(57)【要約】      （修正有）【課題】喘息の年間増悪率を低減する方法の提供。【解決手段】患者に有効量の抗インターロイキン５受容体（ＩＬ−５Ｒ）抗体ベンラリツマブ（Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ）、またはその抗原結合フラグメントを投与することを含む、喘息患者の喘息増悪を低減する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
喘息の年間増悪率を低減する方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記投与が前記患者の憎悪率を低減する方法。
【請求項２】
喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。
【請求項３】
喘息の治療方法であって、喘息患者に有効量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に予測値の少なくとも７５％の努力肺活量（ＦＥＶ１）を有する方法。
【請求項４】
喘息の治療方法であって、喘息患者にベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む方法。
【請求項５】
前記投与は、前記患者の憎悪率を低減する請求項２〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記投与は、前記患者の憎悪率を低減する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記喘息は、好酸球性喘息である請求項１または３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記患者は、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する請求項１または３〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記患者は、前記投与前に予測値の少なくとも７５％の努力肺活量（ＦＥＶ１）を有する請求項１、２または４〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記患者は、前記投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者にベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが少なくとも２回投与される請求項１〜３または５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合フラグメント投与後に年間憎悪率を低減する請求項１または６〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
年間憎悪率が少なくとも３５％低減される請求項１または６〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
年間憎悪率が少なくとも４０％低減される請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
年間憎悪率が少なくとも５０％低減される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
年間憎悪率が少なくとも６０％低減される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記患者は増悪歴を有する請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に少なくとも２回の増悪を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記増悪歴は、前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に６回以下の増悪を含む請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される請求項１〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは皮下投与される請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法に加えて投与される請求項１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
喘息の年間憎悪率を低減する方法であって、喘息患者に２０〜１００ｍｇのベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含み、前記患者が前記投与前に少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する方法。
【請求項３４】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む請求項３３に記載の方法。
【請求項４０】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
喘息患者の喘息を治療する方法であって、前記患者に少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量のベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む方法。
【請求項４２】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは２０ｍｇ投与される請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントは３０ｍｇ投与される請求項４１に記載の方法。
【請求項４４】
少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される請求項４１に記載の方法。
【請求項４５】
少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントが投与される請求項４１に記載の方法。
【請求項４６】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与が喘息の増悪率を減少させる請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記ベンラリツマブまたはその抗原結合フラグメントの投与が喘息の年間増悪率を減少させる請求項４１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記投与が皮下に行われる請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
配列表
本願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出された配列表を含み、その全体を参照により本明細書に組み込むものとする。２０１４年７月１６日に作成された前記ＡＳＣＩＩのコピーは、ファイル名ＩＬ５Ｒ−６０３ＷＯ１＿ＳＬ．ｔｘｔであり、サイズは１５，９６０バイトである。
【０００２】
背景
世界中で３億を超える人々が喘息を患っている。長時間作用性気管支拡張剤および吸入コルチコステロイドの使用にもかかわらず、喘息憎悪による予定外の通院、救急部（ＥＤ）の受診および入院が頻繁に起こり、喘息に起因する医療費のかなりの部分を占めている（Ｍａｓｏｌｉ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ５９：４６９−７８（２００４））。
【０００３】
急性喘息増悪後の再発は、退院時の全身性ステロイドの使用にもかかわらず、１２週目で４１〜５２％の範囲であると報告されている（Ｌｅｄｅｒｌｅ  Ｆ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｉｎｔ  Ｍｅｄ  １４７：２２０１−０３（１９８７））。これらの患者の管理によれば、大変な難病であること、または治療に適合しない、および／もしくは治療に従う気がないことのために、問題の解決が困難であることがわかっている。入院患者に関するある研究では、幾人かの致命的な喘息患者の５０％で、退院後７日目で全身性コルチコステロイドに対するコンプライアンスが低くなっていた（Ｋｒｉｓｈｎａｎ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．ＡＪＲＣＣＭ  １７０：１２８１−８５（２００４））。日常的健康管理の利用が困難である（特にスラム街で）、彼らの病気に関する教育または理解が不足している、彼らの病気が慢性的なものであることを受け入れる気がない、または薬物治療を受けることができない、などの多くの因子が低コンプライアンスの原因であり得る。
【０００４】
喘息性気道炎症の主な原因細胞の１つが好酸球であることを、多くの証拠が暗に示している（Ｊａｍｅｓ  Ａ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １１（１）：１−６（２００５））。末梢血（ＰＢ）中の好酸球増加は、急性喘息再発のリスク因子である（Ｊａｎｓｏｎ  Ｃ  ａｎｄ  Ｈｅｒａｌａ  Ｍ．  Ｒｅｓｐ  Ｍｅｄ  ８６（２）：１０１−１０４（１９９２））。末梢血中の好酸球が増加している患者では、好酸球増加がみられない患者と比べて、喘息による死亡のリスクは７．４（信頼区間、２．８〜１９．７）倍高かった（Ｕｌｒｉｋ  Ｃ  ａｎｄ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋｓｅｎ  Ｊ．Ｃｈｅｓｔ  １０８：１０−１５（１９９５））。剖検の結果、致命的な喘息の、２つの明確に区別できる病原性炎症メカニズムが特定された（Ｒｅｓｔｒｅｐｏ  Ｒ  ａｎｄ  Ｐｅｔｅｒｓ  Ｊ．Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｐｕｌｍ  Ｍｅｄ  １４：１３−２３（２００８））。突然（症状が発現してから約２時間以内）死亡した患者では好中球浸潤がより顕著であり、一方、好酸球浸潤は、より長い喘息の危機を経過して死亡した患者によく見られる。急な喘息症状の発現のために救急部を受診する患者では、痰および血中の好酸球もまた増加することがある（Ｂｅｌｌｉｄｏ−Ｃａｓａｄｏ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．Ａｒｃｈ  Ｂｒｏｎｃｏｎｅｕｍｏｌ  ４６（１１）：５８７−９３（２０１０））。好酸球を標的とする治療は、診療ガイドラインの使用と比較すると、喘息増悪の回数と重症度の低減をもたらしている（Ｇｒｅｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１７１５−２１（２００２）；Ｈａｌｄａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６０：９７３−８４（２００９））。
【０００５】
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（ベンラリツマブ；ＭＥＤＩ−５６３）は、好酸球および好塩基球上に発現するインターロイキン５受容体アルファ（ＩＬ−５Ｒα）のアルファ鎖に結合する、ヒト化モノクローナル抗体（ｍＡｂ）である。それは、抗体依存性細胞障害を通してこれらの細胞のアポトーシスを誘導する。軽い喘息の成人にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを静注（ＩＶ）により１回投与すると、この標的を発現する好酸球／好塩基球骨髄前駆細胞に対する影響によるものと思われるが、ＰＢ中好酸球が長期間減少した（Ｂｕｓｓｅ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１２３７−１２４４  ｅ２（２０１０））。さらに、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの１回の投与により、重度の喘息増悪のために救急部を受診した患者の血中好酸球数が著しく減少した（国際公開第１３／０６６７８０号パンフレット）。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂは骨髄または末梢の他の細胞系譜には影響しない（Ｋｏｌｂｅｃｋ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＣＩ  １２５：１３４４−５３（２０１０））。
【０００６】
過去の研究で、痰中の好酸球の減少に的を絞った外来患者への治療計画によって、その後の喘息増悪の回数が減少することが示されている（Ｇｒｅｅｎ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ  ３６０：１７１５−２１（２００２）；Ｈａｌｄａｒ  Ｐ，ｅｔ  ａｌ．ＮＥＪＭ  ３６０：９７３−８４（２００９））。
【０００７】
このように、喘息増悪の低減に対する強い満たされていない要求があり、また、喘息患者の中には好酸球的要素を有するものがいることから、成人患者の喘息増悪率に対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの効果を調べた。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本願においては、年間の喘息増悪率を低減させる方法が提供される。ある態様では、喘息の年間増悪率を低減する方法は、喘息患者に有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【０００９】
本願においては、喘息を治療する方法も提供される。ある態様では、喘息の治療方法は、投与前の血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの喘息患者に、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【００１０】
ある態様では、喘息の治療方法は、投与前の努力肺活量（ＦＥＶ１）が予測値の少なくとも７５％である喘息患者に、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【００１１】
ある態様では、喘息の治療方法は、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを少なくとも２回投与することを含む。
【００１２】
本願で提供される方法のある態様では、投与によって患者の増悪率を低下させる。ある態様では、投与によって患者の年間増悪率を低下させる。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率が、少なくとも３５％低下する。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率が、少なくとも４０％低下する。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率が、少なくとも５０％低下する。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後の年間増悪率が、少なくとも６０％低下する。
【００１３】
本願で提供される方法のある態様では、喘息は好酸球性喘息である。ある態様では、患者の血中好酸球数は少なくとも３００個／μｌである。
【００１４】
本願で提供される方法のある態様では、患者は投与前に予測値の少なくとも７５％の努力肺活量（ＦＥＶ１）を有する。ある態様では、患者は、投与前に少なくとも１．５の喘息コントロール質問票スコアを有する。ある態様では、患者は高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用する。ある態様では、患者は長時間作用性β２刺激薬（ＬＡＢＡ）を使用する。ある態様では、患者は増悪歴を有する。ある態様では、増悪歴は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に少なくとも２回の増悪を含む。ある態様では、増悪歴は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメント投与前の１年に６回以下の増悪を含む。
【００１５】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、患者に少なくとも２回投与される。
【００１６】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２ｍｇ〜約１００ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約２０ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約３０ｍｇ投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１回当たり約１００ｍｇ投与される。
【００１７】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週〜１２週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、８週毎に１回投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回投与される。
【００１８】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、非経口的に投与される。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、皮下投与される。
【００１９】
本願で提供される方法のある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、コルチコステロイド療法と併用して投与される。
【００２０】
ある態様では、年間の喘息増悪率を低減させる方法は、投与前の血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの喘息患者に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０〜１００ｍｇ投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  ２０ｍｇが投与される。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、８週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  ３０ｍｇが投与される。ある態様では、４週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  ３０ｍｇが投与される。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを１００ｍｇ投与することを含む。ある態様では、１２週間は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ  １００ｍｇが投与される。
【００２１】
ある態様では、喘息患者の喘息を治療する方法は、少なくとも２ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを患者に投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを２０ｍｇの投与することを含む。ある態様では、本方法はＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを３０ｍｇ投与することを含む。ある態様では、本方法は少なくとも２０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様では、本方法は少なくとも３０ｍｇ、１００ｍｇ未満の用量の、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。ある態様では、本方法は喘息の増悪率を低下させる。ある態様では、本方法は喘息の年間増悪率を低下させる。ある態様では、投与は皮下に行われる。
【００２２】
提供する方法のある態様では、図２〜８に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により増悪率が低下する。
【００２３】
提供する方法のある態様では、実施例１〜２に示すように、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により増悪率が低下する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、試験のフロー図を示す。
【図２】図２は、３００好酸球／μｌ未満の患者および少なくとも３００好酸球／μｌの患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間（２４週）および年間（ステージＩ；５２週）の増悪率を示す。
【図３】図３は、中用量または高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）を使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間（２４週）および年間（ステージＩ；５２週）の増悪率を示す。
【図４】図４は、３００好酸球／μｌ未満で、（ｉ）中用量のＩＣＳを使用、または（ｉｉ）高用量のＩＣＳを使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間（２４週）および年間（ステージＩ；５２週）増悪率を示す。
【図５】図５は、少なくとも３００好酸球／μｌで、（ｉ）中用量のＩＣＳを使用、または（ｉｉ）高用量のＩＣＳを使用している患者を、プラセボ、２ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療した後の、中間（２４週）および年間（ステージＩ；５２週）増悪率を示す。
【図６】図６は、３００好酸球／μｌ未満の患者および少なくとも３００好酸球／μｌの患者の年間増悪率を示す図である。
【図７Ａ】図７Ａおよび図７Ｂは、好酸球数が様々な患者の増悪回数を示す。
【図７Ｂ】図７Ａおよび図７Ｂは、好酸球数が様々な患者の増悪回数を示す。
【図８】図８は、少なくとも３００好酸球／μｌの患者の好酸球減少の経時変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
用語「ａ」または「ａｎ」を前置する実体は、１つ以上のその実体を指すことに留意すべきであり、例えば、「ａｎ  抗−ＩＬ−５α抗体」は、１種以上の抗−ＩＬ−５α抗体を意味すると理解される。したがって、「ａ」（または「ａｎ」）、「１つ以上」および「少なくとも１つ」という用語は、本明細書では同義語として使用することができる。
【００２６】
本願で提供されるのは、喘息の増悪を低減する方法である。提供される方法は、有効量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することを含む。
【００２７】
本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（またはそのフラグメント）に関する情報は、米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３Ａ１号明細書に見出すことができ、参照によりその開示の全体が本明細書に組み込まれる。本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂおよびその抗原結合フラグメントは、重鎖および軽鎖、または重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む。さらなる態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１〜４のアミノ酸配列のいずれか１つを含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、および配列番号：３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：２のアミノ酸配列を含む軽鎖、および配列番号：４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、配列番号：７〜９のＫａｂａｔによる定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む重鎖可変領域と、配列番号：１０〜１２のＫａｂａｔによる定義のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む軽鎖可変領域を含む。当業者であれば、Ｃｈｏｔｈｉａによる定義のＣＤＲ、Ａｂｍによる定義のＣＤＲ、または他のＣＤＲを容易に見分けることができるであろう。ある特定の態様では、本願で提供される方法で使用するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、本明細書で開示されている、ＫＭ１２５９抗体の可変重鎖および可変軽鎖のＣＤＲ配列を含む。米国特許第６，０１８，０３２号明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【００２８】
ある態様では、喘息により病院またはＥＤを受診する患者に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが投与される。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが、１２週以上の間、好酸球数を低下ないし減少させることができるとすれば（米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書を参照）、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、増悪を減らす恩恵がなおも患者にもたらされている間は、１回のみ、または非常に少ない回数、投与することができる。さらなる態様では、患者はさらに追加投与される。追加投与は、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に応じて、様々な時間間隔で行うことができる。投与間隔は、４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１０週毎、１２週毎、またはこれより長い間隔とすることができる。ある態様では、投与間隔は４週毎、８週毎、または１２週毎とすることができる。ある態様では、喘息患者が増悪、例えば、軽度、中度、または重度の増悪を発症した後、すぐに患者に単回投与、または最初の投与が行われる。例えば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、診療所もしくは病院の受診時に投与することができるが、急性憎悪後、１、２、３、４、５、６、７日もしくはそれを超える日数、例えば７日以内の非常に重度の増悪の場合には、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与の前に患者の症状を安定化させる。
【００２９】
いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、患者に少なくとも２回投与される。いくつかの実施形態では、患者に、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、または少なくとも７回の投与が行われる。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、４週にわたって、８週にわたって、１２週にわたって、２４週にわたって、または１年にわたって投与される。
【００３０】
患者に投与するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの量は、患者の年齢、体重、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子などの各種パラメータに依るであろう。ある態様では、用量または投与間隔は好酸球値には依らない。
【００３１】
ある態様では、患者は、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、例えば約２０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１００ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが１回以上投与される。ある態様では、患者は、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇまたは約１００ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントが１回以上投与される。いくつかの実施形態では、用量は約２０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約３０ｍｇである。いくつかの実施形態では、用量は約１００ｍｇである。
【００３２】
ある態様では、本願で提供される方法によるＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与は、非経口投与である。例えば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、静脈注入または皮下注射により投与することができる。
【００３３】
ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントは、別の喘息療法と組み合わせて、または併用して、本願で提供される方法により投与される。そのような療法としては、吸入コルチコステロイド療法、長期作用型または短期作用型の気管支拡張剤治療、酸素補充、または、例えばＮａｔｉｏｎａｌ  Ａｓｔｈｍａ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＡＥＰＰ）Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓに記載されているような他の標準療法が挙げられるが、これらに限定されない。ある態様では、喘息治療管理の標準的形態に従うことが困難な状況において、増悪歴を有する喘息患者に対する、本願で提供される方法の使用、すなわちＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与は、補助的療法となる。
【００３４】
本願で提供される方法は、喘息の増悪を顕著に減少させることができる。減少は、大きな患者個体群、または個々の患者の増悪歴をもとに推測される予測増悪に基づいて測定することができる。ある態様では、患者の個体群は、過去１年以内に≧２回の、全身性コルチコステロイドバーストの必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、過去１年以内に≧２回の、全身性コルチコステロイドバーストの必要な増悪を経験し、かつ過去１年以内に≦６回の、全身性コルチコステロイドバーストの必要な増悪を経験した患者群である。ある態様では、患者の個体群は、好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者群である。
【００３５】
ある態様では、本願で提供される方法の使用により、すなわち、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与することにより、患者の病歴から予測される増悪回数と比べて、同等の患者個体群で予測される平均増悪回数と比べて、あるいは同一期間プラセボで治療されていた同等の個体群と比べて、患者が経験する増悪の回数が、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後２４週にわたって減少する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。本願で提供される方法を使用すれば、２４週にわたって増悪の頻度を、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％減少させることができる。
【００３６】
他の態様では、本願で提供される方法を使用すれば、すなわち、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与すれば、患者の病歴から予測される増悪回数と比べて、同等の患者個体群で予測される平均増悪回数と比べて、あるいは同一期間プラセボで治療されていた同等の個体群と比べて、患者が経験する増悪の回数が、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与後５２週にわたって（すなわち年間増悪率）減少する。ある態様では、患者は定期的に、例えば４週毎、５週毎、６週毎、８週毎、１２週毎、または、患者の年齢、体重、医師の指示に従う能力、臨床的評価、好酸球数（血中または痰中の好酸球）、好酸球カチオン性タンパク質（ＥＣＰ）測定値、好酸球由来ニューロトキシン（ＥＤＮ）測定値、主要塩基性タンパク質（ＭＢＰ）測定値、および、主治医の判断などの他の因子に基づいて決められた間隔で、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの追加投与を受けることができる。ある態様では、その間隔は４週毎、８週毎または１２週毎である。本願で提供される方法を使用すれば、年間の増悪を、１０％、２０％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％または１００％減少させることができる。
【００３７】
ある態様では、本願で提供される方法を使用すれば、すなわち、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントを投与すれば、年間増悪率が減少し、努力肺活量（ＦＥＶ１）が増加し、かつ／または喘息質問票のスコア（例えば、喘息コントロール質問票（ＡＣＱ））が改善される。
【００３８】
ある態様では、患者は「好酸球陽性」であり、これはその患者が好酸球性喘息である可能性が高いことを意味する。
【００３９】
ある態様では、喘息患者は、例えばＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前には、特定の血中好酸球数を有している。血中好酸球数は、例えば、血球分類とともに全血球計算（ＣＢＣ）を行うことにより測定できる。
【００４０】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有する。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３５０個／μｌ、少なくとも４００個／μｌ、少なくとも４５０個／μｌ、または少なくとも５００個／μｌの血中好酸球数を有する。
【００４１】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、３００個／μｌ未満の血中好酸球数を有する。ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも１００個／μｌ、少なくとも１５０個／μｌ、少なくとも１８０個／μｌ、少なくとも２００個／μｌ、または少なくとも２５０個／μｌの血中好酸球数を有する。
【００４２】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、中用量の吸入コルチコステロイド（ＩＣＳ）を処方されたか、あるいは使用してきている。中用量のＩＣＳは、１日量が少なくとも６００μｇ〜１，２００μｇのブデソニドであるか、または等価用量の別のＩＣＳのであり得る。
【００４３】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、高用量のＩＣＳを処方されたか、あるいは使用してきている。高用量のＩＣＳは、１日量が少なくとも１，２００μｇのブデソニドであるか、等価用量の別のＩＣＳであり得る。高用量のＩＣＳはまた、１日量が１，２００μｇ超〜２０００μｇのブデソニドであるか、等価用量の別のＩＣＳであり得る。
【００４４】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、経口コルチコステロイド薬を処方されたか、あるいは使用してきている。ある態様では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与により、喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が減少する。ある態様では、その投与により喘息患者の経口コルチコステロイドの使用が少なくとも５０％減少する。
【００４５】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を処方されたか、あるいは使用してきている。
【００４６】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＩＣＳおよびＬＡＢＡの両者を処方されたか、あるいは使用してきている。
【００４７】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、少なくとも３００個／μｌの血中好酸球数を有し、かつ高用量のＩＣＳを使用している。
【００４８】
ある態様では、喘息患者は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、予測値の少なくとも４０％、９０％未満の１秒量（ＦＥＶ１）を有していた。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の７０％超であった。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の７０％超、９０％未満であった。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも７５％であった。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも７５％であり、９０％未満であった。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも８０％であった。いくつかの実施形態では、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはその抗原結合フラグメントの投与前に、ＦＥＶ１が予測値の少なくとも８０％、９０％未満であった。
【実施例】
【００４９】
実施例１：患者および方法
患者
本試験の患者は１８〜７５歳で、体重が４５ｋｇ超１５０ｋｇ以下（１００ポンド超３３０ポンド以下）であることが要求された。彼らはまた、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間喘息を患っていたという医師の診断がなければならず、また、スクリーニング前の少なくとも１２ヶ月間、医師処方による中用量または高用量の吸入コルチコステロイド薬（ＩＣＳ）と長時間作用性ベータ刺激剤（ＬＡＢＡ）を毎日使用していたか、または中用量もしくは高用量ＩＣＳ／ＬＡＢＡの連続投与の任意の組み合わせを毎日使用していなければならなかった。本試験で定義したＩＣＳの中用量および高用量を下記表１に示す。
【００５０】
【表１】
2020128375.tif 000002
【００５１】
他の喘息コントロール剤の用量は、スクリーニング前、少なくとも３０日間は患者に安定して投与されていなければならなかった。患者はまた、スクリーニングの前１２ヶ月以内に、少なくとも２回、しかし６回以下の、書類に記載された、全身性コルチコステロイドバーストの使用が必要な喘息増悪を起こしていなければならなかった。患者はまた、スクリーニング／準備期間（後述）において、午前の気管支拡張剤使用前の１秒量（ＦＥＶ１）が予測値の少なくとも４０％、９０％未満でなければならなかった。患者はまた、以下の基準の１つを満たしていなければならなかった。
（ａ）気管支拡張剤使用後の気流制限可逆性が≧１２％で、かつ≧２００ｍＬであるという、ランダム化前、３６か月以内に書類に記載された証拠、またはメタコリン負荷に対して陽性応答［ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ］があったという、ランダム化前、３６か月以内に書類に記載された証拠；
（ｂ）−３週スクリーニング受検時に、気管支拡張剤使用後のＦＥＶ１が≧１２％で、かつ≧２００ｍＬの増加があったこと；または
（ｃ）ａ）およびｂ）は満たさないが、他の全ての包含／除外の基準は満たしている場合、−２週スクリーニング受検時にＦＥＶ１が≧１．５Ｌで、かつ予測値の≧６０％の患者は、−２週スクリーニング受検時に、メタコリン試験を受けられる場所でメタコリン負荷を受ける資格があった。患者が陽性応答（ＰＣ２０≦８ｍｇ／ｍＬ）を示せば、この包含基準を満たした。
【００５２】
患者はまた、スクリーニング／準備期間に少なくとも２回、少なくとも１．５の喘息コントロール質問票（ＡＣＱ）のスコアを取らなければならなかった。
【００５３】
患者がスクリーニングの前に年間１０箱以上のたばこに暴露されていたか、または１２ヶ月以内にずっと喫煙していたなら、あるいは、試験者またはメディカルモニターの判定で評価を妨げるような健康状態（例えば、喘息以外の好酸球性下気道疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または嚢胞性繊維症など）であったなら、患者は参加できなかった。また、スクリーニングの前３０日以内に、またはスクリーニング／準備期間に、患者が経口コルチコステロイドバーストまたは短期作用性全身性コルチコステロイド療法を受けていた場合にも、彼らは参加できなかった。
【００５４】
試験計画
試験は、第２ｂ相の、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、投与量決定、他施設試験とし、そこでは、喘息患者にＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを複数回皮下投与した（ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号：ＮＣＴ０１２３８８６１）。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂは２、２０、または１００ｍｇの用量で投与され、患者は１年間経過観察された。試験のフロー図を図１に示す。
【００５５】
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの投与前に、３週間のスクリーニング／準備期間があった。その３週の間、試験に参加する前に、患者は同じ中用量または高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの複合製品を使用し続けた（ＩＣＳ／ＬＡＢＡの用量は、３週間のスクリーニング／準備期間に先立つ３０日間は安定していることが要求された）。患者は、全試験期間にわたって同一用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡの使用を続けた。
【００５６】
投与したＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ組成物は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ（５０ｍｇ／ｍＬ）、１０ｍＭのヒスチジン、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、９％（重量／体積）のトレハロース二水和物、および０．００４％（重量／体積）のポリソルベート２０、ｐＨ６を含んだ。投与したプラセボ組成物は、１０ｍＭのヒスチジン、１０ｍＭのヒスチジン塩酸塩一水和物、９％（重量／体積）のトレハロース二水和物、および０．０２％（重量／体積）のポリソルベート２０、ｐＨ６を含んだ。
【００５７】
患者は、第１週目（１日目）、第４週目および第８週目の最初の３回の投与では４週毎に、その後、第１６週目、第２４週目、第３２週目および第４０週目の最後の４回の投与では８週毎に、１ｍｌのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの皮下（ＳＣ）注射を２回受けた。４０週後、急性増悪の評価のために、さらにその後の１２週間（５２週目まで）、患者を経過観察した。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの最初の投与を受けた日を第１日目とした。
【００５８】
本試験の目的のために、喘息増悪を、救急薬の投与開始後も解決せず、患者にとって困難な状態が続き、１）試験者もしくは医療提供者の処方もしくは投与による、少なくとも３日間にわたる全身性コルチコステロイド薬（錠剤、懸濁液または注射）の使用もしくは安定した全身性維持量の増加、または２）少なくとも３日間の患者による全身性コルチコステロイド薬の開始のいずれかが必要になるような、喘息症状（咳、喘鳴、胸部絞扼感および／または息切れ）の漸進的増加と定義した。喘息増悪の発症は、最後の経口コルチコステロイド薬の投与後７日で解決すると見なした（注射用コルチコステロイドの投与後１０日）。この期間後に開始されたコルチコステロイドの治療単位は、別の新たな喘息増悪と見なした。喘息増悪は、悪化する症状が全身性コルチコステロイド薬を必要とするならば「軽度」と、悪化する症状が全身性コルチコステロイド薬と、救急手当の評価および／または入院を必要とするならば「重度」と分類した。
【００５９】
喘息増悪を、−３、−２、−１、１（１日目と６日目）、４、８、１２、１６、２０、２４、２８、３２、３６、４０、４６および５２週目に評価した。
【００６０】
年間増悪率は、１週目（１日目）〜５２週目の増悪の回数と定義した。患者が５２週目の診察の前に中断した場合、その患者の年間増悪率は次式により算出した：観察された喘息増悪回数／観察日数×３６４。
【００６１】
加重平均喘息増悪率は、ある治療群の全ての喘息増悪回数を合計し、その治療群の追跡期間で除すことにより推定した。
【００６２】
安全性評価
プラセボまたはＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ投与後の有害事象を監視した。その他の評価には、身体的検査、バイタルサインのモニタリングおよび研究室測定が含まれた。
【００６３】
実施例２：結果
登録およびベースライン特性
試験品の何らかの投与を受けた無作為化した全患者のベースライン特性を下記表２に示す。ＩＣＳ個体群の平均用量は、全体としては１１００ブデソニドと等価であり、中用量層では７００ブデソニドと等価、高用量層では１６００ブデソニドと等価であった。
【００６４】
【表２】
2020128375.tif 000003
【００６５】
試験品の何らかの投与を受け、ベースラインの好酸球数が少なくとも３００個／μｌの無作為化した患者のベースライン特性を下記表３に示す。
【００６６】
【表３】
2020128375.tif 000004
【００６７】
有効性
増悪率に対するＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与の効果を図２〜８に示す。僅かに約３０％の患者が増悪を発症した。さらに、２０ｍｇまたは１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与すると、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者、および血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌで、かつベースラインＩＣＳが高い状態の喘息患者の年間増悪率は有意に減少した（ｐ＜０．１６９）。
【００６８】
血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者では、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与により、年間増悪率が、プラセボによる治療と比べて、５７％減少（ｐ＝０．０１４）し、１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与により、年間増悪率は４３％減少（ｐ＝０．０４９）した（図２）。
【００６９】
血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌであり、かつベースラインＩＣＳが高い状態の患者では、２０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与により、年間増悪率が、プラセボによる治療と比べて、５２％減少（ｐ＝０．１１８）し、１００ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの投与により、年間増悪率は４６％減少（ｐ＝０．１０２）した（図５）。
【００７０】
増悪率の減少はまた、血中好酸球数が３００個／μｌ未満の患者（図２および４）、および中または高ベースラインＩＣＳの患者（図３）でも観察された。
【００７１】
治療前に３００個／μｌ未満であった患者と、少なくとも３００個／μｌであった患者の増悪率減少の比較を図６に示し、各種好酸球数における増悪回数を図７に示す。
【００７２】
さらに、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの何らかの投与を受けた患者では、プラセボを受けた患者と比較して、好酸球が減少した。図８。
【００７３】
安全性
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療された患者では、治療下で発現した有害事象（ＴＥＡＥ）が、プラセボで治療された患者と比べて、約１０パーセントポイント高い頻度で発生した。治療下で発現した重度の有害事象（ＴＥ−ＳＡＥ）は、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂとプラセボで治療された患者において類似の頻度で生じた。Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂで治療された患者では、ＴＥＡＥとＴＥ−ＳＡＥは用量に依存しなかった。
【００７４】
抗薬物抗体
Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂに対する抗薬物抗体の生成は、用量とは逆の関係を示し、ＡＤＡ陽性患者の割合が最も高いのは２ｍｇの用量においてであった（下記表４参照）。高力価のＡＤＡ（≧４００）の発生率は、２０ｍｇ用量群および１００ｍｇ用量群でそれぞれ１２％および９％であった。高力価のＡＤＡは、それが存在すれば、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂ濃度の低下および好酸球の様々な程度の回復に関連した。高力価ＡＤＡの薬物動態／薬力学（ＰＫ／ＰＤ）的影響は、より高レベルの薬物曝露の場合に低下した。ＴＥＡＥとＡＤＡの間にはいかなる関係も観察されなかった。
【００７５】
【表４】
2020128375.tif 000005
【００７６】
ＰＫおよび免疫学的考察に基づき、追加の患者群に用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。何人かの患者には、４週毎に用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。何人かの患者には、３回の投与は４週毎に１回、その後は８週毎に１回、用量３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを投与する。
【００７７】
考察
本試験は、中用量または高用量のＩＣＳ／ＬＡＢＡで治療中の好酸球性喘息患者（すなわち、ベースラインの血中好酸球数数が少なくとも３００個／μｌの患者）の増悪がＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂにより低減されたことを示している。特に、Ｂｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂにより、血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの喘息患者、および血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌで、かつ高ＩＣＳ状態にある患者の増悪率が顕著に低減された。これらの患者では、中間（２４週）および年間（５２週）の両時点で、またＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを２０ｍｇまたは１００ｍｇ受けた患者で、増悪率が低減された。
【００７８】
実施例３：追加用量の評価
年間増悪率を低減し、安全で十分に許容されるＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂの追加用量を特定するために、用量−有効性のモデル化を行った。モデル化により、約３０ｍｇが最大治療効果の９０％を達成するのに最少の有効用量であることが示された。したがって、非管理の喘息患者は３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂまたはプラセボの皮下注射を受ける。３０ｍｇの用量が、（ｉ）４週毎、または（ｉｉ）８週間は４週毎（３回投与）、その後は８週毎（すなわち、４週目の追加投与を含む８週毎）に投与される。３０ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂにより年間増悪率が減少することを示すために、３０ｍｇのＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂを受けた患者の増悪回数と、プラセボを受けた患者の増悪回数を比較する。さらに、３０ｍｇの用量のＢｅｎｒａｌｉｚｕｍａｂが、ベースラインの血中好酸球数が少なくとも３００個／μｌの患者の年間増悪率を減少させるのに有効であることを示すために、そうした患者の増悪回数を分析した。
【００７９】
当業者であれば、ルーチン以下の実験により、本明細書に記載されている開示の特定の態様に等価な多くのものを認識するであろうし、あるいは確認することができるであろう。そのような等価なものは、次の特許請求の範囲に包含されることが意図されている。
【００８０】
本明細書では種々の刊行物が参照されているが、それらの開示の全体は参照により組み込まれる。
【００８１】
以上、本発明を、明確に理解されることを目的に、説明と実施例により多少詳しく記載してきたが、添付の特許請求の範囲内で一定の変更と修正を加えることができることは明らかであろう。
【００８２】
配列番号：１
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿１  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列１  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化１】
2020128375.tif 000006
配列番号：２
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿２  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列２  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化２】
2020128375.tif 000007
配列番号：３
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿３  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列３  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化３】
2020128375.tif 000008
配列番号：４
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿４  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列４  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化４】
2020128375.tif 000009
配列番号：５
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿５  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列５  生物名：ホモ・サピエンス（Ｈｏｍｏ  ｓａｐｉｅｎｓ）
【化５】
2020128375.tif 000010
配列番号：６
＞ＵＳ２０１００２９１０７３＿６  米国特許出願公開第２０１０／０２９１０７３号明細書の配列６  生物名：ハツカネズミ（Ｍｕｓ  ｍｕｓｃｕｌｕｓ）
【化６】
2020128375.tif 000011
配列番号：７−ＶＨ  ＣＤＲ１
【化７】
2020128375.tif 000012
配列番号：８−ＶＨ  ＣＤＲ２
【化８】
2020128375.tif 000013
配列番号：９−ＶＨ  ＣＤＲ３
【化９】
2020128375.tif 000014
配列番号：１０−ＶＬ  ＣＤＲ１
【化１０】
2020128375.tif 000015
配列番号：１１−ＶＬ  ＣＤＲ２
【化１１】
2020128375.tif 000016
配列番号：１２−ＶＬ  ＣＤＲ３
【化１２】
2020128375.tif 000017
【図１】
2020128375.tif 000018
【図２】
2020128375.tif 000019
【図３】
2020128375.tif 000020
【図４】
2020128375.tif 000021
【図５】
2020128375.tif 000022
【図６】
2020128375.tif 000023
【図７Ａ】
2020128375.tif 000024
【図７Ｂ】
2020128375.tif 000025
【図８】
2020128375.tif 000026
【配列表】
2020128375000001.app
【外国語明細書】
2020128375000001.pdf