(57)【要約】      （修正有）【課題】対象化合物の結晶スクリーニングに供する複数の試料を、簡便且つ短時間で調製しつつ、試料調製時におけるコンタミネーションを抑制する。【解決手段】厚み方向に貫通した複数の貫通穴１２ｃを有する試料調製プレート１０の表面１０ａ側に、複数の貫通穴１２ｃそれぞれを覆うように複数の濾過材２０を載置し、複数の濾過材２０の少なくとも１つに、結晶のスクリーニング対象とされており、結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散された懸濁液を滴下し、試料調製プレート１０を、該試料調製プレート１０の裏面１０ｂ側から複数の貫通穴１２ｃを介して吸引して、これにより対象化合物が少なくとも１つの濾過材２０上に濾別された粉末試料を調製し、試料調製プレート１０に調製された粉末試料を分析して、対象化合物の結晶をスクリーニングする。【選択図】図２
2020183867.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
厚み方向に貫通した複数の貫通穴を有する試料調製プレートの表面側に、前記複数の貫通穴それぞれを覆うように複数の濾過材を載置し、
前記複数の濾過材の少なくとも１つに、結晶のスクリーニング対象とされており、結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散された懸濁液を滴下し、
前記試料調製プレートを、該試料調製プレートの裏面側から前記複数の貫通穴を介して吸引して、これにより前記対象化合物が前記少なくとも１つの濾過材上に濾別された粉末試料を調製し、
前記試料調製プレートに調製された前記粉末試料を分析して、前記対象化合物の結晶をスクリーニングする、
結晶スクリーニング方法。
【請求項２】
前記試料調製プレートに前記濾過材を載置するときに、前記濾過材の表面が前記試料調製プレートの表面よりも裏面側に位置するように、前記濾過材を、前記試料調製プレートの表面に該試料調製プレートの裏面側へ凹設された凹部に載置する、
請求項１に記載の結晶スクリーニング方法。
【請求項３】
前記粉末試料が調製された後に、前記試料調製プレートを全体的に薄膜で覆う、
請求項２に記載の結晶スクリーニング方法。
【請求項４】
前記結晶スクリーニング方法は、結晶多形スクリーニング方法又は塩共結晶スクリーニング方法である、
請求項１〜３のいずれか１つに記載の結晶スクリーニング方法。
【請求項５】
厚み方向に貫通した複数の貫通穴を有する試料調製プレートと、
前記試料調製プレートの表面側に前記複数の貫通穴それぞれを覆うように載置される複数の濾過材であって、その少なくとも１つに、結晶のスクリーニング対象とされており、結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散された懸濁液が滴下される、複数の濾過材と、
前記試料調製プレートの裏面側に接続され、前記複数の濾過材を前記複数の貫通穴を介して裏面側から吸引する吸引装置と
を有し、
前記試料調製プレートは、前記吸引装置により吸引されて、前記少なくとも１つの濾過材上に、前記対象化合物が濾別された粉末試料が調製されるようになっており、当該粉末試料の結晶をスクリーニングする装置にそのままセットされて分析されるようになっている、結晶スクリーニング用試料調製装置。
【請求項６】
前記試料調製プレートは、表面に該試料調製プレートの裏面側へ凹設されており、前記複数の濾過材それぞれが載置される、複数の凹部をさらに有しており、
前記凹部は、前記濾過材が載置された状態で、前記濾過材の表面が、前記試料調製プレートの表面よりも裏面側に位置するように設定されている、
請求項５に記載の結晶スクリーニング用試料調製装置。
【請求項７】
前記試料調製プレートの厚み方向において、前記凹部の深さは、前記濾過材の表面と前記試料調製プレートの表面との間の距離が０．１ｍｍ以上となるように設定されている、
請求項６に記載の結晶スクリーニング用試料調製装置。
【請求項８】
前記装置は、前記試料調製プレートに調製された前記粉末試料に対して、結晶を粉末Ｘ線回折測定法によりスクリーニングし、
前記試料調製プレートの厚み方向の断面図において、前記濾過材が前記凹部に載置された状態で、平面視における前記凹部の中心線と前記濾過材の表面との交差部に位置する点から前記試料調製プレートの表面側に０．１ｍｍ離れた点と、前記凹部の周縁部の表面側端点と、を結ぶ直線と、前記濾過材の表面との間の角度が２．５度以下である、
請求項６又は７に記載の結晶スクリーニング用試料調製装置。
【請求項９】
前記凹部は、平面視において、前記濾過材の外周部の形状に略一致している、
請求項６〜８のいずれか１つに記載の結晶スクリーニング用試料調製装置。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１つに記載の結晶スクリーニング方法又は請求項５〜９のいずれか１つに記載の結晶スクリーニング用試料調製装置に使用される、試料調製プレート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結晶スクリーニング方法、試料調製装置、及び試料調製プレートに関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物を医薬用途に用いる場合には、その結晶構造に依存して、溶解度、溶解速度、安定性、吸湿性等の物理化学的性質や、効力、分解性や分解物、代謝性や代謝物、製造特性等の諸特性が異なる場合があることから、最適な開発形態を選定することが行われている。例えば、化合物の塩・共結晶や結晶多形等を探索するために対象とする化合物（以下、対象化合物と称する）の結晶をスクリーニングすることが一般に行われている。
【０００３】
結晶をスクリーニングするには、対象化合物が結晶化又は再結晶化された試料を調製することを要する（調製により塩化、共結晶化された結晶を含む）。このような試料は、例えば、対象化合物の結晶が分散された懸濁液からピペット又は濾紙等で溶媒を除去して調製することが行われている。
【０００４】
また、他の方法として、特許文献１には、プレート上に複数の穴を有するガスケット又は複数のＯリング等のシール部材により画定される複数の領域それぞれに、対象化合物が分散された懸濁液を供給し、対象化合物を再結晶化させた後に、溶媒を除去して、対象化合物が再結晶された試料を調製することが開示されている。試料が調製されたプレートは、そのままスクリーニングに供されるようになっている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００８−２２４６８６号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前者の方法によれば、試料を１つずつ調製した後に、該試料をスクリーニング用のプレートに移すことを要するので、複数の試料を調製する場合に、作業が煩雑になると共に、時間を要するものであった。
【０００７】
後者の方法によれば、複数の試料を調製できるものの、スクリーニングに供するには、プレートからシール部材を取り外すことを要し、このとき、該シール部材に付着し得る試料が他の領域で調製された試料に飛散して、複数の試料相互においてコンタミネーションが生じる場合がある。
【０００８】
本発明は、対象化合物の結晶スクリーニングに供する複数の試料を、簡便且つ短時間で調製しつつ、試料調製時におけるコンタミネーションを抑制することができる、結晶スクリーニング方法、結晶スクリーニング用試料調製装置、及び試料調製プレートを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一側面は、
厚み方向に貫通した複数の貫通穴を有する試料調製プレートの表面側に、前記複数の貫通穴それぞれを覆うように複数の濾過材を載置し、
前記複数の濾過材の少なくとも１つに、結晶のスクリーニング対象とされており、結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散された懸濁液を滴下し、
前記試料調製プレートを、該試料調製プレートの裏面側から前記複数の貫通穴を介して吸引して、これにより前記対象化合物が前記少なくとも１つの濾過材上に濾別された粉末試料を調製し、
前記試料調製プレートに調製された前記粉末試料を分析して、前記対象化合物の結晶をスクリーニングする、
結晶スクリーニング方法を提供する。
【００１０】
本発明によれば、試料調製プレート上で、複数の濾過材を介して、複数の懸濁液から複数の粉末試料を一度に調製することができる。これにより、結晶化又は再結晶化された対象化合物の粉末試料を簡便且つ短時間で調製できる。さらに、試料調製プレートをそのまま使用して、調製された粉末試料を分析することができるので、粉末試料を試料調製プレートから分析用のプレートに移載することを不要にできる。したがって、対象化合物の結晶のスクリーニングを効率的に実施できる。
【００１１】
また、懸濁液は濾過材上に滴下されるものであるので、試料調製プレートにおいて複数の懸濁液が相互に混ざり合いにくい。よって、粉末試料が調製される領域を、試料調製プレート上にガスケット又はＯリング等のシール部材により区画することを要しない。この結果、粉末試料を調製した後に、試料調製プレートから上記シール部材を取り外す作業も発生しない。したがって、粉末試料を簡便に調製できると共に、シール部材の取り外しに伴って生じ得る粉末試料相互のコンタミネーションが防止される。
【００１２】
好ましくは、前記試料調製プレートに前記濾過材を載置するときに、前記濾過材の表面が前記試料調製プレートの表面よりも裏面側に位置するように、前記濾過材を、前記試料調製プレートの表面に該試料調製プレートの裏面側へ凹設された凹部に載置する。
【００１３】
本構成によれば、濾過材の表面が試料調製プレートの表面よりも一段低く構成されるので、濾過材上の粉末試料は、凹部の周壁部によって、当該凹部の外側への移動が制限される。したがって、複数の凹部それぞれにおいて濾過材上に調製された複数の粉末試料相互のコンタミネーションがさらに抑制される。
【００１４】
前記粉末試料が調製された後に、前記試料調製プレートを全体的に薄膜で覆ってもよい。
【００１５】
本構成によれば、試料調製プレート全体を薄膜で覆うことによって、例えば粉末試料が毒性のある試料である場合に、ケミカルハザード対策を容易に構築できる。また、粉末試料は凹部に位置しているので、試料調製プレート全体を薄膜で覆ったとしても薄膜への粉末試料の付着を抑制しやすい。これによって、薄膜を取り外す際における複数の粉末試料相互のコンタミネーションが抑制される。したがって、ケミカルハザード対策と、コンタミネーション対策とを両立しやすい。例えば、粉末Ｘ線回折測定などの機器測定は非破壊的な測定方法であることから、測定中に試料のコンタミネーションが生じなければ、測定した試料を熱分析（ＤＳＣ，ＴＧＡ）などの他の測定に利用することが可能となる。少量の試料しか取得できない場合のように限られた量の試料で結晶スクリーニングやその他の測定を実施せざるを得ない場合に、試料のコンタミネーションを抑制できることは非常に重要となる。
【００１６】
また、本発明の他の側面は、
厚み方向に貫通した複数の貫通穴を有する試料調製プレートと、
前記試料調製プレートの表面側に前記複数の貫通穴それぞれを覆うように載置される複数の濾過材であって、その少なくとも１つに、結晶のスクリーニング対象とされており、結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散された懸濁液が滴下される、複数の濾過材と、
前記試料調製プレートの裏面側に接続され、前記複数の濾過材を前記複数の貫通穴を介して裏面側から吸引する吸引装置とを有し、
前記試料調製プレートは、前記吸引装置により吸引されて、前記少なくとも１つの濾過材上に、前記対象化合物が濾別された粉末試料が調製されるようになっており、当該粉末試料の結晶をスクリーニングする装置にそのままセットされて分析されるようになっている、結晶スクリーニング用試料調製装置を提供する。
【００１７】
好ましくは、前記試料調製プレートは、表面に該試料調製プレートの裏面側へ凹設されており、前記複数の濾過材それぞれが載置される、複数の凹部をさらに有しており、
前記凹部は、前記濾過材が載置された状態で、前記濾過材の表面が、前記試料調製プレートの表面よりも裏面側に位置するように設定されている。
【００１８】
本発明によっても、上記結晶スクリーニング方法に係る発明と同じ効果を奏する。
【００１９】
好ましくは、前記試料調製プレートの厚み方向において、前記凹部の深さは、前記濾過材の表面と前記試料調製プレートの表面との間の距離が０．１ｍｍ以上となるように設定されている。
【００２０】
本構成によれば、濾過材は、少なくとも０．１ｍｍの高さの凹部の周壁部により周囲が囲まれている。ここで、粉末試料における粒子径は通常０．１５ｍｍ以下であり、概ね０．１ｍｍ程度である。したがって、粉末試料の移動が凹部の周壁部により効果的に抑制される。
【００２１】
好ましくは、前記装置は、前記試料調製プレートに調製された前記粉末試料に対して、結晶を粉末Ｘ線回折測定法によりスクリーニングし、
前記試料調製プレートの厚み方向の断面図において、前記濾過材が前記凹部に載置された状態で、平面視における前記凹部の中心線と前記濾過材の表面との交差部に位置する点から前記試料調製プレートの表面側に０．１ｍｍ離れた点と、前記凹部の周縁部の表面側端点と、を結ぶ直線と、前記濾過材の表面との間の角度が２．５度以下である。
【００２２】
本構成によれば、粉末試料を粉末Ｘ線回折測定法によりスクリーニングする際に、凹部の中心線上に位置する粉末試料に対して、低角度側において２．５度またはそれ以下の照射角でＸ線を照射できる。これによって、粉末Ｘ線回折測定法によるスクリーニングにおいて重要とされる低角度の回折角度（具体的には２θ＝５度）で受光した回折Ｘ線の強度を測定することができる。したがって、凹部によって、粉末試料相互のコンタミネーションを抑制しつつも、結晶のスクリーニング性を確保できる。
【００２３】
好ましくは、前記凹部は、平面視において、前記濾過材の外周部の形状に略一致している。
【００２４】
本構成によれば、濾過材を、凹部に載置しやすい。また、平面視における濾過材と凹部との間の隙間を低減することによって、吸引装置による吸引時における負圧漏れが抑制されるので、吸引による濾過を効率的に実施できる。
【００２５】
また、本発明の更なる他の側面は、
上記結晶スクリーニング方法又は結晶スクリーニング用試料調製装置に使用される、試料調製プレートを提供する。
【００２６】
本発明によっても、上記結晶スクリーニング方法又は上記結晶スクリーニング用試料調製装置に係る発明と同じ効果を奏する。
【００２７】
なお、本発明において、結晶スクリーニングまたは結晶のスクリーニングとしては、結晶多形スクリーニングのほか、塩共結晶スクリーニングが含まれるがこれに限られない。
【発明の効果】
【００２８】
本発明によれば、対象化合物の結晶スクリーニングに供する複数の試料を、簡便且つ短時間で調製しつつ、試料調製時におけるコンタミネーションを抑制することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の一実施形態に係る試料調製装置の斜視図。
【図２】試料調製装置の分解斜視図。
【図３】試料調製プレートの要部を拡大して示す平面図。
【図４】図３のIV−IV線に沿った断面図。
【図５】粉末Ｘ線回折装置の概略構成を示す図。
【図６】薄膜で覆われた試料調製プレートを示す斜視図。
【図７】凹部の変形例を示す図３と同様の図。
【図８】凹部のさらなる変形例を示す図３と同様の図。
【図９】Ｘ線回折スペクトルの一例を示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明に係る実施形態を添付図面に従って説明する。なお、以下の説明は、本質的に例示に過ぎず、本発明、その適用物、あるいは、その用途を制限することを意図するものではない。また、図面は模式的なものであり、各寸法の比率等は現実のものとは相違していることもある。
【００３１】
図１は、本発明の一実施形態に係る試料調製装置１の斜視図である。試料調製装置１は、対象化合物の結晶（調製により塩化、共結晶化された結晶を含む）をスクリーニングするための、試料を調製するものである。具体的には、試料調製装置１は、所定の操作により析出又は沈殿してなる結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散された懸濁液から、溶媒を除去して、対象化合物が濾別された粉末状の試料を調製する。調製された試料は、本実施形態では、粉末Ｘ線回折装置４０（図５参照）によって分析されてスクリーニングされる。
【００３２】
試料調製装置１は、表面上に供給された懸濁液から試料が調製される試料調製プレート１０と、該試料調製プレートの裏面側に配置されて懸濁液から吸引により溶媒を除去する吸引装置３０と、試料調製プレート１０と吸引装置３０との間に配置されたシール部材３とを備えている。
【００３３】
図２は、図１の分解斜視図である。図２を併せて参照して、試料調製プレート１０は、水平方向に延びる金属製の板状部材であり、例えばアルミニウム製である。試料調製プレート１０の表面１０ａには、裏面側へ凹んだ複数の凹部１２が形成されている。本実施形態では、６行５列の合計３０個の凹部１２が形成されており、それぞれにおいて対象化合物の試料が調製されるようになっている。
【００３４】
図３は凹部１２の１つの周辺を拡大して示す平面図であり、図４は図３のIV−IV線に沿った凹部１２の縦断面図である。図３及び図４を参照して、凹部１２は、円筒状に座繰られた形態をなし、円形の底面部１２ａと、底面部１２ａの外周縁部から表面１０ａまで延びる周面部１２ｂとを有している。底面部１２ａには、試料調製プレート１０の裏面１０ｂに貫通する貫通穴１２ｃがさらに形成されている。
【００３５】
貫通穴１２ｃは、内径Ｄ１が、周面部１２ｂの内径Ｄ２よりも小さい。したがって、凹部１２は、表面１０ａ側から裏面１０ｂ側に向かって、段階的に内径が小さくなる段付き穴として構成されている。本実施形態では、周面部１２ｂと貫通穴１２ｃとは同一軸芯上に位置している。具体的には、凹部１２の平面視（図３）における中心線をＯ１として、該中心線Ｏ１上を中心軸として周面部１２ｂと貫通穴１２ｃとが形成されている。
【００３６】
複数の凹部１２にはそれぞれ、貫通穴１２ｃを上面側（底面部１２ａ側）から覆うように濾過材２０が載置されている。濾過材２０は、金属の微粉末が焼結された金属焼結フィルタにより構成されている。濾過材２０は、微粉末の焼結による空隙を利用して、濾過材２０の表面に供給された懸濁液から溶媒を濾過除去して、表面上に懸濁液中に分散している粒子等を濾別する。
【００３７】
濾過材２０は、円盤状の形態をなし、外周部２０ａが凹部１２の周面部１２ｂの形状に略一致している。より具体的には、外周部２０ａの外径Ｄ３は、周面部１２ｂの内径Ｄ２より小さく、貫通穴１２ｃの内径Ｄ１よりも大きい。これによって、濾過材２０が、凹部１２に載置された状態で、底面部１２ａにより下方から支持される。
【００３８】
より好ましくは、図３を参照して、濾過材２０は凹部１２に対してちょうど収まるように形成されており、例えば、半径方向における濾過材２０の外径Ｄ３は周面部１２ｂの内径Ｄ２に対して、約０．４ｍｍ小さく構成されている。
【００３９】
図４を参照して、濾過材２０は、凹部１２に載置された状態で、表面２０ｂが、試料調製プレート１０の表面１０ａよりも裏面１０ｂ側（下方）に位置している。換言すれば、試料調製プレート１０の表面１０ａから凹部１２の底面部１２ａまでの深さＨ１は、濾過材２０が、試料調製プレート１０の表面１０ａよりも裏面１０ｂ側に位置するように設定されている。
【００４０】
具体的には、深さＨ１は、濾過材２０の厚みＴ１より大きく、試料調製プレート１０の厚み方向において、表面１０ａから濾過材２０の表面２０ｂまでの長さＨ２（以下、濾過材２０までの高さと称する）が０．１ｍｍ以上となるように設定されている。
【００４１】
また、図４に示す断面図において、濾過材２０が凹部１２に載置された状態で、中心線Ｏ１と濾過材２０の表面２０ｂとの交差部に位置する点Ｐ１から試料調製プレート１０の表面１０ａ側に０．１ｍｍ離れた点Ｐ２と、凹部１２の周面部１２ｂの表面１０ａ側に位置する端点Ｐ３とを結ぶ直線Ｌ１と、濾過材２０の表面２０ｂとの間の角度θ０が２．５度以下となるように、凹部１２の深さＨ１及び内径Ｄ２と、濾過材２０の厚みＴ１は設定されている。
【００４２】
すなわち、深さＨ１は、濾過材２０までの高さＨ２が短くなると浅くなる一方、角度θ０が大きくなると深くなる。換言すれば、深さＨ１は、濾過材２０までの高さＨ２が０．１ｍｍ以上となるように下限値が設定され、角度θ０が２．５度以下となるように上限値が設定されている。
【００４３】
図２を参照して、吸引装置３０は、負圧を生じる負圧ポンプ３１と、負圧ポンプ３１に負圧配管３３を介して接続されて、負圧ポンプ３１により吸引されて内側が負圧になる負圧チャンバ３２とを有している。
【００４４】
負圧チャンバ３２は、上方が開口した有底箱状の本体３２ａと、本体３２ａの上部開口縁部から水平方向外側へ延びるフランジ部３２ｂとを有している。フランジ部３２ｂの外周形状は、試料調製プレート１０の裏面１０ｂにおける外周縁部に概ね一致した形状に形成されている。本体３２ａは、負圧チャンバ３２が試料調製プレート１０の裏面１０ｂ側に配置された状態で、平面視で、複数の貫通穴１２ｃの全てを包含するような大きさに形成されている。
【００４５】
負圧チャンバ３２の側壁には、負圧配管３３が接続される負圧導入口３２ｃが形成されている。負圧導入口３２ｃは、本体３２ａの高さ方向における中間位置よりも上方に位置している。
【００４６】
シール部材３は、平面視において、負圧チャンバ３２のフランジ部３２ｂと略一致する枠形状に形成されている。シール部材３は、弾性体（例えばシリコンゴム）により構成されている。シール部材３をフランジ部３２ｂの上面に接着材で接合してもよい。
【００４７】
次に、図５を参照して、粉末Ｘ線回折装置４０の概略構成について説明する。図５は、粉末Ｘ線回折装置４０の概略構成を示す図である。粉末Ｘ線回折装置４０は、測定される試料が載置された試料プレートが載置される測定台４１と、測定台４１に載置された試料プレートに向けてＸ線を照射するＸ線照射部４２と、試料プレートにおいて回折したＸ線を受光してその強度を測定するＸ線受光部４３とを有している。
【００４８】
粉末Ｘ線回折装置４０では、Ｘ線照射部４２によるＸ線の、測定台４１に対する照射角度θ１が変化可能に構成されている。また、Ｘ線受光部４３によるＸ線の、測定台４１に対する受光角度θ２は、照射角度θ１と同一角度に設定されており、すなわち、照射角度θ１の変化に併せて、Ｘ線受光部４３も受光角度θ２が変化するように角度変化可能に構成されている。上述したように、照射角度θ１と受光角度θ２とは等しく、したがって、照射角度θ１と受光角度θ２との合計である回折角度θ３は、照射角度θ１の２倍となる。以下の説明では、回折角度θ３を２θ１と称する。
【００４９】
以下、まず、試料調製装置１における試料の調製について説明し、その後、調製された試料の結晶のスクリーニングについて説明する。
【００５０】
まず、試料調製プレート１０を、シール部材３を介して負圧チャンバ３２の上部に載置する。この状態では、試料調製プレート１０は、複数の凹部１２に濾過材２０がそれぞれ載置されている。次いで、各濾過材２０の表面に、例えばピペットにより懸濁液を滴下する。懸濁液には、結晶化又は再結晶化された対象化合物が分散されており、それぞれ結晶構造が異なり得る。
【００５１】
次いで、負圧ポンプ３１を所定時間の間、作動させることによって、負圧チャンバ３２の内側を負圧状態にする。ここで、負圧チャンバ３２の内側空間は、貫通穴１２ｃを介して濾過材２０の裏面側に連通している。この結果、負圧チャンバ３２の負圧によって、金属焼結フィルタにより構成され空隙を有する濾過材２０を介して、濾過材２０の表面２０ｂにある懸濁液が吸引され、懸濁液から溶媒が負圧チャンバ３２に吸い込まれて除去されると共に、濾過材２０の表面に、結晶化又は再結晶化してなる粉末状の試料Ｗ（図４参照）が濾別により調製される。
【００５２】
次いで、負圧ポンプを停止させて、試料調製プレート１０を吸引装置３０から取り外すことによって、粉末状の試料Ｗが調製された試料調製プレート１０が得られる。
【００５３】
次に、上記調製された試料調製プレート１０を、そのまま、粉末Ｘ線回折装置４０の測定台４１に載置する。ここで、試料調製プレート１０は、濾過材２０の表面２０ｂが、粉末Ｘ線回折装置４０において測定される試料の基準高さに一致するように構成されている。換言すれば、測定第４１に載置された、試料調製プレート１０の表面１０ａは、上記基準高さ位置よりも高い。
【００５４】
次いで、Ｘ線照射部４２によりＸ線を照射角度θ１で照射し、試料Ｗにおいて回折したＸ線を受光角度θ２（照射角度θ１と等しい）でＸ線受光部４３にて受光して、その強度が測定される。試料調製プレート１０には、複数の凹部１２のそれぞれに載置された濾過材２０に、試料Ｗが調製されている。粉末Ｘ線回折装置４０は、それぞれの濾過材２０毎に、ここに調製された試料Ｗについて、照射角度θ１を低角度側から高角度側まで変化させて、試料Ｗにおいて回折したＸ線の強度を測定する。
【００５５】
濾過材２０の表面２０ｂ上の中心点Ｐ１から表面側に０．１ｍｍ離れた点Ｐ２と、凹部１２の周面部１２ｂの表面側の端点Ｐ３とを結ぶ直線Ｌ１と、底面部１２ａとの間の角度は、２．５度以下に構成されている。これによって、Ｘ線照射部４２による照射角度θ１は、低角度側において少なくとも２．５度からＸ線を照射することができるようになっている。
【００５６】
さらに、試料Ｗにおいて回折したＸ線も、同様に、低角度側において少なくとも２．５度の受光角度θ２において、Ｘ線受光部４３において受光されて、その強度が測定されるようになっている。
【００５７】
上記説明した結晶スクリーニング方法及びその試料調製装置と試料調製プレートによれば、次のような効果が得られる。
【００５８】
（１）試料調製プレート１０上で、複数の濾過材２０を介して、複数の懸濁液から複数の粉末試料を一度に調製することができる。これにより、対象化合物の粉末試料を簡便且つ短時間で調製できる。さらに、試料調製プレート１０をそのまま使用して、調製された粉末試料を分析することができるので、粉末試料を試料調製プレートから分析用のプレートに移載することを不要にできる。したがって、対象化合物の結晶のスクリーニングを効率的に実施できる。
【００５９】
また、懸濁液は濾過材上に滴下されるものであるので、試料調製プレート１０において複数の懸濁液が相互に混ざり合いにくい。よって、粉末試料が調製される領域を、試料調製プレート１０上にガスケット又はＯリング等のシール部材により区画することを要しない。この結果、粉末試料を調製した後に、試料調製プレート１０から上記シール部材を取り外す作業も発生しない。したがって、粉末試料を簡便に調製できると共に、シール部材の取り外しに伴って生じ得る粉末試料相互のコンタミネーションが防止される。
【００６０】
（２）濾過材２０の表面２０ｂが試料調製プレート１０の表面１０ａよりも一段低く構成されるので、濾過材２０上の懸濁液及びここに調製される粉末試料は、凹部１２の周面部１２ｂによって、凹部１２の外側への移動が制限される。したがって、複数の凹部１２それぞれにおいて濾過材２０上に調製された複数の粉末試料相互のコンタミネーションがさらに抑制される。
【００６１】
（３）濾過材２０は、少なくとも０．１ｍｍの高さの凹部１２の周面部１２ｂにより周囲が囲まれている。ここで、粉末試料における粒子径は通常０．１５ｍｍ以下であり、概ね０．１ｍｍ程度である。したがって、粉末試料の移動が凹部１２の周面部１２ｂにより効果的に抑制される。
【００６２】
（４）粉末試料を粉末Ｘ線回折測定法によりスクリーニングする際に、凹部１２の中心線Ｏ１上に位置する粉末試料に対して、低角度側において２．５度またはそれ以下の照射角でＸ線を照射できる。これによって、粉末Ｘ線回折測定法によるスクリーニングにおいて重要とされる低角度の回折角度（具体的には２θ＝５度）で受光した回折Ｘ線の強度を測定することができる。したがって、凹部１２によって、粉末試料相互のコンタミネーションを抑制しつつも、結晶のスクリーニング性を確保できる。
【００６３】
（５）凹部１２は、平面視において、濾過材２０の周面部１２ｂの形状に略一致しているので、濾過材２０を、凹部１２に載置しやすい。また、平面視における濾過材２０と凹部１２との間の隙間を低減することによって、吸引装置３０による吸引時における負圧漏れが抑制されるので、吸引による濾過を効率的に実施できる。
【００６４】
図６に示すように、粉末試料Ｗが調製された試料調製プレート１０を、全体的にフィルム等の薄膜５で覆うようにしてもよい。薄膜５としては、後工程における分析を阻害しないものであればよく、例えば粉末Ｘ線解析測定方法にて分析する場合には、Ｘ線を透過可能な、カプトン（登録商標）、マイラー（登録商標）等の薄膜を採用できる。
【００６５】
試料調製プレート１０全体を薄膜で覆うことによって、例えば粉末試料Ｗが毒性のある試料である場合に、ケミカルハザード対策を容易に構築できる。また、粉末試料Ｗは凹部１２に位置しているので、試料調製プレート１０全体を薄膜５で覆ったとしても薄膜５への粉末試料Ｗの付着を抑制しやすい。これによって、薄膜５を取り外す際における複数の粉末試料Ｗ相互のコンタミネーションが抑制される。したがって、ケミカルハザード対策と、コンタミネーション対策とを両立しやすい。
【００６６】
また、上記実施形態では、凹部１２を平面視で円形状となるように構成したが、これに限らない。例えば、図７に示される四角形等の多角形や、図示は省略するが楕円等の任意の形状を採用することができる。この場合、濾過材２０を、平面視における凹部１２の形状に合わせて、ぴったりと収まるような形状に構成すればよい。
【００６７】
また、上記実施形態では、凹部１２の底面部１２ａを、凹部１２の全周にわたって形成したが、これに限らない。例えば、図８に示すように、底面部１２ａを周方向の３箇所のみに断続的に形成してもよい。要するに、凹部１２において濾過材２０を濾過材２０の裏面側から支持できるものであればよい。
【００６８】
また、上記実施形態では、粉末Ｘ線回折測定法により、対象化合物の結晶をスクリーニングする場合を例にとって説明したがこれに限らず、ラマン分光法等の種々の分析方法にも適用することができる。
【００６９】
また、上記実施形態における対象化合物の結晶スクリーニングまたは結晶のスクリーニングとしては、結晶多形スクリーニングのほか、塩共結晶スクリーニングが含まれるがこれに限られない。
【実施例】
【００７０】
表１に示すように、凹部１２の深さを調整することによって、濾過材２０までの高さＨ２を変化させることにより、角度θ０を変化させた実施例１〜４及び比較例１，２について、回折Ｘ線の強度を測定した結果を図９に示す（図９において比較例１の測定結果は省略されている）。図９において、横軸に回折角度２θ１をとって、実施例１〜４及び比較例１について整理している。
【００７１】
【表１】
2020183867.tif 000003
【００７２】
実施例１は、濾過材までの高さＨ２が０ｍｍであって、計算上は、角度θ０が−０．７４度に設定されるが、角度θ０はマイナスの値とならないことから、表１では０としている。実施例２〜４、比較例１，２は、実施例１に対して、濾過材２０までの高さＨ２が０．１ｍｍずつ増大するように構成され、これに伴い、角度θ０が増大するようになっている。実施例４の角度θ０は２．２３度であり、上限値である２．５度に近い。比較例１，２では、濾過材２０まので高さがそれぞれ０．５ｍｍ、０．６ｍｍであり、角度θ０が上限値である２．５度を超過している。
【００７３】
図９には、実施例１〜４及び比較例２について、これらそれぞれに調製された粉末試料Ｗとして２−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２−ＨＹＤＲＯＸＹ−１−ＮＡＰＨＴＨＯＩＣ  ＡＣＩＤ，ＣＡＳ２２８３−０８−１）に対して銅から生成されたＸ線を照射した際に得られた、回折Ｘ線の強度を測定した結果が示されている。
【００７４】
図９に示すように、凹部１２の深さＨ１が浅い実施例１では、２θ１が低角度側（少なくとも５度の領域）において、ピークが明瞭に検出されている。凹部１２の深さＨ１が深くなるにつれて（角度θ０が大きくなるにつれて）、２θ１の低角度側のピークの強度が次第に減少するようになっており、角度θ０が２．５度を超過した比較例１，２（図９において比較例１の測定結果は省略されている）では、２θ１が５度付近においてピークが検出されなくなっている。これは、比較例１，２では、角度θ０がそれぞれ２．９７度、３．７２度であるため、照射角度θ１が２．５度であるＸ線が、試料に届かなくなっているためと推察される。
【００７５】
したがって、角度θ０を２．５度以下に設定することによって、低角度側において少なくとも５度の回折角度２θ１において回折Ｘ線の強度を測定することができる。これによって、粉末Ｘ線回折測定法によるスクリーニングにおいて、重要とされる低角度の回折角度２θ１として５度における測定を可能とし、結晶のスクリーニング性を確保できる。
【００７６】
なお、本発明は、上記実施形態に記載された構成に限定されるものではなく、種々の変更が可能である。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
以上説明したように、本発明に係る結晶スクリーニング方法及びその試料調製装置と試料調製プレートによれば、対象化合物の結晶スクリーニングに供する複数の試料を、簡便且つ短時間で調製しつつ、試料調製時におけるコンタミネーションを抑制することができるので、この種の技術分野において好適に利用される可能性がある。
【符号の説明】
【００７８】
１      試料調製装置
３      シール部材
１０    試料調製プレート
１２    凹部
２０    濾過材
３０    吸引装置
３１    負圧ポンプ
３２    負圧チャンバ
３３    負圧配管
４０    粉末Ｘ線回折装置
【図１】
2020183867.tif 000004
【図２】
2020183867.tif 000005
【図３】
2020183867.tif 000006
【図４】
2020183867.tif 000007
【図５】
2020183867.tif 000008
【図６】
2020183867.tif 000009
【図７】
2020183867.tif 000010
【図８】
2020183867.tif 000011
【図９】
2020183867.tif 000012