(57)【要約】【課題】溶解性を改善しつつ、着色化を抑えたセレコキシブ含有医薬組成物の提供を目的とする。【解決手段】有効成分セレコキシブと、界面活性剤及び糖アルコールを含有することで溶解性を改善しつつ、着色化を抑えた点に特徴がある。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効成分セレコキシブと、界面活性剤及び糖アルコールを含有することで溶解性を改善しつつ、着色化を抑えた医薬組成物。
【請求項２】
前記界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムである、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記糖アルコールはＤ−マンニトールである、請求項１又は２記載の医薬組成物。
【請求項４】
乳糖水和物を含有していない、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかの医薬組成物からなる錠剤。
【請求項６】
６０℃，相対湿度７５％下、２週間の保存にて、色差ΔＥ＝１．５以下に着色化が抑えられた請求項５記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性薬物であるセレコキシブの溶解性を改善しつつ、着色化を抑えた医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
セレコキシブ（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）は下記構造式（１）で示される化合物であり、難溶性の薬物である。
セレコキシブを含む製剤は、炎症部位のシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害し、プロスタグランジンの合成を抑えることにより、消炎・鎮痛作用を示し、炎症及び炎症関連疾患に対する治療薬として知られている。
【化１】
2020183359.tif 000002
【０００３】
前記有効成分を含む製剤として、日本では「セレコックス錠１００ｍｇ」及び「セレコックス錠２００ｍｇ」が発売されている。
本発明者による調査では、上記市販錠剤に界面活性剤としてラウリル酸ナトリウムが含まれているが、保存中に着色する課題を有していた。
【０００４】
セレコキシブは難溶性薬物であることから特許文献１には、セレコキシブル粒子のＤ９０が２００μｍ未満になるように微粒子化し、賦形剤と密に混合することで溶解性を改善した技術を開示し、特許文献２には実施例として、セレコキシブと低成形適正マンニトールとをＣｏ−ミルにおいて粉砕した薬物粉末混合物にラウリル硫酸ナトリウム水溶液と、マルトース水溶液を吹き付けて湿式顆粒を得る経口速融製剤を開示する。
しかし、特許文献１，２には、保存中の着色化の抑制については何ら言及されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３５６３０３６号公報
【特許文献２】特表２００４−５１２２７４号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明者は、セレコキシブの溶解性を改善する目的で、界面活性剤の含有量を増加させることを試みたところ、着色しやすくなることが明らかになり、その着色化の程度は賦形剤の種類によることが見出された。
従って、本発明は溶解性を改善しつつ、着色化を抑えたセレコキシブ含有医薬組成物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明に係る医薬組成物は、有効成分セレコキシブと、界面活性剤及び糖アルコールを含有することで溶解性を改善しつつ、着色化を抑えた点に特徴がある。
【０００８】
市販されているセレコキシブ錠剤には、乳糖水和物が賦形剤として使用されていたので、保存中の着色化の程度が大きいのに対して、本発明は糖アルコールを用いたことで、界面活性剤との組み合せにても着色化を抑制できた。
【０００９】
よって本発明は、乳糖水和物を含有していないのが好ましい。
また、本発明に係る医薬組成物を錠剤にした場合に、６０℃，相対湿度７５％下、２週間の保存にて、色差ΔＥ＝１．５以下に着色化が抑えられる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、従来の製剤よりも保存中の着色を抑制することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
以下、本発明を説明する。
【００１２】
本実施形態における有効成分は、セレコキシブであり、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）の化学名を有する構造式（１）の化合物である。
【００１３】
前記セレコキシブ含有医薬組成物におけるセレコキシブの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０〜６０質量％が好ましい。
【００１４】
糖アルコールとしては、たとえば、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール等が挙げられる。
中でも、Ｄ−マンニトールを用いることが好ましい。
【００１５】
糖アルコールの含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１０〜４０質量％，好ましくは２０〜３０質量％の範囲である。
【００１６】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０等が挙げられる。
中でも、ラウリル硫酸ナトリウムが好ましい。
【００１７】
本実施形態における、前記セレコキシブ含有医薬組成物における界面活性剤の含有量としては、３〜１２質量％が好ましい。
【００１８】
その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができる。
たとえば、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤などが挙げられる。
崩壊剤としては、たとえば、セルロース系崩壊剤（クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、クロスポピドン、デンプン系崩壊剤、（トウモロコシデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、部分アルファー化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ等）等を使用することができる。
結合剤としては、たとえば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ステアリルアルコール、アンモニオメタクリレート・コポリマー、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥなどを使用することができる。
滑沢剤としては、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属塩、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の脂肪酸エステル類、フマル酸ステアリルナトリウム等を使用することができる。
流動化剤としては、たとえば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等を使用することができる。
【００１９】
本発明のセレコキシブ含有医薬組成物としては、特に制限はなく、普通錠、口腔内崩壊錠、チュアブル錠などの錠剤が挙げられる。これらの中でも、普通錠が好ましい。
前記錠剤の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２０】
本発明に係る医薬組成物の製造方法としては、セレコキシブと、糖アルコールと、界面活性剤とを含む固形製剤を製造できる方法であれば特に制限はなく、剤形に応じた公知の製法により製造できる。
たとえば、剤形が錠剤の場合、経口医薬組成物の構成成分を必要に応じて混合、造粒、整粒などの工程を経て、常法により圧縮成形することによって製造することができる。
【００２１】
上記造粒に際して用いることのできる造粒法については、湿式造粒法が好ましい。
造粒装置については特に制限はなく、たとえば、流動層造粒乾燥機、転動型造粒乾燥機、ワースター型造粒乾燥機、攪拌造粒機、押出造粒機などの公知の造粒装置を適宜選択して用いることができる。
【００２２】
打錠に用いられる打錠機については、特に限定されず、たとえばロータリー式打錠機や単発打錠機などの公知の打錠機を適宜選択して用いることができる。
【００２３】
以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
【００２４】
まずは予備試験として、乳糖水和物及び糖アルコールを過酷条件（６０℃、７５％相対湿度）下で２週間保存した際の色差変化を下記表１に記す。
色差変化ΔＥは、試験前後における色測色差の測定値を示す（コニカミノルタジャパン株式会社製）。
【００２５】
【表１】
2020183359.tif 000003
【００２６】
次に、下記表２の処方に従い、セレコキシブの粉末と、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒乾燥機（「ＭＰ−０１」（装置名）、フロイント産業社製）に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース及びラウリル硫酸ナトリウムを精製水に溶解した造粒液をスプレーして造粒し、乾燥して造粒物を得た。
得られた造粒物にステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、混合末を得た。
得られた混合末をロータリー打錠機（「ＶＩＲＧＯ」（装置名）、菊水製作所社製）で重量１８０ｍｇの錠剤に圧縮成形して、実施例１〜４の素錠を得た。
また、Ｄ−マンニトールの替わりに乳糖水和物を用いて、上記と同様の工程を経て、表３に示す比較例１〜３の素錠を得た。
【００２７】
【表２】
2020183359.tif 000004
【００２８】
【表３】
2020183359.tif 000005
【００２９】
実施例１〜４、比較例１〜３について、ポリ塩化ビニルを用いてＰＴＰ包装された錠剤を過酷条件（６０℃、７５％相対湿度）下に２週間保存し、試験前後の色差を測定した。
試験結果について、表４に示す。
【００３０】
【表４】
2020183359.tif 000006
【００３１】
一般にΔＥが１．５を超えると、錠剤の着色が目視で確認できるとされている。
表１の試験結果から、乳糖水和物よりも糖アルコールの方が耐着色性に優れている。
錠剤化したセレコキシブ含有錠の試験結果を比較すると、比較例１〜３では賦形剤として乳糖水和物を用いた場合に、溶解性の向上を目的にラウリル硫酸ナトリウムの含有量を増大させると、それに伴い着色の程度が大きくなっている。
これに対して、Ｄ−マンニトールを含有させた実施例１〜４においては、ラウリル硫酸ナトリウムの含有量を増加させても色差に殆ど変化がない。
これは、糖アルコール単独での色差が小さいことだけでは説明できない、特有の作用を有していることが分かる。
よって、本発明に係るセレコキシブ含有医薬組成物は、糖アルコールとラウリル硫酸ナトリウム（界面活性剤）とを組み合せたことにより、界面活性剤の増量による溶解性の向上を図りつつ、着色化（色差変化）を抑えることができる。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月2日(2019.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
セレコキシブは難溶性薬物であることから特許文献１には、セレコキシブ粒子のＤ９０が２００μｍ未満になるように微粒子化し、賦形剤と密に混合することで溶解性を改善した技術を開示し、特許文献２には実施例として、セレコキシブと低成形適正マンニトールとをＣｏ−ミルにおいて粉砕した薬物粉末混合物にラウリル硫酸ナトリウム水溶液と、マルトース水溶液を吹き付けて湿式顆粒を得る経口速融製剤を開示する。
しかし、特許文献１，２には、保存中の着色化の抑制については何ら言及されていない。