(57)【要約】【課題】  本発明は、一般式（１）の化合物に関する。【解決手段】  式（１）の化合物は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障害を処置するための方法で使用するために好適である。さらに、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障害の処置のための方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2020122021.tif 000044
式中、
Ａは式２
【化２】
2020122021.tif 000045
の群から選択され、
ここで、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、任意選択によりＦで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ３から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複素芳香環から選択され、
Ｂは、式３
【化３】
2020122021.tif 000046
の群から選択され、
ここで、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、任意選択によりＦで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ３から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複素芳香環から選択される、
の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびに１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択され；かつ、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任意選択によりＦで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ３から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複素芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任意選択によりＦで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ３から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複素芳香環から選択され；かつ、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびに１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびに１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択され；かつ、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびに１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびにＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、オキソおよびＯＣＨ３から選択される基で置換された１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択され；かつ、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任意選択によりＦで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ３から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複素芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、任意選択によりＦで置換されていてもよいメチル、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ３から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複素芳香環から選択され；かつ、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびにＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびにＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択され；かつ、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員複素芳香環、ならびにＢｒ、Ｆ、Ｃｌ、オキソ、ＣＦ３、およびＯＣＨ３から選択される基で置換された１〜４個の窒素原子を含有する６員複素芳香環から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、および
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物および任意選択により薬学上許容される担体または賦形剤などの添加剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物において、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血性ショック；癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫などの癌；転移癌；乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成；ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患；アテローム性動脈硬化症；糖尿病などの代謝疾患；喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫；非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される、ガレクチンとリガンドの結合に関連する障害を処置するための方法で使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳動物における炎症；線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；
外科的癒着；敗血性ショック；癌；転移癌；自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；
病的血管新生；眼疾患；アテローム性動脈硬化症；代謝疾患；喘息およびその他の間質性
肺疾患；肝障害の処置のための新規な化合物、前記化合物の薬剤としてのおよび薬剤の製
造のための使用に関する。本発明はまた、前記新規な化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガレクチンは、特徴的な糖鎖認識ドメイン（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｒｅｃｏｇｎ
ｉｔｉｏｎ  ｄｏｍａｉｎ）（ＣＲＤ）を有するタンパク質である（Ｂａｒｏｎｄｅｓら
，１９９４；Ｌｅｆｆｌｅｒら，２００４）。これは、１）β−ガラクトース結合部位と
２）その大部分（約６個の残基）がβ−ガラクトース結合部位を構成する約７個のアミノ
酸の配列モチーフにおける十分な類似性という２つの明確な特徴を有するアミノ酸約１３
０個（約１５ｋＤａ）の、強固に折り畳まされたβ−サンドイッチである。しかしながら
、β−ガラクトース部位に隣接する部位は天然糖類が強固に結合するために必要とされ、
これらの選好性の違いがガレクチンに天然糖類に対する微妙な特異性の違いを与える。
【０００３】
最近、ヒト、マウスおよびラットのゲノム配列が完成されたことで、種によって若干の
変動があるが、１つの哺乳動物ゲノムにおいて約１５のガレクチンおよびガレクチン様タ
ンパク質が明らかになっている（Ｌｅｆｆｌｅｒら，２００４）。
【０００４】
ガレクチンサブユニットは、１つのペプチド鎖内に１つまたは２つのＣＲＤを含み得る
。第１のカテゴリーであるモノＣＲＤガレクチンは、脊椎動物では単量体または二量体（
２タイプ）として存在し得る。これまでに最も研究されているガレクチンは、二量体のガ
レクチン−１と、溶液中で単量体であるがリガンドと遭遇すると凝集し多量体となるガレ
クチン−３である（Ｌｅｆｆｌｅｒら，２００４）。これらは最初に発見されたガレクチ
ンであり、多くの組織において豊富である。
【０００５】
現在、ＰｕｂＭｅｄにはガレクチンに関する３５００を越える記事が存在し、大部分は
前述のようにガレクチン−１（＞９００）および−３（＞１６００）に関するものである
。有力な証拠が例えば、炎症および癌、ならびに最近特集号で総説が出された発生（Ｌｅ
ｆｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ）におけるガレクチンの役割を示唆している。
【０００６】
ガレクチンは、遊離リボソーム上でシグナルペプチドなく、サイトゾルタンパク質とし
て合成される。それらのＮ末端は、サイトゾルタンパク質の典型的な修飾であるアセチル
化を受け、長時間サイトゾルに留まる（分泌タンパク質の典型ではない）。そこからガレ
クチンは、特殊なサイトゾル部位（ｃｙｔｏｓｏｓｌｉｃ  ｓｉｔｅｓ）としての核へ向
けられるか、またはまだ知られていないがおそらく例えばＩＬ−１の輸送と同様と思われ
る非古典的（非ＥＲ−ゴルジ）経路によって分泌され得る（Ｌｅｆｆｌｅｒら，２００４
）。ガレクチンはまたこれら全てのコンパートメントで働くことができ、ガレクチン−３
については、権威のある雑誌に発表された確かな証拠が核内でのＲＮＡスプライシング、
サイトゾル内でのアポトーシスの阻害、ならびに細胞シグナル伝達および接着に対する様
々な細胞外での影響における役割を裏づけている（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ
）。ガレクチン−７および−１２もまた、特定の細胞においてアポトーシスを促進し、細
胞周期および分化を調節することによってサイトゾルで働く（ＨｓｕおよびＬｉｕ，Ｌｅ
ｆｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ）。ほとんどのガレクチンはおそらく超分子の秩序配列
を形成する糖タンパク質（例えば、ラミニン、インテグリン、およびＩｇＥ受容体）を架
橋することにより細胞外で働き（Ｂｒｅｗｅｒら，２００２）、それにより細胞間接着を
調節し、細胞内シグナルを誘導し得る。これに関して、近年は、膜内でのマイクロドメイ
ン（ラチス）の形成（Ｄａｍら，２００８；Ｇａｒｎｅｒら，２００８）（これは次に糖
タンパク質受容体の細胞内輸送および細胞表面提示に影響を及ぼす）を含むこれらのガレ
クチン機能の分子機構の登場を見た（Ｄｅｌａｃｏｕｒら，２００７；Ｌａｕら，２００
７；Ｌａｕら  ２００８）。このことは細胞培養、ヌル突然変異マウス（Ｂｌｏｉｓら，
２００７；Ｇｅｄｒｏｎｎｅａｕら，２００８；Ｔｈｉｊｓｓｅｎら，２００７；Ｔｏｓ
ｃａｎｏら，２００７；Ｓａｅｇｕｓａら，２００９）およびガレクチンで処置した動物
（Ｂｌｏｉｓら，２００７；Ｐｅｒｏｎｅら，２００９）またはガレクチン阻害剤で処置
した動物（Ｊｏｈｎら，２００３；Ｐｉｅｎｔａら，１９９５；Ｇｌｉｎｓｋｙら，１９
９６）において報告されている。
【０００７】
ガレクチン−３阻害剤の潜在的治療使用
ガレクチン−３は、様々な現象に関連が見出されており、ゆえに阻害剤が多様な用途を
持ち得る。これを特異性の欠如または科学的焦点の欠如と認識することは容易である。従
って、アスピリンおよびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ−ＩおよびＩＩ）との類似性が有
用である。ＣＯＸは多様なプロスタグランジンの前駆体を生成し、ゆえに、様々な系統の
生体機構に関与する。それらの阻害剤、アスピリンおよびその他のＮＳＡＩＤ（非ステロ
イド抗炎症薬）もまた広範な様々な作用を有する。これにも関わらず、これらの阻害剤は
医学的に極めて有用であり、それらはいくつかの異なる特定の用途を有する。
【０００８】
従って、ガレクチンがＣＯＸと同様に何らかの基本的生体調節機構の一部であれば（ま
だ知られていないため）、ガレクチンは様々な状況で様々な目的に「本質的に使用」され
る可能性がある。ガレクチン阻害剤はＮＳＡＩＤと同様に、システム全体を一掃するので
はなく、バランスを少し傾けると思われる。
【０００９】
炎症の阻害
ガレクチン−３の炎症誘発的役割は、炎症部位の細胞におけるその誘導、免疫細胞に対
する様々な効果（例えば、好中球における酸化バーストおよび単球における走化性）、な
らびにヌル突然変異マウスでの主として好中球およびマクロファージにおける炎症性応答
の低下により示される（Ｌｅｆｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ）。さらに、ガレクチン−
３リガンドであるＭａｃ−２ＢＰのノックアウトマウスは炎症性応答を増強した（Ｔｒａ
ｈｅｙら，１９９９）。重要なことに、最近の研究により、ガレクチン−３は線維症の発
症に影響を及ぼすマクロファージＭ２分化および筋線維芽細胞の活性化の重要な律速因子
として特定された（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら，２００８；Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら，２０１２
）。
【００１０】
炎症は、侵入する生物および組織損傷に対する身体の防御応答である。しかしながら、
バランスを欠けば、それはしばしば破壊的ともなり、多くの疾患における病状の一部とし
て生じる。このため、炎症の薬理学的調節には大きな医学的関心が寄せられている。ガレ
クチン−３阻害剤は、このために利用可能な手段に加える重要なものとなると思われる。
【００１１】
線維症関連病態の処置
線維症におけるガレクチン−３の潜在的役割という概念はマクロファージ分化に関する
細胞およびｅｘ  ｖｉｖｏ研究（Ｍａｃｋｉｎｎｏｎら，２００８）から、ならびにマク
ロファージ分化および筋線維芽細胞の活性化に関するｉｎ  ｖｉｖｏ研究（Ｍａｃｋｉｎ
ｎｏｎら，２０１２）から来ている。簡単に述べれば、仮説は次の通りである：ガレクチ
ン−３は、細胞表面滞留、従って、ＴＧＦ−β受容体の反応性を延長することが示されて
おり（Ｐａｒｔｒｉｄｇｅら，２００４）、これは次にマクロファージのＭ２マクロファ
ージへの択一的分化および筋線維芽細胞の活性化を調節する。
【００１２】
ゆえに、ガレクチン−３はＴＧＦ−βシグナル伝達および択一的マクロファージ分化お
よび筋線維芽細胞活性化の内因性エンハンサーとしての良い候補であるので、ガレクチン
−３阻害剤は線維症および有害な組織リモデリングの処置に極めて有用であり得る。
【００１３】
癌の処置
多数の免疫組織化学的研究が癌における特定のガレクチンの発現変化を示し（ｖａｎ  
ｄｅｎ  ＢｒｕｌｅらおよびＢｉｄｏｎら，Ｌｅｆｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ）、例
えば、ガレクチン−３は現在では確立された甲状腺癌の組織化学的マーカーである。癌に
おけるガレクチン−３の役割の直接的証拠は、主としてＲａｚら、また他による（Ｌｅｆ
ｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ）マウスモデルから来ている。対をなす腫瘍細胞株（ガレ
クチン−３の発現上昇または発現低下）では、ガレクチン−３の誘導は腫瘍および転移を
増し、ガレクチン−３の抑制は腫瘍および転移を少なくする。ガレクチン−３は、抗アポ
トーシス性となることにより腫瘍増殖を増進し、血管新生を促進し、または細胞接着に影
響を及ぼすことにより転移を促進することが提案されている。上のことから、ガレクチン
−３の阻害剤は有価な抗癌効果を持ち得ることが明らかである。実際に、ガレクチン−３
を阻害することは証明されていないが主張された糖類が抗癌効果を有することが報告され
ている。本発明者ら自身の研究では、ＣＲＤを含有するガレクチン−３の断片がマウスモ
デルにおいてドミナントネガティブ阻害剤として作用することにより乳癌を阻害した（Ｊ
ｏｈｎら，２００３）。より最近では、細胞アッセイおよびｅｘ  ｖｉｖｏにおいて（Ｌ
ｉｎら，２００９）、ならびにｉｎ  ｖｉｖｏにおいて（Ｇｌｉｎｓｋｙら，２００９）
、小分子によるガレクチン−３の阻害は放射線および標準的なアポトーシス誘導薬に対す
る腫瘍細胞の感受性を実際に著しく増強することが実証された。
【００１４】
また、ガレクチン−１も低分化の癌細胞においてしばしば過剰発現し、ガレクチン−９
またはその近縁ガレクチン−４およびガレクチン−８は特定の癌タイプにおいて誘導され
ていることがある（ＨｕｆｌｅｊｔおよびＬｅｆｆｌｅｒ，２００４；Ｌｅｆｆｌｅｒ（
編者），２００４ｂ）。ガレクチン−１は、活性化されたＴ細胞でアポトーシスを誘導し
、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて自己免疫疾患に対して顕著な免疫抑制効果を有する（Ｒａｂｉ
ｎｏｖｉｃｈら；およびＰａｃｅら，Ｌｅｆｆｌｅｒ（編者），２００４ｂ）。従って、
癌におけるこれらのガレクチンの過剰発現は、腫瘍が宿主によって惹起されたＴ細胞応答
から自らを防御する助けとなり得る。
【００１５】
ガレクチン−１および−３に関するヌル突然変異マウスは何年も前に確立されている（
Ｐｏｉｒｉｅｒ，２００２）。これらは動物舎条件で健常であり、見かけ上正常に繁殖す
る。しかしながら、最近の研究で、好中球およびマクロファージの機能（上記の通り）、
ガレクチン−３ヌル突然変異体の骨形成、ならびにガレクチン−１ヌル突然変異体の神経
および筋肉細胞の再生／分化において微妙な表現型が明らかにされた（Ｌｅｆｆｌｅｒら
，２００４；Ｐｏｉｒｉｅｒ，２００２；Ｗａｔｔ，Ｌｅｆｆｌｅｒ（編者），２００４
ｂ）。最近、ガレクチン−７およびガレクチン−９ヌル突然変異マウスが作出され、これ
もまた動物舎条件で極めて健常であるが、まだ詳細に分析されていない。発現部位、特異
性および他の特性の違いは、異なるガレクチンが互いに機能的に置き換え可能であるとい
うことを考えにくくする。ヌル突然変異マウスの所見は、ガレクチンが通常の動物舎条件
で観察できるような基本的生命支持機能に不可欠でないことを示すであろう。その代わり
に、ガレクチンは、通常の機能のオプティマイザーであり、かつ／または動物舎条件では
見られないストレス条件で不可欠であるかもしれない。ヌル突然変異マウスで強い効果が
無いことにより、ガレクチン阻害剤は薬物としてより有利となり得る。ガレクチン活性が
上記に示唆されたように病状に寄与するが通常の状態にはあまり寄与しないならば、それ
らの阻害は望まない副作用が少ないであろう。
【００１６】
血管新生の処置
ＶＥＧＦ受容体−２（ＶＥＧＦＲ−２）を介した血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）のシグ
ナル伝達は主要な血管新生経路である。ガレクチン−１（Ｇａｌ−１）およびガレクチン
−３（Ｇａｌ−３）は両方ともＶＥＧＦ／ＶＥＧＦＲ−２シグナル伝達経路の重要なモジ
ュレーターであることを証明する研究が公表されている。また、ガレクチン阻害剤ＴＤＸ
が病的血管新生に対して有効性を有すると思われることも公表されている。（Ｃｈｅｎ  
２０１２）
【００１７】
既知の阻害剤
天然リガンド
固相結合アッセイおよび阻害アッセイにより、ガレクチンとの結合能を有するいくつか
の糖類および複合糖質が同定されている（Ｌｅｆｆｌｅｒ，２００１およびＬｅｆｆｌｅ
ｒら，２００４により総説）。全てのガレクチンはラクトースとＫｄ０．５〜１ｍＭで結
合する。Ｄ−ガラクトースの親和性は５０分の１〜１００分の１である。Ｎ−アセチルラ
クトサミンおよび関連の二糖類はラクトースにだけではなく特定のガレクチンにも結合し
、それらの結合は悪いかまたは最大１０倍であり得る。ガレクチン−３の最良の小型糖類
リガンドは、ラクトースまたはＬａｃＮＡｃ残基と結合した血液型Ａ決定因子を有するも
のであり、ラクトースの最大約５０倍の結合であることが判明した。ガレクチン−１はこ
れらの糖類に選好性を示さない。
【００１８】
ポリラクトサミン型のより大きな糖類がガレクチンの好ましいリガンドとして提案され
ている。溶液中では、ポリラクトサミン保持グリコペプチドを用いた場合、ガレクチン−
３に関してはこの証拠があったがガレクチン−１では無かった（ＬｅｆｆｌｅｒおよびＢ
ａｒｏｎｄｅｓ，１９８６）。修飾された植物ペクチン多糖はガレクチン−３と結合する
ことが報告されている（Ｐｉｅｎｔａら，１９９５）。
【００１９】
ガレクチン−３リガンドとして同定されている上記の天然糖類は、胃での酸性加水分解
および酵素的分解を受けやすいので医薬組成物中の有効成分として使用するには適さない
。加えて、天然糖類は本質的に親水性であり、経口投与後に消化管から容易に吸収されな
い。
【００２０】
ガレクチンの特異性
上述の小型の天然糖類による阻害を用いたガレクチン特異性の研究は、全てのガレクチ
ンがラクトース、ＬａｃＮＡｃおよび関連の二糖類と結合したが、ガレクチン−３は特定
のより長い糖類とはるかに良好に結合したことを示した（ＬｅｆｆｌｅｒおよびＢａｒｏ
ｎｄｅｓ，１９８６）。これらのより長い糖類は、延長された結合溝に結合されたガラク
トースのＣ−３位（例えば、ラクトースまたはＬａｃＮＡｃの場合）に付加された付加的
糖残基を有することを特徴とした。この溝の形状はガレクチン間で異なり、同じ延長部が
違うガレクチンにより同じように結合されることはないであろうことが示唆される。
【００２１】
合成阻害剤
抗癌活性を有するアミノ酸と結合した糖類は、最初に、血清中の天然化合物として確認
されたが、その後、合成類似体が作製された（Ｇｌｉｎｓｋｙら，１９９６）。それらの
うち、アミノ酸と結合したラクトースまたはガラクトースを用いたものはガレクチンを阻
害するが、対応する非誘導体化糖とほぼ同じ効力しかない。ガレクチン−３を阻害する化
学修飾型の柑橘類ペクチン（ＰｌａｔｔおよびＲａｚ，１９９２）は、ｉｎ  ｖｉｖｏに
おいて抗腫瘍活性を示す（Ｐｉｅｎｔａら，１９９５；Ｎａｎｇｉａ−Ｍａｋｋｅｒら，
２００２）。
【００２２】
最大４つのラクトース部分を有するクラスター分子は、ガレクチン−３と結合した際に
は強い多価効果を示したが、ガレクチン−１およびガレクチン−５と結合した場合にはそ
うではなかった（Ｖｒａｓｉｄａｓら，２００３）。７つのガラクトース、ラクトース、
またはＮ−アセチルラクトサミン残基を有するシクロデキストリンに基づくグリコクラス
ターもまた、ガレクチン−３に対して強い多価効果を示したが、ガレクチン−１および−
７に対してはその効果は低かった（Ａｎｄｒｅら，２００４）。ラクトース残基が多価と
されたスターバーストデンドリマー（Ａｎｄｒｅら，１９９９）およびグリコポリマー（
Ｐｏｈｌら，１９９９；Ｄａｖｉｄら，２００４）は、ラクトースに比べてわずかに改良
された効力を有するガレクチン−３阻害剤として記載されている。ガレクチン−３リガン
ドと同定された上述の合成化合物は、それらが本質的に親水性であり、経口投与後に消化
管から容易に吸収されないので、医薬組成物中の有効成分として使用するには適さない。
【００２３】
上記の天然オリゴ糖、グリコクラスター、グリコデンドリマー、およびグリコポリマー
は極性が強すぎ、また大きすぎて吸収されず、患者において免疫応答を生じさせるのに十
分な大きさである場合もある。さらに、それらは胃での酸性加水分解および酵素的加水分
解を受けやすい。従って、小型の合成分子の必要がある。
【００２４】
チオジガラクトシドは、合成品であり、かつ、加水分解的に安定で、しかも極性があり
、Ｎ−アセチルラクトサミンとおよそ同等の効率の阻害剤であることが知られている（Ｌ
ｅｆｆｌｅｒおよびＢａｒｏｎｄｅｓ，１９８６）。Ｃ−３’に芳香族アミドまたは置換
ベンジルエーテルを有するＮ−アセチルラクトサミン誘導体は、天然Ｎ−アセチルラクト
サミン二糖類の２０倍の向上である４．８μＭという低い先例のないＩＣ50値を有する、
ガレクチン−３の極めて有効な阻害剤であることが実証されている（Ｓｏｒｍｅら，２０
０２；Ｓｏｒｍｅら，２００３ｂ）。これらの誘導体は、芳香族アミド部分の存在のため
に全体としては極性が低く、従って、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいてガレクチンの阻害のための
薬剤としてより適している。さらに、Ｃ３−トリアゾリルガラクトシドは、数種のガレク
チンの対応するＣ３−アミドと同等の効力のある阻害剤であることが実証されている。ゆ
えに、適切な構造を持つガラクトースＣ３置換基はいずれも高いガレクチン親和性を付与
し得る。
【００２５】
しかしながら、Ｃ３−アミド誘導体化およびＣ３−トリアゾリル誘導化化合物は、ガラ
クトースおよびＮ−アセチルラクトサミン糖部分にグリコシド結合が存在するためにｉｎ
ｖｉｖｏにおいてなお加水分解を受けやすく、それらはガレクチン−３の効力ある小分
子阻害剤ではあるが、さらにいっそう改善された親和性および安定性が望ましい。よって
、加水分解的および酵素的に不安定なＯ−グリコシド結合を欠く、チオジガラクトシドの
３，３’−ジアミド誘導体化または３，３’−ジトリアゾリル誘導体化に基づく阻害剤が
開発された（Ｃｕｍｐｓｔｅｙら，２００５ｂ；Ｃｕｍｐｓｔｅｙら，２００８；Ｓａｌ
ａｍｅｈら，２０１０；ＷＯ／２００５／１１３５６９およびＵＳ２００７１８５０４１
；ＷＯ／２００５／１１３５６８、ＵＳ７，６３８，６２３Ｂ２）。これらの阻害剤はま
た、数種のガレクチンに対して優れた親和性を示した（低ｎＭ域のＫｄに引き下げ）。し
かしながらやはり、ガレクチンに対して高親和性を示すものの、３，３’−誘導体化チオ
ジガラクトシドは、３−Ｎ−誘導体化ガラクトース構成ブロックに達するために二重反転
反応を含む多段階合成であるという不利をなお含む。さらに、チオジガラクトシドの１つ
のガラクトース環のシクロヘキサン置換は、ガラクトース環を模倣し、ゆえにガレクチン
−１および−３阻害剤を提供し、ジアミド−およびジトリアゾリル−チオジガラクトシド
誘導体の阻害剤が効率的に得られるという証拠が得られた（ＷＯ／２０１０／１２６４３
５）。Ｄ−ガラクトピラノース単位を置換シクロヘキサンで置換すると極性、および大抵
の場合は代謝感受性も低下し、従って、薬物様特性が向上する。
【００２６】
先に記載したいくつかの化合物は下記の一般式
【００２７】
【化１】
2020122021.tif 000002
【００２８】
（ＷＯ／２００５／１１３５６８に記載の通り）、および
【００２９】
【化２】
2020122021.tif 000003
【００３０】
（ＷＯ／２００５／１１３５６９に記載の通り、式中、ＲＩはＤ−ガラクトースであり得
る）、および
【００３１】
【化３】
2020122021.tif 000004
【００３２】
（ＷＯ／２０１０／１２６４３５に記載の通り）
を有する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３３】
よって、従来技術の化合物の複雑な保護型Ｄ−ガラクトピラノース誘導体における二重
反転反応を含むガラクトース３−Ｎ−誘導体化（ＺおよびＹは好ましくは窒素原子である
）へ向かう製造プロセスが最善ではないために、当技術分野では、ガレクチンに対する、
特に、ガレクチン−１およびガレクチン−３の阻害剤の多大な必要性がなお存在する。
【００３４】
最近公開されたＵＳ２０１４００９９３１９およびＷＯ２０１４０６７９８６には、両
フェニル環上に、トリアゾール環に対してメタ位にフッ素を有する式
【００３５】
【化４】
2020122021.tif 000005
【００３６】
の化合物が開示されている。この化合物は肺線維症の有望な薬物候補であることが示され
ており、特に、高い親和性でガレクチン−３に対して選択性が高い。
【課題を解決するための手段】
【００３７】
発明の概要
本発明の化合物はＧａｌ−３およびＧａｌ−１に対して極めて高い親和性を有し、有効
な薬物候補と考えられる。例えば、塩基として働き得る高ｐＫａの複素環保有化合物など
、これらの化合物のいくつかは高い溶解度を有し、これは医薬製剤の製造にとって重要で
ある。
【００３８】
広い態様において、本発明は、式（１）
【００３９】
【化５】
2020122021.tif 000006
【００４０】
式中、Ａは式２
【００４１】
【化６】
2020122021.tif 000007
【００４２】
の群から選択され、
ここで、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、任意選択により
Ｆで置換されていてもよいメチル、オキソ（＝Ｏ）、および任意選択によりＦで置換され
ていてもよいＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員また
は６員複素芳香環から選択され、
Ｂは、式３、４および５
【００４３】
【化７】
2020122021.tif 000008
【００４４】
の群から選択され、
ここで、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、任意選択により
Ｆで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていても
よいＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複
素芳香環から選択され、
Ｒ1〜Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、任意選択によりフッ素（Ｆ）で置換されていてもよいメチル、お
よび任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ3から独立に選択され、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、分岐Ｃ3-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選択される
、
の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬
学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００４５】
本発明の化合物のいくつかは、０．０２ｍｇ／ｍｌを上回る、好ましくは０．２ｍｇ／
ｍｌを上回る、最も好ましくは２ｍｇ／ｍｌを上回る高い溶解度を有し、これは賦形剤の
薬学上適切な組成内にあると理解される。このような化合物は一般に式（１）
【００４６】
【化８】
2020122021.tif 000009
【００４７】
式中、Ａは、式２
【００４８】
【化９】
2020122021.tif 000010
【００４９】
の群から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は、Ｆから選択される基で置換されたピリジニルか
ら選択され；かつ
Ｂは、式３
【００５０】
【化１０】
2020122021.tif 000011
【００５１】
の群から選択され、ここで、Ｈｅｔ２は、Ｆから選択される基で置換されたピリジニルか
ら選択される、
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物である。
【００５２】
高い溶解度を有する他の化合物は、式（１）
【００５３】
【化１１】
2020122021.tif 000012
【００５４】
式中、Ａは、式２
【００５５】
【化１２】
2020122021.tif 000013
【００５６】
の群から選択され、ここで、Ｈｅｔ１は、任意選択によりＦから選択される基で置換され
ていてもよいピリジニルおよびピリミジニル、ならびにＮＨ2から選択され；
Ｂは、式４
【００５７】
【化１３】
2020122021.tif 000014
【００５８】
の群から選択され、ここで、Ｒ1〜Ｒ5はＨおよびＦから独立に選択され、ただし、Ｒ2〜
Ｒ4のうち少なくとも１つはＦである、
の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物から選択される。
【００５９】
別の態様において、本発明は、薬剤として使用するための式（１）の化合物に関する。
【００６０】
さらなる態様において、本発明は、式（１）の化合物および任意選択により担体または
賦形剤などの薬学上許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【００６１】
なおさらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１お
よびガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障害を処置するための
方法で使用するための式（１）の化合物に関する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種類の式（１）の化
合物が処置を必要とする哺乳動物に投与される、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン
−１およびガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障害の処置のた
めの方法に関する。
【００６３】
なおさらなる態様において、本発明は、工程ａ１：
【００６４】
【化１４】
2020122021.tif 000015
【００６５】
を含む、式１の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに
関する。
ａ１）ＣｕＩにより触媒される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなど
の不活性溶媒中での、式Ｉの化合物（ＷＯ２００９１３９７１９に記載の通り得ることが
できる）と式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物（ここで、ＩＩ＝ＩＩＩ）との反応に
よる、Ａ＝Ｂの式ＩＶの化合物の提供。あるいは、ＩＩ≠ＩＩＩの場合、この反応は、Ｃ
ｕＩにより触媒される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなどの不活性
溶媒中での、ＩとＩＩの段階的反応により行うことができる。このような反応の生成物を
次に、ＣｕＩにより触媒される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなど
の不活性溶媒中でＩＩＩとさらに反応させて、Ｈｅｔ1≠Ｗの式ＩＶの化合物を得る。
【００６６】
なおさらなる態様において  本発明は、工程ａ２：
【００６７】
【化１５】
2020122021.tif 000016
【００６８】
を含む、式１の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに
関する。
ａ２）式Ｖの化合物と式ＶＩの化合物の反応。ＶＩの硫黄は非置換型であってもまたはチ
オ尿素、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）などのシリル保護基、またはその他の保護
基として保護されてもよい。チオ尿素として保護される場合、カップリングはトリエチル
アミンなどの弱有機塩基を用いて行うことができる。フッ化テトラブチルアンモニウムな
どの試薬の存在下でシリル保護基を用いて保護される場合、酢酸保護基を除去するために
生成物を次にナトリウムメトキシドなどの塩基でさらに処理し、式１の化合物を得る。
【００６９】
なおさらなる態様において、本発明は、工程ａ３：
【００７０】
【化１６】
2020122021.tif 000017
【００７１】
を含む、式１の化合物またはその薬学上許容される塩もしくは溶媒和物の製造プロセスに
関する。
ａ３）ＣｕＩにより触媒される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなど
の不活性溶媒中でのＩとＩＩの反応。このような反応の生成物を次に、ＣｕＩにより触媒
される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなどの不活性溶媒中で、Ｐ１
がＣ1-5アルキル基から選択されるＶＩＩとさらに反応させて化合物を得、これをＲ6−Ｎ
Ｈ2などの脂肪族塩基で処理すると式ＶＩＩＩの化合物が得られる。
【００７２】
なおさらなる態様において、本発明は、工程ａ４〜ａ６：
【００７３】
【化１７】
2020122021.tif 000018
【００７４】
を含む、式ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩの化合物の製造プロセスに関する。
ａ４）ＣｕＩにより触媒される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦなど
の不活性溶媒中での式ＩＸの化合物と、ＺがＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、
【００７５】
【化１８】
2020122021.tif 000019
【００７６】
またはＣＯＯＰ１のいずれかとして定義され、Ｐ１はＣ1-5アルキル基から選択される式
Ｘの化合物との反応による式ＸＩの化合物の提供。
【００７７】
ａ５）ＬがＢｒなどの脱離基である式ＸＩＩの化合物を得るための、式ＸＩの化合物とＴ
ｉＢｒ４の反応およびＮａＨＣＯ3水溶液での洗浄。
【００７８】
ａ６）アセトンなどの不活性溶媒中での式ＸＩＩの化合物とトリイソプロピルシランチオ
ールの反応による、硫黄がトリイソプロピルシランで保護された式ＸＩＩＩの化合物の提
供；任意選択により、式ＸＩＩの化合物を、任意選択により高温下、アセトニトリルなど
の不活性の溶媒中でチオ尿素と反応させて式ＸＩＩＩの化合物を得ることもできる。
【００７９】
なおさらなる態様において、本発明は、工程ａ７：
【００８０】
【化１９】
2020122021.tif 000020
【００８１】
を含む、式ＶＩの化合物の製造プロセスに関する。
ａ７）ＴＨＦなどの不活性の溶媒中、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（Ｉ
Ｉ）−クロリドなどのパラジウム触媒およびジイソプロピルアミンのような塩基を用いた
、ＺがＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、ＶＩＩまたはＣＯＯＰ１と定義され、Ｐ１はメチルなどのＣ
1-5アルキル基から選択され、Ｌは臭素などの脱離基と定義される式ＶＩＩＩの化合物と
トリメチルシラン−アセチレンの反応による式ＶＩの化合物の取得。
【００８２】
なおさらなる態様において、本発明は、工程ａ８〜ａ１１：
【００８３】
【化２０】
2020122021.tif 000021
【００８４】
を含む、式ＸＶＩＩＩの化合物の製造プロセスに関する。
ａ８）ＬがＢｒなどの脱離基である式ＸＩＶの化合物を得るための、式ＩＸの化合物とＴ
ｉＢｒ４などの試薬の反応、およびＮａＨＣＯ3水溶液での洗浄。
【００８５】
ａ９）アセトンなどの不活性の溶媒中での式ＸＩＶの化合物とトリイソプロピルシランチ
オールの反応による、硫黄がトリイソプロピルシランで保護された式ＸＶの化合物の提供
；任意選択により、式ＸＩＶの化合物を、任意選択により高温下、アセトニトリルなどの
不活性の溶媒中でチオ尿素と反応させて式ＸＶの化合物を得ることもできる。
【００８６】
ａ１０）式ＸＶの化合物と式ＸＩＩの化合物の反応。ＸＶの硫黄は非置換型であってもま
たはチオ尿素、トリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）などのシリル保護基、またはその他
の保護基として保護されてもよい。チオ尿素として保護される場合、カップリングはトリ
エチルアミンなどの弱有機塩基を用いて行うことができる。フッ化テトラブチルアンモニ
ウムなどの試薬の存在下でシリル保護基を用いて保護される場合。
【００８７】
ａ１１）ＣｕＩにより触媒される、ジイソプロピルアミンなどの塩基を用いた、ＤＭＦな
どの不活性溶媒中で式ＸＶＩの化合物と、ＺがＨｅｔ１、Ｈｅｔ２、
【００８８】
【化２１】
2020122021.tif 000022
【００８９】
またはＣＯＯＰ１のいずれかとして定義され、Ｐ１はＣ1-5アルキル基から選択される式
ＸＶＩＩの化合物を反応させると、式ＸＶＩＩＩの化合物が得られる。
【００９０】
発明の詳細な説明
広い態様において、本発明は、式（１）
【００９１】
【化２２】
2020122021.tif 000023
【００９２】
式中、Ａは式２
【００９３】
【化２３】
2020122021.tif 000024
【００９４】
の群から選択され、
ここで、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、任意選択により
Ｆで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていても
よいＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複
素芳香環から選択され、
Ｂは、式３、４および５
【００９５】
【化２４】
2020122021.tif 000025
【００９６】
の群から選択され、
ここで、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ2、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、任意選択により
Ｆで置換されていてもよいメチル、オキソ、および任意選択によりＦで置換されていても
よいＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい５員または６員複
素芳香環から選択され、
Ｒ1〜Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、任意選択によりフッ素（Ｆ）で置換されていてもよいメチル、お
よび任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ3から独立に選択され、
Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、分岐Ｃ3-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選択される
、
の１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド化合物、またはその薬
学上許容される塩もしくは溶媒和物に関する。
【００９７】
一実施形態では、化合物３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（２−チオフ
ェニル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドは特許請求の
範囲から除外される。
【００９８】
一実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｂは式３から選択される。
【００９９】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子、任
意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロ
芳香環から選択される。
【０１００】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子
を含有する６員ヘテロ芳香環から選択される。
【０１０１】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１はピリジニル、ピリミジニル
およびイミダゾリルから選択される。
【０１０２】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任
意選択によりＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、および任意選択によ
りＦで置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択に
より置換されていてもよい５員複素芳香環から選択される。
【０１０３】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任意選
択によりＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、および任意選択によりＦ
で置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択により
置換されていてもよい６員複素芳香環から選択される。
【０１０４】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、ＮＨ2およびＮＨＣ（＝
Ｏ）ＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい６員複素芳香環から
選択される。
【０１０５】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任
意選択によりＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、および任意選択によ
りＦで置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択に
より置換されていてもよい５員複素芳香環から選択される。
【０１０６】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、任意選
択によりＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、および任意選択によりＦ
で置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択により
置換されていてもよい６員複素芳香環から選択される。
【０１０７】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、ＮＨ2およびＮＨＣ（＝
Ｏ）ＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい６員複素芳香環から
選択される。
【０１０８】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、１〜４個の窒素原子
、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘ
テロ芳香環から選択される。
【０１０９】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、１〜４個の窒素原子を含
有する６員ヘテロ芳香環から選択される。
【０１１０】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサ
ジアゾイル、チオフェニルおよびイミダゾリルから選択される。
【０１１１】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子、任
意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロ
芳香環から選択される。
【０１１２】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、１〜４個の窒素原子
を含有する６員ヘテロ芳香環から選択される。
【０１１３】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、ピリジニル、ピリミジニ
ル、ピラジニル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジア
ゾイル、チオフェニルおよびイミダゾリルから選択される。
【０１１４】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、ピリジニル、ピリミ
ジニル、ピラジニル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサ
ジアゾイル、チオフェニルおよびイミダゾリルから選択される。
【０１１５】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、およびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択により
１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロ芳香環から選
択される。
【０１１６】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択されＨｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ
3、オキソおよびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子を含有する
６員ヘテロ芳香環から選択される。
【０１１７】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、およびＯＣＨ3から選択される基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイル、チオフ
ェニル、およびイミダゾリル；またはピリドニルから選択される。
【０１１８】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、ＮＨ2およびＮＨＣ（＝
Ｏ）ＣＨ3から選択される基で置換された、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピ
リダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイル、チオフェニ
ル、およびイミダゾリルから選択される。例えば、ＮＨ2およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3から
選択される基で置換されたピリジニル。
【０１１９】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｆ、Ｃｌ、任意選択
によりＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、および任意選択によりＦで
置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択により置
換されていてもよい５員複素芳香環から選択される。
【０１２０】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｆ、Ｃｌ、任意選択によ
りＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、オキソ、および任意選択により
Ｆで置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択によ
り置換されていてもよい６員複素芳香環から選択される。
【０１２１】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、ＮＨ2、およびＮＨＣ（
＝Ｏ）ＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい６員複素芳香環か
ら選択される。
【０１２２】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｆ、Ｃｌ、任意選択
によりＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、および任意選択によりＦで
置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択により置
換されていてもよい５員複素芳香環から選択される。
【０１２３】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｆ、Ｃｌ、任意選択によ
りＦで置換されていてもよいメチル（例えば、ＣＦ3）、オキソ、および任意選択により
Ｆで置換されていてもよいＯＣＨ3（例えば、ＯＣＦ3）から選択される基で任意選択によ
り置換されていてもよい６員複素芳香環から選択される。
【０１２４】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択によ
り１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロ芳香環から
選択される。
【０１２５】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、オキソ、およびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子を含有す
る６員ヘテロ芳香環から選択される。
【０１２６】
さらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、ＮＨ2およびＮＨＣ（＝
Ｏ）ＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳
香環から選択される。
【０１２７】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイル、チオ
フェニル、およびイミダゾリル；またはピリドニルから選択される。
【０１２８】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、およびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択により
１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロ芳香環から選
択される。
【０１２９】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、オキソ、およびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子を含有
する６員ヘテロ芳香環から選択される。
【０１３０】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、およびＯＣＨ3から選択される基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル
、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイル、チオフ
ェニル、およびイミダゾリル；またはピリドニルから選択される。
【０１３１】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で置換された、１〜４個の窒素原子、任意選択によ
り１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有する５員ヘテロ芳香環から
選択される。
【０１３２】
なおさらなる実施形態では、Ｂは式３から選択され、Ｈｅｔ２は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾルイ（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙ
）、オキサジアゾイル、チオフェニル、およびイミダゾリル；またはピリドニルから選択
される。
【０１３３】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｂは式４から選択される。
【０１３４】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、１〜４個
の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有
する５員ヘテロ芳香環から選択され；かつ、Ｂは式４から選択され、Ｒ1〜Ｒ5は、Ｈ、Ｆ
、任意選択によりフッ素（Ｆ）で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりＦ
で置換されていてもよいＯＣＨ3から独立に選択される。
【０１３５】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、オキソ、およびＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、１
〜４個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香環から選択され；かつ、Ｂは式４から選択さ
れ、Ｒ１〜Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、任意選択によりフッ素（Ｆ）で置換されていてもよいメチル
、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ3から独立に選択される。
【０１３６】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3；またはピリドニルから選択される基で置換されたピリジニル、ピリ
ミジニル、ピラジニル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾルイ（ｔｈ
ｉａｄｉａｚｏｌｙ）、オキサジアゾイル、チオフェニル、およびイミダゾリルから選択
され；かつ、Ｂは式４から選択され、Ｒ1〜Ｒ5は、Ｈ、Ｆ、任意選択によりフッ素（Ｆ）
で置換されていてもよいメチル、および任意選択によりＦで置換されていてもよいＯＣＨ
3から独立に選択される。
【０１３７】
さらなる実施形態では、Ｂは式４から選択され、Ｒ1〜Ｒ5はＨおよびＦから独立に選択
され、ただし、Ｒ2〜Ｒ4のうち少なくとも１つはＦから選択される。さらなる実施形態で
は、Ｒ1およびＲ5はＨであり、Ｒ2〜Ｒ4はＦである。
【０１３８】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｂは式５から選択される。
【０１３９】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、１〜４個
の窒素原子、任意選択により１個の酸素原子および任意選択により１個の硫黄原子を含有
する５員ヘテロ芳香環から選択され；かつ、Ｂは式５から選択され、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキ
ル、分岐Ｃ3-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選択される。
【０１４０】
さらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＦ3
、オキソ、およびＯＣＨ3から選択される基で任意選択により置換されていてもよい、１
〜４個の窒素原子を含有する６員ヘテロ芳香環から選択され；かつ、Ｂは式５から選択さ
れ、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、分岐Ｃ3-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選択され
る。
【０１４１】
なおさらなる実施形態では、Ａは式２から選択され、Ｈｅｔ１は、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ
Ｆ3、およびＯＣＨ3から選択される基で置換されたピリジニル、ピリミジニル、ピラジニ
ル、ピリダジル、オキサゾイル、チアゾイル、チアジアゾイル、オキサジアゾイル、チオ
フェニル、およびイミダゾリル；またはピリドニルから選択され；かつ、Ｂは式５から選
択され、Ｒ6は、Ｃ1-6アルキル、分岐Ｃ3-6アルキルおよびＣ3-7シクロアルキルから選択
される。
【０１４２】
さらなる実施形態では、式（１）の化合物は、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β
−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（６−メトキシピリジン−３−イル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β
−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−
５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイ
ル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−
スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシド、および
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−
β−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される。
【０１４３】
なおさらなる実施形態では、式（１）の化合物は、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（１，３−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β
−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（１，３−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β
−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド、
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラ
クトピラノシド、
３−［４−（（２−アセトアミド−Ｎ−イル）−ピリジン−５−イル）−３，３’−ジ
デオキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−
トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−ス
ルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド、
３−［４−（２−アミノピリジン−５−イル）−３，３’−ジデオキシ−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β
−Ｄ−ガラクトピラノシド、および
３，３’−ジデオキシ−３−［４−（５−フルオロ−１，３−ピリミジン−２−イル）
−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフル
オロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファン
ジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
から選択される。
【０１４４】
さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための本発明の式１の化合物に
関する。
【０１４５】
なおさらなる態様において、本発明は、本発明の式１の化合物および任意選択により担
体または賦形剤などの薬学上許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【０１４６】
さらなる態様において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物におけるガレクチン−１および
ガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障害を処置するための方法
で使用するための本発明の式１の化合物に関する。
【０１４７】
さらなる実施形態では、前記障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維
症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形
成；外科的癒着；敗血性ショック；癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リ
ンパ腫などの癌；転移癌；乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎
炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼の血管新生ま
たは眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連す
る新生血管形成；ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患；アテロー
ム性動脈硬化症；糖尿病などの代謝疾患；喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候
群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫；非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からな
る群から選択される。
【０１４８】
なおさらなる態様において、本発明は、治療上有効な量の少なくとも１種類の本発明の
式（１）の化合物が処置を必要とする哺乳動物に投与される、ヒトなどの哺乳動物におけ
るガレクチン−１およびガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障
害の処置のための方法に関する。
【０１４９】
本発明のさらなる実施形態では、前記障害は、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、
眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症などの線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常
な瘢痕形成；外科的癒着；敗血性ショック；癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えば
Ｔ細胞リンパ腫などの癌；転移癌；乾癬、関節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強
直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼の血
管新生または眼の血管新生に関連する疾患もしくは病態などの病的血管新生、例えば、癌
に関連する新生血管形成；ならびに加齢黄斑変性および角膜新生血管形成などの眼疾患；
アテローム性動脈硬化症；糖尿病などの代謝疾患；喘息、およびハーマンスキー・パドラ
ック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中皮腫；非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障
害からなる群から選択される。
【０１５０】
本発明の別の態様は、本発明の式（１）の化合物を式（１）の化合物とは異なる治療上
有効な化合物（「異なる治療上有効な化合物」と置き換え可能）とともに投与することを
含む併用療法に関する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物におけるガレクチン−１お
よびガレクチン−３などのガレクチンとリガンドの結合に関連する障害の処置で使用する
ための、式（１）の化合物と異なる治療上有効な化合物の組合せに関する。このような障
害は以下に開示される。
【０１５１】
本発明の一実施形態では、治療上有効な量の少なくとも１種類の本発明の式（１）の化
合物が、それを必要とする哺乳動物に異なる治療上有効な化合物と組み合わせて投与され
る。さらなる実施形態では、式（１）の化合物と異なる治療上有効な化合物の前記組合せ
が、炎症；肺線維症、肝線維症、腎線維症、眼科線維症ならびに皮膚および心臓の線維症
などの線維症；瘢痕化；ケロイド形成；異常な瘢痕形成；外科的癒着；敗血性ショック；
癌腫、肉腫、白血病およびリンパ腫、例えばＴ細胞リンパ腫などの癌；転移癌；乾癬、関
節リウマチ、クローン病、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、全身性紅斑性狼瘡などの自己免
疫疾患；代謝障害；心疾患；心不全；眼の血管新生または眼の血管新生に関連する疾患も
しくは病態などの病的血管新生、例えば、癌に関連する新生血管形成；ならびに加齢黄斑
変性および角膜新生血管形成などの眼疾患；アテローム性動脈硬化症；糖尿病などの代謝
疾患；喘息、およびハーマンスキー・パドラック症候群を含むその他の間質性肺疾患、中
皮腫；非アルコール性脂肪性肝炎などの肝障害からなる群から選択される障害に苦しむ哺
乳動物に投与される。
【０１５２】
異なる治療上有効な化合物と組み合わせた式（１）の化合物の投与により治療、管理お
よび／または予防され得る癌の例として挙げられる癌の非限定群は、結腸癌、乳癌、膵臓
癌、卵巣癌、前立腺癌、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫
、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ血管肉腫、リンパ血管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイ
ング肉腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌
、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌（ｃｙｓｔａｎｄｅｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、髄様癌、気
管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ビルムス腫瘍
、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、膠芽腫、ニューロノーマ（
ｎｅｕｒｏｎｏｍａｓ）、頭蓋咽頭腫、神経鞘腫、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、
頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫、乏突起膠腫、髄膜腫、黒
色腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、白血病およびリンパ腫、急性リンパ性白血病および急性
骨髄球性真性赤血球増加症、多発性骨髄腫、ワルデンストロームマクログロブリン血症、
および重鎖病、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキ
ン病、非ホジキンリンパ腫、直腸癌、泌尿器癌、子宮癌、口腔癌、皮膚癌、胃癌、脳腫瘍
、肝臓癌、喉頭癌、食道癌、乳腺腫瘍、小児ｎｕｌｌ急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、胸
腺ＡＬＬ、Ｂ細胞ＡＬＬ、急性骨髄性白血病、骨髄単球様白血病、急性巨核球様白血病、
バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、およびＴ細胞白血病、小お
よび大非小細胞肺癌、急性顆粒球性白血病、生殖細胞腫瘍、子宮内膜癌、胃癌、頭頸部の
癌、慢性リンパ性白血病、有毛細胞白血病および甲状腺癌から選択される。
【０１５３】
本発明のいくつかの態様では、少なくとも１種類の本発明の式（１）の化合物および少
なくとも１種類の付加的治療薬の投与は、治療的相乗作用を示す。本発明の方法のいくつ
かの態様では、少なくとも１種類の本発明の式（１）の化合物と付加的治療薬の両方を投
与した後に見られる治療に対する応答の測定値は、少なくとも１種類の本発明の式（１）
の化合物または付加的治療薬のいずれか単独を投与した後に見られる治療に対する応答の
同じ測定値よりも改善される。
【０１５４】
本発明のさらなる態様は、必要とする哺乳動物に本発明の式（１）の化合物を式（１）
の化合物とは異なる（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｆｏｒｍ）抗線維化化合物とともに投与する
ことを含む併用療法に関する。さらなる実施形態では、このような抗線維化化合物は、以
下の抗線維化化合物の非限定群から選択され得る：ピルフェニドン、ニンテダニブ、シム
ツズマブ（ＧＳ−６６２４、ＡＢ００２４）、ＢＧ０００１１（ＳＴＸ１００）、ＰＲＭ
−１５１、ＰＲＭ−１６７、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１、ＢＭＳ−９８６０２０、ＦＧ−３０１
９、ＭＮ−００１、ＩＷ００１、ＳＡＲ１５６５９７、ＧＳＫ２１２６４５８、およびＰ
ＢＩ−４０５０。
【０１５５】
本発明のなおさらなる態様は、式（１）の化合物を化学療法もしくは放射線療法などの
さらなる従来の癌治療、または免疫刺激物質を用いた治療、遺伝子療法、抗体を用いた治
療および樹状細胞を用いた治療と組み合わせて、それを必要とする哺乳動物に投与するこ
とを含む併用療法に関する。
【０１５６】
一実施形態では、式（１）の化合物は、抗悪性腫瘍化学療法薬から選択される少なくと
も１種類の付加的治療薬とともに投与される。さらなる実施形態では、抗悪性腫瘍化学療
法薬は、オールトランスレチノイン酸、アクチミド、アザシチジン、アザチオプリン、ブ
レオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロラムブシル、シクロ
ホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソ
ルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン
、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イリノテカン、レナリドマイド、ロイコボリン、メク
ロレタミン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、
オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、レブリミド、テモゾロミド、テニ
ポシド、チオグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンお
よびビノレルビンから選択される。一実施形態では、本薬剤の組合せで使用するための化
学療法薬はそれ自体、異なる化学療法薬の組合せであり得る。好適な組合せには、ＦＯＬ
ＦＯＸとＩＦＬが含まれる。ＦＯＬＦＯＸは、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、ロイ
コボリン、およびオキサリプラチンを含む組合せである。ＩＦＬ治療薬は、イリノテカン
、５−ＦＵ、およびロイコボリンを含む。
【０１５７】
本発明のさらなる実施形態では、さらなる従来の癌治療には放射線療法が含まれる。い
くつかの実施形態では、放射線療法には、腫瘍に送達される局所放射線療法が含まれる。
いくつかの実施形態では、放射線療法には、全身照射が含まれる。
【０１５８】
本発明の他の実施形態では、さらなる癌治療は、例えばサイトカインおよび抗体などの
免疫刺激物質群から選択される。例えば、サイトカインは、限定されるものではないが、
ＧＭ−ＣＳＦ、Ｉ型ＩＦＮ、インターロイキン２１、インターロイキン２、インターロイ
キン１２およびインターロイキン１５からなる群から選択され得る。抗体は好ましくは、
抗ＣＤ４０または抗ＣＴＬＡ−４抗体などの免疫刺激抗体である。免疫刺激物質はまた、
免疫抑制細胞（例えば、制御性Ｔ細胞）または因子の枯渇能を有する物質であってもよく
、前記物質は例えばＥ３ユビキチンリガーゼであり得る。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＨＥ
ＣＴ、ＲＩＮＧおよびＵボックスタンパク質）は、免疫細胞機能の重要な分子レギュレー
ターとして浮上したものであり、それぞれタンパク質分解性の破壊に関する特異的阻害分
子を標的化することにより、感染時の免疫応答の調節に関与し得る。数種のＨＥＣＴおよ
びＲＩＮＧ  Ｅ３タンパク質は、現在、免疫自己寛容の誘導および維持にも関連付けられ
ており、ｃ−Ｃｂｌ、Ｃｂｌ−ｂ、ＧＲＡＩＬ、ＩｔｃｈおよびＮｅｄｄ４はそれぞれＴ
細胞増殖因子の生産および増殖に負の調節を行う。
【０１５９】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、チェックポイント阻害剤から
選択される少なくとも１種類の付加的治療薬とともに投与される。本発明のいくつかの実
施形態では、チェックポイント阻害剤は、以下の非限定標的群のうち１以上に作用する：
ＣＥＡＣＡＭ１、ガレクチン−９、ＴＩＭ３、ＣＤ８０、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−１、ＰＤ−
Ｌ１、ＨＶＥＭ、ＢＴＬＡ、ＣＤ１６０、ＶＩＳＴＡ、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−２、ＣＤ１５
５、ＣＤ２２６、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ９６、ＬＡＧ３、ＧＩＴＦ、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、
ＣＤ４０、ＩＤＯ、およびＴＤＯ。これらは既知の標的であり、これらの標的のいくつか
がＭｅｌｅｒｏら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ（２０１５）に記載さ
れている。
【０１６０】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、インドールアミン−２，３−
ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）の阻害剤から選択される少なくとも１種類の付加的治療薬と
ともに投与される。
【０１６１】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、ＣＴＬＡ４経路の１以上の阻
害剤から選択される少なくとも１種類の付加的治療薬とともに投与される。いくつかの実
施形態では、ＣＴＬＡ４経路の阻害剤は、ＣＴＬＡ４に対する１以上の抗体から選択され
る。
【０１６２】
本発明のいくつかの実施形態では、式（１）の化合物は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１
以上の阻害剤から選択される少なくとも１種類の付加的治療薬とともに投与される。いく
つかの実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ経路の１以上の阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ
１、および／またはＰＤ−Ｌ２に対する１以上の抗体から選択される。
【０１６３】
当業者ならば、プロセスａ１〜ａ１１の工程の順序を調整または変更することが必要な
場合があり、このような順序の変更も反応スキームおよび付随するプロセスステップの説
明における上記のようなプロセスの態様に包含されることを理解するであろう。
【０１６４】
さらに、当業者ならば、上記および下記のプロセスにおいて、中間化合物の官能基を保
護基で保護する必要のある場合があることを理解するであろう。
【０１６５】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が含まれる
。ヒドロキシの好適な保護基には、任意選択により置換されていてもよい、かつ／または
不飽和のアルキル基（例えば、メチル、アリル、ベンジルまたはｔｅｒｔ−ブチル）、ト
リアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル基（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ｔ−ｂｕｔｙｌｄｉｐｈｅｙｌｓｉｌｙｌ）またはト
リメチルシリル）、ＡｃＯ（アセトキシ）、ＴＢＳ（ｔ−ブチルジメチルシリル）、ＴＭ
Ｓ（トリメチルシリル）、ＰＭＢ（ｐ−メトキシベンジル（ｐ−ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｓ
ｙｌ））、およびテトラヒドロピラニルが含まれる。カルボン酸の好適な保護基（ｐｒｏ
ｔｅｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐｓ）には、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたはベンジル  エステ
ルが含まれる。アミノの好適な保護基には、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、２−（トリメチルシリル）−エトキシ−メチルまたは２−トリメチルシリ
ルエトキシカルボニル（Ｔｅｏｃ）が含まれる。Ｓの好適な保護基には、Ｓ−Ｃ（＝Ｎ）
ＮＨ2、ＴＩＰＳが含まれる。
【０１６６】
官能基の保護および脱保護は、上述のプロセスにおいていずれの反応の前または後に行
ってもよい。
【０１６７】
さらに、当業者ならば、別法で、また場合によってはより便利な方法で本発明の化合物
を得るために、以上に記載される個々のプロセスステップは異なる順序で行ってもよく、
かつ／または個々の反応は全経路の異なる段階で行ってもよい（すなわち、特定の反応と
ともに以上に記載されるものと異なる中間体に対して置換基を付加してもよく、かつ／ま
たは化学変換を行ってもよい）ことを認識するであろう。これは保護基の必要を打ち消す
こともあり、または必要とすることもある。
【０１６８】
なおさらなる実施形態では、化合物１は遊離形態にある。一実施形態では、遊離形態は
無水物である。別の実施形態では、遊離形態は水和物などの溶媒和物である。
【０１６９】
さらなる実施形態では、本化合物は結晶形態である。当業者は多形体を見つけるために
試験を行うことができ、このような多形体は、本明細書で使用される「結晶形態」という
用語に包含されるものとする。
【０１７０】
本明細書で開示される化合物および医薬組成物が上記の処置に使用される場合、治療上
有効な量の少なくとも１種類の化合物が前記治療を必要とする哺乳動物に投与される。
【０１７１】
用語「Ｃ1-xアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜ｘ個の炭素原子を含有す
るアルキル基、例えば、Ｃ1-5またはＣ1-6、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル
、ペンチルまたはヘキシルを意味する。
【０１７２】
用語「分岐Ｃ3-6アルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜６個の炭素原子を含
有する分岐アルキル基、例えば、イソプロピル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペ
ンチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペン
チル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチルを意味する。
【０１７３】
用語「Ｃ3-7シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜７個の炭素原子を
含有する環状アルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル、および１−メチルシクロプロピルを意味する。
【０１７４】
用語「Ｃ（＝Ｏ）」は、本明細書で使用される場合、カルボニル基を意味する。
【０１７５】
用語「オキソ」は、本明細書で使用される場合、二重結合を有する酸素原子を意味し、
＝Ｏとしても示される。
【０１７６】
用語「５員または６員複素芳香環」は、本明細書で使用される場合、１つの５員複素芳
香環または１つの６員複素芳香環を意味する。５員複素芳香環は５個の環原子を含み、そ
のうち１〜４個はＮ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子である。６員複素芳香環は
６個の環原子を含み、そのうち１〜５個はＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であ
る。例としては、チオフェン、フラン、ピラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、
イソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジンおよびピリダジン
が挙げられる。このような複素芳香環が置換基である場合、それらはチオフェニル、フラ
ニル、ピラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾ
リル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリダジニルと呼ばれる。また、オ
キサゾイル、チアゾイル、チアジアゾルイ（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙ）、オキサジアゾイ
ル、およびピリドニルも含まれる。
【０１７７】
用語「処置」および「処置する」は、本明細書で使用する場合、疾患または障害などの
病態に対抗することを目的とした患者の管理およびケアを意味する。この用語は、症状も
しくは合併症を緩和するための、疾患、障害もしくは病態の進行を遅らせるため、症状お
よび合併症を緩和もしくは軽減するため、かつ／または疾患、障害もしくは病態を治癒さ
せるもしくは除去するため、ならびに病態を予防するための有効成分の投与など、患者が
患っている所与の病態に対する全域の処置を含むものとし、ここで、予防は、疾患または
障害などの病態に対抗することを目的とした患者の管理およびケアと理解されるべきであ
り、症状または合併症の発症を回避するための有効化合物の投与を含む。処置は急性的方
法または慢性的方法のいずれかで実施され得る。処置される患者は好ましくは哺乳動物、
特にヒトであるが、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジおよびブタなどの動物も含み得る。
【０１７８】
本発明の式（１）の化合物の「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用する場
合、所与の疾患およびその合併症の臨床発現を治癒させる、緩和するまたは部分的に阻止
するために十分な量を意味する。これを達成するための適切な量が「治療上有効な量」と
定義される。各目的の有効量は疾患または傷害の重篤度ならびに対象の体重および健康状
態によって異なる。適当な用量の決定は、値のマトリックスを構成し、そのマトリックス
内の種々の点を試験することにより、慣例の試験を用いて達成することができ、これは全
て訓練を受けた医師または獣医の通常の技量の範囲内にあると理解される。
【０１７９】
なおさらなる態様において、本発明は、式（１）の化合物および任意選択により担体ま
たは賦形剤などの薬学上許容される添加剤を含む医薬組成物に関する。
【０１８０】
本明細書で使用する場合、「薬学上許容される添加剤」は、当業者が本発明の化合物を
調剤する際に医薬組成物を作製するために使用を考える、限定されるものではないが、担
体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、着色剤、芳香剤、保存剤などを含むものとする。
【０１８１】
本発明の組成物中に使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体は
、式（１）の化合物およびその医薬組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに有害
でないという意味で薬学上許容されなければならない。本組成物はアレルギー反応などの
有害な反応を引き起こし得る材料を含有しないことが好ましい。本発明の医薬組成物中に
使用され得るアジュバント、希釈剤、賦形剤および担体は当業者に周知である。
【０１８２】
前述のように、本明細書で開示されるような組成物、特に医薬組成物は、本明細書で開
示される化合物に加えて、少なくとも１種類の薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、
賦形剤および／または担体をさらに含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、
１〜９９重量％の前記少なくとも１種類の薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、賦形
剤および／または担体と１〜９９重量％の本明細書に開示されるような化合物を含む。有
効成分と薬学上許容されるアジュバント、希釈剤、賦形剤および／または担体を合わせた
量は、組成物、特に医薬組成物の１００重量％を越えて占めることはあり得ない。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、上述の目的で本明細書に開示されるような１種類のみの化合
物が使用される。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、上述の目的で本明細書に開示されるような２種類以上の化合
物が組み合わせて使用される。
【０１８５】
本明細書に示される化合物を含む組成物、特に医薬組成物は、経口、静脈内、局所的、
腹腔内、鼻腔、口内、舌下、もしくは皮下投与に、または例えばエアゾールもしくは空中
浮遊微粉の形態での気道を経た投与に適合させることができる。従って、医薬組成物は、
例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、ナノ粒子、結晶、非晶質物質、溶液、経皮パッチまた
は坐剤の形態であってよい。
【０１８６】
本プロセスのさらなる実施形態は本明細書の実験の節に記載し、各個のプロセスならび
に各出発材料は実施形態を構成し、これが実施形態の一部を形成し得る。
【０１８７】
上記の実施形態は、実施形態が本発明の１または複数の特定の態様に関連することが明
示されない限り、本明細書に記載の態様（例えば、「処置方法」、「医薬組成物」、「薬
剤として使用するための化合物」、または「方法で使用するための化合物」）のいずれか
１つならびに本明細書に記載の実施形態のいずれか１つを参照しているものとして見るべ
きである。
【０１８８】
刊行物、特許出願および特許を含め、本明細書に引用される全ての参照文献は、各参照
文献が個々にかつ具体的に本明細書の一部として援用されることが示され、また、その全
内容が本明細書に示された場合と同じ程度で本明細書の一部として援用される。
【０１８９】
見出しおよび小見出しは全て本明細書では単に便宜上使用され、本発明を何ら限定する
と解釈されるべきでない。
【０１９０】
本明細書にそうではないことが示されない限りまたはそうでなければ、文脈が明らかに
矛盾しない限り、可能性のあるあらゆる変形形態における上記要素のいずれの組み合わせ
も本発明に包含される。
【０１９１】
用語「１つ（ａ）」および「１つ（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」および類似の指
示対象は、本発明を記載する文脈で使用する場合、本明細書にそうではないことが示され
ない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈
されるべきである。
【０１９２】
本明細書において値の範囲の列挙は、単に、本明細書にそうではないことが示されない
限り、その範囲内に入る別個の各値を個々に表すことの簡略法として用いることを意図し
たものであり、別個の各値は、それが本明細書に個々に列挙されていたかのように本明細
書に組み込まれる。そうではないことが述べられない限り、本明細書に示される全ての正
確な値は、対応するおよその値を代表するものである（例えば、特定の因子または測定値
に関して示される全ての正確な例示的値は、適当であれば「約」で修飾される対応するお
よその測定値も示すことが考えられる）。
【０１９３】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書にそうではないことが示されない限りまたは
そうでなければ、文脈が明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で行うことができる
。
【０１９４】
本明細書に示される任意のおよび全ての例または例示言語（例えば「などの」）の使用
は、単に本発明をより明らかにすることを意図したものであり、そうではないことが示さ
れない限り本発明の範囲に限定を課すものではない。十分に明示されていなければ、本明
細書の中に、いずれの要素も本発明の実施に不可欠であることを示すと解釈されるべき言
葉はない。
【０１９５】
本明細書の特許文献の引例および組み込みは単に便宜上行われるものであり、このよう
な特許文献の有効性、特許性および／または実施可能性のいずれの観点も表さない。
【０１９６】
１または複数の要素に関して「含む」、「有する」、「包含する」または「含有する」
などの用語を用いての、本発明の態様または実施形態の本明細書における記載は、本明細
書にそうではないことが述べられない限りまたは文脈が明らかに矛盾しない限り、その特
定の１または複数の要素「からなる」、「から本質的になる」、または「を実質的に含む
」本発明の類似の態様または実施形態に支持を与えることを意図する（例えば、特定の要
素を含むと本明細書に記載される組成物は、そうではないことが述べられない限りまたは
文脈が明らかに矛盾しない限り、その要素からなる組成物もまた記載すると理解されるべ
きである）。
【０１９７】
本発明は、本明細書に示される態様または特許請求の範囲に列挙される主題のあらゆる
改変および等価物を適用法令が許す最大の限度で含む。
【０１９８】
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、それらの実施例は保護の範囲を限定す
るものと解釈されるべきでない。以上の記載および以下の実施例に開示される特徴は、個
別におよびその任意の組合せの両方で、その様々な形態で本発明を実現するための材料と
なり得る。
【実施例】
【０１９９】
試験手順
Ｋｄ値の評価
化合物Ｓ４ａ〜ｆのガレクチンに対する親和性は蛍光異方性アッセイにより決定し、こ
の場合、Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．
，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）Ｆｌｕｏｒｅ
ｓｃｅｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏ
ｌ  ｔｏ  ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏ
ｎｓ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６−４７，（Ｓｏｒｍｅら，２００４）お
よびＭｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１  
Ｂｙ  Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅｍｍａ；Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａｍａｉａ；Ｔｅｊｌｅｒ
，Ｊｏｈａｎ；Ｔｕｌｌｂｅｒｇ，Ｅｒｉｋ；Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈａｎｎａ；Ｓｕｎｄｉ
ｎ，Ａｎｄｅｒｓ；Ｋｈａｂｕｔ，Ａｒｅｅｊ；Ｆｒｅｊｄ，Ｔｏｒｂｊｏｒｎ；Ｌｏｂ
ｓａｎｏｖ，Ｙｕｒｉ  Ｄ．；Ｒｉｎｉ，Ｊａｍｅｓ  Ｍ．；ｅｔ  ａｌ，Ｆｒｏｍ  Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１０），４９（４４），９５１８−９５３２，（Ｓａｌｏ
ｍｏｎｓｓｏｎら，２０１０）に記載されているように、化合物はガレクチンとフルオレ
セインタグを有する糖プローブの間の相互作用の阻害剤として使用した。このアッセイは
、低濃度のガレクチン−３（５０ｎＭ）の使用を可能とする、Ｒｅｆ  １の構造に基づい
てガレクチン−３に対して高い親和性を有するように構築された以下のプローブを使用す
ることにより、ガレクチン−３に対する本化合物の高い親和性を測定できるように適合さ
れた。このような低濃度ガレクチンでのタンパク質損失を避けるために１００ｎＭのアル
ブミンを担体として含めた。
【０２００】
【化２５】
2020122021.tif 000026
【０２０１】
Ｒｅｆ  １．  ３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−フルオロフェニル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−
β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０２０２】
化合物ｓ４ａ〜ｆ、Ｓ７、Ｓ８ａ〜ｈおよび対照化合物ｒｅｆ  １のＫｄ値
【０２０３】
【表１】
2020122021.tif 000027
2020122021.tif 000028
2020122021.tif 000029
【０２０４】
合成
材料および方法
市販の試薬は、そうではないことが述べられない限り、それ以上精製せずに使用した。
【０２０５】
分析的ＴＬＣは、シリカゲル６０−Ｆ254（Ｍｅｒｃｋ）にて、硫酸の１０％エタノー
ル溶液中に浸漬することにより、蛍光検出によって行った。その後、焼成を行った。
【０２０６】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００  ＭＨｚ分光計、
４００  ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎまたは５００  ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＶＡＮＣＥ  Ｉ
ＩＩ  ５００装置にて２５℃で記録した。化学シフトは、残留溶媒を内部標準として用い
てｐｐｍ（δ）で報告する。ピークの多重度は次のように表す：ｓ、一重線；ｄ、二重線
；ｄｄ、二重の二重線；ｔ、三重線；ｄｔ、二重の三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂ
ｒ  ｓ、幅広い一重線。
【０２０７】
ＬＣ−ＭＳは、ＥＳ（＋）イオン化モードで作動するＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  質量分
析計と接続したＡｇｉｌｅｎｔ  １１００またはＡｇｉｌｅｎｔ  １２００  ＨＰＬＣに
て取得した。カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ｓｙｍｍｅｔｒｙ  ２．１×３０ｍｍ  Ｃ１８、Ｃ
ｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＲＰ−１８  ２×５０ｍｍまたはＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８（４．６
×５０ｍｍ、３．５μｍ）またはＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ１８（４．６×５０ｍｍ、３．５μ
ｍ）。溶媒Ａ  水＋０．１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。波
長：２５４ｎＭ。ＥＳＩ−ＭＳはＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑ−ＴＯＦ質量分析計で記録した
。
【０２０８】
分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎシステムにて実施した。Ａ）流速：１０ｍｌ／分  カラ
ム：ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００−５−Ｃ１８カラム。波長：２５４ｎＭ。溶媒Ａ  水＋０
．１％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ  アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ。Ｂ）Ｇｉｌｓｏｎ  ２１
５にて。流速：２５ｍｌ／分  カラム：ＸＢｒｉｇｅ  ｐｒｅｐ  Ｃ１８  １０μｍ  Ｏ
ＢＤ（１９×２５０ｍｍ）カラム。波長：２５４ｎＭ。溶媒Ａ  水（１０ｍＭ炭酸水素ア
ンモニウム）および溶媒Ｂ  アセトニトリル。
【０２０９】
フラッシュクロマトグラフィーは、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ１自動システムにて、Ｂｉｏ
ｔａｇｅ  Ｓｎａｐ  ＫＰ−Ｓｉｌ  ２５ｇまたは５０ｇカートリッジを用いて、または
シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ａｍｉｃｏｎ  Ｍａｔｒｅｘ  ３５〜７０μ
Ｍ、６０Å）により行った。
【０２１０】
Ｙ1がＨｅｔ１として定義され、Ｙ２がＨｅｔ２として定義され、Ｈｅｔ1＝Ｈｅｔ2で
ある化合物Ｓ４ａ〜ｆの一般合成スキーム；
【０２１１】
【化２６】
2020122021.tif 000030
【０２１２】
銅を触媒とするアセチル化３−アジドガラクトシドＳ１、Ｓ２ａ〜ｆの多成分反応（ａ
）ＣｕＩ、Ｅｔ3Ｎ、乾燥ＤＭＦ、室温、Ｎ2雰囲気；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯ
Ｍｅ、室温
【０２１３】
実施例ｓ４ａ〜ｆの合成
【０２１４】
【表２】
2020122021.tif 000031
2020122021.tif 000032
2020122021.tif 000033
【０２１５】
Ｓ４ａ）３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（５−フルオロ−２−ピリジン
−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジ
イル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
ａ）２５ｍＬの丸底フラスコにて、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、アジ化糖質Ｓ１（１５
６ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、アルキン（Ｓ２ａ）（４１ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）
、ＣｕＩ（２ｍｇ、０．０１１３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１時間撹拌した。次に、Ｅ
ｔ3Ｎ（０．０１６ｍＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、シリンジを通してゆっくり加えた。
得られた溶液を室温で１２時間撹拌したところで、ＴＬＣは出発アジ化糖質の完全な変換
を示した（１：２、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃ
ｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ
）で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させた。残渣を
、ｎ−ヘプタン（ｎ−ｈｅｐａｔｎｅ）−ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いるフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製し、純粋なアセチル化グリコシル化トリアゾール（３ａ）を
収率８６％で得た。
【０２１６】
ｂ）次に、これをＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅを用いて脱保護し、反応が完了した
後にＤＯＷＥＸ  Ｈ+樹脂を用いてそれを中和した。樹脂を濾過し、粗物質をＣＨ2Ｃｌ2
：ＭｅＯＨを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これに
より白色固体化合物Ｓ４ａが収率８５％で得られた。白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（Ｃ
Ｄ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．６３（ｓ，２Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．４６（ｄ
，２Ｈ，  ２．８Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ），８．１０（ｄｄ，２Ｈ，８．８および４．４Ｈｚ，
Ａｒ−Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．９５−４．９２（ｍ，４Ｈ，Ｈ１，
Ｈ３），４．７０（ｄｄ，２Ｈ，１０．０Ｈｚ，Ｈ２），４．１７（ｄ，．２Ｈ，２．４
Ｈｚ，Ｈ４），３．９−３．７（６Ｈ，Ｈ５，Ｈ６）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，１０
０ＭＨｚ）δ：１６１．７３，１５９．２０，１４７．９２，１４７．８８，１３８．７
６，１３８．５１，１２５．４９，１２５．３０，１２３．７６，１２２．５８，８６．
５０（Ｃ−１），８１．４０（Ｃ−５），６９．７２，６８．９１，６８．４５，６２．
７７（Ｃ−６）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ26Ｈ29Ｎ8Ｏ8ＳＦ2（Ｍ＋Ｈ+）の理論値、６５１
．１７９７；実測値、６５１．１８１０。
【０２１７】
実施例ｓ４ｂ〜ｆを化合物ｓ４ａと同様の手順を用いて製造し、上表に記載の収率を得
、分析データは以下に記載の通りである。
Ｓ４ｂ）３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（６−メトキシピリジン−３−
イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−
ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．５４（ｓ，４Ｈ，
トリアゾール−Ｈ，ＡｒＨ），８．０５（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），６．８４
（ｄ，２Ｈ，８．４Ｈｚ，ＡｒＨ），４．８８（６Ｈ  Ｈ2Ｏに隠れて不明瞭，Ｈ−１，
Ｈ−３，Ｈ−２），４．１９（ｄ，２Ｈ，Ｈ−４），３．９１（ｓ，６Ｈ，ＯＣＨ3），
３．８９−３．７１（ｍ，６Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，１００
ＭＨｚ）δ：１６５．４１，１４５．２９，１４４．８２，１２１．７７，１２１．５９
，１１１．９９，８６．８５（Ｃ−１），８１．４２（Ｃ−５），６９．７７（Ｃ−４）
，６８．７７，６８．２８，６２．８９（Ｃ−６），５４．２２（ＯＣＨ3）。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ  Ｃ28Ｈ35Ｎ8Ｏ10Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の理論値、６７５．２１９７；実測値、６７５
．２２０２。
【０２１８】
Ｓ４ｃ）３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾ
ール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファ
ンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．４０（ｓ，２Ｈ，
トリアゾール−Ｈ），７．７１（ｓ，２Ｈ，イミダゾール−Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ，
イミダゾール−Ｈ），４．９２（６Ｈ，Ｈ2Ｏに隠れて不明瞭，Ｈ−１，Ｈ−２，Ｈ−３
），４．１４（ｄ，２Ｈ，２．４Ｈｚ，Ｈ−４），３．８８（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ3，Ｈ
−５，Ｈ−６）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ：１４０．７７，１３８．
２４，１２８．２４，１２３．２１，８６．８３（Ｃ−１），８１．４３（Ｃ−５），６
９．７３，６８．７９，６８．２８，６２．８５，３３．６２。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ24
Ｈ33Ｎ10Ｏ8Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の理論値、６２１．２２０４；実測値、６２１．２２０５。
【０２１９】
Ｓ４ｄ）３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（３−クロロ−５−トリフルオ
ロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，
１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：９．０２（ｄ，２Ｈ，
１．２Ｈｚ，ＡｒＨ），８．７１（ｓ，２Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．５７（ｄ，２Ｈ
，１．６Ｈｚ，ＡｒＨ），５．５４（ｄ，２Ｈ，６．０Ｈｚ，ＯＨ），５．３６（ｄ，２
Ｈ．７．２Ｈｚ，ＯＨ），４．９９（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−１），４．７５（ｔ，２Ｈ
，ＯＨ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ2,3  １０．０Ｈｚ，Ｈ−２），４．０１（ｄ，２Ｈ
，Ｊ3,4  ２．８Ｈｚ，Ｈ−４），３．７７（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５），３．５７（ｍ，４Ｈ
，Ｈ−６）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ：１５０．９０，１４４．９４
，１４３．７６，１３６．９３，１２８．６９，１２６．７６，１２５．２２，１２４．
６５，１２１．９４，８３．９６（Ｃ−１），７９．７７（Ｃ−５），６８．０５（Ｃ−
４），６７．５４（Ｃ−３），６７．２７（Ｃ−２），６０．６５  Ｃ−６）。ＨＲＭＳ
ｍ／ｚ  Ｃ28Ｈ26Ｎ8Ｏ8ＳＣｌ2Ｆ6Ｎａ（Ｍ＋Ｎａ+）の理論値、８４１．００７３；
実測値、８４１．００７８。
【０２２０】
ｓ４ｅ）３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（ピリミジン−５−イル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド
白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）δ：９．２８（ｓ，４Ｈ，
トリアゾール−Ｈ，ＡｒＨ），９．１６（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．８８（ｓ，２Ｈ，Ａ
ｒＨ），５．４４（ｍ，４Ｈ，ＯＨ），４．９６（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，Ｈ−１），４．７
３（ｔ，２Ｈ，ＯＨ），４．２７（ｔ，２Ｈ，Ｊ2,3  １０．０Ｈｚ，Ｈ−２），３．９
９（ｄ，２Ｈ，Ｊ3,4  ２．８Ｈｚ，Ｈ−４），３．７６（ｍ，２Ｈ，Ｈ−５），３．５
７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−６）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，１００ＭＨｚ）δ：１６０．３４，
１５７．４６，１５３．１０，１３９．９０，１２５．３３，１２５．５２，８３．５６
（Ｃ−１），７９．２３（Ｃ−５），６７．４３，６７．２３，６６．９８，６０．２１
（Ｃ−６）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ24Ｈ28Ｎ10Ｏ8ＳＮａ（Ｍ＋Ｎａ+）の理論値、６３９
．１７１０；実測値、６３９．１７１５。
【０２２１】
ｓ４ｆ）３，３’−ジデオキシ−３，３’−ビス−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ
−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−
ガラクトピラノシド
白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．６６（ｓ，２Ｈ，
トリアゾール−Ｈ），８．５３（ｄ，２Ｈ，４．４Ｈｚ，ＡｒＨ），８．０６（ｄ，２Ｈ
，７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７．９０（ｔ，２Ｈ，８．０Ｈｚ，７．６Ｈｚ，ＡｒＨ），７
．３５（ｔ，２Ｈ，６．０Ｈｚ，６．４Ｈｚ，ＡｒＨ），４．９７（ｍ，４Ｈ，Ｈ−３，
Ｈ−１），４．７３（ｔ，２Ｈ，Ｊ2,3  １０．４Ｈｚ，Ｈ−２），４．１９（ｄ，２Ｈ
，２．４Ｈｚ，Ｈ−４），３．９２（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６），３．７４（ｍ，２Ｈ
，Ｈ−６）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ：１４９．７７，１４８．９
９，１４６．６６，１３７．５９，１２３．０４，１２２．４６，１２０．２４，８５．
０９（Ｃ−１），８０．０１（Ｃ−５），６８．３３，６７．５７，６５．９０，６１．
３７（Ｃ−６）。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ26Ｈ31Ｎ8Ｏ8Ｓ（Ｍ＋Ｈ+）の理論値、６１５．
１９８６；実測値、６１５．１９８８。
【０２２２】
化合物Ｓ７の合成スキーム；
【０２２３】
【化２７】
2020122021.tif 000034
【０２２４】
（ａ）ＣｕＩ、Ｅｔ3Ｎ、乾燥ＤＭＦ、室温、Ｎ2雰囲気；（ｂ）ＭｅＯＨ中０．５Ｍ  
ＮａＯＭｅ、室温
【０２２５】
実施例Ｓ７の合成
【０２２６】
【表３】
2020122021.tif 000035
【０２２７】
ａ）２５ｍＬの丸底フラスコにて、乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、アジ化糖質（Ｓ１）（
３００ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）、アルキン（Ｓ２ｇ）（７０ｍｇ、０．４５４ｍｍｏ
ｌ）、ＣｕＩ（４．３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）の溶液を窒素下で１時間撹拌した。次
に、Ｅｔ3Ｎ（０．０３１ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、シリンジを通してゆっくり加
えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌したところで、ＴＬＣは出発アジ化糖質の完全
な変換を示した（１：２、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃ）。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＣ
Ｈ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に溶かし、ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２×１０ｍＬ）およびブライン（１
０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、真空蒸発させた。
残渣を、ｎ−ヘプタン−ＥｔＯＡｃを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィー
により精製し、純粋なアセチル化グリコシル化トリアゾール（Ｓ５）を収率４１％で得た
。
【０２２８】
ｂ）次に、Ｓ５をＭｅＯＨ中０．５Ｍ  ＮａＯＭｅを用いて脱保護し、反応が完了した
後にＤＯＷＥＸ  Ｈ+樹脂を用いてそれを中和した。樹脂を濾過し、粗物質をＣＨ2Ｃｌ2
：ＭｅＯＨを溶出剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これに
より白色非晶質化合物Ｓ６が収率８５％で得られた。
【０２２９】
ｃ）乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中、化合物Ｓ６（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、アルキ
ン（Ｓ２ａ）（１６．９ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．８８ｍｇ、０．００
４６ｍｍｏｌ）を窒素下で１時間撹拌した。次に、Ｅｔ3Ｎ（６．０μＬ、０．０４６ｍ
ｍｏｌ）を、シリンジを通してゆっくり加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した
ところで、ＴＬＣは出発アジ化糖質の完全な変換を示した（６：１  ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯ
Ｈ）。溶媒を真空蒸発させ、残渣をＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨを溶出剤として用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製し、純粋なグリコシル化トリアゾール（１ｄ）を収率８
４％で得た。
【０２３０】
白色非晶質固体。1Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ：８．６３，８．５９（
２ｓ，２Ｈ，トリアゾール−Ｈ），８．４７（ｂｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０９（ｂｓ
，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
）４．９５−４．９１（ｍ，３Ｈ，Ｈ１，Ｈ１’，Ｈ３），４．７５−４．６３（ｍ，３
Ｈ，Ｈ２，  Ｈ２’，Ｈ３’），４．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｈ４，Ｈ４’），３．９１−３
．８０（ｍ，４Ｈ，Ｈ５，Ｈ５’，Ｈ６，Ｈ６’），３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ，Ｈ
６，Ｈ６’）。13Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ，１００ＭＨｚ）δ：１５４．１４，１５１．
６７，１５１．５７，１４７．９２，１４７．６６，１４５．５２，１４１．７３，１３
９．２４，１３８．７７，１３８．５２，１２８．０９，１２５．５１，１２５．３１，
１２３．７４，１２２．７９，１２２．５７，１１０．８２，１１０．７５，１１０．６
５，１１０．５９，８６．６１（Ｃ−１），８６．５２（Ｃ−１’），８１．４２（Ｃ−
５），８１．３５（Ｃ−５’），６９．７７，６９．６４，６８．９２，６８．８９，６
８．４４，６８．３７，６２．８１，６２．７７。ＨＲＭＳ  ｍ／ｚ  Ｃ27Ｈ27Ｎ7Ｏ8Ｓ
Ｆ4の理論値。
【０２３１】
実施例Ｓ８ａ〜ｈの合成
Ｓ８ａ）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド
【０２３２】
【化２８】
2020122021.tif 000036
【０２３３】
ｔ（６９ｍｇ）および３−エチニルピリジン（３０ｍｇ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ、乾燥）
に溶かし、室温で撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（５
５μＬ）を加え、この混合物を５０℃に加熱した。１８時間後、この混合物を濾過し、濃
縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。
凍結乾燥により標題化合物を白色固体として得た（６５ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，メタノール−ｄ4）δ９．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），８．６９
（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），７．
８８（ｂｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．９９−４．９０（ｍ，４Ｈ
），４．７５−４．６５（ｍ，２Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９２−３
．８１（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７２（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ［Ｃ27Ｈ
29Ｆ3Ｎ7Ｏ8Ｓ］+（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６６８．１７；実測値：６６８．２５。
【０２３４】
Ｓ８ｂ）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（１，３−ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−
ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０２３５】
【化２９】
2020122021.tif 000037
【０２３６】
中間体１（９２ｍｇ）および５−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−ピリジン（
６５ｍｇ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ、乾燥）に溶かし、室温で撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（２
４ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（６５μＬ）を加え、この混合物を５０℃に加熱し
た。１８時間後、フッ化セシウム（５ｍｇ）を加え、７０℃に昇温した。２４時間後、こ
の混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ／ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ：２５
ｍＭ  ＮＨ3）により精製した。凍結乾燥により標題化合物を白色固体として得た（７３
ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ９．２４（ｓ，２Ｈ），９．
１３（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６
（ｍ，２Ｈ），５．０１−４．８８（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｑ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，２
Ｈ），４．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７８（ｍ，４
Ｈ），３．７３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，３．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［
Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ8Ｏ8Ｓ］+（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６６９．１６；実測値：６６９．１５。
【０２３７】
Ｓ８ｃ）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（１，３−ピリミジン−２−イル）−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−
ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０２３８】
【化３０】
2020122021.tif 000038
【０２３９】
中間体１（７１ｍｇ）および２−［２−（トリメチルシリル）エチニル］−ピリジン（
４８ｍｇ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ、乾燥）に溶かし、室温で撹拌した。ヨウ化銅（Ｉ）（１
９ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（５０μＬ）を加え、この混合物を５０℃に加熱し
た。１８時間後、フッ化セシウム（５ｍｇ）を加え、７０℃に昇温した。２４時間後、こ
の混合物を濾過し、濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ／ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ：２５
ｍＭ  ＮＨ3）により精製した。凍結乾燥により標題化合物を白色固体として得た（４７
ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．８３（ｂｓ，２Ｈ），８
．５９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｂｓ，１Ｈ），４．
９８−４．８７（ｍ，４Ｈ），４．７７−４．６９（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．１２（
ｍ，２Ｈ），３．９２−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７０（ｍ，２Ｈ）。ＥＳ
Ｉ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ26Ｈ28Ｆ3Ｎ8Ｏ8Ｓ］+（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６６９．１６；実
測値：６６９．１５。
【０２４０】
Ｓ８ｄ）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド
【０２４１】
【化３１】
2020122021.tif 000039
【０２４２】
中間体１（５０ｍｇ）、２−エチニルピリジン（５０ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（９
ｍｇ）を混合し、アセトニトリル（６ｍＬ）中で脱気した（アルゴン）。ヒューニッヒ塩
基（１００μｌ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。次に、それを濃縮し、フラ
ッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→５：９５
）により精製した。適当な画分を濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。Ｎ
ａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、１．０ｍＬ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ
（０．２ｍＬ）を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：
Ｈ2Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により標題化合物を白色固体として
得た（１３ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ８．６５（ｓ，１
Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９３
（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ
），４．９７−４．８７（ｍ，４Ｈ），４．７４（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），４．
１６（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｔ
，Ｊ＝１０．５，４．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ27Ｈ29Ｆ3Ｎ7Ｏ8Ｓ
］+（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６６８．１７；実測値：６６８．１５。
【０２４３】
Ｓ８ｅ）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ
−ガラクトピラノシド
【０２４４】
【化３２】
2020122021.tif 000040
【０２４５】
アルゴンをバブリングさせながら塩化４−エチニルピリジン（１０４ｍｇ）をＭｅＣＮ
（１０ｍＬ）に懸濁させた。ヒューニッヒ塩基（１３０μＬ）を加え、この混合物を１０
分間撹拌した。中間体２（４５ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ）を加え、この混合
物を５分間撹拌した。ヒューニッヒ塩基（１３０μｌ）を追加し、バイアルに蓋をし、室
温で一晩撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶かし、シリカの小プラグで
濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。ＮａＯＭｅ（Ｍｅ
ＯＨ中１Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．２
ｍＬ）を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ／ＭｅＣＮ：
Ｈ2Ｏ：２５ｍＭ  ＮＨ3）により精製した。凍結乾燥により白色固体を得た（５ｍｇ）。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ９．０１（ｓ，１Ｈ），８．７６（
ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，
２Ｈ），７．６５−７．５７（ｍ，２Ｈ），５．０８−４．８９（ｍ，４Ｈ），４．６８
（ｔｄ，Ｊ＝１０．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，２Ｈ），
３．８６（ｄｄｔ，Ｊ＝２４．８，１３．３，６．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ
＝１１．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ27Ｈ29Ｆ3Ｎ7Ｏ8Ｓ］+（
Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６６８．１７；実測値：６６８．２５。
【０２４６】
Ｓ８ｆ）３−［４−（（２−アセトアミド−Ｎ−イル）−ピリジン−５−イル）−３，３
’−ジデオキシ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４
，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１
’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０２４７】
【化３３】
2020122021.tif 000041
【０２４８】
中間体２（４０ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ、乾燥）に溶かし、５−エチニル−２−ピ
リジンアミン（１２ｍｇ）を加え、この混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。ヨウ化銅
（Ｉ）（５ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（１０μＬ）を加えた。１８時間後、５−
エチニル−２−ピリジンアミン（１２ｍｇ）を加え、さらに６時間後にこの混合物を濾過
し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ、乾燥）に溶かし、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１
Ｍ、０．５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。１８時間後、ＨＯＡｃ（１ｍ
Ｌ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ：０．１
％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により白色綿毛状固体を得た（１５ｍｇ）。この材
料をピリジン（２．５ｍＬ）に溶かし、無水酢酸（２．０ｍＬ）を加え、この混合物を室
温で撹拌した。１８時間後、この混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｉ
Ｏ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→０：１００）により精製した。残渣をＭｅ
ＯＨ（５ｍＬ、乾燥）に溶かし、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．２５ｍＬ）を加え、
この混合物を室温で撹拌した。１時間後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）およびＮａＯＭｅ（Ｍｅ
ＯＨ中１Ｍ、０．２５ｍＬ）を加え、さらに３０分後にＨＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、この
混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により
精製した。凍結乾燥により白色綿毛状固体を得た（４ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７９−８．７３（ｍ，１Ｈ），８．６２−８．５６（ｍ，
３Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３−７
．５６（ｍ，２Ｈ），４．９３−４．７２（ｍ，６Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，２Ｈ
），３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．９Ｈｚ，２
Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ29Ｈ32Ｆ3Ｎ8Ｏ9Ｓ］+（Ｍ＋
Ｈ）+の理論値：７２５．１９；実測値：７２５．２０。
【０２４９】
Ｓ８ｇ）３−［４−（２−アミノピリジン−５−イル）−３，３’−ジデオキシ−１Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェ
ニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−
ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０２５０】
【化３４】
2020122021.tif 000042
【０２５１】
中間体２（４０ｍｇ）をＭｅＣＮ（７ｍＬ、乾燥）に溶かし、５−エチニル−２−ピリ
ジンアミン（２１ｍｇ）を加え、この混合物をアルゴン下、室温で撹拌した。ヨウ化銅（
Ｉ）（１８ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（２５μＬ）を加え、この混合物を２７℃
に加熱した。１８時間後、５−エチニル−２−ピリジンアミン（１８ｍｇ）を加え、３５
℃に昇温した。さらに２時間後、ヨウ化銅（Ｉ）（５ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基
（２５μＬ）を加えた。５時間後、温度を２７℃に下げ、ＭｅＣＮ（７ｍＬ、乾燥）、次
いで、５−エチニル−２−ピリジンアミン（４１ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３２ｍｇ）、
およびヒューニッヒ塩基（５０μＬ）を加えた。この混合物を１８時間撹拌した後、濃縮
し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→
０：１００）により精製した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ、乾燥）に溶かし、ＮａＯＭｅ
（ＭｅＯＨ中１Ｍ、０．５０ｍＬ）を加え、この混合物を室温で撹拌した。２時間後、Ｈ
ＯＡｃ（１ｍＬ）を加え、この混合物を濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：Ｈ
2Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により白色綿毛状固体を得た（１０ｍ
ｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），８．３３−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．
０８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．９７−４．８６（ｍ，４Ｈ），４．６９−４．
５７（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９３−３．７９（ｍ，４Ｈ）
，３．７７−３．６７（ｍ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ27Ｈ30Ｆ3Ｎ8Ｏ8Ｓ］+
（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６８３．１８；実測値：６８３．１０。
【０２５２】
Ｓ８ｈ）３，３’−ジデオキシ−３−［４−（５−フルオロ−１，３−ピリミジン−２−
イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−３’−［４−（３，４，５−ト
リフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スル
ファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
【０２５３】
【化３５】
2020122021.tif 000043
【０２５４】
２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（１．０ｍＬ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）に溶かし
た。ＴＭＳ−Ｂｒ（１．５ｍＬ）を加え、この混合物を、蓋をしたバイアルにて１５０℃
で１．５時間撹拌した。この混合物を冷ました後、真空濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2に溶
かし、シリカプラグで濾過した。濾液を真空濃縮して淡黄色の液体を得た（１．５４ｇ）
。この化合物２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（少量の２−クロロ−５−フルオロ−
ピリミジンを含有する）（０．７５ｇ）をアルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（７ｍＬ
）に溶かした。ＴＭＳ−アセチレン（０．６ｍＬ）、次いで、ビス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１５ｍｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３０ｍｇ）を
加えた。この混合物を５０℃で５時間加熱した後、それを真空濃縮した。残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→５：９５）に
より精製し、５−フルオロ−２−［２−（トリメチルシリル）エチニル］ピリミジンを無
色のオイルとして単離した（３００ｍｇ、純度３８％）。
【０２５５】
窒素をバブリングさせながら、５−フルオロ−２−［２−（トリメチルシリル）エチニ
ル］ピリミジン（２１０ｍｇ、純度３８％）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした。ＴＢＡ
Ｆ（１２０ｍｇ）を加えた。２分後、アセトニトリル（５ｍＬ）中の中間体２（６７ｍｇ
）およびヨウ化銅（Ｉ）（８ｍｇ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。ヒューニッヒ
塩基（４００μＬ）を加え、バイアルに蓋をし、室温で一晩，次いで、５０℃で２４時間
撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をシリカで濾過した（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ  
９：１）。溶媒を真空蒸発させて褐色残渣を得た。これをＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かし
、ＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中１Ｍ、１ｍｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ
（０．２ｍＬ）を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：
Ｈ2Ｏ：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により生成物を灰白色粉末として得
た（３２ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ８．７９（ｄ，Ｊ
＝３．１Ｈｚ，３Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７
．６Ｈｚ，２Ｈ），５．００−４．８７（ｍ，４Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
２Ｈ），４．２２−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．９２−３．７８（ｍ，４Ｈ），３．７２
（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ26Ｈ27Ｆ4Ｎ8Ｏ8Ｓ］+（
Ｍ＋Ｈ）+の理論値：６８７．１５；実測値：６８７．１５。
【０２５６】
実施例Ｓ８ａ〜ｈへの中間体の合成
中間体１
３−アジド−３，３’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル
）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−
β−Ｄ−ガラクトピラノシド
２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３，３’−ジアジ
ド−３，３’−ジデオキシ−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノ
シド  （１３１ｍｇ）およびトリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）
エチニル］シラン（４５μｌ）をアセトニトリル（５ｍＬ）中で混合し、脱気した（アル
ゴン）。フッ化セシウム（３０ｍｇ）を加え、この混合物を５分間撹拌した。ヨウ化銅（
Ｉ）（４ｍｇ）、次いで、ヒューニッヒ塩基（１００μｌ）を加えた。この混合物を室温
で一晩撹拌した後、真空濃縮した。それを次にシリカ上で蒸発せ、フラッシュクロマトグ
ラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→５：９５）により精製した
。適当な画分を濃縮し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶かした。メタノール中１Ｍナ
トリウムメトキシド（１．５ｍｌ）を加え、この混合物を２時間撹拌した。ＴＦＡ（０．
２ｍｌ）を加え、この混合物を真空濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｃ18／ＭｅＣＮ：Ｈ2Ｏ
：０．１％ＴＦＡ）により精製した。凍結乾燥により白色固体を得た（６１ｍｇ）。
【０２５７】
中間体２
２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３，３
’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド
中間体１（１５０ｍｇ）をピリジン（５ｍＬ）に溶かした。無水酢酸（０．５０ｍＬ）
を加え、混合物を一晩撹拌した後、真空濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2（ＤＣＭ）に溶かし
、シリカ（２ｇ）で濾過し、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出させた。濾液を真空濃縮して中
間体２を白色固体として得た（２０９ｍｇ）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール
−ｄ４）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，６．
５Ｈｚ，４Ｈ），４．９０（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，４Ｈ），４．７２（ｔ，Ｊ＝１０．１
Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９４−３．７８（ｍ，４Ｈ
），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
【０２５８】
中間体２、別法としての合成
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シルブロミド
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラク
トピラノシド（１．９９ｇ）および四臭化チタン（２．７ｇ）をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ
）中で混合し、２７℃で４８時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍｌ）およ
びブライン（１００ｍｌ）で洗浄した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油
エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→５：９５）により精製し、２．０１ｇの２，４，６−
トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミド
を得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ６．７１（ｄ，Ｊ＝３．８
Ｈｚ，１Ｈ），５．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｄ，Ｊ＝１０．６
，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．０３（
ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２５９】
トリ−イソプロピルシリル  ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキ
シ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノシルブロミド（３７０ｍｇ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ、乾燥）に溶かし、アルゴン下、室
温で５分間撹拌した。Ｋ2ＣＯ3（３９０ｍｇ、乾燥）、次いで、ＴＩＰＳＳＨ（３０５μ
Ｌ）を加えた。２００分後、この混合物を濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2に再溶解させ、水で２回洗
浄した。水相をＣＨ2Ｃｌ2で１回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  １００：
０→５０：５０）により精製し、３１２ｍｇのトリ−イソプロピルシリル  ２，４，６−
トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシ
ドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ５．４５（ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ
＝１１．５，７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（
ｄｄ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ
），２．０５（ｓ，３Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１８−１．０６（ｍ
，１８Ｈ）。
【０２６０】
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリ
フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−ガラクト
ピラノシド
トリメチル−［２−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エチニル］シラン（１１２
０μＬ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ、乾燥）に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌し、トリエチ
ルアミン三フッ化水素酸塩（４３５μＬ）を加えた。２５分後、１，２，４，６−テトラ
−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオキシ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（１０２５ｍ
ｇ）、次いで、ヨウ化銅（Ｉ）（１３８ｍｇ）およびヒューニッヒ塩基（２．００ｍＬ）
を加えた。１８時間後、ブラインを加え、この混合物をエーテルで３回抽出した。有機相
をブラインで１回洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。ＥｔＯＨからの再結晶化
により１．１９ｇの１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−
（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］
−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ
）δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．３８（ｍ，２Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝９．
１Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．
３０−４．０８（ｍ，３Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），２．０６
（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ22Ｈ23Ｆ3Ｎ3Ｏ9］+
（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：５３０．１；実測値：５３０．１。
【０２６１】
２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオ
ロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−α−Ｄ−ガラクトピラノ
シルブロミド
１，２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−ト
リフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−β−Ｄ−ガラク
トピラノシド（２７３ｍｇ）をＣＨ2Ｃｌ2／ＡｃＯＨ（１：１、４ｍＬ）に懸濁させ、室
温で撹拌した。無水酢酸（１ｍＬ）、次いで、ＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、２ｍＬ）を加
えた。２０時間後、過剰なＨＢｒをアルゴンでパージし、この混合物を濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡｃ  ９５：５→５：９５）
により精製し、２６３ｍｇの２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４
−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル
］−α−Ｄ−ガラクトピラノシルブロミドを得た。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロ
ホルム−ｄ）δ７．７９（ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４０（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｄ
，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．
６３（ｓ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄｄ
，Ｊ＝１１．９，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０７（ｓ，６Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）。
ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ20Ｈ20ＢｒＦ3Ｎ3Ｏ7］+（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：５５０．０
；実測値：５５０．０。
【０２６２】
２，２’，４，４’，５，５’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３，３
’−ジデオキシ−３’−［４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−１−イル］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピ
ラノシド（中間体２）
トリ−イソプロピルシリル  ２，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３−デオ
キシ−１−チオ−β−Ｄ−ガラクトピラノシド（３０８ｍｇ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ、乾
燥）に溶かし、アルゴン下、室温で撹拌した。ＭｅＣＮ（１０ｍＬ、乾燥）に溶かした２
，４，６−トリ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−３−［４−（３，４，５−トリフルオロ
フェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ルブロミド（４０５ｍｇ）を加えた。５分後、ＭｅＣＮ（５ｍＬ、乾燥）に溶かしたＴＢ
ＡＦ（２３５ｍｇ）を加えた。２分後、この混合物を０℃に冷却し、さらに３分後、この
混合物を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ2／石油エーテル：ＥｔＯＡ
ｃ  １００：０→０：１００）により精製し、２６２ｍｇの２，２’，４，４’，５，５
’，６，６’−ヘキサ−Ｏ−アセチル−３−アジド−３，３’−ジデオキシ−３’−［４
−（３，４，５−トリフルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル
］−１，１’−スルファンジイル−ジ−β−Ｄ−ガラクトピラノシドを得た。1Ｈ  ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４１（
ｍ，２Ｈ），  ５．７４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），５．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ
，２Ｈ），５．１７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝９
．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄｔ，Ｊ＝２１
．３，５．６Ｈｚ，６Ｈ），４．１５−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，
３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），２．０
７（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ［Ｃ32Ｈ36Ｆ3Ｎ6Ｏ14
Ｓ］+（Ｍ＋Ｈ）+の理論値：８１７．２；実測値：８１７．２。
【０２６３】
参照文献
Ａｌｍｋｖｉｓｔ，Ｊ．，Ｆａｌｄｔ，Ｊ．，Ｄａｈｌｇｒｅｎ，Ｃ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ
，Ｈ．，ａｎｄ  Ｋａｒｌｓｓｏｎ，Ａ．（２００１）Ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒ
ｉｄｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ  ｇｒａｎｕｌｅ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔ
ｉｏｎ  ｐｒｉｍｅｓ  ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ
ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ａｎｄ  ｆ−Ｍｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｉｍｍ
ｕｎ．Ｖｏｌ．６９：８３２−８３７．
Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗ．，Ｇｉｔｔ，Ｍ．Ａ．，ａｎ
ｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．（１９９４）．Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａ
ｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｌａｒｇｅ  ｆａｍｉｌｙ  ｏｆ  ａｎｉｍａｌ  
ｌｅｃｔｉｎｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：２０８０７−２０８１０．
Ｂｌｏｉｓ，Ｓ．Ｍ．，Ｉｌａｒｒｅｇｕｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｔｏｍｅｔｔｅｎ，Ｍ．，Ｇａ
ｒｃｉａ，Ｍ．，Ｏｒｓａｌ，Ａ．Ｓ．，Ｃｏｒｄｏ−Ｒｕｓｓｏ，Ｒ．，Ｔｏｓｃａｎ
ｏ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉａｎｃｏ，Ｇ．Ａ．，Ｋｏｂｅｌｔ，Ｐ．，Ｈａｎｄｊｉｓｋｉ，Ｂ
．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ａ  ｐｉｖｏｔａｌ  ｒｏｌｅ  ｆｏｒ  ｇａｌｅｃｔ
ｉｎ−１  ｉｎ  ｆｅｔｏｍａｔｅｒｎａｌ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ．Ｎａｔ  Ｍｅｄ  １
３：１４５０−１４５７．
Ｃｈｅｎ，Ｗ．−Ｓ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，Ｐａｎｊｗ
ａｎｉ，Ｎ．（２０１２）．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−１  ａｎｄ  Ｇａ
ｌｅｃｔｉｎ−３  Ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ＶＥＧＦ−Ａ−ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｎｇｉｏ
ｇｅｎｅｓｉｓ；Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ（ｓｕｐｐｌ），Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ
．２６９５．
Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉ
ｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ａ  ｐｈｅｎｙｌ  ｔｈ
ｉｏ−β−Ｄ−ｇａｌａｃｔｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ  ｌｉｂｒａｒｙ  ｆｒｏｍ  １，
５−ｄｉｆｌｕｏｒｏ−２，４−ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｅｎｅ：  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
ｏｆ  ｅｆｆｉｃｉｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉ
ｄｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−７．Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃ
ｈｅｍ．３：１９２２−１９３２．
Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓ
ｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００５）Ｃ2−Ｓｙｍｍｅｔｒｉｃａｌ  ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃ
ｔｏｓｉｄｅ  ｂｉｓ−ｂｅｎｚａｍｉｄｏ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｈｉｇｈ
−ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３：Ｅｆｆｉｃ
ｉｅｎｔ  ｌｅｃｔｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｄｏｕｂｌｅ  ａｒ
ｇｉｎｉｎｅ-ａｒｅｎｅ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ
．Ｅｄ．４４：５１１０−５１１２．
Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｌｅｆ
ｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００８）Ｄｏｕｂｌｅ  ａｆｆｉ
ｎｉｔｙ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎ
ｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ａｒｇｉｎｉｎｅ−ａｒｅｎｅ  ｉｎｔｅｒａ
ｃｔｉｏｎｓ：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ，ｔｈｅｒｍｏｄｙｎａｍｉｃ，ａｎｄ  ｃｏｍｐｕ
ｔａｔｉｏｎａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｒｏｍａｔｉｃ  ｄｉａｍｉｄｏ−ｔ
ｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．１４：４２３３−４２４
５．
Ｄａｍ，Ｔ．Ｋ．，ａｎｄ  Ｂｒｅｗｅｒ，Ｃ．Ｆ．（２００８）．Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏ
ｆ  ｃｌｕｓｔｅｒｅｄ  ｅｐｉｔｏｐｅｓ  ｉｎ  ｍｕｌｔｉｖａｌｅｎｔ  ｌｉｇａ
ｎｄ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４７
：８４７０−８４７６．
Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｄ．，Ｇｒｅｂ，Ｃ．，Ｋｏｃｈ，Ａ．，Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，
Ｅ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｌｅ  Ｂｉｖｉｃ，Ａ．，ａｎｄ  Ｊａｃｏｂ，Ｒ．（２
００７）．Ａｐｉｃａｌ  Ｓｏｒｔｉｎｇ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３−Ｄｅｐｅｎｄ
ｅｎｔ  Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｌｕｓｔｅｒｉｎｇ．Ｔｒａｆｆｉｃ  ８：３７
９−３８８．
Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．，Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｉｎｇｒａｓｓｉａ，Ｌ．，Ｌｅ  Ｍ
ｅｒｃｉｅｒ，Ｍ．，Ｏｋｅｃｈｕｋｗｕ，Ｐ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｋｉｓｓ，Ｒ
．，ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００８）．Ｇａｌｅｃｔｉｎ−Ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｙ  Ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  Ｅｓｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
Ｈａｖｅ  Ａｎｔｉ−Ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ
Ｌｕｎｇ  ａｎｄ  Ｐｒｏｓｔａｔｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌｓ．Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈ
ｅｍ  ５１；８１０９−８１１４．
Ｇａｒｎｅｒ，Ｏ．Ｂ．，ａｎｄ  Ｂａｕｍ，Ｌ．Ｇ．（２００８）．Ｇａｌｅｃｔｉｎ
−ｇｌｙｃａｎ  ｌａｔｔｉｃｅｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｅｌｌ−ｓｕｒｆａｃｅ  ｇ
ｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｔｒａｎｓ  ３６：１４７２−１４７７．
Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｄ．，Ｐａｔｎａｍ，Ｒ．，Ｂｅｌｌｅｆｌｅｕｒ，Ｍ．−Ａ．，Ｓｔ
．−Ｐｉｅｒｒｅ，Ｃ．，Ｓａｔｏ，Ｓ．，ａｎｄ  Ｒｏｙ，Ｒ．（２００６）．Ｃａｒ
ｂｏｈｙｄｒａｔｅ  ｔｒｉａｚｏｌｅｓ  ａｎｄ  ｉｓｏｘａｚｏｌｅｓ  ａｓ  ｉｎ
ｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎｓ−１  ａｎｄ  −３．Ｃｈｅｍ  Ｃｏｍｍ
ｕｎ：２３７９−２３８１．
Ｇｌｉｎｓｋｙ，Ｇ．Ｖ．，Ｐｒｉｃｅ，Ｊ．Ｅ．，Ｇｌｉｎｓｋｙ，Ｖ．Ｖ．，Ｍｏｓ
ｓｉｎｅ，Ｖ．Ｖ．，Ｋｉｒｉａｋｏｖａ，Ｇ．，ａｎｄ  Ｍｅｔｃａｌｆ，Ｊ．Ｂ．（
１９９６）．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ５６：５３１９−５３２４．
Ｇｌｉｎｓｋｙ，Ｖ．Ｖ．，Ｋｉｒｉａｋｏｖａ，Ｇ．，Ｇｌｉｎｓｋｉｉ，Ｏ．Ｖ．，
Ｍｏｓｓｉｎｅ，Ｖ．Ｖ．，Ｍａｗｈｉｎｎｅｙ，Ｔ．Ｐ．，Ｔｕｒｋ，Ｊ．Ｒ．，Ｇｌ
ｉｎｓｋｉｉ，Ａ．Ｂ．，Ｈｕｘｌｅｙ，Ｖ．Ｈ．，Ｐｒｉｃｅ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｇ
ｌｉｎｓｋｙ，Ｇ．Ｖ．（２００９）．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｉ
ｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｉｎｃｒｅａｓｅｓ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌ
ｌ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｔａｘｏｌ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ａｎｄ  Ｉｎ  Ｖｉｖｏ．Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  １１；９０１−９
０９．
Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．Ｅ．ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．（２００４）Ｇａｌｅｃｔｉｎ
−４  ｉｎ  ｎｏｒｍａｌ  ｔｉｓｓｕｅｓ  ａｎｄ  ｃａｎｃｅｒ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎ
ｊ．  Ｊ．２０：２４７−２５５．
Ｉｎｇｒａｓｓｉａ  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ａ  Ｌａｃｔｏｓｙｌａｔｅｄ  Ｓｔｅ
ｒｏｉｄ  Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ  ｉｎ  Ｖｉｖｏ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｂｅｎ
ｅｆｉｔｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ｍｏｕｓｅ  Ｌｙ
ｍｐｈｏｍａ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ．Ｊ．Ｍｅｄ．ＣＨｅｍ
．４９：１８００−１８０７．
Ｊｏｈｎ，Ｃ．Ｍ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｓｖ
ｅｎｓｓｏｎ，Ｉ．，ａｎｄ  Ｊａｒｖｉｓ，Ｇ．Ａ．（２００３）Ｔｒｕｎｃａｔｅｄ
Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｉｎｈｉｂｉｔｓ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ  ａｎｄ  Ｍｅ
ｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  Ｎｕｄｅ  Ｍｏｕｓｅ  Ｍｏｄｅｌ  
ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．９
：２３７４-２３８３．
Ｌａｕ，Ｋ．Ｓ．，ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００８）．Ｎ−Ｇｌｙｃａｎｓ
ｉｎ  ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｇｌｙｃｏｂｉｏｌｏｇｙ  １８：
７５０−７６０．
Ｌａｕ，Ｋ．Ｓ．，Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｅ．Ａ．，Ｇｒｉｇｏｒｉａｎ，Ａ．，Ｓｉｌ
ｖｅｓｃｕ，Ｃ．Ｉ．，Ｒｅｉｎｈｏｌｄ，Ｖ．Ｎ．，Ｄｅｍｅｔｒｉｏｕ，Ｍ．，ａｎ
ｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００７）．Ｃｏｍｐｌｅｘ  Ｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｎｕｍ
ｂｅｒ  ａｎｄ  ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｂｒａｎｃｈｉｎｇ  ｃｏｏｐｅｒａｔｅ  ｔｏ
ｒｅｇｕｌａｔｅ  ｃｅｌｌ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｄｉｆｆｅｒｅ
ｎｔｉａｔｉｏｎ．Ｃｅｌｌ  １２９：１２３−１３４．
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｂａｒｏｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．（１９８６）Ｓｐｅｃｉｆｉ
ｃｉｔｙ  ｏｆ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｒｅｅ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｒａｔ  ｌｕｎ
ｇ  ｌｅｃｔｉｎｓ  ｔｏ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔ
ｅｄ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｂｅｔａ−ｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅｓ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．２６１：１０１１９−１０１２６．
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  Ｆｕｎｃｔｉ
ｏｎ  −−  Ａ  Ｓｙｎｏｐｓｉｓ  ｉｎ  Ｍａｍｍａｌｉａｎ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａ
ｔｅ  Ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  （Ｃｒｏｃｋｅｒ，Ｐ．ｅｄ．）Ｓｐ
ｒｉｎｇｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ，２００１  ｐｐ．５７−８３．
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｃａｒｌｓｓｏｎ，Ｓ．，Ｈｅｄｌｕｎｄ，Ｍ．，Ｑｉａｎ，Ｙ
．ａｎｄ  Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｆ．（２００４）Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  ｇａｌ
ｅｃｔｉｎｓ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９：４３３−４４０．
Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，ｅｄｉｔｏｒ，（２００４ｂ）Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｉｓｓｕｅ  ｏ
ｎ  Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ．Ｇｌｙｃｏｃｏｎｊ．Ｊ．１９：４３３−６３８．
Ｌｉｎ，Ｃ．−Ｉ．，Ｗｈａｎｇ，Ｅ．Ｅ．，Ｄｏｎｎｅｒ，Ｄ．Ｂ．，Ｊｉａｎｇ，Ｘ
．，Ｐｒｉｃｅ，Ｂ．Ｄ．，Ｃａｒｏｔｈｅｒｓ，Ａ．Ｍ．，Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．，Ｌ
ｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，Ｎｏｓｅ，Ｖ．，ｅｔ  ａｌ．（２０
０９）．Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  Ｔａｒｇｅｔｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｗｉｔｈ  ａ  Ｓ
ｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ａｃｔｉｖａｔｅｓ  Ａｐｏｐｔｏ
ｓｉｓ  ａｎｄ  Ｅｎｈａｎｃｅｓ  Ｂｏｔｈ  Ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａ
ｎｄ  Ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  Ｐａｐｉｌｌａｒｙ  Ｔｈｙｒｏｉｄ
Ｃａｎｃｅｒ．Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７：１６５５−１６６２．
ＭａｃＫｉｎｎｏｎ，Ａ．Ｃ．，Ｆａｒｎｗｏｒｔｈ，Ｓ．Ｌ．，Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ，
Ｎ．Ｃ．，Ｈｏｄｋｉｎｓｏｎ，Ｐ．Ｓ．，Ｋｉｐａｒｉ，Ｔ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．
，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，Ｈａｓｌｅｔｔ，Ｃ．，Ｈｕｇｈｅｓ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓ
ｅｔｈｉ  Ｔ．（２００８）．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  
ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３．Ｊ．Ｉｍ
ｍｕｎ．１８０；２６５０−２６５８．  
Ｍａｃｋｉｎｎｏｎ，Ａ．，Ｇｉｂｂｏｎｓ，Ｍ．，Ｆａｒｎｗｏｒｔｈ，Ｓ．，Ｌｅｆ
ｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，Ｄｅｌａｉｎｅ，Ｔ．，Ｓｉｍｐｓｏｎ，
Ａ．，Ｆｏｒｂｅｓ，Ｓ．，Ｈｉｒａｎｉ，Ｎ．，Ｇａｕｌｄｉｅ，Ｊ．，ａｎｄ  Ｓｅ
ｔｈｉ  Ｔ．（２０１２）．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＴＧＦ−β１  ｄｒｉｖｅｎ
ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｂｙ  Ｇａｌｅｃｔｉｎ−３．Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃ
ｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ．
Ｍａｓｓａ，Ｓ．Ｍ．，Ｃｏｏｐｅｒ，Ｄ．Ｎ．Ｗ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．，Ｂａｒｏ
ｎｄｅｓ，Ｓ．Ｈ．（１９９３）Ｌ−２９，ａｎ  ｅｎｄｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｃｔｉｎ
，ｂｉｎｄｓ  ｔｏ  ｇｌｙｃｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｌｉｇａｎｄｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏ
ｓｉｔｉｖｅ  ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｉｔｙ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３２：２６０
−２６７．
Ｍｅｌｅｒｏ，Ｉ．，Ｂｅｒｍａｎ，Ｄ．Ｍ．，Ａｚｎａｒ，Ｍ．Ａ．，Ｋｏｒｍａｎ，
Ａ．Ｊ．，Ｇｒａｃｉａ，Ｊ．Ｌ．Ｐ．，Ｈａａｎｅｎ，Ｊ．（２０１５）Ｎａｔｕｒｅ
Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｃａｎｃｅｒ，１５：４５７−４７２
Ｐａｒｔｒｉｄｇｅ，Ｅ．Ａ．，Ｌｅ  Ｒｏｙ，Ｃ．，Ｄｉ  Ｇｕｇｌｉｅｌｍｏ，Ｇ．
Ｍ．，Ｐａｗｌｉｎｇ，Ｊ．，Ｃｈｅｕｎｇ，Ｐ．，Ｇｒａｎｏｖｓｋｙ，Ｍ．，Ｎａｂ
ｉ，Ｉ．Ｒ．，Ｗｒａｎａ，Ｊ．Ｌ．，ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｊ．Ｗ．（２００４）．
Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｂｙ  Ｇｏｌｇ
ｉ  Ｎ−ｇｌｙｃａｎ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｎｄｏｃｙｔｏｓｉｓ．Ｓｃ
ｉｅｎｃｅ  ３０６：１２０−１２４．
Ｐｅｒｏｎｅ，Ｍ．Ｊ．，Ｂｅｒｔｅｒａ，Ｓ．，Ｓｈｕｆｅｓｋｙ，Ｗ．Ｊ．，Ｄｉｖ
ｉｔｏ，Ｓ．Ｊ．，Ｍｏｎｔｅｃａｌｖｏ，Ａ．，Ｍａｔｈｅｒｓ，Ａ．Ｒ．，Ｌａｒｒ
ｅｇｉｎａ，Ａ．Ｔ．，Ｐａｎｇ，Ｍ．，Ｓｅｔｈ，Ｎ．，Ｗｕｃｈｅｒｐｆｅｎｎｉｇ
，Ｋ．Ｗ．，ｅｔ  ａｌ．（２００９）．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａｕｔｏｉｍ
ｍｕｎｅ  ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｂｙ  ｓｏｌｕｂｌｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−１．Ｊ  Ｉｍ
ｍｕｎｏｌ  １８２：２６４１−２６５３．
Ｐｉｅｎｔａ，Ｋ．Ｊ．，Ｎａｉｋ，Ｈ．，Ａｋｈｔａｒ，Ａ．，Ｙａｍａｚａｋｉ，Ｋ
．，  Ｒｅｐｌｏｇｅ，Ｔ．Ｓ．，Ｌｅｈｒ，Ｊ．，Ｄｏｎａｔ，Ｔ．Ｌ．，Ｔａｉｔ，
Ｌ．，  Ｈｏｇａｎ，Ｖ．，ａｎｄ  Ｒａｚ，Ａ．（１９９５）．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ
ｏｆ  ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ  ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｐｒｏｓ
ｔａｔｅ  ｃａｎｃｅｒ  ｍｏｄｅｌ  ｂｙ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
ｏｆ  ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｃｉｔｒｕｓ  ｐｅｃｔｉｎ．Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ
Ｉｎｓｔ  ８７，３４８−３５３．
Ｓａｅｇｕｓａ，Ｊ．，Ｈｓｕ，Ｄ．Ｋ．，Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｙ．，Ｙｕ，Ｌ．，Ｆｅｒｍ
ｉｎ，Ａ．，Ｆｕｎｇ，Ｍ．Ａ．，ａｎｄ  Ｌｉｕ，Ｆ．Ｔ．（２００９）．Ｇａｌｅｃ
ｔｉｎ−３  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ
ｔｈｅ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｉｎ  ａ
ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ａｔｏｐｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．  Ａｍ  Ｊ  
Ｐａｔｈｏｌ  １７４：９２２−９３１．
Ｓａｌａｍｅｈ，Ｂ．Ａ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（
２００５）Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５：３３４４−３３４６．
Ｓａｌａｍｅｈ，Ｂ．Ａ．，Ｃｕｍｐｓｔｅｙ，Ｉ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｌｅｆｆｌ
ｅｒ，Ｈ．，ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２０１０）．１Ｈ−１，２，３−Ｔｒ
ｉａｚｏｌ−１−ｙｌ  ｔｈｉｏｄｉｇａｌａｃｔｏｓｉｄｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ
ａｓ  ｈｉｇｈ  ａｆｆｉｎｉｔｙ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．
Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １８：５３６７−５３７８．
Ｓａｌｏｍｏｎｓｓｏｎ，Ｅ．，Ｌａｒｕｍｂｅ，Ａ．，Ｔｅｊｌｅｒ，Ｊ．，Ｔｕｌｌ
ｂｅｒｇ，Ｅ．，Ｒｙｄｂｅｒｇ，Ｈ．，Ｓｕｎｄｉｎ，Ａ．，Ｋｈａｂｕｔ，Ａ．，Ｆ
ｒｅｊｄ，Ｔ．，Ｌｏｂｓａｎｏｖ，Ｙ．Ｄ．，Ｒｉｎｉ，Ｊ．Ｍ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，
Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ（２０１０）．Ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ  ｉｎｔｅ
ｒａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−１．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ４９：９
５１８−９５３２．
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｑｉａｎ，Ｙ．，Ｎｙｈｏｌｍ，Ｐ．−Ｇ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ，Ｈ．
，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．（２００２）Ｌｏｗ  ｍｉｃｒｏｍｏｌａｒ  ｉｎｈｉｂｉ
ｔｏｒｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−３  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ３’−ｄｅｒｉｖａｔｉｚ
ａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−ａｃｅｔｙｌｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅ．ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ
３：１８３−１８９．
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｗｅｌｌｍａｒ，Ｕ．，Ｎｉｌ
ｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００３ａ）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅ
ｎｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎ
ｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３６２：５０４−５１２．
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｗｅｌｌｍａｒ，Ｕ．，Ｍａｇ
ｎｕｓｓｏｎ，Ｂ．−Ｇ．，Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．，ａｎｄ  Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．
（２００３ｂ）Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｇａｌｅｃｔｉｎ  
ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．３６３：１５７−１６９．
Ｓｏｒｍｅ，Ｐ．，Ｋａｈｌ−Ｋｎｕｔｓｓｏｎ，Ｂ．，Ｈｕｆｌｅｊｔ，Ｍ．，Ｎｉｌ
ｓｓｏｎ，Ｕ．Ｊ．，ａｎｄ  Ｌｅｆｆｌｅｒ  Ｈ．（２００４）Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎ
ｃｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｓ  ａｎ  ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  ｔｏｏｌ  ｔｏ
ｅｖａｌｕａｔｅ  ｇａｌｅｃｔｉｎ−ｌｉｇａｎｄ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ．Ａ
ｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３３４：３６−４７．
Ｔｈｉｊｓｓｅｎ，Ｖ．Ｌ．，Ｐｏｉｒｅｒ，Ｆ．，Ｂａｕｍ，Ｌ．Ｇ．，ａｎｄ  Ｇｒ
ｉｆｆｉｏｅｎ，Ａ．Ｗ．（２００７）．Ｇａｌｅｃｔｉｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｕｍｏ
ｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ：ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ
ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ．Ｂｌｏｏｄ  １１０：２８１９−２８２７．
Ｔｏｓｃａｎｏ，Ｍ．Ａ．，Ｂｉａｎｃｏ，Ｇ．Ａ．，Ｉｌａｒｒｅｇｕｉ，Ｊ．Ｍ．，
Ｃｒｏｃｉ，Ｄ．Ｏ．，Ｃｏｒｒｅａｌｅ，Ｊ．，Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．Ｄ．，Ｚ
ｗｉｒｎｅｒ，Ｎ．Ｗ．，Ｐｏｉｒｉｅｒ，Ｆ．，Ｒｉｌｅｙ，Ｅ．Ｍ．，Ｂａｕｍ，Ｌ
．Ｇ．，ｅｔ  ａｌ．（２００７）．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔ
ｉｏｎ  ｏｆ  ＴＨ１，ＴＨ２  ａｎｄ  ＴＨ−１７  ｅｆｆｅｃｔｏｒ  ｃｅｌｌｓ  
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ  ｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  
ｃｅｌｌ  ｄｅａｔｈ．Ｎａｔ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  ８：８２５−８３４．
【外国語明細書】
2020122021000001.pdf