(57)【要約】【課題】優れた微生物安定性並びに物理的安定性を有する、セラミド類を含有する組成物及び少なくとも１種のセラミドを含有する製剤を製造する方法を提供する。【解決手段】組成物が、少なくとも１種のセラミド、少なくとも１種のスフィンゴイド塩基及びクエン酸トリエチルを含有し、並びにセラミド含有製剤の安定化のためにクエン酸トリエチルを使用する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ）少なくとも１種のセラミド、
Ｂ）少なくとも１種のスフィンゴイド塩基及び
Ｃ）クエン酸トリエチル
を含有する、組成物。
【請求項２】
前記セラミドが、セラミドＮＰ、セラミドＡＰ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮＤＳ、セラミドＡＤＳ、セラミドＥＯＤＳ、セラミドＮＳ、セラミドＡＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＨ及びセラミドＥＯＨの群から選択されていることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記スフィンゴイド塩基が、スフィンゴシン、スフィンガニン、６−ヒドロキシスフィンゴシン及びフィトスフィンゴシンの群から選択されていることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記セラミドが、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰの群から選択されており、かつ
前記スフィンゴイド塩基が、フィトスフィンゴシンから選択されていることを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
セラミドとして、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰが含まれており、かつ
前記スフィンゴイド塩基が、フィトスフィンゴシンから選択されていることを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
成分Ａ）：Ｂ）：Ｃ）の質量比が、２〜６：１〜２：１〜５であることを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
セラミドＮＰ及びセラミドＡＰが、１．５〜２．５：１の質量比で含まれていることを特徴とする、請求項５又は６に記載の組成物。
【請求項８】
成分Ａ）及びＢ）が合計で、１．０質量％〜９．０質量％、好ましくは１．５質量％〜５．０質量％、特に好ましくは２．０質量％〜３．０質量％の量で含まれており、ここで、前記質量パーセントは、前記組成物全体を基準としていることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
成分Ａ）及びＢ）が合計で、０．０２質量％〜０．６０質量％、好ましくは０．０３質量％〜０．４０質量％、特に好ましくは０．０５質量％〜０．３０質量％の量で含まれており、ここで、前記質量パーセントは、前記組成物全体を基準としていることを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、
Ｄ）コレステロールを、
好ましくは、０．１質量％〜３．０質量％、好ましくは０．３質量％〜２．０質量％、特に好ましくは０．４質量％〜１．０質量％の量で、
含有し、ここで、前記質量パーセントは、前記組成物全体を基準としていることを特徴とする、請求項１から９までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物が、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．４、特に好ましくは５．５〜６．９、あるいは特に好ましくは４．０〜５．４の範囲内のｐＨ値を有することを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ａ）少なくとも１種のセラミドを含有する製剤を製造する方法であって、次のプロセスステップを含む：
ａ）前記少なくとも１種のセラミドを用意し、かつＣ）クエン酸トリエチルを用意し；
ｂ）成分Ａ）及びＣ）を水と一緒に混合して、成分Ａ）の溶液を得る、
前記方法。
【請求項１３】
プロセスステップｂ）を少なくとも部分的に、７０℃〜１１０℃、好ましくは７５℃〜１００℃、特に好ましくは８０℃〜９０℃の温度範囲内で実施することを特徴とする、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
プロセスステップｂ）において、前記溶液が、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．４、特に好ましくは５．５〜６．９、あるいは特に好ましくは４．０〜５．４のｐＨ範囲を有することを特徴とする、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
セラミド含有製剤の、殊に均質性に関しての、物理的安定化のため、及び／又は製剤中の少なくとも１種のセラミドの晶出の防止のため、及び／又はセラミド含有製剤の、殊にスタフィロコッカス  アウレウス（S. aureaus）、シュードモナス  エルジノーサ（P. aeruginosa）、エシェリキア  コリ（E. coli）、カンジダ  アルビカンス（C. albicans）及びアスペルギルス  ブラジリエンシス（A. brasiliensis）から選択される少なくとも１種に関しての、微生物安定化のための、クエン酸トリエチルの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の対象は、少なくとも１種のセラミド、少なくとも１種のスフィンゴイド塩基及びクエン酸トリエチルを含有する組成物、少なくとも１種のセラミド及び少なくとも１種のスフィンゴイド塩基を含有する製剤を製造する方法並びにセラミド含有製剤の安定化のためのクエン酸トリエチルの使用である。
【背景技術】
【０００２】
セラミド類は、化粧品製剤においてしばしば使用される。しかしながら、それらの低い溶解度及び再結晶の大きな傾向は、化粧品製剤に安定に配合するのを困難にする。殊に、その凝固点をほんの少し上回る温度で、製剤はしばしば不均質になる。
【０００３】
付加的に、セラミド含有製剤の微生物安定化は要求が高い、それというのも、防腐剤は製剤の物理的安定性にいつも不利な影響を及ぼすからである。
【０００４】
従来技術は、この問題を多様な剤形によって取り組む。
【０００５】
例えば、国際公開第９８／５３７９７号（WO1998053797）には、水並びに長鎖カルボン酸とヒドロキシル基を有するカルボン酸とのエステル又はそれらの塩及び長鎖カルボン酸とポリアルコールとのエステルの群からの少なくとも１種の界面活性剤を含む、両親媒性の特徴を有するカプセル封入された水不溶性作用物質が記載されており、ここで、セラミド類は、該水不溶性作用物質であってよい。
【０００６】
国際公開第９９／２９２９３号（WO1999029293）には、遊離のスフィンゴイド塩基及びセラミドの組合せを含む、局所に使用する組成物が記載されている。
【０００７】
特開２００８−２９７３０１号公報（JP2008297301）には、皮膚外用剤へ配合するための液体形のトリグリセリドを含有する油溶液中のセラミド類及びフィトステロール誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９８／５３７９７号
【特許文献２】国際公開第９９／２９２９３号
【特許文献３】特開２００８−２９７３０１号公報
【特許文献４】独国特許出願第１０２００８００１７８８．４号
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】K. Schrader, “Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika”, 第2版, p.329〜341、Huethig Buch Verlag Heidelberg
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の課題は、優れた微生物安定性並びに物理的安定性を有する、セラミド類を含有する組成物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
驚くべきことに、以下に記載される組成物が、本発明に課された課題を解決することができることが見出された。
【００１２】
したがって、本発明の対象は、Ａ）少なくとも１種のセラミド、Ｂ）少なくとも１種のスフィンゴイド塩基及びＣ）クエン酸トリエチルを含有する組成物である。
【００１３】
本発明のさらなる対象は、少なくとも１種のセラミドを含有する製剤を製造する方法並びにセラミド含有製剤の安定化のためのクエン酸トリエチルの使用である。
【００１４】
本発明の利点は、本発明による組成物が、高められた貯蔵安定性を有し、したがって、それらの性質が、殊にそれらの粘度に関して、従来技術によるセラミド含有組成物に比べてよりゆっくりと、経時的に変化することである。
【００１５】
本発明のもう１つの利点は、本発明による組成物が、従来技術によるセラミド含有組成物に比べて、著しい粘度低下なしにより多数の凍結融解ステップに耐えることである。
【００１６】
本発明による組成物の１つの利点は、製剤中の該組成物が、改善された肌感触及び／又は髪感触をもたらす、優れた官能特性を有することである。
【００１７】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、インビトロでヒト毛乳頭細胞（ＨＦＤＰＣｓ）の増殖を刺激し、これは、インビボで髪の成長の刺激に等しいことである。
【００１８】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、改善された分配性を有することである。
【００１９】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、改善された吸収性を有することである。
【００２０】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、低下された油っぽさを有することである。
【００２１】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、低下されたロウっぽさを有することである。
【００２２】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、改善されたすべりやすさを有することである。
【００２３】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、低下されたべとつきを有することである。
【００２４】
本発明による組成物のさらなる利点は、製剤中の該組成物が、その個々の成分に比べて、改善されたシルキー感／ビロード感を有することである。
【００２５】
本発明に関連して用語“セラミド”は、アシル化スフィンゴイド塩基であると理解され、ここで、該スフィンゴイド塩基は好ましくは、スフィンゴシン、スフィンガニン、６−ヒドロキシスフィンゴシン及びフィトスフィンゴシンから選択されている。
【００２６】
本発明に関連して“ｐＨ値”は、２５℃で５分撹拌後の対応する組成物について、ISO 4319 (1977)に従って校正されたｐＨ電極を用いて測定される値として定義されている。
【００２７】
示される全てのパーセント（％）は、他に示されない限り、質量パーセントである。
【００２８】
本発明による好ましい組成物は、該セラミドが、セラミドＮＰ、セラミドＡＰ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮＤＳ、セラミドＡＤＳ、セラミドＥＯＤＳ、セラミドＮＳ、セラミドＡＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＨ及びセラミドＥＯＨの群から選択されていることによって特徴付けられている。
【００２９】
本発明による組成物が、スフィンゴシン、スフィンガニン、６−ヒドロキシスフィンゴシン及びフィトスフィンゴシンの群から選択されるスフィンゴイド塩基を含有することが、本発明によれば好ましい。
【００３０】
本発明による特に好ましい組成物は、該セラミドが、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰの群から選択されており、かつ該スフィンゴイド塩基が、フィトスフィンゴシンから選択されていることによって特徴付けられている。
【００３１】
殊に、本発明による組成物が、セラミドとして、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰを含有し、かつ該スフィンゴイド塩基がフィトスフィンゴシンから選択されていることが好ましい。
【００３２】
本発明による組成物のこの好ましい実施態様において、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰが１．５〜２．５：１の質量比で、本発明による組成物中に含まれていることが好ましい。
【００３３】
本発明による好ましい組成物は、成分Ａ）：Ｂ）：Ｃ）の質量比が、２〜６：１〜２：１〜５、好ましくは２〜６：１〜２：１〜２であることによって特徴付けられており、ここで、それぞれの成分の質量は、該組成物中に含まれる全てのセラミド類、スフィンゴイド塩基もしくはクエン酸トリエチルを基準としている。
【００３４】
本発明による好ましい組成物は、高い活性成分含有率を有する作用物質濃縮物であり；本発明によるそのような好ましい組成物は、成分Ａ）及びＢ）が合計で、１．０質量％〜９．０質量％、好ましくは１．５質量％〜５．０質量％、特に好ましくは２．０質量％〜３．０質量％の量で含まれていることによって特徴付けられており、ここで、該質量パーセントは、該組成物全体を基準としている。
【００３５】
これらの作用物質濃縮物から、ブレンドすることにより、該作用物質濃度が上述の濃縮物に比較して低下されている製剤、殊に化粧品製剤を、製造することができ；本発明によるそのような選択的な好ましい組成物は、成分Ａ）及びＢ）が合計で、０．０２質量％〜０．６０質量％、好ましくは０．０３質量％〜０．４０質量％、特に好ましくは０．０５質量％〜０．３０質量％の量で含まれていることによって特徴付けられており、ここで、該質量パーセントは、該組成物全体を基準としている。
【００３６】
本発明によるそのような選択的な好ましい組成物は、殊に製剤、特に好ましくは化粧品製剤である。
【００３７】
本発明による製剤は、さらに、
エモリエント剤、
乳化剤、
増粘剤／粘度調整剤／安定剤、
ＵＶ光保護フィルター、
酸化防止剤、
ヒドロトロープ（又はポリオール）、
固体材料及び充填剤、
皮膜形成剤、
真珠光沢添加剤、
消臭剤及び制汗剤作用物質、
昆虫忌避剤、
セルフタンニング剤、
保存剤、
コンディショニング剤、
香料、
着色剤、
臭気吸収剤、
化粧品作用物質、
ケア用添加剤、
過脂肪剤、
溶剤
の群から選択される、少なくとも１種の付加的な成分を含有していてよい。
【００３８】
個々の群の例示的な代表例として使用することができる物質は、当業者に公知であり、かつ例えば独国特許出願第１０２００８００１７８８．４号（DE 102008001788.4）から読み取ることができる。この特許出願は、本明細書に参照により援用され、したがって本開示の一部を形成する。
【００３９】
さらなる任意の成分並びにこれらの成分の使用される量に関して、当業者に公知の関連したハンドブック、例えばK. Schrader, “Grundlagen und Rezepturen der Kosmetika”, 第2版, p.329〜341、Huethig Buch Verlag Heidelbergが明確に参照される。
【００４０】
それぞれの添加物の量は、意図される使用に依存する。
【００４１】
それぞれの用途のための典型的な骨格処方は、公知の従来技術であり、かつ例えばそれぞれのベース成分及び作用物質の製造者のパンフレットに含まれている。これらの既存の製剤は通例、変えずに採用することができる。しかし、必要な場合には、適合及び最適化のために、所望の変更を、簡単な試験により、煩雑さを伴うことなく行うことができる。
【００４２】
本発明による本発明の組成物が、Ｄ）コレステロールを、殊に本発明による作用物質濃縮物として、好ましくは０．１質量％〜３．０質量％、好ましくは０．３質量％〜２．０質量％、特に好ましくは０．４質量％〜１．０質量％の量で含有することが、本発明によれば好ましく、ここで、該質量パーセントは、該組成物全体を基準としている。
【００４３】
本発明によれば好ましい本発明の組成物は、エマルション、殊に水中油型エマルションである。
【００４４】
したがって、本発明による本発明の組成物が、Ｅ）少なくとも１種の乳化剤を、殊に本発明による作用物質濃縮物として、０．１質量％〜３．０質量％、好ましくは０．３質量％〜２．０質量％、特に好ましくは０．４質量％〜１．０質量％の量で含有することが、本発明によれば好ましく、ここで、該質量パーセントは、該組成物全体を基準としている。
【００４５】
本発明に関連して用語“乳化剤”は、界面活性特性を有する有機物質であると理解され、該物質は、２０℃で及び該組成物全体に対して０．５質量％の濃度で水の表面張力を４５ｍＮ／ｍ未満に低下させる能力を有することができ、かつこれらは、２０℃でその分子の少なくとも５０ｍｏｌ％が電離して存在するｐＨ値が２〜１２の間に存在しない。したがって、これらの物質は、２〜１２の全てのｐＨ値で大部分が全体として見かけ上非荷電で存在する。
【００４６】
該表面張力は、ここでは、デュヌイによるリング法によって２０℃で決定される。
【００４７】
好ましくは含まれる乳化剤は、アシルラクチレート（殊にラウロイルラクチレートナトリウム）、エトキシル化脂肪アルコール（殊にセテアレス−２５）、エトキシル化脂肪酸（殊にＰＥＧ＿１００ステアレート）、ポリグリセリンエステル（殊にポリグリセリル−３メチルグルコースジステアレート、ポリグリセリル−６ステアレート；ポリグリセリル−６ベヘネート）、グリセリンエステル、（殊にクエン酸ステアリン酸グリセリル）、エトキシル化ソルビタンエステル及びレシチンの群から選択されている。
【００４８】
本発明に関連して用語“アシルラクチレート”は、脂肪酸と乳酸及び／又はポリ乳酸との塩の形の反応生成物であると理解される。
【００４９】
本発明による特に好ましい組成物は、前記組成物が４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．４、特に好ましくは５．５〜６．９、あるいは特に好ましくは４．０〜５．４の範囲内のｐＨ値を有することによって特徴付けられている。
【００５０】
本発明のさらなる対象は、Ａ）少なくとも１種のセラミドを含有する製剤を製造する方法であって、次のプロセスステップを含む：
ａ）少なくとも１種の該セラミドを用意し、かつＣ）クエン酸トリエチルを用意し；
ｂ）成分Ａ）及びＣ）を水と一緒に混合して、成分Ａ）の溶液、殊に完全溶液を得る。
【００５１】
本発明による方法は好ましくは、Ａ）少なくとも１種のセラミド及びＢ）少なくとも１種のスフィンゴイド塩基を含有する製剤を製造する方法であって、次のプロセスステップを含む：
ａ）少なくとも１種の該セラミドを用意し、かつＣ）クエン酸トリエチルを用意し、かつ少なくとも１種の該スフィンゴイド塩基を用意し；
ｂ）成分Ａ）及びＣ）及びＢ）を水と一緒に混合して、成分Ａ）の溶液を得る。
【００５２】
本発明による方法によって製造される製剤は、好ましくは上記の本発明による組成物であり、ここで、本発明による好ましい組成物は同様に好ましくは、本発明による方法によって製造される。
【００５３】
したがって、例えば、本発明による方法において、成分Ａ）：Ｂ）：Ｃ）の質量比が、２〜６：１〜２：１〜５、好ましくは２〜６：１〜２：１〜２の質量比で、好ましくは使用され、ここで、それぞれの成分の質量は、本方法において使用される全てのセラミド類、スフィンゴイド塩基もしくはクエン酸トリエチルを基準としている。
【００５４】
本発明による方法によって製造される製剤は、殊に物理的に安定な製剤である。本発明に関連して用語“少なくとも１種のセラミドを含有する物理的に安定な製剤”は殊に、該セラミド類及び該スフィンゴイド塩基の晶出を殊に示さず、並びに２５℃で６ヶ月以上の貯蔵後に分離又は不均質性を示さない製剤であると理解される。
【００５５】
本発明による方法が、プロセスステップｂ）が少なくとも部分的に、７０℃〜１１０℃、好ましくは７５℃〜１００℃、特に好ましくは８０℃〜９０℃の温度範囲内で実施されることによって特徴付けられている場合に、本発明によれば有利であり、したがって好ましい。
【００５６】
殊に本発明によれば好ましいのは、本発明による方法が、プロセスステップｂ）において、成分Ａ）、好ましくは及びＢ）を、水と、７０℃〜１１０℃、好ましくは７５℃〜１００℃、特に好ましくは８０℃〜９０℃の温度範囲内で混合して、均質溶液を得て、成分Ｃ）を、５℃〜５０℃、好ましくは１０℃〜４０℃、特に好ましくは１５℃〜３０℃の温度範囲内で、該均質溶液と混合することによって特徴付けられている場合である。
【００５７】
本発明による好ましい方法は、プロセスステップｂ）において、該溶液が、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．４、特に好ましくは５．５〜６．９、あるいは特に好ましくは４．０〜５．４のｐＨ範囲を有することによって特徴付けられている。
【００５８】
本発明による特に好ましい方法は、プロセスステップｂ）において、少なくとも１種の乳化剤が含まれていることによって特徴付けられている。
【００５９】
この乳化剤は、本発明によれば好ましくはプロセスステップｂ）において、７０℃〜１１０℃、好ましくは７５℃〜１００℃、特に好ましくは８０℃〜９０℃の温度範囲内で、その他の成分と混合される。
【００６０】
好ましくは使用される乳化剤は、ラウロイルラクチレートナトリウム、エトキシル化脂肪アルコール（殊にセテアレス−２５）、エトキシル化脂肪酸（殊にＰＥＧ＿１００ステアレート）、ポリグリセリンエステル（殊にポリグリセリル−３メチルグルコースジステアレート、ポリグリセリル−６ステアレート；ポリグリセリル−６ベヘネート）、グリセリンエステル、（殊にクエン酸ステアリン酸グリセリル）、エトキシル化ソルビタンエステル及びレシチンの群から選択されている。
【００６１】
合計での成分Ａ）及びＢ）の、該乳化剤に対する好ましい質量比は、プロセスステップｂ）において、１：１〜１：２０、好ましくは１：２〜１：１０であり、ここで、該質量は、含まれる全てのセラミド類、スフィンゴイド塩基及び乳化剤を基準としている。
【００６２】
本発明による方法における個々の成分相互のさらに好ましい質量比は、本発明による組成物の好ましい質量比に相応する。
【００６３】
同様のことは、好ましい成分Ａ）、Ｂ）及びＣ）並びに乳化剤に当てはまる。
【００６４】
全く驚くべきことに、クエン酸トリエチルがセラミド含有製剤の安定化に有利な効果を及ぼすことが見出され；したがって、本発明のさらなる対象は、セラミド含有製剤の物理的安定化のための、殊に均質性に関して、及び／又は製剤中の少なくとも１種のセラミドの晶出の防止のための、及び／又はセラミド含有製剤の微生物安定化のための、殊にスタフィロコッカス  アウレウス（S. aureaus）、シュードモナス  エルジノーサ（P. aeruginosa）、エシェリキア  コリ（E. coli）、カンジダ  アルビカンス（C. albicans）及びアスペルギルス  ブラジリエンシス（A. brasiliensis）から選択される少なくとも１つに関して、クエン酸トリエチルの使用である。
【００６５】
以下に挙げられる例において、本発明は例により記載されるが、本発明は、用途の幅が明細書及び請求の範囲全体から明らかになり、実施例において挙げられる実施態様に限定されるものではない。
【実施例】
【００６６】
例１：微生物安定性
セラミド含有製剤を、多様な防腐剤の組み合わせを使用して、製造した。
【００６７】
該セラミド含有製剤の組成は、第１表に見出される（濃度データは質量％である）：
【表１】
2020183380.tif 000002
【００６８】
該製造を、次のように行った：
相Ａ及びＢを８５℃に温めた。ついで、相Ａを、Ystrahl撹拌機を用いて撹拌しながら、相Ｂにゆっくりと添加した。続いて、７０℃に冷却し、相Ｃを添加し、該製剤が均質になるまで該Ystrahlを用いて均質化した。撹拌しながら、続いて２５℃に冷却した。
【００６９】
この製剤に、最後のステップとして多様な防腐剤を添加し、かつ均質に撹拌した。
【００７０】
こうして得られた製剤を、保存効力試験（ＫＢＴ）にかけた。この試験を、European Pharmacopoeia 7.0、5.1.3 Efficacy of antimicrobial preservationからの対応する手順に従って実施した。該試験が、全ての生物で少なくとも基準Ｂを満たさなかった場合には、該ＫＢＴは“不合格”とみなした。
【００７１】
試験したのは、微生物スタフィロコッカス  アウレウス（S. aureaus）、シュードモナス  エルジノーサ（P. aeruginosa）、エシェリキア  コリ（E. coli）、カンジダ  アルビカンス（C. albicans）及びアスペルギルス  ブラジリエンシス（A. brasiliensis）であった：
【００７２】
次の表に、結果がまとめられている。
【表２】
2020183380.tif 000003
【００７３】
驚くべきことに、クエン酸トリエチルを含有する防腐剤の組み合わせが、該保存効力試験の要件を満たすのに対して、クエン酸トリエチルなしの防腐剤の組み合わせが、これを達成しないことが見出された。
【００７４】
例２：物理的安定性
多様な防腐剤を有する例１からのセラミド含有製剤を、該セラミド類の再結晶について付加的に試験した。これを、型式Olympus IX83の光学顕微鏡を用いて行った。第３表には、該顕微鏡検査の結果がまとめられている。
【表３】
2020183380.tif 000004
【００７５】
驚くべきことに、ここでも、該クエン酸トリエチルが、セラミド類の再結晶を防止するのに対して、クエン酸トリエチルを含有しない防腐剤が、それをできなかったことが見出された。クエン酸トリエチルなしでは、該セラミド含有製剤は、該セラミド類の明らかな再結晶を示した。
【００７６】
本発明の実施形態は次のとおりである：
１．  Ａ）少なくとも１種のセラミド、
Ｂ）少なくとも１種のスフィンゴイド塩基及び
Ｃ）クエン酸トリエチル
を含有する、組成物。
２．  前記セラミドが、セラミドＮＰ、セラミドＡＰ、セラミドＥＯＰ、セラミドＮＤＳ、セラミドＡＤＳ、セラミドＥＯＤＳ、セラミドＮＳ、セラミドＡＳ、セラミドＥＯＳ、セラミドＮＨ、セラミドＡＨ及びセラミドＥＯＨの群から選択されていることを特徴とする、前記１．に記載の組成物。
３．  前記スフィンゴイド塩基が、スフィンゴシン、スフィンガニン、６−ヒドロキシスフィンゴシン及びフィトスフィンゴシンの群から選択されていることを特徴とする、前記１．又は２．に記載の組成物。
４．  前記セラミドが、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰの群から選択されており、かつ
前記スフィンゴイド塩基が、フィトスフィンゴシンから選択されていることを特徴とする、前記１．から３．までのいずれかに記載の組成物。
５．  セラミドとして、セラミドＮＰ及びセラミドＡＰが含まれており、かつ
前記スフィンゴイド塩基が、フィトスフィンゴシンから選択されていることを特徴とする、前記１．から４．までのいずれかに記載の組成物。
６．  成分Ａ）：Ｂ）：Ｃ）の質量比が、２〜６：１〜２：１〜５であることを特徴とする、前記１．から５．までのいずれかに記載の組成物。
７．  セラミドＮＰ及びセラミドＡＰが、１．５〜２．５：１の質量比で含まれていることを特徴とする、前記５．又は６．に記載の組成物。
８．  成分Ａ）及びＢ）が合計で、１．０質量％〜９．０質量％、好ましくは１．５質量％〜５．０質量％、特に好ましくは２．０質量％〜３．０質量％の量で含まれており、ここで、前記質量パーセントは、前記組成物全体を基準としていることを特徴とする、前記１．から７．までのいずれかに記載の組成物。
９．  成分Ａ）及びＢ）が合計で、０．０２質量％〜０．６０質量％、好ましくは０．０３質量％〜０．４０質量％、特に好ましくは０．０５質量％〜０．３０質量％の量で含まれており、ここで、前記質量パーセントは、前記組成物全体を基準としていることを特徴とする、前記１．から７．までのいずれかに記載の組成物。
１０．  前記組成物が、
Ｄ）コレステロールを、
好ましくは、０．１質量％〜３．０質量％、好ましくは０．３質量％〜２．０質量％、特に好ましくは０．４質量％〜１．０質量％の量で、
含有し、ここで、前記質量パーセントは、前記組成物全体を基準としていることを特徴とする、前記１．から９．までのいずれかに記載の組成物。
１１．  前記組成物が、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．４、特に好ましくは５．５〜６．９、あるいは特に好ましくは４．０〜５．４の範囲内のｐＨ値を有することを特徴とする、前記１．から１０．までのいずれかに記載の組成物。
１２．  Ａ）少なくとも１種のセラミドを含有する製剤を製造する方法であって、次のプロセスステップを含む：
ａ）前記少なくとも１種のセラミドを用意し、かつＣ）クエン酸トリエチルを用意し；
ｂ）成分Ａ）及びＣ）を水と一緒に混合して、成分Ａ）の溶液を得る、
前記方法。
１３．  プロセスステップｂ）を少なくとも部分的に、７０℃〜１１０℃、好ましくは７５℃〜１００℃、特に好ましくは８０℃〜９０℃の温度範囲内で実施することを特徴とする、前記１２．に記載の方法。
１４．  プロセスステップｂ）において、前記溶液が、４．０〜８．０、好ましくは４．５〜７．４、特に好ましくは５．５〜６．９、あるいは特に好ましくは４．０〜５．４のｐＨ範囲を有することを特徴とする、前記１２．又は１３．に記載の方法。
１５．  セラミド含有製剤の、殊に均質性に関しての、物理的安定化のため、及び／又は製剤中の少なくとも１種のセラミドの晶出の防止のため、及び／又はセラミド含有製剤の、殊にスタフィロコッカス  アウレウス（S. aureaus）、シュードモナス  エルジノーサ（P. aeruginosa）、エシェリキア  コリ（E. coli）、カンジダ  アルビカンス（C. albicans）及びアスペルギルス  ブラジリエンシス（A. brasiliensis）から選択される少なくとも１種に関しての、微生物安定化のための、クエン酸トリエチルの使用。