(57)【要約】      （修正有）【課題】68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃを生成および単離する方法、ならびに前記方法において使用するための溶液ターゲットを開示する。【解決手段】方法は、クローズド・ターゲット・システムに陽子ビームを照射する工程を含む。前記クローズド・ターゲット・システムは、溶液ターゲット１０を含むことができる。方法は、イオン交換クロマトグラフィーによって前記放射線核種を単離する工程をさらに含む。一例の溶液ターゲットは、ターゲット材料を受けるためのターゲットキャビティを含むターゲット本体１４と、前記ターゲットキャビティに粒子ビームを指向させるための通路を画成するハウジング２６と、前記ターゲットキャビティの開口部を覆うためのターゲットウィンドウと、前記通路内のターゲットウィンドウの上流に配置された冷却ガス流路とを含む。【選択図】図１Ａ
2020128993.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、
（ａ）放射性核種を含む溶液を生成するために、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内のターゲット溶液に陽子を照射する工程を含み、
前記放射性核種が68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎおよび44Ｓｃから選択され、
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、冷却材で冷却され、
前記溶液ターゲットが、２ミリリットル以下の容積容量を有する、方法。
【請求項２】
放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、
（ａ）放射性核種を含む溶液を生成するために、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内のターゲット溶液に陽子を照射する工程を含み、
前記放射性核種が68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎおよび44Ｓｃから選択され、
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、冷却材で冷却され、
（ｂ）前記放射性核種を吸着剤に吸着させるために、前記放射性核種を含む前記溶液を、前記吸着剤を含むカラムに通す工程、および
（ｃ）前記放射性核種を前記吸着剤から溶離する工程を含み、
前記吸着剤がヒドロキサム酸樹脂を含み、（ｉ）カルボキシレート基を有する陽イオン交換樹脂を供給し、（ｉｉ）前記陽イオン交換樹脂のカルボキシレート基を活性化剤により活性化し、（ｉｉｉ）前記樹脂を生成するために、塩基存在下において、ヒドロキシルアミン塩と、前記陽イオン交換樹脂の活性化したカルボキシレート基とを反応させることにより、前記ヒドロキサム酸樹脂が合成される、方法。
【請求項３】
放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、
（ａ）放射性核種を含む溶液を生成するために、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内のターゲット溶液に陽子を照射する工程を含み、
前記放射性核種が68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎおよび44Ｓｃから選択され、
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、冷却材で冷却され、
（ｂ）前記放射性核種を吸着剤に吸着させるために、前記放射性核種を含む前記溶液を、前記吸着剤を含むカラムに通す工程、および
（ｃ）前記放射性核種を前記吸着剤から溶離する工程を含み、
工程（ｃ）が、リン酸塩を用いる前記放射性核種の前記吸着剤からの溶離を含む、方法。
【請求項４】
クローズドシステムとして稼働する前記溶液ターゲットの前記ターゲットキャビティ内で前記ターゲット溶液に陽子が照射される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ターゲットキャビティが、前記照射中、１５０ｐｓｉ未満の圧力で維持される、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ターゲットキャビティが、略円錐状壁部およびターゲットウィンドウフォイルによって画成されている、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ターゲット溶液が、硝酸イットリウムを含み、前記放射性核種が、89Ｚｒである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記ターゲット溶液が、68Ｚｎ濃縮硝酸亜鉛を含み、前記放射性核種が、68Ｇａである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記ターゲット溶液が、63Ｃｕ濃縮硝酸銅（ＩＩ）を含み、前記放射性核種が、63Ｚｎである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記ターゲット溶液が、86Ｓｒ濃縮硝酸ストロンチウムを含み、前記放射性核種が、86Ｙである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
前記ターゲット溶液が、64Ｎｉ濃縮硝酸ニッケルを含み、前記放射性核種が、64Ｃｕである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記ターゲット溶液が、硝酸スカンジウムを含み、前記放射性核種が、45Ｔｉである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記ターゲット溶液が、52Ｃｒ濃縮または天然硝酸クロムを含み、前記放射性核種が、52Ｍｎである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記ターゲット溶液が、44Ｃａ濃縮または天然硝酸カルシウムを含み、前記放射性核種が、44Ｓｃである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
前記ターゲット溶液が、61Ｎｉ濃縮または天然硝酸ニッケルを含み、前記放射性核種が、重陽子照射による61Ｃｕである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記ターゲット溶液が、希硝酸溶液をさらに含む、請求項１〜１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記ターゲット溶液中の硝酸の濃度が、０．２Ｍ〜２Ｍである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ターゲット溶液が、水性エタノールを含み、前記放射性核種が、13Ｎである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
前記活性化剤がクロロギ酸アルキルエステルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２０】
前記活性化剤がクロロギ酸メチルを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基がアミンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基が三級アミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
前記塩基がトリエチルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ヒドロキシルアミン塩が塩酸ヒドロキシルアミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項２５】
工程（ｉｉ）が前記活性化剤のための溶剤存在下で行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項２６】
前記溶剤がハロゲン化アルカンを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記溶剤がジクロロメタンである、請求項２５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本願は、２０１４年５月１５日に出願した米国特許仮出願第６１／９９３，３６５号の優先権を主張するものである。
【０００２】
［連邦政府資金による研究の記載］
本発明は、米国政府の支援を受け、米国エネルギー省によって与えられたＳＣ０００８９４７のもとでなされたものである。米国政府は本発明に特定の権利を有する。
【０００３】
本発明は、標識された放射性医薬品に関する。
【背景技術】
【０００４】
放射性金属（例えば、64Ｃｕ、89Ｚｒ、68Ｇａ、86Ｙおよび99mＴｃ）は、核医学において放射線治療のための治療薬および造影剤として、ならびにタンパク質、ペプチドおよび抗体のような生物学的に重要な高分子の標識において、極めて重要な役割を果たす。
【０００５】
近年、68Ｇａ標識放射性医薬品に関わる臨床研究と前臨床研究の両方の急増が認められる［参考文献１〜５］。この増加は、様々な急速に変化するプロセス（増殖、アポトーシス、血管新生）および標的（成長ホルモン、心筋および肺灌流、炎症および感染）のイメージングに好適な68Ｇａの物理的特性（Ｅβmax  １．８ＭｅＶ、β+  ８９％、Ｔ1/2＝６７．７分）に、またある程度は、より新しい、より信頼性の高い生成および標識方法に起因すると考えることができる［参考文献１〜５］。ガリウム６８標識ソマトスタチン類似体は、神経内分泌腫瘍を有する患者の診断の感度、特異性、精度および対費用効果向上により、既存の薬剤111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−オクトレオチドに対するそれらの優位性が既に証明されている［参考文献１、６〜９］。
【０００６】
68Ｇａ標識放射性医薬品の臨床的有望性から、様々な核医学施設において漸増する需要を満たすために、68Ｇａの供給が増加することは明らかに当然のことである。現在、68Ｇａは、次の２つの異なるアプローチによって生成することができる：（１）固体ターゲット技術（ｓｏｌｉｄ  ｔａｒｇｅｔｒｙ）［参考文献１０、１１］および（２）68Ｇｅ／68Ｇａ発生装置［参考文献１２］。前述のアプローチ（１）は、高い資本コストおよび専門知識、ならびに固体ターゲットに適応する専門サイクロトロン施設を必要とし、これに対して後述のアプローチ（２）は、施設内サイクロトロンを備えていない核医学施設においてより広く利用できる。68Ｇｅ／68Ｇａ発生装置の簡易性およびより低い資本コストのため、68Ｇａ標識線量に対する要件が比較的少数である核医学施設の間では該発生装置のほうが評判がよい［参考文献１、１２］。しかし、微量の長寿命68Ｇｅ親同位体（ｔ1/2＝２７１日）の溶離68Ｇａへの破過（ｂｒｅａｋ  ｔｈｒｏｕｇｈ）は、依然として懸念事項である［参考文献１３］。さらに、68Ｇａ標識放射性医薬品の適用範囲が増すにつれて漸増する需要、特に、施設内サイクロトロンを有する比較的多忙な核医学センターに対する漸増する需要を満たすための代替生成方法の必要性が予見される。サイクロトロンを使用する68Ｇａの生成は以前に試みられており、当初は、銅基材上への68Ｚｎ電着を用いる固体ターゲット法が用いられ［参考文献１０、１４］、より最近では、濃縮68ＺｎＣｌ2溶液を含有する溶液ターゲットが使用されている［参考文献１５］。固体ターゲット法は、68Ｇａのような短寿命同位体には最適でない非常に長い分離工程はもちろん、費用のかかる固体ターゲットインフラも必要とする。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、低エネルギーサイクロトロンを使用する68Ｇａおよび他の放射性金属の生成に溶液ターゲットアプローチの適用範囲を拡大するための方法およびシステムが当技術分野において必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、放射性核種（例えば、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃ）を調製するための改善された方法およびシステムを開示することによって、上述の欠点を克服する。放射性核種（例えば、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃ）を生成する方法は、クローズド・ターゲット・システムに陽子ビームを照射する工程を含みうる。前記クローズド・ターゲット・システムは、溶液ターゲットを含みうる。
【０００９】
本開示は、ターゲット材料から放射性核種を生成するための溶液ターゲットを提供する。この溶液ターゲットは、ターゲット材料を受けるためのターゲットキャビティを含むターゲット本体と、前記ターゲットキャビティに粒子ビームを指向させる（ｆｏｒ  ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ）ための通路を画成するハウジングと、前記ターゲットキャビティの開口部を覆うためのターゲットウィンドウフォイルと、前記経路内のターゲットウィンドウの上流に配置された冷却材流路とを含む。本開示の１バージョンでは、放射性金属の生成のための、熱伝達特性が改善されたサイクロトロン溶液ターゲットを提供する。前記ターゲットは、中エネルギーサイクロトロン（１１〜２０ＭｅＶ陽子）において放射性核種（例えば、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃ）の生成に使用することができる。前記ターゲットは、ターゲット溶液の冷却に必要な改善された熱伝導特性を有する。前記ターゲットは、サイクロトロン真空部と前記溶液の間に水冷式インサートおよびヘリウム冷却領域を含む。一実施形態では、第１のフォイルがサイクロトロン真空部とヘリウム流領域を隔てており、第２のフォイル（例えば、２０〜３０マイクロメートル）がヘリウム領域とターゲット溶液を隔てている。ターゲットインサートの幾何形状は、ターゲット溶液から冷却水への熱伝達を最大にするように設計されている。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ターゲット溶液から放射性核種を生成するための溶液ターゲットシステムを提供する。このシステムは、ターゲットキャビティを含むターゲット本体と、前記ターゲットキャビティに粒子ビームを指向させるための通路を画成するハウジングと、前記ターゲットキャビティと流体連通しているターゲット溶液分配弁と、第１のターゲット溶液の第１の源であって、前記ターゲット溶液分配弁と流体連通している前記第１の源と、第２のターゲット溶液の第２の源であって、前記ターゲット溶液分配弁と流体連通している前記第２の源とを含み、前記ターゲット溶液分配弁は、前記第１のターゲット溶液が前記ターゲットキャビティに流入する第１の分配位置から、前記第２のターゲット溶液が前記ターゲットキャビティに流入する第２の分配位置に移動できる。一形態において、前記システムは、試薬としての６種までの異なる金属溶液から選択することができるターゲット溶液投入・排出システムを提供する。同位体の相互汚染を最小にするために、６本までの異なる送出ラインもあることがある。
【００１１】
さらに別の態様において、本開示は、放射性核種を含む溶液を生成する方法であって、ターゲット溶液に陽子を照射して、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎおよび44Ｓｃから選択される放射性核種を含む溶液を生成する工程を含む前記方法を提供する。
【００１２】
本発明の上述のおよび他の態様および利点は、以下の説明から明らかになる。この説明では添付の図面を参照し、これらの図面は、本明細書の一部を構成し、本発明の特定の実施形態を実例として示すものである。しかし、そのような実施形態は本発明の全範囲を必ずしも表すものではなく、したがって、本発明の範囲を解釈するために特許請求の範囲および本明細書を参照する。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】本発明の一実施形態によるターゲット材料から放射性核種を生成するための溶液ターゲットの分解断面図である。
【図１Ｂ】組み立てた状態の図１Ａの溶液ターゲットの断面図である。
【図２】68Ｇａ放射性同位体を68Ｚｎ（ＮＯ3）2ターゲット溶液から分離するための自動システムの概略図である。
【図３】照射終了（ＥＯＢ）の２時間後の68Ｇａの放射性核種純度を示すプロットである。
【図４】ＥＯＢの３６時間後の68Ｇａの放射性核種純度を示すプロットである。
【図５】２．６２分の滞留時間を有する、精製68ＧａのＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】遠隔制御投入・排出システムを使用する89Ｚｎ生成の概要図である。
【図７】陽子照射下の塩化物および硝酸塩溶液についてのガス発生速度の傾向を示す図である。
【図８】（ａ）塩化物塩の濃度の関数としてガス発生速度を示す図である。（ｂ）等しい塩化物含有率の陽イオンの関数としてガス発生速度を示す図である。（ｃ）硝酸塩の濃度の関数としてガス発生速度を示す図である。（ｄ）等しい硝酸塩含有率の陽イオンの関数としてガス発生速度を示す図である。（表５〜８からのデータ）。
【図９】ＨＰＧｅ検出器での89Ｚｒ試料の放射性核種純度の特性評価を示す図である。
【図１０】89Ｚｒに起因するもの以外のピーク不在を示す、89Ｚｒ試料のＨＰ−Ｇｅスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
図面についての以下の説明では、同様の部分への言及には同様の参照数字を使用することにする。
【００１５】
本発明は、ターゲット材料から放射性核種を生成するための溶液ターゲットを提供する。この溶液ターゲットは、ターゲット材料を受けるためのターゲットキャビティを含むターゲット本体と、前記ターゲットキャビティに粒子ビーム（例えば陽子）を指向させるための通路を画成するハウジングと、前記ターゲットキャビティの開口部を覆うためのターゲットウィンドウフォイルと、前記通路内のターゲットウィンドウの上流に配置された冷却材流路とを含む。「上流」とは、粒子ビームが流れる方向とは反対方向に位置することを意味する。冷却材流路は、粒子ビームのエネルギー値を１５ＭｅＶ以下に減少させることができる。前記溶液ターゲットは、通路内の冷却材流路の上流に配置されたエネルギー低下フォイルを含むことがある。前記エネルギー低下フォイルは、コバルト合金を含むことがある。前記ターゲットウィンドウフォイルは、アルミニウム合金を含むことがある。
【００１６】
前記溶液ターゲットは、ターゲットキャビティと流体連通しているターゲット溶液口を含むことがある。前記溶液ターゲットは、ターゲットキャビティと流体連通している圧力源をさらに含むことがある。この圧力源は、ヘリウムガスを含むことがある。前記冷却材流路は、ヘリウムガスを含むことがあり、このヘリウムガスは、チューブ管状導管内に閉じ込められていることがある。
【００１７】
前記溶液ターゲットにおいて、ターゲット本体は、ターゲットキャビティに隣接して配置された第２の冷却材流路をさらに含むことがある。第２の冷却材流路は、第１のターゲット本体部品と第２のターゲット本体部品の間の空間によって画成されている。第２の冷却材流路は、水を含むことがある。前記ターゲットキャビティは、円錐状壁部によって画成されていることがある。前記ターゲット材料は、金属の溶液を含むことがある。
【００１８】
図１Ａおよび図１Ｂついて言えば、本発明の１つの非限定的実施形態による溶液ターゲット１０が示されている。溶液ターゲット１０は、第１のターゲット本体部品１６および第２のターゲット本体部品１８を有する、ターゲット本体１４を含む。ターゲットキャビティ２２は、壁部２４によって画成されており、第１のターゲット本体部品１６内に配置されている。ターゲットキャビティ２２は、ターゲット材料（例えば、ターゲット溶液）を受けるように構成されている。いくつかの形態では、ターゲットキャビティ２２の壁部２４は、円錐状壁部であることがある。壁部２４は、タンタルまたはニオブを含むことがある。
【００１９】
溶液ターゲット１０は、粒子ビーム（例えば、陽子ビーム）の通路２８を画成するように構成されたハウジング２６をさらに含む。ハウジング２６は、粒子ビームの入口３２と、通路２８の一部分とを中に配置された第１のハウジング部３０を含みうる。第２のハウジング部３６は、第１のハウジング部３０と第１のターゲット本体部品１６との間に間隔をおくように配置されており、通路２８の第２の部分を含む。密封部材３８、例えばＯリングを、第１のハウジング部３０と第２のハウジング部３６との間に配置して、密封されたハウジング２６を得ることができる。
【００２０】
冷却材流路４０は、通路２８の第２の部分の中に配置されている。冷却材流路４０をチューブ状構造内に閉じ込めることができ、したがって、粒子ビームは該チューブ状構造の周囲を流れる。冷却材流路４０は、粒子ビームのエネルギーを１５ＭｅＶ以下に低下させるように構成されたヘリウム冷却システムであってもよい。
【００２１】
溶液ターゲット１０は、第２の冷却材流路を画成するように構成された冷却材ハウジング４６をさらに含む。冷却材ハウジング４６は、冷却材、例えば水、を受けるように構成された入口４８を含む。加えて、冷却材ハウジング４６は、冷却材を放出するように構成された２つの出口５０を含む。
【００２２】
溶液ターゲット１０は、第１の材料収容部品６０および第２の材料収容部品６２をさらに含む。ターゲット材料入口６４は、第１の材料収容部品６０の中に配置されており、ターゲット材料通路６６およびターゲット本体キャビティ１６と流体連通している。過剰圧力源６８は、第２の材料収容部品６２の中に配置されており、ターゲット材料通路６６およびターゲット本体キャビティ１６と流体連通している。
【００２３】
溶液ターゲット１０は、第２のハウジング部３６とターゲット本体１４の間に配置されたターゲットウィンドウフォイル７０をさらに含む。このターゲットウィンドウビーム入射フォイル７０は、ターゲット本体キャビティ１６の開口部を覆うように構成されている。ターゲットウィンドウフォイル７０は、コバルト合金を含むことがあり、粒子ビームのエネルギーを低下させるように構成されることもある。一例では、ターゲットウィンドウフォイル７０は、Ｈａｖａｒ（登録商標）である。Ｈａｖａｒ（登録商標）は、非常に高い強度、例えば、冷間圧延および加熱処理時に３３０，０００ｐｓｉの極限引張強度を与えるコバルト系熱処理合金である。この合金は、優れた耐腐食性をもたらし、非磁性である。公称組成は、コバルト４２．０％、クロム１９．５％、ニッケル１２．７％、タングステン２．７％、モリブデン２．２％、マンガン１．６％、炭素０．２％であり、残部は鉄である。
【００２４】
いくつかの形態では、通路２８内の第１のハウジング部３０と第２のハウジング部３６の間にエネルギー低下フォイル７４が配置されることもある。エネルギー低下フォイル７４は、金属フォイル、例えば、アルミニウムまたはアルミニウム合金フォイルであってもよい。
【００２５】
稼働中に粒子ビーム（例えば陽子ビーム）が入口３２を通って通路２８に導入される。粒子ビームは、第１のハウジング部３２およびエネルギー低下フォイル７４を通って粒子ビーム路８０を進む。粒子ビーム８０は、冷却材流路４０を通り、ターゲットウィンドウフォイル７０を通ってターゲットキャビティ２２へと進み続ける。
【００２６】
ターゲット材料（例えば、金属の溶液）がターゲット材料入口６４に導入され、ターゲット材料通路を通ってターゲットキャビティ２２へとターゲット材料路８４を進む。ターゲットキャビティ２２内に配置されたターゲット材料に粒子ビームが照射されて放射性核種が生成される。照射されたターゲット材料は、材料路８４を使用して除去されうる。
【００２７】
冷却材は、冷却材（例えば水）源から入口４８経由で冷却材ハウジング４６に導入される。冷却材は、冷却材路８８を入口４８から第１のターゲット本体部品１６と第２のターゲット本体部品１８の間の空間へと進む。冷却材路８８は、ターゲットキャビティ２２の壁部２４に隣接して、冷却材ハウジング４６を通って、２つの出口５０に進む。
【００２８】
本発明は、ターゲット溶液から放射性核種を生成するための溶液ターゲットシステムをさらに提供する。この溶液ターゲットシステムは、ターゲットキャビティを含むターゲット本体と、前記ターゲットキャビティに粒子ビームを指向させるための通路を画成するハウジングと、前記ターゲットキャビティと流体連通しているターゲット溶液分配弁と、第１のターゲット溶液の第１の源であって、前記ターゲット溶液分配弁と流体連通している前記第１の源と、第２のターゲット溶液の第２の源であって、前記ターゲット溶液分配弁と流体連通している前記第２の源とを含む。ターゲット溶液分配弁は、第１のターゲット溶液がターゲットキャビティに流入する第１の分配位置から、第２のターゲット溶液がターゲットキャビティに流入する第２の分配位置に移動できる。
【００２９】
前記溶液ターゲットシステムは、ターゲット溶液分配弁およびターゲットキャビティと流体連通しているターゲット投入／排出弁をさらに含むことがあり、前記ターゲット投入／排出弁は、第１のターゲット溶液および第２のターゲット溶液の少なくとも一方がターゲットキャビティに流入する第１の投入位置から、放射性核種溶液がターゲットキャビティから回収容器へと流れる第２の排出位置に移動できるものである。前記溶液ターゲットシステムは、ターゲット溶液分配弁およびターゲットキャビティと流体連通している注入弁をさらに含むことがあり、前記注入弁は、第１のターゲット溶液と第２のターゲット溶液の少なくとも一方の試料を、該試料がターゲットキャビティに流入するまで保持するものである。前記溶液ターゲットシステムは、ターゲットキャビティの上端入口（６２）と気体連通している加圧ガス源をさらに含むことがある。前記溶液ターゲットシステムは、加圧ガス源およびターゲットキャビティと気体連通している加圧ガス送出弁をさらに含むことがあり、前記加圧ガス送出弁は、加圧ガスのターゲットキャビティへの送出を制御するものである。前記溶液ターゲットシステムは、ターゲットキャビティと気体連通している圧力調整弁をさらに含むことがあり、前記圧力調整弁は、加圧ガスのターゲットキャビティへの流入を制御するものである。前記溶液ターゲットシステムは、ターゲットキャビティと気体連通している圧力モニタをさらに含むことがあり、前記圧力モニタは、ターゲット内の圧力を測定する手段を提供するものであり、圧力調整弁を制御するために使用されることもある。
【００３０】
前記溶液ターゲットシステムでは、ターゲットウィンドウフォイルが前記ターゲットキャビティの開口部を覆っていることがあり、冷却ガス流路が前記通路内のターゲットウィンドウの上流に配置されていることもある。エネルギー低下フォイルがその通路内の冷却材流路の上流に配置されていることもある。
【００３１】
第１のターゲット溶液は、第１の金属溶液を含むことがあり、第２のターゲット溶液は、第２の金属溶液を含むことがあり、前記第１の金属溶液は、前記第２の金属溶液と異なる。
【００３２】
前記溶液ターゲットシステムは、さらなるターゲット溶液の１つ以上のさらなる源をさらに含むこともある。前記さらなる源の各々は、ターゲット溶液分配弁と流体連通している。このターゲット溶液分配弁は、前記さらなるターゲット溶液の各々がターゲットキャビティに流入する１つ以上のさらなる分配位置に移動できる。
【００３３】
本発明は、放射性核種を含む溶液を生成する方法をさらに提供する。この方法は、ターゲット溶液に陽子を照射して、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎおよび44Ｓｃから選択される放射性核種を含む溶液を生成する工程を含む。クローズドシステムとして稼働する溶液ターゲットのターゲットキャビティ内でターゲット溶液に陽子が照射されることもある。前記方法は、ターゲット溶解工程を含まない。ターゲットキャビティは、照射中、冷却材で冷却されることもある。ターゲットキャビティは、照射中、１５０ｐｓｉ未満、または７５ｐｓｉ未満の圧力で維持される。溶液ターゲットは、２ミリリットル以下の容積容量を有することもある。ターゲットキャビティは、略円錐状壁部およびターゲットウィンドウフォイルによって画成されていることもある。
【００３４】
前記方法の１バージョンでは、ターゲット溶液は硝酸イットリウムであり、放射性核種は89Ｚｒである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は68Ｚｎ濃縮硝酸亜鉛であり、放射性核種は68Ｇａである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は63Ｃｕ濃縮硝酸銅（ＩＩ）を含み、放射性核種は63Ｚｎである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は86Ｓｒ濃縮硝酸ストロンチウムを含み、放射性核種は86Ｙである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は64Ｎｉ濃縮硝酸ニッケルを含み、放射性核種は64Ｃｕである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は硝酸スカンジウムを含み、放射性核種は45Ｔｉである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は52Ｃｒ濃縮または天然硝酸クロムを含み、放射性核種は52Ｍｎである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は44Ｃａ濃縮または天然硝酸カルシウムを含み、放射性核種は44Ｓｃである。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液は61Ｎｉ濃縮または天然硝酸ニッケルを含み、放射性核種は、重陽子照射による61Ｃｕである。ターゲット溶液は、希硝酸溶液をさらに含むことがある。ターゲット溶液中の硝酸の濃度は、０．００１Ｍ〜２．５Ｍ、または０．２〜２Ｍでありうる。前記方法の別のバージョンでは、ターゲット溶液はエタノール水溶液を含み、放射性核種は13Ｎである。
【００３５】
前記方法は、放射性核種を含む溶液を、吸着剤を含むカラムに通して、前記放射性核種を前記吸着剤に吸着させる工程、および前記放射性核種を前記吸着剤から溶離する工程をさらに含むことがある。用語「カラム」は、本明細書において用いる場合、固定床がカートリッジ内にある分離技術を指す。固体固定相の粒子、または液体固定相で被覆された支持材、例えば樹脂または吸着剤、の粒子が、カートリッジの内部容積全体を満たしていることもあり（充填カラム）、またはカートリッジの中央部分の移動相のための開放された制限されていない経路を残してカートリッジ内壁上にもしくは沿いに集中していることもある（中空カラム）。試料の異なる滞留時間に対して、媒体を通る移動速度の差が算出される。
【００３６】
放射性核種の放射性核種純度は、吸着剤から放射性核種を溶離した後、９９％より高く、好ましくは９９．９％より高くなりうる。前記方法は、溶離された放射性核種を、吸着剤を含む第２のカラムに通す工程をさらに含むこともある。
【００３７】
本発明は、放射性核種を含む溶液から放射性核種を単離するための使い捨て単回使用キットであって、前記溶液が、溶液ターゲットのターゲットキャビティ内でターゲット材料に陽子を照射することによって生成される、前記キットをさらに提供する。前記キットは、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、  86Ｙ、63Ｚｎ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、52Ｍｎまたは44Ｓｃである放射性核種を吸着剤に吸着させるための、吸着剤を含むクロマトグラフィーカラムを含む。一形態では、吸着剤は、ヒドロキサム酸樹脂を含む。前記キットは、吸着材から放射性核種を溶離するための溶離剤を含むことがある。この溶離剤は、リン酸塩を含むことがある。前記キットは、溶離された放射性核種をカラムから受けるための放射性核種生成物容器を含むことがある。前記キットは、カラムをターゲットキャビティと流体連通させるための第１の流体管路、およびカラムを放射性核種生成物容器と流体連通させるための第２の流体管路を含むことがある。前記キットは、カラムから放射性核種を溶離するために使用される溶離剤中の不純物を吸着するための、吸着剤を含む第２のクロマトグラフィーカラムを含むことがある。
【００３８】
本発明は、溶液からの放射性核種の単離工程を実施するために本発明のキットを利用する合成システムをさらに提供する。この合成システムは、コントローラを使用して自動化されることもある。前記コントローラが内臓プログラムを実行して、（ｉ）放射性核種を含む溶液をターゲットキャビティから回収容器に送ること、（ｉｉ）前記放射性核種を含む溶液を前記回収容器からカラムに送ること、（ｉｉｉ）その後、前記カラムに溶離剤を送ること、および（ｉｖ）その後、溶離された放射性核種を放射性核種生成物容器に送ることができる。
【実施例】
【００３９】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態および態様の実証およびさらなる例証のために提供するものであり、以下の実施例を本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
【００４０】
［実施例１］
［水溶液中の68Ｚｎ（ｐ，ｎ）68Ｇａ反応による68Ｇａのサイクロトロン生成］
［実施例１の大要］
実施例１は、溶液ターゲットアプローチの適用範囲を、低エネルギー（＜２０ＭｅＶ）サイクロトロンを使用する68Ｇａの生成に拡大するものである。開発した方法は、固体ターゲットインフラを必要としないので、通例の68Ｇａ生成用の68Ｇｅ／68Ｇａ発生装置の適便な代替手段となる。実施例１では、陽子エネルギーを約１４ＭｅＶに低下させるためのヘリウム冷却部によって隔てられたアルミニウム（０．２０ｍｍ）とＨａｖａｒ（登録商標）コバルト合金（０．０３８ｍｍ）の二重フォイルを備えている、熱交換能が向上した新規溶液ターゲットを設計し、用いた。水冷式溶液ターゲットインサートをタンタルで製造し、その溶液保持容量（１．６ｍＬ）を低減させて熱伝達を向上させた。０．２Ｎ硝酸中の硝酸68Ｚｎの同位体濃縮（９９．２３％）１．７Ｍ溶液をクローズド・ターゲット・システムにおいて用いた。２０μＡで３０分照射後、ターゲット溶液を受け容器に排出し、ターゲットを１．６ｍＬの水ですすぎ、その水をターゲット溶液と併せた。自動モジュールを使用して、その溶液を、亜鉛およびガリウム同位体を効率的に捕捉する陽イオン交換カラム（ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８、２００〜４００メッシュ、水素型）に通した。その後、８０％アセトンに配合した３０ｍＬの０．５Ｎ  ＨＢｒを用いて、68Ｇａの測定可能な損失一切なく、68Ｚｎを溶離した。７ｍＬの３Ｎ  ＨＣｌ溶液を用いて溶離効率９２〜９６％で68Ｇａを溶離した。ＨＰＧｅ検出器を使用して放射性核種純度を判定した。加えて、ＩＣＰ−ＭＳを用いて非放射性金属不純物について分析した。生成物の収率は、ＥＯＢに減衰補正して１９２．５±１１．０ＭＢｑ／μ・ｈであり、全処理時間は６０〜８０分であった。68Ｇａの放射性核種純度は、＞９９．９％であることが判明し、主な不純物は67Ｇａであった。ＩＣＰ−ＭＳ分析は、最終生成物中の少量のＧａ、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉおよびＺｎを示し、68Ｇａの比放射能は５．２０〜６．２７ＧＢｑ／μｇであった。使用者の要求に依存して、ターゲット溶液中の68Ｚｎ濃度の増加および照射時間の延長により68Ｇａ生成収率をさらに向上させることができる。要約すると、低エネルギーサイクロトロンおよび溶液ターゲットを使用して簡易かつ効率的な68Ｇａ生成方法を開発した。この開発した方法論は、68Ｇａ生成のための68Ｇｅ／68Ｇａ発生装置の対費用効果の高い代替手
段となる。
【００４１】
［実施例１の序論］
Ｊｅｎｓｅｎら［１５］によって記載された溶液ターゲット法を再現する本発明者らの初期試行により、68ＺｎＣｌ2水溶液に対する照射は、水素および酸素の放射線分解媒介放出に起因して急速な圧力増加をもたらすことが明らかになった。加えて、本発明者らは、Ｈａｖａｒ（登録商標）コバルト合金フォイルのＺｎＣｌ2溶液との反応に関係しうる、Ｈａｖａｒ（登録商標）コバルト合金ターゲットウィンドウフォイルのピンホールに気づいた。本発明者らは、最近、溶液ターゲットにおける89Ｚｒ生成中の水放射線分解のメカニズムの態様に関する広範な研究を行った［参考文献１６〜１７］。この研究により、希硝酸溶液中の硝酸塩の使用は、放射性金属生成中の水放射線分解速度を劇的に低減させることが明らかになった［参考文献１７］。ＺｎＣｌ2の使用をなくすことでＨａｖａｒ（登録商標）コバルト合金フォイルの寿命を延ばすこともできた。実施例１の本研究において、本発明者らは、３０分陽子照射で２０μＡのビーム電流を使用するクローズド溶液ターゲットシステムにおいて68Ｇａを生成するために０．２Ｎ硝酸中の（同位体濃縮）硝酸亜鉛の１．７Ｍ溶液を使用することにより、本発明者らの溶液ターゲットアプローチを68Ｇａの生成に拡大した。本発明者らは、陽イオン交換樹脂を使用する68Ｚｎからの68Ｇａの自動分離も報告する。
【００４２】
［実施例１の材料および方法］
［ターゲット技術詳細］
この研究において、本発明者らは、陽子エネルギーを約１４ＭｅＶに低下させるためのヘリウム冷却部によって隔てられたアルミニウム（０．２０ｍｍ）およびＨａｖａｒ（登録商標）コバルト合金（０．０３８ｍｍ）の二重フォイルを有するタンタルターゲット本体インサートを備えている、低減された溶液容量（１．６ｍＬ）を有する新規溶液ターゲットを設計し、開発した。この新規円錐形ターゲットは熱交換能向上を示し、その結果、照射中のガス形成が低減され、それによって、酸素で加圧された約４０ｐｓｉのクローズドシステムとしてこの新規円錐形ターゲットを運転することが可能になった。このターゲットの設計を図１Ａおよび１Ｂに示し、上で説明した。本発明者らの以前の研究［参考文献１７］で説明したような半自動ターゲット投入・排出システムを用いた。実施例１のこの研究では、０．２Ｎ硝酸中の硝酸68Ｚｎ（同位体濃縮９９．２３％）の１．７Ｍ溶液を用いて３０分照射を行った。陽子ビーム電流は、２０μＡであった。
【００４３】
［化学薬品］
Ｚｎ−６８（９９．２３％）濃縮金属は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ（Ｔｅｗｋｓｂｕｒｙ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）から購入した。塩酸（ＨＣｌとして３４〜３７％）および硝酸（ＨＮＯ3として６７〜７０％）（両方とも微量金属ベース（Ｔｒａｃｅ  ｍｅｔａｌｓ  ｂａｓｉｓ））は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｗａｎｅｅ、Ｇｅｏｒｇｉａ、米国）から購入した。臭化水素酸（ＨＢｒとして４８％）およびアセトンは、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入した。ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８およびＣｈｅｌｅｘ−１００（５０〜１００メッシュ  ナトリウム型）樹脂は、Ｂｉｏ−Ｒａｄ（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）から購入した。
【００４４】
［機器］
Ｇｅｎｉｅ  ２０００ソフトウェアで実行する高純度ゲルマニウムガンマスペクトロメータ（Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、米国）カウンタを用いて放射性核種純度を測定した。放射能読取値は、ＣＲＣ線量キャリブレータ（＃４１６設定、ＣＲＣ−５５ｔＰＥＴ、Ｃａｐｉｎｔｅｃ、Ｒａｍｓｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、米国）を使用して測定した。ＩｏｎＰａｃ  ＣＳ５Ａ分析用カラム（４×２５０ｍｍ、Ｄｉｏｎｅｘ）およびインライン放射能検出器（Ｃａｒｒｏｌｌ  ａｎｄ  Ｒａｍｓｅｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｂｅｒｋｅｌｅｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を装備したＤｉｏｎｅｘ陽イオン分析ＨＰＬＣシステムを用いて非放射性金属不純物について分析した。移動相（Ｄｉｏｎｅｘ  ＭｅｔＰａｃ  Ｅｌｕｅｎｔ）の流量は、１．２ｍＬ／分であった。陰イオン分析には、イオン抑制でＩｏｎＰａｃ  ＡＳ１９分析用カラムを用い、７０ｍＭ  ＫＯＨの移動相を用いて、Ｔｈｅｒｍｏ  ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃによるＤｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ−２１００イオン・クロマトグラフィー・システムを使用した。微量金属不純物を測定するためにＰｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒによるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＬＡＮ  ＤＲＣ  ＩＩ  ＩＣＰ質量分析装置も用いた。
【００４５】
［68Ｇａ分離、比放射能判定および68Ｚｎ（ＮＯ3）2回収方法］
68Ｚｎ（ＮＯ3）2からの68Ｇａの分離：図２に概要を示したような、68Ｚｎ（ＮＯ3）2からの68Ｇａ放射性同位体を分離するための社内構築自動システムを開発した。照射後、ターゲットダンプ（１．６ｍＬ）をそのターゲットのすすぎ水１．６ｍＬとともに回収バイアルに受けた。すすぎ溶液とダンプ溶液を混合し、１５ｍＬの水で、続いて空気で事前調整した陽イオン交換カラム（ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８、１．３ｇ、２００〜４００メッシュ、水素型）に通した。68Ｇａと68Ｚｎは、両方とも、陽イオン交換カラムに有効に捕捉された。捕捉後、カラムを５．０ｍＬの水（一切の金属汚染を回避するためにキレックス処理した水）で洗浄して、短寿命11Ｃおよび13Ｎ同位体を除去した。陽イオン交換ガードカラム（ＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８、５．０ｇ、２００〜４００メッシュ、水素型）を廃棄物ボトルの前に置いて、精製中の68Ｚｎの可能性のある一切のブレークスルーを捕捉した。陽イオン交換カラムを線量キャリブレータ内に置いて、そのカラムに捕捉された全放射能をモニタリングした。プログラム可能なマイクロプロセッサベースのコントローラは、図２のシステム３００の弁Ｖと電気通信していて、図２の流体ラインＬ内の流体を移動させるために必要なときにそれらの弁を開閉することができる。弁開閉の適切なタイミングをコントローラでプログラムすることができる。
【００４６】
８０％アセトン溶液中の０．５Ｎ  ＨＢｒ（３０ｍＬ）を使用して亜鉛−６８をカラムから溶離し、別の回収溶液に回収し、その後、３ｍＬの水ですすいで一切の残存ＨＢｒ−アセトンを除去した。最後に、68Ｇａを３Ｎ  ＨＣｌ（７ｍＬ）で生成物バイアルに溶出させた。
【００４７】
照射後の68Ｚｎ（ＮＯ3）2の回収は、ロータリーエバポレータを使用して８０％アセトン溶液中の０．５Ｎ  ＨＢｒを蒸発乾固させ、その後、残留物を濃硝酸（３〜５ｍＬ）に再び溶解し、ロータリーエバポレータで再び蒸発乾固させることによって果たした。この工程を合計３回繰り返して、68Ｚｎの68Ｚｎ（ＮＯ3）2への完全転化を確実なものにした。転化後、ＨＰＬＣ陰イオンクロマトグラフィー法（Ｄｉｏｎｅｘ  ＩＣＳ−２１００イオン・クロマトグラフィー・システム）を使用して陰イオン種の素性を硝酸塩と確認した。このＨＰＬＣ法は、いずれの他の陰イオンの存在も示さなかった。得られた塩は依然として粘稠物質であり、それを凍結乾燥によって固体として得た。
【００４８】
［比放射能および微量金属分析］
68Ｇａの比放射能（ＧＢｑ／μｇ）を、精製後の最終生成物中に存在する全Ｇａ金属を推定することによって測定した。Ｚｎ、Ｆｅ、Ｃｕ、ＮｉおよびＧａをはじめとする他の金属不純物も、ＩＣＰ−質量分析装置を使用して分析した。
【００４９】
［放射性核種純度の測定］
放射性核種純度の測定のために、本発明者らは、高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）検出器を装備したガンマ線スペクトロメータ（Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、米国、ＤＳＡ１０００）を使用した。
【００５０】
［実施例１の結果および考察］
［初期実験、分離および自動化］
Ｊｅｎｓｅｎら［参考文献１５］による予備研究に基づいて、本発明者らの最初の照射は、溶液ターゲットシステムにおいて１．７Ｍ  68ＺｎＣｌ2を使用した。２０μＡのビーム電流では、ターゲット圧力が５分以内に＞１５０ｐｓｉに急上昇し、運転を中止しなければならなかった。この結果は、意外ではなかった。本発明者らは、塩化イットリウムでの本発明者らの以前の研究［参考文献１６］において同様の結果を観察したことがあったからであった。本発明者らの以前の結果に基づいて、本発明者らは、酸素で加圧した約４０ｐｓｉの、０．２Ｎ硝酸溶液中の68Ｚｎ（ＮＯ3）2に切り替えた。さらに、新規ターゲット設計の冷却増進のため、ターゲットをクローズドシステムとして稼働させた。これらの条件下、３０分間、２０μＡでターゲットに照射した。運転している間、ターゲット内の圧力を１００ｐｓｉ未満で維持した。
【００５１】
68Ｚｎからの68Ｇａの分離を遂行するために、本発明者らは、１９８０年代初頭にＳｔｒｅｌｏｗによって開発された陽イオン交換法［参考文献１８］を亜鉛および他の金属塩からの非放射性Ｇａ塩の分離用に改良した。１．３ｇのＡＧ−５０Ｗ−Ｘ８樹脂のカラムを使用した。68Ｇａは、９９％より高い効率で捕捉された。本発明者らは、８０％アセトン中の０．５Ｎ  Ｈｂｒで68Ｚｎを溶離している間またはその後、カラムを水ですすいでいる間に68Ｇａの損失を観察しなかった。最終的に、68Ｇａは、３Ｎ  ＨＣｌ溶液（７ｍ
Ｌ）を使用して溶離効率９２〜９６％で溶離された。この溶離効率を、３Ｎ  ＨＣｌ溶液の量を増加させることによって増すことができるが、後続の処理工程での酸の容積増加という犠牲を払うことになる。作動弁を備えている社内放射化学モジュールを使用して、この同位体分離プロセスを自動化した。
【００５２】
溶液ターゲットの生成条件は、ビーム電流２０μＡで３０分照射について０．２Ｎ  ＮＨＯ3溶液中の１．７Ｍ  68Ｚｎ（ＮＯ3）2であった。５．２０〜６．２７ＧＢｑ／μｇの範囲の比放射能を有する同位体分離後、68Ｇａの生成収率は、１９２．５±１１．０ＭＢｑ／μＡ・ｈであると判明した（表１を参照されたい）。これらの値は、照射終了時（ＥＯＢ）に減衰補正したものである。
【００５３】
【表１】
2020128993.tif 000003
【００５４】
ＥＯＢ後２時間の時点で、68Ｇａの精製試料をＨＰＧｅ分光測定に付すと、５１１ｋｅＶおよび１０７７ｋｅＶでの２つのピークのみがはっきりとわかり、これらは両方とも68Ｇａに対応した。したがって、68Ｇａの放射性核種純度は、＞９９．９％であった（図３を参照されたい）。しかし、同じ試料をＥＯＢの３６時間後に再び分析すると67Ｇａに対応する追加のピークが観察され、ＥＯＢへの減衰補正によりこのピークは全68Ｇａの＜０．０７％であると推定した（図４を参照されたい）。ＥＯＢ後２時間の時点では、Ｇａ６７放出よりＧａ６８放出のほうが優位であった。67Ｇａ不純物の存在は、次の２つの可能性のある核反応に起因すると考えることができる：68Ｚｎ（ｐ，２ｎ）67Ｇａおよび67Ｚｎ（ｐ，ｎ）ｙＧａ［参考文献１９、２０］。本発明者らは、６０分照射について68Ｇａ生成物中の約０．１％67Ｇａ不純物を予想した。放射化学純度は、陽イオン交換ＨＰＬＣによって測定して、＞９９．９％であった（図５を参照されたい）。
【００５５】
同位体分離前および後の68Ｇａの飽和収率は、それぞれ、０．４３±０．０１ＧＢｑ／μＡおよび０．３６±０．０２ＧＢｑ／μＡであると判明した（表２を参照されたい）。本発明者らは、Ｓａｄｅｇｈｉら［参考文献１１］によって報告されたような固体ターゲット法を用いる飽和収率との比較を行うことを試みた。これらの著者は、おそらく同位体分離を考慮に入れずに、生成収率を５．０３２ＧＢｑ／μＡ・ｈと報告した。彼らのデータからの算出飽和収率は、３５．３ＧＢｑ／μＡである。したがって、本発明者らの収率は、固体ターゲット収率よりおおよそ８３倍低かった。しかし、Ｓａｄｅｇｈｉら［参考文献１１］は、同位体分離回数を明記していないため、本発明者らは、単離された生成物の収率を比較することができない。本発明者らは、単離収率の比較は、溶液ターゲット法に多少有利であるだろうと予想した。なぜなら、溶液ターゲット法は、ターゲット溶解工程を必要としないからである。
【００５６】
【表２】
2020128993.tif 000004
【００５７】
68Ｇａの主な最終用途は、分子標的ペプチドを標識する用途であるだろうと考えて、本発明者らは、ＩＣＰ−ＭＳを使用して最終生成物中の微量金属不純物の存在も分析した。非常に少量のＧａ（０．３２〜０．３９μｇ）は見つかったが、相対的に、より多量のＦｅ、ＣｕおよびＮｉが観察された（表１を参照されたい）。必要な場合には、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｍｅｕｌｅｎら［参考文献２１］によって記載されたようにＳｎＣｌ2／ＴｉＣｌ3およびＡｍｂｅｒｃｈｒｏｍ  ＣＧ−１６１ｍ樹脂を使用して、標識前にこれらの不純物をさらに低減させることができる。さらに、様々なキレート剤に対する最適な標識条件（ｐＨ）を達成するために、以前に記載された［参考文献１、２２］ような、［68ＧａＣｌ4］-が有効に捕捉されることになり、それを水でさらに溶出することができる陰イオン交換カラムを使用して、最終68Ｇａ溶液（７ｍＬ、３Ｎ  ＨＣｌ）を濃縮することができる。
最終ｐＨは、標識条件を満たすために必要な緩衝剤を使用して再調整することができる。本発明者らは、０．２Ｎ  ＨＮＯ3溶液ターゲット法で68Ｚｎ（ＮＯ3）2を使用してサイクロトロンから生成される68Ｇａの単回線量（３７０ＭＢｑ）のコストは、本発明者らが初期試行で見いだした68Ｚｎの８５〜９０％回収率を仮定して、２０〜２５ドルであると推定している。
【００５８】
非最適化分離時間は６０〜８０分の範囲であったが、本発明者らは、さらなる開発でこの時間の約４５分への短縮を予想した。本発明者らは、分離終了時に約２５ｍＣｉ（０．９２ＧＢｑ）の68Ｇａを製造することができた。硝酸68Ｚｎ濃度を（２Ｘ）およびビーム電流を（２Ｘ）増加させることによって、本発明者らは、＞１００ｍＣｉ（３．７ＧＢｑ）を事実上達成することができると予想している。これは、標識収率に依存して、２〜４名の対象の必要を満たすことになる。
【００５９】
［実施例１の結論］
０．２Ｎ硝酸中の硝酸68Ｚｎ溶液を利用して、68Ｇａの生成および自動分離のための溶液ターゲットアプローチの開発に成功した。５．２０〜６．２７ＧＢｑ／μｇの範囲の比放射能で、生成収率は、ＥＯＢに減衰補正して１９２．５±１１．０ＭＢｑ／μＡ・ｈであると判明した。放射化学純度および放射性核種純度は、両方とも＞９９．９％であった。68Ｚｎのターゲット溶液濃度および照射時間を増加させることで、生成収率をさらに増加させることができるだろう。同位体分離法は、ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ８樹脂を用いるものであり、８０％アセトン中の０．５Ｎ  ＨＢｒの溶液で溶離して亜鉛同位体を除去し、その後、３Ｎ  ＨＣｌ中で68Ｇａを溶離した。ターゲット容積が低減され（１．６ｍＬ）、熱伝達が向上したこの新規ターゲット設計によって、クローズドシステムとしの照射が可能になった。したがって、施設内サイクロトロンを有する施設の68Ｇｅ／68Ｇａ発生装置の実行可能な代替手段を提供するのに十分な量のガリウム６８を低エネルギーサイクロトロンで生成することができる。
【００６０】
［実施例２］
［実施例２の概要］
放射性金属の既存の固体ターゲット生成法は、高い資本および稼働支出を必要とし、それによって、放射性金属の生成は、固体ターゲットシステムを備えているほんの一部のサイクロトロン施設に限定される。実施例２において、本発明者らは、多様な放射性金属に適用可能でありえ、通例の放射性金属生成用の既存のサイクロトロン施設によって簡易かつ容易に採用されるであろう、堅固な溶液ターゲット法を開発する。
【００６１】
本発明者らは、ニオブターゲットを使用して89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ核反応によりイットリウム塩の水溶液に１４ＭｅＶエネルギー陽子を照射することによる、89Ｚｒ生成のための簡易化された溶液ターゲットアプローチを開発した。詳細なガス発生メカニズムの研究に従って生成条件を開発した。
【００６２】
この溶液ターゲットアプローチによって固体ターゲット処理の費用およびやっかいな問題は避けられたが、ターゲット内でのガスの急速な放射線分解形成は、溶液ターゲットの成功の大きな障害となる。この難題に対処するために、本発明者らは、系統的なガス発生メカニズム研究を行った。ガス発生は、水の水素および酸素分子への分解に主として起因することが判明した。ガス発生速度は、同じ照射条件下でさえ溶液組成に依存して＞４０倍変動した。塩化物塩では、ガス発生速度は、Ｎａ＜Ｃａ＜Ｙの順に増加した。しかし、この傾向は、対応する硝酸塩では逆転され、照射溶液に硝酸をさらに添加することで、ガス発生は最小になった。開発した条件で溶液ターゲットアプローチ（２．７５Ｍ硝酸イットリウム、１．５Ｎ  ＨＮＯ3、２０μＡで２時間照射）を用いると、89Ｚｒが中等度の収率（４．３６±０．４８ＭＢｑ／μＡ・ｈ）および高い有効比放射能（４６４±２１５ＭＢｑ／μｇ）で生成された。
【００６３】
基材依存性の放射線誘発水分解に関する実施例２の新規発見は、溶液ターゲット条件の開発および最適化のための基本データを提供する。希硝酸溶液中の硝酸塩に対する照射のためのこの開発した方法論は、64Ｃｕ、68Ｇａおよび86Ｙのような多様な放射性金属の生成に変形することができ、短寿命同位体によく適している。
【００６４】
［実施例２の序論］
ＰＥＴ放射性同位体89Ｚｒは、その良好なイメージング特性（Ｅβmax  ０．９ＭｅＶ）のため、またキレート剤デスフェリオキサミンを使用してタンパク質および抗体と結合させることが容易であるため、最近、益々関心をもたれている［参考文献２３〜２５］。その物理的半減期と抗体のクリアランス速度との近似マッチがこの同位体のニッチを創出した［参考文献２６、２７］。89Ｚｒは、Ｙフォイル［参考文献２８、２９］、ペレット［参考文献３０］、スパッタ材料［参考文献３１］または被着物［参考文献３２、３３］に１２．５〜１５ＭｅＶ陽子を照射する、89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ核反応によって一般に生成される。固体ターゲットアプローチは、ターゲット処理のために高い資本および稼働コストを必要とし、それによって、この同位体の生成は、固体ターゲットシステムを備えているほんの一部のサイクロトロン施設に限定される。固体ターゲットシステムの使用を回避する可能性のある方法は、89Ｚｒ生成のための溶液ターゲット法の開発である。溶液ターゲットは、18Ｆターゲットを稼働するのと同じ方法での配管によって容易に充填され、ホットセルに容易に排出される。溶液ターゲットは、86Ｙ、68Ｇａおよび94mＴｃの生成について最近報告されている［参考文献３４、３５］。
【００６５】
溶液ターゲット開発の主な障害は、本発明者らのグループおよび他者が以前に報告した事［参考文献３４〜３８］である、照射中のクローズド・ターゲット・システム内でのガスの放射線分解形成およびその後の超高圧の発生である。ほとんどの場合、このターゲット圧力上昇によって照射時間が制限されてきた。本発明者らは、ターゲットシステムからのガスをゆっくりと抜くために背圧調整器の使用を用いた［参考文献３７、３８］が、これには、ターゲットからの溶液または水蒸気の損失の可能性があるという欠点、および放射線分解によって形成された水素および酸素分子の再結合を妨げるという欠点がある。実施例２において、本発明者らは、放射性金属生成用の堅固な溶液ターゲットを開発するために、ガス形成メカニズムの基礎、およびガス形成を最小にするまたはさらには克服する方法を研究した。
【００６６】
ターゲット開発のために、本発明者らは、イメージング業界におけるその関心レベルおよびそのイットリウム試薬材料の費用負担能力に基づいてターゲット同位体として89Ｚｒを選択した。本発明者らは、89Ｚｒが、溶液ターゲット応用の最悪のシナリオを示すことに気づいた。なぜなら、そのより長い半減期（Ｔ1/2＝７８．４時間）は、有意な量の放射性金属を生成するために長い照射を必要とすることになり、固体ターゲット生成法と比べて引けをとることになるからであった。たとえそうであっても、89Ｚｒ生成の低い開発努力コストおよび長い照射要件は、他の興味深い同位体のより長い照射について溶液ターゲットを試験するのに適切な状況を与えることになる。本発明者らは、89Ｚｒのために開発した生成方法論を他の短命な同位体、例えば68Ｇａ、64Ｃｕおよび86Ｙに変形することができることを予想した。実施例２において、本発明者らは、イットリウム塩の水溶液に対する陽子照射に関連するターゲット内化学現象を研究し、Ｙ（ＮＯ3）3溶液を使用する89Ｚｒ生成のための条件を開発した。
【００６７】
［実施例２の材料および方法］
［ターゲット技術詳細］
Ｂｒｕｃｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｒａｌｅｉｇｈ、ＮＣ）ＴＳ−１６５０ターゲット（３ｍＬ  Ｎｂインサート、０．１６ｍｍ  Ｎｂウィンドウフォイル）をＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロン（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、米国）内で使用した。溶液への入射陽子エネルギーは、約１４ＭｅＶであった。半自動システムをターゲット投入および排出のために開発した（図６を参照されたい）。このシステムは、シリンジポンプと、ターゲット投入溶液を保持するための３ｍＬループを有する２位置型注入弁（Ｖ６）と、ターゲットの投入（Ｖ１）および排出（Ｖ２）を可能にする弁とからなった。ターゲットの頂部で、共通ラインが圧力監視変換器、低圧ガスライン（加圧流体送出弁Ｖ３によってターゲットを加圧するためのヘリウム／酸素）、および背圧調整器（圧力調整弁Ｖ４）と接続していた。背圧調整器を、放射性ガス放出物を収容するためのサイクロトロンボールト内の遅延ラインにさらに接続した。図６のシステムのターゲットは、図６のシステムが溶液ターゲット１０のキャビティ２２と流体連通している、図１Ａおよび１Ｂの溶液ターゲット１０であってもよい。
【００６８】
室温に近い温度の水が入ってくるＰＥＴｔｒａｃｅの標準冷水システムでターゲットを冷却した。メカニズム研究のために、ビーム電流を２５μＡに設定し、照射時間は５分であった。本発明者らは、異なる基材でガス発生速度の有意差を作るのに５分の時間枠で十分であることを見いだしたので、たった５分の照射をメカニズム研究に選択した。背圧調整器は、ターゲット圧力を＜６０ｐｓｉに制限した。発生したターゲットガス容積を、容積測定シリンジ（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｓｙｒｉｎｇｅ）を使用して測定した。
【００６９】
［化学薬品］
硝酸イットリウム（Ｙ（ＮＯ3）3・６Ｈ2Ｏ）は、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）から購入した。塩化イットリウム（ＹＣｌ3・６Ｈ2Ｏ、微量金属ベース）、無水シュウ酸［ＴｒａｃｅＳＥＬＥＣＴ（登録商標）、≧９９．９９９９％  金属ベース（Ｍｅｔａｌｓ  ｂａｓｉｓ）］、炭酸ナトリウム、スルファニルアミド、メタ重亜硫酸ナトリウム、グアイアコール、トリエタノールアミンおよび過酸化水素溶液（Ｈ2Ｏ中３０重量％）は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入した。ジエチレントリアミン五酢酸五ナトリウム塩溶液（４０％水溶液）および８−アニリノ−１−ナフタレンスルホン酸アンモニウム塩水和物は、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓから購入した。塩酸（ＨＣｌとして３４％〜３７％）および硝酸（ＨＮＯ3として６７％〜７０％）（両方とも微量金属ベース）は、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｗａｎｅｅ、Ｇｅｏｒｇｉａ、米国）から購入した。Ｃｈｅｌｅｘ−１００樹脂（５０〜１００メッシュ  ナトリウム型）は、Ｂｉｏ−Ｒａｄから購入した。メシル酸デスフェリオキサミンは、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。ｉ−ＴＬＣ紙は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｐａｌｏ  Ａｌｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）から購入した。
【００７０】
［機器］
Ｗｉｚａｒｄ  ２４８０ガンマカウンタ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）、Ｇｅｎｉｅ  ２０００ソフトウェアで実行する高純度ゲルマニウムガンマスペクトロメータ（Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、米国）カウンタを使用して、放射性試料を分析した。ＣＲＣ線量キャリブレータ（４８９設定、ＣＲＣ−５５ｔＰＥＴ、Ｃａｐｉｎｔｅｃ、Ｒａｍｓｅｙ、ＮＪ）を使用して放射能読取値を記録した。Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃａｒｙ  ６０  ＵＶ−Ｖｉｓスペクトロメータを光吸収測定に使用した。
【００７１】
［ガス発生速度の測定］
一定ターゲット圧力を維持するために、背圧調整器（６０ＰＳＩ、Ｏｐｔｉｍｉｚｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｏｒｅｇｏｎ  Ｃｉｔｙ、Ｏｒｅｇｏｎ、米国）を通してガスを放出し、遮蔽されたホットシェル内のラインの末端に配置された容積測定シリンジ内に発生したガスを回収した。ガス発生時の変動ビーム調整期間に起因する不正確さを回避するために、本発明者らは、照射に入って１分後にガス容積の記録を開始した。残りの照射期間にわたってガス発生速度の平均値を求めた。
【００７２】
［Ｙ（ＯＨ）3の合成および赤外分光測定による特性評価］
３．０ｍＬの水中の塩化イットリウム（３．３ｍｍｏｌ、１．０ｇ）を同じく、３．０ｍＬの水中の水酸化ナトリウム（１１．５ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）と、最初は０℃で１５分間、続いて室温で３０分間反応させることによって、水酸化イットリウムを合成した。得られた沈殿物を濾過し、３０ｍＬの脱イオン水で洗浄して塩化ナトリウム、未反応水酸化ナトリウムおよび塩化イットリウムを除去した。所望の沈殿物をさらに凍結乾燥させて微量の水を除去した。ＫＢｒペレットを使用してＦＴ−ＩＲ分光測定を行った（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｎｉｃｏｌｅｔ  ３７０  ＦＴ−ＩＲ  Ａｖａｔａｒ）。
【００７３】
［89Ｚｒ分離および比放射能判定方法］
［89Ｚｒの分離］
文献記載の方法［参考文献３１、３９、４０］をわずかに変更することによって、被照射Ｙ（ＮＯ3）3溶液中のイットリウムからの89Ｚｒ放射性同位体の分離を果たした。照射後、ターゲット溶液混合物を、７５ｍｇのヒドロキサメート誘導体化樹脂からなる特注カラムに移した。８ｍＬの純粋アセトニトリル最適グレード、１５ｍＬの水（ｐＨ＝７．０、Ｃｈｅｌｅｘ−１００樹脂に通したもの）および２ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌ（微量金属ベースグレード）で洗浄することによってカラムを活性化した後、89Ｚｒ溶液を負荷した。89Ｚｒの元の容器を５ｍＬ分の２Ｎ塩酸（微量金属ベース）で２回洗浄し、カラムに負荷して、一切の残留微量89Ｚｒを除去した。この後、カラムを１２ｍＬ分の２Ｎ  ＨＣｌで６回（合計量７２ｍＬ）洗浄し、続いて２０ｍＬのＣｈｅｌｅｘ処理水でカラムを洗浄し、その後、吸引してカラムに保持されている水を低減させた。最後に、１．５ｍＬの１Ｍシュウ酸溶液（微量金属ベース）を使用して、精製シュウ酸89Ｚｒを溶離した。
【００７４】
［比放射能］
文献記載の方法［参考文献３１、３９、４０］の要旨を採用することによって、89Ｚｒの比放射能（ＭＢｑ／μｇ）を測定した。前記要旨は、系列希釈によって調製した、既知量のデスフェリオキサミンを含有するシュウ酸89Ｚｒ溶液を滴定することによる、89Ｚｒの定量的推定であった。室温で６０分以内にかなり急速に複合体形成が起こった。ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）でｉ−ＴＬＣを現像し、続いて、ガンマスペクトロメータを使用して結合（複合体形成）形態と遊離形態両方の89Ｚｒによって生じたγ放出の相対比を測定することによって、遊離89Ｚｒと結合89Ｚｒの相対量を推定した。
【００７５】
［ＴＧＳ法によるＮＯ2含有量の判定］
被照射ターゲットから発生したガス中のＮＯ2の濃度を判定するために、本発明者らは、米国環境保護庁（ＥＰＡ）によって採用されている「ＴＧＳ法」を用いた。ＴＧＳ法は、Ｍｕｌｉｋらなどが最初に記載した比色判定アッセイである［参考文献４０、４２］。この方法は、次の試薬で構成されているＮＯ2吸収溶液を用いるものであった：２％トリエタノールアミン（ｗ／ｖ）、０．０５％グアイアコール／ｏ−メトキシフェノール（ｗ／ｖ）、および水中０．２５％（ｗ／ｖ）メタ重亜硫酸ナトリウム。溶液ターゲットから放出されたガスを、０℃に保持した３０ｍＬの吸収溶液に通してバブリングした。バブリングおよびＮＯ2吸収完了後、その溶液を、短寿命放射性同位体（11Ｃおよび13Ｎ）の崩壊のために一晩、４℃で保存した。１ｍＬの前記溶液に、１００μＬの希過酸化水素溶液（１部の３０％Ｈ2Ｏ2対１２５部の水）を添加し、その溶液をよく混ぜた。この溶液に、１０％ＨＣｌ中の（２．１５％（ｗ／ｖ））スルファニルアミド  ５００μＬを添加した。勢いよく混ぜた後、６００μＬのカップリング試薬（水中２％（ｗ／ｖ）８−アニリノ−ナフタレンスルホン酸アンモニウム）を添加し、その溶液をしっかりと混ぜた。その混合物を室温で１分間、放置した後、吸光度（５５０ｎｍ）を判定した。この吸収溶液をブランクとして使用した。特定の容積の購入０．９８１％ＮＯ2（Ｐｒａｘａｉｒ、Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ、米国）を３０ｍＬの吸収溶液に通してバブリングすることによって、ＮＯ2濃度の較正標準物質を生成した。これらの標準物質の吸光度測定値は、線形較正曲線を規定した。ターゲットから放出されるＮＯ2の有効容積を決定するために、その較正データを使用して線形回帰を行った。
【００７６】
［ＥＭＤ−ＣｈｌｏｒｉｎｅキットによるＹＣｌ3照射中の塩素（Ｃｌ2）含有量の判定］
流出ガスを、０℃の脱イオン水が入っている直列に接続された３つの３０ｍＬバイアルに通してバブリングした。それらの溶液を、短寿命放射性同位体（11Ｃおよび13Ｎ）の崩壊のために一晩、４℃で保存した。ＥＭＤ−ｃｈｌｏｒｉｎｅキット手順に従って、塩素濃度（ｍｇ／ｍＬ）を測定した。
【００７７】
［水素および酸素含有量の判定］
発生したターゲットガスを、水素検出器（ＳＲＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｔｏｒｒｅｎｃｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、米国）を使用してＨ2について定性分析した。クラーク型酸素プローブ検出器（ＹＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｙｅｌｌｏｗ  Ｓｐｒｉｎｇｓ、Ｏｈｉｏ、米国）を使用して、発生したターゲットガス中の酸素含有量を定量した。１Ｎ  ＨＮＯ3中の１．７Ｍ  Ｙ（ＮＯ3）3の溶液に対する照射中、発生したターゲットガスを１Ｎ  ＮａＯＨトラップに通し、その後、最小量の水に浸漬された酸素プローブを収容しているチャンバを通って流した。
【００７８】
［放射性核種純度の測定］
放射性核種純度を測定するために、本発明者らは、高純度ゲルマニウム（ＨＰＧｅ）放射線検出スペクトロメータ（Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、米国）を使用した。
【００７９】
［統計解析］
すべての値を平均±標準偏差として与える。ガス発生速度の差の統計的有意性は、両側スチューデントｔ検定によって判定した。ｐ値＜０．０５を統計的に有意と見なした。
【００８０】
［実施例２の結果および考察］
［初期実験および主な障害］
Ｙ（ＮＯ3）3水溶液（０．８５〜１．７Ｍ）に対する初期陽子照射中、長期ガス発生（＞５ｍＬ／分）および塩のターゲット内沈殿によって照射は２５μＡで５分未満に制限された。背圧調整器（０．４１ＭＰａ）をターゲットのヘッドスペースに備え付けて、ターゲット圧力を維持しながらガスを放出させた。ターゲット沈殿物の赤外スペクトルを得、合成したＹ（ＯＨ）3のものと比較した。Ｙ（ＯＨ）3標準試料は、ターゲット沈殿物からの３４９５ｃｍ-1での広いピークとマッチする３４４５ｃｍ-1での広いピークを示した。これにより、ターゲット沈殿物は水酸化イットリウムとして確証された。Ｙ（ＮＯ3）3および購入Ｙ2Ｏ3の赤外スペクトルも得られた沈殿物と比較したがマッチせず（ＯＨ伸縮ピークなし）、その結果、Ｙ（ＮＯ3）およびＹ2Ｏ3の可能性は排除された。
【００８１】
［ターゲット内化学現象を理解するためのメカニズム研究］
本発明者らは、より最適な生成戦略の情報をもたらすだろう、ガス発生およびターゲット内沈殿のメカニズム研究に着手した。硝酸イットリウム溶液に対する照射は、文献記載の研究［参考文献４３、４４］から予測されたとおり、ＮＯ2の発生をもたらした（表３を参照されたい）。しかし、ほんの少量（＜０．１％）のＮＯ2しか見いだされなかった。塩化イットリウム溶液に対する照射がもたらしたＣｌ2の割合は比較的小さかった（＜２．５％）（表４を参照されたい）が、全体的なガス発生は、劇的に増加した（＞３９ｍＬ／分、表５を参照されたい）。水素検出器およびクラーク型酸素プローブ検出器を使用して、発生した主なガスをそれぞれＨ2およびＯ2と特性評価した。水素濃度は定量しなかった。１Ｎ  ＨＮＯ3中の１．７Ｍ  Ｙ（ＮＯ3）3に対する照射中、発生したターゲットガスを１Ｎ  ＮａＯＨトラップに通し、その後、最小量の水に浸漬された酸素プローブを収容しているチャンバを通って流した。酸素濃度は、水のＨ2およびＯ2分子への化学量論的分解と一致して、３３．３％±０．０４％であると判明した。
【００８２】
【表３】
2020128993.tif 000005
【００８３】
【表４】
2020128993.tif 000006
【００８４】
［陽イオンおよび陰イオンの効果］
ガス発生速度は、陽イオンおよび陰イオン溶質とそれらの濃度の両方に依存した（表５〜６を参照されたい）。１．７Ｍ  ＹＣｌ3の溶液は、１．７Ｍ  Ｙ（ＮＯ3）3と比較して８倍多いガスを生成した。対照的に、ＮａＣｌは、ＮａＮＯ3と比較して３分の１のガス発生速度を生じさせた（表５を参照されたい）。カルシウム塩についてのガス発生速度は、Ｙ塩とＮａ塩の間に存した（表５を参照されたい）。このように、周期表のＮａからＹへと斜め方向に下がるにつれて塩化物塩についてガス発生速度の漸増が観察された（図７を参照されたい）。この傾向は、硝酸塩については逆転され、ＮａからＹへとガス発生速度が減少するに至った（表５を参照されたい）。この逆転傾向は、溶液ターゲットにおける金属陽イオン（Ｎａ+、Ｃａ2+およびＹ3+）と陰イオン（Ｃｌ-およびＮＯ3-）の全く異なる相互作用を強く示している。塩濃度を変化させることの効果は、混成の結果をもたらした。ＹＣｌ3濃度を０．５７Ｍから１．７Ｍに増加させるとガス発生が４７％増加する結果となったが、Ｙ（ＮＯ3）3の濃度の同じ増加については効果が観察されなかった（表５を参照されたい）。
【００８５】
【表５】
2020128993.tif 000007
【００８６】
［硝酸の効果］
放射線分解メカニズムによってガス発生速度を低下させる試行で、フリーラジカル捕捉剤硝酸およびエタノールを添加剤として用いた（表６、７、８を参照されたい）。１Ｍ硝酸の照射溶液への添加は、Ｙ（ＮＯ3）3、ＹＣｌ3（表６を参照されたい）およびＮａＮＯ3の１．７Ｍ溶液についてガス発生速度をそれぞれ４０％、５０％および７５％低下させる結果となった（表７を参照されたい）。さらに、Ｃａ（ＮＯ3）2およびＣａＣｌ2の２．５５Ｍ溶液については、１Ｍ硝酸を添加すると、ガス発生速度の４８％および５０％低下がそれぞれ観察された（表６を参照されたい）。例外的に、ガス発生の２０％増加が１Ｍの硝酸の５．１Ｍ  ＮａＣｌへの添加時に観察された（表６を参照されたい）。このガス発生増加は、ＨＣｌガスおよびＮａＮＯ3の形成に至る濃ＮａＣｌと硝酸の化学反応に起因すると考えることができる［参考文献４５］。全体的に見て、１Ｍ硝酸の添加は、ガス発生の有意な低減をもたらした。Ｙ（ＮＯ3）3濃度を１．７Ｍで保持したとき、硝酸濃度を１Ｍから２Ｍに増加させるとガス発生速度は６７％低下した（表８を参照されたい）が、２Ｍより上では有意な差は観察されなかった。さらに、硝酸の添加は、ターゲット内での塩の沈殿をなくした。これは、実際に放射線スプール内でＹ（ＯＨ）3が生成された場合、硝酸中のＹ（ＯＨ）3がＹ（ＮＯ3）3に即時再可溶化することに起因すると考えることができるだろう。あるいは、ヒドロキシルラジカルがイットリウムと反応する前に硝酸がヒドロキシラジカルを有効に捕捉することもある。硝酸添加のこの効果は、放射線分解が溶液ターゲット内でのガス発生の主要メカニズムであることを示唆している。ＹＣｌ3とＹ（ＮＯ3）3の両方へのエタノールの添加は、ターゲット内での急速な沈殿物形成をもたらし（表７を参照されたい）、それがガス発生速度の有意義な解釈を不可能にした。
【００８７】
【表６】
2020128993.tif 000008
【００８８】
【表７】
2020128993.tif 000009
【００８９】
【表８】
2020128993.tif 000010
【００９０】
［束一的性質］
陰イオン濃度を同じに保ったまま陽イオンを変えることにより、溶液の束一的性質を調査した。塩化物を５．１Ｍで一定に保ったとき、ＮａＣｌ（５．１Ｍ）、ＣａＣｌ2（２．５５Ｍ）およびＹＣｌ3（１．７Ｍ）は、酸の不在下でガス発生の増加パターン（Ｎａ→Ｙ）を示した（表６を参照されたい）。このガス発生パターンは、硝酸イオン濃度を同じに保ったときには観察されなかった（表６を参照されたい）。ＹとＣａ間で差は観察されなかったが、ガス発生速度は逆説的にＮａでのほうが高かった。本発明者らは、この発見を明確に説明することができないが、様々な陽イオンと陰イオン間に相互作用があるようである。放射線分解誘発ガス発生は硝酸塩溶液で最低速度でありうるので、陽イオンの効果が強調されうる。
【００９１】
［ガス発生の推定的説明］
電離放射線に起因する水の放射線分解は、文献で十分に立証されている［参考文献４６、４７］。水放射線分解メカニズムの研究には、反応速度論、線エネルギー付与特性、およびフリーラジカルの同定が用いられている［参考文献４８〜６６］。水の一次放射線誘発分解生成物は、水素およびヒドロキシルラジカルである（「⇔」は可逆的であることを示す）：
Ｈ2Ｏ  ⇔  Ｈ・  ＋  ＨＯ・      （１）
式（２ａ〜ｄ）は、水素およびヒドロキシルラジカルから酸素および水素ガスを形成するための推定反応を説明するものである：
Ｈ・  ＋  Ｈ・→Ｈ2      （２ａ）
Ｈ・  ＋  Ｈ2Ｏ    →    Ｈ2  ＋  ＨＯ・      （２ｂ）
ＨＯ・  ＋  ２Ｈ2Ｏ2    →    ２Ｈ2Ｏ  ＋  Ｏ2  ＋  ＨＯ・      （２ｃ）
２Ｈ2Ｏ2    →    ２Ｈ2Ｏ  ＋  Ｏ2      （２ｄ）
サイクロトロンターゲット内での陽子での純水に対する照射は、ターゲット圧力の小さい安定した増分と、測定可能なガス流出がないことによって証明されるように、最小量のガスしか生成しなかった（表７を参照されたい）。以前に述べられているように［参考文献６０、６４〜６６］、この状況では、ラジカル形成の定常状態速度は、ラジカルの再結合速度と等しくならなければならない（式（１））。水中の金属塩の存在は、ラジカルの形成と再結合の平衡を変え、それによって放射線分解を促進しうる。したがって、Ｈ・またはＯＨ・ラジカルのいずれかを用いるいずれの化学種の形成も、それらの再結合速度を低下させることになる。
【００９２】
２Ｍ塩化／臭化ナトリウム溶液に対するピコ秒パルス放射線分解を使用する、Ｍｏｓｔａｆａｖｉグループによって行われた最近の研究［参考文献５２〜５６］により、式（３）および（４）によるＣｌ／ＢｒＯＨ・-中間体の形成が明らかになった［参考文献６２、６３］。５〜６Ｍハロゲン化物濃度では、形成される主要なフリーラジカルは、Ｘ2・-（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）である［参考文献５２、５３］。２Ｍ濃度でのＸＯＨ・-（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）の高い収率は、ハロゲン化物イオンによるヒドロキシルラジカルの消費を示唆している。本発明者らは、本発明者らの研究においてフリーラジカル中間体を測定することができなかったが、塩化物塩、特にＣａおよびＹの塩化物塩、の高いガス発生速度の本発明者らの観察は、このメカニズムと一致する。詳細には、塩化物濃度の増加は、溶質をＮａＣｌ→ＣａＣｌ2→ＹＣｌ3と変えるにつれて、ガス発生の劇的な増加をもたらした（表５を参照されたい）。これは、ＣｌＯＨ・-中間体を形成する、したがってＨ・とＯＨ・の再結合を増加させる、ヒドロキシルラジカル捕捉の速度増加に起因すると推定される。同じ陽イオンを維持しつつ塩化物塩濃度を増加させることで、ガス発生速度も増加した（表５、図８ａを参照されたい）。
ＨＯ・-  ＋  Ｘ-  →  ＸＯＨ・-（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）    （３）
ＨＯ-  ＋  Ｘ・  →  ＸＯＨ・（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）    （４）
興味深いことに、Ｎａ、ＣａおよびＹの塩化物の溶液に、同じ塩化物濃度を維持して照射したとき（図８ｂを参照されたい）にもガス発生速度の差が観察され、このことによって金属陽イオンの関与も実証された。ヒドロキシルラジカル消費の仮説をさらに裏付けるために、１Ｎ  ＨＮＯ3をＹＣｌ3の溶液に添加すると、沈殿は観察されずにガス発生速度が５０％低下した。これは、結果としてＨ2Ｏ・+（「正孔」としても公知）を形成する、ヒドロキシル種と酸性陽子（Ｈ+）の高い親和性に起因すると考えることができる：
ＨＯ・  ＋  ＨＮＯ3  →  Ｈ２Ｏ・+  ＋  ＮＯ3-    （５ａ）
Ｂａｌｃｅｒｚｙｋらの研究［参考文献５２、５３］によると、正孔は、硝酸イオンとさらに相互作用して、硝酸ラジカルおよび水分子を形成することができる（式（５ｂ））。
Ｈ2Ｏ・+  ＋  ＮＯ3-  →  ＮＯ3・  ＋  Ｈ2Ｏ（間接的効果−正孔捕捉）    （５ｂ）
加えて、硝酸ラジカルを硝酸塩の照射によって直接形成することもでき（式（６））、または硝酸塩の亜硝酸塩および酸素ラジカル中間体（・Ｏ−）への転化によって形成することもできる（式（７ａ）および（７ｂ））［参考文献５１、５２］：
ＮＯ3-  →  ＮＯ3・  ＋  ｅ-  （直接的）      （６）
ＮＯ3-  →  ＮＯ2-  ＋  ・Ｏ・  （直接的）      （７ａ）
ＮＯ2-  ＋  ・Ｏ-  ＋  Ｈ+  →  ＮＯ3・  ＋  ＨＯ・  （間接的）      （７ｂ）
最後に、硝酸ラジカルは、水素ラジカルと結合して硝酸を形成することができ、それによって水素ガスの形成と競合する：
Ｈ・  ＋  ＮＯ3・  →  ＨＮＯ3      （８）
【００９３】
このように、硝酸の存在は、いくつかのフリーラジカル種（ＮＯ3・、Ｈ2Ｏ・+、・Ｏ-）が中間体として関与しうるが、式（１）と式（５〜８）の組合せによって効果的に水素およびヒドロキシルラジカルを水に戻す。
【００９４】
硝酸の不在下での硝酸塩に対する照射は、ヒドロキシルラジカルと金属陽イオンのより大きい相互作用を可能ならしめ、その結果、ガス発生が増加する。しかし、式（６ａおよびｂ）に従ってヒドロキシルラジカルは硝酸塩溶液中で増加されると予測されるが、式（３および４）に従ってヒドロキシルラジカルは塩化物によって消費され、これは、塩化物塩で観察された、硝酸塩と比較して著しく高いガス発生速度と一致する。それにもかかわらず、硝酸イオンそれ自体の存在は、塩濃度の増加についてのガス発生速度の比較によって証明したように、水分解を減少させるようである（図８ｃを参照されたい）。（陽イオン濃度を一定に保持して）増加させた塩化物濃度でガス発生の増加が見られたが、硝酸塩については反対のことが見られた（図８ａを図８ｃに対して参照されたい）。前に述べたように、異なる溶液中では全く異なる金属イオン（Ｎａ+、Ｃａ2+、Ｙ3+）対陰イオン（Ｃｌ-およびＮＯ3-）相互作用が存在する（図８ａ〜８ｄを参照されたい）。図８は、ガス発生に見られる傾向を要約したものである。陽子照射に応じて溶液中の異なる金属陽イオンと陰イオンの効果を解明するには、さらなるメカニズム研究を要するだろう。例えば、ピコ秒パルス放射線分解実験［参考文献５２〜５６］によって肝要な中間体の濃度を判定できることがあり、それによって、そのような相互作用についてのより正確な情報が得られることもある。
【００９５】
［開発した89Ｚｒ生成］
これらの発見に基づいて、本発明者らは、２．７５Ｍ  Ｙ（ＮＯ3）3溶液を用いて、２０μＡのビーム電流での１〜２時間の照射で比放射能４６４±２１５ＭＢｑ／μｇを有する同位体を分離する前に４．３６〜４．５５ＭＢｑ／μＡ・ｈの89Ｚｒ生成収率を得るための、生成条件を開発した（表９を参照されたい）。照射期間を１時間から２時間に増加させたので、ターゲット塩の沈殿を回避するために、ＨＮＯ3濃度を１Ｍから１．５Ｍに増加させた。
【００９６】
すべての実験は、２．７５Ｍ  Ｙ（ＮＯ3）3および２０μＡのビーム電流で行った。収率は、同位体分離前のものであった。
【００９７】
前記条件を包含する７つの実験についての比放射能の測定値を表１０に示す。ＥＯＢ（照射終了）後の２４時間後、89Ｚｒの精製試料をＨＰＧｅガンマスペクトロメータで分析した。分析は、５１１ｋｅＶおよび９０９ｋｅＶエネルギーでの２つの光子ピークを示し、これらは両方とも89Ｚｒに対応するものであった。他のピークは一切観察されなかった。これは、89Ｚｒの放射性核種純度が＞９９％であったことを示す（図９を参照されたい）。
【００９８】
【表９】
2020128993.tif 000011
【００９９】
【表１０】
2020128993.tif 000012
【０１００】
［実施例２の結論］
要約すると、89Ｚｒ生成のための溶液ターゲットアプローチの開発に成功した。89Ｚｒ生成のための溶液ターゲットを実施する際の主な障害を、放射線誘発水分解および塩のターゲット内沈殿に起因するガス発生と特定した。ガスの発生は、第１〜３族金属にわたって一貫した傾向に従ったが、金属陽イオンと陰イオン（硝酸塩に対して塩化物）との全く異なる相互作用が観察された。ガス発生は、硝酸の添加および硝酸塩の使用によって有意に最小化することができる。実施例２の本研究は、溶液ターゲットの設計および開発に関する基本情報を提供するものであり、他の放射性金属、例えば、68Ｇａ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃの生成に応用できるはずである。放射性金属の使用の応用例としては、限定ではないが、医療目的での診断用および治療用化合物の標識が挙げられる。
【０１０１】
［実施例３］
実施例３は、溶液ターゲットで13Ｎ−アンモニアの生成を記載するものである。13Ｎ−アンモニアの生成のために、標準的なＨａｖａｒ（登録商標）コバルト合金フォイル（４０μｍ厚）を備えているがデグレーダフォイルもヘリウム冷却もない溶液ターゲットを構成した。このターゲットに脱イオン水中の５０μＭ  ＥｔＯＨ  １．６ｍＬを投入し、９０ｐｓｉに加圧した。ターゲットに１６．５ＭｅＶ陽子（ＧＥ  ＰＥＴｔｒａｃｅ）を１５分間、３５μＡのビーム電流で照射した。ターゲット圧力は、運転中、約１３３ｐｓｉで安定していた。ターゲット液をホットセルに排出し、除菌フィルタ（０．２ｍ）に通した後、生成物バイアルに回収した。生成された13Ｎ−アンモニアの量は、減衰について補正せずに５１３±２９ｍＣｉであった。13Ｎ−アンモニア生成に使用した従来の銀ターゲットは、同じ照射条件下でおおよそ３３０ｍＣｉを生じさせるが、この場合、ターゲットを非放射性水で１回すすいで、生成された13Ｎ−アンモニアの移送を増加させる。揮発性13Ｎ標識副生成物ガス（ＮＯx）の望ましくない放出は、銀ターゲットでのおおよそ１５ｍＣｉから新規ターゲットでのおおよそ３ｍＣｉへと低減された。
【０１０２】
［実施例４］
［実施例４の大要］
実施例４は、ターゲットを処理するために使用するヒドロキサム酸樹脂の容易で簡易な合成の開発、およびヒドロキサム酸樹脂から89Ｚｒを溶離すための生体適合性媒体の研究により、溶液ターゲットを使用する89Ｚｒのサイクロトロン生成収率を向上させる。
【０１０３】
ヘリウム冷却二重フォイル（０．２ｍｍ  Ａｌおよび２５ｍｍ  Ｈａｖａｒ（登録商標））と、ターゲットインサート内の強化された水冷式の細長い溶液キャビティとを使用することによって、熱放散能力が向上した新規溶液ターゲットを設計した。クローズドシステム内で２時間、４０μＡのビーム電流で１４ＭｅＶ陽子を用いて１．２５Ｍ硝酸中の硝酸イットリウムの２Ｍ溶液に対する照射を行った。ジルコニウム８９をヒドロキサム酸樹脂の使用によりＹから分離した。クロロギ酸メチルを使用するＡｃｃｅｌｌ（商標）Ｐｌｕｓ  ＣＭ陽イオン交換樹脂でのカルボキシレート基の活性化、続いての塩酸ヒドロキシルアミンとの反応によって、ヒドロキサム酸樹脂のワンポット合成を遂行した。ヒドロキサム酸樹脂で89Ｚｒを捕捉し、その樹脂をＨＣｌおよび水ですすいでＹを放出させた後、89Ｚｒを１．２Ｍ  Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ３．５）で溶離した。ＩＣＰ−ＭＳを使用して、最終89Ｚｒ溶液中の金属不純物を測定した。
【０１０４】
新規ターゲットは、１．１８±０．７９ＧＢｑ／μｇの比放射能の照射終了時に３４９±４９ＭＢｑ（９．４±１．２ｍＣｉ）の89Ｚｒを生成した。この新規合成を用いて調製したヒドロキサム酸樹脂は、７５ｍｇの樹脂床で９３％および１００〜１２０ｍｇの樹脂床で９６〜９７％の捕捉効率を示した。１．２Ｍ  Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4溶液での89Ｚｒの溶離効率は、１Ｍシュウ酸についての＞９５％と比較して、９１．７±３．７％であることが判明した。リン酸緩衝液での溶離によって得られた金属不純物レベルは非常に小さかった：Ａｌ＝０．４０〜０．８６μｇ（ｎ＝２）、Ｆｅ＝１．２２±０．７１μｇ（ｎ＝３）、Ｙ＝０．２９μｇ（ｎ＝１）。
【０１０５】
新規溶液ターゲットは、同じ２時間の照射および４０μＡのビーム電流について以前に報告された１５３±１５ＭＢｑから３４９±４９ＭＢｑへと、89Ｚｒの生成量を倍増させた。ヒドロキサム酸樹脂の新規ワンポット合成は、89Ｚｒ捕捉樹脂のより簡易な合成方法をもたらす。最後に、リン酸緩衝液は、ヒドロキサム酸樹脂から89Ｚｒを高効率で溶離する上、同時に、89Ｚｒのその後の使用のためのより生体適合性の高い媒体にもなる。
【０１０６】
［１．実施例４の序論］
ジルコニウム８９は、その好適なＰＥＴイメージング特性（β+max−０．９ＭｅＶ、２２．７％）、および抗体の生物学的半減期とマッチする半減期（Ｔ1/2−７８．４時間）のため、抗体の標識用に相当な注目を集めている。いくつかのモノクローナル抗体は、二官能性キレート剤デスフェリオキサミン（ＤＦＯ）を使用して89Ｚｒで標識されており、現在、診断イメージングおよび治療モニタリング応用について治験段階にある。例えば、89Ｚｒ−ＤＦＯ−セツキシマブは、転移性結腸直腸癌のＰＥＴイメージングについて研究中である、89Ｚｒで標識された抗上皮増殖因子受容体モノクローナル抗体であり［参考文献６７］、その一方で、89Ｚｒ−ＤＦＯ−ベバシズマブは、フォンヒッペル・リンダウ病［参考文献６８］、腎細胞癌［参考文献６９］、乳癌［参考文献７０］および神経内分泌腫瘍［参考文献７１］を有する患者の病変の評価について研究中である、89Ｚｒで標識された抗血管内皮増殖因子−Ａモノクローナル抗体である。ジルコニウム８９−ＤＦＯ−トラスツズマブは、現在乳癌イメージングについて研究段階にある、放射標識抗ＨＥＲ２モノクローナル抗体である［参考文献７２］。様々な他のモノクローナル抗体が、膵臓、卵巣および前立腺癌のＰＥＴイメージングについて研究されている［参考文献７３］。ジルコニウム８９は、89Ｚｒ−硫酸プロタミン［参考文献７４］、89Ｚｒ−オキシン［参考文献７５、７６］および89Ｚｒ−デスフェリオキサミン−ＮＣＳ  89ＺｒＤＢＮ［参考文献７７］を使用する細胞標識についても研究されてきた。89Ｚｒの７８．４時間の半減期は、標識された細胞の長期間（数週間）のｉｎ−ｖｉｖｏ追跡を可能にし、細胞ベースの治療およびイメージングを理解するのに役立っている。
【０１０７】
ジルコニウム８９は、89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ反応による固体および液体ターゲット法を用いて生成することができる［参考文献７８〜８０］。固体ターゲット法は、ターゲット・ハンドリング・システムの経費のためにより高いインフラ費用を必要とし、セルフシールドサイクロトロンを備えているＰＥＴ施設での実施は難題である。しかし、溶液ターゲットアプローチは、ほとんどの施設で89Ｚｒに対する適度の要求を満たすことができる、固体ターゲットシステムの実行可能な代替手段となる。
【０１０８】
溶液ターゲットでの放射性金属の生成は、照射中のガス発生に起因するターゲット内塩沈殿および不安定なターゲット圧力［上の実施例２を参照されたい］のため難題であるが、これらの問題は、希硝酸溶液中のターゲット金属の硝酸塩を使用することによって軽減された［上の実施例２を参照されたい］。本発明者らは、ターゲット内化学現象に対する溶液組成の影響に関するメカニズム研究［上の実施例２を参照されたい］、硝酸の効果［上の実施例２を参照されたい］、および68Ｇａ生成中の熱放散を増進する第二世代溶液ターゲット（Ｂｒｉｇｈａｍ  Ｍａｙｏ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｔａｒｇｅｔ−２またはＢＭＬＴ−２）設計［上で説明した図１Ａおよび１Ｂ］を報告した。実施例４の本研究において、本発明者らは、89Ｚｒを生成するためのこのＢＭＬＴ−２ターゲットの使用を研究した。89Ｚｒ生成収率の有意な向上は、以前の結果と匹敵した［上の実施例２を参照されたい］。本発明者らは、前臨床および臨床研究のための89Ｚｒの生体適合性製剤をもたらす、ヒドロキサム酸樹脂からの89Ｚｒの新規溶離方法も開発した。最後に、本発明者らは、89Ｙターゲット材料から89Ｚｒを分離するために使用されるヒドロキサム酸樹脂の、短時間の簡易化されたワンポット合成も開発した。
【０１０９】
［材料および方法］
［ターゲット技術詳細］
ＢＭＬＴ−２ターゲット（図１Ａおよび１Ｂ）を、前に記載したように89Ｚｒ生成に利用した。このターゲットは、１．６ｍＬのターゲット容積を有する水冷式の細長いＴａインサートを含んだ。二重フォイル設計は、０．２ｍｍアルミニウム・デグレーダ・フォイルおよび０．０２５ｍｍ  Ｈａｖａｒ（登録商標）ターゲットウィンドウフォイルに対してヘリウム冷却を使用した。１６．４ＭｅＶ陽子を送出するＰＥＴｔｒａｃｅサイクロトロン（ＧＥ  ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ、Ｗａｕｋｅｓｈａ、ＷＩ）にターゲットを備え付けた。ターゲット溶液への入射陽子エネルギーは、おおよそ１４ＭｅＶであった。ターゲット投入および排出には前に説明したように半自動システムを用いた［上の実施例２を参照されたい］。
【０１１０】
［化学薬品］
硝酸イットリウム（Ｙ（ＮＯ3）3・６Ｈ2Ｏ）は、Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）から購入した。無水シュウ酸［ＴｒａｃｅＳＥＬＥＣＴ（登録商標）、≧９９．９９９９％  金属ベース］は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入した。硝酸（再蒸留によって精製された７０％のもの）  ≧９９．９９９％  微量金属ベースは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｓｕｗａｎｅｅ、Ｇｅｏｒｇｉａ、米国）から購入した。Ｃｈｅｌｅｘ−１００樹脂（５０〜１００メッシュ、ナトリウム型）は、Ｂｉｏ−Ｒａｄから購入した。Ａｃｃｅｌｌ  Ｐｌｕｓ  ＣＭ（３００Å、ＷＡＴ  ０１０７４０）弱陽イオン交換樹脂（カルボン酸樹脂）は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｉｎｃ．（Ｍｉｌｆｏｒｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）から購入した。89Ｚｒ溶離に使用したリン酸緩衝液は、≧９９．９９９％  微量金属ベース  Ｋ2ＨＰＯ4およびＫＨ2ＰＯ4［両方ともＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入］を使用して社内で調製した１．２Ｍ  Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ３．５）であった。Ｎａ2ＨＰＯ4およびＮａＨ2ＰＯ4  ≧９９．９９９％  微量金属ベースも、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｉｓｓｏｕｒｉ、米国）から購入した。
【０１１１】
［機器］
放射性核種純度を判定するために、Ｇｅｎｉｅ  ２０００ソフトウェアで実行する高純度ゲルマニウムガンマスペクトロメータ（Ｃａｎｂｅｒｒａ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ、米国）カウンタを使用した。試料放射能は、ＣＲＣ線量キャリブレータ（４８９設定、ＣＲＣ−５５ｔＰＥＴ、Ｃａｐｉｎｔｅｃ、Ｒａｍｓｅｙ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ、米国）を使用して測定した。Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＥＬＡＮ  ＤＲＣ  ＩＩ  ＩＣＰ質量分析装置を用いて微量金属不純物を分析した。ＴｈｅｒｍｏＮｉｃｏｌｅｔ  Ａｖａｔａｒ  ３７０  ＦＴ−ＩＲ（Ｗａｌｔｈａｍ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ、米国）を使用してＫＢｒペレットとしてＩＲスペクトルを記録した。
【０１１２】
［89Ｚｒ分離および比放射能判定方法］
［ヒドロキサム酸樹脂の合成］
ヒドロキサム酸樹脂は、Ａｃｃｅｌｌ（商標）Ｐｌｕｓ  ＣＭ陽イオン交換カルボン酸樹脂（２．００ｇ）、クロロギ酸メチル（２．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中、０℃で３０分間、そしてその後室温でさらに９０分間撹拌することによって合成した。その混合物の温度をさらに０℃に低下させ、その後、塩酸ヒドロキシルアミン（０．６ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温でさらに１５時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、絶えず撹拌しながらその官能化された樹脂が入っているフラスコに冷水を注入した。樹脂を濾過し、水でよく洗浄し、真空下で乾燥させた。回収されたヒドロキサム酸樹脂の総量は、１．９〜２．０ｇであった。
【０１１３】
［ヒドロキサム酸樹脂の検証］
両側にプラスチックフリットを有する空のカートリッジにヒドロキサム酸樹脂を充填した。捕捉効率を試験する前に、樹脂を、以前に記載された［参考文献７９、８０］ようにアセトニトリル（８ｍＬ）、水（１５ｍＬ）および塩酸（２ｍＬ  ２Ｍ）で活性化した。異なる量のヒドロキサム酸樹脂を、89Ｚｒの捕捉に関するそれらの効率について評価した。樹脂上のカルボキシレート基のヒドロキサメート基への転化も赤外（ＩＲ）分光分析によって特性評価した。
【０１１４】
［89Ｚｒの分離］
被照射Ｙ（ＮＯ3）3／ＨＮＯ3溶液からの89Ｚｒの分離を、以前に記載された［参考文献８０］ような特注ヒドロキサム酸カラムでの89Ｚｒの捕捉によって果たした。２Ｍ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で樹脂をすすぐことによって、カラムからＹ（ＮＯ3）3ターゲット材料を除去した。１Ｍシュウ酸を使用して、または１．２Ｍ  Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ３．５）（リン酸緩衝液）で構成されている新規溶離試薬を使用して、樹脂からジルコニウム８９を溶離した。後述の新規溶離試薬については、２Ｍ  ＨＣｌですすぎ、続いて水ですすいでＹターゲット材料を除去した後、89Ｚｒ含有樹脂を、先ず、約０．２５ｍＬのリン酸緩衝液で湿潤し、３０分間放置してカラムと相互作用させ、その後、さらなる１．７５ｍＬのリン酸緩衝液で89Ｚｒを溶離する２工程手順を用いて、89Ｚｒ溶離を行った。溶離される89Ｚｒは、リン酸水素89Ｚｒ（89Ｚｒ（ＨＰＯ4）2）の形態である。
【０１１５】
［比放射能］
ＩＣＰ−ＭＳを使用する最終89Ｚｒ（ＨＰＯ4）2溶液中に存在するＺｒの総量の測定に基づいて、89Ｚｒの比放射能（ＭＧｑ／μｇ）を算出した。Ａｌ、Ｇａ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｃｏ、Ｐｂ、Ｙ、Ｓｃ、Ｒｈ、Ｍｇ、Ｌｕ、ＩｎおよびＣａを含む他の微量金属について試料をアッセイしたが、Ｆｅ、Ｙ、ＡｌおよびＺｒしか検出可能なレベルで存在しないことが判明した。
【０１１６】
［統計解析］
Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ｏｆｆｉｃｅ  ｅｘｃｅｌプログラムを使用して、すべての値を平均±標準偏差として与える。
【０１１７】
［結果および考察］
［樹脂合成および捕捉効率］
以前に記載されヒドロキサム酸樹脂合成は、複数の反応、精製、および危険化学薬品、例えば２，３，５，６−テトラフルオロフェノールの使用を含む、面倒な方法である［参考文献７９、８２、８３］。ヒドロキサム酸樹脂のより実用的かつ経済的な調製法の需要に対処するために、本発明者らは、同じ出発カルボン酸樹脂を使用する簡易化されたワンポット合成法を開発した。クロロギ酸メチルによって活性化し、その後、トリエチルアミンの存在下で塩酸ヒドロキシルアミンを使用してヒドロキサメート官能基に転化させることによって、前記樹脂上のカルボキシレート基を活性化した［参考文献８４］。この合成方法を２ｇ規模に最適なものにした。本発明者らは、文献記載のアプローチ［参考文献７９］に従って赤外分光分析と89Ｚｒ捕捉の両方によりそのヒドロキサム酸樹脂を特性評価した。カルボキシレート部分のカルボニル（＞Ｃ＝Ｏ）の非対称および対称伸縮振動数が１５７１．６および１４０３．７ｃｍ-1に現れた。両方のピークの相対強度は、非官能化樹脂と比較して減少されたが、出発カルボン酸樹脂と比較してヒドロキサメート官能化樹脂ではヒドロキサメート（−ＣＯＮＨＯＨ）の非対称および対称伸縮振動数に特有の１７２６ｃｍ-1および１６７２ｃｍ-1でのさらなるピークが現れた［参考文献７９］。加えて、アミドＩＩバンドに関して１５５０ｃｍ-1における−Ｎ−Ｈ変角およびＣ−Ｎ伸縮振動の中〜高強度のバンドがヒドロキサム酸について報告されている［参考文献８５］。本発明者らの場合、本発明者らも１５５２ｃｍ-1での強いバンドを認め、ヒドロキサメート基の存在を確認した。
【０１１８】
樹脂を異なる床負荷量で89Ｚｒ捕捉効率について試験した。９３％の捕捉効率を７５ｍｇの床負荷量で得た。より大きい樹脂量（１００〜１２０ｍｇ）は、捕捉効率を９６〜９７％に増加させたが、その場合、89Ｚｒを溶離するためにより大きい緩衝液容積を必要とし、その結果、最終溶液はより希薄になった（下を参照されたい）。したがって、リン酸水素89Ｚｒまたはシュウ酸89Ｚｒの高濃度溶液を得るには７５ｍｇの樹脂が最適であることが判明した。
【０１１９】
［89Ｚｒの89Ｚｒ（ＨＰＯ4）2としての単離］
シュウ酸は、ヒドロキサム酸樹脂からの89Ｚｒの溶離に広範に使用されている［参考文献７９、８２、８３］。しかし、シュウ酸の毒性がこの溶液の生体系における直接使用を妨げている［参考文献７９］。Ｈｏｌｌａｎｄら［参考文献７９］は、ＱＭＡカートリッジ（陰イオン交換樹脂）を使用してシュウ酸89Ｚｒを89ＺｒＣｌ2に転化させ、続いて０．９％生理食塩水または１．０Ｍ塩酸で溶離する方法を記載した。塩酸は、良好な溶離効率をもたらすが、89Ｚｒのさらなる使用前に１１０℃蒸発工程を必要とし、その一方で０．９％生理食塩水は、２２〜３８％の溶離効率しかもたらさなかった［参考文献７９］。したがって、改善された89Ｚｒ溶離／製剤化戦略が必要である。この課題に対処するために、本発明者らは、リン酸緩衝液を使用して89Ｚｒをヒドロキサム酸樹脂から溶離した。様々な濃度のリン酸緩衝液を評価することによって溶離効率を最適化し（表１１）、カラムで最初に３０分平衡させた後、合計２ｍＬの緩衝液を使用して９１．７±３．７％の溶離効率を生じさせる、ｐＨ３．５の１．２Ｍ  Ｋ2ＨＰＯ4／ＫＨ2ＰＯ4緩衝液が最適であることを見いだした。４つの０．５ｍＬアリコートで溶離を行って、４つの画分の１つで89Ｚｒの濃度増加を得た。従来のアプローチとの比較のために、１Ｍシュウ酸溶液（１ｍＬ）も89Ｚｒの溶離に用いた。金属不純物をリン酸水素89Ｚｒ溶液とシュウ酸89Ｚｒ溶液の両方に関して分析し、両方の溶液が同様の少量Ａｌ、ＦｅおよびＹを含有することを見いだした（表１２を参照されたい）。実際、本発明者らは、この製剤化戦略を用いて、シュウ酸に溶出された89Ｚｒを再製剤化する必要なく、幹細胞を有効に標識した［参考文献７７］。
【０１２０】
【表１１】
2020128993.tif 000013
【０１２１】
【表１２】
2020128993.tif 000014
【０１２２】
［89Ｚｒの生成］
ＢＭＬＴ−２ターゲット（図１Ａおよび１Ｂ）の熱放散能力向上の結果、ビーム電流が４０μＡ≧の89Ｚｒ生成中、ターゲット圧力が安定化し、ターゲット内沈殿問題が回避された。本発明者らは、１．２５Ｍ硝酸中の２Ｍ硝酸イットリウムを使用して、ターゲット内沈殿を最小化した。最初に、本発明者らは、クローズド・ターゲット・システムにおけるターゲット内圧力変化のモニタリングによって、１０〜４０μＡの範囲の異なるビーム電流を試験した。本発明者らは、ターゲット圧力が照射１０〜２０分までに定常状態に達することを確証すると、照射時間を２時間延長した。ｍＡ当たりの生成速度は、３．８２±０．３７ＭＢｑ／μＡ・ｈから４．３６±０．６０ＭＢｑ／μＡ・ｈへとおおよそ１２％増加されたが、ビーム電流の倍増に起因して生じる全放射能が同じ２時間の照射で１５３．１８±１５．１ＭＢｑ［実施例２を参照されたい］から３４８．８８±４８．７ＭＢｑ（表１３）へと２倍より大きくなることが判明した。89Ｚｒの比放射能は有意には変更されず、４６４±２１５ＭＢｑ／μｇ［実施例２を参照されたい］から１１８６±７９９ＭＢｑ／μｇになった。
【０１２３】
ＩＣＰ−ＭＳを使用して89Ｚｒ生成物溶液中の金属不純物の分析を行った（表１４）が、少量のＡｌ（２．２８±１．２３μｇ）、Ｆｅ（１．９０±１．２３μｇ）およびＹ（０．２９±０．２１μｇ）しか見いだされなかった。他のすべての金属は、検出限界未満であった。
【０１２４】
【表１３】
2020128993.tif 000015
【０１２５】
【表１４】
2020128993.tif 000016
【０１２６】
89Ｚｒの精製試料をＨＰ−Ｇｅガンマスペクトロメータで放射性核種純度について分析した。エネルギースペクトルは、５１１ｋｅＶおよび９０９ｋｅＶエネルギーでの２つの光子ピークを示し、これらは両方とも89Ｚｒに対応するものであった。他のピークは一切観察されなかった。これは、89Ｚｒの放射性核種純度が＞９９％であったことを示す（図１０を参照されたい）。
【０１２７】
［結論］
要約すると、図１Ａおよび１Ｂの新規設計ＢＭＬＴ−２ターゲットは、89Ｚｒの生成速度を３．８２±０．３７ＭＢｑ／μＡ・ｈから４．３６±０．６０ＭＢｑ／μＡ・ｈへとおおよそ１２％増加させたが、新規ターゲットが電流容量を２倍増加させたので、同じ２時間の照射についての89Ｚｒ収率は、１５３．１８±１５．１ＭＢｑから３４８．８８±４８．７ＭＢｑへと２倍より大きく増加した。しかし、89Ｚｒの比放射能は有意には変更されず、４６４±２１５ＭＢｑ／μｇから１１８６±７９９ＭＢｑ／μｇになった。加えて、89Ｚｒ生成の実用性を向上させるための、および以前に使用されていたシュウ酸溶液より生物学的に許容される媒体中の最終製剤を得るための、ヒドロキサム酸樹脂の簡易なワンポット合成、およびリン酸緩衝液でのヒドロキサム酸樹脂から89Ｚｒの新規溶離方法を開発した。
【０１２８】
［参考文献］
［１］Ｖｅｌｉｋｙａｎ  Ｉ著、Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  68Ｇａ−Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ  ２０１４；４：４７〜８０頁。
［２］Ｂａｎｅｒｊｅｅ  ＳＲ、Ｐｏｍｐｅｒ  ＭＧ著、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｇａｌｌｉｕｍ−６８、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２０１３；７６：２〜１３頁。
［３］Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ  ＢＥ著、Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｔａｔｕｓ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｎｅｅｄｓ  ｆｏｒ  ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ  ｕｓｅｄ  ｉｎ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２０１３；７６：３１〜３７頁。
［４］Ｓｍｉｔｈ  ＤＬ、Ｂｒｅｅｍａｎ  ＷＡＰ、Ｓｉｍｓ−Ｍｏｕｒｔａｄａ  Ｊ著、Ｔｈｅ  ｕｎｔａｐｐｅｄ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  Ｇａｌｌｉｕｍ  ６８−ＰＥＴ：Ｔｈｅｎｅｘｔ  ｗａｖｅ  ｏｆ  ６８Ｇａ−ａｇｅｎｔｓ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２０１３；７６：１４〜２３頁。
［５］Ｂａｕｍ  ＲＰ、Ｋｕｌｋａｒｎｉ  ＨＲ著、Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ：ｆｒｏｍ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  Ｇａ−６８  ｌａｂｅｌｅｄ  ｔｒａｃｅｒｓ  ａｎｄ  ＰＥＴ／ＣＴ  ｔｏ  ｐｅｒｓｏｎａｌｉｚｅｄ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ  ｔｈｅｒａｐｙ−ｔｈｅ  Ｂａｄ  Ｂｅｒｋａ  ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ、Ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｃｓ  ２０１２；２：４３７〜４７頁。
［６］Ｏｂｅｒｇ  Ｋ著、Ｇａｌｌｉｕｍ−６８  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＰＥＴ／ＣＴ：Ｉｓ  ｉｔ  ｔｉｍｅ  ｔｏ  ｒｅｐｌａｃｅ  １１１Ｉｎｄｉｕｍ  ＤＴＰＡ  ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ  ｆｏｒ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｕｍｏｒｓ？、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ２０１２；４２：３〜４頁。
［７］Ｓｃｈｒｅｉｔｅｒ  ＮＦ、Ｂｒｅｎｎｅｒ  Ｗ、Ｎｏｇａｍｉ  Ｍ、Ｂｕｃｈｅｒｔ  Ｒ、Ｈｕｐｐｅｒｔｚ  Ａ、Ｐａｐｅ  ＵＦ、Ｐｒａｓａｄ  Ｖ、Ｈａｍｍ  Ｂ、Ｍａｕｒｅｒ  ＭＨ著、Ｃｏｓｔ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  111Ｉｎ−ＤＴＰＡ−ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ  ｓｃｉｎｔｉｇｒａｐｈｙ  ａｎｄ  68Ｇａ−ＤＯＴＡＴＯＣ  ＰＥＴ／ＣＴ  ｆｏｒ  ｓｔａｇｉｎｇ  ｅｎｔｅｒｏｐａｎｃｒｅａｔｉｃ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｕｍｏｕｒｓ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１２；３９：７２〜８２頁。
［８］Ｈｏｆｍａｎ  ＭＳ、Ｋｏｎｇ  Ｇ、Ｎｅｅｌｓ  ＯＣ、Ｅｕ  Ｐ、Ｈｏｎｇ  Ｅ、Ｈｉｃｋｓ  ＲＪ著、Ｈｉｇｈ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  Ｇａ−６８  ＤＯＴＡＴＡＴＥ（ＧａＴａｔｅ）ＰＥＴ／ＣＴ  ｆｏｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ  ｔｕｍｏｕｒｓ、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒａｄｉａｔ  Ｏｎｃｏｌ  ２０１２；５６：４０〜７頁。
［９］Ｊａｃｏｂｓｓｏｎ  Ｈ、Ｌａｒｓｓｏｎ  Ｐ、Ｊｏｎｓｓｏｎ  Ｃ、Ｊｕｓｓｉｎｇ  Ｅ、Ｇｒｙｂａｃｋ  Ｐ著、Ｎｏｒｍａｌ  ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  68Ｇａ−ＤＯＴＡ−ＴＯＣ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐａｎｃｒｅａｓ  ｕｎｃｉｎａｔｅ  ｐｒｏｃｅｓｓ  ｍｉｍｉｃｋｉｎｇ  ｍａｌｉｇｎａｎｃｙ  ａｔ  ｓｏｍａｔｏｓｔａｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＰＥＴ、Ｃｌｉｎ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２０１２；３７：３６２〜５頁。
［１０］Ｅｎｇｌｅ  ＪＷ、Ｌｏｐｅｚ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  Ｖ、Ｇａｓｐａｒ−Ｃａｒｃａｍｏ  ＲＥ、Ｖａｌｄｏｖｉｎｏｓ  ＨＦ、Ｖａｌｌｅ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ  Ｍ、Ｔｒｅｊｏ−Ｂａｌｌａｄｏ  Ｍ、Ｓｅｖｅｒｉｎ  ＧＷ、Ｂａｒｎｈａｒｔ  ＴＥ、Ｎｉｃｋｌｅｓ  ＲＪ、Ａｖｉｌａ−Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ  ＭＡ著、Ｖｅｒｙ  ｈｉｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  66/68Ｇａ  ｆｒｏｍ  ｚｉｎｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ＰＥＴ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２０１２；７０：１７９２〜１７９６頁。
［１１］Ｓａｄｅｇｈｉ  Ｍ、Ｋａｋａｖａｎｄ  Ｔ、Ｒａｊａｂｉｆａｒ  Ｓ、Ｍｏｋｈｔａｒｉ  Ｌ、Ｎｅｚｈａｄ  ＡＲ著、Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ６８Ｇａ  ｖｉａ  ｐｒｏｔｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ６８Ｚｎ  ｔａｒｇｅｔ、Ｎｕｋｌｅｏｎｉｋａ  ２００９；５４：２５〜２８頁。
［１２］Ｒｏｓｃｈ  Ｆ著、Ｐａｓｔ，ｐｒｅｓｅｎｔ  ａｎｄ  ｆｕｔｕｒｅ  ｏｆ  ６８Ｇｅ／６８Ｇａ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒｓ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２０１３；７６：２４〜３０頁。
［１３］Ｂｅｌｏｓｉ  Ｆ、Ｃｉｃｏｒｉａ  Ｇ、Ｌｏｄｉ  Ｆ、Ｍａｌｉｚｉａ  Ｃ、Ｆａｎｔｉ  Ｓ、Ｂｏｓｃｈｉ  Ｓ、Ｍａｒｅｎｇｏ  Ｍ著、Ｇｅｎｅｒａｔｏｒ  ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈ  ａｎｄ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｉｃ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｕｔｏｍａｔｅｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ６８Ｇａ−ＤＯＴＡＮＯＣ、Ｃｕｒｒ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２０１３、６：７２〜７頁。
［１４］Ｓａｄｅｇｈｉ  Ｍ、Ｋａｋａｖａｎｄ  Ｔ、Ｍｏｋｈｔａｒｉ  Ｌ、Ｇｈｏｌａｍｚａｄｅｈ  Ｚ著、Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ６８Ｇａ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ｂｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ＡＬＩＣＥ  ａｎｄ  ＴＡＬＹＳ  ｃｏｄｅｓ、Ｐｒａｍａｎａ  Ｊ  Ｐｈｙｓ  ２００９；７２：３３５〜３４１頁。
［１５］Ｊｅｎｓｅｎ  Ｍ、Ｃｌａｒｋ  Ｊ著、Ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａ−６８  ｆｒｏｍ  ｐｒｏｔｏｎ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ［Ｚｎ−６８］ｚｉｎｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  １３ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  Ｔａｒｇｅｔｒｙ  ａｎｄ  Ｔａｒｇｅｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０１１；２８８〜２９２頁。
［１６］ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ、Ｂｙｒｎｅ  ＪＰ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡＢ、Ｂｅｌａｎｇｅｒ  ＡＰ、Ｒａｎｇａｒａｊａｎ  Ｓ、Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ著、Ａ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｚｒ−８９：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｐｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｉｎ−ｔａｒｇｅｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｓｉｓ、Ｊ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２０１１；５４：Ｓ２４８〜Ｓ２４８頁。
［１７］Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ、Ｅｎｇｅｌｂｒｅｃｈｔ  ＨＰ、Ｂｙｒｎｅ  ＪＰ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡＢ、ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ著、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎ−ｔａｒｇｅｔ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２０１４；４１：３０９〜３１６頁。
［１８］Ｓｔｒｅｌｏｗ  ＦＥＷ著、Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａｌｌｉｕｍ  ｆｒｏｍ  Ｚｉｎｃ，Ｃｏｐｐｅｒ，Ｉｎｄｉｕｍ，Ｉｒｏｎ（ＩＩＩ）ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｅｌｅｍｅｎｔｓ  ｂｙ  ｃａｔｉｏｎ−ｅｘｃｈａｎｇｅ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｉｎ  ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｃ  ａｃｉｄ−ａｃｅｔｏｎｅ  ｍｅｄｉｕｍ、Ｔａｌａｎｔａ  １９８０；２７：２３１〜２３６頁。
［１９］Ｓｚｅｌｅｃｓｅｎｙｉ  Ｆ、Ｂｏｏｔｈｅ  ＴＥ、Ｔａｋａｃｓ  Ｓ、Ｔａｒｋａｎｙｉ  Ｆ、Ｔａｖａｎｏ  Ｅ著、Ｅｖａｌｕａｔｅｄ  ｃｒｏｓｓ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｉｃｋ  ｔａｒｇｅｔ  ｙｉｅｌｄ  ｄａｔａ  ｂａｓｅｓ  ｏｆ  Ｚｎ＋ｐ  ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｆｏｒ  ｐｒａｃｔｉｃａｌ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  １９９８；４９：１００５〜１０３２頁
［２０］Ｔａｋａｃｓ  Ｓ、Ｔａｒｋａｎｙｉ  Ｆ、Ｈｅｒｍａｎｎｅ  Ａ著、Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｇｒａｄｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  ｃｒｏｓｓ  ｓｅｃｔｉｏｎ  ｄａｔａ  ｏｆ  ｃｈａｒｇｅｄ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｇａｍｍａ  ｅｍｉｔｔｅｒ  ｒａｄｉｏｉｓｏｔｏｐｅｓ、Ｎｕｃｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｐｈｙｓ  Ｒｅｓ  ２００５；２４０：７９０〜８０２頁。
［２１］Ｍｅｕｌｅｎ  ＮＰＶ、Ｗａｌｔ  ＴＮＶ著、Ｔｈｅ  ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｆｅ  ｆｒｏｍ  Ｇａ  ｔｏ  ｐｒｏｄｕｃｅ  ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  67Ｇａ、Ｚ  Ｎａｔｕｒｆｏｒｓｃｈ  ２００７；６２：４８３〜４８６頁。
［２２］Ｐａｔｒａｓｃｕ  Ｉ、Ｎｉｃｕｌａｅ  Ｄ、Ｌｕｎｇｕ  Ｖ、Ｕｒｓｕ  Ｉ、Ｉｌｉｅｓｃｕ  Ｍ、Ｔｕｔａ  Ｃ、Ａｎｔｏｈｅ  Ａ著、Ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  68Ｇａ  ｅｌｕａｔｅｓ  ｆｒｏｍ  68Ｇｅ／68Ｇａ  ｇｅｎｅｒａｔｏｒ、Ｒｏｍ  Ｒｅｐ  Ｐｈｙｓ  ２０１１；６３：９８８〜９９６頁。
［２３］Ｎａｙａｋ  ＴＫ、Ｂｒｅｃｈｂｉｅｌ  ＭＷ著、Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｉｍａｇｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｌｏｎｇｅｒ−ｌｉｖｅｄ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ−ｅｍｉｔｔｉｎｇ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ：ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ  ａｎｄ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ  Ｃｈｅｍ  ２００９；２０：８２５〜４１頁。
［２４］Ｌｅｗｉｓ  ＪＳ、Ｓｉｎｇｈ  ＲＫ、Ｗｅｌｃｈ  ＭＪ著、Ｌｏｎｇ  ｌｉｖｅｄ  ａｎｄ  ｕｎｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ＰＥＴ  ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅｓ、Ｉｎ：Ｐｏｍｐｅｒ  ＭＧ、Ｇｅｌｏｖａｎｉ  ＪＧ編、ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ、１８章、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（Ｎ．Ｙ．）：Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；２００９、２８３〜９２頁［９７８−０−８４９３−７４１７−３］。
［２５］Ｋａｓｂｏｌｌａｈ  Ａ、Ｅｕ  Ｐ、Ｃｏｗｅｌｌ  Ｓ、Ｄｅｂ  Ｐ著、Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ  ｉｎ  ａ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｆｏｒ  ＰＥＴ  ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  ２０１３；４１：３５〜４１頁。
［２６］Ｖａｎ−Ｄｏｎｇｅｎ  ＧＡ、Ｖｏｓｊａｎ  ＭＪ著、Ｉｍｍｕｎｏ−ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ｓｈｅｄｄｉｎｇ  ｌｉｇｈｔ  ｏｎ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｔｈｅｒ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２０１０；２５（４）：３７５〜８５頁。
［２７］Ｖａｎ−Ｄｏｎｇｅｎ  ＧＡ、Ｖｉｓｓｅｒ  ＧＷ、Ｌｕｂ−ｄｅ  Ｈｏｏｇｅ  ＭＮ、Ｄｅ−Ｖｒｉｅｓ  ＥＧ、Ｐｅｒｋ  ＬＲ著、Ｉｍｍｕｎｏ−ＰＥＴ：ａ  ｎａｖｉｇａｔｏｒ  ｉｎ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｏｎｃｏｌｏｇｉｓｔ  ２００７；１２（１２）：１３７９〜８９頁。
［２８］Ｄｅｊｅｓｕｓ  ＯＴ、Ｎｉｃｋｌｅｓ  ＲＪ著、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ，ａ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ＰＥＴ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｌａｂｅｌ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄ  Ａｐｐｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ａ  １９９０；４１：７８９〜９０頁。
［２９］Ｌｉｎｋ  ＪＭ、Ｋｒｏｈｎ  ＫＡ、Ｅａｒｙ  ＪＦ著、89Ｚｒ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ａｎｄ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、Ｊ  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｏｍｐ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  １９８６；２３：１２９６〜７頁。
［３０］Ｚｗｅｉｔ  Ｊ、Ｄｏｗｎｅｙ  Ｓ、Ｓｈａｒｍａ  ＨＬ著、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ  ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ−８９  ｆｏｒ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄ  Ａｐｐｌ  Ｉｎｓｔｒｕｍ  Ａ  １９９１；４２：１９９〜２０１頁。
［３１］Ｍｅｉｊｓ  ＷＥ、Ｈｅｒｓｃｈｅｉｄ  ＪＤＭ、Ｈａｉｓｍａ  ＨＪ著、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｕｒｅ  ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ  ａｄｄｅｄ  89Ｚｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｔｔｅｒ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  １９９４；４５：１１４３〜７頁。
［３２］Ｋｕｍｂｈａｒ  ＰＰ、Ｌｏｋｈａｎｄｅ  ＣＤ著、Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｙｔｔｒｉｕｍ  ｆｒｏｍ  ａ  ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ  ｂａｔｈ、Ｍｅｔ  Ｆｉｎｉｓｈ  １９９５；９３（２８）：３０〜１頁。
［３３］Ｓａｄｅｇｈｉ  Ｍ、Ｋａｋａｖａｎｄ  Ｔ、Ｔａｇｈｉｌｏ  Ｍ著、Ｔａｒｇｅｔｒｙ  ｏｆ  Ｙ2Ｏ3  ｏｎ  ａ  ｃｏｐｐｅｒ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ  89Ｚｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｋｅｒｎｔｅｃｈｎｉｋ  ２０１０；７５：２９８〜３０２頁。
［３４］Ｒａｌｉｓ  Ｊ、Ｌｅｂｅｄａ  Ｏ、Ｋｕｃｅｒａ  Ｊ著、Ｌｉｑｕｉｄ  ｔａｒｇｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  86Ｙ、ＥＳＲＲ’１０−１５ｔｈ  Ｅｕｒｏｐ．Ｓｙｍｐ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｙ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ、７〜１２頁。２０１０年４月、Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ；２０１０。
［３５］Ｊｅｎｓｅｎ  Ｍ、Ｃｌａｒｋ  Ｊ著、Ｄｉｒｅｃｔ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇａ−６８  ｆｒｏｍ  ｐｒｏｔｏｎ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ［Ｚｎ−６８］ｚｉｎｃ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  １３ｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｗｏｒｋｓｈｏｐ  ｏｎ  ｔａｒｇｅｔｒｙ  ａｎｄ  ｔａｒｇｅｔ，ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；２０１１。２８８〜９２頁。
［３６］Ｈｏｅｈｒ  Ｃ、Ｍｏｒｌｅｙ  Ｔ、Ｂｕｃｋｌｅｙ  Ｋ、Ｔｒｉｎｃｚｅｋ  Ｍ、Ｈａｎｅｍａａｙｅｒ  Ｖ、Ｓｃｈａｆｆｅｒ  Ｐら著、Ｒａｄｉｏｍｅｔａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｌｉｑｕｉｄ  ｔａｒｇｅｔｓ：94mＴｃ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｔａｎｄａｒｄ  ｗａｔｅｒ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｎ  ａ  １３  ＭｅＶ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔ  ２０１２；７０：２３０８〜１２頁。
［３７］ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡＢ、Ｋｉｍ  ＣＫ、Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ、Ｒａｎｇａｒａｊａｎ  Ｓ著、Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ  ｕｓｉｎｇ  ａ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２０１２；５３（補遺１）［４１頁］。
［３８］ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ、Ｂｙｒｎｅ  ＪＰ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡＢ、Ｂｅｌａｎｇｅｒ  ＡＰ、Ｒａｎｇａｒａｊａｎ  Ｓ、Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ著、Ａ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｔａｒｇｅｔ  ａｐｐｒｏａｃｈ  ｆｏｒ  ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ：Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｏｐｉｎｇ  ｗｉｔｈ  ｉｎ−ｔａｒｇｅｔ  ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｓｉｓ、Ｊ  Ｌａｂｅｌ  Ｃｏｍｐｄ  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ  ２０１１；５４：Ｓ２４８頁。
［３９］Ｈｏｌｌａｎｄ  ＪＰ、Ｓｈｅｈ  Ｙ、Ｌｅｗｉｓ  ＪＳ著、Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ−８９、Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｂｉｏｌ  ２００９；３６：７２９〜３９頁。
［４０］Ｖｅｒｅｌ  Ｉ、Ｖｉｓｓｅｒ  ＧＷＭ、Ｂｏｅｌｌａａｒｄ  Ｒ、Ｓｔｉｇｔｅｒ−ｖａｎ  ＷＭ、Ｓｎｏｗ  ＧＢ、ｖａｎ  Ｄｏｎｇｅｎ  ＧＡＭＳ著、89Ｚｒ  Ｉｍｍｕｎｏ−ＰＥＴ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ８９Ｚｒ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００３；４４：１２７１〜８１頁。
［４１］Ｍｕｌｉｋ  Ｊ、Ｆｕｅｒｓｔ  Ｒ、Ｇｕｙｅｒ  Ｍ、Ｍｅｅｋｅｒ  Ｊ、Ｓａｗｉｃｋｉ  Ｅ著、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｗｅｎｔｙ−ｆｏｕｒ  ｈｏｕｒ  ｍａｎｕａｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ  ＮＯ2、Ｉｎｔ  Ｊ  Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  １９７４；３：３３３〜４８頁。
［４２］Ｐｅｓｃｈｋｅ  Ｊ、Ｓｔｒａｙ  Ｈ、Ｏｅｈｍｅ  Ｍ著、Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｂ−ｐｐｂ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ＮＯ2  ｉｎ  ａｍｂｉｅｎｔ  ａｉｒ  ｕｓｉｎｇ  ｓｏｌｉｄ  ａｄｓｏｒｂｅｎｔ  ｓａｍｐｌｉｎｇ  Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ  Ｚ、Ａｎａｌ  Ｃｈｅｍ  １９８８；３３０：５８１〜７頁。
［４３］Ｙａｍａｇｕｃｈｉ  Ｈ、Ｕｃｈｉｈｏｒｉ  Ｙ、Ｙａｓｕｄａ  Ｎ、Ｔａｋａｄａ  Ｍ、Ｋｉｔａｍｕｒａ  ＨＨ著、Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｙｉｅｌｄｓ  ｏｆ  ＯＨ  ｒａｄｉｃａｌｓ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ  ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ、Ｊ  Ｒａｄｉａｔ  Ｒｅｓ  ２００５；４６：３３３〜４１頁。
［４４］Ｅｌ  Ｏｍａｒ  ＡＫ、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  Ｕ、Ｊｅｕｎｅｓｓｅ  Ｐ、Ｌａｒｂｒｅ  ＪＰ、Ｌｉｎ  Ｍ、Ｍｕｒｏｙａ  Ｙら著、Ｔｉｍｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｒａｄｉｏｌｙｔｉｃ  ｙｉｅｌｄ  ｏｆ  ＯＨ・  ｒａｄｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｄ  ｂｙ  ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ、Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１１；１１５：１２２１２〜６頁。
［４５］Ｌｅｕ  Ｍ、Ｔｉｍｏｎｅｎ  ＲＳ、Ｋｅｙｓｅｒ  ＬＦ、Ｙｕｎｇ  ＹＬ著、Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ＨＮＯ3（ｇ）＋ＮａＣｌ（ｓ）→ＨＣｌ（ｓ）＋ＮａＮＯ3（ｓ）ａｎｄ  Ｎ2Ｏ5（ｇ）＋ＮａＣｌ（ｓ）→ＣｌＮＯ2（ｇ）＋  ＮａＮＯ3（ｓ）、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  １９９５；９９：１３２０３〜１２頁。
［４６］Ｓｔｅｌ’ｍａｋｈ  ＮＳ、Ｋｒｉｔｓｋａｙａ  ＶＥ、Ｂｙｖｓｈｅｖａ  ＩＩ、Ｐｉｒｏｇｏｖａ  ＧＮ、Ｋｏｓａｒｅｖａ  ＩＭ、Ｐｉｋａｅｖ  ＡＫ著、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｇａｓ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｔｒａｌ  ａｎｄ  ａｌｋａｌｉｎｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ａｃｅｔａｔｅ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｌｉｑｕｉｄ  ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ  ｗａｓｔｅ、Ｈｉｇｈ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｃｈｅｍ  １９９８；３２（６）：３７７〜８０頁。
［４７］Ｃａｒａｍｅｌｌｅ  Ｄ著、Ｓａｌｔ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ．２．Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｇａｓｅｓ、Ｃｏｍｍ  Ｅｕｒ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｉｅｓ  １９９１；１５１：１４〜３７頁。
［４８］Ｙａｋａｂｕｓｋｉｅ  ＰＡ、Ｊｏｓｅｐｈ  ＪＭ、Ｓｔｕａｒｔ  ＣＲ、Ｗｒｅｎ  ＪＣ著、Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  γ−ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ＮＯ3-  ａｎｄ  ＮＯ2-  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１１；１１５：４２７０〜８頁。
［４９］Ｂａｌｃｅｒｚｙｋ  Ａ、Ｅｌ  Ｏｍａｒ  ＡＫ、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  
Ｕ、Ｐｅｒｎｏｔ  Ｐ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｎｉｔｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ：ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ＮＯ3・  ｒａｄｉｃａｌ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１２；１１６：７３０２〜７頁。
［５０］Ｋａｕｃｉｃ  Ｓ、Ｍａｄｄｏｃｋ  ＡＧ著、Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｃａｔｉｏｎ  ｖａｃａｎｃｉｅｓ  ｏｎ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒａｔｅ、Ｔｒａｎｓ  Ｆａｒａｄａｙ  Ｓｏｃ  １９６９；６５：１０８３〜９０頁。
［５１］Ｍｅｚｙｋ  ＳＰ、Ｂａｒｔｅｌｓ  ＤＭ著、Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ａｔｏｍ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎｉｔｒａｔｅ  ａｎｄ  ｎｉｔｒｉｔｅ  ｓｐｅｃｉｅｓ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  １９９７；１０１：６２３３〜７頁。
［５２］Ｂａｌｃｅｒｚｙｋ  Ａ、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  Ｕ、Ｅｌ  Ｏｍａｒ  ＡＫ、Ｊｅｕｎｅｓｓｅ  Ｐ、Ｌａｒｂｒｅ  ＪＰ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｄ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｒａｄｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｈａｌｉｄｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１１；１１５：９１５１〜９頁。
［５３］Ｂａｌｃｅｒｚｙｋ  Ａ、ＬａＶｅｒｎｅ  Ｊ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｄｉｒｅｃｔ  ａｎｄ  ｉｎｄｉｒｅｃｔ  ｒａｄｉｏｌｙｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｂｒｏｍｉｄｅ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１１；１１５：４３２６〜３３頁。
［５４］Ｅｌ  Ｏｍａｒ  ＡＫ、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  Ｕ、Ｂａｌｃｅｒｚｙｋ  Ａ、ＬａＶｅｒｎｅ  Ｊ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｓｐｕｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｂｓｅｒｖｅｄ  ｂｙ  ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｉｎ  ｈｉｇｈｌｙ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１３；１１７：２２８７〜９３頁。
［５５］Ｌａｍｐｒｅ  Ｉ、Ｍａｒｉｇｎｉｅｒ  ＪＬ、Ｍｉｒｄａｍａｄｉ−Ｅｓｆａｈａｎｉ  Ｍ、Ｐｅｒｎｏｔ  Ｐ、Ａｒｃｈｉｒｅｌ  Ｐ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｂｒｏｍｉｄｅ  ｉｏｎｓ  ｂｙ  ｈｙｄｒｏｘｙｌ  ｒａｄｉｃａｌｓ：ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ＢｒＯＨ・-、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１３；１１７：８７７〜８７頁。
［５６］Ｅｌ  Ｏｍａｒ  ＡＫ、Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  Ｕ、Ｒｏｕｓｓｅａｕ  Ｂ、ＬａＶｅｒｎｅ  Ｊ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｈ2Ｏ・+  ｒａｄｉｃａｌ  ｉｎ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  Ｃｌ-  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ：ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄｓ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１２；１１６：１１５０９〜１８頁。
［５７］Ｗｏｌｆｆ  ＲＫ、Ｂｒｏｎｓｋｉｌｌ  ＭＪ、Ｈｕｎｔ  ＪＷ著、Ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｉｅｓ、ＩＩ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ  ｗｉｔｈ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ  Ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ、Ｊ  Ｃｈｅｍ  Ｐｈｙｓ  １９７０；５３（１１）：４２１１〜５頁。
［５８］Ｂｏｎｉｎ  Ｊ、Ｌａｍｐｒｅ  Ｉ、Ｓｏｒｏｕｓｈｉａｎ  Ｂ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ｆｉｒｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｐａｉｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｉｖａｌｅｎｔ  ａｎｄ  ｔｒｉｖａｌｅｎｔ  ｎｏｎｒｅａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｌ  ｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２００４；１０８：６８１７〜９頁。
［５９］Ｂｏｎｉｎ  Ｊ、Ｌａｍｐｒｅ  Ｉ、Ｍｏｓｔａｆａｖｉ  Ｍ著、Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｈｙｄｒａｔｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｐａｉｒｅｄ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎｒｅａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｌ  ｃａｔｉｏｎｓ、Ｒａｄｉａｔ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  ２００５；７４：２８８〜９６頁。
［６０］ＬｅＣａｅｒ  Ｓ著、Ｗａｔｅｒ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ：ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｘｉｄｅ  ｓｕｒｆａｃｅｓ  ｏｎ  Ｈ2  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｕｎｄｅｒ  ｉｏｎｉｚｉｎｇ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ、Ｗａｔｅｒ  ２００１；３：２３５〜５３頁。
［６１］Ｆｅｒｒｙ  ＪＬ、Ｆｏｘ  ＭＡ著、Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｃａｒｂｏｎａｔｅ  ｒａｄｉｃａｌ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｅａｒ−ｃｒｉｔｉｃａｌ  ａｎｄ  ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  ｗａｔｅｒ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  １９９９；１０３：３４３８〜４１頁。
［６２］Ｄｅａｎ  ＡＭ著、Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｕｐｏｎ  ｒａｄｉｃａｌ  ａｄｄｉｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  １９８５；８９（２１）：４６００〜８頁。
［６３］Ｓｃｈｍｉｄｈａｍｍｅｒ  Ｕ、Ｐｅｒｎｏｔ  Ｐ、Ｗａｅｌｅ  ＶＤ、Ｊｅｕｎｅｓｓｅ  Ｐ、Ｄｅｍａｒｑｕｅ  Ａ、Ｍｕｒａｔａ  Ｓら著、Ｄｉｓｔａｎｃｅ  ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｅｔａｌ  ｃａｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｓｏｌｖａｔｅｄ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｓ：ａ  ｐｉｃｏｓｅｃｏｎｄ  ｐｕｌｓｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  Ａ  ２０１０；１１４：１２０４２〜５１頁。
［６４］Ａｌｌｅｎ  ＡＯ著、Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄ  Ｃｈｅｍ  １９４８；５２：４７９〜９０頁。
［６５］Ｂａｒｒ  ＮＦ、Ａｌｌｅｎ  ＡＯ著、Ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ａｔｏｍｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｄｉｏｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  １９５９；６３：９２８〜３１頁。
［６６］Ｈａｙｏｎ  Ｅ、Ａｌｌｅｎ  ＡＯ著、Ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｔｗｏ  ｋｉｎｄｓ  ｏｆ  “Ｈ  ａｔｏｍｓ”  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ、Ｊ  Ｐｈｙｓ  Ｃｈｅｍ  １９６１；６５：２１８１〜５頁。
［６７］Ｒｕｙｓｓｃｈｅｒ  ＤＤ著、Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ  Ｒａｄｉａｔｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ＶＵ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ、Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ−89Ｚｒ  ｕｐｔａｋｅ  ｗｉｔｈ  ＰＥＴ：Ａ  Ｐｈａｓｅ  Ｉ  Ｔｒｉａｌ  ｉｎ  Ｓｔａｇｅ  ＩＶ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ００６９１５４８．
ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００６９１５４８？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００６９１５４８＆ｒａｎｋ＝１
［６８］Ｏｏｓｔｉｎｇ−Ｌｅｎｓｔｒａ  ＳＦ著、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ  ａｎｄ  ＶＨＬ  Ｆａｍｉｌｙ  Ａｌｌｉａｎｃｅ、Ｖｉｓｕａｌｉｚｉｎｇ  Ｖａｓｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ（ＶＥＧＦ）Ｐｒｏｄｕｃｉｎｇ  Ｌｅｓｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ  Ｄｉｓｅａｓｅ（ＶＨＬ  ｉｍａｇｅ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ００９７０９７０．
ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００９７０９７０？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００９７０９７０＆ｒａｎｋ＝１
［６９］Ｏｏｓｔｉｎｇ−Ｌｅｎｓｔｒａ  ＳＦ著、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、ＶＥＧＦ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｃｅｌｌ  Ｃａｒｃｉｎｏｍａ（Ｒｅｎｉｍａｇｅ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ００８３１８５７．
ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００８３１８５７？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００８３１８５７＆ｒａｎｋ＝１．
［７０］Ｓｃｈｒｏｄｅｒ  ＣＰ著、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、ＶＥＧＦ  Ｅａｒｌｙ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ００９９１９７８．
ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００９９１９７８？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ００９９１９７８＆ｒａｎｋ＝１
［７１］Ｄｅ  Ｖｒｉｅｓ  ＧＥ著、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｅｎｔｅｒ  Ｇｒｏｎｉｎｇｅｎ、89Ｚｒ−ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ  ＰＥＴ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｔｕｍｏｒｓ（ＮＥＴＰＥＴ）、Ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ，ＮＣＴ０１３３８０９０．
ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０１３３８０９０？ｔｅｒｍ＝ＮＣＴ０１３３８０９０＆ｒａｎｋ＝１
［７２］Ｃｈａｎｇ  ＡＪ、Ｄｅｓｉｌｖａ  Ｒ、Ｊａｉｎ  Ｓ、Ｌｅａｒｓ  Ｋ、Ｒｏｇｅｒｓ  Ｂ、Ｌａｐｉ  Ｓ著、89Ｚｒ−Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｏｒｔｈｏｔｏｐｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ  Ｂｒｅａｓｔ  Ｔｕｍｏｒｓ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１２；５（１）：７９〜９３頁。
［７３］Ｖａｎ  ｄｅ  Ｗａｔｅｒｉｎｇ  ＦＣＪ、Ｒｉｊｐｋｅｍａ  Ｍ，Ｐｅｒｋ  Ｌ、Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ  Ｕ、Ｏｙｅｎ  ＷＧＪ、Ｂｏｅｒｍａｎ  ＯＣ著、Ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ−８９  Ｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｎｅｗ  Ｔｏｏｌ  ｆｏｒ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ、ＢｉｏＭｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ２０１４、論文ＩＤ  ２０３６０１，１３。
［７４］Ｓａｔｏ  Ｎ、Ｓ．Ｌ．、Ｃｈｏｙｋｅ  Ｐ著、Ｃｅｌｌ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｕｓｉｎｇ  Ｚｒ−８９  −  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  Ｉｎ−１１１  ｏｘｉｎｅ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ、Ｓａｖａｎｎａｈ，ＧＡ，２０１３，２０１３：Ｐ５３３頁。
［７５］Ｃｈａｒｏｅｎｐｈｕｎ  Ｐ、Ｍｅｓｚａｒｏｓ  ＬＫ、Ｃｈｕａｍｓａａｍａｒｋｋｅｅ  Ｋ、Ｓｈａｒｉｆ−Ｐａｇｈａｌｅｈ  Ｅ、Ｂａｌｌｉｎｇｅｒ  ＪＲ、Ｆｅｒｒｉｓ  ＴＪ、Ｗｅｎｔ  ＭＪ、Ｍｕｌｌｅｎ  ＧＥＤ、Ｂｌｏｗｅｒ  ＰＪ著、［89Ｚｒ］Ｏｘｉｎａｔｅ  ｆｏｒ  ｌｏｎｇ−ｔｅｒｍ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｃｅｌｌ  ｔｒａｃｋｉｎｇ  ｂｙ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ．２０１５；４２：２７８〜８７頁。
［７６］Ｄａｖｉｄｓｏｎ−Ｍｏｎｃａｄａ  Ｊ、Ｓａｔｏ  Ｎ、  Ｈｏｙｔ  Ｊｒ．ＲＦ、Ｒｅｇｅｒ  ＲＮ、Ｔｈｏｍａｓ  Ｍ、Ｃｌｅｖｅｎｇｅｒ  Ｒ、Ｍｅｔｚｇｅｒ  ＭＥ、Ｄｏｎａｈｕｅ  ＲＥ、Ｅｃｌａｒｉｎａｌ  ＰＣ、Ｓｚａｊｅｋ  Ｌ、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＧＬ、Ｄｕｎｂａｒ  ＣＥ、Ｃｈｏｙｋｅ  Ｐ、Ｃｈｉｌｄｓ  Ｒ著、Ａ  Ｎｏｖｅｌ  ｍｅｔｈｏｄ  ｔｏ  ｓｔｕｄｙ  ｔｈｅ  ｖｉｖｏ  ｔｒａｆｆｉｃｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｈｏｍｉｎｇ  ｏｆ  ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ  ＮＫ  ｃｅｌｌｓ  ｉｎ  Ｒｈｅｓｕｓ  Ｍａｃａｑｕｅｓ  ａｎｄ  Ｈｕｍａｎｓ、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ５６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，ＣＡ，２０１４年１２月６〜９日。抄録＃６５９。
［７７］Ｂａｎｓａｌ  Ａ、Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ、Ｄｅｍｉｒｈａｎ  ＹＥ、Ｎｅｓｂｉｔｔ  ＪＪ．Ｃｒｅｓｐｏ−Ｄｉａｚｅ  ＲＪ、Ｔｅｒｚｉｃ  Ａ、Ｂｅｆｆａｒ  Ａ、ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ著、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２０１５；５：１９頁。
［７８］Ｓａｄｅｇｈｉ  Ｍ、Ｋａｋａｖａｎｄ  Ｔ、Ｔａｇｈｉｌｏ  Ｍ著、Ｔａｒｇｅｔｒｙ  ｏｆ  Ｙ2Ｏ3  ｏｎ  ａ  ｃｏｐｐｅｒ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｎｏｎ−ｃａｒｒｉｅｒ−ａｄｄｅｄ  89Ｚｒ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｖｉａ  89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ、Ｋｅｒｎｔｅｃｈｎｉｋ．２０１０；７５：２９８〜３０２頁。
［７９］Ｈｏｌｌａｎｄ  ＪＰ、Ｓｈｅｈ  Ｙ、Ｌｅｗｉｓ  ＪＳ著、Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚｅｄ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ−ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｚｉｒｃｏｎｉｕｍ−８９、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２００９；３６：７２９〜７３９頁。
［８０］Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ、Ｅｎｇｅｌｂｒｅｃｈｔ  ＨＰ、Ｂｙｒｎｅ  ＪＰ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡＢ、ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ著、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ  ｖｉａ  ｔｈｅ  89Ｙ（ｐ，ｎ）89Ｚｒ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ：ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｎ  ｉｎ−ｔａｒｇｅｔ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２０１４；４１：３０９〜３１６頁。
［８１］Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ、Ｂｙｒｎｅ  ＪＦ、Ｊｉａｎｇ  Ｈ、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡＢ、ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ著、Ｃｙｃｌｏｔｒｏｎ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  68Ｇａ  ｖｉａ  ｔｈｅ  68Ｚｎ（ｐ，ｎ）68Ｇａ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ａｍ  Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  Ｍｏｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ２０１４；７０：２３０８〜２３１２頁。
［８２］Ｖｅｒｅｌ  Ｉ、Ｖｉｓｓｅｒ  ＧＷＭ、Ｂｏｅｌｌａａｒｄ  Ｒ、Ｓｔｉｇｔｅｒ−ｖａｎ  Ｗａｌｓｕｍ  Ｍ、Ｓｎｏｗ  ＧＢ、ｖａｎ  Ｄｏｎｇｅｎ  ＧＡＭＳ著、89Ｚｒ  ｉｍｍｕｎｏ−ＰＥＴ：ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  89Ｚｒ−ｌａｂｅｌｅｄ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ、Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ２００３；４４：１２７１〜１２８１頁。
［８３］Ｍｅｉｊｓ  ＷＥ、Ｈｅｒｓｃｈｅｉｄ  ＪＤＭ、Ｈａｉｓｍａ  ＨＪ、Ｗｉｊｂｒａｎｄｔｓ  Ｒ、ｖａｎ  Ｌａｎｇｅｖｅｌｄｅ  Ｆ、ｖａｎ  Ｌｅｕｆｆｅｎ  ＰＪ、Ｍｏｏｙ  Ｒ、Ｐｉｎｅｄｏ  ＨＭ著、Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｐｕｒｅ  ｎｏ−ｃａｒｒｉｅｒ  ａｄｄｅｄ  89Ｚｒ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｌａｂｅｌｉｎｇ  ｏｆ  ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ｗｉｔｈ  ａ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｔｔｅｒ、Ａｐｐｌ  Ｒａｄｉａｔ  Ｉｓｏｔｏｐｅｓ  １９９４；４５：１１４３〜１１４７頁。
［８４］Ｐａｎｄｅｙ  ＭＫ、ＤｅＧｒａｄｏ  ＴＲ、Ｑｉａｎ  Ｋ、Ｊａｃｏｂｓｏｎ  ＭＳ、Ｃｌｉｎｔｏｎ  ＨＥ、Ｄｕｃｌｏｓ  Ｊｒ．ＲＩ、Ｇａｔｌｅｙ  ＳＪ著、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｎ−（１６−18Ｆ−ｆｌｕｏｒｏｈｅｘａｄｅｃａｎｏｙｌ）ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｄｅ（18Ｆ−ＦＨＥＡ）ａｓ  ａ  ＰＥＴ  Ｐｒｏｂｅ  ｏｆ  Ｎ−Ａｃｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｍｏｕｓｅ  Ｂｒａｉｎ、ＡＣＳ  Ｃｈｅｍ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，２０１４；５（９）：７９３〜８０２頁。
［８５］Ｓｏｃｒａｔｅｓ  Ｇ著、Ｉｎｆｒａｒｅｄ  ａｎｄ  Ｒａｍａｎ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ  ｇｒｏｕｐ  ｆｒｅｑｕｅｎｃｉｅｓ：Ｔａｂｌｅｓ  ａｎｄ  Ｃｈａｒｔｓ．第３版、Ｗｉｌｅｙ、２００４。
【０１２９】
いずれの文書または参考文献の引用も、それが本発明に対して先行技術であることを認めるものと解釈すべきではない。
【０１３０】
上で述べたように、本発明は、68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃを生成および単離する方法、ならびに前記方法において使用するための溶液ターゲットを開示する。68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃを生成する方法は、クローズド・ターゲット・システムに陽子ビームを照射する工程を含む。前記クローズド・ターゲット・システムは、溶液ターゲットを含むことができる。単離された68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃを生成する方法は、イオン交換クロマトグラフィーによって68Ｇａ、89Ｚｒ、64Ｃｕ、63Ｚｎ、86Ｙ、61Ｃｕ、99mＴｃ、45Ｔｉ、13Ｎ、52Ｍｎまたは44Ｓｃを単離する工程をさらに含む。一例の溶液ターゲットは、ターゲット材料を受けるためのターゲットキャビティを含むターゲット本体と、前記ターゲットキャビティに粒子ビームを指向させるための通路を画成するハウジングと、前記ターゲットキャビティの開口部を覆うためのターゲットウィンドウと、前記通路内のターゲットウィンドウの上流に配置された冷却材流路とを含む。
【０１３１】
特定の実施形態に関して本発明を説明したが、例証を目的として提示したものであり、限定を目的として提示したものではない説明した実施形態以外によって本発明を実施することができることは、当業者には理解されるであろう。したがって、添付の特許請求の範囲に記載の範囲は、当然、本明細書に含まれる実施形態の記述に限定されない。
【図１Ａ】
2020128993.tif 000017
【図１Ｂ】
2020128993.tif 000018
【図２】
2020128993.tif 000019
【図３】
2020128993.tif 000020
【図４】
2020128993.tif 000021
【図５】
2020128993.tif 000022
【図６】
2020128993.tif 000023
【図７】
2020128993.tif 000024
【図８】
2020128993.tif 000025
【図９】
2020128993.tif 000026
【図１０】
2020128993.tif 000027