(57)【要約】      （修正有）【課題】ユーザによるチューニングを必要とせずに単一のサンプルについての信号取得の際に収束質量を変更できるＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析システムを提供する。【解決手段】ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析システム１０は分析フロー経路を包囲するハウジングと、分析フロー経路と光学的に接続された固体レーザ２０と、可変電圧入力３０と可変電圧入力３０に接続された遅延引出しプレート３０ｐと、ハウジング内にあり、遅延引出しプレート３０ｐの上流側に配置され、且つ、分析フロー経路の自由ドリフト部分を定義する飛行管５０と、飛行管５０と連通している検出器３５と、レーザ２０と可変電圧入力３０と通信可能であり、単一のサンプルの信号取得の際に複数の異なる一連の遅延時間を用いて可変電圧入力３０を操作するように構成された可変遅延時間モジュール１５を備える。【選択図】図１Ａ
2020115456.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬ
ＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ 
ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）であって、
分析フロー経路を包囲するハウジングと、
前記分析フロー経路と光学的に接続された固体レーザと、
可変電圧入力と、
前記可変電圧入力に接続された遅延引出しプレートと、
前記ハウジング内にあり、前記遅延引出しプレートの上流側に配置され、且つ、前記分
析フロー経路の自由ドリフト部分を定義する飛行管と、
前記飛行管と連通している検出器と、
前記レーザと前記可変電圧入力と通信可能とされており、単一のサンプルについての信
号取得の際に複数の異なる一連の遅延時間を用いて前記可変電圧入力を操作するように構
成されている可変遅延時間モジュールであって、各遅延時間をそれぞれ別の遅延時間と比
べておよそ１ナノ秒からおよそ５００ナノ秒の範囲で増大又は減少させることによって複
数の異なる収束質量を伴う信号を検出器にて取得する、可変遅延時間モジュールと
を備える、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項２】
前記飛行管の長さはおよそ０．４ｍからおよそ１ｍの間である、請求項１に記載のＤＥ
−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項３】
前記固体レーザは紫外線レーザ、赤外線レーザ又は可視光レーザである、請求項１に記
載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項４】
前記固体レーザは、波長がおよそ３４０ｎｍから３７０ｎｍの間であるレーザビームを
発するように構成された紫外線レーザである、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯ
Ｆ ＭＳ。
【請求項５】
電圧源と前記可変遅延時間モジュールと通信可能とされている遅延引出しパルスジェネ
レータをさらに備える、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項６】
前記複数の異なる一連の遅延時間は、それぞれの単一のサンプルについて典型的にはお
よそ２０からおよそ３０秒の間の積算信号取得時間であって６０秒未満である積算信号取
得時間における、１ナノ秒から２４００ナノ秒である３〜１０個の間の異なる遅延時間を
含む、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項７】
前記複数の異なる一連の遅延時間は長さにおいて連続的に増加する、請求項１に記載の
ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項８】
前記収束質量は２０００からおよそ２０，０００ダルトンの間である、請求項１に記載
のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項９】
前記レーザは、ターゲットにて測定したエネルギーがおよそ１〜１０マイクロモジュー
ルの間であり、パルス幅がおよそ２〜５ナノ秒の間である紫外線レーザビームを入力する
ように構成されている、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１０】
前記検出器及び／又は前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳのコントローラと通信可能な分析
モジュールをさらに備える請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳであって、
該分析モジュールは、前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの異なる時間遅延を伴う異なるパス
において前記検出器によって取得された信号からｍ／ｚピークについて重畳スペクトル又
はコンポジットスペクトルの少なくとも１つを生成するように構成されている、ＤＥ−Ｍ
ＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１１】
前記可変遅延時間モジュールは遅延引出しパルスジェネレータと通信可能とされている
か又は遅延引出しパルスジェネレータ内に統合されている請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ ＭＳであって、該要素は、既知の遅延時間を伴う以前のパスからのサンプ
ル固有のスペクトルに基づいて、それぞれのサンプルについての他の遅延時間を選択する
ことによって、アダプティブ遅延時間機能を実現するように構成されている、ＤＥ−ＭＡ
ＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１２】
前記検出器と通信可能なデジタイザをさらに備える請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ
−ＴＯＦ ＭＳであって、前記可変遅延時間モジュールは、前記検出器と通信可能な前記
デジタイザをアクティベートするためのトリガタイミング制御を提供するようにも構成さ
れた、制御回路内又は制御回路のコンポーネント内に少なくとも部分的に取り込まれてい
る、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１３】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬ
ＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ 
ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）内でサンプルを分析する方法であって、該方
法は、
パルス状イオン化と加速との間の遅延時間を電子的且つ自動的に変化させて単一のサン
プルについて異なる収束質量を伴う信号を検出器で収集するステップを含む、方法。
【請求項１４】
前記遅延時間を電子的且つ自動的に変化させるステップは遅延時間を連続的に増加させ
るように行われる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記遅延時間は別の遅延時間と比べて１〜５００ナノ秒の範囲で増大又は減少されて遅
延時間が１ナノ秒から２５００ナノ秒の間であり、前記異なる遅延時間は３〜１０個の異
なる遅延時間を含み、それぞれの単一のサンプルについての積算信号取得時間はおよそ２
０からおよそ３０秒の間である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
前記遅延時間を電子的且つ自動的に変化させるステップの前に、
第１の遅延時間において信号についての第１の基準値的パスを取得するステップと、
前記第１の基準値的パスの収束質量の両側についての既定範囲の外に関心対象となるピ
ークがあるか否かを決定するステップと、
前記既定範囲の外に関心対象となるピークがあるか否かに基づいて、前記電子的且つ自
動的に変化させるステップのために異なる遅延時間を選択するステップと
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
レーザパルスを電子的にスイッチングし、加速電圧の立上げを制御して変化した遅延時
間を生成するステップをさらに含む請求項１３に記載の方法であって、それぞれの遅延時
間はおよそ１０ナノ秒から３００ナノ秒の範囲で変化する、方法。
【請求項１８】
およそ２０００からおよそ２０，０００ダルトンの質量範囲内に１以上の微生物が存在
しているか否かを決定するために前記サンプルの分析を行う、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
およそ２０００〜２０，０００ダルトンの質量範囲内に１以上のタイプのバクテリアが
存在していそうか否かを決定するために前記サンプルの分析を行う、請求項１３に記載の
方法。
【請求項２０】
前記信号に基づいて前記サンプル内の微生物を識別するステップをさらに含む、請求項
１３に記載の方法。
【請求項２１】
前記単一のサンプルに係る前記異なる収束質量における前記信号に基づいてコンポジッ
トスペクトルを電子的に生成するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２２】
前記コンポジットスペクトルは前記単一のサンプルについての２以上の異なる収束質量
における前記信号の平均である、請求項１３に記載の方法。
【請求項２３】
前記単一のサンプルに係る前記異なる収束質量における前記信号に基づいて重畳スペク
トルを電子的に生成するステップをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】
既知の遅延時間及び収束質量でパスを実行して第１のスペクトルを生成するステップと
、
前記第１のスペクトルの分解能を電子的に分析するステップと、
前記遅延時間に対する変更を電子的に決定して前記信号の分解能を増大させるステップ
であって、前記それぞれの遅延時間は他の遅延時間と比べて５０ナノ秒から３００ナノ秒
の間で増大又は減少されて遅延時間が５０ナノ秒から２４００ナノ秒の間の範囲内である
、ステップと
をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２５】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬ
ＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ 
ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）のためのコンピュータプログラム製品であっ
て、該コンピュータプログラム製品は、
非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であってコンピュータ可読コードを備える媒体、
を備えるコンピュータプログラム製品であり、該コンピュータ可読コードは、
単一のサンプルに係る複数の異なる遅延時間を用いて前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳを
動作させるように構成されたコンピュータ可読コードであって、それぞれの遅延時間は他
の遅延時間と比べて１ナノ秒から５００ナノ秒の間で増大又は減少される、コンピュータ
可読コードを備える、
コンピュータプログラム製品。
【請求項２６】
前記異なる遅延時間において、前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの検出器によって複数の
パスに亘って収集された、異なる収束質量、及び典型的にはおよそ２０〜３０秒の間の積
算信号取得時間で且つ６０秒未満の積算信号取得時間についての、複数のパスにおいてス
ペクトルからコンポジット及び／又は重畳された信号を生成するように構成されたコンピ
ュータ可読コードをさらに備える、請求項２５に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項２７】
前記それぞれの異なる遅延時間は他の遅延時間と比べて５０ナノ秒から３００ナノ秒の
間で増大又は減少される、請求項２５に記載のコンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２０１４年８月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／０４３，５３３号
の利益及び優先権を主張するのであり、その内容は、完全に再掲されたように参照によっ
て本願に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、概して質量分析法に関し、特に飛行時間（ＴＯＦ）質量分析計に関する。
【背景技術】
【０００３】
質量分析計は、サンプルを気化させてイオン化して、そして発生したイオン集団の質量
対電荷比を決定する装置である。良く知られている質量アナライザとしては飛行時間質量
分析計（ＴＯＦＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）があり、この装置ではイオン
の質量対電荷比は、パルス電場下においてイオンがイオン源から検出器まで移動するのに
要した時間によって決定される。ＴＯＦＭＳのスペクトルの品質は、フィールドフリーの
ドリフト領域へ向けての加速の前のイオンビームの初期条件を反映する。具体的には、同
じ質量のイオンが異なる運動エネルギーを有することとなる任意の要素及び／又は同じ質
量のイオンが空間的に異なる位置から加速されることとなる任意の要素が介在することに
よって、結果としてスペクトル分解能の劣化が生じ、これによって質量の正確性が損なわ
れる。マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ、matrix assisted laser desorp
tion ionization）は、質量分析のための生体分子を気相化するための方法として良く知
られている。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦのための遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）の発
展により、ＭＡＬＤＩ系装置では高分解能が一般的となった。ＤＥ−ＭＡＬＤＩでは、レ
ーザによってトリガされたイオン化イベントと、ＴＯＦソース領域へ向かっての加速パル
スの印加との間で、短い遅延が設けられる。高速（即ち、高エネルギーの）イオンは低速
イオンより遠くに移動し、イオン化に際してのエネルギー分布が（引出しパルス印加の前
のイオン化領域における）加速に際しての空間分布に変換される。
【０００４】
特許文献１〜３を参照されたい。また、非特許文献１〜４も参照されたい。これらの文
献の内容は、完全に再掲されたように、参照によって本願に組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５，６２５，１８４号
【特許文献２】米国特許第５，６２７，３６９号
【特許文献３】米国特許第５，７６０，３９３号
【特許文献４】米国特許第６，７１７，１３２号
【特許文献５】米国特許第６，００２，１２７号
【特許文献６】米国特許第６，０５７，５４３号
【特許文献７】米国特許第６，２８１，４９３号
【特許文献８】米国特許第６，５４１，７６５号
【特許文献９】米国特許第５，９６９，３４８号
【特許文献１０】米国特許第５，７７７，３２５号
【特許文献１１】米国特許第７，１７６，４５４号
【特許文献１２】米国特許第６，１３０，４２６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Wiley et al., Time-of-flight mass spectrometer with improved resolution, Review of Scientific Instruments vol. 26, no. 12, pp. 1150-1157 (2004)
【非特許文献２】M. L. Vestal, Modern MALDI time-of-flight mass spectrometry, Journal of Mass Spectrometry, vol. 44, no. 3, pp. 303-317 (2009)
【非特許文献３】Vestal et al., Resolution and mass accuracy in matrix-assisted laser desorption ionization-time-of-flight, Journal of the American Society for Mass Spectrometry, vol. 9, no. 9, pp. 892-911 (1998)
【非特許文献４】Vestal et al., High Performance MALDI-TOF mass spectrometry for proteomics, International Journal of Mass Spectrometry, vol. 268, no. 2, pp. 83-92 (2007)
【非特許文献５】Introduction to Mass Spectrometry by Watson and Sparkman
【非特許文献６】M. Vestal and K. Hayden, "High performance MALDI-TOF mass spectrometry for proteomics," International Journal of Mass Spectrometry, vol. 268, no. 2, pp. 83-92, 2007
【非特許文献７】Proteomics. 2008 April; 8(8): 1530-1538
【発明の概要】
【０００７】
本発明の実施形態は、引出しパルス用の連続的かつ自動可変の遅延時間を制御可能なＤ
Ｅ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムを対象とし、所与の加速電圧及び引出し電圧につ
いて、単一のサンプルに関しての質量信号の取得及び分析について収束質量を変化させる
ことができる。
【０００８】
本発明の実施形態は、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳを対象とする。ＤＥ−ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ ＭＳは次の要素を備える：分析フロー経路を包囲するハウジングと；分析フ
ロー経路と光学的に接続された固体レーザと；可変電圧入力と；可変電圧入力に接続され
た遅延引出しプレートと；ハウジング内にあり、遅延引出しプレートの上流側に配置され
、且つ、分析フロー経路の自由ドリフト部分を定義する飛行管と；飛行管と連通している
検出器と；レーザと可変電圧入力と通信可能であり、単一のサンプルの信号取得の際に複
数の異なる一連の遅延時間を用いて可変電圧入力を操作するように構成された可変遅延時
間モジュール。各遅延時間をそれぞれ別の遅延時間と比べておよそ１ナノ秒からおよそ５
００ナノ秒の範囲で増大又は減少させ、複数の異なる収束質量を伴う信号を検出器により
取得する。
【０００９】
飛行管の長さはおよそ０．４ｍからおよそ１ｍの間とすることができる。もっとも、随
意的には、より長い又はより短い寸法を用いることができる。
【００１０】
固体レーザは紫外線レーザ、赤外線レーザ又は可視光レーザとすることができる。
【００１１】
固体レーザは、波長がおよそ３４０ｎｍから３７０ｎｍの間であるレーザビームを発す
るように構成された紫外線レーザとすることができる。
【００１２】
ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳは、電圧源と可変遅延時間モジュールと通信可能な遅
延引出しパルスジェネレータを備えることができる。
【００１３】
複数の異なる一連の遅延時間は、それぞれの単一のサンプルについておよそ２０からお
よそ３０秒の積算信号取得時間に、１ナノ秒から２４００ナノ秒の３〜１０個の異なる遅
延時間を含むことができる。
【００１４】
複数の異なる一連の遅延時間は、長さが連続的に増加することができる。
【００１５】
収束質量は２０００からおよそ２０，０００ダルトンとすることができる。
【００１６】
レーザは、ターゲットにて測定したエネルギーがおよそ１〜１０マイクロジュールとな
るように、且つ、パルス幅がおよそ２〜５ナノ秒の間となる紫外線レーザビームを入力す
るように構成することができる。
【００１７】
ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳは、検出器及び／又はＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳのコン
トローラと通信可能な分析モジュールを含むことができる。分析モジュールは、ＭＡＬＤ
Ｉ−ＴＯＦ ＭＳの異なる時間遅延を伴う異なるパスにおいて検出器によって取得された
信号からｍ／ｚピークについて重畳スペクトル又はコンポジットスペクトルの少なくとも
１つを生成するように構成することができる。
【００１８】
可変遅延時間モジュールは遅延引出しパルスジェネレータと通信可能とされているか或
いは遅延引出しパルスジェネレータ内に統合されることができ、既知の遅延時間を伴う前
のパスからのサンプル固有のスペクトルに基づいて、それぞれのサンプルについての他の
遅延時間を選択することによって、アダプティブ遅延時間機能を実現するように構成され
ている。
【００１９】
ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳは、検出器と通信可能なデジタイザを含むことができ
る。可変遅延時間モジュールは、制御回路内又は制御回路のコンポーネント内に少なくと
も部分的に取り込まれていることができ、検出器と通信可能なデジタイザをアクティベー
トするためのトリガタイミング制御を提供するようにも構成されている。
【００２０】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬ
ＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ 
ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）内でサンプルを分析する方法は、パルス状イ
オン化と加速との間の遅延時間を電子的且つ自動的に変化させて単一のサンプルについて
異なる収束質量を伴う信号を検出器にて収集するステップを含む。
【００２１】
遅延時間を電子的且つ自動的に変化させるステップは遅延時間を連続的に増加させるよ
うに実行することができる。
【００２２】
遅延時間は別の遅延時間と比べて１〜５００ナノ秒の範囲で増大又は減少され、遅延時
間が１ナノ秒から２５００ナノ秒の間とすることができる。
【００２３】
異なる遅延時間は、それぞれの単一のサンプルについて３〜１０個の間の異なる遅延時
間とすることができる。
【００２４】
それぞれの単一のサンプルについての積算信号取得時間は６０秒未満とされ得、典型的
にはおよそ２０からおよそ３０秒の間とすることができる。
【００２５】
方法は、遅延時間を電子的且つ自動的に変化させるステップの前に：第１の遅延時間に
おいて信号についての第１の基準値的パスを取得するステップと；第１の基準値的パスの
収束質量の両側についての既定範囲の外に関心対象となるピークがあるか否かを決定する
ステップと；既定範囲の外に関心対象となるピークがあるか否かに基づいて、電子的且つ
自動的に変化させるステップのために異なる遅延時間を選択するステップ、とを含むこと
ができる。
【００２６】
方法は、レーザパルスを電子的にスイッチングし、加速電圧の立ち上げを制御して変化
した遅延時間を生成するステップを含むことができる。
【００２７】
それぞれの遅延時間はおよそ１０ナノ秒から３００ナノ秒の範囲で変化することができ
る。
【００２８】
およそ２０００からおよそ２０，０００ダルトンの質量範囲内に１以上の微生物が存在
しているか否かを決定するためにサンプルを分析することができる。
【００２９】
およそ２０００〜２０，０００ダルトンの質量範囲内に１以上のタイプのバクテリアが
存在し得るか否かを決定するためにサンプルを分析することができる。
【００３０】
方法は、信号に基づいてサンプル内の微生物を識別するステップを含むことができる。
【００３１】
方法は、単一のサンプルについての異なる収束質量における信号に基づいてコンポジッ
トスペクトルを電子的に生成するステップを含むことができる。
【００３２】
コンポジットスペクトルは、単一のサンプルについての２以上の異なる収束質量におけ
る信号の平均とすることができる。
【００３３】
方法は、単一のサンプルについての異なる収束質量における信号に基づいて重畳スペク
トルを電子的に生成するステップを含むことができる。
【００３４】
方法は次のステップを含むことができる：既知の遅延時間及び収束質量にてパスを実行
して第１のスペクトルを生成するステップと；第１のスペクトルの分解能を電子的に分析
するステップと；遅延時間に対しての変更を電子的に決定して信号の分解能を増大させる
ステップ。それぞれの遅延時間は他の遅延時間と比べて５０ナノ秒から３００ナノ秒の間
で増大又は減少され、遅延時間は５０ナノ秒から２４００ナノ秒の範囲内とされることが
できる。
【００３５】
さらに別の実施形態は、遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レー
ザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時
間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）のためのコンピュ
ータプログラム製品を対象とする。コンピュータプログラム製品は、非一時的なコンピュ
ータ可読記憶媒体であって該媒体内にはコンピュータ可読コードを備える媒体を含む。コ
ンピュータ可読コードは、単一のサンプルについて複数の異なる遅延時間を用いてＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ ＭＳを動作させるように構成されたコンピュータ可読コードを含む。それ
ぞれの遅延時間は他の遅延時間と比べて１ナノ秒から５００ナノ秒の間で増大又は減少さ
れる。
【００３６】
コンピュータプログラム製品は、異なる遅延時間において、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ
の検出器によって複数のパスに亘って収集された、異なる収束質量及び典型的にはおよそ
２０〜３０秒の間とされる積算信号取得時間で且つ６０秒未満の積算信号取得時間につい
て、複数のパスにおいてスペクトルからコンポジット及び／又は重畳された信号を生成す
るように構成されたコンピュータ可読コードを、含むことができる。
【００３７】
それぞれの異なる遅延時間は他の遅延時間と比べて５０ナノ秒から３００ナノ秒の間で
増大又は減少される。
【００３８】
添付の図面及び詳細な説明を参照した当業者であれば、本発明のさらなる特徴、長所及
び詳細事項を理解することができるが、詳細な説明は本発明の例示にすぎない。
【００３９】
１つの実施形態との関係で説明された発明の側面は、具体的に論じられていなくとも異
なる実施形態において取り込まれることができる。即ち、全部の実施形態及び／又は任意
の実施形態の特徴を任意の態様及び／又は組み合わせで組み合わせることができる。出願
人は、出願当初のクレームを変更する権利を留保し、相応に任意の新規のクレームを提出
する権利を留保し、これらには次の行為を行うための権利留保も含まれる：当初はそのよ
うな態様で権利付与請求がなされていなかった任意の他のクレームの任意の特徴に従属す
るように及び／又はこれを取り込むように、当初のクレームを補正すること。本発明のこ
れらの及びこれら以外の対象及び／又は側面は、続く詳細な説明にて詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１Ａ】本発明の実施形態に係るＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの例示的回路に関するブロック図である。
【図１Ｂ】本発明の実施形態に係るＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの例示的回路に関する別のブロック図である。
【図１Ｃ】本発明の実施形態に係るＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの例示的回路に関する別のブロック図である。
【図１Ｄ】タイミング図に関して起こり得るジッタの例を図示するグラフである。
【図２Ａ】本発明の幾つかの実施形態に係る、逐次的に変更される遅延時間を表すタイミング図である。
【図２Ｂ】本発明の幾つかの実施形態に係る、逐次的に変更される遅延時間を表すタイミング図である。
【図２Ｃ】本発明の実施形態に係るＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムの単一スペクトル取得に関するタイミング図である。
【図３Ａ】本発明の実施形態に係るＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムの概略図である。
【図３Ｂ】本発明の実施形態に係る別のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムの概略図である。
【図３Ｃ】本発明の実施形態に係る卓上型のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムの概略図である。
【図４】本発明の実施形態に係る、スキャンの遅延時間を変化させたことに基づく、サンプルに関するコンポジットレポートの概略図である。
【図５】本発明の実施形態に係るネットワーク型システムの概略図である。
【図６】本発明の実施形態に係る、サンプル信号取得に際しての遅延時間変化に関する「純粋信号強度」型プロトコルのフローチャートである。
【図７】本発明の実施形態に係る、特定のサンプルとの関係で特定の遅延時間を使うべきか否か、及び／又は、特定のサンプルとの関係でどのような値の遅延時間を使うべきか、を決定するためのアダプティブプロトコルのフローチャートである。
【図８】本発明の実施形態に係る、特定のサンプルとの関係で特定の遅延時間を使うべきか否か、及び／又は、特定のサンプルとの関係でどのような値の遅延時間を使うべきか、を決定するためのアダプティブプロトコルのフローチャートである。
【図９】本発明の実施形態に係る、データ処理システムのブロック図である。
【図１０Ａ】異なる収束質量及び異なる飛行管の長さに関して算出される分解能を示すグラフである。
【図１０Ｂ】異なる飛行管の長さに関する、収束質量（ｋＤａ）対算出された平均分解能のグラフである。
【図１１】ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムの概略図であり、実施例の箇所に記載した仮定及び数式は、図１０Ａ／１０Ｂの分解能を計算するために用いられた数式及び項を説明するものである。
【図１２】理論的な収束質量（ｋＤａ）対引出し遅延時間（ｎｓ）のグラフであり、これによりある質量スペクトルについて所与の引出し遅延時間に関して分解能を最適化することができる。
【図１３】引出し遅延時間を２００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図１４】引出し遅延時間を５００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図１５】引出し遅延時間を８００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図１６】引出し遅延時間を１１００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図１７】引出し遅延時間を１４００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図１８】引出し遅延時間を１７００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図１９】引出し遅延時間を２０００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図２０】引出し遅延時間を２３００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルである。
【図２１】引出し遅延時間を２００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルであり、質量スペクトルは４〜１０ｋＤａにズームされておりピークラベルは除外されている。
【図２２】引出し遅延時間を８００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルであり、質量スペクトルは４〜１０ｋＤａにズームされておりピークラベルは除外されている。
【図２３】引出し遅延時間を１４００ｎｓとした際のＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル１６個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルであり、質量スペクトルは４〜１０ｋＤａにズームされておりピークラベルは除外されている。
【図２４】ＡＴＣＣ８７３９ E. coliのサンプル４８個の質量スペクトルを平均化することによって生成された質量スペクトルであり、４８個のサンプルは１６サンプルずつの３群で構成されており、各々の引出し遅延時間は２００ｎｓ、８００ｎｓ、１４００ｎｓである。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
添付の図面を参照して本発明についてより詳しく説明する。図面には例示的実施形態が
示されている。同様の参照符号は同様の構成要素を表し、同様の構成要素の異なる実施形
態は異なる個数の上付きアポストロフィを付記することによって表すことができる（例え
ば、１０、１０’、１０’’、１０’’’）。
【００４２】
図中において、簡潔性のために特定のレイヤ、コンポーネント又は特徴を誇張すること
ができ、別段の表示なき限り破線は随意的な特徴又はオペレーションを表すことができる
。明細書又は図中において、図の略号として、「ＦＩＧ．」や「Ｆｉｇ．」等の表記を可
換的に用いる場合がある。もっとも、本発明は様々な異なる形態にて実施されることがで
き、開示の実施形態に限定されるものとは解されてはならず、むしろ、これらの実施形態
は開示の十分さ及び完全性担保のために提供されており、これによって当業者に対して発
明の範囲が完全に伝達されることが意図されている。
【００４３】
様々な構成要素、コンポーネント、領域、レイヤ及び／又はセクションを説明するため
に第１、第２、等の用語が用いられるが、これらの用語によってこれらの構成要素、コン
ポーネント、領域、レイヤ及び／又はセクションが限定されてはならないことに留意され
たい。これらの用語は、１つの構成要素、コンポーネント、領域、レイヤ又はセクション
を他の領域、レイヤ又はセクションと区別するために使用されているにすぎない。したが
って、本発明の教示事項から逸脱せずに、第１の構成要素、コンポーネント、領域、レイ
ヤ又はセクションを、第２の構成要素、コンポーネント、領域、レイヤ又はセクションと
称することが可能である。
【００４４】
図中に示されているように、「下」、「下方」、「下部」、「より低位」、「上」、「
より上位」等の空間に関して相対的な関係を示す用語は、ある構成要素又は特徴の、他の
構成要素又は特徴との関係での相対的関係を容易に記述するために用いることができる。
空間的に相対的な用語は、図中の向きに加えて、装置が使用されるに際して或いは装置が
運用されるに際しての、異なる配向性をも包括することが意図されている。例えば、図中
の装置が倒置されるならば、他の要素又は特徴の「下」又は「下方」にあると形容された
要素は、その場合該他の要素又は特徴の「上」に配されていることになる。したがって、
例示的な用語たる「下」は、配向性としての「上」、「下」及び「背後」をも包括するこ
とができる。装置は他の方向に向いていることができ（９０°回転されているか他の方向
に向いていることができる）、本願中の空間的に相対的な記述用語は相応に解釈されるこ
とを要する。
【００４５】
「およそ」との用語は、記述された値に対して＋／−２０％の範囲内の数値を指し示す
。
【００４６】
本願明細書にて用いられる場合、不定冠詞又は定冠詞が付された状態の単数形は、明示
的に別段の意が示されていない限り、複数形を含むことが意図されている。また、本願明
細書にて用いられる場合、「含む」、「備える」、「含んでいる」及び／又は「備えてい
る」の用語は、宣言された特徴、単位要素、ステップ、オペレーション、構成要素、及び
／又はコンポーネントの存在を指定しており、１以上の他の特徴、単位要素、ステップ、
オペレーション、構成要素、コンポーネント、及び／又はそれらの群の存在又は追加を遮
断するわけではない。ある構成要素が別の構成要素と「接続」又は「結合」されていると
説明される場合、該ある構成要素は該別の構成要素と直接的に接続又は結合されているこ
とができるか、或いは、介在する構成要素があってもよい。本願明細書にて用いられる場
合、「及び／又は」との用語は、関連して列挙されたものを１以上含む任意の組み合わせ
及び全部の組み合わせを含む。
【００４７】
別段の定義なき限り、（技術的用語及び科学的用語を含む）全ての用語は、本発明の属
する技術分野の当業者が一般的に理解するであろう意味と同じ意味を持つ。さらに、一般
的に使用される辞書等で定義されている用語に関しては、本願明細書の文脈及び関連技術
分野における意義と整合するように解釈され、明示的に明細書中にて定義されていない限
り、理想化された又は過度に形式化された態様で解釈されてはならない。
【００４８】
「信号取得時間」との用語は、単一のサンプルに関しての質量スペクトルのデジタル信
号が、サンプルの分析のために質量分析計の検出器から収集又は取得された時間を意味す
る。
【００４９】
「時間遅延」及び「遅延時間」との用語は可換的に使用されるのであり、レーザ発光（
点灯／発射）とイオン引出しとの間の時間を意味し、即ち、イオン化と遅延引出しのため
の加速との間の時間を意味する。
【００５０】
一部の実施形態では、遅延時間を用いておよそ２，０００からおよそ２０，０００ダル
トンの質量範囲に含まれるサンプルからのイオン信号を取得することができる。
【００５１】
「パス」との用語は、単一のスペクトル収集行為を意味し、即ちあるスポットについて
の１つのフルスイープである。「ショット」との用語は、単一のスペクトルの生成及び収
集行為を意味する。
【００５２】
「サンプル」との用語は、分析に付される物質を意味し、広範囲の分子量を有する任意
の媒体とすることができる。一部の実施形態では、サンプルは、バクテリアや菌類等の微
生物の存否に関して評価される。もっとも、サンプルは、毒素や他の化学物質を含む他の
構成物質の存否に関して評価されることができる。
【００５３】
ピーク分解能に言及する際に用いられる「実質的に同一」との用語は、ターゲット範囲
（典型的には、２ｋＤａから２０ｋＤａ、３ｋＤａから１８ｋＤａ、４ｋＤａから１２ｋ
Ｄａ）に関して、あるスペクトルが定義された収束質量ピーク分解能の１０％以内の分解
能を有することを意味する。収束質量の例は、４ｋＤａ、８ｋＤａ、１２ｋＤａ及び１８
ｋＤａであってよい。
【００５４】
「ジッタ」との用語は、周期的であると仮定される信号が真の周期性から逸脱している
度合いを意味し、多くの場合クロック源との関連で言及される。当業者に知られているよ
うに、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦとの関係では、パワーレゾリューション計算において校正係数
又は調整係数を適用してジッタを考慮することができる。例えば、質量校正を用いてタイ
ミングジッタを補償することができ、これは例えばバクテリア識別アルゴリズム等の一部
のプロトコル又は方法で行われ得る。ジッタ補償は有益であるが、分解能を最大化するた
めには、最も低くなるように合理的に達成可能な範囲でジッタを減少又は最小化すること
が特に好適となり得る。
【００５５】
「卓上型」との用語は、標準的なテーブルの上若しくはカウンターの上に収まることが
できる又はテーブルトップに等価な設置面積に収まる比較的にコンパクトなユニットを意
味し、例えば想定されるテーブルトップは、幅と長さの寸法がおよそ１フット×６フィー
トであり、典型的にその高さ寸法はおよそ１〜４フィートである。一部の実施形態では、
システムは、２８インチ（幅）×２８インチ（奥行き）×３８インチ（高さ）のエンクロ
ージャ又はハウジング内に収められる。
【００５６】
本発明の実施形態はそれぞれの遅延引出しに関連づけられた可変時間遅延を提供し、単
一の固定時間遅延を用いてサンプルから収集されたスペクトルに比べて、より拡張された
分解能を有するスペクトルが生成され得る。
【００５７】
図１Ａ〜１Ｃは、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステム１０の例示的回路１０ｃを
示す。回路１０ｃは、少なくとも１つのコントローラ１２（図１Ｃ：ディスプレイ１２ｄ
を有するコンピュータ１２ｃ内に設けられていることができる）と、可変遅延時間変更モ
ジュール１５と、固体レーザ２０と、少なくとも１つの電圧源２５と、少なくとも１つの
検出器３５とを含むことができる。
【００５８】
「モジュール」との用語は、ハードウェア、ファームウェア、ハードウェア及びファー
ムウェア、又は、ハードウェア（例えば、コンピュータハードウェア等）及びソフトウェ
アコンポーネントを意味する。可変パルス遅延モジュール１５は、異なる遅延時間をそれ
ぞれの分析対象サンプルについて選択／生成するための数式、ルックアップテーブル及び
／又は定義済みアルゴリズムを伴うソフトウェア又はプログラム的コードでプログラミン
グされた、少なくとも１つのプロセッサ及び／又は電子的メモリを含むことができる。モ
ジュール１５は次のように構成されることができる：パルスジェネレータ１８に対して、
予め定義した引出し時間を用いて逐次的に動作するように命じるか、及び／又は、単一の
サンプルを分析するに際して異なるレーザ発光態様を得るために異なる遅延時間をアダプ
ティブな態様で選択するように命じることができる。したがって、モジュール１５は、そ
れぞれの単一のサンプルを分析するに際してＭＳシステム１０を動作させるための遅延引
出しパルス時間を、選択及び／又は変更するように構成されている。モジュール１５は単
一の装置内に統合されていることができる：例えば、レーザシステム２０に搭載されたり
、パルスジェネレータ１８に搭載されたり、コントローラ１２内に搭載されたりすること
ができる。モジュール１５は独立／別個のモジュールであることができ、プリント基板並
びに／又は例えばレーザ２０及び／若しくはパルスジェネレータ１８と通信可能なプロセ
ッサ等とすることができる。モジュール１５は様々なコンポーネント間に分散されること
ができ、ＭＳシステムとの関係でローカル又はリモートに配置されることができる。シス
テム１０は、ＴＯＦチューブ５０も含む（図１Ａ、３Ａ、３Ｂを参照）。システム１０は
、ＴＯＦチューブ５０の上流側に所在する遅延引き出しプレート３０ｐをさらに含むこと
ができる。図１Ａに示すように、遅延引き出しプレート３０ｐは例えばサンプル４５とＴ
ＯＦチューブ５０との間に所在することができる。遅延引出しプレート３０ｐは、可変電
圧入力３０に接続されていることができ、可変電圧入力３０は１以上の他の構成要素にさ
らに接続されている。例えば、可変電圧入力３０は、電圧源２５及び／又はサンプルプレ
ート４５にも接続されていることができる。可変電圧入力３０は、遅延引出しプレート３
０ｐ及び／又はサンプルプレート４５に電圧を印加し、この電圧を変化させて電場の強度
を決定することができる。
【００５９】
遅延引出しプレート３０ｐは、グリッド有り又はグリッド無しのものとすることができ
る。例えば、図３Ａに示すように、遅延引出しプレート３０ｐは、イオンが通過して飛行
管へと飛翔するためのグリッドを含むことができる。対照的に、図３Ｂでは、遅延引き出
しプレート３０ｐはグリッド無し設計とされており、イオン光学系に瞳孔があり、これを
通過してイオンが飛行管へと進む。商業的に入手可能なグリッド無しイオン光学系として
は、BioMerieux社（事業所：Durham, NC, USA、法人本部：フランス）のＶＩＴＥＫ  Ｍ
Ｓシステムがある。特許文献４も参照されたい。特許文献４は、例示的な意味でのみ参照
による取り込みが行われる。なお、対照のために一般的に述べれば、グリッド有りイオン
光学系は、電場をより均質にするために、瞳孔に広がる（ワイヤグリッド／スクリーンに
類似した）グリッドを含んでいる。
【００６０】
回路１０ｃは、随意的には、可変な遅延時間をもたらすための電子的な（例えば、デジ
タルな）遅延引出しパルスジェネレータ１８を含むことができる。パルスジェネレータ１
８は、コントローラ１２及び／又は少なくとも１つの電圧源２５及び／又はレーザ２０と
通信するように構成されることができる。「通信可能な」との用語は、無線式、電子的な
有線式、光学的な有線式及び／又は電子式の接続のいずれをも含む。
【００６１】
図１Ａ〜１Ｃに示すように、回路１０ｃは、遅延引出しパルス信号１８ｓを電圧入力３
０へと送信できる電圧源２５（例えば、電源）と通信可能な遅延引出しパルスジェネレー
タ１８を含むことができる。図１Ａでは、電圧入力３０が遅延引き出しプレート３０ｐを
備えることができることが示されており、該プレートはＴＯＦチューブ５０（検出器３５
から離れた側の端部寄り）に隣り合うグリッドを有していても有していなくてもよい。図
１Ａにも示すように、電圧源２５はプログラマブル高電圧電源を備えることができる。
【００６２】
検出器３５は、検出器３５からの信号を収集するデジタイザ３７と通信できるように構
成されることができる。デジタイザ３７は、検出器信号３５ｓ（スペクトル）をコントロ
ーラ１２及び／又は分析モジュール４０へと送信することができる。デジタイザ３７は、
商業的に入手可能なデジタイザ又はカスタム型のデジタイザとすることができる。商業的
に入手可能なデジタイザとしては、（Agilent Technologies社（Santa Rosa, CA）を起源
とする会社である）Keysight Technologies社のKeysight U5309Aデジタイザがある。
【００６３】
コントローラ１２、レーザ２０及び／又は遅延引出しパルスジェネレータ１８は、トリ
ガ信号３７ｓをデジタイザ３７へと送信できるように、デジタイザ３７と通信できるよう
に構成されることができる。トリガ信号３７ｓは、レーザ２０がいつ発射されたかに基づ
いて送出されることができ、これによって信号３５ｓを収集することができる。即ち、図
１Ａに示すように、デジタイザ３７及び／又は検出器３５は、トリガ信号３７ｓを用いて
動作して、レーザ２０が発射されたときに基づいて動作の同期を行うことができ、これは
、レーザ２０からのトリガアウト信号２０ｓ及び／又は電圧入力３０に遅延引出し（ＤＥ
）パルス１８ｓが送出されたときとして示される。
【００６４】
図１Ａに示すように、一部の実施形態では、レーザ２０は、トリガアウト信号２０ｓを
可変パルス遅延回路／モジュール１５に送出することができ、可変パルス遅延回路／モジ
ュール１５は、遅延引出しパルスジェネレータ１８が、選択した（調整可能な又は可変な
）遅延時間をそれぞれのサンプルについて用いて遅延引き出しパルス１８ｓを（可変）電
圧入力３０に転送することに使用できる。引出しパルス１８ｓに関して異なる遅延時間を
用いてこの動作を各サンプルについて少なくとも１回ずつ素早く逐次的に反復することが
でき、これによって、一部の実施形態では、それぞれのサンプルについておよそ６０秒以
内であって典型的には３０秒以内に、スペクトルの収集を行うことができる。
【００６５】
図１Ｃには、遅延引出しパルスジェネレータ１８が、可変パルス遅延回路／モジュール
１５と通信するように構成され且つ遅延引出しパルスジェネレータ１８ＰＧと通信する引
出し遅延ジェネレータ１８Ｇを含むことができることが示されている。引出し遅延ジェネ
レータ１８Ｇは、トリガ信号を、デジタル信号平均器として構成され得るデジタイザ３７
’に送信することができる。デジタイザ３７’は検出器３５からの信号を収集する増幅器
３７Ａと通信するように構成されていることができる。信号平均器３７’は、ＤＥパルス
ジェネレータ１８ＰＧに入力することができるトリガ出力を有することができる。平均器
３７’は、ORTEC(R)/Ametekが提供するFASTFLIGHT（ＴＭ）デジタル信号平均器や上述さ
れたOak Ridge、TN等が提供する他のデジタイザを含むことができる。
【００６６】
ここでも、一般的に述べれば、レーザ２０は、引き出し遅延ジェネレータ１８Ｇと通信
する可変パルス遅延回路／モジュール１５に同期信号を送出して、遅延引出しパルスがレ
ーザ２０の発光から時間遅延分だけ遅れて同期されるようにする。デジタイザ３７’によ
るデータ取得もレーザ２０の発光と引出しパルスジェネレータ１８とに同期させることが
でき、この場合遅延引出しが行われた時点から特定の時間だけ遅れてデジタイザ３７’が
検出器３５から信号を取得し始める。
【００６７】
図１Ａ〜１Ｃは、可変遅延時間を伴うレーザ入力を提供するための回路を例示的に示す
。もっとも、他の装置又は構成によっても時間遅延バリエーションを提供ないし制御する
ことが可能であるものと理解されたい。
【００６８】
レーザ２０は質量分析計１０のイオン化領域Ｉにレーザパルスを（例えばパルスイオン
化のために）送出するように構成されることができ、典型的にはサンプルプレート４５上
のマトリクスにおいて、該領域は分析されるターゲットサンプルに近接していることがで
きる（図１Ａ、３Ａ、３Ｂ）。検出器３５は、リニア検出器３５ｌ及び／又はリフレクタ
検出器３５ｒ（図３Ａ、３Ｂ）又は他の任意の適切な検出器とすることができる。リフレ
クタ検出器の場合、周知であるように、システム１０は、飛行管の最遠端（ソース／イオ
ン化領域から離れている端部）とリフレクタ検出器との間にリフレクタを含むことができ
る。
【００６９】
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムは周知である。例えば、特許文献１〜３、５〜９を
参照されたい。これらの文献の内容は、完全に再掲されたように参照によってここに組み
込まれる。近代的なＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムの大部分は、初期イオンエネルギ
ー分布のスペクトルへの悪影響を緩和するために、遅延引出しを採用する（例えば、タイ
ムラグを伴うフォーカシング）。過去においては、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムは
、所与の遅延時間に関して、「収束質量」と称される単一のイオン質量電荷比のみについ
て最適化された分解能が提供されていた。情報及び慣例に従って、所与のサンプル分析及
び／又は質量分析計の設計型に関しては、遅延時間が固定されていた。このため、ＤＥ−
ＭＡＬＤＩにおける固定遅延時間は、比較的狭小な質量電荷比の領域についてのみ性能の
最適化をもたらしていた。よって、取得されたスペクトル又はターゲットスペクトルに関
しては分解能が不必要に変動し得、校正が非線形的になる場合もあった。
【００７０】
本発明の実施形態では、システム１０は、単一のサンプルの分析に関してスペクトルを
得るに際して、異なる遅延時間を用いたり、典型的には素早く逐次的に変更される異なる
遅延時間を用いたりすることができる。
【００７１】
（少なくとも１つの）コントローラ１２は、いつレーザ２０が発射されたかを決定し、
電圧源２５に対して作動を命じて適切な遅延時間（「ｔｄ２」）を伴って加速電圧入力を
（典型的には遅延引き出しパルスジェネレータ１８を介して）提供させる。一部の実施形
態では、レーザ２０及び／又はパルスジェネレータ１８からのクロック信号又は他のトリ
ガ信号を用いて発射時点が識別され、該発射時点は所望される遅延時間を識別／アクティ
ベート／生成及び／又は選択するために使用される時間を同期するために使用される。異
なる遅延時間の間の差は、およそ１ナノ秒から５００ナノ秒とすることができる。一連の
異なる遅延時間を、自動的に動的に変更された遅延時間として提供することができ、これ
ら動的に変更された遅延時間によりパルス引き出しが可能となり、迅速な分析が可能とな
る（典型的には、サンプル毎に３０秒以下で、生体分子及び／又はバクテリア等の微生物
に関してのサンプル識別に関する分析を行い得る）。システムは、広範囲の質量対電荷比
に関して高い分解能を有し得る。
【００７２】
一部の実施形態では、ＭＳシステム１０は、異なる遅延時間を生成して、異なる収束質
量を生成し、これによって信号／質量スペクトルを生成でき、これにより従来的なＭＡＬ
ＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステムにおける単一収束質量に関する測定に対応する程度の所要時
間で、サンプル又はサンプル構成物質を識別できる。この運用プロトコルによれば、単一
の質量分析計をもって、短期の信号取得時間を用いて、且つ、サンプル信号収集に先立っ
たユーザによる質量分析計チューニング行為を要求しない態様で、サンプル及び／又はサ
ンプル構成物質の識別を行うことができる。収束質量のチューニングは自動化されている
。チューニングは、初期に取得されたスペクトルに関しての（例えば、コンピュータプロ
グラム及び／又はソフトウェアによって指揮される）電子的分析に基づいていることがで
きる。異なる収束質量を用いる用途の一例としては、低分解能においては幅広ピークとし
て現れるものをより良好に分解してダブレットピークをより良好に解像することが挙げら
れる。
【００７３】
一部の実施形態では、分解能は興味対象とされる質量電荷比に関してはおよそ２０００
〜３０００となり得、興味対象の範囲は次の１以上を含むことができる：２ｋＤａからお
よそ２０ｋＤａまで、３ｋＤａから１８ｋＤａまで、及び／又は４ｋＤａ〜１２ｋＤａ。
【００７４】
図１Ａに示すように、本発明の実施形態は制御回路／分析システムを含むことができ、
これらはレーザ２０によって発射されるパルス２０ｐに合わせて遅延引き出しパルス１８
ｓを同期したり、随意的にはデジタイゼーション３７ｓの開始に同期させたりすることが
できる。運用においては、ジッタにより時間遅延に変動が幾ばくか生じ得、質量校正及び
／又は当業者が知っているであろう調整ファクタによって補償することができるが、所望
の分解能を達成するためにシステムを低ジッタ状態で運用できるように構成することもで
きる（この場合には調整や補償は不要となる）。図１Ｄはタイミング波形におけるジッタ
を示しており、「理想的」な波形と、早すぎる又は遅すぎる遷移をもたらすジッタによる
変動とが示されている。ジッタは、温度変化、電気信号間のクロストーク、スイッチング
誤差等によって発生し得る。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにおけるジッタの説明としては、
非特許文献７を参照されたい。非特許文献７の内容は、完全に再掲されたようにここに参
照によって組み込まれる。該文献で論じられているように、ＴＯＦデータには２種類のシ
ステム的計器誤差が見られる：スペクトルとスペクトルとの間のトリガ時間の変動、及び
、加速電圧における微少な変動。トリガ時間誤差又はスペクトル間のジッタは、測定され
るＴＯＦ開始時間に関しての差異であり、デジタイズのためのクロックの出力及び／又は
補助系をなすアナログ電子部品における変動によってもたらされる。これらのタイミング
誤差は、ＴＯＦスペクトルにおいては定数的な時間オフセットとして表出し、少なくとも
±１タイムカウントに達すると予想されている。トリガ時間誤差はスペクトル内の測定全
てに対して等しい影響を与えるため、各時間の値から定数を減算することによって容易に
排除することができる。開始時間ジッタに加えて、質量分析計の加速電圧に関する低周波
変動及びＴＯＦ飛行管の熱膨張（又は収縮）があると、時間測定尺度において見かけ上の
線形的な伸張又は収縮がもたらされる。ジッタに対する補償と同様に、このようなシステ
ム的誤差を排除するためには、スペクトル内の全ての位置に関して同時的に補正を行うこ
とができる。このタイプの誤差は、単純な線形係数を用いて補正することができる。非特
許文献７を参照されたい。
【００７５】
タイミング図２Ａ及び２Ｂにて概略的に説明されているように、本発明の実施形態では
、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステム１０が自動的且つ電子的な態様で逐次的に異なる遅
延時間（イオン化と加速の間の遅延、即ちレーザの発射と引き出し電圧／電位差の印加と
の間の遅延）を用いることによって、それぞれの単一のサンプルを分析することができる
。レーザパルスの幅は、典型的には２〜５ナノ秒であるが、他のパルスを用いることもで
きる。図２Ｂは、一連の遅延時間ｔ１〜ｔ３が連続的に増加する遅延時間であることがで
きることを示しており、具体的には、ｔ１が最短であり、ｔ３が最長である。図２Ａは、
一連の遅延時間が連続的に減少する遅延時間であることができることを示しており、具体
的には、最初の遅延時間ｔ１が最長であり、最後の遅延時間ｔ４が最短である。また、短
い遅延時間と長い遅延時間をインターリーブすることも想定されており、この場合遅延時
間は単調に増減することを要さない。
【００７６】
それぞれの遅延引出し時間は典型的にはおよそ１ナノ秒から５００ナノ秒の間であり、
遅延時間の個数の奇遇はどちらでも良く、典型的には２から１０個の一連の異なる遅延時
間をそれぞれのサンプルについて用いることができる。より典型的には、それぞれの単一
のサンプルに関して一連の異なる遅延時間をおよそ４〜６個の異なる遅延時間として提供
することができ、信号取得時間をおよそ１０〜３０秒とすることができる。典型的なサン
プル分析に関しては、引き出し遅延時間は、１００ｎｓから３０００ｎｓの範囲内に含ま
れることができる。
【００７７】
時間的な側面においては、それぞれのサンプルのレーザパルス送出を行うＤＥパルスジ
ェネレータ１８のための一連の引出し遅延時間は変動することができ、典型的には、他の
時間との比較で１〜５００ナノ秒程変動することができ、より典型的にはおよそ１０〜５
００ナノ秒又は１０〜３００ナノ秒とすることができ、例えばおよそ５０からおよそ３０
０ナノ秒とすることができ、これらには次の値が含まれる：５０ｎｓ，６０ｎｓ，７０ｎ
ｓ，８０ｎｓ，９０ｎｓ，１００ｎｓ，１１０ｎｓ，１２０ｎｓ，１３０ｎｓ，１４０ｎ
ｓ，１５０ｎｓ，１６０ｎｓ，１７０ｎｓ，１８０ｎｓ，１８０ｎｓ，１９０ｎｓ，２０
０ｎｓ，２１０ｎｓ，２２０ｎｓ，２３０ｎｓ，２４０ｎｓ，２５０ｎｓ，２６０ｎｓ，
２７０ｎｓ，２８０ｎｓ，２９０ｎｓ，及び３００ｎｓ。
【００７８】
図２Ｃは、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステム１０の単一スペクトル取得に関するタイ
ミング図の概略図である。図２Ｃを参照するに、以下のイベントが「ショット」又は単一
質量スペクトル取得イベントを構成する（異なる遅延引出し電圧パルス遅延時間を用いて
少なくとも１回反復することができる）。
１．  サンプル（例えば、スライド）が位置づけされて質量分析計内で調整されると、コ
ントローラがレーザ発射のための信号を立ち上げる。時間遅延ｔｄ１はコントローラ立上
げからレーザ発射までの時間遅延である。
２．  レーザが信号を受信し、発射の準備をする。レーザから他のサブシステムに電子的
な同期信号が送出されて下流側イベントが同期できるようになる。この出力に対しては厳
密に制御されたオフセット時間が適用され、これによって精緻なタイミングを維持するこ
とができる。
３．  同期信号がＤＥ回路に到達してＤＥ引出しパルサーのアクティベーションを開始す
る。この時間遅延は、主として電子的信号がレーザユニットからパルサーに伝播するため
の伝達時間に起因する（典型的には、１フットあたり１ナノ秒の伝播遅延が想定される）
。時間遅延ｔｄ２は、レーザ発射からＤＥプレート内における電圧変化までの時間遅延で
あり、パルサーによって制御される。
４．  同期信号は、ＭＡＬＤＩイオン検出器に接続されている信号デジタイザにも送信さ
れる。若干長くした時間遅延を有するのがより有益である。なぜならば、ＤＥパルスの後
に最初のイオンが検出器に衝突するためには幾ばくかのナノ秒の経過が必要となるからで
ある。時間遅延ｔｄ３は、デジタイザアクティベーション時間遅延である。
【００７９】
一部の実施形態では、レーザは１０００ヘルツのレートで発射され、レーザの発射とス
ペクトルの取得とを行うプロセスは、１ｍｓｅｃより長く行われてはならない。０．８ｍ
の飛行管の場合、１７，０００ダルトンのイオンが検出器３５に到達するにはおよそ５４
マイクロ秒かかる。したがって、引き出し遅延を増大させつつ非スペクトルオーバーラッ
プを維持する時間的余裕が十分にある。
【００８０】
典型的には、検出器３５は、加速電圧の立上げの時刻と近接した信号、例えば、実質的
に同じ遅延時間の信号を収集するように運用される。検出器３５は、（レーザの単発発射
による）スペクトル取得行為の全般にわたって信号を取得することができる。レーザの発
射間には、イオンが検出器３５に衝突しない空白期間が生じる。
【００８１】
下記の表１には、ｔ１等の６個、５個及び４個の逐次的遅延時間（単位はナノ秒）に関
する例が示されており、これらは、異なる遅延引出し電圧パルスに関し、異なる遅延時間
のシーケンスについて、それぞれのＴＯＦ ＭＡＬＤＩ引き出しパルス遅延シーケンスで
あるｔ１〜ｔｎに用いることができ、例えば図２Ｃのタイミング図に示すｔｄ２はそれぞ
れのサンプルを分析するためのデータを生成するものである。これらの一連の遅延時間は
非限定的例示としてのみ提供される。
【００８２】
【表１】
2020115456.tif 000003
【００８３】
固体レーザ２０は素早く展開される一連の遅延時間をもたらし得、典型的には、単一の
サンプルの分析に関して２〜１０個の異なる遅延時間、より典型的には単一のサンプルの
分析に関して４〜６個の異なる遅延時間を提供することができる。単一サンプル分析にお
いては、一連の異なる遅延時間を用いて、典型的にはおよそ１０〜３０秒である累積的又
は総合的な信号取得時間を得ることができる。
【００８４】
固体レーザ２０は波長が３２０ｎｍより高い紫外線レーザとすることができる。固体レ
ーザ２０は、波長がおよそ３４７ｎｍからおよそ３６０ｎｍまでの間の波長を有するレー
ザ光線を生成することができる。固体レーザ２０は、代替的には、赤外線レーザ又は可視
光レーザとすることができる。
【００８５】
商業的に入手可能な固体レーザの例としてはSpectra-Physics Explorer（登録商標）On
e（ＴＭ）シリーズがあり、紫外線モデルは３４９ｎｍと３５５ｎｍとが入手可能である
。Explorer One 349 nm型の装置は、パルスエネルギーが６０μＪ及び１２０μＪであり
１ｋＨｚ仕様である一方、Explorer One 355 nm型の装置は３００ｍＷ以上の平均出力を
生成し、反復レートは５０ｋＨｚである。ターゲット即ちイオン化領域Ｉに転送されるレ
ーザ出力／エネルギーの量を調節するために、レーザアッテネータ２０ａ（図３Ａ、３Ｂ
）を用いることができる。一部の実施形態では、レーザ２０は、パルス幅がおよそ１〜５
ｎｓの間の（又は１ｎｓよりも短い）レーザパルスを出力するように構成されており、レ
ーザの出口部分／出力部分ではなくターゲットで測定したエネルギーがおよそ１〜１０マ
イクロジュールの間である。本明細書中において、「ターゲットで」とは、サンプルプレ
ートのサンプルに与えられるエネルギーを意味する。随意的には、サンプルはマトリクス
を伴う生体サンプルであることができ、マトリクスとはレーザエネルギーを吸収してマト
リクスを気化させる物質である。一部の実施形態では、スペクトルの取得のためのレーザ
の（ターゲットにて測定した）エネルギーは、低いパルスエネルギーを有することができ
、ターゲットにて測定したエネルギーがパルスあたり１〜５マイクロジュール等とするこ
とができ、より典型的にはパルスあたり１．５から２．０マイクロジュールとすることが
できる。もっとも、必要とされる（ターゲットにて測定した）パルスエネルギーはレーザ
のスポットサイズにも関連しており（より小さいスポットはより低いエネルギーを必要と
し、他方でより大きいスポットサイズはより多くのエネルギーを必要とする）、異なるシ
ステム／実施形態では変動し得ることに留意されたい。波長及びエネルギーはマトリクス
に依存することができ、及び／又は、他のシステムパラメータに依存し得る。
【００８６】
レーザ２０は、１ｋＨｚから２ｋＨｚの間の反復レートを達成でき、典型的にはおよそ
１０ｋＨｚまで対応できる。所与の反復レートは所与の取得時間に応じて定まる。
【００８７】
図３Ａ及び３Ｂは、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステム１０の例を示す。もっと
も、本発明はこれらの構成例には限定されず、任意のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシ
ステムと共に使用されることができる。ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステム１０は
、包囲された分析フローチャンバー１１と連通している真空ポンプ６０であって、ユニッ
トに搭載されているかハウジング１０ｈに搭載されているかこれらに接続されている、真
空ポンプ６０を含むことができる。
【００８８】
図３Ｂは、検出器３５を示し、リニア型検出器３５ｌ又はリフレクタ型検出器３５ｒ又
は両方であり、及び／又は各タイプを複数備えることができる。
【００８９】
加速電圧Ｖａは、適切な任意の電圧とすることができ、典型的にはおよそ１０ｋＶから
２５ｋＶの間とされ、より典型的にはおよそ２０ｋＶとされる。可変電圧Ｖｖは加速電圧
より低い電圧とすることができ、典型的にはＶａのおよそ７０％〜９０％とすることがで
きる。上述したように、システム１０は、パルスジェネレータ１８、及び／又は、電子的
入出力装置、又は、可変遅延時間を制御及び／又は生成するために使用され得る制御装置
、を含むことができる。また、電場ベクトルが同じである限り、電圧の極性を変更するこ
とも想定されている。
【００９０】
飛行管５０は、任意の適切な長さとすることができ、典型的にはおよそ０．４ｍから２
ｍの間の長さとすることができる。一部の実施形態では、飛行管５０は、システム１０が
卓上型ＭＳシステムとなりうる程度の長さでありうる。システム１０は、ハウジング１０
ｈ内に収められているか、又はハウジング１０ｈによって保持されている。一部の実施形
態では、飛行管５０の長さは、およそ０．５ｍ、およそ０．６ｍ、およそ０．７ｍ、およ
そ０．８ｍ、およそ０．９ｍ、又はおよそ１ｍである。また、飛行管５０は、１ｍ以上の
長さを有することができ、明確化のために述べると、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ ＭＳシステムは
ベンチトップ型システムである必要はない。
【００９１】
図３Ｃは、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦシステム１０を卓上型システムとして表すものであり、
レーザ２０及び例えば図１Ａ、１Ｂ、及び／又は１Ｃの他のコンポーネントが含まれる。
真空ポンプ６０はハウジングに搭載されるか、プラグインコンポーネントとして提供され
ることができる。レーザ２０はハウジング１０ｈに（例えば、ハウジング内に）搭載され
るか、又は、外部的プラグインコンポーネントとして提供されることができる。
【００９２】
図１Ｂにおいてコントローラ１２と通信する別個のモジュール１５として表されている
が、モジュール１５は、コントローラ１２と統合したり、コントローラのメモリ内に全部
又は一部をモジュールとして格納したり、又は、全部又は一部をコントローラ１２とは別
個に保持したりすることができる。モジュール１５は、サーバ８０（図５）内においてそ
の全部又は一部を格納することができ、該サーバはＭＳシステム１０のハウジング１０ｈ
との関係でリモートに位置しているものとすることができる。可変ＤＥ回路／モジュール
１５は、ＤＥパルスジェネレータ１８及び／又はレーザ２０内にその全部又は一部を格納
することができる。可変ＤＥ回路／モジュール１５は、コンポーネント及び／又はＤＥ−
ＭＡＬＤＩシステム１０の他のタイミングコンポーネントを有するユニット内にその全部
又は一部を格納することができる。
【００９３】
コントローラ１２は、少なくとも１つのデジタル信号プロセッサであることができ、及
び／又は少なくとも１つのデジタル信号プロセッサを含むことができる。コントローラ１
２は、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）であることができ、及び／又はＡＳＩＣを含む
ことができる。
【００９４】
回路１０ｃは、分析モジュール４０も含むことができる。複数の遅延時間が一連の且つ
別個なスペクトルをもたらし得る。
【００９５】
コントローラ１２及び／又は分析モジュール４０は、異なる遅延時間のスペクトルを重
畳させてコンポジット信号スペクトル９０を得る等して、コンポジットスペクトル９０（
図４）を生成することができる。一部の実施形態では、分析モジュール４０は、諸々のパ
スから選択された１つのパスについてのそれぞれの質量電荷比について最大化されたピー
ク分解能を用いてコンポジットスペクトルを生成することができ、例えば、１つの遅延時
間からの信号に着目することができ、単一のコンポジットスペクトルに含まれる異なるピ
ークが異なる遅延時間から得られているようにすることができる。コンポジットグラフ／
スペクトルにおけるそれぞれのピークを得るためにどの遅延時間が用いられたかについて
ユーザが視覚的に認識できるようにするために、ピークに対して視覚的凡例を付すること
ができ、例えば、線の種類を変化させたり、アイコンを用いたり及び／又は色分けしたり
することができる。図４は概略的（予言的）な図であり、（３つの異なる遅延時間に由来
する）３つの異なる収束質量を伴う３通りの異なるパスからのピークを用いてサンプル分
析ｍ／ｚを生成することができることを示している。分析モジュール４０は、各信号から
最大ピークを電子的に選択し、統計的に想定されない値（例えば、異常値）を示し得る任
意のピークを破棄するかエラーとしてフラグ付けするか、識別するように構成され得る。
コンポジット質量スペクトル９０は、異なる遅延時間から取得された平均スペクトルも提
供することができ、又は異なる遅延時間から取得された平均スペクトルを追加的に提供す
ることができる（図２４も参照）。分析モジュール４０はコントローラ１２と通信する別
個のモジュールとして示されているが、コントローラ１２と統合したり、コントローラの
メモリ内に全部又は一部をモジュールとして格納したり、又は、全部又は一部をコントロ
ーラ１２とは別個に保持したりすることができる。モジュール４０は、サーバ８０（図５
）内においてその全部又は一部を格納することができ、該サーバはＭＳシステム１０のハ
ウジング１０ｈとの関係で離れて位置しているものとすることができる。
【００９６】
図５は、少なくとも１つのサーバ８０（２台のサーバとして図示されている）及び複数
のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＭＳシステム１０（例として３個のシステム１０１，１０２，１０
３が図示されている）を有するネットワーク化されたシステム１００を示す。分析モジュ
ール４０及び／又は遅延時間変更モジュール１５は、少なくとも１つのサーバにその全部
又は一部を格納されることができる。適切なファイアウォールＦを提供して、データ交換
規則について構成を行って、ＨＩＰＡＡ規則や他のプライバシーガイドラインに準拠する
ことができる。サンプル分析情報を、様々な電子システム又は定義されたユーザと関連づ
けられた装置へと送信することができる。システム１０は患者記録データベース及び／又
は、プライバシーアクセス制限を有する電子医療記録（ＥＭＲ、electronic medical rec
ords）を含むサーバを含むことができ、クライアントサーバー型運用態様及びユーザ毎の
特権定義型アクセス故に該ＥＭＲはＨＩＰＡＡ規則に準拠している。
【００９７】
少なくとも１つのウェブサーバ８０は、コントロールノード（ハブ）としての単一のウ
ェブサーバを含むか、又は、複数のサーバを含むことができる。システム１００は、ルー
タを含むことができる（不図示）。例えば、ルータがデータ交換又はアクセスに関するプ
ライバシー規則の連携を図ることができる。１台より多数のサーバ用いられる場合、異な
るサーバ（及び／又はルータ）が異なるタスクを実行したり、タスクを共有したり、タス
クの部分を共有したりすることができる。例えば、システム１００は、次の要素に関して
１つ又は１以上の組み合わせを含むことができる：セキュリティー管理サーバ、登録参加
者／ユーザに関するディレクトリサーバ、患者記録管理サーバ等。システム１００は、フ
ァイアウォールＦ及び他のセキュア接続及び通信プロトコルを含むことができる。インタ
ーネット用途のアプリケーションに関し、サーバ８０及び／又は関連づけられる少なくと
も一部のウェブクライアントは、ＳＳＬ及び／又は高レベルの暗号化を用いて動作するよ
うに構成されることができる。追加のセキュリティー機能も提供することができる。例え
ば、患者のプライバシーをさらに担保するためのさらなるセキュリティーを提供するため
に、クライアント側にて通信プロトコルスタックを実装し、また、サーバ側にてＳＳＬ通
信又はＩＰＳｅｃ等のＶＰＮテクノロジをサポートすることができる。
【００９８】
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳシステム１０及び／又はネットワーク化されたシステム１０
０は、クラウドコンピューティングを用いて提供されることができ、これにはコンピュー
タネットワークを介してオンデマンドで提供されるコンピューティング資源が含まれる。
資源は、様々なインフラストラクチャーサービス（例えば、演算や記憶域）として具現化
されることができ、又は、アプリケーション、データベース、ファイルサービス、電子メ
ール等としても具現化されることができる。コンピューティングの伝統的な様式では、デ
ータ及びソフトウェアの双方が完全にユーザのコンピュータに含まれていた。これに対し
てクラウドコンピューティングでは、ユーザのコンピュータが少しのソフトウェア及びデ
ータしか含んでおらず（例えば、オペレーティングシステム及び／又はウェブブラウザの
み）、ほとんど外部コンピュータのネットワーク上でなされている処理を表示するための
端末としてのみ機能し得る。クラウドコンピューティングサービス（又は複数のクラウド
資源のアグリゲーション）は、一般的に「クラウド」と称され得る。クラウドストレージ
は、ネットワーク化されたコンピュータデータストレージのモデルを含むことができ、こ
の場合データは複数の仮想サーバ上に格納され、１以上の専用サーバ上にホスティングさ
れるものではない。
【００９９】
図６、７及び８は、本発明の実施形態による方法を行うための例示的な動作を示す。図
６は、「純粋」信号強度バージョンであり、サンプルの大部分又は全てのサンプル又は少
なくとも同じタイプのサンプルに関して定義された時間間隔シーケンスを用いて動作する
ように構成されることができる。図７及び８は、時間遅延プロトコルのアダプティブバー
ジョンであり、これらは取得された信号データを考慮して、取得プロトコルを自動的に修
正し、これによってその分析に基づいて１以上の追加の遅延時間を選択し、各サンプルに
ついて時間遅延をカスタマイズできるようにし、又は、データに関して定義された時間遅
延を用いた第１のパスに基づく一連の遅延時間を少なくとも決定することができる。
【０１００】
まず図６を参照するに、ＴＯＦ飛行管と固体レーザとを有するＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ Ｍ
Ｓシステム内に分析用サンプルを導入する（ブロック２００）。可変時間遅延を用いて遅
延引出しパルスと共に用いられるレーザパルスは（例えば、「ｔｄ２」や対応する「ｔｄ
３」等の異なる遅延引き出し時間。図２Ｃを参照）、それぞれの単一のサンプルを分析す
るに際して逐次的に印加され、これによって質量スペクトルが取得される（ブロック２１
０）。単一のサンプルの、異なる遅延時間に関してのスペクトルが取得される（ブロック
２２０）。取得されたスペクトルに基づいてサンプル内の物質（例えば、構成物質、生体
分子、微生物等）が識別される（ブロック２３０）。
【０１０１】
レーザは、（ターゲットにて測定された）エネルギーが１〜１０マイクロモジュールと
なるレーザパルスを出力することができる（ブロック２０３）。
【０１０２】
レーザパルス幅は、およそ３〜５ｎｓとすることができる（ブロック２０４）。
【０１０３】
ＴＯＦ飛行管の長さは、随意的には、およそ０．４ｍから１．０ｍの間とすることがで
きる（ブロック２０５）。もっとも、一部の実施形態では、より長い又はより短い飛行管
を用いることができる。
【０１０４】
ＭＳシステムは、随意的には、卓上型ユニットとすることができ、ＴＯＦ飛行管の長さ
をおよそ０．８ｍとすることができる（ブロック２０７）。
【０１０５】
およそ２０〜３０秒にわたって単一のサンプルについてスペクトルを生成するために、
変化させた遅延時間を用いて複数の信号取得を行うことができる（ブロック２１５）。
【０１０６】
サンプルは患者からの生体サンプルとすることができ、識別ステップを実行することに
より、患者に関して医学的評価を行うためにサンプル内にバクテリア等の定義された微生
物が存在しているか否かを識別することができる（ブロック２３５）。
【０１０７】
分析によって、およそ１５０種（又はこれ以上）の異なる定義されたバクテリアがそれ
ぞれのサンプル内にあるか否かを識別することができ、この識別は取得されたスペクトル
に基づく（ブロック２３６）。
【０１０８】
固体レーザは紫外線固体レーザとすることができ、波長はおよそ３２０ｎｍよりも高く
、典型的にはおよそ３４７ｎｍから３６０ｎｍとすることができる（ブロック２０２）。
【０１０９】
遅延時間は、一連のレーザパルス間で異なることができ、又は、単一のサンプルに関し
ての１以上の異なるレーザパルス間で異なることができ、変化はおよそ１ｎｓからおよそ
３００ｎｓとすることができ、それぞれのレーザパルスとの関係での遅延引出しに関する
総遅延時間は典型的には１０ｎｓから２５００ｎｓの間となる（ブロック２１２）。
【０１１０】
ターゲット質量範囲は、およそ２，０００〜２０，０００ダルトンとすることができる
（２２１）。
【０１１１】
遅延時間の個数は２〜１０個とすることができ、典型的には異なる２〜６の遅延時間が
設けられ、総積算信号取得時間はおよそ２０〜３０秒の間とされ、例えば単一のサンプル
に関して２，３，４，５又は６個の異なる遅延時間が用いられ、これによって全域にわた
って取得されたスペクトルの分解能が良好なものとなる（ブロック２２２）。
【０１１２】
スペクトルは、ターゲット域３〜２０ｋＤａに関して３．２程度に低下した分解能Δｍ
を有することができ、及び／又は、単一の質量ウェイトにおける収束質量のピーク分解能
と実質的に等価な分解能を有することができる。これは理論的な最小ピーク分離（Δｍ、
３〜２０ｋＤａの範囲内）に基づく。スペクトルは、ターゲット域３〜２０ｋＤａに関し
て３．２程度に低下した分解能Δｍ（典型的には、５０Ｄａ及び３．２Ｄａの間）を有す
ることができ、及び／又は、単一の質量ウェイトにおける収束質量のピーク分解能と実質
的に等価な分解能を有することができる（ブロック２３３）。
【０１１３】
ＴＯＦシステムは、ｍ／ｚ軸の全域にわたって一定の分解能をもたらすように動作する
わけではない。非特許文献５を参照されたい。より低い分解能がより良く、「高分解能質
量分析法」は典型的には分解能の最大化を意味することに注意することが重要である。幾
つかのｔｄ２遅延シーケンスを使用するプロトタイプシステムにおいて実測されたΔｍ値
は、例示的かつ所望された収束質量である８ｋＤａにおける３０Ｄａにより近いものであ
った。
【０１１４】
図７を参照するに、ここでも再びサンプルが固体レーザを有するＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ 
ＭＳシステム内へと導入される（ブロック２５０）。質量信号（ｍ／ｚ）は、遅延放出の
ための定義済み時間遅延を用いる第１のパスから取得される（ブロック２６０）。システ
ムは、第１のパスにおいて取得されたスペクトルのｍ／ｚピークが、定義された収束質量
及び／又は定義されたｍ／ｚ位置の両側における定義された範囲の外側にあるか否かを電
子的に評価するが、ここではおそらく収束質量よりも低い分解能となっている（ブロック
２７０）。そうでない場合、取得された信号からのｍ／ｚピークを用いて定義された１以
上の微生物がサンプル内に存在しているか否かを電子的に識別することができる（ブロッ
ク２８０）。そうである場合、１０ｎｓから３００ｎｓの間で変化され第１のパスと異な
る時間遅延を有する少なくとも１つの追加的なパスを用いることによって、さらなるスペ
クトル信号を取得することできる（ブロック２７２）。
【０１１５】
総パス数は、一部の実施形態では、４〜６パスとすることができ、１ｎｓ〜２５００ｎ
ｓの範囲内の４〜６個の異なる遅延時間を用いて、異なる遅延時間は単一のサンプルに関
して１ｎｓから５００ｎｓの間で増減される（より典型的には、およそ１０ｎｓから４０
０ｎｓの間とされ、例えば１００ｎｓ、２００ｎｓ、３００ｎｓ及び４００ｎｓとするこ
とができる）。それぞれのサンプルについて３０秒未満で信号を蓄積するために異なる遅
延時間を用いることができ、典型的には２０〜３０秒の総信号取得時間とすることができ
る（ブロック２７４）。
【０１１６】
異なる遅延時間は、連続的に増加する遅延時間とすることができ、単一のサンプルに関
して１ｎｓから５００ｎｓの間で増減することができ、総信号取得時間は２０〜３０秒と
することができる。
【０１１７】
異なる遅延時間は、連続的に減少する遅延時間とすることができ、単一のサンプルに関
して１ｎｓから５００ｎｓの間で増減することができ、総信号取得時間は２０〜３０秒と
することができる。
【０１１８】
取得された信号は、２，０００〜２０，０００ダルトンの範囲内とすることができる（
ブロック２６２）。
【０１１９】
定義域は定義された収束質量から１標準偏差の範囲である（ブロック２７６）。
【０１２０】
定義域は定義された収束質量から２標準偏差の範囲である（ブロック２７７）。
【０１２１】
微生物は、バクテリアであることができる（ブロック２８２）。
【０１２２】
固体レーザは、紫外線レーザとすることができ、レーザパルスは１〜１０マイクロジュ
ールのエネルギーを有することができ（ターゲットにて測定）、レーザは発振レートが１
ｋＨｚから２ｋＨｚ又はそれ以上の間（例えば、典型的には１０ｋＨｚ未満）とすること
ができる（ブロック２５２）。
【０１２３】
図８を参照するに、サンプルを、固体レーザを有するＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ
システム内に導入する（ブロック３００）。遅延放出のための第１の定義済み時間遅延を
用いて質量スペクトル信号（ｍ／ｚ）を取得する（ブロック３１０）。取得された信号内
のｍ／ｚピークを電子的に評価して、任意のターゲットピーク又は対象ピークが定義済み
の質量収束ピークの片側又は両側の外側の既定域又は既定位置に存在し得るかを決定する
（ブロック３２０）。存在しない場合、取得された信号のｍ／ｚピークを用いて１以上の
定義された微生物がサンプル内に存在しているかの識別に関して、第１のパスの信号が十
分であることになる（ブロック３３０）。存在する場合、収束質量を既定域又は既定位置
の外側のピークにより接近するように移動させる時間遅延を、電子的に選択及び／又は識
別する（ブロック３２５）。第１の時間遅延とは異なる時間遅延を伴う少なくとも１つの
追加的パスを用いてさらなるスペクトル信号を取得し、識別された時間遅延に基づいて（
少なくとも１つの）別の遅延時間との関係で調整を（増大するように又は減少するように
）行い、調整幅は１ｎｓから５００ｎｓの範囲内として行われ、典型的には１０ｎｓと４
００ｎｓとの間又は１０ｎｓと３００ｎｓとの間とされる（ブロック３２８）。コンポジ
ット信号は、評価されることができる（ブロック３３０）。
【０１２４】
本発明の実施形態は、方法、システム、データ処理システム、又はコンピュータプログ
ラム製品として具現化できることが、当業者により理解されるであろう。さらに、本発明
は、コンピュータでの取り扱いが可能なプログラムコードが含まれる非一時的なコンピュ
ータでの取り扱いが可能な記憶媒体上に配置可能な、コンピュータプログラム製品の形式
をとることができる。任意の適切なコンピュータ可読媒体を用いることができるのであり
、これにはハードディスク、ＣＤ-ＲＯＭ、光学記憶装置、インターネットやイントラネ
ットを担う送信媒体、又は、磁気的若しくは他のタイプの電子的記憶装置が含まれる。
【０１２５】
本発明を実施するためのコンピュータプログラムコードは、Ｊａｖａ（登録商標）、Ｓ
ｍａｌｌｔａｌｋ、Ｃ＃又はＣ＋＋等のオブジェクト指向プログラミング言語で記述され
ることができる。もっとも、本発明のオペレーションを実行するためのコンピュータプロ
グラムコードは、「Ｃ」プログラミング言語等の従来的な手続型言語で、又は、ビジュア
ルベーシック等の視覚指向型プログラミング環境で記述されることもできる。
【０１２６】
プログラムコードの特定部分は、スタンドアロンソフトウェアパッケージとしてユーザ
の１以上のコンピュータ上で完結的に実行されるか、ユーザのコンピュータ上で部分的に
実行されるか、又は、ユーザのコンピュータ及びリモートコンピュータ上でそれぞれ部分
的に実行されるか、又は、リモートコンピュータ上で完結的に実行されることができる。
後者の局面では、リモートコンピュータはＬＡＮ又はＷＡＮを介してユーザのコンピュー
タに接続されていることができ、又は、接続は（例えばＩＳＰを用いてインターネットを
介して）外部コンピュータへとなされていることができる。典型的には、一部のプログラ
ムコードは少なくとも１つのウェブ（ハブ）サーバ上で実行され、また、一部のコードは
少なくとも１つのウェブクライアント上で実行され、インターネットを用いてサーバとク
ライアント間の通信が確立される。
【０１２７】
以下、方法、システム、コンピュータプログラム製品、及びデータ及び／又はシステム
アーキテクチャ構造のフローチャート、イラスト及び／又はブロック図を参照して、本発
明の実施形態による発明を部分的に説明する。例示される各々のブロック及び／又はブロ
ックの組合せは、コンピュータプログラム命令を用いて実装することができる。これらの
コンピュータプログラム命令を汎用コンピュータ若しくは特殊用途コンピュータのプロセ
ッサ又は他のプログラマブルデータ処理装置に提供することができ、これによってマシン
が構成され、命令はコンピュータのプロセッサ若しくは他のプログラマブルデータ処理装
置によって実行され、これにより諸ブロックにて指定される機能／行為を実現するための
手段が形成される。
【０１２８】
これらのプログラム命令は、コンピュータ可読メモリ又は記憶域に格納されることがで
き、特定の態様で機能するようにコンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理装置を
指揮することができ、コンピュータ可読メモリ又は記憶域に格納された命令は、諸ブロッ
クにて指定される機能／行為を実現するための命令的手段を含む製造物の品目を製造する
。
【０１２９】
コンピュータプログラム命令はコンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理装置に
読み込まれることができ、これによってコンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理
装置にて一連のオペレーション的ステップを実行させることができ、これによってコンピ
ュータ実施方法が提供され、コンピュータ又は他のプログラマブルデータ処理装置にて実
行される命令が諸ブロックにて指定される機能／行為を実現するためのステップを提供す
る。
【０１３０】
本明細書の特定の図のフローチャートやブロック図は、本発明の実施形態について可能
な実装態様の例示的なアーキテクチャ、機能性、及び動作態様を例示する。この点、フロ
ーチャートやブロック図の各ブロックは、指定された論理的機能を実装するための１以上
の実行可能命令を構成するモジュールかセグメントかコードの部分を表す。また、一部の
代替的実装例では、ブロック内に記された機能は、図示の順番によらずに発生し得ること
にも留意されたい。例えば、関与する機能に応じて、連続して図示された２つのブロック
は、実質的に同時並行的に実行されるか、時には逆順で実行されるか、又は、２以上のブ
ロックを併合することができる。
【０１３１】
図９は、ＭＡＬＤＩ−ＭＳ ＴＯＦシステム１０のための遅延時間変更モジュール１５
及び／又は分析モジュール４０を提供する回路又はデータ処理システム４００の概略図で
ある。回路及び／又はデータ処理システム４００は、任意の適切な装置内のデジタル信号
プロセッサに統合されることができる。図９に示すように、プロセッサ４１０は、クライ
アント又はローカルユーザ装置と通信するか及び／又はこれらと一体化されているか、並
びに／又は、アドレス／データバス４４８を介してメモリ４１４と通信するか及び／又は
これらと一体化されている。プロセッサ４１０は、商業的に入手可能な任意のマイクロプ
ロセッサ、又はカスタム型のマイクロプロセッサとすることができる。メモリ４１４は、
データ処理システムの機能性を実装するために用いられるソフトウェア及びデータを含む
メモリ装置の全体的ヒエラルキーを代表的に表す。メモリ４１４は次の装置タイプを含み
得るがこれらには限定されない：キャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲ
ＯＭ、フラッシュメモリ、ＳＲＡＭ、及び、ＤＲＡＭ。
【０１３２】
図９は、メモリ４１４が、データ処理システムにおいて使用される複数の種類のソフト
ウェア及びデータを含むことができることを例示しており、これには次のものが含まれる
：オペレーティングシステム４４９、アプリケーションプログラム４５４、入出力（Ｉ／
Ｏ）装置ドライバ４５８、及び、データ４５５。データ４５５は、時間遅延シーケンス及
び／又はｍ／ｚ識別パターンに相関づけられたサンプル識別ライブラリを含むことができ
る。
【０１３３】
当業者が理解するように、オペレーティングシステム４４９は、データ処理システムと
一緒に使用するのに適する任意のオペレーティングシステムであることができ、例えば、
International Business Machines社（Armonk, NY）のＯＳ／２（登録商標）、ＡＩＸ（
登録商標）、若しくはｚＯＳ（登録商標）；Microsoft社（Redmond, WA）のWindows（登
録商標） CE、Windows NT、Windows95、Windows98、Windows2000、Windows XP、Windows 
Vista、Windows 7、Windows CE、若しくは、他のバージョンのWindows；Palm OS（登録商
標）；Symbian（登録商標） OS；Cisco IOS（登録商標）；VxWorks；Unix（登録商標）；
若しくはLinux（登録商標）；Apple Computer社のMac OS（登録商標）；LabView（登録商
標）；又は他のプロプライエタリなオペレーティングシステムが含まれる。
【０１３４】
Ｉ／Ｏ装置ドライバ４５８は、Ｉ／Ｏデータポート、データ記憶域４５５、及び特定の
メモリ４１４コンポーネント等の装置と通信するためにアプリケーションプログラム４５
４がオペレーティングシステム４４９を介してアクセスするソフトウェアルーチンを典型
的には含む。アプリケーションプログラム４５４はデータ処理システムの様々な特徴を実
装するプログラムを表し、本発明の実施形態によればオペレーションを支援する少なくと
も１つのアプリケーションを含むことができる。最後に、データ４５５は、アプリケーシ
ョンプログラム４５４、オペレーティングシステム４４９、Ｉ／Ｏ装置ドライバ４５８、
及び、メモリ４１４内に存し得る他のソフトウェアプログラムによって使用される静的及
び動的なデータを表す。
【０１３５】
図９のアプリケーションプログラムである逐次的時間遅延モジュール４５０、アダプテ
ィブ時間遅延モジュール４５１、及び分析モジュール４５２を参照して本発明は例示され
ているが、当業者が理解するように、本発明の教示事項の利益を享受しつつ別の構成を活
用することもできる。例えば、モジュール及び／又はそれ以外をオペレーティングシステ
ム４４９やＩ／Ｏ装置ドライバ４５８等のデータ処理システムの他のこのような論理区分
に組み込むことができる。したがって、本発明は図９の構成例に限定されるべきではなく
、説明されたオペレーションを実行し得る任意の構成が包括されることが意図されている
。さらに、１以上のモジュール（即ち、モジュール４５０，４５１，４５２）は、別個の
又は単一的なプロセッサ等の他のコンポーネントと通信するか、該他のコンポーネントと
完全に統合されるか、該他のコンポーネントと部分的に統合されることができる。
【０１３６】
Ｉ／Ｏデータポートは、情報を、データ処理システム並びに別のコンピュータシステム
若しくはネットワーク（例えば、インターネット）間で転送するために用いることができ
、又は、プロセッサによって制御される他の装置に転送するために用いることができる。
これらのコンポーネントは、多くの従来的なデータ処理システムにおいて用いられる従来
的なコンポーネントであることができ、これらは、本発明の実施形態によれば本明細書に
て説明されたように構成され得る。
【０１３７】
システム１０は、プライバシーアクセス制限を伴った電子医療記録（ＥＭＲ、electron
ic medical records）を含む患者記録データベース及び／又はサーバを含むことができ、
該ＥＭＲは、クライアントサーバー型運用態様及びユーザ毎の特権定義型アクセスにより
ＨＩＰＰＡ規則に準拠している。
【０１３８】
本発明の実施形態を説明したが、次に特定の例を参照して説明し、これらの例は例示目
的のみで説明に含められており、発明を限定することは意図されていない。
【０１３９】
［実施例］
図１０Ａは、異なる収束質量及び異なる飛行管の長さに関して算出される分解能を示す
グラフである。図１０Ｂは、異なる飛行管の長さに関しする収束質量（ｋＤａ）対算出さ
れた平均分解能のグラフである。
【０１４０】
図１１は、ＴＯＦシステムの概略図である。理論的に算出される平均分解能は、１．６
ｍの飛行管を有するシステムのほうが高いが、この場合には、多くの卓上型用途に関して
はＭＳシステムの専有面積が所望されるよりも大きくなる。上述した所与の加速電圧及び
引出し電圧に関して収束質量を変更するための可変引出し機能により、より短い飛行管（
例えば、例示にすぎないが、０．８ｍの長さの飛行管）により、より高いピーク分解能の
利点を享受することが可能となると考えられる。
【０１４１】
図１０Ａ／１０Ｂに示される分解能計算に関し、ＭＳシステムの理論的な動作態様を説
明するために、次の数式／仮定を用いることができる。
・  ｄ０＝５ｍｍ
・  ｄ１＝１０ｍｍ
・  ｙ＝１０
・  Ｖａ＝２０ｋＶ
・  δｘ＝０．０２５ｍｍ
・  δｖ０＝５×１０−４ｍｍ／ｎｓ
・  δｔ＝４ｎｓ
・  ｃ１＝１．３８９１４×１０−２  （ｖがｍｍ／ｎｓ、ｍがＤａ、ｔがｎｓ、及びｄ
がｍｍの場合）
・  全ての粒子は１価にイオン化されている
・  初期位置及び速度分布に起因する分解能への影響に関し、高次の項は無視される
・  Ｄｅ≒Ｄ
・  Ｄｖ＝Ｄ
・  末端部及び貫通性の電場効果は無視される
【０１４２】
［数式について］
・  表２に列挙した変数に基づいて以下の数式を用いることによって理論的な分解能を計
算することができる。係数ｙを用いてイオンビームの「焦点距離」、Ｄｖ及びＤｓを調節
することができる（特許文献１０及び１１を参照されたい。特許文献１０及び１１の内容
は、完全に再掲されたように参照によってここに組み込まれる）。
【０１４３】
・  「焦点距離」は時的なフォーカシングを意味するのであり、空間的なフォーカシング
を意味しない。
【０１４４】
【数１】
2020115456.tif 000004
【０１４５】
・  イオン速度はニュートン力学によって記述することができる（特許文献１０を参照さ
れたい。特許文献１０の内容は、完全に再掲されたように参照によってここに組み込まれ
る）。
【０１４６】
【数２】
2020115456.tif 000005
【０１４７】
・  イオン化と引き出しパルスの印加との間の遅延はΔｔとして表すことができる（非特
許文献６を参照されたい。非特許文献６の内容は、完全に再掲されたように参照によって
ここに組み込まれる）。
【０１４８】
【数３】
2020115456.tif 000006
【０１４９】
・  Ｒｘｘ値は、総合的分解能に関与する個別の因子とすることができる（非特許文献６
及び特許文献１２を参照されたい。非特許文献６及び特許文献１２の内容は、完全に再掲
されたようには参照によってここに組み込まれる）。
【０１５０】
【数４】
2020115456.tif 000007
【０１５１】
分解能Ｒは個別の関与因子の求積和である（特許文献１１を参照されたい。特許文献１
１の内容は、完全に再掲されたように参照によってここに組み込まれる）。
分解能はＲ−１として定義される：
【０１５２】
【数５】
2020115456.tif 000008
【０１５３】
【表２】
2020115456.tif 000009
【０１５４】
［理論的な遅延時間と収束質量］
図１２は、遅延時間対収束質量に関する理論的なグラフを示し、所与の遅延時間に関す
る質量スペクトルについてどの程度の質量にて分解能が最適化されるかを示している。こ
の質量を、一般に計器の収束質量と称する。特定の実施形態では、一般的にＴＯＦ ＭＡ
ＬＤＩシステムを８ｋＤａにフォーカスすることができ、これは約９００ｎｓの引出し遅
延時間に対応する。
【０１５５】
異なるサンプルに関して、異なる引出し遅延時間を伴って質量スペクトルを取得した。
引出し遅延時間を２００ｎｓから２，３００ｎｓとし、それぞれについて、ＡＴＣＣ８７
３９ E. coliに関する１６サンプル（スポットともいう）について質量スペクトルを取得
した。個別のスポットに関する質量スペクトルを共に平均化して図１３〜２０に示すスペ
クトルを生成した。８ｋＤａ付近のピークに関する最高分解能は、引出し遅延時間を８０
０ｎｓ及び１，１００ｎｓとした場合のスペクトルに見いだされることに留意されたい。
これら２つの遅延時間が、８ｋＤａの収束質量の理論的遅延時間の境界となる。
【０１５６】
２００ｎｓ、８００ｎｓ、及び１，４００ｎｓの引出し遅延時間に関するスペクトルに
ついては、４〜１０ｋＤａの範囲についてズームしており、この付近においてＡＴＣＣ８
７３９のピークの多くがあり、図２１〜２３にこれが示されている。また、ピークの特徴
をより容易に区別できるようにするため、ピークのラベルを除外した。各スペクトルにつ
いて２つの質量範囲が丸で囲われている：６．２〜６．５ｋＤａ及び８．０〜９．４ｋＤ
ａ。これらの領域に着目すると、異なる引出し遅延時間を用いることによって、異なる質
量範囲におけるピークの分解が可能となることが明確になる。より短い引出し遅延時間は
より低質量域におけるピークの分解により優れており、より長い引出し遅延時間はより高
質量域におけるピークの分解により優れているべきである。
【０１５７】
図２１〜２３に示されるスペクトルを共に平均化して図２４のスペクトルを生成した。
上記の全てのスペクトルを、bioMerieux社のプロプライエタリなインビトロ診断（ＩＶＤ
、in-vitro diagnostic）微生物識別アルゴリズムに入力した。識別結果を表３に示す。
表３におけるスペクトルの全ては図１３〜２０及び図２４の質量スペクトルに対応する。
【０１５８】
【表３】
2020115456.tif 000010
【０１５９】
試したアルゴリズムは遅延時間が８００ｎｓ及び１，１００ｎｓのスペクトルのみにお
いて識別に成功しているが、これらは理論的な最適引出し遅延時間であるおよそ９００ｎ
ｓに最も近接している箇所である。もっとも、２００ｎｓと８００ｎｓと１，４００ｎｓ
とに対応するスペクトルに関して単純な平均化を行うと、アルゴリズムは、微生物がＥ．
Ｃｏｌｉであると正しく識別した。このことは、引出し遅延時間に対する任意の依存性を
除去するために、単一の未知のサンプルについて様々な引出し遅延時間を使って取得を行
うことの有用性を示している。このように取得に関してスペクトルを適切にポストプロセ
スすることによって、取得行為前において予め引出し遅延時間が適切にチューニングされ
ているようにしておく必要性をなくすことができる。また、引出し遅延時間を用いること
によってもたらされる分解能の増大に対応する質量域に関しては、開発用途との関係では
より多くの分析用データを得ることができる。
【０１６０】
上記は本発明を例示するにすぎず、限定的に解釈されてはならない。本発明に関する幾
つかの例示的実施形態が説明されているが、例示的実施形態に対しては様々な改造を施す
ことが可能であるということを当業者は良く理解するはずであり、この際、本発明の新規
な教示事項及び利点からの逸脱は実質的には生じない。したがって、このような改造の全
ては、本発明に包括されることが意図されている。よって、上記は本発明に関して例示的
に説明していると解するべきであり、開示された具体的実施形態に限定されるものと解さ
れるべきではなく、開示の実施形態及び他の実施形態に対しての改造は本発明に包括され
ることが意図されている。
【図１Ａ】
2020115456.tif 000011
【図１Ｂ】
2020115456.tif 000012
【図１Ｃ】
2020115456.tif 000013
【図１Ｄ】
2020115456.tif 000014
【図２Ａ】
2020115456.tif 000015
【図２Ｂ】
2020115456.tif 000016
【図２Ｃ】
2020115456.tif 000017
【図３Ａ】
2020115456.tif 000018
【図３Ｂ】
2020115456.tif 000019
【図３Ｃ】
2020115456.tif 000020
【図４】
2020115456.tif 000021
【図５】
2020115456.tif 000022
【図６】
2020115456.tif 000023
【図７】
2020115456.tif 000024
【図８】
2020115456.tif 000025
【図９】
2020115456.tif 000026
【図１０Ａ】
2020115456.tif 000027
【図１０Ｂ】
2020115456.tif 000028
【図１１】
2020115456.tif 000029
【図１２】
2020115456.tif 000030
【図１３】
2020115456.tif 000031
【図１４】
2020115456.tif 000032
【図１５】
2020115456.tif 000033
【図１６】
2020115456.tif 000034
【図１７】
2020115456.tif 000035
【図１８】
2020115456.tif 000036
【図１９】
2020115456.tif 000037
【図２０】
2020115456.tif 000038
【図２１】
2020115456.tif 000039
【図２２】
2020115456.tif 000040
【図２３】
2020115456.tif 000041
【図２４】
2020115456.tif 000042
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月24日(2020.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）であって、
分析フロー経路を包囲するハウジングと、
前記分析フロー経路と光学的に接続された固体レーザと、
可変電圧入力と、
前記可変電圧入力に接続された遅延引出しプレートと、
前記ハウジング内にあり、前記遅延引出しプレートの下流側に配置され、且つ、前記分析フロー経路の自由ドリフト部分を定義する飛行管と、
前記飛行管と連通している検出器と、
前記レーザと前記可変電圧入力と通信可能とされており、単一のサンプルについての信号取得の際に複数の異なる一連の遅延時間を用いて前記可変電圧入力を操作するように構成されている可変遅延時間モジュールであって、各遅延時間をそれぞれ別の遅延時間と比べておよそ１ナノ秒からおよそ５００ナノ秒の範囲で増大又は減少させることによって複数の異なる収束質量を伴う信号を検出器にて取得する、可変遅延時間モジュールと
前記検出器及び／又は前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳのコントローラと通信可能な分析モジュールと
を備え、
該分析モジュールは、前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの異なる時間遅延を伴う異なるパスにおいて前記検出器によって取得された信号からｍ／ｚピークについて重畳スペクトル又はコンポジットスペクトルの少なくとも１つを生成するように構成されている、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項２】
前記飛行管の長さはおよそ０．４ｍからおよそ１ｍの間である、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項３】
前記固体レーザは紫外線レーザ、赤外線レーザ又は可視光レーザである、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項４】
前記固体レーザは、波長がおよそ３４０ｎｍから３７０ｎｍの間であるレーザビームを発するように構成された紫外線レーザである、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項５】
電圧源と前記可変遅延時間モジュールと通信可能とされている遅延引出しパルスジェネレータをさらに備える、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項６】
前記複数の異なる一連の遅延時間は、それぞれの単一のサンプルについて典型的にはおよそ２０からおよそ３０秒の間の積算信号取得時間であって６０秒未満である積算信号取得時間における、１ナノ秒から２４００ナノ秒である３〜１０個の間の異なる遅延時間を含む、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項７】
前記複数の異なる一連の遅延時間は長さにおいて連続的に増加する、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項８】
前記収束質量は２０００からおよそ２０，０００ダルトンの間である、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項９】
前記レーザは、ターゲットにて測定したエネルギーがおよそ１〜１０マイクロモジュールの間であり、パルス幅がおよそ２〜５ナノ秒の間である紫外線レーザビームを入力するように構成されている、請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１０】
前記可変遅延時間モジュールは遅延引出しパルスジェネレータと通信可能とされているか又は遅延引出しパルスジェネレータ内に統合されている請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳであって、該要素は、既知の遅延時間を伴う以前のパスからのサンプル固有のスペクトルに基づいて、それぞれのサンプルについての他の遅延時間を選択することによって、アダプティブ遅延時間機能を実現するように構成されている、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１１】
前記検出器と通信可能なデジタイザをさらに備える請求項１に記載のＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳであって、前記可変遅延時間モジュールは、前記検出器と通信可能な前記デジタイザをアクティベートするためのトリガタイミング制御を提供するようにも構成された、制御回路内又は制御回路のコンポーネント内に少なくとも部分的に取り込まれている、ＤＥ−ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳ。
【請求項１２】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）内でサンプルを分析する方法であって、該方法は、
パルス状イオン化と加速との間の遅延時間を電子的且つ自動的に変化させて単一のサンプルについて異なる収束質量を伴う信号を検出器で収集するステップと、
前記単一のサンプルに係る前記異なる収束質量における前記信号に基づいて、重畳スペクトル及びコンポジットスペクトルの少なくとも１つを電子的に生成するステップと
を含む、方法。
【請求項１３】
前記遅延時間を電子的且つ自動的に変化させるステップは遅延時間を連続的に増加させるように行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記遅延時間は別の遅延時間と比べて１〜５００ナノ秒の範囲で増大又は減少されて遅延時間が１ナノ秒から２５００ナノ秒の間であり、前記異なる遅延時間は３〜１０個の異なる遅延時間を含み、それぞれの単一のサンプルについての積算信号取得時間はおよそ２０からおよそ３０秒の間である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記遅延時間を電子的且つ自動的に変化させるステップの前に、
第１の遅延時間において信号についての第１の基準値的パスを取得するステップと、
前記第１の基準値的パスの収束質量の両側についての既定範囲の外に関心対象となるピークがあるか否かを決定するステップと、
前記既定範囲の外に関心対象となるピークがあるか否かに基づいて、前記電子的且つ自動的に変化させるステップのために異なる遅延時間を選択するステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
レーザパルスを電子的にスイッチングし、加速電圧の立上げを制御して変化した遅延時間を生成するステップをさらに含む請求項１２に記載の方法であって、それぞれの遅延時間はおよそ１０ナノ秒から３００ナノ秒の範囲で変化する、方法。
【請求項１７】
およそ２０００からおよそ２０，０００ダルトンの質量範囲内に１以上の微生物が存在しているか否かを決定するために前記サンプルの分析を行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
およそ２０００〜２０，０００ダルトンの質量範囲内に１以上のタイプのバクテリアが存在していそうか否かを決定するために前記サンプルの分析を行う、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記信号に基づいて前記サンプル内の微生物を識別するステップをさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
前記重畳スペクトル及びコンポジットスペクトルの少なくとも１つを電子的に生成するステップは、前記コンポジットスペクトルを電子的に生成するステップを含み、
前記コンポジットスペクトルは前記単一のサンプルについての２以上の異なる収束質量における前記信号の平均である、請求項１２に記載の方法。
【請求項２１】
既知の遅延時間及び収束質量でパスを実行して第１のスペクトルを生成するステップと、
前記第１のスペクトルの分解能を電子的に分析するステップと、
前記遅延時間に対する変更を電子的に決定して前記信号の分解能を増大させるステップであって、前記それぞれの遅延時間は他の遅延時間と比べて５０ナノ秒から３００ナノ秒の間で増大又は減少されて遅延時間が５０ナノ秒から２４００ナノ秒の間の範囲内である、ステップと
をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２２】
遅延引出し（ＤＥ、delayed extraction）マトリクス支援レーザ脱離イオン化（ＭＡＬＤＩ、matrix assisted laser desorption ionization）飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ ＭＳ、time-of-flight mass spectrometer）のためのコンピュータプログラム製品であって、該コンピュータプログラム製品は、
非一時的なコンピュータ可読記憶媒体であってコンピュータ可読コードを備える媒体、を備えるコンピュータプログラム製品であり、該コンピュータ可読コードは、
単一のサンプルに係る複数の異なる遅延時間を用いて前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳを動作させるように構成されたコンピュータ可読コードであって、それぞれの遅延時間は他の遅延時間と比べて１ナノ秒から５００ナノ秒の間で増大又は減少される、コンピュータ可読コードと、
前記異なる遅延時間において、前記ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳの検出器によって複数のパスに亘って収集された、異なる収束質量、及び典型的にはおよそ２０〜３０秒の間の積算信号取得時間で且つ６０秒未満の積算信号取得時間についての、複数のパスにおいてスペクトルからコンポジット及び／又は重畳された信号を生成するように構成されたコンピュータ可読コードと、
を備える、コンピュータプログラム製品。
【請求項２３】
前記それぞれの異なる遅延時間は他の遅延時間と比べて５０ナノ秒から３００ナノ秒の間で増大又は減少される、請求項２２に記載のコンピュータプログラム製品。
【外国語明細書】
2020115456000001.pdf