(57)【要約】      （修正有）【課題】アジュバント癌療法、ワクチン接種、並びに免疫異常及び病原性感染症の治療を含むアジュバント療法の提供。【解決手段】癌を有する対象においてＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカー比を増加させるための、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。癌が、Ｔｈ１応答が抑制されかつＴｈ２応答が増強されるバイオマーカープロファイルを特徴とする。共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の量が、対象においてＴｈ２応答を減少させるのに有効である。Ｔｈ２バイオマーカーが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、Ｔｈ１バイオマーカーが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの組み合わせの中から選択される。【選択図】図１ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象においてＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカー比を増加させるための、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記癌が、Ｔｈ１応答が抑制されかつＴｈ２応答が増強されるバイオマーカープロファイルを特徴とする、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の量が、前記対象においてＴｈ２応答を減少させるのに有効である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記Ｔｈ２バイオマーカーが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、又はこれらの組み合わせの中から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記Ｔｈ１バイオマーカーが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの組み合わせの中から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記対象が第１の抗癌療法を受けており、第１の抗癌療法が共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第１の抗癌療法が、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、又は手術を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記対象が腫瘍を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記腫瘍が肉腫、細胞腫、リンパ腫、又は黒色腫である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌がＴ細胞悪性腫瘍である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤がＩＴＫを阻害する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤がイブルチニブである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で使用される、請求項１又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
第１の抗癌療法による治療後にＴ細胞悪性腫瘍を有する対象を治療して、再発性又は難治性疾患を予防し、そのリスクを低減させ、又はそれらを遅延させるのに治療有効量のイブルチニブを含む医薬組成物であって、前記第１の抗癌療法がイブルチニブを含まない、組成物。
【請求項１６】
前記抗癌療法が、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、又は手術の実施を含む、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化学療法剤又は生物由来物質が、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）、アントラサイクリン系化学療法剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、モノクローナル抗体、ヌクレオシド類似体、又はそれらの組み合わせの中から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象が、イブルチニブの投与前に癌の再発について高リスクを有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記Ｔ細胞悪性腫瘍が、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
追加の化学療法剤又は生物由来物質とともに投与するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記Ｔ細胞悪性腫瘍が再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
Ｔｈ２介在性疾患又は障害を有する対象を治療するために治療有効量のイブルチニブを含む、医薬組成物。
【請求項２３】
前記Ｔｈ２介在性疾患又は障害が、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は病原性感染症である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
対象においてＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカー比を増加させることにより、前記対象において癌を治療する方法であって、前記対象においてＴｈ２応答を減少させるのに有効な量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することで、前記対象においてＴｈ１応答を促進させることを含む、方法。
【請求項２５】
前記癌が、前記Ｔｈ１応答が抑制されかつＴｈ２応答が増強されるバイオマーカープロファイルを特徴とする、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼを投与する前に、前記対象における１種又はそれ以上のＴｈ１又はＴｈ２バイオマーカーの発現を測定することを更に含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
前記Ｔｈ２バイオマーカーが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、又はこれらの組み合わせの中から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
Ｔｈ１バイオマーカーが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの組み合わせの中から選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２９】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が、第１の抗癌療法による前記癌の治療後に、又はこれと組み合わせて投与され、前記第１の抗癌療法が、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない、請求項２４に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１の抗癌療法が、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、又は手術の実施を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記化学療法剤又は生物由来物質による治療が、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に中断される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
化学療法剤又は生物由来物質による治療が、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始する前に継続される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記患者が腫瘍を有する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３４】
前記腫瘍が肉腫、細胞腫、リンパ腫、又は黒色腫である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記癌が白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３６】
前記癌がＴ細胞悪性腫瘍である、請求項２４に記載の方法。
【請求項３７】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤がＩＴＫを阻害する、請求項２４に記載の方法。
【請求項３８】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤がイブルチニブである、請求項２４に記載の方法。
【請求項３９】
前記共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項２４に記載の方法。
【請求項４０】
イブルチニブが約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４１】
追加の化学療法剤又は生物由来物質の投与を更に含む、請求項２４にに記載の方法。
【請求項４２】
第１の抗癌療法による治療後にＴ細胞悪性腫瘍を有する対象を、再発性又は難治性疾患を予防し、そのリスクを低減させ、又はそれらを遅延させるのに有効量のイブルチニブで治療する方法であって、前記第１の抗癌療法がイブルチニブの投与を含まない、方法。
【請求項４３】
前記抗癌療法が、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、又は手術の実施を含む、請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
前記化学療法剤又は生物由来物質による治療が、イブルチニブによる治療を開始するより前に中断される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
前記化学療法剤又は生物由来物質による治療が、イブルチニブによる治療を開始するより前に継続される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記化学療法剤又は生物由来物質が、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）、アントラサイクリン系化学療法剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、プロテアソーム阻害剤、免疫調節剤、抗体、ヌクレオシド類似体、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４７】
イブルチニブが約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象が、イブルチニブの投与前に癌の再発について高リスクを有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４９】
イブルチニブが追加の化学療法剤又は生物由来物質とともに投与される、請求項４１に記載の方法。
【請求項５０】
前記Ｔ細胞悪性腫瘍が、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｔ細胞悪性腫瘍が再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である、請求項４１に記載の方法。
【請求項５２】
Ｔｈ２介在性疾患又は障害を有する対象を治療する方法であって、前記対象においてＴｈ２応答を抑制し、それにより前記対象においてＴｈ１応答を促進するのに有効な量のイブルチニブを投与することを含む、方法。
【請求項５３】
共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼを投与する前に、前記対象における１種又はそれ以上のＴｈ１又はＴｈ２バイオマーカーの発現を測定することを更に含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記Ｔｈ２バイオマーカーが、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、ＩＬ−１３、又はこれらの組み合わせの中から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５５】
前記Ｔｈ１バイオマーカーが、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はそれらの組み合わせの中から選択される、請求項５３に記載の方法。
【請求項５６】
前記Ｔｈ２介在性疾患又は障害が、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は病原性感染症である、請求項５２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２０１２年１１月２日に出願された米国仮出願特許第６１／７２２，１０７号、及び２０１３年３月１４日に出願された同第６１／７８５，８６８号の優先権に関する利益を請求するものであり、これらの特許文献は、参照によりその全体が本願に援用される。
【背景技術】
【０００２】
Ｔリンパ球は、適応性免疫応答の必須構成要素であるが、特定の自己免疫疾患、感染性疾患、寄生生物性疾患及び腫瘍性疾患は、ヘルパーＴ細胞の偏向を誤った方向に特異的に偏らせて適応免疫を破壊する。免疫破壊は、直接的にＢ細胞抗体の産生を亢進し、かつ直接的にエフェクター細胞の細胞毒性に干渉する、Ｔｈ２優位の応答の異常な補充を共通機構とする。これに対し、Ｔｈ１優位の応答は、エフェクター細胞による免疫サーベイランスに関与するＩＦＮγ及びＩＬ２の産生により細胞毒性効果を惹起する。特定の細胞内細菌性病原体（例えば、リステリアなど）及び寄生生物（例えば、リーシュマニア（Leishmania）など）並びに腫瘍免疫サーベイランスのクリアランスは、ロバストなＴｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞応答を誘発する能力で決まる。
【０００３】
インターロイキン−２誘導性キナーゼ（ＩＴＫ）は、ＴＥＣ−キナーゼファミリーのうちのＴ細胞に優占的なメンバーであり、近接するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達を駆動する。Ｔｈ１及びＣＤ８Ｔ細胞におけるＴＣＲライゲーションにより、ＩＴＫ及び余剰の静止期リンパ球キナーゼ（resting lymphocyte kinase）（ＲＬＫ又はＴＸＫ）がＰＬＣγを活性化し、ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、及びＭＡＰＫ経路を含むシグナル伝達カスケードが開始され、結果として細胞活性化、サイトカインの放出、及び急速な増殖がもたらされる。ＩＴＫは、Ｔｈ１偏向細胞及びＣＤ８エフェクター細胞においてはＲＬＫに対し支持的であるものの必須ではない役割を果たし、かつＴｈ２偏向しているＴ細胞においてはシグナル伝達に不可欠のものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本明細書に記載の特定の実施形態は、癌のためのアジュバント療法の方法並びに免疫異常及び病原性感染症の治療方法であり、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【０００５】
本明細書に記載の特定の実施形態は、Ｔｈ１応答が抑制され、かつＴｈ２応答が増強されているサイトカインプロファイルを特徴とする癌を有する対象を治療する方法であり、Ｔｈ１応答を促進させ、Ｔｈ２応答を抑制する共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、方法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼを投与する前の対象において１種以上のＴｈ１又はＴｈ２サイトカインのレベルを測定することを更に含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法による癌の治療後に投与され、第１の抗癌療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を含まない。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＴｈ２偏向しているＴ細胞数が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＴｈ１偏向しているＴ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象において活性化ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＴｈ２偏向しているＴ細胞に対するＴｈ１偏向しているＴ細胞の比が増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＩＬ−１０、ＩＬ−４、又はＩＬ−１３の発現が低下する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＩＦＮ−γの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＩＬ−２の発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与していない対象と比較して、対象においてＩＬ−１２の発現が上昇する。いくつかの実施形態では、第１の抗癌療法は、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、手術、光感作薬、毒素、又はそれらの組み合わせの実施を含む。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質による治療は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に中断される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質による治療は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に継続される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、���細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はこれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ抗体、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ  １９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レブラミド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、ベンダムスチン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１��１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、及びトレミフェン（フェアストン）など）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）ＡＣＫ阻害剤（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−
４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、患者は腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、腫瘍の大きさを減少させ、腫瘍の増悪を予防し又は腫瘍の成長を遅らせ、腫瘍の退縮を更に促進し、又は腫瘍を排除する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肉腫、細胞腫、リンパ腫、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、対象は、脳癌、乳癌、膀胱癌、骨肉腫、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌又は近位又は遠位胆管癌を有する。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、リンパ節腫脹又は節外性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δ  Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、対象における無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）に及ぶ。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では��共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１、２、３、４、５回又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、又はそれ以上にわたって無病である。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に、癌の再発について高リスクを有する。いくつかの実施形態では、方法は、追加の化学療法剤又は生物由来物質の投与を更に含む。
【０００６】
本明細書に記載の特定の実施形態は、腫瘍の大きさを減少させ又は腫瘍を排除するため第１の抗癌療法により腫瘍を治療した後、癌を有する対象に、腫瘍の増悪を予防又は遅らせ、腫瘍の更なる退縮を促進する、又は腫瘍を排除する、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含む、アジュバント療法であり、第１の抗癌療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を含まない。いくつかの実施形態では、第１の抗癌療法は、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、手術、光感作薬、毒素、又はそれらの組み合わせの実施を含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象における無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）に及ぶ。いくつかの実施形態では、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与開始から１年又はそれ以上の年数にわたって評価される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤療法は、抗癌剤の投与後に腫瘍の大きさが減少してから開始される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質による治療は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に中断される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質による治療は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に継続される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、���ＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ１９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、化学療法剤は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レブラミド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、ベンダムスチン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、及びトレミフェン（フェアストン）など）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）ＡＣＫ阻害剤（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を開始する前に、検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を開始する前に、検出され得る循環腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では
、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１、２、３、４、５回又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、又はそれ以上にわたって無病である。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に、癌の再発について高リスクを有する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肉腫、細胞腫、リンパ腫、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、リンパ節腫脹又は節外性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、脳癌、乳癌、膀胱癌、骨肉腫、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌又は近位又は遠位胆管癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は血液癌を有する。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、対象は非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象はＴ細胞悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δ  Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わな��場合と比較して二次性腫瘍のリスクが低下する。いくつかの実施形態では、ＤＦＳ又はＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤療法の開始から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間、又はそれ以上経過後に評価される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、追加の化学療法剤又は生物由来物質と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、プロテオソーム阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（��ンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金���似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）及びトレミフェン（フェアストン）など）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）、ＡＣＫ阻害剤（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ａｌｓｏ、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。
【０００７】
本明細書に記載の特定の実施形態は、第１の抗癌療法による癌の治療後、無病生存期間であるとみなされた又は微小残存病変（ＭＲＤ）を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、再発性又は難治性疾患を予防し、そのリスクを低減させ、又はそれらを遅延させることを含む、アジュバント療法であり、第１の抗癌療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を含まない。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植、手術、光感作薬、毒素、又はそれらの組み合わせの実施を含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤療法は、対象における無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）に及ぶ。いくつかの実施形態では、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）は、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間又はそれ以上経過後に評価される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質による治療は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に中断される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質による治療は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を開始するより前に継続される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はこれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ１９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホス��ァミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸���又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）及びトレミフェン（フェアストン）など）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）、ＡＣＫ阻害剤（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ａｌｓｏ、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、検出され得る原発性又は転移性腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、第１の抗癌療法は、原発性又は転移性腫瘍の大きさを減少させる。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法に
よる癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、検出され得る循環性腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１、２、３、４、５回又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による療法を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。いくつかの実施形態では、対象は、ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、又は１０年間それ以上にわたって無病である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して二次性腫瘍のリスクが低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に、癌の再発について高リスクを有する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、追加の化学療法剤又は生物由来物質とともに投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ１９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮��剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマ���シンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）及びトレミフェン（フェアストン）など）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）、ＡＣＫ阻害��（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ａｌｓｏ、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。
【０００８】
本明細書に記載の特定の実施形態は、腫瘍を摘出する手術後に癌を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、再発性又は難治性疾患を予防し、そのリスクを低減させ、又はそれらを遅延させることを含む、アジュバント療法である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間又はそれ以上経過後に評価される。いくつかの実施形態では、腫瘍を摘出するための手術は根治手術である。いくつかの実施形態では、対象は手術後に検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は手術後に検出され得る循環性腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では、腫瘍を摘出するための手術は腫瘍を部分的に摘出するものである。いくつかの実施形態では、対象は、それまでに癌治療のための化学療法剤を投与されていない。いくつかの実施形態では、対象は、それまでに癌治療のための化学療法剤又は生物由来物質を投与されている。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１、２、３、４、５回又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、又はそれ以上にわたって無病である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して二次性腫瘍のリスクが低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療前に、癌の再発について高リスクを有する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肉腫、細胞腫、神経線維腫、又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、リンパ節腫脹又は節外性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、脳癌、乳癌、膀胱癌、骨肉腫、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌又は近位又は遠位胆管癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は血液癌を有する。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象はＴ細胞悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δ  Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＤＦＳ又はＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤療法の開始から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間経過後に評価される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、追加の化学療法剤又は生物由来物質と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（Ａ���Ｋ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ１９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、リツキシマブ（リツキサン）、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラ��スチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペン
トスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）及びトレミフェン（フェアストン）など）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）、ＡＣＫ阻害剤（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ａｌｓｏ、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。
【０００９】
本明細書に記載の特定の実施形態は、腫瘍を摘出する手術後に癌を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、対象において無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）を延長させることを含む、アジュバント療法である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、無病生存期間（ＤＦＳ）又は全生存期間（ＯＳ）は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間又はそれ以上経過後に評価される。いくつかの実施形態では、腫瘍を摘出するための手術は根治手術である。いくつかの実施形態では、対象は手術後に検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は手術後に検出され得る循環性腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では、腫瘍を摘出するための手術は腫瘍を部分的に摘出するものである。いくつかの実施形態では、対象は、それまでに癌治療のための化学療法剤を投与されていない。いくつかの実施形態では、対象は、それまでに癌治療のための化学療法剤又は生物由来物質を投与されている。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１、２、３、４、５回又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、又はそれ以上にわたって無病である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して二次性腫瘍のリスクが低下する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療前に、癌の再発について高リスクを有する。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肉腫、細胞腫、神経線維腫、又はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、リンパ節腫脹又は節外性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、脳癌、乳癌、膀胱癌、骨肉腫、大腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌又は近位又は遠位胆管癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は血液癌を有する。いくつかの実施形態では、癌はリンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は非ホジキンリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、非ホジキンリンパ腫は、再発性又は難治性非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象はＴ細胞悪性腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δ  Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、ＤＦＳ又はＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤療法の開始から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０年間経過後に評価される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、追加の化学療法剤又は生物由来物質と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、プロテアソーム（proteomsome）阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ１９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３である。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、リツキシマブ、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ＧＡ−１１０１、ダサチニブ、シプロイセルＴ、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）；エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントス
タチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２、２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）；シトシンアラビノシド；タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、及びトレミフェン（フェアストン）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）ＡＣＫ阻害剤（ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）など）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。
【００１０】
本明細書に記載の特定の実施形態は、対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、Ｔ細胞悪性腫瘍を治療することを含む、対象においてＴ細胞悪性腫瘍を治療する方法である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δ  Ｔ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫の中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、再発性又は難治性Ｔ細胞悪性腫瘍である。
【００１１】
本明細書に記載の特定の実施形態は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする免疫異常を有する対象を治療する方法であり、対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、対象においてＴｈ１免疫応答を上昇させ、又はＴｈ２応答を減少させて、免疫異常を治療することを含む。いくつかの実施形態では、対象は病原性感染症を有する。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物、又は原虫感染症である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、ウイルス性又は細菌感染症である。いくつかの実施形態では、免疫異常は、血液癌に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、非ホジキンリンパ腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、又はセザリー症候群に関連する。いくつかの実施形態では、対象は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする自己免疫疾患を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、ウイルス感染症に関連する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝炎感染症を有する。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ａ、Ｂ又はＣ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、対象は、インフルエンザ感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、麻疹ウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトパピローマウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトヘルペスウイルス６Ａ、ヒトヘルペスウイルス６Ｂ、又はヒトヘルペスウイルス７を有する。いくつかの実施形態では、対象は、単純ヘルペスウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、エプスタイン・バール・ウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトサイトメガロウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ラウス肉腫ウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、慢性肉芽腫症疾患を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は自己免疫性関節炎である。いくつかの実施形態では、免疫異常は、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、分類不能Ｔ細胞リンパ腫（Ｕ−ＰＴＣＬ）、リウマチ様関節炎、気管支ぜんそく、アレルギー性気管支炎疾患又は再生不良性貧血である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）感染症である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（森林型熱帯リーシュマニア（リーシュマニア（Leishmania）major））感染症である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択され��１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞免疫療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞免疫療法は、養子Ｔ細胞移入、ワクチン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン誘導因子、インターロイキン誘導因子、ケモカイン誘導因子、又は免疫調節抗体の中から選択される。
【００１２】
本明細書に記載の特定の実施形態は、対象においてＴｈ１：Ｔｈ２比を増加させることにより、Ｔｈ２細胞に介在される疾患又は状態を治療する方法であり、対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、Ｔｈ２細胞に介在される疾患又は状態を治療することを含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２細胞に介在される疾患又は状態は、癌（例えば、造血器腫瘍、及び固形腫瘍）、感染性疾患による感染の増悪（例えば、森林型熱帯リーシュマニア（リーシュマニア（Leishmania）major）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、らい菌（Mycobacterium leprae）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondi）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ａ型インフルエンザ）、及びアレルギー性疾患（例えば、アナフィラキシー型過敏症、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、春季カタル、湿疹、蕁麻疹及び食品アレルギーなど）、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、リウマチ様関節炎、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、萎縮性胃炎、悪性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎（lenticular uveitis）、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎（ループス腎炎、及びＩｇＡ腎症など）、アレルギー性脳炎、アトピー性及びアレルギー性疾患（例えば、気管支ぜんそく、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蕁麻疹、及び食品アレルギーなど）、オーメン症候群、春季カタル、及び好酸球増加症候群の中から選択される。
【００１３】
本明細書に記載の特定の実施形態は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする免疫異常を有する対象において、病原性感染症を治療する方法であり、対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、病原性感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、ウイルス、細菌、真菌、寄生生物、又は原虫感染症である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、ウイルス又は細菌感染症である。いくつかの実施形態では、免疫異常は、血液癌に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、非ホジキンリンパ腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫に関連する。いくつかの実施形態では、対象は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする自己免疫疾患を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は、ウイルス感染症に関連する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肝炎感染症を有する。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ａ、Ｂ又はＣ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、対象は、インフルエンザ感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、麻疹ウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトパピローマウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトヘルペスウイルス６Ａ、ヒトヘルペスウイルス６Ｂ、又はヒトヘルペスウイルス７を有する。いくつかの実施形態では、対象は、単純ヘルペスウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、エプスタイン・バール・ウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ヒトサイトメガロウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、ラウス肉腫ウイルスを有する。いくつかの実施形態では、対象は、慢性肉芽腫症疾患を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は自己免疫性関節炎である。いくつかの実施形態では、免疫異常は、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、分類不能Ｔ細胞リンパ腫（Ｕ−ＰＴＣＬ）、リウマチ様関節炎、気管支ぜんそく、アレルギー性気管支炎疾患又は再生不良性貧血である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）感染症である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、森林型熱帯リーシュマニア（森林型熱帯リーシュマニア（リーシュマニア（Leishmania）major））感染症である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害��はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞免疫療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞免疫療法は、養子Ｔ細胞移入、ワクチン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン誘導因子、インターロイキン誘導因子、ケモカイン誘導因子、又は免疫調節抗体の中から選択される。
【００１４】
本明細書に記載の特定の実施形態は、対象において病原性感染症を治療する方法であり、対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、病原性感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、各個体の障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答に関連する。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、慢性ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、慢性ウイルス感染症は、慢性ＨＣＶ感染症である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、ＨＩＶ感染症である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、インフルエンザ感染症である。いくつかの実施形態では、方法は、抗ウイルス剤を投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、イドクスウリジン、トリフルリジン、ブリブジン、シドホビル、ドコサノール、ホミビルセン、ホスカルネット、トロマンタジン、イミキモド、ポドフィロトキシン、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、アデホビル、テノホビル、ボセプレビル、テラプレビル、プレコナリル、アルビドール、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、イノシン、インターフェロン（例えば、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ａ）、リバビリン／タリバビリン、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、ジドブジン、アプリシタビン、スタンピジン（stampidine）、エルブシタビン（elvucitabine）、ラシビル（racivir）、アムドキソビル、スタブジン、ザルシタビン、テノホビル、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、リルピビリン、ロビリド（loviride）、デラビルジン、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ダルナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、アンプレナビル、インジナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ  １４０、イバリズマブ（ibalizumab）、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（bevirimat）、又はヴィヴェコン（vivecon）である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はリバビリンである。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はＩＦＮ−αである。いくつかの実施形態では、方法は、リバビリン及びＩＦＮ−αを、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて投与することを更に含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択��れる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、対象は哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１、２、３、４、５回又はそれ以上投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日の投与量で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞数が対象において減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ１偏向しているＴ細胞数が対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において活性化ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞に対するＴｈ１偏向しているＴ細胞の比が、対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のＴｈ２サイトカインの発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−１０、ＩＬ−４、又はＩＬ−１３の発現が低下している。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のＴｈ１サイトカインの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２（ｐ７０）、及びＴＮＦ−α発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫのシステイン４８１に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫ及びＩＴＫのキナーゼ活性を共有結合により阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、免疫細胞調節剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、免疫系調節剤はＴ細胞免疫調節剤である。いくつか���実施形態では、免疫系調節剤は、組換え型Ｔ細胞、ワクチン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン誘導因子、インターロイキン誘導因子、ケモカイン誘導因子、又は免疫調節抗体である。いくつかの実施形態では、免疫系調節剤はシプロイセルＴである。
【００１５】
本明細書に記載の特定の実施形態は、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤をワクチンと組み合わせて対象に投与することを含む、対象のワクチン接種方法である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びワクチンは、同時に、連続的に、又は断続的に投与される。いくつかの実施形態では、ワクチンは、腫瘍抗原を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ウイルス、バクテリア、又は寄生生物由来の抗原を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、弱毒ウイルス又は不活化ウイルスを含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、弱毒バクテリア又はバクテリア死菌を含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００１６】
本明細書に記載の特定の実施形態は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と、抗ウイルス剤とを含む組成物である。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、サイトカイン、プロテアーゼ阻害剤又はヌクレオシド類似体を含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はリバビリンを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はＩＦＮ−αを含む。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤はリバビリン及びＩＦＮ−αを含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００１７】
本明細書に記載の特定の実施形態は、Ｔｈ１応答が抑制され、かつＴｈ２応答が増強されているサイトカインプロファイルを特徴とする癌を有する対象を治療するための、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の使用である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００１８】
本明細書に記載の特定の実施形態は、Ｔｈ１応答が抑制され、かつＴｈ２応答が増強されているサイトカインプロファイルを特徴とする癌を有する対象を治療する薬剤を製造するための、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の使用である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００１９】
本明細書に記載の特定の実施形態は、癌を有する対象においてＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカー比を増加させるＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の使用法である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００２０】
本明細書に記載の特定の実施形態は、癌を有する対象においてＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカー比を増加させる薬剤を製造するための共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の使用法である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００２１】
本明細書に記載の特定の実施形態は、再発性又は難治性疾患の予防、リスク低減、又は遅延のために、第１の抗癌療法による治療後にＴ細胞悪性腫瘍を有する対象を治療する共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）の使用法であり、第１の抗癌療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００２２】
本明細書に記載の特定の実施形態は、再発性又は難治性疾患の予防、リスク低減、又は遅延のために、第１の抗癌療法による治療後にＴ細胞悪性腫瘍を有する対象を治療する薬剤を製造するための共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）の使用法であり、第１の抗癌療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００２３】
本明細書に記載の特定の実施形態は、Ｔｈ２介在性疾患又は障害を治療するための共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の使用法である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２介在性疾患又は障害は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は病原性感染症である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【００２４】
本明細書に記載の特定の実施形態は、Ｔｈ２介在性疾患又は障害を治療する薬剤を製造するための共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）の使用法である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２介在性疾患又は障害は、癌、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は病原性感染症である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象においてＴｈ２応答を抑制する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ及びＢＭＸの中から選択される１種以上のＴＥＣファミリーキナーゼを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１ａ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。  イブルチニブについての生体外キナーゼアッセイのＩＣ５０データを掲載する。不可逆的であるものと考えられるいずれの標的も、イブルチニブにより共有結合されＢＴＫ中のＣｙｓ４８１と相同性であるＣｙｓ残基を含有している。
【図１ｂ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。  ＩＴＫ及びＢＴＫ間の配列及びドメイン相同性を図形的に示す図を掲載する。関連するリン酸化部位並びにイブルチニブの不可逆的な共有結合部位を表している。
【図１ｃ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。結晶化させたＩＴＫ（ＰＤＢデータバンク番号：（３ＱＧＷ）では、Ｃｙｓ４４２はイブルチニブ（下図）の反応部位との高い類似性を示す）の活性部位にイブルチニブが結合している状態を表す、コンピューター画像を掲載する。イブルチニブの形状及び化学的相補性を、上図において表面的に示す。
【図１ｄ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。イブルチニブを不可逆的に結合させたＪｕｒｋａｔ全細胞溶解液における全ＩＴＫの不可逆的占有率の算出に用いた、蛍光プローブアッセイを掲載する。エラーバー＝標準誤差。
【図１ｅ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。ＥμＴＣＬ１マウスに由来するＣＤ８  Ｔ細胞白血病における、相対的ＩＴＫ及びＢＴＫ  ｍＲＮＡレベルのｑＲＴ−ＰＣＲ解析を掲載する。対照として健常Ｃ５７ＢＬ／６マウス由来の脾細胞を用い、Ｐｆａｆｆｌ法により倍数変化（Fold change）を算出している。エラーバー＝標準誤差。
【図１ｆ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。生体外、ＣＤ８  Ｔ細胞白血病脾細胞培養物に対し７２時間実施したアネキシンＶ／ＰＩ生死判定アッセイを掲載する。５連のデータを平均化し、未処理のサンプルに対して正規化した；３体の独立したドナーマウス由来の細胞を試験した。エラーバー、標準誤差。
【図１ｇ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。ＣＬＬ治療のためのイブルチニブの連日経口投与の直前（投与前）及び第８日目（イブルチニブ）に得て（ｎ＝８）凍結保存したＰＢＭＣにおける、イブルチニブによるＩＴＫの不可逆的占有率の算出に用いた、蛍光プローブアッセイを掲載する。エラーバー＝標準誤差。
【図１ｈ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。イブルチニブ前処理、２時間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激（又は未刺激）、Ｊｕｒｋａｔ全細胞溶解液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットでは、ｐＩＴＫ−Ｙ１８０、Ｔｏｔａｌ  ＩＴＫ、ｐＩｋＢα−Ｓ３２／３６、Ｔｏｔａｌ  ＩｋＢα、及びアクチンについてプローブ検出した。図１ｈにおいては、各ブロットに関し、独立した最低３連の試行を反復した。
【図１ｉ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。イブルチニブ前処理、２時間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激（又は未刺激）、Ｊｕｒｋａｔ全細胞溶解液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットでは、ｐＳＴＡＴ６−Ｙ６４１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ６、ｐＩｋＢα−Ｓ３２／３６、Ｔｏｔａｌ  ＩｋＢα、ＪｕｎＢ、及びアクチンについてプローブ検出した。図１ｉにおいては、各ブロットに関し、独立した最低３連の試行を反復した。
【図１ｊ】ＢＴＫ依存性の潜在的な抗白血病性を示し、かつＩＴＫ並びにＴ細胞活性化の遠位マーカー及びＴｈ２シグナル伝達の構成要素を阻害する、ＩＴＫの不可逆的分子阻害剤として、イブルチニブを示す。イブルチニブ前処理、４５分間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激（又は未刺激）、Ｊｕｒｋａｔ細胞質及び細胞核溶解液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットでは、ＮＦＡＴ（及び活性化超脱リン酸化（hyper−dephosphorlyated）ＮＦＡＴ）、Ｂｒｇ１（細胞核ローディング対照）、及びアクチン（細胞質ローディング対照）についてプローブ検出した。図１ｊにおいては、各ブロットに関し、独立した最低３連の試行を反復した。
【図２ａ】イブルチニブは、ＩＴＫに由来するＴＣＲシグナル伝達（特異的なＴｈ２シグナル伝達経路）を阻害するものの、初代ＣＤ４  Ｔ細胞における全体的な増殖能は阻害しないことを示す。健常なドナーから新しく単離し、イブルチニブで前処理した、初代ＣＤ４＋細胞の、２時間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激（又は未刺激）、全細胞溶解液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットでは、ｐＩＴＫ−Ｙ１８０、Ｔｏｔａｌ  ＩＴＫ、ｐＳＴＡＴ１−Ｙ７０１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ１、ｐＳＴＡＴ６−Ｙ６４１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ６、ｐＩｋＢα−Ｓ３２／３６、Ｔｏｔａｌ  ＩｋＢα、ＪｕｎＢ、及びアクチンについてプローブ検出した。
【図２ｂ】イブルチニブは、ＩＴＫに由来するＴＣＲシグナル伝達（特異的なＴｈ２シグナル伝達経路）を阻害するものの、初代ＣＤ４  Ｔ細胞における全体的な増殖能は阻害しないことを示す。健常なドナーから新しく単離し、イブルチニブで前処理した、初代ＣＤ４＋細胞の、４５分間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激（又は未刺激）、細胞質及び細胞核溶解液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットでは、ＮＦＡＴ（及び活性化超脱リン酸化ＮＦＡＴ）、Ｂｒｇ１、及びアクチンについてプローブ検出した。（ａ〜ｂ）各ブロットに関し、独立した最低３連の試行を反復した。
【図２ｃ】イブルチニブは、ＩＴＫに由来するＴＣＲシグナル伝達（特異的なＴｈ２シグナル伝達経路）を阻害するものの、初代ＣＤ４  Ｔ細胞における全体的な増殖能は阻害しないことを示す。健常なドナー（Ａ及びＢ）から新しく単離した初代ＣＤ４＋細胞をイブルチニブで前処理し、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８（又は未刺激）により４５分間刺激し、固定し、ＮＦＡＴ（緑色）及び細胞核（ＤＡＰＩ−青）について染色した、免疫蛍光顕微鏡画像を掲載する。活性化された細胞は、ＮＦＡＴが細胞核領域に流入していることにより特徴付けられる（緑色と青色が重なるとシアンになる）。該当する細胞を白色矢印により指し示す。
【図２ｄ】イブルチニブは、ＩＴＫに由来するＴＣＲシグナル伝達（特異的なＴｈ２シグナル伝達経路）を阻害するものの、初代ＣＤ４  Ｔ細胞における全体的な増殖能は阻害しないことを示す。１０の独立した免疫蛍光顕微鏡視野のピアソン相関分析により求め（パネルＣに掲載されるものとはドナーが異なる）、未刺激の場合の平均値に対して正規化した、相対的ＮＦＡＴ１／ＤＡＰＩ共局在の割合を掲載する。追加の陰性対照として、ＣＳＡ（シクロスポリンＡ）処理を用いた。エラーバー、標準誤差。
【図２ｅ】イブルチニブは、ＩＴＫに由来するＴＣＲシグナル伝達（特異的なＴｈ２シグナル伝達経路）を阻害するものの、初代ＣＤ４  Ｔ細胞における全体的な増殖能は阻害しないことを示す。ＣＬＬのためのイブルチニブ療法（ｎ＝１１）を実施する直前又は実施第８日目に得た凍結保存ＰＢＭＣの、１時間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激下でのｐＰＬＣγ１−Ｔｙｒ７８３のｐｈｏｓｆｌｏｗ解析を掲載する。最低４００，０００のイベントを採取した。グラフにより、各サンプルの全体的な生存ＣＤ３＋ＣＤ４＋ｐＰＬＣγ１−Ｔｙｒ７８３＋イベントの割合を示す。エラーバー、標準誤差。
【図２ｆ】イブルチニブは、ＩＴＫに由来するＴＣＲシグナル伝達（特異的なＴｈ２シグナル伝達経路）を阻害するものの、初代ＣＤ４  Ｔ細胞における全体的な増殖能は阻害しないことを示す。上図：健常なドナー由来の、ＣＦＳＥ染色し、新たに単離し、イブルチニブ前処理した、及び抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激した（又は未刺激）ＣＤ４＋細胞を、生体外培養の７日目にフローサイトメトリーにより解析した。下図：第１週後、細胞をＰＫＨ２６により再染色し、更に７日間、生体外培養で再刺激した。各週の最後にフローサイトメトリー解析を実施した。ゲート化された細胞は、少なくとも１回細胞分裂していることを表わす。
【図３ａ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。イブルチニブ又は代替的なＢＴＫ阻害剤で前処理し、新たに精製し、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した健常ドナー初代ＣＤ４＋細胞由来の細胞核（４５分間）及び全細胞抽出物（２時間）の免疫ブロット解析を掲載する。細胞核抽出物は、ＮＦＡＴ１及びＢｒｇ１についてプローブ検出した；全細胞抽出物は、ｐＳＴＡＴ１−Ｙ７０１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ１、ｐＳＴＡＴ６−Ｙ６４１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ６、ｐＩｋＢα−Ｓ３２／３６、Ｔｏｔａｌ  ＩｋＢα、ＪｕｎＢ、及びアクチンについてプローブ検出した。
【図３ｂ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。イブルチニブ（黒色棒グラフ）又は代替的なＢＴＫ阻害剤（白色棒グラフ）を不可逆的に結合させたＪｕｒｋａｔ全細胞溶解液の全ＩＴＫ占有率（％）の算出に用いた蛍光プローブアッセイを掲載する。エラーバー、標準誤差。
【図３ｃ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。Ｊｕｒｋａｔ−ＩＴＫＣ４４２Ａ、Ｊｕｒｋａｔ−ＩＴＫｗｔ、及びＪｕｒｋａｔ親細胞株から精製したｍＲＮＡに対し、サンガー配列決定反応クロマトグラムを実施した。ハイライトした塩基対は、ＩＴＫの、野生型Ｃｙｓ（ＴＧＣ）又は変異型Ａｌａ（ＧＣＣ）をコードするコドン４４２における最初の２ヌクレオチドである。
【図３ｄ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。イブルチニブ前処理及び４５分間の抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激後のＪｕｒｋａｔ親、Ｊｕｒｋａｔ−ＩＴＫｗｔ、及びＪｕｒｋａｔ−ＩＴＫＣ４４２Ａ細胞核可溶化液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットは、ＮＦＡＴ１及びＢｒｇ１についてプローブ検出した。
【図３ｅ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激した、Ｔｈ１及びＴｈ２偏向している細胞培養物における、ＩＬ４（黒色棒グラフ及び右側Ｙ軸）及びＩＦＮγ（白色棒グラフ及び左側Ｙ軸）の培地濃度についてのサイトカイン解析を掲載する。これらはパネルｆで利用したものと同一の細胞培養物である。
【図３ｆ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。Ｔｈ１、Ｔｈ２、及びＣＤ８精製した初代細胞を、イブルチニブによる前処理後に４５分間（細胞核）及び２時間（全細胞）抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８により刺激したデータを掲載する。免疫ブロット解析を実施して、ＮＦＡＴ及びＢｒｇ１、並びにｐＩｋＢα−Ｓ３２／３６、Ｔｏｔａｌ  ＩｋＢα及びアクチンに対しプローブ検出を実施した。
【図３ｇ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。ＧＡＰＤＨ（対照遺伝子）及びＪｕｒｋａｔ親の安定なクローンにおけるＲＬＫ、Ｊｕｒｋａｔ−ＥＶ（空ベクター）、及びＪｕｒｋａｔ−ＲＬＫの、平均的なｑＲＴ−ＰＣＲのＣｔ値（ｃｙｃｌｅ  ｏｆ  ｔｒａｎｓｍｉｔｔａｎｃｅ  ｖａｌｕｅｓ）を掲載する。
【図３ｈ】イブルチニブが不可逆的に結合しているＩＴＫ−Ｃ４４２、及びＲＬＫ発現が、Ｔｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞において相補的なキナーゼ活性をもたらすことを示す。イブルチニブによる前処理及び４５分間の抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激後のＪｕｒｋａｔ親、Ｊｕｒｋａｔ−ＲＬＫ、及びＪｕｒｋａｔ−ＥＶ（空ベクター）細胞核可溶化液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットではＮＦＡＴ１及びＢｒｇ１についてプローブ検出した。
【図４ａ】イブルチニブが、Ｔｈ２活性化を制限し、ひいてはＣＤ４  Ｔ細胞の混合集団においてＴｈ１の増殖を選択的に促進することを示す。イブルチニブ又はビヒクルにより前処理し、５日間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激したＣＤ４＋Ｔ細胞培養物におけるＩＦＮγ（左側）及びＩＬ４（右側）の細胞内染色解析を掲載する。実験は５回繰り返し、アイソタイプ染色した対照を用意した。
【図４ｂ】イブルチニブが、Ｔｈ２活性化を制限し、ひいてはＣＤ４  Ｔ細胞の混合集団においてＴｈ１の増殖を選択的に促進することを示す。イブルチニブにより前処理し、生体外で３日間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激した（又は未刺激）のＣＤ４＋培養物における、ＪｕｎＢ（上図）及びＴｂｅｔ（下図）レベルについての免疫ブロット解析を掲載する。ローディング対照としてアクチンを使用した。
【図４ｃ】イブルチニブが、Ｔｈ２活性化を制限し、ひいてはＣＤ４  Ｔ細胞の混合集団においてＴｈ１の増殖を選択的に促進することを示す。ＣＬＬドナーから新しく単離し、イブルチニブにより前処理し、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激したＣＤ４＋細胞における、ＩＦＮγ（上図）及びＩＬ４（下図）の細胞内染色を掲載する。
【図４ｄ】イブルチニブが、Ｔｈ２活性化を制限し、ひいてはＣＤ４  Ｔ細胞の混合集団においてＴｈ１の増殖を選択的に促進することを示す。イブルチニブにより前処理し、かつ抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８により刺激した健常ドナーＣＤ４＋細胞における、ＩＬ４（白色棒グラフ）及びＩＦＮγ（黒色棒グラフ）の細胞内染色について正規化した解析を掲載する（ｎ＝３）。エラーバー、標準誤差。
【図４ｅ】イブルチニブが、Ｔｈ２活性化を制限し、ひいてはＣＤ４  Ｔ細胞の混合集団においてＴｈ１の増殖を選択的に促進することを示す。イブルチニブにより前処理し、かつ抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８により刺激したＣＬＬ患者由来のＩＬ４（白色棒グラフ、ｎ＝６）及びＩＦＮγ（黒色棒グラフ、ｎ＝９）ＣＤ４＋細胞の細胞内染色について正規化した解析を掲載する。エラーバー、標準誤差。
【図５ａ】Ｔｈ２優位の皮膚リーシュマニア症の生体内モデルにおいて、イブルチニブが、Ｔｈ１介在性の森林型熱帯リーシュマニア（L. major）免疫を駆動することを示す。森林型熱帯リーシュマニア（L. major）マウスの実験過程の略図を掲載する。マウスは、２Ｅ６定常期森林型熱帯リーシュマニア（L. major）前鞭毛体に感染させる２日前にイブルチニブ又はビヒクルで惹起する。病変の大きさを９週間にわたって追跡し、第９週目に屠殺し、免疫相関を収集した。
【図５ｂ】Ｔｈ２優位の皮膚リーシュマニア症の生体内モデルにおいて、イブルチニブが、Ｔｈ１介在性の森林型熱帯リーシュマニア（L. major）免疫を駆動することを示す。流入領域リンパ節から単離したリンパ球を森林型熱帯リーシュマニア（L. major）抗原で７２時間刺激し、培養上清をＩＬ４及びＩＬ１０についてＥＬＩＳＡにより解析し、掲載する。エラーバー、標準誤差。
【図５ｃ】Ｔｈ２優位の皮膚リーシュマニア症の生体内モデルにおいて、イブルチニブが、Ｔｈ１介在性の森林型熱帯リーシュマニア（L. major）免疫を駆動することを示す。流入領域リンパ節から単離したリンパ球を森林型熱帯リーシュマニア（L. major）抗原で７２時間刺激し、培養上清をＩＦＮγについてＥＬＩＳＡにより解析し、掲載する。ＩＦＮγ応答は、イブルチニブ又はビヒクル処理群における相対的なＴｈ１及びＴｈ２免疫と比較するためＩＬ４（左図）又はＩＬ１０（右図）の比として示す。
【図５ｄ】Ｔｈ２優位の皮膚リーシュマニア症の生体内モデルにおいて、イブルチニブが、Ｔｈ１介在性の森林型熱帯リーシュマニア（L. major）免疫を駆動することを示す。ビヒクル及びイブルチニブ処理した森林型熱帯リーシュマニア（L. major）を感染させた足蹠の組織標本を掲載する。大きさを比較するためにセンチメートル定規を併せて掲載する。皮膚病変は、足蹠の下面上に視認され得るものであった。
【図５ｅ】Ｔｈ２優位の皮膚リーシュマニア症の生体内モデルにおいて、イブルチニブが、Ｔｈ１介在性の森林型熱帯リーシュマニア（L. major）免疫を駆動することを示す。足蹠領域から得られた寄生生物の対数希釈を掲載する。エラーバー、標準誤差。
【図５ｆ】森林型熱帯リーシュマニア（L. major）感染の９週間の期間にわたる皮膚病変の大きさの経時的な解析を掲載する。１週間間隔で測定した。エラーバー、標準誤差。
【図６ａ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。経口イブルチニブの第Ｉ相試験に参加している再燃性難治性ＣＬＬ患者における治療前から治療の第２８日目の血漿サイトカインレベルにおける相対変化率を掲載する。
【図６ｂ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。飲料水による７ヶ月間のイブルチニブ（ｎ＝１２）又はビヒクル（ｎ＝１３）の連続投与後、８ヶ月齢の時点でのＣ５７ＢＬ／６  ＥμＴＣＬ１マウスの血漿ＩｇＧ１（Ｔｈ２）及びＩｇＧ２ｃ（Ｔｈ１）サブアイソタイプ解析を掲載する。
【図６ｃ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。白血病／リステリア症マウス実験の時間経過の略図を掲載する。マウスには、ＥμＴＣＬ１トランスジェニック動物の脾臓から生成した白血病細胞をＩ．Ｖ．静注により移植した。移植の１４日後にＩ．Ｖ．Ｌ．モノサイトゲネス（I.V.L. monocytogenes）の静注接種（５０００ＣＦＵ）を実施した。
【図６ｄ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。リステリア接種の２日後のＩＦＮγの血漿サイトカイン解析を掲載する。
【図６ｅ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。リステリア接種の２日後のＴＮＦα２の血漿サイトカイン解析。
【図６ｆ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。リステリア接種の２日後のＩＬ６の血漿サイトカイン解析を掲載する。
【図６ｇ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。リステリアｍ（Listeria m）感染の８日後の末梢ＣＤ８＋Ｔ細胞のＯＶＡ−ＭＨＣ  Ｉテトラマー解析を掲載する。テトラマー陽性の割合（％）を総数と併せて示す。
【図６ｈ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。白血病／リステリア症マウス試験由来の、ＯＶＡ−ＭＨＣ  Ｉテトラマー陽性末梢ＣＤ８  Ｔ細胞の経時的解析を掲載する。第０日目に、ＯＶＡ発現しているリステリアｍ（Listeria m）５０００ＣＦＵを注射した。エラーバー、標準誤差。
【図６ｉ】イブルチニブが、ヒトＣＬＬ患者並びにＴＣＬ１白血病マウスにおいてＴｈ１／Ｔｈ２血漿サイトカイン及びＩｇＧサブアイソタイプをスキューイングしたこと、並びに白血病／リステリア症マウスモデルにおいて免疫機能を回復させたことを示す。１：３希釈（グラム：ミリリットル）したマウス肝臓由来のリステリアｍ（Listeria m）培養物の、感染後第２日目（上段）及び第８日目（下段）の時点での中間解析を掲載する。各プレートから算出されたコロニー形成率（ＣＦＵ）を示す。１：１０００希釈したリステリアｍ（Listeria m）の接種により、前注射したリステリアｍ（Listeria m）の生存能を確認した。
【図７】Ｃ５７ＢＬ／６  ＥμＴＣＬ１マウスにおいて発症させたＴ細胞白血病のフローサイトメトリー解析を掲載する。動物由来の末梢血（ＰＢＭＣ）（Ａ〜Ｃ）、脾細胞（脾臓）（Ｄ〜Ｆ）、骨髄（Ｇ〜Ｉ）、及び腸間膜リンパ節（Ｊ〜Ｌ）のフローサイトメトリー解析により、脾腫、リンパ球数の増加、及び明白なＣＤ８＋Ｔ細胞白血病が示される。細胞はＣＤ４５＋に対しゲート化し、続いてＣＤ５及びＣＤ１９（左図）、ＣＤ３及びＣＤ４（中央図）、並びにＣＤ３及びＣＤ８（右図）をもとに解析した。これらの動物において、ＣＤ５＋ＣＤ１９＋Ｂ細胞白血病は、多くの場合、ＣＤ３＋ＣＤ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞白血病を随伴した。
【図８】ＣＤ８選別されたＴ細胞白血病におけるＴＣＬ１腫瘍性タンパク質発現についての免疫ブロット解析を掲載する。ＣＤ３＋ＣＤ５＋ＣＤ８＋Ｔ細胞白血病を示すＣ５７ＢＬ／６  ＥμＴＣＬ１マウス脾臓から単離された精製ＣＤ８＋Ｔ細胞及びＣＤ１９＋Ｂ細胞におけるＴＣＬ１タンパク質（及びアクチン対照）レベルについての免疫ブロット解析。
【図９】Ｔ細胞白血病を示すＣ５７ＢＬ／６  ＥμＴＣＬ１マウス由来の脾臓及び胸腺の免疫組織化学的解析を掲載する。Ｔリンパ球系統のＣＤ３細胞表面マーカーを発現している腫瘍性の球形の細胞により、二次リンパ器官、脾臓（図９Ａ、Ｂ）及び胸腺（図９Ｃ、Ｄ）が増大していることが、ＩＨＣにより明らかとなった（１００×）。脾髄には、暗色の好塩基球性の赤血球前駆体（矢印）の集塊が点在しており、それとともに多数の青色の好塩基球性のＣＤ３＋腫瘍性Ｔリンパ球を含有していた（４００Ｘ）（図９Ｅ）。９Ｆには、Ｂ２２０（Ｂ細胞）と比較して（図９Ｇ）、リンパ節の皮質及び髄質索を満たし、脾髄を増大させ、胸腺皮質に分散している中程度の量の青色の好塩基球性の細胞質とともに、多数の、中程度の大きさの球形腫瘍性リンパ球を掲載する。図９Ｆにおいて、これらの細胞は、リンパ節及び胸腺に関連付けられる白色脂肪中に広範に分布している。それらの通常の特徴及び低有糸分裂速度により示される通り、細胞は非常に良好に分化していたものと考えられる。免疫組織化学的解析により、Ｔ細胞系統から生じた腫瘍細胞が確認される。
【図１０】初代Ｔ細胞におけるイブルチニブのＪＡＫ３阻害剤効果についての免疫ブロット解析を掲載する。ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐヒトＴ細胞濃縮キットを使用して初代Ｔ細胞を単離し、ＰＣＩ−３２７６５又はＣＰ−６９０、５５０（ＪＡＫ１／３阻害剤）のいずれかにより、０、０．０１、０．１、又は１μＭで１時間処理し、１００ｎＭ  ｒｈＩＬ−２で１０分間刺激した。ブロットでは、ＳＴＡＴ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ９３５８）、ｐＳＴＡＴ５（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ９３５９）及びＪＡＫ３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ３７７５）についてプローブ検出した。
【図１１】イブルチニブにより前処理し、抗ＣＤ２８及び抗ＣＤ３により刺激した初代ＣＤ４  Ｔ細胞についての免疫ブロット解析を掲載する。健常なドナーから新しく単離し、イブルチニブで前処理した、初代ＣＤ４＋細胞の、２時間抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８刺激（又は未刺激）、全細胞溶解液の免疫ブロット解析を掲載する。ブロットでは、ｐＩＴＫ−Ｙ１８０、Ｔｏｔａｌ  ＩＴＫ、ｐＳＴＡＴ１−Ｙ７０１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ１、ｐＳＴＡＴ６−Ｙ６４１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ６、ｐＩｋＢα−Ｓ３２／３６、Ｔｏｔａｌ  ＩｋＢα、ＪｕｎＢ、及びアクチンについてプローブ検出した。
【図１２】ＣＤ３＋ＣＤ４＋細胞におけるｐＰＬＣγ−Ｔｙｒ７８３解析についてのゲーティングストラテジーを掲載する。最低４００，０００の細胞イベントを採取し、前方散乱及び側方散乱に対しゲート化し、リンパ球を単離した。特定可能な生死マーカーを使用して、大きさを選別した細胞をサブゲート化し、ＣＤ３及びＣＤ４をもとに生細胞をゲート化して、二重陽性細胞を単離した。生ＣＤ３＋ＣＤ４＋をｐＰＬＣγ１−Ｔｙｒ７８３に対しゲート化し、未刺激及び刺激対照サンプルをもとに、相対的に陽性及び陰性のゲートを生成した。
【図１３】イブルチニブ処理前及び後のナイーブ、ターミナル、セントラル、及びエフェクターメモリーＣＤ４＋Ｔ細胞のフローサイトメトリー解析を掲載する。健常なドナーから単離された、ナイーブ（Ｎ）（ＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ４５ＲＡ＋）、セントラルメモリー（ＣＭ）（ＣＤ６２Ｌ＋ＣＤ４５ＲＡ−）、エフェクターメモリー（ＥＭ）（ＣＤ６２Ｌ−ＣＤ４５ＲＡ−）、及びｔｅｒｍｉｎａｌ  ｍｅｍｏｒｙ（商標）（ＣＤ６２Ｌ−ＣＤ４５ＲＡ＋）ＣＤ４＋選別されたＴ細胞のフローサイトメトリー解析。表記濃度のイブルチニブにより細胞を前処理し、解析の２４時間前に抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８により刺激（又は未刺激）した。割合（％）はそれぞれｑｕａｄｒａｎｔで表し、各行は様々な年齢の異なる健常ドナーを表す（３０〜５６歳）。
【図１４】生体外にてイブルチニブ、代替ＢＴＫ阻害剤、及びＰＣＩ−４５２９２からキナーゼを選別するデータを掲載する。イブルチニブ、代替ＢＴＫ阻害剤、及びＰＣＩ−４５２９２の生体外キナーゼアッセイＩＣ５０データ。不可逆的であるものと考えられるいずれの標的も、イブルチニブにより共有結合されＢＴＫ中のＣｙｓ４８８と相同性であるシステイン残基を含有している。
【図１５】代替的なＢＴＫ阻害剤の化学構造を掲載する。
【図１６】生体外において３種類の不可逆的ＢＴＫ阻害剤により処理した白血病Ｂ細胞における構成的下流ＢＴＫシグナル伝達経路の免疫ブロット解析を掲載する。新しく単離し、１μＭイブルチニブ、ＰＣＩ４５２９２、代替ＢＴＫ阻害剤、又はビヒクル（ＤＭＳＯ）処理した、ＣＬＬドナー由来の初代ＣＤ１９＋Ｂ−細胞の全細胞溶解液の免疫ブロット解析。ブロットでは、ｐＥＲＫ、Ｔｏｔａｌ  ＥＲＫ、及びアクチンについてプローブ検出した。
【図１７】イブルチニブ又はＰＣＩ−４５２９２により前処理したＪｕｒｋａｔ可溶化液に対し実施したＩＴＫ結合プローブアッセイを掲載する。蛍光プローブアッセイを用い、イブルチニブ（黒色棒グラフ）又はＰＣＩ−４５２９２（白色棒グラフ）を不可逆的に結合させたＪｕｒｋａｔ全細胞溶解液の全ＩＴＫ占有率（％）を算出した。エラーバー、標準誤差。
【図１８】ＩＴＫ特異的下流シグナル伝達は、イブルチニブにより減弱されるものの、構造的に類似するＩＴＫを標的としないＢＴＫ阻害剤では減弱されないことを示す図を掲載する。イブルチニブ又はＰＣＩ−４５２９２で前処理し、新たに精製し、抗ＣＤ３／抗ＣＤ２８で刺激した健常ドナー初代ＣＤ４＋細胞由来の細胞核（４５分間）及び全細胞抽出物（２時間）の免疫ブロット解析。細胞核抽出物はＮＦＡＴ１及びＢｒｇ１についてプローブ検出し（図１８Ａ，Ｂ）；全細胞抽出物はｐＳＴＡＴ１−Ｙ７０１、Ｔｏｔａｌ  ＳＴＡＴ１、ＪｕｎＢ、及びアクチンについてプローブ検出した（図１８Ｃ，Ｄ）。
【図１９】Ｂ及びＣＬＬ細胞サイトカインｍＲＮＡ解析により、イブルチニブ誘導性のＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ４、又はＩＦＮγの調節は存在しないことが明らかになったことを示す図を掲載する。ＣＤ１９＋Ｂ細胞及びＣＬＬ細胞は、イブルチニブの投与前及び投与後第２８日目に末梢血から単離した。ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ４及びＩＦＮγ  ｍＲＮＡレベルの転写産物特異的なｑＲＴ−ＰＣＲ解析を、ＧＡＰＤＨに対し比較し、及びＰｆａｆｆｌ倍数変化の算出を用い連続して第２８日目までのレベルを比較した。
【図２０】ＯＶＡ−テトラマー陽性ＣＤ８  Ｔ細胞のゲート化ストラテジーを掲載する。（１）Ｔ及びＢリンパ細胞のＦＳ／ＳＳゲートバックゲーティングにより、このゲートがＣＤ１９／ＣＤ４／ＣＤ８陽性イベントを全て包含することが確認された。（２）ＦＳピーク対ＦＳ−領域プロットを利用する、単一のイベントに対するゲート化。（３）ＣＤ１９＋Ｂ−細胞の除外（４）ＣＤ４＋及びＣＤ８＋Ｔ細胞のゲート化。（５）テトラマー解析のためのＣＤ８＋Ｔ細胞のゲート化の微調整リステリア注射の７日前のベースラインテトラマー染色を用い、個々のベースをもとに、テトラマー陽性ＣＤ８  Ｔ細胞のためのゲートを生成した。テトラマー陽性ゲートは、第７日目にテトラマー陽性のＣＤ８＋イベントが０．０４％未満となるよう設定した。
【図２１Ａ】高レベルＩＦＮγに起因するＴｈ１／Ｔｈ２スキューイングを実証するイブルチニブＰＣＹＣ−０４７５３第Ｉ相臨床試験を示す。ＣＬＬ患者における第Ｉ相ＰＣＹＣ−０４７５３試験の終了時のサイトカイン及びケモカイン応答を掲載する。Ｔｈ２型マーカーＩＬ１０、ＩＬ４、ＩＬ１３、ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β及びＭＤＣは、イブルチニブ治療の前〜治療後第２８日目までに減少を示した。対照的に、Ｔｈ１型マーカーＩＦＮγは、第Ｉ総試験の間に増加を示した。可溶性ＣＤ４０Ｌ（ｓＣＤ４０Ｌ）、Ｔｈ１型サイトカインは、第Ｉ相試験の一環としてイブルチニブを投与された患者において減少を示した。
【図２１Ｂ】高レベルＩＦＮγに起因するＴｈ１／Ｔｈ２スキューイングを実証するイブルチニブＰＣＹＣ−０４７５３第Ｉ相臨床試験を示す。ＣＬＬ患者における第Ｉ相ＰＣＹＣ−０４７５３試験の終了時のＴｈ１及びＴｈ２応答を掲載する。データは、血清マーカーＩＬ４  ＩＬ１３及びｓＣＤ４０Ｌの減少、並びにＩＦＮγの増加を実証する。
【図２２】コホート４試験の一環として、高リスクＲＲ  ＣＬＬ患者におけるサイトカイン／ケモカイン応答に対するイブルチニブの効果を掲載する。データは、処置前からイブルチニブ治療後の２８日目までに、血中Ｔｈ２型サイトカイン（ＩＬ１０、ＩＬ８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＭＩＰ１α、及びＭＩＰ１βを含む）のレベルにおける減少を実証した。Ｔｈ２型サイトカインＩＬ６のレベルは、イブルチニブ療法の過程中に一定のまま維持された。Ｔｈ１型サイトカインＴＮＦ−αのレベルもイブルチニブ療法の過程中に減少した。
【図２３】マントル細胞（mentel cell）リンパ腫患者におけるＴｈ１／Ｔｈ２スキューイング対するイブルチニブの効果を示す図を掲載する。第０日目、第１日目の４時間、第１日目の２４時間、第１５日目及び第２９日目に、サイトカイン及びケモカイン［ＩＬ１０（図２３Ａ）、ＭＩＰ１β（図２３Ｂ）、ｓＣＤ４０Ｌ（図２３Ｃ）、ＩＬ１３（図２３Ｄ）、ＩＬ４（図２３Ｅ）及びＩＦＮγ（図２３Ｆ）を含む］のレベルを測定した。イブルチニブ処置後、ＩＬ１０、ＩＬ１３及びＩＬ４レベルにおいて減少が観察された。これは、ＩＦＮγレベルが増加したのに対し、顕著に対照的であった。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
特定の用語
別途記載のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、請求される主題の属する技術分野の当業者により一般に理解される意味と同様の意味を持つ。全ての特許、特許出願、及び刊行物、ＧＥＮＢＡＮＫ配列、ウェブサイト、並びにその他の出版物は、別途記載のない限り、本明細書においてその全体の記載を通して参照され、参照によりその全体が援用される。本明細書に記載の用語について複数の定義が存在する場合、本節に記載のものが優先される。ＵＲＬ又はその他のこのような識別子若しくはアドレスに対し参照がなされた場合、このような識別子は変更され得るものであること、並びにインターネット上の個々の情報は掲載後に非掲載になり得るものの、インターネット及び／又は適切なデーターベースを検索すれば等価な情報を発見できることは理解されたい。それらに対する参照は、このような情報の可用性及び公共への普及度の証拠となる。一般的に、細胞培養手順、細胞感染症、抗体産生及び分子生物学的方法は、当業界で一般的に使用される方法である。このような標準法は、例えば、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）及びＡｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）などの参照マニュアルにおいて見ることができる。
【００２７】
本明細書で使用するとき、単数形「ａ」「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、内容が明らかに他の事を指し示していない限り、複数の指示対象を含む。別途記載のない限り、本出願では、単数形の使用には、複数形が包含される。本明細書で使用するとき、別途記載のない限り、「又は」の使用は、「及び／又は」を意味する。更に、用語「含む（including）」並びにその他の形態（例えば、「含む（include）」、「含む（includes）」及び「含まれる（included）」）は制限するものではない。
【００２８】
本明細書で使用するとき、範囲及び量は、具体的な値又は範囲に「約」が付されているものとして表現できる。「約」には正確な量も包含される。したがって、「約４０ｍｇ」は「約４０ｍｇ」及び同様に「４０ｍｇ」を意味する。一般的に、用語「約」は、実験誤差の範囲内であるものと予想され得る量を包含する。
【００２９】
本明細書で使用するとき、用語「不可逆的阻害剤」は、標的タンパク質（例えば、キナーゼ）との接触時に、標的タンパク質と又は標的タンパク質内に新しい共有結合を形成して、以降、不可逆的阻害剤の存在又は非存在とは無関係に標的タンパク質の１種又はそれ以上の生物活性（例えば、ホスホトランスフェラーゼ活性）を減弱又は消滅させる化合物を指す。
【００３０】
本明細書で使用するとき、「ＡＣＫ」及び「露出性システインキナーゼ（Accessible Cysteine Kinase）」は同意語である。これらは、露出性システイン残基を有するキナーゼを意味する。ＡＣＫとしては、限定するものではないが、ＢＴＫ、ＩＴＫ、Ｂｍｘ／ＥＴＫ、ＴＥＣ、ＥＦＧＲ、ＨＥＲ４、ＨＥＲ４、ＬＣＫ、ＢＬＫ、Ｃ−ｓｒｃ、ＦＧＲ、Ｆｙｎ、ＨＣＫ、Ｌｙｎ、ＹＥＳ、ＡＢＬ、Ｂｒｋ、ＣＳＫ、ＦＥＲ、ＪＡＫ３、ＳＹＫが挙げられる。
【００３１】
本明細書で使用するとき、「共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤」は、共有結合型ＴＥＣキナーゼファミリーのキナーゼタンパク質の１つ以上の活性を低下させる又は阻害する任意の不可逆的阻害剤を指す。共有結合型ＴＥＣキナーゼファミリーの代表的なメンバーとしては、ＩＴＫ（ＩＬ−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ）、ＢＴＫ（ブルトン型チロシンキナーゼ）、ＴＥＣ、ＲＬＫ／ＴＸＫ（休止期リンパ球キナーゼ）、及びＢＭＸ（骨髄ナーゼ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣキナーゼファミリーの２種以上のメンバーを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はＩＴＫ及びＢＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合することによりＩＴＫを阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫのシステイン４８１に共有結合することによりＢＴＫを阻害する。
【００３２】
本明細書で使用するとき、キナーゼ活性の阻害は、キナーゼ活性が、阻害剤の存在下では、阻害剤の非存在下でのキナーゼ活性と比較してある程度減少することを指す。
【００３３】
用語「癌」及び「癌性」は、典型的には哺乳類における、無秩序な細胞増殖を特徴とする生理的条件を指し、又は表わす。癌の例としては、限定するものではないが、Ｂ細胞リンパ増殖異常症（ＢＣＬＤ）（例えば、リンパ腫、及び白血病など）、及び固形腫瘍が挙げられる。
【００３４】
癌に関する文脈において、「難治性」は、特定の癌が、特定の療法剤による治療に耐性であるか、又は非応答性であることを意図する。癌は、特定の療法剤による治療開始時にその特定の療法剤による治療に難治性であるか（すなわち、療法剤に対する初回暴露に対し非応答性である）、あるいは療法剤による最初の治療過程の間に又は療法剤による継続治療中に療法剤に対して耐性を示し、結果として特定の療法剤による治療に難治性であるかのいずれかである。
【００３５】
本明細書で使用するとき、ＩＣ５０は、最大応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害（例えば、ＴＥＣキナーゼの阻害など）が達成される、特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
【００３６】
本明細書で使用するとき、ＥＣ５０は、特定の試験化合物により誘導、誘発、又は増強される特定の応答の最大応答の５０％にて、用量依存性の応答が誘起される特定の試験化合物の量、濃度、又は投与量を指す。
【００３７】
本明細書で使用するとき、用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｉｎｇ又はｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、及びその他の文法上の相当表現には、疾患又は状態の１種又はそれ以上の症状の緩和、１種又はそれ以上の追加の症状、疾患又は状態の出現、重症度、又は頻度の軽減、又は緩和、寛解、予防、又は縮小、疾患又は状態の１種又はそれ以上の症状に潜在する代謝由来の原因の寛解又は予防、疾患又は状態の阻害（例えば、疾患又は状態の進行を停止するなど）、疾患又は状態の軽減、疾患又は状態の退縮、疾患又は状態により引き起こされる状態の緩和、あるいは疾患又は状態の症状の、予防的及び／又は治療的な阻害が包含される。
【００３８】
本明細書で使用するとき、予防又は発症予防は、疾患又は状態の発症のリスクを減少させることを指す。
【００３９】
本明細書で使用するとき、用語「有効量」、「治療有効量」、又は「医薬的有効量」は、障害の治療に十分であるＢＴＫ阻害剤化合物の量を指す。いくつかの実施形態では、結果は、障害、徴候、症状、又は発症の低減及び／又は緩和であり、又は生物学的システムの任意のその他の所望される変更である。例えば、治療的使用の「有効量」は、障害を臨床的に有効な程度に減少させるのに必要とされる、本開示のＢＴＫ阻害剤化合物を含む組成物量を意味する。任意の個々の場合において適切な「有効」量は、任意の適切な手法（例えば、用量増加試験）を使用して決定される。
【００４０】
本明細書で使用するとき、用語「医薬的に許容され得る」は、本明細書に記載の生物活性物質又はＢＴＫ阻害剤化合物の特性を抑制せず、かつ相対的に非毒性である物質（例えば、担体又は希釈剤）を指す（すなわち、物質は、望ましくない生物効果を引き起こさずに、又は組成物に含有される任意の成分と有害な様式で相互作用せずに、各個体に投与される）。
【００４１】
本明細書で使用するとき、「微小残存病変（ＭＲＤ）」は、治療中又は治療後、患者が寛解期（すなわち、疾患の症状又は徴候が存在しない）にあるときに、当該患者において少数の癌細胞数が残存することを指す。
【００４２】
本明細書で使用するとき、「生存」は、患者が生存していることを指し、無病生存期間（ＤＦＳ）及び全生存期間（ＯＳ）を包含する。生存は、カプラン・マイヤー法により評価され、生存におけるある程度の差異は、層別ログランク検定を用い算出される。
【００４３】
本明細書で使用するとき、「無病生存期間（ＤＦＳ）」は、患者が、治療開始から又は初期診断から約１年、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約１０年間、又はそれ以上の所定の期間にわたって、癌を再発させずに生存していることを指す。一実施形態では、ＤＦＳは、ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔの原則に従い分析され、すなわち、患者は指定された療法に基づき評価される。ＤＦＳの分析に使用されるイベントとしては、それまでのイベント（例えば、癌再発又は二次原発癌）とは関係なく患者において生じ得る、癌の局所（local）、局所（regional）、及び遠隔再発、二次癌の発生、及び死亡が挙げられる。
【００４４】
本明細書で使用するとき、「全生存」は、患者が、治療開始から又は初期診断から約１年、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約１０年間、又はそれ以上の所定の期間にわたって、生存していることを指す。
【００４５】
本明細書で使用するとき、「生存期間の延長」、又は「生存可能性の増加」は、ＤＦＳ及び／又はＯＳの増加、あるいは未治療患者と比較（すなわち、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤により治療されていない患者と比較）して、あるいは、特定の癌の標準療法において使用されるものなどの化学療法剤又は生物由来物質のみによる治療などの対照療法プロトコールと比較して、治療を受けた患者が所定の時点まで生存及び／又は無疾患のままである可能性の増加を指す。生存は、治療の開始又は初期診断後、少なくとも約２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、又は少なくとも約１年、又は少なくとも約２年間、又は少なくとも約３年間、又は少なくとも約４年間、又は少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間などにわたって追跡されることを意図する。
【００４６】
本明細書で使用するとき、用語「同時」は、実施期間が、少なくとも部分的に重複している、２種以上の療法剤の実施を指す。適宜に、同時実施には、１種又はそれ以上のその他の剤では満足の行く結果が得られなかった場合に、その後に連続して１種又はそれ以上の剤が投与される投与レジメンが包含される。
【００４７】
本明細書で使用するとき、「単独療法」は、治療過程において、癌又は腫瘍の治療用に単一の療法剤のみを含む治療レジメンを指す。共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を使用する単独療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が、治療過程において追加の抗癌療法の非存在下で投与されることを意味する。
【００４８】
本明細書で使用するとき、「アジュバント療法剤」は、最初の治療の効果を増強又は修正する目的で、一次療法と組み合わせて、又は一次療法後に投与される療法剤を指す。いくつかの実施形態では、癌治療のアジュバントは、局所性又は転移性のいずれかの癌の疾患再発のリスクを低減させるため、抗癌療法後に投与される。いくつかの実施形態では、ワクチン療法（抗癌ワクチン又は抗ウイルス剤ワクチン療法など）のためのアジュバントは、ワクチンの有効性を増強させるため、ワクチンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、ウイルス療法のためのアジュバントは、抗ウイルス剤の有効性の増強において、又は増強させるため、１種又はそれ以上の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、各個体に投与されるアジュバント療法は、各個体においてＴｈ１又は細胞毒性免疫応答を増強させる。
【００４９】
本明細書で使用するとき、「標準ケア」療法は、特定の疾患又は障害の治療に日常的に使用される治療法を指す。本明細書で使用するとき、「標準ケア」化学療法は、特定の癌の治療に日常的に使用される化学療法剤を指す。本明細書で使用するとき、「標準ケア」抗ウイルス療法は、特定のウイルス感染症の治療に日常的に使用される抗ウイルス剤を指す。本明細書で使用するとき、「標準ケア」抗菌療法は、特定の細菌感染症の治療に日常的に使用される抗菌剤を指す。
【００５０】
本明細書で使用するとき、「根治手術」は、医学界隈の用語として使用され、典型的には、治癒を得られる可能性のある手術を指す。例えば、根治手術としては、外科的手法、あるいはさもなければ腫瘍の摘出又は切除による手法が挙げられ、これらの手法には、肉眼で観察され得る全ての腫瘍の摘出又は切除を得られるものを包含する。例えば、根治手術としては、完全又は根治切除、あるいは肉眼的治癒切除が挙げられる。根治手術としては、１つ又はそれ以上の段階で生じる手法が挙げられ、例えば、腫瘍の切除前に１種又はそれ以上の外科的又はその他の手法が実施される多段階の外科的手法が包含される。根治手術としては、臓器、臓器及び組織の一部、並びに臓器周辺（リンパ節など）、臓器の一部、又は組織に関係する腫瘍を摘出又は切除するための手法が挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用するとき、用語「癌」及び「癌性」は、典型的には、無秩序な細胞増殖を特徴とする、哺乳類における生理的状態を指し、又はこれを記載する。この定義には、良性及び悪性癌、並びに休眠腫瘍、又は微小転移が包含される。用語「癌」は、固形腫瘍及び血液癌を包含する。癌の例としては、限定するものではないが、細胞腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、及び白血病が挙げられる。このような癌のより具体的な例としては、扁平上皮癌、肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺のアデノ細胞腫、及び肺の扁平上皮癌など）、腹膜癌、肝細胞癌、胃癌（胃腸癌を含む）、膵癌、神経膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝癌、膀胱癌、肝細胞種、乳癌、大腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌、肝癌、前立腺癌、外陰部癌、卵巣癌、甲状腺癌、近位又は遠位胆管細胞腫、肝癌及び各種頭頸部癌、Ｔ細胞リンパ腫、並びにＢ細胞リンパ腫、例えば、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、少リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽細胞性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小型非切れ込み核細胞性ＮＨＬ、巨大腫瘤病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びヴァルデンストレームマクログロブリン血症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性骨髄芽球性白血病、及び移植後リンパ増殖性疾患（ＰＴＬＤ）、並びに母斑症に関連する異常性血管増殖、浮腫（脳腫瘍に関連するものなど）、及びメイグス症候群が挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用するとき、用語「２型ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２）介在性疾患」は、Ｔｈ２サイトカインの過剰産生を特徴とする疾患を意味し、過剰産生、又はＴ細胞がＴｈ２サブタイプへと偏って分化することにより生じるものが包含される。例えば、このような疾患としては、癌（例えば、造血器腫瘍、及び固形腫瘍）、感染性疾患による感染の増悪（例えば、森林型熱帯リーシュマニア（リーシュマニア（Leishmania）major）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、らい菌（Mycobacterium leprae）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、トキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondi）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、呼吸器多核体ウイルス（ＲＳＶ）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、及びアレルギー性疾患（例えば、アナフィラキシー型過敏症、ぜんそく、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、春季カタル、湿疹、蕁麻疹及び食品アレルギーなど）、自己免疫疾患、炎症性疾患、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、重症筋無力症、全身性進行性強皮症、リウマチ様関節炎、間質性膀胱炎、橋本病、バセドウ病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、グッドパスチャー症候群、萎縮性胃炎、悪性貧血、アジソン病、天疱瘡、類天疱瘡、水晶体ぶどう膜炎（lenticular uveitis）、交感性眼炎、原発性胆汁性肝硬変、活動性慢性肝炎、シェーグレン症候群、多発性筋炎、皮膚筋炎、結節性多発動脈炎、リウマチ熱、糸球体腎炎（ループス腎炎、及びＩｇＡ腎症など）、アレルギー性脳炎、アトピー性及びアレルギー性疾患（例えば、気管支ぜんそく、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、花粉症、蕁麻疹、及び食品アレルギーなど）、オーメン症候群、春季カタル、及び好酸球増加症候群が挙げられる。
【００５３】
本明細書で使用するとき、「転移」は、原発部位から、体内の他の場所への癌の拡散を指す。特定の実施形態では、癌細胞は、原発腫瘍から脱離し、リンパ管及び血管を透過し、血流中を循環し、身体中の他の箇所にある正常な組織において、遠隔病巣として増殖する（転移）。特定の実施形態では、転移は局所性又は遠位性のいずれかである。転移は、腫瘍細胞が原発腫瘍から脱離し、血流中を移動し、及び遠隔部位で停止することに付随する一連のプロセスであるものと考えられる。新しい部位で、細胞は血液供給を確立して、致死性的な集塊へと成長する。この挙動を制御する腫瘍細胞内の刺激分子及び阻害分子経路、並びに遠隔部位における腫瘍細胞とホストＴ細胞との相互作用も有意である。
【００５４】
本明細書で使用するとき、「癌再発」、「癌再燃」、「再発性又は難治性疾患」は、互換的に使用され、治療後に癌が再発することを指し、原発臓器における癌の再発及び遠隔部位での再発（原発臓器以外での癌の再発）を包含する。
【００５５】
本明細書で使用するとき、「癌の再発又は再燃に関し高リスクである」対象は、癌が再発する可能性の大きい対象である。対象のリスクレベルは、熟練した医師により決定され得る。
【００５６】
「癌の再発又は再燃のリスクの低下」は、未治療の患者と比較（すなわち、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤により治療されていない患者と比較）して、あるいは対照治療プロトコール（例えば、特定の癌の標準療法において使用されるものなどの化学療法剤のみを用いる治療）と比較して、癌が再発する可能性が減少することを意味する。癌の再発は、治療の開始後、又は初期診断後少なくとも約２ヶ月、４ヶ月、６ヶ月、９ヶ月、又は少なくとも約１年、又は少なくとも約２年間、又は少なくとも約３年間、又は少なくとも約４年間、又は少なくとも約５年間、又は少なくとも約１０年間などにわたってモニターされる。
【００５７】
本明細書で使用するとき、「抗癌療法」は、癌の治療に有用である治療を指す。抗癌療法の例としては、限定するものではないが、例えば、手術、化学療法剤、生物由来物質、増殖阻害剤、細胞傷害性薬物、ナノ粒子製剤、放射線療法に使用される製剤、光線力学療法に使用される製剤、温熱療法に使用される製剤（例えば、ラジオ波焼灼療法）、抗血管新生剤、アポトーシス剤、抗チューブリン剤、ｓｉＲＮＡ剤、酵素／プロドラッグ剤、核酸製剤、オリオペプチド製剤（oliopeptide agent）、及び癌を治療するためのその他の製剤（例えば、抗ＨＥＲ−２抗体、抗ＣＤ２０抗体、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）拮抗薬（例えば、チロシンキナーゼ阻害剤）、ＨＥＲ１／ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ．ＲＴＭ．）、血小板由来増殖因子阻害剤（例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（イマチニブＭｅｓｙｌａｔｅ））、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ）、インターフェロン、サイトカイン、次の標的、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ−β、ＢｌｙＳ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ又はＶＥＧＦ受容体、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２、並びにその他の生理活性及び有機化合物製剤のうちの１種又はそれ以上に結合する拮抗薬（例えば、中和抗体）、又はこれらの組み合わせが挙げられる。
【００５８】
本明細書で使用するとき、「細胞傷害性薬物」は、細胞機能を阻害又は予防する及び／又は細胞を破壊する物質を指す。この用語は、放射性同位元素、化学療法剤、及び毒素（例えば、小分子毒素、又は細菌、真菌、植物、又は動物由来の酵素活性毒素（それらの断片及び／又は変異体を包含する））を包含することを意図する。
【００５９】
本明細書で使用するとき、「化学療法剤」は、癌の治療に有用である化合物である。化学療法剤の例としては、癌の治療に有用である化合物が挙げられる。化学療法剤の例としては、アルキル化剤（例えば、リツキシマブ、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レブラミド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、チオテパ及びＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）シクロホスファミドなど）、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（例えば、ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）、及びウレドーパ（uredopa））エチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamines）（例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチロールメラミン（trimethylolomelamine）など）、アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）、カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）、ブリオスタチン、カリスタチン、ＣＣ−１０６５（そのアドゼレシン、カルゼルシン及びビゼレシン合成類似体など）、クリプトフィシン（特に、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）、ドラスタチン、ズオカルマイシン（合成類似体、ＫＷ−２１８９及びＣＢ１−ＴＭ１など）、エリュテロビン、パンクラチスタチン、サルコジクチン（sarcodictyin）、スポンギスタチン、ナイトロジェンマスタード（例えば、ベンダムスチン、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（cholophosphamide）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン（novembichin）、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチンなど）、抗生物質（エンジイン抗生物質（例えば、カリチアマイシン、特に、カリチアマイシンγ１Ｉ及びカリチアマイシンω１（例えば、ｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔｌ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，３３：１８３〜１８６（１９９４を参照されたい）など）、ダイネミシン（ダイネミシンＡなど）、ビスホスホネート（クロドロネートなど）、エスペラミシン、並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連する色素タンパク質エンジイン抗菌性発色団）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アウトラマイシン（authramycin）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（cactinomycin）、カラビシン（carabicin）、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）ドキソルビシン（モルホリノ−ドキソルビシン、シアノモルホリノ−ドキソルビシン、２−ピロリノ−ドキソルビシン、及びデオキシドキソルビシンなど）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン（例えば、マイトマイシンＣ、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシニ（potfiromycin）、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（例えば、メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（例えば、フォリン酸（frolinic acid）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン（defofamine）、デメコルチン、ジアジクオン、エルフォルニチン（elfornithine）、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エポチロン、エトグルシド、ガリウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン（lonidainine）、メイタンシノイド（例えば、メイタンシン及びアンサミトシン）、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール（mopidanmol）、ニトラミン（nitraerine）、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、ＰＳＫ．ＲＴＭ．多糖類複合体（ＪＨＳ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，Ｏｒｅｇ．）、ゲフィチニブ、エルロチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、トリコテセン（特に、Ｔ−２毒素、ベラキュリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、タキソイド、例えば、ＴＡＸＯＬ（登録商標）パクリタキセル（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（登録商標）クレモフォアフリー、アルブミンを調整したパクリタキセルのナノ粒子製剤（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｒｔｎｅｒｓ，Ｓｃｈａｕｍｂｅｒｇ，Ｉｌｌ．）、及びＴ��ＸＯＴＥＲＥ（登録商標）ドセタキセル（doxetaxel）（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）、クロラムブシル（chloranbucil）、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）ゲムシタビン、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなど）、ビンブラスチン、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ナベルビン（登録商標）ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、イリノテカン（カンプト，ＣＰＴ−１１）（５−ＦＵ及びロイコボリンを有するイリノテカンの治療レジメンを含む）、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイド（例えばレチノイン酸）、カペシタビン、コンブレタスタチン、ロイコボリン（ＬＶ）、オキサリプラチン（オキサリプラチン治療レジメン（ＦＯＬＦＯＸ）を含む）、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ  １９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、ＰＫＣ−α阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、Ｈ−Ｒａｓ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、Ｃｙｐ３Ａ４阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、ＥＧＦＲ（例えば、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標）））及び細胞増殖を減少させるＶＥＧＦ−Ａ、及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、ＧＡ−１１０１、プロテアソーム阻害剤（例えば、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、又はＭＬＮ９７０８）、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、ＡＣＫ阻害剤（例えば、ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ））、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）���ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（ａｌｓｏ、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、又はＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）が挙げられる。
【００６０】
同様に、この定義には、腫瘍に対するホルモンの作用を調節又は阻害するよう作用する抗ホルモン剤（例えば、抗エストロゲン及び選択的エストロゲン受容体超節薬（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン（ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）タモキシフェンなど）、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）、及びＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）トレミフェンが挙げられる）、副腎におけるエストロゲン産生を調節する酵素アロマターゼを阻害するアロマターゼ阻害剤（例えば、４（５）−イミダゾール、アミノグルテチミド、ＭＥＧＡＳＥ（登録商標）酢酸メゲストロール、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）エキセメスタン、ホルメスタン（formestanie）、ファドロゾール、ＲＩＶＩＳＯＲ（登録商標）ボロゾール、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）レトロゾール、及びＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）アナストロゾールなど）、及び抗男性ホルモン剤（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）、並びにトロキサシタビン（１，３−ジオキソランヌクレオシドシトシン類似体）、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、Ｔ細胞の異常増殖に関与するシグナル伝達経路中の遺伝子（例えば、ＰＫＣ−α、Ｒａｌｆ及びＨ−Ｒａｓ）発現を阻害するもの）、リボザイム（例えば、ＶＥＧＦ発現阻害剤（例えば、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（登録商標）リボザイム）及びＨＥＲ２発現阻害剤、ワクチン（例えば、ＡＬＬＯＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、ＬＥＵＶＥＣＴＩＮ（登録商標）ワクチン、及びＶＡＸＩＤ（登録商標）ワクチンなどの遺伝子治療ワクチン）、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）ｒＩＬ−２、ＬＵＲＴＯＴＥＣＡＮ（登録商標）トポイソメラーゼ１阻害剤、ＡＢＡＲＥＬＩＸ（登録商標）ｒｍＲＨ、及び前述のいずれかの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体が包含される。
【００６１】
本明細書で使用するとき、用語「生物由来物質」は、タンパク質、炭水化物、脂質、又は核酸に由来する何らかの生物分子を指す総称であり、疾患の治療に有用である。生物由来物質の非限定的なリストは、ＴＮＦ遮断薬（例えば、エタネルセプト、インフリキシマブ、アダリムバブ、セルトリズマブペゴル、及びゴリムマブ）、インターロイキン１（ＩＬ−１）遮断薬（例えば、アナキンラなど）、モノクローナル抗体（例えば、トラスツズマブ（ハーセプチン）、ベバシズマブ（アバスチン）、セツキシマブ（アービタックス）、パニツムマブ（ベクティビックス）、イピリムマブ（エルボイ）、リツキシマブ（リツキサン及びマブセラ）、アレムツズマブ（キャンパス）、オファツムマブ（アーゼラ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ）、ブレンツキシマブベドチン（アドセトリス）、９０Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（ゼヴァリン）及び１３１Ｉ−トシツモマブ（ベキサール））、Ｔ細胞同時刺激阻害剤（例えば、アバタセプトなど）、インターロイキン６（ＩＬ−６）遮断薬（例えば、トシリズマブ）、並びに酸化リン脂質及び／又は酸化リポタンパク質に対する抗体、及び／又はそれらの断片若しくは誘導体を包含する。
【００６２】
本明細書で使用するとき、用語「バイオマーカー」及び「マーカー」は互換的に使用され、血液、その他の体液、又は組織のいずれかにおいてみられる何らかの生物分子を指す総称である。バイオマーカー及びマーカーの非限定的なリストは、ＺＡＰ７０、ｔ（１４，１８）、１３−２ミクログロブリン、ｐ５３の突然変異状態、ＡＴＭの突然変異状態、ｄｅｌ（１７）ｐ、ｄｅｌ（１１）ｑ、ｄｅｌ（６）ｑ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２５、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ４５、ＣＤ５２、ＣＤ６２、ＣＤ８１、ＣＤ９４、ＣＤ１０３、ＣＤ１１９、ＣＤ１５２、ＣＤ１３８、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１９１（ＣＣＲ１）、ＣＤ１９５、ＣＤ１９７（ＣＣＲ７）、ＣＤ２１２、ＣＤ２７８、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ８、ＴＢＸ２１、ＮＫＧ７、ＸＣＬ１（リンホタクチン）、ＴＸＫ、ＧＺＭＢ（グランザイムＢ）、Ｓ１００Ｐ、ＬＩＲ９、ＫＩＲ３ＤＬ２、ＶＡＶ３、ＤＬＧ５、ＭＭＰ−９、ＭＳ４Ａ４Ａ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−１、Ｔｉｍ−３、ＴＲＡＮＣＥ、ＧＡＴＡ−３、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、分泌型、表面型、又は細胞質型免疫グロブリンの発現、ＶＨの突然変異状態、ケモカイン［例えば、ＧＣＰ−２（顆粒球走化性タンパク質２）、Ｇｒｏ−ａ（増殖関連癌遺伝子ａ）、Ｇｒｏ−β（増殖関連癌遺伝子β）、Ｇｒｏ−γ（増殖関連癌遺伝子γ）、ＮＡＰ−２（好中球活性化タンパク質）、ＥＮＡ−７８（上皮細胞由来好中球活性化タンパク質）、ＩＰ−１０（インターフェロン誘導性タンパク質−１０）、Ｍｉｇ（インターフェロンγにより誘導されるモノカイン）、ｌ−ＴＡＣ（インターフェロン誘導性Ｔ細胞α走化性物質）、ＳＤＦ−１（ストロマ細胞由来因子−１）、ＰＢＳＦ（プレＢ細胞増殖刺激因子）、ＢＣＡ−１（Ｂ−リンパ球走化性物質１）、ＭＩＰ−１（マクロファージ炎症性タンパク質１）、ＲＡＮＴＥＳ（ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｕｐｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ、ｎｏｒｍａｌ  Ｔ−ｃｅｌｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｅｄ）、ＭＩＰ−５（マクロファージ炎症性タンパク質５）、ＭＣＰ−１（単球走化性タンパク質１）、ＭＣＰ−２（単球走化性タンパク質２）、ＭＣＰ−３（単球走化性タンパク質３）、ＭＣＰ−４（単球走化性タンパク質４）、エオタキシン、ＴＡＲＣ（胸腺−及び活性化調節ケモカイン）、ＭＩＰ−１  ａ（マクロファージ炎症性タンパク質１ａ）、ＭＩＰ−１  β（マクロファージ炎症性タンパク質１  β）、Ｅｘｏｄｕｓ−１、ＥＬＣ（Ｅｂｌ１リガンドケモカイン）］など、サイトカイン［例えば、リンホカイン、モノカイン、従来のポリペプチドホルモン、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン、Ｎ−メチオニルヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモンなど）、副甲状腺ホルモン、チロキシン、インスリン、プロインスリン、レラキシン、プロレラキシン、糖タンパク質ホルモン（例えば、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）及び黄体ホルモン（ＬＨ））］、上皮増殖因子、肝臓増殖因子、線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤性ラクトゲン、腫瘍壊死因子−α及び−β、ミ���ラー管抑制因子、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、インテグリン、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、ＮＧＦ−αなどの神経成長因子、血小板産生因子、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）［例えば、ＴＧＦ−α及びＴＧＦ−β］、インスリン様増殖因子−Ｉ及び−ＩＩ、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、骨誘導因子、インターフェロン［例えば、インターフェロン−α、−β、及び−γ］、コロニー刺激因子（ＣＳＦｓ）［例えば、マクロファージ−ＣＳＦ（Ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージ−ＣＳＦ（ＧＭ−ＣＳＦ）、及び顆粒球−ＣＳＦ（Ｇ−ＣＳＦ）］、インターロイキン（ＩＬ）（例えば、ＩＬ−１、ＩＬ−ｌα、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＩＬ−２４、ＩＬ−２５、ＩＬ−２６、ＩＬ−２７、ＩＬ−２８、ＩＬ−２９、ＩＬ−３２、ＩＬ−３３、ＩＬ−３５、及びＩＬ−３６）、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ−α、及びＴＮＦ−β）、並びにＬＩＦ及びｋｉｔリガンド（ＫＬ）などのその他のポリペプチド性因子を包含する。本明細書で使用するとき、用語「バイオマーカー」及び「マーカー」は、天然資源又は組換え細胞培養物由来のタンパク質、並びに天然のバイオマーカー／マーカー配列に相当する生物活性物質を包含する。
【００６３】
本明細書で使用するとき、用語「放射線療法」としては、限定するものではないが、ビームなどの外的に適用される供給源、又は小型放射活性資源の埋め込みのいずれかに由来するｘ線又はγ線が挙げられる。放射性核種は、放射性核種、量、及び用途に応じ、診断及び／又は治療のために使用できる。放射性核種としては、限定するものではないが、例えば、３２リン、６０コバルト、９０イットリウム、”テクネチウム、１０３パラジウム、１０６ルテニウム、１１’インジウム、ＩＩ７ルテニウム、Ｉ２５ヨード、Ｉ３Ｉヨード、１３７セシウム、１５３サマリウム、１８６レニウム、Ｉ８８レニウム、１９２イリジウム、１９８金、２１’アスタチン、２１２ビスマス、又は２１３ビスマスを含有する化合物又は分子が挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用するとき、用語「光感作薬」としては、限定するものではないが、インドシアニングリーン、トルイジンブルー、アミノレブリン酸、テキサフィリン、ベンゾポルフィリン、フェノチアジン、フタロシアニン、ポルフィリン（例えば、ポルフィマーナトリウム）、クロリン（例えば、テトラ（ｍ−ヒドロキシフェニル）クロリン又はスズ（ＩＶ）クロリン６など）、プルプリン（エチルエチオプルプリンすずなど）、プルプリンイミド、バクテリオクロリン、フェオホルビド、ピロフェオホルビド、又はカチオン性染料が挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用するとき、用語「病原性感染症」は、ウイルス又はバクテリアに起因する感染症の総称である。感染性ウイルスの例としては、レトロウイルス科［例えば、ＨＩＶ−１などのヒト免疫不全ウイルス（同様に、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、ＬＡＶ若しくはＨＴＬＶ−ＩＩＩ／ＬＡＶ、又はＨＩＶ−ＩＩＩ）］、並びにその他の単離株（例えば、ＨＩＶ−ＬＰ）、ピコルナウイルス科（例えば、ポリオウイルス、Ａ型肝炎ウイルス）、エンテロウイルス、ヒトコクサッキーウイルス、ライノウイルス、エコーウイルス）、カリシウイルス（例えば、胃腸炎を生じる株）、トガウイルス科（例えば、ウマ脳炎ウイルス、風疹ウイルス）、フラビウイルス（例えば、デングウイルス、脳炎ウイルス、黄熱病ウイルス）、コロナウイルス科（例えば、コロナウイルス）、ラブドウイルス科（例えば、水疱性口内炎ウイルス、狂犬病ウイルス）、フィロウイルス科（例えば、エボラウイルス）、パラミクソウイルス科（例えば、パラインフルエンザウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、呼吸器多核体ウイルス）、オルトミクソウイルス科（例えば、インフルエンザウイルス）、ブニヤウイルス科（例えば、ハンタンウイルス、ブニヤウイルス、フレボウイルス及びナイロウイルス）、アレナウイルス科（出血熱ウイルス）、レオウイルス科（例えば、レオウイルス、オルビウイルス（orbiviurses）及びロタウイルス）、ビルナウイルス科、ヘパドナウイルス科（Ｂ型肝炎ウイルス）、パルボウイルス科（パルボウイルス）、パポバウイルス（パピローマウイルス、ポリオーマウイルス）；アデノウイルス科（最も一般的なアデノウイルス（most adenoviruse））、ヘルペスウイルス科（単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１及び２、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、ヘルペスウイルス）、ポックスウイルス（痘瘡ウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス）、及びイリドウイルス科（例えば、アフリカ豚コレラウイルス）、並びに未分類ウイルス［例えば、海綿状脳症の病原因子、Ｄ型肝炎（Ｂ型肝炎ウイルスの干渉性サテライトであると考えられる）、非Ａ型、非Ｂ型肝炎に関する製剤（１型＝経口感染、２型＝非経口感染（すなわち、Ｃ型肝炎）；ノーウォークウイルス及び関連ウイルス、及びアストロウイルス）］が挙げられる。
【００６６】
感染性の細菌の例としては、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pyloris）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borelia burgdorferi）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophilia）、マイコバクテリア菌種（Mycobacteria spp.）（例えば、結核菌（M. tuberculosis）、Ｍ．アビウム（M. avium）、Ｍ．イントラセルラーレ（M. intracellulare）、Ｍ．カンサシ（M. kansasii）、Ｍ．ゴルドナエ（M. gordonae））、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）、淋菌［ナイセリア・ゴノレア（Neisseria gonorrhoeae）］、髄膜炎菌（Neisseria meningitidis）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、［Ａ群ストレプトコッカス（Streptococcus）］，ストレプトコッカス・アガラクチア（Streptococcus agalactiae）［Ｂ群ストレプトコッカス（Streptococcus）］、ストレプトコッカス（Streptococcus）（ビリダンス群）、ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis）、ストレプトコッカス・ボビス（Streptococcus bovis）、ストレプトコッカス（Streptococcus）（嫌気性菌種）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumoniae）、病原性カンピロバクター菌種（Campylobacter sp.）、エンテロコッカス菌種（Enterococcus sp.）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus influenzae）、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、コリネバクテリウム・ジフテリエ（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム菌種（Corynebacterium sp.）、エリジペロスリックス・ルジオパシエ（Erysipelothrix rhusiopathiae）、クロストリジウム・パーフリンジェンス（Clostridium perfringen）、クロストリジウム・テタニ（Clostridium tetani）、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）、パスツレラ・マルトシダ（Pasturella multocida）、バクテロイデス菌種（Bacteroides sp.）、フソバクテリウム・ヌクレアタム（Fusobacterium nucleatum）、ストレプトバシラス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、フランベジアトレポネーマ（Treponema pertenue）、レプトスピラ（Leptospira）、及びアクチノマイセス・イスラエリー（Actinomyces israelli）が挙げられる。
【００６７】
感染性真菌の例としては、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans）、ヒストプラズマ・カプスラーツム（Histoplasma capsulatum）、コクシジオイデス・イミチス（Coccidioides immitis）、ブラストミセス・デルマチチジス（Blastomyces dermatitidis）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）が挙げられる。その他の感染性生物（すなわち、原生生物）としては、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）、及びトキソプラズマ・ゴンディ（Toxoplasma gondii）が挙げられる。
【００６８】
本明細書で使用するとき、用語「抗体」は広範な意味で使用され、完全に会合している抗体、抗原に結合する抗体断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、単鎖抗体、二重特異性抗体、抗体キメラ、ハイブリッド抗体、二重特異性抗体、ヒト化抗体、及び同様物）、並びに前述のものを含む組換え型ペプチドを網羅する。
【００６９】
本明細書で使用するとき、用語「モノクローナル抗体」及び「ｍＡｂ」、実質的に均一な抗体集団から得られた抗体を指し、すなわち、集団を構成する各抗体は、微量に存在する天然に生じ得る突然変異を除き同一である。
【００７０】
「天然の抗体」及び「天然の免疫グロブリン」は、通常、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質であり、２つの同一軽（Ｌ）鎖及び２つの同一重（Ｈ）鎖から構成される。各軽鎖は、１本の共有ジスルフィド結合により重鎖に連結されるのに対し、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。同様に、各重鎖及び軽鎖は、鎖間ジスルフィド架橋により規則的に離間している。各重鎖は、複数の定常ドメインに続いて、一端に可変ドメイン（ＶＨ）を有する。各軽鎖は、一端に可変ドメイン（ＶＬ）を、他端に定常ドメインを有し、軽鎖の定常ドメインは、重鎖の最初の定常ドメインと整列され、軽鎖可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列される。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの間に境界面を形成するものと考えられる。
【００７１】
本明細書で使用するとき、用語「可変」は、可変ドメインの特定の部分が、各抗体の配列間で顕著に異なっていることを指す。可変領域は、抗原結合特異性を付与する。しかしながら、可変領域は、抗体の可変ドメインに均一に分布しない。可変領域は、いずれも軽鎖及び重鎖可変ドメイン中にある、相補性決定領域（ＣＤＲ）又は超可変領域と呼ばれる３つのセグメントに集中する。可変ドメインのより高度に保存されている部分を、フレームワーク（ＦＲ）領域と呼ぶ。天然の重鎖及び軽鎖可変ドメインのそれぞれは、４つのＦＲ領域を含み、このＦＲ領域はループ接続を形成する３つのＣＤＲにより接続され、場合によっては、βプリーツシート構造の一部を形成する大きなβプリーツシート構造をとる。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲ領域により他の鎖のＣＤＲとごく近接して保持され、抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）ＮＩＨ  ＰｕｂＬ．Ｎｏ．９１〜３２４２，Ｖｏｌ．Ｉ，ｐａｇｅｓ  ６４７〜６６９を参照されたい）。定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合には直接関与しないものの、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）結合、抗体依存性細胞傷害への抗体の関与、補体依存性細胞傷害の開始、及び肥満細胞の脱顆粒において、様々なエフェクター機能を示す。
【００７２】
本明細書で使用するとき、用語「超可変領域」は、抗体の抗原結合に関与するアミノ酸残基を指す。超可変領域は、「相補性決定領域」又は「ＣＤＲ」由来のアミノ酸残基（すなわち、軽鎖可変ドメイン中残基２４〜３４（Ｌ１）、５０５６（Ｌ２）、及び８９〜９７（Ｌ３）、並びに重鎖可変ドメイン中３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）９５〜１０２（Ｈ３）；Ｋａｂａｔ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ  Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．）、及び／又は「超可変ループ」由来の残基（すなわち、軽鎖可変ドメイン中残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）、及び９１〜９６（Ｌ３）、及び重鎖可変ドメイン中（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）、及び９６〜１０１（１３）；Ｃｌｏｔｈｉａ  ａｎｄ  Ｌｅｓｋ，（１９８７）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９６：９０１〜９１７）を含む。「フレームワーク」、又は「ＦＲ」残基は、本明細書で超可変領域としてみなされるもの以外の可変ドメイン残基である。
【００７３】
「抗体断片」は、無処置の抗体含む。いくつかの実施形態では、無処置の抗体の一部分は、無処置の抗体の抗原結合領域又は可変領域である。抗体断片の例としては、Ｆａｂ、ａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、及びＦｖ  断片、二重特異性抗体、線状抗体（Ｚａｐａｔａ  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．１０：１０５７〜１０６２）；短鎖抗体分子、並びに抗体断片から形成された多重特異性抗体が挙げられる。抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と呼ばれる２つの同一の抗原結合断片が生成され、「Ｆａｂ」断片のそれぞれは単一の抗原結合部位を有し、かつ残部の「Ｆｃ」断片（容易に結晶化し得ることを反映して命名）を有する。ペプシン処理により、２つの抗原結合部位を有し、更には抗原を架橋し得るＦ（ａｂ’）２断片が生じる。
【００７４】
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識及び結合部位を含有する最小抗体断片である。この領域は、非共有結合により緊密に会合している１本の重鎖可変ドメインと１本の軽鎖可変ドメインとの二量体から構成される。この構成において、各可変ドメインのＣＤＲが相互作用し、ＶＨ−ＶＬ二量体表面上の抗原結合部位を規定する。総じて６つのＣＤＲが、抗体に抗原結合特異性を付与する。更には単一の可変ドメイン（又は抗原特異的なＣＤＲを３つだけ含むＦｖ片鎖）でも抗原を認識及び結合し得るものの、親和性は完全な結合部位に劣る。
【００７５】
同様に、Ｆａｂ断片は、軽鎖定常ドメイン及び重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）を含有する。Ｆａｂ断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つ又はそれ以上のシステインを含む重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端にいくつかの残基が付加していることにより、Ｆａｂ’断片とは異なる。本明細書において、Ｆａｂ’−ＳＨは、定常ドメインのシステイン残基が、結合可能なチオール基を保有している、Ｆａｂ’を意味する。Ｆａｂ’断片は、Ｆ（ａｂ’）２断片の重鎖ジスルフィド架橋を還元することにより生成される。同様に、抗体断片のその他の化学的カップリング方法が公知である。
【００７６】
任意の脊椎動物種由来の抗体（免疫グロブリン）の「軽鎖」は、定常ドメインのアミノ酸配列をもとに、κ（ｘ）及びλ（Ｘ）と呼ばれる２つの明確に異なるタイプのいずれかに割り当てられる。
【００７７】
重鎖定常ドメインのアミノ酸配列をもとに、免疫グロブリンは異なるクラスに割り当てられる。ヒト免疫グロブリンには５つの主要なクラス、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及びＩｇＭがあり、これらのうちの幾つかは更にサブクラス（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧｌ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡｌ、及びＩｇＡ２に分割される。異なるクラスの免疫グロブリンに相当する重鎖定常ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ、及びμと呼ばれる。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造及び三次元構造は公知である。異なるアイソタイプは異なるエフェクター機能を有する。例えば、ヒトＩｇＧ１及びＩｇＧ３アイソタイプはＡＤＣＣ（抗体依存性細胞性細胞障害）活性を有する。
【００７８】
本明細書で使用するとき、用語「ウイルス負荷」は、体液（例えば、血液又は血漿）中のウイルス粒子又はそれらの毒性断片の量を指す。「ウイルス負荷」は、全てのウイルス粒子、感染性ウイルス、複製ウイルス、及び非感染性ウイルス、並びにそれらの断片を包含する。したがって、ウイルス負荷は、体液中を循環するウイルス粒子及び／又はそれらの断片の総数を表す。したがって、ウイルス負荷は、例えば、単位血液若しくは血漿当たりのウイルス複製数、又は単位血液若しくは血漿当たりのウイルスタンパク質又はそれらの断片のユニット数などの、任意の様々なウイルス存在指標の測定値であり得る。ウイルス負荷は、例えば、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）試験及びプラーク形成単位試験などの当業者に公知の手法により求めることができる。例えば、ウイルス負荷の値は、治療の開始時、及び治療前、治療中、又は治療後の各ウイルス測定時点でウイルスの核酸量を測定することにより求めることができる。治療過程におけるウイルス負荷の減少は、異なるウイルス測定時点で得られたウイルス負荷の値を比較することにより求めることができる。患者のウイルス負荷が減少する割合は、ウイルス負荷の減少を時間に対してプロットすることで求めることができる。
【００７９】
本明細書で使用するとき、用語「対象」、「各個体」、及び「患者」は、互換的に使用される。いずれの用語についても、医療専門家（例えば、医師、看護師、医師助手、病棟の用務係、ホスピス職員）の監督を必要するものとして解釈されない。本明細書で使用するとき、対象は、哺乳類（例えば、ヒト又は非ヒト動物）並びに非哺乳類を包含する任意の動物であり得る。本明細書において提供される方法及び組成物の一実施形態において、哺乳類はヒトである。
【００８０】
イブルチニブと免疫応答の調節
慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）では、腫瘍関連性の異常なＴｈ２偏向が白血病細胞の免疫回避を招き、支持的な微小環境（ニッチ）の形成を促進し、自然免疫及び適応免疫の機能を不十分なものにすることが数多く示されている。この結果、ＣＬＬにおける死亡率の主因である高頻度感染症が生じる。これと同様の、Ｔｈ２への偏向は、その他の数多くの種類の癌により誘導される。Ｔｈ２  ＣＤ４  Ｔ細胞が、活性化に関しＩＬ−２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）に著しく依存するのに対し、Ｔｈ１  ＣＤ４及びＣＤ８  Ｔ細胞は、ＩＴＫの非存在下であってもＴ細胞受容体の活性化を実施する相補的な静止期リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ）を有する。いくつかの実施形態では、臨床的に実施可能なＩＴＫ阻害剤は、ＣＬＬ及びその他の種類の癌に関連する免疫抑制を標的とするのに好適であり得る。
【００８１】
下流のＢ細胞受容体の活性化を不可逆的に阻害するイブルチニブ（ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の承認阻害剤）は、ＣＬＬの長期寛解をもたらす臨床活性を有することが、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験において実証されている。同様に、イブルチニブとの併用療法が第ＩＩＩ相臨床試験に移行している。最近では、試験により、イブルチニブ治療ＣＬＬ患者において、従来では不明であったＴｈ１サイトカインの切り替えがＢリンパ球によるものではなかったことが明らかとなっている。本明細書で使用するとき、このイブルチニブ誘導型Ｔｈ１Ｔ細胞のスキューイング（skewing）は、白血病モデルマウスＥμＴＣＬ１を用い確認されている。サイトカインパターンにおけるこのような変更は、ＩＴＫを遺伝子破壊されたＴｈ２免疫についてのマウス試験と同様であり、この変更によりＴｈ−１系獲得免疫が増強されている。コンピューター上でのドッキング試験と、生体外でのイブルチニブによるキナーゼ阻害プロファイルとを組み合わせると、ＢＴＫ及びＩＴＫ間のこの顕著な相同性により、イブルチニブは臨床的に有効な不可逆的ＩＴＫ阻害剤であることが示唆される。
【００８２】
本明細書に記載される細胞プローブアッセイでは、医薬的に相関する投与量にて、ＩＴＫの活性部位がイブルチニブにより共有結合的に阻害されることが確認されている。これは、Ｔ細胞シグナル伝達経路の網羅的な分子解析により、Ｊｕｒｋａｔ細胞株で確認された。初代並びに生体外で、Ｔｈ１及びＴｈ２  ＣＤ４偏向Ｔ細胞において、分子的及び機能的結果の両方が更に確認されている。更に、ＩＴＫ−Ｃｙｓ４４２のイブルチニブと共有結合する残基の突然変異により、分子阻害が緩和されることも判明している。これにより、ＲＬＫの発現が制限されたＴｈ１及びＣＤ８Ｔ細胞によりＴ細胞活性化のための相補的なプラットフォームが提供されることが実証され、細胞毒性であるＴｈ１偏向免疫の選択的な発達についての分子的な解釈が提供される。この効果は、ＣＬＬ患者に直接由来するＴ細胞を用い更に確認された。
【００８３】
イブルチニブ誘導性のＩＴＫ阻害が、ＣＬＬの背景に臨床的に直接相関を有していたことを実証するため、新規リステリア症／白血病マウスモデルを利用した。このモデルでは、機能性免疫の完全回復が実証され、イブルチニブで治療した全てのマウスは、致死性のリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）に感染後にも生存した。特定の実施形態では、イブルチニブの不可逆的ＩＴＫ阻害効果は、癌治療のアジュバントとしての使用に、並びにその他の数多くの自己免疫疾患、炎症疾患、及びウイルス性疾患、例えば、Ｃ型肝炎ウイルス感染症、Ａ型インフルエンザ感染症、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症などの治療に適用可能である。
【００８４】
抗癌療法アジュバント
本明細書に記載の特定の実施形態は、癌のためのアジュバント療法であり、癌を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣファミリーキナーゼの１種又はそれ以上のメンバー（例えば、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫのシステイン４８１に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２６３、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、ＯＮＯ−ＷＧ−３７、ＢＭＳ−４８８５１６、ＢＭＳ−５０９７４４、ＣＧＩ−１７４６、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９、ＯＮＯ−ＷＧ３７、ＰＬＳ−１２３、ＲＮ４８６、ＨＭ７１２２４、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。本明細書で提供される任意の方法に使用するための追加の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５４７，６８９号、同第７，９６０，３９６号、及び米国特許出願第２００９−０１９７８５３（Ａ１）号、並びに同第２０１２−００６５２０１（Ａ１）号にみられ、これらの全ては参照によりその全体が援用される。
【００８５】
いくつかの実施形態では、癌のためのアジュバント療法の方法は、癌を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、免疫応答を調節することにより癌を治療することを含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、癌に対するＴｈ１免疫応答を増加させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、癌に対するＴｈ２免疫応答を減少させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答比を変更させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、癌に対するＴｈ１−Ｔｈ２免疫応答比を増加させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、Ｔｈ１細胞集団を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上増加させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、Ｔｈ２細胞集団を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上減少させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーの発現を上昇させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、又はそれ以上上昇させる。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーとしては、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇｒａｎｚｙｍｅ  Ｂ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、Ｌｙｍｐｈｏｔｏｘｉｎ、ｐｅｒｆｏｒｉｎ、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーとしては、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔｈ２関連マーカーの発現を減少させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、共有結合型Ｔ��Ｃファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、Ｔｈ２関連マーカーの発現を約１％、２％、３％、４％、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％又はそれ以上減少させる。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上のＴｈ２関連マーカーとしては、ＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーとしては、ＩＬ−４、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。
【００８６】
特定の実施形態では、Ｔｈ１及びＴｈ２関連マーカーは、対象由来の固体又は液体サンプルをもとに解析される。いくつかの実施形態では、固体サンプルは、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を含む。いくつかの実施形態では、液体サンプルは、血液、尿、又は髄液を含む。
【００８７】
本明細書に記載の特定の実施形態は、癌のためのアジュバント療法であり、癌を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、再発性又は難治性疾患を予防し、そのリスクを低減させ、又はそれらを遅延させることを含む。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。
【００８８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象における無病生存期間（ＤＦＳ）が延長されるよう投与される。いくつかの実施形態では、ＤＦＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５年間又はそれ以上経過後に評価される。いくつかの実施形態では、ＤＦＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して約５年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間又はそれ以上向上する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間、又はそれ以上にわたって無病である。
【００８９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、対象における全生存期間（ＯＳ）が延長されるよう投与される。いくつかの実施形態では、ＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与開始から１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５年間又はそれ以上経過後に評価される。いくつかの実施形態では、ＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して約５年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間又はそれ以上向上する。いくつかの実施形態では、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の最後の投与から約６ヶ月、１年、２年間、３年間、４年間、５年間、６年間、７年間、８年間、９年間、１０年間、１５年間、２０年間、２５年間、又はそれ以上にわたって無病である。
【００９０】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、第１の抗癌療法による癌の治療後、無病生存期間であるとみなされた又は微小残存病変（ＭＲＤ）を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、再発性又は難治性疾患を予防し、そのリスクを低減させ、又はそれらを遅延させることを含み、第１の抗癌療法は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤ではない。いくつかの実施形態では、疾患の再発性又は難治性リスクは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療を行わない場合と比較して、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、又は９０％以上低下する。いくつかの実施形態では、抗癌療法は、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植又は手術の中から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、原発性又は転移性腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、液体サンプル中に循環性腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では、液体サンプルは、血液、骨髄液又は尿試料である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、腫瘍を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して腫瘍の増悪を予防する、又は遅延させることを含み、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に第１の抗癌療法を受け、第１の抗癌療法は共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、腫瘍を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して腫瘍の更なる退縮を促進することを含み、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に第１の抗癌療法を受け、第１の抗癌療法は共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、腫瘍を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して腫瘍を排除することを含み、対象は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に第１の抗癌療法を実施され、第１の抗癌療法は共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含まない。いくつかの実施形態では、第１の抗癌療法は、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、骨髄移植又は手術の中から選択される。いくつかの実施形態では、対象は、抗癌療法による治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を開始する前に、検出され得る循環腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を開始する前の対象は、抗癌療法による治療前と比較して、抗癌療法による治療後に検出され得る循環性腫瘍細胞の量が減少している。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、第１の抗癌療法による癌の治療後、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与の前に、原発性又は転移性腫瘍を有さない。
【００９２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、腫瘍を摘出する手術後に投与される。いくつかの実施形態では、腫瘍を摘出するための手術は根治手術である。いくつかの実施形態では、対象は手術後に検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、腫瘍を排除するための手術は腫瘍を部分的に摘出するものである。いくつかの実施形態では、対象は、それまでに癌治療のための化学療法剤を投与されていない。いくつかの実施形態では、対象は、それまでに癌治療のための化学療法剤又は生物由来物質を投与されている。いくつかの実施形態では、腫瘍は、肉腫、細胞腫、リンパ腫、又は黒色腫である。いくつかの実施形態では、リンパ腫は、リンパ節腫脹又は節外性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、手術後、及び共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に、検出され得る腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、手術後、及び共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与前に、原発性又は転移性腫瘍を有さない。いくつかの実施形態では、対象は手術後に検出され得る循環性腫瘍細胞を有さない。いくつかの実施形態では、対象は、手術後の液体サンプル中に、検出され得る循環性腫瘍細胞を有する。いくつかの実施形態では、液体サンプルは、血液、骨髄液又は尿試料である。
【００９３】
いくつかの実施形態では、個体に対する共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の非存在下と比較して、原発性腫瘍の転移リスクが減少する。いくつかの実施形態では、個体に対する共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の非存在下と比較して、二次性腫瘍のリスクが減少する。
【００９４】
いくつかの実施形態では、対象は、膀胱癌、脳癌、乳癌、膀胱癌、骨癌、子宮頸癌、大腸癌、食道癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、近位又は遠位胆管癌、前立腺癌、皮膚癌、胃癌、甲状腺癌、又は子宮癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、転移性癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、急性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺腫、副腎癌、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉腫／悪性線維性組織球腫、脳幹グリオーマ、脳癌、細胞腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路又は視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、細胞腫、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、結腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣腫．類表皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝臓外胆管癌、眼癌／眼内黒色腫、眼癌／網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胆石性腫瘍（gallstone tumor）、胃癌、消化管カルチノイド、消化管間質腫瘍、巨細胞腫、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、毛様細胞性腫瘍、頭頸部癌、心臓癌、肝細胞癌／肝癌、ホジキンリンパ腫、過形成、過形成性角膜神経腫、上皮内癌、下咽頭癌、腸神経節神経腫、膵島腫瘍，、カポジ肉腫、腎癌／腎細胞癌、喉頭癌、平滑筋腫、口唇及び口腔癌、脂肪肉腫，肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性カルチノイド症候群、骨の悪性線維性組織球腫、悪性腫瘍に伴う高カルシウム血症、悪性黒色腫、マルファン症候群様体質腫瘍（marfanoid habitus tumor）、髄様癌、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性皮膚癌、転移性扁平上皮頸部癌、口腔がん、粘膜神経腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔及び副鼻腔癌、鼻咽頭癌、頸部癌、神経組織癌、神経芽細胞腫、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、卵巣上皮性腫瘍、卵巣胚細胞性腫瘍、膵癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体星状細胞腫、松果体胚腫、松果体芽腫、下垂体腺腫、胸膜肺芽細胞腫、真性多血症、原発性脳腫瘍、前立腺癌、直腸癌、腎細胞腫瘍、細網肉腫、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、セミノーマ、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、軟部肉腫、扁平上皮細胞癌、扁平上皮頸部癌、胃癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、甲状腺癌、局所皮膚病変、絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮／子宮内膜癌、子宮肉腫、腟癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症又はウィルムス腫瘍である癌を有する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、対象は、固形腫瘍を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肉腫、細胞腫、神経線維腫、又はリンパ腫を有する。いくつかの実施形態では、対象は、大腸癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、肺癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、卵巣癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、膵癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、前立腺癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、近位又は遠位胆管細胞腫を有する。いくつかの実施形態では、対象は、乳癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＥＲ２陽性乳癌を有する。いくつかの実施形態では、対象は、ＨＥＲ２陰性乳癌を有する。
【００９６】
いくつかの実施形態では、癌は血液癌である。いくつかの実施形態では、癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、癌は非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌はホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、癌はＢ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、濾胞中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、癌はＴ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、多発性骨髄腫を有する。いくつかの実施形態では、癌の退縮が停止する。
【００９７】
いくつかの実施形態では、対象は、再発性又は難治性癌を有する。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、膀胱癌である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、大腸癌である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、肺癌である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、卵巣癌である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、膵癌である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、前立腺癌である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、近位又は遠位胆管細胞腫である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌は、乳癌である。
【００９８】
いくつかの実施形態では、対象は、再発性又は難治性血液癌を有する。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性血液癌は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性血液癌は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性血液癌は、ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性血液癌は、Ｂ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、活性化Ｂ細胞びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ）、濾胞中心由来びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＧＣＢ  ＤＬＢＣＬ）、縦隔原発Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＬ）、バーキットリンパ腫、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、縦隔（胸腺）原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症である。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性血液癌は、Ｔ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、脾臓（hematosplenic）γ−δＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、対象は、再発性又は難治性多発性骨髄腫を有する。いくつかの実施形態では、再発性又は難治性癌の退縮が停止する。
【００９９】
いくつかの実施形態では、対象は、血液癌の１種以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対象は、Ｂ細胞悪性腫瘍の１種以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対象は、Ｔ細胞悪性腫瘍の１種以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対象は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫の１種以上の症状を示す。いくつかの実施形態では、対象は、限定するものではないが、異常なＢ細胞機能、異常なＢ細胞の大きさ又は形状、異常なＢ細胞数、疲労、発熱、寝汗、頻繁な感染症、リンパ節腫脹、蒼白、貧血症、易出血性又は打撲傷、食欲減退、体重減少、骨痛又は関節痛、頭痛、及び溢血点などの症状を１種又はそれ以上示す。
【０１００】
いくつかの実施形態では、対象は、癌の再発について高リスクを有する。いくつかの実施形態では、対象は、限定するものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はウシなどの哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、癌再発の高リスク性は、バイオマーカーの発現又は有無をもとに判定される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーとしては、ＰＭＳＢ１  Ｐ１１Ａ  Ｇ／Ｃヘテロ接合体、ＣＤ６８、サイトカインシグナル抑制因子１（ＳＯＣＳ１）、ＬＩＭ  ｄｏｍａｉｎ  ｏｎｌｙ  ２（ＬＭＯ２）、ＣＤ１３７、又はそれらの組み合わせが挙げられる。
【０１０１】
いくつかの実施形態では、高リスク癌としては、膀胱癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、近位又は遠位胆管癌、及び乳癌が挙げられる。いくつかの実施形態では、膀胱癌、大腸癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、及び近位又は遠位胆管癌再発の高リスク性は、バイオマーカーの発現又は有無をもとに判定される。いくつかの実施形態では、膀胱癌のバイオマーカーとしては、ＢＴＡ  Ｓｔａｔ、ＢＴＡ  Ｔｒａｃｋ、ＮＭＰ  ２２、Ｂｌａｄｄｅｒ  Ｃｈｅｋ、ｉｍｍｕｎｏｃｙｔ、ＵｒｏＶｙｓｉｏｎ、サイトケラチン８、１８、及び１９、テロメアーゼＴＲＡＰ、ｈＴｅｒｔ、及びｈＴＲ、ＢＬＣＡ−４、サバイビン、ヒアルロン酸／ヒアルロニダーゼ、ＤＤ２３モノクローナル抗体、フィブロネクチン、及びＨＣＧが挙げられる。いくつかの実施形態では、大腸癌のバイオマーカーとしては、ＣＥＡ、ＣＡ  １９−９、ＣＹＦＲＡ  ２１−１、フェリチン、オステオポンチン、ｐ５３、セプラーゼ、及びＥＧＦＲが挙げられる。いくつかの実施形態では、肺癌のためのバイオマーカーとしては、ＥＲＣＣ−１、ＮＳＥ、ＰｒｏＧＲＰ、ＳＣＣ、β−チューブリンＲＲＭ１、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＣＹＦＲＡ−２１−１、ＣＥＡ、ＣＲＰ、ＬＤＨ、ＣＡ１２５、ＣｇＡ、ＮＣＡＭ、及びＴＰＡが挙げられる。いくつかの実施形態では、卵巣癌のバイオマーカーとしては、ＣＡ１２５、Ｈｅｒ−２／ｎｅｕ、Ａｋｔ−２、インヒビン、ＨＬＡ−Ｇ、ＴＡＴＩ、ＣＡＳＡ、ＴＰＡ、ＣＥＡ、ＬＰＡ、ＰＡＩ−１、ＩＬ−６、カリクレイン５、６、７、８、９，１０、１１、１３、１４、１５、ｈＣＧβｃｆ、プロスタシン、オステオポンチン、ＨＥ４、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＩＧＦＢＰ−２、ＲＳＦ−１、及びＮＡＣ−１が挙げられる。いくつかの実施形態では、膵臓癌のバイオマーカーとしては、ＣＡ１９−９、ＣＥＡ、ＴＩＭＰ−１、ＣＡ５０、ＣＡ２４２、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、クローディン１８、及びアネキシンＡ８が挙げられる。いくつかの実施形態では、前立腺癌のバイオマーカーとしては、ＰＳＡ、ヒトカリクレイン２、ＩＧＦ−１、ＩＧＦＢＰ−３、ＰＣＡ３、ＡＭＡＣＲ、ＧＳＴＰｉ、ＣＤＫＮ１Ｂ、Ｋｉ−６７、ＰＴＥＮ、及びＰＳＣＡが挙げられる。いくつかの実施形態では、近位又は遠位胆管細胞腫のバイオマーカーとしては、ＣＡ１２５、ＣＡ１９−９、ＣＥＡ、ＣｇＡ、ＭＵＣ１、ＭＵＣ５ＡＣ、ＰＭＬ、ｐ５３、ＤＰＣ４、Ｋｉ６７、マトリックスメタロプロテアーゼ，α−フェトプロテイン、Ｎ−カドヘリン、ＶＥＧＦ−Ｃ、クローディン、トロンボスポンジン−１、サイトケラチン、及びＣＹＦＲＡ  ２１−１が挙げられる。いくつかの実施形態では、乳癌のバイオマーカーとしては、ＨＥＲ−１、−２、−３、−４；ＥＧＦＲ、及びＨＥＲ−２／ｎｅｕが挙げられる。
【０１０２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣファミリーキナーゼの１種又はそれ以上のメンバー（例えば、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫのシステイン４８１に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２６３、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、ＯＮＯ−ＷＧ−３７、ＢＭＳ−４８８５１６、ＢＭＳ−５０９７４４、ＣＧＩ−１７４６、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９、ＯＮＯ−ＷＧ３７、ＰＬＳ−１２３、ＲＮ４８６、ＨＭ７１２２４、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。本明細書で提供される任意の方法に使用するための追加の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５４７，６８９号、同第７，９６０，３９６号、及び米国特許出願第２００９−０１９７８５３（Ａ１）号、並びに同第２０１２−００６５２０１（Ａ１）号にみられ、これらの全ては参照によりその全体が援用される。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、膀胱癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、膀胱癌を治療するための１種又はそれ以上の治療剤と組み合わせて投与される。膀胱癌を治療するための例示的な治療法としては、限定するものではないが、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、シスプラチン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メソトレキセート、ビンブラスチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ｔｅｐａｄｉｎａ）、免疫療法剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette-Guerin）、インターフェロンα−２ｂ）、及び放射線療法剤が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、シスプラチン、マイトマイシン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、メソトレキセート、ビンブラスチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ｔｅｐａｄｉｎａ）、免疫療法剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette-Guerin）、インターフェロンα−２ｂ）、及び放射線療法剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、シスプラチン、マイトマイシン、ルオロウラシル、ゲムシタビン、メソトレキセート、ビンブラスチン、カルボプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、チオテパ（Ｔｈｉｏｐｌｅｘ、Ｔｅｐａｄｉｎａ）、免疫療法剤（例えば、カルメット・ゲラン桿菌（Bacille Calmette-Guerin）、インターフェロンα−２ｂ）、及び膀胱癌治療のための放射線療法剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、膀胱癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、大腸癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、大腸癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。大腸癌を治療するための療法例としては、限定するものではないが、フルオロウラシル（アドルシル）、ベバシズマブ（アバスチン）、イリノテカン塩酸塩（カンプト）、カペシタビン、セツキシマブ、エフデックス、オキサリプラチン（エロキサチン）、Ｅｒｂｕｔｉｘ、フルオロプレックス、ロイコボリンカルシウム（ウェルコボリン）、パニツママブ（panitumamab）（ベクティビックス）、レゴラフェニブ（スチバーガ）、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ＣＡＰＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ、及びＸＥＬＯＸが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、フルオロウラシル（アドルシル）、ベバシズマブ（アバスチン）、イリノテカン塩酸塩（カンプト）、カペシタビン、セツキシマブ、エフデックス、オキサリプラチン（エロキサチン）、Ｅｒｂｕｔｉｘ、フルオロプレックス、ロイコボリンカルシウム（ウェルコボリン）、パニツママブ（panitumamab）（ベクティビックス）、レゴラフェニブ（スチバーガ）、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ＣＡＰＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ、及びＸＥＬＯＸと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、大腸癌の治療のため、フルオロウラシル（アドルシル）、ベバシズマブ（アバスチン）、イリノテカン塩酸塩（カンプト）、カペシタビン、セツキシマブ、エフデックス、オキサリプラチン（エロキサチン）、Ｅｒｂｕｔｉｘ、フルオロプレックス、ロイコボリンカルシウム（ウェルコボリン）、パニツママブ（panitumamab）（ベクティビックス）、レゴラフェニブ（スチバーガ）、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ＣＡＰＯＸ、ＦＯＬＦＩＲＩ、ＦＯＬＦＯＸ、及びＸＥＬＯＸと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、大腸癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、肺癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、肺癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。肺癌を治療するための療法剤例としては、限定するものではないが、アドリアマイシンＩＶ、リウマトレックス、マスタージェン、メソトレキセート（アビトレキサート（Abitrexate））、アブラキサン、アファチニブマレイン酸塩（ジオトリフ）、ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ）、ｂｅｖａｃｉｘｕｍａｂ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、エトポホス（リン酸エトポシド）、Ｆｏｌｅｘ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、メソトレキセートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、タルセバ、タキソール、ザーコリ、Ｔｏｐｏｓａｒ、ベペシド及びＭＰＤＬ３２８０Ａが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、アドリアマイシンＩＶ、リウマトレックス、マスタージェン、メソトレキセート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、アブラキサン、アファチニブマレイン酸塩（ジオトリフ）、ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ）、ｂｅｖａｃｉｘｕｍａｂ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、エトポホス（リン酸エトポシド）、Ｆｏｌｅｘ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、メソトレキセートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、タルセバ、タキソール、ザーコリ、Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ、及びＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、肺癌の治療のため、アドリアマイシンＩＶ、リウマトレックス、マスタージェン、メソトレキセート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ）、アブラキサン、アファチニブマレイン酸塩（ジオトリフ）、ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ）、ｂｅｖａｃｉｘｕｍａｂ、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、エトポホス（リン酸エトポシド）、Ｆｏｌｅｘ、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ、ゲフィチニブ（イレッサ）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、メソトレキセートＬＰＦ、Ｍｅｘａｔｅ、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、プラチノール、プラチノール−ＡＱ，タルセバ、タキソール、ザーコリ、Ｔｏｐｏｓａｒ、ＶｅＰｅｓｉｄ、及びＭＰＤＬ３２８０Ａと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、肺癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的��、同時に又は断続的に投与される。
【０１０６】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、卵巣癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、卵巣癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。卵巣癌を治療するための療法例としては、限定するものではないが、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、カルボプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、シスプラチン、サイトキサン、Ｄｏｘ−ＳＬ、ＤＯＸＩＬ、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム（Ｅｖａｃｅｔ）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、Ｎｅｏｓａｒ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、タキソール、及びＢＥＰが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、カルボプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、シスプラチン、サイトキサン、Ｄｏｘ−ＳＬ、ＤＯＸＩＬ、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム（Ｅｖａｃｅｔ）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、Ｎｅｏｓａｒ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、タキソール、及びＢＥＰと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、卵巣癌の治療のため、ドキソルビシン塩酸塩（アドリアマイシンＰＦＳ／ＲＤＦ）、カルボプラチン、シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ）、シスプラチン、サイトキサン、Ｄｏｘ−ＳＬ、ＤＯＸＩＬ、ドキソルビシン塩酸塩リポソーム（Ｅｖａｃｅｔ）、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、トポテカン塩酸塩（ハイカムチン）、Ｎｅｏｓａｒ、パクリタキセル、Ｐａｒａｐｌａｔ、パラプラチン、プラチノール、プラチノール−ＡＱ、タキソール、及びＢＥＰと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、卵巣癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、膵癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、膵癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。膵癌を治療するための療法剤の例としては、限定するものではないが、アドリアマイシンＰＦＳ  ＩＶ、アドルシル、エフデックス、エルロチニブ塩酸塩、フルオロプレックス、フルオロウラシル、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、マイトマイシンＣ，タルセバ、オキサリプラチンタンパク質結合パクリタキセルＩＶ、ａｎｃカペシタビンが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、アドリアマイシンＰＦＳ  ＩＶ、アドルシル、エフデックス、エルロチニブ塩酸塩、フルオロプレックス、フルオロウラシル、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、マイトマイシンＣ、タルセバ、オキサリプラチンタンパク質結合パクリタキセルＩＶ、ａｎｃカペシタビンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、膵癌の治療のため、アドリアマイシンＰＦＳ  ＩＶ、アドルシル、エフデックス、エルロチニブ塩酸塩、フルオロプレックス、フルオロウラシル、ゲムシタビン塩酸塩（ジェムザール）、マイトマイシンＣ、タルセバ、オキサリプラチンタンパク質結合パクリタキセルＩＶ、ａｎｃカペシタビンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、膵癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１０８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、前立腺癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、前立腺癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。前立腺癌を治療するための療法剤例としては、限定するものではないが、酢酸アビラテロン、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタキセル、エンザルタミド、酢酸ロイプロリド、プレドニゾン、デノスマブ、シプロイセルＴ、及びラジウム２２３ジクロリドが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、酢酸アビラテロン、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタキセル、エンザルタミド、酢酸ロイプロリド、プレドニゾン、デノスマブ、シプロイセルＴ、又はラジウム２２３ジクロリドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、前立腺癌の治療のため、酢酸アビラテロン、カバジタキセル、デガレリクス、ドセタキセル、エンザルタミド、酢酸ロイプロリド、プレドニゾン、デノスマブ、シプロイセルＴ、又はラジウム２２３と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、前立腺癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１０９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、近位又は遠位胆管癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、近位又は遠位胆管癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。近位又は遠位胆管癌を治療するための療法剤例としては、限定するものではないが、シスプラチン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、及びドキソルビシンが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、シスプラチン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、又はドキソルビシンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、近位又は遠位胆管癌の治療のため、シスプラチン、ゲムシタビン、フルオロウラシル、又はドキソルビシンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、近位又は遠位胆管癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、乳癌のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、乳癌を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。乳癌を治療するための療法剤の例としては、限定するものではないが、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、イクサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レトロゾール、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロン酸二ナトリウム、クエン酸タモキシフェン、トレミフェン、及びトラスツズマブが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、イクサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レトロゾール、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロン酸二ナトリウム、クエン酸タモキシフェン、トレミフェン、又はトラスツズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、乳癌の治療のため、ａｄｏ−トラスツズマブエムタンシン、アナストロゾール、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、ドキソルビシン塩酸塩、エピルビシン塩酸塩、エベロリムス、エキセメスタン、フルオロウラシル、フルベストラント、ゲムシタビン塩酸塩、イクサベピロン、トシル酸ラパチニブ、レトロゾール、酢酸メゲストロール、メソトレキセート、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロン酸二ナトリウム、クエン酸タモキシフェン、トレミフェン、又はトラスツズマブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、乳癌を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、侵襲性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、緩徐進行性Ｔ細胞、又はＮＫ細胞悪性腫瘍のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍は皮膚悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、皮膚悪性腫瘍は菌状息肉症（ＭＦ）、形質転換ＭＦ、セザリー症候群、皮膚原発ＣＤ３０＋Ｔ細胞障害、又は皮膚原発性γ／δＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍は、節外性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、節外性悪性腫瘍は、鼻ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍は、結節性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、結節性悪性腫瘍は、非特定型末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ−ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽球性リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍は、白血病細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍である。いくつかの実施形態では、白血病悪性腫瘍は、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、侵襲性ＮＫ細胞白血病、Ｔ細胞性前リンパ球性白血病、又はＴ細胞大型顆粒リンパ球白血病である。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍は、治療関連Ｔ細胞リンパ腫である。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍を治療するための療法剤の例としては、限定するものではないが、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）、アントラサイクリン系化学療法剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、モノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ及びブレンツキシマブベドチン）、並びにヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン、ネララビン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍のため、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、及びＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍の治療のため、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、又はＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍のため、ボルテゾミブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍の治療のため、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなどと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１１３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、再発性又は難治性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍の治療のため、１種又はそれ以上の療法剤と組み合わせて投与される。再発性又は難治性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍を治療するための療法剤としては、限定するものではないが、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）、アントラサイクリン系化学療法剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなど）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、免疫調節剤（例えば、レナリドミド）、モノクローナル抗体（例えば、アレムツズマブ及びブレンツキシマブベドチン）、並びにヌクレオシド類似体（例えば、ゲムシタビン、ネララビンなど）が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、再発性又は難治性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍の治療のため、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、及びＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、再発性又は難治性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍の治療のため、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、プレドニゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ヒドロキシドキソルビシン）、Ｈｙｐｅｒ−ＣＶＡＤ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ヒドロキシドキソルビシン、デキサメタゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）、ＤＨＡＰ（高用量シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、デキサメタゾン、シスプラチン）、又はＥＳＨＡＰ（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン［ａｒａ−Ｃ］、シスプラチン）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍のため、ボルテゾミブと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍の治療のため、ＨＤＡＣ阻害剤、例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなどと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、再発性又は難治性Ｔ細胞又はＮＫ細胞悪性腫瘍を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０１１４】
本明細書に記載の特定の実施形態は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤によるアジュバント療法のために癌を有する患者を選択する方法であり、１種以上のＴｈ１及び／又はＴｈ２サイトカインの発現を測定することと、正常対象と比較して、１種又はそれ以上のＴｈ１サイトカインのレベルが低下し、及び／又は１種又はそれ以上のＴｈ２サイトカインのレベルが上昇している場合に共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療の候補として患者をみなすことと、を含む。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１応答不全を有する患者が、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療のための候補として選択される。いくつかの実施形態では、過敏性Ｔｈ２応答を有する患者が、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療のための候補として選択される。いくつかの実施形態では、低Ｔｈ１：Ｔｈ２比を有する患者が、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療のための候補として選択される。
【０１１５】
癌関連免疫異常を治療するためのアジュバント
本明細書に記載の特定の実施形態は、免疫異常を治療するためのアジュバント療法の方法であり、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、免疫異常は癌関連免疫異常である。本明細書に記載の特定の実施形態は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする免疫異常を治療するためのアジュバント療法の方法である。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答とみなされる免疫異常を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、対象においてＴｈ１免疫応答を増加させること又はＴｈ２応答を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、疾患又は状態はＴｈ２活性の上昇と関連付けられ、例えば、アレルギー性障害又は喘息性障害である。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は自己免疫性関節炎である。いくつかの実施形態では、免疫異常は、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、分類不能Ｔ細胞リンパ腫（Ｕ−ＰＴＣＬ）、リウマチ様関節炎、気管支ぜんそく、アレルギー性気管支炎疾患又は再生不良性貧血である。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、免疫異常は、血液癌に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、非ホジキンリンパ腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、ホジキンリンパ腫に関連する。いくつかの実施形態では、免疫異常は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクＣＬＬ、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、多発性骨髄腫、辺縁帯リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキット高悪性度Ｂ細胞リンパ腫、又は節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫に関連する。いくつかの実施形態では、対象は、自己免疫疾患を有する。
【０１１７】
いくつかの実施形態では、対象は、限定するものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はウシなどの哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
【０１１８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣファミリーキナーゼの１種又はそれ以上のメンバー（例えば、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＢＴＫのシステイン４８１に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２６３、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、ＯＮＯ−ＷＧ−３７、ＢＭＳ−４８８５１６、ＢＭＳ−５０９７４４、ＣＧＩ−１７４６、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９、ＯＮＯ−ＷＧ３７、ＰＬＳ−１２３、ＲＮ４８６、ＨＭ７１２２４、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。本明細書で提供される任意の方法に使用するための追加の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５４７，６８９号、同第７，９６０，３９６号、及び米国特許出願第２００９−０１９７８５３（Ａ１）号、並びに同第２０１２−００６５２０１（Ａ１）号にみられ、これらの全ては参照によりその全体が援用される。
【０１１９】
バイオマーカープロファイルを利用する治療評価
本明細書において、特定の実施形態は、腫瘍の大きさを減少させ又は腫瘍を排除する必要のある個体において、第１の抗癌療法により腫瘍を治療し、腫瘍の大きさを減少させ又は腫瘍を排除した後に、個体において癌治療を評価するための方法が開示される。いくつかの実施形態では、方法は、バイオマーカープロファイルを作成することを含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞のバイオマーカープロファイルである。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、Ｔｈ１偏向しているＴ細胞のバイオマーカープロファイルである。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療後に、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞集団が減少していることを示す。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療後に、Ｔｈ１偏向しているＴ細胞集団が増加していることを示す。
【０１２０】
いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、バイオマーカーの発現、バイオマーカーの発現レベル、バイオマーカーにおける突然変異、又はバイオマーカーの有無を意味する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、任意の細胞遺伝学な細胞小面分子又はタンパク質又はＲＮＡ発現マーカーである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２β１、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、Ｔｉｍ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はそれらの組み合わせである。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、細胞の一集団のバイオマーカープロファイルが低下する。いくつかの実施形態では、細胞集団は、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞集団のバイオマーカープロファイルが低下する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞集団のバイオマーカープロファイルが低下する。
【０１２２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、第２の細胞集団のバイオマーカープロファイルが上昇する。いくつかの実施形態では、第２の細胞集団はＴｈ１偏向しているＴ細胞である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ１偏向している細胞集団のバイオマーカープロファイルが増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、Ｔｈ１偏向している細胞集団のバイオマーカープロファイルが増加する。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞に対するＴｈ１偏向しているＴ細胞の比が、対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞に対するＴｈ１偏向しているＴ細胞の比が約５倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、６０倍、７０倍、８０倍、９０倍、１００倍、２００倍、３００倍、４００倍、５００倍、６００倍、７００倍、８００倍、９００倍、１０００倍、又はそれ以上増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞数を増加させる。
【０１２４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現が減少する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象におけるＴｈ２関連マーカーである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、及びＴｉｍ−１の中から選択される１種又はそれ以上のＴｈ２関連マーカーを減少させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はＩＬ−１５発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−４の発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−５の発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−６の発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−１０の発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−１３の発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−１５の発現が減少する。
【０１２５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現を減少させる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象におけるＴｈ２関連マーカーである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１及びＴｉｍ−１中から選択される１種又はそれ以上のＴｈ２関連マーカーを減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、又はＩＬ−１５の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−４の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−５の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−６の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−１０の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−１３の発現を減少させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＬ−１５の発現を減少させる。
【０１２６】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象におけるＴｈ１関連マーカーである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、及びｓＣＤ４０Ｌの中から選択される１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２（ｐ７０）の発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、ＩＦＮ−γの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、ＧＭ−ＣＳＦの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−２の発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−１２（ｐ７０）の発現が上昇する。
【０１２７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与により、対象において、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、対象におけるＴｈ１関連マーカーである。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与により、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、及びｓＣＤ４０Ｌの中から選択される１種又はそれ以上のＴｈ１関連マーカーの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象において、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２（ｐ７０）の発現を上昇させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象においてＩＦＮ−γ発現を上昇させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象においてＧＭ−ＣＳＦ発現を上昇させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象においてＩＬ−２の発現を上昇させる。いくつかの実施形態では、イブルチニブの投与は、対象においてＩＬ−１２（ｐ７０）の発現を上昇させる。
【０１２８】
いくつかの実施形態では、方法は、第１の癌療法の継続を提供すること、又は第１の抗癌療法の中断後、バイオマーカープロファイルをもとにした第２の癌療法の開始を提供することを更に含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルをもとに、投与しないことを更に含む。いくつかの実施形態では、方法は、バイオマーカープロファイルをもとに、治療レジメンの有効性を評価することを更に含む。いくつかの実施形態では、バイオマーカーとしては、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、又はＩＬ−１２が挙げられる。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＦＮ−γである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＬ−４である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＬ−１０である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＬ−１３である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＬ−２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＩＬ−１２である。
【０１２９】
バイオマーカーの発現又は有無を判定する方法は、当業界で公知である。候補となる対象から得た血液試料中のバイオマーカーの循環レベルは、例えば、ＥＬＩＳＡ、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、電気化学発光（ＥＣＬ）、ウェスタンブロット、マルチプレックス化技術、又はその他の類似の手法により測定できる。バイオマーカーの細胞表面発現は、例えば、フローサイトメトリー、免疫組織化学、ウェスタンブロット、免疫沈降、磁気ビーズ選別、並びにこれらの細胞表面マーカーのいずれかを発現している細胞の定量により測定される。バイオマーカーのＲＮＡ発現レベルは、ＲＴ−ＰＣＲ、Ｑｔ−ＰＣＲ、マイクロアレイ、ノーザンブロット、又はその他の類似の手法により測定され得る。
【０１３０】
前述の通り、対象とするバイオマーカーの発現又は有無をタンパク質又はヌクレオチドレベルで判定することは、当業者に公知の任意の検出方法を使用して実施される。「発現を検出する」、又は「レベルを検出する」は、生体試料中のバイオマーカータンパク質又は遺伝子の発現レベル又は有無を判定することを意図する。したがって、「発現を検出する」は、バイオマーカーが、発現していないこと、検出可能レベルでは発現していないこと、低レベルで発現していること、正常レベルで発現していること、又は過剰発現していること、を判定する過程を包含する。
【０１３１】
本明細書で提供される方法の特定の態様では、１種又はそれ以上のリンパ球の亜集団が、単離、検出又は測定される。特定の実施形態では、１種又はそれ以上のリンパ球の亜集団は、免疫表現型による手法を用い、単離、検出又は測定される。他の実施形態では、１種又はそれ以上のリンパ球の亜集団は、蛍光標識細胞分取（ＦＡＣＳ）による手法を用い、単離、検出又は測定される。
【０１３２】
本明細書で提供される方法の特定の実施形態では、１種又はそれ以上のバイオマーカーは、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＦＮ−γ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２、又はＩＬ−１２を含む。
【０１３３】
特定の態様では、本明細書に記載の方法では、判定する工程は、バイオマーカーの組み合わせの発現又は有無を判定することを必要とする。特定の実施形態では、バイオマーカーの組み合わせはＣＤ３及びＣＤ２８である。
【０１３４】
特定の態様では、生体試料中のこれらの多様なバイオマーカー及び任意の臨床的に有用な予後マーカーの発現又は有無を、例えば、免疫組織化学的手法又は核酸に基づく手法（例えば、インサイツハイブリダイゼーション及びＲＴ−ＰＣＲ）を使用して、タンパク質又は核酸レベルで検出する。一実施形態では、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無は、核酸増幅手段、核酸配列決定手段、核酸のマイクロアレイを利用する手段（ＤＮＡ及びＲＮＡ）、又は特異的に標識したプローブを用いるインサイツハイブリダイゼーションのための手段により実施される。
【０１３５】
他の実施形態では、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無を判定することは、ゲル電気泳動により実施される。一実施形態では、判定は、膜への転写、及び特異的プローブとのハイブリダイゼーションにより実施される。
【０１３６】
他の実施形態では、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無を判定することは、画像診断法により実施される。
【０１３７】
更に他の実施形態では、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無を判定することは、検出可能な固体基材により実施される。一実施形態では、検出可能な固体基材は、抗体により官能化された磁性ナノ粒子である。
【０１３８】
本明細書において、別の態様では、治療過程後に、治療の継続若しくは停止、又は別の治療レジメンへの変更を案内するために、残留リンパ腫を検出若しくは測定する方法が提供され、方法は、対象において、１種又はそれ以上のリンパ球の亜集団から１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無を判定することを含み、当該治療過程は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療のものである。
【０１３９】
本明細書に記載のバイオマーカーの試験及び対象生体試料内の発現を検出するための方法は、これらのマーカーの量又は有無を核酸レベル又はタンパク質レベルのいずれかで判定する任意の方法を含む。このような方法は当該技術分野で公知であり、限定するものではないが、ウェスタンブロット法、ノーザンブロット法、ＥＬＩＳＡ法、疫沈降法、免疫蛍光法、フローサイトメトリー法、免疫組織化学法、核酸ハイブリダイゼーション法、核酸逆転写法、及び核酸増幅法などが挙げられる。特定の実施形態では、バイオマーカーの発現は、例えば、特定のバイオマーカータンパク質に対する抗体を使用して、タンパク質レベルで検出される。これらの抗体は、ウェスタンブロット法、ＥＬＩＳＡ法、マルチプレックス法、免疫沈降法、又は免疫組織化学法などの多様な方法で使用される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの検出はＥＬＩＳＡ法により達成される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーの検出は電気化学発光（ＥＣＬ）により達成される。
【０１４０】
候補対象の生体試料中のバイオマーカー（例えば、バイオマーカー、細胞の生存又は増殖についてのバイオマーカー、アポトーシスについてのバイオマーカー、Ｂｔｋ介在性シグナル伝達経路についてのバイオマーカー）を特異的に同定及び定量するための任意の手段が想到される。したがって、いくつかの実施形態では、生体試料中の、対象とするバイオマーカータンパク質の発現レベルは、バイオマーカータンパク質、又はそれらの生物学的に活性な変異体と特異的に相互作用し得るタンパク質を結合させる手段により検出される。いくつかの実施形態では、標識化抗体、それらの結合断片、又はその他の結合パートナーが使用される。本明細書で使用するとき、語句「標識」は、抗体に対し直接的に又は間接的にコンジュゲートされ、「標識化」抗体を生成する、検出可能な化合物又は組成物を指す。いくつかの実施形態では、標識はそれ自体が検出可能なものであり（例えば、放射性同位体標識、又は蛍光標識）、又は酵素標識の場合には、検出可能な基質化合物又は組成物の化学的な変化が触媒される。
【０１４１】
バイオマーカータンパク質を検出するための抗体は、モノクローナル若しくはポリクローナル由来のいずれかであり、又は合成的若しくは組み換えにより生産される。複合タンパク質の量、例えば、結合タンパク質（例えば、バイオマーカータンパク質に特異的に結合する抗体）と会合しているバイオマーカータンパク質の量は、当業者に公知の標準的なタンパク質検出法を使用して判定される。免疫学的なアッセイの設計、理論、及びプロトコールについての詳細な総括は、当該技術分野において多数の書籍にみられる（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９５）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  ａｎｄ  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，ＮＹ））；Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．（１９９４）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．）を参照されたい）。
【０１４２】
抗体を標識するのに使用するマーカーの選択は、用法をもとに変化し得る。しかしながら、マーカーは当業者により容易に決定可能である。これらの標識化抗体を、免疫アッセイ並びに組織学的用途で使用し、対象とする任意のバイオマーカー又はタンパク質の有無を検出する。標識化抗体は、ポリクローナル又はモノクローナルのいずれかである。更に、対象とするタンパク質の検出に使用される抗体は、本明細書内に記載される通りの放射性原子、酵素、発色団若しくは蛍光部分、又は比色分析タグにより標識化される。また、タグ化標識の選択は、所望される検出限界に依存する。典型的には、酵素アッセイ（ＥＬＩＳＡ）では、酵素−タグ複合体と、酵素基質との相互作用により生成された着色生成物を検出することが可能である。検出され得る標識として提供する放射性核種としては、例えば、１−１３１、１−１２３、１−１２５、Ｙ−９０、Ｒｅ−１８８、Ｒｅ−１８６、Ａｔ−２１１、Ｃｕ−６７、Ｂｉ−２１２、及びＰｄ−１０９が挙げられる。検出可能な標識として提供する酵素例としては、限定するものではないが、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、及びグルコース−６−リン酸脱水素酵素が挙げられる。発色団部分としては、限定するものではないが、フルオレセイン及びローダミンが挙げられる。抗体には、公知の方法によりこれらの標識をコンジュゲートさせる。例えば、酵素及び発色団分子は、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミド、及び同様物などのカップリング剤により、抗体にコンジュゲートされる。あるいは、コンジュゲーションは、リガンド−受容体対により生じる。好適なリガンド−受容体対の例は、ビオチン−アビジン、又はビオチン−ストレプトアビジン、及び抗体−抗原である。
【０１４３】
特定の実施形態では、生体サンプル、例えば、体液サンプル内の、対象とする１種又はそれ以上のバイオマーカー、又はその他のタンパク質の発現又は有無は、ラジオイムノアッセイ又は酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）、競合的に結合する酵素連結イムノアッセイ、ドットブロット（例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｇｕｉｄｅ，Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（１９９１）を参照されたい）、ウェスタンブロット（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｖｏｌ．３，Ｃｈａｐｔｅｒ  １８（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｐｌａｉｎｖｉｅｗ，Ｎ．Ｙ．）を参照されたい）クロマトグラフィー（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）など）、又はその他の公知のアッセイ法により判定される。したがって、検出アッセイは、限定するものではないが、免疫ブロット法、免疫拡散法、免疫電気泳動、又は免疫沈降法などの工程を包含する。
【０１４４】
他の特定の実施形態では、本発明の方法は、一次癌治療に対し難治性である（すなわち、耐性である、又は耐性を有するようになっている）前述のものなどの癌の同定及び治療に有用である。
【０１４５】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無は、核酸レベルでも判定される。発現を評価するための、核酸に基づく手法は当該施術分野で公知であり、例えば、生体試料中のバイオマーカーｍＲＮＡのレベルを判定することが挙げられる。数多くの発現検出法で単離ＲＮＡが使用される。ＲＮＡの精製には、ｍＲＮＡの単離では選択されない任意のＲＮＡ単離法が利用される（例えば、ｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄ．（１９８７〜１９９９）Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい）。更に、多数の組織サンプルが、当業者に公知の手法、例えば、米国特許第４，８４３，１５５号に記載の一段階ＲＮＡ単離プロセスを用い、容易に加工されれる。
【０１４６】
したがって、いくつかの実施形態では、対象とするバイオマーカー又はその他のタンパク質の検出は、核酸プローブを使用して核酸レベルでアッセイされる。用語「核酸プローブ」は、特異的に意図される標的核酸分子、例えば、ヌクレオチド転写物に選択的に結合し得る任意の分子を指す。プローブは当業者により合成され、又は適切な生物学的製剤に由来する。プローブは、例えば、放射性標識、蛍光標識、酵素、化学発光タグ、比色タグ、又は前述の若しくは当該技術分野で公知のその他の標識若しくはタグにより標識化されるよう、特異的に設計される。プローブとして利用される分子の例としては、限定するものではないが、ＲＮＡ及びＤＮＡが挙げられる。
【０１４７】
例えば、単離ｍＲＮＡが、限定するものではないが、サザン又はノザン解析、ポリメラーゼ連鎖反応解析、並びにプローブ解析などの、ハイブリダイゼーション又は増幅アッセイで使用される。ｍＲＮＡレベルの検出のための１つの方法は、核検出される遺伝子によりコードされるｍＲＮＡにハイブリダイズする核酸分子（プローブ）と単離ｍＲＮＡとを接触させることを包含する。核酸プローブは、例えば、完全長ｃＤＮＡ又はそれらの断片（例えば、少なくともヌクレオチド７、１５、３０、５０、１００、２５０又は５００個分の長さのオリゴヌクレオチドなど）を含み、かつストリンジェントな条件下で、本明細書において前述したバイオマーカーをコードするｍＲＮＡ又はゲノムＤＮＡに特異的にハイブリッド形成するのに十分なものである。ｍＲＮＡとプローブのハイブリダイゼーションは、対象とするバイオマーカー又はその他の標的タンパク質が発現していることを意味する。
【０１４８】
一実施形態では、ｍＲＮＡは、固体表面に固定化され、例えば、このｍＲＮＡをアガロースゲルに泳動し、このｍＲＮＡをゲルからメンブレン（ニトロセルロースなど）に転写することにより、プローブと接触される。代替的な実施形態では、プローブは固体表面上に固定され、ｍＲＮＡは、例えば、遺伝子チップアレイにおいてプローブと接触される。当事者であれば、対象とするバイオマーカー又はその他のタンパク質をコードするｍＲＮＡレベルの検出に使用するため、公知のｍＲＮＡ検出法を容易に適合させる。
【０１４９】
サンプル中の対象とするｍＲＮＡレベルを判定するための代替法は、核酸増幅プロセス、例えば、ＲＴ−ＰＣＲ（例えば、米国特許第４，６８３，２０２を参照されたい）、リガーゼ連鎖反応（Ｂａｒａｎｙ（１９９１）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８９  １９３）、自家持続配列複製法（Ｇｕａｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：１８７４〜１８７８）、転写増幅システム（Ｋｗｏｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９８９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：１１７３〜１１７７）、Ｑβレプリカーゼ（Ｌｉｚａｒｄｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９８８）Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ６：１１９７）、ローリングサークル型複製（米国特許第５，８５４，０３３）、又は任意のその他の核酸増幅法による核酸増幅プロセス後に、増幅した分子を当業者に公知の手法により検出することを包含する。これらの検出スキームは、核酸分子が非常に少数存在する場合に、このような分子を検出するのに本質的に有用である。本発明の特定の態様では、バイオマーカーの発現は、定量的蛍光性ＲＴ−ＰＣＲ（すなわち、ＴａｑＭａｎ０システム）により評価される。
【０１５０】
対象とするＲＮＡの発現レベルは、メンブレンブロット（ノザン、ドット、及び同様物などのハイブリダイゼーション解析において使用されるものなど）、又はマイクロウェル、サンプルチューブ、ゲル、ビーズ又はファイバー（又は結合させた核酸を含む任意の固体支持体）を使用してモニターされる。
【０１５１】
米国特許第５，７７０，７２２号、第５，８７４，２１９号、同第５，７４４，３０５号、同第５，６７７，１９５号、及び同第５，４４５，９３４号を参照されたい。これらの特許文献は、参照により本明細書に援用される。発現の検出には、溶液中で核酸プローブを使用することも含まれる。
【０１５２】
本発明の一実施形態では、１種又はそれ以上のバイオマーカーの発現又は有無を判定するためにマイクロアレイが使用される。マイクロアレイは、異なる実験間で再現性があることから、特に本目的に良好に適する。ＤＮＡマイクロアレイは、多数の遺伝子の発現レベルを同時測定するための方法の１つを提供する。各アレイは、固体支持体に付着させた補足プローブの再現可能なパターンから構成される。標識化ＲＮＡ又はＤＮＡを、アレイ上で相補的なプローブにハイブリダイズさせた後、レーザースキャニングによりアレイ上の各プローブのハイブリダイゼーション強度を検出し、相対的な遺伝子発現レベルを表わす定量的な値に変換する。米国特許第６，０４０，１３８号、第５，８００，９９２号、及び同第６，０２０，１３５号、同第６，０３３，８６０号、及び同第６，３４４，３１６号を参照されたい（これらの特許文献は参照により本明細書に援用される）。高密度オリゴヌクレオチドアレイは、サンプル中の多数のＲＮＡについて遺伝子発現プロファイルを決定するのに特に有用である。
【０１５３】
機械的合成法を用いこれらのアレイを合成する手法は、例えば、米国特許第５，３８４，２６１号に記載されている（参照によりその全体が本明細書に援用される）。いくつかの実施形態では、アレイは、実質的に任意の形状の表面上、又は更には複数の表面上に作製される。いくつかの実施形態では、アレイは、平面状アレイ表面である。いくつかの実施形態では、アレイには、ビーズ、ゲル、ポリマー表面、繊維（例えば、光ファイバー）、ガラス、又は任意のその他の適切な基材（米国特許第５，７７０，３５８号、同第５，７８９，１６２号、同第５，７０８，１５３号、同第６，０４０，１９３号、及び同第５，８００，９９２号を参照されたい；これらの特許文献は、全ての目的に監視その全体が参照により本明細書に援用される）上のペプチド又は核酸を包含する。いくつかの実施形態では、アレイはこのような方法でパッケージ化され、包括的な装置による診断又はその他の操作を可能とする。例えば、参照により本明細書に援用される米国特許第５，８５６，１７４号及び同第５，９２２，５９１号を参照されたい。
【０１５４】
用量、投与経路、及び治療レジメン
本明細書において記載される任意の一般的な手法による共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与方法としては、経口投与、頬側投与、直腸内投与、非経口投与、腹腔内投与、皮内投与、静脈内投与、皮下投与、筋内投与、腫瘍内投与、経皮投与、気管内投与、脳脊髄内投与（intracerobrospinal）、関節内投与、滑液嚢内投与、全身投与、粘膜投与、局所投与、吸入投与などが挙げられる。いくつかの実施形態では、２つの異なる投与経路が使用される。例えば、いくつかの実施形態では、第１の抗癌療法は、筋肉内、皮下、又は静脈内などの経路により投与され、かつ共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は経口投与される。
【０１５５】
共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の皮下投与は、標準法及び装置、例えば、針及び注射器、皮下注射ポート送達システム、及び同様物を用い達成される。例えば、米国特許第３，５４７，１１９号、同第４，７５５，１７３号、同第４，５３１，９３７号、同第４，３１１，１３７号、及び同第６，０１７，３２８号を参照されたい。いくつかの実施形態では、皮下投与は、装置を組み合わせて送達され、例えば、針及び注射器によるボーラス送達後、持続型送達システムを用いる送達により達成される。用語「持続型送達システム」は、持続型（例えば、調節型）送達装置（例えば、ポンプ）と、カテーテル、注射装置、及び当業者により公知である多様な同様物との組み合わせを包含する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、連続的な送達システムにより送達される。
【０１５６】
機械的又は電気機械的輸液ポンプも本発明に使用するのに好適である。このような装置の例としては、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号、同第４，３６０，０１９号、同第４，４８７，６０３号、同第４，３６０，０１９号、同第４，７２５，８５号２、同第５，８２０，５８９号、同第５，６４３，２０７号、同第６，１９８，９６６号、及び同様物に記載のものが挙げられる。一般に、本発明の薬物送達方法は、詰め替え可能な任意の多様なポンプシステムを用い達成される。ポンプは、経時的に、一貫して調節された放出をもたらす。典型的には、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、薬剤不透過性リザーバ内の液体製剤であり、かつ持続的な様式で個体に送達される。
【０１５７】
薬物送達システムは、少なくとも部分的に埋め込み式装置である。埋め込み式装置は、当業界で公知である方法及び装置を使用して、任意の好適な埋め込み部位に埋め込まれる。埋め込み部位は、対象身体内の部位であり、この部位に薬物送達装置が導入され、配置される。埋め込み部位としては、必ずしも限定されるものではないが、真皮下、皮下、筋肉内、又は対象身体内のその他の好適な部位が挙げられる。
【０１５８】
本発明に使用するのに好適な薬物送達装置は、多様な術式のいずれかに基づくものである。例えば、薬物送達装置は、拡散システム、対流システム、又は浸食性（erosion）システム（例えば、浸食系システム）に基づくものである。例えば、薬物放出装置は、電気化学ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、又は浸透圧破裂マトリクス（osmotic bursting matrix）［例えば、薬物がポリマーに組み込まれており、かつ薬物を含浸させたポリマー材料（例えば、生分解性、薬物含浸ポリマー材料）の分解と同時にポリマーが薬物製剤の放出をもたらす］である。他の実施形態では、薬物送達装置は、電気拡散システム、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解システムなどに基づく。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、医薬的投与形態において、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、医薬的に許容され得る塩の形態で投与される。以降の方法及び賦形剤は単に例示するものであり、制限するものではない。
【０１６０】
経口剤としてのいくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、単独で、又は錠剤、散剤、顆粒剤、若しくはカプセルを作製するのに適切な添加剤（例えば、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、又はジャガイモデンプンなどの従来の添加剤）、結合剤（例えば、結晶質セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプン、又はゼラチン）、崩壊剤（例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、又はカルボキシメチルセルロースナトリウム）、潤滑剤（例えば、タルク又はステアリン酸マグネシウム）、並びに所望される場合、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料、及び矯味矯臭剤と組み合わせて使用される。
【０１６１】
共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、必要に応じて、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定剤及び保存料などの従来の添加剤とともに、植物油又はその他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高脂肪酸エステル、又はプロピレングリコールなどの水性又は非水性溶媒に溶解、懸濁、又は乳化することにより注射用の製剤に配合される。
【０１６２】
更に、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を、乳化基材又は水溶性基材などの多様な基剤と混合することにより、坐剤が作製される。座薬には、体温で溶解するものの室温では固化するカカオバター、カルボワックス及びポリエチレングリコールなどの賦形剤が含まれる。
【０１６３】
本明細書において開示される、第１の抗癌療法の実施後に共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤により治療する方法。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法の投与後に、腫瘍の大きさが減少してから開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法の実施後に、腫瘍が排除されてから開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の実施後に、腫瘍の大きさが減少してから開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の実施後に、腫瘍が排除されてから開始される。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法を中断した後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法を中断してから１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法を継続した後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法を、１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上の期間にわたって継続した後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法の継続後かつ第２の抗癌療法の開始後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法を１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上の期間にわたって継続した後、かつ第２の抗癌療法の開始後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法の継続後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法を１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上の期間にわたって継続した後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法の中断後かつ第２の抗癌療法の開始後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法の中断後かつ第２の抗癌療法の開始後、１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、第１の抗癌療法の中断後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、第１の抗癌療法を中断してから１時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法を中断した後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、第１の抗癌療法を中断してから１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の継続後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、第１の抗癌療法を継続してから１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の継続後かつ第２の抗癌療法の開始後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、第１の抗癌療法の継続後かつ第２の抗癌療法の開始後１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の継続後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、第１の抗癌療法を１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上の期間にわたって継続した後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の中断後かつ第２の抗癌療法の開始後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、第１の抗癌療法の中断後かつ第２の抗癌療法の開始後１時間未満、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始される。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、第１の抗癌療法の中断後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、第１の抗癌療法を中断してから１時間、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１日、２日、３日、４日、５日、１週間、２週間、３週間又はそれ以上経過後に開始され、但し、第２の抗癌療法の開始と同時に開始され又は第２の抗癌療法の開始に伴い断続的に行われる。
【０１６６】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、継続した第１の抗癌療法による治療の全過程にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、継続した第１の抗癌療法及び第２の抗癌療法による治療の全過程にわたって投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療に重複させて、一定期間にわたって投与され、例えば、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療とが終了する前に終了され；共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療とが終了した後に終了する。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、継続した第１の抗癌療法による治療の全過程にわたって投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療との全過程にわたって投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療に重複させて、一定期間にわたって投与され、例えば、イブルチニブによる治療は、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療とが終了する前に終了され；イブルチニブによる治療は、継続している第１の抗癌療法による治療と、第２の抗癌療法による治療とが終了した後に終了する。
【０１６８】
いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与後に治療レジメンを評価又は分析するために使用される。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、治療の全過程の間、毎日、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、２週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又はそれ以上の回数で測定される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、Ｔｉｍ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＴｈ１関連マーカーである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１関連マーカーとしては、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、及びｓＣＤ４０Ｌが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーはＩＦＮ−γである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーはＩＬ−２である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーはＩＬ−１２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＴｈ２関連マーカーである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２関連マーカーとしては、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、及びＴｉｍ−１が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＩｌ−４である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＩＬ−１０である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＩＬ−１３である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、バイオマーカープロファイルをもとに修正される。いくつかの実施形態では、患者に投与される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の量は、バイオマーカープロファイルに基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、患者に対する共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与頻度は、バイオマーカープロファイ��に基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、サイトカインバイオマーカープロファイルを使用して、患者におけるＴｈ１：Ｔｈ２比を算出する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤による治療は、Ｔｈ１：Ｔｈ２比をもとに修正される。いくつかの実施形態では、患者に投与される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の量は、Ｔｈ１：Ｔｈ２に基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、患者に対する共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与頻度は、Ｔｈ１：Ｔｈ２に基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、患者サンプルにおいて、Ｔｈ２バイオマーカーを発現している細胞数が測定される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーを発現する細胞数は、患者サンプル中で測定される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１：Ｔｈ２比は、患者サンプル中の、Ｔｈ１バイオマーカーを発現している細胞数と、Ｔｈ２バイオマーカーを発現している細胞数とに基づき算出される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１：Ｔｈ２比は、患者サンプルにおけるＴｈ１バイオマーカーの総発現と、Ｔｈ２バイオマーカーの総発現とに基づき算出される。
【０１６９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、イブルチニブの投与後に治療過程を評価又は分析するため測定される。いくつかの実施形態では、バイオマーカープロファイルは、治療の全過程の間、毎日、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、２週間に１回、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、又はそれ以上の回数で測定される。いくつかの実施形態では、バイオマーカーは、ＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ２８、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１８４、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、Ｔｉｍ−１、Ｔｉｍ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、ｓＣＤ４０Ｌ、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＴｈ１関連マーカーである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１関連マーカーとしては、ＣＣＲ１、ＣＤ４、ＣＤ２６、ＣＤ９４、ＣＤ１１９、ＣＤ１８３、ＣＤ１９５、ＣＤ２１２、ＧＭ−ＣＳＦ、グランザイムＢ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８Ｒ、ＩＬ−２３、ＩＬ−２７、ＩＬ−２７Ｒ、リンホトキシン、パーフォリン、ｔ−ｂｅｔ、Ｔｉｍ−３、ＴＮＦ−α、ＴＲＡＮＣＥ、及びｓＣＤ４０Ｌが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーはＩＦＮ−γである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーはＩＬ−２である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１バイオマーカーはＩＬ−１２である。いくつかの実施形態では、バイオマーカーはＴｈ２関連マーカーである。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２関連マーカーとしては、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＤ４、ＣＤ３０、ＣＤ８１、ＣＤ１８４、ＣＤ２７８、ｃ−ｍａｆ、ＣＲＴＨ２、Ｇａｔａ−３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ  γＲ、ＩｇＤ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＳＴ２Ｌ／Ｔ１、及びＴｉｍ−１が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＩｌ−４である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＩＬ−１０である。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２バイオマーカーはＩＬ−１３である。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、バイオマーカープロファイルに基づき修正される。いくつかの実施形態では、患者に投与されるイブルチニブの量は、バイオマーカープロファイルに基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、患者に対するイブルチニブの投与の頻度は、バイオマーカープロファイルに基づき増減され、又は変更��れない。いくつかの実施形態では、サイトカインバイオマーカープロファイルを使用して、患者におけるＴｈ１：Ｔｈ２比を算出する。いくつかの実施形態では、イブルチニブによる治療は、Ｔｈ１：Ｔｈ２比に基づき修正される。いくつかの実施形態では、患者に投与されるイブルチニブの量は、Ｔｈ１：Ｔｈ２比に基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、患者に対するイブルチニブの投与の頻度は、Ｔｈ１：Ｔｈ２比に基づき増減され、又は変更されない。いくつかの実施形態では、患者サンプルにおいて、Ｔｈ１バイオマーカーを発現している細胞数が測定される。いくつかの実施形態では、患者サンプルにおいて、Ｔｈ２バイオマーカーを発現している細胞数が測定される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１：Ｔｈ２比は、患者サンプル中の、Ｔｈ１バイオマーカーを発現している細胞数と、Ｔｈ２バイオマーカーを発現している細胞数とに基づき算出される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１：Ｔｈ２比は、患者サンプルにおけるＴｈ１バイオマーカーの総発現と、Ｔｈ２バイオマーカーの総発現とに基づき算出される。
【０１７０】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法は、単独投与を含む。いくつかの実施形態では、アジュバント療法は、投与サイクルを複数含む。いくつかの実施形態では、投与のサイクルは、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月、９ヶ月、１０ヶ月、１１ヶ月、１２ヶ月又はそれ以上である。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、サイクルにわたって、単回治療投与量（single therapeutic dosage）の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与サイクルは、サイクルにわたって２通り以上の異なる投与量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与量は、継続的なサイクルにわたって変化する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与量は、継続的なサイクルにわたって増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与量は、継続的なサイクルにわたって同一である。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１週間から５年間にわたって投与される。
【０１７１】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法は、１日投与量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、投与される１日投与量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、例えば、約４０ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日、例えば、約４０ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、例えば、約１００ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、例えば、約２５０ｍｇ／日〜約８５０ｍｇ／日、例えば、約３００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である。特定の実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の１日投与量は、約４２０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はイブルチニブであり、１日投与量は約４２０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の１日投与量は、約１４０ｍｇ／日である。特定の実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はイブルチニブであり、１日投与量は約１４０ｍｇイブルチニブ／日である。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年間、又は約２年間〜約４年間若しくはそれ以上の期間にわたって継続的に、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回又はそれ以上投与される。特定の実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、１日１回投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤はイブルチニブであり、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１ヶ月〜約２ヶ月、約２ヶ月〜約４ヶ月、約４ヶ月〜約６ヶ月、約６ヶ月〜約８ヶ月、約８ヶ月〜約１年、約１年〜約２年間、又は約２年間〜約４年間若しくはそれ以上の期間にわたって継続的に、１ヶ月に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に３回、隔週、１週間に１回、１週間に２回、１週間に３回、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、１日おき、毎日、１日２回、１日３回又はそれ以上投与される。特定の実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤、すなわちイブルチニブは、１日１回投与される。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、任意の好適な投与経路により投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、経口投与される。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、ＤＦＳ又はＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与後に評価される。いくつかの実施形態では、ＤＦＳ又はＯＳは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の開始から約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０年間、又はそれ以上経過後に評価される。
【０１７５】
いくつかの実施形態では、投与サイクルは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を、追加の療法と組み合わせて投与することを含む。一部の実施例では、追加の療法剤は、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と同時に、連続的に、又は断続的に投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及び追加の療法剤は、単一の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及び追加の療法剤は、別個の組成物として投与される。
【０１７６】
一部の実施例では、追加の療法剤又は生物由来物質は抗癌剤である。一部の実施例では、追加の療法剤は、固形腫瘍を治療するための抗癌剤である。一部の実施例では、追加の療法剤は、血液がんを治療するための抗癌剤である。いくつかの実施形態では、追加の療法剤は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を治療するための抗癌剤である。いくつかの実施形態では、追加の療法剤は、膀胱癌、乳癌、大腸癌、膵癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、及び近位又は遠位胆管癌を治療するための抗癌剤である。共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて実施するための抗癌療法の例が本明細書内に提供されており、限定するものではないが、化学療法剤、生物由来物質、放射線療法、温熱療法、又は手術が挙げられる。特定の実施形態では、抗癌剤は抗ＣＤ  ２０抗体（例えば、リツキサン）である。特定の実施形態では、抗癌剤ベンダムスチン。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は可逆的ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は可逆的ＩＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤はＩＴＫを結合する際にシステイン４４２に依存しない可逆的ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は可逆的ＢＴＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、追加の抗癌剤は、ＢＴＫを結合する際にシステイン４８１に依存しない可逆的ＢＴＫ阻害剤である。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、単独で投与される（例えば、単独療法）。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、追加の化学療法剤又は生物由来物質と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、追加の化学療法剤又は生物由来物質は、抗体、Ｂ細胞受容体経路阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＩＡＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、放射免疫療法剤、ＤＮＡ傷害剤、プロテアソーム阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＣＡ）阻害剤、プロテインキナーゼ阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ヘッジホッグ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、Ｊａｋ１／２阻害剤（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、ＣＹＴ３８７、レスタウリチニブ（lestauritinib）、パクリチニブ、ＴＧ１０１３４８、ＳＡＲ３０２５０３、トファシチニブ（ゼルヤンツ）、エタネルセプト（エンブレル）、ＢＬＰＧ０６３４、Ｒ２５６）、プロテアーゼ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、プロテオソーム阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物性アルカロイド、テルペノイド、細胞毒、トポイソメラーゼ阻害剤、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、Ｂ細胞受容体経路阻害剤は、ＣＤ７９Ａ阻害剤、ＣＤ７９Ｂ阻害剤、ＣＤ１９阻害剤、Ｌｙｎ阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、Ｂｌｎｋ阻害剤、ＰＬＣγ阻害剤、ＰＫＣβ阻害剤、ＣＤ２２阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＩＲＡＫ  １／４阻害剤、微小管阻害剤、Ｔｏｐｏ  ＩＩ阻害剤、抗ＴＷＥＡＫ、抗ＩＬ１７二重特異性抗体、ＣＫ２阻害剤、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）及びｃ−Ｍｅｔ阻害剤、Ｔ細胞受容体阻害剤は、ムロモナブ−ＣＤ３、脱メチル化酵素阻害剤（脱メチル化酵素、ＨＤＭ、ＬＳＤＩ及びＫＤＭなど）、脂肪酸合成酵素阻害剤（スピロピペリジン誘導体など）、糖質コルチコイド受容体活性化剤、融合抗ＣＤ１９細胞傷害性薬物コンジュゲート、代謝拮抗剤、ｐ７０Ｓ６Ｋ阻害剤、免疫モジュレーター、ＡＫＴ／ＰＫＢ阻害剤、プロカスパーゼ３アクチベーターＰＡＣ−１、ＢＲＡＦ阻害剤、乳酸脱水素酵素Ａ（ＬＤＨ−Ａ）阻害剤、ＣＣＲ２阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ケモカイン受容体拮抗剤、ＤＮＡ二本鎖切断修復阻害剤、ＮＯＲ２０２、ＧＡ−１０１、ＴＬＲ２阻害剤、又はそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質は、リツキシマブ、カーフィルゾミブ、フルダラビン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プレドニザロン（prednisalone）．クロラムブシル、イホスファミド、ドキソルビシン、メサラジン、サリドマイド、レナリドミド、テムシロリムス、エベロリムス、フォスタマニチブ（fostamatinib）、パクリタキセル、ドセタキセル、オファツムマブ、デキサメタゾン、プレドニゾン、ＣＡＬ−１０１、イブリツモマブ、トシツモマブ、ボルテゾミブ、ペントスタチン、エンドスタチン、リトナビル、ケトコナゾール、抗ＶＥＧＦ抗体、ハーセプチン、セツキシマブ、シスプラチン、カルボプラチン、ドセタキセル、エルロチニブ、エトピシド（etopiside）、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩（グリベック）、ゲフィチニブ、プロカルバジン、プレドニゾン、イリノテカン、ロイコボリン、メクロレタミン、メソトレキセート、オキサリプラチン、パクリタキセル、ソラフェニブ、スニチニブ、トポテカン、ビンブラスチン、ジスルフィラム、没食子酸エピガロカテキン、サリノスポラミドＡ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、Ｒ−４０６、レナリノミド（lenalinomide）、スピロピペリジン誘導体、キナゾリンカルボキサミドアゼチジン化合物、チオテパ、ＤＷＡ２１１４Ｒ、ＮＫ１２１、ＩＳ  ３  ２９５、２５４−Ｓ、スルホン酸アルキル（ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなど）、アジリジン（ベンゾデパ（benzodepa）、カルボコン、メツレデパ（meturedepa）、及びウレデパ（uredepa）など）、エチレンイミン、メチルメラミン（アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びトリメチルメラミンなど）、クロルナファジン、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、オキシド塩酸塩、ノボビオシン、フェネステリン（phenesterine）、プレドニムスチン（prednimustine）、トロホスファミド、ウラシルマスタード、ニトロソウレア（カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど）、抗生物質（アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン（カクチノマイシン（cactinomycin））、カリチアマイシン、カルビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン（carzinophilin）、クロモマイシン、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど）、代謝拮抗剤（メソトレキセート及び５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など）、葉酸類似体（デノプテリン、メソトレキセート、プテロプテリン（pteropterin）、トリメトレキサート）、プリン類似体（フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニンなど）、ピリミジン類似体（アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなど）、男性ホルモン剤（カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン（Dromostanolone propionate）、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど）、抗副腎性製剤（アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど）、葉酸補給剤（フォリン酸など）、アセグラトン、アルドフォスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デホスファミド、デメコルチン、ジアジクオン、エフロルニチン、酢酸エリプチニウム（elliptinium acetate）、エトグルシド、ガ���ウム硝酸塩、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ポドフィリン酸、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、クレスチン、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム（spirogermanium）、テヌアゾン酸、トリアジコン、２、２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（gacytosine）、シトシンアラビノシド、タキソイド、例えば、パクリタキセル及びドセタキセル、６−チオグアニン、メルカプトプリン、メソトレキセート、白金類似体、白金、エトポシド（ＶＰ−１６）、イホスファミド、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナベルビン、ノバントロン、テニポシド、ダウノマイシン、アミノプテリン、ゼローダ、イバンドロネート、ＣＰＴ１  １、トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチノイン酸、エスペラマイシン（esperamycin）、カペシタビン、及びそれらの医薬的に許容され得る塩、酸、又は誘導体、抗ホルモン剤（抗エストロゲンなど、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン（onapristone）及びトレミフェンフェアストンなど）、抗男性ホルモン剤（フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなど）、又はこれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、化学療法剤又は生物由来物質は、ＡＶＬ−２６３（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９２（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＡＶＬ−２９１（Ａｖｉｌａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＢＭＳ−４８８５１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＢＭＳ−５０９７４４（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、ＣＧＩ−１７４６（ＣＧＩ  Ｐｈａｒｍａ／Ｇｉｌｅａｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＯＮＯ−ＷＧ３７（Ｏｎｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）、ＰＬＳ−１２３（Ｐｅｋｉｎｇ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、ＲＮ４８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＨＭ７１２２４（Ｈａｎｍｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）又はこれらの組み合わせの中から選択される。
【０１７８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を治療するための追加の化学療法剤又は生物由来物質と組み合わせて投与される。白血病、リンパ腫、又は骨髄腫を治療するための化学療法剤の例としては、限定するものではないが、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、ベキサール、ベンダムスチン、ブレオマイシン、ブレノキサン、ボルテゾミブ、ダカルバジン、デルタゾン、シスプラチン、シクロホスファミド、サイトキサン、ＤＴＩＣダカルバジン、ダサチニブ、ドキソルビシン、エトポシド、フルダラビン、グラニセトロン、カイトリル、レナリドミド、マツラン（matulane）、メクロレタミン、マスタージェン、ムスチン、ナツラン、リツキサン（リツキシマブ、抗ＣＤ２０抗体）、ＶＣＲ、Ｎｅｏｓａｒ、ナイトロジェンマスタード、オンコビン、オンダンセトロン、オラソン、プレドニゾン、プロカルバジン、サリドマイド、ＶＰ−１６、ベルバン、ベルベ（velbe）、ヴェルサー（velsar）、ＶｅＰｅｓｉｄ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ゼヴァリン（登録商標）、ゾフラン、幹細胞移植、放射線療法又はこれらの組み合わせ（例えば、ＡＢＶＤ（アドリアマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン及びダカルバジン）、ＣｈｌｖＰＰ（クロラムブシル、ビンブラスチン、プロカルバジン及びプレドニゾロン）、スタンフォードＶ（ムスチン、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド及びステロイド）、ＢＥＡＣＯＰＰ（ブレオマイシン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、プロカルバジン及びプレドニゾロン）、ＢＥＡＭ（カルムスチン（ＢｉＣＮＵ）エトポシド、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ、シトシンアラビノシド）、及びメルファラン）、ＣＨＯＰ（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、Ｒ−ＣＨＯＰ（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＥＰＯＣＨ（エトポシド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、及びプレドニゾン）、ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチン、及びプレドニゾン）、ＩＣＥ（イホスファミド−カルボプラチン−エトポシド）、Ｒ−ＡＣＶＢＰ（リツキシマブ、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンデシン、ブレオマイシン、及びプレドニゾン）、ＤＨＡＰ（デキサメタゾン、高用量シタラビン、（Ａｒａ  Ｃ）、シスプラチン）、Ｒ−ＤＨＡＰ（リツキシマブ、デキサメタゾン、高用量シタラビン、（Ａｒａ  Ｃ）、シスプラチン）、ＥＳＨＡＰ（エトポシド（ＶＰ−１６）、メチル−プレドニゾロン、及び高用量シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、シスプラチン）、ＣＤＥ（シクロホスファミド、ドキソルビシン及びエトポシド）、ベルケイド（登録商標）（ボルテゾミブ）＋ドキシル（登録商標）（リポソームドキソルビシン）、レブラミド（登録商標）（レナリドミド）＋デキサメタゾン、及びボルテゾミブ＋デキサメタゾンなど）が挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、抗癌剤はフルダラビンである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はベンダムスチンである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はリツキサンである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はダサチニブである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はＨＤＡＣ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はＣＹＰ３Ａ４阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はカーフィルゾミブである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はボルテゾミブ（Veload）である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はＩＲＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はレブラミドである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はレナリドミドである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はデキサメタゾンである。いくつかの実施形態では、抗癌剤はプロテアーゼ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はＪＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はＡＫＴ阻害剤である。いくつかの実施形態では、抗癌剤はＥｒｋ阻害剤である。
【０１８０】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、単独で投与される（例えば、単独療法）。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、追加の療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、免疫療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞免疫療法は、養子Ｔ細胞移入、ワクチン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン誘導因子、インターロイキン誘導因子、ケモカイン誘導因子、又は免疫調節抗体の中から選択される。いくつかの実施形態では、ワクチンは、例えば、シプロイセルＴなどの抗癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗癌剤、抗ウイルス剤、又は抗菌剤と組み合わせて投与される。
【０１８１】
病原性感染症を治療するためのアジュバント
本明細書に記載の特定の実施形態は、免疫異常を治療するためのアジュバント療法の方法である。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、免疫異常を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼを投与して免疫異常を治療することを含む。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、免疫異常を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼを投与して免疫異常と関連する病原性感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、病原性感染症を有する対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼを投与して病原性感染症を治療することを含む。
【０１８２】
本明細書に記載の特定の実施形態は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする免疫異常を治療するためのアジュバント療法の方法である。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする免疫異常を有する対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、対象においてＴｈ１免疫応答を増加させること又はＴｈ２応答を減少させることを含む。いくつかの実施形態では、対象は病原性感染症を有する。いくつかの実施形態では、疾患又は状態はＴｈ２活性の上昇と関連付けられ、例えば、アレルギー性障害又は喘息性障害である。いくつかの実施形態では、病原性感染症は、ウイルス、細菌、真菌、又は寄生生物感染症を有する。いくつかの実施形態では、自己免疫疾患は自己免疫性関節炎である。いくつかの実施形態では、免疫異常は、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、分類不能Ｔ細胞リンパ腫（Ｕ−ＰＴＣＬ）、リウマチ様関節炎、気管支ぜんそく、アレルギー性気管支炎疾患又は再生不良性貧血である。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、個体における病原性感染症を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、個体において病原性感染症を治療するためのものであり、病原性感染症は、障害性Ｔｈ１免疫応答又は過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、対象に有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与して、病原性感染症を治療することを含む。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、対象に、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を、１種又はそれ以上の療法剤と組み合わせて投与して、病原性感染症を治療することを含む。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法の方法は、ウイルス感染症を治療するためのものである。いくつかの実施形態では、対象は、慢性ウイルス感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、急性ウイルス感染症を有する。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＤＮＡウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、アデノウイルス、パピローマウイルス、パルボウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、肝炎ウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、ＲＮＡウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、レオウイルス、ピコルナウイルス、カリシウイルス、トガウイルス、アレナウイルス、フラビウイルス、オルソミクソウイルス、パラミクソウイルス、ブニヤウイルス、ラブドウイルス、フィロウイルス、コロナウイルス、アストロウイルス、ボルナウイルス、アルテリウイルス、又はヘペウイルスである。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、レトロウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、Ｂ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、細胞質ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症は、細胞核ウイルス感染症である。いくつかの実施形態では、ウイルスは、肝炎ウイルス（例えば、ＨＣＶ）、インフルエンザウイルス、ヒト免疫不全ウイルス感染症、麻疹ウイルス、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、ヒトヘルペスウイルス（ＨＨＶ−６Ａ、−６Ｂ、７）、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、エプスタイン・バーウイルス（ＥＢＶ）、サイトメガロウイルス、呼吸器多核体ウイルス、又は慢性肉芽腫症疾患である。
【０１８６】
特定の実施形態では、急性ウイルス感染症から慢性ウイルス感染症へのウイルス感染症の進行は、Ｔｈ２免疫プロファイルの上昇及びＴｈ１免疫プロファイルの減少により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、急性ウイルス感染症から慢性ウイルス感染症へのウイルス感染症の進行を阻害又は遅延させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、慢性ウイルス感染症を有する対象においてＴｈ１免疫応答が上昇する。
【０１８７】
いくつかの実施形態では、対象は、肝炎感染症を有する。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ａ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ｂ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ｃ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ｄ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、Ｅ型肝炎感染症である。いくつかの実施形態では、肝炎感染症は、ＨＣＶ感染症である。いくつかの実施形態では、ＨＣＶ感染症を有する対象は、複数の遺伝子型のＨＣＶにより感染されている。いくつかの実施形態では、複数の遺伝子型のＨＣＶには、１型、２型、３型、４型、５型、又は６型、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。１型は更に１ａ又は１ｂとして定義される。２型は更に２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄとして定義される。３型は更に３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、又は３ｆとして定義される。４型は更に４ａ、４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４ｇ、４ｈ、４ｉ、又は４ｊとして定義される。５型は更に５ａとして定義される。６型は、更に６ａとして定義される。いくつかの実施形態では、複数のＨＣＶ遺伝子型には、１型及び２型、又はこれらの任意の組み合わせが包含される。いくつかの実施形態では、複数のＨＣＶ遺伝子型には、１型及び３型、又はこれらの任意の組み合わせが包含される。いくつかの実施形態では、複数のＨＣＶ遺伝子型には、１型、２型、及び３型、又はこれらの任意の組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、慢性ＨＣＶ感染症を有する。いくつかの実施形態では、慢性ＨＣＶ感染症は、６ヶ月以上にわたって血中に抗ＨＣＶ及びＨＣＶ  ＲＮＡが存在することを特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、急性ＨＣＶ感染症を有する。いくつかの実施形態では、急性ＨＣＶ感染症は、ＨＣＶの初回暴露から６ヶ月以内の間、血中に抗ＨＣＶ及びＨＣＶ  ＲＮＡが存在することを特徴とする。いくつかの実施形態では、対象は、潜伏性ＨＣＶ感染症を有する。いくつかの実施形態では、潜伏性ＨＣＶ感染症は、肝細胞中にＨＣＶ−ＲＮＡが存在し、抗ＨＣＶ及び血中ウイルスＲＮＡは未検出であることを特徴とする。
【０１８８】
特定の実施形態では、急性ウイルス性感染症から慢性ウイルス感染症へのＨＣＶ感染症の進行は、Ｔｈ２免疫プロファイルの上昇及びＴｈ１免疫プロファイルの減少を特徴とする。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、急性ＨＣＶ感染症から慢性ＨＣＶ感染症へのＨＣＶ感染症の進行を阻害又は遅延させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、慢性ＨＣＶ感染症を有する対象においてＴｈ１免疫応答が上昇する。
【０１８９】
いくつかの実施形態では、対象は、インフルエンザ感染症を有する。いくつかの実施形態では、インフルエンザ感染症を有する対照は、Ａ型インフルエンザウイルスに感染している。いくつかの実施形態では、インフルエンザＡウイルスには、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３、Ｈ１０Ｎ７、及びＨ７Ｎ９の全ての亜型が包含される。
【０１９０】
いくつかの実施形態では、対象はＡＩＤＳを有する。いくつかの実施形態では、ＡＩＤＳを有する対象は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）に感染している。いくつかの実施形態では、ＨＩＶは、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２を包含する。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、対象は、細菌感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、慢性細菌感染症を有する。いくつかの実施形態では、バクテリアは、細胞内バクテリアである。いくつかの実施形態では、対象は、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）感染症を有する。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、対象は、細菌感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、慢性細菌感染症を有する。いくつかの実施形態では、対象は、寄生生物感染症を有する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、対象は、限定するものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はウシなどの哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。いくつかの実施形態では、ヒトは、ＨＣＶ感染症を有する患者である。いくつかの実施形態では、患者は、慢性ＨＣＶ感染症を有する。いくつかの実施形態では、慢性ＨＣＶ感染症を有する患者は、慢性ＨＣＶを有する任意の患者を意味し、かつ初回治療の患者、再燃患者、及び非応答者を包含する。いくつかの実施形態では、患者は、複数種のウイルスにより生じた感染症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、一次感染症と、それに続く二次感染症を有する。いくつかの実施形態では、患者は、ＨＣＶ及びＨＩＶにより生じた感染症を有する。いくつかの実施形態では、一次感染症はＨＩＶ感染症であり、二次感染症はウイルス感染症、細菌感染症、真菌感染症、又は寄生生物感染症である。いくつかの実施形態では、一次感染症はＨＩＶ感染症であり、二次感染症はＨＣＶ感染症である。
【０１９４】
アジュバント治療レジメン
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔ細胞免疫療法と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、Ｔ細胞免疫療法は、養子Ｔ細胞移入、ワクチン、サイトカイン、インターロイキン、ケモカイン、サイトカイン誘導因子、インターロイキン誘導因子、ケモカイン誘導因子、又は免疫調節抗体の中から選択される。いくつかの実施形態では、ワクチンは、例えば、シプロイセルＴなどの抗癌ワクチンである。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ウイルス感染症を治療するため単独（例えば、単独療法）で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与される。アジュバント療法のため共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗ウイルス剤の例としては、限定するものではないが、免疫賦活剤、例えば、インターフェロン（例えば、αインターフェロン、βインターフェロン、γインターフェロン、ペグ化αインターフェロン、ペグ化βインターフェロン、ペグ化γインターフェロン及びこれらの内の任意の２つ以上の混合物）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エキナシン、イソプリノシン、免疫賦活剤、生分解性マイクロスフェア（例えば、ポリ乳酸ガラクトシド（polylactic galactide））及びリポソーム（化合物が組み込まれているもの）、及び胸腺因子、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、メソトレキセート、シクロホスファミド、ＦＫ  ５０６、コルチゾール、βメタゾン、コルチゾン、デサメタゾン（desametasone）、フルニソリド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、アルクロメタゾン、アムシノニドデソニド（amcinonide desonide）、デソキシメタゾン、プレドニゾン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、及びタクロリムス、ヌクレオシド、及びヌクレオチド抗ウイルス剤、例えば、アバカビル、アシクロビル（ＡＣＶ）、アデホビル、ジドブジン（ＺＤＶ）、リバビリン、ラミブジン、アデホビル及びエンテカビル、テノホビル、エムトリシタビン、テルブビジン（telbuvidine）、クレブジン、バルトルシタビン、シドホビル、及びそれらの誘導体；プロテアーゼ阻害剤、例えば、サキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、アタザナビル、ボセプレビル、及びＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤；イノシン５’−一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、例えば、メリメポジブ（merimepodib）（ＶＸ−４９７）；ウイルス侵入阻害剤；ウイルス成熟阻害剤；ウイルス脱殻阻害剤、例えば、アマンタジン、リマンタジン、プレコナリル、及びそれらの誘導体；インテグラーゼ阻害剤；ウイルス酵素阻害剤；アンチセンス抗ウイルス剤分子；リボザイム抗ウイルス剤、例えば、ＲＮａｓｅ  Ｐリボザイム、ナノビリシド（nanoviricide）、アンチセンス抗ウイルス剤分子、限定するものではないが、ウイルス遺伝子及び抗体を認識及び不活性化するよう設計されたオリゴヌクレオチド、などが挙げられる。
【０１９６】
本明細書において提供される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗体としては、限定するものではないが、モノクローナル抗体、多重特異性抗体、合成抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、細胞内抗体、短鎖Ｆｖｓ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖｓ（ｓｄＦｖ）、及び抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本明細書に提供される抗体に対する抗Ｉｄ抗体）、並びに上記の任意のエピトープ結合断片が挙げられる。本明細書において提供される、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗体は、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡ、及びＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧｉ、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡｉ、及びＩｇＡ２）、又は亜種の免疫グロブリン分子であってよい。
【０１９７】
本明細書において提供される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗体は、鳥類及び哺乳類（例えば、ヒト、マウス、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、サメ、ラマ、又はニワトリ）などの任意の動物由来のものであってよい。典型的には、本明細書において提供される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗体は、ヒト又はヒト化抗体である。本明細書において提供される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗体は、多重特異性、二重特異性、三重特異性、又はそれ以上の多重特異性のものであってよい。
【０１９８】
本明細書において提供される共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗体としては、例えば、抗体に任意の種類の分子を付着させることにより改変した誘導抗体、又は例えば共有結合などによるそれらの抗原結合断片が包含され得る。抗体、又はそれらの抗原結合断片誘導体の例としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解、細胞リガンド若しくはその他のタンパク質への連結により改変された抗体が挙げられ、これらの抗体又は誘導体は、ＦｃＲＮ受容体に対し高親和性を有する異種Ｆｃドメインを含有する（例えば、米国特許第７，０８３，７８４号を参照されたい）。限定するものではないが、特異的な化学的分解、アセチル化，ホルミル化、又はツニカマイシンの存在下での合成などの公知の方法により、任意の数多くの化学的改変を実施することができる。加えて、誘導体には、１種又はそれ以上の非古典的なアミノ酸を含有させることができる。
【０１９９】
いくつかの実施形態では、抗体としては、アクトクスマブ（actoxumab）、ベズロトクスマブ（bezlotoxumab）、アフェリモマブ、バビツキシマブ、ＣＲ６２６１、エドバコマブ、エフンフマブ（efungumab）、フェルビズマブ（felvizumab）、イバリズマブ（ibalizumab）、リビビルマブ（libivirumab）、モタビズマブ、ネバクマブ、パギバキシマブ、パリビズマブ、パノバクマブ（panobacumab）、ピリジズマブ（pidilizumab）、ＰＲＯ  １４０、ラフィビルマブ（rafivirumab）、レガビルマブ、セビルマブ（sevirumab）、スビズマブ（suvizumab）、及びテフィダズマブ（tefibazumab）が挙げられる。
【０２００】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、細胞性粘膜免疫などの細胞性免疫を刺激し得る１種又はそれ以上の剤と組み合わせて投与される。細胞性免疫を刺激し得る任意の剤を使用できる。免疫刺激剤の例としては、サイトカイン、例えば、限定するものではないが、インターフェロン（例えば、ＩＦＮ−ａ、β、γ、ω）、リンホカイン、並びに造血増殖因子、例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−３（ＩＬ−３）、インターロイキン−４（ＩＬ−４）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−１０（ＩＬ−１０）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１４（ＩＬ−１４）、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）が挙げられる。
【０２０１】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は抗ウイルス剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染症患者において、ウイルスに対するＴｈ１応答（例えば、ウイルス感染している細胞に対するＴｈ１応答）を促進することにより抗ウイルス剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗ウイルス剤と組み合わせて投与したときに、対象のウイルスクリアランスを向上させる。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症を有する対象は、過敏性Ｔｈ２応答を有する。いくつかの実施形態では、ウイルス感染症を有する対象は、ウイルスに対する防御的Ｔｈ１応答を有する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、細菌感染症を治療するため単独（例えば、単独療法）で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗菌剤と組み合わせて投与される。アジュバント療法のため共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用する抗菌剤の例としては、限定するものではないが、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、アルベカシン、ベカナマイシン、ジベカシン、フラマイセチン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、ロドストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ハイグロマイシンＢ、パロモマイシン硫酸塩、シソマイシン、イセパマイシン、ベルダマイシン（verdamicin）、アストロマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びアプラマイシン；アンサマイシン、例えば、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン又はストレプトマイシン；カルバペネム（β−ラクタム）例えば、イミペネム、メロペネム、エルタペネム、ドリペネム、パニペネム／βミプロン（mipron）、ビアペネム、ラズペネム（razupenem）、テビペネム、レナペネム又はトモペネム（tomopenem）；セファロスポリン、例えば、セファセトリル（セファセトリル）、セファドロキシル（ドゥリチェフ（Duricef））、セファレキシン（ケフレックス）、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン（セファロラジン（cephaloradine））、セファロチン（ケフリン）、セファピリン（セファドリル（Cefadryl））、セファトリジン、セファザフル、セファゼドン、セファゾリン（アンセフ、ケフゾール（Kefzol））、セフラジン（ベロセフ（Velosef））、セフロキサジン、セフテゾールセファクロル（セクロール、ジスタクロール（Distaclor）、ケフラール、ラニクロール（Raniclor））、セフォニシド（モシド（Monocid））、セフプロジル（セフプロキシル（cefproxil）；セフジル（Cefzil））、セフロキシム（ゼフ（Zefu）、ジンナット、ジナセフ、セフチン、ビオフロキシム（Biofuroksym）、エクスオリマックス（Xorimax））、セフォペラゾン（Cefobid）、セフタジジム（ミーザット（Meezat）、フォータム（Fortum）、フォルタズ）、セフトビプロール、セフタロリン；糖ペプチド抗生物質（バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、及びデカプラニン；リンコサミド、例えば、クリンダマイシン又はリンコマイシンなど；リポペプチド、例えば、ダプトマイシン；マクロライド、例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、又はタイロシン；ケトライド、例えば、テリスロマイシン、セスロマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、アンサマイシン、オレアンドマイシン、又はカルボマイシン；モノバクタム、例えば、アズトレオナム；ニトロフラン、例えば、フラゾリドン、フリルフラマイド、ニトロフラントイン、ニトロフラゾン、ニフラテル、ニフルキナゾール、ニフルトイノール、ニフロキサジド又はランベゾリド；オキサゾリジノン、例えば、リネゾリド、ポシゾリド、トレゾリド、ラデゾリド、サイクロセリン、リバロキサバン又はオキサゾリジノン及びその誘導体；ペニシリン類、例えば、全ての天然のペニシリン類（例えば、Ｐ．クリソゲナム（P. chrysogenum）より天然に産生されるペニシリン類、例えば、ペニシリンＧ）、生合成ペニシリン（例えば、酸側鎖が培地に添加された場合にＰ．クリソゲナムスルー（P. chrysogenumthrough）の直接生合成により産生されるペニシリン類−例えば、ペニシリンＶ））、半合成ペニシリン（天然又は生合成ペニシリンから化学的な手法により作製されたペニシリン−例えば、アンピシリン）、合成ペニシリン（例えば、完全に合成により作製されたペニシリン）、アジピル−６−ＡＰＡ、アモキシシリン、アンピシリン、ブチリル−６−ＡＰＡ、デカノイル−６−ＡＰＡ、ヘプタノイル−６−ＡＰＡ、ヘキサノイル−６−ＡＰＡ、ノナノイル−６−ＡＰＡ、オクタノイル−６−ＡＰＡ、ペニシリンＦ、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ペニシリンｍＸ、ペニシリンＸ、２−チオフェニルアセチル−６−ＡＰＡ、又はバレリル−６−ＡＰＡ、アズロシリン、フルクロキサシリン、アモキシシリン／クラブラン酸、アンピシリン／スルバクタム、ピペラシリン／タゾバクタム、チカルシリン／クラブラン酸；ポリペプチド、例えば、バシトラシン、コリスチン又はポリミキシンＢ；キノロン、例えば、シノキサシン、ナリジクス酸、オキソリン酸、ピロミド酸、ピペミド酸、ロソキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシン、フレロキサシン、イオメフロキサシン（iomefloxacin）、ナジフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ペフロキサシン、ルフロキサシン、バロフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、パズフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、プルリフロキサシン、デラフロキサシ、ＪＮＪ−Ｑ２又はネモノキサシン（nemonoxacin）；スルホンアミド、例えば、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメチゾール、スルファメトキサゾール、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、ＴＭＰ−ＳＭＸ、又はスルホンアミドクリソイジン（sulfonamidochrysoidine）；テトラサイクリン、例えば、天然に生じるテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、デオキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、又はロリテトラサイクリン；抗マイコバクテリア剤、例えば、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、サイクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピン（リファンピシン）、リファブチン、リファペンチン、又はストレプトマイシンが挙げられる。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は抗菌剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、細菌に対するＴｈ１応答（例えば、細胞内細菌に感染した細胞に対するＴｈ１応答）を促進させることにより、抗菌剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、細菌に対するＴｈ１７応答を促進させることにより、抗菌剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、細菌は、細胞内細菌である（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）、シゲラ・フレックスネリ（Shigella flexneri）、エルシニア・ペスチス（Yersinia pestis））。いくつかの実施形態では、細菌は、細胞外細菌である（例えば、スタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）、ナイセリア・ゴノレア（Neisseria gonorrhoea）、クラミジア・トラコマチス（Chlamydia trachomatis）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Streptococcus pyogenes）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneimoniae）、ヘモフィルス・インフルエンザエ（Haemophilus influenza）、エシェリキア・コリ（Escherichia coli）、サルモネラ（Salmonella）、クロストリジウム（Clostridium））。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗菌剤と組み合わせて投与したときに、対象の細菌クリアランスを向上させる。いくつかの実施形態では、細菌感染症を有する対象は、過敏性Ｔｈ２応答を有する。いくつかの実施形態では、細菌感染症を有する対象は、細菌に対する防御的Ｔｈ１又はＴｈ１７応答を有する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、患者はリステリア症（すなわち、リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）感染症）を有する。いくつかの実施形態では、リステリア症を有する患者は、リステリア症のアジュバント療法のため、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与される。いくつかの実施形態では、リステリア症を有する患者は、リステリア症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて、共有結合型ファミリーキナーゼ阻害剤を投与される。リステリア症を治療するための療法の例としては、限定するものではないが、アンピシリン及びゲンタマイシン、トリメトプリム／スルファメトキサゾール、エリスロマイシン、バンコマイシン、及びフルオロキノロンなどの抗生物質が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、リステリア症の治療のため、アンピシリン及びゲンタマイシンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、リステリア症の治療のため、アンピシリン及びゲンタマイシンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、リステリア症を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、細菌感染症を治療するため単独（例えば、単独療法）で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗真菌剤と組み合わせて投与される。アジュバント療法のための共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用する抗真菌剤の例としては、限定するものではないが、ポリエン系抗真菌剤（例えば、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン又はリモシジンなど）、イミダゾール（例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール又はチオコナゾールなど）、トリアゾール（例えば、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール又はボリコナゾールなど）、チアゾール（例えば、アバフンギン（abafungin）など）、アリルアミン（例えば、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン又はテルビナフィンなど）、エキノキャンディン（アニデュラファンギン、カスポファンギン又はミカファンギンを含む）、抗真菌マクロライド（例えば、アンホテリシンＢ、ナイスタチン安息香酸などのポリエン抗真菌剤）、シクロピロックス、フルシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、ポリゴジアール、トルナフテート、ウンデシレン酸、又はクリスタルバイオレット、並びに天然の代替物（例えば、オレガノ、アリシン、シトロネラ油、ココナツ油、ヨード、レモンマートル、ニームシード油、オライフ葉（olife leaf）、オレンジ油、パルマローザオイル、パチョリ、セレン、ティーツリー油、亜鉛、ホロピト（horopito）、カブ、チャイブ、ダイコン及びニンニク）が挙げられる。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は抗真菌剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、真菌に対するＴｈ１７応答を促進させることにより、抗真菌剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、真菌に対するＴｈ１応答（例えば、細胞内真菌に感染した細胞に対するＴｈ１応答）を促進させることにより、抗菌剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、真菌は、細胞内真菌である（例えば、クリプトコッカス・ネオフォルマンス（Cryptococcus neoformans））。いくつかの実施形態では、細菌は、細胞外真菌である（例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans）、コクシジオイデス（Coccidiodes）、アスペルギルス（aspergillus））。いくつかの実施形態では、細菌感染症を有する対象は、過敏性Ｔｈ２応答を有する。いくつかの実施形態では、細菌感染症を有する対象は、真菌に対する防御的Ｔｈ１７応答を有する。いくつかの実施形態では、細菌感染症を有する対象は、真菌に対する防御的Ｔｈ１応答を有する。
【０２０７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、寄生生物感染症を治療するため単独（例えば、単独療法）で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗寄生生物剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。アジュバント療法のため共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗寄生生物剤の例としては、限定するものではないが、抗線虫剤（例えば、メベンダゾール、ピランテルパモ酸塩、チアベンダゾール、ジエチルカルバマジン、又はイベルメクチン）、抗条虫剤（例えば、ニクロサミド、プラジカンテル、又はアルベンダゾール）、抗吸虫剤（例えば、プラジカンテル）、抗アメーバ剤（例えば、ラファンピン（rafampin）又はアンホテリシンＢ）、抗原生動物剤（例えば、メラルソプロール、エフロルニチン、メトロニダゾール、チニダゾール、又はミルテホシンなど）が挙げられる。
【０２０８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は抗寄生生物剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、寄生生物に対するＴｈ１応答を促進させることにより、抗寄生生物剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、寄生生物に対するＴｈ１７応答を促進させることにより、抗寄生生物剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、感染している対象において、寄生生物に対するＴｈ１応答（例えば、細胞内寄生生物に感染した細胞に対するＴｈ１応答）を促進させることにより、抗寄生生物剤の有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、寄生生物は、細胞内寄生生物である（例えば、リーシュマニア（Leishmania））。いくつかの実施形態では、寄生生物は、細胞外寄生生物である。いくつかの実施形態では、寄生生物感染症を有する対象は、過敏性Ｔｈ２応答を有する。いくつかの実施形態では、寄生生物感染症を有する対象は、寄生生物に対する防御的Ｔｈ１７応答を有する。いくつかの実施形態では、寄生生物感染症を有する対象は、寄生生物に対する防御的Ｔｈ１応答を有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、患者はリーシュマニア症を有する。いくつかの実施形態では、リーシュマニア症を有する患者は、リーシュマニア症（例えば、リーシュマニア（Leishmania）寄生生物による感染）のアジュバント療法のため、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与される。いくつかの実施形態では、リーシュマニア症を有する患者は、リーシュマニア症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を投与される。リーシュマニア症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、アンチモン含有化合物（例えば、メグルミンアンチモン酸塩及びスチボグルコン酸ナトリウムなど）、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミルテホシン、パロモマイシン、及びペンタミジンが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、リーシュマニア症の治療のため、アンチモン含有化合物（例えば、メグルミンアンチモン酸塩及びスチボグルコン酸ナトリウムなど）、アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミルテホシン、パロモマイシン、ペンタミジン、又はこれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、リーシュマニア症の治療のため、アンチモン含有化合物（例えば、メグルミンアンチモン酸塩及びスチボグルコン酸ナトリウムなど）アンホテリシンＢ、ケトコナゾール、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミルテホシン、パロモマイシン、ペンタミジン、又はこれらの任意の組み合わせと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤（例えば、イブルチニブ）は、リーシュマニア症を治療するための１種又はそれ以上の療法剤と、連続的に、同時に又は断続的に投与される。
【０２１０】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、原生動物感染症の治療のため、単独（例えば、単独療法）で投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗原生動物剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。アジュバント療法のため、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用するための抗原虫剤の例としては、限定するものではないが、アセタルソール、アザニダゾール、クロロキン、メトロニダゾール、ニフラテル、ニモラゾール、オミダゾール（Omidazole）、プロペニダゾール、セクニダゾール、シネフルンギン（Sineflngin）、テノニトロゾール、テミダゾール（Temidazole）、チニダゾール、及びこれらの医薬的に許容され得る塩若しくはエステルが挙げられる。
【０２１１】
特定の例では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、抗ウイルス剤又は抗菌剤を、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の非存在下で抗ウイルス剤又は抗菌剤を投与する際の標準投与量と比較して低投与量で投与して、同様の治療効果を達成することを可能にする。いくつかの実施形態では、ＨＣＶの治療のため、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤がリバビリン又はペグインターフェロンα−２ａと組み合わせて投与され、標準療法と比較して低投与量でのリバビリン又はペグインターフェロンα−２ａの投与が可能になる。特定の例では、個体における慢性ＨＣＶを治療するための標準療法は、１日当り１００〜２００μｇのペグインターフェロンα−２ａ及び１日当り５００〜２０００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、ペグインターフェロンα−２ａの投与量は、１日当り約１３５μｇのペグインターフェロンα−２ａである。いくつかの実施形態では、ペグインターフェロンα−２ａの投与量は、１日当り約１８０μｇのペグインターフェロンα−２ａである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約５００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約６００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約７００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約８００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約９００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１０００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１１００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１２００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１３００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１４００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１５００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１６００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１７００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１８００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約１９００ｍｇのリバビリンである。いくつかの実施形態では、リバビリンの投与量は、１日当り約２０００ｍｇのリバビリンである。
【０２１２】
いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ウイルスのライフサイクルの１つ又はそれ以上の工程を阻害する。例えば、いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤は、ホストＴ細胞への付着、ホスト細胞へのウイルス核酸又は酵素の放出、ホスト細胞を機械的に使用してのウイルス成分の複製、ウイルス成分の完全なウイルスへの組み立て、又はホスト細胞からのウイルス粒子の放出を阻害する。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤としては、限定するものではないが、受容体、リガンド、抗体、プロテアーゼ阻害剤、サイトカイン、リボザイム、逆転写酵素阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、インテグラーゼ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＣＹＰ３Ａ４阻害剤、ＩＲＡＫ阻害剤、ＪＡＫ阻害剤、アンチセンス核酸、又はプリンヌクレオシド類似体が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗ウイルス剤としては、限定するものではないが、アシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペンシクロビル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、イドクスウリジン、トリフルリジン、ブリブジン、シドホビル、ドコサノール、ホミビルセン、ホスカルネット、トロマンタジン、イミキモド、ポドフィロトキシン、エンテカビル、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、アデホビル、テノホビル、抗ウイルス性のＮＳ５Ｂポリメラーゼのヌクレオシド阻害剤（例えば、４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−−Ｄ−リボフラノシル）−ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン、ＰＳＩ−７９７７、ＰＳＩ−９３８、メリシタビン、ＩＤＸ−１８４、ＩＮＸ−１８９）、ＮＳ５Ｂポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤（例えば、テゴブビル、フィリブビル、ＶＸ−２２２、ＩＤＸ−３７５、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＶＸ−１３５、セトロブビル、ＢＩ２０７１２７、ＪＴＫ−８５３、ＧＳ−９６６９）、ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル、テラプレビル、Ｂｌ−２０１３３５、ＴＭＣ−４３５、ダノプレビル、バニプレビル、ＧＳ−９４５１、ＧＳ−９２５６、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＩＤＸ−３２０、ＳＣＨ−９００５１８）、ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ダクラタスビル、ＧＳ−５８８５、ＡＢＴ−２６７、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳＫ２３３６８０５）、カーフィルゾミブ、ボルテゾミブ、レブラミド、レナリドミド、デキサメタゾン、ベンダムスチン、プレコナリル、アルビドール、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、イノシン、インターフェロン、又はインターフェロン誘導体（例えば、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ）、コンセンサス・インターフェロン（例えば、インターフェロンαｃｏｎ−１）、組換え型インターフェロンα  ２Ａ、リンパ芽球様インターフェロンτ、ペグ化インターフェロンλ、イノシン−５’−一リン酸脱水素酵素（ＩＭＰＤＨ）阻害剤、リバビリン／タリバビリン、Ｄ−リバビリン、Ｌ−リバビリン、アバカビル、エムトリシタビン、ラミブジン、ジダノシン、アスナプレビル、ダクラタスビル、ソフォスブビル、ジドブジン、アプリシタビン、スタンピジン（stampidine）、エルブシタビン（elvucitabine）、ラシビル（racivir）、アムドキソビル、スタブジン、ザルシタビン、テノホビル、エファビレンツ、ネビラピン、エトラビリン、リルピビリン、ロビリド（loviride）、デラビルジン、アタザナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビル、ダルナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル、チプラナビル、アンプレナビル、インジナビル、エンフビルチド、マラビロク、ビクリビロック、ＰＲＯ  １４０、イバリズマブ（ibalizumab）、ラルテグラビル、エルビテグラビル、ベビリマット（bevirimat）、ビベコン（vivecon）が挙げられ、これらの互変異性体、類似体、異性体、多形、溶媒和物、誘導体、又は塩類も包含される。特定の実施形態では、抗ウイルス剤はリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミド）である。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、抗菌剤としては、限定するものではないが、細菌の細胞壁を標的とする抗菌剤（例えば、ペニシリン及びセファロスポリン）、又は細菌の細胞膜を標的とする抗菌剤（例えば、ポリミキシン）、細菌の必須酵素に干渉する抗菌剤（例えば、リファマイシン、リピアマイシン（lipiarmycins）、キノロン、及びスルホンアミド）、並びに細菌のタンパク質合成を標的とする抗菌剤（例えば、アミノグリコシド、マクロライド、及びテトラサイクリン）が挙げられる。いくつかの実施形態では、抗菌剤としては、限定するものではないが、ペニシリン、セファロスポリン、ポリミキシン，カルバペネム、スルホンアミド、リファマイシン、キノロン、オキサオリジノン（oxaolidinones）（例えば、リネゾリド）、環状リポペプチド（例えば、ダプトマイシン）、グリシルサイクリン（例えば、チゲサイクリン）、及びリピアマイシン（lipiarmycins）（例えば、フィダキソマイシン）が挙げられる。
【０２１４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＣＶ感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、インターフェロン若しくはインターフェロン誘導体［例えば、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、スミフェロン（天然型αインターフェロンの精製ブレンド）、ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然型αインターフェロンの混合物）、コンセンサスαインターフェロン、ペグ化インターフェロンλなど］、ヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン又はその誘導体、Ｄ−リバビリン、Ｌ−リバビリン、又はタリバビリンなど）、ヌクレオシド及びヌクレオチドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、ソフォスブビルなど）、ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ダクラタスビル、レディパスビル、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＧＳ−５８１６、ＧＳ−５８８５、ＩＤＸ７１９、ＭＫ−８７４２、又はＰＰＩ−６６８など）、非ヌクレオシド系ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、デレオブビル（deleobuvir）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＭＳ−７９１３２５、ＶＸ−２２２、又はテゴブビルなど）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル、ダノプレビル、ファルダプレビル、インシベック、テラプレビル、シメプレビル、ビクトレリス、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＡＢＴ−４５０／ｒ、又はＶＸ−９５０など）、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、デレオブビル（deleobuvir）、ソフォスブビル又はＶＸ−１３５など）、ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤（例えば、アスナプレビル、ダノプレビル、ＭＫ−５１７２、又はＶＸ−９５０など）、ＡＬＮ−ＶＳＰ、ＰＶ−１０、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなど）、チアゾリド（thiazolide）［例えば、アリニア（ニタゾキサニド）など］、Ａ３ＡＲ作動薬（例えば、ＣＦ１０２など）、ＧＩ−５００５［ターモジェン（Tarmogen）］、ＭＢＬ−ＨＣＶ１、マイクロＲＮＡ［例えば、ミラビルセン（miravirsen）］、経口インターフェロン、シクロフィリン阻害剤（例えば、ＳＣＹ−６３５）、ＴＧ４０４０、ドキソルビシン、リヴァタグ（livatag）、免疫調節剤（例えば、Ｃｃ−、β−及びγ−インターフェロン又はチモシン、ペグ化誘導インターフェロンα化合物、及びチモシンなど）、その他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン、及びテルビブジンなど）、Ｃ型肝炎プロテアーゼのその他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）、ＨＣＶのライフサイクルにおけるその他の標的の阻害剤（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、及びメタロプロテアーゼ阻害剤など）、リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルのウイルス阻害剤［例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、��び同第６，０５４，４７２号、及び国際特許出願第９７／４００２８号、国際特許第９８／４０３８１号、及び国際特許第００／５６３３１号に記載の化合物、並びにミコフェノール酸及びそれらの誘導体、例えば、限定するものではないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、及びＶＸ−９４４など）］、シトクロムＰ４５０阻害剤［例えば、リトナビル（国際特許第９４／１４４３６号）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、及びＶＸ−４９７］、キナーゼ阻害剤［例えば、メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−ｌ，９−ジエン−２８−オアート（ＣＨＵＫの阻害用）］、セツキシマブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＡＥＥ  ７８８、パニツムマブ、ＢＭＳ−５９９６２６、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＸＬ６４７、カネルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２、ＰＤ  １５３０３５、ラパチニブ、バンデタニブ、及びエルロチニブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＢＭＳ−３８７０３２、及びフィアボピリドール（fiavopiridol）（ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ８の阻害用）、ＸＬ６４７（ＥＰＨＢ４の阻害用）、ダサチニブ、及びＡＺＭ−４７５２７１（ＳＲＣの阻害用）、イマチニブ（ＢＣＲの阻害用）、ダサチニブ（ＥＰＨＡ２の阻害用）、並びにＡＺＤ−１１５２（ＡＵＲＫＢの阻害用）が挙げられる。公知のキナーゼ阻害剤のその他の例としては、限定するものではないが、ソラフェニブ（ＢＲＡＦの阻害用）、ＢＭＳ−５９９６２６（ＥＲＢＢ４の阻害用）、ＰＤ−０３３２９９１、及びフラボピリドール（ＣＤＫ４の阻害用）が挙げられる。
【０２１５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、インターフェロン若しくはインターフェロン誘導体［例えば、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、スミフェロン（天然型αインターフェロンの精製ブレンド）、ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然型αインターフェロンの混合物）、コンセンサスαインターフェロン、ペグ化インターフェロンλなど］、ヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン又はその誘導体、Ｄ−リバビリン、Ｌ−リバビリン、又はタリバビリンなど）、ヌクレオシド及びヌクレオチドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、ソフォスブビルなど）、ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ダクラタスビル、レディパスビル、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＧＳ−５８１６、ＧＳ−５８８５、ＩＤＸ７１９、ＭＫ−８７４２、又はＰＰＩ−６６８など）、非ヌクレオシド系ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、デレオブビル（deleobuvir）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＭＳ−７９１３２５、ＶＸ−２２２、又はテゴブビルなど）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル、ダノプレビル、ファルダプレビル、インシベック、テラプレビル、シメプレビル、ビクトレリス、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＡＢＴ−４５０／ｒ、又はＶＸ−９５０など）、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、デレオブビル（deleobuvir）、ソフォスブビル又はＶＸ−１３５など）、ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤（例えば、アスナプレビル、ダノプレビル、ＭＫ−５１７２、又はＶＸ−９５０など）、ＡＬＮ−ＶＳＰ、ＰＶ−１０、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなど）、チアゾリド（thiazolide）［例えば、アリニア（ニタゾキサニド）など］、Ａ３ＡＲ作動薬（例えば、ＣＦ１０２など）、ＧＩ−５００５［ターモジェン（Tarmogen）］、ＭＢＬ−ＨＣＶ１、マイクロＲＮＡ［例えば、ミラビルセン（miravirsen）］、経口インターフェロン、シクロフィリン阻害剤（例えば、ＳＣＹ−６３５）、ＴＧ４０４０、ドキソルビシン、リヴァタグ（livatag）、免疫調節剤（例えば、Ｃｃ−、β−及びγ−インターフェロン又はチモシン、ペグ化誘導インターフェロンα化合物、及びチモシンなど）、その他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン、及びテルビブジンなど）、Ｃ型肝炎プロテアーゼのその他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）、ＨＣＶのライフサイクルにおけるその他の標的の阻害剤（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、及びメタロプロテアーゼ阻害剤など）、リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルのウイルス阻害剤［例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、及び同第６，０５４，４７２号、及び国際特許出願第９７／４００２８号、国際特許第９８／４０３８１号、及び国際特許第００／５６３３１号に記載の化合物、並びにミコフェノール酸及びそれらの誘導体、例えば、限定するものではないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、及びＶＸ−９４��など）］、シトクロムＰ４５０阻害剤［例えば、リトナビル（国際特許第９４／１４４３６号）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、及びＶＸ−４９７］、キナーゼ阻害剤［例えば、メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−ｌ，９−ジエン−２８−オアート（ＣＨＵＫの阻害用）］、セツキシマブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＡＥＥ  ７８８、パニツムマブ、ＢＭＳ−５９９６２６、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＸＬ６４７、カネルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２、ＰＤ  １５３０３５、ラパチニブ、バンデタニブ、及びエルロチニブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＢＭＳ−３８７０３２、及びフィアボピリドール（fiavopiridol）（ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ８の阻害用）、ＸＬ６４７（ＥＰＨＢ４の阻害用）、ダサチニブ、及びＡＺＭ−４７５２７１（ＳＲＣの阻害用）、イマチニブ（ＢＣＲの阻害用）、ダサチニブ（ＥＰＨＡ２の阻害用）、並びにＡＺＤ−１１５２（ＡＵＲＫＢの阻害用）と組み合わせて投与される。公知のキナーゼ阻害剤のその他の例としては、限定するものではないが、ソラフェニブ（ＢＲＡＦの阻害用）、ＢＭＳ−５９９６２６（ＥＲＢＢ４の阻害用）、ＰＤ−０３３２９９１、及びフラボピリドール（ＣＤＫ４の阻害用）が挙げられる。
【０２１６】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療するためのリバビリンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療するためのＩＦＮ−αと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療するためのリバビリン及びＩＦＮ−αと組み合わせて投与される。
【０２１７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、インターフェロン若しくはインターフェロン誘導体［例えば、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、ペグインターフェロンα−２ａ、ペグインターフェロンα−２ｂ、組換え型インターフェロンα−２ａ、スミフェロン（天然型αインターフェロンの精製ブレンド）、ＡＬＦＥＲＯＮ（登録商標）（天然型αインターフェロンの混合物）、コンセンサスαインターフェロン、ペグ化インターフェロンλなど］、ヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン又はその誘導体、Ｄ−リバビリン、Ｌ−リバビリン、又はタリバビリンなど）、ヌクレオシド及びヌクレオチドＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、ソフォスブビルなど）、ＮＳ５Ａ阻害剤（例えば、ダクラタスビル、レディパスビル、ＡＢＴ−２６７、ＡＣＨ−３１０２、ＧＳ−５８１６、ＧＳ−５８８５、ＩＤＸ７１９、ＭＫ−８７４２、又はＰＰＩ−６６８など）、非ヌクレオシド系ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤（例えば、デレオブビル（deleobuvir）、ＡＢＴ−０７２、ＡＢＴ−３３３、ＢＭＳ−７９１３２５、ＶＸ−２２２、又はテゴブビルなど）、プロテアーゼ阻害剤（例えば、ボセプレビル、ダノプレビル、ファルダプレビル、インシベック、テラプレビル、シメプレビル、ビクトレリス、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＡＢＴ−４５０／ｒ、又はＶＸ−９５０など）、ポリメラーゼ阻害剤（例えば、デレオブビル（deleobuvir）、ソフォスブビル又はＶＸ−１３５など）、ＮＳ３／４プロテアーゼ阻害剤（例えば、アスナプレビル、ダノプレビル、ＭＫ−５１７２、又はＶＸ−９５０など）、ＡＬＮ−ＶＳＰ、ＰＶ−１０、ＨＤＡＣ阻害剤（例えば、アベキシノスタット、レスミノスタット、ボリノスタット、ベリノスタット、及びパノビノスタットなど）、チアゾリド（thiazolide）［例えば、アリニア（ニタゾキサニド）など］、Ａ３ＡＲ作動薬（例えば、ＣＦ１０２など）、ＧＩ−５００５［ターモジェン（Tarmogen）］、ＭＢＬ−ＨＣＶ１、マイクロＲＮＡ［例えば、ミラビルセン（miravirsen）］、経口インターフェロン、シクロフィリン阻害剤（例えば、ＳＣＹ−６３５）、ＴＧ４０４０、ドキソルビシン、リヴァタグ（livatag）、免疫調節剤（例えば、Ｃｃ−、β−及びγ−インターフェロン又はチモシン、ペグ化誘導インターフェロンα化合物、及びチモシンなど）、その他の抗ウイルス剤（例えば、リバビリン、アマンタジン、及びテルビブジンなど）、Ｃ型肝炎プロテアーゼのその他の阻害剤（ＮＳ２−ＮＳ３阻害剤及びＮＳ３−ＮＳ４Ａ阻害剤）、ＨＣＶのライフサイクルにおけるその他の標的の阻害剤（ヘリカーゼ、ポリメラーゼ、及びメタロプロテアーゼ阻害剤など）、リボソーム内部進入阻害剤、広域スペクトルのウイルス阻害剤［例えば、ＩＭＰＤＨ阻害剤（例えば、米国特許第５，８０７，８７６号、同第６，４９８，１７８号、同第６，３４４，４６５号、及び同第６，０５４，４７２号、及び国際特許出願第９７／４００２８号、国際特許第９８／４０３８１号、及び国際特許第００／５６３３１号に記載の化合物、並びにミコフェノール酸及びそれらの誘導体、例えば、限定す��ものではないが、ＶＸ−４９７、ＶＸ−１４８、及びＶＸ−９４４など）］、シトクロムＰ４５０阻害剤［例えば、リトナビル（国際特許第９４／１４４３６号）、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インジナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、及びＶＸ−４９７］、キナーゼ阻害剤［例えば、メチル２−シアノ−３，１２−ジオキソオレアン−ｌ，９−ジエン−２８−オアート（ＣＨＵＫの阻害用）］、セツキシマブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＡＥＥ  ７８８、パニツムマブ、ＢＭＳ−５９９６２６、ＡＲＲＹ−３３４５４３、ＸＬ６４７、カネルチニブ、ゲフィチニブ、ＨＫＩ−２７２、ＰＤ  １５３０３５、ラパチニブ、バンデタニブ、及びエルロチニブ（ＥＧＦＲの阻害用）、ＢＭＳ−３８７０３２、及びフィアボピリドール（fiavopiridol）（ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ８の阻害用）、ＸＬ６４７（ＥＰＨＢ４の阻害用）、ダサチニブ、及びＡＺＭ−４７５２７１（ＳＲＣの阻害用）、イマチニブ（ＢＣＲの阻害用）、ダサチニブ（ＥＰＨＡ２の阻害用）、並びにＡＺＤ−１１５２（ＡＵＲＫＢの阻害用）と組み合わせて投与される。公知のキナーゼ阻害剤のその他の例としては、限定するものではないが、ＨＣＶ感染症を治療するためのソラフェニブ（ＢＲＡＦの阻害用）、ＢＭＳ−５９９６２６（ＥＲＢＢ４の阻害用）、ＰＤ−０３３２９９１、及びフラボピリドール（ＣＤＫ４の阻害用）が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２１８】
いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＣＶ感染症を治療するためのリバビリンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＣＶ感染症を治療するためのＩＦＮ−αと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＣＶ感染症を治療するためのリバビリン及びＩＦＮ−αと組み合わせて投与される。
【０２１９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＢＶ感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＢＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＢＶ感染症の処置のための療法例としては、限定するものではないが、インターフェロン又はインターフェロン誘導体（例えば、インターフェロンα−２ｂ及びペグインターフェロンα−２ａ）、ヌクレオシド類似体（例えば、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）、アデホビルピボキシル（adfovir dipivoxil）（ヘプセラ）、エンテカビル（バラクルード）、テルビブジン（タイゼカ／セビボ）、テノホビル（ビリアード）、Ｌ−ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシフォビア（Besifovir））及びＡＧＸ−１００９）、非ヌクレオシド系抗ウイルス剤（例えば、ＢＡＭ  ２０５（ＮＯＶ−２０５）、ミルクルデックス（Myrcludex）Ｂ、ＨＡＰ化合物Ｂａｙ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、ニタゾキサニド（アリニア（Alinia））、ｄｄ−ＲＮＡｉ化合物、ＡＲＣ−５２０、ＮＶＲ−１２２１及びＩＨＶＲ−２５）、非インターフェロン免疫活性増強剤（例えば、チモシンα−１（ザダキシン）、インターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）、ＤＶ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、ＧＳ−９６２０及びＧＩ１３０００）、暴露後及び／又は肝移植後治療（ｈｙｐｅｒＨＥＰ  Ｓ／Ｄ、Ｎａｂｉ−ＨＢ及びＨｅｐａ  Ｇａｍ  Ｂ）、並びに代替的な天然の剤（オオアザミ）が挙げられる。
【０２２０】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、インターフェロン又はインターフェロン誘導体（例えば、インターフェロンα−２ｂ及びペグインターフェロンα−２ａ）、ヌクレオシド類似体（例えば、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）、アデホビルピボキシル（adfovir dipivoxil）（ヘプセラ）、エンテカビル（バラクルード）、テルビブジン（タイゼカ／セビボ）、テノホビル（ビリアード）、Ｌ−ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシフォビア（Besifovir））及びＡＧＸ−１００９）、非ヌクレオシド系抗ウイルス剤（例えば、ＢＡＭ  ２０５（ＮＯＶ−２０５）、ミルクルデックス（Myrcludex）Ｂ、ＨＡＰ化合物Ｂａｙ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、ニタゾキサニド（アリニア（Alinia））、ｄｄ−ＲＮＡｉ化合物、ＡＲＣ−５２０、ＮＶＲ−１２２１及びＩＨＶＲ−２５）、非インターフェロン免疫活性増強剤（例えば、チモシンα−１（ザダキシン）、インターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）、ＤＶ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、ＧＳ−９６２０及びＧＩ１３０００）、暴露後及び／又は肝移植後治療（ｈｙｐｅｒＨＥＰ  Ｓ／Ｄ、Ｎａｂｉ−ＨＢ及びＨｅｐａ  Ｇａｍ  Ｂ）、並びに代替的な天然の剤（オオアザミ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、インターフェロン又はインターフェロン誘導体（例えば、インターフェロンα−２ｂ及びペグインターフェロンα−２ａ）、ヌクレオシド類似体（例えば、ラミブジン（エピビル−ＨＢＶ）、アデホビルピボキシル（adfovir dipivoxil）（ヘプセラ）、エンテカビル（バラクルード）、テルビブジン（タイゼカ／セビボ）、テノホビル（ビリアード）、Ｌ−ＦＭＡＵ（クレブジン）、ＬＢ８０３８０（ベシフォビア（Besifovir））及びＡＧＸ−１００９）、非ヌクレオシド系抗ウイルス剤（例えば、ＢＡＭ  ２０５（ＮＯＶ−２０５）、ミルクルデックス（Myrcludex）Ｂ、ＨＡＰ化合物Ｂａｙ  ４１−４１０９、ＲＥＰ  ９ＡＣ、ニタゾキサニド（アリニア（Alinia））、ｄｄ−ＲＮＡｉ化合物、ＡＲＣ−５２０、ＮＶＲ−１２２１及びＩＨＶＲ−２５）、非インターフェロン免疫活性増強剤（例えば、チモシンα−１（ザダキシン）、インターロイキン−７（ＣＹＴ１０７）、ＤＶ−６０１、ＨＢＶコア抗原ワクチン、ＧＳ−９６２０及びＧＩ１３０００）、暴露後及び／又は肝移植後治療（ｈｙｐｅｒＨＥＰ  Ｓ／Ｄ、Ｎａｂｉ−ＨＢ及びＨｅｐａ  Ｇａｍ  Ｂ）、並びにＨＢＶ感染の治療のための代替的な天然の剤（オオアザミ）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＢＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２２１】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＩＶ感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＩＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＩＶ感染症を処置するための療法例としては、限定するものではないが、複数クラスの合剤、例えば、アトリプラ［エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン］、コムプレラ［エビプレラ（eviplera）、リルピビリン＋テノホビル＋エムトリシタビン］、スタリビルド［エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビル＋エムトリシタビン］、「５７２−Ｔｒｉｉ」［ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン又はＤＴＧ＋ＡＢＣ＋３ＴＣ］、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）｛コンビビル［ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ］、エムトリバ［エムトリシタビン、ＦＴＣ］、エピビル（ラミブジン、３ＴＣ）など｝、エプジコム（リベキシア（Livexa）、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ）］、レトロビル［ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ］、トリジビル［アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ］、ツルバダ［テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ］、ヴァイデックス及びヴァイデックスＥＣ［ジダノシン、ｄｄｌ］、ビリアード［テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＴＤＦ］、ゼリット［スタブジン、ｄ４Ｔ］、ザイアジェン［アバカビル、ＡＢＣ］、アマドキソビル（amadoxovir）［ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ］、テノホビルアラフェンアミドフマル酸（tenofovir alafenamide fumarate）（ＴＡＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［エジュラント（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）を含む］、インテレンス［エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５］、レスクリプター［デラビルジン、ＤＬＶ］、サスティバ［ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ］、ビラミューン及びビラミューンＸＲ［ネビラピン、ＮＶＰ］、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、免疫系療法［アラレン（リン酸クロロキン）、ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、レクスゲンリューセル（lexgenleucel）−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラキエニル（plaquenil）（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン［アルデスロイキン、ＩＬ−２）、ＳＢ−７８２−Ｔ及びＶａｃｃ−４ｘ］、プロテアーゼ阻害剤［アプティバス（チプラナビル、ＴＰＶ）、クリキシバン（インジナビル、ＩＤＶ）、インビラーゼ（サキナビル、ＳＱＶ）、カレトラ（アルビア、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）、レクシヴァ（テルジル（Telzir）、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、プレジスタ（ダルナビル、ＤＲＶ）、レイアタッツ（アタザナビル、ＡＴＶ）及びビラセプト（ネルフィナビル、ＮＦＶ）］、移入阻害剤（融合阻害剤を含む）［例えば、フゼオン（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）、シーエルセントリ（セルセントリ（Celsentri）、マラビロク、ＵＫ−４２７、８５７）、セニクリビロック（ＴＢＲ−６５２、ＴＡＫ−６５２）、イバリズマブ（ibalizumab）（ＴＮＸ−３５５）及びＰＲＯ１４０など］、インテグラーゼ阻害剤［例え��、アイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）、テビケイ（ドルテグラビル、Ｓ／ＧＳＫ−５７２）及びエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）］、薬物動態エンハンサー［例えば、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）及びＳＰＩ−４５２］、ＨＩＶワクチン［例えば、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（pseudovirion vaccine）、混合ワクチン、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）（ＶＡＸ００３及びＶＡＸ００４）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／  ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、アデノウイルス  ｔｙｐｅ  ５（Ａｄ５）／ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＮ  ５０２／Ｍｅｒｃｋ  ０２３）、Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＢ  ５０３）及びＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）］、免疫応答を誘発させる併用療法［例えば、ペグ化インターフェロンα、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）］、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、又はそれらの組み合わせ、ＨＩＶ関連日和見感染症治療剤［例えば、コトリモキサゾールなど］、並びに代替的な生活習慣併用療法［例えば、鍼療法及び運動など］。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、複数クラスの合剤、例えば、アトリプラ［エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン］、コムプレラ［エビプレラ（eviplera）、リルピビリン＋テノホビル＋エムトリシタビン］、スタリビルド［エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビル＋エムトリシタビン］、「５７２−Ｔｒｉｉ」［ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン又はＤＴＧ＋ＡＢＣ＋３ＴＣ］、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）コンビビル［ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ］、エムトリバ［エムトリシタビン、ＦＴＣ］、エピビル（ラミブジン、３ＴＣ］、エプジコム（リベキシア（Livexa）、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ］、レトロビル［ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ］、トリジビル［アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ］、ツルバダ［テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ］、ヴァイデックス及びヴァイデックスＥＣ［ジダノシン、ｄｄｌ］、ビリアード［テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＴＤＦ］、ゼリット［スタブジン、ｄ４Ｔ］、ザイアジェン［アバカビル、ＡＢＣ］、アマドキソビル（amadoxovir）［ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ］、テノホビルアラフェンアミドフマル酸（tenofovir alafenamide fumarate）（ＴＡＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［エジュラント（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）を含む］、インテレンス［エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５］、レスクリプター［デラビルジン、ＤＬＶ］、サスティバ［ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ］、ビラミューン及びビラミューンＸＲ［ネビラピン、ＮＶＰ］、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、免疫系療法［アラレン（リン酸クロロキン）、ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、レクスゲンリューセル（lexgenleucel）−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラキエニル（plaquenil）（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン［アルデスロイキン、ＩＬ−２）、ＳＢ−７８２−Ｔ及びＶａｃｃ−４ｘ］、プロテアーゼ阻害剤［アプティバス（チプラナビル、ＴＰＶ）、クリキシバン（インジナビル、ＩＤＶ）、インビラーゼ（サキナビル、ＳＱＶ）、カレトラ（アルビア、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）、レクシヴァ（テルジル（Telzir）、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、プレジスタ（ダルナビル、ＤＲＶ）、レイアタッツ（アタザナビル、ＡＴＶ）及びビラセプト（ネルフィナビル、ＮＦＶ）］、移入阻害剤（融合阻害剤を含む）［例えば、フゼオン（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）、シーエルセントリ（セルセントリ（Celsentri）、マラビロク、ＵＫ−４２７、８５７）、セニクリビロック（ＴＢＲ−６５２、ＴＡＫ−６５２）、イバリズマブ（ibalizumab）（ＴＮＸ−３５５）及びＰＲＯ１４０など］、インテグラーゼ阻害剤［例えば、アイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）、テビケイ（ドルテグラビル、Ｓ／ＧＳＫ−５７２）及びエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）］、薬物動態エンハンサー［例えば、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、コビシスタット（ＧＳ−９３５０）及びＳＰＩ−４５２］、ＨＩＶワクチ��［例えば、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（pseudovirion vaccine）、混合ワクチン、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）（ＶＡＸ００３及びＶＡＸ００４）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／  ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、アデノウイルスｔｙｐｅ  ５（Ａｄ５）／ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＮ  ５０２／Ｍｅｒｃｋ  ０２３）、Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＢ  ５０３）及びＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）］、免疫応答を誘発させる併用療法［例えば、ペグ化インターフェロンα、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）］、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、又はそれらの組み合わせ、ＨＩＶ関連日和見感染症治療剤［例えば、コトリモキサゾールなど］、あるいは代替的な生活習慣併用療法［例えば、鍼療法及び運動など］と組み合わせて投与される。
【０２２３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、複数クラスの合剤、例えば、アトリプラ［エファビレンツ＋テノホビル＋エムトリシタビン］、コムプレラ［エビプレラ（eviplera）、リルピビリン＋テノホビル＋エムトリシタビン］、スタリビルド［エルビテグラビル＋コビシスタット＋テノホビル＋エムトリシタビン］、「５７２−Ｔｒｉｉ」［ドルテグラビル＋アバカビル＋ラミブジン又はＤＴＧ＋ＡＢＣ＋３ＴＣ］、ヌクレオシド／ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩｓ）コンビビル［ジドブジン＋ラミブジン、ＡＺＴ＋３ＴＣ］、エムトリバ［エムトリシタビン、ＦＴＣ］、エピビル（ラミブジン、３ＴＣ］、エプジコム（リベキシア（Livexa）、アバカビル＋ラミブジン、ＡＢＣ＋３ＴＣ］、レトロビル［ジドブジン、ＡＺＴ、ＺＤＶ］、トリジビル［アバカビル＋ジドブジン＋ラミブジン、ＡＢＣ＋ＡＺＴ＋３ＴＣ］、ツルバダ［テノホビルＤＦ＋エムトリシタビン、ＴＤＦ＋ＦＴＣ］、ヴァイデックス及びヴァイデックスＥＣ［ジダノシン、ｄｄｌ］、ビリアード［テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ＴＤＦ］、ゼリット［スタブジン、ｄ４Ｔ］、ザイアジェン［アバカビル、ＡＢＣ］、アマドキソビル（amadoxovir）［ＡＭＤＸ、ＤＡＰＤ］、テノホビルアラフェンアミドフマル酸（tenofovir alafenamide fumarate）（ＴＡＦ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）［エジュラント（リルピビリン、ＲＰＶ、ＴＭＣ−２７８）を含む］、インテレンス［エトラビリン、ＥＴＲ、ＴＭＣ−１２５］、レスクリプター［デラビルジン、ＤＬＶ］、サスティバ［ストックリン、エファビレンツ、ＥＦＶ］、ビラミューン及びビラミューンＸＲ［ネビラピン、ＮＶＰ］、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、免疫系療法［アラレン（リン酸クロロキン）、ｄｅｒｍａＶｉｒ、インターロイキン−７、レクスゲンリューセル（lexgenleucel）−Ｔ（ＶＲＸ−４９６）、プラキエニル（plaquenil）（ヒドロキシクロロキン）、プロロイキン［アルデスロイキン、ＩＬ−２）、ＳＢ−７８２−Ｔ及びＶａｃｃ−４ｘ］、プロテアーゼ阻害剤［アプティバス（チプラナビル、ＴＰＶ）、クリキシバン（インジナビル、ＩＤＶ）、インビラーゼ（サキナビル、ＳＱＶ）、カレトラ（アルビア、ロピナビル／リトナビル、ＬＰＶ／ｒ）、レクシヴァ（テルジル（Telzir）、ホスアンプレナビル、ＦＰＶ）、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、プレジスタ（ダルナビル、ＤＲＶ）、レイアタッツ（アタザナビル、ＡＴＶ）及びビラセプト（ネルフィナビル、ＮＦＶ）］、移入阻害剤（融合阻害剤を含む）［例えば、フゼオン（エンフビルチド、ＥＮＦ、Ｔ−２０）、シーエルセントリ（セルセントリ（Celsentri）、マラビロク、ＵＫ−４２７、８５７）、セニクリビロック（ＴＢＲ−６５２、ＴＡＫ−６５２）、イバリズマブ（ibalizumab）（ＴＮＸ−３５５）及びＰＲＯ１４０など］、インテグラーゼ阻害剤［例えば、アイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８）、テビケイ（ドルテグラビル、Ｓ／ＧＳＫ−５７２）及びエルビテグラビル（ＧＳ−９１３７）］、薬物動態エンハンサー［例えば、ノービア（リトナビル、ＲＴＶ）、コビシ��タット（ＧＳ−９３５０）及びＳＰＩ−４５２］、ＨＩＶワクチン［例えば、ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、ＤＮＡワクチン、ウイルス様粒子ワクチン（pseudovirion vaccine）、混合ワクチン、ｒｇｐ１２０（ＡＩＤＳＶＡＸ）（ＶＡＸ００３及びＶＡＸ００４）、ＡＬＶＡＣ  ＨＩＶ（ｖＣＰ１５２１）／ＡＩＤＳＶＡＸ  Ｂ／Ｅ（ｇｐ１２０）（ＲＶ１４４）、アデノウイルスｔｙｐｅ  ５（Ａｄ５）／ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＮ  ５０２／Ｍｅｒｃｋ  ０２３）、Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ（ＨＶＴＢ  ５０３）及びＤＮＡ−Ａｄ５  ｇａｇ／ｐｏｌ／ｎｅｆ／ｎｅｖ（ＨＶＴＮ５０５）］、免疫応答を誘発させる併用療法［例えば、ペグ化インターフェロンα、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル（ＭＰＡ）及びそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル（ＭＭＦ）］、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ポリマーポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、又はそれらの組み合わせ、ＨＩＶ関連日和見感染症治療剤［例えば、コトリモキサゾールなど］、あるいはＨＩＶ感染の処置のための代替的な生活習慣併用療法［例えば、鍼療法及び運動など］と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＩＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２２４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、インフルエンザウイルス感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、インフルエンザウイルス感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。インフルエンザウイルス感染症を処置するための療法例としては、限定するものではないが、抗ウイルス剤［例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ペラミビル及びザナミビル）及びアドマンタン（admantanes）（例えば、アマンタジン及びリマンタジン）］、季節性インフルエンザワクチン（３種（三価）又は４（四価）種のインフルエンザウイルス株を表わす抗原）［例えば、四価フルミスト（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ））、四価フルアリックス（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））、四価フルゾン（Fluzone）（Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ（Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））、四価フルラバル（ＩＤ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｅｂｅｃ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））、ルセルバックス（Flucelvax）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））、及びＦｌｕＢｌｏｋ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）］、並びにインフルエンザを処置するための合剤（免疫抑制剤又は増強剤及び抗炎症剤などの１種又はそれ以上の免疫調節剤を含む）が挙げられる。
【０２２５】
特定の実施形態では、抗炎症剤は、非ステロイド系、ステロイド系、又はそれらの組み合わせとすることができる。非ステロイド性抗炎症剤の代表例としては、限定するものではないが、オキシカム［例えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム］、サリチル酸塩［例えば、アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリライセート（trilisate）、サファプリン（safapryn）、ソルプリン、ジフルニサル及びフェンドサルなど］、酢酸誘導体［例えば、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、イソキセパック、フロフェナク、チオピナック、ジドメタシン、アセマタシン（acematacin）、フェンチアザク、ゾメピラック、クリンダナク（clindanac）、オキセピナク、フェルビナク、及びケトロラクなど］、フェナム酸［例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、及びトルフェナム酸］、プロピオン酸誘導体［例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、及びチアプロフェン酸」、ピラゾール［例えば、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、及びトリメタゾン（trimethazone）など］が挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の例としては、限定するものではないが、副腎皮質ステロイド、例えば、ヒドロコルチゾンなど、ヒドロキシル−トリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン−リン酸、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、吉草酸クロベタゾール、デソニド、デソキシメタゾン（desoxymethasone）、デスオキシコルチコステロン酢酸エステル、デキサメタゾン、ジクロリソン、二酢酸ジフロラゾン、吉草酸ジフルコルトロン、フルアドレノロン（fluadrenolone）、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルオシノロンアセトニド（fluosinolone acetonide）、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル（flucortine butylesters）、フルオコルトロン、酢酸フルプレドニリデン、フルランドレノロン、ハルシノニド、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド（flucetonide）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾンエステル（difluorosone diacetate）、フルランドレノロン（fluradrenolone）、フルドロコルチゾン、二酢酸ジフロラゾン（diflurosone diacetate）、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル（amcinafel）、アムシナフィド（amcinafide）、ベタメタゾン及びそのエステルのバランス（balance of its esters）クロロプレドニゾン、酢酸クロルプレドニゾン（chlorprednisone acetate）、クロコルテロン（clocortelone）、クレシノロン（clescinolone）、ジクロリソン、ジフルプレドナート、フルクロロニド（flucloronide）、フルニソリド、フルオロメタロン（fluoromethalone）、フルペロロン、フルプレドニゾロン、吉草酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオン酸（cyclopentylpropionate）��ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンなど、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、限定するものではないが、抗ウイルス剤［例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ペラミビル及びザナミビル）及びアドマンタン（admantanes）（例えば、アマンタジン及びリマンタジン）］、季節性インフルエンザワクチン（３種（三価）又は４（四価）種のインフルエンザウイルス株を表わす抗原）［例えば、四価フルミスト（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ））、四価フルアリックス（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））、四価フルゾン（Fluzone）（Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ（Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））、四価フルラバル（ＩＤ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｅｂｅｃ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））、ルセルバックス（Flucelvax）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））、及びＦｌｕＢｌｏｋ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）］、又はインフルエンザを処置するための合剤（免疫抑制剤又は増強剤及び抗炎症剤などの１種又はそれ以上の免疫調節剤を含む）と組み合わせて投与される。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、抗ウイルス剤［例えば、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル、ペラミビル及びザナミビル）及びアドマンタン（admantanes）（例えば、アマンタジン及びリマンタジン）］、季節性インフルエンザワクチン（３種（三価）又は４（四価）種のインフルエンザウイルス株を表わす抗原）［例えば、四価フルミスト（ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ））、四価フルアリックス（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））、四価フルゾン（Fluzone）（Ｓａｎｏｆｉ  Ｐａｓｔｅｕｒ（Ｓｗｉｆｔｗａｔｅｒ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ））、四価フルラバル（ＩＤ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｑｕｅｂｅｃ／ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈ  Ｋｌｉｎｅ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ，Ｎｏｒｔｈ  Ｃａｒｏｌｉｎａ））、ルセルバックス（Flucelvax）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ））、及びＦｌｕＢｌｏｋ（Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍｅｒｉｄｅｎ，Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ）］、又はインフルエンザを処置するための合剤（インフルエンザ感染を処置するための免疫抑制剤又は増強剤及び抗炎症剤などの１種又はそれ以上の免疫調節剤を含む）と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、インフルエンザ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、麻疹ウイルス感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、麻疹ウイルス感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。麻疹ウイルス感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、麻疹ワクチン接種、及び免疫血清グロブリンが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、麻疹ウイルス感染症を治療するための麻疹ワクチン接種及び免疫血清グロブリンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、麻疹ウイルス感染症を治療するための麻疹ワクチン接種、及び免疫血清グロブリンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、麻疹ウイルス感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＰＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＰＶ感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、ポドフィロックス、又はイミキモドが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＰＶ感染症を治療するためのポドフィロックス、又はイミキモドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＰＶ感染症を治療するためのポドフィロックス、又はイミキモドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＰＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ヒトヘルペスウイルス６Ａ（ＨＨＶ−６Ａ）、ヒトヘルペスウイルス６Ｂ（ＨＨＶ−６Ｂ）、又はヒトヘルペスウイルス７（ＨＨＶ−７）感染症のアジュバント療法のため投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＨＶ−６Ａ、ＨＨＶ−６Ｂ、又はＨＨＶ−７感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＨＶ−６Ａ、ＨＨＶ−６Ｂ、又はＨＨＶ−７感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、バルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、及びホスカルネットが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＨＶ−６Ａ、ＨＨＶ−６Ｂ、又はＨＨＶ−７感染症の治療のためバルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、又はホスカルネットと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＨＶ−６Ａ、ＨＨＶ−６Ｂ、又はＨＨＶ−７感染症の治療のためバルガンシクロビル、ガンシクロビル、シドホビル、又はホスカルネットと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＨＶ−６Ａ、ＨＨＶ−６Ｂ、又はＨＨＶ−７感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＳＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＳＶ感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、アシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＳＶ感染症を治療するためのアシクロビル、ファムシクロビル、及びバラシクロビルと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＳＶ感染症を治療するためのアシクロビル、ファムシクロビル、又はバラシクロビルと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＳＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、エプスタイン・バール・ウイルス（ＥＢＶ）感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＥＢＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＥＢＶ感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、アシクロビル、ガンシクロビル、及びホスカルネットが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＥＢＶ感染症を治療するためのアシクロビル、ガンシクロビル、又はホスカルネットと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＥＢＶ感染症を治療するためのアシクロビル、ガンシクロビル、及びホスカルネットと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＥＢＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ヒトサイトメガロウイルス（ＨＣＭＶ）感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＭＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＨＣＭＶ感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ホスカルネット、シドホビル、マリバビル、及びレフルノミドが挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＭＶ感染症を治療するためのガンシクロビルと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＨＣＭＶ感染症を治療するためのガンシクロビル、ホスカルネット、シドホビル、マリバビル、又はレフルノミドと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＨＣＭＶを治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）感染症のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＳＶ感染症を治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＲＳＶ感染症を治療するための療法例としては、限定するものではないが、ヌクレオシド類似体（例えば、リバビリン）、免疫グロブリンの静脈内注射、酸素及び液体補給又は呼吸補助、抗ＲＳＶ抗体（例えば、パリビズマブ）、アンチセンス核酸、１種又はそれ以上の肺発育及び肺サーファクタントタンパク質の発現調節剤、例えば、限定するものではないが、グルココルチコイド、ＰＰＡＲｙリガンド、及び血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）が挙げられる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＳＶ感染症を治療するためのリバビリン又は抗−ＲＳＶ抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＲＳＶを治療するためのリバビリン又は抗ＲＳＶ抗体と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＲＳＶを治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、慢性肉芽腫症（ＣＧＤ）のアジュバント療法のために投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＣＧＤを治療するための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与され、例えば、ＣＧＤに関連する病原性感染症の発症予防又は治療のための１種又はそれ以上の療法と組み合わせて投与される。ＣＧＤを治療するための療法例としては、限定するものではないが、ＣＧＤに関連する病原性感染症の発症予防又は治療のための抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、又は抗寄生生物剤の投与が挙げられる。抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、又は抗寄生生物剤の例は、本明細書中に提供されており、かつＣＧＤに関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用できる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＣＧＤに関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのγ−インターフェロンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、ＣＧＤに関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのγ−インターフェロンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＣＧＤを治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、患者は、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態を有する。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態を有する患者に、疾患又は障害のアジュバント療法のためのＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態を有する患者に、疾患又は障害を治療するための１種又はそれ以上の療法、例えば、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のための１種又はそれ以上の療法と組み合わせてＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が投与される。Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態を治療するための療法例としては、限定するものではないが、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のための、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、又は抗寄生生物剤の投与が挙げられる。抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、又は抗寄生生物剤の例は、本明細書において提供されているものであり、かつＴｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用できる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのγ−インターフェロンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのγ−インターフェロンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態を有する患者は、Ｔｈ１サイトカイン産生不全、又はＴｈ１サイトカイン受容体不全、例えば、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２、又はＩＬ−１２受容体不全を有する。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１応答不全を特徴とする疾患又は状態は、患者（例えば、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫）の癌の二次的なものである。
【０２３７】
いくつかの実施形態では、患者は、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態を有する。いくつかの実施形態では、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態を有する患者に、疾患又は障害のアジュバント療法のためのＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が投与される。いくつかの実施形態では、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態を有する患者に、疾患又は障害を治療するための１種又はそれ以上の療法、例えば過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のための１種又はそれ以上の療法と組み合わせてＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤が投与される。過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態を治療するための療法例としては、限定するものではないが、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のための、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、又は抗寄生生物剤の投与が挙げられる。抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、又は抗寄生生物剤の例は、本明細書において提供されているものであり、かつ過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と組み合わせて使用できる。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのγ−インターフェロンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態では、イブルチニブは、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態と関連する病原性感染症の発症予防又は治療のためのγ−インターフェロンと組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態を治療するための１種又はそれ以上の療法と連続的に、同時に、又は断続的に投与される。いくつかの実施形態では、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態は、患者における癌（例えば、白血病、リンパ腫、又は骨髄腫）の二次的なものである。いくつかの実施形態では、過敏性Ｔｈ２応答を特徴とする疾患又は状態は、炎症性疾患又は自己免疫疾患である。
【０２３８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣファミリーキナーゼの１種又はそれ以上のメンバー（例えば、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２６３、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、ＯＮＯ−ＷＧ−３７、ＢＭＳ−４８８５１６、ＢＭＳ−５０９７４４、ＣＧＩ−１７４６、ＣＴＡ−０５６、ＧＤＣ−０８３４、ＨＹ−１１０６６（同様に、ＣＴＫ４Ｉ７８９１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２１、ＨＭＳ３２６５Ｇ２２、ＨＭＳ３２６５Ｈ２１、ＨＭＳ３２６５Ｈ２２、４３９５７４−６１−５、ＡＧ−Ｆ−５４９３０）、ＯＮＯ−４０５９、ＯＮＯ−ＷＧ３７、ＰＬＳ−１２３、ＲＮ４８６、ＨＭ７１２２４、又はそれらの組み合わせの中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。本明細書で提供される任意の方法に使用するための追加の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５４７，６８９号、同第７，９６０，３９６号、及び米国特許出願第２００９−０１９７８５３（Ａ１）号、並びに同第２０１２−００６５２０１（Ａ１）号にみられ、これらの全ては参照によりその全体が援用される。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞数が対象において減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ１偏向しているＴ細胞数が対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞に対するＴｈ１偏向しているＴ細胞の比が、対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞数が増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のＴｈ２サイトカインの発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、又はＩＬ−１３発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のＴｈ１サイトカインの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２（ｐ７０）、ＩＬ−１８、及びＴＮＦ−α発現が上昇する。
【０２４０】
ワクチン接種のためのアジュバント
本明細書に記載の特定の実施形態は、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤をワクチンと組み合わせて対象に投与することによりワクチンの有効性を向上させる、アジュバント療法の方法である。
【０２４１】
いくつかの実施形態では、アジュバント療法の効率の増強には、前述のワクチンを投与することにより又は前述のアジュバント療法の過程のみを行うことにより達成されるウイルス減少率と比較して、アジュバント療法の実施過程で測定される患者のウイルス負荷減少率を上昇させることを含む。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の過程を実施することによる患者のウイルス負荷の減少率は、前述のワクチンを投与することにより又は前述のアジュバント療法の過程のみを実施することにより達成されるウイルス減少率と比較して、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％上昇している。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の過程を実施することによる患者のウイルス負荷の減少率は、レクチン親和性血液透析のみを行うことにより達成されるウイルス減少率を、前述のアジュバント療法の過程により達成されるウイルス負荷減少率と組み合わせたものよりも、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％、１１０％、１２０％、１３０％、１４０％、１５０％、１６０％、１７０％、１８０％、１９０％、２００％高くなる。いくつかの実施形態では、アジュバント療法の過程を実施することによる患者のウイルス負荷の減少率は、１時間、８時間、１２時間、又は１日当り、少なくとも約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％である。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、前述のアジュバント療法の有効性の増強は、アジュバント療法の過程を実施しているときに、患者において臨床的に関連するウイルス負荷を得るのに必要とされる時間を、ワクチン治療を行った場合又は前述のアジュバント療法のみを実施した場合と比較して減少させることにより達成される。いくつかの実施形態では、臨床的に関連するウイルス負荷は、約１０００００、９００００、８００００、７００００、６００００、５００００、４００００、３００００、２００００、１００００、９０００、８０００、７０００、６０００、５０００、４０００、３０００、２０００、１０００、９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１コピー／ｍＬ未満である。いくつかの実施形態では、ワクチンを投与した場合又はアジュバント療法の過程のみを行った場合と比較して、臨床的に関連するウイルス負荷を達成するのに必要とされる時間が、少なくとも約９９％、９８％、９７％、９６％、９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％減少する。いくつかの実施形態では、臨床的に関連するウイルス負荷を達成するのに必要とされる時間は、約３６、３５、３４、３２、３１、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、若しくは１２ヶ月、又は５６、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２９、２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、若しくは４週間、又は２８、２７、２６、２５、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、若しくは１日未満である。
【０２４３】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、連続的に、同時に、又は断続的にワクチンとともに投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ワクチンの投与より前に、又は投与後に投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤、及びワクチンは、単一の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びワクチンは、別個の組成物として投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びワクチンは、同一の投与経路により投与される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びワクチンは、異なる投与経路により投与される。いくつかの実施形態では、ワクチンは、任意の好適な方法、例えば、限定するものではないが、筋肉内、皮下、鼻腔内、経口、皮内、又は経皮的（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ又はｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）投与などにより投与される。
【０２４４】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及びワクチンは、同時に、連続的に、又は断続的に投与される。
【０２４５】
いくつかの実施形態では、ワクチンは抗癌ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫のための１種又はそれ以上の癌又は腫瘍抗原を含む。いくつかの実施形態では、癌抗原は、限定するものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ｅｔｖ６、ａｍｌｌ、シクロフィリンｂ）、Ｂ細胞リンパ腫（Ｉｇ−イディオタイプ）、神経膠腫（Ｅ−カドヘリン、ａ−カテニン、Ｐ−カテニン、ｙ−カテニン、ｐｌ２０ｃｔｎ）、膀胱癌（ｐ２１ｒａｓ）、胆道癌（ｐ２１ｒａｓ）、乳癌（ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２）、子宮頸癌（ｐ５３、ｐ２１ｒａｓ）、大腸癌（ｐ２１ｒａｓ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ＭＵＣファミリー）、結腸直腸癌（結腸直腸関連性抗原（Colorectal associated antigen）（ＣＲＣ）−Ｃ０１７−ｌＡ／ＧＡ７３３、ＡＰＣ）、絨毛癌（ＣＥＡ）、上皮細胞癌（シクロフィリンｂ）、胃癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｇａ７３３糖タンパク質）、肝細胞癌（ａ−胎児タンパク質）、ホジキンリンパ腫（ｌｍｐ−１、ＥＢＮＡ−１）、肺癌（ＣＥＡ、ＭＡＧＥ−３、ＮＹ−ＥＳＯ−１）、リンパ細胞由来白血病（シクロフィリンｂ）、黒色腫（ｐ１５タンパク質、ｇｐ７５、癌胎児性抗原、ＧＭ２及びＧＤ２ガングリオシド、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ−１、ｃｄｃ２７、ＭＡＧＥ−３、ｐ２１ｒａｓ、ｇｐｌＯＯ”）、骨髄腫（ＭＵＣファミリー、ｐ２１ｒａｓ）、非小細胞肺癌ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２）、鼻咽頭癌（ｌｍｐ−ｌ、ＥＢＮＡ−１）、卵巣癌（ＭＵＣファミリー、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２）、前立腺癌（前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）及びその抗原エピトープＰＳＡ−１、ＰＳＡ−２、及びＰＳＡ−３、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２、ｇａ７３３糖タンパク質）、腎癌（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ｃ−ｅｒｂＢ−２）、頸部及び食道扁平上皮癌（ヒトパピローマウイルスタンパク質などのウイルス産物）、精巣癌（ＮＹ−ＥＳＯ−１）、及びＴ細胞白血病（ＨＴＬＶ−１エピトープ）である。
【０２４６】
いくつかの実施形態では、ワクチンは抗ウイルスワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫のための１種又はそれ以上のウイルス抗原を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、弱毒ウイルス又は不活化ウイルスを含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、アデノウイルス、麻疹、ムンプス、狂犬病、ロタウイルス、黄熱病ウイルス、水痘ウイルス、風疹、ポリオ、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、ヒトヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、エプスタイン・バール・ウイルス、ヒトサイトメガロウイルス、ラウス肉腫ウイルス、天然痘ウイルス、又はインフルエンザウイルスワクチンである。
【０２４７】
いくつかの実施形態では、ワクチンは、抗菌剤ワクチンである。いくつかの実施形態では、癌ワクチンは、免疫のための１種又はそれ以上の細菌性抗原を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、弱毒バクテリア又はバクテリア死菌を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、バクテリアにより産生される毒素を含む。いくつかの実施形態では、ワクチンは、ジフテリア、炭疽、百日咳、髄膜炎菌、腸チフス、肺炎球菌又は破傷風ワクチンを含む。
【０２４８】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞数が対象において減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ１偏向しているＴ細胞数が対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞に対するＴｈ１偏向しているＴ細胞の比が、対象において増加する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のＴｈ２サイトカインの発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、ＩＬ−１０、ＩＬ−２、又はＩＬ−１３の発現が減少する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において、１種又はそれ以上のＴｈ１サイトカインの発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象においてＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２（ｐ７０）、及びＴＮＦ−α発現が上昇する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与により、対象において細胞毒性ＣＤ８＋Ｔ細胞数が増加する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与後、Ｔｈ１及びＴｈ２偏向しているＴ細胞のプロファイルが分析される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１及びＴｈ２偏向しているＴ細胞のプロファイルは、Ｔｈ１７偏向しているＴ細胞であるヘルパーＴ細胞の第３のサブセットとともに分析される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与後に、Ｔｈ１及びＴｈ２関連マーカーが評価される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の投与後に、Ｔｈ１、Ｔｈ２、及びＴｈ１７関連マーカーが評価される。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１関連マーカーとしては、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−１２（ｐ７０）、及びＴＮＦ−αが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔｈ２関連マーカーとしては、ＩＬ−１０、ＩＬ−４、又はＩＬ−１３が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｔｈ１７関連マーカーとしては、ＩＬ１７が挙げられる。
【０２５０】
いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＴＥＣファミリーキナーゼの１種又はそれ以上のメンバー（例えば、ＩＴＫ、ＢＴＫ、ＴＥＣ、ＲＬＫ、及びＢＭＸ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＬ２誘導性Ｔ細胞キナーゼ（ＩＴＫ）のキナーゼ活性を阻害する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、ＩＴＫのシステイン４４２に共有結合する。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブ（ＰＣＩ−３２７６５）、ＰＣＩ−４５２９２、ＰＣＩ−４５４６６、ＡＶＬ−１０１、ＡＶＬ−２９１、ＡＶＬ−２９２、又はＯＮＯ−ＷＧ−３７の中から選択される。いくつかの実施形態では、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、イブルチニブである。本明細書で提供される任意の方法に使用するための追加の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤は、例えば、米国特許第７，５４７，６８９号、同第７，９６０，３９６号、及び米国特許出願第２００９−０１９７８５３（Ａ１）号、並びに同第２０１２−００６５２０１（Ａ１）号にみられ、これらの全ては参照によりその全体が援用される。
【０２５１】
いくつかの実施形態では、ワクチンは、共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤及び１種又はそれ以上の追加の免疫賦活剤と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上の追加の免疫賦活剤は、追加の免疫賦活剤を含まない場合と比較して、ワクチンの有効性を向上させる。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上の追加の免疫賦活剤は、Ｔｈ１偏向している応答を誘導し、Ｔｈ２偏向している応答を減少させ、エフェクター細胞による抗原提示を向上させ、ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞を誘導し、免疫エフェクター細胞への抗原送達を改良し、及び／又は短期又は長期徐放性製剤の送達を提供する。いくつかの実施形態では、１種又はそれ以上の追加の免疫賦活剤は、限定するものではないが、アルミニウム塩（例えば、水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム又はミョウバン）、油中水型エマルション［例えば、連続油相（例えば、鉱物油、スクアレン又はスクアレン）中で界面活性剤（例えば、マンニドモノオレアート、フロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）、及びＭＦ５９］により安定化された水の微小液滴、水中油型エマルション、免疫刺激複合剤（conlexes）［例えば、ＩＳＣＯＭアジュバント−イスコテック（Iscotec）ＡＢ］、リポソーム、ナノ又は微小粒子、カルシウム塩、プロテアーゼ、ウイロゾーム、ステアリルチロシン、γ−イヌリン、アルガムリン（algammulin）、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）［例えば、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン）及びそれらの誘導体（例えば、スレオニルＭＤＰ、ムラブチド、Ｎ−アセチルグルコサミン−ＭＤＰ、ＧＭＤＰ、メラメチド（merametide）、及びｎｏｒ−ＭＤＰ］、非イオン性ブロックコポリマー［例えば、疎水性ポリオキシプロピレン（POP）］、サポニン［例えば、ＱｕｉｌＡ、Ｓｐｉｋｏｓｉｄｅ、ＱＳ２１（スティムロン（Stimulon））及びＩＳＣＯＰＲＥＰ７０３）］、リピドＡ（ＭＰＬ）、サイトカイン（例えば、ＩＬ−１、ＩＦＮ−γ、ＩＬ−２及びＩＬ−１２）、炭水化物ポリマー（例えば、マンノースポリマー（例えば、マンナン）、グルカン、アセマンナン及びレンチナン）、誘導体化多糖類（例えば、デクトリン（dectrins）、ジエチルアミノエチルデキストラン）、パターン認識受容体（ＰＲＲ）リガンド、Ｔｏｌｌ様受容体リガンド（ＴＬＲ）［例えば、二本鎖ＲＮＡ、ポリ（Ｉ：Ｃ）、リポ多糖、モノホスホリルリピドＡ、細菌性フラゲリン、イマダゾキノリン（imadazoquinolines）、イミキモド、ガーディキモド、Ｒ８４８、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（oligodepxynucleotides）［例えば、ＯＤＮ１８２６及びＯＤＢ２００６など］、Ｎｏｄ様受容体（ＮＬＲ）リガンド（例えば、ＭＤＰ）、ＲＩＧ−Ｉ−様受容体（ＲＬＲ）リガンド）、及びＣ型レクチン受容体（ＣＬＲ）リガンドが挙げられる。
【０２５２】
いくつかの実施形態では、免疫の対象は、限定するものではないが、ヒト、非ヒト霊長類、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、又はウシなどの哺乳類である。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。
【０２５３】
キット及び製品
本明細書に記載の診断及び治療用途で使用するための、キット及び製品も本明細書において記載する。このようなキットは、担体、包装、又は１種若しくはそれ以上の容器を収容するよう区画化された容器（例えば、バイアル瓶、チューブ、及び同様物）を含み、１種以上の別個の構成要素を１つ含むそれぞれの容器が本明細書に記載の方法に使用される。好適な容器としては、例えば、瓶、バイアル瓶、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、任意の許容され得る材料（例えば、ガラス又は樹脂など）から形成される。
【０２５４】
いくつかの実施形態では、容器は、１種又はそれ以上の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤の組成物、又は１種又はそれ以上の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤と本明細書に開示される別の治療薬との組み合わせを含む。容器は、場合により、投与のための注射器、針、計量カップ、又はバイアル瓶などの用具を有する。このようなキットは、場合により、化合物と、本明細書に記載の方法への化合物の使用に関する、特定する記載又はラベル又は使用説明書を含む。
【実施例】
【０２５５】
これらの実施例は例示目的でのみ提供されるものであり、本明細書において、提供される特許請求の範囲を制限するものではない。
【０２５６】
（実施例１）
Ｔリンパ球は、適応性免疫応答の必須構成要素であるが、特定の自己免疫疾患、感染性疾患、寄生生物性疾患、及び腫瘍性疾患は、ヘルパーＴ細胞の偏向を誤った方向に特異的に偏らせて適応免疫を破壊する。免疫破壊は、直接的にＢ細胞抗体の産生を亢進し、かつ直接的にエフェクター細胞の細胞毒性に干渉する、Ｔｈ２優位の応答の異常な補充を共通機構とする。これに対し、Ｔｈ１優位の応答は、エフェクター細胞による免疫サーベイランスに関与するＩＦＮγ及びＩＬ２の産生により細胞毒性効果を惹起する。特定の細胞内細菌性病原体（例えば、リステリアなど）及び寄生生物（例えば、リーシュマニア（Leishmania）など）並びに腫瘍免疫サーベイランスのクリアランスは、ロバストなＴｈ１及びＣＤ８Ｔ細胞応答を誘発する能力で決まる。
【０２５７】
インターロイキン−２誘導性キナーゼ（ＩＴＫ）は、共有結合型ＴＥＣ−キナーゼファミリーのうちのＴ細胞に優占的なメンバーであり、近接するＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナル伝達を駆動する。Ｔｈ１及びＣＤ８Ｔ細胞におけるＴＣＲライゲーションにより、ＩＴＫ及び余剰の静止期リンパ球キナーゼ（ＲＬＫ又はＴＸＫ）がＰＬＣγを活性化し、ＮＦＡＴ、ＮＦκＢ、及びＭＡＰＫ経路を含むシグナル伝達カスケードが開始され、結果として細胞活性化、サイトカインの放出、及び急速な増殖がもたらされる。重要なことに、ＩＴＫは、Ｔｈ１偏向及びＣＤ８エフェクター細胞におけるＲＬＫに対し、支持的ではあるものの必須ではない役割を果たす。しかしながら、Ｔｈ２細胞は、エピジェネティックな進化により、ＩＴＫに関し単独で主要な役割を保存しており、これがＴｈ２  Ｔ細胞の弱点となっている。医薬業界では、臨床的に適用され得るＩＴＫ−特異的阻害剤は、アトピー性皮膚炎、炎症性腸疾患、癌の免疫抑制、及び更にはＨＩＶ／ＡＩＤＳなどの数多くのＴｈ２優位な自己免疫性、炎症性、及び感染性疾患を特異的に阻害し得るものであると考えられている。これまでに数多くの化学的類似体が報告されているものの、首尾よく臨床試験に移行したものはない。イブルチニブは、下流Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）活性化を阻害するブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）の不可逆的阻害剤である。数多くの生体外および生体内試験による、ＢＴＫに制限される標的に対するイブルチニブの特異的な活性が確認されている。イブルチニブは、様々なＢ細胞悪性腫瘍（マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）を含む）に対する長期寛解について、第Ｉ／ＩＩ相臨床試験で実証された臨床活性を有する。興味深いことに、ＩＴＫは、ＢＴＫとの顕著な配列相同性及び機能相同性を保有しており、これらのいずれもが、活性部位のＣ及びＮローブを連結するヒンジ領域内に、ＳＨ３自己リン酸化チロシン（Ｔｙｒ）と、共有結合するシステイン（Ｃｙｓ）残基とから構成されるイブルチニブ阻害モチーフを含有している。これまで、ＩＴＫは、生体外においてキナーゼ阻害プロファイルの抑制をもたらす、イブルチニブに関連する標的としてはみなされておらず、生体外での十分なエビデンスが不足していた。ＢＴＫ及びＩＴＫ間の際立った相同性と、コンピューター上での興味深いドッキング試験及び見込みのある生体外キナーゼ阻害プロファイルとを組み合わせることにより、イブルチニブは第１の臨床的に実施可能な不可逆的ＩＴＫ阻害剤であるという仮説が導かれた。健常なヒトＴ細胞と、調節異常を生じＴｈ２偏向された免疫抑制のモデルシステムとしてヒト及びマウスＣＬＬとを用い、この仮説を調査した。ＣＬＬでは、免疫シナプスに次第に障害が生じることで、悪性Ｂ細胞がＴ細胞アネルギー並びに不適切なＴｈ２偏向を誘導できるようになり、免疫検出が回避される。環境病原菌に応答不能となることに加え、これらの不適切に偏向しているＴ細胞が、悪性Ｂ細胞に対するサイトカイン及び直接シグナル伝達による支持の両方に関与する。この免疫抑制により、結果として、多くの場合患者を死亡させる重度の感染症の発生率が高くなる。
【０２５８】
ここに、詳細な分子解析により、イブルチニブはＩＴＫのＣｙｓ４４２に不可逆的に結合し、ＴＣＲ刺激後のＴｈ２細胞の下流の活性化を阻害することが確認されている。ＲＬＫはイブルチニブにより未阻害のままであることから、この阻害はＴｈ２偏向しているＣＤ４  Ｔ細胞に特異的であり、ひいてはＴｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞の活性化及び増殖に関し補償的なプラットフォームを提供する。これらのデータにより、ＣＬＬ患者から単離されたＣＤ４  Ｔ細胞集団が、イブルチニブへの短時間の曝露後に、分子レベル及び表現形レベルで、Ｔｈ１プロファイルに指向するようスキューされることが実証される。白血病、皮膚リーシュマニア症及びリステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）感染症のマウスモデルを用い所見を検証した。第Ｉ相臨床試験において、イブルチニブにより処置したＣＬＬ患者の不可逆的ＩＴＫ結合、サイトカイン及びＴ細胞シグナル伝達解析を用い、ヒトにおけるＩＴＫ阻害を確認した。併せて、これらの結果により、イブルチニブが、臨床的に実施可能でありかつ数多くの新規の治療応用のため薬剤の用途を変更し得る、ＩＴＫの第１の強力でかつ選択的不可逆的阻害剤であることが実証される。
【０２５９】
方法：
対象集団
ヘルシンキ宣言に準拠し、健常な提供者、又はＣＬＬ患者から、血清及び末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を得た。すべての対象者から、対象者の血液製剤が、施設内審査委員会（ＩＲＢ）の改定プロトコールの下、研究目的で使用されることについて、書面によりインフォームド・コンセントを得た。オハイオ州立大学Ｗｅｘｎｅｒ医療センター（Ｔｈｅ  Ｏｈｉｏ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｗｅｘｎｅｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、ＯＨ））にて血液を採取した。採取したてのＰＢＭＣを使用し、又は使用までの間１ｍＬのアリコートとして−１４０℃にて保存し、及び血清を−８０℃にて保存した。
【０２６０】
細胞培養、薬剤処理、及びＴ細胞偏向
製造元のプロトコールに従い、ＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ  ｕｎｔｏｕｃｈｅｄ  ＣＤ３  ｏｒ  ＣＤ４  ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ＥａｓｙＳｅｐ  Ｎａｉｖｅ  ＣＤ４＋Ｔ  ｃｅｌｌ  ｅｎｒｉｃｈｍｅｎｔ  ｋｉｔｓ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）又は磁気分離（ＭＡＣＳヒトＣＤ８＋マイクロビーズ、Ｍｉｌｔｅｎｙｉ，Ａｕｂｕｒｎ，ＣＡ）を使用して、初代Ｔ細胞を単離した。ＲＰＭＩ１６４０／１０％ウシ胎児血清を使用し、インビトロにて、３７℃かつ５％  ＣＯ２下で細胞を培養した。細胞をイブルチニブで３０分間前処理し、２回洗浄し、次にプレートに固相化させた抗ＣＤ３及び可溶性抗ＣＤ２８（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ））で刺激した。４５分後、細胞核及び細胞質可溶化液（ＮＥＮ−ＰＥＲキット，Ｔｈｅｒｍｏ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を回収し、２時間後には全細胞溶解液を回収した。本発明者らがこれまでに報告している方法論に従い、Ｔｈ１及びＴｈ２偏向している初代ＣＤ４  Ｔ細胞を生成した。手短に、Ｔ細胞は、磁気精製したナイーブヒトＣＤ４  Ｔ細胞から得た。Ｔｈ１又はＩＬ−４（５ｎｇ／ｍｌ）及び抗ＩＬ−１２（１：１００）に関してはＩＬ−１２（１０ｎｇ／ｍｌ）及び抗ＩＬ−４（１：１００）の存在下で、プレートに固相化させた抗ＣＤ３、可溶性抗ＣＤ２８、及びＩＬ−２（２０Ｕ／ｍｌ）により、細胞を毎週刺激した。
【０２６１】
逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）
ペレット化させた細胞（ＲＮｅａｓｙミニカラム及びＲＮＡｓｅ  ｆｒｅｅ  ＤＮＡｓｅ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ））から全ＲＮＡを調製した。転写特異的プライマー（ｍＩＴＫ：５’ＧＧＴＣＡＴＣＡＡＧＧＴＧＴＣＣＧＡＣＴ，３’ＴＣＧＴＡＴＧＧＧＡＴＴＴＴＧＣＣＴＴＣ）（ｍＢＴＫ：５’ＡＡＡＧＧＴＴＣＣＣＧＴＡＣＣＣＡＴＴＣ，３’ＣＣＣＡＴＡＧＣＡＴＴＣＴＴＧＧＣＴＧＴ）（ｍＧＡＰＤＨ：５’ＣＴＣＡＴＧＡＣＣＡＣＡＧＴＣＣＡＴＧＣ，３’ＣＡＣＡＴＴＧＧＧＧＧＴＡＧＧＡＡＣＡＣ）（ｈＧＡＰＤＨ：５’ＡＧＡＡＧＧＣＴＧＧＧＧＣＴＣＡＴＴＴＧ，３’ＡＧＧＧＧＣＣＡＴＣＣＡＣＡＧＴＣＴＴＣ）（ｈＲＬＫ：ＧＴＡＣＧＧＡＧＧＣＴＧＣＣＡＴＡＡＡＡ，３’ＣＡＧＣＴＧＴＧＧＣＴＧＧＴＡＡＡＣＡＡ）と、２００ｎｇの全ＲＮＡとを使用し、Ｑｉａｇｅｎ一段階ＲＴ−ＰＣＲキット（Ｑｉａｇｅｎ）又はｉＳｃｒｉｐｔ  ＳＹＢＲグリーンＲＴ−ＰＣＲキット（ＢｉｏＲａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）を用い、ＲＴ−ＰＣＲ及びｑＲＴ−ＰＣＲ反応を実施した。ＲＴ−ＰＣＲによる増幅反応物を２％アガロースゲルで分離し、増幅した転写物のサイズを標準的なＤＮＡ分子量マーカー（ＧｅｌＰｉｌｏｔ  １  Ｋｂ  Ｐｌｕｓ  Ｌａｄｄｅｒ，Ｑｉａｇｅｎ）と比較して確認した。ｑＲＴ−ＰＣＲ実験をＭｙｉＱソフトウェアパッケージにより解析した。ＧＡＰＤＨの融解曲線のシングルピークのＣＴ値を確認した後、Ｐｆａｆｆｌ法４２を使用し、対象とする転写物のＣＴ値と比較した。
【０２６２】
カルシウム流入解析
Ｆｌｕｏ４−ＡＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）によりＪｕｒｋａＴ細胞を染色し、２回洗浄し、並びにフェノールレッドを不含有のＲＰＭＩに再懸濁した。５３５ｎｍでプレートリーダーを使用し、Ｆｌｕｏ４蛍光を測定した。
【０２６３】
イブルチニブプローブアッセイ
タンパク質可溶化液をイブルチニブのビオチン化誘導体により標識し、ストレプトアビジンコートプレートに入れて３回洗浄し、マウス抗ＩＴＫとともにインキュベートした。ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧコンジュゲート抗マウス抗体（ＭＳＤ、カタログ番号Ｒ３２ＡＣ−５）により洗浄後、洗浄し、Ｓｌ２４００で読み取りした。
【０２６４】
フローサイトメトリー及びサイトカインビーズアッセイ（ＣＢＡ）
蛍光色素標識したモノクローナル抗体（ｍＡｂｓ；抗ＣＤ３、−ＣＤ４、−ＣＤ５、−ＣＤ８、−ＣＤ１９、−ＣＤ６２Ｌ、−ＣＤ４５ＲＡ、−ＩＬ−４、−ＩＦＮγ、アネキシンＶ、ＰＩ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）を用い、フローサイトメトリー解析を実施した。製造元の適切なプロトコル（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に従い、細胞内染色を実施した。ＩＬ−４及びＩＦＮγの細胞内染色のため、ＰＭＡ及びイオノマイシン刺激を利用した。ｐｈｏｆｌｏｗ解析のため、ＰＬＣγ１細胞を表面染色後４％パラホルムアルデヒド／ＰＢＳで固定し、９０％冷メタノールで透過処理した。抗ｐＰＬＣγ１−Ｔｙｒ７８３（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号２８２１Ｓ）、続いて抗ウサギＡｌｅｘａ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ａ１１００８）を使用して細胞内染色をした。３連の実験又はマウス血漿由来の細胞上清を利用し、製造元により公開されているプロトコールに従い、ＣＢＡ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を実施した。前述のとおり（Ｄｕｂｏｖｓｋｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５，１１９３〜１１９９（２０１１）及びＤｕｂｏｖｓｋｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５，３９４〜４０４（２０１１））、ＣＦＳＥ及びＰＫＨ２６系細胞増殖アッセイを実施した。最低で３０，０００のｃｏｌｌｅｃｔｅｄ  ｅｖｅｎｔｓに対し、ＦｌｏｗＪｏ又はＫａｌｕｚａソフトウェア（Ｔｒｅｅ  Ｓｔａｒ，Ａｓｈｌａｎｄ，ＯＲ）又はｗｈａｔソフトウェア（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）によりフローサイトメトリーデータを解析した。抗ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１９（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）及び２μｇ／ｍＬ  Ａｌｅｘａ６４７−Ｈ−２Ｋ（ｂ）ＳＩＩＮＦＥＫＬテトラマー（ＮＩＨテトラマーＦａｃｉｌｉｔｙ）を添加したＰＢＳ（＋５％  ＦＢＳ、＋０．０２％  ＮａＮ３）に５０μｌの全血を加え、氷中で１時間、フローサイトメトリーベースのテトラマー染色を実施した。その後、製造元のプロトコールに従いＲＢＣを溶解し（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、解析前にサンプルを１回洗浄した。リステリア感染症の７日前に得て、ＦＭＯ対照を利用して確認したベースラインサンプルを用い、テトラマー陽性ＣＤ８  Ｔ細胞のためのゲートを検証した。
【０２６５】
免疫ブロット解析
これまでにＬａｐａｌｏｍｂｅｌｌａ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ２１，６９４〜７０８（２０１２）に記載の従来の方法論を利用し、実験を実施した。ｐＳＴＡＴ１  ＃９１７７Ｓ、ＳＴＡＴ１  ＃９１７６、ＮＦＡＴ１  ＃４３８９Ｓ、ｐＩＴＫ  ＃３５３１Ｓ、ＩＴＫ  ＃２３８０Ｓ、ＪＵＮＢ  ＃３７４６Ｓ、ｐＩＫＢα  ＃９２４６Ｌ、ｐＳＴＡＴ６  ＃９３６１Ｓ、及びＳＴＡＴ６  ＃９３６２Ｓ（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｄａｎｖｅｒｓ、ＭＡ）、Ｔ−ｂｅｔ  ＃１４−５８２５−８２（ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＩｋＢα  ＃ｓｃ−３７１、ＢＲＧ１  ＃ｓｃ−１７７９６、ＴＣＬ１  ＃ｓｃ−３２３３１、及びβ−アクチン＃ｓｃ−１６１６（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、ＣＡ）特異的抗体を使用し、ブロッティングを実施した。
【０２６６】
固定した細胞の共焦点免疫蛍光顕微鏡法
（Ｄｕｂｏｖｓｋｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ３５，３９４〜４０４（２０１１））に前述のとおり、Ｃｙｔｏｓｐｉｎ３（Ｔｈｅｒｍｏ）遠心分離器を使用し、遠心分離により顕微鏡のスライドガラス上に細胞を濃縮した。次に、細胞をＰＢＳ／２％パラホルムアルデヒドで固定した。スライドガラスをブロッキング溶液（４％ウシ血清アルブミン含有ＰＢＳ）中でインキュベートした後、一次抗体と共に４℃で一晩インキュベートし、次に蛍光ニ次抗体Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ  ４８８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）と共にインキュベートして、ＮＦＡＴ１（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）について染色した。細胞核をＤＡＰＩ（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｂｕｒｌｉｎｇａｍｅ、ＣＡ）により青く染色した。オハイオ州立大学キャンパス内の顕微鏡及びイメージング施設（Ohio State University Campus Microscopy and Imaging Facility）にて、Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｆｌｕｏｖｉｅｗ  １０００レーザースキャニング共焦点顕微鏡を用い、６０倍の対物レンズと、４倍のデジタルズームを利用して、画像を撮影した。
【０２６７】
マウスモデル
Ｃ５７ＢＬ／６マウス及びＣ５７ＢＬ／６系統のＥμＴＣＬ１トランスジェニック（Ｔｇ）マウスを、温度及び湿度制御下のマイクロアイソレーターケージに収容した。実験動物に関するすべての手順は、連邦及び動物実験委員会（Institutional Animal Care and Use Committee）による指針を順守して行った。Ｔｈ１／Ｔｈ２スキューイングの縦断的解析に際し、４週齢ＥμＴＣＬ１トランスジェニック動物には、滅菌対照ビヒクル（１％  ＨＰ−β−ＣＤ）を含有させた飲料水、又は０．１６ｍｇ／ｍＬイブルチニブ（１％  ＨＰ−β−ＣＤ中）を含有させた飲料水を与えた。水の消費量及びマウスの体重を記録した。平均して、マウスは１６日間の合計で０、２．５、又は２５ｍｇ／ｋｇ／ｄのイブルチニブを摂取した。白血病／リステリア（listeriosis）症試験に際し、ＥμＴＣＬ１動物から新たに単離した脾細胞１×１０７を養子移植した。このモデルにおいて、マウスは、通常８〜１０週間で腫瘍により死亡した。
【０２６８】
注射の一週間後、マウスには、滅菌対照ビヒクル（１％  ＨＰ−β−ＣＤ）を含有させた飲料水、又は０．１６ｍｇ／ｍＬイブルチニブ（１％  ＨＰ−β−ＣＤ中）を含有させた飲料水を与えた。平均して、マウスは１６日間の合計で、２５ｍｇ／ｋｇ／ｄのイブルチニブを摂取した。１４日後、生着マウスには致死量未満（５０００ＣＦＵ）の組換え型リステリア・モノサイトゲネス（Listeria monocytogenes）（ｒＬＭ−ＯＶＡ、ｋｉｎｄ  ｇｉｆｔ  ｆｒｏｍ  Ｄｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｊ．Ｂｅｖａｎ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（Ｓｅａｔｔｌｅ、ＷＡ））を静注した。処置中、疾患の進行について追跡するため、血液は定期的に採取した。第２、８及び１３日目にそれぞれのマウスを屠殺し、肝臓区画におけるリステリアの増殖について評価した。感染の２日前に、６〜８週齢ＢＡＬＢ／ｃマウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ｌａｂｓ、Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ、ＭＥ）を、無作為にビヒクル群又はイブルチニブ処置群に割りつけた。リステリア・モノサイトゲネス（L. monocytogenes）実験について前述したとおり、飲用水により、イブルチニブを投与した。第０日目に、左下肢足蹠に２Ｅ６定常期森林型熱帯リーシュマニア（Leishmania major）前鞭毛体を注射し、皮膚リーシュマニア症の発生について、病変を毎週モニターした。第６週及び第９週目に、Ｔ細胞サイトカインの中間解析のため膝窩リンパ節を回収した。足蹠病変をマッシュし、標準的な方法論を利用し（Ｆｏｗｅｌｌ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １１，３９９〜４０９（１９９９））、寄生生物量の計算値を求めた。
【０２６９】
酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）
顎下から血液を採取し、遠心分離により血漿を分離した。製造元の使用説明書に従い、ｃｌｏｎｏｔｙｐｉｎｇシステム（Ｂ６／Ｃ５７Ｊ−ＡＰ−５３００−０４Ｂ、Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ、ＡＬ））を用い、ＥＩＡ／ＲＩＡ高結合９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ３５９０（Ｃｏｒｎｉｎｇ、ＮＹ））で、各ＩｇＧサブアイソタイプについてＥＬＩＳＡアッセイを実施した。血漿は、ＩｇＧ１については１：１０，０００、ＩｇＧ２ｃについては１：１０，０００で１×ＢＢＳにより希釈した。個々のプレート（Ｂ６／Ｃ５７Ｊマウス免疫グロブリンパネル−５３００−０１Ｂ（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ））において、各アイソタイプについての検量線を利用し、並びに分光光度計（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ  Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  ＭＣＣ／３４０（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））を用い、４０５ｎｍにて、３連サンプルの平均を読み取った。可溶性森林型熱帯リーシュマニア（L. major）を感染させたマウスに由来する膝窩リンパ節細胞の、ＩＬ４、ＩＬ１０、ＩＬ１３、及びＩＦＮγ解析を、前述のとおり実施した（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｈ．Ｅ．，ｅｔ  ａｌ．ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０９、１２５１〜１２５６（２０１２））。簡潔に、細胞は可溶性森林型熱帯リーシュマニア（L. major）抗原で７２時間刺激した。ＥＬＩＳＡ系解析のため、培養上清を回収した。
【０２７０】
キナーゼスクリーニング
Ｈｏｎｉｇｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  ＰＮＡＳ  ＵＳＡ  １０７，１３０７５〜１３０８０（２０１０）に前述されるとおりに、生体外キナーゼ阻害アッセイを実施した。
【０２７１】
統計
別途記載のない限り、等分散性の通常のデータには、スチューデントのｔ検定（両側検定）を使用した。ｐ＜０．０５を有意であるとみなした。同一の患者由来の観察同士を従属させるため、混合作用モデルを利用して、ＣＤ４  Ｔ細胞におけるＩＬ４及びＩＦＮγ発現を比較した。このモデルから、各５種類の投与レベルにて、９５％  ＣＩ、調整済み有意水準（α＝０．０１）で、発現における差異を評価した。同様に、リステリア／白血病モデルマウスについては、混合作用モデルに対数変換データを代入し、条件と時間との間の相互作用を評価した。このモデルにより、イブルチニブ及びビヒクル群と、健常なリステリア及び対照群の、ベースライン（第−７日）からピーク（第＋８日）までのテトラマー陽性のパーセンテージにおける変化を、９５％  ＣＩで評価した。すべての解析は、ＳＡＳ／ＳＴＡＴソフトウェア、ｖ９．２（ＳＡＳ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｉｎｃ．，Ｃａｒｙ，ＮＣ）を利用し実施した。
【０２７２】
イブルチニブは、ＩＴＫの不可逆的阻害剤であり、ＩＴＫを発現しているＢＴＫ−ｎｕｌｌ  Ｔ細胞白血病に対し細胞毒性を示す可能性がある。
イブルチニブの生体外キナーゼスクリーニングにより、未検証の少数の標的がＴ細胞優位なＩＴＫを含有していることが明らかとなった（図１ａ）。ＢＴＫにおけるＣｙｓ４８１と相同であるシステイン残基の有無により、潜在的な不可逆的標的を特定した。ＩＴＫは、活性部位のヒンジ領域内に位置するＣｙｓ４４２共有結合部位、及びＳＨ３ドメイン中の自己リン酸化Ｔｙｒ１８０など、ＢＴＫに対し構造及び機能相同性を顕著に保有している（図１ｂ）。コンピューター上でのドッキング試験により、ＩＴＫのＣｙｓ４４２での共有結合の可能性、及び活性部位の占有率を示した（図１ｃ）。生体外でのプローブ結合アッセイにより、ＪｕｒｋａｔＴ細胞白血病細胞株において、イブルチニブが、生理学的に相関する濃度にてかなりの割合の内因性ＩＴＫに不可逆的に結合し得ることが確認された（図１ｄ）。Ｔ細胞ではＥμプロモーターの発現が漏出性であることに起因し、ＥμＴＣＬ１モデルマウスでは滅多に発症しない、新規ＣＤ８＋Ｔ細胞白血病のｑＲＴ−ＰＣＲ解析により、ＩＴＫの転写レベルが健常なＣ５７ＢＬ／６マウスの脾臓リンパ球と比較して上昇していることが明らかとなった（図１ｅ、７〜９）。本発明者らによる生体外でのこれまでの研究により、ＢＴＫ関連白血病におけるイブルチニブのＬＤ５０（５０％の細胞にとって致死性の投与量）は、７２時間の連続曝露について１〜１０μＭを対象とする。これらと同一の条件を用い、ＢＴＫ−ｎｕｌｌ  ＥμＴＣＬ１Ｔ細胞白血病細胞において、同様にして細胞毒性レベルを特定した（図１ｆ）。
【０２７３】
生体内において、イブルチニブがＩＴＫに不可逆的に結合することを確認するため、本発明者らは、イブルチニブの第Ｉ相臨床試験下でＣＬＬ患者から得たＰＢＭＣサンプルに対し、ＩＴＫプローブアッセイを実施した。イブルチニブ投与の直前、及び連日経口投与の８日後にサンプルを試験した。このデータにより、かなりの割合のＩＴＫ（４０〜８０％）にイブルチニブが不可逆的に結合していたことが明らかとなった（図１ｇ）。
【０２７４】
ＪｕｒｋａｔＴ細胞株は、Ｔｈ２様ＣＤ４  Ｔ細胞の形質転換腫瘍モデルであり、広く認識されている。イブルチニブ前処理、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激ＪｕｒｋａＴ細胞に対し実施した免疫ブロットにより、ＩＴＫの自己リン酸化部位Ｔｙｒ１８０が機能的に阻害されていることが確認された（図１ｈ）。下流のＴ細胞活性化は、ロバストなＮＦκＢ、ＭＡＰＫ、及びＮＦＡＴシグナル伝達をもとに予想される。したがって、各経路の構成成分を評価して、イブルチニブのＴ細胞特異的な作用を評価した。見込まれた通り、イブルチニブ処理により、ＩｋＢα、ＪｕｎＢ及びＮＦＡＴシグナル伝達の用量依存性の阻害が生じ、イブルチニブが、ＩＴＫひいては近位のＴＣＲシグナロソームを阻害するよう機能することが裏付けられた（図１ｉ及びｊ）。特に、ＪｕｎＢ及びｐＳＴＡＴ６シグナル伝達の両方の阻害が観察されたことから、イブルチニブに短時間曝露しただけでＴｈ２優位なＩＬ４／ＳＴＡＴ６自己分泌軸（autocrine axis）が撹乱されたことが示唆された。一方、ＪＡＫ３阻害により、本発明者らの生体外データをある程度説明することができ、本発明者らの最初の標的検証試験では、イブルチニブはこのキナーゼに直接影響しないことが細胞系アッセイにおいて実証されている（図１０）。
【０２７５】
イブルチニブは、Ｔｈ２シグナル伝達経路を偏って阻害するものの、混合型集団Ｔ細胞培養の増殖能は阻害しない。
これらの観察をヒト初代ＣＤ４  Ｔ細胞に対し置き換え、イブルチニブ処理に伴うＩＴＫ及び下流ＴＣＲ阻害を評価した。Ｔ細胞におけるこれまでの研究と一致する、ＴＣＲ誘導性ＩＴＫリン酸化の強力な不可逆的阻害が特定された（図２ａ）。更に、初代ＣＤ４  Ｔ細胞において、ＮＦＡＴ、ＪｕｎＢ、及びＩｋＢα下流シグナル伝達が確認された（図２ａ及びｂ）。これに加え、ＪｕｎＢ−ＩＬ４／ｐＳＴＡＴ６  Ｔｈ２シグナル伝達軸が撹乱されたものの、免疫ブロットにより明らかであるように、約１０倍超の濃度のイブルチニブではＩＦＮγ／ｐＳＴＡＴ１  Ｔｈ１分子軸は撹乱を受けず、未変化のままであった（図２ａ及び１１）。ＣＤ４  Ｔ細胞（図２ｃ及びｄ）の割合において、ＮＦＡＴの核局在が阻害され、更にＣＤ４  Ｔ細胞活性化の阻害が確認された。しかしながら、イブルチニブによる前処理が１μＭを超過した場合でさえ、活性化ＣＤ４  Ｔ細胞のレムナント集団が存在していた。
【０２７６】
ＴＣＲ誘導による活性化イベントが進行させるＩＴＫ自己リン酸化が変更を受けていないことを確認するため、初代ＣＤ４及びＪｕｒｋａｔ  Ｔ細胞の両方を使用して、近位経路の構成要素を評価した。免疫ブロットデータにより、ＬＣＫ、ＺＡＰ７０及びＬＡＴの上流のリン酸化は未変更のままであったことが明らかとなった。更に、ＰＫＣ活性化剤、ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）及びカルシウムイオンフォア、イオノマイシンを利用し、Ｊｕｒｋａｔ細胞では、ＮＦＡＴ活性及びｉｋＢａリン酸化を含むＴＣＲ活性化の遠位構成要素が、イブルチニブ処理とは無関係に関与することを確認した。
【０２７７】
活性型ＩＴＫがＰＬＣγ１のＴｙｒ７８３を直接リン酸化することを考慮して、投与前及び第８日目の凍結保存したＰＢＭＣ由来のＣＤ３／ＣＤ２８刺激ＣＤ４  Ｔ細胞に対し、ｐＰＬＣγ１−Ｔｙｒ７８３  ｐｈｏｓｆｌｏｗ解析を実施した。この解析は、イブルチニブを経口投与されたＣＬＬ患者における、機能的なＩＴＫ阻害を確認するために行った。その結果、ＴＣＲにより誘導されるｐＰＬＣγ１活性化が著しく低下していることが明らかであることから、これらの患者におけるＣＤ４Ｔ細胞ＩＴＫシグナル伝達の阻害が確認された（図２ｅ及び１２）。
【０２７８】
これまでのマウスにおける研究により、ＩＴＫの減少は、ＴＣＲシグナル伝達に対する応答における細胞内のカルシウム流を減弱させるものの、排除はしないことが実証されている。ＪｕｒｋａＴ細胞のイブルチニブ処理により同様の結果が得られた。これにより、イブルチニブによるＩＴＫ阻害は、ＴＣＲ刺激に対する応答における細胞内のカルシウム流を著しく減少させることが実証される。
【０２７９】
急速な増殖は、ＴＣＲにより誘導される刺激の特質である。繰り返しＣＤ３／ＣＤ２８誘導される増幅に対するイブルチニブ前処理による影響を試験するため、ＣＦＳＥ染色ＣＤ４  Ｔ細胞の７日間の培養を解析した。イブルチニブ処置後最初の７日間では、全体的なＣＤ４  Ｔ細胞増殖能に対し観察された阻害は非常に僅かであった（図２ｆ）。同様にリコール応答による増殖も影響を受けないことを確認するめ、培養物をＣＤ３／ＣＤ２８により再刺激し、細胞を増殖追跡色素ＰＫＨ２６により再染色した。イブルチニブ処理したＣＤ４  Ｔ細胞培養物は、１０μＭ超の薬理量を除き、リコール刺激に応じて未処理の培養物よりも増殖した。更に、ナイーブ、セントラルメモリー、エフェクターメモリー、及びターミナルメモリーサブセットは、イブルチニブによる影響を受けなかった（図１３）。総じて、これらのデータは、Ｔｈ１偏向したＴ細胞のレムナント集団がイブルチニブ阻害に耐性であり、ＴＣＲ刺激による機能的活性化能を保有しており、そうでなければ阻害されるＣＤ４  Ｔ細胞のポリクローナル集団において増殖優位性を達成することを意味する。
【０２８０】
イブルチニブにより誘導されるＩＴＫ−Ｃ４４２の不可逆的阻害により、ＲＬＫを発現しているＴｈ１及びＣＤ８  Ｔ細胞に対し選択優位性がもたらされる。
ＣＤ４  Ｔ細胞においてイブルチニブの主要な不可逆的分子標的がＩＴＫであることを確認するため、イブルチニブ、又はＩＴＫを標的としない２種の代替的なＢＴＫ阻害剤（ＩＣ５０＞２２．５ｎＭ）のうちの１種により前処理した初代ＣＤ４  Ｔ細胞において、ＴＣＲ誘導によるＮＦＡＴ、ｐＳＴＡＴ１、ｐＳＴＡＴ６、ｐＩｋＢα、及びＪｕｎＢの活性化を評価した（図３ａ、ｂ及び１４〜１８）。ＩＴＫを標的としない、これらの２種類の代替的なＢＴＫ阻害剤と比較したときに、イブルチニブ（ＩＴＫ  ＩＣ５０＝２．２ｎＭ）のみが生体外でＴＣＲ下流分子の活性化を阻害することができた。
【０２８１】
分子的に確認される通り、ＩＴＫは、イブルチニブの不可逆的共有結合部位を欠損しているＩＴＫ、すなわちＩＴＫ−Ｃ４４２Ａにより生成され、安定的に形質導入されるＪｕｒｋａｔ株であるＣＤ４  Ｔ細胞において主要な不可逆的標的であった（図３ｃ）。ＩＴＫ−Ｃ４４２Ａ  Ｊｕｒｋａｔ株が、８μＭを超過する薬剤濃度に対しＮＦＡＴ活性を維持したのに対し、野生型及び親株は２〜４μＭで阻害された（図３ｄ）。
【０２８２】
イブルチニブは、生体外でＴｈ１／Ｔｈ２応答を偏向させ、Ｔｈ２の特定の重要なシグナル伝達経路（例えば、ＪｕｎＢ及びＳＴＡＴ６）を減弱させた一方で、０．１〜１μＭの生理学的に関連する投与量下では、Ｔｈ１に関連するシグナル伝達経路（ＳＴＡＴ１など）は保存した。この分子阻害パターンは、阻害を受けていないＣＤ４  Ｔ細胞の増殖と同時に生じる。Ｔｈ１との関連で、Ｔｈ２偏向しているＴ細胞の差次的阻害を解明するため、これまでに記載されている方略を利用し、生体外においてナイーブＣＤ４  Ｔ細胞を偏向させて、ＩＦＮγ産生Ｔｈ１細胞及びＩＬ４産生Ｔｈ２細胞の富化培養物を得た（図３ｅ）。Ｔｈ２培養物のみが、ＩＬ４産生の低下により実証される通り、生理学的に相関するイブルチニブ濃度に感受性を示した。更に、イブルチニブは、Ｔｈ２  Ｔ細胞においてＮＦＡＴ及びＩｋＢαの活性化を阻害したのに対し、Ｔｈ１偏向しているＣＤ４  Ｔ細胞並びにＣＤ８  Ｔ細胞は、いずれも、１０μＭ未満の前処理濃度のイブルチニブに対して耐性であった（図３ｆ）。
【０２８３】
Ｔｈ１  ＣＤ４及び通常のＣＤ８  Ｔ細胞において、ＲＬＫはＩＴＫと重複する役割を果たすものの、Ｔｈ２偏向しているＣＤ４  Ｔ細胞と、Ｔｈ２様ＪｕｒｋａＴ細胞株は、いずれもＲＬＫ３１を発現しない。ＲＬＫ発現がＴｈ１  Ｔ細胞をイブルチニブによる阻害から保護するという仮説を検証するため、ＲＬＫを発現するよう安定的に形質導入したＪｕｒｋａＴ細胞を試験した（図３ｇ）。８μＭ超でのイブルチニブ投与ではＪｕｒｋａｔ−ＲＬＫ細胞株においてＴＣＲ下流のＮＦＡＴ活性化が保護されたのに対し、親ベクター及び空ベクターによる安定な形質移入体では、いずれもが、生体外で２〜４μＭの濃度のイブルチニブに影響を受けた（図３ｈ）。細胞内のカルシウム放出の確認実験により、ＲＬＫを安定的に発現しているＪｕｒｋａＴ細胞におけるカルシウム流の顕著な回復が実証される。この結果により、ＲＬＫがイブルチニブにより阻害されたＩＴＫを補償することで、Ｔ細胞の特異的なＲＬＫ発現サブセットの代替的な活性化プラットフォームが提供されることが実証される。
【０２８４】
イブルチニブは、Ｔｈ２活性化を制限することにより、健常ドナー及び慢性リンパ性白血病患者由来のＣＤ４  Ｔ細胞の混合集団におけるＴｈ１増殖を選択的に促進する。
ＣＤ４Ｔ細胞集団のＴｈ１／Ｔｈ２偏向に対するイブルチニブの効果を経時的に評価するため、健常なドナーから単離されたＣＤ４  Ｔ細胞を、イブルチニブにより前処理した後３日間培養した。細胞内染色解析により、ＩＦＮγ陽性Ｔ細胞の増殖が確認された（図４ａ）。この増殖はＪｕｎＢタンパク質レベルの低下と相関し、Ｔ−ｂｅｔの発現下では激増する（図４ｂ）。これらのデータにより、イブルチニブで処理したＣＤ４  Ｔ細胞培養物において、Ｔｈ１細胞が、急速に発展する優位なサブ集団を形成することが示される。
【０２８５】
ＣＬＬの設定下でのこれらの結果の機能的な相関を確認するため、イブルチニブによる処置を受けていないＣＬＬ患者から精製した、イブルチニブ前処理、ＣＤ３／ＣＤ２８刺激ＣＤ４Ｔバルク細胞培養物において、ＩＦＮγ及びＩＬ４の細胞内染色を実施した。このデータにより、ＩＬ４＋Ｔｈ２  ＣＤ４  Ｔ細胞が減少すること、またのその一方でＩＦＮγ＋Ｔｈ１  ＣＤ４  Ｔ細胞は影響を受けないことが明らかとなった（図４ｃ）。イブルチニブにより誘導されるＴｈ２抑制が、より大きな患者コホートにおいて相関することを確認するため、健常なドナー及びＣＬＬ患者から単離されたＣＤ４  Ｔ細胞をイブルチニブにより前処理した。刺激後、ＣＤ４  Ｔ細胞のＩＬ４生産Ｔｈ２集団において著しい減少が確認されたのに対し、ＩＦＮγ産生Ｔｈ１細胞は、１μＭ未満の投与量でのイブルチニブによる前処理ではほとんど影響を受けなかった（図４ｄ及びｅ）。０．１〜１μＭでのイブルチニブの投与下では２集団に顕著な相違が観察された。この濃度は、マウス及びヒト試験の両方におけるこの試験剤の投与についての生体内薬物動態から、患者において達成され得る濃度と一致する。
【０２８６】
イブルチニブは、Ｔｈ２優位の皮膚リーシュマニア症の生体内モデルにおいて、Ｔｈ１介在性の森林型熱帯リーシュマニア（L. major）免疫を駆動する。
ＩＴＫノックアウトマウスにおいて実施した試験により、Ｔｈ１偏向している免疫では、皮膚森林型熱帯リーシュマニア（L. major）寄生生物感染症８に対し有効な応答を特異的に開始し得ることが明らかとなった。本発明者らは、この原型となるＴｈ１／Ｔｈ２免疫モデルを利用し、ＩＴＫ阻害剤としてイブルチニブを使用して、同等の結果を実証しようと試みた（図５ａ）。Ｔ細胞サイトカイン解析により、Ｔｈ１サイトカインＩＦＮγと比較して、Ｔｈ２サイトカインＩＬ１０、ＩＬ４及びＩＬ１３が著しく減少していることが実証された（図５ｂ及びｃ）。Ｔｈ１免疫の増強は、皮膚病変が小さく、寄生生物負荷が少ないことから明らかであるように、イブルチニブにより処置したマウスにおける寄生生物クリアランスの向上に相関した（図５ｄ、ｅ及びｆ）。
【０２８７】
ＥμＴＣＬ１白血病モデルによるイブルチニブの第Ｉ相臨床試験により、Ｔｈ１／Ｔｈ２スキューイングと、感染症の発症における直接相関とが確認されている。
ヒト患者におけるこれらの生化学的所見を検証するため、第Ｉ相試験の一環としてイブルチニブを投与した再発性又は難治性ＣＬＬ患者において、血中サイトカインレベルを調査した。データにより、治療前からイブルチニブ治療の第２８日目までにかけて、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ１３などの血中Ｔｈ２型サイトカインが減少することが実証された（図６ａ）。これは、Ｔｈ１型サイトカインＩＦＮγでは同時に上昇したこととは顕著に異なっていた。血漿ＩＦＮγ、ＩＬ４、及びＩＬ１３は、そのほとんどが、活性化されたエフェクターＴ細胞に由来することから、これらのサイトカインレベルの増加は、単にＢ細胞又はＢＴＫの阻害が標的を駆動することに起因するものではない。観察されるＴｈ１サイトカインスキューイングに対するＢ細胞の何らかの潜在的な関与を更に排除するため、本発明者らは、同一の時点で末梢ＣＤ１９＋Ｂ細胞及びＣＬＬ  ｍＲＮＡレベルを解析し、Ｂ細胞のサイトカイン発現においてこのような偏向が存在していないことを発見した（図１９）。
【０２８８】
この、イブルチニブにより誘導されるＴｈ１サイトカインスキューイングの長期間の機能的関連性を評価するため、８ヶ月齢Ｃ５７ＢＬ／６  ＥμＴＣＬ１マウスコホートにおいて、ＩｇＧサブアイソタイプ解析を実施した。これらのマウスを連続して７ヶ月にわたってイブルチニブ又はビヒクルにより処置した。この解析により、ＩｇＧ１（Ｔｈ２）及びＩｇＧ２ｃ（Ｔｈ１）の相対量により測定される通り、Ｔｈ１／Ｔｈ２比の有意（ｐ＝０．００２）な逆転が明らかとなり、生体内における、イブルチニブに関連するＴｈ１スキューイングが確認された（図６ｂ）。
【０２８９】
ＣＬＬ患者では、免疫抑制に関連する感染症が主な死因である。したがって、同時発生的白血病／リステリア症マウスモデルにおいて、イブルチニブ免疫修飾の治療相関性を調査した。このモデルでは、ＥμＴＣＬ１白血病移植マウスをイブルチニブ又はビヒクルにより処置した。治療の７日後、マウス（非白血病対照コホートと併せて）には、免疫優性トリ卵白アルブミン（ＯＶＡ）タンパク質を発現しているＬ．モノサイトゲネス（L. monocytogenes）（リステリア）を致死量未満（５０００ＣＦＵ）で静脈内投与した（図６ｃ）。リステリアは細胞内病原体であることから、殺菌免疫を達成するにはロバストなＴｈ１及びＣＤ８Ｔ細胞応答が必要とされる。血漿ＩＦＮγ及びＴＮＦαの上昇と、ロバストな単球ＩＬ６産生により、リステリア応答性Ｔｈ１−偏向免疫が示された。感染後第２日目の血漿サイトカイン解析により、イブルチニブ処置したマウスでは、ビヒクルで処置した白血病動物と比較してＩＦＮγ、ＴＮＦα及びＩＬ６が有意（ｐ＝０．０１９８）に上昇していたことが明らかとなった（図６ｄ〜ｆ）。テトラマー解析により、ビヒクルで処置した白血病群においてＯＶＡ特異的ＣＤ８Ｔ細胞応答が減少していることが明らかとなった；しかしながら、この免疫抑制はイブルチニブ治療では逆転した（図６ｇ及び２０）。縦断的解析により、リステリア応答の全体的な規模は、白血病マウスにおいて有意に減弱していることが確認された（第６日目でｐ＝０．０２５）。しかしながら、イブルチニブは、健常な非白血病マウスと近似する程度の応答正確性を有意に（ｐ＝０．０２８）回復した（図６ｈ）。中間解析により、健常マウス及びイブルチニブ処置した白血病マウスの全てで、第８日目には感染症が一掃されたにも関わらず、ビヒクル処置したマウスの半数は、第８日目に解析した時点で、肝臓内に、制御を受けておらず恐らくは致死性となっているリステリア感染症を示すことが明らかとなった（図６ｉ）。
【０２９０】
実施例２：イブルチニブＰＣＹＣ−０４７５３第Ｉ相臨床試験は、ＩＦＮγレベルの上昇に起因するＴｈ１／Ｔｈ２スキューイングを実証する。
第Ｉ相試験の一環としてイブルチニブを投与されたＣＬＬ患者において、血中サイトカイン及びケモカインレベルを調査した。データにより、治療前からイブルチニブ治療の第２８日目までにかけて、ＩＬ１０、ＩＬ４、及びＩＬ１３などの血中Ｔｈ２型サイトカインが減少することが実証された（図２１ａ）。ＭＩＰ１α、ＭＩＰ１β及びＭＤＣを阻害するＴｈ２型ケモカインもまた、処置前から第２８日目までに減少を示した。これらのＴｈ２型サイトカイン／ケモカインレベルは、Ｔｈ１型サイトカインＩＦＮγは同時に上昇するのに対して顕著に対照的である。Ｔｈ１型サイトカインである可溶性ＣＤ４０Ｌ（ｓＣＤ４０Ｌ）は、第Ｉ相試験の一環としてイブルチニブを投与された患者において、減少を示した。第Ｉ相試験の一環としてイブルチニブを投与されたＣＬＬ患者において、Ｔｈ１／Ｔｈ２比も調査した（図２１ｂ）。データにより、血中サイトカインＩＬ４、ＩＬ１３及びｓＣＤ４０Ｌは減少しており、ＩＦＮγは増加していることが示された。
【０２９１】
実施例３：イブルチニブは、高リスクＲＲ  ＣＬＬ患者において、サイトカイン／ケモカイン応答に影響を与える。
コホート４試験の一環としてイブルチニブを投与された、高リスクＲＲ  ＣＬＬ患者において、血中サイトカイン及びケモカインレベルを調査した。データは、処置前からイブルチニブ治療の第２８日目までに、血中Ｔｈ２型サイトカイン（ＩＬ１０、ＩＬ８、ＭＣＰ−１、ＭＤＣ、ＭＩＰ１α、及びＭＩＰ１βを含む）レベルが減少していることを実証した（図２２）。Ｔｈ２型サイトカインＩＬ６のレベルは、イブルチニブ治療の過程の間一定に維持された。イブルチニブ治療の過程の間、Ｔｈ１型サイトカインＴＮＦ−αのレベルも減少した。
【０２９２】
実施例４：イブルチニブ臨床試験はマントル細胞リンパ腫患者におけるＴｈ１／Ｔｈ２スキューイングを実証する。
臨床試験の一環としてイブルチニブを投与されたＭＣＬ患者において、血中サイトカイン及びケモカインレベルを調査した。第０日目、第１日目の４時間目、第１日目の２４時間、第１５日目及び第２９日目に、サイトカイン及びケモカイン（ＩＬ１０、ＩＬ１３、ＩＬ４、ｓＣＤ４０Ｌ、ＩＦＮγ及びＭＩＰ１βを含む）のレベルを測定した（図２３）。イブルチニブ処置後に、ＩＬ１０、ＩＬ１３及びＩＬ４のレベルの減少が観察された。これは、ＩＦＮγレベルが増加したのに対し顕著に対照的であった。
【０２９３】
本明細書に記載の実施例及び実施形態は例示目的のみのためのものであり、当業者に対し提案される各種修正又は変更は、本出願及び添付の特許請求の範囲の趣旨及び権利範囲内に包含される。
【図１ａ】
2020183413.tif 000003
【図１ｂ】
2020183413.tif 000004
【図１ｃ】
2020183413.tif 000005
【図１ｄ】
2020183413.tif 000006
【図１ｅ】
2020183413.tif 000007
【図１ｆ】
2020183413.tif 000008
【図１ｇ】
2020183413.tif 000009
【図１ｈ】
2020183413.tif 000010
【図１ｉ】
2020183413.tif 000011
【図１ｊ】
2020183413.tif 000012
【図２ａ】
2020183413.tif 000013
【図２ｂ】
2020183413.tif 000014
【図２ｃ】
2020183413.tif 000015
【図２ｄ】
2020183413.tif 000016
【図２ｅ】
2020183413.tif 000017
【図２ｆ】
2020183413.tif 000018
【図３ａ】
2020183413.tif 000019
【図３ｂ】
2020183413.tif 000020
【図３ｃ】
2020183413.tif 000021
【図３ｄ】
2020183413.tif 000022
【図３ｅ】
2020183413.tif 000023
【図３ｆ】
2020183413.tif 000024
【図３ｇ】
2020183413.tif 000025
【図３ｈ】
2020183413.tif 000026
【図４ａ】
2020183413.tif 000027
【図４ｂ】
2020183413.tif 000028
【図４ｃ−１】
2020183413.tif 000029
【図４ｃ−２】
2020183413.tif 000030
【図４ｄ】
2020183413.tif 000031
【図４ｅ】
2020183413.tif 000032
【図５ａ】
2020183413.tif 000033
【図５ｂ】
2020183413.tif 000034
【図５ｃ】
2020183413.tif 000035
【図５ｄ】
2020183413.tif 000036
【図５ｅ】
2020183413.tif 000037
【図５ｆ】
2020183413.tif 000038
【図６ａ】
2020183413.tif 000039
【図６ｂ】
2020183413.tif 000040
【図６ｃ】
2020183413.tif 000041
【図６ｄ】
2020183413.tif 000042
【図６ｅ】
2020183413.tif 000043
【図６ｆ】
2020183413.tif 000044
【図６ｇ】
2020183413.tif 000045
【図６ｈ】
2020183413.tif 000046
【図６ｉ】
2020183413.tif 000047
【図７−１】
2020183413.tif 000048
【図７−２】
2020183413.tif 000049
【図８】
2020183413.tif 000050
【図９】
2020183413.tif 000051
【図１０】
2020183413.tif 000052
【図１１】
2020183413.tif 000053
【図１２】
2020183413.tif 000054
【図１３−１】
2020183413.tif 000055
【図１３−２】
2020183413.tif 000056
【図１４】
2020183413.tif 000057
【図１５】
2020183413.tif 000058
【図１６】
2020183413.tif 000059
【図１７】
2020183413.tif 000060
【図１８】
2020183413.tif 000061
【図１９】
2020183413.tif 000062
【図２０】
2020183413.tif 000063
【図２１Ａ】
2020183413.tif 000064
【図２１Ｂ】
2020183413.tif 000065
【図２２】
2020183413.tif 000066
【図２３】
2020183413.tif 000067
【配列表】
2020183413000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月3日(2020.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌を有する対象においてＴｈ１：Ｔｈ２バイオマーカー比を増加させるための、有効量の共有結合型ＴＥＣファミリーキナーゼ阻害剤を含む、医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年9月10日(2020.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
骨髄腫またはリンパ腫の処置のための薬剤の製造におけるイブルチニブおよびボルテゾミブの使用であって、該薬剤は、イブルチニブの第１の量およびボルテゾミブの第２の量を含む投与レジメンで併用投与するために調製されており、およびここで、イブルチニブの第１の量およびボルテゾミブの第２の量は、共に治療的に有効である、使用。
【請求項２】
骨髄腫またはリンパ腫は、再発性もしくは難治性の骨髄腫または再発性もしくは難治性のリンパ腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項４】
骨髄腫は多発性骨髄腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
リンパ腫はマントル細胞リンパ腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
骨髄腫は、再発性または難治性の多発性骨髄腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項７】
リンパ腫は、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
イブルチニブおよびボルテゾミブの併用投与後、被験体は、ボルテゾミブのみを投与された対照被験体よりも長い無病生存期間（ＤＦＳ）を達成する、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
イブルチニブおよびボルテゾミブの併用投与後、被験体は、ボルテゾミブのみを投与された対照被験体よりも長い全生存期間（ＯＳ）を達成する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
イブルチニブおよびボルテゾミブの併用投与後、被験体は、約６ヶ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間、骨髄腫またはリンパ腫の再発を経験していない、請求項１に記載の使用。
【請求項１１】
イブルチニブおよびボルテゾミブの併用投与後、被験体は、ボルテゾミブのみを投与された対照被験体と比較して、再発性もしくは難治性の骨髄腫または再発性もしくは難治性のリンパ腫のリスクの減少を経験する、請求項１に記載の使用。
【請求項１２】
再発性もしくは難治性の骨髄腫のリスクまたは再発性もしくは難治性のリンパ腫のリスクは、対照被験体と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
被験体は、ボルテゾミブのみを投与された対照被験体と比較して、二次性腫瘍の発症のリスクの減少を経験する、請求項１に記載の使用。
【請求項１４】
イブルチニブおよびボルテゾミブの併用投与の前に、被験体は、異常なＢ細胞機能、異常なＢ細胞の大きさ、異常なＢ細胞の形状、異常なＢ細胞数、疲労、発熱、寝汗、頻繁な感染症、リンパ節腫脹、蒼白、貧血症、食欲減退、体重減少、骨痛あるいは関節痛、頭痛、または溢血点を示す、請求項１に記載の使用。
【請求項１５】
イブルチニブの第１の量は、約３００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である、請求項１−１４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１６】
イブルチニブの第１の量は、約４２０ｍｇ／日である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
イブルチニブは１日１回投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
イブルチニブは経口投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
イブルチニブは１日１回経口投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
約４２０ｍｇのイブルチニブは、１日１回経口投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
ボルテゾミブは静脈内投与される、請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
前記薬剤はコルチコステロイドの第３の量をさらに含み、ここで、イブルチニブの第１の量、ボルテゾミブの第２の量、およびコルチコステロイドの第３の量は、共に治療的に有効である、請求項１に記載の使用。
【請求項２３】
コルチコステロイドはデキサメタゾンである、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
骨髄腫またはリンパ腫は、再発性もしくは難治性の骨髄腫または再発性もしくは難治性のリンパ腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
骨髄腫は多発性骨髄腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
リンパ腫はマントル細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２８】
骨髄腫は、再発性または難治性の多発性骨髄腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
リンパ腫は、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である、請求項２２に記載の使用。
【請求項３０】
イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンの併用投与後、被験体は、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを併用投与された対照被験体よりも長い無病生存期間（ＤＦＳ）を達成する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３１】
イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンの併用投与後、被験体は、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを併用投与された対照被験体よりも長い全生存期間（ＯＳ）を達成する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３２】
イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンの併用投与後、被験体は、約６ヶ月間、約１年間、約２年間、約３年間、約４年間、約５年間、約６年間、約７年間、約８年間、約９年間、または約１０年間、骨髄腫の再発を経験していない、請求項２２に記載の使用。
【請求項３３】
イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンの併用投与後、被験体は、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを併用投与された対照被験体と比較して、再発性もしくは難治性の骨髄腫または再発性もしくは難治性のリンパ腫のリスクの減少を経験する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３４】
再発性もしくは難治性の骨髄腫のリスクは、対照被験体と比較して、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、または約９０％減少される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
被験体は、ボルテゾミブおよびデキサメタゾンを併用投与された対照被験体と比較して、二次性腫瘍の発症のリスクの減少を経験する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３６】
イブルチニブ、ボルテゾミブ、およびデキサメタゾンの併用投与の前に、被験体は、異常なＢ細胞機能、異常なＢ細胞の大きさ、異常なＢ細胞の形状、異常なＢ細胞数、疲労、発熱、寝汗、頻繁な感染症、リンパ節腫脹、蒼白、貧血症、食欲減退、体重減少、骨痛あるいは関節痛、頭痛、または溢血点を示す、請求項２２に記載の使用。
【請求項３７】
イブルチニブの第１の量は、約３００ｍｇ／日〜約６００ｍｇ／日である、請求項２２−３６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３８】
イブルチニブの第１の量は、約４２０ｍｇ／日である、請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
イブルチニブは１日１回投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４０】
イブルチニブは経口投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４１】
イブルチニブは１日１回経口投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４２】
約４２０ｍｇのイブルチニブは、１日１回経口投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４３】
ボルテゾミブは静脈内投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４４】
デキサメタゾンは経口投与される、請求項３７に記載の使用。
【請求項４５】
骨髄腫またはリンパ腫の処置のための薬剤の製造におけるイブルチニブおよびボルテゾミブの使用であって、該薬剤は、イブルチニブ３００ｍｇ〜６００ｍｇおよびボルテゾミブの第２の量を含む投与レジメンで併用投与するために調製されており、およびここで、イブルチニブ３００ｍｇ〜６００ｍｇおよびボルテゾミブの第２の量は、共に治療的に有効である、使用。
【請求項４６】
イブルチニブは１日１回投与される、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
骨髄腫またはリンパ腫は、再発性もしくは難治性の骨髄腫または再発性もしくは難治性のリンパ腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４８】
リンパ腫は非ホジキンリンパ腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４９】
骨髄腫は多発性骨髄腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５０】
リンパ腫はマントル細胞リンパ腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５１】
骨髄腫は、再発性または難治性の多発性骨髄腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５２】
リンパ腫は、再発性または難治性のマントル細胞リンパ腫である、請求項４５に記載の使用。
【請求項５３】
前記薬剤はデキサメタゾンの第３の量をさらに含み、ここで、イブルチニブ３００ｍｇ〜６００ｍｇ、ボルテゾミブの第２の量、およびデキサメタゾンの第３の量は、共に治療的に有効である、請求項４５に記載の使用。
【外国語明細書】
2020183413000001.pdf