(57)【要約】      （修正有）【課題】従来、睡眠改善用組成物の有効成分として知られていない物質を含む組成物、特に経口で容易に摂取することができ、安全かつ簡易に睡眠改善ができる新規な経口摂取用組成物の提供。【解決手段】コリンエステルを有効成分とする、睡眠を改善するための経口摂取用組成物、特に食品組成物。コリンエステルは、ナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）の果実及び／又はイネ科タケ亜科タケ連（Poaceae, Bambusoideae, Bambuseae）の若芽など、食用植物由来であり得る。コリンエステルは、アセチルコリン、ブチリルコリンおよびプロピオニルコリンから選択される１種または２種以上を含み、ラクトイルコリンを含まないことが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリンエステルを有効成分とする、睡眠を改善するための経口摂取用組成物。
【請求項２】
食品組成物である、請求項１に記載の経口摂取用組成物。
【請求項３】
コリンエステルが、食用植物由来である、請求項１または２に記載の経口摂取用組成物。
【請求項４】
食用植物が、ナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）の果実および／またはイネ科タケ亜科タケ連（Poaceae, Bambusoideae, Bambuseae）の若芽である、請求項３に記載の経口摂取用組成物。
【請求項５】
コリンエステルが、アセチルコリン、ブチリルコリンおよびプロピオニルコリンからなる群から選択される１種または２種以上を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経口摂取用組成物。
【請求項６】
コリンエステルが、ラクトイルコリンを含まない、請求項５に記載の経口摂取用組成物。
【請求項７】
コリンエステルの一日当たりの摂取量が、７．５μｇ〜７５０ｍｇである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の経口摂取用組成物。
【請求項８】
睡眠の改善が、睡眠時間の増加である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の経口摂取用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コリンと有機酸がエステル結合した化合物であるコリンエステルを有効成分とする睡眠を改善するための経口摂取用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
睡眠は動物において非常に重要な生理現象であり、国内人口の５０％以上の人が不眠に悩んでおり、睡眠不足による生産性の低下や睡眠薬を含む医療費を合わせると年額６兆円規模の経済損失が起こっていると推計される。
これまで様々な食品素材を用いた睡眠改善用組成物が検討されており、例えば、茶葉に含まれるテアニン（特許文献１）、ゴマに含まれるセサミン（特許文献２）、哺乳動物の乳汁などから得られるラクトフェリン（特許文献３）などを用いた睡眠改善用組成物が提案されてきた。
【０００３】
哺乳類の神経伝達物質として生命活動に不可欠な物質であることが知られているアセチルコリンは睡眠との関連性が指摘されている。しかし、この関連性は、脳幹にアセチルコリン受容体作動薬を注射するとレム睡眠様の状態が誘導される（非特許文献１）など、脳内作用物質としてのアセチルコリンの働きを指摘するものに止まる。具体的に、経口摂取した場合に、アセチルコリンと睡眠との関連性については検討されていない。
【０００４】
一方、発酵キョウバク（ソバ植物体の乳酸発酵物）や、ナス、タケノコなどの特定の食用植物には、アセチルコリンなどのコリンエステルが高濃度で含まれており、これを利用した血圧降下用や抗ストレス用としての経口摂取用組成物が提案されている（特許文献４〜６）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第０１／７４３５２号
【特許文献２】特開２０１０−２８５４２７号公報
【特許文献３】特開２０１８−４３９６４号公報
【特許文献４】国際公開第２０１５／１４７２５１号
【特許文献５】特開２０１５−１８９７４５号公報
【特許文献６】国際公開第２０１８／０７０５４５号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Niwa, Y. et al., "Muscarinic acetylcholine receptors Chrm1 and Chrm3 are essential for REM sleep", Cell Reports, 24: 2231-2247 (2018).
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者は、従来、睡眠改善用組成物の有効成分として知られていない物質を含む組成物を市場に提供することで、睡眠の改善を望む人の悩みを解消し、生産性を向上させ、睡眠薬等に費やされる医療費等の経済損失を低減すること目的とした。
したがって本発明の課題は、従来、睡眠改善用組成物の有効成分として知られていない物質を含む組成物、とくに経口で容易に摂取することができ、安全かつ簡易に睡眠改善ができる新規な経口摂取用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、コリンエステルを含む経口摂取用組成物を用いることで睡眠改善効果が得られることを発見し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。
【０００９】
したがって本発明は、以下に関する。
［１］  コリンエステルを有効成分とする、睡眠を改善するための経口摂取用組成物。
［２］  食品組成物である、前記［１］に記載の経口摂取用組成物。
［３］  コリンエステルが、食用植物由来である、前記［１］または［２］に記載の経口摂取用組成物。
［４］  食用植物が、ナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）の果実および／またはイネ科タケ亜科タケ連（Poaceae, Bambusoideae, Bambuseae）の若芽である、前記［３］に記載の経口摂取用組成物。
［５］  コリンエステルが、アセチルコリン、ブチリルコリンおよびプロピオニルコリンからなる群から選択される１種または２種以上を含む、前記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の経口摂取用組成物。
［６］  コリンエステルが、ラクトイルコリンを含まない、前記［５］に記載の経口摂取用組成物。
［７］  コリンエステルの一日当たりの摂取量が、７．５μｇ〜７５０ｍｇである、前記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の経口摂取用組成物。
［８］  睡眠の改善が、睡眠時間の増加である、前記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の経口摂取用組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、コリンエステルを有効成分として用いることで、安全かつ簡易に睡眠を改善することができる経口摂取用組成物を提供することができる。とくにコリンエステルを食用植物由来とすることで、比較的容易に、極めて安価に睡眠改善用組成物を提供することができる。
またコリンエステルは食経験が豊富なことから、本発明の組成物は、安全性が高く、食品組成物としても、睡眠改善用医薬組成物としても利用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、コリンエステルを有効成分とする、睡眠を改善するための経口摂取用組成物に関する。
本発明の組成物は、睡眠時間の増加のためや睡眠周期の改善のためなどに用いることができ、睡眠の改善を行うことができる。
本発明の組成物は、食品組成物または医薬組成物であってもよい。本発明の組成物が医薬組成物の場合、睡眠改善用または睡眠障害治療用の医薬組成物であってもよい。
本発明の組成物の有効成分であるコリンエステルは、動物に由来するもの、植物に由来するもの、微生物に由来するもののいずれも用いることができるが、ヒトが食経験のある生物に由来するものを用いることが好ましく、とくに、食用植物由来であることが好ましい。
【００１２】
食用植物としては、コリンエステルを含有する物であれば、とくに限定されない。例えば、ウリ科（きゅうりなど）、ナス科（ナスなど）、ユリ科（アスパラガスなど）、ヤマノイモ科（やまのいもなど）、アブラナ科（キャベツなど）、キク科（レタスなど）、セリ科（にんじんなど）、バラ科（りんごなど）、ブドウ科（ぶどうなど）、マメ科（アルファルファなど）、タデ科（ソバなど）、イネ科（タケノコなど）の食用植物などが挙げられる。アセチルコリンの含有量の観点から、ナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）、イネ科タケ亜科タケ連（Poaceae, Bambusoideae, Bambuseae）が好ましく、とくにナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）の果実および／またはイネ科タケ亜科タケ連（Poaceae, Bambusoideae, Bambuseae）の若芽が好ましい。
【００１３】
ナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）の品種のうち、泉州水なす、ばってんなす、広陵サラダ茄子（別名：美男）、ヒゴムラサキ、大長茄子、筑陽などが好ましく、生食可能であることから、泉州水なす、ばってんなす、広陵サラダ茄子、ヒゴムラサキが好ましい。とくに好ましくは、ヒゴムラサキである。
【００１４】
本発明に用い得る食品素材１００ｇ（生重）中のコリンエステル含有量は、概ね表１のとおりである。
【表１】
2020137462.tif 000002
【００１５】
本発明の組成物に含まれ得るコリンエステルとしては、アセチルコリン、ブチリルコリン、プロピオニルコリン、ラクトイルコリンなどが挙げられ、これらのうち、１種または２種以上を含む組成物であってもよい。とくにコリンエステルを植物由来とする場合、本発明の組成物は、アセチルコリン、ブチリルコリンおよびプロピオニルコリンからなる群から選択される１種または２種以上を含み、ラクトイルコリンを含まない。
【００１６】
本発明の組成物は、コリンエステルの１日の摂取量が、所定の範囲に調整されてなる。
睡眠を改善するために、コリンエステルの１日の摂取量は、７．５μｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは７．５μｇ〜７５０ｍｇ、特に好ましくは１５μｇ〜７５０ｍｇの範囲に調整されている。例えば、１包装（例えば、１カプセル）に、コリンエステル含量が２．５μｇ〜３００ｍｇ、好ましくは２．５μｇ〜２５０ｍｇ、特に好ましくは５μｇ〜２５０ｍｇの範囲に調整されており、それを１日に１回〜数回に分けて経口摂取することができる。また、例えば、複数の包装により、コリンエステルの合計が前記の範囲となるように調整されていてもよい。この場合、コリンエステル濃度は１５〜３，７５０μｇ／ｇとなる。
【００１７】
本発明の組成物は、就寝直前から２時間前に摂取することが好ましく、就寝３０分前から１時間前に摂取することがとくに好ましい。例えば、１日あたり１回、就寝前に摂取することを５日〜３０日間行うことが好ましく、５日〜１４日間行うことがさらに好ましい。
【００１８】
本発明の組成物は、所定のコリンエステル含量に調整されている。本発明の組成物には、例えば、コリンエステル含量を調整して、生鮮農産物を切り分けたもの、冷凍したもの、凍結乾燥したものや抽出物などを用いることができる。本発明の組成物は、好ましくは、食用植物の凍結乾燥粉末および／または抽出物からなる組成物である。
本発明の組成物は、１日に摂取するコリンエステル含量となるように、１日分ずつに切り分けたもの、品質の劣化を防止したり、果肉の褐変を防止したりするために真空パックなどで個包装してもよい。
また、本発明の組成物は、冷凍加工されていることが好ましい。冷凍加工により、組成物に混入しているコリンエステラーゼ活性を抑制することができ、コリンエステルを長期間保持することができる。本発明の組成物は、好ましくは、冷凍加工されたナス科ナス属ナス種（Solanum melongena）の果実の一部または全部である。
【００１９】
本発明の組成物は、一態様において、食用植物を加熱殺菌後、搾汁液を得て、凍結乾燥する方法によって製造することができる。搾汁液に、賦形剤を添加して凍結乾燥してもよい。賦形剤としては、デキストリン、乳糖、結晶セルロースなどの種々の賦形剤を使用することができる。また、賦形剤の添加量は、搾汁液重量当たり、５〜７５重量％、好ましくは、１０〜５０重量％、特に好ましくは、１０〜２５重量％である。
【００２０】
また本発明の組成物は、一態様において、食用植物を凍結乾燥粉末および／または熱風乾燥粉末や抽出物にすること、凍結乾燥粉末および／または熱風乾燥粉末や抽出物を、コリンエステル含量が所定の量となるように分配することを含む方法によって製造することができる。
ここで所定の量とは、７．５μｇ〜１，０００ｍｇ、好ましくは７．５μｇ〜７５０ｍｇ、さらに好ましくは１５μｇ〜７５０ｍｇであってもよい。
【００２１】
本発明の組成物を製造する方法では、食用植物を加熱することをさらに含むことができる。加熱は、電子レンジや湯中で茹でることによって行うことができる。例えば、５５０Ｗの電子レンジで加熱する場合、食用植物１００ｇあたり、１〜１５分間、好ましくは、２〜１０分間、さらに好ましくは、４〜６分間加熱する。また、湯中で茹でる場合、９０〜１００℃の湯中で加熱することが好ましい。このように食用植物を加熱することによって、殺菌を行うことができると共に、食用植物内のコリンエステルを増加させることができる。
本発明の組成物を製造する方法は、一態様において、通常、凍結乾燥または熱風乾燥することで微生物による腐敗が回避されるところ、さらに食用植物を加熱処理（殺菌作用およびコリンエステルの増加作用）することを特徴とする。
【００２２】
本発明の組成物を製造する方法は、食用植物の凍結乾燥粉末および／または熱風乾燥粉末を水に懸濁し、得られた懸濁液に酸を添加することをさらに含むことができる。酸を添加した懸濁液のｐＨは、例えば、５．５〜４．５、好ましくは、５．４〜４．６に調整する。このようにｐＨを調整することにより、コリンエステルが安定化し、長期保存性に優れた組成物（懸濁液）とすることができる。
【００２３】
本発明の組成物を製造する方法は、食用植物を、または、食用植物の凍結乾燥粉末および／または熱風乾燥粉末を、エタノールまたは含水エタノールで抽出することを含むことができる。
より具体的には、本発明の方法は、食用植物の凍結乾燥粉末および／または熱風乾燥粉末にエタノールまたは含水エタノールを加え、または、生鮮の食用植物にエタノールを加えて粉砕して残渣を除いて得られる、コリンエステルを濃縮した抽出物を含むことができる。
【００２４】
含水エタノールで抽出を行う場合、含水エタノールのエタノール濃度は、とくに限定されないが、コリンエステルの抽出率や濃縮率などの観点から、適宜選択し得る。含水エタノールのエタノール濃度は、例えば、１０％（ｗ／ｗ）以上であってもよく、１０〜９９％（ｗ／ｗ）が好ましく、さらに好ましくは、２５〜６０％（ｗ／ｗ）であるか、または９５％（ｗ／ｗ）以上であり、とくに好ましくは３０〜６０％（ｗ／ｗ）であるか、または９９％（ｗ／ｗ）以上である。
抽出に用いるエタノールまたは含水エタノールには、Ｌ−アスコルビン酸が添加されていてもよく、例えば、１〜５ｗｔ％、好ましくは、３ｗｔ％で添加されている。
本発明の方法は、抽出物のコリンエステル含量を５μｇ〜５０ｍｇに調整することを含んでいてもよい。
【００２５】
本発明の組成物に係る乾燥粉末は、適当なメッシュの篩にかけて、通過した粉末であることが好ましい。本発明の組成物は、例えば、２０メッシュの篩を通過できる凍結乾燥粉末および／または熱風乾燥粉末からなるものであることが好ましい。
ここで熱風乾燥粉末は、例えば、食用植物を約９０℃の熱風に約１〜２時間曝することによって乾燥し、これを粉砕して粉末にすることによって調製することができる。
【００２６】
本発明の組成物は、各種の機能性健康食品あるいは医薬品組成物の有効成分として用いることができる。
食品の場合、適当な食品添加物と組み合わせて、食品用組成物として用いることができる。また、このような食品用組成物に限らず、緑茶、紅茶、烏龍茶、雑穀茶等に配合して飲料として、あるいはビスケット、パン、飴等に配合して食品として、日常的に摂取可能な形態で提供することも可能である。また、下記医薬品の調剤に準じて適当な剤形として、所謂サプリメントとして利用することも可能である。
【００２７】
医薬品とする場合は、適当な医薬品添加剤と組み合わせて、通常の調剤の手法に従って各種の剤形として用いることができる。このような剤形としては、例えば散剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、錠剤等の固形製剤、水剤、懸濁剤、乳剤等の液剤等の経口投与剤が挙げられる。
【００２８】
本発明の組成物を食品として用いる場合、一般的な飲食品としてだけでなく、特定の機能を発揮して健康増進を図る機能性健康食品としての使用が挙げられる。
この場合の具体的な形態としては、本発明の組成物を有効成分として含有するカプセル剤、錠剤、粉末剤、顆粒剤等からなるサプリメント類、パン、ケーキ、クッキー等のベーカリー食品類、ソース、スープ、ドレッシング、マヨネーズ等の調味料類、牛乳、ヨーグルト、クリーム類等の乳製品類、チョコレート、キャンデー等の菓子類、あるいは緑茶、紅茶、烏龍茶、麦茶、雑穀茶、果汁、野菜飲料、乳飲料、清涼飲料および炭酸飲料等の各種飲料類等が挙げられる。
【００２９】
本発明の組成物を医薬品組成物の有効成分として使用する場合の投与量は、各成分の比率によっても異なり、また、患者の年齢、体重、性別、症状、投与方法などの種々の要因によって異なるが、成人で、１日当たり、経口投与の場合は、概ね、コリンエステル含量が５μｇ〜５０ｍｇの範囲、また一態様として５μｇ〜５００μｇの範囲で選択することができる。また、症状改善の度合いによって、適宜増減することもできる。投与回数としては、１日１回〜数回に分けて投与することができる。
【００３０】
本発明の組成物を食品として使用する場合の摂取量は、上記医薬品の経口投与の場合に準じて選択することができる。但し、飲食物の場合は医薬品とは異なり、投与用量および投与回数が特に制限されないことから、特に重篤な症状を発生しない限りにおいて、健康維持という目的、並びに、呈味性、嗜好性を考慮して、上記の範囲に限定されずに摂取量を選択してもよい。
【実施例】
【００３１】
１．被験食品およびプラセボ食品
（１）被験食品（コリンエステル含有組成物）の調製
収穫したナスを加熱殺菌（９０℃、１０分）後、搾汁液を得て、賦形剤（デキストリン）を搾汁液重量当たり２５％添加し、凍結乾燥して２５％デキストリン混合ナス凍結乾燥粉末を調製した。２５％デキストリン混合ナス凍結乾燥粉末中の機能性成分を定量し、既定重量を不透明カプセル（ヒドロキシプロピルメチルセルロース製）に３００ｍｇ充填した。１カプセル当たりのコリンエステル含有量は、５７６μｇであった。
（２）プラセボ食品の調製
被験食品と同じ不透明のカプセルに賦形剤（デキストリン）２８０ｍｇを充填した。
【００３２】
２．被験者
被験食品およびプラセボ食品を３０代〜５０代の男女２１名に摂取させた。
【００３３】
３．脳波の計測および被験食品の摂食
（１）試験期間（スケジュール）
表２に示すスケジュールのとおり、１４日間の脳波を計測した。被験食品およびプラセボ食品の摂食方法は、被験食品摂取５日間およびプラセボ食品摂取５日間の合計１０日間のクロスオーバーとした。
【表２】
2020137462.tif 000003
【００３４】
（２）摂食
１日６カプセルの被験食品（コリンエステル量：計３４５６μｇ／日）またはプラセボ食品を就寝３０分〜１時間前に水またはぬるま湯で摂食した。なお、被験者は、試験期間中、アルコール飲料の摂取を原則禁止とし、夕食後から就寝までカフェインを含む飲料の摂取を禁止とした。また、ナスおよびその加工食品、タケノコおよびその加工食品、植物原料由来の発酵食品について摂取をしないものとした。
【００３５】
（３）脳波の計測
脳波は、就寝時に脳波計（商品名：スリープスコープ（スリープウェル社製））を装着して計測した。第１睡眠周期から第４睡眠周期までの計測値から表３に示す各項目について平均値を求めた。
【００３６】
４．結果
結果を表３に示す。
【表３】
2020137462.tif 000004
【００３７】
５．考察
表３に示すとおり、被験食品摂取群は、プラセボ食品摂取群に比べ、有意に睡眠時間が長くなった。特に深い眠りの指標であるノンレム合計時間が有意に延長していた。睡眠効率については、有意差がなかったことから、睡眠効率の悪化によって睡眠時間が長くなったのではなく、睡眠効率は維持したまま、睡眠時間を長くすることができることが明らかとなった。また、深い眠りの割合が増加しているため、睡眠リズムの改善効果も明らかとなった。これらの効果により睡眠の改善が認められた。
さらに、より負荷の少ない食品摂取方法、例えば一度に摂取するカプセル数を減らすなど、によって睡眠効率改善、入眠時間短縮、ノンレム睡眠時間延長または中途覚醒の減少が期待できる可能性がある。
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明の組成物は、顕著な睡眠改善作用を有しており、これを活性成分として含有させることにより、機能性表示食品あるいは睡眠障害等の治療用医薬品を製造することができる。