(57)【要約】【課題】腸管における自己免疫性炎症に関連するものを含めたＩＬ−２３関連疾患を処置および予防するために使用することができる、ＩＬ−２３経路を標的化する新しい治療薬を提供する。【解決手段】本発明は、ＩＬ−２３Ｒに結合してＩＬ−２３結合およびシグナル伝達を阻害し、経口投与に適した新規のペプチド阻害剤、ならびにこれらのペプチド阻害剤を、炎症性腸疾患を含めた種々の疾患および障害を処置または予防するために使用する関連する組成物および方法を提供する。第１の態様では、本発明は、式（Ｘａ）のアミノ酸配列を含む、インターロイキン−２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩または溶媒化合物を提供する。他の態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｙ−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５５６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５５７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−ＹＷ−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−ＹＷ−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ−（４−ＯＭｅ）］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［１−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７４）；
コハク酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８２）；
グルタル酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８３）；
イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８６）；
没食子酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＴＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５９３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６０２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｄａｐ（Ａｃ）ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号６０７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−［α−ＭｅＯｒｎ（Ａｃ）］−ＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号６０８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号６１１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号６２１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号６３３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号６７６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号７０５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号７０６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７１２）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７１８）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号８０９）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡＥ−ＮＨ２（配列番号８２５）；または
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号８２９）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＤＮＧ−ＮＨ２（配列番号８５５）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−［Ｌｙｓ（イソ吉草酸）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号８６１）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号８７４）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−ＮＨ２（配列番号８７５）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＧ−ＮＨ２（配列番号８７７）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号８８０）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＫＮＧ−ＮＨ２（配列番号８８１）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号８９２）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号９００）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号９０６）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号９１１）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９１２）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号９１５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［ｈＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号９３０）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号９３５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９３６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［  Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号９４６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９５１）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｅｕ）−［Ｃｉｔ］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号９５４）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号９５５）；
Ａｃ−Ｅ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６５）；
Ａｃ−（Ｄ）Ｇｌｕ−［［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６６）；
Ａｃ−Ａｒｇ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６７）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６８）；
Ａｃ−Ｆ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６９）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７０）；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７１）；
Ａｃ−Ｔ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７２）；
Ａｃ−Ｌｅｕ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｑｌｎ］−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７４）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［ａｃｂｃ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８１）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８２）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｅｕ］−ＱＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８３）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｅｕ］−ＱＤＧ−ＮＨ２（配列番号９８５）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ（βＡｌａ）−−ＮＨ２（配列番号９８７）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン］−［Ａｉｂ］−ＱＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８８）
のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を含み、
前記ペプチド阻害剤は、ＡｂｕとＣとの間のチオエーテル結合、または、Ｐｅｎ残基の間のジスルフィド結合を介して環化されており、
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害し、かつ
ここで、２−ＮａｌはＬ−２−ナフチルアラニンであり、Ａｂｕは２−アミノ酪酸であり、α−ＭｅＬｙｓはα−メチル−Ｌ−リシンであり、α−ＭｅＬｅｕはα−メチル−Ｌ−ロイシンであり、α−ＭｅＳｅｒはα−メチル−Ｌ−セリンであり、α−ＭｅＶａｌはα−メチル−Ｌ−バリンであり、Ａｃｂｃは１−アミノシクロブタンカルボン酸であり、Ａｉｂは２−アミノイソ酪酸であり、ＰｅｎはＬ−ペニシラミンであり、ＡＥＡは（２−アミノエトキシ）酢酸であり、ＤａｐはＬ−ジアミノプロピオン酸であり、そして、α−ＭｅＯｒｎはα−メチル−Ｌ−オルニチンである、
ペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
前記ペプチド阻害剤が、以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号７０５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号７０６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７１２）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７１８）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号８０９）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡＥ−ＮＨ２（配列番号８２５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号８２９）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＤＮＧ−ＮＨ２（配列番号８５５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８２）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−［Ｌｙｓ（イソ吉草酸）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号８６１）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＧ−ＮＨ２（配列番号８７７）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号８８０）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号９００）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号９１１）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９１２）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号９１５）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｅｕ）−［Ｃｉｔ］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号９５４）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７０）；
Ａｃ−Ｔ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７２）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［ａｃｂｃ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７６）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＱＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８３）；
Ａｃ−［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｅｕ］−ＱＤＧ−ＮＨ２（配列番号９８５）；または
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号９８７）
のいずれかまたはその薬学的に許容される塩を含み、
ここで、前記ペプチド阻害剤が、ＡｂｕとＣとの間のチオエーテル結合を介して環化されている、請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
前記ペプチド阻害剤が、以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号７０５）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号７０６）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７１２）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７１８）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号８０９）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡＥ−ＮＨ２（配列番号８２５）；または
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号８２９）；
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＤＮＧ−ＮＨ２（配列番号８５５）；または
Ａｃ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号９８２）
のいずれかからなり、
ここで、前記ペプチド阻害剤が、前記Ａｂｕと前記Ｃとの間にチオエーテル結合を含む、請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
前記ペプチド阻害剤が、以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｙ−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５５６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５５７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−ＹＷ−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−ＹＷ−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ−（４−ＯＭｅ）］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［１−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７４）；
コハク酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８２）；
グルタル酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８３）；
イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８６）；または
没食子酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８７）
のいずれかを含み、
ここで、前記ペプチド阻害剤が、２つのＰｅｎアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む、請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
請求項１に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩であって、前記ペプチド阻害剤が、以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−Ｙ−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５５６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５５７）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−ＹＷ−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−ＹＷ−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ−（４−ＯＭｅ）］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［１−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５６６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７０）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号５７４）；
コハク酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８２）；
グルタル酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８３）；
イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８６）；または
没食子酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５８７）
のいずれかからなり、
ここで、前記ペプチド阻害剤が、２つのＰｅｎアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む、ペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
【請求項７】
請求項６に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項８】
請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項９】
腸溶コーティングをさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
被験体における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を治療するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む組成物、あるいは、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物または前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項１３】
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療するための、請求項１１に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項１４】
前記ＩＢＤが潰瘍性大腸炎である、請求項１３に記載の組成物または医薬組成物であって、前記組成物または前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＩＢＤがクローン病である、請求項１３に記載の組成物または医薬組成物であって、前記組成物または前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【請求項１６】
乾癬を治療するための、請求項１１に記載の組成物または医薬組成物であって、前記組成物または前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【請求項１７】
直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎を治療するための、請求項１１に記載の組成物または医薬組成物であって、前記組成物または前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の組成物または医薬組成物であって、前記組成物または前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供されることを特徴とする、組成物または医薬組成物。
【請求項１９】
前記ペプチド阻害剤またはその薬学的に許容される塩が、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する、請求項１１〜１８のいずれか一項に記載の組成物または医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２０１４年７月１７日に出願された米国仮出願第６２／０２５，８９９号、２０１５年２月２３日に出願された米国仮出願第６２／１１９，６８５号および２０１５年２月２３日に出願された米国仮出願第６２／１１９，６８８号（これらの各々は、それらの全体が参考として本明細書に援用される）に対する優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、インターロイキン２３受容体の新規のペプチド阻害剤、ならびに炎症性腸疾患、クローン病および乾癬を含めた種々の疾患および障害を処置または予防するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）サイトカインは、自己免疫性炎症ならびに関連する疾患および障害、例えば、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、乾癬、および炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの病因において極めて重要な役割を果たすとされてきた。ＩＢＤの急性および慢性のマウスモデルにおける試験により、疾患病因におけるＩＬ−２３Ｒおよび下流のエフェクターサイトカインの主要な役割が明らかになった。ＩＬ−２３Ｒは、腸において大量に見いだされる、Ｔｈ１７細胞、γδＴ細胞、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、樹状細胞、マクロファージ、および生来のリンパ球系細胞を含めた種々の適応免疫細胞および生来の免疫細胞上に発現する。ＩＢＤ患者では腸粘膜表面におけるＩＬ−２３Ｒの遺伝子発現およびタンパク質レベルが上昇することが見いだされている。ＩＬ−２３は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）を産生する病原性ＣＤ４＋Ｔ細胞集団の発生を促進することによってこの影響を媒介すると考えられている。
【０００４】
ＩＬ−２３の産生は腸で豊富であり、そこで、Ｔヘルパー１（Ｔｈ１）サイトカインおよびＴｈ１７関連サイトカインに対する影響を通じた腸の炎症のＴ細胞依存性経路およびＴ細胞非依存性経路を通じた寛容性と免疫のバランスの調節、ならびに炎症に好都合な消化管における調節性Ｔ細胞応答の抑止において重要な役割を果たすと考えられている。さらに、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）の多型が、ＩＢＤに対する感受性に関連付けられており、それにより、腸の恒常性におけるＩＬ−２３経路の決定的な役割がさらに確立されている。
【０００５】
一般集団の約２％〜３％に影響を及ぼしている慢性皮膚疾患である乾癬は、体のＴ細胞炎症反応機構によって媒介されることが示されている。Ｉｌ−２３は、考えられているところによるとインターロイキン−１７の誘導、Ｔメモリー細胞の調節、およびマクロファージの活性化によって慢性自己免疫性炎症を維持することにより乾癬の病因において重要な役割を果たすとされているいくつかのインターロイキンのうちの１つである。乾癬の患者の組織ではＩＬ−２３およびＩＬ−２３Ｒの発現が上昇することが示されており、また、乾癬の動物モデルにおいて、ＩＬ−２３を中和する抗体が、乾癬発生のＩＬ−２３依存性阻害を示した。
【０００６】
ＩＬ−２３は、独特のｐ１９サブユニットとＩＬ−１２のｐ４０サブユニットで構成されるヘテロ二量体であり、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）産生Ｔヘルパー１（ＴＨ１）細胞の発生に関与するサイトカインである。ＩＬ−２３とＩＬ−１２は、どちらもｐ４０サブユニットを含有するが、表現型の性質は異なる。例えば、ＩＬ−１２が欠損した動物は炎症性自己免疫疾患に対して感受性であるが、ＩＬ−２３欠損動物は抵抗性であり、これは、おそらく、ＩＬ−２３欠損動物のＣＮＳではＩＬ−６、ＩＬ−１７、およびＴＮＦを産生するＣＤ４＋Ｔ細胞の数が減少することに起因する。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニットとＩＬ−２３Ｒサブユニットで構成されるヘテロ二量体受容体であるＩＬ−２３Ｒに結合する。ＩＬ−２３がＩＬ−２３Ｒに結合することにより、Ｊａｋ−ｓｔａｔシグナル伝達分子であるＪａｋ２、Ｔｙｋ２、ならびにＳｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、およびＳｔａｔ５が活性化するが、ＩＬ−１２と比較して、Ｓｔａｔ４活性化は実質的に弱く、また、ＩＬ−２３に応答して異なるＤＮＡ結合性Ｓｔａｔ複合体が形成される。ＩＬ−２３Ｒは、Ｊａｋ２とは構成的に関連し、Ｓｔａｔ３とはリガンド依存的に関連する。主にナイーブなＣＤ４（＋）Ｔ細胞に対して作用するＩＬ−１２とは対照的に、ＩＬ−２３は、メモリーＣＤ４（＋）Ｔ細胞に対して優先的に作用する。
【０００７】
ＩＬ−２３関連疾患および障害の処置において使用するための、ＩＬ−２３経路を阻害する治療用部分を同定するための試みがなされてきた。乾癬の処置に関して認可を受けている、ＩＬ−２３に結合するヒト化抗体であるウステキヌマブを含め、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合するいくつかの抗体が同定されている。つい最近、ＩＬ−２３Ｒに結合し、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害するポリペプチド阻害剤が同定された（例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号を参照されたい）。ウステキヌマブおよびブリアキヌマブ（共通のｐ４０サブユニットを標的化する）およびチルドラキズマブ、グセルクマブ、ＭＥＤＩ２０７０、およびＢＩ−６５５０６６（ＩＬ−２３に独特のｐ１９サブユニットを標的化する）を用いたクローン病または乾癬での臨床試験により、ヒト炎症性疾患の処置におけるＩＬ−２３シグナル伝達遮断の潜在性が強調される。これらの発見は有望であるが、腸の炎症、例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎および関連する障害を含めた腸疾患（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂｏｗｅｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）などを処置するために使用することができる、腸においてＩＬ−２３経路を優先的に標的化する安定かつ選択的な薬剤の同定に関する難題が残っている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】米国特許出願公開第２０１３／００２９９０７号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
腸管における自己免疫性炎症に関連するものを含めたＩＬ−２３関連疾患を処置および予防するために使用することができる、ＩＬ−２３経路を標的化する新しい治療薬が当技術分野において依然として必要とされていることが明らかである。さらに、消化管の管腔側からＩＬ−２３Ｒを特異的に標的化するための化合物および方法により、腸組織の局部的な炎症を患っているＩＢＤ患者に治療的利益をもたらすことができる。本発明は、ＩＬ−２３Ｒに結合してＩＬ−２３結合およびシグナル伝達を阻害し、経口投与に適した新規のペプチド阻害剤を提供することによってこれらの必要性に対処する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、とりわけ、ＩＬ−２３Ｒの新規のペプチド阻害剤および関連する使用方法を提供する。
第１の態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式（Ｘａ）：
【００１１】
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
（式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、任意のアミノ酸であるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、任意のアミノ酸であるかまたは存在しない）
のアミノ酸配列を含み；
【００１２】
Ｘ４とＸ９との間の結合によって環化されており、
【００１３】
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤を提供する。
【００１４】
Ｘａのある特定の実施形態では、
【００１５】
Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＶａｌであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸（ｐｙｒｏｇｌｕｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ））、Ｇｌｕ、ホモＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；Ｘ１４は、Ａｓｐ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ（イソブチル）、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｙｒまたはＡｓｐ（１，４−ジアミノブタン）であり；Ｘ１５は、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒである。
【００１６】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；Ｘ８は、ＧｌｎまたはＶａｌであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、またはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＴｙｒであり；Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒである。
【００１７】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｒｐであり；Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＡｒｇまたはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＶａｌであり；Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＴｙｒであり；Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒである。
【００１８】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在せず；Ｘ２は、存在せず；Ｘ３は、存在せず；Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、ｈＬｅｕ、Ｌｅｕ、またはＴＨＰであり；Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＨｉｓであり；Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである。
【００１９】
Ｘａのある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロプロパン酸、４−クロロ酪酸、３−クロロイソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、またはＡｂｕであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔＧｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、Ａｌａ、ｈＣｙｓ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｔｙｒまたは２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＣＨ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ���Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、Ｂｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｂｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅまたはＡｉｂ、Ｃｉｔ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃβｈＰｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、Ｓａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【００２０】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である。
【００２１】
Ｘａのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、結合はジスルフィド結合である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、結合はジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、ａ−Ｍｅ−Ｌｅｕ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、ＡｃｂｃまたはＴＨＰである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓまたはａ−Ｍｅ−Ｌｅｕである。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：Ｐｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号２５４）；Ｐｅｎ−Ｎ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ（配列番号２５５）；Ｐｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ（配列番号２５６）；またはＰｅｎ−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−Ｎ（配列番号２５７）のいずれかを含み、ペプチド阻害剤は、２つのＰｅｎアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む。
【００２２】
Ｘａのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾２−メチル芳香族酸であり；Ｘ９は、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり、Ｘ４とＸ９との間の結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり；Ｘ９は、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−Ｍｅ−Ｓｅｒ、α−Ｍｅ−Ｖａｌ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、または［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］である。ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓまたは［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下のアミノ酸配列：［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号２５８）；［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−（２−アミノエトキシ））］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号２５９）；または［Ａｂｕ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−Ｅ−Ｎ−Ｎ（配列番号２６０）のいずれかを含み、ペプチド阻害剤は、ＡｂｕとＣとの間にチオエーテル結合を含む。
【００２３】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；Ｘ９は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＶａｌ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ��（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間の結合は、ジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方または両方は、Ｐｅｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであること；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）もしくはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン���あること；およびＸ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであることのうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３もしくはそれ超、または４つを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアナジノ）であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）もしくはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂまたはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｒまたはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超、６つもしくはそれ超、または７つを含む。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、αＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在せず；Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、または４つは存在しない。
【００２４】
Ｘａのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ���βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であるか、またはＸ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つまたは複数は存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方はＡｂｕであり、Ｘ４またはＸ９の他方はＡｂｕではない。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ５は、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、ＤａｐまたはＯｒｎであること；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、またはα−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；およびＸ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ＧｌｕまたはＬｙｓであることのうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３もしくはそれ超、または４つを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））もしくはＰｈｅ（４−グアナジノ）であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）もしくはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐもしくは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕもしくはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕもしくはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅもしくはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒもしくはＡｌａであるか、またはＸ１５は、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、βＡｌａもしくはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかもしくはＡＥＡであることのうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超、６つもしくはそれ超、または７つを含む。
【００２５】
別の態様では、本発明は、式Ｉ：
【００２６】
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造、
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含む、ペプチド阻害剤を含み、
【００２８】
式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【００２９】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり、
【００３０】
Ｘは、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれか、例えば、Ｘａ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅである。
【００３１】
関連する態様では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットが、本明細書に記載される配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である。ある特定の実施形態では、表２に示されているリンカーのいずれかである。ある特定の実施形態では、リンカー部分は、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端がリンカー部分によって接続されている。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端がリンカー部分によって接続されている。ある特定の実施形態では、リンカーにより、ペプチド単量体サブユニットの少なくとも一方の内部のアミノ酸残基と、他方のペプチド単量体サブユニットのＮ末端、Ｃ末端、または内部のアミノ酸残基とが接続されている。
【００３２】
さらなる関連する態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤、または本発明のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方をコードする配列を含むポリヌクレオチドを含む。本発明は、当該ポリヌクレオチドを含むベクターも含む。
【００３３】
別の態様では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物を含む。特定の実施形態では、医薬組成物は、腸溶コーティングを含む。ある特定の実施形態では、腸溶コーティングは、被験体の下部胃腸系内で医薬組成物を保護および放出する。
別の態様では、本発明は、被験体における、これだけに限定されないが、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、喘息、乾癬、または移植片対宿主病を含めた、ＩＬ−２３シグナル伝達に関連する疾患を処置または予防するための方法であって、被験体に本発明の医薬組成物の有効量を提供するステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎またはクローン病である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤またはペプチド二量体阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、被験体に、経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法（ｖａｐｏｒｉｚａｔｉｏｎ）、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、膣、または局所的投与経路によって提供される。特定の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を処置するために、医薬組成物は、経口的に提供される。ある特定の実施形態では、乾癬を処置するために、医薬組成物は、被験体に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜内に、または静脈内に提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ラット脾細胞アッセイにおけるＩＬ−１７Ａのレベルによって測定されるラットＩＬ−２３用量反応曲線の例を提供する。
【００３５】
【図２】図２は、化合物Ａまたは化合物Ｂを示されている量で用いて処理したヒトＰＢＭＣからのＩＦＮγのＩＬ−１２依存性産生を示すグラフである。
【００３６】
【図３】図３は、７日目からのＤＡＩ値に関する結果を示す。有意性についての統計解析はスチューデントのｔ検定を使用して決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１で差異を有意とした。
【００３７】
【図４】図４は、ヒトＩＬ２３Ｒ（配列番号７６０）、マウスＩＬ−２３Ｒ（配列番号７６１）、ラットＩＬ２３Ｒ（配列番号７６２）、チンパンジーＩＬ−２３Ｒ（配列番号７６３）、イヌＩＬ−２３Ｒ（配列番号７６４）およびウシＩＬ−２３Ｒ（配列番号７６５）のアミノ酸配列のアラインメントを示す。高度に保存されたアミノ酸残基に陰が付けられている。他のＩＬ−２３Ｒ種にはないマウスＩＬ−２３Ｒの領域が示されており、また、本発明のある特定のペプチド阻害剤が結合し得るＩＬ２３Ｒの領域が破線によって示されている。
【００３８】
【図５】図５は、ラットにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎についての試験デザインを概説する表である。
【００３９】
【図６−１】図６Ａ〜６Ｄは、偽処置、ビヒクル処置、または抗ＩＬ２３ｐ１９抗体または化合物Ｃを示されている量で用いた処置の後の、結腸の長さに対する重量（図６Ａ）、結腸壁の厚さ（表６Ｂ、結腸肉眼的スコア（表６Ｃ）またはＥＬＩＳＡによって定量化した近位結腸抽出物中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）存在量を示すグラフである。値は平均±ＳＤとして示されている。統計的有意性を一元配置ＡＮＯＶＡによって評価した：＊≦０．０５；＊＊≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１；＊＊＊＊ｐ≦０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【図６−２】図６Ａ〜６Ｄは、偽処置、ビヒクル処置、または抗ＩＬ２３ｐ１９抗体または化合物Ｃを示されている量で用いた処置の後の、結腸の長さに対する重量（図６Ａ）、結腸壁の厚さ（表６Ｂ、結腸肉眼的スコア（表６Ｃ）またはＥＬＩＳＡによって定量化した近位結腸抽出物中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）存在量を示すグラフである。値は平均±ＳＤとして示されている。統計的有意性を一元配置ＡＮＯＶＡによって評価した：＊≦０．０５；＊＊≦０．０１；＊＊＊ｐ≦０．００１；＊＊＊＊ｐ≦０．０００１；ｎｓ、有意でない。
【００４０】
【図７】図７は、偽処置後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（左上のパネル）、ビヒクル処置後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（右上のパネル、経壁性炎症、壊死組織の存在、および陰窩のない粘膜が示されている）、抗ＩＬ２３ｐ１９抗体後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（左下のパネル）、または１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ｃ後に動物において見られた結腸病変の顕微鏡写真（右下のパネル、病変が粘膜に限定されることが示されている）である。
【００４１】
【図８】図８Ａ〜８Ｅは、ビヒクル処置、抗ＩＬ２３ｐ１９抗体を用いた処置、または化合物Ｃを示されている量で用いた処置の後の、炎症（図８Ａ）、粘膜壊死（図８Ｂ）、腺の喪失（図８Ｃ）、結腸壁の厚さ（図８Ｄ）および組織学的スコア（図８Ｅ）を示すグラフである。
【００４２】
【図９】図９は、最後のＰＯ投薬の１時間後に決定した、血漿中および近位結腸中の化合物Ｃの濃度（左側のパネル）、ならびにラット脾細胞アッセイによって決定した、その活性のＩＣ７５を上回る倍率（中央のパネル）、およびラットＩＬ２３Ｒ  ＥＬＩＳＡアッセイによって決定した、その活性のＩＣ７５を上回る倍率（右側のパネル）を示すグラフである。
【００４３】
【図１０】図１０は、ある特定のペプチド阻害剤の構造を示し、代表的なＸ４とＸ９との間の結合の型を例示する概略図を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本明細書において特に定義されていなければ、本出願において用いられる科学技術用語は、当業者に一般に理解される意味を有するものとする。一般に、本明細書に記載される、化学、分子生物学、細胞およびがん生物学、免疫学、微生物学、薬理学、ならびにタンパク質および核酸化学に関連して使用される命名法、およびその技法は、当技術分野で周知であり、一般に使用されているものである。
【００４５】
本明細書で使用される場合、以下の用語は、特に指定のない限り、それらに帰する意味を有する。
【００４６】
本明細書全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」もしくは「含むこと」などの変形は、示されている整数（もしくは構成成分）または整数（もしくは構成成分）の群が包含されるが、他のあらゆる整数（もしくは構成成分）または整数（もしくは構成成分）の群が排除されるものではないことを理解されたい。
【００４７】
単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明確に別段の規定がなされない限り、複数形を包含する。
【００４８】
「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「含むが、これだけに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」の意味を示すために使用される。「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「含むが、これだけに限定されない（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  ｂｕｔ  ｎｏｔ  ｌｉｍｉｔｅｄ  ｔｏ）」は、互換的に使用される。
【００４９】
「患者」、「被験体」および「個体」という用語は、互換的に使用することができ、ヒトまたは非ヒト動物のいずれかを指す。これらの用語は、ヒト、霊長類、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコ）および齧歯類（例えば、マウスおよびラット）などの哺乳動物を包含する。
【００５０】
「ペプチド」という用語は、本明細書で使用される場合、広範には、ペプチド結合によって結合した２つまたはそれ超のアミノ酸の配列を指す。この用語は、アミノ酸のポリマーの特定の長さを意味せず、ポリペプチドが組換え技法、化学的もしくは酵素的合成を使用して作製されたものであるか天然に存在するものであるかを、含意したりまたは区別したりすることを意図しないことが理解されるべきである。
【００５１】
「配列同一性」、「パーセント同一性」、「パーセント相同性」、または例えば「と５０％同一の配列」を含む記述は、本明細書で使用される場合、配列が、比較ウインドウにわたってヌクレオチド単位でまたはアミノ酸単位で同一である程度を指す。したがって、「配列同一性の百分率」は、２つの最適にアラインメントされた配列を比較ウインドウにわたって比較し、両方の配列において同一の核酸塩基（例えば、Ａ、Ｔ、Ｃ、Ｇ、Ｉ）または同一のアミノ酸残基（例えば、Ａｌａ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｙ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＣｙｓおよびＭｅｔ）が存在する位置の数を決定してマッチする位置の数を得、マッチする位置の数を比較ウインドウ内の位置の総数（すなわち、ウインドウサイズ）で割り、その結果に１００を掛けて、配列同一性の百分率を得ることによって算出することができる。
【００５２】
配列間の配列類似性または配列同一性（これらの用語は、本明細書では互換的に使用される）の算出は、以下の通り実施することができる。２つのアミノ酸配列、または２つの核酸配列のパーセント同一性を決定するために、配列を、最適に比較するためにアラインメントすることができる（例えば、最適なアラインメントのために第１のアミノ酸配列または核酸配列および第２のアミノ酸配列または核酸配列の一方または両方にギャップを導入することができ、また、比較する目的で非相同配列を無視することができる）。ある特定の実施形態では、比較する目的でアラインメントされた参照配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、好ましくは少なくとも４０％、より好ましくは少なくとも５０％、６０％、なおより好ましくは少なくとも７０％、８０％、９０％、１００％である。次いで、対応するアミノ酸位またはヌクレオチド位のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。第１の配列内のある位置が、第２の配列内の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占有されている場合、それらの分子はその位置において同一である。
【００５３】
２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列を最適にアラインメントするために導入する必要があるギャップの数、および各ギャップの長さを考慮に入れた、それらの配列が共有する同一の位置の数の関数である。
【００５４】
配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、数学的アルゴリズムを使用して達成することができる。一部の実施形態では、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性を、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムに組み入れられたＮｅｅｄｌｅｍａｎおよびＷｕｎｓｃｈ、（１９７０年、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ．  ４８巻：４４４〜４５３頁）アルゴリズムを使用し、Ｂｌｏｓｓｕｍ６２マトリクスまたはＰＡＭ２５０マトリクスのいずれか、ならびにギャップ重み付け１６、１４、１２、１０、８、６、または４および長さ重み付け１、２、３、４、５、または６を使用して決定する。さらに別の好ましい実施形態では、２つのヌクレオチド配列間のパーセント同一性を、ＧＣＧソフトウェアパッケージ内のＧＡＰプログラムを使用し、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリクスならびにギャップ重み付け４０、５０、６０、７０、または８０および長さ重み付け１、２、３、４、５、または６を使用して決定する。別の例示的なパラメータのセットとしては、ギャップペナルティ１２、ギャップ伸長ペナルティ４、およびフレームシフトギャップペナルティ５を用いたＢｌｏｓｓｕｍ６２スコア化マトリクスが挙げられる。２つのアミノ酸配列またはヌクレオチド配列の間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み入れられたＥ．  ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．  Ｍｉｌｌｅｒ（１９８９年、Ｃａｂｉｏｓ、４巻：１１〜１７頁）のアルゴリズムを使用し、ＰＡＭ１２０重み付け残基表、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して決定することもできる。
【００５５】
本明細書に記載されるペプチド配列を、例えば、他のファミリーメンバーまたは関連する配列を同定するために、公共のデータベースに対する検索を実施するための「クエリ配列」として使用することができる。そのような検索は、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（１９９０年、Ｊ．  Ｍｏｌ．  Ｂｉｏｌ、２１５巻：４０３〜１０頁）のＮＢＬＡＳＴおよびＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施することができる。ＮＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝１００、ワード長（ｗｏｒｄｌｅｎｇｔｈ）＝１２を用いてＢＬＡＳＴヌクレオチド検索を実施して、本発明の核酸分子と相同なヌクレオチド配列を得ることができる。ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３を用いてＢＬＡＳＴタンパク質検索を実施して、本発明のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較する目的で、ギャップが挿入されたアラインメントを得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら（Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．  ２５巻：３３８９〜３４０２頁、１９９７年）に記載されるＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴを利用することができる。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）の初期パラメータを使用することができる。
【００５６】
「保存的置換」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは複数のアミノ酸が、生物学的に類似した別の残基で置き換えられていることを指す。例としては、同様の特性を有するアミノ酸残基、例えば、小さなアミノ酸、酸性アミノ酸、極性アミノ酸、塩基性アミノ酸、疎水性アミノ酸および芳香族アミノ酸の置換が挙げられる。例えば、下記の表を参照されたい。本発明の一部の実施形態では、１つまたは複数のＭｅｔ残基は、Ｍｅｔの生物学的等価体（ｂｉｏｉｓｏｓｔｅｒｅ）であるがＭｅｔとは対照的に容易に酸化されないノルロイシン（Ｎｌｅ）で置換される。内在性の哺乳動物ペプチドおよびタンパク質には通常見いだされない残基を用いた保存的置換の別の例は、ＡｒｇまたはＬｙｓの、例えば、オルニチン、カナバニン、アミノエチルシステインまたは別の塩基性アミノ酸での保存的置換である。一部の実施形態では、本発明のペプチド類似体の１つまたは複数のシステインを、セリンなどの別の残基で置換することができる。ペプチドおよびタンパク質における表現型的にサイレントな置換に関するさらなる情報については、例えば、Ｂｏｗｉｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４７巻、１３０６〜１３１０頁、１９９０年を参照されたい。下記のスキームでは、アミノ酸の保存的置換が物理化学的性質によって群分けされている。Ｉ：中性、親水性、ＩＩ：酸およびアミド、ＩＩＩ：塩基性、ＩＶ：疎水性、Ｖ：芳香族、かさのあるアミノ酸。
【化１】
2020128443.tif 000002
【００５７】
下記のスキームでは、アミノ酸の保存的置換が物理化学的性質によって群分けされている。ＶＩ：中性または疎水性、ＶＩＩ：酸性、ＶＩＩＩ：塩基性、ＩＸ：極性、Ｘ：芳香族。
【化２】
2020128443.tif 000003
【００５８】
「アミノ酸」または「任意のアミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、天然に存在するアミノ酸（例えば、ａ−アミノ酸）、非天然（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸、修飾アミノ酸、および非自然（ｎｏｎ−ｎａｔｕｒａｌ）アミノ酸を含めた任意のかつ全てのアミノ酸を指す。この用語は、Ｄ−アミノ酸とＬ−アミノ酸のどちらも含む。天然アミノ酸とは、天然に見いだされるもの、例えば、組み合わさってペプチド鎖になりタンパク質の莫大なアレイの構成要素を形成する２３種のアミノ酸などを含む。これらは、主にＬ立体異性体であるが、少数のＤ−アミノ酸が細菌エンベロープおよびいくつかの抗生物質中に存在する。２０種の「標準の」天然アミノ酸が上記の表に列挙されている。「非標準の」天然アミノ酸は、ピロリジン（メタン生成性生物体および他の真核生物において見いだされる）、セレノシステイン（多くの非真核生物ならびに大多数の真核生物において存在する）、ならびにＮ−ホルミルメチオニン（細菌、ミトコンドリアおよび葉緑体において開始コドンＡＵＧによりコードされる）である。「非天然」または「非自然」アミノ酸は、天然に存在するかまたは化学的に合成された非タンパク質新生性アミノ酸である（すなわち、遺伝暗号に天然にコードされるものでも見いだされるものでもない）。１４０種を超える非天然アミノ酸が公知であり、何千もの組合せが可能である。「非天然」アミノ酸の例としては、β−アミノ酸（β３およびβ２）、ホモアミノ酸、プロリンおよびピルビン酸誘導体、３−置換アラニン誘導体、グリシン誘導体、環置換フェニルアラニンおよびチロシン誘導体、直鎖状コアアミノ酸、ジアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、アルファ−メチルアミノ酸およびＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。非天然または非自然アミノ酸は、修飾アミノ酸も含む。「修飾」アミノ酸は、そのアミノ酸に天然には存在しない１つの基、複数の基（ａ  ｇｒｏｕｐ、ｇｒｏｕｐｓ）、または化学的部分が含まれるように化学修飾されたアミノ酸（例えば、天然アミノ酸）を含む。ある特定の実施形態によると、ペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤中に存在する２つのアミノ酸残基の間の分子内結合を含む。結合を形成するアミノ酸残基は、互いと結合した場合には、互いと結合していない場合と比較していくらか変更されることが理解される。特定のアミノ酸への言及は、そのアミノ酸の結合していない状態と結合した状態のどちらも包含することを意味する。例えば、結合していない形態のアミノ酸残基ホモセリン（ｈＳｅｒ）またはホモセリン（Ｃｌ）は、本発明による分子内結合に関与する際には２−アミノ酪酸（Ａｂｕ）の形態をとり得る。本発明は、Ｘ４とＸ９との間の架橋結合を含有するペプチド阻害剤と、Ｘ４とＸ９との間の架橋結合を含有しない、例えば、架橋結合形成前のペプチド阻害剤のどちらも含む。そのように、ｈＳｅｒおよびＡｂｕという名称は、同じアミノ酸を示すものとし、互換的に使用される。
【００５９】
ほとんどの場合、本明細書で使用される、天然に存在するアミノアシル残基および天然に存在しないアミノアシル残基の名称は、「Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  α−Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  （Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ，  １９７４）」、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１４巻（２号）、（１９７５年）に示される通り、ＩＵＰＡＣ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙおよびＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ  Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｎ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅにより提案された命名規則に従う。本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるアミノ酸およびアミノアシル残基の名称および略語がこれらの提案とは異なる範囲では、それらの名称および略語は読者には明らかになろう。本発明を記載するのに有用ないくつかの略語を以下の表１Ａで定義する。
【００６０】
【表１−１】
2020128443.tif 000004
【表１−２】
2020128443.tif 000005
【表１−３】
2020128443.tif 000006
【表１−４】
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【表１−５】
2020128443.tif 000008
【００６１】
本明細書全体を通して、天然に存在するアミノ酸がそれらの完全な名称（例えば、アラニン、アルギニンなど）で称されない場合には、それらの従来の３文字略語または１文字略語（例えば、アラニンについてはＡｌａまたはＡ、アルギニンについてはＡｒｇまたはＲなど）で称される。別段の指定のない限り、アミノ酸の３文字略語および１文字略語は、当該アミノ酸のＬ−異性体型を指す。「Ｌ−アミノ酸」という用語は、本明細書で使用される場合、「Ｌ」異性体型のペプチドを指し、逆に、「Ｄ−アミノ酸」という用語は、「Ｄ」異性体型のペプチドを指す（例えば、Ｄａｓｐ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐ；Ｄｐｈｅ、（Ｄ）ＰｈｅまたはＤ−Ｐｈｅ）。ペプチドの所望の機能が保持される限りは、Ｄ異性体型のアミノ酸残基で任意のＬ−アミノ酸残基を置換することができる。Ｄ−アミノ酸は、通例として、１文字略語を使用して称する場合には小文字で示される。
【００６２】
あまり一般的でないまたは天然に存在しないアミノ酸の場合では、それらの完全な名称（例えば、サルコシン、オルニチンなど）で称されない場合には、ＳａｒまたはＳａｒｃ（サルコシン、すなわち、Ｎ−メチルグリシン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｄａｂ（２，４−ジアミノブタン酸）、Ｄａｐａ（２，３−ジアミノプロパン酸）、γ−Ｇｌｕ（γ−グルタミン酸）、Ｇａｂａ（γ−アミノブタン酸）、β−Ｐｒｏ（ピロリジン−３−カルボン酸）、および８Ａｄｏ（８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸）、Ａｂｕ（２−アミノ酪酸）、βｈＰｒｏ（β−ホモプロリン）、βｈＰｈｅ（β−ホモフェニルアラニン）およびＢｉｐ（β，βジフェニルアラニン）、およびＩｄａ（イミノ二酢酸）を含め、頻繁に利用される３文字コードまたは４文字コードがその残基に対して使用される。
【００６３】
当業者には明らかである通り、本明細書に開示されているペプチド配列は、左から右に向かって示されており、配列の左末端がペプチドのＮ末端であり、配列の右末端がペプチドのＣ末端である。本明細書に開示されている配列には、配列のアミノ末端（Ｎ末端）に「Ｈｙ−」部分が組み入れられ、配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）に「−ＯＨ」部分または「−ＮＨ２」部分が組み入れられた配列がある。そのような場合では、別段の指定のない限り、当該配列のＮ末端の「Ｈｙ−」部分は水素原子を示し、これは、Ｎ末端に遊離の一級アミノ基または二級アミノ基が存在することに相当し、一方、配列のＣ末端の「−ＯＨ」または「−ＮＨ２」部分は、ヒドロキシ基またはアミノ基を示し、これは、それぞれＣ末端にアミド（ＣＯＮＨ２）基が存在することに相当する。本発明の各配列では、Ｃ末端「−ＯＨ」部分でＣ末端「−ＮＨ２」部分を置換することができ、逆もまた同じである。
【００６４】
「ＤＲＰ」という用語は、本明細書で使用される場合、ジスルフィドに富むペプチドを指す。
【００６５】
「二量体」という用語は、本明細書で使用される場合、広範には、２つまたはそれ超の単量体サブユニットを含むペプチドを指す。ある特定の二量体は、２つのＤＲＰを含む。本発明の二量体は、ホモ二量体およびヘテロ二量体を含む。二量体の単量体サブユニットは、そのＣ末端またはＮ末端で連結していてもよく、内部のアミノ酸残基を介して連結していてもよい。二量体の各単量体サブユニットは、同じ部位を通じて連結していてもよく、それぞれが異なる部位（例えば、Ｃ末端、Ｎ末端、または内部の部位）を通じて連結していてもよい。
【００６６】
「ＮＨ２」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのアミノ末端に存在する遊離のアミノ基を指す。「ＯＨ」という用語は、本明細書で使用される場合、ペプチドのカルボキシ末端に存在する遊離のカルボキシ基を指す。さらに、「Ａｃ」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチドのＣ末端またはＮ末端のアシル化によるアセチル保護を指す。
【００６７】
「カルボキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、−ＣＯ２Ｈを指す。
【００６８】
「アイソスター（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）置き換え」という用語は、本明細書で使用される場合、特定のアミノ酸と同様の化学的性質および／または構造的性質を有する任意のアミノ酸または他の類似体部分を指す。
【００６９】
「環化」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリペプチド分子の一部分とポリペプチド分子の別の部分が、ジスルフィド架橋または他の同様の結合を形成することによってなどで、連結して閉じた環を形成する反応を指す。
【００７０】
「サブユニット」という用語は、本明細書で使用される場合、結合して二量体ペプチド組成物を形成するポリペプチド単量体の対のうちの一方を指す。
【００７１】
「リンカー部分」という用語は、本明細書で使用される場合、広範には、２つのペプチド単量体サブユニットを連結または結合して二量体を形成させることが可能な化学構造を指す。
【００７２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、水溶性もしくは油溶性であるまたは分散可能であり、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応を伴わずに疾患を処置するために適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合うものであり、かつ、それらの意図された使用のために有効である、本発明のペプチドまたは化合物の塩または両性イオンの形態を表す。塩は、化合物の最終的な単離および精製の間に調製することもでき、アミノ基と適切な酸を反応させることによって別々に調製することもできる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩（イセチオン酸塩）、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。また、本発明の化合物のアミノ基は、塩化メチル、臭化メチル、およびヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、およびヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、およびヨウ化プロピル、ならびに塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル；硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミル；塩化デシル、臭化デシル、およびヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、およびヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、およびヨウ化ミリスチル、ならびに塩化ステリル、臭化ステリル、およびヨウ化ステリル；ならびに臭化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。治療的に許容される付加塩を形成するために使用することができる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。薬学的に許容される塩は、例えば酸付加塩および塩基性塩の中で選択される塩であることが適切である。酸付加塩の例としては、塩化物塩、クエン酸塩および酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、陽イオンが、ナトリウムイオンまたはカリウムイオンなどのアルカリ金属陽イオン、カルシウムイオンまたはマグネシウムイオンなどのアルカリ土類金属陽イオン、ならびにＮ（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）＋型のイオン（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立に、一般には水素、任意選択で置換Ｃ１〜６アルキルまたは任意選択で置換Ｃ２〜６アルケニルを示す）などの置換アンモニウムイオンの中で選択される塩が挙げられる。関連するＣ１〜６アルキル基の例としては、メチル基、エチル基、１−プロピル基および２−プロピル基が挙げられる。関連する可能性のあるＣ２〜６アルケニル基の例としては、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。薬学的に許容される塩の他の例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、ＵＳＡ、１９８５年（およびそのより最近の版）、「Ｅｎｃｙｃｌｏｐａｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、第３版、Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ（編）、Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  ＵＳＡ（Ｉｎｃ）、ＮＹ、ＵＳＡ、２００７年、およびＪ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  ６６巻：２頁（１９７７年）に記載されている。また、適切な塩に関する概説については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｕｓｅ、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２年）を参照されたい。他の適切な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。代表例としては、アルミニウム塩、アルギニン塩、ベンザチン塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジオラミン（ｄｉｏｌａｍｉｎｅ）塩、グリシン塩、リシン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、オーラミン（ｏｌａｍｉｎｅ）塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛塩が挙げられる。酸および塩基のヘミ塩（ｈｅｍｉｓａｌｔ）、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【００７３】
「Ｎ（アルファ）メチル化」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ酸のアルファアミンのメチル化を記載するものであり、一般には、Ｎ−メチル化とも称される。
【００７４】
「ｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ｓｙｍ」という用語は、本明細書で使用される場合、アルギニンのグアニジン基の２つの窒素の対称的なメチル化を記載するものである。さらに、「ａｓｙｍメチル化」または「Ａｒｇ−Ｍｅ−ａｓｙｍ」という用語は、アルギニンのグアニジン基の単一の窒素のメチル化を記載するものである。
【００７５】
「アシル化有機化合物」という用語は、本明細書で使用される場合、アミノ酸または単量体または二量体、例えば、Ｃ末端二量体を形成する前の単量体サブユニットのＮ末端をアシル化するために使用される、カルボン酸官能性を有する様々な化合物を指す。アシル化有機化合物の非限定的な例としては、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、コハク酸、グルタル酸、シクロペンタンカルボン酸、３，３，３−トリフルオロプロペン酸、３−フルオロメチル酪酸、テトラヒドロ（ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏ）−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸が挙げられる。
【００７６】
「アルキル」という用語は、炭素原子を１個〜２４個含有する直鎖または分岐、非環状または環状の、飽和脂肪族炭化水素を包含する。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、これだけに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ、飽和分岐アルキルとしては、限定することなく、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとしては、これだけに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられ、一方、不飽和環状アルキルとしては、限定することなく、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００７７】
「哺乳動物」という用語は、例えば、ヒト、マウス、ラット、イヌ、ネコ、ハムスター、モルモット、ウサギ、家畜などの任意の哺乳動物種を指す。
【００７８】
本明細書で使用される場合、本発明のペプチド阻害剤の「治療有効量」は、これだけに限定されないが、本明細書に記載される疾患および障害のいずれかを含めたＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ関連疾患を処置するため（例えば、ＩＢＤに付随する炎症を軽減するため）に十分なペプチド阻害剤の量について記載するものである。特定の実施形態では、治療有効量により、任意の医学的処置に適用可能な所望のベネフィット／リスク比が達成される。
【００７９】
アミノ酸の「類似体」、例えば、「Ｐｈｅ類似体」または「Ｔｙｒ類似体」とは、参照されるアミノ酸の類似体を意味する。Ｐｈｅ類似体およびＴｙｒ類似体を含めた種々のアミノ酸の類似体が公知であり、当技術分野において利用可能である。ある特定の実施形態では、アミノ酸類似体、例えば、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体は、それぞれ、ＰｈｅまたはＴｙｒと比較して置換を１つ、２つ、３つ、４つまたは５つ含む。ある特定の実施形態では、置換は、アミノ酸の側鎖に存在する。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、構造Ｐｈｅ（Ｒ２）を有し、式中、Ｒ２は、Ｈｙ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ｔ−Ｂｕ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、フェノキシ、ＯＣＨ３、Ｏアリル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、Ｎ３、またはグアナジノである。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＣＯＮＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＣＯＮＨ２、ＯＣＨ３またはＣＯ２Ｈである。Ｐｈｅ類似体の例としては、これだけに限定されないが、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ΒｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、およびＰｈｅ（２，３−Ｆ２）が挙げられる。Ｔｙｒ類似体の例としては、これだけに限定されないが、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）およびβｈＴｙｒが挙げられる。
【００８０】
ＩＬ−２３Ｒのペプチド阻害剤
ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）により、ＩＬ−２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）遺伝子と炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の有意な関連性が実証され、これにより、ＩＬ−２３シグナル伝達の撹乱が疾患の病因に関連する可能性があることが示唆される。本発明は、安定であり、胃腸（ＧＩ）組織に限定されるペプチドを用いた経口処置により、ＩＬ−２３Ｒの選択的な拮抗作用を通じてＩＬ−２３経路をモジュレートする組成物および方法を提供する。ＧＩ環境の種々の区画を模倣する種々のアッセイにおいて酸化／還元条件およびタンパク質分解に対して独特に抵抗性である新規の阻害性ペプチドを同定した。機能的に、これらのペプチドは、形質転換されたヒト細胞株およびヒト初代細胞におけるＩＬ−２３媒介性シグナル伝達を強力に中和する。これらのペプチドはＩＬ−６とＩＬ−６Ｒの相互作用は遮断しないまたはＩＬ−１２シグナル伝達経路とは拮抗しないので、ＩＬ−２３Ｒの結合は選択的である。さらに、これらの経口的に送達されるペプチドは、対照抗ＩＬ−２３ｐ１９  ｍＡｂに対して、結腸の長さに対する重量の比、結腸肉眼的スコア、好中球浸潤の有意な低下、および同等の組織病理学によって示される通り、ＩＢＤの２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）誘導性急性ラットモデルにおける大腸炎を減弱させるのに効果的である。
【００８１】
本発明は、一般に、ペプチド単量体およびペプチド二量体の両方を含めた、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニスト活性を有するペプチドに関する。ある特定の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２３のアンタゴニストを経口送達することによってＩＢＤならびに他の疾患および障害を処置するための新しいパラダイムを実証する。ＩＢＤは、腸組織の局部的な炎症を示し、したがって、有利な治療剤は、腸の管腔側から作用し、それにより患部組織における高い薬物濃度が達成され、全身利用可能性を最小化し、全身的手法と比較して改善された有効性および安全性をもたらすものになる。本発明の化合物の経口投与により、罹患した腸組織における薬物レベルは最大になる一方で循環中の薬物濃度は限定され、それにより、ＩＢＤならびに他の疾患および障害を生涯処置するための、効果的であり、安全であり、かつ長続きする送達が期待される。
【００８２】
ある特定の実施形態では、本発明は、ジスルフィドまたは他の結合を通じて環化構造を形成する、種々のペプチド、またはヘテロ単量体サブユニットもしくはホモ単量体サブユニットを含むペプチド二量体に関する。ある特定の実施形態では、ジスルフィドまたは他の結合は分子内結合である。ペプチド単量体阻害剤およびペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの環化構造により、ペプチド阻害剤の効力および選択性が上昇することが示されている。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、ペプチド二量体阻害剤内の２つの単量体ペプチドサブユニットを連結する１つまたは複数の分子間結合、例えば、各ペプチド単量体サブユニットに１つの、２つのシステイン残基の間の分子間架橋を含んでよい。
【００８３】
本発明は、単量体であっても二量体であってもよい、ＩＬ−２３Ｒに結合するペプチド阻害剤を提供する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、ＩＬ−２３ＲはヒトＩＬ−２３Ｒであり、ＩＬ−２３はヒトＩＬ−２３である。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を、陰性対照ペプチドと比較して少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、または少なくとも９０％低下させる。結合を決定する方法は、当技術分野で公知であり、その方法として、付随する実施例に記載されるＥＬＩＳＡアッセイが挙げられる。
【００８４】
ある特定の実施形態では、例えば、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合（例えば、ヒトＩＬ−２３およびヒトＩＬ−２３Ｒ）の阻害に関して、本発明のペプチド阻害剤のＩＣ５０は、＞１ｍＭ、＜１ｍＭ、５００ｎＭ〜１０００ｎＭ、＜５００ｎＭ、＜２５０ｎＭ、＜１００ｎＭ、＜５０ｎＭ、＜２５ｎＭ、＜１０ｎＭ、または＜５ｍＭである。活性を決定する方法は、当技術分野で公知であり、それらとして、付随する実施例に記載されるもののいずれかが挙げられる。
【００８５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して、安定性が増大している、胃腸での安定性が増大しているか、または擬似腸液（ＳＩＦ：ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）もしくは擬似胃液（ＳＧＦ：ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  ｇａｓｔｒｉｃ  ｆｌｕｉｄ）中、および／または酸化還元条件（例えば、ＤＴＴ）下での安定性が増大している。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、長さが同じまたは同様である無関係のペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、ペプチド阻害剤と同一のまたは高度に関連するアミノ酸配列（例えば、＞９０％配列同一性）を有するペプチドである。特定の実施形態では、対照ペプチドは、ペプチド阻害剤と同一のまたは高度に関連するアミノ酸配列（例えば、＞９０％配列同一性）を有するが、例えば対照ペプチド内の２つのアミノ酸残基の間の分子内結合を通じた環化構造を有さない、または二量体化していない、または安定化のためのコンジュゲートを含まないペプチドである。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤と対照ペプチドの間の唯一の差異は、ペプチド阻害剤は１つまたは複数のアミノ酸残基がペプチド阻害剤に導入される１つまたは複数のアミノ酸置換を含み、導入されたアミノ残基（複数可）がペプチド阻害剤内の別のアミノ酸残基とスルフィド内（ｉｎｔｒａｓｕｌｆｉｄｅ）ジスルフィドまたはチオエーテル結合を形成するという点である。ペプチド二量体阻害剤に対する対照の１つの例は、ペプチド二量体阻害剤中に存在する単量体サブユニットのうちの一方と同じ配列を有する単量体である。コンジュゲートを含むペプチド阻害剤に対する対照の１つの例は、配列は同じであるがコンジュゲート部分を含まないペプチドである。ある特定の実施形態では、対照ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒに結合する領域に対応するペプチド（例えば、天然に存在するペプチド）である。
【００８６】
ペプチドの安定性を決定する方法は、当技術分野で公知である。ある特定の実施形態では、例えば、実施例３に記載される通り、ＳＩＦアッセイを使用してペプチド阻害剤の安定性を決定する。ある特定の実施形態では、例えば、実施例３に記載される通り、ＳＧＦアッセイを使用してペプチド阻害剤の安定性を決定する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の半減期（例えば、ＳＩＦまたはＳＧＦまたはＤＴＴにおいて）は、所与の条件のセット（例えば、温度）の下で、ＳＩＦまたはＳＧＦまたはＤＴＴに曝露させた時に、１分超、１０分超、２０分超、３０分超、６０分超、９０分超、１２０分超、３時間超、または４時間超である。ある特定の実施形態では、温度は、約２５℃、約４℃、または約３７℃であり、ｐＨは、生理的なｐＨ、またはｐＨ約７．４である。
【００８７】
一部の実施形態では、半減期をｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて当技術分野で公知の任意の適切な方法を使用して測定し、例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチドの安定性を、ペプチドを予め温めたヒト血清（Ｓｉｇｍａ）と一緒に３７℃でインキュベートすることによって決定する。試料を様々な時点で、一般には２４時間まで取得し、試料の安定性を、ペプチドまたはペプチド二量体を血清タンパク質から分離し、次いで、目的のペプチドまたはペプチド二量体の存在についてＬＣ−ＭＳを使用して分析することによって分析する。
【００８８】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して改善された溶解度または改善された凝集特性を示す。溶解度は、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって決定することができる。一部の実施形態では、溶解度を決定するための当技術分野で公知の適切な方法は、ペプチドを種々の緩衝液（酢酸ｐＨ４．０、酢酸ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ／クエン酸ｐＨ５．０、Ｐｈｏｓ  クエン酸ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ６．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ７．０、Ｐｈｏｓ  ｐＨ７．５、強ＰＢＳ  ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ  ｐＨ７．５、Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．０、グリシンｐＨ９．０、水、酢酸（ｐＨ５．０および他の当技術分野において公知のもの）中でインキュベートし、凝集または溶解度について標準の技法を使用して試験することを含む。それらとしては、これだけに限定されないが、例えば、目視による沈殿、動的光散乱、表面疎水性を測定するための円偏光二色性および蛍光色素、ならびに凝集または原線維性（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）の検出が挙げられる。一部の実施形態では、改善された溶解度とは、ペプチドの所与の液体への可溶性が対照ペプチドよりも高いことを意味する。一部の実施形態では、改善された凝集とは、ペプチドの所与の条件のセットの下での所与の液体中での凝集が対照ペプチドよりも少ないことを意味する。
【００８９】
経口的に送達した場合に腸組織における高い化合物濃度を達成するために有利なある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は胃腸（ＧＩ）環境において安定である。胃腸管におけるタンパク質分解による代謝は、膵臓から管腔内に分泌されるまたは刷子縁酵素として産生される酵素（ペプシン、トリプシン、キモトリプシン、エラスターゼ、アミノペプチダーゼ、およびカルボキシペプチダーゼＡ／Ｂを含む）によって駆動される。プロテアーゼにより、一般には、伸長したコンフォメーションのペプチドおよびタンパク質が切断される。腸液の還元性環境では、ジスルフィド結合は破壊され、その結果、直鎖ペプチドおよび迅速なタンパク質分解が生じる可能性がある。この管腔の酸化還元環境は、主としてＣｙｓ／ＣｙＳＳ酸化還元サイクルによって決定される。腸細胞では、関連する活性は、ＣＹＰ４５０およびＵＤＰ−グルクロノシル−トランスフェラーゼ（ＵＤＰ−ｇｌｕｃｕｒｏｎｓｙｌ−ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）などの多数の消化酵素を含む。最後に、大腸に１０１０ＣＦＵ／ｍｌから１０１２ＣＦＵ／ｍｌまでにわたる濃度で存在する細菌により、別の代謝的関門が構成される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、胃における強酸性（ｐＨ１．５〜１．９）から、小腸における塩基性に向かう傾向（ｐＨ６〜７．５）、そして結腸における弱酸性（ｐＨ５〜７）までにわたる種々のｐＨに対して安定である。そのようなペプチド阻害剤は、腸では３〜４時間および結腸では６〜４８時間かかると推定されているプロセスである種々のＧＩ区画の通過の間、安定である。
【００９０】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、ある期間にわたって、より少なく分解される（すなわち、分解安定性がより高い）、例えば、対照ペプチドよりも、１０％超もしくは約１０％少なく、２０％超もしくは約２０％少なく、３０％超もしくは約３０％少なく、４０もしくは約４０少なく、または５０％超もしくは約５０％少なく分解される。一部の実施形態では、当技術分野で公知の任意の適切な方法によって分解安定性を決定する。一部の実施形態では、分解は、酵素による分解である。例えば、ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、トリプシン、キモトリプシン（ｃｈｈｒｍｏｔｒｙｐｓｉｎ）またはエラスターゼによる分解に対して感受性が低下している。一部の実施形態では、分解安定性を決定するための当技術分野で公知の適切な方法としては、その全体が本明細書に組み込まれる、Ｈａｗｅら、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、１０１巻、３号、２０１２年、８９５〜９１３頁に記載される方法が挙げられる。一部の実施形態では、そのような方法を使用して、貯蔵寿命が増強された強力なペプチド配列を選択する。特定の実施形態では、本明細書に記載されるＳＩＦアッセイまたはＳＧＦアッセイを使用してペプチドの安定性を決定する。
【００９１】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３媒介性炎症を阻害または軽減する。関連する実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、細胞表面上でＩＬ−２３Ｒに結合し、したがってＩＬ−２３の細胞への結合を阻害することにより、１つまたは複数のサイトカインのＩＬ−２３媒介性分泌を阻害または軽減する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、またはＳｔａｔ５のＩＬ−２３媒介性活性化を阻害または軽減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の阻害は、実施例２を含めた付随する実施例に記載される通り、細胞溶解物中のホスホＳｔａｔ３レベルの阻害を測定することによって決定することができる。
【００９２】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ＩＬ−２３媒介性炎症を阻害または軽減する。関連する実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、例えば、細胞表面上でＩＬ−２３Ｒに結合し、したがってＩＬ−２３の細胞への結合を阻害することにより、１つまたは複数のサイトカインのＩＬ−２３媒介性分泌を阻害または軽減する。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、Ｊａｋ２、Ｔｙｋ２、Ｓｔａｔ１、Ｓｔａｔ３、Ｓｔａｔ４、またはＳｔａｔ５のＩＬ−２３媒介性活性化を阻害または軽減する。サイトカイン分泌の阻害およびシグナル伝達分子の阻害を決定する方法は、当技術分野で公知である。例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の阻害は、実施例２を含めた付随する実施例に記載される通り、細胞溶解物中のホスホＳｔａｔ３レベルの阻害を測定することによって決定することができる。
【００９３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、対照ペプチドと比較して酸化還元安定性が増大している。酸化還元安定性を決定するために使用することができる種々のアッセイが公知であり、当技術分野において利用可能である。これらのいずれかを使用して本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を決定することができる。
【００９４】
ある特定の実施形態では、本発明は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいてＩＬ−２３Ｒと結合または会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒに結合し、かつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒと齧歯類ＩＬ−２３Ｒのどちらにも結合し、かつ／またはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３ＲとラットＩＬ−２３Ｒのどちらにも結合し、かつ／またはそれを阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、本明細書に記載されるアッセイによって決定して、ラットＩＬ−２３Ｒを少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％阻害し、同様に、ヒトＩＬ−２３Ｒにも結合するかまたはそれを阻害する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合し、かつ／またはそれを阻害する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のマウスＩＬ−２３Ｒへの結合は、同じペプチド阻害剤のヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒへの結合の７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満である。マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合し、かつ／またはそれを阻害するペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒには存在するがヒトＩＬ−２３ＲにもラットＩＬ−２３にも存在しない追加的なアミノ酸の存在によって乱されるＩＬ−２３Ｒの領域に結合する。一実施形態では、マウスＩＬ−２３Ｒに存在する追加的なアミノ酸は、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５〜およそアミノ酸残基３４０に対応する領域内、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（配列番号２６１）内にある。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域に結合する。
【００９５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、経口投与後に、ＧＩに限定された局在化を示す。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、または９０％超が胃腸の臓器および組織に局在する。特定の実施形態では、経口投与されたペプチド阻害剤の血漿レベルは、小腸粘膜、結腸粘膜、または近位結腸において見いだされるペプチド阻害剤のレベルの２０％未満、１０％未満、５％未満、２％未満、１％未満または０．５％未満である。
【００９６】
本発明の種々のペプチド阻害剤は、天然アミノ酸のみで構築することができる。あるいは、ペプチド阻害剤は、これだけに限定されないが、修飾アミノ酸を含めた、非自然アミノ酸を含んでよい。ある特定の実施形態では、修飾アミノ酸は、そのアミノ酸に天然には存在しない１つの基、複数の基、または化学的部分が含まれるように化学修飾された天然アミノ酸を含む。本発明のペプチド阻害剤は、さらに１つまたは複数のＤ−アミノ酸を含んでよい。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、アミノ酸の類似体を含んでよい。
【００９７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、１つまたは複数の修飾アミノ酸または非天然アミノ酸を含む。例えば、ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｅｎ、Ｓａｒｃ、Ｃｉｔ、Ｃａｖ、ｈＬｅｕ、２−Ｎａｌ、Ｄ−１−Ｎａｌ、Ｄ−２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、βｈＴｒｐ、α−ＭｅＰｈｅ、α−ＭｅＴｙｒ、α−ＭｅＴｒｐ、β−ＨＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、２−２−インダン、１−１−インダン、シクロブチル、β−ｈＰｈｅ、Ｇｌａ、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ｈＰｈｅ、１−Ｎａｌ、Ｎｌｅ、ホモアミノ酸、Ｄ−アミノ酸、４，４’−ビフェニルアラニン（Ｂｉｐ）、シクロブチル−Ａｌａ、ｈＣｈａ、βｈＰｈｅ、βＧｌｕ、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、および種々のＮ−メチル化されたアミノ酸およびアルファ−メチルアミノ酸のうちの１つまたは複数を含む。本発明の一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表１Ａに示されている１つまたは複数の非自然アミノ酸を含む。同様の所望の結果を達成するために他の修飾アミノ酸または非天然アミノ酸、および天然アミノ酸の修飾アミノ酸または非天然アミノ酸での種々の他の置換をなすことができ、また、そのような置換は本発明の教示および主旨の範囲内に入ることが当業者には理解されよう。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、これだけに限定されないが、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、もしくは７〜１８を含めた本明細書の表のいずれか１つ、または添付図に示されているアミノ酸配列またはペプチド阻害剤構造を含み、１つまたは複数の残基が修飾アミノ酸または非天然アミノ酸で置換されている任意のものを含めた、本明細書に記載される任意のものを含む。
【００９８】
本発明は、本明細書に記載される任意のペプチド阻害剤の、遊離または塩の形態のいずれも包含する。したがって、本明細書に記載される任意のペプチド阻害剤（およびその関連する使用方法）の複数の実施形態は、ペプチド阻害剤の薬学的に許容される塩を含む。
【００９９】
本発明は、これだけに限定されないが、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、または７〜１８のいずれか１つに示されている配列を含む任意のものを含めた本明細書に記載される任意のペプチド阻害剤のバリアントであって、１つまたは複数のＬ−アミノ酸残基がアミノ酸残基のＤ異性体型で置換されている、例えば、Ｌ−ＡｌａがＤ−Ａｌａで置換されているバリアントも包含する。
【０１００】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、１つまたは複数の非天然または非自然アミノ酸残基を含む。
【０１０１】
本発明は、本明細書に記載される特定のリンカー部分のいずれかを含めたリンカー部分と連結した本明細書に記載される任意のペプチド単量体阻害剤も包含する。特定の実施形態では、リンカーは、Ｎ末端またはＣ末端アミノ酸に付着しており、一方、他の実施形態では、リンカーは、内部のアミノ酸に付着している。特定の実施形態では、リンカーは２つの内部のアミノ酸、例えば、二量体を形成する２つの単量体サブユニットのそれぞれの内部のアミノ酸に付着している。本発明の一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表２Ａまたは２Ｂに示されている１つまたは複数のリンカー部分に付着している。
【０１０２】
本発明は、本明細書に記載されるペプチド阻害剤に対して少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、または少なくとも９９％配列同一性を有するペプチド単量体サブユニットを含むペプチドも包含する。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤またはペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基、および任意選択で、コンジュゲートした化学的部分などの１つまたは複数の追加的な非アミノ酸部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分を含む、それから本質的になる、またはそれからなる。特定の実施形態では、これだけに限定されないが、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖまたは式ＶＩの任意の実施形態のものを含めた、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、１０アミノ酸超、１２アミノ酸超、１５アミノ酸超、２０アミノ酸超、２５アミノ酸超、３０アミノ酸超または３５アミノ酸超、例えば、３５〜５０アミノ酸である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、５０アミノ酸未満、３５アミノ酸未満、３０アミノ酸未満、２５アミノ酸未満、２０アミノ酸未満、１５アミノ酸未満、１２アミノ酸未満、または１０アミノ酸未満である。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤の単量体サブユニット（またはペプチド単量体阻害剤）は、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、１１アミノ酸残基、１２アミノ酸残基、１３アミノ酸残基、１４アミノ酸残基、１５アミノ酸残基、１６アミノ酸残基、１７アミノ酸残基、１８アミノ酸残基、１９アミノ酸残基、２０アミノ酸残基、２１アミノ酸残基、２２アミノ酸残基、２３アミノ酸残基、２４アミノ酸残基、２５アミノ酸残基、２６アミノ酸残基、２７アミノ酸残基、２８アミノ酸残基、２９アミノ酸残基、３０アミノ酸残基、３１アミノ酸残基、３２アミノ酸残基、３３アミノ酸残基、３４アミノ酸残基、または３５アミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤の単量体サブユニットは、１０〜１８個のアミノ酸残基、および任意選択で、コンジュゲートした化学的部分、例えば、ＰＥＧまたはリンカー部分などの１つまたは複数の追加的な非アミノ酸部分を含むか、またはそれからなる。種々の実施形態では、単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、１０〜２０個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、８〜１９個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。本明細書に記載される種々の式のいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。
【０１０４】
本明細書に記載されるある特定の例示的なペプチド阻害剤は、１２個またはそれ超のアミノ酸残基を含む。しかし、本発明は、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、または１１アミノ酸残基を有するペプチド阻害剤を含めた、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれかの断片を含むペプチド阻害剤も包含する。例えば、本発明のペプチド阻害剤は、Ｘ４〜Ｘ９、Ｘ４〜Ｘ１０、Ｘ４〜Ｘ１１、Ｘ４〜Ｘ１２、Ｘ４〜Ｘ１３、Ｘ４〜Ｘ１４、Ｘ４〜Ｘ１５、またはＸ４〜Ｘ１６を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。特定の実施形態では、本発明は、これだけに限定されないが、Ｉｘ、Ｉａ〜Ｉｔ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ、Ｉｖａ、ＩＶｂ、ＶもしくはＶＩ、または本明細書において提供される表のいずれかに示されているものを含めた、本明細書に記載される配列のいずれかを有するペプチド阻害剤を含み、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、またはＸ１６のうちの１つまたは複数は存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５またはＸ１６のうちの１つまたは複数は存在しない。
【０１０５】
本発明の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはそのＸ領域は抗体内に存在しない。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはそのＸ領域は、抗体のＶＨ領域またはＶＬ領域内に存在しない。
【０１０６】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、１つまたは複数の非天然または非自然アミノ酸残基を含む。
【０１０７】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、環状アミド結合、ジスルフィド結合、またはチオエーテル結合によって環化されている。特定の実施形態では、結合は、ペプチド阻害剤またはその単量体サブユニット内の２つのアミノ酸残基の間の分子内結合である。
【０１０８】
ペプチド阻害剤
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載されるアミノ酸配列のいずれかを有するペプチド、本明細書に記載されるペプチド配列のいずれかを含む化合物を含めた、本明細書に記載される構造のいずれかを有する化合物、およびそのようなペプチドおよび化合物のいずれかの二量体を含む。本発明のペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合を有さないペプチドとＸ４とＸ９との間の結合を有するペプチド、例えば、Ｘ４とＸ９との間に架橋結合を導入する前後のペプチドのどちらも含む。例示的な本発明のペプチドは、添付の表、実施例および図のいずれかに記載されるアミノ酸配列または構造を含む。
【０１０９】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
のアミノ酸配列を含み、
【０１１０】
Ｘ４およびＸ９は、互いに結合を形成することが可能である、ペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する。特定の実施形態では、Ｘ４がアミノ酸ではない場合、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。
【０１１１】
式Ｘａのペプチド阻害剤の一実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＶａｌであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−コハク酸、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘ１４は、Ａｓｐ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ（イソブチル）、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｙｒまたはＡｓｐ（１，４−ジアミノブタン）であり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒであり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１１２】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１１３】
式Ｘａのペプチド阻害剤の別の実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、ＧｌｎまたはＶａｌであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ｄｉＦ２）、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２は、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、またはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−コハク酸、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＴｙｒであり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒであり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１１４】
一部の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１１５】
式Ｘａのペプチド阻害剤の別の実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＡｒｇまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＶａｌであり；
Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＴｙｒであり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒであり、
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１１６】
一部の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１１７】
式Ｘａのペプチド阻害剤の別の実施形態では、
Ｘ１は、存在せず；
Ｘ２は、存在せず；
Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎであるかまたは存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５は、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり、特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＴｙｒ（Ｍｅ）であり；
Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、ｈＬｅｕ、Ｌｅｕ、またはＴＨＰであり；
Ｘ１３は、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＨｉｓであり；
Ｘ１５は、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない。
【０１１８】
一部の実施形態では、Ｘ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、ジスルフィド結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合によって連結している。
【０１１９】
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、本明細書に記載される種々の式、例えば、Ｉａ〜Ｉｔ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ、またはＩＶのいずれかに記載されるアミノ酸配列を含む。
【０１２０】
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、
【０１２１】
ここで、このペプチド阻害剤は、式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造を有し、
【０１２２】
式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【０１２３】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０１２４】
Ｘは、アミノ酸配列、例えば、７〜３５個のアミノ酸残基を含むアミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２である。
【０１２５】
ある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｘａの配列を含む。
【０１２６】
式（Ｉ）の特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉａ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒβｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
Ｉａの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＡｉｂまたはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１２７】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１２８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１２９】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１３０】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１３１】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｂ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｂ）
【０１３２】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシンであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａＡｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
【０１３３】
Ｉｂの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−ＡｉｂまたはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａまたはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１３４】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１３５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１３６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１３７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１３８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｃ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｃ）
【０１３９】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシンであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ；４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
【０１４０】
Ｉｃの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１４１】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１４２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１４３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１４４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１４５】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｄ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｄ）
【０１４６】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ  Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｔｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１４７】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内ジスルフィド架橋によって連結している。
【０１４８】
Ｉｄのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１４９】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｅ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｅ）
【０１５０】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、ＣｉｔＤａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１５１】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内ジスルフィド架橋によって連結している。
【０１５２】
Ｉｅのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１５３】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１５４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１５５】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１５６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１５７】
特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０１５８】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｆ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｆ）
【０１５９】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＡｓｐであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＡｓｐであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１６０】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内結合によって環化されている。
【０１６１】
Ｉｆのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；Ｘ９は、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、またはＡｓｐであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１６２】
ある特定の実施形態では、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０１６３】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｇ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０
（Ｉｇ）
【０１６４】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、またはプロパルギルグリシンであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１６５】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内トリアゾール環を通じて環化している。
【０１６６】
Ｉｇの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；Ｘ９は、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１６７】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｈ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｆ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（配列番号１１１１）
（Ｉｈ）
【０１６８】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり；
Ｘ９は、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１６９】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内閉環メタセシス（ｒｉｎｇ  ｃｌｏｓｉｎｇ  ｍｅｔｈａｓｉｓ）によって環化して対応するオレフィンが生じる。
【０１７０】
Ｉｈの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＳａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、またはＡｉｂであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１７１】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｉ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｉ）
【０１７２】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、または３−クロロ−イソ酪酸であり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、またはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１７３】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内チオエーテル結合によって環化されている。
【０１７４】
Ｉｉの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１７５】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｊ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｊ）
【０１７６】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはＡｂｕであり；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、ＳｅｃまたはＡｂｕであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含み、
【０１７７】
Ｘ４およびＸ９は、任意選択で、分子内チオセレノまたはジセレニド結合によって環化されている。
【０１７８】
Ｉｊの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１７９】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｋ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｋ）
【０１８０】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含む。
【０１８１】
Ｉｋの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｌ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｌ）
【０１８２】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
配列を含むか、またはそれからなる。
【０１８３】
Ｉｌの特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。
【０１８５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。
【０１８６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｉｂ、α−ＭｅＧｌｙ（ジエチル）、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０１８８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０１８９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０１９１】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０１９２】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０１９３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０１９４】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０１９５】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｍ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｙ−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｍ）
【０１９６】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓであるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）；５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０１９７】
Ｉｍのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０１９８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。
【０２００】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。
【０２０１】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｉｂ、α−ＭｅＧｌｙ（ジエチル）、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２０２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２０３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２０４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、存在する。
【０２０５】
特定の実施形態では、Ｘ４は、存在する。
【０２０６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０２０７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０２０８】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している、またはＸ４とＸ９との間の分子内結合を含有する。
【０２０９】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｎ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｎ）
【０２１０】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ  Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｄ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２１１】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０２１２】
Ｉｎのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；およびＸ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２１３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。
【０２１４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。
【０２１５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。
【０２１６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２１７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２１９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２２０】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｏ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｏ）（配列番号１１１２）
【０２２１】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、またはＰｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２２２】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０２２３】
Ｉｏのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）Ａｓｐであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２２４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２２５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２２６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＴｙｒである。
【０２２７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃである。
【０２２８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２２９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２３０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２３１】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｐ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｙ−Ｘ１１−Ｈ−Ｘ１３−Ｆ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｐ）（配列番号１１１３）
【０２３２】
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、またはＡｓｎであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、またはＧｌｕであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ  Ａｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２３３】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０２３４】
Ｉｐのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、またはＳａｒｃであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２３５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２３６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃである。
【０２３７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２３８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２３９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２４０】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｑ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｑ）、
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｄ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、ＯｒｎまたはＧｌｎであり；
Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、またはＤ−Ｐｈｅであり；
Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎであるか、または存在せず；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｐであるか、または存在せず；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｓｎであるか、または存在せず；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなり、
【０２４１】
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、連結している。
【０２４２】
Ｉｑのある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌである。
【０２４４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２４５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅである。
【０２４６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃである。
【０２４７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２４８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２４９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２５０】
ある特定の実施形態では、Ｉｑは、式Ｉｑ’：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５（Ｉｑ’）
（式中、Ｘ１〜Ｘ１４は、Ｉｑについて提供される定義を有する）
の配列を含むか、またはそれからなり、
Ｘ４位のＣｙｓとＸ９位のＣｙｓは、任意選択で、連結している。
【０２５１】
Ｉｑ’のある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、またはＤ−Ｓａｒｃであり；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、または２−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、またはＤ−Ｈｉｓ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、またはｔ−ブチル−Ｇｌｙであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ｖａｌ、Ａｉｂであるか、または存在せず；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅであるか、または存在せず；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｓａｒｃであるか、または存在せず；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｌｅｕであるか、または存在せず；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇであるか、または存在しない。
【０２５２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、Ａｉｂ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａまたはＡｉｂである。
【０２５３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、βｈＰｈｅ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅである。
【０２５４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、ＡｌａまたはＳａｒｃ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、ＴｙｒまたはβｈＰｈｅである。
【０２５５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０２５６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３およびＸ１４は、存在する。
【０２５７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０２５８】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｒ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｒ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、Ａｂｕであるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔＧｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、Ａｌａ、ｈＣｙｓ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｔｙｒまたは２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、α−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅまたはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、もしくはＬｙｓ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｃｉｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅもしくはＡｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ａｓｐ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはβｈＰｈｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、もしくはＳａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２５９】
特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化している。
【０２６０】
特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎである。
【０２６１】
Ｉｒのある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、またはＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、α−ＭｅＬｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅもしくはｔ−ブチル−Ｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅもしくはＡｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはβｈＰｈｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、ＡｒｇもしくはＳａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１６は、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１７は、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０２６２】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９は、ジスルフィド結合によって環化されている。
【０２６３】
ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９はチオエーテル結合によって環化されている。
【０２６４】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、αＭｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｓａｒｃ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、またはＧｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、ＧｌｎまたはＡｓｎである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ａｉｂ、Ｓａｒｃ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ａｒｇ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｓｅｒ、Ｄ−Ａｉｂ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、αＭｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｏｒｎ、またはＤ−Ｓａｒｃである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎである。
【０２６５】
特定の実施形態では、Ｘ６は、Ａｓｐ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＤ−Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｈｒである。
【０２６６】
特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐである。
【０２６７】
特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｖａｌ、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、ＴｒｐまたはＬｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎである。
【０２６８】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０２６９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐ類似体である。
【０２７０】
特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］（本明細書ではＰｈｅ［４−２ａｅ）］とも称される）。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］（本明細書ではＰｈｅ［４−２ａｅ）］とも称される）である。
【０２７１】
特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌである。
【０２７２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。
【０２７３】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｇｌｕである。
【０２７４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ａｓｎである。
【０２７５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、ＧｌｙまたはＡｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙである。
【０２７６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つまたは複数、２つまたはそれ超、３つまたはそれ超、または４つまたはそれ超は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。
【０２７７】
Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在せず、Ｘ１７は、存在せず、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］であり、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７およびＸ１１は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず；ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在しない。
【０２７８】
Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合が存在する。
【０２７９】
Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、またはα−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、またはα−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、またはα−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓであり、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在せず、Ｘ７は、Ｔｒｐである。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間にチオエーテル結合が存在する。
【０２８０】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｓ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｇ−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｓ）（配列番号１１１４）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ  ２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＴｙｒであり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ  １−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）またはＴｙｒ（３−ｔ−Ｂｕ）であり；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｏｒｎ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｇｐ、Ｌｅｕ、βｈＬｅｕ、Ａｉｂ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ、βｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｄａｐ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、またはＬｙｓであり、
Ｘ１３は、Ｃｈａ、Ｏｇｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、βｈＬｅｕ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ  βＧｌｕ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）またはＡｓｐであり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１７は、存在せず；
Ｘ１８は、Ｄ−Ｌｙｓであり；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２８１】
Ｉｓの特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ｈＡｒｇ、Ｃｉｔ、Ｏｒｎ、１−Ｎａｌ、Ｄ−Ａｌａ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｐｈｅ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｐ、Ａｇｐ、Ｌｅｕ、βｈＬｅｕ、Ａｉｂ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌ、βｈＡｒｇ、ｈＬｅｕまたはＤａｐであり；Ｘ１３は、Ｃｈａ、Ｏｇｌ、Ａｉｂ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、βｈＬｅｕ、βｈＡｌａ、βｈＶａｌまたはβＧＬｕであり；Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｉｃ、ＡｓｎまたはＴｙｒであり；Ｘ１６は、ＡＥＡ、ＡｌａまたはβＡｌａである。
【０２８２】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、ＡｓｎまたはＤａｐである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｓｅｒ、ＡｓｎまたはＤａｐである。
【０２８３】
特定の実施形態では、Ｘ６は、ＡｓｐまたはＴｈｒである。
【０２８４】
特定の実施形態では、Ｘ８は、ＧｌｎまたはＶａｌである。
【０２８５】
特定の実施形態では、Ｉｓのペプチドは、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合によって環化されている。
【０２８６】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘは、式Ｉｔ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｃ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｉｔ）
（式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）であり；
Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐであり；
Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、３−Ｐａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ｈＬｅｕ、α−ＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｎ、ｈ−Ｌｅｕ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒまたはα−ＭｅＶａｌであり；
Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕであり；
Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、ＬｅｕまたはＧｌｎであり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ａｓｐ、Ａｌａ、β−Ａｌａ、Ｇｌｕ、ＡｒｇまたはＡｓｎであり；
Ｘ１６は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１７は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在しない）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０２８７】
Ｉｔのある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌ、２−ＮａｌまたはＢｉｐであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、Ｈｉｓ、３−Ｐａｌ、Ｌｅｕ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、ｈＬｅｕ、α−ＭｅＬｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ａｓｎ、またはｈ−Ｌｅｕであり；Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｌｅｕであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、ＡｓｐまたはＡｌａであり；Ｘ１６は、存在しないか、またはＡｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄ−ＧｌｕまたはＬｙｓであり；Ｘ１７は、存在しないか、またはＰｒｏ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＧｌｎである。
【０２８８】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、ＨｉｓまたはＧｌｙである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｓｅｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｍｅｔ、Ａｒｇ、ＨｉｓまたはＧｌｙである。
【０２８９】
特定の実施形態では、Ｘ６は、Ａｓｐ、ＳｅｒまたはＴｈｒのいずれかである。
【０２９０】
特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、ＧｌｕまたはＴｈｒである。
【０２９１】
特定の実施形態では、Ｉｔのペプチドは、Ｘ４とＸ９との間のジスルフィド結合によって環化されている。
【０２９２】
本発明のペプチド阻害剤のいずれも（例えば、式Ｉのペプチド阻害剤のいずれも（例えば、Ｉｘ、Ｉａ〜Ｉｔ）、例えば下記の通りさらに定義することができる。本明細書に記載されるさらに定義される特徴のそれぞれを、特定の位置において示されるアミノ酸により、さらに定義される特徴の存在が可能になる任意のペプチド阻害剤に適用することができることが理解される。
【０２９３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ジスルフィド架橋によって環化している。
【０２９４】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒである。
【０２９５】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、Ｔｒｐ、または５−ヒドロキシ−Ｔｒｐである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０２９６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり、Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０２９７】
特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０２９８】
特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓであるか、または存在しない。
【０２９９】
特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであるとは限らない。
【０３００】
特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。
【０３０１】
特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０３０２】
特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、β−ａｌａまたはＳｅｒである。特定の実施形態では、Ｘ１５は、ＧｌｙまたはＳｅｒである。
【０３０３】
特定の実施形態では、Ｘ１６は、ＡＥＡまたはＡＥＰである。
【０３０４】
特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、ＰｈｅまたはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅである。
【０３０５】
特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである。特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０３０６】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３０７】
特定の実施形態では、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。
【０３０８】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。
【０３０９】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２またはＸ３のうちの１つまたは複数は、存在する。
【０３１０】
Ｉｘ、Ｉａ〜Ｉｒのいずれかの特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つが存在し、他の２つは存在しない。一実施形態では、存在するＸ１、Ｘ２またはＸ３はＡｌａである。
【０３１１】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は存在せず、Ｘ３は存在する。
【０３１２】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの２つが存在し、他の１つは存在しない。ある特定の実施形態では、存在する２つは、ＳＧ、ＮＫ、ＤＡ、ＰＥ、ＱＶまたはＤＲからなる。
【０３１３】
特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在する。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、ＡＤＱ、ＫＥＮ、ＶＱＥ、ＧＥＥ、ＤＧＦ、ＮＡＤ、ＥＲＮ、ＲＶＧ、ＫＡＮ、またはＹＥＤからなる。
【０３１４】
ある特定の実施形態では、ペプチドは、ＡＥＰ残基を含む。特定の実施形態では、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９またはＸ２０のいずれかはＡＥＰである。
【０３１５】
ペプチド阻害剤またはペプチド単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。ペプチド阻害剤またはペプチド単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ１３は、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、βｈＡｌａ、またはＡｉｂである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。ある特定の実施形態では、Ｘ１４は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、またはβｈＰｈｅである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。ある特定の実施形態では、Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、またはＳａｒｃである。ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、アルファアミノ酸、例えば、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、またはα−ＭｅＶａｌである。
【０３１６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３は、存在する。
【０３１７】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３および１４は、存在する。
【０３１８】
ある特定の実施形態では、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、存在する。
【０３１９】
Ｉａ〜Ｉｔのいずれか１つの特定の実施形態では、Ｘ１６〜Ｘ２０のうちの１つまたは複数が存在する。特定の実施形態では、Ｘ１６〜Ｘ２０の２つもしくはそれ超または３つもしくはそれ超が存在する。特定の実施形態では、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在せず、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである、ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］である。Ｘ４およびＸ９が任意選択でＣｙｓである特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在せず、Ｘ１７は、存在せず、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓ］であり、Ｘ１９およびＸ２０は、存在しない。Ｉｒの特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、Ｃｙｓであり、Ｘ７およびＸ１１は、Ｔｒｐであり、Ｘ１０は、Ｔｙｒであり、Ｘ１８は、［（Ｄ）Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず；ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在しない。
【０３２０】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）はいずれも、環化している。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤の２つまたはそれ超の内部のアミノ酸の間の結合によって環化されている。特定の実施形態では、環化したペプチド阻害剤は、ペプチド阻害剤のＮ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸の間の結合によって環化されていない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与するアミノ酸残基のうちの１つにより、ペプチドがアミノ末端アミノ酸残基において環化される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のいずれも、そのＮ末端アミノ酸とそのＣ末端アミノ酸の間のペプチド結合によって環化されている。
【０３２１】
ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によってまたはトリアゾール環によって環化している。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル結合、ジセレニド（ｄｉｓｅｌｅｎｄｉｄｅ）結合、またはオレフィン結合のいずれかである。
【０３２２】
一実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）のＸ４およびＸ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓであるか、またはＸ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０３２３】
一実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）のＸ４およびＸ９は、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕまたはＤ−Ｌｙｓであり、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０３２４】
一実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、または３−クロロ−イソ酪酸であり；Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり；分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｐｅｎであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な２−メチルベンゾイル部分であり、Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、およびＤ−Ｐｅｎから選択される。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。特定の例では、本明細書に記載される式およびペプチドのいずれかのペプチド単量体、二量体、またはそのサブユニットでは、Ｘ４は、修飾Ｓｅｒ、修飾ｈＳｅｒ（例えば、ホモ−Ｓｅｒ−Ｃｌ）、適切なアイソスター、および対応するＤ−アミノ酸からなる群より選択される。他の場合では、Ｘ４は、炭素を１〜４個有し、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する脂肪族系酸である。いくつかの場合には、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する修飾２−メチル基を有する５員または６員の脂環式酸である。一部の実施形態では、Ｘ４は、２−メチルベンゾイル部分である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、ｈＣｙｓ、Ｐｅｎ、および２−メチルベンゾイル部分から選択される。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、修飾Ｓｅｒ、修飾ｈＳｅｒ、適切なアイソスター、および対応するＤ−アミノ酸からなる群より選択される。一実施形態では、Ｘ４は、ｈＳｅｒＣｌ（Ｘ９とチオエーテル結合が形成され、それによりＣｌが除去される前）またはｈＳｅｒ前駆体（例えば、ホモＳｅｒ（Ｏ−ＴＢＤＭＳ）である。他の場合では、Ｘ４は、炭素を１〜４個有し、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する脂肪族系酸である。いくつかの場合には、Ｘ４は、Ｘ９とチオエーテル結合を形成する修飾２−メチル基を有する５員または６員の脂環式酸である。いくつかの場合には、Ｘ４は、２−メチルベンゾイル部分である。Ｘ４がアミノ酸ではないがＸ９と結合する化学的部分である、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、存在せず、Ｘ４は、Ｘ５とコンジュゲートまたは結合している。一部の実施形態では、Ｘ９に対して直接カルボキシル側であるアミノ酸は、芳香族アミノ酸である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、アミノ酸であり、他の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ９と結合すること、例えば、チオエーテル結合を形成することが可能な別の化学的部分である。特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｘ４に関して本明細書に記載される非アミノ酸部分のいずれかから選択される別の化学的部分である。Ｘ４が別の化学的部分である特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在せず、別の化学的部分は、Ｘ５と結合またはコンジュゲートしている。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、例えば、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロプロパン酸、４−クロロ酪酸、３−クロロイソ酪酸における塩化物などの基を含む化学的部分と定義される。しかし、一度ペプチドが閉環環化を受けてＸ４とＸ９との間にチオエーテル結合を形成したら、塩化物基はもはや存在しないことが当業者には理解されよう。したがって、塩化物などの反応基を含むＸ４における化学的部分についての記載は、塩化物を有する基と、同様に塩化物を有さない基、すなわち、Ｘ９との結合形成後の両方を意味する。本発明は、本明細書に記載される他の式または表のいずれかに示されているものと同じ構造を含むが、チオエーテル結合が逆配向（ｒｅｖｅｒｓｅ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ）であるペプチドも包含する。本発明のそのような実施形態では、一般に、Ｘ４に示されているアミノ酸残基または他の化学的部分がその代わりにＸ９に存在し、Ｘ９に示されているアミノ酸残基がその代わりにＸ４に存在する、すなわち、生じるチオエーテル結合の硫黄を含むアミノ酸残基がＸ９の代わりにＸ４に存在し、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有するアミノ酸残基または他の部分がＸ９に位置すると考えることができる。しかし、この逆配向では、Ｘ９位のアミノ酸または化学的部分は、遊離アミンを含むものである。例えば、特定の実施形態では、Ｘ９のアミノ酸は、保護されたホモセリン、例えば、ホモセリン（ＯＴＢＤＭＳ）などである。したがって、本明細書に記載される式のいずれかのペプチド阻害剤の特定の逆配向の実施形態では、Ｘ９は、炭素を１つまたは２つ有し、Ｘ４とチオエーテル結合を形成する側鎖を有するアミノ酸残基であり、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｃｙｓ、Ｄ−Ｃｙｓ、ＨＣｙｓ、Ｐｅｎ、およびＤ−Ｐｅｎからなる群より選択される。他の式および表の対応する位置に存在するアミノ酸残基および他の化学的部分の特定の例は本明細書に記載される。
【０３２５】
ある特定のアミノ酸および他の化学的部分は、別の分子と結合すると修飾されることが当業者には理解されよう。例えば、アミノ酸の側鎖は、別のアミノ酸の側鎖と分子内架橋を形成する場合に修飾され得る、例えば、１つまたは複数の水素が除去され得るまたは結合によって置き換えられ得る。さらに、ｈＳｅｒ−ＣｌがＣｙｓまたはＰｅｎなどのアミノ酸とチオエーテル結合によって結合すると、Ｃｌ部分が放出される。したがって、本明細書で使用される場合、本発明のペプチド二量体に（例えば、Ｘ４位またはＸ９位に）存在するアミノ酸またはｈＳｅｒ−Ｃｌなどの修飾アミノ酸への言及は、ペプチド内に存在するそのようなアミノ酸または修飾アミノ酸の、分子内結合を形成する前後どちらの形態も包含するものとする。
【０３２６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）は、トリアゾール環を通じて環化している。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニットの一方または両方）は、直鎖状であるか、または環化していない。単量体ペプチド阻害剤と二量体ペプチド阻害剤の両方を含めた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方（または両方）が、Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｒ、ＩｓまたはＩｔ、ＩＩａ〜ＩＩｄ、ＩＩＩａ〜ＩＩＩｅ、Ｉｖａ、またはＩＶｂのいずれかに記載される構造または配列を有する環化ペプチドを含むか、またはそれからなる。
【０３２７】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。
【０３２８】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであるとは限らない。特定の実施形態では、Ｘ７はＷであり、Ｘ１１はＷではない。
【０３２９】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、互いとの間に、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。
【０３３０】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）またはＰｈｅ（ＣＯＮＨ２）であり、Ｘ４およびＸ９は、互いとの間に、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、互いとの間に、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸残基である。
【０３３１】
ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣである。
【０３３２】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０３３３】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれＧｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕまたはＤ−Ｌｙｓであり、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０３３４】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれβ−アジド−Ａｌａ−ＯＨまたはプロパルギルグリシンであり、ペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）は、トリアゾール環を通じて環化している。
【０３３５】
ある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれ２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、または２−（５’−ヘキセニル）グリシン（ｇｌｙｃｉｎｅｍ）であり、ペプチド阻害剤（または単量体サブユニット）は、閉環メタセシスによって環化して対応するオレフィン／「ステープルドペプチド（ｓｔａｐｌｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅ）」が生じる。
【０３３６】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり；Ｘ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり；分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり；Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。ある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり、Ｘ９は、ＣｙｓまたはＰｅｎである。
【０３３７】
ある特定の実施形態では、Ｘ４は、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、ＡｂｕまたはＳｅｃであり；Ｘ９は、ＡｂｕまたはＳｅｃであり；分子内結合は、セレノエーテル結合である。
【０３３８】
ある特定の実施形態では、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合は、ジセレニド結合である。
【０３３９】
分子内結合、例えばジスルフィド結合によって結合した２つのアミノ酸残基、例えばシステイン残基を含有する、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基は、両方がペプチド阻害剤のＮ末端位またはＣ末端位のいずれかに位置するとは限らない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばシステインはいずれも、ペプチド阻害剤のＮ末端位にもＣ末端位にも位置しない。言い換えれば、ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばシステインの少なくとも一方または両方が、ペプチド阻害剤の内部のアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばシステインはいずれも、ペプチド阻害剤のＣ末端位に位置しない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓ残基である。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基は、Ｘ４およびＸ９に位置する。一実施形態では、Ｘ４およびＸ９において、アミノ酸残基、例えばシステインまたはＰｅｎ残基の間にジスルフィド結合が存在する。
【０３４０】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤が単量体であるか二量体であるかにかかわらず、ペプチド阻害剤に存在するペプチド単量体サブユニットの一方または両方が環状であるか、または例えばペプチド単量体またはペプチド単量体サブユニットに存在する２つのシステイン残基の間のジスルフィド結合などの分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、２つまたはそれ超のシステイン残基を含む。一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、２つのシステイン残基の間の分子内ジスルフィド結合によって環化されている。本明細書に記載される式のいずれかを有するペプチド阻害剤の特定の実施形態では、２つのシステインは、Ｘ４位およびＸ９位に存在する。他の実施形態では、ペプチド阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、例えば、Ｘ４位およびＸ９位において、２つのＰｅｎ残基の間のジスルフィド結合によって環化されている。
【０３４１】
一部の実施形態では、ペプチド阻害剤は、本明細書に記載される式のいずれか（例えば、式Ｉおよび式ＩＩＩ）の構造を有し、ジスルフィド結合、例えば、分子内ジスルフィド結合を含む。そのようなペプチド阻害剤の実例を表３Ａ〜３Ｈおよび４Ａ、４Ｂ、９、１１または１５に示している。そのようなジスルフィド結合したペプチドには、ジスルフィド結合により、構造的安定性が増強され、また、多くの生理活性ペプチドの生物学的活性が改善され得るという点で、特定の利点があり得る。しかし、ある特定の状況では、これらの結合は、還元剤に対して不安定である。ジスルフィドには単純なアイソスター置き換えを適用できることが当業者には理解されよう。そのような置き換えの実例としては、これだけに限定されないが、チオエーテル、ジチオエーテル、セレノエーテル、ジセレニド、トリアゾール、ラクタム、アルカンおよびアルケン基が挙げられる。したがって、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、１つ、２つまたはそれ超のシステイン残基を、例えば、これだけに限定されないが、以下に示すまたは本明細書に記載されるもののいずれかを含めた、チオエーテル、ジチオエーテル、セレノエーテル、ジセレニド、トリアゾール、ラクタム（ｌａｃａｔａｍ）、アルカンまたはアルケン基で置換する。特定の実施形態では、これらの置換された基の２つが結合（例えば、分子内結合）を形成し、したがって、ペプチド阻害剤またはその単量体サブユニットの一方または両方が環化する。
【０３４２】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１つに示されているアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１つに示されている構造を有する。
【０３４３】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｗ；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２（１−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２（２−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１ＹＷ；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｙ（１−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｙ（２−Ｎａｌ）；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｘ２；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ２Ｘ２Ｘ２Ｘ２Ｘ２−［（Ｄ）Ｌｙｓ］；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３Ｘ２；
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３（１−Ｎａｌ）；および
Ｘ１Ｘ２Ｘ２ＷＸ２Ｘ１Ｘ３（２−Ｎａｌ）
【０３４４】
（式中、Ｗは、トリプトファンであり、Ｙは、チロシンであり、２つのＸ１残基はそれぞれ、互いと分子内結合を形成することが可能なアミノ酸または他の化学的部分であり；Ｘ２は、それぞれ独立に、例えば、天然アミノ酸、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、非自然アミノ酸、および非天然アミノ酸を含む全てのアミノ酸から選択され；Ｘ３は、任意のアミノ酸である）
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含む。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ類似体（例えば、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］もしくはＰｈｅ（４−ＣＯＮＨ２））、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体（例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ））である。特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｃｙｓ、ＰｅｎおよびＡｂｕから選択される。特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｃｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｐｅｎである。ある特定の実施形態では、一方のＸ１はＣｙｓであり、他方のＸ１はＡｂｕである。特定の実施形態では、Ｎ末端Ｘ１はＡｂｕであり、Ｃ末端Ｘ１はＣｙｓである。特定の実施形態では、Ｎ末端Ｘ１はＣｙｓであり、Ｃ末端Ｘ１はＡｂｕである。特定の実施形態では、２つのＸ１残基の間の残基は、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、ＴｒｐおよびＧｌｎである。特定の実施形態では、Ｘ１はそれぞれ、Ｃｙｓ、ＰｅｎおよびＡｂｕから選択され；Ｘ３は、Ｐｈｅ、Ｐｈｅ類似体（例えば、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−カルバミド（ｃａｒｂｏｍｉｄｅ））、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体（例えば、Ｔｙｒ（Ｍｅ））である。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｐｈｅ類似体である。
【０３４５】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、以下のコンセンサス配列のいずれかを含み、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ｘ８、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式またはペプチド阻害剤のいずれかに示されている通りに定義される：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］；Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；または
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］。
【０３４６】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。ペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０はＹである。ある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。
【０３４７】
ペプチド阻害剤または単量体サブユニットのいずれかのある特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであるとは限らない。
【０３４８】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、それぞれＰｅｎであり、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０３４９】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書における表または添付図のいずれか１つに示されているアミノ酸配列を含むか、またはそれからなる。ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、または６〜１４のいずれか１つに示されている構造を有する。
【０３５０】
分子内結合、例えばジスルフィド結合によって結合した２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎ残基を含有する本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基の一方または両方が、ペプチド阻害剤のＮ末端位またはＣ末端位のいずれにも位置しない。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎはいずれも、ペプチド阻害剤のＮ末端位またはＣ末端位には位置しない。言い換えれば、ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎの少なくとも一方または両方が、ペプチド阻害剤の内部のアミノ酸残基である。ある特定の実施形態では、分子内結合に関与する２つのアミノ酸残基、例えばＰｅｎはいずれも、ペプチド阻害剤のＣ末端位に位置しない。
【０３５１】
本発明のペプチドを例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物とコンジュゲートする一部の実施形態では、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸の形態で称される。したがって、いかなる形でも限定するものではないが、例として、イソ吉草酸とペプチドのコンジュゲーションを、イソバレリル（ｉｓｏｖａｌｅｒｏｙｌ）（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６２）と称することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションを、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［ａ−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６３）と称する。
【０３５２】
本発明は、ヒトＩＬ２３Ｒタンパク質のアミノ酸残基２３０〜３４９の中に存在するエピトープまたは結合性ドメインに選択的に結合するペプチド阻害剤をさらに含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ２３Ｒに結合し、マウスＩＬ−２３Ｒには結合しない。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ラットＩＬ−２３Ｒにも結合する。
【０３５３】
式Ｉのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ａｂｕであり；Ｘ９は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ホモｃｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０３５４】
式Ｉのある特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり；Ｘ９は、Ａｂｕであり；分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０３５５】
Ｐｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を含む例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、式ＩＩ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＩ）
【０３５６】
（式中、Ｒ１は、Ｎ末端に付加した、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、スルホン酸アルキル、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
【０３５７】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０３５８】
Ｘは、８〜２０アミノ酸または８〜３５アミノ酸のアミノ酸配列である）
の構造を有する、ペプチド阻害剤を含む。
【０３５９】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＩａ）
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；
Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）  Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＶａｌ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０３６０】
ＩＩａのある特定の実施形態では、Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０３６１】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在せず、かつＸ３は、存在する。
【０３６２】
ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｃｉｔ  Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｌｙｓ、αＭｅ−Ｏｒｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、ＧｌｎまたはＡｓｎである。
【０３６３】
ある特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、またはＳｅｒである。
【０３６４】
ある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐである。
【０３６５】
ある特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐである。
【０３６６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ類似体またはＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体である。
【０３６７】
Ｘ１０がＰｈｅ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）およびＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］から選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。Ｘ１０がＰｈｅ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）およびＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］から選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。
【０３６８】
Ｘ１０がＴｙｒ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＴｙｒ、α−ＭｅＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、およびｂｈＴｙｒから選択される。Ｘ１０がＴｙｒ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＴｙｒ、α−ＭｅＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、およびｂｈＴｙｒから選択される。
【０３６９】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌである。
【０３７０】
ある特定の実施形態では、Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＬｅｕである。
【０３７１】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方または両方は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３７２】
ある特定の実施形態では、式ＩＩのペプチド阻害剤は、環化している。特定の実施形態では、式ＩＩのペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合である。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３７３】
ある特定の実施形態では、式ＩＩのペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。式Ｉの直鎖ペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４および／またはＸ９は、任意のアミノ酸である。
【０３７４】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３７５】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、またはその全ては、存在しない。式Ｉのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、またはその全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在せず；Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、または４つは存在しない。
【０３７６】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓであり、Ｘ１７は、存在しない。
【０３７７】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ａｓｎ、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；およびＸ８は、Ｇｌｎであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、または４個を含む。式Ｉのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎ、ＡｓｎまたはＡｒｇであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、アルファ−Ｍｅ−Ｔｒｐ、または１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ９は、Ｐｅｎである。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３７８】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体または２−Ｎａｌであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、アルファ−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎおよびα−ＭｅＬｅｕであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個またはそれ超、または７個を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３７９】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超、１０個もしくはそれ超、または１１個を含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
【０３８０】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、またはα−ＭｅＬｅｕであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３８１】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３８２】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ４およびＸ９は、Ｐｅｎであり；Ｘ５は、Ｇｌｎであり；Ｘ６は、Ｔｈｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐであり；Ｘ８は、Ｇｌｎであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、またはα−ＭｅＬｅｕであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４は、Ａｓｎであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、ＳｅｒまたはＡｌａであり；Ｘ１６は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０３８３】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
【０３８４】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｂ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｘａａ１０−［（２−Ｎａｌ）］（ＩＩｂ）
【０３８５】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ類似体である）
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、Ｘ１０は、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−グアナジノ）から選択されるＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＰｅｎとＸａａ９におけるＰｅｎの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩｂのペプチドは、Ｎ末端Ｐｅｎ残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０３８６】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸、または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｃ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｘａａ１０−［（２−Ｎａｌ）］（ＩＩｃ）
【０３８７】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、α−Ｍｅ−Ｔｙｒ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである）
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドであって、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、α−Ｍｅ−Ｔｙｒ、α−Ｍｅ−Ｐｈｅ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐまたは２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］または２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］または２−Ｎａｌである。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（ＣＯＮＨ２）である。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｔｙｒではない。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＰｅｎとＸａａ９におけるＰｅｎの間の分子内結合によって環化されている。特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩｃのペプチドは、Ｎ末端Ｐｅｎ残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０３８８】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜３５アミノ酸、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸の長さであり、任意選択で環化しており、式ＩＩｄ：
Ｐｅｎ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｐｅｎ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（ＩＩｄ）
【０３８９】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）
のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ９の間のジスルフィド結合を含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式Ｉのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩｄのペプチドは、Ｎ末端Ｐｅｎ残基に結合したアミノ酸をさらに含む。特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、結合したアミノ酸は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０３９０】
式ＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表４Ａ、４Ｂ、８、１１もしくは１５のいずれかに示されている構造を有するか、または表４Ａ、４Ｂ、８、１１もしくは１５に記載されるアミノ酸配列を含む。
【０３９１】
チオエーテル結合を含む例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式ＩＩＩ：
【０３９２】
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＩＩ）
【０３９３】
（式中、Ｒ１は、Ｎ末端に付加した、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイル、スルホン酸アルキル、酸、γ−ＧｌｕまたはｐＧｌｕであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョン（例えば、２００Ｄａ〜６０，０００Ｄａ）を含み；
【０３９４】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０３９５】
Ｘは、８〜２０アミノ酸または８〜３５アミノ酸のアミノ酸配列である）
の構造を有する。
【０３９６】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘは、式ＩＩＩａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＩＩａ）
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−（ＯＣＨ３）２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｌｅ、アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ  Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、もしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる。
【０３９７】
ＩＩＩａのある特定の実施形態では、Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１０は、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、��−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である。
【０３９８】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０３９９】
特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌである。
【０４００】
特定の実施形態では、Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒである。
【０４０１】
特定の実施形態では、Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｖａｌ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐである。
【０４０２】
ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ類似体またはＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ類似体またはＰｈｅ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。
【０４０３】
Ｘ１０がＰｈｅ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＰｈｅ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、α−ＭｅＰｈｅ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｏ−Ｂｚｌ））、Ｐｈｅ（４−グアナジノ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５  ＤｉＦ）、Ｐｈｅ（ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）およびＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］から選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（ＣＯＮＨ２）である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。
【０４０４】
Ｘ１０がＴｙｒ類似体である、ある特定の実施形態では、Ｘ１０は、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）およびｂｈＴｙｒから選択される。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。
【０４０５】
特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−カルボキシ）、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。特定の実施形態では、Ｘ１０は、Ｔｙｒではない。
【０４０６】
ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、ＴｒｐまたはＴｒｐ類似体である。特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。
【０４０７】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、環化している。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている。ある特定の実施形態では、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０４０８】
ある特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。式ＩＩＩの直鎖ペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４および／またはＸ９は、任意のアミノ酸である。
【０４０９】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１およびＸ２は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。
【０４１０】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、またはその全ては、存在しない。式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、またはその全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、または３つ全ては、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数は存在せず；Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、または４つは存在しない。
【０４１１】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４またはＸ９の一方はＡｂｕであり、Ｘ４またはＸ９の他方はＡｂｕではない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４１２】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；およびＸ８は、Ｇｌｎであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、または４個を含む。特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎであり、Ｘ６は、Ｔｈｒであり、Ｘ７は、Ｔｒｐであり、Ｘ８は、Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４１３】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、またはＡｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕもしくはα−ＭｅＯｒｎを含めた任意のアルファメチルアミノ酸であること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、β−Ａｌａ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個またはそれ超、または７個を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、またはＡｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕもしくはα−ＭｅＯｒｎを含めた任意のアルファメチルアミノ酸であること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個またはそれ超、または７個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−カルボキシ）、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４１４】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個またはそれ超、または７個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−カルボキシ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４１５】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、α−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、β−ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超、１０個もしくはそれ超、または１１個を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｐｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕまたはα−ＭｅＯｒｎであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超、１０個もしくはそれ超、または１１個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、またはＰｈｅ（４−グアナジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４１６】
特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、β−Ａｌａ、ＡｓｎまたはＧｌｙであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超、１０個もしくはそれ超、または１１個を含む。特定の実施形態では、式ＩＩＩのペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、ＡｒｇまたはＧｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、ＴｙｒまたはＰｈｅ類似体であること；Ｘ１１は、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏ−アリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）であること；Ｘ１２は、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕまたはα−ＭｅＯｒｎ、Ａｉｂであること；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、存在しないかまたはＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超、１０個もしくはそれ超、または１１個を含む。ある特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２−アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアニジノ）である。ある特定の実施形態では、Ｘ１１は、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。ある特定の実施形態では、Ｘ４はＡｂｕであり、Ｘ９は、Ｃｙｓである。
【０４１７】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｂ：
Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｘａａ９−Ｘａａ１０−Ｘａａ１１（ＩＩＩｂ）
【０４１８】
（式中、Ｘａａ４およびＸａａ９は、それぞれ独立にＡｂｕおよびＣｙｓから選択され、Ｘａａ４およびＸａａ９は、両方が同じものであるとは限らず；Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体または２−Ｎａｌであり、Ｘａａ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐである）
のコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、２−Ｎａｌ、またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）である。一実施形態では、Ｘａａ７は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。一実施形態では、Ｘａａ１１は、２−Ｎａｌである。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ９を介して環化している。特定の実施形態では、Ｐｈｅ類似体は、Ｐｈｅ［４−（２アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態では、Ｘａａ４は、Ａｂｕであり、Ｘａａ９は、Ｃｙｓであり、ペプチドは、Ｘａａ４とＸａａ９を介して環化している。特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｂのペプチドは、Ｘａａ４と結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４１９】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｃ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−（２−Ｎａｌ）（ＩＩＩｃ）
【０４２０】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）
のコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｃのペプチドは、Ａｂｕと結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４２１】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｄ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−Ｘａａ１０−Ｔｒｐ（ＩＩＩｄ）
【０４２２】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基であり；Ｘａａ１０は、修飾Ｐｈｅである）のコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、修飾Ｐｈｅは、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、ＰＨｅ（ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）である。特定の実施形態では、修飾Ｐｈｅは、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）である。一実施形態では、Ｘａａ１０は、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］である。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｄのペプチドは、Ａｂｕと結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４２３】
ある特定の実施形態では、本発明は、任意選択で８〜２０アミノ酸、８〜１６アミノ酸または８〜１２アミノ酸であり、任意選択で環化しており、式ＩＩＩｅ：
Ａｂｕ−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｃｙｓ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］（ＩＩＩｅ）
【０４２４】
（式中、Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）のコア配列を含むか、またはそれからなるペプチドを含む。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。ある特定の実施形態では、ペプチドは、式ＩＩＩのペプチド阻害剤であり、ある特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、存在しない。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。ある特定の実施形態では、式ＩＩＩｂのペプチドは、Ａｂｕと結合したＧｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎを含む。ある特定の実施形態では、これは、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４２５】
一実施形態では、Ｘａａ５およびＸａａ８は、Ｇｌｎである。一実施形態では、Ｘａａ６は、Ｔｈｒである。ある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘａａ４におけるＡｂｕとＸａａ９におけるＣｙｓを介して環化している。
【０４２６】
式ＩＩＩのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表５Ａ〜５Ｃのいずれかに示されている構造を有する、または表５Ａ〜５Ｃに記載されるアミノ酸配列を含む。
【０４２７】
環状アミドを含有する例示的なペプチド阻害剤
ある特定の実施形態では、本発明は、インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、このペプチド阻害剤は、式ＩＶ：
【０４２８】
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（ＩＶ）
【０４２９】
（式中、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【０４３０】
Ｒ２は、結合、ＯＨまたはＮＨ２であり；
【０４３１】
Ｘは、式ＩＶａ：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（ＩＶａ）
【０４３２】
（式中、
Ｘ１は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ３は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ４は、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、（Ｄ）−Ａｓｐまたは（Ｄ）−Ｄａｂであり；
Ｘ５は、Ｇｌｎ、Ａｌａ、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、またはＶａｌであり；
Ｘ６は、Ｔｈｒ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、またはＴｈｒであり；
Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＯｃｔＧｌｙであり；
Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、またはＴｒｐであり；
Ｘ９は、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、（Ｄ）−Ａｓｐまたは（Ｄ）−Ｄａｂであり；
Ｘ１０は、Ｔｙｒ（ＯＭｅ）Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、ａ−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ）、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）またはＰｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；
Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、ＢＩＰ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、またはＯｃｔＧｌｙであり；
Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ  Ｔｌｅ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであり；
Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒであり；
Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒであり；
Ｘ１５は、β−ａｌａ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒであり；
Ｘ１６は、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎまたはＴｈｒであり；
Ｘ１７は、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙまたはＧｌｎであり；
Ｘ１８は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９は、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ２０は、存在しないか、または任意のアミノ酸である）
の配列を含むか、またはそれからなる、８〜２０アミノ酸のアミノ酸配列である）
の構造を有する。
【０４３３】
ＩＶａのある特定の実施形態では、Ｘ１２は、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴｌｅであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＡｌａ，βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕＬｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌまたはＴｙｒであり；Ｘ１４は、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒであり；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒである。
【０４３４】
式（ＩＶ）のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌであり；Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ８は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ−（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、ＰｈｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔｇＧｌｙ、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、Ｎａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、ＢＩＰ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、ＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ  Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｅであり；Ｘ１４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃであり；Ｘ１５は、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ａｒｇまたはβ−Ａｌａであり；Ｘ１６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであり；またはＸ１７は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎである。
【０４３５】
式（ＩＶ）のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ５は、Ｃｙｓ、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、ｈＣｙｓ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｌａ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｓｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｎ−Ｍｅ−Ｇｌｎ、Ｎ−Ｍｅ−Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｐｅｎ、Ｇｌｎ、Ｖａｌであり；Ｘ６は、Ｇｌｕ、Ａｒｇ、Ｓｅｒであり；Ｘ７は、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ８は、Ｐｈｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐであり；Ｘ１０は、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ−（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、ＰｈｅＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔｇＧｌｙ、Ｔｙｒ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］であり；Ｘ１１は、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、Ｎａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、ＢＩＰ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｙｒ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｐｈｅ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）、ＯｃｔＧｌｙであり；Ｘ１２は、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅであり；Ｘ１３は、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｅであり；Ｘ１４は、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃであり；Ｘ１５は、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇであり；Ｘ１６は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓ���、Ｔｈｒであり；またはＸ１７は、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎである。
【０４３６】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を通じて環化している。特定の実施形態では、分子内結合は、アミド結合である。
【０４３７】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、直鎖状であるか、または環化していない。
【０４３８】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、または３つ全ては、存在しない。
【０４３９】
ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４４０】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、または３つ全ては、存在しない。
【０４４１】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｄａｐ、Ｄａｂ、または（Ｄ）Ｄａｂであり、Ｘ９は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、またはＡｓｐである。式Ｉのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ４は、Ｇｌｕ、（Ｄ）ＡｓｐまたはＡｓｐであり、Ｘ９は、Ｄａｂ、Ｄａｐまたは（Ｄ）Ｄａｂである。
【０４４２】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、Ｘ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。ある特定の実施形態では、Ｘ１７は、存在せず、かつＸ１８は、（Ｄ）−Ｌｙｓである。
【０４４３】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ｇｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；およびＸ８は、Ｇｌｎであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、または４個全てを含む。
【０４４４】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）またはＰｈｅ（４−ＯＭｅ）であること；Ｘ１１は、２−ＮａｌまたはＴｒｐであること；Ｘ１２は、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、またはＡｒｇであること；Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはβ−Ａｌａであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個またはそれ超、または７個を含む。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ１０は、Ｔｙｒであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐであること；Ｘ１２は、Ａｒｇであること；Ｘ１３は、Ｇｌｕであること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個またはそれ超、または７個を含む。
【０４４５】
式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ｇｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｔｙｒであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐであること；Ｘ１２は、Ａｒｇであること；Ｘ１３は、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超、１０個もしくはそれ超またはその全てを含む。式ＩＶのペプチド阻害剤の特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、以下の特徴：Ｘ５は、Ｇｌｎであること；Ｘ６は、Ｔｈｒであること；Ｘ７は、Ｔｒｐであること；Ｘ８は、Ｇｌｎであること；Ｘ１０は、Ｔｙｒであること；Ｘ１１は、Ｔｒｐであること；Ｘ１２は、Ａｒｇであること；Ｘ１３は、Ｇｌｕであること；Ｘ１４は、Ａｓｎであること；Ｘ１５は、Ｇｌｙであること；およびＸ１６は、ＡＥＡであることのうちの１個もしくは複数、２個もしくはそれ超、３個もしくはそれ超、４個もしくはそれ超、５個もしくはそれ超、６個もしくはそれ超、７個もしくはそれ超、８個もしくはそれ超、９個もしくはそれ超  １０個もしくはそれ超またはその全てを含む。
【０４４６】
式ＩＶのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチドは、Ｘ４およびＸ９を介して環化しており；Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７およびＸ８は、それぞれ、Ｇｌｎ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、およびＧｌｎであり；Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、およびＸ１６は、それぞれ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、およびＡＥＡである。
【０４４７】
ある特定の実施形態では、本発明は、８〜２０アミノ酸のペプチドであって、任意選択で環化しており、
Ｘａａ４−Ｘａａ５−Ｘａａ６−Ｔｒｐ−Ｘａａ８−Ｘａａ９−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］（式ＩＶｂ）
【０４４８】
（式中、Ｘａａ４およびＸａａ９は、それぞれ独立にＤａｐ、Ｄａｂ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、（Ｄ）−Ａｓｐおよび（Ｄ）−Ｄａｂから選択され、Ｘａａ４とＸａａ９が、分子内結合、例えば環状アミドを形成することが可能であり；Ｘａａ５、Ｘａａ６およびＸａａ８は、任意のアミノ酸残基である）を含むコア配列を含むか、またはそれからなり、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する、ペプチドを含む。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、式ＩＶのペプチド阻害剤である。特定の実施形態では、ペプチドは、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する。
【０４４９】
式ＩＶのペプチド阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、表７に示されている構造を有する、または表７に記載されるアミノ酸配列を含む。
【０４５０】
ペプチド阻害剤の任意選択の特性
本発明のペプチド阻害剤のいずれか（例えば、式Ｉ（Ｉａ〜Ｉｔ）、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのもの）は、例えば下記の通りさらに定義することができる。本明細書に記載されるさらに定義される特徴のそれぞれは、特定の位置において指定されるアミノ酸により、さらに定義される特徴の存在が可能になる任意のペプチド阻害剤に適用することができることが理解される。
【０４５１】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、環化している。
【０４５２】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤またはその単量体サブユニットは、直鎖状であるか、または環化していない。ペプチドが直鎖状であるか、または環化していないある特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は任意のアミノ酸であってよい。
【０４５３】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、例えば、Ｘ４およびＸ９を通じて環化している。
【０４５４】
種々の実施形態では、Ｒ１は、結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み、例えば、アセチルである。Ｒ１は、ペプチドのアミノ末端に位置する典型的なアミン基を置き換えるものまたはそれに加えて存在するものであってよいことが理解される。さらに、Ｒ１は存在しなくてよいことが理解される。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択されるＮ末端を含み、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み、例えばアセチルである。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、結合、例えば、共有結合である。
【０４５５】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートしたアミドから選択される。一実施形態では、Ｒ１は、ｐＧｌｕである。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、水素である。特定の実施形態では、Ｒ１はアセチルであり、それにより、ペプチド阻害剤は、例えば、Ｎ末端アミノ酸残基、例えば、Ｎ末端Ｐｅｎ残基またはＡｂｕ残基をキャップまたは保護するために、そのＮ末端においてアシル化されている。
【０４５６】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｒ１は、酸である。ある特定の実施形態では、Ｒ１は、酢酸、ギ酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、イソ吉草酸、イソ酪酸、オクタン酸、ラウリン酸、ヘキサデカン酸、４−ビフェニル酢酸、４−フルオロフェニル酢酸、没食子酸、ピログルタミン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、パルミチン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、４−メチルビシクロ（２．２．２）−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、アルキルスルホン酸およびアリールスルホン酸から選択される酸である。
【０４５７】
特定の実施形態では、Ｒ１は、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、および２−ヒドロキシエタンスルホン酸から選択されるアルキルスルホン酸である。
【０４５８】
特定の実施形態では、Ｒ１は、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、およびカンファースルホン酸から選択されるアリールスルホン酸である。
【０４５９】
本発明のペプチドが、例えば、イソ吉草酸、イソ酪酸、吉草酸などの酸性化合物とのコンジュゲーションを含む一部の実施形態では、そのようなコンジュゲーションの存在は、酸の形態で称される。したがって、いかなる形でも限定するものではないが、例として、イソ吉草酸とペプチドのコンジュゲーションを、イソバレリル（例えば、イソバレリル−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６２）と称することによって示す代わりに、一部の実施形態では、本出願は、そのようなコンジュゲーションを、イソ吉草酸−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号２６３）と称する。酸の形態でのコンジュゲーションへの言及は、ペプチド阻害剤に存在する形態を包含するものとする。
【０４６０】
ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、結合、ＯＨまたはＮＨ２から選択されるＣ末端（例えば、Ｒ２）を含む。ある特定の実施形態では、Ｒ２は、結合である。本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかの種々の実施形態では、Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ２である。Ｒ２は、一般にはペプチドのカルボキシ末端に位置するカルボキシ基を置き換えるものまたはそれに加えて存在するものであってよいことが理解される。さらに、Ｒ２は存在しなくてよいことが理解される。
【０４６１】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。
【０４６２】
本明細書に記載される式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘのいずれかまたは両方が、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。本明細書に記載される式のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘのいずれかまたは両方が、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１７２２７２号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。
【０４６３】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、Ｘ９アミノ酸残基のカルボキシ末端の少なくとも３アミノ酸残基、少なくとも４アミノ酸残基、少なくとも５アミノ酸残基、少なくとも６アミノ酸残基、または少なくとも７アミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ９アミノ酸残基のカルボキシ末端の３〜１１アミノ酸残基、３〜１０アミノ酸残基、３〜９アミノ酸残基、３〜８アミノ酸残基、３〜７アミノ酸残基、３〜６アミノ酸残基、３〜５アミノ酸残基、３〜４アミノ酸残基、３アミノ酸残基、４アミノ酸残基、５アミノ酸残基、６アミノ酸残基、７アミノ酸残基、８アミノ酸残基、９アミノ酸残基、１０アミノ酸残基、または１１アミノ酸残基を含む。
【０４６４】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、Ｘ４とＸ９との間の４アミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。一実施形態では、Ｘ４とＸ９は、どちらもシステインである。
【０４６５】
本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ７位〜Ｘ１１位にアミノ酸配列モチーフ、Ｗ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｗを含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ４位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｃ−Ｘ−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｃ−Ｙ−Ｗ（配列番号２６４）を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットのそれぞれは、例えば、Ｘ４位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｐｅｎ−Ｘ−Ｘ−Ｗ−Ｘ−Ｐｅｎ−Ｙ−Ｗを含む。本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの両方は、例えば、Ｘ７位〜Ｘ１１位に、アミノ酸配列モチーフ、Ｗ−Ｘ−Ｘ−Ｙ−Ｗを含まず、式中、Ｘは、任意のアミノ酸である。
【０４６６】
本明細書に記載される式またはペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ４に対してＮ末端側の１つまたは複数のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態では、Ｘ３は、存在する。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ｇｌｕ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、または（Ｄ）Ｇｌｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇまたは（Ｄ）Ｐｈｅである。
【０４６７】
本明細書に記載される式またはペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ２位にアミノ酸を含む。特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、または（Ｄ）Ａｓｎである。ある特定の実施形態では、Ｘ２およびＸ３は、存在する。特定の実施形態では、Ｘ２は、Ｇｌｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｒｇ、（Ｄ）Ａｒｇ、Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｐｈｅ、２−Ｎａｌ、Ｔｈｒ、Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｇｌｎ、または（Ｄ）Ａｓであり、Ｘ３は、（Ｄ）Ａｒｇである。
【０４６８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方が、任意選択で、そのＣ末端に、以下のアミノ酸配列：
ＥＮＧ；
ＥＮＮ；
［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ；
［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ（配列番号２６５）；
［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号２６６）；
［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ（配列番号２６７）
［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ（配列番号２６８）；
［α−ＭｅＯｒｎ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ；
［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ（配列番号２６９）；
Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ；
Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］；
［Ｄａｐａ］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］；
［Ｏｒｎ］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−［（Ｄ）−Ｌｙｓ］；
［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ（配列番号２７０）；
［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；
［Ａｃｈｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ；または
［Ａｃｐｃ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ
のうちの１つを含む。
【０４６９】
特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの１つが、ペプチドの末端Ｃ末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、Ｘ１３〜Ｘ１５またはＸ１２〜Ｘ１５またはＸ１４〜Ｘ１６またはＸ１３〜Ｘ１７に対応する。
【０４７０】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤、またはその単量体サブユニットの一方または両方が、任意選択で、そのＣ末端に、以下のアミノ酸配列：
ＷＱＣＹ−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］（配列番号２７１）；
ＷＱＣ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］（配列番号２７２）；
ＷＱＣ−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］（配列番号２７３）；
ＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］（配列番号２７４）；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［１−Ｎａｌ］；
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］；または
【０４７１】
Ｗ−Ｘａａ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＯＣＨ３）］
のうちの１つを含む。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列のうちの１つが、ペプチドの末端Ｃ末端アミノ酸を構成する。特定の実施形態では、これらのアミノ酸配列は、Ｘ７〜Ｘ１２またはＸ７〜Ｘ１１またはＸ７〜Ｘ１０に対応する。
【０４７２】
ペプチド単量体阻害剤とペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの両方を含めた、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、ペプチド単量体阻害剤または単量体サブユニットは、そのＮ末端アミノ酸残基とそのＣ末端アミノ酸残基の間のペプチド結合を介して環化している。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）は、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合と、そのＮ末端アミノ酸残基とそのＣ末端アミノ酸残基の間のペプチド結合をどちらも含む。ある特定の実施形態では、分子内結合は、本明細書に記載されるもののいずれか、例えば、ジスルフィド結合またはチオエーテル結合である。
【０４７３】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ；
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；および
Ｐｅｎ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｐｅｎ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］、
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここで、Ｐｅｎ残基は、分子内結合、例えば、ジスルフィド結合によって結合している。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであり；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
【０４７４】
ある特定の実施形態では、本発明は、以下（Ｎ末端からＣ末端の方向で示されている）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｑ−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ；
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］；および
Ａｂｕ−Ｘ５−Ｘ６−Ｗ−Ｘ８−Ｃ−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］、
のうちの１つから選択されるコアコンセンサス配列を含むペプチド阻害剤を含み、ここでＡｂｕおよびＣは、分子内チオエーテル結合によって連結している。Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、任意のアミノ酸であってよい。一部の実施形態では、Ｘ５は、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであり；Ｘ６は、ＴｈｒまたはＳｅｒであり；Ｘ８は、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓである。特定の実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ８、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、およびＸ１５は、本明細書に記載される種々の式およびペプチド阻害剤のいずれかに記載される通りに定義される。
【０４７５】
ある特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチド阻害剤のいずれも、そのＮ末端アミノ酸残基とそのＣ末端アミノ酸残基の間のペプチド結合によってさらに環化していてよい。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、Ｘ３またはＸ４と、Ｘ９、Ｘ１０、Ｘ１１、Ｘ１２、Ｘ１３、Ｘ１４、Ｘ１５、Ｘ１６、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９またはＸ２０のいずれか１つとの間にペプチド結合を含む。特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、それらのＮ末端アミノ酸とＣ末端アミノ酸残基の間にペプチド結合を含み、また、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合も含む。ある特定の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合または本明細書に記載される他の結合のいずれかである。
【０４７６】
ペプチド二量体
ある特定の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される、例えば、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、もしくはＩＶのいずれか、または表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のいずれかに示されている単量体ペプチド阻害剤のいずれかの二量体を含めた、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の二量体を含む。これらの二量体は、本明細書で使用される一般的な用語「ペプチド阻害剤」の範囲内に入る。本発明の例示的な二量体は、表３Ｆおよび４Ａにも示されており、そこでは、二量体化した単量体サブユニットが角括弧に示され、その後にリンカーが示されている。別段の指定のない限り、サブユニットは、それらのＣ末端を介して連結している。ペプチド二量体に見られるような「二量体」という用語は、２つのペプチド単量体サブユニットが連結した化合物を指す。本発明のペプチド二量体阻害剤は、ホモ二量体をもたらす２つの同一の単量体サブユニットを含んでもよく、ヘテロ二量体をもたらす２つの同一でない単量体サブユニットを含んでもよい。システイン二量体は、一方の単量体サブユニット内のシステイン残基と他方の単量体サブユニット内のシステイン残基の間のジスルフィド結合によって連結した２つのペプチド単量体サブユニットを含む。
【０４７７】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、特にペプチド内に遊離のシステイン残基が存在する場合、二量体コンフォメーションで活性であり得る。ある特定の実施形態では、これは、合成された二量体として生じるか、または特に、遊離のシステイン単量体ペプチドが存在し、酸化条件下である場合に、二量体化する。一部の実施形態では、二量体は、ホモ二量体である。他の実施形態では、二量体は、ヘテロ二量体である。
【０４７８】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド二量体阻害剤は、これだけに限定されないが、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に示されているペプチド配列のいずれかを含むホモ二量体またはヘテロ二量体を含めた、本発明のペプチド阻害剤を２つ含むペプチド二量体である。
【０４７９】
表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に列挙されているある特定のアミノ酸配列は、アミノ酸に対する１文字コードを使用して示されている。しかし、単量体ペプチド阻害剤配列のみが示されている場合、ある特定の実施形態では、本教示に従い、および一般に、例えば、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５において示されている通り、これらの単量体ペプチド阻害剤、すなわち、単量体サブユニットが二量体化してペプチド二量体阻害剤を形成することが理解される。
【０４８０】
ある特定の実施形態では、本発明の単量体サブユニットは、適切な連結部分、例えば、各ペプチド単量体サブユニットに１つの２つのシステイン残基間のジスルフィド架橋によって、またはこれだけに限定されないが、本明細書において定義されているものを含めた別の適切なリンカー部分によって二量体化することができる。単量体サブユニットのいくつかは、どちらも遊離アミンを含むＣ末端およびＮ末端を有することが示されている。したがって、ペプチド二量体阻害剤を作製するために、単量体サブユニットを、Ｃ末端の遊離アミンまたはＮ末端の遊離アミンのいずれかが排除されるように修飾し、それにより、残りの遊離アミンでの二量体化を可能にすることができる。さらに、いくつかの場合には、１つまたは複数の単量体サブユニットの末端を、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、およびグルタル酸からなる群より選択されるアシル化有機化合物を用いてアシル化する。いくつかの場合には、単量体サブユニットは、遊離のカルボキシ末端と遊離のアミノ末端をどちらも含み、それにより、使用者は、サブユニットを選択的に修飾して所望の末端における二量体化を達成することができる。したがって、本発明の単量体サブユニットを選択的に修飾して、所望の二量体化のための単一の特定のアミンを達成することができることが当業者には理解されよう。
【０４８１】
さらに、別段の指定のない限り、本明細書に開示されている単量体サブユニットのＣ末端残基はアミドであることが理解される。さらに、ある特定の実施形態では、Ｃ末端における二量体化は、当技術分野で一般に理解されているアミン官能性を有する側鎖を有する適切なアミノ酸を使用することによって容易になることが理解される。Ｎ末端残基に関しては、二量体化は、末端残基の遊離アミンを通じて達成することもでき、当技術分野で一般に理解されている遊離アミンを有する適切なアミノ酸の側鎖を使用することによって達成することもできることが一般に理解されている。
【０４８２】
単量体サブユニットを接続するリンカー部分は、本明細書における教示に適合する任意の構造、長さ、および／またはサイズを含んでよい。少なくとも１つの実施形態では、リンカー部分は、システイン、リシン、ＤＩＧ、ＰＥＧ４、ＰＥＧ４−ビオチン、ＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５、ＰＥＧ１Ｋ、ＰＥＧ２Ｋ、ＰＥＧ３．４Ｋ、ＰＥＧ４Ｋ、ＰＥＧ５Ｋ、ＩＤＡ、ＡＤＡ、Ｂｏｃ−ＩＤＡ、グルタル酸、イソフタル酸、１，３−フェニレン二酢酸、１，４−フェニレン二酢酸、１，２−フェニレン二酢酸、トリアジン、Ｂｏｃ−トリアジン、ＩＤＡ−ビオチン、ＰＥＧ４−ビオチン、ＡＡＤＡ、適切な脂肪族、芳香族、複素環式芳香族（ｈｅｔｅｒｏａｒｏｍａｔｉｃ）、および分子量がおよそ４００Ｄａ〜およそ４０，０００Ｄａであるポリエチレングリコールに基づくリンカーからなる非限定的な群より選択される。適切なリンカー部分の非限定的な例を表２Ａに提示する。
【表２−１】
2020128443.tif 000009
【表２−２】
2020128443.tif 000010
【表２−３】
2020128443.tif 000011
【表２−４】
2020128443.tif 000012
【０４８３】
一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分を介して二量体化している。一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、各単量体サブユニットに１つの２つのシステイン残基間に形成された分子間ジスルフィド結合を介して二量体化している。一部の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、リンカー部分と、２つのシステイン残基間に形成された分子間ジスルフィド結合の両方を介して二量体化している。一部の実施形態では、分子内結合は、ジスルフィド結合の代わりに、チオエーテル、ラクタム、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニドまたはオレフィンである。
【０４８４】
二量体の一実施形態の例示的な図を下に示す：
【化３】
2020128443.tif 000013
【０４８５】
本明細書に開示されているリンカー（例えば、Ｃ末端およびＮ末端リンカー）部分は適切なものの非限定的な例であること、および本発明は任意の適切なリンカー部分を含み得ることが当業者には理解されよう。したがって、本発明の一部の実施形態は、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のいずれかに示されているまたは表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５のいずれかに示されている配列を含むか、またはそれからなるペプチドから選択される２つの単量体サブユニットで構成されるホモ二量体またはヘテロ二量体ペプチド阻害剤を含み、ここで、それぞれの単量体サブユニットのＣ末端またはＮ末端（または内部のアミノ酸残基）が任意の適切なリンカー部分によって連結して、ＩＬ−２３Ｒ阻害活性を有する二量体ペプチド阻害剤が提供される。ある特定の実施形態では、リンカーが一方の単量体サブユニットのＮ末端またはＣ末端および他方の単量体サブユニットの内部のアミノ酸残基に結合し、二量体が構成される。ある特定の実施形態では、リンカーが一方の単量体サブユニットの内部のアミノ酸残基および他方の単量体サブユニットの内部のアミノ酸残基に結合し、二量体が構成される。さらなる実施形態では、リンカーは両方のサブユニットのＮ末端またはＣ末端に結合する。
【０４８６】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される単量体ペプチド阻害剤の２つまたはそれ超のポリペプチド配列を含む。
【０４８７】
一実施形態では、本発明のペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなり、本明細書に記載される式Ｉａの配列を含む。
【０４８８】
特定の実施形態では、単量体サブユニットの一方または両方が、本明細書に記載される式Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｒ、ＩｓまたはＩｔ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれか１つの配列を含む。
【０４８９】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、８〜２０アミノ酸の長さであり、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃ、式Ｉｄ、式Ｉｅ、式Ｉｆ、式Ｉｇ、式Ｉｈ、式Ｉｉ、式Ｉｊ、式Ｉｋ、式Ｉｌ、式Ｉｍ、式Ｉｎ、式Ｉｏ、式Ｉｐ、式Ｉｑ、式Ｉｑ’、式Ｉｒ、式Ｉｓ、式Ｉｔのいずれか１つ、種々の式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶのいずれかの配列を含む。ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、８〜２０アミノ酸の長さであり、式Ｉｘ、Ｉａ〜Ｉｔ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶのいずれか１つの配列を含む。
【０４９０】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤は、式Ｖ：
【０４９１】
（Ｒ１−Ｘ−Ｒ２）２−Ｌ（Ｖ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を有し、
【０４９２】
式中、各Ｒ１は、それぞれ独立に、存在しないか、結合（例えば、共有結合）であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；
【０４９３】
各Ｒ２は、それぞれ独立に、存在しないか、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＯＨまたはＮＨ２から選択され；
【０４９４】
Ｌは、リンカー部分であり；
【０４９５】
各Ｘは、それぞれが、本明細書に記載される式Ｉａの配列を含むか、またはそれからなる、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜２０個のアミノ酸残基、８〜２０個のアミノ酸残基、９〜２０個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基アミノ酸の長さを含むか、またはそれからなる、それぞれ独立に選択されたペプチド単量体サブユニットである。特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットは、本明細書に記載される式Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｓ、Ｉｔ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＶａまたはＩＶｂの配列を含むか、またはそれからなる。
【０４９６】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、例えば、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合を介して環化している。ペプチド単量体サブユニットの両方が環化しているある特定の実施形態では、２つのペプチド単量体サブユニットの間で分子内結合は同じであっても異なってもよい。ある特定の実施形態では、分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である。
【０４９７】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、独立して、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓおよびＤ−ｈＣｙｓから選択され、分子内結合は、ジスルフィド結合である。
【０４９８】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、独立して、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−ＧｌｕおよびＤ−Ｌｙｓから選択され、分子内結合は、ラクタム結合である。
【０４９９】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、それぞれ独立に、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシンから選択され、ペプチド二量体阻害剤は、トリアゾール環を通じて環化している。一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４およびＸ９は、それぞれ独立に、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシンから選択され、ペプチド二量体阻害剤は、閉環メタセシスを介して環化して、対応するオレフィン／「ステープルドペプチド」が生じる。
【０５００】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４は、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、またはｈＳｅｒ（Ｃｌ）であり、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−ＣｙｓまたはＤ−ｈＣｙｓであり、分子内結合は、チオエーテル結合である。
【０５０１】
一実施形態では、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ４は、２−クロロメチル安息香酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）、またはＳｅｃであり、環化ペプチド単量体サブユニットの一方または両方のＸ９は、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）またはＳｅｃであり、分子内結合は、セレノエーテル結合である。
【０５０２】
ある特定の実施形態では、分子内結合の一方または両方が、ジセレニド結合である。
【０５０３】
ある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、直鎖状であるか、または環化していない。
【０５０４】
ペプチド二量体阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷである。ある特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、各Ｘ１０は、Ｙであり、各Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣである。ある特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、各Ｘ１０は、Ｙであり、各Ｘ４およびＸ９は、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール、セレノエーテル、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である分子内結合を形成することが可能なアミノ酸である。
【０５０５】
ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方は、本明細書において、例えば、表３Ａ〜３Ｉに示されている構造を有する、もしくは本明細書において示されている、例えば、表３Ａ〜３Ｉに記載されるアミノ酸配列を含むか、またはペプチド二量体阻害剤は、本明細書において、例えば、表３Ｆに示されている構造を有する、もしくは本明細書において示されている、例えば、表３Ｆに記載されるアミノ酸配列を含む。
【０５０６】
特定の実施形態では、各Ｒ１は、独立して、結合（例えば、共有結合）であるか、または水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルから選択され、および単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含む。
【０５０７】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各Ｒ１は、メチル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、イソバレリル、イソブチリル、オクタニル、ならびにラウリン酸、ヘキサデカン酸、およびγ−Ｇｌｕ−ヘキサデカン酸のコンジュゲートしたアミドから選択される。
【０５０８】
特定の実施形態では、各Ｒ２は、独立して、結合（例えば、共有結合）であるか、またはＯＨもしくはＮＨ２から選択される。
【０５０９】
本明細書に記載される種々の式のいずれかを有するペプチド阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、各Ｘは、７〜３５個のアミノ酸残基、８〜３５個のアミノ酸残基、９〜３５個のアミノ酸残基、１０〜３５個のアミノ酸残基、７〜２５個のアミノ酸残基、８〜２５個のアミノ酸残基、９〜２５個のアミノ酸残基、１０〜２５個のアミノ酸残基、７〜１８個のアミノ酸残基、８〜１８個のアミノ酸残基、９〜１８個のアミノ酸残基、または１０〜１８個のアミノ酸残基を含むか、またはそれからなる。
【０５１０】
特定の実施形態では、一方または両方のＸは、本明細書に記載される式Ｉｘ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、Ｉｐ、Ｉｑ、Ｉｑ’、Ｉｒ、Ｉｓ、Ｉｔ、ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩｖａまたはＩＶｂのいずれか１つの配列を含むか、またはそれからなる。二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１７２２７２号に記載されるアミノ酸配列を含まないかまたはそれからなることはない。
【０５１１】
Ｘ４位にＣｙｓを含み、Ｘ９位にＣｙｓを含む本発明のペプチド阻害剤（単量体と二量体の両方）の特定の実施形態では、Ｘ４位のＣｙｓおよびＸ９位のＣｙｓは、ジスルフィド架橋によって連結している。
【０５１２】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであるとは限らない。
【０５１３】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷである。
【０５１４】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣである。
【０５１５】
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の少なくとも２つのシステイン残基は、分子内または分子間のいずれかのジスルフィド架橋によって連結している。
【０５１６】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩｘ、Ｉａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０５１７】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩｘ、Ｉａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷである。
【０５１８】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ７およびＸ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９は、両方ともＣｙｓである。
【０５１９】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１５は、ＧｌｙまたはＳｅｒである。
【０５２０】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１６は、ＡＥＡまたはＡＥＰである。
【０５２１】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１０は、ＴｙｒもしくはＰｈｅ、またはＴｙｒもしくはＰｈｅの類似体である。
【０５２２】
ペプチド二量体阻害剤に存在する単量体サブユニット（例えば、許容される場合にはＩａ〜Ｉｔ）のいずれかまたは両方の特定の実施形態では、Ｘ１１は、Ｔｒｐである。
【０５２３】
本明細書に記載されるペプチド二量体阻害剤のいずれかの特定の実施形態では、Ｒ１のいずれかまたは両方は、水素である。
【０５２４】
本発明のペプチド二量体阻害剤の特定の実施形態では、リンカー部分（Ｌ）は、本明細書に記載されるまたは表２Ａもしくは２Ｂに示されているリンカーのいずれかである。ある特定の実施形態では、Ｌは、リシンリンカー、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。
【０５２５】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかの種々の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットのそれぞれはそのＮ末端、Ｃ末端、または内部のアミノ酸残基を介してリンカー部分に付着している。
【０５２６】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端にリンカー部分が接続されている。
【０５２７】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端にリンカー部分が接続されている。
【０５２８】
ペプチド二量体阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、各ペプチド単量体サブユニットに、内部のアミノ酸に付着したリンカー部分が接続されている。
【０５２９】
ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、リンカー部分は、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである。
【０５３０】
ペプチド二量体阻害剤のある特定の実施形態では、ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５に示されている構造を有するか、または表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４もしくは１５に記載されるアミノ酸配列を含む。
【０５３１】
二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／００２９９０７号に記載されるアミノ酸配列を含まず、またそれからなることはない。二量体または本明細書に記載される式を含めたペプチド阻害剤のいずれかのある特定の実施形態では、Ｘは、米国特許出願公開第ＵＳ２０１３／０１７２２７２号に記載されるアミノ酸配列を含まず、またそれからなることはない。
【０５３２】
本発明のペプチド阻害剤の特定の実施形態では、各Ｘ７および各Ｘ１１は、両方ともＷであり、Ｘ１０は、Ｙであり、Ｘ４およびＸ９の両方は、Ｐｅｎである。
ある特定の実施形態では、ペプチド二量体阻害剤の少なくとも２つのシステイン残基は、分子内または分子間のいずれかのジスルフィド架橋によって連結している。
【０５３３】
ペプチド阻害剤コンジュゲートおよびバイオポリマー
ある特定の実施形態では、単量体および二量体の両方を含めた本発明のペプチド阻害剤は、親油性置換基およびポリマー部分などの１つまたは複数のコンジュゲートした化学的置換基を含む。いかなる特定の理論にも制約されることなく、親油性置換基は、血流中のアルブミンに結合し、それにより、ペプチド阻害剤が酵素による分解から遮蔽され、したがって、その半減期が増強されると考えられている。さらに、ポリマー部分により、半減期が増強され、血流中でのクリアランスが低下すると考えられている。ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の半減期は、同じであるがコンジュゲートした化学的置換基を有さないペプチド阻害剤の半減期の少なくとも１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。ある特定の実施形態では、親油性置換基および／またはポリマー部分により、ペプチド阻害剤の上皮を通る透過性および／または粘膜固有層におけるその保持が増強される。ある特定の実施形態では、コンジュゲートした化学的置換基を含む本発明のペプチド阻害剤の上皮を通る透過性および／または粘膜固有層における保持は、同じであるがコンジュゲートした化学的置換基を有さないペプチド阻害剤の半減期の１００％、少なくとも１２０％、少なくとも１５０％、少なくとも２００％、少なくとも２５０％、少なくとも３００％、少なくとも４００％、または少なくとも５００％である。
【０５３４】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤内の１つまたは複数のアミノ酸残基（例えば、Ｌｙｓ残基）の側鎖が親油性置換基にコンジュゲート（例えば、共有結合により付着）している。親油性置換基は、アミノ酸の側鎖内の原子と共有結合していてもよく、あるいは、アミノ酸の側鎖と１つまたは複数のスペーサーを介してとコンジュゲートしていてもよい。スペーサーが存在する場合、それにより、ペプチド類似体と親油性置換基の間に間隔を付与することができる。
【０５３５】
ある特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｃ原子を４個〜３０個、例えば、Ｃ原子を少なくとも８個または１２個、好ましくはＣ原子を２４個もしくはそれ未満、またはＣ原子を２０もしくはそれ未満有する炭化水素鎖を含んでよい。炭化水素鎖は、直鎖状であっても分岐状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。ある特定の実施形態では、炭化水素鎖は、アミノ酸の側鎖またはスペーサーへの付着の一部を形成する部分、例えば、アシル基、スルホニル基、Ｎ原子、Ｏ原子またはＳ原子で置換されている。一部の実施形態では、炭化水素鎖は、アシル基で置換されており、したがって、炭化水素鎖により、アルカノイル基、例えば、パルミトイル、カプロイル、ラウロイル、ミリストイルまたはステアロイルの一部が形成され得る。
【０５３６】
親油性置換基は、本発明のペプチド阻害剤内の任意のアミノ酸の側鎖とコンジュゲートしていてよい。ある特定の実施形態では、アミノ酸の側鎖は、スペーサーまたは親油性置換基とエステル、スルホニルエステル、チオエステル、アミドまたはスルホンアミドを形成するためのカルボキシ基、ヒドロキシル基、チオール基、アミド基またはアミン基を含む。例えば、親油性置換基は、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、ＣｙｓまたはＤｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎとコンジュゲートしていてよい。ある特定の実施形態では、親油性置換基は、Ｌｙｓとコンジュゲートしている。親油性置換基を付加する場合には、本明細書において提供されるいずれかの式においてＬｙｓと示されているアミノ酸は、例えば、Ｄｂｕ、ＤｐｒまたはＯｒｎで置き換えることができる。
【０５３７】
ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、化学的部分をペプチド内の１つまたは複数のアミノ酸の側鎖とコンジュゲートさせることにより、例えば、安定性が増強されるように、透過性が増大するように、または薬物様特性が増強されるように、修飾することができる。例えば、リシンＮ（イプシロン）のＮ（イプシロン）、アスパラギン酸のβ−カルボキシル、またはグルタミン酸のγ−カルボキシルに適切に官能性をもたせる（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚｅ）ことができる。したがって、修飾ペプチドを作製するために、ペプチド内のアミノ酸を適切に修飾することができる。さらに、いくつかの場合には、側鎖を、トリフルオロペンチル、アセチル、オクトニル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、パルミチル、トリフルオロメチル酪酸、シクロペンタンカルボン酸、シクロプロピル酢酸、４−フルオロ安息香酸、４−フルオロフェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４カルボン酸、コハク酸、グルタル酸または胆汁酸からなる群より選択されるアシル化有機化合物を用いてアシル化する。一連のコンジュゲート、例えば、ＰＥＧ４、イソｇｌｕおよびこれらの組合せを連結することができることが当業者には理解されよう。ペプチド内のアミノ酸を等配電子的（ｉｓｏｓｔｅｒｉｃａｌｌｙ）に置き換えることができ、例えば、ＬｙｓをＤａｐ、Ｄａｂ、α−ＭｅＬｙｓまたはＯｒｎで置き換えることができることが当業者には理解されよう。ペプチド内の修飾された残基の例が表１Ｂに示されている。
【表２−５】
2020128443.tif 000014
【表２−６】
2020128443.tif 000015
【表２−７】
2020128443.tif 000016
【０５３８】
本発明のさらなる実施形態では、その代わりにまたはそれに加えて、例えば、溶解度および／またはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、血漿中）での半減期および／または生物学的利用能を増大させるために、本発明のペプチド阻害剤中の１つまたは複数のアミノ酸残基の側鎖をポリマー部分とコンジュゲートする。そのような修飾により、治療用タンパク質およびペプチドのクリアランス（例えば、腎クリアランス）が低下することも公知である。
【０５３９】
本明細書で使用される場合、「ポリエチレングリコール」または「ＰＥＧ」とは、一般式Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨのポリエーテル化合物である。ＰＥＧは、それらの分子量に応じてポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）またはポリオキシエチレン（ＰＯＥ）としても公知である。ＰＥＯ、ＰＥＥ、またはＰＯＧとは、本明細書で使用される場合、エチレンオキシドのオリゴマーまたはポリマーを指す。３つの名称は、化学的に同義であるが、ＰＥＧは分子質量が２０，０００Ｄａ未満のオリゴマーおよびポリマーを指し、ＰＥＯは分子質量が２０，０００Ｄａ超のポリマーを指し、ＰＯＥはあらゆる分子質量のポリマーを指すという傾向がある。ＰＥＧおよびＰＥＯは、それらの分子量に応じて、液体または低融点の固体である。本開示全体を通して、３つの名称は、区別せずに使用される。ＰＥＧは、エチレンオキシドの重合によって調製され、３００Ｄａ〜１０，０００，０００Ｄａの広範囲の分子量にわたって市販されている。分子量が異なるＰＥＧおよびＰＥＯは異なる適用に使用され、また、鎖長の影響に起因して物理特性（例えば、粘度）が異なり、それらの化学的性質はほぼ同一である。ポリマー部分は、水溶性であり（両親媒性または親水性）、無毒性であり、かつ薬学的に不活性であることが好ましい。適切なポリマー部分としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧのホモポリマーまたはコポリマー、ＰＥＧのモノメチル置換ポリマー（ｍＰＥＧ）、またはポリオキシエチレングリセロール（ＰＯＧ）が挙げられる。例えば、Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ  ６８巻：１頁（１９９８年）；Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．  ６巻：１５０頁（１９９５年）；およびＣｒｉｔ．  Ｒｅｖ．  Ｔｈｅｒａｐ．  Ｄｒｕｇ  Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｓｙｓ．  ９巻：２４９頁（１９９２年）を参照されたい。半減期を延長させる目的で調製されるＰＥＧ、例えば、モノ−メトキシ末端化ポリエチレングリコール（ｍＰＥＧ）などのモノ活性化、アルコキシ末端化ポリアルキレン酸化物（ＰＯＡ）も包含される；ビス活性化ポリエチレンオキシド（グリコール）または他のＰＥＧ誘導体も企図されている。適切なポリマーは、重量が実質的に変動し、約２００Ｄａ〜約４０，０００Ｄａまたは約２００Ｄａ〜約６０，０００Ｄａが本発明の目的に関して通常選択される。ある特定の実施形態では、分子量が２００〜２，０００または２００〜５００のＰＥＧを使用する。重合プロセスに使用される開始剤に応じて異なる形態のＰＥＧも使用することができ、一般的な開始剤は、単官能メチルエーテルＰＥＧ、またはｍＰＥＧと省略されるメトキシポリ（エチレングリコール）である。
【０５４０】
低分子量ＰＥＧも純粋なオリゴマーとして利用可能であり、単分散、均一、または不連続と称される。本発明のある特定の実施形態ではこれらを使用する。
【０５４１】
異なる幾何学的配置のＰＥＧも利用可能である：分岐ＰＥＧは、中心コア基から発する３〜１０個のＰＥＧ鎖を有し；星状ＰＥＧは、中心コア基から発する１０〜１００個のＰＥＧ鎖を有し；櫛状ＰＥＧは、ポリマー骨格上に垂直にグラフトされた複数のＰＥＧ鎖を有する。ＰＥＧは、直鎖状のものであってもよい。多くの場合にＰＥＧの名称に含まれる数字は、それらの平均分子量を示す（例えば、ｎ＝９であるＰＥＧは、平均分子量がおよそ４００ダルトンであり、ＰＥＧ４００と標識される）。
【０５４２】
本明細書で使用される場合、「ペグ化」とは、本発明のペプチド阻害剤にＰＥＧ構造を共有結合でカップリングする行為を指し、当該ペプチド阻害剤はその後「ペグ化ペプチド阻害剤」と称される。ある特定の実施形態では、ペグ化側鎖のＰＥＧは、分子量が約２００〜約４０，０００のＰＥＧである。一部の実施形態では、式Ｉ、式Ｉ’、または式Ｉ’’のペプチドのスペーサーをペグ化する。ある特定の実施形態では、ペグ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３、ＰＥＧ４、ＰＥＧ５、ＰＥＧ６、ＰＥＧ７、ＰＥＧ８、ＰＥＧ９、ＰＥＧ１０、またはＰＥＧ１１である。ある特定の実施形態では、ペグ化スペーサーのＰＥＧは、ＰＥＧ３またはＰＥＧ８である。
【０５４３】
他の適切なポリマー部分としては、ポリ−リシン、ポリ−アスパラギン酸およびポリ−グルタミン酸などのポリ−アミノ酸が挙げられる（例えば、Ｇｏｍｂｏｔｚら（１９９５年）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、６巻：３３２〜３５１頁；Ｈｕｄｅｃｚら（１９９２年）、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．、３巻、４９〜５７頁およびＴｓｕｋａｄａら（１９８４年）、Ｊ．  Ｎａｔｌ．  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．、７３巻：７２１〜７２９頁を参照されたい）。ポリマー部分は直鎖であっても分岐していてもよい。一部の実施形態では、ポリマー部分の分子量は、５００〜４０，０００Ｄａ、例えば、５００〜１０，０００Ｄａ、１０００〜５０００Ｄａ、１０，０００〜２０，０００Ｄａ、または２０，０００〜４０，０００Ｄａである。
【０５４４】
一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、そのようなポリマー部分を２つまたはそれ超含んでよく、その場合、そのような部分全ての総分子量は、一般に、上に提示されている範囲内に入る。
【０５４５】
一部の実施形態では、ポリマー部分を、アミノ酸の側鎖のアミノ基、カルボキシル基またはチオール基にカップリングする（共有結合による連結によって）。ある特定の例は、Ｃｙｓ残基のチオール基とＬｙｓ残基のイプシロンアミノ基であり、Ａｓｐ残基とＧｌｕ残基のカルボキシ基を関与させることもできる。
【０５４６】
カップリング反応を実施するために使用することができる適切な技法は、当業者にはよく知られている。例えば、メトキシ基を有するＰＥＧ部分をＣｙｓのチオール基に、Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ＡＬから市販されている試薬を使用してマレイミド連結によってカップリングすることができる。適切な化学的性質の詳細に関しては、ＷＯ２００８／１０１０１７、および上で引用されている参考文献も参照されたい。マレイミド官能性をもたせたＰＥＧを、Ｃｙｓ残基の側鎖スルフヒドリル基とコンジュゲートすることもできる。
【０５４７】
ジスルフィド結合の酸化は、本明細書で使用される場合、単一のステップで起こってもよいし、または２ステップのプロセスである。単一の酸化ステップの場合、本明細書で使用されるように、トリチル保護基が、組み立てる際中に使用されることが多く、切断中の脱保護とそれに続く溶液の酸化が可能になる。第２のジスルフィド結合が必要な場合、ネイティブな酸化または選択的な酸化の選択肢がある。直交性の保護基を必要とする選択的な酸化に関しては、Ａｃｍおよびトリチルをシステインに対する保護基として使用する。切断により、システインの１つの保護対が除去され、それによりこの対の酸化が可能になる。次いで、Ａｃｍ基で保護されたシステインの第２の酸化的脱保護ステップを実施する。ネイティブな酸化に関しては、全てのシステインにトリチル保護基を使用し、これにより、ペプチドの天然のフォールディングが可能になる。酸化ステップを実施するために使用することができる適切な技法は当業者にはよくわかるであろう。
【０５４８】
ポリ（エチレン）グリコールを含めたいくつかの化学的部分は、例えば、リシンアミノ酸残基のイプシロンアミノ基、システインアミノ酸残基に存在するチオール、または他の求核性アミノ酸の側鎖などの、２０種の天然に存在するアミノ酸に存在する官能基と反応する。ペプチド阻害剤中の複数の天然に存在するアミノ酸が反応する場合、これらの非特異的な化学反応により、ペプチド阻害剤中の異なる位置で１つまたは複数のポリ（エチレン）グリコール鎖とコンジュゲートしたペプチドの多くの異性体を含有する最終的なペプチド阻害剤が提供される。
【０５４９】
本発明のある特定の実施形態の１つの利点として、活性化ＰＥＧと、ペプチド阻害剤中に存在する天然に存在するアミノ酸とは非反応性の化学的性質によって反応する独特の官能基を有する１つまたは複数の非自然アミノ酸を組み入れることによって１つまたは複数の化学的部分（例えば、ＰＥＧなど）を付加できることが挙げられる。例えば、アジドおよびアルキン基は、タンパク質中の天然に存在する官能基の全てと非反応性である。したがって、望ましくない非特異的な反応を伴わずにＰＥＧまたは別の修飾が望まれるペプチド阻害剤中の１つまたは複数の特定の部位に非自然アミノ酸を組み入れることができる。ある特定の実施形態では、反応に関与する特定の化学的性質により、ＰＥＧ鎖とペプチド阻害剤の間に安定な共有結合による連結がもたらされる。さらに、そのような反応は、大多数のペプチドを損なわない穏やかな水性条件で実施することができる。ある特定の実施形態では、非自然アミノ酸残基はＡＨＡである。
【０５５０】
天然アミノ酸に付着させる化学的部分は、数および範囲が限定される。対照的に、非自然アミノ酸に付着させる化学的部分に関しては利用することができる化学的部分を標的分子に付着させるための有用な化学的性質の範囲が有意に広い。非自然アミノ酸、例えば、アルデヒド誘導体化アミノ酸またはケト誘導体化アミノ酸などの、化学的部分を付着させることができる反応性部位または側鎖を含有する非自然アミノ酸を含むあらゆるタンパク質（またはその一部）を含めた、基本的にあらゆる標的分子が、化学的部分を付着させるための基材（ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）としての機能を果し得る。
【０５５１】
多数の化学的部分を特定の分子に当技術分野において公知の種々の方法によって結合または連結することができる。種々のそのような方法は、米国特許第８，５６８，７０６号に記載されている。実例として、アジド部分が、ＰＥＧまたは本明細書に記載される他のものなどの化学的部分をコンジュゲートすることにおいて有用であり得る。アジド部分は、反応性官能基としての機能を果たし、また、大多数の天然に存在する化合物には存在しない（したがって、天然に存在する化合物のネイティブなアミノ酸とは非反応性である）。アジドはまた、限られた数の反応パートナーとの選択的なライゲーションを受け、また、アジドは、小さく、分子サイズを著しく変更することなく生体試料に導入することができる。分子へのアジドの組入れまたは導入を可能にする１つの反応は、アジドの銅媒介性ヒュスゲン［３＋２］環化付加である。この反応は、ペプチド阻害剤を選択的にペグ化するために使用することができる。（Ｔｏｒｎｏｅら、Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ６７巻：３０５７頁、２００２年；Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖら、Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．、Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ４１巻：５９６頁、２００２年；およびＷａｎｇら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １２５巻：３１９２頁、２００３年、Ｓｐｅｅｒｓら、Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．、２００３年、１２５巻、４６８６頁）。
【０５５２】
例示的なペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤、ならびにそれを作出する方法
したがって、本発明は、ＩＬ−２３と結合または会合して、ＩＬ−２３とＩＬ−２３Ｒの結合を乱すまたは遮断する種々のペプチド阻害剤を提供する。
【０５５３】
本発明の例示的なペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤が表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に示されており、それには、選択された単量体ペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤のアミノ酸配列が提示されており、また、ペプチド二量体阻害剤中に存在するリンカー部分が示されている。本明細書で考察されているプロトコールに従って、表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５に示されているいくつかのペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤を合成した。表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５には、付随する実施例に記載される、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合の阻害、またはホスホＳｔａｔ３レベルの変化を測定することによって決定されるＩＬ−２３シグナル伝達の阻害における、選択された単量体ペプチド阻害剤およびペプチド二量体阻害剤のＩＣ５０値が提示されている。
【０５５４】
本発明のペプチド阻害剤は、当業者に公知である多くの技法によって合成することができる。ある特定の実施形態では、付随する実施例に記載される技法を使用して単量体サブユニットを合成し、精製し、二量体化する。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を作製する方法であって、これだけに限定されないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩまたは表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれかに記載されるアミノ酸配列のいずれかを含めた本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、それからなる、またはそれから本質的になるペプチドを化学合成するステップを含む、方法を提供する。他の実施形態では、ペプチドを、化学合成する代わりに、組換えによって合成する。ある特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、二量体であり、方法は、ペプチド二量体阻害剤の単量体サブユニットの両方を合成し、次いで、２つの単量体サブユニットを二量体化してペプチド二量体阻害剤を作製することを含む。種々の実施形態では、二量体化を、本明細書に記載される種々の方法のいずれかによって達成する。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を作製する方法は、ペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を合成した後にそれを環化することをさらに含む。特定の実施形態では、環化を本明細書に記載される種々の方法のいずれかによって達成する。ある特定の実施形態では、本発明は、本発明のペプチド阻害剤（またはその単量体サブユニット）を作製する方法であって、これだけに限定されないが、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩまたは表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれかに記載されるアミノ酸配列のいずれかを含めた本明細書に記載されるアミノ酸配列を有するペプチドを含む、それからなる、またはそれから本質的になるペプチド内の２つのアミノ酸残基間に分子内結合、例えば、ジスルフィド結合、アミド結合、またはチオエーテル結合を導入するステップを含む、方法を提供する。
【０５５５】
関連する実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩまたは表３Ａ〜３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５のいずれか１つに記載される配列を有するポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む。
【０５５６】
さらに、本発明は、本発明のポリヌクレオチドを含むベクター、例えば、発現ベクターを含む。
【０５５７】
処置方法
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞上のＩＬ−２３ＲへのＩＬ−２３の結合を阻害する方法であって、ＩＬ−２３に本発明のペプチド阻害剤を接触させるステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実施する。結合の阻害は、当技術分野で公知の種々の常套的な実験方法およびアッセイによって決定することができる。
【０５５８】
ある特定の実施形態では、本発明は、細胞によるＩＬ−２３シグナル伝達を阻害する方法であって、ＩＬ−２３に本発明のペプチド阻害剤を接触させるステップを含む、方法を含む。ある特定の実施形態では、細胞は、哺乳動物細胞である。特定の実施形態では、方法をｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏにおいて実施する。特定の実施形態では、ＩＬ−２３シグナル伝達の阻害は、細胞におけるホスホＳｔａｔ３レベルの変化を測定することによって決定することができる。
【０５５９】
一部の実施形態では、本発明は、ＩＬ−２１またはＩＬ−２３Ｒ（例えば、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達経路の活性化）に関連する状態または適応症を患っている被験体を処置するための方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。一実施形態では、不適切な、調節解除された、または増大したＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒ活性またはシグナル伝達を特徴とする状態または適応症を患っている被験体を処置するための方法であって、個体に、本発明のペプチド阻害剤を、被験体におけるＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害する（部分的にまたは完全に）ために十分な量投与するステップを含む、方法が提供される。特定の実施形態では、ＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合の阻害は、被験体の特定の器官または組織、例えば、胃、小腸、大腸／結腸、腸粘膜、粘膜固有層、パイエル板、腸間膜リンパ節、またはリンパ本幹において起こる。
【０５６０】
一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤を、それを必要とする被験体に提供することを含む。特定の実施形態では、それを必要とする被験体は、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒに関連する疾患または障害の診断を受けている、またはそれが発生するリスクがあることが決定されている。特定の実施形態では、被験体は哺乳動物である。
【０５６１】
ある特定の実施形態では、疾患または障害は、多発性硬化症、喘息、関節リウマチ、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、若年性ＩＢＤ、青年期ＩＢＤ、クローン病、サルコイドーシス、全身性エリテマトーデス、強直性脊椎炎（軸性脊椎関節炎）、乾癬性関節炎、または乾癬などの自己免疫性炎症ならびに関連する疾患および障害である。特定の実施形態では、疾患または障害は、乾癬（例えば、尋常性乾癬（ｐｌａｑｕｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、滴状乾癬（ｇｕｔｔａｔｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、インバース乾癬（ｉｎｖｅｒｓｅ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ）、膿疱性乾癬、掌蹠膿疱症（Ｐａｌｍｏ−Ｐｌａｎｔａｒ  Ｐｕｓｔｕｌｏｓｉｓ）、尋常性乾癬（ｐｓｏｒｉａｓｉｓ  ｖｕｌｇａｒｉｓ）、または乾癬性紅皮症（ｅｒｙｔｈｒｏｄｅｒｍｉｃ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ））、アトピー性皮膚炎、化膿性汗腺炎（ａｃｎｅ  ｅｃｔｏｐｉｃａ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎／食道炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、ウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、原発性胆汁性肝硬変、ウイルス関連腸症、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、ぶどう膜炎、または移植片対宿主病である。
【０５６２】
ある特定の関連する実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体におけるＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤を提供するステップを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の胃腸管におけるＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ−２３のＩＬ−２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、被験体に本発明のペプチド阻害剤を経口投与によって提供するステップを含む、方法を含む。特定の実施形態では、ＧＩ組織（例えば、小腸または結腸）における投与されたペプチド阻害剤の曝露は、血液中での曝露の少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、または少なくとも１００倍である。特定の実施形態では、本発明は、それを必要とする被験体の胃腸管におけるＩＬ２３またはＩＬ２３Ｒシグナル伝達（またはＩＬ２３のＩＬ２３Ｒへの結合）を選択的に阻害する方法であって、被験体にペプチド阻害剤を提供することを含み、ペプチド阻害剤がＩＬ−６とＩＬ−６Ｒの間の相互作用を遮断しないまたはＩＬ−１２シグナル伝達経路とは拮抗しない、方法を含む。さらなる関連する実施形態では、本発明は、ＧＩ炎症および／またはＧＩへの好中球浸潤を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に本発明のペプチド阻害剤を提供するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、本発明の方法は、本発明のペプチド阻害剤（すなわち、第１の治療剤）を、それを必要とする被験体に第２の治療剤と組み合わせて提供することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤を被験体に、ペプチド阻害剤を被験体に投与する前に、かつ／またはそれと同時に、かつ／またはその後に提供する。特定の実施形態では、第２の治療剤は、抗炎症剤である。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、非ステロイド性抗炎症薬、ステロイド、または免疫調節剤である。別の実施形態では、方法は、被験体に第３の治療剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、第２の治療剤は、ＩＬ−２３またはＩＬ−２３Ｒに結合する抗体である。
【０５６３】
特定の実施形態では、ペプチド阻害剤、またはペプチド阻害剤を含む医薬組成物を、持続放出マトリクスに懸濁させる。持続放出マトリクスは、本明細書で使用される場合、酵素によるもしくは酸−塩基加水分解によってまたは溶解によって分解できる材料、通常はポリマーでできたマトリクスである。マトリクスは、体内に挿入されると、酵素および体液による作用を受ける。持続放出マトリクスは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料から選択されることが望ましい。生分解性マトリクスの一実施形態は、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチドｃｏ−グリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）のいずれかの１つのマトリクスである。
【０５６４】
ある特定の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の本発明のペプチド阻害剤と、薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とを含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とは、無毒性の固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、封入材料または任意の型の製剤補助材料（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｕｘｉｌｉａｒｙ）を指す。微生物の作用の予防は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含めることによって確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）を含めることも望ましい場合がある。
【０５６５】
ある特定の実施形態では、組成物を、経口的に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、直腸内に、局所的に（散剤、軟膏剤、滴剤、坐剤、または経皮パッチによってなど）、吸入（例えば、鼻腔内スプレーなど）によって、眼に（例えば、眼内になど）または頬側に投与する。「非経口的」という用語は、本明細書で使用される場合、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、皮内および関節内注射および注入を含む投与形式を指す。したがって、ある特定の実施形態では、組成物をこれらの投与経路のいずれかによって送達するために製剤化する。
【０５６６】
ある特定の実施形態では、非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液もしくは非水性溶液、分散物、懸濁物もしくはエマルション、または使用する直前に滅菌された注射可能な溶液もしくは分散物に再構成するための滅菌粉末を含む。適切な水性担体および非水性担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロースおよび適切なそれらの混合物、β−シクロデキストリン、植物油（例えば、オリーブ油など）、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料を使用することによって、分散物の場合では必要な粒子サイズを維持することによって、および界面活性剤を使用することによって、維持することができる。組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などのアジュバントも含有してよい。注射可能な医薬形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの、吸収を遅延させる薬剤を含めることによって達成することができる。
【０５６７】
注射可能なデポー形態としては、１つまたは複数の生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド、ポリ（オルトエステル）、ポリ（酸無水物）、およびＰＥＧなどの（ポリ）グリコールにおいてペプチド阻害剤の微小封入（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリクスを形成することによって作出されたものが挙げられる。ペプチドとポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、ペプチド阻害剤の放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、ペプチド阻害剤を体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に捕捉することによっても調製される。
【０５６８】
注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過することによって、または使用する直前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散させることができる滅菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌することができる。
【０５６９】
局所投与は、肺および眼の表面を含めた皮膚または粘膜への投与を含む。吸入および鼻腔内用のものを含めた局所的肺投与用の組成物は、水性製剤および非水性製剤中の溶液および懸濁物を含み、また、加圧されていても加圧されていなくてもよい乾燥粉末として調製することができる。加圧されていない粉末組成物では、細かく分割された形態の活性成分を、例えば直径が最大１００マイクロメーターのサイズを有する粒子を含むより大きなサイズの薬学的に許容される不活性担体との混合物で使用することができる。適切な不活性担体としては、ラクトースなどの糖が挙げられる。
【０５７０】
あるいは、組成物は、窒素または液化ガス噴霧体などの、加圧され、圧縮ガスを含有するものであってよい。液化噴霧体媒体および実際には総組成物は、活性成分がその中にいかなる実質的な程度にも溶解していないものであってよい。加圧組成物は、液体または固体の非イオン性表面活性剤などの表面活性剤も含有するものであってもよく、固体の陰イオン性表面活性剤であってもよい。固体の陰イオン性表面活性剤をナトリウム塩の形態で使用することが好ましい。
【０５７１】
局所投与のさらなる形態は、眼に対するものである。本発明のペプチド阻害剤は、薬学的に許容される眼科的ビヒクル中で送達することができ、したがって、ペプチド阻害剤を、ペプチド阻害剤を角膜および眼の内部の領域、例として、前眼房、後眼房、硝子体、眼房水、硝子体液、角膜、虹彩／毛様体、水晶体、脈絡膜／網膜および強膜に透過させるために十分な期間にわたって眼の表面と接触したままにすることができる。薬学的に許容される眼科的ビヒクルは、例えば、軟膏剤、植物油または封入材料であってよい。あるいは、本発明のペプチド阻害剤を硝子体液および眼房水に直接注射することができる。
【０５７２】
直腸投与または膣投与用の組成物としては、坐剤が挙げられ、これは、本発明のペプチド阻害剤を、室温では固体であるが体温では液体になり、したがって、直腸または膣腔内で融解し活性化合物が放出される、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合することによって調製することができる。
【０５７３】
本発明のペプチド阻害剤は、リポソームまたは他の脂質に基づく担体において投与することもできる。当技術分野で公知の通り、リポソームは、一般に、リン脂質または他の脂質物質に由来する。リポソームは、水性媒体中に分散した単層または多層の水和した液晶によって形成される。リボソームを形成することが可能な任意の無毒性であり、生理的に許容され、かつ代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本組成物は、本発明のペプチド阻害剤に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有してよい。ある特定の実施形態では、脂質は、天然のものと合成のものとの両方の、ホスファチジルコリン（レシチン）およびセリンを含めたリン脂質を含む。リポソームを形成するための方法は、当技術分野で公知である。
【０５７４】
本発明において使用される非経口投与に適した医薬組成物は、一般に塩化ナトリウム、グリセリン、グルコース、マンニトール、ソルビトールを使用してレシピエントの血液と等張性にしたペプチド阻害剤の滅菌水溶液および／または懸濁物などを含んでよい。
【０５７５】
一部の態様では、本発明は、経口送達用の医薬組成物を提供する。本発明の組成物およびペプチド阻害剤は、本明細書に記載される方法、技法、および／または送達ビヒクルのいずれかに従って、経口投与用に調製することができる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に開示されていないが、当技術分野で周知であり、ペプチドの経口送達への使用に適した系または送達ビヒクルに改変することまたはそれに組み込むことができることが当業者には理解されよう。
【０５７６】
ある特定の実施形態では、経口投与用の製剤は、腸壁の透過性を人工的に増大させるためのアジュバント（例えば、レゾルシノールおよび／またはポリオキシエチレンオレイルエーテルおよびｎ−ヘキサデシルポリエチレンエーテルなどの非イオン性界面活性剤）、および／または酵素による分解を阻害するための酵素阻害剤（例えば、膵臓トリプシン阻害物質、ジイソプロピルフルオロホスフェート（ＤＦＦ）またはトラジロール）を含んでよい。ある特定の実施形態では、経口投与用の固形タイプの剤形のペプチド阻害剤は、スクロース、ラクトース、セルロース、マンニトール、トレハロース、ラフィノース、マルチトール、デキストラン、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成のまたは半合成のポリマー、またはグリセリドなどの少なくとも１種の添加剤と混合することができる。これらの剤形は、他の型（複数可）の添加剤、例えば、不活性希釈用薬剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン、ソルビン酸、アスコルビン酸、アルファトコフェロールなどの保存剤（ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、矯味矯臭剤または香料（ｐｅｒｆｕｍｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）も含有してよい。
【０５７７】
特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を用いた使用に適した経口剤形または単位用量は、ペプチド阻害剤と非薬物構成成分または賦形剤の混合物、ならびに成分または包装のいずれかとみなすことができる他の再利用可能でない材料を含んでよい。経口組成物は、液体剤形、固体剤形、および半固体剤形の少なくとも１つを含んでよい。一部の実施形態では、有効量のペプチド阻害剤を含む経口剤形が提供され、当該剤形は、丸剤、錠剤、カプセル剤、ゲル、ペースト剤、飲料、シロップ剤、軟膏剤、および坐剤の少なくとも１つを含む。いくつかの場合には、被験体の小腸および／または結腸におけるペプチド阻害剤の遅延放出が達成されるように設計および構成された経口剤形が提供される。
【０５７８】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む経口医薬組成物は、小腸におけるペプチド阻害剤の放出を遅延するように設計された腸溶コーティングを含む。少なくとも一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤およびアプロチニンなどのプロテアーゼ阻害剤を遅延放出医薬製剤中に含む医薬組成物が提供される。いくつかの場合には、本発明の医薬組成物は、ｐＨが約５．０またはそれ超の胃液中で可溶性の腸溶コーティングを含む。少なくとも１つの実施形態では、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸トリメリット酸セルロースおよび同様のセルロースの誘導体を含めたセルロースの誘導体ならびに他の炭水化物ポリマーなどの、解離できるカルボキシ基を有するポリマーを含む腸溶コーティングを含む医薬組成物が提供される。
【０５７９】
一実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を含む医薬組成物は、腸溶コーティング中に提供され、当該腸溶コーティングは、被験体の下部胃腸系内で制御された様式で医薬組成物を保護および放出するように、さらに全身性の副作用を回避するように設計されている。腸溶コーティングに加えて、本発明のペプチド阻害剤は、任意の適合性の経口薬物送達システムまたは構成成分内に封入すること、コーティングすること、はめ込むこと、または他のやり方で付随させることができる。例えば、一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、ポリマーヒドロゲル、ナノ粒子、マイクロスフェア、ミセル、および他の脂質系の少なくとも１つを含む脂質担体系中に提供される。
【０５８０】
小腸におけるペプチド分解を克服するために、本発明の一部の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤が含有されるヒドロゲルポリマー担体系を含み、それにより、ヒドロゲルポリマーによりペプチド阻害剤が小腸および／または結腸におけるタンパク質分解から保護される。本発明のペプチド阻害剤は、溶解動態が増大し、ペプチドの腸管吸収が増強されるように設計された担体系との使用に適合させるためにさらに製剤化することができる。これらの方法は、ペプチドの胃腸管透過を増大させるためのリポソーム、ミセルおよびナノ粒子の使用を含む。
【０５８１】
種々の生体応答系を１つまたは複数の本発明のペプチド阻害剤と組み合わせて経口送達用の医薬品を提供することもできる。一部の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤を、水素結合基を有するヒドロゲルおよび粘膜接着性ポリマー（例えば、ＰＥＧ、ポリ（メタクリル）酸［ＰＭＡＡ］、セルロース、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）、キトサンおよびアルギン酸塩）などの生体応答系と組み合わせて使用して、経口投与用の治療剤を提供する。他の実施形態は、本明細書に開示されているペプチド阻害剤の薬物滞留時間を最適化または延長する方法を含み、ここでは、ペプチド阻害剤の表面を、水素結合、ムチンと連結したポリマーまたは／および疎水性相互作用を通じた粘膜接着性を含むように改変する。これらの改変ペプチド分子により、本発明の所望の特徴に応じて被験体における薬物滞留時間が増大することが実証され得る。さらに、標的化粘膜接着系は、腸細胞およびＭ−細胞表面の受容体に特異的に結合し、それにより、ペプチド阻害剤を含有する粒子の取込みをさらに増大させることができる。
【０５８２】
他の実施形態は、本発明のペプチド阻害剤を経口送達するための方法であって、ペプチド阻害剤を、傍細胞透過または経細胞透過を増大させることによって腸粘膜を横切るペプチドの輸送を促進する透過増強剤と組み合わせて被験体に提供する方法を含む。例えば、一実施形態では、透過増強剤をペプチド阻害剤と組み合わせ、透過増強剤は、長鎖脂肪酸、胆汁酸塩、両親媒性界面活性剤、およびキレート剤の少なくとも１つを含む。一実施形態では、Ｎ−［ヒドロキシベンゾイル）アミノ］カプリル酸ナトリウムを含む透過増強剤を使用して本発明のペプチド阻害剤と弱い非共有結合性の会合を形成し、ここで、透過増強剤は膜輸送に有利であり、血液循環に到達するとさらに解離する。別の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤をオリゴアルギニンとコンジュゲートし、それにより、種々の細胞型へのペプチドの細胞透過を増大させる。さらに、少なくとも１つの実施形態では、本発明のペプチド阻害剤と、シクロデキストリン（ＣＤ）およびデンドリマーからなる群より選択される透過増強剤の間に非共有結合性の結合を提供し、ここで、透過増強剤によりペプチド凝集が減少し、ペプチド阻害剤分子の安定性および溶解度が増大する。
【０５８３】
他の本発明の実施形態は、半減期が増大した本発明のペプチド阻害剤を用いて被験体を処置するための方法を提供する。一態様では、本発明は、治療有効量を毎日（ｑ．ｄ）または１日２回（ｂ．ｉ．ｄ）投薬するために十分な、ｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏ（例えば、ヒト被験体に投与された時）において少なくとも数時間〜１日の半減期を有するペプチド阻害剤を提供する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、治療有効量を毎週（ｑ．ｗ）投薬するために十分な、３日またはそれ超の半減期を有する。さらに、別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、治療有効量を隔週で（ｂ．ｉ．ｗ）または毎月投薬するために十分な、８日またはそれ超の半減期を有する。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を誘導体化または改変し、したがって、誘導体化されていないまたは改変されていないペプチド阻害剤と比較して半減期がより長くなるようにする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤は、血清中半減期を増大させるための１つまたは複数の化学修飾を含有する。
【０５８４】
本明細書に記載される処置または送達系の少なくとも１つにおいて使用する場合、本発明のペプチド阻害剤は、純粋な形態で、または薬学的に許容される塩の形態が存在すればそのような形態で使用することができる。
【０５８５】
本発明のペプチド阻害剤および組成物の１日の総使用量は、健全な医学的判断の範囲内で主治医によって決定することができる。任意の特定の被験体に対する特定の治療有効用量のレベルは、以下を含めた種々の因子に左右される：ａ）処置される障害および障害の重症度；ｂ）使用される特定の化合物の活性；ｃ）使用される特定の組成物、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；ｄ）使用される特定のペプチド阻害剤の投与時間、投与経路、および排出速度；ｅ）処置の持続時間；ｆ）使用される特定のペプチド阻害剤と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに同様に医学の分野で周知の因子。
【０５８６】
特定の実施形態では、ヒトまたは他の哺乳動物宿主に単一のまたは分割した用量で投与される本発明のペプチド阻害剤の１日の総用量は、例えば、毎日、体重１ｋｇ当たり０．０００１ｍｇから３００ｍｇまで、または毎日、体重１ｋｇ当たり１ｍｇから３００ｍｇまでの量であってよい。
【０５８７】
腸の炎症の非侵襲的検出
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、ｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
【０５８８】
ＩＬ−２３シグナル伝達を阻害するペプチド阻害剤の同定
本明細書に記載される通り、ある特定の実施形態では、本発明のペプチド阻害剤は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３Ｒおよび／またはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する。マウスＩＬ−２３Ｒは、ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３Ｒと比較して、マウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５〜およそアミノ酸残基３４０に対応する領域、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（配列番号２６１）に追加的なアミノ酸を含有する（例えば、図１を参照されたい）。特定の実施形態では、ペプチド阻害剤は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域に結合する。
【０５８９】
本発明は、マウスＩＬ−２３Ｒと比較してヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３Ｒに優先的に結合する薬剤（例えば、ペプチド）を同定することに基づいてＩＬ−２３Ｒの阻害剤（例えば、ペプチド阻害剤）を同定するための新しい方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）候補薬剤のヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量を決定するステップ；（ｂ）候補薬剤のマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量を決定するステップ；および（ｃ）決定されたヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量と、決定されたマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量を比較するステップを含み、決定されたヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量がマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量よりも多ければ、当該候補化合物はＩＬ−２３Ｒの阻害剤である。特定の実施形態では、候補化合物は、決定されたヒトＩＬ−２３ＲポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量が、決定されたマウスＩＬ−２３Ｒポリペプチドへの結合の量の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１００倍であれば、ＩＬ−２３Ｒの阻害剤と同定される。特定の実施形態では、候補化合物は、ペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、本明細書に記載される式のうちの１つのペプチドである。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−２３ポリペプチドまたはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドは、それぞれ全長ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３Ｒタンパク質を含むか、またはそれからなる。他の実施形態では、ヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチドは、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域内の８つまたはそれ超のアミノ酸残基を含む、全長ヒトＩＬ−２３Ｒタンパク質の断片である。他の実施形態では、ラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドは、ラットＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２４５からおよそアミノ酸残基３８５までの領域内の８つまたはそれ超のアミノ酸残基を含む、全長ラットＩＬ−２３Ｒタンパク質の断片である。
【０５９０】
別の実施形態では、本発明は、マウスＩＬ−２３ＲではマウスＩＬ２３Ｒタンパク質のおよそアミノ酸残基３１５からおよそアミノ酸残基３４０までの追加的なアミノ酸、例えば、アミノ酸領域ＮＷＱＰＷＳＳＰＦＶＨＱＴＳＱＥＴＧＫＲ（例えば、図１を参照されたい）が存在することによって乱されている、ヒトＩＬ−２３ＲまたはラットＩＬ−２３の領域に結合する薬剤を同定することに基づいてＩＬ−２３Ｒの阻害剤（例えば、ペプチド阻害剤）を同定するための新しい方法を提供する。ある特定の実施形態では、方法は、（ａ）候補薬剤の、およそアミノ酸残基２３０からおよそアミノ酸残基３７０の範囲内に入るヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片、またはおよそアミノ酸残基２４５からおよそアミノ酸残基３８５の範囲内に入るラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片への結合の量を決定するステップ；（ｂ）候補薬剤の陰性対照（例えば、ヒトＩＬ−２３Ｒまたはラット−ＩＬ−２３Ｒとは無関係の陰性対照ペプチド）への結合の量を決定するステップ；（ｃ）決定されたヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片またはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片への結合の量と、決定された陰性対照への結合の量を比較するステップを含み、決定されたヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片またはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片への結合の量が陰性対照への結合の量よりも多ければ、当該候補化合物はＩＬ−２３Ｒの阻害剤である。特定の実施形態では、候補化合物は、決定されたヒトＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片またはラットＩＬ−２３Ｒポリペプチド断片への結合の量が、決定された陰性対照への結合の量の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも２００倍、少なくとも５００倍、または少なくとも１００倍であれば、ＩＬ−２３Ｒの阻害剤と同定される。特定の実施形態では、候補化合物は、ペプチドである。特定の実施形態では、ペプチドは、本明細書に記載される式のうちの１つのペプチドである。特定の実施形態では、ヒトＩＬ−２３Ｒの断片は、ヒトＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２３０からおよそアミノ酸残基３７０までの領域内の少なくとも８個、少なくとも１２個、少なくとも２０個、少なくとも５０個、または少なくとも１００個、または全てのアミノ酸残基を含む。他の実施形態では、ラットＩＬ−２３Ｒポリペプチドの断片は、ラットＩＬ−２３Ｒのおよそアミノ酸残基２４５からおよそアミノ酸残基３８５までの領域内の少なくとも８個、少なくとも１２個、少なくとも２０個、少なくとも５０個、または少なくとも１００個、または全てのアミノ酸残基を含む。
【０５９１】
候補化合物のＩＬ−２３ポリペプチドへの結合を決定する方法は、当技術分野で公知であり、これだけに限定されないが、本明細書に記載されるものを含めた、ｉｎ  ｖｉｔｒｏおよび細胞に基づく結合アッセイが挙げられる。例えば、標識した候補化合物を、固体支持体に結合させた、組換えによって作製したＩＬ−２３Ｒポリペプチドまたは陰性対照と一緒に、結合が可能になるのに十分な条件下、十分な時間にわたってインキュベートし、次いで、結合したＩＬ−２３Ｒポリペプチドに付随する標識の量を測定することによって結合を決定することができる。
【０５９２】
腸の炎症の非侵襲的検出
本発明のペプチド阻害剤は、腸の炎症をｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングによって検出、評価および診断するために使用することができ、ここで、非侵襲的診断手順の一部として、ペプチド阻害剤をキレート化基または検出可能な標識で標識する。一実施形態では、ペプチド阻害剤を二官能性キレート剤とコンジュゲートする。別の実施形態では、ペプチド阻害剤を放射標識する。次いで、標識したペプチド阻害剤を被験体に経口投与または直腸投与する。一実施形態では、標識したペプチド阻害剤を飲料水に含める。ペプチド阻害剤の取込み後、ｍｉｃｒｏＰＥＴイメージングを使用して、被験体の腸および消化管全体を通して炎症を可視化することができる。
【０５９３】
ＩＢＤの動物モデル
本発明は、炎症性腸疾患、例えば、クローン病および大腸炎などの炎症性疾患および障害を含めた動物疾患のモデルを含む。付随する実施例に記載される通り、炎症性疾患および障害のいくつかの動物モデルを開発した。
【０５９４】
一実施形態では、本発明は、炎症性疾患障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
【０５９５】
（ａ）ラットに、ＩＢＤを誘発するのに十分な量のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）を提供するステップ；
【０５９６】
（ｂ）ラットに、所定量の候補化合物を提供するステップ；および
【０５９７】
（ｃ）ＤＳＳおよび候補化合物を提供した後にラットに存在するＩＢＤ症状の量を測定するステップ
を含み、
【０５９８】
（ｃ）において測定されたＩＢＤ症状の量が、所定量のＤＳＳが提供され、かつ所定量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット（例えば、ビヒクル対照）において測定された量よりも有意に少なければ、当該候補化合物が、炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法を含む。
【０５９９】
ある特定の実施形態では、ラットにＤＳＳを約５〜１２日間、例えば、約９日間提供する。特定の実施形態では、ラットをＤＳＳ、例えば、約１％〜約１０％ＤＳＳ、約２％〜約５％ＤＳＳ、または約３％ＤＳＳを含有する飲料水に自由に曝露させることによってラットにＤＳＳを提供する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇで提供する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を経口的に、例えば、飲料水において提供する。ある特定の実施形態では、付随する実施例に記載される通りＤＳＳアッセイを実施する。
【０６００】
別の実施形態では、本発明は、炎症性疾患障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
【０６０１】
（ａ）ラットにＩＢＤを誘発するのに十分な量の２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を提供するステップ；
【０６０２】
（ｂ）ラットに、所定量の候補化合物を提供するステップ；および
【０６０３】
（ｃ）ＴＮＢＳおよび候補化合物を提供した後にラットに存在するＩＢＤ症状の量を測定するステップ
を含み、
【０６０４】
（ｃ）において測定されたＩＢＤ症状の量が、所定量のＴＮＢＳが提供され、かつ所定量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット（例えば、ビヒクル対照）において測定された量よりも有意に少なければ、当該候補化合物が炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法を含む。
【０６０５】
ある特定の実施形態では、動物に約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳ、例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約１００ｍｇ／ｋｇ、約１２０ｍｇ／ｋｇ、約１５０ｍｇ／ｋｇまたは約２００ｍｇ／ｋｇのＴＮＢＳを提供する。ある特定の実施形態では、ＴＮＢＳは、アルコール中、例えば、４５％〜５０％エタノール中にある。特定の実施形態では、ＴＮＢＳを直腸内に投与する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を約５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇまたは約３０ｍｇ／ｋｇで提供する。特定の実施形態では、ラットに試験化合物を経口的に、例えば、飲料水において提供する。ある特定の実施形態では、付随する実施例に記載される通りＴＮＢＳアッセイを実施する。
【０６０６】
特定の実施形態では、ＤＳＳまたはＴＮＢＳおよび候補化合物（または試験化合物または化合物なし）を提供した直後、またはＤＳＳまたはＴＮＢＳおよび候補化合物（または試験化合物または化合物なし）を最初に提供した後、例えば、約３日後、５日後、または９日後に、ＩＢＤ症状を測定する。特定の実施形態では、測定するＩＢＤ症状は、パーセント体重減少、便の粘稠度、定量的ヘモカルトスコア、および結腸の重量：結腸の長さの比のうちの１つまたは複数を含む。ある特定の実施形態では、疾患活動性指数（ｄｉｓｅａｓｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎｄｅｘ）（ＤＡＩ）スコアおよび／または結腸の重量：結腸の長さの比を使用してＩＢＤ症状を測定し、ＤＡＩスコアは、パーセント体重減少、便の粘稠度、および定量的ヘモカルトスコアを含めた３つのパラメータからの評点からなり、３つの単位の最大値を達成し得る。
【０６０７】
ある特定の実施形態では、中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）または陽性対照として使用する。
【０６０８】
ある特定の実施形態では、炎症反応の程度を評価するために、動物を、例えば、毎日、パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含む臨床徴候について観察する。ＤＳＳまたはＴＮＢＳの接種後の期間（例えば、５日間、６日間、または７日間）の後、ラットを屠殺し、それらの盲腸から直腸までの全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録する。大腸炎の重症度は、処置の正体に関して盲検にされた病理学者によって評価され得る。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を以下の表１９に従って０〜４尺度に基づいて評価することができ、また、病理組織学的スコアを下記のパラメータに基づいて決定した（表２０および２１）。
【０６０９】
ある特定の実施形態では、それぞれが少なくとも３匹の動物、例えば、それぞれ６匹の動物を伴う３つのラット群においてＩＢＤ症状を測定し、３つの群は、ビヒクル、ＤＳＳまたはＴＮＢＳ、および陽性対照（例えば、スルファサラジンを１００ｍｇ／ｋｇ  ＰＯ、ＱＤ）を伴うＤＳＳまたはＴＮＢＳを含む。
【実施例】
【０６１０】
（実施例１）
ペプチド単量体の合成
本発明のペプチド単量体を、Ｐｒｏｔｅｉｎ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙのＳｙｍｐｈｏｎｙ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒでメリフィールド固相合成技法を使用して合成した。ＨＢＴＵ（Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）カップリング条件を使用してペプチドを組み立てた。いくつかのアミノ酸カップリングのために、ＰｙＡＯＰ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム（ｔｒｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｏｐｈｏｓｐｏｎｉｕｍ）ヘキサフルオロホスフェート）およびＤＩＥＡ条件を使用した。Ｃ末端アミドを有するペプチドについてはＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ  ＭＢＨＡ樹脂（１００〜２００メッシュ、０．５７ｍｍｏｌ／ｇ）を使用し、Ｃ末端の酸を有するペプチドについてはＮ−α−Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を予めローディングしたＷａｎｇ  Ｒｅｓｉｎを使用した。カップリング試薬（予め混合したＨＢＴＵおよびＤＩＥＡ）を１００ｍｍｏｌの濃度に調製した。同様にアミノ酸溶液を１００ｍｍｏｌの濃度に調製した。本発明のペプチド阻害剤を医学的化学最適化および／またはファージディスプレイに基づいて同定し、スクリーニングして、優れた結合および／または阻害特性を有するものを同定した。
【０６１１】
組み立て
標準のＳｙｍｐｈｏｎｙプロトコールを使用してペプチドを組み立てた。ペプチド配列を以下の通り組み立てた：各反応バイアル中の樹脂（２５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を４ｍｌのＤＭＦで２回洗浄し、その後、２０％４−メチルピペリジン（Ｆｍｏｃ脱保護）２．５ｍｌを用いて１０分にわたって処理した。次いで、樹脂を濾過し、ＤＭＦ（４ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎ−メチルピペリジンを用いてさらに３０分にわたって再処理した。樹脂を再度ＤＭＦ（４ｍｌ）で３回洗浄し、その後、アミノ酸２．５ｍｌおよびＨＢＴＵ−ＤＩＥＡ混合物２．５ｍｌを添加した。４５分にわたって頻繁にかき混ぜた後、樹脂を濾過し、ＤＭＦで３回洗浄した（それぞれ４ｍｌ）。典型的な本発明のペプチドについて、２重カップリングを実施した。カップリング反応が完了した後、樹脂をＤＭＦで３回洗浄した後（それぞれ４ｍｌ）、次のアミノ酸カップリングに進んだ。
【０６１２】
オレフィンを形成するための閉環メタセシス
樹脂（１００μｍｏｌ）を２ｍｌのＤＣＭで洗浄し（３×１分）、次いで、２ｍｌのＤＣＥで洗浄し（３×１分）、その後、ＤＣＥ中第１世代グラブス触媒（４．９４ｍｇ／ｍｌ；樹脂置換に関しては２０ｍｏｌ％）の６ｍＭ溶液２ｍｌの溶液を用いて処理した。溶液を窒素下で一晩（１２時間）還流させた後、排出した。樹脂をＤＭＦで３回洗浄し（それぞれ４ｍｌ）し、ＤＣＭ（４ｍｌ）で洗浄し、その後、乾燥させ、切断した。
【０６１３】
切断
ペプチドの組み立てが完了した後、試薬Ｋ（８２．５％トリフルオロ酢酸（ｔｒｉｇｌｕｏｒｏａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、５％水、５％チオアニソール、５％フェノール、２．５％１，２−エタンジチオール）などの切断試薬を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断試薬により、首尾よくペプチドを樹脂ならびに残りの側鎖保護基全てから切断することが可能になった。
【０６１４】
切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（７：３、１％のＴＦＡを伴う）中に溶解させ、濾過した。次いで、エレクトロスプレーイオン化質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱ）を使用して直鎖ペプチドの品質を検証した後、精製した。
【０６１５】
酸化によるジスルフィド結合形成
遊離のチオール（例えば、ｄｉＰｅｎ）を含有するペプチドを、一般的なＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順に従ってＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で組み立てた。切断試薬（９０％トリフルオロ酢酸、５％水、２．５％１，２−エタンジチオール、２．５％トリ−イソプロピルシラン）を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（７：３、１％のＴＦＡを伴う）中に溶解させ、濾過し、それにより、所望の未酸化ペプチド粗製ペプチドを得た。
【０６１６】
Ｘ４およびＸ９がＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓのいずれかを有する粗製の切断されたペプチドを水：アセトニトリル２０ｍｌ中に溶解させた。次いで、酢酸中飽和ヨウ素を、黄色が持続するまで撹拌しながら滴下して加えた。溶液を１５分にわたって撹拌し、分析的ＨＰＬＣおよびＬＣＭＳで反応をモニターした。反応が完了したら、固体アスコルビン酸を溶液が透明になるまで添加した。次いで、溶媒混合物を、まず水で希釈し、次いで、逆相ＨＰＬＣ機械にローディングすること（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、勾配を５％Ｂで開始し、６０分かけて５０％Ｂに変化させる）によって精製した。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０６１７】
ラクタム結合形成
粗製の切断されたペプチド１００ｍｇ（およそ０．１２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン１００ｍｌ中に溶解させる。ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、その後、ＤＩＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）（１．２ｍｍｏｌ、１０当量）およびＴＢＴＵ（Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート）（０．２４ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。混合物を一晩撹拌し、反応をＨＰＬＣによって追跡する。反応が完了したら、ジクロロメタンを蒸発させ、水およびアセトニトリルで希釈し、次いで、逆相ＨＰＬＣ機械にローディングする（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、勾配を５％Ｂで開始し、６０分かけて５０％Ｂに変化させる）。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥する。
【０６１８】
トリアゾール結合形成
関連するアミノ酸アルキンおよびアジドを含有する精製されたペプチドをホスフェート／ＭｅＯＨ（２：１）、ｐＨ７．４（２ｍｌ当たり１ｍｇ）中、室温で撹拌した。ＣｕＳＯ４・５Ｈ２Ｏ（１０当量）、およびアスコルビン酸ナトリウム（１０当量）を添加し、混合物を室温で３６時間かき混ぜた。ＭｅＯＨを除去し、１％ＴＦＡ水混合物を用いて溶液をｐＨ３まで酸性化した。次いで、溶液を濾過した後、ペプチド精製のためにＨＰＬＣにローディングした。
【０６１９】
チオエーテル結合形成
遊離のチオール（例えばＣｙｓ）およびｈＳｅｒ（ＯＴＢＤＭＳ）を含有するペプチドを、一般的なＦｍｏｃ−ＳＰＰＳ手順に従ってＲｉｎｋ  Ａｍｉｄｅ−ＭＢＨＡ樹脂上で組み立てた。樹脂をＤＣＭ中、２時間にわたってＰＰｈ３（１０当量）およびＣｌ３ＣＣＮ（１０当量）を用いて処理することによって塩素化を行った。切断試薬（９０％トリフルオロ酢酸、５％水、２．５％１，２−エタンジチオール、２．５％トリ−イソプロピルシラン）を用いて処理することによってペプチドを樹脂から切断した。切断されたペプチドを低温ジエチルエーテル中に沈殿させ、その後、エチルエーテルで２回洗浄した。濾液を注ぎ出し、第２のアリコートの低温エーテルを添加し、この手順を繰り返した。粗製ペプチドをアセトニトリル：水の溶液（７：３、１％のＴＦＡを伴う）中に溶解させ、濾過し、所望の未環化粗製ペプチドを得た。
【０６２０】
Ｘ４位およびＸ９位またはＸ９位およびＸ４位のいずれかに遊離のチオール（例えばＣｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、（Ｄ）Ｐｅｎ、（Ｄ）Ｃｙｓまたは（Ｄ）ｈＣｙｓ）およびハロゲン化アルキル（ｈＳｅｒ（Ｃｌ））を有する粗製ペプチドを０．１Ｍのトリス緩衝液、ｐＨ８．５中に溶解させた。室温で一晩、環化させた。次いで、溶媒混合物を、まず水で２倍に希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣ機械にローディングすること（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、勾配を５％Ｂで開始し、６０分かけて５０％Ｂに変化させる）によって精製した。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０６２１】
セレノエーテル結合形成
Ｘ４およびＸ９にチオール保護セレンアミノ酸およびハロゲン化アルキルを含有する粗製ペプチドを、ＤＴＴ（４０当量）を含有する０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．５中に溶解させた。室温で２４時間にわたって環化させた。次いで、溶液を水で２倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、セレノエーテルを得た。
【０６２２】
ジセレニド結合形成
ジセレニド前駆体を０．１Ｍのリン酸緩衝液、ｐＨ６．０およびＤＴＴ（４０当量）を含有するイソプロパノールの溶液中に溶解させ、反応混合物を３７℃でインキュベートした。２０時間後、追加的なＤＴＴ（１０当量）を反応物に添加した。合計３２時間後、次いで、環化反応物を水で２倍に希釈し、最終的な環化ペプチドをＲＰ−ＨＰＬＣを使用して精製し、ジセレニドを得た。
【０６２３】
精製
分析的逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＧｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で実施した。半分取逆相ＨＰＬＣをＧｅｍｉｎｉ  １０μｍ  Ｃ１８カラム（２２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）またはＪｕｐｉｔｅｒ  １０μｍ、３００Ａ°Ｃ１８カラム（２１．２ｍｍ×２５０ｍｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）で実施した。毎分１ｍＬ（分析）および毎分１５ｍＬ（分取）の流量で、緩衝液Ａ中Ｂの直線勾配（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））を使用して分離を実現した。毎分１ｍＬ（分析）および毎分１５ｍＬ（分取）の流量で、緩衝液Ａ中Ｂの直線勾配（移動相Ａ：０．１５％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ））を使用して分離を実現した。
【０６２４】
リンカー活性化および二量体化
下記の通りペプチド単量体サブユニットを連結してペプチド二量体阻害剤を形成した。
【０６２５】
小規模ＤＩＧリンカー活性化手順：５ｍＬのＮＭＰをＩＤＡ二酸（３０４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ、２５３．２ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）および撹拌棒を含有するガラスバイアルに添加した。混合物を室温で撹拌して固体出発材料を完全に溶解させた。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、４５３．９ｍｇ、２．２当量、２．２ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。１０分以内に沈殿が見られ、反応混合物を室温で一晩さらに撹拌した。次いで、反応混合物を濾過して沈殿したジシクロヘキシルウレア（ＤＣＵ）を除去した。活性化したリンカーは二量体化のために使用する前に閉じたバイアル中で維持した。活性化したリンカーの公称濃度はおよそ０．２０Ｍであった。
【０６２６】
ＰＥＧリンカーを使用した二量体化のために予備活性化ステップは伴わなかった。市販の予備活性化された二官能性ＰＥＧリンカーを使用した。
【０６２７】
二量体化手順：２ｍＬの無水ＤＭＦを、ペプチド単量体（０．１ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに添加した。ＤＩＥＡを用いてペプチドのｐＨを８〜９に調整した。次いで、活性化したリンカー（ＩＤＡまたはＰＥＧ１３、ＰＥＧ２５）（単量体に対して０．４８当量、０．０４８ｍｍｏｌ）を単量体溶液に添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。分析的ＨＰＬＣを使用して二量体化反応の完了をモニターした。二量体化反応の完了にかかる時間はリンカーに応じて変動した。反応が完了した後、ペプチドを低温エーテル中に沈殿させ、遠心分離した。上清エーテル層を廃棄した。沈殿ステップを２回繰り返した。次いで、粗製二量体を逆相ＨＰＬＣ（Ｌｕｎａ  Ｃ１８支持体、１０ｕ、１００Ａ、移動相Ａ：０．１％のＴＦＡを含有する水、移動相Ｂ：０．１％のＴＦＡを含有するアセトニトリル（ＡＣＮ）、毎分１５ｍｌの流量で、１５％Ｂおよび６０分にわたり４５％Ｂへ変化させる勾配）を使用して精製した。次いで、純粋な産物を含有する画分を凍結乾燥器で凍結乾燥した。
【０６２８】
（実施例２）
インターロイキン２３のインターロイキン２３受容体への結合のペプチドによる阻害の特徴付け
ペプチド最適化を実施して、低濃度で活性である（例えば、ＩＣ５０＜１０ｎＭ）が、胃腸（ＧＩ）での安定性を示す、ＩＬ−２３シグナル伝達のペプチド阻害剤を同定した。ある特定のペプチドを試験して、ＩＬ−２３のヒトＩＬ−２３Ｒへの結合を阻害し、ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ機能活性を阻害するペプチドを下記の通り同定した。試験したペプチドには、例えば環状アミド（側鎖環化）を含めた種々の異なる環化化学的性質を含有するペプチド、例えば２つのＰｅｎ残基の間にジスルフィド連結を含有するペプチド、およびチオエーテル連結を含有するペプチドが含まれた。本発明のペプチド阻害剤としては、これだけに限定されないが、本明細書において示されている構造のいずれかを有するペプチドが挙げられる。さらに、本発明のペプチド阻害剤は、本明細書に記載される同じペプチドのアミノ酸配列または構造を有するものを含み、同じまたは任意のＮ末端またはＣ末端「キャッピング」基、例えば、ＡｃまたはＮＨ２などを有する必要はない。
【０６２９】
ペプチド活性を決定するために実施したアッセイを下に記載し、これらのアッセイの結果を表３Ａ〜３Ｈ、４Ａおよび４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、および８に提示する。ヒトＥＬＩＳＡにより下記のＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合アッセイが示され、ラットＥＬＩＳＡにより下記のラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡアッセイが示され、およびｐＳｔａｔ３ＨＴＲＦにより下記のＤＢ細胞ＩＬ−２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイが示される。表３Ｂ〜３Ｅに示されているペプチドは、これらのペプチド内の２つのシステイン残基の間に形成されるジスルフィド架橋を介して環化したものである。表３Ｆに示されているペプチドは、示されている通り、リンカー部分を介してまたは内部のシステイン部分を通じて二量体化したものである。表４Ａおよび４Ｂに示されているペプチドは、これらのペプチドのそれぞれに存在する２つのＰｅｎ残基を介して環化したものである。表５Ａに示されているペプチドは、示されているアミノ酸残基間のチオエーテル結合を介して環化したものである。表５Ｂには、チオエーテル環化を示す例示的な構造が提示され、これは、表中で「シクロ」という用語によって示されており、環状領域が直後に角括弧で示されている。表５Ｃに示されているペプチド二量体の単量体サブユニットは、「シクロ」という用語によって示される通り環化しており、示されているリンカーを介して互いと連結している。表６に示されているペプチドは、示されている残基の閉環メタセシスによって環化したものである。表７には、環状アミドを介した側鎖環化を示す２つの例示的な構造が提示されており、この表中のペプチドは、「シクロ」という用語にしたがって示されている通り環化している。表８には、システイン残基およびＰｅｎ残基を介して環化したペプチドが示されている。
【０６３０】
本発明のペプチド阻害剤は、本明細書において示されているペプチドの環化した形態と、環化していない形態のどちらも含む。ある特定のペプチドに関しては、示されている場合には残基Ａｂｕが存在するが、環化していない形態に関連する他の実施形態では、Ａｂｕは、ｈＳｅｒ（Ｃｌ）またはホモＳｅｒ残基と称され得る。
【０６３１】
ＩＬ２３−ＩＬ２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
Ｉｍｍｕｌｏｎ（登録商標）４ＨＢＸプレートをウェル当たり５０ｎｇのＩＬ２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルをＰＢＳＴで４回洗浄し、３％脱脂乳を含有するＰＢＳを用いて室温で１時間にわたってブロッキングし、再度ＰＢＳＴで４回洗浄した。２ｎＭの最終濃度でアッセイ緩衝液（１％脱脂乳を含有するＰＢＳ）中に希釈した試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物を各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、ウェル当たり５０ｎｇの、アッセイ緩衝液中に希釈したヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＦ３０９）と一緒に室温で１時間インキュベートすることによって結合したＩＬ−２３を検出した。ウェルを再度ＰＢＳＴで４回洗浄した。次いで、アッセイ緩衝液中１：５０００に希釈した二次抗体、ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧ（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  ＃７０５−０３５−１４７）を添加し、室温で３０分インキュベートした。プレートを、上記の通り最終的に洗浄した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチし、４５０ｎｍにおいて分光光度的に読み取った。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのＩＣ５０値が表３Ａ〜３Ｈ、４Ａおよび４Ｂ、５Ａ〜５Ｃ、６、７、および８に示されている。
【０６３２】
ラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり３００ｎｇのラットＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度７ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。これらのデータから決定された種々の試験ペプチドについてのＩＣ５０値が表３Ｇ、３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ｂ、５Ｃおよび８に示されている。
【０６３３】
ＤＢ細胞ＩＬ２３Ｒ  ｐＳＴＡＴ３細胞アッセイ
ＩＬ−２３は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＴｈ１７分化の支持および維持において中心的な役割を果たす。このプロセスは、主にシグナル伝達性転写因子（Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒ  ｏｆ  Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）３（ＳＴＡＴ３）によって媒介されると考えられており、ＳＴＡＴ３のリン酸化（ｐＳＴＡＴ３が生じる）により、ＲＯＲＣおよび炎症促進性ＩＬ−１７の上方制御が導かれる。本細胞アッセイでは、試験化合物の存在下でＩＬ−２３を用いて刺激した際のＩＬ−２３Ｒ発現ＤＢ細胞におけるｐＳＴＡＴ３のレベルを調査する。１０％ＦＢＳおよび１％グルタミンを補充したＲＰＭＩ−１６４０培地（ＡＴＣＣ＃３０−２００１）で培養したＤＢ細胞（ＡＴＣＣ＃ＣＲＬ−２２８９）を、９６ウェル組織培養プレートにウェル当たり細胞５×１０５個で播種した。最終濃度０．５ｎＭの試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物を各ウェルに添加し、５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で３０分インキュベートした。細胞溶解物におけるホスホＳｔａｔ３レベルの変化を、Ｃｉｓｂｉｏ  ＨＴＲＦ  ｐＳＴＡＴ３  Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔを使用し、製造者のＴｗｏ  Ｐｌａｔｅ  Ａｓｓａｙプロトコールに従って検出した。これらのデータから決定されたＩＣ５０値が表３Ｅ、３Ｇ、３Ｈ、４Ａ、４Ｂ、５Ｂ、５Ｃ、および８に絶対値としてまたは範囲で示されている。示されていない場合は、データが決定されていない。
【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表３−１７】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表４−７】
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【表４−８】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【０６３４】
試験したペプチド阻害剤の活性のＳＡＲ分析により、ＣＸＸＸＸＣジスルフィドが高い活性に関連することが示された。２つのＴｒｐ残基およびＰｈｅ残基も高い活性に関連するが、これらのアミノ酸は同様のホモログと容易に交換することができる（例えば、１−ＮａｌでのＴｒｐの置換および／またはＰｈｅでのＴｙｒの置換）ことが認識される。さらに、データにより、Ｃ末端に１つまたは複数の塩基性残基が存在することが高い活性に関連することが示唆された。また、Ｈｉｓ−９をＡｒｇまたは別のホモログで置き換えて、活性を維持または改善することができる。以下の概略図は、高い活性に関連するある特定の残基を示す１つの例示的なコンセンサス配列（配列番号２７５）を提供する。
【化４】
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【０６３５】
（実施例３）
擬似腸液（ＳＩＦ）、擬似胃液（ＳＧＦ）および酸化還元条件におけるペプチド阻害剤の安定性
本発明のペプチド阻害剤の胃での安定性を評価するために、擬似腸液（ＳＩＦ）および擬似胃液（ＳＧＦ）において試験を行った。さらに、本発明のペプチド阻害剤の酸化還元安定性を評価するための試験を行った。
【０６３６】
ＳＩＦを、リン酸二水素カリウム６．８ｇおよびパンクレアチン１０．０ｇを水１．０Ｌに添加することによって調製した。溶解後、ＮａＯＨを使用してｐＨを６．８に調整した。試験化合物に関してＤＭＳＯストック（２ｍＭ）をまず調製した。ＤＭＳＯ溶液のアリコートを、それぞれが３７℃まで予め温めたＳＩＦを０．５ｍＬ含有する６つの個々のチューブに投入した。最終的な試験化合物濃度は２０μＭであった。バイアルを実験の持続時間にわたってベンチトップＴｈｅｒｍｏｍｉｘｅｒ（登録商標）中で維持した。各時点（０分、５分、１０分、２０分、４０分、６０分、または３６０分または２４時間）で、１％ギ酸を含有するアセトニトリル１．０ｍＬを１つのバイアルに添加して反応を終結させた。実験の終わりまで試料を４℃で保管した。最後の時点での試料採取後、チューブを混合し、次いで、３，０００ｒｐｍで１０分遠心分離した。上清のアリコートを取り出し、内部標準を含有する蒸留水中に１：１希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点における残りのパーセントを試験化合物の内部標準に対するピーク面積応答比に基づいて算出した。時点０を１００％に設定し、後の時点の全てについて時点０に対して算出した。Ｇｒａｐｈｐａｄを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。ＳＩＦアッセイにおける安定性を表９および１０に示す。
【０６３７】
ＳＧＦを、２０ｍｇのＮａＣｌ、ブタペプシン（ＭＰ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ０２１０２５９９）３２ｍｇ、および７０μｌのＨＣｌを水１０ｍｌに添加することによって調製した（最終的なｐＨ＝２）。ＳＧＦのアリコート（各０．５ｍｌ）を３７℃に予め温めた。反応を開始させるために、ペプチドストック溶液（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）１μｌを０．５ｍｌのＳＧＦに添加し、徹底的に混合し、したがって、最終的なペプチド濃度を２０μＭにした。反応を３７℃で穏やかに振とうしながらインキュベートした。各時点（０分、１５分、３０分、６０分）で、アリコート５０μｌを取り出し、０．１％ギ酸を含有するアセトニトリル２００μｌに添加して反応をクエンチした。試料を実験の終わりまで４℃で保管し、１０，０００ｒｐｍで５分遠心分離した。上清のアリコートを取り出し、内部標準を含有する蒸留水中に１：１希釈し、ＬＣＭＳ／ＭＳによって分析した。各時点における残りのパーセントを試験化合物の内部標準に対するピーク面積応答比に基づいて算出した。時点０を１００％に設定し、後の時点の全てについて時点０に対して算出した。ＧｒａｐｈＰａｄを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。ＳＧＦアッセイにおける安定性を表９および１０に示す。
【表９−１】
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【表９−２】
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【表９−３】
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【表９−４】
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【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
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【表１０−４】
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【表１０−５】
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【０６３８】
試験した各ペプチドについて、ＤＭＳＯ中１０ｍＭのペプチドストック溶液５μｌを１００ｍＭのＴｒｉｓ−Ｃｌ、ｐＨ７．５、１ｍｌに添加することによってＤＴＴ安定性アッセイを行った（最終的なペプチド濃度は５０μＭである）。０分時点で、新しく解凍した１００ｍＭのＤＴＴ溶液５μｌを、ペプチドを含有するインキュベーションチューブに添加し、したがって、最終的なＤＴＴ濃度を０．５ｍＭにした。反応を、室温でインキュベートした。１２０分までの異なる時点において（２０分、４０分、８０分、１２０分）、アリコート５０μｌを取り出し、５Ｍの酢酸１０μｌを添加することによって反応をクエンチした。親ペプチドの消失を測定するために、クエンチした試料（３０μｌ）を逆相ＨＰＬＣおよび２２０ｎｍにおけるＵＶ吸光度によって分析した。残りの酸化された画分を時間に対してグラフ化し、Ｅｘｃｅｌを使用して一次指数関数的減衰式にあてはめることによって半減期を算出した。これらの試験の結果を表１１に示す。半減期が１２０分を超えるペプチドを全て安定であるとみなした。
【表１１】
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【０６３９】
（実施例４）
ペプチド阻害剤の交差反応性
ヒトＩＬ−２３Ｒの細胞外ドメインのアミノ酸は、カニクイザルＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ−２３ＲおよびマウスＩＬ−２３Ｒと、それぞれ９５％、７７％および７０％同一である。興味深いことに、マウス受容体は、ヒト受容体、マウス受容体、チンパンジー受容体、イヌ受容体およびウシ受容体には存在しない２１残基の挿入を含有する。これらの追加的なアミノ酸は、ヒトＩＬ−２３ＲがＩＬ−２３に結合すると考えられている領域に位置する。
【０６４０】
ヒトＩＬ−２３Ｒ以外の種と交差反応するペプチド阻害剤を同定するために、ＥＬＩＳＡアッセイによる、ある特定のペプチド阻害剤のヒトＩＬ−２３Ｒ、カニクイザルＩＬ−２３Ｒ、ラットＩＬ−２３ＲおよびマウスＩＬ−２３Ｒを阻害する能力。ヒトＩＬ−２３ＲとマウスＩＬ−２３Ｒの間の配列差異に関する知見と一致して、試験したペプチドアンタゴニストは、マウスＩＬ−２３Ｒ  ＥＬＩＳＡにおいて阻害活性を欠如していたか非常に弱い阻害活性を示した（表１２参照）。対照的に、今までに試験したアンタゴニストにより、ラット受容体に対しては同等の効力が示され、またカニクイザル受容体に対してはわずかに劣る活性が示された。
【０６４１】
ＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの効力、交差反応性および選択性を決定するために実施した種々のバイオアッセイを下に記載する。
【０６４２】
特異的なＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの選択性に関するアッセイ
ヒトＩＬ−１２Ｒβ１  ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり１００ｎｇのヒトＩＬ−１２Ｒβ１＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度２．５ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【０６４３】
マウスＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり５０ｎｇのマウスＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度４ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【０６４４】
ラットＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートをウェル当たり３００ｎｇのラットＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度７ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【０６４５】
カニクイザルＩＬ−２３Ｒ競合結合ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートを、ウェル当たり５０ｎｇのカニクイザルＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度２ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。
【表１２】
2020128443.tif 000073
【０６４６】
（実施例５）
ＮＫ細胞アッセイ
健康なドナーのヒト末梢血から負の選択によって精製されたナチュラルキラー（ＮＫ）細胞（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｃａｔ番号１３０−０９２−６５７）を完全培地（１０％ＦＢＳ、Ｌ−グルタミンおよびペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＲＰＭＩ１６４０）中、２５ｎｇ／ｍＬのＩＬ−２（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号２０２−ＩＬ−０１０／ＣＦ）の存在下で培養した。７日後に、細胞を遠心分離し、完全培地に１ｍＬ当たり細胞１×１０６個で再懸濁した。所定のＥＣ５０〜ＥＣ７５の組換えＩＬ−２３および１０ｎｇ／ｍＬのＩＬ−１８（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号Ｂ００３−５）を、種々の濃度のペプチドと混合し、ウェル当たり細胞１×１０５個で播種したＮＫ細胞に添加した。２０〜２４時間後、上清中のＩＦＮγを、Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（ＲｎＤ、Ｃａｔ番号ＤＩＦ５０）を使用して定量化した。
【表１３−１】
2020128443.tif 000074
【表１３−２】
2020128443.tif 000075
【表１４】
2020128443.tif 000076
【０６４７】
（実施例６）
ペプチド阻害剤のバイオアッセイによる特徴付け
ある特定のペプチド阻害剤の効力、交差反応性、および選択性を、この目的のために開発した下記の種々のバイオアッセイを使用して決定した。
【０６４８】
ラット脾細胞アッセイ
開発した新しいアッセイはラット脾細胞アッセイであった。このアッセイでは、試験化合物の存在下でＩＬ−２３を用いて刺激した後の活性化ラット脾細胞におけるＩＬ−１７Ａのレベルを調査した。
【０６４９】
簡単に述べると、ラットから新しく単離した脾細胞を、９６ウェルの組織培養プレート中、コンカナバリンＡを含有する完全培地に播種した。試験化合物の段階希釈物をラットＩＬ−２３と一緒に各ウェルに分配し、最終濃度を４ｎｇ／ｍＬとした；次いで、プレートを５％ＣＯ２加湿インキュベーター中、３７℃で３日間インキュベートした。上清中のＩＬ−１７Ａレベルの変化を、ＥＬＩＳＡを使用して検出した。図１に、ラットＩＬ−２３による刺激に応答してラット脾細胞により産生されるＩＬ−１７Ａレベルの例が示されている。
【０６５０】
ラット大腸炎モデル：９日間の３％ＤＳＳを含有する飲料水
大腸炎の動物モデルにおけるＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の病原的役割を裏付ける証拠が文献に多数存在する。ＩＬ−２３リガンドに関しては、この要件は、ＩＬ−１０−／−自発性大腸炎モデル、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｈｅｐａｔｉｃｕｓ駆動性大腸炎モデル、抗ＣＤ４０先天大腸炎モデル、および慢性ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ４＋Ｔ細胞移入モデルを含めた多数のモデルにおいて示されている。ＩＬ−２３受容体に関しては、大腸炎発生に関する要件は、ＤＳＳによってまたは抗ＣＤ４０によって誘発される大腸炎の急性モデル、ならびに慢性ＣＤ４５ＲＢｈｉｇｈＣＤ４＋Ｔ細胞移入モデルにおいて示されている。ある特定の本発明のペプチド阻害剤はマウス由来のＩＬ−２３受容体とは交差反応しないがラット由来のＩＬ−２３受容体は認識するので、ＩＬ−２３経路に関連するＩＢＤのラットモデルを開発した。
【０６５１】
このモデルでは、ＳＤラットにおいて、９日間にわたって３％ＤＳＳを含有する飲料水に自由に曝露させることによって大腸炎を誘発した。疾患活動性指数（ＤＡＩ）スコアおよび結腸の重量：結腸の長さの比を３つの試験群（群当たりラットｎ＝６）：ビヒクル、３％ＤＳＳ、および陽性対照（スルファサラジンを１００ｍｇ／ｋｇ、ＰＯ、ＱＤ）を伴う３％ＤＳＳの間で比較した。ＤＡＩスコアは、パーセント体重減少、便の粘稠度、および定量的ヘモカルトスコアを含めた３つのパラメータからの評点からなるものであり、３単位の最大値を達成し得た。ＤＳＳに曝露した動物で示されたＤＡＩスコアは４日目以降に有意に上昇し（ビヒクル対照と比較して）、試験の終わりまでにＤＡＩ値のピークはおよそ２．５に達した（９日目）。ＤＳＳに曝露したラットを陽性対照（スルファサラジン）により処置することにより、５日目から疾患スコアが減弱した（ＤＳＳ単独と比較して）。結腸の重量：結腸の長さの終末比において観察された差異も、スルファサラジン処置を伴うＤＳＳ誘導性疾患動物とスルファサラジン処置を伴わないＤＳＳ誘導性疾患動物に関して有意であった。
【０６５２】
ｅｘ  ｖｉｖｏ活性および安定性
２つのペプチド（化合物Ａおよび化合物Ｂ）をさらなる生物学的試験（以下に示す）において使用するために選択した。一方はチオエーテル連結を含有するものであり、他方はＰｅｎ−Ｐｅｎジスルフィド結合を含有するものであった。２つの化合物の活性、選択性およびｅｘ  ｖｉｖｏ安定性プロファイルは本明細書において提示されている。
【０６５３】
ペプチド阻害剤の選択性についてのアッセイは、ヒトＩＬ−１２Ｒｂ１  ＥＬＩＳＡおよびＰＨＡ活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２の産生の測定が含まれ、これらを以下に簡単に記載する。
【０６５４】
ヒトＩＬ−１２Ｒβ１  ＥＬＩＳＡ
アッセイプレートを、ウェル当たり１００ｎｇのヒトＩＬ−１２Ｒｂ１＿ｈｕＦＣでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルを洗浄し、ブロッキングし、再度洗浄した。試験ペプチドおよびＩＬ−２３の段階希釈物、最終濃度２．５ｎＭを各ウェルに添加し、室温で２時間インキュベートした。ウェルを洗浄した後、結合したＩＬ−２３を、ヤギ抗ｐ４０ポリクローナル抗体、その後ＨＲＰとコンジュゲートしたロバ抗ヤギＩｇＧを用いて検出した。シグナルをＴＭＢ  Ｏｎｅ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ＨＲＰ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｕｂｓｔｒａｔｅを用いて可視化し、２Ｍの硫酸を用いてクエンチした。これらのアッセイからのデータは本明細書において提示されている。
【０６５５】
ＰＨＡ活性化ヒトＰＢＭＣにおけるＩＬ−１２によるＩＦＮγの産生
このアッセイでは、ＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの、ＩＬ−１２により刺激したヒトＰＢＭＣにおけるＩＦＮγタンパク質の産生を中和する能力を調査した。ＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒ経路に特異的なＩＬ−２３Ｒペプチド阻害剤は、産生されるＩＦＮγのレベルを変更するとは予測されない。このアッセイでは化合物Ａおよび化合物Ｂを試験し、これらにより、試験した最大濃度で、産生されるＩＦＮγのレベルが変更されないことを示すグラフが図２に提示されている。
【化５】
2020128443.tif 000077
【０６５６】
ｉｎ  ｖｉｖｏ活性
雌スプラーグドーリーラットに、飲料水に溶解させた３％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＤＳＳを与えることによって急性大腸炎を誘発した。ＤＳＳと同じ日に開始して９日間、化合物ＡまたはＢを、２０ｍｇ／ｋｇまたは３０ｍｇ／ｋｇで１日当たり３回経口投与した。化合物Ａは、３０ｍｇ／ｋｇで１日当たり３回の腹腔内投与も行った。中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を比較対象として使用し、ＤＳＳ開始と同じ日およびＤＳＳ開始後５日目に４ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。臨床的活動性の大腸炎を定量化するために、表１５に示されている通り、疾患活動性指数（ＤＡＩ）を毎日、各動物について、３つのパラメータ：体重変化（尺度０〜３）、便の粘稠度（尺度０〜３）および便潜血（ｈｅｍｏｃｃｕｌｔ  ｂｌｏｏｄ）（尺度０〜３）の平均として決定した。剖検時に、盲腸から直腸まで結腸全体を取り出した。結腸を長さについて測定し、ＰＢＳを用いて洗い流して糞便を除去し、秤量し、長手方向に切開して肉眼的スコアを決定した。結腸の目に見える損傷を表１６に示されている通り０〜３の尺度にスコア化した。
【０６５７】
表１７には、７日目に、化合物ＡおよびＢを用いた処置により、ＤＡＩスコアがビヒクル処置群と比較して有意に改善されたことが示されている。図３には、７日目のＤＡＩ値に関する結果が示されている。さらに、結腸の重量と結腸の長さの比、および結腸肉眼的スコアの有意な低下も観察された。経口的に送達されたペプチドで観察された炎症の軽減は、中和性抗ＩＬ２３ｐ１９モノクローナル抗体で観察された効果と同様であった。有意性についての統計解析をビヒクル処置群と比較し、スチューデントのＴ検定を使用して決定した（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ）。＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１で差異を有意とした。
【表１５】
2020128443.tif 000078
【表１６】
2020128443.tif 000079
【表１７】
2020128443.tif 000080
【０６５８】
（実施例７）
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよび表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）分析
例示的な化合物、化合物Ｃ：
【化６】
2020128443.tif 000081
をさらに特徴付けるためにｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイおよびＳＰＲを実施した。
【０６５９】
以前の実施例に記載されるアッセイを実施して、化合物Ｃが、強力であり、選択的であり、かつ競合的なＩＬ−２３Ｒの阻害剤であり、ヒトＤＢ細胞におけるホスホＳＴＡＴ３（ｐＳＴＡＴ３）のＩＬ−２３依存性上方制御およびヒト末梢血ナチュラルキラー（ＰＢ  ＮＫ）細胞におけるＩＦＮγ産生の強力な阻害を示すことを実証した。さらに、化合物Ｃは、ヒトＩＬ６Ｒについての無細胞ＥＬＩＳＡ、またはＰＢＭＣにおけるＩＦＮｇのＩＬ−１２依存性産生においてはわずかな阻害しか示さず、選択的なものであった。データを以下の表１８Ａに示す。化合物Ｃはまた、カニクイザルＩＬ−２３Ｒ（ＩＣ５０、７ｎＭ）およびラットＩＬ−２３Ｒ（ＩＣ５０、１７ｎＭ）と交差反応し、ラット脾細胞におけるＩＬ−２３依存性ＩＬ−１７Ａ産生を阻害した（ＩＣ５０、１３０ｎＭ）（データは示していない）。
【表１８−１】
2020128443.tif 000082
【０６６０】
また、化合物Ｃへの曝露は、ＰＯ、２０ｍｇ／ｋｇの用量でのラットへの経口投与後、ＧＩに限定され、ＡＵＣ値は、小腸粘膜について３５５ｕｇ．ｈ／ｇ；結腸粘膜について７７ｕｇ．ｈ／ｇ；および血漿について０．３ｕｇ．ｈ／ｍＬであり、糞便中への回収率は４０％であった。
【０６６１】
また、化合物Ｃは、種々のＧＩ液および還元環境において安定であり、ＳＩＦ半減期＞２４時間；ＳＧＦ半減期＞２４時間；ヒト腸液半減期＞２４時間、およびＤＴＴアッセイにおける半減期＞２時間であった。
【０６６２】
Ｂｉａｃｏｒｅ  ＣＭ４およびＸａｎｔｅｃ  ＨＣ１５００ｍセンサーチップを備えたＢｉａｃｏｒｅ  ２０００  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔおよびＴ１００光学バイオセンサーを使用してＳＰＲ実験を行った。組換えヒトＩＬ−２３Ｒ＿ｈｕＦＣ（ＲｎＤ）、または組換えヒトＩＬ−１２Ｒβ１＿ｈｕＦＣ（ＲｎＤ）または２つの受容体サブユニットの混合物を抗ヒトＩｇＧ表面上に捕捉した。組換えヒトＩＬ−２３（Ｈｕｍａｎｚｙｍｅ）または化合物Ｃを分析物として使用した。ＳＰＲセンサーグラムを１対１相互作用モデルにあてはめ、表１１に示されている通り複合体の会合速度定数（ｋｏｎ）、解離速度定数（ｋｏｆｆ）および解離定数（ＫＤ）のおおまかな推定値を得た。データにより、化合物ＣはＩＬ−１２Ｒβ１には結合せず、ＩＬ−２３Ｒ、およびＩＬ−１２Ｒβ１とＩＬ−２３Ｒの混合表面には同様の効力、それぞれ２．４２ｎＭおよび２．５６ｎＭで結合することが示される。このＩＬ−２３Ｒに対する親和性は、ＩＬ−２３に対する親和性と同等である。対照的に、ＩＬ−２３の混合表面に対する親和性は化合物Ｃによるものよりもおよそ１４倍速い。
【表１８−２】
2020128443.tif 000083
【０６６３】
（実施例８）
ラットにおけるＴＮＢＳ誘導性大腸炎におけるＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの有効性
疾患の動物モデルにおけるＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの有効性をさらに評価するために、７週齢の雌スプラーグドーリーラットに４５％〜５０％エタノール（ＴＮＢＳ／エタノール）中６０ｍｇ／ｋｇの２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を０日目に直腸内投与することによって急性大腸炎を誘発した。化合物Ｃ（実施例７に記載される）は、１日３回、２０ｍｇ／ｋｇまたは６．７ｍｇ／ｋｇで経口投与され、そしてそれぞれ０．６ｍｇ／ｍＬまたは０．２ｍｇ／ｍＬで飲料水において、ＴＮＢＳ接種のおよそ２４時間前（−１日目）に開始して８日間提供した。中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を比較対象として使用し、−１日目、および再度３日目に４ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。全ての動物が、化合物Ｃを製剤化するために使用したＰＢＳ（ｐＨ７．４）ビヒクルを経口的に受けた。試験デザインは図５に示されている。
【０６６４】
炎症反応の程度を評価するために、動物を毎日パーセント体重減少および軟便または下痢の徴候を含む臨床徴候について観察した。ＴＮＢＳを接種した６日後、ラットを屠殺し、各動物由来の盲腸から直腸までの全体の結腸の長さおよび結腸の重量を記録した。大腸炎の重症度は、処置の正体に関して盲検にされた病理学者によって評価された。結腸壁の厚さに加えて、肉眼での結腸損傷を以下の表１９に従って０〜４の尺度にスコア化し、病理組織学的スコアを下記のパラメータに基づいて決定した（表２０および２１）。
【表１９】
2020128443.tif 000084
【表２０】
2020128443.tif 000085
【表２１】
2020128443.tif 000086
【０６６５】
偽群と比較して、ＴＮＢＳを用いて攻撃したラットでは、急性の体重減少が生じ、軟便の発生率の上昇、および結腸の長さに対する重量の比の上昇が示された。これらのデータは、結腸の肉眼的検査によって確認され、それにより、紅斑、浮腫および小さなびらんを特徴とする軽度の結腸傷害が明らかになった。化合物Ｃを用いた処置により、ＴＮＢＳ大腸炎群と比較してこれらの変化が減弱した。高用量では、化合物Ｃは結腸の長さに対する重量の比の低下、結腸壁の厚さの減少、およびより重要なことに、動物の７０％における結腸肉眼病理スコアの正常への改善において有意に有効であった。結腸壁の厚さ（しかし、傾向は明らかであった）以外は、上記の指標の全てに関して低用量で統計的有意性が観察された。経口的に送達された化合物Ｃで観察された炎症の軽減は、中和性抗ＩＬ−２３ｐ１９モノクローナル抗体により観察された効果と同様であった（図６）。
【０６６６】
Ｈ＆Ｅ染色した遠位結腸の組織学的検査により、ビヒクル群で観察された病変の大多数が経壁であり、結腸の厚さ全体を横断する炎症細胞、管腔表面上の壊死組織デブリの存在、および陰窩の粘膜がないことを伴う壊死を特徴とすることが示された。化合物Ｃで処置した動物では、一般に、粘膜および粘膜下組織領域に限定される局在病変が示され、結腸組織には壊死の部位において治癒の潜在的な徴候が示された（図７）。具体的には、１６０ｍｇ／ｋｇ／ｄの化合物Ｃで処置した動物では、炎症、粘膜壊死および結腸壁の厚さの有意な低下が示され、それにより、全体的な組織学的スコアが有意に低下し、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体対照に匹敵した（図８）。
【０６６７】
最後のＰＯ用量の１時間後に収集した試料の濃度分析により、全ての動物から検出された化合物Ｃの血漿中濃度が、ラット脾細胞／ＩＬ−１７Ａ細胞に基づくアッセイまたはラットＩＬ−２３Ｒ  ＥＬＩＳＡにおいて決定された化合物のＩＣ７５の２分の１以下であることが示され、これにより、経口処置により観察された有効性が、結腸における局部的な活性に起因する可能性が最も高いことが示唆される（図９）。集合的に、これらのデータにより、ＴＮＢＳ大腸炎発生におけるＩＬ−２３Ｒアンタゴニストの保護効果が強調される。
【０６６８】
これらの試験により、本発明のペプチドが、ＩＢＤおよび他の障害を処置するための有望な治療薬である、強力であり、選択的であり、かつ経口的に効果的なＩＬｗｅＲペプチドアンタゴニストであることが実証される。本明細書で示されているように、本発明は、ヒト細胞株およびヒト初代細胞におけるＩＬ−２３／ＩＬ−２３Ｒシグナル伝達の強力な遮断薬である；ＩＬ−２３Ｒに対して選択的であり、そしてＩＬ−６Ｒへの結合もＩＬ−１２Ｒを通じたシグナル伝達も阻害しない；ラットホモログおよびカニクイザルホモログに対しては交差反応性であるがマウスホモログには交差反応性ではなく、これらの種においてｉｎ  ｖｉｖｏ試験が可能である；ＧＩのタンパク質分解性環境および還元性環境に対して抵抗性であり、それにより、腸組織における高い薬物レベルおよび循環中の限定された薬物濃度がもたらされ、全身送達される治療薬と比較して潜在的な安全性利点が提供される；ならびにＧＩ制限活性による可能性が最も高い、ＴＮＢＳ誘導性ラット大腸炎モデルにおける大腸炎の減弱において有効かつ抗ＩＬ２３ｐ１９モノクローナル抗体と同等である、ペプチドを提供する。
【０６６９】
本明細書において参照されている、かつ／または本出願データシートに列挙されている上記の全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０６７０】
前述のことから、本明細書では例示のために本発明の特定の実施形態が記載されているが、本発明の主旨および範囲から逸脱することなく種々の改変を行うことができることが理解されよう。したがって、本発明は添付の特許請求の範囲以外には限定されない。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
インターロイキン２３受容体のペプチド阻害剤、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物であって、前記ペプチド阻害剤は、式（Ｘａ）：
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｘ７−Ｘ８−Ｘ９−Ｘ１０−Ｘ１１−Ｘ１２−Ｘ１３−Ｘ１４−Ｘ１５−Ｘ１６−Ｘ１７−Ｘ１８−Ｘ１９−Ｘ２０（Ｘａ）
のアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ３は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ４は、Ｘ９と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ８は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９は、Ｘ４と結合を形成することが可能な任意のアミノ酸または化学的部分であり；
Ｘ１０は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１１は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１２は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１３は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１４は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１５は、任意のアミノ酸であり；
Ｘ１６は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１７は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１８は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ１９は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず；
Ｘ２０は、任意のアミノ酸であるか、または存在せず、
前記ペプチド阻害剤は、Ｘ４とＸ９との間の結合によって環化されており、かつ
前記ペプチド阻害剤は、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のＩＬ−２３受容体への結合を阻害する、ペプチド阻害剤。
（項目２）
Ｘ１が、存在せず；
Ｘ２が、存在せず；
Ｘ３が、存在せず；
Ｘ４が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５が、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＧｌｎ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６が、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８が、Ｇｌｕ、ＧｌｎまたはＶａｌであり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０が、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２が、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３が、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ＨＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘ１４が、Ａｓｐ、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ（イソブチル）、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｙｒまたはＡｓｐ（１，４−ジアミノブタン）であり；そして
Ｘ１５が、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒである、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目３）
Ｘ１が、存在せず；
Ｘ２が、存在せず；
Ｘ３が、存在せず；
Ｘ４が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５が、Ａｌａ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、Ｃｉｔ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＳｅｒまたはＴｈｒであり；
Ｘ６が、ＡｓｐまたはＴｈｒであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８が、ＧｌｎまたはＶａｌであり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０が、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、５−ヒドロキシＴｒｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、ＴｒｐまたはＴｙｒ（３−ｔＢｕ）であり；
Ｘ１２が、３−Ｐａｌ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃａｖ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、Ｃｐａ、Ｄ−Ａｓｎ、Ｈｉｓ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｏｒｎ、４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン、またはＴＨＰであり；
Ｘ１３が、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ（コハク酸）、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、ＴｈｒまたはＶａｌであり；
Ｘ１４が、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＴｙｒであり；そして
Ｘ１５が、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒである、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目４）
Ｘ１が、存在せず；
Ｘ２が、存在せず；
Ｘ３が、存在せず；
Ｘ４が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５が、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｘ６が、Ｔｈｒであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐまたは６−クロロ−Ｔｒｐであり；
Ｘ８が、Ｇｌｎであり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０が、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、またはＴｒｐであり；
Ｘ１２が、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ＭｅＧｌｙ（ジエチル）、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ｃｈａ、Ｃｉｔ、ホモＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、ＡｒｇまたはＴＨＰであり；
Ｘ１３が、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ｐｅｇ２−Ａｃ）、Ｄａｐ（ピログルタル酸）、Ｇｌｕ、ＨＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｌｙｓ（安息香酸）、Ｌｙｓ（グルタル酸）、Ｌｙｓ（ＩＶＡ）、Ｌｙｓ（Ｐｅｇ４−イソＧｌｕ−Ｐａｌｍ）、Ｌｙｓ（ピログルタル酸）、Ｌｙｓ−コハク酸、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、またはＶａｌであり；
Ｘ１４が、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＴｙｒであり；そして
Ｘ１５が、Ａｌａ、βＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、またはＳｅｒである、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目５）
Ｘ１が、存在せず；
Ｘ２が、存在せず；
Ｘ３が、存在せず；
Ｘ４が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ５が、Ｄａｐ、Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、ＴｈｒまたはＡｓｎであり；
Ｘ６が、Ｔｈｒであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐであり；
Ｘ８が、Ｇｌｎであり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、ＡｂｕまたはＰｅｎであり；
Ｘ１０が、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１が、２−ＮａｌまたはＴｒｐであり；
Ｘ１２が、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｈｃ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、ｈＬｅｕ、Ｌｅｕ、またはＴＨＰであり；
Ｘ１３が、Ｃｉｔ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＧｌｎであり；
Ｘ１４が、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｎ、またはＨｉｓであり；そして
Ｘ１５が、Ａｌａ、ベータＡｌａ、Ｇｌｙ、Ａｓｎ、またはＧｌｎである、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目６）
Ｘ４が、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｍｅｔ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ｓｅｃ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、２−（５’−ヘキセニル）グリシン、またはＡｂｕであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔＧｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ９が、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、Ｄ−ｈＣｙｓ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓ、Ｏｒｎ、Ｄａｐ、Ｄａｂ、Ｄ−Ｄａｐ、Ｄ−Ｄａｂ、Ｄ−Ａｓｐ、Ｄ−Ｇｌｕ、Ｄ−Ｌｙｓ、Ａｓｐ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、またはＳｅｒ、Ｓｅｃ、Ａｂｕ、β−アジド−Ａｌａ−ＯＨ、プロパルギルグリシン、２−２−アリルグリシン、２−（３’−ブテニル）グリシン、２−（４’−ペンテニル）グリシン、Ａｌａ、ｈＣｙｓ、Ａｂｕ、Ｍｅｔ、ＭｅＣｙｓ、（Ｄ）Ｔｙｒまたは２−（５’−ヘキセニル）グリシンであり；
Ｘ１０が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、α−ＭｅＰｈｅ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ（３，４−ジメトキシ）、ｈＴｙｒ、Ｎ−Ｍｅ−Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−フェノキシ）、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，５−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（ペンタ−Ｆ）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＣＨ３）、Ｂｉｐ、Ｃｈａ、４−ピリジルアラニン、βｈＴｙｒ、ＯｃｔＧｌｙ、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］またはＰｈｅ、Ｐｈｅ類似体、Ｔｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、Ｂｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２が、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｎ−Ｍｅ−Ｈｉｓ、Ｖａｌ、Ｃａｖ、Ｃｐａ、Ｌｅｕ、Ｃｉｔ、ｈＬｅｕ、３−Ｐａｌ、ｔ−ブチル−Ａｌａ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、Ａｇｐ、Ａｉｂ、α−ジエチルＧｌｙ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＳｅｒ、α−ＭｅＶａｌ、Ａｉｂ、Ｄ−Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＯｒｎ、β−Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＡｌａ、βｈＡｒｇ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｇｌｕ、ｈＡｒｇ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｌｅ、ｔ−ブチル−Ｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３が、Ｔｈｒ、Ｓａｒｃ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｖａｌ、βｈＡｌａ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、β−Ｇｌｕ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、ｈＬｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｓｅｒ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、ＴｌｅまたはＡｉｂ、Ｃｉｔ、ｈＡｒｇ、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｏｒｎ、Ｇｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４が、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃβｈＰｈｅ、Ａｒｇ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｈｉｓ；Ｄａｐ（Ａｃ）、Ｄａｂ（Ａｃ）、Ａｓｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５が、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｇｌｎ、Ａｌａ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｅａ、Ａｓｐ、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、β−Ａｌａ、Ｓａｒｃ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６が、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、ＡＥＡ、ＡＥＰ、βｈＡｌａ、Ｇａｂａ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、Ａｓｎ、Ｔｈｒであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；そして
Ｘ１７が、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｙ、Ｇｌｎであるかもしくは存在せず、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目７）
Ｘ４とＸ９との間の前記結合が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、トリアゾール環、セレノエーテル結合、ジセレニド結合、またはオレフィン結合である、項目１または６に記載のペプチド阻害剤。
（項目８）
Ｘ４がＣｙｓであり；Ｘ９がＣｙｓであり；前記結合がジスルフィド結合である、項目１から７のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目９）
Ｘ４がＰｅｎであり、Ｘ９がＰｅｎであり、前記結合がジスルフィド結合である、項目１から７のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目１０）
Ｘ７が、Ｔｒｐであり；
Ｘ１０が、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１が、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；そして
Ｘ１２が、Ａｉｂ、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｖａｌ、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ；Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、ＡｃｐｃまたはＴＨＰである、項目８または９に記載のペプチド阻害剤。
（項目１１）
以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−Ｍｅ−Ｌｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号２８２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｎ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２８３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２８５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＱＮＮ−ＮＨ２（配列番号６０３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−Ｑ−Ｔ−Ｗ−Ｑ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号２８６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号５９８）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０３４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＡ−ＮＨ２（配列番号６０１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６０２）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＱＮＮ−ＮＨ２（配列番号６０３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号６０４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−Ａｉｂ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６０５）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＱ−ＮＨ２（配列番号６０６）；Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６１３）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＱＮＮ−ＮＨ２（配列番号６１４）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号６３９）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［ｈＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号６４１）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６１６）；
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＮＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６３２）；Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＱ−ＮＨ２（配列番号６１７）；または
Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＱ−ＮＨ２（配列番号６２３）、
のいずれかを含み、
２つの前記Ｐｅｎアミノ酸の間にジスルフィド結合を含む、項目１０に記載のペプチド阻害剤。
（項目１２）
Ｘ４が、Ｘ９とチオエーテル結合を形成することが可能な炭素側鎖を有する、アミノ酸、脂肪族系酸、脂環式酸または修飾２−メチル芳香族酸であり；
Ｘ９が、Ｘ４とチオエーテル結合を形成することが可能な硫黄含有アミノ酸であり；そして
Ｘ４とＸ９との間の前記結合が、チオエーテル結合である、項目１または６に記載のペプチド阻害剤。
（項目１３）
Ｘ４が、Ａｂｕ、２−クロロメチル安息香酸、メルカプト−プロパン酸、メルカプト−酪酸、２−クロロ−酢酸、３−クロロ−プロパン酸、４−クロロ−酪酸、３−クロロ−イソ酪酸であり；そして
Ｘ９が、Ａｂｕ、Ｃｙｓ、Ｐｅｎ、ｈＣｙｓ、Ｄ−Ｐｅｎ、Ｄ−Ｃｙｓ、またはＤ−ｈＣｙｓである、項目１２に記載のペプチド阻害剤。
（項目１４）
（ａ）Ｘ４がＡｂｕであり、Ｘ９がＣｙｓであるか、または
（ｂ）Ｘ４がＣｙｓであり、Ｘ９がＡｂｕであり、
Ｘ４とＸ９との間のチオエーテル結合によって環化されている、項目１３に記載のペプチド阻害剤。
（項目１５）
Ｘ７が、Ｔｒｐであり；
Ｘ１０が、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ類似体、またはＴｙｒ類似体であり；
Ｘ１１が、Ｔｒｐ、１−Ｎａｌまたは２−Ｎａｌであり；そして
Ｘ１２が、α−Ｍｅ−Ｌｙｓ、α−Ｍｅ−Ｌｅｕ、α−Ｍｅ−Ｓｅｒ、α−Ｍｅ−Ｖａｌ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃまたは４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピランである、項目１３または１４に記載のペプチド阻害剤。
（項目１６）
以下のアミノ酸配列：
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号４３０）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＯｒｎ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号４３１）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４３２）；Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４３３）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４３４）；Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号４３５）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡＥ−ＮＨ２（配列番号４３６）；Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号４３７）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ（４−（２−アミノエトキシ））］−Ｗ−［α−ＭｅＬｙｓ］−Ｅ−Ｎ−Ｇ（配列番号４３８）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＤＮＧ−ＮＨ２（配列番号４３９）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（コハク酸）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４０）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（グルタル酸）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４１）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（ピログルタミン酸）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４２）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（イソ吉草酸）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４３）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−［（Ｄ）Ｌｙｓ］−ＮＨ２（配列番号４４４）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−［ＡＥＡ］−ＮＨ２（配列番号４４５）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＱＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４６）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＡ−ＮＨ２（配列番号４４７）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−ＫＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４８）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号４４９）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号６５６）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号６５７）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号６５８）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号６５９）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９１２）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号６６０）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［ｈＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−Ｎ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号６６１）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＱ−ＮＨ２（配列番号６６２）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ（Ａｃ）］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６３）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６４）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ）−［Ｃｉｔ］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号６６５）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２（配列番号７６６）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｉｂ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＧ−ＮＨ２（配列番号７６７）；
Ａｃ−Ｅ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６５）；
Ａｃ−（Ｄ）Ｇｌｕ−［シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６６）；
Ａｃ−Ａｒｇ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６７）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ａｒｇ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０４１）；
Ａｃ−Ｆ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９６９）；Ａｃ−［（Ｄ）Ｐｈｅ］−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７０）；
Ａｃ−［２−Ｎａｌ］−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７１）；
Ａｃ−Ｌｅｕ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７３）；
Ａｃ−［（Ｄ）Ｇｌｎ］−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号１０４２）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＥＮＧ−ＮＨ２（配列番号８４２）；
Ａｃ−Ｔ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７２）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｅｕ］−ＱＮ−［βＡｌａ］−ＮＨ２（配列番号７５２）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｂｃ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号７５３）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｈｃ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号７５４）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［Ａｃｖｃ］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号７５５）；
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−ピペリジン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９７９）；または
Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン］−ＥＮＮ−ＮＨ２（配列番号９８０）、
のいずれかを含み、
前記Ａｂｕと前記Ｃとの間にチオエーテル結合を含む、項目１５に記載のペプチド阻害剤。
（項目１７）
Ｘ４が、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはホモＣｙｓであり；
Ｘ５が、任意のアミノ酸であり；
Ｘ６が、任意のアミノ酸であり；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ８が、任意のアミノ酸であり；
Ｘ９が、Ｐｅｎ、ＣｙｓまたはｈＣｙｓであり；
Ｘ１０が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体またはＴｙｒ類似体（任意選択で、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｆ（３−Ｍｅ）、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ［４−（２−（アセチル−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｃｌ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｎ３）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、もしくはＰｈｅ（４−ＯＢｚｌ））、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、α−Ｍｅ−Ｔｒｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｉｃ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔ−ブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ＯＭｅ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニンもしくはＢｉｐ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２が、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、α−ＭｅＶａｌ、４−アミノ−４−カルボキシ−テトラヒドロピラン、Ａｃｈｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｂｃ、Ａｃｖｃ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３が、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃまたはＴｙｒ、Ｌｙｓ（Ａｃ）、Ｏｒｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５が、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、Ａｓｎ、Ｓｅｒ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇまたはＳｅｒ、β−Ａｌａ、Ａｒｇ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６が、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１７が、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１８が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；
Ｘ１９が、存在しないか、または任意のアミノ酸であり；そして
Ｘ２０が、存在しないか、または任意のアミノ酸である、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目１８）
Ｘ４とＸ９との間の前記結合がジスルフィド結合である、項目１７に記載のペプチド阻害剤。
（項目１９）
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つまたは複数が存在しない、項目１から１８のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目２０）
Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つまたは複数が存在しない、項目１から１９のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目２１）
Ｘ４またはＸ９の一方または両方が、Ｐｅｎである、項目１７から２０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目２２）
Ｘ４およびＸ９の両方が、Ｐｅｎである、項目２１に記載のペプチド阻害剤。
（項目２３）
Ｘ１８が（Ｄ）−Ｌｙｓである、項目１７から２２のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目２４）
以下：
Ｘ５が、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ、Ｄａｐ、Ｏｒｎであること；
Ｘ６が、ＴｈｒまたはＳｅｒであること；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；および
Ｘ８が、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｇｌｕ、Ｌｙｓであること
のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３もしくはそれ超、または４つを含む、項目１７から２３のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目２５）
以下：
Ｘ１０が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアニジノ）であること；
Ｘ１１が、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；
Ｘ１２が、Ａｒｇ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂまたはα−ＭｅＯｒｎであること；
Ｘ１３が、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；
Ｘ１４が、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；
Ｘ１５が、Ａｓｎ、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、βＡｌａ、またはＡｌａであること；および
Ｘ１６が、存在しないかまたはＡＥＡであること
のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超、６つもしくはそれ超、または７つを含む、項目１７から２４のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目２６）
Ｘ４およびＸ９がＰｅｎであり；Ｘ５がＧｌｎであり；Ｘ６がＴｈｒであり；Ｘ７がＴｒｐであり；Ｘ８がＧｌｎであり；Ｘ１０がＴｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）または２−Ｎａｌであり；Ｘ１１がＴｒｐ、２−Ｎａｌまたは１−Ｎａｌであり；Ｘ１２がＡｒｇ、αＭｅＬｙｓまたはα−ＭｅＯｒｎであり；Ｘ１３がＬｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であり；Ｘ１４がＰｈｅまたはＡｓｎであり；Ｘ１５がＧｌｙであり；そしてＸ１６が存在しない、項目２５に記載のペプチド阻害剤。
（項目２７）
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３のうちの１つまたは複数が存在せず、かつ、Ｘ１７、Ｘ１８、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、または４つが存在しない、項目２６に記載のペプチド阻害剤。
（項目２８）
Ｘ４が、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、Ｂｉｐ、Ｇｌｎ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、ββ−ｄｉＰｈｅＡｌａ、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｇｌｕ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ａｒｇ、ＴｈｒもしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ９が、Ａｂｕ、Ｐｅｎ、またはＣｙｓであり；
Ｘ１０が、１−Ｎａｌ、２−Ｎａｌ、Ａｉｃ、Ｂｉｐ、（Ｄ）Ｃｙｓ、Ｃｈａ、ＤＭＴ、（Ｄ）Ｔｙｒ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、Ｔｒｐ、Ｔｈｒ、Ｔｉｃ、Ｔｙｒ、４−ピリジルＡｌａ、Ｏｃｔｇｌｙ、Ｐｈｅ類似体もしくはＴｙｒ類似体、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１１が、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、２，４−ジメチルＰｈｅ、Ｂｉｐ、４−フェニルシクロヘキシル、Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）、４−フェニルベンジルアラニン、Ｔｉｃ、Ｐｈｅ［４−（２−アミノエトキシ）］、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｆ２）、βｈＰｈｅ（４−Ｆ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマン、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−ジメトキシ）、Ｐｈｅ（４−ＣＦ３）、Ｐｈｅ（２，３−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（２，３−Ｆ２）、Ｐｈｅ（４−Ｆ）、４−フェニルシクロヘキシルアラニン、α−ＭｅＰｈｅ、βｈＮａｌ、βｈＰｈｅ、βｈＴｙｒ、βｈＴｒｐ、Ｂｉｐ、Ｎｖａ（５−フェニル）、Ｐｈｅ、Ｈｉｓ、ｈＰｈｅ、Ｔｑａ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、Ｔｒｐ（２，５，７−トリ−ｔｅｒｔブチル）、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、もしくはＯｃｔｇｌｙ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１２が、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＯｒｎ、α−ＭｅＬｅｕ、ＭｅＬｅｕ、Ａｉｂ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｐｃ、ＴＨＰ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ａｓｐ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、３−Ｐａｌ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、ｈＡｒｇ、ｈＬｅｕ、Ｉｌｅ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｎ−ＭｅＬｅｕ、Ｎ−ＭｅＡｒｇ、Ｏｇｌ、Ｏｒｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、ＴｈｒもしくはＴｌｅ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１３が、Ｌｙｓ（Ａｃ）、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｔｈｒ、（Ｄ）Ｐｈｅ、Ａｌａ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｅｕ、βＡｌａ、βｈＧｌｕ、βｈＡｌａ、βｈＬｅｕ、βｈＶａｌ、β−スピロ−ｐｉｐ、Ｃｈａ、Ｃｈｇ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、Ｄａｂ、Ｄａｐ、α−ジエチルＧｌｙ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、ｈＬｅｕ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ａｓｎ、Ｏｇｌ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｓｐ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、スピロ−ｐｉｐ、Ｔｈｒ、Ｔｂａ、Ｔｌｃ、ＶａｌもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１４が、Ａｓｎ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ａｓｎ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、ＴｉｃもしくはＴｙｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１５が、Ｇｌｙ、（Ｄ）Ａｌａ、（Ｄ）Ａｓｎ、（Ｄ）Ａｓｐ、Ａｓｎ、（Ｄ）Ｌｅｕ、（Ｄ）Ｐｈｅ、（Ｄ）Ｔｈｒ、Ａｌａ、ＡＥＡ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、ＡｒｇもしくはＳｅｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；
Ｘ１６が、存在しないか、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｐｒｏ、ＡｓｎもしくはＴｈｒ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型であり；そして
Ｘ１７が、存在しないか、Ｇｌｕ、Ｓｅｒ、ＧｌｙもしくはＧｌｎ、または前述したもののいずれかの対応するα−メチルアミノ酸型である、項目１に記載のペプチド阻害剤。
（項目２９）
Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている、項目２８に記載のペプチド阻害剤。
（項目３０）
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のうちの１つまたは複数が存在しない、項目２８または２９に記載のペプチド阻害剤。
（項目３１）
Ｘ１７、Ｘ１９およびＸ２０のうちの１つまたは複数が存在しない、項目２８から３０のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目３２）
Ｘ４またはＸ９の一方がＡｂｕであり、Ｘ４またはＸ９の他方はＡｂｕではない、項目２８から３１のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目３３）
以下：
Ｘ５が、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、ＤａｐまたはＯｒｎであること；
Ｘ６が、ＴｈｒまたはＳｅｒであること；
Ｘ７が、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、またはα−ＭｅＴｒｐ、１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；および
Ｘ８が、Ｇｌｎ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、ＧｌｕまたはＬｙｓであること
のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３もしくはそれ超、または４つを含む、項目２８から３２のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目３４）
以下：
Ｘ１０が、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ（４−ＯＢｚｌ）、Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）、Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ＮＨ２）、Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）、Ｐｈｅ（４−ＣＮ）、Ｐｈｅ（４−ＣＯ２Ｈ）、Ｐｈｅ（４−（２アミノエトキシ））またはＰｈｅ（４−グアナジノ）であること；
Ｘ１１が、Ｔｒｐ、２−Ｎａｌ、１−Ｎａｌ、Ｐｈｅ（４−Ｏアリル）、Ｔｙｒ（３−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）、Ｐｈｅ（４−グアニジノ）、Ｐｈｅ（Ｂｚｌ）またはＰｈｅ（４−Ｍｅ）、５−ヒドロキシ−Ｔｒｐ、６−クロロ−Ｔｒｐ、Ｎ−ＭｅＴｒｐ、α−ＭｅＴｒｐまたは１，２，３，４−テトラヒドロ−ノルハルマンであること；
Ｘ１２が、Ａｒｇ、ｈＬｅｕ、（Ｄ）Ａｓｎ、Ａｉｂ、α−ＭｅＬｙｓ、α−ＭｅＬｅｕ、α−Ｍｅ−Ｖａｌ、α−ＭｅＯｒｎ、Ａｃｈｃ、Ａｃｖｃ、Ａｃｐｃ、Ａｃｐｃ、またはＴＨＰであること；
Ｘ１３が、Ｌｙｓ、ＧｌｕまたはＬｙｓ（Ａｃ）であること；
Ｘ１４が、ＰｈｅまたはＡｓｎであること；
Ｘ１５が、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｓｎ、βＡｌａまたはＡｌａであること；および
Ｘ１６が、存在しないかまたはＡＥＡであること
のうちの１つもしくはそれ超、２つもしくはそれ超、３つもしくはそれ超、４つもしくはそれ超、５つもしくはそれ超、６つもしくはそれ超、または７つを含む、項目２８から３３のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目３５）
前記ペプチド阻害剤が、式Ｉ：
Ｒ１−Ｘ−Ｒ２（Ｉ）
の構造、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒化合物を含み、式中、Ｒ１が結合、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ６〜Ｃ１２アリール、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ２０アルカノイルであり、単独でまたは前述したもののいずれかのスペーサーとしてペグ化バージョンを含み；Ｘがアミノ酸配列であり；そしてＲ２がＯＨまたはＮＨ２である、項目１から３４のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤。
（項目３６）
インターロイキン２３受容体のペプチド二量体阻害剤であって、前記ペプチド二量体阻害剤は、１つまたは複数のリンカー部分を介して接続された２つのペプチド単量体サブユニットを含み、各ペプチド単量体サブユニットは、項目１から３５のいずれか一項に記載の配列または構造を有する、ペプチド二量体阻害剤。
（項目３７）
ペプチド単量体サブユニットの一方または両方が、Ｘ４とＸ９との間の分子内結合によって環化されている、項目３６に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目３８）
分子内結合の一方または両方が、ジスルフィド結合、チオエーテル結合、ラクタム結合、セレノエーテル、ジセレニド、またはオレフィン結合である、項目３７に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目３９）
前記リンカー部分が、ジエチレングリコールリンカー、イミノ二酢酸（ＩＤＡ）リンカー、β−Ａｌａ−イミノ二酢酸（β−Ａｌａ−ＩＤＡ）リンカー、またはＰＥＧリンカーである、項目３６から３８のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目４０）
各ペプチド単量体サブユニットのＮ末端が、前記リンカー部分によって接続されているか、または各ペプチド単量体サブユニットのＣ末端が、前記リンカー部分によって接続されている、項目３６から３９のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目４１）
以下のアミノ酸配列：
［Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２］２ＤＩＧ（配列番号９９６）；
［Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｄ）Ｌｙｓ］２ＤＩＧ（配列番号７５６）；
［Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−［Ｄ）Ｌｙｓ］］２ＤＩＧ（配列番号７５７）；
［Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＶａｌ］−ＫＮＮ−ＮＨ２］２ＤＩＧ（配列番号７５８）；
［Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ［４−（２−アセチルアミノエトキシ）］］−［２−Ｎａｌ］−Ｋ−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２］２ＤＩＧ（配列番号７５９）；
［Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２］２ＤＩＧ（配列番号５３２）；
［Ａｃ−シクロ−［［Ａｂｕ］−ＱＴＷＱＣ］−［Ｐｈｅ（４−ＯＭｅ）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−ＥＮＧ−ＮＨ２］２ＤＩＧ（配列番号９９６）；または
［Ａｃ−［Ｐｅｎ］−ＱＴＷＱ−［Ｐｅｎ］−［Ｐｈｅ（４−ＣＯＮＨ２）］−［２−Ｎａｌ］−［α−ＭｅＬｙｓ］−［Ｌｙｓ（Ａｃ）］−ＮＮ−ＮＨ２］２ＤＩＧ（配列番号５３４）
のうちの１つを含む、項目３６に記載のペプチド二量体阻害剤。
（項目４２）
項目１から３５のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤、または項目３６から４１のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤のペプチド単量体サブユニットの一方もしくは両方をコードする配列を含むポリヌクレオチド。
（項目４３）
項目４２に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
（項目４４）
項目１から３５のいずれか一項に記載のペプチド阻害剤もしくは項目３６から４１のいずれか一項に記載のペプチド二量体阻害剤と、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む医薬組成物。
（項目４５）
腸溶コーティングをさらに含む、項目４４に記載の医薬組成物。
（項目４６）
前記腸溶コーティングが、被験体の下部胃腸系内で前記医薬組成物を保護および放出する、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４７）
被験体における、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症を伴う腸症、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、好酸球性胃腸炎、放射線療法または化学療法に伴う大腸炎、白血球接着不全症−１に見られるような先天免疫の障害を伴う大腸炎、慢性肉芽腫症、糖原病１ｂ型、ヘルマンスキー・パドラック症候群、チェディアック・東症候群、およびウィスコット・アルドリッチ症候群、直腸結腸切除および回腸肛門吻合後に生じる回腸嚢炎、胃腸がん、膵炎、インスリン依存性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、慢性気管支炎、慢性副鼻腔炎、喘息、乾癬、乾癬性関節炎、または移植片対宿主病を処置するための方法であって、前記被験体に、有効量の項目４４から４６のいずれか一項に記載の医薬組成物を提供するステップを含む、方法。
（項目４８）
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口、非経口、静脈内、腹膜、皮内、皮下、筋肉内、髄腔内、吸入、蒸気療法、噴霧、舌下、頬側、非経口、直腸、眼内、吸入、局所的、膣、または局所的投与経路によって提供される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記医薬組成物が、前記被験体に経口的に提供される、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、クローン病を治療するための、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記医薬組成物が、前記被験体に、経口的に、局所的に、非経口的に、静脈内に、皮下に、腹膜に、または静脈内に提供される、乾癬を治療するための、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記ペプチド阻害剤または前記ペプチド二量体阻害剤が、インターロイキン２３（ＩＬ−２３）のインターロイキン２３受容体（ＩＬ−２３Ｒ）への結合を阻害する、項目４７から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
炎症性疾患または障害を阻害または軽減する候補化合物の能力を評価する方法であって、
（ａ）ラットに、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を誘発するのに十分な量のデキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）または２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）を提供するステップ；
（ｂ）前記ラットに、ある量の候補化合物を提供するステップ；および
（ｃ）前記ＤＳＳおよび前記候補化合物を提供した後に前記ラットに存在するＩＢＤ症状の量を測定するステップ
を含み、
（ｃ）において測定されたＩＢＤ症状の量が、前記ある量のＤＳＳまたはＴＮＢＳが提供され、かつある量の対照化合物が提供されるかまたはペプチドが提供されない対照ラット（例えば、ビヒクル対照）において測定された量よりも有意に少なければ、前記候補化合物が、前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、方法。
（項目５３）
抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体を陽性対照として使用する、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記候補化合物が、ヒトにおける前記炎症性疾患または障害を阻害または軽減する、項目５２に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【配列表】
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