(57)【要約】【課題】哺乳動物に関して活性物質の送達に有効な複数の圧縮乾燥粉末舌下送達媒体を提供すること。【解決手段】少なくとも1の偏心ゼラチンカプセル容器を押出成形し；少なくとも1のゼラチンプラグセットを押出成形し；押出物を充填する；ゼラチンプラグで前記のそれぞれの同一物を塞ぎ；これにより、押出ダイによる連続的方法でゼラチンプラグのカプセル径を設定し；カプセルの長さを最終の切断段階で決定し；および、結果物カプセルの偏心性は少なくとも１の溶解を可能にする薄い壁を提供し、または追加の加工、他の作用機構を提供する、ことの組み合わせを含む新規な強化連続的舌下カプセル押出成形法を準備する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
舌下送達媒体であって、該舌下送達媒体は、
ナチュラルのマンゴーフレーバー；
スクラロース；
クエン酸シルデナフィル；
重炭酸ナトリウム；
マスキングフレーバー；
二酸化ケイ素；
ステアリン酸マグネシウム；
クロスカルメロース；および
微結晶性セルロース１０５
を含み、
該媒体は、舌下投与された際に３０秒未満で溶解し；
該媒体が、該成分の混合物から形成される均一圧縮乾燥粉末であり：
該媒体が、凹面を有しており、それにより、溜まった唾液が溶解度を加速し、それにより、該媒体が、舌下投与の３分以内に急速に舌下で作用を開始する、送達媒体。
【請求項２】
前記クエン酸シルデナフィルの量が、単位用量当たり少なくとも約０．１ｍｇ〜５ｍｇのクエン酸シルデナフィルの範囲にある、請求項１に記載の送達媒体。
【請求項３】
前記クエン酸シルデナフィルの量が、単位用量当たり少なくとも約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇのクエン酸シルデナフィルの範囲にある、請求項１に記載の送達媒体。
【請求項４】
舌下送達媒体であって、該舌下送達媒体は、
非イオン性およびイオン性界面活性剤、食品用酸および塩基、アルコール、ならびにｐＨ調整用緩衝塩の中から選択される１以上の安定剤；
二水和リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、加水分解澱粉、アルファ化でんぷん、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、炭酸カルシウム、圧縮糖、糖球、粉（菓子の）砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム無水物、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、塩化カリ、タルクおよび第三リン酸カルシウムのうちの１以上の中から選択される充填剤；
澱粉、アルファ化でんぷん、ゼラチン、糖（ショ糖、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを包含する）、デキストリン、マルトデキストリン、ゼイン、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム（例えばアカシア）、グアーガム、トラガカンタ、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースを包含する）、ＶＥＥＧＵＭ、水添植物油、タイプI、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、およ
び合成ポリマー（例えば、アクリル酸−メタクリル酸共重合体、カルボマー、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドン）のうちの１以上から選択される結合材料；
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアラート、硬化ヒマシ油、水添植物油、タイプI、安息香酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸亜鉛、鉱油およびLightミネラルオイルのうちの１以上の中から選択される潤滑剤；ならびに
薬剤的に活性な薬剤
を含み、
該媒体は、舌下投与された際に３０秒未満で溶解し；
該媒体が、該成分の混合物から形成される均一圧縮乾燥粉末であり：
該媒体が、凹面を有しており、それにより、溜まった唾液が溶解度を加速し、
該媒体が、舌下投与の３分以内に急速に舌下で作用を開始する、送達媒体。
【請求項５】
酢酸、アスコルビン酸、クエン酸および塩酸のうちの１以上を含む、請求項４に記載の送達媒体。
【請求項６】
重炭酸ナトリウムを含む、請求項４または５に記載の送達媒体。
【請求項７】
３０秒未満で溶解する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項８】
前記薬剤的に活性な薬剤は、肺高血圧の治療のため、血圧を低下させるため、コレステロールを低下させるため、または血管拡張のためのものである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項９】
前記薬剤的に活性な薬剤が、ヒトアミリンおよびアミリン合成形態；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ）およびその活性断片；インシュリン；カルシトニン；ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；マクロファージ−コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；およびインターロイキンの中から選択される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項１０】
前記薬剤的に活性な薬剤が、ニトログリセリン、スマトリプタン、麻薬、ベンゾジアゼピン、フェノサイアジン、および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）の中から選択される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項１１】
前記薬剤的に活性な薬剤が、スタチン、シルデナフィル、ホモシルデナフィル、ヒドロキシホモシルデナフィル、デスメチルシルデナフィル、アセチルデナフィル、バルデナフィルまたはウデナフィルである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項１２】
前記薬剤的に活性な薬剤がスタチンである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項１３】
前記薬剤的に活性な薬剤がクエン酸シルデナフィルである、請求項４〜７のいずれか一項に記載の送達媒体。
【請求項１４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の舌下送達媒体を生産するための方法であって、該方法は、
ナチュラルのマンゴーフレーバー、重炭酸ナトリウム、マスキングフレーバー、二酸化ケイ素、クロスカルメロース、ステアリン酸マグネシウム、微結晶性セルロース１０５、スクラロース、およびクエン酸シルデナフィルを含む混合物を処方化すること；
該混合物を圧縮して舌下送達媒体を形成すること
を含み、それによって生じる舌下送達媒体は、舌下投与された際に３０秒未満で溶解する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は２０１４年２月７日出願の米国仮特許出願第６１／９３７，０２１の完全なパリ条約の利益および優先権を主張するものである。これらの出願の全文は、参照することにより全体が記載されているかのように本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
配合活性物質に対する当業者の長年の要求は、配合活性物質のそれぞれが吸収および開始プロファイルを強化できる方法であった。本発明の開示は、多くの従来の特許製品が新規に配合した必須物と共により効果的に送達され、最後に多数の長期の障害部分に対処することを可能にする改良手法に関する。
【０００３】
現在の医薬、補助食品ベースおよび機能性（nutraceuticals）食品市場の中での共通する主要目的は、より安全でより効率的な手段による、より多くの活性成分の送達である。これを実行するために、例えば，徐放性機構を用いることだけではなく、ヒト、ペットおよび被験対象を含む哺乳動物を治療する薬理的配合物の設計が行われている。しかし，本発明の発明者は、ある活性成分の送達を容易化するためにシステムの改良および強化を可能にする製剤を再構成し、これによって投与レジメンおよび化学物質の量を軽減して安全性および有効性を向上させることができることを発明の原理として選択した。
【０００４】
前記の即時教示の出現前では舌下送達は限定的であり肺高血圧，勃起不全，コレステロールおよび血圧の問題に対処するための配合剤への切迫した長年のニーズに十分な進展はなかった。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
簡単に記載すると、新規の強化舌下送達システムは、市場の要望通り、部分配合物の系統群および従来の特許製剤に対して予想以上に良い生物学的利用能および薬物動態結果と共に多数の活性物質の吸収および開始プロファイルを向上させる。
【０００６】
実施形態に従って、哺乳動物に関して活性物質の送達に有効な複数の圧縮乾燥粉末舌下送達媒体を提供する。前記媒体は医薬品，機能性食品，補助食品および、特にペット製品を包含する。
【０００７】
実施形態に従って、少なくとも1の偏心ゼラチンカプセル容器を押出成形し；少なくと
も1のゼラチンプラグセットを押出成形し；押出物を充填する；ゼラチンプラグで前記の
それぞれの同一物を塞ぎ；これにより、押出ダイによる連続的方法でゼラチンプラグのカプセル径を設定し；カプセルの長さを最終の切断段階で決定し；および、結果物カプセルの偏心性は少なくとも１の溶解を可能にする薄い壁を提供し、または追加の加工、他の作用機構を提供する、ことの組み合わせを含む新規な強化連続的舌下カプセル押出成形法を準備する。
【０００８】
実施形態に従って、少なくとも１の血管拡張神経，コレステロール管理手段および特に血圧を治療するための薬剤を送達する、新規な強化連続的舌下カプセル押出成形法を提供する。
【０００９】
実施形態に従って、従来有効であると考えられているより低レベルの活性成分を送達するのに有効な、新規な強化連続的舌下カプセル押出成形法を準備する。
【００１０】
実施形態に従って、少なくとも１のオフセットゼラチンストリップを押出成形する、；少なくとも1対のゼラチンプラグセットを押出成形する；充填物を拡張する；およびゼラ
チンキャップ押出品を仕上げる、ことの組み合わせを含む連続的オフセット押出成形ゲルストリップ法を準備する。
【００１１】
実施形態に従って、押出ダイを用いてストリップディメンションを連続的に設定する方法を提供する。前記ストリップは、ある特定の方法の最終で望ましい長さに切断する；オフセットストリップは薄い壁の溶解を起こし、哺乳動物で活性成分の送達の向上を可能にする。
本発明は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
化合物またはその薬剤的に許容できる塩を含む医学的に有効な成分または一時的に緩和する成分の吸収および生物学的利用能を強化する方法であって、
選択した薬の最小投与量および必要とする溶解環境を確認し；
舌下送達媒体内の最終物の一定分量を平面化し(entabulate)；
生物学的利用能を強化させる前記終局生産物を創作する、ことの組み合わせを更に含む前記方法。
（項目２）
経粘膜／舌下投与に好適な薬の吸収を強化する方法であって、
形状強化送達媒体を提供する；
選んだ薬物動態プロファイルを時系列送達促進物質とマッチさせる；
イオン化および非イオン化化合物の粘膜を横切って流動を最適化する、ことの組み合わせを含む、方法
（項目３）
新規な強化連続的舌下カプセル押出成形方法であって、
少なくとも１の偏心ゼラチンカプセル容器を押出成形する；
少なくとも１のゼラチンプラグセットを押出成形する；
押出品を充填する；
それぞれのゼラチンプラグで前記同一物を塞ぎ；
それによって、前記方法は押出ダイで連続的にカプセル径が設定される；
カプセルの長さは最終的な切断段階で決定される；
カプセルの偏心性が追加的加工によって溶解を可能にする薄い壁を提供する、ことの組み合わせを含む、方法。
（項目４）
少なくとも１の肺高血圧症薬剤、血管拡張神経、コレステロール管理手段、および血圧を治療するための薬剤を含む、項目１記載の方法による生産物。
（項目５）
連続的オフセット押出成形ゲルストリップ方法であって、
少なくとも1のオフセットゼラチンストリップを押出成形する；
少なくとも１対のゼラチンプラグを押出成形する；充填物を押出成形する；タブレット／カプセルをゼラチンキャップ押出成形品で終える、ことの組み合わせを含む、方法
（項目６）
前記ストリップが方法の最終で所望の長さに切断される；
前記オフセットストリップが薄い壁の溶解を生じさせて更なる方法を可能にする；
押出ダイによって連続的にストリップ寸法が設定される、項目６記載の方法。
（項目７）
哺乳動物の中に舌の定置を介して数分以内に送達されるために効果的に配合された物質の組成物であって、
ナチュラルのマンゴーフレーバー；
スクラロース；
クエン酸シルデナフィル；
重炭酸ナトリウム；
マスキングフレーバー；
Ｆｌｏｇａｒｄ（登録商標）；
ステアリン酸マグネシウム；
クロスカルメロース；
および微結晶性セルロース１０５、の組み合わせを更に含む、組成物。
（項目８）
単位用量当たりクエン酸シルデナフィルが少なくとも約０．１ｍｇ〜５ｍｇのクエン酸シルデナフィルの範囲にある、項目７に記載の物質の組成物。
（項目９）
単位用量当たりクエン酸シルデナフィルが少なくとも約０．０１ｍｇ〜１０ｍｇのクエン酸シルデナフィルの範囲にある、項目７に記載の物質の組成物。
（項目１０）
ゼラチン−成分の混合物を持つた舌下発泡型ゲルストリップであって、
ゼラチン−成分の混合物に圧縮空気を注入して連続生産する；
泡−ストリップロープ径を制御する；
所望の成分を混合する；
終わる、ことの組み合わせを含む、ゲルストリップ。
（項目１１）
時間とともに発泡的に活性物質を溶出する手段を包含する、項目１０記載の方法による生産物。
（項目１２）
テクスチャー加工した表層が舌下で運動を減少させる、項目１０記載の方法による生産物。
（項目１３）
一時的により低い溶解プロファイルを持つ、項目１１記載の方法による生産物。
（項目１４）
予想される１−７分以内の時間ウィンドウより高い生物学的利用能をもつ、項目１１記載の方法による生産物。
（項目１５）
肺高血圧、コレステロール、糖尿病、循環器疾患および痛みを治療する、項目１２記載の方法による生産物。
（項目１６）
活性成分の送達が、既知の医薬品、サプリメントおよび機能性食品より予想外に良好な結果を生じる、生物学的利用能の薬物動態プロファイルを産出する、項目１２記載の方法による生産物。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１Ａ−１Ｄは，本発明の態様に従って選択した交互に起こる圧縮乾燥粉末舌下錠剤形である。
【００１３】
【図２】図２Ａ−２Ｃは、連続的舌下カプセル押出成形に関する選択した実施形態を示す。
【００１４】
【図３】図３Ａ−３Ｃは，即時教示に従ってオフセットゲルストリッ押出品を図式的に例示する。
【００１５】
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、代替最終方法を図式的に例示する。
【００１６】
【図５】図５Ａおよび５Ｂは，本発明の実施形態に従って舌下ワッフル形ゲルストリップおよびディンプル付きゲルストリップの概略図および方法のステップを表す。
【００１７】
【図６】図６Ａ，６Ｂおよび６Ｃは，さらに本発明に従って実施形態を例示する。
【００１８】
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、さらに本発明に従ってワッフル形ゲルストリップを生産するための実施形態および方法を例示する。
【００１９】
【図８】図８Ａおよび８Ｂは，本発明に従って新規な強化方法をおよび手順を同様に図式的に例示する。
【００２０】
【図９】図９は，本発明の教示に従って例示的に実施形態を記載した表である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明者は、過剰な配合物群およびファミリーの吸収および開始機能の向上のために処方化し、数多くの手法を試験した。本即時出願の優先権基礎である仮特許出願の付属書は、本発明者／譲受人によって生産され、卸売りされ、および／または再包装されることが食品医薬品局（FDA）およびカリフォルニア保健省によって認可された製剤リストを包含する。多くの前記化学成分，配合物およびファミリーが紹介されており、舌下的な送達で予想外の利益を示した。したがって，本出願の発明者は、明細書で解説し、下記のクレームに記載したように、より低用量の選択した配合物を試験し、処方化して予想外に良い結果を達成した。
【００２２】
前記部分のうち、舌下手法によって生物学的利用能の改善に役立った最良の部分は例示的な配合物であり、肺高血圧，血圧，コレステロールの問題および血管拡張に使用される他の一般的な薬剤である。観察された改善は１の作用機構に制限されることはなく、本発明者は上記にリスト化した他のホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ‐５）抑制剤から糖尿病薬剤までに及ぶ関連領域に調査を拡大した。
【００２３】
参照によって全体が記載されているかのように明確に本明細書に組み込まれるのは以下の特許および刊行物である。：米国特許第５，２６０，４４０号；米国特許第６，３１６，４６０号；米国特許第６，００２，０２１号；米国特許第４，４４４，７８４号；米国特許第５，１５９，１０４号；米国特許第６，１００，４０７号；欧州特許第１  １７１  １３４号；ＰＣＴ／ＵＳ２０００／００６６２；米国特許第８，４９７，３７０号；米国特許第７，２７９，４５７号；米国特許第３，４２８，７２８号；米国特許第８，２０１，５０３号；欧州特許第１  ０１９  ０３９号；米国特許第２０１４／００１１７５５号；米国特許第２０１３／０１４３８９４号；米国特許第２０１３／００５９８５４号；米国特許第２０１０／０２０９３５９号；米国特許第２０１０／０１１３４５３号；米国特許第２０１０／００６９３９７号；米国特許第２００７／０１２２３５５号；米国特許第２００６／００９９３００号；米国特許第２００３／００７３１３３号；米国特許第２００３／００２２９１２号；米国特許第８，２９３，２９５号；米国特許第７，４４９，１７５号；米国特許第７，３２９，４１６号；米国特許第７，２５８，８５０号；米国特許第６，９０３，１２７号；米国特許第６，６３２，４１９号；米国特許第６，５９２，８５０号；米国特許第６，５５２，０２４号；米国特許第６，５４８，４９０号；米国特許第６，５３１，１１４号；米国特許第６，４２８，７６９号；米国特許第６，４０３，５９７号；米国特許第６，３４２、２５１号；米国特許第６，２１１，１５６号；米国特許第６，２００，５９１号；国際公開第２００５／０３９５３０Ａ１号；国際公開第００／５４７７７Ａ１号；欧州特許第２，４５２，６７５Ａ１号；欧州特許第１，５３６，７６９Ａ２号；欧州特許第９６０，９２１Ａ２号；欧州特許第１，１７１，１３４Ａ１号；ドイツ第１９８３４５０５Ａ１号；オーストラリア特許３７４４８００Ａ号；中国特許第１０１６８３３２５Ａ号；中国特許第１０１５７９３０Ａ号；中国特許第１００４８８５０９Ｃ号；中国特許第１０１２２４２２２Ａ号；中国特許第１０１０５７８５０Ａ号；著者ら８，５６３，５３４号；米国特許第８，５０１，７１５号；米国特許第８，４８１，５７０号；米国特許第８，２１１，９２２号；米国特許第８，１５８，６１１号；米国特許第７，２７９，４５９号；米国特許第７，１８６，７０４号；英国特許第２４９７７２８Ａ号；中国特許第１０１９９１８５４Ａ号；米国特許第８，０１２，５０３号；米国特許第７，１６３，７０５号；中国特許第００１６００１５９Ａ号；米国特許第２０１３／０１２３３５４号；米国特許第７，１３８，１０７号；および米国特許第６，８４９，６４９号。
【００２４】
以前に利用可能な制御放出型舌下錠製剤は多くの欠陥があった。本発明はこれらの欠陥に対処する。記載した本発明は、例えばシルデナフィルなどの非常に少用量の活性成分で実施した調査から示されるように多くの化合物に適用が可能である。亜化合物を使用する本発明の実施は薬物の生物学的利用能の増大が肺高血圧および精神的陰萎の治療に有益であるため望ましい。さらに、本発明は、極めて望ましくない主要な副作用を起こさないでより低濃度の薬物の成功利用を可能にする。
【００２５】
シルデナフィルは、他の公知なホスホジエステラーゼ、例えば、心筋収縮性の制御に関与するＰＤＥ３よりホスホジエステラーゼ５型（ＰＤＥ５）の阻害に対し、およそ４、０００倍以上選択的であることが生体外実験から分かっている。シルデナフィルは、網膜で発見された酵素ＰＤＥ６と比較してＰＤＥ５に約10倍しか強力でないことが報告されている。この低選択性は高用量もしは高プラズマ値で観察される色覚関連異常の根拠と考えられている。
【００２６】
一般に、舌下剤形は少なくとも約２分〜約7分未満で溶解する。本発明で意図された投与形態の水への溶解時間は約３分から約５分の範囲である。
【００２７】
インシュリンなどの活性物質、キレート剤などの1以上の賦形剤および／または水媒体に急速に溶解する可溶化剤を包含する製剤は、明細書に同様に記載し、即時教示によって検討されている。選択した実施形態では本製剤は皮下または舌下投与に好適である。これらの製剤は皮下に投与される粘膜表面（腸管外、肺など）および脂肪組織を通して急速に吸収される。これは、賦形剤、特に酸類および金属キレート剤などの可溶化剤の添加によって達成する。
【００２８】
明細書で一般に使用するとき、薬物は、最高用量強度がｐＨ１．０−７．５で２５０ｍｌ以下の水媒体に溶解する場合に「高溶解性」とみなされる。２５０ｍｌの体積推定値は、絶食したヒト志願者にグラス1杯の水（約８オンス）で製剤を投与することを規定した代表的な生物学的同等性（ＢＥ）研究プロトコルに由来する。薬物は、質量測定ベースで投与用量の９０％以上、または静脈基準用量と比較して９０％以上が溶解するときに高溶解性とみなされる。溶解度は、振とうフラスコまたは滴定法または公認の安定性指示試験による分析によって測定することができる。
【００２９】
本明細書で一般に使用するとき、即時放出型薬物製剤は下記の各媒体の９００ｍｌ以下の容積に、１００ｒｐｍで米国薬局方（ＵＳＰ）装置Ｉ（または５０ｒｐｍで装置ＩＩ）を使用して薬剤成分の標示量の８５％以上が３０分以内に溶解するときに「迅速に溶解する」とみなされる。：（１）酵素のない０．１Ｎ  ＨＣＩまたは偽胃液ＵＳＰ；（２）ｐＨ４．５緩衝液；および（３）ｐＨ６．８緩衝液または酵素のない偽腸液。
【００３０】
インシュリンのような小分子薬物に関して記載しているが、即時製剤は他の物質で使用してもよく、他の物質はペプチド、蛋白質、ヌクレオチド分子（ＲＮＡ配列、ＤＮＡ配列）、砂糖、多糖および小有機分子を挙げることができる。いくつかの実施例では活性物質は水媒体に少なくとも僅かに（すなわち1溶質につき１００００部の水性溶媒）溶解し、他の実施例では水媒体に高溶解性である。好ましくは活性物質が非常に強力である、それで、治療効果を提供するための必要量はほんの少量（例えば、マイクログラムの範囲）である。好適なペプチドは、インシュリンおよびインシュリン誘導体、例えばリスプロ；Ｃ‐ペプチド；グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ１）およびその全活性断片；ヒトアミリンおよびアミリン合成形態、例えばプラムリンチド；副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ）およびその活性断片（例えばＰＴＨ１−３４）；カルシトニン；ヒト成長ホルモン（ＨＧＨ）；エリスロポエチン（ＥＰＯ）；マクロファージ−コロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）；顆粒球−マクロファージ−コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；およびインターロイキンを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態では活性物質はインシュリンである。好適な小分子は、ニトログリセリン、スマトリプタン、麻薬（例えばフェンタニール、コデイン、プロポキシフェン、ヒドロコドンおよびオキシコドン）、ベンゾジアゼピン（例えばアルプラゾラム、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパムフルニトラゼパム、ロラゼパム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラム）、フェノサイアジン（クロルプロマジン、フルフェナジン、メソリダジン、メトトリメプラジン、ペリシアジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオプロペラジン、チオリダジンおよびトリフルオペラジン）および選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）（例えばセルトラリン、フルボキサミン、フルオキセチン、シタロプラムおよびパロキセチン）を挙げることができる。
【００３１】
活性物質の用量は生物学的利用能および現状の症状、不快、病気または障害に依存する。組成物は任意に１以上の賦形剤を含有する。
【００３２】
選択した実施形態では、水媒体での急速溶解を促進させるために１以上の可溶化剤が活性物質に付随される。好適な可溶化剤は、湿潤剤、例えばポリソルベートおよびポロクサマー、非イオン性およびイオン性界面活性剤、食品用酸および塩基（例えば重炭酸ナトリウム）、およびアルコールおよびｐＨ調整用緩衝塩を挙げることができる。好適な酸は、酢酸、アスコルビン酸、クエン酸および塩酸を挙げることができる。例えば、活性物質がインシュリンの場合は、好ましい可溶化剤は当業者に公知のクエン酸である。
【００３３】
充填剤としても明細書で言及する希釈剤は、通常バルク固形剤を増加させるのに有用であり、それによって錠剤の圧縮またはビーズおよび粒剤の形成で実用的なサイズが提供される。好適な充填剤は、二水和リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、粉末セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、加水分解澱粉、アルファ化でんぷん、二酸化ケイ素、酸化チタン、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、炭酸カルシウム、圧縮糖、糖球、粉（菓子の）砂糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、第二リン酸カルシウム無水物、パルミチン酸ステアリン酸グリセリン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルトデキストリン、ポリメタクリレート、塩化カリ、タルクおよび第三リン酸カルシウムを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
結合剤は固形製剤に粘着性を付与し、それによって錠剤、ビーズまたは顆粒が剤形の形成後に無傷で残っていることを確実にするために使用される。好適な結合材料は、澱粉、アルファ化でんぷん、ゼラチン、糖（ショ糖、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを包含する）、デキストリン、マルトデキストリン、ゼイン、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成ガム（例えばアカシア）、グアーガム、トラガカンタ、アルギナート、アルギン酸ナトリウム、セルロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロースを包含する）、ＶＥＥＧＵＭ、水添植物油、タイプI、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ポリマー（例えば、アクリル酸−メタクリル酸共重合体、カルボマー、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチル共重合体、アミノアルキルメタクリラート共重合体、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドン）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３５】
潤滑剤は錠剤の生産を容易にするのに使用される。好適な潤滑剤の実施例は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、グリセリルパルミトステアラート、硬化ヒマシ油、水添植物油、タイプI、安息香酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ナトリウムステアリルフマラート、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸亜鉛、鉱油およびLightミネラルオイルを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
安定剤は、実施例による酸化反応を含む薬物分解反応を妨げるか、遅延させるために使用される。多数の安定剤が使用されてもよい。
【００３７】
界面活性剤はアニオン性、カチオン性、両性または非イオン性界面活性剤であってもよい。好適なアニオン界面活性剤はカルボキシラート、スルホン酸塩および硫酸イオンを含有するものを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。アニオン界面活性剤の実施例は、長鎖アルキルスルホン酸ナトリウム、長鎖アルキルスルホン酸カリウムおよび長鎖アルキルスルホン酸アンモニウム、ならびにアルキルアリールスルホン酸塩、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；スルホコハク酸ジアルキルナトリウム、例えばナトリウムビス-(2-エチルチオキシル）-スルホサクシネート；アルキル硫酸塩、
例えばラウリル硫酸ナトリウムを挙げることができる。
【００３８】
必要に応じて、錠剤、ウエハー、フィルム、トローチ剤、ビーズ、顆粒または粒子は少量の無毒性補助物質、例えば染料、マスキング剤、甘味料、色彩および香料、ｐＨ緩衝剤または防腐剤を含有してもよい。
【００３９】
一定の親水性を提供するのに十分な混合または共重合は材料の湿潤性を向上させるのに有用である。活性化合物（または、その薬剤的に許容できる塩）は、活性化合物（複数）が１以上の薬剤的に許容できる担体、賦形剤または希釈液との混和物または混合物で存在する医薬組成物の形態で投与されてもよい。好適な形態は粉末、フィルム、ウエハー、トローチ剤、カプセルおよびタブレットを挙げることができる。投与の後に剤形は薬物を放出して、または任意に１以上の賦形剤を含有する薬物を含む小粒子を形成して急速に溶解する。
【００４０】
即時製剤の特定な変動は１秒〜少なくとも約３分、３〜５分、５〜８分または８〜１２分の範囲の時間で溶解してもよい。１の製剤の溶解時間は３０秒未満である。即時教示にしたがって、薬物は吸収され、迅速に血漿へ送達されて急速な作用開始（例えば、投与後約５分以内に開始して、投与後約１５〜３０分でピークに達する）をもたらす。
【００４１】
図９は、CITRIREX登録商標の化合物の製剤（輸出専用の特別な製剤、Ｓｃｉｌａｂｓ医薬、Scilabs  Pharmaceuticals、  Irvine、  CA  92614、  FDA  drug  labeler  code  54317）の改良を示す。本発明者は、図１−８Ｂに図示した方法を使用して苦味／味覚の問題を克服すると共に必要用量を下げることができた。
【００４２】
肺高血圧の治療に適用した即時教示の利益の更なる実施例によって、シルデナフィルのような非常に少用量の化合物は効果的であり得、より低いリスクプロフィールを持つことができ、全ての天然媒体およびシステムで送達されるときに他のおよび更に利点が得られる場合がある。
【００４３】
特に、性的機能不全の治療用の制約が大きい形態の後に経口薬が望まれ、要求されている。近年に、男性の勃起不全の治療でシルデナフィルのクエン酸塩の経口使用が米国食品薬品局(ＦＤＡ)によって承認された。シルデナフィルは５型ｃＧＭＰ特異的ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ５）ぼ選択的阻害薬であり、海綿体に形成されるサイクリックＧＭＰを代謝する優勢なアイソザイムである。シルデナフィルは海綿体におけるＰＤＥ５の強力阻害剤であるため一酸化窒素放出の効果を強化すると考えられている。シルデナフィルの現行推奨用量２５−１００ｍｇは性的刺激の不在下ではほとんど効果がないため、シルデナフィルは性的刺激に対して自然な勃起反応を復元するが刺激の不在下では勃起を誘導しないと考えられている。サイクリックＧＭＰが局所的機構によって平滑筋の緩和を刺激するが、その局所的機構は解明されていない。
【００４４】
用量反応試験でシルデナフィル用量の増加（２５〜１００ｍｇ）はシルデナフィルの勃起原性効能を増大させた。しかし、シルデナフィルの内服は、より重篤な副作用、例えば仮死（意識喪失）、持続勃起症（勃起継続４時間以上）および心臓リスク増大（性交心筋梗塞）を包含する用量応答性副作用も伴う。いくつかの事例では、これらは生理的素因、有害な薬物相互作用または相乗作用によって、または薬物乱用によって引き起こされる場合がある。特に、クエン酸シルデナフィルおよび有機硝酸塩の組合せから低血圧の危機が生じる場合があり、時には死を起こし、どんな形態でも有機硝酸塩（例えばニトログリセリン）を同時に使用している患者への投与は禁忌である。したがって、副作用を最小にしながら低用量でシルデナフィルの生物学的利用能を増進する経口投与形態のニーズおよび要望がある。
【００４５】
初期舌下錠は今世紀の始めから文献で十分に裏付けられている。舌下投与経路の主要な理由は強力な薬物の急速な作用開始を提供することである。別の理由は肝臓による初回通過代謝を避けることである。
【００４６】
舌下錠に適用したときの用語「制御放出」は最高約６０分に限定される。従来の舌下錠は通常、ソルビトール、ラクトース、マンニトールなどの水可溶性糖で作られている水溶性錠剤として設計される。文献では制御放出舌下錠は非常に珍しい。Ｌｏｗｅｙ（１９６９）の米国特許第３、４２８、７２８号は、アラビアゴムおよびソルビトールを部分的に乾燥するまで調理（加熱による）し、次いでクエン酸、着色剤および香料を加え、次いで冷却して作成した制御放出舌下錠を記載する。次いで、活性成分、例えばニトログリセリン、カフェイン、グアヤコール塩、アミラーゼまたはイソプロテレノールを錠剤に鋳込んだ流動ペーストに加えた。しかし、Ｌｏｗｅｙの発見は圧縮によるタブレットの作成に適用できない。製剤の放出時間は薬物の有効性にきわめて重大である。本発明の舌下錠は圧縮方法によって調製することができ、先行技術に対して制御薬物放出を提供する。
【００４７】
したがって、シルデナフィル、ホモシルデナフィル、ヒドロキシホモシルデナフィル、デスメチルシルデナフィル、アセチルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルを包含するシルデナフィル類似体は即時教示の送達系と仮定すると興味深い。シルデナフィルは前記７の典型的な化合物であり、スタチン誘導体、γ-ポリグルタミン酸誘導体、ビタミンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）と反応して、シルデナフィル類似体のモノ四級アミン錯体塩およびウデナフィル類似体のアミン錯体塩を形成する可能性がある。そのために、シルデナフィル類似体はシルデナフィル、ホモシルデナフィル、ヒドロキシホモシルデナフィル、デスメチルシルデナフィル、アセチルデナフィル、バルデナフィルおよびウデナフィルを表してもよい。シルデナフィル類似体に含まれるピペラジンまたはアミン部分、およびスタチン、γ-ポリグルタミン酸誘導体、ビタミンまたはナトリウムＣＭＣは、即時教示に従う舌下送達に有効である明瞭で有望な組み合わせを示す可能性がある。
【００４８】
したがって、スタチンのラクトン環、エステルおよび保護基の導入された誘導体は即時教示に従って送達可能な上記のシルデナフィル類似体モノ四級アミン錯体塩またはウデナフィル類似体アミン錯体塩を調製するために利用することができる。
【００４９】
同様に、スタチン誘導体およびγ-ポリグルタミン酸誘導体、ビタミンまたはナトリウムＣＭＣは別々に、シルデナフィル類似体のピペラジン基またはシルデナフィル類似体のピロリジニル基と反応し、シルデナフィル類似体モノ四級錯塩またはシルデナフィル類似体アミン錯体塩を調製する。好ましいスタチン誘導体はアトルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンから選択され、γ-ポリグルタミン酸誘導体はアルギン酸ナトリウム、γ-ポリグルタミン酸、ポリグルタミン酸ナトリウムから選択される。ＧＬＴはリシン、グルタミン酸およびチロシンの共重合体、およびカルシウムポリグルタメート−アルギン酸ナトリウムとも称される。ビタミンはレチン酸、アスコルビン酸、葉酸、ガンマ-リノレン酸、ニコチン酸およびパントテン酸から選択される。それによって、シルデナフィル‐γ‐ポリグルタミン酸、シルデナフィル−シンバスタチン酸、シルデナフィル−プラマスタチン（Ｐｒａｍａｓｔａｔｉｎｉｃ）酸、シルデナフィル−ロバスタチン酸、シルデナフィル−ピタバスタチン、シルデナフィル−ロスバスタチン、シルデナフィル−Ｌ‐アルギニン、シルデナフィル−ＣＭＣ、シルデナフィル−メバスタチン酸、シルデナフィル−ロスバスタチン酸、シルデナフィル−ロバスタチン酸、ウデナフィル−ＣＭＣ、ウデナフィル−ニコチン酸およびウデナフィル−Ｌ‐レチン酸が得られる。
【００５０】
用語賦形剤または「薬剤的に許容できる担体または賦形剤」および「生物が利用可能な担体または賦形剤」は、剤形の調製に使用されることでも知られる任意の適切な化合物、例えば溶媒、分散剤、被覆剤、抗菌薬または抗真菌薬および保存料または遅発性吸収材を挙げることができる。通常、そのような種類の担体または賦形剤はそれ自体治療活性を有しない。本発明で開示された誘導体および薬剤的に許容できる担体または賦形剤を組み合わせることによって調製した各製剤は、動物またはヒトに投与されている間に望ましくない効果、アレルギーまたは他の不適切な効果を引き起こさない。したがって、薬剤的に許容できる担体または賦形剤との組み合わせにおける本発明で開示された誘導体は臨床的利用およびヒトに適応できる。治療効果は舌下投与による本発明の剤形を使用することによって達成できる。約０．１ｍｇ〜１０ｍｇ／日の活性成分を種々の病気の患者に投与する。
【００５１】
現在市販のスタチンは広範囲であり、アトルバスタチン、セリバスタチン、フラバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンを挙げることができる。即時教示の範囲内に含まれてもよい種々のスタチンの化学名はロバスタチン（米国特許第４，２３１，９３８号で開示）およびシンバスタチン（米国特許第４，４４４，７８４号で開示）を含み、これらを使用することができる。プラバスタチン（米国特許第４，３４６，２２７号で開示）はナトリウム塩として投与される。フラバスタチン（米国特許第４，７３９，０７３号で開示）およびセリバスタチン（米国特許第５，００６，５３０号および米国特許第５，１７７，０８０で開示）はナトリウム塩としても投与され、ヘキサヒドロナフタレン環を含む菌性の誘導体が属するある種の薬剤とは構造的に異なる全くの合成化合物である。
【００５２】
商用スタチンカルシウム塩の構造は２分子のスタチンと１分子のカルシウムを含む。いわゆるヘミカルシウム塩は、１分子のスタチンと１分子のカルシウムの結合を指す。ロスバスタチン、そのカルシウム塩およびそのラクトン形態は米国特許第５，２６０，４４０号で開示されている。米国特許第５，２６０，４４０号では還流、次いでＮａＢＨ４還元によってロスバスタチンのメチルエステルが得られる。さらに、その後エステルを室温下、エタノール溶液中で水酸化ナトリウムによって加水分解し、次いでエタノールを除去しエーテルを加えるとロスバスタチンのナトリウム塩が得られる。さらに、米国特許番号６，３１６，４６０号で開示されているロスバスタチン組成物はロスバスタチンの多価リン酸塩を含む。本発明の方法に従って、窒素雰囲気下でロスバスタチンナトリウム塩を水に溶解し、シルデナフィルに加えた後、析出、結晶化すると、実施形態と一致してシルデナフィル−ロスバスタチン酸モノ四級ピペラジン錯塩が形成される。
【００５３】
スタチンは、ジオールペンタン酸基（開いた環形）の片方または両方のヒドロキシルあるいはラクトン基（閉じた環形）のヒドロキシルが中間体において加水分解性保護基を介して保護され、またカルボキシル基はエステル誘導体を介して保護される、その中間体を通して調製することができる。米国特許第５，２６０，４４０号はロスバスタチンの調製を開示する。米国特許第６，００２，０２１号および米国特許第４，４４４，７８４号はシンバスタチンの調製方法を開示する。開示された方法は、環状保護基、例えばジオキサン、環状硫酸エステル、環状リン酸エステルおよび適時にアルキルまたはアリールに置換するボリリデンを使用する。さらに、国際公開第９５／１３２８３号は保護基としてホウ酸を開示し、米国特許第５，１５９，１０４号は無水酢酸で進めたエステル化を開示し、米国特許第６，１００，４０７号もいくつかの保護基を開示する。
【００５４】
検討したように、組み合わせの可能性がある薬剤はアトルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンからなる基から選択されるスタチン類を挙げることができる。前記薬物のスタチン構造は金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムおよび水酸化アンモニアによって加水分解され、酸はスタチンのエステル基を加水分解するのに有用である。
【００５５】
シルデナフィルＨＣＩ塩からのシルデナフィル−スタチン酸錯体の形成は、加水分解性スタチンまたはスタチンエステルおよび誘導体の存在下でシルデナフィルＨＣＩと等モルの水酸化ナトリウムとの反応によって容易に得られる。ナトリウムイオンは等モル中和がシルデナフィルＨＣＩのＨＣＩ部分の中で起きるのを先行させ、生じたＮａＣｌが水和したアルコール溶液に溶解する。スタチンはイオン状態、遊離状態または水およびＣ１−Ｃ４低級アルコール（すなわちエタノールおよびイソプロパノール）の混合溶液中で他のスタチンの未反応エステル誘導体と混合していることを示す。十分な量の水酸化ナトリウムによって加水分解された各スタチン誘導体の総量の追跡によって用語「十分な量のピペラジン基またはピロリジニル基」は約等モル量である。
【００５６】
本出願の図１Ａ、１Ｂ、１Ｃおよび１Ｄを参照すると、圧縮粉末舌下成形形態が検討のために提供されている。円形凸面錠剤および円形凹錠剤はいずれも形状利点を有し、それぞれ舌下で運動を誘導し、より厚い主要部はゆっくりと溶解（凸面）し、わずかな吸引が運動を減速（凹面）させるとともに溜まった唾液は溶解度を加速することを可能にする。
【００５７】
より具体的には図１Ｃおよび１Ｄを参照すると、より楕円の経口凹面錠剤は液を溜め、溶解度を速くする深皿様構造を提供する。細長い形状は同様に運動を減少させる。湾曲した卵形凹面錠剤は円形凸面錠剤と同じ体積に調整したサイズであるが、（図１Ｄ）は、上述した同じ貯留唾液の利点をもつ一方で、細長い形状のため運動を減少させるユーザーの架空の関与に関してさらに形態的利点を有している。
【００５８】
本出願の図２Ａ、２Ｂおよび２Ｃを参照すると、偏心押出成形カプセルが教示され、本図面で表されるように、すなわち連続法によって生産される。；
【００５９】
同様に図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃはオフセット押出成形ゲルストリップの方法を示し、上述したように下記のクレームで示した。
【００６０】
図４Ａおよび４Ｂは、乾燥粉末成分をゼラチンと共に混合して一緒に押出成形する包装のための別の最終代替法を示す。
【００６１】
図５Ａ、５Ｂおよび６Ａ−６Ｃは同様に活性成分充填物を付帯した舌下ワッフル型ゲルストリップの生産方法を示す。
【００６２】
同様に当業者には公知の通り、図７−８および全副部品は本発明に従って舌下方法を表す。
【００６３】
即時方法に従って調合された多数の配合物が必要とする者に処方されている。そして、その他の配合物は本出願で完成した方法に基づいて生産することができる。
【００６４】
本方法は、現在、最も実用的で好ましい実施形態とみなされている方法に関して記載しているが、本開示は記載した実施態様に限定されないことを理解されたい。クレームの精神および範囲の中で挙げることができる種々の修飾および同様な編成をカバーすることが意図されており、クレームの範囲はすべてのこのような修飾および類似した構造を包含するように最も広い解釈が与えられなければならない。本開示は、下記クレームのいずれか、および全実施形態を包含する。
【００６５】
また、種々の変更が発明の本質から逸脱しない範囲でなされる場合があることを理解されたい。また、そのような変更は明細書に黙示的に含まれている。そのような変更は、なお本発明の範囲内に含まれる。本開示は、独立的およびシステム全体のいずれにおいて、また方法および装置のいずれの様式において発明の多数の態様をカバーする特許を得ることを意図する。
【００６６】
さらに、本発明およびクレームの種々の要素はさまざまな態様において達成されてもよい。本開示は、任意の装置の実施態様の変形の実施態様、方法または方法の実施態様の変形の実施態様、あるいは単にこれらの任意の要素の変形でも、そのような各変化を包含することを理解されたい。
【００６７】
特に、本開示は本発明の要素に関係するので、機能または結果だけが同じである場合にも、各々の要素の言葉は等価な装置の用語または方法の用語で表現される場合があることを理解されたい。
【００６８】
そのような等価は、より広いか、またはさらに一般的な用語が各々の装置または作用の記載に包含されるとみなされなければならない。そのような用語は、本発明が黙示的に広範囲なカバレッジに名称が与えられるその黙示的に広範囲なカバレッジを明示することが望まれるところで置き換えられる場合がある。
【００６９】
全ての作用は、その作用をとるための方法またはその作用を引き起こす要素として表現されてもよいことを理解されたい。
【００７０】
同様に、開示された各々の物理的要素は物理的要素によって容易になる作用の開示を包含することを理解されたい。
【００７１】
任意の特許、刊行物または特許の明細書に記載されている他の参照は本出願で援用される。加えて、使用される各用語について、本出願での利用がそのような解釈と矛盾しない場合は各々の用語および全定義は一般辞書の定義が取り込まれ、例えば、少なくとも１の職人によって認定されている標準専門辞書、およびランダムハウスウェブスター大辞典（Random  House  Webster's  Unabridged  Dictionary）に含まれる代替となる用語および同義語（シノニム）は参照によって本明細書に取り込まれることを理解されたい。
【００７２】
最後に、出願によって提出された情報開示書または他の情報説明書に記載された全参考文献は、参照することによって本明細書に添付され援用される。；しかし、上記の各々に関して、参照によって援用されるそのような情報または陳述が本／前記の発明（複数）の特許と矛盾するとみなされる可能性がある限度において、明確にそのような陳述が出願人によってなされたとしてみなされない。
【００７３】
この点に関しては、実用的な理由のため、および潜在的に何百ものクレームを追加することを回避するように本出願人は最初の従属クレームだけでクレームを提示したことを理解されたい。
【００７４】
支持は、任意の他の独立クレームまたは概念に基づく１の従属項または従属性の概念に基づく種々の従属項または他の要素の任意の追加を許容する、新規事項に関する法律−米国特許法第１３２条またはその他の法律の規定による程度まで存在することを理解されたい。
【００７５】
実体のない置き換えがなされるという程度まで、出願人が任意の具体的実施形態を事実上包含するように任意のクレームを実際に記載しなかった程度まで、およびそうでない場合に適用できる程度まで、出願人は、全結果を簡単には予想できないような範囲を、どんな形であれ放棄を意図したか、または実際に放棄したと解してはならない。；当業者は、そのような他の実施形態を事実上包含する可能性があるクレームを記載することをかなり期待すべきではない。
【００７６】
さらに、移行句「comprising」の使用は、従来の主張解釈に従って、本出願ではオープンエンド(open  end)クレームを維持するのに用いられる。したがって、文脈上別段の解釈を要する場合を除き、用語「comprise」または変化、例えば「comprises」または「comprising」は、記載した要素またはステップあるいは一群の要素またはステップの包含を意味するが、任意の他の要素またはステップあるいは一群の要素またはステップを排除しないことを意図することを理解されたい。
【００７７】
このような用語は、出願人が法律的に許容される最も幅広い範囲を提供するように最も包括的な形態で解釈されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【外国語明細書】
2020122024000001.pdf