(57)【要約】【課題】てんかん重積、外傷性脳傷害、発作等の中枢神経系（ＣＮＳ）関連障害を処置する方法の提供。【解決手段】シクロデキストリン担体中の有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を投与することを含む、ＣＮＳ関連傷害を処置する方法。１時間毎の第１の用量のアロプレグナノロンが被験体に投与される第１の期間、その後１時間毎のより低い注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む投薬レジメンが好ましい。１時間に亘り投与する負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって、前記アロプレグナノロンが注入され、その後、前記用量を低減させて、漸減する、方法。またアロプレグナノロンはシクロデキストリン担体として、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化することが好ましい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
中枢神経系傷害の処置のために、シクロデキストリン担体中の有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を、それを必要としている個体に投与することを含む、外傷性脳傷害を処置する方法。
【請求項２】
第１の１時間毎の用量のアロプレグナノロンが被験体に投与される第１の期間、その後のより低い１時間毎の注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む、アロプレグナノロンの治療的に有効な２レベルの投薬レジメンにおいて前記アロプレグナノロンが投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
１時間に亘り投与される負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって前記アロプレグナノロンが投与され、次いで、前記用量を低減させることによって漸減させる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記アロプレグナノロンが、５日の期間に亘り投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アロプレグナノロンの濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記アロプレグナノロンの濃度が、約１．５ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
注入によって投与されるアロプレグナノロンの投与量が、約１５０ｎＭ〜２５００ｎＭの定常状態血清アロプレグナノロン濃度を生成する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
アロプレグナノロンおよびシクロデキストリンの複合体を含む、医薬投与量単位。
【請求項１２】
前記アロプレグナノロンが、アロプレグナノロン、ならびにその塩および鏡像異性形態からなる群から選択される、請求項１１に記載の投与量単位。
【請求項１３】
前記シクロデキストリンが、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキストリン）、８個（γ−シクロデキストリン）、またはそれより多くのα−（１，４）−結合グルコース残基を含有するかまたは含む環状オリゴ糖、および化学修飾されたシクロデキストリンからなる群から選択される、請求項１１に記載の投与量単位。
【請求項１４】
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン；β−シクロデキストリン；γ−シクロデキストリン；メチルα−シクロデキストリン；メチルβ−シクロデキストリン；メチルγ−シクロデキストリン；エチルβ−シクロデキストリン；ブチルα−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ブチルγ−シクロデキストリン；ペンチルγ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルα−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；アセチルγ−シクロデキストリン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシニルα−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；スクシニルγ−シクロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルα−シクロデキストリン；グルコシルβ−シクロデキストリン；グルコシルγ−シクロデキストリン；マルトシルα−シクロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；マルトシルγ−シクロデキストリン；α−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；β−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルα−シクロデキストリン；リン酸エステルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルγ−シクロデキストリン；３−トリメチルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルα−シクロデキストリン；カルボキシメチルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１１に記載の投与量単位。
【請求項１５】
３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンとスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体を含む、請求項１１に記載の医薬投与量単位。
【請求項１６】
６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含有するかまたは含む無菌の０．９％塩化ナトリウム中で製剤化される３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンを含む、請求項１５に記載の医薬投与量単位。
【請求項１７】
１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含む無菌の０．９％塩化ナトリウム中で製剤化される３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンを含む、請求項１５に記載の医薬投与量単位。
【請求項１８】
３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含む無菌の０．９％塩化ナトリウム中で製剤化される３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンを含む、請求項１５に記載の医薬投与量単位。
【請求項１９】
被験体に、シクロデキストリン担体中の有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を投与することを含む、ＣＮＳ障害を処置する方法。
【請求項２０】
第１の１時間毎の用量のアロプレグナノロンが前記被験体に投与される第１の期間、その後の、より低い１時間毎の注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む、アロプレグナノロンの治療的に有効な２レベルの投薬レジメンにおいて前記アロプレグナノロンが投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
１時間に亘り投与される負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって前記アロプレグナノロンが投与され、次いで、前記用量を低減させることによって漸減させる、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記アロプレグナノロンが、５日の期間に亘り投与される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
前記アロプレグナノロンの濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
前記アロプレグナノロンの濃度が、約１．５ｍｇ／ｍＬの間である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
注入によって投与されるアロプレグナノロンの投与量が、約１５０ｎＭ〜２５００ｎＭの定常状態血清アロプレグナノロン濃度を生成する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＣＮＳ障害が、てんかん重積である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
前記てんかん重積障害が、難治性てんかん重積である、請求項２９に記載の方法。
【請求項２６】
前記てんかん重積障害が、非痙攣性てんかん重積である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＣＮＳ障害が、外傷性脳傷害である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＣＮＳ障害が、発作である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
前記発作が、急性反復性発作または群発性発作である、請求項１９に記載の方法。
【請求項３０】
被験体に、有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を投与することを含むＣＮＳ障害を処置する方法であって、前記ＣＮＳ障害が、発作またはてんかん重積である、方法。
【請求項３１】
前記障害が、てんかん重積である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記てんかん重積障害が、難治性てんかん重積である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３３】
前記てんかん重積障害が、非痙攣性てんかん重積である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
第１の１時間毎の用量のアロプレグナノロンが前記被験体に投与される第１の期間、その後の、より低い１時間毎の注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む、アロプレグナノロンの治療的に有効な２レベルの投薬レジメンにおいて前記アロプレグナノロンが投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
１時間に亘り投与される負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって前記アロプレグナノロンが投与され、次いで、前記用量を低減させることによって漸減させる、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記アロプレグナノロンが、５日の期間に亘り投与される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３７】
前記アロプレグナノロンの前記濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、請求項３０に記載の方法。
【請求項３８】
前記アロプレグナノロンの前記濃度が、約１．５ｍｇ／ｍＬの間である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３９】
注入によって投与されるアロプレグナノロンの投与量が、約１５０ｎＭ〜２５００ｎＭの定常状態血清アロプレグナノロン濃度を生成する、請求項３０に記載の方法。
【請求項４０】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４１】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項３０に記載の方法。
【請求項４２】
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に、ＣＮＳ傷害および／または疾患の処置のための向神経活性ステロイド製剤、特に、アロプレグナノロンに関する。
【０００２】
関連出願の引用
本願は、２０１２年１月２３日に出願した米国出願第６１／５８９，７４０号による優先権を主張する。米国出願第６１／５８９，７４０号の教示は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）関連障害は、脳もしくは脊髄のいずれかまたは両方に影響を与える障害を含む。ＣＮＳ関連障害は、例えば、外傷性傷害、例えば、外傷性脳傷害を含むことができる。ＣＮＳへの外傷性傷害は、中枢神経系への物理的衝撃、例えば、外傷性脳傷害によって特徴付けられる。てんかん重積（ＳＥ）は、ＣＮＳ関連障害の別の例、例えば、全般性てんかん重積、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積、非痙攣性てんかん重積、例えば、複雑性部分てんかん重積である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本開示は、とりわけ、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む組成物を特徴とする。本開示はまた、とりわけ、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん重積、例えば、難治性痙攣性てんかん重積、非痙攣性てんかん重積を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体に本明細書に記載されている組成物、例えば、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を投与することを含む。
【０００５】
一態様において、本開示は、組成物を特徴とし、組成物は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、および必要に応じてシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を含む。β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体。
【０００６】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
【０００７】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４１８号；同第６，０４６，１７７号；または同第７，６３５，７３３号に開示されているβ−シクロデキストリンである。
【０００８】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
【０００９】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、非経口投与のために製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００１０】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標��を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、６％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、１５％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、３０％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。
【００１１】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン��例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００１２】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００１３】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００１４】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００１５】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００１６】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００１７】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００１８】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ３〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、４．５〜７．５、または５．５〜７．５を有する水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９を有する水性組成物として製剤化される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約６を有する水性組成物として製剤化される。
【００１９】
一態様において、本開示は、組成物を特徴とし、組成物は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を含み、組成物は、１００ｐｐｍ未満のホスフェートを含み、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、３００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、薬物分解剤によって２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００２０】
いくつかの実施形態において、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、色形成剤によって３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００２１】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、２０ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤；０．５重量％未満の非誘導体化シクロデキストリン；１重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．２５重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含む。
【００２２】
いくつかの実施形態において、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、薬物分解剤によって２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００２３】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、５０ｐｐｍ未満のホスフェート；１０ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤；０．２重量％未満の非誘導体化シクロデキストリン；０．５重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．１重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含み、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、色形成剤によって３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００２４】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１０ｐｐｍ未満のホスフェート；２ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤；０．１重量％未満の非誘導体化シクロデキストリン；０．２重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．０８重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含み、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、色形成剤によって３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．１Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００２５】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、５ｐｐｍ未満のホスフェート；０．１重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．０５重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含む。
【００２６】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
【００２７】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４１８号；同第６，０４６，１７７号；および同第７，６３５，７３３号に開示されているβ−シクロデキストリンである。
【００２８】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
【００２９】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、非経口投与のために製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００３０】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標��を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、６％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、１５％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、３０％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。
【００３１】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン��例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００３２】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００３３】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００３４】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００３５】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００３６】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００３７】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００３８】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ３〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、４．５〜７．５、または５．５〜７．５を有する水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９を有する水性組成物として製剤化される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約６を有する水性組成物として製剤化される。
【００３９】
一態様において、本開示は、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん重積、例えば、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射；発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体に向神経活性ステロイドを投与することを含む。
【００４０】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
【００４１】
いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、てんかん重積、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作である。
【００４２】
一実施形態において、本開示は、てんかん重積、例えば、難治性痙攣性てんかん重積、非痙攣性てんかん重積を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンを投与することを含む。一実施形態において、本開示は、外傷性脳傷害を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンを投与することを含む。
【００４３】
一態様において、本開示は、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん重積、例えば、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射；発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体に向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。
【００４４】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
【００４５】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
【００４６】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
【００４７】
いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、てんかん重積、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作である。
【００４８】
一実施形態において、本開示は、外傷性脳傷害を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。一実施形態において、本開示は、てんかん重積、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。一実施形態において、本開示は、発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。
【００４９】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、非経口投与のために製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００５０】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標��を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、６％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、１５％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、３０％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。
【００５１】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン��例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００５２】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００５３】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００５５】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００５６】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００５７】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００５８】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ３〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、４．５〜７．５、または５．５〜７．５を有する水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９を有する水性組成物として製剤化される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約６を有する水性組成物として製剤化される。
【００５９】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、筋肉内に投与される。
【００６０】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、連続１〜１０日、１〜５日、５〜１０日、１〜６日、２〜６日、３〜６日、４〜５日、または１〜９日間投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、連続５日間投与される。いくつかの実施形態において、投与の持続時間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日である。いくつかの実施形態において、投与の持続時間は、３〜７日、４〜６日、４〜５日、または５〜６日である。いくつかの実施形態において、投与の持続時間は、５日である。
【００６１】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、同じ用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンの負荷用量、例えば、ボーラス用量で１日間投与され、次いで、連続３日間の０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンの維持用量、例えば、注入用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている維持用量、例えば、注入用量は、本明細書に記載されている負荷用量、例えば、ボーラス用量より低い。いくつかの実施形態において、維持用量、例えば、注入用量は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬより低い。
【００６２】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、漸減用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、第１の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与される。
【００６３】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、第１の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与され、次いで、第２の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、第１の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与され、次いで、第２の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与され、次いで、第３の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、第１、第２、または第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量より少ない。いくつかの実施形態において、第２の漸減用量または第３の漸減用量は、第１の漸減用量より少ない。いくつかの実施形態において、第３の漸減用量は、第２の漸減用量より少ない。いくつかの実施形態において、第１の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、第１の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５〜５０％、７５〜５０％、８５〜５０％、９０〜５０％、８０〜５０％、または７５〜１００％である。一実施形態において、第１の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の７５％である。
【００６５】
いくつかの実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５〜３０％、７５〜３０％、８５〜３０％、６０〜３０％、７０〜３０％、５０〜３０％、または５０〜４０％である。一実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の５０％である。
【００６６】
いくつかの実施形態において、第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の５０〜５％、４０〜５％、３０〜５％、２５〜５％、２５〜１０％、２５〜２０％、または２５〜４０％である。一実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の５０％である。一実施形態において、第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の２５％である。
【００６７】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、神経生理学的モニタリングの方法、例えば、ＥＥＧ、ＣＦＭによって測定して、所定のバースト抑制パターン、例えば、２〜３０秒のバースト間の間隔を達成するのに必要とされる用量で投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、神経生理学的モニタリングの方法、例えば、ＥＥＧ、ＣＦＭによって測定して、所定のバースト抑制パターン、例えば、２〜３０秒、５〜３０秒、１０〜３０秒、１５〜３０秒、１〜３０秒、０〜３０秒、２〜２０秒、２〜１０秒、５〜２０秒、１０〜２０秒、１５〜２５秒、５〜１５秒または５〜１０秒のバースト間の間隔を達成するのに必要とされる用量で投与される。
【００６８】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、外傷性脳傷害の後、４８時間、２４時間、２０時間、１８時間、１６時間、１０時間、８時間、５時間、３時間、１時間、または０．５時間以内に投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、外傷性脳傷害の後１０時間以内に投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、外傷性脳傷害の後８時間以内に投与される。
【００６９】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作が開始した後、１０時間、８時間、５時間、３時間、１時間、または０．５時間以内に投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作が開始した後、６０分、４５分、３０分、１５分、１０分、または５分以内に投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作が５分、１０分、１５分、２０分、３０分または６０分続いた後で投与される。
【００７０】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作の発症の前に投与される。
【００７１】
一態様において、本開示は、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん重積、例えば、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射；発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体に向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含み、組成物は、１００ｐｐｍ未満のホスフェートを含み、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、３００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、薬物分解剤によって２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００７２】
いくつかの実施形態において、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、色形成剤によって３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００７３】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、２０ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤；０．５重量％未満の非誘導体化シクロデキストリン；１重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．２５重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤をさらに含む。
【００７４】
いくつかの実施形態において、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、薬物分解剤によって２４５ｎｍ〜２７０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００７５】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、５０ｐｐｍ未満のホスフェート；１０ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤；０．２重量％未満の非誘導体化シクロデキストリン；０．５重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．１重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤を含み、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、色形成剤によって３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．２Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００７６】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、１０ｐｐｍ未満のホスフェート；２ｐｐｍ未満のスルホアルキル化剤；０．１重量％未満の非誘導体化シクロデキストリン；０．２重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．０８重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤を含み、１ｃｍのパス長を有するセル中の１ｍＬの溶液毎に、５００ｍｇのシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水溶液について、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、色形成剤によって３２０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長での紫外／可視分光光度法によって決定された０．１Ａ．Ｕ．未満の吸収を有する。
【００７７】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、５ｐｐｍ未満のホスフェート；０．１重量％未満のハロゲン化アルカリ金属塩；および０．０５重量％未満の加水分解されたスルホアルキル化剤を含む。
【００７８】
いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、てんかん重積、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、外傷性脳傷害である。いくつかの実施形態において、ＣＮＳ障害は、発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作である。
【００７９】
一実施形態において、本開示は、外傷性脳傷害を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。一実施形態において、本開示は、てんかん重積、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；周期性一側性てんかん型発射を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。一実施形態において、本開示は、発作、例えば、急性反復性発作、群発性発作を有する被験体を処置する方法を特徴とし、方法は、被験体にアロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体を投与することを含む。
【００８０】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンである。
【００８１】
いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンである。一実施形態において、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。いくつかの実施形態において、シクロデキストリンは、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４１８号；同第６，０４６，１７７号；および同第７，６３５，７３３号に開示されているβ−シクロデキストリンである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲスチン誘導体、例えば、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、β−シクロデキストリンである。一実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンであり、シクロデキストリンは、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）である。
【００８３】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、非経口投与のために製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイドを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００８４】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、シクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６０ｍｇ／ｍｌの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標��を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、６％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、１５％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、３０％のシクロデキストリンを含む水性組成物として製剤化される。
【００８５】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン��例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００８６】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜３０ｍｇ／ｍＬ；１〜３０ｍｇ／ｍＬ；５〜３０ｍｇ／ｍＬ、１０〜３０ｍｇ／ｍＬ；１５〜３０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜２０ｍｇ／ｍＬ；０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．５〜２０ｍｇ／ｍＬ；１〜２０ｍｇ／ｍＬ、５〜２０ｍｇ／ｍＬ、１０〜２０ｍｇ／ｍＬ、０．２５〜１５ｍｇ／ｍＬ、０．５〜１５ｍｇ／ｍＬ；０．５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜１５ｍｇ／ｍＬ、１〜１０ｍｇ／ｍＬ；１〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；５〜１０ｍｇ／ｍＬ；１０〜１５ｍｇ／ｍＬ；１〜１０ｍｇ／ｍＬ；２〜８ｍｇ／ｍＬ；２〜７ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；５〜１５ｍｇ／ｍＬ；７〜１２ｍｇ／ｍＬ；７〜１０ｍｇ／ｍＬ；８〜９ｍｇ／ｍＬ；３〜５ｍｇ／ｍＬ；または３〜４ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００８７】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５〜４００ｍｇ／ｍＬ；２５〜３００ｍｇ／ｍＬ；２５〜２００ｍｇ／ｍＬ；２５〜１００ｍｇ／ｍＬ；２５〜５０ｍｇ／ｍＬ；５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；６０〜４００ｍｇ／ｍＬ；６０〜３００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜４００ｍｇ／ｍＬ；１５０〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜３００ｍｇ／ｍＬ；２００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；３００〜４００ｍｇ／ｍＬ；３０〜１００ｍｇ／ｍＬ；４５〜７５ｍｇ／ｍＬ；５０〜７０ｍｇ／ｍＬ；５５〜６５ｍｇ／ｍＬ；または５０〜６０ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、２５ｍｇ／ｍＬ；３０ｍｇ／ｍＬ；３５ｍｇ／ｍＬ；４０ｍｇ／ｍＬ；４５ｍｇ／ｍＬ；５０ｍｇ／ｍＬ；５５ｍｇ／ｍＬ；６０ｍｇ／ｍＬ；６５ｍｇ／ｍＬ；７０ｍｇ／ｍＬ；７５ｍｇ／ｍＬ；８０ｍｇ／ｍＬ；８５ｍｇ／ｍＬ；９０ｍｇ／ｍＬ、９５ｍｇ／ｍＬ；１００ｍｇ／ｍＬ；１５０ｍｇ／ｍＬ；２００ｍｇ／ｍＬ；２５０ｍｇ／ｍＬ；３００ｍｇ／ｍＬ；３５０ｍｇ／ｍＬ；または４００ｍｇ／ｍＬの濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００８８】
いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５〜４０％、２．５〜３０％、２．５〜２０％、２．５〜１０％、５〜４０％、５〜３０％、５〜２０％、５〜１０％、６〜４０％、６〜３０％、６〜２０％、６〜１０％、１０〜４０％、１０〜３０％、１０〜２０％、２０〜４０％、２０〜３０％、２５〜４０％、２５〜３０％、３〜１０％、４．５〜７．５％、５〜７％、５．５〜６．５％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの濃度で、および２．５％、３％、４％、４．５％、５％、５．５％、６％、６．５％、７％、７．５％、８％、８．５％、９％、９．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％または４０％のシクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む水性組成物として製剤化される。
【００８９】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、６％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００９０】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、１５％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００９１】
一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１．５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。一実施形態において、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロン、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンを、１５ｍｇ／ｍＬの濃度で、およびシクロデキストリン、例えば、β−シクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を、３０％の濃度で含む、水性組成物として製剤化される。
【００９２】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ３〜１０、４〜９、４〜８、４〜７、４〜６、４〜５、５〜９、５〜８、５〜７、５〜６、４．５〜７．５、または５．５〜７．５を有する水性組成物として製剤化される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約３、３．５、４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、または９を有する水性組成物として製剤化される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、ｐＨ約６を有する水性組成物として製剤化される。
【００９３】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、筋肉内に投与される。
【００９４】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、連続１〜１０日、１〜５日、５〜１０日、１〜６日、２〜６日、３〜６日、４〜５日、または１〜９日間投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、連続５日間投与される。いくつかの実施形態において、投与の持続時間は、１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日である。いくつかの実施形態において、投与の持続時間は、３〜７日、４〜６日、４〜５日、または５〜６日である。いくつかの実施形態において、投与の持続時間は、５日である。
【００９５】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、同じ用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンの負荷用量、例えば、ボーラス用量で１日間投与され、次いで、連続３日間の０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬの向神経活性ステロイド、例えば、アロプレグナノロンの維持用量、例えば、注入用量で投与される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている維持用量、例えば、注入用量は、本明細書に記載されている負荷用量、例えば、ボーラス用量より低い。いくつかの実施形態において、維持用量、例えば、注入用量は、０．２５ｍｇ／ｍＬ、０．５ｍｇ／ｍＬ；１．０ｍｇ／ｍＬ；１．５ｍｇ／ｍＬ；２．０ｍｇ／ｍＬ；２．５ｍｇ／ｍＬ；３．０ｍｇ／ｍＬ；３．５ｍｇ／ｍＬ；４．０ｍｇ／ｍＬ；４．５ｍｇ／ｍＬ；５．０ｍｇ／ｍＬ、５．５ｍｇ／ｍＬ、６．０ｍｇ／ｍＬ、６．５ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．５ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．５ｍｇ／ｍＬ、９．０ｍｇ／ｍＬ、９．５ｍｇ／ｍＬ、１０ｍｇ／ｍＬ、１５ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、２５ｍｇ．ｍＬ、または３０ｍｇ／ｍＬより低い。
【００９６】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、漸減用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、第１の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与される。
【００９７】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、第１の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与され、次いで、第２の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、負荷用量、例えば、ボーラス用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、維持用量、例えば、注入用量で連続１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、または１０日間投与され、次いで、第１の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与され、次いで、第２の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与され、次いで、第３の漸減用量で１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、または１０時間投与される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、第１、第２、または第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量より少ない。いくつかの実施形態において、第２の漸減用量または第３の漸減用量は、第１の漸減用量より少ない。いくつかの実施形態において、第３の漸減用量は、第２の漸減用量より少ない。いくつかの実施形態において、第１の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、第１の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５〜５０％、７５〜５０％、８５〜５０％、９０〜５０％、８０〜５０％、または７５〜１００％である。一実施形態において、第１の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の７５％である。
【００９９】
いくつかの実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５〜３０％、７５〜３０％、８５〜３０％、６０〜３０％、７０〜３０％、５０〜３０％、または５０〜４０％である。一実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の５０％である。
【０１００】
いくつかの実施形態において、第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の９５％、９０％、８５％、８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％である。いくつかの実施形態において、第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の５０〜５％、４０〜５％、３０〜５％、２５〜５％、２５〜１０％、２５〜２０％、または２５〜４０％である。一実施形態において、第２の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の５０％である。一実施形態において、第３の漸減用量は、維持用量、例えば、注入用量の２５％である。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、神経生理学的モニタリングの方法、例えば、ＥＥＧ、ＣＦＭによって測定して、所定のバースト抑制パターン、例えば、２〜３０秒のバースト間の間隔を達成するのに必要とされる用量で投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、神経生理学的モニタリングの方法、例えば、ＥＥＧ、ＣＦＭによって測定して、所定のバースト抑制パターン、例えば、２〜３０秒、５〜３０秒、１０〜３０秒、１５〜３０秒、１〜３０秒、０〜３０秒、２〜２０秒、２〜１０秒、５〜２０秒、１０〜２０秒、１５〜２５秒、５〜１５秒または５〜１０秒のバースト間の間隔を達成するのに必要とされる用量で投与される。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、外傷性脳傷害の後、４８時間、２４時間、２０時間、１８時間、１６時間、１０時間、８時間、５時間、３時間、１時間、または０．５時間以内に投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、外傷性脳傷害の後１０時間以内に投与される。一実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、外傷性脳傷害の後８時間以内に投与される。
【０１０３】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作が開始した後、１０時間、８時間、５時間、３時間、１時間、または０．５時間以内に投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作が開始した後、６０分、４５分、３０分、１５分、１０分、または５分以内に投与される。いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作が５分、１０分、１５分、２０分、３０分または６０分続いた後で投与される。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作の発症の前に投与される。
【図面の簡単な説明】
【０１０５】
【図１】図１Ａは、３０％β−シクロデキストリン中の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロンを腹腔内投与したｆｍｒ１  ＫＯマウスにおける発作パーセントを示す棒グラフである。図１Ｂは、３０％β−シクロデキストリン中の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロンを腹腔内投与したｆｍｒ１  ＫＯマウスにおける生存パーセントを示す棒グラフである。
【図２】図２Ａは、１５％β−シクロデキストリン中の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロンを腹腔内投与したＰＺＴで処置されたＣ５７ＢＬ６／Ｊマウスにおける発作ランクを示すグラフである。図２Ｂは、１５％β−シクロデキストリン中の３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロンを腹腔内投与したＰＺＴで処置されたＣ５７ＢＬ６／Ｊマウスにおける死亡までの潜時期間を示すグラフである。
【図３】図３は、０．９％塩化ナトリウム中の６％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中の１．５ｍｇ／ｍｌのアロプレグナノロンを５日間静脈内投与した患者の血漿濃度プロファイルを示すグラフである。
【図４Ａ】図４Ａは、ＳＤラットにおける３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中の単一の筋内（１０ｍｇ／ｋｇ）または静脈内（５ｍｇ／ｋｇ）アロプレグナノロン投与後の、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって測定したアロプレグナノロンの血漿曝露プロファイルを示す。
【図４Ｂ】図４Ｂは、ＳＤラットにおける３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中の単一の筋内（１０ｍｇ／ｋｇ）または静脈内（５ｍｇ／ｋｇ）アロプレグナノロン投与後の、ＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって測定したアロプレグナノロンの脳曝露プロファイルを示す。
【図５Ａ】図５Ａは、６％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中のプロゲステロンの低用量および高用量群の両方における、外傷性脳傷害の穿通性の弾道による脳傷害げっ歯類モデルにおける落下までの潜時期間（秒）を示す。
【図５Ｂ】図５Ｂは、６％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中のプロゲステロンの低用量および高用量群の両方における、外傷性脳傷害の穿通性の弾道による脳傷害げっ歯類モデルにおける平均運動スコアを示す。
【発明を実施するための形態】
【０１０６】
本明細書において使用する場合、「アロプレグナノロン」はまた、他に断らない限り、個々のエナンチオマー（右旋性および左旋性エナンチオマー）および薬学的に許容されるその塩、エナンチオマーの混合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに活性代謝物および薬学的に許容されるその塩を含めた、薬学的に許容される薬理学的活性誘導体を包含する。場合によって、エナンチオマー、誘導体、および代謝物の投与量は、アロプレグナノロンのラセミ混合物の相対活性に基づいて調節する必要があり得ることが理解される。
【０１０７】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸付加塩または塩基付加塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱物塩または有機酸塩；および酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩または有機塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。このような通常の無毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸に由来するもの；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸（tolunesulfonic）、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸（isethionic  salts）から調製する塩が含まれる。
【０１０８】
遅延放出剤形：遅延放出剤形は、投与の直後以外の時間に薬物（複数可）を放出するものである。
【０１０９】
延長放出剤形：延長放出剤形は、通常の剤形として（例えば、溶液剤または迅速に薬物を放出する通常の固体剤形として）提示される薬物と比較して、投薬頻度において少なくとも２分の１の低減を可能とするものである。
【０１１０】
調節放出剤形：調節放出剤形は、通常の剤形、例えば、溶液剤、軟膏剤、または迅速に溶解する剤形によっては提供されない治療上または利便上の目的を達成するために、時間、コースおよび／または場所の薬物放出特性が選択されるものである。遅延放出および延長放出剤形およびこれらの組合せは、調節放出剤形のタイプである。
【０１１１】
マトリックス形成材料：マトリックス形成材料は、水和によって強力な粘性ゲルを形成し、薬物の拡散および放出の制御を実現する材料である。親水性マトリックス系において、マトリックス形成材料は、錠剤の全体に亘り均一に組み込まれる。水との接触によって、外側の錠剤層は部分的に水和し、ゲル層を形成させる。ゲル層からの薬物（複数可）の拡散の速度、およびゲル層の侵食の速度は、全体的な錠剤の溶解および薬物送達の速度を決定する。マトリックス形成材料の例には、水溶性であるセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。
【０１１２】
「アルキル」は、本明細書において使用する場合、直鎖アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、分岐鎖アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはシクロアルキニル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルケニル基、またはシクロアルキニル基、およびシクロアルキル置換アルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基を含めた、飽和または不飽和の脂肪族基のラジカルを指す。他に示さない限り、直鎖または分岐鎖のアルキルは、その主鎖中に３０個以下の炭素原子（例えば、直鎖についてＣ１〜Ｃ３０、分岐鎖についてＣ３〜Ｃ３０）、より好ましくは２０個以下の炭素原子、より好ましくは１２個以下の炭素原子、最も好ましくは８個以下の炭素原子を有する。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子を含有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、これらの環状構造中に３〜１０個の炭素原子を有し、より好ましくは環状構造中に５個、６個または７個の炭素を有する。上に提供する範囲は、最小値および最大値の間の全ての値を含む。
【０１１３】
アルキル基はまた、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、チオ、エーテル、エステル、カルボキシ、オキソ、およびアルデヒド基を含めた、１個または複数個の基で置換されていてもよい。アルキル基はまた、炭素主鎖内に１個または複数個のヘテロ原子を含有し得る。好ましくは、炭素主鎖中に組み込まれるヘテロ原子は、酸素、窒素、硫黄、およびこれらの組合せである。特定の実施形態において、アルキル基は、１〜４個のヘテロ原子を含有する。
【０１１４】
「アルケニル」および「アルキニル」は、本明細書において使用する場合、長さ（例えば、Ｃ２〜Ｃ３０）および可能な置換が上に記載するアルキル基に類似している、１つまたは複数の二重または三重結合を含有するかまたは含む不飽和脂肪族基を指す。
【０１１５】
「複素環」または「複素環の」は、本明細書において使用する場合、炭素、ならびにそれぞれが、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびＮ（Ｙ）（式中、Ｙは、存在しないか、またはＨ、Ｏ、（Ｃ１〜４）アルキル、フェニルもしくはベンジルである）からなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子からなり、１つまたは複数の二重または三重結合を必要に応じて含有しまたは含み、１個または複数個の置換基で必要に応じて置換されている、３〜１０個の環原子、好ましくは５〜６個の環原子を含有するかまたは含む単環式環または二環式環の環炭素または窒素を介して付着している環状ラジカルを指す。「複素環」という用語はまた、置換および非置換ヘテロアリール環を包含する。複素環式環の例には、これらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが含まれる。
【０１１６】
「ハロゲン」は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
【０１１７】
「置換されている」という用語は、本明細書において使用する場合、本明細書に記載されている化合物の全ての許容できる置換基を指す。最も広い意味において、許容できる置換基は、有機化合物の非環状および環状の置換基、分岐状または枝分かれしていない置換基、炭素環および複素環式の置換基、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基は、これらに限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは１〜１４個の炭素原子を含有もしくは含む任意の他の有機グルーピングを含み、直鎖状、分岐状、または環状の構造形式で、１個または複数個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、または窒素グルーピングを必要に応じて含む。代表的な置換基には、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル（phosphonyl）基、置換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、Ｃ３〜Ｃ２０環式基、置換Ｃ３〜Ｃ２０環式基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、およびポリペプチド基が含まれる。
【０１１８】
ヘテロ原子、例えば、窒素は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載されている有機化合物の任意の許容できる置換基を有し得る。「置換」または「置換されている」は、このような置換が置換原子および置換基の許容される原子価に従っており、置換は、安定的な化合物、すなわち、例えば、再配列、環化、除去などによる変換を自発的に起こさない化合物をもたらすという暗黙の条件を含むことが理解される。
【０１１９】
治療的に有効な処置は、傷害の１つまたは複数の症状の軽減、例えば、改善された形態学的回復（すなわち、組織の生存率の増強）および／または行動上の回復をもたらすものである。改善は、外傷性ＣＮＳ傷害の後の行動上および／または解剖学的回復の速度および／または程度の増加として特性決定することができる。神経変性は、中枢神経系におけるニューロンの進行性消失である。本明細書において使用する場合、「神経保護」は、外傷性中枢神経系傷害の後の、神経変性の抑止および／または進行の逆転である。複数の生理学的事象は、外傷性ＣＮＳ傷害の後のＣＮＳ組織の神経変性をもたらす。これらの事象は、例えば、脳浮腫、血管の完全性の破壊、免疫反応および炎症反応の増加、髄鞘脱落、ならびに脂質過酸化を含む。製剤は、中枢神経系への外傷性傷害に続いて、神経細胞死、浮腫、虚血を低減または除去し、組織の生存率を増強することを含めて、神経変性をもたらす生理学的事象を低減および／または防止することにおいて有用であり得る。
【０１２０】
調節放出向神経活性ステロイド製剤
Ａ．向神経活性ステロイド
【０１２１】
向神経活性ステロイド（または神経ステロイド）は、神経伝達物質依存イオンチャネルとの相互作用を通してニューロンの興奮性を急速に変化させる、天然、合成、または半合成ステロイドである。向神経活性ステロイドは、膜結合受容体、例えば、ＧＡＢＡＡ受容体、ＮＭＤＡ受容体、およびσ受容体を含めた、抑制性神経伝達物質および（または）興奮性神経伝達物質についてなど膜結合受容体への結合をもたらす。
【０１２２】
ステロイドは、化学構造および生理活性によって官能基に分類し得、エストロゲンホルモン、プロゲステロンホルモン、およびアンドロゲンホルモンを含む。特に対象とするのは、本明細書において「プロゲスチン」または「プロゲストゲン」と称されるプロゲステロンホルモン、ならびにこれらの誘導体および生理活性代謝物である。この広範なファミリーのメンバーは、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、Gennaroら、Mack  Publishing  Co.（第１８版、１９９０年）、９９０〜９９３頁に開示されているステロイドホルモンを含む。全ての他のクラスのステロイドと同様に、立体異性は、性ホルモンでは基本的に重要である。本明細書において使用する場合、合成品および天然物の両方を含めた、種々のプロゲスチン（すなわち、プロゲステロン）およびこれらの誘導体、ならびにプロゲスチン代謝物、例えば、プロゲステロンを使用することができる。
【０１２３】
「プロゲステロン」という用語は、本明細書において使用する場合、プロゲスチンファミリーのメンバーを指し、２１個の炭素のステロイドホルモンを含む。プロゲステロンはまた、Ｄ４−プレグネン−３，２０−ジオン；△４−プレグネン−３，２０−ジオン；またはプレグン−４−エン−３，２０−ジオンとして公知である。本明細書において使用する場合、「合成プロゲスチン」は、その構造がプロゲステロンの構造と関連し、合成由来であり、プロゲステロンの生物学的活性を保持する（すなわち、外傷性ＣＮＳ傷害を処置する）分子である。
【０１２４】
代表的な合成プロゲスチンには、これらに限定されないが、ヒドロキシル基、アセチル基、ヒドロキシルアセチル基、脂肪族基、ニトロ基、または複素環基を導入するプロゲステロン環の１７位における置換、１７α−ＯＨエステル（すなわち、１７α−カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン）を生成する修飾、ならびにプロゲステロン上に６−メチル、６−エン、および６−クロロ置換基を導入する修飾（すなわち、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、および酢酸クロルマジノン（chlomadinone  acetate））が含まれ、これはプロゲステロンの生物学的活性を保持する（すなわち、外傷性ＣＮＳ傷害を処置する）。このようなプロゲスチン誘導体は、５−デヒドロプロゲステロン、６−デヒドロ−レトロプロゲステロン（ジドロゲステロン）、アロプレグナノロン（アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン）、二酢酸エチノジオール、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン（プレグン−４−エン−３，２０−ジオン、１７−（１−オキソヘキシ）オキシ）；レボノルゲストレル、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン（１９−ノルプレグン−４−エン−２０−イン−３−オン、１７−（アセチルオキシ）−、（１７α）−）；ノルエチノドレル、ノルゲストレル、プレグネノロン、および酢酸メゲストロールを含む。
【０１２５】
有用なプロゲスチンはまた、アロプレグナン（allopregnone）−３αまたは３β，２０αまたは２０β−ジオール（Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ  ２５８−２６１を参照されたい）；アロプレグナン−３β，２１−ジオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１７α−ジオール−２０−オン；３，２０−アロプレグナンジオン、アロプレグナン、３β，１１β，１７α，２０β，２１−ペントール；アロプレグナン−３β，１７α，２０β，２１−テトロール；アロプレグナン−３αまたは３β，１１β，１７α，２１−テトロール−２０−オン、アロプレグナン−３β，１７αまたは２０β−トリオール；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−１１，２０−ジオン；アロプレグナン−３β，１１β，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３β，１７α，２１−トリオール−２０−オン；アロプレグナン−３αまたは３β−オール−２０−オン；プレグナンジオール；３，２０−ブレグナンジオン；プレグナン−３α−オール−２０−オン；４−プレグネン−２０，２１−ジオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１１β，１７α，２０β，２１−テトロール−３−オン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３，１１−ジオン；４−プレグネン−１７α，２０β，２１−トリオール−３−オン、およびプレグネノロンメチルエーテルを含むことができる。さらなるプロゲスチン誘導体は、無毒性有機酸、例えば、酢酸、安息香酸、マレイン酸、リンゴ酸、カプロン酸、およびクエン酸、ならびに無機塩、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩および炭酸塩とのエステルを含む。他の適切なプロゲスチンには、アルファキサロン、アルファドロン、ヒドロキシジオン、およびミナキソロンが含まれる。
【０１２６】
さらなる適切な向神経活性ステロイドは、その中に記載されている向神経活性ステロイドについて、参照により本明細書中に組み込まれている、米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００９２４７３号および同第ＵＳ２０１０／０３１７６３８号、ならびに米国特許第５，２３２，９１７号に開示されている。
【０１２７】
特定の実施形態において、向神経活性ステロイドは、式Ｉによって定義され、
【化１】
2020128409.tif 000003
式中、Ｒ１は、水素またはアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基であり、
Ｒ２は、水素、またはアミノ基、チオ基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基であり、
Ｒ３ａは、ヒドロキシル基であり、Ｒ３ｂは、水素であり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは一緒になって、ケト基を表し、
Ｃ４とＣ５との間およびＣ５とＣ６との間の結合が単結合であるとき、Ｒ４は、水素であり、あるいは、ステロイド環系のＣ４とＣ５との間、またはステロイド環系のＣ５とＣ６との間に二重結合が存在するとき、Ｒ４は、存在せず、
Ｒ５は、水素、またはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、もしくはアルキニル基であり、
Ｒ６は、水素、またはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、もしくはアルキニル基であり、
Ｒ７ａは、水素、またはアセチル基、ヒドロキシルアセチル基、アシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、複素環基、もしくはアルキニル基であり、
Ｒ７ｂは、水素、またはアセチル基、ヒドロキシルアセチル基、アシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、複素環基、もしくはアルキニル基であり、
Ｒ８は、水素、またはアセチル基、ヒドロキシルアセチル基、アシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、複素環基、もしくはアルキニル基であり、
あるいはＲ７ｂおよびＲ８は、それらが付着している炭素原子と一緒になって、水素、またはアセチル基、ヒドロキシルアセチル基、アシル基、アルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、複素環基、エポキシ基、もしくはアルキニル基から選択される１個または複数個の置換基で必要に応じて置換されている、Ｃ３〜Ｃ７炭素環または複素環式環を形成し、
Ｒ９は、水素、またはアミノ基、チオ基、スルフィニル基、ニトロ基、スルホニル基、ハロゲン基、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、ケト基、もしくはアルキニル基であり、
Ｒ１０は、Ｒ５は、水素、またはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、好ましくは水素であり、
Ｒ１１は、存在せず、あるいは、Ｒ１１が存在する場合、水素、またはアルキル基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アルケニル基、もしくはアルキニル基、好ましくは水素であり、
点線は、単結合または二重結合が存在し得ることを示す。
【０１２８】
特定の実施形態において、ステロイドは、プロゲステロンおよびデオキシコルチコステロンの主要な代謝物である、それぞれ、３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロプレグナノロン）および３α，２１−ジヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン（アロテトラヒドロＤＯＣ）を含む、一連の鎮静睡眠剤３α−ヒドロキシ環Ａ−還元型プレグナンステロイドの１つまたは複数である。これらの３α−ヒドロキシステロイドは、古典的な細胞内ステロイド受容体と相互作用しないが、脳内の主要な抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ−酪酸（ＧＡＢＡ）のための受容体に、立体選択的におよび高親和性を伴って結合する。
【０１２９】
特定の実施形態において、向神経活性ステロイドは、プロゲステロン、アロプレグナノロンまたは他のプロゲステロン類似体である。特定の実施形態において、向神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンまたはその誘導体である。例示的な誘導体には、これらに限定されないが、（２０Ｒ）−１７β−（１−ヒドロキシ−２，３−ブタジエニル）−５α−アンドロスタン−３α−オール（ＨＢＡＯ）が含まれる。さらなる誘導体は、ＷＯ２０１２／１２７１７６に記載されている。
【０１３０】
アロプレグナノロンの親油性性質は、これをインビボの投与のために製剤化することを困難としていることがあり得る。上記で考察するように、アロプレグナノロンは、ホスト、例えば、シクロデキストリンと共に製剤化し、溶解性を改善することができる。代わりに、またはさらに、アロプレグナノロンは、溶解性を改善する試みにおいて修飾することができる。Kasalら、J.  Med.  Chem.、５２巻（７号）、２１１９〜２１５頁（２００９年）に記載されているように、例えば、水溶解性、脳への到達性、および向神経活性ステロイドの効力を増加させるゴールを伴って、極性基を１６α位上に導入することができる。
【０１３１】
本明細書において使用する場合、「向神経活性ステロイド」（neuroactive  steroid）はまた、他に断らない限り、向神経活性ステロイドの両方の個々のエナンチオマー（右旋性および左旋性エナンチオマー）および薬学的に許容されるその塩、向神経活性ステロイドのエナンチオマーの混合物および薬学的に許容されるその塩、ならびに向神経活性ステロイドの活性代謝物および薬学的に許容されるその塩を含めた、向神経活性ステロイドの薬学的に許容される薬理学的活性誘導体を包含する。場合によって、エナンチオマー、誘導体、および代謝物の投与量は、向神経活性ステロイドのラセミ混合物の相対活性に基づいて調節する必要があり得ることが理解される。
【０１３２】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体を指し、親化合物は、その酸付加塩または塩基付加塩を作製することによって修飾される。薬学的に許容される塩の例には、これらに限定されないが、塩基性残基、例えば、アミンの鉱物塩または有機酸塩；および酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩または有機塩が含まれる。薬学的に許容される塩は、例えば、無毒性無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の無毒性塩または第四級アンモニウム塩を含む。このような通常の無毒性塩には、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸に由来するもの；ならびに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸から調製する塩が含まれる。
【０１３３】
化合物の薬学的に許容される塩は、通常の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または遊離塩基形態と、水中または有機溶媒中または２つの混合物中の、化学量論量の適当な塩基または酸とを反応させることによって調製することができる。一般に、非水性媒体、例えば、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルが好ましい。適切な塩の一覧は、Remington’s  Pharmaceutical  Sciences、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Baltimore、MD、２０００年、７０
４頁において見出すことができる。
【０１３４】
「薬学的に許容される」という語句は、本明細書において、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または妥当な便益／リスク比と釣り合った他の問題もしくは合併症を伴わずに、人間および動物の組織と接触させる使用のために適したそれらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
【０１３５】
神経保護ステロイドは一般に、１つまたは複数のキラル中心を含有し、このように１種または複数種の立体異性体として存在する。このような立体異性体は、単一のエナンチオマー、ジアステレオマーの混合物、またはラセミ混合物として調製および／または単離することができる。
【０１３６】
本明細書において使用する場合、「立体異性体」という用語は、同じ結合次数を有するが、原子の異なる三次元の配列を有する、同じ原子で構成されている化合物を指し、これは互換的でない。三次元構造は、立体配置と称される。本明細書において使用する場合、「エナンチオマー」という用語は、互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。本明細書において使用する場合、「光学異性体」という用語は、「エナンチオマー」という用語と等しい。本明細書において使用する場合、「ジアステレオマー」という用語は、鏡像ではないが、また重ねることが出来ない２つの立体異性体を指す。「ラセミ化合物」、「ラセミ混合物」または「ラセミ体」という用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指す。「キラル中心」という用語は、４個の異なる基が付着している炭素原子を指す。一対のエナンチオマーの分離をもたらすのに必要とされる適当なキラルカラム、溶離液、および条件の選択は、標準的な技術を使用して当業者に周知である（例えば、Jacques,  J.ら、「Enantiomers,  Racemates,  and  Resolutions」、John  Wiley  and  Sons,  Inc.、１９８１年を参照されたい）。
Ｂ．投与量および薬物動態
【０１３７】
治療有効濃度のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンを含む組成物は、任意の許容される当技術分野において公知の方法を使用して投与し得る。例えば、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンを含む医薬組成物は、筋内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、くも膜下腔内投与、または肺、経鼻もしくは粘膜投与経路を含めた任意の方法によって投与することができる。製剤は、約１〜約１２０時間の期間に亘り、より好ましくは約２４〜約７２時間の期間に亘り、約４８〜約９６時間の期間に亘り、または約２４〜約１２０時間の期間に亘り注入によって投与されるプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによって達成されるＣＮＳ内レベルを模倣するように設計される。
【０１３８】
一実施形態において、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンは、体重１ｋｇ毎に約０．１ｎｇ〜約１００ｇ、体重１ｋｇ毎に約１０ｎｇ〜約５０ｇ、体重１ｋｇ毎に約１００ｎｇ〜約１ｇ、体重１ｋｇ毎に約１μｇ〜約１００ｍｇ、体重１ｋｇ毎に約１μｇ〜約５０ｍｇ、体重１ｋｇ毎に約１ｍｇ〜約５００ｍｇ；および体重１ｋｇ毎に約１ｍｇ〜約５０ｍｇの非経口投与と等しい用量で投与される。代わりに、治療有効用量を達成するために投与されるプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの量は、体重１ｋｇ毎に、約０．１ｎｇ、１ｎｇ、１０ｎｇ、１００ｎｇ、１μｇ、１０μｇ、１００μｇ、１ｍｇ、１．５ｍｇ、２ｍｇ、３ｍｇ、４ｍｇ、５ｍｇ、６ｍｇ、７ｍｇ、８ｍｇ、９ｍｇ、１０ｍｇ、１１ｍｇ、１２ｍｇ、１３ｍｇ、１４ｍｇ、１５ｍｇ、１６ｍｇ、１７ｍｇ、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、５００ｍｇまたはこれより多くである。
【０１３９】
プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンは、１日に１回または数回投与してもよく、処置の持続時間は、約１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日またはこれ超の期間、１日１回でよいが、個々の投与量単位もしくはいくつかのより小さな投与量単位の形態で単回用量にて、または特定の間隔での細分された投与量の複数回投与によって投与することがより好ましい。例えば、投与量単位は、傷害の約０時間〜約１時間、約１時間〜約２４時間、約１〜約７２時間、約１〜約１２０時間、または約２４時間〜少なくとも約１２０時間後に投与することができる。代わりに、投与量単位は、傷害の約０．５時間、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、１１時間、１２時間、１３時間、１４時間、１５時間、１６時間、１７時間、１８時間、１９時間、２０時間、２１時間、２２時間、２３時間、２４時間、３０時間、４０時間、４８時間、７２時間、９６時間、１２０時間またはこれ超の後に投与することができる。それに続く投与量単位は、治療効果が達成されるように、最初の投与後の任意の時間に投与することができる。例えば、さらなる投与量単位を投与して、被験体を、傷害後の最初の数日に亘り起こり得る浮腫の第二波から保護することができる。プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる治療は、代わりに複数レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンを含むことができ、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンは、１日、２日、３日、４日、もしくは５日または約１５時間、１５時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、７０時間、７５時間、８０時間、８５時間、９０時間、９５時間、１００時間、１０５時間、１１０時間、１１５時間、１２０時間、１２５時間、１３０時間、１３５時間、１４０時間、もしくは１４４時間または約１〜２４時間、約１２〜３６時間、約２４〜４８時間、約３６〜６０時間、約４８〜７２時間、約６０〜９６時間、約７２〜１０８時間、約９６〜１２０時間、もしくは約１０８〜１３６時間を含めた、好ましくは約１２時間〜約７日の合わせた持続時間を有する２つ以上の期間の間に投与される。一実施形態において、２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンは、約１日〜約５日の合わせた持続時間を有する。他の実施形態において、２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンは、約１日〜約３日の合わせた持続時間を有する。
【０１４０】
一実施形態において、２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンの第１および第２の期間の間に投与される、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの１時間毎の総用量は、１時間毎により高い総用量のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンが、第１の期間の間に与えられ、より低い１時間毎の用量のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンが、第２の期間の間に与えられるように選択される。２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンの個々の第１および第２の期間の持続時間は、個体の健康、および外傷性傷害の病歴によって変化させることができる。一般に、被験体は、１日〜５日の２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンのうち、少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、１２時間または２４時間にわたって、１時間毎により高い総用量のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンを投与される。第２の期間の長さは、調節することができ、したがって、例えば、約１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間、７２時間、８４時間、９６時間、１０８時間、１２０時間または約１２〜約３６時間、約２４〜約３６時間、約２４〜約４８時間、約３６時間〜約６０時間、約４８時間〜約７２時間、約６０時間〜約８４時間、約７２時間〜約９６時間、または約１０８時間〜約１２０時間の範囲である。このように、例えば、２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンが３日の合わせた持続時間を有する場合、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンのより高い総用量を１時間目に投与することができ、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンのより低い１時間毎の総用量を２〜７２時間目に投与することができる。
【０１４１】
曲線下面積（ＡＵＣ）は、参照プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン標準のＩＶ投与後の所与の時間に亘る、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの血清濃度（ｎｍｏｌ／Ｌ）を追跡する曲線下面積を指す。「参照プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン標準」とは、所望のプラスの効果、すなわち、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの投与を伴わずに観察されるものに対して改善されたプラスの治療反応を達成するために、外傷性中枢神経系傷害を有するヒト被験体に投与される１時間毎のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの総用量の決定のためのベースとしての役割を果たす、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの製剤であることを意図する。一実施形態において、投与されるプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの用量は、約１００ｎｇ／ｍｌ〜約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／ｍｌ〜約１４５０ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ〜約２５０ｎｇ／ｍｌ、約２００ｎｇ／ｍｌ〜約３５０ｎｇ／ｍｌ、約３００ｎｇ／ｍｌ〜約４５０ｎｇ／ｍｌ、約３５０ｎｇ／ｍｌ〜約４５０ｎｇ／ｍｌ、約４００ｎｇ／ｍｌ〜約５５０ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約６５０ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約７５０ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約８５０ｎｇ／ｍｌ、約８００ｎｇ／ｍｌ〜約９５０ｎｇ／ｍｌ、約９００ｎｇ／ｍｌ〜約１０５０ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ〜約１１５０ｎｇ／ｍｌ、約１００ｎｇ／ｍｌ〜約１２５０ｎｇ／ｍｌ、約１２００ｎｇ／ｍｌ〜約１３５０ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ〜約１５００ｎｇ／ｍのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの最終血清レベルを実現する。特定の実施形態において、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの血清レベルは、約１００ｎｇ／ｍｌ、２５０ｎｇ／ｍｌ、３００ｎｇ／ｍｌ、３５０ｎｇ／ｍｌ、３６０ｎｇ／ｍｌ、３７０ｎｇ／ｍｌ、３８０ｎｇ／ｍｌ、３９０ｎｇ／ｍｌ、４００ｎｇ／ｍｌ、４１０ｎｇ／ｍｌ、４２０ｎｇ／ｍｌ、４３０ｎｇ／ｍｌ、４４０ｎｇ／ｍｌ、４５０ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、７５０ｎｇ／ｍｌ、９００ｎｇ／ｍｌ、１２００ｎｇ／ｍｌ、１４００ｎｇ／ｍｌ、または１６００ｎｇ／ｍｌである。
【０１４２】
他の実施形態において、一定のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる治療、あるいは２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる治療は、最終期間を含み、ここでは、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの投与は漸減される。「漸減した投与」とは、患者への投与の用量を低減させ、それによって、確定した期間、または外傷性ＣＮＳ傷害に対する被験体の治療反応の規則的なモニタリングに基づいて医師のアセスメントによって経験的に決定した時間に亘り、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンの徐々の低減および最終的な除去を生じさせる投与プロトコルを意味する。漸減したプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン投与の期間は、約１２時間、２４時間、３６時間、４８時間またはそれ超でよい。代わりに、漸減したプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン投与の期間は、約１〜１２時間、約１２〜約４８時間、または約２４〜約３６時間の範囲でよい。
【０１４３】
用いられる薬物の漸減は、「直線的」漸減でよい。例えば、５００ｍｇからの「１０％」の直線的漸減は、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１５０、１００、５０となる。代わりに、指数関数的漸減を用いることができ、これは上で概要を述べたプログラムを一例として使用する場合、指数関数的漸減は、例えば、５００、４５０、４０５、３６５、３２９、２９６、２６６，２３９などである。したがって、約５％、約１０％、約２０％、約３０％、または約４０％の直線的または指数関数的漸減を、本発明の方法において用いることができる。さらに、約１％〜５％、約６％〜１０％、約１１％〜１５％、約１６％〜２０％、約２１％〜２５％、約２６％〜３０％、約３１％〜３５％、約３６％〜４０％の直線的または指数関数的漸減を用いることができる。
【０１４４】
治療を受けている被験体が、第１のサイクルの治療の完了後に部分的な反応、または再発を示す場合、部分的または完全な治療反応を達成するために、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン治療のそれに続くコースを必要とし得る。したがって、一定のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメン、あるいは２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンを含み得る、第１の処置期間からの休止期間に続いて、被験体は、一定のまたは２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンを含めた１つまたは複数のさらなる処置期間を受け得る。処置期間の間のこのような休止期間は、本明細書において中断の期間と称される。中断の期間の長さは、プロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン治療の任意の従前の処置期間によって達成される対象の反応の程度（すなわち、完全に対して部分的）によって決まることが認識される。
【０１４５】
これらの複数の処置セッションは、本明細書において維持サイクルと称され、各維持サイクルは、完了した一定のまたは２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメンを含む。「完了した２レベルのプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチンによる投薬レジメン」とは、被験体が第１の期間および第２の期間の両方のプロゲステロン、アロプレグナノロン、または合成プロゲスチン投薬を投与されることを意図する。複数の維持サイクルについての必要性は、患者の生理学的および行動上の改善をモニターすることによってアセスメントすることができる。維持サイクルの間の持続時間は、約１時間、１５時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日または約１日〜約１４日の範囲内に入る他のこのような期間でよい。
【０１４６】
本明細書において使用する場合、「約」とは、概ねプラスまたはマイナス１０パーセントを意味する。
【０１４７】
Ｃ．製剤
【０１４８】
向神経活性ステロイドの製剤は、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤と組み合わせた、１種または複数種の向神経活性ステロイドを含有する。場合によって、製剤は、１種のみの向神経活性ステロイドを含有する。他の場合、製剤は、２種以上の向神経活性ステロイドの混合物を含む。向神経活性ステロイドは、中性化合物、薬学的に許容される塩、および／またはプロドラッグまたは代謝物として、下に記載する製剤中に組み込むことができる。
【０１４９】
医薬製剤は、治療有効量での１種または複数種の向神経活性ステロイドの即時放出、持続放出、遅延放出および／またはバースト放出のために設計することができる。一実施形態において、製剤は、「負荷投与量」の最初のバースト放出、その後の持続放出を実現し、治療的に有効な投与量を維持する。これは、遅延放出および／または延長放出製剤を使用して達成することができる。
【０１５０】
１．向神経活性ステロイドの可溶化
多くの向神経活性ステロイドは、限定された水溶解性を有する。治療的に有効な投与量を送達することができる製剤を提供するために、種々の方法を用いて、向神経活性ステロイドの溶解性およびバイオアベイラビリティーを増強させることができる。例えば、「Water-Insoluble  Drug  Formulation」、第２版、Rong  Liu編（CRC  Press、Boca  Raton、FL、２００８年）を参照されたい。下に記載した技術を使用して、１種または複数種の向神経活性ステロイドの可溶化製剤を調製することができる。これらの可溶化製剤は、セクション２および３に記載されている非経口および非経口ではない製剤中にさらに組み込むことができる。
【０１５１】
ａ．包接複合体
【０１５２】
向神経活性ステロイドの溶解性は、包接複合体形成（すなわち、ホスト−ゲスト製剤）によって改善することができる。無極性分子（すなわち、ゲスト、例えば、乏しい水中安定性を有する薬物）または分子のポーションが、別の分子または分子の群（すなわち、ホスト）の非極性のキャビティ中に挿入されるとき、包接複合体が形成される。ホスト分子（複数可）が良好な水溶解性を示す場合、ホスト−ゲスト複合体の溶解性は、ゲスト単独の溶解性より大きい。
【０１５３】
１種または複数種の向神経活性ステロイドを含有するかまたは含む包接複合体は、任意の適切なホスト分子（複数可）を使用して形成することができる。例えば、向神経活性ステロイドの水溶解性は、シクロデキストリンとの包接複合体形成によって増加させることができる。ステロイド−シクロデキストリン複合体は、当技術分野において公知である。例えば、Backensfeldらへの米国特許第７，５６９，５５７号、およびZoppettiらへの米
国特許出願公開第ＵＳ２００６／００５８２６２号を参照されたい。
【０１５４】
デキストランは、細菌および酵母によって生成される可溶性多糖類である。これらは、典型的には枝分かれ部位１，２における、α（１−６）主鎖結合の優勢（＞９５％）、ならびに変化する割合のα（１−２）、α（１−３）およびα（１−４）結合によって特徴付けられる。デキストリンは、もっぱらα（１−４）主鎖結合からなる部分的に加水分解されたグルコースホモポリマーである。
【０１５５】
シクロデキストリンは、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキストリン）、８個（γ−シクロデキストリン）、またはそれより多くのα−（１，４）−結合グルコース残基を含有するかまたは含む環状オリゴ糖である。シクロデキストリンのヒドロキシル基は、環の外側に対して配向しており、一方、グルコシド酸素、および交換可能でない水素原子の２つの環は、キャビティの内部に向いている。その結果、シクロデキストリンは、親水性外面と合わせた、水溶解性を与える疎水性の内側キャビティを有する。疎水性薬物、例えば、向神経活性ステロイドと組み合わせることによって、向神経活性ステロイド（すなわち、ゲスト）は、シクロデキストリン（すなわち、ホスト）の疎水性内部中に挿入される。ホスト−ゲスト複合体は、シクロデキストリン環の疎水性外面の結果として水溶解性を保持する。
【０１５６】
向神経活性ステロイド−シクロデキストリン複合体は、溶解性によって許容されれば、下に記載する非経口および非経口ではない製剤のいずれか中に組み込むことができる。必要に応じて、固体向神経（neuoractive）活性ステロイド−シクロデキストリン複合体の
水溶解性は、凍結乾燥により向神経活性ステロイド−シクロデキストリン複合体を固体として単離することによって、および／または固体させることができる。
【化２】
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【０１５７】
この環状の配向は、外面上で親水性であり、内部では親油性である円錐台構造を実現する。シクロデキストリン複合体は、ゲスト分子がキャビティの内部中に部分的または完全に含有されるとき形成される。親α−、β−、およびγ−シクロデキストリン（特に、β）は、限定された水溶解性を有し、非経口的に与えられたとき毒性を示す。したがって、親シクロデキストリン構造は、化学修飾され、非経口的に安全なＣＤ−誘導体を生じさせることができる。修飾は典型的には、２位、３位、または６位のヒドロキシルの１つまたは複数において行われる。
【０１５８】
向神経活性ステロイド−シクロデキストリン複合体は好ましくは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンからなる群から選択されるシクロデキストリン、およびその誘導体から形成される。シクロデキストリンは、大環状分子の第一級もしくは第二級ヒドロキシル基または両方の、いくつかまたは全てがペンダント基で官能化されるように化学修飾し得る。適切なペンダント基には、これらに限定されないが、１個もしくは複数個（例えば、１個、２個、３個、もしくは４個）のヒドロキシ、カルボキシ、カルボニル、アシル、オキシ、オキソで必要に応じて置換されている、スルフィニル基、スルホニル基、ホスフェート基、アシル基、およびＣ１〜Ｃ１２アルキル基；またはこれらの組合せが含まれる。これらのアルコール残基を修飾する方法は当技術分野において公知であり、Ｌｉｇａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）からの商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）で入手可能なスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンを含めて多くのシクロデキストリン誘導体が市販されている。
【０１５９】
向神経活性ステロイドにおいて使用するのに適切なシクロデキストリンの例、例えば、アロプレグナノロン製剤は、参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８７４，４１８号；同第６，０４６，１７７号；および同第７，６３５，７３３号に開示されているシクロデキストリンを含むことができる。向神経活性ステロイド製剤において使用するための適切なシクロデキストリンの他の例には、これらに限らないが、α−シクロデキストリン；β−シクロデキストリン；γ−シクロデキストリン；メチルα−シクロデキストリン；メチルβ−シクロデキストリン；メチルγ−シクロデキストリン；エチルβ−シクロデキストリン；ブチルα−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ブチルγ−シクロデキストリン；ペンチルγ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルα−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；アセチルγ−シクロデキストリン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシニルα−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；スクシニルγ−シクロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルα−シクロデキストリン；グルコシルβ−シクロデキストリン；グルコシルγ−シクロデキストリン；マルトシルα−シクロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；マルトシルγ−シクロデキストリン；α−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；β−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルα−シクロデキストリン；リン酸エステルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルγ−シクロデキストリン；３−トリメチルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルα−シクロデキストリン；カルボキシメチルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、およびこれらの組合せが含まれる。
【０１６０】
好ましいシクロデキストリンには、これらに限定されないが、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、例えば、スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンが含まれる。
【０１６１】
特定の実施形態において、シクロデキストリンは、表面上に複数の電荷（例えば、負または正）を有するα、β、またはγシクロデキストリンである。より特定の実施形態において、シクロデキストリンは、生理学的ｐＨで負に帯電している複数の官能基を含有するかまたは含むβ−シクロデキストリンである。このような官能基の例には、これらに限定されないが、カルボン酸（カルボキシレート）基、スルホネート（ＲＳＯ３−）、ホスホン酸基、ホスフィネート基、および生理学的ｐＨで負に帯電しているアミノ酸が含まれる。帯電している官能基は、シクロデキストリンに直接結合することができ、またはスペーサー、例えば、アルキレン鎖によって結合することができる。アルキレン鎖中の炭素原子の数は、変化することができるが、一般に約１〜１０個の炭素、好ましくは１〜６個の炭素、より好ましくは１〜４個の炭素である。高度に硫酸化されたシクロデキストリンは、米国特許第６，３１６，６１３号に記載されている。
【０１６２】
一実施形態において、シクロデキストリンは、複数のスルホブチルエーテル基で官能化されているβ−シクロデキストリンである。このようなシクロデキストリンは、商品名ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）で販売されている。
【０１６３】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、ブチルエーテルスペーサー基、またはスルホブチルエーテル（ＳＢＥ）によって親油性キャビティから分離されているナトリウムスルホネート塩を有するポリアニオン性β−シクロデキストリン誘導体である。ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は単一の化学種ではないが、変化する程度の置換の多数のポリマー構造からなり、位置異性体／部位異性体は、不純物を制御するために一貫して実施および改善されてきた特許を受けた製造工程によって均一なパターンに決定および制御される。
【０１６４】
ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、シクロデキストリン分子毎に６〜７個のスルホブチルエーテル基を含有する。スルホン酸基の非常に低いｐＫａによって、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、生理学的に適合性のｐＨ値において複数の負の電荷を担持する。末端基の負の電荷の反発と合わさった４個の炭素のブチル鎖によって、シクロデキストリンキャビティの「伸張」が可能となる。これは、他の修飾されたシクロデキストリンを使用して達成することができるより、薬物候補へのより強い結合をもたらすことが多い。これはまた、シクロデキストリンおよび正に帯電している薬物分子の間のイオン電荷相互作用についての電位を実現する。さらに、これらの誘導体は、例外的な溶解性および非経口の安全性を分子に与える。β−シクロデキストリンに対して、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）は、より高い相互作用特性、および５０倍の改善である１００グラム／１００ｍｌを超えた優れた水溶解性を実現する。
【０１６５】
他の実施形態において、シクロデキストリンは、生理学的ｐＨにおいて負に帯電している複数の官能基を有する。適切な正に帯電している基には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム基が含まれる。例示的なシクロデキストリンには、これらに限定されないが、モノ−６（Ａ）−ブチルアンモニウム−６（Ａ）−デオキシ−β−シクロデキストリントシレート（ＢｕＡＭ−β−ＣＤ）およびアミン−およびグアニジン−誘導体化β−シクロデキストリン（βＣＤ）が含まれる。
【０１６６】
好ましくは、シクロデキストリンは、製剤全体の約０．１％〜約４０％ｗ／ｗ、好ましくは約５％〜約４０％ｗ／ｗ、より好ましくは約１０％〜約４０％ｗ／ｗ、最も好ましくは約１０％〜約３５％ｗ／ｗの量で存在する。特定の実施形態において、シクロデキストリンの濃度は、約１５％〜約３５％ｗ／ｗ、好ましくは約２０％〜約３５％ｗ／ｗ、より好ましくは約３０％〜約３５％ｗ／ｗである。一実施形態において、製剤は、１ｍｌのシクロデキストリン（cyclodextin）、例えば、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）毎に、約１
〜約２ｍｇ、好ましくは約１．５ｍｇの向神経活性ステロイド（例えば、アロプレグナノロン）を含有する。
【０１６７】
ｂ．イオン交換樹脂
【０１６８】
イオン交換樹脂（ＩＥＲ）は、それらのマトリックス中に固定された正または負に帯電している官能基を含有するかまたは含む高分子量水不溶性ポリマーであり、これは反対に帯電している対イオンに対して親和性を有する。ＩＥＲは、可逆的におよび化学量論的に周囲媒体と交換することができる固体不溶性高分子量多価電解質である。ＩＥＲは、
−カチオン交換樹脂について、酸性基：カルボン酸またはスルホン酸
−アニオン交換樹脂について、塩基性基：第四級アンモニウム
を含有するかまたは含むスチレン（ジビニルベンゼン）コポリマーである。
【０１６９】
入れ替えられるイオン種の性質に基づいて、ＩＥ工程は、カチオン交換（ＣＥ）またはアニオン交換（ＡＥ）として公知である。ＩＥ工程は、本質的に競合的である。実際に、イオン形態の薬物（通常、溶液）を適当なＩＥＲと混合し、「レジネート」として公知である複合体を形成する。
【０１７０】
レジネートの能力は、いくつかの要因、例えば、
１．薬液のｐＨおよび温度；
２．薬物およびＩＥＲの分子量および電荷強度；
３．幾可学的形状；
４．混合スピード；
５．薬液のイオン強度；
６．ＩＥＲの架橋の程度および粒径；
７．溶媒の性質；ならびに
８．薬物種およびＩＥＲの間の接触時間
によって支配される。
【０１７１】
一般に、ＩＥＲは、直径が概ね０．５〜１．２ｍｍの球状ビーズからなる。最も一般のタイプは色が不透明な黄色であるが、他の色もまた報告されている。ＩＥＲの各球状粒子の構成は、均質なゲルの構成と同様である。発生する球状容量の収縮または拡大は、ＩＥＲが存在するイオン環境に基づく。
【０１７２】
制御放出または持続放出系の主要な欠点は過剰放出であり、毒性の危険性の増加をもたらす。イオン交換樹脂は、より良好な薬物保持特性、および過剰放出の防止を実現する。イオン交換樹脂のポリマー（物理的）およびイオン（化学的）特性は、単純なマトリックスの特性より薬物をより均一に放出する（物理的特性のみのため）。強力なＩＥＲレジネート上に負荷された薬物は、最も単純な形態の制御放出または持続放出送達系を実現する。レジネートは、カプセル剤中に直接充填され、液体に懸濁され、マトリックスに懸濁され、または錠剤に圧縮することができる。薬物は、イオン交換現象によってゆっくりと放出され、吸収される。
【０１７３】
レジネートのマイクロカプセル化は、経口またはデポー放出について薬物放出のより良好な制御を実現する。コーティングされたレジネートからの薬物の吸収は、イオン交換工程による、コーティングされたレジネート中への対イオンの侵入、および薬物樹脂複合体からの薬物イオンの放出、ならびに溶解媒体中への膜を通した薬物イオンの拡散の結果である。所望のレベルでの設計された放出速度は、コーティング厚さを最適化することによって得ることができる。レジネートのマイクロカプセル化は、空気浮遊コーティング（ウルスター工程）、界面重合、溶媒蒸発またはパンコーティングによって達成することができる。
【０１７４】
例えば、ポリエチレングリコール４００による前処置によるレジネートのコーティングの修正を使用して、幾何学的配置を維持し、コーティング工程を改善させることができる。次いで、前処置されたレジネートは、エチルセルロースまたは任意の他の水不溶性ポリマーでコーティングされる。ポリエチレングリコールは、水中のマトリックスの膨潤速度の制御において有用であり、一方、外側のエチルセルロースコーティングは、系に入るおよび系から出るイオンの拡散パターンを修正する。制御放出または持続放出系の主要な欠点は過剰放出であり、毒性の危険性の増加をもたらす。イオン交換樹脂は、より良好な薬物保持特性、および過剰放出の防止を実現する。イオン交換樹脂のポリマー（物理的）およびイオン（化学的）特性は、単純なマトリックスの特性より薬物をより均一に放出する。
【０１７５】
強力なＩＥＲレジネート上に負荷された薬物は、最も単純な形態の制御放出または持続放出送達系を実現する。レジネートは、カプセル剤中に直接充填され、液体に懸濁され、マトリックスに懸濁され、または錠剤に圧縮することができる。薬物は、イオン交換現象によってゆっくりと放出され、吸収される。
【０１７６】
薬物の静脈内投与に適したいくつかのイオン交換樹脂が存在する。例えば、Shimadaら
、Jpn  J.  Antibiot.１９８５年９月；３８巻（９号）：２４９６〜５０２頁は、明らかな解熱効果、オプソニン効果または治癒機能障害を伴わずに有効性を示した、未修飾静脈内乾燥イオン交換樹脂処置ヒト正常免疫グロブリンであるＳＭ−４３００についての臨床研究を記載している。
【０１７７】
ｃ．脂質担体
【０１７８】
乏しい水溶解性を有する向神経活性ステロイドの投与を促進するために、種々の脂質担体を使用し得る。
脂質乳剤
【０１７９】
向神経活性ステロイドは、脂質乳剤を使用して、懸濁または溶解して合わせることができる。脂質乳剤は、当技術分野において公知である。例えば、Longらへの米国特許第６３６１７９２号；Zhangらへの米国特許第７，５５０，１５５号、および米国特許出願公開
第ＵＳ２００６／００６７９５２号を参照されたい。脂質乳剤製剤は典型的には、１種または複数種の向神経活性ステロイド、油構成要素、乳化剤、および水を含む。
【０１８０】
油構成要素は、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、またはこれらの組合せでよい。場合によって、油構成要素は、１種または複数種の脂肪酸、グリセロール以外のアルコールの間に形成されるエステルを含む。油構成要素は、例えば、植物性油、例えば、扁桃油、ルリヂサ油、クロフサスグリ種子油、トウモロコシ油、サフラワー油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、ピーナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、ヤシ油、パーム油、キャノーラ油、またはこれらの組合せでよい。植物性油は典型的には、Ｃ１４〜Ｃ２２脂肪酸から形成される長鎖トリグリセリドである。油構成要素はまた、Ｃ８〜Ｃ１２脂肪酸から形成される中鎖トリグリセリド、例えば、Ｍｉｇｌｙｏｌ  ８１２、Ｃｒｏｄａｍｏｌ（登録商標）ＧＴＣＣ−ＰＮ、またはＮｅｏｂｅｅｓ  Ｍ−５油を含むことができる。
【０１８１】
乳化剤は、個々の油相および水相への乳剤の分離を防止することによって、脂質乳剤を安定化させる役割を果たす。適切な乳化剤には、これらに限定されないが、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびブロックコポリマー、脂肪アルコールスルフェートの塩、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレン−グリコールグリセロールエーテルのエステル、油およびワックスをベースとする乳化剤、モノステアリン酸グリセロール、グリセリンソルビタン脂肪酸エステルおよびリン脂質が含まれる。場合によって、乳化剤は、リン脂質である。
【０１８２】
場合によって、乳化剤は、ビタミンＥ誘導体である。適切なビタミンＥ誘導体には、これらに限定されないが、α−トコフェリルオキサレート、α−トコフェリルマロネート、α−トコフェリルスクシネート、α−トコフェリルグルタレート、α−トコフェリルアジペート、α−トコフェリルピメレート、α−トコフェリルスベレート、α−トコフェリルアゼレート、およびＤ−α−トコフェリルポリエチレングリコール１０００スクシネート（ビタミンＥ  ＴＰＧＳ）が含まれる。
【０１８３】
例示的なリン脂質には、約４〜約２２個の炭素原子、より一般に約１０〜約１８個の炭素原子および変化する程度の飽和を有する、ホスファチジルコリン（chlorine）、レシチン（リン酸化ジアシルグリセリドのコリンエステルの混合物）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸が含まれる。好ましくは、リン脂質は、天然起源のものである。天然のリン脂質には、ダイズレシチン、卵レシチン、硬化ダイズレシチン、硬化卵レシチン、スフィンゴシン、ガングリオシド、およびフィトスフィンゴシン、およびこれらの組合せが含まれる。
【０１８４】
適切な脂質乳剤は一般に、約１％〜４０％ｗ／ｖの油構成要素および約０．１％〜７．５％ｗ／ｖの乳化剤を含有する。適切な市販の脂質乳剤は、ダイズ油を含有するかまたは含む脂質乳剤、例えば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、１０％、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、２０％、およびＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、３０％、ならびにダイズ油およびサフラワー油の混合物を含有するかまたは含む脂質乳剤、例えば、Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩ、１０％およびＬｉｐｏｓｙｎ（登録商標）ＩＩ、２０％を含む。
【０１８５】
脂質乳剤は、１種または複数種のさらなる構成要素を必要に応じて含有することができる。例えば、脂質製剤は、１種または複数種の非水性混和性共溶媒、例えば、アルコールまたはグリコールを含有することができる。いくつかの好ましい製剤において、グリセロールおよび／またはプロピレングリコールは、共溶媒として存在する。
【０１８６】
多くの脂質乳剤は、細菌増殖を助けることができる。したがって、場合によって、１種または複数種の構成要素、例えば、エデト酸二ナトリウム（disodium  edatate）、クエ
ン酸、メタビスルフェート、ベンジルアルコール、１種もしくは複数種のパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、またはチメロサールを脂質乳剤製剤に加えて、細菌増殖を防止または遅延させ得る。
【０１８７】
さらに、脂質乳剤は、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液を含めた溶液のｐＨを修正または安定化するために使用される１種または複数種の薬剤を含有することができる。
【０１８８】
一実施形態において、製剤は、約１％ｗ／ｖ〜約２５％ｗ／ｖのダイズ油、約０．５％〜約７．５％ｗ／ｖの卵黄リン脂質、および約０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの混和性共溶媒を含有するかまたは含む溶液に溶解された、治療有効量の１種または複数種の向神経活性ステロイドを含有するかまたは含む水中油型乳剤である。
【０１８９】
別の実施形態において、製剤は、約１％ｗ／ｖ〜約１５％ｗ／ｖのダイズ油、約１％ｗ／ｖ〜約１５％ｗ／ｖのサフラワー油、約０．５％〜約７．５％ｗ／ｖの卵ホスファチド、および０．５％ｗ／ｖ〜約５％ｗ／ｖの混和性共溶媒を含有するかまたは含む溶液に溶解された、治療有効量の１種または複数種の向神経活性ステロイドを含有するかまたは含む水中油型乳剤である。
【０１９０】
脂質乳剤は、上に記載のように投与し、または下に記載する非経口製剤中に組み込むことができる。
【０１９１】
リポソーム
【０１９２】
１種または複数種の向神経活性ステロイドは、リポソーム中に組み込むことができる。当技術分野において公知のように、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。例えば、「Remington-The  science  and  practice  of  pharmacy」、第２
０版、Jennaroら（Phila,  Lippencott,  Williams,  and  Wilkens、２０００年）を参
照されたい。
【０１９３】
リポソームは一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体に分散した、単一層状または多重層状の水和した液晶によって形成される。リポソームを形成することができる任意の無毒性の生理学的に許容され代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態である開示された組成物は、１種または複数種の向神経活性ステロイドに加えて、安定剤、保存剤、添加剤、および他の適切な添加剤を含有することができる。
【０１９４】
適切な脂質の例は、天然および合成の両方である、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）である。リポソームを形成する方法は、当技術分野において公知である。例えば、Prescott編、Methods  in  Cell  Biology、第ＸＩＶ巻、Academic  Press、New
York、３３頁、以下参照、１９７６年を参照されたい。リポソームは、カチオン性リポソーム（例えば、ＤＯＴＭＡ、ＤＯＰＥ、ＤＣコレステロールをベースとする）またはアニオン性リポソームでよい。リポソームは、必要に応じて特定の細胞を標的とすることを促進するタンパク質をさらに含むことができる。化合物およびカチオン性リポソームを含む組成物の投与は、標的器官へと導入される血液に投与し、または気道の標的細胞に向けて気道中に吸入させることができる。
【０１９５】
１種または複数種の向神経活性ステロイドは、市販のリポソーム調製品、例えば、ＬＩＰＯＦＥＣＴＩＮ（登録商標）、ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＥ（登録商標）（ＧＩＢＣＯ−ＢＲＬ、Ｉｎｃ．、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、Ｍｄ．）、ＳＵＰＥＲＦＥＣＴ（登録商標）（Ｑｉａｇｅｎ、Ｉｎｃ．Ｈｉｌｄｅｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＴＲＡＮＳＦＥＣＴＡＭ（登録商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｂｉｏｔｅｃ、Ｉｎｃ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｗｉｓ．）、ならびに当技術分野で標準的な手順に従って開発された他のリポソームを使用して製剤化することができる。リポソームからの化合物の拡散または化合物の送達が特定の速度または投与量のために設計されるリポソームをまた使用することができる。
【０１９６】
１種または複数種の向神経活性ステロイドはまた、ノイソームを使用して製剤化することができる。ノイソームは、非イオン性界面活性剤が関与する多重層状または単層状の小胞である。溶質の水溶液は、界面活性剤巨大分子の組織からもたらされる二重層によって封入される。リポソームと同様に、ノイソームは、例えば、メソトレキセート、ドキソルビシン、および免疫アジュバントを含めた抗がん薬の標的化された送達において使用される。これらは一般に、両親媒性炭水化物およびアミノ基を含有するかまたは含むポリマー、例えば、キトサンから調製される小胞であるトランスフェロソームとは異なることが理解される。
【０１９７】
１種または複数種の向神経活性ステロイドはまた、ナノエリスロソームを使用して送達することができる。ナノエリスロソームは、画定した孔径のフィルターを通す透析を介した赤血球でできているナノ小胞である。これらの小胞は、１種または複数種の向神経活性ステロイドで負荷することができる。
【０１９８】
脂質ナノ乳剤
【０１９９】
脂質ナノ乳剤をまた使用することができる。脂質ナノ乳剤は、当技術分野において公知である。例えば、Chenらへの米国特許出願公開第ＵＳ２００７／０２０７１７３号、およびElbayoumiらへの米国特許出願公開第ＵＳ２００１／００４５０５０号を参照されたい
。脂質ナノ乳剤は、例えば、高圧ホモジナイザーを使用して、または位相反転温度法（ＰＩＴ）によって、上に記載する脂質乳剤のいずれかのマイクロ乳化によって調製することができる。
【０２００】
向神経活性ステロイドを含有するかまたは含む好ましい脂質ナノ乳剤において、コハク酸ビタミンＥおよび／またはビタミンＥ  ＴＰＧＳは、乳化剤として含まれる。
【０２０１】
脂質ナノ乳剤は、必要に応じてさらに凍結乾燥することができる。例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１１／００１５２６６号を参照されたい。
【０２０２】
脂質ナノ乳剤は、上に記載のように投与し、または下に記載する非経口もしくは非経口ではない製剤中に組み込むことができる。
【０２０３】
前濃縮物は、少なくとも１種の脂肪酸油を有する油相を含む。本発明の脂肪酸油は、少なくとも１種の多価不飽和脂肪酸を含む。「多価不飽和脂肪酸」という用語は、少なくとも５０重量パーセント以上の多価不飽和脂肪酸を有するそれらの脂肪酸を含む。多価不飽和脂肪は、穀物製品、魚および海産物（ニシン、サケ、サバ、オヒョウ）、ダイズ、および魚油において見出すことができる。多価不飽和脂肪酸は、ω−３脂肪酸およびω−６脂肪酸を含む。多価不飽和脂肪酸は、リノール酸およびリノレン酸を含む。好ましい多価不飽和脂肪酸は、エイコサペンタエン酸、エイコサペンタエン酸の塩、ドコサヘキサエン酸、ドコサヘキサエン酸の塩、エイコサペンタエン酸のトリグリセリド、ドコサヘキサエン酸のトリグリセリド（tryglycerides）、エイコサペンタエン酸のエチルエステル、また
はドコサヘキサエン酸のエチルエステルを含む。
【０２０４】
多価不飽和脂肪酸は、ω−３脂肪酸油および中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）を含む。中鎖トリグリセリドは、約６〜１４個の炭素原子を含有し、好ましくは約８〜１２個の炭素原子は油相中での使用に適している。好ましい中鎖グリセリドは、例えば、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド、例えば、「Ｍｉｇｒｉｏｌ  ８１０」、「Ｍｉｇｒｉｏｌ  ８１２」（両方とも、商品名、Ｈｕｌｓ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．が製造、ミツバ貿易株式会社から入手可能）、トリカプリル酸グリセリル（トリカプリリン）、例えば、「Ｐａｎａｓａｔｅ  ８００」（商品名、日油株式会社、日本が製造）を含む。
【０２０５】
前濃縮物は、乳化剤構成要素を含む。乳化剤構成要素は、１種または複数種の界面活性剤を有する。界面活性剤は、水による溶媒和をエネルギー的に好む極性の頭部基、および水によって良好に溶媒和しない疎水性尾部の両方を有する任意の分子を含む。油相と乳化剤構成要素の比は、前濃縮物から調製したナノ乳剤の毒性のために重要である。前濃縮物および乳剤との使用に適した界面活性剤は、これらがＧＲＡＳ（一般に安全と認められる）一覧上にあり、ヒトの消費のために承認されている限り、種々のアニオン性および非イオン性界面活性剤、ならびに水中油型乳剤の形成を促進することができる他の乳化化合物を含む。例えば、レシチン、ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ−１５（１２−ヒドロキシステアリン酸のポリオキシエチレンエステル）、ポリソルベート８０またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒｅ  ＥＬ（ポリエトキシ化ヒマシ油）。McCutcheon’s  Volume  1:Emulsifiers  and  Detergents  North  American  Edition、１９９６年（参照により本明細書中に組み込まれて
いる）を参照されたい。
【０２０６】
２．非経口投与のための製剤
【０２０７】
本明細書に記載されている化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。「非経口投与」は、本明細書において使用する場合、静脈内または動脈内投与を指す。
【０２０８】
粒径の低減
【０２０９】
１種または複数種の向神経活性ステロイドの溶解性は、薬物の粒径を減少させることによって改善させることができる。粒径を減少させることによって、薬物粒子の表面積と容量の比が増加し、薬物粒子の溶媒和の増加をもたらす。
【０２１０】
粒径の低減は、これらに限定されないが、粉砕、ミル粉砕（例えば、空気摩擦ミル粉砕（ジェットミル粉砕）、ボールミル粉砕）、コアセルベーション、高圧均質化、噴霧乾燥、および／または超臨界流体結晶化を含めた種々の微粒化技術を使用して達成することができる。場合によって、粒子は、機械的衝撃によって（例えば、ハンマーミル、ボールミルおよび／またはピンミルによって）所定の大きさに作られる。場合によって、粒子は、流体エネルギーによって（例えば、スパイラルジェットミル、ループジェットミル、および／または流動床ジェットミルによって）所定の大きさに作られる。微粒化の後、薬物粒子をさらに加工することができる。例えば、微粒化された薬物粒子をコーティングして、溶解性および／または薬物放出にさらに影響を与え得る。
【０２１１】
微粒化工程および関与する活性剤によって、微粒化された薬物粒子は、結晶性またはアモルファスでよい。微粒化技術を使用して、１０ｎｍ〜１００ミクロンの範囲の薬物粒子を形成することができる。薬物粒子の平均粒径および分布は、微粒化技術の選択を通して、および工程条件を変化させることによって制御することができる。したがって、薬物のナノ粒子、薬物の微粒子、およびこれらの組合せを含有する薬物粒子の製剤を調製することができる。適当な微粒化技術を選択して、単分散または多分散の粒径分布を伴う薬物粒子の集団を生成することができる。単分散の薬物粒子を生成する方法は、当技術分野において公知である。代わりに、薬物粒子の集団は、所望のサイズ範囲および分布を有する薬物粒子集団を得るための微粒化後に分離させることができる。
【０２１２】
溶解性を改善することに加えて、微粒化をまた使用して、薬物放出プロファイルを制御することができる。異なるサイズの薬物粒子は異なる速度で、および異なる期間に亘り溶解するため、微粒化を使用して、制御放出、持続放出、拍動性放出、および遅延放出製剤を調製することができる。例えば、異なる平均粒径および／または異なる粒径分布を有する微粒化された薬物粒子の集団を混合することができる。このように得られた混合物は、薬物粒子の構成要素集団の薬物放出プロファイルの組合せである薬物放出プロファイルを示す。いくつかの実施形態において、異なる向神経活性ステロイドを含有するかまたは含む微粒化された薬物粒子を混合して、併用療法をもたらすことができる。
【０２１３】
微粒化された薬物粒子は、固体または流体担体中の懸濁物または分散物として、下で記載した非経口および非経口ではない製剤のいずれか中に組み込むことができる。微粒化された薬物粒子をまた使用して、非経口または非経口ではない投与のために溶液剤を形成させることができる。微粒化された薬物粒子はまた、例えば、注射のための溶液剤または懸濁剤を調製するために使用されるキットにおいて提供することができる。
【０２１４】
水性組成物
【０２１５】
非経口製剤は、当技術分野において公知の技術を使用して、水性組成物として調製することができる。典型的には、このような組成物は、注射用製剤、例えば、溶液剤または懸濁剤；注射の前に再構成媒体を加えることによって、溶液剤または懸濁剤を調製するのに使用するために適した固体形態；乳剤、例えば、油中水型（ｗ／ｏ）乳剤、水中油型（ｏ／ｗ）乳剤、およびそのマイクロ乳剤、リポソーム、またはエマルソームとして調製することができる。
【０２１６】
担体は、例えば、水、エタノール、１種または複数種のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、油、例えば、植物性油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、およびこれらの組合せを含有するかまたは含む溶媒または分散媒でよい。
【０２１７】
適度の流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンの使用によって、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持によって、および／または界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
【０２１８】
遊離酸または遊離塩基または薬理学的に許容されるその塩としての活性化合物の溶液剤および分散剤は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ修正剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数種の薬学的に許容される添加剤と適切に混合した、水または別の溶媒または分散媒体中で調製することができる。
【０２１９】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するかまたは含むものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ナトリウムビス−（２−エチルチオキシル（ethylthioxyl））−スルホスクシネート；およびアルキルスルフェート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート（sorbitan  acylate）、スクロースアシレート（sucrose  acylate）、ＰＥＧ−１５
０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、ナトリウムＮ−ドデシル−β−アラニン、ナトリウムＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ミリストアンホアセテート（myristoamphoacetate）、ラウリルベタインおよびラウ
リルスルホベタインが含まれる。
【０２２０】
製剤は、微生物の増殖を防止する保存剤を含有することができる。適切な保存剤には、これらに限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが含まれる。製剤はまた、活性剤（複数可）の分解を防止する抗酸化剤を含有し得る。
【０２２１】
製剤は典型的には、再構成による非経口投与のために、３〜８のｐＨに緩衝化される。適切な緩衝液には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液が含まれる。
【０２２２】
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤において使用されることが多い。適切な水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２２３】
無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性化合物を、上で一覧表示した添加剤の１つまたは複数を有する適当な溶媒または分散媒中に組み込み、必要な場合は、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散剤は、塩基性分散媒、および上で一覧表示したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌のビヒクル中に様々な滅菌した活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液剤の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、その従前に濾過滅菌した溶液からの、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる。散剤は、粒子が本質的に多孔質であるような様式で調製することができ、これによって粒子の溶解を増加させることができる。多孔質粒子を作製する方法は、当技術分野で周知である。
【０２２４】
ａ．制御放出製剤
【０２２５】
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、拍動性放出、およびこれらの組合せを含めた制御放出のために製剤化することができる。
【０２２６】
ナノ粒子および微粒子
【０２２７】
非経口投与のために、化合物、および必要に応じて１種または複数種のさらなる活性剤は、制御放出を実現する微粒子、ナノ粒子、またはこれらの組合せ中に組み込むことができる。製剤が２種以上の薬物を含有する実施形態において、薬物は、同じタイプの制御放出（例えば、遅延、延長、即時、もしくは拍動性）のために製剤化することができ、または薬物は、異なるタイプの放出（例えば、即時および遅延、即時および延長、遅延および延長、遅延および拍動性など）のために独立に製剤化することができる。
【０２２８】
例えば、化合物および／または１種もしくは複数種のさらなる活性剤は、薬物（複数可）の制御放出を実現するポリマー微粒子中に組み込むことができる。薬物（複数可）の放出は、微粒子からの薬物（複数可）の拡散、ならびに／または加水分解および／もしくは酵素分解によるポリマー粒子の分解によって制御される。適切なポリマーは、エチルセルロースおよび他の天然または合成のセルロース誘導体を含む。
【０２２９】
ゆっくりと可溶性であり、水性環境においてゲルを形成するポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドはまた、微粒子を含有するかまたは含む薬物のための材料として適していてもよい。他のポリマーには、これらに限定されないが、ポリ無水物、ポリ（エステル無水物）、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）およびそのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそのコポリマー、ならびにこれらの組合せが含まれる。
【０２３０】
代わりに、薬物（複数可）は、水溶液中で不溶性または水溶液中でゆっくりと可溶性であるが、酵素分解、胆汁酸の界面活性剤作用、および／または機械的侵食を含めた手段によって、ＧＩ管内で分解されることができる材料から調製される微粒子中に組み込むことができる。本明細書において使用する場合、「水中でゆっくりと可溶性」という用語は、３０分内の期間に水に溶解しない材料を指す。好ましい例には、脂肪、脂肪物質、ワックス、ワックス様物質およびこれらの混合物が含まれる。適切な脂肪および脂肪物質は、脂肪アルコール（例えば、ラウリル、ミリスチル、ステアリル、セチルまたはセトステアリルアルコール）、これらに限定されないが、脂肪酸エステル、脂肪酸グリセリド（モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド）、ならびに硬化脂肪を含めた、脂肪酸および誘導体を含む。特定の例には、これらに限定されないが、硬化植物性油、硬化綿実油、硬化ヒマシ油、商品名Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）で入手可能な硬化油、ステアリン酸、カカオバター、およびステアリルアルコールが含まれる。適切なワックスおよびワックス様材料には、天然または合成のワックス、炭化水素、および通常のワックスが含まれる。ワックスの具体例には、蜜蝋、ｇｌｙｃｏｗａｘ、ヒマシワックス、カルナウバワックス、パラフィンおよびカンデリラワックスが含まれる。本明細書において使用する場合、ワックス様材料は、室温で通常固体であり、約３０〜３００℃の融点を有する任意の材料と定義される。
【０２３１】
場合によって、微粒子中への透水の速度を変化させることが望ましくてもよい。この目的のために、速度制御（ウイッキング）薬剤は、上に一覧表示した脂肪またはワックスと共に製剤化し得る。速度制御材料の例には、特定のデンプン誘導体（例えば、ワックス状マルトデキストリンおよびドラム乾燥したトウモロコシデンプン）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、およびカルボキシメチル−セルロース）、アルギン酸、ラクトースおよびタルクが含まれる。さらに、薬学的に許容される界面活性剤（例えば、レシチン）を加えて、このような微粒子の分解を促進し得る。
【０２３２】
水不溶性であるタンパク質、例えば、ゼインはまた、微粒子を含有するかまたは含む薬物の形成のための材料として使用することができる。さらに、水溶性であるタンパク質、多糖類およびこれらの組合せは、薬物と共に微粒子に製剤化され、それに続いて架橋させ、不溶性ネットワークを形成することができる。例えば、シクロデキストリンは、個々の薬物分子と複合体化し、それに続いて架橋することができる。
【０２３３】
微粒子を含有するかまたは含む薬物を生成するための担体材料中への薬物のカプセル化または組込みは、公知の医薬製剤技術によって達成することができる。脂肪、ワックスまたはワックス様材料中の製剤の場合、担体材料を典型的には、その融解温度超で加熱し、薬物を加えて、担体材料に懸濁した薬物粒子、担体材料に溶解した薬物、またはこれらの混合物を含む混合物を形成させる。微粒子は、これらに限定されないが、凝結、押出し、噴霧冷却または水性分散の工程を含めたいくつかの方法によってそれに続いて製剤化することができる。好ましい工程において、ワックスをその融解温度超で加熱し、薬物を加え、混合物が冷却するにつれ溶融したワックス−薬物混合物を常に撹拌しながら凝結させる。代わりに、溶融したワックス−薬物混合物を押し出し、球形化し、ペレットまたはビーズを形成することができる。これらの工程の詳細な記載は、「Remington-The  science  and  practice  of  pharmacy」、第２０版、Jennaroら（Phila,  Lippencott,  Williams,  and  Wilkens、２０００年）において見出すことができる。
【０２３４】
いくつかの担体材料について、微粒子を含有するかまたは含む薬物を生成する溶媒蒸発技術を使用することが望ましくてもよい。この場合、薬物および担体材料は、相互溶媒に再溶解され、微粒子は、それに続いて、これらに限定されないが、水もしくは他の適当な媒体中で乳剤を形成させること、噴霧乾燥、またはバルク溶液から溶媒を蒸発させ、このように得られた材料をミル粉砕することを含めたいくつかの技術によって生成することができる。
【０２３５】
いくつかの実施形態において、微粒子状形態の薬物は、水不溶性またはゆっくりと水溶性である材料中に均質に分散している。組成物中の薬物粒子のサイズを最小化するために、製剤の前に薬物粉末自体をミル粉砕して、細かい粒子を生じさせ得る。製薬技術において公知のジェットミル粉砕の工程を、この目的のために使用することができる。いくつかの実施形態において、微粒子状形態の薬物は、その融点超でワックスまたはワックス様物質を加熱し、混合物を撹拌しながら薬物粒子を加えることによって、ワックスまたはワックス様物質に均質に分散される。この場合、薬学的に許容される界面活性剤を混合物に加えて、薬物粒子の分散を促進し得る。
【０２３６】
粒子はまた、１つまたは複数の調節放出コーティングでコーティングすることができる。リパーゼによって加水分解される脂肪酸の固体エステルは、微粒子または薬物粒子上に噴霧コーティングすることができる。ゼインは、天然に水不溶性のタンパク質の一例である。これは、噴霧コーティングによってまたは湿式造粒技術によって、薬物を含有するかまたは含む微粒子または薬物粒子上にコーティングすることができる。天然に水不溶性の材料に加えて、消化酵素のいくつかの基質を架橋手順で処置して、非可溶性ネットワークの形成をもたらすことができる。化学的および物理的手段の両方によって開始する、タンパク質を架橋させる多くの方法が報告されてきた。架橋を得る最も一般の方法の１つは、化学架橋剤の使用である。化学架橋剤の例には、アルデヒド（グルタルアルデヒド（gluteraldehyde）およびホルムアルデヒド）、エポキシ化合物、カルボジイミド、ならびにゲニピンが含まれる。これらの架橋剤に加えて、酸化糖および天然糖を使用して、ゼラチンを架橋してきた（Cortesi,  R.ら、Biomaterials、１９巻（１９９８年）１６４１〜１６４９頁）。架橋はまた、酵素的手段を使用して達成することができる。例えば、トランスグルタミナーゼは、シーフード製品を架橋するためのＧＲＡＳ物質として承認されてきた。最後に、架橋は、物理的手段、例えば、熱処理、ＵＶ照射およびγ線照射によって開始させることができる。
【０２３７】
薬物を含有するかまたは含む微粒子または薬物粒子を囲む架橋タンパク質のコーティング層を生成するために、水溶性タンパク質を微粒子上に噴霧コーティングし、それに続いて上に記載する方法の１つによって架橋させることができる。代わりに、微粒子を含有するかまたは含む薬物は、タンパク質内にコアセルベーション−相分離によって（例えば、塩を加えることによって）マイクロカプセル化し、それに続いて架橋させることができる。この目的のためにいくつかの適切なタンパク質には、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、およびグルテンが含まれる。
【０２３８】
多糖類をまた架橋し、水不溶性のネットワークを形成することができる。多くの多糖類について、ポリマー主鎖を架橋させるカルシウム塩または多価カチオンとの反応によって、これは達成することができる。ペクチン、アルギネート、デキストラン、アミロースおよびグアーガムは、多価カチオンの存在下で架橋に供される。反対に帯電している多糖類の間の複合体をまた形成することができる。ペクチンおよびキトサンは、例えば、静電相互作用を介して複合体化することができる。
【０２３９】
３．非経口ではない投与のための製剤
【０２４０】
向神経活性ステロイドは、非経口ではない投与のために製剤化することができる。非経口ではない製剤は、経口、皮下、腹腔内、筋内、経皮的、経鼻、肺、または粘膜送達のために有用であり得る。
【０２４１】
ａ．デポー製剤
【０２４２】
プロゲステロンおよびプロゲステロン類似体、例えば、プロゲステロンのデカン酸塩またはエステルを含めた向神経活性ステロイドは、蓄積注射のために製剤化することができる。蓄積注射において、活性剤は、注射後数時間または数日に亘る活性剤の徐々の放出を実現する１種または複数種の薬学的に許容される担体と共に製剤化される。デポー製剤は、任意の適切な手段によって投与することができる。しかし、デポー製剤は典型的には、皮下または筋肉内注射を介して投与される。
【０２４３】
種々の担体をデポー製剤中に組み込んで、活性剤の制御放出を実現し得る。場合によって、デポー製剤は、１種または複数種の生分解性ポリマーまたはオリゴマー担体を含有する。適切なポリマー担体には、これらに限定されないが、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（乳酸）−ポリエチレングリコール（ＰＬＡ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー、ポリ無水物、ポリ（エステル無水物）、ポリグリコリド（ppolyglycolide）（ＰＧＡ）、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）およびそのコポリマー、ポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ）、ポリカプロラクトン、セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ならびにこれらのブレンド、誘導体、コポリマー、および組合せが含まれる。
【０２４４】
ポリマーまたはオリゴマー担体を含有するかまたは含むデポー製剤において、担体および活性剤は、溶液剤、乳剤、または懸濁剤として製剤化することができる。１種または複数種の向神経活性ステロイド、および必要に応じて１種または複数種のさらなる活性剤をまた、ポリマーもしくはオリゴマー微粒子、ナノ粒子、またはこれらの組合せ中に組み込むことができる。
【０２４５】
場合によって、製剤は流体であり、注射によって凝固またはゲル化する（すなわち、ヒドロゲルまたはオルガノゲルを形成する）ように設計される。これは、注射による組成物の溶解性の変化から、または例えば、開始剤および／もしくは架橋剤と混合したプレポリマーを注射することによってもたらされることができる。ポリマーマトリックス、ポリマー溶液、またはポリマー粒子は、活性剤を注射部位において捕捉する。ポリマー担体が徐々に分解するにつれ、マトリックスが吸収されるにつれ、マトリックスからの薬剤の拡散および／またはマトリックスの散逸によって、活性剤が放出される。注射部位からの活性剤の放出速度は、例えば、ポリマー担体の化学組成、分子量、架橋密度、および濃度を変化させることによって制御することができる。このような系の例には、米国特許第４，９３８，７６３号、同第５，４８０，６５６号および同第６，１１３，９４３号において記載されるものが含まれる。
【０２４６】
デポー製剤はまた、許容される油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油、綿実油など）、およびリン脂質、イオン交換樹脂、およびやや可溶性でない担体を含めた疎水性材料を含めた、他の速度制御添加剤を使用することによって調製することができる。
【０２４７】
デポー製剤は、例えば、水、エタノール、１種または複数種のポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、油、例えば、植物性油（例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など）、ならびにこれらの組合せを含有するかまたは含む、溶媒または分散媒をさらに含有することができる。適度の流動性は、例えば、コーティング、例えば、レシチンを使用することによって、分散剤の場合は必要とされる粒径を維持することによって、および／または界面活性剤を使用することによって維持することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
【０２４８】
遊離酸または遊離塩基または薬理学的に許容されるその塩としての向神経活性化合物の溶液剤および分散剤は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、ｐＨ修正剤、およびこれらの組合せを含めた１種または複数種の薬学的に許容される添加剤と適切に混合した、水または別の溶媒または分散媒体中で調製することができる。
【０２４９】
適切な界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するかまたは含むものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ナトリウムビス−（２−エチルチオキシル）−スルホスクシネート；およびアルキルスルフェート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、ナトリウムＮ−ドデシル−β−アラニン、ナトリウムＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
【０２５０】
製剤は、微生物の増殖を防止する保存剤を含有することができる。適切な保存剤には、これらに限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およびチメロサールが含まれる。製剤はまた、活性剤（複数可）の分解を防止する抗酸化剤を含有し得る。
【０２５１】
製剤は典型的には、再構成による非経口投与のために、３〜８のｐＨに緩衝化される。適切な緩衝液には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液が含まれる。
【０２５２】
水溶性ポリマーは、非経口投与のための製剤において使用されることが多い。適切な水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０２５３】
無菌の注射可能な溶液剤は、必要とされる量の活性化合物を、上で一覧表示した添加剤の１つまたは複数を有する適当な溶媒または分散媒中に組み込み、必要な場合は、その後に濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散剤は、塩基性分散媒、および上で一覧表示したものからの必要とされる他の成分を含有する無菌のビヒクル中に様々な滅菌した活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液剤の調製のための無菌の粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これによって、その従前に濾過滅菌した溶液からの、活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を生じさせる。散剤は、粒子が本質的に多孔質であるような様式で調製することができ、これによって粒子の溶解を増加させることができる。多孔質粒子を作製する方法は、当技術分野で周知である。
【０２５４】
ｂ．ゲル
【０２５５】
製剤は、オルガノゲル（向神経活性ステロイドは、相対的に水不溶性であると仮定する）またはヒドロゲルの形態であり得る。多数のゲル製剤が公知である。例えば、Hsuらに
よる米国特許第５，４１１，７３７号を参照されたい。ヒドロゲル、特に、持続放出、即時放出および／または遅延放出のためにナノ粒子、微粒子をさらに含むものをまた使用することができる。例えば、Shihらへの米国特許第６，５８９，５４９号を参照されたい。
【０２５６】
Hoffmanらによる米国特許出願第２０１００２９５１１３号は、アニオン性多糖類また
はその誘導体の水溶液、例えば、分散したポリマー粒子、例えば、ポリマーの微粒子およびナノ粒子を有する、メチルセルロースまたはその別の水溶性セルロース誘導体の水溶液のブレンドを含む、複合物ヒドロゲルを記載しており、ヒドロゲルの安定性は、ヒドロゲル単独の安定性に対して増強している。ポリマー粒子は、少なくとも１種の治療剤を含有し得、この場合、各治療剤は、微粒子および／またはナノ粒子の適当なポリマー製剤を選択することによって調節または変化させることができる直線的持続放出速度を示す。複合物は注射可能であり得、治療剤の非存在下で、再建手術および美容外科のための増量剤として使用し得、または治療剤のそれに続く送達のためのプラットフォームとして作用し得る。
【０２５７】
ＩＭ注射として与えられる天然プロゲステロンの持続放出形態について記載しているSalem,  Int  J  Nanomedicine.、２０１０年１１月、１０巻；５号：９４３〜５４頁をま
た参照されたい。プロゲステロンナノ懸濁剤（ＰＮＳ）が最初に開発され、次いで、熱感受性ゲルマトリックスに分散された。選択したナノ粒子は、２６７ｎｍの平均粒径、および−４１ｍＶに近づくゼータ電位を示した。Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７およびメチルセルロースゲルからのＰＮＳのインビトロの放出プロファイルは、ゼロ次速度過程に従い、溶解したゲルの重量パーセントと直線的に相関したが、これはＰＮＳの放出の全体的速度が、ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ１２７／メチルセルロース（ＭＣ）ゲルの溶解によって制御されることを示す。
【０２５８】
ゲルはまた、経口または皮下に投与された薬物と組み合わせて投与することができる。例えば、Tomicら、Gynecol  Endocrinol.、２０１１年４月１９日を参照されたい。
【０２５９】
ｃ．経口製剤
【０２６０】
製剤は、安全および有効と考えられる材料からなる薬学的に許容される「担体」を使用して調製され、望ましくない生物学的副作用または望ましくない相互作用をもたらさずに個体に投与し得る。「担体」は、活性成分（複数可）以外に医薬製剤中に存在する全ての構成要素である。「担体」という用語には、これらに限定されないが、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊薬、充填剤、マトリックス形成組成物およびコーティング組成物が含まれる。
【０２６１】
「担体」はまた、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、および流動促進剤を含み得る、コーティング組成物の全ての構成要素を含む。遅延放出投与製剤は、錠剤およびカプセル剤、ならびに錠剤、カプセル剤、および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための担体、材料、設備および工程についての情報を提供する、参照文献、例えば、「Pharmaceutical  dosage  form  tablets」、Libermanら編（New  York、Marcel  Dekker,  Inc.、１９８９
年）、「Remington-The  science  and  practice  of  pharmacy」、第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Baltimore、MD、２０００年、および「Pharmaceutical  dosage  forms  and  drug  delivery  systems」、第６版、Anselら（Media,  PA：Williams  and  Wilkins、１９９５年）に記載されているように調製し得る。
【０２６２】
適切なコーティング材料の例には、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；酢酸フタル酸ポリビニル、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびに商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｔｈ  Ｐｈａｒｍａ、Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されているメタクリル樹脂、ゼイン、シェラック、ならびに多糖類が含まれる。
【０２６３】
さらに、コーティング材料は、通常の担体、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、流動促進剤、安定化剤、ポア形成剤および界面活性剤を含有し得る。
【０２６４】
薬物を含有するかまたは含む錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子中に存在する任意選択の薬学的に許容される添加剤には、これらに限定されないが、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、および界面活性剤が含まれる。「充填剤」ともまた称される賦形剤は典型的には、固体剤形の容積を増加させるために必要であり、それゆえ実際的なサイズは、錠剤の圧縮、またはビーズおよび顆粒剤の形成のために実現される。適切な賦形剤には、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解されたデンプン、アルファ化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび粉末糖が含まれる。
【０２６５】
結合剤を使用して、固体投与製剤に対して粘着性のある質を与え、このように錠剤またはビーズまたは顆粒剤が剤形の形成の後に未変化のままであることを確実にする。適切な結合剤材料には、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖（スクロース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含めた）、ポリエチレングリコール、ワックス、天然および合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロースを含めたセルロース；およびｖｅｅｇｕｍ、ならびに合成ポリマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル酸／ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンが含まれる。結合剤として適した材料のいくつかはまた、マトリックス形成材料、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、および微結晶性セルロースとして使用することができる。
【０２６６】
滑沢剤は、錠剤製造を促進するために使用される。適切な滑沢剤の例には、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が含まれる。
【０２６７】
崩壊剤を使用して、投与後の剤形の崩壊または「解体」を促進するが、一般に、これらに限定されないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン（alginine）、ガムまたは架橋ポリマー、例えば、架橋ＰＶＰ（ＧＡＦ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＣｏｒｐからのＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（登録商標）ＸＬ）が含まれる。
【０２６８】
安定剤を使用して、例として、酸化反応を含む薬物分解反応を阻害または遅延させる。
【０２６９】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性表面活性剤であり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含有するかまたは含むものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えば、ナトリウムビス−（２−エチルチオキシル）−スルホスクシネート；およびアルキルスルフェート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化ステアリルジメチルベンジルアンモニウム、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリスチン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸グリセリル、ポリグリセリル−４−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、ＰＥＧ−１５０ラウレート、ＰＥＧ−４００モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ＰＥＧ−１０００セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー（登録商標）４０１、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、ナトリウムＮ−ドデシル−β−アラニン、ナトリウムＮ−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
【０２７０】
必要に応じて、錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子はまた、少量の無毒性補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、染料、ｐＨ緩衝剤、および保存剤を含有し得る。
【０２７１】
遅延放出ポーションは、規定された期間の後の薬物放出を防止するために設計される。経口は好ましい投与経路ではないが、経口的に送達される製剤の場合は、これは胃腸（ＧＩ）管の上部においてである。経口製剤における遅延放出は、腸溶性コーティングを使用して達成することができる。腸溶性コーティングされた製剤は、胃において未変化または実質的に未変化のままであるが、これが小腸に達すると剤形の内容物を溶解および放出する。他のタイプのコーティングを使用して、処置されるエリアの近くまたはエリアの部位における皮下、組織内または筋肉内注射後に遅延放出を実現することができる。
【０２７２】
延長放出剤形
【０２７３】
延長放出製剤は一般に、例えば、「Remington-The  science  and  practice  of  pharmacy」（第２０版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、Baltimore、MD、２０００年）に記載されているように、拡散系または浸透圧系として調製される。拡散系は典型的には、２つのタイプの装置であるレザバーおよびマトリックスからなり、周知であり、当技術分野で記載されている。マトリックス装置は一般に、薬物と、ゆっくりと溶解するポリマー担体とを錠剤形態へと圧縮することによって調製される。マトリックス装置の調製において使用される３種の主要なタイプの材料は、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチックマトリックスには、これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、メチルおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）９３４、ポリエチレンオキシドおよびこれらの混合物が含まれる。脂肪族化合物には、これらに限定されないが、様々なワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステアリン酸グリセリル、および硬化ヒマシ油もしくは硬化植物性油を含めたワックスタイプの物質、またはこれらの混合物が含まれる。
【０２７４】
特定の好ましい実施形態において、プラスチック材料は、これらに限定されないが、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸エトキシエチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタクリル酸）、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸）（無水）、ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ（メタクリル酸無水物）、およびメタクリル酸グリシジルコポリマーを含めた薬学的に許容されるアクリルポリマーである。
【０２７５】
特定の好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、１種または複数種のアンモニオメタクリレート（ammonio  methacrylate）コポリマーを含む。アンモニオメタクリレ
ートコポリマーは当技術分野で周知であり、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルの完全に重合されたコポリマーとしてＮＦ  ＸＶＩＩに記載されている。
【０２７６】
好ましい一実施形態において、アクリルポリマーは、アクリル樹脂ラッカー、例えば、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）でＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されているものである。さらなる好ましい実施形態において、アクリルポリマーは、それぞれ、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０ＤでＲｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａから市販されている２種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄは、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性（メタ）アクリル酸エステルのモル比は、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ３０Ｄにおいて１：２０であり、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ３０Ｄにおいて１：４０である。平均分子量は、約１５０，０００である。Ｅｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ−１００およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００がまた好ましい。コード表示であるＲＬ（高透過性）およびＲＳ（低透過性）は、これらの薬剤の透過性特性を指す。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳ混合物は、水中および消化液中で不溶性である。しかし、これを含むように形成される多微粒子状系は、水溶液および消化液中で膨潤性および透過性である。
【０２７７】
上記のポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ／ＲＳは、望ましい溶解プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために任意の所望の比で一緒に混合し得る。望ましい持続放出多微粒子状系は、例えば、１００％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬ、５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび５０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、および１０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよび９０％Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳから得てもよい。他のアクリルポリマー、例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌをまた使用し得ることを当業者は認識する。
【０２７８】
代わりに、延長放出製剤は、浸透圧系を使用して、または剤形に半透過性コーティングを付着させることによって調製することができる。後者の場合は、所望の薬物放出プロファイルは、適切な割合で低透過性および高透過性のコーティング材料を合わせることによって達成することができる。
【０２７９】
上に記載する異なる薬物放出機序を有する装置は、単一または複数の単位を含めた最終剤形において合わせることができる。複数の単位の例には、これらに限定されないが、錠剤、ビーズ、または顆粒剤を含有するかまたは含む多層錠剤およびカプセル剤が含まれる。
【０２８０】
即時放出ポーションは、コーティングまたは圧縮工程を使用して延長放出コアの上に即時放出層を付着させることによって、あるいは複数の単位系、例えば、延長放出および即時放出ビーズを含有するかまたは含むカプセル剤中で、延長放出系に加えることができる。
【０２８１】
親水性ポリマーを含有するかまたは含む延長放出錠剤は、当技術分野において一般に公知の技術、例えば、直接圧縮法、湿式造粒、または乾式造粒によって調製される。これらの製剤は通常、ポリマー、賦形剤、結合剤、および滑沢剤、ならびに活性医薬成分を組み込む。通常の賦形剤は、不活性な粉末状物質、例えば、デンプン、粉末セルロース、特に、結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、穀粉および同様の食用に適した粉末を含む。典型的な賦形剤は、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、無機塩、例えば、塩化ナトリウムおよび粉糖を含む。粉末状のセルロース誘導体はまた有用である。典型的な錠剤結合剤は、物質、例えば、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えば、ラクトース、フルクトース、およびグルコースを含む。アカシア、アルギネート、メチルセルロースを含めた天然および合成のガム、ならびにポリビニルピロリドンをまた使用することができる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワックスはまた、結合剤としての役割を果たすことができる。滑沢剤は、錠剤およびパンチがダイ中で粘着することを防止するために錠剤製剤において必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物性油などの滑りやすい固体から選択される。
【０２８２】
ワックス材料を含有するかまたは含む延長放出錠剤は一般に、当技術分野において公知の方法、例えば、直接ブレンド法、凝結法、および水性分散液法を使用して調製される。凝結法において、薬物をワックス材料と混合し、噴霧凝結し、または凝結およびスクリーニングおよび加工する。
【０２８３】
遅延放出剤形
【０２８４】
遅延放出製剤は、固体剤形を、胃の酸性環境において不溶性であり、小腸の中性環境において可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることによって生じさせる。
【０２８５】
遅延放出投与量単位は、例えば、薬物、または薬物を含有するかまたは含む組成物を、選択したコーティング材料でコーティングすることによって調製することができる。薬物を含有するかまたは含む組成物は、例えば、カプセル剤中に組み込むための錠剤、「コーティングされコア」剤形における内側のコアとして使用するための錠剤、あるいは錠剤またはカプセル剤中への組込みのための複数の薬物を含有するかまたは含むビーズ、粒子または顆粒剤であり得る。好ましいコーティング材料は、生体侵食性、段階的に加水分解性、段階的に水溶性、および／または酵素的に分解可能なポリマーを含み、通常の「腸溶性」ポリマーであり得る。当業者が認識するように、腸溶性ポリマーは下部胃腸管のより高いｐＨ環境において可溶性となり、または剤形が胃腸管を通過するにつれゆっくりと侵食し、一方、酵素的に分解可能なポリマーは、下部胃腸管中、特に、結腸中に存在する細菌酵素によって分解される。遅延放出をもたらすための適切なコーティング材料には、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム；好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび／またはメタクリル酸エチルから形成されるアクリル酸ポリマーおよびコポリマー、ならびにＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０Ｄ−５５およびＬ１００−５５（ｐＨ５．５以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ−１００（ｐＨ６．０以上で可溶性）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ（より高いエステル化度の結果としてｐＨ７．０以上で可溶性）、およびＥｕｄｒａｇｉｔｓ（登録商標）ＮＥ、ＲＬおよびＲＳ（異なる程度の透過性および拡張性を有する水不溶性ポリマー）を含めた、商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）（Ｒｏｈｍ  Ｐｈａｒｍａ；Ｗｅｓｔｅｒｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で市販されている他のメタクリル樹脂；ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル、ビニルアセテートフタレート、ビニルアセテートクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢酸ビニルコポリマー；酵素的に分解可能なポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、キトサン、アミロースおよびグアーガム；ゼインおよびシェラックが含まれる。異なるコーティング材料の組合せをまた使用し得る。異なるポリマーを使用した多層コーティングをまた付着し得る。
【０２８６】
特定のコーティング材料についての好ましいコーティング重量は、異なる量の様々なコーティング材料と共に調製した錠剤、ビーズおよび顆粒剤についての個々の放出プロファイルを評価することによって当業者が容易に決定し得る。所望の放出特性を生じさせるのは材料、方法および付着形態の組合せであり、これは臨床研究からのみ決定することができる。
【０２８７】
コーティング組成物は、通常の添加物、例えば、可塑剤、顔料、着色剤、安定化剤、流動促進剤などを含み得る。可塑剤は通常、コーティングの脆弱性を低減させるために存在し、一般に、ポリマーの乾重量に対して約１０重量％〜５０重量％を表す。典型的な可塑剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエチル、ヒマシ油およびアセチル化モノグリセリドが含まれる。安定化剤を好ましくは使用して、分散剤中の粒子を安定化させる。典型的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えば、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびポリビニルピロリドンである。流動促進剤は、フィルム形成および乾燥の間の粘着効果を低減させるために推奨され、一般に、コーティング溶液中のポリマー重量の概ね２５重量％〜１００重量％を表す。１つの有効な流動促進剤は、タルクである。他の流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールをまた使用し得る。顔料、例えば、二酸化チタンをまた使用し得る。少量の消泡剤、例えば、シリコーン（例えば、シメチコン）をまた、コーティング組成物に加え得る。
【０２８８】
製造の方法
【０２８９】
当業者が認識するように、ならびに関連するテキストおよび文献において記載されるように、いくつかの方法は、薬物を含有するかまたは含む錠剤、ビーズ、顆粒剤または粒子を調製するために利用可能である種々の薬物放出プロファイルを提供する。このような方法には、これらに限定されないが、下記が含まれる。薬物、または薬物を含有するかまたは含む組成物を適当なコーティング材料でコーティングし、必ずしもそうではないが典型的には、ポリマー材料を組み込み、薬物粒径を増加させ、薬物をマトリックス中に入れ、適切な錯化剤によって薬物の複合体を形成させる。
【０２９０】
遅延放出投与量単位は、従来の技術を使用して、例えば、通常のコーティングパン、無気噴霧技術、流動床コーティング設備（ウルスターインサートを有する、または有さない）などを使用して、遅延放出ポリマーコーティングでコーティングし得る。錠剤および遅延放出剤形を調製するための材料、設備および工程に関する詳細な情報については、Pharmaceutical  Dosage  Forms:  Tablets、編Liebermanら（New  York：Marcel  Dekker,  Inc.、１９８９年）、およびAnselら、Pharmaceutical  Dosage  Forms  and  Drug  Delivery  Systems、第６版（Media,  PA：Williams  &  Wilkins、１９９５年）を参照されたい。
【０２９１】
代わりに、遅延放出錠剤は、適切な材料のマトリックス、例えば、親水性ポリマーまたは脂肪族化合物内に薬物を分散させることによって製剤化し得る。親水性ポリマーは、セルロース、セルロースエステル、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、およびビニルのポリマーもしくはコポリマー、または上に記載のような酵素的に分解可能なポリマーもしくはコポリマーを含み得る。これらの親水性ポリマーは、遅延放出マトリックスを実現するために特に有用である。マトリックス材料として使用するための脂肪族化合物には、これらに限定されないが、ワックス（例えば、カルナウバワックス）およびトリステアリン酸グリセロールが含まれる。活性成分がマトリックス材料と混合されると、混合物は、錠剤に圧縮することができる。
【０２９２】
延長放出錠剤を調製するための好ましい方法は、直接ブレンド、湿式造粒、または乾式造粒工程を使用して調製した、薬物を含有するかまたは含むブレンド、例えば、顆粒剤のブレンドを圧縮することである。延長放出錠剤はまた、適切な水溶性滑沢剤を含有するかまたは含む湿った材料から開始して、圧縮するよりはむしろ成形し得る。しかし、錠剤は好ましくは、成形よりむしろ圧縮を使用して製造される。延長放出薬物を含有するかまたは含むブレンドを形成するための好ましい方法は、薬物粒子を、１種または複数種の添加剤、例えば、賦形剤（または充填剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、および着色剤と直接混合することである。直接ブレンドすることの代わりとして、薬物を含有するかまたは含むブレンドは、湿式造粒または乾式造粒工程を使用することによって調製し得る。活性剤を含有するかまたは含むビーズはまた、典型的には分散液から開始して、いくつかの従来の技術のいずれか１つによって調製し得る。例えば、薬物を含有するかまたは含むビーズを調製するための典型的な方法は、医薬添加剤、例えば、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、金属ステアリン酸塩類、二酸化シリコーン、可塑剤などを含有するかまたは含むコーティング懸濁液または溶液に、活性剤を分散または溶解することを伴う。混合物を使用して、ビーズコア、例えば、概ね６０〜２０メッシュのサイズを有する糖の球をコーティングする（またはいわゆる、「ノンパレイユ」）。
【０２９３】
薬物ビーズを調製するための代替手順は、薬物と、１種または複数種の薬学的に許容される添加剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、崩壊剤などとをブレンドし、ブレンドを押し出し、押出物を球形化し、乾燥および必要に応じてコーティングし、即時放出ビーズを形成させることによる。
【０２９４】
ｄ．インプラント
【０２９５】
向神経活性ステロイドはまた、インプラント、例えば、避妊ホルモンの送達のために使用されるシラスティック（ｓｉｌａｓｔｉｃ）チューブを挿入することによって投与することができる。例えば、両方とも皮下への埋込み後に避妊のためのホルモンの長期放出を送達する、レボノルゲストレルおよびＮｏｒｐｌａｎｔを参照されたい。処置される個体に向かって薬物がレザバーを出る穴のサイズを増加させることによって、有効投与量は増加する。
【０２９６】
ｅ．経皮パッチ
【０２９７】
向神経活性ステロイドはまた、有意により高い投与量ではあるが、避妊のために使用されるものと同様の経皮パッチによって投与することができる。例えば、経皮的ＣｏｍｂｉＰａｔｃｈ（エストラジオール／ノルエチンドロン）およびＴｅｓｔｏｇｅｎ（商標）ＴＤＳ（登録商標）−増強されたテストステロンを参照されたい。放出機序を増加させ、かつ／またはパッチ中の濃度を増加させることによって、投与量を増加させることができる。
【０２９８】
Ｄ．他の活性化合物との組合せ
【０２９９】
向神経活性ステロイドは、他の活性化合物、例えば、鎮痛剤、抗炎症薬、解熱剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛薬、抗ムスカリン作用剤、抗不安剤（anxioltyics
）、鎮静剤、催眠剤、抗精神病剤、気管支拡張剤、抗喘息薬、心臓脈管薬、コルチコステロイド、ドパミン作用剤、電解質、副交感神経刺激剤、刺激薬、食欲抑制薬および抗ナルコレプシー剤と共に補助的に投与することができる。
【０３００】
引用した全ての公開資料は、参照により組み込まれている。
【０３０１】
ＩＩＩ．向神経活性ステロイド製剤の投与
【０３０２】
本明細書に記載されている組成物は、それを必要としている被験体に投与し、障害、例えば、ＣＮＳ関連障害、例えば、外傷性脳傷害；例えば、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；発作、例えば、急性反復性（repatitve）発作、群発性発作を処置することができる。好まし
い患者はヒトであるが、典型的には、家畜、例えば、イヌ、ネコおよびウマを含めた任意の哺乳動物をまた処置し得る。
【０３０３】
外傷性脳傷害
【０３０４】
投与される活性成分の量は、症状を軽減し、または状態を処置するために、このような処置を必要としている患者に所望の用量を提供する量に基づいて選択される。行動アッセイを使用して、処置に反応した行動の回復の速度および程度を決定することができる。改善された患者の運動技能、空間学習能力、認知機能、感覚性知覚、話すことおよび／または発作の傾向の減少をまた使用して、神経保護効果を測定し得る。感覚運動（sensorimortor）および反射機能をアセスメントするために使用されるこのような機能／行動試験は
、例えば、Bedersonら（１９８６年）Stroke、１７巻：４７２〜４７６頁、DeRyckら（１９９２年）Brain  Res.、５７３巻：４４〜６０頁、Markgrafら（１９９２年）Brain  Res.、５７５巻：２３８〜２４６頁、Alexisら（１９９５年）Stroke、２６巻：２３３６〜２３４６頁に記載されている。神経生存の増強はまた、スカンジナビア脳卒中スケール（ＳＳＳ）またはバーセル（Barthl）インデックスを使用して測定し得る。
【０３０５】
外傷性脳傷害の処置は、種々の神経学的測定を用いることによってモニターすることができる。例えば、部分的な治療反応は、例えば、被験体において、ａ）毎日の最大のグラスゴー昏睡スコア；ｂ）昏睡の持続時間；３）毎日の頭蓋内圧−治療強度レベル；４）逐次ＣＴスキャンで測定した脳浮腫／圧迫所見の程度；および、５）人工呼吸器によるサポートの持続時間についての改善が存在するかを決定することによってモニターすることができる。これらのアッセイのそれぞれの簡単な記載を、下に提供する。
【０３０６】
グラスゴー昏睡スコア（インデックスＧＣＳ）は、意識障害の深さの反映であり、初期蘇生（酸素添加、再水和および血圧のサポート）の後、鎮静薬、神経筋遮断剤、または気管内挿管の使用の前に最良に得られる。
【０３０７】
昏睡の持続時間は、被験体が命令または機械的刺激に目的を持って反応することができなくなる傷害のときからの時間数として定義される。挿管されていない被験体について、これは＞８のＧＣＳスコアと同じである。挿管されている患者について、これは≧５のＧＣＳ運動スコアと相関する。昏睡の持続時間は、機能的アウトカムを予測するものであることが見出されてきた（Uhlerら（１９９４年）Neurosurgery、３４巻（１号）：１２２
〜８頁；Jiangら（１９９６年）Brain  Res、７３５巻（１号）：１０１〜７頁；およびGonzalez-Vidalら（１９９８年）Arch  Med  Res、２９巻（２号）：１１７〜２４頁）。
脳傷害以外の理由によって薬理学的に誘発された昏睡下にある時間は、最終分析において減算すべきである。
【０３０８】
重度のＴＢＩを有する患者の頭蓋内圧（ＩＣＰ）は、頭蓋内圧装置でモニターされることが多い。ＩＣＰをモニターすることは、脳浮腫の尺度を提供することができる。しかし、固有可変性、およびＩＣＰを低下させることを意図した治療的介入による分析の複雑さは、ＩＣＰ測定を使用して苦境に陥らせるものである。これらの介入に合わせて調節するために、治療強度スケールが開発された。治療強度レベル（ＴＩＬ）として公知のこのスケールは、上昇したＩＣＰについての処置の積極性を測定する（Allolioら（１９９５年
）European  Journal  of  Endocrinology、１３３巻（６号）：６９６〜７００頁；Adashiら（１９９６年）Reproductive  endocrinology,  surgery,  and  technology  Philadelphia：Lippincott-Raven；およびBeersら編（１９９９年）、The  Merck  manual  of
diagnosis  and  therapy.、第１７版、Merck  Sharp  &  Dohme  Research  Laboratories、Rahway、N.J.）。
【０３０９】
脳浮腫の程度および圧迫所見は、ＣＴスキャンによって決定することができる。例えば、局所病変の容量は、測定することができる。塊の病変は、高密度異常であれ、または混合密度異常であれ、対象とする領域として異常部の面積を測定し、面積にスライス厚さを乗じ、同じ病変を示す近接するスライスについてのこれらの容量を合計することによって評価される。各病変を３回測定し、平均容量を入力する。この技術は信頼できることが示されてきた（Garcia-Estradaら（１９９３年）Brain  Res  ６２８巻（１〜２号）：２７１〜８頁）。
【０３１０】
脳内の病変は、場所（前頭、側頭、頭頂、後頭、基底核、または任意の組合せ）によってさらに特徴付けることができる。浮腫状ゾーンが存在するとき、その容量（低密度辺縁）は、別々に測定および分析することができる。正中線偏位は、透明中隔を正中線構造として使用して測定する。脳室−脳比（ＶＢＲ）を計算して、大脳萎縮の程度を定量化する。Levinら（（１９８１年）Archives  of  Neurology、３８巻（１０号）：６２３〜９頁）は、異なる検査者に亘りＶＢＲは満足できる信頼性を有し、急性傷害および神経行動学的続発症の重症度の両方に関連したことを見出した（Hoffmanら（１９９４年）J  Neurotrauma、１１巻（４号）：４１７〜３１頁）。
【０３１１】
人工呼吸器によるサポートの持続時間は、患者が陽圧の機械的人工呼吸を受ける時間数として定義される（Uhlerら（１９９４年）Veurosurgery、３４巻（１号）：１２２〜８
頁；Jiangら（１９９６年）Brain  Res、７３５巻（１号）：１０１〜７頁；およびGonzalez-Vidalら（１９９８年）Arch  Med  Res、２９巻（２号）：１１７〜２４頁）。脳傷害以外の理由のために人工呼吸器によるサポート下にある時間は、最終分析において減算する。
【０３１２】
上で考察した神経学的測定に加えて、部分的な治療反応はまた、様々な機能的および神経心理学的アウトカムを通してアッセイすることができる。神経心理学的および機能的能力のいくつかの標準化した尺度が公知である。例えば、被験体は、グラスゴーアウトカムスケール（ＧＯＳ）／グラスゴーアウトカムスケール拡張版（ＧＯＳＥ）において、および／または能力障害レーティングスケール（ＤＲＳ）において改善を示し得る。グラスゴーアウトカムスコアは、世界中で脳傷害回復の最も広範に使用される尺度の１つである（Garcia-Estradaら（１９９９年）Int  J  Dev  Neurosci、１７巻（２号）：１４５〜５
１頁）。患者は、５つのカテゴリーの１つに分類される：死亡、持続する植物状態、重度の能力障害、中等度の能力障害、および良好な回復。これは実施し、スコアリングするのに容易であり、高い程度の信頼性および妥当性を有する。
【０３１３】
能力障害レーティングスケール（ＤＲＳ）は、中等度の脳傷害のアウトカムを測定するためにＧＯＳより正確さを実現する（Goodmanら（１９９６年）J  Neurochem、６６巻（
５号）：１８３６〜４４頁）。ＤＲＳは、覚醒および認識、日常生活行動、身体的依存、および雇用適性の８項目のレーティングからなる（Vedderら（１９９９年）J  Neurochem、７２巻（６号）：２５３１〜８頁）。全ＤＲＳについての評価者間の信頼性は高い（０．９７〜０．９８）。
【０３１４】
機能的非依存性尺度（ＦＩＭ）を使用して、身体の能力障害および認知の能力障害をアセスメントすることができる。これは、下記のドメインにおいて１８項目を含有する。セルフケア、括約筋の制御、機動性、歩行運動、コミュニケーション、および社会的認知（Baulieu（１９９７年）Mult  Scler、３巻（２号）：１０５〜１２頁）。ＦＩＭは、中等度および重度のＴＢＩに続くアウトカム尺度として信頼性および妥当性を示してきた（Jung-Testasら（１９９４年）J  Steroid  Biochem  Mol  Biol、４８巻（１号）：１４５
〜５４頁）。
【０３１５】
疾病影響プロファイルは、自己認識される健康状態を測定するための１つの方法である（Schumacherら（１９９５年）Ciba  Found  Symp、１９１巻：９０〜１１２頁およびKoenigら（１９９５年）Science、２６８巻（５２１６号）：１５００〜３頁）。これは、１２のカテゴリーに分割される１３６の質問からなる。睡眠および休息、食事、仕事、家庭管理、レクリエーションおよび娯楽、移所運動、機動性、身体のケアおよび動き、社会的相互作用、注意力、行動、情動行動、ならびにコミュニケーション。これは頭部傷害を含めた種々の疾患および傷害に亘って広範に使用されてきた（Thomasら（１９９９年）Spine、２４巻：２１３４〜８頁）。ベースラインＳＩＰスコアは傷害前の健康状態を反映す
る一方、フォローアップスコアは傷害後の機能性を検査する。
【０３１６】
虚血
【０３１７】
全身性虚血は、本明細書において使用する場合、ＣＮＳに関連して、脳全体、前脳、または脊髄への血流量の全体的な減少からもたらされる状態を指し、これは、これらの組織全体に亘るニューロン、特に代謝的に活性な位置におけるニューロン死の遅延をもたらす。
【０３１８】
局所虚血は、本明細書において使用する場合、ＣＮＳに関連して、血液を脳または脊髄に供給する単一の動脈の遮断からもたらされる状態を指し、この動脈によって供給を受けている領域における全ての細胞要素の死亡（汎壊死）をもたらす。
【０３１９】
てんかん
【０３２０】
てんかんは、長期に亘って繰り返される発作によって特徴付けられる脳障害である。てんかんのタイプには、これらに限定されないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性のミオクローヌス（nyoclonic）てんかん、覚醒時大発作を伴うてんかん、
ウエスト症候群、レノックス−ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児期の良性の焦点性てんかんが含まれることができる。
【０３２１】
てんかん重積（ＳＥ）
【０３２２】
てんかん重積（ＳＥ）は、例えば、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；および周期性一側性てんかん型発射を含むことができる。痙攣性てんかん重積は、痙攣性てんかん重積発作の存在によって特徴付けられ、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積を含むことができる。早期てんかん重積は、第一選択治療で処置される。確立したてんかん重積は、第一選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、第二選択治療が行われる。難治性てんかん重積は、第一選択治療および第二選択治療による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられ、全身麻酔剤が一般に投与される。超難治性てんかん重積は、第一選択治療、第二選択治療、および２４時間以上の全身麻酔剤による処置にも関わらず持続するてんかん重積発作によって特徴付けられる。
【０３２３】
非痙攣性てんかん重積は、例えば、焦点性非痙攣性てんかん重積、例えば、複雑性部分非痙攣性てんかん重積、単純部分非痙攣性てんかん重積、微細非痙攣性てんかん重積；全般性非痙攣性てんかん重積、例えば、晩期発症型欠神非痙攣性てんかん重積、非定型欠神非痙攣性てんかん重積、または定型欠神非痙攣性てんかん重積を含むことができる。
【０３２４】
本明細書に記載されている組成物はまた、発作の発症の前に、ＣＮＳ障害、例えば、外傷性脳傷害、てんかん重積、例えば、痙攣性てんかん重積、例えば、早期てんかん重積、確立したてんかん重積、難治性てんかん重積、超難治性てんかん重積；非痙攣性てんかん重積、例えば、全般性てんかん重積、複雑性部分てんかん重積；全般性周期性てんかん型発射；および周期性一側性てんかん型発射を有する被験体への予防として投与することができる。
発作
【０３２５】
本明細書に記載されている発作は、てんかん発作；急性反復性発作；群発性発作；連続発作；間断のない発作；持続性発作；再発性発作；てんかん重積発作、例えば、難治性痙攣性てんかん重積、非痙攣性てんかん重積発作；難治性発作；ミオクローヌス発作；強直発作；強直間代発作；単純性部分発作；複雑性部分発作；二次性全般性発作；非定型欠神発作；欠神発作；無緊張発作；良性のローランド発作；熱性発作；情動発作；焦点性発作；笑い発作；全般性発症発作；点頭痙攣；ジャックソン発作；汎発性両側性ミオクローヌス発作；多焦点性発作；新生児期発症発作；夜間発作；後頭葉発作；外傷後発作；微細発作；シルヴァン発作（Sylvan  seizures）；視覚性反射発作；または離脱発作を含むことができる。
【０３２６】
本発明は、下記の非限定的例を参照することによりさらに理解される。
【実施例】
【０３２７】
（実施例１）
アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）を含む製剤の安定性研究
【０３２８】
材料および方法
【０３２９】
アロプレグナノロン（１．５ｍｇ／ｍｌ）およびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（６％）の製剤を、１２週の期間に亘る異なる温度および相対湿度での貯蔵後の安定性について評価した。製剤を、ＩｎｔｒａＶｉａフレキシブルバッグ［多層ポリオレフィンプラスチック、（ＰＬ２４０８）、非ラテックス、非ＰＶＣ、非ＤＥＨＰ］またはバイアル（２０ｍｍのストッパーを有する１型ガラス製バイアル、ＦｌｕｒｏＴｅｃ、４４３２／５０  Ｗｅｓｔａｒ）中に貯蔵した。試料を、ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中の６ｍｇ／ｍｌのアロプレグナノロン（allopreganolone）の２５０ｍｌのストック溶液から調製した。
製剤を、透明性／色、アッセイ（効力）、不純物（公知、未知、および総）、重量オスモル濃度、ｐＨ、細菌内毒素、ならびに微粒子状物質に基づいて評価した。
【０３３０】
結果
【０３３１】
製剤は、１２週間試験した全ての条件下で安定的であったことを研究は示した。２〜５℃で冷蔵；２５℃／５０％ＲＨで冷蔵；４０℃／７５％ＲＨで冷蔵；６０℃で冷蔵；２〜５℃で冷蔵；２５℃／６０％ＲＨで冷蔵；４０℃／７５％ＲＨで冷蔵；および６０℃で冷蔵。
【０３３２】
（実施例２）
Ｆｍｒ１ノックアウトマウスにおけるＡＧＳ  ＳＥのアロプレグナノロンによる救済
【０３３３】
ビヒクル処置対照に対する、発作パーセントの有意な増加（図１Ａ）、および生存パーセントの増加（図１Ｂ）によって示されるように、アロプレグナノロンは、３０％ｂ−シクロデキストリン中で腹腔内（ＩＰ）投与された３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇにおいて、Ｆｍｒ１  ＫＯマウスにおいて、てんかん重積（ＳＥ）の一形態である聴原発作（ＡＧＳ）への感作を逆転させた。各アロプレグナノロン処置群における６匹の動物の血漿レベルを、研究の完了においてランダムに集め、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。生物分析尺度は、ｎｇ／ｍＬで示す（図１Ａ）。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５は、フィッシャーのＰＬＳＤによって、ビヒクル対照に対する統計的有意差を示す。３０ｍｇ／ｋｇのＭＰＥＰを、研究において陽性対照として使用した。
【０３３４】
（実施例３）
ＰＺＴ−発作モデルにおけるてんかん重積のアロプレグナノロンによる予防
【０３３５】
ビヒクル処置対照に対する、発作ランクの有意な減少（図２Ａ）、および死亡までの潜時の増加（図２Ｂ）によって示されるように、１５％β−シクロデキストリン中の腹腔内（ＩＰ）投与された３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇでのアロプレグナノロンは、ＰＴＺ（ペンチレンテトラゾール）（８５ｍｇ／ｋｇ、ＩＰ）で処置されたＣ５７ＢＬ６／Ｊマウスにおいててんかん重積を予防した。各アロプレグナノロン処置群における３匹の動物の血漿レベルを、研究の完了においてランダムに集め、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析した。生物分析尺度は、ｎｇ／ｍＬで示す（図２Ａ）。データは、平均＋／−ＳＥＭとして提示する。＊Ｐ＜０．０５は、フィッシャーのＰＬＳＤによって、ビヒクル対照に対する統計的有意差を示す。バルプロエート４００ｍｇ／ｋｇを、研究において陽性対照として使用した。
【０３３６】
（実施例４）
難治性てんかん重積におけるアロプレグナノロンの血漿濃度
【０３３７】
難治性てんかん重積と診断された男性患者における長期に亘るアロプレグナノロンの血漿濃度プロファイルを、図３に示されているように評価した。患者に、０．９％塩化ナトリウム中の６％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中のアロプレグナノロン１．５ｍｇ／ｍｌを静脈内に５日間投与した。注入速度、８６μｇ／ｋｇ／時間。投薬スケジュールは、３．８ｍＬ／時間での５．６ｍｇ／時間のアロプレグナノロンを含んだ。血漿濃度を、注入の開始の２時間前、次いで、５２時間、７６時間、１００時間、１２４時間、および１４８時間に分析した。
【０３３８】
（実施例５）
筋内および静脈内投与後のアロプレグナノロンのインビボでの血漿濃度。
【０３３９】
アロプレグナノロンの血漿および脳曝露プロファイルは、ＳＤラットにおいて３０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中の単一の筋内（ＩＭ）（１０ｍｇ／ｋｇ）または静脈内（ＩＶ）（５ｍｇ／ｋｇ）投与後にＬＣ／ＭＳ−ＭＳによって測定した。表１および２において示すように、ＩＭ（１０ｍｇ／ｋｇ）投与のアロプレグナノロンが、ＩＶ（５ｍｇ／ｋｇ）投与に対して、血漿（６７１〜９１６％、０．５〜２時間）および脳（５０６％、１時間）において予想外に実質的により大きな曝露を有したことを分析は示す。Ｎ＝２／時点。エラーバー、ＳＥＭ（図４Ａおよび４Ｂ）。
【０３４０】
（実施例６）
ＴＢＩげっ歯類モデルにおける傷害の、６％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中のプロゲステロンによる救済
【０３４１】
６％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）中のプロゲステロンは、外傷性脳傷害の穿通性の弾道による脳傷害げっ歯類モデルにおいて低用量および高用量群の両方において運動機能障害を救済した（図５Ａおよび図５Ｂ）。プロゲステロンを、ボーラス負荷用量、その後の５日の連続注入によって投与し、プロゲステロンは、最後の２４時間に亘り８時間毎に２５％ずつ漸減した。低用量群は、２．５ｍｇ／ｋｇ／時間の１時間のボーラス注入、その後の５日に亘る１．２５ｍｇ／ｋｇ／時間の維持用量を受け、最後の２４時間は漸減であった。高用量群は、５．０ｍｇ／ｋｇ／時間の１時間のボーラス注入、その後の５日に亘る２．５０ｍｇ／ｋｇ／時間の維持用量を受け、最後の２４時間は漸減であった。
【０３４２】
記載されている特定の方法論、プロトコル、および試薬は変化し得るため、開示した本発明はこれらに限定されないことが理解される。本明細書において使用される用語法は、特定の実施形態のみを記載する目的のためであり、添付の特許請求の範囲によってのみ限定される範囲を限定することを意図しないことをまた理解すべきである。
【０３４３】
本明細書に記載されているものと同様または等しい任意の方法および材料を実施または試験において使用することができるが、好ましい方法、装置、および材料は、記載されている通りである。本明細書において引用した公開資料、および引用した材料は、参照により特に組み込まれている。
【図１】
2020128409.tif 000005
【図２】
2020128409.tif 000006
【図３】
2020128409.tif 000007
【図４Ａ】
2020128409.tif 000008
【図４Ｂ】
2020128409.tif 000009
【図５Ａ】
2020128409.tif 000010
【図５Ｂ】
2020128409.tif 000011
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月11日(2020.5.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アロプレグナノロンとスルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンとを含む複合体を含む、非経口投与のために製剤化された水性医薬組成物であって、前記アロプレグナノロンの濃度が、５ｍｇ／ｍＬであり、前記スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの濃度が、２５〜４００ｍｇ／ｍＬであり、かつ前記水性医薬組成物が、クエン酸緩衝液によりｐＨ６に緩衝されている、前記水性医薬組成物。
【請求項２】
前記水性医薬組成物が、抗酸化剤を含む、請求項１に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
前記水性医薬組成物が、静脈内投与のために製剤化された、請求項１または２に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
前記水性医薬組成物が  筋内（ＩＭ）注射、皮下（ＳＣ）注射、くも膜下腔内投与、または肺、経鼻もしくは粘膜経路の投与のために製剤化された、請求項１または２に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
前記水性医薬組成物が  筋内投与のために製剤化された、請求項１または２に記載の水性医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０４】
いくつかの実施形態において、アロプレグナノロンおよびＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）の複合体は、水性組成物として製剤化され、発作、例えば、てんかん重積発作、例えば、難治性てんかん重積発作の発症の前に投与される。
以下に、本発明の基本的な諸特徴および種々の態様を列挙する。
［１］
中枢神経系傷害の処置のために、シクロデキストリン担体中の有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を、それを必要としている個体に投与することを含む、外傷性脳傷害を処置する方法。
［２］
第１の１時間毎の用量のアロプレグナノロンが被験体に投与される第１の期間、その後のより低い１時間毎の注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む、アロプレグナノロンの治療的に有効な２レベルの投薬レジメンにおいて前記アロプレグナノロンが投与される、前記［１］に記載の方法。
［３］
１時間に亘り投与される負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって前記アロプレグナノロンが投与され、次いで、前記用量を低減させることによって漸減させる、前記［２］に記載の方法。
［４］
前記アロプレグナノロンが、５日の期間に亘り投与される、前記［１］に記載の方法。
［５］
前記アロプレグナノロンの濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、前記［１］に記載の方法。
［６］
前記アロプレグナノロンの濃度が、約１．５ｍｇ／ｍＬである、前記［１］に記載の方法。
［７］
注入によって投与されるアロプレグナノロンの投与量が、約１５０ｎＭ〜２５００ｎＭの定常状態血清アロプレグナノロン濃度を生成する、前記［１］に記載の方法。
［８］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［１］に記載の方法。
［９］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［１］に記載の方法。
［１０］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［１］に記載の方法。
［１１］
アロプレグナノロンおよびシクロデキストリンの複合体を含む、医薬投与量単位。
［１２］
前記アロプレグナノロンが、アロプレグナノロン、ならびにその塩および鏡像異性形態からなる群から選択される、前記［１１］に記載の投与量単位。
［１３］
前記シクロデキストリンが、６個（α−シクロデキストリン）、７個（β−シクロデキストリン）、８個（γ−シクロデキストリン）、またはそれより多くのα−（１，４）−結合グルコース残基を含有するかまたは含む環状オリゴ糖、および化学修飾されたシクロデキストリンからなる群から選択される、前記［１１］に記載の投与量単位。
［１４］
前記シクロデキストリンが、α−シクロデキストリン；β−シクロデキストリン；γ−シクロデキストリン；メチルα−シクロデキストリン；メチルβ−シクロデキストリン；メチルγ−シクロデキストリン；エチルβ−シクロデキストリン；ブチルα−シクロデキストリン；ブチルβ−シクロデキストリン；ブチルγ−シクロデキストリン；ペンチルγ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルβ−シクロデキストリン；ヒドロキシエチルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルα−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシプロピルγ−シクロデキストリン；２−ヒドロキシブチルβ−シクロデキストリン；アセチルα−シクロデキストリン；アセチルβ−シクロデキストリン；アセチルγ−シクロデキストリン；プロピオニルβ−シクロデキストリン；ブチリルβ−シクロデキストリン；スクシニルα−シクロデキストリン；スクシニルβ−シクロデキストリン；スクシニルγ−シクロデキストリン；ベンゾイルβ−シクロデキストリン；パルミチルβ−シクロデキストリン；トルエンスルホニルβ−シクロデキストリン；アセチルメチルβ−シクロデキストリン；アセチルブチルβ−シクロデキストリン；グルコシルα−シクロデキストリン；グルコシルβ−シクロデキストリン；グルコシルγ−シクロデキストリン；マルトシルα−シクロデキストリン；マルトシルβ−シクロデキストリン；マルトシルγ−シクロデキストリン；α−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；β−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；γ−シクロデキストリンカルボキシメチルエ−テル；カルボキシメチルエチルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルα−シクロデキストリン；リン酸エステルβ−シクロデキストリン；リン酸エステルγ−シクロデキストリン；３−トリメチルアンモニウム−２−ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン；スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルα−シクロデキストリン；カルボキシメチルβ−シクロデキストリン；カルボキシメチルγ−シクロデキストリン、アルキルシクロデキストリン、ヒドロキシアルキルシクロデキストリン、カルボキシアルキルシクロデキストリンおよびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、前記［１１］に記載の投与量単位。
［１５］
３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンとスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）との複合体を含む、前記［１１］に記載の医薬投与量単位。
［１６］
６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含有するかまたは含む無菌の０．９％塩化ナトリウム中で製剤化される３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンを含む、前記［１５］に記載の医薬投与量単位。
［１７］
１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含む無菌の０．９％塩化ナトリウム中で製剤化される３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンを含む、前記［１５］に記載の医薬投与量単位。
［１８］
３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）を含む無菌の０．９％塩化ナトリウム中で製剤化される３α，５α−テトラヒドロプロゲステロンを含む、前記［１５］に記載の医薬投与量単位。
［１９］
被験体に、シクロデキストリン担体中の有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を投与することを含む、ＣＮＳ障害を処置する方法。
［２０］
第１の１時間毎の用量のアロプレグナノロンが前記被験体に投与される第１の期間、その後の、より低い１時間毎の注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む、アロプレグナノロンの治療的に有効な２レベルの投薬レジメンにおいて前記アロプレグナノロンが投与される、前記［１９］に記載の方法。
［２１］
１時間に亘り投与される負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって前記アロプレグナノロンが投与され、次いで、前記用量を低減させることによって漸減させる、前記［２０］に記載の方法。
［２２］
前記アロプレグナノロンが、５日の期間に亘り投与される、前記［１９］に記載の方法。
［２３］
前記アロプレグナノロンの濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、前記［１９］に記載の方法。
［２４］
前記アロプレグナノロンの濃度が、約１．５ｍｇ／ｍＬの間である、前記［１９］に記載の方法。
［２５］
注入によって投与されるアロプレグナノロンの投与量が、約１５０ｎＭ〜２５００ｎＭの定常状態血清アロプレグナノロン濃度を生成する、前記［１９］に記載の方法。
［２６］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［１９］に記載の方法。
［２７］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［１９］に記載の方法。
［２８］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［１９］に記載の方法。
［２９］
前記ＣＮＳ障害が、てんかん重積である、前記［１９］に記載の方法。
［３０］
前記てんかん重積障害が、難治性てんかん重積である、前記［２９］に記載の方法。
［２６］
前記てんかん重積障害が、非痙攣性てんかん重積である、前記［１９］に記載の方法。
［２７］
前記ＣＮＳ障害が、外傷性脳傷害である、前記［１９］に記載の方法。
［２８］
前記ＣＮＳ障害が、発作である、前記［１９］に記載の方法。
［２９］
前記発作が、急性反復性発作または群発性発作である、前記［１９］に記載の方法。
［３０］
被験体に、有効量のアロプレグナノロンの投与製剤を投与することを含むＣＮＳ障害を処置する方法であって、前記ＣＮＳ障害が、発作またはてんかん重積である、方法。
［３１］
前記障害が、てんかん重積である、前記［３０］に記載の方法。
［３２］
前記てんかん重積障害が、難治性てんかん重積である、前記［３０］に記載の方法。
［３３］
前記てんかん重積障害が、非痙攣性てんかん重積である、前記［３０］に記載の方法。
［３４］
第１の１時間毎の用量のアロプレグナノロンが前記被験体に投与される第１の期間、その後の、より低い１時間毎の注入用量のアロプレグナノロンが投与される第２の期間を含む、アロプレグナノロンの治療的に有効な２レベルの投薬レジメンにおいて前記アロプレグナノロンが投与される、前記［３０］に記載の方法。
［３５］
１時間に亘り投与される負荷用量、その後の次の９５時間の維持注入によって前記アロプレグナノロンが投与され、次いで、前記用量を低減させることによって漸減させる、前記［３４］に記載の方法。
［３６］
前記アロプレグナノロンが、５日の期間に亘り投与される、前記［３０］に記載の方法。
［３７］
前記アロプレグナノロンの前記濃度が、約０．２５ｍｇ／ｍＬ〜約１５ｍｇ／ｍＬである、前記［３０］に記載の方法。
［３８］
前記アロプレグナノロンの前記濃度が、約１．５ｍｇ／ｍＬの間である、前記［３０］に記載の方法。
［３９］
注入によって投与されるアロプレグナノロンの投与量が、約１５０ｎＭ〜２５００ｎＭの定常状態血清アロプレグナノロン濃度を生成する、前記［３０］に記載の方法。
［４０］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、６％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［３０］に記載の方法。
［４１］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、１５％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［３０］に記載の方法。
［４２］
前記アロプレグナノロン（３α，５α−テトラヒドロプロゲステロン）が、３０％医薬品グレードスルホブチルエーテル−βシクロデキストリン（ＳＢＥβＣＤ）と共に製剤化される、前記［３０］に記載の方法。