(57)【要約】      （修正有）【課題】インスリンアナログ及び／又はインスリン誘導体を含む真性糖尿病治療用水性医薬製剤において、化学的及び物理的安定性を有しながらも、特定の緩衝剤以外のさらなる緩衝剤を含まない新規医薬製剤の提供。【解決手段】（ａ）少なくとも１つのインスリンのアナログ及び／又はその誘導体；（ｂ）Ｚｎ（ＩＩ）；（ｃ）塩化ナトリウム；及び（ｄ）場合によりプロタミンを含む医薬製剤であって、該医薬製剤が６．０〜９．０までの範囲のｐＨ値を有し、そして、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、グリシルグリシン、メチオニン等のさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）．少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体；
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．塩化ナトリウム；および
（ｄ）．場合によりプロタミン；
を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が６．０から９．０までの範囲のｐＨ値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤。
【請求項２】
前記医薬製剤が水性医薬製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤が７．０から７．８までの範囲のｐＨ値を有する、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記インスリンのアナログが、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記インスリンの誘導体が、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記インスリンのアナログおよび／または誘導体が、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
Ｚｎ（ＩＩ）が、０．０１００から０．０６００ｍｇ／インスリンのアナログおよび／または誘導体１００Ｕまでの濃度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
塩化ナトリウムが０．０１から１５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
塩化ナトリウムが６．８から８．３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載された医薬製剤。
【請求項１０】
プロタミンが０．１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する硫酸プロタミンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬製剤が、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、グリシルグリシンおよびメチオニンからなる群から選択されるさらなる緩衝剤をなんら含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬製剤が１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記さらなる活性医薬成分が抗糖尿病薬である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記さらなる活性医薬成分が、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬である、請求項１２または１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤がインスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、ここで、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が持効型インスリンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記速効型インスリンが、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンであり、そして前記持効型インスリンが、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記医薬製剤が、
（ａ）．３．５ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト；
（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；
（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；
（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；
（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｇ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸、および
（ｈ）．水
からなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記医薬製剤が、
（ａ）．３．５ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト；
（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；
（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；
（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；
（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬから８．３ｍｇ／ｍＬまでの塩化ナトリウム；
（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｇ）．０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまでの硫酸プロタミン；
（ｈ）．ｐＨを７．１から７．６までの範囲のｐＨに調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｉ）．水
からなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の医薬製剤を製造する方法であって、前記成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、ｐＨを調整して所望のｐＨに到達させ、そして水を加えて最終的な体積に到達させる、方法。
【請求項２０】
（ａ）．請求項１〜１８のいずれか１項に記載された１つまたはそれ以上の医薬製剤；および
（ｂ）．医療器具
の１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキット。
【請求項２１】
（ａ）．請求項１〜１８のいずれか１項に記載された１つまたはそれ以上の医薬製剤；および
（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；
（ｃ）．および場合により医療器具
の１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキット。
【請求項２２】
前記さらなる活性医薬成分が抗糖尿病薬である、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記さらなる活性医薬成分が、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記キットがインスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が持効型インスリンである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
前記速効型インスリンが、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、そして持効型インスリンが、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
真性糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
高血糖の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
血糖値の低下に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において真性糖尿病を処置する方法。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において高血糖を処置する方法。
【請求項３１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において血糖値を低下させる方法。
【請求項３２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を動物および／またはヒトに投与するための医療器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤を製造する方法、および関連したキットに関する。また、本発明は、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤ならびに真性糖尿病、高血糖の処置に使用するための、および／または血糖値の低下に使用するための関連したキットに関する。また、本発明は、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の医薬製剤を、動物および／またはヒトに投与するための医療器具の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
真性糖尿病は、グルコースを活用する能力がほぼ完全に失われている代謝障害である。
【０００３】
何十年もの間、インスリンは真性糖尿病の処置に用いられてきた。いくつかのインスリン製剤、例えば、インスリン亜鉛（Ｚｎ（ＩＩ））懸濁剤、プロタミンを含有する製剤などが開発されている。さらに、活性医薬成分インスリン自体は、速効型インスリンアナログ（例えばインスリンアスパルト、インスリンリスプロ、インスリングルリシン）ならびに持効型インスリンアナログおよび誘導体（例えばインスリンデテミル、インスリンデグルデク、インスリングラルギン）を開発することによって改良されてきた。速効型インスリン製剤は、通常、インスリンの溶液であるのに対して、持効型インスリン製剤は、亜鉛（Ｚｎ（ＩＩ））塩（例えば塩化亜鉛）単独の添加によって、またはプロタミンの添加によって、または両方の組合せによって沈殿した結晶性および／またはアモルファス形態でインスリンを含有する懸濁液であることができる。
【０００４】
インスリン製剤の化学的および物理的安定性は、非常に重要である。インスリン製剤は、しばしば、カートリッジ中にインスリン製剤が保存されているペン型注射器具またはインスリンポンプを用いて、カートリッジが完全に空になるまで投与される。また、インスリン製剤は、バイアル中に保存されることもあり、製剤の貯蔵寿命にかかわる化学的および物理的安定性に関して安定な製剤が必要とされている。
【０００５】
インスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の化学および／または物理的安定性は、医薬製剤、例えば溶媒、ｐＨ値および添加剤（excipients）に強く左右される。Brangeら（非特許文献１）は、インスリンの化学的安定性に関連して、いくつかの態様を開示している。特許文献１は、酸安定化インスリンを含む医薬製剤を開示している。特許文献２は、遅延作用を有するインスリン結晶懸濁剤を開示している。特許文献３は、安定なインスリン製剤を開示している。特許文献４は、フェノールおよびクレゾールを含まない安定な水性インスリン製剤を開示している。特許文献５は、肺送達のための安定な濃縮インスリン製剤を開示している。Bhattら（非特許文献２）は、ペプチド分解
の化学経路を開示している。Patelら（非特許文献３）は、ペプチド分解の化学経路を開
示している。Tyler-Crossら（非特許文献４）は、小さなペプチド中のアスパラギン残基
のアミド分解の速度および機構におけるアミノ酸配列、緩衝液およびイオン濃度の効果を開示している。特許文献６は、インスリン製剤における、またはそれに関する改善を開示している。特許文献７は、安定化されたインスリン製剤を開示している。Gallowayら（非特許文献５）は、インスリンの新たな形態を開示している。Jacksonらは、中性のレギュ
ラーインスリンに関するいくつかの態様を開示している（非特許文献６）。Lill（非特許文献７）は、インスリン製剤に関連して一般的な態様を開示している。医薬品Berlinsuli
n(R)H Normal 3mL Penのドイツ語の製品仕様書は、ヒトインスリン、メタクレゾール、グリセロール、水ならびに場合により塩酸および水酸化ナトリウムを含有する製剤を開示している。医薬品Actrapid(R)のドイツ語の製品仕様書は、ヒトインスリン、塩化亜鉛、グ
リセロール、メタクレゾール、水酸化ナトリウム、塩酸および水を含有する製剤を開示している。
【０００６】
水性媒体中のインスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体の溶解度は、ｐＨ値に左右される。例えば、最も低い溶解度は、ヒトインスリンに関してｐＨ５．３および５．４付近にある等電点近くで示される。ｐＨ値が４より下および７より上では、非常に良好な溶解度を観察することができる。しかし、インスリンは、強酸性の条件および強アルカリ性の条件で分解を受ける。したがって、インスリン、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を含有するほとんどの医薬品は、７．２〜７．４の範囲のｐＨ値を有しており、この範囲内にｐＨを到達させて維持するために、ほとんどの場合、緩衝剤が用いられる。
【０００７】
ここで、驚くべきことに、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を含み、塩化ナトリウムを含み、さらなる緩衝剤をなんら含まない代替水性医薬製剤が優れた化学的および物理的安定性を示しており、それにより、この水性医薬製剤が明確な貯蔵寿命を有する医薬品として適していることが見いだされた。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】ＷＯ２００４／０８０４８０
【特許文献２】ＧＢ８３５，６３８
【特許文献３】ＷＯ９８／５６４０６
【特許文献４】ＵＳ６，４８９，２９２
【特許文献５】ＵＳ６，２１１，１４４
【特許文献６】ＧＢ８４０，８７０
【特許文献７】ＵＳ６，８５２，６９４
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Brange et al., Acta Pharm. Nord. 4(3), pp. 149-158, 1992
【非特許文献２】Bhatt et al., Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 6, pp. 593-599, 1990
【非特許文献３】Patel et al., Pharmaceutical Research, Vol. 7, No. 7, pp. 703-711, 1990
【非特許文献４】Tyler-Cross et al., Journal of Biological Chemistry, Vol. 266, No. 33, Issue of November 25, pp. 22549-22556, 1991
【非特許文献５】Galloway et al., Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. Suppl.2, pp. 637-648, 1972
【非特許文献６】Jackson et al., Diabetes - The Journal of the American Diabetes Association, Vol. 21, No. 4, pp. 235-245, 1972
【非特許文献７】Lill, Pharmazie in unserer Zeit, No. 1, pp. 56-61, 2001
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施態様は、
（ａ）．少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体；および
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．塩化ナトリウム；および
（ｄ）．場合によりプロタミン；
を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が、６．０から９．０までの範囲のｐＨ値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤に関する。
【００１１】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、水性医薬組成物である。
【００１２】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、さらなる緩衝剤をなんら含有しない。
【００１３】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体および場合により存在するプロタミン以外のさらなる緩衝剤をなんら含有しない。
【００１４】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸またはクエン酸塩、酢酸およびその塩、グリシルグリシンならびにメチオニンからなる群から選択される任意のさらなる緩衝剤を含まない。
【００１５】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸またはクエン酸塩、酢酸およびその塩、グリシルグリシンならびにメチオニンからなる群から選択されるさらなる緩衝剤をなんら含有しない。
【００１６】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体ならびに場合によりプロタミンを含み、ここで、なんらかの緩衝活性に関与する単独の成分は、少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体ならびに場合によりプロタミンである。
【００１７】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体ならびに場合によりプロタミンを含み、ここで、本発明における任意の緩衝剤の総濃度は、３．４９６ｍｇ／ｍＬ（四捨五入して：３．５ｍｇ／ｍＬ）から３．９９６ｍｇ／ｍＬ（四捨五入して：４．０ｍｇ／ｍＬ）まで、３．４９６ｍｇ／ｍＬ（四捨五入して：３．５ｍｇ／ｍＬ）から３．８１６ｍｇ／ｍＬまで（四捨五入して：３．８ｍｇ／ｍＬ）の範囲であるか、または本発明における任意の緩衝剤の総濃度は、３．４９６ｍｇ／ｍＬ（四捨五入して：３．５ｍｇ／ｍＬ）である。
【００１８】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体；および（ｂ）Ｚｎ（ＩＩ）；および（ｃ）．塩化ナトリウム；および（ｄ）．場合によりプロタミン；および（ｅ）．メタクレゾール；（ｆ）．フェノール；および（ｇ）．ポリソルベート２０；および（ｈ）．ｐＨ値を６．０から９．０までの範囲にｐＨ調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および（ｉ）．水からなる。
【００１９】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、水性医薬製剤である。
【００２０】
別の実施態様において、
本発明による医薬製剤は、４．０から６．０まで、４．５から６．０まで、４.５から
５．５まで、５．０から５．５まで、５．０から５．２または５．１までの範囲の等電点（ＩＥＰ）を有する、少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む。
【００２１】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、６．５から８．５までの範囲、７．０から８．０まで、７．０から７．８まで、７．１から７．６までの範囲、７．２、７．３、７．４もしくは７．５、または７．４のｐＨ値を有する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリシンからなる群から選択される、少なくとも１つのインスリンのアナログを含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンリスプロであるインスリンのアナログを含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルトであるインスリンのアナログを含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリングルリシンであるインスリンのアナログを含む。
【００２３】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクからなる群から選択されるインスリンの誘導体を含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンデテミルであるインスリンの誘導体を含む。一実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンデグルデクであるインスリンの誘導体を含む。
【００２４】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまで、１０Ｕ／ｍＬから６００Ｕ／ｍＬまで、１０Ｕ／ｍＬから３００Ｕ／ｍＬまで、５０Ｕ／ｍＬから３００Ｕ／ｍＬまで、または１００Ｕ／ｍＬの濃度で存在する、少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む。
【００２５】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、６０から６０００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから３６００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、６０ｎｍｏｌ／ｍＬから１８００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、３００ｎｍｏｌ／ｍＬから１８００ｎｍｏｌ／ｍＬまで、または６００ｎｍｏｌ／ｍＬの濃度で存在するインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む。
【００２６】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、０．０１００ｍｇ／ｍＬから０．０６００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０５００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０３００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１５０ｍｇ／ｍＬから０．０２００ｍｇ／ｍＬまで、０．０１９０ｍｇ／ｍＬから０．０２００ｍｇ／ｍＬまで、または０．０１９６ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。
【００２７】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、０．０１００ｍｇ／１００Ｕから０．０６００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０５００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０３００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１５０ｍｇ／１００Ｕから０．０２００ｍｇ／１００Ｕまで、０．０１９０ｍｇ／１００Ｕから０．０２００ｍｇ／１００Ｕまで、または０．０１９６ｍｇ／１００Ｕの濃度で存在するＺｎ（ＩＩ）を含む。
【００２８】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、０．０１ｍｇ／ｍＬから１５ｍｇ／ｍＬまで、０．１ｍｇ／ｍＬから１５ｍｇ／ｍＬまで、０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまで、１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまで、２．０ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬまで、３．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、４．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、５．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、６．０ｍｇ／ｍＬから９．０ｍｇ／ｍＬまで、６．８ｍｇ／ｍＬから８．３ｍｇ／ｍＬまで、６．９ｍｇ／ｍＬ、７．０ｍｇ／ｍＬ、７．１ｍｇ／ｍＬ、７．２ｍｇ／ｍＬ、７．３ｍｇ／ｍＬ、７．４ｍｇ／ｍ
Ｌ、７．５ｍｇ／ｍＬ、７．６ｍｇ／ｍＬ、７．７ｍｇ／ｍＬ、７．８ｍｇ／ｍＬ、７．９ｍｇ／ｍＬ、８．０ｍｇ／ｍＬ、８．１ｍｇ／ｍＬ、８．２ｍｇ／ｍＬもしくは８．３ｍｇ／ｍＬ、または６．８ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する塩化ナトリウムを含む。
【００２９】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、０．１０から、０．１５、０．２０、０．２５、０．３０、０．３２、０．３５、０．４０、０．４５または０．５ｍｇ／ｍＬの濃度で存在するプロタミンまたは硫酸プロタミンを含む。
【００３０】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、安定剤を含み、それは、一実施態様において、界面活性剤、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート２０）、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体（例えばポリソルベート８０）、ポロキサマー（これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである）、またはポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０もしくはそれらの混合物である。別の実施態様において、安定剤は、一実施態様において、界面活性剤、ソルビタンモノラウレートのポリオキシエチレン誘導体（例えばポリソルベート２０）、オレイン酸のポリエトキシルエチレン誘導体（例えばポリソルベート８０）、ポロキサマー（これはポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである）、そして別の場合、ポリソルベート２０もしくはポリソルベート８０またはそれらの混合物は、０．０１から０．０５ｍｇ／ｍＬまで、０．０１０ｍｇ／ｍＬ、０．０１５ｍｇ／ｍＬ、０．０２０ｍｇ／ｍＬ、０．０２５ｍｇ／ｍＬ、０．０３ｍｇ／ｍＬ、または０．０２ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。
【００３１】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、ここで、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は持効型インスリンである。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリシンを含む群から選択される速効型インスリンならびにインスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される持効型インスリンを含む。
【００３２】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。一実施態様において、さらなる活性医薬成分は抗糖尿病薬である。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、さらなる活性医薬成分としてＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体デュアルアゴニスト、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１アナログ、ＦＧＦ−２１誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、二重ＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、二重ＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、二重ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、シクロセット（Cycloset）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、ＤＧＡＴの阻害薬、チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコゲ
ンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方制御物質、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−３脂肪酸およびその誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソンの組合せ（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンまたはプラムリンチド／メトレレプチン、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラメート）、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−１を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、ＥＣＥ阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。
【００３３】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、ここで、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は持効型インスリンである。
【００３４】
別の実施態様において、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリシンを含む群から選択され、そして持効型インスリンは、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。
【００３５】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．３．４９６ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト（四捨五入して：３．５ｍｇ／ｍＬ）；および（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；および（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；および（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；および（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；および（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；および（ｇ）．ｐＨを７．４に調整する水酸化ナトリウムおよび／または塩酸および（ｈ）．水からなる。
【００３６】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）．３．４９６ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト（四捨五入して：３．５ｍｇ／ｍＬ）；および（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；および（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；および（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；および（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬから８
．３ｍｇ／ｍＬまでの塩化ナトリウム；（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；（ｇ）０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまでの硫酸プロタミン；および（ｈ）．ｐＨを７．１から７．６まで範囲のｐＨに調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸および（ｉ）．水からなる。
【００３７】
別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、（ａ）３．４９６ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト（四捨五入して：３．５ｍｇ／ｍＬ）；および（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；および（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；および（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；および（ｅ）．６．８または６．９または７．０または７．１または７．２または７．３または７．４または７．５または７．６または７．７または７．８または７．９または８．０または８．１または８．２または８．３ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；（ｇ）０．１または０．１５または０．２または０．２５または０．３または０．３２または０．３５または０．４または０．４５または０．５ｍｇ／ｍＬの硫酸プロタミン；および（ｈ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸および（ｉ）．水からなる。
【００３８】
また、本発明は、真性糖尿病、高血糖の処置に使用するための、かつ／または血糖値の低下に使用するための医薬製剤を提供する。
【００３９】
また、本発明は、本発明による医薬製剤を製造する方法であって、成分を溶液または懸濁液の形態で共に混合し、所望のｐＨに調整し、そして混合物を水で最終的な体積にする、方法を提供する。
【００４０】
また、本発明は、本発明による医薬製剤および医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せに関する。一実施態様において、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプ、インスリンペン注射器具を含む群から選択される。
【００４１】
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せに関する。一実施態様において、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプ、インスリンペン注射器具を含む群から選択される。
【００４２】
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分が抗糖尿病薬である、キットまたは組合せに関する。
【００４３】
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、さらなる活性医薬成分が、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体デュアルアゴニスト、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１アナログ、ＦＧＦ−２１誘導体、インスリン、ヒトインスリン、インスリンのアナログ、およびインスリンの誘導体を含む群から選択される１つまたはそれ以上の抗糖尿病薬を含む。別の実施態様において、本発明による医薬製剤は、インスリンおよびインスリン誘導体、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト、ポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ、二重ＧＬＰ１／ＧＩＰアゴニスト、二重ＧＬＰ１／グルカゴン受容体アゴニスト、ＰＹＹ３−３６またはそのアナログ、膵ポリペプチドまたはそのアナログ、グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニスト、キセニンおよびそのアナログ、
ＤＤＰ−ＩＶ阻害薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬、ビグアニドチアゾリジンジオン、二重ＰＰＡＲアゴニスト、スルホニル尿素、メグリチニド、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬、アミリンおよびアミリンアナログ、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１２０アゴニスト、ＧＰＲ１４２アゴニスト、全身性または低吸収性ＴＧＲ５アゴニスト、シクロセット（Cycloset）、１１−ベータ−ＨＳＤの阻害薬、グルコキナーゼの活性化物質、ＤＧＡＴの阻害薬、チロシンホスファターゼ１の阻害薬、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ−２アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーター、ソマトスタチン受容体３アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害薬、フィブラート、ニコチン酸およびその誘導体、ニコチン酸受容体１アゴニスト、ＰＰＡＲアルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＡＣＡＴ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、胆汁酸−結合物質、ＩＢＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、ＰＣＳＫ９のモジュレーター、肝選択的甲状腺ホルモン受容体βアゴニストによるＬＤＬ受容体上方制御物質、ＨＤＬ上昇化合物、脂質代謝モジュレーター、ＰＬＡ２阻害薬、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー、コレステロール合成阻害薬、脂質代謝モジュレーター、オメガ−３脂肪酸およびその誘導体、肥満処置の活性物質、例えばシブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト、ＭＣＨ−１アンタゴニスト、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト、ＮＰＹ５またはＮＰＹ２アンタゴニスト、ＮＰＹ４アゴニスト、ベータ−３−アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト、またはブプロピオン／ナルトレキソンの組合せ（ＣＯＮＴＲＡＶＥ）、ブプロピオン／ゾニサミド（ＥＭＰＡＴＩＣ）、ブプロピオン／フェンテルミンまたはプラムリンチド／メトレレプチン、ＱＮＥＸＡ（フェンテルミン＋トピラメート）、リパーゼ阻害薬、血管新生阻害薬、Ｈ３アンタゴニスト、ＡｇＲＰ阻害薬、三重モノアミン取り込み阻害薬（ノルエピネフリンおよびアセチルコリン）、ＭｅｔＡＰ２阻害薬、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製剤、線維芽細胞増殖因子受容体４の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド、ペプチド−１を標的とするプロヒビチン、高血圧、慢性心不全またはアテローム性動脈硬化症に作用する薬物、例えばアンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、ＡＣＥ阻害薬、ＥＣＥ阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬を含む群から選択される抗糖尿病薬であるキットまたは組合せに関する。
【００４４】
また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せであって、キットがインスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が持効型インスリンである、キットまたは組合せに関する。一実施態様において、速効型インスリンは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよび／またはインスリングルリシンを含む群から選択され、そして持効型インスリンは、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクを含む群から選択される。
【００４５】
また、本発明は、真性糖尿病、高血糖の処置に使用するための、かつ／または血糖値の低下に使用するための、本発明による医薬製剤、少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具の個別のパッケージを含むキットまたは組合せに関する。
【００４６】
別の実施態様において、また、本発明は、本発明による医薬製剤、少なくとも１つのさ
らなる活性医薬成分および場合により医療器具の別々のパッケージを含むキットまたは組合せであって、本発明による医薬製剤およびさらなる活性医薬成分、一実施態様において抗糖尿病薬が、連続的に、別々に、経時的におよび／または段階的に投与される、キットまたは組合せに関する。
【００４７】
また、本発明は、動物および／またはヒトに医薬製剤を投与するための医療器具の使用に関する。一実施態様において、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプ、インスリンペン型注射器具を含む群から選択される。
【００４８】
詳細な説明
本明細書に用いるとき、単数形の表現であっても、明らかに他のこと示していない限り、複数形の言及を含んでいる。したがって、例えば、「担体」を含有する充填材への言及は、１つまたはそれ以上の担体を含んでおり、「添加剤」への言及は、このような添加剤の１つまたはそれ以上への言及を含む。
【００４９】
本明細書に用いるとき、「活性医薬成分」（ＡＰＩ）という用語は、いくつかの薬理学的作用をもたらし、そして状態の処置または予防に用いられる、任意の薬学的に活性な化学的または生物学的化合物およびその任意の薬学的に許容しうる塩ならびにそれらの任意の混合物を含む。例示的な薬学的に許容しうる塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、パモ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフタレンスルホン酸、リノール酸、リノレン酸、などが含まれる。本明細書に用いるとき、「活性医薬成分」、「薬物」、「活性剤」、「活性成分」、「活性物質」および「薬物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。
【００５０】
一実施態様において、活性医薬成分は、抗糖尿病薬である。抗糖尿病薬の例は、Rote Liste 2012, 第12章に見いだされる。抗糖尿病薬の例としては、次に詳述するように、（
ａ）インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体、（ｂ）グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）およびそのアナログおよび受容体アゴニスト、（ｃ）二重ＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニスト、および（ｄ）二重ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニストが含まれるが、これらに限定されるわけではない。
【００５１】
（ａ）．インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体
インスリン、インスリンアナログおよびインスリン誘導体の例としては、インスリングラルギン（ランタス（Lantus）(R)）、インスリングルリシン（アピドラ（Apidra）(R)）、インスリンデテミル（レベミル（Levemir）(R)）、インスリンリスプロ（ヒューマログ（Humalog）(R)／リプロログ（Liprolog）(R)）、インスリンデグルデク（トレシーバ（Tresiba）(R)）、インスリンアスパルト（ノボログ（NovoLog）(R)／ノボラピッド（NovoRapid）(R)）、基礎インスリンおよびアナログ（例えばＬＹ２６０５５４１、ＬＹ２９６
３０１６）、ＰＥＧ化インスリンリスプロ、ヒューマリン（Humulin）(R)、リンジェッタ（Linjeta）(R)、ＳｕｌｉＸｅｎ(R)、ＮＮ１０４５、インスリン＋シムリン（Symlin）(R)、速効型および短時間作用型インスリン（例えばリンジェッタ（Linjeta）(R)、ＰＨ２０インスリン、ＮＮ１２１８、ＨｉｎｓＢｅｔ(R)）、経口、吸入、経皮および舌下イン
スリン（例えばエクスベラ（Exubera）(R)、ナスリン（Nasulin）(R)、アフレッザ（Afrezza）(R)、インスリントレゴピル（tregopil）、ＴＰＭ−０２／インスリン、カプスリン（Capsulin）(R)、Ｏｒａｌ−ｌｙｎ(R)、コバラミン（Cobalamin）(R)、経口インスリン、ＯＲＭＤ０８０１、ＮＮ１９５３、ＶＩＡｔａｂ(R)）が含まれるが、それらに限定さ
れるわけではない。また、さらに、二官能性リンカーによってアルブミンまたは別のタンパク質に結合されたそれらのインスリン誘導体が含まれる。
（ｂ）．グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニスト
ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログおよびＧＬＰ−１受容体アゴニストの例としては、リキシセナチド（ＡＶＥ００１０／ＺＰ１０／リキスミア（Lyxumia）(R)）、エキセナチド／エキセンディン−４（バイエッタ（Byetta）(R)／ビデュリオン（Bydureon）(R)／ＩＴＣＡ  ６５０、リラグルチド／ビクトーザ（Victoza）(R)）、セマグルチド、タスポグルチド、アルビグルチド、デュラグルチド、ｒエキセンディン−４（rExendin-4）、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（GLP-1 Eligen）、ＯＲＭＤ０９０１、ＮＮ９９２４、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−ＸＴＥＮ、ＡＭＸ−８０８９＋ＶＲＳ−８５９ならびにポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログが含まれるが、それらに限定されるわけではない。
（ｃ）．二重ＧＬＰ−１／グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）アゴニスト
二重ＧＬＰ−１／ＧＩＰアゴニストの例としては、ＭＡＲ７０１、ＭＡＲ−７０９、ＢＨＭ０８１／ＢＨＭ０８９／ＢＨＭ０９８）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
（ｄ）．二重ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニスト
二重ＧＬＰ−１／グルカゴン受容体アゴニストの例としては、ＯＡＰ−１８９（ＰＦ−０５２１２３８９、ＴＫＳ−１２２５）、ＴＴ−４０１／４０２、ＺＰ２９２９、ＬＡＰＳ−ＨＭＯＸＭ２５、ＭＯＤ−６０３０）が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【００５２】
本発明の医薬製剤中に含まれうる他の適した活性医薬成分としては、以下が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
さらなる胃腸ペプチド、例えばペプチドＹＹ３−３６（ＰＹＹ３−３６）またはそのアナログおよび膵ポリペプチド（ＰＰ）またはそのアナログ。
グルカゴン受容体アゴニストまたはアンタゴニスト（ＧＩＰ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト）グレリンアンタゴニストまたはインバースアゴニストならびにキセニンおよびそのアナログ。ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−４）阻害薬、例えば、アログリプチン／ネシーナ（Nesina）(R)、リナグリプチン／ＢＩ−１３５６／オンデロ（Ondero）(R)、／トラゼンタ（Trajenta）(R)／トラジェンタ（Tradjenta）(R)／トラエン
タ（Trayenta）(R)、サクサグリプチン／オングリザ（Onglyza）(R)、シタグリプチン／
ジャヌビア（Januvia）(R)／キセレビア（Xelevia）(R)／テサベル（Tesavel）(R)、シタグリプチン＋メトホルミン／ジャヌメット（Janumet）(R)／ベルメティア（Velmetia）(R)、アイルダグリプチン（aildagliptin）、アナグリプチン、アエミグリプチン（aemigliptin）、テネグリプチン、メログリプチン（melogliptin）、トレラグリプチン、ＤＡ−
１２２９、ＭＫ−３１０２、ＫＭ−２２３、ＫＲＰ−１０４およびＡｒｉ−２２４３。
ナトリウム依存性グルコース輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬、例えば、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、エンパグリフロジン、インプラグリフロジン、トホグリフロジン（ＲＯ−４９９８４５２）、ルセオグリフロジン、ＬＸ−４２１１、エルツグリフロジン（ＰＦ−０４９７１７２９）、ＥＧＴ−０００１４４２およびＤＳＰ−３２３５。
二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害薬。
ビグアニド（例えばメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミン）、チアゾリジンジオン（例えばピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン）、二重ＰＰＡＲアゴニスト（例えばアレグリタザール、ムラグリタザール、テサグリタザール）、スルホニル尿素（例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリメピリド／アマリール
（Amaryl）(R)、グリピジド）、メグリチニド（例えばナテグリニド、レパグリニド、ミ
チグリニド）、アルファ−グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボーズ、ミグリトール、ボグリボーズ）、アミリンおよびアミリンアナログ（例えばプラムリンチド／シムリン（Symlin）(R)）。
Ｇ−タンパク質共役受容体１１９（ＧＰＲ１１９）アゴニスト（例えばＧＳＫ−１２９２２６３、ＰＳＮ−８２１、ＭＢＸ−２９８２、ＡＰＤ−５９７、ＡＲＲＹ−９８１）。
ＧＰＲ４０アゴニスト（例えばＴＡＫ−８７５、ＴＵＧ−４２４、Ｐ−１７３６、ＪＴＴ−８５１、ＧＷ９５０８）。
ＧＰＲ１２０アゴニストおよびＧＰＲ１４２アゴニスト。
全身性または低吸収性ＴＧＲ５（ＧＰＢＡＲ１＝Ｇ−タンパク質共役胆汁酸受容体１）アゴニスト（例えばＩＮＴ−７７７、ＸＬ−４７５、ＳＢ７５６０５０）。
ブロモクリプチン／シクロセット（Cycloset）(R)、１１−ベータ−ヒドロキシステロ
イド脱水素酵素（１１−ベータ−ＨＳＤ）の阻害薬（例えばＬＹ２５２３１９９、ＢＭＳ７７０７６７、ＲＧ−４９２９、ＢＭＳ８１６３３６、ＡＺＤ−８３２９、ＨＳＤ−０１６、ＢＩ−１３５５８５）、グルコキナーゼの活性化物質（例えばＰＦ−０４９９１５３２、ＴＴＰ−３９９、ＧＫ１−３９９、ＡＲＲＹ−４０３（ＡＭＧ−１５１）、ＴＡＫ−３２９、ＺＹＧＫ１）、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害薬（例えばプラジガスタット（pradigastat）（ＬＣＱ−９０８）、ＬＣＱ−９
０８）、チロシンホスファターゼ１の阻害薬（例えばトロデュスケミン）、グルコース−６−ホスファターゼの阻害薬、フルクトース−１，６−ビスホスファターゼの阻害薬、グリコゲンホスホリラーゼの阻害薬、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害薬、グリコーゲンシンターゼキナーゼの阻害薬、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼの阻害薬、アルファ２アドレナリン様作用受容体アンタゴニスト、Ｃ−Ｃケモカインレセプター２型（ＣＣＲ−２）アンタゴニスト、グルコース輸送体−４のモジュレーターおよびソマトスタチン受容体３アゴニスト（例えばＭＫ−４２５６）。
【００５３】
また、１つまたはそれ以上の脂質低下薬、例えば、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイム−Ａ−レダクターゼ（ＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ）阻害薬（例えばシンバスタチン、アトロバスタチン、ロスバスタチン）、フィブラート（例えばベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体（例えばナイアシン、ナイアシンの遅延放出製剤を含む）、ニコチン酸受容体１アゴニスト（例えばＧＳＫ−２５６０７３）、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ−）（アルファ、ガンマまたはアルファ／ガンマ）アゴニストまたはモジュレーター（例えばアレグリタザール）、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、アセチル−ＣｏＡ−アセチルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬（例えばアバシミブ）、コレステロール吸収阻害薬（例えばエゼチミブ）、胆汁酸−結合物質（例えばコレスチラミン、コレセベラム）、回腸胆汁酸輸送阻害薬（ＩＢＡＴ）（例えばＧＳＫ−２３３０６７２）、ミクロソームトリグリセリド転送タンパク（ＭＴＰ）阻害薬（例えばロミタピド（ＡＥＧＲ−７３３）、ＳＬｘ−４０９０、グラノタピド（granotapide））、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９
（ＰＣＳＫ９）のモジュレーター（例えばＲＥＧＮ７２７／ＳＡＲ２３６５５３、ＡＭＧ−１４５、ＬＧＴ−２０９、ＰＦ−０４９５０６１５、ＭＰＳＫ３１６９Ａ、ＬＹ３０１５０１４、ＡＬＤ−３０６、ＡＬＮ−ＰＣＳ、ＢＭＳ−９６２４７６、ＳＰＣ５００１、ＩＳＩＳ−３９４８１４、１Ｂ２０、ＬＧＴ−２１０、１Ｄ０５、ＢＭＳ−ＰＣＳＫ９Ｒｘ−２、ＳＸ−ＰＣＫ９、ＲＧ７６５２）、ＬＤＬ受容体上方制御物質、例えば肝選択的甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト（例えばエピロチローム（ＫＢ−２１１５）、ＭＢ０７８１１、ソベチロム（ＱＲＸ−４３１）、ＶＩＡ−３１９６、ＺＹＴ１）、ＨＤＬ上昇化合物、例えば：ＣＥＴＰ阻害薬（例えばトルセトラピブ、アナセトラピブ（ＭＫ０８５９）、
ダルセトラピブ、エバセトラピブ、ＪＴＴ−３０２、ＤＲＬ−１７８２２、ＴＡ−８９９５、Ｒ−１６５８、ＬＹ−２４８４５９５）またはＡＢＣ１制御物質、脂質代謝モジュ
レーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害薬（例えばダラプラジブ／タイリーサ（Tyrisa）(R)、バレスプラジブ、リラプラジブ）、ＡｐｏＡ−Ｉエンハンサー（例
えばＲＶＸ−２０８、ＣＥＲ−００１、ＭＤＣＯ−２１６、ＣＳＬ−１１２、ＶＲＸ−ＨＤＬ、ＶＲＸ−１２４３、ＶＩＲｘＳＹＳ）、コレステロール合成阻害薬（例えばＥＴＣ−１００２）および脂質代謝モジュレーター（例えばＢＭＳ−８２３７７８、ＴＡＰ−３０１、ＤＲＬ−２１９９４、ＤＲＬ−２１９９５）ならびにオメガ−３脂肪酸およびその誘導体（例えばイコサペントエチル（ＡＭＲ１０１）、エパノバ（Epanova）(R)、ＡＫＲ−０６３、ＮＫＰＬ−６６）も、活性医薬成分として適している。
【００５４】
医薬製剤中に含まれうる他の適した活性医薬成分としては、限定されるわけではないが、
シブトラミン、テソフェンシン、オーリスタット、カンナビノイド受容体１（ＣＢ１）アンタゴニスト（例えばＴＭ−３８８３７）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ−１）アンタゴニスト（例えばＢＭＳ−８３０２１６、ＡＬＢ−１２７１５８（ａ））、ＭＣ４受容体アゴニストおよび部分アゴニスト（例えばＡＺＤ−２８２０、ＲＭ−４９３）、神経ペプチドＹ５（ＮＰＹ５）またはＮＰＹ２アンタゴニスト（例えばベルネペリト、Ｓ−２３４４６２）、ＮＰＹ４アゴニスト（例えばＰＰ−１４２０）、ベータ−３−アドレナリン作動性受容体アゴニスト、レプチンまたはレプチンミメティック、５−ヒドロキシトリプタミン２ｃ（５ＨＴ２ｃ）受容体のアゴニスト（例えばロルカセリン）、またはブプロピオン／ナルトレキソン（コントレイブ（Contrave）(R)）、ブプロピオン／ゾニサミド（
エンパティック（Empatic）(R)）、ブプロピオン／フェンテルミンもしくはプラムリンチド／メトレレプチン、フェンテルミン／トピラメート（キューシミア（Qsymia）(R)）の
組合せ、リパーゼ阻害薬（例えばセチリスタット／カメトール（Cametor）(R)）、血管新生阻害薬（例えばＡＬＳ−Ｌ１０２３）、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト（例えばＨＰＰ−４０４）、ＡｇＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害薬（例えばＴＴＰ−４３５）、三重モノアミン取り込み阻害薬（ドパミン、ノルエピネフリンおよびセロトニン再取り込み）（例えばテソフェンシン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害薬（例えばベロラニブ（beloranib））、カルシウムチャネル遮断薬ジルチアゼムの経鼻製
剤（例えばＣＰ−４０４）および線維芽細胞増殖因子受容体４（ＦＧＦＲ４）の産生に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド（例えばＩＳＩＳ−ＦＧＦＲ４Ｒｘ）またはペプチド−１を標的とするプロヒビチン（例えばアジポチド（Adipotide）(R)）を含む肥満処置のための１つまたはそれ以上の活性物質が含まれる。
【００５５】
医薬製剤中に含まれうるさらなる適した活性医薬成分としては、アンギオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（例えばテルミサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、ロサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、アジルサルタン）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬、エンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害薬、利尿薬、ベータ遮断薬、カルシウムアンタゴニスト、中枢作用性高血圧薬、アルファ−２−アドレナリン作動性受容体のアンタゴニスト、中性エンドペプチダーゼの阻害薬、血小板凝集阻害薬が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、そしてその他またはそれらの組合せは適している。
【００５６】
本明細書に用いるとき、「インスリンのアナログ」および「インスリンアナログ」という用語は、天然のインスリン中に存在する少なくとも１つのアミノ酸残基を欠失および／または交換することによって、ならびに／または少なくとも１つのアミノ酸残基を付加することによって、天然のインスリンの構造、例えばヒトインスリンのそれから構造的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。付加および／または交換されたアミノ酸残基は、コード化可能なアミノ酸残基、または他の天然の残基、または純粋な合成アミノ酸残基のいずれかであることができる。インスリンのアナログの例とし
ては、以下が含まれるが、これらに限定されるものではない：
（ｉ）．「インスリンアルパルト」は、ヒトインスリン中のアミノ酸Ｂ２８（すなわちヒトインスリンのＢ鎖中の２８番のアミノ酸）であるプロリンが、アスパラギン酸によって置き換えられるように組換えＤＮＡ技術により作製される；
（ｉｉ）．「インスリンリスプロ」は、ヒトインスリンのＢ鎖のＣ末端上の最後から２番目のリシンおよびプロリン残基が逆転するように組換えＤＮＡ技術により作製される（ヒトインスリン：ＰｒｏＢ２８ＬｙｓＢ２９；インスリンリスプロ：ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９）；
（ｉｉｉ）．「インスリングルリジン」は、Ｂ３位のアミノ酸アスパラギンがリジンと置き換えられ、かつＢ２９位のリジンがグルタミン酸と置き換えられている点でヒトインスリンと異なる；
（ｉｖ）．「インスリングラルギン」は、Ａ２１位のアスパラギンがグリシンと置き換えられ、かつＢ鎖がカルボキシ末端で２つのアルギニンによって延長されている点でヒトインスリンと異なる。
【００５７】
本明細書に用いるとき、「水性」という用語は、溶媒が水である溶液および／または外部相が水である懸濁液および／または分散相もしくは連続相が水である乳濁液のことをいう。
【００５８】
本明細書に用いるとき、「緩衝剤」という用語は、溶液、懸濁液および／または乳濁液の酸性度（ｐＨ）を、他の酸または塩基を添加した後に選ばれた値の近くに維持するために用いられる、弱酸または弱塩基のことをいう。緩衝剤の機能は、酸または塩基を溶液に加えたときにｐＨ値の急激な変化を防ぐことである。水溶液、懸濁液および／または乳濁液中で、緩衝剤は、弱酸とその共役塩基との混合物または弱塩基とその共役酸との混合物で存在する。緩衝剤の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：炭酸水素ナトリウム；酢酸または酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム、酢酸亜鉛）；ホウ酸またはホウ酸塩；Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）またはその塩；３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］アミノ］プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳ）またはその塩；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）およびその塩；ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）およびその塩；Ｎ−（２−アセトアミド）−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）およびその塩；コラミンクロリド；ＢＥＳ；２−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−プロパン−２−イル］アミノ］エタンスルホン酸（ＴＥＳ）およびその塩；２−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）およびその塩；アセトアミドグリシン；Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシル−メチル）エチル）グリシン（トリシン）；グリシンアミド；２−（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）酢酸（ビシン）およびその塩；プロピオン酸塩；３−［［１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−イル］−アミノ］−２−ヒドロキシ−プロパン−１−スルホン酸（ＴＡＰＳＯ）およびその塩；３−モルホリノプロパン−１−スルホン酸（ＭＯＰＳ）およびその塩；生理食塩水−クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）緩衝液；２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（同義語：ＴＲＩＳ、トリスアミン、ＴＨＡＭ、トロメタミン、トロメタモール、トロメタン）；クエン酸またはクエン酸塩（例えばクエン酸ナトリウム）；リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸二カリウム、リン酸一カリウムおよび／またはリン酸を含有する他の任意の緩衝剤。
【００５９】
また、アミノ酸（遊離塩基性または酸性官能基を有する、例えばメチオニン、アルギニン）またはペプチド（遊離塩基性または酸性官能基を有する）を緩衝剤として用いてもよい。本明細書に用いるとき、「緩衝剤」という用語は、アミノ酸、ペプチドおよびタンパ
ク質も含む。インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体および／またはプロタミンは、ペプチドまたはペプチドの誘導体であるため（すなわち、いずれも遊離塩基性または酸性官能基を有するアミノ酸を含有する）、それらは、ある種の緩衝能有することもあり、すなわち、緩衝剤とみなされる。
【００６０】
本明細書に用いるとき、「速効型インスリン」または「短時間作用型インスリン」という用語は、インスリンが介在する作用が５〜１５分以内に開始され、そして３〜４時間活性となり続けるインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ｉ）．インスリンアスパルト；（ｉｉ）．インスリンリスプロ、および（ｉｉｉ）．インスリングルリシン。
【００６１】
本明細書に用いるとき、「さらなる緩衝剤を含まない」または「緩衝液を含まない」という用語は、インスリンのアナログおよび／または誘導体ならびに場合によりプロタミンの他にさらなる緩衝剤がないことを意味する。上記のように、インスリンのアナログおよび／または誘導体ならびにプロタミンは、酸性または塩基性の側鎖を有するアミノ酸を含有し、そのため緩衝剤ともみなされる。緩衝剤がなんら存在しないこととは関係なく、本発明による水性医薬製剤は、プロタミンを場合により含んでもよい。
【００６２】
本明細書の説明および特許請求の範囲を通して用いるとき、「含む」という単語およびその単語の変化形、例えば「含んでいる」および「含む」は、他の添加剤、成分、整数またはステップを除くことを意図しない。
【００６３】
本明細書に用いるとき、「インスリンの誘導体」および「インスリン誘導体」という用語は、１つまたはそれ以上の有機置換基（例えば脂肪酸）が１つまたはそれ以上のアミノ酸に結合している、天然のインスリンの構造、例えばヒトインスリンのそれから構造的に誘導することができる分子構造を有するポリペプチドのことをいう。場合により、天然のインスリン中に存在する１つまたはそれ以上のアミノ酸が、欠失していてもよいし、かつ／またはコード化不可能なアミノ酸を含む他のアミノ酸によって置き換えられていてもよいし、またはコード化不可能なものを含むアミノ酸が天然のインスリンに付加されていてもよい。インスリンの誘導体の例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：
（ｉ）．Ｂ３０位のＣ末端トレオニンが除去され、かつＢ２９位のリジンのイプシロン−アミノ官能基に脂肪酸残基（ミリスチン酸）が結合された点でヒトインスリンと異なる、「インスリンデテミル」。
（ｉｉ）．最後のアミノ酸がＢ鎖から欠失しており、かつＬｙｓＢ２９からヘキサデカン二酸までグルタミル結合が付加されている点でヒトインスリンと異なる「インスリンデグルデク」。
【００６４】
本明細書に用いるとき、「ＦＧＦ−２１」という用語は、「線維芽細胞増殖因子２１」を意味する。ＦＧＦ−２１化合物は、ヒトＦＧＦ−２１、ＦＧＦ−２１のアナログ（「ＦＧＦ−２１アナログ」と呼ぶ）またはＦＧＦ−２１の誘導体（「ＦＧＦ−２１誘導体」と呼ぶ）であってもよい。
【００６５】
本明細書に用いるとき、「製剤」という用語は、明記された成分を予め決められた量または割合で含む生成物だけでなく、明記された成分を明記された量で組み合わせることから直接または間接的に得られた任意の生成物のことをいう。医薬製剤に関して、この用語は、１つまたはそれ以上の活性成分、および場合により不活性成分を含む担体を含む生成物の他に、成分のいずれか２つもしくはそれ以上の組合せ、複合体形成もしくは凝集から、または成分の１つもしくはそれ以上の解離から、または成分の１つもしくはそれ以上の
反応もしくは相互作用の他のタイプから、直接または間接的に得られる任意の生成物を包含する。一般に、医薬製剤は、活性医薬成分（すなわちインスリンのアナログおよび／または誘導体）を液体担体もしくは微粉固体担体または両方と共に均一に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬製剤は、疾患の経過または状態に応じて所望の作用を生じるのに十分な量の活性医薬成分を含む。本明細書に用いるとき、「製剤」という用語は、溶液の他に、懸濁液または乳濁液に相当しうる。本明細書に用いるとき、「製剤」および「組成物」という用語は、同義語であることを意味し、すなわち、同一の意味を有する。医薬組成物は、所望の経口、非経口、直腸、経皮的または局所生成物を得るため、必要に応じて、成分を混合、充填および溶解することを含む製薬技術の慣用の技術に従って製造される。
【００６６】
本明細書に用いるとき、「ＧＬＰ−１受容体アゴニスト」という用語は、グルカゴン様ペプチド−１受容体でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。ＧＬＰ−１受容体アゴニストの例としては、以下が含まれるが、これに限定されるわけではない：エキセナチド／エキセンディン−４、リラグルチド、リキシセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、セマグルチド、タスポグルチド、ｒエキセンディン−４（rExendin-4）、ＣＪＣ−１１３４−ＰＣ、ＰＢ−１０２３、ＴＴＰ−０５４、ＨＭ−１１２６０Ｃ、ＣＭ−３、ＧＬＰ−１エリゲン（Eligen）、ＯＲＭＤ０９０１、ＮＮ９９２４、Ｎｏｄｅｘｅｎ、Ｖｉａｄｏｒ−ＧＬＰ−１、ＣＶＸ−０９６、ＺＹＯＧ−１、ＺＹＤ−１、ＭＡＲ−７０１、ＺＰ−２９２９、ＺＰ−３０２２、ＣＡＭ−２０３６、ＤＡ−１５８６４、ＡＲＩ−２６５１、ＡＲＩ−２２５５、エキセナチド−ＸＴＥＮおよびグルカゴン−ＸＴＥＮ、ＡＭＸ−８０８９＋ＶＲＳ−８５９ならびにポリマー結合したＧＬＰ−１およびＧＬＰ−１アナログ。
【００６７】
本明細書に用いるとき、「二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト」という用語は、ＧＬＰ−１受容体およびグルカゴン受容体の両方でアゴニスト活性を有する化合物のことをいう。二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニストの例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：オキシントモジュリン、ＭＡＲ７０１、ＭＡＲ−７０９およびＢＨＭ０８１／ＢＨＭ０８９／ＢＨＭ０９８。
【００６８】
本明細書に用いるとき、「ヒトインスリン」という用語は、構造および性質がよく知られているヒトホルモンのことをいう。ヒトインスリンは、システイン残基、すなわちＡ鎖とＢ鎖との間でジスルフィド架橋によって結合された２つのポリペプチド鎖（鎖ＡおよびＢ）を有する。Ａ鎖は、２１個のアミノ酸ペプチドであり、そしてＢ鎖は３０個のアミノ酸ペプチドであり、２つの鎖は、３つのジスルフィド架橋：１つは、Ａ鎖の６位および１１のシステイン間；２つ目は、Ａ鎖の７位のシステインとＢ鎖の７位のシステインとの間；そして３つ目は、Ａ鎖の２０位のシステインとＢ鎖の１９位のシステインとの間によって結合されている。
【００６９】
本明細書に用いるとき、「含む」という用語は、「含むが、それに限定されるわけではない」ことを意味するために用いられる。「含む」および「含むが、それに限定されるわけではない」は、同じ意味で用いられる。
【００７０】
本明細書に用いるとき、「等電点」（ｐＩ、ＩＥＰ）という用語は、特定の分子が正味の電荷を担持しないｐＨ値のことをいう。等電点は、異なる分子を、それらの等電点の違いによって分離するための技術であり、かつ当分野でよく知られている等電点電気泳動を用いて決定することができる。また、それは、計算することもできる（例えば、Levene and Simms, 'Calculation of isoelectric point' J. Biol. Chem., 1923, pp. 801-813を参照のこと）。
【００７１】
本明細書に用いるとき、「キット」という用語は、１つのパッケージまたは１つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含む生成物（例えば薬剤、パーツのキット）のことをいう：
（ｉ）．活性医薬成分および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分および場合により医療器具を含有する医薬製剤。少なくとも１つのさらなる活性医薬成分が、上記医薬製剤中に存在しもよく、すなわち、キットは１つまたはそれ以上のパッケージを含んでもよく、ここで、各パッケージは、２つまたはそれ以上の活性医薬成分を含む１つの医薬製剤を含む。また、さらなる活性医薬成分がさらなる医薬製剤中に存在してもよく、すなわち、キットは２つまたはそれ以上の医薬製剤の個別のパッケージを含んでもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、１つの活性医薬成分を含有する。
または
（ｉｉ）．活性医薬成分および医療器具を含有する医薬製剤。
【００７２】
キットは、１つのパッケージのみを含んでもよく、または１つもしくはそれ以上の個別のパッケージを含んでもよい。例えば、キットは、それぞれ定義された医薬製剤を含有する、２つまたはそれ以上のバイアルを含有する生成物（例えば薬剤）であってもよく、ここで、それぞれの医薬製剤は、少なくとも１つの活性医薬成分を含有する。例えば、キットは、（ｉ）．定義された医薬製剤を含有するバイアルおよび（ｉｉ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を含有する、さらなる錠剤、カプセル剤、散剤または他のいずれかの経口剤形を含んでもよい。キットは、投与に、医薬製剤および少なくとも１つのさらなる活性医薬成分を投与する方法に関する指示のパッケージリーフレットを更に含んでもよい。
【００７３】
本明細書に用いるとき、「医療器具」という用語は、他の状態の疾患の診断、予防または処置に用いられ、そして体内または体表で薬理学的作用を通してその目的を達成しない、任意の機器、装置、挿入物、in vitro試薬または類似のもしくは関連した物品を意味する。本明細書に用いるとき、医療器具は、シリンジ、インスリン注射システム、インスリン注入システム、インスリンポンプまたはインスリンペン型注射器具であってもよい。本明細書に用いるとき、医療器具は、機械的に、または電気機械的に駆動されてもよい。
【００７４】
本明細書に用いるとき、特に明記しない限り、「または」という接続詞は、「および／または」の包括的な意味で用いられ、そして「いずれか／または」の排他的な意味で用いられるわけではない。
【００７５】
本明細書に用いるとき、「ｐＨ」および「ｐＨ値」という用語は、溶液中の水素イオン活量の逆数の十進法による対数のことをいう。
【００７６】
本明細書に用いるとき、「薬学的」という用語は、疾患の医学的な診断、治癒、処置および／または予防における意図された使用のことをいう。
【００７７】
本明細書に用いるとき、「薬学的に許容しうる」という用語は、哺乳動物またはヒトによって生理学的に十分に許容されることをいう。
【００７８】
本明細書に用いるとき、「プロタミン」という用語は、強塩基性のペプチドの混合物のことをいう。当初、それはサケおよび他種の魚の精子から単離されたが、しかし、現在では、バイオテクノロジーにより主に組換えで産生される。それは、２／３を超えるＬ−アルギニンを含有する。プロタミンは、遊離塩基性側鎖を有するアミノ酸を含有するため、ある種の緩衝能を有し、そのため緩衝剤であると考えられる。プロタミンは、硫酸プロタミンまたは塩酸プロタミンとして用いてもよい。
【００７９】
濃度、量、溶解度、粒径、波長、ｐＨ値、質量、分子量、パーセントおよび他の数値的な期日は、本明細書において範囲のフォーマットで表現または提示してもよい。このような範囲フォーマットは、単に便宜上、簡潔にするために用いており、そのため、範囲の限界として明確に列挙された数値のみを含むわけではなく、各数値および部分範囲が明確に列挙されているかのように、すべての個々の数値またはその範囲内に包含される部分範囲も含むと柔軟に解釈すべきであることを理解しなければならない。
【００８０】
本明細書に用いるとき、「持効型インスリン」という用語は、インスリンが介在する作用が０．５〜２時間以内に開始され、そして約２４時間またはそれ以上活性であり続ける、インスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体のことをいう。速効型インスリンの例としては、以下が含まれるが、これらに限定されるわけではない：（ｉ）．インスリングラルギン；（ｉｉ）．インスリンデテミル、および（ｉｉｉ）．インスリンデグルデク。
【００８１】
本明細書に用いるとき、「安定性」という用語は、活性医薬成分、特にインスリンアナログおよび／または誘導体の化学的および／または物理的安定性のことをいう。安定性試験の目的は、活性医薬成分または剤形の品質が、温度、湿度および光のようなさまざまな環境要因の影響下にある時間と共にどのように変化するかについての証拠を提供すること、ならびに活性医薬成分または剤形に関する貯蔵寿命および推奨貯蔵条件を確立することである。安定性研究は、貯蔵中に変化に対する影響を受けやすく、品質、安全性および／または有効性に影響を与える可能性がある活性医薬成分のそれらの性状の試験を含むことができる。試験は、必要に応じて、物理的、化学的、生物学的、および微生物学的な特質、保存剤含量（例えば、抗酸化剤、抗菌保存剤）、ならびに機能性試験（例えば用量送達システムに関して）を含むことができる。分析方法は、十分に検証することができ、そして安定性の指標となりうる。一般に、安定性に関する活性医薬成分および／または剤形の有意な変化は、以下のように定義される：
・アッセイにおけるその初期値からの５％の変化；または生物学的もしくは免疫学的方法を用いたときに効力に関する判定基準を満たしていない；
・その判定基準を超える任意の分解産物；
・外観、物理的特質および機能性試験（例えば、着、相、分離、再懸濁性、固化、硬度、操作当たりの用量送達）に関して判定基準を満たしていない；しかし、物理的特質のいくつかの変化（例えば、坐剤の軟化、乳剤の融解）は、加速条件下で予想されうる；そして、必要に応じて、剤形に関して：
・ｐＨに関する判定基準を満たしていない；または
・１２用量単位の溶解に関する判定基準を満たしていない。
【００８２】
また、安定性の評価の開始前に、確立された判定基準に対して有意な変化を評価してもよい。
【００８３】
判定基準は、モノグラフ（例えば、欧州薬局方（European Pharmacopeia）、米国薬局
方（United States Pharmacopeia）、イギリス薬局方（British Pharmacopeia）、またはその他）から、ならびに前臨床および臨床研究で用いた活性医薬成分および医薬生成物の分析バッチから導くことができる。許容限界は、前臨床および臨床研究で用いた物質で観察されたレベルを考慮して提案し、調整しなければならない。生成物の特性は、目視による外観、純度、溶液／懸濁液の色および透明度、溶液中の目視できる微粒子、ならびにｐＨであってもよい。非限定的な例として、インスリンアスパルト製剤に関する適した判定基準を下に示す：
【００８４】
【表１】
2020128395.tif 000002
【００８５】
上に示した判定基準は、モノグラフの（monographed）許容限界（例えば英国薬局方、
第III巻、2012または、Pharmacopoeial Forum, Volume 36(6), Nov-Dec 2010）に基づい
ており、かつ／またはインスリン製剤の開発における広範な経験から誘導される。
【００８６】
本明細書に用いるとき、「処置」という用語は、哺乳動物、例えばヒトの状態または疾患のなんらかの処置のことをいい、そして（１）疾患または状態を阻害すること、すなわち、その発生を停止すること、（２）疾患または状態を軽減すること、すなわち、その状態を消失させること、または（３）疾患の症状を停止することが含まれる。
【００８７】
本明細書に用いるとき、測定単位「Ｕ」および／または「国際単位」は、インスリンの血糖低下活性のことをいい、そして（世界保健機構、ＷＨＯによれば）以下のように定義される：１Ｕは、（ＷＨＯによって定義されるとき）ウサギ（２〜２．５ｋｇの体重を有する）の血糖値を１時間以内に５０ｍｇ／１００ｍＬに、そして２時間以内に４０ｍｇ／１００ｍＬに低下させるのに十分な高度に精製されたインスリンの量に相当する。ヒトインスリンに関して、１Ｕは、約３５μｇに相当する（Lill, Pharmazie in unserer Zeit,
No. 1, pp. 56-61, 2001）。インスリンアスパルトに関して、１００Ｕは、３．５ｍｇ
に相当する（製品情報ノボラピッド（NovoRapid）(R)）。インスリンリスプロに関して、１００Ｕは、３．４７ｍｇに相当する（製品情報ヒューマログ（Humalog）(R)）。インスリングルリジンに関して、１００Ｕは、３．４９ｍｇに相当する（製品情報アピドラ（Apidra）(R)カートリッジ）。インスリンデテミルに関して、１００Ｕは、１４．２ｍｇに
相当する（製品情報レベミル（Levemir）(R)）。インスリングラルギンに関して、１００Ｕは、３．６４ｍｇに相当する（製品情報ランタス（Lantus）(R)）。
【００８８】
本発明のさらなる実施態様には、以下が含まれる：
【００８９】
一態様において、本発明は、（ａ）．少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体；および（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および（ｃ）．塩化ナトリウム；
および（ｄ）．場合によりプロタミン；を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が、６．０から９．０までの範囲のｐＨ値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤を提供する。
【００９０】
一態様において、本発明の医薬製剤は、水性医薬製剤である。
【００９１】
一態様において、本発明の医薬製剤は、７．０から７．８まで範囲のｐＨ値を有する。
【００９２】
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択されるインスリンのアナログを含む。
【００９３】
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクであるインスリンの誘導体を含む。
【００９４】
一態様において、本発明の医薬製剤は、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在するインスリンのアナログおよび／または誘導体を含む。
【００９５】
一態様において、本発明の医薬製剤は、０．０１００から０．０６００ｍｇ／１００Ｕインスリンのアナログおよび／または誘導体の濃度でＺｎ（ＩＩ）を含む。
【００９６】
一態様において、本発明の医薬製剤は、０．０１から１５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で塩化ナトリウムを含む。
【００９７】
一態様において、本発明の医薬製剤は、６．８から８．３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で塩化ナトリウムを含む。
【００９８】
一態様において、本発明の医薬製剤は、０．１から０．５ｍｇ／ｍｌまでの濃度で硫酸プロタミンを含む。
【００９９】
一態様において、本発明の医薬製剤は、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、グリシルグリシンおよびメチオニンからなる群から選択されるさらなる緩衝剤をなんら含まない。
【０１００】
一態様において、本発明の医薬製剤は、１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む。
【０１０１】
一態様において、本発明の医薬製剤は、抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。
【０１０２】
一態様において、本発明の医薬製剤は、（ａ）ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；（ｂ）二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；（ｃ）ヒトＦＧＦ−２１；（ｄ）ＦＧＦ−２１アナログ；（ｅ）ＦＧＦ−２１誘導体；（ｆ）インスリン；（ｇ）ヒトインス
リン；（ｈ）インスリンのアナログ；および（ｉ）インスリンの誘導体からなる群から選択される抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。
【０１０３】
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、ここで、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は持効型インスリンである。
【０１０４】
一態様において、本発明の医薬製剤は、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される速効型インスリン、ならびにインスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである持効型インスリンを含む。
【０１０５】
一態様において、本発明の医薬製剤は、
（ａ）．３．５ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト；
（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；
（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；
（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；
（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｇ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸、および
（ｈ）．水
からなる。
【０１０６】
一態様において、本発明の医薬製剤は、
（ａ）．３．５ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト；
（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；
（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；
（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬのＺｎ（ＩＩ）；
（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬから８．３ｍｇ／ｍＬまでの塩化ナトリウム；
（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｇ）．０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまでの硫酸プロタミン；
（ｈ）．ｐＨを７．１から７．６までの範囲のｐＨに調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｉ）．水
からなる。
【０１０７】
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を製造する方法であって、成分を溶液または懸濁液の形態で共に混合し、ｐＨを調整して所望のｐＨに到達させ、そして水を加えて最終体積に到達させる、方法を提供する。
【０１０８】
一態様において、本発明は、
（ａ）．本発明の医薬製剤；および
（ｂ）．医療器具
の１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキットを提供する。
【０１０９】
一態様において、本発明は、
（ａ）．本発明の医薬製剤；および
（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；
（ｃ）．および場合により医療器具
の１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキットを提供する。
【０１１０】
一態様において、本発明のキットは、抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。
【０１１１】
一態様において、本発明のキットは、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬であるさらなる活性医薬成分を含む。
【０１１２】
一態様において、本発明のキットは、インスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、ここで、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体は持効型インスリンである。
【０１１３】
一態様において、本発明のキットは、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される速効型インスリン、ならびにインスリングラルギン、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される持効型インスリンを含む。
【０１１４】
一態様において、本発明は、真性糖尿病の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。
【０１１５】
一態様において、本発明は、高血糖の処置に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。
【０１１６】
一態様において、本発明は、血糖値の低下に使用するための医薬製剤またはキットを提供する。
【０１１７】
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要ある対象において真性糖尿病を処置する方法を提供する。
【０１１８】
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において高血糖を処置する方法を提供する。
【０１１９】
一態様において、本発明は、本発明の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において血糖値を低下させる方法を提供する。
【０１２０】
一態様において、本発明は、動物および／またはヒトに本発明の医薬製剤を投与するための医療器具を提供する。
【０１２１】
本発明を、以下の実施例によって説明する。しかしながら、本発明がこれらの実施例の具体的な詳細に限定されないことを理解すべきである。
【実施例】
【０１２２】
〔実施例１〕
製造方法
（ａ）ポリソルベート溶液
ポリソルベート溶液は、１．００ｇのポリソルベート２０を注射用水に溶解し（Ph. Eur.に従って）、そして１０００ｍＬの最終体積まで注射用水で満たすことによって調製した。
（ｂ）塩化亜鉛溶液
塩化亜鉛溶液（Ｚｎ（ＩＩ）を含有する）は、塩化亜鉛２．００ｇを注射用水に溶解し、そして１０００ｍＬの最終体積まで注射用水で満たすことによって調製した。
【０１２３】
（ｃ）溶液Ａ
溶液Ａの最終的な組成を表１に示す：
【表２】
2020128395.tif 000003
【０１２４】
溶液Ａは、以下に記載したように調製した：
１．注射用水約５００ｍＬを用いて開始した。
２．常に撹拌しながら、塩化ナトリウム３４．００ｇ、フェノール７．５ｇおよびｍ−メタクレゾール８．６ｇを溶解した。
３．注射用水で約９００ｇまで溶液を満たした。
４．マグネティックスターラーを用いて、溶液を約１５分間撹拌した。
５．ｐＨを確認した（ｐＨは、８．６５、四捨五入して：ｐＨ９．０でなければならない）。ｐＨ値が８．６５でない場合、１Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを上記範囲に調整した。
６．注射用水で１０２６ｇまで溶液を満たした。
【０１２５】
（ｄ）最終的な溶液
最終的な溶液の最終的な組成を表２に示す：
【表３】
2020128395.tif 000004
【０１２６】
以下に、２０００ｍＬ当たりの組成の調製を記載する。他の体積（例えば１０００ｍＬ当たりの組成）は、同じ方法で（インスリンアスパルトおよび添加剤の対応する量を用いて）調製することができる。
【０１２７】
最終的な溶液は、以下に記載したように調製した：
１．注射用水約３００ｍＬを用いて開始した（Ph. Eur.に従って）。
２．常に撹拌しながら、インスリンアスパルト３．４９６ｇ（四捨五入して３．５ｇ）を注射用水３００ｍＬに加えた（注射用水中のインスリンアスパルトの懸濁液が形成される）。
３．ｐＨ値を確認した。
４．０．１Ｎ塩酸または０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨ値を約３．１〜３．２に変化させてインスリンアスパルトを溶解した。
５．マグネティックスターラーを用いて溶液を約１５分間撹拌した。
６．常に撹拌しながら、塩化亜鉛溶液４０．８６６ｇを溶液に加えた。
７．常に撹拌しながら、ポリソルベート溶液４０ｇを加えた。
８．注射用水で６００ｇまで溶液を満たした。
９．常に撹拌しながら、溶液Ａ４１０．４ｇをゆっくりと注意深く加えた。
１０．０．１Ｎ塩酸または０．０２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてｐＨを７．４（７．２〜７．６の範囲）に調整した。
１１．溶液を２０１０ｇ（最終的な溶液の１００％に相当する）まで満たした。
【０１２８】
品質管理：
最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、ｐＨ値７．４を示した（プラス／マイナス０．２；２０〜２５℃で）。
【０１２９】
'Sartopore Minisart high flow'フィルター（フィルター材料：ポリエーテルスルホン；孔径：０．２μｍ；供給元：ザルトリウス（Sartorius））を用いて、最終的な溶液を
滅菌濾過にかけた。
【０１３０】
滅菌濾過後の最終的な溶液は、透明で無色の溶液であり、２６０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ（プラス／マイナス３０）の浸透圧を示した。
【０１３１】
滅菌濾過後の最終的な溶液を、適当なバイアルに充填した（体積：５および１０ｍＬ；１３ｍｍ；透明なガラス；ガラスタイプ１）。
【０１３２】
滅菌濾過後の最終的な溶液を含有するバイアルを＋２℃から＋８℃の間で保存し、そして遮光した。
【０１３３】
〔実施例２〕
製剤の管理
（ａ）分析方法
該当する場合、公定書に定められた分析試験法を用いて、試験を実施した。品質管理の概念は、ｃＧＭＰの要求およびＩＣＨの経過の現状を考慮して確立されている。製剤を管理するために用いた、公定書に定められていないクロマトグラフィー分析方法を以下にまとめる：
【０１３４】
説明
判定基準への適合に関して多数の容器を目視により試験した。
【０１３５】
同定（ＨＰＬＣ）
活性成分の同一性は、逆相ＨＰＬＣ方法を用いて薬物製剤サンプルの保持時間を、標準試料の保持時間と比較することによって確認した。また、この方法は、活性成分の定量（assay）測定のため、関連化合物および不純物の測定のため、そして保存剤ｍ−メタクレ
ゾールおよびフェノールの定量化のためにも用いた。
【０１３６】
定量（ＨＰＬＣ）
試験は、逆相液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって実施した。また、この方法は、活性成分の同定、定量測定のため、関連化合物および不純物の測定のため、そして保存剤ｍ−メタクレゾールおよびフェノールの定量化のためにも用いた。カラム：Lichrosorb RP18、粒径５μｍ、孔径１００Å（２５０ｍｍ×４．０ｍｍ）、＋３５℃でサーモス
タット調節した。オートサンプラー：≦＋８℃でサーモスタット調節した。移動相Ａ：硫酸ナトリウムを水に溶解し（１４ｇ／ｍＬ）、リン酸および水酸化ナトリウムを用いてｐＨ３．４に調整した。移動相Ｂ：水／アセトニトリル（５０：５０ｖ／ｖ）。勾配を表３に示す。
【０１３７】
【表４】
2020128395.tif 000005
【０１３８】
流速：１．０ｍｌ／分。注射体積：１０μＬ。検出：２１４ｎｍ（活性成分に関して）および２６０ｎｍ（ｍ−メタクレゾールおよびフェノールに関して）。典型的な実行時間：６０分。
活性成分、ｍ−メタクレゾールおよびフェノールの定量は、外部標準化によって算出した。不純物は、ピーク面積パーセント法を用いて算出した。
試験液：製剤は、なんら希釈せず、またはさらなる処置をせず用いた。
【０１３９】
関連化合物および不純物（ＨＰＬＣ）
関連化合物および不純物の測定に関しては、「定量（ＨＰＬＣ）」と同じクロマトグラフィー条件を用いた。関連化合物および不純物は、ピーク面積パーセント法を用いて算出した。
【０１４０】
高分子量タンパク質（ＨＭＷＰｓ）
高分子量タンパク質は、高圧サイズ排除クロマトグラフィー（ＨＰＳＥＣ）を用いて測定した。カラム：Waters Insulin HMWP、粒径５〜１０μｍ、孔径１２〜１２．５ｎｍ（
３００ｍｍ×７．８ｍｍ）、室温でサーモスタット調節した。オートサンプラー：≦＋８℃でサーモスタット調節した。移動相：アルギニン溶液（１ｇ／Ｌ）６５０ｍＬを、アセトニトリル２００ｍＬおよび氷酢酸１５０ｍＬと混合した。定組成溶離  流速：１．０ｍｌ／分。注射体積：１００μＬ。検出：２７６ｎｍ。典型的な実行時間：３５分。
ＨＭＷＰｓは、ピーク面積パーセント法を用いて算出した。試験液：製剤は、なんら希釈またはさらなる処置なしで用いた。
【０１４１】
抗菌保存剤の定量
ｍ−メタクレゾールおよびフェノールの定量測定に関しては、「定量（ＨＰＬＣ）」と同じクロマトグラフィー条件を用い、ｍ−メタクレゾールおよびフェノールは、外部標準化によって算出した。
【０１４２】
（ｂ）分析方法の検証
同定、定量測定のための製剤ならびに関連化合物および不純物のＨＰＬＣ分析方法を検証して特異性、直線性、検出限界および定量限界、正確さ、精度ならびに範囲を明らかにした。
【０１４３】
（ｃ）判定基準の理由
試験および判定基準は、以前に示したように、ＩＣＨ  Ｑ６Ｂおよび公開されたモノグラフ、得られた分析結果、使用した方法の精度、薬局方および／または規制当局のガイドラインに基づいて選択されており、そしてこの開発段階での標準限界と一致していた。
【０１４４】
〔実施例３〕
製剤の安定性
（ａ）製剤の安定性
製剤の安定性研究は、以下の表に記載された安定性試験計画書の概要に従って開始した。安定性バッチの組成および製造方法は、物質の代表例であった。ＩＣＨガイドラインに従って、長期、加速および苛酷試験条件下で、貯蔵に関して、安定性プロファイルを評価した。挿入ディスクおよびフリップオフ式の蓋を有するフランジキャップを備えたガラスバイアル中にサンプルを詰め、そして保存した。このパッケージング物質を用いて得られた安定性データは、両パッケージング形状（１０ｍＬガラスバイアルおよび３ｍＬカートリッジ）に関する予備的な貯蔵寿命および保管指示のための代表例であった。
現在まで、１０ｍＬバイアルに充填されたバッチおよび３ｍＬカートリッジに充填された１２ヵ月のバッチから１２ヵ月の安定性データが入手可能であり、製剤の安定性研究を
継続中である。
【０１４５】
【表５】
2020128395.tif 000006
【０１４６】
安定性試験中に、以下の試験を実施した：外観、定量、関連不純物、高分子量タンパク質、ｐＨ、粒状物質（目視できるおよび目視できない粒子）、抗菌保存剤（ｍ−メタクレゾールおよびフェノール）の定量、亜鉛の含量。＋５℃の長期貯蔵条件で１２ヵ月の貯蔵後、物理的および化学的性質における検査は、推奨された貯蔵条件で保存したときの製剤の安定性を認める。関連不純物の非常に僅かな変化しか観察することができなかった。
【０１４７】
加速条件で、＋２５℃／６０％ＲＨで３ヵ月間、保存したとき、関連不純物および高分子量タンパク質が増加したが、しかし、現在の許容限界内に抑えられる。苛酷条件（＋４０℃／７５％ＲＨで１ヵ月）で保存したとき、関連不純物の１つが判定基準より上に増加した。活性成分、ｍ−メタクレゾールおよびフェノールの含量は、加速条件下で基本的に不変のままであった。
【０１４８】
製剤の安定性研究の本結果により、製剤の化学的および物理的安定性を確認することができる。
【０１４９】
表５〜１２は、長期安定性結果を示しており、ここで、バッチ番号「＿０１０５」は、１０ｍＬバイアルに充填された本発明による製剤に相当し、そしてバッチ番号「＿３１８」は、３ｍＬカートリッジに充填された本発明による製剤に相当する。
【０１５０】
（ｂ）緩衝液を含まない製剤の安定性の緩衝化製剤に対する比較
リン酸緩衝液を含有する緩衝化製剤は、無機粒子の形成によって物理的不安定性を示した（リン酸亜鉛ナトリウム水和物の形成、Ｎａ６（ＺｎＰＯ４）６・８Ｈ２Ｏ、ソーダライト型結晶構造）。クエン酸塩緩衝液を含有する別の緩衝化製剤は、軽微な物理的ストレスに曝露された後、混濁して、同様に物理的不安定性を示した。２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（同義語：ＴＲＩＳ）を含有する緩衝化製剤は、加速条件下で保存したとき、関連不純物の増加を示した。さらに、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）を含有する緩衝化製剤は、苛酷条件下（＋４０℃／７５％ＲＨ）で保存したとき、３つのさらなる不純物（ＬＣ／ＭＳによって確認した）、すなわちＴＲＩＳ−付加物＋１０３Ｄａ；対応するデスアミド（Desamido）−付加物＋１０４Ｄａ；およびホルムアルデヒド付加物＋１２Ｄａ（図１を参照のこと）を示した。本発明による製剤は、これらの不純物を示さない。
【０１５１】
本発明による製剤と比較した物理化学安定性に関して、長期、加速および苛酷条件で、１ヵ月の安定性後に試験した関連項目および分析結果を表１３に記載する。
長期貯蔵条件（＋５℃で１ヵ月）で製剤を貯蔵した後、製剤を機械的ストレス（振盪）および熱的ストレス（＋３７℃）にかけた。濁度を測定した（比濁分析検査）。
【０１５２】
緩衝液を含まない製剤（すなわち、少なくとも１つのインスリンアナログおよび／またはインスリン誘導体を含み、塩化ナトリウムを含み、かつさらなる緩衝剤をなんら含まない代替水性医薬製剤）の安定性は、優れた化学的および物理的安定性を示しており、そのため上記水性医薬製剤は、所定の貯蔵寿命を有する医薬生成物として適している。
【０１５３】
【表６】
2020128395.tif 000007
【０１５４】
【表７】
2020128395.tif 000008
【０１５５】
【表８】
2020128395.tif 000009
【０１５６】
【表９】
2020128395.tif 000010
【０１５７】
【表１０】
2020128395.tif 000011
【０１５８】
【表１１】
2020128395.tif 000012
【０１５９】
【表１２】
2020128395.tif 000013
【０１６０】
【表１３】
2020128395.tif 000014
【０１６１】
【表１４】
2020128395.tif 000015
【０１６２】
【表１５】
2020128395.tif 000016
【０１６３】
【表１６】
2020128395.tif 000017
【０１６４】
【表１７】
2020128395.tif 000018
【０１６５】
【表１８】
2020128395.tif 000019
【０１６６】
【表１９】
2020128395.tif 000020
【０１６７】
【表２０】
2020128395.tif 000021
【０１６８】
【表２１】
2020128395.tif 000022
【０１６９】
【表２２】
2020128395.tif 000023
【０１７０】
【表２３】
2020128395.tif 000024
【０１７１】
【表２４】
2020128395.tif 000025
【０１７２】
【表２５】
2020128395.tif 000026
【０１７３】
【表２６】
2020128395.tif 000027
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月28日(2020.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
（ｄ）最終的な溶液
最終的な溶液の最終的な組成を表２に示す：
【表３】
2020128395.tif 000028
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）．少なくとも１つのインスリンのアナログおよび／または誘導体；
（ｂ）．Ｚｎ（ＩＩ）；および
（ｃ）．塩化ナトリウム；および
（ｄ）．場合によりプロタミン；
を含む医薬製剤であって、該医薬製剤が６．０から９．０までの範囲のｐＨ値を有し、そしてさらなる緩衝剤をなんら含まない医薬製剤。
【請求項２】
前記医薬製剤が水性医薬製剤である、請求項１に記載の医薬製剤。
【請求項３】
前記医薬製剤が７．０から７．８までの範囲のｐＨ値を有する、請求項１または２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記インスリンのアナログが、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記インスリンの誘導体が、インスリンデテミルおよび／またはインスリンデグルデクである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記インスリンのアナログおよび／または誘導体が、１０Ｕ／ｍＬから１０００Ｕ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
Ｚｎ（ＩＩ）が、０．０１００から０．０６００ｍｇ／インスリンのアナログおよび／または誘導体１００Ｕまでの濃度で存在する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
塩化ナトリウムが０．０１から１５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
塩化ナトリウムが６．８から８．３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載された医薬製剤。
【請求項１０】
プロタミンが０．１から０．５ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在する硫酸プロタミンである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
前記医薬製剤が、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（ＴＲＩＳ）、リン酸塩、クエン酸、クエン酸塩、酢酸、酢酸塩、グリシルグリシンおよびメチオニンからなる群から選択されるさらなる緩衝剤をなんら含まない、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記医薬製剤が１つまたはそれ以上のさらなる活性医薬成分を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記さらなる活性医薬成分が抗糖尿病薬である、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
前記さらなる活性医薬成分が、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬である、請求項１２または１３に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
前記医薬製剤がインスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、ここで、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が持効型インスリンである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
前記速効型インスリンが、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンであり、そして前記持効型インスリンが、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される１つまたはそれ以上のインスリンである、請求項１５に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
前記医薬製剤が、
（ａ）．３．５ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト；
（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；
（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；
（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬの塩化亜鉛；
（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム；
（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｇ）．ｐＨを７．４に調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸、および
（ｈ）．水
からなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記医薬製剤が、
（ａ）．３．５ｍｇ／ｍＬのインスリンアスパルト；
（ｂ）．１．７２ｍｇ／ｍＬのメタクレゾール；
（ｃ）．１．５０ｍｇ／ｍＬのフェノール；
（ｄ）．０．０４０８７ｍｇ／ｍＬの塩化亜鉛；
（ｅ）．６．８ｍｇ／ｍＬから８．３ｍｇ／ｍＬまでの塩化ナトリウム；
（ｆ）．０．０２ｍｇ／ｍＬのポリソルベート２０；
（ｇ）．０．１ｍｇ／ｍＬから０．５ｍｇ／ｍＬまでの硫酸プロタミン；
（ｈ）．ｐＨを７．１から７．６までの範囲のｐＨに調整するための水酸化ナトリウムおよび／または塩酸；および
（ｉ）．水
からなる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
請求項１に記載の医薬製剤を製造する方法であって、前記成分を溶液または懸濁液の形態で一緒に混合し、ｐＨを調整して所望のｐＨに到達させ、そして水を加えて最終的な体積に到達させる、方法。
【請求項２０】
（ａ）．請求項１〜１８のいずれか１項に記載された１つまたはそれ以上の医薬製剤；および
（ｂ）．医療器具
の１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキット。
【請求項２１】
（ａ）．請求項１〜１８のいずれか１項に記載された医薬製剤；および
（ｂ）．少なくとも１つのさらなる活性医薬成分；
（ｃ）．および場合により医療器具
の１つまたはそれ以上の個別のパッケージを含むキット。
【請求項２２】
前記さらなる活性医薬成分が抗糖尿病薬である、請求項２０または２１に記載のキット。
【請求項２３】
前記さらなる活性医薬成分が、
（ａ）．ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｂ）．二重ＧＬＰ−１受容体／グルカゴン受容体アゴニスト；
（ｃ）．ヒトＦＧＦ−２１；
（ｄ）．ＦＧＦ−２１アナログ；
（ｅ）．ＦＧＦ−２１誘導体；
（ｆ）．インスリン；
（ｇ）．ヒトインスリン；
（ｈ）．インスリンのアナログ；および
（ｉ）．インスリンの誘導体
からなる群から選択される抗糖尿病薬である、請求項２０〜２２のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２４】
前記キットがインスリンの複数のアナログおよび／または誘導体を含み、インスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が速効型インスリンであり、そしてインスリンの１つのアナログおよび／または誘導体が持効型インスリンである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２５】
前記速効型インスリンが、インスリンアスパルト、インスリンリスプロおよびインスリングルリジンからなる群から選択され、そして持効型インスリンが、インスリングラルギン、インスリンデテミルおよびインスリンデグルデクからなる群から選択される、請求項２４に記載のキット。
【請求項２６】
真性糖尿病の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２７】
高血糖の処置に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２８】
血糖値の低下に使用するための、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤または請求項２０〜２５のいずれか１項に記載のキット。
【請求項２９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において真性糖尿病を処置する方法。
【請求項３０】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において高血糖を処置する方法。
【請求項３１】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を投与することを含む、その必要のある対象において血糖値を低下させる方法。
【請求項３２】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬製剤を動物および／またはヒトに投与するための医療器具。
【外国語明細書】
2020128395000001.pdf