(57)【要約】【課題】インフルエンザウイルスの複製の阻害剤の提供。【解決手段】多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩（ここで、化合物（１）は、以下の構造式によって表される）は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩である。そのような多形体が、生物学的サンプルまたは被験体における、インフルエンザを処置するため、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、またはインフルエンザウイルスの量を減少させるために使用される。2020128441.tif 000077【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インフルエンザウイルスの複製の阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本ＰＣＴ出願は、２０１３年１１月１３日に出願された米国仮出願第６１／９０３，５７２号の利益を主張する。この文書は本明細書においてその全体が参照として援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、患者におけるインフルエンザ感染を処置するためまたはその重症度を低下させるため、および患者におけるインフルエンザ感染を予防的に防ぐためまたはその発生率を低下させるために有用な化合物および固体の形態の化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
インフルエンザは、季節的流行として世界中に広がり、それによって、毎年数十万人、世界的に流行した年には数百万人が死亡する。例えば、インフルエンザの世界的流行は、２０世紀に３度発生し、それにより数千万人が死亡し、これらの世界的流行の各々は、そのウイルスの新しい株がヒトに出現したことが原因だった。これらの新しい株は、既存のインフルエンザウイルスが他の動物種からヒトに伝播することに起因することが多い。
【０００４】
インフルエンザは、主に、感染者が咳またはくしゃみをしたとき生成される、ウイルスを含む大きな液滴を介して人から人に伝染する；次いで、これらの大きな液滴は、感染者に近い（例えば、約６フィート以内の）感染しやすい個体の上気道の粘膜表面上に留まることができる。伝染は、呼吸分泌物との直接的接触または間接的接触（例えば、インフルエンザウイルスで汚染された表面に触れた後、眼、鼻または口に触れること）を介しても生じ得る。成人は、症候が現れる１日前から症候が現れ始めておよそ５日後まで、インフルエンザを他者に伝播することが可能であり得る。低年齢の小児および免疫系が弱くなっている人は、症候の発生後１０日間またはそれを超える期間にわたって、感染性であり得る。
【０００５】
インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。
【０００６】
インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有する。様々なインフルエンザＡにとって、野生の水鳥が天然の宿主である。時折、ウイルスは、他の種に伝染して、飼いならされた家禽において壊滅的な大流行を引き起こすことがあるか、またはヒトのインフルエンザの世界的大流行を起こすことがある。これらのＡ型ウイルスは、３つのインフルエンザタイプのうち最も病原性のヒト病原体であり、最も重症の疾患を引き起こす。インフルエンザＡウイルスは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて、異なる血清型に細分され得る。ヒトにおいて確認された血清型は、公知の世界的大流行で死亡した人数の順に：Ｈ１Ｎ１（１９１８年のスペインかぜの原因）、Ｈ２Ｎ２（１９５７年のアジアかぜの原因）、Ｈ３Ｎ２（１９６８年のホンコンかぜの原因）、Ｈ５Ｎ１（２００７〜０８年のインフルエンザシーズンにおける世界的流行の脅威）、Ｈ７Ｎ７（珍しい人獣共通感染能を有する）、Ｈ１Ｎ２（ヒトおよびブタに固有）、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７である。
【０００７】
インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザＢへの感染に感受性であると知られている唯一の他の動物は、アザラシである。このタイプのインフルエンザは、Ａ型よりも２〜３倍低い割合で変異し、その結果として、より遺伝的に多様でなく、インフルエンザＢ血清型は、１つしかない。この抗原性の多様性を欠く結果として、インフルエンザＢに対してある程度の免疫が、通常、若年齢で獲得される。しかしながら、インフルエンザＢは、持続免疫があり得ないほど十分に変異する。この低い抗原変化率は、その限られた宿主範囲と相まって（異種間の抗原シフトを阻害する）、インフルエンザＢの世界的流行を生じなくさせている。
【０００８】
インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【０００９】
インフルエンザＡ、ＢおよびＣウイルスは、構造が非常に似ている。そのウイルス粒子は、直径８０〜１２０ナノメートルであり、通常、ほぼ球状であるが、繊維状の形態も生じ得る。ウイルスとしては異例なことだが、そのゲノムは、単一の小片の核酸ではない；代わりに、それは、マイナス−センスＲＮＡの７または８つの分節を含む。インフルエンザＡのゲノムは、１１個のタンパク質：赤血球凝集素（ＨＡ）、ノイラミニダーゼ（ＮＡ）、核タンパク質（ＮＰ）、Ｍ１、Ｍ２、ＮＳ１、ＮＳ２（ＮＥＰ）、ＰＡ、ＰＢ１、ＰＢ１−Ｆ２およびＰＢ２をコードする。
【００１０】
ＨＡおよびＮＡは、ウイルス粒子の外面上の大きな糖タンパク質である。ＨＡは、ウイルスと標的細胞とが結合し、ウイルスゲノムが標的細胞に進入することを媒介するレクチンであり、ＮＡは、成熟したウイルス粒子に結合する糖を切断することによって、感染した細胞からの子孫ウイルスの放出に関わる。したがって、これらのタンパク質は、抗ウイルス薬に対する標的である。さらに、これらは、抗体を産生させ得る抗原である。インフルエンザＡウイルスは、例えばＨ５Ｎ１における、ＨおよびＮの区別（上記参照）の基準をもたらすＨＡおよびＮＡに対する抗体応答に基づいて、サブタイプに分類される。
【００１１】
インフルエンザは、生産性の損失および関連する医学的処置に起因する直接費用、ならびに予防措置の間接費用を発生させる。米国では、インフルエンザは、１年あたり１００億ドルを超える総費用に関与する一方、将来の世界的大流行が、数千億ドルの直接費用および間接費用を引き起こし得ると推定されている。予防費用もまた高額である。世界中の国家が、薬物およびワクチンの購入、ならびに防災訓練および国境での規制の改善のためのストラテジーの開発に関連する費用とともに、潜在的なＨ５Ｎ１トリインフルエンザの世界的大流行に対して準備し、計画するのに数十億米ドルを費やしている。
【００１２】
インフルエンザに対する現行の処置の選択肢としては、ワクチン接種、および抗ウイルス薬剤による化学療法または化学的予防法が挙げられる。インフルエンザワクチンを用いたインフルエンザに対するワクチン接種は、小児および高齢者などの高リスク群に対して、または喘息、糖尿病もしくは心疾患を有する人々において、推奨されることが多い。しかしながら、ワクチン接種を受けてもインフルエンザにかかる可能性がある。ワクチンは、シーズン毎にいくつかの特定のインフルエンザの株に対して再配合されるが、そのシーズンの世界中の人々に活発に感染するすべての株を含めることはおそらくできない。製造業者が、季節的流行に対処するために必要とされる数百万回分を配合し、生産するのには、６ヶ月を要し得る；時折、その間に、新しい株または見過ごされた株が顕著になって、人々は、ワクチン接種を受けていたにもかかわらず、感染してしまう（２００３〜２００４年のインフルエンザシーズンにおけるＨ３Ｎ２福建かぜのように）。ワクチン接種の直
前に感染する可能性もあるし、ワクチンは、有効になるのに数週間を要し得るので、そのワクチンが予防するはずのまさにその株にかかる可能性もある。
【００１３】
さらに、これらのインフルエンザワクチンの有効性は、変化する。そのウイルスの高い変異率に起因して、特定のインフルエンザワクチンは、通常、たった数年間しか防御しない。インフルエンザウイルスが、時間が経つにつれて迅速に変化して、異なる株が優勢になるので、１年間にわたって製剤化されたワクチンは、その翌年には無効であることがある。
【００１４】
また、ＲＮＡ校正酵素は存在しないので、インフルエンザｖＲＮＡのＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼは、インフルエンザｖＲＮＡのおおよその長さである、およそ１００００ヌクレオチド毎に１つのヌクレオチド挿入エラーを起こす。ゆえに、新しく作られたほぼすべてのインフルエンザウイルスは、変異体、すなわち、抗原ドリフトである。１つより多いウイルス系統が単一の細胞に感染した場合、ゲノムが８つの別個のセグメントのｖＲＮＡに分離されることにより、ｖＲＮＡの混合または再集合が可能になる。得られるウイルスの遺伝的性質の急激な変化は、抗原シフトをもたらし、そのウイルスが、新しい宿主種に感染し、直ちに防御免疫に打ち勝つことが可能になる。
【００１５】
抗ウイルス薬もまた、インフルエンザを処置するために使用することができ、特にノイラミニダーゼ阻害剤が有効であるが、ウイルスは、標準的な抗ウイルス薬に対して耐性を生じ得る。そのような薬剤は、化学的な誘導体もしくは塩を含む種々の異なる化学的形態を有するように、または種々の物理的形態を有するように、調製され得る。例えば、それらは、非晶質であり得るか、種々の結晶多形を有し得るか、または種々の溶媒和もしくは水和の状態で存在し得る。形態を変更することによって、その物理的特性を変更することが可能であり得る。そのような異なる形態は、特に経口製剤として、異なる特性を有し得る。具体的には、改善された特性（例えば、向上した水溶解度および安定性、薬学的製剤のより良好な加工可能性または調製、ならびに経口的に投与される組成物のバイオアベイラビリティの増大）を示す改善された形態を特定することが望ましい場合がある。上で論じられたそのような改善された特性は、特定の治療効果にとって有益であるように変更され得る。
【００１６】
抗ウイルス剤の形態を変化させることは、そのような抗ウイルス剤の物理的特性をインフルエンザの処置においてより有用であるように調節する多くの方法のうちの１つであり得る。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の要旨
本発明は、概して、多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩、その薬学的に許容され得る製剤、そのような多形体の化合物（１）を調製する方法、ならびにインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、インフルエンザウイルスの量を減少させるためおよびインフルエンザを処置するためのそのような多形体の使用に関する。
【００１８】
１つの実施形態において、本発明は、多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩に関し、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化１】
2020128441.tif 000002
によって表され、ここで、その多形体は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩からなる群より選択される。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、本明細書中に開示される多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む薬学的に許容され得る製剤に関する。
【００２０】
なおも別の実施形態において、本発明は、生物学的インビトロサンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法に関する。その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に開示される多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む。
【００２１】
なおも別の実施形態において、本発明は、生物学的インビトロサンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法に関する。その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に開示される多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む。
【００２２】
なおも別の実施形態において、本発明は、患者におけるインフルエンザを処置する方法に関する。その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に開示される多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を投与する工程を含む。
【００２３】
なおも別の実施形態において、本発明は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法に関する。その方法は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌを化合物（１）と混合する工程を含み、ここで、その溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する。化合物（１）は、溶媒和もしくは非溶媒和であり得、および／または非晶質もしくは結晶性であり得る。
【００２４】
なおも別の実施形態において、本発明は、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法に関する。その方法は、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌおよび化合物（１）を混合する工程（ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性、例えば、０．９〜１．０の水分活性を有する）；あるいは水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を撹拌する工程（ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性、例えば、０．９〜１．０の水分活性を有する）を含む。化合物（１）は、溶媒和もしくは非溶媒和であり得、および／または非晶質もしくは結晶性であり得る。
【００２５】
なおも別の実施形態において、本発明は、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を調製する方法に関する。その方法は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱水する工程を含む。
【００２６】
なおも別の実施形態において、本発明は、Ａ形の化合物（１）を調製する方法に関する。その方法は、水およびエタノールを含む溶媒系において非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物を撹拌する工程を含む。
【００２７】
なおも別の実施形態において、本発明は、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を調製する方法に関する。その方法は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアセトニトリルを含む溶媒系の混合物を撹拌する工程を含む。
【００２８】
化合物（１）の２−メチルＴＨＦ溶媒和物も、本発明に包含される。
【００２９】
なおも別の実施形態において、本発明は、生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法に関し、その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に開示される多形体の化合物（１）を投与する工程を含む。
【００３０】
なおも別の実施形態において、本発明は、生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法に関し、その方法は、そのサンプルに有効量の本明細書中に開示される多形体の化合物（１）を投与する工程を含む。
【００３１】
なおも別の実施形態において、本発明は、被験体におけるインフルエンザを処置する方法に関し、その方法は、その被験体に治療有効量の本明細書中に開示される多形体の化合物（１）を投与する工程を含む。
【００３２】
本発明は、被験体における、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、インフルエンザウイルスの量を減少させるため、またはインフルエンザを処置するための、本明細書中に開示される多形体の化合物（１）の使用も含む。本発明は、被験体における、インフルエンザウイルスの複製を阻害するため、インフルエンザウイルスの量を減少させるため、またはインフルエンザを処置するための薬を製造するための、本明細書中に開示される多形体の化合物（１）の使用も含む。
【００３３】
なおも別の態様において、本発明は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの範囲内での、化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩（例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩）の投与レジメンに関する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化３２】
2020128441.tif 000003
によって表され、該多形体は、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、
Ａ形の化合物（１）、および
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩
からなる群より選択される、多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩。（項目２）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である、項目１に記載の多形体。
（項目３）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．５±０．２、５．２±０．２、７．４±０．２および１８．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目２に記載の多形体。
（項目４）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２５．２±０．２、１６．５±０．２、１８．１±０．２および２３．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目３に記載の多形体。
（項目５）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．２±０．３ｐｐｍ、１０７．０±０．３ｐｐｍ、１１４．０±０．３ｐｐｍおよび１５０．７±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目２〜４のいずれかに記載の多形体。
（項目６）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．１±０．３ｐｐｍ、２４．６±０．３ｐｐｍ、４７．７±０．３ｐｐｍおよび５４．８±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目５に記載の多形体。
（項目７）
前記多形体が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である、項目１に記載の多形体。
（項目８）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１±０．２、１１．９±０．２、１９．２±０．２および１２．４±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目７に記載の多形体。
（項目９）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４±０．２、２１．８±０．２および２３．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目８に記載の多形体。（項目１０）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２０．７±０．３ｐｐｍ、２７．４±０．３ｐｐｍ、１０４．８±０．３ｐｐｍ、１４２．５±０．３ｐｐｍおよび１７８．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目７〜９のいずれかに記載の多形体。
（項目１１）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、１５４．３±０．３ｐｐｍ、２０．３±０．３ｐｐｍ、１３２．３±０．３ｐｐｍおよび２１．１±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１０に記載の多形体。
（項目１２）
前記多形体が、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である、項目１に記載の多形体。
（項目１３）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．８±０．２、１９．５±０．２および１７．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１２に記載の多形体。
（項目１４）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．３±０．２、１０．５±０．２および１５．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１３に記載の多形体。
（項目１５）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４±０．３ｐｐｍ、５３．４±０．３ｐｐｍ、１１３．３±０．３ｐｐｍ、１３５．４±０．３ｐｐｍおよび１７７．８±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１２〜１４のいずれかに記載の多形体。
（項目１６）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．９±０．３ｐｐｍ、２３．９±０．３ｐｐｍ、２６．０±０．３ｐｐｍおよび３１．６±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１５に記載の多形体。
（項目１７）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）である、項目１に記載の多形体。
（項目１８）
Ａ形の化合物（１）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．５±０．２、１８．９±０．２および２２．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１７に記載の多形体。
（項目１９）
Ａ形の化合物（１）が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．８±０．２、１６．９±０．２、２５．５±０．２および９．１±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目１８に記載の多形体。
（項目２０）
Ａ形の化合物（１）が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２１．０±０．３ｐｐｍ、２８．５±０．３ｐｐｍ、５０．４±０．３ｐｐｍ、１２０．８±０．３ｐｐｍ、１３８．５±０．３ｐｐｍおよび１７６．２±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目１７〜１９のいずれかに記載の多形体。
（項目２１）
Ａ形の化合物（１）が、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、３０．１±０．３ｐｐｍ、２５．９±０．３ｐｐｍ、２２．８±０．３ｐｐｍおよび２５．０±０．３ｐｐｍに対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目２０に記載の多形体。（項目２２）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である、項目１に記載の多形体。
（項目２３）
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２±０．２、９．３±０．２、１３．７±０．２、１４．３±０．２、１４．７±０．２、１６．９±０．２、１８．７±０．２、２６．３±０．２および２６．９±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする、項目２２に記載の多形体。
（項目２４）
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩が、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．０±０．２、２８．０±０．２および２７．５±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応す
る１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする、項目２３に記載の多形体。
（項目２５）
項目１に記載の多形体および少なくとも１つの薬学的に許容され得るキャリアまたは賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２６）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２７）
前記多形体が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目２８）
前記多形体が、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。（項目２９）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目３０）
前記多形体が、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩である、項目２５に記載の薬学的組成物。
（項目３１）
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの量を減少させる方法であって、該方法は、該サンプルに有効量の項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を投与する工程を含む、方法。
（項目３２）
生物学的インビトロサンプルまたは被験体におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害する方法であって、該方法は、該サンプルに有効量の項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を投与する工程を含む、方法。
（項目３３）
被験体におけるインフルエンザを処置する方法であって、該方法は、該被験体に治療有効量の項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）を投与する工程を含む、方法。
（項目３４）
１つまたはそれを超えるさらなる治療薬を前記被験体に共投与する工程をさらに含む、項目３１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記さらなる治療薬が、抗ウイルス薬を含む、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記抗ウイルス薬が、ノイラミニダーゼ阻害剤である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ノイラミニダーゼ阻害剤が、オセルタミビルまたはザナミビルである、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記抗ウイルス薬が、ポリメラーゼ阻害剤である、項目３５に記載の方法。
（項目３９）
前記ポリメラーゼ阻害剤が、ファビピラビルである、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記インフルエンザウイルスが、インフルエンザＡウイルスである、項目３１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化３３】
2020128441.tif 000004
によって表され、該方法は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系において、ＨＣｌを化合物（１）と混合する工程を含み、ここで、該溶媒系は、０．０５〜０．８５の水分活性を有する、方法。
（項目４２）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフランまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
溶媒系が、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチル、酢酸またはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記溶媒系が、アセトンまたはイソプロパノールから選択される１つまたはそれを超える
有機溶媒を含む、項目４２に記載の方法。
（項目４７）
前記溶媒系が、０．４〜０．６の水分活性値を有する、項目４１〜４６のいずれか１項に記載の方法。
（項目４８）
前記混合が、５℃〜７５℃の範囲内の温度において行われる、項目４１〜４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＨＣｌが、水溶液の重量基準で３０ｗｔ％〜４０ｗｔ％のＨＣｌを有する水溶液として投入される、項目４１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物１は、以下の構造式：
【化３４】
2020128441.tif 000005
によって表され、該方法は、
（ａ）水を含む溶媒系において、ＨＣｌおよび化合物（１）を混合する工程であって、ここで、該溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する、工程；または
（ｂ）水を含む溶媒系において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を撹拌する工程であって、ここで、該溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する、工程
を含む、方法。
（項目５１）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレン、酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、酢酸プロピルまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記溶媒系が、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、
酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランまたはメチルテトラヒドロフランから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記溶媒系が、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエン、キシレンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記溶媒系が、イソプロパノール、アセトンまたはそれらの任意の組み合わせから選択される１つまたはそれを超える有機溶媒をさらに含む、項目５１に記載の方法。
（項目５５）
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化３５】
2020128441.tif 000006
によって表され、該方法は、
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱水する工程
を含む、方法。
（項目５６）
Ａ形の化合物（１）を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化３６】
2020128441.tif 000007
によって表され、該方法は、
（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物を撹拌する工程
を含む、方法。
（項目５７）
前記撹拌工程が、１８℃〜９０℃の範囲内の温度において行われる、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記溶媒系が、該溶媒系の重量基準で５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の水を含む、項目５６または５７のいずれかに記載の方法。
（項目５９）
（ｂ）ニトロメタン中で非晶形の化合物（１）を撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および
（ｃ）該Ａ形の化合物（１）の種結晶を前記混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程
をさらに含む、項目５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記撹拌工程（ａ）が、前記溶媒系の還流温度において行われる、項目５６〜５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
（ｂ）ニトロメタン中で前記非晶形の化合物（１）を撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および
（ｃ）前記混合工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃の範囲内の温度に冷却する工程；および
（ｄ）該Ａ形の化合物（１）の種結晶を工程（ｃ）で得られた混合物に加える工程
をさらに含む、項目５６〜５８のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
水の添加後に、結果として生じる溶媒系が１５ｗｔ％〜２５ｗｔ％の水を含むことになるのに十分な量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、前記還流工程を経て得られた混合物に加える工程をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
水の添加後に、結果として生じる溶媒系が３５ｗｔ％〜４５ｗｔ％の水を含むことになるのに十分な量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
水の添加後に、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物を０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む、項目６１に記載の方法。
（項目６５）
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を調製する方法であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化３７】
2020128441.tif 000008
によって表され、該方法は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物、ｐ−トルエンスルホン酸、およびアセトニトリルを含む溶媒系の混合物を撹拌する工程を含む、方法。
（項目６６）
化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物であって、ここで、化合物（１）は、以下の構造式：
【化３８】
2020128441.tif 000009
によって表される、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン溶媒和物。
（項目６７）
項目１〜２４のいずれか１項に記載の多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩を１００ｍｇ〜１，６００ｍｇの投与量で被験体に投与する工程を含む投与レジメンであって、ここで、該投与量は、１日あたり１回、２回または３回投与される、投与レジメン。
（項目６８）
前記投与量が、３００ｍｇ〜１，６００ｍｇである、項目６７に記載の投与レジメン。
（項目６９）
前記投与量が、６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである、項目６８に記載の投与レジメン。
（項目７０）
前記投与量が、１日あたり１回投与される、項目６９に記載の投与レジメン。
（項目７１）
前記投与量が、６００ｍｇまたは８００ｍｇである、項目７０に記載の投与レジメン。
（項目７２）
前記投与量が、３００ｍｇ〜９００ｍｇである、項目６８に記載の投与レジメン。
（項目７３）
前記投与量が、１日あたり２回投与される、項目７２に記載の投与レジメン。
（項目７４）
前記投与量が、４００ｍｇまたは６００ｍｇである、項目６８に記載の投与レジメン。
（項目７５）
前記多形体の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が、１日間からインフルエンザシーズン全体までの処置期間にわたって投与される、項目６７〜７４のいずれか１項に記載の投与レジメン。
（項目７６）
前記処置期間が、３日間〜１４日間である、項目７５に記載の投与レジメン。
（項目７７）
前記処置期間が、３日間、４日間または５日間である、項目７６に記載の投与レジメン。（項目７８）
６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、項目６７〜７７のいずれか１項に記載の投与レジメン。
（項目７９）
９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、項目７８に記載の投与レジメン。
（項目８０）
９００ｍｇまたは１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇ〜８００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に投与される、項目７９に記載の投与レジメン。
（項目８１）
９００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、項目８０に記載の投与レジメン。
（項目８２）
１，２００ｍｇの負荷投与量が、１日目に前記被験体に投与され、６００ｍｇの投与量が、前記処置期間の残りの期間にわたって該被験体に１日１回投与される、項目８０に記載の投与レジメン。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１および２は、それぞれ、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよびＣ１３固体核磁気分光法（Ｃ１３  ＳＳＮＭＲ）スペクトルである。
【図２】図１および２は、それぞれ、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンおよびＣ１３固体核磁気分光法（Ｃ１３  ＳＳＮＭＲ）スペクトルである。
【００３５】
【図３】図３および４は、それぞれ、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【図４】図３および４は、それぞれ、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００３６】
【図５】図５および６は、それぞれ、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【図６】図５および６は、それぞれ、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００３７】
【図７】図７および８は、それぞれ、Ａ形の化合物（１）のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【図８】図７および８は、それぞれ、Ａ形の化合物（１）のＸＲＰＤパターンおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルである。
【００３８】
【図９】図９は、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩のＸＲＰＤパターンである。
【００３９】
【図１０】図１０は、化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。
【００４０】
【図１１】図１１は、非晶形の化合物（１）のＸＲＰＤパターンである。
【００４１】
【図１２】図１２は、化合物（１）のＨＣｌ塩の種々の多形の間の転移に対する水分活性に対する温度の状態図である。
【００４２】
【図１３】図１３は、ヒトにおける生の弱毒化インフルエンザチャレンジモデルにおける、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の１２００ｍｇ／６００ｍｇの用量群に対するＡＵＣウイルス排出を示しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
発明の詳細な説明
Ｉ．固体形態
【００４４】
以下の構造式：
【化２】
2020128441.tif 000010
によって表される化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩は、インフルエンザウイルスの複製を阻害し得、ＷＯ２０１０／１４８１９７にも記載されている。
【００４５】
化合物（１）は、種々の多形体（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｃ  ｆｏｒｍｓ）で存在し得るか、または種々の多形体を形成し得る。当該分野で公知であるように、多形性は、１つより多い異なる結晶性または「多形性」種として結晶化する化合物の能力である。多形は、固体状態の化合物分子に少なくとも２つの異なる配置または多形体がある、その化合物の固体結晶相である。任意の所与の化合物の多形体は、同じ化学式または組成によって定義されるが、異なる２つの化学的化合物の結晶構造と同程度に化学構造が異なる。一般に、異なる多形は、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、熱重量分析（ＴＧＡ）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの分析方法によって、またはその融点によって、または当該分野で公知の他の手法によって特徴づけられ得る。本明細書中で使用されるとき、用語「多形体」は、溶媒和物、およびいかなる溶媒和物も有しないニートの（ｎｅａｔ）多形体を含む。
【００４６】
本明細書中で使用されるとき、「化合物（１）」は、遊離塩基の形態の化合物（１）を意味する。したがって、「化合物（１）のＨＣｌ塩」は、遊離塩基化合物のＨＣｌ塩を意味し、「化合物（１）のトシレート塩」は、遊離塩基化合物のトシレート塩を意味する。別段特定されない限り、化合物（１）および化合物（１）の塩は、溶媒和または非溶媒和であり得ることに注意する。また、別段特定されない限り、化合物（１）および化合物（１）の塩は、結晶性または非晶質であり得ることにも注意する。
【００４７】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に関する。この形態は、化合物（１）１つあたり半当量（ｈａｌｆ  ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１０．５、５．２、７．４および１８．９度（±０．２度）の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、２５．２±０．２、１６．５±０．２、１８．１±０．２および２３．０±０．２度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の表２に列挙される位置に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図１に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．２、１０７．０、１１４．０および１５０．７（±０．３ｐｐｍ）に１つまたはそれを超える特徴的なピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．１、２４．６、４７．７および５４．８（±０．３ｐ
ｐｍ）に１つまたはそれを超える特徴的なピークを有するとさらに特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、表３に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図２に示されるものと実質的に同じＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルを有すると特徴づけられる。
【００４８】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に関する。この形態は、化合物（１）１つあたり３当量の水を溶媒和物として含む化合物（１）のＨＣｌ塩の多形体である。１つの具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．１、１１．９、１９．２および１２．４（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１６．４、２１．８および２３．９（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の表５に列挙される位置に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図３に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２０．７、２７．４、１０４．８、１４２．５、１７８．６（±０．３ｐｐｍ）におけるピークを特徴とする。なおも別の具体的な実施形態において、多形Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、１５４．３、２０．３、１３２．３および２１．１（±０．３ｐｐｍ）に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。なおも別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、表６に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、図４に示されるものと実質的に同じＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルを有すると特徴づけられる。
【００４９】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩に関する。この形態は、化合物（１）のＨＣｌ塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．８、１７．１および１９．５（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．３、１０．５および１５．９（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、表７に列挙される位置に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、図５に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ｃ１３
ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２９．４、５３．４、１１３．３、１３５．４、１７７．８（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２２．９、２３．９、２６．０および３１．６（±０．３ｐｐｍ）に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、表８に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると
特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、図６に示されるものと実質的に同じＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルを有すると特徴づけられる。
【００５０】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ａ形の化合物（１）に関する。この形態は、化合物（１）の非溶媒和の遊離塩基の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１５．５、１８．９および２２．０（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１１．８、１６．９、２５．５および９．１（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、表１０に列挙される位置に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、図７に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、２１．０、２８．５、５０．４、１２０．８、１３８．５および１７６．２（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、Ｃ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルにおいて、３０．１、２５．９、２２．８および２５．０（±０．３ｐｐｍ）にピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、表１１に列挙されるＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）は、図８に示されるものと実質的に同じＣ１３  ＳＳＮＭＲスペクトルを有すると特徴づけられる。
【００５１】
１つの実施形態において、本発明は、多形Ａ形の化合物（１）のトシレート塩に関する。この形態は、化合物（１）のトシレート塩の非溶媒和の形態である。１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、７．２、９．３、１３．７、１４．３、１４．７、１６．９、１８．７、２６．３および２６．９（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークを特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、６．０、２８．０および２７．５（±０．２）度の単位で計測された２−シータ値に対応する１つまたはそれを超えるピークをさらに特徴とする。別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、以下の表１４に列挙される位置に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。なおも別の具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、図９に示されるものと実質的に同じＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。それらのＸＲＰＤパターンは、ＣｕＫアルファ線を用いて室温において得られる。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を調製する方法に関する。
【００５３】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、塩化水素（ＨＣｌ）を化合物（１）と混合する（例えば、撹拌する）工程を用いることによって調製され得る。化合物（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性であり得る。化合物（１）の溶液、スラリーまたは懸濁液は、水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌと混合され得、ここで、その溶媒系は、０．０
５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満、すなわち、０．０５〜０．８５という水分活性を有する。用語「水分活性」（ａｗ）は、当該分野で公知であるように本明細書中で使用され、ある溶媒系における水のエネルギー状態の尺度を意味する。それは、ある液体の蒸気圧を同じ温度の純水の蒸気圧で除算したものとして定義される。具体的には、それは、
【化３】
2020128441.tif 000011
と定義され、式中、ｐは、その物質における水の蒸気圧であり、ｐ０は、同じ温度の純水の蒸気圧であるか、またはａｗ＝ｌｗ×ｘｗと定義され、式中、ｌｗは、水の活量係数であり、ｘ０は、水性画分における水のモル分率である。例えば、純水は、１．０という水分活性値を有する。水分活性値は、代表的には、静電容量式湿度計または露点式湿度計のいずれかによって得ることができる。様々なタイプの水分活性計測機器もまた商業的に入手可能である。あるいは、２つまたはそれを超える溶媒の混合物の水分活性値は、それらの溶媒の量およびそれらの溶媒の公知の水分活性値に基づいて算出され得る。
【００５４】
結晶性化合物（１）の例としては、Ａ形の化合物（１）が挙げられる。化合物（１）の溶媒和物の例としては、２−ＭｅＴＨＦ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｎ，Ｎ−ｄｉｍｅｎｔｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、メタノール、キシレン、アセトン、２−ブタノール、酢酸メチル、１−ペンタノール、２−プロパノール、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジメチルアセトアミド  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  １，４−ジオキサン、１−ペンタノール、２−メチル−１−プロパノール（２−ｍｅｔｈｙ−１−ｐｒｏｐａｎｏｌ）、メチルエチルケトン、３−メチル−１−ブタノール、ヘプタン、ギ酸エチル、１−ブタノール、酢酸およびエチレングリコールの溶媒和物が挙げられる。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
【００５５】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製に適した溶媒系は、水と有機溶媒との多種多様の組み合わせから構成され得、ここで、それらの溶媒系の水分活性は、０．０５に等しいかまたはそれを超え、かつ０．８５に等しいかまたはそれ未満（０．０５〜０．８５）である。具体的な実施形態において、水分活性の値は、０．４〜０．６である。好適な有機溶媒としては、医薬品規制調和国際会議のガイドラインに列挙されたクラスＩＩまたはクラスＩＩＩの有機溶媒が挙げられる。好適なクラスＩＩの有機溶媒の具体的な例としては、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエテン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、２−エトキシエタノール、ホルムアミド、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリドン、ニトロメタン、ピリジン、スルホラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、テトラリン、トルエン（ｔｏｌｕｎｅ）、１，１，２−トリクロロエテンおよびキシレンが挙げられる。好適なクラスＩＩＩの有機溶媒の具体的な例としては：酢酸、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ペンタン、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノールおよび酢酸プロピルが挙げられる。１つの具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、
酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフランおよびメチルテトラヒドロフランからなる群より選択される。別の具体的な実施形態において、上記溶媒系の有機溶媒は、２−エトキシエタノール、エチレングリコール、メタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、２−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、エタノール、１−ペンタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、メチルブチルケトン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ピリジン、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトン、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、酢酸イソブチルおよび酢酸からなる群より選択される。なおも別の実施形態において、上記有機溶媒は、アセトンおよびイソプロパノールからなる群より選択される。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水および（ａｎ）アセトンを含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
【００５６】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製は、任意の好適な温度において行われ得る。代表的には、それは、５℃〜７５℃の温度において行われる。具体的な実施形態において、それは、１５℃〜７５℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、それは、１５℃〜６０℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、それは、１５℃〜３５℃の温度において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において５℃〜７５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜７５℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜６０℃において行われる。なおも別の具体的な実施形態において、その調製は、０．４〜０．６の水分活性値を有する溶媒系において１５℃〜３５℃において行われる。
【００５７】
塩化水素（ＨＣｌ）は、溶液または気体として投入され得る。１つの例として、好適な塩化水素源は、水溶液の重量基準で３０〜４０ｗｔ％（例えば、３４ｗｔ％〜３８ｗｔ％）のＨＣｌを含む塩化水素の水溶液である。
【００５８】
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＨＣｌおよび化合物（１）を混合することによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える（≧０．９）水分活性を有する。その混合物は、溶液、スラリーまたは懸濁液であり得る。化合物（１）は、溶媒和であり得るか、非溶媒和であり得るか、非晶質であり得るか、または結晶性であり得る。あるいは、それは、水を含むかまたは水および１つまたはそれを超える有機溶媒を含む溶媒系においてＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を撹拌することによって調製され得、ここで、その溶媒系は、０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性を有する。代表的には、純水は、１．０という水分活性値を有する。したがって、０．９〜１．０の水分活性を有する溶媒系が、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製にとって好適であり得る。具体的な実施形態において、混合または撹拌は、周囲温度（１８℃〜２５℃）において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または撹拌は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合または撹拌は、２０℃〜２８℃の温度（例えば、２５℃）において行われる。Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成するために好適な有機溶媒（具体的な例を含む）は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対して上に記載されたとおりである。
なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびアセトンを含む。なおも別の具体的な実施形態において、溶媒系は、水およびイソプロパノールを含む。
【００５９】
Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を脱水することによって調製され得る。その脱水は、任意の好適な手段（例えば、加熱もしくは乾燥窒素パージまたはその両方）によって行われ得る。
【００６０】
Ａ形の化合物（１）は、（ａ）水およびエタノールを含む溶媒系において、非晶質化合物（１）の混合物または化合物（１）の溶媒和物（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物）を撹拌することによって調製され得る。その混合物は、溶液またはスラリーであり得る。具体的な実施形態において、撹拌工程は、１８℃〜９０℃の範囲内の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、撹拌工程（ａ）は、溶媒系の還流温度において行われる。別の具体的な実施形態において、溶媒系は、溶媒系の重量基準で５ｗｔ％〜１５ｗｔ％の水を含む。化合物（１）の溶媒和物の例は、上に記載されたとおりである。具体的な実施形態において、２−ＭｅＴＨＦの溶媒和物（例えば、化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ））が使用される。
【００６１】
別の実施形態において、Ａ形の化合物（１）を調製する方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；および（ｃ）そのＡ形の化合物（１）の種結晶を、混合工程（ａ）で得られた混合物に加える工程をさらに含む。具体的な実施形態において、その方法は、（ｂ）非晶形の化合物（１）をニトロメタン中で撹拌することにより、Ａ形の化合物（１）の種結晶を形成する工程；（ｃ）混合工程（ａ）で得られた混合物を１８℃〜６０℃（例えば、５０〜５５℃または５５℃）の範囲内の温度に冷却する工程；および（ｄ）工程（ｃ）で得られた混合物にＡ形の化合物（１）の種結晶を加える工程をさらに含む。別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を１５〜２５ｗｔ％含むことになるような量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を加える前に、還流工程を経て得られた混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後に、結果として生じる溶媒系が水を３５〜４５ｗｔ％含むことになるような量の水を、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物に加える工程をさらに含む。なおも別の具体的な実施形態において、その方法は、水の添加後の、Ａ形の化合物（１）の種結晶を含む混合物を、０℃〜１０℃の温度に冷却する工程をさらに含む。
【００６２】
１つの具体的な実施形態において、Ａ形の化合物（１）の種結晶は、ニトロメタン中の化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物によって調製され得る。１つの実施形態において、還流工程のための溶媒系は、溶媒系の重量基準で５〜１５ｗｔ％（例えば、８ｗｔ％、１０ｗｔ％、または１２ｗｔ％）の水を含む。
【００６３】
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩は、非晶質の化合物（１）または化合物（１）の溶媒和物（（例えば、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物）と、ｐ−トルエンスルホン酸と、アセトニトリルを含む溶媒系との混合物を撹拌することによって調製され得る。具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、周囲温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、１５℃〜３０℃の温度において行われる。別の具体的な実施形態において、混合工程または撹拌工程は、２０℃〜３０℃（例えば、２５℃）の温度において行われる。化合物（１）の溶媒和物の好適な例（具体的な例を含む）は、Ａ形の化合物（１）の調製に対して上に記載されたとおりである。
【００６４】
なおも別の実施形態において、本発明は、化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物に関する。１つの具体的な実施形態において、その溶媒和物は、化合物（１）１つあたり０．５〜１．５当量の２−ＭｅＴＨＦ、例えば、化合物（１）１つあたり１当量の２−ＭｅＴ
ＨＦを含む。１つの具体的な実施形態において、その溶媒和物は、１当量の２−ＭｅＴＨＦを含み、以下の位置、８．４、９．７、１６．７、１６．９、１７．４、２１．０、２２．３および２５．７に２−シータ±０．２で表される特徴的なピークを有するＸＲＰＤパターンを有すると特徴づけられる。別の具体的な実施形態において、その溶媒和物は、１当量の２−ＭｅＴＨＦを含み、表１２に列挙されるある特定のＸＲＰＤピークを有することまたは図１０に示されているようなＸＲＰＤパターンを有することを特徴とする。
【００６５】
なおも別の実施形態において、本発明は、非晶形の化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩および非晶質の化合物（１））を包含する。なおも別の実施形態において、本発明は、Ｂ形の化合物（１）水和物も包含する。Ｂ形の化合物（１）水和物は、Ａ形の化合物（１）と同形であり、Ａ形の化合物（１）に対するＸＲＰＤピークと同じＸＲＰＤピークを示すが、水の存在下において、例えば、周囲温度において０．６超（例えば、０．６〜１．０）の水分活性を有する系において形成される。
【００６６】
本発明は、単離された形態の、純粋な形態の、または他の材料、例えば、他の形態（すなわち、非晶形、Ａ形の化合物（１）など）の化合物（Ｉ）もしくは他の任意の材料と混和されているときは固体組成物としての混合物の、上に記載された多形体の化合物（１）を包含する。
【００６７】
１つの態様において、本発明は、多形体、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を、単離された固体の形態で提供する。なおも別の態様において、本発明は、非晶形の化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩、例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩および非晶質の化合物（１）を、単離された固体の形態で提供する。
【００６８】
さらなる態様において、本発明は、多形体、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩を純粋な形態で提供する。その純粋な形態は、特定の多形体が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超含むことを意味する。別のさらなる態様において、非晶形の化合物（１）またはその薬学的に許容され得る塩が、純粋な形態で提供される。その純粋な形態は、その非晶形が、９５％（ｗ／ｗ）超、例えば、９８％（ｗ／ｗ）超、９９％（ｗ／ｗ％）超、９９．５％（ｗ／ｗ）超または９９．９％（ｗ／ｗ）超であることを意味する。
【００６９】
より具体的には、本発明は、１つまたはそれを超える他の結晶形、溶媒和物、非晶形もしくは他の多形体またはそれらの組み合わせを含む多形体の組成物または混合物の形態における多形体の各々を提供する。例えば、１つの実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの任意の組み合わせ）とともに含む。同様に、別の実施形態において、その組成物は、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。同様に、別の実施形態において、その組成物は、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶
形、溶媒和物、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。なおも別の実施形態において、その組成物は、Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を化合物（１）の１つまたはそれを超える他の多形体（例えば、非晶形、水和物、溶媒和物および／もしくは他の形態またはそれらの組み合わせ）とともに含む。より具体的には、その組成物は、その組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、微量から１００％まで、または任意の量、例えば、０．１重量％〜０．５重量％、０．１重量％〜１重量％、０．１重量％〜２重量％、０．１重量％〜５重量％、０．１重量％〜１０重量％、０．１重量％〜２０重量％、０．１重量％〜３０重量％、０．１重量％〜４０重量％または０．１重量％〜５０重量％の範囲の特定の多形体を含み得る。あるいは、その組成物は、その組成物中の化合物（１）の総量に基づいて、少なくとも５０重量％、６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９５重量％、９７重量％、９８重量％、９９重量％、９９．５重量％または９９．９重量％の特定の多形体を含み得る。
【００７０】
本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ  Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓｏｌｉｔｏ：１９９９および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：２００１（これらの全内容が参照により本明細書に援用される）に記載されている。
【００７１】
別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、ｃｉｓ−ｔｒａｎｓ異性体、配座異性体および回転異性体）を含むとも意味される。例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体のうちの１つしか、明確に描かれていない限り、それらの異性体は、本発明に含まれる。当業者には理解され得るように、置換基は、任意の回転可能な結合の周りを自由に回転し得る。例えば、
【化４−１】
2020128441.tif 000012
として描かれる置換基は、
【化４−２】
2020128441.tif 000013
にも相当する。
【００７２】
ゆえに、本化合物の単一の立体化学異性体、ならびに鏡像異性体混合物、ジアステレオ異性体混合物、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物、配座異性体の混合物および回転異性体の混合物が、本発明の範囲内である。
【００７３】
別段示されない限り、本発明の化合物の互変異性体のすべてが、本発明の範囲内である。
【００７４】
さらに、別段示されない限り、本明細書中に描かれる構造は、１つまたはそれを超える同位体的に富化された原子の存在だけが異なる化合物を含むとも意味される。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富化された炭素による炭素の置き換え以外は本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。そのような化合物は、例えば、分析ツールまたは生物学的アッセイにおけるプローブとして有用である。そのような化合物、特に、重水素アナログは、治療的にも有用であり得る。
【００７５】
本明細書中に記載される化合物は、それらの化学構造および／または化学名によって定義される。ある化合物が、化学構造と化学名の両方によって言及され、その化学構造と化学名とが矛盾する場合、その化学構造が、その化合物が何であるかを決定する。
【００７６】
本発明に係る化合物がキラル中心を含み得ることは、当業者によって認識される。したがって、それらの式の化合物は、２つの異なる光学異性体（すなわち、（＋）または（−）鏡像異性体）の形態で存在し得る。そのようなすべての鏡像異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれる。単一の光学異性体または鏡像異性体は、当該分野で周知の方法（例えば、キラルＨＰＬＣ、酵素的分割およびキラル補助剤）によって得ることができる。
【００７７】
１つの実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％、少なくとも９７％および少なくとも９９％の単一の鏡像異性体の形態で提供される。
【００７８】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【００７９】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【００８０】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（−）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（＋）鏡像異性体の形態で存在する。
【００８１】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９５％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【００８２】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９７％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【００８３】
さらなる実施形態において、本発明に係る化合物は、対応する（＋）鏡像異性体を含まず、少なくとも９９％の（−）鏡像異性体の形態で存在する。
【００８４】
ＩＩ．化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩の使用
【００８５】
本発明の１つの態様は、概して、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、生物学的サンプルまたは患者におけるインフルエンザウイルスの量を減少させるため（ウイルス価を低下させるため）、および患者におけるインフルエンザを処置するために、上に記載された様々な固体の形態（例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化
合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩）を含む化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩を使用することに関する。本明細書中以後、別段具体的に示されない限り、上に記載された様々な固体の形態（例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩）を含む化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩は、広く化合物について言及される。
【００８６】
１つの実施形態において、本発明は、概して、上で特定された使用法のいずれかのための、本明細書中に開示される化合物（例えば、薬学的に許容され得る組成物中の化合物）の使用に関する。
【００８７】
なおも別の実施形態において、本明細書中に開示される化合物は、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のウイルス価またはヒトにおけるウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）を低下させるために使用され得る。
【００８８】
用語「インフルエンザウイルスによって媒介される症状」、「インフルエンザ感染」または「インフルエンザ」は、本明細書中で使用されるとき、インフルエンザウイルスによる感染によって引き起こされる疾患を意味するために相互交換可能に使用される。
【００８９】
インフルエンザは、インフルエンザウイルスによって引き起こされる、鳥類および哺乳動物が発症する感染症である。インフルエンザウイルスは、５つの属：インフルエンザウイルスＡ、インフルエンザウイルスＢ、インフルエンザウイルスＣ、ＩＳＡウイルスおよびトゴトウイルスを含むオルトミクソウイルス科のＲＮＡウイルスである。インフルエンザウイルスＡ属は、１つの種、インフルエンザＡウイルスを有し、それは、これらのウイルスに対する抗体応答に基づいて異なる血清型に細分され得る：Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２、Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、Ｈ１Ｎ２、Ｈ９Ｎ２、Ｈ７Ｎ２、Ｈ７Ｎ３およびＨ１０Ｎ７。インフルエンザＡウイルスのさらなる例としては、Ｈ３Ｎ８およびＨ７Ｎ９が挙げられる。インフルエンザウイルスＢ属は、１つの種、インフルエンザＢウイルスを有する。インフルエンザＢは、ほとんどもっぱらヒトに感染し、インフルエンザＡよりも一般的でない。インフルエンザウイルスＣ属は、１つの種、インフルエンザＣウイルスを有し、これは、ヒトおよびブタに感染し、重症の疾病および地域的流行を引き起こし得る。しかしながら、インフルエンザウイルスＣは、他のタイプよりも一般的でなく、通常、小児において軽症の疾患を引き起こすとみられる。
【００９０】
本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡまたはＢに関連する。本発明のいくつかの実施形態において、インフルエンザまたはインフルエンザウイルスは、インフルエンザウイルスＡに関連する。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ２Ｎ２、Ｈ３Ｎ２またはＨ５Ｎ１である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８、Ｈ５Ｎ１およびＨ７Ｎ９である。本発明のいくつかの具体的な実施形態において、インフルエンザウイルスＡは、Ｈ１Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、Ｈ３Ｎ８およびＨ５Ｎ１である。
【００９１】
ヒトでは、インフルエンザの一般的な症候は、悪寒、発熱、咽頭炎、筋痛、重度の頭痛、咳嗽、脱力および全体的な不快感である。より重症の場合、インフルエンザは、肺炎を引き起こし、それは、特に低年齢小児および高齢者において致死的であり得る。インフルエンザは、感冒と混同されることが多いが、さらにいっそう重症の疾患であり、異なるタイプのウイルスによって引き起こされる。インフルエンザは、特に、小児では悪心および嘔吐を生じさせ得るが、これらの症候は、無関係な胃腸炎に特徴的であり、それは、時折
、「ウイルス性胃腸炎（ｓｔｏｍａｃｈ  ｆｌｕ）」または「２４時間インフルエンザ（２４−ｈｏｕｒ  ｆｌｕ）」と呼ばれる。
【００９２】
インフルエンザの症候は、感染の１〜２日後にかなり突然始まり得る。通常、最初の症候は、悪寒または寒気であるが、感染の初期では発熱も一般的であり、体温は、３８℃〜３９℃（およそ１００°Ｆ〜１０３°Ｆ）である。多くの人は、全身にわたる痛みおよび疼痛（背中および脚においてより不良）を伴って、数日間にわたって病床に伏せるほど不調である。インフルエンザの症候としては、身体の痛み、特に、関節および咽頭の痛み、極度の冷感および発熱、疲労、頭痛、刺激されて涙が出ている眼、赤くなった眼、皮膚（特に、顔面）、口、咽頭および鼻、腹痛（インフルエンザＢを有する小児において）が挙げられ得る。インフルエンザの症候は、非特異的であり、多くの病原体と重複する（「インフルエンザ様疾病」）。通常、診断を確定するためには、検査データが必要である。
【００９３】
用語「疾患」、「障害」および「症状」は、インフルエンザウイルスによって媒介される医学的または病理学的な症状のことを指すために交換可能に本明細書中で使用され得る。
【００９４】
本明細書中で使用されるとき、用語「被験体」および「患者」は、交換可能に使用される。用語「被験体」および「患者」とは、動物（例えば、鳥類、例えば、ニワトリ、ウズラもしくはシチメンチョウ、または哺乳動物）、具体的には、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、モルモット、ラット、ネコ、イヌおよびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジーおよびヒト）を含む「哺乳動物」、より具体的にはヒトのことを指す。１つの実施形態において、被験体は、非ヒト動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ウシ、ブタまたはヒツジ）またはペット（例えば、イヌ、ネコ、モルモットまたはウサギ）である。好ましい実施形態において、被験体は、「ヒト」である。
【００９５】
用語「生物学的サンプル」は、本明細書中で使用されるとき、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得られた生検材料またはその抽出物；血液、唾液、尿、便、精液、涙液もしくは他の体液またはそれらの抽出物を含むがこれらに限定されない。
【００９６】
本明細書中で使用されるとき、「感染効率」または「ＭＯＩ」は、感染性物質（例えば、ファージまたはウイルス）と感染の標的（例えば、細胞）との比である。例えば、感染性ウイルス粒子を接種された細胞の群について言及しているとき、感染効率またはＭＯＩは、ウェル内に沈着した感染性ウイルス粒子の数をそのウェルの中に存在する標的細胞の数で除算することによって定義される比である。
【００９７】
本明細書中で使用されるとき、用語「インフルエンザウイルスの複製の阻害」は、ウイルス複製の量の減少（例えば、少なくとも１０％減少）とウイルス複製の完全な停止（すなわち、ウイルス複製の量の１００％減少）の両方を含む。いくつかの実施形態において、インフルエンザウイルスの複製は、少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７５％、少なくとも８５％、少なくとも９０％または少なくとも９５％阻害される。
【００９８】
インフルエンザウイルスの複製は、当該分野で公知の任意の好適な方法によって計測され得る。例えば、生物学的サンプル（例えば、感染した細胞培養物）中のインフルエンザウイルス価またはヒトにおけるインフルエンザウイルス価（例えば、患者における肺のウイルス価）が、計測され得る。より具体的には、細胞ベースのアッセイの場合、各場合において、細胞をインビトロで培養し、試験物質の存在下または非存在下において、その培養物にウイルスを加え、好適な長さの時間が経過した後、ウイルスに依存するエンドポイントを評価する。代表的なアッセイの場合、Ｍａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ）および標準的な組織培養に適合されたインフルエンザ株であるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  
Ｒｉｃｏ／８／３４が使用され得る。本発明において使用され得る第１のタイプの細胞アッセイは、細胞変性効果（ＣＰＥ）と呼ばれるプロセス（ここで、ウイルス感染は、細胞資源の消耗およびその細胞の最終的な溶解を引き起こす）である、感染した標的細胞の死滅に依存する。この第１のタイプの細胞アッセイでは、マイクロタイタープレートのウェルの中の低い割合の細胞を感染させ（通常、１／１０〜１／１０００）、ウイルスを、４８〜７２時間にわたって数回複製させ、そして非感染のコントロールと比べたときの細胞のＡＴＰ含有量の減少を用いて、細胞死の量を計測する。本発明において使用され得る第２のタイプの細胞アッセイは、感染した細胞におけるウイルス特異的ＲＮＡ分子の分裂増殖に依存し、ここで、ＲＮＡレベルは、分枝鎖ＤＮＡハイブリダイゼーション法（ｂＤＮＡ）を用いて直接計測される。この第２のタイプの細胞アッセイでは、はじめにマイクロタイタープレートのウェルの中の少数の細胞を感染させ、そのウイルスを、感染した細胞の中で複製させてさらなる世代の細胞にまで広げ、そして、それらの細胞を溶解してウイルスＲＮＡ含有量を計測する。このアッセイは、すべての標的細胞が生存可能である間に、早期に、通常、１８〜３６時間後に停止される。ウイルスＲＮＡは、アッセイプレートのウェルに固定された特異的なオリゴヌクレオチドプローブへのハイブリダイゼーション、次いで、レポーター酵素に連結されたさらなるプローブとのハイブリダイゼーションによるシグナルの増幅によって定量される。
【００９９】
本明細書中で使用されるとき、「ウイルス価（または力価）」は、ウイルス濃度の尺度である。力価の試験は、段階希釈を使用することにより、陽性または陰性とだけ本質的に評価する分析手順からおおよその定量的情報を得ることができる。この力価は、なおも陽性の読み取りをもたらす最も高い希釈係数に対応する；例えば、２倍の段階希釈物の最初の８つにおける陽性の読み取りは、１：２５６という力価に言い換えられる。具体的な例は、ウイルス価である。その力価を測定するために、いくつかの希釈物（例えば、１０−１、１０−２、１０−３、１０−４、１０−５、１０−６、１０−７、１０−８）が調製される。なおも細胞に感染する最も低いウイルス濃度が、ウイルス価である。
【０１００】
本明細書中で使用されるとき、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置」および「処置する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、治療的な処置と予防的な処置の両方のことを指す。例えば、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行、重症度および／もしくは持続時間の減少もしくは回復、または１つもしくはそれを超える治療（例えば、１つまたはそれを超える治療薬、例えば、本発明の化合物または組成物）の投与に起因する、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の１つもしくはそれを超える症候（具体的には、１つまたはそれを超える識別可能な症候）の回復が含まれる。特定の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の少なくとも１つの計測可能な身体的パラメータの回復が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、身体的（例えば、識別可能な症候の安定化によるもの）、生理的（例えば、身体的パラメータの安定化によるもの）またはその両方による、インフルエンザウイルスによって媒介される症状の進行の阻害が含まれる。他の実施形態において、治療的な処置には、インフルエンザウイルスによって媒介される感染症の減少または安定化が含まれる。抗ウイルス薬は、症候の重症度を低下させるためおよび体調の悪い日数を減少させるために、すでにインフルエンザを有する人々を処置するために社会環境において使用され得る。
【０１０１】
用語「化学療法」とは、障害または疾患を処置するための薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０１０２】
用語「予防法」または「予防的使用」および「予防的な処置」は、本明細書中で使用されるとき、目的が疾患を処置または治癒することではなく予防することである、任意の医学的なまたは公衆衛生上の手順のことを指す。本明細書中で使用されるとき、用語「予防
する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防」および「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」とは、現在は病気ではないが、その疾患を有していた人の近くにいたことがあるかまたは近くにいる可能性がある被験体における、所与の症状を獲得するかもしくは発症するリスクの低下、または再発もしくは前記症状の減少もしくは阻害のことを指す。用語「化学的予防法」とは、障害または疾患を予防するための、薬剤、例えば、小分子薬物（「ワクチン」ではないもの）の使用のことを指す。
【０１０３】
本明細書中で使用されるとき、予防的使用には、重度のインフルエンザ合併症のリスクが高い多数の人々が互いに密接に接触して生活している場所（例えば、病棟、デイケアセンター、刑務所、ナーシングホームなど）において接触感染または感染の広がりを防ぐために、大流行が検出された状況において使用することが含まれる。予防的使用には、インフルエンザからの保護を必要とするが、ワクチン接種後に保護されていない（例えば、免疫系が弱いことに起因して）集団の間で使用すること、またはその集団がワクチンを入手できないとき、もしくはその集団が副作用のせいでワクチンを受けられないとき、その集団の間で使用することも含まれる。ワクチン接種後の２週間の間は、ワクチンがまだ無効である時間であるので、予防的使用には、その２週間の間に使用することも含まれる。予防的使用には、インフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人がインフルエンザに感染する確率を低下させるため、およびその人（例えば、医療従事者、ナーシングホームの労働者など）と密接に接触する高リスク者に伝染させる確率を低下させるために、そのインフルエンザにかかっていないかまたは合併症のリスクが高いと考えられない人を処置することも含まれることがある。
【０１０４】
米国のＣＤＣによると、インフルエンザの「大流行」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において、正常なバックグラウンドの割合を超えて、または解析された集団内のいずれかの被験体がインフルエンザの検査で陽性と出たとき、４８〜７２時間以内に生じる急性熱性呼吸器疾患（ＡＦＲＩ）の急増と定義される。任意の検査方法によって確定されたインフルエンザの１例は、大流行と考えられる。
【０１０５】
「クラスター」は、互いに近接している人々の群（例えば、介護付き老人ホームの同じ区域にいる人々、同じ世帯の人々など）において４８〜７２時間以内に生じる３例またはそれを超える症例のＡＦＲＩの群として定義される。
【０１０６】
本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」、「最初の症例」または「患者第１号」は、疫学的調査の集団サンプルにおける最初の患者である。疫学的調査におけるそのような患者のことを指すために広く使用されるとき、その用語は、大文字で書かれない。その用語が、具体的な調査に関する報告の中でその人の名前の代わりに特定人物のことを指すために使用されるとき、その用語は、患者第１号（Ｐａｔｉｅｎｔ  Ｚｅｒｏ）と大文字で書かれる。しばしば、科学者らは、その疾患がどのように広がるか、およびどの貯蔵所が大流行の間にその疾患を保持しているかを明らかにするために、インデックスケースを探し求める。インデックスケースは、大流行の出現を示す１番目の患者であることに注意されたい。それより早い症例が見つかる場合があり、それらは、第１、第２、第３などと名称がつけられる。
【０１０７】
１つの実施形態において、本発明の方法は、インフルエンザウイルスによる感染に起因する合併症の素因を有する患者、具体的にはヒトに対する予防的なまたは「先制」の措置である。例えば、「先制」使用におけるような、用語「先制」または、「先制的に」は、本明細書中で使用されるとき、「インデックスケース」または「大流行」が確認された状況における、コミュニティーまたは集団群の残りの部分への感染の広がりを予防するための予防的な使用である。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明の方法は、感染の広がりを予防するために、コミュニティーまたは集団群のメンバー、具体的にはヒトに「先制」の措置として利用される。
【０１０９】
本明細書中で使用されるとき、「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量のことを指す。本発明において、所望の生物学的応答は、インフルエンザウイルスの複製を阻害すること、インフルエンザウイルスの量を減少させること、またはインフルエンザウイルスの感染の重症度、期間、進行もしくは発生を減少させるかもしくは回復させること、インフルエンザウイルスの感染の進行を妨げること、インフルエンザウイルスの感染に関連する症候の再発、発症、発生もしくは進行を妨げること、またはインフルエンザの感染に対して使用される別の治療の予防もしくは治療効果（単数または複数）を増強するかもしくは改善することである。被験体に投与される化合物の正確な量は、投与様式、感染のタイプおよび重症度、ならびに被験体の特色（例えば、全般的な健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐性）に依存する。当業者は、これらの因子および他の因子に応じて適切な投与量を決定することができる。他の抗ウイルス剤と共投与されるとき、例えば、抗インフルエンザ薬と共投与されるとき、その第２の薬剤の「有効量」は、使用される薬物のタイプに依存する。好適な投与量は、承認された薬剤については公知であり、被験体の症状、処置されている症状（単数または複数）のタイプおよび使用されている本明細書中に記載される化合物の量に従って、当業者によって調整され得る。量が明白に述べられていない場合、有効量が想定されるべきである。例えば、本明細書中に開示される化合物は、治療的な処置または予防的な処置のために、およそ０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量の範囲内で被験体に投与され得る。
【０１１０】
一般に、投与レジメンは、処置されている障害およびその障害の重症度；使用されている具体的な化合物の活性；使用されている具体的な組成物；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食事；使用されている具体的な化合物の投与時間、投与経路および排出速度；被験体の腎臓および肝臓の機能；ならびに使用されている特定の化合物またはその塩、処置の期間；使用されている具体的な化合物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に従って選択され得る。当業者は、その疾患を処置するため、予防するため、阻害するため（完全にまたは部分的に）またはその疾患の進行を停止するために必要な本明細書中に記載される化合物の有効量を容易に決定することおよび処方することができる。
【０１１１】
本明細書中に記載される化合物の投与量は、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日または１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲であり得る。１日あたりの総量は、単回用量で投与され得るか、または複数回用量（例えば、１日２回（例えば、１２時間毎）、１日３回（例えば、８時間毎）または１日４回（例えば、６時間毎））で投与され得ると理解される。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（様々な固体の形態（例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩）を含む）の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの範囲内である。各用量は、１日１回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（例えば、ｑ８ｈ（ＴＩＤ））で取り入れられ得る。ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合わせが、所望のとおりに、例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤが、使用され得ることに注意する。
【０１１３】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩（様々な固体の形態（例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩）を含む）の投与量は、１００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、例えば、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇまたは４００ｍｇ〜１，２００ｍｇの範囲内である。各用量は、１日１回（ＱＤ）、１日あたり２回（例えば、１２時間毎（ＢＩＤ））または１日あたり３回（例えば、ｑ８ｈ（ＴＩＤ））で取り入れられ得る。ＱＤ、ＢＩＤおよびＴＩＤの任意の組み合わせが、所望のとおりに、例えば、１日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤ、または１日目に負荷投与量が用いられるときは２日目のＢＩＤに続いてその後はＱＤが、使用され得ることに注意する。
【０１１４】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは６００ｍｇ〜１，２００ｍｇである。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜１，６００ｍｇ、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇまたは３００ｍｇ〜９００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の４００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇである。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、１２時間毎の４００ｍｇ〜８００ｍｇ）である。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与量は、１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇである。
【０１１５】
いくつかの実施形態において、負荷投与レジメンが用いられる。１つの具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。別の具体的な実施形態において、８００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、９００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，０００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。なおも別の具体的な実施形態において、１，２００ｍｇの負荷量が、処置の１日目に用いられる。
【０１１６】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物の投与レジメンは、１日目に６００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量を使用する。定まった各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。さらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，６００ｍｇ（例えば、９００ｍｇ、１，２００ｍｇまたは１，６００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。別のさらに具体的な実施形態において、９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（４００ｍｇ、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、その処置の残りの期間にわたる４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量。なおも別のさらに具体的な実施形態において、４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量が、その処置期間の残りの期間にわたって用いられる。なおも別のさらに具体的な
実施形態において、１日２回の３００ｍｇ〜９００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態において、１日１回の６００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量が用いられる。なおも別のさらに具体的な実施形態では、２日目に１日２回の６００ｍｇの定まった投与量の後、その処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ。
【０１１７】
治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候（例えば、鼻閉、咽喉炎、咳、痛み、疲労、頭痛および悪寒／発汗）の発生の４８時間以内（または４０時間以内、または２日未満、または１．５日未満、または２４時間以内）に患者に投与され得る。あるいは、治療的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、例えば、症候の発生の９６時間以内に患者に投与され得る。その治療的な処置は、任意の好適な期間、例えば、３日間、４日間、５日間、７日間、１０日間、１４日間などにわたって継続し得る。地域社会の大流行の間の予防的な処置のために、本明細書中に記載される化合物は、インデックスケースにおいて、例えば、症候の発生の２日以内に患者に投与され得、任意の好適な期間、例えば、７日間、１０日間、１４日間、２０日間、２８日間、３５日間、４２日間などにわたって、インフルエンザシーズン全体まで、続けられ得る。インフルエンザシーズンは、インフルエンザの大流行の蔓延を特徴とする、毎年繰り返し発生する時期である。インフルエンザの活動は、時折、予測することができ、地理的に追跡することさえもできる。各シーズンにおける主要なインフルエンザの活動の開始は、場所によって異なるが、いずれの具体的な場所においても、これらの小さい流行は、通常、ピークを迎えるまでに３〜４週間を要し、著しく減少するまでにさらに３〜４週間を要する。代表的には、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（ＣＤＣ）が、米国において一年中、インフルエンザの活動に関する情報を収集し、集計し、および解析し、１０月から５月中旬まで週報を作成する。
【０１１８】
１つの実施形態において、治療的な処置は、１日間からインフルエンザシーズン全体にわたって継続する。１つの具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１４日間継続する。別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、３日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜１０日間継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、４日間〜７日間（例えば、４日間、５日間、６日間または７日間）継続する。なおも別の具体的な実施形態において、治療的な処置は、５日間〜７日間（例えば、５日間、６日間または７日間）継続する。１つの具体的な実施形態において、予防的な処置は、インフルエンザシーズン全体まで継続する。
【０１１９】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって３００ｍｇ〜１，２００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。なおも別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間（例えば、５日間〜１４日間）にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。各用量は、１日１回、１日２回もしくは１日
３回またはそれらの任意の組み合わせで取り入れられ得る。
【０１２０】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜１，０００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、処置期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０１２１】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，６００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜８００ｍｇの定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、３日間〜１４日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇの負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。いくつかの実施形態において、その期間は、４日間〜１０日間、５日間〜１０日間または５日間〜７日間である。
【０１２２】
１つの具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置の残りの期間（例えば、２〜４日目または２〜５日目）にわたって１日２回の４００ｍｇ〜６００ｍｇ（例えば、４００ｍｇまたは６００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。別の具体的な実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、４日間または５日間にわたって、１日目に９００ｍｇ〜１，２００ｍｇ（例えば、９００ｍｇまたは１，２００ｍｇ）の負荷投与量、およびその処置期間の残りの期間にわたって１日１回の６００ｍｇ〜８００ｍｇ（例えば、６００ｍｇまたは８００ｍｇ）の定まった投与量で患者に投与される。
【０１２３】
様々なタイプの投与方法が、本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載されている。
【０１２４】
様々なタイプの投与方法を本発明において使用することができ、それは、下記の「投与方法」という標題の項に詳細に記載される。
【０１２５】
ＩＩＩ．併用療法
【０１２６】
有効量は、本発明の化合物（薬学的に許容され得る塩または溶媒和物（例えば、水和物）を含む）を単独でまたは好適なさらなる治療薬、例えば、抗ウイルス剤もしくはワクチンと併用して使用する本発明の方法または薬学的組成物において達成され得る。「併用療法」が用いられるとき、有効量は、第１の量の本発明の化合物および第２の量の好適なさらなる治療薬（例えば、抗ウイルス剤またはワクチン）を使用して達成され得る。
【０１２７】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、有効量で（すなわち、各々が単独で投与される場合に治療的に有効である量で）投与される。別の実施形態において、本発明の化合物およびさらなる治療薬は、各々、単独では治療効果をもたらさない量（治療用量以下の用量）で投与される。なおも別の実施形態において
、本発明の化合物は、有効量で投与され得、さらなる治療薬は、治療用量以下の用量で投与される。なおも別の実施形態において、本発明の化合物は、治療用量以下の用量で投与され得、さらなる治療薬、例えば、好適な癌治療薬は、有効量で投与される。
【０１２８】
本明細書中で使用されるとき、用語「併用して」または「共投与」は、１つより多い治療（例えば、１つまたはそれを超える予防薬および／または治療薬）の使用のことを指すために交換可能に使用され得る。それらの用語の使用は、治療（例えば、予防薬および／または治療薬）が被験体に投与される順序を限定しない。
【０１２９】
共投与は、本質的に同時の様式（例えば、第１の量と第２の量の固定された比率を有する単一の薬学的組成物、例えば、カプセル剤または錠剤）における、または各々に対して別個の複数のカプセル剤もしくは錠剤における、第１の量および第２の量の化合物の共投与を包含する。さらに、そのような共投与は、いずれかの順序での連続した様式での各化合物の使用も包含する。
【０１３０】
１つの実施形態において、本発明は、本明細書中に記載される化合物を使用して、生物学的サンプルもしくは患者においてインフルエンザウイルスの複製を阻害するため、または患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置するためもしくは予防するための併用療法の方法に関する。したがって、本発明の薬学的組成物には、本発明のインフルエンザウイルスの複製の阻害剤を、抗インフルエンザウイルス活性を示す抗ウイルス化合物とともに含む組成物も含まれる。
【０１３１】
本明細書中に記載される化合物および本発明の組成物を使用する方法は、化学療法と本発明の化合物もしくは組成物との併用、または本発明の化合物もしくは組成物と別の抗ウイルス剤およびインフルエンザワクチンによるワクチン接種との併用も含む。
【０１３２】
共投与が、第１の量の本発明の化合物および第２の量のさらなる治療薬の別個の投与を含むとき、それらの化合物は、所望の治療効果をもたらすのに十分に近い時点において投与される。例えば、所望の治療効果をもたらし得る各投与の間の時間の長さは、数分から数時間の範囲であり得、各化合物の特性（例えば、効力、溶解度、バイオアベイラビリティ、血漿半減期および動態学的プロファイル）を考慮に入れて決定され得る。例えば、本発明の化合物および第２の治療薬は、互いの２４時間以内に、互いの１６時間以内に、互いの８時間以内に、互いの４時間以内に、互いの１時間以内に、または互いの３０分以内に、任意の順序で投与され得る。
【０１３３】
より具体的には、第１の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、本発明の化合物）は、被験体に第２の治療（例えば、予防薬または治療薬、例えば、抗癌剤）を投与する前（例えば、５分前、１５分前、３０分前、４５分前、１時間前、２時間前、４時間前、６時間前、１２時間前、２４時間前、４８時間前、７２時間前、９６時間前、１週間前、２週間前、３週間前、４週間前、５週間前、６週間前、８週間前または１２週間前）、その投与と同時、またはその投与の後（例えば、５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、１２時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、５週間後、６週間後、８週間後または１２週間後）に投与され得る。
【０１３４】
第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との共投与の方法は、増強された治療効果または相乗的な治療効果をもたらし得ることが理解され、ここで、その組み合された効果は、第１の量の本発明の化合物と第２の量のさらなる治療薬との別個の投与から生じる相加効果より大きい。
【０１３５】
本明細書中で使用されるとき、用語「相乗的な」とは、本発明の化合物と別の治療（例えば、予防薬または治療薬）との組み合わせのことを指し、それは、それらの治療の相加効果よりも効果的である。治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、１つまたはそれを超えるそれらの治療をより低い投与量で使用すること、および／または前記治療を被験体により低い頻度で投与することを可能にし得る。より低い投与量の治療（例えば、予防薬または治療薬）を使用することおよび／またはより低い頻度で前記治療を投与することができることにより、障害の予防、管理または処置において前記治療の有効性を低下させることなく、被験体への前記治療の投与に関連する毒性を減少させることができる。さらに、相乗効果は、障害の予防、管理または処置における薬剤の有効性の改善をもたらし得る。最終的には、治療の併用（例えば、予防薬または治療薬の併用）の相乗効果は、いずれかの治療を単独で使用するのに関連する有害なまたは望まれない副作用を回避し得るか、または減少させ得る。
【０１３６】
本発明の化合物を使用する併用療法が、インフルエンザワクチンと併用されるとき、各投与間の時間を、より長くすることができるように（例えば、数日間、数週間または数ヶ月間）、両方の治療薬が投与され得る。
【０１３７】
相乗効果の存在は、薬物の相互作用を評価するのに適した方法を用いて判定され得る。好適な方法としては、例えば、Ｓｉｇｍｏｉｄ−Ｅｍａｘ方程式（Ｈｏｌｆｏｒｄ，Ｎ．Ｈ．Ｇ．ａｎｄ  Ｓｃｈｅｉｎｅｒ，Ｌ．Ｂ．，Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．６：４２９−４５３（１９８１））、Ｌｏｅｗｅ加算方程式（Ｌｏｅｗｅ，Ｓ．ａｎｄ
Ｍｕｉｓｃｈｎｅｋ，Ｈ．，Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１１４：３１３−３２６（１９２６））および半有効方程式（ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｅｑｕａｔｉｏｎ）（Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔａｌａｌａｙ，Ｐ．，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ．２２：２７−５５（１９８４））が挙げられる。上で言及した各方程式は、実験データに利用することにより、対応するグラフを作成することができ、薬物の併用の効果の評価に役立つ。上で言及した方程式に関連する対応するグラフは、それぞれ、濃度−効果曲線、アイソボログラム曲線および併用指数曲線である。
【０１３８】
本明細書中に記載される化合物と共投与され得る具体的な例としては、ノイラミニダーゼ阻害剤（例えば、オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標））およびザナミビル（Ｒｌｅｎｚａ（登録商標）））、ウイルスイオンチャネル（Ｍ２タンパク質）遮断剤（例えば、アマンタジン（Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））およびリマンタジン（Ｆｌｕｍａｄｉｎｅ（登録商標）））、および日本の富山化学工業が開発中のＴ−７０５を含むＷＯ２００３／０１５７９８に記載されている抗ウイルス薬（Ｒｕｒｕｔａら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，８２：９５−１０２（２００９），“Ｔ−７０５（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）ａｎｄ  ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ：Ｎｏｖｅｌ  ｂｒｏａｄ−ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ＲＮＡ  ｖｉｒａｌ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ”も参照のこと）が挙げられる。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、従来のインフルエンザワクチンと共投与され得る。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物（例えば、化合物（１）およびその薬学的に許容され得る塩、例えば、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩、Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）、Ｂ形の化合物（１）水和物およびＡ形の化合物（１）のトシレート塩）は、ザナミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、ファビピラビル（ｆｌａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）（Ｔ−７０５）と共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、オセルタミビルと共投与され得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される化合物は、アマンタジンまたはリマンタジンと共投与され得る。オセルタミビルは、そのラベルに明記
された投与レジメンで投与され得る。いくつかの具体的な実施形態において、オセルタミビルは、７５ｍｇを１日２回または１５０ｍｇを１日１回投与される。
【０１４０】
薬学的組成物
【０１４１】
本明細書中に記載される化合物は、薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルをさらに含む薬学的組成物に製剤化され得る。１つの実施形態において、本発明は、上に記載された本発明の化合物、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物に関する。１つの実施形態において、本発明は、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得るキャリア、希釈剤、佐剤またはビヒクルを含む薬学的組成物である。薬学的に許容され得るキャリアとしては、例えば、意図される投与形式に関して適切に選択され、従来の薬務に一致する、薬学的希釈剤、賦形剤またはキャリアが挙げられる。
【０１４２】
「有効量」は、「治療有効量」および「予防有効量」を含む。用語「治療有効量」とは、インフルエンザに感染した患者におけるインフルエンザウイルスの感染を処置する際および／または回復させる際に有効な量のことを指す。用語「予防有効量」とは、インフルエンザウイルスの感染の大流行を予防する際および／またはその確率もしくはサイズを実質的に減少させる際に有効な量のことを指す。有効量の具体的な例は、開示される化合物の使用という標題の項において上に記載された量である。
【０１４３】
薬学的に許容され得るキャリアは、化合物の生物学的活性を過度に阻害しない不活性な成分を含み得る。薬学的に許容され得るキャリアは、生体適合性、例えば、無毒性、非炎症性、非免疫原性であるべきであるか、または被験体に投与した際に他の望まれない反応もしくは副作用を欠くべきである。標準的な薬学的製剤化の手法が使用され得る。
【０１４４】
薬学的に許容され得るキャリア、佐剤またはビヒクルは、本明細書中で使用されるとき、所望の特定の剤形にふさわしい任意のおよびすべての溶媒、希釈剤または他の液状のビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）には、薬学的に許容され得る組成物を製剤化する際に使用される様々なキャリア、およびそれを調製するための公知の手法が開示されている。任意の従来のキャリア媒体が、本明細書中に記載される化合物と適合しない場合を除いて（例えば、任意の望ましくない生物学的作用をもたらすことによって、またはそうでなければ、薬学的に許容され得る組成物の他の任意の構成要素（単数または複数）と有害な様式で相互作用することによって）、その使用は、本発明の範囲内であると企図される。本明細書中で使用されるとき、句「副作用」は、治療（例えば、予防薬または治療薬）の望まれない作用および有害作用を包含する。副作用は、常に望まれないが、望まれない効果は、必ずしも有害ではない。治療（例えば、予防薬または治療薬）からの有害作用は、害を及ぼすものであり得るか、または不快なものであり得るか、または危険なものであり得る。副作用としては、発熱、悪寒、嗜眠、胃腸毒性（胃および腸管の潰瘍およびびらんを含む）、悪心、嘔吐、神経毒性、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ）（乳頭部壊死および慢性間質性腎炎のような症状を含む）、肝毒性（血清肝臓酵素レベルの上昇を含む）、骨髄毒性（白血球減少、骨髄抑制、血小板減少および貧血を含む）、口渇、金気、妊娠期間の延長、脱力、傾眠、疼痛（筋痛、骨痛および頭痛を含む）、脱毛、無力症、眩暈、錐体外路症状、静座不能、心血管障害および性機能障害が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４５】
薬学的に許容され得るキャリアとして機能し得る材料のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、ｔｗｉｎ  ８０、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸またはソルビン酸カリウム）、植物性飽和脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウムまたは亜鉛塩）、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；トラガント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、カカオバターおよび坐剤ろう）；油（例えば、落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油）；グリコール；例えば、（ｓｕｃｈ  ａ）プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル）；寒天；緩衝剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコールおよびホスフェート緩衝液、ならびに他の無毒性で適合性の滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム）が挙げられるが、これらに限定されず、ならびに着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、コーティング剤、甘味料、香味料および芳香料、保存剤および酸化防止剤もまた、配合者の判断に従って組成物中に存在してもよい。
【０１４６】
ＩＶ．投与方法
【０１４７】
上に記載された化合物および薬学的に許容され得る組成物は、処置される感染症の重症度に応じて、ヒトおよび他の動物に、経口的に、直腸に、非経口的に、槽内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤または液滴によって）、頬側に（ｂｕｃａｌｌｙ）、経口スプレー剤または点鼻薬などとして、投与され得る。
【０１４８】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容され得る乳剤、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が挙げられるが、これらに限定されない。液体剤形は、有効な化合物に加えて、当該分野において通常使用される不活性な希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含み得る。経口組成物は、不活性な希釈剤のほかに、佐剤（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料および芳香料）も含み得る。
【０１４９】
注射可能な調製物、例えば、滅菌された注射可能な水性または油性の懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
【０１５０】
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターで濾過することによって、または滅菌水もしくは他の滅菌された注射可能な媒体に溶解され得るかもしくは分散され得る滅菌された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【０１５１】
本明細書中に記載される化合物の効果を延長するために、皮下注射または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましいことが多い。これは、水溶性に乏しい結晶性材料または非晶質材料の液体懸濁剤を使用することによって達成され得る。化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらにその溶解速度は、結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経口的に投与される化合物の形態の吸収の遅延は、その化合物を油性ビヒクルに溶解するかまたは懸濁することによって達成される。注射可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中にその化合物のマイクロカプセルマトリックス（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ  ｍａｔｒｉｃｅｓ）を形成することによって作製される。化合物とポリマーとの比および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤は、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンの中に化合物を封入することによっても調製される。
【０１５２】
直腸投与用または膣投与用の組成物は、具体的には、周囲温度において固体であるが体温では液体であるがゆえに直腸または膣腔において融解して有効な化合物を放出する好適な非刺激性の賦形剤またはキャリア（例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ろう）と本明細書中に記載される化合物を混合することによって調製され得る坐剤である。
【０１５３】
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固形剤形では、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容され得る賦形剤もしくはキャリア（例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム）ならびに／またはａ）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシア）、ｃ）保水剤（例えば、グリセロール）、ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム）、ｅ）溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土）、およびｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物）と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。
【０１５４】
類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。類似のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどのような賦形剤を使用する軟および硬ゼラチ
ンカプセルにおいて充填剤としても使用され得る。
【０１５５】
有効な化合物は、上で述べたような１つまたはそれを超える賦形剤を有するマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、コーティングおよびシェル（例えば、腸溶コーティング、放出制御コーティングおよび製剤配合の分野において周知の他のコーティング）を用いて調製され得る。そのような固形剤形において、有効な化合物は、少なくとも１つの不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプン）と混和され得る。そのような剤形は、通常の慣行のように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース）も含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、それらの剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは、必要に応じて不透明化剤を含むことがあり、ある特定の腸管部分において、必要に応じて遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを放出するかまたは有効成分（単数または複数）を優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびろうが挙げられる。
【０１５６】
本明細書中に記載される化合物の局所的投与用または経皮的投与用の剤形としては、軟膏剤、ペースト、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤または貼付剤が挙げられる。有効な構成要素は、必要とされ得るとき、薬学的に許容され得るキャリアおよび任意の必要とされる保存剤または緩衝剤と、滅菌された条件下において混和される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤もまた、本発明の範囲内であると企図される。さらに、本発明は、化合物を身体に制御して送達するという追加の利点を有する経皮貼付剤の使用を企図する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解するかまたは分散することによって作製され得る。吸収促進剤もまた、皮膚を越える化合物の流入を増加させるために使用され得る。その速度は、速度制御された膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得る。
【０１５７】
本明細書中に記載される組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレー剤によって、局所的に、直腸に、経鼻的に、頬側に、経膣的にまたは埋め込まれたレザバーを介して、投与され得る。用語「非経口的」は、本明細書中で使用されるとき、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内の注射または注入の手法を含むが、これらに限定されない。具体的には、それらの組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。
【０１５８】
本明細書中に記載される組成物の滅菌された注射可能な形態は、水性懸濁剤または油性懸濁剤であり得る。これらの懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる当該分野で公知の手法に従って製剤化され得る。滅菌された注射可能な調製物は、無毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌された注射可能な液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の液剤でもあり得る。使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌された固定油が、溶媒または懸濁媒として従来法で使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性の固定油が、使用され得る。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、薬学的に許容され得る天然の油（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化されたバージョン）と同様に、注射可能物の調製において有用である。これらの油性の液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは分散剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、または乳剤および懸濁剤を含む薬学的に許容され得る剤形の製剤化において通常使用される類似の分散剤も含み得る。他の通常使用される界面活性剤（例えば、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤）、または薬学的に許容され得る固体剤形、液体剤形
もしくは他の剤形の製造において通常使用されるバイオアベイラビリティ向上剤もまた、製剤化の目的で使用され得る。
【０１５９】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むがこれらに限定されない任意の経口的に許容され得る剤形で、経口的に投与され得る。経口で使用するための錠剤の場合、通常使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も通常加えられる。カプセルの形態での経口投与の場合、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁剤が経口で使用するために必要とされるとき、有効成分は、乳化剤および懸濁化剤と混和される。所望であれば、ある特定の甘味料、香味料または着色料も加えてよい。
【０１６０】
あるいは、本明細書中に記載される薬学的組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温において固体であるが直腸温度では液体であるがゆえに直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と薬剤を混合することによって、調製され得る。そのような材料としては、カカオバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６１】
本明細書中に記載される薬学的組成物は、特に処置の標的が、局所的付与によって容易に接近可能な領域または器官（眼、皮膚または下部腸管の疾患を含む）を含むとき、局所的にも投与され得る。好適な局所的製剤は、これらの領域または器官の各々に対して容易に調製される。
【０１６２】
下部腸管に対する局所的付与は、直腸坐剤製剤（上記を参照のこと）または好適な浣腸製剤において実施され得る。局所経皮貼付剤もまた使用され得る。
【０１６３】
局所的付与の場合、薬学的組成物は、１つまたはそれを超えるキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適な軟膏剤として製剤化され得る。本発明の化合物の局所的投与用のキャリアとしては、鉱油、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組成物は、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得るキャリアに懸濁されたまたは溶解された有効な構成要素を含む好適なローション剤またはクリーム剤として製剤化され得る。好適なキャリアとしては、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６４】
眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ｐＨが調整され滅菌された等張性の食塩水中に微粒子化された懸濁剤として、または具体的には、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）などの保存剤を含むもしくは含まない、ｐＨが調整され滅菌された等張性食塩水中の液剤として、製剤化され得る。あるいは、眼科的使用の場合、薬学的組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０１６５】
薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは吸入によっても投与され得る。そのような組成物は、薬学的製剤化の分野で周知の手法に従って調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して、食塩水中の液剤として調製され得る。
【０１６６】
本発明の方法における使用のための化合物は、単位剤形で製剤化され得る。用語「単位
剤形」とは、処置を受けている被験体に対する単位投与量として好適な物理的に別個の単位のことを指し、各単位は、所望の治療効果をもたらすと算出された所定の量の有効物質を、必要に応じて好適な薬学的キャリアとともに含む。単位剤形は、１日あたり１回の投薬または１日あたり複数回（例えば、１日あたり１〜４回またはそれを超える回数）の投薬のうちの１回に対するものであり得る。１日あたり複数回の投薬が用いられる場合、単位剤形は、各投薬に対して同じであり得るか、または異なり得る。
【実施例】
【０１６７】
Ｖ．実施例
【０１６８】
実施例１：ＸＲＰＤ、Ｃ１３固体ＮＭＲ、ＤＳＣの測定の一般的な方法
【０１６９】
熱重量分析（ＴＧＡ）
【０１７０】
熱重量分析（ＴＧＡ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡモデルＱ５００  Ａｓｓｅｔ  Ｔａｇ  Ｖ０１４８４０において行った。固体サンプルを、白金サンプルパンに入れ、室温から３００℃まで１０℃／分で加熱した。
【０１７１】
ＤＳＣの測定
【０１７２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２００  Ａｓｓｅｔ  Ｔａｇ  Ｖ０１５５５３において行った。およそ１〜２ｍｇの固体サンプルを、ピンホールを有する波形の蓋を備えた気密性のアルミニウムＤＳＣパンに入れた。サンプルセルを、通常、窒素パージ下で加熱した。
【０１７３】
ＳＳＮＭＲ実験
【０１７４】
固体核磁気分光法（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４ｍｍ  ＨＦＸプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ  ４００ＭＨｚ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ大口径分光計において取得した。サンプルを４ｍｍ  ＺｒＯ２ローターに詰めた（サンプルの利用可能性に応じておよそ７０ｍｇまたはそれ未満）。代表的には１２．５ｋＨｚのマジック角回転（ＭＡＳ）速度を利用した。回転中の摩擦熱の影響を最小限にするために、プローブヘッドの温度を２７５Ｋに設定した。１３Ｃ交差分極（ＣＰ）ＭＡＳ実験の適切な待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅ  ｄｅｌａｙ）を設定するために、１Ｈ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験を用いて、プロトン緩和時間を計測した。炭素スペクトルの信号対雑音比を最大にするために、１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験の待ち時間を、計測された１Ｈ  Ｔ１緩和時間よりも少なくとも１．２倍長い時間に調整した。１３Ｃ  ＣＰＭＡＳ実験のＣＰ接触時間を２ｍｓに設定した。直線勾配（５０％から１００％へ）のＣＰプロトンパルスを使用した。外部参照サンプル（グリシン）に対してＨａｒｔｍａｎｎ−Ｈａｈｎマッチを最適化した。フッ素のスペクトルを、プロトンデカップリングＭＡＳの設定を使用して取得し、待ち時間（ｒｅｃｙｃｌｅｄ  ｄｅｌａｙ）を、計測された１９Ｆ  Ｔ１緩和時間のおよそ５倍に設定した。プロトンデカップリング１９Ｆ  ＭＡＳ  Ｔ１飽和回復緩和実験を用いてフッ素の緩和時間を計測した。炭素とフッ素の両方のスペクトルを、およそ１００ｋＨｚという場の強度で使用したＳＰＩＮＡＬ６４デカップリングで取得した。化学シフトは、アダマンタンの外部標準に対して言及され、その高磁場共鳴は、２９．５ｐｐｍに設定した。
【０１７５】
Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ  ＸＲＰＤ実験の詳細
【０１７６】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンを、密封管式線源（ｓｅａｌｅｄ  ｔｕｂｅ  ｓｏ
ｕｒｃｅ）およびＨｉ−Ｓｔａｒエリア検出器（Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＸＳ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ８  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ回折計（Ａｓｓｅｔ  Ｔａｇ  Ｖ０１２８４２）を使用して反射モードにおいて室温で取得した。そのＸ線発生装置は、４０ｋＶの電圧および３５ｍＡの電流で作動した。粉末サンプルをアルミニウムホルダーに入れた。２フレームを各々１２０秒の曝露時間で登録した。続いて、データを、０．０２°の刻み幅で４．５°〜３９°２θの範囲にわたって積分し、１つの連続的なパターンにマージした。
【０１７７】
実施例２：化合物（１）および化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物の調製
【０１７８】
化合物（１）は、ＷＯ２０１０／１４８１９７に記載されているように調製され得る。例えば、非晶質の遊離塩基化合物（１）を、ＷＯ２０１０／１４８１９７に従って調製した後、通常のキラル分離および精製：Ｅｔ２ＮＨを含む調節物質を用いるＳＣＦキラルクロマトグラフィー（これにより、化合物（１）のＥｔ２ＮＨ塩が得られた）、次いで、イオン交換樹脂処理を行った。そのＸＲＰＤデータを図１１に示す。あるいは、化合物（１）は、以下の手順によって、２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物として生成され得る：
【０１７９】
化合物２ａ（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロピリジン）の調製
【化５】
2020128441.tif 000014
【０１８０】
１４℃の水（２４Ｌ）中の２−アミノ−５−フルオロピリジン（６ｋｇ，５３．６ｍｏｌ）のスラリーに、１０分間にわたって４８％臭化水素酸（１８．５ｋｇ，１１０ｍｏｌ）を加えた。その反応は、発熱性であり、温度が２４℃まで上昇した。その混合物を１２℃まで再冷却し、次いで、臭素（９ｋｇ，５６．３ｍｏｌ）を、５０分間にわたって９回に分けて加えた（発熱性、２０℃で維持）。その混合物を２２℃で一晩撹拌し、クエンチされたアリコートの１ＨＮＭＲによってモニターした（１ｍｌの２０％Ｋ２ＣＯ３、０．３ｍｌの１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および０．７ｍｌのＤＣＭの混合物に５滴でクエンチした。有機層を蒸発させ、アッセイした）。その混合物を１０℃に冷却し、次いで、水（２Ｌ）における重亜硫酸ナトリウム（５６０ｇ，５．４ｍｏｌ）を加えることによってクエンチし、さらに０℃に冷却した。この混合物を、ＤＣＭ（１８Ｌ）と５．４Ｍ水酸化ナトリウム（３５Ｌ，１８９ｍｏｌ）との低温（−４℃）の混合物に加えた。底部の約３５Ｌをセライトパッドで濾過したところ、相の分離が生じた。水層をＤＣＭ（１０Ｌ）で再抽出した。有機相を、ＤＣＭ（８Ｌ）で洗浄しながら３ｋｇのマグネゾール（ｍａｇｎｅｓｏｌ）のパッドで濾過した。濾液を蒸発させ、ヘキサンを用いて摩砕し（ｔｒｉｔｕｒａｔｅｄ）、濾過した。
【０１８１】
工程中のアッセイが９７％の完了を示したにも関わらず、全４回からのこの最初の生成物は、代表的には約１０％のＳＭ（出発原料）を含んでいた。これらを合わせ、５０℃のヘキサン（物質１ｋｇあたり２Ｌ）で摩砕し、次いで１５℃に冷却し、濾過することにより、化合物２ａを得た（３０．０ｋｇ，約９５％純度，１４９ｍｏｌ，６７％）。最初の摩砕および再精製からの母液をクロマトグラフィー（２０ｋｇシリカ，ヘキサン中２５〜５０％ＥｔＯＡｃの溶離剤）にかけることにより、さらなる化合物２ａを得た（４．７ｋｇ，約９９％純度，２４．４ｍｏｌ，１１％）。
【０１８２】
化合物３ａの調製
【化６】
2020128441.tif 000015
【０１８３】
不活性な４００Ｌの反応容器に、２ａ（２７．５ｋｇ，９６％純度，１３８ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０４４ｇ，０．９０ｍｏｌ）およびＣｕＩ（１６５ｇ，０．８７ｍｏｌ）を投入した後、トルエン（９０ｋｇ）を投入した。その混合物を３回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、トリエチルアミン（１９．０ｋｇ，１８８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を、もう１回の真空−窒素サイクルによって脱酸素し、次いで、ＴＭＳ−アセチレン（１６．５ｋｇ，１６８ｍｏｌ）を加えた。その混合物を２３時間にわたって４８℃に加熱し（最初の発熱（ｅｘｏｔｈｅｒｍ）によって、その温度が５３℃の最高値になった）、次いで１８℃に冷却した。スラリーをセライトパッドで濾過し、トルエン（８０ｋｇ）で洗浄した。濾液を１２％Ｎａ２ＨＰＯ４（７５Ｌ）で洗浄し、次いで、１：１ヘキサン：ＭＴＢＥ（１２０Ｌ）で洗浄しながらシリカ（２５ｋｇ）のパッドで濾過した。この濾液を茶色油状物になるまで蒸発させ、次いで、次の工程に向けてＮＭＰに溶解した。化合物３ａの溶液の重量−５８ｋｇ，約５０ｗｔ％，１３８ｍｏｌ，１００％。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ７．９０  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．３３−７．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ４．９２  （ｓ，  ＮＨ２），  ０．２８  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ．
【０１８４】
化合物４ａの調製
【化７】
2020128441.tif 000016
【０１８５】
不活性な４００Ｌの反応容器に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７．５ｋｇ，１５６ｍｏｌ）およびＮＭＰ（４５ｋｇ）を投入した。その混合物を５４℃に加熱し、次いで、ＮＭＰ（３８ｋｇ）中の化合物３ａ（２９ｋｇ，１３８ｍｏｌ）の溶液を２．７５時間にわたって加え、ＮＭＰ（６ｋｇ）ですすいだ（発熱性、７０℃〜７７℃で維持）。その反応物を７４℃で２時間撹拌し、次いで３０℃に冷却し、ＮＭＰ（３０ｋｇ）中の塩化トシル（２８．５ｋｇ，１５０ｍｏｌ）の溶液を１．５時間にわたって加え、ＮＭＰ（４ｋｇ）ですすいだ。その反応は、発熱性であり、その反応物を３０℃〜４３℃で維持した。その反応物を２０℃に冷却しながら１時間撹拌し、次いで、水（２２０Ｌ）を３５分間にわたって加えた（発熱性、１８℃〜２３℃で維持）。その混合物を２０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、水（１００Ｌ）で洗浄した。固体を、ＤＣＭ（２５０ｋｇ）を用いてフィルターから溶解し、残留水から分離し、有機相を追加のＤＣＭ（２８０ｋｇ）で洗浄しながら、マグネゾール（１５ｋｇ，上層）およびシリカ（１５ｋｇ，下層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリーになるまで濃縮し（約５０Ｌの体積）、次いで、一定の体積で蒸留を続けながらＭＴＢＥ（３０ｋｇ）を加えた（５１℃という最終的な留出物温度）。さらにＭＴＢＥ（１０ｋｇ）を加え、そのスラリーを１５℃に冷却し、濾過し、ＭＴＢＥ（４０Ｌ）で洗浄することにより、化合物４ａを得た（１９．１３ｋｇ，９５％純度，６２．６ｍｏｌ，４５％）。濾液の部分的な濃縮により、第２の収穫物を得た（２．５５ｋｇ，９１％純度，８．０ｍｏｌ，６％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２８−８．２７  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０６−８．０２  （
ｍ，  ２Ｈ）；  ７．７７  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ７．５４−７．５０  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．２８−７．２６  （ｍ，  ２Ｈ）；  ６．５６  （ｄ，  Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，  １Ｈ）；  ２．３７  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０１８６】
化合物５ａの調製
【化８】
2020128441.tif 000017
【０１８７】
１５℃のＤＣＭ（３０ｋｇ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（１４．１６ｋｇ，７９．６ｍｏｌ）のスラリーに、ＤＣＭ（１１５ｋｇ）中の化合物４ａ（１９．１３ｋｇ，９５％純度および２．８６ｋｇ，９１％純度，７１．６ｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２０ｋｇ）ですすぎながら投入した。その混合物を２５℃で１８時間撹拌し、次いで９℃に冷却し、水（１３０Ｌ）中のチオ硫酸ナトリウム（４００ｇ）および５０％水酸化ナトリウム（９．１ｋｇ）の溶液を加えることによってクエンチした。その混合物を２０℃に加温し、層を分離し、有機相を１２％ブライン（４０Ｌ）で洗浄した。水層を順次、ＤＣＭで再抽出した（４×５０ｋｇ）。有機相を合わせ、４０Ｌを、水と共沸する蒸留を行い、次いで、その溶液を、ＤＣＭ（１８０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（１５ｋｇ，下層）およびマグネゾール（ｍａｇｅｎｓｏｌ）（１５ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約３２Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）を加えた。一定の体積で蒸留を続けながら、さらにヘキサン（１５ｋｇ）を加えた（最終的な留出物の温度５２℃）。そのスラリーを１６℃に冷却し、濾過し、ヘキサン（２５ｋｇ）で洗浄することにより、化合物５ａを得た（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ，９７％）。１Ｈ
ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．３４−８．３３  （ｍ，  １Ｈ）；  ８．０７  （ｄ，  Ｊ＝  ８．２Ｈｚ，  ２Ｈ）；  ７．８５  （ｓ，  １Ｈ）；  ７．５２−７．４９  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３２−７．２８  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．４０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ．
【０１８８】
化合物６ａの調製：ＢＥＦＴＡＩ反応
【化９】
2020128441.tif 000018
【０１８９】
不活性な４００Ｌの反応容器に、化合物５ａ（２５．６ｋｇ，６９．３ｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９ｋｇ，７４．８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１９ｋｇ，１９４ｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５６ｇ，０．６９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５６４ｇ，２．１５ｍｏｌ）を投入した後、ジオキサン（１７２ｋｇ）を投入した（それらは、真空−窒素サイクル（×３）を用いて別々に脱酸素しておいた）。その混合物を撹拌し、真空−窒素サイクル（×２）を用いて脱酸素し、次いで、１５時間にわたって１００℃に加熱した。その混合物を３５℃に冷却し、次いで、３０℃のＴＨＦ（７５ｋｇ）で洗浄しながら濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（約９０Ｌ）に溶解した。そ
の溶液を１ｋｇの炭素および２ｋｇのマグネゾールとともに４５分間撹拌し、次いで、ＤＣＭ（１６０ｋｇ）で洗浄しながらシリカ（２２ｋｇ，下層）およびマグネゾール（１０ｋｇ，上層）のパッドで濾過した。濾液を濃厚なスラリー（約４０Ｌの体積）になるまで濃縮し、次いで、３５℃で摩砕し、ヘキサン（２６ｋｇ）を加えた。そのスラリーを２０℃に冷却し、濾過し、ＤＣＭ（５．３ｋｇ）とヘキサン（１５ｋｇ）との混合物で洗浄し、次いで、ヘキサン（１５ｋｇ）で洗浄し、フィルター上で窒素下において乾燥することにより、化合物６ａ（２３．３１ｋｇ，５６．０ｍｏｌ，８１％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、所望の生成物と一致し、ＨＰＬＣ９９．５％，パラジウムアッセイ２ｐｐｍ。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，  ３００  ＭＨｚ）：  δ  ８．２５  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．１８  （ｓ，  １Ｈ）；  ８．０９−８．０２  （ｍ，  ２Ｈ）；  ７．９１−７．８３  （ｍ，  １Ｈ）；  ７．３０−７．２３  （ｍ，  ２Ｈ）；  ２．３９
（ｓ，  ３Ｈ）；  １．３８  （ｓ，  １２Ｈ）  ｐｐｍ．
【０１９０】
化合物８ａおよび９ａの調製
【化１０】
2020128441.tif 000019
【０１９１】
化合物８ａ：無水物７ａ（２４．６ｋｇ，Ａｐｅｘ）およびキニン（４９．２ｋｇ，Ｂｕｃｈｌｅｒ）を反応容器に加えた後、無水ＰｈＭｅ（７９５．１ｋｇ）を加えた。次いで、その反応容器を−１６℃に冷却し、反応容器の内部温度を−１２℃未満に維持するような速度でＥｔＯＨ（無水，４１．４ｋｇ）を加えた。この実験に対して記録された反応物の最高温度は、−１６℃だった。次いで、その反応混合物を−１６℃で１６時間撹拌した。サンプルを取り出し、濾過した。固体を乾燥し、１Ｈ−ＮＭＲによって評価したところ、それは、無水物が残っていないことを示した。その反応容器の内容物を濾過した。その反応容器およびその後の湿ったケーキをＰｈＭｅ（無水，２０ｋｇ）で洗浄した。Ｎ２を流しながら少なくとも４８時間、得られた固体を４５℃未満の箱形乾燥機の中に入れた。この実験では、実際の温度は、４４℃あり、真空は、−３０ｉｎＨＧだった。材料を乾燥の２．５日後にサンプリングし、その材料は、ＮＭＲによって３％ＰｈＭｅであると示された。さらに８時間後、分析されたＰｈＭｅの量は、同じ３％ＰｈＭｅが存在することを示したので、乾燥を停止した。白色固体の重量は、５７．７ｋｇであり、７６％収率だった。１Ｈ−ＮＭＲは、構造と一致することを示し、キラルＳＦＣ解析は、材料＞９９％ｅｅを示した。
【０１９２】
化合物９ａ：反応容器に、キニン塩８ａ（５７．７ｋｇ）およびＰｈＭｅ（２５０．５ｋｇ，Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳグレード，＞９９．５％）を投入し、撹拌機を開始した。内容物を１５℃未満に冷却し、温度を２５℃未満に維持しながら、６Ｎ  ＨＣｌ（１８ｋｇのＨ２Ｏを２１．４ｋｇの濃ＨＣｌで処理した）で処理した。その混合物を４０分間撹拌し、視覚的に調べることにより、固体が存在していないことを確かめた。撹拌を停止し、相を静置し、相を分離させた。水相をＰｈＭｅ（１６０ｋｇ；通常使用される量は、もっと少なく、４３ｋｇと計算される）で再度抽出した。しかしながら、体積が最小限であることに起因して、効率的に撹拌するために、さらにＰｈＭｅを加えた。有機相を合わせた。有機相をサンプリングし、ＨＰＬＣ解析を行うことにより、生成物が存在していることを確実にする（情報を得るためだけの試験として）。
【０１９３】
有機相を＜５℃（０℃〜５℃）に冷却し、８時間（この場合、１２時間）にわたって撹拌しながら、硫酸ナトリウム（無水，５３．１ｋｇ）を加えた。有機相を含む反応容器の内容物を、硫酸ナトリウム（３１ｋｇ，無水）を含むフィルターに通し、乾燥した清浄な反応容器に移した。その反応容器をＰｈＭｅ（５７．４ｋｇ）ですすぎ、フィルターに通して反応容器２０１に移した。撹拌機を開始し、さらなる量のＰｈＭｅ（４４ｋｇ）を加え、その反応混合物を−２０℃に冷却した。その温度において、カリウムｔｅｒｔ−ペントキシドのＰｈＭｅ溶液を、温度を−１５〜−２２℃で維持しながら、２時間にわたって加えた。その反応混合物を、さらに３０分間、およそ−２０℃で保持した後、サンプリングした。サンプリングは、アリコートを取り出すことによって行い、直ちに６Ｎ  ＨＣｌ中にクエンチした。ここでの目標の比は９６：４（ｔｒａｎｓ：ｃｉｓ）である。
【０１９４】
目標の比が達成したら、６分間にわたって反応容器に酢酸（２．８ｋｇ）を投入した。温度は、−２０℃のままだった。次いで、温度を−５℃に調整し、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（６５．７ｋｇの水を１５．４ｋｇの濃ＨＣｌで処理したもの）を加えた。内容物を５℃＋／−５℃に加温し、４５分間撹拌した後、撹拌しながら１５分間、２０℃＋／−５℃に加温した。撹拌機を停止し、相を静置させた。水層を除去した（一時的に保管）。有機相を水（４８ｋｇ，飲用）で洗浄し、１５分間撹拌し、相を静置させ（少なくとも１５分間）、水層を取り出し、水層に加えた。調製された（７．９ｋｇのＮａＨ２ＰＯ４、１．３ｋｇのＮａ２ＨＰＯ４および１４３．６ｋｇの水）緩衝液の１／３（約５０Ｌ）を、有機相に加え、少なくとも１５分間撹拌した。撹拌を停止し、少なくとも１５分間にわたって相を分離させた。下層を廃棄した。別の部分の緩衝液（約５０Ｌ）を使用して、先に記載されたように有機層を洗浄した。３回目の洗浄を、上に記載されたように行った。
【０１９５】
ＰｈＭｅ相（１５０Ｌ）の真空蒸留を４２℃／−１３．９ｐｓｉｇで開始し、およそ２０Ｌの体積の油状物になるまで蒸留した。体積が実質的に減少した後、混合物をより小さい容器に移し、蒸留を完了した。ヘプタン類（１３．７ｋｇ）を加え、その混合物を４０＋／−５℃に３０分間加温し、次いで、内容物を１．５時間にわたって０〜５℃に冷却した。固体を濾過し、反応容器をおよそ１４ｋｇの冷（０℃〜５℃）ヘプタン類で洗浄した。固体を真空下で乾燥させた後、ＬＯＤが＜１％になるまで、ハウスバキューム（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｃｕｍ）（−２８ｐｓｉｇ）下の４０℃未満のオーブンに入れた。１５．３ｋｇ，６４％，９６％ＨＰＬＣ純度。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）
δ  １１．４５  （ｂｒ．  ｓ，  １Ｈ），  ６．４１  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．１８    （ｍ，  ２Ｈ），  ３．２７  （ｍ，  １Ｈ），  ３．０３  （ｍ，  １Ｈ），  ２．９５  （ｍ，  １Ｈ），  ２．７７  （ｍ，  １Ｈ），  １．６８  （ｍ，  １Ｈ），  １．４９  （ｍ，  １Ｈ），  １．２５  （ｔ，  Ｊ  ＝  ７．２Ｈｚ），  １．１２  （ｍ，  １Ｈ）．
【０１９６】
化合物１０ａの調製
【化１１】
2020128441.tif 000020
【０１９７】
メカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、滴下漏斗および窒素入口を備えた３つ口フラスコに、化合物９ａ（１４５．０ｇ，１当量）および無水トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃２４４５１１）（１４０８ｇ，１６５５ｍｌ）を窒素の雰囲気下におい
て投入した。次いで、その撹拌溶液に、トリエチルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃４７１２８３）（１４０ｇ，１９３ｍｌ，２．１４当量）を小分けにして５分間にわたって加え、その間に、２７℃の最高温度までの発熱が観察された。ＲｅａｃｔＩＲによるデータ取得を開始した。次いで、その反応混合物を７０分間にわたって９５℃に加熱した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃１７８７５６）（１７６．２ｇ；１３８．０ｍｌ，０．９９当量）を小分けにして合計２．２５時間にわたって滴下漏斗によって加えた。
【０１９８】
ジフェニルホスホリルアジドの添加が完了した後（滴下漏斗を少量のトルエンですすいだ）、得られた混合物をさらに５０分間、９６℃で加熱した。トルエンに希釈された反応混合物のサンプルをＧＣ／ＭＳによって分析したところ、ジフェニルホスホリルアジドの消費が示された。次いで、ベンジルアルコール（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃１０８００６）（６９．９ｇ，６７．０ｍｌ，１．０当量）を、５〜１０分間にわたって滴下漏斗によって加えた。次いで、得られた混合物を９７℃で一晩（およそ１９時間）加熱した。トルエンに希釈された反応混合物のサンプルは、ＧＣ／ＭＳによって、生成物の形成を示した（ｍ／ｅ＝３３０）。次いでその反応混合物を２１℃に冷却し、その後、水（８７０ｇ，８７０ｍｌ）を小分けにして加えた（２２℃の最高温度までのわずかな発熱が観察された）。その反応混合物を、まず、５００ｇの水を加えることによってクエンチし、１０分間、機械的に撹拌した。次いで、その混合物を、残りの３７０ｇの水を含む分液漏斗に移し、次いで、手作業で撹拌した。撹拌および相分離の後、有機層および水層を分離した（約１０のｐＨにおける水性カット）。次いで、有機層をさらなる部分の水で洗浄した（８７０ｇ；１×８７０ｍｌ）。有機層および水層を分離した（約１０のｐＨにおける水性カット）。次いで、回収した有機相を減圧下で濃縮乾固することにより（４５℃〜５０℃のウォーターバス）、２１５ｇの粗化合物１０ａ（およそ１９０ｍｌの体積）を得た。１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳは、化合物１０ａ（残留トルエンおよびベンジルアルコールを含む）と一致した。
【０１９９】
化合物１１ａの調製
【化１２】
2020128441.tif 000021
【０２００】
エタノール中のＨＣｌの調製：温度プローブ、窒素入口およびマグネチックスターラーを備えた３つ口フラスコに、窒素雰囲気下においてエタノール（１０００ｍｌ，７７３ｇ）を投入した。その溶液を撹拌し、−１２℃という内部温度に達するまで、ドライアイス／アセトン浴において冷却した。次いで、無水ＨＣｌ（約８０ｇ，２．１９ｍｏｌ）を、２時間にわたって、その冷却溶液中でゆっくり泡立たせた（添加中、−２４℃〜−６℃の温度が観察された）。添加後、その溶液をガラス瓶に移し、周囲温度まで加温した。その溶液のサンプルを滴定のために提出したところ、２．６Ｍの濃度が得られた。次いで、その溶液を低温室（およそ５℃）において一晩保管した。
【０２０１】
水素化／ＨＣｌ塩の形成：２ガロンのＰａｒｒオートクレーブに対するガラスインサートに、炭素担持パラジウム（Ｐｄ／Ｃ（Ａｌｄｒｉｃｈ，ｃａｔ＃３３０１０８），１０％乾燥基準；（５０％湿）、１３．１１ｇ，化合物１０ａに基づいて０．０１当量）を窒素雰囲気下において投入し、次いで、エタノール（９３ｇ；１２０ｍｌ）で湿らせた。次いで、エタノール（１２４６ｇ；１６００ｍｌ）中の粗化合物１０ａ（２１２ｇ，１当量）の溶液を、そのガラスインサートに加えた（移すのを助けるためにエタノールで少しす
すいだ）。そのガラスインサートをオートクレーブ内に置き、その後、エタノール中のＨＣｌ（上に記載されたように調製される；２．６Ｍ；化合物１０ａに基づいて１．０４当量；２２３ｇ；２５９ｍｌ）を加えた。オートクレーブを密閉し、次いで、水素をパージした（２０ｐｓｉにおいて３×）。次いで、その水素化は、水素ガスの印加圧力（１５ｐｓｉ）の下、３時間にわたって開始し、その時点において、水素の圧力は、一定であるとみられた。１Ｈ  ＮＭＲおよびＧＣ／ＭＳによる、その反応混合物のアリコートの解析は、出発物質の消費／生成物の形成を示した。次いで、得られた混合物を、セライト床（１９２ｇ）で濾過し、その後、そのセライト床をさらなるエタノールで洗浄した（３×；合計１１７６ｇのエタノールを洗浄中に使用した）。次いで、濾液（緑色）を、減圧下で（４５℃のウォーターバス）、約３８２ｇ（（約４３５ｍｌ；化合物１１ａの理論的収量に基づいて２．９体積））になるまで濃縮した。次いで、酢酸イソプロピル（１５３９ｇ；１８１３ｍｌ（化合物１１ａの理論的収量に基づいて１２体積））を、その残りに加えた。得られた溶液を真空下で、温度を徐々に上げながら蒸留した。
【０２０２】
蒸留を停止し、その後、残りの溶液（３７０ｇ，約３６５ｍｌの総体積；茶色がかった色）を週末にわたって周囲温度において静置させた。その混合物を濾過し（濾過を助けるために酢酸イソプロピルを使用した）、回収された固体をさらなる酢酸イソプロピルで洗浄した（２×１１６ｍｌ；各洗浄は、およそ１００ｇだった）。次いで、その固体を真空下、４０℃で（観察された最高温度は４２℃）一晩乾燥することにより、１１８ｇ（２工程にわたって７８．１％）の化合物１１ａを得た。その材料の１Ｈ  ＮＭＲは、化合物１１ａの構造と一致し、ＧＣ／ＭＳは、９９％の純度を示した。
【０２０３】
化合物１３ａの調製
【化１３】
2020128441.tif 000022
【０２０４】
手順Ａ：５−フルオロ−２，４−ジクロロピリミジン（１２ａ，３９．３ｇ，２３５ｍｍｏｌ，１．１当量）とＨＣｌアミン塩（１１ａ、５０ｇ，２１４ｍｍｏｌ）との混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１６９ｍＬ）で処理し、その混合物を３０℃に加温した。次いで、その混合物を、シリンジポンプを介して３時間にわたってＤＩＥＡ（６０．８ｇ，８２ｍＬ，４７１ｍｍｏｌ，２．２当量）でゆっくり処理した。ピーク温度は、最高３２℃だった。その反応物を２０時間撹拌したところ、その反応混合物は、ＨＰＬＣによって完了したと判断され、室温に冷却した。得られた反応混合物を、水（２１１ｍＬ，ｐＨ＝８〜９）、５％ＮａＨＳＯ４（２１１ｍＬ，ｐＨ＝１〜２）、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液（２１１ｍＬ，ｐＨ＝５〜６）で順次洗浄した。
【０２０５】
次いで、有機相を減圧下で１９０ｍＬになるまで蒸留した。ＰｈＭｅを投入し（４２２ｍＬ）、体積が１９０ｍＬに戻るまで、温度を７０℃〜８０℃および内部温度を６０℃〜６５℃に設定した。その混合物を、撹拌しながら３７℃に冷却し、およそ１０分後、結晶化が生じ始め、温度が４１℃に上昇するのが観察された。３７℃で平衡させた後、その懸濁液に、ｎ−ヘプタン（４２１ｍＬ）を３．５時間にわたって投入した後、１時間にわたって２２℃に冷却した。その混合物を、その温度で一晩撹拌した後、濾過した。フィルター上の得られた固体を、ｎ−ヘプタン溶液中の１０％ＰｈＭｅで洗浄した（２×２１０ｍＬ）。次いで、その固体を真空下のオーブン内においてＮ２をパージしながら５０℃で一
晩乾燥した。得られた固体は、６２ｇの重量だった（８８％収率）。
【０２０６】
手順Ｂ：メカニカルスターラー、温度プローブ、還流冷却器、窒素入口および滴下漏斗を備えた３つ口フラスコに、化合物１１ａ（５１．２ｇ）および化合物１２ａ（４０．２ｇ）を窒素の雰囲気下において投入した。ジクロロメタン（１７３ｍｌ，２３０ｇ）を加え、得られた混合物を、３０℃の内部温度まで加温しながら撹拌した。次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｌ，６３．０９ｇ）を、２．５〜３時間にわたって滴下漏斗によってゆっくり加え、その時間の間に、３３．５℃の観察された最高温度までの発熱が観察された。添加が完了した後、得られた溶液を３０℃〜３１℃において一晩、窒素雰囲気下において撹拌した（およそ１９時間）。
【０２０７】
その反応混合物の１００μｌのサンプルを、１０ｍｌという総体積までジクロロメタンで希釈し、その溶液を十分混合した。その希釈されたアリコートのサンプルをＧＣ／ＭＳによって分析したところ、その反応が完了したとＧＣ／ＭＳによって示された；生成物の形成が観察された（ｍ／ｅ＝３２８））。その反応混合物を２６℃に冷却し、分液漏斗に移した（ジクロロメタンの助けを借りて）。次いで、その混合物を、水（２１１ｍｌ，２１１ｇ；水性カットのｐＨは約８だった；少量のラグ層（ｒａｇ  ｌａｙｅｒ）を水性カットとともに移した）、５％ＮａＨＳＯ４水溶液（（５０ｇの重硫酸ナトリウム一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃２３３７１４）および９５０ｇの水を用いて調製された）２１１ｍｌ，２１６ｇ；水性カットのｐＨは約２だった）、次いで、５％ＮａＣｌ水溶液（（５０ｇの塩化ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃Ｓ９８８８）および９５０ｇの水を用いて調製された）２１１ｍｌ，２１５ｇ；水性カットのｐＨは約４〜５だった）で順次洗浄した。次いで、回収された有機相を、減圧下で（３５℃のウォーターバス）、約１９０ｍｌ（化合物１３ａの理論的収量に基づいて２．７体積）まで濃縮し、その後、トルエン（Ａｌｄｒｉｃｈ  ｃａｔ．＃１７９４１８，４２２ｍｌ，３６１ｇ）を加えた。得られた混合物を、減圧下で（５５℃〜６５℃のウォーターバス）、約１９０ｍｌ（化合物１３ａの理論的収量に基づいて２．７体積）まで濃縮した。１Ｈ  ＮＭＲによるこの段階におけるその溶液のサンプルの解析から、ジクロロメタンが存在しないことが示された。残りの混合物を３７℃に冷却した（ロータリーエバポレーター（ｒｏｔｏｖａｐ）において撹拌しながら３７℃のウォーターバスを用いて）。この時間の間に、明白な結晶化が観察された。次いで、その混合物を機械的に撹拌し、およそ３７℃（外部熱源を３８℃に設定した）に加熱し、その後、ｎ−ヘプタン（４３０ｍｌ，２８８ｇ；Ａｌｄｒｉｃｈ
ｃａｔ＃Ｈ２１９８）を、３時間にわたって滴下漏斗によってゆっくり加えた。添加後、加熱を止め、得られたスラリーを、一晩、周囲温度まで冷却しながら機械的に撹拌した。次いで、得られた混合物を濾過し、回収された固体を、ｎ−ヘプタン中の１０％トルエンで洗浄した（２×２１０ｍｌ；各洗液は、２１ｍｌ（１６ｇ）のトルエンおよび１８９ｍｌ（１３２ｇ）のｎ−ヘプタンを混合することによって調製された）。ほんの少しの濾液しか観察されなくなるまで、真空を付加した。次いで、固体を、窒素を流しながら真空下、５０℃でさらに一定重量になるまで（３．５時間）乾燥することにより、６４．７ｇ（９０％）の化合物１３ａを得た。１Ｈ  ＮＭＲによるその固体のサンプルの解析は、その材料が構造と一致することを示し、ＬＣ解析は、提供されるＬＣ方法を用いて、９９．８％の純度を示した。
【０２０８】
化合物１４ａの調製
【化１４】
2020128441.tif 000023
【０２０９】
エチルエステル１３ａ（８５ｇ，２５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３４０ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ（２Ｍ，３８９ｍＬ，７７８ｍｍｏｌ）の溶液で１０分間にわたって処理した（２１〜２４℃の温度）。その混合物を、１７時間にわたって撹拌しながら４５℃に加温し、その時点において、ＨＰＬＣによってその反応は完了したと判断された（ＳＭは観察されなかった）。その反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えた（４２５ｍＬ）。次いで、クエン酸の溶液（２Ｍ，４００ｍＬ）を４５分間にわたってゆっくり加えた（２６℃までの温度）。投入している間、いくつかの白色固体が形成されたが、撹拌によって急速に溶解したことに注意した。その反応混合物を、さらに１５分間撹拌した後、相を分離させた。相を分割した後、水相のｐＨは、ｐＨ＝４．０と計測された。有機相を水（２５５ｍＬ）で洗浄し（１５分間撹拌）、相を分離させた。次いで、所望の生成物を含む下層（有機層）を一晩、冷蔵庫内に保管した。
【０２１０】
有機相を、およそ１５０ｍＬ（ＳＭに対して推定１．７６ｖｏｌ）になるまで減圧下で濃縮した（ポットを６５℃に設定）。ＩＰＡ（５１０ｍＬ）を投入し、２５５ｍＬ（３ｖｏｌ）になるまで減圧下で蒸留した（８５℃という冷却機の温度設定）。ＩＰＡ（２９８ｍＬ）を加えることによって、溶媒のレベルをおよそ５５３ｍＬ（６．５ｖｏｌ）にした。次いで、水（１６ｍＬ）を加え、容器の壁に沈殿した固体を溶解する撹拌を十分に行いながら、その反応混合物を加温還流した（７７℃）。次いで反応混合物をゆっくり６５℃に冷却し（６０分間にわたって）、その場で保った（すべての材料がまだ溶液中に存在した（残留溶媒解析のためにサンプルを採取した））。その反応物をさらに６０℃に冷却したところ、その反応混合物は、わずかに不透明に見えた。１５分間撹拌した後、さらに５５℃に冷却した。より多くの生成物が沈殿したが、混合物は、なおも希薄であり、容易に撹拌される。温度をおよそ５５℃で維持しながら、水（８０８ｍＬ）を非常にゆっくり（２．５〜３時間）加えた。次いでその混合物を２時間にわたって２２℃に冷却し、一晩撹拌した。次いで、材料を濾過し、水：ＩＰＡの混合物で洗浄した（７５：２５，２×２５５ｍＬ）。５５℃の真空オーブン内において一晩、酸を乾燥した。６９ｇの酸１４ａを、８８％収率の白色固体として得た。その材料は、ＨＰＬＣによって＞９９％の純度と解析された。
【０２１１】
化合物１５ａの調製：鈴木カップリング
【化１５】
2020128441.tif 000024
【０２１２】
１４ａ（９１．４ｇ，３０５ｍｍｏｌ）、６ａ（１５８．６ｇ，３８１ｍｍｏｌ，１．２５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．３４ｇ，１．５ｍｍｏｌ，０．５ｍｏｌ％）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１．４５ｇ，３．０ｍｍｏｌ，１．０ｍｏｌ％）およびＫ２ＣＯ３（１６８．６ｇ，１２２０ｍｍｏｌ，４当量）に、ＴＨＦ（７３１ｍＬ，８体積）および水（２９ｍＬ，０．３２ｖｏｌ）を加えた。その反応混合物に、３０分間Ｎ２をスパージし、次いで、６５℃〜７０℃に加温し、５時間撹拌した。その反応混合物のＨＰＬＣ解析は、９９．３％の変換を示した。その反応混合物を２２℃〜２５℃に冷却し、水を加えた。その混合物を撹拌し、相を分離させ、水相をデカントした。１８ｗｔ％ＮａＣｌの水溶液（半飽和
のＮａＣｌ水溶液）を、有機相に加え、その混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌを使用して６．０〜６．５に調整した。相を分離させ、水相をデカントした。有機相を最小体積まで濃縮し、アセトニトリルを加えた。このプロセスをもう一度繰り返し、アセトニトリルを加えることにより、最終体積を９１０ｍＬ（１０ｖｏｌ）にした。そのスラリーを、６時間にわたって８０℃〜８５℃に加温し、次いで２０℃〜２５℃に冷却した。そのスラリーを２時間撹拌し、次いで、濾過した。固体をアセトニトリルですすぐことにより、１５ａを得た（１６１ｇ，８９％収率）。
【０２１３】
化合物（１）の調製：脱トシル化工程
【化１６】
2020128441.tif 000025
【０２１４】
１５ａ（２５ｇ，４５．２ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ（１２５ｍｌ，５ｖｏｌ）、次いで、ＭＰ−ＴＭＴ樹脂（６．２５ｇ，２５ｗｔ％）を加えた。その混合物を２０℃〜２５℃で１６時間撹拌し、１ｖｏｌのＴＨＦですすぎながら濾過した。この樹脂処理プロセスおよび濾過を繰り返した。そのＴＨＦ溶液を５ｖｏｌまで濃縮した。２２℃〜２５℃のその混合物に、２Ｍ  ＬｉＯＨの水溶液（９０．３ｍＬ，４当量）を加えた。その反応混合物を４０℃〜４５℃に加温し、５時間撹拌した。ＨＰＬＣ解析は、９９．７％の変換を示した。その反応混合物を２２℃〜２５℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５０ｍＬ，２ｖｏｌ）を加えた。相分離が生じた。下の水相を回収した。水相をＭＴＢＥで抽出した。下の水相を回収した。その水相に、２−ＭｅＴＨＦを加え、その混合物を撹拌した。その混合物のｐＨを６．０〜６．５に調整し、下の水相をデカントした。有機相をｐＨ６．５緩衝液で洗浄した。有機相を８５ｍＬまで濃縮し、２−ＭｅＴＨＦ（１５０ｍＬ）で希釈し、１８０ｍＬの最終体積まで濃縮した。結果として生じたスラリーを７０℃〜７５℃に加温し、完全に溶解するまで撹拌し、次いで、４５℃〜５０℃に冷却することにより、スラリーを得た。そのスラリーを１時間撹拌し、次いで、ヘプタン（１８０ｍＬ）を加えた。そのスラリーを、１時間にわたって２０℃〜２５℃に冷却し、１６時間撹拌した。ヘプタンで固体をすすぎながら、そのバッチを濾過した。固体を乾燥することにより、粗化合物（１）・２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物を得た。７９％収率。
【０２１５】
実施例３：化合物（１）のＨＣｌ塩の多形の形成
【０２１６】
３Ａ：Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製
【０２１７】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、水と有機溶媒（単数または複数）との混合物中で化合物（１）の２−メチルテトラヒドロフラン（２−ＭｅＴＨＦ）溶媒和物（１当量）（化合物（１）・１・（２−ＭｅＴＨＦ））を塩化水素と混合することによって調製した（ここで、その水と有機溶媒（単数または複数）との混合物は、０．０５〜０．８５の水分活性を有した）。使用された特定の反応条件を下記の表２に要約する。
【０２１８】
【表１】
2020128441.tif 000026
【０２１９】
あるいは、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を、以下の手順によっても調製した：手順Ａ：化合物（１）・２−ＭｅＴＨＦ（９５３ｇ，２．３９ｍｏｌ）を３０Ｌのジャケット付き反応容器に入れ、ＩＰＡ（１５Ｌ）および水（０．５７Ｌ）で処理した。撹拌機を開始し、その反応混合物を７３℃に加温することにより、すべてを溶液にし、次いで、５０℃〜５５℃に冷却した。５０℃〜５５℃においてその反応混合物を、新たに調製されたＨＣｌのＩＰＡ溶液（０．８３Ｍ，４．３４Ｌ）で、４時間にわたってゆっくり加えることによって、処理した。約半分の経過時点で、混合物が濃厚になることに注意すべきである。正しい形態であることをＸＲＰＤによって確かめるために、その反応物をサンプリングした。添加後、冷却機を、撹拌しながら４８０分間にわたって０℃まで低下するようにプログラムした。ＸＲＰＤ解析による形態の確認の後、スラリーを２枚のフィルターで濾過した。その反応容器を３ＬのＩＰＡで洗浄し、各濾過ケークを、その反応容器からのＩＰＡ洗浄液の約１．５ＬのＩＰＡで洗浄した。それらのケークを吸引によって一晩風乾させた。次いで、それらのケークを、加熱せず、真空下でＮ２をパージしながら（２２ｉｎＨｇ）、２４時間、箱形乾燥機の中に入れた。残留していた溶媒および水の解析から、５０５ｐｐｍのＩＰＡ、８ｐｐｍの２−Ｍｅ−ＴＨＦおよびおよそ２．１５％Ｈ２Ｏが示された。物質をオーブンから取り出し、共に粉砕して塊をくずすことにより、８０５ｇの化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。手順Ｂ：あるいは、ＩＰＡの代わりにアセトンを、上記の手順Ａに記載された様式と類似の様式で使用することにより、化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を形成した。
【０２２０】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲデータを、それぞれ図１および図２に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表２および表３に要約する。
【０２２１】
【表２】
2020128441.tif 000027
【０２２２】
【表３】
2020128441.tif 000028
【０２２３】
調製されたＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、以下の溶媒系（これらに限定されないが）中で安定であると見出された：クロロベンゼン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、ヘキサン、２−メトキシエタノール、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、ニトロメタン、テトラリン、キシレン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、アセトン、アニソール、１−ブタノール、２−ブタノール、酢酸ブチル、ｔ−ブチルメチルエーテル、クメン、エタノール、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３−メチル−１−ブタノール、メチルエチルケトン、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、１−プロパノール、１−ペンタノール、２−プロパノール、酢酸プロピル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン。
【０２２４】
具体的には、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に対する溶解度試験および安定性試験に向けて、その化合物のサンプルを、５００μｌの溶媒とともに２ｍＬのＨＰＬＣバイアルに充填した。その混合物を周囲温度で２週間撹拌し、次いで、遠心分離機によって濾過した。得られた固体をＸＲＰＤによって解析し、溶液を、ヒドロキノン標準物質に対する定量的ＮＭＲによって溶解度について解析した。結果を表４に要約する。
【０２２５】
【表４−１】
2020128441.tif 000029
【表４−２】
2020128441.tif 000030
【０２２６】
白金サンプルパンにサンプルを入れ、室温から３００℃まで１０℃／分で加熱することによって、サーモグラムデータを得た（データ示さず）。そのサーモグラムデータは、３０°から１７０℃まで２．１％の重量減少を示し、これは、理論上の半水和物（２．０％）と一致した。
【０２２７】
室温から３００℃まで１０℃／分でサンプルを加熱することによって、ＤＳＣサーモグラムデータを得た（データ示さず）。ＤＳＣサーモグラムは、５０℃〜１００℃の脱水開始温度の後、２００℃〜２６０℃の融解／分解開始温度を示した。
【０２２８】
３Ｂ：Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の調製
【０２２９】
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩は、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をイソプロパノールおよび水、またはアセトンおよび水、または水においてスラリー化することによって調製され得る（０．９に等しいかまたはそれを超える水分活性値で）。
【０２３０】
例えば、０．９の水分活性の、５ｍＬのイソプロパノール／水またはアセトン／水における１００ｍｇのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のスラリーを、周囲温度で一晩撹拌した。上清をデカントし、得られた固体材料を静かに風乾することにより、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を得た。
【０２３１】
Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のＸＲＰＤおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲデータを、それぞれ図３および図４に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３
ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表５および表６に要約する。
【０２３２】
【表５】
2020128441.tif 000031
【０２３３】
【表６】
2020128441.tif 000032
【０２３４】
ＭＤＳＣサーモグラムを、−２０℃から３５０℃まで２℃／分でサンプルを加熱することによって得て（データ示さず）、６０秒ごとに±１℃で調節した。そのＭＤＳＣサーモグラムは、１５０℃未満において脱水、１５０℃〜２００℃において融解および再結晶、ならびに２５０℃超において分解を示した。
【０２３５】
その形態の熱重量分析（ＴＧＡ）も行った。そのサーモグラムは、１２５℃まで１２％の重量減少を示し、これは、理論上の三水和物（１１％）と近かった。２００℃未満における第２の工程の重量減少は、ＴＧＡ−ＭＳによってＨＣｌの減少であると示された。融解／分解の開始は、およそ２７０〜２９０℃だった。
【０２３６】
３Ｃ：Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩の調製
【０２３７】
無水Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩は、通常、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨ
Ｃｌ塩を脱水することによって作製され得る。この脱水は、加熱もしくは乾燥窒素のパージ、またはそれら２つの組み合わせによって行われ得た。例えば、２ｍｇのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をホットプレート上で加熱することにより、およそ８５℃において所望の無水Ｄ形が生成された。
【０２３８】
無水Ｄ形の化合物（１）のＨＣｌ塩のＸＲＰＤおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲデータを、それぞれ図５および図６に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表７および表８に要約する。
【０２３９】
【表７】
2020128441.tif 000033
【０２４０】
【表８】
2020128441.tif 000034
【０２４１】
３Ｄ：水分活性試験
【０２４２】
イソプロピルアルコール／水の０．０〜０．８の水分活性において、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩を種結晶にしたＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩の競合スラリー研究は、周囲条件下でおよそ２週間撹拌した後、Ａ形が、Ｄ形の化合物（１）の無水ＨＣｌ塩、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩およびＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩のうち最も安定した形態であることを示した。０．９のＩＰＡ／水分活性において、Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩をＦ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩に変換した。これらの研究の結果を下記の表９に要約する。
【０２４３】
【表９】
2020128441.tif 000035
【０２４４】
Ｄ形の化合物（１）の無水ＨＣｌ塩（「Ｄ形」）、Ｆ形の化合物（１）・３Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（「Ｆ形」）およびＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（「Ａ形」）の間の転移に対する水分活性に対する温度の状態図を図１２に示す。
【０２４５】
３Ｆ：化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩
【０２４６】
化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩を、水および２−ＭｅＴＨＦにおける化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩（１．９８５ｇ）を１．０５当量のＮａＯＨで処理した後、ＨＣｌで処理することにより、アミンを除去し、水層（ｐＨ２〜３）から析出する（ｃｒａｓｈ  ｏｕｔ）ことによって形成できた。得られたスラリーを濃縮することにより、すべての有機相を除去し、次いで、濾過した。得られた固体を少量の水ですすぎ、乾燥した。化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩を、ＷＯ２０１０／１４８１９７に従って調製した後、通常のキラル分離および精製：Ｍｅ２ＮＥｔを含む調節剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）を用いるＳＣＦキラルクロマトグラフィーを行った（これにより、化合物（１）のＭｅ２ＮＥｔ塩が生成された）。
【０２４７】
実施例４：遊離塩基化合物（１）の多形の形成
【０２４８】
４Ａ：Ａ形の遊離塩基化合物（１）の調製
【０２４９】
Ａ形の遊離塩基化合物（１）を、以下の手順によって生成した：粗非晶質の遊離塩基化合物（１）（およそ１３５ｇ）を、４Ｌのジャケット付き反応容器に移し、その反応容器にエタノール（２．６７Ｌ）および水（０．３２５Ｌ）を投入した（１０％水溶液）。その混合物を加熱還流した。工程２）の得られた混合物に、水（３００ｍＬ）を加えることにより、２０％水溶液を調製した。次いで、得られた混合物を５５℃に冷却し（速度＝−１℃／分）、続いて、３０分間保持した。次いで、遊離塩基のＡ形の化合物（１）の種結
晶（１．５ｇ，３．７５６ｍｍｏｌ）を、冷却した混合物に加え、得られた混合物を３０分間保持したところ、生成物が沈殿した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）の種晶を、非晶質の遊離塩基化合物（１）（２０ｍｇ）をニトロメタン（０．５ｍＬ）においてスラリー化することによって作製した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）のさらなる種晶材料を、ニトロメタンを使用して得られた種晶とともに非晶質の遊離塩基化合物（１）（９００ｍｇ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）においてスラリー化することによって作製した。結晶性の遊離塩基のＡ形の化合物（１）の種晶を含む混合物に、水（７９５．０ｍＬ）をゆっくり加えることにより、４０％水溶液を調製した。得られた混合物を、０℃にゆっくり冷却し（約−１０℃／時）、続いて２時間保持した。次いで、固体材料を濾過し、風乾し、次いで、６０℃のオーブン内でさらに１８時間乾燥した。
【０２５０】
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）の代わりに遊離塩基化合物（１）の２−メチルＴＨＦ溶媒和物を使用し、上に記載されたものと同様の様式（ｍａｔｔｅｒ）でＡ形の遊離塩基化合物（１）を得た。
【０２５１】
調製されたＡ形の化合物（１）は、以下の溶媒系（これらに限定されないが）中で安定であると見出された：アセトニトリル、クロロベンゼン、クロロホルム、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、１，２−ジメトキシエタン、エチレングリコール、ホルムアミド、ヘキサン、メチルブチルケトン、メチルシクロヘキサン、Ｎ−メチルピロリジノン、ニトロメタン、テトラリン、トルエン、１，１，２−トリクロロエタン、酢酸、アニソール、１−ブタノール、酢酸ブチル、クメン、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、３−メチル−１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、ペンタン、酢酸プロピル、水、水−イソプロパノール（１：３ｖｏｌ／ｖｏｌ）および水−アセトニトリル（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ；１：３ｖｏｌ／ｖｏｌ）。
【０２５２】
Ａ形の化合物（１）のＸＲＰＤおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲデータを、それぞれ図７および図８に示す。観察されたある特定のＸＲＰＤピークおよびＣ１３  ＳＳＮＭＲピークを、それぞれ表１０および表１１に要約する。
【０２５３】
【表１０】
2020128441.tif 000036
【０２５４】
【表１１−１】
2020128441.tif 000037
【表１１−２】
2020128441.tif 000038
【０２５５】
白金サンプルパンに生成物であるＡ形の化合物（１）のサンプルを入れ、続いて、室温から３００℃まで１０℃／分でそのパンを加熱することによって、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＴＧＡモデルＱ５００において、Ａ形の化合物（１）の熱重量分析を行った（ここにはデータ示さず）。そのサーモグラムは、分解の開始がおよそ２９３℃だったことを示した。
【０２５６】
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  Ｑ２００を使用して、Ａ形の化合物（１）に対するＤＳＣサーモグラムも得た。その形態のサンプルを１０℃／分で３５０℃まで加熱した。ＤＳＣサーモグラムは、融解温度がおよそ２７８℃であることを示した。
【０２５７】
４Ｂ：Ｂ形の遊離塩基化合物（１）の水和物の調製
【０２５８】
水和した形態の遊離塩基化合物（１）は、Ａ形の遊離塩基化合物（１）と同形であり、すなわち、Ａ形の遊離塩基化合物（１）は、高湿度に曝されたとき、水和したＢ形に自由に変換し得、湿度が低下したとき、元に戻り得る。ＤＳＣ実験を用いて測定された相の変化によると（データ示さず）、転移温度は、周囲温度に近く、水分活性によって変化する。例えば、周囲温度において、水分活性が、０．６超（例えば、０．６〜１．０）だった場合、水和物の形態が観察された。
【０２５９】
４Ｃ：非晶質の遊離塩基化合物（１）の調製
【化１７】
2020128441.tif 000039
【０２６０】
クロロピリミジン、化合物１３ａ、ボロン酸エステル化合物６ａ、触媒Ｐｄ（ＯＡｃ）２およびリガンド（Ｘ−Ｐｈｏｓ）を１０ｖｏｌの２−ＭｅＴＨＦに溶かすことによって
、鈴木カップリングを行った。この混合物を６５℃に加熱し、その反応混合物を６５℃で維持する速度で２ｖｏｌのＫ３ＰＯ４の５０％水溶液を加えた。両方の反応物が、完全変換まで進み、次いで、２０℃に冷却し、セライトで濾過した。水層を分離して廃棄し、有機層を５％ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、次いで、濃縮乾固することにより、各々に対して、およそ３．５ｋｇの濃緑色ペースト状物を得た。その粗油状物を等しい４つの部分に分け、４００ｇのＳｉＯ２および５００ｇのフロリジルでスラリー化し、２．３ｋｇのＳｉＯ２カラムに通してヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５：１〜３：１，２Ｌ画分）で溶出して、生成物を含むすべての画分を合わせた。これらの画分を濃縮乾固することにより、およそ２．９ｋｇの化合物２１ａを得た。
【０２６１】
化合物２１ａを１０ｖｏｌ（２５Ｌ）のＣＨ３ＣＮに溶解し、７０℃の４当量のＨＣｌ（１，４−ジオキサン中の４．３１Ｌの４Ｎ  ＨＣｌ）で１５時間処理した。その反応物は、ＨＰＬＣによって１００％完了したと判断され、希薄なスラリーを１時間、２０℃に冷却した。ＴＢＭＥ（２８Ｌ，１１ｖｏｌ）を０．５Ｌ／分で加えたところ、その添加の終わりに、そのスラリーは、非常に濃厚（ゼラチン状）になった。４〜５時間撹拌した後、そのスラリーは、より希薄になった。得られた固体を、吸引濾過によって回収し、３×５ＬのＴＢＭＥで洗浄したところ、低密度ケークが得られ、Ｎ２蒸気の下で３日間乾燥することにより、１．７１ｋｇ（８６％収率，９８．９％ＡＵＣ純度）の化合物２２ａ・ＨＣｌを得た。
【化１８】
2020128441.tif 000040
【０２６２】
ＮａＯＨの溶液（５５．６０ｍＬの２Ｍ，１１１．２ｍｍｏｌ）を、２０℃の２−ＭｅＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中の化合物２２ａ・ＨＣｌ（１０ｇ，２２．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。その反応混合物を６０℃で５時間撹拌し、次いで、さらに６７℃で撹拌した。約２２時間撹拌した後、得られた混合物に、１００ｍＬ（１０ｖｏｌ）の２−ＭｅＴＨＦを加えた。次いで、そのバッチを０℃に冷却した。得られた混合物にＨＣｌを加えてｐＨをｐＨ６．６に調整することにより、粗遊離塩基化合物（１）を得た。６０ｍＬ（６ｖｏｌ）の２−Ｍｅ−ＴＨＦ中の粗材料を５０℃に加熱した。得られた混合物に、５０ｍＬ（５ｖｏｌ）のｎ−ヘプタンを１時間にわたって加えた。次いで、そのバッチを２０℃に冷却した。固体生成物を濾過し、その固体生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン２：１〜４：１）によってさらに精製した。そのＸＲＰＤデータは、非晶質の遊離塩基化合物（１）を示した。
【０２６３】
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）が、Ａ形の遊離塩基化合物（１）と、２−エトキシエタノール、２−メトキシエタノール、ｔ−ブチルメチルエーテル、ギ酸またはメチルエチルケトンから選択される溶媒との混合物（周囲温度で撹拌された）から観察された（例えば、下記の表１３を参照のこと）。
【０２６４】
４Ｄ：遊離塩基化合物（１）の２−ＭｅＴＨＦ溶媒和物の調製
【０２６５】
化合物（１）・１（２−ＭｅＴＨＦ）を、上記の実施例２に記載されたように調製した。そのＸＲＰＤデータを図１０に示す。その観察されたある特定のＸＲＰＤピークを表１２に要約する。
【０２６６】
【表１２】
2020128441.tif 000041
【０２６７】
４Ｆ：様々な溶媒系におけるＡ形の遊離塩基化合物（１）および非晶質の化合物（１）の溶解度および安定性データ
【０２６８】
様々な溶媒系におけるＡ形の遊離塩基化合物（１）（「Ａ形」）および非晶質の化合物（１）（「非晶質」）の溶解度および安定性を、Ａ形の化合物（１）のＨＣｌ塩の溶解度および安定性について上に記載されたものと同様の様式で、周囲温度において試験した。得られたデータを表１３に要約する。
【０２６９】
【表１３−１】
2020128441.tif 000042
【表１３−２】
2020128441.tif 000043
【０２７０】
実施例５：Ａ形の化合物（１）のトシレート塩の調製
【０２７１】
Ａ形の化合物（１）のトシレート塩を、非晶質の遊離塩基化合物（１）（５００ｍｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸をアセトニトリル（２０ｍｌ）においてスラリー化することによって、調製した。サンプルを一晩撹拌した。そのＸＲＰＤデータを図９に示す。その観察されたある特定のＸＲＰＤピークを表１４に要約する。
【０２７２】
あるいは、非晶質の遊離塩基化合物（１）の代わりに遊離塩基化合物（１）の２−メチルＴＨＦ溶媒和物を使用することにより、上に記載されたものと同様の様式でＡ形の化合物（１）のトシレート塩を調製できた。
【０２７３】
【表１４】
2020128441.tif 000044
【０２７４】
実施例６：化合物（１）の製剤
【０２７５】
Ａ．化合物（１）の錠剤
【０２７６】
組成物
【０２７７】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例６における化合物（１））を錠剤の形成のために使用した。すべての賦形剤が、欧州薬局方およびＵＳＰ／ＮＦの現行のモノグラフに従い、承認された供給業者から購入した。
【０２７８】
造粒前のブレンドおよび造粒結合剤溶液に対する配合組成およびバッチサイズを表１５Ａに示す。その結合剤溶液のバッチサイズは、ポンプのキャリブレーションおよび溶液ラインのプライミングのために１００％過多量を含んだ。圧縮ブレンドの理論上の組成も、表１５Ａに示される。そのバッチに対する実際の量を、乾燥顆粒の収量に基づいて算出し
た。フィルムコーティング懸濁液の組成およびおおよそのバッチサイズを表１５Ｂに示し、それは、ポンプのキャリブレーションおよび懸濁液ラインのプライミングのために１００％過多量を含んだ。フィルムコーティングの目標量は、錠剤重量の３．０％ｗ／ｗだった。
【０２７９】
【表１５Ａ】
2020128441.tif 000045
【０２８０】
【表１５Ｂ】
2020128441.tif 000046
【０２８１】
結合剤溶液の調製
【０２８２】
結合剤溶液は、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ（ポビドン）および水からなった。その溶液を、最終的な造粒における４０％含水量に基づいて調製した。したがって、溶液（Ｐｏｖｉｄｏｎｅ）中の固体の総量は、３．６％（ｗ／ｗ）だった。ラインをプライミングするなどのために１００％の過剰量を調製した。造粒実行の始動の目視検査に基づいて、最終的な造粒
において＋／−２％の水のさらなる保存溶液（３８〜４２％）を調製した。代表的には、８７．００ｇのＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０および２３２０．００ｇの精製（ＤＩ）水を量り取り、一定で撹拌しながら、ＤＩ水を含む容器にＰｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ３０を加えた。添加後、その容器を密封することにより、蒸発を最小限にし、存在するすべての固体が完全に溶解するまで、その溶液を撹拌した。
【０２８３】
湿式造粒プロセスの流れ
【０２８４】
湿式造粒を、下記に記載される手順で行った：過剰（１０％）量の化合物（１）、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０１、Ｆａｓｔｆｌｏラクトースおよびクロスカルメロースナトリウムを量り取った（表１５Ａを参照のこと）。それらを、２０メッシュのハンドスクリーンまたは８１３μｍの格子状（ｇｒａｔｅｄ）メッシュスクリーンを備えたコーンミルを１０００ｒｐｍで（Ｕ５  Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏ−ｍｉｌｌの場合）使用して、ふるいにかけた。ふるいにかけられた材料を個別のバッグまたは容器に入れた。次いで、それらの材料をブレンダーに移し、通常１５ＲＰＭで１５分間ブレンドした。ブレンドされた材料を、４ｍｍ角のホールスクリーンを備えたＵ５  Ｑｕａｄｒｏコーンミルを１０００ｒｐｍにおいて使用して粉砕した。上記ブレンド工程を繰り返して、粉砕された材料を再度ブレンドした。次いで、再度ブレンドされた材料をツインスクリュー造粒機に供給した。そのバルク湿式造粒物を、ロスインウェイトフィーダー（Ｋ−ｔｒｏｎまたは同様のもの）を使用して造粒機に供給した。次いで、得られた材料を造粒した。結合剤の流体（表１５Ａを参照のこと）を、蠕動ポンプを使用して、そのツインスクリュー造粒機に注入した。粉末の供給速度に対する溶液の供給速度の比は、０．４０９５だった。例えば、粉末の供給速度が、１５．００ｇ／分だった場合、溶液の供給速度は、０．４０９５＊１５．００＝６．１４ｇ／分だった（ここで、含水量は、４０％だった（乾燥質量に基づいて））。その顆粒サブバッチを、風袋を量っておいた乾燥トレイに回収した。回収された材料を、トレイ上に均一に噴霧し、その材料をオーブン内で乾燥することにより、乾燥した顆粒を形成した。その乾燥した顆粒をＫ−ｔｒｏｎに入れることにより、連続してコーンミルにスターブフィードし（ｓｔａｒｖｅ  ｆｅｅｄ）、続いて粉砕した。
【０２８５】
顆粒外のブレンドおよび圧縮プロセス
【０２８６】
顆粒外のブレンドおよび圧縮プロセスを、下記に記載される手順によって行った：圧縮ブレンド組成物に基づく顆粒外賦形剤（ｅｘｔｒａ−ｇｒａｎｕｌａｒ  ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）の量を量り取った。Ｕ５  Ｃｏｍｉｌを３２Ｃスクリーンおよび丸棒インペラーとともに１０００ｒｐｍにおいて使用して、量り取った賦形剤をふるいにかけた。まず、化合物（１）の粉砕された顆粒を、ふるいにかけられたＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２およびＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌを含むブレンダーに加えた。それらを１６ＲＰＭで８分間ブレンドした。ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）を、メッシュ５０ハンドスクリーンでふるいにかけて、適切な容器に入れた。ＳＳＦの量の質量基準でおよそ１０倍に等しい顆粒外ブレンドの一部を、ＳＳＦとともにその容器に入れ、３０秒間バッグブレンド（ｂａｇ  ｂｌｅｎｄ）した後、その混合物をビンブレンダー（ｂｉｎ  ｂｌｅｎｄｅｒ）に加えた。次いで、すべての材料を１６ｒｐｍで２分間ブレンドした。次いで、最終的なブレンドを、規定の錠剤圧縮プロセスパラメータに従って圧縮した。
【０２８７】
フィルムコーティングプロセス
【０２８８】
フィルムコーティングを、１５％ｗ／ｗ  Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  ｗｈｉｔｅ  ＃３３Ｇ水性懸濁液として、Ｖｅｃｔｏｒ  ＶＰＣ  １３５５パンコーターにおいてコア錠剤に付与した。目標のコーティングは、コア錠剤の重量の３．０％ｗ／ｗであり、許容され得る範囲は、２．５％〜３．５％だった。これを達成するために、３．２％の重量増加に等し
いコーティング懸濁液の量を噴霧し、これにより、コーティング効率を９５％と仮定して３．０％のコーティングが得られた。
【０２８９】
化合物（１）の静脈内（ＩＶ）製剤
【０２９０】
Ａ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例６における化合物（１））を、静脈内（ＩＶ）投与用に２ｍｇ／ｍＬ溶液として供給した。その溶液の組成を、品質の参照および各構成要素の機能とともに、表１６Ａおよび表１６Ｂに提供した。
【０２９１】
【表１６Ａ】
2020128441.tif 000047
【０２９２】
【表１６Ｂ】
2020128441.tif 000048
【０２９３】
実施例７：オセルタミビル有りまたは無しでの化合物（１）の併用に対するインビボアッセイ
【０２９４】
感染したマウスを、インフルエンザＡチャレンジの４８時間後またはインフルエンザＢチャレンジの２時間前に開始する臨床的に妥当な用量のオセルタミビルと組み合わせて、ビヒクルまたは漸増用量レベルのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩で処置した。
【０２９５】
方法：これらの研究では、Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、
簡潔に、実施例７における化合物（１））を、０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含むビヒクルにおいて製剤化して、均一な懸濁液を得た。化合物の用量は、化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩に基づいた。オセルタミビルを蒸留脱イオン水において製剤化して、均一な懸濁液を得た。化合物（１）とオセルタミビルとの組み合わせを０．５％（ｗ／ｖ）ＭＣを含むビヒクルにおいて製剤化した。その併用製剤は、各研究の始めに調製し、暗所で撹拌しながら最大１０日間、４℃で保管した。すべての製剤およびビヒクルを、１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で経口胃管栄養法によってマウスに投与した。
【０２９６】
雄Ｂａｌｂ／ｃマウス（５〜７週齢，１７〜１９グラム）を麻酔し、致死量のマウス適合型インフルエンザウイルスＡ／ＰＲ／８／３４またはＢ／Ｍａｓｓ／３／６６を鼻腔内滴下によって接種した。研究群１つあたり８匹のマウスを組み入れた。インフルエンザＡに対しては接種の＋４８時間後、またはインフルエンザＢに対しては接種の２時間前に、処置を開始した。インフルエンザＡ研究では、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）および０．１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１）を、１０日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）、単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇオセルタミビルと併用して投与した。インフルエンザＢ研究では、ビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）および１〜１０ｍｇ／ｋｇの用量の化合物（１）を、１０日間にわたって１日２回（ＢＩＤ）経口的に（ＰＯ）、単独でまたは１０ｍｇ／ｋｇオセルタミビルと併用して投与した。マウスの体重を測定し、感染後２１日間にわたって罹患の徴候について毎日観察した。さらに、肺機能を無拘束型ＷＢＰ（Ｂｕｘｃｏ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）によってモニターした。
【０２９７】
インフルエンザＡ／ＰＲ／８／３４（ＶＲ−１４６９）およびインフルエンザＢ／Ｍａｓｓ／３／６６（ＶＲ−５２３）は、ＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。ストックを、当該分野で公知の標準的な方法によって調製した。簡潔には、ウイルスを低感染効率でＭａｄｉｎ−Ｄａｒｂｙイヌ腎臓細胞（ＭＤＣＫ細胞，ＣＣＬ−３４，ＡＴＣＣ）に継代接種し、上清をおよそ４８時間後に回収し、６５０×ｇで１０分間遠心分離した。ウイルスストックを、使用するまで−８０℃で凍結した。ウイルスサンプルを段階希釈し、複製されたＭＤＣＫ培養物に感染させ、９６時間後にＡＴＰ含有量に基づいて細胞変性効果（ＣＰＥ）を計測した後（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ，Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ）、ウイルス価（ＴＣＩＤ５０／ｍｌ）をＳｐｅａｒｍａｎ−Ｋａｒｇｅｒ法によって算出した。
【０２９８】
マウスの体重を、感染後２１日間にわたって毎日測定した。群を比較するために、２元配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定を用いて、体重データを解析した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０２９９】
マウスを、インフルエンザ感染後２１日間にわたって毎日観察した。以下の６つの観察所見（＞３５％体重減少、乱れた毛、背中を丸めた姿勢、呼吸窮迫、移動の減少または低体温）のうちの４つについて陽性とスコア付けされたいずれのマウスも瀕死であると考えられたので、Ｖｅｒｔｅｘ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ａｎｉｍａｌ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅによって制定されたガイドラインに従って安楽死させ、死亡とスコア付けした。生存データをＫａｐｌａｎ  Ｍｅｉｅｒ法によって解析した。
【０３００】
マウスを無拘束型ＷＢＰ（Ｂｕｘｃｏ，Ｔｒｏｙ，ＮＹ）に供した。肺機能を、肺の抵抗力を反映する無単位の計算値であるエンハンスドポーズ（Ｐｅｎｈ）として表す。この値は、動物の呼吸パターンの変化の結果として変動する保持容器圧力の変化から得られる。動物の気道の気管支収縮は、空気の流れ、およびゆえに保持容器内の圧力に影響する。圧力の変化は、呼息（ＰＥＰ）および吸息（ＰＩＰ）の間に追跡される。Ｐｅｎｈ値は、式Ｐｅｎｈ＝ポーズ×ＰＥＰ／ＰＩＰに従って算出され、式中、「ポーズ」は、呼息のタ
イミングを反映する。マウスを、プレチスモグラフィーチャンバー内に１５分間順化させ、次いで、データを１分間隔で収集し、１０分間で平均し、絶対Ｐｅｎｈ値として表現した。群を比較するために、２元配置ＡＮＯＶＡおよびボンフェローニ事後検定を用いて、データを解析した。０．０５未満のＰ値を有意とみなした。
【０３０１】
結果：インフルエンザ肺感染のマウスモデルにおいて、化合物（１）をオセルタミビルと併用して、死亡および罹患を防ぐ能力、体重減少を減少させる能力、ならびに肺機能を守るおよび／または回復する能力について、化合物（１）またはオセルタミビルの単独処置に対して評価した。その併用は、単独で投与された各薬物と比較して、各薬物の有効性に対して悪影響を示さなかった。さらに、単独での各化合物に対する不十分な用量（ｆａｉｌｕｒｅ  ｄｏｓｅ）（それぞれ０．３および１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）およびオセルタミビル（Ｏｓｅｌａｔａｍｉｖｉｒ））が、併用されたとき、０パーセントから１００パーセントに生存率が上昇したので、併用処置は、インフルエンザＡ処置において相乗作用を示した。化合物（１）は、インビボではインフルエンザＢに対してほとんど活性を有さず（入手可能なインビトロデータから予想されるように）、オセルタミビルの有効性を干渉しない。
【０３０２】
インフルエンザＡマウスモデル：ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、９または１０日目までに疾患に屈した。感染の＋４８時間後に投薬を開始したとき、１、３および１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を単独でＢＩＤで処置することにより、ビヒクルコントロールと比べて、死亡からの完全な保護、体重減少の低下および肺機能の回復がもたらされた（表１７）。単独で投与される０．１および０．３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）ならびに１０ｍｇ／ｋｇのオセルタミビルでの処置は、インフルエンザＡ感染の＋４８時間後に処置を開始したとき、死亡から保護しないか、体重減少を減少させないか、または肺機能を回復させなかった。興味深いことに、インフルエンザＡ感染の＋４８時間後に共に投与された０．３ｍｇ／ｋｇの化合物（１）およびオセルタミビルは、死亡からの完全な保護を提供し、体重減少を低下させ、肺機能を回復させた。
【０３０３】
【表１７】
2020128441.tif 000049
【０３０４】
インフルエンザＢマウスモデル：ビヒクルで処置されたコントロールのすべてが、７または８日目までに疾患に屈した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）を、インフルエンザＢ感染の−２時間前に単独で、および１０日間にわたってＢＩＤで継続して投与
することにより、コントロールと比べて、罹患、体重減少または肺機能の喪失からの有意な保護がもたらされなかった。オセルタミビルを、インフルエンザＢ感染の−２時間前に１０ｍｇ／ｋｇにおいて単独でまたは１、３もしくは１０ｍｇ／ｋｇの化合物（１）と組み合わせて投与することにより、死亡からの完全な保護、体重減少の低下および肺機能の回復がもたらされた（表１８）。
【０３０５】
【表１８】
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【０３０６】
実施例８：化合物（１）とオセルタミビルとの併用に対するインビボアッセイ
【０３０７】
感染したマウスを、５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるインフルエンザＡチャレンジの２４時間前に開始するザナミビルと組み合わせて、ビヒクルまたは漸増用量レベルのＡ形の化合物（１）・１／２Ｈ２ＯのＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例８における化合物（１））で処置した。インフルエンザＡチャレンジおよび化合物（１）の懸濁液を、実施例７において上に記載されたのと同様の様式で調製した。チャレンジされたマウスを、５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるＩＮ（鼻腔内）チャレンジの２４時間前に一度、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇまたは３ｍｇ／ｋｇのＩＮによるザナミビル、および５×１０３ＴＣＩＤ５０Ａ／ＰＲ／８／３４によるチャレンジの−２時間前に開始して１０日間にわたってＢＩＤで０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇの化合物（１）で処置した。
【０３０８】
結果を下記の表１９Ａおよび表１９Ｂに要約する。下記の表１８Ａに示されているように、化合物（１）およびザナミビルによる併用療法は、追加の生存効果をもたらした（表１９Ａ）。生存率、体重減少および肺機能の複合的な尺度である効率指数（Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｑｕｏｔｉｅｎｔ）（％生存／（８日目の％体重減少）＊（６日目のＰｅｎｈ））を表１９Ｂに要約する。
【０３０９】
【表１９Ａ】
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【０３１０】
【表１９Ｂ】
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【０３１１】
実施例９：マウスインフルエンザＡ感染モデルにおける化合物（１）の予防的な有効性および感染後の有効性
【０３１２】
材料および方法
【０３１３】
動物：雌の１８〜２０ｇのＢＡＬＢ／ｃマウスを、抗ウイルス実験のためにＪａｃｋｓｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｂａｒ  Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）から入手した。それらの動物を、自由に摂取できる標準的なげっ歯類用固形飼料および水道水によって維持した。それらの動物を、使用の４８時間前に隔離した。
【０３１４】
ウイルス：マウス適合型インフルエンザＡ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０４／２００９（ｐｎｄＨ１Ｎ１）ウイルスを、Ｄｒ．Ｅｌｅｎａ  Ｇｏｖｏｒｋｏｖａ（Ｓｔ．Ｊｕｄｅ
Ｃｈｉｌｄｒｅｎ’ｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｍｐｈｉｓ，ＴＮ）から入手した。ウイルスストックをＭＤＣＫ細胞において増幅した後、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて致死性について滴定した。インフルエンザＡ／Ｖｉｃｔｏｒｉａ／３／７５（Ｈ３Ｎ２）ウイルスを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手した。そのウイルスを、マウスに適合させるためにマウスにおいて７回継代接種した後、ＭＤＣＫ細胞において１回継代した。適切な致死性のチャレンジ用量を得るために、そのウイルスを、ＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて致死性についてさらに滴定した。インフルエンザＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）ウイルスを、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ（Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）のＤｒ．Ｊａｃｋｉｅ  Ｋａｔｚから入手した。マウスを致死量のそのウイルス（５ＭＬＤ５０，５ＰＦＵ／マウス）に曝露した。この致死量は、以前に６〜１３日目の間に死亡させたことがあり、この用量では１０日目までに９０〜１００
％の死亡率だった。
【０３１５】
化合物：オセルタミビル（Ｔａｍｉｆｌｕ（登録商標）として）を地元の薬局から入手した。Ｔａｍｉｆｌｕの各カプセルは、身体内で代謝された際に７５ｍｇの有効成分、すなわちオセルタミビルカルボキシレートを含む。オセルタミビルの用量は、この測定値に基づく。Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、簡潔に、実施例９における化合物（１））が、この研究の対象であり、その化合物の用量は、化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩に基づいた。化合物（１）とオセルタミビルの両方が、マウスへの経口胃管栄養法（ｐ．ｏ．）投与のために０．５％メチルセルロース（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）中に調製された。
【０３１６】
実験デザイン：上記マウスを、ケタミン／キシラジン（５０／５ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射によって麻酔し、それらの動物の鼻腔内に９０μｌのインフルエンザウイルス懸濁液を感染させた。ウイルスチャレンジは、５０％マウス感染致死量のおよそ４倍だった。処置は、示されるように、ウイルスチャレンジの２時間前またはチャレンジの４８時間後に開始して１０日間にわたって１日２回（１２時間間隔で）行った。感染を評価するためのパラメータは、生存、平均死亡日、体重の変化および肺感染症パラメータ（出血スコア、体重およびウイルス価）だった。動物の体重を、感染の２１日目まで１日おきに個別に測定した。処置期間の最初の６日間に死亡したマウスは、インフルエンザウイルス感染以外の原因で死亡したと考えられ、全体のカウントから除外した。
【０３１７】
肺感染症パラメータを評価するために、屠殺した動物（この目的のために、最初に１群あたり５匹の動物を別にしておいた）の肺を回収した。肺出血スコアを、淡紅色から暗紫色への色の変化について目視検査によって評価した。これは、肺全体がより暗い色に徐々に変化することによるのではなく、肺において局所的に生じる。出血スコアは、０（正常）から４（肺全体が暗紫色を示す）の範囲であり、ゆえに、ノンパラメトリックな測定値である。肺の重量を測定し、次いで、−８０℃で凍結した。その後、解凍した肺を１ｍｌの細胞培養媒体中で均質化し、上清の流体を遠心分離することにより、粒子状物質を除去し、液体サンプルを−８０℃で再度凍結した。ＭＤＣＫ細胞の９６ウェルプレートを調製した後、サンプルを解凍し、１０倍の希釈増分で段階希釈し、１希釈率あたり４つのマイクロウェルを用いて、そのプレート（１）において終点希釈法によって滴定した。ウイルス価を、肺組織１グラムあたりのｌｏｇ１０  ５０％細胞培養感染用量（ｌｏｇ１０  ＣＣＩＤ５０／ｇ）として算出した。
【０３１８】
統計解析：複数の群を比較するためのカプラン・マイヤー（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｒ）プロットをマンテル−コックスログランク検定によって解析することにより、統計的有意性を判定した。続いて、対ごとの比較を、ゲーハン−ブレスロー−ウィルコクソン検定によって行った。相対的な実験の有意性を、行われた処置比較の数に基づいて、ボンフェローニ補正された有意性閾値に対して調整した。平均死亡日および平均肺出血スコアの比較を、クラスカル・ワリス検定に続く、Ｄｕｎｎの多重比較検定によって解析した。平均体重、肺の重量およびｌｏｇ１０肺ウイルス価を、等しい分散および正規分布を仮定してＡＮＯＶＡによって評価した。ＡＮＯＶＡの後、個別の処置値をチューキー・クレーマー多重比較検定によって比較した。解析は、Ｐｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて行った。
【０３１９】
結果および考察
【０３２０】
化合物（１）の予防用量反応をマウスインフルエンザＡモデルにおいて調べた。ビヒクルまたは化合物（１）の投与を、感染の２時間前に開始し、１０日間にわたって１日２回続けた。結果を表２０および表２１に要約する。ビヒクルを単独で投与されたすべてのマ
ウスが、研究の９日目までに感染に屈し、平均して、体重（ＢＷ）の約３２％が減少した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、完全な生存および体重減少の用量依存的低下をもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、いくらかの生存効果をもたらしたが（２匹／８匹マウス）、それらのマウスは、有意に体重が減少した。同じ実験において、臨床的に等価なヒト用量（ＡＵＣに基づいて）である１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでオセルタミビルをマウスに投与した。オセルタミビルを投与されたすべてのマウスが、１ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで化合物（１）を投与されたマウスと同様の体重減少プロファイルで生存した。
【０３２１】
化合物（１）は、感染の４８時間後に投与し、１０日間にわたってＢＩＤでの投与を続けたとき、インフルエンザＡ／Ｖｉｅｔｎａｍ／１２０３／２００４（Ｈ５Ｎ１）ウイルスでチャレンジしたこのモデルにおいてもなお有効性をもたらした（表２２）。１０ｍｇ／ｋｇでの化合物（１）の投与は、表２０に示されているように完全な保護をもたらした。
【０３２２】
【表２０】
2020128441.tif 000053
【０３２３】
【表２１】
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【０３２４】
【表２２】
2020128441.tif 000055
【０３２５】
実施例１０：インフルエンザ株の範囲に対する化合物（１）のインビトロ有効性
【０３２６】
細胞およびウイルス。Ｍａｄｉｎｅ  Ｄａｒｂｙイヌ腎臓（ＭＤＣＫ）細胞を、最初にＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から入手し、感染アッセイにおいて使用する前に標準的な実験室の手法を用いて継代した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリンおよび１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）が補充されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）中で３７℃において維持した。インフルエンザウイルスを、ＡＴＣＣ、Ｃｅｎｔｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ（ＣＤＣ；Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡのｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎのｔｈｅ  Ｖｉｒｕｓ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ  ａｎｄ  Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  Ｂｒａｎｃｈまたはｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅ，Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，ＷＨＯ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｎｇ  Ｃｅｎｔｅｒ
ｆｏｒ  Ｓｕｒｖｅｉｌｌａｎｃｅ，Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ，ＣＤＣから入手した。ウイルスストックを作製するために、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００Ｕ／ｍＬペニシリン、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシンおよび１μｇ／ｍＬトリルスルホニルフェニルアラニルクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）処理トリプシン（ＵＳＢ  Ｃｏｒｐ．；Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ，ＣＡ）が補充されたＤＭＥＭ中でＭＤＣＫ細胞を低感染効率（ＭＯＩ）で感染させた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で４８時間インキュベートし、その後、Ｂｅｃｋｍａｎ  ＧＳ−６Ｒ遠心分離機を用いて９００×ｇで１０分間遠心分離することによって上清を回収した。ウイルスストックを等分し、−８０℃で凍結した。
【０３２７】
化合物。化合物（１）の遊離塩基またはＨＣｌ塩（例えば、化合物（１）の非晶質のＨＣｌ塩、Ａ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩、非晶質の遊離塩基化合物（１））（本明細書中以後、簡潔に、実施例１０における化合物（１））を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解することにより、１０ｍＭの濃度の溶液を調製した。
【０３２８】
抗ウイルス活性。化合物（１）の抗ウイルス活性を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ；Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を使用してＡＴＰレベルによって計測してＭＤＣＫ細胞において評価した。ＭＤＣＫ細胞を、底が透明の黒色３８４ウェルプレートに、５０μＬのＶＧＭにおいて１ウェルあたり２×１０４細胞の密度でプレーティングした。細胞を３７℃、５％ＣＯ２、飽和湿度でインキュベートすることにより、細胞を接着させ、単層を形成させた。５時間後、４０μＬの培地を除去し、１５μＬのウイルスを０．００５のＭＯＩで加えた。補充を含むＤＭＥＭ（０．５％という最終ＤＭＳＯ濃度）中の２５μＬの１０点３倍希釈物として化合物を加えた。内部コントロールは、細胞だけを含むウェルおよびウイルスに感染した未処置細胞を含むウェルからなった。７２時間のインキュベーションの後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを各ウェルに加え、室温において１０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ  Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してルミネセンスを計測した。ＥＣ５０値（非感染コントロールの５０％細胞生存率を保証する化合物の濃度）を、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ  Ｍａｒｑｕａｒｄｔアルゴリズム（Ｃｏｎｄｏｓｅｏソフトウェア；Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｂａｓｅｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する４パラメータカーブフィッティング法を用いて化合物の用量を反応データに当てはめることによって算出した。ｈｐａｉＨ５Ｎ１のインビトロ試験を、ＢＳＬ−３封じ込め下のＳｏｕｔｈｅｒｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅにおいて行った。
【０３２９】
下記の表２３に示されるように、化合物（１）は、１９３４年〜２００９年のＨ１Ｎ１
およびＨ３Ｎ２参照株、ならびに２００９年に世界的に流行したＨ１Ｎ１株Ａ／Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ／０７／２００９、Ａ／Ｔｅｘａｓ／４８／２００９および高病原性のトリＨ５Ｎ１株Ａ／ＶＮ／１２０３／２００４を含む試験されたすべてのインフルエンザＡ株に対して強力な活性を示した。化合物（１）は、アマンタジン阻害剤およびノイラミニダーゼ阻害剤に抵抗性である株を含むすべての株に対して等しく効果的だった。化合物（１）は、インフルエンザＢウイルスに対しては限定的な活性を示した。
【０３３０】
【表２３−１】
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【表２３−２】
2020128441.tif 000057
【０３３１】
実施例１１：化合物（１）とオセルタミビル、ザナミビルまたはファビピラビル（Ｆａｖｉｐｉｒａｖｉｒ）とのインビトロ併用実験
【０３３２】
１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中の化合物（１）（実施例１０におけるものと同様の化合物（１）の遊離塩基またはＨＣｌ塩）の溶液を、ノイラミニダーゼ阻害剤であるオセルタミビルカルボキシレートおよびザナミビルまたはポリメラーゼ阻害剤Ｔ−７０５のいずれかとの併用実験において、０．０１のＭＯＩでＡ／Ｐｕｅｒｔｏ  Ｒｉｃｏ／８／３４に感染させた、３日間のＭＤＣＫ細胞ＣＰＥベースアッセイにおいて試験した。オセルタミビルカルボキシレートおよびＴ−７０５を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し；ザナミビルを１０ｍＭの濃度でダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に溶解し、−２０℃で保管した。この研究では、Ｂｌｉｓｓ非依存法（Ｂｌｉｓｓ  ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（Ｍａｃｓｙｎｅｒｇｙ）（例えば、Ｐｒｉｃｈａｒｄ，Ｍ．Ｎ．ａｎｄ  Ｃ．Ｓｈｉｐｍａｎ，Ｊｒ．，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓ，１９９０．１４（４−５）：ｐ．１８１−２０５）またはＬｏｅｗｅ相加／半有効法（Ｌｏｅｗｅ  ａｄｄｉｔｉｖｉｔｙ／Ｍｅｄｉａｎ−ｅｆｆｅｃｔ  ｍｅｔｈｏｄ）（例えば、Ｃｈｏｕ，Ｔ．Ｃ．ａｎｄ  Ｐ．Ｔａｌａｌａｙ，Ａｄｖ  Ｅｎｚｙｍｅ  Ｒｅｇｕｌ，１９８４．２２：ｐ．２７−５５）のいずれかを用いた。Ｂｌｉｓｓ非依存法は、チェッカーボード形式での阻害剤の異なる濃度の組み合わせを試験することを含み、Ｌｏｅｗｅ非依存法は、固定比率の阻害剤の組み合わせをその固定比率の種々の希釈率において試験することを含む。コントロールとして化合物（１）とそれ自体との組み合わせを使用する実験も行って、相加性を確かめた。細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏを使用して測定した。
【０３３３】
Ｂｌｉｓｓ非依存法は、オセルタミビルカルボキシレートおよびザナミビルに対してそれぞれ３１２および２６８という相乗作用の大きさをもたらし；ファビピラビルに対しては、３１７という相乗作用の大きさが得られた。１００より大きい相乗作用の大きさは、通常、強い相乗作用と考えられ、５０〜１００の大きさは、中程度の相乗作用と考えられる。Ｌｏｅｗｅ相加法は、５０％有効レベルにおいて、オセルタミビル、ザナミビルおよびＴ−７０５に対してそれぞれ０．５８、０．６４および０．８９というＣ．Ｉ．（併用
指標）値をもたらした。０．８未満のＣ．Ｉ．値は、強い相乗作用と考えられ、０．８〜１．０の値は、相加的からやや相乗的であると考えられる。これらのデータを合わせると、表２４に示されるように、化合物（１）は、試験されたノイラミニダーゼ阻害剤およびポリメラーゼ阻害剤と相乗的であると示唆される。
【０３３４】
【表２４】
2020128441.tif 000058
【０３３５】
実施例１２：マウスインフルエンザＡ感染モデルにおける有効性
【０３３６】
化合物（１）（非晶質またはＡ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、実施例において、簡潔に化合物（１））の予防用量反応を、マウスインフルエンザＡモデルにおいて調べた。ビヒクルまたは化合物（１）の投与を感染の２時間前に開始し、１０日間にわたって１日２回続けた。ビヒクルを単独で投与されたすべてのマウスが、研究の９日目までに感染に屈し、平均して、体重（ＢＷ）の約３２％が減少した。１、３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、完全な生存および体重減少の用量依存的低下をもたらした。０．３ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与された化合物（１）は、いくらかの生存効果をもたらしたが（２匹／８匹マウス）、それらのマウスは、有意に体重が減少した。同じ実験において、臨床的に等価なヒト用量（ＡＵＣに基づいて）である１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでオセルタミビルをマウスに投与した。オセルタミビルを投与されたすべてのマウスが、１ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで化合物（１）を投与されたマウスと同様の体重減少プロファイルで生存した。
【０３３７】
このモデルにおいて化合物（１）の投与が遅れ得る程度およびなおも有効性を提供し得る程度を、マウスにインフルエンザＡウイルスをチャレンジし、およびビヒクル、オセルタミビルまたは化合物（１）の投与を感染の２４、４８、７２、９６または１２０時間後に開始して１０日間にわたってＢＩＤ投与を続けることによって、調べた（表２５）。すべてのビヒクルコントロールが、研究の８または９日目までに疾患に屈した。感染の７２時間後までに投薬を開始したとき、化合物（１）を１、３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤで投与することにより、ビヒクルコントロールと比べて、死亡からの完全な保護および体重減少の低下がもたらされた。投薬を感染の２４時間後またはそれより早く開始したとき、１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでのオセルタミビルの投与だけで完全な保護がもたらされた。３または１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤでの化合物（１）は、化合物投与の開始をさらに遅らせたとき、感染の９６時間後に完全な生存をもたらし、投薬開始を感染の１２０時間後に遅
らせたとき、部分的な保護をもたらした。
【０３３８】
肺のウイルス価を低下させる化合物（１）の有効性を調べた。マウスにインフルエンザＡを感染させ、２４時間後に、ビヒクル、オセルタミビル（１０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）または化合物（１）（３、１０、３０ｍｇ／ｋｇ  ＢＩＤ）を、６日目における肺の回収およびウイルス負荷の測定まで投与した（表２６）。化合物（１）を投与されたすべての群が、オセルタミビルおよびビヒクルを投与された動物と比べて、肺のウイルス価の確固とした統計学的に有意な低下を示した。
【０３３９】
ＰＫ／ＰＤモデルを確立するために、マウスにインフルエンザウイルスを２４時間感染させ、次いで、化合物（１）をさらに２４時間投与した。用量を、単回とするか、または１２時間毎もしくは６時間毎にそれぞれ投与される２もしくは４回に分割した。肺のウイルス量および化合物（１）の濃度を測定するために、肺および血漿を回収した。これらの投与レジメン（ｑ６ｈ、ｑ１２ｈおよびｑ２４ｈ）からの個別の肺の力価データを、個別のＣｍａｘ  ＣｍｉｎまたはＡＵＣ値に対してプロットした（データ示さず）。肺の力価の低下とＣｍｉｎとの間には、明らかな相関関係が存在したが、Ｃｍａｘとはほとんど相関関係がなく、ＡＵＣとは弱い相関関係しかなかった。血漿中の計測された化合物（１）の濃度を、計測された肺の力価に対してプロットしたとき、Ｃｍｉｎとの強い相関関係が存在した。肺の力価の最大半量の減少（２〜３ｌｏｇ）が、血清シフト（ｓｅｒｕｍ−ｓｈｉｆｔｅｄ）ＥＣ９９（１００ｎｇ／ｍＬ）付近に生じる。肺の力価と、肺において計測された化合物（１）濃度との間にも、同様の相関関係が見出された（データ示さず）。
【０３４０】
【表２５】
2020128441.tif 000059
【０３４１】
【表２６】
2020128441.tif 000060
【０３４２】
実施例１３：インフルエンザチャレンジの概念実証
【０３４３】
ヒトの天然の感染におけるインフルエンザ抗ウイルス剤の有効性を予測するために、生の弱毒化インフルエンザチャレンジモデルが以前に用いられた（Ｃａｌｆｅｅ，Ｄ．Ｐ．，Ｐｅｎｇ，Ａ．Ｗ．，Ｈｕｓｓｅｙ，Ｅ．Ｋ．，Ｌｏｂｏ，Ｍ．＆  Ｈａｙｄｅｎ  Ｆ．Ｇ．Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ｏｆ  ｏｎｃｅ  ｄａｉｌｙ  ｉｎｔｒａｎａｓａｌ  ｚａｎａｍｉｖｉｒ  ｉｎ  ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ  Ａ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ａｎｔｉｖｉｒ
Ｔｈｅｒ．４，１４３−１４９（１９９９）；Ｈａｙｄｅｎ，Ｆ．Ｇ．ら、Ｕｓｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｎｅｕｒａｍｉｎｉｄａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｈｕｍａｎ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ．ＪＡＭＡ  ２８２，１２４０−１２４６（１９９９）。生のインフルエンザＡ／Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ／６７／２００５（Ｈ３Ｎ２）チャレンジ株ウイルスを接種された健常志願者におけるＡ形の化合物（１）半水和物のＨＣｌ塩（本明細書中以後、この実施例において、簡潔に化合物（１））のランダム化二重盲検プラセボ対照単施設研究を行った。被験体に、１日量のプラセボ（Ｎ＝３３）または化合物（１）のいずれかを１日１回（ＱＤ）で、５回投与した（未希釈の化合物（１）からなるカプセルの形態で）：１日目に１００ｍｇ（Ｎ＝１６）、４００ｍｇ（Ｎ＝１９）もしくは９００ｍｇ、続いて、２〜５日目に６００ｍｇ（Ｎ＝２０）、または１日目に１２００ｍｇ、続いて、２〜５日目に６００ｍｇ（Ｎ＝１８）。被験体は、１日３回鼻スワブを受け、１〜７日目に１日３回臨床症候についてのスコアカードをつけ、８日目に施設から解放され、およそ２８日目に安全性の経過観察を受けた。鼻スワブを、細胞培養（主要解析）およびｑＲＴ−ＰＣＲ（副次解析）によって、インフルエンザウイルスについてアッセイした。
【０３４４】
有効性の解析は、被験薬物（化合物（１）またはプラセボ）の少なくとも１回の投与を受け、ウイルス濃度が、接種後４８時間以内の任意の時点においてＴＣＩＤ５０細胞培養アッセイに対する定量下限より上かもしくは等しかったか、または血球凝集阻害力価が、
接種後期間におけるベースライン（１日目）から４倍またはそれを超えて上昇した、ランダム化されたすべての被験体と定義される最大の解析対象（ＦＡ）集団に対して行った（Ｎ＝７４）。安全性の集団（ｓａｆｅｔｙ  ｓｅｔ）には、０日目にインフルエンザを接種され、プラセボまたは化合物（１）のいずれかを少なくとも１回投与された、すべての被験体が含まれた（Ｎ＝１０４）。
【０３４５】
有効性の評価
【０３４６】
この研究における主要な尺度は、ＦＡ集団における細胞培養アッセイでのＴＣＩＤ５０によって計測される、研究の１日目（薬物投与の初日）から７日目までのウイルス排出のＡＵＣにおける用量反応の傾向の実証だった。統計学的に有意な用量反応の傾向が、鼻スワブにおけるＡＵＣウイルス排出中央値において観察された（Ｐ＝０．０３６，ヨンクヒール・タプストラ傾向検定）。さらに、対ごとの比較を、併合されたプラセボ群と化合物（１）の各用量群との間で、ＡＵＣウイルス排出中央値、排出期間中央値およびウイルス排出ピークの平均規模について行った（表２７）。ＡＵＣウイルス排出の統計学的に有意な減少が、１２００／６００ｍｇ用量群に対して観察され（Ｐ＝０．０１０，ウィルコクソン順位和検定）、ピーク排出の有意な減少が、１２００／６００ｍｇ用量群（図１３）、４００ｍｇ用量群および併合された化合物（１）用量群に対して観察された。さらなるＦＡ群の解析を行った（データ示さず）。
【０３４７】
鼻のインフルエンザ排出をｑＲＴ−ＰＣＲによっても定量し、結果は、細胞培養で観察された結果と似ていた。接種前のベースラインからの抗インフルエンザ力価の４倍またはそれを超える増加によって定義される、セロコンバージョンの速度に、化合物（１）用量群とプラセボとの間に差は無く、インフルエンザ接種の２４時間後に投与された化合物（１）は、インフルエンザ感染の獲得の速度に影響せず、その後の感染に対する体液性免疫応答を無効にしなかったことが示唆される（表２８）。
【０３４８】
被験体は、１日３回、臨床症候を日誌に記録した。１日目〜７日目の臨床スコアおよびインフルエンザ様症候スコアのＡＵＣを算出した。プラセボと比べて、化合物（１）の１２００／６００ｍｇ用量群は、複合的な臨床症候の持続時間の中央値（Ｐ＝０．００１）、インフルエンザ様症候のＡＵＣ中央値（Ｐ＝０．０４０）およびインフルエンザ様症候の持続時間の中央値（Ｐ＜０．００１）の統計学的に有意な減少を示した（表２８）。
【０３４９】
【表２８−１】
2020128441.tif 000061
ＡＵＣ：値−時間曲線下面積（ａｒｅａ  ｕｎｄｅｒ  ｔｈｅ  ｖａｌｕｅ  ｖｅｒｓｕｓ  ｔｉｍｅ  ｃｕｒｖｅ）；ＣＩ：信頼区間；ＮＡ：該当なし；ｑＲＴ−ＰＣＲ：定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応；ＳＤ：標準偏差；ＴＣＩＤ５０：５０％組織培養感染量
注：統計学的に有意なＰ値（Ｐ＜０．０５）は太字である。
ａヨンクヒール・タプストラ傾向検定からのＡＵＣの用量反応傾向についてＰ＝０．０３６。
ｂウィルコクソン順位和検定から算出されたＰ値。
ｃＡＮＯＶＡから算出されたＰ値。
ｄログランク検定から算出されたＰ値。
ｅヨンキー（Ｊｏｎｃｋｈｅｒｒｅ）・テルプストラ傾向性検定からのＡＵＣの用量反応傾向についてＰ＝０．０３１。
ｆセロコンバージョンは、経過観察の来院時の抗インフルエンザ抗体価の、ベースラインと比較したときの≧４倍増加として定義される。フィッシャーの正確確率検定を用いて算出されたＰ値。
【０３５０】
【表２８−２】
2020128441.tif 000062
ＡＵＣ：値−時間曲線下面積；ＣＩ：信頼区間；ＮＡ：該当なし。
注：統計学的に有意なＰ値（Ｐ＜０．０５）は太字である。
ｂウィルコクソン順位和検定から算出されたＰ値。
ｃＡＮＯＶＡから算出されたＰ値。
ｄログランク検定から算出されたＰ値。
【０３５１】
安全性の評価
【０３５２】
化合物（１）は耐容性がよく、化合物（１）に関連する有害事象（ＡＥ）に起因する中断は無く、いかなる重篤な有害事象も無かった。任意の処置群における被験体の≧１０％において生じる有害事象のリストを提示する（表２９）。インフルエンザ様疾病が、最も高頻度で報告された有害事象であり、プラセボ群および化合物（１）群でほぼ等しい割合の被験体によって報告された。化合物（１）群とプラセボレシピエントとの間で≧１０％の発生率の差で生じた有害事象は、血中リンレベルの低下（１８．１％，化合物（１）；０％，プラセボ）、鼻漏（化合物（１），４．２％；１８．８％，プラセボ）および鼻閉（１．４％，化合物（１）；１５．６％プラセボ）だった。さらに、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）の増加が、プラセボと化合物（１）の両方のレシピエントにおいて観察された。肝機能の異常も血清ホスフェートの減少も、１０日間にわたる毎日の、最大１６００ｍｇの単回用量および最大８００ｍｇの複数回用量における化合物（１）のファースト・イン・ヒューマン用量漸増研究において観察されなかった；ＡＬＴの増加と血清ホスフェートの減少の両方が、上気道ウイルス感染において以前に報告されていた。
【０３５３】
【表２９】
2020128441.tif 000063
注：複数の事象を有する被験体は、ＡＥのもとで一度カウントされた。被験体は、複数のカテゴリーに見られることがある。
ａ１日目における９００ｍｇの単回の負荷量および２〜５日目におけるｑｄの６００ｍｇ。
ｂ１日目における１２００ｍｇの単回の負荷量および２〜５日目におけるｑｄの６００ｍｇ。
ｃ有効性の解析において定義されたようなインフルエンザ様疾病を本文に列挙されたパラメータに基づいて評価した。インフルエンザ様疾病のＡＥは、医師によって判定された。
【０３５４】
考察
【０３５５】
健常志願者におけるインフルエンザチャレンジ研究において、化合物（１）は、ＴＣＩＤ５０細胞培養とｑＲＴ−ＰＣＲの両方によって鼻スワブ中のＡＵＣウイルス価の用量反応傾向を示し、評価された最も高い用量の化合物（１）は、ＡＵＣウイルス価ならびにインフルエンザ症候のＡＵＣおよび期間の有意な減少を引き起こした。プラセボにまさる同様の規模の改善は、２番目に高い用量群９００／６００ｍｇでは観察されなかったが（表２７）、この用量は、複合的な臨床症候およびインフルエンザ様症候のエンドポイントについてのＡＵＣ中央値に関して、１２００／６００ｍｇ用量と類似の結果を示した（表２８）；この矛盾に対する理由は、完全には理解されていない。ＰＯＣ試験では確たる安全性の傾向に遭遇しなかったが、観察されたホスフェートの減少およびＡＬＴの増加は、今後の研究において使用するためには、両方のパラメータの適切なモニタリングが必要であること示唆する。
【０３５６】
全体的に見て、インフルエンザチャレンジモデルの限界は、この研究で使用されたインフルエンザウイルスが、インフルエンザウイルス感染の最も重篤な臨床症候をもたらさないように特異的に選択された株であることである。さらに、投与されたウイルス接種材料は、天然のインフルエンザの曝露における接種材料よりもおそらく多い。患者は、実質的な症候を発症するまで（それはおそらく曝露後２４時間後を超える）診断または処置を求めないことが多い社会環境では、曝露の２４時間後に化合物（１）を投与するタイミングは、治療の開始に対する現実的な時間枠ではない可能性がある。しかしながら、自然感染した被験体は、最初にかなり低いウイルス価で接種されることを考えると、時間スケールは、直接比較できない。
【０３５７】
要約すると、化合物（１）は、独特の新規のクラスの抗ウイルス剤を代表する強力なインフルエンザＡ  ＰＢ２阻害剤である。前臨床データと臨床データの両方によって説明されるこの阻害剤の特性は、化合物（１）が、インフルエンザ感染を処置するために使用されている現行の抗ウイルス剤にまさるいくつかの潜在的な利点を有する、さらなる評価に対する興味深い候補であることを示す。
【０３５８】
本明細書中に提供されたすべての参考文献が、参照によりその全体が本明細書中に援用される。本明細書中で使用されるとき、すべての省略形、記号および慣習は、現代の科学文献において使用されるものと一致する。例えば、Ｊａｎｅｔ  Ｓ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，Ｔｈｅ  ＡＣＳ  Ｓｔｙｌｅ  Ｇｕｉｄｅ：Ａ  Ｍａｎｕａｌ  ｆｏｒ  Ａｕｔｈｏｒｓ
ａｎｄ  Ｅｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照のこと。
【０３５９】
実施例１４：重水素に富化された化合物（１）
【０３６０】
重水素に富化された化合物（１）を、下記のスキーム１に従って合成した：
【０３６１】
スキーム１：
【化１９】
2020128441.tif 000064
【化２０】
2020128441.tif 000065
【化２１】
2020128441.tif 000066
【０３６２】
試薬および条件：（工程１４ａ）無水マレイン酸、ＣＨＣｌ３；（工程１４ｂ）ベータ−キニン、エタノール、トルエン；（工程１４ｃ）ＤＰＰＡ、Ｅｔ３Ｎ、９０℃、ＢｎＯＨ；（工程１４ｄ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（工程１４ｅ）アミン１４−５、ｉＰｒ２ＮＥｔ、ＴＨＦ、７０℃；（工程１４ｆ）ＨＣｌ、ジオキサン、ＭｅＣＮ、８０℃；（工程１４ｇ）ＮａＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ。
【０３６３】
１４Ａ：化合物（１４−１）
【化２２】
2020128441.tif 000067
【０３６４】
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．６６３ｇ，８６．１１ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ−ｄ６（３０．００ｍＬ）に溶解し、窒素下に置いた。ペンタン（６０．００ｍＬ）中のシクロヘキサ−１，４−ジエン（６ｇ，７４．８８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、その混合物を窒素下で２．５時間撹拌した。ＤＭＳＯ−ｄ６層を除去し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．６６３ｇ，８６．１１ｍｍｏｌ）を含む新たな３０ｍＬのＤＭＳＯ−ｄ６を加えた。撹拌を一晩続けた。層を分離し、ペンタン層をＤ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４において乾燥することにより、１，２，３，４，５，５，６，６−オクタジュウテリオシクロヘキサ−１，３−ジエン（１４−１）を得て、それを溶液として次の工程に進めた。この反応により、１，３−ジエン異性体と１，４−ジエン異性体との混合物が形成される。１，３−ジエンだけが、その後の工程において反応する。
【０３６５】
１４ｂ：３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン−４，５，６，７，８，８，９，９−ｄ８（１４−２）
【化２３】
2020128441.tif 000068
【０３６６】
１，２，３，４，５，５，６，６−オクタジュウテリオシクロヘキサ−１，３−ジエン（１４−１）（６．５ｇ，７４．０ｍｍｏｌ）のペンタン溶液をクロロホルム（５０ｍＬ）で希釈し、無水マレイン酸（８．０ｇ，８１．４ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温において一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた半固体の残渣をＭｅＯＨで処理した。１０分間撹拌した後、ＭｅＯＨスラリーをおよそ２０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、少量（５ｍＬ）の冷メタノールで３回洗浄することにより、生成物（１４−２）を白色固体として得た：１Ｈ  ＮＭＲ解析（ＣＤＣｌ３）３．１５（ｓ，２Ｈ）は、清浄な生成物および９５％の重水素の組み込みを示す。
【０３６７】
１４ｃ：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン−１，４，５，６，７，７，８，８−ｄ８酸（１４−３）
【化２４】
2020128441.tif 000069
【０３６８】
窒素下の３つ口ＲＢＦに、滴下漏斗および内部温度プローブを取り付けた。そのフラスコに、３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノイソベンゾフラン−１，３−ジオン−４，５，６，７，８，８，９，９−ｄ８（１４−２）（２．６８ｇ，１４．３９ｍｍｏｌ）、ベータ−キニン（５．２４ｇ，１５．８３ｍｍｏｌ）および無水トルエン（４０ｍＬ）を投入した。その反応物を磁気的に撹拌し、−２５℃に冷却した（コールドフィンガー冷却）。無水トルエン（１３．４ｍＬ）中の無水エタノール（８．４０ｍＬ，１４３．９０ｍｍｏｌ）の溶液を、内部温度を−２５℃未満に維持しながら２５分間にわたって加えた。その反応混合物をおよそ−２０℃で一晩撹拌した。沈殿したゲル様の固体を濾過により回収し、トルエンで洗浄し（３×３０ｍＬ）、次いで、１Ｎ  ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ水溶液（３００ｍＬの１：１混合物）に溶かした。すべての沈殿物が溶解するまで、その二相の混合物を撹拌した。層を分離し、有機層を水（２×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーター（ｒｏｔａｖａｐｏｒａｔｏｒ）において低温で濃縮することにより、８００ｍｇの所望の生成物（１４−３）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
【０３６９】
１４ｄ：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシレート−１，４，５，６，７，７，８，８−ｄ８（１４−４）
【化２５】
2020128441.tif 000070
【０３７０】
トルエン（４．５ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｒａｎｓ−３−（エトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボン−１，４，５，６，７，７，８，８−ｄ８酸，（１４−３）（０．６０ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジフェニルホスホリルアジド（０．８１ｇ，０．６３ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．８４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を２時間、９０℃に加熱した。その混合物にベンジルアルコール（０．３５ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）を加え、それを９０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。層を分離し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜３５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類−ＣＡＭＡで染色）によって精製した。１Ｈ  ＮＭＲは、未だ存在するベンジルアルコール不純物とともに、所望の生成物（１４−４）を示す。材料を、さらに精製することなく先に進めた。
【０３７１】
１４ｅ：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８（１４−５）
【化２６】
2020128441.tif 000071
【０３７２】
パラジウム（０．０５２ｇ，０．０４９ｍｍｏｌ）を水素化容器（窒素雰囲気下）に投入し、およそ５ｍＬのメタノールで湿らせた。その懸濁液に、メタノール（２０ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）−アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２−カルボキシレート−１，４，５，６，７，７，８，８−ｄ８（１４−４）（０．５２１ｇ，１．５４７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を水素化（４４ＰＳＩ）に一晩供した。圧力を抜き、触媒を濾別した。すべての揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物（１４−５）をさらに精製することなく使用した。
【０３７３】
１４ｆ：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８（１４−７）
【化２７】
2020128441.tif 000072
【０３７４】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８（１４−５）（０．３１７ｇ，１．５４７ｍｍｏｌ）および５−フルオロ−３−（５−フルオロ−４−メチルスルフィニル−ピリミジン−２−イル）−１−（ｐ−トリルスルホニル）ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４−６）（０．６９４ｇ，１．５４７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８０８ｍＬ，４．６４１ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を一晩、７０℃に加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物（１４−７）を、シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、所望の生成物を得た。
【０３７５】
１４ｇ：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８（１４−８）
【化２８】
2020128441.tif 000073
【０３７６】
アセトニトリル（６ｍＬ）中の（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル（２Ｓ，３Ｓ）−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８（１４−７）（３７３ｍｇ，０．６３２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（８００μＬの、ジオキサン中の４Ｍ溶液，３．２００ｍｍｏｌ）を加えた。その反応混合物を室温において２時間撹拌した。次いで、その反応混合物を、６時間、８０℃に加熱し、次いで、室温に冷却し、一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳ解析は、反応が不完全であることを示した。その混合物にさらなる６ｍｌのＣＨ３ＣＮおよび８００μｌの４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン溶液を加えた。その反応混合物を４時間、８０℃に加熱した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン類）によって精製することにより、所望の生成物（１４−８）を得た：
【０３７７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．２８  （ｓ，  １Ｈ），  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ９．８，  ２．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  ８．２３  （ｄｄｄ，  Ｊ  ＝  １２．６，  ６．２，  ２．７  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ７．６０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６．９  Ｈｚ，  １Ｈ），  ４．７３  （ｔ，  Ｊ  ＝  ６．５  Ｈｚ，
１Ｈ），  ４．３０  -  ３．８５  （ｍ，  ２Ｈ），  ２．８９  （ｄ，  Ｊ  ＝  
６．８  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５９  -  ０．９６  （ｍ，  ４Ｈ）．
【０３７８】
１４ｈ：（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８酸（１）
【化２９】
2020128441.tif 000074
【０３７９】
ＴＨＦ（３．０ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）に溶解された（＋／−）−ｔｒａｎｓ−エチル−３−（（５−フルオロ−２−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）ビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシレート−１，４，５，５，６，６，７，８−ｄ８（１４−８）（０．１６５ｇ，０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１ｍＬの２Ｍ溶液，２．０００ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を室温において３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ解析は、反応が不完全であることを示す。その反応混合物を２時間、４５℃に加温し、次いで、３０分間、５５℃に加温した。その反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に希釈した。数滴の１Ｎ
ＨＣｌを加えることにより、ｐＨをおよそ６．５に調整した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮することにより、所望の生成物（１）を得た（ＮＭＲ、ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣによって９７．５％の純度）：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，  ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ  １２．３０  （ｄ，  Ｊ  ＝
１４．２  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ８．７９  −  ７．９４  （ｍ，  ４Ｈ），  ７．５８
（ｓ，  １Ｈ），  ４．６８  （ｓ，  １Ｈ），  ２．８４  （ｓ，  １Ｈ），  １．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８５．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  １．５８  −  １．０５  （ｍ，
２Ｈ）．
【０３８０】
実施例１５：重水素に富化された化合物（１）
【０３８１】
あるいは、重水素に富化された化合物（１）は、下記のスキーム２に従って合成され得る：
【０３８２】
スキーム２：
【化３０】
2020128441.tif 000075
【化３１】
2020128441.tif 000076
【０３８３】
他の実施形態
本発明は、その詳細な説明とともに記載されてきたが、前述の説明は、本発明を例証することを意図したものであって、本発明の範囲を限定することを意図しておらず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義されることが理解されるべきである。他の態様、利点および改変は、添付の特許請求の範囲内である。
【図１】
2020128441.tif 000078
【図２】
2020128441.tif 000079
【図３】
2020128441.tif 000080
【図４】
2020128441.tif 000081
【図５】
2020128441.tif 000082
【図６】
2020128441.tif 000083
【図７】
2020128441.tif 000084
【図８】
2020128441.tif 000085
【図９】
2020128441.tif 000086
【図１０】
2020128441.tif 000087
【図１１】
2020128441.tif 000088
【図１２】
2020128441.tif 000089
【図１３】
2020128441.tif 000090
【外国語明細書】
2020128441000001.pdf