(57)【要約】      （修正有）【課題】癌の処置に有用なエストロゲン受容体の阻害剤の提供。【解決手段】６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020128385.tif 000197
の化合物
（式中：
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ｒ３は、水素原子、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表し；
−  Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
−  Ｒ５は、水素原子または−ＯＨ基を表し；
−  式中：
○  Ｒ３またはＲ５の少なくとも一方は、水素原子と異なり；
○  Ｒ３が、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表す場合、Ｒ５は水素原子を表し；
○  Ｒ５が−ＯＨ基を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を表し；
−  Ｒ６は：
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むフェニル基またはヘテロアリール基であって、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または：
非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個以上のフッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の
置換基で置換されている、前記フェニル基またはヘテロアリール基；
・４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、さらに、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基
から選択される）
の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項２】
Ｒ６は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個もしくはそれ以上のフッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ６は、非置換であるか、または：メチル基；エチル基；イソプロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；−ＣＨＦ２基；−ＣＦ３基；−ＣＦ２ＣＨ３基；塩素原子；フッ素原子；−ＯＨ基；−ＯＣＨ３基；−ＯＣＨ２ＣＨ３基；−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ基；−ＯＣＨＦ２基；−ＯＣＨ２ＣＦ２基；−ＯＣＦ３基；−ＯＣＨ２ＣＦ３基；シアノ基；−ＳＣＨＦ２基；−ＳＣＦ３基；−ＳＦ５基；−ＳＯ２ＣＨ３基；−ＳＯ２ＣＦ３基；−Ｓｉ（ＣＨ３）３基；オキセタン基；ピペリジン基；モルホリン基；ピロリジン基もしくはトリアゾロン基から独立して選択される、１から３個の置換基で置換されているフェニル基から選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ３は、−ＣＯＯＨ基または−ＯＨ基であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬として許容できるその塩。
【請求項５】
以下の式（Ｄ）：
【化２】
2020128385.tif 000198
の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、請求項１から３のいずれかで定義されている通りである）を、ボロン試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２は、ボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は、請求項１から３のいずれかで定義されている通りである）との鈴木カップリングに供することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法。
【請求項６】
以下の式：
【化３】
2020128385.tif 000199
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）で定義されている通りである）から選択される、化合物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩を含むことを特徴とする、医薬。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩、および少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含むことを特徴とする、
医薬組成物。
【請求項９】
エストロゲン受容体の阻害剤および分解剤として使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１０】
排卵機能不全、癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大または炎症の処置に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１１】
癌の処置に使用するための、請求項１０に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１２】
癌は、エストロゲン受容体依存性癌である、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１３】
癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌および肺癌、またはそれらの転移から選択される、請求項１１または１２に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１４】
転移は脳転移である、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【請求項１５】
癌は、抗ホルモン処置に耐性である、請求項１３に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン化合物、それらを調製するための方法、ならびに詳細にはエストロゲン受容体の選択的拮抗作用および分解による、抗癌剤としてのそれらの治療的使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、標的組織における真核性遺伝子発現、細胞増殖および分化の規制に関与するステロイド／核内受容体スーパーファミリーに属する。ＥＲは、２つの形態：エストロゲン受容体アルファ（ＥＲα）、およびエストロゲン受容体ベータ（ＥＲβ）になり、それぞれ、ＥＳＲ１およびＥＳＲ２遺伝子によりコードされる。ＥＲαおよびＥＲβは、ホルモンであるエストロゲン（体内で産生される最も強力なエストロゲンは、１７β−エストラジオールである）により活性化されるリガンド活性化転写因子である。ホルモンがないと、ＥＲは、大抵、細胞の細胞質ゾルに位置する。ホルモンであるエストロゲンがＥＲに結合すると、ＥＲは、細胞質ゾルから、細胞の核に移動し、二量体を形成し、次いで、エストロゲン反応エレメント（ＥＲＥ）と呼ばれる特定のゲノム配列に結合する。ＤＮＡ／ＥＲ複合体は、共調節因子と相互作用して、標的遺伝子の転写を調節する。
【０００３】
ＥＲαは、子宮、卵巣のような生殖組織、乳房、骨および白色脂肪組織に主に発現する。ＥＲαシグナル伝達の異常は、癌、代謝疾患および心血管疾患、神経変性疾患、炎症疾患および骨粗鬆症のような多彩な疾患の発現を引き起こす。
【０００４】
ＥＲαは、通常の乳房上皮の１０％以下に発現するが、乳房腫瘍の約５０〜８０％に発現する。ＥＲαが高レベルのそのような乳房腫瘍は、ＥＲα−陽性乳房腫瘍として分類される。乳癌におけるエストロゲンの病因的役割は、十分に証明されており、ＥＲαシグナル伝達の調節は、多数のＥＲα−陽性乳房腫瘍に対する乳癌処置の主流であり続けている。現在、乳癌において軸となるエストロゲンを阻害するためのいくつかの方略が存在し、１−  早期および進行したＥＲα−陽性乳癌の患者の処置に使用されるアロマターゼ阻害剤によるエストロゲン合成のブロック；２−  閉経状態の前後両方における、ＥＲα−陽性乳癌患者の処置に使用されるタモキシフェンによる、ＥＲαにリガンド結合するエストロゲンの拮抗；３−  タモキシフェンまたはアロマターゼ阻害剤のような内分泌療法にもかかわらず進展した患者において乳癌の処置に使用される、フルベストラントによる、ＥＲαレベルの拮抗および下方制御などがある。
【０００５】
これらの内分泌療法は、乳癌発現の抑制に多大に寄与しているが、ＥＲα−陽性患者の約３分の１超は、デノボ耐性を表す、またはそのような既存療法に対して経時的に耐性を発現する。いくつかの機構は、そのようなホルモン療法に対する耐性を説明するために記載されている。例えば、アロマターゼ阻害剤を用いた処置における、低レベルのエストロゲンに対するＥＲαの過敏、タモキシフェン処置における、アンタゴニストからアゴニスト効果への、タモキシフェン効果の切り替わり、またはそれ以上の増殖因子受容体のシグナル伝達経路の切り替わり。ごく最近では、ホルモン療法の開始後に発生するＥＲαにおける後天性変異は、処置の失敗、および癌の進行に影響を与え得る。ＥＲαにおけるある変異、特に、リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）で同定されたものは、リガンドなしでＤＮＡに結合する能力を生じ、そのような変異受容体を保有する細胞においてホルモン非依存性を付与する。
【０００６】
同定されている内分泌治療の耐性機構の大半は、ＥＲα−依存活性に依存する。そのような耐性に対抗する新たな方略の１つは、選択的エストロゲン受容体分解剤（ＳＥＲＤ）を使用して、腫瘍細胞からＥＲαを除去することにより、ＥＲαシグナル伝達をシャットダウンすることである。臨床データおよび前臨床データは、ＳＥＲＤを使用することにより、かなりの数の耐性経路を避けることができると示した。
【０００７】
良好な分解効能を有するＳＥＲＤを提供する必要性は、依然としてある。
【０００８】
Ｇ．Ｍ．Ａｎｓｔｅａｄらは、エストロゲン受容体の結合剤としての２，３−ジアリールインデンおよび２，３−ジアリールインデノンについて記載している（非特許文献１）。
【０００９】
Ｒ．ＭｃＣａｇｕｅらは、（Ｚ）−および（Ｅ）−４−ヒドロキシタモキシフェンの類似体について記載しており、エストロゲン受容体の結合親和性を試験している（非特許文献２）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｇ．Ｍ．Ａｎｓｔｅａｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８８年、第３１巻、第７号、１３１６〜１３２６頁
【非特許文献２】Ｒ．ＭｃＣａｇｕｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９８年、第３１巻、第７号、１２８５〜１２９０頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、癌処置において使用するための、エストロゲン受容体を選択的に拮抗すること、および分解することが可能な新規な化合物（ＳＥＲＤ化合物）を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2020128385.tif 000002
（式中：
−  Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素原子または重水素原子を表し；
−  Ｒ３は、水素原子、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表し；
−  Ｒ４は、水素原子またはフッ素原子を表し；
−  Ｒ５は、水素原子または−ＯＨ基を表し；
−  式中：
○  Ｒ３またはＲ５の少なくとも一方は、水素原子と異なり；
○  Ｒ３が、−ＣＯＯＨ基、−ＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表す場合、Ｒ５は水素原子を表し；
○  Ｒ５が−ＯＨ基を表す場合、Ｒ３およびＲ４は、水素原子を表し；
−  Ｒ６は：
・  ３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むフェニル基またはヘテロアリール基であって、前記フェニルおよびヘテロアリール基は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個またはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基；から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている、前記フェニル基またはヘテロアリール基；
・  ４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であって、前記シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、さらに、非置換であるか、または：
フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は、（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている、前記シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基
から選択される）
の化合物に関する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、ピロリジニル基に１個またはそれ以上の不斉炭素原子、より詳細には１個の不斉炭素原子を含有する。したがって、これらは、鏡像異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体は、本発明の一部を形成する。詳細には、式（Ｉ）の酸素原子に連結するピロリジニル基の炭素３個は、絶対配置（Ｒ）または（Ｓ）であってよい。ピロリジニル基の炭素３個は、有利には絶対配置（Ｓ）である。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物は、互変異性体形態でも存在でき、それらも本発明の一部である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基、酸、双性イオンまたは酸もしくは塩基を有する付加塩の形態で存在できる。そのような付加塩、塩基、酸および双性イオンは、本発明の一部を形成する。したがって、本発明は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるそれらの塩に関する。
【００１６】
これらの塩は、医薬として許容できる酸または塩基と製造できるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸または塩基の塩も、本発明の一部を形成する。
【００１７】
本発明に関して、以下の用語は、特に言及されない限り、本明細書を通じて以下の定義を有する：
−  ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子；
−  オキソ：「＝Ｏ」基；
−  シアノ基：「−Ｃ≡Ｎ」基；
−  アミン基：非置換であるか、または１個もしくはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている窒素原子；
−  アミド基：窒素原子が、非置換であってよいか、または１個またはそれ以上の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されていてよい−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２基；
−  シラン基：３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているケイ素原子；
−  アルキル基：特に言及されない限り、１から６個の炭素原子（「（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル」を意味する）を含む直鎖または分岐飽和炭化水素系脂肪族基。例として：メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルおよびイソヘキシル基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  アルコキシ基：−Ｏ−アルキル基（式中、アルキル基が先に定義されている通りである）。例として：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖状第二級もしくは第三級ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシ基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  シクロアルキル基：特に言及されない限り、３から６個の炭素原子を含む、飽和した、または部分的に不飽和の、かつ非置換であるか、または置換されている環状アルキル基。例として：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセン基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  ヘテロシクロアルキル基：特に言及されない限り、３から６個の炭素原子を含み、および酸素、窒素または硫黄のような１または２個のヘテロ原子を含有する環状アルキル基。そのような窒素原子は、−Ｎ−Ｏ結合を形成するために、酸素原子により置換される。そのような−Ｎ−Ｏ結合は、Ｎ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）の形態であってよい。そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和していても、または部分的に飽和していてもよく、かつ非置換であっても、または置換されていてもよく、単環式であっても、または二環式であってもよい。
【００１８】
単環式ヘテロシクロアルキル基の例として、：テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン基などが挙げられるが、それらに限定されない。
【００１９】
二環式ヘテロシクロアルキル基は：上で定義されている単環式ヘテロシクロアルキル基に縮合したフェニル基を意味する。二環式ヘテロシクロアルキル基の例として：テトラヒドロキノリニル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾフラニル基、場合により置換されている、上で指し示されているものすべてなどが挙げられるが、それらに限定されない。
−  ヘテロアリール基：４から９個の炭素原子を含有し、窒素、酸素または硫黄のような１から３個のヘテロ原子を含有する環状芳香族基。そのような窒素原子は、−Ｎ−Ｏ  結合を形成するために、酸素原子により置換される。そのような−Ｎ−Ｏ  結合は、Ｎ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）の形態であってよい。前記ヘテロアリール基は、単環式または二環式であってよい。ヘテロアリール基の例として：イソオキサゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ベン
ゾイミダゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラン、インドール、キノリル、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール基などが挙げられるが、それらに限定されない；
−  双性イオン：正および負の電荷を伴い、酸性基および塩基性基を有する全体的に中性の分子。例として、−ＣＯＯＨ基または−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表すＲ３を有する本発明の化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
【００２０】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表す。
【００２１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１およびＲ２は、重水素原子を表す。
【００２２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、水素原子を表す。
【００２３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ基を表す。
【００２４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、−ＯＨ基を表す。
【００２５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、−ＣＯＯＨ基または−ＯＨ基を表す。
【００２６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ３は、−ＯＰＯ（ＯＨ）２基を表す。
【００２７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、水素原子を表す。
【００２８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ４は、フッ素原子を表す。
【００２９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、水素原子を表す。
【００３０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ５は、−ＯＨ基を表す。
【００３１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個またはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。
【００３２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む、飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。
【００３３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは、２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。
【００３４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または：メチル基；エチル基；イソプロピル基；ｔｅｒｔ−ブチル基；−ＣＨＦ２基；−ＣＦ３基；−ＣＦ２ＣＨ３基；塩素原子；フッ素原子；−ＯＨ基；−ＯＣＨ３基；−ＯＣＨ２ＣＨ３基；−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ基；−ＯＣＨＦ２基；−ＯＣＨ２ＣＨＦ２基；−ＯＣＦ３基；−ＯＣＨ２ＣＦ３基；シアノ基；−ＳＣＨＦ２基；−ＳＣＦ３基；−ＳＦ５基；−ＳＯ２ＣＨ３基；−ＳＯ２ＣＦ３基；−Ｓｉ（ＣＨ３）３基；オキセタン基；ピペリジン基；モルホリン基；ピロリジン基もしくはトリアゾロン基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されているフェニル基から選択される。
【００３５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または以下のリスト：
【化２】
2020128385.tif 000003
【化３】
2020128385.tif 000004
から選択される置換フェニル基から選択される。
【００３６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；Ｎ−オキシド（−Ｎ＋−Ｏ−）；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基；シアノ基；５個のフッ素原子、もしくは２個もしくはそれ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されている硫黄基；スルホニル−（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基（式中、前記（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基は、非置換であるか、もしくは２個もしくはそ
れ以上の（２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている）；３個の（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているシラン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基；非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミド基；３から５個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む飽和した、もしくは部分的に飽和したヘテロシクロアルキル基、もしくは２から４個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、非置換であるか、もしくはオキソ基で置換されているヘテロアリール基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００３７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは、１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは、１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−アルコキシ基、もしくは非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基で置換されているアミン基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００３８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：非置換であるか、もしくは、１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基；ハロゲン原子；−ＯＨ基；非置換であるか、もしくは、１個もしくはそれ以上の（１、２もしくは３個のような）フッ素原子で置換されている（Ｃ１〜Ｃ３）−アルコキシ基、もしくは非置換であるか、もしくは１個もしくはそれ以上の（１もしくは２個のような）（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基で置換されているアミン基から独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【００３９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、３から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基から選択され、前記ヘテロアリール基は、非置換であるか、または：メチル基；−ＣＦ３基；塩素原子；フッ素原子；−ＯＨ基；−ＯＣＨ３基；−ＯＣＨ２ＣＨ３基；−ＯＣＨＦ２基もしくは−ＮＨ２基から独立して選択される、１から３個の置換基で置換されている。
【００４０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または以下のリスト：
【化４】
2020128385.tif 000005
【化５】
2020128385.tif 000006
から選択される置換ヘテロアリール基から選択される。
【００４１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル基から選択される。
【００４２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル基から選択される。
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：フッ素原子もしくは−ＯＨ基から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル基から選択される。
【００４４】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、以下のリスト：
【化６】
2020128385.tif 000007
から選択される置換（Ｃ１〜Ｃ６）−シクロアルキル基から選択される。
【００４５】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、４から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１または２個のヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル基から選択され、前記ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：フッ素原子；−ＯＨ基；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００４６】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は：
−  酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む単環式−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、飽
和、もしくは部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは：（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基、もしくは−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され、または
−  ８から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：フッ素原子；（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００４７】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は：
−  酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む単環式−（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは：（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基、もしくは−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換され、または
−  ８から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは：フッ素原子；（Ｃ１〜Ｃ３）−アルキル基；−ＣＯＯＲ７基（式中、Ｒ７は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル基である）；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は：
−  酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む単環式（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは：メチル基もしくは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔブチル基から独立して選択される、１もしくは２個の置換基で置換され、または
−  ８から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、もしくは：フッ素原子；メチル基；エチル基；−ＣＯＯ−ｔｅｒｔブチル基；もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、酸素、窒素もしくは硫黄から選択される１個のヘテロ原子を含む単環式（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記単環式（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロシクロアルキル基は、飽和、もしくは部分的に飽和しており、非置換であるか、または：メチル基もしくは−ＣＯＯ−ｔｅｒｔブチル基から独立して選択される１もしくは２個の置換基で置換されている。
【００５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または以下のリスト：
【化７】
2020128385.tif 000008
から選択される置換単環式（Ｃ１〜Ｃ６）−ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００５１】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、８から９個の炭素原子を含み、酸素、窒素もしくは硫黄から独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む二環式ヘテロシクロアルキル基から選択され、前記二環式ヘテロシクロアルキル基は、飽和、または部分的に飽和しており、非置換であるか、または：フッ素原子；メチル基；エチル基；−ＣＯＯ−ｔｅｒｔブチル基もしくはオキソ基から独立して選択される１から４個の置換基で置換されている。
【００５２】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物において、Ｒ６は、非置換であるか、または以下のリスト：
【化８】
2020128385.tif 000009
から選択される置換二環式ヘテロシクロアルキル基から選択される。
【００５３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６について上で定義されている実施形態の、互いの任意の組合せは、本発明の一部を確かに形成する。
【００５４】
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、詳細には、以下の化合物を挙げることができる：
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−３−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−３−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−３−オール；
−  ６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−３−オール；
−  ６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキ
シフェニル］−６−（３−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００５５】
−  ６−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−フルオロ−４−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−インドリン−５−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ｔｅｒｔ−ブチル４−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボキシレート；
【００５６】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（ベンゾフラン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，３−ジメチルフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（１，１−ジジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００５７】
−  ６−（３−クロロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプ
ロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  １−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−エトキシ−２−メチル−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
【００５８】
−  ６−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−フルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（４−エトキシ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７
Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−イソプロピルフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（ｏ−トリル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ２−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−５−メトキシ−ベンゾニトリル；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００５９】
−  ６−（４−エトキシ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸塩酸塩；
−  ６−（２，４−ジメトキシフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−エトキシフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６０】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（５−クロロ−６−エトキシ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−エチルフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ２−フルオロ−４−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］ベンゾニトリル；
−  ６−（５−クロロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［６−（ジフルオロメトキシ）−３−ピリジル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−
（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６１】
−  ６−（２，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（５−フルオロ−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（６−メトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，３−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（５−メチル−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，２−ジメチル−３Ｈ−ベンゾフラン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（５−クロロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−エトキシ−２，５−ジメチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６２】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（６−メトキシ−５−メチル−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール
−  ６−（５−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−クロロ−４−エトキシ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ
）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−フルオロ−６−メトキシ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３，５−ジフルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（１−エチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−５−メチル−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，４−ジフルオロ−３−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロ−３−メチル−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６３】
−  １−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  １−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，６−ジクロロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］−８，９−
ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−エトキシ−３，５−ジフルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  １−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  １−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−２−メチル−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−メチルインドール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６４】
−  ６−（６−クロロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ２−フルオロ−４−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（２−フルオロエトキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−エトキシ−２，３−ジメチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［６−エトキシ−５−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ４−エチル−６−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
−  ６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３，５−ジフルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−４−メチル−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６５】
−  ６−（３−クロロ−４−エトキシ−５−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメチル）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［３，５−ジフルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−メチル−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−４−メチル−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
−  ６−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３−オン；
−  ６−（２，３−ジクロロ−４−エトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［３−メチル−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［３−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキ
シフェニル］−６−（５−キノリル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６６】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ｔｅｒｔ−ブチル６−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾオキサジン−４−カルボキシレート；
−  ６−［４−（ジフルオロメチルスルファニル）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  １−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  １−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル］二水素ホスフェート；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（５−メチルイソオキサゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６７】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメチルスルホニル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール塩酸塩；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−イソオキサゾール−４−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（６−エトキシ−５−フルオロ−３−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−フルオロ−５−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］ピリジン−２−オール；
−  ６−（６−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−４−ピリジル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−トリメチルシリルフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸塩酸塩；
−  ６−（１，３−ベンゾチアゾール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメチルスルファニル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６８】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−メチルベンゾトリアゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［２−クロロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−フルオロ−４−メチルスルホニル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−メチルイソオキサゾール−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキ
シフェニル］−６−［４−（ペンタフルオロ−スルファニル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−モルホリノフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−２−フルオロ−フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（１，２−ベンゾオキサゾール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ピロリジン−１−イルフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００６９】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メチル−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（オキセタン−３−イル）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２，２，３，３−テトラフルオロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（１，２−ベンゾチアゾール−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［２，３−ジフルオロ−４−（１−ピペリジル）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（１，２−ベンゾオキサゾール−６−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７
Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−［４−（１，１−ジフルオロエチル）フェニル］−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−テトラヒドロピラン−４−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
【００７０】
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（３−メチルベンゾイミダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ４−［４−［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル］フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−オン；
−  ６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（４−クロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（２−クロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（２，４−ジクロロフェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−カルボン酸；
−  ９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−３−オール；
−  ５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−オール；
−  ６−（２−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸；
−  ５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸；
−  ６−ベンゾオキサゾール−５−イル−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸；および
−  ６−［４−（１，１−ジフルオロ−エチル）−フェニル］−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸。
【００７１】
本発明の別の主題は、治療に、とりわけエストロゲン受容体の阻害剤および分解剤として使用するための、上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩である。
【００７２】
本発明の別の主題は、癌、とりわけ乳癌の処置に使用するための、上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩である。
【００７３】
本発明の別の主題は、癌を処置する方法であって、それを必要とする対象、詳細にはヒトに、治療有効量の上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩を投与するステップを含む方法である。
【００７４】
本発明の別の主題は、活性成分として、有効用量の上のリストから選択される化合物、または医薬として許容できるその塩、また、少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤も含む医薬組成物である。
【００７５】
本発明によれば、式（Ｉ）の化合物は、以下のプロセスにより製造できる。
【００７６】
式（Ｉ）の化合物、および異なる置換基を有する他の関連した化合物は、以下に記載されている技術および材料を使用して、あるいは当業者に公知の別の方法で合成される。さらに、溶媒、温度および以下で提示される他の反応条件は、当業者に適切とみなされるように変化させてよい。
【００７７】
本発明の化合物を製造するための以下の一般的方法は、適切な試薬、および以下に記載されている式（Ｉ）で見出される様々な部分を導入するための条件を使用することで、場合により変更される。
【００７８】
以下の略語および実験式を使用する：
ＡｃＯＥｔ  酢酸エチル
ＡｌＣｌ３  三塩化アルミニウム
Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｐ（ＰＨ）２−（ＣＨ２）３−Ｐ（ＰＨ）２  １，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン
ＰＨ３Ｐ＝Ｏ  トリフェニルホスフィンオキシド
Ｃｓ２ＣＯ３  炭酸セシウム
ＣＯ  一酸化炭素
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ  １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
Ｅｔ３Ｎ  トリエチルアミン
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｔ２Ｏ  ジエチルエーテル
Ｈａｌ  ハロゲン原子
ＨＣｌ  塩化水素
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
Ｋ２ＣＯ３  炭酸カリウム
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー／質量分析
ＬｉＡｌＤ４  重水素化リチウムアルミニウム
ルチジン  ２，６−ジメチル−ピリジン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＭｇＳＯ４  硫酸マグネシウム
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＮａＣｌ  塩化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３  重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４  硫酸ナトリウム
ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４  リン酸二水素アンモニウム
ＮＨ４Ｃｌ  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ  水酸化アンモニウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２  酢酸パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｔｆ２Ｏ  トリフルオロメタンスルホン酸無水物
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
℃  摂氏温度
ＲＴ  室温
ｍｉｎ  分
ｍＬ  ミリリットル
ｍｍｏｌ  ミリモル
μｍｏｌ  マイクロモル
μＭ  マイクロモル濃度
ｎＭ  ナノモル濃度
ｐｐｍ  百万分率
ＳＣＸ  強カチオン交換（ｓｔｒｏｎｇ  ｃａｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）
ＨＩＣ  疎水性相互作用カラム（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｃｏｌｕｍｎ）
【００７９】
スキーム１：式（Ｉ）の化合物の製造−  一般的プロセス
【化９】
2020128385.tif 000010
【００８０】
スキーム１によれば、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上記のように定義されており、置換５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン中間体（Ａ）は、ステップ１で、例えば、塩基、例えばピリジンの存在下で、室温にて、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の溶液中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物（Ｔｆ２Ｏ）で処理することにより、対応するエノールトリフレート中間体（Ｂ）に変換される。この中間体（Ｂ）を、ステップ２で、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えば炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）錯体を使用した、試薬（１）（（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン）との、室温にて、または加熱還流することによる鈴木カップリングに供する。試薬（１）の製造は、以下のスキーム２に記載されている。
【００８１】
得られた中間体（Ｃ）を、ステップ３で、室温にて、例えばＤＣＭまたはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のピリジニウムトリブロミドを使用して、臭素化する。次いで、このブロモ誘導体中間体（Ｄ）を、ステップ４で、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、触媒として例えばＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用した、適切なボロン試薬（ｂｏｒｏｎｉｃ  ｒｅａｇｅｎｔ）Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２は、ボロン酸またはピナコラト（ｐｉｎａｃｏｌａｔｅ）エステルであり、Ｒ６は、上で定義されている通りである）との、室温にて、または加熱還流することによる第２の鈴木カップリングに供する。
【００８２】
上に記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することが必要になり得、これらの基が最終製品で望ましい場合、反応における望ましくない関与を回避することが必要になり得る。標準的な習慣に従って、従来の保護基を使用してよく、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、２００６年を参照されたい。
【００８３】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基を表す場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、水酸化ナトリウム２Ｎ（ＮａＯＨ）の水溶液、メタノール（ＭｅＯＨ）中のピバロイルエステルの溶液を用いて処理すること、続いて塩化水素２Ｎ（ＨＣｌ）の水溶液を用いて酸性化させることにより、ステップ３の直後またはステップ４後に行われる。
【００８４】
Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、この−ＣＯＯＨ基は、例えばメチルエステルとして保護される。脱保護は、室温にて、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）の水溶液２Ｎ、ＭｅＯＨ中のメチルエステルの溶液を用いて処理すること、続いてＨＣｌ  ２Ｎの水溶液を用いて酸性化させることにより、ステップ４の直後に行われる。
【００８５】
本発明の一実施形態では、中間体（Ｄ）を、ハロゲン化誘導体Ｒ６−Ｈａｌ（式中、Ｒ６は、上で定義されている通りであり、Ｈａｌは、塩素、臭素またはヨウ素原子から選択されるハロゲン原子を表す）との鈴木カップリングに関わるボロネート誘導体に変形させるステップからなる、以下で描写されているスキーム１ａと呼ばれるスキーム１の変化形の使用は、有利になり得る。Ｒ３またはＲ５の−ＯＨ基または−ＣＯＯＨ基の脱保護は、上で説明したスキーム１ａのステップ１またはステップ２の前後で行われる。
【００８６】
スキーム１ａ：
【化１０】
2020128385.tif 000011
【００８７】
上のスキーム１ａのステップ１は、例えば、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で、触媒としてＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を使用して、約８０℃で、中間体（Ｄ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）を反応させるステップからなる。得られた中間体（Ｄ’）を、上のスキーム１ａのステップ２において、鈴木カップリングの際に、例えば、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ錯体を、溶媒としてジオキサンおよび水の混合物中で使用して、また、塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で使用して、約７０℃にて関わらせる。
【００８８】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基になるような場合、以下に描写されているスキーム１ｂと呼ばれるスキーム１の変化形を使用することは有利になり得る。
【００８９】
スキーム１ｂ：Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合
【化１１】
2020128385.tif 000012
【００９０】
以上のスキーム１ｂは、式（Ｉａ）の化合物のＲ３の−ＯＨ基から−ＣＯＯＨ基を生成する（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）において、上で定義されている通りである）ことによる、式（Ｉｂ）（式中、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基を表す）の化合物の合成について記載している。スキーム１ｂのステップ１において、式（Ｉａ）の化合物中のＲ３の−ＯＨ基は、例えば塩基、例えばピリジンを有するＤＣＭ中でＴｆ２Ｏを用いて、室温にて、トリフレート基に変形される。
【００９１】
次いで、得られた中間体（Ｋ）を、スキーム１ｂのステップ２において、２から１０ｂａｒの一酸化炭素（ＣＯ）下で、約７０℃にて、ＭｅＯＨおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）の混合物中で、例えば、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（Ｐ（ＰＨ）２−（ＣＨ２）３−Ｐ（ＰＨ）２）を、触媒系として使用して、カルボニル化する。
【００９２】
次いで、得られた式（Ｉｂ）のメチルエステルを、上で定義されているように脱保護し、その結果、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ６は、式（Ｉ）において、上で定義されている通りであり、Ｒ３は−ＣＯＯＨ基である）を得る。
【００９３】
本発明の別の実施形態では、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、以下で描写されているスキーム１ｃと呼ばれるスキーム１の変化形を使用することが同様に有利になり得る。このスキーム１ｃは、上のスキーム１ｂの代替プロセスである。
【００９４】
スキーム１ｃ：Ｒ３が−ＣＯＯＨ基を表す場合、Ｒ６は、水素原子を表す。
【化１２】
2020128385.tif 000013
【００９５】
以上のスキーム１ｃは、中間体（Ｃ’）の−ＯＨ基から−ＣＯＯＭｅ基を生成することによる、上で定義されている中間体（Ｃ’’’）の合成について記載している（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、式（Ｉ）において、上で定義されている通りである）。スキーム１ｃのステップ１において、−ＯＨ基は、例えば、ＤＣＭ中のＴｆ２Ｏと塩基、例えばピリジンを用いて、室温にて、トリフレート基に変換される。
【００９６】
次いで得られた中間体（Ｃ’’）を、スキーム１ｃのステップ２において、２から１０ｂａｒのＣＯ下で、約７０℃にて、ＭｅＯＨおよびＤＭＦの混合物中で、例えばＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ＯＡｃ）２およびＰ（ＰＨ）２−（ＣＨ２）３−Ｐ（ＰＨ）２を触媒系として使用して、カルボニル化する。
【００９７】
本発明の別の実施形態では、Ｒ１およびＲ２が、同時に重水素原子を表し、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基以外である場合、式（Ｉｃ）の化合物を合成する好ましいプロセスは、一般的なスキーム１の変化形である以下のスキーム１ｄに記載される。
【００９８】
スキーム１ｄ：Ｒ１およびＲ２がいずれも重水素原子であり、Ｒ３が−ＣＯＯＨ基と異なる場合。
【化１３】
2020128385.tif 000014
【００９９】
スキーム１ｄによれば、スキーム１のステップ１に従って得られた置換エノールトリフレート中間体（Ｂ）には、スキーム１ｄのステップ１において、ジオキサン中および塩基および例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、例えば触媒としてＤＣＭとのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２錯体を室温にて使用した、化合物（ｃ）（ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−
（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート）との鈴木カップリングに供される。
【０１００】
次いで得られた中間体（Ｅ）は、例えばＤＣＭまたはＴＨＦ中でピリジニウムトリブロミドを室温にて使用し、スキーム１ｄのステップ２で臭素化する。
【０１０１】
次いで、この得られたブロモ誘導体中間体（Ｆ）を、スキーム１ｄのステップ３において、例えば、触媒としてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ錯体を使用した、ジオキサンおよび水の混合物中および塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下での、適切なボロン試薬Ｒ６Ｂ（ＯＲ’）２（式中、−Ｂ（ＯＲ’）２基は、ボロン酸またはピナコラトエステルであり、Ｒ６は、上で定義されている通りである）との、室温にて、または加熱還流することによる第２の鈴木カップリングに供する。
【０１０２】
この得られた中間体（Ｇ）を、スキーム１ｄのステップ４において、例えばジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ溶液を室温にて使用して、Ｎ−脱保護する。
【０１０３】
得られたＮＨ−ピロリジン中間体（Ｈ）は、スキーム１ｄのステップ５において、例えばＤＭＦ中の３−フルオロプロピオン酸を室温にて使用して、例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）をカップリング剤として使用して、アミド化する（ａｍｉｄｉｆｙ）。
【０１０４】
次いで、最終的に、得られたアミド中間体（Ｊ）のカルボニルは、スキーム１ｄのステップ６において、例えば室温にて、エーテル（Ｅｔ２Ｏ）中の重水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＤ４）により、式（Ｉｃ）の重水素化アミンに還元される。
【０１０５】
Ｒ３またはＲ５が−ＯＨ基である場合、この−ＯＨ基は、例えばピバロイルエステルとして保護される。脱保護は、例えば、ＬｉＡｌＤ４を用いた還元により最終ステップ６において行われる。
【０１０６】
スキーム２：スキーム１の試薬（１）の製造
【化１４】
2020128385.tif 000015
【０１０７】
上のスキーム２によれば、市販の化合物（ａ）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール）を、スキーム２のステップ１において、室温にて、ＴＨＦ中で、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドをカップリング剤として使用して、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジンに縮合する。
【０１０８】
このように得られた化合物（ｃ）を、スキーム２のステップ２において、ＭｅＯＨ中で、室温にて、酸性剤、例えばジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ溶液を使用してＮ−脱保護する。
【０１０９】
次いで、スキーム２のステップ３において、化合物（ｄ）と、対応する１，１−二置換１−ハロゲノ−３−フルオロプロパン、例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）の存在下におけるアセトニトリル中の１−ヨード−３−フルオロプロパンを約４０℃にて反応させることにより、ピロリジン窒素のアルキル化を行う。
【０１１０】
新たな中間体（Ａ１０）（式中、Ｒ３は−ＣＯＯＭｅ基を表し、Ｒ４はフッ素原子を表し、Ｒ５は水素原子を表す）は、以下で取り上げられている反応スキーム３に従って製造できる：
【０１１１】
スキーム３：中間体（Ａ１０）の製造
【化１５】
2020128385.tif 000016
【０１１２】
スキーム３によれば、中間体（Ａ６）（１−フルオロ２−メトキシ５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン）は、例えば、約９０℃にてトルエン中の三塩化アルミニウム（ＡｌＣｌ３）で処理することにより、ステップ１において、対応するフェノール中間体（Ａ７）に変換される。
【０１１３】
次いで、−ＯＨ基は、スキーム３のステップ２において、例えば、室温にてＤＣＭ中のＴｆ２Ｏを使用して、塩基、例えば２，６−ジメチル−ピリジン（ルチジン）で処理することにより、トリフレート基に変形されて、中間体（Ａ９）が得られる。
【０１１４】
次いで、得られた中間体（Ａ９）を、スキーム３のステップ３において、塩基、例えばトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）および触媒、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下で、２から１０ｂａｒのＣＯ下で、ＤＭＦおよびＭｅＯＨの混合物中で約７０℃にて最終的にカルボニル化して、中間体（Ａ１０）（１−フルオロ５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン２−カルボン酸、メチルエステル）を生成する。
【０１１５】
上のスキーム１、１ａ、１ｂ、１ｃ、１ｄ、２および３において、出発化合物および反応物は、それらの製造が本明細書に記載されていない場合、例えばＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｌｕｋａ、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ、などにより市販されているか、または文献に記載されているか、または当業者に公知の方法により製造できる。
【０１１６】
本発明は、別の態様において、以下で定義されている化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上の式（Ｉ）で定義されている通りである）も提供し、これらは、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩の合成に、中間体または試薬として有用である：
【化１６】
2020128385.tif 000017
【０１１７】
本発明のいくつかの化合物は、その構造、名称、製造方法および分析データについて、以下の表１で記載されており、これは、例証に過ぎず、本発明の範囲を限定しない。
【０１１８】
表１で言及されている製造方法Ａ、ＢおよびＣは、それぞれ、以下の実施例１、５１および４８に記載されている。
【０１１９】
表１において太字で指し示されている数字の付いた実施例は、この後さらに詳述されて
いる。
【０１２０】
４００および５００ＭＨｚでの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−４００およびＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−５００分光計でそれぞれ獲得した。溶媒ジメチルスルホキシド−ｄ６（ｄ６−ＤＭＳＯ）中の化学シフト（ｐｐｍ単位のδ）は、３０３Ｋの温度にて２．５ｐｐｍを参照する。カップリング定数（Ｊ）は、ヘルツで示される。
【０１２１】
液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）は、ＵＰＬＣ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｗａｔｅｒｓという機器、光散乱検出器ＳｅｄｅｒｅおよびＳＱＤ  Ｗａｔｅｒｓ質量分析計で得られ、ＵＶ検出ＤＡＤ  ２１０＜ｌ＜４００  ｎｍおよびカラムＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＣＳＨ  Ｃ１８  １．７μｍ、寸法２．１×３０ｍｍ、移動相Ｈ２Ｏ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ＋０．１％  ＨＣＯ２Ｈを使用する。
【０１２２】
【表１】
2020128385.tif 000018
【０１２３】
【表２】
2020128385.tif 000019
【０１２４】
【表３】
2020128385.tif 000020
【０１２５】
【表４】
2020128385.tif 000021
【０１２６】
【表５】
2020128385.tif 000022
【０１２７】
【表６】
2020128385.tif 000023
【０１２８】
【表７】
2020128385.tif 000024
【０１２９】
【表８】
2020128385.tif 000025
【０１３０】
【表９】
2020128385.tif 000026
【０１３１】
【表１０】
2020128385.tif 000027
【０１３２】
【表１１】
2020128385.tif 000028
【０１３３】
【表１２】
2020128385.tif 000029
【０１３４】
【表１３】
2020128385.tif 000030
【０１３５】
【表１４】
2020128385.tif 000031
【０１３６】
【表１５】
2020128385.tif 000032
【０１３７】
【表１６】
2020128385.tif 000033
【０１３８】
【表１７】
2020128385.tif 000034
【０１３９】
【表１８】
2020128385.tif 000035
【０１４０】
【表１９】
2020128385.tif 000036
【０１４１】
【表２０】
2020128385.tif 000037
【０１４２】
【表２１】
2020128385.tif 000038
【０１４３】
【表２２】
2020128385.tif 000039
【０１４４】
【表２３】
2020128385.tif 000040
【０１４５】
【表２４】
2020128385.tif 000041
【０１４６】
【表２５】
2020128385.tif 000042
【０１４７】
【表２６】
2020128385.tif 000043
【０１４８】
【表２７】
2020128385.tif 000044
【０１４９】
【表２８】
2020128385.tif 000045
【０１５０】
【表２９】
2020128385.tif 000046
【０１５１】
【表３０】
2020128385.tif 000047
【０１５２】
【表３１】
2020128385.tif 000048
【０１５３】
【表３２】
2020128385.tif 000049
【０１５４】
【表３３】
2020128385.tif 000050
【０１５５】
【表３４】
2020128385.tif 000051
【０１５６】
【表３５】
2020128385.tif 000052
【０１５７】
【表３６】
2020128385.tif 000053
【０１５８】
【表３７】
2020128385.tif 000054
【０１５９】
【表３８】
2020128385.tif 000055
【０１６０】
【表３９】
2020128385.tif 000056
【０１６１】
【表４０】
2020128385.tif 000057
【０１６２】
【表４１】
2020128385.tif 000058
【０１６３】
【表４２】
2020128385.tif 000059
【０１６４】
【表４３】
2020128385.tif 000060
【０１６５】
【表４４】
2020128385.tif 000061
【０１６６】
【表４５】
2020128385.tif 000062
【０１６７】
【表４６】
2020128385.tif 000063
【０１６８】
【表４７】
2020128385.tif 000064
【０１６９】
【表４８】
2020128385.tif 000065
【０１７０】
【表４９】
2020128385.tif 000066
【０１７１】
【表５０】
2020128385.tif 000067
【０１７２】
【表５１】
2020128385.tif 000068
【０１７３】
【表５２】
2020128385.tif 000069
【０１７４】
【表５３】
2020128385.tif 000070
【０１７５】
【表５４】
2020128385.tif 000071
【０１７６】
【表５５】
2020128385.tif 000072
【０１７７】
【表５６】
2020128385.tif 000073
【０１７８】
【表５７】
2020128385.tif 000074
【０１７９】
【表５８】
2020128385.tif 000075
【０１８０】
【表５９】
2020128385.tif 000076
【０１８１】
【表６０】
2020128385.tif 000077
【０１８２】
【表６１】
2020128385.tif 000078
【０１８３】
【表６２】
2020128385.tif 000079
【０１８４】
【表６３】
2020128385.tif 000080
【０１８５】
【表６４】
2020128385.tif 000081
【０１８６】
【表６５】
2020128385.tif 000082
【０１８７】
【表６６】
2020128385.tif 000083
【０１８８】
後続する実施例は、本発明に従って、いくつかの化合物の製造について記載している。範例となる以下の化合物の数は、上の表１で示されているものと一致する。すべての反応は、特に指定のない限り、不活性雰囲気下で行われる。
【０１８９】
中間体：
化合物（ｃ）．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
【化１７】
2020128385.tif 000084
ＴＨＦ（２Ｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール（ａ）（８２．７ｇ、３６４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、（Ｒ）−１−Ｎ−Ｂｏｃ−３−ヒドロキシピロリジン（ｂ）（８４．４３ｇ、４３７．４１ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（９９．１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。透明な反応混合物をオレンジ色に変化させ、トリフェニルホスフィン（１４３．４１ｇ、５４６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、その一方で、トリフェニルホスフィンオキシド（ｐＨ３Ｐ＝Ｏ）の沈殿物が形成された。反応混合物を水（１．５Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）（３×１．５Ｌ）で抽出した。集めた有機相を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）に溶解し、形成された固体（ｐＨ３Ｐ＝Ｏ）を濾過した。溶媒を、減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタンとＡｃＯＥｔ（９０／１０；ｖ／ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１４５ｇ（１００％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.27 (s: 12H); 1.39 (s : 9H); 2,05 (m : 1H); 2,14 (m : 1H); 3,37 (3H); 3,55 (m, : 1H); 5,05 (s : 1H); 6,94 (d , J = 8,4 Hz: 2H); 7,61 (d  , J = 8,4 Hz : 2H)
【０１９０】
化合物（ｄ）．（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン塩酸塩
【化１８】
2020128385.tif 000085
ＭｅＯＨ（４５０ｍｌ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン−１
−カルボキシレート（ｃ）（８０ｇ、１９５．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（２５０ｍｌ）中のＨＣｌ  ４Ｎをゆっくり添加した。
【０１９１】
１．５時間後、反応混合物を、減圧下で濃縮し、残留物を、撹拌しながらＥｔ２Ｏに溶解して、固体を得、次いでこれを濾過し、真空下で乾燥させて、化合物（ｄ）６１．８ｇ（９５％）を白色粉末として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1.28 (s: 12H);  2,10 (m : 1H); 2,21 (m : 1H);
3,31 (3H); 3,48 (m, : 1H); 5,19 (m : 1H); 6,97 (d , J = 8,4 Hz: 2H); 7,63 (d , J = 8,4 Hz : 2H) ; 9,48 (s  : 1H) ; 9,71 (s : 1H).
LC/MS (m/z, MH+): 290
【０１９２】
試薬（１）．（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン
【化１９】
2020128385.tif 000086
アセトニトリル（１００ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン塩酸塩（ｄ）（２０ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（２１．２２ｇ、１５３．５４ｍｍｏｌ）および１−ヨード−３−フルオロプロパン（１２．１５ｇ、６１．４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下で添加した。反応混合物を４０℃にて２４時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭに溶解し、形成された固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮して、試薬（１）２１．５ｇ（１００％）を黄色泡状物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,27 (s: 12H); 1,77 (m : 2H) ; 1,84 (m : 1H) ;
2,27 (m : 1H); 2,41 (m : 1H); 2,49 (2H) ; 2,62 (dd, J = 2,6および10,4Hz : 1H) ; 2,69 (m : 1H) ; 2,83 (dd, J = 6,2および10,4Hz : 1H)  ; 4,47 (td, J = 6,2および47Hz : 2H); 4,99 (m : 1H); 6,77 (d , J = 8,4 Hz: 2H); 7,58 (d , J = 8,4 Hz : 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 350
【０１９３】
中間体（Ａ１）．９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化２０】
2020128385.tif 000087
アセトン（１００ｍｌ）中の３−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（２．４２ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．９０ｇ、１３．７３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．６９ｍｌ、１３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１８時間撹拌し、次いで、濾過し、
減圧下で濃縮した。残留物を、ＡｃＯＥｔ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．６２ｇ（７３％）の９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ａ１）を得、これを、次のステップでそのまま使用した。
【０１９４】
中間体（Ｂ１）．９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化２１】
2020128385.tif 000088
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の９−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ａ１）（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でピリジン（１．２６ｍｌ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３９ｍｌ、１９．９７ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、氷（２００ｇ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＡｃＯＥｔ中のヘプタンの勾配（１００／０から９０／１０、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．６５ｇ（９３％）の９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ１）をオレンジ色油状物としてとして得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,30 (s, 9 H) ; 1,98 (m, 2 H) ; 2,26 (m, 2 H)
; 2,72 (m, 2 H) ; 6,46 (t, J=6,2 Hz, 1 H) ; 7,10〜7,14 (m, 2 H) ; 7,38 (m, 1 H)
【０１９５】
中間体（Ｃ１）．９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化２２】
2020128385.tif 000089
ジオキサン（２４ｍｌ）および水（６ｍｌ）中の、９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ１）（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（５３４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２４．８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて２０分間撹拌した。室温に冷却した後で、水（４０ｍｌ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加した。デカンテーションした後で、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、次
いで濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇ（９８％）の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ１）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,24 (s, 9 H) ; 1,70〜1,92 (m, 5 H) ; 2,11 (m,
2 H) ; 2,26 (m, 1 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,52〜2,74 (m,
4 H) ; 2,85 (dd, J=6,2および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,39 (t, J=7,4 Hz, 1 H) ; 6,59 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,84 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6および8,2 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,35 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
【０１９６】
中間体（Ｄ１）．８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル−２，２−ジメチルプロパノエート
【化２３】
2020128385.tif 000090
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ１）（７００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（４８１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２．５時間撹拌した。水（２０ｍｌ）を添加し、ＮａＨＣＯ３の濃縮溶液でｐＨを７に調整した。ＤＣＭ（６０ｍｌ）を添加した。水性相をＤＣＭで３回洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．６６７ｇ（８２％）の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ１）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,21 (s, 9 H) ; 1,71〜1,91 (m, 3 H) ; 2,18〜2,33 (m, 3 H) ; 2,42 (m, 1 H) ; 2,48 (t, J=7,2 Hz, 2 H) ; 2,50 (m, 2 H) ; 2,62 (dd, J=3,0および10,4 Hz, 1 H) ; 2,65〜2,77 (m, 3 H) ; 2,86 (dd, J=6,2および10,4 Hz,
1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,87 (m, 1 H) ; 6,44 (d, J=2,6 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 6,97 (dd, J=2,6および8,2 Hz, 1 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,34 (d, J=8,2 Hz, 1 H)
【０１９７】
中間体（Ｄ２）．８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化２４】
2020128385.tif 000091
メタノール（３０ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ１）（６６５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｎ、２ｍｌ、１０．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１５分間撹拌し、２ｍｌのＨＣｌ  ５Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をＡｃＯＥｔに溶解した。相を分離し、水性相をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、次いで濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から３％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４ｇ（７２％）の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（Ｄ２）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,71〜1,89 (m, 3 H) ; 2,14 (m, 2 H) ; 2,28 (m,
1 H) ; 2,38〜2,55 (m, 5 H) ; 2,58〜2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,85 (m, 1 H) ; 6,20 (d, J=2,7 Hz,
1 H) ; 6,60 (dd, J=2,7および8,2 Hz, 1 H) ; 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,18 (d, J=8,8 Hz, 3 H) ; 9,11 (s, 1 H)
LC/MS (m/z, MH+): 460
【０１９８】
中間体（Ａ２）．２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
【化２５】
2020128385.tif 000092
トルエン（４００ｍｌ）中の２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（１５ｇ、７８．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（２５ｇ、１８７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９１℃（浴温）にて４５分間撹拌し、室温に冷却し、氷（９００ｇ）に注いだ。スラリーを２０分間撹拌し、形成された固体を濾過し、水（２００ｍｌ）、ジイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで乾燥させて、１４．１ｇ（１００％）の２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ２）をベージュ色粉末として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 10.1 (s , 1H); 7.53 (d, 1H); 6.68 (dd, 1H); 6.62 (d, 1H); 2.84 (t, 2H); 2.52 (t, 2H); 1.65 (q, 2H); 1.55 (q, 2H).
LC/MS (m/z, MH+): 177
【０１９９】
中間体（Ａ３）．５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化２６】
2020128385.tif 000093
アセトン（６０ｍｌ）中の２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ２）（１．５２ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．０６ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＡｃＯＥｔ中のヘプタンの勾配（１００／０から８５／１５、ｖ／ｖ）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．５５ｇ（６９％）の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ａ３）を無色油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 7.65 (d, 1H); 7.10-7.04 (m, 2H); 2.95 (t, 2H);
2.68 (t, 2H); 1.85-1.65 (m, 4H).
LC/MS (m/z, MH+): 261
【０２００】
中間体（Ｂ２）．９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化２７】
2020128385.tif 000094
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ａ３）（１５ｇ、５７．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下でピリジン（７．２８ｍｌ、８６．４３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１９．５８ｍｌ、１１５．２４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、氷（２００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させて、２２ｇ（９７％）の９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ２）を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ−）：３９１
【０２０１】
中間体（Ｃ２）．９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート
【化２８】
2020128385.tif 000095
ジオキサン（４２０ｍｌ）および水（１２０ｍｌ）中の、９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ２）（２２ｇ、５６．０７ｍｍｏｌ）および（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン（１）（２０．５６ｇ、５８．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．７５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３６．５７ｇ、１１２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３１ｇ（１００％）の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ２）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４６６
【０２０２】
中間体（Ｄ３）．８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート
【化２９】
2020128385.tif 000096
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ２）（１１ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（７．９８ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、１００ｍｌの水、続いて重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）の飽和溶液をｐＨ７までを添加した。水性相をＤＣＭで３回洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から４％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、９．２ｇ（７５％）の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［
７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ３）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４５
【０２０３】
中間体（Ｄ４）．８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化３０】
2020128385.tif 000097
ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ３）（９．２ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、５０ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１５分間撹拌し、２２ｍｌの水性ＨＣｌ  ５Ｎを添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭに溶解する。相を分離し、水性相をＤＣＭおよびＡｃＯＥｔで洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０から０．５％；Ｖ／Ｖ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６．０３ｇ（７８％）の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）を得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,71〜1,89 (m, 3 H) ; 2,19 (m, 2 H) ; 2,28 (m,
1 H) ; 2,39〜2,52 (m, 5 H) ; 2,59〜2,72 (m, 4 H) ; 2,87 (dd, J=6,4および10,4 Hz, 1 H) ; 4,49 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,83 (m, 1 H) ; 6,52 (s, 2 H) ; 6,68 (s, 1 H) ; 6,83 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,07 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,50 (s, 1 H)
LC/MS (m/z, MH+): 461
【０２０４】
中間体（Ａ４）．５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化３１】
2020128385.tif 000098
ＤＣＭ（１８５ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ２）（１８．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）およびルチジン（Ｌｕｔｉｄｉｎｅ）（１３．３５ｍｌ、１１３．５０５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で５℃にて冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２０．２２ｍｌ、１２３．２９ｍｍｏｌ）を滴下添加しつつ、温度１０から２０℃を維持した。反応混合物を５℃にて１時間、次いで室温にて１時間撹拌した。
【０２０５】
次いで、氷（２００ｇ）を添加し、スラリーを水とＤＣＭとの間で分配した。有機相を
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００から９０／１０の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２８．２ｇ（８７％）の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ４）をオレンジ色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３０９
【０２０６】
中間体（Ａ５）．メチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート
【化３２】
2020128385.tif 000099
ＤＭＦ（２４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１２ｍｌ）中の５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ４）（５．０３ｇ、１６．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７５４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（６ｍｌ）を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で７０℃にて、５ｂａｒのＣＯ下で２．５時間カルボニル化した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で部分的に濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。有機相を水（２×７５ｍｌ）および水性ＨＣｌ  ０．５Ｎで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン／ＡｃＯＥｔ  １００／０から９０／１０の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４ｇ（９５％）のメチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（Ａ５）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２１９
【０２０７】
中間体（Ｂ３）．メチル９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化３３】
2020128385.tif 000100
ＤＣＭ（５００ｍＬ）および無水ピリジン（１１ｍｌ、１３０．５６ｍｍｏｌ）中のメチル５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（Ａ５）（１８．１９ｇ、８３．３４ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃にてアルゴン下で冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３０ｍｌ、１７６．５４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物である濃厚な懸濁液を、室温にて２４時間撹拌し、次いで氷を添加し、水とＤＣＭとの間で分配した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、２９ｇ（１００％）のメチル９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｂ３）を黄色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３５１
【０２０８】
中間体（Ｃ３）．メチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化３４】
2020128385.tif 000101
ジオキサン（２２５ｍｌ）中のメチル９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｂ３）（２９ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−［４−（テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン（１）（２８．９ｇ、８２．９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭを有する錯体（３．７３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３  １．５Ｍ水溶液（１１１．１２ｍｌ、１６６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃にて１時間撹拌した。
【０２０９】
室温に冷却した後で、反応混合物を、水（５００ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（４００ｍｌ）の混合物中に注いだ。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／０５の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２３ｇ（６５％）のメチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｃ３）を褐色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２４
【０２１０】
中間体（Ｄ５）．メチル８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド
【化３５】
2020128385.tif 000102
ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のメチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピ
ル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｃ３）（１３．９３ｇ、３２．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジニウムトリブロミド（１５．７８ｇ、４４．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。水（２００ｍｌ）を添加し、次いで有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／０５の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１６．４ｇ（８５％）のメチル８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｄ５）を黄色メレンゲ状物（ｍｅｒｉｎｇｕｅ）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０２
【０２１１】
中間体（Ｃ４）．９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化３６】
2020128385.tif 000103
アルゴン下で、ＭｅＯＨ（３００ｍｌ）中の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ２）（２４．８ｇ、５３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ５Ｍ（２３ｍｌ、１１５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌した。次いで、６Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加することにより、ｐＨを７に調整した。ＭｅＯＨを減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭを添加した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／０５の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１８．８ｇ（９３％）の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｃ４）をベージュ色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３８２
【０２１２】
中間体（Ｃ５）．９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化３７】
2020128385.tif 000104
ＤＣＭ（２００ｍＬ）およびピリジン（６．５５ｍｌ、８１．００ｍｍｏｌ）中の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｃ４）（２０．６ｇ、５４．００ｍｍｏｌ）の溶液を、５℃に冷却し（氷浴）、これに、アルゴン下でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８．９３ｍｌ、１０８．００ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応温度を＜１５℃に維持した。氷浴を除去し、褐色懸濁液を室温にて２時間撹拌した。氷（２００ｇ）およびＤＣＭ（２００ｍｌ）を添加し、相を分離する。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／０５の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２４．７ｇ（８９．１％）の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｃ５）を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１４
【０２１３】
中間体（Ｃ３）．メチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化３８】
2020128385.tif 000105
ＤＭＦ（６６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３３ｍｌ）中の、９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ｃ５）（１０．１ｇ、１９．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．２１ｍｌ）を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で７０℃にて、５ｂａｒのＣＯ下で５時間カルボニル化した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で部分的に濃縮した。残留物をＡｃＯＥｔと水との間で分配した。有機相を水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／０５の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．１３ｇ（８６％）のメチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｃ３）を褐色ガムとして得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２４
【０２１４】
中間体（Ａ６）．１−フルオロ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
【化３９】
2020128385.tif 000106
【０２１５】
ステップ１．エチル５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エノエート
【化４０】
2020128385.tif 000107
ＴＨＦ（３００ｍｌ）中の［３−（エトキシカルボニル）プロピル］トリフェニルホスホニウムブロミド（３０ｇ、６５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にて冷却し、これにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１６ｇ、８０．４５ｍｍｏｌ）を５分で添加した。オレンジ色懸濁液を−７８℃にて１時間撹拌し、２−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド（１０ｇ、６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を終夜撹拌しながら室温に到達させた。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物をＡｃＯＥｔ（３００ｍｌ）に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム、１０％（ｗ／ｖ）水溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄した。
【０２１６】
有機相を無水ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン、１０／９０の混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、９ｇ（５５％）の（Ｅ）−エチル５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エノエートを黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：Ｅ／Ｚ異性体、６９／３１％の２５３混合物
【０２１７】
ステップ２．エチル５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタノエート
【化４１】
2020128385.tif 000108
エタノール（１００ｍｌ）中の（Ｅ）−エチル５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタ−４−エノエート（９ｇ、３５．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ  １０％（１００ｍｇ）を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で、室温にて、１０ｂａｒの水素下で、２４時間にわたり水素化した。スラリーを濾過し、次いで、濾液を減圧下で濃縮して、８．９ｇ（９８％）のエチル５−（２−フルオロ−３−エトキシフェニル）ペンタノエートを無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２５５
【０２１８】
ステップ３．５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタン酸
【化４２】
2020128385.tif 000109
エタノール（６０ｍｌ）中のエチル５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタノエート（８．９ｇ、３５．００ｍｍｏｌ）の溶液に、水（１２ｍｌ）およびＮａＯＨ
３２％（６ｍｌ、７２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、白色懸濁液を、５０℃にて２時間撹拌した。室温に冷却した後で、１００ｇの氷を添加し、反応混合物を水性ＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。得られた固体を濾別し、乾燥させて、７．９ｇ（１００％）の５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタン酸を白色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ−）：２２５
【０２１９】
ステップ４．１−フルオロ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ６）
【化４３】
2020128385.tif 000110
５−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）ペンタン酸（４．８ｇ、２１．２２ｍｍｏｌ）を、５℃にて冷却したトリフルオロメタンスルホン酸（１９ｍｌ、２１２ｍｍｏｌ）に添加した。褐色溶液を、５℃にて１時間にわたり撹拌した。氷（１００ｇ）およびＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）、続いて、ｐＨが７になるまでＮａＨＣＯ３の水溶液を添加した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、４．４ｇ（９９％）の１−フルオロ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ６）を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２０９
【０２２０】
中間体（Ａ７）．１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン
【化４４】
2020128385.tif 000111
トルエン（１００ｍｌ）中の１−フルオロ−２−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ６）（６．２ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（４．７６ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。褐色懸濁液を、９０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、加熱混合物を９００ｇの氷水に注いだ。得られた固体を濾別し、水、水性ＨＣｌ  ０．１  Ｎで洗浄し、乾燥させて５．３ｇ（９２％）の１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ７）をベージュ色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：１９５
【０２２１】
中間体（Ａ８）．１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾ［７］アヌレン−２−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化４５】
2020128385.tif 000112
アセトン（１５０ｍｌ）中の１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ７）（５．３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３．７７ｇ、２７．２９ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（２．２９  ｇ／３．３６ｍｌ、２７．３ｍｍｏｌ）を添加した。オレンジ色懸濁液を、室温にて２時間撹拌した。次いで、固体を濾別し、アセトン（１０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。ＡｃＯＥｔ（１００ｍｌ）および水を得られた残留物に添加した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾別し、減圧下で濃縮して、７．２ｇ（９５％）の１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ａ８）をベージュ色固体として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２７９
【０２２２】
中間体（Ｂ４）．４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート
【化４６】
2020128385.tif 000113
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ａ８）（２．０５ｇ、７．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン下で、ピリジン（０．９３ｍｌ、１１．０５ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．５ｍｌ、１４．７３ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、氷（１００ｇ）を添加した。相を分離し、水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、圧力下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．５ｇ（８３％）の４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ４）を黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４１１
【０２２３】
中間体（Ｃ６）．４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート
【化４７】
2020128385.tif 000114
ジオキサン（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の、４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ４）（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（５９５．７２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１７ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濾過し、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ２８％  ９３／６．３／０．０７で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．５５ｇ（６７％）の（４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ６）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４
【０２２４】
中間体（Ｄ６）．（８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート
【化４８】
2020128385.tif 000115
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｃ６）（５５０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（４０４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌した。リン酸二水素アンモニウム（ＮＨ４Ｈ２ＰＯ４）およびＡｃＯＥｔの溶液を添加した。水性相をＡｃＯＥｔで洗浄し、集めた有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過した。有機相を減圧下で濃縮して、０．６３ｇ（９８％）の８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ６）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６２
【０２２５】
中間体（Ｄ７）．８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化４９】
2020128385.tif 000116
ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中の８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ６）（６４０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、２．８４ｍｌ、５．６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、２ｍｌの水性ＨＣｌ  ２Ｎを添加し、塩化アンモニウム（ＮＨ４Ｃｌ）水溶液で、ｐＨを５に調整した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＡｃＯＥｔに溶解する。相を分離し、水性相をＡｃＯＥｔで洗浄した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／０５で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４７ｇ（８６％）の８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ７）を灰色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ ppm): 1,71〜2,00 (m, 3 H) ; 2,20 (m, 2 H) ; 2,25〜3,15 (m, 11 H) ; 4,50 (td, J=6,1および47,5 Hz, 2 H) ; 4,92 (m , 1 H) ; 6,38 (d, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,71 (t, J=8,5 Hz, 1 H) ; 6,88 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 7,10 (d, J=8,8 Hz, 2 H) ; 9,93 (s, 1 H) ; 10,03 (m, 1 H)  
LC/MS (m/z, MH+): 478
【０２２６】
中間体（Ａ９）．１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート
【化５０】
2020128385.tif 000117
ＤＣＭ（３５ｍＬ）およびルチジン（６．６６ｍｌ、５６．６４ｍｍｏｌ）中の１−フルオロ−２−ヒドロキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−５−オン（Ａ７）（５．５ｇ、２８．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で５℃にて冷却し、これにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９．３０ｍｌ、５６．６４ｍｍｏｌ）を滴下添加しつつ、温度を１０から２０℃で維持した。反応混合物を５℃にて１時間撹拌し、次いで室温にて１時間撹拌した。
【０２２７】
氷（５０ｇ）を添加し、スラリーを水とＤＣＭとの間で分配した。有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、７．０５ｇ（７６％）の１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ９）を褐色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３２６
【０２２８】
中間体（Ａ１０）．メチル１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート
【化５１】
2020128385.tif 000118
ＤＭＦ（２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の、１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イルトリフルオロメタンスルホネート（Ａ９）（７ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９１．５１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７．５ｍｌ）を添加した。黒色懸濁液を、オートクレーブ中で７０℃にて、５ｂａｒのＣＯ下で１８時間カルボニル化した。反応混合物を濾過し、次いで、濾液を減圧下で部分的に濃縮した。ＡｃＯＥｔおよび水を、得られた残留物に添加した。有機相を水および水性ＨＣｌ
０．５Ｎで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３．４ｇ（６７％）のメチル１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（Ａ１０）を無色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：２３７
【０２２９】
中間体（Ｂ５）．メチル４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化５２】
2020128385.tif 000119
ＴＨＦ（２５ｍｌ）中のメチル１−フルオロ−５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボキシレート（Ａ１０）（１．１５ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０℃にて冷却し、これにカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．９４ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１．９５ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、−１０℃にて３０分間、室温にて２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（５００ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（２００ｍｌ）を添加した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１．２５ｇ（６９％）のメチル４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｂ５）を、油状物として得、これを以下のステップでそのまま使用した。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：３６９
【０２３０】
中間体（Ｃ７）．メチル４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
［７］アヌレン−３−カルボキシレート
【化５３】
2020128385.tif 000120
アルゴン下で、ジオキサン（１０ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中のメチル４−フルオロ−９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｂ５）（１．５３ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ピロリジン（１）（１．６０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＣＭを有する錯体（１９１．９８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却した後で、反応混合物を、水（２０ｍｌ）およびＡｃＯＥｔ（５０ｍｌ）の混合物に注ぐ。有機相を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、イソプロピルエーテル／ＭｅＯＨ  ９５／０５で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．７ｇ（３９％）のメチル４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｃ７）を黄色油状物として得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４４２
【０２３１】
中間体（Ｄ８）．メチル８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド
【化５４】
2020128385.tif 000121
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のメチル４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（Ｃ７）（９００ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（８８０．１１ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、アルゴン下で、室温にて３０分間撹拌した。水（３０ｍｌ）を添加し、次いで有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。得られたメレンゲ状物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０から９５／０５の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、０．８ｇ（６３％）のメチル８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｄ８）をオレンジ色メレンゲ状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２０
【実施例】
【０２３２】
〔実施例１〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化５５】
2020128385.tif 000122
【０２３３】
方法Ａ：
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；４ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（Ｄ２）（８０ｍｇ、１７３．８μｍｏｌ）の溶液に、４−ヒドロキシフェニル−ボロン酸（２３．９７ｍｇ、１７３．７７μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９．０２ｍｇ、３６４．９２μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５１ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて３０分間レンジ加熱し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ｓｔｒｏｎｇ  ｃａｔｉｏｎ  ｅｘｃｈａｎｇｅ）（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、５８ｍｇ（７１％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オールを得た。
【０２３４】
〔実施例３〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化５６】
2020128385.tif 000123
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；４ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（Ｄ２）（８０ｍｇ、１７３．８μｍｏｌ）の溶液に、５−インドリルボロン酸（３０．７７ｍｇ、１９１．１５μｍｏ
ｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９．０２ｍｇ、３６４．９２μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５１ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃にて３０分間レンジ加熱し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、１２ｍｇ（１４％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オールを得た。
【０２３５】
〔実施例４〕
６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール
【化５７】
2020128385.tif 000124
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；４ｍｌ）中の、８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（Ｄ２）（８０ｍｇ、１７３．８μｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２３．１０ｍｇ、１３２．５０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１９．０２ｍｇ、３６４．９２μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．５１ｍｇ、１０．４３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて３０分間レンジ加熱し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、５０ｍｇ（７４％）の６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オールを得た。
【０２３６】
〔実施例５〕
６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化５８】
2020128385.tif 000125
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；３ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（６０ｍｇ、１３０．３３μｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（２３．４３ｍｇ、１３０．３３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９．２６ｍｇ、２７３．６９μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３９ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて１時間レンジ加熱し、ジクロロメタン中のメタノールの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、５２ｍｇ（７８．２％）の６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２３７】
〔実施例９〕
６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化５９】
2020128385.tif 000126
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；３ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（６０ｍｇ、１３０．３３μｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（２２．９９ｍｇ、１４３．３６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９．２６ｍｇ、２７３．６９μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３９ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃にて１時間加熱し、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、５２ｍｇ（８２％）の６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２３８】
〔実施例１１〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化６０】
2020128385.tif 000127
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；３ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（６０ｍｇ、１３０．３３μｍｏｌ）の溶液に、（４−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１７．９８ｍｇ、１３０．３３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８９．２６ｍｇ、２７３．６９μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．３９ｍｇ、７．８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて４０分間レンジ加熱し、水に注いだ。水性相をＤＣＭ／ＭｅＯＨ溶液（９５／５；Ｖ／Ｖ）で洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、５２ｍｇ（４１％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２３９】
〔実施例２１〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−インドリン−５−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化６１】
2020128385.tif 000128
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；３ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−（（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（５０ｍｇ、１０８．６１μｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン（２６．６２ｍｇ、１０８．６１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４．３９ｍｇ、２２８．０７μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．３２ｍｇ、６．５２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて４５分間レンジ加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３２ｍｇ（５９％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−イン
ドリン−５−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２４０】
〔実施例２５〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化６２】
2020128385.tif 000129
ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−（（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（１３９．３ｍｇ、３０２．５８μｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（８１．０１ｍｇ、３６３．０９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９７．１７ｍｇ、６０５．１５μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３．２８ｍｇ、１８．１５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８２℃にて１．５時間加熱し、水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、６３．７ｍｇ（４４．２％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２４１】
〔実施例２６〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化６３】
2020128385.tif 000130
ＭｅＯＨ（１．５ｍｌ）中の４−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例２４、７８．２ｍｇ、１３８．９７μｍｏ
ｌ）の溶液に、ＨＣｌ（１２０μｌ、４Ｎジオキサン溶液）を添加した。反応混合物を、室温にて２．５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムにより精製して、６０．９ｍｇ（９４．７％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２４２】
〔実施例２９〕
６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化６４】
2020128385.tif 000131
ジオキサン（２ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−（（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（１２５．５ｍｇ、２７２．６０μｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸（６６．７３ｍｇ、３８４．８０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７７．６４ｍｇ、５４５．２０μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．９７ｍｇ、１６．３６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて１時間加熱し、水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭで洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテル中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、７８ｍｇ（５６．６％）の６−（２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２４３】
〔実施例３６〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（１，１−ジジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｅ１）。
【化６５】
2020128385.tif 000132
ジオキサン（４５ｍｌ）中の９−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｂ２）（６．５６ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（ｃ）（６．５１ｇ、１６．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３ｍｌ、３４．５０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．４４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２４時間撹拌し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよびＤＣＭ（６０／４０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７．１８８ｇ（８５％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｅ１）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０７
【０２４４】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛８−ブロモ−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｆ１）。
【化６６】
2020128385.tif 000133
ＴＨＦ（６０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３（４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｅ１）（７．１８ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（５．００ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨ（９６／４；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３．４３ｇ（４１．３％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛８−ブロモ−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキ
シレート（Ｆ１）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４８４および４８６（Ｍ−ＢＯＣ）。
【０２４５】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１）
【化６７】
2020128385.tif 000134
ジオキサン（５ｍｌ）中の（３Ｓ）−３−（４−｛８−ブロモ−３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｆ１）（５００ｍｇ、８５５．３７μｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（１５０．８９ｍｇ、９４０．９１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｍｌ、３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６５．８８ｍｇ、８５．５４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃にて２時間加熱し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよびＤＣＭ（５０／５０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８５ｍｇ（５４．３％）のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６１４
【０２４６】
ステップ４．８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート塩酸塩（Ｈ１）。
【化６８】
2020128385.tif 000135
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−３−（４−｛３−［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］−８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−９−イル｝フェノキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ｇ１）（２９５ｍｇ、４８０．６５μｍｏｌ）の溶液に、塩酸（４Ｎ、１．２０ｍｌ、４．８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、減
圧下で濃縮して、固体を得、これをジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて、２２１ｍｇ（５９．５％）の８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエートを、塩酸塩（Ｈ１）として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５１４
【０２４７】
ステップ５．８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロパノイル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｊ１）
【化６９】
2020128385.tif 000136
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｈ１）（１６３ｍｇ、３１７．３４μｍｏｌ）の溶液に、３−フルオロプロパン酸（３０．７６ｍｇ、３１７．３４μｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１２１．１５ｍｇ、９５２．０２μｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（７６．８４ｍｇ、３８０．８１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで抽出し、有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７／３；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８０ｍｇ（９６．５％）の８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロパノイル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｊ１）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５８８
【０２４８】
ステップ６．５−［４−［（３Ｓ）−１−（１，１−ジジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（Ｉｃ）。
【化７０】
2020128385.tif 000137
ジエチルエーテル（５ｍｌ）中の８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロパノイル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｊ１）（１８０ｍｇ、３０６．２８μｍｏｌ）の溶液に、重水素化リチウムアルミニウム（３９．３６ｍｇ、９１８．８４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２時間撹拌し、ＤＣＭで希釈し、酒石酸水素ナトリウムカリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｂｉｓ−ｔａｒｔｒａｔｅ）（１Ｎ）の溶液を添加した。形成された固体を濾過し、濾液をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９７／３；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３６ｍｇ（２３．９％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（１，１−ジジュウテリオ−３−フルオロ−プロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（Ｉｃ）を得た。
【０２４９】
〔実施例３９〕
６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
ステップ１：９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ’）
【化７１】
2020128385.tif 000138
ジオキサン（２５ｍｌ）および水（１０ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（２．０３ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（１．３４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．８８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０３．７７ｍｇ、２６４．５６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃にて４５分間加熱し、ＤＣＭと水との間で分配した。相を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、最初に、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、粗固体を得、これを、ヘプタン、エタノールとトリエチルアミン（９０／９．９／０．１；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するキラルパックＡＤ  ２０μｍでさらに分離して、９６７ｍｇ（４３％）の５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（Ｄ’）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５０９
【０２５０】
ステップ２：６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
【化７２】
2020128385.tif 000139
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（Ｄ’）（１００．３ｍｇ、１９７．６６μｍｏｌ）の溶液に、３−クロロ−２−フルオロヨードベンゼン（６０．８３ｍｇ、２３７．１９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２８．９３ｍｇ、３９５．３１μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．６８ｍｇ、１１．８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃にて６時間加熱し、ＤＣＭおよび水との間で分配した。水性相をＤＣＭで洗浄し、有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、１８ｍｇ（１８％）の６−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２５１】
〔実施例４５〕
１−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化７３】
2020128385.tif 000140
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ７）（６０ｍｇ、１２５．４３μｍｏｌ）の溶液に、２−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸（２２．１２ｍｇ、１３７．９７μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．７３ｍｇ、２５０．８５μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１５ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃にて３０分間加熱し、固体が形成され、これを濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％か
ら１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（７１％）の１−フルオロ−６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２５２】
〔実施例４８〕
６−（２−フルオロ−４−メチル−フェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸
方法Ｃ
ステップ１．８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート。
【化７４】
2020128385.tif 000141
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（実施例９、８４０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３８７．４μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８３９．５μｌ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１６時間撹拌し、氷に注ぎ、水とＤＣＭとの間で分配した。水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで連続して洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、８６０ｍｇ（８６．６％）の粗８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホン酸塩を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６２２
【０２５３】
ステップ２．メチル８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート。
【化７５】
2020128385.tif 000142
ＤＭＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の、８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルトリフルオロメタンスルホネート（８６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１ｍｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６０．５２ｍｇ、２６９．５４μｍｏｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ｄｐｐｐ）（１１５．８０ｍｇ、２６９．５４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、ＣＯ雰囲気下（２ｂａｒｓ）で４０℃にて１６時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、シクロヘキサンおよびＡｃＯＥｔ（８０／２０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４００ｍｇ（５５．８％）のメチル８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートを得た。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５３２
【０２５４】
ステップ３．８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボン酸
【化７６】
2020128385.tif 000143
メチル８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（３９０ｍｇ、７３３．５９μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍｌ）の溶液に、ＮａＯＨ溶液（５Ｎ、１．５ｍｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃にて２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を水（２５ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（５Ｎ、１．５ｍｌ）で酸性化し、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させた。残留物を、ジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより精製して、１８０ｍｇ（４７．４％）の８−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ
｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボン酸を得た。
【０２５５】
〔実施例５１〕
６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸
方法Ｂ：
ステップ１：６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル。
【化７７】
2020128385.tif 000144
ジオキサン（１２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のメチル８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｄ５）（１５０ｍｇ、２９８．５６μｍｏｌ）の溶液に、２，４−ジクロロフェニル−ボロン酸（６２．６７ｍｇ、３２８．４１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２０４．４８ｍｇ、６２６．９７μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．６３ｍｇ、１７．９１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて３時間加熱し、ＡｃＯＥｔと水との間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ、アセトニトリルおよびＭｅＯＨ（９６／２／２；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、８０ｍｇ（４７％）の６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６８
【０２５６】
ステップ２：６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸
【化７８】
2020128385.tif 000145
ＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の６−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ、１４０．７２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５６２．８８μｌ、５Ｍ）の溶液を添加し、反応混合物を、６０℃にて５時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１０ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（５Ｍ）をｐＨ７に添加した。スラリーをＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。固体を、ＤＣＭ、アセトニトリルおよびＭｅＯＨ（９０／５／５；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６０ｍｇ（７７％）の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸を得た。
【０２５７】
〔実施例６３〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸塩酸塩
ステップ１：６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル。
【化７９】
2020128385.tif 000146
ジオキサン（１２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のメチル８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｄ５）（２５０ｍｇ、４９７．６０μｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシ−２−メチルフェニル−ボロン酸（９０．８５ｍｇ、５４７．３６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３４０．８１ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２４．３８ｍｇ、２９．８６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて２時間加熱し、ＡｃＯＥｔと水との間で分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で
濃縮した。残留物を、ＤＣＭ、アセトニトリルおよびＭｅＯＨ（９６／２／２；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇ（１００％）の粗６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５４４
【０２５８】
ステップ２：５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸塩酸塩。
【化８０】
2020128385.tif 000147
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−５−｛４−［１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−カルボン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、５４３．６６８μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（５Ｍ、１．５ｍｌ）の溶液を添加し、反応混合物を６０℃にて６時間加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（２５ｍｌ）に溶解し、水性ＨＣｌ（５Ｍ）をｐＨ７まで添加した。スラリーをＤＣＭで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で濃縮した。固体を、ＤＣＭ、アセトニトリルおよびＭｅＯＨ（９０／５／５；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得た。この固体を、ジイソプロピルエーテル中で、無水ＨＣｌ（ジエチルエーテル中２Ｍ）を用いて粉砕して、固体を得、これを濾過し、乾燥させて１３４ｍｇ（４６％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸塩酸塩を得た。
【０２５９】
〔実施例７０〕
６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
ステップ１：１−［５−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノン。
【化８１】
2020128385.tif 000148
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（９３．８ｍｇ、２０３．７５μｍｏｌ）の溶液に、１−（２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン（６４．７２ｍｇ、２０５．３２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２．９０ｍｇ、４０７．４９μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．９８ｍｇ、１２．２２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７２℃にて４５分間加熱し、ＤＣＭと水との間で分配した。相を、疎水性相互作用カラムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、７７ｍｇ（６７％）の１−［５−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル］−エタノンを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５６９
【０２６０】
ステップ２：６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８２】
2020128385.tif 000149
ジオキサン（１．９ｍｌ）中の（Ｓ）−１−（５−（９−（４−（（１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−イル）−２，２−ジメチルインドリン−１−イル）エタノン（７３ｍｇ、１２８．３６μｍｏｌ）の溶液に、水性ＨＣｌ（１Ｎ、１．５ｍｌ）を添加し、反応混合物を、電子レンジで、１２０℃にて２時間加熱した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。相を、疎水性相互作用カラ
ムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９ｍｇ（５８％）の６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６１】
〔実施例７３〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
ステップ１：６−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【化８３】
2020128385.tif 000150
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（９３．４ｍｇ、２０２．８８μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８５．１８ｍｇ、２３７．０９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３２．３３ｍｇ、４０５．７５μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９９．９４ｍｇ、１２．１７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７２℃にて４５分間加熱し、ＤＣＭと水との間で分配した。相を、疎水性相互作用カラムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７５ｍｇ（６０．３％）の６−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６１３
【０２６２】
ステップ２：６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８４】
2020128385.tif 000151
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の６−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＨＣｌ（ジエチルエーテル中に１Ｍ、１．１７ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。相を、疎水性相互作用カラムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、５７．３ｍｇ（９５．１％）の６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６３】
〔実施例７５〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８５】
2020128385.tif 000152
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（９２．９ｍｇ、２０１．７９μｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（５４．１２ｍｇ、２５４．９３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１．６３ｍｇ、４０３．５８μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８９ｍｇ、１２．１１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７２℃にて４５分間加熱し、ＤＣＭと水との間で分配した。相を、疎水性相互作用カラムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７１．３ｍｇ（６１．４％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６４】
〔実施例７６〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８６】
2020128385.tif 000153
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（７４．９ｍｇ、１６２．６９μｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸（３４．４９ｍｇ、２２２．４５μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３１．９１ｍｇ、４０４．４５μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．９１ｍｇ、１２．１３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７２℃にて４５分間加熱し、ＤＣＭと水との間で分配した。相を、疎水性相互作用カラムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、６３．９ｍｇ（６４．８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−メトキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６５】
〔実施例８２〕
６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８７】
2020128385.tif 000154
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ７）（６０ｍｇ、１２５．４３μｍｏｌ）の溶液に、６−エトキシ−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸（２５．５２ｍｇ、１３７．９７μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１７１．０５ｍｇ、５２５．０μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．６６ｍｇ、１２．５４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、６０℃にて１時間加熱し、水とＡｃＯＥｔとの間で分配した。水性相をＡｃＯＥｔで洗浄し、有機抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧
下で濃縮した。最初に、ジイソプロピルエーテル／ＭｅＯＨ（９０／１０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９８／２）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより残留物を２回精製して、３８ｍｇ（５６．３％）の６−（６−エトキシ−２−フルオロ−３−ピリジル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６６】
〔実施例１０７〕
６−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８８】
2020128385.tif 000155
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（７４．９ｍｇ、１６２．６９μｍｏｌ）の溶液に、２−エトキシピリミジン−５−イルボロン酸（３０．０６ｍｇ、１７８．９６μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０６．１２ｍｇ、３２５．３８μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７．９７ｍｇ、９．７６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７２℃にて１時間加熱し、水とＤＣＭとの間で分配し、相を、疎水性分割カラムで分離した。有機溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、４７．３ｍｇ（５７．７％）の６−（２−エトキシピリミジン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６７】
〔実施例１０８〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化８９】
2020128385.tif 000156
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；４ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（９０ｍｇ、１９５．４９μｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（３７．７７ｍｇ、２３４．５９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３．８９ｍｇ、４１０．５３μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５８ｍｇ、１１．７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、電子レンジで９０℃にて３０分間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から４％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、５９ｍｇ（６１．８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（６−メトキシ−３−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６８】
〔実施例１０９〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化９０】
2020128385.tif 000157
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ；４ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（９０ｍｇ、１９５．４９μｍｏｌ）の溶液に、２−メトキシピリジン−４−ボロン酸（３６．９９ｍｇ、２３４．５９μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３３．８９ｍｇ、４１０．５３μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．５８ｍｇ、１１．７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、電子レンジで９０℃にて３０分間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から４％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、６０ｍｇ（６２．８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル
］オキシフェニル］−６−（２−メトキシ−４−ピリジル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２６９】
〔実施例１１４〕
１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化９１】
2020128385.tif 000158
ジオキサン（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ７）（６０ｍｇ、１２５．４３μｍｏｌ）の溶液に、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２９ｍｇ、１３７．９７μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８１．７３ｍｇ、２５０．８５μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６．１５ｍｇ、７．５３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃にて３０分間加熱し、固体を濾過し、ジオキサンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４５ｍｇ（７１％）の１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２７０】
〔実施例１６３〕
［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル］二水素ホスフェート
ステップ１：ジエチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルホスフェート。
【化９２】
2020128385.tif 000159
アセトニトリル（３ｍｌ）中の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）
ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（実施例７５、３１２ｍｇ、５７６．１０μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３５３．１μｌ、２．５４ｍｍｏｌ）およびクロロリン酸ジエチル（２４９．７６μｌ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて２８時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムにより精製して、２５６ｍｇ（６５．６％）のジエチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルホスフェートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６７８
【０２７１】
ステップ２：［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル］二水素ホスフェート。
【化９３】
2020128385.tif 000160
アセトニトリル（６ｍｌ）中のジエチル９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イルホスフェート（２５６ｍｇ、３７７．７７μｍｏｌ）の溶液に、ヨードトリメチルシラン（２７７．１２μｌ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラム、および、水中アセトニトリルの勾配（２０％から８０％）で溶出する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、１６７ｍｇ（７０．３％）の［５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル］二水素ホスフェートを得た。
【０２７２】
〔実施例１７４〕
６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸塩酸塩
ステップ１：メチル８−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート。
【化９４】
2020128385.tif 000161
ジオキサン（１２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中のメチル８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｄ５）（５００ｍｇ、８４５．９１μｍｏｌ）の溶液に、１−（２，２−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−１−イル）エタノン（２７９．９８ｍｇ、８８８．２１μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４４．９１ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４１．４５ｍｇ、５０．７５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、電子レンジで１１０℃にて１時間加熱し、ＤＣＭを添加し、有機相をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ、アセトニトリルおよびＭｅＯＨ（９６／２／２；Ｖ／Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５０ｍｇ（４８．４％）のメチル８−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：６１１
【０２７３】
ステップ２：６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸塩酸塩
【化９５】
2020128385.tif 000162
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中のメチル８−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（２４０ｍｇ、３９２．９５μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１５．７２ｍｇ、３９２．９５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、３時間還流させながら加熱し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１５ｍｌ）に溶解し、ＨＣｌ（５Ｍ、１ｍｌ）を添加し、反応混合物を２時間還流させながら加熱した。ＮａＯＨ溶液をｐＨ７まで添加し、水性相をＤＣＭで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水
し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジイソプロピルエーテルで粉砕し、濾過し、乾燥させて２１１ｍｇ（９０．８％）の６−（２，２−ジメチルインドリン−５−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸塩酸塩を得た。
【０２７４】
〔実施例１８９〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
ステップ１：９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート。
【化９６】
2020128385.tif 000163
ジオキサン（１０ｍｌ）および水（５ｍｌ）中の、８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル−２，２−ジメチルプロパノエート（Ｄ３）（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（５５９．６５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．２０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８４．８７ｍｇ、１１０．１９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間還流させながら加熱し、ＤＣＭと水との間で分配した。水性相をＤＣＭで洗浄し、集めた有機相を疎水性分割カラムで脱水し、減圧下で蒸発させた。残留物を、ＤＣＭとＭｅＯＨ（９８／２；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４２６ｍｇ（３９．２％）の９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７５】
ステップ２：［９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−イル］ボロン酸
【化９７】
2020128385.tif 000164
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の、９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−８−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−イル２，２−ジメチルプロパノエート（４２６ｍｇ、７２０．１３μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（２Ｎ、２．１６ｍｌ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて１．５時間撹拌し、ＨＣｌ（２Ｎ、２．２ｍｌ）を添加した。水性相を、ＤＣＭで洗浄し、減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９５／５、Ｖ／Ｖ）の混合物で粉砕し、濾過し、減圧下で濃縮して、１００ｍｇ（３２．７％）の粗［９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−イル］ボロン酸を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４２６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７６】
ステップ３：５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
【化９８】
2020128385.tif 000165
ジオキサン（８ｍｌ）および水（２ｍｌ）中の［９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−３−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−８−イル］ボロン酸（１００ｍｇ、２３５．１２μｍｏｌ）の溶液に、４−ブロモピリジン１−オキシド（５７．２８ｍｇ、３２９．１７μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６１．０４ｍｇ、４９３．７６μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１．５２ｍｇ、１４．１１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて２時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から４％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、２１ｍｇ（１８．８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１−オキシドピリジン−１−イウム−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２７７】
〔実施例２０３〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−テトラヒドロピラン−４−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化９９】
2020128385.tif 000166
ＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（実施例２０２、１１０ｍｇ、２３７．２８μｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（１０％、２．５３ｍｇ、２３．７３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃にて、水素雰囲気下（５ｂａｒ）で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭおよびＭｅＯＨ（９０／１０；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、６１ｍｇ（５５％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−テトラヒドロピラン−４−イル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２７８】
〔実施例２０４〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
ステップ１：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール。
【化１００】
2020128385.tif 000167
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ、２５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（５００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサ−スピロ［４，５］デカ−７−エン−８−ボロン酸ピナコリルエステル（４１２．９３ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（７４３．８５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３．２２ｍｇ、６５．１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、８０℃にて３０分間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から４％）で溶出するカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、４８５ｍｇ（８５．９％）の６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−２−オールを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２０
【０２７９】
ステップ２：６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール。
【化１０１】
2020128385.tif 000168
ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中の６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（４８５ｍｇ、９３３．３１μｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（１０％、９．９３ｍｇ、９３．３３μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃にて、水素雰囲気下（５ｂａｒ）で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を減圧下で濃縮して、４８７ｍｇ（１００％）の粗６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オールを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５２２
【０２８０】
ステップ３：４−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプタン−６−イル）−シクロヘキサノン。
【化１０２】
2020128385.tif 000169
アセトン（２ｍｌ）中の粗６−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−２−オール（４８７ｍｇ、９３３．５３μｍｏｌ）の溶液に、濃縮水性ＨＣｌ（１．４ｍｌ）を添加し、反応混合物を、室温にて４日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびＤＣＭを添加し
、相を、疎水性相互作用カラムで分離した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（３／９７；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、３９０ｍｇ（８７．５％）の４−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−シクロヘキサノンを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：４７８。
【０２８１】
ステップ４：５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール。
【化１０３】
2020128385.tif 000170
ＭｅＯＨ（４ｍｌ）中の４−（５−｛４−［（Ｓ）−１−（３−フルオロ−プロピル）−ピロリジン−３−イルオキシ］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−６−イル）−シクロヘキサノン（２００ｍｇ、４１８．７４μｍｏｌ）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４７．３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温にて４日間撹拌し、水を添加した。濾過された固体形態は、水ですすぎ、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２８ｍｇ（１４％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２８２】
〔実施例２０７〕
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化１０４】
2020128385.tif 000171
ジオキサン／水（８０／２０；Ｖ／Ｖ、１０ｍｌ）中の、８−ブロモ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（２００ｍｇ、４３４．４２μｍｏｌ）の溶液に、２−（４，４−ジフルオロシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１２７．２
４ｍｇ、５２１．３０μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２９７．５３ｍｇ、９１２．２８μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０．０８ｍｇ、２６．０７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて３０分間加熱し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、９５ｍｇ（４４％）の６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２８３】
〔実施例２０８〕
６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化１０５】
2020128385.tif 000172
ＡｃＯＥｔ（３ｍｌ）およびエタノール（５ｍｌ）中の、６−（４，４−ジフルオロシクロヘキセン−１−イル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール（９５ｍｇ、１９０．９２μｍｏｌ）の溶液に、炭素上パラジウム（１０％、２．０３ｍｇ、１９．０９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５０℃にて、水素雰囲気下（５ｂａｒ）で２時間撹拌し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨですすぎ、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（３／９７；Ｖ／Ｖ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、７０ｍｇ（７３．４％）の６−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２８４】
〔実施例２１３〕
６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸
ステップ１：メチル８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート。
【化１０６】
2020128385.tif 000173
ジオキサン（１５ｍｌ）中のメチル８−ブロモ−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートヒドロブロミド（Ｄ８）（２００ｍｇ、３３２．６０μｍｏｌ）の溶液に、２−クロロ−４−フルオロフェニルボロン酸（６９．５９ｍｇ、３９９．１２μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６５．６４μｌ、６９８．４６μｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．３７ｍｇ、１９．９６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７０℃にて１時間加熱し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から５％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、固体を得、これを、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムでさらに精製して、１７０ｍｇ（８９．７％）のメチル８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレートを得た。
ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ、ＭＨ＋）：５７０
【０２８５】
ステップ２：６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸。
【化１０７】
2020128385.tif 000174
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中のメチル８−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロ−９−（４−｛［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２９８．２２μｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ  ５Ｍ（２３８．５８μｌ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、９０℃にて２時間加熱し、水性ＨＣｌ（５Ｎ）を添加し、強カチオン交換（ＳＣＸ）カラムで精製して、６５ｍｇ（３９．２％）の６−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−フルオロ−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−
８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸を得た。
【０２８６】
〔実施例２１５〕
５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オール
【化１０８】
2020128385.tif 000175
ジオキサン（４ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）中の８−ブロモ−９−（４−（（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル）オキシ）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−３−オール（Ｄ４）（３０６．６ｍｇ、６６５．９７μｍｏｌ）の溶液に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（２０１ｍｇ、８２３．４３μｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５５７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、８５．７２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、７２℃にて４時間加熱し、水とＤＣＭとの間で分配した。相を、疎水性相互作用カラムで分離し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中のＭｅＯＨの勾配（０％から１０％）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２６ｍｇ（８％）の５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−オールを得た。
【０２８７】
本発明によるいくつかの化合物に、エストロゲン受容体に対するアンタゴニストおよび分解効果を判定するために、薬理学的試験を行った。
【０２８８】
試験Ａ：野生型（ＷＴ）および変異体エストロゲン受容体に対する生化学的アンタゴニスト活性
試験Ａは、エストロゲン受容体に対する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏアンタゴニスト活性の測定を伴う。
【０２８９】
アンタゴニスト活性の測定は、以下で記載されているエストロゲン受容体活性化コアクチベーターアッセイを使用して行った。
【０２９０】
化合物のアンタゴニストの効力は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ＴＲ−ＦＲＥＴ  ＥＲαコアクチベーターアッセイ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を、改変して使用して評価した。これは、試験化合物が、（ｉ）ＥＲαリガンド−結合ドメインを表すＨｉｓ６−ＥＲα２９８−５５４タンパク質、（ｉｉ）Ｔｂ−標識Ｈｉｓ６抗体、（ｉｉｉ）フルオレセイン−標識ＰＧＣ１ａコアクチベーターペプチド（ＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴＱ）および（ｉｖ）エストラジオールからなる複合体へと結合する競合アッセイであり、これにより、コアクチベーターペプチドが解離するため、ＴＲ−ＦＲＥＴシグナルの減少が引き起こされる。Ｈｉｓ６−ＥＲα２９８−５５４タンパク質は、大腸菌においてＷＴまたはＤ５３８ＧもしくはＹ５３７Ｓ変異として発現し、アフィニティークロマトグラフィーにより精製した。アッセイは、均質なミックスおよびリードフォーマッ
トとして機能する。典型的な実験では、１００ｍＭリン酸カリウム、ｐＨ７．４、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０２％  ＮａＮ３、５ｍＭ  ＤＴＴ中の０．５ｎＭ  Ｈｉｓ−ＥＲα２９８−５５４、０．５ｎＭ  Ｔｂ−標識Ｈｉｓ６抗体、２５０ｎＭ  ＰＧＣ１ａ  ペプチドおよび３ｎＭエストラジオールの混合物４μＬを、ＤＭＳＯ中の試験化合物４０ｎＬに添加し、終夜室温にてインキュベートした。ＴＲ−ＦＲＥＴ  ５２０：４９５ｎｍ発光比を計算し、４つのパラメータのロジスティック方程式に当てはまる用量反応曲線から、ＩＣ５０値を判定するために使用される。
【０２９１】
この試験において、エストロゲン受容体に対するアンタゴニスト活性は、エストロゲン受容体活性の５０％阻害濃度（すなわちＩＣ５０）によりｎＭ単位で示される。
【０２９２】
以下の表２は、ＷＴおよび変異体エストロゲン受容体に対する、本発明による化合物のアンタゴニスト活性の生化学的結果を指し示し、試験した化合物はエストロゲン受容体に対するアンタゴニスト活性を有することを実証している。
【０２９３】
【表６７】
2020128385.tif 000176
【０２９４】
【表６８】
2020128385.tif 000177
【０２９５】
【表６９】
2020128385.tif 000178
【０２９６】
【表７０】
2020128385.tif 000179
【０２９７】
【表７１】
2020128385.tif 000180
【０２９８】
【表７２】
2020128385.tif 000181
【０２９９】
【表７３】
2020128385.tif 000182
【０３００】
試験Ｂ：ＭＣＦ７（乳房腫瘍細胞）ＷＴおよび変異体細胞株に対する細胞増殖／生存能力アッセイ
試験Ｂは、腫瘍細胞の生存能力を分析することによる、本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ増殖活性の測定を伴う。
【０３０１】
生存能力の測定は、以下に記載されている、乳癌細胞の生存能力アッセイを使用して行われる。
【０３０２】
変異体エストロゲン受容体Ｔｙｒ５３７ＳｅｒまたはＡｓｐ５３８Ｇｌｙを発現する（また、それに依存する）ＭＣＦ７細胞は、エストロゲン受容体Ｔｙｒ５３７ＳｅｒまたはＡｓｐ５３８Ｇｌｙの異なる変異をコードする発現ベクターを用いた、ＭＣＦ７親細胞（ＡＴＣＣ）のトランスフェクションにより生成される。細胞は、最初に、抗生物質（ベクター発現に関連）により選択され、次いで、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのエストラジオールを伴わない成長能力（エストラジオールがなければ親細胞株は死滅する）に基づくエストロゲン受容体に対する増殖依存性について選択される。
【０３０３】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ）、または、変異体エストロゲン受容体Ｔｙｒ５３７ＳｅｒまたはＡｓｐ５３８Ｇｌｙを発現する（また、それに依存する）ＭＣＦ７細胞を、３８４ウェルマイクロプレートにおいて、フェノールレッドを含まない、５％チャコールデキストランストライプドＦＢＳ（ｃｈａｒｃｏａｌ  ｄｅｘｔｒａｎ  ｓｔｒｉｐｅｄ  ＦＢＳ）を含有するＭＥＭ媒体中に、ウェル当たり１０００細胞／３０μＬの濃度でシードした。翌日、各化合物の９点連続５倍希釈物を、３〜０．０００００１μＭの最終濃度で、２０μＬ単位で細胞に添加した。化合物の曝露から７日後、５０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に添加し、相対的な発光の任意単位（ＲＬＵ）を、発光プレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ  ｄｅｖｉｃｅ）で判定した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを５０μＬ媒体に細胞なしで添加して、バックグラウンドシグナルを判定した。
【０３０４】
各サンプルの生存能力の百分率を以下のように判定した：（ＲＬＵサンプル−ＲＬＵバックグラウンド／未処理ＲＬＵ−ＲＬＵバックグラウンド）＊１００＝％生存能力。
【０３０５】
この試験では、エストロゲン受容体に対する生存能力活性は、生存能力活性を５０％阻害する濃度（すなわちＩＣ５０）によりｎＭ単位で示される。
【０３０６】
以下の表３は、ＭＣＦ７（乳房腫瘍細胞）ＷＴおよび変異体細胞株に対する、本発明による化合物の細胞増殖／生存能力アッセイの結果を指し示し、試験した化合物は、エストロゲン受容体に関する抗増殖活性を有意に有することを実証している。
【０３０７】
【表７４】
2020128385.tif 000183
【０３０８】
【表７５】
2020128385.tif 000184
【０３０９】
【表７６】
2020128385.tif 000185
【０３１０】
【表７７】
2020128385.tif 000186
【０３１１】
【表７８】
2020128385.tif 000187
【０３１２】
【表７９】
2020128385.tif 000188
【０３１３】
【表８０】
2020128385.tif 000189
【０３１４】
試験Ｃ：エストロゲン受容体の分解活性
試験Ｃは、本発明の化合物の、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ分解活性の測定を伴う。
【０３１５】
分解活性の測定は、以下に記載されている細胞ウエスタンアッセイで、乳癌細胞ＥＲαを使用して行った。
【０３１６】
ＭＣＦ７細胞（ＡＴＣＣ）を、３８４ウェルマイクロプレート（コラーゲンでコーティングした）に、ウェル当たり１００００細胞／３０μＬの濃度で、フェノールレッドを含まない、５％チャコールデキストランストライプドＦＢＳを含有するＭＥＭアルファ媒体（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中にシードした。翌日、各化合物の９点連続５倍希釈物を、３〜０．００００１８μＭ、またはフルベストラント（陽性対照として使用した）に関しては、０．１μＭの最終濃度で、２．５μＬ単位で細胞に添加した。化合物の添加後４時間で、ホルマリン２５μＬ（０．１％ｔｒｉｔｏｎを含有する最終濃度５％のホルマリン）を、室温にて１０分間添加することにより細胞を固定し、次いでＰＢＳで２回洗浄した。次いで、０．１％Ｔｒｉｔｏｎを含有する５０μＬのＬＩ−ＣＯＲブロック緩衝液を、室温にて３０分間プレートに添加した。ＬＩ−ＣＯＲブロック緩衝液を除去し、細胞を、０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０を含有するＬＩ−ＣＯＲブロック緩衝液中で、１：１０００に希釈した５０μＬの抗−ＥＲウサギモノクローナル抗体（Ｔｈｅｒｍｏ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ＭＡ１−３９５４０）と、冷蔵室にて終夜インキュベートした。ブロック緩衝液で処理したが抗体はないウェルを、バックグラウンド対照として使用した。ウェルを、ＰＢＳ（０．１％ｔｗｅｅｎ−２０）で２回洗浄し、ヤギ抗−ウサギ抗体Ａｌｅｘａ  ４８８（１：１０００）およびＳｙｔｏ−６４というＤＮＡ色素（最終濃度２μＭ）を含有するＬＩ−ＣＯＲ（０．１％  ｔｗｅｅｎ−２０）中で、３７℃にて６０分間インキュベートした。次いで、細胞をＰＢＳ中で３回洗浄し、ＡＣＵＭＥＮ  ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＴＴＰ−Ｌａｂｔｅｃｈ）でスキャンした。緑色蛍光および赤色蛍光における積分強度を測定して、ＥＲαおよびＤＮＡそれぞれのレベルを判定した。
【０３１７】
この試験における、エストロゲン受容体に対する分解活性は、エストロゲン受容体の５０％を分解する濃度（すなわちＩＣ５０）により、ｎＭ単位で示される。
【０３１８】
ＥＲαレベルの％の低下は、以下のように判定される：％阻害＝１００＊（１−（サンプル−フルベストラント：ＤＭＳＯ−フルベストラント））。
【０３１９】
以下の表４は、本発明による化合物の、エストロゲン受容体分解活性の結果を指し示し、試験した化合物は、エストロゲン受容体に対して有意な分解活性を有することを実証している。
【０３２０】
【表８１】
2020128385.tif 000190
【０３２１】
【表８２】
2020128385.tif 000191
【０３２２】
【表８３】
2020128385.tif 000192
【０３２３】
【表８４】
2020128385.tif 000193
【０３２４】
【表８５】
2020128385.tif 000194
【０３２５】
【表８６】
2020128385.tif 000195
【０３２６】
【表８７】
2020128385.tif 000196
【０３２７】
したがって、本発明の化合物が、エストロゲン受容体に対して、アンタゴニストおよび分解活性、ならびに抗増殖活性を有することは明らかである。したがって、本発明による化合物は、医薬、とりわけ、エストロゲン受容体のアンタゴニストおよび分解剤である医薬の製造に使用できる。
【０３２８】
したがって、別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩を含む医薬を提供する。
【０３２９】
本発明は、治療に、とりわけエストロゲン受容体の阻害剤および分解剤として使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩にも
関する。
【０３３０】
本発明は、排卵機能不全、癌、子宮内膜症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大または炎症の処置に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩にも関する。
【０３３１】
詳細には、本発明は、癌の処置に使用するための、上で定義されている式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩に関する。
【０３３２】
一実施形態では、癌はホルモン依存性癌である。
【０３３３】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体依存性癌であり、特に癌は、エストロゲン受容体α依存性癌である。
【０３３４】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体が野生型の癌である。
【０３３５】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体の、変異、増幅、スプライス変異型のような少なくとも１つの後成的および遺伝的変化に関連するが、それらに限定されない、エストロゲン受容体の機能が制御できない癌である。
【０３３６】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン受容体が変異した癌である。
【０３３７】
別の実施形態では、エストロゲン受容体の変異は、新たな、または公知の、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７Ａｓｎ、Ａｓｐ５３８Ｇｌｙのような変異を含み得るが、それらに限定されない。
【０３３８】
別の実施形態では、癌は、エストロゲン感受性癌である。
【０３３９】
別の実施形態では、癌は、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、前立腺癌、子宮癌、子宮頸癌および肺癌、またはそれらの転移から選択される。
【０３４０】
別の実施形態では、転移は脳転移である。
【０３４１】
別の実施形態では、癌は乳癌である。特に、乳癌は、エストロゲン受容体陽性乳癌（ＥＲα陽性乳癌）である。
【０３４２】
別の実施形態では、癌は、抗ホルモン処置に耐性である。
【０３４３】
さらなる実施形態では、抗ホルモン処置は、単一の作用剤として存在する、または、ＣＤＫ４／６またはＰＩ３Ｋ阻害剤のような他の作用剤と組み合わせられる。
【０３４４】
さらなる実施形態では、抗ホルモン処置は、タモキシフェン、フルベストラント、ステロイド性アロマターゼ阻害剤および非ステロイド性アロマターゼ阻害剤から選択される少なくとも１つの作用剤を用いる処置を含む。
【０３４５】
本発明は、別の態様によれば、上で指し示されている病理学的状態を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法にも関する。この処置方法の一実施形態では、対象はヒトである。
【０３４６】
本発明は、上で指し示されている、任意の病理学的状態の処置に有用な、より詳細には、癌の処置に有用な医薬を製造するための、本発明による式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容できるその塩の使用にも関する。
【０３４７】
別の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効量の少なくとも１つの本発明による化合物、または医薬として許容できるその塩、また、少なくとも１つの医薬として許容できる賦形剤を含む。
【０３４８】
前記賦形剤は、医薬品の形態および望ましい投与方法に従って、当業者に公知の常用の賦形剤から選択される。
【０３４９】
経口投与、舌下投与、皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、局所投与、局部投与、気管内投与、鼻腔内投与、経皮投与または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上の式（Ｉ）の活性成分、またはその塩基、酸、双性イオンもしくはその塩は、従来の医薬品賦形剤との混合物として、単位用量形態で、上の障害または疾患を処置するために動物およびヒトに投与される。
【０３５０】
適切な単位用量形態は、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル剤、散剤、粒剤および経口液剤または懸濁液剤などの経口形態、舌下剤、バッカル剤、気管内投与、眼内投与および鼻腔内投与形態、吸入、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与のための形態、直腸投与形態およびインプラントを含む。局所塗布のために、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤またはローション剤として、本発明による化合物を使用することが可能である。
【０３５１】
例として、錠剤形態での本発明による化合物の単位用量形態は、以下の成分を含み得る：
本発明による化合物                    ５０．０ｍｇ
マンニトール                          ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース          ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン                  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース    ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３．０ｍｇ
【０３５２】
より高い、またはより低い投与量が適切な詳細なケースが存在することもある；そのような投与量は、本発明の範囲を逸脱していない。一般的習慣によれば、各患者に適切な投与量は、投与の様式、ならびに前記患者の質量および反応に従って医師により判定される。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月21日(2020.4.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式：
【化１】
2020128385.tif 000200
の６−（２，４−ジクロロフェニル）−５−［４−［（３Ｓ）−１−（３−フルオロプロピル）ピロリジン−３−イル］オキシフェニル］−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−カルボン酸を含有する、癌の処置のための医薬組成物であって、癌は、エストロゲン受容体が野生型の癌である、医薬組成物。
【請求項２】
癌が、エストロゲン受容体の機能が制御できない癌である、請求項１に記載の癌の処置のための医薬組成物。
【請求項３】
エストロゲン受容体の機能が制御できない癌が、変異、増幅、スプライス変異型のような少なくとも１つの後成的および遺伝的変化に関連する癌である、請求項１または２に記載された癌の処置のための医薬組成物。
【請求項４】
エストロゲン受容体の機能が制御できない癌が、エストロゲン受容体が変異した癌である、請求項１〜３のいずれか１項に記載された癌の処置のための医薬組成物。
【請求項５】
エストロゲン受容体の機能が制御できない癌が、Ｌｅｕ５３６Ａｒｇ、Ｔｙｒ５３７Ｓｅｒ、Ｔｙｒ５３７Ａｓｎ、Ａｓｐ５３８Ｇｌｙからなる群から得ればれるエストロゲン
受容体が変異した癌である、請求項１〜４のいずれか１項に記載された癌の処置のための医薬組成物。
【請求項６】
癌が、ＥＲα陽性乳癌である、請求項１〜５のいずれか１項に記載された癌の処置のための医薬組成物。
【外国語明細書】
2020128385000001.pdf