(57)【要約】【課題】  大量に栽培することができる天然の植物を用いて、前立腺肥大症の予防又は治療剤の少なくとも一方の製剤を提供することを目的とする。【解決手段】  本発明は、微細藻類の原末又は親水性溶媒による抽出物を有効成分として含有することを特徴とする製剤、そして、前記微細藻類が、親水性溶媒に抽出される糖タンパク質を具備することを特徴とする製剤、そして、前記微細藻類が、コッコミクサ、クロレラ、スピルリナ、ユーグレナ、ドナリエラ、ヘマトコッカスから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする製剤により解決した。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
微細藻類の原末又は親水性溶媒による抽出物を有効成分として含有することを特徴とする前立腺肥大症の予防・治療剤。
【請求項２】
前記微細藻類が、親水性溶媒に抽出される糖タンパク質を具備することを特徴とする請求項１に記載の前立腺肥大症の予防・治療剤。
【請求項３】
前記微細藻類が、コッコミクサ、クロレラ、スピルリナ、ユーグレナ、ドナリエラ、ヘマトコッカスから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載の前立腺肥大症の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微細藻類から得られる前立腺肥大症の予防又は治療剤の少なくとも一方の製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺肥大症とは、その名前のとおり、前立腺が肥大化することにより種々の症状が発生する病気である。疫学的には、前立腺肥大症は、高齢男性に好発し、６０歳代で６％、７０歳代１２％程度の有病率とも言われている。前立腺肥大症の症状としては、排尿症状として、排尿困難や残尿感などがあり、畜尿症状として、夜間頻尿、昼間頻尿などがあるなど、多彩な下部尿路症状が現れる。
【０００３】
一般的に、前立腺肥大症は、男性ホルモンの一種であるテストステロンが前立腺細胞内に取り込まれると前立腺細胞に存在する５α還元酵素によりジヒドロテストステロンに変換され、細胞の増殖を引き起こすことに起因すると考えられている。
【０００４】
前立腺肥大症の薬物治療としては、前立腺細胞においてノルアドレナリンのα1受容体への結合を阻害し、平滑筋を弛緩させて、尿道抵抗を小さくすることにより尿の排出をスムーズにするタムスロシン、ナフトピジル、シロドシン、テラゾシン、ウラピジル、プラゾシンの選択的α1受容体遮断剤が第一選択剤として知られている。
【０００５】
また、選択的α1受容体遮断剤の他にも、テストステロンからジヒドロテストステロンへ変換させる５α還元酵素の働きを封じ込めることにより、前立腺細胞の肥大化を抑制するデュタステリドなどの５α還元酵素阻害剤などが知られている。
【０００６】
例えば、特許文献１には、紅豆杉、鳥欖、幌傘、楓、窄心蓮からなる群から選ばれた１種若しくは２種以上の植物抽出物が５α還元酵素阻害活性を有し、前立腺肥大抑制効果を有することが記載されている。
【０００７】
また、特許文献２には、マンネンタケ（霊芝の別名）の抽出物が５α還元酵素阻害活性を有し、前立腺肥大抑制効果を有することが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】特開２００２−８７９７６号公報
【特許文献２】特開２００４−４３４４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、タムスロシンなどの選択的α1受容体遮断剤では、めまい、ふらつきなどの副作用が知られており、デュタステリドである５α還元酵素阻害剤では、勃起不全、性欲減退などの副作用が知られている。
【００１０】
また、特許文献１及び特許文献２の植物の抽出物を用いる薬剤においては、それらの植物を生育するために環境を整える必要などがあり大量に栽培することに限りがあった。
【００１１】
そこで、本発明では、大量に栽培することができる天然の植物を用いて、前立腺肥大症の予防又は治療剤の少なくとも一方の製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
〔１〕すなわち、本発明は、微細藻類の原末又は親水性溶媒による抽出物を有効成分として含有することを特徴とする前立腺肥大症の予防・治療剤である。
【００１３】
〔２〕そして、前記微細藻類が、親水性溶媒に抽出される糖タンパク質を具備することを特徴とする前記〔１〕に記載の前立腺肥大症の予防・治療剤である。
【００１４】
〔３〕そして、前記微細藻類が、コッコミクサ、クロレラ、スピルリナ、ユーグレナ、ドナリエラ、ヘマトコッカスから選ばれる少なくとも一種であることを特徴とする前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前立腺肥大症の予防・治療剤である。
【発明の効果】
【００１５】
大量に栽培することができる天然の植物を用いて、前立腺肥大症の予防又は治療剤の少なくとも一方の製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】参考例１、実施例1、比較例１におけるマウスから取り出した前立腺の前後を示す写真である。
【図２】参考例１、実施例２、比較例１におけるマウスから取り出した前立腺の前後を示す写真である。
【図３】参考例１、実施例1、比較例１におけるマウスの前立腺細胞を示す写真である。
【図４】参考例１、実施例２、比較例１におけるマウスの前立腺細胞を示す写真である。
【図５】参考例１、実施例1、比較例１におけるマウスの前立腺細胞における細胞増殖マーカーを示す写真である。
【図６】実施例３、比較例２におけるマウスから取り出した前立腺の前後を示す写真である。
【図７】実施例３、比較例２におけるマウスの前立腺細胞を示す写真である。
【図８】実施例３、比較例２、参考例２におけるマウスの前立腺細胞における細胞増殖マーカーを示す写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明に関する実施形態について詳しく説明する。なお、範囲を表す「〜」の表現は、その上限と下限を含むものである。なお、以下に説明する実施形態は、本発明を実施するに好ましい具体例であるから、技術的に種々の限定がなされているが、本発明は、以下の説明において特に発明を限定する旨明記されていない限り、これらの形態に限定されるものではない。
【００１８】
本発明で用いられる微細藻類とは、体長が数μｍ〜数百μｍの単細胞性の藻類であり、人の肉眼では、個々の存在が識別できないような微小な藻類のことを言う。微細藻類としては、例えば、コッコミクサ、クロレラ、スピルリナ、ユーグレナ、ドナリエラ、ヘマトコッカス等の緑藻類が挙げられ、特に好ましくはコッコミクサ、クロレラ、ドナリエラであり、とりわけ好ましくはコッコミクサである。本発明における有効成分としては、微細藻類の粉砕物及びその乾燥粉末（以下、原末という）、微細藻類の抽出物などである。
【００１９】
本発明においては、微細藻類由来の栄養素を多く含むため、微細藻類の原末及び抽出物を用いることが好ましい。本発明においては、市販品を使用してもよく、また当該分野で公知の方法で製造したものを使用することもできる。微細藻類の製造方法は特に限定されず、当業者が通常用いる方法により得ることができる。
【００２０】
微細藻類の抽出物を得る場合、その抽出溶媒は特に限定はされないが、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなど）、アセトンなどの親水性溶媒が挙げられ、好ましくは、水および／またはエタノールなどを使用することができ、とりわけ好ましくは６０〜１００℃の熱水、さらに好ましくは８５〜９５℃の熱水および／またはｐＨ＝６〜１０の弱酸性、中性、アルカリ性の水である。また、親水性溶媒による抽出物については乾燥粉末とすることができ、乾燥粉末を得る場合には、例えば減圧乾燥や噴霧乾燥等、当業者が通常用いる方法により抽出物の溶媒を除去することで得ることができる。
【００２１】
本発明において好ましく緑藻類には、β−グルカンなどの糖類、タンパク質、β−グルカンなどの糖類を有する糖タンパク質、クロロフィル類（例えばクロロフィルａ）などが豊富に含まれており、とりわけ、親水性溶媒にて抽出される糖タンパク質が５α還元酵素阻害剤として作用していると推察される。
【００２２】
そして、微細藻類の原末や抽出物などを、定期的にそのまま摂取する又は水などの溶媒に懸濁させて摂取することができる。
【００２３】
このような、微細藻類の原末又は抽出物を摂取することにより、前立腺肥大症の予防又は治療することができる。
【実施例】
【００２４】
次に、本発明に係る実施例、比較例及び参考例について、さらに具体的に説明する。
【００２５】
（参考例１）
実験に汎用されている血統のマウスであるＣ５７ＢＬ／６マウスを用いて、比較例１、実施例１及び実施例２に対するコントロールとした。なお、当該マウスは、５週齢雄性であり、２５℃環境下、１２時間ごとの明暗サイクルにて飼育し、標準餌と水は自由に摂取させた。
【００２６】
（比較例１）
そして、参考例１と同種のマウスに対して、テストステロンプロピオン酸エステルを３０日間皮下注射によって投与し、前立腺肥大症を誘導した。また、テストステロンプロピオン酸エステルの投与量は、５ｍｇ／ｋｇ・ｄであった。なお、当該マウスは、参考例１と同様の条件で飼育した。
【００２７】
（実施例１）
そして、参考例１と同種のマウスに対して、テストステロンプロピオン酸エステルを３０日間皮下注射によって投与し、前立腺肥大症を誘導した後に、微細藻類であるコッコミクサ（Coccomyxa gloeobotrydiformis）を９５℃の熱水にて抽出された抽出物であるβ−グルカンなどの糖を有する糖タンパク質を６０日間胃内投与した。すなわち、前立腺肥大症を引き起こした後にコッコミクサの抽出物を投与しており、前立腺肥大症に対するコッコミクサの抽出物の治療的効果を確認するものである。また、テストステロンプロピオン酸エステルの投与量は、５ｍｇ／ｋｇ・ｄであり、コッコミクサの抽出物の投与量は、１００ｍｇ／ｋｇ・ｄであった。なお、当該マウスは、参考例１と同様の条件で飼育した。
【００２８】
（実施例２）
そして、参考例１と同種のマウスに対して、微細藻類であるコッコミクサを熱水にて抽出された抽出物であるβ−グルカンなどの糖を有する糖タンパク質を６０日間胃内投与した後に、テストステロンプロピオン酸エステルを３０日間皮下注射によって投与した。すなわち、コッコミクサの抽出物を投与した後に、テストステロンプロピオン酸エステルを投与しており、前立腺肥大症に対するコッコミクサの抽出物の予防的効果を確認するものである。また、テストステロンプロピオン酸エステルの投与量は、５ｍｇ／ｋｇ・ｄであり、コッコミクサの抽出物の投与量は、１００ｍｇ／ｋｇ・ｄであった。なお、当該マウスは、参考例１と同様の条件で飼育した。
【００２９】
これらの結果、図１に示すように、マウスから前立腺を取り出して目視にて確認すると、比較例１においてテストステロンプロピオン酸エステルにて前立腺肥大症を誘導したマウスの前立腺は確かに増大し、有意に発達した。そして、実施例１においてコッコミクサの抽出物を６０日間投与した後に前立腺を確認したしたところ、前立腺は比較例１の肥大化した前立腺に比べると縮小していることが分かった。
【００３０】
そして、図２に示すように、実施例２において、コッコミクサの抽出物を投与してからテストステロンプロピオン酸エステルを３０日間投与した後に前立腺を確認したしたところ、前立腺は比較例１の肥大化した前立腺に比べると小さいことが分かった。
【００３１】
そして、図３、図４示すように、参考例１と比較例１より、テストステロンプロピオン酸エステルは、尿道周囲の前立腺移行領域における上皮細胞および間質細胞の両方で過成長を刺激し、それによって下部尿路症状を引き起こす可能性が示唆された。そして、実施例１及び実施例２において、コッコミクサの抽出物は前立腺、特に尿道周囲に位置する前葉（Anterior lobe）の病理学的変化を正した。
【００３２】
また、表１に示すように、実施例１に関して、コッコミクサの抽出物を投与後に前立腺が著しく縮小して回復し、前立腺指標も正常レベルまで戻った。このことは、コッコミクサの抽出物の投与が、テストステロンプロピオン酸エステルによって誘導された前立腺肥大症に対して効果的な治療法であることを示している。
【００３３】
【表１】
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【００３４】
さらに、コッコミクサの抽出物の病因は前立腺管内の上皮細胞の過剰増殖と関係しているため、細胞増殖マーカーの発現量を確認した。図５に示すように、比較例１に比べて実施例１では、前葉（Anterior lobe）およびその他の葉（Other lobe）を含む前立腺におけるCyclinD1とPCNA（Proliferating Cell Nuclear Antigen）の発現がコッコミクサの抽出物を投与後に有意に減少したことにより、コッコミクサの抽出物により細胞の増殖が抑制され前立腺肥大症が治療されていることが分かった。なお、β―アクチン（β−actin）は内部標準である。
【００３５】
（比較例２）
参考例１と同様に５週齢雄性のＣ５７ＢＬ／６マウスを用いて、テストステロンプロピオン酸エステルを投与せずに、参考例１と同一環境下でさらに８か月飼育し、人為的ではなく自然な老化により前立腺を肥大させた。
【００３６】
（実施例３）
そして、比較例２と同様に飼育したマウスに対して、微細藻類であるコッコミクサを９５℃の熱水にて抽出された抽出物であるβ−グルカンなどの糖を有する糖タンパク質を６０日間胃内投与した。すなわち、老化により前立腺が肥大した後にコッコミクサの抽出物を投与しており、前立腺肥大症に対するコッコミクサの抽出物の治療的効果を確認するものである。また、コッコミクサの抽出物の投与量は、１００ｍｇ／ｋｇ・ｄであった。なお、投与中において、参考例１及び比較例２と同様の条件で飼育した。
【００３７】
これらの結果、図６に示すように、マウスから前立腺を取り出して目視にて確認すると、老化による前立腺肥大症モデルにおいて、比較例２における老化群は確かに前立腺が増大・発達していた。そして、実施例３におけるのコッコミクサの抽出物を６０日間投与した群では前立腺は縮小していた。また、図７に示すように、比較例２と実施例３において、実施例３では、病理学的変化にも改善が見られた。
【００３８】
そして、表２に示すように、実施例３におけるのコッコミクサの抽出物を６０日間投与した群は老化による前立腺肥大を軽減した。このことは、コッコミクサの抽出物の投与が、老化による前立腺肥大症に対して効果的な治療法であることを示している。
【００３９】
さらに、細胞増殖マーカーの発現量については、図８に示すように比較例２の老化群のCyclinD1とPCNAの発現は、参考例１である若いものと比較して増加していたが、実施例３においてコッコミクサの抽出物の投与により前葉およびその他の葉を含む前立腺におけるCyclinD1とPCNAの発現は著しく減少したことにより、コッコミクサの抽出物により細胞の増殖が抑制され前立腺肥大症が治療されていることが分かった。なお、β―アクチン（β−actin）は内部標準である。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
（参考例２）
参考例１と同様に５週齢雄性のＣ５７ＢＬ／６マウスを用いて、比較例３、実施例４に対するコントロールとした。なお、参考例１と同様に、２５℃環境下、１２時間ごとの明暗サイクルにて飼育し、標準餌と水は自由に摂取させた。
【００４２】
（比較例３）
そして、比較例１と同様に、参考例２と同種のマウスに対して、テストステロンプロピオン酸エステルを３０日間皮下注射によって投与し、前立腺肥大症を誘導した。また、テストステロンプロピオン酸エステルの投与量は、５ｍｇ／ｋｇ・ｄであった。なお、当該マウスは、参考例２と同様の条件で飼育した。
【００４３】
（実施例４）
そして、参考例２と同種のマウスに対して、テストステロンプロピオン酸エステルを３０日間皮下注射によって投与し、前立腺肥大症を誘導した後に、微細藻類であるコッコミクサの原末を３０日間胃内投与した。すなわち、前立腺肥大症を引き起こした後にコッコミクサの原末を投与しており、コッコミクサの原末の治療的効果を確認するものである。また、テストステロンプロピオン酸エステルの投与量は、５ｍｇ／ｋｇ・ｄであり、コッコミクサの原末の投与量は、３００ｍｇ／ｋｇ・ｄであった。なお、当該マウスは、参考例１と同様の条件で飼育した。
【００４４】
そして、表３に示すように、参考例２、比較例３に対して、実施例４では、コッコミクサの原末を投与後に前立腺がかなり縮小して改善された。このことは、コッコミクサの原末の投与が、テストステロンプロピオン酸エステルによって誘導された前立腺肥大症に対して効果的な治療法であることを示している。
【００４５】
【表３】
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【００４６】
以上の結果より、前立腺が肥大しているマウスに対して、微細藻類のうち緑藻類であるコッコミクサの抽出物又は原末を投与することにより、前立腺が縮小し前立腺肥大症の治療に効果を奏することが分かった。また、事前に前記コッコミクサの抽出物を投与しておくことにより、その後前立腺肥大症の要因が付与されても前立腺肥大症を発症しにくく予防効果が高いことが分かった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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