(57)【要約】      （修正有）【課題】塞栓形成のために使用され、医薬品を送達するように構成され、加水分解結合が破壊されると医薬品が制御可能に放出され得る、ポリマー粒子を提供する。【解決手段】重合に適した少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの架橋剤、および加水分解的に分解可能な結合で粒子に化学結合した少なくとも１つの重合性医薬品より調整される粒子。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子であって、
重合に適した少なくとも１つのモノマーと、
少なくとも１つの架橋剤と、
加水分解的に分解可能な結合で前記粒子に化学的に結合した少なくとも１つの医薬品と、
を含む粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１６年９月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／４０１，０９１号明細書および２０１６年１２月１日に出願された米国仮特許出願第６２／４２８，９９０号明細書の利益を主張し、それぞれの全開示は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
（技術分野）
例えば疾患部位への医薬品の血管内送達用に構成されたポリマー粒子が本明細書に記載される。これらのポリマー粒子の調製もまた記載される。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
ポリマー粒子が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、粒子はヒドロゲル粒子である。これらの粒子は、医薬品を送達するように構成され得、そしてまた塞栓形成のために使用され得る。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるポリマーは、重合に適した少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの架橋剤、および加水分解的に分解可能な結合で粒子に化学結合した少なくとも１つの医薬品を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬品は重合性医薬品であり得る。加水分解結合が破壊されると、医薬品はポリマー粒子から制御可能に放出され得る。
【０００４】
いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は生体安定性であり得る。いくつかの実施形態では、ヒドロゲル粒子は生体安定性であり得る。他の実施形態では、架橋剤は生体安定性であり得る。他の実施形態では、粒子は生分解性であり得、そして／または架橋剤は生分解性であり得る。
【０００５】
一実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化１】
2020183534.tif 000002
ＰＰＡ  １
【０００６】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化２】
2020183534.tif 000003
ＰＰＡ  ２
【０００７】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化３】
2020183534.tif 000004
ＰＰＡ  ３
【０００８】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化４】
2020183534.tif 000005
ＰＰＡ  ４
【０００９】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化５】
2020183534.tif 000006
ＰＰＡ  ５
【００１０】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化６】
2020183534.tif 000007
ＰＰＡ  ６
【００１１】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化７】
2020183534.tif 000008
ＰＰＡ  ７
【００１２】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有し得る。
【化８】
2020183534.tif 000009
ＰＰＡ  ８
【００１３】
本明細書に記載のポリマー粒子を形成する方法も記載される。いくつかの実施形態では、方法は、限定されないが、重合に適した少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの架橋剤、および少なくとも１つの医薬品などの粒子に含まれる成分を含むプレポリマー溶液を反応させることを含み得る。
【００１４】
また、血管を治療する方法も本明細書に記載される。方法は、本明細書に記載されるように血管に複数のポリマー粒子を投与することを含み得る。他の実施形態では、方法は、本明細書に記載のように、血管に複数のヒドロゲル粒子を投与することを含み得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】予め担持された粒子からのＳＮ−３８溶出の動態を示す。
【図２】経時的な血漿中のＳＮ−３８の全身濃度を示す。
【図３】経時的な血漿中のオキサリプラチンの全身濃度を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
ポリマーまたはポリマー粒子が本明細書に記載される。いくつかの実施形態では、ポリマーはヒドロゲル粒子である。これらの粒子は、粒子に分解可能に結合し得る医薬品を含み得る。いくつかの実施形態では、この分解性は、加水分解、酸化、または還元結合によるものであり得る。
【００１７】
いくつかの実施形態では、粒子は、（ｉ）重合に適した少なくとも１つのモノマー、（ｉｉ）少なくとも１つの架橋剤、および（ｉｉｉ）少なくとも１つの重合性医薬品を含み得る。
【００１８】
いくつかの実施形態では、モノマー（１または複数）および架橋剤（１または複数）は粒子の物理的特性を提供する。所望の物理的特性は、マイクロカテーテルまたはカテーテルを介した送達を可能にするための弾性および／または堅牢性を含み得る。重合性医薬品（１または複数）は、粒子からの医薬品（１または複数）の制御放出を可能にし得る。
【００１９】
モノマーは概して、単一の重合性基を含有する低分子量化学物質である。モノマーが存在する場合、その主な機能は、ヒドロゲルの重合を助け、得られるヒドロゲルに特定の機械的性質を付与することである。モノマーは、得られるヒドロゲルに組み込むための単一の官能基を有する任意の分子であり得る。いくつかの実施形態では、モノマーは所望の機械的性質を助長する構造を含み得る。
【００２０】
モノマーはアクリルアミドおよび／またはアクリレートモノマーを含み得る。アクリルアミドモノマーは、アルキルアクリルアミドモノマーを含み得る。アクリレートモノマーは、アルキルアクリレートモノマーを含み得る。アルキルは、直鎖アルキル、分岐アルキル、シクロアルキル、またはそれらの組み合わせであり得、いくつかの実施形態では、１〜３５個の炭素原子を含み得る。いくつかの実施形態では、アルキル基は、ヒドロキシル基またはグリセロール基などの置換基を含み得る。他の種類のアクリルアミドおよびアクリレートモノマーも可能である。いくつかの実施形態では、モノマーは、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、ヒドロキシプロピルアクリレート、メチルメタクリレート、それらの組み合わせ、およびそれらの誘導体を含み得る。
【００２１】
モノマー濃度は、ポリマーを形成するために使用されるプレポリマー溶液の約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲であり得る。
【００２２】
他の実施形態では、モノマー濃度は、乾燥した粒子の約５％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約５％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約１０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約２０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、または約２０％ｗ／ｗ〜約３０％ｗ／ｗの範囲であり得る。
【００２３】
得られた粒子のさらなる架橋を付与するために、架橋剤、複数の重合性部分を有する低分子量分子も任意に含ませることができる。架橋剤は、得られるヒドロゲルに組み込むために少なくとも２つの官能基を有する任意の分子であり得る。架橋剤は、粒子の所望の機械的性質を助長する構造を含み得る。架橋剤は、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジメタクリレート、またはそれらの組み合わせが含まれ得る。
【００２４】
さらにまたはあるいは、生分解性架橋剤を利用して粒子をｉｎ  ｖｉｖｏで溶解させ得る。生分解性架橋剤は、エステル、カーボネート、オキサレート、カルバメート、チオエステル、およびそれらの組み合わせを含み得る。架橋剤濃度は、粒子を形成するために使用されるプレポリマー溶液のモルの５０％未満であり得る。
【００２５】
いくつかの実施形態では、架橋剤は、以下の構造を有し得る。
【化９】
2020183534.tif 000010
、
【化１０】
2020183534.tif 000011
、
【化１１】
2020183534.tif 000012
、
【化１２】
2020183534.tif 000013
、または
【化１３】
2020183534.tif 000014
【００２６】
重合性医薬品は、粒子ポリマーネットワークへの組み込みを可能にし、患部で制御された速度で粒子からの分離を可能にするように化学的に修飾された所望の医薬品を含み得る。組み込みは、粒子に対して選択された重合メカニズムに適した部分を加えることによって達成され得る。修飾は、医薬品をモノマーに変え得る。分離は、重合基と医薬品との間に生理的環境において不安定な結合を付加することによって達成され得る。この結合は、生理的環境で利用可能な加水分解、酸化、または還元メカニズムを介して切断され得る。
【００２７】
重合性医薬品は、抗癌剤、抗炎症剤、抗血栓剤、抗増殖剤、それらの誘導体などの重合性変異体であり得る。
【００２８】
一実施形態では、重合性医薬品は抗癌剤であり得る。
【００２９】
一実施形態では、重合性医薬品は、オキサリプラチンの重合性誘導体であり得る。
【００３０】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するオキサリプラチン重合性誘導体であり得る。
【化１４】
2020183534.tif 000015
ＰＰＡ  １
【００３１】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するオキサリプラチン重合性誘導体であり得る。
【化１５】
2020183534.tif 000016
（式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、Ｒは、ＯまたはＮＨであり、Ｒ’は、ＨまたはＣＨ３である。）
【００３２】
一実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するオキサリプラチン重合性誘導体であり得る。
【化１６】
2020183534.tif 000017
ＰＰＡ  ２
【００３３】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するオキサリプラチン重合性誘導体であり得る。
【化１７】
2020183534.tif 000018
ＰＰＡ  ３
【００３４】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するオキサリプラチン重合性誘導体であり得る。
【化１８】
2020183534.tif 000019
ＰＰＡ  ４
【００３５】
別の実施形態では、重合性医薬品は、ＳＮ−３８の重合性誘導体（７−エチル−１０−ヒドロキシ−カンプトテシン）であり得る。
【００３６】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するＳＮ−３８重合性誘導体であり得る。
【化１９】
2020183534.tif 000020
ＰＰＡ  ５
【００３７】
いくつかの実施形態では、重合性医薬品は、（Ｓ）−２−（（４，１１−ジエチル−９−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−４−イル）オキシ）−２−オキソエチルメタクリレートであり得る。
【００３８】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するＳＮ−３８重合性誘導体であり得る。
【化２０】
2020183534.tif 000021
（式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、Ｘは、ＯまたはＮＨであり、Ｘ’は、ＨまたはＣＨ３である。）
【００３９】
一実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するＳＮ−３８重合性誘導体であり得る。
【化２１】
2020183534.tif 000022
ＰＰＡ  ６
【００４０】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するＳＮ−３８重合性誘導体であり得る。
【化２２】
2020183534.tif 000023
ＰＰＡ  ７
【００４１】
別の実施形態では、重合性医薬品は、以下の構造を有するＳＮ−３８重合性誘導体であり得る。
【化２３】
2020183534.tif 000024
ＰＰＡ  ８
【００４２】
いくつかの実施形態では、重合性医薬品は、（Ｓ）−２−（（（（４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−３，１４−ジオキソ−３，４，１２，１４−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’：６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−９−イル）オキシ）カルボニル）アミノ）エチルメタクリレートであり得る。
【００４３】
生理的環境において切断を受けやすい結合は、エステル、チオエステル、カルバメート、オキサレート、およびカーボネートを含む加水分解を受けやすい結合、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ、およびカテプシンによって切断されるペプチドを含む酵素作用を受けやすい結合を含む。１つだけでは不可能である医薬品の放出速度の制御を、複数のデカップリング結合、すなわち、移植の直後に大きくて迅速な放出を可能にするためのある結合と、より長期間にわたってゆっくりとした持続放出を可能にするための別の結合とを利用することにより可能とし得る。
【００４４】
組み込まれた医薬品を用いた粒子調製の後、医薬品の早すぎる放出を伴わずに粒子の広範な洗浄を行い得る。粒子が患部に送達されると、結合が切断されるにつれて医薬品は粒子から分離され得る。
【００４５】
いくつかの実施形態では、モノマー／架橋剤／重合性医薬品の重合を可能にするために、粒子の全ての成分は重合反応を助長する部分を有する。いくつかの実施形態では、使用される重合メカニズムはフリーラジカル重合である。フリーラジカル重合が粒子を調製するために利用される場合、全ての成分はエチレン性不飽和部分を有し得る。フリーラジカル重合のための官能基は、アクリレート、メタクリレート、ビニル基、およびそれらの誘導体を含む。あるいは、他の反応性化学、すなわち、求核剤／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル、ビニルスルホン／アクリレート、チオール−エン、またはマレイミド／アクリレートをヒドロゲルを重合するために使用し得る。いくつかの実施形態では、モノマー／架橋剤／重合性医薬品の官能基は、アクリレートおよびメタクリレートであり得る。
【００４６】
他の実施形態では、必要に応じて、粒子はｉｎ  ｖｉｖｏで溶解する、または生分解するように設計され得る。生理的環境において不安定な結合をマクロマーまたは架橋剤に導入して、加水分解、酸化、または還元メカニズムによって生分解性を付与し得る。生理的環境において破壊を受けやすい結合は、エステル、チオエステル、カルバメート、オキサレート、およびカーボネートを含む加水分解を受けやすい結合、ならびにマトリックスメタロプロテイナーゼ、コラゲナーゼ、エラスターゼ、およびカテプシンによって切断されるペプチドを含む酵素作用を受けやすい結合を含む。１つのみでは不可能である分解速度の制御を複数の架橋剤を利用することにより可能とし得る。
【００４７】
粒子の可視化は、血管内送達および追跡調査を可能にするために、蛍光透視法、コンピュータ断層撮影法、または磁気共鳴画像法などの医学的に関連のある画像化技術を使用して所望され得る。蛍光透視法による粒子の可視化は、放射線不透過性材料、例えば、バリウム、ビスマス、タンタル、白金、金、および他の高密度金属などの固体粒子の粒子への組み込み、または粒子構造への重合したヨウ素含有分子の組み込みにより付与し得る。
【００４８】
蛍光透視法のための可視化剤は、硫酸バリウムおよびヨウ素含有分子を含み得る。コンピュータ断層撮影法による粒子の可視化は、バリウムまたはビスマスの固体粒子の組み込みによって、または重合したヨウ素含有分子の粒子構造への組み込みによって付与し得る。
【００４９】
蛍光透視法で可視の金属は概して、医療目的のためのコンピュータ断層撮影イメージングの有用性を妨げるビーム硬化アーティファクトをもたらす。コンピュータ断層撮影用の可視化剤は、硫酸バリウムおよびヨウ素含有分子である。蛍光透視法およびコンピュータ断層撮影法を用いて粒子を可視化することができる硫酸バリウム濃度は、粒子を形成するために使用されるプレポリマー溶液の約３０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約３０％ｗ／ｗ〜約４０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約５０％ｗ／ｗ、約４０％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗ，または約４５％ｗ／ｗ〜約６０％ｗ／ｗの範囲である。
【００５０】
蛍光透視法および／またはコンピュータ断層撮影法を使用して粒子を可視化することができるヨウ素濃度は、粒子を形成するために使用されるプレポリマー溶液の約８０ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲である。
【００５１】
磁気共鳴画像法による粒子の可視化は、粒子構造中に重合した超常磁性酸化鉄またはガドリニウム分子の固体粒子を組み込むことによって付与し得る。磁気共鳴のための可視化剤は、約１０ミクロンの粒子サイズを有する超常磁性酸化鉄である。磁気共鳴画像法を用いて粒子を可視化することができる超常磁性酸化鉄粒子の濃度は、粒子を形成するために使用されるプレポリマー溶液の約０．１％〜約１％ｗ／ｗの範囲である。
【００５２】
ポリマー粒子を形成する方法は、限定されないが、重合に適した少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの架橋剤、および少なくとも１つの医薬品などのポリマー粒子に含まれる成分を含むプレポリマー溶液を反応させることを含み得る。
【００５３】
ヒドロゲル粒子を形成する方法は、限定されないが、重合に適した少なくとも１つのモノマー、少なくとも１つの架橋剤、および少なくとも１つの医薬品などのポリマー粒子に含まれる成分を含むプレポリマー溶液を反応させることを含み得る。
【００５４】
重合性成分を含むプレポリマー溶液は、還元酸化、放射線照射、熱、または本技術分野において既知の任意の他の方法によって重合され得る。プレポリマー溶液の放射線架橋は、適切な開始剤を含む紫外線もしくは可視光、または開始剤を含まない電離放射線（例えば電子線またはガンマ線）を用いて達成し得る。架橋は、加熱ウェルなどの熱源を使用して溶液を従来通り加熱することによるか、またはモノマー溶液への赤外光の適用によるかのいずれかの熱の適用によって達成し得る。モノマー（１または複数）および架橋剤（１または複数）のフリーラジカル重合を使用し得、そして反応を開始するために開始剤を利用し得る。一実施形態では、架橋方法は、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）または他の水溶性ＡＩＢＮ誘導体（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオンアミジン）二塩酸塩）を利用する。本明細書に従って有用な他の架橋剤は、アゾビスイソブチロニトリルを含む、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、過硫酸アンモニウム、過酸化ベンゾイル、およびそれらの組み合わせを含む。一実施形態では、開始剤は、プレポリマー溶液の約２％〜約５％ｗ／ｗの濃度範囲のＡＩＢＮである。
【００５５】
プレポリマー溶液は、モノマー（１または複数）、架橋剤（１または複数）、および開始剤（１または複数）を溶媒に溶解することによって調製され得る。粒子はエマルジョン重合によって調製され得る。モノマー溶媒が親水性である場合には典型的に鉱油であるプレポリマー溶液用の非溶媒、および界面活性剤が反応容器に添加される。オーバーヘッドスターラーを反応容器に入れる。次いで反応容器を密封し、そして閉じ込められた酸素を除去するためにアルゴンでスパージした。開始剤成分を反応容器に添加しそして撹拌を開始する。追加の開始剤を重合溶液に添加し、次いで両者を反応容器に添加し、そこで撹拌によりプレポリマー溶液の小滴を鉱油中に懸濁させる。
【００５６】
撹拌速度は粒子サイズに影響を与え、撹拌速度が速いほど小さい粒子が生じる。撹拌速度は、所望の直径を有する粒子を製造するために、約１００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ、約３００ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ、約５００ｒｐｍ、約６００ｒｐｍ、約７００ｒｐｍ、約８００ｒｐｍ、約９００ｒｐｍ、約１，０００ｒｐｍ、約１，１００ｒｐｍ、約１，２００ｒｐｍ、約１，３００ｒｐｍ、約２００ｒｐｍ〜約１，２００ｒｐｍ、約４００ｒｐｍ〜約１，０００ｒｐｍ、少なくとも約１００ｒｐｍ、少なくとも約２００ｒｐｍ、最大約１，３００ｒｐｍまたは最大約１，２００ｒｐｍであり得る。
【００５７】
粒子は、約１０μｍ、約２０μｍ、約３０μｍ、約４０μｍ、約５０μｍ、約６０μｍ、約７５μｍ、約１００μｍ、約２００μｍ、約３００μｍ、約４００μｍ、約５００μｍ、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、約９００μｍ、約１，０００μｍ、約１，１００μｍ、約１，２００μｍ、約１，３００μｍ、約１，４００μｍ、約１，５００μｍ、約１，６００μｍ、約５０μｍ〜約１，５００μｍ、約１００μｍ〜約１，０００μｍ、約７５μｍ〜約１，２００μｍ、少なくとも約５０μｍ、少なくとも約８０μｍ、最大約１，５００μｍ、または最大約１，２００μｍの直径を有し得る。いくつかの実施形態では、直径は、約４０μｍ〜約１，２００μｍ、約４０μｍ〜約６０μｍ、または約７５μｍ〜約１，２００μｍであり得る。いくつかの実施形態では、粒子は、ミクロスフェアまたはミクロ粒子と称され得る。
【００５８】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒子は、概してまたは実質的に球形の形状を有し得る。
【００５９】
いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、カテーテルまたは他の送達装置を通して注入した後でもそれらの直径を保持し得る。言い換えれば、ポリマー粒子は、送達中にばらばらになったり、さもなくば割れたりしない。いくつかの実施形態では、ポリマー粒子は、搬送後その直径の約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約９９％超、約９８％超、約９７％超、約９６％超、約９５％超、約９０％超、または約９０％〜約１００％を保持し得る。
【００６０】
粒子はまた、特徴的な円形度を有するか、または実質的に円形の相対形状を有し得る。この特性は、円形度に基づいて領域の形状を記述または定義する。本明細書に記載される粒子は、約０．８、０．９、０．９５、０．９６、０．９７、０．９８、０．９９、約０．８超、約０．９超、または約０．９５超の欠けた円形度を有し得る。一実施形態では、粒子の円形度は約０．９超である。
【００６１】
粒子は、カテーテルまたは他の送達装置を通して注入した後でもそれらの円形度を保持し得る。いくつかの実施形態では、粒子は、送達後その円形度の約９９％、約９８％、約９７％、約９６％、約９５％、約９０％、約９９％超、約９８％超、約９７％超、約９６％超、約９５％超、約９０％超、または約９０％〜約１００％を保持し得る。
【００６２】
所望の弾力性を有する粒子を製造するのに必要な限り重合を進行させ得る。重合を、約１時間、約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、約９時間、約１０時間、約１１時間、約１２時間、約１８時間、約２４時間、約４８時間、約７２時間、約９６時間、約１時間〜約１２時間、約１時間〜約６時間、約４時間〜約１２時間、約６時間〜約２４時間、約１時間〜約９６時間、約１２時間〜約７２時間、または少なくとも約６時間進行させ得る。
【００６３】
重合は、所望の弾力性および／または反応時間を有する粒子を製造するための温度で行い得る。重合は、約１０℃、約２０℃、約３０℃、約４０℃、約５０℃、約６０℃、約７０℃、約８０℃、約９０℃、約１００℃、約１０℃〜約１００℃、約１０℃〜約３０℃、少なくとも約２０℃、最大で約１００℃、またはおよそ室温の温度で行われ得る。一実施形態では、重合は室温で起こる。
【００６４】
一実施形態では、重合は室温で一晩かけて起こる。
【００６５】
重合が完了した後、粒子を洗浄して、溶質、鉱油、未反応モノマー（１または複数）、および未結合オリゴマーを除去し得る。任意の溶媒を利用し得るが、水溶液を用いて加水分解を受けやすい結合を有する粒子を洗浄する場合には注意が必要である。いくつかの実施形態では、洗浄溶液は、ヘキサン、ジメチルホルムアミド、アセトン、アルコール、界面活性剤を含む水、水、食塩水、緩衝食塩水、および食塩水と界面活性剤を含み得る。
【００６６】
任意に、その後、洗浄された粒子を染色して、医師による調製中にマイクロカテーテルに注入する前に可視化し得る。染浴は炭酸ナトリウムと所望の染料を水に溶解することによって作られる。粒子に共有結合する反応性染料のファミリーからの染料のいずれも使用し得る。染料は、リアクティブブルー２１、リアクティブオレンジ７８、リアクティブイエロー１５、リアクティブブルーＮｏ．１９、リアクティブブルーＮｏ．４、Ｃ．Ｉ．リアクティブレッド１１、Ｃ．Ｉ．リアクティブイエロー８６、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルー１６３、Ｃ．Ｉ．リアクティブレッド１８０、Ｃ．Ｉ．リアクティブブラック５、Ｃ．Ｉ．リアクティブオレンジ７８、Ｃ．Ｉ．リアクティブイエロー１５、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルーＮｏ．１９、Ｃ．Ｉ．リアクティブブルー２１、ＦＤＡパート７３、サブパートＤによって使用が承認されている任意の着色添加剤、または不可逆的に粒子に結合する任意の染料を含み得る。粒子を染浴に加えて撹拌し得る。
【００６７】
本明細書に記載の粒子が上記の反応性染料のいずれとも十分に結合しない場合、アミンを含有するモノマーを所望の着色を達成する量でモノマー溶液に添加し得る。粒子が上記の反応性染料と十分に結合するとしても、アミンを含有するモノマーをモノマー溶液に添加し得る。適切なアミン含有モノマーの例は、アミノプロピルメタクリレート、アミノエチルメタクリレート、アミノプロピルアクリレート、アミノエチルアクリレート、それらの誘導体、それらの組み合わせ、およびそれらの塩を含む。いくつかの実施形態では、最終生成物中のアミン含有モノマーの濃度は、約１％ｗ／ｗ以下であり得る。
【００６８】
染色工程の後、未結合の染料は大量の洗浄により除去される。染色および追加の洗浄の後、粒子をバイアルまたはシリンジに包装し、そして滅菌し得る。
【００６９】
本明細書に記載の粒子は、ポリマーを実質的に分解させることなく滅菌し得る。滅菌後、ポリマーの少なくとも約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、約９９％または約１００％が無傷のままであり得る。一実施形態では、滅菌方法はオートクレーブ滅菌であり得、投与前に利用され得る。
【００７０】
粒子は、必要としている哺乳動物を治療するために使用され得る。哺乳動物は、ヒト、ウマ、ラクダ、イヌ、ネコ、ウシ、クマ、ネズミ、ウシ（ｏｘｅｎ）、バイソン、バッファロー、カリブー、ムース、シカ、ヘラジカ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウサギ、パウチ哺乳動物、霊長類、肉食動物などを含み得るが、これらに限定されない。
【００７１】
ポリマーは、動脈瘤を担持し、塞栓を形成し、血管奇形を担持し、生物学的空隙を担持し、特定の部位に医薬品を供給し、外科または傷害部位に治療を提供するなどのために使用され得る。方法は、本明細書に記載されるように血管に複数の粒子を投与することを含み得る。いくつかの実施形態では、送達されるとまたは適切な条件にさらされると膨潤するヒドロゲル粒子を形成し得る。
【００７２】
最終粒子調製物は、カテーテル、マイクロカテーテル、針、または同様の送達装置を介して塞栓形成部位に送達され得る。いくつかの実施形態では、放射線不透過性造影剤は、シリンジ内で粒子と十分に混合され、血流がインターベンショナルイメージング（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ）技術によってその部位から閉塞されていると判断されるまでカテーテルまたは同様の送達装置を通して注入され得る。
【００７３】
粒子は、血流の完全な停止の有無にかかわらず、患部に送達され得る。患部への送達時に、医薬品は粒子から放出され得る。
【００７４】
いくつかの実施形態では、粒子は、過血管形成腫瘍または動静脈奇形の塞栓形成のために構成され得る。いくつかの実施形態では、過血管形成腫瘍および／または動静脈奇形を示す患者を選択し得る。マイクロカテーテルは、腫瘍または奇形の位置まで案内され得る。本明細書に記載の粒子をその部位に注入してそれを安定化させ、それによって患者の状態を治療し得る。
【００７５】
他の実施形態では、粒子を針を通して治療部位（１または複数）に注入し得る。
【００７６】
いくつかの実施形態では、粒子が経時的に分解することが望ましい場合がある。言い換えれば、粒子は分解性および／または生分解性であり得る。そのような実施形態では、粒子は、約２日、３日、５日、約２週間、約１ヶ月、約２ヶ月、約６ヶ月、約９ヶ月、約１年、約２年、約５年、または約１０年後に、それらの初期サイズの約４０％、約３０％、約２０、約１０％、約５％、または約１％未満にまで分解され得る。一実施形態では、粒子は約１ヶ月未満の間に実質的に分解され得る。別の実施形態では、粒子は約６ヶ月未満の間に実質的に分解され得る。
【００７７】
いくつかの実施形態では、分解性は、適切なおよび／または適切な酵素を用いて加速され得る。いくつかの実施形態では、粒子は、粒子の分解を加速することができる酵素と一緒に注入され得る。他の実施形態では、酵素は、離れた時間に埋め込まれた粒子の部位に送達され得、そしてその時点で分解を加速し得る。
【００７８】
いくつかの実施形態では、最終粒子中の架橋剤の割合が大きいほど、分解に長い時間がかかる。さらに、粒径が大きいほど、分解は長くなる。したがって、最も長い分解時間を有する粒子は、最大濃度の架橋剤および最大直径を有するものである。これら２つの特性は、必要に応じて分解時間を調整するために変え得る。
【００７９】
本明細書に記載の粒子は、圧縮可能であるが、ばらばらになったり断片化したりしないように十分に耐久性であり得る。マイクロカテーテルを介した送達中に、粒子の円形度または直径に実質的な変化は生じない。言い換えれば、マイクロカテーテルを介して送達した後、本明細書に記載のポリマー粒子は、送達後、約６０％超、約７０％超、約８０％超、約９０％超、約９５％超、約９９％超、または約１００％無傷のままである。
【００８０】
さらに、いくつかの実施形態では、粒子は組織に付着することができ、および／または組織との摩擦によって定位置に留まり得る。他の実施形態では、粒子は、血液自体の流れおよび圧力によって定位置に保持されている血管内の栓として作用し得る。さらに他の実施形態では、粒子は、特定の作用部位で粒子を凝集させるのを助けるために互いに付着するのに十分に凝集性であり得る。
【００８１】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化２４】
2020183534.tif 000025
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、および重合性抗癌剤またはその誘導体を含み得る。
【００８２】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化２５】
2020183534.tif 000026
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、および重合性抗癌剤またはその誘導体を含み得る。
【００８３】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化２６】
2020183534.tif 000027
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、および重合性抗癌剤またはその誘導体を含み得る。
【００８４】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化２７】
2020183534.tif 000028
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、および重合性抗癌剤またはその誘導体を含み得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化２８】
2020183534.tif 000029
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、および重合性抗癌剤またはその誘導体を含み得る。
【００８６】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化２９】
2020183534.tif 000030
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ１またはその誘導体を含み得る。
【００８７】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３０】
2020183534.tif 000031
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ１またはその誘導体を含み得る。
【００８８】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３１】
2020183534.tif 000032
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ１またはその誘導体を含み得る。
【００８９】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３２】
2020183534.tif 000033
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ１またはその誘導体を含み得る。
【００９０】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３３】
2020183534.tif 000034
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ１またはその誘導体を含み得る。
【００９１】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３４】
2020183534.tif 000035
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ２またはその誘導体を含み得る。
【００９２】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３５】
2020183534.tif 000036
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ２またはその誘導体を含み得る。
【００９３】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３６】
2020183534.tif 000037
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ２またはその誘導体を含み得る。
【００９４】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３７】
2020183534.tif 000038
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ２またはその誘導体を含み得る。
【００９５】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３８】
2020183534.tif 000039
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ２またはその誘導体を含み得る。
【００９６】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化３９】
2020183534.tif 000040
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ３またはその誘導体を含み得る。
【００９７】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４０】
2020183534.tif 000041
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ３またはその誘導体を含み得る。
【００９８】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４１】
2020183534.tif 000042
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ３またはその誘導体を含み得る。
【００９９】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４２】
2020183534.tif 000043
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ３またはその誘導体を含み得る。
【０１００】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４３】
2020183534.tif 000044
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ３またはその誘導体を含み得る。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４４】
2020183534.tif 000045
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ４またはその誘導体を含み得る。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４５】
2020183534.tif 000046
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ４またはその誘導体を含み得る。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４６】
2020183534.tif 000047
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ４またはその誘導体を含み得る。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４７】
2020183534.tif 000048
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ４またはその誘導体を含み得る。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４８】
2020183534.tif 000049
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ４またはその誘導体を含み得る。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化４９】
2020183534.tif 000050
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ５またはその誘導体を含み得る。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５０】
2020183534.tif 000051
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ５またはその誘導体を含み得る。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５１】
2020183534.tif 000052
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ５またはその誘導体を含み得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５２】
2020183534.tif 000053
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ５またはその誘導体を含み得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５３】
2020183534.tif 000054
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ５またはその誘導体を含み得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５４】
2020183534.tif 000055
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ６またはその誘導体を含み得る。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５５】
2020183534.tif 000056
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ６またはその誘導体を含み得る。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５６】
2020183534.tif 000057
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ６またはその誘導体を含み得る。
【０１１４】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５７】
2020183534.tif 000058
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ６またはその誘導体を含み得る。
【０１１５】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５８】
2020183534.tif 000059
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ６またはその誘導体を含み得る。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化５９】
2020183534.tif 000060
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ７またはその誘導体を含み得る。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６０】
2020183534.tif 000061
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ７またはその誘導体を含み得る。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６１】
2020183534.tif 000062
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ７またはその誘導体を含み得る。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６２】
2020183534.tif 000063
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ７またはその誘導体を含み得る。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６３】
2020183534.tif 000064
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ７またはその誘導体を含み得る。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６４】
2020183534.tif 000065
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ８またはその誘導体を含み得る。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６５】
2020183534.tif 000066
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ８またはその誘導体を含み得る。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６６】
2020183534.tif 000067
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ８またはその誘導体を含み得る。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６７】
2020183534.tif 000068
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ８またはその誘導体を含み得る。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、粒子は、
【化６８】
2020183534.tif 000069
と架橋されたジメチルアクリルアミド、グリセロールモノメタクリレート、およびＰＰＡ８またはその誘導体を含み得る。
【０１２６】
粒子を使用して医薬品を送達する場合、医薬品は一度送達されると経時的に送達され得る。いくつかの実施形態では、医薬品／薬物は、１日あたり担持された医薬品の約３％〜約５％の割合で粒子から溶出され得る。いくつかの実施形態では、最初の８日間に溶出される医薬品の総量は、担持された医薬品の約３０％を超え得る。いくつかの実施形態では、最初の８日間に溶出される医薬品の総量は、担持された医薬品の約４０％未満であり得る。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、医薬品は、送達後約２時間、約３時間、約４時間、約５時間、約６時間、約７時間、約８時間、少なくとも約２時間、少なくとも約３時間、または少なくとも約４時間その最高の全身濃度を有し得る。いくつかの実施形態では、医薬品は、送達後約４日、約５日、約６日、約７日、約８日、少なくとも約２日、少なくとも約３日、少なくとも約４日、最大約８日、最大約９日、または最大約１０日ポリマー粒子から実質的に溶出され得る。
【０１２８】
（実施例１）
重合性医薬品の調製
【化６９】
2020183534.tif 000070
２の合成：撹拌棒を備えた２００ｍＬの琥珀色の瓶に固体のオキサリプラチン（１、８ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えた。この固体に、３０％過酸化水素（１１．５ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（９７ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を連続して加えた。瓶をアルミホイルで包み、４８時間暗所に置いた。合成のこの工程も４８時間の代わりに２４時間行った。その後、溶液を５００ｍＬの回収フラスコに移した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、残留シロップを得た。メタノール（ＭｅＯＨ）（１０ｍＬ）およびジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）（１００ｍＬ）をこの残渣に添加し、これを一晩撹拌して沈殿を誘導した。固体沈殿物を濾過により集め、そして真空下で一晩乾燥した。生成物は淡黄色固体（８．６９０９ｇ）である。（Ｚｈａｎｇ，  Ｊｅｎｎｙ  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  −  Ａ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ，  ２０１３，  １９，  １６７２−１６７６．）
【０１２９】
５の合成：撹拌棒を備えたオーブン乾燥した５０ｍＬシュレックフラスコに、（メタクリロイルオキシ）酢酸（３、１．９９ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）および無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３４．４ｍＬ）をアルゴン下で加えた。フラスコを氷浴中で冷却した。冷却したフラスコにジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（２．８４ｇ、１３．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌し、その間に白色沈殿物が形成し始めた。次に、シュレック濾過を行って沈殿物を除去し、濾液を撹拌棒を備えた１００ｍＬのオーブン乾燥した三口丸底フラスコに集めた。モノアセトキシモノヒドロキシオキサリプラチン（２、５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加し、次いでこれをアルミニウムホイルで包んだ。必要ならば、別の一定分量の無水物を添加して反応を完了させ得る。反応物を１７時間撹拌した。反応を完了させるために、約１６０ｍＬのＭｅＯＨを反応物に添加した。未溶解の固体を濾過により分離した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して残渣とし、これを後でフラッシュカラム（シリカ、ＭｅＯＨ／ジクロロメタン（ＤＣＭ））で分離して、５（０．９７ｇ）をわずかに緑色がかった固体として得た。
【０１３０】
（実施例２）
重合性医薬品の調製
【化７０】
2020183534.tif 000071
７の合成：撹拌棒を備えたオーブン乾燥した１０００ｍＬの三口丸底フラスコに、ＳＮ−３８（６、１０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）を添加した。カニューレにより、ＤＣＭ（４８９ｍＬ）をフラスコに移した。フラスコにピリジン（５２５．３ｍｍｏｌ、４２．３ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（Ｂｏｃ２Ｏ）（４２．３ｍＬ、３３．２ｍｍｏｌ）を連続して加えた。一晩撹拌する。完了させるために、反応物を１Ｌの回収フラスコに移し、そしてロータリーエバポレーターで溶媒を除去した。沸騰イソプロパノールから生成物を再結晶した。固体を濾過により集め、濾液を冷イソプロパノールで洗浄した。一晩アルゴン下で固体を飛ばして乾燥させ、淡黄色の固体として生成物を得た（１１．８２ｇ）。
【０１３１】
８の合成：オーブン乾燥した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに、Ｂｏｃ保護ＳＮ−３８（７、２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この固体に、ＤＣＭ（８２ｍＬ）、（メタクリロイルオキシ）酢酸（３、５９０．９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（５００．９ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で冷却した後、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（６４２μＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を氷浴中で３０分間撹拌した。その後、室温で４時間撹拌した。反応を完了させるために、反応混合物に０．５％ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を注ぎ入れた。有機画分を集め、０．１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。次に溶媒をロータリーエバポレーターで除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラム（シリカ、アセトン／ＤＣＭ）で分離して生成物を黄色固体として得た（３１３．４ｍｇ）。
【０１３２】
９の合成：撹拌棒を備えたオーブン乾燥した丸底フラスコに８（１．６１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。固体に無水ＤＣＭ（２６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（２６ｍＬ）を連続して加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。次に溶液を回収フラスコに移し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／アセトン）により分離して、生成物を淡黄色固体として得た（９６８ｍｇ、７２％）。
【０１３３】
（実施例３）
重合性医薬品を含有する粒子の調製
鉱油（３００ｍＬ）を、オーバーヘッド撹拌素子および８５℃に維持された加熱素子を備えた密閉ジャケット付き反応容器に添加した。混合しながら容器をアルゴンで１〜２時間スパージした。実施例１と同様にして、２．０ｇのジメチルホルムアミド中で調製した、０．９６ｇのアクリルアミド、０．６４ｇのヒドロキシプロピルアクリレート、０．０１ｇのＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、０．１２ｇのアゾビスイソブチロニトリルおよび０．４０ｇのオキサリプラチンモノマー（１）を溶解することによってプレポリマー溶液を調製した。溶解したら、溶液をアルゴンで５分間スパージした。アゾビスイソブチロニトリル（０．５ｇ）を反応容器に添加し、そしてオーバーヘッド撹拌を４００ｒｐｍに上げた。約１０分後、一定分量のＳＰＡＮ（登録商標）８０（１ｍＬ）を鉱油に加えて混合した。プレポリマー溶液を反応容器に添加し、得られた懸濁液を１時間重合させた後、加熱を止めた。得られた溶液を反応容器中で一晩混合した。
【０１３４】
（実施例４）
重合性医薬品を含有する粒子の調製
鉱油（３００ｍＬ）を、オーバーヘッド撹拌素子および８５℃に維持された加熱素子を備えた密閉ジャケット付き反応容器に添加した。混合しながら容器をアルゴンで１〜２時間スパージした。実施例２と同様にして、１．２５ｇのジメチルホルムアミド中で調製した、０．６ｇのアクリルアミド、０．４ｇのヒドロキシプロピルアクリレート、０．０１３ｇのＮ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド、０．０７５ｇのアゾビスイソブチロニトリルおよび０．２５ｇのＳＮ−３８モノマー（２）を溶解することによってプレポリマー溶液を調製した。溶解したら、溶液をアルゴンで５分間スパージした。アゾビスイソブチロニトリル（０．５ｇ）を反応容器に添加し、そしてオーバーヘッド撹拌を４００ｒｐｍに上げた。約１０分後、一定分量のＳＰＡＮ（登録商標）８０（１ｍＬ）を鉱油に加えて混合した。プレポリマー溶液を反応容器に添加し、得られた懸濁液を１時間重合させた後、加熱を止めた。得られた溶液を反応容器中で一晩混合した。
【０１３５】
（実施例５）
粒子の精製
重合が完了した後、鉱油を反応容器からデカントし、ポリマー粒子をヘキサンで洗浄して、残った鉱油を除去した。粒子を溶液から分離し、一定分量のジメチルホルムアミドで洗浄した。ヘキサンおよびジメチルホルムアミドについて、新しい部分の溶液による洗浄を繰り返した。最後の洗浄はジメチルホルムアミド中で２時間行った。
【０１３６】
粒子は、ふるい分け法を用いてサイズによって分離された。ふるいは、最大サイズ（上）から最小サイズ（底）まで積み重ねられた。ふるい振盪機をふるい分け処理を助けるために利用した。粒子を一定分量のジメチルホルムアミドと共に上のふるい上に置いた。全ての粒子が選別されたら、それらを収集し、それらのサイズに従って瓶に入れた。
【０１３７】
ふるいにかけた後、粒子はそれらの貯蔵寿命を延ばすために脱水された。撹拌しながら、粒子を一連の段階的なアセトン／ジメチルホルムアミド混合物に入れた。少なくとも４時間、粒子を７５％溶媒〜１００％溶媒の範囲の溶媒混合物に懸濁した。その後、粒子を凍結乾燥し、包装し、そして滅菌した。
【０１３８】
（実施例６）
粒子からの医薬品のｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶出
１０ｍＬのプラスチックシリンジに、１００ｍｇの乾燥ＳＮ−３８プレロード粒子を添加した。粒子を６ｍＬのリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に懸濁し、３７℃のオーブンに入れた。１５分および３０分、１、２、３、４、５、および６時間で、きれいな５μｍフィルターニードルを取り付け、抽出液を可能な限り排出した。粒子をさらに６ｍＬのＰＢＳで再懸濁し、３７℃に戻した。２４時間のサンプルを集めた後、粒子を６０ｍＬのプラスチックシリンジに移し、１２ｍＬのＰＢＳ中に懸濁し、そして３７℃のオーブンに入れた。４８時間のサンプルを収集した後、粒子を６０ｍＬのＰＢＳに懸濁し、将来の時点のために６０ｍＬのＰＢＳに懸濁し続けた。サンプリングは毎日合計８日間続けられた。クロマトグラフィー分析の前に、１０μＬの０．１Ｍ  ＨＣｌを１ｍＬのサンプルに入れて、サンプルのｐＨを３に調整した。
【０１３９】
各サンプル中のＳＮ−３８の濃度は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムを使用して決定した。クロマトグラフィー分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ  １８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、２．７μｍ）を用いてグラジエントモードで行った。移動相は、１ｍＬ／分で送達され、緩衝剤Ａ：アセトニトリルおよび緩衝剤Ｂ：１０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、ｐＨ３および５％アセトニトリルからなった。クロマトグラフィー勾配は、３分のポストタイムで、０．０〜２．０分の３０％緩衝剤Ａ、２．０〜２．１分の３０〜７０％、２．１〜４．９分の７０％および４．９〜５．０分の７０〜３０％であった。注入量は５μＬであり、紫外線検出器の波長は２２３ｎｍであった。較正曲線は０．５〜１００ｐｐｍのＳＮ−３８から作成した。放出されたＳＮ−３８の量および相対的割合は濃度データから計算された。
【０１４０】
ＳＮ−３８の水への溶解度が低く、抽出液中に黄色の沈殿物が形成されるため、２４時間のサンプルでは抽出液の容量を６ｍＬ〜６０ｍＬに調整した。予め担持された粒子からのＳＮ−３８溶出の動態動力学は図１に示される。粒子上にテザーされたＳＮ−３８の理論量は、粒子の調製中に薬物の損失がないと仮定すると、１００ｍｇの粒子に対して１５ｍｇである。ＰＢＳに浸漬すると、ＳＮ−３８はある期間にわたってゆっくりと溶出した。８日目に、約３％のＳＮ−３８が溶出した。得られた溶出曲線は８日の期間にわたってかなり直線に近く、担持されたＳＮ−３８の３〜５％の安定した毎日の放出を示し、ＳＮ−３８の制御された放出が予め担持された粒子によって達成されることを示す。最初の８日間に溶出したＳＮ−３８の総量は、理論量の３４％であった。
【０１４１】
（実施例７）
粒子からの医薬品のｉｎ  ｖｉｖｏ溶出
塞栓形成前および塞栓形成後２０、４０、６０、１２０および１８０分にＳＮ−３８の全身濃度を測定するために血液サンプルを採取した。追加の血液サンプルを屠殺時に収集し、それは６日目であった。遠心分離により血漿を調製し、分析するまでサンプルを−８０℃で凍結した。
【０１４２】
ＡＢＳｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ  Ｔｒａｐ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムと組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムを使用して、液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析（ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ）によって定量を行った。クロマトグラフィー分離は、２５℃でＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、２．７μｍ）、ならびにＡ：アセトニトリル中０．１％ギ酸およびＢ：水中０．１％ギ酸からなる移動相を使用して行った。１．０ｍＬ／分の流速では、クロマトグラフィー勾配は、０．０〜０．３分で２７％の緩衝液Ａ、０．３〜２．５分で２７〜５２％、２．５〜２．６分で５２〜８０％、２．６〜２．７分で８０％、２．７〜２．８分で８０〜２７％、２．９〜４．０分で２７％であった。血漿サンプルを、５０ｐｐｂの内部標準、カンプトテシンを含有する３倍過剰（ｖ／ｖ）のアセトニトリルで沈殿させた。ボルテックスし、４℃、１３，０００ｒｐｍで１０分間遠心した後、各サンプルの上清２００μＬを６００μＬの０．１％ギ酸水溶液で希釈した。希釈したサンプルを１００μＬ注入した。ＳＮ−３８の場合、ブランクプラズマを２．５〜５００ｐｐｂの範囲にスパイクして較正曲線を作成した。経時的な血漿中のＳＮ−３８の全身濃度を図２に示す。各時点で、ＳＮ−３８の濃度は定量下限より低かった。最高の全身濃度は塞栓形成後３時間であり、そして６日目で全身濃度は塞栓形成後２時間と同程度のままであった。
【０１４３】
（実施例８）
粒子からの医薬品のｉｎ  ｖｉｖｏ溶出
塞栓形成前および塞栓形成後２０、４０、６０、１２０および１８０分にオキサリプラチンの全身濃度を測定するために血液サンプルを採取した。追加の血液サンプルを屠殺時に収集し、それは６日目または７日目であった。遠心分離により血漿を調製し、分析するまでサンプルを−８０℃で凍結した。
【０１４４】
ＡＢＳｃｉｅｘ  ４０００  Ｑ  Ｔｒａｐ  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムと組み合わせたＡｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  ＨＰＬＣシステムを使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって定量を行った。クロマトグラフィー分離は、５０°ＣでＡｇｉｌｅｎｔ  Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ  １２０  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×５０ｍｍ、２．７μｍ）、ならびにＡ：アセトニトリル中０．１％ギ酸およびＢ：水中０．１％ギ酸からなる移動相を使用して行った。５００μＬ／分の流速では、クロマトグラフィー勾配は、０．０〜２．５分で０％の緩衝剤Ａ、２．５〜２．６分で０〜９０％、２．６〜４．１分で９０％、４．１〜４．２分で９０〜０％、４．２〜１０．０分で０％であった。分流弁は、１．４〜２．７分および３．４〜４．６分に開いた。血漿サンプルを最初に超遠心分離、次いで固相抽出によって精製した。５００μＬの血漿サンプルを３０Ｋ  Ｎａｎｏｓｅｐ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  Ｄｅｖｉｃｅに担持し、遠心分離して血漿限外濾過液を回収した。遠心分離は、８，０００ｒｃｆで３０分間から開始して、９，０００ｒｃｆで３０分間、そして１０，０００ｒｃｆで１５分間行ってからは１５分間毎に１，０００ｒｃｆの増分で２時間１５分で１３，０００ｒｃｆまで、４℃で行った。集めた血漿限外濾過液を、５００ｐｐｂの内部標準、カルボプラチンを含有する１：１（ｖ／ｖ）比のアセトニトリルで希釈した。６００μＬの混合液を１ｍＬのＨｙｂｒｉｄＳＰＥ−リン脂質カートリッジに担持し、これを１５ｍＬコニカル遠心分離管に入れ、４℃で１，０００ｒｃｆで５分間、次いで４，０００ｒｃｆで５分間遠心分離した。遠心分離管に集めたサンプルを次に分析のためにＨＰＬＣバイアルに移した。サンプルを５０μＬ注入した。較正曲線は、ブランクの血漿限外濾過液を５〜２０００ｐｐｂの範囲にスパイクして作成した。経時的な血漿中のオキサリプラチンの全身濃度を図３に示す。各時点で、オキサリプラチンの濃度は定量下限より低かった。１頭のサンプルブタについて、最高の全身濃度は、塞栓形成後３時間であり、そして６日目に全身濃度は塞栓形成前に近くなった。
【０１４５】
（実施例９）
生分解性架橋剤
【化７１】
2020183534.tif 000072
１０の合成：よく撹拌しながら、２，２’−（エチレンジオキシ）ビス（エチルアミン）（１０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）に、グリシジルメタクリレート（１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）およびシリカゲル（３ｇ、Ａｌｄｒｉｃｈ  ６４５５２４、６０Å、２００〜４２５メッシュ）を加えた。１時間撹拌した後、さらに一定分量のグリシジルメタクリレート（９ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液をさらに１．５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、中程度の多孔度を有する６００ｍＬのフリットガラス製ブフナー漏斗を通して濾過してシリカゲルを除去した。得られたクロロホルム溶液をＬＣ−ＭＳで分析したところ、モノグリシジルアミノアルコールはほとんどなく、ビスグリシジルアミノアルコールがほとんど（１０ａｔ（Ｍ＋Ｈ）＋４３３．２）であることを示し、減圧濃縮して約５０ｇであった。得られたヘビーシロップをアセトニトリルで１００ｍＬに希釈し、−８０℃で保存した。
【０１４６】
（実施例１０）
生分解性架橋剤
【化７２】
2020183534.tif 000073
ジチオエステル１１の合成：オーブン乾燥した２５０ｍＬの三口丸底フラスコに撹拌棒と１００ｍＬの添加漏斗を取り付けた。このフラスコに、３，６−ジオキサオクタン−１，８−ジチオール（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１００ｍＬ）、およびジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）（１５．８ｍＬ、９０．０ｍｍｏｌ）を連続して加えた。フラスコを０℃の氷浴で冷却した。次いで、塩化スクシニル（５．０ｍＬ、４５．０ｍＬ）およびＴＨＦ（４０ｍＬ）を漏斗に加えた。塩化スクシニル溶液を反応混合物に滴加し、それを一晩撹拌した。完了させるために、白色沈殿物を含む褐色溶液を中程度の多孔度のガラスフリット漏斗で濾過した。濾液をシリカゲルプラグに通した。濾液を減圧下で濃縮して褐色のシロップを得、これを最初に１００ｍＬのＤＣＭに溶解した。穏やかに旋回させながら、ＤＣＭ画分を０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、赤色の液体（２９．６５ｇ）を得た。フラッシュカラムで分離する前に液体を活性炭で脱色し得、１１を油性液体として得る（３．９３ｇ）。
【０１４７】
テトラチオエステル１２の合成：撹拌棒を取り付けた２５０ｍＬの三口丸底フラスコをオーブンで乾燥させた。この丸底フラスコに１１（２．００ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＣＭ（１４４ｍＬ）を撹拌しながらフラスコにカニューレで移した。次にメタクリル酸（１．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）をフラスコに添加した。反応フラスコを最初に氷浴中で冷却し、次いで１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）（２．５７ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。添加後、反応物を３時間撹拌した。完了させるために、反応物を１Ｍ  ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）および飽和ＮａＣｌ（１５０ｍＬ）で連続して洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、そしてシリカゲルプラグを通過させた。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラム（順相、酢酸エチル／ヘキサン）で分離して生成物を透明な液体として得た（１．５ｇ、５８％）。
【０１４８】
（実施例１１）
生分解性架橋剤
【化７３】
2020183534.tif 000074
２−（メタクリルオキシ）エチルオキサリルモノクロリド、１３の合成：オーブン乾燥した１００ｍＬの三口丸底フラスコをアルゴン下でパージした。フラスコに撹拌棒および添加漏斗を取り付けた。フラスコに塩化オキサリル（２０ｇ、１５８ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を連続して加えた。添加漏斗に、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（１６ｇ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを氷浴中で冷却し、反応物にＨＥＭＡを滴下した。添加終了後、フラスコを氷浴中で１時間撹拌し続けた。フラスコを氷浴から引き出し、１時間撹拌し続けた。完了させるために、ロータリーエバポレーターでＤＣＭおよび塩化オキサリルを除去した。これから湿気を避けてください。生成物は緑がかった液体である。それはシリカＴＬＣプレート上を移動せず、そして強いＵＶ吸収を有する。（米国特許第５３９５７３６号明細書  １９９５年０３月０７日）
【０１４９】
１４の合成：オーブン乾燥した５０ｍＬの三口丸底フラスコをアルゴン下でパージした。反応フラスコに、２−（メタクリルオキシ）エチルオキサリルモノクロリド（１３、１２ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２５．４ｍＬ）を加えた。フラスコにピリジン（５．０８ｇ、６４．２ｍｍｏｌ）および１，３−プロパンジオール（１．８８ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を連続して加えた。処理するために、白色沈殿物を濾別することから始めた。濾液を５％クエン酸（５０ｍＬ×２）で洗浄した。ＤＣＭ画分を飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を濃い黄色がかった液体として得た。フラッシュカラム分離（順相、酢酸エチル／ヘキサン）の後、生成物を透明な液体として得た。
【０１５０】
（実施例１２）
生分解性架橋剤
【化７４】
2020183534.tif 000075
１５の合成：５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ｄｄＨ２Ｏ（１３ｍＬ）中に６−アミノヘキサン酸（８．４５ｇ、６４．６ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（２．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）を溶解した。フラスコを氷浴中で冷却した。この溶液に、塩化メタクリロイル（６．２６ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を滴下した後、２時間撹拌した。完了させるために、反応物をＤＣＭ（１２．５ｍＬ）で洗浄した。水性画分を保持し、そして１Ｍ  ＨＣｌで水層のｐＨを２．０に調整した。水層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機画分を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンで結晶化して生成物を透明結晶として得た（４．６５ｇ、３６．５％）。
【０１５１】
１６の合成：三口丸底フラスコをアルゴン下でパージした。フラスコに６−（メタクリロイルアミノ）ヘキサン酸（２．５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えた。塩化チオニル（４．５０ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながら溶液に滴下した。１時間撹拌した。溶媒、塩化チオニル、および副生成物を減圧下で除去して、生成物を黄色がかった液体として得た。
【０１５２】
１７の合成：撹拌棒を備えた１００ｍＬの丸底フラスコをアルゴン下でパージした。このフラスコに、アジ化ナトリウム（０．７７４ｇ、１１．９１ｍｍｏｌ）、Ａｄｏｇｅｎ  ４６４（０．０１１ｍＬ）、およびｄｄＨ２Ｏ（２５．１ｍＬ）を連続して加えた。フラスコを氷浴中で冷却した。この水溶液に、トルエン（２５．１ｍＬ）および６−［（２−メチル−１−オキソ−２−プロペン−１−イル）アミノ］ヘキサノイルクロリド（１６、２．４７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を連続して加えた。４５分間撹拌し、その後水層を除去した。有機画分をｄｄＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄する。次に有機画分をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、活性炭で脱色した。Ｎａ２ＳＯ４および活性炭を濾過により除去した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を透明な液体として得た（０．７３ｇ）。
【０１５３】
アリルエステル１８の合成：撹拌棒を備えた５００ｍＬの三口丸底フラスコに、４−ヒドロキシベンゼンプロピオン酸（５０ｇ、０．３ｍｏｌ）およびアリルアルコール（２０４ｍＬ、３ｍｏｌ）を加えた。この混合物に硫酸（０．６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９５℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、ｄｄＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に注いだ。水相をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で抽出した。続いて有機画分をｄｄＨ２Ｏ（２００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ、続いて１５０ｍＬ）、およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機画分をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗生成物を活性炭で脱色し、そしてフェノチアジン（２８ｍｇ）で安定化した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（順相、ヘキサン／酢酸エチル）でさらに精製して、生成物を油状液体として得た（４３．８ｇ、７０．８％）。
【０１５４】
カルバメート架橋剤１９の合成：フェノチアジン（０．７ｍｇ）、Ｎ−（５−イソシアナトペンチル）−２−メチル−２−プロペンアミド（１７、７３０ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、トルエン（５ｍＬ）、およびトリメチルアミン（６００μＬ）を撹拌棒を備えたオーブン乾燥した三口丸底フラスコに添加した。トルエン（６ｍＬ）中の１８（７４０ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を油浴に入れ、一晩還流した。反応終了時に溶媒を除去して粗生成物を得、これをフラッシュカラムで分離して生成物を白色固体として得た（４７０ｍｇ）。
【０１５５】
（実施例１３）
生分解性架橋剤
【化７５】
2020183534.tif 000076
シュウ酸ジエステル２０の合成：シュウ酸（５．４ｇ、６０ｍｍｏｌ）、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウムブロミド（［Ｂｍｉｍ］Ｂｒ）（１８ｇ、８４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェノール（１２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を撹拌棒を備えた１００ｍＬ丸底フラスコに添加した。内容物を９０℃で１５分間撹拌しながら溶融した。グリシジルメタクリレート（１７．０４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した後、反応物を９０℃で１時間撹拌した。４−（４−ニトロベンジル）ピリジンによる薄層クロマトグラフィー染色は、エポキシドの完全消費を示した。反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）に懸濁し、水（１００ｍＬ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム（１００ｍＬ×２）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を集めそして硫酸ナトリウム上で乾燥した。粗生成物を真空乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。合計１２．７ｇの精製生成物が透明な液体として得られた。
【０１５６】
（実施例１４）
重合性医薬品の調製
【化７６】
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２２の合成：３−アミノプロピルメタクリルアミド塩酸塩（２１）をプロトンスポンジの無水ジクロロメタン溶液に懸濁する。この懸濁液を無水ジクロロメタン中のジホスゲンの氷冷溶液に滴下する。反応終了後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに再溶解し、そして１Ｎ  ＨＣｌおよび１Ｎ  ＮａＯＨで連続して洗浄する。有機画分をフェノチアジンで安定化し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥する。溶媒を減圧下で除去して２２を得る。
【０１５７】
２３の合成：無水ＤＭＦ中のＳＮ−３８の懸濁液に２２を添加し、続いてトリエチルアミンを添加した。反応は、任意の加熱によって完結させ得る。完了したら、溶媒を減圧下で除去する。残渣を結晶化またはフラッシュクロマトグラフィーにより精製し得る。
【０１５８】
（実施例１５）
重合性医薬品の調製
【化７７】
2020183534.tif 000078
３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸ｔ−ブチルエステル（２４）の合成：ジメチルホルムアミド中の３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸の溶液に、カルボニルジイミダゾールを注意深く加えた。反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。次いでＤＢＵおよびｔ−ブタノールを添加し、反応混合物を６５℃で２日間撹拌した後、ＴＬＣは出発物質が消費されたことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）を加え、そして生成物をＭＴＢＥで抽出した。有機画分を乾燥し、減圧下で濃縮し、そして生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより単離して、生成物を無色の油状物として得た。
【０１５９】
２−メチル−アクリル酸３−イソシアナト−プロピルアミド（２５）の合成：ＣＤＩを室温で乾燥ＴＨＦに懸濁する。懸濁液を１７℃に冷却する。約３０分撹拌した後、反応温度を２３℃に保ちながら、氷上で部分的に冷却しながらＡＰＭＡ塩酸塩を混合物に加える。黄色の懸濁液が得られた。約３時間撹拌した後、懸濁液を濾過する。濾過物をフェノチアジンで安定化しそして濃縮して２−メチル−アクリル酸３−［（イミダゾール−１−カルボニル−アミノ］−プロピルアミドを透明なオレンジ色の樹脂として得た。２−メチル−アクリル酸３−［（イミダゾール−１−カルボニル−アミノ］−プロピルアミドを室温で無水クロロホルムに溶解する。次いで溶液をトルエンで希釈する。この懸濁液に、冷却しながら約３０分以内に乾燥塩酸ガスを添加する。透明な液相が形成された後、この反応物をさらに１時間撹拌する。次いで、この反応混合物を６９〜７４℃に加熱しながら反応混合物からクロロホルムを蒸留した。その後、反応を９１〜９２℃で１時間維持する。その後、室温で１時間撹拌する。トルエン相を集めそして暗所で濃縮する。残渣を４８℃で蒸留して、最終生成物を無色油状物として得る。（乾燥塩化水素ガスを発生させるには、滴下漏斗から濃縮塩化水素溶液を無水塩化カルシウムにゆっくりと滴下する。発生したガスを反応中に吹き込むことができる。）
【０１６０】
２６を合成するために、溶媒としてトルエンを用いてトリエチルアミンの存在下で２４および２５を反応させる。必要ならば、反応物を一晩還流し得る。
【０１６１】
２６の脱保護：２６をＴＦＡとＤＣＭの５０／５０ｖ／ｖ混合物中、室温で１時間撹拌する。次いで溶媒およびＴＦＡをロータリーエバポレーターで除去する。残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製する。あるいは、アセトニトリル中のＣｅＣｌ３・７Ｈ２Ｏ／ＮａＩの混合物中で脱保護し得る。完了にはエーテルでの希釈およびＨＣｌでの酸性化が含まれる。次いでＨＣｌ相をジエチルエーテルで抽出する。エーテル相を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させる。濃縮エーテル相をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して２７を得る。
【０１６２】
２８の合成：２７は、無水物法または直接カップリング法によって調製され得る。直接カップリング法を実施するために、２７を不活性雰囲気下で無水ＴＨＦに溶解する。この溶液にＤＭＡＰとオキサリプラチン錯体２を加える。フラスコを氷浴中で冷却する。その後、ＤＣＣが少しずつ追加される。反応物を一晩撹拌した後、濾過して濾液を得る。濾液を濃縮し、順相カラムで分離して２８を得る。無水物法は実施例１に記載したものと同様である。
【０１６３】
他に指示がない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量、反応条件などの特性を表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、本明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に応じて変化し得る近似値である。最低限、特許請求の範囲と均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも報告された有効桁数と通常の端数切り捨て技術を適用して解釈すべきである。本発明の広い範囲を説明する数値範囲およびパラメータは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、数値は、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じる特定の誤差を本質的に含む。
【０１６４】
本明細書中に別段の指示がない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明を説明する文脈において（特に添付の特許請求の範囲の文脈において）使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および類似の指示対象は、単数形および複数形の両方を包含するものと解釈されるべきである。本明細書における範囲の列挙は、その範囲内の各別個の値を個別に参照する簡略な方法として役立つことを単に意図するものである。本明細書で別段の指示がない限り、個々の値は、本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書中に記載される全ての方法は、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提供される任意のおよび全ての例、または例示的な言語（例えば、「など」）の使用は、単に本発明をよりよく示すことを意図しており、別段の特許請求される本発明の範囲を限定するものではない。本明細書中のいかなる言葉も、本発明の実施に不可欠な、特許請求されていない要素を示すものとして解釈されるべきではない。
【０１６５】
本明細書で開示される本発明の代替要素または実施形態のグループ分けは、限定として解釈されるべきではない。各グループのメンバーは、個別に、またはグループ内の他のメンバーまた本明細書に記載されている他の要素と任意の組み合わせで参照され、特許請求され得る。利便性および／または特許性の理由から、１つ以上のグループのメンバーがグループに含まれるか、グループから削除されることが予想される。そのような包含または削除が生じた場合、明細書は改変されたグループを含むとみなされ、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記述を満たすものとみなされる。
【０１６６】
この発明を実施するために本発明者らに知られている最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載する。当然のことながら、これらの記載された実施形態の変形は、上記の説明を読むことによって当業者には明らかになるであろう。本発明者は、当業者がこのような変形を適切に使用することを期待しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されている以外の方法で本発明を実施しようとする。したがって、本発明は、適用法によって許容されるように、添付の特許請求の範囲に記載された主題の全ての改変物および均等物を含む。さらに、本明細書中で他に指示されない限り、または文脈によって明らかに否定されない限り、全ての可能な変形例における上記要素の任意の組み合わせが本発明に包含される。
【０１６７】
さらに、本明細書を通して、特許および刊行物に多数の参考文献がなされている。上に引用した参考文献および印刷された刊行物のそれぞれは、参照によりその全体が個々に本明細書に組み込まれる。
【０１６８】
最後に、本明細書で開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例示するものであることを理解されたい。使用され得る他の改変も本発明の範囲内である。したがって、限定ではなく例として、本発明の代替構成を本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は図示され説明されたものに厳密に限定されるものではない。
【０１６９】
（付記）
（付記１）
粒子であって、
重合に適した少なくとも１つのモノマーと、
少なくとも１つの架橋剤と、
加水分解的に分解可能な結合で前記粒子に化学的に結合した少なくとも１つの医薬品と、
を含む粒子。
【０１７０】
（付記２）
前記粒子は生体安定性である、付記１に記載の粒子。
【０１７１】
（付記３）
前記架橋剤は生体安定性である、付記１に記載の粒子。
【０１７２】
（付記４）
前記粒子は生分解性である、付記１に記載の粒子。
【０１７３】
（付記５）
前記重合に適した少なくとも１つのモノマーは、グリセロールモノメタクリレートを含む、付記１に記載の粒子。
【０１７４】
（付記６）
前記重合に適した少なくとも１つのモノマーは、ジメチルアクリルアミドを含む、付記１に記載の粒子。
【０１７５】
（付記７）
前記架橋剤は、生分解性である、付記１に記載の粒子。
【０１７６】
（付記８）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化７８】
2020183534.tif 000079
【０１７７】
（付記９）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化７９】
2020183534.tif 000080
（式中、ｎは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
ｐは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｒは、ＮまたはＮＨであり、
Ｒ’は、ＨまたはＣＨ３である。）
【０１７８】
（付記１０）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８０】
2020183534.tif 000081
【０１７９】
（付記１１）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８１】
2020183534.tif 000082
【０１８０】
（付記１２）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８２】
2020183534.tif 000083
【０１８１】
（付記１３）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８３】
2020183534.tif 000084
【０１８２】
（付記１４）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８４】
2020183534.tif 000085
（式中、ｑは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２であり、
Ｘは、ＯまたはＮＨであり、
Ｘ’は、ＨまたはＣＨ３である。）
【０１８３】
（付記１５）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８５】
2020183534.tif 000086
【０１８４】
（付記１６）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８６】
2020183534.tif 000087
【０１８５】
（付記１７）
前記重合性医薬品は、下記の構造を有する、付記１に記載の粒子。
【化８７】
2020183534.tif 000088
【０１８６】
（付記１８）
前記架橋剤は、
【化８８】
2020183534.tif 000089
、
【化８９】
2020183534.tif 000090
、
【化９０】
2020183534.tif 000091
、
【化９１】
2020183534.tif 000092
、または、
【化９２】
2020183534.tif 000093
である、付記１に記載の粒子。
【０１８７】
（付記１９）
前記ジメチルアクリルアミドと、前記グリセロールモノメタクリレートと、前記少なくとも１つの架橋剤と、前記少なくとも１つの医薬品と、を含むプレポリマー溶液を反応させること、および、
前記粒子を形成すること、
を含む、付記１に記載の粒子の形成方法。
【０１８８】
（付記２０）
血管の治療方法であって、
付記１に記載の複数の粒子を前記血管に投与することを含む、
血管の治療方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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