(57)【要約】      （修正有）【課題】放射線又は抗がんによる腫瘍の治療効果を高めるための、少なくとも二種類の溶液を混合投与するために、各溶液を含むそれぞれのシリンジから同時に各溶液を一定比率で排出することができる、ホルダーを提供する。【解決手段】それぞれのシリンジ２０１、３０１を収容する収容部１１０と、シリンジを連結する連結部１２０、１３０と、溶液を排出する排出部１４０と、排出部及び連結部と流体連通している流路１５０とを備えるホルダー１００及び、それぞれのシリンジが備えるプランジャーロッド２０２、３０２と連結しているアダプター４００を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射線又は抗がんによる腫瘍の治療効果を高めるための、少なくとも二種類の溶液を混合投与するためのホルダーであって、
各溶液を含むそれぞれのシリンジから同時に各溶液を一定比率で排出することができる、ホルダー。
【請求項２】
前記ホルダーは、前記シリンジを収容するための収容部と、前記シリンジを前記ホルダーに連結させるための連結部と、溶液を排出する排出部と、前記排出部及び連結部と流体連通している流路と、を備える、請求項１に記載のホルダー。
【請求項３】
前記シリンジと、
請求項１又は２に記載のホルダーと、
を備える、薬物送達システム。
【請求項４】
各シリンジの充填空間における横断面の面積は、互いに異なる、請求項３に記載の薬物送達システム。
【請求項５】
アダプターを更に備え、
前記シリンジの各々は、プランジャーロッドを備え、
前記アダプターは、前記プランジャーロッドと連結している、請求項３又は４に記載の薬物送達システム。
【請求項６】
前記シリンジの各々は、互いに異なる所望の溶液がプレフィルドされている、請求項３から５のいずれかに記載の薬物送達システム。
【請求項７】
前記シリンジのうちの少なくとも１つは、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジであり、
前記過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材は、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）である、請求項３から６のいずれかに記載の薬物送達システム。
【請求項８】
前記シリンジと、
請求項１又は２に記載のホルダーと、
を備える、キット。
【請求項９】
前記シリンジの各々は、互いに異なる所望の溶液がプレフィルドされている、請求項８に記載のキット。
【請求項１０】
前記シリンジのうちの少なくとも１つは、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジであり、
前記過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材は、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）である、請求項８又は９に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも二種類の溶液を混合投与するためのホルダー、特に、各溶液を含むそれぞれのシリンジから同時に各溶液を一定比率で排出することができるホルダーである。
【背景技術】
【０００２】
放射線治療は、悪性腫瘍の局所治療法として外科的手術に次ぐ方法であり、高齢患者に適用でき、また正常臓器や組織が温存できるという点から、昨今治療患者数が激増している治療方法である。しかしながら、現在、当該放射線治療に汎用されているリニア・アクセラレータによる高エネルギーエックス線および電子線は、低ＬＥＴ（linear energy transfer）放射線であり、その生物学的効果は比較的低い。そのため、悪性黒色腫や種々の肉腫、多型性神経膠芽腫などの腫瘍にはリニア・アクセラレータによる放射線治療の効果は乏しい。また数ｃｍ以上にまで増大した局所進行癌は、低酸素性腫瘍細胞数が多く、また多量の抗酸化酵素を含むために放射性抵抗性であるため、リニア・アクセラレータによる放射線治療の効果は乏しい。
【０００３】
特許文献１は、過酸化水素にヒアルロン酸又はその塩を併用することで、効果的に放射線増感効果および抗がん化学療法増感効果が発揮できる技術が開示されている。また、特許文献２は、過酸化水素に酸性ゼラチンから調製された架橋ゼラチンゲルを含むハイドロゲルを併用することで、効果的に放射線増感効果および抗がん化学療法増感効果が発揮できる技術が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開公報WO2008/041514号
【特許文献２】国際公開公報WO2014/126222号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１及び２が開示する技術において、ヒアルロン酸及びハイドロゲルは、粘度が高いため、過酸化水素溶液との混合に非常に時間がかかる問題が存在していた。また、予め過酸化水素溶液とヒアルロン酸又はハイドロゲルを混合しておくと、過酸化水素が分解されてしまう問題も存在していた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者達は、使用時に、低粘度の溶液と高粘度の溶液を容易に混合することが可能であり、且つ、混合液中における低粘度の溶液と高粘度の溶液との割合を容易に変更することが可能である技術を開発し、本発明は完成した。
【０００７】
本発明の目的は、
放射線又は抗がんによる腫瘍の治療効果を高めるための、少なくとも二種類の溶液を混合投与するためのホルダーであって、
各溶液を含むそれぞれのシリンジから同時に各溶液を一定比率で排出することができる、ホルダー
を提供することである。
【０００８】
かかるホルダーを用いることで、各シリンジのプランジャーロッドを同時に押すことが可能となるため、各溶液を含むそれぞれのシリンジから同時に各溶液を一定比率で排出することができる。
【０００９】
また、本発明は、
上記シリンジを収容するための収容部と、上記シリンジを上記ホルダーに連結させるための連結部と、溶液を排出する排出部と、上記排出部及び連結部と流体連通している流路と、を備える、ホルダー
も提供する。
【００１０】
また、本発明の別の目的は、
上記シリンジと、
上記ホルダーと、
を備える、薬物送達システム。
を提供することである。
【００１１】
また、本発明は、
各シリンジの充填空間における横断面の面積が互いに異なる、薬物送達システム
も提供する。
【００１２】
また、本発明は、
アダプターを更に備え、
上記シリンジの各々が、プランジャーロッドを備え、
上記アダプターが、上記プランジャーロッドと連結している、薬物送達システム
も提供する。
【００１３】
また、本発明は、
上記シリンジの各々が、互いに異なる所望の溶液がプレフィルドされている、薬物送達システム
も提供する。
【００１４】
また、本発明は、
上記シリンジのうちの少なくとも１つが、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジであり、
上記過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材が、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）である、薬物送達システム
も提供する。
【００１５】
また、本発明の別の目的は、
上記シリンジと、
上記ホルダーと、
を備える、キット
を提供することである。
【００１６】
また、本発明は、
上記シリンジの各々が、互いに異なる所望の溶液がプレフィルドされている、キット
も提供する。
【００１７】
また、本発明は、
上記シリンジのうちの少なくとも１つは、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジであり、
上記過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材が、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）である、キット
も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、本実施形態にかかる薬物送達システム１を示している。
【図２】図２は、実施例における各シリンジ材質の過酸化水素残存率のグラフを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
便宜上、本願で使用される特定の用語は、ここに集めている。別途規定されない限り、本願で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般的に理解するのと同じ意味を有する。文脈で別途明記されない限り、単数形「a」、「an」及び「the」は複数の言及を含む。
【００２０】
本発明で示す数値範囲及びパラメーターは、近似値であるが、特定の実施例に示されている数値は可能な限り正確に記載している。しかしながら、いずれの数値も本質的に、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を含んでいる。また、本明細書で使用する「約」という用語は、一般に、所与の値又は範囲の10％、5％、1％又は0.5％以内を意味する。或いは、用語「約」は、当業者が考慮する場合、許容可能な標準誤差内にあることを意味する。
【００２１】
以下で本実施形態について述べるが、重複内容は適宜省略する。
【００２２】
一実施形態として、
放射線又は抗がんによる腫瘍の治療効果を高めるための、少なくとも二種類の溶液を混合投与するためのホルダーであって、
各溶液を含むそれぞれのシリンジから同時に各溶液を一定比率で排出することができる、ホルダー
が提供される。
【００２３】
また、別の実施形態として、
上記シリンジと、
上記ホルダーと、
を備える、薬物送達システム。
が提供される。
【００２４】
薬物送達システム
図１は、薬物送達システム１を示している。薬物送達システム１は、ホルダー１００と、ホルダー１００に収容されて連結したシリンジ２００及びシリンジ３００と、シリンジ２００、３００のプランジャーロッド２０２、３０２に連結したアダプター４００から構成されている。薬物送達システム１は、手動での操作が可能な手動式であるが、適切な電動式又は機械式投与装置と組み合わせて用いることもできる。本明細書において、薬物送達システム１のホルダー１００側を遠位と表現し、薬物送達システム１のアダプター４００側を近位と表現する場合がある。例えば、「プランジャーロッド２０２、３０２の遠位端には、ガスケット２０３、３０３が備わる」と表現する場合がある。本薬物送達システムは、少なくとも２種類の溶液（例えば、過酸化水素溶液とヒアルロン酸）を混合するための薬物送達システムであってもよい。
【００２５】
ホルダー
ホルダー１００は、シリンジを収容するための収容部１１０と、各シリンジ２００、３００をホルダー１００に連結させるための連結部１２０、１３０と、溶液を排出する排出部１４０と、連結部及び排出部と流体連通している流路１５０と、を備える。連結部１２０は、流路１５０と流体連通している。連結部１３０は、流路１５０と流体連通している。排出部１４０は、流路１５０と流体連通している。したがって、連結部１２０、連結部１３０及び排出部１４０は、流路１５０を介して互いに流体連通している。流路１５０は、Ｔ字型の流路であってもよく、Ｙ字型の流路であってもよい。流路１５０がＴ字型の流路の場合は、連結部１２０からの溶液のフロー方向が連結部１３０からの溶液のフロー方向と対向するため、溶液の混合がより均一になる。流路１５０がＹ字型の流路の場合は、連結部１２０からの溶液と連結部１３０からの溶液との合流がスムーズであるため、混合溶液の排出がスムーズになる。
【００２６】
ホルダー１００の収容部１１０は、複数のシリンジ（シリンジ群）を収容可能である。収容部１１０において、各シリンジは、互いに平行に配置される構成が好ましい。収容部１１０は、シリンジを保持又は固定することが可能である。収容部１１０は、全ての外径が同じシリンジ群を保持及び/又は固定する構成であってもよく、複数のシリンジのうち少なくとも１つのシリンジの外径が他のシリンジの外径と異なるシリンジ群（様々な外径を有するシリンジ群を含む）を保持又は固定する構成であってもよい。ホルダー１００の収容部１１０は、複数の副収容部を備え、各副収容部には、１つのシリンジを収容してもよく、複数のシリンジを収容してもよい。各副収容部は、外径が互いに異なるシリンジを保持又は固定する構成であってもよい。収容部１１０は、シリンジのバレル全体を覆う必要はなく、バレルの一部を覆う構成であってもよい。
【００２７】
ホルダー１００の素材として、金属（例えば、ステンレス）や樹脂（例えば、シクロオレフィンポリマー（COP）、シクロオレフィンコポリマー（COC）、ポリプロピレン及びポリカーボネート）、ガラスを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。ホルダー１００は、単一素材から製造していてもよく、複数の素材から製造されていてもよい。ホルダー１００は、（同一素材又は異なる素材からなる）複数の部品から構成されていてもよく、単一部品から構成されていてもよい。流路１５０は、ホルダー１００の内部のトンネルであってもよく、柔軟なチューブ（例えば、シリコンチューブ）であってもよい。排出部１４０は、使用時に、ニードルを装着することができるが、排出部１４０とニードルとの間に延長部品（例えば、シリコンチューブ）を装着することも可能である。
【００２８】
ホルダー１００は、連結部１２０、１３０を確認するための開口部（窓）を備えていてもよい。ホルダー１００の近位端には、安定した注射を行うためのフランジ１６０を備えていてもよい。
【００２９】
シリンジ
シリンジ２００、３００は、バレル２０１、３０１と、ガスケット２０３、３０３付きプランジャーロッド２０２、３０２から構成され、バレル２０１、３０１は、シリンジ２００、３００中の溶液を排出させる先端２０４、３０４を備える。図１において、シリンジ２００、３００は、ホルダー１００の収容部１１０に収容されている。シリンジ２００は、シリンジ２００の先端２０４を介してホルダー１００の連結部１２０に着脱可能に連結している。シリンジ３００は、シリンジ３００の先端３０４を介してホルダー１００の連結部１３０に着脱可能に連結している。シリンジ２００、３００は、プランジャーロッドとガスケットが非固定式のカートリッジタイプのシリンジであってもよい。また、各シリンジは、互いに異なる所望の溶液をそれぞれ含むことができる。溶液は、各シリンジにプレフィルドされていてもよく、必要時に各シリンジに充填してもよい。各シリンジの充填空間における横断面の面積は、互いに同一であってもよく、互いに異なっていてもよい。複数のシリンジのうち少なくとも１つのシリンジの充填空間における横断面の面積が他のシリンジの充填空間における横断面の面積と異なっていてもよい。「シリンジの充填空間における横断面の面積」は、プランジャーロッドの摺動方向に延在する軸に対する充填空間の断面積を意味する。シリンジの充填空間における横断面が円形の場合は、シリンジの充填空間における横断面の面積の代わりに、シリンジの内径を用いてもよい。「シリンジの充填空間」は、溶液が充填されるシリンジの空間を意味する。
【００３０】
シリンジ２００、３００は、単一の材質から製造されていてもよく、複数の材質（コーティング等の多層構造を含む）から構成されていてもよい。単一の材質から製造されたシリンジの場合、シリンジ全体が樹脂（例えば、シクロオレフィンポリマー（COP）、シクロオレフィンコポリマー（COC）及びポリプロピレン）でできていてもよい。後述する実施例の通り、過酸化水素溶液を含む又は含む可能性があるシリンジは、シクロオレフィンポリマー（COP）、シクロオレフィンコポリマー（COC）及びポリプロピレンでできていることが好ましい。複数の材質から構成されたシリンジの場合、シリンジと溶液とが直接接触する部分が上記樹脂でできており、他の部分は、ガラスや金属でできていてもよい。また、溶液と接触するすべての部分が上記樹脂でできている必要はなく、シリンジ本体のバレルの内面を始めとする主な部分が上記樹脂で出来ていればよい。プランジャーロッド、ルアーロック、キャップ、ガスケットなどは、上記樹脂でできている必要はない。
【００３１】
アダプター
アダプター４００は、プランジャーロッド２０２、３０２と着脱可能に連結していてもよく、プランジャーロッド２０２、３０２と一体成型されていてもよい。アダプター４００は、プランジャーロッド２０２、３０２の近位端に連結してもよく、プランジャーロッド２０２、３０２の近位端よりも遠位側に連結させてもよい。プランジャーロッド２０２とプランジャーロッド３０２とを同時に押すことができるほどこれらが近接している場合、アダプター４００を使用しなくてもよい。アダプター４００は、スライド機構（例えば、レール）やワイヤー（例えば、金属ワイヤー及び樹脂製ワイヤー）を介してホルダー１００と連結していてもよい。
【００３２】
溶液
本実施形態において、溶液は、使用の際に1又は複数の他の溶液と混合されるが、必要に応じて、複数の溶液のうちの１つ溶液を先に注射した後に、（例えば、アダプター４００をプランジャーロッド２０２、３０２の近位端に装着して）混合溶液を注射することも可能である。二種類の溶液のうち１つの溶液は、過酸化水素溶液とし、もう１つの溶液は、ヒアルロン酸、ハイドロゲル及びこれらの組み合わせからなる群より選択してもよい。別の実施家形態において、上記シリンジのうちの少なくとも１つは、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジである。過酸化水素溶液がシリンジにプレフィルドされている場合は、過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材は、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）であることが好ましい。三種類以上の溶液を用いる場合は、上記溶液以外の溶液（例えば、ハンクス溶液、リンガー溶液、生理食塩水、（注射部位での不快感を軽減させる）酢酸緩衝液、懸濁剤、安定化剤及び分散剤）とすることができる。
【００３３】
過酸化水素溶液は、過酸化水素を溶媒（例えば、水）に溶かした溶液を意味し、必要に応じて、添加物（例えば、リン酸及びフェナセチン）を含有していてもよい。過酸化水素溶液中の過酸化水素の濃度は、例えば、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.5、1、5、10、15、20、25、30、35又は40%であり、ここで例示した数値の何れか２つの間の範囲内であってもよく、例えば、0.01から40%(w/v)、好ましくは、0.05から30%(w/v)である。
【００３４】
ヒアルロン酸には、その塩が含まれる。放射線又は抗がんによる腫瘍の治療において用いられるヒアルロン酸の条件（分子量、架橋度など）は、公知の条件を用いることができる（例えば、国際公開公報WO2008/041514を参照）。ゼラチンゲルを含むハイドロゲルは、ゼラチンを化学的架橋剤、熱処理若しくは紫外線照射又は電子線照射により架橋したゼラチンゲルを主成分とすることができる。ゼラチンゲルは、酸性ゼラチンゲルであってもよい。放射線又は抗がんによる腫瘍の治療において用いられるゼラチンゲルを含むハイドロゲルの条件（ゼラチンの種類や等電点、含有量、架橋度など）は、公知の条件を用いることができる（例えば、国際公開公報WO2014/126222を参照）。
【００３５】
溶液の比率
各シリンジ２００、３００中のそれぞれの溶液は、アダプター４００をホルダー１００に向かって押すことによって、流路１５０内に入る。各溶液は、流路１５０内において混合される。混合された溶液は、排出部１４０から排出される。アダプター４００を用いることによって、シリンジ２００のプランジャーロッド２０２の移動速度は、シリンジ３００のプランジャーロッド３０２のものと同じになり、その結果、各溶液を一定比率で排出することができる。各シリンジの充填空間における横断面の面積が互いに同一の場合は、混合された溶液における各溶液の割合が互いに同じになり、各シリンジの充填空間における横断面の面積が互いに異なる場合は、混合された溶液における各溶液の割合が互いに異なる。言い換えれば、混合された溶液における各溶液の割合は、各シリンジの充填空間における横断面の面積の比に依存する。
【００３６】
キット
更に別の実施形態として、
上記シリンジと、
上記ホルダーと、
を備える、キット。
が提供される。
【００３７】
上記キットは、複数の容器を含み、それぞれに所望の溶液を必要量含んでいてもよい。上記キットは、アダプター４００を含んでいてもよい。上記キットは、シリンジ用及び/又はホルダー用の１又は複数のニードルを含んでいてもよい。上記キットには、放射線又は抗がんによる腫瘍を治療するための追加の要素(例えば指示書又は投与計画書)が含まれていてもよい。溶液がシリンジ２００、３００にプレフィルドされている場合、シリンジの先端２０４、３０４には、それぞれキャップが備わっている。
【実施例】
【００３８】
過酸化水素溶液の安定性試験
ガラス製シリンジ、COP製シリンジ及びCOC製シリンジを用いて、過酸化水素溶液の安定性試験を行った。各シリンジに過酸化水素溶液を1mL加えて密閉し、60℃4週間にて保管した。保管後の過酸化水素溶液中の過酸化水素の残存率を測定した。過酸化水素溶液は、健栄製薬社製オキシドール「ケンエー」（過酸化水素2.5〜3.5w/v%を含有。リン酸、フェナセチン含有）を用いた。過酸化水素溶液中の過酸化水素量は、日本薬局方のオキシドール定量法に従い、過マンガン酸カリウム液で滴定にて検出した。
【００３９】
結果を図２に示す。ガラスの場合は、過酸化水素残存率が70%未満である一方で、COP及びCOCは70%以上であった。以上の結果、COP製及びCOC製シリンジは、ガラス製シリンジよりも過酸化水素の分解を抑制することができた。
【符号の説明】
【００４０】
１      薬物送達システム
１００  ホルダー
１１０  収容部
１２０、１３０  連結部
１４０  排出部
１５０  流路
１６０  フランジ
２００、３００  シリンジ
２０１、３０１  バレル
２０２、３０２  プランジャーロッド
２０３、３０３  ガスケット
２０４、３０４  先端
４００  アダプター
【図１】
2020195501.tif 000003
【図２】
2020195501.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月29日(2020.1.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数のシリンジと、
複数のプランジャーロッドと、
放射線又は抗がん剤による腫瘍の治療効果を高めるための少なくとも二種類の溶液を混合投与するためのホルダーと、
を備え、
前記ホルダーは、各プランジャーロッドを同時に押すことによって各溶液を含むそれぞれのシリンジから各溶液を一定比率で排出することができ、
前記シリンジのうちの少なくとも１つは、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジであり、
前記過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材は、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）である、
薬物送達システム。
【請求項２】
前記ホルダーは、前記シリンジを収容するための収容部と、前記シリンジを前記ホルダーに連結させるための連結部と、溶液を排出する排出部と、前記排出部及び連結部と流体連通している流路と、を備える、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
各シリンジの充填空間における横断面の面積は、互いに異なる、請求項１または２に記載の薬物送達システム。
【請求項４】
アダプターを更に備え、
前記アダプターは、前記プランジャーロッドと連結している、請求項１から３のいずれかに記載の薬物送達システム。
【請求項５】
前記シリンジの各々は、互いに異なる所望の溶液がプレフィルドされている、請求項１から４のいずれかに記載の薬物送達システム。
【請求項６】
複数のシリンジと、
複数のプランジャーロッドと、
放射線又は抗がん剤による腫瘍の治療効果を高めるための少なくとも二種類の溶液を混合投与するためのホルダーと、
を備え、
前記ホルダーは、各プランジャーロッドを同時に押すことによって各溶液を含むそれぞれのシリンジから各溶液を一定比率で排出することができ、
前記シリンジのうちの少なくとも１つは、過酸化水素溶液がプレフィルドされた過酸化水素溶液用シリンジであり、
前記過酸化水素溶液用シリンジのバレルの素材は、シクロオレフィンポリマー（COP）又はシクロオレフィンコポリマー（COC）である、
キット。
【請求項７】
前記シリンジの各々は、互いに異なる所望の溶液がプレフィルドされている、請求項６に記載のキット。