(57)【要約】      （修正有）【課題】2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-カルボキサミドの固体形態を製造する方法、その組成物、疾患、障害、又は病態の治療のためのそれらの使用方法、並びにそのような方法に使用するための固体形態の提供。【解決手段】およそ10.55、13.61、17.20、17.85、18.04、19.84、22.90及び24.36°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化合物１又はその互変異性体の結晶形態。2020183437.tif 000258【選択図】図１
2020183437.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
およそ10.55、13.61、17.20、17.85、18.04、19.84、22.90及び24.36°2θのピークを
含むX線粉末回折パターンを有する、化合物1又はその互変異性体の結晶形態A:
【化１】
2020183437.tif 000257
。
【請求項２】
請求項1記載の結晶形態Aを含む、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎
症、抗体関連型拒絶反応、狼瘡、肝線維症疾患、糖尿病、又は、肝線維症疾患につながる
代謝症候群を治療するための医薬組成物。
【請求項３】
請求項1記載の結晶形態Aを含む、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎
症、抗体関連型拒絶反応、又は狼瘡を治療するための医薬組成物。
【請求項４】
請求項1記載の結晶形態Aを含む、肝線維症疾患、糖尿病、又は、肝線維症疾患につなが
る代謝症候群を治療するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、それぞれの内容全体が引用により本明細書に組み込まれる、2014年1月30日に
出願された米国仮特許出願第61/933,636号の利益を主張し、2014年7月16日に出願された
米国仮特許出願第62/025,161号の利益を主張する。
【０００２】
（分野）
2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)
-ピリミジン-5-カルボキサミドの固体形態を製造する方法、その組成物、疾患、障害、又
は病態の治療のためのそれらの使用方法、並びにそのような方法に使用するための固体形
態が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
医薬化合物の固体形態の特定及び選択は、固体形態の変化が種々の物理的及び化学的性
質に影響し得るとすれば複雑であり、それらは、他の重要な医薬としての特性の中でも、
加工、製剤、安定性、バイオアベイラビリティ、貯蔵、取扱い(例えば、輸送)における利
点又は欠点を与え得る。有用な医薬固体には、製品及びその投与様式に応じて、結晶性の
固体及び非晶質の固体がある。非晶質の固体には長距離の構造秩序の欠如という特徴があ
る一方で、結晶性の固体には構造的な周期性という特徴がある。望まれるクラスの医薬固
体は、具体的な用途に依存する;非晶質の固体は、例えば、増大した溶解プロファイルに
基づいて選択されることがある一方で、結晶性の固体は、例えば、物理的又は化学的安定
性などの性質のために望ましくなり得る(例えば、S. R. Vippaguntaらの文献（Adv. Drug
. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26);L. Yuの文献(Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-
42)参照)。
【０００４】
結晶性であろうと非晶質であろうと、医薬化合物の固体形態には、単成分の固体及び多
成分の固体がある。単成分固体は、他の化合物がなく、医薬化合物又は有効成分から基本
的になる。単成分結晶性物質の間の多様性は、多形の現象から潜在的に起こり得るが、そ
の場合、特定の医薬化合物に多数の三次元配置が存在する(例えば、S. R. Byrnらの文献(
「薬物の固体状態化学（Solid State Chemistry of Drugs）」, (1999) SSCI, West Lafa
yette)参照)。多形体を発見することの重要性は、ソフトゼラチンカプセルとして製剤さ
れたRitonavir（商標）、HIVプロテアーゼ阻害剤の事例により強調された。製品が発売さ
れた約2年後に、製剤中の溶解性の低い新たな多形体の予期せぬ沈殿により、より安定し
た製剤が開発できるまで、製品を市場から回収することが必要であった(S. R. Chemburka
rらの文献(Org. Process Res. Dev., (2000) 4:413-417)参照）。
【０００５】
注目すべきことに、ある化合物の結晶性形態が存在するか否かを直感的に予測すること
は可能でなく、まして、首尾よくそれらを調製する方法は予測可能でない(例えば、Braga
及びGrepioniの文献(2005,「結晶からの結晶の製造:結晶操作及び多形への環境にやさし
い経路(Making crystals from crystals: a green route to crystal engineering and p
olymorphism)」、Chem. Commun.:3635-3645))(結晶操作に関して、指示書があまり精密で
ない、且つ/又は他の外的要因がプロセスに影響する場合、結果は予測不可能になり得る)
;Jonesらの文献(2006,「医薬の共結晶:物性増大のための新たな手法(Pharmaceutical Coc
rystals: An Emerging Approach to Physical Property Enhancement)」, MRS Bulletin 
31:875-879)(現在、最も簡単な分子ですら、その観測可能な多形体の数をコンピューター
により予測することは一般的に可能でない);Priceの文献(2004,「医薬の結晶構造及び多
形のコンピューターによる予測(The computational prediction of pharmaceutical crys
tal structures and polymorphism)」, Advanced Drug Delivery Reviews 56:301-319 (
「Price」);並びにBernsteinの文献(2004,「結晶構造予測及び多形（Crystal Structure 
Prediction and Polymorphism)」, ACA Transactions 39:14-23(結晶構造を、ましてや多
形の形態を予測する能力を、任意の程度の確信をもって述べることができるようになるま
でに、依然として多くのことを学び為す必要がある)参照)。
【０００６】
2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)
-ピリミジン-5-カルボキサミドと化学的に命名された化合物(或いは、2-[(1,1-ジメチル
エチル)アミノ]-4-[[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ]-5-ピリ
ミジンカルボキサミドと命名される)及びその互変異性体(本明細書において集合的に「化
合物1」と称される)は、それぞれの全体が引用により本明細書に組み込まれている、2013
年1月31日に公開された米国特許出願公開第2013/0029987号及び国際公開2012/145569号に
開示されている。
【０００７】
可能な固体形態の多様性が、ある医薬化合物の物理的及び化学的性質に潜在的な多様性
を作り出す。固体形態の発見及び選択は、効果的で、安定で、市場性の高い医薬製品の開
発において非常に重要である。
【０００８】
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因又は結果との関係は、20年以上にわたって知ら
れている。したがって、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的群となっている(C
ohenの文献(Nature, 1:309-315 (2002)), Gaestelらの文献(Curr.Med.Chem.14: 2214-223
(2007));Grimmingerらの文献(Nat. Rev. Drug Disc. 9(12):956-970 (2010))参照)。様
々なプロテインキナーゼ阻害剤が、癌並びに関節リウマチ及び乾癬を含む慢性炎症性疾患
などの多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されている(Cohenの文献(Eur. J. Bio
chem., 268:5001-5010 (2001));「疾患治療用のプロテインキナーゼ阻害剤:有望性及び問
題点(Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the
Problems)」、「実験薬理学の手引き(Handbook of Experimental Pharmacology)」、Spr
inger Berlin Heidelberg, 167(2005)参照）。
【０００９】
JNKは、ERK(細胞外調節キナーゼ)及びp38と共に、マイトジェン活性化プロテインキナ
ーゼ(MAPK)のファミリーに属する遍在的に発現したセリン/スレオニンキナーゼである(Ky
riakis JMの文献(Sci. STKE (48):pe1 (2000));Whitmarsh AJらの文献(Sci. STKE (1):pe
1 (1999));Schramek Hの文献(News Physiol. Sci.17:62-7 (2002));Ichijo Hの文献(Onco
gene 18(45):6087-93 (1999))。MAPKは、細胞表面から核へのシグナル伝達の重要なメデ
ィエーターであり、リン酸化カスケードを利用して、転写因子を含む選択された細胞内タ
ンパク質のリン酸化により、外部刺激に対する細胞による調和のとれた応答を発生させる
。さらに、JNKは、非核タンパク質、例えば、IRS-1、及びBcl-2ファミリーメンバーもリ
ン酸化する(Davis RJの文献(Trends Biochem. Sci. 9(11):470-473 (1994));Seger Rらの
文献(FASEB J.;9(9):726-35 (1995));Fanger GRらの文献(Curr. Opin. Genet. Dev.;7(1)
:67-74 (1997)))。
【００１０】
プロテインキナーゼ経路の複雑さ及び種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間
の関係と相互作用の複雑さの解明は、多数のキナーゼ又は多数のキナーゼ経路に対する有
益な活性を有するプロテインキナーゼ調節剤、制御剤、又は阻害剤として作用できる医薬
品を開発する重要性を強調する。したがって、新たなキナーゼ調節剤、例えば、JNK調節
剤、及びとりわけこれらのキナーゼ調節剤の固体形態が必要とされたままである。
【００１１】
本出願の第2節におけるどの参考文献の引用又は特定も、該参考文献が本出願の先行技
術であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【００１２】
（概要）
名称2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルア
ミノ)-ピリミジン-5-カルボキサミドを有する、互変異性体を含む化合物1の固体形態が、
本明細書に提供される:
【化１】
2020183437.tif 000003
。該固体形態を、製造、単離、及び特性化する方法も提供される。
【００１３】
別の態様において、本明細書に記載される化合物1を含む特定の化合物を製造する方法
並びにそのような方法において有用な中間体が本明細書に提供される。
【００１４】
特定の態様において、化合物1の固体形態は、キナーゼ、例えばJNK1又はJNK2を発現し
ている細胞において、前記キナーゼを阻害するのに有用である。他の態様において、化合
物1の固体形態は、本明細書に記載される通り、JNK経路の阻害により治療可能又は予防可
能な病態の治療又は予防に有用である。別の態様において、化合物1の固体形態は、間質
性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、又は狼瘡から
選択される1つ以上の疾患を治療又は予防するのに有用である。さらに別の態様において
、化合物1の固体形態は、本明細書に記載される通り、肝線維症疾患、又は肝線維症疾患
につながる糖尿病及び/若しくは代謝症候群の治療又は予防に有用である。
【００１５】
本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することが意図される詳細な説明及び実施例
を参照することにより、より完全に理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
（図面の簡単な説明）
【図１】図1は、形態AのX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)パターン(上図)及びシミュレートされたXRPDパターン(下図)の重ね書きを表す。
【００１７】
【図２】図2は、形態Aの結晶充填パターン及び水素結合スキームを表す。
【００１８】
【図３】図3は、形態Aの走査型電子顕微鏡(SEM)画像を表す。
【００１９】
【図４】図4は、形態Aの熱重量分析(TGA)サーモグラムを表す。
【００２０】
【図５】図5は、形態Aの示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを表す。
【００２１】
【図６】図6は、形態Aの動的水蒸気収着(DVS)等温プロットを表す。
【００２２】
【図７】図7は、形態Aの1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルを表す。
【００２３】
【図８】図8は、DVSの前後の(上図及び下図)形態AのXRPDパターンの重ね書きを表す。
【００２４】
【図９】図9は、2000-psi(13.8MPa）で1分間の圧縮後の形態AのXRPDパターンを表す。
【００２５】
【図１０】図10は、形態BのXRPDパターンを表す。
【００２６】
【図１１】図11は、形態BのTGAサーモグラムを表す。
【００２７】
【図１２】図12は、形態BのDSCサーモグラムを表す。
【００２８】
【図１３】図13は、形態Bの1H NMRスペクトルを表す。
【００２９】
【図１４】図14は、形態CのXRPDパターンを表す。
【００３０】
【図１５】図15は、形態CのTGAサーモグラムを表す。
【００３１】
【図１６】図16は、形態CのDSCサーモグラムを表す。
【００３２】
【図１７】図17は、形態Cの1H NMRスペクトルを表す。
【００３３】
【図１８】図18は、形態DのXRPDパターンを表す。
【００３４】
【図１９】図19は、形態DのTGAサーモグラムを表す。
【００３５】
【図２０】図20は、形態DのDSCサーモグラムを表す。
【００３６】
【図２１】図21は、形態Dの1H NMRスペクトルを表す。
【００３７】
【図２２】図22は、形態EのXRPDパターンを表す。
【００３８】
【図２３】図23は、形態EのTGAサーモグラムを表す。
【００３９】
【図２４】図24は、形態EのDSCサーモグラムを表す。
【００４０】
【図２５】図25は、形態Eの1H NMRスペクトルを表す。
【００４１】
【図２６】図26は、形態FのXRPDパターンを表す。
【００４２】
【図２７】図27は、形態FのTGAサーモグラムを表す。
【００４３】
【図２８】図28は、形態FのDSCサーモグラムを表す。
【００４４】
【図２９】図29は、形態Fの1H NMRスペクトルを表す。
【００４５】
【図３０】図30は、形態GのXRPDパターンを表す。
【００４６】
【図３１】図31は、形態GのTGAサーモグラムを表す。
【００４７】
【図３２】図32は、形態GのDSCサーモグラムを表す。
【００４８】
【図３３】図33は、形態Gの1H NMRスペクトルを表す。
【００４９】
【図３４】図34は、形態HのXRPDパターンを表す。
【００５０】
【図３５】図35は、形態HのTGAサーモグラムを表す。
【００５１】
【図３６】図36は、形態HのDSCサーモグラムを表す。
【００５２】
【図３７】図37は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、及び形態HのXRPDパターンの重ね書きを表す。
【００５３】
【図３８】図38は、形態IのXRPDパターンを表す。
【００５４】
【図３９】図39は、形態IのDSCサーモグラムを表す。
【００５５】
【図４０】図40は、形態Iの1H NMRスペクトルを表す。
【００５６】
【図４１】図41は、非晶質の固体のXRPDパターンを表す。
【００５７】
【図４２】図42は、非晶質の固体のDSCサーモグラムを表す。
【００５８】
【図４３】図43は、非晶質の固体の1H NMRスペクトルを表す。
【００５９】
【図４４】図44は、非晶質の固体の質量分析法を備えた液体クロマトグラフィーを表す。
【００６０】
【図４５】図45は、温度に対する、DMSO中のある%の水中の化合物1の形態AとHの形態マップを表す。
【発明を実施するための形態】
【００６１】
（詳細な説明）
（定義）
本明細書で使用される通り、且つ明細書及び添付される特許請求の範囲において、不定
冠詞「１つの（a）」及び「１つの（an）」並びに定冠詞「該（the）」は、文脈が明らか
に別なように示さない限り、複数並びに単数の指示対象を含む。
【００６２】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、用語「約」及び「およそ」は、組
成物又は剤形の成分の投与量、量、又は重量パーセントに関して使用される場合、明示さ
れた投与量、量、又は重量パーセントから得られるものと同等な薬理学的効果を与えると
当業者により認識されている投与量、量、又は重量パーセントを意味する。特定の実施態
様において、用語「約」及び「およそ」は、この文脈において使用される場合、明示され
た投与量、量、又は重量パーセントの30%以内、20%以内、15%以内、10%以内、又は5%以内
の投与量、量、又は重量パーセントを企図する。
【００６３】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、用語「約」及び「およそ」は、特
定の固体形態を特性化するために与えられている数値又は値の範囲、例えば、融解、脱水
、脱溶媒和、若しくはガラス転移温度を説明する、例えば、具体的な温度若しくは温度範
囲;例えば、温度若しくは湿度の関数としての質量変化などの質量変化;例えば、質量若し
くはパーセンテージによる溶媒若しくは水の含量;又は、例えば、IR若しくはラマン分光
法若しくはXRPDによる、例えば分析におけるなどのピーク位置に関連して使用される場合
、値又は値の範囲が、当業者に妥当だと思われる程度逸脱し得るが、それでも固体形態を
説明することを示す。結晶形態及び非晶質の固体を特性化する技法には、熱重量分析(TGA
)、示差走査熱量測定(DSC)、X線粉末回折測定(XRPD)、単結晶X線回折測定、振動分光法、
例えば、赤外(IR)及びラマン分光法、固体状態及び溶液核磁気共鳴(NMR)分光法、光学顕
微鏡法、ホットステージ光学顕微鏡法、走査型電子顕微鏡法(SEM)、電子線結晶学、及び
定量的な分析、粒径分析(PSA)、表面積分析、溶解度試験、及び溶解試験があるが、これ
らに限定されない。特定の実施態様において、この文脈において使用される場合、用語「
約」及び「およそ」は、数値又は値の範囲が、列挙された値又は値の範囲の30%、20%、15
%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1.5%、1%、0.5%、又は0.25%以内で変動し得
ることを示す。例えば、いくつかの実施態様において、XRPDピーク位置の値は、最大±0.
2°2θ(又は±0.2度2θ)変動し得るが、それでも特定のXRPDピークを説明する。
【００６４】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、「純粋」である、すなわち、他の
結晶性の固体も非晶質の固体も実質的に含まない結晶は、約10重量%未満の1種以上の他の
結晶性若しくは非晶質の固体、約5重量%未満の1種以上の他の結晶性若しくは非晶質の固
体、約3重量%未満の1種以上の他の結晶性若しくは非晶質の固体、又は約1重量%未満の1種
以上の他の結晶性若しくは非晶質の固体を含む。
【００６５】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、「実質的に物理的に純粋な」固体
形態は、他の固体形態を実質的に含まない。特定の実施態様において、実質的に物理的に
純粋な結晶形態は、重量基準で約10%未満、約9%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、
約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、約0.4%未満、約0.3%
未満、約0.2%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、又は約0.01%未満の1種以上の他の固体形
態を含む。他の固体形態の検出は、回折分析、熱分析、元素燃焼分析、及び/又は分光学
的な分析を含むがこれらに限定されない当業者には明らかな任意の方法により達成できる
。
【００６６】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、「実質的に化学的に純粋な」固体
形態は、他の化学化合物(すなわち、化学的不純物)を実質的に含まない。特定の実施態様
において、実質的に化学的に純粋な固体形態は、重量基準で、約10%未満、約9%未満、約8
%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0
.5%未満、約0.4%未満、約0.3%未満、約0.2%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、又は約0.01
%未満の1種以上の他の化学化合物を含む。他の化学化合物の検出は、例えば、質量分光法
分析、分光学的な分析、熱分析、元素燃焼分析、及び/又はクロマトグラフィーの分析な
どの化学分析の方法を含むがこれらに限定されない、当業者には明らかな任意の方法によ
り達成できる。
【００６７】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、別の化学化合物、固体形態、又は
組成物を「実質的に含まない」化学化合物、固体形態、又は組成物は、該化合物、固体形
態、又は組成物が、特定の実施態様において、重量基準で、約10%未満、約9%未満、約8%
未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、約2%未満、約1%未満、約0.
5%未満、約0.4%未満、約0.3%未満、約0.2%未満、約0.1%未満、約0.05%未満、又は約0.01%
未満の他の化合物、固体形態、又は組成物を含むことを意味する。
【００６８】
特記されない限り、本明細書で使用される用語「溶媒和物」及び「溶媒和された」は、
溶媒を含む物質の固体形態を指す。用語「水和物」及び「水和された」は、該溶媒が水で
ある溶媒和物を指す。「溶媒和物の多形体」は、特定の溶媒和物組成物に関する2種以上
の固体形態の存在を指す。同様に、「水和物の多形体」は、特定の水和物組成物に関する
2種以上の固体形態の存在を指す。本明細書で使用される用語「脱溶媒和された溶媒和物
」は、溶媒和物から溶媒を除去することにより製造できる物質の固体形態を指す。本明細
書で使用される用語「溶媒和物」及び「溶媒和された」は、塩、共結晶、又は分子錯体の
溶媒和物も指し得る。本明細書で使用される用語「水和物」及び「水和された」は、塩、
共結晶、又は分子錯体の水和物も指し得る。
【００６９】
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には、1〜8個の炭素、又はいくつかの
実施態様においては、1〜6個、1〜4個、若しくは2〜6個、若しくは2〜4個の炭素原子を有
する、飽和した、部分的に飽和した、又は不飽和の直鎖又は分岐状非環式炭化水素である
。代表的なアルキル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペン
チル、及び-n-ヘキシルが挙げられ;一方、飽和分岐アルキルとしては、-イソプロピル、-
sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、-tert-ペン
チル、-2-メチルフェニル、-3-メチルフェニル、-4-メチルフェニル、-2,3-ジメチルブチ
ルなどが挙げられる。不飽和アルキル基の例には、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)
、-CH=C(CH3)2、- C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)
、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるが、
これらに限定されない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。
本明細書に記載されるアルキル基が「置換されている」と言われる場合、それらは、本明
細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ
、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアル
キル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン
;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホナート;
ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド
;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラルコ
キシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアナート;イ
ソチオシアナート;シアナート;チオシアナート;B(OH)2、又はO(アルキル)アミノカルボニ
ルのような、任意の置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。
【００７０】
「シクロアルキル」基は、任意に1〜3個のアルキル基で置換され得る単一の環式環又は
複数の縮合若しくは架橋環を有する、炭素原子3〜10個の飽和又は部分飽和環状アルキル
基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基が3〜8個の環員を有するのに
対し、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、3〜5個、3〜6個、又は3〜7個の範囲
である。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプ
ロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、又は1-ビシ
クロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[
2.2.2]オクチル、アダマンチルなどの複数の若しくは架橋された環構造が含まれる。不飽
和シクロアルキル基の例には、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキ
サジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアル
キル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。そのような置換シクロアルキ
ル基には、例としては、シクロヘキサノールなどが挙げられる。
【００７１】
「アリール」基は、単一の環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、フェ
ニル)又は複数の縮合環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、ナフチル若
しくはアントリル)である。いくつかの実施態様において、アリール基は、該基の環部分
に6〜14個の炭素を含有し、他の実施態様においては、6〜12個の炭素原子又は6〜10個の
炭素原子を含有する。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが
挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。「アリール
基」という語句は、縮合芳香族-脂肪族環系などの縮合環を含有する基(例えば、インダニ
ル、テトラヒドロナフチルなど)も含む。
【００７２】
「ヘテロアリール」基は、1〜4個のヘテロ原子をヘテロ芳香族環系の環原子として有し
、該原子の残りが炭素原子であるアリール環系である。いくつかの実施態様において、ヘ
テロアリール基は、該基の環部分に3〜6個の環原子を含有し、他の実施態様においては、
6〜9個の原子又は6〜10個の原子を含有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、
及び窒素が挙げられる。特定の実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二
環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば
、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル(pyrolyl）、ピリダジニル、ピリ
ミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル、
インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、アザインドリ
ル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル
(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンズイミダゾ
リル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベン
ゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例え
ば、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサゾ
ロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キ
ノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、テトラ
ヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基が挙げられるが、これ
らに限定されない。
【００７３】
「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立に、O、S、及びNからなる群のヘテ
ロ原子と置換されている、芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)又は非芳
香族シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基が、3〜10
個の環員を含有するのに対し、他のそのような基は、3〜5個、3〜6個、又は3〜8個の環員
を有する。ヘテロシクリルはまた、どの環原子(すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素原
子又はヘテロ原子)で他の基に結合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基は、置換
されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、イミダゾリル
、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オン又はイミダゾ
リジン-2,4-ジオニル)基などの不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。ヘテロシク
リルという語句は、縮合環種を含み、これには、例えば、1-及び2-アミノテトラリン、ベ
ンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダゾリル(例
えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、2,3-ジヒドロベンゾ[l,4]ジオキシニル、並びにベン
ゾ[l,3]ジオキソリルなどの縮合芳香族及び非芳香族基を含むものが含まれる。この語句
は、限定されないが、キヌクリジル(quinuclidyl)などの、ヘテロ原子を含有する架橋多
環式環系も含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル、アゼチジニル
、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-
4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラ
ヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、チオフェニル、
ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル
(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリル、
チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、ピペラジン-2-
オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例えば、テトラヒド
ロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオキシル、ジチアニ
ル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ジヒ
ドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デ
カニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又
はイソインドリン-1-オニル)、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、アザ
インドリル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、インドリジ
ニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミダ
ゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル又は1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-オニル
)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル
、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベンゾチアジニル、
ベンゾオキサゾリル(すなわちベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチア
ジアゾリル、ベンゾ[l,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、1H-ピラゾロ[3,4-b]
ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンズイミダ
ゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソオキサゾロピリジ
ル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル(
例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、キノリジニル、キノキサリニル、キ
ナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、チアナフタ
レニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ジ
ヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロインダゾリル、テト
ラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テトラヒドロピロロピ
リジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジル、テトラヒドロ
トリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン、及びテトラヒドロキノリニ
ル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシクリル基は、縮
合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例には、アジリジニ
ル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジ
ン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テ
トラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば、
ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例え
ば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジチア
ニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、又はテト
ラヒドロピリミジン-2(1H)-オンが挙げられる。代表的な置換ヘテロシクリル基は、一置
換でも、複数回置換されていてもよく、例えば、ピリジル又はモルホリニル基があるが、
これらに限定されず、以下に列記されているものなどの種々の置換基により、2-、3-、4-
、5-、若しくは6-置換されているか、又は二置換されている。
【００７４】
「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキルの基であり、式中、
アルキル及びシクロアルキルは、先に定義された通りである。置換シクロアルキルアルキ
ル基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分とシクロアルキル
部分の両方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基には、メチルシ
クロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキシル、エ
チルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシクロヘキシ
ル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシルなどがあるが、これらに限定され
ない。
【００７５】
「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリールの基であり、式中、アルキル及びアリー
ルは、上記で定義されている。置換アラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール部分
、又はアルキル部分とアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル
基としては、ベンジル及びフェネチル基、並びに縮合(シクロアルキルアリール)アルキル
基、例えば、4-エチル-インダニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリルの基であり、式中、
アルキル及びヘテロシクリルは、上記で定義されている。置換ヘテロシクリルアルキル基
は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、又はアルキル部分とヘテロシクリル部分
の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシリルアルキル(heterocylylalkyl)基と
しては、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イルメチル、フラ
ン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及びイ
ンドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基を例外と
して、本明細書に記載される基が「置換されている」と言われる場合、それらは、任意の
適切な置換基又は複数の置換基により置換されていてよい。置換基の説明的な例には、本
明細書に開示される典型的な化合物及び実施態様中にあるもの、並びに、ハロゲン(クロ
ロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシア
ルキル;アミン;アルキルアミン;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミ
ン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホナー
ト;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデ
ヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アラ
ルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアナート
;イソチオシアナート;シアナート;チオシアナート;酸素(=O);B(OH)2、O(アルキル)アミノ
カルボニル;単環式でも、縮合若しくは非縮合多環式でもよいシクロアルキル(例えば、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、又は単環式でも
、縮合若しくは非縮合多環式でもよいヘテロシクリル(例えば、ピロリジル、ピペリジル
、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル);単環式又は縮合若しくは非縮合多環式
アリール又はヘテロアリール(例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フ
ラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、
トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、ア
クリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオ
フェニル、又はベンゾフラニル)アリールオキシ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキ
シ;及びヘテロシクリルアルコキシがある。
【００７７】
「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロである。
【００７８】
「ヒドロキシアルキル」は、1つ以上のヒドロキシ基により置換されている、上述のア
ルキル基である。
【００７９】
「アルコキシ」基は-O-(アルキル)であり、式中、アルキルは先に定義されている。
【００８０】
「アルコキシアルキル」基は-(アルキル)-O-(アルキル)であり、式中、アルキルは先に
定義されている。
【００８１】
「アミン」基は、式: -NH2の基である。
【００８２】
「ヒドロキシルアミン」基は、式: -N(R#)OH又は-NHOHの基であり、式中、R#は、本明
細書に定義される置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル
、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である。
【００８３】
「アルコキシアミン」基は、式: -N(R#)O-アルキル又は-NHO-アルキルの基であり、式
中、R#は先に定義された通りである。
【００８４】
「アラルコキシアミン」基は、式: -N(R#)O-アリール又は-NHO-アリールの基であり、
式中、R#は先に定義された通りである。
【００８５】
「アルキルアミン」基は、式: -NH-アルキル又は-N(アルキル)2の基であり、式中、各
アルキルは、独立に、先に定義された通りである。
【００８６】
「アミノカルボニル」基は、式: -C(=O)N(R#)2、-C(=O)NH(R#)、又は-C(=O)NH2の基で
あり、式中、各R#は先に定義された通りである。
【００８７】
「アシルアミノ」基は、式: -NHC(=O)(R#)又は-N(アルキル)C(=O)(R#)の基であり、式
中、各アルキル及びR#は、独立に、先に定義された通りである。
【００８８】
「O(アルキル)アミノカルボニル」基は、式:-O(アルキル)C(=O)N(R#)2、-O(アルキル)C
(=O)NH(R#)、又は-O(アルキル)C(=O)NH2の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義さ
れた通りである。
【００８９】
「N-オキシド」基は式: -N+-O-の基である。
【００９０】
「カルボキシ」基は式: -C(=O)OHの基である。
【００９１】
「ケトン」基は式: -C(=O)(R#)の基であり、式中、R#は先に定義された通りである。
【００９２】
「アルデヒド」基は式: -CH(=O)の基である。
【００９３】
「エステル」基は、式: -C(=O)O(R#)又は-OC(=O)(R#)の基であり、式中、R#は先に定義
された通りである。
【００９４】
「ウレア」基は、式: -N(アルキル)C(=O)N(R#)2、N(アルキル)C(=O)NH(R#)、-N(アルキ
ル)C(=O)NH2、-NHC(=O)N(R#)2、-NHC(=O)NH(R#)、又は-NHC(=O)NH2#の基であり、式中、
各アルキル及びR#は、独立に、先に定義された通りである。
【００９５】
「イミン」基は、式: -N=C(R#)2又は-C(R#)=N(R#)の基であり、式中、各R#は、独立に
、先に定義された通りである。
【００９６】
「イミド」基は、式: -C(=O)N(R#)C(=O)(R#)又は-N((C=O)(R#))2の基であり、式中、各
R#は、独立に、先に定義された通りである。
【００９７】
「ウレタン」基は、式: -OC(=O)N(R#)2、-OC(=O)NH(R#)、-N(R#)C(=O)O(R#)、又は-NHC
(=O)O(R#)の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである。
【００９８】
「アミジン」基は、式: -C(=N(R#))N(R#)2、-C(=N(R#))NH(R#)、-C(=N(R#))NH2、-C(=N
H)N(R#)2、-C(=NH)NH(R#)、-C(=NH)NH2、-N=C(R#)N(R#)2、-N=C(R#)NH(R#)、-N=C(R#)NH2
、-N(R#)C(R#)=N(R#)、-NHC(R#)=N(R#)、-N(R#)C(R#)=NH、又は-NHC(R#)=NHの基であり、
式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである。
【００９９】
「グアニジン」基は、式: -N(R#)C(=N(R#))N(R#)2、-NHC(=N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(=NH
)N(R#)2、-N(R#)C(=N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)N(R#)2、-NHC(=N(R#)
)NH(R#)、-NHC(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)NH(R#)、-NHC(=NH)NH2、-N=C(N(R#)2)2、-N=C(NH(
R#))2、又は-N=C(NH2)2の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである
。
【０１００】
「エナミン」基は、式: -N(R#)C(R#)=C(R#)2、-NHC(R#)=C(R#)2、-C(N(R#)2)=C(R#)2、
-C(NH(R#))=C(R#)2、-C(NH2)=C(R#)2、-C(R#)=C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)=C(R#)(NH(R#))、
又は-C(R#)=C(R#)(NH2)の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである
。
【０１０１】
「オキシム」基は、式: -C(=NO(R#))(R#)、-C(=NOH)(R#)、-CH(=NO(R#))、又は-CH(=NO
H)の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである。
【０１０２】
「ヒドラジド」基は、式: -C(=O)N(R#)N(R#)2、-C(=O)NHN(R#)2、-C(=O)N(R#)NH(R#)、
-C(=O)N(R#)NH2、-C(=O)NHNH(R#)2、又は-C(=O)NHNH2の基であり、式中、各R#は、独立に
、先に定義された通りである。
【０１０３】
「ヒドラジン」基は、式: -N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHN
H(R#)2、又は-NHNH2の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである。
【０１０４】
「ヒドラゾン」基は、式: -C(=N-N(R#)2)(R#)2、-C(=N-NH(R#))(R#)2、-C(=N-NH2)(R#)
2、-N(R#)(N=C(R#)2)、又は-NH(N=C(R#)2)の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義
された通りである。
【０１０５】
「アジド」基は式: -N3の基である。
【０１０６】
「イソシアナート」基は式: -N=C=Oの基である。
【０１０７】
「イソチオシアナート」基は、式: -N=C=Sの基である。
【０１０８】
「シアナート」基は式: -OCNの基である。
【０１０９】
「チオシアナート」基は式: -SCNの基である。
【０１１０】
「チオエーテル基」は式;-S(R#)の基であり、式中、R#は先に定義された通りである。
【０１１１】
「チオカルボニル」基は式: -C(=S)(R#)の基であり、式中、R#は先に定義された通りで
ある。
【０１１２】
「スルフィニル」基は式: -S(=O)(R#)の基であり、式中、R#は先に定義された通りであ
る。
【０１１３】
「スルホン」基は式: -S(=O)2(R#)の基であり、式中、R#は先に定義された通りである
。
【０１１４】
「スルホニルアミノ」基は、式: -NHSO2(R#)又は-N(アルキル)SO2(R#)の基であり、式
中、各アルキル及びR#は先に定義されている。
【０１１５】
「スルホンアミド」基は、式: -S(=O)2N(R#)2、又は-S(=O)2NH(R#)、又は-S(=O)2NH2の
基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである。
【０１１６】
「ホスホナート」基は、式: -P(=O)(O(R#))2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(O(R#))(R#)、又
は-OP(=O)(OH)(R#)の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された通りである。
【０１１７】
「ホスフィン」基は式: -P(R#)2の基であり、式中、各R#は、独立に、先に定義された
通りである。
【０１１８】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の
濃度は、化合物が見出される環境によって決まり、例えば、該化合物が固体であるのか、
それとも、有機溶液若しくは水溶液中にあるのかによって異なり得る。例えば、水溶液中
では、ピラゾールは、以下の異性体形態を示すことができ、これらは、互いの互変異性体
と呼ばれる:
【化２】
2020183437.tif 000004
。
【０１１９】
当業者により容易に理解される通り、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す
ことができ、化合物1の全ての互変異性体が本発明の範囲内にある。
【０１２０】
特記されない限り、本明細書で使用される用語「組成物」は、明示される成分(複数可)
)を(且つ、示される場合明示される量で)含む生成物、並びに明示される量(複数可)の明
示される成分(複数可)の組み合わせから、直接又は間接的に生じるあらゆる生成物を包含
するように意図される。「医薬として許容し得る」とは、製剤中の希釈剤、賦形剤、又は
担体が、該製剤の他の成分(複数可)との適合性を持たなくてはならず、その受容者にとっ
て有害であってはいけないことを意味する。
【０１２１】
用語「固体形態」は、主に液体状態でも気体状態でもない物理的形態を指す。本明細書
で使用される通り、且つ特記されない限り、用語「固体形態」は、本明細書で化合物1に
言及するのに使用される場合、主に液体状態でも気体状態でもない化合物1を含む物理的
形態を指す。固体形態は、結晶性形態でも、その混合物でもあり得る。特定の実施態様に
おいて、固体形態は液晶であり得る。特定の実施態様において、用語「化合物1を含む固
体形態」は化合物1を含む結晶形態を含む。特定の実施態様において、化合物1の固体形態
は、形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、非晶質の固体
、又はこれらの混合物である。
【０１２２】
本明細書で使用される通り、且つ特記されない限り、化合物、物質、修飾、材料、成分
、又は製品を説明するのに使用される場合の用語「結晶性」は、特記されない限り、X線
回折により決定して化合物、物質、修飾、材料、成分、又は製品が実質的に結晶性である
ことを意味する。例えば、Remingtonの文献:「製薬の科学及び実践(The Science and Pra
ctice of Pharmacy)」,第21版, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (20
05);米国薬局方、第23版, 1843-1844 (1995)を参照されたい。
【０１２３】
用語「結晶形態」又は「結晶性形態」は、結晶性である固体形態を指す。特定の実施態
様において、結晶形態の物質は、非晶質の固体及び/又は他の結晶形態を実質的に含まな
いことがある。特定の実施態様において、結晶形態の物質は、約1重量%未満、約2重量%未
満、約3重量%未満、約4重量%未満、約5重量%未満、約6重量%未満、約7重量%未満、約8重
量%未満、約9重量%未満、約10重量%未満、約15重量%未満、約20重量%未満、約25重量%未
満、約30重量%未満、約35重量%未満、約40重量%未満、約45重量%未満、又は約50重量%未
満の1種以上の非晶質の固体及び/又は他の結晶形態を含み得る。特定の実施態様において
、結晶形態の物質は、物理的及び/又は化学的に純粋であり得る。特定の実施態様におい
て、結晶形態の物質は、約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%、約
91%、又は約90%物理的及び/又は化学的に純粋であり得る。
【０１２４】
特記されない限り、用語「非晶質」又は「非晶質の固体」は、X線回折により決定して
、着目している物質、成分、又は製品が実質的に結晶性でないことを意味する。とりわけ
、用語「非晶質の固体」は、秩序のない固体形態、すなわち、長距離の結晶性の秩序を欠
く固体形態を説明する。特定の実施態様において、非晶質の固体の物質は、他の非晶質の
固体及び/又は結晶形態を実質的に含まないことがある。特定の実施態様において、非晶
質の固体の物質は、重量基準で、約1重量%未満、約2重量%未満、約3重量%未満、約4重量%
未満、約5重量%未満、約10重量%未満、約15重量%未満、約20重量%未満、約25重量%未満、
約30重量%未満、約35重量%未満、約40重量%未満、約45重量%未満、又は約50重量%未満の1
種以上の他の非晶質の固体及び/又は結晶形態を含み得る。特定の実施態様において、非
晶質の固体の物質は、物理的及び/又は化学的に純粋であり得る。特定の実施態様におい
て、非晶質の固体の物質は、約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約94%、約93%、約92%
、約91%、又は約90%物理的及び/又は化学的に純粋である。
【０１２５】
「JNK」は、JNK1、JNK2、又はJNK3遺伝子により発現されるタンパク質又はそのアイソ
フォームを意味する(Gupta, S., Barrett, T., Whitmarsh, A.J., Cavanagh, J., Sluss,
H.K., Derijard, B.及びDavis, R.J.の文献(The EMBO J. 15:2760-2770 (1996)))。
【０１２６】
本明細書で使用される「治療すること」は、障害、疾患、若しくは病態、若しくは障害
、疾患、若しくは病態に関連する症状の1つ以上の全部若しくは一部の緩和、又はこれら
の症状のさらなる進行若しくは悪化の緩徐化若しくは停止、又は該障害、疾患、若しくは
病態自体の原因(複数可)の緩和若しくは根絶を意味する。一実施態様において、該障害は
、本明細書に記載されるJNK経路の阻害により治療可能又は予防可能な病態である。別の
実施態様において、該障害は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、
抗体関連型拒絶反応、又は狼瘡から選択される。さらに別の実施態様において、該障害は
、本明細書に記載される肝線維症疾患、又は肝線維症疾患につながる糖尿病及び/若しく
は代謝症候群である。いくつかの実施態様において、該障害は、非アルコール性脂肪性肝
炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、
肝細胞癌、又は慢性若しくは反復したアルコール摂取と同時に起きる肝線維症(アルコー
ル性肝炎)、感染(例えば、HCVなどのウイルス感染)と同時に起きる肝線維症、肝臓移植と
同時に起きる肝線維症、若しくは薬物性肝障害(例えば、アセトアミノフェン毒性)と同時
に起こる肝線維症などの肝線維症疾患である。いくつかの実施態様において、「治療する
こと」は、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、肝炎、若しくは硬変な
どの肝線維症疾患につながる糖尿病若しくは代謝症候群に関連する障害、疾患、若しくは
病態、若しくは症状の全体若しくは一部の緩和、又はこれらの症状のさらなる進行若しく
は悪化の緩徐化若しくは停止を意味する。一実施態様において、該症状は黄疸である。
【０１２７】
本明細書で使用される「予防すること」は、障害、疾患、若しくは病態の全部若しくは
一部の発症、再発、若しくは広がりを遅らせ、且つ/若しくは妨げる方法;対象が、障害、
疾患、若しくは病態を得ることを防止する方法;又は、障害、疾患、若しくは病態を得る
対象のリスクを減少させる方法を意味する。一実施態様において、障害は、本明細書に記
載されるJNK経路の阻害により治療可能又は予防可能な病態である。別の実施態様におい
て、該障害は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶
反応、又は狼瘡から選択される。一実施態様において、該障害は、本明細書に記載される
肝線維症疾患、又は肝線維症疾患につながる糖尿病若しくは代謝症候群、又はその症状で
ある。
【０１２８】
化合物1の固体形態に関連する用語「有効量」は、本明細書に開示される障害、疾患、
若しくは病態、又はその症状を治療又は予防できる量を意味する。
【０１２９】
「患者」又は「対象」は、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、
ネコ、ウサギ、ラット、マウス、サル、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、又はモルモ
ットなどを含むがこれらに限定されない哺乳動物などの動物、一実施態様において哺乳動
物、別の実施態様においてヒトを含むように本明細書で定義される。一実施態様において
、対象は、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応
、若しくは狼瘡を有するか、又は有するリスクのあるヒトである。別の実施態様において
、対象は、肝線維症疾患、又は肝線維症疾患につながる糖尿病若しくは代謝症候群、又は
JNK経路の阻害により治療可能若しくは予防可能な病態若しくはその症状を有するか、又
は有するリスクのあるヒトである。
【０１３０】
（化合物1）
本明細書に提供される固体形態、製剤、及び使用方法は、二者択一の名称2-(tert-ブチ
ルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-
カルボキサミド又は2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-4-[[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-
メチルシクロヘキシル]アミノ]-5-ピリミジンカルボキサミドを有する、その互変異性体
を含む化合物1の固体形態(例えば、多形体)に関する:
【化３】
2020183437.tif 000005
。
【０１３１】
別の態様において、本明細書に記載される化合物1を含む特定の化合物を製造する方法
並びにそのような方法に有用な中間体が本明細書に提供される。
【０１３２】
化合物1は、それぞれの内容全体が引用により本明細書に組み込まれる2013年1月31日に
公開された米国特許出願公開第2013/0029987号及び国際特許出願公開第2012/145569号に
与えられる方法を含む、当技術分野に公知である試薬及び方法を使用して製造できる。
【０１３３】
描写された構造と、その構造に与えられた名称の間に矛盾がある場合、描写された構造
により重みが置かれるものとすることに留意されたい。さらに、構造又は構造の一部の立
体化学が、例えば、太線又は破線により示されていない場合、該構造又は該構造の一部が
、その全ての立体異性体を包含すると解釈されるものとする。
【０１３４】
（化合物1を製造する方法）
限定でなく例としては、式(iv)のジアミノピリミジン化合物は、以下に示されるスキー
ム1並びに本明細書に述べられる実施例に概説される通りに製造できる。
【化４】
2020183437.tif 000006
スキーム1
【０１３５】
式(iv)の特定の実施態様において、R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置
換若しくは非置換の飽和シクロアルキルである。式(iv)の特定の実施態様において、R1は
、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルである
。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、R2は、(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシル-4-メチル-シクロヘ
キシル、tert-ブチル、又は1-ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、R2は
【化５】
2020183437.tif 000007
である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、R1は、tert-ブチル、トランス-4-ヒドロキシル-シクロ
ヘキシル、又は(1R,3S)-3-ヒドロキシル-シクロヘキシルである。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、R1は
【化６】
2020183437.tif 000008
である。
【０１４０】
一実施態様において、式(iv)の化合物は化合物1である。
【０１４１】
溶媒(例えば、テトラヒドロフラン(THF)、N-メチル-2-ピロリドン(NMP)、又は水)中で
、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リン酸二カリウム、リン
酸三カリウム、又は炭酸水素ナトリウム)の存在下、約0℃〜約25℃で、2,4-ジクロロピリ
ミジン-5-カルボキサミド(i)をR2NH2(ii)により処理するとR2側鎖が導入され、式(iii)の
化合物が生じる。所望の位置異性体化合物は、有機溶媒(例えば、アセトニトリル、EtOAc
、THF、NMP、ジメチルスルホキシド(DMSO)、又はスルホラン)中、塩基(例えば、t-ブチル
アミン又は炭酸ナトリウム)又はルイス酸(例えば、ZnCl2)の存在下、高温(例えば、約60
℃〜約85℃)で、任意に窒素圧力下でのR1NH2による次の処理によりさらに誘導体化され、
R1側鎖が導入されて、式(iv)の化合物が生じる。溶媒系(例えば、2-プロパノール/水又は
エタノール/水)中での式(iv)の化合物の再結晶化は、改善された純度を有する式(iv)の化
合物を与える。
【０１４２】
一態様において、式(iv)の化合物を製造する方法であって:
【化７】
2020183437.tif 000009
式(iii)の化合物を
【化８】
2020183437.tif 000010
塩基又はルイス酸の存在下で溶媒中で、R1NH2と接触させることを含む方法が本明細書に
提供される;
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換の飽和シク
ロアルキルであり;且つ
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換の飽和シクロアルキ
ルである）。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、DMSO、スルホラン、アセトニトリル、DMF、D
MAc、NMP、EtOH、n-PrOH、IPA、n-BuOH、t-BuOH、EtOAc、IPAc、トルエン、2-MeTHF、THF
、DCM、又は混合溶媒: THF/水、THF/NMP、スルホラン/水、DMSO/水、IPA/水、EtOH/水な
どである。いくつかの実施態様において、該溶媒は、アセトニトリル、EtOAc、THF、NMP
、DMSO、又はスルホランである。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、該塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DBU、ト
リエチルアミン、tert-ブチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、又はリン酸カリウムである。いくつかの実施態様において、該塩
基は、t-ブチルアミン又は炭酸ナトリウムである。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、該ルイス酸は、ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、Zn(OTf)2である
。いくつかの実施態様において、該ルイス酸はZnCl2である。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、該接触は、高温、例えば、約60℃〜約85℃で実施される
。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、該接触は、窒素圧力下で実施される。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(iii)の化合物を製造することをさらに含
み
【化９】
2020183437.tif 000011
該方法は、塩基の存在下溶媒中で、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(i)をR2NH
2(ii)と接触させることを含む。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、THF、NMP、水、又はTHF/水若しくはNMP/水な
どの混合溶媒である。一実施態様において、該溶媒は、THF、NMP、又はTHF/水である。い
くつかの実施態様において、該塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム
、リン酸二カリウム、リン酸三カリウム、又は炭酸水素ナトリウムである。いくつかの実
施態様において、該塩基は、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、又は炭酸
水素ナトリウムである。いくつかの実施態様において、該接触は約0℃〜約25℃で実施さ
れる。
【０１５０】
一態様において、式(iv)の化合物を精製する方法であって:
【化１０】
2020183437.tif 000012
(式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロア
ルキルであり;且つ
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルで
ある）
1)式(iv)の化合物を、第一の温度で第一の溶媒に溶解させること;2)第二の溶媒を、生じ
た溶液に加えること;3)該溶液を第二の温度に冷却すること;及び4)固体を回収することを
含む方法が本明細書に提供される。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、該方法は、形態Aによりシーディングすることをさらに
含む。特定の実施態様において、該方法は、工程2)の後で工程3)の前に、形態Aによりシ
ーディングすることをさらに含む。特定の実施態様において、該方法は、工程3)の間に、
形態Aによりシーディングすることをさらに含む。特定の実施態様において、該方法は、
工程3)の後で工程4)の前に、形態Aによりシーディングすることをさらに含む。いくつか
のそのような実施態様において、形態Aは微粉化されている。特定の実施態様において、
該方法は、工程2)の後で工程3)の前に、微粉化されている形態Aによりシーディングする
ことをさらに含む。
【０１５２】
いくつかの実施態様において、該第一の溶媒は:i) 2-プロパノールと水の混合物(例え
ば、混合物中の2-プロパノールと水の体積による比率が約3:1であるもの);ii)DMSO;又はi
ii)エタノールである。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、該第二の溶媒は水である。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、該第一の温度は約60℃〜約70℃である。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、該第二の温度は約0℃〜約25℃である。
【０１５６】
以下の式(iii)を有する化合物及びその互変異性体が本明細書に提供される:
【化１１】
2020183437.tif 000013
（式中、R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換された飽和シクロアルキル
である）。
【０１５７】
式(iii)の特定の実施態様において、R2は、(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシル-4-メチル-シク
ロヘキシル、tert-ブチル、又は1-ビシクロ[1.1.1]ペンチルである。
【０１５８】
式(iii)の特定の実施態様において、R2は
【化１２】
2020183437.tif 000014
である。
【０１５９】
一実施態様において、以下に示されるスキーム2並びに本明細書に述べられる実施例に
説明される通り、化合物1を製造する方法が本明細書に提供される。
【化１３】
2020183437.tif 000015
【０１６０】
一実施態様において、THF中で炭酸カリウムの存在下で、約0℃〜約25℃で、2,4-ジクロ
ロピリミジン-5-カルボキサミド(i)を、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノー
ル塩酸塩(v)により処理すると、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール側鎖
が導入され、化合物(vi)が生じる。約68℃のDMSO中でのt-BuNH2による次の処理、又はZnC
l2の存在下ACN中でのt-BuNH2による次の処理は、t-BuNH2側鎖を導入し、化合物1が生じる
。約70℃のIPAと水の混合物中での化合物1の再結晶化は、改善された純度を有する化合物
1を与える。
【０１６１】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１４】
2020183437.tif 000016
式(9a)の化合物を:
【化１５】
2020183437.tif 000017
溶媒中で塩化水素酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、メタノール、2-プロパノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１６】
2020183437.tif 000018
該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化１７】
2020183437.tif 000019
キラル分離方法を利用して分離することを含む。
【０１６４】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法はキラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)である。一実施態様におい
て、該ジアステレオマー混合物は1:1の混合物である。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混
合物を製造することをさらに含み:
【化１８】
2020183437.tif 000020
該方法は、式(8)の化合物を:
【化１９】
2020183437.tif 000021
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中塩基の存在下でのオキシダン
トによる処理を含む。
【０１６６】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤はBH3/THFである。一実施態様において、該オキシダントは、H2O2又はオキソンである
。別の実施態様において、該オキシダントはH2O2である。別の実施態様において、該溶媒
はTHF又はEtOHである。別の実施態様において、該溶媒はTHFである。さらに別の実施態様
において、該塩基はNaOHである。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(8)の化合物を製造することをさらに含み:
【化２０】
2020183437.tif 000022
該方法は、式(7)の化合物を:
【化２１】
2020183437.tif 000023
有機溶媒中、任意に塩基の存在下で、Boc2Oと接触させることを含む。一実施態様におい
て、該有機溶媒はDCM又はエーテルである。一実施態様において、該塩基はトリエチルア
ミンである。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(7)の化合物を製造することをさらに含み:
【化２２】
2020183437.tif 000024
該方法は、式(6)の化合物を:
【化２３】
2020183437.tif 000025
有機溶媒中でアジド化剤と接触させることと、それに続く、生じたアジド誘導体の有機溶
媒中での還元を含む。
【０１６９】
一実施態様において、該アジド化剤はNaN3である。別の実施態様において、該還元剤は
LiAlH4である。いくつかの実施態様において、該溶媒は、DMF、トルエン、ACN、DCM、THF
、又はエーテルから選択される。
【０１７０】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(6)の化合物を製造することをさらに含み:
【化２４】
2020183437.tif 000026
該方法は、式(5)の化合物を:
【化２５】
2020183437.tif 000027
有機溶媒中、塩基の存在下で、塩化トシルと接触させることを含む。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、該有機溶媒は、DMF、トルエン、ACN、DCM、THF、又はエ
ーテルから選択される。他の実施態様において、該塩基は、トリエチルアミン又はピリジ
ンである。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(5)の化合物を製造することをさらに含み:
【化２６】
2020183437.tif 000028
該方法は、式(4)の化合物を:
【化２７】
2020183437.tif 000029
溶媒中で、還元剤と接触させることを含む。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、該還元剤はLiAlH4である。他の実施態様において、該溶
媒は、THF又はエーテルである。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(4)の化合物を製造することをさらに含み:
【化２８】
2020183437.tif 000030
該方法は、式(3)の化合物を:
【化２９】
2020183437.tif 000031
酢酸の存在下で、Zn及びNaIと接触させることを含む。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(3)の化合物を製造することをさらに含み:
【化３０】
2020183437.tif 000032
該方法は、式(2)の化合物を:
【化３１】
2020183437.tif 000033
溶媒中で過酸と接触させることを含む。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、該過酸はm-CPBAである。他の実施態様において、該溶媒
はDCMである。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(2)の化合物を製造することをさらに含み:
【化３２】
2020183437.tif 000034
該方法は、式(Y)の化合物を:
【化３３】
2020183437.tif 000035
オゾンの存在下でオゾン分解することを含む。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Y)の化合物を製造することをさらに含み:
【化３４】
2020183437.tif 000036
該方法は、式:
【化３５】
2020183437.tif 000037
を有する(-)-リモネンを、溶媒中で過酸と接触させることを含む。
【０１７９】
いくつかの実施態様において、該過酸はm-CPBAである。他の実施態様において、該溶媒
はDCMである。
【０１８０】
一態様において、式(10)の化合物を製造する方法であって:
【化３６】
2020183437.tif 000038
式(9b)の化合物を:
【化３７】
2020183437.tif 000039
溶媒中で塩化水素酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、2-プロパノール、メタノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9b)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化３８】
2020183437.tif 000040
該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化３９】
2020183437.tif 000041
キラル分離方法を利用して分離することを含む。
【０１８３】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)である。一実施態様にお
いて、該ジアステレオマー混合物は、1:1の混合物である。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混
合物を製造する方法をさらに含み:
【化４０】
2020183437.tif 000042
該方法は、式(8)の化合物を:
【化４１】
2020183437.tif 000043
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中塩基の存在下でのオキシダン
トによる処理を含む。
【０１８５】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランを含む。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤はBH3/THFである。一実施態様において、該オキシダントはH2O2又はオキソンである。
別の実施態様において、該オキシダントはH2O2である。さらに別の実施態様において、該
塩基はNaOHである。別の実施態様において、該溶媒は、THF又はEtOHである。別の実施態
様において、該溶媒はTHFである。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(8)の化合物を製造することをさらに含み:
【化４２】
2020183437.tif 000044
該方法は、式(7)の化合物を:
【化４３】
2020183437.tif 000045
有機溶媒中任意に塩基の存在下で、Boc2Oと接触させることを含む。一実施態様において
、該有機溶媒は、DCM又はエーテルである。一実施態様において、該塩基はトリエチルア
ミンである。
【０１８７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(7)の化合物を製造することを含み:
【化４４】
2020183437.tif 000046
該方法は、式(6)の化合物を:
【化４５】
2020183437.tif 000047
有機溶媒中でアジド化剤と接触させることと、それに続く、生じたアジド誘導体の有機溶
媒中での還元を含む。
【０１８８】
一実施態様において、該アジド化剤はNaN3である。別の実施態様において、該還元剤は
LiAlH4である。いくつかの実施態様において、該溶媒は、DMF、トルエン、ACN、DCM、THF
、又はエーテルから選択される。
【０１８９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(6)の化合物を製造することを含み:
【化４６】
2020183437.tif 000048
該方法は、式(5)の化合物を:
【化４７】
2020183437.tif 000049
有機溶媒中塩基の存在下で、塩化トシルと接触させることを含む。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、該有機溶媒は、DMF、トルエン、ACN、DCM、THF、又はエ
ーテルから選択される。他の実施態様において、該塩基は、トリエチルアミン又はピリジ
ンである。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(5)の化合物を製造することをさらに含み:
【化４８】
2020183437.tif 000050
該方法は、式(4)の化合物を:
【化４９】
2020183437.tif 000051
溶媒中で還元剤と接触させることを含む。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、該還元剤はLiAlH4である。他の実施態様において、該溶
媒は、THF又はエーテルである。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(4)の化合物を製造することをさらに含み:
【化５０】
2020183437.tif 000052
該方法は、式(3)の化合物を:
【化５１】
2020183437.tif 000053
酢酸の存在下で、Zn及びNaIと接触させることを含む。
【０１９４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(3)の化合物を製造することをさらに含み:
【化５２】
2020183437.tif 000054
該方法は、式(2)の化合物を:
【化５３】
2020183437.tif 000055
溶媒中で、過酸と接触させることを含む。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、該過酸はm-CPBAである。他の実施態様において、該溶媒
はDCMである。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(2)の化合物を製造することをさらに含み:
【化５４】
2020183437.tif 000056
該方法は、式(Y)の化合物を:
【化５５】
2020183437.tif 000057
オゾンの存在下でオゾン分解することを含む。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Y)の化合物を製造することをさらに含み:
【化５６】
2020183437.tif 000058
該方法は、式:
【化５７】
2020183437.tif 000059
を有する(-)-リモネンを、溶媒中で過酸と接触させることを含む。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、該過酸はm-CPBAである。他の実施態様において、該溶媒
はDCMである。
【０１９９】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって、:
【化５８】
2020183437.tif 000060
式(9a)の化合物を:
【化５９】
2020183437.tif 000061
溶媒中で、塩化水素酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。
【０２００】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、2-プロパノール、メタノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化６０】
2020183437.tif 000062
該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化６１】
2020183437.tif 000063
キラル分離方法を利用することにより分離することを含む。
【０２０２】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、キラルHPLC、キラルLC、再結晶化、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、溶媒中での再結晶化であり、該溶媒はMTBEである。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混
合物を製造することをさらに含み:
【化６２】
2020183437.tif 000064
該方法は、式(8)の化合物を:
【化６３】
2020183437.tif 000065
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中水性塩基の存在下でのオキシ
ダントによる処理を含む。
【０２０４】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤は、(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。別の実施態様において、該溶媒はTHF
又はEtOHである。別の実施態様において、該溶媒はTHFである。いくつかの実施態様にお
いて、該オキシダントは、H2O2又はオキソンである。いくつかの実施態様において、該オ
キシダントはH2O2である。他の実施態様において、該塩基はNaOHである。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(8)の化合物を製造することをさらに含み:
【化６４】
2020183437.tif 000066
該方法は、式(18)の化合物を:
【化６５】
2020183437.tif 000067
有機溶媒中塩基の存在下でジフェニルホスホリルアジドと接触させることと、それに続く
、t-ブタノール及びCuClの添加を含む。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、該有機溶媒はトルエンである。他の実施態様において、
該塩基はトリエチルアミンである。
【０２０７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(18)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化６６】
2020183437.tif 000068
該方法は、式(17)の化合物を:
【化６７】
2020183437.tif 000069
溶媒中で水性塩基と接触させることを含む。
【０２０８】
一実施態様において、該塩基は、LiOH又はNaOHである。別の実施態様において、該溶媒
はMeOHである。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(17)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化６８】
2020183437.tif 000070
該方法は、式(11)の化合物を:
【化６９】
2020183437.tif 000071
式(12)の化合物と:
【化７０】
2020183437.tif 000072
溶媒中で、式(15及び16)の触媒の存在下で接触させることを含む:
【化７１】
2020183437.tif 000073
。
【０２１０】
一実施態様において、反応に使用される触媒(16)の量は、触媒(15)の量よりも少ない。
別の実施態様において、触媒(15)の装入量（load）は5〜20 mol%である。いくつかの実施
態様において、該溶媒はトルエンである。他の実施態様において、該接触は、約-20℃〜
約0℃の温度で実施される。さらに別の実施態様において、該接触は、約-15℃の温度で実
施される。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(15)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化７２】
2020183437.tif 000074
該方法は、式(13)の化合物を:
【化７３】
2020183437.tif 000075
式(14)の化合物と:
【化７４】
2020183437.tif 000076
溶媒中で接触させることを含む。
【０２１２】
一実施態様において、該溶媒はトルエンである。別の実施態様において、該接触は、還
流温度で実施される。
【０２１３】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化７５】
2020183437.tif 000077
式(9a)の化合物を:
【化７６】
2020183437.tif 000078
溶媒中で塩化水素酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。
【０２１４】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、2-プロパノール、メタノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０２１５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化７７】
2020183437.tif 000079
該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化７８】
2020183437.tif 000080
キラル分離方法を利用して分離することを含む。
【０２１６】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、溶媒中での再結晶化である。一実施態様において、該再結晶化溶媒は
MTBEである。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混
合物を製造することをさらに含み:
【化７９】
2020183437.tif 000081
該方法は、式(8)の化合物を:
【化８０】
2020183437.tif 000082
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中塩基の存在下でのオキシダン
トによる処理を含む。
【０２１８】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤は、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。別の
実施態様において、該オキシダントは、H2O2又はオキソンである。別の実施態様において
、該溶媒は、THF又はEtOHである。別の実施態様において、該溶媒はTHFである。さらに別
の実施態様において、該塩基はNaOHである。
【０２１９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(8)の化合物を製造することをさらに含み:
【化８１】
2020183437.tif 000083
該方法は、式(18)の化合物の:
【化８２】
2020183437.tif 000084
クルチウス転位を、CDI、NH2OH、及びtBuOHを利用して実施することを含む。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(18)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化８３】
2020183437.tif 000085
該方法は、キラルアミンを利用した、式(20)の化合物の分割を含む:
【化８４】
2020183437.tif 000086
。
【０２２１】
一実施態様において、該キラルアミンは、(S)-フェニルエタンアミン又は(R)-フェニル
エタンアミンである。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(20)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化８５】
2020183437.tif 000087
該方法は、式(19)の化合物を:
【化８６】
2020183437.tif 000088
式(12)の化合物と:
【化８７】
2020183437.tif 000089
接触させることと、それに続く塩基による処理、それに続く酸性の後処理を含む。一実施
態様において、該塩基はNaOHである。別の実施態様において、該酸性の後処理は、H2SO4
により実施される。いくつかの実施態様において、該接触は、約25℃の温度で実施される
。
【０２２３】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化８８】
2020183437.tif 000090
式(9a)の化合物を:
【化８９】
2020183437.tif 000091
溶媒中で塩化水素酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、2-プロパノール、メタノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化９０】
2020183437.tif 000092
該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化９１】
2020183437.tif 000093
キラル分離方法を利用して分離することを含む。
【０２２６】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、溶媒中での再結晶化である。一実施態様において、該再結晶化溶媒は
MTBEである。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a及び9b)の化合物のジアステレオマー混
合物を製造することをさらに含み:
【化９２】
2020183437.tif 000094
該方法は、式(8)の化合物を:
【化９３】
2020183437.tif 000095
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中塩基の存在下でのオキシダン
トによる処理を含む。
【０２２８】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤は、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。別の
実施態様において、該オキシダントは、H2O2又はオキソンである。別の実施態様において
、該溶媒は、THF又はEtOHである。別の実施態様において、該溶媒はTHFである。さらに別
の実施態様において、該塩基はNaOHである。
【０２２９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(8)の化合物を製造することをさらに含み:
【化９４】
2020183437.tif 000096
該方法は、式(18)の化合物を:
【化９５】
2020183437.tif 000097
有機溶媒中塩基の存在下で、ジフェニルホスホリルアジドと接触させることと、それに続
くt-ブタノール及びCuClの添加を含む。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、該有機溶媒はトルエンである。他の実施態様において、
該塩基はトリエチルアミンである。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(18)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化９６】
2020183437.tif 000098
該方法は、式(22)の化合物を:
【化９７】
2020183437.tif 000099
塩基及びオキシダントによる処理により加水分解することを含む。
【０２３２】
一実施態様において、Rは、iPr又はCH2Phである。一実施態様において、該塩基はLiOH
である。別の実施態様において、該オキシダントはH2O2である。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(22)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化９８】
2020183437.tif 000100
該方法は、式(21)の化合物を:
【化９９】
2020183437.tif 000101
式(12)の化合物と:
【化１００】
2020183437.tif 000102
ディールス・アルダー反応に好適な条件下で接触させることを含む。
【０２３４】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１０１】
2020183437.tif 000103
式(26a及び26b)のエナンチオマーを:
【化１０２】
2020183437.tif 000104
キラル分離方法を利用して分離することを含む方法が本明細書に提供される。
【０２３５】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)、又はキラル分割である
。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(26a及び26b）のエナンチオマーの混合物
を製造することをさらに含み:
【化１０３】
2020183437.tif 000105
該方法は、式(25a及び25b）のエナンチオマーの混合物を:
【化１０４】
2020183437.tif 000106
還元剤と接触させることを含む。
【０２３７】
一実施態様において、該還元剤は、Pd/Cの存在下の水素である。別の実施態様において
、該還元剤は、酢酸存在下のEtOH中のZnである。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(25a及び25b)のエナンチオマーの混合物を
製造することをさらに含み:
【化１０５】
2020183437.tif 000107
該方法は、式(25a、25b、25c、及び25d)の4種のジアステレオマーの混合物を:
【化１０６】
2020183437.tif 000108
塩基による処理によりラセミ化することを含む。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、該塩基は、NaOH、NaOEt、又はtBuOKから選択される。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(25a、25b、25c、及び25d)の4種のジアス
テレオマーの混合物を製造することをさらに含み:
【化１０７】
2020183437.tif 000109
該方法は、式(24)の化合物を:
【化１０８】
2020183437.tif 000110
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中塩基の存在下でのオキシダン
トによる処理を含む。
【０２４１】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤はBH3である。別の実施態様において、該オキシダントは、H2O2又はオキソンである。
別の実施態様において、該オキシダントはH2O2である。別の実施態様において、該溶媒は
、THF又はEtOHである。別の実施態様において、該溶媒はTHFである。さらに別の実施態様
において、該塩基はNaOHである。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(24)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１０９】
2020183437.tif 000111
該方法は、式(23)の化合物を:
【化１１０】
2020183437.tif 000112
式(12)の化合物と:
【化１１１】
2020183437.tif 000113
ディールス・アルダー反応に好適な条件下で接触させることを含む。
【０２４３】
一態様において、式(A)の化合物を製造することをさらに含み:
【化１１２】
2020183437.tif 000114
該方法は、式(9a)の化合物を:
【化１１３】
2020183437.tif 000115
溶媒中で、塩化水素酸と接触させることを含む。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、2-プロパノール、メタノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１１４】
2020183437.tif 000116
該方法は、式(9a、9b、9c、及び9d)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化１１５】
2020183437.tif 000117
キラル分離方法を利用することにより分離することを含む。
【０２４６】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)である。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a、9b、9c、及び9d)の化合物のジアステ
レオマー混合物を製造することをさらに含み:
【化１１６】
2020183437.tif 000118
該方法は、式(32)の化合物を:
【化１１７】
2020183437.tif 000119
ヒドロホウ素化剤と接触させることと、それに続く、溶媒中塩基の存在下でのオキシダン
トによる処理を含む。
【０２４８】
一実施態様において、該ヒドロホウ素化剤は、BH3/THF、B2H6、9-BBN、BCl3/Me3SiH、
又は(+)-ジイソピノカンフェイルボランである。一実施態様において、該ヒドロホウ素化
剤はBH3である。別の実施態様において、該溶媒は、THF又はEtOHである。別な実施態様に
おいて、該溶媒はTHFである。別の実施態様において、該オキシダントは、H2O2又はオキ
ソンである。いくつかの実施態様において、該オキシダントはH2O2である。別の実施態様
において、該塩基はNaOHである。さらに別の実施態様において、該溶媒はEtOHである。
【０２４９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(32)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１１８】
2020183437.tif 000120
該方法は、式(31)の化合物を:
【化１１９】
2020183437.tif 000121
溶媒中で任意に塩基の存在下で、Boc2Oと接触させることを含む。
【０２５０】
一実施態様において、該溶媒はDCMである。別の実施態様において、該塩基はトリエチ
ルアミンである。
【０２５１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(31)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１２０】
2020183437.tif 000122
該方法は、式(30)の化合物を:
【化１２１】
2020183437.tif 000123
ヒドラジンと接触させることを含む。
【０２５２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(30)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１２２】
2020183437.tif 000124
該方法は、式(29)の化合物を:
【化１２３】
2020183437.tif 000125
脱水剤と接触させることを含む。
【０２５３】
一実施態様において、該脱水剤は、KHSO4又はH2SO4である。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(29)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１２４】
2020183437.tif 000126
該方法は、式(27)の化合物を:
【化１２５】
2020183437.tif 000127
式(28)の化合物と:
【化１２６】
2020183437.tif 000128
塩基の存在下で接触させることを含む。
【０２５５】
一実施態様において、該塩基はK2CO3である。
【０２５６】
一態様において、該方法は、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１２７】
2020183437.tif 000129
式(36)の化合物を:
【化１２８】
2020183437.tif 000130
水の存在下でジフェニルホスホリルアジドと接触させることを含む方法が本明細書に提供
される。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(36)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１２９】
2020183437.tif 000131
該方法は、式(35)の化合物を:
【化１３０】
2020183437.tif 000132
塩基と接触させることを含む（式中、R = Me又はiPr）。
【０２５８】
いくつかの実施態様において該塩基はNaOHである。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(35)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１３１】
2020183437.tif 000133
該方法は、式(34)の化合物を:
【化１３２】
2020183437.tif 000134
Ti(OiPr)4、Mg、及びTMS-Clと接触させることを含む（式中、R=Me又はiPr）。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(34)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１３３】
2020183437.tif 000135
該方法は、式(33)の化合物を:
【化１３４】
2020183437.tif 000136
アルコキシドと接触させることを含む。
【０２６１】
一実施態様において、該アルコキシドは、NaOMe又はNaOiPrである。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(33)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１３５】
2020183437.tif 000137
該方法は、式(18)の化合物を:
【化１３６】
2020183437.tif 000138
NaHCO3の存在下でKI3と接触させることを含む。
【０２６３】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１３７】
2020183437.tif 000139
式(9a)の化合物を:
【化１３８】
2020183437.tif 000140
溶媒中で塩化水素酸と接触させることを含む方法が本明細書に提供される。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、該溶媒は、2-プロパノール、メタノール、エーテル、又
はジオキサンである。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(9a)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１３９】
2020183437.tif 000141
該方法は、式(40)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化１４０】
2020183437.tif 000142
キラル分離方法を利用することにより分離することを含む。
【０２６６】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)である。
【０２６７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(40)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１４１】
2020183437.tif 000143
該方法は、式(39)の化合物を:
【化１４２】
2020183437.tif 000144
溶媒中で、任意に塩基の存在下で、Boc2Oと接触させることを含む。
【０２６８】
一実施態様において、該溶媒はDCMである。別の実施態様において、該塩基はトリエチ
ルアミンである。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(39)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１４３】
2020183437.tif 000145
該方法は、式(38)の化合物を:
【化１４４】
2020183437.tif 000146
還元剤と接触させることを含む。
【０２７０】
一実施態様において、該還元剤はNaBH4である。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(38)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１４５】
2020183437.tif 000147
該方法は、式(37)の化合物を:
【化１４６】
2020183437.tif 000148
触媒の存在下で、水素と接触させることを含む。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、該触媒は、Pd/C又はPd(OH)2/Cである。
【０２７３】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１４７】
2020183437.tif 000149
該方法は、式(39)の化合物を:
【化１４８】
2020183437.tif 000150
キラル分離方法を利用することにより精製することを含む。
【０２７４】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)である。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(39)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１４９】
2020183437.tif 000151
該方法は、式(38)の化合物を:
【化１５０】
2020183437.tif 000152
還元剤と接触させることを含む。
【０２７６】
一実施態様において、該還元剤はNaBH4である。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(38)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１５１】
2020183437.tif 000153
該方法は、式(37)の化合物を:
【化１５２】
2020183437.tif 000154
触媒の存在下で、水素と接触させることを含む。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、該触媒は、Pd/C又はPd(OH)2/Cである。
【０２７９】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１５３】
2020183437.tif 000155
式(45a)の化合物を:
【化１５４】
2020183437.tif 000156
触媒の存在下で、水素と接触させることを含む。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、該触媒はPd/Cである。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(45a)の化合物を製造することをさらに含
み:
【化１５５】
2020183437.tif 000157
該方法は、式(45)の化合物のジアステレオマーを:
【化１５６】
2020183437.tif 000158
キラル分離方法を利用することにより分離することを含む。
【０２８２】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)である。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(45)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１５７】
2020183437.tif 000159
該方法は、式(44a)の化合物を:
【化１５８】
2020183437.tif 000160
還元剤と接触させることを含む。
【０２８４】
一実施態様において、該還元剤はNaBH4である。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(44a)の化合物を製造することをさらに含
み:
【化１５９】
2020183437.tif 000161
該方法は、式(44)の化合物のジアステレオマー混合物を:
【化１６０】
2020183437.tif 000162
式:
【化１６１】
2020183437.tif 000163
の化合物による分割を利用して分離することを含む。
【０２８６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(44)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１６２】
2020183437.tif 000164
該方法は、式(43)の化合物を:
【化１６３】
2020183437.tif 000165
キラルアミンと接触させることを含む。
【０２８７】
一実施態様において、該キラルアミンは、(S)-フェニルエタンアミン又は(R)-フェニル
エタンアミンである。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(43)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１６４】
2020183437.tif 000166
該方法は、式(42)の化合物を:
【化１６５】
2020183437.tif 000167
式(41)の化合物と:
【化１６６】
2020183437.tif 000168
塩基の存在下で接触させることを含む。
【０２８９】
一実施態様において、該塩基はKOtBuである。
【０２９０】
一態様において、式(A)の化合物を製造する方法であって:
【化１６７】
2020183437.tif 000169
式(52)の化合物を:
【化１６８】
2020183437.tif 000170
塩基及びチオフェノールによる処理により脱トシル化することを含む方法が本明細書に提
供される。
【０２９１】
一実施態様において、該塩基はK2CO3又はDBUである。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(52)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１６９】
2020183437.tif 000171
該方法は、式(51)の化合物を:
【化１７０】
2020183437.tif 000172
水素の雰囲気下、溶媒中で、Pd(CF3CO2)2及びS-SegPhosによる処理により不斉還元するこ
とを含む。
【０２９３】
一実施態様において、該溶媒はTFEである。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(51)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１７１】
2020183437.tif 000173
該方法は、式(50)の化合物を:
【化１７２】
2020183437.tif 000174
溶媒中で塩基の存在下で、TosCNと接触させることを含む。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、該溶媒はCCl4である。他の実施態様において、該塩基は
トリエチルアミンである。いくつかの実施態様において、該方法は、約-23℃の温度で実
施される。
【０２９６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(50)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１７３】
2020183437.tif 000175
該方法は、式(49)の化合物を:
【化１７４】
2020183437.tif 000176
溶媒中で、NH4Cl及びアンバーリストA21と接触させることを含む。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、該溶媒はエタノールである。
【０２９８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(49)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１７５】
2020183437.tif 000177
該方法は、式(48a)の化合物を:
【化１７６】
2020183437.tif 000178
溶媒中で、FeCl3と接触させることを含む。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、該溶媒はDCMである。
【０３００】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(48a)の化合物を精製することをさらに含
み:
【化１７７】
2020183437.tif 000179
該方法は、式(48a及び48b)の化合物の混合物を:
【化１７８】
2020183437.tif 000180
キラル分離方法を利用することにより分離することを含む。
【０３０１】
一実施態様において、該キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC
)、再結晶化、キラルHPLC、キラルLC、又はキラル分割である。一実施態様において、該
キラル分離方法は、キラル超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)、又はクリアル（chrial
）分割である。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(48a及び48b)の化合物の混合物を製造する
ことをさらに含み:
【化１７９】
2020183437.tif 000181
該方法は、式(47)の化合物を:
【化１８０】
2020183437.tif 000182
AlMe3の存在下、溶媒中で、MeLiと接触させることを含む。
【０３０３】
一実施態様において、該溶媒はヘプタンである。
【０３０４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(47)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１８１】
2020183437.tif 000183
該方法は、式(46)の化合物を:
【化１８２】
2020183437.tif 000184
溶媒中で触媒量のp-TsOHと接触させることと、それに続く、オキシダントによる処理を含
む。
【０３０５】
一実施態様において、該オキシダントはm-CPBAである。いくつかの実施態様において、
該溶媒はDCMである。
【０３０６】
（化合物1の固体形態）
特定の実施態様において、化合物1の固体形態が本明細書に提供される。特定の実施態
様において、該固体形態は結晶性である。特定の実施態様において、該固体形態は単成分
固体形態である。特定の実施態様において、該固体形態は溶媒和物である。
【０３０７】
特定の理論により拘束されることは意図しないが、特定の固体形態は、医薬剤形及び治
療用剤形に好適な物理的性質、例えば、安定性、溶解度、及び溶解速度により特徴付けら
れる。さらに、特定の理論により拘束されることは望まないが、特定の固体形態は、特定
の固体形態を固体剤形の製造に好適にする特定のプロセス(例えば、収率、濾過、洗浄、
乾燥、粉砕、混合、打錠、流動性、溶解、製剤、及び凍結乾燥)に影響する物理的性質(例
えば、密度、圧縮性、硬さ、モルホロジー、劈開、粘着性、溶解度、水の吸収、電気的性
質、熱挙動、固体状態反応性、物理的安定性、及び化学的安定性)により特徴づけられる
。そのような性質は、本明細書に記載され、且つ当技術分野に公知である固体状態分析技
法(例えば、X線回折、顕微鏡法、分光法、及び熱分析)を含む特定の分析化学技法を利用
して決定できる。
【０３０８】
本明細書に記載される固体形態(例えば、化合物1の形態A、形態B、形態C、形態D、形態
E、形態F、形態G、形態H、形態I、及び非晶質の固体)は、単結晶X線回折、X線粉末回折(X
RPD)、顕微鏡法(例えば、走査型電子顕微鏡法(SEM))、熱分析(例えば、示差走査熱量測定
(DSC)、動的水蒸気収着(DVS)、熱重量分析(TGA)、及びホットステージ顕微鏡法)、分光法
(例えば、赤外、ラマン、及び固体状態核磁気共鳴)、超高速液体クロマトグラフィー(UHP
LC)、及びプロトン核磁気共鳴(1H NMR)スペクトルを含むがこれらに限定されない、当業
者に公知であるいくつかの方法を利用して特性化できる。本明細書に提供される固体形態
の粒径及び粒径分布は、レーザー光散乱技法などの従来の方法により決定できる。
【０３０９】
本明細書に提供される固体形態の純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)、ゲル電気泳
動、ガスクロマトグラフィー、超高速液体クロマトグラフィー(UHPLC)、及び質量分析法(
MS)などの標準的な分析方法により決定できる。
【０３１０】
X線粉末回折パターンのピークの数値が、機械により、又は試料によりごくわずかに変
わることがあり、そのため、引用される値が絶対的なものではなく、±0.2°2θなど許容
できる変動性を持つものとして解釈されるべきであることを理解されたい(米国薬局方、2
228ページ(2003)参照)。
【０３１１】
特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)溶媒中の形
態Aのスラリーを得ること;2)該スラリーを、ある期間(例えば、約24時間)、特定の温度で
(例えば、約25℃又は約50℃)撹拌すること;及び3)濾過により該スラリーから固体を回収
し、任意に乾燥することを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、
化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)溶媒中の形態Aのスラリーを得ること;2)
該スラリーを、約24時間、約25℃又は約50℃で撹拌すること;及び3) 0.45μm PTFEシリン
ジフィルターに通す濾過により該スラリーから固体を回収し、任意に風乾することを含む
方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する
方法は、スラリー実験などの平衡実験である。
【０３１２】
特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)形態Aを溶媒
に溶解させて、溶液をもたらすこと;2)形態Aが完全に溶解しない場合、該溶液を濾過する
こと;及び3)該溶液を、特定の気圧下で(例えば、約1気圧)、特定の温度で(例えば、約25
℃又は約50℃）で蒸発させて、固体をもたらすことを含む方法が本明細書に提供される。
特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)形態Aを溶媒に
溶解させて、溶液をもたらすこと;2)形態Aが完全に溶解しない場合、0.45μm PTFEシリン
ジフィルターに通して該溶液を濾過すること;及び3)該溶液を、約1気圧の気圧下で、約25
℃又は約50℃で、窒素下で蒸発させて、固体をもたらすことを含む方法が本明細書に提供
される。特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法は、蒸発実験であ
る。
【０３１３】
特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)第一の温度
の(例えば、約60℃)溶媒中の形態Aの飽和溶液を得ること;2)該溶液を、該第一の温度で、
ある期間(例えば、10分)撹拌すること;3)該溶液を濾過すること;4)該溶液を、ゆっくりと
、第二の温度に(例えば、約-5℃から約15℃)冷却すること;及び5)該溶液から固体を単離
し、任意に乾燥させることを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において
、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)約60℃の溶媒中の形態Aの飽和溶液を得
ること;2)該溶液を約60℃で10分間撹拌すること;3)該溶液を、0.45μm PTFEシリンジフィ
ルターに通して濾過すること;4)該溶液を、ゆっくりと、約5℃に冷却すること;及び5)該
溶液から固体を単離し、任意に風乾することを含む方法が本明細書に提供される。特定の
実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法は、冷却再結晶化実験である。
【０３１４】
特定の実施態様において、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)第一の温度
の(例えば、約60℃)溶媒中の形態Aの飽和溶液を得ること;2)貧溶媒を、該第一の温度の該
飽和溶液に加えること;3)第二の温度に(例えば、約-5℃から約15℃)に冷却すること;及び
4)沈殿物がある場合、固体を回収し、沈殿物がない場合、溶媒を蒸発させて固体を回収す
ること;及び5)任意に乾燥させることを含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態
様において、化合物1の固体形態を製造する方法であって、1)約60℃の溶媒中の形態Aの飽
和溶液を得ること;2)貧溶媒を、約60℃の該飽和溶液に加えること;3)約5℃に冷却するこ
と;及び4)沈殿物がある場合、固体を回収し、沈殿物がない場合、溶媒を蒸発させて固体
を回収すること;及び5)任意に風乾することを含む方法が本明細書に提供される。特定の
実施態様において、溶媒と貧溶媒の体積比は約1:9である。特定の実施態様において、化
合物1の固体形態を製造する方法は、貧溶媒再結晶化実験である。
【０３１５】
特定の実施態様において、該溶媒は、アセトン、DCM、EtOAc、EtOH、EtOH/H2O(約1:1)
、H2O、ヘプタン、IPA、ACN、ACN/H2O(約1:1)、MEK、MeOH、MTBE、n-BuOH、THF、THF/H2O
(約1:1)、トルエン、又はスルホランである。
【０３１６】
特定の実施態様において、該貧溶媒は、ACN、ヘプタン、MTBE、又は水である。
【０３１７】
（形態A）
特定の実施態様において、形態Aが本明細書に提供される。
【０３１８】
一実施態様において、形態Aは、化合物1の固体形態である。一実施態様において、形態
Aは、化合物1の非化学量論的チャネル（non-stoichiometric channel)水和物固体形態で
ある。別の実施態様において、形態Aは結晶性である。
【０３１９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Aは、平衡実験、蒸発実験、及び
貧溶媒再結晶化実験により得られる(表1、表2、及び表3参照)。特定の実施態様において
、形態Aは、MTBE、ヘプタン、水、EtOH/H2O(約1:1)、水を貧溶媒とするMeOH、水を貧溶媒
とするEtOH、MTBEを貧溶媒とするEtOH、及びヘプタンを貧溶媒とするIPAを含む特定の溶
媒系により得られる。
【０３２０】
一実施態様において、形態Aを製造する方法は、1)形態Hを、水(例えば、少なくとも約7
0体積%の水)を含む溶媒(例えば、DMSO)混合物と混合する工程;2)ある温度で(例えば、約2
2℃など約20℃〜約25℃)ある期間(例えば、約3時間など約1時間〜約6時間)撹拌する工程;
及び3)固体を回収し、任意に乾燥させる工程を含む。
【０３２１】
一実施態様において、形態Aを製造する方法は、1)形態Hを、水(例えば、少なくとも約5
0体積%の水)を含む溶媒(例えば、DMSO)混合物と混合する工程;2)ある温度に(例えば、約6
0℃又は約70℃など、約60℃〜約100℃)ある期間(例えば、約3時間など、約1時間〜約6時
間)加熱する工程;3)第二の温度に(例えば、約25℃など、約10℃〜約40℃)に冷却する工程
;及び4)固体を回収し、任意に乾燥させる工程を含む。
【０３２２】
一実施態様において、形態Aを製造する方法は、1)形態Hを、水(例えば、少なくとも約7
0体積%の水)を含む溶媒(例えば、DMSO)混合物と混合する工程;2)生じた混合物を、第一の
温度に(例えば、約60℃又は約70℃など、約60℃〜約100℃)ある期間(例えば、3時間など
、約1時間〜約6時間)加熱する工程;3)該混合物を、第二の温度に(例えば、約25℃など、
約10℃〜約40℃)に冷却する工程;及び4)固体を回収し、任意に乾燥させる工程を含む。
【０３２３】
別の実施態様において、形態Aを製造する方法は、1)形態Hを、少なくとも約70体積%の
水を含む溶媒(例えば、DMSO)混合物と混合する工程;2)生じた混合物を、ある温度に(例え
ば、約60℃又は約70℃など、約60℃〜約100℃)、約3時間など、約1時間〜約6時間加熱す
る工程;3)該混合物を、ある温度に(例えば、約25℃など、約10℃〜約40℃)冷却する工程;
及び4)固体を回収し、任意に乾燥させる工程を含む。
【０３２４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Aは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Aは、実質的に図1に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Aは、図1に示される通り、およそ9.74、10.55、11.86、12.98、13.61、15.90、16.
41、17.20、17.85、18.04、18.54、19.29、19.56、19.84、20.19、21.37、21.83、22.90
、23.46、23.84、24.36、24.88、25.29、26.14、26.92、27.83、28.30、28.69、29.21、3
0.50、31.63、32.11、32.63、33.17、34.32、34.74、36.00、36.56、36.95、37.26、37.6
1、38.40、39.07、39.34、又は39.64°2θに1つ以上の特性X線粉末回折ピークを有する。
具体的な実施態様において、形態Aは、およそ10.55、13.61、17.20、17.85、18.04、19.8
4、22.90、又は24.36°2θに、1、2、3、4、5、6、7、又は8つの特性X線粉末回折ピーク
を有する。別の実施態様において、形態Aは、およそ10.55、13.61、17.20、又は19.84°2
θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態A
は、表8に説明される通り、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、
17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、
37、38、39、40、41、42、43、44、又は45個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３２５】
表7は、単結晶構造決定からの結晶学的データの概要を表す。一実施態様において、形
態Aは、実質的に図2に示される結晶充填パターンを有する。一実施態様において、形態A
は、空間群P2(1)2(1)2(1)中に結晶化している固体形態である。一実施態様において、形
態Aは、非化学量論的チャネル水和物である。
【０３２６】
一実施態様において、形態Aは、実質的に図3に示されるSEM画像を有する。
【０３２７】
一実施態様において、図4に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する形態Aが本明細書に提供される。特定の実施態様において、該結晶
性形態は、およそ20℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ30℃とおよそ150℃の間
で、試料の総質量のおよそ0.45%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを示す。そのため、
特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱される場合、
その総質量の約0.1%〜約5%、例えば、約0.45%又は約3.3%を失う。
【０３２８】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約223℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、実質的に図5に示されるDSCサーモグラムを有する形態
Aが本明細書に提供される。
【０３２９】
一実施態様において、実質的に図6に示されるDVS等温プロットを有する形態Aが本明細
書に提供される。
【０３３０】
一実施態様において、実質的に図7に示される1H NMRスペクトルを有する形態Aが本明細
書に提供される。
【０３３１】
さらに別の実施態様において、形態Aは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Aは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Aの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３３２】
（形態B）
特定の実施態様において、形態Bが本明細書に提供される。
【０３３３】
一実施態様において、形態Bは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Bは結晶性である。一実施態様において、形態Bは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Bは、化合物1のアセトン溶媒和された形態である。一実施態様
において、形態Bは、化合物1のアセトン半溶媒和された形態である。
【０３３４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Bは、平衡実験、蒸発実験、及び
貧溶媒再結晶化実験により得られる(表1、表2、及び表3参照)。特定の実施態様において
、形態Bは、アセトン、MEK、DCM、THF、THF/H2O(約1:1)、及びヘプタンを貧溶媒とするIP
Aを含む特定の溶媒系から得られる。
【０３３５】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Bは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Bは、実質的に図10に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Bは、図10に示される通り、およそ9.80、10.30、12.23、14.62、16.70、17.29、18
.23、18.59、19.61、20.19、20.66、20.94、21.74、23.03、23.84、24.32、24.58、25.88
、26.27、26.86、27.52、28.35、28.62、29.63、30.55、30.87、31.44、32.12、33.71、3
3.95、34.96、35.94、36.14、36.56、37.22、又は38.76°に1つ以上の特性X線粉末回折ピ
ークを有する具体的な実施態様において、形態Bは、およそ9.80、10.30、14.62、17.29、
18.23、20.66、21.74、又は30.55°2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8つの特性X線粉末回
折ピークを有する。別の実施態様において、形態Bは、およそ9.80、17.29、18.23、又は2
1.74°2θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において
、形態Bは、表9に説明される通り、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、1
5、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、3
5、又は36個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３３６】
一実施態様において、図11に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ75℃と
およそ175℃の間で、試料の総質量のおよそ8.5%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを示
す。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加
熱される場合、その総質量の約8.5%を失う。特定の実施態様において、該結晶性形態は、
化合物1の1モルあたりおよそ0.5モルのアセトンに相当する0.5モル当量の溶媒を、結晶格
子中に含む。化合物1のアセトン半溶媒和物の理論的なアセトン含量は8.3重量%であり、
観察されるTGA重量減少に合致する。特定の実施態様において、該結晶性形態は、化合物1
のアセトン半溶媒和物である。
【０３３７】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約147℃に極大を
有する吸熱事象を含む、図12に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３３８】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約223℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図12に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３３９】
一実施態様において、実質的に図13に示される1H NMRスペクトルを有する形態Bが本明
細書に提供される。
【０３４０】
さらに別の実施態様において、形態Bは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Bは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Bの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３４１】
（形態C）
特定の実施態様において、形態Cが本明細書に提供される。
【０３４２】
一実施態様において、形態Cは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Cは結晶性である。一実施態様において、形態Cは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Cは、化合物1のエタノール溶媒和された形態である。一実施態
様において、形態Cは、化合物1のエタノール半溶媒和された形態である。
【０３４３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Cは、平衡実験、蒸発実験、冷却
再結晶化実験、及び貧溶媒再結晶化実験により得られる(表1、表2、及び表3参照)。特定
の実施態様において、形態Cは、ACN、ACN/H2O(約1:1)、EtOH、EtOH/H2O(約1:1)、IPA、ME
K、MTBEを貧溶媒とするEtOH、ヘプタンを貧溶媒とするEtOH、ACNを貧溶媒とするEtOH、及
びヘプタンを貧溶媒とするIPAを含む特定の溶媒系から得られる。
【０３４４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Cは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Cは、実質的に図14に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Cは、図14に示される通り、およそ9.83、10.21、12.16、14.66、15.52、16.50、17
.26、17.61、17.91、18.18、18.65、19.67、19.99、20.46、21.86、23.32、23.78、24.44
、25.65、25.81、26.28、26.72、27.46、28.04、28.30、28.60、29.56、30.47、30.70、3
1.29、31.77、32.16、32.94、33.55、34.00、34.85、35.14、35.57、35.90、36.62、37.7
6、又は38.93°2θに1つ以上の特性X線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様にお
いて、形態Cは、およそ9.83、10.21、12.16、17.26、17.61、18.18、20.46、又は21.86°
2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様に
おいて、形態Cは、およそ9.83、10.21、17.26、又は21.86°2θに1、2、3、又は4つの特
性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Cは、表10に説明される通り
、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22
、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、又
は42個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３４５】
一実施態様において、図15に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ75℃と
およそ175℃の間で、試料の総質量のおよそ7.3%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを示
す。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加
熱される場合、その総質量の約7.3%を失う。特定の実施態様において、該結晶性形態は、
化合物1の1モルあたりおよそ0.5モルのエタノールに相当する0.5モル当量の溶媒を、結晶
格子中に含む。化合物1のエタノール半溶媒和物の理論的なエタノール含量は6.7重量%で
あり、観察されるTGA重量減少と合致する。特定の実施態様において、該結晶性形態は、
化合物1のエタノール半溶媒和物である。
【０３４６】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約143℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図16に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３４７】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約224℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図16に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３４８】
一実施態様において、実質的に図17に示される1H NMRスペクトルを有する形態Cが本明
細書に提供される。
【０３４９】
さらに別の実施態様において、形態Cは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Cは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Cの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３５０】
（形態D）
特定の実施態様において、形態Dが本明細書に提供される。
【０３５１】
一実施態様において、形態Dは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Dは結晶性である。一実施態様において、形態Dは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Dは、化合物1のメタノール溶媒和された形態である。一実施態
様において、形態Dは、化合物1のメタノール半溶媒和された形態である。
【０３５２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Dは、平衡実験、蒸発実験、冷却
再結晶化実験、及び貧溶媒再結晶化実験により得られる(表1、表2、及び表3参照)。特定
の実施態様において、形態Dは、MeOH及びMTBEを貧溶媒とするMeOHを含む特定の溶媒系か
ら得られる。
【０３５３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Dは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Dは、実質的に図18に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Dは、図18に示される通り、およそ10.37、12.85、13.41、15.68、16.25、17.02、1
7.54、17.73、18.34、19.52、19.93、20.78、21.09、21.54、22.47、23.11、23.55、23.9
2、24.51、24.99、25.81、26.47、26.88、27.33、27.83、28.19、28.64、30.08、30.82、
31.20、31.60、32.02、32.50、33.58、34.25、35.39、35.87、36.55、36.81、37.06、37.
77、又は38.60°2θに1つ以上の特性X線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様にお
いて、形態Dは、およそ10.37、13.41、17.54、17.73、19.52、21.54、22.47、又は23.92
°2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様
において、形態Dは、およそ10.37、13.41、19.52、又は22.47°2θに1、2、3、又は4つの
特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Dは、表11に説明される通
り、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、2
2、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、
又は42個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３５４】
一実施態様において、図19に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ100℃と
およそ160℃の間で、試料の総質量のおよそ4%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを示す
。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加熱
される場合、その総質量の約4%を失う。特定の実施態様において、該結晶性形態は、化合
物1の1モルあたりおよそ0.5モルのメタノールに相当する0.5モル当量の溶媒を結晶格子中
に含む。化合物1のメタノール半溶媒和物の理論的なメタノール含量は4.7重量%であり、
観察されるTGA重量減少と合致する。特定の実施態様において、該結晶性形態は、化合物1
のメタノール半溶媒和物である。
【０３５５】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約170℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図20に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３５６】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約223℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図20に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３５７】
一実施態様において、実質的に図21に示される1H NMRスペクトルを有する形態Dが本明
細書に提供される。
【０３５８】
さらに別の実施態様において、形態Dは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Dは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Dの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３５９】
（形態E）
特定の実施態様において、形態Eが本明細書に提供される。
【０３６０】
一実施態様において、形態Eは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Eは結晶性である。一実施態様において、形態Eは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Eは、化合物1のn-ブタノール溶媒和された形態である。一実施
態様において、形態Eは、化合物1のn-ブタノール半溶媒和された形態である。
【０３６１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Eは、平衡実験及び蒸発実験によ
り得られる(表1及び表2参照)。特定の実施態様において、形態Eは、n-ブタノールを含む
特定の溶媒系から得られる。
【０３６２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Eは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Eは、実質的に図22に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Eは、図22に示される通り、およそ8.70、9.92、10.36、11.97、14.50、15.51、16.
39、17.29、18.37、19.55、20.10、21.81、23.21、23.45、24.17、24.61、25.44、25.83
、26.23、26.45、26.61、27.64、28.48、29.19、29.97、30.39、30.81、31.36、31.66、3
2.62、33.67、34.75、35.24、35.96、36.48、37.20、37.62、38.93、又は39.20°2θに1
つ以上の特性X線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Eは、およそ
9.92、10.36、11.97、14.50、17.29、18.37、20.10、又は21.81°2θに1、2、3、4、5、6
、7、又は8つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Eは、およ
そ9.92、17.29、18.37、又は21.81°2θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピークを
有する。別の実施態様において、形態Eは、表12に説明される通り、1、2、3、4、5、6、7
、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、又は39個の特性X線粉末回折ピークを有
する。
【０３６３】
一実施態様において、図23に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ75℃と
およそ175℃の間で、試料の総質量のおよそ10.3%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを
示す。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に
加熱される場合、その総質量の約10.3%を失う。特定の実施態様において、該結晶性形態
は、化合物1の1モルあたりおよそ0.5モルのn-ブタノールに相当する0.5モル当量の溶媒を
、結晶格子中に含む。化合物1のn-ブタノール半溶媒和物の理論的なn-ブタノール含量は1
0.3重量%であり、観察されるTGA重量減少と合致する。特定の実施態様において、該結晶
性形態は、化合物1のn-ブタノール半溶媒和物である。
【０３６４】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約124℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図24に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３６５】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約224℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図24に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３６６】
一実施態様において、実質的に図25に示される1H NMRスペクトルを有する形態Eが本明
細書に提供される。
【０３６７】
さらに別の実施態様において、形態Eは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Eは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Eの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３６８】
（形態F）
特定の実施態様において、形態Fが本明細書に提供される。
【０３６９】
一実施態様において、形態Fは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Fは結晶性である。一実施態様において、形態Fは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Fは、化合物1のトルエン溶媒和された形態である。一実施態様
において、形態Fは、化合物1の0.3モルトルエン溶媒和された形態である。
【０３７０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Fは、平衡実験により得られる(表
1参照)。特定の実施態様において、形態Fは、トルエンを含む特定の溶媒系から得られる
。
【０３７１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Fは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Fは、実質的に図26に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Fは、図26に示される通り、およそ8.07、9.21、10.58、10.88、12.06、14.56、14.
87、16.28、17.45、17.79、18.53、19.65、20.05、20.85、21.10、23.72、24.41、25.11
、25.98、26.61、27.94、29.25、30.40、32.00、34.06、35.72、36.58、又は37.59°2θ
に1つ以上の特性X線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Fは、お
よそ8.07、9.21、12.06、17.45、17.79、18.53、20.85、又は21.10°2θに1、2、3、4、5
、6、7、又は8つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Fは、
およそ17.45、18.53、20.85、又は21.10°2θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピー
クを有する。別の実施態様において、形態Fは、表13に説明される通り、1、2、3、4、5、
6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、
27、又は28個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３７２】
一実施態様において、図27に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ75℃と
およそ175℃の間で、試料の総質量のおよそ6.9%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを示
す。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に加
熱される場合、その総質量の約6.9%を失う。
【０３７３】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約113℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図28に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３７４】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約223℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図28に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３７５】
一実施態様において、実質的に図29に示される1H NMRスペクトルを有する形態Fが本明
細書に提供される。一実施態様において、形態Fの1H NMRスペクトルは、形態Fが約0.3モ
ル当量のトルエンを含むことを示す。特定の実施態様において、形態Fは、化合物1の0.3
モル当量トルエン溶媒和物である。
【０３７６】
さらに別の実施態様において、形態Fは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Fは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Fの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３７７】
（形態G）
特定の実施態様において、形態Gが本明細書に提供される。
【０３７８】
一実施態様において、形態Gは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Gは結晶性である。一実施態様において、形態Gは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Gは、化合物1のEtOAc溶媒和された形態である。一実施態様に
おいて、形態Gは、化合物1のEtOAc半溶媒和された形態である。
【０３７９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Gは、平衡実験、蒸発実験、及び
貧溶媒再結晶化実験により得られる(表1、表2、及び表3参照)。特定の実施態様において
、形態Gは、EtOAcを含む特定の溶媒系から得られる。
【０３８０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Gは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Gは、実質的に図30に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Gは、図30に示される通り、およそ8.63、9.51、10.34、12.14、14.43、16.44、16.
94、17.33、17.90、18.58、19.10、20.09、20.41、20.80、21.28、22.66、23.62、24.33
、25.55、25.65、26.42、26.89、27.00、27.78、28.83、29.86、31.22、31.77、32.67、3
3.90、34.28、35.04、35.44、36.24、36.57、37.59、38.00、又は38.76°2θに1つ以上の
特性X線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Gは、およそ9.51、10
.34、16.94、17.33、17.90、21.28、28.83、又は31.22°2θに1、2、3、4、5、6、7、又
は8つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Gは、およそ9.51
、10.34、17.90、又は21.28°2θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピークを有する
。別の実施態様において、形態Gは、表14に説明される通り、1、2、3、4、5、6、7、8、9
、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29
、30、31、32、33、34、35、36、37、又は38個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３８１】
一実施態様において、図31に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ75℃と
およそ175℃の間で、試料の総質量のおよそ11.9%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを
示す。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に
加熱される場合、その総質量の約11.9%を失う。特定の実施態様において、該結晶性形態
は、化合物1の1モルあたりおよそ0.5モルのEtOAcに相当する0.5モル当量の溶媒を、結晶
格子中に含む。化合物1のEtOAc半溶媒和物の理論的なEtOAc含量は12.1重量%であり、観察
されるTGA重量減少と合致する。特定の実施態様において、該結晶性形態は、化合物1のEt
OAc半溶媒和物である。
【０３８２】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約116℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図32に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３８３】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約223℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図32に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３８４】
一実施態様において、実質的に図33に示される1H NMRスペクトルを有する形態Gが本明
細書に提供される。一実施態様において、形態Gの1H NMRスペクトルは、形態Gが約0.5モ
ル当量のEtOAcを含むことを示す。特定の実施態様において、形態Gは、化合物1のEtOAc半
溶媒和物である。
【０３８５】
さらに別の実施態様において、形態Gは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Gは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Gの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３８６】
（形態H）
特定の実施態様において、形態Hが本明細書に提供される。
【０３８７】
一実施態様において、形態Hは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Hは結晶性である。一実施態様において、形態Hは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Hは、化合物1のDMSO溶媒和された形態である。一実施態様にお
いて、形態Hは、化合物1のDMSO半溶媒和された形態である。
【０３８８】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Hは、平衡実験、蒸発実験、冷却
再結晶化実験、及び貧溶媒再結晶化実験により得られる。特定の実施態様において、形態
Hは、DMSOを含む特定の溶媒系から得られる。
【０３８９】
特定の実施態様において、形態Hを製造する方法であって、1) 2-クロロ-4-((1R,3R,4R)
-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを、tert-
ブチルアミン及びDMSOと混合する工程;2)ある温度に(例えば、約68℃など、約55〜約80℃
)ある期間(例えば、約60時間など、約40時間〜約80時間)加熱する工程;3)周囲温度に冷却
する工程;4)水を加える工程;及び5)固体を回収し、任意に乾燥させる工程を含む方法が本
明細書に提供される。一実施態様において、該温度は、約68℃など、約55〜約80℃である
。一実施態様において、該期間は、約60時間など、約40時間〜約80時間である。別の実施
態様において、水は、約2時間など、約1時間〜約4時間にわたって加えられる。
【０３９０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Hは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Hは、実質的に図34に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Hは、図34に示される通り、およそ8.69、9.74、10.23、12.17、14.64、15.38、16.
33、17.22、18.04、18.55、20.10、20.62、21.76、23.10、24.18、25.65、26.18、26.78
、27.27、27.83、28.43、29.50、30.00、30.54、31.03、32.07、32.65、33.41、33.74、3
4.86、35.25、35.77、36.22、36.62、37.08、37.59、又は38.78°2θに1つ以上の特性X線
粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Hは、およそ9.74、10.23、14
.64、17.22、18.04、18.55、21.76、又は24.18°2θに1、2、3、4、5、6、7、又は8つの
特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Hは、およそ9.74、17.22
、18.04、又は21.76°2θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実
施態様において、形態Hは、表15に説明される通り、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11
、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31
、32、33、34、35、36、又は37個の特性X線粉末回折ピークを有する。
【０３９１】
一実施態様において、図35に示される代表的なTGAサーモグラムに実質的に相当するTGA
サーモグラフを有する化合物1の結晶性形態が本明細書に提供される。特定の実施態様に
おいて、該結晶性形態は、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、およそ75℃と
およそ175℃の間で、試料の総質量のおよそ11.2%の総質量減少を含むTGAサーモグラムを
示す。そのため、特定の実施態様において、該結晶性形態は、約周囲温度から約300℃に
加熱される場合、その総質量の約11.2%を失う。特定の実施態様において、該結晶性形態
は、化合物1の1モルあたりおよそ0.5モルのDMSOに相当する0.5モル当量の溶媒を、結晶格
子中に含む。化合物1のDMSO半溶媒和物の理論的なDMSO含量は10.8重量%であり、観察され
るTGA重量減少と合致する。特定の実施態様において、該結晶性形態は、化合物1のDMSO半
溶媒和物である。
【０３９２】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約160℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図36に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０３９３】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約222℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図36に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０３９４】
さらに別の実施態様において、形態Hは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Hは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Hの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０３９５】
（形態I）
特定の実施態様において、形態Iが本明細書に提供される。
【０３９６】
一実施態様において、形態Iは化合物1の固体形態である。別の実施態様において、形態
Iは結晶性である。一実施態様において、形態Iは、化合物1の溶媒和された形態である。
一実施態様において、形態Iは、化合物1のスルホラン溶媒和された形態である。一実施態
様において、形態Iは、化合物1の0.75モルスルホラン溶媒和された形態である。
【０３９７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される形態Iは、冷却再結晶化実験及び貧溶
媒再結晶化実験により得られる。特定の実施態様において、形態Iは、スルホラン及び水
を含む特定の溶媒系から得られる。特定の実施態様において、形態Iは、スルホランと水(
例えば、約1:1)の溶媒混合物から得られる。
【０３９８】
特定の実施態様において、本明細書に提供される固体形態、例えば、形態Iは、例えば
、X線粉末回折測定値により示される通り、実質的に結晶性である。一実施態様において
、形態Iは、実質的に図38に示されるX線粉末回折パターンを有する。一実施態様において
、形態Iは、図38に示される通り、およそ7.94、10.50、10.80、11.86、13.54、13.92、14
.79、16.00、17.26、18.27、18.82、19.48、19.78、20.65、21.31、21.78、22.83、23.53
、24.12、24.75、25.66、26.29、27.71、28.18、28.73、29.17、30.01、30.52、31.18、3
1.60、31.85、32.36、32.93、33.59、34.20、34.76、35.42、36.56、又は37.67°2θに1
つ以上の特性X線粉末回折ピークを有する。具体的な実施態様において、形態Iは、およそ
7.94、10.50、11.86、16.00、17.26、18.27、20.65、又は24.12°2θに1、2、3、4、5、6
、7、又は8つの特性X線粉末回折ピークを有する。別の実施態様において、形態Iは、およ
そ7.94、16.00、18.27、又は20.65°2θに1、2、3、又は4つの特性X線粉末回折ピークを
有する。別の実施態様において、形態Iは、表16に説明される通り、1、2、3、4、5、6、7
、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、
28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、又は39個の特性X線粉末回折ピークを有
する。
【０３９９】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約118℃の極大を
有する吸熱事象を含む、図39に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結晶性形態が
本明細書に提供される。
【０４００】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、約213℃のオンセ
ット温度を有する吸熱事象を含む、図39に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の結
晶性形態が本明細書に提供される。
【０４０１】
さらに別の実施態様において、形態Iは実質的に純粋である。特定の実施態様において
、実質的に純粋な形態Iは、他の固体形態、例えば、非晶質の固体を実質的に含まない。
特定の実施態様において、実質的に純粋な形態Iの純度は、約95%以上、約96%以上、約97%
以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以上である。
【０４０２】
（非晶質の固体）
特定の実施態様において、化合物1の非晶質の固体が本明細書に提供される。
【０４０３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される非晶質の固体は、形態Aの熱処理によ
り得られる。特定の実施態様において、該熱処理プロセスは、(1)形態Aの温度を、特定の
温度で(例えば、約25℃)平衡化させること;(2)第一の温度に(例えば、約235℃)第一の速
度で(例えば、毎分約10℃)加熱すること;(3)第一の期間(例えば、約2分)等温に保つこと;
(4)第二の温度に(例えば、約-10℃)第二の速度で(例えば、毎分約30℃)冷却すること;(5)
第三の速度で(例えば、40秒ごとに約0.64℃)温度を変調すること(modulating);(6)第二の
期間(例えば、約5分)等温に保つこと;(7)第三の温度に(例えば、約213℃)第四の速度で(
例えば、毎分約3℃)加熱すること;及び(8)生じた固体を回収することを含む。
【０４０４】
一実施態様において、該非晶質の固体は、実質的に図41に示されるX線粉末回折スペク
トルを有する。
【０４０５】
一実施態様において、およそ25℃からおよそ300℃に加熱される場合、106.6℃のガラス
転移温度を含む、図42に示されるDSCサーモグラムを有する化合物1の非晶質の固体が本明
細書に提供される。
【０４０６】
さらに別の実施態様において、化合物1の非晶質の固体は実質的に純粋である。特定の
実施態様において、化合物1の実質的に純粋な非晶質の固体は、他の固体形態、例えば、
形態A、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、及び形態Iを実質的に含ま
ない。特定の実施態様において、実質的に純粋な非晶質の固体の純度は、約95%以上、約9
6%以上、約97%以上、約98%以上、約98.5%以上、約99%以上、約99.5%以上、又は約99.8%以
上である。
【０４０７】
（使用方法）
化合物1の固体形態は、動物又はヒトの病態を治療、予防、又は改善させる医薬として
有用である。さらに、化合物1の固体形態は、プロテインキナーゼ、特にJNK1及び/又はJN
K2に対して活性がある。したがって、以下に述べられる疾患の治療又は予防を含む、化合
物1の固体形態の多くの用途が本明細書に提供される。本明細書に提供される方法は、有
効量の化合物1の1種以上の固体形態(複数可)のそれを必要とする対象への投与を含む。
【０４０８】
一態様において、キナーゼを発現している細胞中の前記キナーゼを阻害する方法であっ
て、前記細胞を、有効量の化合物1の固体形態と接触させることを含む方法が本明細書に
提供される。一実施態様において、該キナーゼは、JNK1、JNK2、又はその変異体若しくは
アイソフォーム、又はこれらの組み合わせである。例えば、化合物Aの固体形態は、形態A
、形態B、形態C、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、非晶質の固体、又はこれ
らの混合物である。さらなる態様において、キナーゼを発現している細胞中の前記キナー
ゼを阻害するそのような方法に使用するための化合物1の固体形態が本明細書に提供され
る。
【０４０９】
別の態様において、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連
型拒絶反応、又は狼瘡から選択される1種以上の疾患を治療又は予防する方法であって、
それを必要とする対象に、有効量の化合物1の固体形態を投与することを含む方法が本明
細書に提供される。いくつかのそのような実施態様において、狼瘡は、紅斑性狼蒼(円板
状紅斑性狼蒼、又は皮膚エリテマトーデスなど)又は全身性狼瘡である。さらなる態様に
おいて、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、
又は狼瘡から選択される1種以上の疾患を治療又は予防するためのそのような方法に使用
するための化合物1の固体形態が本明細書に提供される。
【０４１０】
別の態様において、非アルコール性脂肪性肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、硬変、原発
性硬化性胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、肝炎、肝細胞癌、及び慢性若しくは反復したアル
コール摂取(アルコール性肝炎)と同時に起こる肝線維症、感染(例えば、HCVなどのウイル
ス感染)と同時に起こる肝線維症、肝臓移植と同時に起こる肝線維症、又は薬物性肝障害(
例えば、アセトアミノフェン毒性)と同時に起こる肝線維症などの肝線維症疾患を治療又
は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物1の固体形態を投与
することを含む方法が本明細書に提供される。いくつかのそのような態様において、非ア
ルコール性脂肪性肝炎、脂肪症(すなわち脂肪肝)、硬変、原発性硬化性胆管炎、原発性胆
汁性肝硬変、及び肝炎などの肝線維症疾患につながる糖尿病又は代謝症候群を治療又は予
防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物1の固体形態を投与する
ことを含む方法が本明細書に提供される。さらなる態様において、そのような方法に使用
するための化合物1の固体形態が本明細書に提供される。
【０４１１】
別の態様において、JNK1及び/又はJNK2の阻害により治療可能又は予防可能な病態を治
療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の化合物1の固体形態を
投与することを含む方法が本明細書に提供される。そのような病態の例には、関節リウマ
チ;リウマチ性脊椎炎;変形性関節症;喘息、気管支炎;アレルギー性鼻炎;慢性閉塞性肺疾
患;嚢胞性線維症;炎症性腸疾患;過敏性腸症候群;粘液性大腸炎;潰瘍性大腸炎;クローン病
;ハンチントン病;肝炎;膵炎;腎炎;多発性硬化症;紅斑性狼蒼;II型糖尿病;肥満;アテロー
ム性動脈硬化;血管形成術後の再狭窄;左心室肥大;心筋梗塞;脳卒中;心臓、肺、腸、腎臓
、肝臓、膵臓、脾臓、及び脳の虚血性障害;急性又は慢性臓器移植片拒絶;移植のための臓
器の保存;肢の臓器不全又は喪失(例えば、虚血-再潅流障害、外傷、全身身体傷害（gross
bodily injury)、自動車事故、圧挫損傷、又は移植不全から生じるものを含むがこれら
に限定されない);移植片対宿主病;内毒素ショック;多臓器不全;乾癬;火、化学薬品、又は
放射線への曝露による火傷;湿疹;皮膚炎;植皮;虚血;手術又は外傷性損傷と関連する虚血
性状態(例えば、自動車事故、銃創、又は肢の挫滅);てんかん;アルツハイマー病;パーキ
ンソン病;細菌又はウイルス感染に対する免疫学的応答;カヘキシー;血管新生及び増殖性
疾患;固形腫瘍;並びに結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、頸部、
胃、皮膚、腎臓、子宮頸部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣、又は子宮などの
種々の組織の癌がある。さらなる態様において、そのような方法に使用するための化合物
1の固体形態が本明細書に提供される。一般的に、本発明の全化合物が、開示される全疾
患の治療の方法において使用されるように意図される。
【０４１２】
（医薬組成物及び投与経路）
化合物1の固体形態は、経口、局所、又は非経口的に、カプセル剤、マイクロカプセル
剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、パッ
チ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤、及び乳剤などの
従来の製剤形態で、対象に投与することができる。好適な製剤は、従来の有機又は無機添
加物、例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、
ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム
)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ
プロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレング
リコール、スクロース、又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水
素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステアリ
ン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム)、香味剤(例
えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー)、防腐剤(例えば、安息
香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)、安定
化剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸)、懸濁化剤(例えば、メチルセ
ルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)、又はステアリン酸アルミニウム)、
分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及びベー
スワックス(例えば、カカオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール)を用い
て、一般に利用される方法によって製造することができる。医薬組成物中の化合物1の固
体形態の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口投与と非経口投
与の両方についての単位投薬量で対象の体重1kg当たり約0.005mgから対象の体重1kg当た
り約10mgであり得る。
【０４１３】
対象に投与されるべき化合物1の固体形態の投与量はかなり広範に変動し、医療関係者
の判断を受け得る。一般に、化合物1の固体形態は、1日に1〜4回、対象の体重1kg当たり
約0.005mgから対象の体重1kg当たり約10mgの投与量で対象に投与することができるが、上
記の用量は、対象の年齢、体重、及び医学的疾患、並びに投与のタイプに応じて適切に変
化させることができる。一実施態様において、投与量は、対象の体重1kg当たり約0.01mg
から対象の体重1kg当たり約5mg、対象の体重1kg当たり約0.05mgから対象の体重1kg当たり
約1mg、対象の体重1kg当たり約0.1mgから対象の体重1kg当たり約0.75mg、又は対象の体重
1kg当たり約0.25mgから対象の体重1kg当たり約0.5mgである。一実施態様において、1日当
たり1投与量が投与される。いずれの所与の場合においても、投与される化合物1の固体形
態の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、及び投与経路などの因子によって決まる
。一実施態様において、局所濃縮物（topical concentration）の塗布は、約0.01〜10μM
の細胞内曝露又は濃度を与える。
【０４１４】
別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約0.375mg/日〜
約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/
日、又は約18mg/日〜約37mg/日の化合物1の固体形態の、それを必要とする対象への投与
を含む方法が本明細書に提供される。
【０４１５】
別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約1 mg/日〜約1
200 mg/日、約10 mg/日〜約1200 mg/日、約100 mg/日〜約1200 mg/日、約400 mg/日〜約1
200 mg/日、約600 mg/日〜約1200 mg/日、約400 mg/日〜約800 mg/日、約60 mg/日〜約72
0 mg/日、約240 mg/日〜約720 mg/日、又は約600 mg/日〜約800 mg/日の化合物1の固体形
態の、それを必要とする対象への投与を含む方法が本明細書に提供される。特定の実施態
様において、本明細書に開示される方法は、400 mg/日、600 mg/日、又は800 mg/日の化
合物1の固体形態の、それを必要とする対象への投与を含む。
【０４１６】
別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約10 mg/日〜約
720 mg/日、約10 mg/日〜約480 mg/日、約60 mg/日〜約720 mg/日、又は約240 mg/日〜約
720 mg/日の化合物1の固体形態の、それを必要とする対象への投与を含む方法が本明細書
に提供される。
【０４１７】
別の実施態様において、約10mg〜約100mg、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg
〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgの化合物1の固体形態を含む単
位用量製剤が本明細書に提供される。
【０４１８】
特定の実施態様において、約100 mg又は400 mgの化合物1の固体形態を含む単位用量製
剤が本明細書に提供される。
【０４１９】
別の実施態様において、約1 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、35 mg、50 mg、
60 mg、70 mg、100 mg、120 mg、125 mg、140 mg、175 mg、200 mg、240 mg、250 mg、28
0 mg、350 mg、480 mg、500 mg、560 mg、700 mg、720 mg、750 mg、1000 mg、又は1400 
mgの化合物1の固体形態を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。
【０４２０】
別の実施態様において、約10 mg、30 mg、又は100 mgの化合物1の固体形態を含む単位
用量製剤が本明細書に提供される。
【０４２１】
化合物1の固体形態は、1日に1回、2回、3回、4回、又はそれ以上の回数投与できる。特
定の実施態様において、600mg以下の投与量は１日に1回の投与量として投与され、600mg
を超える投与量は総１日量の半分に等しい量で1日に2回投与される。一実施態様において
、化合物1の固体形態は、1日1回、14日間投与できる。
【０４２２】
化合物1の固体形態は、簡便さの理由で経口投与できる。一実施態様において、経口投
与される場合、化合物1の固体形態は、食事及び水と共に投与される。別の実施態様にお
いて、該化合物1の固体形態は水又はジュース(例えば、リンゴジュース又はオレンジジュ
ース)に分散され、懸濁剤として経口投与される。
【０４２３】
化合物1の固体形態は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、
鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸内に、粘膜に、吸入に
より、又は耳、鼻、眼、若しくは皮膚に局所的に投与することもできる。投与様式は、医
療関係者の裁量に任され、一部、身体疾患の部位によって決まり得る。
【０４２４】
一実施態様において、追加の担体、賦形剤、又はビヒクルを含まない化合物1の固体形
態を含むカプセルが本明細書に提供される。
【０４２５】
別の実施態様において、有効量の化合物1の固体形態及び医薬として許容し得る担体又
はビヒクルを含み、医薬として許容し得る担体又はビヒクルが、賦形剤、希釈剤、又はそ
れらの混合物を含み得る組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、該組成物
は医薬組成物である。
【０４２６】
該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤
、及び懸濁剤などの形態とすることができる。組成物は、投薬単位中に、1日量又は1用量
の好都合な分画を含むように製剤化することができ、該投薬単位は、単一の錠剤若しくは
カプセル剤、又は好都合な体積の液体であることができる。一実施態様において、液剤は
、塩酸塩などの水溶性塩から製造される。一般に、該組成物は全て、医薬品化学の公知の
方法に従って製造される。カプセル剤は、化合物1の固体形態を好適な担体又は希釈剤と
混合すること、及び適量の混合物をカプセルに充填することにより製造することができる
。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデン
プン、粉末状セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルク
トース、マンニトール、及びスクロース、穀粉、並びに同様の食用粉末が挙げられるが、
これらに限定されない。
【０４２７】
錠剤は、直接圧縮によるか、湿式造粒によるか、又は乾式造粒によって製造することが
できる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに該化合物
を包含する。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マ
ンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無
機塩、及び粉砂糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結
合剤は、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類な
どの物質である。天然及び合成ゴムも好都合であり、これには、アラビアゴム、アルギネ
ート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが含まれる。ポリエチレングリコー
ル、エチルセルロース、及びワックスも結合剤としての役割を果たすことができる。
【０４２８】
滑沢剤は、錠剤及びパンチが染料(dye)中で付着するのを防止するために、錠剤製剤に
必要となり得る。滑沢剤は、タルクのような滑りやすい固形物、ステアリン酸マグネシウ
ム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油から選択することがで
きる。錠剤崩壊剤は、湿潤したときに膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質で
ある。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。よ
り具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天
、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸
、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナト
リウムと同様に使用することができる。錠剤を、香料及びシーラントとしての糖で、又は
錠剤の溶解特性を修飾するための膜形成保護剤でコーティングすることができる。該組成
物は、例えば、マンニトールなどの物質を製剤中で使用することにより、チュアブル錠と
して製剤化することもできる。
【０４２９】
化合物1の固体形態を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤を使用す
ることができる。カカオバターは、従来的な坐剤基剤であり、ワックスの追加によって、
その融点をわずかに上昇させるように修飾することができる。特に様々な分子量のポリエ
チレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤が広く使用されている。
【０４３０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態A
を含む形態Aを含む。
【０４３１】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態B
を含む形態Bを含む。
【０４３２】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態C
を含む形態Cを含む。
【０４３３】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態D
を含む形態Dを含む。
【０４３４】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態E
を含む形態Eを含む。
【０４３５】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態F
を含む形態Fを含む。
【０４３６】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態G
を含む形態Gを含む。
【０４３７】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態H
を含む形態Hを含む。
【０４３８】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な形態I
を含む形態Iを含む。
【０４３９】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、実質的に純粋な非晶質
の固体を含む非晶質の固体を含む。
【０４４０】
特定の実施態様において、本明細書に提供される医薬組成物は、形態A、形態B、形態C
、形態D、形態E、形態F、形態G、形態H、形態I、及び非晶質の固体を含む化合物1の1種以
上の固体形態(複数可)の混合物を含み、化合物1の固体形態のあらゆる可能な組み合わせ
が可能である。
【実施例】
【０４４１】
以下の実施例は、限定ではなく、実例として表される。以下の略語が、説明及び実施例
で使用される:
ACN:アセトニトリル
Am:非晶質
AmPhos:p-ジメチルアミノフェニルジtブチルホスフィン
API:医薬品有効成分
Boc:tert-ブトキシカルボニル
n-BuOH:n-ブタノール
dba:ジベンジリデンアセトン
DBU:1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc:N,N-ジメチルアセトアミド
DMF:N,N-ジメチルホルミド(formide)
DMSO:ジメチルスルホキシド
DSC:示差走査熱量測定
DVS:動的水蒸気収着
EDTA:エチレンジアミン四酢酸塩
ESI:エレクトロンスプレーイオン化
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
FTIR:フーリエ変換赤外分光法
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
IPA:2-プロパノール
IPAc:酢酸イソプロピル
LCMS:質量分析法が付随した液体クロマトグラフィー
MEK:メチルエチルケトン
MeOH:メタノール
2-MeTHF:2-メチルテトラヒドロフラン
mp:融点
MS:質量分析法
MTBE:tert-ブチルメチルエーテル
NBS:N-ブロモスクシンイミド
NMP:N-メチル-2-ピロリドン
NMR:核磁気共鳴
RH:相対湿度
RT:室温
Rx再結晶化
S:溶媒
SDTA:単一示差熱分析
SM:出発物質
S-SegPhos (S)-(-)-5,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-4,4-ビ-1,3-ベンゾジオキソール
TA:熱分析
Tf:トリフラート又はトリフルオロメタンスルホニル
TFA:トリフルオロ酢酸
TFE:2,2,2-トリフルオロエタノール
TGA:熱重量分析
TGA-MS/TG-MS:質量分析法と接続した熱重量分析
THF:テトラヒドロフラン
TLC:薄層クロマトグラフィー
XRPD:X線粉末回折
【０４４２】
（合成実施例）
以下の非限定的な合成実施例は、化合物1の製造方法を示す。ACD/NAME(Advanced Chemi
stry Development社、Ontario, Canada)を使用して、化学構造の名称を発生させ、Chemdr
aw(Cambridgesoft, Perkin Elmer社, Waltham, MA)を使用して化学構造を描いた。
【０４４３】
（実施例1: 2-(tert-ブチルアミノ)-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキ
シル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド）
【化１８３】
2020183437.tif 000185
2-クロロ-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}ピリミジン-
5-カルボキサミド:反応器に、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール塩酸塩(
16.0kg)、2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミド(19.0kg)、K2CO3(14.9kg)、及びTHF
(160L)を25℃で加えた。該バッチを0℃に冷却し、水(160L)を加えた。該バッチをさらに1
時間0℃で撹拌し、25℃に温め、16時間維持した。該バッチを25℃に保ちながら、水(288L
)を該バッチに加え、該バッチを15℃に冷却し、さらに4時間激しく撹拌した。該バッチを
濾過し、水で2回(2×80L)すすぎ、40℃の真空オーブン中で、窒素ブリードをしながら24
時間乾燥させると、2-クロロ-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]ア
ミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドを白色粉末として与えた(23.3kg、収率86%)。
【化１８４】
2020183437.tif 000186
【０４４４】
2-(tert-ブチルアミノ)-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミ
ノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物1):反応器に、2-クロロ-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒド
ロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(41kg)、t-ブチル
アミン(105.3kg)、及びDMSO(205L)を入れた。該バッチを、10 psig(69kPa)の窒素圧力下
で68℃に加熱し、80時間保ち、25℃に冷却した。該バッチを、0.45μmインラインフィル
ターに通して、第二の反応器に濾過した。該バッチを60℃に加熱し、0.45μmインライン
フィルターに通して水(205L)を入れた。該バッチを、微粉化された化合物1(820g)でシー
ディングし、60℃で1時間超激しく撹拌し、0.45μmインラインフィルターに通して、水(6
15L)を、3時間60℃で該バッチに入れた。該バッチを1時間60℃で激しく撹拌し、6時間に
わたり25℃に冷却し、濾過し、水(410mL)で洗浄し、それを0.45μmインラインフィルター
に通して濾過した。固体を、40℃の真空オーブン中で、窒素ブリードをしながら、72時間
超乾燥させると、2-(tert-ブチルアミノ)-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロ
ヘキシル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサミドを、形態A及び白色固体として与えた(43.
5kg、収率94%)。
【化１８５】
2020183437.tif 000187
【０４４５】
2-(tert-ブチルアミノ)-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミ
ノ}ピリミジン-5-カルボキサミド(化合物1)の再結晶化:反応器に、2-(tert-ブチルアミノ
)-4-{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}ピリミジン-5-カルボ
キサミド(30g)、2-プロパノール(203mL)、及び水(67.5mL)を入れた。該バッチを35℃に加
熱し、0.45μmインラインフィルターに通して35℃で第二の反応器に濾過した。第一の反
応器及び移送ラインを、2-プロパノール(33.75mL)と水(11.25mL)の混合物ですすぎ、それ
を0.45μmフィルターに通して濾過した。該バッチを70℃に加熱し、70℃のバッチ温度を
保ちながら、0.45μmインラインフィルターに通して水(360mL)を該バッチに入れた。該バ
ッチを60℃に冷却し、濾過された2-プロパノール:水混合物(9mL;1:9 v/v)中の化合物1(0.
9g)の60℃のスラリーによりシーディングした。該バッチを、60℃で30分間激しく撹拌し
、0℃に冷却し、0℃で14時間激しく撹拌し、濾過し、0.45μmインラインフィルターによ
り2-プロパノール:水混合物(60mL;1:9 v/v 60mL)で洗浄した。該バッチを、40℃の真空オ
ーブン中で、窒素ブリードをしながら、72時間乾燥させると、2-(tert-ブチルアミノ)-4-
{[(1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシル]アミノ}ピリミジン-5-カルボキサ
ミドを、形態A及び白色固体として与えた(26g、収率85%)。
【化１８６】
2020183437.tif 000188
【０４４６】
（実施例2: 4-(tert-ブチルアミノ)-2-((トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)
ピリミジン-5-カルボキサミド）
【化１８７】
2020183437.tif 000189
4-(tert-ブチルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミド: 2,4-ジクロロ-ピリミ
ジン-5-カルボキサミド(10.0g)、DIPEA(11mL)のNMP(30mL)中の混合物を25℃で撹拌した。
tert-ブチルアミン(6.6mL)を該混合物に入れ、該混合物を25℃で16時間撹拌した。水(100
mL)を該混合物に25℃で加えた。該混合物を1時間撹拌した。該懸濁液を濾過し、水(50mL)
で洗浄し、40℃の真空オーブン中で、窒素ブリードをしながら24時間乾燥させると、4-(t
ert-ブチルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミドを白色の固体として与えた(8.
7g、84%)。
【化１８８】
2020183437.tif 000190
【０４４７】
4-(tert-ブチルアミノ)-2-((トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジ
ン-5-カルボキサミド: 4-(tert-ブチルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミド(0
.5g)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.40g)、Na2CO3(0.28g)のNMP(3.5mL
)中の混合物を85℃に加熱し、6時間維持した。該混合物を35℃に冷却し、水(10mL)を加え
た。30分後、該バッチを25℃に冷却し、1時間維持した。該懸濁液を濾過し、水(2.5mL)で
洗浄し、40℃の真空オーブン中で、窒素ブリードをしながら24時間乾燥させると、4-(ter
t-ブチルアミノ)-2-((トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カル
ボキサミドを白色の固体として与えた(0.6g、89%)。
【化１８９】
2020183437.tif 000191
【０４４８】
4-(tert-ブチルアミノ)-2-((トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジ
ン-5-カルボキサミドの再結晶化: 4-(tert-ブチルアミノ)-2-((トランス-4-ヒドロキシシ
クロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド(0.2g)のエタノール(1.0mL)中の混合
物を60℃に加熱し、30分間維持した。水(4mL)を1時間にわたり入れた。該混合物を1時間
かけて25℃に冷却し、1時間維持した。該懸濁液を濾過し、水(4mL)で洗浄し、40℃の真空
オーブン中で、窒素ブリードをしながら24時間乾燥させると、4-(tert-ブチルアミノ)-2-
((トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを与えた
(0.18g、収率90%)。
【化１９０】
2020183437.tif 000192
【０４４９】
（実施例3: 4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシク
ロヘキシル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド）
【化１９１】
2020183437.tif 000193
4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミド: 
2,4-ジクロロ-ピリミジン-5-カルボキサミド(2g)、ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-アミン塩
酸塩(1.18g)、炭酸水素ナトリウム(1.75g)、及びNMP(10mL)の混合物を25℃で24時間撹拌
した。反応温度を30℃未満に維持しながら、水(10mL)を入れ、該混合物を25℃で2時間撹
拌した。該懸濁液を濾過し、NMP:水(1:1 10mL)で、次いで水(2×10mL)で洗浄し、40℃の
真空オーブン中で、窒素スウィープをしながら乾燥させると、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタ
ン-1-イルアミノ)-2-クロロピリミジン-5-カルボキサミドを白色の固体として与えた(1.9
7g、収率83 %)。
【化１９２】
2020183437.tif 000194
【０４５０】
4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキシ
ル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド: 4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-
2-クロロピリミジン-5-カルボキサミド(44g)、(1S,3R)-3-アミノシクロヘキサノール(27.
6g)、炭酸カリウム(38.2g)、及びDMSO(300mL)の混合物を85℃で12時間加熱した。室温に
冷却した後、水(2L)及びTHFとEtOAcの混合物(1:1、2L)を加えた。水相を分離し、有機層
を飽和ブライン(2L)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮すると、粗生成物を紫色の泡とし
て与え、それを熱アセトニトリル(1L)でトリチュレートした。室温に冷却した後、固体を
濾過し、アセトニトリル(200mL)で洗浄した。固体を50℃の真空オーブン中で乾燥させる
と、4-(ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イルアミノ)-2-(((1R,3S)-3-ヒドロキシシクロヘキ
シル)アミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを灰白色の固体として与えた(4g、収率79%)。
【化１９３】
2020183437.tif 000195
【０４５１】
（実施例4: 2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシ
ルアミノ)-ピリミジン-5-カルボキサミド）
【化１９４】
2020183437.tif 000196
2-クロロ-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-5-
カルボキサミド(4g)、tert-ブチルアミン(14mL)、及びDMSO(20mL)の混合物を68℃に加熱
し、60時間維持した。室温に冷却した後、水(20倍の体積、80mL)を2時間かけて加えた。
該スラリーを2時間激しく撹拌し、粗生成物を、吸引濾過により、2-(tert-ブチルアミノ)
-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシルアミノ)-ピリミジン-5-カルボキ
サミドのDMSO半溶媒和物(形態H)として回収した。
【０４５２】
（実施例5:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路1）
【化１９５】
2020183437.tif 000197
経路1を利用して、リモネンから出発して、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキ
サノール及びそのHCl塩を製造した。(-)-リモネンをm-CPBAによりエポキシ化すると化合
物(Y)が生じた。化合物(Y)中の二重結合のO3による開裂と、それに続くバイヤー・ビリガ
ー酸化により、化合物(3)が生じた。化合物(3)のエポキシドを転化してアルケン(4)に戻
した。化合物(4)中のアセチル基の還元的加水分解はアルコール(5)を与えた。化合物(5)
のキラル中心は、一連のトシル化、アジド付加、及び還元により反転して、化合物(7)を
与えた。化合物(7)をBoc2Oで保護すると化合物(8)が生じた。トランスヒドロキシル基を
、化合物(8)のヒドロホウ素化/酸化により取り付けると、化合物(9a)及び(9b)のジアステ
レオマーの1:1混合物を与えた。該ジアステレオマーをキラルSFCにより分離すると、化合
物(9a)を与えた。化合物(9a)を、HClなどの酸により脱保護すると、(1R,2R,5R)-5-アミノ
-2-メチルシクロヘキサノールHCl塩(A)が生じた。
【０４５３】
（実施例6:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路2）
【化１９６】
2020183437.tif 000198
経路2を利用して、イソプレンから出発して(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキ
サノール及びそのHCl塩を製造した。経路2は、経路1と共通の中間体化合物(8)を有する。
触媒(15)及び(16)の存在下でのイソプレン(12)とエステル(11)の不斉ディールス・アルダ
ー反応は、化合物(17)を98%超のeeで生み出した。触媒(15)を、化合物(13)と化合物(14)
の反応から形成した。LiOH又はNaOHなどの塩基による化合物(17)の加水分解は、酸(18)を
与えた。ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)による(18)のクルチス（Curtis）転位と、そ
れに続くt-ブタノール付加は、立体化学を保持した化合物(8)をもたらした。化合物(8)の
ヒドロホウ素化/酸化によりトランスヒドロキシル基を取り付けると、化合物(9a)及び(9b
)のジアステレオマーの混合物を与えた。(+)-ジイソピノカンフェイルボランは、(-)-α-
ピネン及びボラン-メチルスルフィドから調製するが、それをヒドロホウ素化剤として使
用した場合、化合物9aと9bの5〜8:1の比率が得られた。ジアステレオマーを、MTBEによる
再結晶化により分離すると、化合物9aを与えた。酸による化合物9aの脱保護は、(1R,2R,5
R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノールHCl塩(A)を与えた。エナンチオマー純度は、2-
プロパノール中での再結晶化によりさらに増大させることができる。
【０４５４】
いくつかの反応条件が、化合物(17)の形成の間にエナンチオ選択性に影響した。
【０４５５】
トリフルイミド(16)装入量:トリフルイミド(16)の装入量は、触媒(15)の装入量より少
なくなくてはならない。以下の表に示す通り、エナンチオ選択性及び転化は、それぞれ0.
3当量:0.2当量、0.24当量:0.20当量、及び0.24当量:0.15当量など、トリフルイミド(16)
に対して触媒(15)が超過する場合に高かった。しかし、わずか0.05当量のトリフルイミド
を上記の完了した反応物に入れると、種々の%eeで化合物(17)が生じた。1及び2列のよう
に、トリフルイミド(16)の総量が触媒(15)より低い場合、eeの低下は観察されなかった。
3及び4列のように、トリフルイミド(16)の総量が触媒(15)より高い場合、化合物(17)のee
は、1時間以内に50%に低下し、次いで2.5時間後に0%に低下した。反応の最初に、触媒(15
)の量、(0.18当量)がトリフルイミド(16)(0.20当量)より低い場合、化合物(17)は1時間の
時点で50% eeを有し、16時間後に完全にラセミ化する(5列)。
【表１】
2020183437.tif 000199
【０４５６】
触媒装入量:触媒(15)の装入量は5〜20%モルであった。反応を-20℃で実施した場合、化
合物(17)は、触媒装入量にかかわらず99%eeを有する。
【表２】
2020183437.tif 000200
【０４５７】
反応温度:反応温度が高いとエナンチオ選択性は低くなった。98%超の%eeを得るために
、-20〜0℃未満で反応を実施することが好ましい。
【表３】
2020183437.tif 000201
【０４５８】
（実施例7:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路3）
【化１９７】
2020183437.tif 000202
経路3を利用して、イソプレンから出発して(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキ
サノール及びそのHCl塩を製造できる。イソプレンとアクリルクロリド(19)のディールス
・アルダー反応は、ラセミの化合物(20)を与える。(S)-又は(R)-フェニルエタンアミンな
どのキラルアミンによる化合物(20)の分割は、エナンチオマー的に富化された酸(18)を与
える。経路2の手順に従って、(18)のクルチス転位は、立体化学が保持された化合物(8)を
もたらす。ジフェニルホスホリルアジド以外の、CDI/NH2OH/tBuOHなどの他の試薬を、ク
ルチス転位反応に使用できる。トランスヒドロキシル基を、化合物(8)のヒドロホウ素化/
酸化により取り付けると、化合物(9a)及び(9b)のジアステレオマーの混合物を与える。ジ
イソピノカンフェイルボランがヒドロホウ素化剤として使用される場合、化合物(9a)と(9
b)の〜5〜8:1の比率が得られる。MTBEによる再結晶化によりジアステレオマーを分離する
と、化合物(9a)を与える。HClなどの酸による化合物(9a)の脱保護は、(1R,2R,5R)-5-アミ
ノ-2-メチルシクロヘキサノールHCl塩(A)を与える。
【０４５９】
（実施例8:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路4）
【化１９８】
2020183437.tif 000203
経路4を利用して、イソプレンから出発して(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキ
サノール及びそのHCl塩を製造できる。キラル化合物(21)(R=iPr、CH2Ph)とイソプレンの
ディールス・アルダー反応は化合物(22)を与える。化合物(22)の加水分解は中間体化合物
(18)を与える。(18)のクルチス転位は、経路2と同様に(8)を与える。トランスヒドロキシ
ル基を、化合物(8)のヒドロホウ素化/酸化により取り付けると、化合物(9a)及び(9b)のジ
アステレオマーの混合物を与える。(+)-ジイソピノカンフェイルボランがヒドロホウ素化
剤として使用される場合、化合物(9a)と(9b)の〜5〜8:1の比率が得られる。MTBEによる再
結晶化によりジアステレオマーを分離すると、化合物(9a)を与える。酸による化合物5の
脱保護は、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノールHCl塩(A)を与える。
【０４６０】
（実施例9:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路5）
【化１９９】
2020183437.tif 000204
経路5を利用して、ニトロエテン(23)及びイソプレンから出発して(1R,2R,5R)-5-アミノ
-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩を製造できる。ニトロエテン(23)とイソプレ
ンのディールス・アルダー反応は、ラセミの化合物(24)を与える。トランスヒドロキシル
基を、化合物(24)のヒドロホウ素化/酸化により取り付けると、4種のジアステレオマー(2
5a〜d)の混合物を与える。ジアステレオマー(25)を、NaOH、NaOEt、又はKOtBuなどの塩基
により処理すると、2種のエナンチオマー(25a)と(25b)の混合物を与える。(25a)及び(25b
)のニトロ基の還元は、アミン(26a)及び(26b)を与える。化合物(26a)及び(26b)を、分割
又はキラルSFCにより分離すると、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール又
はそのHCl塩(A)を与える。
【０４６１】
（実施例10:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路6）
【化２００】
2020183437.tif 000205
経路6を利用して、アミン(27)から出発して(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキ
サノール及びそのHCl塩を製造できる。国際特許出願公開第2012/145569号に記載の通り、
化合物(28)によるアミン(27)の保護は、フタルイミド(29)を与えた。H2SO4/KHSO4などの
酸による脱水は、アルケン(30)を与えた。(30)の脱保護はアミン(31)を与えた。アミンを
保護すると、ラセミの(32)を与えた。トランスヒドロキシル基を、化合物(32)のヒドロホ
ウ素化/酸化により取り付けると、4種のジアステレオマー(9a〜d)の混合物を与えた。化
合物9aを、経路1に記載の通りキラルSFCにより精製する。HClなどの酸による化合物9aの
脱保護は、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノールHCl塩(A)を与える。
【０４６２】
（実施例11:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路7）
【化２０１】
2020183437.tif 000206
経路7を利用して、経路2に記載の通り製造できる(R)-酸(18)から出発して、(1R,2R,5R)
-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩を製造できる。(18)のヨードラク
トン化はラクトン(33)を与える。(33)と、NaOMe又はNaOiPrなどのアルコキシドとの反応
は、エポキシド(34)を与える。エポキシドを、Ti(OiPr)4/Mg/TMSClにより開くと、(35)を
与える。(35)の加水分解と、それに続く(36)のクルチス転位は、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-
メチルシクロヘキサノール又はそのHCl塩を与える。
【０４６３】
（実施例12:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路8）
【化２０２】
2020183437.tif 000207
経路8を利用して、アニリン(37)から出発して、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロ
ヘキサノール及びそのHCl塩を製造できる。接触水素化による(37)の還元は化合物(38)を
与える。NaBH4などの還元剤による(38)の還元は化合物(39)を与える。キラルSFCによる化
合物(39)の精製は、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール又はそのHCl塩(A)
を与える。或いは、化合物(39)のアミンをBoc基により保護すると、ジアステレオマー(40
)の混合物を与える。化合物(40)をキラルSFCにより精製すると、化合物(9a)を与える。HC
lなどの酸による化合物(9a)の脱保護は、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノ
ールHCl塩(A)を与える。
【０４６４】
（実施例13:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路9）
【化２０３】
2020183437.tif 000208
経路9を利用して、メチルエチルケトンから出発して、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチル
シクロヘキサノール及びそのHCl塩を製造できる。(41)と(42)の還元は、ジケトン(43)を
与える。(S)-フェニルエタンアミン又は(R)-フェニルエタンアミンなどのキラルアミンを
該ケトンに付加すると、(44)を与える。(44)の分割は、エナンチオマー的に富化された(4
4a)を与える。化合物(44a)の還元は、ジアステレオマー(45)の混合物を与える。化合物(4
5a)を、キラルSFCか分割のいずれかにより精製する。化合物(45a)の水素化脱保護は、(1R
,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール又はそのHCl塩(A)を与える。
【０４６５】
（実施例14:(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール及びそのHCl塩の合成の経
路10）
【化２０４】
2020183437.tif 000209
経路10を利用して、化合物(46)から出発して、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘ
キサノール及びそのHCl塩を製造できる。ケタール形成と、それに続く(46)のエポキシ化
は(47)を与える。AlMe3/MeLiによりエポキシドを開くことによりトランスアルコールを取
り付けると、(48a)及び(48b)を与える。化合物(48a)を、キラルSFCか分割のいずれかで精
製する。(48a)の脱保護はケトン(49)を与える。(49)とヒドロキシルアミンとの反応は、
ヒドロキシルイミン(50)を生み出す。(50)のトシル化はトシルイミン(51)を与える。Pd(C
F3CO2)2/S-SegPhos/H2/TFE又は他のキラル触媒による(51)の不斉還元は、トシルアミン(5
2)を与える。化合物(52)の脱保護は、(1R,2R,5R)-5-アミノ-2-メチルシクロヘキサノール
又はその塩(A)を与える。
【０４６６】
（固体形態）
（分析方法）
化合物1の多形体スクリーンを実施して、異なる溶媒、温度、及び湿度変化などの種々
の条件下で、異なる固体形態が生じ得るか否かを調査した。
【０４６７】
多形体スクリーンに使用した溶媒は、n-BuOH、アセトン、ACN、ACN/水、DCM、DMSO、Et
OAc、EtOH、EtOH/水、ヘプタン、ヘプタン類、IPA、MEK、MeOH、MTBE、THF、THF/水、ト
ルエン、及び水を含む、HPLCグレードか試薬グレードである。
【０４６８】
多形体スクリーン中で生成した固体試料の全てをXRPDにより分析した。XRPD分析は、1.
54ÅのCu Kα線を利用して、PANalytical Empyrean又はThermo ARL X’TRA X線粉末回折
計で実施した。
【０４６９】
PANalytical Empyrean装置は微焦点X線管を備えていた。X線発生装置の電圧及びアンペ
ア数を、それぞれ45 kV及び40 mAに設定した。発散スリットを1/16°及び1/8°に設定し
、受光スリットを1/16°に設定した。回折した放射線を、Pixel 2D検出器を利用して測定
した。シータ-2シータ連続スキャンを、ステップサイズ0.013又は0.026で、3°から40°2
θに、試料回転速度4で設定した。焼結アルミナ標準を使用して、ピーク位置を確認した
。
【０４７０】
Thermo ARL X’TRA装置は微焦点X線管を備えていた。X線発生装置の電圧及びアンペア
数を、それぞれ45 kV及び40 mAに設定した。発散スリットを4 mm及び2 mmに設定し、測定
スリットを0.5 mm及び0.2 mmに設定した。回折した放射線をペルチェ冷却Si(Li)半導体検
出器を使用して測定した。2.40°/分(0.5秒/0.02°ステップ)で1.5°から40°2シータの
シータ-2シータ連続スキャンを利用した。焼結アルミナ標準を使用して、ピーク位置を確
認した。
【０４７１】
DSC分析を、TA Discovery Differential Scanning Calorimeterで実施した。インジウ
ムを較正標準として使用した。およそ2〜5 mgの試料をDSCパンに入れた。試料を、窒素下
で、10℃/分の速度で、300℃の最終温度まで加熱した。融点を、補外開始温度として報告
した。
【０４７２】
TGA分析を、TA Discovery Thermogravimetric Analyzerで実施した。シュウ酸カルシウ
ムを性能確認に使用した。およそ2〜10 mgの正確に秤量した試料をパンに入れ、TGAファ
ーネスに装入した。試料を、窒素下で、10℃/分の速度で、300℃の最終温度に加熱した。
【０４７３】
試料のモルホロジー分析を、Even Mini SEMで実施した。少量の試料をサンプルホルダ
ー上に分散し、次いで金で被覆し、500倍の倍率で調べた。
【０４７４】
吸湿性は、Surface Measurement Systems DVSで決定した。典型的には、5〜20 mgの試
料サイズをDVS装置試料パンに装入し、試料を、DVS自動収着分析器で、室温で分析した。
相対湿度を、10 %RHステップで0 %から90 %RHに増加させ、次いで95 % RHにした。次いで
、相対湿度を同様に減少させて、完全な吸着/脱着サイクルを達成した。
【０４７５】
1H NMRスペクトルを、Bruker 300 MHz NMR分光計で得た。試料をDMSO-d6に溶かし、32
スキャンで分析した。
【０４７６】
（平衡/スラリー及び蒸発実験）
平衡(スラリー実験とも称される)及び蒸発実験を、過剰の化合物1を最大2mLの試験溶媒
に加えることにより実施した。生じた混合物を、少なくとも24時間、室温及び50℃で別々
に激しく撹拌した。平衡に達すると、飽和した上清溶液を除き、0.45μm PTFEフィルター
を使用して濾過し、開放されたバイアル中で、窒素下で、それぞれ室温及び50℃で蒸発さ
せた。平衡から生じた固体を、分析前に、単離して風乾した。
【０４７７】
平衡実験を、形態Aを出発物質として使用して、室温及び50℃で実施した。結果を表1に
まとめる。MTBE、ヘプタン、及び水から単離した固体を、XRPDパターンにより形態Aであ
ると確認した。他の溶媒は全て新たな形態を与えた。アセトン、DCM、THF、及びTHF/水か
ら単離した固体を形態Bと称した。EtOH/水、EtOH、ACN、ACN/水、及びIPAから単離した固
体を形態Cと称した。MeOHから単離した固体を形態Dと称した。n-BuOHから単離した固体を
形態Eと称した。トルエンから単離した固体を形態Fと称した。EtOAcから単離した固体を
形態Gと称した。DMSOから単離した固体を形態Hと称した。形態A以外の形態は全て、さら
なる特性化の間に溶媒和物であることがわかった。
【０４７８】
表1.室温及び50℃での形態Aの平衡実験
【表４】
2020183437.tif 000210
- :実施せず
【０４７９】
蒸発実験を、室温及び50℃で実施した。結果を表2にまとめる。形態Aに充分な溶解度を
示した溶媒は、平衡実験の間に観察したのに類似の溶媒和物形態を与えた。
【０４８０】
表2.室温及び50℃での形態Aの蒸発実験
【表５】
2020183437.tif 000211
- :分析可能でない
【０４８１】
（貧溶媒再結晶化及び冷却再結晶化実験）
冷却再結晶化のために、選択した溶媒(MeOH、EtOH、EtOH/水)のそれぞれを、60℃で化
合物1により飽和させた。該溶液を60℃で10分間撹拌し、0.45μm PTFEシリンジフィルタ
ーを使用して濾過し、次いで自然に室温に冷却し、次いで冷蔵庫内に置いた。再結晶化か
ら生じた固体を、分析前に単離して風乾した。
【０４８２】
貧溶媒再結晶化のために、選択した溶媒(MeOH、EtOH、IPA、及びEtOAc)を、60℃で化合
物1により飽和させた。固体が完全に溶解したら、溶液の一部を濾過して予熱したバイア
ルに入れ、選択した貧溶媒(水、MTBE、又はヘプタン)を60℃で加えた。該混合物は自然に
室温に冷め、次いで冷蔵庫内に置いた。再結晶化から生じた固体を、分析前に単離して風
乾した。
【０４８３】
MeOH、EtOH、EtOH/水、IPA、及びEtOAcを、単一又は一次溶媒として使用した。水、MTB
E、及びヘプタンを貧溶媒として使用した。結果を表3にまとめる。水を貧溶媒として使用
した結晶化のみが形態Aを発生させた。他の溶媒又は溶媒組み合わせは全て、平衡実験の
間に観察されたのに類似の溶媒和物形態を与えた。
【０４８４】
表3.再結晶化実験の概要
【表６】
2020183437.tif 000212
n/a:該当せず
【０４８５】
DMSOを一次溶媒として使用して、追加実験を実施した。単離した固体は新たな形態であ
ることが分かり、形態Hと名づけた。
【０４８６】
（転化実験）
さらなる形態転化実験を実施して、固体形態間の相互転化を決定した。結果を表4にま
とめる。溶媒和された形態を、150℃で、5分間等温に維持すると、生じた固体は形態Aと
一致した。また。水性スラリーも全て形態Aを与えた。
【０４８７】
表4.化合物1の転化実験
【表７】
2020183437.tif 000213
【０４８８】
（多形体の概要）
化合物1の合計で8種の結晶性形態を、この多形体スクリーン試験に間に見出した。これ
らの形態のXRPDパターンのスタックプロットを図37に示し、物理的特性を表5にまとめる
。
【０４８９】
表5.化合物1結晶性形態の物理的特性化の概要
【表８】
2020183437.tif 000214
n/a:利用不可
【０４９０】
（形態A）
形態Aは、化合物1の非化学量論的チャネル水和物結晶性固体形態である。この形態は、
主として、再結晶化又は水性若しくは「水に富む」溶媒系でのスラリー実験から得られた
。
【０４９１】
形態Aは、形態Hからの転化によっても得ることができる。粗製の形態H(4g)と水(40mL)
との混合物を、3時間70℃に加熱した。室温に冷却した後、生成物を吸引濾過により回収
した。ウェットケーキを、40℃の真空オーブン中で、窒素ブリードをしながら16時間乾燥
させると、2-(tert-ブチルアミノ)-4-((1R,3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-メチルシクロヘキシ
ルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを、形態A及び白色固体として与えた(3.54g、80 
%)。
【０４９２】
化合物1の形態A及び形態Hの安定性に対する、温度(22℃〜70℃)及びDMSO中の水組成(50
%〜88%)の効果を、表6及び図45に精密に記す。この情報は、形態Aが、水に富む水/DMSO混
合物(＞70%)中で熱力学的に安定な形態であることを示す。
【０４９３】
表6.50〜88%の水/DMSOの比率及び22℃〜70℃の温度での形態Hのスラリー実験後の安定な
形態
【表９】
2020183437.tif 000215
【０４９４】
形態Aは、60℃で、1:1(50%水)から1:4 DMSO:水(80%水)で有利であり、22℃で、DMSO中7
0〜88%水の中で形態Aのままであった。DMSO中70%の水は、形態Aと形態Hとの間の形態転化
の境目であった。したがって、最終溶媒組成を、DMSO中80%の水と選択した。これらの結
果は、5倍体積のDMSOを利用する化合物1の合成のために、反応完了後に60℃の20倍体積の
水を反応混合物に添加すると、化合物1を形態Aとして与えるだろうことを示した。
【０４９５】
形態Aは、図1に示されるように結晶性のXRPDパターンを有する。晶癖は、図2に示され
るように立方体状又は棒状である。形態AのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ図4及び
図5に示す。DSCサーモグラムは、融解/分解に相当する、223℃のオンセット温度を有する
唯一の大きい事象を示した。0.45%のTGA重量減少を、150℃までに観察した。形態Aの1H N
MRスペクトルは、化合物1構造と一致した(図7参照)。
【０４９６】
形態Aの水分収着/脱着挙動をDVSにより決定した。結果を図6にまとめる。0と10 %RHの
間の1.3 %の急激な変化と共に2.3 %の総質量変化を0と95 %RHの間に観察した。吸着/脱着
サイクルを受けた後に、試料のXRPDディフラクトグラムは、変化を全く示さなかった(図8
参照)。0と10 %RHの間の急激な変化はいくつかの試料で観察されたが、水吸収の量は試料
によって異なった。0と95 %RHの間の総水吸収は、分析した全形態A試料でおよそ0.5 %か
ら2 %であった。
【０４９７】
単結晶X線回折を利用するさらなる特性化を形態Aで実施した。構造は、空間群P2(1)2(1
)2(1)に解明された。結晶データ及び構造精密化を表7にまとめる。粉末X線パターンを計
算したが、図1に示される形態Aで観察された実験によるXRPDパターンと合致した。水分子
の部分占有が結晶格子中に見られた。およそ20%の占有を含むと、R因子が5.2 %から3.6 %
に低下した。図2に示されるb-軸に沿った格子充填の図は、結晶格子中の水路状の（chann
eled）水分子を明らかにした。これらの観察結果は、形態Aがチャネル水和物であること
を示唆した。理論的な含水量は、0.2モル当量の水では1.1wt%、0.5モル当量の水では2.7w
t%である。
【０４９８】
表7.形態Aの結晶データ及び構造精密化
【表１０】
2020183437.tif 000216
【０４９９】
形態Aの安定性を、圧縮試験及び形態転移実験によりさらに特性化した。2000-psi(13.8
MPa)の圧力を約1分間かけると、材料は、依然として、わずかに広い回折ピークを持った
形態Aであった(図9参照)。表4の形態転移実験の結果は、全ての溶媒和物形態が、加熱に
より脱溶媒和すると、又は水中のスラリーで、形態Aに転化することを示した。これらの
結果は、形態Aが、化合物1の最も安定又は展開可能な（developable）形態であることを
示唆した。
【０５００】
図1は、形態AのXRPDパターンを与える。形態AのX線回折ピークのリストを、表8に与え
る。
【０５０１】
表8.形態AのX線回折ピーク
【表１１】
2020183437.tif 000217
2020183437.tif 000218
【０５０２】
図3は、形態AのSEM画像である。
【０５０３】
形態Aの25℃での24時間後の固有溶解度は0.038 mg/mLであり、pH 4.5で0.289 mg/mLで
あった。形態Aはチャネル水和物であるが、それは、室温で比較的ゆっくりとした水吸収
を有する。しかし、形態Aは、40℃/75%RHで7か月保存後に最大3%の水を潜在的に吸収し得
る。水吸収は、保存状態の湿度に大きく依存し得るので、保存の間に化合物1を湿気から
保護することが推奨される。
【０５０４】
（形態B）
形態Bは、アセトン、CH2Cl2、若しくはTHF中の再結晶化又は形態Aのスラリー実験から
得られた。形態Bは、図10に示される結晶性のXRPDパターンを有した。アセトンから得ら
れた形態BのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ図11及び図12に示す。8.5wt%のTGA重量
減少は、147℃付近の小さいブロードなDSCピークに相当し、形態B中の溶媒の喪失に帰す
ることができる。223℃のオンセット温度を有する大きなDSCピークは、形態Aの融解/分解
に相当した。形態B試料の1H-NMRスペクトルが得られ、およそ0.5モル当量のアセトンを示
した(図13参照)。化合物1の半溶媒和物の理論的なアセトン含量は8.3wt%であり、観察さ
れるTGA重量減少と合致する。これらの観察は、形態Bが、化合物1のアセトン半溶媒和物
であることを示唆した。形態転移実験は、形態Bを、脱溶媒和温度より上に加熱すると形
態Aが生じたことを示した。形態Bの水中のスラリーも形態Aをもたらした。
【０５０５】
形態BのX線回折ピークのリストを以下の表9に与える。
【０５０６】
表9.形態BのX線回折ピーク
【表１２】
2020183437.tif 000219
【０５０７】
図13は、形態Bの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２０５】
2020183437.tif 000220
【０５０８】
（形態C）
形態Cは、EtOH/水、EtOH、ACN、若しくはIPA中の形態Aの再結晶化又はスラリー実験か
ら得られた。形態Cは、図14に示される結晶性のXRPDパターンを有した。EtOH/水から得ら
れた形態CのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ図15及び図16に示す。7.3wt%のTGA重量
減少は、143℃付近の小さいブロードなDSCピークに相当し、形態C中の溶媒の喪失に帰す
ることができる。224℃のオンセット温度を有する大きなDSCピークは、形態Aの融解/分解
に相当した。形態C試料の1H-NMRスペクトルが得られ、およそ0.5モル当量のEtOHを示した
(図17参照)。化合物1の半溶媒和物の理論的なEtOH含量は6.7wt%であり、観察されるTGA重
量減少と合致する。これらの観察は、形態Cが化合物1のエタノール半溶媒和物であること
を示唆した。形態転移実験は、形態Cを、脱溶媒和温度より上に加熱すると形態Aが生じた
ことを示した。形態Cの水中のスラリーも形態Aをもたらした。
【０５０９】
形態CのX線回折ピークのリストを以下の表10に与える。
【０５１０】
表10.形態CのX線回折ピーク
【表１３】
2020183437.tif 000221
2020183437.tif 000222
【０５１１】
図17は、形態Cの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２０６】
2020183437.tif 000223
【０５１２】
（形態D）
形態Dは、MeOH中の形態Aの再結晶化又はスラリー実験から得られた。形態Dは、図18に
示される結晶性のXRPDパターンを有した。形態DのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ
図19及び図20に示す。およそ4wt%のTGA重量減少は、170℃付近の小さなDSCピークに相当
し、形態D中の溶媒の喪失に帰することができる。223℃のオンセット温度を有する大きな
DSCピークは、形態Aの融解/分解に相当した。形態D試料の1H-NMRスペクトルが得られ、お
よそ0.5モル当量のMeOHを示した(図21参照)。化合物1の半溶媒和物の理論的なMeOH含量は
4.7wt%であり、観察されたTGA重量減少に類似であった。これらの観察は、形態Dが化合物
1のメタノール半溶媒和物である可能性が最も高いことを示唆した。形態転移実験は、形
態Dを、脱溶媒和温度より上に加熱すると形態Aが生じたことを示した。形態Dの水中のス
ラリーも形態Aをもたらした。
【０５１３】
形態DのX線回折ピークのリストを以下の表11に与える。
【０５１４】
表11.形態DのX線回折ピーク
【表１４】
2020183437.tif 000224
【０５１５】
図21は、形態Dの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２０７】
2020183437.tif 000225
【０５１６】
（形態E）
形態Eは、n-BuOH中の形態Aの再結晶化又はスラリー実験から得られた。形態Eは、図22
に示される結晶性のXRPDパターンを有した。形態EのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞ
れ図23及び図24に示す。10.3wt%のTGA重量減少は、124℃付近の小さいブロードなDSCピー
クに相当し、形態E中の溶媒の喪失に帰することができる。224℃のオンセット温度を有す
る大きいDSCピークは、形態Aの融解/分解に相当した。形態E試料の1H-NMRスペクトルが得
られ、およそ0.5モル当量のn-BuOHを示した(図25参照)。化合物1の半溶媒和物の理論的な
n-BuOH含量は10.3wt%であり、観察されるTGA重量減少と合致する。これらの観察は、形態
Eが化合物1のn-BuOH半溶媒和物であることを示唆した。形態転移実験は、形態Eを、脱溶
媒和温度より上に加熱すると形態Aが生じることを示した。形態Eの水中のスラリーも形態
Aをもたらした。
【０５１７】
形態EのX線回折ピークのリストを以下の表12に与える。
【０５１８】
表12.形態EのX線回折ピーク
【表１５】
2020183437.tif 000226
【０５１９】
図25は、形態Eの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２０８】
2020183437.tif 000227
【０５２０】
（形態F）
形態Fは、トルエン中の形態Aの再結晶化又はスラリー実験から得られた。形態Fは、図2
6に示される結晶性のXRPDパターンを有した。回折パターンの拡散特性は、試料の低い結
晶性を示唆した。形態FのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ図27及び図28に示す。6.9
wt%のTGA重量減少は、113℃付近の小さいブロードなDSCピークに相当し、形態F中の溶媒
の喪失に帰することができる。223℃のオンセット温度を有する大きいDSCピークは、形態
Aの融解/分解に相当した。形態F試料に得られた1H-NMRスペクトルは、およそ0.3モル当量
のトルエンを示し(図29参照)、観察されるTGA重量減少と合致する。これらの観察は、形
態Fが化合物1の0.3モルトルエン溶媒和物であることを示唆した。形態転移実験は、形態F
を脱溶媒和温度より上に加熱すると形態Aが生じたことを示した。形態Fの水中のスラリー
も形態Aをもたらした。
【０５２１】
形態FのX線回折ピークのリストを以下の表13に与える。
【０５２２】
表13.形態FのX線回折ピーク
【表１６】
2020183437.tif 000228
【０５２３】
図29は、形態Fの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２０９】
2020183437.tif 000229
【０５２４】
（形態G）
形態Gは、形態AのEtOAc中の再結晶化又はスラリー実験から得られた。形態Gは、図30に
示される結晶性のXRPDパターンを有した。形態GのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ
図31及び図32に示す。11.9wt%のTGA重量減少は116℃付近の小さいブロードなDSCピークに
相当し、形態G中の溶媒の喪失に帰することができる。223℃のオンセット温度を有する大
きいDSCピークは、形態Aの融解/分解に相当した。形態G試料に得られた1H-NMRスペクトル
は、およそ0.5モル当量のEtOAcを示した(図33参照)。化合物1の半溶媒和物の理論的なEtO
Ac含量は12.1wt%であり、観察されるTGA重量減少と合致する。これらの観察は、形態Gが
化合物1のEtOAc半溶媒和物であることを示唆した。形態転移実験は、形態Gを脱溶媒和温
度より上に加熱すると形態Aが生じたことを示した。形態Gの水中のスラリーも形態Aをも
たらした。
【０５２５】
形態GのX線回折ピークのリストを以下の表14に与える。
【０５２６】
表14.形態GのX線回折ピーク
【表１７】
2020183437.tif 000230
【０５２７】
図33は、形態Gの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２１０】
2020183437.tif 000231
【０５２８】
（形態H）
形態Hは、DMSO中の形態Aの再結晶化又はスラリーから得られた。形態Hは、図34に示さ
れる結晶性のXRPDパターンを有した。形態HのTGA及びDSCサーモグラムを、それぞれ図35
及び図36に示す。TGAサーモグラムは、160℃付近の小さいブロードなDSCピークに相当す
る11.2wt%のステップ（step）重量減少を示し、形態H中の溶媒の喪失に帰することができ
る。222℃のオンセット温度を有する大きいDSCピークは、形態Aの融解/分解に相当した。
化合物1の半溶媒和物の理論的なDMSO含量は10.8wt%であり、観察されるTGA重量減少と合
致する。これらの観察は、形態Hが化合物1のDMSO半溶媒和物であることを示唆した。形態
転移実験は、形態Hを脱溶媒和温度より上に加熱すると形態Aが生じたことを示した。形態
Hの水中のスラリーも形態Aをもたらした。
【０５２９】
形態HのX線回折ピークのリストを以下の表15に与える。
【０５３０】
表15.形態HのX線回折ピーク
【表１８】
2020183437.tif 000232
【０５３１】
形態Hの1H NMR(MeOD)は、δを以下の通り与える。
【化２１１】
2020183437.tif 000233
【０５３２】
（形態I）
形態Iを、形態Aのスルホランと水(1:1)中の再結晶化から得た。形態Iは、図38に示され
る結晶性のXRPDパターンを有した。形態IのDSCサーモグラムを図39に示す。118℃付近のD
SCピークは形態I中の溶媒の喪失に帰することができる。213℃のマキシウム（maxium）温
度を有する大きいDSCピークは、形態Aの融解/分解に相当した。形態Iの1H-NMRスペクトル
は、およそ0.75モル当量のスルホランを示した(図40参照)。これらの観察は、形態Hが化
合物1の0.75モルスルホラン溶媒和物であることを示唆した。
【０５３３】
形態IのX線回折ピークのリストを以下の表16に与える。
【０５３４】
表16.形態IのX線回折ピーク
【表１９】
2020183437.tif 000234
【０５３５】
図40は、形態Iの以下の1H NMR(DMSO-d6)を与える。
【化２１２】
2020183437.tif 000235
【０５３６】
（非晶質の固体）
化合物1の非晶質の固体を、形態Aの熱処理から得た。熱処理プロセスは、(1)形態Aの温
度を25℃で平衡化させること;(2)毎分10℃の速度で235℃に加熱すること;(3)等温で2分間
保つこと;(4)毎分30℃の速度で-10℃に冷却すること;(5)40秒ごとに0.64℃変調すること;
(6)等温で5分間保つこと;(7)毎分3℃の速度で213℃に加熱すること;及び(8)生じた固体を
回収することを含む。
【０５３７】
非晶質の固体は、図41に示されるXRPDスペクトルを有した。非晶質の固体試料のDSCサ
ーモグラムを図42に示す。非晶質の固体は、およそ106.6℃のガラス転移温度を有する。
【０５３８】
図43及び図44は、非晶質の固体の1H-NMRスペクトル及びLCMSを与える。
【０５３９】
（生物学的実施例）
（生物学的アッセイ）
（A.時間分解蛍光アッセイ）
【０５４０】
（JNK1アッセイ）
384ウェル時間分解蛍光アッセイを利用してJNK1活性をモニターできる。JNK1アッセイ
を、以下のアッセイ緩衝液中で実施できる: 50 mM HEPES、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 m
M DTT、及び0.01%ツイン20。反応を開始するために、100 nMのULight（商標）-標識4EBP1
ペプチド(Perkin-Elmer社製)と5μMのATPを、各ウェルに20μLの総アッセイ体積で、500 
pMのJNK1(Carna Biosciences社製)と混合できる。アッセイを室温で1時間インキュベート
し、20μLの停止液を各ウェルに加えることにより、30 mM EDTAと4 nM Eu-anti-4EBP1の
混合物を使用して停止できる。プレートを、Perkin-Elmer Envision Readerで読み取るこ
とができる。
【０５４１】
（JNK2アッセイ）
384ウェル時間分解蛍光アッセイを利用してJNK2活性をモニターできる。JNK2アッセイ
を、以下のアッセイ緩衝液中で実施できる: 50 mM HEPES、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 m
M DTT、及び0.01%ツイン20。反応を開始するために、100 nMのULight（商標）-標識4EBP1
ペプチド(Perkin-Elmer社製)と5μMのATPを、各ウェルに20μLの総アッセイ体積で、500 
pMのJNK2(Carna Biosciences社製)と混合できる。アッセイを室温で1時間インキュベート
し、20μLの停止液を各ウェルに加えることにより、30 mM EDTAと4 nM Eu-anti-4EBP1の
混合物を使用して停止できる。プレートを、Perkin-Elmer Envision Readerで読み取るこ
とができる。
【０５４２】
（B. Z’-LYTE(登録商標) Cascadeアッセイ）
【０５４３】
（JNK1アッセイ）
JNK1 Z’-LYTE(登録商標) Cascadeキナーゼアッセイを以下の緩衝液中で実施できる: p
H 7.5の50 mM HEPES、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、及び1 mM DTT。1.81〜7
.25 ng JNK1、25 ng不活性MAPKAPK2、100μM ATP、及び2μM Ser/Thr 04ペプチドを含む1
0μLキナーゼ反応混合物を調製できる。アッセイを室温で1時間インキュベートできる。
次に、Development Reagent A(Invitrogen社製、PV3295)の1:512希釈物5μLを反応混合物
に加え、室温でさらに1時間インキュベートできる。次いで、データを蛍光プレートリー
ダーで読み取り、分析できる。
【０５４４】
（JNK2アッセイ）
JNK2 Z’-LYTE(登録商標)Cascadeキナーゼアッセイを以下の緩衝液中で実施できる: pH
7.5の50 mM HEPES、0.01% BRIJ-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA、2 mM DTT。0.38〜1.5 ng
JNK2、100 ng不活性MAPKAPK2、100μM ATP、及び2μM Ser/Thr 04ペプチドを含む10μL
キナーゼ反応混合物を調製できる。アッセイを室温で1時間インキュベートできる。次に
、Development Reagent A(Invitrogen社製、PV3295)の1:512希釈物5μLを反応混合物に加
え、室温でさらにl時間インキュベートできる。次いで、データを蛍光プレートリーダー
を読み取り、分析できる。
【０５４５】
（C.放射能アッセイ）
【０５４６】
（JNK1アッセイ）
放射性JNKキナーゼアッセイを、96-ウェルプレートフォーマットで、最終体積100μLで
実施できる。最終アッセイ濃度は、6.6μM ATP(ATP Kmの3倍)、2.64〜5μg/mL JNK1、及
び100μg/mL cJUNであり得る。JNK1は、以下の希釈緩衝液に希釈でき(20 mM HEPES pH 7.
6、0.1 mM EDTA、2.5 mM MgCl2、0.004%(w/v) Triton X100、2μg/mlロイペプチン、20 m
M B-グリセロールリン酸、0.1 mM Na3VO4ジチオスレイトール)、次いで、基質溶液緩衝液
(20 mM HEPES pH 7.6、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、2.5 mM MgCl2、0.05%(w/v) Triton X1
00)に希釈されたcJunと予備混合できる。JNK1/cJunミックス(85μl)を、100% DMSOに希釈
された阻害剤(5μl)に加えて、5%(v/v)の最終DMSOアッセイ濃度を与えることができる。
酵素と、基質と、阻害剤の混合物を室温で15分間平衡化させることができる。キナーゼ緩
衝液(130 mM MgCl2、6 mMジチオスレイトール、150 mMパラ-ニトロフェニルリン酸、100
μCi/mlγ-[33P]-ATP)中の10X ATPの10μLの添加により、該反応を開始できる。トリクロ
ロ酢酸(7.2% TCA最終)によるタンパク質の沈澱前に、反応を60分間進行させることができ
る。TCAとの30分のインキュベーション後に、Packard Filtermateを使用して、反応生成
物をガラスマイクロフィルター96-ウェルプレート(Millipore社製、MAHF CIH60)上に回収
できる。沈殿物をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、cJun中に取り込まれたリン酸の量を、
Packard Topcount-NXTを利用したシンチレーション測定により定量化できる。全アッセイ
を、リン酸取込みが、時間及び酵素濃度に対して線形になり得る条件下で実施できる。IC
50値を、c-Junリン酸化が対照値の50%に低下され得る阻害剤の濃度として計算できる。
【０５４７】
（JNK2アッセイ）
アッセイを、96-ウェルプレートフォーマットで、最終体積100μLで実施できる。最終
アッセイ濃度は、6.6μM ATP(ATP Kmの3倍)、0.2〜0.53μg/mL JNK2、及び100μg/mL cJU
Nであり得る。JNK2を、以下の希釈緩衝液に希釈でき(20 mM HEPES pH 7.6、0.1 mM EDTA
、2.5 mM MgCl2、0.004%(w/v) Triton X100、2μg/mlロイペプチン、20 mM B-グリセロー
ルリン酸、0.1 mM Na3VO4ジチオスレイトール)、次いで、基質溶液緩衝液(20 mM HEPES p
H 7.6、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、2.5 mM MgCl2、0.05%(w/v) Triton X100)に希釈され
たcJunと予備混合できる。JNK2/cJunミックス(85μl)を、100% DMSOに希釈された阻害剤(
5μl)に加えて、5%(v/v)の最終DMSOアッセイ濃度を与えることができる。酵素と、基質と
、阻害剤の混合物を、室温で15分間平衡化できる。キナーゼ緩衝液(130 mM MgCl2、6 mM
ジチオスレイトール、150 mMパラ-ニトロフェニルリン酸、100μCi/mlγ-[33P]-ATP)中の
10X ATPの10μLの添加により、反応を開始できる。トリクロロ酢酸(7.2% TCA最終)による
タンパク質の沈澱の前に、反応を60分間進行させることができる。TCAとの30分のインキ
ュベーションの後、Packard Filtermateを使用して、反応生成物をガラスマイクロフィル
ター96-ウェルプレート(Millipore社製、MAHF CIH60)上に回収できる。沈殿物をリン酸緩
衝生理食塩水で洗浄でき、cJunに取り込まれたリン酸の量を、Packard Topcount-NXTを利
用してシンチレーション測定により定量化できる。全アッセイは、リン酸取込みが、時間
及び酵素濃度に対して線形になり得る条件下で実施できる。IC50値を、c-Junリン酸化が
対照値の50%に低下され得る阻害剤の濃度として計算できる。
【０５４８】
（細胞アッセイ）
（RAW264.7 Phospho-cJun全細胞アッセイ）
RAW264.7細胞は、American Tissue Culture Collectionから購入でき、90%高グルコー
スダルベッコ改変イーグル培地(Invitrogen社製)、10%ウシ胎児血清(Hyclone社製)、及び
2 mM L-グルタミン(Invitrogen社製)からなる増殖培地に維持できる。全細胞を、37℃で
、95%空気及び5% CO2中で培養できる。細胞を、96-ウェルプレート中でウェルあたり1.0
×105細胞の密度で、120μLの増殖培地に播種できる。ジアミノピリミジン化合物ストッ
ク(30 mM)をDMSOに連続的に希釈でき、増殖培地にさらに希釈でき、15μLの体積で10倍濃
縮溶液として各ウェルに加えることができ、混合して、細胞とインキュベートできる。化
合物ビヒクル(DMSO)を、全てのウェルで0.2%の最終濃度で維持できる。30分後、細胞を、
25 ng/mLの最終濃度のリポ多糖(ALEXIS Biochemicals社製)により活性化させることがで
きる。リポ多糖は、増殖培地中10倍濃縮溶液として加えることができ、ウェルあたり15μ
Lの体積で加えることができる。細胞プレートを1時間培養することができ、その後細胞培
地を除去できる。セリン63でリン酸化され得るc-Junタンパク質のレベルを、Whole Cell 
Lysate Kit-Phospho-c-Jun(Ser 63) Assay(Meso Scale Discovery社製)のための製造業者
の説明書に従って測定できるが、細胞溶解緩衝液中のNaCl濃度を、350 mMの最終濃度に増
加できることを例外とする。IC50値を、リン酸化されたc-Junタンパク質のレベルがシグ
ナルウィンドウの50%に減少され得るジアミノピリミジン化合物の濃度として計算できる
。表1、2、及び3の特定の化合物は、このアッセイにおいて0.01〜30μMの範囲のIC50値を
有する。
【０５４９】
（Jurkat T細胞IL-2産生アッセイ）
Jurkat T細胞(クローンE6-1)をAmerican Tissue Culture Collectionから購入でき、2 
mM L-グルタミン(Mediatech社製)を、10%ウシ胎児血清(Hyclone社製)及びペニシリン/ス
トレプトマイシンと共に含むRPMI 1640培地からなる増殖培地に維持できる。全細胞を、3
7℃で、95%空気及び5% CO2中で培養できる。細胞を、96-ウェルプレート中で120μLの培
地に、ウェルあたり1×105細胞の密度で播種できる。ジアミノピリミジン化合物ストック
(20 mM)を増殖培地に希釈でき、15μLの体積で10倍濃縮溶液として各ウェルに加えること
ができ、混合して、細胞と共に30分間プレインキュベートできる。化合物ビヒクル(ジメ
チルスルホキシド)を、全試料中で0.2%の最終濃度で維持できる。30分後、細胞をPMA(ホ
ルボールミリスタートアセタート;最終濃度50 ng/mL)及びPHA(フィトヘマグルチニン;最
終濃度1μg/mL)により活性化させることができる。PMA及びPHAは、増殖培地中に作成され
た10倍濃縮溶液として加え、ウェルあたり15μLの体積で加えることができる。細胞プレ
ートを6時間培養できる。細胞を遠心分離によりペレット化し、培地を除き、-20℃で保存
できる。培地のアリコートを、Human IL-2 Tissue Culture Kit(Meso Scale Discovery社
製)のための製造業者の説明書に従って分析できる。IC50値は、IL-2産生がシグナルウィ
ンドウの50%に減少され得るジアミノピリミジン化合物の濃度として計算できる。表1、2
、及び3の特定の化合物は、このアッセイにおいて、0.01〜10μMの範囲のIC50値を有する
。
【０５５０】
（臨床プロトコル）
（健康な対象における、化合物1の単回及び多回漸増投与の安全性、忍容性、及び薬物動
態を評価するための第1相、無作為、2パート試験）
【０５５１】
第一の目的は、健康な対象における、化合物1の単回及び多回経口投与の安全性及び忍
容性を評価することである。
【０５５２】
第二の目的は、単回及び多回経口投与後の化合物1の薬物動態(PK)を評価することであ
る。
【０５５３】
（試験デザイン）
【０５５４】
これは、最大2つの試験施設で実施すべき2パート試験である。
【０５５５】
パート1は、健康な対象における単回経口投与後に、化合物1の安全性、忍容性、及びPK
を評価する無作為、二重盲検、プラセボ対照試験である。治験責任医師及び試験参加者は
、試験全体を通して治療に関して盲検化されているが、治験依頼者は盲検化されていない
ままである。選択された試験デザインは、連続的な群における漸増投与である。
【０５５６】
パート1では、およそ56名の対象を無作為化し、7つの計画されたコホートに登録する。
各コホートは8名の対象からなり、6名の対象は化合物1を受け取り、2名の対象はプラセボ
を受け取る。
【０５５７】
パート1の経過の間、各対象は、スクリーニング相、ベースライン相、治療相、及び経
過観察来院に参加する。対象は、適格性に関してスクリーニングされる。スクリーニング
時に全ての組入れ基準を満たし除外基準のいずれも満たさない対象は、-1日目にベースラ
イン評価のために臨床施設に戻り、-1日目から4日目まで臨床施設に住む。対象は、1日目
に、絶食条件下で、無作為化スケジュールに従って治験薬(IP;化合物1かプラセボのいず
れか)の単回経口投与を受ける。血液及び尿の試料を、事前に指定された時間に、PK及び/
又は臨床検査評価及び/又は探索的分析のために収集する。試験全体を通して、安全性を
モニターする。対象は、要求される試験手順の完了後4日目に臨床施設から解放され、7日
目(±1-日ウィンドウ)に経過観察来院で臨床施設に戻る。対象が試験を中止する場合には
、早期中止(ET)来院が実施される。
【０５５８】
各コホートの後、安全性データを調査し、PKデータを必要に応じて調査する。具体的な
用量漸増と共に各用量漸増の前に調査すべきパラメーター。
【０５５９】
パート2は、健康な対象における多回経口投与(最大14日の投薬)後の化合物1の安全性、
忍容性、及びPKを評価する、無作為、二重盲検、プラセボ対照試験である。治験責任医師
及び試験参加者は試験全体を通して治療に関して盲検化されているが、治験依頼者は盲検
化されていないままである。選択された試験デザインは、連続的な群における漸増投与で
ある。
【０５６０】
パート2は、240 mgを含む240mgまでの総１日量がパート1において評価されるまで開始
しない。パート1において安全で忍容性が良好な用量のみが、パート2で投与される。
【０５６１】
パート2において、およそ48名の対象を無作為化し、6つの計画されたコホートに登録す
る。各コホートは8名の対象からなり、6名の対象は化合物1を受け取り、2名の対象はプラ
セボを受け取る。
【０５６２】
パート2の経過の間に、各対象は、スクリーニング相、ベースライン相、治療相、及び
経過観察来院に参加する。対象を、適格性に関してスクリーニングする。スクリーニング
時に全組入れ基準を満たし除外基準のいずれも満たさない対象は、1日目にベースライン
評価のために臨床施設に戻り、1日目から17日目まで臨床施設に住む。IP(化合物1かプラ
セボのいずれか)の最初の投与を、絶食条件下で、無作為化スケジュールに従って1日目に
投与する。同じ総１日量を、絶食条件下で、2〜14日目に投与する。血液試料を、事前に
指定された時間に、PK、臨床検査評価、及び/又は探索的バイオマーカーのために収集す
る。尿試料を、事前に指定された時間に、臨床検査評価のために収集する。試験全体を通
して、安全性をモニターする。要求される試験手順の完了後に、17日目に、対象は臨床施
設から解放され、21日目(±1-日ウィンドウ)に経過観察来院のために臨床施設に戻る。対
象が試験を中止する場合には、ET来院を実施する。
【０５６３】
各コホートの後に、安全性データを調査し、PKデータを必要に応じて調査する。パラメ
ーターを、具体的な用量漸増と共に各用量漸増の前に調査する。
【０５６４】
試験集団:あらゆる人種の（18歳と50歳を含む）18歳から50歳のおよそ104名の健康な成
人対象(男性又は妊娠可能でない女性)を試験に登録し、およそ56名の対象がパート1に参
加し、およそ48名の対象がパート2に参加する。
【０５６５】
試験の期間:パート1及び2を含む、最初の対象の最初の来院から最後の対象の最後の来
院までの試験の推定期間はおよそ8か月である。
【０５６６】
最初の対象の最初の来院から最後の対象の最後の来院までのパート1の臨床相の推定期
間はおよそ4か月である。スクリーニングから経過観察まで、各対象がパート1に参加する
推定期間はおよそ4週間である。
【０５６７】
パート2は、240 mgを含み240mgまでの総１日量がパート1において評価されるまで開始
しない。パート1において安全で忍容性が良好な用量のみが、パート2で投与される。最初
の対象の最初の来院から最後の対象の最後の来院までのパート2の臨床相の推定期間はお
よそ6か月である。スクリーニングから経過観察まで、各対象がパート2に参加する推定期
間はおよそ6週間である。
【０５６８】
治験の終了は、試験を完了するための最後の対象の最後の来院の日か、プロトコル及び
/又は統計分析計画に事前に指定された一次、二次、及び/又は探索的分析に要求される最
後の対象からの最後のデータポイント受領の日のいずれか遅い日と定義される。
【０５６９】
（試験治療）
【０５７０】
パート1:およそ56名の対象を無作為化し、1コホートあたり8名の対象で7つの計画され
たコホートに登録する。各コホートにおいて、6名の対象は化合物1を受け取り、2名の対
象はプラセボを受け取る。
【０５７１】
パート1の用量は、カプセル中の医薬品有効成分(API)(又は対応するプラセボ)として1
日1回(QD)投与される。
【０５７２】
表17中の以下の化合物1用量段階をパート1に計画する。
【０５７３】
表17.パート1の化合物1用量段階
【表２０】
2020183437.tif 000236
【０５７４】
耐えられない悪心又は嘔吐などの胃腸(GI)関連の事象が起こる場合、総１日量を減少さ
せるか、BID又は1日3回(TID)で投与してよい。
【０５７５】
治験薬は、1度に1用量段階でのみ投与され、次の用量段階の投与は、先行する用量段階
の安全性及び忍容性が、治験責任医師及び治験依頼者のメディカルモニターにより評価さ
れ、許容し得るとみなされるまで開始しない。
【０５７６】
パート2:パート2は、240 mgを含み240mgまでの総１日量がパート1において評価される
まで開始しない。パート1において安全で忍容性が良好な用量のみが、パート2において投
与される。
【０５７７】
およそ48名の対象を無作為化し、1コホートあたり8名の対象で、6つの計画したコホー
トに登録する。各コホートにおいて、6名の対象は化合物1を受け取り、2名の対象はプラ
セボを受け取る。
【０５７８】
パート2の計画された投薬レジメンは、カプセル中の化合物1(又は対応するプラセボ)を
QDで14日間である。表18の以下の化合物1用量段階を、パート2に提案する。
【０５７９】
表18.パート2の化合物1用量段階
【表２１】
2020183437.tif 000237
【０５８０】
パート2の提案された用量段階を、パート1から得られたデータに基づいて、修正及び/
又は削除できる。提案された用量漸増ステップ(複数可)に変更が必要な場合、パート2の
最大の用量漸増ステップは、先の用量段階の3倍以下である。さらに、パート2で投与され
た極量は、パート1の最大耐用量(MTD)を超えず、1日あたり480 mgで14日間を超えない。
【０５８１】
耐えられない悪心又は嘔吐などのGI関連の事象が起こる場合、総１日量を減少させるか
、BID又はTIDで投与してよい。
【０５８２】
治験薬は、1度に１用量段階でのみ投与され、次の用量段階での投与は、先行する用量
段階の安全性及び忍容性が、治験責任医師及び治験依頼者のメディカルモニターにより評
価され、許容し得るとみなされるまで開始しない。さらに、特定の用量段階がパート1に
おいて忍容されない場合、その用量段階又はより高い用量段階は、代替用量レジメン(す
なわちBID又はTID)により軽減されるGI不忍容性(例えば、悪心、嘔吐)の場合を除き、パ
ート2において投与されない。
【０５８３】
安全性評価の概要。安全性は、試験全体を通して監視される。安全性評価は、AE報告、
PE、バイタルサイン、12誘導ECG、臨床検査安全性試験(標準的な臨床化学、血液学的、及
び尿検査試験に加えて、肝機能試験[LFT]、総コレステロール、中性脂肪、高密度リポタ
ンパク質[HDL]、及び低密度リポタンパク質[LDL]を含む)、付随する医薬品/手順の調査、
FOB試験及び便のモニタリング、並びに女性対象のための妊娠試験を含む。全てのAEを、
説明同意文書(ICF)が署名されるときから試験の完了まで試験全体を通して監視し記録し
、IPの最後の投与後28日以内に治験責任医師に知らされる場合(及びIPに関連すると疑わ
れる、その後のいつでも治験責任医師に知らされるSAE)。付随する医薬品及び手順は全て
、対象がICFに署名するときから試験完了まで、調査し記録する。経過観察来院は、全対
象に計画されている。対象が、いずれかの利用で試験を中止する場合、ET来院が実施され
る。
【０５８４】
薬物動態評価の概要。試験の両パートで、血液試料を、事前に指定された時間に収集し
、血漿中の化合物1のレベルを決定する。パート1のコホート1C〜1Gでは(60 mg〜720 mgの
計画された用量段階)、尿試料を、探索的代謝物分析のために事前に指定された時間に収
集する。血漿及び尿中の顕著な代謝物を同定し、尿中の化合物1を、探索的分析の一部と
して定量化できる。
【０５８５】
以下のPKパラメーターを、必要に応じて、化合物1に関して評価する:最高血漿中濃度(C
max);Cmax到達時間(Tmax);0時間から無限大まで外挿した血漿濃度-時間曲線下面積(AUC∞
);0時間から最終定量可能な濃度までの血漿濃度-時間曲線下面積(AUCt);0時間からタウ（
τ）までの血漿濃度-時間曲線下面積（式中、τは投薬間隔である）(AUCτ);終末相消失
半減期(t1/2,z);経口投薬時の見かけの全身血漿クリアランス(CL/F);終末相に基づく、経
口投薬時の見かけの全身分布容積（apparent total volume of distribution)(Vz/F);1日
目から14日目のAUCτに基づく蓄積比(RA)。
【０５８６】
パート1で収集された尿試料中の化合物1濃度は、探索的分析により化合物1が尿中に豊
富にあることが示される場合、実証された方法を利用してさらに定量化され得る。その場
合、尿分析に関連する以下のPKパラメーターを、必要に応じて決定できる:投与前(0時間)
から収集終了までの収集期間の間に尿中に変化せずに排泄された薬物の累積量(Ae);投与
前(0時間)から収集終了までの収集期間の間に尿中に変化せずに排泄された投与された用
量の累積パーセンテージ(fe);腎クリアランス(CLr)。
【０５８７】
いくつかの引用文献が引用されてきたが、その開示は引用により本明細書にその全体と
して組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
およそ10.55、13.61、及び19.84°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、
化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化１）
2020183437.tif 000238
。
（構成２）
およそ9.80、17.29、及び21.74°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化
合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化２）
2020183437.tif 000239
。
（構成３）
およそ9.83、17.26、及び21.86°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化
合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化３）
2020183437.tif 000240
。
（構成４）
およそ10.37、13.41、及び19.52°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、
化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化４）
2020183437.tif 000241
。
（構成５）
およそ9.92、17.29、及び21.81°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化
合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化５）
2020183437.tif 000242
。
（構成６）
およそ18.53、20.85、及び21.10°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、
化合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化６）
2020183437.tif 000243
。
（構成７）
およそ9.51、17.90、及び21.28°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化
合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化７）
2020183437.tif 000244
。
（構成８）
およそ9.74、17.22、及び21.76°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化
合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化８）
2020183437.tif 000245
。
（構成９）
およそ7.94、16.00、及び18.27°2θのピークを含むX線粉末回折パターンを有する、化
合物1又はその互変異性体を含む結晶形態:
（化９）
2020183437.tif 000246
。
（構成１０）
化合物1又はその互変異性体を含む非晶質の固体:
（化１０）
2020183437.tif 000247
。
（構成１１）
キナーゼ経路の阻害により治療可能又は予防可能である病態を治療又は予防する方法で
あって、有効量の構成１〜１０のいずれか一項記載の固体形態を、それを必要とする対象
に投与することを含む、前記方法。
（構成１２）
間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、抗体関連型拒絶反応、又は狼
瘡を治療又は予防する方法であって、有効量の構成１〜１０のいずれか一項記載の固体形
態を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
（構成１３）
肝線維症疾患、糖尿病、肝線維症疾患につながる代謝症候群、又はキナーゼ経路の阻害
により治療可能若しくは予防可能である病態を治療又は予防する方法であって、有効量の
構成１〜１０のいずれか一項記載の固体形態を、それを必要とする対象に投与することを
含む、前記方法。
（構成１４）
式(iv)の化合物を製造する方法であって、
（化１１）
2020183437.tif 000248
式(iii)の化合物を
（化１２）
2020183437.tif 000249
塩基又はルイス酸の存在下溶媒中でR1NH2と接触させることを含む、前記方法
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換の飽和シク
ロアルキルであり、
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルで
ある）。
（構成１５）
R2が
（化１３）
2020183437.tif 000250
である、構成１４記載の方法。
（構成１６）
R1が
（化１４）
2020183437.tif 000251
である、構成１４記載の方法。
（構成１７）
式(iii)の化合物を製造する方法であって
（化１５）
2020183437.tif 000252
2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキサミドを、塩基の存在下溶媒中でR2NH2と接触させる
ことを含む、前記方法
（式中、R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロア
ルキルである）。
（構成１８）
R2が
（化１６）
2020183437.tif 000253
である、構成１７記載の方法。
（構成１９）
式(iv)の化合物を精製する方法であって
（化１７）
2020183437.tif 000254
1)式(iv)の該化合物を、第一の温度の第一の溶媒に溶解させること;2)第二の溶媒を、生
じた溶液に加えること;3)該溶液を第二の温度に冷却すること;及び4)固体を回収すること
を含む、前記方法
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロア
ルキルであり;
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルで
ある）。
（構成２０）
式(iii)の化合物及びその互変異性体
（化１８）
2020183437.tif 000255
（式中、R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換された飽和シクロアルキル
である）。
（構成２１）
R2が
（化１９）
2020183437.tif 000256
である、構成２０に記載の化合物。
（構成２２）
有効量の構成１〜１０のいずれか一項記載の結晶形態又は固体形態を、それを必要とす
る対象に投与することを含む、キナーゼ経路の阻害により治療可能又は予防可能である病
態を治療又は予防する方法に使用するための、構成１〜１０のいずれか一項記載の結晶形
態又は固体形態。
（構成２３）
有効量の構成１〜１０のいずれか一項記載の結晶形態又は固体形態を、それを必要とす
る対象に投与することを含む、間質性肺線維症、全身性強皮症、強皮症、慢性移植腎症、
抗体関連型拒絶反応、又は狼瘡を治療又は予防する方法に使用するための、構成１〜１０
のいずれか一項記載の結晶形態又は固体形態。
（構成２４）
有効量の構成１〜１０のいずれか一項記載の結晶形態又は固体形態を、それを必要とす
る対象に投与することを含む、肝線維症疾患、糖尿病、肝線維症疾患につながる代謝症候
群、又はキナーゼ経路の阻害により治療可能若しくは予防可能である病態を治療又は予防
する方法に使用するための、構成１〜１０のいずれか一項記載の結晶形態又は固体形態。
【図１】
2020183437.tif 000259
【図２】
2020183437.tif 000260
【図３】
2020183437.tif 000261
【図４】
2020183437.tif 000262
【図５】
2020183437.tif 000263
【図６】
2020183437.tif 000264
【図７】
2020183437.tif 000265
【図８】
2020183437.tif 000266
【図９】
2020183437.tif 000267
【図１０】
2020183437.tif 000268
【図１１】
2020183437.tif 000269
【図１２】
2020183437.tif 000270
【図１３】
2020183437.tif 000271
【図１４】
2020183437.tif 000272
【図１５】
2020183437.tif 000273
【図１６】
2020183437.tif 000274
【図１７】
2020183437.tif 000275
【図１８】
2020183437.tif 000276
【図１９】
2020183437.tif 000277
【図２０】
2020183437.tif 000278
【図２１】
2020183437.tif 000279
【図２２】
2020183437.tif 000280
【図２３】
2020183437.tif 000281
【図２４】
2020183437.tif 000282
【図２５】
2020183437.tif 000283
【図２６】
2020183437.tif 000284
【図２７】
2020183437.tif 000285
【図２８】
2020183437.tif 000286
【図２９】
2020183437.tif 000287
【図３０】
2020183437.tif 000288
【図３１】
2020183437.tif 000289
【図３２】
2020183437.tif 000290
【図３３】
2020183437.tif 000291
【図３４】
2020183437.tif 000292
【図３５】
2020183437.tif 000293
【図３６】
2020183437.tif 000294
【図３７】
2020183437.tif 000295
【図３８】
2020183437.tif 000296
【図３９】
2020183437.tif 000297
【図４０】
2020183437.tif 000298
【図４１】
2020183437.tif 000299
【図４２】
2020183437.tif 000300
【図４３】
2020183437.tif 000301
【図４４】
2020183437.tif 000302
【図４５】
2020183437.tif 000303
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月21日(2020.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(iii)の化合物及びその互変異性体
【化１】
2020183437.tif 000304
（式中、R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換された飽和シクロアルキルであり；
C1-8アルキル基が置換される場合、該C1-8アルキル基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、アシルアミノ、ホスホナート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ウレア、ウレタン、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアナート、イソチオシアナート、シアナート、チオシアナート、B(OH)2、又はO(アルキル)アミノカルボニルで置換され；
シクロアルキル基が置換される場合、該シクロアルキル基は、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミン、アルキルアミン、カルボキシ、ニトロ、シアノ、チオール、チオエーテル、イミン、イミド、アミジン、グアニジン、エナミン、アミノカルボニル、ホスホナート、ホスフィン、チオカルボニル、スルフィニル、スルホン、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ウレア、オキシム、ヒドロキシルアミン、アルコキシアミン、アラルコキシアミン、N-オキシド、ヒドラジン、ヒドラジド、ヒドラゾン、アジド、イソシアナート、イソチオシアナート、シアナート、チオシアナート、酸素(=O) 、B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、又はヘテロシクリルアルコキシで置換される。）。
【請求項２】
R2が
【化２】
2020183437.tif 000305
である、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R2が
【化３】
2020183437.tif 000306
である、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R2が
【化４】
2020183437.tif 000307
である、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
式(iv)の化合物を製造する方法であって、
【化５】
2020183437.tif 000308
請求項1記載の式(iii)の化合物を、塩基又はルイス酸の存在下、溶媒中でR1NH2と接触させることを含む、前記方法
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換の飽和シクロアルキルであり、
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルである）。
【請求項６】
R2が
【化６】
2020183437.tif 000309
である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
R1が
【化７】
2020183437.tif 000310
である、請求項5記載の方法。
【請求項８】
式(iv)の化合物を精製する方法であって
【化８】
2020183437.tif 000311
1)式(iv)の該化合物を第一の温度の第一の溶媒に溶解させること;2)結果として生じた溶液に第二の溶媒を加えること;3)該溶液を第二の温度に冷却すること;及び4)固体を回収することを含む、前記方法
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであり;
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルである）。