(57)【要約】【課題】加齢黄斑変性症、角膜移植時の拒絶反応、及びぶどう膜炎の疾患に対する、効率のよいＮＦ−κＢ抑制薬送達システムの提供。【解決手段】ソフトコンタクトレンズにＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクルゲルを充填した徐放化製剤。ＮＦ−κＢ抑制薬としては、サリドマイド及びレナリドミドが好ましい。サリドマイド製剤は混濁しているので、視野確保のために中央に穴を穿ったタイプが好ましい。レナリドミル製剤は、透明な製剤となる。更に、上記製剤による治療に継続する在宅療法として、１回使い切りタイプのサリドマイド又はレナリドミドとアルギン酸カルシウムゲルとの点眼剤の使用が推奨される。【選択図】図１１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
眼球接触体の眼球接触面にＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクル含有ゲル層を有する、徐放化製剤。
【請求項２】
前記眼球接触体がソフトコンタクトレンズである、請求項１に記載の徐放化製剤。
【請求項３】
前記ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイド、レナリドミド、アスピリン、パルテノライド、レスベラトロール、クルクミン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、コエンザイムＱ１０、αリポ酸、及びフラボノイドから選択される少なくとも一つである、請求項１又は２に記載の徐放化製剤。
【請求項４】
前記ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイド及びレナリドミドから選択される少なくとも一つである、請求項３に記載の徐放化製剤。
【請求項５】
前記ゲルがアルギン酸カルシウム、キトサン、寒天、カラギーナン、ペクチン、及びゼラチンから選択される少なくとも一つである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の徐放化製剤。
【請求項６】
前記ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイドであって、サリドマイドナノパーティクル含有アルギン酸カルシウムゲル層を有するソフトコンタクトレンズであり、更にソフトコンタクトレンズの中央に視野確保穴を備える、請求項１〜５のいずれか一つに記載の徐放化製剤。
【請求項７】
前記ＮＦ−κＢ抑制薬がレナリドミドであって、レナリドミルナノパーティクル含有アルギン酸カルシウムゲル層を有するソフトコンタクトレンズである、請求項１〜５のいずれか一つに記載の徐放化製剤。
【請求項８】
ＮＦ−κＢが関与する眼疾患の治療に使用される、請求項１〜７のいずれか一つに記載の徐放化製剤。
【請求項９】
ＮＦ−κＢが関与する眼疾患が、加齢黄斑変性症及び角膜移植時の拒絶反応から選択される少なくとも一つの角膜上の血管新生である、請求項８に記載の徐放化製剤。
【請求項１０】
ＮＦ−κＢが関与する眼疾患が、ぶどう膜炎である、請求項８に記載の徐放化製剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一つに記載の徐放化製剤であって、ホットアイマスク装用下に使用される徐放化製剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一つに記載の徐放化製剤による治療に継続する在宅療法に使用される、１回使い切りタイプのサリドマイド又はレナリドミド含有アルギン酸カルシウムゲル点眼剤。
【請求項１３】
アルギン酸カルシウムの０．５〜１．５質量％ゲルに懸濁状のサリドマイドナノパーティクルを含有する、請求項１２に記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼科薬剤のデリバリーシステムに関するものであり、より詳しくは、血管新生抑制剤ナノパーティクルを含有するコンタクトレンズ及び点眼液に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ＮＦ−κＢは１９８６年に、Ｄａｖｉｄ  ＢａｌｔｉｍｏｒｅらによりＢ細胞で選択的に発現する免疫グロブリンのκ軽鎖のエンハンサーに結合する転写因子として同定された（非特許文献１）。
ＮＦ−κＢは免疫応答や細胞の生存など多彩な生命現象に関与しており、リウマチ・アレルギー疾患、がんなどでその活性が亢進していることから、現在、Ｐｕｂｍｅｄで５０、０００以上の論文が検索されるように、非常に精力的に研究されている転写因子ある。ＮＦ−κＢは未刺激の状態では細胞質に存在しており、刺激によって核に移行することで活性化される。未刺激時にはＮＦ−κＢはＩκＢ（ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  κＢ）ファミリーメンバーのＩκＢαなどの阻害タンパク質と結合して細胞質に存在している。細胞がＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）などＴｏｌｌ−ｌｉｋｅ受容体と結合するリガンドによって刺激されるとＩＫＫ（ＩκＢ  ｋｉｎａｓｅ）複合体が活性化され、阻害タンパク質（ＩκＢαなど）をリン酸化する。その結果、ＩκＢαが分解されることで、ＮＦ−κＢが阻害タンパク質から遊離し、阻害タンパク質によって隠されていた核移行シグナルが表在化して、ＮＦ−κＢが核内に移行して活性化される（図１参照）。
炎症やサイトカインストームに関連する核内転写因子ＮＦ−κＢは図１に示す様に核内へ取り込まれてＴＮＦ−α、ＩＬ−６、ＩＮＦ−αなどのサイトカイン類の生成を促進し、血管新生に関わる血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ：Ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）産生や炎症性物質を誘発するため、様々な炎症疾患の要因になりうる。例えば、ぶどう膜は眼球を包む、血管が豊富な組織であって、眼球の内側にある脈絡膜、毛様体、及び虹彩の三つをまとめて呼ぶ総称であり、これらの組織に炎症が起こることを「ぶどう膜炎」と呼ぶ。そのうち多くは自己免疫性であり、ぶどう膜炎もＮＦ−κＢの関与が認知され、低分子ＮＦ−κＢ阻害薬を用いた実験的自己免疫性ぶどう膜炎の抑制機構の研究がなされている（非特許文献２）。
【０００３】
また、糖尿病の続発症として、網膜の細小血管が閉塞すると、血流を回復すべく硝子体に細小血管が新生するが、脆弱な新生血管は、新生と出血を繰り返し（硝子体出血）失明に至ることが知られており、ＩκＢαなどの阻害タンパク質のユビキチン化による代謝促進はＮＦ−κＢを活性化し、種々のサイトカイストームや血管新生を起こすが、ユビキチンリガーゼ阻害作用のあるサリドマイドやレナリドミドでは、ＮＦ−κＢを安定化して血管新生を始めサイトカインストームを抑制することが知られている（図２及び図３参照）。
【０００４】
また、角膜移植手術では、移植後の角膜に血管が浸潤し、拒絶反応惹起に起因しており、再混濁や失明に繋がることもある。このように、ＩκＢαなどの阻害タンパク質のユビキチン化による代謝促進はＮＦ−κＢを活性化し、種々の血管新生やサイトカイストームを起こすが、ユビキチンリガーゼ阻害作用のあるサリドマイドやレナリドミドでは、ＮＦ−κＢを安定化して血管新生を始め、サイトカインストームを抑制することが知られている。現在、ぶどう膜炎ではステロイドの眼注、加齢黄斑変性症などではＶＧＥＦ阻害薬やサリドマイドの眼注がなされ、いずれも患者の精神的侵襲度は極めて高く、その簡便な治療方法が模索されている現状である。
【０００５】
一方、眼科薬剤のデリバリー方法の問題は、眼に滴下された多くの点眼剤の生体利用率が悪いことである。点眼薬として投与した薬剤は大抵の場合、角膜を介して十分には浸透せず、涙液と一緒に流れるか、結膜を通って吸収されるため、作用時間が短くなる。また、角膜の摂取率が初期は高いが、急速に低下することから、一時的に過剰投与になり、それにともなう副作用の危険が生じ、次回の投与まで長時間、医薬濃度が治療効果に必要な量以下になる。（非特許文献３）。点眼薬として投与された薬剤の中で角膜に浸透して眼組織に達するのは約５％だけで、残りの薬剤は涙の排出によって失われるとも云われている（非特許文献４）。このため、点眼薬と同じ便利さで、しかも放出制御された眼科用ドラッグデリバリーシステムが求められている。
【０００６】
この様な課題に対して、幾つかの先行技術が開示されている。例えば、特許文献１には、眼科医薬製剤をナノ粒子中にカプセル化し、この薬剤を含むナノ粒子をコンタクトレンズのマトリックス中に分散させる技術が開示されている（図１７（参考図１））。
具体的には、薬剤を含むナノ粒子を分散させたＨＥＭＡモノマーを、エチレングリコール−ジメタクリレート（ＥＧＤＭＡ）等の架橋剤の存在下重合することによって、薬剤を含むナノ粒子を分散させたｐ−ＨＥＭＡヒドロゲルマトリックスを得ているが、簡便なプロセスで、且つ効率の良いＮＦ−κＢ抑制用眼科薬の徐放化システムを創出するという点からすれば、煩雑な重合工程等を含むコンタクトレンズ自体の製造を必要とする、と云う問題点を有する。
【０００７】
また、特許文献２は、眼科装置であって、視覚領域と、前記視覚領域を包囲する周縁領域と、前面と、後面と、を有する、矯正レンズと、前記周縁領域内の前記前面と前記後面との間で前記コンタクトレンズに組み込まれる少なくとも１つの動的流体ゾーンであって、変形可能な材料から形成され、かつ１つ又は２つ以上の開口部を通じて患者の目へ送達するための治療薬、栄養剤、及び薬理剤のうちの少なくとも１つを含み、瞬きが、前記治療薬、栄養剤、及び薬理剤のうちの少なくとも１つの移動を引き起こすように、眼瞼と相互作用するように構成される、少なくとも１つの動的流体ゾーンと、を備える、眼科装置を開示している（図１８（参考図２））。
この発明も精密な薬剤放出制御コンタクトレンズを開示しているが、簡便なプロセスで、且つ効率の良いＮＦ−κＢ抑制用眼科薬の徐放化システムを創出するという点からすれば、煩雑な重合工程等を含むコンタクトレンズ自体の製造を必要とする、と云う問題点を有する。
【０００８】
また、特許文献３は、ソフトコンタクトレンズであって、前記ソフトコンタクトレンズは、治療薬を放出するようにサイズを合わせられた複数の開口部を備えるコンテナと、前記コンテナを被包するソフトコンタクトレンズ材料とを備える、ソフトコンタクトレンズを開示している（図１９（参考図３））。
この発明も精密な薬剤放出制御ソフトコンタクトレンズを開示しているが、簡便なプロセスで、且つ効率の良いＮＦ−κＢ抑制用眼科薬の徐放化システムを創出するという点からすれば、煩雑な重合工程等を含むコンタクトレンズ自体の製造を必要とする、と云う問題点を有する。    
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特表２００５−５２８１８５号公報
【特許文献２】特開２０１３−１９０７８９号公報
【特許文献３】特表２０１６−５２１３７７号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｄａｖｉｄ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ  “Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎｔｅｒａｃｔ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ  ｅｎｈａｎｃｅｒ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ”、  Ｃｅｌｌ  Ｖｏｌｕｍｅ  ４６、Ｉｓｓｕｅ  ５、２９  Ａｕｇｕｓｔ  １９８６、Ｐａｇｅｓ  ７０５−７１６）
【非特許文献２】慶野博、日本眼科学会雑誌１１４（１１）、９４４−９５４、２１１０−２１１１）
【非特許文献３】Ｎａｇａｒｓｅｎｋｅｒ、Ｍ．Ｓ．、Ｌｏｎｄｈｅ、Ｖ．Ｙ．、Ｎａｄｋａｒｎｉ、Ｇ．Ｄ．「眼科用送達のためのトロピカミドのリポソーム製剤の製造および評価」、Ｉｎｔ．Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍ．、１９９０、１９０：５３−７１）
【非特許文献４】Ｌａｎｇ、Ｊ．Ｃ．、「眼科薬剤送達用の一般的眼科製剤」Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ、１９９５、１６：３９−４３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は前記問題点を解決することを課題とする。即ち、本発明の課題は、ＮＦ−κＢが関与する眼疾患、特に、加齢黄斑変性症、角膜移植時の拒絶反応、及びぶどう膜炎に対して、効率が良く且つ簡便なＮＦ−κＢ抑制薬の徐放化システムの創案である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記眼疾患に対する効率がよく且つ簡便なＮＦ−κＢ抑制薬の送達システムを鋭意検討した結果、驚くべきことに、目のパッチ剤として、眼球接触体、例えば市販のソフトコンタクトレンズにＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクルゲルを充填した、徐放化製剤を創出することに成功した。ＮＦ−κＢ抑制薬としては特に限定されるものではないが、サリドマイド及びレナリドミドが好ましく用いられる。
【００１３】
即ち、本発明は、［１］眼球接触体の眼球接触面にＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクル含有ゲル層を有する、徐放化製剤に係る発明である。
【００１４】
更に本発明は、［２］前記眼球接触体がソフトコンタクトレンズである、［１］に記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００１５】
更に本発明は、［３］前記ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイド、レナリドミド、アスピリン、パルテノライド、レスベラトロール、クルクミン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロテン、コエンザイムＱ１０、αリポ酸、及びフラボノイドから選択される少なくとも一つである、［１］又は［２］に記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００１６】
更に本発明は、［４］前記ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイド及びレナリドミドから選択される少なくとも一つである、［３］に記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００１７】
更に本発明は、［５］前記ゲルがアルギン酸カルシウム、キトサン、寒天、カラギーナン、ペクチン、及びゼラチンから選択される少なくとも一つである、［１］〜［４］のいずれか一つに記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００１８】
更に本発明は、［６］前記ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイドであって、サリドマイドナノパーティクル含有アルギン酸カルシウムゲル層を有するソフトコンタクトレンズであり、更にソフトコンタクトレンズの中央に視野確保穴を備える、［１］〜［５］のいずれか一つに記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００１９】
更に本発明は、［７］前記ＮＦ−κＢ抑制薬がレナリドミドであって、レナリドミルナノパーティクル含有アルギン酸カルシウムゲル層を有するソフトコンタクトレンズである、［１］〜［５］のいずれか一つに記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００２０】
更に本発明は、［８］ＮＦ−κＢが関与する眼疾患の治療に使用される、［１］〜［７］のいずれか一つに記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００２１】
更に本発明は、［９］ＮＦ−κＢが関与する眼疾患が、加齢黄斑変性症及び角膜移植時の拒絶反応から選択される少なくとも一つの角膜上の血管新生である、［８］に記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００２２】
更に本発明は、［１０］ＮＦ−κＢが関与する眼疾患が、ぶどう膜炎である、［８］に記載の徐放化製剤に係る発明である。
【００２３】
更に本発明は、［１１］［１］〜［１０］のいずれか一つに記載の徐放化製剤であって、ホットアイマスク装用下に使用される徐放化製剤に係る発明である。
【００２４】
更に本発明は、［１２］［１］〜［１１］のいずれか一つに記載の徐放化製剤による治療に継続する在宅療法に使用される、１回使い切りタイプのサリドマイド又はレナリドミド含有アルギン酸カルシウムゲル点眼剤に係る発明である。
【００２５】
更に本発明は、［１３］アルギン酸カルシウムの０．５〜１．５質量％ゲルに懸濁状のサリドマイドナノパーティクルを含有する、［１２］に記載の点眼剤に係る発明である。
【発明の効果】
【００２６】
本発明に於いてソフトコンタクトレンズにナノパーティクルとして封入するサリドマイドやレナリドミドは、ＮＦ−κＢが関与する眼疾患、特に加齢黄斑変性症及び角膜移植時に続発する血管新生の抑制やぶどう膜上の炎症の抑制を治療することを目標に、パッチ剤の如くソフトコンタクトレンズから上記薬物を持続放出して角膜や硝子体内での血管新生を阻害し、角膜移植成功率の向上に寄与することが期待される。
【００２７】
本発明に係る製剤はサリドマイド及びレナリドミドのナノ化粒子がソフトコンタクトレンズ内に残り、不透明である場合があるので、中心に穴を穿つことで、夜間のトイレ等における視界の確保を可能とした。本製剤は基本的に、夜間装着とする。
【００２８】
本発明では、アルギン酸カルシウムの０．５〜１．５質量％ゲルに上記薬物のナノパーティクルを懸濁した点眼剤は、その粘度によって静電的な凝集を防ぐことを見出した。そこで、本発明では、アルギン酸ナトリウム溶液に塩化カルシウム溶液を添加してカルシウム置換することでゾル−ゲル変換でアルギン酸カルシウムゲルを生成させ、ナノパーティクル化薬物がちょうど寒天ゼリーに浮遊する果物のごとくアルギン酸カルシウムゲル中に安定的な懸濁状態を示現することを明らかとした。これらアルギン酸ナトリウムを用いたナノ化サリドマイド及びレナリドミドの点眼剤は、上記ソフトコンタクトレンズによる治療に継続する退院後の在宅療法として、１回使い切りタイプの点眼剤として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１は、サリドマイド及びレナリドミドによるサイトカインストームの抑制概念図である。
【図２】図２は、サリドマイドによる血管新生抑制の作用機序を示す図である。
【図３】図３は、サリドマイドとレナリドミドの化学構造を示す図である。
【図４】図４は、ＨＵＶＥＣにおけるサリドマイド及びレナリドミドの血管新生抑制効果を示す顕微鏡写真である。
【図５】図５は、ＨＵＶＥＣにおける各種濃度におけるサリドマイド及びレナリドミドの血管新生抑制効果を示すグラフである。
【図６】図６は、ビーズミル法を使った超粉砕と試料のナノサイズ化（１）：実験方法を示す図である。
【図７】図７は、ビーズミル法を使った超粉砕と試料のナノサイズ化（２）：得られた粒子径分布を示す図である。
【図８】図８は、ソフトコンタクトレンズの脱水、脱水コンタクトレンズにナノ化サリドマイドのアルギン酸懸濁液の浸潤、そして、その後の塩化カルシウム溶液によるゾル−ゲル変換工程を示す図である。
【図９】図９は、穴空きのソフトコンタクトレンズにサリドマイドのナノパーフィクルゲル封入対の作成を示す図である。
【図１０】図１０は、中空のサリドマイド充填ソフトコンタクトレンズを示す図である。
【図１１】図１１は、ソフトコンタクトレンズからのサリドマイド放出（サリドマイドはナノ粒子に粉砕され、次いでアルギン酸ナトリウムゲルに包含された。）を示す図である。
【図１２】図１２は、サリドマイドナノパーティクル含有ソフトコンタクトレンズ装着後、サリドマイドの吸収性を高める目的で装着するホットアイマスの装着を示す図である。
【図１３】図１３は、５％レナリドミド（ＬＭ）・アルギン酸ゲルのソフトコンタクトレンズへの封入工程を示す図である。
【図１４】図１４は、レナリドミド（ＬＭ）・アルギン酸ゲルのソフトコンタクトレンズの放出性評価に用いたメタクリル樹脂チャンバーの模式図である。
【図１５】図１５は、５％レナリドミル・１％アルギン酸ナトリウムをゾルゲル変換した封入体からのレナリドミドの溶出を示す図である。
【図１６】図１６は、レナリドミド点眼液の一回使い切り容器を示す模擬図である。
【図１７】図１７は、特許文献１から引用する参考図１であり、特許文献１に於いて粒子が添加された新規なレンズを眼に装用した時の概念図である。
【図１８】図１８は、特許文献２から引用する参考図２であり、特許文献２に於いて眼科治療薬を含む動的流体ゾーンを有する薬物放出制御コンタクトレンズを示している。
【図１９】図１９は、特許文献３から引用する参考図３であり、特許文献３に於いて治療薬を放出するようにサイズを合わせられた複数の開口部を備えるコンテナと、前記コンテナを被包するソフトコンタクトレンズ材料とを備える、ソフトコンタクトレンズを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
以下、本発明の実施態様を具体的に説明する。
【００３１】
本発明で云う「眼球接触体」とは、ヒトの眼瞼と眼球との間に挿入されて眼球を覆う薄層体を云い、眼球を覆う薄層体であれば特に限定されるものではないが、好ましくはコンタクトレンズ、特に好ましくはソフトコンタクトレンズが挙げられる。「眼球接触面」とは、上記眼球接触体が眼球と接触する面を云い、例えばソフトコンタクトレンズの場合で云えば、その凹面を云う。
【００３２】
本発明で云う「ＮＦ−κＢ抑制薬」としては、特に限定されるものではないが、例えば、サリドマイド、レナリドミド、アスピリン、セスキテルペンラクトンのパルテノライド（Ｐａｒｔｈｅｎｏｌｉｄｅ）、レスベラトロール（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ）、クルクミン、抗酸化性のビタミンであるビタミンＣ、Ｅ、ベータカロテン、COQ10、αリポ酸、抗酸化酵素の働きを高めるセレニウム、植物成分のフラボノイド等を挙げることができる。その中でも、抗癌剤として強力な血管新生抑制作用を持つという観点から、サリドマイド及びレナリドミドが好ましい。
【００３３】
本発明で云う「ナノパーティクルゲル」とは、平均粒子径がｎｍオーダーの微粒子が分散しているゲルのことを云い、ナノパーティクルの平均粒子径は、通常１０ｎｍ〜６００ｎｍ、好ましくは５０ｎｍ〜５００ｎｍ、より好ましくは１００ｎｍ〜４００ｎｍの範囲を云う。ナノパーティクルが分散している「ゲル」とは、特に限定するものではないが、例えば、アルギン酸カルシウム、キトサン、寒天、カラギーナン、ペクチン、及びゼラチンなどが挙げられるが、中でもアルギン酸カルシウムが好ましい。アルギン酸カルシウムゲルは、アルギン酸ナトリウム溶液に塩化カルシウム溶液を反応させて、所謂、ゾル−ゲル変換法によって調製することができる。
【００３４】
本発明の「眼球接触体の眼球接触面にＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクル含有ゲル層を有する、徐放化製剤」の調製は、ＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクル分散体を含有するゲルを眼球接触体の眼球接触面に層形成させることによって行うことができる。例えば、ソフトコンタクトレンズの場合で云えば、ＮＦ−κＢ抑制薬、例えばサリドマイドやレナリドミドの、ナノパーティクルをアルギン酸ナトリウム等のゲル前駆体溶液に分散させてソフトコンタクトレンズの凹面に浸潤させ、そこへ塩化カルシウム溶液を添加することによってゾル−ゲル変換反応を生起せしめて、ＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクル含有ゲル層を形成する方法が挙げられる。
具体的な調製ステップをＮＦ−κＢ抑制薬としてのサリドマイド含有ゲル層を有するソフトコンタクトレンズの場合で示せば以下のとおりである。まず、ソフトコンタクトレンズの中液を、凍結乾燥又はデシケータで乾燥して、脱水したソフトコンタクトレンズとする。次いで、脱水したソフトコンタクトレンズの凹面に、ナノ化サリドマイドのアルギン酸ナトリウム懸濁液を浸潤させる。ここに塩化カルシウム溶液を添加して、アルギン酸のゾル−ゲル変換によりゲル化（ゼリー化）させる。こうして得られたソフトコンタクトレンズのマトリックス内のゾルから、ナノパーティクル化サリドマイドが徐々に放出されて、細血管の新生を抑制する。
【００３５】
本発明の徐放化製剤は、ＮＦ−κＢが関与する眼疾患の治療に使用することができる。ＮＦ−κＢが関与する眼疾患としては、加齢黄斑変性症及び角膜移植時の拒絶反応から選択される少なくとも一つの角膜上の血管新生、並びに、ぶどう膜炎が挙げられる。
【００３６】
眼球接触体の眼球接触面、例えば、ソフトコンタクトレンズの凹面には、ＮＦ−κＢ抑制薬のナノパーティクル含有ゲル層中に前記眼疾患の治療に十分な有効量のＮＦ−κＢ抑制薬を充填することができ、その充填された薬剤は１０〜６０時間、好ましくは、１２〜４０時間、より好ましくは１５〜２４時間に亘る徐放化を達成することができる。
【００３７】
具体的には、ＮＦ−κＢ抑制薬がサリドマイドの場合、本発明の徐放化製剤（リザーバー）からの放出実験によれば、４８時間まで経時的な放出濃度の上昇が認められた（図１１参照）。１−コンパートメントモデルとみなして解析を行ったところ、放出半減期は５．４時間と計算された。なお、総放出量は封入量の２０％程度と考えられた。図１１中の下段水平線は、上述のコラーゲンゲル内培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いたモデル血管新生を３５％抑制する有効濃度である。ソフトコンタクトレンズの総充填量の２０％が総放出量であるから硝子体に放出される総量は６００μｇと計算され、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの血管新生抑制濃度に十分に達することが判った。硝子体の容積を大体７．２ｍＬとすると、その中の濃度は６００μｇ／７．２ｍＬ＝８３μｇ／ｍＬと計算され、ナノ化サリドマイドパーティクル含有ソフトコンタクトレンズは臨床上の有効濃度に十分達し得ると考えることが出来、本システムの有効性を示唆するものである。
【００３８】
因みに、サリドマイド眼注に関しては、２０１０年、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔａｈａｌｍｏｌ．、９４（４）、５０４−５０８にＶｏｍ  Ｈａｒｇｅｎらにより有効性が示されており、眼注に比較して侵襲性及び精神的苦痛の少ない、“サリドマイドの眼パッチ剤“としての本発明に係る徐放化製剤は特筆に値するものである。現在、眼注による加齢黄斑変性症をターゲットとする製剤は幾つか市販されているが、それ等も硝子体内眼注で１ケ月に１回の頻度で持続的に投与するものであり、簡便、安価、かつ精神的苦痛を取り除く製剤が待たれている現状である。本発明に係るナノパーティクル化サリドマイドをゲル状態でソフトコンタクトレンズに封入した製剤は２０時間に亘って持続的にサリドマイドを放出する極めて有用な徐放化製剤である。                
【００３９】
本発明は、ＶＥＧＦ阻害薬の眼注によらずとも、ＮＦ−κＢ抑制薬、例えば、サリドマイドおよびレナリドミドのゲル化封入眼球接触体としてのソフトコンタクトレンズからの患部への直接かつ持続的放出による治療を可能ならしめる製剤である。本製剤は２０時間の持続放出を可能とし、硝子体内濃度も３０〜１００μｇ／ｍＬに達し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの血管新生抑制作用を発揮するに十分な濃度を示現する。本発明に於いて、ＮＦ−κＢ抑制薬としてサリドマイドを用いる場合、サリドマイドの水溶解性が低いことから、この製剤は混濁しているので、ソフトコンタクトレンズの視野を確保するために中央に、１ｍｍ〜４ｍｍ、好ましくは２ｍｍ〜４ｍｍ、例えば２ｍｍの穴を穿ったタイプとするのが好ましい。
【００４０】
一方、ＮＦ−κＢ抑制薬としてレナリドミドを用いる場合には、レナリドミドの水溶性が比較的良好なため、レナリドミルナノパーティクルのアルギン酸カルシウムゲルを充填したソフトコンタクトレンズは、透明な徐放化製剤となり、患者のＱＯＬが飛躍的に向上する。
【００４１】
本発明の徐放化製剤は、ＮＦ−κＢ抑制薬の吸収性を高める目的で、ホットアイマスク装用下に使用することができる。ホットアイマスクは元来、目元の筋肉を温め（３０℃〜５０℃）、緩めることで眼の周りの筋肉をほごし、眼精疲労等を解消する目的で使用されるものであるが、本発明に於いては、本発明のＮＦ−κＢ抑制薬充填徐放化製剤を使用して、例えば、サリドマイド又はレナリドミド充填ソフトコンタクトレンズを着用して、その上からこのホットアイマスクを装用することによって、加温によりサリドマイド又はレナリドミドの放出効率が上昇し、治療効果が上昇するものである。
【００４２】
本発明は又、サリドマイド及びレナリドミドナノパーティクルのアルギン酸カルシウムゲル点眼剤を提供する。
通常、ナノパーティクル化した薬物の点眼剤では静電的な凝集が惹起するので、それを防ぐために、ハイドロキシプロピルβシクロデキストリンなどにより、薬物表面をコーティングするといった工夫が必要である。シクロデキストリン類の眼細胞に対する影響は未だ解っておらず、それらのコーティング剤を加えないに越したことはない。本発明では、アルギン酸カルシウムの０．５％〜１．５％、好ましくは、０．８％〜１．２％、例えば、１％のゲルにサリドマイド又はレナリドミドのナノパーティクルを懸濁した点眼剤は、その粘度によって静電的な凝集を防ぐことを見出した。
【００４３】
この様に本発明では、アルギン酸ナトリウム溶液に塩化カルシウム溶液を添加してカルシウム置換することでゾル−ゲル変換反応によりアルギン酸カルシウムゲルを形成させ、ナノパーティクル化薬物がちょうど寒天ゼリーに浮遊する果物のごとくアルギン酸カルシウムゲル中に安定的な懸濁状態を示現することを明らかにした。これらアルギン酸カルシウムを用いたナノ化サリドマイド及びレナリドミドの点眼剤は、上記ソフトコンタクトレンズによる治療に継続する退院後の在宅療法として、１回使い切りタイプの点眼剤として使用することができる（図１６参照）。
【００４４】
サリドマイドとその誘導体であるレナリドミドの血管新生に対する作用濃度は、コラーゲンゲル内培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いたモデルで検討する。
【００４５】
具体的に本発明で検討した結果、薬物（サリドマイド又はレナリドミド）添加２４&#12316;７２時間後にＨＵＶＥＣを観察したところ、サリドマイド、レナリドミドの３０μｇ／ｍＬおよび１００μｇ／ｍＬ添加群では、用量依存的に管腔形成が抑制されていた（図４及び図５参照）。
なお、サリドマイドと異なり、レナリドミドでは管腔形成抑制に頭うちの傾向が見られた。一方１０μｇ／ｍＬ群では、管腔形成の有意な短縮は認められず、形態上では逆に管腔形成の若干の亢進を認めた。
【００４６】
サリドマイド及びレナリドミドのナノ粒子分散液の調製は、分散助剤としてのセルロース誘導体（例えば、低置換度メチルセルロース）の存在下、ホモジナイザー（例えば、ビーズ式ホモジナイザー）を用いて行うことができる（水中破砕法）。 水中破砕法ではビーズミル及びマイクロフルイダイザー等の破砕装置を用いて行うことができる。
【００４７】
具体的に本発明では、薬物としてのサリドマイド又はレナリドミドに０．５％低置換メチルセルロースを直径２．０ｍｍのジルコニアビーズ２．０ｇを含む２．０ｍＬチューブ（ＴＯＭＹ社製）に添加し、Ｂｅａｄ  Ｓｍａｓｈ  １２（（和研薬株式会社製：水中破砕式ビーズミルホモジナイザー；３、０００ｒｐｍ、３０ｓｅｃ.ｘ１５回、４℃、和研薬社製）で破砕処理（水中破砕法）することで粉体を微細化した。この薬物微粉末を精製水にて懸濁させ、４ｗ／ｖ％のサリドマイド若しくはレナリドミドの分散液を調製した。さらに、この分散液を直径０．１ｍｍのジルコニアビーズ２．０ｇを含む２．０ｍＬチューブに添加し、Ｂｅａｄ  Ｓｍａｓｈ  １２（５、５００ｒｐｍ、３０ｓｅｃ.、４℃）にて水中破砕及び遠心分離（３、０００ｒｐｍ、６０ｓｅｃ、４℃、トミー精工社製）を１５回繰り返すことでサリドマイド又はレナリドミドのナノ粒子分散液を調製した。
【００４８】
薬物粒子径測定にはレーザー回折粒度分布測定装置を用いることができる。例えば、本発明では、ＳＡＬＤ−７１００（島津製作所、屈折率１．６０〜０．１０ｉ）レーザー回折粒度分布測定装置を用いた。ＳＡＬＤ−７１００の測定条件は散乱光強度の最大値が４０〜６０％の範囲内、屈折率１．６０−０．１０ｉとした。
上記水中破砕法で得た本発明に係るサリドマイドナノ粒子の平均粒子径は１１０±２０１ｎｍ（平均値±粒度分布の標準偏差）であった（図７参照）。
【００４９】
ナノ化ＮＦ−κＢ抑制薬としてのナノ化サリドマイド又はナノ化レナリドミドのソフトコンタクトレンズへの充填とゲル化方法を以下に説明する。例えば、本発明に於けるナノ化サリドマイド充填ソフトコンタクトレンズの場合を図８に示した。
まず、ソフトコンタクトレンズの中液を、凍結乾燥又はデシケータで乾燥して、脱水したソフトコンタクトレンズとする。次いで、脱水したソフトコンタクトレンズの凹面に、ナノ化サリドマイドのアルギン酸ナトリウム懸濁液を浸潤させる。ここに塩化カルシウム溶液を添加して、アルギン酸のゾル−ゲル変換によりゼリー化させる。こうして得られたソフトコンタクトレンズのマトリックス内のゾルから、ナノパーティクル化サリドマイドが徐々に放出されて、細血管の新生を抑制する。
【００５０】
次に、アルギン酸ナトリウム懸濁サリドマイドのナノパーティクルのソフトコンタクトレンズへの充填方法を説明する。サリドマイドは水溶性が低いため、そのナノ化パーティクル懸濁液は乾燥後、白色不透明なソフトコンタクトレンズとなり、夜間装着中の移動の際に視野が確保できない。そこで、本発明では、中空のサリドマイド充填ソフトコンタクトレンズを創出した。その製法は以下のとおりである。即ち、
（ｉ）脱水乾燥したソフトコンタクトレンズに直径２ｍｍ〜３ｍｍ、例えば２．５ｍｍの穴を開け、
（ｉｉ）図９に示すように円筒を前記穴に立てて穴を塞ぎ、
（ｉｉｉ）サリドマイドナノパーティクルをアルギン酸ナトリウム溶液に懸濁させた懸濁液（白濁）をソフトコンタクトレンズの前記円筒周辺に滴下してソフトコンタクトレンズに浸潤させ、
（ｉｖ）そこへ、塩化カルシウム溶液を滴下してゾル−ゲル変換を行い、
（ｖ）その後、円筒を引き抜くと、図１０に示す様に、中空のサリドマイド充填ソフトコンタクトレンズが得られる。
【００５１】
次に、サリドマイドをナノ粒子へ粉砕した場合の放出試験について説明する。
前記で作成した中空のサリドマイド充填ソフトコンタクトレンズを、３５ｍｍディッシュ（小皿）内で生理食塩水５ｍＬに浸し、経時的に３０μＬずつ採取する。サンプル中のサイドマイド濃度は、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭｇＩＩ  Ｓ５カラムを用いて逆相ＨＰＬＣにて測定する。なお、移動相にはｍｅｔｈａｎｏｌ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ｗａｔｅｒ＝１２／３／１０を用い、吸光度２１５ｎｍで測定する。
ナノ粒子化して封入を行った本リザーバーからの放出は、４８時間まで経時的な濃度上昇が認められた（図１１）。１−コンパートメントモデルとみなして解析を行ったところ、放出半減期は５．４時間と計算された。なお、総放出量は封入量の２０％程度と考えられた。
【実施例】
【００５２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５３】
サリドマイドとその誘導体であるレナリドミドの血管新生に対する作用濃度は、コラーゲンゲル内培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いたモデルで検討した。薬物添加２４&#12316;７２時間後にＨＵＶＥＣを観察した結果を図４及び図５に示す。サリドマイド、レナリドミドの３０μｇ／ｍＬおよび１００μｇ／ｍＬ添加群では、用量依存的に管腔形成が抑制されていた。
なお、サリドマイドと異なり、レナリドミドでは管腔形成抑制に頭うちの傾向が見られた。一方１０μｇ／ｍＬ群では、管腔形成の有意な短縮は認められず、形態上では逆に管腔形成の若干の亢進を認めた。
【実施例２】
【００５４】
サリドマイド及びレナリドミドのナノ粒子分散液の調製は、分散助剤としての低置換度メチルセルロースの存在下、ビーズ式ホモジナイザーを用いて行った（図６、水中破砕法）。
具体的には、サリドマイド若しくはレナリドミドに０．５％低置換メチルセルロースを直径２．０ｍｍのジルコニアビーズ２．０ｇを含む２．０ｍＬチューブ（ＴＯＭＹ社製）に添加し、Ｂｅａｄ  Ｓｍａｓｈ  １２（（和研薬株式会社製：水中破砕式ビーズミルホモジナイザー；３、０００ｒｐｍ、３０ｓｅｃ.ｘ１５回、４℃、和研薬社製）で破砕処理（水中破砕法）することで粉体を微細化した。この薬物微粉末を精製水にて懸濁させ、４ｗ／ｖ％のサリドマイド若しくはレナリドミドの分散液を調製した。さらに、この分散液を直径０．１ｍｍのジルコニアビーズ２．０ｇを含む２．０ｍＬチューブに添加し、Ｂｅａｄ  Ｓｍａｓｈ  １２（５、５００ｒｐｍ、３０ｓｅｃ.、４℃）にて水中破砕及び遠心分離（３、０００ｒｐｍ、６０ｓｅｃ.、４℃、トミー精工社製）を１５回繰り返すことでサリドマイド又はレナリドミドのナノ粒子分散液を調製した。
【００５５】
薬物粒子径測定はレーザー回折粒度分布測定装置ＳＡＬＤ−７１００（島津製作所、屈折率１．６０〜０．１０ｉ）のレーザー回折粒度分布測定装置を用いた。ＳＡＬＤ−７１００の測定条件は散乱光強度の最大値が４０〜６０％の範囲内、屈折率１．６０−０．１０ｉとした。上記水中破砕法で得たサリドマイドナノ粒子の粒子径分布を図７に示す。平均粒子径は１１０±２０１ｎｍ（平均値±粒度分布の標準偏差）であった。
【実施例３】
【００５６】
アルギン酸ナトリウム懸濁サリドマイドナノパーティクルのソフトコンタクトレンズへの充填を図９に従って以下の様に行なった。
＜調製法＞
ゲルの総量は、２．５％アルギン酸ナトリウム：４％サリドマイド＝１：１．５の混合液１７５μＬと１％ＣａＣｌ２  ５μＬの合計で１８０μＬである。
サリドマイドの封入量としては、４％サリドマイドを７５μＬ使用しているので、ソフトコンタクトレンズに充填したナノ化サリドマイドの総量は３ｍｇとなる（計算式は以下のとおりである：７５μＬ×０．０４  ｗｔ％＝３ｍｇ）。
具体的な調製方法を以下に示す。
１）市販のソフトコンタクトレンズ内溶液を蒸留水に置換した。
２）蒸留水置換したソフトコンタクトレンズを凍結乾燥後、デシケータで脱水した。
３）４％サリドマイドナノパーティクルを２．５％のアルギン酸ナトリウム溶液に１：１．５の割合にて懸濁させた。
４）脱水したソフトコンタクトレンズに夜間の視野確保用の直径２．５ｍｍの穴を空けた。
５）図９に示す様に円筒を穴に立てて、サリドマイドのアルギン酸ナトリウム懸濁液を７５μＬ浸潤させた。
６）前記懸濁液を滴下後、１％の塩化カルシウム溶液を滴下してゾル−ゲル変換を行った。
７）図１０に示す様に、穴空きのソフトコンタクトレンズにサリドマイドのナノパーフィクルゲル封入対を得た。
得られたソフトコンタクトレンズ１個あたり、３ｍｇのサリドマイドナノパーティクルを含有する。
【実施例４】
【００５７】
次に、サリドマイドをナノ粒子へ粉砕した場合の放出試験を行った。前記で作成した中空のサリドマイド充填ソフトコンタクトレンズを、３５ｍｍディッシュ（小皿）内で生理食塩水５ｍＬに浸し、経時的に３０μＬずつ採取した。サンプル中のサイドマイド濃度は、ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＭｇＩＩ  Ｓ５カラムを用いて逆相ＨＰＬＣにて測定した。なお、移動相にはｍｅｔｈａｎｏｌ／ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ／ｗａｔｅｒ＝１２／３／１０を用い、吸光度２１５ｎｍで測定した。得られた結果を図１１に示す。ナノ粒子化して封入を行った本徐放化製剤（リザーバー）からの放出は、４８時間まで経時的な濃度上昇が認められた（図１１）。１−コンパートメントモデルとみなして解析を行ったところ、放出半減期は５．４時間と計算された。なお、総放出量は封入量の２０％程度と考えられた。
図１１中の下段水平線は、上述のコラーゲンゲル内培養ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）を用いたモデル血管新生を３５％抑制する有効濃度である。ソフトコンタクトレンズの総充填量の２０％が総放出量であるから硝子体に放出される総量は６００μｇと計算される。硝子体は眼窩の中にあり、直径約２２〜２５ｍｍ、重さ６〜８ｇのほぼ球形であり、半径１２ｍｍとして硝子体容積を計算してみると片眼あたり体積の計算式によると、Ｖ＝（４／３）×πｒ３＝（４／３）×３．１４×（１．２）３＝７．２ｍＬとなり、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの血管新生抑制濃度に十分に達することがわかる。硝子体の容積を大体７．２ｍＬとすると、その中の濃度は６００μｇ／７．２ｍＬ＝８３μｇ／ｍＬと計算され、ナノ化サリドマイドパーティクル含有ソフトコンタクトレンズは臨床上の有効濃度に十分達しうると考え、本システムの有効性を示唆するものである。
【００５８】
因みに、サリドマイド眼注に関しては、２０１０年、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔａｈａｌｍｏｌ．、９４（４）、５０４−５０８にＶｏｍ  Ｈａｒｇｅｎらにより有効性が示されており、眼注に比較して侵襲性及び精神的苦痛の少ない、“サリドマイドの眼パッチ剤“としての本発明に係る徐放化製剤は特筆に値するものである。現在、眼注による加齢黄斑変性症をターゲットとする製剤は幾つか市販されているが、それ等も硝子体内眼注で１ケ月に１回の頻度で持続的に投与するものであり、簡便、安価、かつ精神的苦痛を取り除く製剤が待たれている現状である。本発明に係るナノパーティクル化サリドマイドをゲル状態でソフトコンタクトレンズに封入した製剤は２０時間に亘って持続的にサリドマイドを放出する極めて有用な徐放化製剤である。  
【実施例５】
【００５９】
＜透明タイプのレナリドミド溶液含有のソフトコンタクトレンズの調製＞
サリドマイドナノパーティクルを含有するゲルタイプソフトコンタクトレンズは図９及び１０に示す如く白濁するために、中央に穴を穿つ必要があるが、レナリドミドはサリドマイドよりも溶解性が高く溶液になるので透明のソフトコンタクゾルを作成できる。
図１３に従って、５％のレナリドミドを１％のアルギン酸ナトリウム溶液に溶解させた後、ソフトコンタクトレンズの凹部に充填し、そこへ１％塩化カルシウム溶液を滴下して、ゾル−ゲル変換反応によりゲル化させて、透明タイプの徐放化製剤のソフトコンタクトレンズを得た。
即ち、５％レナリドミド溶液を乾燥したソフトコンタクトレンズの凹部に滴下した後、１時間放置後に１％のアルギン酸ナトリウム溶液を滴下し、更に２４時間後に１％の塩化カルシウム溶液でゾル−ゲル変換を行なって、透明なレナリドミド含有層を有する透明タイプのソフトコンタクトレンズを得た。このレナリドミド含有層を凹部に有するソフトコンタクトレンズからのレナリドミドの溶出試験を、図１４の模式図に示すメタクリル樹脂チャンバーを用いて行なった。得られた結果を図１５に示す。レナリドミドは、約２時間で放出され、硝子体内に８０μ／ｍＬの濃度を示現した。このディバイスは透明で、白濁したサリドマイドのソフトコンタクトレンズよりも利便性が良い。
【００６０】
上記結果を勘案すれば、レナリドミド含有製剤は、ソフトコンタクトレンズに封入のレナリドミドとして使用するか、もしくは一回使い切りの持続型の点眼剤として使用するのも２時間の持続性を有することを鑑み有効性が広い。本製剤は点眼液として使用した場合も徐放化が期待できるので、レナリドミドは図１６に示した市販レバミピド点眼剤と同様、一回使い切りの点眼剤としても使用可能である。
【実施例６】
【００６１】
サリドマイドナノパーティクル含有１％アルギン酸カルシウムゲルの調製
アルギン酸カルシウムの１％ゲルに上記薬物のナノパーティクルを懸濁したゲルは、その粘度によって静電的な凝集を防ぐことを見出した。具体的には、以下の様に実験を行なった。Ａ．     サリドマイド４％、メチルセルロース１％、ＨＰ−βＣＤ  ５％を含む２０ｍＬの溶液を、ビーズ式破砕装置にて湿式破砕処理（５、５００ｒｐｍ、３０ｓｅｃ×１５回、４℃）を行うことでナノオーダーまで薬物を微細化した。破砕時にはビーズは直径０．１ｍｍジルコニア製を使用し、平均粒子径は１１０±０．２０１ｎｍであった。この懸濁液と２．５％アルギン酸ナトリウム水溶液を３：２で混合し、ソフトコンタクトレンズの凹部（角膜側）に乗せ、ここに２０％ＣａＣｌ２を５micro-Ｌを加えて室温で１５&#12316;３０分静置してゲルを作成し、点眼液として使用した。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明に於いてソフトコンタクトレンズにナノパーティクル含有層として含まれるサリドマイドやレナリドミドは、ＮＦ−κＢが関与する眼疾患、特に加齢黄斑変性症の治療、及び角膜移植時に続発する血管新生の抑制、並びにぶどう膜上の炎症の抑制を目標に、パッチ剤の如くソフトコンタクトレンズから上記薬物を持続放出して角膜や硝子体内での血管新生を阻害し、角膜移植成功率の向上に寄与することが期待される。
【００６３】
本発明に係る製剤はサリドマイド及びレナリドミドのナノ化粒子がソフトコンタクトレンズ内に残り、不透明である場合があるので、中心に穴を穿つことで、夜間のトイレ等における視界の確保を可能とした為、夜間装着による就寝中の治療が期待される。
【００６４】
本発明では、アルギン酸カルシウムの０．５〜１．５％ゲルにサリドマイド及びレナリドミドのナノパーティクルを懸濁した溶液は、その粘度によって静電的な凝集を防ぐことができるので、点眼剤としても使用でき、ソフトコンタクトレンズによる治療に継続する退院後の在宅療法として、１回使い切りタイプの点眼剤として使用することが期待される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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