(57)【要約】      （修正有）【課題】脂質およびリポタンパク質レベル上昇に関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より具体的には、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するための方法の提供。【解決手段】他の脂質低下治療の有無に拘らず、最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【請求項２】
ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア＞８のＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項４に記載の方法。
【請求項１２】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままで
ある場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合タンパク質は、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４に記載の方法。
【請求項１６】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも３０％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも５％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも２０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ−１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低減する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【請求項２３】
ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア＞８のＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３７】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される、請求項２２〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項２２〜３７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも３０％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも５％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも２０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ−１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項２２〜４１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者において高コレステロール血症を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【請求項４４】
ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア＞８のＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項４７に記載の方法。
【請求項５１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項５０に記載の方法。
【請求項５２】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５３】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項４６に記載の方法。
【請求項５４】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５５】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で該患者に投与される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５７】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項４６に記載の方法。
【請求項５８】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項４３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項４３〜５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項５８〜６１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ１（アポＢ）の少なくとも３０％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも５％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも２０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ−１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する、請求項４３〜６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者において、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療では脂質成分の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含み、該脂質成分が、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、Ｌｐ（ａ）、トリグリセリドおよびアポＡ１からなる群から選択される、前記方法。
【請求項６５】
ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア＞８のＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかである、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７４】
抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体とＰＣＳＫ９との結合について競合する、請求項６７に記載の方法。
【請求項７５】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７６】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが、≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で該患者に投与される、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約１５０ｍｇの用量で、２週間に１回の頻度で患者に投与される、請求項６７に記載の方法。
【請求項７９】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と組み合わせて患者に投与される、請求項６４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８０】
最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項６４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８１】
最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む、請求項６４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８２】
最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む、請求項６４〜７９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８３】
ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される、請求項７９〜８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
脂質成分がＬＤＬ−Ｃであり、改善は、ベースラインと比較したＬＤＬ−Ｃの血清レベルの低減である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８５】
脂質成分は、アポＢであり、改善は、ベースラインと比較したアポＢの血清レベルの低減である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８６】
脂質成分は、非ＨＤＬ−Ｃであり、改善は、ベースラインと比較した非ＨＤＬ−Ｃの血清レベルの低減である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８７】
脂質成分は、総コレステロールであり、改善は、ベースラインと比較した総コレステロールの血清レベルの低減である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８８】
脂質成分は、Ｌｐ（ａ）であり、改善は、ベースラインと比較したＬｐ（ａ）の血清レベルの低減である、請求項６４に記載の方法。
【請求項８９】
脂質成分は、トリグリセリドであり、改善は、ベースラインと比較したトリグリセリドの血清レベルの低減である、請求項６４に記載の方法。
【請求項９０】
脂質成分は、アポＡ１であり、改善は、ベースラインと比較したアポＡ１の血清レベルの増大である、請求項６４に記載の方法。
【請求項９１】
脂質成分がＨＤＬ−Ｃであり、改善は、ベースラインと比較した該ＨＤＬ−Ｃの血清レベルの増大である、請求項６４に記載の方法。
【請求項９２】
改善は、
（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも３０％の低減；
（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；
（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；
（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３％の増大；
（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも５％の低減；
（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも２０％の低減；および
（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ−１の少なくとも１％の増大
からなる群から選択されるパラメータのうち１つまたはそれ以上である、請求項６４〜８３のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂質およびリポタンパク質レベル上昇に関連する疾患および障害の治療的処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するためのＰＣＳＫ９阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）は、罹患個体を心血管（ＣＶ）疾患にかかりやすくする遺伝性脂質代謝障害である。ｈｅＦＨを有する患者は、通常、早発ＣＶ疾患の高リスクと関連している極めて高い低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）レベルを有する−診断の時点で＞１９０ｍｇ／ｄＬであることも多い。観察的研究からの知見は、スタチン治療を受けているｈｅＦＨ患者において、冠動脈心疾患（ＣＨＤ）のリスクが低減されるが、処置を用いても、ＣＨＤのリスクは、ｈｅＦＨ患者において一般的な集団においてよりも依然として大きいことを示した。脂質低下治療（ＬＬＴ）が利用可能であっても、ｈｅＦＨを有する患者のおよそ８０％は、ＬＤＬ−Ｃの推奨されるレベルに到達しない。ｈｅＦＨ集団におけるＣＶリスクの増大を考えると、患者に、より強力なコレステロール低下治療を提供する必要がある。
【０００３】
現在のＬＤＬ−Ｃ低下医薬として、スタチン、コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ［ＥＺＥ］）、フィブラート、ナイアシンおよび胆汁酸封鎖剤が挙げられる。スタチンは、ＬＤＬ−Ｃを低下させ、ＣＨＤ事象を減少させる大きな能力を示したので、最もよく処方される。しかし、心血管疾患（ＣＶＤ）のリスクがある多数の患者は、スタチン処置にも関わらず、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を上手く制御しなかった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、高コレステロール血症を処置する方法を提供する。特に、本発明の方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するのに有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一態様によると、本発明の方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（すなわち、他の脂質修飾治療の有無に拘らず、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない高コレステロール血症）を有する患者にＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む。本発明の特定の実施形態によれば、ＰＣＳＫ９阻害剤は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、他の脂質低下治療の有無に拘らず患者の既存のスタチン治療への追加治療として投与される。
【０００６】
別の態様によると、本発明の方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療（例えば、最大耐用量スタチン治療）によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を選択すること、および前記スタチン治療と併用して（すなわち、前記スタチン治療「に加えて」）ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上を該患者に投与することを含む。
【０００７】
本発明の別の態様は、患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することにより、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する該患者を処置する方法であって、該患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分である、前記方法を含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することにより、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する該患者において低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）を低減する方法であって、該患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分である、前記方法を含む。
【０００９】
本発明の別の態様は、患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することにより、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する該患者において高コレステロール血症を処置する方法であって、該患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分である、前記方法を含む。
【００１０】
本発明の別の態様は、患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することにより、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されない、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する該患者において、１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルを改善する方法であって、該患者は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では脂質成分の制御が不十分である、前記方法を含む。特定の態様において、本発明は、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、Ｌｐ（ａ）およびトリグリセリドからなる群から選択される脂質成分の血清レベルの低減を提供する。特定の態様において、本発明は、ＨＤＬ−ＣおよびアポＡ１からなる群から選択される脂質成分の血清レベルの増大を提供する。
【００１１】
本発明の特定の態様において、ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われる。いくつかの態様において、臨床基準は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準またはスコア＞８のＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかである。
【００１２】
本発明の特定の態様において、ＰＣＳＫ９阻害は、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片である。
【００１３】
本発明の特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域／軽鎖可変領域（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）アミノ酸配列対の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号１５のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。いくつかの態様において、抗体またはそ
の抗原結合断片は、配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む。いくつかの態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１のアミノ酸配列を有するＨＣＶＲおよび配列番号６のアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む。
【００１４】
本発明の特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と同じ、ＰＣＳＫ９上のエピトープと結合する。
【００１５】
本発明の特定の態様において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１２、１３、１４、１６、１７および１８；または配列番号２、３、４、７、８および１０を有する重鎖および軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列を含む抗体と、ＰＣＳＫ９との結合について競合する。
【００１６】
本発明の特定の態様において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片は、約７５ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの態様において、５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬである場合、約７５ｍｇ用量が維持される。いくつかの態様において、５用量またはそれ以上の後に測定される患者のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬのままである場合、約７５ｍｇ用量は中止され、その後、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。いくつかの態様において、ＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片が、約１５０ｍｇの用量で２週間に１回の頻度で患者に投与される。
【００１７】
本発明の特定の態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、最大耐用量スタチン治療と併用して患者に投与される。いくつかの態様において、最大耐用量スタチン治療は、アトルバスタチン約４０ｍｇ〜約８０ｍｇの１日用量を含む。いくつかの態様において、最大耐用量スタチン治療は、ロスバスタチン約２０ｍｇ〜約４０ｍｇの１日用量を含む。いくつかの態様において、最大耐用量スタチン治療は、シンバスタチン約８０ｍｇの１日用量を含む。
【００１８】
本発明の特定の態様において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、他の脂質低下治療と組み合わせて患者に投与される。
【００１９】
本発明の特定の態様において、方法は、（ａ）患者の低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；（ｂ）患者のアポリポタンパク質Ｂ（アポＢ）の少なくとも３０％の低減；（ｃ）患者の非高密度リポプロタンパク質コレステロール（非ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも４０％の低減；（ｄ）患者の総コレステロールの少なくとも２０％の低減；（ｅ）患者の高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）の少なくとも３％の増大；（ｆ）患者のトリグリセリドの少なくとも５％の低減；（ｇ）患者のリポタンパク質ａ（Ｌｐ（ａ））の少なくとも２０％の低減；および（ｈ）患者のアポリポタンパク質Ａ１の少なくとも１％の増大からなる群から選択される少なくとも１つの高コレステロール血症関連パラメータを改善する。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、後に続く詳細な説明の再考から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨＩの研究デザインの図解である（実施例２）。
【図２】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨＩ研究におけるＩＴＴ集団中のアリロクマブまたはプラセボでの処置のためのベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳの平均変化率を経時的に示すグラフである（実施例２）。最小二乗法（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＤ）は、ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった。
【図３】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨＩＩの研究デザインの図解である（実施例３）。
【図４】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨＩＩ研究におけるＩＴＴ集団について、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）の変化率を経時的に示すグラフである（実施例３）。ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった最小二乗法（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）。
【図５】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨＩＩ研究におけるｍＩＴＴ集団について、有効性処置期間の間のベースラインからのＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）変化率を経時的に示すグラフである（実施例３）。
【図６】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＨＩＧＨ  ＦＨの研究デザインの図解である（実施例４）。研究デザイン中のラベルは次のように定義する：ＦＵ：追跡調査；ＨｅＦＨ、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症；ＬＬＴ、脂質低下治療；ＯＬＥ、オープンラベル延長。
【図７】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＨＩＧＨ  ＦＨ研究におけるＩＴＴ集団におけるアリロクマブまたはプラセボでの処置について、ベースラインからの算定ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均の変化率を経時的に示すグラフである（実施例４）。最小二乗（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）は、ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとる。
【図８】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ研究のための、時間に対する、ＬＳ平均（ＳＥ）算定ＬＤＬ−Ｃ値を示すグラフである。グラフ上で示される値は、ベースラインから第２４週および第５２週までのＬＳ平均の変化％である。
【図９】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ研究のための、時間に対する、ＬＳ平均（ＳＥ）算定ＬＤＬ−Ｃ値を示すグラフである。グラフの下で示される値は、種々の時点で解析される患者の数である。
【図１０】用量が、１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）まで増大されるか、または７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）で維持されるかに応じてアリロクマブ患者におけるＬＤＬ−Ｃレベルを経時的に示すグラフである（ＩＴＴ解析）。
【図１１−１】人口統計学的およびベースライン特性（Ａ）、スタチン／ＬＬＴ使用（Ｂ）、およびベースライン脂質（Ｃ）によって、ベースラインから第２４週のＬＤＬ−Ｃ低下のサブグループ解析（プラセボに対するアリロクマブ）を示すチャートを示す（ＩＴＴ解析；ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ由来のプールしたデータ）。中度の慢性腎疾患（ＣＫＤ）は、≧３０および≦６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２という推定の糸球体濾過率として定義された。ＦＨ  Ｉでは、アリロクマブアームおよびプラセボのアームにおける２０／３２３名の患者および９／１６３名の患者が、ベースラインで中度のＣＫＤを有した。ＦＨ  ＩＩ中の対応する対応する値は、２／１６７名および１／８２名であった。「高強度」スタチン用量とは、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇまたはロスバスタチン２０〜４０ｍｇを指す。
【図１１−２】図１１−１の続き。
【図１２】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＨＩＧＨ  ＦＨ研究における患者の内訳の図解である。
【図１３】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＨＩＧＨ  ＦＨ研究における個々の患者によるＬＤＬ−Ｃレベルのベースラインから第２４週の変化率を示すグラフである。全ての患者は、（最大耐容レベルで）スタチンのバックグラウンドがあった。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療を受けた。
【図１４−１】ＯＤＹＳＳＥＹ  ＨＩＧＨ  ＦＨ研究について時間に対するＬＳ平均（ＳＥ）算定ＬＤＬ−Ｃ値を示すグラフを示す。Ａ部分では、グラフ上に示す値は、第２４週および第５２週でのＬＳ平均％値（ｍｇ／ｄＬ）である。Ｂ部分では、グラフ上に示す値は、第２４週および第７８週でのＬＳ平均％値（ｍｇ／ｄＬ）である。全ての患者は、（最大耐容レベルで）スタチンのバックグラウンドがあった。患者のサブセットはまた、さらなる脂質低下治療を受けた。
【図１４−２】図１４−１の続き。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明を説明する前に、本発明は説明する特定の方法および実験条件に限定されないことを理解すべきである。そのような方法および条件は変わることがあるからである。本明細書において用いる専門用語は、特定の実施形態の説明を目的にしたものに過ぎず、限定的することを意図したものでないことも理解すべきである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるからである。
【００２３】
別段の定義がない限り、本明細書において用いる全ての専門および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書において用いる場合、用語「約」は、特定の列挙されている数値に関して用いるとき、その値が、列挙されている値から１％以下変動することがあることを意味する。例えば、本明細書において用いる場合、「約１００」という表現は、９９および１０１、ならびに間の全ての値（例えば、９９．１、９９．２、９９．３、９９．４など）を含む。
【００２４】
本明細書に記載のものと同様または等価の任意の方法および材料を本発明の実施の際に使用することができるが、好ましい方法および材料を次に説明する。本明細書において言及する全ての出版物は、それら全体が説明のために参照によって本明細書に組み入れられている。
【００２５】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症
本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症、すなわち、スタチンの１日最大耐用量を含む治療レジメンによって十分に制御されない高コレステロール血症を有する患者を処置する方法および組成物に概して関する。本明細書において用いる場合、高コレステロール血症に関して「十分に制御されない」という表現は、スタチンの安定した１日用量を含む治療レジメンを受けていて少なくとも４週間後に患者の血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）濃度、総コレステロール濃度、および／またはトリグリセリド濃度が（該患者の冠動脈心疾患の相対リスクを考慮に入れて）認知されている医学的に許容されるレベルに低減されないことを意味する。例えば、「スタチンによって十分に制御されない高コレステロール血症の患者」は、患者が少なくとも４週間、安定した毎日のスタチンレジメンを受けてきた後、（心疾患についての該患者の潜在的リスクに依存して）約７０ｍｇ／ｄＬ以上、１００ｍｇ／ｄＬ、１３０ｍｇ／ｄＬ、１４０ｍｇ／ｄＬ、またはそれ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度を有する患者を含む。
【００２６】
特定の実施形態によると、本発明の方法によって処置可能である、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者は、スタチンの安定した１日用量（他の脂質修飾治療と共にまたはなしで）を少なくとも４週間、５週間、６週間またはそれ以上の間摂取しているにも拘らず、高コレステロール血症（例えば、記録された心血管疾患の履歴を有する患者における７０ｍｇ／ｄＬ以上の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度または記録された心血管疾患の履歴を有さない患者における血清ＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ）を有する。特定の実施形態において、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者の高コレステロール血症は、最大耐用量スタチン治療（本明細書において、「１日最大耐用量治療スタチンレジメン」とも呼ばれる）によって不十分に制御される。
【００２７】
本明細書において用いる場合、「最大耐用量スタチン治療」は、個々の患者についての最大投与可能量であるスタチンの１日用量の投与を含む治療レジメンを意味する。最大投与可能量は、患者において許容し難い有害副作用を生じさせることなく患者に投与するこ
とができるスタチンの最高用量を意味する。最大耐用量スタチン治療は、例えば、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日、ロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日またはシンバスタチン８０ｍｇ（＞１年、この用量を既に受けている場合）を含むが、これらに限定されない。しかし、上記のスタチン用量を許容できない患者は、より高用量を使用しない許容可能な理由があれば、より低用量の毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンを摂取することもある。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、次のことが挙げられた：より高い用量での有害作用、高齢、低いボディマスインデックス（ＢＭＩ）、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、および耐糖能障害／空腹時血糖異常のような併発状態。
【００２８】
本発明はまた、セリバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチンおよびプラバスタチンのような他のスタチンの毎日投与を含む、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を処置する方法を含む。
【００２９】
患者選択
本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者を処置するのに有用な方法および組成物を含む。
【００３０】
ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行わなければならない。遺伝子型判定されない患者について、臨床診断は、確定ＦＨの基準に関してサイモン・ブルーム基準に基づくこともあり、またはスコア＞８点でＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準に基づくこともある。
【００３１】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準によると、確定家族性高コレステロール血症は、１）小児＜１６歳における総Ｃ＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）もしくは４．０ｍｍｏｌ／ｌ（１５５ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロールまたは成人における総Ｃ＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）もしくは４．９ｍｍｏｌ／ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール（処置前のレベルまたは処置中の最高レベルのいずれか）；およびＡ）患者における、もしくは一親等血縁者（親、兄弟姉妹、子）における、もしくは二親等血縁者（祖父母、叔父、叔母）における腱黄色腫またはＢ）ＬＤＬ受容体突然変異もしくは家族性アポＢ−１００欠損のＤＮＡに基づく証拠のいずれかと定義される。
【００３２】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症についてのサイモン・ブルーム登録者診断基準によると、可能性ある家族性高コレステロール血症は、１）小児＜１６歳における総Ｃ＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）もしくは４．０ｍｍｏｌ／ｌ（１５５ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロールまたは成人における総Ｃ＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）もしくは４．９ｍｍｏｌ／ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール（処置前のレベルまたは処置中の最高レベルのいずれか）；ならびに次のうち少なくとも１つ：Ａ）二親等血縁者における年齢５０歳未満もしくは一親等血縁者における年齢６０歳未満のＭＩの家族歴；およびＢ）成人一親等もしくは二親等血縁者における＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）または年齢１６歳未満の子もしくは兄弟姉妹における＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）のコレステロール上昇の家族歴として定義される。
【００３３】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）の診断のためのＷＨＯ基準（Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ臨床基準）を、表２においてなど、実施例において示す。
【００３４】
特定の実施形態によると、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者は、年齢（例えば、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５または８０歳より高齢）、人種、出身国、性別（男性または女性）、運動習慣（例えば、定期的に運動する人、運動しない人）、その他の既存の医学的状態（例えば、ＩＩ型糖尿病、高血圧症、心筋梗塞、虚血性脳卒中など）および現在の投薬状態（例えば、β遮断薬、ナイアシン、エゼチミブ、フィブラート、オメガ３脂肪酸、胆汁酸樹脂などを現在摂取している）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の追加のリスク因子を有することに基づいて選択される。
【００３５】
本発明によると、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者は、上述の選択基準または治療特性の１つまたはそれ以上についての組合せに基づいて選択することができる。
【００３６】
最大耐用量スタチン治療への追加治療としてのＰＣＳＫ９阻害剤の投与
本発明は、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下で、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者が、特定の投薬量および頻度に従ってＰＣＳＫ９阻害剤を投与され、該ＰＣＳＫ９阻害剤が、該患者の治療スタチンレジメンへの追加として投与される方法を含む。例えば、特定の実施形態によると、患者が、例えば、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇを含む他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する場合、該ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者は、彼または彼女の安定した１日治療スタチンレジメンを継続しながら、ＰＣＳＫ９阻害剤を特定の量および投薬間隔で投与される。
【００３７】
本発明の方法は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症リスク患者がＰＣＳＫ９阻害剤を受ける前に受けていた同じ安定した１日最大耐用量治療スタチンレジメン（すなわち、同じスタチン投薬量）への追加治療としてＰＣＳＫ９阻害剤が投与される、追加治療レジメンを含む。他の実施形態において、ＰＣＳＫ９阻害剤は、患者がＰＣＳＫ９阻害剤を受ける前に受けていたスタチンの用量より多いまたは少ない量でスタチンを含む１日最大耐用量治療スタチンレジメンへの追加治療として投与される。例えば、特定の投薬頻度および量で投与されるＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療レジメンを開始した後、患者に投与または処方されるスタチンに１日用量は、患者の治療上の必要に応じて、その高心血管リスク患者がＰＣＳＫ９阻害剤治療レジメンを開始する前に摂取していた毎日のスタチン用量と比較して（ａ）同じままであることもあり、（ｂ）増加するまたは（ｃ）減少する（例えば、アップタイトレーションするまたはダウンタイトレーションする）こともある。
【００３８】
治療効能
本発明の方法は、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＨＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポＡ−１、およびＬｐ（ａ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上の脂質成分の血清レベルの改善をもたらす。例えば、本発明の特定の実施形態によれば、安定した１日最大耐用量処置スタチンレジメンによって十分に制御されない、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症患者へのＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の投与（例えば、患者の最大耐用量スタチン治療に加えてＰＣＳＫ９阻害剤の投与）は、少なくとも約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％またはそれ以上の、血清低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）のベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％もしくはそれ以上の、アポＢのベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％もしくはそれ以上の、非ＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平
均低減パーセント；少なくとも約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％もしくはそれ以上の、総コレステロールのベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％もしくはそれ以上の、ＨＤＬ−Ｃのベースラインからの平均増大パーセント；少なくとも約２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％もしくはそれ以上の、トリグリセリドのベースラインからの平均低減パーセント；少なくとも約１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％もしくはそれ以上の、アポＡ−１のベースラインからの平均増大パーセント；および／または少なくとも約２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％もしくはそれ以上の、Ｌｐ（ａ）のベースラインからの平均低減パーセントをもたらす。
【００３９】
ＰＣＳＫ９阻害剤
本発明の方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む治療用組成物を投与することを含む。本明細書において用いる場合、「ＰＣＳＫ９阻害剤」は、ヒトＰＣＳＫ９と結合し、またはヒトＰＣＳＫ９と相互作用し、かつインビボまたはインビトロでＰＣＳＫ９の正常な生物学的機能を阻害する、任意の薬剤である。ＰＣＳＫ９阻害剤のカテゴリーの非限定的な例としては、小分子ＰＣＳＫ９アンタゴニスト、ペプチドベースのＰＣＳＫ９アンタゴニスト（例えば、「ペプチボディ」分子）、およびヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する抗体または抗体の抗原結合断片が挙げられる。
【００４０】
用語「ヒトプロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシン９型」または「ヒトＰＣＳＫ９」または「ｈＰＣＳＫ９」は、本明細書において用いる場合、配列番号１９７で示される核酸配列および配列番号１９８のアミノ酸配列を有するＰＣＳＫ９、またはその生物活性断片を指す。
【００４１】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、４本のポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合によって相互に連結されている２本の重（Ｈ）鎖と２本の軽（Ｌ）鎖、を含む免疫グロブリン分子、およびその多量体（例えば、ＩｇＭ）を指すことを意図したものである。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＨＣＶＲまたはＶＨと略記する）および重鎖定常領域を含む。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＬＣＶＲまたはＶＬと略記する）および軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン（ＣＬ１）を含む。ＶＨおよびＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する、より保存される領域が散在する、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称する超可変性の領域にさらに細分することができる。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲからなり、これらは、アミノ末端からカルボキシ末端へ次の順序で配置されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。本発明の種々の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体（またはその抗原結合部分）のＦＲは、ヒト生殖系列配列と同一であることもあり、または天然にもしくは人工的に修飾されていることもある。アミノ酸コンセンサス配列は、２つまたはそれ以上のＣＤＲの並行分析に基づいて定義することができる。
【００４２】
用語「抗体」は、本明細書において用いる場合、完全抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において用いる場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する任意の天然に存在する、酵素的に得ることができる、合成の、または遺伝子改変ポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体
の抗原結合断片は、例えば、タンパク質消化、または抗体可変および場合により定常ドメインをコードするＤＮＡの操作および発現を含む組換え遺伝子改変法などの、任意の好適な標準的技法を用いて完全抗体分子から得ることができる。そのようなＤＮＡは、公知でありおよび／または例えば商業的供給源、ＤＮＡライブラリー（例えばファージ−抗体ライブラリーを含む）から容易に調達することができ、または合成することができる。ＤＮＡをシークエンシングし、化学的にまたは分子生物学技法の使用によって操作して、例えば、１つもしくはそれ以上の可変および／もしくは定常領域を好適な高次構造に配置すること、またはコドンを導入すること、システイン残基を生成すること、アミノ酸を修飾する、付加させるまたは欠失させることなどができる。
【００４３】
抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、例えばＣＤＲ３ペプチド）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または拘束ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の改変分子、例えば、ドメイン特異的抗体、シングルドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲグラフト抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ）、サメ可変ＩｇＮＡＲドメインも、本明細書において用いる場合の「抗原結合断片」という表現に包含される。
【００４４】
抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの可変ドメインを概して含むことになる。可変ドメインは、いずれのサイズまたはアミノ酸組成のものであり、一般的には、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接しているまたは１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列とインフレームである少なくとも１つのＣＤＲを含むことになる。ＶＬドメインと会合しているＶＨドメインを有する抗原結合断片の場合、ＶＨおよびＶＬドメインは、互いに対してあらゆる好適な配置で位置することができる。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ−ＶＨ、ＶＨ−ＶＬまたはＶＬ−ＶＬ二量体を含有することがある。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含有することもある。
【００４５】
特定の実施形態において、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合で連結されている少なくとも１つの可変ドメインを含有することがある。本発明の抗体の抗原結合断片内で見つけることができる可変および定常ドメインの非限定的、例示的高次構造としては、（ｉ）ＶＨ−ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ−ＣＨ２；（ｉｉｉ）ＶＨ−ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ−ＣＬ；（ｖｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ−ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ−ＣＨ３；（ｘｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ−ＣＨ１−ＣＨ２−ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ−ＣＨ２−ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ−ＣＬが挙げられる。上に列挙した例示的高次構造のいずれかを含む、可変および定常ドメインのいずれの高次構造においても、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されていることもあり、または完全もしくは部分ヒンジもしくはリンカー領域によって連結されていることもある。ヒンジ領域は、少なくとも２つ（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０またはそれ以上）のアミノ酸からなることがあり、その結果、単一ポリペプチド分子内の隣接した可変および／または定常ドメイン間の柔軟なまたはやや柔軟な連鎖となる。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／または１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨもしくはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合によって）会合している、上に列挙したいずれかの可変および定常ドメイン高次構造のホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含むことがある。
【００４６】
完全抗体分子と同様に、抗原結合断片は、単一特異性であることもあり、または多重特
異性（例えば、二重特異性）であることもある。抗体の多重特異性抗原結合断片は、各可変ドメインが別個の抗原にまたは同じ抗原上の異なるエピトープと特異的に結合できる、少なくとも２つの異なる可変ドメインを概して含むことになる。本明細書において開示する例示的二重特異性抗体形式を含む、いずれの多重特異性抗体形式も、当技術分野において利用可能な常例的技法を用いる本発明の抗体の抗原結合断片との関連での使用に適応させることができる。
【００４７】
抗体の定常領域は、補体を固定し、細胞依存性細胞傷害を媒介する抗体の能力に重要である。したがって、抗体が細胞傷害を媒介することが望ましいかどうかに基づいて抗体のアイソタイプを選択することができる。
【００４８】
用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する抗体を含むことを意図したものである。とはいえ、本発明のヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によってまたはインビボでの体細胞突然変異によって誘導された突然変異）を、例えば、ＣＤＲ、特にＣＤＲ３に含むことがある。しかし、用語「ヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、マウスなどの別の哺乳動物種の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列にグラフトされた抗体を含むことを意図したものではない。
【００４９】
用語「組換えヒト抗体」は、本明細書において用いる場合、組換え手段によって製造、発現、生成または単離される全てのヒト抗体、例えば、宿主細胞にトランスフェクトされた組換え発現ベクターを使用して発現される抗体（さらに下で説明する）、組換え体から単離された抗体、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリー（下でさらに説明する）、ヒト免疫グロブリン遺伝子が遺伝子導入されている動物（例えばマウス）から単離された抗体（例えば、Ｔａｙｌｏｒら（１９９２）Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２０：６２８７〜６２９５を参照されたい）、またはヒト免疫グロブリン遺伝子配列の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって製造、発現、生成もしくは単離された抗体を含むことを意図したものである。そのような組換えヒト抗体は、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変および定常領域を有する。しかし、特定の実施形態において、そのような組換えヒト抗体は、インビトロ突然変異誘発（または、ヒトＩｇ配列が遺伝子導入された動物を使用する場合にはインビボ体細胞突然変異）に付されるので、該組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列に由来し、ヒト生殖細胞系ＶＨおよびＶＬ配列と類縁の配列だが、インビボでヒト抗体生殖細胞系レパートリー内に天然に存在できない配列である。
【００５０】
ヒト抗体は、２つの形態で存在することができ、これらの形態がヒンジ異質性に関連する。一方の形態の場合、免疫グロブリン分子は、二量体が鎖間重鎖ジスルフィド結合によって一緒に保持されている、おおよそ１５０〜１６０ｋＤａの安定した４鎖構築物を含む。第２の形態の場合、二量体は鎖間ジスルフィド結合によって連結されておらず、約７５〜８０ｋＤａの分子が、共有結合でカップリングされた軽鎖と重鎖で形成され、構成される（ハーフ抗体（half-antibody））。これらの形態は、アフィニティー精製後でさえ分
離することが極めて難しかった。
【００５１】
様々なインタクトＩｇＧアイソタイプにおける第２の形態の出現頻度は、抗体のヒンジ領域アイソタイプに関連する構造の違いに、これに限定されるものではないが、起因する。ヒトＩｇＧ４ヒンジのヒンジ領域における単一アミノ酸置換は、第２の形態の出現を、ヒトＩｇＧ１ヒンジを使用して概して観察されるレベルに、有意に低減させることができる（Ａｎｇａｌら（１９９３）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ３０：１０５）。本発明は、例えば生産の際、所望の抗体形態の収率を向上させるために望ましいこ
とがある、ヒンジ、ＣＨ２またはＣＨ３領域に１つまたはそれ以上の突然変異を有する抗体を包含する。
【００５２】
「単離された抗体」は、本明細書において用いる場合、その天然環境の少なくとも１つの成分から同定および分離および／または回収された抗体を意味する。例えば、生物の少なくとも１つの成分から分離もしくは除去された抗体、またはその抗体が天然に存在するもしくは天然に生産される組織もしくは細胞から分離もしくは除去された抗体は、本発明では「単離された抗体」である。単離された抗体は、組換え細胞内の生体内原位置の抗体も含む。単離された抗体は、少なくとも１工程の精製または単離工程に付された抗体である。特定の実施形態によると、単離された抗体には、他の細胞物質および／または化学物質が実質的にないこともある。
【００５３】
用語「特異的に結合する」またはこれに類する用語は、抗体またはその抗原結合断片が、生理条件下で比較的安定している抗原との複合体を形成することを意味する。抗体が抗原と特異的に結合するかどうかを判定する方法は、当技術分野において周知であり、例えば、平衡透析、表面プラズモン共鳴などを含む。例えば、ＰＣＳＫ９「に特異的に結合する」抗体は、本発明に関連して用いる場合、表面プラズモン共鳴アッセイで測定して、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約３００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約９０ｎＭ未満、約８０ｎＭ未満、約７０ｎＭ未満、約６０ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約４０ｎＭ未満、約３０ｎＭ未満、約２０ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、約５ｎＭ未満、約４ｎＭ未満、約３ｎＭ未満、約２ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、または約０．５ｎＭ未満のＫＤで、ＰＣＳＫ９またはその一部に結合する抗体を含む。しかし、ヒトＰＣＳＫ９に特異的に結合する単離された抗体は、他の（非ヒト）種からのＰＣＳＫ９分子などの、他の抗原への交差反応性を有する。
【００５４】
本発明の方法に有用な抗ＰＣＳＫ９抗体は、該抗体が由来する対応する生殖細胞系配列と比較して、重鎖および軽鎖可変ドメインのフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域に１つまたはそれ以上のアミノ酸置換、挿入および／または欠失を含むことがある。そのような突然変異は、本明細書において開示するアミノ酸配列を例えば公開抗体配列データベースから入手できる生殖細胞系配列と比較することによって、容易に突き止めることができる。本発明は、本明細書において開示するアミノ酸配列のいずれかに由来する抗体およびそれらの抗原結合断片の使用を含む方法であって、１つまたはそれ以上のフレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内の１つまたはそれ以上のアミノ酸が、該抗体が由来する生殖細胞系配列の対応する残基に、または別のヒト生殖細胞系配列の対応する残基に、または対応する生殖細胞系残基の保存的アミノ酸置換に突然変異される（このような配列交換を本明細書ではまとめて「生殖細胞系突然変異」と呼ぶ）前記方法を含む。当業者は、本明細書において開示する重鎖および軽鎖可変領域配列で出発して、１つもしくはそれ以上の個々の生殖細胞系突然変異またはそれらの組合せを含む多数の抗体および抗原結合断片を容易に生産することができる。特定の実施形態では、ＶＨおよび／またはＶＬドメイン内のフレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の全てが、抗体が由来する元の生殖細胞系配列中で見つけられる残基に復帰突然変異される。他の実施形態では、特定の残基のみ、例えば、ＦＲ１の最初の８アミノ酸中もしくはＦＲ４の最後の８アミノ酸中で見つけられる突然変異残基のみ、またはＣＤＲ１、ＣＤＲ２もしくはＣＤＲ３内で見つけられる突然変異残基のみが、元の生殖細胞系配列に復帰突然変異される。他の実施形態では、フレームワークおよび／またはＣＤＲ残基の１つまたはそれ以上が、異なる生殖細胞系配列（すなわち、抗体が当初由来した生殖細胞系配列とは異なる生殖細胞系配列）の対応する残基に突然変異される。さらに、本発明の抗体は、フレームワークおよび／またはＣＤＲ領域内に、２つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異の何らかの組合せ、例えば、特定の個々の残基は特定の生殖細胞系配列の対応する残基に突然変異されるが、元の生殖細胞系配列とは異なる特定の他の残基は維持されるか、または異なる生殖細胞系配列の対応する残基
に突然変異される組合せを含有することもある。１つまたはそれ以上の生殖細胞系突然変異を含有する抗体および抗原結合断片は、ひとたび得てしまえば、１つまたはそれ以上の所望の特性、例えば、結合特異性改善、結合親和性増加、（場合によって）アンタゴニストまたはアゴニストとしての生物学的特性改善または向上、免疫原性低減などについて容易に試験することができる。この一般的手法で得られる抗体および抗原結合断片の使用は、本発明に包含される。
【００５５】
本発明は、１つまたはそれ以上の保存的置換を有する本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかについての変異体を含む抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む方法も含む。例えば、本発明は、例えば、本明細書において開示するＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列のいずれかと比較して１０またはそれ以下、８またはそれ以下、６またはそれ以下、４またはそれ以下などの保存的アミノ酸置換を有する、ＨＣＶＲ、ＬＣＶＲおよび／またはＣＤＲアミノ酸配列を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
【００５６】
用語「表面プラズモン共鳴」は、本明細書において用いる場合、例えばＢＩＡｃｏｒｅ（商標）システム（Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｄｅｖｉｓｉｏｎ  ｏｆ  ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪ）を使用してバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度変化の検出によりリアルタイム相互作用を分析することができる光学現象を指す。
【００５７】
用語「ＫＤ」は、本明細書において用いる場合、特定の抗体−抗原相互作用の平衡解離定数を指すことを意図したものである。
【００５８】
用語「エピトープ」は、パラトープとして公知の抗体分子の可変領域内の特異的抗原結合部位と相互作用する抗原決定基を指す。単一の抗原が１つより多くのエピトープを有することもある。それ故、抗体によって、結合する抗原領域が異なることもあり、有する生物学的効果が異なることもある。エピトープは、高次構造であることもあり、または線状であることもある。高次構造エピトープは、直鎖状ペプチド鎖の異なるセグメントからの空間的に隣り合って並ぶアミノ酸によって生成される。線状エピトープは、ポリペプチド鎖内の隣接したアミノ酸残基によって生成されるものである。特定の状況では、エピトープは、抗原上の糖類、ホスホリル基またはスルホニル基部分を含むことがある。
【００５９】
特定の実施形態によると、本発明の方法において使用される抗ＰＣＳＫ９抗体は、ｐＨ依存性結合特性を有する抗体である。本明細書において用いる場合、「ｐＨ依存性結合」という表現は、抗体またはその抗原結合断片が、「中性ｐＨと比較して酸性ｐＨでＰＣＳＫ９との結合低減」を示すことを意味する（本開示では、両方の表現を同義で用いることがある）。例えば、「ｐＨ依存性結合特性を有する」抗体は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する抗体およびそれらの抗原結合断片を含む。特定の実施形態において、本発明の抗体およびそれらの抗原結合断片は、酸性ｐＨでより中性ｐＨでのほうが少なくとも３、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００倍またはそれ以上高い親和性でＰＣＳＫ９に結合する。
【００６０】
本発明のこの態様によると、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗ＰＣＳＫ９抗体と比較して１つまたはそれ以上のアミノ酸変異を有することがある。例えば、ｐＨ依存性結合特性を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば、親抗ＰＣＳＫ９抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲ内に、１つまたはそれ以上のヒスチジン置換または挿入を有することがある。それ故、本発明の特定の実施形態に従って、親抗体の１つまたはそれ以上のＣＤＲの１つまたはそれ以上のアミノ酸のヒスチジン残基での置換を除いて親抗ＰＣＳＫ
９抗体のＣＤＲアミノ酸配列と同一であるＣＤＲアミノ酸配列（例えば、重鎖および軽鎖ＣＤＲ）を含む抗ＰＣＳＫ９抗体を投与することを含む方法を提供する。ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体は、親抗ＰＣＳＫ９抗体の単一のＣＤＲ内に、または親抗ＰＣＳＫ９抗体の複数（例えば、２、３、４、５もしくは６）のＣＤＲ全体にわたって分布している、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９またはそれ以上のヒスチジン置換を有することがある。例えば、本発明は、親抗ＰＣＳＫ９抗体のＨＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＨＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ１に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、ＬＣＤＲ２に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換、および／またはＬＣＤＲ３に１つもしくはそれ以上のヒスチジン置換を含む、ｐＨ依存性結合を有する抗ＰＣＳＫ９抗体の使用を含む。
【００６１】
本明細書において用いる場合、「酸性ｐＨ」という表現は、６．０またはそれ以下（例えば、約６．０未満、約５．５未満、約５．０未満など）のｐＨを意味する。「酸性ｐＨ」という表現は、約６．０、５．９５、５．９０、５．８５、５．８、５．７５、５．７、５．６５、５．６、５．５５、５．５、５．４５、５．４、５．３５、５．３、５．２５、５．２、５．１５、５．１、５．０５、５．０またはそれ以下のｐＨ値を含む。本明細書において用いる場合、「中性ｐＨ」という表現は、約７．０〜約７．４のｐＨを意味する。「中性ｐＨ」という表現は、約７．０、７．０５、７．１、７．１５、７．２、７．２５、７．３、７．３５および７．４のｐＨ値を含む。
【００６２】
ヒト抗体の製造
トランスジェニックマウスでヒト抗体を産生する方法は当技術分野において公知である。任意のそのような公知の方法を本発明に関連して使用して、ヒトＰＣＳＫ９と特異的に結合するヒト抗体を作製することができる。
【００６３】
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば米国特許第６，５９６，５４１号、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓを参照されたい）、またはモノクローナル抗体の任意の他の公知産生方法を用いて、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する、ＰＣＳＫ９に対する高親和性キメラ抗体を、最初に単離する。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生産するように、内在性マウス定常領域遺伝子座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの産生を含む。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結させる。その後、完全ヒト抗体を発現することができる細胞においてそのＤＮＡを発現させる。
【００６４】
一般には、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに、対象とする抗原を感作させ、抗体を発現しているマウスからリンパ細胞（例えば、Ｂ細胞）を回収する。リンパ細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、そのようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、対象とする抗原に特異的な抗体を生産するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の望ましいアイソタイプ定常領域に連結させることができる。そのような抗体タンパク質を、ＣＨＯ細胞などの細胞において生産することができる。あるいは、抗原特異的キメラ抗体をコードするＤＮＡ、または重鎖および軽鎖の可変ドメインを、抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
【００６５】
ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を最初に単離する。当業者に公知の標準的手順を用いて、抗体を特性評価し、親和性、選択性、エピトープなどをはじめとする所望の特定について選択する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置
換して、本発明の完全ヒト抗体、例えば野生型または修飾ＩｇＧ１またはＩｇＧ４、を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
【００６６】
一般に、本発明の方法で使用することができる抗体は、固相に固定された抗原または溶液相中の抗原と結合させることによって測定したとき、上で説明したような高い親和性を有する。マウス定常領域を所望のヒト定常領域で置換して、本発明の完全ヒト抗体を産生させる。選択される定常領域は具体的な用途によって変わることがあるが、高親和性抗原結合特性および標的特異性が可変領域にある。
【００６７】
本発明の方法に関連して使用することができる、ＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号１および１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有された３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。あるいは、本発明の方法に関連して使用することができる、ＰＣＳＫ９に特異的に結合するヒト抗体または抗体の抗原結合断片の具体的な例としては、配列番号３７、４５、５３、６１、６９、７７、８５、９３、１０１、１０９、１１７、１２５、１３３、１４１、１４９、１５７、１６５、１７３、１８１および１８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）に含有された３つの重鎖ＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）を含む任意の抗体または抗原結合断片が挙げられる。抗体または抗原結合断片は、配列番号６および１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むことがある。あるいは、抗体または抗原結合断片は、配列番号４１、４９、５７、６５、７３、８１、８９、９７、１０５、１１３、１２１、１２９、１３７、１４５、１５３、１６１、１６９、１７７、１８５および１９３からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するか、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％もしくは少なくとも９９％配列同一性を有するその実質的に類似の配列を有する、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＶＲ１、ＬＣＶＲ２、ＬＣＶＲ３）を含むこともある。
【００６８】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。あるいは、本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５および１８９／１９３からなる群から選択される重鎖可変領域アミノ酸配列と軽鎖可変領域アミノ酸配列の対（ＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ）からの６つのＣＤＲ（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）を含む。
【００６９】
本発明の特定の実施形態において、本発明の方法で使用することができる抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合断片は、配列番号２／３／４／７／８／１０（ｍＡｂ３１６Ｐ）および１２／１３／１４／１６／１７／１８（ｍＡｂ３００Ｎ）（米国特許出願公開第２
０１０／０１６６７６８号を参照されたい）から選択されるＨＣＤＲ１／ＨＣＤＲ２／ＨＣＤＲ３／ＬＣＤＲ１／ＬＣＤＲ２／ＬＣＤＲ３アミノ酸配列を有する。
【００７０】
本発明の特定の実施形態において、抗体またはその抗原結合断片は、配列番号１／６および１１／１５からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む。あるいは、本発明の特定の実施形態において、抗体または抗原結合タンパク質は、配列番号３７／４１、４５／４９、５３／５７、６１／６５、６９／７３、７７／８１、８５／８９、９３／９７、１０１／１０５、１０９／１１３、１１７／１２１、１２５／１２９、１３３／１３７、１４１／１４５、１４９／１５３、１５７／１６１、１６５／１６９、１７３／１７７、１８１／１８５および１８９／１９３からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列の対を含む。
【００７１】
医薬組成物および投与方法
本発明は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、ＰＣＳＫ９阻害剤を投与することを含む方法であって、該ＰＣＳＫ９阻害剤が医薬組成物に含有されている前記方法を含む。本発明の医薬組成物は、好適な担体、賦形剤、および好適な転移、送達、耐性などをもたらす他の薬剤を用いて製剤化される。多くの適切な製剤を全ての薬剤師に公知の処方集：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡにおいて見つけることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末、ペースト、軟膏、ゼリー、ワックス、油、脂質、（カチオン性またはアニオン性）脂質含有ビヒクル（例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（商標））、ＤＮＡコンジュゲート、無水吸収ペースト、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカルボワックス（様々な分子量のポリエチレングリコール）、半固体ゲル、ならびにカルボワックスを含有する半固体混合物が挙げられる。Ｐｏｗｅｌｌら、「Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  ｆｏｒ
ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ」、ＰＤＡ（１９９８）Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ５２：２３８〜３１１も参照されたい。
【００７２】
様々な送達システム、例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセルへの封入、突然変異型ウイルスを発現することができる組換え細胞、受容体媒介エンドサイトーシス（例えば、Ｗｕら、１９８７、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９〜４４３２を参照されたい）は公知であり、本発明の医薬組成物を投与するためにそれらを使用することができる。投与方法としては、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。組成物を任意の適便な経路によって、例えば、注入またはボーラス注射によって、上皮内層または粘膜皮膚内層（例えば、経口粘膜、直腸および腸粘膜など）による吸収によって投与することができ、他の生物活性薬剤と一緒に投与することができる。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、標準的な針および注射器で皮下または静脈内送達することができる。加えて、皮下送達に関しては、ペン型送達デバイスを本発明の医薬組成物の送達に容易に利用される。そのようなペン型送達デバイスは、再使用可能であることもあり、または使い捨てであることもある。再使用可能なペン型送達デバイスには、医薬組成物を収容している交換可能カートリッジが一般に利用される。カートリッジ内の医薬組成物の全てを投与してしまい、カートリッジが空になったら、空のカートリッジを容易に廃棄することができ、医薬組成物を収容している新たなカートリッジと容易に交換することができる。その後、そのペン型送達デバイスを再使用することができる。使い捨てペン型送達デバイスには、交換可能カートリッジがない。もっと正確に言えば、使い捨てペン型送達デバイスには医薬組成物が予め充填されており、該医薬組成物は該デバイスの貯液部に保持されている。貯蔵部の医薬組成物が空になったら、デバイス全体を廃棄する。
【００７４】
非常に多くの再使用可能ペン型および自己注射器送達デバイスが本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される。例としては、ほんの数例を挙げると、ＡＵＴＯＰＥＮ（商標）（Ｏｗｅｎ  Ｍｕｍｆｏｒｄ，Ｉｎｃ．、Ｗｏｏｄｓｔｏｃｋ、ＵＫ）、ＤＩＳＥＴＲＯＮＩＣ（商標）ペン（Ｄｉｓｅｔｒｏｎｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｂｅｒｇｄｏｒｆ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＯＧ（商標）ペン、ＨＵＭＡＬＩＮ  ７０／３０（商標）ペン（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏ．、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＮＯＶＯＰＥＮ（商標）Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＮＯＶＯＰＥＮ  ＪＵＮＩＯＲ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）、ＢＤ（商標）ペン（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）、ＯＰＴＩＰＥＮ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＰＲＯ（商標）、ＯＰＴＩＰＥＮ  ＳＴＡＲＬＥＴ（商標）、ならびにＯＰＴＩＣＬＩＫ（商標）（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ、Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物の皮下送達に利用される使い捨てペン型送達デバイスの例としては、ほんの数例を挙げると、ＳＯＬＯＳＴＡＲ（商標）ペン（ｓａｎｏｆｉ−ａｖｅｎｔｉｓ）、ＦＬＥＸＰＥＮ（商標）（Ｎｏｖｏ  Ｎｏｒｄｉｓｋ）およびＫＷＩＫＰＥＮ（商標）（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、ＳＵＲＥＣＬＩＣＫ（商標）オートインジェクター（Ａｍｇｅｎ、Ｔｈｏｕｓａｎｄ  Ｏａｋｓ、ＣＡ）、ＰＥＮＬＥＴ（商標）（Ｈａｓｅｌｍｅｉｅｒ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＥＰＩＰＥＮ（Ｄｅｙ，Ｌ．Ｐ．）およびＨＵＭＩＲＡ（商標）ペン（Ａｂｂｏｔｔ
Ｌａｂｓ、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐａｒｋ  ＩＬ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７５】
特定の状況では、医薬組成物を制御放出システムで送達することができる。１つの実施形態では、ポンプを使用することがある（Ｌａｎｇｅｒ、上掲；Ｓｅｆｔｏｎ、１９８７、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１を参照されたい）。別の実施形態では、高分子材料を使用することができる；Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編集）、１９７４、ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．、Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ、Ｆｌｏｒｉｄａを参照されたい。さらに別の実施形態では、制御放出システムを組成物の標的のすぐそばに配置することができ、したがって全身用量のほんの一部のみ要する（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ、１９８４、Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ、上掲、第２巻、１１５〜１３８頁を参照されたい）。他の制御放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ、１９９０、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７〜１５３３による総説で論じされている。
【００７６】
注射用製剤としては、静脈内、皮下、皮内および筋肉内注射、点滴注入などのための剤形を挙げることができる。これらの注射用製剤を公知の方法によって製造することができる。例えば、注射用製剤は、例えば、注射剤に従来使用されている滅菌水性媒体または油性媒体に上で説明した抗体またはその塩を溶解する、懸濁させるまたは乳化させることによって、製造することができる。注射剤のための水性媒体としては、例えば、生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、適切な可溶化剤、例えばアルコール（例えば、エタノール）、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤［例えば、ポリソルベート８０、ＨＣＯ−５０（硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン（５０ｍｏｌ）付加体）］などと併用されることもある。油性媒体としては、例えば、ゴマ油、ダイズ油が利用され、これらは、可溶化剤、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどと併用されることもある。好ましくは、このようにして製造された注射剤は、適切なアンプルに充填される。
【００７７】
有利には、上で説明した経口または非経口使用用の医薬組成物は、活性成分の用量を合わせることに適している単位用量での剤形に製造される。単位用量でのそのような剤形としては、例えば、錠剤、ピル、カプセル、注射剤（アンプル）、坐剤などが挙げられる。
【００７８】
投薬量
本発明の方法に従って、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に投与されるＰＣＳＫ９阻害剤（例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体）の量は、一般に、治療上有効な量である。本明細書において用いる場合、「治療有効量」という句は、ＬＤＬ−Ｃ、アポＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総コレステロール、ＨＬＤＬ−Ｃ、トリグリセリド、アポＡ−１およびＬｐ（ａ）からなる群から選択される１つまたはそれ以上のパラメータの（ベースラインから少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％またはそれ以上の）検出可能な改善をもたらすＰＣＳＫ９阻害剤の量を意味する。
【００７９】
抗ＰＣＳＫ９抗体の場合、治療有効量は、抗ＰＣＳＫ９抗体約０．０５ｍｇ〜約６００ｍｇ、例えば、約０．０５ｍｇ、約０．１ｍｇ、約１．０ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２．０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３１０ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３３０ｍｇ、約３４０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３６０ｍｇ、約３７０ｍｇ、約３８０ｍｇ、約３９０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４１０ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４３０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４６０ｍｇ、約４７０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約４９０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５１０ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５３０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５７０ｍｇ、約５８０ｍｇ、約５９０ｍｇまたは約６００ｍｇであることができる。
【００８０】
個々の用量に含有される抗ＰＣＳＫ９抗体の量を患者体重１キログラム当たりの抗体のミリグラム（すなわち、ｍｇ／ｋｇ）によって表すことができる。例えば、抗ＰＣＳＫ９抗体を患者に約０．０００１〜約１０ｍｇ／（患者体重のｋｇ）の用量で投与することができる。
【００８１】
併用治療
本明細書中の他の箇所で説明するように、本発明の方法は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、該患者の以前に処方された安定した１日最大耐用量治療スタチンレジメンと併用してＰＣＳＫ９阻害剤を投与することを含むことがある。本発明の特定の実施形態によると、スタチンに加えてさらなる治療薬がＰＣＳＫ９阻害剤と併用して患者に投与されることもある。そのようなさらなる治療薬の例としては、例えば、（１）コレステロール取り込みおよび／もしくは胆汁酸再吸収を阻害する薬剤（例えば、エゼチミブ）；（２）リポタンパク質異化を増加させる薬剤（例えば、ナイアシン）；ならびに／または（３）コレステロール削減に関与するＬＸＲ転写因子の活性化剤、例えば２２−ヒドロキシコレステロールが挙げられる。
【００８２】
投与レジメン
本発明の特定の実施形態によると、ＰＣＳＫ９阻害剤（すなわち、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物）の複数の用量を被定義時間にわたって（例えば、毎日の治療スタチンレジメンに加えて）被験者に投与することができる。本発明のこの態様による方法は、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ
接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に、ＰＣＳＫ９阻害剤の複数用量を逐次投与することを含む。本明細書において用いる場合、「逐次的に投与すること」は、ＰＣＳＫ９阻害剤の各用量を被験者に異なる時点で、例えば、所定の間隔（例えば、数時間、数日、数週間または数カ月）隔てた異なる日に投与することを意味する。本発明は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者のＰＣＳＫ阻害剤の単一初回用量、その後、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の第２の用量、場合によりその後、ＰＣＳＫ９阻害剤の１用量またはそれ以上の第３の用量を逐次的に投与することを含む方法を含む。
【００８３】
用語「初回用量」、「第２の用量」および「第３の用量」は、ＰＣＳＫ９阻害剤を含む医薬組成物の個々の用量の投与についての時系列を指す。したがって、「初回用量」は、処置レジメンの開始時に投与される用量（「ベースライン用量」とも呼ばれ）であり；「第２の用量」は、初回用量後に投与される用量であり、「第３の用量」は、第２の用量後に投与される用量である。初回、第２および第３の用量は、全て同じ量のＰＣＳＫ９阻害剤を含有することもあるが、一般には投与頻度の点から互いに異なることがある。しかし、特定の実施形態において、初回、第２および／または第３の用量に含有されるＰＣＳＫ９阻害剤の量は、処置の過程で互いに変動する（例えば、必要に応じて上方または下方調整される）。特定の実施形態では、２用量またはそれ以上の（例えば、２、３、４または５）用量が「負荷用量」として処置レジメンの開始時に投与され、その後、より低頻度で投与される後続の用量（例えば、「維持用量」）が投与される。
【００８４】
本発明の例示的実施形態によると、各第２および／または第３の用量は、直前の用量の１〜２６週間（例えば、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、９、９．５、１０、１０．５、１１、１１．５、１２、１２．５、１３、１３．５、１４、１４．５、１５、１５．５、１６、１６．５、１７、１７．５、１８、１８．５、１９、１９．５、２０、２０．５、２１、２１．５、２２、２２．５、２３、２３．５、２４、２４．５、２５、２５．５、２６、２６．５週間またはそれ以上）後に投与される。「直前の用量」という句は、本明細書において用いる場合、複数の投与の順序に関して、介在する用量のない順序的にまさにその次の用量の投与の前に患者に投与される抗原結合分子の用量を意味する。
【００８５】
本発明のこの態様による方法は、ＰＣＳＫ９阻害剤の任意の数の第２および／または第３の用量をヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に投与することを含む。例えば、特定の実施形態では、単一の第２の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第２の用量が患者に投与される。同様に、特定の実施形態では、単一の第３の用量のみ患者に投与される。他の実施形態では、２またはそれ以上の（例えば、２、３、４、５、６、７、８またはそれ以上の）第３の用量が患者に投与される。
【００８６】
複数の第２の用量を含む実施形態において、各々の第２の用量は、他の第２の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第２の用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８週間またはそれ以上後にヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者に投与されることがある。同様に、複数の第３の用量を含む実施形態において、各々の第３の用量は、他の第３の用量と同じ頻度で投与されることがある。例えば、各々の第３の用量は、直前の用量の１〜２、４、６、８週間またはそれ以上後に患者に投与されることがある。あるいは、第２および／または第３の用量が患者に投与される頻度は、処置レジメンの過程を通して様々であることができる。投与頻度は、臨床検査に従って個々の患者の必要に応じて医師によって処置の過程で調整されることもある。
【００８７】
本発明は、アップタイトレーションオプション（本明細書では「用量修飾」とも呼ぶ）
を含む投与レジメンを含む。本明細書において、「アップタイトレーションオプション」とは、ＰＣＳＫ９阻害剤の特定数の用量を受けた後に、患者が１つまたはそれ以上の被定義処置パラメータの指定された低減を達成しなかった場合、ＰＣＳＫ９阻害剤の用量がそれ以降増加されることを意味する。例えば、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者への、２週間に１回の頻度での抗ＰＣＳＫ９抗体の７５ｍｇ用量の投与を含む治療レジメンの場合には、８週間（すなわち、第０週、第２週および第４週、第６週および第８週に投与される５用量）後に、患者が７０ｍｇ／ｄＬ未満の血清ＬＤＬ−Ｃ濃度を達成しなかった場合には、その後、抗ＰＣＳＫ９抗体の用量は、例えば、２週間に１回投与される１５０ｍｇ（例えば、第１２週に開始する）に増大される。
【００８８】
特定の実施形態において、抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば少なくとも６用量にわたって、約７５ｍｇの用量で、隔週、被験者に投与される。
【００８９】
いくつかの実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、隔週、約７５ｍｇの用量で被験者に投与され、第８週に被験者のＬＤＬ−Ｃ値が７０ｍｇ／ｄＬ未満であった場合、用量は、隔週、７５ｍｇのままである。
【００９０】
他の実施形態において、抗体は、１２週間にわたって、隔週、約７５ｍｇの用量で被験者に投与され、第８週に被験者のＬＤＬ−Ｃ値が７０ｍｇ／ｄＬ以上であった場合、用量は、隔週、約１５０ｍｇに上げられる。
【００９１】
特定の実施形態では、抗ＰＣＳＫ９抗体は、例えば少なくとも６用量にわたって、約１５０ｍｇの用量で、隔週、被験者に投与される。
【実施例】
【００９２】
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の作製および使用方法の完全な開示および説明を当業者に与えるために提示するものであり、本発明者らが自分達の発明と考える範囲を限定することを意図したものではない。用いる数値（例えば、量、温度など）に関して正確を期すように努めたが、多少の実験的誤差および偏差を考慮すべきである。別段の指示がない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧またはほぼ大気圧である。
【実施例１】
【００９３】
ヒトＰＣＳＫ９に対するヒト抗体の産生
ヒト抗ＰＣＳＫ９抗体を米国特許８，０６２，６４０号に記載されているように産生させた。以下の実施例で使用する例示的ＰＣＳＫ９阻害剤は、「アリロクマブ」としても公知の「ｍＡｂ３１６Ｐ」と称するヒト抗ＰＣＳＫ９抗体である。ｍＡｂ３１６Ｐは、次のアミノ酸配列特性を有する：配列番号１を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）；配列番号６を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）；配列番号２を含む重鎖相補性決定領域１（ＨＣＤＲ１）；配列番号３を含むＨＣＤＲ２；配列番号４を含むＨＣＤＲ３；配列番号７を含む軽鎖相補性決定領域１（ＬＣＤＲ１）；配列番号８を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１０を含むＬＣＤＲ３。
【実施例２】
【００９４】
脂質修飾治療では十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者におけるアリロクマブの有効性および安全性を評価するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究。
序論
本研究は、記録された心筋梗塞（ＭＩ）歴または虚血性脳卒中歴のあるまたはなしで、
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者を含んだ。
【００９５】
本研究の目的は、ｈｅＦＨを有しており、追加の薬理学的管理を必要とする患者でのアリロクマブの有効性および安全性を評価することであった。なぜならｈｅＦＨ患者の現在の脂質修飾治療（ＬＭＴ）では、ＬＤＬ−Ｃ処置の目的を達成できなかったからである。
【００９６】
本研究（図１）は、ＬＤＬ−Ｃ目標値に達しないｈｅＦＨ患者で、スタチン±他のＬＭＴに対する治療に対する追加としてアリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）または７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）／１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）が、ＬＤＬ−Ｃの統計学的に有意でかつ臨床的に意味のある低下を生じることを実証しようと企てた。最適化されたＬＭＴでＬＤＬ−Ｃ目標値に達しないこの集団は、最高リスクの群であって、彼らのＬＤＬ−Ｃ低下治療に対してアリロクマブを追加することによって取り組むことができる、十分特定された満たされない医学的ニーズがある。
【００９７】
研究の目的
この研究の主な目的は、ｈｅＦＨを有する患者での処置の２４週間後にプラセボと比較した、他のＬＭＴと共にまたはなしでの、安定した１日最大投与可能量スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下を実証することであった。
【００９８】
本研究の二次的な目的は次の通りであった：１）処置の１２週間後、ＬＤＬ−Ｃに対してプラセボと比較したアリロクマブ７５ｍｇの効果を評価すること；２）他の脂質パラメータ（すなわち、Ａｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧレベル、およびＡｐｏ  Ａ−１のレベル）に対するアリロクマブの効果を評価すること；３）ＬＤＬ−Ｃに対するアリロクマブの長期効果を評価すること；４）アリロクマブの安全性および耐容性を評価すること；５）抗アリロクマブ抗体の発達を評価すること；ならびにアリロクマブのＰＫを評価すること。
【００９９】
研究デザイン
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、非釣り合い型（２：１、アリロクマブ：プラセボ）、多施設、多国間研究であって、彼らのＬＭＴ（すなわち、安定した１日最大投与可能量スタチン治療±他のＬＭＴ）で十分に制御されないｈｅＦＨを有する患者でのアリロクマブの有効性および安全性を評価するための研究であった。十分に制御されないとは、記録された心血管疾患歴のある患者でスクリーニング訪問（第３週）の時点でＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、または記録された心血管疾患歴のない患者でスクリーニング訪問（第３週）の時点でＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）として定義した。無作為化は、ＭＩまたは虚血性脳卒中の既往歴［イエス／ノー］、スタチン処置（いかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日に対して、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）および地理的領域によって階層化した。無作為化後、患者に、安定した１日最大投与可能量スタチン治療±他のＬＭＴに加えて、１８カ月（７８週間）の期間にわたって、二重盲検研究処置（アリロクマブまたはプラセボのいずれか）をＱ２Ｗで受けた。第８週のＬＤＬ−Ｃレベル次第の用量アップタイトレーションが、アリロクマブで無作為化された患者では第１２週で生じ得る。１８カ月の二重盲検処置期間の終了後、この研究を首尾よく完了した全患者が、オープンラベル延長研究に参加する機会があった。結果として全ての患者が、彼らが、１８カ月の二重盲検処置期間の間に受けた研究処置に関わらず、オープンラベル延長研究の参加時にアリロクマブを受けた。
【０１００】
研究は、３期間から成った：スクリーニング、二重盲検処置および追跡調査。
【０１０１】
スクリーニング期間は、継続期間が３週間以下であり、患者（または配偶者、親類などのような別の指定された人物）が、アリロクマブに対するプラセボを自己注射／注射するよう訓練された中間の訪問を含んだ。患者を研究に無作為化することを可能にするために適格性評価を実施した。
【０１０２】
二重盲検処置期間（ＤＢＴＰ）は、１８カ月の無作為化、二重盲検研究処置期間であった。二重盲検期間の間の最初の注射は、無作為化当日（第０週［Ｄ１］−Ｖ３）に部位に行った。その後の注射は、患者が好む場所（家．．．）で患者（自己注射）または別の指定の人物（配偶者、親類などのような）によって行った。アリロクマブに無作為化された患者は、無作為化（Ｖ３）から第１２週（Ｖ６）まで（すなわち、第０週、第２週、第４週、第６週、第８週および第１０週）７５ｍｇ用量の治験医薬品（ＩＭＰ）を受けた。第１２週訪問（Ｖ６）で、これらの患者は、盲検方式で：１）第８週のＬＤＬ−Ｃが＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、第１２週からすすんで第７６週の最終注射まで、連続したアリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）；または２）第８週のＬＤＬ−Ｃが≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）である場合、第１２週からすすんで第７６週の最終注射まで、アリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）へ用量をアップタイトレーションするか、いずれかとした。
【０１０３】
追跡調査期間（妥当な場合）は、オープンラベル延長研究に参加する同意なしの患者に関して、または早期に研究処置を終了する場合、ＤＢＴＰの終了後８週間の期間であった。
【０１０４】
脂質パラメータの実験室測定は、研究の間、中央実験室（中央検査室）で行った。
【０１０５】
研究の間に２連続算出ＬＤＬ−Ｃレベル＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した患者をモニタリングし、管理した。
【０１０６】
スタチンおよび他のＬＭＴ（妥当な場合）は、最優先事項がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、ＤＢＴＰの最初の２４週間の期間は、安定であるべきである（用量を含む）。第２４週からすすんで、バックグラウンドのＬＭＴは、下記のような特定の条件下でのみ改変されてもよかった。
【０１０７】
患者は、スクリーニングから研究の期間全体にわたって、安定な食事状態（ＮＣＥＰ−ＡＴＰＩＩＩ治療のライフスタイル変化［ＴＬＣ］の食事または相当状態）であるべきである。表１は、高コレステロールのＴＬＣ食の概要を提供する。
【０１０８】
【表１】
2020183439.tif 000002
【０１０９】
研究期間は、最大３週間のスクリーニング期間、有効性および安全性評価のための７８週のＤＢＴＰ、ならびにオープンラベル延長研究に参加する同意のない患者に関してまたは研究処置を早期に終了する場合はＤＢＴＰの最終訪問後８週の処置後追跡調査期間を含んだ。したがって、患者ごとの最大の研究期間は、約８９週間（すなわち、２０カ月）（最大３週間のスクリーニング＋７８週間の二重盲検処置＋８週間の追跡調査）であった。患者ごとの研究の終了は、最後のプロトコールによって計画された訪問またはどちらが最後に来るとしても全てのＳＡＥおよびＡＥＳＩの回復／安定化であった。
【０１１０】
患者の選択
この組み入れ基準は次の通りであった：１）スクリーニング訪問（−第３週）の前に、安定した用量で、他のＬＭＴの有無に拘らずスタチン＊＊の最大投与可能１日用量で十分に制御されなかったｈｅＦＨ＊のある患者。
【０１１１】
＊ｈｅＦＨの診断は、遺伝子型判定または臨床基準いずれかによって行わなければならなかった。遺伝子型判定しなかった患者についての臨床診断は、確定ＦＨの基準に関してサイモン・ブルーム基準に基づくこともあり、またはスコア＞８点でＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ
Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準に基づくこともあった。
【０１１２】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症に関するサイモン・ブルーム登録者診断基準に従って、確定家族性高コレステロール血症を次のように定義した：１６歳未満の児童における総Ｃ＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．０ｍｍｏｌ／ｌ（１５５ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール、または成人における総Ｃ＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．９ｍｍｏｌ／ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール（処理前のレベルまたは処置中の最高レベルいずれか）；加えて、Ａ）患者もしくは一親等血縁者（親、兄弟姉妹、子）もしくは二親等血縁者（祖父母、叔父、叔母）における腱黄色腫；またはＢ）ＬＤＬ受容体突然変異もしくは家族性アポＢ欠損のＤＮＡに基づく証拠のいずれか。
【０１１３】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症に関するサイモン・ブルーム登録者診断基準に従って、可能性のある家族性高コレステロール血症を次のように定義した：１）１６歳未満の児童における総Ｃ＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．０ｍｍｏｌ／ｌ（１５５ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール、または成人における総Ｃ＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）、もしくは４．９ｍｍｏｌ／ｌ（１９０ｍｇ／ｄＬ）より高いＬＤＬコレステロール（処理前のレベルまたは処置中の最高レベルいずれか）；ならびに次のうちの少なくとも１つ：Ａ）二親等血縁者における年齢５０歳未満もしくは一親等血縁者における年齢６０歳未満のＭＩの家族歴；およびＢ）成人一もしくは二親等血縁者における＞７．５ｍｍｏｌ／ｌ（２９０ｍｇ／ｄＬ）もしくは年齢１６歳未満の子もしくは兄弟姉妹における＞６．７ｍｍｏｌ／ｌ（２６０ｍｇ／ｄＬ）のコレステロール上昇の家族歴。
【０１１４】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）の診断に関するＷＨＯ基準（Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ臨床基準）を表２に示す。
【０１１５】
【表２】
2020183439.tif 000003
【０１１６】
＊＊最大投与可能量の定義（以下のいずれも許容可能である）：１）ロスバスタチン２０ｍｇまたは４０ｍｇ／日；２）アトルバスタチン４０ｍｇまたは８０ｍｇ／日；３）シンバスタチン８０ｍｇ／日（＞１年、この用量を既に受けている場合）；４）上記スタチン用量のいずれも用いることができない患者は、治験責任医師の判断または懸念に応じて患者にとって適切と考えられる毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンの用量で処置を受けるものとした。より低いスタチン用量を摂取した患者の許容可能な理由のいくつかの例としては、これらに限定されるものではないが次のことが挙げられる：より高い用量での有害作用、高齢、低いボディマスインデックス、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、併発状態、例えば耐糖能障害／空腹時血糖異常。
【０１１７】
上記組み入れ基準全てを満たした患者を、次の３つのサブセクションにソートして番号付けされる、以下の除外基準についてスクリーニングした：研究方法論に関連する除外基準、実効対照薬および／または必須のバックグラウンド治療に関連する除外基準、ならびにアリロクマブに関連する除外基準。
【０１１８】
研究方法論に関する除外基準は次の通りであった：１）遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われたｈｅＦＨの診断のない患者；２）スクリーニング訪問（−第３週）時にＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）、および心血管疾患歴のある患者。心血管疾患は、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中または末梢動脈疾患として定義した；３）スクリーニング訪問（−第３週）時に、ＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）、および心血管の疾患歴のない患者；４）適用可能な場合、スクリーニング訪問（−第３週）の前およびスクリーニングから無作為化まで、少なくとも４週間の安定した用量のＬＭＴ（スタチンを含む）および／または少なくとも６週間のフェノフィブラートにない；５）現在、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチン以外のスタチンを摂取している；６）シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチンを毎日摂取していないか、または登録した用量で摂取していない；７）アトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン４０ｍｇ、またはシンバスタチン４０ｍｇを超える１日用量（１年より長い間シンバスタチン８０ｍｇを受けており、適格である、患者は除く）；８）スクリーニング訪問（−第３週）の６週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問の間のフェノフィブラート以外のフィブラートの使用；９）スクリーニング訪問（−第３週）の前少なくとも４週間、またはスクリーニングと無作為化訪問との間、安定した用量／量でなかった、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販薬の治療の使用；１０）スクリーニング訪問（−第３週）の４週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問の間の紅色酵母米製品の使用；１１）スクリーニング訪問（−第３週）の前２週間以内に血漿交換処置を受けた、またはこの研究の間にその処置を受ける計画がある患者；１２）最近の（スクリーニング訪問［−第３週］の前３カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の）ＭＩ、入院につながる不安定狭心症、経皮的冠動脈形成術（ＰＣＩ）、冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）、制御されない心不整脈、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入；１３）予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている；１４）スクリーニング訪問または無作為化訪問時の収縮期ＢＰ＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期ＢＰ＞１００ｍｍＨｇ；１５）過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶの心不全歴；１６）出血性脳卒中の既往歴；１７）スクリーニング訪問（−第３週）時に１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；１８）スクリーニング訪問（−第３週）の前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者；１９）新しく診断（無作為化訪問［第０週］の前３カ月内）または制御不十分（スクリーニング訪問［−第３週］時の糖化ヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ］＞９％の糖尿病）；２０）血清脂質またはリポタンパク質に影響することが公知の制御されていない何らかの臨床的に有意な内分泌疾患の存在。甲状腺補充治療の患者は、投薬量が、スクリーニング前およびスクリーニングと無作為化訪問の間、少なくとも１２週間にわたって安定であり、ＴＳＨレベルが、スクリーニング訪問時に中央実験室の正常範囲内である場合、含まれてもよいことに注意のこと；２１）スクリーニング訪問（−第３週）の前１２カ月内の肥満手術歴；２２）スクリーニング訪問（−第３週）の前２カ月内に５ｋｇを超える変動で定義される不安定な体重；２３）ヘテロ接合性ＦＨの既往歴；２４）ＰＣＳＫ９の機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往歴；２５）無作為化訪問（第０週）の前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用。局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可することに注意のこと；２６）レジメンがスクリーニング訪問（−第３週）の前の過去６週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合
を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用；２７）適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；２８）ＨＩＶ陽性の試験既往歴；２９）１カ月以内または５半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの治験薬を摂取した患者；３０）アリロクマブまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の少なくとも１用量を用いて他の臨床試験で以前に処置された患者；３１）スクリーニング期間中に同意を撤回する患者（継続する意思がないか、または再訪問しない患者）；３２）次のような条件／状況：ａ）治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるか、もしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常、例えば、重大な全身性疾患、余命の短い患者、；またはｂ）治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、以下の患者：予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者；治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など；治験責任医師が研究継続期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件）の存在；あるいは３３）（無作為化の第０週の検査を含まない）スクリーニング期間中の検査所見：Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性；妊娠の可能性がある女性（ＷＯＣＢＰ）における血清ベータｈＣＧまたは尿妊娠検査（第０週を含む）の陽性；トリグリセリド＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；腎疾患（ＭＤＲＤ）研究方程式における食事の４変数改変に従って推定糸球体濾過率（ｅＧＦＲ）＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（中央検査室で算定）；アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３×正常の上限（ＵＬＮ）（１回の再検査を許可する）；ＣＰＫ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；ＴＳＨ＜正常の下限（ＬＬＮ）または＞ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）。
【０１１９】
対照実薬および／または必須バックグラウンド治療に関する除外基準は、次の通りであった：１）それぞれの国の製品表示に示されている通りのバックグラウンド治療の全ての忌避または使用についての警告／注意（適宜）。
【０１２０】
アリロクマブに対する除外基準は、次の通りであった：１）モノクローナル抗体もしくは薬物製品の任意の成分に対する既知過敏症；２）妊娠しているまたは授乳中の女性；または３）非常に有効な受胎調整方法によって保護されていない妊娠の可能性がある女性（同意説明文書で、および／または局所プロトコール追記で定義される）および／または妊娠について検査する意思がないもしくは検査することができない女性。妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時および無作為化訪問時に尿妊娠検査陰性が確認されていなければならなかったことに注意のこと。彼女たちは、この研究処置の期間全体を通して、かつＩＭＰの最終摂取後１０週間、有効な避妊法を用いなければならず、指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならなかった。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならなかった。
【０１２１】
研究方法論に関する除外基準番号２に定義されるような、冠動脈心疾患、虚血性脳卒中、および末梢動脈疾患は次の通りであった。記録されたＣＨＤ歴（以下の１つまたはそれ以上を含む）：急性心筋梗塞（ＭＩ）；無症候性心筋梗塞；不安定狭心症；冠動脈血行再建術（例えば、経皮的冠動脈形成術［ＰＣＩ］または冠動脈バイパス移植手術［ＣＡＢＧ］手術）；侵襲的または非侵襲的検査（例えば、冠動脈造影法、トレッドミルを用いる負荷試験、負荷心エコー検査、または核イメージング）で診断された臨床的に有意なＣＨＤ。
【０１２２】
アテローム性動脈硬化症に起因すると考えられる、２４時間より長く持続した局所虚血性神経障害を有する記録された以前の虚血性脳卒中。ＣＴまたはＭＲＩを行って、出血および非虚血性の神経学的疾患を除外しなければならなかった。
【０１２３】
記録された末梢動脈疾患（次の基準のうち１つを満たさなければならない）：１）安静時のいずれかの脚で０．９０以下の足関節・上腕血圧指数と共に、アテローム性動脈硬化症に起因すると推定される現在の間欠性跛行（再現可能であり、かつ１０分以内の休息によって緩和される運動で生じる下肢の筋肉不快感）または２）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血管内手術または外科的介入と共に、間欠的跛行歴（再現可能であり、かつ１０分以内の休息によって緩和される運動で生じる下肢の筋肉不快感）または３）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血栓溶解、血管内手術または外科的介入と共に、重症虚血肢歴。
【０１２４】
研究処置
無菌アリロクマブ薬物製品は、７５ｍｇ／ｍＬおよび１５０ｍｇ／ｍＬの両方の濃度で自己注射器中の体積１ｍＬとして供給した。この薬物は、ヒスチジン、ｐＨ６．０、ポリソルベート２０、およびスクロース中に処方した。
【０１２５】
アリロクマブのための無菌のプラセボは、自己注射器中の体積１ｍＬとしてタンパク質添加なしでアリロクマブと同じ処方で調製した。
【０１２６】
二重盲検処置期間の間、アリロクマブまたはプラセボは、皮下にＱ２Ｗで投与し、これは第０週で開始して、二重盲検の処置期間（ＤＢＴＰ）の終わりの２週間前、最終注射（第７６週）まで続けた。注射を施設訪問と同じ日に行うように計画したならば、ＩＭＰは、血液サンプリングが完了した後に投与した。
【０１２７】
治験医薬品（ＩＭＰ）は、理想的には、１日のうちほぼ同じ時間で皮下投与されるべきであった（Ｑ２Ｗ）；しかし、±３日のウィンドウピリオドを有することが許容された。その日のその時間は、患者の好みに基づいた。
【０１２８】
次のクラスの薬物は、その薬物がバックグラウンド治療薬または有望な救急薬のいずれかであったので、非ＮＩＭＰとみなした：スタチン（ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）；胆汁酸結合封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）；ニコチン酸；フェノフィブラート；オメガ−３脂肪酸（≧１０００ｍｇ／日）。
【０１２９】
患者は、置換ブロック無作為化によって、１：２の比を用いて、二重盲検研究処置期間中にプラセボまたはアリロクマブのいずれかを受けるように無作為化した。無作為化は、ＭＩまたは虚血性脳卒中の既往歴［イエス／ノー］、スタチン処置（いかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日に対して、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）および地理的領域に応じて階層化した。
【０１３０】
併用薬は、この研究と同時に（追跡調査訪問まで）患者が受けたあらゆる処置薬であった。併用薬は、この研究中、最低限に保つべきであった。しかし、これらの併用薬は、患者の福祉のために必要と考えられ、ＩＭＰに干渉する可能性が低いと考えられる場合、治験責任医師の裁量で、安定した用量で（可能な場合）与えることができる。この節で提供する併用薬に関する特定の情報に加えて、任意の他の併用薬を許可することにする。患者が、スクリーニング訪問（−第３週）時にＬＤＬ−Ｃ≧１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍ
ｏｌ／Ｌ）を有し、患者をスタチンのみで、すなわち、さらなるＬＭＴなしで処置した場合、治験責任医師は、患者が第２のＬＭＴを受けていなかった理由を報告しなければならない。スタチンを含む、バックグラウンドＬＭＴのために、施設は、患者の安全性モニタリングおよび管理のために、国の製品ラベルに従わなければならない。
【０１３１】
脂質に作用することができる栄養補助食品または市販の治療薬は、スクリーニング訪問前少なくとも４週間、スクリーニング期間中、安定した用量で使用され、二重盲検処置期間の最初の２４週間の間、維持される場合にのみ許可した。第２４週訪問後、これらの栄養補助食品または市販の治療薬の変更を許可したが、一般には避けるべきであった。そのような栄養補助食品または市販の治療薬の例としては、用量＜１０００ｍｇでのオメガ−３脂肪酸、植物スタノール、例えばベネコールに見られるもの、アマニ油、およびサイリウムが挙げられた。
【０１３２】
患者は、スクリーニング訪問の前少なくとも４週間（フェノフィブラートに関しては６週間）の間、他のＬＭＴの有無に拘らずスタチンの登録された安定した最大投与可能１日用量に基づかなければならなかった。研究の間、患者は、他のＬＭＴの有無に拘らずスタチンの登録されたこれらの安定した最大投与可能１日用量で維持されるべきである。スクリーニング訪問（−第３週）から二重盲検処置期間の第２４週まではバックグラウンドＬＭＴを変更すべきでなかった。他のスタチンまたは他のＬＭＴの用量調整、中止または開始は、治験責任医師の判断に従って最優先事項（中央検査室によって発せられるトリグリセリドの警告を含むが、これに限定されない）がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、この時期に行うべきではなかった。
【０１３３】
第２４週訪問および後の時点でＬＤＬ−Ｃの救済の通知のため、すなわち、２連続事例での無作為化訪問ＬＤＬ−Ｃに比較して２５％を超えるＬＤＬ−Ｃの増大のため、治験責任医師は、不十分なＬＤＬ−Ｃ対照のために合理的な説明（例えば、コルチコステロイド使用などのような別の医学的原因など）がないこと、および具体的には：食事に対するコンプライアンスが適切であったこと；バックグラウンドＬＭＴに対するコンプライアンスが適切であったこと；および研究処置が計画通りに与えられたことを確認しなければならなかった。上記のいずれかが不十分なＬＤＬ−Ｃの制御を合理的に説明できる場合、治験責任医師は、適切な行動を企てなければならない、すなわち、処置を順守する絶対的な必要性の重視し、必要ならば、資格のある栄養専門家による専門的インタビューを開催し、および食事を順守する絶対的な必要性を重視し、および１〜２カ月内に盲検のＬＤＬ−Ｃ評価を行わなければならなかった。もし上述の理由が見出されなかったならば、または適切な行動によっても警告値のもとでＬＤＬ−Ｃを低下できなかったならば、救急薬が導入された場合もある。
【０１３４】
閾値を上回るＬＤＬ−Ｃの理由が見出せなかった場合、または適切な行動で、閾値を下回ってＬＤＬ−Ｃを低下できなかった場合、救急薬が導入された場合もある。任意のこのような変化の有効性は、次の慣用的に予定された検査結果で盲検の脂質試験からの救急の閾値を欠くことに基づいて行うべきであった。プロトコールによる患者は、既に、最大耐用量のスタチンを受けており、そのためスタチンのアップタイトレーションまたは切り換えは、選択肢ではなかった。さらにＬＤＬ−Ｃを低下するために、治験責任医師は以下を追加することを検討することができた：コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）、または胆汁酸結合封鎖剤（樹脂コレスチラミンおよびコレスチポール、またはコレセベラム、非吸収性ポリマー）。以下の脂質修飾剤もまた考慮してもよい：フィブラート（注記：筋障害のリスクのために、スタチンなどの他のコレステロール低下薬とフィブラートとを併用する場合は、注意を払うべきである。フィブレートをスタチンと組み合わせる場合、フェノフィブラートが、スタチンのグルコン酸抱合に影響しないので、選ばれるフィブラートである。プロトコールによって許される唯一のフィブラートは、フェノフィブラートで
あった；ニコチン酸（ナイアシン）（注記：ナイアシンは血糖値を上げるが、血糖値が維持される場合は、糖尿病を有する人では脂質障害を修飾するのに有効であることが示されている）。
【０１３５】
まとめると、バックグラウンドのＬＭＴは、スクリーニングから追跡調査訪問まで、改変されるべきではない。しかし、第２４週まで、確認されたＴＧの警告に達したならば、または抗し難い臨床的懸念があったならば（治験責任医師の判断で）、バックグラウンドのＬＭＴの改変を許可した。第２４週からすすんで、確認されたＴＧの警告に達したならば、またはＬＤＬ−Ｃの救急の閾値が得られたならば（かつ他に合理的な説明がなければ）、または抗し難い臨床的懸念があったならば（治験責任医師の判断で）、バックグラウンドのＬＭＴの改変を許可した。
【０１３６】
出産可能な女性は、研究処置を通じて、かつ最終のＩＭＰ注射後１０週間（例えば、追跡調査訪問）、有効な避妊方法をとらなければならなかった。
【０１３７】
最初のスクリーニング訪問から追跡調査訪問までの併用禁忌医薬は以下であった：シンバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチン以外のスタチン；フェノフィブラート以外のフィブラート；および紅色酵母米製品。
【０１３８】
研究のエンドポイント
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率であって、これは次のように定義した：１００×（第２４週の算定ＬＤＬ−Ｃ値−ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値）／ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値。ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値は、最初の二重盲検ＩＭＰ注射の前に得られた最後のＬＤＬ−Ｃレベルであった。第２４週の算定ＬＤＬ−Ｃは、第２４週の解析ウィンドウ内、および主要な有効性期間の間に得られたＬＤＬ−Ｃレベルであった。主要な有効性期間とは、最初の二重盲検のＩＭＰ注射から、最終の二重盲検のＩＭＰ注射後２１日まで、または第２４週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義した。全ての算定ＬＤＬ−Ｃ値（予定または予定外、空腹時または非空腹時）は、上記の定義によって適切である場合、これを用いて、主要有効性エンドポイントの値を得てもよい。
【０１３９】
重要な副次的有効性エンドポイントは次の通りであった：１）ベースラインから第１２週まで算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率：第１２週の算定ＬＤＬ−Ｃが第１２週の解析ウィンドウ内、および１２週の有効性期間の間に得られたＬＤＬ−Ｃレベルであったこと以外は、主要有効性エンドポイントについてと同様の定義および規則。１２週の有効性期間とは、最初の二重盲検のＩＭＰ注射から第６訪問の再供給ＩＶＲＳ接触まで、または最終の二重盲検のＩＭＰ注射後２１日まで、いずれか早い方の時間として定義した。第６訪問の再供給ＩＶＲＳ接触の日に収集した血液サンプリングは、タイトレーション前とみなした；２）ベースラインから第２４週までのＡｐｏ  Ｂの変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；３）ベースラインから第２４週までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；４）ベースラインから第２４週までの総Ｃの変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；５）ベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ｂの変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）；６）ベースラインから第１２週までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）；７）ベースラインから第１２週までの総Ｃの変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）；８）ベースラインから第５２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率（第２４週を第５２週で置き換えて、主要エンドポイントについて用いられるのと同様である定義および規則を用いる）。（
第５２週の有効性期間は、最初の二重盲検のＩＭＰ注射から最終の二重盲検のＩＭＰ注射後２１日まで、または第５２週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義したことに注意のこと）；９）第２４週でＬＤＬ−Ｃ目標値、すなわち、前ＣＶＤの場合は、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）または前ＣＶＤなしの患者では＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）（主要エンドポイントに用いた定義および規則を用いて、次のように定義される：（第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ値がＬＤＬ−Ｃ目標値に達する患者の数／修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団の患者数）＊１００）に達する患者の割合；１０）第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；１１）ベースラインから２４週までのＬｐ（ａ）の変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；１２）ベースラインから第２４週までのＨＤＬ−Ｃの変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；１３）ベースラインから第１２週までのＨＤＬ−Ｃの変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）；１４）ベースラインから第１２週までのＬｐ（ａ）の変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）；１５）ベースラインから第２４週までの空腹時ＴＧの変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；１６）ベースラインから第１２週までの空腹時ＴＧの変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）；１７）ベースラインから第２４週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率（主要エンドポイントについてと同じ定義および規則を用いる）；ならびに１８）ベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率（ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則を用いる）。
【０１４０】
他の副次的有効性エンドポイントは次の通りであった：１）ベースラインから第７８週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率（第２４週を第７８週で置き換えて、主要エンドポイントについて用いられるのと同様であった定義および規則を用いる）。第７８週の有効性期間は、最初の二重盲検のＩＭＰ注射から最終の二重盲検のＩＭＰ注射後２１日まで、または第７８週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義された；２）第１２週、第５２週および第７８週でＬＤＬ−Ｃ目標値、すなわち、前ＣＶＤの場合は、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）または前ＣＶＤなしの患者では＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；３）第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；４）第１２週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；５）第１２週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；６）ベースラインから第１２週、第２４週、第５２週および７８週までの算定ＬＤＬ−Ｃ（ｍｆ／ｄＬおよびｍｍｏｌ／Ｌ）の絶対変化；７）ベースラインから第５２週および第７８週までのＡｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、空腹時ＴＧ、およびＡｐｏ  Ａ−１の変化率；８）ベースラインから第１２週、第２４週、第５２週および第７８週までのＡｐｏ  Ｂ／Ａｐｏ  Ａ−１の比の変化；９）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、Ａｐｏ  Ｂ＜８０ｍｇ／ｄＬ（０．８ｇ／Ｌ）である患者の割合；１０）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬである患者の割合；ならびに１１）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であるか、および／または算定ＬＤＬ−Ｃの低下≧５０％（算定ＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ［１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ］の場合）である患者の割合。
【０１４１】
他のエンドポイントは次の通りであった：抗アリロクマブ抗体評価、高感度Ｃ反応性タンパク質、糖化ヘモグロビンＡ１ｃ、ＥＱ−５Ｄ質問表、遺伝薬理学、および薬物動態学。抗アリロクマブ抗体は、抗体の状態（陽性／陰性）および抗体力価を含んだ。抗アリロクマブ抗体決定のための血清サンプルは、研究全体にわたって定期的に採取した。無作為
化訪問の最初に予定したサンプルは、ＩＭＰ注射の前（投与前）に得た。追跡調査訪問時に抗アリロクマブ抗体について２４０以上の力価を有した患者は、最終投与後６〜１２カ月で、およびその後は、力価が２４０未満に戻るまでほぼ３〜６カ月ごとに、追加して抗体サンプルをとった。高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）の変化率は、ベースライン、ならびに第２４週、第５２週および第７８週で測定した。ＥＱ−５Ｄは、臨床的および経済的な鑑定のための健康の単純な一般的尺度を提供するために、ＥｕｒｏＱｏｌグループが開発した健康状態の標準的な尺度である。ＥＱ−５Ｄは、健康関連のクオリティオブライフの尺度として、５つの側面に関して健康を定義する：移動度、セルフケア、日常活動能力、疼痛／不快感、不安／抑うつ。各々の側面は、３つの回答のうちの１つをとることができる（重篤度の３段階レベル）：「問題なし」（１）；「何らかの問題」（２）；「重度の問題」（３）；全体的な健康状態は、５ケタの数で定義される。５つの側面の分類で定義される健康状態は、健康状態を定量する対応するインデックススコアに変換され得、ここでは０は「死亡」であり、１は「完全な健康」に相当する。
【０１４２】
研究手順
１日目／第０週（無作為化訪問）後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠が許可された。１２および２４週での訪問のウィンドウピリオドは、±３日であり、５２週および７８週で±５日であり、全ての他のサイト訪問については、二重盲検処置期間および追跡調査機関の間は±７日であった。無作為化訪問（１日目／第０週）については＋３日というウィンドウピリオドが許可され、スクリーニング期間の間の注射訓練訪問（−第１週）については±７日が許可された。１日目／無作為化訪問後の全ての訪問について、訪問日が変更された場合には、次の訪問は、元のスケジュールに従って行うべきである。
【０１４３】
安全性
患者が報告したか、または治験責任医師が注目した治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）の出現、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、処置中止につながるＴＥＡＥ、特に対象とするＡＥ（判定結果によって確認された、局所注射部位反応、アレルギー事象、選択された神経学的事象、および心血管事象）、実験室パラメータにおけるＰＣＳＡ（潜在的に臨床的に有意な異常）の出現、２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬ（＜０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）のある患者について、および糖尿病を含む、血糖制御の変化についての予備解析。
【０１４４】
統計学的方法
サンプルサイズ決定：
４５名の患者の総サンプルサイズ（アリロクマブで３０名、およびプラセボで１５名）は、０．０５という両側有意差水準で、かつ２５％という共通の標準偏差を仮定して、３０％というＬＤＬ−Ｃの平均変化率の差を検出するのに９５％の検出力を有し、これらの４５名の患者の全てが、評価可能な主要エンドポイントを有する。それにも関わらず、このプログラムにわたって規制要件を満たすには、アリロクマブの安全性を評価するにはサンプルサイズを増大した。この研究で１２カ月間追跡調査されるアリロクマブに少なくとも２２５名の患者がいるように、そして最初の３カ月間にわたって１０％という脱落率および残りの９カ月にわたって２０％という脱落率を仮定して、最終の総サンプルサイズは４７１まで増大させ、無作為化比は２：１とした（アリロクマブ３１４：プラセボ１５７）。
【０１４５】
解析のタイミング：
第１段階解析には、第５２週（最終の有効性解析）および中間の安全性解析までの有効性エンドポイントを含み、これは、共通の研究カットオフ日（最終患者の第５２週訪問）まで、全ての安全性データで行った。第５２週を超える脂質データの解析は、説明的なものであった。結果は本明細書に提示されている。
【０１４６】
第２ステップ（最終）解析は、研究の最後に実施され、第７８週までの効能エンドポイントの最終解析および最終安全性解析からなる。
【０１４７】
解析集団：
主効能解析集団は、全て無作為化された、評価可能な主要効能エンドポイントを有する患者、すなわち、入手可能なベースライン算定ＬＤＬ−Ｃ値および第２４週までの解析ウィンドウの１つ内の少なくとも１つの入手可能な算出ＬＤＬ−Ｃ値（全ての算出ＬＤＬ−Ｃ値オントリートメントおよびオフトリートメントを含む）を有するものとして定義される処置企図（ＩＴＴ）集団であった。
【０１４８】
副次的効能解析集団は、全て無作為化された、二重盲検治験医薬品（ＩＭＰ）の少なくとも１用量または用量の一部を摂取した、ならびにベースラインでの入手可能な算出ＬＤＬ−Ｃ値および効能処置期間の間に第２４週までの解析ウィンドウの１つ内の少なくとも１つの値を有していた患者として定義される修飾された処置企図（ｍＩＴＴ）集団であった。効能処置期間は、最初の二重盲検ＩＭＰ投与から最後の二重盲検注射後２１日までの時間として定義された。
【０１４９】
安全性集団は、全て無作為化された、二重盲検ＩＭＰの少なくとも１用量または用量の一部を受けた患者を含んだ。
【０１５０】
効能解析：
効能エンドポイントの主解析は、ＩＴＴアプローチを使用して実施し（上記で定義されたＩＴＴ集団に基づいて）、患者が処置を継続していたか否かに関わらず、全ての脂質データを含んだ。これは、主および肝要な副次的エンドポイントについて定義されるＩＴＴ被推定値に対応する。さらに、分析はまた、オントリートメントアプローチを使用して実施された（上記で定義されるｍＩＴＴ集団に基づいて）、効能処置期間の間に収集された脂質データを含む。これは、肝要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に対応する。
【０１５１】
ＩＴＴアプローチは、処置に対するその順守率に関わらず全ての患者を解析し；処置戦略の利益を評価し、患者の集団における効果をできる限り多く反映した。患者が実際に処置を受けた期間に制限された、オントリートメントアプローチは、処置の効果を解析した。考慮された時点までに処置に対して順守する患者において処置が達成する利益を評価した。
【０１５２】
効能解析は、無作為化されたような処置に従って実施した。
【０１５３】
予定されたまたは予定外の、空腹時または非空腹時、全ての測定値を、第４週から第７８週の時点で評価を提供するために解析ウィンドウに割り当てた。
【０１５４】
主効能解析（ＩＴＴアプローチ）に関して、ベースラインから２４週までの算出ＬＤＬ−Ｃの変化率を、反復測定を用いる混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを使用して解析した。第４週から第５２週の解析ウィンドウから入手可能な全てのポストベースラインデータを使用し、欠測データをＭＭＲＭによって考慮した。モデルは、処置群（プラセボ対アリロクマブ）、無作為化層（ＩＶＲＳのように）、時点（第４週から第５２週）、処置と時点の相互作用および層と時点の相互作用ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースライン値と時点の相互作用の連続固定共変数の固定カテゴリー効果を含んだ。このモデルは、その対応する標準誤差および９５％信頼区間とともに両処置群について第２４週でのベースライン調整最小二乗平均（ＬＳ平均）推定値を提供した。アリロクマブ対プラセボ群を比較するために、適当なコントラストステートメントを使用して、５％αレベ
ルでこれらの推定値の相違を試験した。
【０１５５】
多重度について制御しながら肝要な副次的エンドポイントを試験するために（肝要な副次的エンドポイントの上記の順序を使用して）、階層的手順が定義された。第１の肝要な副次的エンドポイントは、オントリートメントアプローチを使用するベースラインから第２４週までの算出ＬＤＬ−Ｃの変化率であった。
【０１５６】
正規分布を有すると予測される連続副次的変数（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ）以外の脂質）を、主要なエンドポイントの同一ＭＭＲＭモデルを使用して分析した。非正規分布を有すると予測される連続エンドポイント（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ））は、欠測値の取り扱いのための複数の補完アプローチと、それに続く、処置群を用いるＭ−推定（ＳＡＳ  ＲＯＢＵＳＴＲＥＧ手順を使用する）、無作為化層（ＩＶＲＳのように）および処置効果を比較するための効果として対応するベースライン値（単数または複数）を使用して可変の応答として対象とするエンドポイントを用いる頑強な回帰モデルを使用して解析した。両処置群における平均の組合せ推定値ならびにその対応するＳＥ、９５％ＣＩおよびｐ値とともにこれらの推定値の相違が提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順によって）。
【０１５７】
欠測値の取り扱いのための複数の補完アプローチと、それに続く、主効果としての処置群を用いる重層ロジスティック回帰および無作為化因子（ＩＶＲＳのように）によって重層された、共変数としての対応するベースライン値（単数および複数）を使用して、２値副次的効能エンドポイントを解析した。オッズ比対プラセボの組合せ推定値、９５％  ＣＩおよびｐ値が提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順によって）。
【０１５８】
安全性解析：
安全性解析は、実際に受けた処置に従って安全性集団で実施した説明的なものであった。安全性解析は、二重盲検ＩＭＰの第１の用量から最後の二重盲検注射後７０日までの時間として定義されるＴＥＡＥ期間に焦点を合わせた。オープンラベル延長研究（ＬＴＳ１３６４３）において、患者を包括した後に、発症し、悪化し、重篤になったＴＥＡＥまたは生じるＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間において考慮しなかった。ＴＥＡＥ期間は、共通研究カットオフ日で切り詰められた。
【０１５９】
結果
研究の患者
患者説明責任
４８６名の無作為化患者（それぞれ、アリロクマブ群およびプラセボ群で、３２３名の患者および１６３名の患者）のうち、アリロクマブ群の１名の患者は処置せず、したがって、これは安全性集団に含まなかった。この患者はまた、ＩＴＴ集団からも除外された（１日目に患者が同意を取り下げたので第２４週までの解析ウィンドウの１つの中にＬＤＬ−Ｃ値はない）。
【０１６０】
アリロクマブ群における２名の無作為化患者は、ｍＩＴＴ集団から除外された（１名の患者はＩＴＴ集団から除外され、１名の患者は、有効性処置期間の間、第２４週までの解析ウィンドウの１つの中にＬＤＬ−Ｃ値はない）。
【０１６１】
【表３】
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【０１６２】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた３１１名の患者の中で、１３５名（４３．４％）の患者が、第１２週で、アリロクマブの７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）まで自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０１６３】
研究内訳
研究内訳、曝露および安全性解析は、研究に共通のカットオフ日（最終患者の第５２週訪問日として定義）までの全てのデータを用いて評価した。したがって、この第１の段階解析は、数名の患者について第５２週を超え、第７８週または追跡調査訪問までのデータを含む。
【０１６４】
第７８週の二重盲検研究処置期間を完了した無作為化患者は全部で７名（１．４％）、および第１段階解析カットオフ日の時点で処置続行中の無作為化患者は４２４名（８７．２％）だった。二重盲検のＩＭＰは、プラセボ群での１８名（１１．０％）の無作為化患者、およびアリロクマブ群での３６名（１１．１％）の無作為化患者について第７８週の前に早期に中止された。研究処置中止の主な理由は、有害事象および他の理由であった。
【０１６５】
さらに、これらの患者のうち、アリロクマブ群での３４名（１０．５％）、およびプラセボ群での１５名（９．２％）の無作為化患者は、二重盲検ＩＭＰを、第５２週訪問の前に早期に中止した。
【０１６６】
この第１段階解析では、最終結果は、第２４週で主要有効性エンドポイントについて利用可能であり、かつ重要な副次的有効性エンドポイントは、第１２週、第２４週および第５２週で評価した。この主要エンドポイントは、次の理由で第２４週訪問では４６名の患者について欠測した：１８名のサンプルは、早期の研究中止のせいで行わず、１４名のサンプルは、解析時間ウィンドウ外で行われ、４名のサンプルは、第２４週訪問は行ったが、欠測し、１０名のサンプルは、行ったが、測定は行えなかった（脂肪血症、不十分な量、ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ［＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ］、サンプル喪失、・・・）。
【０１６７】
人口統計学、ベースライン、および集団特性の要約
アリロクマブ群におけるベースラインでの人口統計学特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較して同様であった（表４を参照されたい）。遺伝子型判定（３９％）またはＷＨＯもしくはサイモン・ブルーム基準（６１％）と診断された４８６名のｈｅＦＨ患者を、アリロクマブ（７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）であって、可能性としては１５０ｍ
ｇ（Ｑ２Ｗ）までアップタイトレーションした）またはプラセボに無作為化した（２：１）（それぞれ、３２３対１６３）。無作為化集団の半分（５１％）が、少なくとも１つの冠動脈心疾患（ＣＨＤ）歴または複数のＣＨＤリスク因子（これらの患者が極めた高い心血管リスクにあると定義）を有した。人口統計学的特性、疾患特性および脂質パラメータは、ベースラインでは、プラセボ群と比較してアリロクマブ群で同様であった。全ての患者をスタチンで処置し、８２％は、高強度スタチン（アトルバスタチン（４０〜８０ｍｇ／日）またはロスバスタチン（２０〜４０ｍｇ／日））として定義した用量を受け、および５７％は、スタチンに加えてエゼチミブを受けた。ベースラインでの平均（ＳＤ）算定ＬＤＬ−Ｃは、１４４．６（４９．７）ｍｇ／ｄＬ［３．７５（１．２９）ｍｍｏｌ／Ｌ］であった。
【０１６８】
注射剤への曝露は、処置群にわたって同様であって、平均曝露は５９週間であった。アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた３１１名の患者の中で、１３５名（４３．４％）の患者が、第１２週で、アリロクマブの７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）まで自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０１６９】
【表４】
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【０１７０】
【表５】
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【０１７１】
【表６】
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【０１７２】
【表７】
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【０１７３】
【表８】
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【０１７４】
【表９】
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【０１７５】
実測のＬＤＬ−Ｃの収集は、最初のプロトコールでは計画されておらず、補正で追加された。したがって、実測のＬＤＬ−Ｃ値は、算定ＬＤＬ−Ｃ値と比較して利用可能な患者
が少ない。
【０１７６】
投与量および期間
注射剤に対する曝露は、処置群にわたって同様であって、平均曝露は５９週間であった。
【０１７７】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた３１１名の患者の中で、１３５名（４３．４％）の患者が、第１２週で、７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）まで自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０１７８】
効能
主要効能エンドポイント
ＩＴＴ解析は、第５２週までオントリートメントおよびオフトリートメントで収集した全てのＬＤＬ−Ｃ値を含んだ。第２４週におけるＬＳ平均推定値を用い、ＩＴＴ集団でのＭＭＲＭモデルに基づいて、主要エンドポイント（ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率）を解析した。アリロクマブ群の患者３２名（９．９％）およびプラセボ群の患者１４名（８．６％）は、第２４週における算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さなかった。これらの欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。
【０１７９】
主要エンドポイント解析の結果は、ｍｍｏｌ／Ｌおよびｍｇ／ｄＬで表９に提示されている。
【０１８０】
主要効能エンドポイント
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の統計的に有意な減少が、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均＋９．１％）と比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−４８．８％）で観察された（プラセボに対するＬＳ平均差−５７．９％、ｐ＜０．０００１）。アリロクマブ群では、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下が、第４週から観察され、研究全体を通じて第７８週まで維持された（図２および表１０を参照されたい）。
【０１８１】
【表１０】
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【０１８２】
【表１１】
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【０１８３】
【表１２】
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【０１８４】
肝要な副次的効能エンドポイント
表１１は、階層的順序で肝要な副次的エンドポイントに関する解析結果を要約する。全ての肝要な副次的エンドポイントは、階層的試験手順に従って統計的に有意である。
【０１８５】
【表１３】
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【０１８６】
【表１４】
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【０１８７】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃ変化率のオントリートメント解析は、ＩＴＴ解析と非常に一致した結果を示す（ＩＴＴ解析における−５７．９％に対して、オントリートメント解析において−５８．１％のＬＳ平均差対プラセボ）。実際、第２４週で、処置後に（すなわち、最終注射後２１日超で）収集されたＬＤＬ−Ｃ値があった患者は少なかった：プラセボ群での６名（３．７％）の患者およびアリロクマブ群での２名の患者（０．６％）。ＩＴＴ解析において、ベースラインから第１２週（すなわち、可能なアップタイトレーションの前）までのＬＤＬ−Ｃにおける変化率の統計学的に有意な低下を、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均＋５．７％）に比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−４３．５％）で観察した（プラセボに対するＬＳ平均の差−４９．２％、ｐ＜０．０００１）。
【０１８８】
種々の時点でのＡｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、およびＴＧという重要な副次的エンドポイント、ならびに第２４週で、ＬＤＬ−Ｃ目標値に達する患者の割合および算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬに達する患者の割合は、階層的試験手順に従って、統計学的に有意であった。アリロクマブ群について、ベースライン平均（ＳＤ）ＬＤＬ−Ｃ、非ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢおよび中央値（ＩＱＲ）Ｌｐ（ａ）レベルは、それぞれ１４４．７（５１．３）、１７０．３（５４．６）、１１４．３（３０．８）、および３４（１２：８２）ｍｇ／ｄｌであった。プラセボ群について、ベースライン平均（ＳＤ）ＬＤＬ−Ｃ、非ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢおよび中央値（ＩＱＲ）Ｌｐ（ａ）レベルは、それぞれ、１４４．４（４６．８）、１６９．６（５０．６）、１１３．４（２８：５）、および２３（８．７２）ｍｇ／ｄｌであった。２４週間後、アリロクマブ群について、非ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ  Ｌｐ（ａ）レベルのベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）の変化％は、それぞれ、−４２．８％、−４１．１％、および−２５．２％であった。プラセボ群について、非ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢ  Ｌｐ（ａ）レベルのベースラインから第２４週までのＬＳ平均（ＳＥ）の変化％は、それぞれ、９．６％、４．７％、および−７．５％であった。非ＬＤＬ−Ｃ、ＡｐｏＢおよびＬｐ（ａ）に関してプラセボに対するＬＳ平均の差は、それぞれ、−５２．４％、−４５．８％、および１７．７％であった。
【０１８９】
第２４週で、算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する極めて高い心血管（ＣＶ）リスクの患者、または算定ＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する高ＣＶリスク患者の割合は、プラセボ群よりもアリロクマブ群で有意に高かった（プラセボ群の２．４％に対してアリロクマブ群での割合の総合推定値７２．１％、ｐ＜０．０００１）。
【０１９０】
２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬ（＜０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）が、１６名（５．０％）の患者で観察された。特別な安全性の懸念はこれらの患者では観察されなかった。
【０１９１】
【表１５】
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【０１９２】
安全性結果の要約：
アリロクマブは、処置期間の間十分に耐容された。
【０１９３】
【表１６】
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【０１９４】
全体として、少なくとも１つの治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）が報告される患者の割合（アリロクマブ群で７７．３％およびプラセボ群で７４．８％）または永久中止につながる少なくとも１つのＴＥＡＥが報告される患者の割合（アリロクマブ群で３．１％およびプラセボ群で４．９％）は、両群で同様であった。「筋骨格および結合組織障害」ＳＯＣが、プラセボ群での患者の２５．２％に対して、アリロクマブ群での患者の２２．４％で報告された。両処置群で最も高頻度に報告されたＴＥＡＥは、「注射部位の反応」（アリロクマブ対プラセボ群で、それぞれ、１１．８％対９．８％）および「鼻咽頭炎」（アリロクマブ対プラセボ群で、それぞれ、９．９％対６．７％）であった。対象とする事象の中で、アレルギー事象、神経学的事象、神経認知障害、および糖尿病に関連するＴＥＡＥについて特定のシグナルは検出されなかった。ＳＯＣ「新生物の良性、悪性および詳細不明」が、プラセボ群での０．６％に対してアリロクマブ群では２．８％で観察され、個々の事象に臨床的に特定のパターンはなかった（これらの事象の全てが、治験責任医師によってＩＭＰとは無関係と報告された）。ＴＥＡＥ「判定で確認された心血管事象」は、アリロクマブ群での患者の１．９％で、およびプラセボ群での患者の１．２％で報告された。
【０１９５】
６名の死亡（１．９％）が、治験責任医師によって、アリロクマブ群において、ＩＭＰとは無関係として報告され、それに対して、プラセボ群では報告はなかった：２名の心筋梗塞（ＭＩ）（１名は、急性ＭＩとして分類され、かつ１名は、突然心臓死として分類された）、２名の転移性癌（多発性塞栓症発作を生じる二次的トルソー症候群を伴う小細胞肺癌および膵臓癌）、１名の患者では腹部手術後の大腸型偽性腸閉塞、および１名の患者ではうっ血性心不全および冠動脈疾患に起因する突然心臓死。ＭＩを有する両方の患者とも、冠動脈疾患の多数のリスク因子があった。癌に関しては、最初の症状の発現までの時間（治験製品を開始した後、約３．５カ月および７．５カ月）は、治験製品の因果的役割を示唆するものではなかった。
【０１９６】
ＰＣＳＡについて関連の異常は観察されなかった。
【実施例３】
【０１９７】
脂質修飾治療では十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症を有する患者におけるアリロクマブの有効性および安全性を評価するための、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究
序論
本研究の目的は、追加の脂質修飾治療（ＬＭＴ）の有無に拘らず最大投与可能スタチン治療に対する患者のＬＤＬ−Ｃ処置目標値に到達できなかったヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者において、脂質パラメータを改善するのにおける、アリロクマブの有効性および安全性を評価することであった。他のＬＭＴの有無に拘らず最大投与可能１日用量のスタチン治療に対する目標値に到達できなかった患者を、この研究に登録して、彼らのバックグラウンド処置は、この研究全体にわたって維持した。
【０１９８】
この特別な研究（図３）は、ＬＤＬ−Ｃ目標値に達しないｈｅＦＨ患者で、スタチン±他のＬＭＴに対する治療に対する追加としてアリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）または７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）／１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）が、ＬＤＬ−Ｃの統計学的に有意でかつ臨床的に意味のある低下を生じることを実証しようと企てた。最適化されたＬＭＴでＬＤＬ−Ｃ目標値に達しないこの集団は、最高リスクの群であって、彼らのＬＤＬ−Ｃ低下治療に対してアリロクマブを追加することによって取り組むことができる、十分特定された満たされない医学的ニーズがある。
【０１９９】
研究の目的
この研究の主な目的は、ｈｅＦＨを有する患者での処置の２４週間後にプラセボと比較
した、他のＬＭＴと共にまたはなしでの、安定した１日最大投与可能スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下を実証することであった。
【０２００】
本研究の二次的な目的は次の通りであった：１）処置の１２週間後、ＬＤＬ−Ｃに対してプラセボと比較したアリロクマブ７５ｍｇの効果を評価すること；２）他の脂質パラメータ（例えば、ＡｐｏＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ［ａ］、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧレベル、およびＡｐｏＡ−１のレベル）に対するアリロクマブの効果を評価すること；３）ＬＤＬ−Ｃに対するアリロクマブの長期効果を評価すること；４）アリロクマブの安全性および耐容性を評価すること；ならびに５）抗アリロクマブ抗体の発達を評価すること。
【０２０１】
研究デザイン
この研究は、その患者のＬＭＴ（すなわち、安定した最大投与可能１日用量スタチン治療＋／−他のＬＭＴ）を用いて十分に制御されていなかったｈｅＦＨを有する患者における、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、多国籍研究であった。十分に制御されていないとは、記録されたＣＶＤ歴のある患者ではスクリーニング訪問（第２週）時にＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であるか、または記録されたＣＶＤ歴のない患者では、スクリーニング訪問（第２週）時にＬＤＬ−Ｃ≧１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）として定義した。患者は２：１の比に無作為化して、７５ｍｇのアリロクマブまたはプラセボのいずれかをＳＣ注射を、隔週で、他のＬＭＴの有無に拘らず安定した最大投与可能１日用量スタチン治療（アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン）に加えて、受けた。無作為化は、心筋梗塞（ＭＩ）または虚血性脳卒中のいずれかの既往歴、およびスタチン処置（いかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日、またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日に対して、アトルバスタチン４０ｍｇ〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０ｍｇ〜４０ｍｇ／日）によって階層化した。
【０２０２】
本研究は次の３つの期間から構成された：スクリーニング期間、処置期間、および追跡調査期間。
【０２０３】
スクリーニング期間は最大２週間であって、これには、中間の訪問を含み、この間に患者または介護者は、ある用量のプラセボを用いて自己注射／注射することを訓練された。
【０２０４】
二重盲検処置期間は７８週間であった。研究対象薬物の初回の注射は、１日目の臨床施設で、研究評価が完了した後、および患者をこの研究に無作為化した後できるだけ早く投与した。患者／介護者は、投薬スケジュールに従って診療所の外でその後の注射を投与した。臨床の研究訪問が投与と同時に行われる日には、研究対象薬物の投与は、全ての研究評価を行って、全ての実験サンプルを収集した後に投与した。研究対象薬物の最終投与は、第７６週に投与した。第１２週では、アリロクマブに無作為化した患者は、盲検方式で、次のいずれかであった：１）第８週のＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）の場合、アリロクマブ７５ｍｇを隔週で継続、または２）第８週のＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であった場合、アリロクマブ１５０ｍｇ（隔週）までアップタイトレーション。
【０２０５】
追跡調査期間（妥当な場合）は、オープンラベル延長研究に参加することに同意しない患者、または早期に研究処置を中止する場合に関しては、ＤＢＴＰの終わった後、８週間であった。
【０２０６】
患者には、スクリーニングから研究訪問の終わりまで安定した食事（Ｎａｔｉｏｎａｌ
Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ  Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎｅｌ  ＩＩＩ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｌｉｆｅｓｔｙｌｅ  Ｃ
ｈａｎｇｅｓ  ［ＮＣＥＰ  ＡＴＰ  ＩＩＩ  ＴＬＣ］食事／付表５と同等）をとるように求めた。スタチンまたは他のＬＭＴ（妥当な場合）の１日用量は、スクリーニングから研究訪問の終わりまで、安定したままであるべきである。第２４週で開始して、バックグラウンドＬＭＴは、後で記載するような特定の条件下で改変してもよい。実施例２の表１は、この実施例に関連しており、かつ高コレステロールについてのＴＬＣ食事の要約を示す。
【０２０７】
２連続の算定ＬＤＬ−Ｃレベル＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）に達した患者について、中央実験室で、独立した外部の医師が告知された。この基準を満たす患者をモニターした。
【０２０８】
患者の選択
患者の集団は、他のＬＭＴの有無に拘らずスクリーニング訪問（−第２週）前に少なくとも４週間、スタチンの安定した最大投与可能１日用量で十分に制御されなかった、ｈｅＦＨを有する患者から構成された。
【０２０９】
患者は、本研究における包含に適格であるためには次の基準を満たさなければならなかった：１）スクリーニング訪問（−第２週）の前に、安定した用量で、他のＬＭＴの有無に拘らずスタチンの最大投与可能１日用量＊＊＊で十分に制御されなかった＊＊、ｈｅＦＨ＊のある患者。
【０２１０】
ｈｅＦＨの診断＊は、遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行わなければならなかった。遺伝子型判定されなかった患者については、臨床診断は、明確なＦＨのサイモン・ブルーム基準、または＞８点のスコアのＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかに基づく場合がある。
【０２１１】
明確な家族性高コレステロール血症とは、本明細書においては、実施例２にあるのと同じように定義した。潜在的な家族性高コレステロール血症とは、本明細書においては、実施例２にあるのと同じように定義した。実施例２の表２に示すヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）の診断のためのＷＨＯ基準（Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ臨床基準）はこの実施例と同じであった。
【０２１２】
＊＊「十分に制御されていない」とは、本明細書においては、実施例２にあるのと同じように定義した。
【０２１３】
記録されたＣＨＤ歴は、本明細書においては、実施例２にあるのと同じように定義した。
【０２１４】
ＣＨＤリスク相当状態（次の基準のうちの１つまたはそれ以上を含む）：１）記録された末梢動脈疾患（次の基準のうち１つを満たさなければならない）：Ａ）安静時のいずれかの脚で０．９０以下の足関節・上腕血圧指数と共に、アテローム性動脈硬化症に起因する推定される現在の間欠性跛行（再現可能であり、かつ１０分以内の休息によって緩和される運動で生じる下肢の筋肉不快感）、またはＢ）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血管内手術もしくは外科的介入と共に、間欠的跛行歴（再現可能であり、かつ１０分以内の休息によって緩和される運動で生じる下肢の筋肉不快感）、またはＣ）アテローム性動脈硬化症のための片脚もしくは両脚における血栓溶解、血管内手術または外科的介入と共に、重症虚血肢歴；２）アテローム性動脈硬化症に起因すると考えられる、２４時間より長く持続した局所虚血性神経障害と共に記録された以前の虚血性脳卒中。ＣＴまたはＭＲＩを行って、出血および非虚血性の神経疾患を除外しなければならなかった。
【０２１５】
＊＊＊「最大投与可能量」とは、本明細書においては、実施例２にあるのと同様に定義した。
【０２１６】
上述の組み入れ基準の全てを満たす患者を、次の３つのサブセクションにソートされる、以下の除外基準についてスクリーニングした：研究方法論に関する除外基準、実効対照薬および／または必須のバックグラウンド治療に関連する除外基準、ならびにアリロクマブの現在の情報に関連する除外基準。
【０２１７】
研究方法論に関する除外基準は次の通りであった：１）遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われたｈｅＦＨの診断のない患者；２）記録されたＣＶＤ歴のある患者で、スクリーニング訪問（−第２週）時にＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）。注記：ＣＶＤは、上記で定義した通り、ＣＨＤ、虚血性発作、または末梢動脈疾患として定義する；３）記録されたＣＶＤ歴のない患者で、スクリーニング訪問（−第２週）時に、ＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（＜２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）；４）適用可能な場合、スクリーニング訪問（−第２週）の前およびスクリーニングから無作為化まで、少なくとも４週間の安定した用量のＬＭＴ（スタチンを含む）および／または少なくとも６週間のフェノフィブラートではない；５）現在、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチン以外のスタチンを摂取している；６）シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチンを毎日摂取していないか、または登録した用量で摂取していない；７）アトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン４０ｍｇ、またはシンバスタチン４０ｍｇを超える１日量（１年より長い間シンバスタチン８０ｍｇを受けており、適格である、患者は除く）；８）スクリーニング訪問（−第２週）の６週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問の間のフェノフィブラート以外のフィブラートの使用；９）スクリーニング訪問（−第２週）の前少なくとも４週間、またはスクリーニングと無作為化訪問との間、安定した用量／量でなかった、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販薬の治療の使用；１０）スクリーニング訪問（−第２週）の４週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問との間の紅色酵母米製品の使用；１１）スクリーニング訪問（−第２週）の前２週間以内に血漿交換処置を受けた、またはこの研究の間にその処置を受ける計画がある患者；１２）最近の（スクリーニング訪問［−第２週］の前３カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の）ＭＩ、入院につながる不安定狭心症、経皮冠動脈形成術（ＰＣＩ）、冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）、制御されない心不整脈、脳卒中、一過性脳虚血発作、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入；１３）予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている；１４）スクリーニング訪問または無作為化訪問時の収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ；１５）過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全歴；１６）出血性脳卒中の既往歴；１７）スクリーニング訪問（−第２週）時に１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；１８）スクリーニング訪問（−第２週）の前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者；１９）新しく診断（無作為化訪問［第０週］の前３カ月内）または制御不十分（スクリーニング訪問［−第２週］時のヘモグロビン［ＨｂＡ１ｃ］＞９％）の糖尿病；２０）血清脂質またはリポタンパク質に影響することが公知の制御されていない何らかの臨床的に有意な内分泌疾患の存在。注記：甲状腺補充療法の患者は、投薬量が、スクリーニング前およびスクリーニングと無作為化訪問の間、少なくとも１２週間にわたって安定であり、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）レベルが、スクリーニング訪問時に中央実験室の正常範囲内である場合、含まれてもよい；２１）スクリーニング訪問（−第２週）の前１２カ月内の肥満手術の既往；２２）スクリーニング訪問（−第２週）の前２カ月内に５ｋｇを超える変動で定義される不安定な体重；２３）ホモ接合性ＦＨの既往歴；２４）ＰＣＳＫ９の機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往歴；２５）無作為化訪問（第０週）の前少なくとも６週間の、
安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用。注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する；２６）レジメンがスクリーニング訪問（−第２週）の前の過去６週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用；２７）適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；２８）陽性のＨＩＶ試験の既往歴；２９）１カ月以内または５半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外に何らかの治験薬を摂取した患者；３０）アリロクマブまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の少なくとも１用量を用いて他の臨床研究で以前に処置された患者；３１）次のような条件／状況：ａ）治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるかもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常；例えば、重大な全身性疾患、余命の短い患者；あるいはｂ）治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる患者、例えば、次の患者：ｉ）予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；ｉｉ）患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者；ｉｉｉ）治験責任医師または任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など；ｉｖ）治験責任医師が感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件）の存在；３２）（他に注記しない限り、無作為化の第０週の検査を含まない）スクリーニング期間中の検査所見：ｉ）Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性（反射試験によって確認）；ｉｉ）妊娠の可能性がある女性における血清ベータｈＣＧまたは尿妊娠検査（第０週を含む）の陽性；ｉｉｉ）ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；ｉｖ）４変数のＭＤＲＤ研究方程式に従ってｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（中央検査室で算定）；ｖ）アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）またはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞３×正常の上限（ＵＬＮ）（１回の再検査を許可する）；ＣＰＫ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；ｖｉｉ）ＴＳＨ＜正常の下限（ＬＬＮ）または＞ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）。
【０２１８】
実効比較薬および／または必須のバックグラウンド治療に関する除外基準は、次の通りであった：１）それぞれの国の製品表示に示されている通りのバックグラウンドの治療に対する全ての忌避または使用の警告／注意（適宜）。
【０２１９】
アリロクマブの現在の情報に関する除外基準は、次の通りであった：１）モノクローナル抗体または薬物製品の任意の成分に対する既知過敏症；２）妊娠しているまたは授乳中の女性；３）非常に有効な受胎調整方法によって保護されていない妊娠の可能性がある女性（同意説明文書で、および／または局所プロトコール追記で定義される）および／または妊娠について検査する意思がないもしくは検査することができない女性。注記：妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時および無作為化訪問時に、尿妊娠検査陰性が確認されていなければならなかった。彼女たちは、この研究処置の全期間を通して、かつ研究対象薬物の最終投与後１０週間、有効な避妊法を用いなければならず、かつ指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならない。適用される避妊方法は、「薬剤のヒト臨床試験の実施のための非臨床的安全性研究に対するガイダンスのための覚書（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８６／９５）」による極めて有効な受胎調整方法の基準を満たさなければならなかった。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならなかった。
【０２２０】
研究処置
研究処置は、腹部、太もも、または上腕の外側領域に投与される自己注射器で与えられる、７５ｍｇまたは１５０ｍｇの用量のアリロクマブまたはプラセボの１ｍＬの単回ＳＣ注射であった。研究対象薬物の最初の注射は、臨床施設で、患者をこの研究に無作為化した後できるだけ早く投与した。患者は、最初の注射後３０分間、臨床部位でモニターした。患者／介護者は、投薬スケジュールに従って診療所の外でその後の注射を施した。臨床の研究訪問が投与と同時の日には、研究対象薬物の投与は、全ての研究評価を行って、全ての実験室サンプルを収集した後に投与した。研究対象薬物の皮下投与は、１日のほぼ同じ時間で、隔週で投与すべきである（患者の好みに基づいて）；ここでは、＋／−３日間のウィンドウ内におさまるような投与は許可した。
【０２２１】
無菌のアリロクマブ薬物製品は、自己注射器中で、ヒスチジン、ｐＨ６．０、ポリソルベート２０、およびスクロース中で７５ｍｇ／ｍＬまたは１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で与えた。
【０２２２】
アリロクマブに適合するプラセボは、自己注射器中で、タンパク質添加なしでアリロクマブと同じ処方で供給した。
【０２２３】
全ての患者は、この研究の期間全体にわたって、安定した最大投与可能１日用量スタチン（アトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチン）＋／−他のＬＭＴにあった。スタチン用量および他のＬＭＴ（妥当な場合）の用量は、スクリーニングから研究訪問の終わりまで、全研究期間にわたって、安定なままでなければならなかった。
【０２２４】
二重盲検処置期間の間、バックグラウンドＬＭＴに対する改変は、次の特定の条件下でのみ第２４週の前に許可した：１）例外的事情−最優先事項（中央検査室によって発せられるＴＧの警告（下）を含むがそれに限定されない）が、治験責任医師の判断によって、そのような変更を正当化する；または２）確認されたＴＧの警告−その患者が事前に特定したＴＧの警告（ＴＧ≧５００ｍｇ／ｄＬ［５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ］）を満たす。
【０２２５】
二重盲検処置期間の間、バックグラウンドＬＭＴに対する改変は、以下の特定の条件下でのみ第２４週の後に許可した：１）例外的事情、治験責任医師の判断による；２）確認されたＴＧの警告−その患者が事前に特定したＴＧの警告（ＴＧ≧５００ｍｇ／ｄＬ［５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ］）を満たす、または３）無作為化訪問ＬＤＬ−Ｃと比較して少なくとも２５％まで増大したＬＤＬ−Ｃ（他の合理的な説明が存在しない）。
【０２２６】
２連続事例での無作為化訪問ＬＤＬ−Ｃに比較して２５％を超えるＬＤＬ−Ｃ増大の実験室の救急警告のために、治験責任医師は、不十分なＬＤＬ−Ｃ制御の合理的な説明（例えば、コルチコステロイド使用などのような別の医学的原因など）がないこと、および具体的には：食事に対するコンプライアンスは適切であったこと；バックグラウンドＬＭＴに対するコンプライアンスが適切であったこと；そして研究処置が計画通りに与えられたことを確認しなければならなかった。上記のいずれかが不十分なＬＤＬ−Ｃ制御を合理的に説明できる場合、治験責任医師は、処置を順守する絶対的な必要性を重視し、必要ならば、資格のある栄養専門家による専門的インタビューを開催し、および食事を順守する絶対的な必要性を重視し、および１〜２カ月内に盲検のＬＤＬ−Ｃ評価を行わなければならなかった。閾値を上回るＬＤＬ−Ｃの理由が見出せない事象では、救急処置を開始してもよい。
【０２２７】
閾値を上回るＬＤＬ−Ｃの理由が見出せなかった場合、または適切な行動で、閾値を下回ってＬＤＬ−Ｃを低下できなかった場合、救急薬が導入された場合もある。任意のこのような変更の有効性は、次の慣用的に予定された検査結果で盲検の脂質試験からの救急の閾値を欠くことに基づいて行われる。プロトコールによる患者は、既に、最大耐用量のス
タチンを受けており、そのためスタチンのアップタイトレーションまたは切り換えは、選択肢ではなかった。さらにＬＤＬ−Ｃを低下するために、治験責任医師は以下を追加することを検討してもよかった：コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）、または胆汁酸結合封鎖剤（樹脂コレスチラミンおよびコレスチポール、またはコレセベラム、非吸収性ポリマー）。以下の脂質修飾剤もまた考慮してもよい：フィブラート（注記：筋障害のリスクのために、スタチンなどの他のコレステロール低下薬とフィブラートとを併用する場合は、注意を払うべきである。フィブレートをスタチンと組み合わせる場合、フェノフィブラートが、スタチンのグルコン酸抱合に影響しないので、選ばれるフィブラートである。プロトコールによって許される唯一のフィブラートは、フェノフィブラートであった；ニコチン酸（ナイアシン）（注記：ナイアシンは血糖値を上げるが、血糖値が維持される場合は、糖尿病を有する人では脂質障害を修飾するのに有効であることが示されている）。
【０２２８】
研究対象薬物の用量は、第８週訪問の時点でＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬの事象では、個々の患者について、第１２週で開始して、７５ｍｇから１５０ｍｇ（隔週ＳＣ）まで増大した（アップタイトレーションした）。
【０２２９】
患者を、置換ブロック無作為化によって、２：１の比で、アリロクマブまたはプラセボのいずれかを受けるように無作為化した。無作為化は、ＭＩまたは虚血性脳卒中の既往歴［イエス／ノー］、および固定の効果として、スタチン用量（アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日の場合「イエス」、およびいかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日の場合「ノー」）；ならびに共変数としてベースライン算定ＬＤＬ−Ｃによって階層化した。
【０２３０】
併用薬は、研究の間最小で維持しなければならなかった。患者の健康について必要で、かつ研究対象薬物を邪魔する可能性が低いとみなされるならば、併用薬（研究の間禁止されるもの以外）を、安定した用量で（可能な場合）、治験責任医師の裁量で与えてもよかった。
【０２３１】
スクリーニング訪問の前少なくとも４週間、スクリーニング期間の間、安定した用量で用いられ、かつ二重盲検処置期間の最初の２４週間の間維持された場合のみ、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販の治療薬を許可した。第２４週訪問後、これらの栄養補助食品または市販薬の治療を許可したが、一般には回避すべきであった。このような栄養補助食品または市販薬の治療の例としては、オメガ−３脂肪酸（用量＜１０００ｍｇ）、植物スタノール、例えば、Ｂｅｎｅｃｏｌ、亜麻仁油、およびオオバコが挙げられた。
【０２３２】
出産可能な女性は、研究処置を通じて、かつ研究対象薬物の最終投与後１０週間、有効な避妊方法をとらなければならなかった。
【０２３３】
最初のスクリーニング訪問から研究訪問の終わりまでの併用禁忌医薬は次の通りであった：アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチン以外のスタチン；フェノフィブラート以外のフィブラート；および紅色酵母米製品。
【０２３４】
研究のエンドポイント
ベースライン特性は、標準的な人口統計学（例えば、年齢、人種、体重、身長など）、疾患特性、例としては、各患者の病歴、および薬歴を含んだ。
【０２３５】
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率であって、これは次のように定義した：１００×（第２４週の算定ＬＤＬ−Ｃ値−ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値）／ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値。ベースラインの算定
ＬＤＬ−Ｃ値は、最初の研究対象薬物注射の前に得られた最後のＬＤＬ−Ｃレベルであった。第２４週の算定ＬＤＬ−Ｃは、第２４週の解析ウィンドウ内、および主要な有効性期間の間に得られたＬＤＬ−Ｃレベルであった。主要な有効性期間とは、最初の二重盲検の研究対象薬物注射から、最終の二重盲検の研究対象薬物注射後２１日まで、または第２４週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義した。全ての算定ＬＤＬ−Ｃ値（予定または予定外、空腹時または非空腹時）は、上記の定義によって適切である場合、これを用いて、主要有効性エンドポイントの値を得てもよい。
【０２３６】
重要な副次的有効性エンドポイントは次の通りであった：１）ベースラインから第１２週まで算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率：第１２週の算定ＬＤＬ−Ｃが第１２週の解析ウィンドウ内、および第１２週の有効性期間の間に得られたＬＤＬ−Ｃレベルであったこと以外は、主要有効性エンドポイントについてと同様の定義および規則。第１２週の有効性期間とは、最初の二重盲検の研究対象薬物注射から第６訪問の再供給ＩＶＲＳ接触まで、または最終の二重盲検の研究対象薬物注射後２１日まで、いずれか早い方の時間として定義した。第６訪問の再供給ＩＶＲＳ接触の日に収集した血液サンプリングは、タイトレーション前とみなした；２）ベースラインから第２４週までのＡｐｏ  Ｂの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；３）ベースラインから第２４週までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；４）ベースラインから第２４週までの総Ｃの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；５）ベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ｂの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；６）ベースラインから第１２週までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；７）ベースラインから第１２週までの総Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；８）ベースラインから第５２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率。第２４週を第５２週で置き換えて、主要エンドポイントについて用いられるのと同様である定義および規則；９）第２４週でのＬＤＬ−Ｃ目標値、すなわち、以下で定義されるように、前ＣＶＤの場合は、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）または前ＣＶＤなしの患者では＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合：（主要エンドポイントに用いた定義および規則を用いて、第２４週での算定ＬＤＬ−Ｃ値がＬＤＬ−Ｃ目標値に達する患者の数／［修正治療企図（ｍＩＴＴ集団）］の患者数＊１００に達する患者の数；１０）第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；１１）ベースラインから第２４週までのＬｐ（ａ）の変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１２）ベースラインから第２４週までのＨＤＬ−Ｃの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１３）ベースラインから第１２週までのＨＤＬ−Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；１４）ベースラインから第１２週までのＬｐ（ａ）の変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；１５）ベースラインから第２４週までの空腹時ＴＧの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１６）ベースラインから第１２週までの空腹時ＴＧの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；１７）ベースラインから第２４週��でのＡｐｏ  Ａ−１の変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１８）ベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則。
【０２３７】
他の副次的有効性エンドポイントは次の通りであった：１）ベースラインから第７８週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率。定義および規則は、第２４週を第７８週で置き換えて、主要エンドポイントについて用いられるのと同様である；２）第１２週、第５２週および第７８週でＬＤＬ−Ｃ目標値、すなわち、前ＣＶＤの場合は、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍ
ｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）または前ＣＶＤなしの患者では＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；３）第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；４）第１２週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；５）第１２週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；６）ベースラインから第１２週、第２４週、第５２週および第７８週までの算定ＬＤＬ−Ｃ（ｍｆ／ｄＬおよびｍｍｏｌ／Ｌ）の絶対変化；７）ベースラインから第５２週および第７８週までのＡｐｏＢ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、空腹時ＴＧ、およびＡｐｏＡ−１の変化率；８）ベースラインから第１２週、第２４週、第５２週および第７８週までのＡｐｏＢ／ＡｐｏＡ−１の比の変化；９）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、ＡｐｏＢ＜８０ｍｇ／ｄＬ（０．８ｇ／Ｌ）である患者の割合；１０）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬである患者の割合；１１）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であるか、および／または算定ＬＤＬ−Ｃの低下≧５０％（算定ＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ［１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ］の場合）である患者の割合。
【０２３８】
他のエンドポイントは次の通りであった：１）抗アリロクマブ抗体の状態（陽性／陰性）および研究全体にわたって評価した力価；２）ベースラインから第２４週、第５２週および第７８週までの高感度Ｃ反応性タンパク質（ｈｓ−ＣＲＰ）の変化率；３）ベースラインから第２４週、第５２週および第７８週までのＨｂＡ１ｃの絶対値の変化（％）；ならびに４）各ＥＱ−５Ｄの項目の応答、インデックススコア、およびベースラインから第５２週までのインデックススコアの変化。
【０２３９】
研究の訪問
次の訪問を計画した：
訪問１／スクリーニング／−１４〜−８日目；訪問２／スクリーニング／−７日目（＋／−３日）；訪問３／ベースライン／第０週／１日目；訪問４／第４週／２９日目（＋／−７日）；第６訪問／第１２週／８５日目（＋／−３日）；訪問７／第１６週／１１３日目（＋／−７日）；訪問８／第２４週／１６９日目（＋／−３日）／主要エンドポイント評価；訪問９／第３６週／２５３日目（＋／−７日）；訪問１０／第５２週／３６５日目（＋／−５日）；訪問１１／第６４週／４４９日目（＋／−７日）；訪問１２／第７８週／５４７日目（＋／−５日）；および研究の終わり／訪問１３／第８６週／６０３日目（＋／−７日）。
【０２４０】
医薬／手術歴、投薬歴、人口統計学的、身長、Ｂ型肝炎表面抗原、および血清妊娠検査を、研究適格性決定またはベースライン集団特徴付けの目的のために行った。
【０２４１】
全ての実験室サンプルは、研究対象薬物の用量を投与する前に収集した。
【０２４２】
脂質パネルの血液サンプルは、全診療の訪問に関して、朝に、空腹状態で（すなわち、一晩、少なくとも１０時間絶食、水のみ、および喫煙は差し控える）収集しなければならない。４８時間内のアルコール摂取、ならびに血液サンプリング前２４時間内の激しい運動および喫煙はやめさせた。注記：もし患者が絶食状態でなければ、脂質の血液サンプルを収集して、翌日（またはこの日にできるだけ近く）新しい予定を計画して、患者に絶食するよう通知した。
【０２４３】
サンプルサイズおよび検出力考察
４５名の患者の総サンプルサイズ（アリロクマブでは３０、およびプラセボでは１５）は、０．０５という両側有意差水準で３０％というＬＤＬ−Ｃの平均変化率の差を検出するのに９５％の検出力を有し；２５％という共通の標準偏差、および４５名の患者の全て
が、評価可能な主要エンドポイントを有することを仮定する。
【０２４４】
このプログラムを通して規制要件を満たすには、サンプルサイズを、アリロクマブに対して１２６名の患者まで増大して、より大きい集団で安全性を理解しようとした。この研究で１２カ月間処置されるアリロクマブに少なくとも１２６名の患者がいるように、そして最初の３カ月間にわたって１０％という脱落率および残りの９カ月にわたって２０％という脱落率を仮定して、最終の総サンプルサイズを増大し、おおよそ２５０名の患者として、無作為化比は２：１とした（アリロクマブ：１６７、プラセボ：８３）。
【０２４５】
解析集団
治療企図集団
無作為化集団には、全ての無作為化した患者を含み、無作為化によって割り当てられた処置に応じて解析した。
【０２４６】
ＩＴＴ集団（フルアナリシスセット［ＦＡＳ］としても知られる）を、評価可能な主要エンドポイントを有する全ての無作為化患者として定義した。エンドポイントは、次の２つの条件が満たされる場合に評価可能であった：１）ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値の利用可能性；および２）第２４週までの解析ウィンドウの１つの中の少なくとも１つの算定ＬＤＬ−Ｃ値の利用可能性。
【０２４７】
ＩＴＴ集団の患者は、無作為化によって割り当てられた処置群に応じて（すなわち、無作為化処置群として）解析した。
【０２４８】
修正治療企図
ｍＩＴＴ集団とは、研究対象薬物の少なくとも１用量または用量の一部を摂取し、かつ評価可能な主要エンドポイントを有した全ての無作為化集団として定義した。このエンドポイントは、以下の両方の条件が満たされた場合、評価可能とみなされた（すなわち、有効性処置期間）：１）ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値の利用可能性；ならびに２）有効性処置期間の間および第２４週までの解析ウィンドウの１つの中の少なくとも１つの算定ＬＤＬ−Ｃ値の利用可能性。有効性処置期間は、最初の二重盲検研究対象薬物注射から最終の二重盲検研究対象薬物注射後２１日までの時間として定義する。
【０２４９】
ｍＩＴＴ集団の患者は、無作為化によって割り当てられた処置群によって解析した。
【０２５０】
安全性解析セット
安全性解析について考慮される安全性集団は、研究対象薬物の少なくとも１用量または用量の一部を受けた無作為化集団であった。患者は、実際に受けている処置に応じて（すなわち、処置された処置群、プラセボまたはアリロクマブとして）解析された。
【０２５１】
結果
研究集団の記述
この研究では、全部で２４９名の患者を無作為化した（プラセボ群での８２名およびアリロクマブ群での１６７名）。プラセボ群における１名の患者は、無作為化はされたが、最初のＩＭＰ注射を受ける前の同意撤回を理由として、研究処置は受けなかった。したがって、この患者は安全性集団から除外された。無作為化患者の中の２名の患者（上のプラセボ群での１名の患者およびアリロクマブ群での１名の患者）が、ベースライン後のＬＤＬ−Ｃ評価後がないせいで、ＩＴＴおよびｍＩＴＴ集団から除外された。
【０２５２】
【表１７】
2020183439.tif 000018
【０２５３】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を受けた１５８名の患者の中で、６１名（３８．６％）の患者は、第１２週で、アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。
【０２５４】
被験者内訳
第１段階の解析データカットオフ日以降は、患者状態は、２４９名の無作為化患者について次の通りである：１）第７８週訪問にまだ達していない継続中の患者のせいで、第７８週の二重盲検処置を完了した患者は、０名（０．０％）であった；２）２３４名（９４．０％）の患者が、なお処置継続中：プラセボ群での７８名（９５．１％）およびアリロクマブ群での１５６名（９３．４％）；３）９名（３．６％）の無作為化し、かつ処置した患者を第２４週の前に早期に研究処置を中止した：１名（１．２％）はプラセボ群で、８名（４．８％）はアリロクマブ群。４名（１．６％）の患者は、有害事象のせいで研究処置を早期に終了した：アリロクマブ群での４名（２．４％）に対してプラセボ群での０名。３名（１．２％）の患者は、プロトコールの順守が劣るせいで研究処置を早期に終了した：プラセボ群での１名（１．２％）およびアリロクマブ群での２名（１．２％）。２名（０．８％）の患者が、種々の他の理由のせいで研究処置を早期に終了した：アリロクマブ群での２名（１．２％）に対して、プラセボ群での０名；４）１３名（５．２％）の無作為化し、処置した患者が第５２週の前に研究処置を早期に中止した：プラセボ群での２名（２．４％）、およびアリロクマブ群での１１名（６．６％）。５名（２．０％）の患者が、有害事象のせいで研究処置を早期に終了した：アリロクマブ群での５名（３．０％）に対して、プラセボ群での０名。３名（１．２％）の患者は、プロトコールの順守が劣るせいで研究処置を早期に終了した：プラセボ群での１名（１．２％）およびアリロクマブ群での２名（１．２％）。５名（０．８％）の患者が、種々の他の理由のせいで研究処置を早期に終了した：プラセボ群での１名（１．２％）、アリロクマブ群での４名（２．４％）；５）１４名（５．６％）の患者が第７８週の処置期間を完了する前に試験処置を早期に終了した：プラセボ群での３名（３．７％）、アリロクマブ群での１１名（６．６％）。６名（２．４％）の患者が、有害事象のせいで、研究処置を早期に終了した：プラセボ群での１名（１．２％）、アリロクマブ群での５名（３．０％）。３名（１．２％）の患者が、プロトコールの順守が劣るせいで研究処置を早期に終了した：プラセボ群で
の１名（１．２％）およびアリロクマブ群での２名（１．２％）。５名（２．０％）の患者が、種々の他の理由のせいで研究処置を早期に終了した：プラセボ群での１名（１．２％）、アリロクマブ群での４名（２．４％）。
【０２５５】
以下の表は、ＬＤＬ−Ｃ値の利用可能性を経時的に示す。第２４週で、主要有効性エンドポイントは、プラセボ群での７８名（９６．３％）の患者で、およびアリロクマブ群での１５７名（９４．５％）の患者で利用可能であった。アリロクマブ群での１５５名（９３．４％）のオントリートメント評価および２名（１．２％）のオフトリートメント評価と比較して、プラセボ群での７７名（９５．１％）のオントリートメント評価および１名（１．２％）のオフトリートメント評価があった。第５２週で、重要な副次的有効性エンドポイントは、プラセボでの７８名（９６．３％）の患者、およびアリロクマブ群での１５８名（９５．２％）の患者で利用可能であった。
【０２５６】
【表１８】
2020183439.tif 000019
【０２５７】
主要エンドポイントは、第２４週で１２名（４．９％）の患者で欠測していた。第２４週訪問で、欠測値の理由は次の通りであった：１）早期の研究中止のせいで得られなかったサンプルがある４名の被験者；２）２名の被験者は、まだ継続中であったが、第２４週のＬＤＬ−Ｃは行わなかった；３）６つのサンプルは、第２４週で得たが、ＬＤＬ−Ｃは、算定できなかった（５名は、ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ、かつ実測のＬＤＬ−Ｃが報告され、１名は、＞４００ｍｇ／ｄＬだが、実測のＬＤＬ−Ｃは報告されなかった）。
【０２５８】
人口統計学特性およびベースライン特性
全体的に、人口統計学的特性、ベースライン疾患特性、ベースライン有効性脂質パラメータ、ＬＭＴ歴およびバックグラウンドのＬＭＴ使用は、アリロクマブ群に無作為化された患者と、プラセボ群に無作為化された患者の間で相同であった（表１６を参照されたい）。具体的には、アリロクマブ群における平均のベースラインＬＤＬ−Ｃは、１３４．０ｍｇ／ｄＬ（ＳＤ＝４１．４ｍｇ／ｄＬ）であるプラセボ群におけるものと比較して、１３４．６ｍｇ／ｄＬ（ＳＤ＝４１．１ｍｇ／ｄＬ）であって、全体的平均は、１３４．４
ｍｇ／ｄＬ（ＳＤ＝４１．１ｍｇ／ｄＬ）であった。１つの潜在的に重要な例外は、ベースラインのＢＭＩで観察された差であって、平均のＢＭＩは、プラセボ群での２７．７ｋｇ／ｍ２（ＳＤ＝４．７ｋｇ／ｍ２）と比較して、アリロクマブ群では２８．６ｋｇ／ｍ２（ＳＤ＝４．６ｋｇ／ｍ２）であった。
【０２５９】
【表１９】
2020183439.tif 000020
【０２６０】
【表２０】
2020183439.tif 000021
【０２６１】
【表２１】
2020183439.tif 000022
【０２６２】
【表２２】
2020183439.tif 000023
【０２６３】
【表２３】
2020183439.tif 000024
【０２６４】
【表２４】
2020183439.tif 000025
【０２６５】
実測のＬＤＬ−Ｃの収集は、最初のプロトコールでは計画されておらず、補正で追加された。したがって、実測のＬＤＬ−Ｃ値は、算定ＬＤＬ−Ｃ値と比較して利用可能な患者が少ない。
【０２６６】
曝露の程度
注射剤に対する曝露は、処置群にわたって同様であって、約５８〜６０週間の平均曝露であった。アリロクマブ処置した患者は、２〜７５．９週間曝露し、かつプラセボ処置した患者は１１．６〜７５．７週間曝露した。ほとんど（アリロクマブ：プラセボがそれぞれ、９３．５％：９７．５％）の患者を、第５２週より長く処置した。
【０２６７】
アリロクマブ群では、第１２週の後、少なくとも１回の注射を与えられた１５８名の患者の中で、６１名（３８．６％）の患者が、第１２週で、アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）〜１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）の自動的なアップタイトレーションを盲検方式で受けた。２６名の患者は、アップタイトレーション決定の時点で、第８週のＬＤＬ−Ｃを欠測しているせいで第１２週のアップタイトレーションの機会を与えられなかった。第８週のＬＤＬ−Ｃ値を欠測していた２６名の患者のうち、４名のアリロクマブ患者は、現在利用可能な第８週のＬＤＬ−Ｃデータに基づいて、アップタイトレーションされるべきであった。残り
の患者は、プラセボ処置群にあるか、またはアリロクマブ患者について第８週のＬＤＬ−Ｃ訪問は、アップタイトレーションのためにＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬカットオフ未満であった。
【０２６８】
有効性解析
ＩＴＴ集団における主要有効性解析
主要エンドポイント（ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率）解析は、第２４週でのＬＳ平均推定値を用いて、ＩＴＴ集団でＭＭＲＭモデルに基づいて提供される。この反復した測定アプローチには、第５２週までオントリートメントおよびオフトリートメントで収集した全ＬＤＬ−Ｃ値を含む。第２４週で、プラセボ群での３名（３．７％）の患者およびアリロクマブ群での９名（５．４％）の患者が、算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さなかった（表１５）。これらの欠測値は、ＭＭＲＭモデルによって説明された。
【０２６９】
主要有効性解析によって、プラセボ群（ＬＳ平均＝２．８％）と比較してアリロクマブ処置群（ＬＳ平均＝−４８．７％）に関して、ＩＴＴ解析において第２４週でベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃからの変化率で統計学的に有意な低下が示された。アリロクマブ処置群とプラセボ処置群との間のＬＳ平均の差は、−５１．４％（ｐ＜０．０００１）である。プラセボ群での１１．３％と比較して、アリロクマブ群でのＨｅＦＨ患者の８１．４％が、第２４週でＬＤＬ−Ｃ目標値を達成した。
【０２７０】
【表２５】
2020183439.tif 000026
【０２７１】
経時的な算定ＬＤＬ−Ｃ
図４は、ＩＴＴ集団についてベースラインからのＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）変化率を示すグラフである。注記：ＭＭＲＭ（繰り返し測定混合効果モデル）解析からとった最小二乗（ＬＳ）平均および標準誤差（ＳＥ）。
【０２７２】
このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果、時点、処置と時点の相互作用、ならびにベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースラインＬＤＬ−Ｃと時点の相互作用の連続固定共変数を含む。
【０２７３】
【表２６】
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【０２７４】
重篤なＧＣＰノンコンプライアンスに対する感度
この研究では重篤なＧＣＰノンコンプライアンスがある施設はなかった。
【０２７５】
重要な副次的な有効性解析
以下の表は、０．０５有意差レベルでの統計学的検定のために階層的順序で全ての重要な副次的なエンドポイントに対する解析結果を要約したものである。この研究では、重要な副次的有効性エンドポイントの階層の最後の１つ（すなわち、Ａｐｏ  Ａ−１−ベースラインから第１２週までの変化率）を除き、全てについてアリロクマブ処置した患者を支持する統計学的に有意な効果を達成した。
【０２７６】
明確化のために、ＩＴＴ解析は、研究処置の投薬状態（すなわち、処置後評価を含む）に関わらず、ＩＴＴ集団中の患者について定義され、解析ウィンドウ中の全てのエンドポイント評価を含む。オントリートメント解析は、ｍＩＴＴ集団中の患者について定義され、これには、最初の二重盲検研究対象薬物注射から最終注射の日＋２１日（すなわち、有効性処置期間中に評価を含む）までの全てのエンドポイント評価を含む。
【０２７７】
【表２７】
2020183439.tif 000028
【０２７８】
【表２８】
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【０２７９】
全ての重要な副次的有効性エンドポイント（ただし、ＩＴＴ集団におけるベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率を除いて）は、階層的試験手順によるアリロクマブ処置した患者を支持する統計学的に有意な効果を達成した。
【０２８０】
ｍＩＴＴ集団におけるベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃから第２４週までの変化率の重要な副次的有効性解析（オントリートメント解析）によって、プラセボ（ＬＳ平均＝２．７％）と比較して、アリロクマブ処置群での算定ＬＤＬ−Ｃの統計学的に有意な低下（ＬＳ平均＝−４９．４％）を伴うＩＴＴ解析と一致する結果が示された。アリロクマブ処置した患者とプラセボ処置した患者との間のＬＳ平均処置の差は、−５２．２％である（ｐ＜０．０００１）。実際、第２４週で処置後（すなわち、最終注射後２１日超）にＬＤＬ−Ｃ値が収集された患者は少なかった：プラセボ群では１名（１．２％）の患者およびアリロクマブ群では２名（１．２％）の患者。
【０２８１】
ＩＴＴ解析におけるベースラインから第２４週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率の低下は、統計学的に有意ではなかった：ベースラインに対するＬＳ平均は、アリロクマブ群では０．４％、およびプラセボ群では−１．９％であった（プラセボに対するＬＳ平均の差２．３％、ｐ＝０．１４７５）。
【０２８２】
経時的な算定Ｌｄｌ−Ｃ（観察されたデータを含む）
図５は、ＬＤＬ−Ｃ  ＬＳ平均（＋／−ＳＥ）のベースラインからの変化率を、ｍＩＴＴ集団について、有効性処置期間の間、経時的に示すグラフである。
【０２８３】
要約
全体的な、人口統計学的特性、ベースライン疾患特性、ベースライン有効性脂質パラメータ、ＬＭＴ歴、およびバックグラウンドＬＭＴ使用は、アリロクマブ群へ無作為化した患者とプラセボ群へ無作為化した患者との間で匹敵した。具体的には、アリロクマブ群における平均（ＳＤ）ベースラインＬＤＬ−Ｃは、１３４．０（４１．４）ｍｇ／ｄＬであるプラセボ群におけるものと比較して、１３４．６（４１．１）ｍｇ／ｄＬであった。
【０２８４】
主要有効性エンドポイントおよび全ての重要な副次的エンドポイントは、ＩＴＴ集団（ＩＴＴ解析）で、Ａｐｏ  Ａ−１のベースラインから第１２週までの変化率を除いて、階層的試験手順によって、アリロクマブ処置した患者を支持する統計学的に有意な利点を達成した。
【０２８５】
安全性結果の要約
全部で２４８名の患者を無作為化して、研究処置の少なくとも部分的な用量を与えた（安全性集団）。下は、有害事象および対象とする事象の高レベルの要約である。
【０２８６】
【表２９】
2020183439.tif 000030
【０２８７】
治療創発的ＳＡＥは、全部で１７名の患者、特にアリロクマブ処置群での１０名（６．０％）の患者、およびプラセボ処置群での７名（８．６％）の患者で生じた。いずれかの処置群について何らかのＳＯＣが２つ以下報告され、いずれかの処置群で個々のＳＡＥは２回以上報告されなかった。
【０２８８】
この第１段階解析の時点で患者の死は報告されなかった。
【０２８９】
全部で６名の患者が、ＴＥＡＥのせいで試験処置を早期に中止した。具体的には、アリロクマブ処置群での５名（３．０％）の患者が、直腸腺癌、下痢、悪心、血管性浮腫、無力症、およびアラニンアミノトランスフェラーゼの増大のために、早期に処置を中止した。プラセボ処置群での１名（１．２％）の患者が、失神のせいで中止した。
【０２９０】
ＴＥＡＥは、アリロクマブ処置群での１１７名（７０．１％）の患者およびプラセボ処置群での６２名（７６．５％）の患者で生じた。いずれかの処置群において≧５％の患者で生じたＴＥＡＥは次の通りである：注射部位の反応（アリロクマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、１０．８％対７．４％）、頭痛（アリロクマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、８．４％対８．６％）、筋肉痛（アリロクマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、６．０％対６．２％）、および下痢（アリロクマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、５．４％対１．２％）。
【０２９１】
専門的な対象とするＴＥＡＥ（ＡＥＳＩ）について、結果は、事前に設定されたＳＭＱの好ましい項目分類によって示す。
【０２９２】
治療創発的注射部位反応（ＩＳＲ）は、アリロクマブ処置群では１８名（１０．８％）の患者で、およびプラセボ処置群では６名（７．４％）の患者で生じた。重篤なＡＥの患
者はいなかった。
【０２９３】
「過敏症」のＭｅｄＤＲＡ  ＳＭＱを通じて特定された全身性のアレルギー性ＴＥＡＥは、アリロクマブ処置群では１７名（１０．２％）の患者で、およびプラセボ処置群では６名（７．４％）の患者で生じた。重篤なＡＥの患者はいなかった。
【０２９４】
治療創発的神経学的障害は、アリロクマブ処置群では７名（４．２％）の患者、およびプラセボ処置群では２名（２．５％）の患者で生じた。アリロクマブ群では、ＰＴは、次の通りであった：知覚減退が４名（２．４％）の患者、知覚異常が２名（１．２％）の患者、および平衡障害が１名（０．６％）の患者。重篤なＡＥはなかった。
【０２９５】
治療創発的神経認知障害は、アリロクマブ処置群では０名（０．０％）の患者で、およびプラセボ処置群では１名（１．２％）の患者で生じた。ＡＥは重篤ではなかった。
【０２９６】
アリロクマブ処置群では全部で９名（５．４％）の患者、およびプラセボ処置群では０名（０．０％）の患者に２５ｍｇ／ｄＬ未満の２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ測定値があった。２５ｍｇ／ｄＬ未満の２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ測定のある患者について、ＴＥＡＥは、アリロクマブ処置では３名（３３．３％）の患者で生じた。ＰＴは次の通りであった：インフルエンザ、インフルエンザ様疾患、および鼻咽頭炎。これらのＡＥのうち重篤なものはなく、それらはＡＥＳＩでもなかった。
【０２９７】
結論
以下の結論は、研究データのこの早期の概説からとってもよい：１）この研究は、アリロクマブ処置した患者において算定ＬＤＬ−Ｃの統計学的に有意な低下を伴う主要有効性エンドポイントを達成した；２）この研究はまた、重要な副次的有効性エンドポイントを、最終のエンドポイント（ＩＴＴ集団における第１２週のＡｐｏ  Ａ−１（ＩＴＴ解析））を除いて全て達成した；３）この第１段階解析の時点で利用可能なデータに基づいて、ベースラインでのＭＩまたは脳卒中の既往次第で、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症およびＬＤＬ−Ｃ＞７０ｍｇ／ｄＬまたはＬＤＬ−Ｃ＞１００ｍｇ／ｄＬを有する患者に対するアリロクマブの皮下投与は、一般的に安全かつ十分耐容された。
【０２９８】
ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ研究からのプールしたデータの要約
ＦＨＩおよびＦＨＩＩ研究のプールしたデータから、以下の結論を導くことができた：１）自己投与されたアリロクマブは、２４週間後、プラセボに対して有意に大きいＬＤＬ−Ｃ低下を生じた（ＬＳ平均の差５１．４〜５７．９％）；２）ほとんどの患者（＞７０％）が第２４週で彼らのＬＤＬ−Ｃ目標値を達成した；３）第５２週で４７．１〜５０．３％というＬＤＬ−Ｃ低下が、アリロクマブで達成された；４）第５２週で１．７〜１．９ｍｍｏｌ／Ｌ（６５．９〜７４．３ｍｇ／ｄＬ）という平均ＬＤＬ−Ｃレベルが、アリロクマブで達成された；５）ほぼ５０％の患者がアリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）までのアップタイトレーションを必要とせず、これによって多くの患者には７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）が十分であり得ることが示唆される；ならびに６）ＴＥＡＥは、アリロクマブアームおよびプラセボアームで同様の頻度で生じた。
【０２９９】
具体的には、ＦＨＩおよびＦＨＩＩ研究の総合データによって、アリロクマブは、プラセボに対して第２４週でＬＤＬ−Ｃの有意な低下を生じたことが示される。第２４週でのベースラインからのＬＳ平均（ＳＥ）の変化％は、プラセボ群（Ｎ＝２４４）の７．１％と比較して、アリロクマブ群（Ｎ＝４８８）については−４８．８％であった。プラセボに対するＬＳ平均の差（ＳＥ）は−５５．８％（２．１）であった（Ｐ＜０．０００１）。さらに、アリロクマブ患者のうち第１２週で１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）用量までアップタイトレーションが必要だったのは４２％だけであった。
【０３００】
ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ研究について時間に対するＬＳ平均（ＳＥ）算定ＬＤＬ−Ｃ値を図８に示す。グラフ上に示される値は、ベースラインから第２４週および第５２週までのＬＳ平均変化％である。図９は、ＯＤＹＳＳＥＹ  ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ研究に関する、時間に対するＬＳ平均（ＳＥ）算定ＬＤＬ−Ｃ値を示すグラフである。グラフの下に示す値は、種々の時点で解析された患者の数である。
【０３０１】
少なくとも１２週間の二重盲検処置を受けた患者の中で、ＦＨ  Ｉのうち１７６／３１１名（５６．６％）およびＦＨ  ＩＩのうち９７／１５８名（６１．４％）が、第８週でＬＤＬ−Ｃレベル＜１．８ｍｍｏｌ／Ｌであり、アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）で維持された。ＬＤＬ−Ｃレベルは、これらの患者では経時的に安定であった（図１０）。１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）まで用量増大されたＦＨＩの患者では、平均ＬＤＬ−Ｃレベルは、第１２週で２．７ｍｍｏｌ／Ｌ（１０４．３ｍｇ／ｄＬ）、および第２４週で２．０ｍｍｏｌ／Ｌ（７８．５ｍｇ／ｄＬ）であった。ＦＨ  ＩＩにおける対応する値は、第１２週で２．６ｍｍｏｌ／Ｌ（９８．６ｍｇ／ｄＬ）、および第２４週で１．９ｍｍｏｌ／Ｌ（７１．８ｍｇ／ｄＬ）であった。
【０３０２】
主要有効性エンドポイントのサブグループ解析は、ある範囲の人口統計学的およびベースライン特性にわたって算定ＬＤＬ−Ｃの一定の低下を示した（図１１）。ＬＤＬ−Ｃの百分率の低下（アリロクマブ対プラセボ）は、男性では６０．１％および女性では５０．６％（ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩからのプールしたデータ）であって、相互作用についてのＰ値は０．０２６７であった。個々の研究では、ＬＤＬ−Ｃ低下（対プラセボ）は、ＦＨ  Ｉにおいては、男性では６２．６％および女性では５１．９％、ならびにＦＨ  ＩＩにおいては、男性では５３．５％および女性では４９．２％であった。
【０３０３】
ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩ研究からプールした中間安全性データの要約を、表２５Ａに示す。全てのデータは、第５２週の最終の患者訪問まで収集した。ＴＥＡＥ、重篤なＡＥおよび処置中止につながるＴＥＡＥを経験した患者の百分率は、個々の研究における処置群の間で匹敵していた（表２５Ｂ）。ＦＨ  Ｉ（１２．４％対１１．０％）およびＦＨ  ＩＩ（１１．４％対７．４％）において、プラセボ対アリロクマブ群において、より高い割合の患者が、注射部位の反応を経験した。ほとんどの注射部位反応は、強度が軽度に分類された。研究対象薬物中止につながった注射部位反応はなかった。神経学的事象もアレルギー事象も重篤なものはなかった（表３）。掻痒症が、それぞれ、ＦＨ１およびＩＩにおいて、２名（０．６％）および３名（１．８％）のアリロクマブ処置患者、ならびに各々の研究では１名がプラセボ処置患者で報告された（それぞれ。０．６％および１．２％）。アリロクマブ（ＦＨ  Ｉでは２名［０．６％］、ＦＨ  ＩＩではなし）またはプラセボ（ＦＨ  Ｉでは２名［１．２％］、ＦＨ  ＩＩでは１名［１．２％］；表３）で報告された神経認知事象は、少なかった。それぞれ、ＦＨ  ＩおよびＦＨ  ＩＩでは、アリロクマブ処置患者のうち８５．８％および９１．６％（プラセボの８７．７％および９０．１％）が、≧第７６週の研究処置を受けた。
【０３０４】
【表３０】
2020183439.tif 000031
【０３０５】
【表３１】
2020183439.tif 000032
【０３０６】
【表３２】
2020183439.tif 000033
【実施例４】
【０３０７】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症および１６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ−Ｃを有する患者であって、彼らの脂質修飾治療を受けている患者におけるアリロクマブの有効性および安全性を評価する無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間研究
序論
本研究は、記録されたＭＩまたは虚血性脳卒中の既往のあるまたはなしで、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者を含んだ。
【０３０８】
本研究の目的は、ｈｅＦＨを有する患者（そのＬＤＬ−Ｃレベルが、追加のＬＭＴの有無に拘らず最大投与可能スタチン治療において、１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であった）におけるアリロクマブの有効性および安全性を評価することであった。
【０３０９】
この特別な研究（図６）は、ＬＤＬ−Ｃが１６０ｍｇ／ｄＬ以上である、ｈｅＦＨ患者では、スタチン＋／−他のＬＭＴに対する追加治療としてのアリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）が、ＬＤＬ−Ｃの統計学的に有意でかつ臨床的に意味のある低下を生じることを実証することを企てた。最適化したＬＭＴに関わらずこのような高いＬＤＬ−Ｃレベルを有するこの集団は、彼らのＬＤＬ−Ｃ低下治療にアリロクマブを添加することによって取り組まれ得る十分特定された満たされていない医学的必要性を有する最高リスクの群に相当する。
【０３１０】
研究の目的
この研究の主な目的は、ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）および１６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ−Ｃを有する患者での処置の２４週間後にプラセボと比較した、他のＬＭＴと共にまたはなしでの、安定した１日最大投与可能量スタチン治療に対する追加治療としてのアリロクマブによるＬＤＬ−Ｃの低下を実証することであった。
【０３１１】
二次的な目的は次の通りであった：１）処置の１２週間後、ＬＤＬ−Ｃに対してプラセボと比較したアリロクマブの効果を評価すること；２）他の脂質パラメータ（すなわち、Ａｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、およびＡｐｏ  Ａ−１のレベル）に対するアリロクマブの効果を評価すること；３）ＬＤＬ−Ｃに対するアリロクマブの長期効果を評価すること；４）アリロクマブの安全性および耐容性を評価すること；５）抗アリロクマブ抗体の発達を評価すること。
【０３１２】
研究デザイン
これは、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、並行群間、非釣り合い型（２：１、アリロクマブ：プラセボ）、多施設、多国間研究であって、彼らのＬＭＴ（すなわち、安定した１日最大投与可能量スタチン治療＋／−他のＬＭＴ）の有無に拘らずヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）および１６０ｍｇ／ｄＬ以上のＬＤＬ−Ｃを有する患者でのアリロクマブの有効性および安全性を評価するための研究であった。無作為化は、心筋梗塞（ＭＩ）または虚血性脳卒中の既往歴［イエス／ノー］、およびスタチン処置（いかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日に対して、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）によって階層化した。無作為化後、患者は、安定した１日最大投与可能量スタチン治療＋／−他のＬＭＴに加えて、７８週間の期間にわたって、二重盲検研究処置（アリロクマブまたはプラセボのいずれか）を隔週で受けた。
【０３１３】
１８カ月の二重盲検処置期間の終了後、ＯＤＹＳＳＥＹ  Ｈｉｇｈ  ＦＨ研究を首尾よく完了した全ての患者が、オープンラベル延長研究に参加する機会があった。結果として全ての患者が、１８カ月の二重盲検処置期間の間に受けた研究処置に関わらず、オープンラベル延長研究の参加時にアリロクマブを受けた。
【０３１４】
本研究は次の３つの期間から構成された：スクリーニング期間、二重盲検処置期間、および追跡調査期間。
【０３１５】
スクリーニング期間は３週間までであり、患者（または、配偶者、親類などのような別の指定された人）が、アリロクマブのプラセボを自己注射／注射するよう訓練された中間の訪問を含んだ。患者を研究に無作為化することを可能にするために適格性評価を実施した。
【０３１６】
二重盲検処置期間は、無作為化した、１８カ月の二重盲検処置期間であった。二重盲検処置期間の間の最初の注射は、無作為化の日（第０週［Ｄ１］−Ｖ３）にその部位で、かつ、研究への無作為化のためのＩＶＲＳ／ＩＷＲＳへのコールの後、できるだけ早く行った。その後の注射は、患者（自己注射）または別の指定された人（例えば、配偶者、親類など）が患者の好みの場所（家・・・）で行った。アリロクマブに無作為化した患者は、無作為化（Ｖ３）から第７６週まで（すなわち、第０週、第２週、第４週、第６週、第８週・・・第７６週まで）１５０ｍｇの用量のＩＭＰを受けた。
【０３１７】
追跡調査期間（妥当な場合）は、オープンラベル延長研究に参加する同意なしの患者に関して、または早期に研究処置を終了する場合、ＤＢＴＰの終了後８週間の期間であった。
【０３１８】
脂質パラメータの実験室測定は、研究の間、中央実験室（中央検査室）で行った。
【０３１９】
研究の間、２連続の算定ＬＤＬ−Ｃレベル＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）に達した患者を、モニターして、管理した。
【０３２０】
スタチンおよび他のＬＭＴ（妥当な場合）は、治験責任医師の判断に従って最優先事項（中央検査室によって発せられるＴＧの警告を含むが、これに限定されない）がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、ＤＢＴＰの最初の２４週間の間、（用量を含めて）安定でなければならない。第２４週からすすんで、バックグラウンドのＬＭＴを、下に記載の通り特定の条件下でのみ改変した。
【０３２１】
患者は、実施例２に上記されるように、スクリーニングから研究期間全体を通じて安定な食事（ＮＣＥＰ−ＡＴＰＩＩＩ  ＴＬＣ食事または相当状態）でなければならなかった（表１を参照されたい）。適切な訓練を受けた栄養士または現場スタッフが、スクリーニング訪問時に、および研究全体を通して定期的に患者の食事を審査した。
【０３２２】
この研究期間には、３週間までのスクリーニング期間、有効性および安全性評価のための７８週のＤＢＴＰ、ならびにオープンラベル延長研究に参加する同意のない患者、または研究処置を早期に終了する場合に関しては、ＤＢＴＰの最終訪問後、８週の処置後追跡調査期間を含んだ。したがって、患者ごとの最大の研究期間は、約８９週間（すなわち、２０カ月）（最大で３週間のスクリーニング＋７８週間の二重盲検処置＋８週間の追跡調査）であった。患者ごとの研究の終わりは、最終プロトコール計画訪問、または全てのＳＡＥおよびＡＥＳＩの解決／安定化（いずれか遅い方）であった。
【０３２３】
患者の選択
組み入れ基準は次の通りであった：１）スクリーニング訪問（−第３週）前に安定した用量で他の脂質修飾治療（ＬＭＴ）の有無に拘らずスタチン＊＊の最大投与可能１日用量で十分に制御されなかったヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）＊を有する患者。
【０３２４】
ｈｅＦＨの診断＊は、遺伝子型判定によって、または臨床基準によっていずれかで行わなければならなかった。遺伝子型判定されなかった患者については、臨床診断は、定義のＦＨについての基準を有するサイモン・ブルーム基準、または＞８点のスコアのＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準のいずれかに基づく場合があった。実施例２に上記される基準を参照されたい。
【０３２５】
最大投与可能量の定義：以下のいずれも許容可能であった）：１）ロスバスタチン２０ｍｇもしくは４０ｍｇ／日；２）アトルバスタチン４０ｍｇもしくは８０ｍｇ／日；３）シンバスタチン８０ｍｇ／日（＞１年、この用量を既に受けている場合−除外基準Ｅ０６を参照されたい）；４）上記スタチン用量のいずれも用いることができない患者は、治験責任医師の判定または懸念に応じて患者にとって適切と考えられる毎日のアトルバスタチン、ロスバスタチン、またはシンバスタチンの用量で処置を受けるものとした。低下したスタチン用量を摂取する患者にとって許容できる理由のいくつかの例としては、限定するものではないが、次のように挙げられる：より高い用量での有害な影響、加齢、低いボディマスインデックス、地域特有の実施、限局的処方情報、併用薬、併発状態、例えば、耐糖能障害／空腹時血糖障害。
【０３２６】
上記組み入れ基準全てを満たした患者を、次の３つのサブセクションにソートして番号付けされる、以下の除外基準についてスクリーニングした：研究方法論に関する除外基準、バックグラウンド治療に関連する除外基準、ならびにアリロクマブに関連する除外基準。
【０３２７】
研究方法論に関する除外基準は次の通りであった：１）遺伝子型判定または臨床基準のいずれかによって行われたｈｅＦＨの診断のない患者；２）スクリーニング訪問（−第３週）時にＬＤＬ−Ｃ＜１６０ｍｇ／ｄＬ（＜４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）；３）適用可能な場
合、スクリーニング訪問（−第３週）の前またはスクリーニングから無作為化まで、少なくとも４週間の安定した用量のＬＭＴ（スタチンを含む）および／または少なくとも６週間のフェノフィブラートにない；４）現在、シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチン以外のスタチンを摂取している；５）シンバスタチン、アトルバスタチン、またはロスバスタチンを毎日摂取していないか、または登録した用量で摂取していない；６）アトルバスタチン８０ｍｇ、ロスバスタチン４０ｍｇ、またはシンバスタチン４０ｍｇを超える１日用量（１年より長い間シンバスタチン８０ｍｇを受けており、適格である、患者は除く）；７）スクリーニング訪問（−第３週）の６週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問の間のフェノフィブラート以外のフィブラートの使用；８）スクリーニング訪問（−第３週）の前少なくとも４週間、またはスクリーニングと無作為化訪問の間、安定した用量／量でなかった、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販薬の治療の使用；９）スクリーニング訪問（−第３週）の４週間以内、またはスクリーニングと無作為化訪問との間の紅色酵母米製品の使用；１０）スクリーニング訪問（−第３週）の前２週間以内に血漿交換処置を受けたか、またはこの研究の間にその処置を受ける計画がある患者；１１）最近の（スクリーニング訪問［−第３週］の前３カ月以内の、またはスクリーニング訪問と無作為化訪問の間の）ＭＩ、入院につながる不安定狭心症、経皮冠動脈形成術（ＰＣＩ）、冠動脈バイパス移植手術（ＣＡＢＧ）、制御されない心不整脈、脳卒中、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、頸動脈血行再建術、末梢血管疾患のための血管内手術または外科的介入；１２）予定されたＰＣＩ、ＣＡＢＧ、頸動脈または末梢血行再建をこの研究中に受けるように計画されている；１３）スクリーニング訪問または無作為化訪問時の収縮期血圧＞１６０ｍｍＨｇまたは拡張期血圧＞１００ｍｍＨｇ；１４）過去１２カ月以内のニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩまたはＩＶ心不全歴；１５）出血性脳卒中の既往歴；１６）スクリーニング訪問（−第３週）時に１８歳または法律上成人、いずれか高い方の年齢未満；１７）スクリーニング訪問（−第３週）の前にコレステロール低下食についての事前指導を受けていない患者；１８）新しく診断（無作為化訪問［第０週］の前３カ月内）または制御不十分（スクリーニング訪問［−第３週］の際のＨｂＡ１ｃ＞９％）の糖尿病；１９）血清脂質またはリポタンパク質に影響することが公知の制御されていない何らかの臨床的に有意な内分泌疾患の存在。注記：甲状腺補充療法の患者は、投薬量が、スクリーニング前およびスクリーニングと無作為化訪問の間、少なくとも１２週間にわたって安定であり、ＴＳＨレベルが、スクリーニング訪問時に中央実験室の正常範囲内である場合、含まれてもよい；２０）スクリーニング訪問（−第３週）の前１２カ月内の肥満手術の既往；２１）スクリーニング訪問（−第３週）の前２カ月内に５ｋｇを超える変動で規定される不安定な体重；２２）ホモ接合性ＦＨの既往歴；２３）ＰＣＳＫ９の機能喪失（すなわち、遺伝子突然変異または配列変異）の既往が知られている；２４）無作為化訪問（第０週）の前少なくとも６週間の、安定したレジメンで下垂体／副腎疾患のための補充治療として使用した場合を除く、全身性コルチコステロイド薬の使用。注記：局所的、関節内、鼻、吸入および眼科的ステロイド治療は、「全身性」とみなさず、許可する；２５）レジメンがスクリーニング訪問（−第２週）の前の過去６週間安定しており、かつ研究中にそのレジメンを変更する計画がない場合を除く、連続的なエストロゲンまたはテストステロンホルモン補充治療の使用；２６）適切に処置された基底細胞皮膚癌、扁平細胞皮膚癌、または子宮頸部上皮内癌を除く、過去５年以内の癌歴；２７）ＨＩＶ陽性の既往歴；２８）１カ月以内または５半減期以内、いずれか長い方で、アリロクマブトレーニング用プラセボキット以外の何らかの治験薬を摂取した患者；２９）アリロクマブまたは何らかの他の抗ＰＣＳＫ９モノクローナル抗体の少なくとも１用量を用いて他の臨床試験で以前に処置された患者；３０）スクリーニング期間中に同意を撤回する患者（継続する意思がないか、または再訪問しない患者）；３１）次のような条件／状況、治験責任医師または任意の治験補助医師の判断で、研究の安全な完了を妨げるかもしくはエンドポイントの評価を制約することになる、スクリーニング時に特定される何らかの臨床的に有意な異常；例えば、重大な全身性疾患、治験責任医師または任意の治験補助医師によって何らかの理由でこの研究に不適切とみなされる余命の短い患者、例えば、
：ａ）予定された訪問などの特定のプロトコール要件を満たすことができないと判断される患者；ｂ）患者または治験責任医師により長期間の注射を投与または耐容することができないと判断される患者；ｃ）治験責任医師もしくは任意の治験補助医師、薬剤師、研究コーディネーター、またはプロトコールの実施に直接関与する他の研究スタッフもしくはその親族など；ｄ）治験責任医師が研究期間に患者の参加を限定もしくは制限することになると感じる、実際のまたは予測される何らかの他の条件（例えば、地理的、社会的条件・・・）の存在；３２）スクリーニング期間（無作為化の第０週の検査を含まない）の間の検査所見：ａ）Ｂ型肝炎表面抗原またはＣ型肝炎抗体についての検査陽性；ｂ）妊娠の可能性がある女性における血清ベータｈＣＧまたは尿妊娠検査（第０週を含む）の陽性；ｃ）トリグリセリド＞４００ｍｇ／ｄＬ（＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）（１回の再検査を許可する）；ｄ）４変数のＭＤＲＤ研究方程式によってｅＧＦＲ＜３０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（中央検査室で算定）；ｅ）ＡＬＴまたはＡＳＴ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；ｆ）ＣＰＫ＞３×ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）；ｇ）ＴＳＨ＜正常の下限（ＬＬＮ）または＞ＵＬＮ（１回の再検査を許可する）。
【０３２８】
バックグラウンド治療に関する除外基準は、次の通りであった：１）それぞれの国の製品表示に示されている通りのバックグラウンド治療に対する全ての忌避または使用の警告／注意（適宜）。
【０３２９】
アリロクマブに関する除外基準は、次の通りであった：１）モノクローナル抗体、または薬物製品の任意の成分に対する既知過敏症；２）妊娠しているかまたは授乳中の女性；ならびに３）非常に有効な受胎調整方法によって保護されていない、妊娠の可能性がある女性（同意説明文書で、および／または局所プロトコール追記で定義される）および／または妊娠について検査する意思がないもしくは検査することができない女性。注記：妊娠の可能性がある女性は、スクリーニング時および無作為化訪問時に妊娠検査陰性が確認されていなければならなかった。彼女たちは、この研究処置の全期間を通して、かつＩＭＰの最終取り込み後１０週間、有効な避妊法を用いなければならず、かつ指定訪問時に尿妊娠検査を繰り返すことに同意しなければならなかった。適用される避妊方法は、「薬剤のヒト臨床試験および製造承認の実施のための非臨床的安全性研究に対するガイダンスのための覚書（Ｎｏｔｅ  ｆｏｒ  ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｏｎ  ｎｏｎ−ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｓａｆｅｔｙ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｎｄｕｃｔ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｔｒｉａｌｓ  ａｎｄ  ｍａｒｋｅｔｉｎｇ  ａｕｔｈｏｒｉｚａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＣＰＭＰ／ＩＣＨ／２８６／９５）」による極めて有効な受胎調整方法の基準を満たさなければならなかった。閉経後女性は、少なくとも１２カ月間、無月経でなければならなかった。
【０３３０】
研究処置
無菌アリロクマブ薬物製品は、ヒスチジン、ｐＨ６．０、ポリソルベート２０、およびスクロース中で１５０ｍｇ／ｍＬの濃度で供給した。薬物製品は、自己注射器中の体積１ｍＬとして供給した。
【０３３１】
アリロクマブのための無菌のプラセボは、自己注射器中の体積１ｍＬとしてタンパク質添加なしでアリロクマブと同じ処方で調製した。
【０３３２】
二重盲検処置期間の間、アリロクマブまたはプラセボは、皮下に隔週で投与し、第０週で開始して、二重盲検の処置期間の終わりの２週前、最終注射（第７６週）まで続けた。注射を施設訪問と同じ日に行うように予定した場合は、ＩＭＰは、血液サンプリングが完了した後に投与すべきであった。
【０３３３】
ＩＭＰは理想的には、その日のほぼ同じ時点で、隔週で皮下に投与すべきであった；し
かし、±３日のウィンドウピリオドを有することが許容された。その日のその時間は、患者の好みに基づいた。
【０３３４】
以下のクラスの薬物を、非治験的医薬品（ＮＩＭＰ）として特定した。なぜなら、この医薬は、バックグラウンド治療または可能性のある救急薬のいずれかであったからであった：スタチン（ロスバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン）；コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）；胆汁酸結合封鎖剤（例えば、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム）；ニコチン酸；フェノフィブラート；オメガ−３脂肪酸（≧１０００ｍｇ／日）。
【０３３５】
２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬ（０．６５ｍｍｏｌ／Ｌ）を達成した患者をモニターした。
【０３３６】
追跡調査訪問時に抗アリロクマブ抗体について２４０以上の力価を有した患者は、最終投与後６〜１２カ月で、およびその後は、力価が２４０未満に戻るまでほぼ３〜６カ月ごとに、追加して抗体サンプルをとった。
【０３３７】
患者は、置換ブロック無作為化によって、１：２の比を用いて、二重盲検研究処置期間の間にプラセボまたはアリロクマブのいずれかを投与されるように無作為化した。無作為化は、心筋梗塞（ＭＩ）または虚血性脳卒中の既往歴［イエス／ノー］、およびスタチン処置（いかなる１日用量であれシンバスタチン、アトルバスタチン４０ｍｇ未満／日またはロスバスタチン２０ｍｇ未満／日に対して、アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）によって層別化した。
【０３３８】
併用薬は、研究に対して付随して患者によって与えられる任意の処置であった（追跡調査訪問まで）。併用薬は、研究の間最小で維持すべきであった。しかし、患者の健康について必要で、かつＩＭＰを邪魔する可能性が低いとみなされるならば、併用薬は、治験責任医師の裁量で、安定した用量で（可能な場合）与えてもよかった。このセクションで提供される併用薬に関連する特定の情報以外に、任意の他の併用薬を許可した。患者がスクリーニング訪問（−第３週）で１６０ｍｇ／ｄＬ（４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ）以上のＬＤＬ−Ｃを有し、かつスタチンのみで（すなわち、追加のＬＭＴなしで）処置された場合、治験責任医師は、患者を第２のＬＭＴに入れない理由を報告すべきであった。スタチンを含むバックグラウンドのＬＭＴについては、施設は、安全性モニタリングおよび患者の管理に関する国の製品表示に従わなければならなかった。
【０３３９】
スクリーニング訪問の前少なくとも４週間、スクリーニング期間の間、安定した用量で用いられ、かつ二重盲検処置期間の最初の２４週間の間維持された場合のみ、脂質に作用し得る栄養補助食品または市販の治療薬を許可した。第２４週訪問後、これらの栄養補助食品または市販薬の治療を許可したが、一般には回避すべきであった。このような栄養補助食品または市販薬の治療の例としては、オメガ−３脂肪酸（用量＜１０００ｍｇ）、植物スタノール、例えば、Ｂｅｎｅｃｏｌ、亜麻仁油、およびオオバコが挙げられた。
【０３４０】
患者は、スクリーニング訪問の前少なくとも４週間（フェノフィブラートについては６週間）他のＬＭＴと共に安定した登録された最大投与可能１日用量のスタチンを与えられるべきであった。研究の間、患者は、他のＬＭＴと共に、これらの安定した登録された最大投与可能１日用量のスタチンで維持されるべきであった。無作為化後に得られたサンプルからの脂質プロファイル値は盲検であった。それにも関わらず、施設には、トリグリセリドの警告、ならびに、患者のバックグラウンドＬＭＴについて決定を行うためのＬＤＬ−Ｃ値の救急の閾値が告げられた。スクリーニング訪問（−第３週）から二重盲検処置期間の第２４週まで、バックグラウンドＬＭＴは、変更させてはならなかった。他のスタチ
ンまたは他のＬＭＴの用量調節、中止または開始は、治験責任医師の判断に従って最優先事項（中央検査室によって発せられるトリグリセリドの警告を含むが、これに限定されない）がそのような変更を正当化する例外的事情がなければ、この時期に行うべきではなかった。
【０３４１】
反復試験で確認されたトリグリセリドの警告（ＴＧ≧５００ｍｇ／ｄＬ（５．６５ｍｍｏｌ／Ｌ））に関して、治験責任医師は、彼らの医学的判断によって、検討を行い、患者を管理し、かつバックグラウンドのＬＭＴを改変した。
【０３４２】
第２４週訪問および後の時点でＬＤＬ−Ｃの救済の通知のため、すなわち、２連続事例での無作為化訪問ＬＤＬ−Ｃに比較して２５％を超えるＬＤＬ−Ｃの増大のため、治験責任医師は、不十分なＬＤＬ−Ｃ対照のために合理的な説明（例えば、コルチコステロイド使用などのような別の医学的原因など）がないこと、および具体的には：食事に対するコンプライアンスが適切であったこと、バックグラウンドＬＭＴに対するコンプライアンスが適切であったこと、および研究処置が計画通りに与えられたことを確認しなければならなかった。上記のいずれかは、不十分なＬＤＬ−Ｃ制御を合理的に説明できなかった場合、治験責任医師は、適切な行動を企てなければならない、すなわち、処置を順守する絶対的な必要性を重視し、必要ならば、資格のある栄養専門家による専門的インタビューを開催し、および食事を順守する絶対的な必要性を重視し、および１〜２カ月内に盲検のＬＤＬ−Ｃ評価を行わなければならなかった。もし上述の理由が見出されなかったならば、または適切な行動によっても注意深い評価のもとでＬＤＬ−Ｃを低下できなかったならば、救急薬が導入された場合もある。任意のこのような変化の有効性は、次の予定された検査結果で盲検の脂質試験に送られたＬＤＬ−Ｃの救急の告知を欠くことに基づいて行うべきであった。
【０３４３】
閾値を上回るＬＤＬ−Ｃの理由が見出せなかった場合、または適切な行動で、閾値を下回ってＬＤＬ−Ｃを低下できなかった場合、救急薬が導入された場合もある。任意のこのような変更の有効性は、次の慣用的に予定された検査結果で盲検の脂質試験からの救急の閾値を欠くことに基づいて行われる。プロトコールによる患者は、既に、最大耐用量のスタチンを受けており、そのためスタチンのアップタイトレーションまたは切り換えは、選択肢ではなかった。さらにＬＤＬ−Ｃを低下するために、治験責任医師は以下を検討してもよかった：コレステロール吸収阻害剤（エゼチミブ）、または胆汁酸結合封鎖剤（樹脂コレスチラミンおよびコレスチポール、またはコレセベラム、非吸収性ポリマー）。以下の脂質修飾剤もまた考慮してもよい：フィブラート（注記：筋障害のリスクのために、スタチンなどの他のコレステロール低下薬とフィブラートとを併用する場合は、注意を払うべきである。フィブラートをスタチンと併用する場合は、フェノフィブラートが、スタチンのグルコン酸抱合に影響しないので、選ばれるフィブラートである；プロトコールについて許される唯一のフィブラートは、フェノフィブラートであった；ニコチン酸（ナイアシン）（注記：ナイアシンは血糖値を上げるが、血糖値が維持される場合は、糖尿病を有する人では脂質障害を修飾するのに有効であることが示されている。
【０３４４】
まとめると、バックグラウンドのＬＭＴは、スクリーニングから追跡調査訪問まで、改変されるべきではない。しかし、第２４週まで、確認されたＴＧの警告に達したならば、または抗し難い臨床的懸念があったならば（治験責任医師の判断で）、バックグラウンドのＬＭＴの改変を許可した。第２４週からすすんで、確認されたＴＧの警告に達したならば、またはＬＤＬ−Ｃの救済閾値が得られたならば（かつ他に合理的な説明がなければ）、または抗し難い臨床的懸念があったならば（治験責任医師の判断で）、バックグラウンドのＬＭＴの改変を許可した。
【０３４５】
出産可能な女性は、研究処置を通じて、かつ最終のＩＭＰ注射後１０週間（すなわち、
追跡調査訪問）、有効な避妊方法をとる必要があった。
【０３４６】
最初のスクリーニング訪問から追跡調査訪問までの併用禁忌医薬は以下であった：シンバスタチン、アトルバスタチンおよびロスバスタチン以外のスタチン；フェノフィブラート以外のフィブラート；および紅色酵母米製品。
【０３４７】
研究のエンドポイント
主要有効性エンドポイントは、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率であって、これは次のように定義した：１００×（第２４週の算定ＬＤＬ−Ｃ値−ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値）／ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値。ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値は、最初の二重盲検ＩＭＰ注射の前に得られた最後のＬＤＬ−Ｃレベルであった。第２４週の算定ＬＤＬ−Ｃは、第２４週の解析ウィンドウ内、および主要な有効性期間の間に得られたＬＤＬ−Ｃレベルであった。主要な有効性期間とは、最初の二重盲検のＩＭＰ注射から、最終の二重盲検のＩＭＰ注射後２１日まで、または第２４週の解析ウィンドウの上限まで、いずれか早い方の時間として定義した。全ての算定ＬＤＬ−Ｃ値（予定または予定外、空腹時または非空腹時）は、上記の定義によって適切である場合、これを用いて、主要有効性エンドポイントの値を得てもよい。
【０３４８】
重要な副次的有効性エンドポイントは次の通りであった：１）ベースラインから第１２週まで算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率：１２週の算定ＬＤＬ−Ｃが第１２週の解析ウィンドウ内、および１２週の有効性期間の間に得られたＬＤＬ−Ｃレベルであったこと以外は、主要有効性エンドポイントについてと同様の定義および規則。１２週の有効性期間とは、最初の二重盲検のＩＭＰ注射から第６訪問の再供給ＩＶＲＳ接触まで、または最終の二重盲検のＩＭＰ注射後２１日まで、どちらか早い方の時間として定義した。第６訪問の再供給ＩＶＲＳ接触の日に収集した血液サンプリングは、タイトレーション前とみなした；２）ベースラインから第２４週までのＡｐｏ  Ｂの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；３）ベースラインから第２４週までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；４）ベースラインから第２４週までの総Ｃの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；５）ベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ｂの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；６）ベースラインから第１２週までの非ＨＤＬ−Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；７）ベースラインから第１２週までの総Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；８）ベースラインから第５２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率。定義および規則は、第２４週を第５２週で置き換えて、主要エンドポイントについて用いられるのと同様であった。５２週の有効性期間は、最初の二重盲検のＩＭＰから最終の二重盲検のＩＭＰ注射後で２１日まで、または第５２週の解析ウィンドウの上限まで、どちらか早い方の時間として定義された；９）第２４週でＬＤＬ−Ｃ目標値、すなわち、前ＣＶＤの場合は、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）またはＣＶＤなしの患者では＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）（主要エンドポイントに用いた定義および規則を用いて、次のように定義されるように：（第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ値がＬＤＬ−Ｃ目標値に達する患者の数／ｍＩＴＴ集団の患者数）＊１００）に達する患者の割合、；１０）ベースラインから第２４週までのＬｐ（ａ）の変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１１）ベースラインから第２４週までのＨＤＬ−Ｃの変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１２）ベースラインから第１２週までのＨＤＬ−Ｃの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；１３）ベースラインから第１２週までのＬｐ（ａ）の変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；１４）ベースラインから第２４週までの空腹時ＴＧの変化率。主要エンド
ポイントについてと同じ定義および規則；１５）ベースラインから１２週までの空腹時ＴＧの変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則；１６）ベースラインから第２４週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率。主要エンドポイントについてと同じ定義および規則；１７）ベースラインから第１２週までのＡｐｏ  Ａ−１の変化率。ベースラインから第１２週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率についてと同じ定義および規則。
【０３４９】
他の副次的有効性エンドポイントは次の通りであった：１）ベースラインから第７８週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率。定義および規則は、第２４週を第７８週で置き換えて、主要エンドポイントについて用いられるのと同様であった；２）第１２週、第５２週および第７８週でＬＤＬ−Ｃ目標値、すなわち、前ＣＶＤの場合は、ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）または前ＣＶＤなしの患者では＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；３）第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；４）第１２週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；５）第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；６）第１２週でＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する患者の割合；７）ベースラインから第１２週、第２４週、第５２週および第７８週までの算定ＬＤＬ−Ｃ（ｍｆ／ｄＬおよびｍｍｏｌ／Ｌ）の絶対変化；８）ベースラインから第５２週および第７８週までのＡｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、ＨＤＬ−Ｃ、空腹時ＴＧ、およびＡｐｏ  Ａ−１の変化率；９）ベースラインから第１２週、第２４週、第５２週および第７８週までのＡｐｏ  Ｂ／Ａｐｏ  Ａ−１の比の変化；１０）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、Ａｐｏ  Ｂ＜８０ｍｇ／ｄＬ（０．８ｇ／Ｌ）である患者の割合；１１）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、非ＨＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬである患者の割合；１２）第１２週、第２４週、第５２週および第７８週で、算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）であるか、および／または算定ＬＤＬ−Ｃの低下≧５０％（算定ＬＤＬ−Ｃ≧７０ｍｇ／ｄＬ［１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ］の場合）である患者の割合。
【０３５０】
総Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、Ａｐｏ  Ｂ、Ａｐｏ  Ａ−１、およびＬｐ（ａ）は、中央実験室で直接測定した。ＬＤＬ−Ｃは、全訪問で（−第１週および追跡調査訪問を除く）Ｆｒｉｅｄｅｗａｌｄ式を用いて算定した。ＴＧ値が、４００ｍｇ／ｄＬ（４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ）を超えるならば、中央検査室は、ＬＤＬ−Ｃを算定するのではなく、再帰的に測定した（ベータ定量法を介して）。非ＨＤＬ−Ｃは、総ＣからＨＤＬ−Ｃを差引きすることによって算出した。Ａｐｏ  Ｂ／Ａｐｏ  Ａ−１の比を算定した。
【０３５１】
臨床実験室データは、尿検査、血液学（赤血球数、ヘモグロビン、赤血球分布幅（ＲＤＷ）、網状赤血球数、ヘマトクリット、血小板、白血球数と血球百分率数）、標準化学（グルコース、ナトリウム、カリウム、塩化物、重炭酸塩、カルシウム、リン、尿素窒素、クレアチニン、尿酸、総タンパク質、ＬＤＨ、アルブミン、γグルタミルトランスフェラーゼ［γＧＴ］）、Ｃ型肝炎抗体、肝パネル（ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ、および総ビリルビン）、およびＣＰＫから構成された。
【０３５２】
バイタルサインには以下を含んだ：心拍数、収縮期血圧および拡張期血圧（座位で）。
【０３５３】
他のエンドポイントとしては以下が挙げられた：抗アリロクマブ抗体評価、ｈｓ−ＣＲＰ、ＨｂＡ１ｃ、ＥＱ−５Ｄ質問表および薬理遺伝学的サンプル。
【０３５４】
抗アリロクマブ抗体は、抗体の状態（陽性／陰性）および抗体力価を含んだ。抗アリロクマブ抗体決定のための血清サンプルは、研究全体にわたって定期的に採取した。無作為
化訪問の最初に予定したサンプルは、ＩＭＰ注射の前（投与前）に得た。追跡調査訪問時に抗アリロクマブ抗体について２４０以上の力価を有した患者は、最終投与後６〜１２カ月で、およびその後は、力価が２４０未満に戻るまでほぼ３〜６カ月ごとに、追加して抗体サンプルをとった。抗アリロクマブ抗体サンプルは、確証された非定量的な力価に基づくブリッジングイムノアッセイを用いて解析した。これは最初のスクリーニング、薬物特異性に基づく確認アッセイ、およびサンプル中の抗アリロクマブ抗体の力価の測定を包含した。検出の下限はほぼ１．５ｎｇ／ｍＬであった。ＡＤＡアッセイで陽性だったサンプルを、確証された、非定量的、競合リガンド結合アッセイを用いて中和抗体について評価した。モノクローナル陽性のコントロールの中和抗体に基づく検出の下限は、３９０ｎｇ／ｍＬであった。
【０３５５】
ベースラインから第２４週、第５２週および第７８週までのｈｓ−ＣＲＰの変化率。
【０３５６】
ベースラインから第２４週、第５２週および第７８週までのＨｂＡ１ｃの絶対値の変化（％）。
【０３５７】
ＥＱ−５Ｄは、健康関連のクオリティオブライフの尺度として、５つの側面に関して健康を定義する：移動度、セルフケア、日常活動能力、疼痛／不快感、不安／抑うつ。各々の側面は、３つの回答のうちの１つをとることができる（重篤度の３段階レベル）：「問題なし」（１）、「何らかの問題」（２）、「重度の問題」（３）。全体的な健康状態は、５ケタの数で定義された。５つの側面の分類で定義される健康状態は、健康状態を定量する対応するインデックススコアに変換され得、ここでは０は「死亡」であり、１は「完全な健康」に相当する。
【０３５８】
研究手順
１日目／第０週（無作為化訪問）後の全ての訪問について、特定の日数の時間枠が許可された。訪問のウィンドウピリオドは、第１２週および第２４週では±３日であって、第５２週および第７８週では±５日であって、全ての他の施設訪問に関して、これは、二重盲検処置期間、および追跡調査期間の間±７日であった。無作為化訪問（１日目／第０週）については＋３日のウィンドウピリオドが許可され、および注射訓練訪問（−第１週）のためのスクリーニングについては±７日のウィンドウピリオドが許可された。
【０３５９】
脂質パラメータ（すなわち、総Ｃ、ＬＤＬ−Ｃ、ＨＤＬ−Ｃ、ＴＧ、非ＨＤＬ−Ｃ、Ａｐｏ  Ｂ、Ａｐｏ  Ａ−１、Ａｐｏ  Ｂ／Ａｐｏ  Ａ−１の比、Ｌｐ［ａ］）の決定のための血液サンプリングは、この研究を通じて全施設訪問について、朝に、空腹状態で（すなわち、一晩、少なくとも１０〜１２時間絶食、および喫煙は差し控えて）行うべきであった。血液サンプリングの前、４８時間以内のアルコール摂取、および２４時間以内の激しい運動はやめさせた。注記：もし患者が絶食状態でなければ、血液サンプルを収集せず、翌日（またはこの日にできるだけ近く）新しい予定を計画して、患者に絶食するよう（上記の条件を参照されたい）指示した。
【０３６０】
組み入れ基準を満たした患者のみをスクリーニングした。スクリーニング期間は、無作為化／１日目訪問の前に、３週間または２１日間まで（そして、実験室適格性基準を受け取った際、できるだけ短く）とった。この最初のスクリーニング訪問（−第３週）は、無作為化訪問の前２１〜８日とった。研究の間、別の指定された人が患者に注射を与えるように計画したならば、この人は、注射訓練訪問（−第１週）時に示されなければならなかった。
【０３６１】
以下の訪問を計画した：スクリーニング訪問（訪問１／−第３週／−２１日目から−８日目まで）；スクリーニング（訪問２／−第１週／−７日目±７日）；無作為化訪問（訪
問３／第０週／１日＋３日）；訪問４／第４週／２９日±７日）：；訪問５／第８週／５７日±７日）；訪問６／第１２週／８５日±３日；訪問７／第１６週／１１３日±７日）：訪問８／第２４週／１６９日±３日；訪問９／第３６週／２５３日±７日；訪問１０／第５２週／１２カ月／３６５日±５日；訪問１１／第６４週／４４９日±７日；訪問１２／第７８週／１８カ月／５４７日±５日（処置訪問の終わり）；および訪問１３／第８６週／６０３日±７日（追跡調査訪問）。
【０３６２】
安全性
モニターされた安全性事象とは、患者が報告したか、または治験責任医師が注目した治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）、重篤な有害事象（ＳＡＥ）、処置中止につながるＴＥＡＥ、特に対象とするＡＥ（判定結果によって確認された、局所注射部位反応、アレルギー事象、選択された神経学的事象、および心血管事象）の出現、実験室パラメータにおけるＰＣＳＡ（潜在的に臨床的に有意な異常）の出現、糖尿病または血糖制御障害の専門的な解析、および２連続のＬＤＬ−Ｃ＜２５ｍｇ／ｄＬのある患者であった。
【０３６３】
統計学的方法
サンプルサイズ決定：
４５名の患者の総サンプルサイズ（アリロクマブでは３０名、およびプラセボでは１５名）は、０．０５という両側有意差水準で、かつ２５％という共通の標準偏差を仮定して、３０％というＬＤＬ−Ｃの平均変化率の差を検出するのに９５％の検出力を有し、これらの４５名の患者の全てが、評価可能な主要エンドポイントを有する。この第１段階解析で１２カ月間アリロクマブに少なくとも５０名の患者が曝露されるように、そして最初の３カ月間にわたって１０％という脱落率および３〜１２カ月にわたって２０％という脱落率を仮定して、最終の総サンプルサイズは１０５名の患者、無作為化比は２：１（アリロクマブ７０：プラセボ３５）で選択した。
【０３６４】
解析のタイミング
第１段階解析には、第５２週（最終有効性解析）までの有効性エンドポイント、および中間安全性解析を含み、これは、共通の研究カットオフ日（最終患者の第５２週訪問）まで、全ての安全性データで行った。第５２週を超える脂質データの解析は、記述的であった。第１段階解析の結果を本明細書に示す。
【０３６５】
第２段階（最終）解析は、研究の終わりに行い、これは、第７８週および最終の安全性解析まで有効性エンドポイントの最終解析からなる。
【０３６６】
解析集団
主要有効性解析集団は、治療企図（ＩＴＴ）集団であって、これは、評価可能な主要エンドポイントを有した全ての無作為化患者として定義され、すなわち、利用可能なベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値、および少なくとも１つの利用可能な算定ＬＤＬ−Ｃ値を、第２４週までの解析ウィンドウの１つの中に有する集団であった（オントリートメントおよびオフトリートメントの全ての算定ＬＤＬ−Ｃを含む）。
【０３６７】
副次的有効性解析集団は、修正治療企図（ｍＩＴＴ）集団であって、これは、二重盲検の治験医薬品（ＩＭＰ）の少なくとも１用量または用量の一部を摂取し、有効性処置期間の間、ベースラインで利用可能な算定ＬＤＬ−Ｃ値、および第２４週までの解析ウィンドウの１つの中に少なくとも１つを有する全ての無作為化患者として定義された。有効性処置期間は、最初の二重盲検のＩＭＰ投与から最終の二重盲検注射後２１日までの時間として定義された。
【０３６８】
安全性集団は、二重盲検のＩＭＰの少なくとも１用量または用量の一部を受けた、全て
の無作為化患者を含んだ。
【０３６９】
有効性解析
有効性エンドポイントの主要解析は、患者が治療を継続するか否かに関わらず、全ての脂質データを含む、ＩＴＴアプローチ（上記で定義されるＩＴＴ集団に基づく）を用いて行った。これは、主要かつ重要な副次的エンドポイントについて定義されたＩＴＴ被推定値に相当する。さらに、解析はまた、有効性処置期間の間に収集した脂質データを含む、オントリートメントアプローチ（上記で定義されるｍＩＴＴ集団に基づく）を用いて行った。これは、重要な副次的エンドポイントのオントリートメント被推定値に相当する。
【０３７０】
このＩＴＴアプローチは、全ての患者を、処置に対するそれらの順守に関わらず、解析した；これは、処置ストラテジーの有益性を評価し、患者のある集団における効果をできるだけ反映していた。オントリートメントアプローチは、患者が実際に処置を受けている期間を制限した、処置の効果を解析した。これによって、考慮する時点までの処置を順守した患者でその処置が達成する有益性を評価した。
【０３７１】
有効性解析は、無作為化した通りの処置によって行った。
【０３７２】
全ての測定（予定または予定外、空腹時または非空腹時）を、解析ウィンドウに割り当てて、第４週から第７８週時点まで評価を得た。
【０３７３】
主要有効性解析（ＩＴＴアプローチ）に関して、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率は、繰り返し測定混合効果モデル（ＭＭＲＭ）アプローチを用いて解析した。第４週〜第５２週の解析ウィンドウから利用可能な全てのベースライン後のデータを用い、欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。このモデルは、処置群の固定カテゴリー効果（アリロクマブに対してエゼチミブ）、無作為化層（ＩＶＲＳのような）、時点（第４週〜第５２週）、処置と時点の相互作用および層と時点の相互作用、ならびに、ベースラインＬＤＬ−Ｃ値およびベースライン値と時点の相互作用の連続固定共変数を含んだ。このモデルによって、両方の処置群について、それらの対応する９５％信頼区間で、第２４週でベースラインの調整した最小二乗法平均（ＬＳ平均）推定が提供された。エゼチミブに対してアリロクマブ群を比較するために、適切なステートメントを用いて、これらの推定値の差を５％アルファレベルで試験した。
【０３７４】
階層法は、多重性を制御しながら重要な副次的エンドポイントを試験するために定義した（重要な副次的エンドポイントの上の大きさを用いる）。この第１の重要な副次的エンドポイントは、オントリートメントアプローチを用いて、ベースラインから第２４週までの算定ＬＤＬ−Ｃの変化率であった。
【０３７５】
正規分布を有すると予測される連続副次変数（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ）以外の脂質）を、主要エンドポイントについてと同じＭＭＲＭモデルを用いて解析した。非正規分布を有すると予想された連続エンドポイント（すなわち、ＴＧおよびＬｐ（ａ））を、処置効果を比較するための効果として、処置群、無作為化層（ＩＶＲＳのような）および対応するベースライン値を用いる、Ｍ推定を用いて（ＳＡＳ  ＲＯＢＵＳＴＲＥＧ手順を用いて）、反応変数として、対象とするエンドポイントを用いるロバスト回帰モデルに従って、失われた値の取り扱いについて多重インピュテーションアプローチを用いて解析した。両方の処置群での平均についての総合推定値、ならびにこれらの推定値の差は、それらの対応するＳＥ、９５％ＣＩおよびｐ値を用いて、提供された（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を通じて）。
【０３７６】
二元の副次的有効性エンドポイントを、主要効果として処置群での層別化したロジステ
ィック回帰に従う、失われた値の取り扱いのための複数のインピュテーションアプローチ、および無作為化因子によって層別化した（ＩＶＲＳのような）、共変数として対応するベースライン値を用いて解析した。プラセボに対するオッズ比の総合推定値、９５％ＣＩ、およびｐ値を得た（ＳＡＳ  ＭＩＡＮＡＬＹＺＥ手順を通じて）。
【０３７７】
安全性解析：
安全性解析は、記述的であって、実際に受けた処置に従って、安全性集団で行った。安全性解析は、最終の二重盲検の注射後、二重盲検の第１の用量から７０日までの時間として定義されたＴＥＡＥ期間に集中した。オープンラベル延長研究（ＬＴＳ１３６４３）中に患者を包括した後に、発症したか、悪化したか、もしくは重篤になったＴＥＡＥ、または生じたＰＣＳＡは、ＴＥＡＥ期間とはみなさなかった。ＴＥＡＥ期間は、共通の研究カットオフ日で短縮した。
【０３７８】
結果
研究患者
患者の説明責任
１０７名の無作為化患者（アリロクマブ群およびプラセボ群で、それぞれ、７２名の患者および３５名の患者）のうち、アリロクマブ群の１名の患者は、なんらベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さず、したがって、ＩＴＴ集団およびｍＩＴＴ集団には含まれなかった。
【０３７９】
【表３３】
2020183439.tif 000034
【０３８０】
研究内訳
研究内訳、曝露、有効性および安全性解析は、研究の共通のカットオフ日（最終患者の第５２週訪問日として定義）までの全てのデータを用いて評価した。したがって、この第１段階解析は、数名の患者について、第５２週までの有効性データ、ならびに第５２週を超え第７８週または追跡調査訪問までの安全性データを含んだ。患者の内訳は、図１２に示した。
【０３８１】
この研究では、７名の患者を無作為化した１つの施設および６名の患者を無作為化した第２の施設を、重篤なＧＣＰノンコンプライアンスと特定し、その施設は閉じた。最初の閉じた施設については、重要な知見の１つは、数名の患者に受け取られたと報告されたＩＭＰ注射に関連し、一方で、対応するキットは冷蔵庫中で発見された。これらの注射の報告は、データベース中で訂正されたが、注射に対する他の問題は除くことができなかった。第２の施設に関して、この研究の運営に関する持続的な関与および研究に関連する付随文書は、慣用的なモニタリングの間に観察された。
【０３８２】
これらの１３名の患者の中で、１名はまだ、カットオフ日で継続中であって、１名は、有害事象について中止され、１名の患者は移動し、３名の患者は、プロトコールに対するコンプライアンスが乏しいために中止し、７名の患者は、施設閉鎖の決定のせいで中止した。
【０３８３】
７８週間の二重盲検研究処置期間を完了した無作為化患者は全部で１０名（９．３％）、および第１段階解析カットオフ日の時点で処置継続中の無作為化患者は７６名（７１．０％）だった。二重盲検ＩＭＰは、プラセボ群での６名（１７．１％）の患者、およびアリロクマブ群での１５名（２０．８％）の患者について第７８週の前に早期に中止された。全てのこれらの患者は、第５２週の前に実際に早期に中止した。研究処置中止の主な理由は、「他の理由」、コンプライアンスの乏しさおよび有害事象であった。これらの「他の理由」としては、上述のような施設閉鎖の決定に起因して中止された７名の患者、別段明記されず脱落した１名の患者、独立して得られたコレステロールの結果に起因して脱落した１名の患者および移動された１名の患者を含んだ。
【０３８４】
この第１段階解析では、最終結果は、第２４週の主要有効性エンドポイント、ならびに第１２週、第２４週および第５２週で評価した重要な副次的有効性エンドポイントについて利用可能である。以下の表では、ＬＤＬ−Ｃの利用可能性を経時的に示す。第２４週では、主要有効性エンドポイントは、プラセボ群では３３名（９４．３％）、およびアリロクマブ群では６３名（８８．７％）で利用可能であった。
【０３８５】
【表３４】
2020183439.tif 000035
【０３８６】
主要エンドポイントは、第２４週で１０名の患者について欠測されていた（プラセボ群およびアリロクマブ群で、それぞれ、２名および８名の患者）。第２４週訪問時（ＣＲＦモニタリングによる）、欠測の理由は次の通りであった：３名のサンプルは、早期の研究中止のせいで行わなかった；３名のサンプルは、解析時間ウィンドウ外で行った；２名のサンプルは、第２４週訪問を行わなかったせいで行わなかった；２名のサンプルは利用可能であるが、測定は行えなかった（脂肪血症、不十分な量、ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ［＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ］、サンプル喪失、など）。
【０３８７】
第５２週でデータ欠測の数が多いことは、主に、重篤なＧＣＰノンコンプライアンスに起因して２つの施設を閉じる決定に起因する。
【０３８８】
第５２週のＬＤＬ−Ｃエンドポイントは、１０６名の患者のうち２５名で欠測していた
。結果を欠測した理由は次の通りであった：１７サンプルは、早期の研究中止のせいで行わず、これには２つの閉鎖した施設からの１１名の患者を含んだ；３サンプルは、解析時間ウィンドウの外側で行った；１サンプルは、第５２週を行わなかったせいで行わなかった；１つは欠測サンプルだが、第５２週訪問は行った；そして３サンプルは利用可能であるが、測定は行えなかった（ＴＧ＞４００ｍｇ／ｄＬ［＞４．５２ｍｍｏｌ／Ｌ］および溶血反応）。
【０３８９】
人口統計学特性およびベースライン特性
集団特性の要約：
遺伝子型判定（１７．８％）、およびＷＨＯ／Ｄｕｔｃｈ  Ｌｉｐｉｄ  Ｎｅｔｗｏｒｋ基準（＞８点のスコア）または明確なＦＨに関するサイモン・ブルーム基準（８２．２％）によって診断された１０７名のＨｅＦＨ患者を、アリロクマブ（１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ））またはプラセボに対して２：１に無作為化した。
【０３９０】
ベースラインの人口統計学特性、疾患特性および脂質パラメータは、プラセボ群と比較してアリロクマブ群で一般的に同様であった：遺伝子型判定を通じたＨｅＦＨの診断は、アリロクマブ（１９．４％）対プラセボ群（１４．３％）；臨床基準を通じたＨｅＦＨの診断は、アリロクマブ（８０．６％）対プラセボ群（８５．７％）；平均年齢（ＳＤ）はアリロクマブ群では４９．８歳（１４．２）対プラセボ群では平均年齢５２．１歳（１１．２）；白色人種の百分率は、アリロクマブ群（８８．９％）対プラセボ群（８５．７％）；ならびに平均ＢＭＩ（ＳＤ）は、アリロクマブ群で２８．８ｋｇ／ｍ２（５．２）対プラセボ群における平均ＢＭＩは２８．９ｋｇ／ｍ２（４．２）。研究のサンプルサイズが小さいせいである程度の不均衡が、注目された：プラセボ群（３７．１％）に対してアリロクマブ群における女性患者の割合が高い（５１．４％）；直近の高コレステロール血症診断が、プラセボ群（中央値１７．４歳）に対してアリロクマブ群（中央値９．８歳）；主に冠動脈血行再建術の病歴に由来して、プラセボ群において（６５．７％）よりもアリロクマブ群の方が（５２．８％）、極めて高いＣＶリスクとみなされた患者の割合が低い；プラセボ群において（３４．３％）よりもアリロクマブ群の方が（１９．４％）、無作為化でエゼチミブを受けた患者の割合は低い。患者の心血管歴およびリスク因子を、アリロクマブ群およびプラセボ群の両方で表２８に示す。
【０３９１】
【表３５】
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【０３９２】
無作為化時、全ての患者をスタチンで処置し、７２．９％は、高強度スタチン（アトルバスタチン４０〜８０ｍｇ／日またはロスバスタチン２０〜４０ｍｇ／日）を受け、および６．５％がシンバスタチン８０ｍｇを受けた。スタチンに加えて、１９．４％および３４．３％の患者が、それぞれアリロクマブ群およびプラセボ群においてエゼチミブを受けた。表３０は、無作為化時にアリロクマブおよびプラセボ処置した集団のバックグラウンドの脂質修飾治療（ＬＭＴ）と、同様に総無作為化集団のものとを示す。
【０３９３】
表３１は、アリロクマブおよびプラセボ処置した集団、ならびに総無作為化集団のベースラインでの脂質有効性パラメータを示す。平均（ＳＤ）算定ＬＤＬ−Ｃは、ベースラインで１９７．８（５３．４）ｍｇ／ｄＬ（５．１２３（１．３８）ｍｍｏｌ／Ｌ）であった。平均（ＳＤ）非ＨＤＬ−Ｃは、ベースラインで２２６．４（５５．３）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）総Ｃは、ベースラインで２７４．４（５４．０）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）ＨＤＬ−Ｃは、ベースラインで、４８．１（１３．３）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）総Ｃ／ＨＤＬ−Ｃ比は、ベースラインで６．１３５（２．１１９）であった。平均（ＳＤ）空腹時トリグリセリド（ＴＧ）はベースラインで１４９．８（８６．６）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）リポタンパク質−（ａ）はベースラインで、４１．２（４６．６）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）Ａｐｏ−Ｂはベースラインで、１４０．９（３１．０）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）Ａｐｏ−Ａ１は、ベースラインで、１３７．５（２３．３）ｍｇ／ｄＬであった。平均（ＳＤ）Ａｐｏ−Ｂ／Ａｐｏ−Ａ１比は、ベースラインで１．０６１（０．３２３）ｍｇ／ｄＬであった。
【０３９４】
注射に対する曝露は、処置群にわたって同様であり、平均曝露は、プラセボ群では６０．７週間、およびアリロクマブ群では５８．３週間であった。
【０３９５】
【表３６】
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【０３９６】
【表３７】
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【０３９７】
【表３８】
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【０３９８】
【表３９】
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【０３９９】
投薬量および期間
注射に対する曝露は、処置群にわたって同様であって、平均曝露は、プラセボ群では６０．７週間、およびアリロクマブ群では５８．３週間であった。注射剤の曝露期間は、最終注射日が未知であるせいでアリロクマブ群における１名の患者では算出できなかった。
【０４００】
有効性
主要有効性エンドポイント
ＩＴＴ解析は、第５２週まで、オントリートメントおよびオフトリートメントで収集された全ての算定ＬＤＬ−Ｃ値を含む。主要エンドポイント（ベースラインから第２４週まで、算定ＬＤＬ−Ｃにおける変化率）解析は、第２４週でＬＳ平均推定値を用いて、ＩＴＴ集団でＭＭＲＭモデルに基づいて提供される。アリロクマブ群での９名（１１．３％）
の患者およびプラセボ群での２名（５．７％）の患者は、第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ値を有さなかった。これらの欠測値をＭＭＲＭモデルによって考慮した。
【０４０１】
主要エンドポイント解析の結果は、表３２で、ｍｍｏｌ／Ｌおよびｍｇ／ｄＬで示される。
【０４０２】
主要有効性解析
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃにおける変化率における統計学的に有意な減少が、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−６．６％）に比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−４５．７％）で観察された（プラセボ（ＳＥ）に対するＬＳ平均差−３９．１％（６．０％）、ｐ＜０．０００１）（表３１を参照されたい）。これは、アリロクマブ群における−９０．８（６．７）ｍｇ／ｄＬおよびプラセボ群における−１５．５（９．５）ｍｇ／ｄＬという絶対値低下（ＳＤ）に相当する（表３３を参照されたい）。個々の患者によるＬＤＬ−Ｃのベースラインから第２４週までの変化率を図１３に示す。全ての患者は、バックグラウンドのスタチンにあった（最大耐用レベル）。あるサブセットの患者も、さらなる脂質低下治療を受けた。
【０４０３】
アリロクマブ群では、ベースラインからのＬＤＬ−Ｃ低下が、第４週から第５２週で観察された（図７、図１４および表３３を参照されたい）。経時的なＬＤＬ−Ｃ低下のわずかな低下がアリロクマブ群において観察された（ベースラインに対するＬＳ平均は、第２４週で−４５．７に対して第５２週の−４２．１）が、低下の全体的な量は同じままであった（７５ｍｇ／ｄＬ；図１４を参照されたい）。さらに、アリロクマブの患者のかなりの数が、＞１９０ｍｇ／ｄＬというベースラインのＬＤＬ−Ｃレベル（平均（ＳＤ）ベースラインの算定ＬＤＬ−Ｃは、アリロクマブ群について１９６．３（５７．９）ｍｇ／ｄＬ；プラセボ群について２０１（４３．４）ｍｇ／ｄＬ）に関わらず、第２４週でＬＤＬ−Ｃレベル＜１００ｍｇ／ｄＬ（プラセボ患者の１１％に対して５７％）および＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ；プラセボ患者の３％に対して３２％）というＬＤＬ−Ｃレベルを達成した。第１２週では、３１．０％のアリロクマブ群患者（プラセボ群の０．０％に対して；ＩＴＴ解析）が、＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）という算定ＬＤＬ−Ｃレベルに達した。同様に、第５２週では、３１．０％のアリロクマブ群患者（プラセボ群の５．７％に対して；ＩＴＴ解析）が、＜７０ｍｇ／ｄＬ（＜１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）という算定ＬＤＬ−Ｃレベルに達した。
【０４０４】
主要有効性エンドポイントの感度解析は、重篤なＧＣＰノンコンプライアンスの２施設からの１３名の患者を除いて行った。ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃの変化率の減少は、プラセボ群（ベースラインに対するＬＳ平均−２．３％）と比較してアリロクマブ群（ベースラインに対するＬＳ平均−５０．３％）ではやはり統計学的に有意であった（プラセボに対するＬＳ平均の差（ＳＥ）−４８．０％（５．８％）、ｐ＜０．０００１）（表３４を参照されたい）。
【０４０５】
【表４０】
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【０４０６】
【表４１】
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【０４０７】
主要エンドポイントの感度解析
【０４０８】
【表４２】
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【０４０９】
重要な副次的有効性エンドポイント
次の表は、重要な副次的エンドポイントに対する解析結果を、階層的順序で要約したものである。全ての重要な副次的エンドポイントは、含まれる第２４週のＬｐ（ａ）エンドポイント（ＩＴＴ被推定値）まで階層的試験手順によって統計学的に有意である。
【０４１０】
統計学的有意差は、第２４週でＨＤＬ−Ｃ（ＩＴＴ被推定値）に到達せず、したがって、試験手順を停止して、ｐ値は、記述の目的のためにのみこのエンドポイントから得る。
【０４１１】
【表４３】
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【０４１２】
【表４４】
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【０４１３】
ベースラインから第２４週までのＬＤＬ−Ｃ変化率のオントリートメント解析は、ＩＴＴ解析と極めて一致した結果を示す（ＩＴＴ解析での−３９．１％に対してオントリートメント解析でのプラセボに対するＬＳ平均差−３８．９％）。実際、３名の患者のみ（プラセボでは２名およびアリロクマブでは１名）が、第２４週で処置後に（すなわち、最終注射後２１日超）ＬＤＬ−Ｃ値を収集された。
【０４１４】
重要な副次的エンドポイント（種々の時点のＡｐｏ  Ｂ、非ＨＤＬ−Ｃ、総Ｃ、Ｌｐ（ａ）、および第２４週でそれらのＬＤＬ−Ｃ目標値に達した患者の割合を含む）は、階層的試験手順によれば統計学的に有意であった。有意な低下が、第２４週で非ＨＤＬ−Ｃ、Ａｐｏ  Ｂ、およびＬｐ（ａ）のレベルに見られた。アリロクマブ対プラセボのベースラインから第２４週までのＬＳ平均変化率は、非ＨＤＬ−Ｃについては−４１．９対−６．２（ｐ値＜０．０００１）、Ａｐｏ  Ｂについては−３９．０対−８．７（ｐ値＜０．０００１）、およびＬｐ（ａ）については−２３．５対−８．７（ｐ値＝０．０１６４）であった。
【０４１５】
第２４週で算定ＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬ（１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する極めて高い心血管（ＣＶ）リスク患者または算定ＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬ（２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ）に達する高いＣＶリスク患者の割合は、プラセボ群よりもアリロクマブ群で有意に高かった（プラセボ群での５．７％に対してアリロクマブ群の割合の総合推定値４１．０％、ｐ＝０．００１６）。
【０４１６】
オントリートメントアプローチで行った解析は、これらの解析と一致していた。
【０４１７】
ＩＴＴ解析におけるベースラインから第２４週までのＨＤＬ−Ｃおよび空腹時ＴＧにおける変化率の差は、統計学的に有意ではなかった：第２４週のＨＤＬ−Ｃ；ベースラインに対するＬＳ平均は、アリロクマブ群では＋７．５％、およびプラセボ群では＋３．９％であって（プラセボに対するＬＳ平均の差＋３．７％、ｐ＝０．２７４５）；および第２４週で空腹時ＴＧ：ベースラインに対するＬＳ平均は、アリロクマブ群では−１０．５％、およびプラセボ群では−１．１％であった（プラセボに対するＬＳ平均の差−９．４％、ｐ＝０．１２９９）。
【０４１８】
４名（５．６％）の患者が、２連続の算定ＬＤＬ−Ｃ値＜２５ｍｇ／ｄＬを経験した。特別な安全性の懸念は、これらの患者では観察されなかった。
【０４１９】
安全性結果の要約：
治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）を経験した患者の割合は、この研究では、プラセボ群（７１．４％）と比較してアリロクマブ群において（６１．１％）低かった。重篤なＴＥＡＥを経験した患者の割合は、処置群の間で同様であった。同様の割合の患者が、処置中止につながるＴＥＡＥを経験した（プラセボおよびアリロクマブ群において、それぞれ、１名の患者（２．９％）および３患者（４．２％））。これらの結果は、以前のアリロクマブ第２／３相のプラセボ対照研究でＴＥＡＥを経験した患者の割合と一致している（それぞれ、アリロクマブ群およびプラセボ群で２４７６名および１２７６名の患者から生じ
る）。具体的には、この研究では、ＴＥＡＥは、それぞれアリロクマブ対プラセボ群について、７５．８％対７６．４％であって、治療創発的ＳＡＥは、１３．７％対１４．３％であって、死亡につながるＴＥＡＥは、０．５％対０．９％であって、そして中止につながるＴＥＡＥは、５．３％対５．１％であった。
【０４２０】
本研究の両方の処置群で最も高頻度に報告されたＳＯＣ（およびＰＴ）は、次の通りであった：「感染および侵入」：アリロクマブ群における４０．３％対プラセボ群における３４．３％（それぞれ、アリロクマブ対プラセボ群で、インフルエンザは、１１．１％対２．９％、および尿路感染は６．９％対０％で報告された）；「心臓障害」：アリロクマブ群では１２．５％、対、プラセボ群では症例なし。判定に送られた事象の中で、以下に相当する６名の患者について事象を確認した：４名のＭＩ、１名の入院の必要な心不全、および５名の虚血由来の冠動脈血行再建術；「神経系の障害」：アリロクマブ群における１１．１％対プラセボ群における８．６％（アリロクマブ対プラセボ群においてそれぞれ、頭痛が５．６％対０％、およびめまいが４．２％対０％報告された）；ならびに「筋骨格および結合組織障害」：アリロクマブ群における１６．７％対プラセボ群における２８．６％。いずれの群でも研究の間、死亡例は報告されなかった。
【０４２１】
ＳＡＥは、アリロクマブ群における１１．１％の患者およびプラセボ群における１１．４％の患者で報告された。個々に報告されたＳＡＥの好ましい項目の間で特に臨床的なパターンはない。ＳＡＥについて最も高頻度に報告されたＳＯＣ（器官別大分類）は、「心臓障害」である。
【０４２２】
７名の患者（アリロクマブ群の６名（８．３％）およびプラセボ群の１名（２．９％））が、治療創発的局所注射部位反応を経験した。これらの事象は、中程度の強度の１名を除いて軽度の強度であった。２名の患者（アリロクマブ群の１名（１．４％）およびプラセボ群の１名（２．９％））が、神経認知障害を経験した。４名の患者（アリロクマブ群の３名（４．２％）およびプラセボ群の１名（２．９％））が、ＡＬＴ＞３×ＵＬＮを経験した。解析された７１名のうち２名の患者（プラセボ群での０名の患者と比較して２．８％）が、クレアチンキナーゼレベル＞３×ＵＬＮを経験した。重篤な事象も、処置中止につながる事象もなかった。アリロクマブおよびプラセボ患者群で生じるＴＥＡＥは、第５２週の最終の患者訪問まで収集して、表３６に分類した。
【０４２３】
【表４５】
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【０４２４】
対象とする事象の中で、神経学的事象、全身性のアレルギー性事象および糖尿病に関連するＴＥＡＥについて特別なシグナルは検出されなかった。
【０４２５】
ＰＣＳＡについての関連する異常は観察されなかった。
【０４２６】
本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態による範囲に限定されない。実際、本明細書に記載のものに加えて、本発明の種々の改変は、前述の説明および添付の図面から当業者に明らかである。このような改変は、添付の特許請求の範囲内におさまるものとする。
【０４２７】
結論：
最大投与可能スタチン（別のＬＬＴと共にまたはなしで）に関わらず、ＨｅＦＨおよび高いベースラインレベルのＬＤＬ−Ｃを有する患者に関する以下の結論を、ＯＤＹＳＳＥＹ  ＨＩＧＨ  ＦＨ研究から導くことができる：１）自己投与されたアリロクマブは、２４週間後に、プラセボに対して有意に大きいＬＤＬ−Ｃ低下を生じ、ＬＤＬ−Ｃにおけるベースラインから低下する絶対平均は、プラセボでの−１５．５ｍｇ／ｄＬに対してアリロクマブで第２４週では−９０．８ｍｇ／ｄＬであって、得られたＬＤＬ−Ｃレベルは、プラセボでの１８２ｍｇ／ｄＬに対して第２４週でアリロクマブでは１０７ｍｇ／ｄＬであった；２）ベースラインのＬＤＬ−Ｃ＞１９０ｍｇ／ｄＬに関わらず、アリロクマブ患者のうち３２％がＬＤＬ−Ｃ＜７０ｍｇ／ｄＬに達した；３）５７％のアリロクマブ患者が、第２４週でＬＤＬ−Ｃ＜１００ｍｇ／ｄＬを達成した；４）アリロクマブは、一般的に、十分耐容されて、ＴＥＡＥは、アリロクマブおよびプラセボアームで同様の頻度で生じた。
【実施例５】
【０４２８】
ヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）を有する１２５４名の患者におけるプラセボに対するＰＣＳＫ９モノクローナル抗体アリロクマブの有効性および安全性：４つのＯＤＹＳＳＥＹトライアルから７８週間までの解析
背景：
以前の研究によって、脂質低下治療（ＬＬＴ）で処置したヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）患者の約２０％だけが、≦２．５ｍｍｏｌ／Ｌ［９７ｍｇ／ｄＬ］という事前に定義されたＬＤＬ−Ｃ標的レベルを達成したことが示された。アリロクマブ対プラセボの有効性および安全性を、４つの、１８カ月の、プラセボ対照のＯＤＹＳＳＥＹトライアル（ＦＨＩ、ＦＨＩＩ、ＨＩＧＨ  ＦＨ、ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ）から、最大投与可能スタチン±他のＬＬＴにある１２５４名のＨｅＦＨ患者で研究した。これは、第３相臨床トライアルプログラムで研究したＨｅＦＨを有する患者の単一最大収集に相当する。ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ研究の説明は、本明細書においてその全体が参照によって組み入れられる、Ｒｏｂｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２０１５）ＮＥＪＭ  ３７２：１６  １４８９〜９９頁に示される。
【０４２９】
方法：
データは、最初のアリロクマブの用量でプールした。ＦＨ  Ｉ／ＩＩでは、ＬＤＬ−Ｃレベル≧１．８１／２．５９ｍｍｏｌ／Ｌ［７０／１００ｍｇ／ｄＬ］である患者は、ＣＶのリスク次第で、プラセボ（Ｎ＝２４４）またはアリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）（Ｎ＝４８８）を受けた；アリロクマブ用量は、もし第８週でＬＤＬ−Ｃ≧１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ［７０ｍｇ／ｄＬ］（４１．８％の患者）である場合、第１２週で１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）まで増大した。別々に、データを、ＨＩＧＨ  ＦＨ（ＬＤＬ−Ｃ≧４．１４ｍｍｏｌ／Ｌ［１６０ｍｇ／ｄＬ］）から、およびＨｅＦＨを有する患者のサブセットは、ＬＯＮＧ  ＴＥＲＭ（ＬＤＬ−Ｃ≧１．８１ｍｍｏｌ／Ｌ［７０ｍｇ／ｄＬ］）（ここで患者は、プラセボ（Ｎ＝１８０）またはアリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）（Ｎ＝３４２）を受けた）からプールした。全ての用量は、１−ｍＬの皮下（ＳＣ）注射であった。ベースラインからのＬＤＬ−Ｃの変化のためのデータは、第５２週までプールした。
【０４３０】
結果：
ベースラインのＬＤＬ−Ｃレベルおよび処置によるベースラインからの変化を、表３７に示す。プラセボと比較して、アリロクマブは、ＬＤＬ−Ｃを第１２週で、それぞれ、７５および１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ）用量について、４９％および６１％まで低下した（ｐ＜０．０００１）。第２４週で、ＬＤＬ−Ｃ低下は、それぞれ、アリロクマブ対プラセボで、５６％（アリロクマブ７５ｍｇ（Ｑ２Ｗ）、可能性としては第１２週で用量増大）および５９％（アリロクマブ１５０ｍｇ（Ｑ２Ｗ））であった（ｐ＜０．０００１）。両方の用量レジメンに関して、高いベースラインのＬＤＬ−Ｃレベルに関わらず、ＬＳ平均ＬＤＬ−Ｃレベル約２ｍｍｏｌ／Ｌ［７７ｍｇ／ｄＬ］が、第１２週で達成され（表３７）、低下は第５２週にわたって維持された。追加の有益な効果が、非ＨＤＬ−ＣおよびＡｐｏ  Ｂを含む他のパラメータで観察された。
【０４３１】
日付に対する個々の研究では、ほぼ同様の率の治療創発的有害事象（ＴＥＡＥ）が、アリロクマブおよびプラセボ処置患者で観察された。アリロクマブまたはプラセボ患者のうち５％以上で報告された、ＯＤＹＳＳＥＹプログラムでの交差プラセボ対照研究（患者は、ＨｅＦＨありなし両方）のＴＥＡＥ（好ましい項目）としては、鼻咽頭炎（それぞれ、アリロクマブおよびプラセボ処置患者の１１．３％および１１．１％）、上気道感染（ＵＲＩ）（６．１％対７．０％）、注射部位反応（６．７％、対、４．８％）、インフルエンザ（５．７％対４．６％）、頭痛（４．８％対５．２％）および関節痛（４．０％対５．５％）が挙げられる。
【０４３２】
【表４６】
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【０４３３】
結論：
ＨｅＦＨを有する１２５４名の患者のこの大きいコホートでは、アリロクマブは、平均ＬＤＬ−Ｃレベルを、第２４週〜第５２週の処置で、現在のＬＬＴでは今までに得られなかったレベルである＜２ｍｍｏｌ／Ｌ［７７ｍｇ／ｄＬ］まで低下した。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月27日(2020.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療によって十分に制御されないヘテロ接合性家族性高コレステロール血症（ｈｅＦＨ）を有する患者を処置する方法であって、ＰＣＳＫ９阻害剤の不在下では、他の脂質低下治療の有無に拘らず最大耐用量スタチン治療を用いる処置では高コレステロール血症の制御が不十分な患者に、プロタンパク質転換酵素スブチリシン／ケキシン９型（ＰＣＳＫ９）阻害剤の１用量またはそれ以上を投与することを含む、前記方法。
【外国語明細書】
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