(57)【要約】      （修正有）【課題】通常の使用及び保管の条件下での長期安定性を有し、かつその安定期間を通じて対象者への投与に適した状態であり続ける、バンコマイシン及び類縁グリコペプチド溶液の提供。【解決手段】グリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンと、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であって例えばＮ−アセチル−グリシン又はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンなどとを含んでなる溶液が提供される。これらの溶液は、通常の使用及び保管の条件で長期間安定であるか又は安定化されており、かつ対象者に使用するための薬剤溶液として製剤化されることが可能である。これらの溶液を製造及び使用する方法も、アミノ酸又はアミノ酸誘導体であって例えばＮ−アセチル−グリシン又はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンなどを使用してグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンを安定化する方法が提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを含んでなる、薬剤として使用するための組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の液体組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の水性組成物。
【請求項４】
約３〜６のｐＨを有し、かつアミノ酸をさらに含んでなる、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜２０％である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項８】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：５：５〜１：４０：４０のモル比で存在している、請求項５に記載の組成物。
【請求項９】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：５：５〜１：４０：４０のモル比で存在している、請求項５に記載の組成物。
【請求項１０】
グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン又はオリタバンシンである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２０：３０のモル比で存在しており、かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項１３】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１５】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１６】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：１：１〜１：１０：１０のモル比で存在している、請求項５に記載の組成物。
【請求項１７】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：１：１〜１：１０：１０のモル比で存在している、請求項５に記載の組成物。
【請求項１８】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２：２のモル比で存在し、かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項５に記載の組成物。
【請求項１９】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
薬剤溶液は所定期間の間安定である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２１】
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２２】
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２４】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２５】
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２６】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
残存しているバンコマイシンの量は、１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、請求項５に記載の組成物。
【請求項３０】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
グリコペプチド抗生物質と；Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物は非経口投与のために調製されている、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
アミノ酸をさらに含んでなる、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
請求項３４に記載の液体医薬組成物。
【請求項３８】
請求項３７に記載の水性医薬組成物。
【請求項３９】
アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
アミノ酸は、Ｄ−アラニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択される、請求項４０に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
アミノ酸はＬ−リジン又はＤ−リジンから選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
約３〜６のｐＨを有している、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で０．１〜１％であり；Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンは適切なモル比で存在している、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンは適切なモル比で存在している、請求項３８〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン又はオリタバンシンである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって；グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２０：３０のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり、アミノ酸はＬ−リジンであり、添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって；グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２：２のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項４８又は４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
薬剤溶液は所定期間の間安定である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、請求項５７に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項６０に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
対象者の細菌感染症を治療する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを含んでなる水性医薬組成物を投与することによる方法。
【請求項６６】
アミノ酸をさらに含んでなる、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２０：３０のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり、アミノ酸はＬ−リジンであり、添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって；グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２：２のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項６７又は６８に記載の方法。
【請求項７０】
薬剤溶液は所定期間の間安定である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
医薬組成物は非経口的に投与される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
対象者に投与される医薬組成物中のグリコペプチド抗生物質は、細菌感染症を治療するのに十分な量で存在している、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後６０分以内に約６３マイクログラム／ｍＬの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後約２時間で約１９マイクログラム／ｍＬの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後約６時間で約１０マイクログラム／ｍＬの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、請求項７３に記載の方法。
【請求項７８】
薬剤溶液中のグリコペプチド抗生物質を安定化するための方法であって、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンとグリコペプチド抗生物質とを混合することによる方法。
【請求項７９】
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンを含んでなる溶液に添加される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液に添加される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項７９又は８０に記載の方法。
【請求項８２】
薬剤溶液は非経口投与のために調製されている、請求項７８に記載の方法。
【請求項８３】
薬剤溶液は所定期間の間安定である、請求項７８に記載の方法。
【請求項８４】
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項８３に記載の方法。
【請求項８８】
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、請求項８３に記載の方法。
【請求項８９】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９２】
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、請求項７８に記載の方法。
【請求項９３】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項９２に記載の方法。
【請求項９７】
グリコペプチド抗生物質を含んでなる薬剤溶液を安定化するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤の使用。
【請求項９８】
添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項９７に記載の使用。
【請求項９９】
薬剤溶液は非経口投与のために調製されている、請求項９７に記載の使用。
【請求項１００】
薬剤溶液は所定期間の間安定である、請求項９７に記載の使用。
【請求項１０１】
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０２】
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０３】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０４】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項１００に記載の使用。
【請求項１０５】
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、請求項１０１に記載の使用。
【請求項１０６】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項１０５に記載の使用。
【請求項１０７】
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、請求項１０６に記載の使用。
【請求項１０８】
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、請求項１０７に記載の使用。
【請求項１０９】
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、請求項１００に記載の使用。
【請求項１１０】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１１】
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、請求項１１０に記載の使用。
【請求項１１２】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１３】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項１０９に記載の使用。
【請求項１１４】
安定な水性のバンコマイシン薬剤溶液を製造する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを混合するステップを含んでなる方法。
【請求項１１５】
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンを含んでなる溶液に添加される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液に添加される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項１１５又は１１６に記載の方法。
【請求項１１８】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜２０％である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１９】
アミノ酸を添加するステップをさらに含んでなる、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２０】
アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２２】
溶液のｐＨを約ｐＨ３〜６に調整するステップをさらに含んでなる、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２３】
溶液のｐＨは約ｐＨ４〜５．５に調整される、請求項１２２に記載の方法。
【請求項１２４】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは約１：２０：３０のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２５】
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは約１：２：２のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２６】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項１２４又は１２５に記載の方法。
【請求項１２７】
薬剤溶液は非経口投与のために調製される、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２８】
薬剤溶液は所定期間の間安定である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１２９】
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３０】
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３１】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３２】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項１２８に記載の方法。
【請求項１３３】
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、請求項１２９に記載の方法。
【請求項１３４】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、請求項１３３に記載の方法。
【請求項１３５】
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、請求項１３４に記載の方法。
【請求項１３６】
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、請求項１３５に記載の方法。
【請求項１３７】
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、請求項１１４に記載の方法。
【請求項１３８】
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、請求項１３８に記載の方法。
【請求項１４０】
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４２】
請求項３８〜４２、４８又は４９のいずれか１項に記載の薬剤溶液を含んでなるキット。
【請求項１４３】
薬剤溶液の保管及び使用のための指示書をさらに含んでなる、請求項１４２に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリコペプチド組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バンコマイシンは、アミコラトプシス・オリエンタリス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ）（かつてのノカルディア・オリエンタリス（Ｎｏｃａｒｄｉａ  ｏｒｉｅｎｔａｌｉｓ））から得られた三環系グリコペプチド抗生物質である。
【０００３】
薬学的な用途では、バンコマイシンは通常は塩酸塩である塩酸バンコマイシンとして投与される。この塩は、これまでは乾燥固体又は凍結した液体調製物として経口及び非経口用に供給されてきた。これまで、塩酸バンコマイシンの液体製剤は、非経口的使用に適した水溶液中では塩酸バンコマイシンの安定性に限界があるため医薬調製物としては非実用的であった。同様の限界は、バンコマイシンに類縁のグリコペプチド抗生物質から作製された溶液についても観察されている。
【０００４】
塩酸バンコマイシンは、メチシリン耐性（β−ラクタム耐性）ブドウ球菌の感受性菌株によって引き起こされた、重篤又は重症の感染症の治療に適応とされている。塩酸バンコマイシンは、ペニシリンアレルギーの患者、ペニシリンやセファロスポリンを含む他の薬物を受け付けないか又は該薬物に対して応答しなかった患者、及び他の抗微生物薬に対して耐性のバンコマイシン感受性生物体によって引き起こされた感染症について適応とされる。テイコプラニン及びテラバンシンのような類縁のグリコペプチド抗生物質も、多剤耐性グラム陽性菌感染症の治療に使用される。
【０００５】
液体調製物中のバンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質を安定化するために、数多くの試みが実施されてきた。
特許文献１は、ある種のアセチル化されたジペプチド又はトリペプチドを、ペプチドとバンコマイシンとのモル比を１〜２モルの狭いモル比で溶液中にてバンコマイシンと混合することによる、熱劣化からのバンコマイシンの保護について開示した。同様に誘導体化された単一アミノ酸の使用については示唆も調査もされなかった。この特許文献で研究されたアセチル化ペプチドは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの標的物へのバンコマイシンの結合を模倣するように設計されており、発明者らは、このことがバンコマイシン骨格のアスパラギン残基からのイソアスパルタートの形成を阻止することによりバンコマイシンの不活性化を防止すると考えた。しかしながら、溶液中でのバンコマイシンの安定性は、室温及び摂氏８０度で最大６６時間まで測定されたにすぎない。
【０００６】
特許文献２は、体積比（ｖｏｌ／ｖｏｌ）で０．５〜３０％のエタノールを含んでなる安定なバンコマイシンＨＣｌ溶液を開示した。これらの溶液は、安定性を維持するために凍結又は凍結乾燥を要求しない液体状態での保管に特に有用であると主張されている。
【０００７】
特許文献３は、水、バンコマイシン及び０．１〜１０重量％のアミノ酸（すなわちグリシン）を含んでなる、着色を抑制する保管安定性を示すバンコマイシン注射溶液について言及した。
【０００８】
特許文献４は、ｐＨ８．８でのセフトリアゾン（Ｃｅｆｔｒｉａｚｏｎｅ）及びバンコマイシンの併用についての安定性の研究を開示している。Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン及びＬ−ヒスチジンが「相溶化／安定化剤」として主張されている。
【０００９】
特許文献５は、Ｄ−ＡＡ混合物がリファンピン、クリンダマイシン及びバンコマイシンの効果を増強する結果としてバイオフィルム内の細菌ＣＦＵの著しい低減をもたらすことを開示した。
【００１０】
特許文献６は、塩酸バンコマイシンと添加剤との混合溶液を得るために、安定化剤及び可溶化剤のうち少なくともいずれかが塩酸バンコマイシン溶液に添加されることについて言及した。安定化剤は、糖類及びポリオールのうち少なくともいずれかを含んでなることができる。トレハロース及びトゥイーン（ｔｗｅｅｎ(登録商標)）を含む製剤が最も優れた製品安定性を有する。
【００１１】
特許文献７は、アミノ酸又はその誘導体がバンコマイシンを安定化する、脂質をベースとする安定化バンコマイシン組成物を開示している。
いくつかのグループは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗生物質分子と標的との相互作用をよりよく理解するために、バンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質の、ある種のリガンドとの相互作用について研究してきた。
【００１２】
例えば、非特許文献１では、ある範囲の条件にわたって、弱く結合するリガンド（酢酸、Ｎ−アセチル−Ｄ−Ａｌａ）及び強く結合するリガンド（Ｎα，Ｎε−ジアセチル−Ｌｙｓ−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ）の存在下及び不在下でバンコマイシン及びリストセチンの二量体の解離の熱力学について比較がなされた。
【００１３】
非特許文献２は、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン（ＡｃＤＡ）との複合体におけるバンコマイシンの結晶構造を開示したが、該結晶構造は、バンコマイシンが、核磁気共鳴によって以前に観察されているリガンド非依存的な背中合わせ（ｂａｃｋ−ｔｏ−ｂａｃｋ）型二量体だけでなくリガンドを介した向かい合わせ（ｆａｃｅ−ｔｏ−ｆａｃｅ）型二量体をも形成することを実証している。
【００１４】
非特許文献３は、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン及びＮ−アセチル−グリシンがバンコマイシンにどのように結合するかを示した。
さらに他のグループは、ペプチド及び単一アミノ酸リガンドのバンコマイシンとの相互作用について、そのような結合相互作用によりバンコマイシンに引き起こされる分子の剛性及び立体配座の変化という観点で研究してきた。これらのグループは、ペプチドリガンドがバンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質の分子骨格と複数の場所で相互作用し、一方Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンのような単一アミノ酸リガンドはより限定された様式で相互作用することを示した。例えば、非特許文献４〜８を参照されたい。非特許文献５は、溶液中でジペプチド及びトリペプチドに結合すると同時にバンコマイシン分子に伝えられた相対的な構造剛性が、バンコマイシン骨格アスパラギンの環式イミド中間体を介したイソアスパルタートへの転位を阻止したことを示唆している。これは上記に議論された特許文献１における発明者らの観察と一致している。しかしながら、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンのような単一アミノ酸リガンドはある種の条件下で溶液中のグリコペプチド抗生物質の二量体化に関与するかもしれないが、そのようなリガンドがバンコマイシンのような抗生物質との複合体においてジペプチド及びトリペプチドリガンドが為すのと同様の構造剛性を付与するということは明らかではない。さらに、これらの研究では、薬学的な用途のための溶液中でのバンコマイシン及び類縁のグリコペプチド抗生物質の長期安定性について、調査又は議論は行われなかった。
【００１５】
ラバディ（Ｒａｖｅｒｄｙ）ら（非特許文献９）は、５％グルコース中１０ｇ／Ｌのバンコマイシンの静脈用注射溶液について、患者への該溶液の送達をシミュレートした条件下で最大４８時間、及び摂氏５０度で最大７２時間の安定性を観察した。該研究はさらに、該溶液について、Ｙコネクタを通して同時投与される様々な物質との相溶性を、室温で１時間の接触時間で検討した。著者らは、観察された条件及び時間においてはバンコマイシンは安定であること、並びに、Ｎ−アセチル−システイン（パラセタモール中毒の場合の抗酸化剤として使用）及びアミノ酸溶液（非経口的栄養補給に使用）は同時投与された場合にバンコマイシンの変質を引き起こさないこと、を結論付けた。しかしながら、バンコマイシン溶液の長期安定性に必要な条件及び構成要素については調査又は議論はなされなかった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第４６７０２５８号明細書
【特許文献２】国際公開第９７／０１９６９０号
【特許文献３】特開平１１−０８００２１号公報
【特許文献４】米国特許第８７７８８７３号明細書
【特許文献５】国際公開第２０１４／０２６０５２号
【特許文献６】米国特許出願公開第２０１４／０２６００９８Ａ１号明細書
【特許文献７】国際公開第２０１４／０８５５２６号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】マクフェイル（ＭｃＰｈａｉｌ）及びクーパー（Ｃｏｏｐｅｒ）、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ，ファラデー・トランザクションズ（Ｊ．  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｆａｒａｄａｙ  Ｔｒａｎｓ．）、１９９７年、第９３巻、第１３号
【非特許文献２】ロル（Ｌｏｌｌ）ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１９９８年、第５巻、第５号
【非特許文献３】ロル（Ｌｏｌｌ）ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９９９年、第４２巻、第２２号、ｐ．４７１５
【非特許文献４】ブラウン・ジェイ・ピー（Ｂｒｏｗｎ  ＪＰ）ら、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）、１９７５年、第１１巻、ｐ．１２６−１３２
【非特許文献５】ハリス・シー・エム（Ｈａｒｒｉｓ  ＣＭ）ら、ザ・ジャーナル・オブ・アンタイバイオティクス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、１９８４年、第３８巻、第１号、ｐ．５１−５７
【非特許文献６】ウィリアムズ・ディー・エイチ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＤＨ）ら、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳ）、１９９３年、第９０巻、ｐ．１１７２−１１７８
【非特許文献７】ピアス・シー・エム（Ｐｅａｒｃｅ  ＣＭ）ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ，パーキンス・トランザクションズ２（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．Ｐｅｒｋｉｎｓ  Ｔｒａｎｓ．２）、１９９５年、ｐ．１５９−１６２
【非特許文献８】ラオ・ジェイ（Ｒａｏ  Ｊ）ら、ケミストリー・アンド・バイオロジー（Ｃｈｅｍ．＆  Ｂｉｏｌ．）、１９９９年、第６巻、ｐ．３５３−３５９
【非特許文献９】ラバディ（Ｒａｖｅｒｄｙ）ら、ジャーナル・オブ・アンタイマイクロバイアル・ケモセラピー（Ｊ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ）、２０１３年、第６８巻、ｐ．１１７９−１１８２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
したがって、通常の使用及び保管の条件下での長期安定性を有し、かつその安定期間を通じて対象者への投与に適した状態であり続ける、バンコマイシン及び類縁グリコペプチドの溶液が依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、グリコペプチド抗生物質を含んでなる安定化された医薬組成物に関する。好ましい実施形態では、本発明は、バンコマイシンを含んでなる安定化された医薬組成物に関する。
【００２０】
本発明は、Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
本発明は、薬剤として使用するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
【００２１】
本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
本発明は、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
【００２２】
本発明は、薬剤として使用するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
本発明は、細菌感染症の治療に使用するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなるグリコペプチド抗生物質組成物を提供する。
【００２３】
本発明の１つの実施形態では、組成物は水性である。
本発明の１つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約２〜７のｐＨを有する。
本発明の１つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約３〜６のｐＨを有する。
【００２４】
本発明の１つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約４．０〜５．５のｐＨを有する。
本発明の１つの実施形態では、組成物は水性でありかつ約４．５〜５．５のｐＨを有する。
【００２５】
本発明の１つの実施形態では、組成物はアミノ酸及び有機溶媒のうち少なくともいずれか一方をさらに含んでなる。
本発明の１つの実施形態では、組成物は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
【００２６】
本発明の１つの実施形態では、組成物は、Ｄ−アラニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
【００２７】
本発明の１つの実施形態では、組成物は、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
【００２８】
本発明による組成物は液体状態での保管に適しており、従って、安定化されたバンコマイシン組成物を含んでなるバイアル、シリンジ及び当分野で知られているような「使用準備済（ｒｅａｄｙ  ｔｏ  ｕｓｅ）」ＩＶ用容器を提供する。これらを患者に投与する場合、凍結乾燥されたバンコマイシン粉末を再構成するステップは必要ないが；しかしバイアル及びシリンジの内容物が投与に先立って目的の濃度までさらに希釈されることは考えられる。本発明の溶液に適した希釈剤には、薬学的な用途（例えば静脈内投与）について許容可能な任意の既知の希釈剤、例えば水、生理食塩水、５％デキストロース溶液、乳酸加リンゲル溶液又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２９】
本発明は、グリコペプチド抗生物質を安定化する方法であって、グリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液へのＮ−アセチル−Ｄ−アミノ酸の添加、又はＮ−アセチル−Ｄ−アミノ酸を含んでなる溶液へのグリコペプチド抗生物質の添加を伴う方法をさらに提供する。
【００３０】
１つの実施形態では、少なくとも１つの追加のアミノ酸の添加、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機溶媒の添加、のうち少なくともいずれか一方がなされる。
本発明は、グリコペプチド抗生物質を安定化する方法であって、グリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液へのＮ−アセチル−Ｄ−アラニンの添加、又はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液へのグリコペプチド抗生物質の添加を伴う方法を提供する。
【００３１】
１つの実施形態では、少なくとも１つの追加のアミノ酸の添加、及び少なくとも１つの薬学的に許容可能な有機溶媒の添加、のうち少なくともいずれか一方がなされる。
本発明は、重量体積比（ｗ／Ｖ）で約０．１〜１％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液であって、約４〜６のｐＨを有する溶液を提供する。
【００３２】
１つの実施形態では、溶液は、Ｄ−アラニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
【００３３】
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなる。
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなり、かつ約４．５〜５．５のｐＨを有する。
【００３４】
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなり、かつ約４．５〜５．５のｐＨを有し、グリコペプチド抗生物質とＬ−リジンのモル比は約１：５〜１：３０である。
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなり、かつ約４．５〜５．５のｐＨを有し、グリコペプチド抗生物質とＮ−アセチル−Ｄ−アラニンのモル比は約１：５〜１：４０、グリコペプチド抗生物質とＬ−リジンとのモル比は約１：５〜１：３０である。
【００３５】
本発明は、重量体積比で約３〜１０％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液であって、約４〜６のｐＨを有する溶液を提供する。
本発明は、重量体積比で約０．１〜１％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液であって、約４〜６のｐＨを有する溶液を提供する。
【００３６】
本発明は、重量体積比で約１〜１０％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液であって、約４〜６のｐＨを有する溶液を提供する。
１つの実施形態では、溶液は、Ｄ−アラニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる。
【００３７】
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなる。
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなり、かつ約４．５〜５．５のｐＨを有する。
【００３８】
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなり、かつ約４．５〜５．５のｐＨを有し、グリコペプチド抗生物質とＬ−リジンとのモル比は約１：０．５〜１：４である。
【００３９】
別の実施形態では、溶液はさらにＬ−リジンを含んでなり、かつ約４．５〜５．５のｐＨを有し、グリコペプチド抗生物質とＮ−アセチル−Ｄ−アラニンとのモル比は約１：１〜１：４、グリコペプチド抗生物質とＬ−リジンとのモル比は約１：０．５〜１：４である。
【００４０】
本発明は、重量体積比で約０．５％のグリコペプチド抗生物質及びＬ−リジン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：２０：３０のモル比で含んでなる水性溶液であって、約４．５〜５．５のｐＨを有する溶液を提供する。
【００４１】
本発明は、重量体積比で約５％のグリコペプチド抗生物質及びＬ−リジン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：２：２のモル比で含んでなる水性溶液であって、約４．５〜５．５のｐＨを有する溶液を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン及びオリタバンシンの分子構造であって、カン（Ｋａｎｇ）及びパーク（Ｐａｒｋ）、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー・アンド・ヴィロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、２０１５年、第４５巻、第２号、ｐ．６７−７８によって開示されたものを示す図。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
バンコマイシンは三環系グリコペプチド抗生物質である。その構造は式１に示されている。製剤中におけるその純度は、バンコマイシンＢの含有量によって評価することが可能である。
【００４４】
【化１】
2020183424.tif 000003
【００４５】
本明細書中で使用されるような「バンコマイシン」は、式１で表わされる化合物を意味し、及びさらにはその薬学的に許容可能な塩、例えば塩酸バンコマイシンをも意味する。
「バンコマイシンＨＣｌ」を含んでなる水性組成物とは、バンコマイシンＨＣｌを溶解することにより、又はバンコマイシン基剤への等モル量のＨＣｌの添加により作製された溶液を対象とするように意図されているが、前記溶液に限定されるようには意図されていない。
【００４６】
バンコマイシンは分解して次の主要な分解不純物となる：ＤＡＭＳ（デス−（アミド）−スクシンイミド−バンコマイシンＢ）、これは次いでデス−（アミド）−イソアスパルタート−バンコマイシンＢのマイナー成分／メジャー成分（ＣＤＰ１−ｍ／Ｍ）に変換する。不純物であるデス−（アミド）−イソアスパルタート−バンコマイシンＢのマイナー成分／メジャー成分は、ＣＤＰ１という名の１つの不純物として定量される。
【００４７】
上記の２つの不純物の構造は、式２、３ａ及び３ｂとして下に示される。
【００４８】
【化２】
2020183424.tif 000004
【００４９】
バンコマイシンに類縁の他のグリコペプチド抗生物質も本発明の範囲内にある。本明細書中で使用されるように、「グリコペプチド抗生物質」とは、ペプチドグリカンペンタペプチドのＤ−アラニル−Ｄ−アラニン末端に対する特異的親和性を提供するヘプタペプチド構造を含有する分子、例えば、バンコマイシン、テラバンシン、オリタバンシン、テイコプラニン及びダルババンシンを意味する（パレンティ（Ｐａｒｅｎｔｉ）及びカヴァレリ（Ｃａｖａｌｌｅｒｉ）、ジャーナル・オブ・アンタイバイオティクス（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、１９８９年１２月、ｐ．１８８２を参照のこと）。これらの分子のうちいくつかについての構造は図１に示されており、出典はカン（Ｋａｎｇ）及びパーク（Ｐａｒｋ）、ジャーナル・オブ・バクテリオロジー・アンド・ヴィロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂａｃｔｅｒｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ）、２０１５年、第４５巻、第２号、ｐ．６７−７８である。
【００５０】
「組成物」とは、２以上の化合物を含んでなる任意の混合物、例えば２つの有効成分の混合物又は医薬品活性成分と１以上の製薬用添加剤との混合物である。本発明による「組成物」には、限定するものではないが、バルク溶液、凍結乾燥粉末を溶解することにより作製された溶液、及び薬剤溶液が含まれる。
【００５１】
「医薬組成物」とは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用、例えば患者又は対象者のへの投与について、適切でありかつ前記使用が意図された任意の組成物である。本明細書中で使用されるように、用語「患者」及び「対象者」は互換的であり、本発明の組成物を与えられている任意のヒト又は動物個体を指す。
【００５２】
「水性の医薬組成物」とは、直接の、又は適切な希釈剤を用いた希釈の後の、ｉｎ  ｖｉｖｏでの使用、例えば患者への投与について、適切でありかつ前記使用が意図された溶液である。
【００５３】
用語「アミノ酸」とは、任意のアミノ酸、例えば、限定するものではないが、Ｄ型及びＬ型両方の、ペプチド中に天然に存在している２０種のアミノ酸を意味し、かつこれらの任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。例えば、用語「アミノ酸」には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン及びオルニチン、並びにこれらの任意の立体配座が含まれる。
【００５４】
よって用語「アミノ酸」には、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−チロシン、Ｌ−バリン及びＬ−オルニチンが含まれる。
【００５５】
よってＤ−アラニン、Ｄ−アルギニン、Ｄ−アスパラギン、Ｄ−アスパラギン酸、Ｄ−システイン、Ｄ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン、Ｄ−ヒスチジン、Ｄ−イソロイシン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−リジン、Ｄ−メチオニン、Ｄ−フェニルアラニン、Ｄ−プロリン、Ｄ−セリン、Ｄ−トレオニン、Ｄ−トリプトファン、Ｄ−チロシン、Ｄ−バリン及びＤ−オルニチンが含まれる。
【００５６】
「Ｎ−アセチル−グリシン」は、次の構造：
【００５７】
【化３】
2020183424.tif 000005
【００５８】
によって表わされる化合物、又はＣＡＳ登録番号５４３−２４−８によって示されるような化合物である。該化合物は酸として、又は脱プロトン化された形態で存在することが可能である。用語「Ｎ−アセチル−グリシン」は、その任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。
【００５９】
「Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン」は、次の構造：
【００６０】
【化４】
2020183424.tif 000006
【００６１】
によって表わされることもあり得る化合物、又はＣＡＳ登録番号１９４３６−５２−３によって示されるような化合物である。該化合物は酸として、又は脱プロトン化された形態で存在することが可能である。用語「Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン」は、その任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。
【００６２】
「Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸」は、次の構造
【００６３】
【化５】
2020183424.tif 000007
【００６４】
によって表わされる化合物であり、前記式中、Ｒ１はα−アミノ酸の側鎖である。そのような側鎖の例には、それぞれアラニン、セリン及びバリンの側鎖である−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ及び−ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。用語「Ｎ−アセチル−Ｄ−アミノ酸」は、その任意の塩、特に薬学的に許容可能な塩を対象とするようにも意図されている。
【００６５】
「Ｎ−修飾型Ｄ−アミノ酸」は、次の構造
【００６６】
【化６】
2020183424.tif 000008
【００６７】
によって表わされる化合物であり、前記式中、Ｒ１は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）２から選択され、Ｒ２は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３から選択される。用語「Ｎ−修飾型Ｄ−アミノ酸」は、その塩（薬学的に許容可能な塩を含む）を対象とするように意図されている。
【００６８】
「ｐＨ」は、別の温度が指定されないかぎり２５℃の溶液中の、水素イオン活量の従来型の測定単位である。
「３〜６のｐＨ」とは、ｐＨ３を含みかつｐＨ６を含む３〜６由来の任意のｐＨ値、及び３と６との間の任意のｐＨ値を含むように意図されている。
【００６９】
「４〜５．５のｐＨ」とは、ｐＨ４を含みかつｐＨ５．５を含む４〜５．５由来の任意のｐＨ値、及び４と５．５との間の任意のｐＨ値を含むように意図されている。
本発明によるバンコマイシン組成物のｐＨは、それぞれの成分の濃度によって影響を受ける。本発明によるバンコマイシン溶液のｐＨは、任意の適切な方法で、例えば水性の塩酸溶液又は水性の水酸化ナトリウム溶液の添加によって、調整可能である。そのような溶液は希釈溶液であってもよいし高濃度溶液であってもよい。よって、適切なｐＨ調整剤には、限定するものではないが、０．０１ＭのＨＣｌ、０．１ＭのＨＣｌ、１ＭのＨＣｌ、２ＭのＨＣｌ、３ＭのＨＣｌ、４ＭのＨＣｌ、５ＭのＨＣｌ、６ＭのＨＣｌ、０．０１ＭのＮａＯＨ、０．１ＭのＮａＯＨ、１ＭのＮａＯＨ、２ＭのＮａＯＨ、３ＭのＮａＯＨ、４ＭのＮａＯＨ、５ＭのＮａＯＨ及び６ＭのＮａＯＨが挙げられる。よって、適切なｐＨ調整剤には、限定するものではないが、０．０１〜６ＭのＨＣｌ及び０．０１〜６ＭのＮａＯＨが挙げられる。
【００７０】
「超純水」とは、ほぼ純粋な水、例えば蒸留又は化学物質の除去において蒸留と同等以上の精製プロセスによって精製された水を意味する。
「水性組成物」とは、水が主要な溶媒である（体積比（Ｖ／Ｖ）で５０％と同等以上である）任意の溶液を意味する。水性溶液には、限定するものではないが、体積比で約５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％又は９９％の水を含んでなる溶液が挙げられる。水性溶液は、エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００など）のような薬学的に許容可能な有機溶媒を含んでなることが可能である。水性溶液は、体積比で約５０％以下の、エタノール、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００などのような薬学的に許容可能な有機溶媒を含んでなることが可能である。
【００７１】
「バルク溶液」とは、凍結乾燥に適しているか、又はバイアル、シリンジ若しくは点滴容器（例えばボトル若しくはＩＶバッグ）に充填するのに適している任意の溶液である。
本発明によるグリコペプチド抗生物質組成物は、このように液体状態にあること；例えば、唯一の溶媒として水を備えた水性溶液、又は有機溶媒（例えば体積比で約２〜５０％の有機溶媒の添加、体積比で約２〜４０％の有機溶媒、体積比で約５〜４０％の有機溶媒、体積比で約１０〜３０％の有機溶媒などの添加）をさらに含んでなる水性溶液、であることが可能である。
【００７２】
本発明による安定化されたグリコペプチド抗生物質組成物に適した有機溶媒には、グリコペプチド抗生物質溶液中のアミノ酸の溶解度を増大させることが可能な任意の薬学的に許容可能な溶媒が挙げられる。それらには、限定するものではないが、エタノール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ２００、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ４０００など）が挙げられる。
【００７３】
本発明の好ましい実施形態によれば、グリコペプチド抗生物質溶液は体積比で約５〜３０％のエタノールを含んでなる。本発明の別の好ましい実施形態によれば、グリコペプチド抗生物質溶液は体積比で約１０％のエタノールを含んでなる。
【００７４】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、グリコペプチド抗生物質溶液は体積比で約５０〜６０％のポリエチレングリコールを含んでなる。本発明の別の好ましい実施形態によれば、グリコペプチド抗生物質溶液は体積比で約５０〜６０％のＰＥＧ４００を含んでなる。本発明の別の好ましい実施形態によれば、グリコペプチド抗生物質溶液は体積比で約５０〜６０％のＰＥＧ３００を含んでなる。本発明の別の好ましい実施形態によれば、グリコペプチド抗生物質溶液は体積比で約５５％のＰＥＧ４００を含んでなる。
【００７５】
好ましい実施形態では、本発明の溶液はバンコマイシンを含んでなる。
本発明はこのように、安定な又は安定化されたグリコペプチド抗生物質溶液、例えばバンコマイシン溶液を提供する。本発明によるグリコペプチド抗生物質溶液の安定性は、所定期間の後の本発明の溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンの量であって、好ましくは百分率（％）として、例えば以下により詳細に説明されるようなクロマトグラムのピーク面積の百分率として表現される量を、測定することにより決定することが可能である。例えば、本発明による安定な又は安定化された溶液は、所定期間の後にグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンが少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は１００％残存しているものであってよい。
【００７６】
例えば、所定期間は製造日から１８か月であることが考えられる。所定の抗生物質量又は所定の抗生物質純度は、欧州薬局方又はＵＳＰに従って測定される有効成分の所与のクロマトグラフィー純度のような、製薬上のガイドライン又は薬事当局に準じて要求されるような任意の値であるということもあり得る。
【００７７】
別例として、所定期間の後の溶液中における、グリコペプチド抗生物質がグリコペプチド抗生物質分解産物となる、例えばバンコマイシンがバンコマイシン分解産物となる量は、溶液の安定性を、好ましくは残存しているグリコペプチド抗生物質の割合（％）又は形成されたグリコペプチド抗生物質不純物の割合（％）として表現するために、相互に関連付けられることが可能である。例えば、本発明による安定な又は安定化された溶液は、所定期間の後にグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンが少なくとも約８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％又は１００％残存している溶液であってよい。
【００７８】
本発明の溶液の安定性は、所定期間の後に存在するグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンの、不純物の量として表現されることも可能である。例えば、本発明による安定な又は安定化された溶液は、所定期間の後にわずか約１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％又は０．５％の不純物しか存在しない溶液であってよい。
【００７９】
存在するグリコペプチド抗生物質分解産物、例えば存在するバンコマイシン分解産物の全ての種類について測定する必要はない。したがって本発明によって企図されるのは、典型的な実施形態において、本発明の溶液の安定性が、所定期間の後の試料中のＤＡＭＳ（式２）の量を測定することと、例えば残存しているバンコマイシン又は存在するＤＡＭＳの割合（％）としてその安定性を表現することとにより決定可能であるということである。同様に、本発明によって企図されるのは、本発明の溶液の安定性が、所定期間の後の試料中のＣＤＰ１−ｍ／Ｍ（式３ａ及び３ｂ）の量を測定することと、例えば残存しているバンコマイシン又は存在するＤＡＭＳ及びＣＤＰ１−ｍ／Ｍのうち少なくともいずれか一方の割合（％）としてその安定性を表現することとにより決定可能であるということである。本発明の溶液中のグリコペプチド抗生物質又はグリコペプチド抗生物質の不純物、例えばバンコマイシン又はバンコマイシン不純物の濃度は、任意の適切な技法によって測定されること、及び任意の好都合な単位（すなわちクロマトグラムのピーク面積百分率、ミリモーラーなど）で表現されることが可能である。当業者であれば、所定期間の後の本発明の溶液中の、グリコペプチドのグリコペプチド分解産物に対する、例えばバンコマイシンのバンコマイシン分解産物に対する割合（％）を決定するための他の方法もあることを容易に理解するであろう。
【００８０】
本発明の溶液の安定性は、所定の時点（ｔｉｍｅ  ｐｏｉｎｔ）の後の溶液中のグリコペプチド抗生物質又はグリコペプチド抗生物質分解産物、例えば残存しているバンコマイシン又はバンコマイシン分解産物の、割合（％）以外の観点で表現されることも可能である。安定性は、グリコペプチド抗生物質（例えばバンコマイシンＢとして）の、又は任意のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシン、の分解産物若しくは分解産物の組み合わせの、いずれか一方の濃度又は絶対量の観点で表現されることも可能である。
【００８１】
安定性は、本発明の溶液中の有効成分の純度として表わされることも可能である。例えば、溶液が最初にグリコペプチド抗生物質をある純度で含有している場合、該溶液の安定性は、経時的なグリコペプチド抗生物質のクロマトグラフ法による純度の減少によって反映されることになろう。安定な溶液は、所定期間の後にクロマトグラフ法による指定の純度でグリコペプチド抗生物質を含有するということになる。表１では、バンコマイシンの当初のクロマトグラフ法による純度はおよそ９６％であり、安定化されていない溶液中では２５℃で４週間の保管の間におよそ８７％まで減少する。
【００８２】
本発明の溶液中のグリコペプチド抗生物質、例えば、バンコマイシン（一般にバンコマイシンＢとして測定される）の、又はグリコペプチド抗生物質（例えば、バンコマイシン）の分解産物の濃度を測定するために適した技法は当分野で良く知られており、該技法には、塩酸バンコマイシンについて米国薬局方−国民医薬品集（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ−Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）（ＵＳＰ３６−ＮＦ３１）に開示されているようなＨＰＬＣ及び他の液体クロマトグラフ法が挙げられる（前記文献の内容は参照により本願に援用される）。バンコマイシン及びバンコマイシン分解産物のうち少なくともいずれか一方など、グリコペプチド抗生物質及びグリコペプチド抗生物質分解産物の濃度を測定するための好ましい方法は実施例において以下に示され、かつ欧州薬局方８．０、第３５２５−３５２７ページに開示されている（前記文献の内容は参照により本願に援用される）。
【００８３】
本発明の溶液の安定性は、所定期間の終了時に溶液中のグリコペプチド抗生物質の活性を試験することにより測定されることも可能である。例えば、溶液が細菌の増殖を阻害する能力が測定されてもよく、かつ例えば、所定期間の初めに溶液の一部について試験された活性と比較されてもよい。別例として、所定期間の後の本発明の溶液のグリコペプチド抗生物質の活性が、作製直後の同一の溶液又はグリコペプチド抗生物質の対照溶液の活性と比較されることも可能である。好ましい実施形態では、本発明の溶液はバンコマイシンを含んでなる。本発明の溶液中のバンコマイシン活性を決定するための適切な方法には、黄色ブドウ球菌のような標準的な試験生物体に対するものとしての本発明の溶液中のバンコマイシンの最小発育阻止濃度を決定するための試験が挙げられる。本発明の溶液中のバンコマイシン活性を決定するための好ましい方法は、以下の実施例５に示されている。
【００８４】
本発明は、生産されてから２年までの間、製剤化されたものとして、特殊条件（すなわち冷凍）を伴わずに輸送、保管、及び使用されることが可能な、安定な又は安定化されたグリコペプチド抗生物質溶液を提供する。本明細書中で使用されるように、本発明の安定な又は安定化された溶液は、約１週間〜２４か月の間液体状態で（上記に議論されたとおりに）安定な又は安定化された溶液であることが可能である。例えば、本発明の安定な又は安定化された溶液は、少なくとも約１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、７週間、８週間、９週間、１０週間、１１週間又は１２週間の間、液体状態で（上記に議論されたとおりに）安定な又は安定化された溶液であることが可能である。例えば、本発明の安定な又は安定化された溶液は、通常の出荷及び保管の条件下、すなわち摂氏約２５度の温度で、少なくとも最大で約３、４、５、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２１、２２、２３又は２４か月の間、液体状態で（上記に議論されたとおりに）安定な又は安定化されている溶液であることが可能である。１つの実施形態では、本発明の溶液は、摂氏約２５度で約１７、１８、２１又は２４か月の間、安定であるか又は安定化されている。
【００８５】
本発明の安定な又は安定化された溶液は、その安定期間の間（例えば、約１週間〜２４か月の間）のいかなる時点においても対象者への投与に適している。対象者への投与に適しているとは、本発明の安定な又は安定化された溶液が、十分なグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンを含有し、かつ、該溶液が対象者に対して所望の治療効果をもたらすのに十分である程度に不純物（グリコペプチド抗生物質の分解産物など）を含まないことを意味する。よって、本発明は、対象者の細菌感染症を治療する方法であって、治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質が送達されるように、本発明の溶液を対象者に投与することを含んでなる方法を提供する。好ましい実施形態では、治療上有効な量のバンコマイシンが送達される。
【００８６】
本明細書中で使用されるように、「治療上有効な量のグリコペプチド抗生物質」とは対象者の細菌感染症を治療するのに十分な量である。細菌感染症は、その感染症の１以上の症状がほぼ同じままであるか、任意の程度まで改善されるか、又は発症が予防される場合に、治療されている。細菌感染症の治療には、殺菌効果又は静菌効果の発揮も含まれる。熟練した医師は、細菌感染症が本発明の溶液の投与で治療されているかどうかを評価することができる。
【００８７】
本発明による治療方法には、ある一定の薬物動態学的パラメータを満たすような対象者へのグリコペプチド抗生物質の送達も含まれる。例えば、本発明の溶液は、静脈内注入によって送達される場合、ファン・バンベック、エフ（Ｖａｎ  Ｂａｍｂｅｋｅ，Ｆ）、カレント・オピニオン・イン・インベスティゲイショナル・ドラッグ（Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ）、２００６年、第７巻、第８号、ｐ．７４０−７４９の表２に記載された薬物動態学的パラメータを生じることが可能である（前記文献の開示内容は参照により本願に援用される）。好ましい実施形態では、バンコマイシンを含んでなる本発明の溶液は、静脈内注入によって送達される場合、ホスピーラ（Ｈｏｓｐｉｒａ）の注射用バンコマイシンＨＣｌ添付文書に記載された薬物動態学的パラメータを生じることが可能である（前記文書は参照により本願に援用される）。よって、対象者への本発明の溶液の静脈内送達は、６０分間にわたる１グラムのバンコマイシン（１５ｍｇ／ｋｇ）の注入の直後に６３マイクログラム／ｍＬの平均血漿中濃度を生じることができる。３０分間にわたって注入される５００ｍｇのバンコマイシンの複数回投薬は、注入完了時に約４９マイクログラム／ｍＬの平均血漿中濃度、注入２時間後に約１９マイクログラム／ｍＬの平均血漿中濃度、及び注入６時間後に約１０マイクログラム／ｍＬの平均血漿中濃度を生じることができる。
【００８８】
当然ながら、本発明の溶液は、当分野で良く知られているような任意の適切な方法で製剤化及び送達されることが可能である。例えば、本発明の溶液は非経口的に、例えば静脈内注入によって、投与されることが可能である。本発明の溶液は経腸的に、例えば経口的に投与されることも可能である。
【００８９】
本発明による液体状態のグリコペプチド抗生物質組成物は、任意の薬学的に許容可能な濃度のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンを含む。さらに含まれるのは、適切な希釈剤を用いて希釈されると薬学的に許容可能な濃度を提供する、任意の濃度のグリコペプチド抗生物質である。例えば、本発明による溶液中のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンの濃度には、重量体積比で約０．１〜２０％、重量体積比で０．５〜２０％、重量体積比で３〜１５％、重量体積比で５〜１５％、又は重量体積比で３〜１０％が挙げられる。本発明による溶液中のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンの好ましい濃度には、重量体積比で約０．５〜１５％が挙げられる。例えば本発明による溶液中のグリコペプチド抗生物質のさらにより好ましい濃度には、重量体積比で約０．５〜１０％が挙げられる。重量体積比で約０．５％、重量体積比で約５％又は重量体積比で約１０％のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンを含んでなる溶液も好ましい。
【００９０】
本発明によれば、Ｎ−アセチル化−Ｄ−アミノ酸とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの適切なモル比は約０．５：１〜４０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル化−Ｄ−アミノ酸とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜２０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル化−Ｄ−アミノ酸とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜３０：１である。
【００９１】
本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの適切なモル比は約０．５：１〜４０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜２０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜３０：１である。
【００９２】
本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの適切なモル比は、重量体積比で約０．５％のグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液について約５：１〜４０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は、重量体積比で約０．５％のグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液について約３０：１である。
【００９３】
本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの適切なモル比は、重量体積比で約５％のグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液について約０．１：１〜１０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は、重量体積比で約５％のグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液について約２：１である。
【００９４】
本発明によれば、Ｎ−アセチル−グリシンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの適切なモル比は約０．５：１〜４０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル−グリシンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜３０：１である。本発明によれば、Ｎ−アセチル−グリシンとグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜２０：１である。
【００９５】
本発明によれば、アミノ酸とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの適切なモル比は約０．５：１〜４０：１である。本発明によれば、アミノ酸とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜３０：１である。本発明によれば、アミノ酸とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとの好ましいモル比は約１：１〜２０：１である。
【００９６】
本明細書中で使用されるように、「適切なモル比」とは、本明細書中に定義されるような本発明の安定な又は安定化された溶液の形成を可能とする、本発明の溶液中の添加剤とグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンとのモル比であって、上記段落に記載されたモル比が挙げられる。
【００９７】
本発明による安定な又は安定化されたグリコペプチド抗生物質組成物は、任意選択でアミノ酸を含む。好ましい実施形態では、本発明による安定な又は安定化されたグリコペプチド抗生物質組成物はバンコマイシンを含んでなり、かつ任意選択でアミノ酸を含んでいる。
【００９８】
好ましいアミノ酸には、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンが挙げられる。最も好ましいアミノ酸には、Ｄ−アラニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンが挙げられる。
【００９９】
アミノ酸は、薬学的に許容可能な塩の形態で組成物に添加されることが可能である。例えば、Ｌ−リジンは塩化物；Ｌ−リジン塩酸塩の形態で組成物に添加されることが可能である。Ｌ−リジンはさらに、酢酸塩；Ｌ−リジン酢酸塩の形態で組成物に添加されることも可能である。
【０１００】
最も好ましいＮ−アセチル化アミノ酸誘導体には、Ｎ−アセチル−グリシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンが挙げられる。
本発明によって提供される数多くの製剤の中には、下記も含まれる：
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：０．５〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０４】
＊  重量体積比で０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１０９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１４】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約５〜３０％の薬学的に許容可能な有機溶媒をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約５〜５０％の薬学的に許容可能な有機溶媒をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１１９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約５〜５０％のポリエチレングリコールをさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン又はＤ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン又はＤ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン又はＤ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２４】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２５】
＊  重量体積比で約０．１〜１％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：５〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２６】
＊  重量体積比で約０．５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：３０のモル比で含んでなり、約４．５〜６．５のｐＨを有し、Ｌ−リジンをグリコペプチド抗生物質に対して約１：２０のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２７】
＊  重量体積比で約０．５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：３０のモル比で含んでなり、約４〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをグリコペプチド抗生物質に対して約１：２０のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２８】
＊  重量体積比で約０．５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：３０のモル比で含んでなり、約４．５〜５．５のｐＨを有し、Ｌ−リジンをグリコペプチド抗生物質に対して約１：２０のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１２９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、任意選択でアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１３０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、任意選択でアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１３１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、任意選択でアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１３２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１３３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる組成物。
【０１３４】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる組成物。
【０１３５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をグリコペプチド抗生物質に対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる組成物。
【０１３６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１３７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１３８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１３９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１４０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１４１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１４２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約４〜６のｐＨを有し、約１：１〜１：３０のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５０〜６０％のポリエチレングリコール及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１４３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約５〜６のｐＨを有し、約１：１〜１：３０のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５０〜６０％のＰＥＧ４００又はＰＥＧ３００及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１４４】
＊  重量体積比で約５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：２のモル比で含んでなり、約４〜６のｐＨを有し、約１：２のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５５％のＰＥＧ４００及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１４５】
＊  重量体積比で約５％のグリコペプチド抗生物質及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：２のモル比で含んでなり、約４．５〜５．５のｐＨを有し、約１：２のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５５％のＰＥＧ４００及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１４６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：０．５〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる水性医薬組成物。
【０１４７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる水性医薬組成物。
【０１４８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる水性医薬組成物。
【０１４９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる水性医薬組成物。
【０１５０】
＊  重量体積比で０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、３〜６のｐＨを有し、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン及びオルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５４】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１５９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約５〜３０％の薬学的に許容可能な有機溶媒をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約５〜５０％の薬学的に許容可能な有機溶媒をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６４】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約５〜５０％のポリエチレングリコールをさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン又はＤ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン又はＤ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−オルニチン又はＤ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１６９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７１】
＊  重量体積比で約０．１〜１％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：５〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７２】
＊  重量体積比で約０．５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：３０のモル比で含んでなり、約４．５〜６．５のｐＨを有し、Ｌ−リジンをバンコマイシンに対して約１：２０のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７３】
＊  重量体積比で約０．５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：３０のモル比で含んでなり、約４〜６のｐＨを有し、Ｌ−リジンをバンコマイシンに対して約１：２０のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７４】
＊  重量体積比で約０．５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：３０のモル比で含んでなり、約４．５〜５．５のｐＨを有し、Ｌ−リジンをバンコマイシンに対して約１：２０のモル比でさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、任意選択でアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、任意選択でアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、任意選択でアミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７８】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−修飾型Ｄ−アミノ酸を約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、アミノ酸をさらに含んでなる水性医薬組成物。
【０１７９】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる組成物。
【０１８０】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜２０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる組成物。
【０１８１】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択されたアミノ酸をバンコマイシンに対して約１：１〜３０：１のモル比でさらに含んでなり；体積比で約１０％のエタノールをさらに含んでなる組成物。
【０１８２】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１８３】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：２０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１８４】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：３０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１８５】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約３〜６のｐＨを有し、さらにアミノ酸を含んでなる組成物。
【０１８６】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約４〜６のｐＨを有し、約１：１〜１：３０のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５０〜６０％のポリエチレングリコール及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１８７】
＊  重量体積比で約０．５〜１５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：１〜１：４０のモル比で含んでなり、約５〜６のｐＨを有し、約１：１〜１：３０のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５０〜６０％のＰＥＧ４００又はＰＥＧ３００及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１８８】
＊  重量体積比で約５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：２のモル比で含んでなり、約４〜６のｐＨを有し、約１：２のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５５％のＰＥＧ４００及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１８９】
＊  重量体積比で約５％のバンコマイシン及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを約１：２のモル比で含んでなり、約４．５〜５．５のｐＨを有し、約１：２のモル比のＬ−リジンと、さらに体積比で約５５％のＰＥＧ４００及び適量の水とをさらに含んでなる組成物。
【０１９０】
本発明はさらに、本発明の薬剤溶液中のグリコペプチド抗生物質、例えばバンコマイシンを安定化する方法であって、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチルグリシンとバンコマイシンとを混合することを含んでなる方法を提供する。これらの構成要素が混合される順序に重要な意味はない。よって、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチルグリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されてもよいし、グリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンを含んでなる溶液に添加されてもよい。好ましい実施形態では、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液に添加される。本発明はさらに、安定な水性のグリコペプチド抗生物質（例えばバンコマイシン）薬剤溶液を製造する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを混合するステップを含んでなる方法を提供する。この場合も、これらの構成要素が混合される順序に重要な意味はない。好ましい実施形態では、構成要素はバンコマイシン基剤＋化学量論量の希ＨＣｌ＋Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンの順序で混合されるが、これはその順序がバンコマイシン基剤の塩酸バンコマイシンへの完全な変換をもたらすからである。バンコマイシンを安定化するか又は本発明による溶液を製造する、非限定的な実例となる方法は、以下の実施例に示されている。
【０１９１】
本発明の方法によって安定化又は製造された溶液は、当分野で既知の技法により、例えば任意の適切な手段により該溶液を滅菌し、かつ該溶液を、密封容器であって後に該容器から溶液が対象者に投薬されることが可能な容器中に包装することにより、ヒト又は動物の対象者と共に使用するのに適切であるようになされることが可能である。
【０１９２】
本発明は、本発明の溶液を含んでなるキットをさらに提供する。キットは、好ましくは対象者の細菌感染症の治療に使用準備済である、本発明の溶液が入っている１以上の容器を含んでなることが可能である。しかしながら、キットはさらに、１以上の容器中の溶液が対象者への投与の前に薬学的に許容可能な希釈剤で希釈可能であることも企図されている。キットはさらに、本発明の溶液を対象者に投薬若しくは送達するための、又は本発明の溶液を希釈するための、材料、１以上のデバイス又は１以上の装置を含んでなることができる。キットは、本発明の溶液の保管及び使用のうち少なくともいずれか一方のための指示書をさらに含んでなる場合もある。
【０１９３】
本発明は以下の非限定的な実施例によって例証される。
【実施例】
【０１９４】
水性のバンコマイシン組成物中でのアミノ酸の使用、該水性医薬組成物のバンコマイシン濃度及びｐＨ、バンコマイシンのアミノ酸に対するモル比、並びに標準化された安定性試験条件下での有機溶媒（エタノール、ＰＥＧ３００及びＰＥＧ４００など）の使用のような、様々な要素の安定化効果について評価がなされた。
【０１９５】
一般的な技法
以下の実施例において提示された製剤はすべて、最終バッチ体積の約５０％〜８０％に相当する体積の超純水を出発時に用いて調製された。提示された水性バンコマイシン組成物は０．５％〜１０％（重量体積比）のバンコマイシンを含んでなるものであった。
【０１９６】
ある種の水性医薬組成物はｐＨ調整剤を含んでなるものであった。必要とされる場合は、ｐＨは希ＨＣｌ溶液及び希ＮａＯＨ溶液のうち少なくともいずれかを使用して調整された。
【０１９７】
「基本の（ｂａｓｉｃ）バンコマイシン」製剤（重量体積比で５％及び１０％バンコマイシン）並びにＮ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンを含まない製剤は、比較の目的で示される。溶液はすべて、バンコマイシン純度（バンコマイシンＢ含有量）並びに２つの主要な分解不純物ＤＡＭＳ及びＣＤＰ１を定量することが可能なバリデーション済ＨＰＬＣ法を使用して試験された。溶液は、調製直後に分析され（開始時分析）、バイアル中に充填され、装栓されて２５±２℃／６０±５％ＲＨ又は３０±２℃で４週間保管され、所定期間が終了した後に再試験された。
【０１９８】
使用されたＨＰＬＣ条件は欧州薬局方８．０、第３５２５−３５２７ページに開示された条件であったが、ある種の試料については該条件に対して、次の条件を用いながら、当業者には理解されるような許容可能な変更が行われた：
バンコマイシンＢの液体クロマトグラフィー（２．２．２９）。溶液は調製４時間以内に使用された。
【０１９９】
試験溶液（ａ）：検査されるべき物質１０．０ｍｇが移動相Ａに溶解され、かつ移動相Ａを用いて５．０ｍＬとなるように希釈された。
試験溶液（ｂ）：２．０ｍＬの試験溶液（ａ）が移動相Ａを用いて５０．０ｍＬとなるように希釈された。
【０２００】
試験溶液（ｃ）：０．５ｍＬの試験溶液（ｂ）が移動相Ａを用いて２０．０ｍＬとなるように希釈された。
基準溶液．１バイアルの塩酸バンコマイシン（ＣＲＳ）の内容物が水（ｗａｔｅｒ  Ｒ）に溶解され、同溶媒で希釈されて０．５ｍｇ／ｍＬを含有する溶液が得られた。６５℃で２４時間加熱された。放置冷却された。
【０２０１】
カラム：
サイズ：ｌ＝０．２５ｍ、直径＝４．６ｍｍ
固定相：クロマトグラフィー用オクタデシルシリルシリカゲル（ｏｃｔａｄｅｃｙｌｓｉｌｙｌ  ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ｆｏｒ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｒ）（５ｐｍ）。
【０２０２】
移動相：
移動相Ａ：４ｍＬのトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  Ｒ）に１９９６ｍＬの水（ｗａｔｅｒ  Ｒ）が添加され、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  Ｒ）を用いてｐＨ３．２に調整され；この溶液９２０ｍＬに１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ  Ｒ）及び７０ｍＬのアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  Ｒ）が添加された；
移動相Ｂ：４ｍＬのトリエチルアミン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ  Ｒ）に１９９６ｍＬの水（ｗａｔｅｒ  Ｒ）が添加され、リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ  ａｃｉｄ  Ｒ）を用いてｐＨ３．２に調整され；この溶液７００ｍＬに１０ｍＬのテトラヒドロフラン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ  Ｒ）及び２９０ｍＬのアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ  Ｒ）が添加された；
【０２０３】
【表１】
2020183424.tif 000009
【０２０４】
システム適合性：
分離度：基準溶液を用いて得られたクロマトグラム中の２つの主要ピーク間で最小５．０；
シグナル対ノイズ比：試験溶液（ｃ）を用いて得られたクロマトグラム中の主要なピークについて最小５；
シンメトリー係数：試験溶液（ｂ）を用いて得られたクロマトグラム中のバンコマイシンによるピークについて最大１．６。
【０２０５】
下記式：
（Ａｂ×１００）／（Ａｂ＋（Ａｔ／２５））
を使用してバンコマイシンＢ塩酸塩の含有率（％）が計算された。
【０２０６】
Ａｂ＝試験溶液（ｂ）を用いて得られたクロマトグラム中のバンコマイシンＢによるピークの面積；
Ａｔ＝試験溶液（ａ）を用いて得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計。
【０２０７】
関連物質：液体クロマトグラフィー（２．２．２９）は、バンコマイシンＢについての試験に記載されているようにして、以下の改変を加えて実施された：
注入物：試験溶液（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）。
【０２０８】
下記式：
（（Ａｉ／２５）×１００）／（Ａｂ＋（Ａｔ／２５））
を使用して各不純物の含有率（％）を計算した。
【０２０９】
Ａｉ＝試験溶液（ａ）を用いて得られたクロマトグラム中の１つの不純物によるピークの面積；
Ａｂ＝試験溶液（ｂ）を用いて得られたクロマトグラム中のバンコマイシンＢによるピークの面積；
Ａｔ＝試験溶液（ａ）を用いて得られたクロマトグラム中の不純物によるピークの面積の合計。
【０２１０】
実施例１−アミノ酸の安定化効果：
バンコマイシン基剤及び塩酸バンコマイシンの水性医薬組成物が所定の濃度及び特定の組成物（以下に示される）として調製された。溶液のｐＨは、希ＨＣｌ溶液又は希ＮａＯＨ溶液を使用してさらに調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表１に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解するまで混合された。
【０２１１】
【表２−１】
2020183424.tif 000010
【０２１２】
【表２−２】
2020183424.tif 000011
【０２１３】
実施例２−調製物のバンコマイシン濃度及びｐＨの安定化効果：
バンコマイシンの水性医薬組成物が様々な濃度で調製され、ある製剤については希ＨＣｌ溶液及び希ＮａＯＨ溶液のうち少なくともいずれか一方を使用してさらにｐＨが調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表２に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解するまで混合された。
【０２１４】
【表３】
2020183424.tif 000012
【０２１５】
実施例３−水性医薬組成物中に存在するバンコマイシン及びアミノ酸のモル比の安定化効果。
塩酸バンコマイシンの水性医薬組成物が様々な濃度で調製され、ある製剤については希ＨＣｌ溶液及び希ＮａＯＨ溶液のうち少なくともいずれか一方を使用してさらにｐＨが調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表３に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解されるまで混合された。
【０２１６】
【表４−１】
2020183424.tif 000013
【０２１７】
【表４−２】
2020183424.tif 000014
【０２１８】
実施例４−有機溶媒の安定化効果。
有機溶媒（エタノール、ＰＥＧ３００又はＰＥＧ４００）を含有する塩酸バンコマイシンの医薬組成物が様々な濃度で調製され、ある製剤については希ＨＣｌ溶液及び希ＮａＯＨ溶液のうち少なくともいずれか一方を使用してさらにｐＨが調整された。バンコマイシン及びアミノ酸が以下の表４に指定されたモル比で溶液中に添加された後、該溶液は物質が溶解するまで混合された。
【０２１９】
【表５−１】
2020183424.tif 000015
【０２２０】
【表５−２】
2020183424.tif 000016
【０２２１】
実施例５
抗菌物質感受性試験
試験は、臨床・検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９（その開示内容は参照により本願に組み込まれる）による液体希釈法（ｂｒｏｔｈ  ｄｉｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ）を使用して実施された。
【０２２２】
８種の水性医薬組成物の抗生物質活性が決定され、フリン・ファーマ社（Ｆｌｙｎｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｌｔｄ）により製造された注射用の基準最終製品であるＶａｎｃｏｃｉｎ（登録商標）の活性と比較された。抗生物質活性は品質管理株すなわち：黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）ＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）ＡＴＣＣ２９２１２及び肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｍｏｎｉａｅ）ＡＴＣＣ４９６１９に対して決定された。これらの溶液は摂氏２５度で表示の期間にわたって保管され、その結果は以下の表５に示されている。
【０２２３】
さらなる１３種の溶液が表５に示されたのと同じ条件下で表示の期間にわたって保管され、２つの異なるバンコマイシン溶液標準品及びアモキシシリン標準品を対照として同じＣＬＳＩプロトコールを使用して試験された。結果は、以下の表６に示されている。表７は、ＣＬＳＩプロトコールに従った試験済み品質管理株に対するバンコマイシン溶液の活性の評価について最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）範囲を示す。表５及び６に示されるように、試験された本発明の溶液は全て、対照の基準溶液に匹敵する抗生物質活性を実証し、かつ測定されたＭＩＣは全てＣＬＳＩが参照対象とするＭＩＣ範囲内にあり、試験された溶液が安定であったことが実証された。
【０２２４】
【表６】
2020183424.tif 000017
【０２２５】
【表７−１】
2020183424.tif 000018
【０２２６】
【表７−２】
2020183424.tif 000019
【０２２７】
【表８】
2020183424.tif 000020
【０２２８】
実施例６−バンコマイシン及びペプチドを含有する溶液の安定性の不足。
Ｎ−アセチル−アミノ酸の代わりにＮ−アセチル化ジペプチド及びトリペプチドを含有する溶液が作製された。Ｎ−アセチル化ジペプチド及びトリペプチドを用いて作製された製剤のｐＨは、約ｐＨ３よりも上に大きくは上げられないことが分かった、というのも該溶液がそのｐＨ値で既に濁ったように見え始めたからである。また、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニン及びＬ−リジンを含有する溶液は、バンコマイシン濃度が約０．５％に近づくにつれて溶液が濁ったようになることが観察されたので、約０．２％を上回るバンコマイシン濃度では作製することはできなかった。さらに、Ｎ−アセチル−アミノ酸の代わりにＮ−アセチル化ジペプチド及びトリペプチドを含有する溶液中でバンコマイシンの溶解度を維持するのに必要な低いｐＨ値は、バンコマイシンの急速な分解を引き起こすであろう。よって、これらの溶液は、臨床状況において薬剤溶液として使用するために安定又は適切であるとは考えられなかった。この実験の結果は以下の表８に示されている。
【０２２９】
溶液は、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニン又はジアセチル−Ｌ−リジン−Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニンのいずれかを水又は０．９％塩化ナトリウムに溶解することにより作製された。１つの製剤では、その後Ｌ−リジンが添加された。次いでバンコマイシンが添加され、いくつかの製剤では、ｐＨが希塩酸を使用しておよそｐＨ３に調整された。バンコマイシンＨＣｌ塩が使用された場合、ｐＨ調整は行われなかった。Ｌ−リジンを含有する製剤については、該製剤は重量体積比で０．５％のバンコマイシン濃度を有するように意図されたが、ｐＨをおよそ２．５に調整した後、該溶液はなおも濁っていた。この溶液はその後、濁りを少なくするためにさらに希釈され、重量体積比で０．２％のバンコマイシン濃度となった。バンコマイシンＢ、ＤＡＭＳ及びＣＤＰ１の濃度は実施例：一般的な技法において上記に記載されているようにＨＰＬＣによって測定された。溶液はガラスバイアル中に保管されて摂氏２５度に４週間保たれたが、例外はジアセチル−Ｌ−リジン−Ｄ−アラニン−Ｄ−アラニン＋バンコマイシンＨＣｌ＋４Ｍ  ＨＣｌを含有する溶液であり、これについては２週間の安定性データしか利用できなかった。
【０２３０】
【表９】
2020183424.tif 000021
【０２３１】
実施例７−安定なバンコマイシン溶液。
バンコマイシンの水性医薬組成物は上記の実施例１〜３に記載されているように調製及び試験され、その結果は表９に示されている。表９に示されるように、本発明の溶液は、試験された条件下において３か月及び６か月の間安定であった。これらの結果、特に摂氏２５度で３か月及び６か月後のバンコマイシン純度、ＤＡＭＳ及びＣＤＰ１についてのデータは、外挿されて、該溶液が最大約２１か月〜＞２４か月まで安定であるか又は安定化されることを示すことが可能である。
【０２３２】
【表１０】
2020183424.tif 000022
【０２３３】
実施例８−安定なグリコペプチド抗生物質溶液。
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン及びオリタバンシンの水性医薬組成物が、上記の実施例１〜３及び７に記載されているようにして調製及び試験される。溶液は摂氏２５度で３か月及び６か月の間安定であること、並びにこのことが、外挿されて、該溶液が最大で約２４か月まで安定であるか又は安定化されていることを示すことが可能であること、が予想される。
【図１】
2020183424.tif 000023
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月31日(2020.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
バンコマイシンと、添加剤としてのＮ−アセチル−グリシンとを含む、薬剤として使用するための水性の組成物であって、３〜６のｐＨを有し、かつアミノ酸をさらに含む、水性の組成物。
【請求項２】
バンコマイシンの濃度は重量体積比で０．１〜１％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
バンコマイシン、アミノ酸及びＮ−アセチル−グリシンは、１：５：５〜１：４０：４０のモル比で存在している、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
バンコマイシンの濃度は重量体積比で１〜１０％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
バンコマイシン、アミノ酸及びＮ−アセチル−グリシンは、１：１：１〜１：１０：１０のモル比で存在している、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
アミノ酸はＬ−リジンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
重量体積比で０．５〜１５％のバンコマイシンと、Ｎ−アセチル−グリシンとを１：１〜１：４０のモル比で含み、アミノ酸をさらに含む、水性の医薬組成物。
【請求項８】
３〜６のｐＨを有している、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
アミノ酸は、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニンおよびオルニチンから選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
アミノ酸はＬ−リジンである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｎ−アセチル−グリシンのバンコマイシンに対するモル比は、５：１〜４０：１であり、前記医薬組成物は、重量体積比で０．５％のバンコマイシンを含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｎ−アセチル−グリシンのバンコマイシンに対するモル比は、０．１：１〜１０：１であり、前記医薬組成物は、重量体積比で５％のバンコマイシンを含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記アミノ酸は、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−アルギニン、Ｄ−オルニチン又はＬ−オルニチンから選択され、かつアミノ酸のバンコマイシンに対するモル比は、１：１〜３０：１である、請求項８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３３】
実施例８−安定なグリコペプチド抗生物質溶液。
テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン及びオリタバンシンの水性医薬組成物が、上記の実施例１〜３及び７に記載されているようにして調製及び試験される。溶液は摂氏２５度で３か月及び６か月の間安定であること、並びにこのことが、外挿されて、該溶液が最大で約２４か月まで安定であるか又は安定化されていることを示すことが可能であること、が予想される。
以下に、上記実施形態から把握できる技術思想を付記として記載する。
［付記１］
グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを含んでなる、薬剤として使用するための組成物。
［付記２］
付記１に記載の液体組成物。
［付記３］
付記２に記載の水性組成物。
［付記４］
約３〜６のｐＨを有し、かつアミノ酸をさらに含んでなる、付記３に記載の組成物。
［付記５］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜２０％である、付記４に記載の組成物。
［付記６］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、付記５に記載の組成物。
［付記７］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、付記５に記載の組成物。
［付記８］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：５：５〜１：４０：４０のモル比で存在している、付記５に記載の組成物。
［付記９］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜１％であり；アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：５：５〜１：４０：４０のモル比で存在している、付記５に記載の組成物。
［付記１０］
グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン又はオリタバンシンである、付記１に記載の組成物。
［付記１１］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記１０に記載の組成物。
［付記１２］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２０：３０のモル比で存在しており、かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記５に記載の組成物。
［付記１３］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記５に記載の組成物。
［付記１４］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、付記５に記載の組成物。
［付記１５］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、付記５に記載の組成物。
［付記１６］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：１：１〜１：１０：１０のモル比で存在している、付記５に記載の組成物。
［付記１７］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択され；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：１：１〜１：１０：１０のモル比で存在している、付記５に記載の組成物。
［付記１８］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２：２のモル比で存在し、かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記５に記載の組成物。
［付記１９］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記１８に記載の組成物。
［付記２０］
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記５に記載の組成物。
［付記２１］
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記５に記載の組成物。
［付記２２］
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、付記２１に記載の組成物。
［付記２３］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記５に記載の組成物。
［付記２４］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記５に記載の組成物。
［付記２５］
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記２２に記載の組成物。
［付記２６］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記２５に記載の組成物。
［付記２７］
残存しているバンコマイシンの量は、１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記２６に記載の組成物。
［付記２８］
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、付記２７に記載の組成物。
［付記２９］
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記５に記載の組成物。
［付記３０］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記２９に記載の組成物。
［付記３１］
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、付記３０に記載の組成物。
［付記３２］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記２９に記載の組成物。
［付記３３］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記２９に記載の組成物。
［付記３４］
グリコペプチド抗生物質と；Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを含んでなる医薬組成物。
［付記３５］
医薬組成物は非経口投与のために調製されている、付記３４に記載の医薬組成物。
［付記３６］
アミノ酸をさらに含んでなる、付記３４に記載の医薬組成物。
［付記３７］
付記３４に記載の液体医薬組成物。
［付記３８］
付記３７に記載の水性医薬組成物。
［付記３９］
アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記４０］
アミノ酸は、Ｄ−アラニン、Ｄ−セリン、Ｄ−ロイシン、Ｄ−バリン、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択される、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記４１］
アミノ酸は、Ｌ−リジン、Ｄ−リジン、Ｌ−オルニチン、Ｄ−オルニチン又はＬ−アルギニンから選択される、付記４０に記載の医薬組成物。
［付記４２］
アミノ酸はＬ−リジン又はＤ−リジンから選択される、付記４１に記載の医薬組成物。
［付記４３］
約３〜６のｐＨを有している、付記３８〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［付記４４］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で０．１〜１％であり；Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンは適切なモル比で存在している、付記３８〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［付記４５］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約１〜１０％であり；Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンは適切なモル比で存在している、付記３８〜４２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［付記４６］
グリコペプチド抗生物質は、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ダルババンシン又はオリタバンシンである、付記３４に記載の医薬組成物。
［付記４７］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記４６に記載の組成物。
［付記４８］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって；グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２０：３０のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記４９］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり、アミノ酸はＬ−リジンであり、添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって；グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２：２のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記５０］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記４８又は４９に記載の医薬組成物。
［付記５１］
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記５２］
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記５３］
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、付記５２に記載の医薬組成物。
［付記５４］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記５２に記載の医薬組成物。
［付記５５］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記５２に記載の医薬組成物。
［付記５６］
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記５２に記載の医薬組成物。
［付記５７］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記５６に記載の医薬組成物。
［付記５８］
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記５７に記載の医薬組成物。
［付記５９］
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、付記５８に記載の医薬組成物。
［付記６０］
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記３８に記載の医薬組成物。
［付記６１］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記６０に記載の医薬組成物。
［付記６２］
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、付記６１に記載の医薬組成物。
［付記６３］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記６０に記載の医薬組成物。
［付記６４］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記６０に記載の医薬組成物。
［付記６５］
対象者の細菌感染症を治療する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを含んでなる水性医薬組成物を投与することによる方法。
［付記６６］
アミノ酸をさらに含んでなる、付記６５に記載の方法。
［付記６７］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２０：３０のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記６６に記載の方法。
［付記６８］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり、アミノ酸はＬ−リジンであり、添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって；グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは、約１：２：２のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記６６に記載の方法。
［付記６９］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記６７又は６８に記載の方法。
［付記７０］
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記６５に記載の方法。
［付記７１］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記７０に記載の方法。
［付記７２］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記７０に記載の方法。
［付記７３］
医薬組成物は非経口的に投与される、付記７０に記載の方法。
［付記７４］
対象者に投与される医薬組成物中のグリコペプチド抗生物質は、細菌感染症を治療するのに十分な量で存在している、付記７３に記載の方法。
［付記７５］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後６０分以内に約６３マイクログラム／ｍＬの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、付記７３に記載の方法。
［付記７６］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後約２時間で約１９マイクログラム／ｍＬの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、付記７３に記載の方法。
［付記７７］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、薬剤溶液の投与は、対象者において投与後約６時間で約１０マイクログラム／ｍＬの平均血漿中バンコマイシン濃度を生じる、付記７３に記載の方法。
［付記７８］
薬剤溶液中のグリコペプチド抗生物質を安定化するための方法であって、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンとグリコペプチド抗生物質とを混合することによる方法。
［付記７９］
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンを含んでなる溶液に添加される、付記７８に記載の方法。
［付記８０］
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液に添加される、付記７８に記載の方法。
［付記８１］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記７９又は８０に記載の方法。
［付記８２］
薬剤溶液は非経口投与のために調製されている、付記７８に記載の方法。
［付記８３］
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記７８に記載の方法。
［付記８４］
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記８３に記載の方法。
［付記８５］
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、付記８４に記載の方法。
［付記８６］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記８３に記載の方法。
［付記８７］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記８３に記載の方法。
［付記８８］
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記８３に記載の方法。
［付記８９］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記８８に記載の方法。
［付記９０］
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記８９に記載の方法。
［付記９１］
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、付記８９に記載の方法。
［付記９２］
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記７８に記載の方法。
［付記９３］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記９２に記載の方法。
［付記９４］
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、付記９３に記載の方法。
［付記９５］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記９２に記載の方法。
［付記９６］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記９２に記載の方法。
［付記９７］
グリコペプチド抗生物質を含んでなる薬剤溶液を安定化するための、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤の使用。
［付記９８］
添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、付記９７に記載の使用。
［付記９９］
薬剤溶液は非経口投与のために調製されている、付記９７に記載の使用。
［付記１００］
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記９７に記載の使用。
［付記１０１］
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記１００に記載の使用。
［付記１０２］
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、付記１０１に記載の使用。
［付記１０３］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記１００に記載の使用。
［付記１０４］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記１００に記載の使用。
［付記１０５］
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記１０１に記載の使用。
［付記１０６］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記１０５に記載の使用。
［付記１０７］
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記１０６に記載の使用。
［付記１０８］
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、付記１０７に記載の使用。
［付記１０９］
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記１００に記載の使用。
［付記１１０］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記１０９に記載の使用。
［付記１１１］
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、付記１１０に記載の使用。
［付記１１２］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記１０９に記載の使用。
［付記１１３］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記１０９に記載の使用。
［付記１１４］
安定な水性のバンコマイシン薬剤溶液を製造する方法であって、グリコペプチド抗生物質と、Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン又はＮ−アセチル−グリシンから選択された添加剤とを混合するステップを含んでなる方法。
［付記１１５］
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニン若しくはＮ−アセチル−グリシンを含んでなる溶液に添加される、付記１１４に記載の方法。
［付記１１６］
Ｎ−アセチル−Ｄ−アラニンがグリコペプチド抗生物質を含んでなる溶液に添加されるか、又はグリコペプチド抗生物質がＮ−アセチル−Ｄ−アラニンを含んでなる溶液に添加される、付記１１４に記載の方法。
［付記１１７］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記１１５又は１１６に記載の方法。
［付記１１８］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．１〜２０％である、付記１１４に記載の方法。
［付記１１９］
アミノ酸を添加するステップをさらに含んでなる、付記１１４に記載の方法。
［付記１２０］
アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、ロイシン、バリン、リジン、アルギニン又はオルニチンから選択される、付記１１９に記載の方法。
［付記１２１］
添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンである、付記１１４に記載の方法。
［付記１２２］
溶液のｐＨを約ｐＨ３〜６に調整するステップをさらに含んでなる、付記１１４に記載の方法。
［付記１２３］
溶液のｐＨは約ｐＨ４〜５．５に調整される、付記１２２に記載の方法。
［付記１２４］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約０．５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは約１：２０：３０のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記１１４に記載の方法。
［付記１２５］
グリコペプチド抗生物質の濃度は重量体積比で約５％であり；アミノ酸はＬ−リジンであり；添加剤はＮ−アセチル−Ｄ−アラニンであって、グリコペプチド抗生物質、アミノ酸及びＮ−アセチル−Ｄ−アラニンは約１：２：２のモル比で存在しており；かつ組成物は約４．５〜５．５のｐＨを有する、付記１１４に記載の方法。
［付記１２６］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記１２４又は１２５に記載の方法。
［付記１２７］
薬剤溶液は非経口投与のために調製される、付記１１４に記載の方法。
［付記１２８］
薬剤溶液は所定期間の間安定である、付記１１４に記載の方法。
［付記１２９］
薬剤溶液は、所定期間の後に薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量を決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、薬剤溶液中に残存しているグリコペプチド抗生物質の量は、所定のグリコペプチド抗生物質の量と同等又はそれ以上である、付記１２８に記載の方法。
［付記１３０］
所定のグリコペプチド抗生物質の量は約８５％〜１００％である、付記１２９に記載の方法。
［付記１３１］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記１２８に記載の方法。
［付記１３２］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記１２８に記載の方法。
［付記１３３］
残存しているグリコペプチド抗生物質の量はグリコペプチド抗生物質の検出によって決定される、付記１２９に記載の方法。
［付記１３４］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンである、付記１３３に記載の方法。
［付記１３５］
残存しているバンコマイシンの量は１以上のバンコマイシン分解産物の検出によって決定される、付記１３４に記載の方法。
［付記１３６］
１以上のバンコマイシン分解産物はＤＡＭＳである、付記１３５に記載の方法。
［付記１３７］
薬剤溶液は、所定期間の後の薬剤溶液の抗生物質活性レベルを決定することにより実証されるように、所定期間の間安定であり、抗生物質活性レベルは、所定の抗生物質活性レベルと同等又はそれ以上である、付記１１４に記載の方法。
［付記１３８］
グリコペプチド抗生物質はバンコマイシンであり、所定の抗生物質活性レベルは、黄色ブドウ球菌のＡＴＣＣ２９２１３、エンテロコッカス・フェカーリスのＡＴＣＣ２９２１２又は肺炎球菌のＡＴＣＣ４９６１９に対する最小発育阻止濃度として表現される、付記１３７に記載の方法。
［付記１３９］
抗生物質活性レベルは、臨床・検査標準協会（ＣＬＳＩ）ガイドラインＭ１００−Ｓ２３／Ｓ２４；Ｍ０７−Ａ９に従って決定される、付記１３８に記載の方法。
［付記１４０］
所定期間は摂氏約２５度で少なくとも約４週間である、付記１３７に記載の方法。
［付記１４１］
所定期間は摂氏約２５度で最大約２４か月である、付記１３７に記載の方法。
［付記１４２］
付記３８〜４２、４８又は４９のいずれか１項に記載の薬剤溶液を含んでなるキット。
［付記１４３］
薬剤溶液の保管及び使用のための指示書をさらに含んでなる、付記１４２に記載のキット。
【外国語明細書】
2020183424000001.pdf