(57)【要約】      （修正有）【課題】前立腺癌を治療するための組成物の提供。【解決手段】デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩を含む前立腺癌を治療するための組成物であって、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含み、患者に対して、デガレリクスの開始用量２００〜３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで開始用量の１４〜５６日後に、デガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量が５６日〜１１２日の間隔を置いて投与される組成物。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩を含む前立腺癌を治療するための組成物であって、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含み、患者に対して、デガレリクスの開始用量２００〜３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで開始用量の１４〜５６日後に、デガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量が５６日〜１１２日の間隔を置いて投与される組成物。
【請求項２】
溶剤中に溶解したデガレリクス（または薬学的に許容される塩）およびマンニトールの凍結乾燥物を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
溶剤が水である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
デガレリクスの開始用量２００〜３００ｍｇで投与され、次いで開始用量の２８日後に、デガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇで投与され、次いで１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇで、維持用量が８４日の間隔を置いて投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
開始用量の濃度が、溶剤中デガレリクス４０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
維持用量（１回または複数回）の濃度が、溶剤中デガレリクス５５〜６５ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
維持用量の濃度が、溶剤中デガレリクス６０ｍｇ／ｍＬである、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
デガレリクスの開始用量が２４０ｍｇである、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
維持用量が３６０ｍｇまたは４８０ｍｇである、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩を含む前立腺癌を治療するための組成物であって、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含み、患者に対して、デガレリクスの開始用量２４０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度４０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで開始用量の２８日後に、デガレリクスの維持用量４８０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度６０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量４８０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度６０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量が８４日の間隔を置いて投与される組成物。
【請求項１１】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩を含む前立腺癌を治療するための組成物であって、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含み、患者に対して、デガレリクスの開始用量２４０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度４０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで開始用量の２８日後に、デガレリクスの維持用量３６０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度６０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３６０ｍｇ、溶剤中デガレリクス用量濃度６０ｍｇ／ｍＬで、各回
の維持用量が８４日の間隔を置いて投与される組成物。
【請求項１２】
開始用量の２８日後に、患者のデガレリクスの血漿中トラフ濃度平均値が９ｎｇ／ｍＬ以上となり、治療継続期間中９ｎｇ／ｍＬ以上の血漿中トラフ濃度に維持される、請求項１〜１１のいずれかに記載の患者において前立腺癌を治療するための組成物。
【請求項１３】
開始用量の３日後に、患者の血清テストステロンレベルが０．５ｎｇ／ｍＬ以下となり、治療継続期間中０．５ｎｇ／ｍＬ以下に維持される、請求項１〜１２のいずれかに記載の患者において前立腺癌を治療するための組成物。
【請求項１４】
溶剤中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレリクスの濃度が溶剤中デガレリクス５０〜８０ｍｇ／ｍＬである医薬製剤。
【請求項１５】
溶剤が水である、請求項１４に記載の製剤。
【請求項１６】
添加剤がマンニトールである、請求項１４または１５に記載の製剤。
【請求項１７】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の濃度が、溶剤中デガレリクス５５〜６５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは溶剤中デガレリクス６０ｍｇ／ｍＬである、請求項１４〜１６のいずれかに記載の製剤。
【請求項１８】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の量が３２０〜５５０ｍｇである、請求項１４〜１７のいずれかに記載の製剤。
【請求項１９】
デガレリクスの量が３６０ｍｇまたは４８０ｍｇである、請求項１４〜１８のいずれかに記載の製剤。
【請求項２０】
溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで溶剤中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む組成物を提供するための部品キットであって、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物の１つまたは複数の容器ならびに溶剤の１つまたは複数の容器を、任意に組成物を注射する手段とともに含む部品キット。
【請求項２１】
溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで溶剤中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む組成物を提供するための、請求項２０に記載の部品キット。
【請求項２２】
前立腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含む組成物を、デガレリクスの開始用量２００〜３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与し、次いで開始用量の１４〜５６日後に、デガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与し、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量を５６日〜１１２日の間隔を置いて投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、前立腺癌を治療するための組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
前立腺癌は、工業化世界における男性の主要な死因および病因である。前立腺癌の大部分はテストステロン依存性に増殖し、進行性前立腺癌の管理における現在の医療的アプローチは、アンドロゲン遮断を含む。その目的は、血清テストステロン（Ｔ）を去勢レベル未満（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）まで低下させることである。これは、例えば両側精巣摘出術により、またはゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体アゴニストの投与により達成することができる。
【０００３】
ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）は、視床下部によって産生され、下垂体において受容体と相互作用して黄体形成ホルモン（ＬＨ）の産生を刺激する天然ホルモンである。ＬＨの産生を低下させるために、ロイプロリド（Ｌｕｐｒｏｎ）およびゴセレリンなどのＧｎＲＨ受容体（ＧｎＲＨ−Ｒ）のアゴニストが開発されてきた。このようなＧｎＲＨ−Ｒアゴニストは、最初はＬＨの放出を刺激するように作用し、長期間の治療後に初めて、ＬＨがそれ以上産生されなくなるようＧｎＲＨ−Ｒを脱感作するように作用し、最終的に精巣によるテストステロン産生の抑制をもたらす。しかし、そのアゴニストによるＬＨ産生の初期刺激は、男性ホルモン産生の初期急増につながる。「テストステロン急増」または「フレア反応」として知られるこの現象は、２〜４週間もの間にわたって持続し、前立腺癌を刺激する可能性がある。これは、現在の症状の悪化または脊髄圧迫、骨痛および尿道閉塞などの新たな症状の出現につながり得る。この問題を回避するために取られてきた１つのアプローチは、総アンドロゲン除去療法（ＡＡＴ）として知られる、ＧｎＲＨ−Ｒアゴニストの投与と、フルタミドまたはビカルタミドなどの抗アンドロゲン薬との併用であった。しかし、抗アンドロゲン薬の使用は、肝臓および胃腸における重大な副作用を伴う。
【０００４】
ゴナドトロピン放出ホルモン受容体（ＧｎＲＨ−Ｒ）のアンタゴニストは、ＧｎＲＨアゴニストに伴う「テストステロン急増」または「フレア反応」を克服するために開発されてきた。ＧｎＲＨアンタゴニストは、ＧｎＲＨ受容体に競合的に結合してこれを遮断し、ＬＨおよび卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の分泌の急速な低下を引き起こすことによって、初期刺激／急増を伴わずにテストステロン産生を低下させる。しかし、ＧｎＲＨアンタゴニストペプチドは、ヒスタミン放出活性の発生を伴うことが多い。
【０００５】
前立腺癌を治療するためのアンドロゲン遮断療法における、ＧｎＲＨアゴニストおよびアンタゴニストの両方の使用では、有望な結果が得られたが、その一方で入手可能な薬剤の相対的安全性に関する懸念がある。例えば、ＧｎＲＨアンタゴニストであるＡｂａｒｅｌｉｘ（商標）は、低血圧および失神を伴うアナフィラキシーを含めた重大なアレルギー反応のリスクをもたらすことが見出され、さらに治療経過中において効力が失われる場合があることも見出された。実際のところ、Ａｂａｒｅｌｉｘ（商標）（米国においてはＰｌｅｎａｘｉｓ（商標））は最終的に承認されたが、それは進行性前立腺癌を伴う選ばれた患者についてのみに過ぎず、これらの問題と明らかに関係のある商業上の理由によって、２００５年に結局、市場から撤退した。特に、特定のアンドロゲン遮断療法が心血管の健康に有害な影響を及ぼし得ることが示唆されている（Ｙａｎｎｕｃｃｉら（２００６年）Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ  １７６巻：５２０〜５２５頁、およびＥｔｚｉｏｎｉら（１９９９年）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．９１巻：１０３３頁を参照されたい）。
【０００６】
本出願人らは、前立腺癌を治療するための第三世代ＧｎＲＨアンタゴニスト、すなわちデガレリクスを開発した。デガレリクスは、ＧｎＲＨの合成デカペプチドアンタゴニストである。多施設無作為化試験における長期的評価によって、デガレリクスは有効であり、かつ全身性アレルギー反応の所見を伴うことなく、忍容性が良好であることが実証された。（Ｋｏｅｃｈｌｉｎｇら、「種々のＧｎＲＨアンタゴニストがヒト皮膚からのヒスタミン放出に及ぼす影響（Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ＧｎＲＨ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ  ｏｎ  ｈｉｓｔａｍｉｎｅ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｓｋｉｎ）」；Ｐｏｓｔｅｒ，８ｔｈ  Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．ＧｎＲＨ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ＆  Ｈｕｍａｎ  Ｒｅｐ．；Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、２００９年３月（投稿中）を参照されたい）。月１回投与製剤としての販売承認申請／新薬申請が、２００８年２月２７日にＦＤＡおよびＥＭＥＡに提出された。２００８年１２月２４日にＦＤＡから、および２００９年２月２７日にＥＭＥＡから販売承認が得られた。
【０００７】
しかし、投与要件を最小化（故に、例えば患者の月１回の通院の必要性を減少）しつつ、血清テストステロンを長期間（例えば１年間以上にわたって）０．５ｎｇ／ｍＬ未満に維持する治療レジメンの必要性が存在する。
【０００８】
本出願人らは、より長期間にわたって血清テストステロンを０．５ｎｇ／ｍＬ未満に維持（すなわち、テストステロンブレイクスルーを予防）するためには、（デガレリクスの）血漿中トラフ濃度中央値が９〜１０ｎｇ／ｍＬ超、好ましくは１１または１２または１３ｎｇ／ｍＬ超に維持されるようにデガレリクスを投与することが必要なことを見出した（図１を参照されたい）。従来の製剤（例えば月１回投与の製剤）は、テストステロンブレイクスルーを３ヵ月間にわたって予防しない。しかし、単に用量を増加することは、副作用のリスクからも、用量サイズが扱いにくくなり得ることからも容易ではない。
【０００９】
デガレリクスは、皮下注射用の溶液として再溶解される（デガレリクス酢酸塩の）粉末として処方される。粉末は、注射用水（「ＷＦＩ」）で、あるいはデガレリクスの用量および濃度によっては、等張性を維持するためにマンニトール液（例えば２．５％または５％）で再溶解される。
【００１０】
水性媒体中では５ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で、デガレリクス酢酸塩は核形成依存性フィブリル化を示し、これが注射部位においてインビボのゲル様のデポーを形成する能力を該物質に与えている。したがって、血漿などの体組織に接触すると、デガレリクスは自発的にゲルのデポーを形成する。次いでデガレリクスは、持続的な拡散によりデポーから放出される。デガレリクスのフィブリル化は、核形成依存的な機序に従っており、故にデポーの性質は主にデガレリクス濃度に関連している。
【００１１】
デガレリクスは２つの段階、すなわち最初の高い血漿中濃度レベルの原因である投与直後における急速な放出と、維持期の血漿中濃度レベルを決定する緩徐な放出の段階において、デポーから放出されることが提案された。デガレリクスの薬物動態（ＰＫ）モデリングにおいては、これら２つの異なる段階は、デポーからの放出を制御する２つの一次入力の段階、すなわち、最初の急速な放出の原因であり、急速吸収半減期によって表現される急速入力と、観察された長期的段階の原因であり、緩徐吸収半減期によって表現される緩徐入力として説明されてきた。
【００１２】
濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ）は、注射液の用量および濃度の両方に関連する。用量の増加とともにＡＵＣは増加するが、注射液の濃度を増加すれば、ＡＵＣは減少する。したがって、１０、２０、３０、４０、および６０ｍｇ／ｍＬの用量濃度を使用した場合の絶対バイオアベイラビリティは、それぞれ４３．４％、４０．０％、３１．１％、２７．
４％および２１．３％と推定された。つまり、濃度を増加すると全体的なバイオアベイラビリティが減少する。濃度を増加することに対する実用上の利点は、注射液の容量が減少し、それに伴い患者のコンプライアンスの可能性が増加することなどであると認められる。
【００１３】
本出願人らは、例えば維持期に適用されるようなデガレリクスの高用量および高濃度での投与は、得られるデポーからの、デガレリクスのより緩徐な放出特性につながることを（上で論じたデガレリクスのバイオアベイラビリティの全体的な減少とともに）予想外に見出した。この驚くべき効果は、デガレリクスの規定された用量、規定された高濃度での投与によって、所望の治療効果（すなわち、必要とされる血漿中濃度）を有するのに十分なデガレリクスを放出するが、その血漿中濃度が治療的に有効なレベルに長期間（開始用量が十分であるとして、例えば３ヵ月以上）維持されるように十分緩徐にそれを放出する、デポーが得られることを意味する。デガレリクスの濃度を増加することは、持続的な放出能力が実際に増大するという予想外の有益性とともに、これらのより高い用量においても注射液のサイズが扱いやすいことを意味する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本出願人らは、本発明にしたがって投与した場合に、月１回の注射を必要とすることなくデガレリクスの持続放出を得ることができる、デガレリクスを高用量および高濃度で投与するための組成物を開発した。
【００１５】
したがって本発明によれば、第１の観点では、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩（例えば酢酸塩）を含む前立腺癌を治療するための組成物であって、溶剤（例えば水性の溶剤、例えば水）中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物（例えば共凍結乾燥物、例えば糖、例えばマンニトール）を含み、患者に対して、デガレリクスの開始用量２００〜３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで開始用量の１４〜５６日後に、デガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与され、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量が５６日〜１１２日の間隔を置いて投与される組成物が提供される。
【００１６】
一例では、該組成物は、患者に対して開始用量２００〜３００ｍｇで投与され、次いで開始用量の１ヵ月後、例えば２８日後に、維持用量３２０〜５５０ｍｇで投与され、次いで１回または複数回のさらなる維持用量３２０〜５５０ｍｇで、維持用量が３ヵ月（例えば８４日）の間隔にて投与される。デガレリクスの開始用量は、例えば２４０ｍｇ、例えば、溶剤中デガレリクス濃度４０ｍｇ／ｍＬであることができる。維持用量、または各回の維持用量は、例えば３６０ｍｇまたは４８０ｍｇ、例えば、溶剤中デガレリクス濃度６０ｍｇ／ｍＬであることができる。
【００１７】
デガレリクス（またはその薬学的に許容される塩）は、例えば水性の溶剤、例えば水（例えばＷＦＩ）、または水とマンニトールの溶液などの溶剤中の液剤として投与されるものである。開始用量および維持用量は、注射により投与されるものであってもよい。維持用量は、好ましくは、各回が維持用量の（実質的に）半分を含む２回の注射として投与される。該組成物によって、例えば開始用量の２８日後から、デガレリクスの治療的に有効な血漿中トラフ濃度平均値（血漿中濃度９ｎｇ／ｍＬ以上、好ましくは１０ｎｇ／ｍＬ以上、例えば１２ｎｇ／ｍＬ以上、当技術分野で知られる技術によって測定）を得ることができ、この治療的に有効な濃度を、例えば少なくとも３６５日間および／または治療継続期間にわたって維持することができる。本明細書において、用語「治療継続期間」は、維
持用量が投与される限りの間を意味し、したがって「この治療的に有効な濃度を治療継続期間にわたって維持する」とは、治療的に有効な濃度が、少なくとも最後の維持用量が投与されるまで維持されることを意味する。該組成物は、開始用量の例えば３日後から、例えば７日後から、例えば１４日後から、例えば２８日後から、患者の血清テストステロンレベルを０．５ｎｇ／ｍＬ以下に低下させることができ、例えば少なくとも３６５日間および／または治療継続期間にわたって、血清テストステロンレベルを０．５ｎｇ／ｍＬ以下に維持することができる。
【００１８】
実験により２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）が有効な開始用量であることが立証された。１ヵ月間の投与計画試験においては、２種類の月１回維持用量、すなわち１６０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）および８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）が、２８日目から３６４日目までのテストステロン奏効率それぞれ１００％および９８％と有効であることが実証された。しかし、２４０ｍｇ、１６０ｍｇまたは８０ｍｇの用量では、テストステロンの抑制は注射後３ヵ月にわたって持続しないであろう。したがって、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）では、追加的な用量が３ヵ月より前に（例えば２８日目に）必要とされるであろう。４８０ｍｇの「真」の３ヵ月投与スケジュール［すなわち、開始用量４８０ｍｇとともに、３、６、９ヵ月目のさらなる用量］のシミュレーションでは、ＰＫのトラフレベル（デガレリクス濃度）はおよそ８ｎｇ／ｍＬとなり、不十分であることを示唆している。０ヵ月目の投与および１ヵ月目の追加的な投薬をもって、定常状態レベルにより速やかに到達すると考えられ、これが（製剤形態、用量および濃度とともに）重要である。「真」の３ヵ月デポーとするために、開始用量としてより高い用量を用いることは現実的ではない。これは、血漿中デガレリクス濃度を増加させるための開始期／初回投与期の十分な放出と、同時に３ヵ月にわたり十分に高い定常状態濃度を達成するための長期の十分な放出とが併せて必要とされるためである。本出願人らは驚くべきことに、規定された組成物によって、例えば開始用量の２８日後から、デガレリクスの治療的に有効な血漿中濃度平均値（血漿中トラフ濃度９ｎｇ／ｍＬ以上）を得ることができ、この治療的に有効な濃度を、月１回の維持用量を必要とすることなく、例えば少なくとも３６５日間および／または治療継続期間にわたって維持することができることを見出した。さらに驚くべきことに、本出願人らによる規定された組成物（この方法において使用する場合）および治療は、（デガレリクスの用量２４０ｍｇ、濃度４０ｍｇ／ｍＬの投与と比較した）注射に関連する副作用の有意な増加を伴わない。規定された維持用量（１回または複数回）におけるデガレリクスの高い用量（および濃度）を念頭に置けば、このことは特に意義深い。
【００１９】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量濃度は、溶剤中デガレリクス５０〜８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５５〜６５ｍｇ／ｍＬであることができる。本出願人らは、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩（例えば酢酸塩）の維持用量［例えば水などの溶剤中に、デガレリクスおよび添加剤（例えば共凍結乾燥物、例えばマンニトール）を含む凍結乾燥物を溶解することにより形成される］、例えば３６０ｍｇ、４８０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度、例えば５５〜６５ｍｇ／ｍＬの間、例えば６０ｍｇ／ｍＬの投与が特に有効となり得ることを見出した。デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量４８０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度６０ｍｇ／ｍＬの８４日の間隔（３ヵ月に１回）での投与（例えば開始用量の２８日（１ヵ月）後に最初の維持用量を開始する）によって、テストステロンの有効な抑制（すなわち０．５ｎｇ／ｍＬ未満へのテストステロンの速やかな低下、およびこのレベル未満の維持、それに伴うテストステロンブレイクスルーの予防）を、１年に及ぶ期間あるいはそれ以上にわたって、有害作用の有意な可能性なしに得ることができる。副作用がないことは、高用量および２回の注射であることを考慮すれば、特に注目すべきである。驚くべきことに、それよりはるかに低い１ヵ月用量（これは１回の注射である）と比較して
、注射に関連する副作用の増加がない。
【００２０】
本発明のさらに別の観点においては、溶剤（例えば水性の溶剤、例えば水）中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩（例えばデガレリクス酢酸塩）および添加剤（例えば共凍結乾燥物、例えばマンニトール）の凍結乾燥物を含み、デガレリクスの濃度が、溶剤中デガレリクス４０〜８０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは５０〜８０ｍｇ／ｍＬである医薬製剤（例えば注射用製剤）が提供される。デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の濃度は、溶剤中デガレリクス５０〜８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５５〜６５ｍｇ／ｍＬであることができる。デガレリクスの量は、３２０〜５５０ｍｇの間（例えば３５０〜４９０ｍｇの間、例えば４４０〜５２０ｍｇの間）であることができる。デガレリクスの量は、例えば２４０ｍｇ、３６０ｍｇまたは４８０ｍｇであってもよい。該医薬製剤は、例えば注射によって、例えば単回の注射として、好ましくは２回の注射などとして投与することができる。
【００２１】
本発明のさらに別の観点においては、溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで溶剤（例えば水性の溶剤、例えば水）中に溶解したデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩（例えばデガレリクス酢酸塩）および添加剤（例えば共凍結乾燥物、例えば糖、例えばマンニトール）の凍結乾燥物を含む組成物を提供するための部品キットであって、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物の１つまたは複数の容器（例えばバイアル）ならびに溶剤の１つまたは複数の容器（例えばバイアル、プレフィルドシリンジ）を、任意に投与（例えば注射）用手段（例えば注射器および／または安全針、カニューレなど）とともに含む部品キットが提供される。キットは、任意に、溶剤の容器（複数可）（例えばプレフィルドシリンジ、バイアル）とデガレリクスの容器（複数可）（例えばバイアル）の間を溶剤が移動する（移動を改善する）手段（例えばアダプタ手段、例えばアダプタ）を含んでいてもよい。キットはまた、任意に、再溶解をさらに改善または改良するデバイス（例えば旋回デバイス）も含んでいてもよい。キットは、２０〜８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５０〜８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５５〜６５ｍｇ／ｍＬ、例えば５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４ｍｇ／ｍＬのデガレリクス濃度を有する溶液を提供することができる。デガレリクスの量は、デガレリクス２２０〜５５０ｍｇの間、例えば３２０〜５５０ｍｇの間（例えば３５０〜４９０ｍｇの間、例えば４４０〜５２０ｍｇの間）であることができる。デガレリクスの量は、例えば２４０ｍｇ、３６０ｍｇまたは４８０ｍｇであってもよい。一例では、キットは、デガレリクス４８０ｍｇを濃度６０ｍｇ／ｍＬで有する溶液を提供することができる。キットは、例えばデガレリクス２４０ｍｇの２つの容器（例えばバイアル）と、例えば液剤（例えば１０ｍＬのＷＦＩ）の単一の容器（バイアル）とを含んでいてもよい。デガレリクスの各々のバイアルを例えば４．２ｍＬのＷＦＩと混合すると、デガレリクス約２４０ｍｇ、濃度６０ｍｇ／ｍＬの溶液４ｍＬが得られ、２つのバイアルを合わせると、単回の注射またはより好ましくは２回の注射用の維持用量８ｍＬが構成されることを、当業者には容易に理解されよう。さらなる例では、キットは、デガレリクス２４０ｍｇ（添加剤入りの凍結乾燥物として）の２つの容器（例えばバイアル）および、例えば各々がＷＦＩ（４．２ｍＬ）を含む、２つのプレフィルドシリンジを含んでいてもよい。４．２ｍＬのＷＦＩを含むプレフィルドシリンジを、容器のうち１つのデガレリクス２４０ｍｇと混合すると、デガレリクス約２４０ｍｇ、濃度約６０ｍｇ／ｍＬの溶液（注射液）４ｍＬが得られ、このようなシリンジおよび容器２つずつを合わせると、［２回の注射としての］注射用の維持用量（４８０ｍｇ）８ｍＬが構成されることを、当業者には容易に理解されよう。
【００２２】
本発明のさらに別の観点においては、前立腺癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、溶剤中に溶解したデガレリクスおよび添加剤の凍結乾燥物を含む組成
物を、デガレリクスの開始用量２００〜３００ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度２０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与し、次いで開始用量の１４〜５６日後に、デガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで投与し、次いで（任意に）１回または複数回のさらなるデガレリクスの維持用量３２０〜５５０ｍｇ、溶剤中デガレリクス濃度５０〜８０ｍｇ／ｍＬで、各回の維持用量を５６日〜１１２日の間隔を置いて投与することを含む方法が提供される。
【００２３】
デガレリクスは、開始用量２００〜３００ｍｇで投与し、次いで開始用量の２８日（１ヵ月）後に、維持用量３２０〜５５０ｍｇで投与し、次いで１回または複数回のさらなる維持用量３２０〜５５０ｍｇで、維持用量（１回または複数回）を８４日（３ヵ月）の間隔を置いて投与することができる。
【００２４】
デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量（１回または複数回）濃度は、５０〜８０ｍｇ／ｍＬ、例えば５５〜６５ｍｇ／ｍＬであってもよい。
【００２５】
本発明のさらに別の観点においては、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の凍結乾燥物が２００ｍｇ〜３００ｍｇの範囲の量で存在する少なくとも１つの開始用量容器と、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の凍結乾燥物が３２０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量で存在する少なくとも１つの維持用量容器と、溶剤を含む少なくとも１つの容器とを含むキットが提供される。一例では、キットは、デガレリクス４８０ｍｇを濃度６０ｍｇ／ｍＬで有する溶液を提供することができる。キットは、例えばデガレリクス２４０ｍｇの２つの容器（例えばバイアル）と、例えば液剤（例えば６ｍＬまたは１０ｍＬのＷＦＩ）の単一の容器（バイアル）とを含んでいてもよい。デガレリクスの各々のバイアルを例えば４．２ｍＬのＷＦＩと混合すると、デガレリクス約２４０ｍｇ、溶剤中の濃度６０ｍｇ／ｍＬの溶液４ｍＬが得られ、２つのバイアルを合わせると、単回の注射またはより好ましくは２回の注射用の維持用量８ｍＬが構成されることを、当業者には容易に理解されよう。
【００２６】
さらに別の例では、本開示によるキットは、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含み、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の凍結乾燥物が３２０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲の量で存在する少なくとも１つの第１の容器と、溶剤を含む少なくとも１つの第２の容器とを含む。
【００２７】
本発明のさらに別の観点においては、それを必要とする患者において前立腺癌を治療するための開始用量濃度および維持用量濃度を調製する方法が提供される。この方法は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む少なくとも１つの開始用量容器と、溶剤を含む少なくとも１つの容器とを組み合わせ、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物が溶剤中に溶解して、２０〜８０ｍｇ／ｍＬの溶剤中デガレリクス濃度範囲を達成し、開始用量濃度を形成するステップと、開始用量の形成より１４〜５６日の範囲の間隔を置いた後に、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む少なくとも１つの維持用量容器と、溶剤を含む少なくとも１つの第２の容器とを組み合わせ、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物が溶剤中に溶解して、５０〜８０ｍｇ／ｍＬの溶剤中デガレリクス濃度範囲を達成し、維持用量濃度を形成するステップと、少なくとも１つの維持用量容器と溶剤を含む少なくとも１つの容器とを組み合わせて、維持用量濃度を形成する前記ステップを、少なくとも１回、前回の維持用量の組合せから５６日〜１１２日の範囲の間隔を置いた後で繰り返すステップとを含む。
【００２８】
本発明のさらに別の観点においては、前立腺癌を治療するための組成物を調製する方法が提供される。この方法は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物を含む少なくとも１つの第１の容器と、溶剤を含む少なくとも１つの第２の容器とを組み合わせ、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩および添加剤の凍結乾燥物が溶剤中に溶解して、５０〜８０ｍｇ／ｍＬの溶剤中デガレリクス濃度範囲を達成し、維持用量濃度を形成するステップを含む。
【００２９】
維持用量濃度に関しては、該調製方法によって、５０〜８０ｍｇ／ｍＬの間、例えば５５〜６５ｍｇ／ｍＬ、例えば５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３または６４ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の数値の溶剤中デガレリクス濃度を有する溶液を得ることができる。デガレリクスの用量は、３２０ｍｇ〜５５０ｍｇ（例えば３５０ｍｇ〜５２０ｍｇ、例えば４４０ｍｇ〜４９０ｍｇ）の範囲であってもよい。デガレリクスの用量は、例えば、２４０ｍｇ（開始用量）、３６０ｍｇ（維持用量）または４８０ｍｇ（維持用量）であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】治療成功率（テストステロンが０．５ｎｇ／ｍＬ以下の患者の割合）対血漿中デガレリクス濃度を表すグラフである。
【図２】３ヵ月間の異なる投与計画後におけるデガレリクスの血漿中トラフ濃度レベル中央値およびテストステロンの反応を表すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
定義
本明細書において、用語「初期用量」、「開始用量」および「初回投与用量」は、互換可能に使用される。用語「血漿中濃度」は、「血漿中トラフ濃度」を意味する。
【００３２】
治療１ヵ月間は通常２８日間と考えられ、また本明細書中に記載の臨床試験結果において使用される場合、２８日間と定義される。これによって、２ヵ月間は５６日間を指し、３ヵ月間は８４日間を指し、４ヵ月間は１１２日間を指し、以下同様である。
【００３３】
用語「前立腺癌」は、前立腺の細胞が変異し制御不能に増殖し始める、前立腺のあらゆる癌を指す。用語「前立腺癌」は、早期、限局性の前立腺癌および後期、局所進行性の前立腺癌（癌細胞が前立腺から体の他の部分、特に骨とリンパ節へと広がる（転移する））を含む。
【００３４】
デガレリクスおよび関連の医薬製剤
デガレリクスは、５位および６位においてｐ−ウレイド−フェニルアラニンを組み込んでいるＧｎＲＨデカペプチド（ｐＧｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−ＮＨ２）の類似体である、強力なＧｎＲＨアンタゴニストである（Ｊｉａｎｇら（２００１年）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４４巻：４５３〜６７頁）。これは、アンドロゲン遮断が保証される前立腺癌患者（既に前立腺切除術または放射線療法を受けた後に、ＰＳＡレベルが上昇している患者を含む）の治療に適用される。
【００３５】
デガレリクスは、下垂体ＧｎＲＨ受容体に競合的および可逆的に結合し、それによってゴナドトロピン、およびその結果としてテストステロン（Ｔ）の放出を急速に低下させる、選択的ＧｎＲＨ受容体アンタゴニスト（遮断薬）である。前立腺癌は、ホルモン感受性前立腺癌の治療における大原則であるテストステロン遮断に対して感受性である。ＧｎＲＨアゴニストとは異なり、ＧｎＲＨ受容体遮断薬は、治療開始後の黄体形成ホルモン（ＬＨ）急増、それに続くテストステロン急増／腫瘍刺激、および潜在的な症候性フレアを誘発しない。
【００３６】
有効成分デガレリクスは合成直鎖デカペプチドアミドであり、７個の非天然アミノ酸を含有し、そのうちの５個がＤ−アミノ酸である。この薬剤物質は酢酸塩であるが、物質の活性部分は遊離塩基としてのデガレリクスである。デガレリクスの酢酸塩は、（凍結乾燥後に得られる低密度の）白色からオフホワイトの非晶質粉末である。その化学名は、Ｄ−アラニンアミド、Ｎ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−４−［［［（４Ｓ）−ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−４−ピリミジニル］カルボニル］アミノ］−Ｌ−フェニルアラニル−４−［（アミノカルボニル）アミノ］−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリルである。これは、実験式Ｃ８２Ｈ１０３Ｎ１８Ｏ１６Ｃｌおよび分子量１，６３２．３Ｄａを有する。デガレリクスの化学構造は以前に示されており（欧州特許第１００３７７４号、米国特許第５，９２５，７３０号、米国特許第６，２１４，７９８号）、式：Ａｃ−Ｄ−２Ｎａｌ−Ｄ−４Ｃｐａ−Ｄ−３Ｐａｌ−Ｓｅｒ−４Ａｐｈ（Ｈｏｒ）−Ｄ−４Ａｐｈ（Ｃｂｍ）−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ（ｉＰｒ）−Ｐｒｏ−Ｄ−Ａｌａ−ＮＨ２によって表すことができる。
【００３７】
デガレリクスは、以下にさらに詳しく記載するように、通常は腹部において、（静脈投与ではなく）皮下投与するために処方することができる。皮下注射により投与される他の薬剤と同様に、注射部位を定期的に変えて、治療を注射部位の不快感に適応させ得るようにしてもよい。一般に、注射は患者が圧力に曝されることのない領域、例えばウエストバンドやベルトに近くなく、また肋骨に近くない領域に施されるべきである。
【００３８】
皮下注射または筋肉内注射によるデガレリクスの投与は良好に作用するが、毎日注射することは一般に患者に好まれないので、国際公開第０３／００６０４９号ならびに米国特許出願公開第２００５０２４５４５５号および第２００４００３８９０３号にさらに詳しく記載されているように、デガレリクスのデポー剤を利用することができる。簡潔に言えば、デガレリクスの皮下投与は、このペプチドをゲル様のデポーから（典型的には）１〜３ヵ月間にわたって放出させるデポー技術を使用して実施することができる。デガレリクス（および関連するＧｎＲＨアンタゴニストペプチド）はＧｎＲＨ受容体に対し高い親和性を有し、他のＧｎＲＨ類似体よりもはるかに水に溶けやすい。デガレリクスおよびこれらの関連するＧｎＲＨアンタゴニストは、皮下注射の後にゲルを形成することができ、このゲルは、数週間どころか数カ月にもわたってこのペプチドを放出するデポーとして作用することができる。
【００３９】
したがって、デガレリクスは、注射（例えば上記のようにデポーを形成するための、例えば皮下注射）用の溶液として（溶剤とともに）再溶解される粉末として提供し得る。粉末は、デガレリクス（例えば酢酸塩として）およびマンニトールを含む凍結乾燥物として提供し得る。適切な溶剤は、水（例えば注射用水、またはＷＦＩ）である。溶剤は、例えば６ｍＬの溶剤を含む容器（例えばバイアル）中に提供し得る。例えば、デガレリクスは、溶液各１ｍＬが約４０ｍｇのデガレリクスを含むように３ｍＬのＷＦＩとともに再溶解するため、１２０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含むバイアル中に提供し得る。つまり再溶解すると、約１２０ｍｇのデガレリクスを含む注射用の溶液３ｍＬが得られる。このような溶液の２回分の注射は、デガレリクス約２４０ｍｇ、濃度４０ｍｇ／ｍＬの開始用量を提供する。別の例では、デガレリクスは、２４０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含むバイアル中に提供し得る。約４ｍＬのＷＦＩとともに再溶解した後、溶液各１ｍＬは約６０ｍｇのデガレリクスを含む。このような溶液の２回分の注射は、デガレリクス約４８０ｍｇ、濃度６０ｍｇ／ｍＬの維持用量を提供する。別の例では、デガレリクスは、１８０ｍｇのデガレリクス（酢酸塩）を含むバイアル中に提供し得る。約３ｍＬのＷＦＩとともに再溶解した後、溶液各１ｍＬは約６０ｍｇのデガレリクスを含む。このような溶液の
２回分の注射は、デガレリクス約３６０ｍｇ、濃度６０ｍｇ／ｍＬの維持用量を提供する。注射の準備ができた再溶解済み溶液は、視覚的に透明な液体として知覚されるべきである。
【００４０】
デガレリクスの投与計画は、開始用量２４０ｍｇとして、デガレリクス製剤約４０ｍｇ／ｍＬの３ｍＬを２回の注射として投与し、次いで維持用量４８０ｍｇとして、デガレリクス製剤約６０ｍｇ／ｍＬの４ｍＬを２回の注射として投与することができる。
【００４１】
開始用量の投与後に、次いで維持用量が、１４〜５６日の範囲の間隔、例えば１４日、２８日、５６日、またはその間の任意の間隔で、さらには例えば２８日の間隔で投与される。維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩、添加剤、および溶剤を含む。維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩３２０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲、例えば３２０ｍｇから、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、またはその間の任意の数値であり、さらには例えばデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩３６０ｍｇまたは４８０ｍｇである。デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば５０ｍｇ／ｍＬから、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の数値であり、さらには例えばデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩６０ｍｇ／ｍＬである。ある例では、デガレリクスの投与計画は、開始用量の投与後に、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩の維持用量３６０ｍｇまたは４８０ｍｇとして、溶剤中約６０ｍｇ／ｍＬの４ｍＬを２回の注射として投与することができる。
【００４２】
さらなる維持用量は、最初の維持用量の投与後に、５６日〜１１２日の間隔、例えば５６日、８４日、１１２日、またはその間の任意の間隔で、さらには例えば８４日で投与することができる。さらなる維持用量（１回または複数回）の投与は、必要に応じて継続してよい（例えば維持用量は、前回の維持用量の５６〜１１２日後に投与してもよい）。さらなる維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩、添加剤、および溶剤を含む。さらなる維持用量は、デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩３２０ｍｇ〜５５０ｍｇの範囲、例えば３２０ｍｇから、３４０ｍｇ、３６０ｍｇ、３８０ｍｇ、４００ｍｇ、４２０ｍｇ、４４０ｍｇ、４６０ｍｇ、４８０ｍｇ、５００ｍｇ、５２０ｍｇ、５４０ｍｇ、５５０ｍｇ、またはその間の任意の数値であり、さらには例えばデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩３６０ｍｇまたは４８０ｍｇである。デガレリクスまたはその薬学的に許容される塩のさらなる維持用量の濃度は、５０ｍｇ／ｍＬ〜８０ｍｇ／ｍＬの範囲、例えば５０ｍｇ／ｍＬから、５５ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、６５ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、またはその間の任意の数値であり、さらには例えばデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩６０ｍｇ／ｍＬである。
【実施例】
【００４３】
投与および投薬量
実施例１−臨床試験
デガレリクス開発プログラムの進行中にわたって、母集団の薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）モデリングおよびシミュレーションを用いて、ＰＫデータおよびＰＤデータならびにこれらと他のパラメータとの関連性についてより良い理解を得た。以前の試験で得られた結果により、デガレリクスの血漿中トラフ濃度中央値７．３４ｎｇ／ｍＬでは、９６％の患者が２８日目に血清テストステロン（Ｔ）≦０．５ｎｇ／ｍＬを達成し、血漿中濃度中央値４．５４ｎｇ／ｍＬでは、この同じ患者群の８３％が８４日目にＴ≦０．５ｎｇ／ｍＬとなることが実証された。該母集団における変動のため、この血漿中濃度中央値は、
約９５％の患者においてテストステロンの抑制を長期間維持するのに十分ではないと考えられた。故に、１ヵ月間投与計画プログラムに関する第３相試験において、投与される用量は９ｎｇ／ｍＬ以上のデガレリクスの血清中トラフレベル平均値を生じるはずであることが提案された。
【００４４】
２８日目より後の去勢された患者［（Ｔ）≦０．５ｎｇ／ｍＬ］の割合とデガレリクス濃度との関係を、図１に示す。これは臨床試験における１４７３名の前立腺癌患者からのデータに基づいており、ＰＫレベルを０〜１、１〜２、２〜３ｎｇ／ｍＬ、以下同様の間隔に分割し、ＰＫ間隔の中点に対して観察された割合を９５％信頼区間（ＣＩ）の平滑線で結んでプロットしたものである。これはデガレリクス濃度が９〜１０ｎｇ／ｍＬの閾値より上にある条件では、９７％の患者が去勢されていることを示している。
【００４５】
したがって、１ヵ月間投与計画臨床プログラムにおいて、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）により、最初の２８日間で９５％の患者においてテストステロンの去勢レベル（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）への抑制が得られたことが示された。維持用量のデガレリクス８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）は、１ヵ月間プログラムについては十分であった。８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）の維持用量におけるトラフレベル平均値は、約１２ｎｇ／ｍＬであった。
【００４６】
したがって、１ヵ月間デガレリクス投与プログラムにおいて、２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）は検証された最も有効な開始用量として立証された。その結果として、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）は、３ヵ月間投与計画試験にも使用された。１ヵ月間投与計画試験においては、２つの維持用量すなわち１６０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）および８０ｍｇ（２０ｍｇ／ｍＬ）が、２８日目から３６４日目までのテストステロン奏効率それぞれ１００％および９８％と有効であることが実証された。しかし、１ヵ月間投与計画プログラムにて検証された用量は、いずれもテストステロンの抑制を注射後３ヵ月にわたって持続することができなかった。本出願人らは、開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）とともに、追加的な用量が２８日目頃に必要とされることを見出した。
【００４７】
３ヵ月間投与計画の第２相試験では、３つの異なる投与計画を検討した。開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）の後、さらなる用量２４０ｍｇが２８日目に投与され、次いで３、６および９ヵ月目に、あるいは４、７および１０ヵ月目に投与された。維持用量２４０ｍｇは、この試験では最初は濃度４０ｍｇ／ｍＬまたは６０ｍｇ／ｍＬで、異なる濃度の異なるＰＫプロファイルによって認められた結果に基づき評価された。患者は、以下の３つの異なるデガレリクス３ヵ月間維持用量投与計画のうちの１つに、同時に無作為に割り付けられた。
１、３、６、９ヵ月目に２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）
１、３、６、９ヵ月目に２４０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）
１、４、７、１０ヵ月目に２４０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）
【００４８】
３つの治療レジメンは、いずれもその信頼区間下限値が８０％水準を下回らなかった。それ故、少なくとも８０％の患者において１年間にわたって去勢レベルのテストステロンを達成し、維持することにおける効力を実証するという主要目的は達成されなかった。本出願人らは、テストステロンが０．５ｎｇ／ｍＬ超となるまでの時間の最も重要な予測因子が、治療期間経過中のデガレリクスの血漿中レベルであることを見出した。したがって、デガレリクスの血漿中レベルが低い患者ほど、１年間の治療期間中においてテストステロンレベルが０．５ｎｇ／ｍＬ超となる可能性が高かった。月１回のテストステロンデータの分析は、患者は投与後２回の来院時は抑制されたままであるが、３ヵ月目の次の投与の直前にはテストステロンエスケープの傾向があることを示している。個々の患者データは、テストステロンブレイクスルーの起きた大部分の患者が、再投与の後は再び抑制され
ていることを示しており、このことは３つのすべての治療群に当てはまる。これは、大部分の患者において最初に０．５ｎｇ／ｍＬ超のテストステロンレベルが生じた時点が、前回の用量から３ヵ月後、デガレリクス血漿中トラフレベルの時点であるという観測と一致する。この試験におけるデガレリクスのトラフレベル中央値は、約６．５〜７．５ｎｇ／ｍＬの範囲であった。これは、約９５％の患者においてテストステロンレベルを０．５ｎｇ／ｍＬ以下に維持するのに必要と考えられる９〜１０ｎｇ／ｍＬのデガレリクスレベルをかなり下回り、より高いデガレリクスの維持用量が求められることを示した。
【００４９】
故に、この試験ではデガレリクス開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）に次いで、より高いデガレリクスの維持用量、すなわち、３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）または４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）のいずれかを含み、後者は１、４、７および１０ヵ月目に投与した。
【００５０】
登録時における前立腺癌の段階および罹病期間
この試験は、１３３名の患者の登録（予定した登録者数は１２０名）をもって、最近完了した。ベースラインの疾患特性についての変数を、３ヵ月間投与計画に関する第２相試験について表１に要約した。治療が治癒目的である限局性癌を有する患者は、約１０％であった。大部分の患者は７〜１０のＧｌｅａｓｏｎスコアを有しており、また大部分の患者はＥＣＯＧ活動性スケールにおける評価で正常の活動であった。前立腺癌（ＰＣＡ）の診断時からの平均罹病期間も示されている。
【００５１】
【表１】
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【００５２】
この試験は一般臨床試験であり、患者は０ヵ月目に開始用量２４０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）を投与され、次いで以下のデガレリクス維持用量の２つの治療レジメンの一方を受けた。
１、４、７、１０ヵ月目に３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）
１、４、７、１０ヵ月目に４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）
【００５３】
開始用量は、１２０ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）の注射を２回として皮下投与された。２８日後に、維持用量３６０ｍｇ（濃度６０ｍｇ／ｍＬ、２×３ｍＬの注射として投与）また
は４８０ｍｇ（濃度６０ｍｇ／ｍＬ、２×４ｍＬの注射として投与）が、同様に２回の注射（各回２４０ｍｇ）として投与された。その後、３ヵ月に１回の間隔で、再び２回の注射という形式において維持用量が投与される。デポーを形成するためのデガレリクスの再溶解およびそれに続く皮下注射の技術は、当業者に知られており、本明細書において以前に論じられている。各回の来院時に、血清テストステロン、前立腺特異的アンドロゲンおよびデガレリクスの血漿中濃度が、当技術分野で知られる技術によって測定された。
【００５４】
２８日目〜３６４日目までのテストステロンの反応（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）維持の累積確率を、表２に治療用量ごとに示す。３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）用量レジメン（８９．０％）と比較して、高用量の４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）は、数字的により大きな治療反応（９３．３％の患者がテストステロンの去勢レベルを維持した）を示している。統計的に有意な差ではないとしても、９０％の制御閾値を超える真の抑制率を有することの信頼包含確率において、２つの治療群間の差は顕著である。すなわち、４８０ｍｇ治療群は９０％を超える真の抑制率の信頼度が７９．９％であるのに対し、３６０ｍｇ治療群については３９．７％に過ぎない。
【００５５】
【表２】
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【００５６】
表３は、試験来院時におけるテストステロンが抑制（Ｔ≦０．５ｎｇ／ｍＬ）された患者の割合を示す。
【００５７】
４８０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）のデガレリクス維持用量は、９５％超の患者においてテストステロンの持続的抑制を示した。３６０ｍｇ（６０ｍｇ／ｍＬ）の維持用量では、少なくとも９０％の患者にテストステロンの持続的抑制があった。比較的低い値は、再投与の直前、７ヵ月目（１９６日目、９０．６％）および１０ヵ月目（２８０日目、９３．３％）に現れた。全体では１２７名の患者中１２５名（９８％）が、２８日目に去勢レベル未満のテストステロンレベル抑制を示した。
【００５８】
図２は、３ヵ月間の異なる投与計画後におけるデガレリクスの血漿中トラフ濃度レベル中央値およびテストステロンの反応を表すグラフである。
【００５９】
【表３】
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【００６０】
表４は、試験来院時におけるＰＳＡの変化率中央値を示す。１ヵ月後に、ＰＳＡにさらなる低下があり、試験期間を通して中央値の低下は持続した（９６〜９７％の中央値低下）。
【００６１】
【表４】
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【００６２】
有害事象
２００８年９月２日のデータカットオフ日までに、前立腺癌患者１３３名は、第２相すなわち上記実施例の３ヵ月間投与計画臨床プログラム（ＣＳ１８）においてデガレリクスに曝露された。
【００６３】
ＣＳ１８のいずれかの治療群において５％超の患者に報告された、治療中に出現した比較的共通の有害事象は、以下のとおり要約される（％の値は、４８０ｍｇおよび３６０ｍｇ用量群の両方を合わせた全体の値である）：ほてり（３４％）、注射部位疼痛（１７％）、体重増加（１１％）、高血圧（８％）、注射部位紅斑（７％）、精巣萎縮（６％）、無力症（５％）、関節痛（５％）、疲労（５％）、女性化乳房（５％）、発熱（４％）、体重減少（５％）、発熱（４％）。以前のＧｎＲＨアンタゴニストでは、即時型の全身性過敏症反応が報告されていた。即時型アナフィラキシー反応は、本デガレリクス臨床プログラムにおいては報告されなかった。
【００６４】
本臨床プログラムでは肝毒性を引き起こす可能性について集中的に評価され、データカットオフ日のものとして、そのデータはデガレリクス治療後の臨床的に有意な肝機能の低下を何ら示していない。
【００６５】
実施例１において、何らかの注射部位反応の発生率は２６％であり、この何らかの注射部位反応の発生率は２つの用量間で同程度であった。最も頻繁に報告された注射部位反応は、注射部位疼痛（１７％）であった。驚くべきことに、これらのデータは、デガレリクスのはるかに低い用量（例えば２４０ｍｇ）を用いた１ヵ月間投与計画臨床プログラムの結果と類似していた。大部分の注射部位反応は、重症度において軽度から中等度（各１１％）であったが、５％の患者が重度の注射部位反応を報告した。重度の注射部位反応を報
告した６名の患者は、重度の事象として注射部位疼痛を報告した。
【００６６】
結論
したがって、本出願人らは、該薬力学的（ＰＤ）用量反応は、デガレリクス用量の増加と（１年間の治療の最後または入手可能な最終測定時における）より高いデガレリクスのトラフレベル中央値との薬物動態学的（ＰＫ）／薬力学的関連性と、論理的に整合することを見出した。２４０ｍｇ、３６０ｍｇおよび４８０ｍｇの維持用量に対して、それぞれ、約７ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬおよび１３ｎｇ／ｍＬのデガレリクスの血漿中トラフレベル中央値が認められている。加えて、３６０ｍｇおよび４８０ｍｇ維持用量で治療を受けた患者において、有害事象の発生率およびパターンに大きな差はなかった。これらのテストステロン抑制およびＰＫ結果に基づいて、本明細書に記載され、かつ以下に規定される開始用量および維持用量は、有効な３ヵ月間投与計画を代表する。
【図１】
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【図２】
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【配列表】
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