(57)【要約】      （修正有）【課題】白血球減少症（例えば好中球減少症）及び／又は血小板減少症の治療、抑制又は緩和のための組成物の提供。【解決手段】有効量のモノアセチルジアシルグリセロール化合物（下式（２））及び有効量のＧ−ＣＳＦを含む、血小板減少症を治療するための組成物。2020128377.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の化学式１の化合物及び有効量のＧ−ＣＳＦを含む、血小板減少症を治療するための組成物。
【化１】
2020128377.tif 000027
（上記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、炭素原子１４乃至２２の脂肪酸基である。）
【請求項２】
上記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、パルミトイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、ステアロイル、ミリストイル、及びアラキドノイルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
上記Ｒ１及びＲ２（Ｒ１／Ｒ２）は、オレオイル／パルミトイル、パルミトイル／オレオイル、パルミトイル／リノレオイル、パルミトイル／リノレノイル、パルミトイル／アラキドノイル、パルミトイル／ステアロイル、パルミトイル／パルミトイル、オレオイル／ステアロイル、リノレオイル／パルミトイル、リノレオイル／ステアロイル、ステアロイル／リノレオイル、ステアロイル／オレオイル、ミリストイル／リノレオイル、ミリストイル／オレオイルからなる群から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
上記化学式１の化合物は化学式２の化合物である、請求項１に記載の組成物。
【化２】
2020128377.tif 000028
【請求項５】
上記化学式２の化合物は、他のモノアセチルジアシルグリセロール化合物を実質的に含まない医薬組成物の形で投与される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
上記化学式２の化合物は、他のトリグリセライド化合物を実質的に含まない医薬組成物の形で投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
上記血小板減少症は化学療法によって全部又は一部が誘発される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
上記化学療法は、ゲムシタビン、タモキシフェン、シクロホスファミド、イマチニブ、レナリドミド、ボルテゾミブ、ペメトレキセド、メトトレキサート、パクリタキセル、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、メクロレタニメ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、プロカルバジン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アルトレタミン、メスナ、シスプラチン、カルボプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アザチオプリン、２−クロロデオキシアデノシン、ヒドロキシウレア、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、アザシチジン、リン酸フルダラビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、ナブパクリタキセル、ダサチニブ及びスニチニブからなる群から選択される化学治療剤の投与によって実施される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
上記血小板減少症は放射線療法によって全部又は一部が誘発される、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
上記治療は予防のためのものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
血小板−保護量の化学式１の化合物と一緒に化学治療剤を含む、癌を治療する組成物であって、上記化学治療剤は、化学式１の化合物を受けない患者に、血小板減少症を引き起こす投与量で及び／又は期間中に投与される、上記組成物。
【化３】
2020128377.tif 000029
（上記Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、炭素原子１４乃至２２の脂肪酸基である。）
【請求項１２】
上記化学治療剤が、ゲムシタビン、タモキシフェン、シクロホスファミド、イマチニブ、レナリドミド、ボルテゾミブ、ペメトレキセド、メトトレキサート、パクリタキセル、エトポシド、トポテカン、イリノテカン、メクロレタニメ、クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、イホスファミド、プロカルバジン、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）、アルトレタミン、メスナ、シスプラチン、カルボプラチン、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、イダルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アザチオプリン、２−クロロデオキシアデノシン、ヒドロキシウレア、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、アザシチジン、リン酸フルダラビン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ドセタキセル、ナブパクリタキセル、ダサチニブ及びスニチニブからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
血小板減少症を治療するための単位服用量形態の医薬組成物であって、上記医薬組成物が、他のトリグリセライドを実質的に含まない化学式２の化合物２５０〜１０００ｍｇと、薬学的に許容されるトコフェロール化合物０．１〜３ｍｇとを一緒に含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセルである、上記医薬組成物。
【化４】
2020128377.tif 000030
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１４年５月１５日出願された米国仮出願６１／９９３７７４号、２０１４年５月１５日出願された米国仮出願６１／９９３７８４号、２０１４年６月２７日出願された米国仮出願６２／０１８５２８号、２０１４年６月２７日出願された米国仮出願６２／０１８５３０号、２０１４年１１月２４日出願された米国仮出願６２／０８３７３９号、２０１４年１１月２４日出願された米国仮出願６２／０８３７４９号の優先権を主張し、各々の内容は参照として本明細書に含まれる。
【０００２】
本発明はモノアセチルジアシルグリセロール化合物の投与を含む、例えば、癌の抗癌化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）の状況での白血球減少症（ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ）及び／又は血小板減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）の治療、抑制又は緩和方法及びそれに有用な組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
造血作用の間に、骨髄から造血幹細胞（造血母細胞、ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｓ、ＨＳＣｓ）は共通白血球前駆体（ｃｏｍｍｏｎ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ、ＣＬＰｓ）及び共通骨髄前駆体（ｃｏｍｍｏｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ、ＣＭＰｓ）に分化される。ＣＭＰｓは赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ）、巨核球／血小板（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ／ｐｌａｔｅｌｅｔｓ）、好中球（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ）、好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ）、好塩基球（ｂａｓｏｐｈｉｌｓ）、単核球（ｍｏｎｏｃｙｔｅｓ）、マクロファージ（大食細胞、ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）及び樹状細胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃｃｅｌｌｓ）のような骨髄系細胞（ｍｙｅｌｏｉｄｌｉｎｅａｇｅ）に分化される。ＣＬＰｓはＴ細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞のようなリンパ球系統の細胞を作る。
【０００４】
機能的に、血液細胞は組織へ酸素を供給する赤血球（ｒｅｄ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ．）、凝固を制御する血小板、及び伝染病及び外部物質に対抗する白血球で構成される。白血球（Ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ、 ｗｈｉｔｅ ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌｓ）は好中球、好酸球、好塩基球及び単核球のような骨髄系細胞の白血球だけではなく、Ｔ細胞及びＢ細胞のようなリンパ球を含む。血液の１μｌ当り約４，０００−１０，０００の白血球がある。白血球個体群は一般的に５０−６０％の好中球、１−６％の好酸球、１％未満の好塩基球、２−１０％の単核球、及び２０−３０％のリンパ球で構成される。しかし白血球の量（ｌｅｖｅｌ）及び構成は身体的条件及び炎症状態（ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）のような要件に依存して、個人間でも又は同一個人においても時間経過によって、相当に異なることができる。
【０００５】
万一、ＣＭＰ細胞へのＨＳＣｓの分化が抑制されるなら、血液での白血球の濃度は正常範囲下に減少して、白血球減少症を誘発するのである。白血球減少症は細菌又はウイルス感染によって良く誘発されることができる。一方、白血球減少症は再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＭＤＳ）又は他の骨髄障害（ｏｔｈｅｒ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）によって誘発されることができる。弱い(mild)白血球減少症は免疫反応に少しの欠乏を招来することに反して、酷い(severe)白血球減少症は敗血症（ｓｅｐｓｉｓ）を起こす可能性がある。
【０００６】
好中球は一番豊かな白血球で、白血球減少症は一般的に好中球減少症を伴う。好中球は血液で細菌を消すことによって感染に対する主たる防御役割をする。好中球減少症の患者は細菌の感染にかかりやすく、疾患（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）が抑制されない場合には潜在的に致死敗血症（ｌｅｔｈａｌｓｅｐｓｉｓ）に脆弱である。絶対好中球数(Ａｂｓｏｌｕｔｅ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｃｏｕｎｔ、ＡＮＣ）は年齢と性別によって多様であり、成人での正常的な範囲は血液１マイクロリットル（μｌ）当り１５００乃至８０００細胞（ｃｅｌｌｓ）で、健康な成人でのＡＮＣは一般的に＞２５００Ｃｅｌｌｓ／μｌである。ＡＮＣが＜５００ｃｅｌｌｓ／μｌであれば、深刻な及びとても危険な状態で仮定されて、深刻な感染の高い危険と関連がある。好中球減少症は多くのものどもたち、例えば、癌又は骨髄に損傷を与える他の疾病、貧弱な骨髄機能で特徴づけられる先天的な障害（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、骨髄機能を妨害するウイルス感染（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）、好中球又は骨髄細胞を破壊する自己免疫障害、好中球が生産されることができるよりも早く好中球を消耗してしまう圧倒的な（ｏｖｅｒｗｈｅｌｍｉｎｇ）感染、又は好中球を破壊したり又は骨髄に損傷を与える薬物たちによって誘発されることができる。多くの抗癌薬物たちだけではなく癌に対する放射線治療の投与依存的骨髄抑制（ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）を直接誘発することができる。他の抗癌薬物たちは骨髄隔室（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）の中で幹細胞（ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌ）の免疫媒介破壊及び場合によっては末梢（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ）好中球の破壊又は除去の増加を助長する。
【０００７】
多様なサイトカインたちは造血に連関される。コロニー刺激因子３（ｃｏｌｏｎｙ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ３、ＣＳＦ３）とも知られた、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ−ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ、Ｇ−ＣＳＦ又はＧＣＳＦ）は骨髄の造血前駆細胞を活性化して増殖させて、そして成熟した顆粒球と幹細胞に分化させて、そしてかれらを血流へ放出させる糖蛋白質である。これは又骨髄から血流へ造血幹細胞の放出を誘導して、ただしこの細胞たちを特別に刺激はしない。人間で、これは２つの活性型で存在して、その中１７４アミノ酸の長さ（ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ ｌｏｎｇ）の方がより豊かで、他の方は１７７アミノ酸のながさである。Ｇ−ＣＳＦの自然発生的に生ずる薬学的類似体は人間１７４−アミノ酸ペプチド（ｒｈＧ−ＣＳＦ）組み替え形態で、そしてフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）；レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）；フィルグラスチムのＰＥＧ化形態であるペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）を含む：
・フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）（例えば、ＡｍｇｅｎのＮｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標））は、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）から作られて、同一な活性を持つが、Ｎ−末端メチオニン残余物を有しそしてグリコシル化がない点で天然糖蛋白質とは差がある；  ・レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）（例えば、ＣｈｕｇａｉのＧｒａｎｏｃｙｔｅ（登録商標））は、哺乳類細胞（Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｈａｍｓｔｅｒ Ｏｖａｒｙ（ＣＨＯ）ｃｅｌｌｓ）から作られて、だから人間Ｇ−ＣＳＦと本質的に区別しにくい；
・フィルグラスチムのＰＥＧ化形態であるペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）は、(例えば、ＡｍｇｅｎのＮｅｕｌａｓｔａ（登録商標）及びＲｏｃｈｅのＮｅｕｌａｓｔｉｍ（登録商標））、フィルグラスチムのＮ−末端メチオニル残余物に共有結合された２０ｋＤのモノメトキシポリエチレングリコール基を有し、フィルグラスチムと比較して溶解度及び活性持続時間を増加させる；
これら薬物は米国（ＵＳ）及び多くの他の国たちで、主に抗癌化学療法を受ける癌患者たちの好中球減少症の治療及び緩和のため、例えば、一つ又はそれ以上の下記症状に対して承認（ａｐｐｒｏｖｅｄ）を受けた。
・臨床的に重要な発熱性好中球減少症の発生程度と関連された骨髄抑制性抗癌薬物を受ける非骨髄性癌（ｎｏｎ−ｍｙｅｌｏｉｄ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）を持つ患者で発熱性好中球減少症によって現れた様に、感染の発生程度を減少させること；
・急性骨髄性リンパ腫である成人の抗癌化学療法治療の誘導又は強化によって、好中球再生時間及び発熱期間を減少させること；
・好中球減少症及び好中球減少症関連臨床的な後遺症、例えば以後に骨髄移植を受ける骨髄切除式抗癌化学療法（ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）を受ける非骨髄性（ｎｏｎｍｙｅｌｏｉｄ）悪性腫瘍患者での発熱性好中球減少症の期間を減少させること；
・白血球アフェレーシス（ｌｅｕｋａｐｈｅｒｅｓｉｓ）による収集のため造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）を末梢血液（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ）へ動員することで、これは骨髄切除式抗癌化学療法後に患者に移植されることができ、これは支持療法（ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃａｒｅ）の必要を減らす結果を生むこともできる；
・先天的好中球減少症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、周期性好中球減少症（ｃｙｃｌｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、又は特発性好中球減少症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）の兆候がいる患者から好中球減少症の後遺症（例えば、熱、感染、口腔咽頭の潰瘍（ｏｒｏｐｈａｒｙｎｇｅａｌ ｕｌｃｅｒｓ））の発生程度及び期間を減少させること。
【０００８】
Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）は一般的に４乃至８ｍｃｇ／ｋｇ／ｄａｙ、１０ｍｃｇ／ｋｇ／ｄａｙまでの服用量で与えられる。より高い服用量（Ｈｉｇｈｅｒ ｄｏｓｅｓ）、１３８ｍｃｇ／ｋｇ／ｄａｙまでは毒性効果なく投与されるけど、１０ｍｃｇ／ｋｇ／ｄａｙより多い一日投与量を越える用量反応曲線平坦化がある。Ｎｅｕｐｏｇｅｎ（登録商標）及び他の形態のＧ−ＣＳＦの副作用では繰り返される投与の後に軽度から重度の間の（ｍｉｌｄ−ｔｏ−ｍｏｄｅｒａｔｅ）骨の痛み（ｂｏｎｅ ｐａｉｎ）、注射部位の局部的皮膚反応、アレルギー反応、大きくなったり又は破裂された脾臓（ｅｎｌａｒｇｅｄ ｏｒ ｒｕｐｔｕｒｅｄ ｓｐｌｅｅｎ）、歯槽の出血（ａｌｖｅｏｌａｒ ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ）、急性呼吸困難症候群（ａｃｕｔｅ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｄｉｓｔｒｅｓｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ、ＡＲＤＳ）、喀血（ｈｅｍｏｐｔｙｓｉｓ）、及び（既存鎌状赤血球疾患を持つ患者から）鎌状赤血球分利（ｓｉｃｋｌｅ ｃｅｌｌ ｃｒｉｓｅｓ）を含むこともできる。Ｇ−ＣＳＦ薬物は癌細胞たちの成長を潜在的に刺激できて一般的に慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）又は骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）患者に渡さない。
【０００９】
又血栓細胞（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｅｓ）と呼ばれる血小板は、血液凝固を手伝う色が無い血液細胞である。正常の人の血小板数値範囲は血液マイクロリットル（μｌ）当り血小板１３０，０００−４００，０００である。好中球減少症の場合のように、万一ＨＳＣｓのＣＭＰｓへの分化が抑制されるなら、又は万一血小板が破壊されるなら、例えば自己免疫疾患の結果として、血液での血小板の濃度が標準範囲下に落ちることができる（血小板減少症）。＜５０，０００血小板／μｌ（血液）の血小板数値は深刻な状態と仮定されて、そして＜２０，０００血小板／μｌ（血液）の数値なら、生命を脅かす内出血が自然に発生することができる。血小板減少症は血小板数値が極度に下がるまで症状がほぼ現れないないし、凝固障害（ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ ｔｏ ｃｌｏｔｔｉｎｇ）は自然にできるあざ、すごく軽い外傷後のあざ、 点状出血（ｐｅｔｅｃｈｉａ）（皮膚及び粘膜内での小さな出血による皮膚上の赤色又は紫色の点／染み）、及び小さな傷（ｍｉｎｏｒｃｕｔｓ）、鼻血又は嗽からの過度な出血によって証明される。他の症状では（出血を随伴したり又は随伴しない）不快感、疲労感及び全般的な弱化を含むことができる。血小板減少症は例えば、細菌又はウイルス性感染、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、抗癌化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｙ）又は放射線治療、急性白血病（ａｃｕｔｅｌｅｕｋｅｍｉａ）、再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、又は自己免疫疾患によって誘発されることができて又は多様な薬物たちの副作用であることもできる。好中球減少症のように、血小板減少症は癌のための抗癌化学療法又は放射線治療（ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）のよく起こる副作用である。
【００１０】
血小板減少症は貧血誘発、悪化又は貧血合併症（ｃｏ−ｍｏｒｂｉｄ ｗｉｔｈ ａｎｅｍｉａ）を起こすこともできる。貧血は例えば過度な月経出血（ｈｅａｖｙ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）、負傷（ｗｏｕｎｄｓ）、胃腸潰瘍（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｕｌｃｅｒｓ）、又は徐々に血が漏れ出すこともできる結腸癌（ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ）のような癌からの、活動性出血によって発生されることができて、そしてこんな出血は血小板減少症によって起きたり悪化されることができる。貧血は又慢性疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）、栄養不足（ｐｏｏｒ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）、及び腎不全（ｋｉｄｎｅｙ ｆａｉｌｕｒｅ）を病んでいる患者たちに有り触れ、この全てのものは抗癌化学療法又は放射線治療を受ける癌患者で発病することができる。
【００１１】
多発性骨髄腫（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ、 ＭＭ）は抗体を生産するプラズマ細胞の癌である。骨髄腫は正常的な抗体の生産を妨害し、腎臓損傷を起こすこともできる欠陥がある抗体を生産しながら、免疫システムを弱化させてそして患者たちは感染に脆弱に残しておく。骨髄腫細胞たちの増殖は又赤血球及び白血球の正常的な生産及び機能を妨害し、そして骨髄腫細胞たちは一般的に骨痛（ｂｏｎｅ ｐａｉｎ）及び／又は骨折に繋がる骨破壊を起こす結晶体を生産する。多発性骨髄腫は特にＧ−ＣＳＦによって刺激される。急性骨髄性白血病（Ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＭＬ）は、又急性骨髄白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）又は急性非リンパ球性白血病（ａｃｕｔｅ ｎｏｎｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＡＮＬＬ）と知られていて、骨髄に蓄積され正常的な血液細胞の生成を阻害する非正常的な白血球細胞の早い成長で特徴づけられる、血液細胞の骨髄性ライン（ｍｙｅｌｏｉｄｌｉｎｅ）の癌である。ＡＭＬは成人に影響を及ぼす一番一般的な急性白血病である。骨髄形成異常症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ、又ＭＤＳ又はｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉａで知られた）は血液細胞の骨髄種類（ｍｙｅｌｏｉｄｃｌａｓｓ）の非効率的な生産（又は形成異常（ｄｙｓｐｌａｓｉａ））で特徴づけられる。ＭＤＳの患者は深刻な貧血が起って輸血が必要とすることができる。場合によっては、疾病が悪化しそして患者には漸進的骨髄障害（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｆａｉｌｕｒｅ）によって血球減少症（ｃｙｔｏｐｅｎｉａｓ）が発病する。慢性骨髄性白血病（Ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ＣＭＬ）は骨髄での骨髄性細胞の際立った増加及び統制されない成長、そして血液でのこの細胞たちの蓄積によって特徴づけられる白血病の形態である。ＣＭＬは成熟した顆粒球たち（ｍａｔｕｒｅ ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅｓ）（好中球、好酸球（ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌｓ）及び好塩基球（ｂａｓｏｐｈｉｌｓ））及びかれらの前駆体（ｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ）の増殖が発見される複製骨髄幹細胞疾患（ｃｌｏｎａｌ ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｓｔｅｍｃｅｌｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）である。
【００１２】
ＭＭ、ＡＭＬ、ＭＤＳ及びＣＭＬのような骨髄悪性腫瘍（Ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ）は顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）によって誘導されたり又は刺激されることができる。幾つかの場合には（一般的に増殖する細胞を目標とする）化学治療剤の感受性／敏感性を向上させるために、Ｇ−ＣＳＦがこんな種類の癌に癌細胞増殖刺激に意図的に使用されるが、組み替えＧ−ＣＳＦ薬物たち（例えば、フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、レノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）、又はペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ））は、このような種類の癌たちから回復中である患者で抗癌化学療法から誘導された好中球減少症治療には一般的によい選択はない。
【００１３】
例えば、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））はタリドミド（ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）の誘導体で、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群及び他の癌たちの治療に使用される。レナリドミド（一般的に良くない予後を持つ）骨髄腫で全般的な生存が有意味に向上されるけど、この薬は相当に有毒である。骨髄抑制（Ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）は激しい好中球減少症及び血小板減少症へ繋がって、これは主たる毒性制限投与量（ｍａｊｏｒｄｏｓｅｌｉｍｉｔｉｎｇｔｏｘｉｃｉｔｙ）である。
【００１４】
好中球減少症及び血小板減少症の治療及び管理によって、例えば現在安全（ｃｕｒｒｅｎｔｌｙ ｓａｆｅ）と言われることよりも、さらに多くのさらに多くの投与量（ｈｉｇｈｅｒ ｄｏｓｅｓ）及び又はさらに長い期間でより積極的な抗癌化学療法を許すことで、特にＧ−ＣＳＦ誘導性癌を持つＧ−ＣＳＦで管理されることができない、好中球減少症の患者で許される新しい接近方が必要である。
【００１５】
鹿茸は角化されていない鹿（Ｃｏｒｎｕ ｃｅｒｖｉ）の角を乾燥して製造したもので、伝統的に広範囲に使用されている東洋の薬材である。鹿茸は、１６１３年に始めて公開された韓国医学書籍であるトンイボガムに説明されているとおり、生長及び発達促進効果、造血機能促進、神経衰弱治療のような各種医学的効果を持って、心不全症に有益で、五臓六腑機能を改善すると好評を受けてきた。鹿茸の有効成分及びその効能たちは研究されている。例えば、鹿茸のクロロホルム抽出物から得られたｒａｃ−１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（ｒａｃ−１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ、ＰＬＡＧ）を含む、鹿茸の所定成分は造血幹細胞及び巨核細胞の生長促進活性を持つと報告された（ＷＯ９９／２６６４０）。又、鹿茸の活性成分であるモノアセチルジアシルグリセロール誘導体は自己免疫疾患、敗血症、胆道癌（ｂｉｌｅ ｄｕｃｔ ｃａｎｃｅｒ）、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ ｃａｎｃｅｒ）又は悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｍｅｌａｎｏｍａ）等の癌の治療に効果的と知られている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第２００５／１１２９１２号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
この文書で記載されたモノアセチルジアシルグリセロール、特にＰＬＡＧは、驚くべきことにＧ−ＣＳＦとは違うメカニズムによって好中球の生産を刺激し、血小板の生産を向上させて、そして血液外への好中球の移動を阻害することと発見された。よってこの化合物は特にＧ−ＣＳＦで誘導されるとか又は悪化されることができる癌で苦しんでいる患者で、例えばレナリドミドのような化学治療剤によって発生されるとき、好中球減少症及び又は血小板減少症の、治療及び緩和を助けることに有用だ。この文書で記載されたモノアセチルジアシルグリセロール、特にＰＬＡＧは、さらに血液からリンパ節への癌細胞の移動阻害によってこれらのような血液癌の転移の予防を助ける。この文書で記載されたモノアセチルジアシルグリセロールは又補体（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ）の活性を阻害し、そして例えば自己免疫疾患によって起る補体媒介（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ）血小板の消磨を防止して保護にも有用だ。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明はここに開示された化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール、特に化学式２のＰＬＡＧが、ＨＳＣのＣＭＰへの分化及び繁殖の向上そして補体の活性抑制によって血小板減少症及び白血球減少症、例えば、好中球減少症の予防及び治療に効果があることを見せる。
【化１】
2020128377.tif 000002
上記Ｒ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基（ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｇｒｏｕｐ）、例えば：［化学式２（ＰＬＡＧ）］
【化２】
2020128377.tif 000003
である。
【００１９】
一実施例にあって、本発明は白血球減少症（例えば好中球減少症）、及び／又は血小板減少症から選択された疾患の治療（例えば、阻害（ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ）、減少（ｒｅｄｕｃｉｎｇ）、制御（ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ）、緩和（ｍｉｔｉｇａｔｉｎｇ）又は回復（ｒｅｖｅｒｓｉｎｇ））のための、化学式１の化学物、例えば、ＰＬＡＧの有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【００２０】
一実施例にあって、本発明は必要とする対象に化学式１の化学物、例えば、ＰＬＡＧの有効量を投与することを含む。陽性フィードバック（ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｄ）される又は活性化される（ａｃｔｉｖａｔｅｄ）補体３（Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ３、Ｃ３）の予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）又は抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｎｇ）のための方法を提供する。
【００２１】
一実施例にあって、本発明は必要とする対象に化学式１の化学物、例えば、ＰＬＡＧの有効量を投与することを含む、好中球、好酸球、単核球のような骨髄系細胞（ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｉｎｅａｇｅ）の白血球の比率を増加させて、そして、それと同時に、免疫細胞であるリンパ球を減少させることによって白血球減少症の治療、制御又は緩和及び先天免疫（ｉｎｎａｔｅ ｉｍｍｕｎｉｔｙ）の向上のための方法を提供する。
【００２２】
一実施例にあって、本発明は化学式１の化合物を受けない患者で化学治療剤が好中球減少症及び／又は血小板減少症を起こすことができる所定投与量及び／又は期間の間投与される時、上記化学治療剤が好中球−又は血小板−保護量の化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの量と共に必要とする患者に投与することを含む癌治療方法を提供する。
【００２３】
本発明は、一実施例にあって、Ｇ−ＣＳＦによって刺激された癌（例えば、多発性骨髄腫（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｍｙｅｌｏｍａ）、急性骨髄性白血病（ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、慢性骨髄性白血病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ）又は骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ））の治療のための化学治療剤、例えば、レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）を受ける患者で好中球減少症及び／又は血小板減少症の治療、制御又は緩和のためのもので、それを必要とする患者に化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの、有効量の投与を含む方法を提供する。
【００２４】
一実施例にあって、本発明は、例えば次から選択される（例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群）血液癌、例えばＧ−ＣＳＦによって誘導されたり又は悪化される血液癌を治療するためのもので、化学治療剤、例えば、レナリドミドと化学式１の化合物を共同投与（連続的に又は同時に）することを含む方法を提供する。
【００２５】
一実施例にあって本発明は、好中球減少症の治療（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ））及び／又は末梢血前駆細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ、ＰＢＰＣｓ）動員のためのもので、（ｉ）化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧ、及び（ｉｉ）例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム（ｐｅｇｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）、及びレノグラスチム（ｌｅｎｏｇｒａｓｔｉｍ）から選択される、Ｇ−ＣＳＦの有効量を、それを必要とする患者に投与（連続的に又は同時に）することを含む、方法を提供する。
【００２６】
一実施例にあって本発明は化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧを、それを必要とする患者に連続的に又は同時に共同投与することを含む、例えば、血小板減少症及び／又はＧ−ＣＳＦによって誘導される骨痛のようなＧ−ＣＳＦの副作用の緩和又は治療方法を提供する。
【００２７】
又他の実施例で、本発明は化学式１の化合物、特にＰＬＡＧの有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む貧血治療の方法を提供する。化学式１の化合物がＨＳＣのＣＭＰｓへの分化を促進して、従って骨髄系細胞を拡張（ｅｘｐａｎｄｉｎｇ）させるので、かれらは赤血球生産の向上に有用で、そして同時に、血小板数の向上によって、かれらは例えば、低い血小板数値に起因する、胃潰瘍又は過度な月経出血からの、慢性的な出血を減少させて、そうすることで赤血球を向上及び保存して、そして貧血を減少させる。
【００２８】
それに、本発明は白血球減少症又は血小板減少症の予防又は改善のための化学式１の化合物を含む健康機能食品を含めた、薬学的組成物を提供する。
【００２９】
本発明は上記説明した方法に使用するための、そして上記説明された方法に使用するための医薬の製造に使用するための、化学式１の化合物、及び化学式１の組成物を含む薬学的組成物をさらに提供する。
【００３０】
一つの実施例で、本発明は実質的に他のトリグリセライドを含まないＰＬＡＧ薬物２５０−１０００ｍｇ、例えば、５００ｍｇを酸化防止剤で薬学的に許されるトコフェロール化合物、例えば、αートコフェロール０．１ー３ｍｇ、例えば１ｍｇを共に含有する、例えば、５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇの１日投与量で、１日１回又は２回投与のため、経口投与のための軟質ゼラチンカプセル（ｓｏｆｔ ｇｅｌａｔｉｎ ｃａｐｓｕｌｅ）の形態の新しい薬学的単位投与量薬物（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｄｒｕｇ ｐｒｏｄｕｃｔ）を提供する。
【００３１】
本発明の適用可能な追加の領域は以下に提供される詳細な説明と例から明白になるはずである。詳細な説明及び具体的な実施例たちは本発明び特定望ましい実施例を表すことで、ただ説明を目的とすることで、本発明の範囲を制限しないことと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１はＰＬＡＧ処理されたＨｅｐＧ２細胞でのＳＴＡＴ１及びＳＴＡＴ６転写活性（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ）のレポーターアッセイ（ｒｅｐｏｒｔｅｒ ａｓｓａｙ）を表す。
【図２】図２はＨＭＣ−１細胞でのＰＬＡＧによる補体３（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ３）抑制を表す。
【図３】図３ＡはＨｅｐＧ２細胞株でＷＳＴ−１分析からＰＬＡＧが細胞の繁殖及び死滅に影響を及ぼさないことを見せる。図３ＢはＰＬＡＧの投与によってＣ３の発現が投与量に依存的に減少することをみせる。図３ＣはＳ６Ｉの投与によって類似な結果が得られることを見せる。
【図４】図４はマウスモデルで、３つの化学治療剤に対するＰＬＡＧの好中球保護効果を見せる。
【図５】図５はマウスモデルで、３つの化学治療剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）に対するＰＬＡＧの血小板保護効果を見せる。
【図６】図６はマウスモデルで、３つの化学治療剤の補体３活性効果及びＰＬＡＧによるこれら効果の抑制を見せる。
【図７】図７は補体３に対するＰＬＡＧの活性に対する臨床試験結果を見せる。
【図８】図８は抗癌化学療法薬物で誘導される血小板減少症（ＣＩＮ；ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）が臨床試験でＰＬＡＧ治療によって阻害されるのを見せる。
【図９】図９は抗癌化学療法薬物で誘導される好中球減少症（ＣＩＮ；ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）が臨床試験でＰＬＡＧ治療によって阻害されることを見せる。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
血小板減少症及び／又は白血球減少症の治療のための本発明の組成物下記化学式１の１つのアセチル基及び２つのアシル基を持つグリセロール誘導体を含む：
【化３】
2020128377.tif 000004
上記Ｒ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基である。
【００３４】
本発明にあって、化学式１のグリセロール誘導体は時々モノアセチルジアシルグリセロール（ｍｏｎｏａｃｅｔｙｌｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ、ＭＤＡＧ）で言及される。脂肪酸基は脂肪酸及びアルコールの反応によるエステルボンドの形成によって生成されるアシル（ａｃｙｌ）部分を表す。Ｒ１及びＲ２の非制限的例は、パルミトイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌ）、オレオイル（ｏｌｅｏｙｌ）、リノレオイル（ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ）、リノレノイル（ｌｉｎｏｌｅｎｏｙｌ）、ステアロイル（ｓｔｅａｒｏｙｌ）、ミリストイル（ｍｙｒｉｓｔｏｙｌ）、アラキドノイル（ａｒａｃｈｉｄｏｎｏｙｌ）等を含む。Ｒ１及びＲ２の望ましい組合（Ｒ１／Ｒ２）はオレオイル／パルミトイル、パルミトイル／オレオイル、パルミトイル／リノレオイル、パルミトイル／リノレノイル、パルミトイル／アラキドノイル、パルミトイル／ステアロイル、パルミトイル／パルミトイル、オレオイル／ステアロイル、リノレオイル／パルミトイル、リノレオイル／ステアロイル、ステアロイル／リノレオイル、ステアロイル／オレオイル、ミリストイル／リノレオイル、ミリストイル／オレオイル等を含むことができる。光学活性で、化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール誘導体はＲ−型（ｆｏｒｍ）、Ｓ−型又はラセミ混合物（ｒａｃｅｍｉｃ ｍｉｘｔｕｒｅ）であることができて、かれらの立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｉｓｏｍｅｒｓ）を含むことができる。上記Ｒ１及び／又はＲ２置換基が不飽和脂肪酸基であれば、２重結合はシス構造を持つことができる。
【００３５】
一実施例にあって、モノアセチルジアシルグリセロールは下記化学式２の化合物である：
【化４】
2020128377.tif 000005
【００３６】
化学式２の化合物は１−パルミトイル−２−リノレオイル−３−アセチルグリセロール（１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−３−ａｃｅｔｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ）で、本明細書で時々“ＰＬＡＧ”と言及される。化学式２化合物のＲ１及びＲ２は各々パルミトイル及びリノレオイルである。グリセロール部分の２−炭素はキラル性である（ｃｈｉｒａｌ）。ＰＬＡＧは一般的にラセミ（ｒａｃｅｍｉｃ）化合物で提供されて、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ）は同一な活性を持つものと見える。化学式２のＰＬＡＧは盲腸−結紮−穿刺（ｃｅｃａｌ−ｌｉｇａｔｉｏｎ−ｐｕｎｃｔｕｒｅ）を使用した実験の敗血症動物モデルで動物の生存率を増加させて、ＧＬＰ（ＧｏｏｄＬａｂｏｒａｔｏｒｙＰｒａｃｔｉｃｅ）毒性試験で毒性が無いことと知られている。一方、血小板減少症及び白血球減少症、特に好中球減少症に対するＰＬＡＧを含めたモノアセチルジアシルグリセロール化合物の効果及びＧ−ＣＳＦ薬物と結合したモノアセチルジアシルグリセロール化合物の効果は先行技術で知られたり又は公開されなかった。
【００３７】
モノアセチルグリセロール化合物は天然鹿茸から分離及び抽出又は従来の有機合成法によって生産されることができる。より具体的に、鹿茸をヘキサンで抽出した後、残留物をクロロホルムで抽出して、クロロホルムを除去しクロロホルム抽出物を得る。上記抽出で使用される溶媒のかさは鹿茸が浸れる程度の量であれば充分である。一般的に、鹿茸１ｋｇに対してヘキサン及び／又はクロロホルムが４−５Ｌ程度が使用されることができるが、これに制限されない。このような方法で収得した抽出物を一連のシリかゲルカラムクロマトグラフィー及びＴＬＣ方法によってもっと分別し精製して、本発明に使用されるモノアセチルジアシルグリセロール類化合物を得られる。上記抽出のための溶液はクロロホルム／メタノール、ヘキサン／酢酸エチル／酢酸等で選択されて、ただこれに制限されない。
【００３８】
モノアセチルジアシルグリセロール化合物製造のための化学的合成方法は、例えば、大韓民国特許登録番号１０−０７８９３２３及び番号１０−１２７８８７４に開示されており、その内容は参照として本明細書に含まれる。例えば、ＰＬＡＧはアセチル、パルミトイル及びリノレオイル官能基でグリセリンのヒドロキシ基をアシル化して合成されることができる。最終産物は鹿茸から確認及び分離された天然成分と類似である。二つ全部ラセミ化合物である（ｒａｃｅｍａｔｅｓ）。
【００３９】
本発明で、用語“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”又は“処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”は治療される疾患の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、減少（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）又は除去（ｅｌｉｍｉｎａｔｉｏｎ）、例えば、本発明の薬学的組成物の投与によって血小板減少症及び白血球減少症の開始の抑制（ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ）又は遅延（ｄｅｌａｙ）（時々予防で言及される）させるだけではなく、血小板減少症及び白血球減少症を改善し又は血小板減少症及び白血球減少症の症状をより良い状態へ変化させることを含む。
【００４０】
体外の（Ｉｎｖｉｔｒｏ）細胞株での薬理学研究はＰＬＡＧが、ＨＳＣでリンパ球前駆細胞（ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）の成熟に関連されたＰＫＣθ／ｐ３８／ＥＲＫ経路を阻害できることを見せてくれる。また、ｉｎｖｉｔｒｏで増加された群集形成の誘導は骨髄由来ＨＳＣで見せられる。さらに、ＰＬＡＧは人間ＨＭＣ−１細胞での補体Ｃ３発現を阻害する。体内（Ｉｎｖｉｖｏ）ＰＬＡＧは共通遺伝子のＨＳＣで移植された放射線照射されたマウス（ｍｉｃｅ）の脾臓での結節形成の増加を見せてくれる。ＰＬＡＧ投与は細胞毒性剤で誘導された好中球減少症を予防して、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）処理されたマウスの生存率を改善する。
【００４１】
モノアセチルジアシルグリセロール化合物、特にＰＬＡＧは、造血幹細胞（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌ、ＨＳＣ）の（ｉ）血小板に分化する巨核細胞（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ）及び（ｉｉ）一般的なリンパ球前駆細胞（ＣＬＰ）よりは、好中球、好酸球、好塩基球、単核球等に、分化する骨髄芽細胞（ｍｙｅｏｌｏｂｌａｓｔｓ）の前駆体である、一般的な骨髄前駆体（ｃｏｍｍｏｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ、ＣＭＰ）への分化を促進して、よって好中球、好酸球、単核球、等のようなマクロファージ（ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ）の比率を増加させて、そして余りに生産されたリンパ球を減少させる。かれらは白血球減少症を予防及び治療し、そしてより具体的に好中球減少症を予防、減少又は治療し先天的免疫を向上させる。
【００４２】
群集形成の増加及び好中球及び巨核細胞のようなＨＳＣｓの骨髄細胞への分化に加えて、モノアセチルジアシルグリセロール化合物、特にＰＬＡＧは、補体活性を減少させる。薬物誘導された好中球減少症での補体−依存的メカニズム及び血管炎症及び敗血症に対する反応での好中球の役割に対し公開された報告書は補体活性が抗癌化学療法によって誘導される血小板減少症及び白血球減少症に関連されている可能性もあることを示唆する。どの理論にも捕らわれずに、化合物は抗癌化学療法によって陽性フィードバックされたり又は活性化することもある、ＳＴＡＴ６の活性阻害によってＣ３を抑制すると信じられている。ＳＴＡＴ６阻害剤はＩＬ−４による細胞でのＳＴＡＴ６信号伝達を遮断することであり、これは結局Ｃ３の発現を抑制するのである。
【００４３】
化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール化合物、特にＰＬＡＧを使用した、補体活性の選択的減少は、このように抗癌化学療法で誘導される好中球減少症及び血小板減少症に対するかれらの有効性に寄与する。さらに補体活性の減少は、循環から補体−誘導好中球の流出減少によって好中球減少症の治療を向上させる。これは又、例えば自己免疫血小板減少症で、補体媒介血小板破壊の減少によって血小板減少症の治療を向上させる。
【００４４】
化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール化合物、特にＰＬＡＧは、Ｇ−ＣＳＦと他のメカニズムによって好中球生産を刺激して、そしてＧ−ＣＳＦ単独投与で達成できない程度で好中球減少症の治療又は緩和及び／又は末梢血液前駆細胞（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｂｌｏｏｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ、 ＰＢＰＣｓ）動員でフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、及びレノグラスチムのようなＧ−ＣＳＦ薬物の効果を向上させることができる。又モノアセチルジアシルグリセロール化合物は場合によっては例えば、血小板生産向上によって及びＧ−ＣＳＦ投与と関連された骨痛の減少によってＧ−ＣＳＦの副作用を緩和させる。よって、本発明は好中球減少症治療及び／又はＰＢＰＣｓ動員のため、それを必要とする患者に、同時に、連続的に又は顆粒球コロニー刺激因子（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ ｃｏｌｏｎｙ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ、 Ｇ−ＣＳＦ）と結合してモノアセチルジアシルグリセロール、例えば、ＰＬＡＧの投与を含む方法を提供する。患者は例えば抗癌化学療法及び／又は放射線治療を受ける癌患者又は好中球減少症を病んでいたり、危険性を持つ他の患者であることができ、そしてモノアセチルジアシルグリセロール、例えば、ＰＬＡＧは、結果に招来される好中球減少症の治療のため、抗癌化学療法及び／又は放射線治療間及び／又は以後に与えられることができ、そして／又はＰＬＡＧはそのような治療の影響の緩和を手伝うため以前に与えられることができ又は白血球アフェレーシス（ｌｅｕｋａｐｈｅｒｅｓｉｓ）による収集のために末梢血液で造血前駆細胞を動員し、そして骨髄切除式抗癌化学療法（ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）以後に患者の救助をするのに後続的に与えられることができる。
【００４５】
化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール、具体的にＰＬＡＧは、Ｇ−ＣＳＦと他のメカニズムによって好中球生産を刺激うる。化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧは、血小板水準（ｌｅｖｅｌｓ）だけではなく好中球水準を向上させるので、かれらはＧ−ＣＳＦから遡って（ｕｐｓｔｒｅａｍ）拡散及び分化を促進すると仮定されることができる。さらに、化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧは、補体活性を減少させ、炎症性刺激次に後続するリンパ節への好中球の流出を減少させ、及び血小板の破壊を減少させて、全てのものはＧ−ＣＳＦと違う活性を持つ。
【００４６】
従って化学式１の化合物、特にＰＬＡＧは、特にＧ−ＣＳＦを使用できない患者、例えばＧ−ＣＳＦによって誘導されたり又は悪化されることができる癌で苦しんでいる患者で、レナリドミドのような化学治療剤による、好中球減少症及び血小板減少症の緩和を手伝うことができる。化学式１の化合物で、特にＰＬＡＧは、Ｇ−ＣＳＦと競争しないでＧ−ＣＳＦの効果を向上させて、かれらは例えば、Ｇ−ＣＳＦの副作用を経験する患者で効能に必要なＧ−ＣＳＦの水準を減少させるためにＧ−ＣＳＦと結合して利用されて、Ｇ−ＣＳＦ単独では達成できない水準の効能を提供し、又は例えばＧ−ＣＳＦの副作用を経験する患者で効能に必要なＧ−ＣＳＦ水準を減少させる。
【００４７】
化学式１の化合物、特にＰＬＡＧは、さらに血液からリンパ節への癌細胞の移動を減少させることでこのような血液癌の転移予防を手伝う。実施例で説明されたものと同じく、ＰＬＡＧの存在又は非存在で、免疫反応を誘発するために脂質多党類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ、ＬＰＳ）がマウスへ注射される時、ＬＰＳ及びＰＬＡＧ処理されたマウスでの、好中球の濃度は増加されて、一方、ＬＰＳだけの対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ）と比較して、リンパでの好中球水準はより低い。これはＰＬＡＧが血液で好中球水準を向上させるが、これは又リンパ節への移動を阻害することを見せてくれる。
【００４８】
モノアセチルジアシルグリセロールを含む薬学的組成物はただ又はかなり多くの量の純粋な化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール誘導体（ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）で構成されることもできて、又は有効成分（化学式１のモノアセチルジアシルグリセロール誘導体）及び薬学的に許される通常の担体（ｃａｒｒｉｅｒｓ）、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）又は希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）を含むこともできる。薬学的組成物に含まれるモノアセチルジアシルグリセロール量は特別な制限無く広く多様で、組成物総重量に対し、具体的には０．０００１乃至１００重量％、例えば、０．００１乃至５０重量％、０．０１乃至２０重量％、又は９５乃至９９重量％であることができる。薬学的組成物は経口（ｏｒａｌ）又は非経口（ｎｏｎ−ｏｒａｌ）投与のための固体（ｓｏｌｉｄ）、液体（ｌｉｑｕｉｄ）、ゲル（ｇｅｌ）又は懸濁液（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）形態、例えば、錠剤（ｔａｂｌｅｔ）、丸剤（ｂｏｌｕｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅ）、硬質（ｈａｒｄ）又は軟質（ｓｏｆｔ）ゼラチンカプセル（ｇｅｌａｔｉｎｃａｐｓｕｌｅ）のようなカプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、油剤（ｅｍｕｌｓｉｏｎ）、懸濁剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）、シロップ剤（ｓｙｒｕｐ）、油剤濃縮物（ｅｍｕｌｓｉｆｉａｂｌｅ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、滅菌された水溶液（ｓｔｅｒｉｌｉｚｅｄａｑｕｅｏｕｓｓｏｌｕｔｉｏｎ）、非水性溶剤（ｎｏｎ−ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）、凍結乾燥剤（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、座剤（ｓｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ）等で調剤されることができる。組成物の製剤化によって、充填剤（ｆｉｌｌｅｒ）、増量剤（ｂｕｌｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、結合剤（ｂｉｎｄｅｒ）、湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、崩解劑（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び界面活性剤（ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）のような通常的な賦形剤又は希釈剤を使用できる。経口投与のための固形製剤には錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれて、このような固形製剤は１つ又はそれ以上の有効成分及び澱粉（ｓｔａｒｃｈ）、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍｃａｒｂｏｎａｔｅ）、スクロース（ｓｕｃｒｏｓｅ）、ラクトース（ｌａｃｔｏｓｅ）、ゼラチン（ｇｅｌａｔｉｎ）等のような少なくとも１つの添加剤の混合で遂行することができる。上記添加剤以外にも、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｇｎｅｓｉｕｍｓｔｅａｒａｔｅ）及びタルク（ｔａｌｃ）のような潤滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）も使用される。経口投与のための液状製剤としては油剤、懸濁剤、シロップ剤等が含まれて、水及びリキッドパラフィン（ｌｉｑｕｉｄｐａｒａｆｆｉｎ）のような通常の希釈剤又は湿潤剤、甘味剤（ｓｗｅｅｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、芳香剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）及び保存剤（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ａｇｅｎｔ）のような多様な添加剤を含むことができる。非経口投与のための製剤では滅菌された水溶液、非水性溶剤、凍結乾燥製剤、座剤等が含まれて、このような溶媒のための溶媒はプロピレン・グリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレン・グリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ）、オリーブ・オイル（ｏｌｉｖｅｏｉｌ）のような植物性オイル（ｖｅｇｅｔａｂｌｅｏｉｌ）及びオレイン酸エチル（ｅｔｈｙｌｏｌｅａｔｅ）のような注射器注射のためのエステルを含むことができる。座剤の基剤はウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオバター（ｃａｃａｏｂｕｔｔｅｒ）、ラウリン（Ｌａｕｒｉｎ）及びグリセロゼラチン（ｇｌｙｃｅｒｏｇｅｌａｔｉｎｅ）が含まれることができる。
【００４９】
上記モノアセチルジアシルグリセロール化合物は薬学的に有効な量で投与されることができる。用語“薬学的に有効な量”は医学的治療で望む結果を達成するのに充分な量を指称するために使用される。“薬学的に有効な量”は対象の範疇（ｓｕｂｊｅｃｔ’ｓ ｃａｔｅｇｏｒｙ）、年齢、性別、疾病の種類及び程度、薬物の活性、薬物に対する敏感度、投与時間、投与経路、排出比率等によって決定されることができる。
【００５０】
用語“治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）”又は“処理（ｔｒｅａｔｉｎｇ）”は本発明の組成物の投与による血小板減少症及び／又は白血球減少症の、症状の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、緩和、改善、遅延又は減少だけではなく、症状の部分的な又は完全な除去又は予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）を含む。本発明の組成物は単独に又は他の薬と共に連続的に又は同時に投与されることができる。本発明の組成物がＧ−ＣＳＦ薬物と共に投与される時、用語“治療”又は“処理”は、Ｇ−ＣＳＦ薬物と結合して（連続的に又は同時に）モノアセチルジアシルグリセロールを投与するによって、好中球減少症及び／又はＧ−ＣＳＦの副作用の、症状の予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、緩和、改善、遅延又は減少だけではなく、症状の部分的な又は完全な除去又は予防を含む。
【００５１】
本発明の組成物の望ましい量は患者の状態及び体重、疾病の程度、薬物の剤型、投与経路及び処理期間によって違う。適合な総１日投与量は正しい医学的判断範囲内で処置医によって決定されることができて、一般的には約０．０５乃至２００ｍｇ／ｋｇである。生体内（ｉｎｖｉｖｏ）動物実験及び生体外（ｉｎｖｉｔｒｏ）細胞実験を基盤に推定すれば、望ましい総１日投与量は成人１人当０．１乃至１００ｍｇ／ｋｇで決定される。例えば、５０ｍｇ／ｋｇの総量を一日１回乃至２、３又は４回で分けて投与できる。
【００５２】
例えば、一実施例で、本発明は、実質的に他のトリグリセライドが無く、酸化防止剤として、例えばα−トコフェロール（α−ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ）等の薬学的に許されるトコフェロール化合物０．１−３ｍｇ、例えば１ｍｇと共に、２５０乃至１０００ｍｇ、例えば、５００ｍｇのＰＬＡＧ薬物を含めて、例えば、５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇの一日投与量で、例えば、１０００ｍｇ／ｄａｙが朝に５００ｍｇ及び夕に５００ｍｇで分かれて投与されるように、一日に１回又は２回投与のための、単位服用形態（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）の、経口投与のための軟質ゼラチンカプセル形態の新しい薬学的組成物を提供する。
【００５３】
本発明の組成物は血小板減少症及び白血球減少症の予防又は治療を必要とするある対象に投与されることができる。例えば、本発明の組成物は人間だけではなく人間ではない動物（具体的に哺乳動物）、例えば猿、犬、猫、ウサギ、ギニー・ピッグ、ネズミ（ｒａｔ）、マウス（ｍｏｕｓｅ）、牛、羊、豚、ヤギ、等にも投与されることができる。本発明の組成物は通常の多様な方法によって、例えば、経口又は直腸投与によって、又は静脈（ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ、ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉｎｔｒａｍｕｓｃｕｌａｒ、ｉ．ｍ．）、皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ、ｓ．ｃ．）又は脳血管（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）注射によって投与されることができる。モノアセチルジアシルグリセロールは経口活性（ｏｒａｌｌｙａｃｔｉｖｅ）で、かれらは一般的に、例えばゼラチンカプセルの形態で、又は健康機能性食品の形態で経口投与されて、健康機能食品は、化学式１のモノアセチルジアシルグリセロールの有効量を含有する食品である。
【００５４】
本発明は、１つの様相で、化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの有効量（例えば、好中球−又は血小板−保護量）をこれを必要とする患者に投与することを含む、白血球減少症（例えば、好中球減少症）、及び／又は血小板減少症から選択される疾患の治療（例えば、阻害、減少、制御、緩和又は回復）方法（方法１）を提供する：
【化５】
2020128377.tif 000006
上記Ｒ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基である；
例えば、
１．１．上記Ｒ１及びＲ２は独立的にパルミトイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、ステアロイル、ミリストイル及びアラキドノイルで構成される群から選択される方法１。
１．２．Ｒ１及びＲ２（Ｒ１／Ｒ２）はオレオイル／パルミトイル、パルミトイル／オレオイル、パルミトイル／リノレオイル，パルミトイル／リノレノイル、パルミトイル／アラキドノイル、パルミトイル／ステアロイル、パルミトイル／パルミトイル、オレオイル／ステアロイル、リノレオイル／パルミトイル、リノレオイル／ステアロイル、ステアロイル／リノレオイル、ステアロイル／オレオイル、ミリストイル／リノレオイル、ミリストイル／オレオイルで構成される群から選択されるものである方法１又は１．１。
１．３．上記化学式１の化合物は化学式２の化合物（ＰＬＡＧ）であることである、上述したもののいずれかの方法：
【化６】
2020128377.tif 000007
１．４．上記化学式２の化合物は、他のモノアセチルジアシルグリセロールを実質的に含まないし、例えば、製剤（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）中で、全体モノアセチルジアシルグリセロールの少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％が化学式２である薬学的組成物で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．５．上記化学式２の化合物は他のモノアセチルジアシルグリセロール化合物を実質的に含まない薬学的組成物で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．６．上記化学式２の化合物は他のトリグリセライド化合物を実質的に含まない薬学的組成物で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．７．上記化学式１の化合物は天然鹿茸から分離及び抽出されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．８．上記化学式１の化合物は化学合成で製造されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．９．上記化学式１の化合物は経口投与のための薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１０．上記化学式１の化合物は、化学式１の化合物と薬学的に許される希釈剤又は担体、例えば上記薬学的に許される希釈剤（ｄｉｌｕｅｎｔ）又は担体（ｃａｒｒｉｅｒ）は食用油（ｅｄｉｂｌｅ ｏｉｌ）、例えば、植物性オイル（ｖｅｇｅｔａｂｌｅ ｏｉｌ）、例えば、オリーブ・オイル（ｏｌｉｖｅ ｏｉｌ）を組合して一緒に含む、軟質ゼラチンカプセルである薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１１．上記化学式１の化合物は組成物重量に対して０．０００１乃至１００．０重量％、例えば、５０乃至９５％、又は９５乃至９９％で含まれる薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１２．上記組成物は、薬学的に許される酸化防止剤、例えばアスコルビン酸（Ａｓｃｏｒｂｉｃａｃｉｄ、ＡＡ、Ｅ３００）及びトコフェロール（ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌｓ、Ｅ３０６）だけではなく没食子酸プロピル（ｐｒｏｐｙｌｇａｌｌａｔｅ、ＰＧ、Ｅ３１０）、ターシャリー・ブチルヒドロキノン（ｔｅｒｔｉａｒｙ ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ、ＴＢＨＱ）、ブチル化されたヒドロキシアニソール（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙａｎｉｓｏｌｅ、ＢＨＡ、Ｅ３０２）及びブチル化されたヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｎｅｎ、ＢＨＴ、Ｅ３２１）、例えばα−トコフェロール等の合成酸化防止剤をもっと含むことである、上述したもののいずれかの方法。
１．１３．上記化学式１の化合物は、化学式２の化合物２５０ｍｇと組合して又は共に、約５０ｍｇの薬学的に許される希釈剤又は担体、例えば食用油、例えば植物性オイル、例えばオリーブ・オイルを含む軟質ゼラチンカプセルの形態で投与される化学式２の化合物であるものである、上述したもののいずれかの方法。
１．１４．上記化学式１の化合物は機能性食品（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｆｏｏｄ）、例えば人間の消費に適合な食品の添加剤（ａｄｄｉｔｉｖｅ）又は混合物（ａｄｍｉｘｔｕｒｅ）の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１５．上記化学式１の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１６．上記化学式１の化合物の１日総投与量は２５０ｍｇ乃至２０００ｍｇ／ｄａｙ、例えば５００ｍｇ乃至１５００ｍｇ／ｄａｙ、例えば、５００ｍｇ／ｄａｙ、１０００ｍｇ／ｄａｙ、又は１５００ｍｇ／ｄａｙであるものである、上述したもののいずれかの方法。
１．１７．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日２回、例えば朝及び夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１８．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの服用量で１日１回、例えば、夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．１９．上記化学式１の化合物は少なくとも２週を越える期間、例えば少なくとも一ヶ月の間投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．２０．上記薬学的組成物は経口又は非経口投与のための固体、液体、ゲル又は懸濁液の形態で調剤されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．２１．上記化学式１の化合物は化学式２の化合物（ＰＬＡＧ）であって、ＰＬＡＧ薬物５００ｍｇ及び抗酸化剤でα−トコフェロール１ｍｇを含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセルの形態で投与されて、１日１回又は２回投与されて、１日総投与量は５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇであるものである、上述したもののいずれかの方法。
１．２２．上記治療される疾患は好中球減少症である上述したある一つの方法。
１．２３．上記治療される疾患は肺炎（ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、耳疾（ｅａｒ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、口腔歯茎感染（ｏｒａｌ ｇｕｍ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、砒素中毒（ａｒｓｅｎｉｃ ｐｏｉｓｏｎｉｎｇ）、血液透析（ｈｅｍｏｄｉａｌｙｓｉｓ）、化学化合物、たんぱく質、抗癌剤、抗癌化学療法（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）及び照射治療（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）で構成される群から選択される疾病（ｄｉｓｅａｓｅ）の中で一つによって誘発されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．２４．上記治療される疾患は肺炎、耳疾、口腔歯茎感染、砒素中毒、血液透析、化学化合物、たんぱく質、抗癌剤、抗癌化学療法及び照射治療で構成される群から選択される疾病の中で一つによって誘発されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．２５．上記治療される疾患はｚｉｖ−アフリベルセプト（ｚｉｖ−ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ブレンツキシマブベドチン（ｂｒｅｎｔｕｘｉｍａｂｖｅｄｏｔｉｎ）、プララトレキサート（ｐｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、ガンシクロビル（ｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、バルガンシクロビル（ｖａｌｇａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ）、ロミデプシン（ｒｏｍｉｄｅｐｓｉｎ）、ルキソリチニプ（ｒｕｘｏｌｉｔｉｎｉｂ）、デシタビン（ｄｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、イマチニプ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、レナリドミド、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、インターフェロン（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｓ）、フェニルヒドラジン（ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、タモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、脂質多党類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）、アンソラサイクリン抗生物質（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎ ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、アルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、ＤＮＡ挿入性物質（ＤＮＡ ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、異性化酵素抑制剤（ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、及び誘導体又はかれらの混合物で構成される群から選択される化合物によって誘発されたり又は悪化されるものである、上述したもののいずれかの方法。
１．２６．上記治療される疾患は薬によって誘導される血小板減少症を含めて、例えば薬は、ｚｉｖ−アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、プララトレキサート、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、ロミデプシン、ルキソリチニプ、デシタビン、イマチニプ、トポテカン、レナリドミド、イリノテカン、インターフェロン、フェニルヒドラジン、タモキシフェン、脂質多党類、アンソラサイクリン抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）（＝アドリアマイシン（Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）））、ゲムシタビン、シトキサン、パクリタキセル、アルキル化剤、ＤＮＡ挿入性物質（例えば、アルキル化剤（ａｌｋｙｌａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、ベンダムスチン（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎ）、ｍｕｓｔａｒｄ）、異性化酵素抑制剤（Ｔｏｐｏｉｓｏｍｅｒａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ボルテゾミブ（Ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、テムシロリムス（Ｔｅｍｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）、ボリノスタット（Ｖｏｒｉｎｏｓｔａｔ）、イホスファミド（Ｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｌｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ及びかれらの誘導体から選択される薬であることである、上述したもののいずれかの方法。
１．２７．上記治療される疾患は薬によって誘導される白血球減少症、例えば、好中球減少症を含む、例えば薬は、Ｚｉｖ−アフリベルセプト、ブレンツキシマブベドチン、デフェリプロン（Ｄｅｆｅｒｉｐｒｏｎｅ）、ゲムシタビン、プララトレキサート、ガンシクロビル、バルガンシクロビル、タリドミド（Ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ロミデプシン、ボセプレビル（Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ，）、デシタビン、イマチニプ、トポテカン、レナリドミド、パクリタキセル、オランザピン（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、イリノテカン、パリペリドン（Ｐａｌｉｐｅｒｉｄｏｎｅ）、インターフェロン、脂質多党類、タモキシフェン、フレカイニド（Ｆｌｅｃａｉｎｉｄｅ）（ｃｌａｓｓ１Ｃ心臓病抗不静脈薬）、フェニトイン（Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、プロピルチオウラシル（Ｐｒｏｐｙｌｔｈｉｏｕｒａｃｉｌ）、カルビマゾール（Ｃａｒｂｉｍａｚｏｌｅ）、クロルプロマジン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、トリメトプリム（Ｔｒｉｍｅｔｈｏｐｒｉｍ）／スルファメトキサゾール（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）（コトリモキサゾール（ｃｏｔｒｉｍｏｘａｚｏｌｅ））、クロザピン（Ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）、チクロジピン（Ｔｉｃｌｏｄｉｐｉｎｅ）、及びかれらの誘導体、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、メクロレタニメ（Ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｉｍｅ）、クロラムブシル（Ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メルファラン（Ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、カルムスチン（Ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ、ＢＣＮＵ）、ロムスチン（Ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ、ＣＣＮＵ）、プロカルバジン（Ｐｒｏｃａｒｂａｚｉｎｅ）、ダカルバジン（Ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ、ＤＴＩＣ）、アルトレタミン（Ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、シスプラチン（Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（Ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、アクチノマイシンＤ（ＡｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎＤ）、エトポシド（Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン、イリノテカン、ドキソルビシン＆ダウノルビシン、６−メルカプトプリン（６−Ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、６−チオグアニン（６−Ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ）、イダルビシン（Ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（Ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、ミトキサントロン（Ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、アザチオプリン、２−クロロデオキシアデノシン（２−Ｃｈｌｏｒｏｄｅｏｘｙａｄｅｎｏｓｉｎｅ）、ヒドロキシカルバミド（Ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）、メトトレキサート、５−フルオロウラシル（５−Ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、シトシンアラビノシド（Ｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、アザシチジン（Ａｚａｃｙｔｉｄｉｎｅ）、ゲムシタビン、リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ビンクリスチン（Ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（Ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、パクリタキセル、ドセタキセル（Ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、タモキシフェン、ペメトレキセド（Ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）、Ｎａｂ−パクリタキセル、ダサチニプ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）、プララトレキサート（Ｐａｒａｌａｔｒｅｘａｔｅ）、デシタビン、ロ���デプシン、イマチニプ、レナリドミド、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、オキサリプラチン（Ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、及びタリドミドから選択されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．２８．上記患者は化学式１の化合物が欠如された治療で好中球減少症又は血小板減少症を起こす充分な服用（投与）量で抗癌化学療法を受けるかまたは受ける予定である、又は抗癌化学療法の結果で起る好中球減少症又は血小板減少症を病むことである、上述したもののいずれかの方法。
１．２９．上記患者は骨髄抑制性抗癌化学療法（ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）を受ける癌患者であることである、上述したもののいずれかの方法。
１．３０．上記患者は骨髄抑制性抗癌化学療法を受ける癌患者で、例えば、抗癌化学療法に対する化学式１の化合物によって刺激される細胞の脆弱性を減少させるため、上記化学式１の化合物を使用した治療は少なくとも抗癌化学療法の投与前少なくとも２４時間、投与後少なくとも２４時間の間中止されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．３１．上記患者は骨髄移植を受けた癌患者である、上述したもののいずれかの方法。１．３２．上記患者は癌患者で、骨髄切除式抗癌治療（ｍｙｅｌｏａｂｌａｔｉｖｅ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）の後に患者へ再導入するために収集される末梢血前駆細胞の水準 の向上のために、化学式１の化合物は骨髄切除式抗癌治療の前に投与されて、及び化学式１の化合物は又骨髄切除式抗癌治療の後で選択的に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．３３．上記患者は慢性的な好中球減少症（ｃｈｒｏｎｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、例えば、先天的な好中球減少症（ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）、周期性好中球減少症（ｃｙｃｌｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）又は特発性好中球減少症（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｎｅｕｔｒｏｐｅｎｉａ）を病んでいることである、上述したもののいずれかの方法。
１．３４．上記治療される疾患は好中球減少症で、例えば、“好中球減少症”は血液のマイクロリットル当り好中球２０００又はそれ以下（ｆｅｗｅｒ）、例えば、１，７００又はそれ以下、例えば１５００又はそれ以下の数値に仮定されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．３５．上記治療は患者が血液マイクロリットル当り好中球を少なくとも５０００、例えば、少なくとも８０００、例えば、少なくとも１０，０００を持つまで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
１．３６．上記好中球減少症は熱と連されたことである、上述したもののいずれかの方法。
１．３７．上記化学式１の化合物はＧ−ＣＳＦの副作用、例えば、血小板減少症及び／又はＧ−ＣＳＦによって誘導される骨痛の、緩和又は治療に効果的な量で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．３８．上記患者はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン、及びタモキシフェンから選択される一つ又はそれ以上の化学治療剤の治療から起因する好中球減少症又は血小板減少症を病んでいたり、又は危険を持つことである、上述したもののいずれかの方法。
１．３９．上記患者は放射線療法から起因する好中球減少症又は血小板減少症を病んでいたり、又は危険を持つことである、上述したもののいずれかの方法。
１．４０．上記治療される疾患は抗癌化学療法によって全部又は部分的に誘発されることである上記の請求項のいずれかの方法。
１．４１．上記治療される疾患は放射線療法によって全部又は部分的に誘発されることである上記の請求項のいずれかの方法。
１．４２．上記治療される疾患は血小板減少症を含めて、例えばここで血小板減少症は血液のマイクロリットル（μｌ）当り血小板１３０，０００未満、例えば、１００，０００未満、例えば、５０，０００未満であることと仮定される、上述したもののいずれかの方法。
１．４３．上記患者は例えば、癌、ウイルス感染（ｖｉｒａｌ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ）、再生不良性貧血（ａｐｌａｓｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）、免疫血小板紫斑病（ｉｍｍｕｎｅ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ、ＩＴＰ）、血栓性血小板減少性紫斑病（ｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ、ＴＴＰ）又は肝疾患による慢性的な血小板減少症（ｃｈｒｏｎｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）を病んでいる、上述したもののいずれかの方法。
１．４４．上記治療される疾患は、点状出血（ｐｅｔｅｃｈｉａｅ）、胃出血（ｓｔｏｍａｃｈｂｌｅｅｄｉｎｇ）、血尿（ｈｅｍａｔｕｒｉａ、小便からの出血）、過度な月経出血（ｅｘｃｅｓｓｉｖｅ ｍｅｎｓｔｒｕａｌ ｆｌｏｗ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、失明（ｂｌｉｎｄｎｅｓｓ）、特発性血小板減少紫斑病（ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ ｐｕｒｐｕｒａ、ＩＴＰ）、過度な脾臓活動（ｈｙｐｅｒ−ｓｐｌｅｅｎ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）、肝硬変（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、肝炎（ｈｅｐａｔｉｔｉｓ、特にＣ型肝炎）、慢性肝疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ）、白血病（ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ腫（ｌｙｍｐｈｏｍａ）、狼瘡（ｌｕｐｕｓ）、人体免疫欠乏ウイルス（ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ、ＨＩＶ）感染、化学化合物（ｃｈｅｍｉｃａｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、抗癌剤（ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔ）、たんぱく質（ｐｒｏｔｅｉｎ）、及び照射法治療（ｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ）で構成される群から選択される疾患によって誘発されたり又はそれと一致する血小板減少症である、上述したもののいずれかの方法。
１．４５．治療は患者が血液のマイクロリットル当り血小板を少なくとも５０，０００、例えば、少なくとも１００，０００、例えば少なくとも１３０，０００を持つまで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
１．４６．上記治療される疾患は好中球減少症であり上記患者はＧ−ＣＳＦによって誘導されたり又は刺激されることもできる癌の治療のための化学治療剤（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｇｅｎｔ）を受けて、例えば上記化学治療剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン及びレナリドミドから１つ又はそれ以上選択されて；例えば上記化学治療剤はレナリドミドで；例えば上記癌は多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病、又は骨髄異形成症候群であることである、上述したもののいずれかの方法。１．４７．上記化学式１の化合物は骨髄切除式抗癌治療の次に患者に再導入（ｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ）のため収集されて、末梢血前駆細胞の水準向上のため骨髄切除式抗癌治療の前に投与されて、そして化学式１の化合物は又骨髄切除式抗癌治療の次に選択的に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
１．４８．上記化学式１の化合物は造血幹細胞（ＨＳＣ）の分化を誘導して共通骨髄前駆体（ＣＭＰ）、好中球、好酸球及び単核球を形成して、そして共通白血球前駆体及びリンパ球を形成する共通リンパ前駆体（ｃｏｍｍｏｎｌｙ ｍｐｈｏｉｄ ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ、ＣＬＰ）を形成する造血幹細胞（ＨＳＣ）の分化を抑制することである、上述したもののいずれかの方法。
１．４９．上記治療される疾患は好中球減少症及び血小板減少症二つ全部であることである、上述したもののいずれかの方法。
１．５０．上記治療は予防のためのものである、上述したもののいずれかの方法。
１．５１．上記患者は人間であることである、上述したもののいずれかの方法。
１．５２．上記患者は以前に癌診断を受けたことがあるものである、上述したもののいずれかの方法。
【００５５】
本発明は例えば、方法１及びそれ以下のあるものに使用するための、白血球減少症（例えば、好中球減少症）、及び／又は血小板減少症から選択される疾患の治療（例えば、阻害、減少、抑制、緩和、又は回復）に使用される化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧ（又は例えば、ここで説明された、化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧの有効量を含む薬学的組成物）を追加に提供する。
【００５６】
本発明は例えば、方法１及びそれ以下のあるもので、白血球減少症（例えば好中球減少症）、及び／又は血小板減少症から選択される疾患の治療（例えば阻害、減少、抑制、緩和、又は回復）のための薬の製造で化学式１の化合物例えば、ＰＬＡＧの使用を追加に提供する。
【００５７】
具体的な実施例で、本発明は化学治療剤は化学式１の化合物と方法１及びそれ以下によって投与された化学式１の化合物と共に、化学治療剤を必要とする患者に投与することを含む癌治療方法を提供して、上記化学治療剤は化学式１の化合物を受けない患者で好中球減少症及び／又は血小板減少症を起こす投与量及び又は期間で投与される。
【００５８】
本発明は化学式１の化合物、特にＰＬＡＧの有効量で投与することを含めて、例えば方法１及びそれ以下のあるものにしたがって化学式１の化合物を投与することによって、例えば抗癌化学療法で誘導される疲労又は粘膜炎（ｍｕｃｏｓｉｔｉｓ）を減少させるため、抗癌化学療法及び／又は放射線療法を受ける患者の生きの質を向上させるための方法を追加に提供する。
【００５９】
本発明は、また他の側面で、Ｇ−ＣＳＦによって刺激されたり又は悪化される癌（例えば、骨髄癌（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、例えば多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病又は骨髄異形成症候群）を治療するため、化学治療剤、例えばレナリドミドを受ける患者で、好中球減少症及び／又は血小板減少症の治療、抑制又は緩和のための、化学式１の化合物の有効量を例えば、方法１及びそれ以下のある１つに従って、それを必要とする患者に投与することを含む、方法（方法２）を提供する：
【化７】
2020128377.tif 000008
ここでＲ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基、例えば、ＰＬＡＧである；
例えば、
２．１．ここでＲ１及びＲ２はパルミトイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、ステアロイル、ミリストイル、及びアラキドノイルで構成される群から独立的に選択されることである方法２。
２．２．上記化学式１の化合物は化学式２の化合物であるものである方法２又は２．１：
【化８】
2020128377.tif 000009
２．３．ここで化学式２の化合物は、他のモノアセチルジアシルグリセロールを実質的に含まないし、例えば、製剤中で、全体モノアセチルジアシルグリセロールの少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％が化学式２である薬学的組成物で投与されることである方法２．２。
２．４．上記化学式１の化合物は天然化学式２である分離又は抽出されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．５．上記化学式１の化合物は化学合成で製造されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．６．上記化学式１の化合物は経口投与のための薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．７．上記化学式１の化合物は、化学式１の化合物と薬学的に許される希釈剤又は担体を組合して一緒に含む軟質ゼラチンカプセルである薬学的組成物の形態で投与されて、ここで例えば上記薬学的に許される希釈剤又は担体は食用油、例えば、植物性オイル、例えば、オリーブ・オイルを含むことである、上述したもののいずれかの方法。
２．８．上記化学式１の化合物は組成物重量に対して０．０００１乃至１００．０重量％、例えば、５０−９５％を含む薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．９．上記化学式１の化合物は、化学式２の化合物２５０ｍｇと約５０ｍｇの薬学的に許される希釈剤又は担体、例えば食用油、例えば、植物性オイル、例えばオリーブ・オイルとの組合又はこれらを共に含む軟質ゼラチンカプセルの形態で投与される化学式２の化合物であるものである、上述したもののいずれかの方法。
２．１０．上記化学式１の化合物は機能性食品、例えば人間消費に適合な食品の添加剤又は混合物の形態で投与されることである上述した方法２乃至２．５のいずれかの方法。
２．１１．上記化学式１の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１２．化学式１の化合物の１日総投与量は２５０ｍｇ乃至２０００ｍｇ／ｄａｙ、例えば５００ｍｇ−１５００ｍｇ／ｄａｙ、例えば、５００ｍｇ／ｄａｙ、１０００ｍｇ／ｄａｙ、又は１５００ｍｇ／ｄａｙであることである、上述したもののいずれかの方法。２．１３．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日２回、例えば、朝及び夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１４．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日１回、例えば、夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１５．上記化学式１の化合物は食べ物と一緒に、例えば夕食以後に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１６．上記化学式１の化合物は少なくとも２週を越える期間、例えば少なくとも一ヶ月の間投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１７．上記化学式１の化合物は化学式２（ＰＬＡＧ）の化合物であり、ＰＬＡＧ薬物５００ｍｇ及び抗酸化剤でα−トコフェロール１ｍｇを含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセルの形態で投与されて、１日１回又は２回、５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇの１日総投与量で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１８．上記化学治療剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン及びレナリドミドから１つ又はそれ以上選択されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．１９．上記化学治療剤はレナリドミドであることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２０．上記癌は多発性骨髄腫であることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２１．上記癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２２．上記癌は急性骨髄性白血病であることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２３．上記癌は骨髄異形成症候群であることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２４．上述したもののいずれかの方法で上記患者は
０１．２４．１．他の治療無く好中球減少症を起こすのに充分な投与量で抗癌化学療法治療を受ける予定であるか、又は
０１．２４．２．抗癌化学療法による好中球減少症を病んでいるものである、上述したもののいずれかの方法。
２．２５．上記患者は癌患者であって、骨髄切除式抗癌治療後に患者に再導入するために収集される末梢血前駆細胞の水準の向上のために、化学式１の化合物は骨髄切除式抗癌治療の前に投与されて、及び化学式の化合物は又骨髄切除式抗癌治療後に選択的に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２６．“好中球減少症”は血液マイクロリットル当り好中球２０００又はそれ以下、例えば、１，７００又はそれ以下、例えば１５００又はそれ以下の数値で仮定されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．２７．治療は患者が血液マイクロリットル当り好中球を少なくとも５０００、例えば、少なくとも８０００、例えば少なくとも１０，０００を持つまで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
２．２８．上記好中球減少症は熱と連されたものである、上述したもののいずれかの方法。
２．２９．上記患者はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン、及びタモキシフェンから選択される１つ又はそれ以上の化学治療剤の治療から起因する好中球減少症又は血小板減少症を病んでいたり又は危険を持つものである、上述したもののいずれかの方法。
２．３０．上記治療される疾患は血小板減少症を含めて、例えばここで血小板減少症は血液のマイクロリットル（μｌ）当り血小板１３０，０００未満、例えば、１００，０００未満、例えば、５０，０００未満であることで仮定されることである、上述したもののいずれかの方法。
２．３１．上記患者は例えば、癌、ウイルス感染、再生不良性貧血、免疫血小板紫斑病（ＩＴＰ）、血栓性血小板紫斑病（ＴＴＰ）又は肝疾患に起因する慢性血小板減少症を病んでいることである、上述したもののいずれかの方法。
２．３２．治療は患者が血液のマイクロリットル当り血小板を少なくとも５０，０００、例えば、少なくとも１００，０００、例えば少なくとも１３０，０００持つ時まで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
２．３３．化学式１の化合物は方法１及びそれ以下のあるものに従って投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
【００６０】
本発明は例えば、方法２及びそれ以下のある１つで使用するための化学治療剤、例えば、レナリドミドと組合して使用するための、化学式１の化合物例えば、ＰＬＡＧ（又は例えば、ここで説明された、化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの有効量を含む薬学的組成物）を追加に提供する。
【００６１】
本発明は例えば、方法２及びそれ以下のある１つで使用するための化学治療剤、例えばレナリドミドと組合して使用するための薬の製造で、化学式１の化合物例えば、ＰＬＡＧの使用を追加に提供する。
【００６２】
又他の側面で、本発明は血液癌、例えば、骨髄悪性腫瘍（ｂｏｎｅ ｍａｒｒｏｗ ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ）、例えばＧ−ＣＳＦによって誘導されたり又は悪化されることもできる、例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群から選択される血液癌の治療のため、（ｉ）化学治療剤、例えば、レナリドミド、及び（ｉｉ）化学式１の化合物の有効量をそれを必要とする患者に共同投与（ｃｏ−ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）（連続的に又は同時に）を含むことである方法（方法３）を提供する：
【化９】
2020128377.tif 000010
ここでＲ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基、例えば、ＰＬＡＧである；
例えば、
３．１．ここでＲ１及びＲ２はパルミトイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、ステアロイル、ミリストイル、及びアラキドノイルで構成される群から独立的に選択されることである方法３．
３．２．上記化学式１の化合物は化学式２の化合物であるものである方法３又は３．１：
【化１０】
2020128377.tif 000011
３．３．上記化学式２の化合物は、他のモノアセチルジアシルグリセロールを実質的に含まないし、例えば、製剤中で、全体モノアセチルジアシルグリセロールの少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％が化学式２である薬学的組成物で投与されることである方法３．２。
３．４．上記化学式１の化合物は天然鹿茸から分離又は抽出されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．５．上記化学式１の化合物は化学合成で製造されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．６．上記化学式１の化合物は経口投与のための薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．７．上記化学式１の化合物は、化学式１の化合物と薬学的に許される希釈剤又は担体を組合して一緒に含む軟質ゼラチンカプセルである薬学的組成物の形態で投与されて、ここで例えば上記薬学的に許される希釈剤又は担体は食用油、例えば、植物性オイル、例えば、オリーブ・オイルを含むことである、上述したもののいずれかの方法。
３．８．上記化学式１の化合物は組成物重量に対して０．０００１乃至１００．０重量％、例えば、５０乃至９５％で含まれる薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．９．上記化学式１の化合物は、化学式２の化合物２５０ｍｇと約５０ｍｇの薬学的に許される希釈剤又は担体、例えば食用油、例えば、植物性オイル、例えばオリーブ・オイルを組合又はこれと一緒に含めて、軟質ゼラチンカプセルの形態で投与される化学式２の化合物であるものである、上述したもののいずれかの方法。
３．１０．上記化学式１の化合物は機能性食品、例えば人間消費に適合な食品の添加剤又は混合物の形態で投与されることである方法３−３．５のいずれかの方法。
３．１１．上記化学式１の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１２．化学式１の化合物の１日総投与量は２５０ｍｇ乃至２０００ｍｇ／ｄａｙ、例えば５００ｍｇ−１５００ｍｇ／ｄａｙ、例えば、５００ｍｇ／ｄａｙ、１０００ｍｇ／ｄａｙ、又は１５００ｍｇ／ｄａｙであることである、上述したもののいずれかの方法。３．１３．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日２回、例えば、朝及び夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１４．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日１回、例えば、夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１５．上記化学式１の化合物は化学式２（ＰＬＡＧ）の化合物であり、ＰＬＡＧ薬物５００ｍｇ及び抗酸化剤でα−トコフェロール１ｍｇを含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセルの形態で投与されて、１日１回又は２回、５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇの１日総投与量で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１６．上記化学式１の化合物は食べ物と一緒に、例えば夕食以後に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１７．上記化学式１の化合物は少なくとも２週を越える期間、例えば少なくとも一ヶ月の間投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１８．上記化学治療剤はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン及びレナリドミドから１つ又はそれ以上選択されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．１９．上記化学治療剤はレナリドミドであることである、上述したもののいずれかの方法。
３．２０．上記癌は多発性骨髄腫であることである、上述したもののいずれかの方法。
３．２１．上記癌は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）であることである、上述したもののいずれかの方法。
３．２２．上記癌は急性骨髄性白血病であることである、上述したもののいずれかの方法。
３．２３．上記癌は骨髄異形成症候群であることである、上述したもののいずれかの方法。
３．２４．上述したもののいずれかの方法で上記患者は
．２４．１．他の治療無く好中球減少症を起こすのに充分な投与量で抗癌化学療法治療を受ける予定であるか、又は
．２４．２．抗癌化学療法による好中球減少症を病んでいるものである、上述したもののいずれかの方法。
３．２５．上記患者は癌患者であって、骨髄切除式抗癌治療後に患者に再導入するために収集される末梢血前駆細胞の水準の向上のために、化学式１の化合物は骨髄切除式抗癌治療の前に投与されて、そして化学式の化合物は又骨髄切除式抗癌治療後に選択的に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
３．２６．治療は患者が血液マイクロリットル当り好中球を少なくとも５０００、例えば、少なくとも８０００、例えば少なくとも１０，０００を持つまで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
３．２７．ここで化学式１の化合物は方法１及びそれ以下に従って投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
【００６３】
本発明は例えばＧ−ＣＳＦによって誘導されたり又は悪化されることができる血液癌の、例えば、骨髄悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群から選択される血液癌の治療に使用するための、化学治療剤、例えば、レナリドミドの有効量と結合して共同−投与（連続的に又は同時に）する、例えば、方法３及びそれ以下のある１つで使用される化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧ（又は例えば、ここで説明された、化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの有効量で構成された薬学的組成物）を追加に提供する。
【００６４】
本発明は、血液癌治療のための薬の製造で、例えば方法３及びそれ以下のある一つの方法で使用するための、骨髄悪性腫瘍の血液癌を治療するため、例えばＧ−ＣＳＦによって誘導されたり又は悪化されることができる血液癌、例えば、骨髄悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群から選択される血液癌の化学治療剤、例えば、レナリドミドの有効量と結合して共同−投与（連続的に又は同時に）する化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの使用を追加に提供する。
【００６５】
又、他の側面で、本発明は好中球減少症治療（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）を含む）及び／又は末梢血前駆細胞（ＰＢＰＣｓ）の動員のためのもので、（ｉ）化学式１の化合物：
【化１１】
2020128377.tif 000012
ここでＲ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基、例えば、ＰＬＡＧ、及び（ｉｉ）Ｇ−ＣＳＦ、例えば、フィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、及びレノグラスチムから選択されるＧ−ＣＳＦの有効量をそれを必要とする患者に投与（連続的に又は同時に）することを含む方法（方法４）を提供する；
例えば、
４．１．ここでＲ１及びＲ２はパルミトイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、ステアロイル、ミリストイル、及びアラキドノイルで構成される群から独立的に選択されることである方法４．
４．２．上記化学式１の化合物は化学式２の化合物であるものである方法４又は４．１：
【化１２】
2020128377.tif 000013
４．３．上記化学式２の化合物は他のモノアセチルジアシルグリセロールを実質的に含まないし、例えば、製剤中で、全体モノアセチルジアシルグリセロールの少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％が化学式２である薬学的組成物で投与されることである方法４．２。
４．４．上記化学式１の化合物は天然鹿茸から分離又は抽出されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．５．上記化学式１の化合物は化学合成で製造されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．６．上記化学式１の化合物は経口投与のための薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．７．上記化学式１の化合物は、化学式１の化合物と薬学的に許される希釈剤又は担体を組合して一緒に含む軟質ゼラチンカプセルである薬学的組成物の形態で投与されて、そして例えば上記薬学的に許される希釈剤又は担体は食用油、例えば、植物性オイル、例えば、オリーブ・オイルを含むことである、上述したもののいずれかの方法。
４．８．上記化学式１の化合物は組成物重量に対して０．０００１乃至１００．０重量％、例えば、５０−９５％で含まれる薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．９．上記化学式１の化合物は、化学式２の化合物２５０ｍｇと約５０ｍｇの薬学的に許される希釈剤又は担体、例えば食用油、例えば、植物性オイル、例えばオリーブ・オイルを組合又はこれと一緒に含めて、軟質ゼラチンカプセルの形態で投与される化学式２の化合物であるものである、上述したもののいずれかの方法。
４．１０．上記化学式１の化合物は機能性食品、例えば人間消費に適合な食品の添加剤又は混合物の形態で投与されることである方法４−４．５のいずれかの方法。
４．１１．上記化学式１の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．１２．化学式１の化合物の１日総投与量は２５０ｍｇ乃至２０００ｍｇ／ｄａｙ、例えば５００ｍｇ−１５００ｍｇ／ｄａｙ、例えば、５００ｍｇ／ｄａｙ、１０００ｍｇ／ｄａｙ、又は１５００ｍｇ／ｄａｙであることである、上述したもののいずれかの方法。４．１３．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日２回、例えば、朝及び夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．１４．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日１回、例えば、夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．１５．上記化学式１の化合物は化学式２（ＰＬＡＧ）の化合物であり、ＰＬＡＧ薬物５００ｍｇ及び抗酸化剤でα−トコフェロール１ｍｇを含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセルの形態で投与されて、１日１回又は２回、５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇの１日総投与量で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．１６．上記化学式１の化合物は食べ物と一緒に、例えば夕食以後に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．１７．上記化学式１の化合物は少なくとも２週を越える期間、例えば少なくとも一ヶ月の間投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．１８．上記Ｇ−ＣＳＦはフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、及びレノグラスチムから選択されて、例えば、上記Ｇ−ＣＳＦはフィルグラスチムである、上述したもののいずれかの方法。
４．１９．上述したもののいずれかの方法で上記患者は
０１．１９．１．他の治療無く好中球減少症を起こすのに充分な投与量で抗癌化学療法治療を受ける予定であるか、又は
０１．１９．２．抗癌化学療法による好中球減少症を病んでいるものである、上述したもののいずれかの方法。
４．２０．上記患者は骨髄抑制性抗癌化学療法（ｍｙｅｌｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）を受ける癌患者であることである、上述したもののいずれかの方法。
４．２１．上記患者は骨髄抑制性抗癌化学療法を受ける癌患者で、そして上記化学式１の化合物及びＧ−ＣＳＦを使用した治療は例えば、化合物１と抗癌化学療法に対するＧ−ＣＳＦによって刺激される細胞の脆弱性を減少させるため、少なくとも抗癌化学療法の投与前少なくとも２４時間、投与後少なくとも２４時間の間中止されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．２２．上記患者は骨髄移植を受けた癌患者である、上述したもののいずれかの方法。４．２３．上記患者は癌患者であって、骨髄切除式抗癌治療後に患者に再導入するために収集される末梢血前駆細胞の水準の向上のために、化学式１の化合物は骨髄切除式抗癌治療の前に投与されて、そして化学式１の化合物は又骨髄切除式抗癌治療後に選択的に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．２４．上記患者は慢性的な好中球減少症、例えば、先天的な好中球減少症、周期性好中球減少症又は特発性好中球減少症を病んでいることである、上述したもののいずれかの方法。
４．２５．“好中球減少症”は血液のマイクロリットル当り好中球２０００又はそれ以下、例えば、１，７００又はそれ以下、例えば１５００又はそれ以下の数値で仮定されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．２６．治療は患者が血液マイクロリットル当り好中球を少なくとも５０００、例えば、少なくとも８０００、例えば、少なくとも１０，０００を持つまで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
４．２７．上記好中球減少症は熱と連されたものである、上述したもののいずれかの方法。
４．２８．上記化学式１の化合物はＧ−ＣＳＦの副作用、例えば、血小板減少症及び／又はＧ−ＣＳＦによって誘導される骨痛の、緩和又は治療に効果的な量で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
４．２９．上記患者はシクロホスファミド、ドキソルビシン、エトポシド、イホスファミド、メスナ、シスプラチン、ゲムシタビン、及びタモキシフェンから選択される１つ又はそれ以上の化学治療剤の治療から起因する好中球減少症又は血小板減少症を病んでいたり、又は病む危険を持つものである、上述したもののいずれかの方法。
４．３０．化学式１の化合物は方法１及びそれ以下の中である１つに従って投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
【００６６】
本発明はＧ−ＣＳＦの副作用、例えば、血小板減少症及び／又はＧ−ＣＳＦによって誘導される骨痛の緩和又は治療のためのもので、化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧを、それを必要とする患者へ、例えば、方法１及びそれ以下に説明された方法で、連続的に又は同時に共同投与を含む方法（方法５）を追加に提供する。
【００６７】
本発明は例えば方法１及びそれ以下、方法４及びそれ以下、又は方法５の中である１つで使用するため、Ｇ−ＣＳＦと結合して使用するための、化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧ（又は例えば、ここで説明された、化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの有効量で構成された薬学的組成物）を追加に提供する。
【００６８】
本発明は例えば、方法１及びそれ以下、方法４及びそれ以下、又は方法５の中である１つで使用するため、Ｇ−ＣＳＦと結合して使用するための薬の製造で、化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧの使用を追加に提供する。
【００６９】
本発明は化学式１の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む貧血（ａｎｅｍｉａ）の治療の方法（方法６）を追加に提供する：
【化１３】
2020128377.tif 000014
ここでＲ１及びＲ２は独立的に炭素数１４乃至２２の脂肪酸基、例えば、ＰＬＡＧである；
例えば、
６．１．ここでＲ１及びＲ２はパルミトイル、オレオイル、リノレオイル、リノレノイル、ステアロイル、ミリストイル、及びアラキドノイルで構成される群から独立的に選択されることである方法６．
６．２．上記化学式１の化合物は化学式２の化合物であるものである方法６又は６．１：
【化１４】
2020128377.tif 000015
６．３．上記化学式２の化合物は他のモノアセチルジアシルグリセロールを実質的に含まないし、例えば、製剤中で、全体モノアセチルジアシルグリセロールの少なくとも９５％、例えば、少なくとも９９％が化学式２である薬学的組成物で投与されることである方法６．２．
６．４．上記化学式１の化合物は天然鹿茸から分離又は抽出されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．５．上記化学式１の化合物は化学合成で製造されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．６．上記化学式１の化合物は経口投与のための薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．７．上記化学式１の化合物は、化学式１の化合物と薬学的に許される希釈剤又は担体を組合して一緒に含む軟質ゼラチンカプセルである薬学的組成物の形態で投与されて、そして例えば上記薬学的に許される希釈剤又は担体は食用油、例えば、植物性オイル、例えば、オリーブ・オイルを含むことである、上述したもののいずれかの方法。
６．８．上記化学式１の化合物は組成物重量に対して０．０００１乃至１００．０重量％、例えば、５０−９５％で含まれる薬学的組成物の形態で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．９．上記化学式１の化合物は、化学式２の化合物２５０ｍｇと約５０ｍｇの薬学的に許される希釈剤又は担体、例えば食用油、例えば、植物性オイル、例えばオリーブ・オイルとの組合又はこれらと一緒に含む、軟質ゼラチンカプセルの形態で投与される化学式２の化合物であるものである、上述したもののいずれかの方法。
６．１０．上記化学式１の化合物は機能性食品、例えば人間消費に適合な食品の添加剤又は混合物の形態で投与されることである方法６−６．５のいずれかの方法。
６．１１．上記化学式１の化合物は１日１回（ｑ．ｄ．）又は１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１２．化学式１の化合物の１日総投与量は２５０ｍｇ乃至２０００ｍｇ／ｄａｙ、例えば５００ｍｇ−１５００ｍｇ／ｄａｙ、例えば、５００ｍｇ／ｄａｙ、１０００ｍｇ／ｄａｙ、又は１５００ｍｇ／ｄａｙであることである、上述したもののいずれかの方法。６．１３．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日２回、例えば、朝及び夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１４．上記化学式１の化合物は５００ｍｇの投与量で１日１回、例えば、夕に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１５．上記化学式１の化合物は化学式２（ＰＬＡＧ）の化合物であり、ＰＬＡＧ薬物５００ｍｇ及び抗酸化剤でα−トコフェロール１ｍｇを含む経口投与のための軟質ゼラチンカプセルの形態で投与されて、１日１回又は２回、５００ｍｇ乃至４，０００ｍｇの１日総投与量で投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１６．上記化学式１の化合物は食べ物と一緒に、例えば夕食以後に投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１７．上記化学式１の化合物は少なくとも２週を越える期間、例えば少なくとも一ヶ月の間投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１８．上記患者は又血小板減少症を病んでいることである、上述したもののいずれかの方法。
６．１９．上記患者は抗癌化学療法及び／又は放射線治療を受けていることである、上述したもののいずれかの方法。
６．２０．上記貧血は正赤血球性貧血（ｎｏｒｍｏｃｙｔｉｃ ａｎｅｍｉａ）であることである、上述したもののいずれかの方法。
６．２１．上記貧血は月経過多出血、負傷、胃腸の潰瘍、又は例えば、大腸癌（ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｌｏｎ）である癌でからの、活動性出血（ａｃｔｉｖｅ ｂｌｅｅｄｉｎｇ）によって招来されることである、上述したもののいずれかの方法。
６．２２．上記貧血は骨髄異形成が起源（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｏｒｉｇｉｎ）であることである、上述したもののいずれかの方法。
６．２３．上記患者は１２ｇ／ｄＬ未満であるヘモグロビン（ｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ）数値（ｌｅｖｅｌ）を持つことである、上述したもののいずれかの方法。
６．２４．上記治療は患者が少なくとも１２ｇ／ｄＬのヘモグロビン数値を持つ時まで続くのである、上述したもののいずれかの方法。
６．２５．上記患者は又追加鉄粉（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌ ｉｒｏｎ）を受けることである、上述したもののいずれかの方法。
６．２６．化学式１の化合物は方法１及びそれ以下の中である１つに従って投与されることである、上述したもののいずれかの方法。
【００７０】
本発明は貧血を治療するため例えば、方法６及びそれ以下の中である１つに使用するため、化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧ（又は例えば、ここで説明された、化学式１の化合物、例えばＰＬＡＧの有効量で構成された薬学的組成物）を追加に提供する。
【００７１】
本発明は貧血を治療するための薬物の製造に例えば、方法６及びそれ以下の中である１つに使用するため、化学式１の化合物、例えば、ＰＬＡＧを追加に提供する。
【００７２】
全般的に使用された通り、範囲は上記範囲の中に存在する各々及び全ての値（ｖａｌｕｅ）を叙述するため簡略化された表現（ｓｈｏｒｔｈａｎｄ）で使用された。範囲の中のある（ａｎｙ）値は範囲の境界で選択されることができる。又、ここに引用された全ての参考文献はその全体が参照によって含まれた。本明細書と引用された参照の精義が衝突する場合には本明細書が支配（ｃｏｎｔｒｏｌ）する。他に明示されない限り、本明細書に表現された百分率及び量は重量パーセントを意味することで理解されるべきである。与えられた量は物質の有効重さ（ａｃｔｉｖｅ ｗｅｉｇｈｔ）に根拠する。
【実施例】
【００７３】
下記実施例は本発明のもっと良い理解のため提供される。しかし、本発明は実施例によって限定されない。
実施例１−ＲＢＬ−２Ｈ３細胞からのＰＫＣθ／ｐ３８／ＥＲＫ活性の体外（ＩｎＶｉｔｒｏ）阻害。
【００７４】
細胞株（ｃｅｌｌｌｉｎｅｓ）からのＩｎ-ｖｉｔｒｏ薬理学研究はＰＬＡＧがＨＳＣからリンパ球前駆細胞(ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）の成熟と関連されたＰＫＣθ／ｐ３８ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路を阻害することができるのを見せてくれる。ＰＬＡＧ処理されたＲＢＬ−２Ｈ３細胞からのｐ３８ＭＡＰＫ及びＥＲＫ１／２の脱リン酸化(Ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）は各々ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｐ３８及びａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＥＲＫ１／２を使用したウエスタンブロット解析（ｗｅｓｔｅｒｎ ｂｌｏｔ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって明かされた。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞でｐ３８及びＥＲＫ１／２を活性化させるため、細胞はａｎｔｉ−ＤＮＰ−ＩｇＥの５０ｎｇ／ｍＬで一夜の間（ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ）敏感化（ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ）された。ＰＢＳで３回洗浄後、２０ｎｇ／ｍｌのＤＮＰ−ＨＳＡを追加した。ウエスタンブロットのため各々の細胞熔解物（ｃｅｌｌ ｌｙｓａｔｅ）はＰＬＡＧ処理されたＲＢＬ−２Ｈ３細胞で投与量依存方法（ｄｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍａｎｎｅｒ）及び同じ時間（１５分）の間培養されて準備された。β−ａｃｔｉｎは内部統制（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｓ）で使用された。ＥＲＫ１／２及びｐ３８燐酸化（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ）はＩｇＥ−抗原複合体（ＩｇＥ−ａｎｔｉｇｅｎｃｏｍｐｌｅｘ）刺激後に即時に始めて、そして５分間充分に継続活性化される。しかしＰＬＡＧ予備培養（ｐｒｅ−ｉｎｃｕｂａｔｅｄ）されたＲＢＬ−２Ｈ３細胞でＩｇＥ−抗原複合体刺激が掛れる時、ＥＲＫ１／２及びｐ３８燐酸化は下向調節（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）される。ウエスタンブロットはｐ３８ＭＡＰキナ─ゼ及びＩｇＥ−抗原複合体で刺激されたＲＢＬ−２Ｈ３細胞からのＥＲＫ１／２（ＭＥＫ１／２）の活性化に対するＰＬＡＧの阻害効果を見せてくれる。
実施例２−補体活性化経路の体外阻害
【００７５】
補体活性の調節のためのＰＬＡＧの活性はＣ３の生産抑制によって達成される。Ｃ３の生産はＳＴＡＴ６の活性に掛っている。よってＰＬＡＧがＳＴＡＴ６の活性を抑制して、そうすることで抗癌化学療法によって陽性フィードバック（ｕｐ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ）されたり又は活性化されるＣ３の生産を抑制すると仮定される。
【００７６】
ＰＬＡＧ処理された細胞からのＳＴＡＴ６の脱リン酸化：ＳＴＡＴ６の脱リン酸化は０．０１乃至１０μｇ／ｍｌ濃度のＰＬＡＧで処理されたＵ９３７、Ａ５４９、及びＪｕｒｋａｔ細胞熔解物で抗−燐酸化ＳＴＡＴ６（ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄＳＴＡＴ６）を使用して調査される。ＳＴＡＴ６の燐酸化はＩＬ−４の１０ｎｇ／ｍｌ処理（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）によって誘導される。ＳＴＡＴ１の脱リン酸化はＰＬＡＧ（０．０１乃至１０μｇ／ｍｌ）で処理されたＵ９３７細胞熔解物で調査される。ＳＴＡＴ１の燐酸化はＩＦＮ−γの１０ｎｇ処理によって誘導される。ＳＴＡＴ１及びＳＴＡＴ６の脱リン酸化はＰＬＡＧ先処理された（ｐｒｅｔｒｅａｔｅｄ）細胞で、ＩＦＮ−γ及びＩＬ−４各々の刺激１５分後に調査される。ウエスタンブロット分析はＳＴＡＴ６及びＳＴＡＴ１の活性を見せてくれる。ＳＴＡＴ６の転写活性はＳＴＡＴ６の脱リン酸化によって減少される。リンパから派生された細胞株（ｌｙｍｐｈｏｍａ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）Ｕ９３７、Ｔ細胞から派生されたＪｕｒｋａｔ細胞、及び肺上皮細胞細胞株Ａ５４９から、ＩＬ−４処理によって誘導されたＳＴＡＴ６燐酸化はＰＬＡＧ濃度増加で阻害される。ＳＴＡＴ１の燐酸化に対するＰＬＡＧの効果が無いことが観測された。
【００７７】
ＳＴＡＴ６の活性：ＳＴＡＴ６阻害剤（Ｓ６Ｉ）の使用によって、ＨｅｐＧ２細胞（人間肝細胞細胞株、ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）から補体３の減少がＳＴＡＴ６によって調節されるのが確認された。ＰＬＡＧでＨｅｐＧ２細胞を処理した時、ルシフェラーゼ活性研究（ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｓｔｕｄｙ）によって確認された通り、ＳＴＡＴ６の転写活性がＰＬＡＧの量に従って徐々に減少される。これは又ＰＬＡＧがＳＴＡＴ１よりＳＴＡＴ６に対して選択的である効能を持つのが確認された。図１はＰＬＡＧ処理されたＨｅｐＧ２細胞からのＳＴＡＴ１及びＳＴＡＴ６の転写活性を見せてくれる。ＮＣは刺激されてない対照群細胞（ｃｏｎｔｒｏｌ ｃｅｌｌ）表す。ＳＴＡＴ１分析のため、遺伝子転移されたＨｅｐＧ２（ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）は刺激された細胞からの遺伝子発現の効果を見るために１０ｎｇのＩＦＮ−γで処理されてそして連続的に、希釈されたＰＬＡＧが添加（表せた通り０．０１νｇ／ｍｌ、０．１νｇ／ｍｌ、１νｇ／ｍｌ、及び１０νｇ／ｍｌ）される。ＳＴＡＴ６分析のため、遺伝子転移されたＨｅｐＧ２（ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）は刺激された細胞からの遺伝子発現の効果を見るために１０ｎｇのＩＦＮ−γで処理されてそして連続的に、希釈されたＰＬＡＧが添加（表せた通り０．０１νｇ／ｍｌ、０．１νｇ／ｍｌ、１νｇ／ｍｌ、及び１０νｇ／ｍｌ）される。分析は処理された細胞の１２時間培養後に遂行される。ＰＬＡＧはこの分析でのＳＴＡＴ１の発現に何の影響を持たなかったが、ＳＴＡＴ６発現に投与−依存的に有意な影響を及んだ。
【００７８】
人間ＨＭＣ−１細胞からのＣ３発現の体外阻害：薬物で誘導される好中球減少症での補体依存メカニズム（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ）の役割及び血管炎症及び敗血症に対する反応好中球の役割に対して発表された報告書は補体活性が抗癌化学療法によって誘導された血小板減少症及び白血球減少症と関連されていることができることを示唆する。我らはＰＬＡＧが補体活性を弱化させることでＣ３を下向調節（ｄｏｗｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅ）することができることを発見した；ＰＬＡＧ処理された人間単核球細胞（ＨＭＣ−１）及びＰＬＡＧ処理された肝細胞（ＨｅｐＧ２）がＣ３の発現が減少されることを見せる。
【００７９】
血液細胞株（ｂｌｏｏｄ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ）、ＨＭＣ−１（人間肥満細胞（ｈｕｍａｎ ｍａｓｔｃｅｌｌ）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）は３７℃、５％ＣＯ２維持下で湿った条件で培養されて維持される。培養液（ｍｅｄｉｕｍ）は１０％ウシ胎仔血清（Ｆｅｔａｌ Ｃａｌｆ Ｓｅｒｕｍ、ＦＣＳ、ＨｙＣｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、２ｍＭＬ−グルタミン酸（Ｌ−ｇｌｕｔａｍａｔｅ）、１００μｇ／ｍｌペニシリン（ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含めたＩＭＤＭ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｋａｒｌｓｒｕｈｅ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。培養されたＨＭＣ−１細胞（１ｘ１０６ｃｅｌｌ／ｍｌ）は０．１及び１μｇ／ｍＬ濃度のＰＬＡＧで前処理されて、続いてＩＬ−４（５ｎｇ）及び／又はＴＮＦ−α（１０ｎｇ）処理によって細胞活性を誘導する。
【００８０】
発現されたＣ３及びそのｍＲＮＡ水準／濃度変化はＲＴ−ＰＣＴ（逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応、Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）を使用して観測される。ＲＴ−ＰＣＲは次のように遂行される：総ＲＮＡは標準プロトコル（ｓｔａｎｄａｒｄ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）によって分離してそしてｃＤＮＡはＡｃｃｕＳｃｒｉｐｔ Ｈｉｇｈ Ｆｉｄｅｌｉｔｙ １ｓｔ Ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を製造社の指示（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅｒ’ｓ ｉｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｓ）によって使用して合成される。二段階のＲＴ−ＰＣＲ反応はＯｌｉｇｏ−ｄＴプライマ─（Ｏｌｉｇｏ−ｄＴ ｐｒｉｍｅｒ）及び逆転写酵素（ｒｅｖｅｒｓｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ）、プライマ─（ｐｒｉｍｅｒ）及びＴａｑポリメタ─ゼ（Ｔａｑ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ、Ｔａｋａｒａ、Ｓｈｉｇａ、Ｊａｐａｎ）の対を使用して実施される。合成されたｃＤＮＡ（１μｌ）は０．５ＵＥｘＴａｑＤＮＡポリメタ─ゼ、１バッファ（ｂｕｆｆｅｒ）及び１ｍＭｄＮＴＰｍｉｘ（Ｔａｋａｒａ）及びプライマ─対と一緒に２０μｌＰＣＲ反応のため使用される。ＰＣＲ増幅はＧｅｎｅＡｍｐＰＣＲｓｙｓｔｅｍ２７００（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒｃｉｔｙ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して次の条件下で実施される；９４℃で５分、続いて９４℃で４５秒、５６℃で４５秒及び７２℃で１分、２５−４０周期（ｃｙｃｌｅｓ）で、そして最後延長反応（ｅｘｔｅｎｓｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎ）は７２℃で７分間遂行された。ｃＤＮＡ増幅に使用されるＰＣＲプライマ─はプライマ─３プログラム（Ｐｒｉｍｅｒ３ｐｒｏｇｒａｍ）で設計されたし、Ｂｉｏｎｅｅｒ（Ｄａｅｊｅｏｎ、ＫＯＲＥＡ）で購入された。ＰＣＲ生産物は１．５％アガロースゲル（ａｇａｒｏｓｅｇｅｌ）を使用して分離、エチジウムブロマイド（ｅｔｈｉｄｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ、ＥｔＢｒ）で染色及びＧｅｌＤｏｃ２０００ＵＶｔｒａｎｓ−ｉｌｌｕｍｉｎａｔｏｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ、ＵＳＡ）で視覚化されて、そして実験データはＱｕａｎｔｉｔｙ Ｏｎｅ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して分析される。ウエスタンブロットはＨＭＣ−１細胞のＩＬ−４及びＴＮＦ−α処理結果でＩＬ−４及びＴＮＦ−α処理に続いてＳ６Ｉ（信号トランスデューサー（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）及び転写６（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ６、ＳＴＡＴ６）阻害剤の活性化因子（ａｃｔｉｖａｔｏｒ）、ＡＳ１５１７４９９、ＡｘｏｎＭｅｄｃｈｅｍ、Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）処理された細胞と似た、ＰＬＡＧの濃度に依存的に抑制Ｃ３の発現を見せてくれる。ＳＴＡＴ６阻害剤はＩＬ−４によって細胞でのＳＴＡＴ６信号伝達を遮断してこれは結局Ｃ３の発現を抑制する。この資料はＰＬＡＧがＳＴＡＴ６阻害剤と類似な方式で作用することもできることを示唆する。
【００８１】
ＨＭＣ−１でのＰＬＡＧによるＣ３阻害：別途の実験で、人間肥満細胞（ＨＭＣ−１、１ｘ１０５ｃｅｌｌ／ｍｌ）は多様な濃度（１、１０及び１００μｇ／ｍＬ）のＰＬＡＧで２時間処理された。細胞は７２時間の間ＩＭＤＭを含む１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ）で活性化される。Ｃ３の減少は発現されたたんぱく質のＥＬＩＳＡ分析（ＥＬＩＳＡ ａｎａｌｙｓｉｓ）によって確認された。図２に表せた通り、Ｃ３の減少はＰＬＡＧ（ＰＬＡＧは図でＥＣで呼ばれて；単位はνｇ／ｍｌである）の濃度に比例する。
【００８２】
ＨｅｐＧ２細胞株からのＣ３分泌／排出：肝細胞株、ＨｅｐＧ２（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、 ＡＴＣＣ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、 ＭＤ）は、ＤＭＥＭ培養液で３７℃、５％ＣＯ２湿った大気条件で培養されて維持される。培養で補体を生成するので知られたＨｅｐＧ２細胞は、ＰＬＡＧで処理される時、ｍＲＮＡのＲＴ−ＰＣＲによって確認されたのと同じく、補体の活性が効果的に減少される。ＲＴ−ＰＣＲで、５ｘ１０５個のＨｅｐＧ２ｃｅｌｌｓ／ｍｌ（５ｘ１０５ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ＨｅｐＧ２ ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）は１２ウェルプレート（１２ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅｓ）に分配されて、１０％ＦＣＳで１２時間の間Ｃ３が誘導される。その時ＰＬＡＧは追加されてそして２時間の間もっと培養される。細胞が採取されて、そしてｍＲＮＡが遊離されて、そしてＲＴ−ＰＣＲがＣ３の特異性プライマ─で遂行されて、ＧＡＰＤＨは内部統制（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ）で使用される。ＲＴ−ＰＣＲはＰＬＡＧがＣ３発現を、Ｓ６Ｉの１０及び１００ｍｉｃｒｏｇｒａｍ／ｍｌを使用して得た結果と匹敵するように、１ｍｉｃｒｏｇｒａｍ／ｍｌで多少そして１０ｍｉｃｒｏｇｒａｍ／ｍｌで完全に阻害することを見せてくれる。
【００８３】
ＰＬＡＧ（１〜１００μｇ／ｍｌ）、続いてＩＬ−４及びＴＮＦ−αで処理された培養されたＨｅｐＧ２細胞株は、１時間の間反応されて、３７℃で８時間の間培養されてそして上澄み液（ｓｕｐｅｒｎａｔａｎｔ）が分離される。細胞の培養培地（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ）でＨｅｐＧ２細胞からＣ３の量の定量は商業的に入手可能な単一クローン抗体（ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ、 ｍＡｂ、 Ｒ＆ＤＳｙｓｔｅｍｓ）及び製造社のプロトコル（ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅ’ｓ ｐｒｏｔｏｃｏｌ）を使用してＥＬＩＳＡによって遂行される：結果は図３に現せた。Ｃ３は１２時間の間培養されたＨｅｐＧ２細胞に加えて１０％ＦＣＳを使用した体外培養（ｉｎｖｉｔｒｏ ｃｕｌｔｕｒｅ）条件下で自発的に発現される。細胞たちは他の量の１乃至１００μｇ／ｍｌ（Ｐａｎｅｌ Ａ、Ｐａｎｅｌ Ｂ）のＰＬＡＧ又は１０及び１００μｇ／ｍｌのＳ６Ｉ（Ｐａｎｅｌ Ｃ）で処理されて、ＩＬ−４及びＴＮＦ−αで１時間の間反応された後１８時間の間３７℃で培養される。細胞生存率（Ｃｅｌｌｕｌａｒ ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）はＷＳＴ−１分析（Ｐａｎｅｌ Ａ）を使用して確認される。この分析は細胞内のミトコンドリアでジオキシゲナーゼ（ｄｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ）によってテトラゾリウム塩（ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｓａｌｔｓ）（ＷＳＴ−１）から蛍光物質、ホルマザンの形成によって測定される細胞生存率を見せてくれる。図３ＡはＰＬＡＧ投与量が細胞の増殖と死に影響を及ばないことを確認する。図３ＢはＣ３の発現がＰＬＡＧの投与によって投与量依存的に減少されることを見せて、図Ｃ３はＳ６Ｉの投与によって類似な結果が得られることを見せてくれる。
実施例３−マウス（ｍｏｕｓｅ）生体内での好中球減少症、血小板減少症及び補体活性化に対するＰＬＡＧの生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）効果
【００８４】
生体内脾臓のコロニー形成単位（Ｃｏｌｏｎｙ Ｆｏｒｍｉｎｇ Ｕｎｉｔｓ ｉｎ Ｓｐｌｅｅｎ、ＣＦＵｓ）分析：血液生成（ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ）の回復（ｒｅｃｏｖｅｒｙ）に対するＰＬＡＧの生体内効果測定のために、ＣＦＵｓ分析は酷く放射能照射されたマウスで遂行された。５０ｍｇ／ｋｇ／ｄｉ．ｐ．又はｐ．ｏ．の投与量のＰＬＡＧで処理されたマウスの脾臓の顕微鏡検査（ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｉｃ ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ）は全ての治療された動物たちで脾臓結節（ｓｐｌｅｎｉｃ ｎｏｄｕｌｅｓ）の数及び原始前駆細胞（ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ）及び巨核細胞（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅｓ）の数ではっきりした増加を表す。
【００８５】
マウスでの生体内効能研究：抗癌化学療法（ＣＩＮ）で誘導される好中球減少症及び血小板減少症の治療のためのＰＬＡＧの効果は動物モデルで評価される。抗癌剤（Ａｎｔｉ−ｃａｎｃｅｒ ａｇｅｎｔｓ）（ゲムシタビン５０ｍｇ／ｋｇ、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）１００ｍｇ／、又はタモキシフェン５０ｍｇ／ｋｇ）は３週の間毎日投与される；ＰＬＡＧは又５０ｍｇ／ｋｇで３週の間毎日投与される。３週後に、好中球はＡｕｔｏ Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ａｎａｌｙｚｅｒ ＢＣ−５３００で採取及び計算される。図４に表せた通り、抗癌化学療法に従って減少される好中球数値はＰＬＡＧの治療によって予防される。タモキシフェンだけで処理されたマウスは活動及び生存率の早い向上を見せたＰＬＡＧを一緒に処理したグループと比較して、激しい体重減少、脱水及び逃避活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ ｔｏ ｒｅｔｒｅａｔ）の喪失を見せる。ＰＬＡＧとゲムシタビンで処理されたマウスグループは、好中球数が有意に増加した。例えＰＬＡＧの共同−投与を貰った動物からゲムシタビンが好中球数値を減少させるとしても、好中球数値は正常に回復し、正常水準に維持して、そして持続的なＰＬＡＧの投与はゲムシタビンだけを処理したグループに比較して改善された生存率の結果を惹起する。ＰＬＡＧ及びシクロホスファミドで処理されたマウスグループで好中球数値は又対照群（ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ）と比較して有意に増加する。
【００８６】
血小板数値に対するデータは図５に描写されており、ＰＬＡＧがゲムシタビン５０ｍｇ／ｋｇ、シクロホスファミド１００ｍｇ／、又はタモキシフェン５０ｍｇ／ｋｇに抵抗して血小板に対して類似な保護効果提供することを見せてくれる。
【００８７】
このような薬品（ａｇｅｎｔ）及び他の化学治療剤の好中球減少症及び血小板減少症は少なくとも特定補体媒介細胞毒性（ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｏｘｉｃｉｔｙ）の一部のためであることができると信じられる。これは図６で見られる。このような薬品の全ては補体３を有意に活性化させて、そしてこの活性は主にＰＬＡＧによって遮断される。
実施例４−マウスで血小板減少症からの生体内保護
【００８８】
血小板の濃度に対するＰＬＡＧの効果を評価するため血小板数減少が予想される化合物、特にフェニルヒドラジン（ｐｈｅｎｙｌｈｙｄｒａｚｉｎｅ）、タモキシフェン又は脂質多党類（ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）でマウスを処理する。
【００８９】
マウスは貧血及び血小板減少を誘導するためフェニルヒドラジン（ＰＨＺ）１００ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．で注射される。ＰＬＡＧ５ｍｇ／ｋｇがマウスに経口投与されて、血液サンプルが３及び１３日後に採取される。それに加えて、比較のため、フェニルヒドラジンで処理しなかった正常マウスが正常群（ｎｏｒｍａｌ ｇｒｏｕｐ）で準備されて、そしてＰＬＡＧの代わりにＰＨＺ及びオリーブ・オイルで処理されたマウスが対照群で準備された。マウスから得られた血液サンプルは０．５ｍｌＥＤＴＡ（Ｍｉｎｉｃｏｌｌｅｃｔ ｔｕｂｅ、 Ｇｒｅｉｎｅｒｂｉｏ−ｏｎｅ、 Ａｕｓｔｒｉａ）処理されて、そして血小板の濃度はｍＬ（ｋ：１，０００）当り血小板の数で自動血液サンプル分析噐（ａｕｔｏｍａｔｅｄ ｂｌｏｏｄ ｓａｍｐｌｅ ａｎａｌｙｚｅｒ）ＢＣ−６８００（Ｍｉｎｄｒａｙ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ、Ｃｈｉｎａ）を使用して測定される。結果は表１に表せた。
【表１】
2020128377.tif 000016
【００９０】
実験は血小板減少を誘導するため、１００ｍｇ／ｋｇの量で抗癌剤であるタモキシフェン（Ｔａｍ）を注射して、又は１ｍｇ／ｋｇの量で炎症誘導因子である脂質多党類（ＬＰＳ）を使用して反復された。血小板濃度はＰＬＡＧ処理１５時間後に測定される。比較のためで、ＰＬＡＧの代わりにオリーブ・オイル及びＰＢＳが対照群で、タモキシフェン及び脂質多党類実験に従って各々使用される。結果は表２及び３に表せた。
【表２】
2020128377.tif 000017
【表３】
2020128377.tif 000018
【００９１】
正常血小板濃度は４００乃至１６００ｋ／μｌであってこれは環境によって多様であることができる。表１−３は貧血がこのような化合物たちの投与によって人為的に誘発される時、血液内での血小板濃度が減少されて、そしてこのような患者にＰＬＡＧの投与で血小板濃度が回復されることを見せてくれる。
実施例５−マウスで他の白血球にかんする好中球の量（ｌｅｖｅｌｓ）に対するＰＬＡＧの効果
【００９２】
好中球及びリンパ球：Ｂａｌｂ／Ｃマウスの血液内で好中球及びリンパ球の比率（ｒａｔｉｏ）測定のためで、炎症を誘導するため１ｍｇ／ｋｇの脂質多党類（ＬＰＳ）をマウスいｉ．ｐ。注射した。５ｍｇ／ｋｇのＰＬＡＧはマウスに経口投与されて、そして血液サンプルが３及び１３日後に採取される。それに加えて、比較のためで、ＰＬＡＧを処理しなかった正常マウスは、ＰＢＳ（ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｆｆｅｒｅｄ ｓａｌｉｎｅ）及びオリーブ・オイルを貰う。マウスから得た血液サンプルはＥＤＴＡ瓶（ｂｏｔｔｌｅ）０．５ｍｌ（Ｍｉｎｏｃｏｌｌｅｃｔ ｔｕｂｅ、 Ｇｒｅｉｎｅｒｂｉｏ−ｏｎｅ、 Ａｕｓｔｒｉａ）処理されて、そして総白血球の百分率で好中球（ＮＥＵ）及びリンパ球（ＬＹＭ）の量（ｌｅｖｅｌｓ）が自動血液サンプル分析噐ＢＣ−６８００（Ｍｉｎｄｒａｙ、Ｓｈｅｎｚｈｅｎ、Ｃｈｉｎａ）を使用して測定される。表４に表せた通り、好中球の相対的な量（ｒｅｌａｔｉｖｅｌｅｖｅｌ）はＬＰＳ反応で増加したのであって、ＬＰＳ＋ＰＬＡＧに反応でもっと増加した。
【表４】
2020128377.tif 000019
【００９３】
単核球：Ｂａｌｂ／Ｃマウスの代わりにＣ５７ＢＬ／６マウスを使用することを除いて、マウスは実施例６と同じ方法で処理されて、全体白血球に対する単核球比率（Ｍｏｎｏ）を測定してその結果を表５に表せた。
【表５】
2020128377.tif 000020
【００９４】
タモキシフェン及びＰＬＡＧの処理後好中球、リンパ球及び好酸球の比率：１００ｍｇ／ｋｇの抗癌剤タモキシフェン（Ｔａｍ）は好中球減少の誘導に使用され、続いて５ｍｇ／ｋｇのＰＬＡＧで処理されてあって、そして好中球（ＮＥＵ）、リンパ球（ＬＹＭ）、及び好酸球（ＥＯＳ）の比率が以前実験と同じく１５時間後に測定された。結果は表６に表せた。
【表６】
2020128377.tif 000021
【００９５】
たとえ各々の白血球の比率が対象条件によって変わるとしても、本実験で、白血球での好中球比率の正常範囲は７−５０％そしてリンパ球比率は４２−９２％である。表４及び５で見る通り、ＬＰＳ及びＰＬＡＧの処理によってリンパ球の比率が減少する反面、好中球及び単核球の比率は有意に増加する。表６はＰＬＡＧがタモキシフェンの攻撃（ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）に抵抗して一般的に好中球、リンパ球及び好酸球の正常比率を維持するのを表す。
実施例６−好中球の動員減少に対するＰＬＡＧの効果
【００９６】
マウスにＰＬＡＧの存在又は不在下で炎症反応を誘発するため細菌糖脂質（ＬＰＳ）を注射する：
【表７】
2020128377.tif 000022
【００９７】
ＰＬＡＧは血液での好中球数値を向上させる反面、リンパ節への移動は阻害する。
実施例７−マウスモデルからのＧ−ＣＳＦとＰＬＡＧの併用の効果
【００９８】
マウスは１０日の期間の間シクロホスファミド（１００ｍｐｋ、ｉ．ｐ．）を受けてここにＧ−ＣＳＦ（０．２５ｍｐｋ、ｉ．ｐ．）又はＧ−ＣＳＦ（０．２５ｍｐｋ、ｉ．ｐ．）にＰＬＡＧ（２５ｍｐｋ、ｐ．ｏ．）を加えて使用したり又は使用しない：
【表８】
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【００９９】
この実験でのＧ−ＣＳＦの投与量は有効量で、投与量と関係無く、Ｇ−ＣＳＦの効果に対する上限だけではなく、副作用による上位レベル（ｕｐｐｅｒｌｅｖｅｌ）がある。本実験で、Ｇ−ＣＳＦ単独に比較してＰＬＡＧは６０％以上のＷＢＣ及び７０％以上の好中球の増加を提供する。よってＰＬＡＧにＧ−ＣＳＦを加えばＧ−ＣＳＦ単独で到達できることよりもっと大きい利益を提供して、これは驚くほど及び重要な新しい技術的効果である。Ｇ−ＣＳＦにＰＬＡＧを添加すれば白血球及び好中球水準（ｌｅｖｅｌｓ）が処理されてないマウスの水準まで達していて、シクロホスファミドで誘導される好中球減少症から実質的に完全に保護されることができる。
実施例８−臨床的研究：補体３に対するＰＬＡＧの活性
【０１００】
大韓民国關東大學校明知病院臨床研究センター（Ｇｗａｎｄｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ＭｙｕｎｇＪｉ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ Ｃｅｎｔｅｒ ｉｎ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｋｏｒｅａ）で施行された臨床的研究は２７名の健康した患者を対象でＰＬＡＧの免疫調節（ｉｍｍｕｎｅ−ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ）効果を研究した。志願者たちは合法的に臨床承認（ｌｅｇｉｔｉｍａｔｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｐｐｒｏｖａｌ）下で３０日間経口投与（日当５００ｍｇのＰＬＡＧ）で体内試験を経た。補体３はＣ３分析キット（Ｃ３ａｓｓａｙｋｉｔ）を使用して計算（ｃｏｕｎｔｅｄ）された分析結果は図７に表せ、健康した対象でのＰＬＡＧによる免疫活性（ｉｍｍｕｎｏａｃｔｉｖｉｔｙ）の変化は表８に表せた（介入（ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ）４−週（４−ｗｋ）後の末梢血の免疫機能に対するＰＬＡＧの補充効果）。図７及び表８に表せた通り、一ヶ月の間ＰＬＡＧを摂取した大多数の人々（２７名中２６名の患者）は補体３が減少されることを見せてくれる反面に豆油（ｓｏｙｂｅａｎ ｏｉｌ）処理された対照群はＣ３の増加及び減少二つ全部を見せる。血液でのＣ３の濃度平均は＜０．００１のｐ値（ｐ ｖａｌｕｅ）でＰＬＡＧ投与後に約１０ｍｇ／ｄｌの減少を見せる。
【表９】
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実施例９−試験研究（Ｐｉｌｏｔ ｓｔｕｄｙ）：抗癌化学療法を受ける患者から血小板減少症及び好中球減少症に対するＰＬＡＧの活性
【０１０１】
ＰＬＡＧは抗癌化学治療後１６名の膵臓癌患者に投与される。本研究の対象者たちは“０”又は“１”のＥＣＯＧ機能状態（Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ）で手術を受けられない膵臓癌患者、つまり患者は多くの苦痛が無い良好な身体条件（ｐｈｙｓｉｃａｌ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）、ほぼ正常の生活方式を楽しめることができて、よって、少なくとも２月間の抗癌治療に相応しい患者である。膵臓癌患者は膵臓回りの重要血管に腫瘍が転移された“局所進行性（ｌｏｃａｌｌｙ ａｄｖａｎｃｅｄ）”患者又は肝、肺、骨等への遠隔転移“遠隔転移（Ｄｉｓｔａｎｔ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ）”患者がいる。ＥＣＯＧ機能状態“０”は無症状で、充分に活動的であり、全ての疾病前の活動たちを制限無く、苦痛無く及び問題なく正常的な生活方式を続けることができる患者を言うし、“１”は症状を見せるけど多い（ｍｉｌｅ）苦痛があってそして正常生活のためでは多少の問題ある全的に歩行可能な患者である。抗癌剤（ゲムシタビン及びエルロチニプ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）結合（ｃｏｍｂｏ）治療）療法は次の通りである：１，０００ｍｇのゲムシタビンは週に一度３週間（１日、８日、１５日）注射される、そして次の一週は注射されない（２２日）。従って抗癌治療の１回（ｃｙｃｌｅ）は１月を必要とする。１００ｍｇのエルロチニプ（Ｔａｒｃｅｖａ）は１日１回経口で投与される。１，０００ｍｇのＰＬＡＧは又抗癌治療３日前から初めて最後の抗癌化学療法治療まで１日１回経口で投与される。ＰＬＡＧ処理群及び対照群二つ全部２回の抗癌治療が完了される。抗癌治療の量及び日程で対照群及びＰＬＡＧ処理群間に違いは無い。
【０１０２】
血小板に対する効果：ＰＬＡＧ処理群で、血小板数が５０，０００／μｌ未満に減少して抗癌治療の延期が必要したり又は投与量の調節が必要な患者は無かった。ＰＬＡＧ処理群で、又臨床的に出血の危険が高いことを意味する、血小板数が２５，０００／μｌ未満に落ちた患者は無かった。ＰＬＡＧ処理群での１６名の患者中で、血小板数値が＞５０％減少した患者が７名（４３．８％）、＞６０％減少した患者が４名（２５％）、及び＞７０％減少は無かった。
【０１０３】
対照群で、抗癌治療を受けた患者中５名（１５．６％）が出血の危険が高い＜５０，０００の血小板数を持っていて、抗癌治療は延期されたり又は投与量が調節されるべきであるのを意味して、そして患者１名（３．１％）は血小板が＜２５，０００／μｌに減少されて、重大な（ｃｒｉｔｉｃａｌ）内出血の深刻な危険を表せた。血小板が５０％以上減少した患者が２４名（７５％）、血小板が６０％以上減少した患者が１４名（４３．８％）、血小板が７０％以上減少した患者が６名（１８．８％）、及び血小板が７５％以上減少した患者が４名（１２．５％）あった（図８参照）。
【０１０４】
好中球に対する効果：ＰＬＡＧ処理群で、好中球（絶対好中球数（Ａｂｓｏｌｕｔｅ Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ Ｃｏｕｎｔ）： ＡＮＣ）が１，５００／μｌ未満に減少した患者が６名（３７．５％）；好中球が１，０００／μｌ未満に減少した患者が３名（１８．８％）；５００／μｌ未満に減少した患者は無かったし；好中球数が５０％未満に減少した患者は６名（３７．５％）；好中球数が６０％未満に減少した患者は３名（１８．８％）、及び好中球数７５％未満の減少は無かった。
【０１０５】
対照群で、１，５００／μｌ未満に減少した患者が２６名（８１．３％）；好中球が１，０００／μｌ未満に減少した患者は１３名（４０．６％）；５００／μｌ未満に減少したので患者のため抗癌治療が中断された患者は２名（６．３％）；好中球数が５０％以上減少した患者は２９名（９０．６％）；好中球数が６０％以上減少した患者は２１名（６５．６％）、及び好中球数７５％以上減少した患者は１２名（３７．５％）あった（図９参照）。対照群で、患者２６名（８１．３％）は好中球数１，５００未満に抗癌治療の間感染に高い危険を持っていることと発見されたが、ＰＬＡＧ処理群では、ただ患者６名（３７．５％）だけが好中球数１，５００未満に感染に高い危険を持っていることと発見されて、よってＰＬＡＧの有効性を確認した。又、抗癌治療が対照群で患者１２名（３７．５％）で好中球の７５％減少を起こす反面に、ＰＬＡＧ処理群で好中球の７５％減少を持つ患者は無かった。
【０１０６】
この予備試験（ｐｉｌｏｔ ｔｒｉａｌ）は処理群及び対照群（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐｓ）間で統計的に意味ある＜０．０５のｐ−値を持つ。結果は好中球及び血小板の量（ｌｅｖｅｌｓ）が二つのグループで抗癌化学療法によって減少されることを見せてくれるが、ＰＬＡＧ群で顕著に少かった。ＰＬＡＧ群での患者は血小板減少症及び好中球減少症に対するより低い危険状態にいるだけではなく、その結果かれらの抗癌化学療法をよりうまく完了することができるが、これは癌から生存する可能性がよりもっと多いはすだと予想されることを意味する。よってこの結果はＰＬＡＧが抗癌化学療法を受ける癌患者で血小板減少症及び白血球減少症（ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ａｎｄ ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｒｅｃｅｉｖｉｎｇ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）の治療及び管理にとても効果的であることを見せてくれる。
実施例１０−単位投薬製剤（Ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）
【０１０７】
ここに説明された方法に使用するための例示的な（ｅｘｅｍｐｌａｒｙ）軟質ゼラチンカプセルは、（ｉ）ＰＬＡＧ及び（ｉｉ）α−トコフェロールを含有する組成物が次のような組成を持つように製造される：
【表１０】
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【表１１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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