(57)【要約】【課題】  類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制したフィンゴリモド塩酸塩含有製剤を提供する。また、類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制するフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法を提供する。【解決手段】  本発明の一実施形態によると、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子と、フィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含む、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤が提供される。【選択図】図１
2020183382.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子と、フィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含む、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤。
【請求項２】
前記塩基性賦形剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択される、請求項１に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤。
【請求項３】
フィンゴリモド塩酸塩が、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子の外部に存在することを特徴とする、請求項１又は２に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤。
【請求項４】
前記組成物をカプセル内に含む、請求項１乃至３の何れか一に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤。
【請求項５】
マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤とを混合して、造粒して、粒子を得て、
得られた前記粒子と、フィンゴリモド塩酸塩とを倍散することを含む、
フィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法。
【請求項６】
前記塩基性賦形剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択される、
請求項５に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法。
【請求項７】
倍散して得られた組成物をカプセルに充填することをさらに含む、請求項５又は６に記載のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤及びフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
フィンゴリモド（2-Amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propane-1,3-diol）は、Ｓ１Ｐ受容体アゴニストとしての作用を有し、多発性硬化症の治療薬として用いられている。例えば、特許文献１には、フィンゴリモドまたはそれらの医薬上許容される塩と、糖アルコール類とを含有する経口投与に適した固形医薬組成物が記載されている。また、本邦ではフィンゴリモド含有製剤として、ジレニア（登録商標）カプセルが知られており、ジレニアカプセルは１カプセル中のフィンゴリモド塩酸塩の含有量が０．５６ｍｇという極めて少量であることを特徴とする。
【０００３】
一方、フィンゴリモドは、アミノプロパン−１，３−ジオール基の反応性に起因して多くの添加剤の存在下で不安定であり、分解産物を生成することも知られており、フィンゴリモドの安定化についての種々の検討がなされている（特許文献２〜４）。
【０００４】
例えば、特許文献２には、フィンゴリモドを含み、メタクリル酸コポリマー又はセルロースから選択される１種以上のポリマー樹脂と、１種以上の金属オキシドとを含むコーティングを含む経口医薬組成物が記載されている。
【０００５】
特許文献３には、フィンゴリモド、その医薬上許容される塩、およびそのリン酸塩誘導体から選択される第１の化合物と、充填剤と、およびシクロデキストリンまたはその誘導体を含む安定剤とを含む、経口投与に好適な固体医薬組成物が記載されている。
【０００６】
特許文献４には、フィンゴリモド、その薬学的に許容し得る塩またはホスファート誘導体と、アミノ酸、リン脂質およびスルホベタイン（ＮＳ）から選択される安定剤としての双性イオンを含む、安定な医薬組成物が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特開２００４−３０７５０６号公報
【特許文献２】特表２０１０−５０４３６４号公報
【特許文献３】特表２０１４−５０９６５２号公報
【特許文献４】特表２０１６−５２５５６８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制したフィンゴリモド塩酸塩含有製剤を提供することを目的の一つとする。また、本発明は、類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制するフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法を提供することを目的の一つとする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一実施形態によると、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子と、フィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含む、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤が提供される。
【００１０】
前記塩基性賦形剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択されてもよい。
【００１１】
フィンゴリモド塩酸塩が、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子の外部に存在してもよい。
【００１２】
前記組成物をカプセル内に含んでもよい。
【００１３】
本発明の一実施形態によると、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤とを混合して、造粒して、粒子を得て、得られた前記粒子と、フィンゴリモド塩酸塩とを倍散することを含む、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法が提供される。
【００１４】
前記塩基性賦形剤は、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択されてもよい。
【００１５】
倍散して得られた組成物をカプセルに充填することをさらに含んでもよい。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の一実施形態によると、類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩の溶出速度の低下を抑制したフィンゴリモド塩酸塩含有製剤が提供される。また、本発明の一実施形態によると、類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩の溶出速度の低下を抑制するフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】（ａ）は、本発明の一実施例に係るフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の溶出速度を示す図であり、（ｂ）は、比較例のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の溶出速度を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
［フィンゴリモド塩酸塩含有製剤］
本発明者らが検討した結果、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤は、フィンゴリモド塩酸塩の類縁物質の生成を抑制することを新たに見いだした。また、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含むフィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制した。特許文献１〜４には、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤がフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質の生成を抑制すること、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制することについて開示も示唆もない。
【００１９】
本発明の一実施形態によると、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子と、粒子の外部に存在するフィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含む。本明細書において、「粒子の外部に存在するフィンゴリモド塩酸塩」とは、フィンゴリモド塩酸塩がマグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子により倍散された状態を意味する。本発明者らは、フィンゴリモド塩酸塩と賦形剤が共に含まれる造粒粒子を用いた製剤は、フィンゴリモド塩酸塩の溶出速度が低下してしまうことを見いだした。さらに、詳細に検討した結果、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子の外部にフィンゴリモド塩酸塩を配置することにより、フィンゴリモド塩酸塩製剤の溶出速度の低下を抑制することができることを新たに見いだした。特許文献１〜４には、フィンゴリモド塩酸塩の溶出速度の低下が、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子の外部にフィンゴリモド塩酸塩を配置することで抑制されることは開示も示唆もなく、そもそも特許文献１〜４には、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む造粒粒子の外部にフィンゴリモド塩酸塩を配置する製造法に関してなんら開示されていない。
【００２０】
フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤として、例えば、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、沈降炭酸カルシウム、メグルミン、及びアルギニンからなる群から選択される１つ以上の賦形剤を含むことができる。しかし、フィンゴリモド塩酸塩に由来する類縁物質に生成を抑制可能であれば、塩基性賦形剤はこれらに限定されるものではない。
【００２１】
一実施形態において、塩基性賦形剤は、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤１００重量％に対して、１重量％以上、９７重量％以下含むことができる。
【００２２】
本発明の一実施形態に係るフィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む粒子と、粒子の外部にフィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物をカプセル内に含むカプセル剤とすることができる。また、一実施形態において、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、錠剤等の経口製剤としてもよい。
【００２３】
一実施形態において、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、１錠あたり、０．５ｍｇのフィンゴリモドを含有してもよく、フィンゴリモド塩酸塩として０．５６ｍｇを含有してもよい。また、一実施形態において、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、１錠あたり、０．２５ｍｇのフィンゴリモドを含有してもよく、フィンゴリモド塩酸塩として０．２８ｍｇを含有してもよい。なお、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤におけるフィンゴリモドの含有量は、医薬的な効果が得られる範囲で任意に変更可能である。
【００２４】
フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む粒子に、１つ以上の医薬的に許容された添加剤を含むことができる。医薬的に許容された添加剤としては、例えば、崩壊剤、結合剤等を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
崩壊剤としては、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、カルメロース、部分アルファ化デンプン及びクロスポビドン等から選択される１つ以上を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【００２６】
一実施形態において、崩壊剤は、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤１００重量％に対して、１重量％以上、３０重量％以下含むことができる。
【００２７】
結合剤としては、例えば、セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ヒプロメロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、デンプン粘液、アカシア、デキストリン、ゼラチン、グルコース、グアーガム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルトデクトリン、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、及び水素化植物油等から選択される１つ以上を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
一実施形態において、結合剤は、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤１００重量％に対して、０．５重量％以上、１０重量％以下含むことができる。
【００２９】
塩基性賦形剤を含む粒子の外部に、フィンゴリモド塩酸塩とともに、１つ以上の医薬的に許容された添加剤を含むことができる。塩基性賦形剤を含む粒子の外部に含まれる医薬的に許容された添加剤としては、例えば、滑沢剤等を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【００３０】
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマレートナトリウム、コロイド状シリカ、及びタルク等から選択される１つ以上を含むことができるが、これらに限定されるものではない。
【００３１】
一実施形態において、滑沢剤は、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤１００重量％に対して、０．１重量％以上、５重量％以下含むことができる。
【００３２】
以上、説明したように、本発明に係るフィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む粒子と、粒子の外部に存在するフィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含むことにより、類縁物質の生成と、フィンゴリモド塩酸塩の溶出速度の低下を抑制することができる。
【００３３】
［フィンゴリモド塩酸塩含有製剤の製造方法］
一実施形態において、フィンゴリモド塩酸塩含有製剤は、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む粒子と、粒子の外部に存在するフィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を調製可能な公知の製造方法により製造することができる。例えば、マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤と、医薬的に許容された１つ以上の添加剤とを混合して、造粒する。造粒法としては、例えば、撹拌練合法を用いることができる。練合物を粗砕して、乾燥する。乾燥物を整粒して、粒子を得る。フィンゴリモド塩酸塩と得られた粒子とを混合及び倍散して篩過し、混合粉末を得る。得られた混合粉末と滑沢剤とを混合して、本発明に係る組成物を調製することができる。得られた組成物をカプセルに充填し、カプセル剤を製造することができる。
【００３４】
また、一実施形態において、混合粉末にさらに賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味矯臭剤、滑沢剤、流動化剤等を添加し、錠剤等の経口製剤としてもよい。
【実施例】
【００３５】
（実施例１〜５）
本発明の実施例１〜５として、５ｍｇのフィンゴリモド塩酸塩と５００ｍｇの表１に示した塩基性賦形剤とをそれぞれ混合及び倍散して篩過し、混合粉末を得た。得られた混合粉末を６０℃、６０％ＲＨで４週間保存した。保存には環境試験機を用いた。
【００３６】
（比較例１）
比較例１として、５ｍｇのフィンゴリモド塩酸塩を６０℃、６０％ＲＨで４週間保存し、保存後のフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質を測定した。
【００３７】
（比較例２〜９）
比較例２〜９として、５ｍｇのフィンゴリモド塩酸塩と５００ｍｇの表１に示した賦形剤とをそれぞれ混合及び倍散して篩過し、混合粉末を得た。実施例１〜５と同様の方法により、得られた混合粉末を保存した。
【００３８】
［類縁物質の測定］
保存後の混合粉末中のフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質を測定した。測定には液体クロマトグラフィーを用いた。測定条件は、以下の通りである。
検出波長：２１５ｎｍ
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｅｒｙ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８，３×１５０ｍｍ，３．５μｍ
移動相：０．１％リン酸水溶液／アセトニトリル
【００３９】
実施例１〜５及び比較例２〜９のフィンゴリモド塩酸塩含有混合粉末の賦形剤を表１に示す。また、比較例１及び実施例１〜５及び比較例２〜９のフィンゴリモド塩酸塩の類縁物質の測定結果を表１に示す。
【表１】
2020183382.tif 000003
【００４０】
表１の結果より、フィンゴリモド塩酸塩を単独で保存した場合、類縁物質が生成されることが明らかである。一方、実施例１〜５の塩基性賦形剤を含む混合粉末では、類縁物質の生成が有意に抑制された。しかし、比較例２〜９の賦形剤を含む混合粉末では、実施例１〜５の混合粉末程は類縁物質の生成を抑制できないことが明らかとなった。さらに、マグネシウムを含む塩基性賦形剤含む比較例２及び３の混合粉末では、類縁物質が顕著に生成されることが明らかとなった。
【００４１】
（実施例６）
実施例６のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤として、カプセル錠を製造した。小スケールで製造したカプセル錠と、スケールアップした製造方法で製造したカプセル錠について比較した。
【００４２】
（小スケール）
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物（協和工業株式会社）７６．８８０ｇを用い、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ社）１４．０００ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）２．０００ｇを乳鉢で混合し、精製水３５．２９４ｇを添加して、乳鉢で練合した。練合物を篩８号で粗砕して、棚式乾燥機にて、７０℃で２時間乾燥させた。その後、篩２２号で整粒し、粒子を得た。得られた粒子で、フィンゴリモド塩酸塩０．２２４ｇを倍散し、篩３０号と６０号で篩過して混合粉末を得た。得られた混合粉末とステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）０．４００ｇを混合し、組成物を得た。得られた組成物を４号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
【００４３】
（スケールアップ）
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物（協和工業株式会社）６９１．９２０ｇを用い、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ社）１２６．０００ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）１８．０００ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）で混合し、精製水３１７．６５０ｇを添加して練合した。練合物をスクリーン径がφ１．２ｍｍのパワーミル（株式会社ダルトン製、Ｆ−０４−Ｓ）で粗砕して、棚式乾燥機にて、７０℃で２時間乾燥させた。その後、スクリーン径がφ１．２ｍｍのパワーミル（株式会社ダルトン製、Ｆ−０４−Ｓ）で整粒し、粒子を得た。得られた粒子で、フィンゴリモド塩酸塩１．１２０ｇを倍散し、篩６０号と３０号で篩過して混合粉末を得た。得られた混合粉末とステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）２．０００ｇを混合し、組成物を得た。得られた組成物を４号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
【００４４】
（比較例１０）
比較例１０のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤として、カプセル錠を製造した。小スケールで製造したカプセル錠と、スケールアップした製造方法で製造したカプセル錠について比較した。
【００４５】
（小スケール）
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物（協和工業株式会社）５．８２０ｇを用い、フィンゴリモド塩酸塩０．０８４ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ社）１．０８０ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）０．０７２ｇを乳鉢で混合し、精製水２．８３５ｇを添加して、乳鉢で練合した。練合物を篩８号で粗砕して、棚式乾燥機にて、６０℃で２時間乾燥させた。その後、篩２２号で整粒し、粒子を得た。得られた粒子とステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）０．１４４ｇを混合し、組成物を得た。得られた組成物を４号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
【００４６】
（スケールアップ）
塩基性賦形剤として、リン酸水素カルシウム水和物（協和工業株式会社）２３２．８００ｇを用い、フィンゴリモド塩酸塩３．３６０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム（プリモジェル、ＤＭＶ社）４３．２００ｇ、ヒプロメロース（ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、信越化学工業株式会社）２．８８０ｇをハイスピードミキサー（深江パウテック株式会社、ＬＦＳ−ＧＳ−２Ｊ）で混合し、精製水１１３．４００ｇを添加して練合した。練合物を篩８号で粗砕して、棚式乾燥機にて、６０℃で２時間乾燥させた。その後、スクリーン径がφ１．２ｍｍのパワーミル（株式会社ダルトン製、Ｆ−０４−Ｓ）で整粒し、粒子を得た。得られた粒子とステアリン酸マグネシウム（植物性、太平化学産業株式会社）５．７６０ｇを混合し、組成物を得た。得られた組成物を４号ゼラチンカプセルに充填し、カプセル錠を製造した。
【００４７】
［溶出性］
小スケール及びスケールアップで製造した実施例６及び比較例１０のカプセル錠について溶出試験を行った。溶出試験器（富山産業株式会社製）を用いて、第十七改正日本薬局方の溶出試験第２法（パドル法・毎分５０回転）に準じて、試験液にＭｃＩｌｖａｉｎｅ緩衝液ｐＨ４．０を９００ｍｌ用いて溶出試験を行った。なお、溶出試験は、小スケール及びスケールアップで製造した実施例６及び比較例１０のカプセル錠各１錠を試料として３回実施し、その試験開始後５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分及び１２０分の時点での平均値をそれぞれの溶出率とした。溶出率の測定結果を図１に示す。なお、実施例６の小スケールについては、１５分での溶出率は測定していない。溶出率の測定条件は以下の通りであった。
検出波長：２１５ｎｍ
カラム：ＩｎｅｒｔＳｕｓｔａｉｎＣ８  ４．６×１２．５ｍｍ，３μｍ
移動相：ｐＨ３．０の０．０２Ｍリン酸塩緩衝液（日局）／アセトニトリル
【００４８】
図１（ａ）は、実施例６のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の溶出速度を示す図であり、（ｂ）は、比較例１０のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤の溶出速度を示す図である。マグネシウム塩を除く塩基性賦形剤を含む粒子と、粒子の外部に存在するフィンゴリモド塩酸塩と、を含む組成物を含む実施例６のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤では、スケールアップした製造方法により製造したカプセル錠においても、溶出速度の低下は認められなかった。一方、フィンゴリモド塩酸塩と塩基性賦形剤を粒子内に含む組成物を含む比較例１０のフィンゴリモド塩酸塩含有製剤では、スケールアップした製造方法により製造したカプセル錠においては、溶出速度の大幅な低下が認められた。
【図１】
2020183382.tif 000004