(57)【要約】      （修正有）【課題】組織の治癒可能性の予後及び慢性度を正確かつ高い信頼性で評価するツールを提供する。【解決手段】蛍光イメージング剤が組織を通過するある期間に亘って信号強度データの時系列を受信し、組織が複数の計算領域を含み、各計算領域における、ある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似１１２され、各計算領域について、計算領域に対応する時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定１１４し、複数の計算領域に亘る係数値を係数導出イメージマップに変換１１６し、係数導出イメージマップを表示１１８するとともに、係数導出イメージマップに基づいて対象の組織を評価１２０する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の組織の評価を可能とするシステムであって、
ひとつ以上のプロセッサと、
それに保持されたインストラクションを有するメモリと、を備え、
前記インストラクションは前記ひとつ以上のプロセッサによって実行された場合、前記システムに、
イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、信号強度データの前記時系列が複数の計算領域を定義し、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、
各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定することと、
前記複数の計算領域に亘る前記係数値を係数導出イメージマップに変換することと、を行わせるシステム。
【請求項２】
少なくともひとつの計算領域は１ピクセルまたは１ボクセルによって規定される請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記係数値は前記時間強度曲線の形を特徴付ける請求項１または２に記載のシステム。
【請求項４】
前記係数値は、前記時間強度曲線の増加スロープの領域、前記時間強度曲線の減少スロープの領域、またはそれらの組み合わせを特徴付ける請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
前記時間強度曲線の増加スロープの前記領域は前記時間強度曲線の動脈フェーズを表し、前記時間強度曲線の減少スロープの前記領域は前記時間強度曲線の静脈フェーズを表す請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記係数導出イメージマップは前記係数値のそれぞれとそれと対応する画素強度との相関に基づく請求項１から５のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項７】
前記係数導出イメージマップにおける異質パターンは実際の傷または被疑傷を示す請求項１から６のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項８】
前記係数導出イメージマップは、前記対象の組織の治癒の予測評価を可能とするか、またはそのために用いられる情報を提供する請求項１から７のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項９】
ディスプレイをさらに備え、
前記インストラクションは前記システムに、前記ディスプレイに前記係数導出イメージマップを表示させることを行わせる請求項１から８のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１０】
前記インストラクションは前記システムに、前記ディスプレイ上で、前記組織の解剖イメージに前記係数導出イメージマップを重ねることを行わせる請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
（ｉ）前記組織内の前記イメージング剤からの蛍光放射を誘起するための励起光を提供する光源、（ｉｉ）前記蛍光放射に基づいて信号強度データの前記時系列を生成するイメージ取得アセンブリ、または（ｉｉｉ）それらの組み合わせをさらに備える請求項１から１０のいずれか一項に記載のシステム。
【請求項１２】
対象の組織を評価するための医療イメージングにおいて用いられる方法であって、
ひとつ以上のプロセッサとメモリとを含むコンピュータシステムにおいて、
イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、前記組織が複数の計算領域を含み、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度が前記計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、
各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定することと、
前記複数の計算領域に亘る前記係数値を係数導出イメージマップに変換することと、を含む方法。
【請求項１３】
少なくともひとつの計算領域は１ピクセルまたは１ボクセルによって規定される請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記係数値は前記時間強度曲線の形を特徴付ける請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記係数値は、前記時間強度曲線の増加スロープの領域、前記時間強度曲線の減少スロープの領域、またはそれらの組み合わせを特徴付ける請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記時間強度曲線の増加スロープの前記領域は前記時間強度曲線の動脈フェーズを表し、前記時間強度曲線の減少スロープの前記領域は前記時間強度曲線の静脈フェーズを表す請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記係数値を係数導出イメージマップに変換することは、各係数値と強度値とを相関させることを含む請求項１２から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
ディスプレイに前記係数導出イメージマップを表示することを更に含む請求項１２から１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記ディスプレイ上で、前記組織の解剖学的イメージに前記係数導出イメージマップを重ねることをさらに含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象の組織の前記評価は、前記係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づく請求項１２から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象の組織の前記評価は、前記組織の傷、前記組織の傷の周辺、またはそれらの組み合わせを評価することを含む請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記組織の傷、前記組織の傷の周辺、またはそれらの組み合わせを評価することは、前記組織の特性、前記組織の状態、前記組織の状況、前記組織の治癒状態、またはそれらの組み合わせを評価することを含む請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象の組織の前記評価は、前記係数導出イメージマップの異質パターンに基づいて傷の治癒状態を評価することを含む請求項２０から２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象の組織の前記評価は、組織の治癒の前記進捗の定量的予測、臨床措置の効き目、またはそれらの組み合わせを、前記係数導出イメージの少なくとも一部に基づいて、生成することを含む請求項２０から２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ある期間に亘り取得された信号強度データの複数の時系列に基づく複数の係数導出イメージマップを比較することと、
前記複数の係数導出イメージマップの前記比較に基づいて、組織の治癒の進捗、医療措置の効き目、またはそれらの組み合わせを評価することと、をさらに含む請求項２０から２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも第２の一部に関連する第２係数値を決定することと、前記複数の計算領域に亘る前記第２係数値を第２係数導出イメージマップに変換することをさらに含む請求項２０から２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記第１係数導出イメージマップは動脈係数導出イメージマップであり、前記第２係数導出イメージマップは静脈係数導出イメージマップである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象の組織の前記評価は、組織の治癒の前記進捗の定量的予測、臨床措置の効き目、またはそれらの組み合わせを、前記第１および第２係数導出イメージに基づいて、生成することを含む請求項２６または２７に記載の方法。
【請求項２９】
定量的予測を生成することは、前記第１係数導出イメージマップ内の第１選択領域の前記エリアと、前記第２係数導出イメージマップ内の第２選択領域の前記エリアと、を比較することを含む請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記第１および第２選択領域は実際の傷または被疑傷を表す請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記第１選択領域の前記エリアと前記第２選択領域の前記エリアとを比較することは、前記第１選択領域の前記エリアと前記第２選択領域の前記エリアとの比を決定することを含む請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する蛍光イメージングシステムを用いて、信号強度データの時系列を生成することをさらに含む請求項１２から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記イメージング剤は、インドシアニングリーン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オルトフタルアルデヒド、フルオレサミン、ローズベンガル、トリパン青、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン、メチレンブルー、ポルフィゾーム、シアニン色素、IRDDye800CW、ターゲティングリガンドと組み合わされたCLR 1502、ターゲティングリガンドと組み合わされたOTL38、またはそれらの組み合わせを含む請求項１２から３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の前記システムとイメージング剤とを備えるキット。
【請求項３５】
前記イメージング剤は蛍光イメージング剤を含む請求項３４に記載のキット。
【請求項３６】
前記蛍光イメージング剤は、インドシアニングリーン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オルトフタルアルデヒド、フルオレサミン、ローズベンガル、トリパン青、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン、メチレンブルー、ポルフィゾーム、シアニン色素、IRDDye800CW、ターゲティングリガンドと組み合わされたCLR 1502、ターゲティングリガンドと組み合わされたOTL38、またはそれらの組み合わせを含む請求項３５に記載のキット。
【請求項３７】
コンピュータ実行可能プログラムコードを組み込みの形で有する実体的非一時的コンピュータ可読媒体をさらに備え、前記コンピュータ実行可能プログラムコードはインストラクションを提供し、該インストラクションは、ひとつ以上のプロセッサに、そのインストラクションを実行するときに、請求項１２から３３のいずれか一項に記載の前記方法を行わせる請求項３４から３６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項３８】
前記コンピュータ実行可能プログラムコードをインストールするためのインストラクションをさらに含む請求項３７に記載のキット。
【請求項３９】
請求項１２から３３のいずれか一項に記載の方法において、または請求項１から１１のいずれか一項に記載のシステムにおいて、もしくはそれらの組み合わせにおいて、用いられる蛍光イメージング剤。
【請求項４０】
対象の組織を通じたイメージング剤の通過を可視化するための方法であって、
ひとつ以上のプロセッサとメモリとを含むコンピュータシステムにおいて、
前記イメージング剤が前記組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、前記組織が複数の計算領域を含み、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度が前記計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、
各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定することと、
前記複数の計算領域に亘る前記係数値を係数導出イメージマップに変換することと、を含む方法。
【請求項４１】
少なくともひとつの計算領域は１ピクセルまたは１ボクセルによって規定される請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記係数値は前記時間強度曲線の形を特徴付ける請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記係数値は、前記時間強度曲線の増加スロープの領域、前記時間強度曲線の減少スロープの領域、またはそれらの組み合わせを特徴付ける請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ディスプレイに前記係数導出イメージマップを表示することを更に含む請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記係数導出イメージマップは静止画像である請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ディスプレイ上で、前記組織の解剖学的イメージに前記係数導出イメージマップを重ねることをさらに含む請求項４４または４５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスリファレンス
本願は、「METHODS AND SYSTEMS FOR ASSESSING TISSUE TO ESTABLISH A PROGNOSIS FOR TISSUE HEALING」というタイトルの２０１５年９月２３日に提出された米国特許仮出願第62/222,630号の優先権の利益を享受する。その出願は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
貧弱な組織灌流は組織の治癒プロセスに悪影響を及ぼす。例えば急性傷および慢性傷の治癒の成功が発生するか否かを判断する可能性を増大させるため、医療従事者は、傷サイトにおけるおよび傷サイトの周りの血流および組織灌流を正しく評価しなければならない。さらに治癒可能性および治癒のタイムラインを予測する能力もまた重要である。通常、傷の目視評価や傷エリアの減少の測定やおよび／または所定の期間内に治癒した傷の割合が、傷治療プロトコルを確立するためのスコアリングシステムとして用いられる。
【０００３】
血流および／または組織灌流を評価するために、および傷治癒予測を確立するために蛍光イメージング技術などのイメージング技術を用いるというある進んだ取り組みが始まった。例えば、蛍光イメージング技術はイメージング剤（例えば、対象中の血液タンパクと結びつくインドシアニングリーンなど）のボラースの投与を用いることができる。イメージング剤は投与後、対象の血管系を循環し、適切な励起光で照らされると蛍光信号を発する。蛍光イメージングシステムは、イメージング剤ボラースが視野内の対象の組織を通過する際に発せられるイメージング剤蛍光のイメージを取得する。典型的には、ボラースが動脈血管を通って組織に入り、組織の毛細血管系を通過し、静脈血管を通って組織から出る際に、イメージが取得される。イメージがモニタ上に動画として表示されるとき、医療者は、蛍光強度の時間変化として表される血管系内のこのイメージング剤通過を観測してもよい。その蛍光強度の視覚的知覚に基づいて、医療者は、組織の血流および／または灌流状態およびその後の治癒可能性についての相対的、質的決定を行ってもよい。しかしながら、そのようなイメージの定性的目視評価は多くの理由により、常に十分であるとは限らない。特に例えば視覚的情報があいまいである場合にそうである。例えば、イメージ輝度やイメージコントラストやイメージノイズなどの多くのパラメータが、組織の血流および／または灌流特性以外の要因によって影響を受けうるので、そのような視覚的評価は制限される。さらに、単なる視覚的評価は主観的であり（例えば、医療者によって視覚的評価は異なりうるし、一人の医療者の視覚的評価プロトコルもまた患者によっておよび／またはイメージセッションによっていくらか異なりうる）、血流および／または組織灌流を評価するための、および／または組織の回復（例えば、回復の進行度、臨床措置の効き目、など）を評価するための標準化されたプロトコルをサポートしない。最後に、医療者の記憶の欠如や過去の視覚的評価の不正確な記憶のため、患者の血流、灌流、および／または治癒状態を、経時的に複数のイメージングセッションに亘って、信頼性高くかつ矛盾無く比較、追跡することは困難でありうる。
【０００４】
灌流ダイナミクスおよび組織治癒の予後の評価は、傷治療以外の他の臨床アプリケーションにおいても重要である。他の臨床アプリケーションは、例えばプラスチック手術や再建手術（例えば、皮弁移送）を行う患者の手術前診断である。例えば、関係のある灌流ダイナミクスを反映するパラメータを考慮し、組織治癒の予後を提供することを促進するデータ処理能力を有する蛍光イメージングシステムが望まれている。さらに、イメージデータを医療従事者に、便利で理解容易な態様でそのような情報を提供する態様で、提供する蛍光イメージングシステムが望まれている。
【０００５】
したがって、組織の治癒可能性の正確かつ信頼性の高い予後や、正確かつ信頼性の高い慢性度や、その両方を医療従事者が提供するのを助けることができるツールを提供することが望まれている。これにより、例えば、組織の正しい診断が与えられ、適切な処置がタイムリーに提供されることで、治癒にかかる時間を改善し、患者の生活の質を改善し、医療制度にかかる経済的負担を軽減することの実現をアシストすることができる。
【発明の概要】
【０００６】
対象の組織の治癒を評価するためのシステムおよび方法の種々の態様が本明細書で説明される。より一般的には、本明細書には、例えば対象の組織の治癒を評価するための医療イメージングで用いられるシステムおよび方法のバリエーションが記載される。これらのバリエーションはまた対象の組織の治癒を評価する際の助けとして利用可能なデータを提供および／または提示するためのシステムおよび方法に関することは理解されるであろう。総じて、ある態様では、対象の組織の治癒を評価するためのシステムは、ひとつ以上のプロセッサと、そこに保持されるインストラクションを有するメモリと、を含む。インストラクションは、ひとつ以上のプロセッサによって実行された場合、システムに、イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、信号強度データの前記時系列が複数の計算領域を定義する、受信することを行わせる。各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度はその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である。例えば、少なくともひとつの計算領域は一画素または一ボクセルによって定義されてもよい。インストラクションはさらに、システムに、各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定することを行わせる。前記複数の計算領域に亘る前記係数値は係数導出イメージマップに変換されてもよい。システムは、前記組織内の蛍光イメージング剤からの蛍光放射を誘起するための励起光を提供する光源、および／または前記蛍光放射に基づいて信号強度データの前記時系列を生成するイメージ取得アセンブリを含んでもよい。前記蛍光放射に基づく信号強度データの前記時系列は例えば蛍光放射に基づく蛍光血管造影イメージの時系列であってもよい。さらに、システムは、係数導出イメージマップおよび／または組織の解剖学的イメージを表示するためのディスプレイを含んでもよい。他の態様では、システムは対象の組織の治癒を評価するための本明細書で説明される方法の少なくとも一部を行うよう構成されてもよい。
【０００７】
ある変形例では、係数値は時間強度曲線またはその一部の形を特徴付けてもよく、そのような一部は例えば時間強度曲線の増加スロープの領域（例えば、時間強度曲線の動脈フェーズ）や時間強度曲線の減少スロープの領域（例えば、時間強度曲線の静脈フェーズ）やそれらの組み合わせである。計算領域の係数値は、例えば各係数値の対応する画素強度への変換に基づいて、係数導出イメージマップと相関されてもよい。結果として得られる係数導出イメージマップは、ある変形例では、実際の傷または被疑傷を示してもよく、かつ、対象の組織の治癒の予測的評価を可能としてもよい。
【０００８】
総じて、ある態様では、対象の組織の治癒を評価する方法は、イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、前記組織が複数の計算領域を含み、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定することと、前記複数の計算領域に亘る前記係数値を係数導出イメージマップに変換することと、を含む。例えば、少なくともひとつの計算領域は一画素または一ボクセルによって定義されてもよい。方法は、ひとつ以上のプロセッサとメモリとを含むコンピュータシステムで行われてもよい。
【０００９】
上で簡単に説明されたシステムにおけるように、係数値は時間強度曲線またはその一部の形を特徴付けてもよく、そのような一部は例えば時間強度曲線の増加スロープの領域（例えば、時間強度曲線の動脈フェーズ）や時間強度曲線の減少スロープの領域（例えば、時間強度曲線の静脈フェーズ）やそれらの組み合わせである。前記係数値を係数導出イメージマップに変換することは、各係数値と強度値とを相関させることを含んでもよい。係数導出イメージマップおよび／または組織の解剖学的イメージなどの他のイメージおよび情報は、ディスプレイに表示されるか、および／またはディスプレイ上で互いに重ね合わされてもよい。
【００１０】
方法はさらに、前記係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づいて前記対象の組織を評価することを含んでもよい。例えば、評価される組織は傷および／または組織内の傷の周囲を含んでもよい。組織を評価することは、組織の治癒の前記進捗の定量的予測、臨床措置の効き目、またはそれらの組み合わせを、前記係数導出イメージの少なくとも一部に基づいて、生成することを含んでもよい。定量的予測は単一の係数導出イメージに基づいてもよいが、ある期間に亘る複数の係数導出イメージを取得して比較し（例えば、ある期間に亘り取得された信号強度データの複数の時系列に基づいて）、他の評価を生成してもよい。
【００１１】
ある変形例では、方法はさらに、各計算領域について、前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも第２の一部に関連する第２係数値を決定することと、前記複数の計算領域に亘る前記第２係数値を第２係数導出イメージマップに変換することと、を含んでもよい。例えば、前記第１係数導出イメージマップは動脈係数導出イメージマップであってもよく、前記第２係数導出イメージマップは静脈係数導出イメージマップであってもよい。これらの変形例では、前記対象の組織を評価することは、組織の治癒の前記進捗の定量的予測、臨床措置の効き目、またはそれらの組み合わせを、前記第１および第２係数導出イメージに基づいて、生成することを含んでもよい。例えば、定量的予測を生成することは、前記第１係数導出イメージマップ内の第１選択領域の前記エリアと、前記第２係数導出イメージマップ内の第２選択領域の前記エリアと、を比較することを含んでもよく、選択領域は実際の傷または被疑傷（または他の異常なまたは異常が疑われる動脈活動または静脈活動）を表す。したがって、例えば、定量的予測は第１選択領域のエリアと第２選択領域のエリアとの比を含んでもよい。
【００１２】
加えて、方法はさらに、前記イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する蛍光イメージングシステムを用いて、信号強度データの時系列を生成することを含んでもよい。例えば、イメージング剤は、インドシアニングリーン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オルトフタルアルデヒド、フルオレサミン、ローズベンガル、トリパン青、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン、メチレンブルー、ポルフィゾーム、シアニン色素、IRDDye800CW、ターゲティングリガンドと組み合わされたCLR 1502、ターゲティングリガンドと組み合わされたOTL38、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【００１３】
システムに照らし説明された変形例、態様、フィーチャおよびオプションのいずれもが方法に等しく適用され、逆もしかりであることは理解されるであろう。上述の変形例、態様、フィーチャおよびオプションのうちのひとつ以上を組み合わせることができることは明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】対象の組織の治癒を評価するため例示的方法のブロック図である。
【００１５】
【図２Ａ】イメージの時系列の説明図である。
【図２Ｂ】イメージの時系列における計算領域について生成された時間−強度曲線の説明図である。
【００１６】
【図３】時間−強度曲線を近似するかそうでなければ特徴付ける複数の例示的パラメータを伴う例示的時間−強度曲線である。
【００１７】
【図４】対象の組織の治癒を評価するため他の例示的方法のブロック図である。
【００１８】
【図５Ａ】図５Ａ−５Ｄは、係数導出イメージマップで示される傷治癒プロセスの模式的表現を示す。
【図５Ｂ】図５Ａ−５Ｄは、係数導出イメージマップで示される傷治癒プロセスの模式的表現を示す。
【図５Ｃ】図５Ａ−５Ｄは、係数導出イメージマップで示される傷治癒プロセスの模式的表現を示す。
【図５Ｄ】図５Ａ−５Ｄは、係数導出イメージマップで示される傷治癒プロセスの模式的表現を示す。
【００１９】
【図６】対象の組織の治癒を評価するよう構成された例示的蛍光イメージングシステムの説明図である。
【００２０】
【図７】対象の組織の治癒を評価するよう構成された例示的蛍光イメージングシステムの例示的な照明モジュールの説明図である。
【００２１】
【図８】対象の組織の治癒を評価するよう構成された例示的蛍光イメージングシステムの例示的なカメラモジュールである。
【００２２】
【図９Ａ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図９Ｂ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図９Ｃ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図９Ｄ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図１０Ａ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図１０Ｂ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図１０Ｃ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【図１０Ｄ】図９−１０は、例示的な実施の形態にしたがい生成されたコントロールラットのイメージを示す。図９Ａ−９Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。図１０Ａ−１０Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のコントロールラットについての結果を示す。
【００２３】
【図１１Ａ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１１Ｂ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１１Ｃ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１１Ｄ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１２Ａ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１２Ｂ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１２Ｃ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１２Ｄ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１３Ａ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１３Ｂ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１３Ｃ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【図１３Ｄ】図１１−１３は、圧力磁石により誘起された小さい傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１１Ａ−１１Ｄは、圧力磁石を除去してから３時間経った後のラットについての結果を示す。図１２Ａ−１２Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１３Ａ−１３Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。
【００２４】
【図１４Ａ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１４Ｂ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１４Ｃ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１４Ｄ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１５Ａ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１５Ｂ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１５Ｃ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１５Ｄ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１６Ａ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１６Ｂ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１６Ｃ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１６Ｄ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１７Ａ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１７Ｂ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１７Ｃ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１７Ｄ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１８Ａ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１８Ｂ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１８Ｃ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１８Ｄ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１９Ａ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１９Ｂ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１９Ｃ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【図１９Ｄ】図１４-１９は、圧力磁石により誘起された大きな傷を伴うラットのイメージを示し、その結果は例示的な実施の形態に従い生成された。図１４Ａ−１４Ｄは、圧力磁石を除去した直後のラットについての結果を示す。図１５Ａ−１５Ｄは、圧力磁石を除去してから２時間経った後のラットについての結果を示す。図１６Ａ−１６Ｄは、圧力磁石を除去してから２４時間経った後のラットについての結果を示す。図１７Ａ−１７Ｄは、圧力磁石を除去してから４８時間経った後のラットについての結果を示す。図１８Ａ−１８Ｄは、圧力磁石を除去してから７２時間経った後のラットについての結果を示す。図１９Ａ−１９Ｄは、圧力磁石を除去してから８日経った後のラットについての結果を示す。
【００２５】
【図２０Ａ】図２０Ａ−２０Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは重傷のむこうずね潰瘍傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２０Ｂ】図２０Ａ−２０Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは重傷のむこうずね潰瘍傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２０Ｃ】図２０Ａ−２０Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは重傷のむこうずね潰瘍傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【００２６】
【図２１Ａ】図２１Ａ−２１Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは外傷性骨折のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２１Ｂ】図２１Ａ−２１Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは外傷性骨折のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２１Ｃ】図２１Ａ−２１Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは外傷性骨折のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【００２７】
【図２２Ａ】図２２Ａ−２２Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは虚血性創傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２２Ｂ】図２２Ａ−２２Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは虚血性創傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２２Ｃ】図２２Ａ−２２Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは虚血性創傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【００２８】
【図２３Ａ】図２３Ａ−２３Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは虚血性創傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２３Ｂ】図２３Ａ−２３Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは虚血性創傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【図２３Ｃ】図２３Ａ−２３Ｃはそれぞれカラーイメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、それらは虚血性創傷のものであり、そこでは組織の治癒を評価するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。
【００２９】
【図２４Ａ】図２４Ａ−２４Ｃは、手術前に得られた乳房組織の最大灌流イメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、そこではプラスチック再建手術への方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。図２４Ｄは、手術後の乳房組織のカラーイメージを示す。
【図２４Ｂ】図２４Ａ−２４Ｃは、手術前に得られた乳房組織の最大灌流イメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、そこではプラスチック再建手術への方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。図２４Ｄは、手術後の乳房組織のカラーイメージを示す。
【図２４Ｃ】図２４Ａ−２４Ｃは、手術前に得られた乳房組織の最大灌流イメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、そこではプラスチック再建手術への方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。図２４Ｄは、手術後の乳房組織のカラーイメージを示す。
【図２４Ｄ】図２４Ａ−２４Ｃは、手術前に得られた乳房組織の最大灌流イメージ、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを示し、そこではプラスチック再建手術への方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがいイメージが生成される。図２４Ｄは、手術後の乳房組織のカラーイメージを示す。
【００３０】
【図２５】皮膚の血管や血管ネットワークを特定するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがい生成された静脈係数導出イメージを示す。
【００３１】
【図２６Ａ】図２６Ａおよび２６Ｂは、血管ネットワークを特定しそのネットワーク中の異なる種類の血管を区別するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがい生成された最大灌流イメージおよび静脈係数導出イメージを示す。
【図２６Ｂ】図２６Ａおよび２６Ｂは、血管ネットワークを特定しそのネットワーク中の異なる種類の血管を区別するための方法およびシステムの適用に関する例示的な実施の形態にしたがい生成された最大灌流イメージおよび静脈係数導出イメージを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
本発明の種々の態様および変形例の実装および実施の形態が以下に詳述される。それらの例は添付の図面に示される。種々の蛍光イメージングおよび／または処理システムおよび方法が本明細書で説明される。イメージングおよび／または処理システムおよび方法の少なくとも二つのバリエーションが説明されるが、蛍光イメージングおよび／または処理システムおよび方法の他のバリエーションは、本明細書で説明されるシステムおよび方法の態様を任意の適切なやり方で組み合わせたものであって説明される態様のうちの全てまたはいくつかの組み合わせを有するものを含みうる。
【００３３】
傷管理（例えば、慢性創傷管理）におけるひとつの課題は、例えば医療者の技術、経験に依存して、医療状態または傷の性質に対する見方が医療者により異なりうることである。現在の技術は傷の病理的履歴についての情報を提供しうるが、生存度および／または回復の見込みの信頼性の高いインジケータを提供することはできない。そのようなインジケータは例えば、傷および／またはその周辺（すなわち、傷の周りの組織や傷に隣接する組織）が余病を生じさせる可能性があるか否か、治癒可能か否か、治癒がどのように進むか、および施された治療が効果的か否かおよびその治療をいつ止めることができるかである。さらに、従来の診断技術による病理学が論証できない傷も存在する。本発明の方法およびシステムの種々の実施の形態は、特定のターゲット組織（例えば、傷、傷の周辺）の状態の統一的な表現（認識バイアスによらない）の生成を促進し、したがってより正確で整合性のある治療戦略評価および形成（例えば、局所治療、高圧酸素療法、手術前および手術後の組織評価、手術戦略の形成などの治療の有効性の推薦および評価）を促進する。
【００３４】
本明細書で説明される方法およびシステムは、例えば、傷管理や整形手術やおよび／または再建手術において用いられてもよい。利用の例は、組織における傷環境と傷周囲環境との評価と、治っている傷と治っていない傷との区別と、傷の状態や傷の特性や傷の状況やおよび／または傷の治癒状態の評価と、を含む。傷は、例えば、手術創、慢性傷、および／または急性傷を含んでもよい。そのような傷の例は、切開、褥瘡、静脈潰瘍、動脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍、裂傷、擦過傷、刺し傷、挫傷、剥離、腔、火傷、他の傷、またはそれらの組み合わせを含む。
組織を評価するための方法
【００３５】
図１に示されるように、組織を評価する（例えば、組織の治癒を評価する）ための方法１００の一例は、イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信すること１１２であって、組織が複数の計算領域を含み、各計算領域におけるある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、各計算領域について、計算領域に対応する時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定すること１１４と、複数の計算領域に亘る係数値を係数導出イメージマップに変換すること１１６と、を含む。方法１００はさらに、係数導出イメージマップをディスプレイに表示すること１１８、および／または係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づいて対象の組織を評価すること１２０、を含んでもよい。
【００３６】
方法の少なくとも一部は医療イメージングシステムとは別個に設けられたコンピュータシステムによって行われてもよい。例えば、信号強度データの時系列を受信するステップ１１２と、各計算領域について係数値を決定するステップ１１４と、複数の計算領域に亘る係数値を係数導出イメージマップに変換するステップ１１６と、および／または係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づいて対象の組織を評価するステップ１２０と、のうちのいくつかまたは全ては、医療サイト（例えば、蛍光イメージングシステムが置かれている場所）から離れたオフサイト位置にあるコンピュータシステムによって、または医療セッティングに置かれているがイメージングシステムには実装されていないコンピュータシステムによって、実行されてもよい。これらの態様では、信号強度データの時系列は、データ保持媒体（例えば、ハードドライブ、クラウドストレージ等）からのまたはネットワーク通信（例えば、有線接続、インターネット、適切な無線技術規格に基づく無線ネットワーク等）を介した信号データの移送の結果として受信されてもよい。例えば、方法はクライアント−サーバアーキテクチャを含んでもよく、この場合、イメージングシステムは、計算サーバに信号データを送信し、該イメージングシステム上に処理済みデータ（例えば、係数導出イメージマップや本明細書で説明される方法の種々のステップの中間出力）をロードするクライアントハードウエアを含んでもよい。イメージングシステムのクライアントハードウエアが処理済みデータをロードした後、イメージングシステムはさらに、本明細書で説明される方法にしたがって、データを処理しおよび／または処理済みデータを表示してもよい。
【００３７】
ある態様では、方法の少なくとも一部は、臨床サイトなどに設けられた医療イメージングシステムに組み入れられたコンピュータシステムにおいて、ひとつ以上のプロセッサによって実行される。例えば、信号強度データの時系列を受信するステップ１１２と、各計算領域について係数値を決定するステップ１１４と、複数の計算領域に亘る係数値を係数導出イメージマップに変換するステップ１１６と、および／または係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づいて対象の組織を評価するステップ１２０と、のうちのいくつかまたは全ては、医療イメージングシステム内のコンピュータシステムによって実行されてもよい。これらの態様のいくつかでは、方法はさらに、信号強度データの時系列を受信する前に信号強度データの時系列を生成すること１１０を含んでもよい。
【００３８】
上述の通り、蛍光イメージングシステムなどの現行の医療イメージング技術は、医療者が対象の組織における血流および／または組織灌流を正確に評価することについて制限された機会を提供する。例えば、組織を通る色素ボラースの通過を捉える蛍光イメージを視覚的に評価する際、医療者による血流および／または組織灌流の評価は、組織の灌流特性とは無関係のパラメータ（例えば、輝度、イメージコントラスト、イメージノイズ）によって混同される。加えて、医療者の単なる視覚的イメージ評価は主観的であり、医療者によって、患者によって、および／またはイメージセッションによって変わりうる。さらに、医療者の記憶の欠如や過去の視覚的評価の不正確な記憶のため、患者の血流および／または灌流状態を、経時的に複数のイメージングセッションに亘って、信頼性高くかつ矛盾無く比較、追跡することは困難でありうる。
【００３９】
本明細書で説明される組織（例えば、組織の治癒）を評価するための方法およびシステムは、より効果的な臨床判断を可能とするような態様で、データを処理するおよび／またはユーザに提供する。例えば、ひとつ以上の係数導出イメージマップは、組織内のイメージング剤の動的振る舞いに対して、複数の異なる組織領域間の相対的差分を簡潔に示す空間マップであってもよい。例えば、係数導出イメージマップは、組織の異なるエリアの治癒状態や組織特性やおよび／または他の組織状況（例えば、炎症、悪性腫瘍、疾病、他の異常、またはそれらの組み合わせ等）がどのように変わっているかの、人間によって容易に知覚可能および特定可能な態様での可視化であってもよい。本明細書でさらに説明されるように、血流および／または灌流を評価するための、および／または組織（例えば、治癒）を評価するための標準化プロトコルを推進することによって、これらの定量化された可視化は曖昧さを低減し、医療者の主観の影響を低減する。したがって、これらの定量化された可視化は、医療者が、より統一感のある臨床評価および／または治療判断を行うことを可能とする。さらに、治癒の進捗の評価および他の評価は、少なくともある状況では、単一の係数導出イメージマップの内容から導かれてもよい。そこでは、他のイメージングモダリティ（例えば、組織の外表面を可視化するカラーイメージ）ではそのような評価はできない。
【００４０】
本明細書では、種々の例示的な実施の形態を蛍光イメージの時系列のコンテキストで説明するが、方法は、組織内でのイメージング剤の動的振る舞いに関する時系列として生成される他のイメージ源に適用可能であり、また他の医療目的のために適用可能である。例えば、イメージは、血流および組織灌流評価のための、放射線不透過性コントラスト色素を用いるコンピュータ断層撮影（ＣＴ）血管造影から得られてもよい。他の例として、イメージは、代謝活性を評価し、かつ、病理の評価および／または病理の評価に使用可能な情報の提供を可能とするための、フルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）または他の放射トレーサを用いる陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）から得られてもよい。他の例として、イメージは、体循環へ静脈投与されるガス充填マイクロバブルコントラスト媒体の使用を利用するコントラスト強化超音波イメージングから得られてもよい。マイクロバブルコントラスト剤を用いるそのような超音波イメージングは、超音波後方散乱または超音波の反射を強化することで、マイクロバブル内のガスと軟組織との間のエコー輝度（すなわち、対象が超音波を反射する能力）の大きな差に起因して増大するコントラストを伴うユニークな超音波画像を生成する。例えば、コントラスト強化超音波を用いて、臓器内の血液灌流および血流のイメージを得ることができる。
信号強度データの時系列の生成
【００４１】
図１に示されるように、方法は、信号強度データの時系列を生成すること１１０を含む。対象の組織の信号強度データの時系列は、例えば蛍光イメージング剤としてのインドシアニングリーン（ＩＣＧ）色素などの蛍光イメージング剤を用いる蛍光イメージング技術によって生成される蛍光イメージまたはビデオ（またはそれらを表すデータ）を含んでもよい。ＩＣＧは対象に投与されると、血液タンパクと結合し血液と共に組織内を循環する。本明細書において、蛍光剤や蛍光色素が参照されるが、信号強度データの時系列を生成するのに用いられるイメージング技術のタイプに依存して他の適切なイメージング剤を用いてもよい。
【００４２】
ある態様では、蛍光イメージング剤（例えば、ＩＣＧ）は、ボラース投与として、イメージングに適した濃度で、対象に投与されてもよい。組織灌流を評価するために方法が行われるある態様では、蛍光イメージング剤は対象の静脈または動脈への注射により対象に投与されてもよく、この場合、色素ボラースは血管系を循環し、毛細血管系を通過する。複数の蛍光イメージング剤が用いられるある態様では、そのような複数の薬剤は同時に（例えば、単一のボラースで）投与されてもよいし、順番に（例えば、別個のボラースで）投与されてもよい。ある態様では、蛍光イメージング剤はカテーテルによって投与されてもよい。ある態様では、蛍光イメージング剤は、蛍光イメージの時系列を生成するための測定を行う前一時間以内に、対象に投与されてもよい。例えば、蛍光イメージング剤は、測定を行う前三十分以内に対象に投与されてもよい。他の態様では、蛍光イメージング剤は、測定を行う少なくとも三十秒前に投与されてもよい。ある態様では、蛍光イメージング剤は、測定を行うのと同時に投与されてもよい。
【００４３】
ある態様では、蛍光イメージング剤は、所望の循環血中濃度を達成するために種々の濃度で投与されてもよい。例えば、蛍光イメージング剤がＩＣＧである組織灌流評価のためのある態様では、蛍光イメージング剤が約２．５ｍｇ／ｍＬの濃度で投与されることで、約５μＭから約１０μＭの循環血中濃度が達成されてもよい。ある態様では、蛍光イメージング剤の投与についての上限濃度は、蛍光イメージング剤が循環血液中で臨床毒性となる濃度であり、下限濃度は、信号強度データの時系列を取得し血液中を循環する蛍光イメージング剤を検出するために用いられる装置の限界である。ある態様では、蛍光イメージング剤の投与についての上限濃度は、蛍光イメージング剤が自己失活となる濃度である。例えば、ＩＣＧの循環濃度は約２μＭから約１０ｍＭの範囲であってもよい。
【００４４】
したがって、方法は、蛍光イメージング剤または他のイメージング剤の対象への投与と、イメージデータを処理する前の、蛍光イメージの時系列の生成または取得と、を含んでもよい。他の態様では、方法は蛍光イメージング剤または他のイメージング剤の対象への投与ステップを除いてもよい。例えば、蛍光イメージの時系列は、対象内に既に存在するインドシアニングリーン（ＩＣＧ）色素などの蛍光イメージング剤の測定に基づいてもよく、および／または自己蛍光応答（例えば、ネイティブ組織自己蛍光または誘起組織自己蛍光）に基づいてもよく、または自己蛍光と蛍光イメージング剤から生じる外因性蛍光との組み合わせの測定に基づいてもよい。
【００４５】
ある態様では、適切な蛍光イメージング剤は、血液と共に循環可能（例えば、リポタンパクや血中の血漿血清などの血液成分と共に循環可能な蛍光色素）であり、かつ、適切な励起光エネルギに曝されると蛍光を発する薬剤である。蛍光イメージング剤は、蛍光色素、その類似物、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含んでもよい。蛍光色素は非毒性蛍光色素を含んでもよい。ある態様では、蛍光イメージング剤は、近赤外線スペクトルにおいて最適に蛍光を発する。ある態様では、蛍光イメージング剤は、例えばインドシアニングリーン（ＩＣＧ）などのトリカルボシアニン色素であるかそれを含む。他の態様では、蛍光イメージング剤は、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オルトフタルアルデヒド、フルオレサミン、ローズベンガル、トリパン青、フルオロゴールド、緑色蛍光タンパク質、フラビン（例えば、リボフラビン等）、メチレンブルー、ポルフィゾーム、シアニン色素（例えば、ターゲティングリガンドと組み合わされたカテプシン活性化Ｃｙ５やＣｙ５．５など）、IRDye800CW、ターゲティングリガンドと組み合わされたCLR 1502、ターゲティングリガンドと組み合わされたOTL38、またはそれらの組み合わせであってもよいし、それを含んでもよく、そのような蛍光イメージング剤は各イメージング剤に適した励起光波長を用いて励起される。ある態様では、蛍光イメージング剤の類似物または誘導体が用いられてもよい。例えば、蛍光色素類似物または誘導体は、化学的に変更されたが、適切な波長の光エネルギに曝された場合に蛍光を発する能力を維持する蛍光色素を含んでもよい。蛍光のいくつかまたは全てが自己蛍光から導かれるものである態様では、自己蛍光を生成する蛍光体のひとつ以上は、内因性組織蛍光体（例えば、コラーゲン、エラスチン、ＮＡＤＨ等）、５−アミノレブリン酸（５−ＡＬＡ）、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００４６】
ある態様では、蛍光イメージング剤は凍結乾燥粉末、固体、または液体として提供されてもよい。蛍光イメージング剤はバイアル（例えば、無菌バイアル）で提供されてもよく、バイアルは、無菌注射器で無菌流体を調製することにより適切な濃度での再構成を可能としてもよい。再構成は適切なキャリアや希釈剤を用いて行われてもよい。例えば、蛍光イメージング剤は、投与の直前に水性希釈剤で再構成されてもよい。溶液中で蛍光イメージング剤を維持するであろう任意の希釈剤またはキャリアが用いられてもよい。一例として、ＩＣＧは水で再構成可能である。ある態様では、蛍光イメージング剤が再構成されると、それは追加的な希釈剤およびキャリアと混合されうる。ある態様では、溶解性、安定性、イメージング特性、またはそれらの組み合わせを強化するために、蛍光イメージング剤を他の分子（例えば、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、合成高分子、糖など）と複合化してもよい。トリスアミノメタン、ＨＣｌ、ＮａＯＨ、リン酸緩衝剤、ＨＥＰＥＳを含む追加的な緩衝剤を追加してもよい。
【００４７】
信号強度データの時系列は複数の別個のイメージフレーム（例えば、蛍光イメージフレーム）、または別個のフレームを表すデータを含んでもよく、それらは取得時刻で順番に並べられていてもよい。例えば、信号強度データの時系列はＩＣＧベースの蛍光イメージングシステムを用いて取得されうる。そのシステムでは、対象は作業の直前にＩＣＧの静脈投与を受け、組織がＩＣＧの励起波長の光で照らされ、一方で色素がターゲット組織を通過する際にその色素から得られる蛍光放射が画像化される。蛍光イメージは続いて、一連の別個のフレーム、または別個のフレームを表す信号強度データ（例えば、圧縮動画）として格納され、それらはその取得時刻で順番に並べられている。
【００４８】
ある態様では、時系列の別個のイメージフレームは空間的に整列しているか登録されている。例えば、蛍光イメージの典型的な時系列は二分間から三分間の長さで記録されてもよく、その間の対象のある程度の動きは避けられない。その結果、同じ解剖的特徴が、イメージ時系列取得期間中の異なる時刻に取得されたイメージフレーム内の異なる位置に現れうる。そのようなズレは後の解析においてエラーを導入しうる。後の解析では、各ピクセルまたはピクセルのグループの蛍光レベルが経時的に追従される。エラーを低減することを助けるため、生成されたイメージフレームは互いに空間的に整列（登録）してもよい。ある態様では、イメージ登録または整列は、あるイメージからの点を第２イメージ内の相同点へ写す空間変換を決定するプロセスを指す。
【００４９】
イメージ登録は繰り返しプロセスであってもよい。例えば、例示的な実施の形態によると、イメージ登録は以下のコンポーネントの集合のうちのひとつ以上を用いてもよい：二入力イメージ、変換、指標（metric、メトリック）、補間器、および最適化器。変換は、固定イメージ空間を動的イメージ空間へ写す。パラメータ空間を探索するのに最適化器が要求される。Insight Segmentation and Registration Toolkit (ITK) (http://itk.org/)ベースの変換の実装を、メトリックの最適値の探索において用いてもよい。メトリックは二つのイメージが互いにどの程度良くマッチするかを比較する。最後に、補間器は、非グリッド位置において、動的イメージの強度を評価する。蛍光イメージの時系列全体を整列させるため、解析に含まれるフレームの全てについてこの手順が実行される。コンポーネントは入力系列フレームの範囲を通じてループし、ベースライン修正のために背景イメージを減算し、ノイズ低減フィルタを適用し、次いでイメージの連続する組を登録する。
【００５０】
ある態様では、蛍光イメージの時系列は、例えば選択されたデータを抽出するよう、ベースライン強度を計算するよう、画質向上プロセスを行うよう、またはそれらの組み合わせを行うよう、前処理される。
【００５１】
例えば、選択されたデータの抽出は、イメージ時系列データから所定のデータを見つけるおよび除くためのクロッピングを含む。例えば、対象の蛍光イメージング作業中に、オペレータは蛍光イメージング剤がターゲット組織に届くかなり前に蛍光イメージ（または信号強度データ）の時系列を記録し始めるかもしれない。その結果、蛍光イメージの時系列は最初の方にかなりの数の「暗い」フレームを有するかもしれず、したがって、意味のあるデータを含まないフレームのための不必要な計算時間が追加されうる。この問題を軽減するため、クロッピングを用いることで蛍光イメージの時系列の最初の方からそれらの「暗い」フレームを除くことができる。加えて、蛍光イメージング剤（例えば、ＩＣＧ）が対象に投与される場合、イメージング剤がターゲット組織を通過する際のイメージング剤からの蛍光信号は典型的には一連のフェーズを経る：イメージング剤が動脈血管を通じて組織に入る際の蛍光強度の急速な増大、その次に、イメージング剤が毛細血管系を通過する際の安定的な蛍光の期間、その次に、イメージング剤の静脈的流出に起因する蛍光強度のゆっくりとした減少、その次に、血管系の内側面に保持されていたイメージング剤が血流内に放出される際の残留蛍光の期間。この最後の「残留」フェーズは数分間続きうる。それは、血流を直接的に示すものではなく、意味のある灌流情報を提供するものではない。したがって、クロッピングを用いることで残留フェーズを見つけて、後の解析ステップから除くことができる。
【００５２】
ある態様では、前処理はベースライン強度の計算を含んでもよい。例えば、蛍光イメージの時系列が蛍光イメージングシステムによって生成されているとき、カメラノイズ、熱ノイズ、および／または以前の投与からの残留蛍光色素の存在などの種々の外的要因が、記録される系列の蛍光に寄与しうる。そのような要因の解析に対する影響を最小化するために、系列ごとにベースライン強度を計算してもよく、データの解析をそれにしたがって調整してもよい。
【００５３】
ある態様では、前処理は画質検証プロセスを含んでもよい。例えば蛍光イメージの時系列の取得が始まったのが遅すぎて、最初のフレームが取得された時には既にイメージング剤がターゲット組織の通過を始めてしまっている実施の形態において、そのようなプロセスは開始輝度テストを含んでもよい。このシナリオでは、灌流開始に関する情報が失われているので、蛍光イメージの時系列を信頼性高く解析したり処理したりすることはできない。その結果、そのような系列データは拒否されるであろう。
【００５４】
ある態様では、画質検証プロセスは輝度変化テストを含んでもよい。例えば、蛍光イメージングシステムがイメージ取得中に突然動かされたり、視野に異物が現れたり、系列が取得されている最中に外部ソースからの光がシーンを照らしたり、といった状況においてそのようなテストが用いられてもよい。これらのイベントの全てが後の解析の結果を大幅に歪めうる。したがって、そのようなテストにかかった蛍光イメージまたは信号強度データの時系列は検証手順に失敗する（さらなる処理について不適切であると特定される）。例示的な実施の形態によると、輝度変化テストは、蛍光イメージの時系列に含まれる隣接するフレームの平均強度間の差の計算と、それを選択された強度差しきい値と比較することと、を含む。検証に合格するためには、全ての連続するフレームの強度の差が、選択された強度差しきい値によって指定されるリミット内になければならない。
【００５５】
ある態様では、画質検証プロセスは、蛍光イメージの時系列の取得が時期尚早に停止されたか否かをチェックするための強度ピーク位置テストを含んでもよい。例えば、強度ピーク位置テストは、組織を通じた色素ボラース通過の全てのフェーズをカバーするのに十分な数のフレームが取得されたことを確かなものとする。例示的な実施の形態によると、蛍光強度ピーク位置テストは、最大の平均蛍光強度を伴うフレームを見つけることと、それが蛍光イメージの時系列の最後のフレームでないことを確かめることと、を含む。この条件が満たされない場合、それは、蛍光強度値がその最大にまだ達しておらず、したがってそのような蛍光イメージの時系列がさらなる解析に適していないこと、を強く示す。
【００５６】
ある態様では、画質検証プロセスはさらに、最大蛍光強度テストを含んでもよい。このテストの目的は、イメージが暗すぎる（ピクセルの大部分が所定のしきい値を下回る）か過飽和している（ピクセルの大部分が所定の飽和しきい値を上回る）ような蛍光イメージの時系列をフィルタリングすることである。
【００５７】
組織表面の曲がり、イメージ取得作業中の過度な動き、暗いイメージまたは過飽和イメージ、撮像領域内の異物、および外からの光やシェーディングは、蛍光イメージの時系列の質に影響を与えうるので、そのような信号強度データの後の処理にも影響を与えうる。これらの問題を軽減するため、よく構築されたイメージングプロトコルおよびそのような問題を最小化するよう設計された蛍光イメージングシステムを用いてもよい。
【００５８】
信号強度データまたはイメージの時系列は複数の計算領域を規定してもよい。各計算領域はイメージ要素であってもよく、そのようなイメージ要素は、例えば、単一ピクセルまたはピクセルのグループ、ボクセルまたはボクセルのグループ、または蛍光イメージの時系列中に空間的に規定される他のエリアまたはボリュームである。各計算領域のサイズは他の全ての計算領域のサイズと同じであってもよく、または他の全てまたはいくつかの計算領域のサイズと比べて異なっていてもよい。ある態様では、ひとつ以上の計算領域の境界および／または分布は所与のものであってもよい（例えば、各ピクセルまたはボクセルについてひとつの計算領域、または２×２ピクセルのグループまたは２×２×２ボクセルのブロックについてひとつの計算領域）。他の態様では、ひとつ以上の計算領域の境界および／または分布は医療者などのユーザによって決められてもよい。
係数値の決定
【００５９】
図１に示されるように、方法は、各計算領域について、計算領域に対応する時間強度曲線の少なくとも一部に関連する係数値を決定すること１１４を含んでもよい。図２Ａおよび２Ｂに模式的に示されるように、特定の計算領域２１０（図２Ａ）に対応する所与の時間−強度曲線２１２（図２Ｂ）は、その計算領域において信号強度データの時系列に亘って観測された蛍光信号の強度を記述する。ある態様では、時間−強度曲線は、全てのフェーズ（例えば、血管造影アプリケーションにおける動脈、毛細血管、静脈および残留）、あるフェーズまたはフェーズの組み合わせの部分集合、全てのフェーズの部分集合、またはそれらからの派生（例えば、ピクセルごとのまたはボクセルごとの、蛍光強度の変化に伴う第１および第２時間微分に基づく判定を含む）を記述してもよい。蛍光イメージを生成する蛍光イメージングシステムに実装されたプロセッサ、または蛍光イメージを生成する蛍光イメージングシステムから離れたプロセッサ、が時間−強度曲線の全てまたはいくつかを生成してもよい。
【００６０】
ある態様では、図２Ｂに示されるように、時間−強度曲線２１２は、強度増大領域、ピーク強度領域、平坦領域、強度減少領域、またはそれらの組み合わせを含む。蛍光イメージング（例えば、蛍光血管造影）のコンテキストにおいて、図３に示されるように、時間−強度曲線３１２は組織を通じた蛍光イメージング剤（例えば、蛍光色素）ボラースの通過を一連のフェーズとして表してもよい。一連のフェーズは、動脈フェーズ、毛細血管フェーズ、静脈フェーズ、残留フェーズ、またはそれらの組み合わせである。時間−強度曲線（またはその一部）の形状、時間−強度曲線の下の面積、またはそれらの組み合わせは、対象の組織内の蛍光イメージング剤の分布、組織内の血流、またはそれらの組み合わせを示すものであってもよい。あるアプリケーションでは、対象の組織内のイメージング剤の分布は、組織の特性、組織の状態（例えば、炎症、悪性腫瘍、異常、疾病）またはそれらの組み合わせを表す。
【００６１】
ある変形例では、計算領域の係数値は時間強度曲線の少なくとも一部の形を特徴付けてもよい。例えば、係数値は、時間強度曲線の増加スロープの領域（例えば、時間強度曲線の動脈フェーズやイメージング剤による組織の通過の測定の開始時刻と最大信号強度の時刻との間の期間と相関する領域など）、時間強度曲線の減少スロープの領域（例えば、時間強度曲線の静脈フェーズや最大信号強度の時刻とイメージング剤による組織の通過の測定の終了時刻との間の期間と相関する領域など）、またはそれらの組み合わせを特徴付けてもよい。
【００６２】
ある変形例では、係数値は、血液と共に循環し組織の血管系を通過するイメージング剤から生じる信号強度を時間の関数として近似する数学的モデルに関連する。例えばＩＣＧをイメージング剤として用いる蛍光イメージングに関するある例示的な実施の形態では、係数値は、例えばEren et al.「Assessment of Microcirculation of an Axial Skin Flap Using Indocyanine Green Fluorescence Angiography」Plastic and Reconstructive Surgery, December 1995, pp. 1636 to 1649（以下、「Ｅｒｅｎ」と称す）に開示される式１の数学的モデルに関連してもよい。Ｅｒｅｎは参照により本明細書に組み入れられる。当業者であれば、式１との関係で説明される数学的モデルが例示のみを目的としており、イメージング剤による組織の通過を近似するようさらに変更されてもよいし、異なる機能的に同等な数学的モデルによって置き換えられてもよいことを理解するであろう。
式１：
2020171727.tif 000003
ここで、
ｆＭａｘ＝最大強度
ｔ’＝ｔ−ｔＬａｇ
ｔＬａｇ＝流入遅延時間（色素がボラース注射のサイトから関心領域へと到達するのにかかる時間）
ＣＩｎｆ＝流入（動脈）係数または時定数
ＣＥｆｆ＝流出（静脈）係数または時定数
【００６３】
Ｅｒｅｎは式１の数学的モデルを前提としたが、そのようなモデルは、流入および流出係数または時定数に関する数値データおよびヒストグラムデータを生成するためだけにＥｒｅｎにおいて教示された。Ｅｒｅｎによってその種々のテーブルやヒストグラムにおいて報告されたデータは、臨床的に意味のある洞察を大きく欠いている。特に、Ｅｒｅｎは、生成されたデータに基づいて、組織の新たなイメージ（例えば、組織の動脈係数導出イメージマップおよび／または静脈係数導出イメージマップ）を生成する目的でそのデータ自身をさらに用いるか変換することができることを教示も示唆もしていない。また、Ｅｒｅｎは、組織のそのような新たな係数導出イメージがそのように生成された場合、ユーザに、組織の治癒に対する意味のある視覚的および定量的洞察（例えば、傷におけるパターン変化および傷治癒プロセスに関する視覚的洞察および視覚的パターンのエリアの経時変化に基づく定量的洞察）を提供できるであろうことを教示も示唆もしていない。Ｅｒｅｎはまた、そのようなあらたな係数導出イメージ（例えば、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージ）のそれぞれが、特にそのようなイメージ内のパターンが、それだけでまたは相乗的組み合わせにおいて、傷組織の治癒の可能性の予測に対する特定の定性的および定量的洞察を提供することを理解していない。例えば、Ｅｒｅｎは、静脈係数導出イメージだけでも、それは特定の臨床アプリケーションに基づいて変化しうるものの、その予測的価値および診断的価値において高度に特定的であることを理解していない。同様に、Ｅｒｅｎは、そのような係数導出値に基づいて組織の空間マップまたはイメージを生成することの臨床診断的価値および予測的価値を認識していない。そのような空間マップまたはイメージは、特異的に、傷治癒プロセスに関連付けられたダイナミック灌流パターンの可視化を促進する（例えば、静脈係数導出イメージおよび動脈係数導出イメージに対応する空間マップエリアの相対サイズおよび形を、その経時的な相対位置と共に比べることで、傷治癒プロセスの相対的状態および程度に関する定性的表示および定量的表示の両方を提供する）。Ｅｒｅｎはまた、静脈係数導出マップまたはイメージなどのそのような係数導出マップまたはイメージを用いることで血管ネットワークを可視化し、ネットワーク内の異なる血管を区別できることを教示も示唆もしていない。
【００６４】
式１を用いる例示的な方法によると、係数（例えば、ＣＩｎｆ、ＣＥｆｆ）は、組織上のひとつ以上の点において（例えば、画素や画素のグループなどのイメージ要素について）、組織内のイメージング剤についての経験的信号強度データを用いて、計算される。経験的信号強度データは強度の経時的な値の集合を含む。実施の形態によると、ＣＩｎｆの計算は式２を用いて行われてもよい。
式２：
2020171727.tif 000004
【００６５】
データの対数の計算に次いで、線形回帰を用いることで直線を導出し、その直線の傾き（スロープ）は流入（動脈）係数値を提供する。流出（静脈）係数値は同様に得られるが、fmaxの減算を伴わない。
【００６６】
ある変形例では、経験的信号強度データは、例えば純粋に実験的なおよび／または臨床のデータや、純粋に実験的な／臨床のデータから導かれたデータや、それらの組み合わせなどの経験的ソースからのデータを含んでもよい。実施の形態によると、式１により表される数学的モデルでは、係数が時間強度曲線の形を近似し、ＣＩｎｆは時間強度曲線の増加スロープの領域を表し、ＣＥｆｆは時間強度曲線の減少スロープの領域を表す。
係数値の係数導出イメージマップへの変換
【００６７】
図１に示されるように、方法は、複数の計算領域に亘る係数値を係数導出イメージマップに変換すること１１６を含んでもよい。結果として得られる係数導出イメージマップは、対象の組織の異なる複数の領域のなかでの、イメージング剤の動的振る舞いの差違を可視化でき、さらに、組織の外形および／または内形の視覚的表現を提供できる。したがって、係数導出イメージマップは組織の異なる特徴を、客観的で理解容易な態様でハイライトすることができ、かつ、組織の定性的プロファイルを表すことができる。後に詳述されるように、結果として、係数導出イメージマップは組織の治癒（例えば、治癒の進捗、臨床措置の効き目等）の評価を促進できる。
【００６８】
係数値を係数導出イメージマップへ変換すること１１６は、各係数値を強度値と相互に関係付けることを含んでもよく、その結果、係数導出イメージマップの計算領域は係数値に対応して変化する強度値で図示されてもよい。変換は、各係数値にディスプレイ輝度値を割り当てることを含んでもよく、ここで係数値と輝度値とは直接的な関係がある（例えば、係数値が高いほどピクセルの強度が高い）。直接的な関係は線形または非線形であってもよい。他の態様では、変換は、係数値と輝度値との間の間接的関係に基づいてもよい。
【００６９】
ある態様では、係数値はグレースケールまたは色スケール値にマップされてもよい。例えば、係数値は８ビットグレースケールディスプレイ値（例えば、０から２５５までの）にマップされてもよく、これにより係数値のグレースケールイメージ表現が可能となる。ある態様では、視覚的な受け取られ方を最適化するために、適切にコントラストを与える色（例えば、偽色や疑似色）で表現される異なるグレースケール値範囲を伴う色スキームが、グレースケールイメージ表現に適用されてもよい。係数値を係数導出イメージマップのピクセル値へ変換するために他のスケールが追加的または代替的に適用されてもよく、この場合、ピクセル値の差分は撮像される組織の異なる領域間の、係数値の相対的差分を反映する。
【００７０】
他の変形例では、動脈係数および静脈係数を数学的にペアで組み合わせることで、複数の合成係数を生成することができ、その合成係数を係数導出イメージマップに変換することができる。例示として、動脈係数および静脈係数のそれぞれの相対的寄与の重み付けによって、動脈係数と静脈係数との間の差を導くことによって、および／または動脈係数と静脈係数とを足し合わせることによって、ひとつ以上の合成係数を導くことができる。
【００７１】
ある変形例では、方法は少なくとも二つの係数導出イメージマップを生成することを含んでもよい。例えば、図４に示されるように、方法は、各計算領域について、計算領域に対応する時間強度曲線の少なくとも第２の一部に関連する第２係数値を決定すること４１４と、複数の計算領域に亘る第２係数値を第２係数導出イメージマップに変換すること４１６と、を含んでもよい。例えば、第１係数導出イメージマップは動脈係数導出イメージマップ（例えば、式１および式２を用いてＣＩｎｆ係数値に基づいて）であってもよく、第２係数導出イメージマップは静脈係数導出イメージマップ（例えば、式１および式２を用いてＣＥｆｆ係数値に基づいて）であってもよい。
係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づく対象の組織の評価
【００７２】
係数値をイメージマップに空間的にマッピングするプロセスが、組織の治癒可能性および治癒状態の非常に役に立つ定性的予測および／または定量的予測を提供することは、動物データおよび人のデータに基づき発見されたのであるが、驚くべきものである。組織の係数導出イメージにおける外形および内形フィーチャは組織のフィーチャの強調および特定を促進する。そのようなフィーチャは、ターゲットの解剖学的構造の白色光イメージおよび／または最大灌流イメージには現れないか見えないかもしれないものであり、また、組織に関する係数データの数値表現でも現れないか見えないかもしれないものである。これは、例において以下に詳述される。
【００７３】
図１に示されるように、対象の組織の治癒を評価するための方法は、係数導出イメージマップに少なくとも部分的に基づいて対象の組織を評価すること１２０を含んでもよい。例えば、係数導出イメージのみを用いて組織を評価してもよいし、後述の定量的予測と組み合わせて組織を評価してもよいし、さらに他のイメージ（例えば、解剖学的イメージが重ねられる）や他のデータ（例えば、その対象の特定の臨床コンテキストを提供する対象の全身状態や局所状態に関するもの）と組み合わせて組織を評価してもよい。そのような状態は併存症状態を含んでもよく、併存症状態は例えば高血圧、脂質異常、糖尿病、慢性閉鎖性肺疾患、冠動脈疾患、慢性腎臓病、またはそれらの組み合わせを含む。さらに、係数導出イメージ（例えば、静脈係数導出イメージ）は血管および／または血管ネットワークの可視化を促進してもよい。
異質パターンに基づく評価
【００７４】
ある変形例では、対象の組織を評価することは、単一の係数導出イメージにおける異質視覚パターンに基づいて傷の治癒状態を評価すること１２２を含んでもよく、異質パターンは実際の傷または被疑傷を示す。異質パターンは係数導出イメージにおける係数の差の結果として顕現しうる。この係数の差は、組織内のイメージング剤（例えば、ＩＣＧ等）の動的振る舞いの差と相関する。単一の係数導出イメージ（例えば、静脈係数導出イメージ）からのそのような情報は、組織の健康状態についての予後を提供することを容易にしうる。パターンの性質は実際の傷組織または被疑傷組織の治癒可能性やステージについての洞察を、現在の治癒可能性を判断するために経時的に取得された複数のイメージの解析を必要とすることなく、提供することができるからである。
【００７５】
例えば、例において以下で詳述されるように、健康な組織では、傷治癒プロセスは係数導出イメージ（例えば、静脈係数導出イメージ）におけるはっきりしたパターンの時間的な進行として顕現する。これらのパターンを特定することによって、組織の損傷の重症度を評価すること、および、組織（例えば、傷）の治癒可能性を予測することの両方を行うことができる。図５Ａ−５Ｄの模式図において、傷治癒プロセスの様々なステージが例示されている。治癒プロセスの初期ステージは、傷の内部や傷の周りにおける増大した流出または静脈活動を含んでもよく、これは図５Ａにおいて、傷５１０の周りのまたは傷５１０を取り巻く部分的リングまたは三日月５２０ａとして模式的に示されている（例えば、ステージ１）。このパターン５２０ａは最大の組織損傷と相関し、治癒から最も遠い状態である。図５Ｂの模式図に示されるように、治癒が進行するにつれて、部分的リングは、傷５１０を囲む完全リングパターン５２０ｂへと変形する（例えば、ステージ２）。完全リングパターン５２０ｂは依然として組織灌流への重大な損傷を示すが、図５Ａに示される部分的リングパターン５２０ａと比べると治癒状態は改善している。図５Ｃに示されるように、治癒プロセスが続くにつれて、完全リングパターンは、傷５１０に実質的に覆われる「塗りつぶされた円（filled circle）」パターン５２０ｃへと変形する（例えば、ステージ３）。「塗りつぶされた円」パターン５２０ｃは、灌流損傷が比較的小さいものに対する最も一般的な反応のようであり、治癒のアクティブ状態に関連付けられる。治癒プロセスがさらに続くと、図５Ｄに示されるように、パターンは最終的には元の傷領域５１０内に横たわる「つぶれた円（collapsed circle）」パターン５２０ｄへと変形する（例えば、ステージ４）。
【００７６】
現在の治癒可能性を判断するか予測するのに単一の係数導出イメージで十分ではあるが、ある変形例では、方法はさらに、ある期間に亘り取得された信号強度データの複数の時系列に基づく複数の係数導出イメージマップを比較することと、複数の係数導出イメージマップの比較に基づいて、例えば組織の治癒の進捗、医療措置の効き目、またはそれらの組み合わせを評価することと、を含んでもよい。
定量的予測に基づく評価
【００７７】
ある変形例では、図１に示されるように、対象の組織を評価することは、係数導出イメージに少なくとも部分的に基づいて定量的予測を生成すること１２４を含んでもよい。例えば、定量的予測は、異常活動のエリア（例えば、異常活動の領域の画素数またはボクセル数）や異常活動の異常度（例えば、現在のパターンが「塗りつぶされた円」パターンからどの程度異なっているかを示すもの）などの、単一の係数導出イメージの特定の特徴を定量化してもよい。
【００７８】
図４に示されるように第１および第２係数導出イメージマップ（例えば、動脈および静脈係数導出イメージマップ）が生成されたある変形例では、対象の組織を評価すること４２０は、第１および第２係数導出イメージマップに基づいて定量的予測を生成することを含んでもよい。生体内の臨床前データに基づくと（例において後述）、流出静脈活動の初期増大の次に、流入動脈活動の増大が起こるようである。ある範囲の異なるパターンが治癒プロセス中に示され、また静脈係数導出イメージマップには現れることとは対照的に、動脈係数導出イメージは傷治癒プロセスの全てのステージ中、主に一つのパターン、すなわち塗りつぶされた円パターン（図５Ｃと同様）を示す。動脈係数導出イメージマップにおける塗りつぶされた円パターンの面積および強度はあるステージと別のステージとで変わりうるが、その形は総じて変わらないままでありうる。さらに、流入パターン形成と流出パターン形成との間に位相シフトがあるようである。すなわち、治癒プロセスを通じて、流出パターンは最初に現れ、最初に消えて通常パターンとなり、一方、流入円パターンはプロセスにおいていくらか後で形成され、流出パターンが消えた後も居残る。したがって、組織の治癒の進捗の定量的予測は、例えば、動脈係数イメージマップと静脈係数イメージマップとの比較に基づいてもよく、したがって、組織の治癒の進捗または状態の客観的特徴付けとして役に立つ。
【００７９】
例えば、定量的予測は、第１および第２係数導出イメージマップの選択領域の相対サイズの比または他の比較メトリックに基づいてもよい。例えば、静脈係数導出イメージマップにおける異常活動の領域の面積または体積（例えば、画素数またはボクセル数）を測定し、動脈係数導出イメージマップにおける異常活動の領域の測定された面積または体積と比較してもよい（例えば、静脈係数導出イメージマップの第１選択領域の面積を、動脈係数導出イメージマップの第２選択領域の面積で除す）。したがって、定量的予測は、治癒の進捗または状態を数値的に特徴付けてもよい。例えば、静脈係数導出イメージ、動脈係数導出イメージのそれぞれにおける増大した活動の静脈エリアおよび動脈エリアの両方が、「塗りつぶされた円」パターンにおける組織のほぼ同じ部分をカバーする場合、割合的定量的予測は約１と等しくてもよく、これは傷が治癒進行状態にあることを示す。さらに、そのような定量的予測は、追加的にまたは代替的に、治療を続けるか止めるかなどの傷治癒の予後情報を提供するために用いられてもよい。
【００８０】
現在の治癒可能性を判断するか予測するためには、ある特定の時刻（例えば、単一の臨床セッション）に対象について得られた単一の定量的予測で十分ではあるが、ある変形例では、方法はさらに、定量的予測の変化を経時的に追跡することを含んでもよい。例えば、定量的予測の変化は率および傾きについての情報を導くことを促進するグラフの形で表現されてもよい。定量的予測の経時的グラフ表現は、定量的予測の経時的な変化の評価を容易にし、例えば、傷の状態または治癒進度の経時的変化を示すものである。
【００８１】
ある態様では、定量的予測と、臨床関連（例えば、灌流関連）状態のリスク評価と、を相互に関連付けてもよい。そのような評価は、介入前に、治療／作業中に、および介入後に、行われてもよい。方法はさらに、介入前に、治療／作業中に、および介入後に、対象の臨床関連（例えば、灌流関連）状態を特定して特徴付けるための診察を定義することを含んでもよい。あるいはまた、方法は、そのような相関および／または診断を省いてもよい。
【００８２】
種々の別の実施の形態では、機械学習プロセス（すなわち、プロセッサまたはコンピュータを明示的なプログラムなしで動作させる）、ディープ機械学習、データマイニング、および／またはパターン認識への入力として係数値、係数導出イメージ、および／または定量的予測を用いることができる。この場合、次いで機械学習を用いて信号強度データまたは組織のイメージの時系列を評価する。
ディスプレイへの係数導出イメージマップの表示
【００８３】
ある態様では、図１に示されるように、方法は、ディスプレイにひとつ以上の係数導出イメージマップを表示すること１１８をさらに含んでもよい。例えば、係数導出イメージマップは、蛍光イメージングシステムのビデオモニタ上のユーザインタフェース内または他の適切なディスプレイに表示されてもよい。係数導出イメージマップはそれだけで表示されてもよいし、他のイメージ（例えば、解剖イメージが重ねられて、または解剖イメージに重ねるようにして）または他のデータと組み合わせて表示されてもよい。そのような他のデータは例えば対象の全身状態や局所状態に関してもよく、その対象の特定の臨床コンテキストを提供する。そのような状態は併存症状態を含んでもよく、併存症状態は例えば高血圧、脂質異常、糖尿病、慢性閉鎖性肺疾患、冠動脈疾患、慢性腎臓病、またはそれらの組み合わせを含む。さらに、係数導出イメージマップは、追加的にまたは代替的に、上述の定量的予測と組み合わせて表示されてもよい。ある変形例では、係数導出イメージマップは、組織の傷を特徴付けるランキングマップイメージおよび／または傷指標値と共に表示されてもよく、ランキングマップイメージおよび／または傷指標値は例えば米国特許出願第15/013,945号、２０１６年２月２日出願、「METHODS AND SYSTEMS FOR CHARACTERIZING TISSUE OF A SUBJECT」に記載されており、この出願の全体は参照により本明細書に組み入れられる。
組織（例えば、組織の治癒）を評価するためのシステム
【００８４】
組織（例えば、組織の治癒）を評価するためのシステムは、ひとつ以上のプロセッサと、そこに保持されている命令を有するメモリと、を含み、該命令は、ひとつ以上のプロセッサによって実行された場合、システムに、組織の治癒を評価するために上述されたものと実質的に同様な方法を実行させる。
【００８５】
ある態様では、対象の組織を評価するか特徴付けるためのシステムは蛍光イメージングシステムである。図６は、蛍光イメージングシステム６１０の模式的例である。蛍光イメージングシステム６１０は、対象の組織を照らすことで対象の組織における（例えば、血中の）蛍光イメージング剤６１４からの蛍光放射を誘導する光源６１２と、蛍光放射からの蛍光信号強度データの時系列を生成するよう構成されたイメージ取得アセンブリ６１６と、本明細書に記載の方法の態様のいずれかにしたがい信号強度データの生成された時系列を処理するよう構成されたプロセッサアセンブリ６１８と、を備える。プロセッサアセンブリ６１８は、命令を伴うメモリ６６８と、メモリ６６８上の命令を実行することで、上述の方法の種々の実施の形態との関連で説明されたように信号強度データの時系列を処理するよう構成されたプロセッサモジュール６６２と、信号強度データの未処理および／または処理済み時系列を保持するデータストレージモジュール６６４と、を含んでもよい。ある態様では、メモリ６６８とデータストレージモジュール６６４とは同じ保持媒体に具現化されてもよいし、他の態様では、メモリ６６８とデータストレージモジュール６６４とは異なる保持媒体に具現化されてもよい。システムはさらにディスプレイ６６６を含んでもよく、ディスプレイ６６６にはイメージおよび他のデータが表示され、表示されるものとしては例えば信号強度データを表す蛍光イメージ時系列のいくつかまたは全てや、他の入力データや定量的予測やランキングマップイメージや、および／または傷指標値がある。
【００８６】
ある態様では、光源６１２は例えば照明モジュール６２０を含む。照明モジュール６２０は、蛍光イメージング剤６１４を励起するのに適切な強度および波長を有する励起光を生成するよう構成された蛍光励起源を含んでもよい。図７に示されるように、照明モジュール６２０は、対象の組織内の蛍光イメージング剤（不図示）を励起するための励起光を提供するよう構成されたレーザダイオード７２２（例えば、これは例えばひとつ以上のファイバ結合ダイオードレーザを含んでもよい）を備えてもよい。種々の実施の形態において用いられ得る励起光の他のソースの例は、ひとつ以上のＬＥＤ、アークランプ、または組織内の蛍光イメージング剤を励起するのに十分な強度および適切な波長の他の照明技術を含む。例えば、血中の蛍光イメージング剤の励起（該蛍光イメージング剤は近赤外線励起および放射特性を伴う蛍光色素）は、DILAS Diode Laser Co, Germanyから入手可能なひとつ以上の７９３ｎｍ、伝導冷却、シングルバー、ファイバ結合レーザダイオードモジュールを用いて実行されてもよい。
【００８７】
図６を再度参照すると、ある態様では、光源６１２からの光出力をひとつ以上の光学要素を通じて投影することで、組織の関心領域を照らすのに用いられている出力を形成しかつ導いてもよい。光学要素は、イメージ取得アセンブリ６１６の視野の実質的全体に亘る平坦なフィールドが得られるように、ひとつ以上のレンズ、光ガイド、および／または回折要素を含んでもよい。蛍光励起源は、蛍光イメージング剤６１４（例えば、ＩＣＧ等）の最大吸収に近い波長で放射するよう選択されてもよい。例えば、図７に示されるように、レーザダイオード７２２からの出力７２４はひとつ以上の収束レンズ７２６を通過し、例えばNewport Corporation, USAから普通に取得可能なライトパイプなどの均質化ライトパイプ７２８を通過してもよい。最後に、光は、例えばNewport Corporation, USAから取得可能なすりガラス回折要素などの光学回折要素７３２（すなわち、ひとつ以上の光学ディフューザ）を通過してもよい。レーザダイオード７２２への電力は、例えばLumina Power Inc., USAから取得可能な大電流レーザドライバなどによって提供されてもよい。レーザは、オプションで、イメージ取得プロセス中、パルスモードで動作してもよい。ソリッドステートフォトダイオード７３０などの光学センサは照明モジュール６２０に組み込まれてもよく、照明モジュール６２０によって生成される照明強度を、種々の光学要素からの散乱や拡散反射を介してサンプルしてもよい。ある態様では、追加的な照明源を用いることで、関心領域の上でモジュールを整列させ位置決めするときのガイドを提供してもよい。
【００８８】
図６を再度参照すると、ある態様では、イメージ取得アセンブリ６１６は蛍光イメージングシステム６１０のコンポーネントであってもよく、蛍光イメージング剤６１４からの蛍光放射から信号強度データの時系列を取得するよう構成されてもよい。イメージ取得アセンブリ６１６はカメラモジュール６４０を含んでもよい。図８に示されるように、カメラモジュール６４０は、蛍光放射をイメージセンサアセンブリ８４４上に集束させるためのイメージングオプティクスのシステム（例えば、８４６ａ、８４６ｂ、８４８および８５０）を用いることで、組織内の蛍光イメージング剤からの蛍光放射８４２のイメージを取得してもよい。イメージセンサアセンブリ８４４は、少なくともひとつの二次元ソリッドステートイメージセンサを含んでもよい。ソリッドステートイメージセンサは、電荷結合デバイス（ＣＣＤ）、ＣＭＯＳセンサ、ＣＩＤまたは同様の二次元センサ技術であってもよい。イメージセンサアセンブリ８４４によって変換された光信号から得られる電荷は、カメラモジュール６４０内の適切な読み出しおよび増幅エレクトロニクスによって、デジタルビデオ信号およびアナログビデオ信号の両方を含む電子ビデオ信号に変換される。
【００８９】
蛍光イメージングシステムの例示的な実施の形態によると、光源は約800 nm +/- 10 nmの励起波長を提供し、イメージ取得アセンブリは例えばＩＣＧ蛍光イメージングのためのＮＩＲ−コンパチブル光学系と共に少なくとも820 nmの放射波長を用いる。例示的な実施の形態では、ＮＩＲ−コンパチブル光学系は、ＧｉｇＥスタンダードインタフェースを有するＣＣＤモノクロイメージセンサと、光学フォーマットおよび取り付けフォーマット（例えば、Ｃ／ＣＳマウント）についてセンサと互換性のあるレンズと、を含んでもよい。
【００９０】
ある態様では、プロセッサモジュール６６２は、例えばタブレットやラップトップやデスクトップやネットワークコンピュータや専用スタンドアローンマイクロプロセッサなどの任意のコンピュータまたは計算手段を含む。例えば、プロセッサモジュール６６２はひとつ以上の中央演算ユニット（ＣＰＵ）を含んでもよい。例示的な実施の形態では、プロセッサモジュール６６２は四つのＣＰＵを伴うクアッドコア、２．５ＧＨｚプロセッサであり、各ＣＰＵは６４ビットマイクロプロセッサ（例えば、INTEL Core i3, i5, または i7, もしくはAMD Core FX シリーズとして売られている）などのマイクロプロセッサである。しかしながら、他の実施の形態では、プロセッサモジュール６６２は、任意の適切な数のＣＰＵおよび／または他の適切なクロック速度を伴う任意の適切なプロセッサであってもよい。
【００９１】
プロセッサモジュール６６２の入力は、例えば、図８に示されるカメラモジュール６４０のイメージセンサ８４４から、図７の照明モジュール６２０のソリッドステートフォトダイオード７３０から、および／またはフットスイッチまたは遠隔制御などの外部制御ハードウエアのいずれかから、取得されてもよい。出力は、レーザダイオードドライバおよび光学アライメント器に提供される。図６に示されるように、ある態様では、プロセッサアセンブリ６１８は、内部メモリ（例えば、ハードディスクやフラッシュメモリ）などの実体的非一時的コンピュータ可読媒体に、イメージの時系列、またはイメージの時系列を表すデータ、または他の入力データを保存する能力を伴うデータストレージモジュール６６４を有してもよく、それにより取得データの記録および処理が可能となる。ある態様では、プロセッサモジュール６６２は内部クロックを有してもよく、これにより種々の要素の制御が可能となり、また照明およびセンサシャッタの正しいタイミングが保証される。ある態様では、プロセッサモジュール６６２はユーザ入力と出力のグラフィカル表示とを提供してもよい。蛍光イメージングシステムはオプションで、蛍光イメージの時系列を、それらが取得されている際または記録の後で再生される際に蛍光イメージの時系列を表示するための、ビデオディスプレイ６６６または他のモニタを備えてもよい。ビデオディスプレイ６６６は追加的にまたは代替的に、本明細書に記載の方法の実行中に生成されるデータ、例えば係数導出イメージマップや定量的予測やランキングマップイメージおよび／または傷指標値、を可視化してもよい。
【００９２】
図６−８に示される例示的なシステムの動作において、関心エリア（例えば、ターゲット組織領域）が光源６１２およびイメージ取得アセンブリ６１６の下に置かれるように、対象を蛍光イメージングシステム６１０に対して配置する。その結果、光源６１２の照明モジュール６２０は関心エリアの実質的に全体に亘って実質的に一様な照明フィールドを生成する。ある態様では、対象に蛍光イメージング剤６１４を投与する前に、背景除去のために関心エリアのイメージが取得されてもよい。蛍光イメージを取得するため、蛍光イメージングシステム６１０のオペレータは、遠隔スイッチまたはフットコントロールを押し込むことで、またはプロセッサアセンブリ６１８に接続されたキーボード（不図示）を介して、蛍光イメージの時系列の取得を始めてもよい。その結果、光源６１２がオンされ、プロセッサアセンブリ６１８は、イメージ取得アセンブリ６１６によって提供される蛍光イメージデータの記録を開始する。実施の形態のパルスモードで動作する場合、カメラモジュール６４０のイメージセンサ８４４は、照明モジュール６２０のダイオードレーザ７２２によって生成されるレーザパルスに続く蛍光放射を集めるように同期される。このようにすることで、最大の蛍光放射強度が記録され、信号対ノイズ比は最適化される。この実施の形態では、蛍光イメージング剤６１４は対象に投与され、動脈流を介して関心エリアに運ばれる。蛍光イメージの時系列の取得は、例えば、蛍光イメージング剤６１４の投与の後すぐに開始され、関心エリアの実質的に全体からの蛍光イメージの時系列は蛍光イメージング剤６１４の入来を通じて取得される。関心領域からの蛍光放射は、カメラモジュール６４０の収集光学系によって集められる。残留雰囲気励起光および反射励起光は、カメラモジュール６４０の後続の光学要素（例えば、図８の光学要素８５０であってこれはフィルタであってもよい）によって減衰する。その結果、蛍光放射はイメージセンサアセンブリ８４４によって、他のソースからの光との最小の干渉を伴って、取得されうる。
【００９３】
ある態様では、蛍光イメージの時系列の取得または生成の次に、プロセッサアセンブリ６１８（例えば、プロセッサモジュール６６２または他のプロセッサ）は、メモリ６６８に保持される命令を実行し、本明細書に記載のひとつ以上の方法を実行するよう起動されてもよい。システム６１０はディスプレイ６６６に、ランキングマップおよび／または医療相関、またはそれから導かれる診察結果、もしくはその両方を可視化してもよく、それらは例えばグレースケールまたは偽色イメージとしてユーザに表示されてもよく、および／または後の利用のために保持されてもよい。追加的にまたは代替的に、システム６１０はディスプレイ６６６に、定量的予測を表示してもよい。
【００９４】
ある態様では、組織の治癒を評価するためのシステムは、ユーザインタフェースと、ユーザインタフェースと通信するよう構成されたプロセッサと、保持される命令を有する非一時的コンピュータ可読保持媒体と、を備え、命令はプロセッサによって実行された場合、プロセッサに本明細書に記載の組織の治癒を評価するための方法のうちのひとつ以上を行わせる。ある態様では、プロセッサはイメージングシステムのコンポーネントであってもよい。他の態様では、プロセッサはイメージングシステムから離れて設けられ、イメージングシステムと通信してもよい。この場合、イメージングシステムは上述の蛍光イメージングシステムであってもよいし、任意の適切なイメージングシステムであってもよい。
【００９５】
コンピュータ実行可能（可読）プログラムコードを組み込みの形で有する実体的非一時的コンピュータ可読媒体は命令を提供してもよく、該命令は、ひとつ以上のプロセッサに、その命令を実行するときに、本明細書に記載の組織の治癒を評価するための方法のうちのひとつ以上を行わせる。プログラムコードを任意の適切なプログラミング言語で記述可能であり、かつ、多くの形態でプロセッサに提供可能である。そのような多くの形態は、例えば、書き込み不可保持媒体（例えば、ＲＯＭやＣＤ−ＲＯＭディスクなどのリードオンリーメモリデバイス等）に恒久的に保持される情報や、書き込み可能保持媒体（例えば、ハードドライブ等）に変更可能に保持される情報や、ローカルエリアネットワーク、インターネットなどの公衆ネットワーク、または電子的インストラクションを保持するのに適切な任意のタイプの媒体などの通信媒体を通じてプロセッサに運ばれる情報、を含むがそれらに限定されない。本発明の方法の種々の実施の形態を実装するコンピュータ可読インストラクションを運ぶ場合、そのようなコンピュータ可読媒体は本発明の種々の実施の形態の例を表す。種々の実施の形態では、実体的非一時的コンピュータ可読媒体は全てのコンピュータ可読媒体を含み、本発明範囲はコンピュータ可読媒体を包含し、媒体は実体的および非一時的の両方である。
【００９６】
キットは、本明細書に記載のシステムの部分のいずれかと、ＩＣＧなどの蛍光色素や任意の適切な蛍光イメージング剤などの蛍光イメージング剤と、を含んでもよい。さらなる態様では、キットはコンピュータ実行可能（可読）プログラムコードを組み込みの形で有する実体的非一時的コンピュータ可読媒体を含んでもよく、該媒体は命令を提供してもよく、該命令は、ひとつ以上のプロセッサに、その命令を実行するときに、本明細書に記載の組織の治癒を評価するための方法のうちのひとつ以上を行わせる。キットは、そのコンポーネントのうちの少なくともいくつかの使用のための（例えば、蛍光イメージング剤を用いるための、命令が組み込まれたコンピュータ実行可能（可読）プログラムコードをインストールするための、等）命令を含んでもよい。さらに別の態様では、例えば、本明細書に記載の方法およびシステムで用いられる蛍光色素などの蛍光イメージング剤が提供される。
例
【００９７】
後述の例のいくつかにおいて、「カラーイメージ」は環境光条件の下で取得されたイメージを指す。加えて、「最大灌流マップ」は、信号強度データの時系列の計算領域内の各ピクセルに、全測定期間中に達成されたその最大強度の値を割り当てることによって作成されたマップを指す。さらに、「動脈係数導出イメージ」および「静脈係数導出イメージ」はそれぞれ、上述の式１の例示的モデルを用いて、ＣＩｎｆ係数およびＣＥｆｆ係数から生成されたイメージを指す。
Ａ．臨床前生体内データ−圧力誘起傷
実験プロトコル
【００９８】
齧歯類に圧力誘起傷の形成を生じさせるプロトコルは、Stadler I, Zhang RY, Oskoui P, Whittaker MS, Lanzafame RJ, Development of a simple, noninvasive, clinically relevant model of pressure ulcers in the mouse, J. Invest. Surg. 2004 Jul-Aug, 17(4): 221-227, およびNunan R, Harding KG, Martin P, Clinical Challenges of Chronic Wounds: Searching for an Optimal Animal Model to Recapitulate their Complexity, Disease Models & Mechanisms (2014) 7, 1205-1213に記載されている。
【００９９】
ホワイトウィスターラット（ｎ＝１０）が約２−４％のイソフルランで麻酔され、背中の毛が除去された。肩甲骨の上の背中の肌を優しく引っ張り、二つのディスク状の磁石プレート（直径５ｍｍ、重量２．４ｇ）の間に挟んだ。その結果、磁石の間に５ｍｍの皮下脂肪が生成された。３匹の動物からなる動物群では三日間に亘り約一時間の間磁石をそのままにすることで傷を生じさせ、５匹の動物からなる動物群では三日間に亘り約三時間の間磁石をそのままにすることで傷を生じさせた。この手順を用いることで、様々な重症度の虚血エリアを生じさせた。この時間の間、動物は麻酔されたままであった。イソフルランの濃度は動物の意識を失わせる最低の濃度（約１−２％）まで落とされた。呼吸抑制（すなわち、毎分５０−６０回より少ない呼吸、息切れ、呼吸深度の減少、排出ＣＯ２の増大）が認められた場合、動物に挿管し、手順が続く間、ハーバード齧歯類専用送風機を用いて送風した。動物には麻酔セッションで要求される全てのサポートケアを与えた。これは、熱（動物は温度が３５度以上に維持された循環温水ブランケットの上に置かれた）、飲み物（動物には手順の前および後に皮下的に温かい乳酸リンゲル液（ＬＲＳ）を５ｍｌ与えた）、痛み処置（動物には手順の前に５ｍｇ／ｋｇでケトプロフェンを注射した）、（Ｄ）目の潤滑（動物の目はLacrilubeで手順を通して保護された）、を含む。動物は加熱クリーンケージ内で歩行できるまで覚醒された。痛みや炎症のサインが認められないことを確実にするために、午後の残りおよび夜の間の監視を行った。手順から２４時間後に、上述の用量のケトプロフェンが少なくとももう一度与えられた。組織内の血液灌流の評価および虚血領域の目視検査を、磁石プレートを除去してから３時間後、２４時間後、および４８時間後に行った。
例１−傷無し
【０１００】
上述の磁石プレートの除去の後に何の傷も無かったコントロール動物についての結果が得られた。図９Ａ−９Ｄは磁石プレートを除去してから２４時間後のコントロール動物の結果を示し、図１０Ａ−１０Ｄは磁石プレートを除去してから４８時間後のコントロール動物の結果を示す。カラーイメージ（図９Ａおよび１０Ａ）、最大強度イメージ（図９Ｂおよび１０Ｂ）、動脈係数導出イメージ（図９Ｃおよび１０Ｃ）、および静脈係数導出イメージ（図９Ｄおよび１０Ｄ）はいずれも視認可能な異常を示さない。
例２−小さな圧力誘起傷
【０１０１】
上述の磁石プレートの適用により生じた小さな圧力誘起傷を伴う動物についての結果が得られた。図１１−１３の結果は、小さな圧力誘起傷の治癒進行を示す。約４８時間後には何の措置もすることなくほぼ完全に治癒した。これは、一連のカラーイメージ、最大灌流イメージ、動脈係数導出イメージ、および静脈係数導出イメージで示される。特に、図１１Ａ−１１Ｄは磁石プレートを除去してから３時間後の小さな傷を伴う動物の結果を示し、図１２Ａ−１２Ｄは磁石プレートを除去してから２４時間後の小さな傷を伴う動物の結果を示し、図１３Ａ−１３Ｄは磁石プレートを除去してから４８時間後の小さな傷を伴う動物の結果を示す。
【０１０２】
３時間後、図１１Ａのカラーイメージに示されるように、動物の皮膚表面に視認可能な赤みが認められた。この視認可能な赤みは、最大灌流イメージ（図１１Ｂ）、動脈係数導出イメージ（図１１Ｃ）および静脈係数導出イメージ（図１１Ｄ）における増大した活動に対応する。さらに、図１１Ｄの静脈係数導出イメージは異常に高い活動度の「塗りつぶされた円」パターンを示す。図１１Ｃの動脈係数導出イメージも傷組織において増大した活動を示すが、そのパターンは依然として形成ステージの初期段階にある（分散した高活動度エリア、これは図１１Ｄの静脈係数導出イメージの滑らかに「塗りつぶされた」円と対比される）。
【０１０３】
２４時間後、図１２Ａのカラーイメージに示されるように、視認可能な皮膚の赤みのエリアの中程度の減少が認められ、これは、最大灌流イメージ（図１２Ｂ）、動脈係数導出イメージ（図１２Ｃ）および静脈係数導出イメージ（図１２Ｄ）における増大した活動に対応する。さらに、図１２Ｄの静脈係数導出イメージは引き続き「塗りつぶされた円」パターンを示すが、最も高い活動度のパターンは今や傷の中心に向けて集中しているように見え、異常静脈活動のエリアもまた減少したようである。図１２Ｃの動脈係数導出イメージは各傷円をカバーする高い活動を示す。
【０１０４】
４８時間後、カラーイメージ（図１３Ａ）にも、最大灌流イメージ（図１３Ｂ）にも、動脈係数導出イメージ（図１３Ｃ）にも、静脈係数導出イメージ（図１３Ｄ）にも、異常はほぼ認められない。図１３Ｃの動脈係数導出イメージにおいていくらかの増大した活動が見られるが（矢印により示されている）、傷はほぼ完全治癒している。
例３−大きな圧力誘起傷
【０１０５】
上述の磁石プレートの適用により生じた大きな圧力誘起傷を伴う動物についての結果が得られた。図１４-１９の結果は、大きな圧力誘起傷の治癒進行を示す。これは、一連のカラーイメージ、最大灌流イメージ、動脈係数導出イメージ、および静脈係数導出イメージで示される。特に、図１４Ａ−１４Ｄは磁石プレートを除去した直後の大きな傷を伴う動物の結果を示し、図１５Ａ−１５Ｄは磁石プレートを除去してから２時間後の大きな傷を伴う動物の結果を示し、図１６Ａ−１６Ｄは磁石プレートを除去してから２４時間後の大きな傷を伴う動物の結果を示し、図１７Ａ−１７Ｄは磁石プレートを除去してから４８時間後の大きな傷を伴う動物の結果を示し、図１８Ａ−１８Ｄは磁石プレートを除去してから７２時間後の大きな傷を伴う動物の結果を示し、図１９Ａ−１９Ｄは磁石プレートを除去してから８日後の大きな傷を伴う動物の結果を示す。
【０１０６】
磁石プレートを除去した直後、図１４Ａのカラーイメージに示されるように、皮膚の表面に深く赤い班が見える。加えて、動脈係数導出イメージ（図１４Ｃ）および静脈係数導出イメージ（図１４Ｄ）の外観により裏付けられるように、傷には動脈活動も静脈活動も全くない。それらの図は黒いエリアを示しており、これは大まかに圧力円に対応する。この動脈活動および静脈活動の異常な欠如は、最大灌流イメージだけ（図１４Ｂ）では見ることができない。
【０１０７】
２時間後、図１５Ａのカラーイメージに示されるように、動物の皮膚表面の影響を受けたエリアの赤みが引いていることが認められた。傷への動脈流入は依然としてほぼ存在していない。これは、図１５Ｃの動脈係数導出イメージに示されるようなおおよそ圧力傷に対応する黒領域によって示されている。しかしながら、図１５Ｄの静脈係数導出イメージに示されるように、傷の中心の周りに増大した静脈活動がある。前と同じく、最大灌流イメージ（図１５Ｂ）は何の異常も示さない。大きな傷の例における流出静脈パターン（図１５Ｄ）と小さな傷の例における流出静脈パターン（図１２Ｄ）との顕著な違いは、大きな傷の例が傷の周りの部分的「輪パターン（halo pattern）」を示すのに対し、小さな傷の例が傷の周りの「塗りつぶされた円」パターンを示すことであることが分かる。
【０１０８】
２４時間後、図１６Ａのカラーイメージに示されるように、動物の皮膚の色についての小さな異常だけが外面的には視認可能である。動脈係数導出イメージ（図１６Ｃ）および静脈係数導出イメージ（図１６Ｄ）に示されるように、これらの小さな皮膚変色は、傷の周りの動脈活動および静脈活動の劇的な増大を伴っている。しかしながら、やはり、最大灌流イメージ（図１６Ｂ）には何の異常も検出されない。さらに、図１６Ｄの静脈活動の流出パターンは今や各傷の周りを囲む完全リングを形成する。
【０１０９】
４８時間後、図１７Ａのカラーイメージに示されるように、小さな異常のみが依然として動物の皮膚の色に残っている。動脈係数導出イメージ（図１７Ｃ）には、傷の周りのいくらかの増大した動脈活動が認められる。静脈係数導出イメージ（図１７Ｄ）における静脈活動の流出パターンは、小さな傷の例の初期段階中に観測されたもの（例えば、図１１Ｃ）と同様な「塗りつぶされた円」パターンへと変形した。しかしながら、最大灌流イメージ（図１７Ｂ）には小さな異常しか検出されない。
【０１１０】
７２時間後、図１８Ａのカラーイメージに示されるように、動物の皮膚表面の外観には認知可能な退行があり、図１８Ｃの動脈係数導出イメージに示されるように、顕著な流入動脈活動を伴っている。対照的に、図１８Ｄの静脈係数導出イメージに示されるように、流出静脈活動は異常エリアのサイズおよび強度の両方において減少し、傷のひとつの中心に向けた流出静脈活動の収束がある（イメージの右側の傷）。やはり、最大灌流イメージ（図１８Ｂ）には小さな異常しか検出されない。
【０１１１】
８日後、図１９Ａのカラーイメージに示されるように、動物の皮膚表面の外観に顕著な改善が見られる。図１９Ｃの動脈係数導出イメージに示されるように、依然として影響を受けた組織において流入動脈活動の増大があるが、図１９Ｄの静脈係数導出イメージに示される静脈活動パターンはほぼつぶれて傷の中心の小さな明るい領域となっている。
Ｂ．臨床データ−傷管理への適用
【０１１２】
生体内臨床前データからの観測が評価され、人間対象の慢性傷を評価するコンテキストに適用された。個々別々の係数導出イメージは傷の状態の表現（例えば、重症度、傷の活動）を提供し、それだけを用いることで、または定性的可視化と組み合わせることで、例えば診断の強化を促進し、治療戦略の有効性を評価することができる。
例４−大きな治癒しないむこうずね潰瘍（部分的リングパターンを示す傷治癒のステージ１）
【０１１３】
図１８Ａ−１８Ｃに示されるように、特に大きな治癒しないむこうずね潰瘍の傷管理について、対象の組織を評価する上述の方法およびシステムの適用に関する例示的な結果が生成された。図２０Ａのカラーイメージは医療従事者による患者の診察中に外から観察された傷を示す。傷の最大灌流イメージはＬＵＮＡ（登録商標）蛍光イメージングシステム（NOVADAQ（登録商標） Technologies Inc.から利用可能）を用いて生成され（不図示）、ＩＣＧが蛍光イメージング剤として用いられた。図２０Ｂの動脈係数導出イメージおよび図２０Ｃの静脈係数導出イメージはそれぞれ、流入動脈活動および流出静脈活動に関する傷パターンを示す。図２０Ｂおよび２０Ｃに示されるパターンは、上述の臨床前生体内実験との関連で観測された部分的リング流出パターンのインジケータと整合している。上述の通り、このパターンは最大の組織損傷と相関し、治癒から最も遠い状態であり、この臨床ケースではそのようである。図２０Aに示されるように、皮膚の影響を受けているエリアに赤みが認められる。図２０Aのみを見た医療従事者は、傷が重傷であるとの視覚的表現を得るであろうが、この目視による診察では、これが治癒しない傷であるのか、または治癒の可能性があるのか、分からないであろう。しかしながら、図２０Ｃの静脈係数導出イメージは、傷に隣接した輪を形成する傷に隣接した部分的リングを示しており、これは増大した静脈活動を示し、医療従事者がその傷を、重度に損傷した組織を有し治癒からはほど遠いものとして明確に分類するのを助ける。
例５−外傷性骨折創傷（完全リングパターンを示す傷治癒のステージ２）
【０１１４】
図２１Ａ−２１Ｃに示されるように、特に外傷性骨折創傷の傷管理について、対象の組織を評価する上述の方法およびシステムの適用に関する例示的な結果が生成された。患者は７２歳の老人で、左の足首に外傷性の２踝部複雑骨折を負っていた。これは、観血的整復／内部固定手術を伴う手術的修復を必要とした。手術サイトは完全に破壊され、固定プレートしたがって末端を脅かしていた。高圧酸素療法（ＨＢＯＴ）が推薦された。図２１Ａのカラーイメージは、医療者による患者の最初の診察中に観察された、何らかの治療が施される前の傷を示す。傷の最大灌流イメージはＬＵＮＡ（登録商標）蛍光イメージングシステム（NOVADAQ（登録商標） Technologies Inc.から利用可能）を用いて生成され（不図示）、ＩＣＧが蛍光イメージング剤として用いられた。図２１Ｂの動脈係数導出イメージおよび図２１Ｃの静脈係数導出イメージはそれぞれ、流入動脈活動および流出静脈活動に関する傷パターンを示す。図２１Ｂおよび２１Ｃに示されるパターンは、上述の臨床前生体内実験との関連で観測された完全リングパターンのインジケータと整合している。上述の通り、この完全リングパターンは組織灌流に対する重度の損傷と相関しているが、例４で議論された重傷により示された部分的リングパターンとは対照的に、時間と共に治る可能性を示している。
例６−虚血性創傷（塗りつぶされた円パターンを示す傷治癒のステージ３）
【０１１５】
図２２Ａ−２２Ｃに示されるように、特に虚血性創傷の傷管理について、対象の組織を評価する上述の方法およびシステムの適用に関する例示的な結果が生成された。患者は５１歳の男性で、骨髄炎および上行筋膜炎を伴う切断中足と閉塞性動脈内膜炎とを伴う虚血性創傷を左脚に有していた。積極的な局所治療に難治性であり、抗生剤治療が適用された。ＨＢＯＴが推薦され、開始された。図２２Ａは初診中の傷のカラーイメージであり、図２２Ｂおよび２２Ｃはそれぞれ対応する動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージである。図２２Ｃの静脈係数導出イメージに示されるように、流出リングは実質的に閉じられて「塗りつぶされた円」パターンを形成しており、これは比較的小さな灌流損傷で観測されるものであり、かつ、傷が治癒への活動状態にあることを示している。
例７−虚血性創傷（つぶれた円パターンを示す傷治癒のステージ４）
【０１１６】
図２３Ａ−２３Ｃに示されるように、特に例６の虚血性創傷のフォローアップ傷管理について、対象の組織を評価する上述の方法およびシステムの適用に関する例示的な結果が生成された。カラーイメージ（図２３Ａ）、動脈係数導出イメージ（図２３Ｂ）および静脈係数導出イメージ（図２３Ｃ）は例６の患者について生成されたものであり、例６について同じものが生成されてから一ヶ月後のものである。図２３Ｃから明らかな通り、静脈活動は、治癒の最終段階にある組織または損傷のない灌流を伴って治癒した組織の通常のパターンへとほぼ戻っており、これは図２３Ａのカラーイメージからは判別することができない。
Ｃ．臨床データ−整形手術および再建手術への適用
例８−乳房切除（係数導出イメージに基づく壊死組織の予見性）
【０１１７】
図２４Ａ−２４Ｃに示されるように、胸部の整形および再建手術手順における対象の組織を評価する上述の方法およびシステムの適用に関する例示的な結果が生成された。患者に行われた乳房切除の前後でデータが収集された。特に、切開前の組織の最大灌流イメージ（図２４Ａ）はＳＰＹ（登録商標）Ｅｌｉｔｅ蛍光イメージングシステム（NOVADAQ（登録商標） Technologies Inc.から利用可能）を用いて生成され、ＩＣＧが蛍光イメージング剤として用いられた。図２４Ｂおよび２４Ｃはそれぞれ対応する動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージである。図２４Ｂおよび２４Ｃの切開前係数導出イメージは、胸部の領域２４１０の組織が手術前に傷ついているようであることを予測的に示している。しかしながら、図２４Ａの対応する切開前最大灌流イメージでは、組織の傷についてのそのような予測は可能ではない。
【０１１８】
図２４Ｄは、再建術から一ヶ月後の胸部のカラーイメージを示しており、過去に係数導出イメージを用いて傷ついていると特定された領域２４１０に壊死組織領域が現れている。したがって、この場合、手術後の後遺症を最小化するために、係数導出データにより提供された予測情報を用いて手術戦略をガイドすることができたかもしれない。
Ｄ．臨床データ−血管ネットワークの可視化への適用
例９−皮膚の血管
【０１１９】
図２５に示されるように、皮膚の血管ネットワークの可視化における対象の組織を評価する上述の方法およびシステムの適用に関する例示的な結果が生成された。患者（例５と同じ）は７２歳の老人で、左の足首に外傷性の２踝部複雑骨折を負っていた。これは、観血的整復／内部固定手術を伴う手術的修復を必要とした。手術サイトは完全に破壊され、固定プレートしたがって末端を脅かしていた。図２５の静脈係数導出イメージは皮膚の血管（矢印で示される）のネットワークを可視化する。
例１０−脚部の血管ネットワーク
【０１２０】
図２６Ａおよび２６Ｂは、血管ネットワークを特定しそのネットワーク中の異なる種類の血管を区別するための本明細書で説明される方法およびシステムの適用に関して生成された例示的な臨床結果を示す。特に、図２６Ａは対象の健康な脚部の最大灌流イメージである。このイメージにおける組織灌流は総じて視認可能ではあるが、血管ネットワークの関係では詳細には限界がある。対照的に、図２６Ｂは対応する静脈係数導出イメージであり、これは血管ネットワークのより詳細な可視化を提供するだけでなく、イメージにおける血管（矢印で示される）の異なる輝度レベルで示されるように血管の異なる種類を区別することもできる。
他の変形例
【０１２１】
総じて、ある変形例では、対象の組織を評価するコンピュータ実装方法は、血液と共に循環し組織の血管系を通過するイメージング剤から生じる信号強度を時間の関数として近似する数学的モデルを提供することと、組織上のひとつ以上の点において、組織内のイメージング剤についての経験的信号強度データを用いて、数学的モデルの係数を計算することであって、経験的信号強度データが強度の経時的な値の集合を含む、計算することと、複数の係数から組織の係数導出イメージを生成することであって、係数の差が組織内のイメージング剤のダイナミクスの差と相関する、生成することと、を含む。係数の差は係数導出イメージにおける視覚的パターンの差を含んでもよく、組織の血管系を通過するイメージング剤から生じる信号強度は時間強度曲線により表されてもよい。
【０１２２】
ある変形例では、数学的モデル内の係数は時間強度曲線の形を特徴付ける。例えば、時間強度曲線の形は、時間強度曲線の増加スロープの領域、時間強度曲線の減少スロープの領域、またはそれらの組み合わせを含む。時間強度曲線の増加スロープの領域は、イメージング剤による組織の血管系の通過の測定の開始から経験的信号強度データの最大強度までで生じてもよく、時間強度曲線の減少スロープの領域は、経験的信号強度データの最大強度からイメージング剤による組織の血管系の通過の測定の終了までで生じてもよい。さらに、増加スロープの領域は曲線の動脈フェーズを表し、減少スロープの領域は曲線の静脈フェーズを表してもよい。
【０１２３】
特定の変形例では、方法は以下の数学的モデルを用いてもよい。
2020171727.tif 000005
ここで、
ｆ（ｔ）＝時刻ｔにおける信号強度
ｆＭａｘ＝最大強度
ｔ’＝ｔ−ｔＬａｇ
ｔＬａｇ＝流入遅延時間
ＣＩｎｆ＝流入係数
ＣＥｆｆ＝流出係数
【０１２４】
これらの変形例では、ＣＩｎｆは時間強度曲線の増加スロープの領域を表し、ＣＥｆｆは時間強度曲線の減少スロープの領域を表す。
【０１２５】
係数導出イメージを生成することは、複数の係数の各係数に画素強度を割り当てることと、割り当てられた画素強度をスケールすることと、および／または割り当てられた画素強度にヒストグラム等化を適用することと、を含んでもよい。その結果、係数導出イメージは、複数のＣＩｎｆ係数から生成された動脈係数導出イメージ、複数のＣＥｆｆ係数から生成された静脈係数導出イメージ、または動脈係数導出イメージと静脈係数導出イメージとの組み合わせを含んでもよい。
【０１２６】
ある変形例では、係数導出イメージにおける異質パターンは実際の傷または被疑傷を表し、方法はさらに、異質パターンを処理することで実際の傷または被疑傷の治癒状体を判定することを含んでもよい。ある変形例では、係数導出イメージは追加的にまたは代替的に、組織の定性的プロファイルを表してもよい。さらに、係数導出イメージは、組織内の組織灌流の可視化や、傷治癒の予後情報や、組織の解剖学的形状の可視化（例えば、血管や血管ネットワークやそれらの組み合わせの可視化）をより容易にしてもよい。
【０１２７】
方法はさらに、係数導出イメージの経時変化を追跡することで組織の治癒の進捗、臨床措置の効き目、またはそれらの組み合わせを評価することを含んでもよい。例えば、方法はさらに、係数導出イメージの選択領域を定量化することで組織の治癒の進捗、臨床措置の効き目、またはそれらの組み合わせの定量的インジケータを提供することを含んでもよい。選択領域の定量化は、例えば、選択領域の面積を計算することと、第１係数導出イメージの選択領域の面積を第２係数導出イメージの選択領域の面積を用いて処理することで定量的インジケータを提供することと、を含んでもよい。そのような処理は、第１係数導出イメージの選択領域の面積を、第２係数導出イメージの選択領域の面積で除すことを含んでもよい。その結果、定量的インジケータは組織の治癒の進行中の進捗を示すものとなってもよい。
【０１２８】
ある変形例では、対象の組織を評価することは、組織の傷、組織の傷の周囲、またはそれらの組み合わせを評価すること（例えば、傷の状態、傷の特性、傷の状況、傷の治癒状態、またはそれらの組み合わせを評価すること、ここで、傷の状態、傷の特性、傷の状況または傷の治癒状態は、炎症、悪性腫瘍、異常、疾病、またはそれらの組み合わせを含む）を含む。例えば、傷は、手術創や慢性傷や急性傷やそれらの組み合わせなどの組織への傷を含んでもよい（例えば、切開、褥瘡、裂傷、擦過傷、刺し傷、挫傷、剥離、腔、火傷、褥瘡、静脈潰瘍、動脈潰瘍、糖尿病性下肢潰瘍、またはそれらの組み合わせ）。
【０１２９】
イメージング剤は蛍光イメージング剤を含んでもよく、経験的信号強度データは蛍光イメージングシステムを用いて取得された蛍光イメージングから導かれたデータである。例えば、蛍光イメージング剤は、経験的信号強度データの取得の直前に対象に対して投与されてもよい。蛍光イメージング剤は、蛍光色素、その類似物、その誘導体、またはそれらの組み合わせを含む。例えば、蛍光色素は、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）などのトリカルボシアニン色素を含んでもよい。他の例として、蛍光色素は、ＩＣＧ、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、オルトフタルアルデヒド、フルオレサミン、ローズベンガル、トリパン青、フルオロゴールド、メチレンブルーまたはそれらの組み合わせを含んでもよい。
【０１３０】
治癒する傷と治癒しない傷とを区別するために上述の方法を用いること、例えば臨床意思決定で利用可能な情報を提供するために上述の方法を用いること、治療継続に関する臨床医師決定において上述の方法を用いること、および／または傷管理や整形手術や再建手術やそれらの組み合わせにおいて上述の方法を用いること、もまた本明細書に開示される。さらに、係数の利用、係数導出イメージの利用、または機械学習のための両者の利用が本明細書に開示される。さらに、動脈係数導出イメージおよび静脈係数導出イメージを用いて傷の治癒可能性を予測することが本明細書に開示される。
【０１３１】
総じて、他の変形例では、対象の組織における傷治癒の予後（で利用可能なデータ）を提供するコンピュータ実装方法が開示される。組織は傷を含む。方法は、組織から得られた経験的蛍光信号強度データの時系列における計算領域の時間強度曲線を生成することであって、経験的蛍光信号強度データの時系列が組織の血管系を通る蛍光イメージング剤の通過を時間の関数として捉える、生成することと、時間強度曲線を処理することで時間強度曲線の動脈部分を近似する流入係数と時間強度曲線の静脈部分を近似する流出係数とを算出することと、複数の流入係数から組織の動脈係数導出イメージを生成し、かつ、複数の流出係数から静脈係数導出イメージを生成することであって、動脈係数導出イメージが傷を表す第１領域を含み、静脈係数導出マップが傷を表す第２領域を含む、生成することと、第２領域に対して第１領域を評価することで治癒の進捗のインジケータを導出することと、を含む。ある変形例では、第２領域に対して第１領域を評価することで治癒の進捗のインジケータを導出することは、第１領域の第１エリアと第２領域の第２エリアとを計算することと、第１エリアと第２エリアとを比較することと、を含む。
【０１３２】
総じて、他の変形例では、イメージングシステムと共に動作するコンピュータ実装方法が開示される。イメージングシステムは、イメージング剤が組織を通過するのを経時的に捉えるよう構成され、システムのプロセッサは：血液と共に循環し組織の血管系を通過するイメージング剤から生じる信号強度を時間の関数として近似する数学的モデルを用いることで、組織上のひとつ以上の点において、組織内のイメージング剤についての経験的信号強度データを用いて、数学的モデルの係数を計算することであって、経験的信号強度データが強度の経時的な値の集合を含む、計算することと、複数の係数から組織の係数導出イメージを生成することであって、係数の差が組織内のイメージング剤の動的振る舞いの差と相関する、生成することと、を含む。
【０１３３】
総じて、他の変形例では、それに組み込まれたコンピュータ実行可能プログラムコード手段を有する非一時的有形コンピュータ可読媒体であって、コンピュータ実行可能プログラムコード手段は対象の組織を評価する方法を含み、該方法は、血液と共に循環し組織の血管系を通過するイメージング剤から生じる信号強度を時間の関数として近似する数学的モデルを提供することと、組織上のひとつ以上の点において、組織内のイメージング剤についての経験的信号強度データを用いて、数学的モデルの係数を計算することであって、経験的信号強度データが強度の経時的な値の集合を含む、計算することと、複数の係数から組織の係数導出イメージを生成することであって、係数の差が組織内のイメージング剤の動的振る舞いの差と相関する、生成することと、を含む。
【０１３４】
総じて、対象の組織を評価するためのシステムのある変形例では、システムはユーザインタフェースと、ユーザインタフェースと通信するよう構成されたプロセッサと、保持されたインストラクションを有する非一時的コンピュータ可読ストレージ媒体と、を備える。プロセッサによってインストラクションが実行された場合、インストラクションはプロセッサに、血液と共に循環し組織の血管系を通過するイメージング剤から生じる信号強度を時間の関数として近似する数学的モデルを提供することと、組織上のひとつ以上の点において、組織内のイメージング剤についての経験的信号強度データを用いて、数学的モデルの係数を計算することであって、経験的信号強度データが強度の経時的な値の集合を含む、計算することと、複数の係数から組織の係数導出イメージを生成することであって、係数の差が組織内のイメージング剤の動的振る舞いの差と相関する、生成することと、を含む動作を行わせる。
【０１３５】
詳述された種々の実施の形態と関連して本開示が説明されたが、示された詳細に限定されることを意図したものではない。本開示の範囲から外れることなく様々な変更や構造変形がなされうるからである。本開示の範囲から逸脱すること無く、説明された実施の形態の形態やコンポーネント配置やステップや詳細や動作順序の種々の変更を行うことができ、また本開示の他の実施の形態をなすこともでき、それらのものは本開示に触れた当業者には明らかであろう。したがって、添付の請求項は本開示の範囲に入るので、添付の請求項がそのような変形例および実施の形態をカバーすることが想定されている。簡潔明瞭な記載をするために、本明細書では特徴は同じまたは異なる実施の形態の一部として説明された。しかしながら、本開示の範囲は、説明された特徴の全てまたはいくつかの組み合わせを有する実施の形態を含むことが理解されよう。「例えば」および「など」という用語およびそれらの文法的等価物について、そうでないと明記されない限り、「および非限定的に」というフレーズが次に続くものとして理解される。本明細書で用いられるように、「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という単数形はコンテキストがそうでないと明示的に述べない限り複数の指示物を含む。
【図１】
2020171727.tif 000006
【図２Ａ】
2020171727.tif 000007
【図２Ｂ】
2020171727.tif 000008
【図３】
2020171727.tif 000009
【図４】
2020171727.tif 000010
【図５Ａ】
2020171727.tif 000011
【図５Ｂ】
2020171727.tif 000012
【図５Ｃ】
2020171727.tif 000013
【図５Ｄ】
2020171727.tif 000014
【図６】
2020171727.tif 000015
【図７】
2020171727.tif 000016
【図８】
2020171727.tif 000017
【図９Ａ】
2020171727.tif 000018
【図９Ｂ】
2020171727.tif 000019
【図９Ｃ】
2020171727.tif 000020
【図９Ｄ】
2020171727.tif 000021
【図１０Ａ】
2020171727.tif 000022
【図１０Ｂ】
2020171727.tif 000023
【図１０Ｃ】
2020171727.tif 000024
【図１０Ｄ】
2020171727.tif 000025
【図１１Ａ】
2020171727.tif 000026
【図１１Ｂ】
2020171727.tif 000027
【図１１Ｃ】
2020171727.tif 000028
【図１１Ｄ】
2020171727.tif 000029
【図１２Ａ】
2020171727.tif 000030
【図１２Ｂ】
2020171727.tif 000031
【図１２Ｃ】
2020171727.tif 000032
【図１２Ｄ】
2020171727.tif 000033
【図１３Ａ】
2020171727.tif 000034
【図１３Ｂ】
2020171727.tif 000035
【図１３Ｃ】
2020171727.tif 000036
【図１３Ｄ】
2020171727.tif 000037
【図１４Ａ】
2020171727.tif 000038
【図１４Ｂ】
2020171727.tif 000039
【図１４Ｃ】
2020171727.tif 000040
【図１４Ｄ】
2020171727.tif 000041
【図１５Ａ】
2020171727.tif 000042
【図１５Ｂ】
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【図１５Ｃ】
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【図１５Ｄ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図１９Ｃ】
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【図１９Ｄ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２２Ｃ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２３Ｃ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２４Ｃ】
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【図２４Ｄ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月10日(2020.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の組織の治癒の評価を可能とするシステムであって、
１つ以上のプロセッサと、
それに保持されたインストラクションを有するメモリと、を備え、
前記インストラクションは前記ひとつ以上のプロセッサによって実行された場合、前記システムに、
イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、信号強度データの前記時系列が複数の計算領域を定義し、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、
各計算領域について、
前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する第１係数値、および
前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも第２の一部に関連する第２係数値、および
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく合成係数値、を決定することであって、前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値および前記第２係数値の相対的寄与を重み付けすることを含む、決定することと、
前記複数の計算領域に亘る前記合成係数値に基づいて、前記組織における灌流の係数導出イメージマップを生成することと、を行わせるシステム。
【請求項２】
前記時間強度曲線の前記第１部分は前記時間強度曲線の動脈部分であり、前記時間強度曲線の前記第２部分は前記時間強度曲線の静脈部分を表す請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
前記第１係数値は、前記時間強度曲線の前記第１部分の強度データの第１対数関数の第１線形回帰の第１傾きに基づいて決定され、
前記第２係数値は、前記時間強度曲線の前記第２部分の強度データの第２対数関数の第２線形回帰の第２傾きに基づいて決定される請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値と前記第２係数値との差を導出することを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値と前記第２係数値とを足し合わせることを含む請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
前記係数導出イメージマップにおける異質パターンは、前記組織における血流および灌流の実際の変化または被疑変化を示す請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
対象の組織の治癒の評価を可能とするための、医療イメージングにおいて用いられる方法であって、該方法は、
ひとつ以上のプロセッサとメモリとを含むコンピュータシステムにおいて、
イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、信号強度データの前記時系列が複数の計算領域を定義し、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、
各計算領域について、
前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する第１係数値、および
前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも第２の一部に関連する第２係数値、および
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく合成係数値を決定することであって、前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値および前記第２係数値の相対的寄与を重み付けすることを含む、決定することと、
前記複数の計算領域に亘る前記合成係数値に基づいて、前記組織における灌流の係数導出イメージマップを生成することと、を含む方法。
【請求項８】
前記時間強度曲線の前記第１部分は前記時間強度曲線の動脈部分であり、前記時間強度曲線の前記第２部分は前記時間強度曲線の静脈部分を表す請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１係数値は、前記時間強度曲線の前記第１部分の強度データの第１対数関数の第１線形回帰の第１傾きに基づいて決定され、
前記第２係数値は、前記時間強度曲線の前記第２部分の強度データの第２対数関数の第２線形回帰の第２傾きに基づいて決定される請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値と前記第２係数値との差を導出することを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値と前記第２係数値とを足し合わせることを含む請求項７に記載の方法。
【請求項１２】
前記係数導出イメージマップにおける異質パターンは、前記組織における血流および灌流の実際の変化または被疑変化を示す請求項７に記載の方法。
【請求項１３】
対象の組織の治癒の評価を可能とするための、医療イメージングにおいて用いられる非一時的コンピュータ可読保持媒体であって、前記非一時的コンピュータ可読保持媒体はインストラクションを保持し、該インストラクションは、ひとつ以上のプロセッサを備えるコンピュータシステムによって実行された場合、前記コンピュータシステムに、
イメージング剤が組織を通過するのをある期間に亘って取得する信号強度データの時系列を受信することであって、信号強度データの前記時系列が複数の計算領域を定義し、各計算領域における前記ある期間に亘る信号強度がその計算領域に対応する時間強度曲線によって近似可能である、受信することと、
各計算領域について、
前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも一部に関連する第１係数値、および
前記計算領域に対応する前記時間強度曲線の少なくとも第２の一部に関連する第２係数値、および
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく合成係数値を決定することであって、前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、前記第１係数値および前記第２係数値の相対的寄与を重み付けすることを含む、決定することと、
前記複数の計算領域に亘る前記合成係数値に基づいて、前記組織における灌流の係数導出イメージマップを生成することと、を行わせる非一時的コンピュータ可読保持媒体。
【請求項１４】
前記時間強度曲線の前記第１部分は前記時間強度曲線の動脈部分であり、前記時間強度曲線の前記第２部分は前記時間強度曲線の静脈部分を表す請求項１３に記載の非一時的コンピュータ可読保持媒体。
【請求項１５】
前記第１係数値は、前記時間強度曲線の前記第１部分の強度データの第１対数関数の第１線形回帰の第１傾きに基づいて決定され、
前記第２係数値は、前記時間強度曲線の前記第２部分の強度データの第２対数関数の第２線形回帰の第２傾きに基づいて決定される請求項１３に記載の非一時的コンピュータ可読保持媒体。
【請求項１６】
前記第１係数値と前記第２係数値とに基づく前記合成係数値を決定することは、
前記第１係数値と前記第２係数値との差を導出することと、前記第１係数値と前記第２係数値とを足し合わせることと、からなる集合から選択されるひとつ以上を含む請求項１３に記載の非一時的コンピュータ可読保持媒体。
【請求項１７】
前記係数導出イメージマップにおける異質パターンは、前記組織における血流および灌流の実際の変化または被疑変化を示す請求項１３に記載の非一時的コンピュータ可読保持媒体。
【外国語明細書】
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