(57)【要約】      （修正有）【課題】微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための、改善された胃腸忍容性を有する経口投与に有用である組成物の提供。【解決手段】下記一般式１の構造を有するキノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤および発泡剤を含む薬学的組成物。2020183415.tif 000029【選択図】図１
2020183415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および
(b)発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、以下の式1の構造
2020183415.tif 000027
式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；
X、Y、およびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=、または-CR7=を示し；
R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
但し、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは窒素原子または-CR8=を示し；
式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し、式中、R7がフッ素原子を示し、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=であり、式中、R8が塩素原子を示す場合、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルではない、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、以下の化合物(A)
2020183415.tif 000028
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、銅放射線源(Cu-Kα 40 kV, 4 mA)から得られる図1に示されるものに実質的に従うX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項5に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
約6.35、12.70、19.10、および20.50°2θでピークを有する、銅放射線源(Cu-Kα, 40 kV, 4 mA)から得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形。
【請求項８】
約168〜171℃の融点によって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形。
【請求項９】
図3に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、請求項5に記載の結晶形。
【請求項１０】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、請求項5に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
発泡剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、およびそれらの混合物のうちの少なくとも1つを含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、無水マレイン酸、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される化合物をさらに含む、請求項12に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
発泡剤が、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
ポリヒドロキシアミン化合物をさらに含む、請求項1〜5または12〜14のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ポリヒドロキシアミン化合物がメグルミンである、請求項15に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；および
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１９】
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；および
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２０】
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；ならびに
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤であって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２２】
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；ならびに
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤であって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２３】
(a)活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；および
(b)約100 mg〜約500 mgの発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
(a)活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)約100 mg〜約500 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２５】
(a)活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２６】
(a)約400 mgのデラフロキサシン、
(b)約177 mgのメグルミン；ならびに
(c)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２７】
(a)約450 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２８】
(a)約650 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
改善された胃腸忍容性を有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、請求項1〜28のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
ミニブタモデルにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、請求項29または30に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
ヒトにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、請求項29または30に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
細菌耐性を引き起こす減少した可能性を有する、請求項1〜32のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
乾燥混合物、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液、非水性懸濁液、または乳濁液の形態である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
単位投薬量である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
錠剤の形態である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
錠剤が単層錠剤である、請求項36に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
錠剤が、第1層および第2層を含む二層錠剤である、請求項36に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
第1層が前記キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ、第2層が前記発泡剤を含む、請求項38に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記第2層が遅延放出層であり、ここで、該第2層は、胃より下流の胃腸管内で放出される、請求項38または39に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
カプセル剤の形態である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として投与される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として同時に投与される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として投与され、ここで、該キノロンカルボン酸誘導体が最初に投与され、該発泡剤が次にかつ該キノロンカルボン酸誘導体の2時間以内に投与される、請求項1〜33のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の請求項1〜44のいずれか一項に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法。
【請求項４６】
細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の請求項1〜45のいずれか一項に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、改善された胃腸忍容性を有する、方法。
【請求項４７】
細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の請求項1〜46のいずれか一項に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、方法。
【請求項４８】
胃腸副作用を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法。
【請求項４９】
細菌耐性を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の請求項1〜47のいずれか一項に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法。
【請求項５０】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、
(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および
(b)発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2014年6月20日に出願された米国仮特許出願第62/014,786号の優先権の恩典を主張し、その全開示は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤および発泡剤を含む薬学的組成物に関する。これらの組成物は改善された胃腸忍容性を有する。これらの組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための、経口投与に有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景
抗生物質は、広く利用可能であり、安価であり、細菌感染症と戦うためのルーチンな薬剤と見なされている。しかし、過剰処方および患者コンプライアンス（例えば、処方された抗生物質の全サイクルを完了すること）の不履行によって、「スーパーバグ」として公知の抗生物質耐性菌が生じている。例えば、"Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards," Medscape Mar. 18, 2013（非特許文献1）を参照のこと。新しい全身性抗生物質の認可数の減少と組み合わせての、「スーパーバグ」の報告書における着実な伸びの報告は、国際的な懸念を高めている。同文献を参照のこと。例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus）(「MRSA」)によって米国および欧州で毎年約40,000人が死亡していると推測され、一方、完全薬剤耐性結核、淋病の治療不可能株、およびニューデリー・メタロ-β-ラクタマーゼ(NDM 1)突然変異を有する「スーパースーパーバグ」が、世界中でより広がっている。同文献。従って、新しい抗生物質薬物についての必要性が存在する。
【０００４】
適切な薬学的担体システムは、一般に、薬学的活性薬物の安全かつ有効な送達の要件である。薬学的組成物全体、即ち、薬学的担体中に製剤化された薬学的活性薬物は、活性薬物のバイオアベイラビリティならびにさらに薬物動態および薬力学に影響を与え得る。従って、所望の薬学的活性薬物を安全かつ有効な方法で送達するために、薬学的組成物は注意深く開発および製造されることが重要である。
【０００５】
微生物感染症を治療または予防するための抗微生物剤の送達は、特別な課題を提示し得る。治療効果を提供するために、抗微生物剤が患者へ投与され、標的化される特定の微生物または生物に対して、十分な時間の間、最小発育阻止濃度を超える標的器官または血流中の全身濃度を達成することが、一般に望ましい。結果的に、インビトロでは有効な抗微生物プロフィールを異なって示す抗微生物剤が、インビボ投与用に適切に製剤化されなければ、無効であり得るか、またはさらには有害であり得る。
【０００６】
適切な抗微生物組成物を開発するという課題は、経口投与用の組成物の開発についてさらに複雑となる。例えば、抗微生物剤は、胃腸管の、特に小腸および大腸中の微生物叢に影響を与え得、このため、下痢、鼓腸、および全体的な腹部不快感などの不都合な胃腸副作用が生じ得る。さらに、抗微生物剤は、胃腸管の常在細菌に選択圧を加え得、抗微生物剤に対して耐性を示す細菌が出現し得る。胃腸副作用は、抗微生物投薬レジメンの患者コンプライアンスに影響を与え得、従って、薬物有効性を損ない、再発またはより耐性を示す感染症へ患者を潜在的にさらし得る。重篤な場合、胃腸副作用は、療法の中断またはさらには完全な停止をもたらし得る。
【０００７】
細菌耐性の潜在的な発生はより広い公衆衛生懸念である。場合によっては、胃腸管の細菌叢に対する抗微生物剤の選択圧のために、抗微生物療法を受ける患者は、抗微生物剤に耐性を示す細菌によってコロニー形成され得る。結果として生ずる耐性菌は、患者に有害であり得るだけでなく、さらに社会に広まり、定着し得る。
【０００８】
胃腸副作用および耐性問題は胃腸管から血流中へ吸収されない残存する抗微生物剤によって引きこされると当業者によって考えられている。そのような場合、胃腸管に残りそして胃腸管を通過する抗微生物剤は、特に、盲腸および結腸を通過する抗微生物剤は、これらの胃腸副作用および耐性問題を引き起こし得ると考えられている。さらに、血流中へ吸収される抗微生物剤は、抗微生物剤の特定の薬物動態に依存して、肝臓から胆汁によって再び胃腸管中へ排出され、胃腸副作用および耐性問題をさらに増大し得る。
【０００９】
従って、胃腸管中における残存するまたは不要な抗微生物剤の存在を最小限にする製剤を開発する必要性がある。特に、盲腸および結腸中における残存するまたは不要な抗微生物剤の存在を最小限にする製剤を開発する必要性がある。また、望ましくない胃腸副作用および抗生物質耐性の発生を最小限にする経口製剤を開発する必要性がある。
【００１０】
従って、本発明は、組成物および方法を提供することによって前述および他の必要性に取り組む。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】"Antibiotics Crisis Prompts Rethinking On Risks, Rewards," Medscape Mar. 18, 2013
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートの粉末X線回折(XRPD)パターンを示す。
【図２】結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物の粉末X線回折パターンを示す。
【図３】結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロピリジン-2-イル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートの変調示差走査熱量測定(mDSC)サーモグラムを示す。
【図４】本開示に従うある製剤についての溶解プロフィールを示す。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤および発泡剤を含む薬学的組成物が改善された胃腸忍容性を有するという驚くべき発見に部分的に基づいている。これらの組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための、経口投与に有用である。
【００１４】
明らかに排他的でない限り、下記に記載される任意の態様が、任意の所望の様式で組み合わされ得、任意の態様または態様の組み合わせが、下記に記載される局面の各々へ適用され得ることが、理解される。
【００１５】
一局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および(b)発泡剤。
【００１６】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、以下の式1の構造またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する：
2020183415.tif 000003
式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；
X、YおよびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=または-CR7=を示し；
R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは、窒素原子または-CR8=を示し；
式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す。
【００１７】
いくつかの態様において、R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し、式中、R7がフッ素原子を示し、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=であり、式中、R8が塩素原子を示す場合、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基ではない、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
【００１８】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、以下の化合物(A)
2020183415.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する。
【００１９】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである。
【００２０】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、パターンを銅放射線源からCu-Kα放射線で得る場合、図1に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである。
【００２１】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である。
【００２２】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である。
【００２３】
いくつかの態様において、発泡剤は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム（リン酸二ナトリウムまたはリン酸水素二ナトリウムとしても公知）、リン酸二水素ナトリウム（第一リン酸ナトリウムまたはリン酸一ナトリウムとしても公知）、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム（リン酸二カリウムまたはリン酸水素二カリウムとしても公知）、リン酸二水素カリウム（第一リン酸カリウムまたはリン酸一カリウムとしても公知）、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、重炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、酸化カルシウム、クエン酸のうちの1つまたは複数を含む。
【００２４】
いくつかの態様において、組成物は、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、無水マレイン酸、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される化合物をさらに含む。
【００２５】
いくつかの態様において、発泡剤は、重炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む。
【００２６】
いくつかの態様において、発泡剤は、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む。
【００２７】
いくつかの態様において、薬学的組成物はポリヒドロキシアミン化合物をさらに含む。
【００２８】
いくつかの態様において、ポリヒドロキシアミン化合物はメグルミンである。
【００２９】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；および(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【００３０】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【００３１】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；および(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【００３２】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【００３３】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；ならびに(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤、発泡剤は重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む。
【００３４】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；ならびに(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤、発泡剤は重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む。
【００３５】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)活性酸ベースで（on an acid active basis）、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；および(b)約100 mg〜約500 mgの発泡剤。
【００３６】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；ならびに(b)約100 mg〜約500 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む発泡剤。
【００３７】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む発泡剤。
【００３８】
別の局面において、本発明は、以下を含む薬学的組成物を提供する：(a)約450 mgのデラフロキサシン、(b)約199 mgのメグルミン；ならびに(c)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む発泡剤。
【００３９】
いくつかの態様において、組成物は、改善された胃腸忍容性を有する。
【００４０】
いくつかの態様において、組成物は、胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する。
【００４１】
いくつかの態様において、組成物は、ミニブタモデルにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する。
【００４２】
いくつかの態様において、組成物は、ヒトにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する。
【００４３】
いくつかの態様において、組成物は、細菌耐性を引き起こす減少した可能性を有する。
【００４４】
いくつかの態様において、組成物は、乾燥混合物、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液、非水性懸濁液、または乳濁液の形態である。
【００４５】
いくつかの態様において、組成物は単位投薬量である。
【００４６】
いくつかの態様において、組成物は錠剤の形態である。
【００４７】
いくつかの態様において、組成物は単層錠剤の形態である。
【００４８】
いくつかの態様において、組成物は、第1層および第2層を含む二層錠剤の形態である。いくつかの態様において、第1層はキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ、第2層は発泡剤を含む。いくつかの態様において、第2層は遅延放出層であり、ここで、第2層は、胃より下流の胃腸管内で放出される。
【００４９】
いくつかの態様において、組成物はカプセル剤の形態である。
【００５０】
別の局面において、本発明は、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５１】
いくつかの態様において、本発明は、細菌感染症を治療するための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、細菌感染症を予防するための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法を提供する。いくつかの態様において、本発明は、細菌感染症の危険性を低下させるための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５２】
いくつかの態様において、方法は、改善された胃腸忍容性を有する。いくつかの態様において、方法は、胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する。
【００５３】
一局面において、本発明は、胃腸副作用を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５４】
一局面において、本発明は、細菌耐性を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法を提供する。
【００５５】
一局面において、本発明は、その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、組成物が：(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および(b)発泡剤を含む、薬学的組成物を提供する。
[本発明1001]
(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および
(b)発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1002]
前記キノロンカルボン酸誘導体が、以下の式1の構造
2020183415.tif 000005
式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；
R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；
R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；
R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；
R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；
X、Y、およびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=、または-CR7=を示し；
R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示し、
但し、X、Y、およびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは窒素原子または-CR8=を示し；
式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す、
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1003]
R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し、式中、R7がフッ素原子を示し、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=であり、式中、R8が塩素原子を示す場合、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルではない、本発明1002の薬学的組成物。
[本発明1004]
前記キノロンカルボン酸誘導体が、以下の化合物(A)
2020183415.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1005]
前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、本発明1001の薬学的組成物。
[本発明1006]
前記キノロンカルボン酸誘導体が、銅放射線源(Cu-Kα 40 kV, 4 mA)から得られる図1に示されるものに実質的に従うX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1007]
約6.35、12.70、19.10、および20.50°2θでピークを有する、銅放射線源(Cu-Kα, 40 kV, 4 mA)から得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、本発明1005の結晶形。
[本発明1008]
約168〜171℃の融点によって特徴付けられる、本発明1005の結晶形。
[本発明1009]
図3に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、本発明1005の結晶形。
[本発明1010]
前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、本発明1005の薬学的組成物。
[本発明1011]
前記キノロンカルボン酸誘導体が、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、本発明1007の薬学的組成物。
[本発明1012]
発泡剤が、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、およびそれらの混合物のうちの少なくとも1つを含む、本発明1001〜1011のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1013]
クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、無水マレイン酸、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、およびそれらの混合物からなる群より選択される化合物をさらに含む、本発明1012の薬学的組成物。
[本発明1014]
発泡剤が、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む、本発明1001〜1013のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1015]
ポリヒドロキシアミン化合物をさらに含む、本発明1001〜1005または1012〜1014のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1016]
前記ポリヒドロキシアミン化合物がメグルミンである、本発明1015の薬学的組成物。
[本発明1017]
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；および
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1018]
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1019]
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；および
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1020]
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1021]
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；ならびに
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤であって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1022]
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；ならびに
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤であって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1023]
(a)活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；および
(b)約100 mg〜約500 mgの発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1024]
(a)活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)約100 mg〜約500 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1025]
(a)活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1026]
(a)約400 mgのデラフロキサシン、
(b)約177 mgのメグルミン；ならびに
(c)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1027]
(a)約450 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
(a)約650 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
[本発明1029]
改善された胃腸忍容性を有する、本発明1001〜1028のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1030]
胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、本発明1001〜1028のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1031]
ミニブタモデルにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、本発明1029または1030の薬学的組成物。
[本発明1032]
ヒトにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、本発明1029または1030の薬学的組成物。
[本発明1033]
細菌耐性を引き起こす減少した可能性を有する、本発明1001〜1032のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1034]
乾燥混合物、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液、非水性懸濁液、または乳濁液の形態である、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1035]
単位投薬量である、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1036]
錠剤の形態である、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1037]
錠剤が単層錠剤である、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
錠剤が、第1層および第2層を含む二層錠剤である、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1039]
第1層が前記キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ、第2層が前記発泡剤を含む、本発明1038の薬学的組成物。
[本発明1040]
前記第2層が遅延放出層であり、ここで、該第2層は、胃より下流の胃腸管内で放出される、本発明1038または1039の薬学的組成物。
[本発明1041]
カプセル剤の形態である、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1042]
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として投与される、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1043]
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として同時に投与される、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1044]
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として投与され、ここで、該キノロンカルボン酸誘導体が最初に投与され、該発泡剤が次にかつ該キノロンカルボン酸誘導体の2時間以内に投与される、本発明1001〜1033のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1045]
細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本発明1001〜1044のいずれかの組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1046]
細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本発明1001〜1045のいずれかの組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、改善された胃腸忍容性を有する、方法。
[本発明1047]
細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本発明1001〜1046のいずれかの組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含み、胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、方法。
[本発明1048]
胃腸副作用を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本発明1001〜1047のいずれかの組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1049]
細菌耐性を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、有効量の本発明1001〜1047のいずれかの組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法。
[本発明1050]
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、
(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および
(b)発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
発明の詳細な説明
本発明において、驚くべきことに、キノロンカルボン酸誘導体抗微生物剤および発泡剤の組み合わせが、抗微生物活性および改善された胃腸忍容の所望のバランスを提供することがわかり、さらに、細菌耐性の可能性を低下させ得ることがわかった。理論によって限定されないが、最終薬物製品製剤は、可溶性、安定性、および忍容の複雑な相互作用の結果であり得る。
【００５７】
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体および発泡剤を含む薬学的組成物に関する。これらの組成物は改善された胃腸忍容性を有することがわかった。これらの組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための、経口投与に有用である。
【００５８】
本発明は、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および発泡剤を含む、薬学的組成物に関する。これらの組成物は、感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための、経口投与に有用である。これらの組成物は、経口投与される場合、高められた患者胃腸忍容を有する。本発明は、本発明を用いずに異なって達成可能であろうものと比較して、高められた胃腸忍容を有する組成物を提供する。本発明は安全でありかつ十分に忍容される組成物を提供するため、高められた胃腸患者忍容は重要である。薬学的組成物が効果的であることは十分ではなく、効能が適切な安全性および忍容レベルで達成されることが重要である。従って、本発明の組成物は技術水準に勝る利点を提供する。
【００５９】
一局面において、本発明は、本明細書において教示される組成物、その必要がある患者における細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、ここで、前記組成物が改善された胃腸忍容性を有する、方法に関する。
【００６０】
一局面において、本発明は、本明細書において教示される組成物、その必要がある患者における細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、ここで、前記組成物が胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、方法に関する。前述における胃腸副作用は、下痢、鼓腸、悪心、嘔吐、腹痛、消化不良、おくび、鼓脹、胃炎、および全体的な腹部不快感より選択される。
【００６１】
一局面において、本発明は、本明細書において教示される組成物、その必要がある患者における細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、ここで、前記組成物が、胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有し、かつ、ここで、前記組成物が、細菌耐性を引き起こす低下した可能性を有する、方法に関する。前述における胃腸副作用は、下痢、鼓腸、悪心、嘔吐、腹痛、消化不良、おくび、鼓脹、胃炎、および全体的な腹部不快感より選択される。
【００６２】
一態様において、本発明は、(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル、および(b)発泡剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００６３】
他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が以下の式1の構造に対応する組成物に関する：
2020183415.tif 000007
式中、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；X、YおよびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=または-CR7=を示し(式中、R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)、但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは、窒素原子または-CR8=を示し(式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す)；但し、この段落に記載されるように定義されるR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y、およびZは、式1について定義される。
【００６４】
一態様において、R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し(式中、R7はフッ素原子を示す)、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=である場合(式中、R8は塩素原子を示す)、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基ではない；
【００６５】
他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が以下の化合物(A)
2020183415.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応する、組成物に関する。
【００６６】
他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、組成物に関する。さらに他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が、パターンを銅放射線源からCu-Kα放射線で得る場合、図1に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、組成物に関する。
【００６７】
他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、組成物に関する。さらに他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸誘導体が、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物である、組成物に関する。
【００６８】
他の態様において、本発明は、前記発泡剤が、水または胃腸液と接触すると二酸化炭素を放出するものである、薬学的組成物に関する。
【００６９】
他の態様において、本発明は、前記組成物が胃腸忍容の測定可能な改善を提供する、組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記胃腸忍容が動物モデルにおいて測定される、組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記胃腸忍容がミニブタモデルにおいて測定される、組成物に関する。他の態様において、本発明は、前記胃腸忍容がヒトにおいて測定される、組成物に関する。
【００７０】
他の態様において、本発明は、(a)約100 mg〜約500 mgのデラフロキサシンメグルミン、および(b)約100 mg〜約500 mgの発泡剤を含む、薬学的組成物に関する。
【００７１】
他の態様において、本発明は、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための方法であって、本明細書に記載の組成物を、その必要がある患者へ投与する工程を含む、方法に関する。
【００７２】
1．定義
用語「患者」は、本明細書において使用される場合、ヒトまたは動物（動物の場合、より典型的には哺乳動物）対象を意味する。用語「哺乳動物」は、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長動物、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルを含む。一態様において、哺乳動物はヒトである。患者は、通常、本明細書に記載される組成物または方法の必要があるものである。「の必要がある」は、患者が感染症（例えば微生物感染症）を有するかまたは有すると診断されていること、または患者が、外傷、内科的もしくは外科的処置、または微生物曝露に起因する感染症に罹患する危険性があるか、またはそのような曝露へ患者を供し得る位置にあり得ることを意味し得る。そのような感染症は、例えば、皮膚感染症、病院内肺炎、ウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症（atrio-ventricular shunt infection）、血管アクセス感染症（vascular access infection）、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症（vancomycin-resistant Enterococci infection）、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)、市中呼吸器感染症、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症に起因し得る。
【００７３】
用語「予防する」は、本明細書において使用される場合、例えば、患者が感染症に罹患しやすいまたは感染症に罹患する危険性がある場合に、例えば、感染症が生じることを完全にまたはほぼ完全に阻止することを意味する。
【００７４】
用語「危険性を低下させる」は、本明細書において使用される場合、例えば、患者が感染症に罹患しやすいまたは感染症に罹患する危険性がある場合に、例えば、感染症が生じる見込みまたは確率を下げることを意味する。
【００７５】
用語「治療する」は、本明細書において使用される場合、例えば、感染症を有する患者において感染症を治す、阻害する、進行を阻む、症状もしくは影響を緩和する、改善する、または後退を引き起こすことを意味する。
【００７６】
用語「予防する」、「危険性を低下させる」、および「治療する」は本発明の範囲を限定するようには意図されないこと、ならびにこれらの用語間で重複があり得ることが、認識され得るべきである。
【００７７】
本明細書において使用される場合、用語「有効量」は、生物学的活性、例えば抗感染活性、例えば抗微生物活性を誘発するために十分な、レシピエント患者へ提供される、薬学的活性化合物、即ち、活性薬物、例えば、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。
【００７８】
用語「予防的有効量」は、微生物感染症を予防するまたはその危険性を低下させるために十分な、レシピエント患者（recipient patent）へ提供される、薬学的活性化合物、即ち、活性薬物、例えば、キノロンカルボン酸誘導体の量を意味する。
【００７９】
本明細書において使用される場合、句「薬学的に許容される」は、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症がなく、妥当な利益／リスク比に見合った、正当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適している、化合物、材料、組成物、担体、および／または投薬形態を指す。
【００８０】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、その酸または塩基の塩を生成することによって修飾されている。薬学的に許容される塩の例には、アミン、アルカリなどの塩基性残基の鉱物塩もしくは有機酸塩、またはカルボン酸などの酸性残基の有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩には、例えば、無毒性の無機酸または有機酸から形成された、親化合物の従来の無毒性塩または第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の無毒性塩には、2-アセトキシ安息香酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル酸（glycollyarsanilic）、ヘキシルレゾルシン酸、ヒドラバミン酸（hydrabamic）、臭化水素酸、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メグルミン、メタンスルホン酸、ナプシル酸（napsylic）、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、スバセチン酸（subacetic）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および普通に存在するアミン酸、例えば、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、アルギニンなどより選択される無機酸および有機酸に由来する塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８１】
本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法により、塩基性部分または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態もしくは遊離塩基形態と化学量論量の適切な塩基もしくは酸とを、水もしくは有機溶媒中において、またはこれら2つの混合物中において、反応させることにより作製することができる。一態様において、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルは、本化合物の塩を形成するのに有用である。適切な塩のリストは、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)において見られる。例えば、塩には、本発明の脂肪族アミン含有、ヒドロキシルアミン含有、およびイミン含有化合物の塩酸塩および酢酸塩が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【００８２】
さらに、本発明の化合物、例えば、化合物の塩は、水和もしくは非水和（無水）形態のいずれかで、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
【００８３】
本明細書において使用される場合、「薬学的に許容されるエステル」は、開示される化合物の誘導体を指し、ここで、親化合物は、カルボン酸のアルコールエステルまたはアルコールのカルボン酸エステルによって修飾されている。本発明の化合物も、エステル、例えば、薬学的に許容されるエステルとして作製することができる。例えば、化合物中のカルボン酸官能基を、その対応のエステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、または他のエステルへ変換することができる。また、化合物中のアルコール基を、その対応のエステル、例えば、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、または他のエステルへ変換することができる。本発明において、特に有用なエステルは、C1-C6アルキルアルコールエステル、即ち、C1-C6直鎖、分岐鎖、および環状アルキルエステル、フェニルエステル、およびベンジルエステルである。これらのエステルの例には、メチルエステル、エチルエステル、n-プロピルエステル、イソプロピルエステル、n-ブチルエステルなどが挙げられる。
【００８４】
本明細書において使用される場合、用語「単位投薬量」または「単位投薬形態」は、その全体が投与されるように意図される薬学的組成物の単一用量を意味する。単位投薬量または単位投薬形態は、活性薬物の事前測定した量を投与するのに好都合な形態である。
【００８５】
本明細書において、単数形はまた、文脈が特に明確に指示しない限り、複数形を含む。特に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合は、本明細書が制御する。
【００８６】
本明細書において使用される全てのパーセンテージおよび比率は、特に示されない限り、重量による。
【００８７】
本明細書において使用される場合、変数の数値範囲の記載は、その範囲内の任意の値に等しい変数で本発明が実施され得ることを伝えるように意図される。従って、本質的に不連続である変数について、変数は、範囲の終点を含む、数値範囲内の任意の整数値に等しくなり得る。同様に、本質的に連続している変数について、変数は、範囲の終点を含む、数値範囲内の任意の実数値に等しくなり得る。例として、非限定的に、0〜2の値を有すると記載される変数は、変数が本質的に不連続である場合は、値0、1または2をとり得、変数が本質的に連続している場合は、値0.0、0.1、0.01、0.001、または≧0かつ≦2の任意の他の実数値をとり得る。
【００８８】
本明細書において使用される場合、特に具体的に示されない限り、単語「または」は、「および／または」という包括的な意味で使用され、「いずれか／または」という排他的な意味では使用されない。
【００８９】
本明細書全体において、組成物が特定の構成要素を有する、包含するまたは含むと記載される場合、組成物はまた、記載される構成要素から本質的になる、または記載される構成要素からなることが意図される。同様に、方法またはプロセスが特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセッシング工程から本質的になる、または記載されるプロセッシング工程からなる。さらに、工程の順序またはある動作を行う順序は、本発明が依然として実施可能である限り、重要ではないことが理解されるべきである。さらに、2つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
【００９０】
2．本発明の組成物
本発明の組成物は、以下の成分の全てまたはいくつかを含む。組成物を、成分の混合前または混合後のいずれかに定義することができる。
【００９１】
適切な成分は、例えば、Eds. R. C. Rowe, et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Fifth Edition, Pharmaceutical Press (2006); Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)；およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins, 2000に記載されており、これらは参照によりそれらの全体が本明細書に組み入られる。1つの機能的カテゴリーがこれらの担体成分の多くについて提供され得るとしても、成分は2つ以上の機能的カテゴリーに属し得ること、ならびに特定の成分のレベルおよび他の成分の存在が成分の機能的特性に影響を与え得ることを当業者は認識するので、そのような機能的カテゴリーは成分の機能または範囲を限定するようには意図されない。
【００９２】
a．キノロンカルボン酸誘導体
本発明の組成物は、抗微生物化合物として、即ち、本発明の組成物の医薬品有効成分またはAPIとして、キノロンカルボン酸誘導体（あるいは、とりわけ、ピリドンカルボン酸誘導体（pyridonecarboxylic acid derivative）またはピリドンカルボン酸誘導体（pyridone carboxylic acid derivative）として公知）、またはその薬学的に許容される塩を含む。本発明は、さらに、本発明の化合物のいずれか一つを合成するための方法を提供する。本発明はまた、有効量の1つまたは複数の本発明の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物を提供する。本発明は、さらに、これらの化合物、担体、および薬学的組成物を製造するための方法を提供する。
【００９３】
本明細書において有用なキノロンカルボン酸誘導体は、それらの合成、製剤、および使用を含めて、2000年12月5日に発行されたYazakiらの米国特許第6,156,903号、ならびに2001年11月13日および2001年12月11日のその訂正証明書；2000年10月17日に発行されたYazakiらの米国特許第6,133,284号；1999年12月7日に発行されたYazakiらの米国特許第5,998,436号、ならびに2001年1月23日、2001年10月30日、および2002年12月17日のその訂正証明書；2006年10月19日に公開されたAbbott LaboratoriesのPCT出願第WO 2006/110815号：2006年4月20日に公開されたAbbott LaboratoriesのPCT出願第WO 2006/042034号、2006年2月9日に公開されたAbbott LaboratoriesのPCT出願第WO 2006/015194号；2001年5月17日に公開されたWakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.のPCT出願第WO 01/34595号；ならびに1997年3月27日に公開されたWakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.のPCT出願第WO 97/11068号に記載されており、これらのそれぞれの内容は参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
【００９４】
本発明の方法、組成物および使用において有用なキノロンカルボン酸誘導体は、式1に対応する化合物を含む：
2020183415.tif 000009
式中、式1に関して、R1は、水素原子またはカルボキシル保護基を示し；R2は、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、または置換もしくは非置換アミノ基を示し；R3は、水素原子またはハロゲン原子を示し；R4は、水素原子またはハロゲン原子を示し；R5は、ハロゲン原子または置換されていてもよい飽和環状アミノ基を示し；R6は、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、または保護されていてもよいアミノ基を示し；X、YおよびZは、同じであっても異なっていてもよく、それぞれ、窒素原子、-CH=または-CR7=を示し(式中、R7は、低級アルキル基、ハロゲン原子、またはシアノ基を示す)、但し、X、YおよびZのうちの少なくとも1つは窒素原子を示し、かつ、Wは、窒素原子または-CR8=を示す(式中、R8は、水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す)。
【００９５】
一態様において、R1が水素原子を示し、R2がアミノ基を示し、R3およびR4がフッ素原子を示し、R6が水素原子を示し、Xが窒素原子を示し、Yが-CR7=を示し(式中、R7はフッ素原子を示す)、Zが-CH=を示し、かつ、Wが-CR8=である場合(式中、R8は塩素原子を示す)、R5は3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル基ではない；またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
【００９６】
R1がカルボキシル保護基である場合、それは、インビボなどで比較的容易に切断し対応の遊離カルボキシル基を生成する、任意のカルボン酸エステル残基であり得る。例示的なカルボキシル保護基には、低級アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、およびヘプチル基；低級アルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基、1-プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、およびヘプテニル基；アラルキル基、例えば、ベンジル基；ならびにアリール基、例えば、フェニル基およびナフチル基などの、穏やかな条件下で、加水分解、接触還元、および他の処理によって除去され得るもの；ならびに低級アルカノイルオキシ低級アルキル基、例えば、アセトキシメチル基およびピバロイルオキシメチル基；低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル基および1-エトキシカルボニルオキシエチル基；低級アルコキシメチル基、例えば、メトキシメチル基；ラクトニル基、例えば、フタリジル；ジ-低級アルキルアミノ低級アルキル基、例えば、1-ジメチルアミノエチル基；および(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル基などの、体内で容易に除去され得るものが挙げられる。
【００９７】
一態様において、式1中のR1はHである。
【００９８】
一態様において、式1中のR2は-NH2である。
【００９９】
一態様において、式1中のR3はハロゲンである。
【０１００】
別の態様において、式1中のR3はフッ素である。
【０１０１】
一態様において、式1中のR4はハロゲンである。
【０１０２】
別の態様において、式1中のR4はフッ素である。
【０１０３】
一態様において、式1中のR5は置換環状アミノ基である。
【０１０４】
一態様において、式1中のR5は
2020183415.tif 000010
である。
【０１０５】
一態様において、式1中のR6は水素である。
【０１０６】
一態様において、式1中のXは窒素原子である。
【０１０７】
一態様において、式1中のYは=CR7-である。
【０１０８】
一態様において、式1中のR7はハロゲンである。
【０１０９】
別の態様において、式1中のR7はフッ素である。
【０１１０】
一態様において、式1中のZは=CH-である。
【０１１１】
一態様において、式1中のWは=CR8-である。
【０１１２】
一態様において、式1中のR8はハロゲンである。
【０１１３】
別の態様において、式1中のR8は塩素である。
【０１１４】
置換基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f、およびgは、例えば式1についての、キノロンカルボン酸誘導体についての化学構造に関して、便宜上、本明細書において定義されることに注意されたい。
【０１１５】
他の態様において、本発明は、Wが-CR8=であり、式中、R8が水素原子、ハロゲン原子、または低級アルキル基を示す、式1の化合物についての方法、組成物、または使用に関する。
【０１１６】
他の態様において、本発明は、R5が以下の式(a)または(b)によって示される基である、式1のキノロンカルボン酸誘導体についての方法、組成物、または使用に関する：
(a)
2020183415.tif 000011
(b)
2020183415.tif 000012
式中、Aは酸素原子、硫黄原子またはNR9を示し(式中、R9は水素原子または低級アルキル基を示す)、eは3〜5の数を示し、fは1〜3の数を示し、gは0〜2の数を示し、J1、J2およびJ3は、互いに同じであっても異なっていてもよく、水素原子、ヒドロキシル基、低級アルキル基、アミノ低級アルキル基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、低級アルコキシ基、またはハロゲン原子を示す。
【０１１７】
他の態様において、本発明は、R5が式(a)によって示される基である、式1のキノロンカルボン酸誘導体についての方法、組成物、または使用に関する：
(a)
2020183415.tif 000013
【０１１８】
他の態様において、本発明は、式(a)中のeが3または4である、式1の構造キノロンカルボン酸誘導体のキノロンカルボン酸誘導体についての方法、組成物、または使用に関する：
(a)
2020183415.tif 000014
【０１１９】
他の態様において、本発明は、式1の構造キノロンカルボン酸誘導体のキノロンカルボン酸誘導体の方法、組成物、または使用に関し、式中、R1は水素原子であり；R2はアミノ基、低級アルキルアミノ基、またはジ-低級アルキルアミノ基であり；R3はハロゲン原子であり；R4はハロゲン原子であり；R6は水素原子であり；Xは窒素原子であり；YおよびZは-CH=または-CR7=であり(式中、R7は低級アルキル基またはハロゲン原子である)；かつ、Wは-CR8=である(式中、R8はハロゲン原子または低級アルキル基である)。
【０１２０】
他の態様において、本発明は、式1の構造キノロンカルボン酸誘導体のキノロンカルボン酸誘導体の方法、組成物、または使用に関し、式中、R2はアミノ基であり；R3はフッ素原子であり；R4はフッ素原子であり；Yは-CF=であり；Zは-CH=であり；Wは-CR8=であり(式中、R8は塩素原子、臭素原子またはメチル基である)、かつ、式(a)中のeは3である。
(a)
2020183415.tif 000015
【０１２１】
他の態様において、本発明は、前記キノロンカルボン酸が、化合物(A)：
2020183415.tif 000016
またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはプロドラッグに対応する、方法、組成物、または使用に関する。この前述のキノロンカルボン酸誘導体、化合物(A)は、USAN、デラフロキサシン、公に開示されたコード名RX-3341、ABT-492およびWQ 3034によっても、ならびに、とりわけ、化学名1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸または1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸によっても公知である。化合物のこのカルボン酸形態は、CAS登録番号189279-58-1に対応する。さらに、上記で引用された、WO 2006/042034は、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートとしても公知の、この化合物の1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩、およびD-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物としても公知の、この化合物の1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩の三水和物を開示している。1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩および1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩三水和物は、それぞれ、CAS登録番号352458-37-8および883105-02-0に対応する。1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトールは、CAS登録番号6284-40-8に対応する。1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトールはまた、メグルミンという名称によって公知である。デラフロキサシンのメグルミン塩である、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートはまた、デラフロキサシンメグルミンとして公知である。デラフロキサシンのメグルミン塩の三水和物である、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレート三水和物はまた、デラフロキサシンメグルミン三水和物として公知である。WO 2006/042034はまた、Cu-Kα放射線で約25℃にて測定した場合、そこに開示されるx線粉末回折パターンによって特徴付けられる、1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩の結晶形、およびCu-Kα放射線（Cu-Kα Cu-Kαradiation）で約25℃にて測定した場合、図2に示されるx線粉末回折パターンによる、1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩三水和物の結晶形を開示している（参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、WO 2006/042034を参照のこと）。これらの1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール塩は本発明において有用である。また、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、A.R. Haight et al. "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756を参照のこと。
【０１２２】
前述の化合物、デラフロキサシンのさらに他の薬学的に許容される塩には、カリウム塩およびtris塩が挙げられる。Trisは、tris(ヒドロキシメチル)アミノメタンについての一般的な略語であり、これは2-アミノ-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールというIUPAC名によって公知である。
【０１２３】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.01重量%〜約50重量%を構成する。さらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.25重量%〜約20重量%を構成する。なおさらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約0.5重量%〜約10重量%を構成する。なおさらなる態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、組成物の約1重量%〜約5重量%を構成する。キノロンカルボン酸誘導体の重量パーセンテージは、親化合物の活性重量ベースで決定される。言い換えると、当業者に周知の適切な調節および計算を容易に行い、活性重量ベースを決定することができる。非限定的な例として、デラフロキサシンという親遊離カルボン酸、即ち、1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボン酸を使用する場合、ナトリウム塩のような塩を使用するならば、その重量は調節されなければならず、何故ならば、送達される活性化合物の量は同じであるが、化合物の分子量は約21.9増加するためである。
【０１２４】
いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約0.1 mg〜約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約100 mg〜約750 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約250〜約500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約300 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約400 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約450 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約0.1〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約1000 mgまたは約1000 mg〜約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体は、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050, mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、または約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。
【０１２５】
活性薬剤（pharmaceutical active）の用量および薬学的組成物の投与様式は、意図される患者または対象および標的化される微生物、例えば、標的細菌性生物に依存する。
【０１２６】
さらに以下に記載するように、活性薬剤を、通常、ミクロン範囲の小さな均一の粒度に粉砕すること、即ち、微粒子化は、しばしば有利である。粉砕は当業者に周知の標準的な技術を用いて行なうことができる。一態様において、活性薬剤についての有用な粒度範囲は、一般に、約0.01ミクロン〜約100ミクロンである。別の態様において、活性薬剤についての有用な粒度範囲は、約0.1ミクロン〜約20ミクロンである。別の態様において、活性薬剤についての有用な粒度範囲は、約0.5ミクロン〜約5ミクロンである。
【０１２７】
b．発泡剤
本発明の組成物は発泡剤を含む。多種多様の発泡剤を用いることができる。理論によって限定されないが、発泡剤は、場合によっては、抗微生物化合物を胃から小腸内へ、従って血流（blood stratum）中へ送るのを助け得ると仮定される。このことについての理由の一部は、胃の強酸性環境において、発泡剤（これは、典型的に、塩基性材料の塩、または塩基性材料の塩と酸性材料もしくはその塩との混合物である）が、胃酸と反応して二酸化炭素の泡を発生させ得（即ち、発泡）、これは次には錠剤崩壊および胃から血流中への抗微生物剤の移動もしくは吸収を助け得ることである。正味の効果は、胃腸管内の遊離抗微生物化合物の量を減らし、従って、望ましくない胃腸副作用の可能性または抗生物質耐性の発生への寄与を低下させると考えられる。
【０１２８】
発泡剤は、一般に、1つまたは複数のアルカリ性材料またはアルカリ性材料の塩を含む。発泡剤の非限定的な例には、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、水酸化カリウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウムのうちの1つまたは複数を含む組成物が挙げられる。
【０１２９】
ある酸性材料またはその塩を発泡剤のアルカリ性材料と組み合わせることができることが、さらにわかった。これらの酸性材料およびその塩には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、マレイン酸、無水マレイン酸、リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酸カリウム、酒石酸、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、フマル酸、フマル酸ナトリウム、フマル酸カリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３０】
いくつかの態様において、本発明は、前記発泡剤が重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸を含む、薬学的組成物に関する。
【０１３１】
いくつかの態様において、本発明は、前記発泡剤が重炭酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウムを含む、薬学的組成物に関する。
【０１３２】
いくつかの態様において、本発明は、前記発泡剤が重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物（第一リン酸ナトリウム一水和物としても公知）、および無水クエン酸を含む、薬学的組成物に関する。
【０１３３】
いくつかの態様において、本発明は、前記発泡剤が重炭酸ナトリウムおよびリン酸二水素ナトリウム一水和物を含む、薬学的組成物に関する。
【０１３４】
いくつかの態様において、発泡剤は、約0.1〜約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、発泡剤は、約100 mg〜約750 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、発泡剤は、約250 mg〜約500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、発泡剤は、約0.1〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約1000 mgまたは約1000 mg〜約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。いくつかの態様において、発泡剤は、約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050, mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、および約1500 mgの量で本明細書に記載の薬学的組成物中に存在する。
【０１３５】
c．水
一態様において、本発明の組成物は、約0.1%〜約99.9%の水、さらなる態様においては約1%〜約99%の水、なおさらなる態様においては約5%〜約95%の水、なおさらなる態様においては約10%〜約90%の水を含む。組成物を定義する際に、水の量は「q.s.」または「Q.S.」として指定することができ、これは最終組成物または100%の体積を提供するのに十分であるのと同じ量を意味する。
【０１３６】
d．糖および糖アルコール
本発明の組成物は、さらに凍結乾燥物へ作製される場合、糖、糖アルコール、またはそれらの混合物をさらに含むことができる。理論によって限定されないが、これらの糖および糖アルコールは、凍結乾燥プロセスの間、凍結乾燥物の形成に役立つと考えられている。典型的に、凍結乾燥物は、適切な条件下で組成物を乾燥することによって、例えば、フリーズドライすることによって、作製される。糖の非限定的な例には、マンノース、スクロース、デキストロース、およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書において有用な糖アルコールの非限定的な例には、ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびそれらの混合物が挙げられる。
【０１３７】
一態様において、組成物は約0.1%〜約50%の糖または糖アルコールを含む。
【０１３８】
e．ポリヒドロキシアミン化合物
一態様において、本発明の組成物はポリヒドロキシアミン化合物を含む。ポリヒドロキシアミン化合物は、本発明の組成物のポリヒドロキシ化合物から分離され、これを包含しない。ポリヒドロキシアミン化合物は、一般に、2つ以上のヒドロキシ置換基および少なくとも1つのアミン（置換もしくは非置換のいずれかの）置換基を有するC3-C8直鎖、分岐鎖、または環状化合物である。
【０１３９】
さらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物はメグルミンである。メグルミン（Meglumine）は、CAS登録番号6284-40-8に対応し、また、メグルミン, USP；1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール；N-メチル-D-グルカミン；グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, D-(8Cl)；ソルビトール, 1-デオキシ-1-メチルアミノ-(6Cl)；1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-D-グルシトール；1-デオキシ-1-メチルアミノソルビトール；D-(-)-N-メチルグルカミン；メグルミン（Meglumin）；メチルグルカミン（Methylglucamin）；メチルグルカミン（Methylglucamine）；N-メチル-D(-)-グルカミン；N-メチル-D-グルカミン；N-メチルグルカミン；N-メチルソルビチルアミン；NSC 52907；NSC 7391としても公知である。それはD-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-(9Cl)というCA索引名も有する。メグルミンの化学式は以下の通りである：
2020183415.tif 000017
【０１４０】
一態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.1重量%〜約50重量%を構成する。さらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.25重量%〜約20重量%を構成する。なおさらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約0.5重量%〜約10重量%を構成する。なおさらなる態様において、ポリヒドロキシアミン化合物は、組成物の約1重量%〜約5重量%を構成する。
【０１４１】
f．キレート剤
本発明の組成物は、キレート剤をさらに含むことができる。このキレート剤は、キレート特性も有し得る、既に記載された発泡剤から分離され、これを含まないと本明細書において定義されることが、理解されるべきである。本明細書に記載されるシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または他の成分がキレート特性も有し得るとしても、キレート剤はまた、本明細書に記載されるシクロデキストリン、ポリヒドロキシアミン化合物、または任意の他の成分を排除するものとして本明細書において定義される。本明細書において有用なキレート剤の例は、エチレンジアミン四酢酸としても公知の、EDTA、またはその塩である。有用な塩には、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、およびこれらの塩の混合物が含まれる。塩の混合物または混合塩の例は、EDTAの一ナトリウム一カルシウム塩である。EDTA二ナトリウムとしても公知の、EDTAの二ナトリウム塩は、本明細書において有用であることがわかった。便宜上、EDTA二ナトリウムを、本発明の組成物の製剤化において使用する水溶液として最初に、別々に調製することができる。
【０１４２】
一態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.0010重量%〜約0.10重量%を構成する。さらなる態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.0050重量%〜約0.050重量%を構成する。なおさらなる態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.010重量%〜約0.020重量%を構成する。他の態様において、EDTA二ナトリウムは、組成物の約0.010%、または組成物の約0.011%、または組成物の約0.012%、または組成物の約0.013%、または組成物の約0.014%、または組成物の約0.015%、または組成物の約0.016%、または組成物の約0.017%、または組成物の約0.018%、または組成物の約0.019%、または組成物の約0.020%を構成する。本明細書に記載されるEDTA二ナトリウムのこれらの重量パーセンテージは、エチレンジアミン四酢酸に基づく。
【０１４３】
g．pH調整剤および組成物のpH
本発明の組成物は、組成物のpHを調整または調節するための様々な材料をさらに含むことができる。そのような材料には、酸、塩基、緩衝系などを含む。そのようなpH調整剤の非限定的な例には、例えば、塩酸および水酸化ナトリウムが挙げられる。他の有用な材料の例には、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、およびリジンが挙げられる。さらに、上記のようなポリヒドロキシアミン化合物を、pH調整剤として使用することができる。より具体的には、ポリヒドロキシアミン化合物、メグルミンを、pH調整剤として使用することができる。いくつかの態様において、pH調整剤は、1〜5 mg、5〜50 mg、50〜100 mg、100〜200 mg、または200〜500 mgの量で組成物中に存在する。
【０１４４】
本発明の組成物は、組成物が患者または対象への投与に適しているようなpHを有するべきである。組成物はpH約7〜pH約11のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8〜pH約10のpHを有する。さらなる態様において、組成物は約8.5〜pH約9.5のpHを有する。さらなる態様において、組成物はpH約8.8〜pH約9.2のpHを有する。さらなる態様において、組成物は約9.0のpHを有する。
【０１４５】
h．追加の成分
本発明の薬学的組成物は、有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩および発泡剤、または薬学的に許容される担体中に溶解または分散される1つまたは複数の追加の薬剤を含む。句「薬学的にまたは薬理学的に許容される」は、必要に応じて、例えばヒトなどの動物へ投与される場合に、有害反応、アレルギー反応または他の不都合な反応をもたらさない分子エンティティーおよび組成物を指す。有効量のキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩および発泡剤を含有する薬学的組成物の調製は、参照により本明細書に組み入れられるRemington 's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990によって例示されるように、本開示を考慮して当業者に公知である。さらに、動物（例えば、ヒト）投与について、調製物は、Food and Drug Administration's Office of Biological Standardsによって要求されるような無菌性、発熱性、一般的安全性および純度基準を満たすべきであることが理解されるだろう。
【０１４６】
本発明の組成物は、医薬製剤業において公知の多種多様な賦形剤より選択される1つまたは複数の追加の成分をさらに含むことができる。錠剤またはカプセルの所望の特性に従って、本発明の組成物の調製において、それらの公知の使用に基づいて、任意の数の成分を単独でまたは組み合わせて選択することができる。本明細書において使用される場合、「薬学的に許容される担体」には、当業者に公知であるような、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗細菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、そのような同様の材料、およびそれらの組み合わせが含まれる（例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 1329を参照のこと）。いずれかの従来の担体が有効成分と不適合性である場合を除いて、治療的または薬学的組成物におけるその使用が意図される。そのような成分には、溶媒(例えば、エタノール)、分散媒、コーティング(例えば、腸溶ポリマー)、等張剤、吸収遅延剤、塩、薬物、薬物安定剤、ゲル、可塑剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、矯味矯臭剤、色素、着色剤；ワックス、ゼラチン；保存剤(例えば、抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、メチルパラベン、安息香酸ナトリウム、および安息香酸カリウム)；抗酸化剤(例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(「BHA」)、ブチル化ヒドロキシトルエン(「BHT」)、ならびにビタミンEおよびビタミンEエステル、例えば酢酸トコフェロール)；界面活性剤；UV吸収剤、そのような同様の材料、ならびにそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。例示的なセルロースエーテルには、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロースが挙げられる。例示的なセルロースエーテルには、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル-セルロース、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物が挙げられる。
【０１４７】
任意の賦形剤が、約0 mg〜約1500 mgの量で製剤中に存在し得る。いくつかの態様において、賦形剤は、約0 mg〜約5 mg、約5 mg〜約10 mg、約10 mg〜約20 mg、約20 mg〜約50 mg、約50 mg〜約100 mg、約100 mg〜約200 mg、約200 mg〜約500 mg、約500 mg〜約800 mg、約800 mg〜約1000 mgまたは約1000 mg〜約1500 mgの量で製剤中に存在する。
【０１４８】
いくつかの態様において、微結晶性セルロースは、約0 mg〜約200 mgまたは約200 mg〜約500 mgの量で製剤中に存在する。
【０１４９】
いくつかの態様において、水は、約0 mg〜約500 mgの量で製剤中に存在する。
【０１５０】
いくつかの態様において、結合剤は、約0 mg〜約100 mgまたは約0〜約200 mgの量で製剤中に存在する。
【０１５１】
いくつかの態様において、崩壊剤は、約0 mg〜約100 mgまたは約0 mg〜約200 mgの量で製剤中に存在する。
【０１５２】
いくつかの態様において、フィルムコーティングは、約0 mg〜約20 mgまたは約0 mg〜約200 mgの量で錠剤中に存在する。
【０１５３】
いくつかの態様において、滑沢剤は、約0.1 mg〜約20 mgの量で製剤中に存在する。さらなる態様において、滑沢剤は、約0.5 mg〜約10 mgの量で製剤中に存在する。
【０１５４】
いくつかの態様において、腸溶コーティングは、約0 mg〜約20 mgまたは約0 mg〜約200 mgの量で錠剤中に存在する。
【０１５５】
いくつかの態様において、可塑剤は、約1 mg〜約30 mgの量で錠剤中に存在する。
【０１５６】
一態様において、本発明の組成物は担体を含む。担体は、薬学的に許容される濃度での、デキストロース溶液または食塩水であり得る。担体を含む組成物を、i.v.バッグによって患者へ投与することができる。
【０１５７】
3．プロセシング
本発明の組成物を、従来の設備および混合技術、例えば、乾式造粒法または湿式造粒法を使用して作製する。本明細書に記載される組成物を作製するために使用される技術の例は、Remington 's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, 1985, Editor: Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA 18042に提供されており、これは参照により本明細書に組み入れられる。
【０１５８】
4．胃腸忍容性
本発明の組成物は改善された胃腸忍容性を有する。また、本発明の組成物は胃腸副作用の可能性を低下させる。非限定的な胃腸副作用には、下痢、鼓腸、悪心、嘔吐、腹痛、消化不良、おくび、鼓脹、胃炎、および全体的な腹部不快感が挙げられる。本発明の組成物の胃腸忍容性は、下記の実施例に記載されるように様々なモデルを使用して評価され得る。
【０１５９】
5．感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させる用量および方法
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は微生物感染症（例えば、細菌感染症）の治療において有用である。
【０１６０】
本発明の組成物は、微生物感染症、例えば、皮膚感染症、皮膚・皮膚組織感染症、例えば、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)および急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)、肺炎および他の呼吸器感染症、例えば、市中呼吸器感染症、病院内(院内)肺炎、市中肺炎、院内市中肺炎（hospital acquired community pneumonia）およびウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、単純性淋病、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるために有用である。
【０１６１】
活性化合物の用量および投与様式、例えば、注射、点滴静注などは、意図される患者または対象および標的化される微生物、例えば、標的細菌性生物に依存する。投薬戦略は、L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed. 1975)に開示されており、この全内容はその全体が本明細書に組み入れられる。
【０１６２】
組成物は、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために単位投薬形態で製剤化され得る。単位投薬形態は、治療される対象についての単位投薬量として適している物理的に分離した単位を指し；各単位は、必要とされる薬学的担体と関連して所望の治療効果をもたらすように計算された所定量の活性化合物を含有する。本発明の単位投薬形態の仕様は、活性化合物の特有の特徴、達成される治療効果、および個体の治療のためのそのような活性化合物の配合における当技術分野に固有の制限によって決定づけられ、直接決まる。
【０１６３】
本発明の組成物は、乾燥混合物、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液、非水性懸濁液、または乳濁液の形態で作製されている。薬学的組成物は単位投薬形態で作製されており、これはさらに錠剤またはカプセル剤の形態であり得る。錠剤は、2つ以上の層を含む二層錠剤であり得る。一態様において、二層錠剤は第1層および第2層を含む。いくつかの態様において、第1層はキノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを含み、かつ、第2層はアルミニウム化合物を含む。いくつかの態様において、二層錠剤中の第2層は、遅延または持続または制御放出層であり、ここで、第2層は、胃より下流の胃腸管内で放出される。あるいは、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルおよびアルミニウム化合物は、別個の単位投薬形態として投与される。いくつかの態様において、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルおよびアルミニウム化合物が、別個の単位投薬形態として投与される場合、キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルは最初に投与され、アルミニウム化合物は次にかつキノロンカルボン酸誘導体の2時間以内に投与される。さらに他の態様において、キノロンカルボン酸誘導体または薬学的に許容される塩もしくはエステルおよびアルミニウム化合物は、別個の単位投薬形態として同時に投与される。
【０１６４】
本発明の方法と併せて、薬理ゲノミクス（即ち、個体の遺伝子型と、外来性の化合物または薬物に対するその個体の反応との間の関係の研究）を考慮することができる。治療薬の代謝の違いが、薬理学的活性薬物の用量と血液濃度との間の関係を変えることによって、深刻な毒性または治療不全をもたらし得る。従って、薬物を投与するかどうか、ならびに薬物での治療の投薬量および／または治療レジメンを調整するかどうかを決定することにおいて、医師または臨床医は、関連する薬理ゲノミクス研究において得られる知識の適用を考慮することができる。
【０１６５】
一般に、活性化合物の有効投薬量は、約0.1〜約100 mg/体重kg/日の範囲にある。一態様において、この量は、約1.0〜約50 mg/体重kg/日である。投与される量はまた、患者の全体的な健康状態、送達される化合物の相対的生物学的効果、薬物の製剤、製剤の中の賦形剤の存在および種類、投与経路、ならびに治療される、予防される、その危険性を低下させる感染症などの変数に恐らく依存するだろう。また、投与される初期投薬量を、所望の血液レベルまたは組織レベルを急速に達成するために、上記の上位レベルを超えて増やすことができ、またはこの初期投薬量を、最適な投薬量よりも少なくすることができることが理解されるべきである。
【０１６６】
いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約0.1〜約1500 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約100 mg〜約750 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約250 mg〜約500 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約300 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約400 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約450 mgの活性化合物の用量を含む。いくつかの態様において、本明細書に開示される組成物は、1用量当たり約0.1〜約10 mg、1用量当たり約10 mg〜約20 mg、1用量当たり約20 mg〜約50 mg、1用量当たり約50 mg〜約100 mg、1用量当たり約100 mg〜約200 mg、1用量当たり約200 mg〜約500 mg、1用量当たり約500 mg〜約1000 mgまたは1用量当たり約1000 mg〜約1500 mgの活性化合物の用量を含む。患者への好都合な投与についての単位用量として製剤化され得る、用量の非限定的な例には以下が挙げられる：約5 mg、約10 mg、約15 mg、約20 mg、約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg、約175 mg、約200 mg、約225 mg、約250 mg、約275 mg、約300 mg、約325 mg、約350 mg、約375 mg、約400 mg、約425 mg、約450 mg、約475 mg、約500 mg、約525 mg、約550 mg、約575 mg、約600 mg、約625 mg、約650 mg、約675 mg  約700 mg、約725 mg、約750 mg、約775 mg、約800 mg、約825 mg、約850 mg、約875 mg、約900 mg、約925 mg、約950 mg、約975 mg、約1000 mg、約1025 mg、約1050, mg、約1075 mg、約1100 mg、約1125 mg、約1150 mg、約1175 mg、約1200 mg、約1225 mg、約1250 mg、約1275 mg、約1300 mg、約1325 mg、約1350 mg、約1375 mg、約1400 mg、約1425 mg、約1450 mg、約1475 mg、および約1500 mg。前述の用量は、本発明の方法に従って本発明の化合物を投与するために有用である。前述の用量は、特に、本発明のキノロンカルボン酸誘導体、特に、デラフロキサシンという名称によって公知の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩、エステルおよびプロドラッグを投与するために有用である。
【０１６７】
当業者によって理解されるように、一般に、投薬量を活性薬剤について記載する場合、投薬量を、親または活性部分に基づいて与える。従って、親または活性部分の塩、水和物、または別の形態を使用する場合、送達される親または活性部分に基づいて用量は依然として言及されるが、化合物の重量における対応する調節が行われる。非限定的な例として、関心対象の親または活性部分が分子量250を有するモノカルボン酸である場合、かつこの酸の一ナトリウム塩が同じ投薬量で送達されることが望ましい場合、一ナトリウム塩が分子量およそ272（即ち、マイナス1Hまたは1.008原子質量単位、かつプラス1 Naまたは22.99原子質量単位）を有することを認識して、調節を行う。従って、親または活性化合物の投薬量250 mgは、一ナトリウム塩約272 mgに相当し、これもまた親または活性化合物250 mgを送達する。別の言い方をすると、一ナトリウム塩約272 mgは、親または活性化合物の投薬量250 mgに等しい。
【０１６８】
一態様において、本発明の組成物は、その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造において有用である。別の態様において、デラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩は、その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造において有用である。そのような感染症は、例えば、皮膚感染症、皮膚・皮膚組織感染症、例えば、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)および急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)、肺炎および他の呼吸器感染症、例えば、市中呼吸器感染症、病院内(院内)肺炎、市中肺炎、院内市中肺炎およびウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、単純性淋病、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症に起因し得る。
【０１６９】
いくつかの態様において、薬学的組成物は以下を含む：組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；および、組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【０１７０】
いくつかの態様において、薬学的組成物は以下を含む：組成物の総重量と比較して酸ベースで、約1重量%〜約60重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；および、組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【０１７１】
いくつかの態様において、薬学的組成物は以下を含む：組成物の総重量と比較して酸ベースで、約10重量%〜約50重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；および、組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【０１７２】
いくつかの態様において、薬学的組成物は以下を含む：組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および、組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【０１７３】
いくつかの態様において、薬学的組成物は以下を含む：組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量と比較して、約1重量%〜約40重量%のメグルミン；および、組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【０１７４】
いくつかの態様において、薬学的組成物は以下を含む：組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のキノロンカルボン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩；組成物の総重量と比較して、約10重量%〜約30重量%のメグルミン；および組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤。
【０１７５】
非限定的な例としてデラフロキサシンを使用する場合、いくつかの態様において、本発明の方法において有用な組成物の例は、約300 mgのデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩を含有する。さらなる態様において、本発明の方法において有用な組成物の例は、約400 mgのデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩を含有する。さらなる態様において、本発明の方法において有用な組成物の例は、約450 mgのデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩を含有する。
【実施例】
【０１７６】
6．実施例
以下の実施例は、本発明の範囲内の態様をさらに説明および実証する。実施例は説明の目的のためにのみ提供され、本発明の限定として解釈されず、何故ならば、その多くの変形が本発明の精神および範囲から逸脱することなく可能であるためである。
【０１７７】
成分は化学名、USP名、またはCTFA名によって同定される。
【０１７８】
当業者によく知られている混合技術および設備を使用して以下の製剤を作製する。
【０１７９】
開示される製剤は、微生物感染症、例えば、皮膚感染症、皮膚・皮膚組織感染症、例えば、複雑性皮膚・皮膚組織感染症(cSSSI)、非複雑性皮膚・皮膚組織感染症(uSSSI)および急性細菌性皮膚・皮膚組織感染症(ABSSSI)、肺炎および他の呼吸器感染症、例えば、市中呼吸器感染症、病院内(院内)肺炎、市中肺炎、院内市中肺炎およびウイルス感染後肺炎、腹部感染症、尿路感染症、菌血症、敗血症、心内膜炎、房室シャント感染症、血管アクセス感染症、髄膜炎、外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症、腹膜感染症、骨感染症、関節感染症、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)感染症、バンコマイシン耐性腸球菌感染症、リネゾリド耐性生物感染症、結核、キノロン耐性グラム陽性感染症、シプロフロキサシン耐性メチシリン耐性(MRSA)感染症、気管支炎、単純性淋病、および多剤耐性(MDR)グラム陰性感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。より具体的には、開示される製剤は、患者に対して行われる外科的処置または侵襲性内科的処置に起因する感染症の危険性の低下または予防に有用であり、そのような場合、製剤は、外科的処置または侵襲性内科的処置の直前にまたは約1時間前までに投与され得る。
【０１８０】
実施例1
下記のものは、デラフロキサシンおよび発泡剤の組み合わせを含むサンプル製剤である。標準的な製剤化および錠剤化技術を使用して、この実施例の二層錠剤を作製した。表1は、400 mgデラフロキサシン二層錠剤の定量的組成物を提供する。
【０１８１】
（表１）
2020183415.tif 000018
(1)400 mg遊離酸に等しい(69.3%塩換算に基づく)。実際の値は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
(3)結合剤溶液(PVP溶液)調製、および造粒のため。乾燥プロセスの間に除去される。
(4)造粒のための最大の追加的な水、乾燥プロセスの間に除去される。
【０１８２】
表2は、各成分の総量(即ち、ここでは、成分は造粒または層によって分離されていない)を示す、400 mgデラフロキサシン二層錠剤の簡略化された定量的組成物を提供する。
【０１８３】
（表２）
2020183415.tif 000019
(1)400 mg遊離酸に等しい(69.3%塩換算に基づく)。実際の値は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
【０１８４】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。
【０１８５】
実施例2
下記のものは、デラフロキサシンおよび発泡剤の組み合わせを含むサンプル製剤である。標準的な製剤化および錠剤化技術を使用して、この実施例の単層錠剤を作製した。表3は、400 mgデラフロキサシン単層錠剤の定量的組成物を提供する。
【０１８６】
（表３）
2020183415.tif 000020
(1)400 mg遊離酸に等しい(69.3%塩換算に基づく)。実際の値は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
(3)結合剤溶液(PVP溶液)調製、および造粒のため。乾燥プロセスの間に除去される。
(4)造粒のための最大の追加的な水、乾燥プロセスの間に除去される。
【０１８７】
表4は、各成分の総量(即ち、ここでは、成分は造粒によって分離されていない)を示す、400 mgデラフロキサシン単層錠剤の簡略化された定量的組成物を提供する。
【０１８８】
（表４）
2020183415.tif 000021
(1)デラフロキサシンの量は、遊離酸としての100%の理論的効力に基づく(69.3%塩換算に基づく)。正確な量は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
【０１８９】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。
【０１９０】
実施例3
下記のものは、デラフロキサシンおよび発泡剤の組み合わせを含むサンプル製剤である。標準的な製剤化および錠剤化技術を使用して、この実施例の単層錠剤を作製した。450 mg単層錠剤は、400 mg二層錠剤と比較して、錠剤溶解を改善し、全体的な錠剤重量を減らす。表5は、450 mgデラフロキサシン単層錠剤の定量的組成物を提供する。
【０１９１】
（表５）
2020183415.tif 000022
(1)デラフロキサシンの量は、遊離酸としての100%の理論的効力に基づく(69.3%塩換算に基づく)。正確な量は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)微結晶性セルロースの正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
(3)結合剤溶液調製、および造粒のため。乾燥プロセスの間に除去される。
(4)造粒のための標的の追加的な水、最終量は造粒エンドポイントに依存し、上限は100 mgである。この水は乾燥プロセスの間に除去される。
【０１９２】
表6は、各成分の総量(即ち、ここでは、成分は造粒によって分離されていない)を示す、450 mgデラフロキサシン単層錠剤の簡略化された定量的組成物を提供する。
【０１９３】
（表６）
2020183415.tif 000023
(1)デラフロキサシンの量は、遊離酸としての100%の理論的効力に基づく(69.3%塩換算に基づく)。正確な量は、分析証明書(CoA)からの純度および残留溶媒含有量に依存して僅かに異なり得る。
(2)微結晶性セルロースの正確な量はAPIの純度に基づいて調節される。
【０１９４】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。特に、この組成物は、デラフロキサシンメグルミンの300 mg静脈内製剤のそれとほぼ同一のAUCを達成する点で好結果であった。特に、この組成物は、実施例1の二層錠剤組成物と比較して、増加した薬物含有量、しかし減少した錠剤重量を含む。
【０１９５】
実施例4
溶解媒体としての30 mMヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HTAB)を含む900 mLの50mMリン酸ナトリウム緩衝液（pH 6.8）中、50 rpmのパドル速度でUSP溶解装置2を利用することによって行った溶解研究の結果を、図4に示す。試験温度は37.0 ± 0.5℃であった。サンプルを7.5、15、30、45、60分および250 rpmのより速いパドル速度で無限までのさらなる15分毎に引き抜いた。サンプルをHPLCによって分析し、放出された薬物の量を測定し、ラベル表示用量に対して計算した。具体的には、図4は、実施例3に記載の450 mgデラフロキサシン単層錠剤、400 mgデラフロキサシンメグルミンを含有するカプセル剤、実施例2に記載の400 mgデラフロキサシン単層錠剤、および実施例1に記載の400 mgデラフロキサシン二層錠剤の溶解を比較する。
【０１９６】
本明細書に開示される組成物は、表7に示されるように、カプセル剤中のデラフロキサシンメグルミンの製剤と比較して匹敵する溶解プロフィールを示した。具体的には、実施例1に開示の400 mgデラフロキサシン二層錠剤および実施例2に開示の400 mgデラフロキサシン単層錠剤は、カプセル剤中のデラフロキサシンAPIと比較して満足な溶解プロフィールを示し、一方、実施例3に開示の450 mgデラフロキサシン単層錠剤は、カプセル剤中のデラフロキサシンAPIと比較して改善された溶解プロフィール（溶解した量に基づく）を示した。重要なことには、本明細書に開示される組成物は、伝統的な錠剤と比べて遥かにより迅速に溶解し、これは腸内へのAPIの吸収についての第一段階である。
【０１９７】
（表７）デラフロキサシン錠剤の溶解プロフィール
2020183415.tif 000024
【０１９８】
実施例5
本発明の組成物を前臨床動物試験において評価し、前臨床動物試験においてミニブタへ投与した。試験製剤を、非ナイーブ雄性Gottingenミニブタ（試験開始時に月齢およそ4ヶ月かつ体重10〜12.8キログラム）への経口投与胃管栄養のための投薬溶液として製剤化した。群割り当ておよび用量レベルを表8に提供する。
【０１９９】
（表８）
2020183415.tif 000025
*群3の動物は試験製剤直後に1つの発泡錠を受容した。
【０２００】
群1および2の動物に、7連続日の間、ビヒクル対照またはデラフロキサシンメグルミン塩を1日1回投薬した。群3の動物に、7連続日の間毎日、デラフロキサシンメグルミン塩、続いて発泡処置を提供した。死亡率および臨床観察を、毎日および投薬完了後13日間評価した。デラフロキサシンメグルミン塩および発泡（即ち、発泡剤）の組み合わせを受容した動物は、異常な糞便コンシステンシーの重症度、発生率、発症および消散における僅かな改善を示した。例えば、群1の動物は、投薬段階の間、緩い糞便を有し、一方、群3の動物は、柔らかい糞便を示しただけであり、これは、異常な糞便コンシステンシーの最も低い重症度のカテゴリーである。試験の全体にわたって異常な糞便コンシステンシーを示さなかった個々の動物が群3にいた。投薬完了に続いて、異常な糞便コンシステンシーは、群2よりも群3において多少速く消散した。血漿曝露は非対照群にわたって一貫していた。
【０２０１】
実施例6
本発明の組成物を臨床試験においてヒト対象へ投与した。デラフロキサシンメグルミンAPI（遊離酸に基づいて1カプセル剤当たり400 mgデラフロキサシン）および発泡剤を含有する二層錠剤（上記実施例1を参照のこと）を対象に投与した。
【０２０２】
この九(9)日間臨床試験において以下の投薬レジメンに従った。第1日および第2日に、対象に1日2回(BID)プラシーボを投与した。第3日に、対象に二層錠剤を投与した。第4日〜第9日に、対象に、絶食条件下で、12時間離して、1日2回、二層錠剤を投与した。
【０２０３】
薬物動態/薬力学(PK/PD)パラメーターを決定するための薬物血中濃度、下痢の発生率（自己報告および標準ブリストル便チャートを使用する臨床評価の両方）、ならびに有害事象報告を含む、様々な評価およびアセスメントを試験の過程において行った。
【０２０４】
臨床試験において、発泡剤と共のデラフロキサシンの投与は、表9に示されるように、発泡剤の非存在下でのデラフロキサシンの投与と比較して、副作用を減少させた。具体的には、表9は、発泡剤を含まないデラフロキサシンの組成物（即ち、レジメンA、デラフロキサシンメグルミンを含有するカプセル剤、およびレジメンB、デラフロキサシンカリウムを含有するカプセル剤）と比較しての、デラフロキサシンおよび発泡剤の二層錠剤（即ち、レジメンC）についての改善された特性を示している。
【０２０５】
この試験において全体的に最も頻繁に報告された治療下で発現した有害事象(TEAE)は、胃腸障害(16.7%)として分類され、最も一般的に報告されたTEAEは下痢(11.7%)であり、続いて腹痛(5.0%)であった。下痢を報告した対象の最も高いパーセンテージは、経口デラフロキサシンメグルミン塩カプセル剤または経口デラフロキサシンカリウム塩カプセル剤を受容し(各15.0%)、経口デラフロキサシンメグルミン塩二層錠剤を受容した対象は、下痢のより少ない発生率(5.0%)を報告した。2番目に最も共通して報告されたTEAEである腹痛は、最も、経口デラフロキサシンカリウム塩カプセル剤を受容した対象(10.0%)によって、続いて、経口デラフロキサシンメグルミン塩二層錠剤を受容した対象(5.0%)によって報告された。
【０２０６】
（表９）2人以上の対象(安全性集団)によって報告されたGI有害事象
2020183415.tif 000026
1 レジメンA：400-mgデラフロキサシンメグルミン塩(4 x 100-mgカプセル剤)
レジメンB：400-mgデラフロキサシンカリウム塩(4 x 100-mgカプセル剤)
レジメンC：400-mgデラフロキサシンメグルミン塩二層錠剤(1 x 400-mg錠剤)
2 平均値として報告。
【０２０７】
デラフロキサシンの薬物動態(PK)分析のための血液サンプルを全ての群の各対象から採取した。Phoenix（登録商標）WinNonlin（登録商標）バージョン6.1(Certara, St. Louis, Missouri)を使用して、血漿濃度データに対してノンコンパートメントPK解析を行った。線形台形規則を使用して、10分の1へ四捨五入された、平均値プラスまたはマイナス標準偏差として、AUCを計算した。TEAEを示した対象の頻度およびパーセントとして、TEAEを報告する。
【０２０８】
表9に示される曝露(即ち、AUC)およびTEAEデータは、本明細書に開示される組成物の利点をさらに実証している。例えば、レジメンCはレジメンAと比較して約30%より少ない曝露を示したが、レジメンCを受容した患者は、レジメンAを受容した患者よりも少ないGI副作用を報告した。デラフロキサシンメグルミンの投薬量はレジメンAおよびCにおいて同じであったため、これは、レジメンAと比較して、レジメンCを受容した患者の腸内に、より大きなパーセンテージの薬物が存在したことを意味する。腸内のより大きなパーセンテージの薬物は、より高い比率のTEAEを生じさせると予想されたであろうが、この場合、正反対のことが見られた。これらのデータは、GI有害事象を減らす点での、開示される発泡製剤の顕著な効果を証明している。さらに、レジメンBはレジメンCよりもおよそ35%より少ない曝露を示し、これは、レジメンBを受容した患者は、レジメンCと比較して腸内により少ない薬物を有したことを意味する。しかし、レジメンBは、レジメンCと比較して、実際には副作用を増加させている。再度、これらのデータは、特許請求される発泡製剤の顕著なかつ予想外の効果を示している。理論によって拘束されることを望まないが、本発明者らは、本明細書に開示される組成物が溶解するにつれて発生する気泡が、薬物顆粒が胃を通って腸内へ通過するのを助け、発泡剤を欠く錠剤と比較して患者の胃内でのより短い滞留時間を提供すると仮定する。この胃での減少した滞留時間は、本明細書に開示される組成物によって実証された、驚くほど減少したGI副作用をもたらすと仮定される。
【０２０９】
前述の組成物は、微生物感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための患者への経口投与に有用である。
【０２１０】
参照による組み入れ
本明細書において参照した訂正証明書、特許出願書類、科学論文、政府の報告書、ウェブサイト、および他の参考文献を含む特許書類の各々の全開示は、全ての目的のために、その全体が参照により組み入れられる。
【０２１１】
均等物
本発明は、本発明の精神または本質的な特徴を逸脱することなく、他の特定の形態で具体化され得る。従って、前述の態様は、本明細書に記載される本発明において限定的というよりむしろ、全ての点で例示的であると考えられるべきである。
【図１】
2020183415.tif 000030
【図２】
2020183415.tif 000031
【図３】
2020183415.tif 000032
【図４】
2020183415.tif 000033
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月11日(2020.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル；および
(b)重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含み、
該キノロンカルボン酸誘導体が、以下の化合物(A)
2020183415.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに対応し、該エステルがC1-C6アルキルアルコールエステルである、
薬学的組成物。
【請求項２】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、銅放射線源(Cu-Kα, 40 kV, 4 mA)から得られる以下の図：
2020183415.tif 000035
に示されるものに実質的に従うX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、約6.35、12.70、19.10、および20.50°2θでピークを有する、銅放射線源(Cu-Kα, 40 kV, 4 mA)から得られるX線粉末回折パターンによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、約168〜171℃の融点によって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記キノロンカルボン酸誘導体が、以下の図：
2020183415.tif 000036
に示される示差走査熱量測定サーモグラムによって特徴付けられる、結晶性D-グルシトール, 1-デオキシ-1-(メチルアミノ)-, 1-(6-アミノ-3,5-ジフルオロ-2-ピリジニル)-8-クロロ-6-フルオロ-1,4-ジヒドロ-7-(3-ヒドロキシ-1-アゼチジニル)-4-オキソ-3-キノリンカルボキシレートである、請求項2に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
ポリヒドロキシアミン化合物をさらに含む、請求項1〜6のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記ポリヒドロキシアミン化合物がメグルミンである、請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；および
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤あって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約80重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；および
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤あって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムおよびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；ならびに
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤であって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１２】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)組成物の総重量と比較して酸ベースで、約0.01重量%〜約50重量%のデラフロキサシン、またはその薬学的に許容される塩；
(b)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%のメグルミン；ならびに
(c)組成物の総重量と比較して、約0.1重量%〜約50重量%の発泡剤であって、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む該発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)活性酸ベースで、約100 mg〜約750 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)約100 mg〜約500 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)活性酸ベースで、約400 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)約400 mgのデラフロキサシン、
(b)約177 mgのメグルミン；ならびに
(c)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)約450 mgのデラフロキサシン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１７】
その必要がある患者における感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、該組成物が、
(a)約650 mgのデラフロキサシンメグルミン；ならびに
(b)約150 mgの、重炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、およびクエン酸の混合物を含む発泡剤
を含む、薬学的組成物。
【請求項１８】
改善された胃腸忍容性を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
ミニブタモデルにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、請求項18または19に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
ヒトにおいて評価された場合、改善された胃腸忍容性を有するか、または胃腸副作用を引き起こす低下した可能性を有する、請求項18または19に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
細菌耐性を引き起こす減少した可能性を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
乾燥混合物、水溶液、水性懸濁液、非水性溶液、非水性懸濁液、または乳濁液の形態である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
単位投薬量である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
錠剤の形態である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
錠剤が単層錠剤である、請求項25に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
錠剤が、第1層および第2層を含む二層錠剤である、請求項25に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
第1層が前記キノロンカルボン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩を含み、かつ、第2層が前記発泡剤を含む、請求項27に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記第2層が遅延放出層であり、ここで、該第2層は、胃より下流の胃腸管内で放出される、請求項27または28に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
カプセル剤の形態である、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として同時に投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記キノロンカルボン酸誘導体および前記発泡剤が、別個の投薬形態として投与され、ここで、該キノロンカルボン酸誘導体が最初に投与され、該発泡剤が次にかつ該キノロンカルボン酸誘導体の2時間以内に投与される、請求項1〜22のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
。
胃腸副作用を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬学的組成物。
【請求項３５】
細菌耐性を引き起こす可能性を低下させながら、細菌感染症を治療する、予防する、またはその危険性を低下させるための医薬の製造における使用のための薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜33のいずれか一項に記載の組成物を含む、薬学的組成物。