(57)【要約】【課題】熱的に非常に不安定なエチニルベンズヨードキソロンを安定化し、有機合成及びケミカルバイオロジーの分野において効率的なエチニル基の導入方法を提供することである。【解決手段】溶媒Ｘをエチニルベンズヨードキソロンに取り込ませ、下記式（１）で示されたｎ個のＸが配位することで安定化した結晶状エチニルベンズヨードキソロン錯体として単離し、エチニル基を導入する反応に用いることで上記課題を解決した。2020040931.tif 000029（但しＲ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、Ｘはアセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、水であり、ｎは任意の整数または分数で表される溶媒の分子数であり、結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素に取り込まれることで結晶状の錯体を形成している。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表される化合物、一般式（２）で表される化合物をルイス酸存在下で反応させ、続いて塩基性条件下、アセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランのいずれかを溶媒に用いて脱シリル化を行なう、一般式（３）で表される結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体の製造方法。
【化１】
2020040931.tif 000016
（Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基である。）
【化２】
2020040931.tif 000017
（Ｒ２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル基である。）
【化３】
2020040931.tif 000018
（Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、Ｘはアセトニトリル、酢酸エチル、メタノール、テトラヒドロフランであり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数であり、エチニル基置換超原子価ヨウ素に配位することで錯体を形成する結晶状化合物ある。）
【請求項２】
請求項１に記載の方法で、アセトニトリルを溶媒として製造された、一般式（４）で表される結晶性エチニルベンズヨードキソロン−アセトニトリル錯体。
【化４】
2020040931.tif 000019
【請求項３】
請求項１に記載の方法で、アセトニトリルを溶媒として製造した一般式（５）で表されるエチニル基置換超原子価ヨウ素−アセトニトル錯体に配位可能なクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水を溶媒とする、溶媒置換あるいは再結晶により配位子交換を行う一般式（６）で表される結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体の入手方法。
【化５】
2020040931.tif 000020
（Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数である。）
【化６】
2020040931.tif 000021
（Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、Ｘはアセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、水であり、ｎは配位可能な任意の整数または分数で表される分子数である。）
【請求項４】
請求項３に記載の方法で製造された一般式（６）で表される結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体。
【請求項５】
請求項１または請求項３に記載の方法で製造された結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素錯体を用いる、一般式（７）で表されるアミノ酸誘導体のアミノ基上にエチニル基を導入し、一般式（８）で表される化合物を得る製造方法。
【化７】
2020040931.tif 000022
（Ｒ３は必須アミノ酸に代表されるアルキル置換基であり、Ｒ４は水素、メチル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖をもつアルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピバロイル基である。）
【化８】
2020040931.tif 000023
（Ｒ３は必須アミノ酸に代表されるアルキル置換基であり、Ｒ４は水素、メチル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖をもつアルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピバロイル基である。）
【請求項６】
請求項１または請求項３に記載の方法で製造された結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物を用いる、一般式（９）で表されるベンジルアミン誘導体のアミノ基上にエチニル基を導入し、一般式（１０）で表される化合物を得る製造方法。
【化９】
2020040931.tif 000024
（Ｒ５は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、ｎは０〜５の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。）
【化１０】
2020040931.tif 000025
（Ｒ５は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、ｎは０〜４の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。）
【請求項７】
請求項１または請求項３に記載の方法で製造された結晶性エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物を用いる、一般式（１１）で表される芳香環が置換した、一般式（１２）で表される芳香族アミンのアミノ基上にエチニル基を導入し、一般式（１３）で表される化合物を得る製造方法。
【化１１】
2020040931.tif 000026
（Ｒ６は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、ｎは０〜５の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。）
【化１２】
2020040931.tif 000027
（Ａは一般式（１１）で表される芳香環である）
【化１３】
2020040931.tif 000028
（Ａは一般式（１１）で表される芳香環であり、Ｒ７は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基である。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  この発明は、エチニル基がヨウ素原子に直接置換した超原子価ヨウ素化合物に溶媒由来の分子を取り込ませることで結晶化させる方法であり、結晶状エチニル基置換超原子価ヨウ素化合物を供すると共に、有機合成およびケミカルバイオロジーの属する分野において効率的なエチニル基導入反応に供するものである。
【背景技術】
【０００２】  炭素−炭素三重結合で表現されるアルキニル基は、直線状の構造を持つ官能基であり、最も単純な二炭素官能基であるエチニル基は、その立体障害の小ささと高い反応性から、双極子付加環化を始めとする多彩な反応に使用されるだけでなく、様々な医薬品や天然物に含まれる重要な骨格である。エチニル基を含むビルディングブロックは容易に入手可能であるが、複雑な分子設計を考慮するときは、エチニル基を導入したい標的化合物に導入する必要がある。【０００３】  エチニル基を導入する反応は大きく２つに分ける事ができる。ひとつは別の官能基から化学的な合成手法によりエチニル基へと誘導する方法である。例を上げると、ホルミル基へのコーリー・フックスアルキン合成は古くから有機合成の場面で用いられ、相当するエチニル体を与える（非特許文献１）。この方法は、簡便にエチニル基に変換できる反面、ｎ−ブチルリチウム等の強塩基を必要とするので適用可能な官能基が限られる。また、ジアゾ化合物である大平−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬を用いる方法も、アルデヒドからエチニル基に誘導する方法として有用である（非特許文献２）。この方法は、一般に炭酸カリウムを塩基として用いるので、コーリー・フックスアルキン合成に比べると官能基の許容範囲が広くなっている。【０００４】  一方、エチニル基を部分骨格と見立てて、それ自身を導入する方法も多く開発されている。最も簡単なものは、アセチレンガスをアルカリ金属種で処理して得られるリチウムアセチリドや、臭化マグネシウムアセチリドが挙げられる。これら金属アセチリドは、反応性が高い反面、塩基性も非常に強いことから、反応の一般性は乏しい。例えば枝分れ構造を持つアルキルハライドとの反応では、Ｅ２反応が優先し、望むエチニル化生成物は得られない。さらに、反応により得られる末端アルキンが内部アルキンへの分子内異性化が問題となることから、合成戦略上扱いやすいとはいえない。【０００５】  ヨウ素原子に直接アルキニル基が置換した超原子価ヨウ素化合物は、ソフトなアルキニル化剤として機能することから、金属アセチリドを用いるハードなアルキニル化剤とは反対の化学的性質を有する。特に異性化の起こりにくさなどからくるメリットは図りしれず、１９９０年代に入ってから研究されるようになった。初期の研究では、ヨウ化フェニルのヨウ素原子にアルキニル基が直接置換した超原子価ヨウ素化合物が開発され、活性メチレン化合物へのアルキニル化反応に用いられて、エチニル化を行なった例も報告されている（非特許文献３）。ヨウ化フェニルを母骨格とする超原子価ヨウ素化合物は、ソフトな炭素求各種との反応が達成された反面、反応性は必ずしも高いとはいえず、適用可能な基質は限定されている。【０００６】  超原子価ヨウ素の反応性を高める研究が行われており、構造に基づく検討がなされた結果、環状骨格を持たせて超原子価ヨウ素を固定化させることで、超原子価ヨウ素中心をアピカル効果により活性化させることで、より高い反応性の獲得に成功している。特にエチニル基が置換した環状超原子価化合物であるエチニルベンズヨードキソロン（以下ＥＢＸという）は、理想的なエチニル基置換超原子価ヨウ素化合物であるが、非常に反応性が高い反面��−２０℃以上の温度条件下では分解してしまう（非特許文献４）。【０００７】  熱的に不安定なＥＢＸを安定で扱いやすい形状にする為、エチニル基をシリル系保護基で保護して熱的安定性を高めたＥＢＸ誘導体が開発されており、各種シリル基置換アルキニル化反応に利用されている。この方法により、活性メチレン化合物だけでなく複素環化合物（非特許文献５−６）や配向基を持つ芳香環（非特許文献７）への位置選択的なシリル基置換アルキニル化が達成されている。また、この反応をフッ化物イオン存在下で行うと、脱シリル化が平行して進行することから形式的なエチニル化にもなる（非特許文献４）。この形式的なエチニル化は、３級アミンとエチニル基にトリメチルシリル基が置換したＥＢＸ誘導体を組み合わせた系でも検討されており、ラクタム類のエチニル化が達成されている（非特許文献８）。【０００８】  上述のように、シリル保護したＥＢＸ誘導体は、反応中あるいは反応後に脱シリル化を行なう事で、形式的なエチニル基導入剤として用いることができる。一方、脱シリル化するときにフッ化物イオンあるいは強塩基を用いる必要があることから、適用可能な保護基や基質に制限が出てしまう。一方、ＥＢＸをそのままエチニル化反応に用いることができれば、基質適用範囲が広がり、より広範囲のエチニル化に適用できるようになるが、ＥＢＸは−２０℃以下の低温でしか安定に扱えないことから、反応のバリエーションは限られており、常温付近でＥＢＸを扱った合成反応はいまだ開発されていない。【０００９】  ２０００年代に入り、アルキン類の高い反応性を生かした反応が注目されるようになり、その最たる手法のひとつにクリック反応が挙げられる（非特許文献９）。ヒュスゲン双極子環化付加反応に代表されるクリック反応は、内部アルキンに比べより反応性が高い末端アルキンが好まれる。このような需要に対し、シリル基置換ＥＢＸを用いる形式的なエチニル化反応は、活性メチレン化合物や複素環などのソフトな反応種との炭素−エチニル基結合形成反応に有効であることから（非特許文献４−８）、クリック反応にも応用しやすい。さらにクリック反応に限定されることなく、エチニル基を持つ薬理活性化合物の合成にも活用しやすい方法である。しかしながら、ヘテロ原子に属する窒素原子や酸素原子など、よりハードな反応種との直接エチニル化反応は報告されておらず、ヘテロ原子ながらソフトな性質を持つチオール由来の硫黄原子へのアルキニル化が達成されているに過ぎない（非特許文献１０）。このような背景から、ＥＢＸの高い反応性を活かしつつ、様々な反応種との反応が期待できる合成手段の開発が望まれている。【００１０】  本発明者はこれまでに、超原子価ヨウ素化合物の配位安定化に着目し、トリフルオロ酢酸を配位させる事により、空気中室温下安定なヨードシルベンゼン誘導体の合成、単離に成功している（非特許文献１１）。この手法は、超原子価ヨウ素化合物の熱的安定化の獲得と、新規合成反応の開拓に活用できるものである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｆ．Ｅｙｍｅｒｙ，Ｂ．Ｉｏｒｇａ，Ｐ．Ｓａｖｉｇｎａｃ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ２０００，１８５．
【非特許文献２】Ｓ．Ｏｈｉｒａ，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８９，１９，５６１．
【非特許文献３】Ｍ．Ｏｃｈｉａｉ，Ｔ．Ｉｔｏ，Ｙ．Ｔａｋａｏｋａ，Ｙ．Ｍａｓａｋｉ，Ｍ．Ｋｕｎｉｓｈｉｍａ，Ｓ．Ｔａｎｉ，Ｙ．Ｎａｇａｏ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｕｎ．，１９９０，１１８．
【非特許文献４】
2020040931.tif 000002
【非特許文献５】Ｊ．Ｐ．Ｂｒａｎｄ，Ｊ．Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ，Ｊ．Ｗａｓｅｒ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００９，４８，９３４６．
【非特許文献６】Ｇ．Ｌ．Ｔｏｌｎａｉ，Ｓ．Ｇａｎｓｓ，Ｊ．Ｐ．Ｂｒａｎｄ，Ｊ．Ｗａｓｅｒ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１３，１５，１１２．
【非特許文献７】Ｆ．Ｘｉｅ，Ｚ．Ｑｉ，Ｓ．Ｙｕ，Ｘ．Ｌｉ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１４，１３６，４７８０．
【非特許文献８】
2020040931.tif 000003
【非特許文献９】Ｈ．Ｃ．Ｋｏｌｂ，Ｍ．Ｇ．Ｆｉｎｎ，Ｋ．Ｂ．Ｓｈａｒｐｌｅｓｓ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００１，４０，２００４．
【非特許文献１０】Ｒ．Ｆｒｅｉ，Ｊ．Ｗａｓｅｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２０１３，１３５，９６２０．
【非特許文献１１】Ｍ．Ｙｕｄａｓａｋａ，Ｔ．Ｍａｒｕｙａｍａ，Ｅ．Ｙａｍａｇｕｃｈｉ，Ｎ．Ｔａｄａ，Ａ．Ｉｔｏｈ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１８，５５０．
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】  本発明者はこれまでに超原子価ヨウ素化合物の配位安定化に着目し、Ｌｅｗｉｓ塩基を配位させる事で、空気中で不安定な超原子価ヨウ素化合物を安定化させ、錯体として単離することに成功している。この手法を熱的に非常に不安定なエチニルベンズヨードキソロン（以下ＥＢＸという）に対し、Ｌｅｗｉｓ塩基による配位安定化を行ないながら系内調製により結晶状のＥＢＸ錯体を形成させ、単離することであり、新規エチニル基導入反応に用いる方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】  課題解決のため発明者らは、ＥＢＸの合成ルートの最終段階となる脱シリル化において、配位安定化が期待されるアセトニトリルを用いて塩基性条件下で脱シリル化を行ない、ＥＢＸを系内調製することでアセトニトリルを含む結晶状ＥＢＸを錯体として単離し、アミノ基との反応による窒素原子への直接エチニル基導入反応を行う事で上記課題を解決した。【００１４】  上記（００１３）で説明される結晶状ＥＢＸ‐アセトニトリル錯体は、下記式（１）で表される反応により調製することができる。【００１５】
【化１】
2020040931.tif 000004
【００１６】  式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、Ｒ２はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル基であり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数である。【００１７】  上記（００１４）〜（００１６）で説明されるＥＢＸ−アセトニトリル錯体は、ＥＢＸと配位可能な溶媒を用いて溶媒置換あるいは再結晶を行うことで、配位子交換を行うことができる。【００１８】  上記（００１７）で説明される配位可能な溶媒について、限定されるものではないが、一例としてクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルを用いることができる。【００１９】  上記（００１７）、（００１８）で説明される調製可能なＥＢＸ錯体は、下記式（２）で表される。【００２０】
【化２】
2020040931.tif 000005
【００２１】  式中、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、ＸはＥＢＸと配位可能なクロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数である。【００２２】  本発明の結晶状ＥＢＸ錯体は、含窒素化合物との直接的Ｎ−エチニル化反応に用いることができる。限定されるものではないが、一例として下記式（３）に表されるアミノ酸誘導体のアミノ基上へのエチニル基導入反応に用いることができる。【００２３】
【化３】
2020040931.tif 000006
【００２４】  式中、Ｒ１は水素、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、ＸはＥＢＸと配位可能なアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数であり、Ｒ３は必須アミノ酸に代表されるアルキル置換基であり、Ｒ４は水素、メチル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖を持つアルキル基、イソプロピル基、イソブチル基、ピバロイル基である。【００２５】  上記（００２２）〜（００２４）で説明される反応において、実施反応温度は室温であることが望ましく、使用可能な溶媒は限定するものではないが、より好ましくはアセトニトリルを使用するのが望ましい。【００２６】  上記（００２２）〜（００２５）で説明される反応において用いる塩基類は、限定するものではないが、より好ましくは炭酸セシウムを使用するのが望ましい。【００２７】  本発明の結晶状ＥＢＸ錯体は、含窒素化合物との直接的Ｎ−エチニル化反応に用いることができる。限定されるものではないが、一例として下記式（４）に表されるベンジルアミン誘導体のアミノ基上へのエチニル基導入反応に用いることができる。【００２８】
【化４】
2020040931.tif 000007
【００２９】  式中、Ｒ１は水素、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、ＸはＥＢＸと配位可能なアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数であり、Ｒ５は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、ｍは０〜５の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。【００３０】  上記（００２７）〜（００２９）で説明される反応において、実施反応温度は室温であることが望ましく、使用可能な溶媒は限定するものではないが、より好ましくは１−プロパノールを使用するのが望ましい。【００３１】  上記（００２７）〜（００３０）で説明される反応において用いる塩基類は、限定するものではないが、より好ましくは炭酸セシウムを使用するのが望ましい。【００３２】  本発明の結晶状ＥＢＸ錯体は、含窒素化合物との直接的Ｎ−ビニルベンズヨードキソロン化反応に用いることができる。限定されるものではないが、一例として下記式（５）に表される芳香族アミン類のアミノ基上へのビニルベンズヨードキソロン導入反応に用いることができる。【００３３】
【化５】
2020040931.tif 000008
【００３４】  式中、Ｒ１は水素、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ５の炭素原子から構成される直鎖あるいは枝分かれ構造を持つアルキル基、クロロ基、ブロモ基、フルオロ基、ニトロ基、シアノ基であり、ＸはＥＢＸと配位可能なアセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、水であり、ｎは任意の整数または分数で表される分子数であり、Ａは下記式（６）で説明される官能基である。【００３５】
【化６】
2020040931.tif 000009
【００３６】  式中、Ｒ６は水素、フッ素、臭素、ヨウ素、シアノ基、ニトロ基、メチル基、メトキシ基であり、ｎは０〜５の任意の整数であり、それぞれ同一でも異なっていてもよい。【００３７】  上記（００３２）〜（００３６）で説明される反応において、実施反応温度は室温であることが望ましく、使用可能な溶媒は限定するものではないが、より好ましくは２−プロパノールを使用するのが望ましい。【００３８】  上記（００３２）〜（００３７）で説明される反応は不活性ガス下で行うのが望ましく、限定するものではないが、より好ましくはアルゴンガス雰囲気下で行うのが望ましい。
【発明の効果】
【００３９】  本発明により、熱的に不安定なＥＢＸを配位可能な溶媒から錯体化することで安定化させることができる。生成したＥＢＸ錯体は結晶状態で単離が可能で、エチニル基を導入する製造方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】ＥＢＸ−アセトニトリル錯体のＸ線構造解析を行った結果である。ＥＢＸ６分子に対し、アセトニトリル２分子が配位している様子が確認できる。
【発明を実施するための形態】
【００４１】  以下に実施例を用いて本発明を明らかにするが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００４２】  ＥＢＸ−アセトニトリル錯体の合成【００４３】
【化７】
2020040931.tif 000010
【００４４】  ２−ヨードシル安息香酸（１．６９ｇ，６．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を１００ｍＬ褐色ナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下アセトニトリル（４８ｍＬ）を加えた。室温下撹拌しながらトリメチルシリルトリフラート（１．６２ｍＬ，８．９６ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ．）を徐々に滴下した。その後１，１’−（１，２−エチンジイル）ビス［１，１，１−トリメチルシラン］（１．５５ｍＬ，７．０４ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ．）を混合物へ徐々に滴下した。２０分間撹拌後、ピリジン（０．６９ｍＬ，８．９６ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ．）を加え、更に３０分間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を過剰の水で洗浄し、水槽をジクロロメタンで３回抽出した。全ての有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し濾過した後、３００ｍＬ褐色ナスフラスコを用いて溶媒を減圧除去した。得られた残渣をアセトニトリル（８０ｍＬ）に溶解させ、メカニカルスターラーを用いて激しく撹拌しながら、炭酸水素ナトリウム水溶液（１Ｍ，８０ｍＬ，１２．５ｅｑ．）を加え室温下５分間撹拌した。反応終了後、クロロホルムを加え、有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで４回抽出し、全ての有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。得られた残渣は氷浴を用いて０°Ｃに冷却し、氷冷したヘキサンで３回洗浄した。得られた固体を真空ポンプにより減圧下乾燥し、ＥＢＸ−アセトニトリル錯体（１．２４ｇ，６８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．８２（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｓ，１Ｈ），２．０１（ｓ，１Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６７．０，１３５．０，１３２．４，１３１．５，１３１．２，１２６．７，１１６．４，１１５．３，９４．３，４６．５，１．９．
得られたＥＢＸ−アセトニトリル錯体のＸ線構造解析を行った結果を図（１）に示す。
【実施例２】
【００４５】  ＥＢＸ−クロロホルム錯体の合成【００４６】
【化８】
2020040931.tif 000011
【００４７】  ＥＢＸ−アセトニトリル錯体（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬナスフラスコに取り、クロロホルム（２０ｍＬ）を加え、クロロホルムを減圧除去した。得られた個体を減圧下乾燥し、ＥＢＸ−クロロホルム錯体（９８ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，６Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，６Ｈ），７．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．７Ｈｚ，６Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ），４．６６（ｓ，６Ｈ）．
【実施例３】
【００４８】  Ｎ−トシルアニリンへのエチニル基の導入【００４９】
【化９】
2020040931.tif 000012
【００５０】  Ｎ−トシルアニリン（１２．３ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を１０ｍＬナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下１−プロパノール（１ｍＬ）を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム（１９．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、５分間撹拌した。その後ＥＢＸ−アセトニトリル錯体（１８．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を加え３０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えたのちに、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで５回抽出し、全ての有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、Ｎ−エチニル−４−メチル−Ｎ−フェニル−ベンゼンスルホンアミド（１２．２ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．３０（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）．
【実施例４】
【００５１】  Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドへのエチニル基の導入【００５２】
【化１０】
2020040931.tif 000013
【００５３】  Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１８．６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を１０ｍＬナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下、無水１−プロパノール（１ｍＬ）を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム（１９．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、５分間撹拌した。その後ＥＢＸ−アセトニトリル錯体（１８．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を加え３０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで５回抽出し、全ての有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥・濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、Ｎ−エチニル−Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１２．８ｍｇ，６４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １４５．４，１３８．３，１３２．６，１２９．７，１２８．２，１２７．９，９３．７，７５．９，５９．５，２１．７．
【実施例５】
【００５４】  アミノ酸誘導体へのエチニル基の導入【００５５】
【化１１】
2020040931.tif 000014
【００５６】  Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１６．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を１０ｍＬナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下、無水アセトニトリル（１ｍＬ）を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム（４８．８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、５分間撹拌した。その後ＥＢＸ−アセトニトリル錯体（１８．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を加え９０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで５回抽出し、全ての有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、Ｎ−エチニル−Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｌ−フェニルアラニンメチルエステル（１０．８ｍｇ，６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝１４．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｓ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ）．
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １６９．３，１４４．５，１３６．０，１３４．５，１２９．４，１２９．２，１２８．６，１２７．７，１２７．０，７３．０，６２．５４，６２．５１，５２．７，３５．６．
【実施例６】
【００５７】  ベンジルアミン誘導体へのエチニル基の導入【００５８】
【化１２】
2020040931.tif 000015
【００５９】  Ｎ−［（４−メトキシフェニル）メチル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（１４．５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を１０ｍＬナスフラスコに取り、アルゴン雰囲気下１−プロパノール（１ｍＬ）を加えた。ナスフラスコをアルミホイルにより遮光し、室温下撹拌しながら炭酸セシウム（１９．５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、５分間撹拌した。その後ＥＢＸ−アセトニトリル錯体（１８．５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ．）を加え３０分間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで５回抽出し、全ての有機層を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過した後、溶媒を減圧除去した。残渣は薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し、Ｎ−エチニル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）メチル−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８．４ｍｇ，５３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８０−６．８４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｓ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １５９．７，１４４．７，１３４．８，１３０．２，１２９．７，１２７．７，１２６．３，１１３．９，７６．２，５９．８，５５．２，５４．８，２１．６．
【産業上の利用可能性】
【００６０】  以上のように本発明は、非常に不安定なエチニル基置換超原子価ヨウ素化合物であるＥＢＸに溶媒を配位させる事で安定な結晶状ＥＢＸ錯体とし、含窒素化合物の窒素原子に直接エチニル基を導入する手法を提供するものである。本発明により、ＥＢＸを用いる新規合成反応の開拓が進むことが期待され、さらにはエチニル基が置換した薬理活性化合物の合成から、ケミカルバイオロジーの分野での利用が進んでいるクリック反応を行うための末端アルキン類を合成する手法としての利用が期待される
【図１】
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