(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｂｃｌ−ｘＬ抗アポトーシスタンパク質の活性を阻害する化合物の提供。【解決手段】特定の構造を有する、調節不全のアポトーシス経路を伴う疾患の処置に対する治療的手法として、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質を阻害するのに有用な、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害剤を含むイムノコンジュゲート。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤：
【化１】
2020128378.tif 000197
または医薬として許容されるこれらの塩（式中、
Ａｒ１は、
【化２】
2020128378.tif 000198
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【化３】
2020128378.tif 000199
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、Ａｒ２の置換されることが可能な任意の原子において、Ａｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロおよびＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃはそれぞれ、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂおよびＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから相互に独立して選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはＲ１３の原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＮＨ２基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはＲ１３からの原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４およびＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮおよびＳＣＨ３から相互に独立して選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキルおよび置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキルおよび置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、Ｒ４  Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
＃は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。）。
【請求項２】
Ａｒ１が無置換である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３】
Ａｒ１が、
【化４】
2020128378.tif 000200
である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項４】
Ａｒ２が無置換である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項５】
Ａｒ２が、５位において、ヒドロキシル、アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されている
【化５】
2020128378.tif 000201
である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項６】
Ｚ１がＮである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項７】
Ｚ２ａがＯである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項８】
Ｒ１がメチルまたはクロロである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項９】
Ｒ２が水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項１０】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項１１】
Ｒ４がメチルである、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項１２】
構造式（ＩＩａ）による化合物またはこの塩である、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１３】
Ｚ２ａが、メチレンまたは酸素である、請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１４】
Ｒ１３が、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３および（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される、請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１５】
基
【化６】
2020128378.tif 000202
が、
【化７】
2020128378.tif 000203
である、
請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１６】
基
【化８】
2020128378.tif 000204
が、
【化９】
2020128378.tif 000205
である、請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１７】
基
【化１０】
2020128378.tif 000206
が、
【化１１】
2020128378.tif 000207
から選択される、請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項１８】
基
【化１２】
2020128378.tif 000208
が、
【化１３】
2020128378.tif 000209
である、請求項１２に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項１９】
構造式（ＩＩｂ）による化合物またはこの塩である、請求項１２に記載の化合物またはこれらの塩。
【請求項２０】
Ｚ２ｂがＯであり、Ｒ１３がエチレンである、請求項１９に記載の化合物または医薬として許容されるこの塩。
【請求項２１】
Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、および医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２２】
リンカーによって抗体に連結されている薬物を含む抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）または医薬として許容されるこれらの塩であって、前記薬物が、請求項１から２１のいずれか一項に記載のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、＃がリンカーの結合点を表す、ＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２３】
リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項２２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２４】
リソソーム酵素がカテプシンＢである、請求項２３に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２５】
リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）によるセグメント：
【化１４】
2020128378.tif 000210
2020128378.tif 000211
またはこれらの塩を含み、式中、
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃで表示されており、この場合、ペプチドは、アミノおよびカルボキシ「末端」を含む。）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ｒｙは、水素またはＣ１−４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１−４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１−４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、０または１であり、
ｐは、０から５の範囲の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０または１であり、
【化１５】
2020128378.tif 000212
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項２２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２６】
ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｌａ、Ａｓｎ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｓｎ、Ｃｉｔ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ、Ｓｅｒ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｓｐ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ｃｉｔ−ＴｒｐおよびＴｒｐ−Ｃｉｔならびにこれらの塩からなる群から選択される、請求項２５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれら塩。
【請求項２７】
リソソーム酵素がβ−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼである、請求項２３に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２８】
リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）または（Ｖｅ）によるセグメント：
【化１６】
2020128378.tif 000213
2020128378.tif 000214
またはこれらの塩を含み、式中、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
【化１７】
2020128378.tif 000215
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項２７に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項２９】
リンカーが、構造式（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）または（ＶＩＩＩｃ）：
【化１８】
2020128378.tif 000216
によるセグメントもしくは加水分解された誘導体、またはこの塩を含み、式中、
ＲｑはＨまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０または１であり、
Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表し、
【化１９】
2020128378.tif 000217
は、抗体へのリンカーの結合点を表す、
請求項２３に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３０】
リンカーが、１から６つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項２２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３１】
抗体が、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することができる、請求項２２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３２】
抗体が、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭおよびＮＣＡＭ１から選択される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原の１つに結合する、請求項３１に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３３】
抗体が、ＥＧＦＲに結合する、請求項３２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３４】
抗体が、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭおよびＮＣＡＭ１からなる群から選択される、請求項３１に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３５】
構造式（Ｉ）による化合物：
【化２０】
2020128378.tif 000218
またはこの塩（式中、
Ｄは薬物であり、
Ｌはリンカーであり、
Ａｂは抗体であり、
ＬＫは、リンカーＬを抗体Ａｂに連結するする共有結合性連結基を表し、
ｍは、１から８の範囲の整数である。）である、請求項２２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３６】
ｍが、２、３または４である、請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３７】
リンカーＬが、ＩＶａまたはＩＶｂ、およびこれらの塩から選択される、請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３８】
ＬＫが、抗体Ａｂのアミノ基と形成される連結基である、請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項３９】
ＬＫが、アミドまたはチオウレアである、請求項３７に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項４０】
ＬＫが、抗体Ａｂのスルフヒドリル基と形成される連結基である、請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項４１】
ＬＫが、チオエーテルである、請求項４０に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項４２】
抗体Ａｂが、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭまたはＮＣＡＭ１に結合する、請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項４３】
抗体Ａｂが、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭおよびＮＣＡＭ１からなる群から選択される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原の１つに結合する、請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこの塩。
【請求項４４】
ＬＫが、アミド、チオウレアおよびチオエーテルからなる群から選択され、
ｍが、１から８の範囲の整数である、
請求項３５に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項４５】
Ａｂが、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭおよびＮＣＡＭ１からなる群から選択される抗原に結合する、請求項４４に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこの塩。
【請求項４６】
請求項２２から４５のいずれか一項に記載のＡＤＣ、ならびに担体、希釈剤および／または賦形剤を含む組成物。
【請求項４７】
ヒトにおいて医薬として使用するために製剤化される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
単位剤形である、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
構造式Ｄ−Ｌ−Ｒｘによるシントン、または医薬として許容されるこの塩（式中、
Ｄは、請求項１から２１のいずれか一項に記載のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、＃はＬへの結合点を表し、
Ｌは、リンカーであり、および
Ｒｘは、シントンを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含む部分である）。
【請求項５０】
リンカーが、リソソーム酵素によって切断可能である、請求項４９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項５１】
リソソーム酵素がカテプシンＢである、請求項５０に記載のシントンまたは医薬として許容されるこの塩。
【請求項５２】
リンカーが、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）によるセグメント：
【化２１】
2020128378.tif 000219
またはこれらの塩を含み、式中、
Ｒｑは、Ｈまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０または１であり、
Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項４９に記載のシントン。
【請求項５３】
リンカーが、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（Ｖｄ）によるセグメント：
【化２２】
2020128378.tif 000220
2020128378.tif 000221
または医薬として許容されるこれらの塩を含み、式中、
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃで表示されており、この場合、ペプチドはアミノおよびカルボキシ「末端」を含む。）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ｒｙは、水素またはＣ１−４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１−４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１−４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、０または１であり、
ｐは、０から５の範囲の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０または１であり、
【化２３】
2020128378.tif 000222
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項４９に記載のシントン。
【請求項５４】
ペプチドが、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｌａ、Ａｓｎ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｓｎ、Ｃｉｔ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ、Ｓｅｒ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｓｐ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ｃｉｔ−ＴｒｐおよびＴｒｐ−Ｃｉｔ、またはこれらの塩からなる群から選択される、請求項５３記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項５５】
リソソーム酵素がβ−グルクロニダーゼである、請求項５０に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項５６】
リンカーが、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）または（Ｖｄ）によるセグメント：
【化２４】
2020128378.tif 000223
2020128378.tif 000224
または医薬として許容されるこれらの塩を含み、式中、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
【化２５】
2020128378.tif 000225
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す、
請求項５５に記載のシントン。
【請求項５７】
リンカーが、１から６つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む、請求項４９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項５８】
リンカーＬが、ＩＶａまたはＩＶｂおよびこれらの塩から選択される、請求項４９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項５９】
Ｒｘが、シントンを抗体のアミノ基に連結することが可能な官能基を含む、請求項４９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項６０】
Ｒｘが、ＮＨＳ−エステルまたはイソチオシアネートを含む、請求項５９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項６１】
Ｒｘが、シントンを抗体のスルフィドリル基に連結することが可能な官能基を含む、請求項４９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項６２】
Ｒｘが、ハロアセチルまたはマレイミドを含む、請求項６１に記載のシントンまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項６３】
Ｌが、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、およびこれらの塩から選択され、
Ｒｘが、ＮＨＳ−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチルおよびマレイミドからなる群から選択される官能基を含む、請求項４９に記載のシントンまたは医薬として許容されるこの塩。
【請求項６４】
請求項４９から６３のいずれか一項に記載のシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体をシントンに接触させるステップにより形成されるＡＤＣ。
【請求項６５】
接触させるステップが、ＡＤＣが２、３または４のＤＡＲを有するような条件下において行われる、請求項６４に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこの塩。
【請求項６６】
請求項６４もしくは６５に記載のＡＤＣ、ならびに担体、希釈剤および／もしくは賦形剤を含む組成物。
【請求項６７】
ヒトにおいて医薬として使用するために製剤化される、請求項６６に記載の組成物。
【請求項６８】
単位剤形である、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
ＡＤＣを作製する方法であって、請求項４９から６３のいずれか一項に記載のシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、シントンを抗体に接触させるステップを含む方法。
【請求項７０】
Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ活性を阻害する方法であって、前記細胞に結合することが可能な、請求項２２から４５および６４から６５のいずれか一項に記載のＡＤＣが細胞に結合する条件下において、細胞をＡＤＣに接触させるステップを含む方法。
【請求項７１】
Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞におけるアポトーシスを誘導する方法であって、前記細胞に結合することが可能な、請求項２２から４５および６４から６５のいずれか一項に記載のＡＤＣが細胞に結合する条件下において、細胞をＡＤＣに接触させるステップを含む方法。
【請求項７２】
調節不全の内因性アポトーシスを伴う疾患を処置する方法であって、調節不全のアポトーシスを伴う疾患を有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の請求項２２から４５および６４から６５のいずれか一項に記載のＡＤＣを投与するステップを含み、内因性アポトーシスが調節不全となっている細胞の細胞表面受容体に、ＡＤＣの抗体が結合する、方法。
【請求項７３】
がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の、がん細胞の表面に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することが可能な、請求項２２から４５および６４から６５のいずれか一項に記載のＡＤＣを投与するステップを含む方法。
【請求項７４】
ＡＤＣが単剤療法として投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ＡＤＣが、別の化学治療剤放射線療法の補助として投与される、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
処置されるがんが、腫瘍形成性がんである、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
ＡＤＣが単剤療法として投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
ＡＤＣが、標準的化学療法および／または放射線療法の補助として投与される、請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
ＡＤＣが、標準的化学療法および／または放射線療法の開始と同時に投与される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
ＡＤＣが、標準的化学療法および／または放射線療法の開始前に投与される、請求項７８に記載の方法。
【請求項８１】
ＡＤＣが、腫瘍細胞が標準的化学療法および／または放射線療法に対して感作するのに有効な量で投与される、請求項７８から８０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８２】
標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍を感作する方法であって、腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な、請求項２２から４５および６４から６５のいずれか一項に記載のＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法。
【請求項８３】
腫瘍が標準的な細胞毒性剤および／または放射線による処置に抵抗性となった、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
腫瘍が標準的な細胞毒性剤および／または放射線療法にこれまで曝露されてこなかった、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
シントンの実施例２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１、２．７２からなる群および医薬として許容されるこれらの塩から選択される、請求項４９に記載のシントン。
【請求項８６】
薬物が、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３からなる群から選択される、請求項２２に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【請求項８７】
シントンが、シントンの実施例２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１、２．７２からなる群から選択される、請求項６４に記載のＡＤＣまたは医薬として許容されるこれらの塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、Ｂｃｌ−ｘＬ抗アポトーシスタンパク質の活性を阻害する化合物、これらの阻害剤を含む抗体薬物コンジュゲート、これらの阻害剤および抗体薬物コンジュゲートの合成に有用な方法、阻害剤を含む組成物、ならびに抗体薬物コンジュゲート、ならびに抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質が発現される疾患を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アポトーシスは、すべての生存種の組織ホメオスタシスにとって、必須の生物学的過程として認識されている。哺乳動物において、特に、アポトーシスは、胚の初期発達を調節することが示された。生命の後半において、細胞死は、潜在的に危険な細胞（例えば、がん性欠損を有する細胞）が除去される、既定の機構である。いくつかのアポトーシス経路は明らかにされており、最も重要なものの１つは、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーを伴い、このファミリーは、アポトーシスのミトコンドリア（「内因性」とも呼ばれる。）経路の重要な調節因子である。ＤａｎｉａｌおよびＫｏｒｓｍｅｙｅｒ、２００４年、Ｃｅｌｌ  １１６巻：２０５−２１９頁を参照されたい。
【０００３】
調節不全のアポトーシス経路は、例えばアルツハイマー病のような神経変性状態（下方調節されたアポトーシス）；ならびに例えば、がん、自己免疫疾患および血栓形成促進性状態のような増殖性疾患（上方調節されたアポトーシス）のような、多数の深刻な疾患の病理に関与している。
【０００４】
一面において、下方調節されたアポトーシス（およびより特に、タンパク質のＢｃｌ−２ファミリー）ががん性悪性腫瘍の発生に関与しているという示唆が、この依然として捉えどころがない疾患を標的とする新規方法となることを明らかにした。例えば、抗アポトーシスタンパク質であるＢｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬは、多くのタイプのがん細胞において、過剰発現されるという研究が示されている。Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １巻：１０１頁；Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６４４巻：２２９−２４９頁；およびＡｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０巻：６１０１−６１１０頁を参照されたい。この調節解除の影響は、それがなかったなら正常状態においてアポトーシスを受けたはずの変質細胞が生存してしまうことである。調節不全の増殖に伴うこれらの欠陥の繰り返しが、がんの発生の開始点であると考えられている。
【０００５】
これらの、および多数の他の知見は、がんを標的とするための薬物発見における新規な戦略の出現を可能にした。低分子が細胞に侵入し、抗アポトーシスタンパク質の過剰発現に打ち勝つことができれば、アポトーシス過程を解除することが可能になると思われる。この戦略は、これが、通常、アポトーシスによる調節解除（異常な生存）の結果である薬物抵抗性の問題を緩和することができるという利点を有することができる。
【０００６】
研究者らは、血小板も、内因性アポトーシス経路によってプログラム細胞死を実行するために必要なアポトーシス機構（例えば、Ｂａｘ、Ｂａｋ、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−２、シトクロムｃ、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３およびＡＰＡＦ−１）を含むことも実証した。血小板産生物の血液循環は、正常な生理学的過程であるが、いくつかの疾患は、血小板の過剰、もしくは血小板の望ましくない活性化によって引き起こされる、または悪化する。上記のことは、哺乳動物における、血小板中の抗アポトーシスタンパク質を阻害すること、および血小板の数を低下させることができる治療剤は、血小板の過剰、もしくは血小板の望ましくない活性化を特徴とする、血栓形成状態および疾患を処置するのに有用となり得ることを示唆する。
【０００７】
多数のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤が、調節不全のアポトーシス経路を伴う疾患（例えば、がん）の処置のために開発されてきた。しかし、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、標的細胞（例えば、がん細胞）以外の細胞に作用する恐れがある。例えば、前臨床研究は、Ｂｃｌ−ｘＬの薬理学的不活性化は、血小板の半減期を低下させて、血小板減少症を引き起こすことを示した（Ｍａｓｏｎら、２００７年、Ｃｅｌｌ  １２８巻：１１７３−１１８６頁を参照されたい。）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】ＤａｎｉａｌおよびＫｏｒｓｍｅｙｅｒ、２００４年、Ｃｅｌｌ  １１６巻：２０５−２１９頁
【非特許文献２】Ｚｈａｎｇ、２００２年、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  １巻：１０１頁；
【非特許文献３】Ｋｉｒｋｉｎら、２００４年、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ  １６４４巻：２２９−２４９頁
【非特許文献４】Ａｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ６０巻：６１０１−６１１０頁
【非特許文献５】Ｍａｓｏｎら、２００７年、Ｃｅｌｌ  １２８巻：１１７３−１１８６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
アポトーシスを調節する際にＢｃｌ−ｘＬが重要であることを考慮すると、Ｂｃｌ−ｘＬのような抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質の発現または過剰発現によりアポトーシスが調節不全となっている疾患の処置に対する手法として、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を選択的または非選択的のどちらか一方により阻害する薬剤が当分野において依然として必要とされている。したがって、用量が制限される毒性を軽減した新規Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が必要とされている。
【００１０】
さらに、毒性を制限する、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を送達する新規方法が必要とされている。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤について、探索されていない、細胞に薬物を送達する可能性のある手段の１つは、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）の使用による送達である。ＡＤＣは、リンカーによって細胞毒性薬物をモノクローナル抗体に化学的に連結することにより形成される。ＡＤＣのモノクローナル抗体は、細胞（例えば、がん細胞）の標的抗原に選択的に結合して、該薬物を細胞に放出する。ＡＤＣは抗体の特異性と薬物の潜在的な毒性とを合わせ持つので、ＡＤＣは治療可能性を有する。それにもかかわらず、治療剤としてＡＤＣを開発することは、不都合な毒性プロファイル、低い有効性および不十分な薬理学的パラメータのような様々な因子のために、これまで限定的にしか成功していない。したがって、これらの問題を克服して、がん細胞を標的とするよう、Ｂｃｌ−ｘＬを選択的に送達することができる新規ＡＤＣの開発は、重要な発見になると思われる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
Ｂｃｌ−ｘＬの阻害、およびこの結果として起こるアポトーシスの誘導が有益と思われる場合、Ｂｃｌ−ｘＬの低分子阻害剤は、細胞表面に発現される抗原に結合する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ；イムノコンジュゲートとも呼ばれる。）の形態で投与されると効果的であることが、今や発見された。この発見は、所望の治療的利益を実現するために必要な血清レベルを潜在的に低下させる、ならびに／または低分子Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤それ自体の全身的投与に伴う潜在的な副作用を回避および／もしくは改善する、対象とする特定の細胞および／または組織への、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤による治療を目標とすることを初めて可能にするものである。
【００１２】
したがって、一態様において、本開示は、とりわけ、調節不全のアポトーシス経路を伴う疾患の処置に対する治療的手法として、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質を阻害するのに有用な、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害剤を含むＡＤＣを提供する。ＡＤＣは、一般に、リンカーによって、対象とする標的細胞に発現される抗原に特異的に結合する抗体に連結されている、Ｂｃｌ−ｘＬの低分子阻害剤を含む。
【００１３】
別の態様において、本開示は、とりわけ、調節不全のアポトーシス経路を伴う疾患の処置に対する治療的手法として、抗アポトーシスＢｃｌ−ｘＬタンパク質を阻害するのに有用な新規Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を提供する。本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、ＡＤＣと独立して、またはＡＤＣの構成成分として、異なる様々な治療方法を含めた本明細書に記載されている方法において使用され得る。
【００１４】
ＡＤＣの抗体は、対象とする標的細胞の表面上で発現される抗原に結合する任意の抗体とすることができるが、通常、必ずしも特異的ではない任意の抗原とすることができる。対象とする標的細胞は、例として非限定的に、Ｂｃｌ−ｘＬを発現または過剰発現する腫瘍細胞を含めた、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害によるアポトーシスの誘導が望ましい細胞を一般に含む。標的抗原は、対象とする標的細胞に発現される、任意のタンパク質、グリコタンパク質などであってもよいが、通常、正常細胞もしくは健全細胞と比べて、正常細胞もしくは健全細胞ではなく標的細胞において独自に発現される、または標的細胞において過剰発現されるかのどちらかである、タンパク質またはグリコタンパク質であり、したがって、ＡＤＣは、例えば、腫瘍細胞のような、対象とする特定の細胞を選択的に標的とする。当分野において周知の通り、結合しているＡＤＣを内部移行させる、細胞表面のある種の抗原に結合しているＡＤＣは、ある種の利点を有する。したがって、一部の実施形態において、抗体によって標的とされる抗原は、これに結合しているＡＤＣを細胞に内部以降させる能力を有する抗原である。しかし、ＡＤＣによって標的とされる抗原は、結合しているＡＤＣを内部移行させるものである必要はない。標的細胞または組織の外部において放出されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、受動拡散または他の機構により細胞に侵入してＢｃｌ−ｘＬを阻害することができる。
【００１５】
当業者によって認識される通り、選択される特異抗原、したがって抗体は、対象とする所望の標的細胞がいかなるものであるかに依存する。ある種の特定の治療の実施形態において、ＡＤＣの抗体に対する標的抗原は、公知の正常細胞または健全細胞には発現しない、または生存のためにＢｃｌ−ｘＬに少なくとも一部が関係していることが疑われている抗原である。他のある種の具体的な治療の実施形態において、ＡＤＣの抗体は、ヒトへの投与に適した抗体である。
【００１６】
治療的標的として有用な大多数の細胞特異抗原、およびこれらの抗原に結合する抗体は、当分野において公知であり、同様に公知の細胞特異抗原または後に発見される細胞特異抗原を標的とするのに好適なさらなる抗体を取得するための技法となる。これらの様々な異なる抗体のうちのいずれも、本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る。
【００１７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗体に連結するリンカーは、長くても、短くても、フレキシブルでも、剛直でも、疎水的もしくは親水性の性質であってもよく、またはフレキシブルなセグメント、剛直なセグメントなどのような異なる特徴を有するセグメントを含んでもよい。これらのリンカーは、細胞外環境に対して化学的に安定であってもよい、例えば、血流中において化学的に安定であってもよく、または細胞外ミリュー（ｍｉｌｌｉｅｕ）において安定でなく、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を放出する連結基を含んでもよい。一部の実施形態において、リンカーは、細胞へのＡＤＣの内部移行時に、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を放出するよう設計されている連結基を含む。一部の具体的な実施形態において、リンカーは、細胞内部において、特異的にもしくは非特異的に、切断される、および／または破壊される、またはそうでない場合、分解するよう設計されている連結基を含む。ＡＤＣの文脈において、薬物を抗体に連結するのに有用な幅広いリンカーが、当分野において公知である。これらのリンカーのいずれも、および他のリンカーが、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を本明細書に記載されているＡＤＣの抗体に連結するために使用され得る。
【００１８】
ＡＤＣの抗体に連結されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数は、様々となり得（「薬物対抗体比」または「ＤＡＲ」と呼ばれる。）、抗体上の利用可能な結合部位の数および単一リンカーに連結される阻害剤の数によってしか制限されない。通常、リンカーは、単一のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗体に連結する。ＡＤＣが使用および／または保管条件下において許容できないレベルの凝集を示さない限り、ＤＡＲが２０、またはそれより高いことさえあるＡＤＣが企図される。一部の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣは、約１−１０、１−８、１−６または１−４の範囲のＤＡＲを有することができる。ある種の具体的な実施形態において、ＡＤＣは、２、３または４のＤＡＲを有することができる。一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、リンカーおよびＤＡＲの組合せは、得られたＡＤＣが、使用および／または保管条件下において、過度に凝集することがないように選択される。
【００１９】
本明細書に記載されている新規Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、一般に、以下の構造式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）による化合物、および／または医薬として許容されるこれらの塩であり、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２およびＲ１３は、発明を実施するための形態において定義されている通りである：
【００２０】
【化１】
2020128378.tif 000002
【００２１】
式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）において、＃は、ＡＤＣのリンカーへの結合点を表す、またはＡＤＣの一部ではない阻害剤の場合、＃は水素原子を表す。一実施形態は、リンカーによって抗体に連結されている薬物を含む、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）または医薬として許容されるこの塩に関し、該薬物は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）によるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、＃は、リンカーへの結合点を表す。
【００２２】
一部の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣは、一般に、構造式（Ｉ）による化合物：
【００２３】
【化２】
2020128378.tif 000003
（式中、Ａｂは抗体を表し、Ｄは薬物（ここでは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤）を表し、Ｌは薬物Ｄを抗体Ａｂに連結させるリンカーを表し、ＬＫは、リンカーＬ上の官能基と抗体Ａｂ上の相補的な官能基との間に形成される連結基を表し、ｍは、抗体に連結されているリンカー−薬物の単位数を表す。）である。
【００２４】
ある種の具体的な実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉａ）または（Ｉｂ）による化合物であり、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に関して既に定義されている通りであり、ＡｂおよびＬは、構造式（Ｉ）に関して定義されている通りであり、ＬＫは、リンカーＬ上の官能基と抗体Ａｂ上の相補的な官能基との間に形成される連結基を表し、ｍは１から２０の範囲の整数であり、一部の実施形態において、２から８の範囲の整数であり、一部の実施形態において、１から８の範囲の整数であり、一部の実施形態において、２、３または４の整数である：
【００２５】
【化３】
2020128378.tif 000004
【００２６】
【化４】
2020128378.tif 000005
【００２７】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載されているＡＤＣを合成するために有用な中間シントン、およびＡＤＣを合成するための方法を提供する。中間シントンは、一般に、このシントンを抗体に連結することが可能な官能基を含む、リンカー部分に連結されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含む。これらのシントンは、一般に、以下の構造式（ＩＩＩ）による化合物、またはこの塩であり、Ｄは、既に本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、既に記載されているリンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体上の相補的な官能基にコンジュゲートすることが可能な官能基を含む：
【００２８】
【化５】
2020128378.tif 000006
【００２９】
ある種の具体的な実施形態において、中間シントンは、以下の構造式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）による化合物、またはこれらの塩であり、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｚ２ａ、Ｚ２ｂ、Ｚ２ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ、構造式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に関して既に定義されている通りであり、Ｌは、既に記載されているリンカーであり、Ｒｘは、上記の官能基である：
【００３０】
【化６】
2020128378.tif 000007
【００３１】
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）もしくは（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）による中間シントン、またはこれらの塩は、官能基Ｒｘが、抗体上の相補的な官能基と反応して、共有結合性連結基を形成する条件下において、対象とする抗体と接触される。どの基Ｒｘを用いるかは、所望のカップリング化学、およびシントンが結合される抗体上の相補的な基に依存する。分子を抗体にコンジュゲートするのに適した様々な基が、当分野において公知である。これらの基のいずれも、Ｒｘに好適となり得る。非限定的な例示的な官能基（Ｒｘ）は、ＮＨＳ−エステル、マレイミド、ハロアセチル、イソチオシアネート、ビニルスルホンおよびビニルスルホンアミドを含む。
【００３２】
別の態様において、本開示は、本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣを含む組成物を提供する。本組成物は、一般に、本明細書に記載されている、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤もしくはＡＤＣ、および／またはこれらの塩、ならびに１つ以上の賦形剤、担体もしくは希釈剤を含む。本組成物は、医薬としての使用のため、または他の使用のために製剤化され得る。特定の実施形態において、本組成物は医薬として使用するために製剤化され、構造式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）によるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、または医薬として許容されるこれらの塩を含み、＃は水素である。別の実施形態において、本組成物は、医薬として使用するために製剤化され、構造式（ＩＩＩａ）もしくは（ＩＩＩｂ）によるＡＤＣ、または医薬として許容されるこれらの塩、および１つ以上の医薬として許容される賦形剤、担体もしくは希釈剤を含む。
【００３３】
医薬として使用するために製剤化されたＢｃｌ−ｘＬ阻害性組成物は、多回投与に好適なバルク形態で包装されてもよく、または例えば、単回投与に好適な錠剤もしくはカプセル剤のような、単位用量の単位で包装されてもよい。同様に、医薬として使用するために製剤化されるＡＤＣ組成物は、多回投与に好適なバルク形態で包装されてもよく、または単回投与に好適な形態で包装されてもよい。バルクでまたは単位用量の形態で包装されるかに関わらず、本ＡＤＣ組成物は、凍結乾燥物または液状組成物のような乾燥組成物であってもよい。単位投与量のＡＤＣの液状組成物は、単回投与に好適な量のＡＤＣが予め充填されているシリンジの形態で好都合に包装され得る。
【００３４】
さらに別の態様において、本開示は、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質を阻害する方法を提供する。本方法は、抗体が標的細胞の抗原に結合する条件下において、本明細書に記載されているＡＤＣ、例えば、構造式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）によるＡＤＣまたはこれらの塩を、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＡＤＣの抗体に対する抗原を発現するまたは過剰発現する標的細胞に接触させるステップを一般に含む。抗原に応じて、ＡＤＣは、標的細胞に内部移行することができるようになる。本方法は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害する細胞アッセイにおいてインビトロで、またはＢｃｌ−ｘＬ活性の阻害が望ましい疾患の処置に対する治療的手法として、インビボで実施することができる。代替として、本方法は、Ｂｃｌ−ｘＬを発現または過剰発現する細胞に、構造式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）による阻害剤（＃は水素である。）またはこれらの塩のようなＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を接触させるステップを含むことができる。
【００３５】
さらに別の態様において、本開示は、細胞におけるアポトーシスを誘導させる方法を提供する。本方法は、抗体が標的細胞の抗原に結合する条件下において、本明細書に記載されているＡＤＣ、例えば、構造式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）によるＡＤＣまたはこれらの塩を、Ｂｃｌ−ｘＬ、およびＡＤＣの抗体に対する抗原を発現するまたは過剰発現する標的細胞に接触させるステップを一般に含む。抗原に応じて、ＡＤＣは、標的細胞に内部移行することができるようになる。本方法は、アポトーシスを誘導する細胞アッセイにおいてインビトロで実施することができ、または特定の細胞におけるアポトーシスの誘導が有益と思われる、疾患の処置に対する治療的手法として、インビボで実施することができる。代替として、本方法は、Ｂｃｌ−ｘＬを発現または過剰発現する細胞に、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、例えば構造式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）による阻害剤（＃は水素である。）またはこれらの塩を接触させるステップを含むことができる。一実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する。別の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭおよびＮＣＡＭ１から選択される細胞表面受容体または腫瘍関連抗原の１つに結合する。別の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭまたはＮＣＡＭ１に結合する。別の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、ＥｐＣＡＭまたはＮＣＡＭ１に結合する。別の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、ＥｐＣＡＭに結合する。別の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、ＥＧＦＲに結合する。別の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、ＮＣＡＭ−１に結合する。
【００３６】
さらに別の態様において、本開示は、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害および／またはアポトーシスの誘導が望ましいと思われる疾患を処置する方法を提供する。本発明を実施するための形態において一層完全に議論される通り、幅広い疾患が、調節不全のアポトーシスを抑制することによって少なくとも一部、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の発現または過剰発現によって少なくとも一部、媒介される。これらの疾患のいずれも、本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣにより処置または改善され得る。
【００３７】
本方法は、Ｂｃｌ−ｘＬの発現または過剰発現によって少なくとも一部、媒介される疾患に罹患している対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣを投与するステップを含む。ＡＤＣの場合、投与されるＡＤＣの抗体としていかなるものを用いるかは、処置される疾患に依存する。本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびＡＤＣを用いて実現される治療的利益は、処理されている疾患にも依存する。ある例において、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害性またはＡＤＣは、単剤療法として投与された場合に、特定の疾患を処置または改善することができる。他の例において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣと一緒になって、疾患を処置または改善する他の薬剤を含めた、総合的な処置レジメンの一部となり得る。
【００３８】
例えば、Ｂｃｌ−ｘＬの発現レベルの向上は、がんにおける化学療法および放射線療法に対する抵抗性に関連している（Ｄａｔｔａら、１９９５年、Ｃｅｌｌ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｄｉｆｆｅｒ  ６巻：３６３−３７０頁；Ａｍｕｎｄｓｏｎら、２０００年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ６０巻：６１０１−６１１０頁；Ｈａｕｒａら、２００４年、Ｃｌｉｎ  Ｌｕｎｇ  Ｃａｎｃｅｒ  ６巻：１１３−１２２頁）。がんを処置する文脈において、本明細書において開示されているデータは、ＡＤＣが単剤療法として有効となり得ること、または他の標的化されたもしくは標的化されていない化学治療剤および／または放射線療法への補助として、またはこれらと共に投与されると有効となり得る。操作のいかなる理論によっても拘泥されることを意図するものではないが、標的化されたまたは標的化されていない化学療法および／または放射療法に対して抵抗性となった腫瘍において、本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびＡＤＣによるＢｃｌ−ｘＬ活性の阻害は、該腫瘍を「感作し」、こうして、これらの腫瘍は、再び、化学治療剤および／または放射線処置に対して感受性となる。
【００３９】
したがって、がんを処置する文脈において、「治療的利益」は、化学的治療レジメンおよび／もしくは放射線治療レジメンをまだ開始していない患者、または化学的治療レジメンおよび／もしくは放射線治療レジメンに対して抵抗性を示した（または、抵抗性が疑われる、もしくは抵抗性となっている。）患者のどちらかにおいて、化学的療法および／または放射線療法に対して腫瘍を感作する手段として、標的化されたもしくは標的化されていない化学治療剤および／または放射線療法への補助として、またはこれらと共に、本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびＡＤＣを投与するステップを含む。一実施形態は、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍を感作する方法であって、該腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な本明細書に記載されているＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。別の実施形態は、標準的な細胞毒性剤および／または放射線を用いる処置に抵抗性となった腫瘍を、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して感作する方法であって、該腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な本明細書に記載されているＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。別の実施形態は、標準的な細胞毒性剤および／または放射線療法にこれまで曝露されてこなかった腫瘍を、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して感作する方法であって、該腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な本明細書に記載されているＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００４０】
本開示は、新規Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、該阻害剤を含むＡＤＣ、該ＡＤＣの合成に有用なシントン、該阻害剤またはＡＤＣを含む組成物、ならびに該阻害剤およびＡＤＣを使用する様々な方法に関する。
【００４１】
当業者により認識される通り、本明細書において開示されているＡＤＣは、「モジュラー（ｍｏｄｕｌａｒ）」の性質がある。本開示の全体にわたり、ＡＤＣを含む様々な「モジュール」、およびＡＤＣを合成するのに有用なシントンの様々な具体的な実施形態が記載されている。特定の非限定例として、ＡＤＣおよびシントンを含むことができる抗体、リンカーおよびＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の具体的な実施形態が記載されている。記載されている具体的な実施形態のすべてが、あたかも特定の組合せのそれぞれが、個々に明示的に記載されているかのごとく、互いに組み合わされていてもよいことが意図されている。
【００４２】
本明細書に記載されている、様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＡＤＣおよび／またはＡＤＣシントンは、塩の形態であってもよく、ある種の実施形態において、特に、医薬として許容される塩の形態であってもよいことが当業者によってやはり理解される。十分に酸性な官能基、十分に塩基性な官能基、またはこれらの両方の官能基を有する本開示の化合物は、いくつかの無機塩基、ならびに無機酸および有機酸のいずれかと反応して、塩を形成することができる。代替として、四級窒素を有するもののような本来、帯電している化合物は、適切な対イオン、例えば、臭化物イオン、塩化物イオンまたはフッ素イオンのようなハロゲン化物イオンと塩を形成することができる。
【００４３】
酸付加塩を形成するために一般に使用される酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などのような無機酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニル−スルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸などのような有機酸である。塩基付加塩は、アンモニウム、およびアルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などのような無機塩基に由来するものを含む。
【００４４】
以下の開示において、構造図と名称の両方が含まれている場合、および名称が構造図と矛盾する場合、構造図が優先する。
４．１．  定義
本明細書において特に定義されていない場合、本開示に関連して使用されている科学的および技術的用語は、当業者によって一般に理解されている意味を有するものとする。
【００４５】
様々な化学的な置換基が、以下に定義されている。一部の例において、置換基（例えば、アルキル、アルカニル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよびアリール）中の炭素原子数は、接頭語の「Ｃｘ−Ｃｙ」によって示され、ｘは炭素原子の最小数であり、ｙは炭素原子の最大数である。したがって、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」とは、１個から６個の炭素原子を含有するアルキルを指す。さらに「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」の例示は、３から８個の炭素環原子を含有する飽和ヒドロカルビル環を意味する。置換基が「置換されている」として記載されている場合、炭素または窒素上の水素原子が、非水素基により置きかえられている。例えば、置換アルキル置換基は、アルキル上の少なくとも１個の水素原子が非水素基により置きかえられるアルキル置換基である。例示するために、モノフルオロアルキルは、フルオロ基により置換されているアルキルであり、ジフルオロアルキルは、２個のフルオロ基により置換されているアルキルである。１つの置換基上に２つ以上の置換が存在する場合、各置換は、同一であってもよく、または異なっていてもよい（特に明記されていない限り）ことを認識すべきである。置換基が「置換されていてもよい」と記載されている場合、この置換基は、（１）非置換である、または（２）置換されているかのどちらかとすることができる。可能な置換基は、以下に限定されないが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、オキソ、−ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｘａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−ＳＲｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ）、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＣＮ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＲｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−ＳＲｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘａ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）２、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｚ、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒｚ）、−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｘａ）２、または−（Ｃ１−Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（Ｒｘａ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｘａ）２を含み、Ｒｘａは、出現毎に独立して、水素、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルであり、Ｒｚは、出現毎に独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ１−Ｃ６ハロアルキルである。
【００４６】
一部の実施形態において、様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、ＡＤＣおよびシントンは、置換基群を含む構造式を参照することによって、本明細書において記載されている。置換基を含む様々な基は、価数および安定性が許す通り、組み合わされ得ることを理解すべきである。本開示によって想定される置換基および変数の組合せは、安定化合物の形成をもたらすものに過ぎない。本明細書において使用する場合、用語「安定な」とは、製造を可能にするほど十分な安定性を有する化合物であって、本明細書において詳述されている目的に有用となるのに十分な時間、化合物の完全性を維持する化合物を指す。
【００４７】
本明細書において使用する場合、以下の用語は、以下の意味を有するよう意図されている。
【００４８】
用語「アルコキシ」とは、式−ＯＲａの基を指し、Ｒａはアルキル基である。代表的なアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。
【００４９】
用語「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基により置換されているアルキル基を指し、一般式−ＲｂＯＲａにより表されることができ、Ｒｂは、アルキレン基であり、Ｒａはアルキル基である。
【００５０】
用語「アルキル」は単独で、または別の置換基の一部として、親となるアルカン、アルケンまたはアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和または不飽和の分岐状、直鎖状または環式一価炭化水素基を指す。典型的なアルキル基は、以下に限定されないが、メチル；エタニル、エテニル、エチニルのようなエチル類、プロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イル、プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル，シクロプロパ−１−エン−１−イル；シクロプロパ−２−エン−１−イル、プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピル類、ブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イル、ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチル類を含む。飽和の特定のレベルが意図される場合、名称の「アルカニル」、「アルケニル」および／または「アルキニル」は、以下に定義されている通り使用される。用語「低級アルキル」は、１個から６個の炭素を有するアルキル基を指す。
【００５１】
用語「アルカニル」は単独で、または別の置換基の一部として、親となるアルカンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、飽和の分岐状、直鎖状または環式アルキルを指す。典型的なアルカニル基は、以下に限定されないが、メチル；エタニル；プロパン−１−イル、プロパン−２−イル（イソプロピル）、シクロプロパン−１−イルなどのようなプロパニル類；ブタン−１−イル、ブタン−２−イル（ｓｅｃ−ブチル）、２−メチルプロパン−１−イル（イソブチル）、２−メチル−プロパン−２−イル（ｔ−ブチル）、シクロブタン−１−イルなどのようなブタニル類などを含む。
【００５２】
用語「アルケニル」は単独で、または別の置換基の一部として、親となるアルケンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の分岐状、直鎖状または環式アルキルを指す。典型的なアルケニル基は、以下に限定されないが、エテニル；プロパ−１−エン−１−イル、プロパ−１−エン−２−イル、プロパ−２−エン−１−イル、プロパ−２−エン−２−イル、シクロプロパ−１−エン−１−イル、シクロプロパ−２−エン−１−イルのようなプロペニル類；ブタ−１−エン−１−イル、ブタ−１−エン−２−イル、２−メチル−プロパ−１−エン−１−イル、ブタ−２−エン−１−イル、ブタ−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル、シクロブタ−１−エン−１−イル、シクロブタ−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどのようなブテニル類などを含む。
【００５３】
用語「アルキニル」は単独で、または別の置換基の一部として、親となるアルキンの１個の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって誘導される、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の分岐状、直鎖状または環式アルキルを指す。典型的なアルキニル基は、以下に限定されないが、エチニル；プロパ−１−イン−１−イル、プロパ−２−イン−１−イルなどのようなプロピニル類；ブタ−１−イン−１−イル、ブタ−１−イン−３−イル、ブタ−３−イン−１−イルなどのようなブチニル類などを含む。
【００５４】
用語「アルキルアミン」とは、式−ＮＨＲａの基を指し、「ジアルキルアミン」は、式−ＮＲａＲａの基を指し、Ｒａはそれぞれ、互いに独立して、アルキル基である。
【００５５】
用語「アルキレン」とは、２個の末端炭素原子のそれぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、末端が一価のラジカル中心を２個、有するアルカン基、アルケン基またはアルキン基を指す。典型的なアルキレン基は、以下に限定されないが、メチレン、および飽和または不飽和エチレン、プロピレン、ブチレンなどを含む。用語「低級アルキレン」は、１個から６個の炭素を有するアルキレン基を指す。
【００５６】
用語「ヘテロアルキレン」とは、チオ、オキシまたは−ＮＲ３−により置きかえられている１つ以上の−ＣＨ２−基を有する、二価アルキレンを指し、Ｒ３は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択される。ヘテロアルキレンは、線状、分岐状、環式、二環式またはこれらの組合せとすることができ、最大１０個の炭素原子および最大４個のヘテロ原子を含むことができる。用語「低級ヘテロアルキレン」とは、１個から４個の間の炭素原子、および１個から３個の間のヘテロ原子を有するアルキレン基を指す。
【００５７】
用語「アリール」は、６個から１４個の炭素環原子を含有する芳香族カルボシクリルを意味する。アリールは、単環式または多環式とすることができる（すなわち、２つ以上の環を含有してもよい。）。多環式芳香族環の場合、多環式系の１つの環だけが、芳香族であることを必要とする一方、残りの環は、飽和であってもよく、部分飽和であってもよく、または不飽和であってもよい。アリールの例は、フェニル、ナフタレニル、インデニル、インダニルおよびテトラヒドロナフチルを含む。
【００５８】
用語「アリーレン」とは、２個の環炭素のそれぞれから１個の水素原子を除去することにより誘導される、一価のラジカル中心を２個、有する任意のアリール基を指す。例示的なアリーレン基は、フェニレンである。
【００５９】
アルキル基は、「カルボニル」によって置換されていてもよく、これは、単一アルカニレン炭素原子から２個の水素原子が除去されて、酸素原子への二重結合により置きかえられていることを意味する。
【００６０】
接頭語「ハロ」は、接頭語を含む置換基が、１個以上の独立して選択されるハロゲン基により置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基により置きかえられているアルキル置換基を意味する。典型的なハロゲン基は、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードを含む。ハロアルキルの例は、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルを含む。置換基が、２個以上のハロゲン基により置換されている場合、これらのハロゲン基は、同一であってもよく、または異なっていてもよい（特に明記されていない限り）ことを認識すべきである。
【００６１】
用語「ハロアルコキシ」とは、式−ＯＲｃの基を指し、Ｒｃはハロアルキルである。
【００６２】
用語「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルカニル」、「ヘテロアルケニル」、「ヘテロアルキニル」および「ヘテロアルキレン」は、それぞれ、アルキル基、アルカニル基、アルケニル基、アルキニル基およびアルキレン基を指し、１個以上の炭素原子、例えば、１個、２個または３個の炭素原子が、それぞれ独立して、同一もしくは異なるヘテロ原子またはヘテロ原子群により置きかえられている。炭素原子を置きかえることができる典型的なヘテロ原子および／またはヘテロ原子群は、以下に限定されないが、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＰＨ、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ−など（これらの組合せを含む。）を含み、Ｒｃはそれぞれ独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである。用語「低級ヘテロアルキル」とは、１個から４個の間の炭素原子、および１個から３個の間のヘテロ原子を指す。
【００６３】
用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクリル」とは、それぞれ、「アルキル」基および「ヘテロアルキル」基の環式型を指す。ヘテロシクリル基の場合、ヘテロ原子は、分子の残りに結合している位置を占有することができる。シクロアルキル環またはヘテロシクリル環は、単一環（単環式）であってもよく、または２つ以上の環（二環式または多環式）を有していてもよい。
【００６４】
単環式シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、典型的に、３個から７個の環原子、より典型的に３個から６個の環原子、さらにより典型的に、５個から６個の環原子を含有する。シクロアルキル基の例は、以下に限定されないが、シクロプロピル；シクロブタニルおよびシクロブテニルのようなシクロブチル類；シクロペンタニルおよびシクロペンテニルのようなシクロペンチル類；シクロヘキサニルおよびシクロヘキセニルのようなシクロヘキシル類などを含む。単環式ヘテロシクリルの例は、以下に限定されないが、オキセタン、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルを含む。）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルを含む。）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルを含む。）、１，４−ジオキサニル、ジオキソチオモルホリニル、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）を含む。）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニルを含む。）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルを含む。）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルを含む。）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルを含む。）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニル、ジアゼピニル、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オニルおよびピリド−４（１Ｈ）−オニルを含む。）、フラン−２（５Ｈ）−オニル、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オニルおよびピラミド−４（３Ｈ）−オニルを含む。）、オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニルおよびピラジン−２（１Ｈ）−オニルを含む。
【００６５】
多環式シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は２環以上の環を含有し、二環式シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は２つの環を含有している。これらの環は、架橋配向していてもよく、縮合配向していてもよく、またはスピロ配向していてもよい。多環式シクロアルキル基およびヘテロシクリル基は、架橋環、縮合環および／またはスピロ環の組合せを含んでもよい。スピロ環式シクロアルキルまたはヘテロシクリルにおいて、１個の原子は、２つの異なる環に共通している。スピロシクロアルキルの一例は、スピロ［４．５］デカンであり、スピロヘテロシクリルの一例は、スピロピラゾリンである。
【００６６】
架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルにおいて、環は、少なくとも２個の共通する非隣接原子を共有する。架橋シクロアルキルの例は、以下に限定されないが、アダマンチルおよびノルボルナニル環を含む。架橋ヘテロシクリルの例は、以下に限定されないが、２−オキサトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカニルを含む。
【００６７】
縮合環のシクロアルキルまたはヘテロシクリルにおいて、２つ以上の環は、一緒に縮合し、この結果、２つの環が、１つの共通結合を共有する。縮合環のシクロアルキルの例は、デカリン、ナフチレン、テトラリンおよびアントラセンを含む。２つまたは３つの環を含有する縮合環のヘテロシクリルの例は、イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む。）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む。）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む。）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルおよびチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む。）、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルを含む。）およびプテリジニルを含む。縮合環のヘテロシクリルの他の例は、ジヒドロクロメニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、イソインドリル（イソベンゾアゾリル、シュードイソインドリル）、インドレニニル（シュードインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンゾアジニル（キノリニル（１−ベンゾアジニル）またはイソキノリニル（２−ベンゾアジニル）を含む。）、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）を含む。）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルを含む。）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルを含む。）、ベンゾ［ｄ］チアゾリルおよびベンゾイソオキサジニル（１，２−ゼンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルを含む。）のようなベンゾ縮合ヘテロシクリルを含む。
【００６８】
用語「ヘテロアリール」は、５個から１４個の環原子を含有する芳香族ヘテロシクリルを指す。ヘテロアリールは、単環または２縮合環または３縮合環とすることができる。ヘテロアリールの例は、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニルのような６員環；トリアゾリル、ピロリル、イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−または１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルのような５員環の置換基；イミダゾピラジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニルを含む。）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニルを含む。）、イミダゾピリダジニル（イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニルを含む。）、チアゾロピリジニル（チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジニル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニルおよびチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニルを含む。）、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルのような６／５員の縮合環置換基；およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルのような６／６員の縮合環を含む。ヘテロアリールはまた、ピリドニル（ピリド−２（１Ｈ）−オニルおよびピリド−４（１Ｈ）−オニルを含む。）、ピリミドニル（ピラミド−２（１Ｈ）−オニルおよびピラミド−４（３Ｈ）−オニルを含む。）、ピリダジン−３（２Ｈ）−オニルおよびピラジン−２（１Ｈ）−オニルのような、芳香族（４Ｎ＋２個のパイ電子）共鳴寄与体を有する複素環とすることもできる。
【００６９】
用語「スルホネート」は、本明細書において使用する場合、スルホン酸の塩またはエステルを意味する。
【００７０】
用語「スルホン酸メチル」は、本明細書において使用する場合、スルホン酸基のメチルエステルを意味する。
【００７１】
用語「カルボキシレート」は、本明細書において使用する場合、カルボン酸の塩またはエステルを意味する。
【００７２】
用語「ポリオール」は、本明細書において使用する場合、３つ以上のヒドロキシル基を独立して、またはモノマー単位の一部分として含有する基を意味する。ポリオールは、以下に限定されないが、還元型Ｃ２−Ｃ６炭水化物、エチレングリコールおよびグリセリンを含む。
【００７３】
用語「糖」は、「Ｇ１」の文脈において使用される場合、モノサッカライドおよびジサッカライドのクラスのＯ−グリコシド、Ｎ−グリコシド、Ｓ−グリコシドおよびＣ−グリコシド（Ｃ−グリコシル）炭水化物誘導体を含み、天然源に由来してもよく、または起源が合成であってもよい。例えば、「糖」は、「Ｇ１」の文脈において使用される場合、以下に限定されないが、とりわけ、グルクロン酸、ガラクツロン酸、ガラクトースおよびグルコースに由来するもののような誘導体を含む。適切な糖の置換は、以下に限定されないが、ヒドロキシル、アミン、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、エステルおよびエーテルを含む。
【００７４】
用語「ＮＨＳエステル」は、カルボン酸のＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステル誘導体を意味する。
【００７５】
用語「アミン」は、環式型を含めた一級、二級および三級脂肪族アミンを含む。
【００７６】
塩と言う用語は、「またはこの塩」の文脈において使用される場合、アルカリ金属塩を形成するよう、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するよう一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、通常、例えば、適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによる従来的な手段によって調製され得る。
【００７７】
塩が患者に投与されることが意図される場合（例えば、インビトロの文脈における使用におけるものとは対照的に）、この塩は、好ましくは、医薬として許容される、および／または生理学的に適合される。用語「医薬として許容される」とは、本特許出願において、修飾される名詞が、医薬製品として、または医薬製品の一部としての使用に適していることを意味するよう、形容詞として使用されている。用語「医薬として許容される塩」は、アルカリ金属塩を形成するよう、および遊離酸または遊離塩基の付加塩を形成するよう一般に使用される塩を含む。一般に、これらの塩は、通常、例えば、適切な酸または塩基を本発明の化合物と反応させることによる従来的な手段によって調製され得る。
【００７８】
４．２  例示的な実施形態
課題を解決するための手段に明記されている通り、本開示の態様は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤、およびリンカーによって抗体に連結されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含むＡＤＣに関する。具体的な実施形態において、ＡＤＣは、以下の構造式（Ｉ）による化合物またはこの塩であり、式中、Ａｂは抗体を表し、ＤはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（薬物）を表し、Ｌはリンカーを表し、ＬＫはリンカーＬの反応性官能基と抗体Ａｂ上の相補的な官能基との間に形成されている連結基を表し、ｍは、抗体に連結しているＤ−ＬーＬＫ単位の数を表す：
【００７９】
【化７】
2020128378.tif 000008
【００８０】
本明細書に記載されているＡＤＣを含むことができる、様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤それ自体、ならびに様々なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｄ）、リンカー（Ｌ）および抗体（Ａｂ）、ならびにＡＤＣに連結されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数の具体的な実施形態は、以下により詳細に記載されている。
【００８１】
４．３  Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤
本開示の一態様は、新規Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に関する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、明細書に記載されている様々な方法において、化合物または塩自体として使用されてもよく、またはＡＤＣの構成成分の一部として含まれてもよい。
【００８２】
非コンジュゲート形態において使用され得る、またはＡＤＣの一部として含まれ得る、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の具体的な実施形態は、構造式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物：
【００８３】
【化８】
2020128378.tif 000009
またはこれらの塩を含み、
Ａｒ１は、
【００８４】
【化９】
2020128378.tif 000010
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【００８５】
【化１０】
2020128378.tif 000011
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、Ａｒ２の置換されることが可能な任意の原子において、Ａｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロおよびＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃはそれぞれ、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂおよびＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから相互に独立して選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択される、またはＲ１３の原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＮＨ２基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはＲ１３からの原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１４およびＮＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮおよびＳＣＨ３から相互に独立して選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂ基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、Ｒ４  Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
＃は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。
【００８６】
非コンジュゲート形態において使用され得る、またはＡＤＣの一部として含まれ得る、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の具体的な実施形態は、構造式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物：
【００８７】
【化１１】
2020128378.tif 000012
2020128378.tif 000013
またはこれらの塩を含み、式中、
Ａｒ１は、
【００８８】
【化１２】
2020128378.tif 000014
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【００８９】
【化１３】
2020128378.tif 000015
2020128378.tif 000016
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、Ａｒ２の置換されることが可能な任意の原子において、Ａｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロおよびＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃはそれぞれ、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂおよびＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから相互に独立して選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルから選択される、またはＲ１３の原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリルおよび低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＮＨ２基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはＲ１３からの原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１４およびＮＨＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮおよびＳＣＨ３から相互に独立して選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ、ＮＨＳ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＣＨＲ６ａＲ６ｂ基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキルおよび置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、Ｒ４  Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
＃は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。
【００９０】
非コンジュゲート形態において使用され得る、またはＡＤＣの一部として含まれ得る、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の別の実施形態は、構造式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）による化合物：
【００９１】
【化１４】
2020128378.tif 000017
2020128378.tif 000018
またはこれら塩を含み、式中、
Ａｒ１は、
【００９２】
【化１５】
2020128378.tif 000019
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
Ａｒ２は、
【００９３】
【化１６】
2020128378.tif 000020
から選択され、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、アルコキシ、アミノ、シアノおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、Ａｒ２の置換されることが可能な任意の原子において、Ａｒ２に結合しており、
Ｚ１は、Ｎ、ＣＨ、Ｃ−ハロおよびＣ−ＣＮから選択され、
Ｚ２ａ、Ｚ２ｂおよびＺ２ｃはそれぞれ、結合、ＮＲ６、ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）、ＮＲ６ａＣ（Ｏ）ＮＲ６ｂおよびＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｏから相互に独立して選択され、
Ｒ１は、水素、メチル、ハロ、ハロメチル、エチルおよびシアノから選択され、
Ｒ２は、水素、メチル、ハロ、ハロメチルおよびシアノから選択され、
Ｒ３は、水素、低級アルキルおよび低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ４は、水素、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルから選択される、またはＲ１３の原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、低級アルキル、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、低級ヘテロアルキルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂ、Ｓ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＮＨ２基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ６、Ｒ６ａおよびＲ６ｂはそれぞれ、水素、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、置換されていてもよい単環式シクロアルクリルおよび単環式ヘテロシクリルから相互に独立して選択される、またはＲ１３からの原子と一緒になって、３個から７個の間の環原子を有するシクロアルキル環もしくはヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１０は、シアノ、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＳＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＲ１４ａＲ１４ｂ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１４およびＮＳＯ２Ｒ１４から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、水素、ハロ、メチル、エチル、ハロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、ＣＮおよびＳＣＨ３から相互に独立して選択され、
Ｒ１２は、水素、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルから選択され、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、ハロ、シアノ、アルコキシ、単環式シクロアルキル、単環式ヘテロシクリル、ＮＣ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ）ＣＲ６ａＲ６ｂ、ＮＳ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂまたはＳ（Ｏ２）ＣＲ６ａＲ６ｂ基のうちの１つ以上により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級ヘテロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいヘテロシクリルから選択され、
Ｒ１４は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、および置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから選択され、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂはそれぞれ、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級ヘテロアルキルから相互に独立して選択される、またはこれらが結合している窒素原子と一緒になって、単環式シクロアルキル環または単環式ヘテロシクリル環を形成し、
Ｒ１５は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニルおよびＣ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルから選択されるが、但し、Ｒ１５が存在する場合、Ｒ４は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルまたはＣ１−４ヒドロキシアルキルではないことを条件とし、Ｒ４  Ｃ１−６アルカニル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキルおよびＣ１−４ヒドロキシアルキルは、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３から独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく、
＃は、リンカーへの結合点、または水素原子を表す。
【００９４】
構造式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの構成成分でない場合、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）中の＃は、水素原子への結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの構成成分である場合、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）中の＃は、リンカーへの結合点を表す。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤がＡＤＣの構成成分である場合、このＡＤＣは、１つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を含んでもよく、この阻害剤は同一であってもよく、または異なってもよいが、通常は、同一である。
【００９５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ１は、
【００９６】
【化１７】
2020128378.tif 000021
から選択され、ハロ、シアノ、メチルおよびハロメチルから独立して選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよい。特定の実施形態において、Ａｒ１は、
【００９７】
【化１８】
2020128378.tif 000022
である。特定の実施形態において、Ａｒ１は、無置換である。
【００９８】
すべての実施形態において、式（ＩＩｂ）の＃−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ１３−Ｚ２ｂ−置換基は、Ａｒ２の置換されることが可能な任意の原子において、Ａｒ２に結合している。
【００９９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１００】
【化１９】
2020128378.tif 000023
である。
【０１０１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１０２】
【化２０】
2020128378.tif 000024
である。
【０１０３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１０４】
【化２１】
2020128378.tif 000025
である。
【０１０５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１０６】
【化２２】
2020128378.tif 000026
である。
【０１０７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１０８】
【化２３】
2020128378.tif 000027
である。
【０１０９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１１０】
【化２４】
2020128378.tif 000028
である。
【０１１１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１１２】
【化２５】
2020128378.tif 000029
である。
【０１１３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１１４】
【化２６】
2020128378.tif 000030
である。
【０１１５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１１６】
【化２７】
2020128378.tif 000031
である。
【０１１７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１１８】
【化２８】
2020128378.tif 000032
である。
【０１１９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１２０】
【化２９】
2020128378.tif 000033
である。
【０１２１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１２２】
【化３０】
2020128378.tif 000034
である。
【０１２３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１２４】
【化３１】
2020128378.tif 000035
である。
【０１２５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１２６】
【化３２】
2020128378.tif 000036
である。
【０１２７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１２８】
【化３３】
2020128378.tif 000037
である。
【０１２９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１３０】
【化３４】
2020128378.tif 000038
である。
【０１３１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１３２】
【化３５】
2020128378.tif 000039
である。
【０１３３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１３４】
【化３６】
2020128378.tif 000040
である。
【０１３５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１３６】
【化３７】
2020128378.tif 000041
である。
【０１３７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１３８】
【化３８】
2020128378.tif 000042
である。
【０１３９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１４０】
【化３９】
2020128378.tif 000043
である。
【０１４１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１４２】
【化４０】
2020128378.tif 000044
である。
【０１４３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１４４】
【化４１】
2020128378.tif 000045
である。
【０１４５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１４６】
【化４２】
2020128378.tif 000046
である。
【０１４７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、
【０１４８】
【化４３】
2020128378.tif 000047
である。ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＡｒ２は、無置換である。
【０１４９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＡｒ２は、５位において、ヒドロキシル、アルコキシおよびシアノから選択される基により置換されている
【０１５０】
【化４４】
2020128378.tif 000048
である。
【０１５１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＺ１は、Ｎである。
【０１５２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ１は、メチルおよびクロロから選択される。
【０１５３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ２は、水素およびメチルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【０１５４】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、メチルである。
【０１５５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０１５６】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、水素である。
【０１５７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、１つのＳ（Ｏ２）ＣＨ３により置換されている、単環式ヘテロシクリルである。
【０１５８】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２により置換されている、低級アルキルである。
【０１５９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２により置換されている、低級アルキルである。
【０１６０】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、ヒドロキシにより置換されている、低級アルキルである。
【０１６１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２により置換されている、低級アルキルである。
【０１６２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ４は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３により置換されている、低級アルキルである。
【０１６３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）もしくは（ＩＩｂ）のＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、同じである。特定の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、メチルである。別の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、エチルである。別の実施形態において、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂはそれぞれ、メトキシである。
【０１６４】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）のＲ１１ａおよびＲ１１ｂは、Ｆ、ＢｒおよびＣｌから独立して選択される。
【０１６５】
ある種の実施形態は、式（ＩＩａ）の化合物に関する。ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯである。
【０１６６】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはメチレンまたはＯである。
【０１６７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＳである。
【０１６８】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはメチレンである。
【０１６９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＮＲ６である。一部のこのような実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０１７０】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＮＲ６Ｃ（Ｏ）である。一部のこのような実施形態において、Ｒ６は水素である。
【０１７１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は低級アルキルである。
【０１７２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４はメチルである。
【０１７３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＯであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０１７４】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＮＲ６Ｃ（Ｏ）であり、Ｒ６は水素であり、Ｒ１３はメチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０１７５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＳであり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０１７６】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）のＺ２ａはＣＨ２であり、Ｒ１３はエチレンであり、Ｒ４は水素である。
【０１７７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基Ｒ１３はエチレンである。一部のこのような実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０１７８】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基Ｒ１３はプロピレンである。一部のこのような実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０１７９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３および（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される。一部のこのような実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０１８０】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２（ＳＯ２）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３（ＳＯ２）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２（ＳＯ２）（ＣＨ２）２および（ＣＨ２）３（ＳＯ２）（ＣＨ２）３から選択される。一部のこのような実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０１８１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２（ＳＯ）（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２（ＳＯ）（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）３（ＳＯ）（ＣＨ２）２および（ＣＨ２）３（ＳＯ）（ＣＨ２）３から選択される。一部のこのような実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０１８２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｓ（ＣＨ２）３、（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）２および（ＣＨ２）３Ｓ（ＣＨ２）３から選択される。一部のこのような実施形態において、Ｚ２ａはＯである。
【０１８３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０１８４】
【化４５】
2020128378.tif 000049
は、
【０１８５】
【化４６】
2020128378.tif 000050
である。
【０１８６】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０１８７】
【化４７】
2020128378.tif 000051
は、
【０１８８】
【化４８】
2020128378.tif 000052
である。
【０１８９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０１９０】
【化４９】
2020128378.tif 000053
は、
【０１９１】
【化５０】
2020128378.tif 000054
である。
【０１９２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０１９３】
【化５１】
2020128378.tif 000055
は、
【０１９４】
【化５２】
2020128378.tif 000056
である。
【０１９５】
ある種の実施形態において、基
【０１９６】
【化５３】
2020128378.tif 000057
は、
【０１９７】
【化５４】
2020128378.tif 000058
から選択される。
【０１９８】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０１９９】
【化５５】
2020128378.tif 000059
は、
【０２００】
【化５６】
2020128378.tif 000060
である。
【０２０１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２０２】
【化５７】
2020128378.tif 000061
は、
【０２０３】
【化５８】
2020128378.tif 000062
から選択される。
【０２０４】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２０５】
【化５９】
2020128378.tif 000063
は、
【０２０６】
【化６０】
2020128378.tif 000064
である。
【０２０７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２０８】
【化６１】
2020128378.tif 000065
は、
【０２０９】
【化６２】
2020128378.tif 000066
である。
【０２１０】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２１１】
【化６３】
2020128378.tif 000067
は、
【０２１２】
【化６４】
2020128378.tif 000068
である。
【０２１３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２１４】
【化６５】
2020128378.tif 000069
は、
【０２１５】
【化６６】
2020128378.tif 000070
である。
【０２１６】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２１７】
【化６７】
2020128378.tif 000071
は、
【０２１８】
【化６８】
2020128378.tif 000072
である。
【０２１９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２２０】
【化６９】
2020128378.tif 000073
は、
【０２２１】
【化７０】
2020128378.tif 000074
である。
【０２２２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２２３】
【化７１】
2020128378.tif 000075
は、
【０２２４】
【化７２】
2020128378.tif 000076
である。
【０２２５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩａ）中の基
【０２２６】
【化７３】
2020128378.tif 000077
は、
【０２２７】
【化７４】
2020128378.tif 000078
である。
【０２２８】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂはＮＲ６である。一部のこのような実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０２２９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂはＮＲ６であり、Ｒ１３はエチレンである。一部のこのような実施形態において、Ｒ６はメチルである。
【０２３０】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂはＯであり、Ｒ１３はエチレンである。一部のこのような実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０２３１】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂは、ＮＲ６であり、Ｒ６基は、Ｒ１３の原子と一緒になって、４個から６個の間の原子を有する環を形成する。一部のこのような実施形態において、この環は５員環である。
【０２３２】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂはメチレンであり、基Ｒ１３はメチレンである。
【０２３３】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂはメチレンであり、基Ｒ１３は結合である。
【０２３４】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｂは酸素であり、基Ｒ１３は、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）２、（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）３および（ＣＨ２）３Ｏ（ＣＨ２）３から選択される。一部のこのような実施形態において、Ｒ４はメチルである。
【０２３５】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｃは結合であり、Ｒ１２はＯＨである。
【０２３６】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｃは結合であり、Ｒ１２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択される。
【０２３７】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｃは結合であり、Ｒ１２は、低級アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
【０２３８】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｃはＯであり、Ｒ１２は低級ヘテロアルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１２は、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。
【０２３９】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｃはＯであり、Ｒ１２は低級アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
【０２４０】
ある種の実施形態において、式（ＩＩｂ）中の基Ｚ２ｃはＳであり、Ｒ１２は低級アルキルである。一部のこのような実施形態において、Ｒ１２はメチルである。
【０２４１】
非コンジュゲート形態の、本明細書に記載されている方法において使用され得る、および／または本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る、構造式（ＩＩａ）−（ＩＩｂ）による例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、以下の化合物、および／またはこれらの塩を含む：
【０２４２】
【表１】
2020128378.tif 000079
2020128378.tif 000080
【０２４３】
ある種の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３、および医薬として許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
【０２４４】
ある種の実施形態において、ＡＤＣ、または医薬として許容されるこの塩は、リンカーによって抗体に連結されている薬物を含み、この場合、この薬物は、Ｗ３．０１、Ｗ３．０２、Ｗ３．０３、Ｗ３．０４、Ｗ３．０５、Ｗ３．０６、Ｗ３．０７、Ｗ３．０８、Ｗ３．０９、Ｗ３．１０、Ｗ３．１１、Ｗ３．１２、Ｗ３．１３、Ｗ３．１４、Ｗ３．１５、Ｗ３．１６、Ｗ３．１７、Ｗ３．１８、Ｗ３．１９、Ｗ３．２０、Ｗ３．２１、Ｗ３．２２、Ｗ３．２３、Ｗ３．２４、Ｗ３．２５、Ｗ３．２６、Ｗ３．２７、Ｗ３．２８、Ｗ３．２９、Ｗ３．３０、Ｗ３．３１、Ｗ３．３２、Ｗ３．３３、Ｗ３．３４、Ｗ３．３５、Ｗ３．３６、Ｗ３．３７、Ｗ３．３８、Ｗ３．３９、Ｗ３．４０、Ｗ３．４１、Ｗ３．４２、Ｗ３．４３からなる群から選択される、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤である。
【０２４５】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、アポトーシスを含めた、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質に結合して、このタンパク質を阻害する。構造式（ＩＩａ）−（ＩＩｂ）による特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤がＢｃｌ−ｘＬ活性に結合して、この活性を阻害する能力は、例えば、Ｔａｏら、２０１４年、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５巻：１０８８−１０９３頁に記載されているＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイを含めた、標準的な結合および活性アッセイにおいて確認され得る。Ｂｃｌ−ｘＬ結合を確認するために使用され得る具体的なＴＲ−ＦＲＥＴ  Ｂｃｌ−ｘＬ結合アッセイは、以下の実施例４において提供されている。通常、本明細書に記載されている、阻害剤としてそれ自体が有用なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびＡＤＣは、実施例５の結合アッセイが約１ｎＭ未満となるＫｉを示すが、かなり一層小さなＫｉ、例えば、約１、０．１または０．０１未満にさえなるＫｉを示すことがある。
【０２４６】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性はまた、Ｔａｏら、２０１４年、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、５巻：１０８８−１０９３頁に記載されているＦＬ５．１２細胞毒性アッセイおよびＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイのような、標準的な細胞をベースとする細胞毒性アッセイにおいて確認され得る。細胞膜を透過することができる特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤のＢｃｌ−ｘＬ阻害活性を確認するために使用され得る、具体的なＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイは、以下の実施例５に提示されている。通常、このような細胞透過性Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、実施例５のＭｏｌｔ−４細胞毒性アッセイにおいて、約５００ｎＭ未満のＥＣ５０を示すが、かなり一層小さなＥＣ５０、例えば約２５０、１００、５０、２０、１０または５ｎＭ未満にもなるＥＣ５０を示すことがある。
【０２４７】
ミトコンドリア外膜透過化（ＭＯＭＰ）の過程は、Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質によって制御される。具体的には、ＭＯＭＰは、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質であるＢａｘおよびＢａｋによって促進され、これらのファミリータンパク質は、活性化されると、ミトコンドリア外膜において重合して細孔を形成し、シトクロムｃ（ｃｙｔ  ｃ）の放出に至る。ｃｙｔ  ｃの放出は、アポトソームの製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の引き金となり、ひいてはカスパーゼの活性化、および細胞にプログラム細胞死をもたらす他の事象をもたらす（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら、２００５年、Ｃｅｌｌ  Ｄｅａｔｈ  ａｎｄ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ、１２巻：４５３−４６２頁を参照されたい。）。ＢａｘおよびＢａｋのオリゴマー化作用は、Ｂｃｌ−２およびＢｃｌ−ｘＬを含む、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバーによって拮抗される。生存するためにＢｃｌ−ｘＬに依存している細胞中のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、Ｂａｘおよび／またはＢａｋ、ＭＯＭＰ、ｃｙｔ  ｃの放出、および下流の事象の活性化を引き起こし、これらによりアポトーシスがもたらされる。ｃｙｔ  ｃ放出の過程は、細胞中のシトクロムｃのミトコンドリア画分およびサイトゾル画分の両方のウェスタンブロットにより評価され得、細胞におけるアポトーシスの代替測定として使用され得る。
【０２４８】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害活性、およびこの後に起こるｃｙｔ  ｃの放出を検出する手段として、細胞は、ミトコンドリアの膜ではなく、形質膜において選択的な細孔形成を引き起すが、ミトコンドリア膜においては細孔形成を引き起こさない薬剤により処置され得る。具体的には、コレステロール／リン脂質の比は、ミトコンドリア膜よりも形質膜においてはるかに高い。この結果、コレステロールに由来する（ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）洗剤であるジギトニンを低濃度用いた短いインキュベートは、ミトコンドリア膜に著しく影響を及ぼすことなく、形質膜を選択的に透過化する。この薬剤は、コレステロールと不溶性複合体を形成して、この正常なリン脂質の結合部位からコレステロールを分離する。この作用は、ひいては、脂質二重層内に、約４０−５０Å幅の穴の形成をもたらす。形質膜が、一旦、透過化されると、アポトーシス細胞においてミトコンドリアからサイトゾルに放出されるシトクロムＣを含めた、ジギトニンにより形成される穴を通過することが可能なサイトゾル構成成分が洗い流される（Ｃａｍｐｏｓ、２００６年、Ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ  Ａ  ６９巻（６号）：５１５−５２３頁）。
【０２４９】
構造式（ＩＩａ）−（ＩＩｂ）のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の多数が、他の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質よりも選択的または特異的にＢｃｌ−ｘＬを阻害するが、Ｂｃｌ−ｘＬの選択的および／または特異的阻害は必要ではない。本化合物を含むＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびＡＤＣはまた、Ｂｃｌ−ｘＬの阻害に加えて、例えばＢｃｌ−２のような、１種以上の他の抗アポトーシス性Ｂｃｌ−２ファミリータンパク質を阻害する。一部の実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬに対して選択的および／または特異的である。特異的または選択的とは、特定のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣが、等価なアッセイ条件下において、Ｂｃｌ−２よりも大きな程度にＢｃｌ−ｘＬに結合する、またはこれを阻害することを意味する。具体的な実施形態において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、結合アッセイにおいて、Ｂｃｌ−２よりもＢｃｌ−ｘＬに対して、約１０倍、１００倍、またはこれより一層大きな範囲の特異性または選択性を示す。
４．４  リンカー
本明細書に記載されているＡＤＣにおいて、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、リンカーによって抗体に連結されている。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤をＡＤＣの抗体に連結するリンカーは、短くても、長くても、疎水性でも、親水性でも、フレキシブルでも、または剛直でもよく、または上記の特性の１つ以上をそれぞれ独立して有するセグメントからなることができ、したがって、このリンカーは、異なる特性を有するセグメントを含むことができる。リンカーは、多価であってもよく、この結果、このリンカーは、２つ以上のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体の単一部位に共有結合により連結し、またはリンカーは一価であってもよく、この結果、このリンカーは、１つのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体の単一部位に共有結合により連結する。
【０２５０】
当業者によって理解される通り、リンカーは、１つの場所においてＢｃｌ−ｘＬ阻害剤への共有結合性連結基を、および別の場所において抗体への共有結合性連結を形成することによって、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結する。この共有結合性連結基は、リンカー上の官能基と、阻害剤および抗体上の官能基との間の反応によって形成される。本明細書において使用する場合、「リンカー」という表現は、（ｉ）リンカーをＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合により連結することが可能な官能基、およびこのリンカーを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含むリンカーの非コンジュゲート形態、（ｉｉ）リンカーを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含み、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤に共有結合により連結している、またはこの反対となるリンカーの部分的なコンジュゲート形態、および（ｉｉｉ）Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤と抗体の両方に共有結合により連結されているリンカーの完全なコンジュゲート形態を含むことが意図されている。本明細書に記載されている中間シントンおよびＡＤＣの、一部の具体的な実施形態において、リンカー上の官能基、およびリンカーと抗体との間に形成される共有結合性連結基を含む部分は、それぞれＲｘおよびＬＫとして具体的に例示される。一実施形態は、本明細書に記載されているシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体を該シントンに接触させるステップにより形成されるＡＤＣに関する。一実施形態は、本明細書に記載されているシントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、該シントンを接触させることによる、ＡＤＣを作製する方法に関する。一実施形態は、Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞におけるＢｃｌ−ｘＬ活性を阻害する方法であって、本明細書に記載されているＡＤＣが細胞に結合する条件下において、細胞を該ＡＤＣに接触させるステップを含む方法に関する。
【０２５１】
多数のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するために使用され得る例示的な多価リンカーが、例えば、これらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，３９９，５１２号、米国出願公開第２０１０／０１５２７２５号、米国特許第８，５２４，２１４号、米国特許第８，３４９，３０８号、米国出願公開第２０１３／１８９２１８号、米国出願公開第２０１４／０１７２６５号、ＷＯ２０１４／０９３３７９、ＷＯ２０１４／０９３３９４、ＷＯ２０１４／０９３６４０に記載されている。例えば、Ｍｅｒｓａｎａらによって開発されたＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技法は、良好な物理化学特性を有する、高いＤＡＲのＡＤＣを可能にする可能性を有する。以下に示されている通り、Ｆｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技法は、エステル結合の配列により、薬物分子を可溶性ポリアセタール主鎖に取り込ませることに基づくものである。この方法は、良好な物理化学特性を維持しながら、高負荷ＡＤＣ（最大２０のＤＡＲ）をもたらす。この方法は、以下のスキームに示されている通り、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を用いて利用され得る。
【０２５２】
【化７５】
2020128378.tif 000081
【０２５３】
上のスキーム中に図示されているＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカー技法を利用するため、脂肪族アルコールが存在することができる、またはＢｃｌ−ｘＬ阻害剤に導入され得る。次に、このアルコール部分がアラニン部分にコンジュゲートされ、次に、このアラニン部分がＦｌｅｘｉｍｅｒ（登録商標）リンカーに合成的に取り込まれる。ＡＤＣのリポソーム処理は、親アルコール含有薬物をインビトロにおいて放出する。
【０２５４】
デンドリマータイプのリンカーの追加例は、ＵＳ２００６／１１６４２２、ＵＳ２００５／２７１６１５；ｄｅ  Ｇｒｏｏｔら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２巻：４４９０−４４９４頁；Ａｍｉｒら、（２００３年）Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．４２巻：４４９４−４４９９頁；Ｓｈａｍｉｓら、（２００４年）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２６巻：１７２６−１７３１頁；Ｓｕｎら、（２００２年）Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２巻：２２１３−２２１５頁；Ｓｕｎら、（２００３年）  Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １１巻：１７６１−１７６８頁；Ｋｉｎｇら、（２００２年）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ４３巻：１９８７−１９９０頁に見いだされ得る。
【０２５５】
使用され得る例示的な一価リンカーは、例えば、それぞれの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｎｏｌｔｉｎｇ、２０１３年、Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １０４５巻：７１−１００頁；Ｋｉｔｓｏｎら、２０１３年、ＣＲＯｓ／ＣＭＯｓ−Ｃｈｅｍｉｃａ  Ｏｇｇｉ−Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｔｏｄａｙ  ３１巻（４号）：３０−３６頁；Ｄｕｃｒｙら、２０１０年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２１巻：５−１３頁；Ｚｈａｏら、２０１１年、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４巻：３６０６−３６２３頁、米国特許第７，２２３，８３７号、米国特許第８，５６８，７２８号、米国特許第８，５３５，６７８号およびＷＯ２００４０１０９５７に記載されている。
【０２５６】
例として非限定的に、本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る一部の切断可能なリンカーおよび切断不能なリンカーが以下に記載されている。
【０２５７】
４．４．１．１．切断可能なリンカー
ある種の実施形態において、選択されるリンカーは、インビトロおよびインビボにおいて切断可能である。切断可能なリンカーは、化学的もしくは酵素的に不安定な連結基または分解性連結基を含むことができる。切断可能なリンカーは、一般に、細胞質における還元、リソソームにおける酸性条件への曝露、または細胞内の特定のプロテアーゼもしくは他の酵素による切断のような薬物を遊離させるための細胞内過程に依存する。切断可能なリンカーは、一般に、化学的または酵素的のどちらかにより切断可能な１つ以上の化学結合を組み込んでいる一方、このリンカーの残りは切断不能である。
【０２５８】
ある種の実施形態において、リンカーは、ヒドラゾン基および／またはジスルフィド基のような化学的に不安定な基を含む。化学的に不安定な基を含むリンカーは、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性差を利用する。ヒドラゾン含有リンカーにとって、薬物放出を促進させる細胞内条件は、エンドソームおよびリソソームの酸性環境である一方、ジスルフィド含有リンカーは、高濃度のチオール、例えばグルタチオンを含有するサイトゾルにおいて還元される。ある種の実施形態において、化学的に不安定な基を含むリンカーの血漿安定性は、化学的に不安定な基の近傍に置換基を使用する、立体障害を導入することにより向上され得る。
【０２５９】
ヒドラゾンのような酸に不安定な基は、血液の中性ｐＨ環境（ｐＨ７．３−７．５）における全身の血液循環の間は無傷のままであり、ＡＤＣが、一旦、穏やかに酸性な細胞のエンドソームコンパートメント（ｐＨ５．０−６．５）およびリソソームコンパートメント（ｐＨ４．５−５．０）に内部移行されると、加水分解を受けて薬物を放出する。このｐＨ依存性の放出機構は、薬物の非特異的放出に関連する。リンカーのヒドラゾン基の安定性を向上させるために、リンカーは、化学的修飾、例えば置換によって変化されることができ、これにより、血液循環中の喪失を最小限にしながら、リソソームにおけるより効率的な放出の実現を調節することが可能となる。
【０２６０】
ヒドラゾン含有リンカーは、追加の、酸に不安定な切断部位および／または酵素に不安定な切断部位のような、追加の切断部位を含有することができる。例示的なヒドラゾン含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０２６１】
【化７６】
2020128378.tif 000082
（式中、ＤおよびＡｂは薬物およびＡｂをそれぞれ表し、ｎは、抗体に連結されている薬物−リンカーの数を表す。）を含む。リンカー（Ｉｇ）のようなある種のリンカーにおいて、リンカーは、２つの切断可能な基、すなわちジスルフィド部分およびヒドラゾン部分を含む。このようなリンカーの場合、未修飾の遊離薬物の効率的な放出は、酸性ｐＨ、またはジスルフィドの還元と酸性ｐＨを必要とする。（Ｉｈ）および（Ｉｉ）のようなリンカーは、単一のヒドラゾン切断部位により有効であることが示されている。
【０２６２】
リンカーに含まれ得る他の酸不安定基は、シス−アコニチル含有リンカーを含む。シスアコニチルの化学は、酸性条件下、アミド加水分解を促進するために、アミド結合に並置されているカルボン酸を使用する。
【０２６３】
切断可能なリンカーはまた、ジスルフィド基を含んでもよい。ジスルフィドは、生理学的ｐＨにおいて熱力学的に安定であり、細胞内に内部移行すると、薬物を放出するよう設計されており、この場合、サイトゾルが、細胞外環境と比べて、かなり強い還元的環境をもたらす。ジスルフィド結合の切断は、一般に、（還元型）グルタチオン（ＧＳＨ）のような細胞質チオール補因子の存在を必要とし、したがって、ジスルフィド含有リンカーは、血液循環中、妥当な安定性があり、サイトゾル内において薬物を選択的に放出する。ジスルフィド結合を切断することが可能な、細胞内の酵素タンパク質であるジスルフィドイソメラーゼまたは類似の酵素もまた、細胞内部のジスルフィド結合の優先的切断に寄与し得る。ＧＳＨまたはシステインがかなり一層低い濃度であることに比べて、ＧＳＨは、０．５−１０ｍＭの濃度範囲で細胞中に存在することが報告されており、血液循環において、最多量の低分子量チオールは約５μＭである。不規則な血流により低酸素状態に至る腫瘍細胞は、還元的酵素の活性を高め、したがって、一層高いグルタチオン濃度をもたらす。ある種の実施形態において、ジスルフィド含有リンカーのインビボ安定性は、リンカーの化学的修飾、例えば、ジスルフィド結合に隣接した立体障害の使用により増強され得る。
【０２６４】
例示的なスルフィド含有リンカーを含むＡＤＣは、以下の構造：
【０２６５】
【化７７】
2020128378.tif 000083
（式中、ＤおよびＡｂは薬物および抗体をそれぞれ表し、ｎは、抗体に連結されている薬物−リンカーの数を表し、Ｒは、例えば、水素またはアルキルから独立して出現毎に選択される。）を含む。ある種の実施形態において、ジスルフィド結合に隣接する立体障害を高めると、リンカーの安定性が増大する。（Ｉｊ）および（Ｉｌ）のような構造は、１つ以上のＲ基がメチルのような低級アルキルから選択される場合、インビボにおける安定性の向上を示す。
【０２６６】
使用され得る別のタイプのリンカーは、酵素によって特異的に切断されるリンカーである。一実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。このようなリンカーは、通常、ペプチドをベースとする、または酵素に対する基質として働くペプチド領域を含む。ペプチドをベースとするリンカーは、血漿および細胞外ミリューにおいて、化学的に不安定なリンカーよりも安定となる傾向がある。リソソームタンパク質分解性酵素は、内在性阻害剤、およびリソソームと比べて血液のｐＨの値が不都合にも高いため、血液中における活性は非常に低いので、ペプチド結合は、一般に、良好な血清安定性を有している。抗体からの薬物の放出は、リソソームプロテアーゼ、例えば、カプテシンおよびプラスミンの作用により特異的に起こる。これらのプロテアーゼは、ある種の腫瘍組織において、高いレベルで存在することがある。ある種の実施形態において、リンカーは、リソソーム酵素によって切断可能である。ある種の実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能であり、このリソソーム酵素とはカテプシンＢのことである。ある種の実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能であり、このリソソーム酵素とはβ−グルクロニダーゼまたはβ−ガラクトシダーゼである。ある種の実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能であり、このリソソーム酵素とはβ−グルクロニダーゼである。ある種の実施形態において、リンカーはリソソーム酵素によって切断可能であり、このリソソーム酵素とはβ−ガラクトシダーゼである。
【０２６７】
例示的な実施形態において、切断可能なペプチドは、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕのようなテトラペプチド、またはＶａｌ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−ＡｌａおよびＰｈｅ−Ｌｙｓのようなジペプチドから選択される。ある種の実施形態において、より長いペプチドが疎水性であるために、より長いペプチドよりもジペプチドの方が好ましい。
【０２６８】
ドキソルビシン、マイトマイシン、カンプトテシン、タリソマイシンおよびオーリスタチン／オーリスタチンファミリーメンバーのような薬物を抗体に連結するのに有用な、様々なジペプチドをベースとする切断可能なリンカーが記載されている（それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６７巻：１８６６−１８７２頁；Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋら、１９９８年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．８巻：３３４１−３３４６頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００２年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２巻：２１７−２１９頁；Ｗａｌｋｅｒら、２００４年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１４巻：４３２３−４３２７頁；およびＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、Ｂｌｏｏｄ  １０２巻：１４５８−１４６５頁を参照されたい。）。これらのジペプチドリンカー、またはこれらのジペプチドリンカーの修飾型のすべてが、本明細書に記載されているＡＤＣに使用され得る。使用され得る他のジペプチドリンカーは、Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓのブレンツキシマブベンドチン（Ｖｅｎｄｏｔｉｎ）ＳＧＮ−３５（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（商標））、Ｓｅａｔｔｌｅ  ＧｅｎｅｔｉｃｓのＳＧＮ−７５（抗ＣＤ−７０、ＭＣ−モノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）、Ｃｅｌｌｄｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓのグレムバツムマブ（ＣＤＸ−０１１）（抗ＮＭＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）およびＣｙｔｏｇｅｎのＰＳＭＡ−ＡＤＣ（ＰＳＭＡ−ＡＤＣ−１３０１）（抗ＰＳＭＡ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＭＭＡＥ）のようなＡＤＣに見いだされるものを含む。
【０２６９】
酵素により切断可能なリンカーは、酵素による切断部位から薬物を空間的に分離する自己破壊型スペーサーを含んでもよい。薬物のペプチドリンカーへの直接的な結合は、薬物のアミノ酸付加物のタンパク質分解による放出をもたらす恐れがあり、これは、この活性を害する。自己破壊型スペーサーの使用により、アミド結合の加水分解時に、化学的に修飾されていない、完全に活性な薬物を排除することが可能となる。
【０２７０】
自己破壊型スペーサーの１つは、二官能性パラ−アミノベンジルアルコール基であり、この基は、アミノ基を介してペプチドに連結されて、アミド結合を形成する一方、アミン含有薬物は、カルバメート官能基を介して、リンカーのベンジル型ヒドロキシル基に結合され得る（ｐ−アミドベンジルカルバメートであるＰＡＢＣを与える。）。得られたプロドラッグは、プロテアーゼ媒介性切断時に活性化され、１，６−脱離反応をもたらし、未修飾薬物、二酸化炭素およびリンカー基の残りの部分を放出する。以下のスキームは、ｐ−アミドベンジルカルバメートの断片化、および薬物の放出を図示している：
【０２７１】
【化７８】
2020128378.tif 000084
【０２７２】
（式中、Ｘ−Ｄは、未修飾薬物を表す。）。
この自己破壊基の複素環式変形体も記載されている。米国特許第７，９８９，４３４号を参照されたい。
【０２７３】
ある種の実施形態において、酵素による切断可能なリンカーは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーである。薬物の容易な放出は、リソソーム酵素であるβ−グルクロニダーゼによるβ−グルクロニドのグリコシド結合の切断によって実現され得る。この酵素は、リソソーム内に豊富に存在しており、一部の腫瘍タイプにおいて過剰発現される一方、細胞外の酵素活性は低い。β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、β−グルクロニドの親水性性質により、ＡＤＣが凝集する傾向を回避するために使用され得る。ある種の実施形態において、β−グルクロン酸をベースとするリンカーは、疎水性薬物に連結されているＡＤＣ用のリンカーとして好ましい。以下のスキームは、β−グルクロン酸をベースとするリンカーを含有するＡＤＣから薬物が放出されるのを図示している：
【０２７４】
【化７９】
2020128378.tif 000085
【０２７５】
オーリスタチン、カンプトテシンおよびドキソルビシンアナログ、ＣＢＩ小溝結合剤およびプシムベリンのような薬物を抗体に連結するのに有用な、切断可能な様々なβ−グルクロン酸をベースとするリンカーが記載されている（それぞれの内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｅｆｆｒｅｙら．、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７巻：８３１−８４０頁；Ｊｅｆｆｒｅｙら．、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７巻：２２７８−２２８０頁；およびＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７巻：１１２５４−１１２５５頁を参照されたい。）。これらのβ−グルクロン酸をベースとするリンカーはすべて、本明細書に記載されているＡＤＣにおいて使用され得る。ある種の実施形態において、酵素による切断可能なリンカーは、β−ガラクトシドをベースとするリンカーである。β−ガラクトシドは、リソソーム内に豊富に存在する一方、細胞外での酵素活性は低い。
【０２７６】
さらに、フェノール基を含有するＢｃｌ−ｘＬ阻害剤は、フェノール性酸素を介してリンカーに共有結合され得る。米国特許第２００９／０３１８６６８号に記載されているこのようなリンカーの１つは、ジアミノ−エタン「ＳｐａｃｅＬｉｎｋ」が、従来的な「ＰＡＢＯ」をベースとする自己破壊型基と組み合わされてフェノールを送達する方法に依存するものである。リンカーの切断は、本開示のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を使用して、以下に概略されている。
【０２７７】
【化８０】
2020128378.tif 000086
【０２７８】
切断可能なリンカーは、切断不能な一部もしくはセグメントを含んでもよく、および／または切断可能なセグメントもしくは一部は、他の切断不能なリンカーにおいて含まれ、このリンカーを切断可能にし得る。単なる例として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および関連ポリマーは、ポリマー主鎖中に切断可能な基を含むことができる。例えば、ポリエチレングリコールまたはポリマーリンカーは、ジスルフィド、ヒドラゾンまたはジペプチドのような、１つ以上の切断可能な基を含むことができる。
【０２７９】
リンカーに含まれ得る他の分解可能な連結基は、ＰＥＧカルボン酸または活性化ＰＥＧカルボン酸と生物活性剤上のアルコール基との反応によって形成されるエステル連結基を含み、この場合、このようなエステル基は一般に、生理的条件下で加水分解し、生物活性剤を放出する。加水分解により分解可能な連結基は、以下に限定されないが、カーボネート連結基、アミンとアルデヒドとの反応に由来するイミン連結基、アルコールとリン酸エステル基との反応より形成されるリン酸エステル連結基、アルデヒドおよびアルコールの反応生成物であるアセタール連結基、ギ酸エステルとアルコールの反応生成物であるオルトエステル連結基、および以下に限定されないが、ポリマーの末端位およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基を含めた、ホスホロアミド基により形成されるオリゴヌクレオチド連結基を含む。
【０２８０】
ある種の実施形態において、リンカーは、酵素により切断可能なペプチド部分を含み、例えば、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）もしくは（Ｖｄ）：
【０２８１】
【化８１】
2020128378.tif 000087
2020128378.tif 000088
またはこれらの塩を含み、式中、
ペプチドは、リソソーム酵素により切断可能なペプチド（Ｎ→Ｃと例示されており、この場合、ペプチドは、アミノおよびカルボキシ「末端を含む」。）を表し、
Ｔは、１つ以上のエチレングリコール単位を含むポリマー、もしくはアルキレン鎖、またはこれらの組合せを表し、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ｒｙは、水素またはＣ１−４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ１またはＣ１−４アルキル−（Ｎ）−［（Ｃ１−４アルキレン）−Ｇ１］２であり、
Ｒｚは、Ｃ１−４アルキル−（Ｏ）ｒ−（Ｃ１−４アルキレン）ｓ−Ｇ２であり、
Ｇ１は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２Ｈ、ＰＥＧ４−３２または糖部分であり、
Ｇ２は、ＳＯ３Ｈ、ＣＯ２ＨまたはＰＥＧ４−３２部分であり、
ｒは、０または１であり、
ｓは、０または１であり、
ｐは、０から５の範囲の整数であり、
ｑは、０または１であり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０または１であり、
【０２８２】
【化８２】
2020128378.tif 000089
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す。
【０２８３】
ある種の実施形態において、リンカーは、酵素により切断可能なペプチド部分を含み、例えば、リンカーは、構造式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）またはこれらの塩を含む。
【０２８４】
ある種の実施形態において、ペプチドは、トリペプチドまたはジペプチドから選択される。ある特定の実施形態において、ジペプチドは、Ｖａｌ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｌａ、Ａｓｎ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｓｎ、Ｃｉｔ−Ｃｉｔ、Ｖａｌ−Ｇｌｕ、Ｇｌｕ−Ｖａｌ、Ｓｅｒ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ａｓｐ、Ａｌａ−Ｖａｌ、Ｖａｌ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｐｈｅ、Ｖａｌ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ｖａｌ、Ａｌａ−Ｌｙｓ、Ｌｙｓ−Ａｌａ、Ｐｈｅ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｌｅｕ、Ｉｌｅ−Ｃｉｔ、Ｃｉｔ−Ｉｌｅ、Ｐｈｅ−Ａｒｇ、Ａｒｇ−Ｐｈｅ、Ｃｉｔ−ＴｒｐおよびＴｒｐ−Ｃｉｔ、またはこれらの塩から選択される。
【０２８５】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０２８６】
【化８３】
2020128378.tif 000090
2020128378.tif 000091
【０２８７】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）または（ＩＶｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０２８８】
【化８４】
2020128378.tif 000092
2020128378.tif 000093
2020128378.tif 000094
2020128378.tif 000095
2020128378.tif 000096
2020128378.tif 000097
2020128378.tif 000098
【０２８９】
ある種の実施形態において、リンカーは、酵素により切断可能な糖部分を含み、例えば、リンカーは、構造式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（Ｖｃ）、（Ｖｄ）または（Ｖｅ）：
【０２９０】
【化８５】
2020128378.tif 000099
2020128378.tif 000100
またはこれらの塩を含み、式中、
ｑは、０または１であり、
ｒは、０または１であり、
Ｘ１は、ＣＨ２、ＯまたはＮＨであり、
【０２９１】
【化８６】
2020128378.tif 000101
は、薬物へのリンカーの結合点を表し、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す。
【０２９２】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖａ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０２９３】
【化８７】
2020128378.tif 000102
2020128378.tif 000103
2020128378.tif 000104
2020128378.tif 000105
【０２９４】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０２９５】
【化８８】
2020128378.tif 000106
2020128378.tif 000107
2020128378.tif 000108
2020128378.tif 000109
【０２９６】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０２９７】
【化８９】
2020128378.tif 000110
2020128378.tif 000111
2020128378.tif 000112
2020128378.tif 000113
【０２９８】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０２９９】
【化９０】
2020128378.tif 000114
2020128378.tif 000115
【０３００】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（Ｖｅ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０３０１】
【化９１】
2020128378.tif 000116
2020128378.tif 000117
【０３０２】
４．４．１．２切断不能なリンカー
切断可能なリンカーは、ある種の利点を実現することができるが、本明細書に記載されているＡＤＣを含むリンカーは、切断可能である必要はない。切断不能なリンカーの場合、薬物放出は、血漿と一部の細胞質コンパートメントとの間の特性差に依存しない。薬物の放出は、抗原媒介性のエンドサイトーシスによるＡＤＣの内部移行、およびリソソームコンパートメントへの送達の後に起こるよう延期され、この場合、抗体は、細胞内タンパク質分解により、アミノ酸のレベルにまで分解される。この過程は、薬物、リンカー、およびリンカーが共有結合していたアミノ酸残基によって形成される薬物誘導体を放出する。切断不能なリンカーを有するコンジュゲートに由来するアミノ酸薬物代謝産物は、より親水性であり、一般に、膜透過性に乏しく、これにより、切断可能なリンカーを有するコンジュゲートと比べて、より小さなバイスタンダー効果およびより低い非特異的毒性しかもたらさない。一般に、切断不能なリンカーを有するＡＤＣは、切断可能なリンカーを有するＡＤＣよりも、血液循環中に大きな安定性を有する。切断不能なリンカーは、アルキレン鎖であってもよく、または例えば、ポリアルキレングリコールポリマー、アミドポリマーに基づくもののようなポリマーの性質があってもよく、またはアルキレン鎖、ポリアルキレングリコールおよび／またはアミドポリマーのセグメントを含んでもよい。ある種の実施形態において、リンカーは、１から６つのエチレングリコール単位を有するポリエチレングリコールセグメントを含む。
【０３０３】
薬物を抗体に連結するために使用される様々な切断不能なリンカーが、記載されてきた。（これらの内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｅｆｆｒｅｙら．、２００６年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１７巻：８３１−８４０頁、Ｊｅｆｆｒｅｙら．、２００７年、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１７巻：２２７８−２２８０頁；およびＪｉａｎｇら、２００５年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２７巻：１１２５４−１１２５５頁を参照されたい。）。これらのリンカーのすべてが、本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る。
【０３０４】
ある種の実施形態において、リンカーは、インビボにおいて非切断可能であり、例えば、構造式（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩｃ）または（ＶＩｄ）によるリンカー（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）は、
【０３０５】
【化９２】
2020128378.tif 000118
またはこの塩を含み、式中、
Ｒａは、水素、アルキル、スルホネートおよびスルホン酸メチルから選択され、
Ｒｘは、リンカーを抗体に共有結合により連結することが可能な官能基を含む部分であり、
【０３０６】
【化９３】
2020128378.tif 000119
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤へのリンカーの結合点を表す。
【０３０７】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩａ）−（ＶＩｄ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含み、
【０３０８】
【化９４】
2020128378.tif 000120
は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤への結合点を表す。）：
【０３０９】
【化９５】
2020128378.tif 000121
2020128378.tif 000122
【０３１０】
４．４．１．３．リンカーを抗体に結合するために使用される基
結合基は、性質として求電子性とすることができ、マレイミド基、活性化ジスルフィド、ＮＨＳエステルおよびＨＯＢｔエステル、ハロギ酸エステル、酸ハロゲン化物のような活性エステル、ハロアセトアミドのようなハロゲン化アルキルおよびハロゲン化ベンジルを含む。以下において議論されている通り、本開示により使用され得る、「自己安定型」マレイミドおよび「架橋型ジスルフィド」に関連する技術も出現している。
【０３１１】
抗体のコンジュゲート化条件下において自発的に加水分解して、安定性の改善されたＡＤＣ種を与える、「自己安定型」マレイミド基の例の１つが、以下の概略図中に図示されている。米国出願公開第２０１３／０３０９２５６号およびＬｙｏｎら、２０１４年、Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２巻：１０５９−１０６２頁を参照されたい。したがって、マレイミド結合基は、抗体のスルフィドリルと反応し、中間体であるスクシンイミド環をもたらす。この結合基の加水分解形態は、血漿タンパク質の存在下における脱コンジュゲート化に抵抗性である。
【０３１２】
【化９６】
2020128378.tif 000123
【０３１３】
Ｐｏｌｙｔｈｅｒｉｃｓは、ネイティブヒンジ（ｎａｔｉｖｅ  ｈｉｎｇｅ）ジスルフィド結合の還元に由来する、一対のスルフィドリル基を架橋するための方法を開示している。Ｂａｄｅｓｃｕら、２０１４年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２５巻：１１２４−１１３６頁を参照されたい。この反応は、以下の概略図に図示されている。この方法の利点は、ＩｇＧの完全な還元によって均一なＤＡＲ４となるＡＤＣを合成し（四対のスルフィドリルを与える。）、次いで４当量のアルキル化剤と反応することが可能である点である。「架橋型ジスルフィド」を含有するＡＤＣもまた、安定性が改善されていることが主張されている。
【０３１４】
【化９７】
2020128378.tif 000124
【０３１５】
同様に、以下に図示されている通り、一対のスルフィドリル基を架橋することが可能なマレイミド誘導体が開発された。米国出願公開第２０１３／０２２４２２８号を参照されたい。
【０３１６】
【化９８】
2020128378.tif 000125
【０３１７】
ある種の実施形態において、結合部分は、構造式（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）または（ＶＩＩｃ）：
【０３１８】
【化９９】
2020128378.tif 000126
またはこれらの塩を含み、式中、
ＲｑはＨまたは−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
ｘは、０または１であり、
ｙは、０または１であり、
Ｇ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１１−ＣＨ３であり、
Ｒｗは、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈまたは−ＮＨ（ＣＯ）−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）１２−ＣＨ３であり、
＊は、リンカーの残りへの結合点を表す。
【０３１９】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩａ）および（ＶＩＩｂ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０３２０】
【化１００】
2020128378.tif 000127
2020128378.tif 000128
2020128378.tif 000129
2020128378.tif 000130
【０３２１】
本明細書に記載されているＡＤＣに含まれ得る構造式（ＶＩＩｃ）によるリンカーの例示的な実施形態は、以下に例示されているリンカーを含む（例示されている通り、これらのリンカーは、該リンカーを抗体に共有結合により連結するのに適した基を含む。）：
【０３２２】
【化１０１】
2020128378.tif 000131
2020128378.tif 000132
2020128378.tif 000133
【０３２３】
４．４．１．４．リンカー選択の考慮点
当業者によって公知の通り、特定のＡＤＣのために選択されるリンカーは、以下に限定されないが、抗体への結合部位（例えば、ｌｙｓ、ｃｙｓまたは他のアミノ酸残基）、薬物ファーマコフォアおよび薬物の脂溶性という構造的な制約を含めた、様々な因子によって影響を受け得る。ＡＤＣのために選択される特定のリンカーは、特異的抗体／薬物の組合せに対する、これらの様々な因子のバランスを追求するべきである。ＡＤＣにおけるリンカーの選択によって影響を受ける因子の総説に関して、Ｎｏｌｔｉｎｇ、第５章「Ｌｉｎｋｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｎ：Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、１０４５巻、７１−１００頁、Ｌａｕｒｅｎｔ  Ｄｕｃｒｙ（編）、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ＆Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｍｅｄｉｃａ、ＬＬＣ、２０１３年を参照されたい。
【０３２４】
例えば、ＡＤＣは、抗原−陽性腫瘍細胞の周辺に存在しているバイスタンダー抗原陰性細胞を死滅させることが観察されている。ＡＤＣによってバイスタンダー細胞を死滅させる機構は、ＡＤＣの細胞内プロセシングの間に形成される代謝産物が役割を果たし得ることを示している。抗原陽性細胞におけるＡＤＣの代謝によって産生する中性な細胞毒性代謝産物は、バイスタンダー細胞の死滅において役割を果たしているように思われる一方、電荷を帯びた代謝産物は、膜を通過して媒体中に拡散するのが阻止され得、したがって、バイスタンダーの死滅に影響を及ぼすはずがない。ある種の実施形態において、リンカーは、ＡＤＣの細胞代謝産物によって引き起こされるバイスタンダー死滅効果を弱めるよう選択される。ある種の実施形態において、リンカーは、バイスタンダー死滅効果を高めるよう選択される。
【０３２５】
リンカーの特性は、使用および／または保管の条件下、ＡＤＣの凝集にやはり影響を及ぼし得る。通常、文献に報告されているＡＤＣは、抗体分子あたり、３ー４つ以下の薬物分子を含有する（例えば、Ｃｈａｒｉ、２００８年、Ａｃｃ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｓ  ４１巻：９８−１０７頁を参照されたい。）。特に、薬物とリンカーの両方が疎水性である場合、ＡＤＣの凝集のために、より高い薬物対抗体比（「ＤＡＲ」）を得ようとする試みは失敗に終わることが多かった（Ｋｉｎｇら、２００２年、Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ４５巻：４３３６−４３４３頁；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、２００８年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  １９巻：３５８−３６１頁；Ｂｕｒｋｅら、２００９年、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ  ２０巻：１２４２−１２５０頁）。多数の例において、ＤＡＲが３−４より大きくなれば、有効性を増大させる手段として有益となり得る。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤が性質として疎水性である場合、ＡＤＣ凝集を低減する手段として、比較的親水性のリンカーを選択することが望ましくなり得、とりわけ、ＤＡＲが３−４より大きい場合に望ましい。したがって、ある種の実施形態において、リンカーは、保管中および／または使用中に、ＡＤＣの凝集を低減する化学部分を組み込む。リンカーは、帯電基、または生理学的ｐＨ下において帯電する基のような極性基または親水性基を取り込んで、ＡＤＣの凝集を低減することができる。例えば、リンカーは、塩、または生理学的ｐＨにおいて、脱プロトン化する基（例えば、カルボン酸イオン）またはプロトン化する基（例えば、アミン）を取り込むことができる。
【０３２６】
多数のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を抗体に連結するために使用され得る、２０もの高いＤＡＲをもたらすことが報告されている、例示的な多価リンカーは、これらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第８，３９９，５１２号、米国出願公開第２０１０／０１５２７２５号、米国特許第８，５２４，２１４号、米国特許第８，３４９，３０８号、米国出願公開第２０１３／１８９２１８号、米国出願公開第２０１４／０１７２６５号、ＷＯ２０１４／０９３３７９、ＷＯ２０１４／０９３３９４、ＷＯ２０１４／０９３６４０に記載されている。
【０３２７】
特定の実施形態において、保管中または使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約４０％未満である。特定の実施形態において、保管中または使用中のＡＤＣの凝集は、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定すると、約３０％未満のような、約２５％未満のような、約２０％未満のような、約１５％未満のような、約１０％未満のような、約５％未満のような、約４％未満のような３５％未満である、または一層低い。
【０３２８】
４．５  抗体
ＡＤＣの抗体は、対象とする標的細胞の表面上で発現される抗原に結合するが、通常、必ずしも特異的に結合しない、任意の抗体とすることができる。抗原は必要ではないが、一部の実施形態において、これに結合したＡＤＣを細胞に内部移行することができる。対象とする標的細胞は、例として非限定的に、Ｂｃｌ−ｘＬを発現または過剰発現する腫瘍細胞を含めた、抗アポトーシス性Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の阻害によるアポトーシスの誘導が望ましい細胞を一般に含む。標的抗原は、対象とする標的細胞に発現される、任意のタンパク質、グリコタンパク質、ポリサッカライド、リポタンパク質などであってもよいが、通常、正常細胞もしくは健全細胞と比べて、正常細胞もしくは健全細胞ではなく標的細胞において独自に発現される、または標的細胞において過剰発現されるかのどちらかであるタンパク質であり、したがって、ＡＤＣは、例えば、腫瘍細胞のような、対象とする特定の細胞を選択的に標的とする。当業者によって認識される通り、選択される特異抗原、従って抗体は、対象とする所望の標的細胞がいかなるものであるかに依存する。具体的な実施形態において、ＡＤＣの抗体は、ヒトへの投与に適した抗体である。
【０３２９】
抗体（Ａｂ）および免疫グロブリン（Ｉｇ）は、同じ構造上の特徴を有するグリコタンパク質である。抗体は、特定の標的に対して結合特異性を示すが、免疫グロブリンは、抗体と、標的特異性がない他の抗体様分子の両方を含む。自然抗体および免疫グロブリンは、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖からなる、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体グリコタンパク質である。重鎖はそれぞれ、一端に可変ドメイン（ＶＨ）、この後にいくつかの定常ドメインを有する。軽鎖はそれぞれ、一端（ＶＬ）に１つの可変ドメイン、およびこのもう一方の端に１つの定常ドメインを有する。
【０３３０】
「ＶＨ」を言う場合、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたはＦａｂの重鎖を含めた、抗体の免疫グロブリン重鎖の可変領域を指す。「ＶＬ」を言う場合、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖまたはＦａｂの軽鎖を含めた、免疫グロブリンの軽鎖の可変領域を指す。
【０３３１】
用語「抗体」は、本明細書において、最も広い意味で使用され、特定の抗原に特異的に結合する免疫グロブリン分子、または特定の抗原に免疫学的に反応性を示す免疫グロブリン分子を指し、抗体のポリクローナル形態、モノクローナル形態、遺伝子操作形態、および他には、以下に限定されないが、ネズミ抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヘテロコンジュゲート抗体（例えば、二特異性抗体、ダイアボディ、トリアボディおよびテトラボディ）、および抗体の抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｒＩｇＧおよびｓｃＦｖ断片を含む。）を含めた、修飾形態を含む。用語「ｓｃＦｖ」とは、従来の抗体に由来する重鎖および軽鎖の可変ドメインが結合して１つの鎖を形成した、単一鎖Ｆｖ抗体を指す。
【０３３２】
抗体は、ネズミ、ヒト、ヒト化、キメラであってもよく、他の種に由来してもよい。抗体は、特定の抗原を認識することおよびこれに結合することが可能な免疫系により産生するタンパク質である（Ｊａｎｅｗａｙ、Ｃ．、Ｔｒａｖｅｒｓ、Ｐ．、Ｗａｌｐｏｒｔ、Ｍ．、Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１年）  Ｉｍｍｕｎｏ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、第５版、Ｇａｒｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、多重抗体上のＣＤＲによって認識されるエピトープとも呼ばれる、多数の結合部位を有する。様々なエピトープに特異的に結合する抗体はそれぞれ、異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は２つ以上の対応する抗体を有することができる。抗体は、完全長免疫グロブリン分子、または完全長免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、対象とする標的の抗原またはこの一部に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子を含み、このような標的は、以下に限定されないが、がん細胞、または自己免疫疾患に伴う自己免疫抗体を産生する細胞を含む。本明細書において開示されている免疫グロブリンは、任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤおよびＩｇＡ）、免疫グロブリン分子のクラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）または部分クラスとすることができる。免疫グロブリンは、任意の種に由来することができる。しかし、一態様において、免疫グロブリンは、ヒト、ネズミまたはウサギを起源とする。
【０３３３】
用語「抗体断片」とは、完全長抗体の一部分、一般に、標的結合領域または可変領域を指す。抗体断片の例は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２およびＦｖ断片を含む。「Ｆｖ」断片は、完全な標的認識および結合部位を含有する最小抗体断片である。この領域は、剛直な非共有結合性会合にある、１つの重鎖の可変ドメインおよび１つの軽鎖の可変ドメインの二量体からなる（ＶＨ−ＶＬ二量体）。各可変ドメインの３つのＣＤＲは、ＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の標的結合部位を規定するよう相互作用するのが、この配置においてである。多くの場合、６つのＣＤＲは、抗体に標的結合特異性を付与する。しかし、いくつかの場合、単一可変ドメインでさえも（または、標的に対して特異的なＣＤＲをたった３つしか含まない、Ｆｖの半分）、標的を認識し、これに結合する能力を有することができる。「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、単一ポリペプチド鎖中の抗体のＶＨおよびＶＬドメインを含む。一般に、Ｆｖポリペプチドは、標的結合のために、ｓｃＦｖが所望の構造を形成するのを可能にする、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間のポリペプチドリンカーをさらに含む。「単一ドメイン抗体」は、標的に十分な親和性を示す、単一ＶＨドメインまたはＶＬドメインからなる。特定の実施形態において、単一ドメイン抗体は、ラクダ化抗体である（例えば、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎ、１９９９年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ２３１巻：２５−３８頁を参照されたい。）。
【０３３４】
Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１定常ドメイン（ＣＨ１）を含有している。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域に由来する１つ以上のシステインを含めた、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端において、数個の残基が追加していることにより、Ｆａｂ断片とは異なる。Ｆ（ａｂ’）断片は、Ｆ（ａｂ’）２ペプシン消化産物のヒンジシステインにおいて、ジスルフィド結合の切断によって生成する。抗体断片の追加の化学的カップリングが、当業者に公知である。
【０３３５】
軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの両方が、超可変領域としても知られている、相補性決定領域（ＣＤＲ）を有する。可変ドメインのより高度に保存されている部分は、フレームワーク（ＦＲ）と呼ばれる。当分野において公知の通り、抗体の超可変領域を規定するアミノ酸／境界は、文脈、および当分野において公知の様々な定義に応じて変わり得る。可変ドメイン内のいくつかの位置は、これらの位置が一連の基準下における超可変領域内にあると見なされ得る一方、異なる一連の基準下において、超可変領域の外側にあると見なされるという点で、ハイブリッド超可変位置として見なされ得る。これらの位置の１つ以上が、拡張される超可変領域にも見いだされ得る。各鎖中のＣＤＲは、ＦＲ領域によって近接して一緒に保持され、他の鎖に由来するＣＤＲと共に、抗体の標的結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔら、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｉｎｔｅｒｅｓｔ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、Ｍｄ．１９８７年）を参照されたい。）。本明細書において使用する場合、免疫グロブリンアミノ酸残基の番号付けは、特に示さない限り、Ｋａｂａｔらの免疫グロブリンアミノ酸残基番号付けシステムに準拠して行われる。
【０３３６】
ある種の実施形態において、本開示中のＡＤＣの抗体は、モノクローナル抗体である。用語「モノクローナル抗体」（ｍＡｂ）とは、例えば、真核生物クローン、原核生物クローンまたはファージクローンを含む単一コピーまたはクローンに由来する抗体を指し、産生される方法を指すわけではない。好ましくは、本開示のモノクローナル抗体は、均一集団または実質的に均一な集団で存在する。モノクローナル抗体は、無傷分子、およびタンパク質に特異的に結合することが可能な抗体断片（例えば、ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片のような）の両方を含む。ＦａｂおよびＦ（ａｂ’）２断片は、無傷抗体のＦｃ断片に欠いており、動物の血液循環から一層迅速に排出され、無傷抗体ほど非特異的組織結合を有し得ない（Ｗａｈｌら、１９８３年、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．２４巻：３１６頁）。本開示の場合に有用なモノクローナル抗体は、ハイブリドーマ、組換え体およびファージディスプレー技法、またはこれらの組合せて使用することを含めた、当分野において公知の幅広い技法を使用して調製することができる。本開示の抗体は、キメラ抗体、霊長類化抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体を含む。
【０３３７】
ほとんどの場合、抗体は、遺伝子学的にコードされてたアミノ酸からしか構成されていないが、一部の実施形態において、コードされていないアミノ酸が特定の位置に組み込まれて、抗体に連結されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数、およびこれらの位置が制御され得る。化学量論および結合位置の制御において使用するために、抗体に組み込まれ得るコードされていないアミノ酸、およびこのような修飾抗体を作製する方法の例が、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｉａｎら、２０１４、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １１１巻（５号）：１７６６−１７７１頁およびＡｘｕｐら、２０１２年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ  １０９巻（４０号）：１６１０１−１６１０６頁に議論されている。ある種の実施形態において、コードされていないアミノ酸は、抗体あたりのＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の数を約１−８または約２−４に制限する。
【０３３８】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体はキメラ抗体である。用語「キメラ」抗体は、本明細書で使用する場合、ラット抗体またはマウス抗体のような非ヒト免疫グロブリンに由来する可変配列、および通常、ヒト免疫グロブリンテンプレートから選択されるヒト免疫グロブリン定常領域を有する抗体を指す。キメラ抗体を生成するための方法は、当分野において公知である。例えば、これらの全体が参照により本明細書において組み込まれている、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ、１９８５年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９巻（４７１９号）：１２０２−７頁；Ｏｉら、１９８６年、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４巻：２１４−２２１頁；Ｇｉｌｌｉｅｓら、１９８５年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５巻：１９１−２０２頁、米国特許第５，８０７，７１５号、同第４，８１６，５６７号および同第４，８１６３９７号を参照されたい。
【０３３９】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体はヒト化抗体である。非ヒト（例えば、ネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列を含有する、キメラ免疫グロブリン鎖、免疫グロブリン鎖またはこれらの断片（Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、または抗体の他の標的結合サブドメインのような）である。一般に、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、通常、２つの可変ドメインのすべてを実質的に含み、この場合、ＣＤＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、非ヒト免疫グロブリンの領域に相当し、ＦＲ領域のすべてまたは実質的にすべてが、ヒト免疫グロブリン配列の領域である。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）の少なくとも一部分、通常、ヒト免疫グロブリンコンセンサス配列の一部分を含むことができる。抗体のヒト化法は、当分野において公知である。例えば、これらのすべての全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、１９８８年、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２巻：３２３−７頁；Ｑｕｅｅｎらへの米国特許第５，５３０，１０１号；同第５，５８５，０８９号；同第５，６９３，７６１号；同第５，６９３，７６２号；および同第６，１８０，３７０号；ＥＰ２３９４００；ＰＣＴ公開ＷＯ９１／０９９６７；米国特許第５，２２５，５３９号；ＥＰ５９２１０６；ＥＰ５１９５９６；Ｐａｄｌａｎ、１９９１年、Ｍｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、２８巻：４８９−４９８頁；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら、１９９４年、Ｐｒｏｔ．Ｅｎｇ．７巻：８０５−８１４頁；Ｒｏｇｕｓｋａら、１９９４年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９１巻：９６９−９７３頁；および米国特許５，５６５，３３２号を参照されたい。
【０３４０】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体はヒト抗体である。完全な「ヒト」抗体は、ヒト患者の治療処置にとって望ましいものとなり得る。本明細書において使用する場合、「ヒト抗体」は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を含み、ヒト免疫グロブリンライブラリーからまたは１つ以上のヒト免疫グロブリンに対してトランスジェニックな動物から単離された抗体であって、内因性免疫グロブリンを発現しない抗体である。ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列に由来する抗体ライブラリーを使用して、ファージディスプレー法を含めた、当分野において公知の様々な方法によって作製され得る。これらの内容の全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第４，４４４，８８７号、同第４，７１６，１１１号、同第６，１１４，５９８号、同第６，２０７，４１８号、同第６，２３５，８８３号、同第７，２２７，００２号、同第８，８０９，１５１号および米国出願公開第２０１３／１８９２１８号。ヒト抗体はまた、機能的な内因性免疫グロブリンを発現することができないが、ヒト免疫グロブリン遺伝子を発現することができるトランスジェニックマウスを使用して生成され得る。例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，４１３，９２３号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号；同第５，８１４，３１８号；同第５，８８５，７９３号；同第５，９１６，７７１号；同第５，９３９，５９８号；同第７，７２３，２７０号；同第８，８０９，０５１号、および米国出願公開第２０１３／１１７８７１号を参照されたい。さらに、Ｍｅｄａｒｅｘ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、Ａｓｔｅｌｌａｓ  Ｐｈａｒｍａ（Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）およびＲｅｇｅｎｅｒｏｎ（Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）のような会社が、上記の技法に類似した技法を使用して、選択された抗原を対象とするヒト抗体を提供することに取り組んでいる。選択されたエピトープを認識する完全ヒト抗体は、「誘導選択」と称される技法を使用して生成され得る。この手法において、選択された非ヒトモノクローナル抗体、例えばマウス抗体が使用されて、同じエピトープを認識する完全ヒト抗体の選択を誘導する（Ｊｅｓｐｅｒｓら、１９８８年、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １２巻：８９９−９０３頁）。
【０３４１】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は霊長類化抗体である。用語「霊長類化抗体」は、サルの可変領域およびヒト定常領域を含む抗体を指す。霊長類化抗体を生成するための方法は、当分野において公知である。例えば、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第５，６５８，５７０号；同第５，６８１，７２２号；および同第５，６９３，７８０号を参照されたい。
【０３４２】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、二特異性抗体または二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ）である。二特異性およびＤＶＤ抗体は、少なくとも２つの異なる抗原に対して結合特異性を有する、モノクローナル抗体、多くの場合、ヒト抗体またはヒト化抗体である。ＤＶＤは、例えば、この開示が参照により本明細書に組み込まれている、米国特許第７，６１２，１８１号に記載されている。
【０３４３】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は霊長類化抗体である。例えば、限定するものではないが、誘導体化抗体は、通常、グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、タンパク質分解による切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への連結基などにより修飾される。多数の化学的修飾のいずれも、以下に限定されないが、特異的な化学的切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成を含めた、公知の技法により実施され得る。さらに、これらの誘導体は、例えば、ａｍｂｒｘ技法を使用して、１つ以上の非天然アミノ酸を含有することができる（例えば、Ｗｏｌｆｓｏｎ、２００６年、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１３巻（１０号）：１０１１−２頁を参照されたい。）。
【０３４４】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、対応する野生型配列に対して、定常領域が媒介する少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を改変するよう修飾された配列を有する。例えば、一部の実施形態において、抗体は、非修飾抗体に対して、定常領域が媒介する少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を低下させるよう修飾されて、例えば、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）への結合が低下され得る。ＦｃＲ結合は、ＦｃＲ相互作用にとって必要な特定の領域において、抗体の免疫グロブリン定常領域セグメントを変異させることにより低下され得る（例えば、ＣａｎｆｉｅｌｄおよびＭｏｒｒｉｓｏｎ、１９９１年、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７３巻：１４８３−１４９１頁；およびＬｕｎｄら、１９９１年、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７巻：２６５７−２６６２頁を参照されたい。）。
【０３４５】
ある種の実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は修飾されて、未修飾抗体に比べて、定常領域が媒介する少なくとも１つの生物学的エフェクター機能を獲得または改善して、例えば、ＦｃγＲ相互作用を増強する（例えば、ＵＳ２００６／０１３４７０９を参照されたい。）。例えば、対応する野生型定常領域よりも大きな親和性を伴って、ＦｃγＲＩＩＡ、ＦｃγＲＩＩＢおよび／またはＦｃγＲＩＩＩＡに結合する定常領域を有する抗体は、本明細書に記載されている方法によって生成され得る。
【０３４６】
ある種の具体的な実施形態において、本明細書に記載されているＡＤＣの抗体は、細胞表面受容体または腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）に対する抗体のような腫瘍細胞に結合する抗体である。がん診断および治療のための有効な細胞標的を発見しようとする試みにおいて、研究者らは、膜貫通ポリペプチド、または他には、１つ以上の正常な非がん細胞と比べて、１つ以上の特定のタイプのがん細胞の表面に特異的に発現する腫瘍関連ポリペプチドを特定しようと探求してきた。多くの場合、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん細胞の表面と比べて、がん細胞の表面に一層多量に発現される。このような細胞表面受容体および腫瘍関連抗原は当分野において公知であり、当分野における周知の方法および情報を使用して、抗体の生成に使用するために調製され得る。
【０３４７】
本明細書に記載されているＡＤＣの抗体が標的とされ得る、細胞表面受容体およびＴＡＡの例は、以下に限定されないが、以下に一覧表示されている様々な受容体およびＴＡＡを含む。便宜上、これらの抗原に関連する情報は、このすべてが当分野において公知であるが、以下に一覧表示されており、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）の核酸およびタンパク質配列特定規約に従う、名称、代替名称、ジーンバンク登録番号および主要参照を含む。一覧表示されている細胞表面受容体およびＴＡＡに対応する核酸およびタンパク質配列は、ジーンバンクのような公的データベースにおいて入手可能である。以下に引用されている配列および参考文献の開示は、参照により本明細書に明確に組み込まれている。
【０３４８】
４．５．１．例示的な細胞表面受容体およびＴＡＡ
本明細書に記載されているＡＤＣの抗体が標的とされ得る、細胞表面受容体およびＴＡＡの例は、以下に限定されないが、以下に一覧表示されている様々な受容体およびＴＡＡを含む。便宜上、これらの抗原に関連する情報は、このすべてが当分野において公知であるが、以下に一覧表示されており、国立生物工学情報センター（ＮＣＢＩ）の核酸およびタンパク質配列特定規定に従う、名称、代替名称、ジーンバンク受託番号および主要参照を含む。一覧表示されている細胞表面受容体およびＴＡＡに対応する核酸およびタンパク質配列は、ジーンバンクのような公的データベースにおいて入手可能である。
４−１ＢＢ
５ＡＣ
５Ｔ４
アルファ−フェトプロテイン
アンジオポエチン２
ＡＳＬＧ６５９
ＴＣＬ１
ＢＭＰＲ１Ｂ
ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
Ｃ２４２抗原
Ｃ５
ＣＡ−１２５
Ｃａ−１２５（模倣）
ＣＡ−ＩＸ（カルボニックアンヒドラーゼ９）
ＣＣＲ４
ＣＤ１４０ａ
ＣＤ１５２
ＣＤ１９
ＣＤ２０
ＣＤ２００
ＣＤ２１（Ｃ３ＤＲ）１）
ＣＤ２２（Ｂ−細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）
ＣＤ２２１
ＣＤ２３（ｇＥ受容体）
ＣＤ２８
ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８）
ＣＤ３３
ＣＤ３７
ＣＤ３８（環式ＡＤＰリボースヒドロラーゼ）
ＣＤ４
ＣＤ４０
ＣＤ４４  ｖ６
ＣＤ５１
ＣＤ５２
ＣＤ５６
ＣＤ７０
ＣＤ７２（Ｌｙｂ−２、Ｂ−細胞分化抗原ＣＤ７２）
ＣＤ７４
ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）ジーンバンク受託番号ＮＰ＿００１７７４．１０）
ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、Ｂ２９）
ＣＤ８０
ＣＥＡ
ＣＥＡ関連抗原
ｃｈ４Ｄ５
ＣＬＤＮ１８．２
ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＴＤＧＦ１  奇形癌腫由来の増殖因子）
ＣＴＬＡ−４
ＣＸＣＲ５
ＤＬＬ４
ＤＲ５
Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）  ＥＧＦＬ７
ＥＧＦＲ
ＥｐＣＡＭ
ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
エピシアリン
ＥＲＢＢ３
ＥＴＢＲ（エンドセリンタイプＢ受容体）
ＦＣＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）
ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ、ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質
フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ
葉酸受容体１
フリズルド受容体
ＧＤ２
ＧＤ３ガングリオシド
ＧＥＤＡ
ＧＰＮＭＢ
ＨＥＲ１
ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
ＨＥＲ２／ｎｅｕ
ＨＥＲ３
ＨＧＦ
ＨＬＡ−ＤＯＢ
ＨＬＡ−ＤＲ
ヒト分散因子受容体キナーゼ
ＩＧＦ−１受容体
ＩｇＧ４
ＩＬ−１３
ＩＬ２０Ｒα（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
ＩＬ−６
ＩＬＧＦ２
ＩＬＦＲ１Ｒ
インテグリンα
インテグリンα５β１
インテグリンαｖβ３
ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、遺伝子染色体１ｑ２１）
ルイスＹ抗原
ＬＹ６４（ＲＰ１０５）
ＭＣＰ−１
ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
ＭＰＦ（ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、メソテリン、巨核球可能因子）
ＭＳ４Ａ１
ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
ＭＵＣ１
ムチンＣａｎＡｇ
Ｎａｐｉ３（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、タイプＩＩ  ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）
ＰＤ−１
ＰＤＣＤ１
ＰＤＧＦ−Ｒ  α
前立腺特定的膜抗原
ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
ＰＳＣＡ  ｈｌｇ
ＲＡＮＫＬ
ＲＯＮ
ＳＤＣ１
Ｓｅｍａ  ５ｂ
ＳＬＡＭＦ７（ＣＳ−１）
ＳＴＥＡＰ１
ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺がん関連遺伝子１）
ＴＡＧ−７２
ＴＥＭ１
テネイシンＣ
ＴＥＮＢ２、（ＴＭＥＦＦ２、トモレグリン、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ）
ＴＧＦ−β
ＴＲＡＩＬ−Ｅ２
ＴＲＡＩＬ−Ｒ１
ＴＲＡＩＬ−Ｒ２
ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位陽イオンチャネルサブファミリーＭ、メンバー４）
ＴＡ  ＣＴＡＡ１６．８８
ＴＷＥＡＫ−Ｒ
ＴＹＲＰ１（グリコタンパク質７５）
ＶＥＧＦ
ＶＥＧＦ−Ａ
ＥＧＦＲ−１
ＶＥＧＦＲ−２
ビメンチン
【０３４９】
４．５．２．例示的な抗体
本開示のＡＤＣにより使用されることになる例示的な抗体は、以下に限定されないが、３Ｆ８（ＧＤ２）、アバゴボマブ（ＣＡ−１２５（模倣））、アデカツムマブ（ＥｐＣＡＭ）、アフツズマブ（ＣＤ２０）、アラシズマブペゴル（ＶＥＧＦＲ２）、ＡＬＤ５１８（ＩＬ−６）、アレムツズマブ（ＣＤ５２）、アルツモマブペンテート（ＣＥＡ）、アマツキシマブ（メソテリン）、アナツモマブマフェナトキス（ＴＡＧ−７２）、アポリズマブ（ＨＬＡ−ＤＲ）、アルシツモマブ（ＣＥＡ）、バビツキシマブ（ホスファチジルセリン）、ベクツモマブ（ＣＤ２２）、ベリムバブ（ＢＡＦＦ）、ベシレソマブ（ＣＥＡ関連抗原）、ベバシズマブ（ＶＥＧＦ−Ａ）、ビバツズマブメルタンシン（ＣＤ４４  ｖ６）、ブリナツモマブ（ＣＤ１９）、ブレンツキシマブベドチン（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、カンツズマブメルタンシン（Ｍｕｃｉｎ  ＣａｎＡｇ）、カンツズマブラブタンシン（ＭＵＣ１）、カプロマブペンデチド（前立腺癌細胞）、カルルマブ（ＭＣＰ−１）、カツマキソマブ（ＥｐＣＡＭ、ＣＤ３）、ＣＣ４９（Ｔａｇ−７２）、ｃＢＲ９６−ＤＯＸ  ＡＤＣ（ルイスＹ抗原）、セツキシマブ（ＥＧＦＲ）、シタツズマブボガトクス（ＥｐＣＡＭ）、シクスツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、クリバツズマブテトラキセタン（ＭＵＣ１）、コナツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｅ２）、ダセツズマブ（ＣＤ４０）、ダロツズマブ（インスリン様成長因子Ｉ受容体）、ダラツズマブ（（ＣＤ３８（環式ＡＤＰリボースヒドロラーゼ））、デムシズマブ（ＤＬＬ４）、デノスマブ（ＲＡＮＫＬ）、デツモマブ（Ｂ−リンパ腫細胞）、ドロジツマブ（ＤＲ５）、ドゥシギツマブ（ＩＬＧＦ２）、エクロメキシマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、エクリズマブ（Ｃ５）、エドレコロマブ（ＥｐＣＡＭ）、エロツズマブ（ＳＬＡＭＦ７）、エルシリモマブ（ＩＬ−６）、エナバツズマブ（ＴＷＥＡＫ受容体）、エノチクマブ（ＤＬＬ４）、エンシツキシマブ（５ＡＣ）、エピツモマブシツキセタン（エピシアリン）、エプラツズマブ（ＣＤ２２）、エルツマキソマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＣＤ３）、エタラシズマブ（インテグリンαｖβ３）、ファルレツズマブ（葉酸受容体１）、ＦＢＴＡ０５（ＣＤ２０）、フィクラツズマブ（ＨＧＦ）、フィギツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、フランボツマブ（（ＴＹＲＰ１（グリコタンパク質７５））、フレソリムマブ（ＴＧＦ−β）、ガリキシマブ（ＣＤ８０）、ガニツマブ（ＩＧＦ−Ｉ）、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＣＤ３３）、ギレンツキシズマブ（カルボニックアンヒドラーゼ９（ＣＡ−ＩＸ））、グレムバツムマブベドチン（ＧＰＮＭＢ）、イブリツモマブチウキセタン（ＣＤ２０）、イクルクマブ（ＶＥＧＦＲ−１）、イゴモマブ（ＣＡ−１２５）、ＩＭＡＢ３６２（ＣＬＤＮ１８．２）、イムガツムマブ（ＥＧＦＲ）、インダツキシマブラブタンシン（ＳＤＣ１）、インテツムマブ（ＣＤ５１）、イノツズマブオゾガマイシン（ＣＤ２２）、イピリムマブ（ＣＤ１５２）、イラツムマブ（（ＣＤ３０（ＴＮＦＲＳＦ８））、ラベツズマブ（ＣＥＡ）、ランブロリズマブ（ＰＤＣＤ１）、レクサツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）、リンツズマブ（ＣＤ３３）、ロルボツズマブメルタンシン（ＣＤ５６）、ルカツムマブ（ＣＤ４０）、ルミリキシマブ（ＣＤ２３（ＩｇＥ受容体））、マパツムマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ１）、マルジェツキシマブ（ｃｈ４Ｄ５）、マツズマブ（ＥＧＦＲ）、ミラツズマブ（ＣＤ７４）、ミツモマブ（ＧＤ３ガングリオシド）、モガムリズマブ（ＣＣＲ４）、モキセツモマブシュードトクス（ＣＤ２２）、ナコロマブタフェナトクス（Ｃ２４２抗原）、ナプツモマブエスタフェナトックス（５Ｔ４）、ナルナツマブ（ＲＯＮ）、ナタリズマブ（インテグリンα４）、ネシツムマブ（ＥＧＦＲ）、ネスバクマブ（アンジオポエチン２）、ニモツズマブ（ＥＧＦＲ）、ニボルマブ（ＩｇＧ４）、オナルツズマブ（ＣＤ２０）、オファツムマブ（ＣＤ２０）、オララツマブ（ＰＤＧＦ−Ｒα）、オナルツズマブ（ヒト分散因子受容体キナーゼ）、オンツキシズマブ（ＴＥＭ１）、オポルツズマブモナト（ＥｐＣＡＭ）、オレゴボマブ（ＣＡ−１２５）、オトレルツズマブ（ＣＤ３７）、パニツムマブ（ＥＧＦＲ）、パンコマブ（ＭＵＣ１の腫瘍特異的グリコシル化）、パルサツズマブ（ＥＧＦＬ７）、パトリツマブ（ＨＥＲ３）、ペムツモマブ（ＭＵＣ１）、ペルツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ピジリズマブ（ＰＤ−１）、ピナツズマブベドチン（ＣＤ２２）、プリツムマブ（ビメンチン）、ラコツモマブ（Ｎ−グリコリルノイラミン酸）、ラドレツマブ（フィブロネクチンエクストラドメイン−Ｂ）、ラムシルマブ（ＶＥＧＦＲ２）、リロツムマブ（ＨＧＦ）、リツキシマブ（ＣＤ２０）、ロバツムマブ（ＩＧＦ−１受容体）、サマリズマブ（ＣＤ２００）、サツモマブペンデチド（ＴＡＧ−７２）、セリバンツマブ（ＥＲＢＢ３）、シブロツヅマブ（ＦＡＰ）、ＳＧＮ−ＣＤ１９Ａ（ＣＤ１９）、ＳＧＮ−ＣＤ３３Ａ（ＣＤ３３）、シルツキシマブ（ＩＬ−６）、ソリトマブ（ＥｐＣＡＭ）、ソネプシズマブ（スフィンゴシン−１−ホスフェート）、タバルマブ（ＢＡＦＦ）、タカツズマブテトラキセタン（アルファ−フェトプロテイン）、タプリツモマブパプトクス（ＣＤ１９）、テナツモバブ（テネイシンＣ）、テプロツムマブ（ＣＤ２２１）、ＴＧＮ１４１２（ＣＤ２８）、チシリムマブ（ＣＴＬＡ−４）、チガツズマブ（ＴＲＡＩＬ−Ｒ２）、ＴＮＸ−６５０（ＩＬ−１３）、トベツマブ（ＣＤ１４０ａ）、トラスツズマブ（ＨＥＲ２／ｎｅｕ）、ＴＲＢＳ０７（ＧＤ２）、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ−４）、ツコツズマブセルモロイキン（ＥｐＣＡＭ）、ウブリツキシマブ（ＭＳ４Ａ１）、ウレルマブ（４−１ＢＢ）、バンデタニブ（ＶＥＧＦ）、バンチクツマブ（フリズルド受容体）、ボロシキシマブ（インテグリンα５β１）、ボルセツズマブマホドチン（ＣＤ７０）、ボツムマブ（腫瘍抗原ＣＴＡＡ１６．８８）、ザルツムマブ（ＥＧＦＲ）、ザノリムマブ（ＣＤ４）、ザツキシマブ（ＨＥＲ１）を含む。
【０３５０】
ある種の実施形態において、ＡＤＣの抗体は、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ１またはＥｐＣＡＭに結合する。ある種の実施形態において、ＡＤＣの抗体は、ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭまたはＮＣＡＭ１に結合する。ある種の実施形態において、ＡＤＣの抗体は、ＥＧＦＲまたはＮＣＡＭ１に結合する。ある種の実施形態において、抗体は、ＩＮＧ−１と称されるＥｐＣＡＭ抗体、Ｎ９０１と称されるＮＣＡＭ−１抗体およびＡＢ０３３と称されるＥＧＦＲ抗体からなる群から選択される。
【０３５１】
４．６．抗体を作製する方法
ＡＤＣの抗体は、宿主細胞における免疫グロブリン軽鎖および重鎖遺伝子の組換え発現によって調製され得る。例えば、抗体を組換えにより発現するために、宿主細胞は、抗体の免疫グロブリン軽鎖および重鎖が宿主細胞において発現され、宿主細胞が培養される培地に任意選択的に分泌されるよう、上記の軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡ断片を有する１つ以上の組換え発現ベクターをトランスフェクトされ、上記の培地から抗体が回収され得る。標準的な組換えＤＮＡ法が使用され、抗体の重鎖および軽鎖の遺伝子を得て、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに取り込ませ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ；Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、第２版（Ｓａｍｂｒｏｏｋ、ＦｒｉｔｓｃｈおよびＭａｎｉａｔｉｓ（編）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、Ｎ．Ｙ．、１９８９年）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら（編）、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、１９８９年）および米国特許第４，８１６，３９７号に記載されているもののような宿主細胞にベクターを導入する。
【０３５２】
一実施形態において、Ｆｃ変異抗体は、この野生型の等価体と類似しているが、このＦｃドメインが変化している。このようなＦｃ変異抗体をコードする核酸を生成するために、Ｆｃドメインまたは野生型の抗体のＦｃドメイン（「野生型Ｆｃドメイン」と称される。）の一部をコードするＤＮＡ断片が合成され、決まった手順の突然変異誘導技法を使用し、突然変異誘導のためのテンプレートとして使用して、本明細書に記載されている抗体が生成され得る。代替として、抗体をコードするＤＮＡ断片が直接、合成されることができる。
【０３５３】
一旦、野生型ＦｃドメインをコードするＤＮＡ断片が得られると、これらのＤＮＡ断片は、標準的な組換えＤＮＡ技法によってさらに操作され、例えば、定常領域遺伝子が完全長抗体鎖遺伝子に変換され得る。これらの操作において、ＣＨをコードするＤＮＡ断片は、抗体可変領域またはフレキシブルリンカーのような、別のタンパク質をコードする別のＤＮＡ断片に効果的に連結される。用語「効果的に連結された」とは、本文脈において使用される場合、２つのＤＮＡ断片が結合され、２つのＤＮＡ断片によってコードされるアミノ酸配列が、依然として、インフレームの状態にあることを意味するよう意図されている。
【０３５４】
Ｆｃ変異抗体を発現するために、遺伝子が転写制御配列および翻訳制御配列に効果的に連結されるよう、上記の通り得られた部分長または完全長軽鎖および重鎖をコードするＤＮＡが、発現ベクターに挿入される。この文脈において、用語「効果的に連結された」は、ベクター内の転写制御配列および翻訳制御配列が、抗体遺伝子の転写および翻訳を調節するという所期の機能を果たすよう、抗体遺伝子がベクターにライゲーションされることを意味することが意図されている。発現ベクターおよび発現制御配列は、使用される発現宿主細胞と適合するよう選択される。変異抗体の軽鎖遺伝子およびこの抗体の重鎖遺伝子は、個別のベクターの挿入されることができ、またはより典型的に、両方の遺伝子が、同一発現ベクターに挿入される。
【０３５５】
抗体遺伝子は、標準法（例えば、抗体遺伝子断片およびベクター上の相補的制限部位のライゲーション、または制限部位が存在しない場合、平滑末端ライゲーション）によって発現ベクターに挿入される。変異Ｆｃドメイン配列の挿入前に、発現ベクターは、抗体可変領域配列を既に有することができる。さらにまたは代替として、組換え発現ベクターは、宿主細胞からの抗体鎖の分泌を促進するシグナルペプチドをコードすることができる。この抗体鎖遺伝子は、シグナルペプチドが抗体鎖遺伝子のアミノ末端にインフレームで連結されるよう、ベクターにクローニングされ得る。シグナルペプチドは、免疫グロブリンシグナルペプチドまたは非相同シグナルペプチド（すなわち、非免疫グロブリンタンパク質に由来するシグナルペプチド）とすることができる。
【０３５６】
組換え発現ベクターは、抗体鎖遺伝子に加えて、宿主細胞における抗体鎖遺伝子の発現を制御する、調節配列を有する。用語「調節配列」は、抗体鎖遺伝子の転写または翻訳を制御する、プロモーター、エンヘンサー、および他の発現制御要素（例えば、ポリアデニル化シグナル）を含むことが意図されている。このような調節配列は、例えば、Ｇｏｅｄｄｅｌ、Ｇｅｎｅ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ  １８５（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ、１９９０年）に記載されている。調節配列の選択を含めた、発現ベクターの設計は、形質変換されることになる宿主細胞の選択、所望のタンパク質の発現レベルなどのような因子に依存し得ることが当業者により理解されている。哺乳動物の宿主細胞の発現に好適な調節配列は、サイトメガウイルス（ＣＭＶ）（ＣＭＶプロモーター／エンヘンサーのような）、サルウイルス４０（ＳＶ４０）（ＳＶ４０プロモーター／エンヘンサーのような）、アデノウイルス（例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター（ＡｄＭＬＰ））およびポリオーマに由来するプロモーターおよび／またはエンヘンサーのような、哺乳動物細胞におけるタンパク質発現の高いレベルに向かわせるウイルス要素を含む。ウイルス調節要素およびこの配列のさらなる説明に関して、例えば、Ｓｔｉｎｓｋｉによる米国特許第５，１６８，０６２号、Ｂｅｌｌらによる米国特許第４，５１０，２４５号およびＳｃｈａｆｆｎｅｒらによる米国特許第４，９６８，６１５号を参照されたい。
【０３５７】
組換え発現ベクターは抗体鎖遺伝子および調節配列に加えて、宿主細胞におけるベクターの複製（例えば、複製の源）および選択可能なマーカー遺伝子を調節する配列のような追加の配列を有することができる。選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入される宿主細胞の選択を促進する（例えば、全部がＡｘｅｌらによる、米国特許第４，３９９，２１６号、同第４，６３４，６６５号および同第５，１７９，０１７号）。例えば、通常、選択可能なマーカー遺伝子は、ベクターが導入された宿主細胞上に、Ｇ４１８、ピューロマイシン、ブラストサイジン、ハイグロマイシンまたはメトトレキセートのような薬物に抵抗性を付与する。好適な選択可能なマーカー遺伝子は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）遺伝子（メトトレキセート選択／増幅によるＤＨＦＲ宿主細胞において使用するため）およびｎｅｏ遺伝子（Ｇ４１８選択用）を含む。軽鎖および重鎖の発現に関すると、重鎖および軽鎖をコードする発現ベクターは、標準的技法によって宿主細胞にトランスフェクトされる。用語「トランスフェクト」の様々な形態は、原核生物宿主細胞または真核生物宿主細胞への外因性ＤＮＡの導入のために一般に使用される幅広い技法、例えば、電気穿孔法、リポフェクション、リン酸カルシウム沈殿法、ＤＥＡＥ−デキストラントランスフェクションなどを包含することが意図されている。
【０３５８】
原核生物または真核生物の宿主細胞のどちらかにおいて、抗体を発現することが可能である。ある種の実施形態において、適切にフォールドされた、免疫学的に活性な抗体の最適分泌のために、抗体の発現は、真核細胞、例えば哺乳動物の宿主細胞において行われる。組換え抗体を発現するための例示的な哺乳動物の宿主細胞は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）（例えば、ＫａｕｆｍａｎおよびＳｈａｒｐ、１９８２年、Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１５９巻：６０１−６２１頁に記載されているＤＨＦＲ選択可能マーカーと共に使用される、ＵｒｌａｕｂおよびＣｈａｓｉｎ、１９８０年、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７巻：４２１６−４２２０頁において記載されているＤＨＦＲ−ＣＨＯ細胞を含む。）、ＮＳ０骨髄腫細胞、ＣＯＳ細胞、２９３細胞およびＳＰ２／０細胞を含む。抗体遺伝子をコードする組換え発現ベクターが哺乳動物の宿主細胞に導入される場合、この抗体は、宿主細胞における抗体の発現、または宿主細胞が増殖する培養培地への抗体の分泌が可能になるのに十分な時間、宿主細胞を培養することによって産生される。抗体は、標準的なタンパク質精製方法を使用して、培養培地から回収されることができる。宿主細胞はまた、Ｆａｂ断片またはｓｃＦｖ分子のような、無傷の抗体の一部を産生するために使用され得る。
【０３５９】
一部の実施形態において、ＡＤＣの抗体は、二機能性抗体とすることができる。１つの重鎖および１つの軽差が１つの抗原に特異的であり、他の重鎖および軽鎖が第２の抗原に特異的である、このような抗体は、標準的な化学クロスリンク法によって、ある抗体を第２の抗体にクロスリンクすることにより生成され得る。二機能性抗体はまた、二機能性抗体をコードするよう遺伝子操作されている核酸を発現することにより作製することもできる。
【０３６０】
ある種の実施形態において、二重特異的抗体、すなわち、同じ結合部位を使用して１つの抗原および第２の無関係な抗原に結合する抗体は、軽鎖および／または重鎖ＣＤＲにおける、アミノ酸残基を変異させることにより生成され得る。例示的な第２の抗原は、炎症性サイトカイン（例えば、リンホトキシン、インターフェロン−γまたはインターロイキン−１のような）を含む。二重特異的抗体は、例えば、抗原結合部位の周辺におけるアミノ酸残基を変異させることによって生成され得る（例えば、Ｂｏｓｔｒｏｍら、２００９年、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３２３巻：１６１０−１６１４頁を参照されたい。）。二重機能性抗体は、二重特異的抗体をコードするよう遺伝子操作されている核酸を発現することにより作製され得る。
【０３６１】
抗体はまた、化学合成（例えば、Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、１９８４年、Ｔｈｅ  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．、Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＩＩ．に記載されている方法によって）によって生成され得る。抗体はまた、細胞不含プラットフォームを使用して生成され得る（例えば、Ｃｈｕら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉａ  ２巻、２００１年（Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を参照されたい。）。
【０３６２】
Ｆｃ融合タンパク質の組換え発現の方法は、Ｆｌａｎａｇａｎら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、３７８巻：Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓにおいて記載されている。
【０３６３】
抗体が組換え発現によって、一端、生成されると、この抗体は、免疫グロブリン分子を精製するための当分野において公知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、アフィニティー、特にプロテインＡまたはプロテインＧの選択後の抗原に対するアフィニティー、およびサイジングカラムクロマトグラフィー（ｓｉｚｉｎｇ  ｃｏｌｕｍｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ））、遠心分離、溶解度差により、またはタンパク質を精製するための任意の他の標準的技法によって、精製され得る。
【０３６４】
抗体は、一端、単離されると、所望の場合、例えば、高速液体クロマトグラフィー（例えば、Ｆｉｓｈｅｒ、Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  Ｉｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｏｒｋ  ａｎｄ  Ｂｕｒｄｏｎ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８０年）を参照されたい。）により、またはＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５カラム（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、スウェーデン）上のゲルろ過クロマトグラフィーによりさらに精製され得る。
【０３６５】
４．７．抗体−薬物コンジュゲートシントン
抗体−薬物コンジュゲートシントンは、ＡＤＣを形成するために使用される合成中間体である。シントンは、一般に、構造式（ＩＩＩ）による化合物：
【０３６６】
【化１０２】
2020128378.tif 000134
またはこの塩であり、式中、Ｄは、既に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤であり、Ｌは、既に記載されているリンカーであり、Ｒｘは、シントンを抗体に連結するのに好適な反応性基である。具体的な実施形態において、ＡＤＣシントンは、構造式（ＩＩＩａ）および（ＩＩＩｂ）による化合物またはこれらの塩であり、様々な置換基は、それぞれ構造式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）に関して既に定義されている通りであり、ＬおよびＲｘは、構造式（ＩＩＩ）に関して定義されている通りである：
【０３６７】
【化１０３】
2020128378.tif 000135
【０３６８】
ＡＤＣを合成するために、構造式（ＩＩＩ）による中間シントンまたはこの塩は、官能基Ｒｘが、抗体上の「相補的な」官能基と反応して、共有結合性連結基を形成する条件下において、対象となる抗体と接触させる。
【０３６９】
【化１０４】
2020128378.tif 000136
【０３７０】
基ＲｘおよびＦｘが同一となるかは、シントンを抗体に連結するために使用される化学に依存する。一般に、使用される化学は、抗体の完全性、例えば、この抗体が標的に結合する能力を改変すべきではない。好ましくは、コンジュゲートされた抗体の結合特性は、非コンジュゲート抗体の結合特性に非常に似ている。分子を抗体のような生物分子にコンジュゲートするための様々な化学および技法が、当分野において公知であり、特に抗体へのコンジュゲートは周知である。例えば、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編）、Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ、Ｉｎｃ．、１９８５年におけるＡｍｏｎらの「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編）、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．、第２版、１９８７年におけるＨｅｌｌｓｔｒｏｍらの「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編）、１９８５年におけるＴｈｏｒｐｅの「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら（編）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、１９８５年における「Ａｎａｌｙｓｉｓ，  Ｒｅｓｕｌｔｓ，  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」；Ｔｈｏｒｐｅら、１９８２年、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２巻：１１９−５８頁；ＰＣＴ出願ＷＯ８９／１２６２４を参照されたい。これらの化学のうちのいずれも、シントンを抗体に連結するために使用され得る。
【０３７１】
一実施形態において、Ｒｘは、シントンを抗体のアミノ基に連結することが可能な官能基を含む。別の実施形態において、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステルまたはイソチオシアネートを含む。別の実施形態において、Ｒｘは、シントンを抗体のスルフィドリル基に連結することが可能な官能基を含む。別の実施形態において、Ｒｘは、ハロアセチルまたはマレイミドを含む。別の実施形態において、Ｌは、ＩＶａまたはＩＶｂおよびこれらの塩から選択され、Ｒｘは、ＮＨＳ−エステル、イソチオシアネート、ハロアセチルおよびマレイミドからなる群から選択される官能基を含む。
【０３７２】
通常、シントンは、例えば、利用可能なリシン残基の一級アミノ基、または利用可能なシステイン残基のスルフィドリル基を含めた、抗体のアミノ酸残基の側鎖に連結される。遊離スルフィドリル基は、ジスルフィド結合の鎖間を還元することにより得られる。
【０３７３】
一実施形態において、ＬＫは、抗体Ａｂのアミノ基と形成される連結基である。別の実施形態において、ＬＫは、アミドまたはチオウレアである。別の実施形態において、ＬＫは、抗体Ａｂのスルフィドリル基と形成される連結基である。別の実施形態において、ＬＫは、チオエーテルである。
【０３７４】
一実施形態において、ＬＫは、アミド、チオウレアおよびチオエーテルからなる群から選択され、ｍは１から８の範囲の整数である。
【０３７５】
シントンを利用可能なリシン残基に連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘおよび化学は、公知であり、例として非限定的に、ＮＨＳ−エステルおよびイソチオシアネートを含む。
【０３７６】
シントンをシステイン残基の利用可能な遊離スルフィドリルに連結するのに有用ないくつかの官能基Ｒｘおよび化学は公知であり、例として非限定的に、ハロアセチルおよびマレイミドを含む。
【０３７７】
しかし、コンジュゲート化化学は、利用可能な側鎖基に制限されない。アミンのような側鎖は、適切な低分子をアミンに連結することにより、ヒドロキシルのような他の有用な基に変換され得る。この戦略は、多官能性低分子を抗体の利用可能なアミノ酸残基の側鎖にコンジュゲートすることにより、抗体上の利用可能な連結部位の数を増加するために使用され得る。次に、シントンをこれらの「変換された」官能基に共有結合により連結させるために好適な官能基Ｒｘがシントンに含まれる。
【０３７８】
抗体はまた、コンジュゲートするためのアミノ酸残基を含むよう、遺伝子工学操作されてもよい。ＡＤＣの文脈における、薬物をコンジュゲートするために有用な非遺伝子学的にコードされたアミノ酸残基を含ませるための抗体を遺伝子工学操作する手法は、シントンをコードされていないアミノ酸に連結するのに有用な化学および官能基と同様に、Ａｘｕｐら、２００３年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １０９巻：１６１０１−１６１０６頁およびＴｉａｎら、２０１４年、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  １１１巻：１７７６−１７７１頁に記載されている。
【０３７９】
ＡＤＣを作製するために使用され得る例示的なシントンは、以下に限定されないが、以下のシントンを含む：
【０３８０】
【表２】
2020128378.tif 000137
2020128378.tif 000138
2020128378.tif 000139
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【０３８１】
ある種の実施形態において、該シントンは、シントンの実施例２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１、２．７２、および医薬として許容されるこれらの塩からなる群から選択される。
【０３８２】
ある種の実施形態において、ＡＤＣまたは医薬として許容されるこの塩は、シントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、腫瘍細胞に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合する抗体を該シントンに接触させることにより形成され、該シントンは、シントンの実施例２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１２、２．１３、２．１４、２．１５、２．１６、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、２．２２、２．２３、２．２４、２．２５、２．２６、２．２７、２．２８、２．２９、２．３０、２．３１、２．３４、２．３５、２．３６、２．３７、２．３８、２．３９、２．４０、２．４１、２．４２、２．４３、２．４４、２．４５、２．４６、２．４７、２．４８、２．４９、２．５０、２．５１、２．５２、２．５３、２．５４、２．５５、２．５６、２．５７、２．５８、２．５９、２．６０、２．６１、２．６２、２．６３、２．６４、２．６５、２．６６、２．６７、２．６８、２．６９、２．７０、２．７１および２．７２からなる群から選択される。
【０３８３】
４．８．抗体薬物コンジュゲート
本明細書に記載されているＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害活性は、適切な標的細胞および／またはインビボアッセイを用いる細胞アッセイにおいて確認され得る。ＥＧＦＲ、ＥｐＣＡＭまたはＮＣＡＭ１を標的とするＡＤＣの活性を確認するために使用され得る特異的アッセイは、実施例７および８に提示されている。一般に、ＡＤＣは、このような細胞アッセイにおいて、約１００ｎＭ未満のＥＣ５０を示すが、ＡＤＣは、例えば約１０、５または１ｎＭ未満にもなる、かなり一層小さなＥＣ５０を示すことがある。特定の標的抗原を発現する細胞を用いる同様の細胞アッセイを使用して、他の抗原を標的とするＡＤＣのＢｃｌ−ｘＬ阻害活性を確認することができる。
【０３８４】
４．９．合成方法
本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびシントンは、標準的な有機化学の公知技法を使用して合成され得る。このまま使用され得る、または本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびシントンの全範囲を合成するために修飾され得るＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびシントンを合成するための一般的なスキームが、以下に提示されている。指針のために有用となり得る例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤およびシントンを合成するための具体的な方法は、実施例の項目に提示されている。
【０３８５】
ＡＤＣも、同様に、Ｈａｍｂｌｅｔｔら、２００４年、「Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｌｏａｄｉｎｇ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ａ  Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｄｒｕｇ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅ」、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０巻：７０６３−７０７０頁；Ｄｏｒｏｎｉｎａら、２００３年、「Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｈｉｇｈｌｙ  ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ  ｆｏｒ  ｃａｎｃｅｒ  ｔｈｅｒａｐｙ」Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２１巻（７号）：７７８−７８４頁、およびＦｒａｎｃｉｓｃｏら、２００３年、「ｃＡＣｌＯ−ｖｃＭＭＡＥ，  ａｎ  ａｎｔｉ−ＣＤ３０−ｍｏｎｏｍｅｔｈｙｌａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｐｏｔｅｎｔ  ａｎｄ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｔｕｍｏｒ  ａｃｔｉｖｉｔｙ」Ｂｌｏｏｄ  １０２巻：１４５８−１４６５頁において記載されているものと類似の方法のような標準法によって調製され得る。例えば、抗体あたり４つの薬物を有するＡＤＣは、ＤＴＴまたはＴＣＥＰのような還元試薬を過剰量用いて、３７℃で３０分間、抗体を部分還元し、次に、ＤＰＢＳ中の１ｍＭ  ＤＴＰＡを用いるＳＥＰＨＡＤＥＸ（登録商標）Ｇ−２５樹脂により溶出させることによる緩衝液交換によって調製され得る。この溶離液をさらなるＤＰＢＳにより希釈し、抗体のチオール濃度が５，５’−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）［Ｅｌｌｍａｎ試薬］を使用して測定され得る。過剰量のリンカー−薬物シントン、例えば５倍量を４℃において１時間、加え、実質的に過剰量のシステイン、例えば２０倍量を添加することによって、コンジュゲート反応物をクエンチすることができる。得られたＡＤＣ混合物は、ＰＢＳにおいて平衡にしたＳＥＰＨＡＤＥＸ  Ｇ−２５で精製し、未反応シントンを除去し、所望の場合、脱塩し、サイズ排除クロマトグラフィーにより精製することができる。次に、得られたＡＤＣを、例えば０．２μｍのフィルターにより滅菌ろ過し、所望の場合、保管するために凍結乾燥してもよい。ある種の実施形態において、鎖間のシステインジスルフィド結合はすべて、リンカー−薬物コンジュゲートによって置きかえられる。一実施形態は、ＡＤＣを作製する方法であって、シントンが抗体に共有結合により連結する条件下において、本明細書に記載されているシントンを抗体に接触させるステップを含む方法に関する。
【０３８６】
本明細書に記載されているＡＤＣの全範囲を合成するために使用され得る例示的なＡＤＣを合成するための具体的な方法は、実施例の項目において提示されている。
【０３８７】
４．９．１．Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤を合成するための一般的方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、発明を実施するための形態において定義されている通りである。
【０３８８】
４．９．１．１．化合物（９）の合成
【０３８９】
【化１０５】
2020128378.tif 000155
【０３９０】
化合物（９）の合成が、スキーム１に記載されている。化合物（１）をＢＨ３・ＴＨＦにより処理すると、化合物（２）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（３）は、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下、化合物（２）を
【０３９１】
【化１０６】
2020128378.tif 000156
により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、トルエンのような溶媒中、高温において行われる。化合物（３）を、以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下、エタン−１，２−ジオールにより処理すると、化合物（４）を得ることができる。この反応は、通常、高温において行われ、この反応は、マイクロ波条件において行われてもよい。化合物（４）を、以下に限定されないが、ｎ−ブチルリチウムのような強塩基により処理し、次いでヨードメタンを添加することによって、化合物（５）を得ることができる。添加および反応は、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、低温において行った後、後処理のために周囲温度まで温める。化合物（５）を、Ｎ−ヨードスクシンイミドにより処理することによって、化合物（６）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（７）は、化合物（６）を、以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下、塩化メタンスルホニルと反応させ、次いで、ＮＨＲ４を添加することにより調製することができる。塩化メタンスルホニルとの反応は通常、ＮＨＲ４との反応のために昇温する前に低温において行われ、この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒において行われる。化合物（７）を、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させると化合物（８）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（８）をホウ素化して化合物（９）を得るのは、本明細書に記載されているおよび文献において容易に入手可能な条件下において行うことができる。
【０３９２】
４．９．１．２．化合物（１２）の合成
【０３９３】
【化１０７】
2020128378.tif 000157
【０３９４】
中間体（１２）の合成が、スキーム２に記載されている。化合物（３）を、ＺｎＣｌ２・Ｅｔ２ＯまたはＮ、Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）の存在下、トリ−ｎ−ブチル−アリルスタンナンにより処理すると、化合物（１０）を得ることができる（Ｙａｍａｍｏｔｏら、１９９８年、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ４７巻：７６５−７８０頁）。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、−７８℃において行われる。化合物（１０）を、ヒドロボレーション／酸化について当分野に公知の標準条件において処理すると、化合物（１１）を得ることができる。例えば、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、ＢＨ３・ＴＨＦのような試薬を用いて化合物（１０）を処理し、次いで中間体であるアルキルボラン付加物を、以下に限定されないが、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、以下に限定されないが、過酸化水素のような酸化剤により処理すると、化合物（１１）が得られる（Ｂｒｏｗｎら、１９６８年、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８６巻：３９７頁）。通常、ＢＨ３・ＴＨＦの添加が低温において行われた後、周囲温度まで温められ、この後に過酸化水素および水酸化ナトリウムの添加が続き、アルコール生成物が生成する。化合物（１２）は、化合物（９）について既に記載されている通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０３９５】
４．９．１．３．化合物（１５）の合成
【０３９６】
【化１０８】
2020128378.tif 000158
【０３９７】
中間体（１５）の合成が、スキーム３に記載されている。化合物（３）は、酢酸と４８％ＨＢｒ水溶液との混合溶媒中、１００℃においてチオウレアと反応させると、中間体を得ることができ、続いて、この中間体を以下に限定されないが、水中の２０％ｖ／ｖエタノールのような混合溶媒中、水酸化ナトリウムにより処理すると、化合物（１３）を得ることができる。化合物（１３）を、以下に限定されないが、ナトリウムエトキシドのような塩基の存在下、２−クロロエタノールと反応させると、化合物（１４）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、エタノールのような溶媒中、周囲温度または高温において行われる。化合物（１５）は、化合物（９）について既に記載されている通り、スキーム１に従って生成することができる。
【０３９８】
４．９．１．４．化合物（２２）の合成
【０３９９】
【化１０９】
2020128378.tif 000159
【０４００】
化合物（２２）の合成が、スキーム４に記載されている。化合物（１６）を、以下に限定されないが、炭酸カリウムのような塩基の存在下、ヨードメタンと反応させると、化合物（１７）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度または高温において行われる。化合物（１７）を、光化学条件において、ベンゾフェノンの存在下、トシルシアニドと反応させると、化合物（１８）を得ることができる（Ｋａｍｉｊｏら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２０１１年、１３巻：５９２８−５９３１頁）。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルまたはベンゼンのような溶媒中、光源としてＲｉｋｏ  １００Ｗの中圧水銀灯を使用して、周囲温度において実施される。化合物（１８）を、以下に限定されないが、水とテトラヒドロフランとの混合物または水とメタノールとの混合物のような溶媒系中、水酸化リチウムと反応させると、化合物（１９）を得ることができる。化合物（１９）を、ＢＨ３・ＴＨＦにより処理すると、化合物（２０）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（２１）は、シアノメチレントリブチルホスホランの存在下、化合物（２０）を
【０４０１】
【化１１０】
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により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、トルエンのような溶媒中、高温において行われる。化合物（２１）を、Ｎ−ヨードスクシンイミドにより処理することによって、化合物（２２）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４０２】
４．９．１．５．化合物（２４）の合成
【０４０３】
【化１１１】
2020128378.tif 000161
【０４０４】
化合物（２４）の合成が、スキーム５に記載されている。化合物（２２）を、以下に限定されないが、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、以下に限定されないが、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤により処理すると、化合物（２３）を得ることができる。この反応は、通常、０℃で行われた後、周囲温度または高温に温められる。化合物（２３）を、本明細書または文献に記載されている標準条件下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させると、化合物（２４）を得ることができる。
【０４０５】
４．９．１．６．化合物（２４ａ）の合成
【０４０６】
【化１１２】
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【０４０７】
中間体（２４ａ）の合成が、スキーム６に記載されている。化合物（２２ａ）を、文献に記載されている条件を使用して加水分解すると、化合物（２３ａ）を得ることができる。通常、この反応は、以下に限定されないが、エチレングリコールのような溶媒中、高温において水酸化カリウムの存在下で行われる（Ｒｏｂｅｒｔｓら、１９９４年、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９巻：６４６４−６４６９頁；Ｙａｎｇら、２０１３年、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、１５巻：６９０−６９３頁を参照されたい。）。化合物（２４ａ）は、化合物（２３ａ）から、文献に記載されている条件を使用し、Ｃｕｒｔｉｕｓ転位により作製することができる。例えば、化合物（２３ａ）を、臭化テトラブチルアンモニウム、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛（ＩＩ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートの存在下、アジ化ナトリウムと反応させると、化合物（２４ａ）を得ることができる（Ｌｅｂｅｌら、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００５年、７巻：４１０７−４１１０頁を参照されたい。）。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、高温、好ましくは４０−５０℃において行われる。
【０４０８】
４．９．１．７．化合物（２９）の合成
【０４０９】
【化１１３】
2020128378.tif 000163
【０４１０】
スキーム７は、アダマンタン環置換基の官能基化を記載している。以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、ジメチルスルホキシドを塩化オキサリルと反応させて、次いで、化合物（２５）を添加すると、化合物（２６）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、低温において行われる。化合物（２７）を化合物（２６）と反応させて、次いで水素化ホウ素ナトリウムにより処理することにより、化合物（２８）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタン、メタノールまたはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（２９）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミンの存在下において、化合物（２８）をジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４１１】
４．９．１．８．化合物（３５）の合成
【０４１２】
【化１１４】
2020128378.tif 000164
【０４１３】
スキーム８に示されている通り、化合物（３０）を、本明細書に記載されている、および文献において容易に入手可能なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下、化合物（３１）と反応させると、化合物（３２）を得ることができる。化合物（３４）は、本明細書に記載されている、および文献において容易に入手可能な条件下において、化合物（３２）を化合物（３３）と反応させることにより調製することができる。化合物（３５）は、化合物（３４）を、以下に限定されないが、トリフルオロ酢酸のような酸により処理することにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４１４】
４．９．１．９．化合物（４３）の合成
【０４１５】
【化１１５】
2020128378.tif 000165
【０４１６】
スキーム９は、置換１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン中間体の合成を記載している。トリメチルシランカルボニトリルをフッ化テトラブチルアンモニウムにより処理し、次いで、化合物（３６）（式中、Ｘは、ＢｒまたはＩである。）と反応させると、化合物（３７）を得ることができる。この添加は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度で行われた後、高温まで加熱される。化合物（３７）をボランにより処理することによって、化合物（３８）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（３９）は、化合物（３８）を、以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、トリフルオロ酢酸無水物により処理することによって調製することができる。この反応は、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、最初に、低温で行われた後、周囲温度まで温められる。化合物（３９）を、硫酸の存在下において、パラホルムアルデヒドにより処理することによって、化合物（４０）を得ることができる。この反応は、通常、周囲温度において行われる。化合物（４１）は、以下に限定されないが、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような触媒の存在下、化合物（４０）をジシアノ亜鉛と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、窒素雰囲気下、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、高温において行われる。化合物（４１）を炭酸カリウムにより処理することによって、化合物（４２）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、メタノール、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４１７】
４．９．１．１０．化合物（４７）の合成
【０４１８】
【化１１６】
2020128378.tif 000166
【０４１９】
スキーム１０に示されている通り、化合物（４５）は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンのような塩基の存在下、化合物（４３）をｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリン酸（４４）と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、不活性雰囲気下、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、高温において行われる。化合物（４５）を、本明細書または文献に記載されているホウ素化条件下、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６）と反応させると、化合物（４７）を得ることができる。
【０４２０】
４．９．１．１１．化合物（５３）の合成
【０４２１】
【化１１７】
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【０４２２】
スキーム１１は、置換されていてもよい１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成を記載している。化合物（４７）は、以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基、および以下に限定されないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下において、化合物（４５）をピナコールボランと反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルのような溶媒中、高温において行われる。化合物（５０）は、本明細書に記載されている、および文献において容易に入手可能なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下において、化合物（４７）を化合物（８）と反応させることにより調製することができる。化合物（５０）を水酸化リチウムにより処理することによって、化合物（５１）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水またはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（５１）を、本明細書に記載されている、および文献において容易に入手可能なアミド化条件下、化合物（３３）と反応させると、化合物（５２）を得ることができる。化合物（５３）は、化合物（５２）を、以下に限定されないが、トリフルオロ酢酸のような酸により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４２３】
４．９．１．１２．化合物（６６）の合成
【０４２４】
【化１１８】
2020128378.tif 000168
【０４２５】
スキーム１２は、５−メトキシ１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成を記載している。ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５４）は、ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレートをＮ−ブロモスクシンイミドにより処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５４）を、以下に限定されないが、炭酸カリウムのような塩基の存在下において、臭化ベンジル（５５）と反応させると、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５６）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトンのような溶媒中、高温において行われる。ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（５６）を、メタノール、および以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基、および以下に限定されないが［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような触媒の存在下、一酸化炭素と反応させると、２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５７）を得ることができる。この反応は、通常、高温において行われる。メチル５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（５８）は、２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート（５７）を塩酸により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。メチル５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（５８）を、以下に限定されないが、トリエチルアミンのような塩基の存在下において、ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリン酸（４４）と反応させると、メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（５９）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジメチルスルホキシドのような溶媒中、高温において行われる。メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート（５９）を、本明細書に記載されている、および文献において容易に入手可能なＳｕｚｕｋｉカップリング条件下において、化合物（６０）（式中、Ａｄは、本開示の化合物（例えば、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物）のメチルアダマンタン部分である。）と反応させると、化合物（６１）を得ることができる。化合物（６１）を、水酸化パラジウムの存在下において、水素ガスにより処理することによって、化合物（６２）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、高温において行われる。化合物（６３）は、化合物（６２）を（トリメチルシリル）ジアゾメタンと反応させることによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタン、メタノール、ジエチルエーテルまたはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（６３）を、水酸化リチウムにより処理することによって、化合物（６４）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノール、水またはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（６４）を、本明細書に記載されている、および文献において容易に入手可能なアミド化条件下、化合物（３３）と反応させると、化合物（６５）を得ることができる。化合物（６６）は、化合物（６５）を塩酸により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジオキサンのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４２６】
４．９．２．シントンを合成するための一般的方法
以下のスキームにおいて、様々な置換基Ａｒ１、Ａｒ２、Ｚ１、Ｒ４、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、発明を実施するための形態において定義されている通りである。
【０４２７】
４．９．２．１．化合物（８９）の合成
【０４２８】
【化１１９】
2020128378.tif 000169
【０４２９】
スキーム１３に示されている通り、式（７７）の化合物（式中、ＰＧは、塩基に不安定な適切な保護基であり、ＡＡ（２）を、Ｃｉｔ、ＡｌａまたはＬｙｓである。）は、本明細書に記載されているまたは文献において容易に入手することができるアミド化条件下、４−（アミノフェニル）メタノール（７８）と反応させると、化合物（７９）を得ることができる。化合物（８０）は、化合物（７９）を、以下に限定されないが、ジエチルアミンのような塩基と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（８１）（式中、ＰＧは、塩基または酸に不安定な適切な保護基であり、ＡＡ（１）は、ＶａｌまたはＰｈｅである。）は、本明細書に記載されている、または文献において容易に入手することができるアミド化条件下、化合物（８０）と反応させると、化合物（８２）が得られる。化合物（８３）は、化合物（８２）を適宜、ジエチルアミンまたはトリフルオロ酢酸により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）を、化合物（８３）と反応させることによって、化合物（８５）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（８５）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネート（８６）と反応させると、化合物（８７）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（８７）は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、式の化合物（８８）と反応させると、化合物（８９）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４３０】
４．９．２．２．化合物（９４）および化合物（９６）の合成
【０４３１】
【化１２０】
2020128378.tif 000170
【０４３２】
スキーム１４は、ジペプチドシントンへの代替ｍＡｂ−リンカーの結合の導入を記載している。化合物（８８）を、以下に限定されないがＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、化合物（９０）と反応させると、化合物（９１）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（９２）は、化合物（９１）をジエチルアミンと反応させることによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（９３）（式中、Ｘ１は、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである。）を、本明細書に記載されている、または文献において容易に入手可能なアミド化条件下、化合物（９２）と反応させると、化合物（９４）を得ることができる。化合物（９２）を、本明細書に記載されている、または文献において容易に入手可能なアミド化条件下、式（９５）の化合物と反応させると、化合物（９６）を得ることができる。
【０４３３】
４．９．２．３．化合物（１０６）の合成
【０４３４】
【化１２１】
2020128378.tif 000171
【０４３５】
スキーム１５は、ビニルグルクロニドリンカー中間体およびシントンの合成を記載している。（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（９７）を、酸化銀、次いで、４−ブロモ−２−ニトロフェノール（９８）により処理すると、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（９９）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（９９）を、以下に限定されないが、炭酸ナトリウムのような塩基および以下に限定されないが、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）のような触媒の存在下、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン（１００）と反応させると、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０１）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、高温において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０２）は、以下に限定されないが、塩酸のような酸の存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０１）を亜鉛と反応させることによって調製することができる。この添加は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物のような溶媒中、低温で行った後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０２）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と反応させると、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０４）を得ることができる。この添加は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、低温で行った後、周囲温度まで温められる。化合物（８８）を、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０４）を反応させて、次いで、後処理し、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、化合物（１０５）と反応させると、化合物（１０６）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４３６】
４．９．２．４．化合物（１１５）の合成
【０４３７】
【化１２２】
2020128378.tif 000172
【０４３８】
スキーム１６は、代表的な２−エーテルグルクロニドリンカー中間体およびシントンの合成を記載している。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（９７）を、炭酸銀の存在下、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０７）と反応させると、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０８）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルのような溶媒中、高温において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０８）を、水素化ホウ素ナトリウムと処理すると、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０９）を得ることができる。この添加は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物のような溶媒中、低温で行った後、周囲温度まで温められる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１０）は、イミダゾールの存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１０９）を塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルと反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、低温において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１１）は、トリフェニルホスフィン、および以下に限定されないが、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジアゼン−１，２−ジカルボキシレートのようなアゾジカルボキシレートの存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１０）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートと反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、トルエンのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１１）を酢酸と処理することにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１２）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、水、テトラヒドロフランまたはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１３）は、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（９１）をビス（４−ニトロフェニル）カーボネートと反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１１３）を、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、化合物（８８）と処理し、次に、水酸化リチウムにより処理すると、化合物（１１４）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（１１５）は、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、化合物（１１４）を化合物（８４）と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４３９】
４．９．２．５．化合物（１１９）の合成
【０４４０】
【化１２３】
2020128378.tif 000173
【０４４１】
スキーム１７は、糖リンカーへの第２の可溶化基の導入を記載している。化合物（１１６）を、本明細書に記載されている、または文献において容易に入手可能なアミド化条件下、（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（１１７）と反応させて、次いで以下に限定されないが、ジエチルアミンのような塩基により処理すると、化合物（１１８）を得ることができる。化合物（１１８）を、本明細書に記載されている、または文献において容易に入手可能なアミド化条件下、化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）と反応させると、化合物（１１９）を得ることができる。
【０４４２】
４．９．２．６．化合物（１２９）の合成
【０４４３】
【化１２４】
2020128378.tif 000174
【０４４４】
スキーム１８は、４−エーテルグルクロニドリンカー中間体およびシントンの合成を記載している。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）は、以下に限定されないが、炭酸カリウムのような塩基の存在下、２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１２０）を１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１２１）と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルのような溶媒中、高温において行われる。４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２２）をアジ化ナトリウムにより処理することにより、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２５）は、酸化銀の存在下、４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（１２３）を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２４）と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルのような溶媒中、周囲温度において行われる。Ｐｄ／Ｃの存在下における、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２５）の水素化により、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２６）が得られる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２７）は、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２６）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデートにより処理することにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、低温において行われる。化合物（８８）を、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１２７）と反応させて、次に、水酸化リチウムにより処理すると、化合物（１２８）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、低温において行われる。化合物（１２９）は、以下に限定されないが、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンのような塩基の存在下、化合物（１２８）を化合物（８４）と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４４５】
４．９．２．７．化合物（１３９）の合成
【０４４６】
【化１２５】
2020128378.tif 000175
【０４４７】
スキーム１９は、カルバメートグルクロニド中間体およびシントンの合成を記載している。２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェノール（１３０）を、水素化ナトリウムにより処理され、次に、２−（２−アジドエトキシ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３１）と反応させて、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、高温において行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）は、イミダゾールの存在下、（４−アミノ−３−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）フェニル）メタノール（１３２）をｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランと反応させることによって調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、周囲温度において行われる。２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アニリン（１３３）を、以下に限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下、ホスゲンにより処理し、次いで、以下に限定されないがトリエチルアミンのような塩基の存在下において、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３４）と反応させると、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３５）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、トルエンのような溶媒中で行われ、添加は、通常、低温で行った後、ホスゲンを添加した後に周囲温度まで温め、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３４）の添加後に高温に加熱する。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３６）は、２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３５）をｐ−トルエンスルホン酸一水和物と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、メタノールのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３６）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネートと反応させることにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３７）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（（２−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェニル）カルバモイル）オキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１３７）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、化合物と反応させて、次に、水性水酸化リチウムにより処理すると、化合物（１３８）を得ることができる。第１工程は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度で行われ、第２の工程は、通常、以下に限定されないが、メタノールのような溶媒中、低温において行われる。化合物（１３８）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィン塩酸塩により処理し、次いで化合物（８４）と反応させると、化合物（１３９）を得ることができる。トリス（２−カルボキシエチル））ホスフィン塩酸塩との反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、水またはこれらの混合物のような溶媒中、周囲温度において行われ、Ｎ−スクシンイミジル６−マレイミドヘキサノエートとの反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４４８】
４．９．２．８．化合物（１４９）の合成
【０４４９】
【化１２６】
2020128378.tif 000176
【０４５０】
スキーム２０は、ガラクトシドリンカー中間体およびシントンの合成を記載している。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２，３，４，５−テトライルテトラアセテート（１４０）を、酢酸中のＨＢｒにより処理することにより、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４１）を得ることができる。この反応は、通常、窒素雰囲気下、周囲温度において行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４３）は、４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１４２）の存在下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−ブロモテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４１）を酸化銀（Ｉ）により処理することにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、アセトニトリルのような溶媒中、周囲温度において行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４３）を、水素化ホウ素ナトリウムと処理することにより、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４４）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン、メタノールまたはこれらの混合物のような溶媒中、低温において行われる。（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４５）は、塩酸の存在下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４４）を亜鉛により処理することによって調製することができる。この反応は、通常、窒素雰囲気下、以下に限定されないが、テトラヒドロフランのような溶媒中、低温において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４６）は、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４５）を（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート（１０３）と反応させることにより調製することができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、ジクロロメタンのような溶媒中、低温において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４６）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ビス（４−ニトロフェニル）カーボネートと反応させることにより、（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４７）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、低温において行われる。（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（アセトキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリルトリアセテート（１４７）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、化合物（８８）と反応させて、次に、水酸化リチウムにより処理すると、化合物（１４８）を得ることができる。第１工程は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、低温で行われ、第２の工程は、通常、以下に限定されないが、メタノールのような溶媒中、周囲温度において行われる。化合物（１４８）を、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、化合物（８４）（式中、Ｓｐはスペーサーである。）により処理すると、化合物（１４９）を得ることができる。この反応は、通常、以下に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中、周囲温度において行われる。
【０４５１】
４．１０．組成物
本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、阻害剤またはＡＤＣ、および１つ以上の担体、賦形剤および／または希釈剤を含む組成物の形態とすることができる。本組成物は、獣医学的使用またはヒトにおける医薬品使用のような、特定の使用のために製剤化され得る。使用される、組成物の形態（例えば、乾燥散剤、液状製剤など）、ならびに賦形剤、希釈剤および／または担体は、阻害剤および／またはＡＤＣの所期の使用、ならびに療的使用では投与形式に依存する。
【０４５２】
治療的使用の場合、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣ組成物は、医薬として許容される担体を含む、滅菌医薬組成物の一部として供給されてもよい。この組成物は、任意の好適な形態（患者にこの組成物を投与する所望の方法に応じて）とすることができる。本医薬組成物は、経口、経皮、皮下、鼻内、静脈内、経筋肉、鞘内、局所的または局部のような、様々な経路により患者に投与され得る。任意の所定の場合における投与に最も好適な経路は、具体的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣ、対象、ならびに疾患の性質および重症度、ならびに対象の身体的状態に依存する。通常、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤は、経口または非経口により投与され、ＡＤＣ医薬組成物は、静脈内または皮下に投与される。
【０４５３】
医薬組成物は、用量あたり、所定量の本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣを含有する単位剤形において都合良く提供され得る。当分野において周知の通り、単位用量中に含まれる阻害剤またはＡＤＣの量は、処置される疾患、および他の因子に依存する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の場合、このような単位投与量は、単回投与に好適な、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の量を含有する、錠剤、カプセル剤、ロセンジ剤などの形態にあってもよい。ＡＤＣの場合、このような単位投与量は、単回投与に好適な量のＡＤＣを含有する凍結乾燥散剤の形態、または液剤の形態であってもよい。乾燥散剤の単位剤形は、投与に有用な、シリンジ、好適な量の希釈剤および／または他の構成成分を含むキット中に包装され得る。液状形態の単位投与量は、単回投与に好適な量のＡＤＣを予め充填したシリンジの形態で都合良く供給され得る。
【０４５４】
本医薬組成物はまた、多回投与に好適な量のＡＤＣを含有するバルク形態として供給されてもよい。
【０４５５】
ＡＤＣの医薬組成物は、凍結乾燥製剤または水溶剤として保管するために、所望の純度を有するＡＤＣと、任意選択的な医薬として許容される、通常、当分野において使用される、担体、賦形剤または安定剤（これらはすべて、本明細書において、「担体」と呼ばれる。）、すなわち、緩衝化剤、安定化剤、保存剤、等張剤、非イオン性洗剤、抗酸化剤、および他の種々の添加剤を混合することにより調製され得る。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版（Ｏｓｏｌ編、１９８０年）を参照されたい。このような添加剤は、使用される投与量および濃度において、レシピエントに無毒であるべきである。
【０４５６】
緩衝化剤は、生理的条件に近づく範囲のｐＨを維持する一助となる。これらの緩衝化剤は、約２ｍＭから約５０ｍＭの範囲の濃度において存在することができる。本開示により使用するのに好適な緩衝化剤は、クエン酸緩衝液（例えば、クエン酸一ナトリウム−クエン酸二ナトリウムの混合物、クエン酸−クエン酸三ナトリウムの混合物、クエン酸−クエン酸一ナトリウムの混合物など）、コハク酸塩緩衝液（例えば、コハク酸−コハク酸一ナトリウムの混合物、コハク酸−水酸化ナトリウムの混合物、コハク酸−コハク酸二ナトリウムの混合物など）、酒石酸塩緩衝液（例えば、酒石酸−酒石酸ナトリウムの混合物、酒石酸−酒石酸カリウムの混合物、酒石酸−水酸化ナトリウムの混合物など）、フマル酸塩緩衝液（例えば、フマル酸−フマル酸一ナトリウムの混合物、フマル酸−フマル酸二ナトリウムの混合物、フマル酸一ナトリウム−フマル酸二ナトリウムの混合物など）、グルコン酸塩緩衝液（例えば、グルコン酸−グルコン酸ナトリウムの混合物、グルコン酸−水酸化ナトリウムの混合物、グルコン酸−グルコン酸カリウムの混合物など）、シュウ酸塩緩衝液（例えば、シュウ酸−シュウ酸ナトリウムの混合物、シュウ酸−水酸化ナトリウムの混合物、シュウ酸−シュウ酸カリウムの混合物など）、乳酸塩緩衝液（例えば、乳酸−乳酸ナトリウムの混合物、乳酸−水酸化ナトリウムの混合物、乳酸−乳酸カリウムの混合物など）および酢酸緩衝液（例えば、酢酸−酢酸ナトリウムの混合物、酢酸−水酸化ナトリウムの混合物など）のような有機酸および無機酸とこれらの塩の両方を含む。さらに、リン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液およびトリスのようなトリメチルアミン塩が使用され得る。
【０４５７】
保存剤は、微生物の増殖を遅延させるために加えられることができ、約０．２％−１％（ｗ／ｖ）の範囲の量で加えられ得る。本開示による使用に好適な保存剤は、フェノール、ベンジルアルコール、メタ−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム、ハロゲン化ベンザルコニウム（例えば、塩化物、臭化物およびヨウ化物）、塩化ヘキサメトニウム、およびメチルまたはプロピルパラベンのようなアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノールおよび３−ペンタノールを含む。「安定剤」として公知の等張剤は、時として、本開示の液状組成物の等張性を確実とするために添加されることができ、多価糖アルコール、例えば、グリセリン、エリスリトール、アラビトール、キシリトール、ソルビトールおよびマンニトールのような三価またはそれ超の糖アルコールを含む。安定剤は、治療剤を溶解する、または変性もしくは容器の壁への付着を防止する一助となる、充填剤から添加剤までの機能に及ぶことができる、幅広い分類の賦形剤を指す。典型的な安定剤は、多価糖アルコール（上に列挙されたもの）；アルギニン、リシン、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アラニン、オルニチン、Ｌ−ロイシン、２−フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニンなどのようなアミノ酸、ラクトース、トレハロース，スタキオース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、リビトール、ミオイニシトール、ガラクチトールのような有機糖または糖アルコール、グリセロール（イノシトールのようなシクリトールを含む。）など；ポリエチレングリコール；アミノ酸ポリマー；ウレア、グルタチオン、チオクト酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオグリセロール、α−モノチオグリセロールおよびチオ硫酸ナトリウムのような、硫黄含有還元剤；低分子量ポリペプチド（例えば、１０以下の残基のペプチド）；ヒト血清アルブミン、ウシ血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンのようなタンパク質；ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー、キシロース、マンノース、フルクトース、グルコースのようなモノサッカライド、ラクトース、マルトース、スクロースのようなジサッカライド；およびラフィノーゼのようなトリサッカライド；およびデキストランのようなポリサッカライドとすることができる。
【０４５８】
非イオン性界面活性剤または洗剤（「湿潤剤」としても知られている。）は、グリコタンパク質を溶解する一助とするため、およびグリコタンパク質を撹拌により誘発される凝集から保護するために加えられてもよく、これらにより、やはり、製剤が、タンパク質の変性を引き起こすことなく、応力を受けたせん断表面に曝露されることを可能にする。好適な非イオン性界面活性剤は、ポリソルベート（２０、８０など）、ポリオキサマー（１８４、１８８など）、プルロニックポリオール、ポリオキシエチレンソルビタンモノエーテル（ＴＷＥＥＮ（登録商標）−２０、ＴＷＥＥＮ（登録商標）−８０など）を含む。非イオン性界面活性剤は、約０．０５ｍｇ／ｍｌから約１．０ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．０７ｍｇ／ｍｌから約０．２ｍｇ／ｍｌの範囲において存在し得る。
【０４５９】
さらなる種々の賦形剤は、充填剤（例えば、デンプン）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メチオニン、ビタミンＥ）、および共溶媒を含む。
【０４６０】
４．１１．使用方法
ＡＤＣに含まれるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤、およびＡＤＣにより送達されるシントンは、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害し、Ｂｃｌ−ｘＬを発現する細胞においてアポトーシスを誘導する。したがって、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害する、および／または細胞におけるアポトーシスを誘導する方法において使用され得る。
【０４６１】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の場合、本方法は、一般に、その生存がＢｃｌ−ｘＬ発現に少なくとも一部依存する細胞に、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害するおよび／またはアポトーシスを誘導するのに十分な量のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤を接触させるステップを含む。ＡＤＣの場合、本方法は、一般に、細胞であって、この生存がＢｃｌ−ｘＬ発現に少なくとも一部依存し、ＡＤＣの抗体に対する細胞表面の抗原を発現する、細胞に、ＡＤＣが抗原に結合する条件において、ＡＤＣを接触させるステップを含む。
【０４６２】
ある種の実施形態において、ＡＤＣの抗体は、ＡＤＣを細胞に内部移行させることが可能な標的に結合し、この場合、ＡＤＣは、このＢｃｌ−ｘＬ阻害性シントンを送達することができる。本方法は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性を阻害する、および／もしくはアポトーシスを阻害する細胞アッセイにおいてインビトロで実施することができ、またはアポトーシスの阻害および／もしくはアポトーシスの誘導が望ましいと考えられる、疾患の処置に対する治療的手法として、インビボで実施することができる。
【０４６３】
調節不全のアポトーシスは、例えば、自己免疫性障害（例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、移植片対宿主病、重症筋無力症またはシェーグレン症候群）、慢性炎症状態（例えば、乾癬、喘息またはクローン病）、過剰増殖性障害（例えば、乳がん、肺がん）、ウイルス感染（例えば、ヘルペス、パピローマまたはＨＩＶ）、ならびに骨関節炎およびアテローム性動脈硬化のような他の状態を含めた様々な疾患に関連している。本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣは、これらの疾患のいずれかを処置または改善するために使用され得る。このような処置は、一般に、疾患に罹患している対象に、治療的利益をもたらすのに十分な量の本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣを投与するステップを含む。ＡＤＣに関すると、投与されるＡＤＣの抗体としていかなるものを用いるかは、処置される疾患に依存し、抗体は、Ｂｃｌ−ｘＬ活性の阻害が有益と思われる、細胞タイプにおいて発現する細胞表面抗原に結合すべきである。実現される治療的利益はまた、処置される具体的な疾患に依存する。ある種の場合、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣは、単剤療法として投与された場合に、疾患自体、または該疾患の症状を処置または改善することができる。他の例において、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣは、該阻害剤またはＡＤＣと一緒になって、処置される疾患、または該疾患の症状を処置または改善する他の薬剤を含めた、総合的な処置レジメンの一部となり得る。本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣへの補助として、またはこれらと共に投与され得る、特定の疾患を処置または改善するのに有用な薬剤は、当業者に明らかである。
【０４６４】
絶対的な治癒は任意の治療レジメンにおいて常に望ましいが、治療的利益をもたらすのに、治癒の達成は必要ではない。治療的利益は、疾患の進行を停止または遅延させる、治癒することなく疾患を退行させる、および／または疾患の症状を改善するもしくはこの進行を遅延させることを含むことができる。クオリティーオブライフの統計的平均および／または改善と比べて、生存の延長も治療的利益と見なされ得る。
【０４６５】
調節不全のアポトーシスを伴い、世界的に深刻な健康負荷となっている、疾患の特定のクラスの１つはがんである。特定の実施形態において、本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、がんを処置するために使用され得る。がんは、例えば、固形腫瘍または血液腫瘍とすることができる。本明細書に記載されているＡＤＣを用いて処置され得るがんは、以下に限定されないが、膀胱がん、脳がん、乳がん、骨髄がん、子宮頚がん、慢性リンパ球性白血病、大腸がん、食道がん、肝細胞がん、リンパ芽球性白血病、濾胞性リンパ腫、Ｔ−細胞またはＢ−細胞由来のリンパ球悪性腫瘍、黒色腫、骨髄性白血病、骨髄腫、口腔がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、慢性リンパ球性白血病、骨髄腫、前立腺がん、小細胞肺がんまたは脾臓がんを含む。抗体は、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害性シントンを特異的に腫瘍細胞を標的とさせるために使用され得るので、ＡＤＣは、とりわけがんの処置において有益となり得、これにより、非コンジュゲート阻害剤の全身投与に伴い得る、望ましくない副作用および／または毒性を回避または改善することができる可能性がある。一実施形態は、調節不全のアポトーシスを伴う疾患を有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の本明細書に記載されているＡＤＣを投与するステップを含む、調節不全の内因性アポトーシスを伴う疾患を処置する方法であって、内因性アポトーシスが調節不全となっている細胞の細胞表面受容体にＡＤＣの抗体が結合する方法に関する。一実施形態は、がんを処置する方法であって、がんを有する対象に、治療的利益をもたらすのに有効な量の、がん細胞の表面に発現する細胞表面受容体または腫瘍関連抗原に結合することが可能な、本明細書に記載されているＡＤＣを投与するステップを含む方法に関する。
【０４６６】
腫瘍形成性がんの文脈において、治療的利益はまた、上記において議論された効果を含むことに加え、処置されるがんのタイプおよびステージに関する統計的平均と比べると、腫瘍成長の進行を停止または遅延させる、腫瘍成長を退行させる、１つ以上の腫瘍を根絶する、および／または患者の生存率を向上させることを具体的に含むことができる。一実施形態において、処置されるがんは、腫瘍形成性がんである。
【０４６７】
Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、単剤療法として投与されて、治療的利益をもたらすことができ、または他の化学治療剤および／もしくは放射線療法への補助として、またはこれらと共に投与されてもよい。本明細書に記載されている阻害剤および／またはＡＤＣが補助療法として利用され得る化学治療剤は、標的化されてもよく（例えば、他のＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣ、タンパク質キナーゼ阻害剤など）、または標的化されていなくてもよい（例えば、ラジオヌクレオチド、アルキル化剤および挿入剤のような非特異的細胞毒性剤）。本明細書に記載されている阻害剤および／またはＡＤＣが、補助的に投与され得る、標的化されていない化学治療剤は、以下に限定されないが、メトトレキセート、タキソール、Ｌ−アスパラギナーゼ、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシウレア、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルビジン、トポテカン、ナイトロジェンマスタード、シトキサン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ＢＣＮＵ、イリノテカン、カンプトテシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、カリケアマイシンおよびドセタキセルを含む。
【０４６８】
Ｂｃｌ−ｘＬ発現の向上は、化学療法および放射線療法に対する抵抗性と関連することが示されている（Ｐａｒｋら、２０１３年、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ７３巻：５４８５−５４９６頁）。本明細書におけるデータは、がんを処置するには、単剤療法として有効となり得ないＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣは、化学治療剤または放射線療法への補助として、またはこれらと共に投与されると、治療的利益がもたらされ得ることを実証している。操作のいかなる治療法によっても拘泥されることを意図するものではないが、標準治療である化学治療剤および／または放射線療法に対して抵抗性になった腫瘍に、本明細書に記載されているＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣを投与すると、該腫瘍を感作し、この結果、これらの腫瘍が、化学療法および／または放射線療法に再び応答すると考えられる。したがって、がんを処置するという文脈において、「治療的利益」は、腫瘍を化学的療法および／または放射線療法に対して感作する手段として、化学治療剤および／または放射線療法をまだ開始していない患者、もしくは抵抗性の徴候をまだ示していない患者、または抵抗性の徴候を示し始めた患者のいずれかにおいて、このような治療法への補助として、またはこれらと共に、本明細書に記載されている阻害剤および／またはＡＤＣを投与するステップを含む。一実施形態は、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍を感作する方法であって、該腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な本明細書に記載されているＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。別の実施形態は、標準的な細胞毒性剤および／または放射線を用いる処置に抵抗性となった腫瘍を、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して感作する方法であって、該腫瘍をこの腫瘍に結合することが可能な本明細書に記載されているＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。別の実施形態は、標準的な細胞毒性剤および／または放射線療法にこれまで曝露されてこなかった腫瘍を、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して感作する方法であって、該腫瘍を、この腫瘍に結合することが可能な本明細書に記載されているＡＤＣに、標準的な細胞毒性剤および／または放射線に対して腫瘍細胞を感作するのに有効な量で接触させるステップを含む方法に関する。
【０４６９】
４．１２．投与量および投与レジメン
投与されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤および／またはＡＤＣの量は、以下に限定されないが、処置される特定の疾患、投与形式、所望の治療的利益、疾患のステージまたは重症度、患者の年齢、体重および他の特徴などを含めた、様々な因子に依存する。有効な投与量の決定は、当業者の能力の範囲内にある。
【０４７０】
有効な投与量は、細胞アッセイから最初に推定され得る。例えば、ヒトにおいて使用するための初期用量は、細胞アッセイにおいて測定された、特定の阻害性分子のＩＣ５０またはＥＤ５０以上となる、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤の細胞濃度を達成すると予想されるＢｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣの循環血液濃度または血清濃度を達成するよう製剤化され得る。
【０４７１】
ヒトにおいて使用される初期投与量は、インビボでの動物モデルからも推定され得る。幅広い疾患に好適な動物モデルは、当分野において公知である。
【０４７２】
他の化学治療剤のような他の薬剤への補助として、またはこれらと共に、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣが投与された場合、これらは、他の薬剤と同じスケジュールにおいて、または異なるスケジュールにおいて投与されてもよい。阻害剤またはＡＤＣが同じスケジュールにおいて投与される場合、これらは、この他の薬剤の前、後または同時に投与され得る。阻害剤またはＡＤＣが、標準的な化学療法および／または放射線療法への補助として、またはこれらと共に投与される、一部の実施形態において、これらの阻害剤またはＡＤＣは、上記の標準的治療法の開始に先立って、例えば、標準的化学療法および／または放射線療法の開始の、１日前、数日前、１週間前、数週間前、１か月前、または数ヶ月も前でさえも開始されてもよい。
【０４７３】
例えば、他の薬剤が標準的な化学治療剤のような他の薬剤への補助として、またはこれらと共に、投与された場合、経路、投与量および頻度に関する、上記薬剤の標準的な投与スケジュールに従って、通常、投与される。しかし、一部の場合、Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤またはＡＤＣ療法への補助として投与された場合、有効となるのに、標準量未満しか必要としないことがある。
【実施例】
【０４７４】
［実施例１］
例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤の合成
この実施例は、例示的なＢｃｌ−ｘＬ阻害剤化合物Ｗ３．０１−Ｗ３．４２の合成方法を提供する。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤（Ｗ３．０１−Ｗ３．４３）およびシントン（実施例２．１−２．７２）は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１２発売（Ｂｕｉｌｄ  ５６０８４、２０１２年４月０５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）またはＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１４発売（Ｂｕｉｌｄ  ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）を使用して命名した。Ｂｃｌ−ｘＬ阻害剤およびシントン中間体は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１２発売（Ｂｕｉｌｄ  ５６０８４、２０１２年４月５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１４発売（Ｂｕｉｌｄ  ６６６８７、２０１３年１０月２５日、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン９．０．７（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｕｌｔｒａバージョン１２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）またはＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌバージョン１５．０．０．１０６を使用して命名した。
【０４７５】
１．１．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０１）の合成
１．１．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬの丸底フラスコに、０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、
反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。次いで混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷／濃ＨＣｌ混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
【０４７６】
１．１．２．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでメタノールを滴下添加することにより、反応混合物を注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で分配した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機抽出物を合わせ、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０４７７】
１．１．３．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘキサン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７８】
１．１．４．  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをヘキサン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７９】
１．１．５．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。次いで、ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器に通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８０】
１．１．６．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
１．１．７．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチルメタンスルホネート
実施例１．１．６（５．４５ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（５．１３ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（０．９５６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水（１２０ｍＬ）およびブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８２】
１．１．８．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）−Ｎ−メチルエタンアミン
実施例１．１．７（６．４１ｇ）のエタノール中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）中溶液を終夜で撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８３】
１．１．９．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］メチルカルバメート
実施例１．１．８（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、次いで酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
１．１．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（メチル）カルバメート
実施例１．１．９（１．２ｇ）のジオキサン中溶液に、ビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０４ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９３７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．９ｍＬ）を加えた。混合物を終夜加熱還流し、酢酸エチルで希釈し、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８５】
１．１．１１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
ジオキサン（２ｍＬ）中の実施例１．１．１０（１００ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（５２．５ｍｇ）に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８．２ｍｇ）、Ｋ３ＰＯ４（１１４ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（５．２４ｍｇ）および水（０．８ｍＬ）を加えた。混合物を９５℃で４時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで、次いでジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６４３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
１．１．１２．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
実施例１．１．１１（４８０ｍｇ）、７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３８７ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（７８ｍｇ）およびＣｓＦ（３４０ｍｇ）のジオキサン（１２ｍＬ）および水（５ｍＬ）中混合物を、１００℃で５時間加熱した。この後、反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７４０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８７】
１．１．１３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１１４ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（１９４ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、アセトニトリル（５ｍＬ）中の実施例１．１．１２（４３２ｍｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０４８８】
１．１．１４．  ６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例１．１．１３（２００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.40  (s,  1H),  8.30  (s,  2H),  8.02  (d,  1H),  7.85  (d,  1H),  7.74-7.83  (m,  2H),  7.42-7.53  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  7.30  (d,  1H),  7.23  (t,  1H),  3.93-4.05  (m,  2H),  3.52-3.62  (m,  2H),  2.97-3.10  (m,  2H),  2.84  (t,  2H),  2.56  (t,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.88-2.00  (m,  2H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  1.12-1.22  (m,  4H),  1.00-1.09  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
１．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル}メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０２）の合成
１．２．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（−−３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリネート
６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（１２２ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（３００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３２．７ｍｇ）およびＣｓＦ（２１２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％酢酸エチル、続いてジクロロメタン中５％メタノール）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９０】
１．２．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（７０．４ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４１．３ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．２．１（１７０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上にロードし、ヘプタン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中２０％ＴＦＡで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.76  (s,  1H),  8.24-8.46  (m,  2H),  7.97  (d,  1H),  7.70-7.89  (m,  3H),  7.47  (s,  1H),  7.35-7.47  (m,  2H),  7.24  (t,  1H),  7.02  (d,  1H),  4.32-4.42  (m,  3H),  4.14-4.23  (m,  3H),  3.90  (s,  3H),  3.57  (t,  3H),  2.93-3.11  (m,  2H),  2.57  (t,  3H),  2.23  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.24-1.39  (m,  4H),  0.98-1.25  (m,  5H),  0.89  (s,  6H).  MS  (ESI)  m/e  760.4  (M+H)+.
【０４９１】
１．３．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０３）の合成
１．３．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリネート
１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン（１４０ｍｇ）のジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（３２８ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５．８ｍｇ）およびＣｓＦ（２３２ｍｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９２】
１．３．２．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（３０７ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中周囲温度懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８０ｍｇ）を加え、混合物を１時間撹拌した。実施例１．３．１（６００ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをカラム上にロードし、ヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。得られた物質をジクロロメタン中２０％ＴＦＡで終夜処理した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.17-8.44  (m,  3H),  7.90  (d,  1H),  7.68-7.84  (m,  3H),  7.45  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.22  (t,  1H),  6.83  (d,  1H),  3.96-4.12  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.57  (t,  2H),  3.44  (t,  2H),  2.93-3.09  (m,  4H),  2.56  (t,  3H),  2.21  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  0.99-1.22  (m,  7H),  0.89  (s,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  760.4  (M+H)+.
【０４９３】
１．４．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０４）の合成
【０４９４】
１．４．１．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エタンアミン
実施例１．１．７（４．５ｇ）のメタノール中７Ｎアンモニア（１５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）し、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
１．４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）カルバメート
実施例１．４．１（４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（１００ｍｇ）を加えた。混合物を１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。脱水（無水Ｎａ２ＳＯ４）した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９６】
１．４．３．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に１時間かけて加えた。得られた混合物を更に３０分間撹拌し、３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＮａＨ２ＰＯ４溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０４９７】
１．４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
【０４９８】
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．４．３（１４．５ｇ）、ピリジン（２６．７ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０４９９】
１．４．５  エチル７−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
エチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（６９２ｍｇ）および実施例１．４．４（７５０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（６ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．２ｍＬ）を加え、溶液を５０℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濃縮し、１６時間静置すると、固体の結晶が生成した。結晶をジエチルエーテルで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５１、４５３（Ｍ＋Ｈ）＋、３９５、３９７（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋。
【０５００】
１．４．６  エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．４．５を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）＋、４４３（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）＋、５２９（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ−Ｈ）−。
【０５０１】
１．４．７  エチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．４．６（１３６ｍｇ）および実施例１．４．２（１４８ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．８５ｍＬ）に溶解した。リン酸三カリウム（２９０ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１３ｍｇ）および１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１２ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュし、７０℃に１６時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、濾液を濃縮し、酢酸エチル中５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０２】
１．４．８  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．４．７（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）、メタノール（０．３５ｍＬ）および水（０．３５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム１水和物（２１ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ、０．４８ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で２回共沸することにより水を除去した。溶媒を減圧下で除去し、物質を真空乾燥した。物質をジクロロメタン（５ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０３】
１．４．９  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．６（１６０ｍｇ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３５ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５４ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質を酢酸エチル中２．５−５％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０５０４】
１．４．１０  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．４．９を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.50  (bs,  1H),  8.21  (d,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.93  (s,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.66  (bs,  3H),  7.58  (d,  1H),  7.44  (t,  1H),  7.33  (s,  1H),  7.31  (t,  1H),  7.15  (d,  1H),  6.97  (d,  1H),  5.10  (s,  2H),  4.26  (m,  2H),  4.08  (t,  2H),  3.84  (s,  2H),  2.90  (m,  4H),  2.13  (s,  3H),  1.42  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.15  (m,  2H),  1.04  (q,  4H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  736  (M+H)+,  734  (M-H)-.
【０５０５】
１．５．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０５）の合成
１．５．１．  ｔｅｒｔ−ブチルジフェニル（ビニル）シラン
Ｊ  Ｏｒｇ  Ｃｈｅｍ、７０巻（４号）、１４６７頁（２００５年）に記載されている通りに標題化合物を調製した。
【０５０６】
１．５．２．  ２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エタノール
実施例１．５．１（８．２ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、次いで９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのテトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液（６３ｍＬ）を加え、反応物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を３７℃に加温し、次いで３．０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１１ｍＬ）を加え、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１１ｍＬ）を極めて注意深く滴下添加した。過酸化物の添加が完了した時点で、反応物を１時間撹拌し、水（２００ｍＬ）およびジエチルエーテル（２００ｍＬ）を加えた。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５０７】
１．５．３．  ５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）イソキノリン
トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解した。
実施例１．５．２（２８５ｍｇ）、イソキノリン−５−オール（１２１ｍｇ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２０３ｍｇ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで更にイソキノリン−５−オール（４１ｍｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（８３／１７）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４１２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
１．５．４．  ８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）イソキノリン
実施例１．５．３（６．２ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（２．２ｇ）を加えた。臭素（０．７０ｍＬ）の酢酸（１３ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液に注意深く加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（９／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４９０．１、４９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０９】
１．５．５．  ８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
実施例１．５．４（４．４６ｇ）をメタノール（４５ｍＬ）に溶解した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）を、続いてトリフルオロボランエーテレート（４．０ｍＬ、３１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間加熱還流し、次いで室温に冷却した。更にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ）およびトリフルオロボランエーテレート（４．０ｍＬ）を加え、混合物を更に２時間加熱還流した。反応物を冷却し、次いで１／１の水／２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１５０ｍＬ）に加えた。混合物をジクロロメタン（１００ｍＬで２回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４９４．１、４９６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
１．５．６．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．５．５（３．９ｇ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（３．３ｍＬ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（９６／４）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５１１】
１．５．７．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
実施例１．５．６（３．６ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．０２５ｇ）を２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトル中に入れ、メタノール（１０ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．４６９ｍＬ）を加えた。反応器をアルゴンで数回脱気した後、フラスコに一酸化炭素を仕込み、４０ｐｓｉにて１００℃に１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、ヘプタン／酢酸エチル（８８／１２）で溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５１２】
１．５．８．  メチル５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．７（１．８ｇ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍＬ）に溶解し、室温で４５分間撹拌した。次いで反応物を濃縮して、標題化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１３】
１．５．９．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．８（１．６ｇ）および実施例１．４．４（１．０ｇ）のジメチルスルホキシド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物をジエチルエーテルで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルカラム精製（ヘキサン中５％酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を得た。
【０５１４】
１．５．１０．  １−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．６（２ｇ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．８４ｍＬ）を加えた。反応溶液を５℃に冷却した後、塩化メシル（０．４６ｍＬ）を滴下添加した。冷却浴を除去し、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を加え、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、残渣をＮ，Ｎジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（０．８８ｇ）を加え、反応物を８０℃に２時間加熱した。次いで反応物を室温に冷却し、ジエチルエーテルおよび水中に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（４／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４７０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１５】
１．５．１１．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．９（１．５ｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４６ｍＬ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（８６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）を、窒素雰囲気下アセトニトリル（６．５ｍＬ）に溶解し、次いで反応物を終夜加熱還流した。次いで反応物を室温に冷却し、酢酸エチルおよび水を加えた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン中１０−２０％酢酸エチルの濃度勾配を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
１．５．１２．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１１（１．２２ｇ）および実施例１．５．１０（０．７４ｇ）を窒素雰囲気下テトラヒドロフラン（１６ｍＬ）に溶解し、リン酸三カリウム（４．５ｇ）および水（５ｍＬ）を加えた。次いでトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７０ｍｇ）および１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（６６ｍｇ）を加え、反応物を終夜加熱還流し、次いで室温に冷却した。次いで酢酸エチルおよび水を加え、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、粗製物を、ヘプタン／酢酸エチル（７／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ９９２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１７】
１．５．１３．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１２（１．１５ｇ）をテトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）に溶解し、メタノール（２．２ｍＬ）、水（２．２ｍＬ）および水酸化リチウム１水和物（９６ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で５日間撹拌した。水（２０ｍＬ）および２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１．１ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、ジクロロメタン／酢酸エチル（７０／３０）で、続いてジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸（７０／３０／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５１８】
１．５．１４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）エトキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１３（８０ｍｇ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１４ｍｇ）をジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１７ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２７ｍｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を濃縮し、粗製の残渣をジクロロメタン／酢酸エチル（９０／１０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１９】
１．５．１５．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４（１６０ｍｇ）を、テトラブチルアンモニウムフルオリドの９５／５のテトラヒドロフラン／水中１．０Ｍ溶液（１．１５ｍＬ）に溶解し、反応物を６０℃で２日間加熱した。粉体化した４Åモレキュラーシーブスを加え、混合物を６０℃で更に１日間加熱した。反応物を冷却し、次いで濃縮し、粗製の残渣を７０／３０／１のジクロロメタン／酢酸エチル／酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
１．５．１６．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．５．１５（７０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、炭素担持１０％パラジウム（２０ｍｇ）を加え、混合物を水素風船下終夜撹拌した。珪藻土に通して濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製の標題化合物を０．１％ＴＦＡ水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
【０５２１】
１．５．１７．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．５．１６（１１ｍｇ）をジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。固体を濾別し、ジオキサンで洗浄して、標題化合物を塩酸塩として得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.60  (v  br  s,  1H),  10.40  (br  s,  1H),  8.00  (d,  1H)  7.76  (d,  1H),  7.75  (br  s,  3H),  7.60  (  d,  1H),  7.51  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  6.98  (d,  1H),  6.82  (d,  1H),  4.99  (s,  2H),  3.89  (m,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.50  (m,  2H),  2.88  (m,  2H),  2.79  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.29  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  762.2  (M+H)+.
【０５２２】
１．６．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０６）の合成
１．６．１．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（メトキシカルボニル）ナフタレン−２−イル）ピコリネート
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２．４７ｇ）のジオキサン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１１（４．２ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５６ｍｇ）およびＣｓＦ（３．６１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘプタン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７９３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２３】
１．６．２．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
実施例１．６．１（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、メタノール（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム１水和物（５００ｍｇ）を加えた。混合物を３時間撹拌した。次いで混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７７９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２４】
１．６．３．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．６．２（７９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２３ｍｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４１ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の中間体を得、これをジクロロメタン／ＴＦＡ（１：１、６ｍＬ）に溶解し、終夜静置した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、９ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）により精製して、純粋な標題化合物を得た。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.11  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.38  (dd,  1H),  8.26-8.34  (m,  2H),  8.13-8.27  (m,  3H),  8.07  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  ,  7.82  (d,  1H),  7.67-7.75  (m,  1H),  ,  7.44-7.53  (m,  2H),  7.30-7.41  (m,  1H),  3.90  (s,  3H),  2.94-3.12  (m,  3H),  2.53-2.60  (m,  4H),  2.20-2.31  (m,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.25-1.39  (m,  4H),  0.99-1.23  (m,  4H),  0.89  (s,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  755.4  (M+H)+.
【０５２５】
１．７．  ３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０７）の合成
実施例１．６．３においてチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.25  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  ,  8.54  (dd,  1H),  8.39  (dd,  1H),  8.14-8.35  (m,  6H),  8.04  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.66-7.75  (m,  1H),  7.55  (dd,  1H),  7.49  (s,  1H),  3.57  (t,  3H),  2.95-3.10  (m,  2H),  2.51-2.62  (m,  3H),  2.19-2.28  (m,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.24-1.38  (m,  4H),  0.98-1.24  (m,  6H),  0.89  (s,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  756.3  (M+H)+.
【０５２６】
１．８．  ３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（［１，３］チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０８）の合成
実施例１．６．３においてチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−アミンをベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.40  (s,  1H),  9.04  (s,  1H),  8.62  (dd,  1H),  8.56  (dd,  1H),  8.39  (dd,  1H),  8.13-8.34  (m,  5H),  8.06  (d,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.68-7.79  (m,  1H),  7.45-7.54  (m,  1H),  7.39  (dd,  1H),  3.90  (s,  3H),  3.54-3.60  (m,  3H),  2.94-3.08  (m,  2H),  2.51-2.60  (m,  4H),  2.18-2.31  (m,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.24-1.40  (m,  4H),  1.01-1.21  (m,  6H),  0.83-0.89  (m,  5  H).    MS  (ESI)  m/e  756.3  (M+H)+.
【０５２７】
１．９．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．０９）の合成１．９．１．  ｔｅｒｔ−ブチル８−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート（９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．４３ｇ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２８】
１．９．２．  ｔｅｒｔ−ブチル５−（ベンジルオキシ）−８−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシレート
実施例１．９．１（１１．８ｇ）のアセトン（２００ｍＬ）中溶液に、臭化ベンジル（７．４２ｇ）およびＫ２ＣＯ３（５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（６００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて粗製の標題化合物を得、これをシリカゲルカラム上で精製し、ヘプタン中１０％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
１．９．３．  ２−ｔｅｒｔ−ブチル８−メチル５−（ベンジルオキシ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２，８（１Ｈ）−ジカルボキシレート
メタノール（１００ｍＬ）およびトリエチルアミン（９．１５ｍＬ）を、５００ｍＬのステンレス鋼圧力反応器中で実施例１．９．２（１０．８ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．４８ｇ）に加えた。容器をアルゴンで数回スパージした。反応器を一酸化炭素で加圧し、６０ｓｐｉの一酸化炭素下１００℃で２時間撹拌した。冷却した後、粗製の反応混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。有機層を水およびブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をヘプタン中１０−２０％酢酸エチルで溶出する３３０ｇのシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３０】
１．９．４．  メチル５−（ベンジルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩
実施例１．９．３（３．７８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、混合物を真空下で濃縮して粗製の標題化合物を、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３１】
１．９．５．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．４（３．０３ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）中溶液に、実施例１．４．４（２．５２ｇ）およびトリエチルアミン（３．８ｍＬ）を加えた。混合物を窒素下６０℃で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
１．９．６．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．５（２．５８ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１．１０（２．６６ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマント（３４１ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１４ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（４．９５ｇ）を加えた。混合物を還流状態で４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラム上で精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９０４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３３】
１．９．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中の実施例１．９．６（３．０ｇ）を、２５０ｍＬのＳＳ圧力ボトル中Ｐｄ（ＯＨ）２（０．６ｇ、Ｄｅｇｕｓｓａ番号Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ、炭素担持２０％、水含有率４９％）に加えた。混合物を３０ｐｓｉの水素ガス下５０℃で１６時間攪拌した。次いで混合物をナイロン製薄膜に通して濾過し、溶媒を真空下で濃縮し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
１．９．８．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．７（１７０ｍｇ）をジクロロメタン（０．８ｍＬ）およびメタノール（０．２ｍＬ）に溶解した。混合物に（トリメチルシリル）ジアゾメタンのジエチルエーテル中２．０Ｍ溶液（０．１７ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。更にジエチルエーテル中２．０Ｍ（トリメチルシリル）ジアゾメタン（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、標題化合物を更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３５】
１．９．９．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１３において実施例１．９．８を実施例１．５．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３６】
１．９．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４において実施例１．９．９を実施例１．５．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
１．９．１１．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．５．１７において実施例１．９．１０を実施例１．５．１６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.74  (br  s,  2H),  8.02  (d,  1H)  7.77  (m,  2H),  7.54  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.34  (m,  2H),  7.01  (d,  2H),  5.01  (s,  2H),  3.90  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.85  (s,  2H),  3.58  (m,  2H),  3.57  (s,  3H),  2.98  (m,  2H),  2.82  (m,  2H),  2.12  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.30  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  790.2  (M+H)+.
【０５３８】
１．１０．  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１０）の合成
１．１０．１．  ３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボン酸
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（３００ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３６３ｍｇ）および酢酸カリウム（３５０ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）中混合物を、窒素ガスで５分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５８．３ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、冷却した。この混合物に実施例１．１．１１（５１０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（ＩＩ）（８３ｍｇ）、ＣｓＦ（３６２ｍｇ）および水（３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で終夜加熱し、珪藻土に通して濾過した。濾液を濃縮し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上にロードし、０．１％ＴＦＡ／水溶液中５０−１００％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
１．１０．２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１（１２０ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４６．２ｍｇ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３４μｌ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、０．１％ＴＦＡ／水中５０−１００％アセトニトリル溶液の濃度勾配で溶出するＣ１８カラム（３００ｇ）上にロードして、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４０】
１．１０．３．  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．１０．２（５０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で終夜処理し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドの混合物（５ｍＬ）に溶解し、Ｃ１８カラム（３００ｇ）上にロードし、０．１％ＴＦＡ水溶液中１０−７０％アセトニトリルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.22  (s,  1H),  9.73  (d,  1H),  9.41  (s,  1H),  8.34  (dd,  2H),  8.27  (s,  3H),  8.18  (d,  1H),  8.08  (d,  1H),  8.02-7.93  (m,  2H),  7.82  (d,  1H),  7.55-7.46  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.59-2.53  (m,  4H),  2.25  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38-1.25  (m,  4H),  1.18  (s,  4H),  1.11-1.01  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  756.2  (M+H)+.
【０５４１】
１．１１．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１１）の合成
１．１１．１．  エチル６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸の代わりにエチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレートを用い、実施例１．１０．１に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８０８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４２】
１．１１．２．  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
実施例１．１１．１（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、メタノール（２ｍＬ）および１Ｍ水酸化リチウム（２４８μｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、１０％ＨＣｌでｐＨを４に酸性化し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４３】
１．１１．３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１０．１の代わりに実施例１．１１．２を用い、実施例１．１０．２に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
１．１１．４．  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１０．２の代わりに実施例１．１１．３を用い、実施例１．１０．３に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.34  (s,  2H),  9.14  (d,  1H),  8.94  (s,  1H),  8.63  (dd,  1H),  8.27  (dd,  4H),  8.09  (d,  1H),  8.00-7.90  (m,  2H),  7.83  (d,  1H),  7.50  (d,  2H),  7.40  (t,  1H),  3.90  (s,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.56  (t,  4H),  2.23  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.32  (d,  3H),  1.18  (s,  4H),  1.11-0.98  (m,  2H),  0.89  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  756.2  (M+H)+.
【０５４５】
１．１２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１２）の合成
１．１２．１．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１１において実施例１．９．５を実施例１．５．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ６０１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．１２．２．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）アセトアルデヒド
ジメチルスルホキシド（４．８ｍＬ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を−７５℃に冷却し、塩化オキサリル（２．６ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を−７５℃で４５分間撹拌し、実施例１．１．６（７．１ｇ）のジクロロメタン（４５ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応混合物を−７５℃で３０分間撹拌し、トリエチルアミン（５．０ｍＬ）を加えた。反応物を室温に加温し、水中に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、８５／１５のジクロロメタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
１．１２．３．  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）エタンアミン
実施例１．１２．２（４．０ｇ）および２−メトキシエタンアミン（０．９０ｍＬ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で２時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（５００ｍｇ）のメタノール（７ｍＬ）中懸濁液を加え、得られた混合物を４５分間撹拌した。次いで反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に加え、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、濃縮した後、標題化合物を得、精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ５０２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４７】
１．１２．４．  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）オキシ）エチル）（２−メトキシエチル）カルバメート
実施例１．１２．３（４．４ｇ）をテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に溶解し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．１５ｇ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、ジクロロメタン／酢酸エチル（３／１）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５４８】
１．１２．５．  メチル５−（ベンジルオキシ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．１２．１を実施例１．５．１１および実施例１．１２．４を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
１．１２．６．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１２．５（５．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解した。次いで活性炭担持２０％水酸化パラジウム（１．０ｇ）を加え、反応混合物をＰａｒｒ反応器上３０ｐｓｉでの水素雰囲気下および５０℃で３時間撹拌した。濾過し、濃縮した後、ヘプタン／酢酸エチル（２／３）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５０】
１．１２．７．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．９．８において実施例１．１２．６を実施例１．９．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
１．１２．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．５．１３において実施例１．１２．７を実施例１．５．１２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８５８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５２】
１．１２．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．５．１４において実施例１．１２．８を実施例１．５．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９９０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５３】
１．１２．１０．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，３ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−（２−（（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例１．１２．９（２．６ｇ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿物を安定化し、上清を除去した。残った固体を０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.41  (v  br  s,  2H),  8.01  (d,  1H)  7.77  (m,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.47  (m,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.01  (dd,  2H),  5.00  (s,  2H),  3.90  (m,  2H),  3.89  (s,  3H),  3.83  (s,  2H),  3.56  (m,  4H),  3.29  (s,  3H),  3.12  (m,  2H),  3.05  (m,  2H),  2.81  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.30  (m,  4H),  1.14  (m,  4H),  1.04  (m,  2H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  834.3  (M+H)+.
【０５５４】
１．１３．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１３）の合成
１．１３．１．  ４−ブロモ−３−シアノメチル−安息香酸メチルエステル
トリメチルシランカルボニトリル（３．５９ｍＬ）をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に加えた。１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド（２６．８ｍＬ）を３０分かけて滴下添加した。次いで溶液を室温で３０分間撹拌した。メチル４−ブロモ−３−（ブロモメチル）ベンゾエート（７．５０ｇ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を３０分かけて最初の溶液に滴下添加した。次いで溶液を８０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却した。溶液を減圧下で濃縮し、ヘプタン中２０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５５５】
１．１３．２．  ３−（２−アミノエチル）−４−ブロモ安息香酸メチルエステル
実施例１．１３．１（５．６９ｇ）をテトラヒドロフラン（１３５ｍＬ）に溶解し、１Ｍボラン（テトラヒドロフラン中、２４．６ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、メタノールおよび１ＭのＨＣＬでゆっくりクエンチした。４ＭのＨＣＬ（１５０ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、固体の炭酸カリウムを用いてｐＨを１１と１２の間に調整した。次いで溶液をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をジクロロメタン中１０−２０％メタノールで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２５８、２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５６】
１．１３．３．  ４−ブロモ−３−［２−（２，２，２−トリフルオロアセチルアミノ）−エチル］−安息香酸メチルエステル
実施例１．１３．２（３．２１ｇ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（２．１ｍＬ）を加えた。次いでトリフルオロ酢酸無水物（２．６ｍＬ）を滴下添加した。溶液を０℃で１０分間撹拌し、次いで１時間撹拌しながら室温に加温した。水（５０ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍＬ）を加え、有機層を分離し、１Ｍ  ＨＣｌで洗浄し、次いでブラインで洗浄した。次いで有機層を無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３７１、３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
１．１３．４．  ５−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．３（４．４０ｇ）およびパラホルムアルデヒド（１．８６５ｇ）をフラスコに入れ、濃硫酸（３２ｍＬ）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。冷水（１２０ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６６、３６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５８】
１．１３．５．  ５−シアノ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．４（５００ｍｇ）およびジシアノ亜鉛（８８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７９ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。次いで溶液を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を冷却し、ヘプタン中５０％酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ塩酸（１５ｍＬ）で２回洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５５９】
１．１３．６．  ５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．５（２．００ｇ）をメタノール（１８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１８ｍＬ）に溶解した。水（９ｍＬ）を、続いて炭酸カリウム（１．０６４ｇ）を加えた。反応物を室温で１３５分間撹拌し、次いで酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶媒を濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
１．１３．７．  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．６（１．４２４ｇ）および実施例１．４．４（１．８２７ｇ）をジメチルスルホキシド（１３ｍＬ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７３ｍＬ）を加え、溶液を５０℃に１６時間加熱した。更に実施例１．４．４（０．６００ｇ）を加え、溶液を５０℃で更に１６時間加熱した。溶液を室温に冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬ）で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７２、４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６１】
１．１３．８．  ２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．７（２．２６７ｇ）およびトリエチルアミン（１．３４ｍＬ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０５ｍＬ）を、続いてジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（１９６ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュし、１６時間加熱還流した。溶液を冷却し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中２０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６２】
１．１３．９．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８（１４０ｍｇ）および実施例１．４．２（１４６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。リン酸カリウム（２８６ｍｇ）および水（０．８５ｍＬ）を加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１１ｍｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１２ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を６２℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、次いで水（５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、物質をヘプタン中３０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
１．１３．１０．  ２−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−５−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１３．９（１１４ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）およびメタノール（０．３５ｍＬ）に溶解した。水（０．３５ｍＬ）を、続いて水酸化リチウム１水和物（１１ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、１Ｍ塩酸（０．２７ｍＬ）を加えた。水（１ｍＬ）を加え、溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。抽出物を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６４】
１．１３．１１．  ６−［８−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．１３．１０（８９ｍｇ）およびベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１８ｍｇ）を、ジクロロメタン（１．２ｍＬ）に溶解した。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（２５ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。物質をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６５】
１．１３．１２．  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．１１（４４ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（０．１４４ｍＬ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、溶媒を減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を加え、減圧下で除去した。ジエチルエーテル（２ｍＬ）を再度加え、減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.52  (bs,  1H),  8.05  (d,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.82-7.75  (m,  2H),  7.63  (m,  2H),  7.50  (dd,  2H),  7.42-7.28  (m,  3H),  7.16  (t,  1H),  7.04  (d,  1H),  4.98  (s,  2H),  3.96  (t,  2H),  3.83  (s,  2H),  3.49  (t,  2H),  3.15  (t,  2H),  2.90  (q,  2H),  2.10  (s,  3H),  1.41  (s,  2H),  1.35-1.22  (m,  4H),  1.18-0.99  (m,  6H),  0.87  (bs,  6H).    MS  (ESI)  m/e  771  (M+H)+.
【０５６６】
１．１４．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１４）の合成
１．１４．１．  ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール
実施例１．１．６（４．４５ｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４０９ｍｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（５ｍＬ）およびピナコールボラン（６．４ｍＬ）を加えた。混合物を終夜還流した。混合物を後処理せずに次のステップに直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４４．８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６７】
１．１４．２．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（３．０６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．１（４．４５ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．７３２ｇ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．４７９ｇ）およびＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０−４０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３０．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６８】
１．１４．３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．２（３．８８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
１．１４．４．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−クロロピコリネート
実施例１．１４．３（２．２ｇ）のＣＨ３ＯＨ中７Ｎアンモニア（２０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で４５分間加熱し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２９．３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７０】
１．１４．５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．４（３．０ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を、続いて２−（トリメチルシリル）エタンスルホニルクロリド（２．３ｇ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。残渣をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６９３．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
１．１４．６．  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１４．５（４１５ｍｇ）のトルエン（１５ｍＬ）中溶液に、２−メトキシエタノール（９１ｍｇ）を、続いてシアノメチレントリブチルホスホラン（２８９ｍｇ）を加えた。混合物を７０℃で３時間撹拌し、濃縮乾固した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５１．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７２】
１．１４．７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリネート
７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（１７２ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．６（５００ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４５．６ｍｇ）およびＣｓＦ（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４８．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
１．１４．８．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−３−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ビス（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（６３ｍｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）中懸濁液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３７．２ｍｇ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。実施例１．１４．７（２１０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液を加え、懸濁液を終夜激しく撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０２４．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７４】
１．１４．９．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１４．８（２３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ  １０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮し、残渣を０．１％ＴＦＡ／水中１０−８５％アセトニトリルで溶出する逆ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.40  (d,  3H),  8.00  (d,  1H),  7.90-7.72  (m,  3H),  7.46  (s,  1H),  7.40-7.32  (m,  1H),  7.28  (d,  1H),  7.24-7.17  (m,  1H),  3.95  (d,  3H),  3.88  (s,  16H),  3.56  (dt,  5H),  3.28  (s,  3H),  3.18-2.96  (m,  5H),  2.82  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.93  (p,  2H),  1.43  (s,  2H),  1.30  (q,  5H),  1.21-0.97  (m,  7H),  0.86  (s,  6H)    MS  (ESI)  m/e  804.3  (M+H)+.
【０５７５】
１．１５．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１５）の合成
１．１５．１．  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−（トリメチルシリル）エチルスルホンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２０８ｍｇ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．１４．６（５００ｍｇ）、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２（４５．６ｍｇ）およびＣｓＦ（２９６ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エステル中間体を得た。エステルをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物に溶解し、水酸化リチウム１水和物（２００ｍｇ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。水およびブラインで洗浄した後、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水した。濾過後、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８８８．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
１．１５．２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１５．１（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（８５ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２１６ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１３８ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）で終夜処理した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で終夜処理した。次いで混合物を濃縮し、残渣を水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出する逆ＨＰＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.11  (s,  1H),  9.00  (s,  1H),  8.60-8.29  (m,  3H),  8.26-8.13  (m,  3H),  8.03  (ddd,  2H),  7.92  (d,  1H),  7.80  (d,  1H),  7.74-7.62  (m,  1H),  7.51-7.42  (m,  2H),  7.36  (td,  1H),  3.88  (s,  2H),  3.61-3.52  (m,  2H),  3.27  (s,  3H),  3.17-2.95  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.43  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.23-0.96  (m,  6H),  0.86  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  799.2  (M+H)+.
【０５７７】
１．１６．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１６）の合成
１．１６．１．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）および実施例１．４．４（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７８】
１．１６．２．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１６．１（２．２５ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびピナコールボラン（２ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出）にかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
１．１６．３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１６．２（４．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．４．２（５．５７ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗製物を、ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８０】
１．１６．４．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１６．３（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム１水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
１．１６．５．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１６．４（３．６９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１．１ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１．９ｇ）およびＮ，Ｎジイソプロピルエチルアミン（１．８６ｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、カラム精製（ヘプタン中２０％酢酸エチル）により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８２】
１．１６．６．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１６．５（２ｇ）をジクロロメタン中５０％ＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を逆相カラム上にロードし、水中２０−８０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
１．１６．７．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（オキセタン−３−イルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１６．６（０．０５０ｇ）、オキセタン−３−オン（５ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（１ｍＬ）中室温で共に撹拌した。１時間撹拌した後、更にオキセタン−３−オン（５ｍｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１８ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、ジメチルスルホキシド／メタノールの１：１混合物（２ｍＬ）に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎシステムを用いるＨＰＬＣ（０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−６０％アセトニトリル）により精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.95  (s,  1H),  9.26  (s,  2H),  8.12  (d,  1H),  7.88  (d,  1H),  7.71  (d,  1H),  7.63-7.50  (m,  3H),  7.50-7.41  (m,  2H),  7.38  (s,  1H),  7.05  (d,  1H),  5.05  (s,  2H),  4.79  (t,  2H),  4.68  (dd,  2H),  4.54-4.41  (m,  1H),  3.98  (t,  2H),  3.92  (s,  2H),  3.63  (t,  2H),  3.16-3.04  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  1.52  (s,  2H),  1.47-1.06  (m,  10H),  0.96  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  802.2  (M+H)+.
【０５８４】
１．１７．  ６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１７）の合成
１．１７．１．  ４−ヨード−１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．６（３．００ｇ）を１，４−ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５６８ｍｇ）を加えた。溶液を室温で１５分間混合し、ヨウ化メチル（１．６４ｍＬ）を加えた。溶液を室温で３日間撹拌し、次いで０．０１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えた。溶液をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下で、次いで高真空下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
１．１７．２．  ベンジル４−オキソペンタ−２−イノエート
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中のベンジル４−ヒドロキシペンタ−２−イノエート（４０．５ｇ）およびデス−マーチンペルヨージナン（９３．０ｇ）を、０℃で１時間撹拌した。溶液をジエチルエーテル（１Ｌ）中に注ぎ入れ、合わせた有機物を１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中５％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０５８６】
１．１７．３．  （Ｓ）−ベンジル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
１−（２，２，２−トリフルオロアセチル）ピペリジン−４−オン（６．２９ｇ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルピロリジン−３−イルカルバメート（６．０ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸１水和物（０．６１３ｇ）のエタノール（８０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。次いで実施例１．１７．２（６．５１ｇ）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌し、４５℃に３日間加熱した。次いで反応物を冷却し、ジエチルエーテル（６００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水およびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
【０５８７】
１．１７．４．  （Ｓ）−ベンジル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．３（３．１ｇ）および炭酸カリウム（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物中溶液を、４５℃で４８時間撹拌した。次いで反応物を冷却し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０５８８】
１．１７．５．  （Ｓ）−ベンジル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．４（１．６ｇ）、実施例１．４．４（１．０８ｇ）およびトリエチルアミン（０．５９ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液を、５０℃に２４時間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（４００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、生成物を得た。
【０５８９】
１．１７．６．  （Ｓ）−ベンジル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．５（５００ｍｇ）、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１３６ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２００ｍＬ）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液を、７５℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物を、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５９０】
１．１７．７．  ベンジル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１７．６（２４０ｍｇ）、実施例１．１７．１（１４６ｍｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（１３ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１４．６ｍｇ）およびリン酸三カリウム（２７０ｍｇ）のジオキサン（７ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液を、７０℃に２４時間加熱した。反応物を室温に冷却し、濃縮乾固した。次いで粗製物を、ヘプタン中５−２５％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５９１】
１．１７．８．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１７．７（１．６ｇ）および水酸化リチウム１水和物（５ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水の３：１：１混合物（１０ｍＬ）中溶液を、４日間撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（１５０ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０５９２】
１．１７．９．  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（（Ｓ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１７．８（７８ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１６ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４８ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０２４ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液を、５０℃に４８時間加熱した。次いで反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）中に注ぎ入れた。得られた溶液を水およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０−１００％酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０５９３】
１．１７．１０．  ６−［６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）中の実施例１．１７．９（４０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で終夜処理した。混合物を濃縮して、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８４５．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
１．１８．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（化合物Ｗ３．１８）の合成
１．１８．１．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中に０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷および濃ＨＣｌの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０５９５】
１．１８．２．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例１．１８．１（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。次いでメタノールを滴下添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で平衡させた。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０５９６】
１．１８．３．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１８．２（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加え、混合物を９０℃で終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９７】
１．１８．４．  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例１．１８．３（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
１．１８．５．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例１．１８．４（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加え、混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器に通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０５９９】
１．１８．６．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１８．５（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
１．１８．７．  １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（５．３４ｍＬ）を、−４０℃で実施例１．１８．６（８．６ｇ）および２，６−ルチジン（３．１６ｍＬ）のジクロロメタン（１２５ｍＬ）中溶液に加え、反応物を室温に終夜加温した。混合物を濃縮し、残渣をヘプタン中５−２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０１】
１．１８．８．  １−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
ｎ−ブチルリチウム（８．４２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を、−７８℃でテトラヒドロフラン１２０ｍＬ中の実施例１．１８．７（９．８ｇ）に加え、反応物を１分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（３．９２ｍＬ）を加え、反応物を５分間撹拌した。ピナコール（６．２２ｇ）を加え、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。反応物をｐＨ７緩衝溶液でクエンチし、混合物をエーテル中に注ぎ入れた。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１−２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０６０２】
１．１８．９．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に５℃で１時間かけて加えた。得られた混合物を更に３０分間撹拌し、次いで３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０６０３】
１．１８．１０．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例１．１８．９（１４．５ｇ）およびピリジン（２６．７ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０６０４】
１．１８．１１．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）および実施例１．１８．１０（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０５】
１．１８．１２．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１１（２．２５ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【０６０６】
１．１８．１３．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１２（２．２５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．１８．６（２．０ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（３２９ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０６ｍｇ）およびリン酸カリウム三塩基酸（４．７８ｇ）を加えた。混合物を終夜還流し、冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０６０７】
１．１８．１４．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１３（３．３２ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、氷浴中でトリエチルアミン（３ｍＬ）およびメタンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を順次加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０６０８】
１．１８．１５．  メチル２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１８．１４（１６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（４．２２ｇ）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０６０９】
１．１８．１６．  ２−（５−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１８．１５（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）の混合物中溶液に、水酸化リチウム１水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌し、２％ＨＣｌ水溶液で中和した。得られた混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）に溶解し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０６１０】
１．１８．１７．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−アジドエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１６（１０ｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中混合物を、６０℃で３時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０６１１】
１．１８．１８．  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１７（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２００ｍｇ）を加えた。混合物を水素雰囲気下終夜撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を濃縮して、標題化合物を得た。
【０６１２】
１．１８．１９．  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の実施例１．１８．１８（２００ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮し、残渣を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１３】
１．１８．２０．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３，５−ジメチル−７−｛２−［（２−スルファモイルエチル）アミノ］エトキシ｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１８．１９（１８ｍｇ）およびエテンスルホンアミド（５．２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中混合物を１週間撹拌した。混合物を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.41-7.44  (m,  1H),  7.33-7.39  (m,  3H),  7.23  (s,  1H),  6.73  (d,  1H),  4.87  (s,  2H),  3.89  (t,  2H),  3.79  (s,  2H),  3.12-3.20  (m,  2H),  2.99  (t,  2H),  2.85  (s,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.32  (dd,  4H),  1.08-1.19  (m,  5H),  1.04  (d,  4H),  0.86  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  853.2(M+H)+.
【０６１４】
１．１９  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．１９．１  ６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３，５−ジカルボン酸５−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−メチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシレート（１０００ｍｇ）およびジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６９ｍｇ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中に置き、メタノール（２０ｍＬ）を、続いてトリメチルアミン（６３６ｍｇ）を加えた。溶液を脱気し、アルゴンで３回フラッシュした。次いで溶液を脱気し、一酸化炭素でフラッシュし、６０ｐｓｉの一酸化炭素下１００℃に１８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【０６１５】
１．１９．２．  ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１９．１（９４０ｍｇ）をジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（２２２０ｍｇ）を加え、溶液を３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを更には精製せずに使用した。
【０６１６】
１．１９．３  ５−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．５において実施例１．１９．２をエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５２、４５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１７】
１．１９．４  ５−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１０において実施例１．１９．３を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５００（Ｍ＋Ｈ）＋、５３１（Ｍ＋ＣＨ３ＯＨ−Ｈ）−。
【０６１８】
１．１９．５  ５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．７において実施例１．１９．４を実施例１．４．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０６１９】
１．１９．６  ５−（６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．１９．５を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７７６（Ｍ＋Ｈ）＋、７７４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２０】
１．１９．７  ６−［３−（ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル］−３−｛１−［５−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−エトキシ）−３，７−ジメチル−アダマンタン−１−イルメチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１．４．９において実施例１．１９．６を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９２（Ｍ＋Ｈ）＋、８９０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２１】
１．１９．８  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．１９．７を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.11  (bs,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.68  (bs,  3H),  7.53  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.36-7.31  (m,  2H),  7.14  (d,  1H),  4.71  (s,  2H),  3.99  (t,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.52  (m,  2H),  3.00  (t,  2H),  2.91  (q,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.16  (m,  4H),  1.05  (q,  2H),  0.88  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  752  (M+H)+,  750  (M-H)-.
【０６２２】
１．２０  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２０．１  ７−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１．４．５においてメチル３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレートをエチル５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート塩酸塩の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４９（Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ）＋、５０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２３】
１．２０．２  ７−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１．１０において実施例１．２０．１を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２４】
１．２０．３  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝オキシ）エチル］−２−イミドジカルボネート
実施例１．１．６（５．０００ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．５４３ｇ）を加え、溶液を氷浴上で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．６９１ｇ）を滴下添加した。溶液を室温に加温し、３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（２．６８９ｇ）および炭酸セシウム（７．３３２ｇ）を加え、溶液を１６時間還流した。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）に加えた。層を分離した。有機部分をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性部分を合わせ、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機部分を合わせ、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。物質をヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０６２５】
１．２０．４  メチル７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシレート
実施例１．４．７において実施例１．２０．２を実施例１．４．６および実施例１．２０．３を実施例１．４．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９６４（Ｍ＋Ｎａ）＋、９４０（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２６】
１．２０．５  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２０．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８２８（Ｍ＋Ｈ）＋、８２６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２７】
１．２０．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（ジ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２０．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２８】
１．２０．７  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２０．６を実施例１．１１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.99  (bs,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.66  (bs,  3H),  7.61  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.35  (t,  2H),  7.19  (d,  1H),  5.20  (s,  2H),  4.37  (t,  2H),  4.16  (t,  2H),  3.86  (s,  2H),  3.51  (t,  2H),  2.91  (q,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.36-1.24  (m,  4H),  1.19-1.02  (m,  6H),  0.88  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  804  (M+H)+,  802  (M-H)-.
【０６２９】
１．２１  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２１．１  メチル３−ブロモ−５−（ブロモメチル）ベンゾエート
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル））（１．７９ｇ）を、アセトニトリル３５０ｍＬ中でメチル３−ブロモ−５−メチルベンゾエート（５０ｇ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（４４．７ｇ）に加え、混合物を終夜還流した。更にＮ−ブロモスクシンイミド１１ｇおよびＡＩＢＮ（２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル））０．５ｇを加え、３時間還流を続けた。混合物を濃縮し、次いでエーテル５００ｍＬに溶解し、３０分間撹拌した。次いで混合物を濾過し、得られた溶液を濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中１０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６３０】
１．２１．２  メチル３−ブロモ−５−（シアノメチル）ベンゾエート
テトラブチルアンモニウムシアニド（５０ｇ）を、アセトニトリル３００ｍＬ中の実施例１．２１．１（６７．１ｇ）に加え、混合物を７０℃に終夜加熱した。混合物を冷却し、ジエチルエーテル中に注ぎ入れ、水およびブラインですすいだ。混合物を濃縮し、ヘプタン中２−２０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６３１】
１．２１．３  メチル３−（２−アミノエチル）−５−ブロモベンゾエート
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１２６ｍＬ、１Ｍ溶液）を、実施例１．２１．２（１６ｇ）のテトラヒドロフラン２００ｍＬ中溶液に加え、混合物を終夜撹拌した。反応物をメタノール（５０ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いで濃縮して、容量を５０ｍＬにした。次いで混合物をメタノール１２０ｍＬ／４Ｍ  ＨＣｌ（１２０ｍＬ）／ジオキサン１２０ｍＬに溶解し、終夜撹拌した。有機物を減圧下での蒸発により除去し、残渣をジエチルエーテル（２回）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。水性層を固体のＫ２ＣＯ３で塩基性化し、次いで酢酸エチルおよびジクロロメタン（２回）で抽出した。抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０６３２】
１．２１．４  メチル３−ブロモ−５−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミド）エチル）ベンゾエート
トリフルオロ酢酸無水物（９．５２ｍＬ）を、０℃で実施例１．２１．３（１４．５ｇ）およびトリメチルアミン（１１．７４ｍＬ）のジクロロメタン２００ｍＬ中混合物に滴下添加した。添加した時点で、混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル中に注ぎ入れ、ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５−３０％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６３３】
１．２１．５  メチル６−ブロモ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
溶液（４０ｍＬ）になるまで硫酸を実施例１．２１．４（１０ｇ）に加え、この時点でパラホルムアルデヒド（４．２４ｇ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで溶液を氷４００ｍＬ上に注ぎ入れ、１０分撹拌した。次いでそれを酢酸エチル（３回）で抽出し、合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物を、ヘプタン中２−１５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６３４】
１．２１．６  メチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．５（２．２５ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（２−（メチルアミノ）エチル）カルバメート（１．２７ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０８３ｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．２１３ｇ）および炭酸セシウム（４．００ｇ）を、ジオキサン４０ｍＬ中８０℃で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６３５】
１．２１．７  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．６（３ｇ）および炭酸カリウム（２．６３ｇ）を、テトラヒドロフラン３０ｍＬ、メタノール２０ｍＬおよび水２５ｍＬ中で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬを加えた。次いでこれに実施例１．４．４（１．０８ｇ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ）を加え、反応物を５０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）中に注ぎ入れた。溶液を水（３回）およびブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
１．２１．８  メチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．２１．７を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０６３７】
１．２１．９  メチル６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．２１．８を実施例１．５．１１および実施例１．１７．１を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８８５．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３８】
１．２１．１０  ６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２１．９を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０６３９】
１．２１．１１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エチル）（メチル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２１．１０を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１００３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４０】
１．２１．１２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２１．１１（４０ｍｇ）を、トリフルオロ酢酸２ｍＬおよびジクロロメタン３ｍＬ中で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨＰＬＣ（水中０．１％トリフルオロ酢酸中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.75  (bs,  1H),  12.50  (br  s,  1H),  8.40  (m,  2H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.45  (m,  2H),  7.32  (t,  1H),  7.24  (s,  1H),  6.99  (d,  1H),  6.86  (d,  1H),  6,78  (d,  1H),  4.72  (m,  2H),  3.98  (m,  2H),  3.80  (m,  4H),  3.76  (s,  2H),  3.55  (m,  2H),  3.29  (d,  3H),  3.20  (s,  3H),  3.15  (m,  2H),  2.90  (s,  3H),  2.58  (t,  2H),  2.05  (s,  3H),  1.30  (s,  2H),  1.21  (m,  4H),  1.08  (m,  4H),  0.98  (m,  2H),  0.85  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  847.5  (M+H)+.
【０６４１】
１．２２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２２．１  メチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．５（４．５ｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．７５ｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（０．４ｇ）および酢酸カリウム（３．６２ｇ）の混合物を、ジオキサン６０ｍＬ中７０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインですすいだ。混合物を濃縮し、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６４２】
１．２２．２  メチル６−ヒドロキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
過酸化水素（３０％、１．１ｍＬ）を、実施例１．２２．１（４ｇ）および１Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（９．８６ｍＬ）のテトラヒドロフラン４０ｍＬおよび水４０ｍＬ中混合物に加え、混合物を９０分間撹拌した。溶液を濃ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中５−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
１．２２．３  メチル６−メトキシ−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
トリメチルシリルジアゾメタン（２．６ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）をメタノール１０ｍＬ中の実施例１．２２．２（８００ｍｇ）に加え、反応物を２４時間撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中５−２５％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４４】
１．２２．４  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．７において実施例１．２２．３を実施例１．２１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４５】
１．２２．５  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．２２．４を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
１．２２．６  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．２２．５を実施例１．５．１１および実施例１．１．９を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８２９．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４７】
１．２２．７  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２２．６を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４８】
１．２２．８  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２２．７を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９４６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
１．２２．９  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２１．１２において実施例１．２２．８を実施例１．２１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.75  (bs,  1H),  12.50  (br  s,  1H),  8.21  (m,  2H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.44  (m,  2H),  7.32  (t,  1H),  7.25  (s,  1H),  7.20  (d,  1H),  6.99  (d,  1H),  6.90  (d,  1H),  4.72  (m,  2H),  3.80  (m,  4H),  3.55  (s,  3H),  3.50  (d,  3H),  2.98  (m,  4H),  2.51  (t,  2H),  2.05  (s,  3H),  1.35  (s,  2H),  1.26  (m,  4H),  1.10  (m,  4H),  1.00  (m,  2H),  0.85  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  790.4  (M+H)+.
【０６５０】
１．２３  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２３．１  エチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−４−カルボキシレート
エチル６−ブロモキノリン−４−カルボキシレート（１４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（２０ｍｇ）、酢酸カリウム（１４７ｍｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（１９０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
１．２３．２  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（３，５−ジメチル−７−｛［５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル｝トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）オキシ］エチル｝−２−イミドジカルボネート
実施例１．２０．３（１３ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、ジシクロヘキシル（２’，６’−ジメトキシ−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン（Ｓ−Ｐｈｏｓ）（１．０ｇ）およびビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．２３ｇ）を加え、反応物をハウス真空／Ｎ２再充填で数回パージした。４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（８．８ｍＬ）およびトリエチルアミン（８．４ｍＬ）を加え、続いて更に数回ハウス真空／窒素再充填し、次いで反応物を窒素下８５℃に９０分間加熱した。反応物を冷却し、珪藻土に通して濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルですすいだ。次いで溶液を濃縮し、ヘプタン中２５％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６５２】
１．２３．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．２３．２（１２．３ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（５．９ｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−フェニル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（ＣｙＴｏｐ）（０．５２ｇ）およびビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（０．６６ｇ）を加えた。数回ハウス真空／窒素再充填した後、リン酸カリウム（４．０６ｇ）および水（２５ｍＬ）を加え、反応物を窒素下８０℃で３０分間加熱した。反応物を冷却し、次いで水および酢酸エチルを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した。合わせた水性層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘプタン中３３％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６５３】
１．２３．４  エチル６−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］キノリン−４−カルボキシレート
実施例１．２３．１（１６４ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．２３．３（３６５ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３５ｍｇ）およびＣｓＦ（２２８ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５４】
１．２３．５  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−４−カルボン酸
実施例１．２３．４（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（２４０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
１．２３．６  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２３．５（４．２ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（７２８ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（１．４０ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８９０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm      9.12  (dd,  1H),  8.92  (s,  1H),  8.61  (dt,  1H),  8.35  -  8.16  (m,  2H),  8.07  (d,  1H),  7.97  -  7.87  (m,  2H),  7.81  (d,  1H),  7.66  (s,  3H),  7.53  -  7.44  (m,  2H),  7.38  (t,  1H),  3.88  (s,  2H),  3.49  (t,  2H),  2.89  (q,  2H),  2.22  (s,  4H),  1.43  (s,  2H),  1.29  (q,  4H),  1.15  (s,  4H),  1.09  -  0.96  (m,  2H),  0.86  (s,  7H).  MS  (ESI)  m/e  742.2  (M+H)+.
【０６５６】
１．２４  ６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２４．１  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．４（５０００ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（１９２０ｍｇ）および炭酸セシウム（６６７４ｍｇ）を１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）に加えた。溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジアセトキシパラジウム（３０７ｍｇ）および（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１５８０ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を８０℃に１６時間加熱した。溶液を冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。溶液をヘプタン中５０％酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、濃縮し、ヘプタン中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２０（Ｍ＋ＮＨ４）＋、４０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５７】
１．２４．２  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．６において実施例１．２４．１を実施例１．１３．５の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０７（Ｍ＋Ｈ）＋、３０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５８】
１．２４．３  ２−（５−ブロモ−６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピリジン−２−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．７において実施例１．２４．２を実施例１．１３．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６２、５６０（Ｍ＋Ｈ）＋、５６０、５５８（Ｍ−Ｈ）−。
【０６５９】
１．２４．４  ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−［６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−８−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８において実施例１．２４．３を実施例１．１３．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１０（Ｍ＋Ｈ）＋、６０８（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６０】
１．２４．５  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１３．９において実施例１．２４．４を実施例１．１３．８および実施例１．１．９を実施例１．４．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋、９１１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６１】
１．２４．６  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．２４．５を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９９（Ｍ＋Ｈ）＋、８９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６２】
１．２４．７  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．２４．６を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１０２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０６６３】
１．２４．８  ６−［５−アミノ−８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１３．１２において実施例１．２４．７を実施例１．１３．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.42  (s,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.75  (d,  1H),  7.55  (d,  1H),  7.44  (t,  2H),  7.31  (t,  1H),  7.27  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  6.58  (d,  1H),  5.74  (s,  2H),  4.99  (s,  2H),  3.93  (t,  2H),  3.82  (s,  2H),  3.57  (s,  3H),  ,  3.54  (m,  2H),  3.09  (q,  2H),  2.98  (bs,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.35-1.04  (m,  12H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  775  (M+H)+.
【０６６４】
１．２５  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２５．１  メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．５（１．９７ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．１９ｇ）、ＣｕＩ（０．０４１ｇ）およびトリエチルアミン（２．２５ｍＬ）のジオキサン２０ｍＬ中溶液を、５０℃で終夜撹拌した。次いで混合物を濃縮し、ヘプタン中１０−５０％酢酸エチルを用いシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、標題化合物を得た。
【０６６５】
１．２５．２  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．２１．７において実施例１．２５．１を実施例１．２１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６６】
１．２５．３  メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．１．１０において実施例１．２５．２を実施例１．１．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
１．２５．４  メチル６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．５．１２において実施例１．２５．３を実施例１．５．１１および実施例１．１７．１を実施例１．５．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０６６８】
１．２５．５  ６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２５．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０６６９】
１．２５．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２５．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０６７０】
１．２５．７  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−［３−（メチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２１．１２において実施例１．２５．６を実施例１．２１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.95  (bs,  1H),  8.70  (m,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.74  (m,  1H),  7.47  (m,  2H),  7.34  (m,  2H),  7.24  (s,  1H),  6.95  (m,  1H),  6.78  (m,  1H),  4.92  (s,  2H),  4.28  (t,  2H),  3.95  (t,  2H),  3.40  (s,  3H),  3.30  (m,  2H),  3.20  (s,  3H),  3.00  (m,  2H),  2.57  (t,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.85  (m,  2H),  1.29  (d,  2H),  1.10-1.24  (m,  10H),  0.85  (s,  6H).
【０６７１】
１．２６  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２６．１  メチル２−（３−ブロモフェニル）−２−シアノアセテート
２−（３−ブロモフェニル）アセトニトリル（５ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中溶液に、２３℃で水素化ナトリウム（３．００ｇ）を少しずつ加えた。混合物を５０℃に２０分間加熱した。ジメチルカルボネート（８．６０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を２時間加熱還流した。混合物を冷却した、僅かに酸性の水中に注ぎ入れた。水性層を酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗に通して濾過し、濃縮して残渣を得、これを０％−２５％ジクロロメタン／石油エーテルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７２】
１．２６．２  メチル３−アミノ−２−（３−ブロモフェニル）プロパノエート
水素化ホウ素ナトリウム（１４．８９ｇ、３９４ｍｍｏｌ）を、−２０℃で実施例１．２６．１（１０ｇ）および塩化コバルト（ＩＩ）６水和物（１８．７３ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中溶液に少しずつ加えた。混合物を１時間撹拌し、ｐＨを２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で３に調整した。混合物を濃縮した。残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２６０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７３】
１．２６．３  メチル２−（３−ブロモフェニル）−３−ホルムアミドプロパノエート
実施例１．２６．２（３．６ｇ）のギ酸エチル（５４ｍＬ）中溶液を、８０℃で５時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を石油／酢酸エチル（２：１−１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７４】
１．２６．４  メチル８−ブロモ−２，３−ジオキソ−３，５，６，１０ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−オキサゾロ［２，３−ａ］イソキノリン−６−カルボキシレート
塩化オキサリル（１．９０１ｍＬ）を、実施例１．２６．３（５．６５ｇ）のジクロロメタン（１９０ｍＬ）中溶液にゆっくり加えた。得られた混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物を−２０℃に冷却し、塩化鉄（ＩＩＩ）（３．８４ｇ）を加えた。得られた混合物を２０℃で３時間撹拌した。塩酸水溶液（２Ｍ、４５ｍＬ）を一度に加え、得られた２相混合物を室温で０．５時間激しく撹拌した。２相混合物を分液漏斗中に注ぎ入れ、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物を得た。粗生成物を精製せずに引き続くステップに直接使用した。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ３４２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７５】
１．２６．５  メチル６−ブロモ−３，４−ジヒドロイソキノリン−４−カルボキシレート
メタノール（３４５ｍＬ）および硫酸（２３ｍＬ）中の実施例１．２６．４（１３．０ｇ）を８０℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（２：１−１：２）で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７６】
１．２６．６  メチル６−ブロモイソキノリン−４−カルボキシレート
実施例１．２６．５（５．２５ｇ）の１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中溶液に、６０℃で二酸化マンガン（ＩＶ）（８．５ｇ）を加えた。混合物を１１０℃に３時間加熱した。反応混合物を珪藻土のパッドに通して濾過し、ジクロロメタンおよび酢酸エチルで洗浄した。濾液を濃縮乾固した。粗製物をシリカゲル上に吸着させ、ジクロロメタン中５−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２６７．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７７】
１．２６．７  メチル６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボキシレート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例１．２６．６（２２９ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３２８ｍｇ）および酢酸カリウム（２５３ｍｇ）をＮ２で５分間パージし、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（４２．２ｍｇ）を加えた。混合物を１００℃で終夜加熱し、冷却した。混合物に実施例１．１．１１（０．３６９ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０６０ｇ）、フッ化セシウム（０．２６１ｇ）および水（２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１０時間加熱し、濾過した。濾液を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７９４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７８】
１．２６．８  ６−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）イソキノリン−４−カルボン酸
テトラヒドロフラン−メタノール中の実施例１．２６．７（２２０ｍｇ）を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．６６ｍＬ）で２日間処理した。混合物を酢酸で中和し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６７９】
１．２６．９  ｔｅｒｔ−ブチル６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２６．８（１２２ｍｇ）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（４７．０ｍｇ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２７３μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチル中５−１００％ヘプタンで溶出する８０ｇのシリカゲルカラム上にロードして、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８０】
１．２６．１０  ６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１．２６．９（１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で３時間処理し、混合物を濃縮した。残渣をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  13.27  (s,  1H),  9.58  (s,  1H),  9.03  (d,  2H),  8.53  (dd,  1H),  8.42  (d,  1H),  8.25  (t,  3H),  8.06  (d,  1H),  7.97  (d,  1H),  7.81  (d,  1H),  7.56  -  7.45  (m,  2H),  7.37  (t,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.55  (t,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.54  (t,  4H),  2.23  (s,  3H),  1.44  (s,  2H),  1.36  -  1.23  (m,  4H),  1.16  (s,  4H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  756.1  (M+H)+
【０６８１】
１．２７  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２７．１  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
メチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（３７０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３０ｍｇ）、１，２，３，４，５−ペンタフェニル−１’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン（３０ｍｇ）およびリン酸カリウム（５５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、実施例１．１．１１（７３５ｍｇ）を加えた。混合物を窒素でパージし、７０℃で３時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルにより逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中０−２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８０．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８２】
１．２７．２  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．４．７の代わりに実施例１．２７．１を用い、実施例１．４．８に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７６６．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８３】
１．２７．３  ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
【０６８４】
実施例１．４．８の代わりに実施例１．２７．２を用い、実施例１．４．９に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９８．４（Ｍ−Ｈ）-。
【０６８５】
１．２７．４  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２７．３を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.01  (s,  1H),  11.19  (s,  1H),  8.27  (dd,  4H),  8.04  (d,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.91  (d,  1H),  7.53  -  7.45  (m,  3H),  7.36  (t,  1H),  7.27  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.57  (t,  3H),  3.03  (t,  3H),  2.58  -  2.54  (m,  4H),  2.24  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38  -  1.27  (m,  4H),  1.24  -  1.01  (m,  6H),  0.89  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  744.2  (M+H)+.
【０６８６】
１．２８  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２８．１  メチル２−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２７．１において実施例１．２３．３を実施例１．１．１１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８６６．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０６８７】
１．２８．２  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．４．７の代わりに実施例１．２８．１を用い、実施例１．４．８に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８８】
１．２８．３  ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．８の代わりに実施例１．２８．２を用い、実施例１．４．９に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８８６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６８９】
１．２８．４  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２８．３を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.00  (s,  1H),  11.19  (s,  1H),  8.29  (d,  1H),  8.23  (d,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.90  (d,  1H),  7.80  (s,  1H),  7.63  (s,  3H),  7.50  (s,  1H),  7.49  -  7.44  (m,  2H),  7.39  -  7.32  (m,  1H),  7.25  (t,  1H),  3.90  (s,  2H),  2.90  (q,  2H),  2.23  (s,  3H),  1.45  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.23  -  1.00  (m,  7H),  0.88  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  730.2  (M+H)+.
【０６９０】
１．２９  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．２９．１  メチル３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
５０ｍｌの圧力ボトル中の７−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール（１ｇ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．０７０ｇ）に、メタノール（２０ｍＬ）およびトリメチルアミン（１．３２７ｍＬ）を加えた。反応器を不活性ガスで、続いて一酸化炭素でパージした。反応物を６０ｐｓｉにて１００℃に２０時間加熱した。溶液を濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５−３０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９１】
１．２９．２  メチル２−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２９．１（７０ｍｇ）およびシリカゲル７０ｍｇのジクロロメタン（２ｍｌ）中撹拌懸濁液に、１−ブロモピロリジン−２，５−ジオン（７０ｍｇ）を加えた。アルミニウム箔を用いることにより混合物を光から遮断し、窒素下室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、ヘプタン中１０−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６７．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９２】
１．２９．３  メチル３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２９．２（３９８ｍｇ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．２ｇ）および酢酸カリウム（４５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中撹拌懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５５ｍｇ）を加えた。混合物を窒素でパージし、マイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１１５℃で３時間加熱した。反応物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１５．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９３】
１．２９．４  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレート
実施例１．２７．１において実施例１．２９．３をメチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートの代わりに用いることにより、実施例１．２９．４を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７９４．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９４】
１．２９．５  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸
実施例１．４．８において実施例１．２９．４を実施例１．４．７の代わりに用いることにより、実施例１．２９．５を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８０．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９５】
１．２９．６  ｔｅｒｔ−ブチル６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４．９において実施例１．２９．５を実施例１．４．８の代わりに用いることにより、実施例１．２９．６を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１２．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６９６】
１．２９．７  ６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．１．１４において実施例１．２９．６を実施例１．１．１３の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.97  (s,  1H),  11.04  (s,  1H),  8.34  -  8.23  (m,  3H),  8.06  (d,  1H),  8.02  (dd,  2H),  7.93  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.48  (ddd,  1H),  7.38  -  7.32  (m,  1H),  7.25  (t,  1H),  3.91  (s,  2H),  3.56  (t,  2H),  3.03  (p,  2H),  2.67  (s,  3H),  2.56  (t,  3H),  2.25  (s,  3H),  1.46  (s,  2H),  1.38  -  1.26  (m,  4H),  1.24  -  1.13  (m,  4H),  1.06  (q,  2H),  0.89  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  758.2  (M+H)+.
【０６９７】
１．３０  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．３０．１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（（１ｒ，７ｒ）−３，５−ジメチル−７−（２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）アミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１８（０．０６０ｇ）、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−オン（０．０１５ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２４ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中室温で撹拌した。３０分後、反応混合物を濃縮した。粗製物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、５％から８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９６３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６９８】
１．３０．２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３０．１（０．０６０ｇ）の溶液をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）で終夜処理した。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に溶解し、５％から８５％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.90  (s,  1H),  8.53  (d,  2H),  8.08  (d,  1H),  7.84  (d,  1H),  7.66  (d,  1H),  7.58  -  7.45  (m,  4H),  7.41  (td,  2H),  7.33  (s,  1H),  7.00  (d,  1H),  5.00  (s,  2H),  3.93  (s,  2H),  3.88  (s,  2H),  3.62  (d,  4H),  3.22  (h,  2H),  3.12,  3.06  (s,  2H),  2.93  (s,  3H),  2.79  (d,  2H),  2.15  (s,  3H),  2.11  (s,  1H),  1.61  (qd,  2H),  1.48  (s,  2H),  1.37  (s,  2H),  1.19  (s,  4H),  1.10  (s,  2H),  0.91  (s,  8H).    MS  (ESI)  m/e  907.2  (M+H)+.
【０６９９】
１．３１  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１．１８．１８（０．０５０ｇ）、１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−オン（０．０１４ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０２０ｇ）の溶液を、ジクロロメタン（０．５０ｍＬ）中室温で撹拌した。３０分後、酢酸（５．３５μＬ）を加え、室温で終夜撹拌を続けた。トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を反応物に加え、終夜撹拌を続けた。反応混合物を濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）の混合物に溶解し、５％から７０％アセトニトリル／水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.86  (s,  1H),  9.13  (s,  2H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.54  -  7.41  (m,  3H),  7.36  (td,  2H),  7.29  (s,  1H),  6.96  (d,  1H),  4.96  (s,  2H),  4.09  (s,  2H),  4.08  (s,  1H),  3.98  (s,  2H),  3.89  (s,  2H),  3.84  (s,  2H),  3.56  (s,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.03  (s,  2H),  3.02  (s,  1H),  2.11  (s,  2H),  1.44  (s,  2H),  1.31  (q,  4H),  1.14  (s,  4H),  1.06  (s,  2H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  879.7  (M+H)+.
【０７００】
１．３２  ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．３２．１  ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（（３−（２−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリネート
実施例１．１８．１８（２４５ｍｇ）およびアクリルアミド（２１７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を５０℃で３日間加熱し、水中０．１％トリフルオロ酢酸溶液中の３０％−８０％アセトニトリルで溶出する逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.83  (s,  1H),  8.30  (s,  2H),  8.00  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.57  (d,  2H),  7.44  (ddd,  3H),  7.39  -  7.29  (m,  2H),  7.21  (s,  1H),  7.13  (s,  1H),  6.91  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  3.81  (d,  4H),  3.53  (t,  2H),  3.05  (dq,  6H),  2.06  (s,  3H),  1.43  (s,  2H),  1.27  (q,  4H),  1.13  (d,  15H),  0.82  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  873.8  (M+H)+.
【０７０１】
１．３２．２  ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２６．９の代わりに実施例１．３２．１を用い、実施例１．２６．１０における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.29  (s,  2H),  8.00  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.63  -  7.52  (m,  2H),  7.49  -  7.38  (m,  3H),  7.37  -  7.29  (m,  2H),  7.25  (s,  1H),  7.11  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.53  (t,  2H),  3.04  (ddt,  6H),  2.07  (s,  3H),  1.39  (s,  2H),  1.26  (q,  4H),  1.16  -  0.93  (m,  6H),  0.83  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  817.2  (M+H)+.
【０７０２】
１．３３  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．３３．１  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル
【０７０３】
エチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート（１０００ｍｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％、８３ｍｇ）を加え、溶液を室温で２０分間撹拌した。（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（５８０ｍｇ）を加え、溶液を室温で９０分間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、水（９０ｍＬ）で希釈した。溶液をヘプタン中７０％酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機部分を水（２５ｍＬ）、次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０−３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０４】
１．３３．２  エチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレート
実施例１．３３．１（３３５ｍｇ）および実施例１．１．１１（４８３ｍｇ）を１，４−ジオキサン（３ｍＬ）に溶解した。２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１３ｍＬ）を加え、溶液を脱気し、窒素で３回フラッシュした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（６１ｍｇ）を加え、溶液を脱気し、窒素で１回フラッシュした。溶液を７５℃で１６時間加熱した。溶液を冷却し、０．１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２５ｍＬ）を加えた。溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機部分をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で脱水した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮し、ヘプタン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９２７（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋。
【０７０５】
１．３３．３  ５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．３３．２を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９９（Ｍ＋Ｈ）＋、８９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０７０６】
１．３３．４  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．３３．３を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０３０（Ｍ＋ＮＨ４−Ｈ２Ｏ）＋、１０２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７０７】
１．３３．５  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３３．４（８３ｍｇ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（７４０ｍｇ）を加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加えた。溶液を室温で６０分撹拌した。反応物をトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａカラム：Ｃ１８（２）、１００Ａ、１５０×３０ｍｍを装着したＧｒａｃｅ  Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ上で３０分かけて水中１０−８５％アセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸含有）を用いる逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物フラクションを合わせ、凍結し、凍結乾燥して、標題化合物をビストリフルオロ酢酸塩として得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  14.23  (s,  1H),  12.58  (bs,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.34-8.29  (m,  3H),  8.22  (d,  1H),  8.04  (d,  1H),  7.91  (d,  1H),  7.87-7.81  (m,  2H),  7.51-7.45  (m,  2H),  7.36  (t,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (m,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.58-2.56  (m,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.47  (s,  2H),  1.34  (q,  4H),  1.22-1.14  (m,  4H),  1.07  (q,  2H),  0.89  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  745  (M+H)+,  743  (M-H)-.
【０７０８】
１．３４  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．３４．１  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．３３．１においてメチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレートをエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７０９】
１．３４．２  メチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキシレート
実施例１．３３．２において実施例１．３４．１を実施例１．３３．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３４．３  ５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．３４．２を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９８（Ｍ＋Ｈ）＋、８９６（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１０】
１．３４．４  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．３４．３を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０３０（Ｍ＋Ｈ）＋、１０２８（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１１】
１．３４．５  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３３．５において実施例１．３４．４を実施例１．３３．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.47  (bs,  1H),  12.18  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.70  (d,  1H),  8.28  (bs,  3H),  8.12  (d,  1H),  8.05  (dd,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.86  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.64  (d,  1H),  7.50  (s,  1H),  7.46  (td,  1H),  7.32  (t,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (m,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.57  (m,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.47  (s,  2H),  1.34  (q,  4H),  1.24-1.14  (m,  4H),  1.08  (m,  2H),  0.90  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  744  (M+H)+,  742  (M-H)-.
【０７１２】
１．３５  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．３５．１  ５−ブロモ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．３３．１においてメチル５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートをエチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボキシレートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８５、３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１３】
１．３５．２  ５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
実施例１．１３．８において実施例１．３５．１を実施例１．１３．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４３３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５．３  メチル５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
実施例１．３３．２において実施例１．３５．２を実施例１．３３．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１．３５．４  ５−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
実施例１．１３．１０において実施例１．３５．３を実施例１．１３．９の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９９（Ｍ＋Ｈ）＋、８９７（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１４】
１．３５．５  ｔｅｒｔ−ブチル６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．１３．１１において実施例１．３５．４を実施例１．１３．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０３１（Ｍ＋Ｈ）＋、１０２９（Ｍ−Ｈ）−。
【０７１５】
１．３５．６  ６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３３．５において実施例１．３５．５を実施例１．３３．４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.74  (d,  1H),  12.62  (bs,  1H),  9.26  (d,  1H),  9.13  (d,  1H),  8.83  (d,  1H),  8.28  (bs,  2H),  8.25  (d,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.91  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.51  (s,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  3.92  (s,  3H),  3.58  (t,  2H),  3.04  (m,  2H),  2.57  (t,  2H),  2.26  (s,  3H),  1.47  (s,  2H),  1.34  (q,  4H),  1.20  (t,  4H),  1.08  (q,  2H),  0.90  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  745  (M+H)+,  743  (M-H)-.
【０７１６】
１．３６  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸の合成
実施例１．１８．１８（６９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルエテンスルホンアミド（１１８ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４日撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、得られた溶液を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.82  (s,  1H),  8.53  (s,  2H),  8.00  (dd,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.59  (dd,  1H),  7.53  -  7.37  (m,  4H),  7.37  -  7.28  (m,  2H),  7.26  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.54  (t,  2H),  3.44  -  3.34  (m,  2H),  3.30  (s,  2H),  3.11  (s,  2H),  2.98  (t,  2H),  2.77  (s,  6H),  2.07  (s,  3H),  1.39  (s,  2H),  1.27  (q,  4H),  1.11  (s,  4H),  1.06  -  0.93  (m,  2H),  0.83  (s,  7H).    MS  (ESI)  m/e  881.2  (M+H)+.
【０７１７】
１．３７  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．３７．１  ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）オキシ）エタノール
実施例１．１．６（８．９ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン（８１８ｍｇ）のアセトニトリル（１２０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）およびピナコールボラン（１２．８ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７１８】
１．３７．２  ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３−（２−ヒドロキシエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−クロロピコリネート（６．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例１．３７．１（９．９０ｇ）、（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（０．７３２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．０２ｇ）およびリン酸カリウム（２３．６４ｇ）を加え、混合物を還流状態で終夜撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７１９】
１．３７．３  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレートｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（（メチルスルホニル）オキシ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．３７．２（３．８８ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（６ｍＬ）中冷却（０℃）撹拌溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．５２ｇ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２０】
１．３７．４  ｔｅｒｔ−ブチル３−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−クロロピリジン−２−カルボキシレート
実施例１．３７．３（１５１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔ−ブチルイミノジカルボキシレート（５４ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７２９．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２１】
１．３７．５  ７−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１−ナフトエ酸
メチル７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエート（２５７ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．３７．４（６００ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（５７．８ｍｇ）およびフッ化セシウム（３７５ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、中間体のジエステルを得た。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５００ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル４００ｍＬに溶解し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２２】
１．３７．６  ３−（１−（（３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例１．３７．５（５００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９８ｍｇ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（２５１ｍｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、溶液を終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２３】
１．３７．７  ３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパナール
ジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液に、−７８℃で塩化オキサリル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を−７８℃で２０分撹拌し、（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパン−１−オール（１．９ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を注射器により加えた。１時間後、トリエチルアミン（５ｍＬ）を加えた。冷却浴を除去し、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７２４】
１．３７．８  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．３７．６（１２５ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、実施例１．３７．７（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ）を反応混合物に加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、反応物を４時間撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を２％ＨＣｌ水溶液、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これを、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、固体を得た。残渣をテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    13.09  (s,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.36  (dd,  1H),  8.20  (ddd,  5H),  8.09  -  8.02  (m,  1H),  8.03  -  7.95  (m,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.80  (d,  1H),  7.69  (dd,  1H),  7.53  -  7.43  (m,  2H),  7.36  (ddd,  1H),  3.89  (s,  2H),  3.56  (t,  2H),  3.47  (t,  2H),  3.10  -  2.93  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  1.78  -  1.68  (m,  2H),  1.44  (s,  2H),  1.30  (q,  4H),  1.20  -  1.11  (m,  4H),  1.04  (q,  2H),  0.87  (s,  7H).    MS  (ESI)  m/e  799.2  (M+H)+.
【０７２５】
１．３８  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
実施例１．１８．１８（５５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド（７３．４ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４日撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させた後、残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。１６時間撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.84  (s,  1H),  8.22  (s,  3H),  8.02  (d,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.55  -  7.39  (m,  3H),  7.39  -  7.30  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.94  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.55  (t,  2H),  3.20  -  2.95  (m,  6H),  2.92  (s,  3H),  2.82  (s,  3H),  2.69  (q,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.40  (s,  2H),  1.28  (q,  4H),  1.14  (d,  4H),  1.07  -  0.94  (m,  2H),  0.85  (s,  8H).    MS  (ESI)  m/e  845.3  (M+H)+.
【０７２６】
１．３９  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３，５−ジメチル−７−（２−｛［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミドの代わりにＮ−メチルアクリルアミドを用い、実施例１．３８に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.84  (s,  1H),  8.32  (s,  2H),  8.08  -  7.96  (m,  2H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.52  -  7.40  (m,  3H),  7.39  -  7.30  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.94  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.87  (t,  2H),  3.81  (s,  2H),  3.12  (p,  2H),  3.01  (dt,  4H),  2.57  (d,  3H),  2.09  (s,  3H),  1.40  (s,  2H),  1.28  (q,  5H),  1.18  -  1.07  (m,  4H),  1.02  (q,  2H),  0.85  (s,  7H).    MS  (ESI)  m/e  831.3  (M+H)+.
【０７２７】
１．４０  ３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．４０．１  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．１．３（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中冷却（−３０℃）溶液に、ｎ−ブチルリチウム（９．６７ｍＬ）を加え、混合物を−３０℃で２時間撹拌した。ヨウ化メチル（１．９３４ｍＬ）を−３０℃で滴下添加した。添加完了後、混合物を−３０℃で更に２時間撹拌した。温度が０℃未満に維持されるように、氷水中の１Ｎ  ＨＣｌ水溶液をｐＨが６になるまでゆっくり加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１５／１から１０／１の石油／酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ３３７、３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２８】
１．４０．２  １−（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）尿素
実施例１．４０．１（２．７ｇ）および尿素（４．８１ｇ）を混合し、１４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、メタノール（２００ｍＬ×２）中で懸濁した。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７２９】
１．４０．３  ３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−アミン
実施例１．４０．２（２．５３ｇ）の水中２０％エタノール（２０ｍＬ）中溶液に、水酸化ナトリウム（１２．７９ｇ）を加えた。混合物を１２０℃で１６時間および１４０℃で更に１６時間撹拌した。ｐＨ６になるまで６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を加えた。混合物を濃縮し、残渣をメタノール（２００ｍＬ）中で懸濁した。不溶物を濾別した。濾液を濃縮して、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ２７３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３０】
１．４０．４  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
実施例１．４０．３（２．１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．３０ｍＬ）、２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸（１．７９９ｇ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．９０ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。水（４０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（７０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１から２／１の石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ４３０．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３１】
１．４０．５  ｔｅｒｔ−ブチル（２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）アミノ）−２−オキソエチル）カルバメート
実施例１．４０．４（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中周囲温度溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０６６ｇ）を少しずつ加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。氷−水（１０ｍＬ）および飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３／１から２／１の石油／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）ｍ／ｅ５５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３２】
１．４０．６  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）および実施例１．４．４（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３３】
１．４０．７  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４０．６（２．２５ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびピナコールボラン（２ｍＬ）を加え、混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製して、標題化合物を得た。
【０７３４】
１．４０．８  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４．６および実施例１．４．２の代わりに実施例１．４０．７および実施例１．４０．５をそれぞれ用い、実施例１．４．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７９７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３５】
１．４０．９  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．２６．７を実施例１．４０．８に置き換え、実施例１．２６．８における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３６】
１．４０．１０  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）アセトアミド）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．２６．８を実施例１．４０．９に置き換え、実施例１．２６．９における手順を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３７】
１．４０．１１  ３−（１−｛［３−（２−アミノアセトアミド）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛８−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．２６．９を実施例１．４０．１０に置き換え、実施例１．２６．１０における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  12.82  (s,  1H),  8.00  (dd,  1H),  7.90  -  7.79  (m,  4H),  7.76  (d,  1H),  7.59  (dd,  1H),  7.49  -  7.38  (m,  3H),  7.37  -  7.29  (m,  2H),  7.25  (s,  1H),  6.92  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.85  (t,  2H),  3.77  (s,  2H),  3.40  (q,  2H),  2.98  (t,  2H),  2.07  (s,  3H),  1.63  (s,  2H),  1.57  -  1.38  (m,  4H),  1.15  -  0.93  (m,  6H),  0.80  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７３８】
１．４１  ３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．４１．１  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸
臭素の溶液（１８．７５ｍＬ）に０℃で鉄（１０．１９ｇ）を加え、混合物を３０分間撹拌した。３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１９ｇ）を上記混合物に少しずつ加えた。混合物を室温で３６時間撹拌した。氷−水（５０ｍＬ）および６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）を加えた後、混合物をＮａ２ＳＯ３（水５００ｍＬに１００ｇ溶解）で処理した。水性層をジクロロメタン（３００ｍＬ×４）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  2.23  (s,  2H),  2.01  -  1.74  (m,  4H),  1.61  -  1.47  (m,  6H),  0.93  (s,  6H).    LC-MS  (ESI)  m/e  285.0  (M+H)+.
【０７３９】
１．４１．２  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メタノール
実施例１．４１．１（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（６９．６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応が完了した時点で、メタノール（２０ｍＬ）を滴下添加し、得られた混合物を３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（８／１から５／１）で溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR:  (400  MHz,  CDCl3)  δ  ppm  3.28  (s,  2H),  1.98  -  1.95  (m,  6H),  1.38  -  1.18  (m,  7H),  0.93  (s,  6H).
【０７４０】
１．４１．３  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
２−（トリブチルホスホラニリデン）アセトニトリル（９１９ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾール（２５９ｍｇ）および実施例１．４１．２（８００ｍｇ）のトルエン（８ｍＬ）中混合物を、９０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４１】
１．４１．４  ３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−チオール
実施例１．４１．３（２．８ｇ）およびチオ尿素（１５．８２ｇ）の酢酸中３３％（重量／重量）ＨＢｒ（５０ｍＬ）中混合物を、１１０℃で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を水中２０％エタノール（容量／容量：２００ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（１９．０６ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を水（６０ｍＬ）に溶解し、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５−ｐＨ６に酸性化した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４２】
１．４１．５  ２−（（３−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．４１．４（３．３ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）中溶液に、ナトリウムエトキシド（２．４３７ｇ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、２−クロロエタノール（１．８０ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、６／１から２／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４３】
１．４１．６  ２−（（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．４１．５（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液に、窒素下−２０℃でｎ−ブチルリチウム（１４．３５ｍＬ、ヘキサン中２Ｍ）を滴下添加した。混合物を２時間撹拌した。ヨウ化メチル（４．４９ｍＬ）を−２０℃で得られた混合物に加え、混合物を−２０℃で２時間撹拌した。反応物を−２０℃で飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を滴下添加することによりクエンチした。得られた混合物を１０分間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ５に酸性化した。混合物を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４４】
１．４１．７  ２−（（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）チオ）エタノール
実施例１．４１．６（３．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．６８ｇ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を氷−水（８ｍＬ）および飽和ＮａＳ２Ｏ３水溶液（８ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を更に１０分間撹拌し、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（６／１から３／１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４５】
１．４１．８  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝スルファニル）エチル］−２−イミドジカルボネート
実施例１．４１．７（３ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液（０℃浴）に、トリエチルアミン（１．１８１ｍＬ）および塩化メシル（０．５５９ｍＬ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、反応物を氷−水（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を更に１０分間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解し、ＮＨ（Ｂｏｃ）２（１．６９５ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．２４ｇ）を加えた。混合物を８５℃で１６時間撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、酢酸エチル（４０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、１０／１から６／１の石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４６】
１．４１．９  メチル２−［５−（１−｛［３−（｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エチル｝スルファニル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４．６および実施例１．４．２の代わりに実施例１．４０．７および実施例１．４１．８をそれぞれ用い、実施例１．４．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９００．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４７】
１．４１．１０  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
水酸化リチウム（５５３ｍｇ）の水（４．０３ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中スラリー液を、１５℃に冷却した。実施例１．４１．９（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．２３ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、反応物を室温で撹拌した。１８時間後、反応物を氷浴中で冷却し、水中リン酸１．８ｇ（４ｍＬ）を加えた。２相混合物を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４８】
１．４１．１１  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エチル）チオ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４１．１０（６９９ｍｇ）を入れた４ｍＬの琥珀色バイアルに、酢酸エチル（５ｍＬ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（２３１ｍｇ）を仕込み、室温で７時間撹拌した。ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（２２７ｍｇ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．２２８ｍＬ）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液を加え、反応物を７０℃に加熱した。１８時間撹拌した後、反応物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液１０ｍＬの添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出して標題化合物を得、これを更には精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７４９】
１．４１．１２  ３−［１−（｛３−［（２−アミノエチル）スルファニル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４１．１１（５１０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で反応物をクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。生成物を０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中５−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.86  (bs,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.76  (m,  2H),  7.62  (d,  1H),  7.39  (m,  6H),  6.95  (t,  1H),  5.07  (s,  1H),  4.96  (s,  1H),  3.85  (m,  4H),  3.01  (t,  2H),  2.97  (t,  2H),  2.90  (m,  2H),  2.69  (m,  2H),  2.11  (s,  3H),  1.54  (s,  2H),  1.36,  (m,  4H),  1.17  (m,  4H),  1.08  (m,  2H),  0.84  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  762.2  (M+H)+.
【０７５０】
１．４２  ３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
１．４２．１  １−（（３−アリル−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．４１．３（０．８２５ｇ）のトルエン（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ、Ｎ’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、０．４１９ｇ）およびアリルトリブチルスタンナン（２．０３９ｍｌ）を加えた。混合物をＮ２気流で１５分間パージし、８０℃で８時間加熱し、濃縮した。残渣を石油エーテル中５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２８５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５１】
１．４２．２  １−（（３−アリル−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例１．４２．１（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中溶液に、Ｎ２下−７８℃でｎ−ブチルリチウム（２．８１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を２時間撹拌し、その間温度は−２０℃に昇温し、−２０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．６５９ｍｌ）を加え、得られた混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０７５２】
１．４２．３  ３−（３，５−ジメチル−７−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）アダマンタン−１−イル）プロパン−１−オール
窒素雰囲気下、実施例１．４２．２（２．１７５ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４２．５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＢＨ３・ＴＨＦ（１５．３０ｍＬ）を滴下添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却した。反応混合物に１０Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５．０３ｍＬ）を滴下添加し、続いて３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（１６．５２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温に加温し、９０分間撹拌した。反応物を１０％塩酸水溶液（３５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×６０ｍＬ）で洗浄し、氷浴中で冷却した。亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液（１５ｍＬ）を注意深く加え、混合物を数分間撹拌した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３：１から１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５３】
１．４２．４  ３−（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）プロパン−１−オール
実施例１．４２．３（１．１９ｇ）および１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（１．０１５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍＬ）中混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で水溶液クエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（３：１から１：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５４】
１．４２．５  ３−（３−（（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）プロピルメタンスルホネート
実施例１．４２．４（１．５５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、０℃でトリエチルアミン（０．６９３ｍＬ）および塩化メシル（０．３７４ｍＬ）をゆっくり加えた。混合物を２０℃で３．５時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈した。有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５５】
１．４２．６  ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３−｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル｝プロピル）−２−イミドジカルボネート
実施例１．４２．５（１．９２ｇ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）中溶液に、２０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミノジカルボネート（０．９６２ｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．４０４ｇ）を加えた。混合物を８０℃で１６時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を石油エーテル／酢酸エチル（１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５６】
１．４２．７  メチル２−［５−｛１−［（３−｛３−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］プロピル｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例１．４．６および実施例１．４．２の代わりに実施例１．４０．７および実施例１．４２．６をそれぞれ用い、実施例１．４．７における手順を用いて標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５７】
１．４２．８  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例１．４２．７の代わりに実施例１．４１．９を用い、実施例１．４１．１０における手順を用いて標題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７５８】
１．４２．９  ｔｅｒｔ−ブチル６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリネート
実施例１．４２．８を実施例１．４１．１０の代わりに用い、実施例１．４１．１１における手順を用いて標題化合物を調製した。
【０７５９】
１．４２．１０  ３−（１−｛［３−（３−アミノプロピル）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４２．９を実施例１．４１．１１の代わりに用い、実施例１．４１．１２における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  DMSO-d6)  δ  ppm  12.86  (s,  1H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  4H),  7.47  (dt,  3H),  7.36  (q,  2H),  7.27  (s,  1H),  6.95  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  3.77  (s,  2H),  3.01  (t,  2H),  2.72  (q,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.45  (t,  2H),  1.18  -  1.05  (m,  9H),  1.00  (d,  6H),  0.80  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  468.5  (M+H)+.
【０７６０】
１．４３  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
１．４３．１  メチル３−ブロモキノリン−５−カルボキシレート
３−ブロモキノリン−５−カルボン酸（２ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）中溶液に、濃Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を加えた。溶液を還流状態で終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで脱水した後、濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６１】
１．４３．２  メチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−５−カルボキシレート
実施例１．４３．１（３５６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（５５ｍｇ）、酢酸カリウム（１９７ｍｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（５１０ｍｇ）を加えた。混合物を６０℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、更には後処理せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３３９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７６２】
１．４３．３  メチル３−［５−｛１−［（３−｛２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］キノリン−５−カルボキシレート
実施例１．４３．２（６２６ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、実施例１．２３．３（１．４６ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１４０ｍｇ）およびＣｓＦ（９１１ｍｇ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１２０℃で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中２０％酢酸エチル（１Ｌ）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６３】
１．４３．４  ３−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）キノリン−５−カルボン酸
実施例１．４３．３（１．３４ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（１２０ｍｇ）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７６６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６４】
１．４３．５  ３−（１−｛［３−（２−アミノエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカン−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛５−［（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）カルバモイル］キノリン−３−イル｝ピリジン−２−カルボン酸
実施例１．４３．４（２００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３９．２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライド（５０ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ、１：１）に溶解し、反応物を終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７６５】
［実施例２］
例示的なシントンの合成
【０７６６】
この実施例は、ＡＤＣを作製するために有用な例示的なシントンのための合成方法を提供する。
２．１．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［６−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＢＳ）の合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１．１．１４（７２ｍｇ）および４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（９１ｍｇ）を水−氷浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸（０．０５７ｍＬ）を加えた。溶媒を濃縮した後、残渣をＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／水中２０−８０％アセトニトリル）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.98  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.74-7.89  (m,  4H),  7.59  (d,  2H),  7.46  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.18-7.32  (m,  4H),  6.99  (s,  2H),  6.01  (s,  1H),  4.98  (s,  3H),  4.38  (d,  2H),  3.47  (d,  2H),  3.36  (t,  2H),  3.28  (t,  2H),  2.91-3.10  (m,  2H),  2.79-2.91  (m,  4H),  2.19-2.25  (m,  3H),  2.06-2.20  (m,  2H),  1.89-2.02  (m,  3H),  1.53-1.74  (m,  2H),  1.30-1.55  (m,  8H),  1.06-1.29  (m,  10H),  0.91-1.06  (m,  2H),  0.76-0.89  (m,  12H).    MS  (ESI)  m/e  1356.3  (M+H)+.
【０７６７】
２．２．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤＫ）の合成
４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）−５−ウレイドペンタンアミド）ベンジル４−ニトロフェニルカルボネート（５７ｍｇ）および実施例１．２．２（５７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をメタノール（３ｍＬ）および酢酸（０．３ｍＬ）で希釈し、逆相カラム３００ｇ上にロードし、０．１％ＴＦＡ水溶液中３０−７０％アセトニトリルで溶出して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.97  (s,  1H),  ,  8.73  (d,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.90-7.98  (m,  1H),  ,  7.71-7.87  (m,  4H),  7.54-7.63  (m,  2H),  ,  7.45  (d,  1H),  7.32-7.42  (m,  2H),  7.17-7.31  (m,  3H),  6.92-7.03  (m,  3H),  5.88-6.08  (m,  1H),  4.97  (s,  3H),  4.29-4.46  (m,  4H),  4.12-4.26  (m,  4H),  3.86  (s,  3H),  3.21-3.41  (m,  8H),  2.78-3.10  (m,  6H),  2.20  (s,  3H),  1.90-2.18  (m,  3H),  0.92-1.77  (m,  24H),  0.75-0.88  (m,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  1360.2  (M+H)+.
【０７６８】
２．３．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＤＱ）の合成
実施例２．２において実施例１．３．２を実施例１．２．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.99  (s,  1H),  8.17-8.35  (m,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.89  (d,  1H),  7.71-7.84  (m,  4H),  7.55-7.65  (m,  2H),  7.43  (s,  1H),  7.36  (t,  1H),  7.28  (d,  2H),  7.21  (t,  1H),  6.99  (s,  2H),  6.83  (d,  1H),  5.97  (s,  1H),  5.28-5.51  (m,  2H),  4.98  (s,  2H),  4.32-4.44  (m,  1H),  4.19  (dd,  1H),  3.97-4.13  (m,  2H),  3.85  (s,  2H),  3.29  (d,  3H),  3.00  (s,  3H),  2.80-2.98  (m,  4H),  2.18-2.26  (m,  3H),  1.88-2.17  (m,  3H),  0.91-1.73  (m,  23H),  0.74-0.92  (m,  12  H).    MS  (ESI)  m/e  1373.3  (M+H)+.
【０７６９】
２．４．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＪ）の合成
２．４．１．  （Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチル（（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アリル）オキシ）シラン
フラスコにｔｅｒｔ−ブチルジメチル（プロパ−２−イン−１−イルオキシ）シラン（５ｇ）およびジクロロメタン（１４．７ｍＬ）を仕込み、窒素雰囲気下４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．９４ｇ）を滴下添加した。混合物を室温で１分間撹拌し、次いで窒素でスパージしたＣｐ２ＺｒＣｌＨ（クロリドビス（η５−シクロペンタジエニル）ヒドリドジルコニウム、シュワルツ試薬）（３７９ｍｇ）を含むフラスコにカヌーレにより移した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で注意深くクエンチし、次いでジエチルエーテル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濃縮し濾過し、０−８％酢酸エチル／ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１６．０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７７０】
２．４．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５ｇ）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶解した。Ａｇ２Ｏ（２．９２ｇ）を溶液に加え、反応物を室温で５分間撹拌した。４−ブロモ−２−ニトロフェノール（２．７４ｇ）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。銀塩残渣を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をヘプタン中１０−７０％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ５５０．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７７１】
２．４．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（Ｅ）−３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４．２（１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５９５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（０．０８６ｇ）および１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，８−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン（０．０５５ｇ）を、還流冷却器を装着した５０−ｍＬの３ッ口丸底フラスコ中で合わせ、システムを窒素で脱気した。別途、実施例２．４．１（０．７２６ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を、窒素で３０分間脱気した。この後者の溶液を固体試薬を含むフラスコ中にカヌーレにより移し、続いて脱気した水（３ｍＬ）を注射器により加えた。反応物を６０℃に２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機相を脱水（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。残渣を０−３５％酢酸エチル／ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ６４３．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７７２】
２．４．４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
【０７７３】
圧力均等添加漏斗を装着した５００−ｍＬの３ッ口フラスコを窒素でフラッシュし、亜鉛末（８．７７ｇ）を仕込んだ。脱気した実施例２．４．３（８．３９ｇ）のテトラヒドロフラン（６７ｍＬ）中溶液をカヌーレにより加えた。得られた懸濁液を氷浴中で冷却し、次いで反応物の内温が３５℃を超えない速度で、添加漏斗により６Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２２．３ｍＬ）を滴下添加した。添加完了後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで珪藻土のパッドに通して濾過し、水および酢酸エチルですすいだ。水層がもはや酸性でなくなるまで、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、混合物を濾過して、得られた固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで摩砕し、固体を濾取して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ４８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７４】
２．４．５．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸（５．０ｇ）のジクロロメタン（５３．５ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（０．７０３ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに次のステップに使用した。
【０７７５】
２．４．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−ヒドロキシプロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４．４（６．７８ｇ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、溶液を氷浴中で０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．６４ｇ）を加え、続いて実施例２．４．５（４．８８ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を滴下添加した。反応物を１６時間撹拌し、氷浴を室温にした。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）を加え、層を分離した。水性層をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で更に抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮し、５−９５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、出発物のアニリンと所望の標題化合物との分離出来ない混合物を得た。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（４０ｍＬ）とジエチルエーテルおよび酢酸エチルの１：１混合物（４０ｍＬ）との間で分配し、次いで水性相を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で更に抽出した。有機相を合わせ、水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ７７４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７６】
２．４．７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（Ｅ）−３−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロパ−１−エン−１−イル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．４．６（３．５７ｇ）をジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．８０ｇ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８９６ｇ）を滴下添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。次いでシリカゲル（２０ｇ）を反応溶液に加え、浴温を２５℃以下に維持しながら、混合物を減圧下で濃縮乾固した。シリカ残渣をカラムの頂点に加え、粗製物を０−１００％酢酸エチル−ヘプタンからの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された粗製物を得、これはニトロフェノールを不純物として含んでいた。この物質をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２５０ｍＬ）で摩砕し、得られたスラリー液を１時間静置した。標題化合物を濾取した。連続した３回のクロップを同様の方法で集めて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚ９３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７７７】
２．４．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の実施例１．１．１４（３１ｍｇ）および
実施例２．４．７（３３．３ｍｇ）に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５μＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、３Ｍ水酸化リチウム水溶液（０．３５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、濃縮し、０．１％ＴＦＡ／水中０−６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
【０７７８】
２．４．９．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．４．８（１９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中溶液に、０℃で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１．０８μＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、数滴の酢酸を加えた。混合物を０．１％ＴＦＡ／水中２０−６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎ  ＨＰＬＣシステム（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),  8.40  (s,  1H),  8.25  (d,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.73-7.91  (m,  4H),  7.46  (s,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.29  (d,  1H),  7.22  (t,  1H),  7.08-7.13  (m,  1H),  7.04  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.10-6.25  (m,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.64  (d,  2H),  3.95  (d,  2H),  3.86  (d,  4H),  3.24-3.41  (m,  4H),  2.79-2.96  (m,  6H),  2.54  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.90-1.98  (m,  2H),  1.34-1.52  (m,  6H),  1.20-1.30  (m,  5H),  0.89-1.20  (m,  8H),  0.82  (d,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  1391.2  (M+H)+.
【０７７９】
２．５．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＯ）の合成
２．５．１．  ３−（１−（（３−（２−（（Ｅ）−４−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルブタ−３−エンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．４．７（９８ｍｇ）および実施例１．３．２（９１ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水溶液を更に酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更には精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１５７６．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８０】
２．５．２．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．５．１（１５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、４ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム１水和物（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物を終夜撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、ＴＦＡで酸性化し、ジメチルスルホキシド／メタノール（９ｍＬ）に溶解し、精製用にＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上にロードして、純粋な標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２２８．２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７８１】
２．５．３．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．２（２０ｍｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（６．５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を終夜撹拌した。反応混合物をメタノール（２ｍＬ）で希釈し、ＴＦＡで酸性化した。混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、純粋な標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),  8.25  (s,  2H),  7.85-7.95  (m,  2H),  7.72-7.83  (m,  3H),  7.43  (s,  2H),  7.32-7.37  (m,  1H),  7.17-7.25  (m,  1H),  7.08-7.14  (m,  1H),  7.04  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.82  (d,  1H),  6.56  (d,  1H),  6.08-6.25  (m,  1H),  4.82-4.92  (m,  1H),  4.64  (d,  3H),  4.00-4.11  (m,  4H),  3.81-3.94  (m,  6H),  3.27-3.50  (m,  17H),  3.00  (s,  3H),  2.83-2.96  (m,  3H),  2.53-2.59  (m,  2H),  2.20  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.37-1.55  (m,  4H),  0.90-1.29  (m,  10H),  0.82  (d,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  1406.2  (M+H)+.
【０７８２】
２．６．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＤＰ）の合成
２．６．１．  ３−（１−（（３−（２−（（Ｅ）−４−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリアセトキシ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）−Ｎ−メチルブタ−３−エンアミド）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．４．７（９８ｍｇ）および実施例１．２．２（９１ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性層を更に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を更には精製せずに引き続くステップに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１５４７．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０７８３】
２．６．２．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）ピコリン酸
実施例２．５．２において実施例２．６．１を実施例２．５．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２００．１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７８４】
２．６．３．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．３において実施例２．６．２を実施例２．５．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.04  (s,  1H),  ,  8.74  (s,  1H),  8.26  (s,  1H),  ,  7.96  (d,  1H),  7.71-7.92  (m,  4H),  7.35-7.48  (m,  3H),  7.23  (t,  1H),  7.11  (d,  1H),  6.96-7.07  (m,  4H),  6.57  (d,  1H),  6.11-6.24  (m,  1H),  4.81-4.93  (m,  1H),  4.65  (d,  2H),  4.32-4.40  (m,  2H),  4.17  (s,  3H),  3.23-3.51  (m,  14H),  2.83-2.98  (m,  3H),  2.54  (t,  2H),  2.21  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.34-1.55  (m,  6H),  0.92-1.31  (m,  13H),  0.82  (d,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  1415.2  (M+Na)+.
【０７８５】
２．７．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨＯ）の合成
２．７．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．４．７（２２ｍｇ）および実施例１．６．３（２０ｍｇ）の冷却（０℃）溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５４ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物を水および酢酸エチルの添加によりクエンチした。層を分離し、水性層を更に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製の標題化合物を得、これをテトラヒドロフラン／メタノール／水（２：１：１、４ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム１水和物（４０ｍｇ）を加え、反応混合物を終夜撹拌した。次いで混合物を真空下で濃縮し、ＴＦＡで酸性化し、ジメチルスルホキシド／メタノールに溶解し、ＨＰＬＣ（水中０．１％ＴＦＡ中の１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム）上で精製して、標題化合物を得た。
【０７８６】
２．７．２．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．３において実施例２．７．１を実施例２．５．２の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.09  (s,  1H),  9.02  (s,  2H),  8.37  (d,  1H),  8.12-8.29  (m,  4H),  8.06  (s,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.93  (d,  1H),  7.76-7.89  (m,  2H),  7.70  (t,  1H),  7.43-7.54  (m,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.00-7.13  (m,  2H),  6.98  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.08-6.25  (m,  1H),  4.86  (s,  1H),  4.64  (d,  2H),  3.81-3.94  (m,  6H),  3.18-3.51  (m,  12H),  2.78-2.96  (m,  4H),  2.49-2.59  (m,  2H),  2.22  (s,  3H),  ,  2.03  (t,  2H),  1.33-1.54  (m,  6H),  0.93-1.30  (m,  12H),  0.82  (d,  6  H).    MS  (ESI)  m/e  1408.3  (M+Na)+.
【０７８７】
２．８．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１−３，７−］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（オキセタン−３−イル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩＴ）の合成
２．８．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（オキセタン−３−イル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸、トリフルオロ酢酸
実施例１．１６．７（０．０３９ｇ）および実施例２．４．７（０．０４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ）を加え、反応物を室温で２日間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をメタノール（０．５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合物に再度溶解し、水（０．５ｍＬ）中の水酸化リチウム１水和物（０．０２７ｇ）で処理し、溶液を室温で撹拌した。１時間撹拌した後、反応物をトリフルオロ酢酸（０．０６６ｍＬ）でクエンチし、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中１０−６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いるＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。
【０７８８】
２．８．２．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（オキセタン−３−イル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．８．１（０．０２４ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（８．９５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０１７ｍＬ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中１０−６０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いるＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.83  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.22  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.86  (t,  1H),  7.78  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.56-7.39  (m,  3H),  7.39-7.30  (m,  2H),  7.27  (s,  1H),  7.14-6.89  (m,  5H),  6.56  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  4.83  (t,  1H),  4.63  (t,  2H),  4.54  (t,  1H),  3.93-3.83  (m,  6H),  3.83-3.75  (m,  4H),  3.33  (dt,  10H),  2.99  (t,  2H),  2.54  (d,  2H),  2.08  (d,  3H),  2.02  (t,  2H),  1.54-0.72  (m,  26H).    MS  (ESI)  m/e  1433.3  (M+H)+.
【０７８９】
２．９．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＡ）の合成
２．９．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１２．１０（１５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解し、実施例２．４．７（１９０ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．３０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。更に実施例２．４．７（７０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を更に１日撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで１．９４Ｎ水酸化リチウム１水和物水溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２７０．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９０】
２．９．２．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）プロパンアミド）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．９．１（１６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、次いで２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（５ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.71  (v  br  s,  1H),  9.03  (s,  1H),  8.25  (s,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.87  (br  m,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.08  (d,  1H),  7.03  (m,  2H),  6.98  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.43,  3.35  (m,  m,  計16H),  3.22  (s,  3H),  2.80  (m,  2H),  2.54  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.45  (m,  6H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.77-0.82  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1463.5  (M-H)-.
【０７９１】
２．１０．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＢ）の合成
実施例２．９．１（１６ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、次いで２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（４ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１１μＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.06  (s,  1H),  8.25  (br  m,  2H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.11  (d,  1H),  7.08  (s,  2H),  7.03  (m,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.43,  3.35  (m,  m,  計14H),  3.22  (s,  3H),  2.80  (m,  2H),  2.57  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.77-0.82  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1407.4  (M-1)-.
【０７９２】
２．１１．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＴ）の合成
２．１１．１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１５ｇ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１０ｇ）をアセトニトリルに溶解し、続いて炭酸銀（１０ｇ）を加え、反応物を４９℃に加熱した。４時間撹拌した後、反応物を冷却し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をジクロロメタン中で懸濁し、珪藻土に通して濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘプタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０７９３】
２．１１．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１１．１（１６．１２ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）およびメタノール（２００ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．４７６ｇ）を少しずつ加えた。反応物を２０分間撹拌し、水：飽和重炭酸ナトリウム水溶液の１：１混合物（４００ｍＬ）でクエンチした。得られた固体を濾別し、酢酸エチルですすいだ。相を分離し、水性層を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４７３．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０７９４】
２．１１．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヒドロキシフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
ジクロロメタン（１６８ｍＬ）中の実施例２．１１．２（７．６６ｇ）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．７８ｇ）に、−５℃でイミダゾール（２．６３ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌して反応物の内温を１２℃に加温した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液中に注ぎ入れ、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５９３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７９５】
２．１１．４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
トルエン（８８ｍＬ）中の実施例２．１１．３（５．０３ｇ）およびトリフェニルホスフィン（４．６２ｇ）に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−アゾジカルボキシレート（４．０６ｇ）を加え、反応物を３０分間撹拌した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル）カルバメートを加え、反応物を更に１．５時間撹拌した。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、ヘプタン／酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。
【０７９６】
２．１１．５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１１．４（４．２９ｇ）を、酢酸：水：テトラヒドロフランの３：１：１溶液（１００ｍＬ）中で終夜撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。粗製の標題化合物をヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０７９７】
２．１１．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．１１．５（０．５９５ｇ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．４９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．２１２ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応物を高真空下で濃縮した。反応物をシリカゲル上に直接ロードし、ヘプタン／酢酸エチルを用いて溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９２２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０７９８】
２．１１．７．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１２．１０（１５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）に溶解した。実施例２．１１．６（１９０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで更に実施例２．１１．６（７０ｍｇ）および更にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１０ｍＬ）を加え、反応物を更に２４時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（２ｍＬ）に溶解し、次いで１．９４Ｎ水酸化リチウム１水和物水溶液（１．０ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２６１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０７９９】
２．１１．８．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７（１９ｍｇ）をジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）に溶解し、次いで２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエート（６ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３μＬ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、次いで０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.70  (v  br  s,  1H),  8.00  (m,  2H),  7.76  (t,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.97  (s,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.60  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.09  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  3H),  3.71  (m,  2H),  3.59  (t,  2H),  3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  4H),  2.82  (br  m,  2H),  2.33  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1412.4  (M-H)-.
【０８００】
２．１２．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［（｛（２Ｅ）−３−［４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−（｛３−［（｛［（２Ｅ）−３−（４−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−３−［（３−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝プロパノイル）アミノ］フェニル）プロパ−２−エン−１−イル］オキシ｝カルボニル）アミノ］プロパノイル｝アミノ）フェニル］プロパ−２−エン−１−イル｝オキシ）カルボニル］（２−メトキシエチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸（シントンＫＵ）の合成
２．１２．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．９．１の合成の間に、標題化合物を副生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１７０８．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０１】
２．１２．２  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（（（（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）プロパンアミド）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．８において実施例２．１２．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.99  (s,  1H),  8.97  (s,  1H),  8.17  (br  s,  2H),  8.00  (br  t,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.70  (dd,  2H),  7.41  (m,  2H),  7.27  (t,  1H),  7.04  (br  d,  2H),  6.97  (d,  2H),  6.93  (m,  2H),  6.89  (s,  2H),  6.52  (d,  1H),  6.49  (d,  1H),  6.11  (m,  2H),  4.93  (s,  2H),  4.80  (m,  2H),  4.56  (m,  4H),  3.83  (m,  7H),  3.72  (br  d,  2H),  3.53  (m,  2H),  3.45-3.28  (m,  28H),  3.15  (s,  3H),  2.74  (m,  2H),  2.48  (m,  4H),  2.26  (t,  2H),  2.02  (s,  3H),  1.28  (br  d,  2H),  1.17  (m,  4H),  1.02  (m,  4H),  0.89  (m,  2H),  0.2  (m,  6H).    MS  (ESI-)  m/e  1859.5  (M-H)-.
【０８０２】
２．１３．  ４−［（｛［２−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェノキシ｝エトキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＶ）の合成
２．１３．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７の合成の間に、標題化合物を副生成物として単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１６９０．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０３】
２．１３．２．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（２−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（２−（２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．８において実施例２．１３．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.00  (m,  2H),  7.76  (t,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.46  (m,  1H),  7.34  (m,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (m,  3H),  6.99  (m,  2H),  6.97  (s,  2H),  6.66  (m,  2H),  6.60  (m,  2H),  5.07  (m,  2H)  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.93  (s,  2H),  4.09  (m,  4H),  3.90  (m,  7H),  3.80  (br  d,  4H),  3.71  (m,  4H),  3.59  (t,  2H),  3.48,  3.44,  3.38  (全m,  計14H),  3.28  (m,  7H),  3.16  (m,  7H),  2.81  (br  m,  2H),  2.33  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.35  (br  d,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1842.5  (M-  H)-.
【０８０４】
２．１４．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＷ）の合成
【０８０５】
実施例２．１１．８において２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテートを２，５−ジオキソピロリジン−１−イル３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノエートの代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.73  (v  br  s,  1H),  8.21  (br  t,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.50  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.07  (s,  2H),  6.99  (t,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.60  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.09  (m,  2H),  4.02  (s,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  3H),  3.71  (m,  2H),  3.48  (t,  2H),  3.39  (m,  6H),  3.28,  3.21  (共にm,  8H),  2.82  (br  m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.831  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1398.4  (M-H)-.
【０８０６】
２．１５．  ６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−３−｛１−［（３−｛［３４−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−メチル−４，３２−ジオキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−３，３１−ジアザテトラトリアコンタ−１−イル］オキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボン酸（シントンＤＣ）の合成
実施例１．１．１４（３０ｍｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８−オクタオキサ−４−アザヘントリアコンタン−３１−オエート（ＭＡＬ−ｄＰＥＧ８−ＮＨＳ−エステル）（４０．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ）を加えた。混合物を０℃で２０分間および室温で１０分間撹拌した。酢酸（２３μＬ）を加え、混合物を０．１％ＴＦＡ／水中２０−６０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８０７】
２．１６．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＫＺ）の合成
２．１６．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．１３．１２を実施例１．１２．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２００（Ｍ＋Ｈ）＋、１１９８（Ｍ−Ｈ）−。
【０８０８】
２．１６．２．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−シアノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１１．８において実施例２．１６．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.06  (bs,  2H),  8.04  (d,  1H),  8.01  (t,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.78  (dd,  2H),  7.53  (d,  1H),  7.48  (t,  1H),  7.37  (t,  1H),  7.29  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.06  (t,  1H),  7.03  (d,  1H),  6.98  (s,  1H),  6.65  (d,  1H),  6.59  (dd,  1H),  5.07  (d,  1H),  4.98  (s,  1H),  4.92  (1H),  4.09  (m,  2H),  3.96  (t,  2H),  3.90  (d,  2H),  3.80  (s,  2H),  3.70  (m,  6H),  3.60  (m,  6H),  3.43  (t,  2H),  3.39  (t,  2H),  3.33  (t,  1H),  3.28  (dd,  1H),  3.16  (m,  4H),  3.03  (q,  2H),  2.33  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (s,  2H),  1.25  (q,  4H),  1.11  (q,  4H),  1.00  (dd,  2H),  0.83  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1351  (M+H)+,  1349  (M-H)-.
【０８０９】
２．１７．  ４−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＬＷ）の合成
実施例２．１１．８において実施例２．９．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.03  (s,  1H),    8.25  (br  m,  1H),  8.05  (br  t,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),    7.10  (d,  1H),  7.05  (m,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.96  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),    3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.60  (t,  2H),    3.43,  3.35  (m,  m,  計14H),  3.22  (s,  3H),    2.80  (m,  2H),  2.53  (m,  2H),  2.33  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82,  0.77  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1421.5  (M-H)-.
【０８１０】
２．１８．  Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド（シントンＬＹ）の合成
２．１８．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（２９ｍｇ）および２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１３ｍＬ）を加えた。２分間撹拌した後、反応物を室温で実施例２．９．１（７０ｍｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０３５ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に加え、混合物を３時間撹拌した。ジエチルアミン（０．０３５ｍＬ）を反応物に加え、更に２時間撹拌を続けた。反応物を水（１ｍＬ）で希釈し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中１０−８５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いる分取ＨＰＬＣにより精製した。所望のフラクションを合わせ、凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１４２１．４（Ｍ−Ｈ）。
【０８１１】
２．１８．２．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）−３−スルホプロパンアミド）プロパンアミド）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１０において実施例２．１８．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.12  (s,  1H),  8.32  (d,  1H),    8.22  (br  m,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.97  (br  t,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),    7.10  (d,  1H),  7.07  (s,  2H),    7.05  (m,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),  4.32  (m,  1H),  4.07  (s,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.43,  3.35  (m,  m,  計14H),  3.22  (s,  3H),    2.80  (m,  4H),  2.53  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82,  0.77  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1558.4  (M-H)-.
【０８１２】
２．１９．  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド（シントンＬＺ）の合成
実施例２．１１．８において実施例２．１８．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.12  (s,  1H),    8.22  (br  m,  1H),  8.07  (br  d,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.89  (br  t,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),    7.10  (d,  1H),  7.05  (m,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.96  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),  4.32  (m,  1H),  3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.60  (t,  2H),    3.43,  3.35  (m,  m,  計14H),  3.22  (s,  3H),    2.80  (m,  4H),  2.53  (m,  2H),  2.37  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82,  0.77  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1572.5  (M-H)-.
【０８１３】
２．２０．  Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド（シントンＭＢ）の合成
２．２０．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（３−（３−（３−アミノプロパンアミド）プロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１３４１．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１４】
２．２０．２．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（（Ｅ）−３−（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−３−（３−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）プロパンアミド）フェニル）アリル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１０において実施例２．２０．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.06  (s,  1H),    8.25  (br  m,  1H),  8.14  (br  t  1H),  8.01  (d,  1H),  7.99  (br  m,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),    7.10  (d,  1H),  7.07  (s,  2H),  7.05  (m,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),  3.99  (s,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.43,  3.35  (m,  m,  計14H),  3.25  (m,  2H),  3.22  (s,  3H),  2.80  (m,  2H),  2.55  (m,  2H),  2.23  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82,  0.77  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1478.5  (M-H)-.
【０８１５】
２．２１．  Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル−Ｎ−｛５−［（１Ｅ）−３−（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）プロパ−１−エン−１−イル］−２−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシルオキシ）フェニル｝−β−アラニンアミド（シントンＭＣ）の合成
実施例２．１１．８において実施例２．２０．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.06  (s,  1H),    8.25  (br  m,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.94  (br  m,  2H),  7.76  (t,  2H),  7.49  (d,  1H),  7.47  (t,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),    7.10  (d,  1H),  7.05  (m,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.97  (s,  2H),  6.56  (d,  1H),  6.17  (m,1H),  5.00  (s,  2H),  4.86  (br  m,  1  H),  4.64  (d,  2H),    3.88  (m,  6H),  3.79  (br  m,  2H),  3.60  (t,  2H),    3.43,  3.35  (m,  m,  計14H),  3.22  (s,  3H),  3.18  (m,  2H),  2.80  (m,  2H),  2.55  (m,  2H),  2.29  (t,  2H),  2.20  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.37  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.82,  0.77  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1492.5  (M-H)-.
【０８１６】
２．２２．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＭＥ）の合成
２．２２．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において実施例２．１１．７を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１４１２．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８１７】
２．２２．２．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（２−（２−（（Ｒ）−２−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１０において実施例２．２２．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.32  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.76  (m,  3H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.06  (s,  2H),  7.00  (m,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.31  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  4.08  (s,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  4H),  3.71  (m,  2H),  3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  4H),  2.82  (br  m,  3H),  2.72  (m,  1H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1549.5  (M-H)-.
【０８１８】
２．２３．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＭＦ）の合成
実施例２．１１．８において実施例２．２２．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.70  (v  br  s,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.76  (m,  3H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.31  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  4H),  3.71  (m,  2H),  3.59  (t,  2H),  3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  4H),  2.82  (br  m,  3H),  2.72  (m,  1H),  2.33  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).  MS  (ESI-)  m/e  1563.5  (M-H)-.
【０８１９】
２．２４．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−β−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＭＨ）の合成
２．２４．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（３−アミノプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸を（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸および実施例２．１１．７を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１３３２．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８２０】
２．２４．２．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（２−（２−（３−（２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセトアミド）プロパンアミド）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１０において実施例２．２４．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.70  (v  br  s,  1H),  8.14  (t,  1H),  8.02  (d,  1H),    7.92  (t,1H),  7.76  (t,  2H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.06  (s,  2H),  7.00  (m,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),    4.09  (m,  2H),  3.98  (s,  2H),    3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  4H),  3.71  (m,  2H),    3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  6H),  2.82  (br  m,  2H),    2.24  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1469.5  (M-H)-.
【０８２１】
２．２５．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＭＩ）の合成
実施例２．１１．８において実施例２．２４．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.70  (v  br  s,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.94  (t,1H),  7.88  (t,  1H),  7.76  (t,  2H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.28  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),    4.09  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  4H),  3.71  (m,  2H),  3.59  (t,  2H),  3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  6H),  2.82  (br  m,  2H),    2.30  (t,  2H),  2.20  (t,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1483.5  (M-H)-.  
【０８２２】
２．２６．  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＮＪ）の合成
２．２６．１．  ４−（２−（２−ブロモエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
２，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１．０ｇ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．４ｇ）および炭酸カリウム（１．０ｇ）の溶液を、アセトニトリル（３０ｍＬ）中で共に撹拌し、７５℃に加熱した。２日間撹拌した後、反応物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５−３０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ２９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２３】
２．２６．２．  ４−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒド
実施例２．２６．１（１．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、アジ化ナトリウム（０．４３ｇ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５−３０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ２５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２４】
２．２６．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．２（０．８４ｇ）、（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（１．９９ｇ）および酸化銀（Ｉ）（１．１６ｇ）の溶液を、アセトニトリル（１５ｍＬ）中で共に撹拌した。終夜撹拌した後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。珪藻土を加え、反応物を濾過し、濃縮した。５−７５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。
【０８２５】
２．２６．４．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アジドエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．３（０．６９５ｇ）のメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．０２３ｇ）を加え、反応物を室温に加温した。合計１時間撹拌した後、反応物を酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（２５ｍＬ）の混合物中に注ぎ入れ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５−８５％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ５５１．８（Ｍ−Ｈ２Ｏ）−。
【０８２６】
２．２６．５．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の実施例２．２６．４（０．４６５ｇ）に、５０ｍＬの圧力ボトル中で５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を加え、混合物を水素３０ｐｓｉで１６時間振盪した。次いで反応物を濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ５４４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８２７】
２．２６．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．５（０．４４３ｇ）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次いでＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１４ｍＬ）および（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（０．１９０ｇ）を加えた。１時間後、反応物を濃縮し、５−９５％酢酸エチル／ヘプタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＬＳＤ）ｍ／ｅ７４８．１５（Ｍ−ＯＨ）−。
【０８２８】
２．２６．７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（２−（２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）エトキシ）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２６．６（０．４４４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５２ｍＬ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．３５３ｇ）を加え、反応物を室温で撹拌した。５時間後、反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、５−９０％酢酸エチル／ヘプタンで溶出し標題化合物を得た。
【０８２９】
２．２６．８．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．１２．１０（３６０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）に溶解した。実施例２．２６．７（４５０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン（２．５ｍＬ）およびメタノール（２．５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム１水和物水溶液（１．９４Ｎ、２．２ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。０．１％ＴＦＡ／水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２６１．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３０】
２．２６．９．  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
【０８３１】
実施例２．１８．１において実施例２．２６．８を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１４１２．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３２】
２．２６．１０．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−４−（２−（２−（（Ｒ）−２−（３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパンアミド）−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．８において実施例２．２６．９を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.70  (v  br  s,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.76  (t,  3H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  6.70  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.31  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  4H),  3.71  (m,  2H),  3.59  (t,  2H),  3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  4H),  2.82  (br  m,  3H),  2.72  (m,  1H),  2.33  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  10H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1563.5  (M-H)-.
【０８３３】
２．２７．  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＮＫ）の合成
実施例２．９．２において実施例２．２６．９を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.70  (v  br  s,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.76  (t,  3H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (t,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.19  (d,  1H),  7.00  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  6.70  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.31  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (br  m,  4H),  3.71  (m,  2H),  3.59  (t,  2H),  3.44,  3.38  (共にm,  計8H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  4H),  2.82  (br  m,  3H),  2.72  (m,  1H),  2.33  (m,  2H),  2.09  (s,  3H),  1.46  (br  m,  4H)  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  12H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1605.4  (M-H)-.
【０８３４】
２．２８．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＮＬ）の合成
２．２８．１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−ヒドロキシプロピル）カルバメート（０．２４５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．２１６ｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、０℃でジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１６０ｍＬ）を滴下添加した。１５分間撹拌した後、実施例２．１１．１（０．２５０ｇ）を加え、氷浴を除去し、反応物を室温に加温した。２時間後、反応物を濃縮し、シリカゲル上にロードし、５−７０％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ５１２．０（Ｍ−ＦＭＯＣ）−。
【０８３５】
２．２８．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２８．１（０．２３３ｇ）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（６ｍｇ）を加えた。３０分後、反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中に注ぎ入れ、続いて重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。５−８０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）ｍ／ｅ７１８．１（Ｍ−ＯＨ）−。
【０８３６】
２．２８．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロポキシ）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．２８．２（０．１４０ｇ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．１１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．０５０ｍＬ）を加えた。１．５時間後、反応物を高真空下で濃縮し、シリカゲル上にロードし、１０−７０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配を用いて溶出して、標題化合物を得た。
【０８３７】
２．２８．４．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．８において実施例２．２８．３を実施例２．２６．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１２３１．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３８】
２．２８．５．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）プロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において実施例２．２８．４を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１３８２．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８３９】
２．２８．６．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（３−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−スルホプロパンアミド）プロポキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．９．２において実施例２．２８．５を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.01  (d,  1H),  7.85  (m,  2H),  7.76  (m,  2H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (m,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.16  (d,  1H),  7.00  (m,  3H),  6.97  (s,  2H),  6.64  (d,  1H),  6.56  (dd,  1H),  5.04  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.28  (m,  1H),  3.97  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (m,  2H),  3.71  (m,  2H),  3.37  (m,  8H),  3.27  (m,  4H),  3.17  (m,  4H),  2.90-2.65  (m,  4H),  2.09  (s,  3H),  2.05  (t,  2H),  1.81  (m,  2H),  1.46  (br  m,  4H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  12H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).    MS  (ESI-)  m/e  1575.5  (M-H)-.
【０８４０】
２．２９．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＮＭ）の合成
２．２９．１．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．８において実施例２．２８．３を実施例２．２６．７および実施例１．９．１１を実施例１．１２．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１１８７．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４１】
２．２９．２．  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）プロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において実施例２．２９．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１３３８．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４２】
２．２９．３．  ６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２−（３−（（Ｒ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−スルホプロパンアミド）プロポキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸
実施例２．９．２において実施例２．２９．２を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.01  (d,  1H),  7.85  (m,  2H),    7.76  (m,  2H),  7.52  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (m,  1H),  7.30  (s,  1H),  7.16  (d,  1H),  7.00  (m,  3H),  6.97  (s,  2H),  6.64  (d,  1H),  6.56  (dd,  1H),  5.04  (br  m,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.28  (m,  1H),  3.97  (m,  2H),  3.88  (m,  6H),  3.80  (m,  2H),  3.44  (m,  6H),  3.28  (m,  4H),  3.17  (m,  2H),  2.90-2.65  (m,  4H),  2.09  (s,  3H),  2.05  (t,  2H),  1.81  (m,  2H),  1.46  (br  m,  4H),  1.33  (br  m,  2H),  1.28-0.90  (m,  12H),  0.84,  0.81  (共にs,  計6H).  MS  (ESI-)  m/e  1531.5  (M-H)-.
【０８４３】
２．３０．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［（３Ｓ）−１−｛８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−［６−カルボキシ−５−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝ピロリジン−３−イル］カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミド（シントンＮＲ）の合成
実施例１．１７．１０（４０ｍｇ）をジメチルスルホキシド（０．３ｍＬ）に溶解し、４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサンアミド）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル（４−ニトロフェニル）カルボネート（３１ｍｇ）およびトリエチルアミン（３３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で７２時間撹拌し、０．１％ＴＦＡ水中１０−９０％アセトニトリルで溶出する逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋、１３５５．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８４４】
２．３１．  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルファモイルエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミド（シントンＥＢ）の合成
前記実施例に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  9.98  (s,  1H),  8.00-8.09  (m,  2H),  7.78  (t,  2H),  7.61  (t,  3H),  7.40-7.53  (m,  3H),  7.33-7.39  (m,  2H),  7.25-7.30  (m,  3H),  6.86-7.00  (m,  5H),  5.99  (s,  1H),  4.86-5.10  (m,  4H),  4.38  (s,  1H),  4.10-4.26  (m,  1H),  3.88  (t,  2H),  3.80  (d,  2H),  3.33-3.39  (m,  2H),  3.30  (d,  2H),  3.18-3.26  (m,  2H),  2.88-3.06  (m,  5H),  2.04-2.24  (m,  5H),  1.87-2.00  (m,  1H),  1.28-1.74  (m,  10H),  0.89-1.27  (m,  12H),  0.74-0.87  (m,  12H).    MS  (ESI)  m/e  1451.3  (M+H)+.
【０８４５】
２．３２．  コントロールシントン４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＨ）の合成
２．３２．１．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−ホルミル−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（４ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）中溶液に、酸化銀（Ｉ）（１０．０４ｇ）および４−ヒドロキシ−３−ニトロベンズアルデヒド（１．６８３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をヘプタン中５−５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋１８）＋。
【０８４６】
２．３２．２．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）−２−ニトロフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３２．１（６ｇ）のクロロホルム（７５ｍＬ）およびイソプロパノール（１８．７５ｍＬ）の混合物中溶液に、シリカゲル０．８７ｇを加えた。得られた混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．４７０ｇ）を加え、得られた懸濁液を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を水およびブラインで洗浄し、濃縮して粗生成物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋ＮＨ４）＋：
【０８４７】
２．３２．３．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３２．２（７ｇ）の酢酸エチル（８１ｍＬ）中撹拌溶液を、触媒として１０％Ｐｄ／Ｃ（１．５３５ｇ）を用い、１気圧のＨ２下２０℃で１２時間水素化した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を９５／５のジクロロメタン／メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８４８】
２．３２．４．  ３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパン酸
３−アミノプロパン酸（４．９９ｇ）を、５００ｍＬフラスコ中１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２０ｍＬ）に溶解し、氷浴で冷却した。得られた溶液に、１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（１４．５ｇ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水（８００ｍＬ）を加えた。水性相層を反応混合物から分離し、ジエチルエーテル（３×７５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ値を２に酸性化し、酢酸エチル（３×７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を酢酸エチル：ヘキサン１：２の混合溶媒（３００ｍＬ）中で再結晶化して、標題化合物を得た。
【０８４９】
２．３２．５．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（３−クロロ−３−オキソプロピル）カルバメート
実施例２．３２．４のジクロロメタン（１６０ｍＬ）中溶液に、亜硫酸ジクロリド（５０ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８５０】
２．３２．６．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３２．３（６ｇ）のジクロロメタン（４８０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４．６０ｍＬ）を加えた。実施例２．３２．５（５．３４ｇ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。濾過し、濃縮して残渣を得、これを移動相として石油エーテル中０−１００％酢酸エチルを用いるラジアルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。
【０８５１】
２．３２．７．  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（２−（３−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）プロパンアミド）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．３２．６（５．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中混合物に、ビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（４．１４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７８４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製物をジクロロメタンに溶解し、１ｍｍのラジアルＣｈｒｏｍａｔｏｔｒｏｎプレート上に直接吸引し、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５２】
２．３２．８．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンカルボン酸
５０ｍＬの丸底フラスコ中に０℃で臭素（１６ｍＬ）を加えた。次いで鉄粉（７ｇ）を加え、反応物を０℃で３０分間撹拌した。次いで３，５−ジメチルアダマンタン−１−カルボン酸（１２ｇ）を加えた。混合物を室温に加温し、３日間撹拌した。氷および濃ＨＣｌの混合物を反応混合物中に注ぎ入れた。得られた懸濁液をＮａ２ＳＯ３（水２００ｍＬ中５０ｇ）で２回処理して、臭素を分解し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機物を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、粗製の標題化合物を得た。
【０８５３】
２．３２．９．  ３−ブロモ−５，７−ジメチルアダマンタンメタノール
実施例２．３２．８（１５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１５０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。次いでメタノールを滴下添加することにより反応混合物を注意深くクエンチした。次いで混合物を真空下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）と２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）との間で平衡化した。水性層を酢酸エチルで更に２回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。
【０８５４】
２．３２．１０．  １−（（３−ブロモ−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール
実施例２．３２．９（８．０ｇ）のトルエン（６０ｍＬ）中溶液に、１Ｈ−ピラゾール（１．５５ｇ）およびシアノメチレントリブチルホスホラン（２．０ｇ）を加えた。混合物を９０℃で終夜撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０：１ヘプタン：酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５５】
２．３２．１１．  ２−｛［３，５−ジメチル−７−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］オキシ｝エタノール
実施例２．３２．１０（４．０ｇ）のエタン−１，２−ジオール（１２ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１５０℃で４５分間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで、続いてジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５６】
２．３２．１２．  ２−（｛３，５−ジメチル−７−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エタノール
実施例２．３２．１１（６．０５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中冷却（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（４０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。ヨードメタン（１０ｍＬ）を注射器に通して加え、混合物を−７８℃で３時間撹拌した。次いで反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をジクロロメタン中５％メタノールで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５７】
２．３２．１３．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（ヒドロキシ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
実施例２．３２．１２（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（３．２ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＳＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２０％酢酸エチル）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５８】
２．３２．１４．  ２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチルメタンスルホネート
実施例２．３２．１３（６．１６ｇ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中冷却溶液に、トリエチルアミン（４．２１ｇ）を、続いてメタンスルホニルクロリド（１．６ｇ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８５９】
２．３２．１５．  １−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール
【０８６０】
実施例２．３２．１４（２．５ｇ）のメタノール中２Ｍメチルアミン（１５ｍＬ）中溶液をマイクロ波条件（Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ）下１００℃で２０分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。次いで残渣を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で脱水した後、溶液を濾過し、濃縮し、残渣を更には精製せずに次の反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４５８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６１】
２．３２．１６．  ｔｅｒｔ−ブチル［２−（｛３−［（４−ヨード−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］メチルカルバメート
実施例２．３２．１５（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．２６ｇ）および触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水（６０ｍＬ）およびブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５５８．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６２】
２．３２．１７．  ６−フルオロ−３−ブロモピコリン酸
６−アミノ−３−ブロモピコリン酸（２５ｇ）の１：１ジクロロメタン／クロロホルム４００ｍＬ中スラリー液を、５℃でジクロロメタン（１００ｍＬ）中のニトロソニウムテトラフルオロボレート（１８．２ｇ）に１時間かけて加え、得られた混合物を更に３０分間撹拌し、次いで３５℃に加温し、終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、次いでＮａＨ２ＰＯ４水溶液でｐＨを４に調整した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８６３】
２．３２．１８．  ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−６−フルオロピコリネート
パラ−トルエンスルホニルクロリド（２７．６ｇ）を、０℃で実施例２．３２．１７（１４．５ｇ）およびピリジン（２６．７ｍＬ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）中溶液に加えた。反応物を１５分間撹拌し、室温に加温し、終夜撹拌した。溶液を濃縮し、酢酸エチルとＮａ２ＣＯ３水溶液との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインですすぎ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。
【０８６４】
２．３２．１９．  メチル２−（５−ブロモ−６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
メチル１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート塩酸塩（１２．３７ｇ）および実施例２．３２．１８（１５ｇ）のジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４４８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６５】
２．３２．２０  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例２．３２．１９（２．２５ｇ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２０５ｍｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３ｍＬ）およびピナコールボラン（２ｍＬ）を加えた。混合物を還流状態で３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出）により、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６６】
２．３２．２１．  メチル２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボキシレート
実施例２．３２．２０（４．９４ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中溶液に、実施例２．３２．１６（５．５７ｇ）、１，３，５，７−テトラメチル−８−テトラデシル−２，４，６−トリオキサ−８−ホスファアダマンタン（４１２ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５７ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１１ｇ）を加えた。混合物を還流状態で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをヘプタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６７】
２．３２．２２．  ２−（６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（１−（（３−（２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−カルボン酸
実施例２．３２．２１（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）、メタノール（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム１水和物（１．２ｇ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を２％ＨＣｌ水溶液で中和し、真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６８】
２．３２．２３．  ｔｅｒｔ−ブチル６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−｛１−［（３−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝ピリジン−２−カルボキシレート
実施例２．３２．２２（１０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（３．２４ｇ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（５．６９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．５７ｇ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（８００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをジクロロメタン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９１５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８６９】
２．３２．２４．  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−［１−（｛３，５−ジメチル−７−［２−（メチルアミノ）エトキシ］トリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．３２．２３（５ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を加えた。混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をジメチルスルホキシド／メタノール（１：１、１０ｍＬ）に溶解し、１０−８５％アセトニトリルおよび水中０．１％トリフルオロ酢酸で溶出するＡｎａｌｏｇｉｘシステムおよびＣ１８カートリッジ（３００ｇ）を用いる逆相によりクロマトグラフィーにかけて、標題化合物をＴＦＡ塩として得た。1H  NMR  (300  MHz,  ジメチルスルホキシド  d6)  δ  ppm  12.85  (s,  1H),  8.13-8.30  (m,  2H),  8.03  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.62  (d,  1H),  7.32-7.54  (m,  3H),  7.28  (d,  1H),  6.96  (d,  1H),  4.96  (dd,  1H),  3.80-3.92  (m,  4H),  3.48-3.59  (m,  1H),  2.91-3.11  (m,  2H),  2.51-2.59  (m,  4H),  2.03-2.16  (m,  2H),  1.21-1.49  (m,  6H),  0.97-1.20  (m,  4H),  0.87  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  760.4  (M+H)+.
【０８７０】
２．３２．２５．  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．３２．２４（３２５ｍｇ）および実施例２．３２．７（３８２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４９．１ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で５時間撹拌し、酢酸（２２．８ｍｇ）を加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合物に溶解した。この溶液に０℃で１Ｍ水酸化リチウム水溶液（３．８ｍＬ）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、酢酸で酸性化し、濃縮した。濃縮物を凍結乾燥して、粉体を得た。粉体をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却し、０℃でピペリジン（１ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、酢酸１．５ｍＬを加えた。溶液を０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中３０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステムを用いる逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７１】
２．３２．２６．  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の実施例２．３２．２５（２００ｍｇ）に、０℃で２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（１０５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、室温に加温し、０．１容量／容量％トリフルオロ酢酸を含有する水中３０−８０％アセトニトリルで溶出する１００ｇのＣ１８カラムを用いるＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.85  (s,  2H)  9.07  (s,  1H)  8.18  (s,  1H)  8.03  (d,  1H)  7.87  (t,  1H)  7.79  (d,  1H)  7.61  (d,  1H)  7.41-7.53  (m,  3H)  7.36  (q,  2H)  7.28  (s,  1H)  7.03-7.09  (m,  1H)  6.96-7.03  (m,  3H)  6.94  (d,  1H)  4.95  (s,  4H)  4.82  (t,  1H)  3.88  (t,  3H)  3.80  (d,  2H)  3.01  (t,  2H)  2.86  (d,  3H)  2.54  (t,  2H)  2.08  (s,  3H)  2.03  (t,  2H)  1.40-1.53  (m,  4H)  1.34  (d,  2H)  0.90-1.28  (m,  12H)  0.82  (d,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８７２】
２．３３．  コントロールシントン４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１７−オキソ−４，７，１０，１３−テトラオキサ−１６−アザノナデカン−１−オイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸（シントンＩ）の合成
２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエートの代わりに２，５−ジオキソピロリジン−１−イル１−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−３−オキソ−７，１０，１３，１６−テトラオキサ−４−アザノナデカン−１９−オエートを用い、実施例２．３２．２６における手順を用いて標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.95  (s,  1H)  8.16  (s,  1H)  7.99  (d,  1H)  7.57-7.81  (m,  4H)  7.38-7.50  (m,  3H)  7.34  (q,  2H)  7.27  (s,  1H)  7.10  (d,  1H)  7.00  (d,  1H)  6.88-6.95  (m,  2H)  4.97  (d,  4H)  4.76  (d,  2H)  3.89  (t,  2H)  3.84  (d,  2H)  3.80  (s,  2H)  3.57-3.63  (m,  4H)  3.44-3.50  (m,  4H)  3.32-3.43  (m,  6H)  3.29  (t,  2H)  3.16  (q,  2H)  3.02  (t,  2H)  2.87  (s,  3H)  2.52-2.60  (m,  2H)  2.29-2.39  (m,  3H)  2.09  (s,  3H)  1.37  (s,  2H)  1.20-1.29  (m,  4H)  1.06-1.18  (m,  4H)  0.92-1.05  (m,  2H)  0.83  (s,  6H).ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１５６８．６（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７３】
２．３４  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．３４．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．６（２７９ｍｇ）および実施例１．１４．９（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１５７ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２３３．０（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７４】
２．３４．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（４５．７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、実施例２．３４．１（９６ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にジエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３８２．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７５】
２．３４．３  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．２の代わりに実施例２．３４．２を用い、実施例２．５．３に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.38  (s,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.90  -  7.70  (m,  6H),  7.44  (s,  1H),  7.35  (t,  1H),  7.28  (d,  1H),  7.24  -  7.14  (m,  2H),  6.96  (s,  1H),  6.66  (s,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.95  (s,  2H),  4.28  (q,  1H),  4.07  (d,  2H),  3.89  (dd,  3H),  3.22  (ddd,  6H),  2.87  -  2.61  (m,  4H),  2.20  (s,  3H),  2.04  (t,  2H),  1.93  (p,  2H),  1.54  -  0.90  (m,  20H),  0.83  (d,  7H).    MS  (ESI)  m/e  1575.2  (M-H)-.
【０８７６】
２．３５  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．３５．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．７（７６ｍｇ）および６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）−３−（１−（（３，５−ジメチル−７−（２−（メチルアミノ）エトキシ）アダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピコリン酸（６２ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４３ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１８３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７７】
２．３５．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（２２．３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、実施例２．３５．１（４５ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物にジエチルアミン（０．１ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３３４．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０８７８】
２．３５．３  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５．２の代わりに実施例２．３５．２を用い、実施例２．３４．１に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    9.72  (d,  1H),  9.43  (s,  1H),  8.32  (dd,  2H),  8.17  (d,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.02  -  7.92  (m,  2H),  7.86  (d,  1H),  7.82  -  7.71  (m,  2H),  7.52  -  7.43  (m,  2H),  7.36  (t,  1H),  7.17  (d,  1H),  6.96  (s,  2H),  6.69  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.03  (dd,  3H),  4.28  (q,  1H),  4.02  (d,  3H),  3.93  (d,  1H),  3.47  -  3.21  (m,  8H),  3.16  (p,  1H),  2.85  (d,  3H),  2.80  -  2.63  (m,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.04  (t,  2H),  1.53  -  1.30  (m,  6H),  1.32  -  0.90  (m,  12H),  0.83  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1527.4  (M-H)-.
【０８７９】
２．３６  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．３６．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸、トリフルオロ酢酸
実施例１．１．１４（１５７ｍｇ）および実施例２．２６．７（１６７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８８μＬ）を加えた。混合物を室温に加温し、終夜撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴中で冷却し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（１．１４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
【０８８０】
２．３６．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１（１８ｍｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（６．３９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４μＬ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.36  (s,  1H),  7.97  (d,  1H),  7.85  -  7.70  (m,  4H),  7.43  (s,  1H),  7.38  -  7.30  (m,  1H),  7.26  (d,  1H),  7.23  -  7.10  (m,  2H),  6.95  (s,  2H),  6.65  (d,  1H),  6.56  (dd,  1H),  5.08  -  4.94  (m,  3H),  4.02  (dd,  2H),  3.92  (dd,  3H),  3.84  (s,  2H),  3.67  (t,  2H),  3.31  -  3.20  (m,  2H),  3.16  (q,  2H),  2.91  -  2.74  (m,  6H),  2.18  (s,  3H),  1.99  (t,  2H),  1.91  (p,  2H),  1.51  -  1.29  (m,  5H),  1.29  -  0.88  (m,  9H),  0.81  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1380.2  (M-H)-.
【０８８１】
２．３７  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．３７．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．８において実施例１．６．３を実施例１．１２．１０および実施例２．１１．６を実施例２．２６．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１８２．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８２】
２．３７．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において実施例２．３７．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３３３．３（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８３】
２．３７．３  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
【０８８４】
実施例２．９．２において実施例２．３７．２を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    9.02  (s,  1H),  8.37  (d,  1H),  8.23  (d,  1H),  8.20  (d,  1H),  8.18  (d,  1H),,  8.06  (d,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.87  (br  d,  1H),  7.81  (d,  1H),  7.77  (br  t,  1H),  7.70  (dd,  1H),  7.48  (dd,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.37  (dd,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.97  (s,  2H),  6.68  (d,  1H),  6.59  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  4.97  (s,  2H),  4.31  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  3.90  (m,  5H),  3.71  (m,  2H),  3.45  (m,  5H),  3.36  (m,  3H),  3.28  (m,  4H),  3.19  (m,  2H),  2.82  (br  d,  2H),  2.76  (dd,  2H),  2.23  (s,  3H),  2.06  (t,  2H),  1.52-1.32  (m,  6H),  1.32-0.92  (m,  10H),  0.85  (br  s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1526.4  (M-H)-.
【０８８５】
２．３８  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．３８．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１４の代わりに実施例１．１１．４を用い、実施例２．３６．１に記載した通りに標題化合物を調製した。
【０８８６】
２．３８．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１の代わりに実施例２．３８．１を用い、実施例２．３６．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  9.12  (d,  1H),  8.93  (s,  1H),  8.60  (dd,  1H),  8.27  (d,  1H),  8.21  (d,  1H),  8.07  (d,  1H),  7.97  -  7.90  (m,  2H),  7.81  (d,  2H),  7.47  (d,  2H),  7.37  (t,  1H),  7.17  (d,  1H),  6.96  (s,  2H),  6.67  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.11  -  4.96  (m,  3H),  4.04  (dd,  2H),  3.92  (d,  1H),  3.86  (s,  2H),  3.40  (q,  5H),  3.34  (t,  2H),  3.31  -  3.22  (m,  4H),  3.17  (q,  2H),  2.85  (d,  3H),  2.20  (s,  3H),  2.00  (t,  2H),  1.51  -  1.31  (m,  6H),  1.30  -  0.88  (m,  13H),  0.82  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1400.3  (M+Na)+.
【０８８７】
２．３９  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．３９．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．８において実施例１．１．１４を実施例１．１２．１０および実施例２．１１．６を実施例２．２６．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１１８７．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８８】
２．３９．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において実施例２．３９．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ−）ｍ／ｅ１３３８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８８９】
２．３９．３  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．９．２において実施例２．３９．２を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    8.39  (br  s  1H),  8.00  (d,  1H),  7.86  (d,  2H),  7.81  (d,  1H),  7.77  (d,  2H),  7.48  (v  br  s,  1H),  7.46  (s,  1H),  7.37  (t,  1H),  7.29  (d,  1H),  7.23  (d,  1H),  7.19  (d,  1H),  6.92  (s,  2H),  6.68  (d,  1H),  6.59  (dd,  1H),  5.06  (br  m,  1H),  4.97  (s,  2H),  4.31  (m,  1H),  4.09  (m,  2H),  3.96  (br  t,  2H),  3.88  (br  m,  2H),  3.71  (m,  2H),  3.45  (m,  5H),  3.37  (m,  3H),  3.28  (m,  4H),  3.18  (m,  2H),  2.86  (br  m,  5H),  2.75  (dd,  2H),  2.22  (s,  3H),  2.06  (t,  2H),  1.95  (m,  2H),  1.52-1.32  (m,  6H),  1.32-0.92  (m,  12H),  0.85  (br  s,  6H).    MS  (ESI-)  m/e  1531.2  (M-H)-.
【０８９０】
２．４０  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４０．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−アミノプロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
実施例２．２６．７の代わりに実施例２．２８．３を用い、実施例２．３６．１に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１５９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９１】
２．４０．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−（３−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝プロポキシ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１の代わりに実施例２．４０．１を用い、実施例２．３６．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.38  (s,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.87  -  7.72  (m,  2H),  7.44  (s,  1H),  7.35  (t,  1H),  7.28  (d,  1H),  7.19  (dd,  2H),  6.96  (s,  2H),  6.62  (d,  1H),  6.57  (dd,  1H),  5.03  (s,  1H),  4.95  (s,  2H),  4.03  -  3.81  (m,  8H),  3.42  -  3.20  (m,  7H),  3.16  (q,  2H),  2.90  -  2.75  (m,  5H),  2.20  (s,  3H),  2.01  (t,  2H),  1.97  -  1.87  (m,  2H),  1.80  (t,  2H),  1.45  (td,  4H),  1.13  (d,  8H),  0.83  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1350.2  (M-H)-.
【０８９２】
２．４１  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４１．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（３−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）プロポキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（３５．４ｍｇ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ）を加えた。得られた混合物を１５分間撹拌し、実施例２．４０．１（７０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に加えた。得られた混合物を１時間撹拌した。ジエチルアミン（６２．２μＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸（９３μＬ）を加えた。混合物をジメチルスルホキシド（５．５ｍＬ）で希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。
【０８９３】
２．４１．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［３−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）プロポキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１の代わりに実施例２．４１．１を用い、実施例２．３６．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.37  (s,  1H),  7.98  (d,  1H),  7.87  -  7.72  (m,  5H),  7.44  (s,  1H),  7.35  (t,  1H),  7.27  (d,  1H),  7.20  (t,  1H),  7.16  (d,  1H),  6.96  (s,  2H),  6.63  (d,  1H),  6.55  (dd,  1H),  5.02  (s,  1H),  4.95  (s,  2H),  4.26  (q,  1H),  4.04  -  3.79  (m,  8H),  3.32  -  3.08  (m,  4H),  2.89  -  2.66  (m,  7H),  2.35  (q,  0H),  2.20  (s,  3H),  2.03  (t,  2H),  1.93  (p,  2H),  1.80  (t,  2H),  1.52  -  1.30  (m,  6H),  1.30  -  0.89  (m,  13H),  0.83  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1502.2  (M-H)-.
【０８９４】
２．４２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４２．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）ピコリン酸
実施例２．４０．１の代わりに実施例２．３６．１を用い、実施例２．４１．１に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３３８．２（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９５】
２．４２．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１の代わりに実施例２．４２．１を用い、実施例２．３６．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (500  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  8.39  (s,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.86  (t,  2H),  7.83  -  7.73  (m,  3H),  7.45  (s,  1H),  7.40  -  7.32  (m,  1H),  7.29  (d,  1H),  7.26  -  7.13  (m,  2H),  6.97  (s,  2H),  6.70  (d,  1H),  6.59  (dd,  1H),  5.11  -  4.94  (m,  3H),  4.29  (dt,  1H),  4.04  (dd,  2H),  3.99  -  3.91  (m,  3H),  3.87  (d,  2H),  3.69  (t,  2H),  3.40  -  3.07  (m,  7H),  2.91  -  2.74  (m,  6H),  2.69  (dd,  1H),  2.21  (s,  3H),  2.05  (t,  2H),  1.94  (p,  2H),  1.53  -  1.32  (m,  5H),  1.31  -  0.90  (m,  7H),  0.84  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1531.2  (M-H)-.
【０８９６】
２．４３  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４３．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．５．２の代わりに実施例１．１５．１を用い、実施例２．３４．１に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２２８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０８９７】
２．４３．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．３４．１の代わりに実施例２．４３．２を用い、実施例２．３４．２に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３７９．１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０８９８】
２．４３．３  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３４．２の代わりに実施例２．４３．２を用い、実施例２．３４に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    9.00  (s,  1H),  8.36  (d,  1H),  8.27  -  8.12  (m,  3H),  8.05  (d,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.85  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.75  (t,  1H),  7.69  (t,  1H),  7.52  -  7.43  (m,  2H),  7.35  (t,  1H),  7.24  -  7.12  (m,  1H),  6.95  (s,  2H),  6.66  (s,  1H),  6.57  (d,  1H),  5.04  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  4.29  (q,  1H),  4.15  -  4.01  (m,  2H),  3.86  (d,  3H),  3.46  -  3.11  (m,  16H),  2.84  -  2.62  (m,  2H),  2.21  (d,  3H),  2.04  (t,  2H),  1.53  -  1.30  (m,  6H),  1.28  -  0.89  (m,  6H),  0.82  (d,  7H).    MS  (ESI)  m/e  1570.4  (M-H)-.
【０８９９】
２．４４  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−［４−（｛［｛２−［｛８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−２−［６−カルボキシ−５−（１−｛［３−（２−メトキシエトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−イル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル｝（メチル）アミノ］エチル｝（メチル）カルバモイル］オキシ｝メチル）フェニル］−Ｌ−アラニンアミドの合成
実施例１．１７．１０の代わりに実施例１．２１．１２を用い、実施例２．３０に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３５９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１３５７．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０９００】
２．４５  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｌ−アラニンアミドの合成
実施例１．１７．１０の代わりに実施例１．２２．９を用い、実施例２．３０に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、１３００．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０１】
２．４６  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４６．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．６の代わりに実施例２．２６．７を用い、実施例２．４３．１に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２２８．１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０２】
２．４６．２  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−メトキシエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例２．３４．１の代わりに実施例２．４６．１を用い、実施例２．３４．２に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３７７．５（Ｍ−Ｈ）−。
【０９０３】
２．４６．３  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛２−［２−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３４．２の代わりに実施例２．４６．２を用い、実施例２．３４に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.08  (s,  1H),  9.00  (s,  1H),  8.36  (d,  1H),  8.25  -  8.12  (m,  3H),  8.05  (d,  1H),  8.00  (d,  1H),  7.92  (d,  1H),  7.85  (d,  1H),  7.78  (dd,  2H),  7.72  -  7.65  (m,  1H),  7.50  -  7.43  (m,  2H),  7.35  (t,  1H),  7.21  -  7.14  (m,  1H),  6.96  (s,  2H),  6.69  (d,  1H),  6.58  (d,  1H),  5.13  -  4.93  (m,  3H),  4.28  (q,  1H),  4.03  (dd,  2H),  3.94  (d,  1H),  3.86  (d,  2H),  3.67  (t,  2H),  3.31  -  3.08  (m,  8H),  2.83  -  2.64  (m,  2H),  2.21  (d,  3H),  2.04  (t,  2H),  1.53  -  1.30  (m,  5H),  1.30  -  0.89  (m,  11H),  0.89  -  0.75  (m,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1570.5  (M-H)-.
【０９０４】
２．４７  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４７．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）ピコリン酸
実施例１．１．１４の代わりに実施例１．１０．３を用い、実施例２．３６．１に記載した通りに標題化合物を調製した。
【０９０５】
２．４７．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１の代わりに実施例２．４７．１を用い、実施例２．３６に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  13.17  (s,  1H),  9.70  (d,  1H),  9.39  (s,  1H),  8.31  (dd,  2H),  8.16  (d,  1H),  8.06  (dd,  1H),  8.01  -  7.90  (m,  2H),  7.83  -  7.71  (m,  2H),  7.52  -  7.43  (m,  2H),  7.39  -  7.31  (m,  1H),  7.18  (d,  1H),  6.96  (s,  2H),  6.65  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.04  (s,  1H),  4.96  (s,  2H),  4.09  (dtd,  2H),  3.87  (s,  2H),  3.70  (t,  2H),  3.40  -  3.14  (m,  7H),  2.85  (d,  3H),  2.22  (s,  3H),  2.01  (t,  2H),  1.49  -  1.30  (m,  6H),  1.30  -  0.90  (m,  10H),  0.90  -  0.74  (m,  6H). MS  (ESI)  m/e  1400.4  (M+Na)+.
【０９０６】
２．４８  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．４８．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）ピコリン酸
実施例１．１０．３（２０８ｍｇ）および実施例２．１１．６（２６７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５１μＬ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した。溶液を氷水浴中で冷却し、１Ｍ水酸化リチウム水溶液（２．８７ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、トリフルオロ酢酸で酸性化した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジメチルスルホキシドで希釈し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−７５％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９０７】
２．４８．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．３６．１の代わりに実施例２．４８．１を用い、実施例２．３６．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  13.18  (s,  1H),  9.70  (d,  1H),  9.39  (s,  1H),  8.31  (dd,  2H),  8.16  (d,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.01  -  7.90  (m,  2H),  7.80  (d,  2H),  7.52  -  7.43  (m,  2H),  7.39  -  7.32  (m,  1H),  7.18  (d,  1H),  6.96  (s,  2H),  6.67  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.11  -  4.90  (m,  3H),  4.03  (d,  2H),  3.95  -  3.82  (m,  3H),  3.68  (t,  2H),  3.48  -  3.23  (m,  10H),  3.18  (t,  2H),  2.85  (d,  3H),  2.22  (s,  3H),  2.00  (t,  2H),  1.51  -  1.31  (m,  5H),  1.19  (dd,  10H),  0.83  (d,  6H).   MS  (ESI)  m/e  1376.4  (M-H)-.
【０９０８】
２．４９  ６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］（メチル）アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
実施例２．３６．１の代わりに実施例１．１０．３を用い、実施例２．３６．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  13.21  (s,  1H),  9.70  (d,  1H),  9.40  (s,  1H),  8.42  -  8.27  (m,  2H),  8.16  (d,  1H),  8.06  (d,  1H),  8.04  -  7.90  (m,  2H),  7.80  (d,  1H),  7.56  -  7.44  (m,  2H),  7.42  -  7.31  (m,  1H),  6.95  (d,  2H),  3.87  (s,  2H),  3.55  -  3.18  (m,  5H),  2.95  (s,  1H),  2.76  (s,  2H),  2.28  (t,  1H),  2.22  (s,  4H),  1.53  -  1.29  (m,  6H),  1.28  -  0.91  (m,  10H),  0.84  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  949.1  (M+H)+.
【０９０９】
２．５０  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５０．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（３−（３−アミノプロパンアミド）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピコリン酸
実施例２．３２．２５において実施例１．２７．４を実施例２．３２．２４の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１１５６．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１０】
２．５０．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−β−アラニル｝アミノ）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１１．８において実施例２．５０．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  13.00  (s,  2H);  9.06  (s,  1H),  8.29  (dd,  1H),  8.22  (d,  1H),  8.18  (s,  1H),  8.04  (t,  2H),  7.97  (d,  1H),  7.90  (d,  1H),  7.79  (d,  1H),  7.50  -  7.43  (m,  3H),  7.35  (ddd,  1H),  7.25  (t,  1H),  7.06  (d,  1H),  7.01  (dd,  1H),  6.94  (s,  2H),  4.96  (s,  2H),  4.81  (s,  1H),  3.33  -  3.25  (m,  6H),  2.87  (d,  3H),  2.50  (d,  3H),  2.31  (dd,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.38  (d,  2H),  1.30  -  0.77  (m,  18H).    MS  (ESI)  m/e  1305.2  (M-H)-.
【０９１１】
２．５１  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５１．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．２７．４を実施例１．１２．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１１７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１２】
２．５１．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１１．８において実施例２．５１．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.16  (s,  2H),  8.27  (d,  1H),  8.19  (d,  1H),  8.06  -  7.94  (m,  3H),  7.88  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.50  -  7.39  (m,  3H),  7.33  (t,  1H),  7.26  -  7.13  (m,  2H),  6.93  (s,  2H),  6.63  (d,  1H),  6.57  (dd,  1H),  5.03  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  4.13  -  4.00  (m,  2H),  3.86  (d,  3H),  3.14  (q,  2H),  2.83  (d,  3H),  2.29  (t,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.36  (d,  2H),  1.28  -  0.73  (m,  16H).    MS  (ESI)  m/e  1322.4  (M-H)-.
【０９１３】
２．５２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５２．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）エトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１８．１において実施例２．５１．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１３２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１４】
２．５２．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−｛２−［２−（｛Ｎ−［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）エトキシ］エトキシ｝フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１１．８において実施例２．５２．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.17  (s,  2H),  8.27  (d,  1H),  8.20  (d,  1H),  8.03  (dd,  2H),  7.96  (d,  1H),  7.89  (d,  1H),  7.82  -  7.75  (m,  2H),  7.50  (s,  1H),  7.48  -  7.41  (m,  2H),  7.34  (t,  1H),  7.24  (t,  1H),  7.18  (d,  1H),  6.93  (s,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.04  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  3.70  (t,  2H),  3.58  (t,  2H),  3.48  -  3.14  (m,  11H),  2.89  -  2.79  (m,  4H),  2.73  (dd,  1H),  2.37  (m,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.45  -  0.73  (m,  19H).    MS  (ESI)  m/e  1473.3  (M-H)-.
【０９１５】
２．５３  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５３．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（７−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．２９．７を実施例１．１２．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ：１１８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９１６】
２．５３．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［７−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）プロパノイル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１１．８において実施例２．５３．１を実施例２．１１．７の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  11.01  (s,  1H),  8.28  (d,  1H),  8.06  -  7.94  (m,  4H),  7.91  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.50  -  7.42  (m,  2H),  7.32  (td,  1H),  7.26  -  7.15  (m,  2H),  6.93  (s,  2H),  6.64  (d,  1H),  6.58  (dd,  1H),  5.03  (d,  1H),  4.95  (s,  2H),  4.11  -  3.99  (m,  2H),  3.87  (d,  3H),  3.68  (t,  2H),  3.56  (dd,  2H),  3.47  -  3.33  (m,  5H),  3.33  -  3.19  (m,  4H),  3.14  (q,  2H),  2.84  (d,  3H),  2.63  (s,  3H),  2.30  (dd,  2H),  2.21  (s,  3H),  1.42  -  0.72  (m,  21H).    MS  (ESI)  m/e  1336.3  (M-H)-.
【０９１７】
２．５４  Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−Ｌ−バリル−Ｎ−｛４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）イソキノリン−６−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］フェニル｝−Ｎ５−カルバモイル−Ｌ−オルニチンアミドの合成
実施例１．３．２の代わりに実施例１．２６．１０を用い、実施例２．２に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    13.28  (s,  2H),  9.96  (s,  1H),  9.59  (s,  1H),  9.03  (d,  2H),  8.53  (d,  1H),  8.42  (d,  1H),  8.25  (d,  1H),  8.05  (t,  2H),  7.97  (d,  1H),  7.78  (dd,  2H),  7.58  (d,  2H),  7.47  (d,  2H),  7.36  (t,  1H),  7.26  (d,  2H),  6.97  (s,  2H),  5.96  (s,  1H),  4.96  (s,  2H),  4.45  -  4.29  (m,  1H),  4.17  (t,  1H),  3.51  -  3.18  (m,  6H),  3.07  -  2.75  (m,  4H),  2.22  (s,  3H),  2.11  (dq,  1H),  2.02  -  1.82  (m,  1H),  1.76  -  0.88  (m,  18H),  0.81  (dd,  14H).    MS  (ESI)  m/e  1352.4  (M-H)-.
【０９１８】
２．５５  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５５．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．４．１０を実施例１．１２．１０の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１６５（Ｍ＋Ｈ）＋、１１６３（Ｍ−Ｈ）−。
【０９１９】
２．５５．２  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［２−（２−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝エトキシ）エトキシ］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１０において実施例２．５５．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (300  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.22  (t,  1H),  8.05  (s,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.35-7.31  (m,  2H),  7.20  (d,  1H),  7.15  (d,  1H),  7.07  (s,  2H),  6.66  (d,  1H),  6.61  (dd,  1H),  5.12  (s,  2H),  5.08  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  4.28  (t,  2H),  4.09  (m,  4H),  4.03  (s,  2H),  3.91  (m,  3H),  3.84  (m,  4H),  3.73  (t,  2H),  3.49  (t,  2H),  3.40  (t,  2H),  3.34  (m,  2H),  3.30  (dd,  2H),  3.26  (m,  2H),  3.06  (q,  2H),  2.13  (s,  3H),  1.39  (bs,  2H),  1.26  (q,  4H),  1.13  (q,  4H),  1.02  (q,  2H),  0.85  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1302  (M+H)+.
【０９２０】
２．５６  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザノナデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５６．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（５−（３−（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エトキシ）プロピル）−２−（（（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（５−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル）ピコリン酸
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（４−（１−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）−３−オキソ−２，７，１０，１３−テトラオキサ−４−アザヘキサデカン−１６−イル）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（５６ｍｇ）および実施例１．４３．５（４７ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中冷却（０℃）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ）を加えた。反応物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応物に水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２５５．４（Ｍ−Ｈ）−。
【０９２１】
２．５６．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［５−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）キノリン−３−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−４−［１９−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−１４−オキソ−４，７，１０−トリオキサ−１３−アザノナデカ−１−イル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５６．１（２１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（５．２４ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    13.17  (s,  2H),  9.68  (d,  1H),  9.37  (s,  1H),  8.29  (dd,  2H),  8.14  (d,  1H),  8.04  (d,  1H),  8.01  -  7.88  (m,  2H),  7.82  -  7.69  (m,  2H),  7.51  -  7.40  (m,  2H),  7.38  -  7.29  (m,  1H),  7.17  (t,  1H),  7.13  -  7.01  (m,  2H),  6.95  (s,  3H),  5.02  (s,  2H),  4.94  -  4.86  (m,  1H),  3.91  -  3.79  (m,  4H),  3.33  (td,  9H),  3.29  -  3.22  (m,  2H),  3.12  (q,  2H),  3.04  (d,  2H),  2.20  (s,  3H),  1.98  (t,  2H),  1.70  (p,  2H),  1.42  (dt,  7H),  1.31  -  0.89  (m,  13H),  0.82  (s,  7H).    MS  (ESI)  m/e  1448.3  (M-H)-.
【０９２２】
２．５７  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５７．１  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−ブロモ−４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ブロモ−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート（２．６７ｇ）、２−ブロモ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（０．９０ｇ）および酸化銀（１．５６ｇ）の混合物を、光を遮断してアセトニトリル（２０ｍＬ）中室温で撹拌した。３時間後、反応物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過し、更にジクロロメタン（４０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。残渣を３０分かけて５％から５０％ヘキサン／酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２３】
２．５７．２．  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート
ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（９ｇ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４４．７ｍＬ）の溶液を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で撹拌し、混合物を０℃に冷却した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（２２．０６ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中溶液を加え、反応物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製物をシリカゲル上に載せることでシリカゲルカラム上にロードし、石油ジエチルエーテル／酢酸エチル（１０％−２５％）で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９２４】
２．５７．３  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブタ−１−イン−１−イル）−４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５７．１（０．３８９ｇ）、実施例２．５７．２（０．２８５ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．０５３ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０１４ｇ）をバイアル中に秤量し、バイアルを窒素の気流でフラッシュした。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）を加え、反応物を室温で終夜撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を３０分かけて５％から６０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７２８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２５】
２．５７．４  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）−４−ホルミルフェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５７．３（２６２ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、５０ｍＬの圧力ボトル中１０％パラジウム／Ｃ（５０ｍｇ）に加え、混合物を３０ｐｓｉのＨ２下室温で２時間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３２．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２６】
２．５７．５  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）−４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５７．４（０．２３５ｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）およびメタノール（１．０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（６．０７ｍｇ）を一度に加えた。反応物を１５分間撹拌し、酢酸エチル（７５ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を１０％から７０％酢酸エチル／ヘプタンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７３４．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２７】
２．５７．６  （２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（３−（４−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）ブチル）−４−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェノキシ）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．５７．５（０．１４８ｇ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．１２３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中周囲温度溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５３ｍＬ）を加えた。３時間後、反応混合物を濃縮した。残渣を１０％から６０％酢酸エチル／ヘキサンの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２８】
２．５７．７  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（４−アミノブチル）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
実施例１．６．３（０．１０１ｇ）および実施例２．５７．６（０．０９５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。反応物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．２０４ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物でクエンチし、３０分かけて５％から５０％アセトニトリル水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１５２．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９２９】
２．５７．８  ３−（１−（（３−（２−（（（（２−（４−（（Ｒ）−２−アミノ−３−スルホプロパンアミド）ブチル）−４−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル）ピコリン酸
（Ｒ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−スルホプロパン酸（０．０５８ｇ）およびＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０５４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ）を加えた。５分間撹拌した後、混合物を実施例２．５７．７（０．１１３ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５１ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中混合物に加えた。２時間撹拌した後、ジエチルアミン（０．１０２ｍＬ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。反応混合物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．１８９ｍＬ）の水（１ｍＬ）中溶液で希釈し、３０分かけて５％から８５％アセトニトリル水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１３０３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３０】
２．５７．９  ４−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）ナフタレン−２−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−３−［４−（｛Ｎ−［６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノイル］−３−スルホ−Ｌ−アラニル｝アミノ）ブチル］フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５７．８（０．０４４ｇ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イル６−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）ヘキサノエート（０．０１２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．０６０ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）の混合物でクエンチし、３０分かけて５％から５０％アセトニトリル水の濃度勾配を用いるＧｉｌｓｏｎ２０２０システム上での分取逆相ＨＰＬＣにより精製した。生成物を含むフラクションを凍結乾燥して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  13.10  (s,  1H),  9.02  (s,  1H),  8.38  (dd,  1H),  8.27  -  8.14  (m,  3H),  8.07  (d,  1H),  8.02  (d,  1H),  7.94  (d,  1H),  7.82  (dd,  2H),  7.79  -  7.66  (m,  2H),  7.53  -  7.44  (m,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.37  (t,  1H),  7.23  (d,  1H),  6.98  (s,  2H),  6.88  (d,  1H),  6.82  (dd,  1H),  5.04  (d,  1H),  5.00  (s,  2H),  4.29  (q,  2H),  3.57  (s,  2H),  3.44  (s,  4H),  3.41  (d,  1H),  3.40  -  3.27  (m,  3H),  3.30  -  3.21  (m,  2H),  3.03  (t,  2H),  2.85  (s,  3H),  2.79  (dd,  1H),  2.70  (dd,  1H),  2.58  (s,  2H),  2.23  (s,  3H),  2.06  (t,  2H),  1.53  -  1.41  (m,  5H),  1.42  (s,  6H),  1.26  (s,  2H),  1.25  -  1.07  (m,  8H),  0.85  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1494.1  (M-H)-.
【０９３１】
２．５８  ２−｛６−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−２−メチル−３，３−ジオキシド−７−オキソ−８−オキサ−３λ６−チア−２，６−ジアザノナン−９−イル｝−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．５８．１  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルブタ−３−イン−１−イルカルバメート
ブタ−３−イン−１−アミン塩酸塩（９ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４．７ｍＬ）の水溶液を、ジクロロメタン（７０ｍＬ）中で撹拌し、混合物を０℃に冷却した。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチルカルボノクロリデート（２２．０６ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）中水溶液を加え、反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中石油エーテル（１０％−２５％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３１４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９３２】
２．５８．２  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブタ−１−イニル）−２−ホルミルフェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．５８．３（２．７ｇ）、実施例２．５８．１（２．０９１ｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．３３６ｇ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９１ｇ）をバイアル中に秤量し、窒素の気流でフラッシュした。トリエチルアミン（２．００１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を加え、反応物を室温で撹拌した。１６時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル（１０％−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５０（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９３３】
２．５８．３  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブチル）−２−ホルミルフェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．５８．２（１．５ｇ）およびテトラヒドロフラン（４５ｍＬ）を１００ｍＬの圧力ボトル中で１０％Ｐｄ−Ｃ（０．４８３ｇ）に加え、混合物を１ａｔｍのＨ２下室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５４（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９３４】
２．５８．４  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．５８．３（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（７．００ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（０．０５２ｇ）を一度に加えた。３０分後、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル中石油エーテル（１０％−４０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５６（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９３５】
２．５８．５  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）−メチル６−（５−（４−（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニルアミノ）ブチル）−２−（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニルオキシ）メチル）フェノキシ）−３，４，５−トリアセトキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
実施例２．５８．４（３．０ｇ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．４８８ｇ）の乾燥アセトニトリル（７０ｍＬ）中混合物に、０℃でＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０７ｍＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して残渣を得、これを酢酸エチル中石油エーテル（１０％−５０％）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９２１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９３６】
２．５８．６  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル)エチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．５８．５（４０．８ｍｇ）および実施例１．３６（４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中冷却（０℃）水溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温にゆっくり加温し、終夜撹拌した。反応混合物に水（２ｍＬ）およびＬｉＯＨ  Ｈ２Ｏ（５０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。混合物をトリフルオロ酢酸で酸性化し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２７８．７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９３７】
２．５８．７  ２−｛６−［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］−２−メチル−３，３−ジオキシド−７−オキソ−８−オキサ−３λ６−チア−２，６−ジアザノナン−９−イル｝−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５８．６（３５．１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、２，５−ジオキソピロリジン−１−イル２−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセテート（６．９３ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）で希釈し、濾過し、０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水中２０−８０％アセトニトリルで溶出するＧｉｌｓｏｎシステム上での逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.85  (s,  1H),  8.02  (dd,  2H),  7.76  (d,  1H),  7.58  (d,  1H),  7.53  -  7.37  (m,  3H),  7.32  (td,  2H),  7.24  (s,  1H),  7.16  (dd,  1H),  7.04  (s,  2H),  6.99  -  6.87  (m,  2H),  6.81  (d,  1H),  5.08  (d,  2H),  4.99  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.95  (s,  2H),  3.86  (q,  3H),  3.47  -  3.14  (m,  9H),  2.99  (dt,  4H),  2.72  (s,  3H),  2.60  (s,  3H),  2.06  (s,  3H),  1.49  (p,  2H),  1.41  -  1.27  (m,  4H),  1.29  -  0.86  (m,  10H),  0.80  (d,  7H).    MS  (ESI)  m/e  1413.4  (M-H)-.
【０９３８】
２．５９  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
２．５９．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．３６の代わりに実施例１．３８を用い、実施例２．５８．６に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９３９】
２．５９．２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．５８．６の代わりに実施例２．５９．１を用い、実施例２．５８．７に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    8.02  (dd,  2H),  7.76  (d,  1H),  7.58  (d,  1H),  7.44  (ddd,  3H),  7.32  (td,  2H),  7.24  (s,  1H),  7.13  (dd,  1H),  7.04  (s,  2H),  6.99  -  6.86  (m,  2H),  6.81  (d,  1H),  5.06  (d,  2H),  4.98  (d,  1H),  4.92  (s,  2H),  3.95  (s,  2H),  3.85  (q,  3H),  3.77  (d,  2H),  3.39  (q,  5H),  3.27  (q,  4H),  2.99  (dt,  4H),  2.88  (s,  2H),  2.81  -  2.66  (m,  5H),  2.06  (d,  3H),  1.50  (p,  2H),  1.34  (dd,  4H),  1.27  -  0.85  (m,  9H),  0.79  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1401.3  (M+H)+.
【０９４０】
２．６０  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルファモイルエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．６０．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（２−スルファモイルエチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．３６の代わりに実施例１．１８．２０を用い、実施例２．５８．６に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２５１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４１】
２．６０．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−スルファモイルエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．５８．６の代わりに実施例２．６０．１を用い、実施例２．５８．７に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.84  (s,  2H),  8.04  (dd,  2H),  7.77  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.53  -  7.38  (m,  3H),  7.38  -  7.30  (m,  2H),  7.26  (s,  1H),  7.16  (d,  1H),  7.05  (s,  2H),  6.96  -  6.77  (m,  5H),  5.09  (s,  2H),  5.00  (d,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.97  (s,  2H),  3.87  (q,  3H),  3.48  -  3.16  (m,  5H),  3.09  -  2.94  (m,  4H),  2.07  (s,  3H),  1.50  (d,  2H),  1.36  (d,  3H),  1.29  -  0.88  (m,  9H),  0.81  (d,  7H).    MS  (ESI)  m/e  1385.5  (M-H)-.
【０９４２】
２．６１  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸の合成
２．６１．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．３６の代わりに実施例１．３９を用い、実施例２．５８．６に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４３】
２．６１．２  ６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−３−（１−｛［３−（２−｛（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）［３−（メチルアミノ）−３−オキソプロピル］アミノ｝エトキシ）−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル］メチル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．５８．６の代わりに実施例２．６１．１を用い、実施例２．５８．７に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.83  (s,  1H),  8.06  (s,  1H),  8.01  (dd,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.71  (d,  0H),  7.60  (d,  1H),  7.45  (tdd,  3H),  7.38  -  7.29  (m,  2H),  7.26  (s,  1H),  7.15  (d,  1H),  7.05  (d,  1H),  6.96  -  6.90  (m,  2H),  6.82  (d,  1H),  5.07  (s,  2H),  5.01  (t,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.97  (s,  2H),  3.87  (q,  3H),  3.79  (d,  2H),  3.28  (p,  2H),  3.09  -  2.93  (m,  3H),  2.52  (d,  3H),  2.35  -  2.26  (m,  2H),  2.07  (d,  2H),  1.60  -  1.44  (m,  2H),  1.34  (d,  3H),  1.29  -  0.88  (m,  6H),  0.81  (d,  5H).    MS  (ESI)  m/e  1363.5  (M-H)-.
【０９４４】
２．６２  ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸の合成
２．６２．１  ３−（１−（（３−（２−（（３−アミノ−３−オキソプロピル）（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（８−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例１．３６の代わりに実施例１．３２．２を用い、実施例２．５８．６に記載した通りに標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２１４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９４５】
２．６２．２  ３−｛１−［（３−｛２−［（３−アミノ−３−オキソプロピル）（｛［２−｛［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル］オキシ｝−４−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）ベンジル］オキシ｝カルボニル）アミノ］エトキシ｝−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル）メチル］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］ピリジン−２−カルボン酸
実施例２．５８．６の代わりに実施例２．６２．１を用い、実施例２．５８．７に記載した通りに標題化合物を調製した。1H  NMR  (501  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm    12.83  (s,  2H),  8.06  (s,  1H),  8.01  (d,  1H),  7.77  (d,  1H),  7.60  (d,  1H),  7.53  -  7.38  (m,  3H),  7.34  (q,  2H),  7.26  (s,  1H),  7.15  (d,  1H),  7.05  (s,  2H),  6.93  (d,  2H),  6.87  -  6.73  (m,  2H),  5.07  (d,  2H),  5.04  -  4.97  (m,  1H),  4.94  (s,  2H),  3.97  (s,  2H),  3.87  (q,  3H),  3.79  (d,  2H),  3.29  (t,  3H),  3.10  -  2.95  (m,  4H),  2.32  (p,  2H),  2.07  (d,  3H),  1.51  (dd,  2H),  1.36  (dd,  5H),  1.30  -  0.86  (m,  8H),  0.81  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1349.5  (M-H)-.
【０９４６】
２．６３  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．６３．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．３４．５を実施例１．１２．１０および実施例２．５８．５を実施例２．１１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。
【０９４７】
２．６３．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−５−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（メチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１０において実施例２．６３．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  12.47  (bs,  1H),  12.16  (d,  1H),  9.01  (s,  1H),  8.69  (d,  1H),  8.11-8.04  (m,  4H),  7.99  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.64  (d,  1H),  7.48  (s,  1H),  7.45  (t,  1H),  7.31  (t,  1H),  7.19  (t,  1H),  7.07  (s,  1H),  6.94  (s,  1H),  6.86  (d,  1H),  5.10  (s,  2H),  5.03  (d,  1H),  3.99  (s,  2H),  3.90  (m,  3H),  3.48  (m,  3H),  3.28  (m,  2H),  3.05  (m,  4H),  2.93  (s,  2H),  2.88  (s,  2H),  2.54-2.53  (m,  2H),  2.24  (s,  3H),  1.54  (m,  2H),  1.40  (m,  4H),  1.30-1.22  (m,  6H),  1.20-1.14  (m,  6H),  1.11-0.96  (m,  2H),  0.87  (d,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1300  (M+Na)+,  1276  (M-H)-.
【０９４８】
２．６４  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸の合成
２．６４．１  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（４−アミノブチル）−２−（（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．４．１０を実施例１．１２．１０および実施例２．５８．５を実施例２．１１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１３３（Ｍ＋Ｈ）＋、１１３１（Ｍ−Ｈ）−。
【０９４９】
２．６４．２  ２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（４−｛［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］アミノ｝ブチル）フェニルβ−Ｄ−グルコピラノシドウロン酸
実施例２．１０において実施例２．６４．１を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  8.08  (t,  1H),  8.01  (s,  1H),  7.99  (d,  1H),  7.76  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.46  (t,  1H),  7.34  (s,  1H),  7.33  (t,  1H),  7.17  (m,  3H),  7.08  (s,  2H),  6.92  (s,  1H),  6.84  (d,  1H),  5.12  (s,  2H),  5.05  (s,  2H),  5.02  (d,  1H),  4.27  (m,  2H),  4.10  (m,  2H),  3.99  (s,  2H),  3.91  (m,  2H),  3.84  (s,  2H),  3.70  (m,  2H),  3.42  (t,  2H),  3.35  (t,  2H),  3.30  (t,  2H),  3.06  (m,  5H),  2.53  (m,  2H),  2.14  (s,  3H),  1.53  (m,  2H),  1.43-1.35  (m,  4H),  1.27  (m,  4H),  1.14  (q,  4H),  1.03  (dd,  2H),  0.86  (s,  6H).    MS  (ESI)  m/e  1270  (M+H)+,  1268  (M-H)-.
【０９５０】
２．６５  （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸の合成
２．６５．１．  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロピラン−２−オン
（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（（ベンジルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール（７５ｇ）のジメチルスルホキシド（４００ｍＬ）中溶液に、０℃で無水酢酸（２２５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、０℃に冷却した。大量の水を加え、撹拌を停止し、反応混合物を３時間安定させた（粗製のラクトンはフラスコの底に移った。）。上清を除去し、粗製の混合物を酢酸エチルで希釈し、水で３回洗浄し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で中和し、水で再度２回洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５６１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９５１】
２．６５．２  （３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−２−エチニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オール
ドライアイス／アセトン浴（内温−６５℃）中で冷却したエチニルトリメチルシラン（１８．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中水溶液に、温度を−６０℃未満に維持しながら、窒素下ヘキサン中２．５Ｍ  ＢｕＬｉ（５５．７ｍＬ）を滴下添加した。混合物を冷浴中で４０分間、続いて氷水浴（内温を０．４℃に昇温した。）中で４０分間撹拌し、最後に−７５℃に再度冷却した。実施例２．５５．１（５０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物を、内温を−７０℃未満に維持しながら滴下添加した。混合物をドライアイス／アセトン浴中で更に３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水性水溶液（２５０ｍＬ）でクエンチした。混合物を室温に加温し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、真空で濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６５９（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９５２】
２．６５．３  トリメチル（（（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−６−（ベンジルオキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチニル）シラン
実施例２．６５．２（６０ｇ）のアセトニトリル（４５０ｍＬ）およびジクロロメタン（１５０ｍＬ）中混合物に、氷塩浴中−１５℃でトリエチルシラン（８１ｍＬ）を滴下添加し、続いて内温が−１０℃を超えない速度で、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４０．６ｍＬ）を加えた。混合物を−１５℃から−１０℃の間で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水性水溶液（２７５ｍＬ）でクエンチし、室温で１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×５５０ｍＬ）で抽出した。化合した抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を０％から７％酢酸エチル／石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ６４３（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９５３】
２．６５．４  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリス（ベンジルオキシ）−２−（ベンジルオキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
実施例２．６５．３（８０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）およびメタノール（１０００ｍＬ）中水溶液に、１Ｎ  ＮａＯＨ水性水溶液（２５８ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去した。次いで残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９５４】
２．６５．５  （２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−（アセトキシメチル）−６−エチニル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
氷／水浴により冷却した実施例２．６５．４（６６ｇ）の無水酢酸（５００ｍＬ）中水溶液に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１５２ｍＬ）を滴下添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、氷／水浴で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水性水溶液で中和した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、真空で濃縮した。残渣を０％から３０％酢酸エチル／石油エーテルの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９５５】
２．６５．６  （３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｒ）−２−エチニル−６−（ヒドロキシメチル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリオール
実施例２．６５．５（２５ｇ）のメタノール（４４０ｍＬ）中水溶液に、ナトリウムメタノレート（２．１ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いでジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌで中和した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル上に吸着させ、シリカゲルカラム上にロードした。カラムを０から１００％酢酸エチル／石油エーテル、次いで０％から１２％メタノール／酢酸エチルの濃度勾配で溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２１１（Ｍ＋Ｎａ）＋。
【０９５６】
２．６５．７  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−６−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボン酸
３ッ口丸底フラスコに、実施例２．６５．６（６．００ｇ）、ＫＢｒ（０．３０ｇ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．４１ｇ）および飽和ＮａＨＣＯ３水性混合物６０ｍＬを仕込んだ。ジクロロメタン６０ｍＬ中の（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）オキシダニル（０．１５ｇ）を加えた。混合物を激しく撹拌し、氷塩浴中で内温を−２℃に冷却した。ブライン（１２ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３水性水溶液（２４ｍＬ）およびＮａＯＣｌ（１５４ｍＬ）の混合物を、内温が２℃未満に維持されるように滴下添加した。固体のＮａ２ＣＯ３を加えて反応混合物のｐＨを８．２−８．４の範囲に維持した。合計６時間後、反応物を３℃の内温に冷却し、エタノール（約２０ｍＬ）を滴下添加し、混合物を約３０分間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、ジクロロメタン層を廃棄した。水性層のｐＨを１Ｍ  ＨＣｌ水溶液を用いて２−３に調整した。次いで水性層を濃縮乾固した。メタノール（１００ｍＬ）を乾燥固体に加え、スラリー液を約３０分間撹拌した。混合物を珪藻土のパッド上で濾過し、漏斗中の残渣をメタノール約１００ｍＬで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を得た。
【０９５７】
２．６５．８  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メチル６−エチニル−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−カルボキシレート
５００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、実施例２．６５．７（６．４５ｇ）のメタノール（９６ｍＬ）中懸濁液を仕込み、氷塩浴中で内温を−１℃に冷却した。塩化チオニル（２．７９ｍＬ）を無溶媒で注意深く加えた。内温は添加の間昇温し続けたが１０℃は超えなかった。反応物を２．５時間かけて１５−２０℃にゆっくり加温した。２．５時間後、反応物を濃縮して、標題化合物を得た。
【０９５８】
２．６５．９  （３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−エチニル−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６５．８（６．９ｇ）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７５ｍＬ）中水溶液として、４−ジメチルアミノピリジン（０．１７ｇ）および無水酢酸（３６．１ｍＬ）を加えた。懸濁液を氷浴中で冷却し、ピリジン（１８．０４ｍＬ）を注射器により１５分かけて加えた。反応物を室温に終夜加温した。更に無水酢酸（１２ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）を加え、更に６時間撹拌を続けた。反応物を氷浴中で冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水性水溶液２５０ｍＬを加え、１時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を飽和ＣｕＳＯ４混合物で２回洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣を５０％酢酸エチル／石油エーテルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。1H  NMR  (500  MHz,  メタノール-d4)  δ  ppm  5.29  (t,  1H),  5.08  (td,  2H),  4.48  (dd,  1H),  4.23  (d,  1H),  3.71  (s,  3H),  3.04  (d,  1H),  2.03  (s,  3H),  1.99  (s,  3H),  1.98  (s,  4H).  ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３５９．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９５９】
２．６５．１０  ２−ヨード−４−ニトロ安息香酸
機械撹拌機、温度プローブおよび添加漏斗を装着した３Ｌの完全被覆フラスコに、窒素雰囲気下２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（６９．１ｇ、Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）および硫酸、１．５Ｍ水溶液（６９６ｍＬ）を仕込んだ。得られた懸濁液を内温０℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２８．８ｇ）の水（２５０ｍＬ）中水溶液を、１℃未満に温度を維持しながら４３分かけて滴下添加した。反応混合物を約０℃で１時間撹拌した。ヨウ化カリウム（１０７ｇ）の水（２５０ｍＬ）中混合物を、１℃未満に内温を維持しながら４４分かけて滴下添加した。（初期の添加は発熱であり、ガスが発生した）。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。温度を２０℃に昇温し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物は懸濁液になった。反応混合物を濾過し、集めた固体を水で洗浄した。含水固体（約１０８ｇ）を１０％亜硫酸ナトリウム（３５０ｍｌ、固体中に洗浄に使用した水約２００ｍＬを含む）中で３０分間撹拌した。懸濁液を濃塩酸（３５ｍＬ）で酸性化し、固体を濾取し、水で洗浄した。固体を水（１Ｌ）中でスラリー化し、再度濾過し、固体を漏斗中で終夜乾燥した。次いで固体を真空乾燥機中６０℃で２時間乾燥した。得られた固体をジクロロメタン（５００ｍＬ）で摩砕し、懸濁液を濾過し、更にジクロロメタンで洗浄した。固体を空気乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ２９１．８（Ｍ−Ｈ）−。
【０９６０】
２．６５．１１  （２−ヨード−４−ニトロフェニル）メタノール
フレーム乾燥した３Ｌの３ッ口フラスコに、実施例２．６５．１０（５１．９ｇ）およびテトラヒドロフラン（７００ｍＬ）を仕込んだ。水溶液を０．５℃に氷浴中で冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（４４３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）を５０分かけて滴下添加（ガス発生）すると、最終の内温は１．３℃に達した。反応混合物を１５分間撹拌し、氷浴を除去した。反応物を３０分かけて周囲温度にした。加熱マントルを設置し、反応物を内温６５．５℃に３時間加熱し、次いで撹拌しながら室温に終夜冷却した。反応混合物を氷浴中で０℃に冷却し、メタノール（４００ｍＬ）を滴下添加することによりクエンチした。短時間インキュベートした後、温度を素早く２．５℃に昇温すると、ガスが発生した。最初に１００ｍＬを約３０分かけて加えた後、添加しても最早発熱は無くなり、ガスの発生も止まった。氷浴を除去し、混合物を窒素下周囲温度で終夜撹拌した。混合物を濃縮して固体を得、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、シリカゲル（約１５０ｇ）上に吸着させた。残渣をシリカゲル（３０００ｍＬ）のプラグ上にロードし、ジクロロメタンで溶出して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２９６．８（Ｍ＋ＮＨ４）−。
【０９６１】
２．６５．１２  （４−アミノ−２−ヨードフェニル）メタノール
機械撹拌機、ＪＫＥＭ温度プローブにより制御される加熱マントルおよび冷却器を装着した５Ｌのフラスコに、実施例２．６５．１１（９８．８３ｇ）およびエタノール（２Ｌ）を仕込んだ。反応物を素早く撹拌し、鉄（９９ｇ）を、続いて塩化アンモニウム（２０．８４ｇ）の水（５００ｍＬ）中水溶液を加えた。反応物を２０分以内で内温８０．３℃に加熱すると、激しく還流が始まった。還流が収まるまでマントルを外した。その後、混合物を８０℃に１．５時間加熱した。反応物をメンブレンフィルターに通して加熱濾過し、鉄残渣を加熱５０％酢酸エチル／メタノール（８００ｍＬ）で洗浄した。溶離液を珪藻土パッドに通し、濾液を濃縮した。残渣を５０％ブライン（１５００ｍＬ）と酢酸エチル（１５００ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（４００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して標題化合物を得、これを更には精製せずに使用した。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２６６．９（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０９６２】
２．６５．１３  ４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヨードアニリン
機械撹拌機を有する５Ｌのフラスコに、実施例２．６５．１２（８８ｇ）およびジクロロメタン（２Ｌ）を仕込んだ。懸濁液を氷浴中で２．５℃の内温に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（５３．３ｇ）を８分かけて少しずつ加えた。１０分後、１Ｈ−イミダゾール（３３．７ｇ）を冷反応物に少しずつ加えた。反応物を９０分撹拌すると、内温は１５℃に昇温した。反応混合物を水（３Ｌ）およびジクロロメタン（１Ｌ）で希釈した。層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、油状物を得た。残渣をヘプタン中０−２５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１６００ｇ）により精製して、標題化合物を得た。
【０９６３】
２．６５．１４  （Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパン酸
（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタン酸（６．５ｇ）のジメトキシエタン（４０ｍＬ）中水溶液に、水（４０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（１．３９３ｇ）および重炭酸ナトリウム（１．３１４ｇ）を加えた。テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を加えて溶解性を上げた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。クエン酸水溶液（１５％、７５ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル中１０％２−プロパノール（２×１００ｍＬ）で抽出した。沈殿物が有機層中に生成した。合わせた有機層を水（２×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（８０ｍＬ）で摩砕した。短時間超音波処理した後、標題化合物を濾取した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６４】
２．６５．１５  （９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（（Ｓ）−１−（（（Ｓ）−１−（（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）−３−ヨードフェニル）アミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）カルバメート
ジクロロメタン（７０ｍＬ）およびメタノール（３５．０ｍＬ）の混合物中の、実施例
２．６５．１３（５．４４ｇ）および実施例２．６５．１４（６．１５ｇ）の水溶液に、エチル２−エトキシキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（４．０８ｇ）を加え、反応物を終夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル中１０％から９５％ヘプタンで、続いてジクロロメタン中５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲル上にロードした。生成物を含むフラクションを濃縮し、ジクロロメタン中０．２％メタノール（５０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル上にロードし、ジクロロメタン中０．２％から２％メタノールの濃度勾配で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ７５６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６５】
２．６５．１６  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェニル）エチニル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６５．９（４．５００ｇ）、実施例２．６５．１５（６．６２ｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０８３ｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．３０８ｇ）の水溶液をバイアル中で合わせ、脱気した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）およびＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（４．５５ｍＬ）を加え、反応容器を窒素でフラッシュし、室温で終夜撹拌した。反応物を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２５０ｍＬ）との間で分配した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘプタン中５％から９５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、ジクロロメタン中０．２５％から２．５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９７０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６６】
２．６５．１７  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェネチル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６５．１６（４．７ｇ）およびテトラヒドロフラン（９５ｍＬ）を５０ｍＬの圧力ボトル中で５％Ｐｔ／Ｃ（２．４２ｇ、含水）に加え、反応物を水素５０ｐｓｉ下室温で９０分間振盪した。反応混合物を濾過し、濃縮して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ９７４．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６７】
２．６５．１８  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（ヒドロキシメチル）フェネチル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６５．１７（５．４ｇ）のテトラヒドロフラン（７ｍＬ）、水（７ｍＬ）および氷酢酸（２１ｍＬ）中水溶液を、室温で終夜撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水性水溶液（１００ｍＬ）、およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中０．５％から５％メタノールの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ８６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６８】
２．６５．１９  （２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（（（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（（（（４−ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）フェネチル）−６−（メトキシカルボニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３，４，５−トリイルトリアセテート
実施例２．６５．１８（４．００ｇ）およびビス（４−ニトロフェニル）カルボネート（２．８３ｇ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中水溶液に、室温でＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２２ｍＬ）を加えた。終夜撹拌した後、反応混合物を濃縮し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水性水溶液（４×１５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた泡状物をヘキサン中５％から７５％酢酸エチルの濃度勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１０２５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９６９】
２．６５．２０  ３−（１−（（３−（２−（（（（４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）プロパンアミド）−２−（２−（（２Ｓ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−カルボキシ−３，４，５−トリヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）エトキシ）−５，７−ジメチルアダマンタン−１−イル）メチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）ピコリン酸
実施例２．１１．７において実施例１．４．１０を実施例１．１２．１０および実施例２．６５．１９を実施例２．１１．６の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１２５７（Ｍ−Ｈ）−。
【０９７０】
２．６５．２１  （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−（２−｛２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−（｛Ｎ−［（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）アセチル］−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル｝アミノ）フェニル｝エチル）−Ｌ−グロン酸
実施例２．１０において実施例２．６５．２０を実施例２．９．１の代わりに用いることにより、標題化合物を調製した。1H  NMR  (400  MHz,  ジメチルスルホキシド-d6)  δ  ppm  9.88  (s,  1H),  8.26  (t,  2H),  8.00  (m,  2H),  7.76  (d,  1H),  7.61  (d,  1H),  7.46  (m,  2H),  7.38-7.30  (m,  3H),  7.21  (d,  1H),  7.15  (d,  1H),  7.07  (s,  2H),  7.04  (t,  1H),  5.12  (s,  2H),  4.97  (s,  2H),  4.39  (m,  1H),  4.28  (m,  2H),  4.22  (m,  2H),  4.12  (s,  2H),  4.09  (m,  2H),  3.84  (s,  2H),  3.58  (m,  4H),  3.33  (m,  4H),  3.18-3.00  (m,  4H),  2.94  (t,  2H),  2.80-2.55  (m,  2H),  2.13  (s,  3H),  2.08-1.91  (m,  2H),  1.56  (m,  1H),  1.39  (s,  2H),  1.30-1.20  (m,  6H),  1.26-0.95  (m,  6H),  0.85  (m,  12  H).    MS  (ESI)  m/e  1395  (M-H)-.
【０９７１】
２．６６  （６Ｓ）−２，６−アンヒドロ−６−［２−（２−［（｛［２−（｛３−［（４−｛６−［８−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルカルバモイル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］−２−カルボキシピリジン−３−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル］−５，７−ジメチルトリシクロ［３．３．１．１３，７］デカ−１−イル｝オキシ）エチル］（２−メトキシエチル）カルバモイル｝オキシ）メチル］−５−｛［Ｎ−（｛（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−オキソ−５−［（２−スルホエトキシ）メチル］ピロリジン−１−イル｝アセチル）−Ｌ−バリル−Ｌ−アラニル］アミノ｝フェニル）エチル］−Ｌ−グロン酸の合成
２．６６．１  （３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（２５ｇ）、ベンズアルデヒド（２５．５ｇ）およびパラ−トルエンスルホン酸１水和物（０．５０ｇ）のトルエン（３００ｍＬ）中水溶液を、乾燥管下ディーン−スタークトラップを用いて１６時間加熱還流した。反応物を室温に冷却し、溶媒を不溶性物質からデカント除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水性混合物（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を３５／６５のヘプタン／酢酸エチルで溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ２０４．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０９７２】
２．６６．２  （３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−ブロモ−３−フェニルテトラヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（３Ｈ）−オン
実施例２．６６．１볯钼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鞼볯趽볯覼룤랆跥袼裢鞼볯莄볯뒰뫦늶臣膀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯颽뷯㲎猯扵鲼裢鞼볯莄苣궶賦鞁臣貁苣ꪃ菣Ꚃ菣鎃苣袼菣ꪃ菣膃菣랂菣ꮃ볯ꊂ菣覃볯颃苣떂菣궸볯躼볯궼볯袼볯閼볯趽볯覼苣钼볯蚈臣醁臣뒻룤뮷諥鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂裢鞼볯莄臣銼駦鎖鋦貋臣膀볯㲴畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢뷯颽뷯㲎猯扵鲼裢隼볯莄苣궶賦鞁臣貁苣궇듧袼볯銼볯閼뷯겼볯銂볯邼裥讁臣ꚁ믦许럦ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣銈볯鞼蓢ꞁ볯閼裥鎖鋦貋臣膀蛥醼볯薼菣ꪂꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣뒰胦뒰뫦늶볯閼볯趽볯銂裢鞼볯莄臣趏뿥ꦉ臣ꂊ臣讂臣ꢁ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣認ꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦Ꞁ냦뚺뛦ꢁ藩뢅苣膃菣ꢁ臣鎖臣蚈藩鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂냦誁苣뎁菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁胣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颼볯込볯邼胣鞼볯込볯閼臣袂臣鞼볯込볯邼臣颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽볯馼볯躼볯誁苣뎁볯邼볯躼볯袼볯讼볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₓ袼볯늼볯隼볯貼볯膽볯覼裢隼裢隃菣ꊃ裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯銼臣袐裦꺁雩ꮁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣꾉铧邈觧ꢁ臣ꚁ跥ꊛ臣龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯銼볯馼볯邼臣袂臣鎼볯醼볯邼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯钼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯钼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈苣뢂菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼볯鎼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯馼볯鎼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣袼볯邼볯趽볯覼룤뒰뫦늶臣膀苣뢂賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯醼볯躼볯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂볯邼蓢ꮁ볯躼볯芙雩ꂊ蛧鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣랆跥鞁胣뒰볯閼볯邼뷯겼볯誁苣뎁藩뢅苣膃菣袼볯邼볯趽볯覼臣뮷諥ꮁ苣誂苣ꢂ菣膃臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ꒱苣隃菣ꒂ菣ꞁ듦蒵臣龁胣袐苣鮁臣뒰胦꒱苣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ볯閼볯趽볯覼臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣鞼볯込볯銼臣颃菣뾂菣込藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯銼볯銼볯邼볯궼볯꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯閼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯閼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈苣龃菣銈볯銈菣Ꞃ菣ꮃ菣袃菣銃菣궃菣궃菣뮼볯貼볯銈뷯붼苣궂苣뺂菣ꮃ裢閼볯鎼볯覼裢ꪂ菣㲳牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯鎼볯閼뷯覼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯閼볯邼뷯겼볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯겼볯궸냦뚺뛦ꮁ胣鶃菣麃菣薋賦袃菣閃苣讃菣鮃苣閃苣뎃볯閼볯螽볯銂諥袁臣芀迥鲿觧銂껥ꦸ臣芵ꓥ龩ꋦ蒚臣릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂迧뮗鳥ꮁ胩鞁臣뺿臩鞁胣ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣袂臣袃菣ꢂ菣ꞁ뫦몇臣龁胣뒰뫦늶苣鮸鳥许臣莿룧鞁胣뢂苣궃菣ꆃ苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꮁ뫦ꎧ臣膀ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀곦蒁臣뺿臩鞁胣莿룧鞁臣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾胣鎁苣銂鯦ꮁ臣뺲ꏨ鮁臣ꮁ볥趁뛧辁苣蚃菣鞃臣뾽铧鞁臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯隼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯隼†볯鎼볯貼볯뎼볯鞼뷯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢鎼裢閃苣讃菣蚃菣ꦃ菣覃菣钃菣궃볯醼볯銼裢莽볯ꪂ苣떂苣벃菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯閼볯醼볯躼볯螽볯꺁볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ菣ꮃ菣ꊂ菣覃볯醼볯邼뷯겼볯궸냦뚺뛦ꮁ胣궂藩ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯膀菣Ꚃ賥ꮂ菣Ꚃ菣袼볯躼볯螽볯誁苣뎁蟨隌菣뎃苣ꮃ볯醼볯躼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ뗧鲤鋦貋臣膀냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤醼볯讁苣醼볯薼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ鯥鎽苣鞾胣鎁苣銂菣鞃苣뎃臣ꦑꃧ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯鎼볯馼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼볯鞼볯醀⼼䥄㹖銼볯隼볯躼볯ₗ袼볯뎼볯閼볯覼裢鎼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈볯銃菣궃苣랂菣膃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯隼볯醼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯鎼볯趽볯覼룤뒰뫦늶臣膀菣ꦃ裢袃菣ꢂ菣릂菣鮃菣뢅볯뒰鋥ꦉ볯醼볯躼볯螽볯誁苣뎁냦袼볯邼뷯겼볯銂諥袁胣趏뿥ꦉ苣隼볯莄臣隼韦鎖諥놆臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꮁ蛥뒍臣膀ꏩ貒蟩궂藩誃菣ꪃ苣ꂃ냦뚺뛦誁苣뎁藩뢅苣膃菣꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣讝諧몛뷤銂菣鞃苣뎃볯醼볯邼뷯겼볯ꞁ釦閠臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽볯醼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯颼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯颼†볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣뢂菣膃菣랂菣ꮃ볯ꪂ苣랂볯ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼菣궃菣뢂菣銈볯銈苣뎃戼㹲 龮雦设볯躼볯隼볯鞼볯馼볯鎼뷯覼臣袂臣醼볯銈苣龃菣뺂菣ꮃ볯銼볯銼뷯覼臣꺼볯꺼裢뢂菣膃菣鮃菣ꂃ苣龃菣궸냦뚺뛦ꮁ胣钽뷯銽뷯銈菣膃菣꾂菣궃苣ꆃ菣ꮃ苣ꦃ菣袼볯醼볯銼뷯겼胣袃菣ꢂ菣궸볯邼蟩辇볯覼苣ꂊ臣膀迥鲿觧銂뗧鲤鋦貋臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣뒰臣袂臣뢂苣膃菣ꢂ菣蚃菣꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂苣ꢂ菣ꮃ苣벃菣ꮃ臣蚀諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣ꮡ藩誃菣ꪃ苣ꂃ臣놄냦鞁胣뺿臩鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀껦ꎸ苣颃菣뾂菣궸볯閼볯ꊅ藩ꢂ菣ꮃ臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽볯銼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯馼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯馼†뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈볯袼볯뎼볯閼볯覼裢閼裢袼볯袼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ苣ꆃ菣ꮃ苣ꪃ菣覼苣궂苣覼菣膃菣覼裢鎼裢袼苣馃菣뢂菣ꊂ菣躃볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯겼볯궸蛥뒍볯邼蓢覼냦뚺뛦ꮁ胣馼볯薼냦ꂴ賥誃菣ꪃ苣ꂃ볯鎼볯邼뷯螽볯銂볯麛臣蚈臣ꚁ諥袁臣芀蛥뒍냦뚺뛦銂볯邼裥鎖鋦貋臣膀뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯銈菣궃菣ꊂ苣蚃菣袃볯鎼볯銼뷯겼볯銂諥袁臣芀迥鲿럦袐觧銂껥ꦸ臣ꂊ룦鞁胣芵ꓥ릒详鞁臣芀迥鲿럦袐觧銂냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤閼裢醼볯薼藩뢅苣膃菣꺁뿦ꚺ该超臣뚺蟥馁苣랂菣ꮂ苣ꮃ苣궃菣袃苣ꦃ菣ꎂ菣ꮁ苣誂닧붣臣ꚁ胣馨ꇩ隌郥ꦉ苣鞾臣芀볯뎼볯꒼볯ꦼ볯趽볯薽볯鎼볯躼볯袼볯讼볯覼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰讼⼼畳㹰胣ં䐼噉邀볯馼볯邼胣㲑䐯噉ਾ볯躼볯隼볯醼볯ₐ钽뷯銽뷯銈菣膃菣銼裢袼볯鎼볯貼볯뎼볯銈볯銈볯뢂菣뎃苣ꮃ苣龃菣覼裢閼裢袼菣覃菣궂苣ꆃ菣ꮃ볯銈볯銈苣궂苣钃菣ꪃ苣뎃裢醼裢ꒂ菣覼苣뮂菣벃菣㲈牢ਾ†껥붖뻤銼볯隼볯躼볯袼볯躼볯螽볯꺁菣袃菣銃菣궃菣ꦃ菣袼볯閼뷯겼볯궸냦뚺뛦ꮁ胣蚃菣ꦃ菣膃菣ꊂ菣ꊃ菣Ꚃ菣閃菣ꪂ菣覃볯醼볯趽볯膀볯閼볯閼臣蚃菣ꦃ菣覃菣閃菣뎃볯뒰룤醼볯邼볯覼苣ꂊ臣龁胣趏뿥랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯芙雩릒详鞁胣ꆬ臣ꞁꏩ貒ꇥ隌苣뎃菣讃苣ꂃ냦Ꞁ냦뚺뛦膀냦誁苣뎁藩뢅苣膃菣꺁럦ꂊ臣袂苣꾂苣뎃菣鞁臣芀뇥銂裥ꊛ臣膀鳦龩뇥銂菣ꦃ苣뎃臣鞴뗦鞁臣芀郥辂臣龁냦Ꞁ뇥銂藩뢅苣膃菣ꞁ胩붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뇥銂ꇧ뢅菣袃菣Ꚃ菣ꞁ蓨뒰臣膀뿦躁臣膀룦Ꞝ룤ꞁ뿦꺸臣龁胣议룦銂菣鞃苣뎃룤鎼볯薼藩뢅苣膃菣ꞁ뫦몇臣讂苣ꪃ苣늂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃臣袂苣뺲ꏨ鞁臣膀꣦財賥袐觧銂뻥龁胣궼볯袼볯ꎼ볯覼뷯込뷯钼볯閼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲉畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵芀㰊䥄㹖胣邼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