(57)【要約】【課題】抗菌活性を有する化合物を提供すること【解決手段】本発明は、Ｎ含有の単環式、二環式またはスピロ環式の置換基により特徴付けられる環Ａを有する新規オキサゾリジノン（式Ｉ）2020122016.tif 000322または薬学的に許容される塩、それらの調製、ならびにＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓおよび他の微生物感染を処置するための薬物としての、それらの単独でまたは他の抗感染処置剤と組み合わせての使用に関する。本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核の処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、一般に、抗菌活性を有する、より具体的には抗結核特性を有する化合物に関する。特に、本発明は、結核の処置を必要とする患者における結核の処置に有用な置換フェニルオキサゾリジノン化合物に関する。
【０００２】
下記で引用または依拠するすべての文書は、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
リネゾリドは、ファーストインクラスの薬物であり、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ／メチシリン耐性Ｓ．ａｕｒｅｕｓ、バンコマイシン耐性ＥｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉおよびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ（Ｐｅｎ−Ｓ）により引き起こされる院内および市中感染の肺炎および皮膚感染症の処置を含む多数の臨床用途が２０００年に承認された。リネゾリドは、多剤耐性（ＭＤＲ）および広範囲薬剤耐性（ＸＤＲ）株を含むＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対するｉｎ
ｖｉｔｒｏ静菌活性を、１μｇ／ｍｌ未満の最小阻害濃度（ＭＩＣ）で示す。しかし、これは、結核のマウスモデルにおいて中程度の活性を実証しているのみである。それにもかかわらず、リネゾリドは、多剤耐性結核を処置するための併用レジメンにおいて適応外で使用されてきた。
【０００４】
現在、臨床開発中のオキサゾリジノンは、ミトコンドリアタンパク質合成（ＭＰＳ）阻害に関連すると考えられる、長期投与（すなわち、１カ月超）後の動物における骨髄毒性を示し、安全域が非常に狭く、または安全域がない。このクラスの化合物の抗微生物作用様式は微生物タンパク質合成の阻害であるため、これらの化合物が示すＭＰＳ阻害およびその結果としての骨髄毒性は機序特異的であると考えられる。これらのオキサゾリジノンは、一般に高いクリアランスを示すので、有効な曝露を達成するためには、これらのオキサゾリジノンの開発目的であるＴＢまたは他の適応症の臨床処置において高用量投与が必要である（例えば、１日当たり５００ｍｇ〜１６００ｍｇ）。したがって、ＴＢに対する効力および効能の改善、日用量を５００ｍｇ未満に低減させるための全身クリアランスの低減、ならびに長期投与のための安全域の改善をもたらすＭＰＳ阻害および関連骨髄毒性の減少を実証する、ＴＢ処置のための新世代のオキサゾリジノンを同定することは、非常に望ましいことであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、式Ｉの新規オキサゾリジノンまたはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物：
【化１】
2020122016.tif 000002
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル  ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
環Ａは、
【化２】
2020122016.tif 000003
［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＣＨ３お
よびｐ−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されている］
から選択される］
に関する。
【０００６】
さらなる態様では、本発明は、少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物を提供する。
【０００７】
さらなる態様では、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を処置するための方法を提供する。
【０００８】
さらなる態様では、本発明は、１種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を含む。
【０００９】
なおさらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて抗結核（ＴＢ）剤として使用するための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明の一態様は、上記に示し記載した式Ｉによる新規化合物を提供することである。具体的には、本発明の化合物は、グラム陽性好気性細菌、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍなどを含む多数のヒトのおよび獣医学的な病原体に対して有効である、有用な抗微生物剤である。結果として、本発明は、式Ｉによる新規化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。式Ｉにおける変数の値は、以下の段落において提供される。
【００１１】
下記表１は、本発明の化合物のいくつかの具体例を、それらの構造、ならびに下記の実施例９および１０のそれぞれに記載した通りに試験したときのＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ  Ｈ３７Ｒｖ株に対するそれらのｉｎ  ｖｉｔｒｏ活性、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ＭＰＳ阻害活性を表示することにより示している。下記表１に示すように、強力な抗結核剤は低いＭＩＣ値を示す（ＭＩＣが１μｇ／ｍＬ未満の特定の化合物）。逆に、高いＭＰＳ阻害ＩＣ５０は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのミトコンドリアタンパク質合成活性の減少を表し、ｉｎ  ｖｉｖｏでの骨髄抑制毒性の低減を表している。本発明のある特定の実施形態では、最良の治療指数を有する化合物は、相対的に低いＭＩＣ値と合わせて相対的に高いＭＰＳ阻害ＩＣ５０を示す化合物である。本発明の代表的化合物を、表１に示す（表中、項目「ＮＡ」（すなわち、「入手不可」）は、特定の値が測定されなかったことを表す）。
【表１−１】
2020122016.tif 000004
【表１−２】
2020122016.tif 000005
【表１−３】
2020122016.tif 000006
【表１−４】
2020122016.tif 000007
【表１−５】
2020122016.tif 000008
【表１−６】
2020122016.tif 000009
【表１−７】
2020122016.tif 000010
【表１−８】
2020122016.tif 000011
【表１−９】
2020122016.tif 000012
【表１−１０】
2020122016.tif 000013
【表１−１１】
2020122016.tif 000014
【表１−１２】
2020122016.tif 000015
【表１−１３】
2020122016.tif 000016
【表１−１４】
2020122016.tif 000017
【表１−１５】
2020122016.tif 000018
【００１２】
定義
本明細書において使用される場合、別段の指示がない限り、「アルキル」は、指定された炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基に対して一般的に使用される略語が、本明細書の全体にわたって使用され、例えば、メチルは、「Ｍｅ」もしくはＣＨ３を含む従来の略語、または定義された末端基を有しない延長結合である記号、例えば、
【化３】
2020122016.tif 000019
により表すことができ、エチルは、「Ｅｔ」またはＣＨ２ＣＨ３により表され、プロピルは、「Ｐｒ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表され、ブチルは、「Ｂｕ」またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３により表すことができるなどである。「Ｃ１〜６アルキル」（または「Ｃ１〜Ｃ６アルキル」）は、指定数の炭素原子を有する、すべての異性体を含めた分枝鎖または直鎖のアルキル基を意味する。Ｃ１〜６アルキルは、すべてのヘキシルアルキルおよびペンチルアルキル異性体、ならびにｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを含む。数が定められていない場合、直鎖または分枝状のアルキル基について１〜１０個の炭素原子が意図される。Ｃ１〜６アルキルは、非置換であってもよく、または１〜３個のフッ素もしくは１〜３個の塩素原子で置換されていてもよい。
【００１３】
「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有していないＣ３〜１０炭素環を意味する。例えば、シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチルなどが含まれる。
【００１４】
「アリール」は、６〜１２個の炭素原子を含有する単環式および二環式の芳香環を意味する。アリールの例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニルなどが含まれる。アリールにはまた、アリール基に縮合した単環式環も含まれる。例には、テトラヒドロナフチル、インダニルなどが含まれる。
【００１５】
「ヘテロシクリル」は、別段の指示がない限り、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含有する４員、５員、６員、７員または８員の単環式飽和環であって、
結合点が炭素または窒素であり得るものを意味する。「ヘテロシクリル」の例には、これらに限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、イミダゾリジニルなどが含まれる。この用語にはまた、芳香族ではない部分不飽和単環式環、例えば窒素を介して結合している２−もしくは４−ピリドン、またはＮ−置換（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）も含まれる。ヘテロシクリルにはまた、荷電形態のそのような部分、例えばピペリジニウムも含まれ得る。
【００１６】
「ヘテロアリール」は、５〜１０個の原子を有し、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する単環式または二環式の芳香環または環系を意味する。例には、これらに限定されないが、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリルなどが含まれる。ヘテロアリールにはまた、非芳香族または部分的に芳香族である複素環に縮合した芳香族複素環基、およびシクロアルキル環に縮合した芳香族複素環基も含まれる。ヘテロアリールのさらなる例には、これらに限定されないが、イミダゾピリジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピラゾリル、インダゾリル、チエノピラゾリル、ピラゾロピリジニルおよびイミダゾチアゾリルが含まれる。ヘテロアリールにはまた、荷電形態のそのような基、例えばピリジニウムも含まれる。ある実施形態では、ヘテロアリールは、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルおよびピリジニルである。
【００１７】
「複素環アルキル」には、別段の指示がない限り、上記のようなヘテロシクリルの炭素または窒素原子に結合している、分枝鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれる。
【００１８】
「ハロゲン（またはハロ）」には、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）およびヨウ素（ヨード）が含まれる。一実施形態では、ハロゲンは塩素またはフッ素である。
【００１９】
指定された置換基による置換は、そのような環置換が化学的に許容され、結果として安定な化合物を生じるのであれば、環（例えば、アリール、ヘテロアリール環または飽和複素環）中の任意の原子上で可能である。「安定な」化合物は、調製および単離をすることができ、その構造および特性は、記載の目的のための化合物の使用が可能になるくらいの期間にわたって、本質的に不変のままであり、または本質的に不変のままにすることができる。
【００２０】
本開示の全体にわたって使用される標準的な命名法の下では、指定された側鎖の末端部分が最初に記載され、続いて結合点に向かって隣接する官能基が記載される。例えば、Ｃ１〜５アルキルＣＯＯＲは、
【化４】
2020122016.tif 000020
に相当する。
【００２１】
変数（例えば、Ｒ、Ｒｘなど）が任意の構成要素または式において１回を超えて出現する場合は、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義から独立している。加えて、置換基および／または変数の組合せは、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００２２】
本開示の化合物の選択において、様々な置換基、すなわち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒなどが、化学構造の接続性および安定性の一般原則に従って選択されるべきであることを当業者は認識するであろう。
【００２３】
「置換された」という用語は、指定された置換基による多重の置換度を含むように使用される。複数の置換基が特許請求されている場合、置換化合物は、独立して、これらの開示された置換基のうちの１個または複数により置換され得る。独立して置換されるとは、（２個またはそれ超の）置換基が同一であっても異なっていてもよいことを意味する。
【００２４】
置換基または変数が複数の定義を有する場合、この置換基または変数は、指定された定義からなる群から選択されるものと定義される。
【００２５】
塩：
構造式Ｉの化合物はまた、薬学的に許容される塩も包含する。本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で投与することができる。「薬学的に許容される塩」という用語は、無機または有機の塩基または酸を含む薬学的に許容される塩基または酸から調製される塩を意味する。塩基性化合物の薬学的に許容される塩は、遊離塩基を適切な有機または無機酸と混合することにより一般に調製される本発明の化合物の非毒性塩を指す。本発明の塩基性化合物の代表的な塩には、これらに限定されないが、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩(edisylate)、エストレート（estolate）、
エシル酸(esylate)、フマル酸塩、グルセプト酸塩(gluceptate)、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド(triethiodide)、吉草酸塩などが含まれる。式Ｉにより包含される酸の適切な薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、亜マンガン（mangamous）、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛などを含む無機塩基から生成される塩が含まれる。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩には、第１級、第２級および第３級アミン、環状アミン、ジシクロヘキシルアミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が含まれる。
【００２６】
式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物もまた、本発明に含まれる。
【００２７】
本発明はまた、下記の通り、式Ｉの化合物を合成するためのプロセスも開示する。
【００２８】
目的の本発明の一態様は、ヒトにおける微生物感染の処置方法において使用するための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００２９】
目的の本発明の別の態様は、微生物感染の処置を必要とするヒト患者において微生物感
染を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法である。
【００３０】
さらなる態様では、本発明は、１種または複数の追加の抗感染剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
【００３１】
なおさらなる態様では、本発明は、ヒトにおいて抗結核（ＴＢ）剤として使用するための式Ｉによる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に関する。
【００３２】
本発明の化合物を原料化学物質として投与することは可能かもしれないが、これらを医薬組成物として提示することが好ましい。したがって、さらなる態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、１種または複数のその薬学的担体および任意選択で１種または複数の他の治療成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。担体（複数可）は、製剤の他の成分と適合し、かつその受容者に対して有害ではないという意味で「許容される」ものでなければならない。
【００３３】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、頬側、舌下および眼内を含む）投与に適したものを含む。最も適切な経路は、受容者の状態および障害に依存し得る。錠剤、カプセル剤、眼内局所製剤および非経口液剤が、アミノグリコシドでは一般的である。製剤は、好都合には、単位剤形で提示してもよく、薬学の技術分野で周知の任意の方法により調製してもよい。すべての方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物（「活性成分」）と、１種または複数の補助成分を構成する担体とを会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分と、液体担体もしくは微粉化された固体担体またはその両方とを均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することにより調製される。
【００３４】
経口投与に適した本発明の製剤は、それぞれが所定量の活性成分を含有しているカプセル剤、カシェ剤もしくは錠剤などの個別単位として；散剤もしくは顆粒剤として；水性液体もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤として；または水中油液体エマルション剤もしくは油中水液体エマルション剤として提示することができる。活性成分はまた、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として提示してもよい。
【００３５】
錠剤は、任意選択で１種または複数の補助成分と共に圧縮または成型することにより作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、平滑剤、界面活性剤または分散剤と任意選択で混合した、粉末または顆粒などの自由流動形態にある活性成分を、適切な機械内で圧縮することにより調製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を適切な機械内で成形することにより作製することができる。錠剤は、任意選択でコーティングするか、または割線を入れることができ、その中の活性成分の持続放出、遅延放出または制御放出が行われるように製剤化することができる。
【００３６】
非経口投与のための製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を所期の受容者の血液と等張にする溶質を含有し得る水性および非水性の滅菌注射用液剤が含まれる。非経口投与のための製剤にはまた、懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁剤も含まれる。製剤は、複数回用量容器の単位用量、例えば密封したアンプルおよびバイアルに入れて提示することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの添加しか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時注射用の液剤および懸濁剤は、先に記載した種類
の滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
【００３７】
好ましい単位投与製剤は、本明細書において下記に記載した通りの有効な用量またはその適切な分数の活性成分を含有するものである。
【００３８】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、問題の製剤のタイプに関連する当技術分野における従来の他の薬剤を含み得ること、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解すべきである。
【００３９】
略語
下記の合成スキームおよび実施例の全体にわたって、略語は、別段の指示がない限り、以下の意味で使用される。
Ａｃは、アセテートまたはアセチルであり、
ａｑ．は、水性であり、
Ａｒは、アリールであり、
Ｂｎは、ベンジルであり、
ＢｎＮＨ２は、ベンジルアミンであり、
Ｂｏｃは、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイルであり、
ｂｒは、幅広であり、
Ｂｕは、ブチルであり、
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチルであり、
ｎ−ＢｕＬｉは、ｎ−ブチルリチウムであり、
ＣｂｚＣｌは、クロロギ酸ベンジルであり、
ＣＦＵは、コロニー形成単位であり、
ＣＯ２は、二酸化炭素であり、
ＣＯＸ−１は、シクロオキシゲナーゼＩであり、
ｃＰｒは、シクロプロピルであり、
ＤＣＭは、ジクロロメタンであり、
ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、
ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジンであり、
ＤＭＥＭは、ダルベッコ改変イーグル培地であり、
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであり、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドであり、
ＥＬＩＳＡは、酵素結合免疫吸着アッセイであり、
ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化であり、
Ｅｔは、エチルであり、
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミン（triethylaimne）であり、
Ｅｔ２Ｏは、ジエチルエーテルであり、
ＥｔＯＨは、エタノールであり、
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルであり、
ＦＢＳは、ウシ胎児血清であり、
ハロは、ハロゲン（例えば、フッ素または塩素）であり、
１Ｈ−ＮＭＲは、プロトン核磁気共鳴であり、
１３Ｃ−ＮＭＲは、炭素核磁気共鳴であり、
Ｈ９Ｃ２は、ラット心筋芽由来の細胞株であり、
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーであり、
ＨＲＭＳは、高分解能質量分析であり、
Ｈｚは、ヘルツであり、
ｉは、イソであり、
ＩＣ５０は、半最大阻害濃度であり、
Ｋｇは、キログラムであり、
Ｍは、モル濃度であり、
Ｍｅは、メチルであり、
μｇは、マイクログラムであり、
ＭｅＣＮは、アセトニトリルであり、
ＭｅＯＨは、メタノールであり、
ＭｓＣｌは、メタンスルホニルクロリドであり、
ＭＨｚは、メガヘルツであり、
ｍｍは、ミリメートルであり、
μＬは、マイクロリットルであり、
ｍＭは、ミリモル濃度であり、
μＭは、マイクロモル濃度であり、
ｍｍｏｌは、ミリモルであり、
ＭＡＢＡは、マイクロプレートアラマーブルーアッセイであり、
ＭＩＣは、最小阻害濃度であり、
ＭＰＳは、ミトコンドリアタンパク質合成であり、
ｍ／ｚは、質量電荷比であり、
ｎは、規定であり、
ＮＥＡＡは、非必須アミノ酸であり、
ｎｍは、ナノメートルであり、
ｎＰｒは、ｎ−プロピルであり、
ｐは、パラであり、
ＰＥは、石油エーテルであり、
Ｐｈは、フェニルであり、
Ｐｒは、プロピルであり、
ｒｔは、室温であり、
ｓｅｃは、第２であり、
ＳＤＨ−Ａは、コハク酸デヒドロゲナーゼ−Ａであり、
ｔｅｒｔは、第３であり、
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸であり、
ＴｓＣｌは、ｐ−トルエンスルホニルクロリドであり、
ＴＭＳＩは、トリメチルシリルヨージドであり、
ＴＰＰは、トリフェニルホスフィンであり、
ＴｓＮＨ２は、ｐ−トルエンスルホンアミドであり、
トシルは、ｐ−トルエンスルホニルであり、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランであり、
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーである。
【実施例】
【００４０】
本発明の代表的化合物を調製するための合成方法を、以下の実施例において例示する。出発物質は、市販されているか、または当技術分野で公知の手順もしくは本明細書で例示する通りの手順に従って作製することができる。以下の実施例は、本発明の例示に役立てることを意図したものであり、その範囲を制限することを意図しておらず、そのように構成すべきものでもない。
【００４１】
（実施例１）
［１，４］チアゼパン（１ａ）の調製
【化５】
2020122016.tif 000021
【００４２】
ステップ１：ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンオキシム（１ａ−１）の合成
【化６】
2020122016.tif 000022
Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）およびエタノール（４０ｍＬ）中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オン（１０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１０．４ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１３．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流させ、有機溶媒を真空中で除去し、残留物を氷浴中で冷却し、濾過により８．９２ｇの固体を収率７９％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  2.88  (m,  2H),  2.80  (m,  2H),  2.74  (m,  2H),  2.57  (m,  2H).
【００４３】
ステップ２：１，４−チアゼパン−５−オン（１ａ−２）の合成
【化７】
2020122016.tif 000023
ポリリン酸中のジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４（３Ｈ）−オンオキシム（４．０１ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物を、１１５℃で１５分間加熱し、室温に冷却し、氷水を添加し、次いで混合物をＥｔＯＡｃで５回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２．４ｇの生成物を褐色固体として収率６０％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.79  (brs,  1H),  3.63  (m,  2H),  2.94  (m,  2H),  2.74  (m,  4H).
【００４４】
ステップ３：１，４−チアゼパン（１ａ）の合成
【化８】
2020122016.tif 000024
乾燥ＴＨＦ中の１，４−チアゼパン−５−オン（２．０７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．６６ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（０．７ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（０．７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２．１ｍＬ）を、反応物に連続的に添加した。混合物を濾過して、１．７７ｇの生成物を収率９６％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  3.07  (m,  2H),  2.98  (m,  2H),  2.75  (m,  4H),  1.93  (m,  2H).
【００４５】
（実施例２）
１，５−チアゾカン塩酸塩（1,5-Thiazocane  hydrochloride）（１ｂ）の調製
【化９】
2020122016.tif 000025
【化１０】
2020122016.tif 000026
【００４６】
ステップ１：３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパン酸ジメチル（１ｂ−１）の合成
【化１１】
2020122016.tif 000027
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のベンジルアミン（１０．７ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のアクリル酸メチル（１８．９ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の溶液に室温で滴下添加した。得られた混合物を８時間還流させ、真空中でエバポレートして、２７．９ｇの生成物を定量的収率で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.28  (m.,
5H),  3.64  (s,  2H),  3.59  (s,  6H),  2.80  (m,  4H),  2.47  (m,  4H).
【００４７】
ステップ２：３，３’−（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（１ｂ−２）の合成
【化１２】
2020122016.tif 000028
乾燥ＴＨＦ中の３，３’−（ベンジルアザンジイル）ジプロパン酸ジメチル（４．４７ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．７７ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで混合物を室温で２４時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）、１５％ＮａＯＨ（１．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）を、反応物に連続的に添加した。混合物を濾過して、３．４ｇの生成物を収率９１％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.31  (m,  5H),  3.68  (t,  J  =  5.6  Hz,  5.6  Hz,  4H),  3.57  (s,  2H),
2.63  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.0  Hz,  4H),  1.76  (m,  4H).
【００４８】
ステップ３：Ｎ−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモプロピル）プロパン−１−アミン（１ｂ−３）の合成
【化１３】
2020122016.tif 000029
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の３，３’−（ベンジルアザンジイル）ビス（プロパン−１−オール）（４４７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＢｒ３を０℃で滴下添加し、次いで混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。０．４３ｇの生成物を黄色油状物として収率６１％で得た。1H-NMR  (400  MHz,
CDCl3)  δ:  7.27  (m,  5  H),  3.56  (s,  2  H),  3.44  (t,  J  =  6.8  Hz,  6.4  Hz,  4  H),  2.58  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.4  Hz,  4  H),  2.02  (m,  4  H).
【００４９】
ステップ４：５−ベンジル−１，５−チアゾカン（１ｂ−４）の合成
【化１４】
2020122016.tif 000030
エタノール中のＮ−ベンジル−３−ブロモ−Ｎ−（３−ブロモプロピル）プロパン−１−アミン（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（６９７ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏを添加した。水層をＥｔ２Ｏで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を精製することなく使用した。
【００５０】
ステップ５：１，５−チアゾカン塩酸塩（１ｂ）の合成
【化１５】
2020122016.tif 000031
ＣＨ２Ｃｌ２中の５−ベンジル−１，５−チアゾカン（８．６ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液に、（６．１５ｇ、４３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残留物をＭｅＯＨ中で３時間還流させた。混合物を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。粗生成物を精製することなく使用した。
【００５１】
（実施例３）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１ｃ）の調製
【化１６】
2020122016.tif 000032
【００５２】
ステップ１：２，４−ジブロモペンタン二酸ジエチル（１ｃ−１）の合成
【化１７】
2020122016.tif 000033
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，６（３Ｈ）−ジオン（１１．４ｇ、０．１ｍｏｌ）およびＰＢｒ３（０．１ｍＬ）の溶液に、Ｂｒ２（３２ｇ、０．２ｍｏｌ）を１００℃で滴下添加し、混合物を１００℃で７時間撹拌し、室温に冷却した。ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で終夜撹拌した。ＥｔＯＨを蒸発させた後、Ｅｔ２Ｏを残留物に添加し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３２ｇの生成物を得、これを精製することなく次のステップに使用した。
【００５３】
ステップ２：（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（１ｃ−２）の合成
【化１８】
2020122016.tif 000034
トルエン中の（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ジブロモペンタン二酸ジエチル（５４ｇ、１５６ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２５．９ｇ、１８７．２ｍｍｏｌ）の混合物を、２４時間還流させた。混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、１８．３９ｇの生成物を収率４１％で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２２ＮＯ４の計算値：２９２．１５４９；実測値：２９２．１５４２。
【００５４】
ステップ３：（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジイル）ジメタノール（１ｃ−３）の合成
【化１９】
2020122016.tif 000035
ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（９：１；１０ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジカルボン酸ジエチル（０．８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ
２（０．９２ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（０．６３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）との間で分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、０．２５ｇの生成物を黄色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２０８．１４７７。
【００５５】
ステップ４：（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｃ−４）の合成
【化２０】
2020122016.tif 000036
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（（２Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジルアゼチジン−２，４−ジイル）ジメタノール（０．５２ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１３ｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で２時間撹拌した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｂｚＣｌ（０．４４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して、０．３３ｇの生成物を黄色油状物として収率４５％で得た。
【００５６】
ステップ５：（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル−２，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｃ−５）の合成
【化２１】
2020122016.tif 000037
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（５１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、次いでＭｓＣｌ（７０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で５時間撹拌し、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨ）により精製して、６５ｍｇの生成物を黄色油状物として収率８０％で得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ２２ＮＯ８Ｓ２の計算値：４０８．０７８７；実測値：４０８．０７８０。
【００５７】
ステップ６：（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル−２，４−ビス（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１ｃ−６）の合成
【化２２】
2020122016.tif 000038
アセトン（１５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−ベンジル−２，４−ビス（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．１６ｍｍ
ｏｌ）およびＬｉＢｒ（１３９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、１０時間還流させた。反応混合物をエバポレートし、残留物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、５１ｍｇの生成物を黄色油状物として収率８５％で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１５Ｂｒ２ＮＯ２の計算値：３７５．９５４８；実測値：３７５．９５５８。
【００５８】
ステップ７：（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボン酸ベンジル（１ｃ−７）の合成
【化２３】
2020122016.tif 000039
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｓ）−２，４−ビス（ブロモメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ベンジル（０．７７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（０．５９ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４５分間撹拌した。溶液に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、０．１５ｇの生成物を無色油状物として収率２８．７％で得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓの計算値：２５０．０９０２；実測値：２５０．０９００。
【００５９】
ステップ８：（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタンヨウ素酸塩（１ｃ）の合成
【化２４】
2020122016.tif 000040
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ベンジル−３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−カルボキシレート（０．１９ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．３９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＡｒ下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を反応物に滴下添加した。結果溶液をさらに０．５時間撹拌し、次いで蒸発させて溶媒を除去した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で洗浄して、０．２４ｇの粗生成物を褐色固体として得、精製することなく使用した。
【００６０】
（実施例４）
（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ素酸塩（１ｄ）の調製
【化２５】
2020122016.tif 000041
【００６１】
ステップ１：ｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（１ｄ−１）の合成
【化２６】
2020122016.tif 000042
トルエン（４５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の２，５−ジブロモヘキサン二酸ジエチル（１０．８ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ、３６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物をＡｒ下で２０時間還流させ、次いでＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ入れた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中１０〜２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６．１ｇの生成物を黄色油状物として収率６７％で得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.35-7.22  (m,  5  H),  4.06-4.00  (m,  4  H),
3.97  (s,  2  H),  3.46  (brs,  2  H),  2.08-2.04  (m,  4  H),  1.19  (t,  J  =  7.1  Hz,  6  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２４ＮＯ４の
計算値：３０６．１７０５；実測値：３０６．１６９５。
【００６２】
ステップ２：ｃｉｓ−１−２，５−ジエチルピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸ベンジル（１ｄ−２）の合成
【化２７】
2020122016.tif 000043
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｃｉｓ−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（５．４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５４ｇ）を添加し、混合物をＨ２下、５０ｐｓｉにてＰａｒｒシェーカー内、室温で４時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。得られた溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｂｚＣｌ（３．７ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中５〜２０％ＥｔＯＡｃ）
により精製して、５．２２ｇの生成物を黄色油状物として収率８４％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.33-7.29  (m,  5  H),  5.19-5.10  (m,  2  H),  4.47  (m,
1  H),  4.40  (m,  1  H),  4.22  (q,  J  =  7.2  Hz,  2  H),  4.09  (q,  J  =
6.8  Hz,  2  H),  2.25-2.14  (m,  4  H),  1.28  (t,  J  =  6.8  Hz,  3  H),  1.17  (t,  J  =  6.8  Hz,  3  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２４ＮＯ６の計算値：３５０．１６０４；実測値：３５０．１６４９。
【００６３】
ステップ３：ｃｉｓ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｄ−３）の合成
【化２８】
2020122016.tif 000044
ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（１０：１；３００ｍＬ）中のｃｉｓ−１−２，５−ジエチルピロリジン−１，２，５−トリカルボン酸ベンジル（５．７５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣａＣｌ２（５．５ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた撹拌混合物に、ＮａＢＨ４（３．７５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。その後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、４．５７ｇの生成物を無色油状物として得た。この生成物をさらに精製することなく次のステップにおいて使用した。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.39-7.33(m,  5  H),  5.16  (s,  2  H),  4.09-3.82  (m,  4  H),  3.56  (d,  J  =  8.1  Hz,  2  H),  2.91  (brs,  2  H),  2.04-1.97  (m,  4  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１４Ｈ１９ＮＮａＯ４の計算値：２８８．１２０６；実測値：２８８．１１９６。
【００６４】
ステップ４：ｃｉｓ−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１ｄ−４）の合成
【化２９】
2020122016.tif 000045
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の化合物ｃｉｓ−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．３５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（３．６５ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４．０１ｇ、３２．８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却した。この混合物に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．８８ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、混合物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中３０〜４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、８．９７ｇの生成物を半固体として収率９５％で得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.73  (brs,  4  H),  7.36-7.29  (m,  9  H),  5.03-4.96  (m,  2  H),  4.15-3.89  (m,  6  H),  2.44  (s,  6  H),  1.87-1.83  (m,
4  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ  (回転異性体):  165.30,  154.49,  144.90,  135.88,  132.61,  129.90,  128.55,  128.19,  127.89,  69.16,  68.87,  67.28,  57.30,  56.56,  26.61,  25.44,  21.63.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２８Ｈ３２ＮＯ８Ｓ２の計算値：５７４．１５６４；実測値：５７４．１５４７。
【００６５】
ステップ５：（１Ｒ，５Ｓ）−ベンジル−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クタン−８−カルボキシレート（１ｄ−５）の合成
【化３０】
2020122016.tif 000046
エタノール（２５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２５ｍＬ）中のｃｉｓ−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（４．１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（５．１２ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５時間還流させた。次いで、混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去した。残留物に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中２０〜３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１．３８ｇの生成物を無色油状物として収率７３％で得た。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.37-7.30  (m,  5  H),  5.16  (s,  2  H),  4.52-4.47  (m,  2  H),  3.22  (d,  J  =  11.6  Hz,  1  H),  3.11  (d,  J  =  10.8  Hz,  1  H),  2.12  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  2.06  (d,  J  =  1.2  Hz,  4  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  152.95,  136.59,  128.40,  127.93,  127.80,
66.73,  53.94,  32.72,  32.08,  28.82,  27.99.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１４Ｈ１８ＮＯ２Ｓの計算値：２６４．１０５８；実測値：２６４．１１１３。
【００６６】
ステップ６：（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ素酸塩（１ｄ）の合成
【化３１】
2020122016.tif 000047
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ベンジル−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（０．２４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（０．４４ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＡｒ下、０℃で添加した。得られた混合物を室温で０．５時間撹拌し、ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）を反応物に滴下添加した。結果溶液をさらに０．５時間撹拌し、次いで蒸発させて溶媒を除去した。残留物をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：２）で洗浄して、０．２１ｇの生成物を黄色固体として収率９１％で得た。Ｍｐ：２０８〜２１０℃。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.92  (brs,  1  H),  8.72  (brs,  1  H),  4.38  (s,  2  H),  3.78  (d,  J  =  14.0  Hz,  2  H),  2.41-2.35  (m,  4  H),  2.24-2.22  (d,  J  =  7.6  Hz,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  55.67,  31.42,  27.23.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ６Ｈ１２ＮＳの計算値：１３０．０６８５；実測値：１３０．０６８６。
【００６７】
（実施例５）
２−チア−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ）の調製
【化３２】
2020122016.tif 000048
【００６８】
ステップ１：６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−１）の合成
【化３３】
2020122016.tif 000049
５００ｍＬのエタノール中のＫＯＨ（９．０４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−２，２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（１５．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トシルアミド（１７．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を２０時間還流させた。溶媒を蒸発により除去し、１００ｍＬの８％ＮａＯＨ溶液を添加し、懸濁液をさらに２時間撹拌した。混合物を濾過し、白色濾過ケーキを、洗浄水が中性になるまで水ですすいだ。濾過ケーキを乾燥させて、表題生成物を得た。収量：６．１ｇ（４０．２％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.71  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  7.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  4.59  (s,  4  H),  3.91  (s,  4  H),
2.46  (s,  3  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１
６ＮＯ３Ｓの計算値：２５４．０８２５；実測値：２５４．０８５１。
【００６９】
ステップ２：（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール（１ｅ−２）の合成
【化３４】
2020122016.tif 000050
Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中の６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−１）（９．７９ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で臭化水素酸の溶液（ＡｃＯＨ中約３３％）を滴下添加した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、これを１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を無色固体として得た。収量：１０．０ｇ（７７．４％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.74  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),
7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  3.68  (s,  2  H),  3.68  (s,  2  H),  3.62
(d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  3.55  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  3.45  (s,  2  H),  2.47  (s,  3  H).
【００７０】
ステップ３：３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン（１ｅ−３）の合成
【化３５】
2020122016.tif 000051
（３−（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン−３−イル）メタノール（１ｅ−２）（１０．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ＣＢｒ４（１６．４ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（１７．９ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ中５〜１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、純粋な表題化合物を得た。収量：８．８５ｇ（７４．８％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.73  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  7.39  (d,  J  =  8.0  Hz,  2
H),  3.59  (s,  4  H),  3.53  (s,  4  H),  2.47  (s,  3  H).
【００７１】
ステップ４：６−トシル−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−４）の合成
【化３６】
2020122016.tif 000052
ＣＨ３ＣＮ（９０ｍＬ）とＨ２Ｏ（９ｍＬ）との混合物中の３，３−ビス（ブロモメチル）−１−トシルアゼチジン（１ｅ−３）（８．８２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ（１０．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で４時間撹拌し、次いでこれを濃縮乾固した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）を添加し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。収量：５．４６ｇ（９０．１％）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.71  (d  J  =  8.0  Hz,  2  H),  7.37  (d  J  =  8.0  Hz,  2  H),  3.78  (s,  4  H),  3.14  (s,  4  H),  2.46(s,  3  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１２Ｈ１６ＮＯ２Ｓ２の計算値：２７０．０６２２；実測値：２７０．０６２１。
【００７２】
ステップ５：２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ）の合成
【化３７】
2020122016.tif 000053
６−トシル−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｅ−４）（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、マグネシウム粉末（１．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で約３時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【００７３】
（実施例６）
２−オキサ−６−アザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１ｆ）の調製
【化３８】
2020122016.tif 000054
【００７４】
ステップ１：６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタンの合成
【化３９】
2020122016.tif 000055
この生成物は、実施例５、ステップＳステップ１に記載した通りに合成した。
【００７５】
ステップ２：２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｆ）の合成
【化４０】
2020122016.tif 000056
６−トシル−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６．３ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、マグネシウム粉末（６．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で約３時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【００７６】
（実施例７）
Ｎ−Ｂｏｃ保護２，６−ジアザ−スピロ［３．３］ヘプタン（１ｇ）の調製
【化４１】
2020122016.tif 000057
【００７７】
ステップ１：（３−（ブロモメチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジン−３−イル）メタノール（１ｇ−１）の合成
【化４２】
2020122016.tif 000058
Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン（６．２５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）（実施例５ステップ１に従って得た）の懸濁液に、０℃でＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の臭化水素酸（ＡｃＯＨ中約３３％
；４．１ｍＬ、２４．７ｍｍｏｌ）の溶液を１５分間かけて滴下添加した。得られた混合物を室温に加温し、４５分間撹拌した。得られた無色溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。有機相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮して、表題化合物、７．７４ｇを無色固体として得た。粗生成物は、さらなる変換には十分な純度であった。
【００７８】
ステップ２：３，３−ビス（ブロモメチル）−１−（ｐ−トルエンスルホニル）アゼチジン（１ｇ−２）の合成
【化４３】
2020122016.tif 000059
上記粗生成物１ｇ−１（７．７４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＣＢｒ４（１３．７ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＰＰｈ３（２６．２６ｇ、４１．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物は暗橙色溶液になり、これを０℃で１．５時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、暗橙色油状物を得、これをクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  ４：１）により精製して、表題化合物、７．６１ｇを得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.73  (d,  J  =  8.4  Hz,  2  H),  7.40  (d,  J  =  7.6  Hz,  2  H),  3.60  (s,  4  H),  3.53  (s,  4  H),  2.48  (s,  3
H).
【００７９】
ステップ３：２−ベンジル−６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン（１ｇ−３）の合成
【化４４】
2020122016.tif 000060
二臭化物１ｇ−２（７．６１ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した。ベンジルアミン（４．１ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１２．４ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）を上記混合物に添加し、反応混合物を３日間加熱還流した。次いで、黄色がかった溶液を室温に冷却し、初期体積の約１／６にまで濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）と１ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ（１００ｍＬ）との間で分配した。有機相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ：Ｅｔ３Ｎ  １：１：１％〜１：２：１％の勾配）により精製して、表題化合物、４．０ｇを得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.69  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.34  (d,  J  =  8.2  Hz,  2  H),  7.32-7.11  (m,  5  H),  3.82  (s,  4
H),  3.47  (s,  2  H),  3.13  (s,  4  H),  2.44  (s,  3  H).
【００８０】
ステップ４：６−（ｐ−トルエンスルホニル）−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ−５）の合成
【化４５】
2020122016.tif 000061
ベンジルアゼチジン  １ｇ−３（２．７０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（木炭上１０％；０．５４ｇ）を上記混合物に添加した。水素雰囲気（５０ＰＳＩ）を作り上げ、混合物を４５℃に加熱し、この温度で４８時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。濾過ケーキをＭｅＯＨ（２
×２０ｍＬ）で十分に洗浄した。ＭｅＯＨ（約８０ｍＬ）中の中間体Ｔｓ保護アゼチジン（１ｇ−４）の上記溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１．７７ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ  １：１〜１：２の勾配）により精製して、純粋な表題化合物を得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.71  (d,  J  =  7.6  Hz,  2  H),  7.37  (d,  J  =  8.0  Hz,  2  H),  3.85  (s,  4  H),  3.84  (s,  4  H),  2.46  (s,  3  H),  1.39  (s,  9  H).
【００８１】
ステップ５：２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１ｇ）の合成
【化４６】
2020122016.tif 000062
上記生成物１ｇ−５（３．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解した。Ｍｇ粉末（１．９２ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６時間超音波処理した。反応混合物を真空中で濃縮して、暗灰色固体を得たが、これは精製することなくさらなる反応に使用することができる。
【００８２】
（実施例８）
一般的合成方法：オキサゾリジノン化合物の調製
【化４７】
2020122016.tif 000063
［式中、
【化４８】
2020122016.tif 000064
は、式Ｉで既に定義した通りの環Ａを表し、Ｘ  ＝  ＨまたはＦである。］
【００８３】
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（ＯＴＢ−１１４）およびそのスルホキシド（ＯＴＢ−１２４）の調製のための一般的手順を以下に示す。
【化４９】
2020122016.tif 000065
【００８４】
ステップＡ：５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン
【化５０】
2020122016.tif 000066
ＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（４．９２ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８．８１ｇ、６８ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度にて１，５−チアゾカン塩酸塩（５．２ｇ、３１ｍｏｌ）で処理し、反応混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮した。残留物をＨ２ＯおよびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＣＨ２Ｃｌ２＝１０：１）により精製して、３．３６ｇ（４０％）の表題化合物を黄色固体として得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.92  (m,  2H),  6.80  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1H),  3.67  (t,  J  =  6.0  Hz,  5.6  Hz,  4H),  2.72  (t,  J  =  5.6  Hz,  6.0  Hz,  4H),  2.08  (m,  4H).
【００８５】
ステップＢ：（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）カルバミン酸ベンジル
【化５１】
2020122016.tif 000067
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（３．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で４時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、ＮａＨＣＯ３（２．１２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＣｂｚＣｌ（２．５８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残留物に、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４．６ｇの生成物を無色固体として収率９８％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.30  (m,  5H),  6.96  (m,  2H),  6.76  (s,  1H),  4.11  (m,  2H),  3.30  (m,  4H),
2.74  (m,  4H),  1.93  (m,  4H)。
【００８６】
ステップＣ：（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール
【化５２】
2020122016.tif 000068
乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）カルバミン酸ベンジル（２．４４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で−７８℃に冷却した（ドライアイス／アセトン浴）。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ溶液、２．９ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を反応混合物に１０分間かけて添加した。得られた薄黄色溶液を−７８℃で５０分間撹拌し、次いで（Ｒ）−（−）−グリシジルブチレート（０．９５ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）で滴下処理した。反応混合物を−７８℃でさらに３０分間撹拌し、次いで冷却浴を取り外した。反応混合物を周囲温度に終夜加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に添加した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、１．３３ｇの生成物を無色固体として収率５９％で得た。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.37  (dd,  J  =  14.8  Hz,  2.4  Hz,  1H),  7.09  (dd,  J  =  8.8  Hz,  2.4  Hz,  1H),  7.00  (m,  1H),  4.73  (m,  1H),  3.95  (m,  3H),  3.76  (m,  1H),  3.35  (m,  4H),  2.74  (m,  4H),  1.97  (m,  4H).
【００８７】
ステップＤ：（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=メタンスルホネート
【化５３】
2020122016.tif 000069
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メタノール（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴で冷却し、Ｅｔ３Ｎ（４４６ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（４０４ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。次いで、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【００８８】
ステップＥ：（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド
【化５４】
2020122016.tif 000070
乾燥ＤＭＦ中の（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=メタンスルホネート（８５
９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて固体ＮａＮ３（６８３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、混合物を６５℃に８時間加熱し、室温に冷却した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を精製することなく次のステップにおいて使用した。
【００８９】
ステップＦ：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化５５】
2020122016.tif 000071
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ中の（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアジド（２１６ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２２ｍｇ）を添加し、混合物をＨ２下、室温で４時間振盪した。懸濁液をセライトの短いパッドに通して濾過し、追加のＭｅＯＨで溶出した。溶媒を真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＣｌ（５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、０．１ｇの生成物を無色固体として収率４４％で得た。ｍｐ  ７８〜８０℃。[α]Ｄ２０−１５．４（ｃ０．２５、ＣＨＣｌ３）。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.34  (m,  1H),  7.02
(m,  2H),  6.23  (m,  1H),  4.75  (m,  1H),  4.00  (t,  J  =  8.8  Hz,  8.8  Hz,  1H),  3.73  (m,  2H),  3.64  (m,  1H),  3.36  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.0  Hz,
4H),  2.73  (m,  4H),  2.04  (s,  3H),  1.97  (m,  4H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  171.4,  155.2  (d,  J  =  243.5  Hz),  154.4,  134.5,  130.2,  119.9,  114.3,  108.3  (d,  J  =  26.8  Hz),  71.9  ,  48.1,  47.8,  42.0,  31.9,  29.7,  23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ
３ＦＳの計算値：３８２．１５９５；実測値：３８２．１６２０。
【００９０】
ステップＧ：（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
【化５６】
2020122016.tif 000072
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＯＨ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、濃縮した。Ｈ２Ｏを残留物に添加し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、３９ｍｇの生成物を無色固体として収率７５％で得た。ｍｐ  ６９〜７０℃。1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.46  (dd,  J  =  2.8  Hz,  14.8  Hz,  1H),  7.14  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1H),  7.07  (m,  1H),  6.15  (m,  1H),  4.78  (m,  1H),  4.03  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1H),  3.74  (m,  3H),  3.31  (m,  1H),  3.18  (m,  4H),  2.98  (m,  2H),  2.17  (m,  4H),  2.03  (s,  3H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  171.0,  154.2,  134.0,  128.5,  127.3,  122.6,  113.9,  108.1  (d,  J  =  26.9  Hz),  71.9,  53.1,  51.7,  47.7,  42.0,  
29.7,  25.0,  23.2.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２５Ｏ４Ｎ
３ＦＳの計算値：３９８．１５４４；実測値：３９８．１５４０。
【００９１】
（実施例９）
抗微生物感受性についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
抗微生物感受性試験を９６ウェルマイクロプレート中で行った。初期薬物希釈物（６．４ｍｇ／ｍｌ）をジメチルスルホキシド中で調製し、その後の２倍希釈をマイクロプレート中の０．１ｍｌの７Ｈ９ブロス培地（ＢＤ）中で行った。最終薬物濃度は約０．００８μｇ／ｍｌであった。すべての濃度の試験化合物を２つのウェルに添加した。対照ウェルは細菌および陽性薬物（リネゾリド）からなるものとした。プレートを３７℃でインキュベートした。最終細菌力価はＨ３７Ｒｖについて１×１０６ＣＦＵ／ｍｌであった。インキュベーションの７日目から開始して、２０μｌの１０×アラマーブルー溶液（Ｌｉｆｅ
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１２．５μｌの２０％Ｔｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を各ウェルに添加し、プレートを３７℃で再インキュベートした。ウェルを２４時間時点で観察し、すべてのウェルの色を記録した。視覚ＭＩＣは、青色からピンク色への色変化を妨げる最低量の薬物と定義した。蛍光を、マイクロプレート蛍光光度計において５３０ｎｍの励起および５９０ｎｍの発光でのボトムリーディングモードで測定した。蛍光光度のＭＩＣについては、≧９０％の阻害をもたらす最低薬物濃度をＭＩＣとみなした。ＭＩＣの結果を、上記表１に示す。
【００９２】
（実施例１０）
ＭＰＳ阻害についてのｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ
Ｈ９Ｃ２細胞を、３８４−ウェルプレート中１５００細胞／ウェルで３７℃、５％ＣＯ２にて、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）および１×グルタミン（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）およびＮＥＡＡ（Ｇｉｂｃｏ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を有するＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、ＧＥ  ＬｉｆｅＳｃｉｅｎｃｅｓ）中でインキュベートした。１８時間のインキュベーションの後、試験化合物を添加し、次いで５日間インキュベートした。ＣＯＸ−１タンパク質（シクロオキシゲナーゼＩ）およびＳＤＨ−Ａ（コハク酸デヒドロゲナーゼ−Ａ）形成低減を、ＥＬＩＳＡアッセイ（ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  ＥＬＩＳＡキット（Ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ、Ａｂｃａｍ）により測定した。ＭＰＳアッセイの結果を、上記表１に示す。
【００９３】
（実施例１１）
一般的方法に従って合成される特定化合物
【００９４】
ＯＴＢ−１０７
（Ｒ）−５−［（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化５７】
2020122016.tif 000073
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.94  (s,  1  H),  7.75  (s,  1  H),  7.17  (dd,  J  =  15.2  Hz,  1.2  Hz,  1  H),  6.89  (dd,  J  =  8.8  Hz,  1.6  Hz,  1  H),  6.82  (t,  J  =  9.6  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  5.03  (m,  1  H),  4.78  (s,  2
H),  4.10  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.87  (m,  1  H),  3.68  (m,
4  H),  2.87  (m,  2  H),  2.68  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.0  Hz,  2  H),  2.06  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  153.4,  151.0,  134.3,  124.9,  1
16.8,  115.1,  108.7  (d,  J  =  27.3  Hz),  70.2,  56.1,  51.9,  51.3,  47.4,  34.0,  31.5,  30.3.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２Ｎ
５ＦＳの計算値：３７８．１３９５；実測値：３７８．１３９６。
【００９５】
ＯＴＢ−１０６
（Ｒ）−５−［（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化５８】
2020122016.tif 000074
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.65  (s,  2  H),  7.27  (m,  1  H),  7.01  (dd,  J  =  8.8  Hz,  1.6  Hz,  1  H),  6.84  (t,  J  =  9.2  Hz,  9.2  Hz,  1  H),
5.11  (m.  1  H),  4.85  (dd,  J  =  14  Hz,  4.8  Hz,  1  H),  4.74  (dd,  J
=  14  Hz,  6.8  Hz,  1  H),  4.05  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.95  (m,  1  H),  3.67  (m,  4  H),  2.87  (m,  2  H),  2.69  (t,  J  =  6.4  Hz,
6.0  Hz,  2  H),  2.06  (m,  2  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  153.7,
152.4  (d,  J  =  241.8  Hz),  135.0,  134.7,  129.1,  116.9  (d,  J  =  5.1  Hz),  114.7  (d,  J  =  2.9  Hz),  108.4  (d,  J  =  27.4  Hz),  69.9,  56.2,  56.1,  51.4,  48.2,  34.1,  31.6,  30.4.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２Ｎ５ＦＳの計算値：３７８．１３９５；実測値：３７８．１４０３。
【００９６】
ＯＴＢ−１０９
（Ｓ）−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−５−［（メチルアミノ）メチル］オキサゾリジン−２−オン
【化５９】
2020122016.tif 000075
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.30  (dd,  J  =  15.6  Hz,  2.4  Hz,  1  H),  7.06  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.82  (t,  J  =  9.6  Hz,  9.6  Hz,  1  H),  4.83  (m,  1  H),  4.02  (t,  J  =  8.8  Hz,  8.4  Hz,  1  H),  3.79  (t,  J  =
8.0  Hz,  7.2  Hz,  1  H),  3.67  (m,  4  H),  2.97  (m,  2  H),  2.87  (m,  2
H),  2.68  (m,  2  H),  2.54  (s,  3  H),  2.05  (m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２３Ｏ２Ｎ３ＦＳの計算値：３４０．１４９０；実測値：３４０．１４８４。
【００９７】
ＯＴＢ−１０８
（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=ブチレート
【化６０】
2020122016.tif 000076
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.34  (dd,  J  =  15.6  Hz,  2.4  Hz,  1  H),  
7.05  (dd,  J  =  9.2  Hz,  2.0  Hz,  1  H),  6.89  (m,  1  H),  4.84  (m,  1  H),  4.37  (dd,  J  =  16.0  Hz,  4.0  Hz,  1  H),  4.31  (dd,  J  =  12.0  Hz,  4.8  Hz,  1  H),  4.06  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.76  (m,  1  H),
3.68  (m,  4  H),  2.89  (m,  2  H),  2.70  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.0  Hz,  2  H),  2.34  (t,  J  =  7.6  Hz,  7.2  Hz,  2  H),  2.08  (m,  2  H),  1.65  (m,  2  H),  0.94  (t,  J  =  7.6  Hz,  7.2  Hz,  3  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)
δ:  173.3,  154.4,  152.7  (d,  J  =  241.6  Hz),  134.9  (d,  J  =  8.3  Hz),  129.5  (d,  J  =  10.1  Hz),  117.2  (d,  J  =  5.4  Hz),  114.7  (d,  J  =  2.9  Hz),  108.5  (d,  J  =  27.5  Hz),  70.2,  64.1,  56.3,  51.7,  47.5,  36.0,  34.4,  31.9,  30.7,  18.4,  13.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２６Ｏ４Ｎ２ＦＳの計算値：３９７．１５９２；実測値：３９７．１６１３。
【００９８】
ＯＴＢ−１１１
（Ｓ）−Ｎ−［（３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル］フラン−２−カルボキサミド
【化６１】
2020122016.tif 000077
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.47  (s,  1  H),  7.32  (dd,  J  =  16.0  Hz,
2.0  Hz,  1  H),  7.14  (d,  J  =  3.2  Hz,  1  H),  7.01  (dd,  J  =  8.8  Hz,  1.6  Hz,  1  H),  6.87  (m,  1  H),  6.81  (m,  1  H),  6.52  (s,  1  H),  4.82  (m,  1  H),  4.04  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.89  (m,  1  H),
3.76  (m,  2  H),  3.67  (m,  4  H),  2.88  (m,  2  H),  2.69  (t,  J  =  6.4
Hz,  6.0  Hz,  2  H),  2.07  (m,  2  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  159.0,  154.4,  152.6  (d,  J  =  241.9  Hz),  147.1,  144.5,  134.5,  129.3,  117.2,  115.1,  114.7,  112.3,  108.5  (d,  J  =  27.4  Hz),  71.9,  56.3,  51.7,  47.9,  41.6,  34.1,  31.7,  30.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ２０Ｈ２３Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：４２０．１３８８；実測値：４２０．１４００。
【００９９】
ＯＴＢ−１１２
（Ｓ）−Ｎ−［（３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化６２】
2020122016.tif 000078
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.34  (m,  1  H),  7.02  (m,  2  H),  6.23  (m,
1  H),  4.75  (m,  1  H),  4.00  (t,  J  =  8.8  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.73  (m,  2  H),  3.64  (m,  1  H),  3.36  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.0  Hz,  4  H),  2.73  (m,  4  H),  2.04  (s,  3  H),  1.97  (m,  4  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  171.4,  155.2  (d,  J  =  243.5  Hz),  154.4,  134.5,  130.2,  119.9,  114.3,  108.3  (d,  J  =  26.8  Hz),  71.9  ,  48.1,  47.8,  42.0,  31.9,  29.7,
23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ３Ｆ
Ｓの計算値：３８２．１５９５；実測値：３８２．１６２０。
【０１００】
ＯＴＢ−１１５
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ピバルアミド
【化６３】
2020122016.tif 000079
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.34  (dd,  J  =  15.6  Hz,  2.0  Hz,  1  H),  7.01  (dd,  J  =  8.8  Hz,  2.4  Hz,  1  H),  6.89  (m,  1  H),  6.12  (m,  1  H),  4.74  (m,  1  H),  3.99  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.74  (m,  1
H  ),  3.67  (m,  6  H),  2.89  (t,  J  =  5.6  Hz,  5.2  Hz,  2  H),  2.70  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.4  Hz,  2  H),  2.08  (m,  2  H),  1.17  (s,  9H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  179.7,  154.6,  152.7  (d,  J  =  241.6  Hz),  134.8,  129.5,  117.2  (d,  J  =  5.4  Hz),  114.7  (d,  J  =  2.9  Hz),  108.5  (d,
J  =  27.6  Hz),  72.1,  56.3,  51.7,  48.0,  42.4,  39.0,  34.4,  31.9,  30.7,  27.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２９Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：４１０．１９０８；実測値：４１０．１９４２。
【０１０１】
ＯＢＤ−００５
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化６４】
2020122016.tif 000080
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.42-7.23  (m,  2  H),  7.01  (dd,  J  =  8.9,
2.3  Hz,  1  H),  6.04  (s,  1  H),  4.75  (ddd,  J  =  9.0,  7.9,  4.6  Hz,  1  H),  4.00  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  3.79-3.05  (m,  7  H),  2.91  (dd,  J
=  16.2,  10.1  Hz,  2  H),  2.70  (t,  J  =  6.3  Hz,  2  H),  2.28-2.13  (m,
2  H),  2.13-1.97  (m,  2  H),  1.82-1.25  (m,  3  H),  0.92  (t,  J  =  7.4  Hz,  3  H),  0.01  (s,  1  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
ＯＴＢ−１１６
（Ｒ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド
【化６５】
2020122016.tif 000081
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.33  (d,  J  =  15.6  Hz,  1  H),  7.05  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.88  (m,  1  H),  4.92  (t,  J  =  6.8  Hz,  6.4  Hz,  1  H),  4.78  (m,  1  H  ),  4.02  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.90  
(m,  1  H),  3.69  (m,  4  H),  3.54  (m,  1  H),  3.43  (m,  1  H),  3.07  (m,
2  H),  2.94  (m,  2  H),  2.69  (m,  2  H),  2.08  (m,  2  H),  1.79  (m,  2
H),  1.46  (m,  2  H),  0.95  (t,  J  =  7.2  Hz,  7.2  Hz,  3  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  154.2,  152.5  (d,  J  =  241.8  Hz),  134.8  (d,  J  =
8.3  Hz),  129.2  (d,  J  =  10.5  Hz),  117.2,  115.0,  108.6  (d,  J  =  27.5  Hz),  71.5,  56.3,  53.2,  51.6,  47.5,  45.5,  34.1,  31.7,  30.5,  25.6,  21.5,  13.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２９Ｏ４Ｎ
３ＦＳ２の計算値：４４６．１５７８；実測値：４４６．１６２３。
【０１０３】
ＯＴＢ−１１９
（Ｒ）−５−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化６６】
2020122016.tif 000082
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.24  (s,  1  H),  7.96  (s,  1  H),  7.22  (m,
1  H),  6.97  (m,  1  H),  6.89  (m,  1  H),  5.02  (m,  1  H),  4.54  (d,  J
=  4.8  Hz,  2  H),  4.10  (t,  J  =  9.2  Hz,  9.2  Hz,  1  H),  3.94  (m,  1
H),  3.68  (m,  4  H),  2.89  (m,  2  H),  2.70  (m,  2  H),  2.08  (m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｏ２Ｎ５ＦＳの計
算値：３７８．１３９５；実測値：３７８．１４２１。
【０１０４】
ＯＴＢ−４１２
（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化６７】
2020122016.tif 000083
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.29-7.33  (m,  1  H),  7.03-7.05  (m,  1  H),
6.82  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  5.10  (m,  1  H),  4.73  (m,  1  H),  3.99
(t,  J  =  9.9  Hz,  1  H),  3.69-3.74  (m,  1  H),  3.67  (s,  3  H),  3.66-3.67  (m,  4  H),  3.61  (m,  1  H),  3.50-3.55  (m,  1  H),  2.87  (m,  1  H),  2.68  (m,  2  H),  2.04-2.07  (m,  2  H).  13C-NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ:  157.5,  154.3,  153.3,  151.7,  134.8,  134.7,  129.3,  129.2,  117.0,  117.0,  114.7,  114.7,  108.5,  108.4,  71.7,  56.2,  56.2,  51.5,  47.7,  43.7,  34.3,  31.8,  30.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：３８４．１３８８；実測値：３８４．１３７１。
【０１０５】
ＯＴＢ−４１３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化６８】
2020122016.tif 000084
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.29-7.33  (m,  1  H),  7.03-7.00  (m,  1  H),
6.81  (t,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  6.09  (m,  1  H),  4.74  (m,  1  H),  3.98
(t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.73-3.74  (m,  1  H),  3.67-3.71  (m,  4  H),  3.62-3.66  (m,  1  H),  2.87  (t,  J  =  4.8  Hz,  2  H),  2.68  (t,  J  =  10.0
Hz,  2  H),  2.04-2.07  (m,  2  H),  1.36-1.43  (m,  1  H),  1.05-1.07  (m,  1
H),  0.93-0.97  (m,  2  H),  0.77-0.78  (m,  1  H).  13C-NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ:  174.5,  154.5,  153.3,  151.7,  134.8,  134.7,  129.2,  129.2,  117.0,
114.7,  108.6,  108.4,  72.0,  56.2,  51.5,  47.8,  42.1,  34.3,  31.8,  30.6,
14.7,  7.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２５Ｏ３
Ｎ３ＦＳの計算値：３９４．１５９５；実測値：３９４．１５８０。
【０１０６】
ＯＴＢ−４１４
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化６９】
2020122016.tif 000085
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.29-7.34  (m,  1  H),  7.03-7.00  (m,  1  H),
6.82  (t,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  5.84  (m,  1  H),  4.75  (m,  1  H),  3.99
(t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.72-3.76  (m,  1  H),  3.67-3.71  (m,  4H),  3.63-3.66  (m,  1  H),  3.14-3.23  (m,  2  H),  2.68  (m,  1  H),  1.89-2.35  (m,  10  H).  13C-NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ:  180.2,  176.0,  154.5,  134.8,  134.8,  129.2,  129.1,  117.0,  117.0,  114.7,  114.7,  108.5,  108.4,  72.0,  56.2,
56.2,  51.5,  51.5,  47.9,  42.0,  39.7,  37.8,  34.3,  31.8,  30.6,  25.2,  18.4.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２７Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：４０８．１７５２；実測値：４０８．１７３６。
【０１０７】
ＯＴＢ−４０７
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化７０】
2020122016.tif 000086
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.07  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  6.08  (m,  1  H),  4.76-4.77  (m,  1  H),  3.98  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.59-3.70  (m,  3  H),  3.45-3.48  (m,  4  H  ),  2.89  (t,  J  =  6.0  Hz,  2  H),  2.77-2.80  (m,  2  H),  2.02  (s,  3  H).  13C-NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ:  171.1,  159.8,  159.7,  158.1,  158.1,  154.0,  133.3,  126.0,  102.5,  102.3,  71.9,  58.8,  54.1,  47.5,  41.9,  36.1,  31.8,  31.6,  23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２２Ｏ３Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：３８６．１３４４；実測値：３８６．１３３０。
【０１０８】
ＯＴＢ−４１０
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化７１】
2020122016.tif 000087
1H-NMR  (500  MHz,  CDCl3)  δ:  7.09  (d,  J  =  10.0  Hz,  2  H),  5.09  (m,  1  H),  4.76  (m,  1  H),  3.99  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  3.74-3.76  (m,  1
H),  3.73  (s,  3  H),  3.61  (m,  1  H),  3.52-3.55  (m,  1  H),  3.46-3.47  (m,  4  H),  2.90  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  2.78-2.80  (m,  2  H),  1.94-1.98  (m,  2  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  157.5,  154.3,  153.3,  151.7,
134.8,  134.7,  129.3,  129.2,  117.0,  117.0,  114.7,  114.7,  108.4,  108.4,
71.3,  56.2,  56.2,  51.5,  47.8,  43.7,  34.3,  31.8,  30.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳ
Ｉ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２２Ｏ４Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：４０２．１２９７；実測値：４０２．１２８７。
【０１０９】
ＯＴＢ−４０８
（Ｓ）−５−（（シクロプロピルアミノ）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化７２】
2020122016.tif 000088
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.07  (d,  J  =  10.8  Hz,  2  H),  6.06  (m,  1  H),  4.76  (m,  1  H),  3.96  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.66-3.75  (m,  3
H),  3.43-3.47  (m,  3  H),  2.89  (t,  J  =  9.2  Hz,  2  H),  2.78-2.80  (m,
3  H),  1.94-1.97  (m,  2  H),  1.37-1.39  (m,  1  H),  0.97  (m,  1  H),  0.93  (m,  1  H),  0.77-0.79  (m,  2  H).  13C-NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ:  174.7,
159.8,  159.7,  158.2,  158.1,  154.0,  133.4,  126.0,  102.6,  102.4,  72.0,
58.8,  54.1,  47.5,  42.0,  36.1,  31.8,  31.6,  14.7,  7.8,  7.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２４Ｏ３Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：４１２．１５０１；実測値：４１２．１４８５。
【０１１０】
ＯＴＢ−４０９
（Ｓ）−５−（（シクロブチルアミノ）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化７３】
2020122016.tif 000089
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.07  (d,  J  =  10.8  Hz,  2  H),  5.81  (m,  1  H),  4.75  (m,  1  H),  3.98  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.72-3.76  (m,  1
H),  3.64-3.66  (m,  2  H),  3.45-3.46  (m,  3  H),  3.01  (t,  J  =  8.8  Hz,
1  H),  2.90  (t,  J  =  6.4  Hz,  2  H),  2.77-2.80  (m,  2  H),  2.13-2.26  (m,  4  H),  1.92-1.96  (m,  3  H).  13C-NMR  (150  MHz,  CDCl3)  δ:  176.0,  159.8,  159.8,  158.2,  158.1,  154.0,  133.3,  126.0,  102.5,  102.3,  72.0,  58.8,  54.1,  47.5,  41.9,  39.7,  36.1,  31.8,  31.6,  25.4,  25.3,  18.1.ＨＲ−
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２６Ｏ３Ｎ３Ｆ２Ｓの計算値：４２６．１６５８；実測値：４２６．１６４３。
【０１１１】
ＯＴＢ−４１１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化７４】
2020122016.tif 000090
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.76  (d,  J  =  11.2  Hz,  2  H),  6.95  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  5.04-5.07  (m,  1  H),  4.78  (d,  J  =  4.0  Hz,  2  H),  4.10  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.86-3.90  (m,  1  H),  3.44-3.46  (m,  4
H),  2.88  (t,  J  =  6.4  Hz,  2  H),  2.76-2.79  (m,  2  H),  1.91-1.97  (m,
2H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  159.8,  159.8,  157.9,  157.8,  153.0,
134.6,  125.1,  102.8,  102.5,  70.3,  58.7,  54.0,  51.9,  47.1,  36.1,  31.8,  31.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｏ２Ｎ５Ｆ２Ｓの計算値：３９６．１３００；実測値：３９６．１２９６。
【０１１２】
ＯＴＢ−１２６
［（５Ｒ）−３−［３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル=ブチレート
【化７５】
2020122016.tif 000091
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.45  (dd,  J  =  14.8  Hz,  1.6  Hz,  1  H),  7.07  (dd,  J  =  8.8  Hz,  2.4  Hz,  1  H),  6.96  (t,  J  =  9.2  Hz,  9.2  Hz,  1  H),  4.85  (m,  1  H),  4.37  (dd,  J  =  12.0  Hz,  4.0  Hz,  1  H),  4.30  (dd,  J  =  12.4  Hz,  4.8  Hz,  1  H),  4.07  (m,  1  H),  3.78  (m,  2  H),
3.40  (m,  2  H),  3.19  (m,  4  H),  2.98  (m,  1  H),  2.72  (m,  1  H),  2.33  (t,  J  =  7.6  Hz,  7.2  Hz,  2  H),  2.04  (m,  1  H),  1.63  (m,  2  H),
0.92  (t,  J  =  7.6  Hz,  7.2  Hz,  3  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:
173.2,  154.1,  154.0  (d,  J  =  241.8  Hz),  136.6,  131.4,  118.1  (d,  J  =  4.3  Hz),  114.0,  (d,  J  =  2.9  Hz),  107.8  (d,  J  =  26.9  Hz),  70.1,
63.9,  52.8,  49.6,  47.2,  46.4,  43.7,  35.8,  18.3,  16.2,  13.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２６Ｏ５Ｎ２ＦＳの計算値：４１３．１５４１；実測値：４１３．１５７３。
【０１１３】
ＯＴＢ−１２７
Ｎ−［［（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］フラン−２−カルボキサミド
【化７６】
2020122016.tif 000092
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.47  (s,  1  H),  7.42  (m,  1  H),  7.14  (d,
J  =  3.2  Hz,  1  H),  7.04  (m,  1  H),  6.87  (m,  2  H),  6.51  (m,  1  H),  4.85  (m,  1  H),  4.05  (m,  1  H),  3.81  (m,  4  H),  3.38  (m,  2  H),  3.15  (m,  2  H),  3.04  (m,  3  H),  2.70  (m,  1  H),  2.03  (m,  1  H).ＨＲ−
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２３Ｏ５Ｎ３ＦＳの計算値：４３６．１３３７；実測値：４３６．１３７１。
【０１１４】
ＯＴＢ−１３７
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化７７】
2020122016.tif 000093
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.79  (s,  1  H),  7.75  (s,  1  H),  7.30-7.25
(m,  1  H),  6.91-6.89  (m,  2  H),  5.07-5.02  (m,  1  H),  4.78  (d,  J  =  4.0  Hz,  2  H),  4.11  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.93-3.88  (m,  1  H),  3.82-3.76  (m,  1  H),  3.43-3.36  (m,  2  H),  3.24-2.91  (m,  4  H),  2.75-2.69  (m,  1  H),  2.04-2.02  (m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
１７Ｈ２１Ｏ３Ｎ５ＦＳの計算値：３９４．１３４４；実測値：３９４．１３２８。
【０１１５】
ＯＴＢ−１３８
（５Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化７８】
2020122016.tif 000094
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.65  (s,  2  H),  7.39  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.04-6.98  (m,  2  H),  5.15-5.09  (m,  1  H),  4.86  (dd,  J  =  14.0,
4.4  Hz,  1  H),  4.75  (dd,  J  =  14.0,  6.8  Hz,  1  H),  4.06  (dt,  J  =
9.2,  2.4  Hz,  1  H),  4.00-3.96  (m,  1  H),  3.86-3.82  (m,  1  H),  3.46-3.38  (m,  2  H),  3.29-3.08  (m,  3  H),  3.02-2.96  (m,  1  H),  2.76-2.71  (m,
1  H),  2.04-2.02  (m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｏ３Ｎ５ＦＳの計算値：３９４．１３４４；実測値：３９４．１３３８。
【０１１６】
ＯＴＢ−１４０
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化７９】
2020122016.tif 000095
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  8.24  (s,  1  H),  7.94  (s,  1  H),  7.35  (d,
J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.0-6.96  (m,  2  H),  5.02-4.99  (m,  1  H),  4.55  (d,  J  =  4.4  Hz,  2  H),  4.10  (dt,  J  =  8.8,  2.0  Hz,  1  H),  3.99-3.95
(m,  1  H),  3.86-3.82  (m,  1  H),  3.45-3.38  (m,  2  H),  3.29-3.09  (m,  3
H),  3.00-2.94  (m,  1  H),  2.77-2.71  (m,  1  H),  2.07-2.03  (m,  2  H).Ｈ
Ｒ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｏ３Ｎ５ＦＳの計算値：３９４．１３４４；実測値：３９４．１３３９。
【０１１７】
ＯＢＤ−００６
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化８０】
2020122016.tif 000096
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.52  (d,  J  =  15.0  Hz,  1  H),  7.16  (s,  1  H),  7.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  5.99  (s,  1  H),  4.78  (s,  1  H),
4.02  (t,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  3.88-3.56  (m,  3  H),  3.55-2.92  (m,  7  H),  2.77  (s,  1  H),  2.20  (t,  J  =  7.1  Hz,  3  H),  1.64  (dd,  J  =  14.9,  7.4  Hz,  2  H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
ＯＢＤ−００７
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（４−（１，１−ジオキシド−１，４−チアゼパン−４−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化８１】
2020122016.tif 000097
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.51  (d,  J  =  14.7  Hz,  1  H),  7.10  (d,  J  =  9.9  Hz,  2  H),  5.92  (s,  1  H),  4.78  (s,  1  H),  4.03  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  3.87-3.39  (m,  7  H),  3.27  (d,  J  =  5.7  Hz,  2  H),  2.39
(d,  J  =  6.2  Hz,  2  H),  2.20  (t,  J  =  7.2  Hz,  2  H),  1.64  (dd,  J
=  14.8,  7.4  Hz,  2  H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  3  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１９】
ＯＴＢ−１１０
（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２
−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチル=ブチレート
【化８２】
2020122016.tif 000098
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.36  (dd,  J  =  14.8  Hz,  4.0  Hz,  1  H),  7.09  (dd,  J  =  8.8  Hz,  2.4  Hz,  1  H),  7.04  (t,  J  =  10.4  Hz,  9.2  Hz,  1  H),  4.85  (m,  1  H),  4.37  (m,  1  H),  4.31  (m,  1  H),  4.08  (m,  1  H),  3.78  (m,  1  H),  3.37  (m,  4  H),  2.75  (m,  4  H),  2.34  (t,  J  =
7.6  Hz,  7.2  Hz,  2  H),  1.97  (m,  4  H),  1.64  (m,  2  H),  0.93  (t,  7.6  Hz,  J  =  7.2  Hz,  3  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  173.3,  155.4
(d,  J  =  243.5  Hz),  154.3,  134.5  (d,  J  =  8.3  Hz),  131.1  (d,  J  =
10.1  Hz),  128.2,  127.1,  120.0  (d,  J  =  4.9  Hz),  114.3  (d,  J  =  3.0
Hz),  108.4  (d,  J  =  26.8  Hz),  70.2,  64.0,  48.1,  47.4,  36.0,  32.1,  29.8,  18.4,  13.7.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２
８Ｏ４Ｎ２ＦＳの計算値：４１１．１７４８；実測値：４１１．１７８６。
【０１２０】
ＯＴＢ−１１３
（Ｒ）−５−［（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル］−３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］オキサゾリジン−２−オン
【化８３】
2020122016.tif 000099
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.65  (s,  2  H),  7.30  (d,  J  =  14.8  Hz,  1  H),  7.03  (m,  2  H),  5.10  (m,  1  H),  4.85  (dd,  J  =  14.0  Hz,  4.8  Hz,  1  H),  4.74  (dd,  J  =  14.0  Hz,  7.2  Hz,  1  H),  4.06  (t,  J  =  9.2
Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.97  (m,  1  H),  3.37  (t,  J  =  6.0  Hz,  6.0  Hz,
4  H),  2.73  (m,  4  H),  1.97  (m,  4  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:
155.2  (d,  J  =  243.5  Hz),  135.2,  134.4  (d,  J  =  8.1  Hz),  130.8  (d,
J  =  10.3  Hz),  119.8  (d,  J  =  4.9  Hz),  114.5  (d,  J  =  3.1  Hz),  108.4  (d,  J  =  26.6  Hz),  70.0,  56.3,  48.3,  47.9,  31.9,  29.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３Ｏ２Ｎ５ＦＳの計算値：３９２．１５５１；実測値：３９２．１５９０。
【０１２１】
ＯＴＢ−１１４
（Ｒ）−［３−［３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−５−オキサゾリジニル］メチルアセトアミド
【化８４】
2020122016.tif 000100
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.34  (m,  1  H),  7.02  (m,  2  H),  6.23  (m,
1  H),  4.75  (m,  1  H),  4.00  (t,  J  =  8.8  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.73  
(m,  2  H),  3.64  (m,  1  H),  3.36  (t,  J  =  6.4  Hz,  6.0  Hz,  4  H),  2.73  (m,  4  H),  2.04  (s,  3  H),  1.97  (m,  4  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  171.4,  155.2  (d,  J  =  243.5  Hz),  154.4,  134.5,  130.2,  119.9,  114.3,  108.3  (d,  J  =  26.8  Hz),  71.9  ,  48.1,  47.8,  42.0,  31.9,  29.7,
23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２５Ｏ３Ｎ３Ｆ
Ｓの計算値：３８２．１５９５；実測値：３８２．１６２０。
【０１２２】
ＯＴＢ−１１７
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］フラン−２−カルボキサミド
【化８５】
2020122016.tif 000101
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.47  (s,  1  H),  7.36  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.14  (d,  J  =  3.2  Hz,  1  H),  7.01  (m,  2  H),  6.78  (m,  1  H),
6.51  (m,  1  H),  4.84  (m,  1  H),  4.05  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.88  (m,  1  H),  3.80  (m,  2  H),  3.36  (t,  J  =  6.0  Hz,  6.0  Hz,  4  H),  2.73  (m,  4  H),  1.96  (m,  4  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  159.0,  155.2  (d,  J  =  243.6  Hz),  154.3,  147.1,  144.5,  134.3,  130.9,  119.8,  115.1,  114.3  (d,  J  =  3.0  Hz),  112.3,  108.4  (d,  J  =  26.8  Hz),
71.9,  47.9,  41.5,  31.9,  29.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ
］＋  Ｃ２１Ｈ２５Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：４３４．１５４４；実測値：４３４．１５８１。
【０１２３】
ＯＴＢ−１１８
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化８６】
2020122016.tif 000102
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.54  (m,  1  H),  7.52  (m,  1  H),  7.34  (m,
1  H),  7.10  (m,  1  H),  7.04  (m,  1  H),  7.00  (m,  1  H),  6.57  (t,  J
=  6.0  Hz,  6.0  Hz,  1  H),  4.86  (m,  1  H),  4.07  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  4.07  (m,  1  H),  3.82  (m,  2  H),  3.36  (t,  J  =  6.0  Hz,
6.0  Hz,  4  H),  2.74  (m,  4  H),  1.96  (m,  4  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  162.7,  155.2  (d,  J  =  243.5  Hz),  154.5,  137.9,  130.8,  128.7,  127.8,  119.8,  114.5  (d,  J  =  3.0  Hz),  108.5  (d,  J  =  26.8  Hz),  72.1,  48.0,  42.5,  31.9,  29.6.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ２１Ｈ２５Ｏ４Ｎ４ＦＳ２の計算値：４５０．１３１６；実測値：４５０．１３５６。
【０１２４】
ＯＴＢ−１２０
（Ｒ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ブタン−１−スルホンアミド
【化８７】
2020122016.tif 000103
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.42  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.08  (m,  2  H),  4.94  (m,  1  H),  4.79  (m,  1  H),  4.04  (t,  J  =  8.8  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.93  (m,  1  H),  3.55  (m,  1  H),  3.43  (m,  5  H),  3.07  (m,  2
H),  2.76  (m,  4  H),  2.01  (m,  4  H),  1.80  (m,  2  H),  1.45  (m,  2  H),  0.95  (t,  J  =  7.6  Hz,  7.2  Hz,  3  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:
155.2  (d,  J  =  243.6  Hz),  154.2,  134.5,  130.7,  119.8  (d,  J  =  4.9  Hz),  114.5  (d,  J  =  3.0  Hz),  108.5  (d,  J  =  26.8  Hz),  71.5,  53.1,  47.9,  47.4,  45.5,  31.9,  29.6,  25.6,  21.5,  13.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ
）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ３１Ｏ４Ｎ３ＦＳ２の計算値：４６０．１７３５；実測値：４６０．１７７８。
【０１２５】
ＯＴＢ−１２１
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］ピバルアミド
【化８８】
2020122016.tif 000104
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.39  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.04  (m,  2  H),  6.11  (m,  1  H),  4.74  (m,  1  H),  4.00  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.76  (m,  1  H),  3.67  (m,  2  H),  3.39  (m,  4  H),  2.74  (m,  4
H),  1.98  (m,  4  H),  1.17  (s,  9  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  179.6,  155.2  (d,  J  =  243.6  Hz),  154.4,  134.3  (d,  J  =  8.0  Hz),  130.9
(d,  J  =  5.4  Hz),  128.8,  119.8  (d,  J  =  4.9  Hz),  114.2  (d,  J  =  2.9  Hz),  108.2  (d,  J  =  26.9  Hz),  72.0,  47.9,  47.8,  42.2,  38.9,  31.9,
29.6,  27.5.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ３１Ｏ３Ｎ３ＦＳの計算値：４２４．２０６５；実測値：４２４．２０９６。
【０１２６】
ＯＢＤ−００１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化８９】
2020122016.tif 000105
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.76  (d,  J  =  17.6  Hz,  2  H),  7.41-7.09  (m,  1  H),  7.11-6.73  (m,  2  H),  5.04  (d,  J  =  3.0  Hz,  1  H),  4.78  (d,  J  =  3.4  Hz,  2  H),  4.12  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.88  (dd,  J  =  9.2,  6.1  Hz,  1  H),  3.36  (t,  J  =  6.0  Hz,  3  H),  2.92-2.59  (m,  4  H),  2.01  (dd,  J  =  27.9,  7.3  Hz,  4  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
ＯＢＤ−００３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化９０】
2020122016.tif 000106
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.50  (s,  2  H),  7.03  (d,  J  =  6.1  Hz,  1
H),  5.99  (s,  1  H),  4.77  (d,  J  =  5.7  Hz,  1  H),  4.02  (t,  J  =  9.0  Hz,  2  H),  3.70  (ddd,  J  =  20.7,  15.2,  7.7  Hz,  4  H),  3.48  (s,  4
H),  2.95-2.68  (m,  4  H),  2.20  (t,  J  =  7.2  Hz,  3  H),  2.06  (d,  J  =  6.1  Hz,  4  H),  1.64  (dd,  J  =  14.8,  7.4  Hz,  4  H),  0.91  (t,  J  =
7.4  Hz,  4  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
ＯＢＤ−００８
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化９１】
2020122016.tif 000107
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  8.24  (s,  1  H),  7.97  (s,  1  H),  7.00  (s,
2  H),  5.12-4.91  (m,  1  H),  4.56  (d,  J  =  4.7  Hz,  2  H),  4.24-3.83  (m,  2  H),  3.38  (t,  J  =  6.0  Hz,  4  H),  2.95-2.59  (m,  4  H),  1.98  (s,  5  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
ＯＴＢ−１２４
（Ｓ）−Ｎ−［［３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル］メチル］アセトアミド
【化９２】
2020122016.tif 000108
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.46  (dd,  J  =  2.8  Hz,  14.8  Hz,  1  H),  7.14  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  7.07  (m,  1  H),  6.15  (m,  1  H),  4.78  (m,  1  H),  4.03  (t,  J  =  9.2  Hz,  8.8  Hz,  1  H),  3.74  (m,  3
H),  3.31  (m,  1  H),  3.18  (m,  4  H),  2.98  (m,  2  H),  2.17  (m,  4  H),  2.03  (s,  3  H).  13C-NMR  (125  MHz,  CDCl3)  δ:  171.0,  154.2,  134.0,  128.5,  127.3,  122.6,  113.9,  108.1  (d,  J  =  26.9  Hz),  71.9,  53.1,  51.7,  47.7,  42.0,  29.7,  25.0,  23.2.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２５Ｏ４Ｎ３ＦＳの計算値：３９８．１５４４；実測値：３９８．１５４０。
【０１３０】
ＯＢＤ−００２
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化９３】
2020122016.tif 000109
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.92-7.67  (m,  2  H),  7.32  (d,  J  =  16.8  Hz,  1  H),  7.12  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  6.96  (d,  J  =  8.1  Hz,  1  H),  5.07  (s,  1  H),  4.81  (d,  J  =  4.0  Hz,  2  H),  4.15  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  4.01-3.83  (m,  1  H),  3.32  (d,  J  =  14.2  Hz,  5  H),  3.11-2.87  (m,  2  H),  2.59  (s,  2  H),  2.19  (s,  4  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３１】
ＯＢＤ−００４
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化９４】
2020122016.tif 000110
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.44  (dd,  J  =  14.7,  2.4  Hz,  1  H),  7.19-6.99  (m,  2  H),  6.44  (s,  1  H),  4.84-4.71  (m,  1  H),  4.02  (t,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  3.78  (dd,  J  =  9.0,  6.6  Hz,  1  H),  3.66  (t,  J  =  4.6
Hz,  2  H),  3.38-3.09  (m,  6  H),  2.99  (dd,  J  =  12.6,  6.3  Hz,  2  H),
2.20  (dd,  J  =  9.4,  5.3  Hz,  6  H),  1.71-1.56  (m,  2  H),  0.91  (dd,  J  =  9.6,  5.1  Hz,  3  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
ＯＢＤ−００９
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１−オキシド−１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化９５】
2020122016.tif 000111
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  8.24  (s,  1  H),  7.93  (s,  1  H),  7.41-7.20
(m,  1  H),  7.19-6.92  (m,  2  H),  5.10-4.92  (m,  1  H),  4.56  (d,  J  =  4.7  Hz,  2  H),  4.12  (t,  J  =  9.0  Hz,  1  H),  3.97  (dd,  J  =  9.2,  6.2
Hz,  1  H),  3.28  (dd,  J  =  13.0,  6.9  Hz,  2  H),  3.12  (dd,  J  =  12.5,  5.9  Hz,  4  H),  3.02-2.83  (m,  2  H),  2.22-1.99  (m,  5  H),  1.26  (d,  J  =  9.4  Hz,  4  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
ＯＴＢ−２２７
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−６−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化９６】
2020122016.tif 000112
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.36  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.05  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.60  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  6.35  (brs,  1  H),  4.76-4.74  (m,  1  H),  4.56-4.54  (m,  2  H),  4.00  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.76-3.65  (m,  2  H),  3.62-3.57  (m,  1  H),  3.43  (d,  J  =  12.0  Hz,  2
H),  2.93-2.87  (m,  1  H),  2.74  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  2.09  (s,  1
H),  2.03  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  171.1,  154.5,  151.8  (d,  J  =  238.5  Hz),  131.9  (d,  J  =  11.8  Hz),  129.2  (d,  J  =  9.5  Hz),  115.2  (d,  J  =  6.2  Hz),  114.7  (d,  J  =  2.8  Hz),  108.0  (d,  J  =
24.9  Hz),  71.9,  60.8,  47.8,  41.9,  29.4,  25.3,  23.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ−
ＴＯＦ＋）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３６６．１２８８；実測値：３６６．１２７７。
【０１３４】
ＯＴＢ−５０１
（Ｒ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化９７】
2020122016.tif 000113
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.39  (d,  J  =  12.8  Hz,  1  H),  7.16  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.90  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.74  (m,  1  H),  4.43  (s,  2  H),  3.99-3.96  (m,  3  H),  3.79-3.75  (m,  1  H),  3.48  (d,  J  =
13.2  Hz,  2  H),  2.21-2.10  (m,  6  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２Ｏ３ＦＳの計算値：３３９．１１７９；実測値：３３９．１１６９。
【０１３５】
ＯＴＢ−５０２
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化９８】
2020122016.tif 000114
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.36  (dd,  J  =  15.2,  2.4  Hz,  1  H),  7.06
(dd,  J  =  8.8,  1.8  Hz,  1  H),  6.83  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  6.18  (s,  1  H),  4.77-4.75  (m,  1  H),  4.40  (s,  2  H),  4.00  (t,  J  =  8.8  Hz,
1  H),  3.76-3.72  (m,  2  H),  3.68-3.62  (m,  1  H),  3.37  (d,  J  =  12.8
Hz,  2  H),  2.26-2.04  (m,  6  H),  2.02  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  171.1,  154.5,  152.8  (d,  J  =  241.7  Hz),  132.2  (d,  J  =  8.6
Hz),  130.2  (d,  J  =  10.4  Hz),  118.1  (d,  J  =  5.0  Hz),  114.7,  108.4
(d,  J  =  27.2  Hz),  71.9  ,  57.4,  47.8,  42.0,  30.2,  28.4,  23.1.ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ３ＦＳの計算値：３８０．１４４４；実測値：３８０．１４３５。
【０１３６】
ＯＴＢ−５０４
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化９９】
2020122016.tif 000115
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.80  (s,  1  H),  7.76  (s,  1  H),  7.24  (m,
1  H),  6.96  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.83  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  5.07-5.04  (m,  1  H),  4.79  (s,  2  H),  4.40  (s,  2  H),  4.11  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  3.90-3.87  (m,  1  H),  3.42  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  2.20-2.07  (m,  6  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２
１Ｎ５Ｏ２ＦＳの計算値：３９０．１４００；実測値：３９０．１３８５。
【０１３７】
ＯＴＢ−２３６
Ｎ−（（（Ｒ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化１００】
2020122016.tif 000116
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.47-7.41  (m,  1  H),  7.13  (d,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  7.02  (t,  J  =  9.6  Hz,  1  H),  4.76-4.70  (m,  1  H),  4.34  (s,
2  H),  4.08  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.76  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.29-3.26  (m,  2  H),  3.11  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  2.93  (s,  3  H),  2.11  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  2.02  (s,  4  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＦＳ２の計算値：４１６．１１１４；実測値：４１６．１０９７。
【０１３８】
ＯＴＢ−２３７
（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化１０１】
2020122016.tif 000117
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.36  (d,  J  =  15.2  Hz,  1  H),  7.07  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.81  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.18  (brs,  1  H),  4.74  (brs,  1  H),  4.39  (s,  2  H),  4.01  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.76
(t,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  3.69  (s,  3  H),  3.56-3.51  (m,  1  H),  3.33  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  2.18-2.07  (m,  6  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＦＳの計算値：３９６．１３９３；実測値：３９６．１３８８。
【０１３９】
ＯＢＤ−０１６
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化１０２】
2020122016.tif 000118
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.18  (s,  1  H),  7.42  (d,  J  =  16.0  Hz,
1  H),  7.35-6.88  (m,  2  H),  4.71  (s,  1  H),  4.35  (s,  2  H),  4.07  (t,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  3.77-3.57  (m,  1  H),  3.51-3.27  (m,  2  H),  3.12
(d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  2.09  (dd,  J  =  20.9,  12.2  Hz,  8  H),  1.47
(dd,  J  =  14.0,  7.1  Hz,  2  H),  0.80  (dd,  J  =  8.0,  6.7  Hz,  3  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
ＯＢＤ−０２１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１０３】
2020122016.tif 000119
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ:  8.57  (s,  1  H),  8.01  (s,  1  H),  7.36  (dd,  J  =  15.8,  2.1  Hz,  1  H),  7.18-6.92  (m,  2  H),  5.06  (dd,  J  =  8.9,  4.8  Hz,  1  H),  4.72-4.52  (m,  2  H),  4.36  (s,  2  H),  4.17  (t,  J  =
9.1  Hz,  1  H),  3.84  (dt,  J  =  49.3,  24.7  Hz,  1  H),  3.12  (d,  J  =
12.8  Hz,  2  H),  2.16  (s,  1  H),  2.11  (s,  1  H),  2.04  (s,  4  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
ＯＴＢ−５０６
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０４】
2020122016.tif 000120
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.37  (d,  J  =  13.6  Hz,  1  H),  7.07  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  6.85  (brs,  1  H),  6.22  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  4.79-4.73  (m,  1  H),  4.41  (brs,  2  H),  3.99  (t,  J  =  7.2  Hz,  1  H),  3.77-3.64  (m,  3  H),  3.39  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  2.20-2.09  (m,  6  H),  1.43-1.37  (m,  1  H),  0.98-0.90  (m,  2  H),  0.82-0.75  (m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ３ＦＳの計算値：４０６．１５９５；実測値：４０６．１５２７。
【０１４２】
ＯＴＢ−５０７
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化１０５】
2020122016.tif 000121
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.45  (d,  J  =  12.4  Hz,  1  H),  7.17  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  7.05  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H)  5.95  (m,  1  H),  4.78  (m,  1  H),  4.51  (brs,  2  H),  4.00  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.84-3.74  (m,  3  H),  3.66  (m,  2  H),  3.02  (m,  1  H),  2.28-2.15  (m,  10  H),  1.95  (m,  1  H),  1.85  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  175.9,  154.3,  153.0  (d,  J  =  242.9  Hz),  131.2,  127.0,  118.6  (d,  J  =  4.4  Hz),  114.5  (d,  J  =  2.9  Hz),  108.3  (d,  J  =  27.1  Hz),  71.9,  58.2,  47.7,  41.9,  39.6,  30.3,  28.3,  25.4,  25.3,  18.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ３ＳＦの計算値：４２０．１７５７；実測値：４２０．１７３６。
【０１４３】
ＯＴＢ−５１０
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１０６】
2020122016.tif 000122
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.08  (m,  2  H),  6.00  (m,  1  H),  4.76  (m,
1  H),  4.24  (brs,  2  H),  3.97  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.75-3.60  (m,
3  H),  3.38  (m,  2  H),  2.21  (m,  2  H),  2.14  (s,  4  H),  2.03  (s,  3
H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  171.2,  155.3  (dd,  J  =  241.5,  9.5
Hz),  154.1,  130.6  (t,  J  =  13.6  Hz),  122.9  (t,  J  =  12.4  Hz),  102.9  (dd,  J  =  20.7,  11.3  Hz),  71.9,  60.4,  47.4,  41.9,  33.7,  29.2,  23.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：３
９８．１３５０；実測値：３９８．１３２９。
【０１４４】
ＯＴＢ−５１２
（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化１０７】
2020122016.tif 000123
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.09  (m,  2  H),  5.08  (m,  1  H),  4.76  (m,
1  H),  4.24  (brs,  2  H),  3.98  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.75-3.50  (m,
6  H),  3.38  (m,  2  H),  2.20  (m,  2  H),  2.14  (s,  4  H).13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  157.5,  155.3  (dd,  J  =  241.6,  9.4  Hz),  153.9,  130.7  (t,  J  =  13.6  Hz),  122.9  (t,  J  =  12.3  Hz),  102.9  (dd,  J  =  20.7,  11.3  Hz),  71.8,  60.4,  52.6,  47.3,  43.6,  33.7,  29.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＦ２の計算値：４１４．１２９４；実測値：４１４．１２７８。
【０１４５】
ＯＴＢ−５１１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１０８】
2020122016.tif 000124
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.78  (s,  1  H),  7.76  (s,  1  H),  6.94  (d,
J  =  11.6  Hz,  2  H),  5.07-5.04  (m,  1  H),  4.79  (d,  J  =  3.6  Hz,  2
H),  4.20  (brs,  2  H),  4.09  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.88-3.83  (m,  1
H),  3.32  (d,  J  =  12.8  Hz,  2  H),  2.19-2.11  (m,  6  H).  13C-NMR  (100
MHz,  CDCl3)  δ:  155.3  (d,  J  =  242.1  Hz),  155.2  (d,  J  =  242.1  Hz),  153.1,  134.5,  129.9  (t,  J  =  13.6  Hz),  125.1,  123.3  (t,  J  =  12.3
Hz),  103.3  (dd,  J  =  20.7,  11.2  Hz),  70.3,  60.4,  52.0,  47.2,  33.8,
29.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｎ５Ｏ２ＳＦ２の計算
値：４０８．１３００；実測値：４０８．１２９５。
【０１４６】
ＯＴＢ−５０８
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１０９】
2020122016.tif 000125
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.05  (m,  2  H),  6.12  (m,  1  H),  4.76  (m,
1  H),  4.21  (brs,  2  H),  3.95  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.72-3.65  (m,
3  H),  3.34  (m,  2  H),  2.21-2.12  (m,  6  H),  1.37  (m,  1  H),  0.99-0.75  (m,  4  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  174.8,  155.3  (dd,  J  =  241.7,  9.5  Hz),  154.2,  130.5  (t,  J  =  13.6  Hz),  123.0  (t,  J  =  12.5  Hz),  103.0  (dd,  J  =  20.8,  11.4  Hz),  72.1,  60.4,  47.5,  41.9,  33.8,  29.2,  14.6,  7.8,  7.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３Ｏ
３ＳＦ２の計算値：４２０．１５０６；実測値：４２４．１４８４。
【０１４７】
ＯＴＢ−５０９
Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化１１０】
2020122016.tif 000126
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.09  (m,  2  H),  5.78  (m,  1  H),  4.75  (m,
1  H),  4.23  (brs,  2  H),  3.97  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.73  (m,  1  H),  3.65  (m,  2  H),  3.36  (m,  2  H),  2.99  (m,  1  H),  2.27-2.14  (m,  9
H),  1.97  (m,  1  H),  1.85  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  176.0,  155.3  (dd,  J  =  243.4,  9.5  Hz),  154.1,  130.6  (t,  J  =  13.5  Hz),  122.9  (t,  J  =  12.2  Hz),  102.9  (dd,  J  =  20.7,  11.4  Hz),  72.0,  60.4,  47.5,  41.8,  33.7,  29.2,  25.4,  25.3,  18.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：４３８．１６６３；実測値：４３８．１６４２。
【０１４８】
ＯＴＢ−５０３
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１１１】
2020122016.tif 000127
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.45  (dd,  J  =  16.0,  2.8  Hz,  1  H),  7.12
(dd,  J  =  8.8,  2.0  Hz,  1  H),  6.83  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  6.14  (s,  1  H),  4.78-4.77  (m,  1  H),  4.61  (s,  2  H),  4.00  (t,  J  =  8.8  Hz,
1  H),  3.77-3.64  (m,  3  H),  3.45  (d,  J  =  9.6  Hz,  2  H),  2.85  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  2.22-2.20  (m,  2  H),  2.03  (s,  3  H),  1.92-1.88  (
m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３Ｎ３Ｏ４ＦＳの計算値：３９６．１３８８；実測値：３９６．１３７９。
【０１４９】
ＯＴＢ−５０５
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１２】
2020122016.tif 000128
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.79  (s,  1  H),  7.75  (s,  1  H),  7.30  (dd,  J  =  15.2,  2.0  Hz,  1  H),  6.98  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.79  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.07-5.05  (m,  1  H),  4.79  (s,  2  H),  4.58  (s,  2
H),  4.12  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.91-3.89  (m,  1  H),  3.43  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  2.88-2.81  (m,  2  H),  2.21-2.18  (m,  2  H),  1.89-1.87
(m,  2  H).ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５
Ｏ３ＦＳの計算値：４０６．１３４９；実測値：４０６．１３３９。
【０１５０】
ＯＴＢ−５１３
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化１１３】
2020122016.tif 000129
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.12  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  5.97  (brs,
1  H),  4.77-4.75  (m,  1  H),  4.45  (s,  2  H),  3.97  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.74  (t,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  3.66  (t,  J  =  5.2  Hz,  2  H),  3.54  (d,  J  =  9.2  Hz,  2  H),  3.02  (m,  1  H),  2.91  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  2.26-2.11  (m,  6  H),  1.99-1.92  (m,  1  H),  1.87-1.85  (m,  3  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ４ＳＦ２の計算値：４５４．１６０６；実測値：４５４．１５８８。
【０１５１】
ＯＴＢ−５１４
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１１４】
2020122016.tif 000130
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.12  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  6.15  (brs,
1  H),  4.81-4.75  (m,  1  H),  4.45  (s,  2  H),  3.98  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.74-3.63  (m,  3  H),  3.56  (d,  J  =  9.2  Hz,  2  H),  2.92  (d,  J
=  12.4  Hz,  2  H),  2.20-2.17  (m,  2  H),  2.03  (s,  3  H),  1.89-1.83  (m,  2  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２２Ｎ３Ｏ４ＳＦ２の計
算値：４１４．１２９３；実測値：４１４．１２７５。
【０１５２】
ＯＢＤ−０１７
Ｎ−（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド
【化１１５】
2020122016.tif 000131
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.39  (dd,  J  =  15.8,  2.3  Hz,  1  H),  7.03
(d,  J  =  6.1  Hz,  2  H),  6.78  (t,  J  =  9.3  Hz,  1  H),  4.72  (s,  1  H),  4.55  (s,  2  H),  3.94  (t,  J  =  8.9  Hz,  1  H),  3.81-3.66  (m,  1  H),  3.58  (s,  2  H),  3.42  (d,  J  =  10.3  Hz,  2  H),  2.77  (d,  J  =  11.9
Hz,  2  H),  2.17  (dd,  J  =  25.1,  17.8  Hz,  4  H),  1.84  (d,  J  =  7.9
Hz,  2  H),  1.56  (dd,  J  =  14.5,  7.2  Hz,  2  H),  0.83  (t,  J  =  7.4  Hz,  3  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５３】
ＯＢＤ−０１８
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１６】
2020122016.tif 000132
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ:  12.17  (s,  1  H),  8.69  (d,  J  =  2.9  Hz,
1  H),  8.20  -  8.03  (m,  1  H),  7.44  (d,  J  =  16.2  Hz,  1  H),  7.28-7.02  (m,  2  H),  5.08  (dd,  J  =  8.5,  5.1  Hz,  1  H),  4.68-4.52  (m,  4  H),  4.20  (t,  J  =  9.1  Hz,  1  H),  3.91  (dd,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  1  H),
3.56  (d,  J  =  11.1  Hz,  2  H),  2.48  (d,  J  =  12.3  Hz,  2  H),  2.06  (d,  J  =  5.1  Hz,  2  H),  1.79  (d,  J  =  7.6  Hz,  2  H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
ＯＴＢ−２６０
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１７】
2020122016.tif 000133
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:7.38  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  7.04  (d,  J
=  8.0  Hz,  1  H),  6.55  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  4.72  (brs,  1  H),  4.02  (s,  4  H),  3.99-3.89  (m,  3  H),  3.76-3.73  (m,  1  H),  3.42  (s,  4  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  154.8,  152.2  (d,  J  =  240.8  Hz),  135.9  (d,  J  =  11.7  Hz),  130.2  (d,  J  =  9.3  Hz),  114.6  (d,  J  =  5.2  Hz),  114.5  (d,  J  =  3.1  Hz),  107.6  (d,  J  =  23.8  Hz),  72.8,  66.8,  62.8,  46.7,  44.3,  36.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１８Ｆ
Ｎ２Ｏ３Ｓ：３２５．１０２２の計算値；実測値：３２５．１０１０。
【０１５５】
ＯＴＢ−２６１
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１１８】
2020122016.tif 000134
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.33  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  6.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.48  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.20  (brs,  1  H),  4.75-4.73  (m,  1  H),  3.98-3.96  (m,  5  H),  3.73-3.66  (m,  2  H),  3.62-3.57  (m,  1  H),  3.41  (s,  4  H),  2.01  (s,  3  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３６６．１２８８；実測値：３６６．１２７４。
【０１５６】
ＯＴＢ−２４１
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１１９】
2020122016.tif 000135
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.79  (s,  1  H),  7.75  (s,  1  H),  7.22  (dd,  J  =  13.6,  2.0  Hz,  1  H),  6.88  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.51  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.06-5.00  (m,  1  H),  4.78-4.77  (m,  2  H),  4.08  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.01  (s,  4  H),  3.89-3.85  (m,  1  H),  3.40  (s,
4  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  153.6,  152.0  (d,  J  =  243.1  Hz),  136.3  (d,  J  =  11.1  Hz),  134.5,  129.1  (d,  J  =  9.0  Hz),  125.1,  115.0  (d,  J  =  3.2  Hz),  114.5  (d,  J  =  5.2  Hz),  108.1  (d,  J  =  23.6  Hz),  70.4,  66.7,  52.1,  47.7,  44.3,  36.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：３７６．１２４４；実測値：３７６．１２３１。
【０１５７】
ＯＴＢ−５１６
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１２０】
2020122016.tif 000136
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.03  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  4.74-4.70  (m,  1  H),  4.18  (s,  4  H),  3.98  (dd,  J  =  12.8,  3.2  Hz,  1  H),  3.93-3.85  (m,  2  H),  3.75  (dd,  J  =  12.4,  4.0  Hz,  1  H),  3.41  (s,  4  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１７Ｎ２Ｏ３ＳＦ２の計算値：３４３．０９２２；実測値：３４３．０９１２。
【０１５８】
ＯＴＢ−５１５
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１２１】
2020122016.tif 000137
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.98  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  5.99  (brs,
1  H),  4.74-4.72  (m,  1  H),  4.16  (s,  4  H),  3.94  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.71-3.65  (m,  2  H),  3.61-3.55  (m,  1  H),  3.40  (s,  4  H),  2.01
(s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  171.1,  154.2,  152.6  (dd,  J
=  240.6,  11.1  Hz),  153.1,  134.5,  128.5  (t,  J  =  12.6  Hz),  124.7  (t,  J  =  13.3  Hz),  102.8  (dd,  J  =  18.2,  10.7  Hz),  71.9,  68.7,  47.6,  45.2,  42.0,  36.5,  23.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｎ３Ｏ３ＳＦ２の計算値：３８４．１１８８；実測値：３８４．１１６８。
【０１５９】
ＯＴＢ−２４２
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化１２２】
2020122016.tif 000138
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.00  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  5.16  (brs,  1  H),  4.81-4.67  (m,  1  H),  4.16  (s,  4  H),  3.94  (t,  J  =  8.8  Hz,
1  H),  3.68  (s,  3  H),  3.56-3.50  (m,  3  H),  3.40  (s,  4  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４００．１１４３；実測値：４００．１１２５。
【０１６０】
ＯＴＢ−２４５
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１２３】
2020122016.tif 000139
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.77  (s,  1  H),  7.74  (s,  1  H),  6.87  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  5.03-5.01  (m,  1  H),  4.77-4.76  (m,  2  H),  4.15
(s,  4  H),  4.06  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.86-3.82  (m,  1  H),  3.41  (s,  4  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ２Ｓの
計算値：３９４．１１４９；実測値：３９４．１１２９。
【０１６１】
ＯＴＢ−２４３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１２４】
2020122016.tif 000140
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.98  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  6.25-6.24
(m,  1  H),  4.77-4.71  (m,  1  H),  4.16  (s,  4  H),  3.92  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.71  -  3.56  (m,  3  H),  3.40  (s,  4  H),  1.40-1.38  (m,  1  H),  1.04-0.87  (m,  2  H),  0.82-0.73  (m,  2  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：４１０．１３５０；実測値：４１０．１３３１。
【０１６２】
ＯＴＢ−２４４
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化１２５】
2020122016.tif 000141
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.99  (d,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  5.83  (brs,  1  H),  4.82-4.68  (m,  1  H),  4.17  (s,  4  H),  3.93  (t,  J  =  8.8  Hz,
1  H),  3.72-3.64  (m,  3  H),  3.40  (s,  4  H),  3.03-2.96  (m,  1  H),  2.26-1.85  (m,  6  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３
Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１５０６；実測値：．４２４．１４８３
【０１６３】
ＯＴＢ−２０１
（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１２６】
2020122016.tif 000142
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:7.42  (dd,  J  =  14.0,  2.0  Hz,  1  H),  7.03  (dd,  J  =  8.8,  2.0  Hz,  1  H),  6.62  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  4.85  (s,
4  H),  4.73  (m,  1  H),  4.17  (s,  4  H),  4.00-3.95  (m,  2  H),  3.93-3.89  (m,  1  H),  3.77-3.74  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  155.2,
152.3  (d,  J  =  240.7  Hz),  135.9  (d,  J  =  11.3  Hz),  130.4  (d,  J  =
8.9  Hz),  114.7  (d,  J  =  3.0  Hz),  114.6  (d,  J  =  5.6  Hz),  107.8  (d,  J  =  23.8  Hz),  81.3,  73.2,  63.1,  62.9,  46.9,  40.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１８ＦＮ２Ｏ４の計算値：３０９．１２５１；実測値：３０９．１２６９。
【０１６４】
ＯＴＢ−２０２
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１２７】
2020122016.tif 000143
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ:  7.35  (d,  J  =  14.1  Hz,  1  H),  7.00  (d,  J  =  8.7  Hz,  1  H),  6.51  (t,  J  =9.0  Hz,  1  H),  6.03(s,  1  H),  4.84  (s,  4  H),  4.74  (m,  1  H),  4.12  (s,  4  H),  3.99  (t,  J  =8.7  Hz,  1  H),  3.73-3.69  (m,  2  H),  3.61  (m,  1  H),  2.02  (s,  3  H).  13C-NMR  (100
MHz,  CDCl3)  δ:  171.4,  154.8,  152.4  (d,  J  =  240.8  Hz),  136.1  (d,  J  =  11.9  Hz),  130.1  (d,  J  =  9.2  Hz),  114.7  (d,  J  =  3.1  Hz),  114.6  (d,  J  =  5.0  Hz),  107.9  (d,  J  =  23.6  Hz),  81.2,  72.1,  63.1,  48.1,  42.2,  40.1,  23.4.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４の計算値：３５０．１５１６；実測値：３５０．１４９７。
【０１６５】
ＯＴＢ−２０３
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１２８】
2020122016.tif 000144
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.78  (s,  1  H),  7.75  (s,  1  H),  7.18  (d,
J  =  13.6  Hz,  1  H),  6.88  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.46  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.03  (m,  1  H),  4.83  (s,  4  H),  4.78  (m,  2  H),  4.10-4.07  (m,  5  H),  3.91-3.85  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  153.6,  152.1  (d,  J  =  241.4  Hz),  136.1  (d,  J  =  10.6  Hz),  134.5,  129.2  (d,  J  =  9.3  Hz),  125.1,  115.0  (d,  J  =  2.9  Hz),  114.5  (d,  J  =  4.7
Hz),  108.1  (d,  J  =  23.7  Hz),  81.0,  70.4,  62.9,  52.1,  47.7,  39.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３の計算値：３６０．１４７２；実測値：３６０．１４５１。
【０１６６】
ＯＴＢ−２０４
（Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フ
ルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１２９】
2020122016.tif 000145
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.65  (s,  2  H),  7.31  (d,  J  =  14.4,  2.4
Hz,1  H),  6.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.59  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.14-5.07  (m,  1  H),  4.88-4.83  (m,  5  H),  4.77-4.71  (m,  1  H),  4.16
(s,  4  H),  4.07-4.02  (m,  1  H),  3.98-3.92  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  158.99,  154.38,  147.08,  144.53,  135.18,  115.11,  114.43,  112.30,  107.91,  107.87,  81.04,  71.85,  70.04,  62.91,  48.38,  48.02,  41.57,  39.85.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３の計算値
：３６０．１４７２；実測値：３６０．１４５１。
【０１６７】
ＯＴＢ−２０５
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）フラン−２−カルボキサミド
【化１３０】
2020122016.tif 000146
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.46  (s,  1  H),  7.32  (dd,  J  =  14.0,  2.4
Hz,  1  H),  7.14  (d,  J  =  3.2  Hz,  1  H),  7.00  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.81  (t,  J  =  6.4  Hz,  1  H),  6.51  (d,  J  =  3.2  Hz,  1  H),  6.45
(t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.83  (brs,  5  H),  4.08  (s,  4  H),  4.03  (t,
J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.92-3.85  (m,  1  H),  3.79-3.73  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  159.2,  154.6,  152.4  (d,  J  =  240.8  Hz),  147.3,  144.7,  136.5,  130.5  (d,  J  =  9.4  Hz),  115.3,  114.7  (d,  J  =  3.1  Hz),  112.5,  109.9,  107.9  (d,  J  =  23.9  Hz),  81.2,  72.1,  63.1,  48.2,  41.8,  40.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５の計算
値：４０２．１４６５；実測値：４０２．１５６１。
【０１６８】
ＯＴＢ−２０６
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１３１】
2020122016.tif 000147
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.53  (d,  J  =  3.2  Hz,  1  H),  7.50  (d,  J
=  4.8  Hz,  1  H),  7.32  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  7.09-6.96  (m,  2  H),  6.66  (m,  1  H),  6.45  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.82  (s,  4  H),  4.09-4.01  (m,  6  H),  3.81-3.79  (m,  1  H),  3.78-3.73  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  162.9,  154.7,  152.5  (d,  J  =  241.1  Hz),  150.1,  140
.8,  138.1,  130.9,  128.9,  128.0,  114.9  (d,  J  =  2.8  Hz),  114.2  (d,  J
=  3.2  Hz),  108.1  (d,  J  =  23.9  Hz),  81.20  72.2,  63.2,  48.3,  42.7,
40.0.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値
：４１８．１２３７；実測値：４１８．１３３１。
【０１６９】
ＯＴＢ−２２２
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化１３２】
2020122016.tif 000148
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.44-7.35  (m,  1  H),  7.07-  6.97  (m,  1  H),  6.69-6.59  (m,  1  H),  4.98-4.91  (m,  1  H),  4.85  (s,  4  H),  4.81-4.75
(m,  1  H),  4.24-4.14  (m,  4  H),  4.13-4.09  (m,  1  H),  4.06-3.98  (m,  1
H),  3.92-3.86  (m,  1  H),  3.63-3.53  (m,  1  H),  3.47-3.36  (m,  1  H),  3.03  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ:  154.5,  151.7  (d,  J  =  237.7  Hz),  135.9  (d,  J  =  11.0  Hz),  130.5  (d,  J  =  9.4  Hz),  115.2  (d,  J  =  5.4  Hz),  115.1  (d,  J  =  2.8  Hz),  107.3  (d,  J  =  23.8  Hz),  80.2,  71.7,  62.7,  47.6,  45.5.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６
Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：３８６．１１８６；実測値：３８６．１１８５。
【０１７０】
ＯＴＢ−２２３
（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化１３３】
2020122016.tif 000149
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.39  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.61  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.11  (brs,  1  H),  4.84  (s,  4  H),  4.73  (brs,  1  H),  4.16  (s,  4  H),  3.99  (t,  J  =  8.8
Hz,  1  H),  3.77-3.75  (m,  1  H),  3.68  (s,  3  H),  3.64-3.60  (m,  1  H),
3.55-3.50  (m,  1  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５の計算値：３６６．１４６５；実測値：３６６．１４６６。
【０１７１】
ＯＴＢ−２３８
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１３４】
2020122016.tif 000150
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.35  (dd,  J  =  14.0,  2.4  Hz,  1  H),  7.00
(d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.51  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  6.13  (brs,  1
H),  4.84  (s,  4  H),  4.75-4.73  (m,  1  H),  4.12  (s,  4  H),  3.97  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.75-3.65  (m,  3  H),  1.39-1.36  (m,  1  H),  0.97-0.91  (m,  2  H),  0.79-0.75  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  174.8,
154.6,  151.6  (d,  J  =  240.8  Hz),  136.0  (d,  J  =  11.3  Hz),  129.8  (d,  J  =  9.2  Hz),  114.5  (d,  J  =  3.1  Hz),  114.6  (d,  J  =  3.1  Hz),  114.3  (d,  J  =  5.2  Hz),  107.8  (d,  J  =  23.8  Hz),  81.1,  72.1,  62.9,  47.9,  42.0,  39.9,  14.6,  7.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４の計算値：３７６．１６７３；実測値：３７６．１６５２。
【０１７２】
ＯＴＢ−２３９
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化１３５】
2020122016.tif 000151
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.49  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.85  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.82  (brs,  1  H),  4.86  (s,  4  H),  4.76  (brs,  1  H),  4.27  (s,  4  H),  4.00  (t,  J  =  9.2
Hz,  1  H),  3.78-3.65  (m,  3  H),  3.03-2.99  (m,  1  H),  2.26-2.13  (m,  4
H),  1.99-1.85  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  176.0,  154.5,
152.1  (d,  J  =  240.9  Hz),  136.0  (d,  J  =  11.2  Hz),  129.8  (d,  J  =
9.2  Hz),  114.4  (d,  J  =  3.1  Hz),  114.3  (d,  J  =  5.2  Hz),  107.7  (d,  J  =  23.9  Hz),  81.1,  71.9,  62.8,  47.9,  41.9,  39.7,  25.4,  25.3,  18.2.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４の計算値：３９０．１８２９；実測値：３９０．１８０８。
【０１７３】
ＯＴＢ−２２９
（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン
【化１３６】
2020122016.tif 000152
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.03  (d,  J  =  10.8  Hz,  2  H),  4.82  (s,  4  H),  4.72  (brs,  1  H),  4.28  (s,  4  H),  3.99-3.85  (m,  3  H),  3.75-3.72  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  154.6,  152.6  (dd,  J  =  240.2,  10.8  Hz),  128.9  (t,  J  =  12.8  Hz),  124.3  (t,  J  =  13.3  Hz),  102.8  (dd,  J  =  18.2,  10.7  Hz),  81.0,  72.9,  64.9,  62.6,  46.3,  40.8.ＨＲ
ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１５Ｈ１７Ｆ２Ｎ２Ｏ４の計算値：３２７．１１５６；実測値：３２７．１１３５。
【０１７４】
ＯＴＢ−２３０
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１３７】
2020122016.tif 000153
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.97  (d,  J  =  10.0  Hz,  2  H),  6.49  (brs,
1  H),  4.81  (s,  4  H),  4.75  (brs,  1  H),  4.27  (s,  4  H),  3.94  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.70-3.63  (m,  3  H),  2.02  (s,  3  H).  13C-NMR  (100
MHz,  CDCl3)  δ:  171.2,  154.2,  152.5  (dd,  J  =  240.5,  10.9  Hz),  128.6  (t,  J  =  12.6  Hz),  124.5  (t,  J  =  13.4  Hz),  102.8  (dd,  J  =  18.2,
10.6  Hz),  80.9,  71.9,  64.9,  47.5,  41.9,  40.8,  23.1.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）
：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：３６８．１４２２；実測値：３６８．１４１８。
【０１７５】
ＯＴＢ−２３１
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
【化１３８】
2020122016.tif 000154
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.04  (d,  J  =  10.8  Hz,  2  H),  5.08  (brs,
1  H),  4.83  (s,  4  H),  4.74  (brs,  1  H),  4.34  (s,  4  H),  3.96  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.72-3.51  (m,  6  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:
157.5,  154.0,  152.6  (dd,  J  =  240.4,  10.9  Hz),  128.7  (t,  J  =  12.8
Hz),  124.5  (t,  J  =  13.5  Hz),  102.8  (dd,  J  =  23.3,  15.7  Hz),  80.9,  71.7,  64.8,  52.6,  47.4,  43.6,  40.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］
＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５の計算値：３８４．１３７１；実測値：３８４．１３６７。
【０１７６】
ＯＴＢ−２３２
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【化１３９】
2020122016.tif 000155
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ:  7.8  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  4.74-4.69
(m,  5  H),  4.23  (s,  4  H),  4.06  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.74-3.70  (m,  1  H),  3.31-3.27  (m,  2  H),  2.94  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,  DMSO-d6)  δ:  154.3,  152.2  (dd,  J  =  237.8,  11.3  Hz),  129.5  (t,  J  =  13.0  Hz),  124.4  (t,  J  =  13.6  Hz),  102.9  (dd,  J  =  18.2,  10.5  Hz),  80.0,  71.8,  64.7,  47.4,  45.5,  40.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
１６Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４０４．１０９２；実測値：４０４．１０８７。
【０１７７】
ＯＴＢ−２３３
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
【化１４０】
2020122016.tif 000156
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.98  (d,  J  =  10.0  Hz,  2  H),  6.36  (brs,
1  H),  4.82  (s,  4  H),  4.75  (brs,  1  H),  4.28  (s,  4  H),  3.93  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.72-3.65  (m,  3  H),  1.42-1.40  (m,  1  H),  0.96-0.88  (m,  2  H),  0.77-0.75  (m,  2  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  174.9,
154.4,  152.5  (dd,  J  =  240.4,  10.3  Hz),  128.6  (t,  J  =  12.7  Hz),  124.4  (t,  J  =  13.4  Hz),  102.8  (dd,  J  =  18.2,  10.6  Hz),  80.9,  72.2,
64.8,  47.6,  41.9,  40.8,  14.5,  7.7.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：３９４．１５７８；実測値：３９４．１５７５。
【０１７８】
ＯＴＢ−２３４
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
【化１４１】
2020122016.tif 000157
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.77  (s,  1  H),  7.75  (s,  1  H),  6.86  (d,
J  =  11.6  Hz,  2  H),  5.03-5.02  (m,  1  H),  4.81  (s,  4  H),  4.77-4.76
(m,  2  H),  4.27  (s,  4  H),  4.06  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.86-3.82  (m,  1  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  153.2,  152.4  (dd,  J  =  240.7,
11.0  Hz),  134.5,  127.8  (t,  J  =  12.8  Hz),  125.1,  124.8  (t,  J  =  13.3  Hz),  103.1  (dd,  J  =  18.1,  10.7  Hz),  80.9,  70.4,  64.8,  52.0,  47.3,  40.8.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３の計算値：３７８．１３７８；実測値：３７８．１３６５。
【０１７９】
ＯＴＢ−２４０
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
【化１４２】
2020122016.tif 000158
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.00  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  5.87  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  4.82  (s,  4  H),  4.77-4.71  (m,  1  H),  4.28  (s,  4
H),  3.94  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.72-3.64  (m,  3  H),  3.03-2.99  (m,
1  H),  2.26-2.13  (m,  4  H),  1.99-1.82  (m,  2  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４の計算値：４０８．１７３５；実測値：４０８．１７１６。
【０１８０】
ＯＴＢ−７０１
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１４３】
2020122016.tif 000159
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.38  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.09  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.58  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.76  (m,  2  H),  4.30  (s,  4  H),  4.10  (s,  4  H),  3.76  (m,  1  H),  3.54  (m,  2  H),  1.96  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  172.6,  155.4,  153.2,  150.8,  135.6,  130.5,  114.4,  107.3,  72.0,  62.2,  55.0,  48.0,  41.7,  37.2,  21.0.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２２ＦＮ４Ｏ３の計算値：３４９．１６７１；実測値：３４９．１６６２。
【０１８１】
ＯＴＢ−７０２
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１４４】
2020122016.tif 000160
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.36  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.08  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.57  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.75  (m,  1  H),  4.10  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  4.01  (s,  4  H),  3.74  (m,  1  H),  3,73  (s,
4  H),  3.53  (m,  2  H),  2.52  (s,  3  H),  1.96  (s,  3  H).  13C  NMR  (100  MHz,  CDCl3)  δ:  172.6,  155.4,  153.2,  150.8,  136.1,  130.3,  114.4,  107.3,  72.0,  64.9,  62.6,  48.0,  43.0,  41.7,  34.8,  21.0.  ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ４Ｏ３の計算値：３６３．１８２７、実測値：３６３．１８１９。
【０１８２】
ＯＴＢ−７０４
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１４５】
2020122016.tif 000161
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ:  7.12  (d,  J  =  9.6  Hz,  2  H),  4.76,  (m,  1  H),  4.30  (s,  4  H),  4.24  (s,  4  H),  4.06  (m,  1  H),  3.73  (m,  1  H),  3.53  (m,  2  H),  1.96  (s,  3  H).
13C  NMR  (100  MHz,  CD3OD)  δ:  172.6,  155.0,  153.7,  151.3,  129.6,  129.4,  102.7,  102.5,  72.0,  64.3,  55.0,  48.0,  41.6,  38.3,  21.0.  ＨＲＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：３６７．１５８３、実測値：３６７．１５７６。
【０１８３】
ＯＴＢ−７０５
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−オキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
【化１４６】
2020122016.tif 000162
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD)  δ:  7.12  (d,  J  =  10.0  Hz,  2  H),  4.75  (m,  1  H),  4.22  (s,  4  H),  4.05  (m,  1  H),  3.78  (s,  4  H),  3.73  (m,  1  H),  3.53  (m,  2  H),  2.55  (s,  3  H),  1.96  (s,  3  H).  13C-NMR  (100  MHz,
CD3OD)  δ:  172.6,  155.0,  153.7,  151.3,  129.4,  102.8,  72.0,  64.7,  64.6,  48.0,  42.7,  41.7,  22.4,  21.0.ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ
１８Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３の計算値：３８１．１７３３、実測値：３８１．１７２５。
【０１８４】
（実施例１２）
本発明の追加の実施形態の合成
（６）の調製のための手順：
【化１４７】
2020122016.tif 000163
実験的な５−オキソチエパン−４−カルボン酸エチル（２）。
Ｅｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（１００ｇ、８６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（１２０ｍＬ、９４８ｍｍｏｌ）を−３０℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、−３０℃で２時間撹拌し、その後、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中の２−ジアゾ酢酸エチル（１４７ｇ、１２９３ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−３０℃で添加し、次いで混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。Ｋ２ＣＯ３でクエンチし、溶媒を濃縮し、乾燥させて、５−オキソチエパン−４−カルボン酸エチル（２）（８０ｇ、４６％）を褐色油状物として得た。
【０１８５】
チエパン−４−オン（３）。
ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５滴）中の５−オキソチエパン−４−カルボン酸エチル（２）（８０ｇ、３９６ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１６．６ｇ、３９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、チエパン−４−オン（３）（１５．９ｇの粗製物、３１％）を褐色固体として得た。
【０１８６】
（Ｚ）−チエパン−４−オンオキシム（４）。
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のチエパン−４−オン（３）（１５．９ｇ、１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（８．４７ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、７５℃で４時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、乾燥させて、（Ｚ）−チエパン−４−オンオキシム（４）（９．９７ｇ、５６％）を褐色固体として得た。
【０１８７】
１，５−チアゾカン−４−オン（５）。
（Ｚ）−チエパン−４−オンオキシム（４）（９．９７ｇ、６８．７ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、１，５−チアゾカン−４−オン（５）（３ｇの粗製物、３０％）を褐色固体として得た。
【０１８８】
１，５−チアゾカン（６）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，５−チアゾカン−４−オン（５）（３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（３１ｍＬ、３１．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１２時間還流させた。反応をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させて、１，５−チアゾカン（６）を白色油状物（１．７ｇ、６３％）として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１４８】
2020122016.tif 000164
【０１８９】
ステップ１：５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）の調製：
【化１４９】
2020122016.tif 000165
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，５−チアゾカン（６）（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１．２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰
囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．５ｇ、７４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
ステップ２：３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）：
【化１５０】
2020122016.tif 000166
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．５ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．２ｇ、９１％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
ステップ３：３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）：
【化１５１】
2020122016.tif 000167
カルボノクロリド酸ベンジル（１．７６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（７４０ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
ステップ４：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：
【化１５２】
2020122016.tif 000168
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（７４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．３ｍｌ、２．９６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４２７ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加
し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（３８２ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
ステップ５：（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネ
ート（１２）：
【化１５３】
2020122016.tif 000169
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（４１８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（３８２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１２
）（４０７ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
ステップ６：（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００１）：
【化１５４】
2020122016.tif 000170
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼ
ンスルホネート（１２）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００１）（７０ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  17.6  Hz,  2H),  7.41  -  7.09
(m,  1H),  7.11  -  6.73  (m,  2H),  5.04  (d,  J  =  3.0  Hz,  1H),  4.78  (d,  J  =  3.4  Hz,  2H),  4.12  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.88  (dd,  J  =  9.2,
6.1  Hz,  1H),  3.36  (t,  J  =  6.0  Hz,  3H),  2.92  -  2.59  (m,  4H),  2.01  (dd,  J  =  27.9,  7.3  Hz,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
ステップ７：（ＯＢＤ−００２）の調製：
【化１５５】
2020122016.tif 000171
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００１）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−００２）（２２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.92  -  7.67  (m,  2H),  7.32  (d,  J  =  16.8
Hz,  1H),  7.12  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  6.96  (d,  J  =  8.1  Hz,  1H),  5.07  (s,  1H),  4.81  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H),  4.15  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),
4.01  -  3.83  (m,  1H),  3.32  (d,  J  =  14.2  Hz,  5H),  3.11  -  2.87  (m,
2H),  2.59  (s,  2H),  2.19  (s,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５６】
2020122016.tif 000172
【０１９６】
ステップ１：（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００８）：
【化１５７】
2020122016.tif 000173
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼ
ンスルホネート（１２）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００８）（８４ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  8.24  (s,  1H),  7.97  (s,  1H),  7.00  (s,  2H),  5.12  -  4.91  (m,  1H),  4.56  (d,  J  =  4.7  Hz,  2H),  4.24  -  3.83  (m,  2H),  3.38  (t,  J  =  6.0  Hz,  4H),  2.95  -  2.59  (m,  4H),  1.98  (s,  5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
ステップ２：（ＯＢＤ−００９）の調製：
【化１５８】
2020122016.tif 000174
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−００８）（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−００９）（２２ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  8.24  (s,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.41  -  7.20
(m,  1H),  7.19  -  6.92  (m,  2H),  5.10  -  4.92  (m,  1H),  4.56  (d,  J  =
4.7  Hz,  2H),  4.12  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.97  (dd,  J  =  9.2,  6.2  Hz,  1H),  3.28  (dd,  J  =  13.0,  6.9  Hz,  2H),  3.12  (dd,  J  =  12.5,  5.9
Hz,  4H),  3.02  -  2.83  (m,  2H),  2.22  -  1.99  (m,  5H),  1.26  (d,  J  =
9.4  Hz,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１５９】
2020122016.tif 000175
【０１９８】
ステップ１：（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化１６０】
2020122016.tif 000176
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベン
ゼンスルホネート（１２）（８００ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４４７ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾ
カン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４７０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
ステップ２：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）：
【化１６１】
2020122016.tif 000177
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（３７４ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）：
【化１６２】
2020122016.tif 000178
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（３７４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）および酪酸（９７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（２２３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４２０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２８４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００３）（２５２ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.50  (s,  2H),  7.03  (d,  J  =  6.1  Hz,  1H),  5.99  (s,  1H),  4.77  (d,  J  =  5.7  Hz,  1H),  4.02  (t,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.70  (ddd,  J  =  20.7,  15.2,  7.7  Hz,  4H),  3.48  (s,  4H),  2.95  -
2.68  (m,  4H),  2.20  (t,  J  =  7.2  Hz,  3H),  2.06  (d,  J  =  6.1  Hz,  4H),  1.64  (dd,  J  =  14.8,  7.4  Hz,  4H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
ステップ４：（ＯＢＤ−００４）の調製：
【化１６３】
2020122016.tif 000179
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００３）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−００４）（４８ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.44  (dd,  J  =  14.7,  2.4  Hz,  1H),  7.19  -  6.99  (m,  2H),  6.44  (s,  1H),  4.84  -  4.71  (m,  1H),  4.02  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.78  (dd,  J  =  9.0,  6.6  Hz,  1H),  3.66  (t,  J  =  4.6  Hz,  2H),  3.38  -  3.09  (m,  6H),  2.99  (dd,  J  =  12.6,  6.3  Hz,  2H),  2.20
(dd,  J  =  9.4,  5.3  Hz,  6H),  1.71  -  1.56  (m,  2H),  0.91  (dd,  J  =  9.6,  5.1  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１６４】
2020122016.tif 000180
【０２０２】
ステップ１：５−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）の調製：
【化１６５】
2020122016.tif 000181
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，５−チアゾカン（６）（１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（１．３５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、５−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．６４ｇ、７５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
ステップ２：３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）：
【化１６６】
2020122016.tif 000182
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−１，５−チアゾカン（８）（１．６４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．４ｇ、９４％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
ステップ３：３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）：
【化１６７】
2020122016.tif 000183
カルボノクロリド酸ベンジル（１．８７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）ベンゼンアミン（９）（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（８７２ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
ステップ４：（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：
【化１６８】
2020122016.tif 000184
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）
フェニルカルバミン酸ベンジル（１０）（８７２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１．４ｍｌ、３．３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４８０ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃
で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（５１９ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
ステップ５：（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンス
ルホネート（１２）：
【化１６９】
2020122016.tif 000185
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（５１９ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２９２ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスル
ホネート（１２）（５９４ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
ステップ６：（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化１７０】
2020122016.tif 000186
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチ
ルベンゼンスルホネート（１２）（５９４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４００ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
ステップ７：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）：
【化１７１】
2020122016.tif 000187
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（４００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（３３１ｇ、８９％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
ステップ８：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２６）：
【化１７２】
2020122016.tif 000188
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２６）（８２ｍｇ、４２％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  8.02  (s,  1H),  7.14  (d,  J  =  11.1  Hz,  1H),  5.93  (s,  1H),  4.81  (s,  1H),  4.02  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.70  (s,
2H),  3.31  (s,  3H),  2.87  (s,  2H),  2.22  (s,  2H),  1.90  (s,  5H),  1.66
(d,  J  =  7.3  Hz,  2H),  0.93  (t,  J  =  7.4  Hz,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
ステップ９：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２７）：
【化１７３】
2020122016.tif 000189
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（１，５−チアゾカン−５−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１４）（１６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２７）（８２ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.23  -  6.85  (m,  2H),  6.00  (s,  1H),  4.90
-  4.66  (m,  1H),  4.17  -  3.86  (m,  1H),  3.71  (s,  2H),  3.28  (s,  2H),
2.84  (s,  3H),  2.04  (s,  3H),  1.88  (s,  5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
合成経路：
【化１７４】
2020122016.tif 000190
実験的なテトラヒドロチオピラン−４−オンオキシム（２）。
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中のテトラヒドロチオピラン−４−オン（２０ｇ、１７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ２ＯＨ−ＨＣｌ（１１．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、７５℃で４時間撹拌し、次いで混合物を濃縮し、乾燥させて、テトラヒドロチオピラン−４−オンオキシム（２）（１４．７ｇ、６６％）を褐色固体として得た。
【０２１２】
１，４−チアゼパン−５−オン（３）。
テトラヒドロチオピラン−４−オンオキシム（２）（１４．７ｇ、１１２ｍｍｏｌ）およびポリリン酸（５０ｇ）の混合物を、７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、炭酸カリウム溶液を使用してｐＨ＝８に調整し、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮して、１，４−チアゼパン−５−オン（３）（１１．９ｇの粗製物、８１％）を褐色固体として得た。
【０２１３】
１，４−チアゼパン（４）。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１，４−チアゼパン−５−オン（３）（１１．９ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＢＨ３（１５８ｍＬ、１５８ｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて１２時間還流させた。反応をＣＨ３ＯＨ（５０ｍＬ）でクエンチした。溶媒を蒸発させて、１，４−チアゼパン（４）を白色油状物（１０．７ｇ、８７％）として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化１７５】
2020122016.tif 000191
【０２１４】
ステップ１：４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−チアゼパン（６）の調製：
【化１７６】
2020122016.tif 000192
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１，４−チアゼパン（４）（７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（１０．４ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．５ｇ、１１９．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−チアゼパン（６）（１０ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
ステップ２：３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）ベンゼンアミン（７）：
【化１７７】
2020122016.tif 000193
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−１，４−チアゼパン（６）（８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（５００ｍｇ）の溶液に、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）ベンゼンアミン（７）（６．４ｇ、９３％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製する
ことなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
ステップ３：３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（８）：
【化１７８】
2020122016.tif 000194
カルボノクロリド酸ベンジル（９．６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）ベンゼンアミン（７）（６．４ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．７ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（８）（２．３４ｇ、２３％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
ステップ４：（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）：
【化１７９】
2020122016.tif 000195
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニルカルバミン酸ベンジル（８）（２．３４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブ
チレート（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（１．１６ｇ、５５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１８】
ステップ５：（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネ
ート（１０）：
【化１８０】
2020122016.tif 000196
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（１．４ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（１．１６ｇ
、３．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７２７ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１０）（
１．４１ｇ、４１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
ステップ１：（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）：
【化１８１】
2020122016.tif 000197
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベン
ゼンスルホネート（１０）（１．４１ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（１９０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８１４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（８３０ｍｇ、８０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
ステップ２：（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１２）：
【化１８２】
2020122016.tif 000198
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（アジドメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１１）（８３０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１２）（６５４ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
ステップ３：（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）：
【化１８３】
2020122016.tif 000199
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（アミノメチル）−３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（１２）（６５４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および酪酸（１７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）（２８６ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.42  -  7.23  (m,  2H),  7.01  (dd,  J  =  8.9,  2.3  Hz,  1H),  6.04  (s,  1H),  4.75  (ddd,  J  =  9.0,  7.9,  4.6  Hz,  1H),  4.00  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.79  -  3.05  (m,  7H),  2.91  (dd,  J  =  16.2,  10.1  Hz,  2H),  2.70  (t,  J  =  6.3  Hz,  2H),  2.28  -  2.13  (m,  2H),  2.13  -  1.97  (m,  2H),  1.82  -  1.25  (m,  3H),  0.92  (t,  J  =  7.4  Hz,
3H),  0.01  (s,  1H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
ステップ４：（ＯＢＤ−００６およびＯＢＤ−００７）の調製：
【化１８４】
2020122016.tif 000200
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（１，４−チアゼパン−４−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−００５）（１５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（２３３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−００６）（５０ｍｇ、３２％）を白色固体として、（ＯＢＤ−００７）（２４ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
【０２２３】
（ＯＢＤ−００６）
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.52  (d,  J  =  15.0  Hz,  1H),  7.16  (s,  1H),  7.03  (d,  J  =  8.7  Hz,  1H),  5.99  (s,  1H),  4.78  (s,  1H),  4.02  (t,
J  =  8.8  Hz,  2H),  3.88  -  3.56  (m,  3H),  3.55  -  2.92  (m,  7H),  2.77
(s,  1H),  2.20  (t,  J  =  7.1  Hz,  3H),  1.64  (dd,  J  =  14.9,  7.4  Hz,
2H),  0.91  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
（ＯＢＤ−００７）
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.51  (d,  J  =  14.7  Hz,  1H),  7.10  (d,  J
=  9.9  Hz,  2H),  5.92  (s,  1H),  4.78  (s,  1H),  4.03  (t,  J  =  9.0  Hz,
1H),  3.87  -  3.39  (m,  7H),  3.27  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  2.39  (d,  J
=  6.2  Hz,  2H),  2.20  (t,  J  =  7.2  Hz,  2H),  1.64  (dd,  J  =  14.8,  7
.4  Hz,  2H),  0.92  (t,  J  =  7.3  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
Ｒの調製のための手順：
【化１８５】
2020122016.tif 000201
ステップ１：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２）の調製：
【化１８６】
2020122016.tif 000202
【０２２６】
トルエン／Ｈ２Ｏ中の（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジブロモヘキサン二酸ジエチル（１）（１００ｇ、２７８ｍｍｏｌ）、ＢｎＮＨ２（４４．６ｇ、４１６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７６．８４ｇ、５５６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２）（６３．７５ｇ、７５％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
ステップ２：（２Ｓ，５Ｒ）−ピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（３）：
【化１８７】
2020122016.tif 000203
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジルピロリジン−２，５−ジカルボン酸ジエチル（２）（６３．７５ｇ、２０９ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２ｇ）の溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ）を添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気、４気圧下、５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。フィルターを減圧下で濃縮し、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
ステップ３：（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル=２，５−ジエチル=ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（４）：
【化１８８】
2020122016.tif 000204
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−ジエチル=ピロリジン−２，５−ジカルボ
キシレート（３）（６２ｇ、２８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５８ｇ、５７７ｍｍｏｌ）の溶液に、カルボノクロリド酸ベンジル（９８ｇ、５７７ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下、−２０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、水およびブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル=２，５−ジエ
チル=ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（４）（８０ｇ、８０％）を白色
油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
ステップ４：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５）：
【化１８９】
2020122016.tif 000205
ＣａＣｌ２（７６ｇ、６８８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４３ｇ、１１４６ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ−ＭｅＯＨ（９：１；２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−１−ベンジル=
２，５−ジエチル=ピロリジン−１，２，５−トリカルボキシレート（４）（８０ｇ、２
２９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、室温で添加し、次いで反応混合物を５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をさらに１５分間撹拌した。次いで、混合物を真空中で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５）（３２ｇ、５２％）を白色油状物として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
ステップ５：（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６）：
【化１９０】
2020122016.tif 000206
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（９２ｇ、４８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（５）（３２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎの撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロ
リジン−１−カルボン酸ベンジル（６）（３０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
ステップ６：８−ベンジル−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（７）：
【化１９１】
2020122016.tif 000207
硫化ナトリウム水和物（３８ｇ、１５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ビス（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（６）（３０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温で添加し、次いで反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、８−ベンジル−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（７）（１０ｇ、７３％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３２】
ステップ７：３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）：
【化１９２】
2020122016.tif 000208
ヨードトリメチルシラン（１５ｇ、７５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の８−ベンジル−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−１−カルボキシレート（７）（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物をＤＣＭで抽出し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して、３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）（８．１３ｇ、８４％）を褐色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【化１９３】
2020122016.tif 000209
【０２３３】
ステップ１：８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）の調製：
【化１９４】
2020122016.tif 000210
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）（５．５８ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．８ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を窒素ガス雰囲気下、２５℃で添加し、反応混合物を８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（４．８９ｇ、８４％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
ステップ２：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（１１）：
【化１９５】
2020122016.tif 000211
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（４．８９ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（１１）（４．０８ｇ、９４％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
ステップ３：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）：
【化１９６】
2020122016.tif 000212
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（６．３８ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（１１）（４．０８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（４．３４ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３６】
ステップ４：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化１９７】
2020122016.tif 000213
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（４．３４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（７．３ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）
の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（３．０３ｇ、７７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
ステップ５：（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）：
【化１９８】
2020122016.tif 000214
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．４１ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（３．０３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．８
ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（３．７４
ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
ステップ６：（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０２１）：
【化１９９】
2020122016.tif 000215
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ
）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０２１）（１７７ｍｇ、４５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.57  (s,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.36  (dd,
J  =  15.8,  2.1  Hz,  1H),  7.18  -  6.92  (m,  2H),  5.06  (dd,  J  =  8.9,
4.8  Hz,  1H),  4.72  -  4.52  (m,  2H),  4.36  (s,  2H),  4.17  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.84  (dt,  J  =  49.3,  24.7  Hz,  1H),  3.12  (d,  J  =  12.8  Hz,  2H),  2.16  (s,  1H),  2.11  (s,  1H),  2.04  (s,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
ステップ７：（ＯＢＤ−０１８）の調製：
【化２００】
2020122016.tif 000216
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０２１）（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０１８）（５２ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  12.17  (s,  1H),  8.69  (d,  J  =  2.9  Hz,  
1H),  8.20  -  8.03  (m,  1H),  7.44  (d,  J  =  16.2  Hz,  1H),  7.28  -  7.02
(m,  2H),  5.08  (dd,  J  =  8.5,  5.1  Hz,  1H),  4.68  -  4.52  (m,  4H),  4.20  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  3.91  (dd,  J  =  8.7,  6.0  Hz,  1H),  3.56  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  2.48  (d,  J  =  12.3  Hz,  2H),  2.06  (d,  J  =  5.1
Hz,  2H),  1.79  (d,  J  =  7.6  Hz,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０５．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０１】
2020122016.tif 000217
【０２４０】
ステップ１：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）：
【化２０２】
2020122016.tif 000218
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（２ｇ、４ｍｍｏｌ）およ
びアジ化ナトリウム（２６５ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ、８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．０１ｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
ステップ２：（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）：
【化２０３】
2020122016.tif 000219
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．０１ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）（８００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
ステップ３：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０１６）：
【化２０４】
2020122016.tif 000220
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０１６）（１５６ｍｇ、６５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.18  (s,  1H),  7.42  (d,  J  =  16.0  Hz,  1H),  7.35  -  6.88  (m,  2H),  4.71  (s,  1H),  4.35  (s,  2H),  4.07  (t,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.77  -  3.57  (m,  1H),  3.51  -  3.27  (m,  2H),  3.12  (d,
J  =  12.4  Hz,  2H),  2.09  (dd,  J  =  20.9,  12.2  Hz,  8H),  1.47  (dd,  J
=  14.0,  7.1  Hz,  2H),  0.80  (dd,  J  =  8.0,  6.7  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
ステップ４：（ＯＢＤ−０１７）の調製：
【化２０５】
2020122016.tif 000221
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中のＮ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０１６）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０１７）（１６ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  (dd,  J  =  15.8,  2.3  Hz,  1H),  7.03  (d,  J  =  6.1  Hz,  2H),  6.78  (t,  J  =  9.3  Hz,  1H),  4.72  (s,  1H),  4.55  (s,  2H),  3.94  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.81  -  3.66  (m,  1H),  3.58  (s,  2H),  3.42  (d,  J  =  10.3  Hz,  2H),  2.77  (d,  J  =  11.9  Hz,  2H),  2.17  (dd,  J  =  25.1,  17.8  Hz,  4H),  1.84  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  1.56  (dq,  J  =  14.5,  7.2  Hz,  2H),  0.83  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
ステップ４：（ＯＢＤ−０８５）の調製：
【化２０６】
2020122016.tif 000222
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８１）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１８２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０８５）（２８ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.52  (dd,  J  =  16.4,  2.2  Hz,  1H),  7.24
(dd,  J  =  8.9,  2.0  Hz,  1H),  7.13  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.58  (dd,
J  =  14.1,  4.9  Hz,  3H),  4.04  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.84  (dd,  J  =
8.7,  6.5  Hz,  1H),  3.56  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  2.81  (dd,  J  =  9.3,
4.9  Hz,  2H),  2.46  (s,  2H),  2.17  -  1.99  (m,  2H),  1.79  (dd,  J  =  17.3,  9.5  Hz,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２０７】
2020122016.tif 000223
【０２４５】
ステップ１：８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）の調製：
【化２０８】
2020122016.tif 000224
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨウ化水素（８）（５．０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（４．１３ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（３．６ｇ、６５％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
ステップ２：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１）：
【化２０９】
2020122016.tif 000225
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の８−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１０）（３．６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室
温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１）（２．９ｇ、９０％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
ステップ３：４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）：
【化２１０】
2020122016.tif 000226
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（５．５７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（１１）（２．９ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（３．０ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
ステップ４：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）：
【化２１１】
2020122016.tif 000227
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（１２）（３．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（４．８ｍｌ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏ
ｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（２．３ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
ステップ５：（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）：
【化２１２】
2020122016.tif 000228
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．４５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（１３）（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（２．８
１ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
ステップ６：（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）：
【化２１３】
2020122016.tif 000229
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（２．８１ｇ、５．
５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．８５ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５１】
ステップ７：（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）：
【化２１４】
2020122016.tif 000230
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（１５）（１．８５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラ
ジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）（１．６ｇ、９０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.34  -  7.15  (m,  2H),  4.59  (td,  J  =  11.0,  5.0  Hz,  1H),  4.10  (s,  2H),  3.99  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.79  (dd,
J  =  8.9,  6.4  Hz,  1H),  3.11  (dd,  J  =  12.6,  1.6  Hz,  2H),  2.79  (qd,  J  =  13.7,  4.9  Hz,  2H),  2.26  (dd,  J  =  12.4,  3.3  Hz,  2H),  2.01  (s,  4H),  1.72  (d,  J  =  59.8  Hz,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
ステップ８：（ＯＢＤ−０８７）の調製：
【化２１５】
2020122016.tif 000231
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１７３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０８７）（３１ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO)  δ  7.32  (t,  J  =  9.4  Hz,  2H),  4.61  (dd,  J  =  8.8,  6.0  Hz,  0H),  4.34  (s,  1H),  4.02  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.82
(dd,  J  =  8.9,  6.4  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  12.4,  3.7  Hz,  1H),  2.81  (qd,  J  =  13.7,  4.9  Hz,  1H),  2.58  (d,  J  =  11.6  Hz,  1H),  2.12  -
1.98  (m,  1H),  1.78  (q,  J  =  6.9  Hz,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
ステップ９：Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２９）：
【化２１６】
2020122016.tif 000232
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０８３）（２００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および酪酸（５２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（９５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、Ｎ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビ
シクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２９）（１１９ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.18  (s,  1H),  7.22  (d,  J  =  12.2  Hz,  2H),  4.73  (d,  J  =  3.6  Hz,  1H),  4.07  (dd,  J  =  19.1,  10.0  Hz,  3H),
3.68  (dd,  J  =  9.1,  6.2  Hz,  1H),  3.41  (s,  2H),  3.12  (d,  J  =  11.3
Hz,  2H),  2.26  (dd,  J  =  12.4,  3.0  Hz,  2H),  2.05  (dd,  J  =  16.8,  9.5  Hz,  6H),  1.47  (dd,  J  =  14.7,  7.3  Hz,  2H),  0.79  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
ステップ１０：（ＯＢＤ−２４２）の調製：
【化２１７】
2020122016.tif 000233
ＴＨＦ（１０ｍＬ）および１０滴の水中のＮ−（（（Ｓ）−３−（４−（３−チア−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）ブチルアミド（ＯＢＤ−０２９）（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ペルオキソ一硫酸カリウム（１４４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、次いで反応混合物を０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−２４２）（３０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.19  (d,  J  =  5.6  Hz,  1H),  7.28  (d,  J
=  12.7  Hz,  3H),  4.77  -  4.69  (m,  1H),  4.34  (s,  2H),  4.07  (t,  J  =
9.0  Hz,  1H),  3.67  (d,  J  =  9.0  Hz,  3H),  3.40  (dd,  J  =  11.0,  5.5
Hz,  1H),  2.56  (d,  J  =  11.9  Hz,  1H),  2.06  (t,  J  =  7.3  Hz,  4H),  1.82  -  1.72  (m,  2H),  1.51  -  1.40  (m,  2H),  0.78  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２１８】
2020122016.tif 000234
【０２５５】
ステップ１：（３）の調製：
エタノール（１０００ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホンアミド（５７ｇ、３３０ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（４９．８ｇ、８９０ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモ−２，
２−ビス（ブロモメチル）プロパン−１−オール（９０ｇ、２７０ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を１００℃で４８時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質を水酸化カリウムの溶液（７５ｍＬ）に注ぎ入れ、２時間撹拌して、濾過ケーキ（３）（１０ｇ、５９％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
ステップ２：（４）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（３）（１０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（６．７ｇ）の混合物を４０℃で１時間超音波処理し、その後、溶媒を減圧下で除去して、粘性灰色残留物を得、Ｅｔ２Ｏおよび硫酸ナトリウムを添加し、得られた灰色混合物を３０分間激しく撹拌した後、濾過した。エタノール中のシュウ酸の溶液を濾液に添加した。思考（think）白色沈殿物が直ちに形成され、これが標的生成物（４）（３．７ｇ、５
０％）であり、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
【０２５７】
ステップ３：（５）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（４）（３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（３．８１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、（５）（１．９ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
ステップ４：（６）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（５）（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、（６）（１．５ｇ、９０％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
ステップ５：（７）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６）（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（７）（１．６ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６０】
ステップ６：（８）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（７）（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．８ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（９８０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次い
で室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（８）（１．２ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
ステップ７：（９）の調製：
（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（４４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の（８）（５６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（５２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（９）（３０９ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
ステップ８：（ＯＢＤ−０６１）の調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（９）（３０９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、次いで混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０６１）（９３ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  8.07  (s,  1H),  7.01  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  5.85  (d,  J  =  1.7  Hz,  1H),  4.92  (s,  1H),  4.82  (s,  4H),  4.29  (s,
4H),  3.99  (s,  2H),  3.75  (s,  2H),  3.60  (s,  2H)
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２１９】
2020122016.tif 000235
【０２６３】
ステップ１：（９）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．４５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（８）（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（９）（２．６５ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
ステップ２：（１０）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（９）（２．６５ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３６０ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．５２ｍｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（１０）（１．７ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６５】
ステップ３：（ＯＢＤ−０６２）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（１０）（１．７ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（１００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０６２）（１．３ｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.34  -  6.98  (m,  2H),  4.70  (s,  4H),  4.59  (dt,  J  =  11.3,  5.1  Hz,  1H),  4.23  (d,  J  =  2.2  Hz,  4H),  3.99  (dd,  J  =  20.9,  12.0  Hz,  1H),  3.78  (dd,  J  =  8.9,  6.4  Hz,  1H),  2.80  (ddd,  J  =  24.5,  13.6,  4.9  Hz,  2H),  1.99  (s,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２０】
2020122016.tif 000236
【０２６６】
ステップ１：（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（１）（３．７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（３．４１ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．３８ｇ、３９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、（３）（１．７ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
ステップ２：（４）の調製：
メタノール（１５ｍＬ）中の（３）（１．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（２００ｍｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、（４）（１．４ｇ、９０％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
ステップ３：（７）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（３．３ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（６）（１．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（７）（１．６ｇ、７０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
ステップ４：（８）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（７）（１．６ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．９ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温
に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（８）（１．２ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
ステップ５：（９）の調製：
（Ｅ）−Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチルジアゼン−１，２−ジカルボキサミド（４４３ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（３０ｍＬ）中の（８）（５２３ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、イソオキサゾール−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（５２１ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、次いで反応混合物を６０℃で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、（９）（２９８ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
ステップ６：（ＯＢＤ−０５６）の調製：
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（９）（２９８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を添加し、次いで混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（ＯＢＤ−０５６）（８４ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.39  (d,  J  =  14.4  Hz,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.04  (d,  J  =  8.6  Hz,  1H),  6.83  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  5.14  (s,
1H),  4.73  (s,  1H),  4.39  (s,  2H),  4.00  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.84
-  3.42  (m,  8H),  3.05  (dd,  J  =  23.2,  11.2  Hz,  5H),  2.13  -  1.88  (m,  5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２１】
2020122016.tif 000237
【０２７２】
ステップ１：３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１）（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（８．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７３】
ステップ２：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１ｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、９５％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
ステップ３：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（１２ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：１）により精製して、４−（８−
オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（８．２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
ステップ４：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１４）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のベンジル４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバメート（５）（８．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４．７ｇ、３３．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１４）（４．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
ステップ５：（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１４）（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（５．５８
ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７７】
ステップ６：５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５４）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（３００ｍｇ、０．６ｍｍｏ
ｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５４）（８２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (300  MHz,  DMSO-d6)  δ  8.14  (d,  J  =  1.0  Hz,  1H),  7.73  (d,  J
=  1.0  Hz,  1H),  7.17  (d,  J  =  11.7  Hz,  2H),  5.11  (d,  J  =  3.5  Hz,
1H),  4.79  (d,  J  =  5.0  Hz,  2H),  4.18  (dd,  J  =  23.1,  13.7  Hz,  3H),  3.91  -  3.70  (m,  1H),  3.23  (d,  J  =  10.9  Hz,  3H),  2.72  (d,  J  =  10.7  Hz,  3H),  2.07  -  1.61  (m,  7H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２２】
2020122016.tif 000238
【０２７８】
ステップ１：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４ｇ、８ｍｍｏｌ）および
アジ化ナトリウム（５２６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．５７ｇ、８８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
ステップ２：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１５）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．５７ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１５）（２．１ｇ、８５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ  7.40  -  7.20  (m,  2H),  4.62  (td,  J  =  10.9,  4.9  Hz,  1H),  4.28  (s,  2H),  4.02  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.81  (dd,
J  =  8.9,  6.3  Hz,  1H),  3.27  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  2.81  (ddd,  J  =  28.3,  18.6,  7.7  Hz,  4H),  2.21  (s,  2H),  2.04  -  1.94  (m,  2H),  1.88
-  1.71  (m,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
ステップ３：（ＯＢＤ−０４８、０４９、２５２、２５３、２５４）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１５）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＲ−ＯＨ（０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０４８、０４９、２５２、２５３、２５４）を白色固体として得た。
【０２８１】
ＯＢＤ−０４８
1H  NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  7.06  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  5.98  (s,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.33  (s,  2H),  3.98  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.68  (dd,  J  =  19.8,  11.0  Hz,  3H),  3.45  (d,  J  =  10.9  Hz,  3H),  2.78  (d,  J
=  11.1  Hz,  2H),  2.11  (d,  J  =  6.6  Hz,  3H),  1.98  (d,  J  =  24.1  Hz,  6H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８２】
ＯＢＤ−０４９
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.06  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  5.15  (s,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.32  (s,  2H),  3.97  (t,  J  =  9.0  Hz,  2H),  3.80  -  3.70  (m,  4H),  3.56  (d,  J  =  5.9  Hz,  2H),  3.42  (s,  2H),  2.77  (d,  J
=  11.1  Hz,  2H),  2.10  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H),  1.92  (d,  J  =  5.0  Hz,
2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８３】
ＯＢＤ−２５２
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.07  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  6.19  (s,  1H),  4.77  (s,  1H),  4.35  (s,  2H),  3.97  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.78  -  3.62  (m,  3H),  3.46  (d,  J  =  10.1  Hz,  2H),  2.79  (d,  J  =  11.1  Hz,  2H),  2.12  (d,  J  =  6.5  Hz,  2H),  1.94  (d,  J  =  4.5  Hz,  2H),  1.43  -  1.33  (m,  1H),  0.95  (dd,  J  =  9.5,  4.4  Hz,  2H),  0.78  (d,  J  =  6.4  Hz,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
ＯＢＤ−２５３
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.07  (d,  J  =  11.0  Hz,  2H),  5.88  (s,  1H),  4.76  (s,  1H),  4.34  (s,2H),  3.98  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.79  -  3.59  (m,  3H),  3.45  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.12  -  2.97  (m,  1H),  2.79
(d,  J  =  11.3  Hz,  2H),  2.38  -  2.10  (m,  6H),  2.00  -  1.79  (m,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
ＯＢＤ−２５４
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.17  -  6.96  (m,  2H),  6.07  (s,  1H),  4.78
(s,  1H),  4.34  (s,  2H),  3.98  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.82  -  3.64  (m,  3H),  3.45  (d,  J  =  10.0  Hz,  2H),  2.79  (d,  J  =  11.2  Hz,  2H),  2.38  -  2.06  (m,  4H),  1.98  -  1.78  (m,  2H),  1.63  (dq,  J  =  14.7,  7.3  Hz,  2H),  1.26  (s,  1H),  0.90  (t,  J  =  7.4  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２３】
2020122016.tif 000239
【０２８６】
ステップ１：３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１）（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および１，２−ジフルオロ−４−ニトロベンゼン（７．７ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５：１）により精製して、３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．１ｇ、８２％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８７】
ステップ２：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（４）の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（２−フルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（３）（９．１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１ｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（４）（７．３ｇ、９１％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
ステップ３：４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル
）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（１６．４ｇ、６５．８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロベンゼンアミン（４）（７．３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（７．１ｇ、６１％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８９】
ステップ４：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１２）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（７．１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１２．５ｍｌ、３０．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４．３ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）
の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１２）（３．９ｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  DMSO-d6)  δ  7.46  (dd,  J  =  15.4,  2.5  Hz,  1H),  7.14
(d,  J  =  6.5  Hz,  1H),  7.03  -  6.84  (m,  1H),  5.18  (s,  1H),  4.64  (d,  J  =  3.3  Hz,  1H),  4.31  (s,  2H),  4.00  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  3.81
-  3.72  (m,  1H),  3.57  (d,  J  =  24.9  Hz,  2H),  3.00  (d,  J  =  11.2  Hz,  3H),  2.85  (d,  J  =  10.9  Hz,  2H),  2.08  -  1.63  (m,  5H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９０】
ステップ５：（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=
４−メチルベンゼンスルホネート（７）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（２．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１２）（３．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４．８６ｇ、８５％）を白色固
体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
ステップ６：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（
８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４．８６ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）
およびアジ化ナトリウム（６６３ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．４ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．９７ｇ、８４％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
ステップ７：３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１３）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．９７ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１３）（２．２ｇ、８１％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.53  -  7.35  (m,  1H),  7.09  (d,  J  =  8.9
Hz,  1H),  6.96  -  6.73  (m,  1H),  4.66  (s,  1H),  4.40  (s,  1H),  4.00  (t,  J  =  8.7  Hz,  1H),  3.89  -  3.74  (m,  1H),  3.06  (dd,  J  =  21.9,  11.0  Hz,  6H),  2.27  -  1.85  (m,  4H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
ステップ８：（ＯＢＤ−１１０、１１１）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−（８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−フルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−１１３）（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）およびＲ−ＯＨ（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１２６ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２３７ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−１１０、１１１）を白色固体として得た。
【０２９４】
ＯＢＤ−１１０
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.51  -  7.32  (m,  1H),  7.02  (d,  J  =  8.5
Hz,  1H),  6.83  (t,  J  =  9.1  Hz,  1H),  6.07  (s,  1H),  4.74  (s,  1H),  4.39  (s,  2H),  4.00  (t,  J  =  8.9  Hz,  1H),  3.85  -  3.49  (m,  3H),  3.05
(dd,  J  =  23.2,  10.6  Hz,  4H),  2.32  -  1.67  (m,  8H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
ＯＢＤ−１１１
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.41  (s,  1H),  7.03  (s,  1H),  6.17  (s,  0H),  5.20  -  5.02  (m,  1H),  4.85  -  4.62  (m,  1H),  4.41  (s,  1H),  4.01  (s,  1H),  3.68  (s,  3H),  3.09  (d,  J  =  7.9  Hz,  2H),  2.05  (d,  J  =  42.7  Hz,  3H),  1.83  -  1.35  (m,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２４】
2020122016.tif 000240
【０２９６】
ステップ１：８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（１）（５．０ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）および１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（８．６ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２．２ｇ、８８．４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製して、８−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、７８％）を黄色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
ステップ２：４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）の調製：
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−４−ニトロフェニル）−８−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（３）（９．３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭素（１ｇ）の溶液に、次いで水素ガス雰囲気下で、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮して、４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、９５％）を白色油状物として得、粗物質をさらに精製することなく次の反応に使用した。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９８】
ステップ３：４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）の調製：
炭酸，２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル=フェニルメチル=エステル（１２ｇ、４８
．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３，５−ジフルオロベンゼンアミン（４）（７．８ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を５０℃で５時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（８．２ｇ、６８％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
ステップ４：（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６）の調製：
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニルカルバミン酸ベンジル（５）（８．２ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素ガス雰囲気下、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（１３．８ｍｌ、３３．１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ＴＨＦ中の（Ｒ）−オキシラン−２−イルメチル=ブチレート（４．７ｇ、３３．１ｍｍ
ｏｌ）の溶液を混合物に−７８℃で添加し、次いで室温に加温し、終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝７０：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６）（４．５ｇ、６０％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
ステップ５：（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）の調製：
４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）オキサゾリジン−２−オン（６）（４．５ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素ガス雰囲気下、０℃で添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（５
．５８ｇ、８５％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
ステップ６：（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５５）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（３００ｍｇ、０．
６ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１６６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニ
ウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）オキサゾリジン−２−オン（ＯＢＤ−０５５）（８２ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.76  (d,  J  =  5.7  Hz,  2H),  6.94  (d,  J  =  12.1  Hz,  2H),  5.06  (s,  1H),  4.78  (d,  J  =  4.1  Hz,  1H),  4.08  (t,
J  =  9.0  Hz,  1H),  3.90  (t,  J  =  8.9  Hz,  4H),  3.58  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  2.04  (t,  J  =  8.0  Hz,  4H),  1.76  (s,  2H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【化２２５】
2020122016.tif 000241
【０３０２】
ステップ１：（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）の調製：
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（（Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=４−メチルベンゼンスルホネート（７）（４ｇ、８ｍｍｏｌ
）およびアジ化ナトリウム（５２６ｍｇ、８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ、１６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、８０℃で１時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＥＡで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．４ｇ、８２％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０３】
ステップ２：（５Ｓ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）の調製：
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（５Ｒ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アジドメチル）オキサゾリジン−２−オン（８）（２．４ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の溶液に、パラジウム炭素（３００ｍｇ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を水素ガス雰囲気下、室温で終夜撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。濾液を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）により精製して、（５Ｓ）−３
−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（１．９ｇ、８６％）を白色固体として得た。
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０４】
ステップ３：（ＯＢＤ−０５１、０５２）の調製：
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（５Ｓ）−３−（４−（３−オキサ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−３，５−ジフルオロフェニル）−５−（アミノメチル）オキサゾリジン−２−オン（９）（２００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＲ−ＯＨ（０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（１１９ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２２４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、次いで反応混合物を窒素ガス雰囲気下、２５℃で２時間撹拌し、ＴＬＣによりモニターした。塩化アンモニウムでクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を減圧下で濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８０：１）により精製して、（ＯＢＤ−０５１、０５２）を白色固体として得た。
【０３０５】
ＯＢＤ−０５１
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  6.99  (t,  J  =  9.3  Hz,  2H),  5.38  (s,  1H),  4.84  -  4.69  (m,  1H),  3.98  -  3.86  (m,  4H),  3.75  -  3.60  (m,  4H),
2.24  -  1.97  (m,  8H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
ＯＢＤ−０５２
1H  NMR  (301  MHz,  CDCl3)  δ  7.06  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  5.10  (s,  1H),  4.75  (s,  1H),  4.02  -  3.86  (m,  4H),  3.68  (s,  2H),  3.58  (d,  J  =
9.6  Hz,  2H),  2.02  (d,  J  =  7.7  Hz,  2H),  1.80  (s,  4H),  0.98  (d,  J
=  6.7  Hz,  3H).
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０７】
（実施例１３）
本発明の追加の実施形態の合成
上記の実施例８および１２に開示した方法と同様の方法で、以下の化合物を作製した。ＯＴＢ−５１８
【化２２６】
2020122016.tif 000242
（（（５Ｓ）−３−（３−フルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.45  (d,  J  =  16.4  Hz,  1  H),  7.12  (d,  J  =  7.6  Hz,  1  H),  6.83  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.17-5.12  (m,  1  H),  4.80-4.74  (m,  1  H),  4.62  (brs,  2  H),  4.02  (t,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  3.77  (t,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  3.69-3.53  (m,  4  H),  3.45  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  2.86  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  2.22  (m,  2  H),  1.90-1.88  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：４１２．１３４４；実測値：４１２．１３５９
【０３０８】
ＯＴＢ−５１９
【化２２７】
2020122016.tif 000243
（（（５Ｓ）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.13  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  5.10  (m,  1  H),  4.80-4.74  (m,  1  H),  4.46  (brs,  2  H),  3.98  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.76-3.69  (m,  4  H),  3.60-3.49  (m,  3  H),  2.94  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  2.20-2.18  (m,  2  H),  1.87-1.85  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４３０．１２４８；実測値：４３０．１２５９
【０３０９】
ＯＴＢ−５１７
【化２２８】
2020122016.tif 000244
（５Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３，５−ジフルオロ−４−（（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキシド−３−チア−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.79  (s,  1  H),  7.77  (s,  1  H),  6.98  (d,
J  =  12.0  Hz,  2  H),  5.10-5.04  (m,  1  H),  4.79  (d,  J  =  4.0  Hz,  2
H),  4.43  (brs,  2  H),  4.10  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  3.91-3.87  (m,  1
H),  3.55  (d,  J  =  12.4  Hz,  2  H),  2.92  (d,  J  =  10.4  Hz,  2  H),  2.19-2.16  (m,  2  H),  1.88-1.83  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１８Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４２４．１２４９；実測値：４２４．１２７１
【０３１０】
ＯＴＢ−５２３
【化２２９】
2020122016.tif 000245
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.34  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.41  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.12  (t,  J  =  6.0
Hz,  1  H),  4.76-4.73  (m,  1  H),  4.01-3.90  (m,  7  H),  3.74-3.66  (m,  2
H),  3.62-3.56  (m,  1  H),  3.45-3.40  (m,  2  H),  2.02  (s,  3  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：３８２．１２３７；実測値：３８２．１２１７
【０３１１】
ＯＴＢ−５１５
【化２３０】
2020122016.tif 000246
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.03-6.94  (m,  2  H),  6.09  (t,  J  =  5.6  Hz,
1  H),  4.75(q,  J  =  3.2  Hz,  J  =  2.8  Hz,  1  H),  4.16  (s,  4  H),  3.95  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  3.72-3.61  (m,  3  H),  3.40  (s,  4  H),  2.03
(s,  3  H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ３Ｓの計算値：３８３．１１１５；実測値：３８４．０
【０３１２】
ＯＴＢ−２４８
【化２３１】
2020122016.tif 000247
（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.33  (q,  J  =  2.0  Hz,  J  =  11.6  Hz,  2  H),  7.01  (d,  J  =  2.0  Hz,  1  H),  6.44  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.15  (bs,  1  H),  4.77-4.73  (m,  1  H),  4.01-3.97  (m,  4  H),  3.76-3.52  (m,  6  H),  3.42  (s,  4  H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：３８１．１１５９；実測値：４０４．１
【０３１３】
ＯＴＢ−２５６
【化２３２】
2020122016.tif 000248
（Ｓ）−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.51  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.04  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.80  (t,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  5.09  (brs,  1  H),  4.76  (brs,  1  H),  4.16  (d,  J  =  13.2  Hz,  4  H),  4.01-3.98  (m,  3  H),
3.77-3.75  (m,  1  H),  3.69  (s,  3  H),  3.61-3.55  (m,  2  H),  3.46-3.44  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：３９８．１１８６；実測値：３９８．１１６６
【０３１４】
ＯＴＢ−２４７
【化２３３】
2020122016.tif 000249
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
HNMR(400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.78  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.74  (d,  J  =  0.8  Hz,  1H),  7.18  (dd,  J  =  13.6,  2.4  Hz,  1H),  6.87  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1H),  6.37  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  5.04  -  5.00  (m,  1H),  4.77
(d,  J  =  3.6  Hz,  2H),  4.08  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.96  (dd,  J  =  10.4,  1.6  Hz,  4H),  3.92  -  3.89  (m,  3H),  3.42  -  3.39  (m,  2H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：３９１．１１１４；実測値：３９２．０
【０３１５】
ＯＴＢ−２４９
【化２３４】
2020122016.tif 000250
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.33  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  6.99  (d,  J  =  8.8  Hz,  1  H),  6.47  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  6.13  (brs,  1  H),  4.73  (m,  1  H),  3.98-3.95  (m,  5  H),  3.73-3.66  (m,  3  H),  3.42  (s,  4
H),  1.39-1.37  (m,  1  H),  0.97-0.91  (m,  2  H),  0.78-0.76  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：３９２．１４４４；実測値：３９２．１４２６
【０３１６】
ＯＴＢ−２５５
【化２３５】
2020122016.tif 000251
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.35  (d,  J  =  14.0  Hz,  1  H),  7.01  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.44  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  6.13  (brs,  1  H),  4.74  (m,  1  H),  4.00-3.91  (m,  7  H),  3.75-3.62  (m,  3  H),  3.47-3.41  (m,  2  H),  1.38-1.37  (m,  1  H),  0.97-0.92  (m,  2  H),  0.78-0.76  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４０８．１３９３；実測値：４０８．１３７８
【０３１７】
ＯＴＢ−２５０
【化２３６】
2020122016.tif 000252
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.76  (d,  J  =  8.8  Hz,  2  H),  6.92-6.83  (m,
2  H),  5.04  (m,  1  H),  4.78  (q,  J  =  0.8  Hz,  J  =  3.2  Hz  2  H),  4.15  (t,  J  =  2.4  Hz,  4  H),  3.85  (t,  J  =  6.0  Hz,  1  H),  3.72-3.63  (m,  3  H),  3.40  (s,  4  H),  3.05-2.99  (m,  1  H),  2.24-2.13  (m,  4  H),  1.97-1.60  (m  ,2  H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋  Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ３Ｏ３Ｓの計算値：４０５．１５２２；実測値：４２８．２
【０３１８】
ＯＴＢ−２５４
【化２３７】
2020122016.tif 000253
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.36  (d,  J  =  14.4  Hz,  1  H),  7.00  (d,  J  =  8.0  Hz,  1  H),  6.47  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.80  (brs,  1  H),  4.73  (brs,  1  H),  4.00  (d,  J  =  12.0  Hz,  4  H),  3.95-3.92  (m,  3  H),
3.76-3.72  (m,  1  H),  3.65-3.62  (m,  2  H),  3.47-3.41  (m,  2  H),  3.02-2.96  (m,  1  H),  2.26-2.13  (m,  4  H),  1.98-1.84  (m,  2  H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：４２２．１５４９；実測値：４２２．１５３１
【０３１９】
ＯＴＢ−２６０−２Ａ
【化２３８】
2020122016.tif 000254
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.04  -  6.95  (m,  2H),  5.05  (s,  1H),  4.80  -  4.77  (m,  1H),  4.15  (t,  J  =  2.4  Hz,  4H),  3.97  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.86  (dd,  J  =  6.4,  8.8  Hz,  1H),  3.56  (dd,  J  =  3.6,  14.4  Hz,
1H),  3.43  -  3.39  (m,  5H),  3.01  (s,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓ２の計算値：４０１．０８７９；実測値：４０２．１
【０３２０】
ＯＴＢ−２６０−２Ｂ
【化２３９】
2020122016.tif 000255
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.32  (dd,  J  =  14.0,  2.4  Hz,  1H),  7.04  -
7.02  (m,  1H),  6.41  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  4.86  -  4.77  (m,  2H),  4.04  -  3.95  (m,  8H),  3.93  (dd,  J  =  9.6,  3.2  Hz,  1H),  3.43  -  3.40  (m,  3H),  3.02  (s,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５Ｓ２の計算値：４１７．０８２８；実測値：４１８．０
【０３２１】
ＯＴＢ−２６０−５Ａ
【化２４０】
2020122016.tif 000256
（Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.64  (s,  2H),  7.24  -  7.21  (m,  1H),  6.99  (dd,  J  =  8.8,  1.6  Hz,  1H),  6.41  (t,  J  =  9.6  Hz,  1H),  5.12  -  5.06
(m,  1H),  4.87  -  4.82  (m,  1H),  4.75  -  4.72  (m,  1H),  4.05  -  4.01  (m,  1H),  3.96  -  3.93  (m,  5H),  3.40  (s,  4H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓの計算値：３７５．１１６５；実測値：３７６．１
【０３２２】
ＯＴＢ−２６０−５Ｂ
【化２４１】
2020122016.tif 000257
（Ｒ）−５−（（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.64  (s,  2H),  7.27  -  7.23  (m,  1H),  6.99  (dd,  J  =  8.8,  2.0  Hz,  1H),  6.39  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  5.11  -  5.06
(m,  1H),  4.87  -  4.82  (m,  1H),  4.76  -  4.70  (m,  1H),  4.06  -  4.03  (m,  1H),  3.98  -  3.90  (m,  7H),  3.43  -  3.40  (m,  2H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ３Ｓの計算値：３９１．１１１４；実測値：３９２．１
【０３２３】
ＯＴＢ−２６０−４Ａ
【化２４２】
2020122016.tif 000258
（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカルバメ
ート
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.33  (dd,  J  =  2.4,  13.6  Hz,  1H),  7.04  (dd,  J  =  1.6,  8.4  Hz,  1H),  6.44  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.88  -  4.72  (m,  2H),  4.33  (t,  J  =  4.0  Hz,  2H),  4.02  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.97  (d,  J  =  1.6  Hz,  4H),  3.77  (dd,  J  =  6.4,  8.8  Hz,  1H),  3.42  (s,
4H),  2.80  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ４Ｓの計算値：３８１．１１５９；実測値：３８２．０
【０３２４】
ＯＴＢ−２６０−４Ｂ
【化２４３】
2020122016.tif 000259
（Ｒ）−（３−（３−フルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=
メチルカルバメート
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.35  (dd,  J  =  2.0,  11.6  Hz,  1H),  7.06  (d,  J  =  8.4  Hz,  1H),  6.42  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  4.89  -  4.70  (m,  2H),  4.42  -  4.26  (m,  2H),  4.08  -  3.88  (m,  7H),  3.84  -  3.71  (m,  1H),
3.47  -  3.37  (m,  2H),  2.81  (m,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０ＦＮ３Ｏ５Ｓの計算値：３９７．１１０８；実測値：
３９８．０
【０３２５】
ＯＴＢ−５２０
【化２４４】
2020122016.tif 000260
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）アセトアミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.02  (d,  J  =  12.0  Hz,  2  H),  5.92  (brs,
1  H),  4.75-4.74  (m,  1  H),  4.16  (d,  J  =  12.0  Hz,  4  H),  3.97-3.90
(m,  2  H),  3.72-3.65  (m,  4  H),  3.41-3.37  (m,  2  H),  2.02  (s,  3  H).ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：４００．１１４３；実測値：４００．１１５８
【０３２６】
ＯＴＢ−２５３
【化２４５】
2020122016.tif 000261
（Ｓ）−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）カルバミン酸メチル
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.00  (d,  J  =  10.8  Hz,  2H),  5.36  (m,  1H),  4.72  (m,  1H),  4.14  (d,  J  =  12.0  Hz,  4H),  3.92  (m,  3H),  3.69  (m,  1H),  3.67  (s,  3H),  3.52  (m,  2H),  3.39  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H).
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１７Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１６．１０８６、実測値：４１６．１０７３
【０３２７】
ＯＴＢ−５２２
【化２４６】
2020122016.tif 000262
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.75  (d,  J  =  8.0  Hz,  2H),  6.92  -  6.83  (m,  2H),  5.05  -  5.01  (m,  1H),  4.77  (d,  J  =  4.0  Hz,  2H),  4.15  (dt,
J  =  11.6,  2.4  Hz,  4H),  4.05  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.92  -  3.89  (m,  3H),  3.40  -  3.37  (m,  2H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１７Ｆ２Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：４０９．１０２０；実測値：４１０．１
【０３２８】
ＯＴＢ−２５２
【化２４７】
2020122016.tif 000263
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロプロパンカルボキサミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.98  (d,  J  =  11.6  Hz,  2H),  6.60  (m,  1H),  4.73  (m,  1H),  4.13  (d,  J  =  12.4  Hz,  4H),  3.91  (m,  3H),  3.70  (m,  1H),  3.64  (m,  2H),  3.79  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),1.41  (m,  1H),  0.94
(m,  1H),  0.87  (m,  1H),  0.74  (m,  2H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）  Ｃ１９Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２６．１２９４、実測値：４２６．１２７８
【０３２９】
ＯＴＢ−２５１
【化２４８】
2020122016.tif 000264
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）シクロブタンカルボキサミド
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  6.99  (d,  J  =  10.4  Hz,  2H),  6.06  (m,  1H),  4.74  (m,  1H),  4.14  (d,  J  =  12.4  Hz,  4H),  3.93  (m,  3H),  3.70  (m,  1H),  3.62  (m,  2H),  3.38  (d,  J  =  12.4  Hz,  2H),  3.00  (m,  1H),  2.21  (m,  1H),  2.11  (m,  3H),  1.92  (m,  1H),  1.83  (m,  1H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４０．１４５０、実測値：４４０．１４４１
【０３３０】
ＯＴＢ−５１６−２Ａ
【化２４９】
2020122016.tif 000265
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０３３１】
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.04  -  6.95  (m,  2H),  5.05  (s,  1H),  4.80  -  4.77  (m,  1H),  4.15  (t,  J  =  2.4  Hz,  4H),  3.97  (t,  J  =  8.8  Hz,  1H),  3.86  (dd,  J  =  6.4,  8.8  Hz,  1H),  3.56  (dd,  J  =  3.6,  14.4  Hz,
1H),  3.43  -  3.39  (m,  5H),  3.01  (s,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓ２の計算値：４１９．０７８５；実測値：４２０．１
ＯＴＢ−５１６−２Ｂ
【化２５０】
2020122016.tif 000266
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）メタンスルホンアミド
【０３３２】
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.03  -  7.00  (m,  2H),  4.81  -  4.78  (m,  2H),  4.18  -  4.14  (m,  4H),  3.98  -  3.93  (m,  1H),  3.91  -  3.85  (m,  3H),
3.60-3.41  (m,  4H),  3.40  -  3.37  (m,  3H),  3.02  (s,3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１６Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓ２の計算値：４３５．０７３４；実測値：４３６．０
ＯＴＢ−５１６−４Ａ
【化２５１】
2020122016.tif 000267
（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカ
ルバメート
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.08  -  6.91  (m,  2H),  4.91  -  4.70  (m,  2H),  4.38  -  4.28  (m,  2H),  4.16  (t,  J  =  2.4  Hz,  4H),  3.98  (t,  J  =  9.2  Hz,  1H),  3.74  (dd,  J  =  6.4,  8.8  Hz,  1H),  3.43  -  3.37  (m,  4H),
2.81  (d,  J  =  4.8  Hz,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ４Ｓの計算値：３９９．１０６４；実測値：４００．１
【０３３３】
ＯＴＢ−５１６−４Ｂ
【化２５２】
2020122016.tif 000268
（Ｒ）−（３−（３，５−ジフルオロ−４−（２−オキシド−２−チア−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）−２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル=メチルカルバメート
HNMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.10  -  6.95  (m,  2H),  4.89  -  4.69  (m,  2H),  4.30  -  4.36  (m,  2H),  4.17  (d,  J  =  11.6  Hz,  4H),  4.02  -  3.89  (m,  3H),  3.74  (dd,  J  =  6.4,  8.6  Hz,  1H),  3.44  -  3.33  (m,  2H),  2.81
(d,  J  =  4.8  Hz,  3H).
ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１９Ｆ２Ｎ３Ｏ５Ｓの計算値：４１５．１０１３；実測値：４１６．０
【０３３４】
ＯＴＢ−２０４
【化２５３】
2020122016.tif 000269
【０３３５】
（Ｒ）−５−（（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）フェニル）オキサゾリジン−２−オン（(R)-5-((1H-1,2,3-tTriazol-1-yl)methyl)-3-(3-fluoro-4-(2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)phenyl)oxazolidin-2-one）
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3)  δ:  7.65  (s,  2  H),  7.31  (d,  J  =  14.4,  2.4
Hz,1  H),  6.99  (d,  J  =  8.4  Hz,  1  H),  6.59  (t,  J  =  9.2  Hz,  1  H),  5.14-5.07  (m,  1  H),  4.88-4.83  (m,  5H),  4.77-4.71  (m,  1  H),  4.16  (s,  4  H),  4.07-4.02  (m,  1  H),  3.98-3.92  (m,  1  H)
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋  Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ５Ｏ３の計算値：３６０．１４７２；実測値：３６０．１４５１
【０３３６】
本発明を、限定せずに、以下の番号付けした段落によりさらに説明する。
１．
【化２５４】
2020122016.tif 000270
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル  ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘ
テロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
環Ａは、
【化２５５】
2020122016.tif 000271
［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＣＨ３およびｐ−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されている］
から選択される］
の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
２．
前記化合物が、式ＩＩ
【化２５６】
2020122016.tif 000272
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、ここでＸ  ＝  Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、Ｒ’  ＝  Ｈ、Ｒ’’  ＝  Ｆであり、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ない］
により表される、段落１に記載の化合物。
３．
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化２５７】
2020122016.tif 000273
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
４．
前記化合物が、式ＩＶ
【化２５８】
2020122016.tif 000274
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
５．
前記化合物が、式Ｖ
【化２５９】
2020122016.tif 000275
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
６．
前記化合物が、式ＶＩ
【化２６０】
2020122016.tif 000276
により表される、段落１に記載の化合物。
７．
前記化合物が、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ
【化２６１】
2020122016.tif 000277
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落６に記載の化合物。
８．
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａまたはＩＸｂ
【化２６２】
2020122016.tif 000278
【化２６３】
2020122016.tif 000279
【化２６４】
2020122016.tif 000280
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式ＩＩａにおいて、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ず、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、段落１に記載の化合物。
９．
前記化合物が、
【化２６５】
2020122016.tif 000281
【化２６６】
2020122016.tif 000282
【化２６７】
2020122016.tif 000283
【化２６８】
2020122016.tif 000284
【化２６９】
2020122016.tif 000285
【化２７０】
2020122016.tif 000286
【化２７１】
2020122016.tif 000287
【化２７２】
2020122016.tif 000288
【化２７３】
2020122016.tif 000289
【化２７４】
2020122016.tif 000290
【化２７５】
2020122016.tif 000291
【化２７６】
2020122016.tif 000292
【化２７７】
2020122016.tif 000293
【化２７８】
2020122016.tif 000294
【化２７９】
2020122016.tif 000295
である、段落１に記載の化合物。
１０．
少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物。
１１．
１種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
１２．
治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の予防および処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を予防および処置する方法。
１３．
前記微生物感染が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる、段落１２に記載の方法。
【０３３７】
特定の実施形態の変形例を作製してもなお、添付の特許請求の範囲内に含まれ得るので、本発明は、上記の本発明の特定の実施形態に制限されるものではないことを理解されたい。
【０３３８】
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
（項１）
【化２８０】
2020122016.tif 000296
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ２、ＯＳ（Ｏ２）Ｒ２、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＯＭｅであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル  ヘテロアリール、アリールであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、Ｏ、ＳもしくはＮから選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を有する４〜８員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリールを形成し、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮから選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されており、
環Ａは、
【化２８１】
2020122016.tif 000297
［式中、
各Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、フェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、
Ｙ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮＲ８であり、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、１または２であり、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＯＣＨ３およびｐ−トルエンスルホニルであり、ここで、前記アルキル、シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アシルオキシ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮおよびＮＨ２から選択される１〜４個の基で任意選択で置換されている］
から選択される］
の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項２）
前記化合物が、式ＩＩ
【化２８２】
2020122016.tif 000298
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、フェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２であり、ここでＸ  ＝  Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である場合、Ｒ’  ＝  Ｈ、Ｒ’’  ＝  Ｆであり、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ない］
により表される、上記項１に記載の化合物。
（項３）
前記化合物が、式ＩＩＩ
【化２８３】
2020122016.tif 000299
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルもしくはフェニルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３であり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、上記項１に記載の化合物。
（項４）
前記化合物が、式ＩＶ
【化２８４】
2020122016.tif 000300
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、上記項１に記載の化合物。
（項５）
前記化合物が、式Ｖ
【化２８５】
2020122016.tif 000301
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、
それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、上記項１に記載の化合物。
（項６）
前記化合物が、式ＶＩ
【化２８６】
2020122016.tif 000302
により表される、上記項１に記載の化合物。
（項７）
前記化合物が、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩまたは式ＩＸ
【化２８７】
2020122016.tif 000303
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＲ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ’およびＲ’’は、独立して、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであるか、あるいはＲ３およびＲ４は、
それらが結合している窒素と一緒になって、モルホリン、チアモルホリン、ピペラジンおよびトリアゾールを形成し、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、５員もしくは６員のヘテロアリールまたはフェニルであり、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、上記項６に記載の化合物。
（項８）
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、Ｖｂ、ＶＩＩａ、ＶＩＩｂ、ＶＩＩＩａ、ＶＩＩＩｂ、ＩＸａまたはＩＸｂ
【化２８８】
2020122016.tif 000304
【化２８９】
2020122016.tif 000305
【化２９０】
2020122016.tif 000306
［式中、
Ｒは、独立して、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、ＮＨＣ６Ｈ５、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５であり、
Ｒ２は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、フラン、チオフェンまたはフェニルであり、式ＩＩａにおいて、Ｒ５は、ＣＨ３ではあり得ず、
Ｘ  ＝  Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２である］
により表される、上記項１に記載の化合物。
（項９）
前記化合物が、
【化２９１】
2020122016.tif 000307
【化２９２】
2020122016.tif 000308
【化２９３】
2020122016.tif 000309
【化２９４】
2020122016.tif 000310
【化２９５】
2020122016.tif 000311
【化２９６】
2020122016.tif 000312
【化２９７】
2020122016.tif 000313
【化２９８】
2020122016.tif 000314
【化２９９】
2020122016.tif 000315
【化３００】
2020122016.tif 000316
【化３０１】
2020122016.tif 000317
【化３０２】
2020122016.tif 000318
【化３０３】
2020122016.tif 000319
【化３０４】
2020122016.tif 000320
【化３０５】
2020122016.tif 000321
である、上記項１に記載の化合物。
（項１０）
少なくとも１種の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物、ならびに１種または複数の薬学的に許容される担体および／または添加剤を含む、医薬組成物。
（項１１）
１種または複数の追加の抗感染処置剤をさらに含む、式Ｉの医薬組成物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物。
（項１２）
治療有効量の式Ｉの化合物またはその塩、水和物もしくは溶媒和物を、微生物感染の予防および処置を必要とする患者に投与することにより、ヒトにおける微生物感染を予防および処置する方法。
（項１３）
前記微生物感染が、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる、上記項１２に記載の方法。
【外国語明細書】
2020122016000001.pdf