(57)【要約】      （修正有）【課題】アルボシジブ親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高いアルボシジブのホスフェートプロドラッグの提供。【解決手段】薬学的に許容され得る担体又は賦形剤、及び下記の構造を有する化合物又はその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、該医薬組成物がカプセル剤または錠剤として製剤化される、医薬組成物。2020128387.tif 000040【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬学的に許容され得る担体または賦形剤および下記の構造：
【化１】
2020128387.tif 000038
を有する化合物またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物であって、該医薬組成物がカプセル剤または錠剤として製剤化される、医薬組成物。
【請求項２】
前記医薬組成物が、錠剤として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が、カプセル剤として製剤化される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、ラクトースを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、微晶質セルロースを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
流動促進剤をさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化珪素を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
滑沢剤をさらに含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
疾患の処置における使用のための医薬組み合わせ物であって、該医薬組み合わせ物が下記の構造（ＩＢ’）：
【化２】
2020128387.tif 000039
を有する化合物またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩、および１種類またはそれ超のさらなる治療剤を含む、医薬組み合わせ物。
【請求項１１】
医薬組成物が、錠剤またはカプセル剤として製剤化される、請求項１０に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１２】
医薬組成物が、薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む、請求項１０に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１３】
前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、ラクトースを含む、請求項１２に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１４】
前記薬学的に許容され得る担体または賦形剤が、微晶質セルロースを含む、請求項１２または１３に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、流動促進剤をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１６】
前記流動促進剤が、コロイド状二酸化珪素を含む、請求項１５に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が、滑沢剤をさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１８】
前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１７に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項１９】
前記疾患ががんである、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２０】
前記がんが血液学的がんである、請求項１９に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２１】
前記血液学的がんが、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される、請求項２０に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２２】
前記血液学的がんが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、請求項２１に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２３】
前記血液学的がんが慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項２１に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２４】
前記血液学的がんが多発性骨髄腫である、請求項２１に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２５】
前記血液学的がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、請求項２０に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２６】
前記がんが固形腫瘍がんである、請求項１９に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２７】
前記固形腫瘍がんが乳がん、前立腺がん、または結腸がんである、請求項２６に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２８】
前記固形腫瘍がんが乳房、前立腺または結腸の腺癌である、請求項２７に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項２９】
前記固形腫瘍がんが胆管種である、請求項２６に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項３０】
前記化合物またはその互変異性体、もしくはその薬学的に許容され得る塩が、経口投与されることを特徴とする、請求項１０〜２９のいずれか１項に記載の医薬組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
技術分野
本発明は、一般に、アルボシジブのホスフェートプロドラッグおよびがん処置のためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
関連技術の説明
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期のタイミングおよび協調を調節する重要な制御因子である。ＣＤＫは、その必須のサイクリンパートナーと可逆的な複合体を形成して、細胞周期における重大な時点からの移行を調節する。例えば、活性化されたＣＤＫ４−サイクリンＤ１複合体は細胞周期のＧ１期の通過を調節し、ＣＤＫ１−サイクリンＢ１複合体は細胞周期の分裂期に入るのを調節する。内因性サイクリン依存性キナーゼ阻害タンパク質（ＣＤＫＩ）は、ＣＤＫ成分またはサイクリン成分のいずれかに結合し、複合体のキナーゼ活性を阻害することが公知である。黒色腫、膵臓がん、および食道がんなどの多くの腫瘍において、これらの天然ＣＤＫＩは存在しないか変異している。したがって、選択的ＣＤＫインヒビターは、有効な化学治療剤である可能性がある。
【０００３】
アルボシジブ（フラボピリドールとしても公知）は、下記の構造：
【化１】
2020128387.tif 000002
を有する合成フラボンである。
【０００４】
アルボシジブは、ＣＤＫの強力且つ選択的なインヒビターであり、ヒトの肺癌および乳癌などの種々の腫瘍細胞系に対して抗腫瘍活性を有し、異種移植片モデルの腫瘍成長も阻害する。アルボシジブは、細胞周期のＧ１期およびＧ２期の両方の停止を誘導し、ＣＤＫ９阻害によってポリメラーゼＩＩ駆動転写も阻害することが示されている。アルボシジブ処置は、陽性転写伸長因子またはＰ−ＴＥＦｂとして公知の複合体の一部を形成するＣＤＫ９を阻害することにより、ＭＹＣなどの重要な癌遺伝子およびＭＣＬ１などの重要な抗アポトーシスタンパク質の発現を減少させる。したがって、アルボシジブは、魅力的ながんの治療剤であり、現在、再発性／難治性ＡＭＬ患者において臨床試験を実施しているところである。
【０００５】
胃腸管に有毒であり、且つ経口バイオアベイラビリティが制限されるので、アルボシジブの経口投与は限定的である。さらに、前臨床研究により、アルボシジブ活性を最大にするには暴露時間を長くすることが重要であり得ることが示唆される。したがって、ヒト試験において持続静脈内注入スケジュールが広く検討されてきた。別の複合型投与（静脈内ボーラス投与後の低速注入が含まれる）も調査されているが、今日までに治療有効量のアルボシジブの経口送達については報告されていない。
【０００６】
この分野は進歩しているが、当該技術分野では依然として、アルボシジブの経口バイオアベイラビリティを向上させることが必要とされている。本発明は、この要求を満たし、関連する利点を提供する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
簡単な概要
簡単には、本発明の実施形態は、アルボシジブ親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高いアルボシジブのホスフェートプロドラッグを提供する。したがって、一実施形態では、下記の構造（Ｉ）：
【化２】
2020128387.tif 000003
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
【０００８】
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＨである、化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【０００９】
他の実施形態は、薬学的に許容され得る担体または賦形剤および構造（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置を、それを必要とする哺乳動物において行うための構造（Ｉ）の化合物およびこれを含む医薬組成物の使用方法も提供する。
【００１０】
本発明のこれらおよび他の態様は、以下の詳細な説明を参照すると明らかになる。この目的を達成するために、特定の背景情報、手順、化合物、および／または組成物をより詳細に記載している種々のリファレンスを本明細書中に記載しており、これらのリファレンスは、それぞれ、参考としてそれらの全体が本明細書に援用される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
下記の構造（Ｉ）：
【化１５】
2020128387.tif 000004
を有する化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＨである、化合物またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩。
（項目２）
下記の構造（Ｉ’）：
【化１６】
2020128387.tif 000005
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
下記の構造（ＩＡ）：
【化１７】
2020128387.tif 000006
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目４）
下記の構造（ＩＡ’）：
【化１８】
2020128387.tif 000007
を有する、項目３に記載の化合物。
（項目５）
下記の構造（ＩＢ）：
【化１９】
2020128387.tif 000008
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目６）
下記の構造（ＩＢ’）：
【化２０】
2020128387.tif 000009
を有する、項目５に記載の化合物。
（項目７）
下記の構造（ＩＣ）：
【化２１】
2020128387.tif 000010
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目８）
下記の構造（ＩＣ’）：
【化２２】
2020128387.tif 000011
を有する、項目７に記載の化合物。
（項目９）
項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物の薬学的に許容され得る塩。
（項目１０）
前記薬学的に許容され得る塩が塩基付加塩である、項目９に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１１）
前記薬学的に許容され得る塩がナトリウム塩である、項目１０に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１２）
前記薬学的に許容され得る塩が酸付加塩である、項目９に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１３）
前記薬学的に許容され得る塩が塩酸塩である、項目１２に記載の薬学的に許容され得る塩。
（項目１４）
薬学的に許容され得る担体または賦形剤および項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
（項目１５）
前記医薬組成物が経口送達のために製剤化されている、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、治療有効量の項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または項目１４もしくは１５のいずれか１項に記載の組成物を前記哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目１７）
前記疾患ががんである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記がんが血液学的がんである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記血液学的がんが、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記血液がんが急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記血液学的がんが慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記血液学的がんが骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、項目１８に記載の方法。
（項目２３）
前記方法が、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または項目１４もしくは１５のいずれか１項に記載の組成物を前記哺乳動物に経口投与する工程を含む、項目１６〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】図１は、化合物ＩＢをスプレーグ・ドーリーラットに投与した後のアルボシジブおよび化合物ＩＢの薬物動態学的プロフィールを示す。
【００１２】
【図２Ａ】図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【図２Ｂ】図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【図２Ｃ】図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【図２Ｄ】図２Ａ〜Ｄは、単一用量（図２Ａ〜Ｂは経口、図２Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【００１３】
【図３Ａ】図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【図３Ｂ】図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【図３Ｃ】図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【図３Ｄ】図３Ａ〜Ｄは、一日用量（図３Ａ〜Ｂは経口、図３Ｃ〜Ｄは静脈内）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したマウスの体重を示す。
【００１４】
【図４】図４Ａ〜Ｂは、単一用量（経口）のアルボシジブまたは化合物ＩＢで処置したラットの体重および飼料消費を示す。
【００１５】
【図５Ａ】図５Ａ〜Ｂは、異種移植片有効性研究中の化合物ＩＢ投与後のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍体積および体重を示す。
【図５Ｂ】図５Ａ〜Ｂは、異種移植片有効性研究中の化合物ＩＢ投与後のｉｎ  ｖｉｖｏ腫瘍体積および体重を示す。
【００１６】
【図６】図６Ａ〜Ｂは、異種移植片薬力学研究中の化合物ＩＢでの処置後のＭＣＬ−１タンパク質発現の減少を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解をもたらすために特定の具体的な詳細な説明を示す。しかしながら、当業者には、本発明がこれらの詳細な説明なしに実施され得ることが理解されよう。
【００１８】
文脈からそうでないことが必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲全体を通して、文言「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびその語尾変化形、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、非限定で包含的な意味、すなわち「含むが、それらに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」と解釈されたい。
【００１９】
本明細書全体を通して、「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」に対する言及は、該実施形態に関して記載した特定の特性、構造または特徴が本発明の少なくとも一つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書全体における種々の箇所での語句「一実施形態において（ｉｎ  ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」または「一実施形態において（ｉｎ  ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」の出現は、必ずしもすべてが同じ実施形態に言及している訳ではない。さらに、具体的な特性または特徴は、１つまたはそれを超える実施形態において任意の好適な手法で組み合わされ得る。
【００２０】
本発明の実施形態は、アルボシジブのホスフェートプロドラッグを含む。「ホスフェート」は、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２部分を指す。説明を容易にするために、本明細書中のホスフェート部分を、しばしば、二プロトン化形態で示すが、ホスフェート部分は、ｐＨに応じて、一プロトン化形態（−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）（Ｏ−））および非プロトン化形態（−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ−）２）でも存在する。一プロトン化形態および非プロトン化形態は、典型的には、化合物が薬学的に許容され得る塩の形態であるように、対イオンと会合するであろう。かかる一プロトン化形態および非プロトン化形態、ならびにその薬学的に許容され得る塩は、化学構造中に具体的に例示しない場合でさえ、本発明の範囲内に含まれる。
【００２１】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって本明細書中に記載される生物学的活性化合物（例えば、構造（Ｉ）の化合物）に変換され得る化合物を示すことを意図する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容され得る、生物学的活性化合物の前駆体を指す。いくつかの態様において、プロドラッグは、被験体に投与されたときは不活性であるが、インビボで、例えば、加水分解によって活性化合物に変換されるものである。プロドラッグ化合物は、多くの場合、哺乳動物生物において可溶性、組織適合性または放出遅延の利点をもたらす（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．  ７−９，  ２１−２４
（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。プロドラッグの考察は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．ら，  "Pro-drugs asNovelDelivery Systems,"  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙ
ｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  ａｎｄ  ｉｎ  Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  Ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。これらの両方ともが、参考により本明細書中に全体が援用される。
【００２２】
「本発明の化合物」は、本明細書中に定義の構造（Ｉ）の化合物およびその下位構造の化合物を指す。
【００２３】
また、本明細書に開示した本発明の実施形態は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた１個またはそれ超の原子を有することによって同位体標識された構造（Ｉ）の薬学的に許容され得るあらゆる化合物を包含していることを意図する。開示した化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、および１２５Ｉが挙げられる。これらの放射性標識化合物は、例えば、作用部位または作用様式または薬理学的に重要な作用部位に対する結合親和性を特性評価することにより該化合物の有効性を決定するかまたは測定することを補助するのに有用であり得る。構造（Ｉ）の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または基質の組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組込みの容易性および容易な検出手段に鑑みると、この目的に対して特に有用である。
【００２４】
より重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ））での置換により、代謝安定性が大きくなることに起因する特定の治療上の利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減がもたらされ得、したがって一部の状況では好ましいことであり得る。
【００２５】
陽電子放出同位体、例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎでの置換は、基質受容体占有を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験に有用であり得る。構造（Ｉ）の同位体標識化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用的手法によって、または先に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いる、以下に示す実施例および調製に記載のプロセスと類似のプロセスによって調製され得る。
【００２６】
また、本明細書に開示した本発明の実施形態は、開示した化合物のインビボ代謝産物を包含することを意図する。このような産物は、例えば、投与された化合物の、主に酵素的プロセスによる酸化、還元、加水分解、アミド化、エステル化などの結果として生じるものであり得る。したがって、本発明の実施形態は、本発明の化合物を哺乳動物に、その代謝産物が生成されるのに充分な期間投与することを含むプロセスによってもたらされる化合物を包含する。このような産物は、典型的には、放射性標識した本発明の化合物を、検出可能な用量で動物（ラット、マウス、モルモット、サルなど）またはヒトに投与し、代謝が起きるのに充分な期間を与え、その変換生成物を尿、血液または他の生物学的試料から単離することにより確認される。
【００２７】
「薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤」としては、限定されないが、任意の補助剤、担体、賦形剤、流動促進剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素／着色剤、フレーバー向上剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、溶媒、または乳化剤などであって、米国食品医薬品局によってヒトまたは飼育動物における使用に対して許容され得ると承認されたものが挙げられる。
【００２８】
「薬学的に許容され得る塩」には酸付加塩と塩基付加塩の両方が包含される。
【００２９】
「薬学的に許容され得る酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的有効性および特徴を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、無機酸、例えば限定されないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など、および有機酸、例えば限定されないが、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、カンフル−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸などと形成される塩を指す。
【００３０】
「薬学的に許容され得る塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的有効性および特徴を保持しており、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。無機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩などが挙げられる。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基から誘導される塩としては、限定されないが、第一級、第二級および第三級のアミン、置換アミン（例えば、天然に存在する置換アミン）、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩、例えば、アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、デアノール、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられる。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００３１】
多くの場合、晶出によって本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書において使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の一つまたはそれ超の分子を、溶媒の一つまたはそれ超の分子と共に含む凝集体を指す。溶媒は水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいはまた、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物の実施形態は、水和物（例えば、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物など）、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物の実施形態は真の溶媒和物であり得るが、場合によっては、本発明の化合物は、単に付随的な水分を保持したものであっても、水といくらかの付随的な溶媒との混合物であってもよい。
【００３２】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、生物学的活性化合物を哺乳動物（例えば、ヒト）に送達するための当該技術分野で一般的に許容されている媒体との製剤を指す。このような媒体としては、薬学的に許容され得るあらゆる担体、希釈剤または賦形剤が挙げられる。
【００３３】
「哺乳動物」は、ヒトならびに飼育動物（例えば、実験動物および家庭用ペット（例えば、ネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ））と非飼育動物（例えば、野生生物など）の両方を包含する。
【００３４】
「有効量」または「治療有効量」は、哺乳動物（好ましくは、ヒト）に投与されると、該哺乳動物（好ましくは、ヒト）において、以下に定義される、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置が行われるのに充分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、該化合物、状態およびその重症度、投与手法、処置される哺乳動物の年齢に応じて異なるが、当業者は、自身の知識と本開示を考慮して常套的に決定され得る。
【００３５】
本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」は、対象の疾患または状態を有する哺乳動物（好ましくは、ヒト）の該対象の疾患または状態の処置を包含し、また、
（ｉ）哺乳動物において、該疾患または状態が発生するのを予防すること（特に、このような哺乳動物が該状態に罹りやすいが、該状態を有するとは未だ診断されていない場合）；
（ｉｉ）該疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発症を止めること；
（ｉｉｉ）該疾患または状態を軽減すること、すなわち、該疾患または状態の後退をもたらすこと；あるいは
（ｉｖ）該疾患または状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、根源的な疾患または状態に取り組まずに痛みを軽減することを含む。本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は互換的に使用され得るか、あるいは、具体的な疾病または状態が既知の原因因子を有していなくともよく（その結果、病因がまだ解明されていない）、したがって、それはまだ疾患と認識されていないが単に望ましくない状態または症候群とだけ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な１セットの症状が確認されているという点で異なり得る。
【００３６】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は、一つまたはそれ超の不斉中心を含むものであってもよく、したがって、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび他の立体異性体形態（絶対立体化学に関して（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−、またはアミノ酸では（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−で規定され得るもの）が生じるものであってもよい。本発明は、このような可能な異性体のすべて、ならびにそのラセミ化合物および光学的に純粋な形態を包含することを意図する。光学活性な（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を用いて調製したものであっても、慣用的手法、例えばクロマトグラフィおよび分別結晶を用いて分割したものであってもよい。個々のエナンチオマーの調製／単離のための慣用的手法としては、適当な光学的に純粋な前駆物質からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ化合物（あるいは塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的不斉中心を含むものである場合、特に記載のない限り、該化合物は、ＥとＺの両方の幾何異性体を包含することを意図する。同様に、あらゆる互変異性体形態も包含されることを意図する。
【００３７】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合された同じ原子から構成されているが、異なる３次元構造を有し、互換的でない化合物を指す。本発明の実施形態では、種々の立体異性体およびその混合物が想定され、二つの立体異性体分子が互いに重なり合うことができない鏡像である二つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を包含する。
【００３８】
「互変異性体」は、分子のある一つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本発明の実施形態は、任意の上記化合物の互変異性体を包含する。
Ｉ．化合物
【００３９】
上述のように、本開示の実施形態は、親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高いアルボシジブのプロドラッグに関する。驚いたことに、本発明の裏付けとして行った実験では、ＣＤ−１マウスに経口送達させた場合にアルボシジブのモノホスフェートアナログのバイオアベイラビリティが親アルボシジブ化合物のおよそ１．３倍であり、関連するジホスフェートプロドラッグの８倍超であることを証明している。本開示のモノホスフェート化合物はｉｎ  ｖｉｖｏでアルボシジブに代謝され、理論に拘束されることを望まないが、アルボシジブ親化合物と比較した、モノホスフェートプロドラッグから放出されたアルボシジブのバイオアベイラビリティの増加は、アルボシジブと比較したプロドラッグの代謝速度の低下に関連すると考えられる。本発明の化合物の他の期待される利点には、典型的な医薬製剤、水、および体液中での溶解度の増加、ならびに経口投与された場合のアルボシジブ親化合物と比較した毒性の減少が含まれる。
【００４０】
したがって、一実施形態において、下記の構造（Ｉ）：
【化３】
2020128387.tif 000012
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩であって、ここで、
Ｒ１、Ｒ２、またはＲ３のうちの１つは−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２であり、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のうちの他の２つはそれぞれＨである、化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００４１】
特定の実施形態において、化合物は、下記の構造（Ｉ’）：
【化４】
2020128387.tif 000013
を有する。
【００４２】
いくつかの他の実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＡ）：
【化５】
2020128387.tif 000014
を有する。
【００４３】
いくつかのさらなる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＡ’）：
【化６】
2020128387.tif 000015
を有する。
【００４４】
また他の実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＢ）：
【化７】
2020128387.tif 000016
を有する。
【００４５】
他の異なる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＢ’）：
【化８】
2020128387.tif 000017
を有する。
【００４６】
なおさらなる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＣ）：
【化９】
2020128387.tif 000018
を有する。
【００４７】
いくつかの他の異なる実施形態において、化合物は、下記の構造（ＩＣ’）：
【化１０】
2020128387.tif 000019
を有する。
【００４８】
いくつかの実施形態において、前述の化合物のいずれかは薬学的に許容され得る塩の形態である。塩は、酸付加塩または塩基付加塩であり得る。例えば、塩は、Ｎ−メチルピペラジン部分のプロトン化によって形成されたアミン塩（例えば、ＨＣｌ塩など）であり得る。他の実施形態において、塩はホスフェートで形成され、化合物はリン酸基のモノ塩またはジ塩の形態である（例えば、リン酸一ナトリウム塩またはリン酸二ナトリウム塩など）。前述の化合物の全ての薬学的に許容され得る塩は、本発明の範囲に含まれる。
【００４９】
薬学的に許容され得る担体または賦形剤および前述の化合物のいずれか（すなわち、構造（Ｉ）、（Ｉ’）、（ＩＡ）、（ＩＡ’）、（ＩＢ）、（ＩＢ’）、（ＩＣ）、または（ＩＣ’）の化合物）を含む医薬組成物も提供する。有利には、本開示の化合物は、アルボシジブ親化合物と比較してバイオアベイラビリティが高く、したがって、特定の実施形態は、経口送達用に製剤化された、前述の医薬組成物に関する。当業者が誘導可能な他の担体および／または賦形剤に加えて、経口製剤のための当該分野で公知の担体および／または賦形剤のいずれかをこれらの実施形態で使用することができる。
【００５０】
投与目的で、本発明の化合物を未加工の化学物質として投与してもよく、医薬組成物として製剤化してもよい。本発明の医薬組成物の実施形態は、構造（Ｉ）の化合物および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含むものである。構造（Ｉ）の化合物は該組成物中に、対象の特定の疾患または状態を処置するのに有効な量で、すなわち、典型的には、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患を処置するのに充分な量で、好ましくは患者に対する許容可能な毒性を伴って、存在する。構造（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティは当業者により、例えば、以下の実施例に記載のとおりに決定され得る。適切な濃度および投薬量は、当業者が容易に決定することができる。
【００５１】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の純粋な形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性を提供するための剤の許容されている投与様式のいずれかによって行われ得る。本発明の実施形態の医薬組成物は、本発明の化合物を適切な薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤と合わせることにより調製され得、固体、半固体、液体またはガス状形態の調製物、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェアおよびエーロゾル剤などに製剤化され得る。このような医薬組成物の典型的な投与経路としては、限定されないが、経口、局所的、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔内、経直腸、経膣および鼻腔内が挙げられる。本明細書において使用される非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸注手法を包含している。本発明の医薬組成物は、該組成物が患者に投与されたときに、該組成物中に含有されている活性成分が生物学的に利用可能となるように製剤化される。被験体または患者に投与される組成物は、一またはそれ超の投薬単位の形態を採り、ここで、例えば、錠剤は単回投薬単位であり得、エーロゾル形態の本発明の化合物の容器は、複数の投薬単位を収容するものであり得る。このような投薬形態の実際の調製方法は、当業者に公知であるか、明らかとなる。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０００）参照。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または状態を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むものである。
【００５２】
本発明の一部の実施形態の医薬組成物は固体または液体の形態であり得る。一態様において、担体（１種類または複数種）は微粒子状であり、その結果、該組成物は、例えば錠剤または散剤の形態である。該組成物が、例えば、経口シロップ剤、注射用液体またはエーロゾル剤（これは、例えば吸入投与に有用である）である場合、担体（１種類または複数種）は液体であってよい。
【００５３】
経口投与が意図される場合、医薬組成物は、好ましくは固体形態または液体形態のいずれかであり、この場合、半固体、半液体、懸濁物およびゲルの形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態の範囲内に包含される。
【００５４】
経口投与のための固体組成物として、医薬組成物は、散在、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム、オブラートなどの形態に製剤化され得る。このような固体組成物には、典型的には１種類またはそれ超の不活性な希釈剤または食用担体が含有される。また、以下の結合剤（カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微晶質セルロース、トラガカントガムまたはゼラチンなど）；賦形剤（デンプン、ラクトースまたはデキストリンなど）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチなど）；滑沢剤（ステアリン酸マグネシウムまたはＳｔｅｒｏｔｅｘなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化珪素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；矯味矯臭剤（ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバーなど）；ならびに着色剤のうちの１種類またはそれ超を存在させてもよい。
【００５５】
医薬組成物がカプセル剤（例えば、ゼラチンカプセル剤）の形態である場合、それは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは油などの液体担体を含有し得る。
【００５６】
医薬組成物は、液体の形態、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤であり得る。該液体は、二つの例として経口投与のため、または注射による送達のためのものであり得る。経口投与が意図される場合、好ましい組成物は、本発明の化合物に加えて、甘味剤、保存剤、色素／着色剤およびフレーバー向上剤のうちの１種類またはそれ超を含有する。注射による投与が意図される組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張化剤のうちの１種類またはそれ超が含められ得る。
【００５７】
本発明の一部の実施形態の液体医薬組成物は、それが液剤、懸濁剤、他の同様の形態のいずれであっても、以下の佐剤：滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、好ましくは、生理食塩水、リンゲル液、等張性塩化ナトリウム、固定油（溶媒または懸濁媒体としての機能を果たし得る合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドなど）、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒；抗菌剤（ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなど）；抗酸化剤（アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムなど）；キレート化剤（エチレンジアミン四酢酸など）；緩衝剤（酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩など）および張度調整のための剤（塩化ナトリウムまたはデキストロースなど）のうちの１種類またはそれ超を含み得る。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは複数回用量バイアル内に封入され得る。生理食塩水は好ましい佐剤である。注射用医薬組成物は、好ましくは滅菌されたものである。
【００５８】
非経口投与または経口投与のいずれかが意図される本発明のある特定の実施形態の液体医薬組成物は、適当な投薬量が得られるような量の本発明の化合物を含有するべきである。
【００５９】
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されるものであってもよく、その場合、担体は、適切に液剤、乳剤、軟膏またはゲル剤の基剤を構成するものであり得る。基剤は、例えば、以下のワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜蝋、鉱油、希釈剤（水およびアルコールなど）、ならびに乳化剤および安定剤のうちの１種類またはそれ超を含むものであり得る。局所投与のための医薬組成物に増粘剤を存在させてもよい。経皮投与が意図される場合、該組成物としては経皮パッチまたはイオン導入デバイスが挙げられ得る。
【００６０】
本発明の種々の実施形態の医薬組成物は、例えば坐剤（これは直腸内で融解して薬物を放出する）の形態で経直腸投与が意図されるものであってもよい。経直腸投与のための組成物は、油性基剤を適当な非刺激性賦形剤として含有し得る。かかる基剤としては、限定されないが、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６１】
本発明の医薬組成物の実施形態は、固体または液体の投薬単位の物理的形状を変更する種々の物質を含んでもよい。例えば、該組成物は、活性成分の周囲にコーティング殻を形成する物質を含んでもよい。コーティング殻を形成する物質は典型的には不活性であり、例えば、糖、シェラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。あるいは、活性成分はゼラチンカプセル剤に内包されてもよい。
【００６２】
固体または液体形態の本発明の一部の実施形態の医薬組成物に、本発明の化合物に結合することによって該化合物の送達を補助する物質を含めてもよい。この能力において作用し得る好適な物質としては、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームが挙げられる。
【００６３】
本発明の他の実施形態の医薬組成物は、エーロゾル剤として投与され得る投薬単位からなるものであってもよい。エーロゾル剤という用語は、コロイド状の性質のものから加圧パッケージからなるシステムに及ぶさまざまな系を表すために使用される。送達は、液化ガスもしくは圧縮ガスによる送達、または活性成分を分注する適当なポンプシステムによる送達であり得る。本発明の化合物のエーロゾル剤は、活性成分（１種類または複数種）を送達するために単相、二相系または三相系で送達され得る。エーロゾル剤の送達には、必要な容器、活性化因子、弁、補助容器などが含まれ、これらを一緒にしてキットを構成してもよい。当業者は、過度の実験をすることなく、好ましいエーロゾル剤を決定し得る。
【００６４】
一部の実施形態において、本発明の医薬組成物は、製薬技術分野で周知の方法論によって調製され得る。例えば、注射による投与が意図される医薬組成物は、液剤が形成されるように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と合わせることにより調製され得る。均一な液剤または懸濁剤の形成を助長するために界面活性剤を添加してもよい。界面活性剤は、水性送達系中への本発明の化合物の溶解または均一な懸濁が助長されるように該化合物と非共有結合で相互作用する化合物である。
【００６５】
本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩は治療有効量で投与され、治療有効量は、さまざまな要素、例えば、使用される具体的な化合物の活性；該化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、一般健康状態、性別および食生活；投与の様式および時間；排出速度；薬物の併用；具体的な障害または状態の重症度；ならびに被験体が受けている治療法に応じて異なる。
【００６６】
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る誘導体は、１種類またはそれ超の他の治療剤の投与と同時、該投与前または該投与後に投与され得る。このような併用療法は、本発明の化合物と１種類またはそれ超のさらなる活性剤を含む単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性剤の、それ自体の別々の医薬投薬製剤での投与を包含する。例えば、本発明の化合物と該他の活性剤は、患者に、単一の経口投薬組成物（錠剤もしくはカプセル剤など）で一緒に投与されてもよく、各剤が、別々の経口投薬製剤で投与されてもよい。別々の投薬製剤を使用する場合、本発明の化合物および１種類またはそれ超のさらなる活性剤は、本質的に同時に（すなわち、同時進行で）投与されてもよく、別々に時差的に（すなわち、逐次）投与されてもよい。併用療法は、これらのあらゆるレジメンを包含していると理解される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、１００％、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％，１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）未満である。
【００６８】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１９．７５％、１９．５０％、１９．２５％  １９％、１８．７５％、１８．５０％、１８．２５％  １８％、１７．７５％、１７．５０％、１７．２５％  １７％、１６．７５％、１６．５０％、１６．２５％  １６％、１５．７５％、１５．５０％、１５．２５％  １５％、１４．７５％、１４．５０％、１４．２５％  １４％、１３．７５％、１３．５０％、１３．２５％  １３％、１２．７５％、１２．５０％、１２．２５％  １２％、１１．７５％、１１．５０％、１１．２５％  １１％、１０．７５％、１０．５０％、１０．２５％  １０％、９．７５％、９．５０％、９．２５％  ９％、８．７５％、８．５０％、８．２５％  ８％、７．７５％、７．５０％、７．２５％  ７％、６．７５％、６．５０％、６．２５％  ６％、５．７５％、５．５０％、５．２５％  ５％、４．７５％、４．５０％、４．２５％、４％、３．７５％、３．５０％、３．２５％、３％、２．７５％、２．５０％、２．２５％、２％、１．７５％、１．５０％、１２５％、１％、０．５％、０．４％、０．３％、０．２％、０．１％、０．０９％、０．０８％、０．０７％、０．０６％、０．０５％、０．０４％、０．０３％、０．０２％、０．０１％、０．００９％、０．００８％、０．００７％、０．００６％、０．００５％、０．００４％、０．００３％、０．００２％、０．００１％、０．０００９％、０．０００８％、０．０００７％、０．０００６％、０．０００５％、０．０００４％、０．０００３％、０．０００２％、または０．０００１％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）を超える。
【００６９】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、およそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およそ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜およそ１０％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の濃度は、およそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、およそ０．１％〜およそ０．９％（ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ）の範囲である。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の量は、１０ｇ、９．５ｇ、９．０ｇ、８．５ｇ、８．０ｇ、７．５ｇ、７．０ｇ、６．５ｇ、６．０ｇ、５．５ｇ、５．０ｇ、４．５ｇ、４．０ｇ、３．５ｇ、３．０ｇ、２．５ｇ、２．０ｇ、１．５ｇ、１．０ｇ、０．９５ｇ、０．９ｇ、０．８５ｇ、０．８ｇ、０．７５ｇ、０．７ｇ、０．６５ｇ、０．６ｇ、０．５５ｇ、０．５ｇ、０．４５ｇ、０．４ｇ、０．３５ｇ、０．３ｇ、０．２５ｇ、０．２ｇ、０．１５ｇ、０．１ｇ、０．０９ｇ、０．０８ｇ、０．０７ｇ、０．０６ｇ、０．０５ｇ、０．０４ｇ、０．０３ｇ、０．０２ｇ、０．０１ｇ、０．００９ｇ、０．００８ｇ、０．００７ｇ、０．００６ｇ、０．００５ｇ、０．００４ｇ、０．００３ｇ、０．００２ｇ、０．００１ｇ、０．０００９ｇ、０．０００８ｇ、０．０００７ｇ、０．０００６ｇ、０．０００５ｇ、０．０００４ｇ、０．０００３ｇ、０．０００２ｇ、もしくは０．０００１ｇに等しいかまたはそれ未満である。
【００７２】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１ｇ、０．０００２ｇ、０．０００３ｇ、０．０００４ｇ、０．０００５ｇ、０．０００６ｇ、０．０００７ｇ、０．０００８ｇ、０．０００９ｇ、０．００１ｇ、０．００１５ｇ、０．００２ｇ、０．００２５ｇ、０．００３ｇ、０．００３５ｇ、０．００４ｇ、０．００４５ｇ、０．００５ｇ、０．００５５ｇ、０．００６ｇ、０．００６５ｇ、０．００７ｇ、０．００７５ｇ、０．００８ｇ、０．００８５ｇ、０．００９ｇ、０．００９５ｇ、０．０１ｇ、０．０１５ｇ、０．０２ｇ、０．０２５ｇ、０．０３ｇ、０．０３５ｇ、０．０４ｇ、０．０４５ｇ、０．０５ｇ、０．０５５ｇ、０．０６ｇ、０．０６５ｇ、０．０７ｇ、０．０７５ｇ、０．０８ｇ、０．０８５ｇ、０．０９ｇ、０．０９５ｇ、０．１ｇ、０．１５ｇ、０．２ｇ、０．２５ｇ、０．３ｇ、０．３５ｇ、０．４ｇ、０．４５ｇ、０．５ｇ、０．５５ｇ、０．６ｇ、０．６５ｇ、０．７ｇ、０．７５ｇ、０．８ｇ、０．８５ｇ、０．９ｇ、０．９５ｇ、１ｇ、１．５ｇ、２ｇ、２．５、３ｇ、３．５、４ｇ、４．５ｇ、５ｇ、５．５ｇ、６ｇ、６．５ｇ、７ｇ、７．５ｇ、８ｇ、８．５ｇ、９ｇ、９．５ｇ、または１０ｇを超える。
【００７３】
いくつかの実施形態において、本発明の医薬組成物中に含まれる構造（Ｉ）の化合物の量は、０．０００１〜１０ｇ、０．０００５〜９ｇ、０．００１〜８ｇ、０．００５〜７ｇ、０．０１〜６ｇ、０．０５〜５ｇ、０．１〜４ｇ、０．５〜４ｇ、または１〜３ｇの範囲である。
【００７４】
また、当業者には、本明細書に記載の構造（Ｉ）の化合物の調製プロセスにおいて、中間体化合物の官能基を好適な保護基で保護する必要があり得ることも認識される。このような官能基としてはヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸が挙げられる。ヒドロキシに対する好適な保護基としては、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジルなどが挙げられる。アミノ、アミジノおよびグアニジノに対する好適な保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。メルカプトに対する好適な保護基としては、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”はアルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。カルボン酸に対する好適な保護基としては、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルが挙げられる。保護基は、当業者に公知の標準的な手法に従って、本明細書に記載のようにして付加または除去され得る。保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９），第３版，Ｗｉｌｅｙに詳細に記載されている。当業者が認識するであろうとおり、保護基はまた、Ｗａｎｇ樹脂、Ｒｉｎｋ樹脂または２−クロロトリチルクロリド樹脂などの高分子樹脂であってもよい。
【００７５】
また、当業者には、本発明の化合物のこのような保護された誘導体は、それ自体では薬理活性を有しないかもしれないが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されると薬理学的に活性である本発明の化合物が形成され得ることが認識される。したがって、かかる誘導体を「プロドラッグ」と記載している場合がある。本発明の化合物のプロドラッグはすべて、本発明の範囲に含まれる。
【００７６】
さらに、遊離の塩基または酸の形態で存在する本発明の化合物はすべて、当業者に公知の方法による適切な無機塩基、無機酸、有機塩基または有機酸での処理によって、その薬学的に許容され得る塩に変換することができる。本発明の化合物の塩は、標準的な手法によって、その遊離の塩基または酸の形態に変換することができる。
【００７７】
構造（Ｉ）の化合物を、アルボシジブの３つの遊離ヒドロキシルのうちの１つへのリン酸基の付加によって調製することができる。アルボシジブ親化合物（ならびにその塩および溶媒和物）を、販売者から購入するか、当該分野で公知の方法、例えば、米国特許第６，１３６，９８１号；同第６，２２５，４７３号；同第６，４０６，９１２号；同第６，５７６，６４７号；および同第６，８２１，９９０号（その開示全体が本明細書中で参考として援用される）に記載の方法に従って調製することができる。
【００７８】
以下の一般反応スキームは、本発明の化合物、すなわち、構造（Ｉ）：
【化１１】
2020128387.tif 000020
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、上記に定義の通りである）またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容され得る塩の作製方法を例示する。当業者はこれらの化合物を同様の方法によって、または当業者に公知の他の方法を組み合わせることによって作製することが可能であり得ることが理解される。また、当業者であれば、後述するものと同様の手法で、以下に具体的に例示していない構造（Ｉ）の他の化合物を、適切な出発成分を使用し、必要に応じて合成パラメータを修正することにより作製することが可能であり得ることが理解される。一般に、出発成分は、例えば、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩ、およびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡなどの供給元から入手され得るか、または当業者に公知の情報源（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，第５版（Ｗｉｌｅｙ，２０００年１２月）参照）に従って合成され得るか、または本発明に記載のようにして調製され得る。
【００７９】
一般反応スキーム１
【化１２】
2020128387.tif 000021
【００８０】
一般反応スキーム１に示すように、アルボシジブＨＣｌ塩Ａを、最初に、適切に保護したクロロホスフェート（すなわち、Ｂ（式中、Ｒはエチルなどの保護基である））と反応させる。次いで、脱保護して所望の構造（Ｉ）の化合物を得る。アルボシジブの３つのヒドロキシル基のうちのいずれか１つに単一のホスフェートを有する構造（Ｉ）の化合物を上記スキームに従って調製し、クロマトグラフィなどの通常の技術によって所望の位置異性体を分離することができることが当業者に明らかであろう。所望の位置異性体の収率を最適にするための保護基ストラテジーも当業者に明らかであろう。
方法
【００８１】
種々の実施形態において、本発明は、構造（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与することによる、疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置する方法を提供する。いくつかの具体的な実施形態において、本方法は、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）の過剰発現に関連する疾患の処置を必要とする哺乳動物における処置方法であって、本方法は、治療有効量の前述の構造（Ｉ）の化合物のいずれかまたは前記化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に投与する工程を含む。
【００８２】
いくつかのさらなる実施形態において、疾患はがん、例えば、血液学的がんである。これらの実施形態のいくつかにおいて、血液学的がんは、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫、濾胞性リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、および非ホジキンリンパ腫から選択される。他の実施形態において、血液がんは急性骨髄白血病（ＡＭＬ）である。他の異なる実施形態において、血液学的がんは慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である。さらにより異なる実施形態において、血液学的がんは骨髄異形成症候群（ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ＭＤＳ）である。
【００８３】
前述の方法のいくつかの他の具体的な実施形態において、本方法は、構造（Ｉ）の化合物または前記化合物を含む医薬組成物を哺乳動物に経口投与する工程を含む。
【００８４】
上記の疾患例に加えて、広範な種々のがん（固形腫瘍および白血病（例えば、急性骨髄性白血病）が含まれる）が本明細書中に開示の方法に適している。種々の実施形態で処置することができるがんのタイプには、以下が含まれるが、これらに限定されない：乳房、前立腺、および結腸の腺癌；全形態の気管支原性肺癌；ミエロイド；黒色腫；ヘパトーム；神経芽細胞腫；乳頭腫；アプドーマ；分離腫；鰓腫；悪性カルチノイド症候群；カルチノイド心疾患；および癌腫（例えば、ウォーカー癌、基底細胞癌、基底扁平細胞癌、ブラウン・ピアース癌、腺管癌、エールリッヒ癌、クレブス２癌、メルケル細胞癌、粘液性癌腫、非小細胞性肺癌、燕麦細胞癌、乳頭状癌、硬性癌、細気管支癌、気管支原性癌、扁平上皮癌、および移行上皮癌）。処置することができるさらなるがんのタイプには、以下が含まれる：組織球障害；白血病；悪性組織球増殖症；ホジキン病；免疫増殖性小腸疾患（ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ  ｓｍａｌｌ）；非ホジキンリンパ腫；プラズマ細胞腫；細網内皮症；黒色腫；軟骨芽腫；軟骨腫；軟骨肉腫；線維腫；線維肉腫；巨細胞腫；組織球腫；脂肪腫；脂肪肉腫；中皮腫；粘液腫；粘液肉腫；骨腫；骨肉腫；脊索腫；頭蓋咽頭腫；未分化胚細胞腫；過誤腫；間葉腫；中腎腫；筋肉腫；エナメル芽細胞腫；セメント質腫；歯牙腫；テラトーマ；胸腺腫；絨毛性腫瘍。さらに、以下のがんタイプも処置に適していると予想される：腺腫；胆管腫；コレステリン腫；円柱腫（ｃｙｃｌｉｎｄｒｏｍａ）；嚢胞腺癌；嚢胞腺腫；顆粒膜細胞腫；半陰陽性卵巣腫瘍；ヘパトーム；汗腺腫；島細胞腫；ライディッヒ細胞腫；乳頭腫；セルトリ細胞腫；卵胞膜細胞腫；平滑筋腫（ｌｅｉｍｙｏｍａ）；平滑筋肉腫；筋芽細胞腫；筋腫（ｍｙｏｍｍａ）；筋肉腫；横紋筋腫；横紋筋肉腫；上衣腫；神経節神経腫；神経膠腫；髄芽腫；髄膜腫；神経鞘腫；神経芽細胞腫；神経上皮腫；神経線維腫；神経腫；傍神経節腫；非クロム親和性傍神経節腫。処置することができるがんのタイプには、以下も含まれるが、これらに限定されない：被角血管腫；好酸球増加随伴性血管類リンパ組織増殖症；硬化性血管腫；血管腫症；グロムス血管腫；血管内皮腫；血管腫；血管周囲細胞腫；血管肉腫；リンパ管腫；リンパ管筋腫；リンパ管肉腫；松果体腫；癌肉腫；軟骨肉腫；葉状嚢肉腫；線維肉腫；血管肉腫；平滑筋肉腫；白血肉腫；脂肪肉腫；リンパ管肉腫；筋肉腫；粘液肉腫；卵巣癌；横紋筋肉腫；肉腫；新生物；神経線維腫症（ｎｅｒｏｆｉｂｒｏｍａｔｏｓｉｓ）；および子宮頸部異形成。
【００８５】
本発明の化合物は、広範な投薬量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処置において、０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ／日、および５〜４０ｍｇ／日の投薬量がいくつかの実施形態において使用される投薬量の例である。例示的な投薬量は１０〜３０ｍｇ／日である。正確な投薬量は、投与経路、化合物の投与形態、処置される被験体、処置される被験体の体重、ならびに主治医の優先度および経験に依存するであろう。
【００８６】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、単一用量で投与する。本発明の化合物の単一用量を、急性状態の処置のために使用することもできる。
【００８７】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、複数回用量で投与する。いくつかの実施形態において、投与は、１日あたり約１回、約２回、約３回、約４回、約５回、約６回、または約６回超である。他の実施形態において、投与は、１ヶ月に約１回、２週間毎に約１回、１週間に約１回、または１日おきに約１回である。別の実施形態において、本発明の化合物および別の薬剤を、１日当たり約１回〜１日当たり約６回、一緒に投与する。別の実施形態において、本発明の化合物および薬剤の投与を、約７日間未満継続する。また別の実施形態において、投与を、約６、１０、１４、２８日間、２ヶ月間、６ヶ月間、または１年間を超えて継続する。いくつかの場合、必要な限り長期間、継続投与を行い、それを維持する。
【００８８】
本発明の化合物の投与を必要な限り長期間継続することができる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、１、２、３、４、５、６、７、１４、または２８日間を超えて投与する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、２８、１４、７、６、５、４、３、２、または１日間未満投与する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、継続的に慢性投与する（例えば、慢性的影響の処置のため）。
【００８９】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物を、複数回投与する。化合物の薬物動態学が被験体によって変動するので、特定の実施形態において、投与計画の個別化が提供される。本発明の化合物の投与を、当業者は、本開示を考慮して慣用的実験によって見出し、そして／または導き出すことができる。
【実施例】
【００９０】
実施例１
代表的なホスフェートプロドラッグ（ＩＢ’）の調製
【化１３】
2020128387.tif 000022
【００９１】
２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルジエチルホスフェート
【００９２】
アルボシジブＨＣｌ（２ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）を含む１，２−ジクロロエタン（４０ｍＬ）の懸濁液を０℃に冷却した。この溶液に、トリエチルアミン（１．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、その後にジエチルクロロホスフェート（０．７８ｇ、４．５６ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物を０℃で３０〜４５分間撹拌した。次いで、反応混合物を氷上に注ぎ、ジクロロメタン（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、１０〜１５％メタノールを含むジクロロメタンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルジエチルホスフェート（５５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ；２２％）を得た。
【００９３】
ＬＣＭＳ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３水溶液；Ｂ：ＡＣＮ；ＲＴ：５．９７；純度：（極大：６７．６３）；Ｍ＋Ｈ：５３８．０．
【００９４】
リン酸二水素２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル（ＩＢ’）
【００９５】
０℃の２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イルジエチルホスフェート（０．５５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）を含むジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルブロミド（２．０ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。次いで、反応混合物を密封条件下にて３６℃で２０時間加熱した。反応混合物をエバポレートした。得られた粗残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、リン酸二水素２−（２−クロロフェニル）−５−ヒドロキシ−８−（３−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−クロメン−７−イル（３５ｍｇ；０．０７３ｍｍｏｌ；７％）を得た。
【００９６】
ＬＣＭＳ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；移動相：Ａ：１０ｍＭ  ＮＨ４ＣＯ３水溶液；Ｂ：ＡＣＮ；ＲＴ：３．１１；純度：（極大：９３．５６）；Ｍ＋Ｈ：４８２．０．
【００９７】
ＨＰＬＣ：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ８（５０×４．６ｍｍ×３．５μｍ）；移動相：Ａ：０．１％ＴＦＡ水溶液；Ｂ：ＡＣＮ；ＲＴ：２．５５；純度：（極大：９６．３９；２５４ｎｍ：９６．５７）．
【００９８】
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−Ｄ２Ｏ交換）：δ７．８４（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，３Ｈ），３．１３−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．８３−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
【００９９】
実施例２
アルボシジブプロドラッグの薬物動態学的プロフィール
【０１００】
以下の化合物を調製し、下記のように、その薬物動態学的プロフィールを決定し、化合物（ＩＢ’）の薬物動態学的プロフィールと比較した。
【化１４】
2020128387.tif 000023
【０１０１】
化合物を調製し、表１にまとめるように、ＣＤ−１マウスに静脈内（ＩＶ）または経口（ＰＯ）投与した。アルボシジブ親化合物の血漿中濃度を、種々の時間間隔で決定し（表２）、薬物動態学パラメータを計算した（表３）。化合物ＥおよびＦは、ｉｎ  ｖｉｖｏでアルボシジブに変換されなかった（すなわち、これらの化合物で処置したマウスの血漿試料中にアルボシジブは検出されなかった）ので、その薬物動態学パラメータをさらに調査しなかった。表３に認められるように、化合物（ＩＢ’）のバイオアベイラビリティは、親アルボシジブ化合物（Ａ）および２つのジホスフェート化合物（ＣおよびＤ）のバイオアベイラビリティより優れている。
【表１】
2020128387.tif 000024
【表２】
2020128387.tif 000025
注釈：結果を、平均±ＳＤ（ｎ＝３匹の動物／群）で示す。
ｎ．ｅ．＝未評価
【表３】
2020128387.tif 000026
【０１０２】
注釈：結果を、平均±ＳＤ（Ｎ＝３匹の動物／群）で示す。
実施例３
動力学的溶解度プロフィール
【０１０３】
広範なｐＨ（すなわち、ｐＨ２．２〜ｐＨ８．７）にわたって化合物ＩＢ’の動力学的水溶解度を決定し、同一ｐＨ範囲でアルボシジブの動力学的水溶解度と比較した。化合物ＩＢ’の溶解度は、試験した最低ｐＨ（ｐＨ２．２）で１ｍｇ／ｍＬを超え、ｐＨ６．８およびｐＨ８．７で５ｍｇ／ｍＬ超に上昇することが見出された。比較すると、アルボシジブの溶解度は、ｐＨ２．２およびｐＨ４．５で１ｍｇ／ｍＬ超であるが、ｐＨ６．８およびｐＨ８．７で０．０２ｍｇ／ｍＬに低下する。
【表４】
2020128387.tif 000027
【０１０４】
実施例４
血漿安定性プロフィール
化合物ＩＢ’の血漿安定性を、４種由来の血漿を使用して決定した。マウス、ラット、イヌ、およびヒトの結果を、表５、６、７、および８にそれぞれ示す。アルボシジブおよびフルマゼニルをコントロールとして使用した。マウス、ラット、およびヒトの血漿では、化合物ＩＢ’は、５時間のインキュベーション後に安定性が１００％維持された。イヌ血漿では、５時間後におよそ９０％の化合物ＩＢ’が残存した。比較すると、アルボシジブは、５時間後に４種全てにわたって１００％安定性を維持し、フルマゼニルはマウスおよびラットの血漿で不安定であった。
【表５】
2020128387.tif 000028
【表６】
2020128387.tif 000029
【表７】
2020128387.tif 000030
【表８】
2020128387.tif 000031
【０１０５】
実施例５
スプレーグ・ドーリーラットにおける薬物動態学
【０１０６】
雄スプレーグ・ドーリー（ＳＤ）ラットにおける化合物ＩＢ’の経口投与および静脈内（ＩＶ）投与によって生じたアルボシジブおよび吸収された化合物ＩＢ’自体の血漿中濃度を決定した（図１を参照のこと）。血漿試料を、化合物ＩＢ’の単回投与後２４時間にわたって８つの時点（ＩＶ）または７つの時点（経口）で採取した（３匹の動物／群）。薬物動態学パラメータの計算値を、表９および表１０に示す。化合物ＩＢ’のＩＶ投与および経口投与の両方により、アルボシジブに有意に曝露された。静脈内投与した場合、化合物ＩＢ’（１ｍｇ／ｋｇ）はＣ０２７０．３ｎｇ／ｍＬでアルボシジブに代謝され、半減期１．６時間で消失した。経口投与した場合、化合物ＩＢ’（１０ｍｇ／ｋｇ）はＣｍａｘ１７８．６ｎｇ／ｍＬおよびＴｍａｘ２．９２時間でアルボシジブに代謝され、半減期４．４時間で消失した。アルボシジブのバイオアベイラビリティ（９９．０３％）を、化合物ＩＢ’の経口投与およびＩＶ投与から得られたアルボシジブについての曲線下面積（ＡＵＣ）の比から計算した。化合物ＩＢ’の存在についても血漿試料を分析した。ＳＤラットにおける化合物ＩＢ’の血漿中濃度も図１および表１１に示す。ＳＤラットにおけるＩＶ投与および経口投与の両方について、化合物ＩＢ’の血漿中レベルは、投与２時間後に定量レベル未満に低下した。
【表９】
2020128387.tif 000032
【表１０】
2020128387.tif 000033
【表１１】
2020128387.tif 000034
＃測定せず      ＢＱＬ＝定量限界未満
【０１０７】
実施例６
マウスにおける最大忍容急性用量
【０１０８】
マウスにおいて急性（すなわち、単一用量）毒性研究を行った。急性研究を、雌ＳＨＯ
ＳＣＩＤマウスを処置群あたり３匹使用して行った。動物を、４５、３０、１５、または７．５ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物ＩＢ’を使用して処置した。比較のために、さらなる動物を同一の用量レベルのアルボシジブで処置した。経口投与後（図２Ａ〜Ｂ）および静脈内（ＩＶ）投与後（図２Ｃ〜Ｄ）の体重測定を死亡率および臨床所見と共に使用して、最大忍容急性用量（ＭＴＤａｃｕｔｅ）を決定した。
【０１０９】
急性研究の結果から、経口投与された化合物ＩＢ’のＭＴＤａｃｕｔｅが１５ｍｇ／ｋｇであると判断された。静脈内投与された化合物ＩＢ’のＭＴＤａｃｕｔｅは１５ｍｇ／ｋｇである。３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇを投与した動物において体重の低下および嗜眠の増大が認められた。４５ｍｇ／ｋｇを経口投与された動物において、１匹の動物が２日目に死亡し、１匹の動物が３日目に死亡した。３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物において、１匹の動物が４日目に死亡した。４５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した動物において、２匹の動物が２日目に死亡した。３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した動物において、１匹の動物が３日目に死亡した。
【０１１０】
アルボシジブの急性ＭＴＤａｃｕｔｅは、経口投与した場合、１５ｍｇ／ｋｇである。静脈内投与したアルボシジブのＭＴＤａｃｕｔｅは７．５ｍｇ／ｋｇである。３０ｍｇ／ｋｇおよび４５ｍｇ／ｋｇの両用量レベルでアルボシジブを投与した動物において、いくらかの体重低下、嗜眠の増加、および動物の死亡が認められた。
【０１１１】
４５ｍｇ／ｋｇおよび３０ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’経口投与レベルで生存している動物において体重低下が認められ、この低下のピークは３０ｍｇ／ｋｇ群において１７％であった。静脈内投与した生存動物の体重低下のピークは１２％であった。
【０１１２】
１５ｍｇ／ｋｇまたは７．５ｍｇ／ｋｇで経口投与または静脈内投与されたマウスにおいて明白な毒性は認められなかった。１５ｍｇ／ｋｇ静脈内投与群における小さな体重低下のピーク３．３％は、試験動物における通常の体重変動に寄与していた。
【０１１３】
マウスにおいて静脈内投与した場合、化合物ＩＢ’（ＭＴＤａｃｕｔｅ＝１５ｍｇ／ｋｇ）は、アルボシジブ（ＭＴＤａｃｕｔｅ＝７．５ｍｇ／ｋｇ）と比較して忍容性が高い。
実施例７
マウスにおける最大忍容反復用量スケジュール
【０１１４】
反復用量毒性学研究を、雌ＳＨＯ  ＳＣＩＤマウスを処置群あたり３匹使用して行った。動物を、１日量が１５、７．５、または２．５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’の５回の投与で処置し、投与計画後さらに５日間観察した。比較のために、さらなる動物を、同一の用量レベルのアルボシジブで処置し、同一の投与計画／観察を実施した。一連の５日間の反復投与期間およびその後の５日間の観察期間にわたる経口投与（図３Ａ〜Ｂを参照のこと）および静脈内投与（図３Ｃ〜Ｄを参照のこと）によって処置された動物の体重測定を死亡率および臨床所見と共に使用して、最大忍容投与計画（ＭＴＤｒｅｐｅａｔ）を決定した。
【０１１５】
５日反復用量研究の結果から、経口投与された化合物ＩＢのＭＴＤｒｅｐｅａｔが７．５ｍｇ／ｋｇであると判断された。静脈内投与された化合物ＩＢ’のＭＴＤｒｅｐｅａｔは１５ｍｇ／ｋｇである。１５ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物において体重低下が認められた。１５ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物において、１匹の動物が５日目に死亡し、１匹の動物が７日目に死亡した。
【０１１６】
比較のために、アルボシジブを経口投与した場合について決定されたＭＴＤｒｅｐｅａｔは７．５ｍｇ／ｋｇであった。アルボシジブを静脈内投与した場合について決定されたＭＴＤｒｅｐｅａｔは７．５ｍｇ／ｋｇであった。アルボシジブの経口投与および静脈内投与の両方について１５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで嗜眠、体重低下、および死亡が認められた。
【０１１７】
１５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’経口投与レベルで生存している動物において体重低下が認められ、この低下のピークは１２％であった。７．５ｍｇ／ｋｇや２．５ｍｇ／ｋｇを経口投与した動物または静脈内投与した場合に試みられた任意の用量レベルを投与した動物において明白な毒性は認められなかった。
【０１１８】
マウスにおいて静脈内投与した場合、化合物ＩＢ’（ＭＴＤｒｅｐｅａｔ＝１５ｍｇ／ｋｇ）は、アルボシジブ（ＭＴＤｒｅｐｅａｔ＝７．５ｍｇ／ｋｇ）と比較して忍容性が高い。
【０１１９】
実施例８
ラットにおける最大忍容急性用量
【０１２０】
ラットにおいて急性（すなわち、単一用量）毒性研究を行った。急性研究を、雌スプレーグ・ドーリーラットを処置群あたり３匹使用して行った。動物を、３６、１８、９、または４．５ｍｇ／ｋｇの単一用量の化合物ＩＢ’を使用して処置した。比較のために、さらなる動物に、１８、９、または４．５ｍｇ／ｋｇのアルボシジブを投与した。経口投与後（図４Ａを参照のこと）の体重測定を、死亡率、臨床所見、飼料消費（図４Ｂを参照のこと）、および全血球計算値（ＣＢＣ；表１２を参照のこと）と共に使用して、最大忍容急性用量（ＭＴＤａｃｕｔｅ）を決定した。
【０１２１】
急性研究の結果から、ラットにおける化合物ＩＢ’のＭＴＤａｃｕｔｅが１８ｍｇ／ｋｇであると判断された。３６ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢを投与した動物おいて下痢、体重低下、および嗜眠の増大が認められた。この用量レベルで、１匹の動物が３日目に死亡し、１匹の動物が４日目に死亡し、１匹の動物が５日目に死亡した。いかなる他の処置群においても死亡は認められなかった。
【０１２２】
３６ｍｇ／ｋｇの用量レベルの化合物ＩＢ’で処置した動物において、死亡に進行する体重低下が認められ、低下率は１３．１％に達した（図４Ａを参照のこと）。この体重低下は、これらの動物において有意な下痢および嗜眠の増加を伴っていた。１８、９、または４．５ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’を投与したラットにおいて明白な毒性（体重の変化または下痢が含まれる）は認められなかった。比較すると、１８ｍｇ／ｋｇアルボシジブを投与した動物は、実際に下痢の徴候を示した。さらに、１８ｍｇ／ｋｇのアルボシジブ投与において異常な飼料消費パターンが認められたが、同一の投薬量レベルで化合物ＩＢ’処置した動物では認められなかった。
【０１２３】
いくつかの動物において異常なＣＢＣが認められた（表１２）。具体的には、血小板数がビヒクルならびに９ｍｇ／ｋｇの投薬量の化合物ＩＢ’、および用量４．５ｍｇ／ｋｇのアルボシジブで正常範囲を逸脱していた。生存している処置した動物において一貫した用量依存傾向は認められなかった。１８ｍｇ／ｋｇ用量レベルの化合物ＩＢ’において赤血球数および白血球数がわずかに減少した。しかし、いくつかの非処置動物において血球数のわずかな上昇も認められた。これらの結果の大きな変動は、薬物依存性機構ではなく動物間のばらつきに起因していた。３６ｍｇ／ｋｇの化合物ＩＢ’で処置した動物が一夜のうちに死亡したので、ＣＢＣを得られなかった。
【０１２４】
上記データに基づいて、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が化合物ＩＢ’については１８ｍｇ／ｋｇであり、アルボシジブについては９ｍｇ／ｋｇであることが見出されたので、化合物ＩＢ’のラット経口ＭＴＤａｃｕｔｅは、その忍容性プロフィールとアルボシジブの忍容性プロフィールとを区別することが見出された。
【表１２】
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【０１２５】
実施例９
マウス異種移植片有効性研究
【０１２６】
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のＭＶ４−１１マウス異種移植片モデルにおける化合物ＩＢ’のｉｎ  ｖｉｖｏ活性を決定した。８×１０６個のＭＶ４−１１細胞／マウスの注射後、腫瘍をおよそ１００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が適切なサイズに到達した後、マウスを以下の処置群に無作為に割り付けた：ビヒクル、化合物ＩＢ’（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５×３）、化合物ＩＢ’（２．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５×３）、化合物ＩＢ’（０．１ｍｇ／ｋｇ、ｑｄ×５×３）、および化合物ＩＢ（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×３）。最後のアームにおいて化合物ＩＢ’（７．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ７ｄ×３）を静脈内投与したことを除き、ビヒクルおよび化合物ＩＢ’を経口投与した。処置により、腫瘍成長が有意に阻害された（％ＴＧＩ；図５Ａ〜Ｂおよび表１３を参照のこと）。
【表１３】
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【０１２７】
実施例１０
マウス異種移植片薬力学研究
【０１２８】
ＡＭＬのＭＶ４−１１マウス異種移植片モデルにおける化合物ＩＢ’のｉｎ  ｖｉｖｏ薬力学活性を決定した（図６Ａ〜Ｂ）。８×１０６細胞／マウスの注射後、腫瘍をおよそ１００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が適切なサイズに到達した後、マウスを以下の処置群に無作為に割り付けた：ビヒクル、化合物ＩＢ’（２．５ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＢ’（０．５ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＢ’（０．１ｍｇ／ｋｇ）、化合物ＩＢ’（０．０２ｍｇ／ｋｇ）。マウスに単一処置用量を投与し、処置４８時間後に腫瘍を採取した。標準的なポリアクリルアミドゲル電気泳動および免疫ブロッティング技術を使用して、採取した腫瘍のＭＣＬ−１タンパク質レベルを評価した（図６Ａ）。処置によりＭＣＬ−１タンパク質発現が低下した（図６Ｂおよび以下の表１４を参照のこと）。
【表１４】
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【０１２９】
本明細書で言及した米国特許、米国特許出願公開公報、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて（２０１５年５月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／１６３，１８８号を含む）、参考としてその全体が、本発明の説明と矛盾しない範囲で本明細書に援用される。
【０１３０】
前述のことから、本発明の具体的な実施形態を本明細書において例示目的で記載したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく種々の修正が行われ得ることが認識される。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲によって限定される場合を除いて限定されない。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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