(57)【要約】【課題】デュアルＧＩＰ及びＧＬＰ−１活性を有するアシル化ＧＩＰアナログ、及び代謝異常の治療におけるそれらの利用。【解決手段】一般式Ｉ：Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ψ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（Ｉ）を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ψ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（Ｉ）
［式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂ及びＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１０はＴｙｒ及びＬｅｕから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ１６はＧｌｕ及びＬｙｓから選択され；
Ｘ１９はＧｌｎ及びＡｌａから選択され；
Ｘ２０はＬｙｓ及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２７はＬｅｕ、Ｇｌｕ、及びＶａｌから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒ、及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２９はＡｉｂ、Ａｌａ、及びＧｌｎから選択され；
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
ここで：
｛−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【化１】
2020040979.tif 000039
（式中、
各Ｙは独立して、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項２】
一般式Ｉｂ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ψ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂ及びＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１０はＴｙｒ及びＬｅｕから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ１６はＧｌｕ及びＬｙｓから選択され；
Ｘ１９はＧｌｎ及びＡｌａから選択され；
Ｘ２０はＬｙｓ及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２７はＬｅｕ、Ｇｌｕ、及びＶａｌから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒ、及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２９はＡｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、及びＧｌｎから選択され；
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
｛ここで：
−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして、
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【化２】
2020040979.tif 000040
（式中、
各Ｙは独立して−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項３】
一般式ＩＩ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｇｌｕ−Ψ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（ＩＩ）
［式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂとＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒから選択され；
Ｘ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、及びＧｌｎから選択され；そして、
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
｛ここで：
−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして、
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【化３】
2020040979.tif 000041
（式中、
各Ｙは独立して、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項４】
以下の残基又は残基の組み合わせ：
Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ１５、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｓｐ１５、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｎ２９、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１３、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｎ２９、Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｉｌｅ２３；
Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｖａｌ２７、Ａｉｂ２９；
Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｉｂ２９；
Ａｓｎ２４、Ａｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ２７；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ２４；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ２４；及び
Ｌｅｕ１０、又はＬｅｕ１０と組み合わせた上記のいずれか、
を含んでなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項５】
前記ＧＩＰアナログの１〜２９位が、配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ
と比較して最大８つの変更を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項６】
前記ＧＩＰアナログの１〜２９位がその配列と比較して６つ以上の変更を有する場合、前記ＧＩＰアナログが、Ａｌａ２０、Ｌｙｓ２１、及びＧｌｕ２２のすべてを有し、且つ、適宜Ｓｅｒ２８とＡｌａ２９の一方又は両方を有する、請求項５に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項７】
前記アナログがＡｌａ１９、Ｌｙｓ２０及びＧｌｕ２１を有していない場合、そのとき１〜２９位が、その配列と比較して４又はそれより少ない変更を有する、請求項５に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項８】
前記ＧＩＰアナログの１〜２９位が、配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＫＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ
と比較して、最大６つの変更を有する、請求項１又は請求項４に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項９】
前記アナログが、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、及びＧｌｕ２１のうちの１つ、２つ、又はすべてを有する、請求項８に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１０】
前記アナログが、次のもの：
Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ２７；
Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ａｌａ１３、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ａｌａ１３、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ２７；
Ａｓｐ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ａｓｐ１５、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ａｓｐ１５、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｐ１５、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｐ１５、Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｐ１５及び／又はＧｌｕ２７；
Ｇｌｕ１５又はＧｌｕ１６又はＩｌｅ２３；
Ｉｌｅ２３、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ｉｌｅ２３、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９、；
Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｉｌｅ２３及び／又はＧｌｕ２７；
Ａｉｂ２及び／又はＡｌａ１３；
Ａｉｂ２及び／又はＴｙｒ１３；
Ａｓｐ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ｉｌｅ２３及び／又はＧｌｕ２４；
ＤＡｌａ、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ａｓｎ２４及び／又はＡｒｇ２０；
Ａｓｎ２４及び／又はＡｌａ２９、
のうちの１つ以上をさらに有する、請求項９に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１１】
１〜２９の間の可変位置に次の残基の組み合わせ：
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｄ−Ａｌａ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｉｂ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｒｇ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｄ−Ａｌａ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｒｇ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｄ−Ａｌａ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｉｂ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｒｇ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９、
の１つを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１２】
式Ｉの残基１〜２９が、次の配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥΨＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱ−；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥ、
を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１３】
ペプチド骨格（式Ｉ）が、次の配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥΨＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＰＳＳＧＡＰＰＰＳ、
を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１４】
Ψが、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1を有する置換基に結合されているＬｙｓの残基である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１５】
前記置換基が、式−Ｚ2Ｚ1．ｓｏを有する、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１６】
Ｚ1が、ＨＯＯＣ−Ｂ−Ｃ16-22アルキレン−（ＣＯ）−｛式中、Ｂは結合である｝である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１７】
Ｚ1が：
１７−カルボキシヘプタデカノイル ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）16−（ＣＯ）−；
１９−カルボキシノナデカノイル ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）18−（ＣＯ）−；又は
２１−カルボキシヘニコサノイル ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）20−（ＣＯ）−、
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１８】
Ｚ2が、イソＧｌｕ、Ｄａｐａ、又はＰｅｇ３のうちの１つの残基を含んでいる、請求項１〜１７のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項１９】
−Ｚ2−Ｚ1が：
（ｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化４】
2020040979.tif 000042
（ｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ
【化５】
2020040979.tif 000043
（ｉｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−イソＧｌｕ
【化６】
2020040979.tif 000044
（ｉｖ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ
【化７】
2020040979.tif 000045
（ｖ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−ＡＡ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化８】
2020040979.tif 000046
（ｖｉ）（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＡＡ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）
【化９】
2020040979.tif 000047
（ｖｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化１０】
2020040979.tif 000048
（ｖｉｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化１１】
2020040979.tif 000049
（ｉｘ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化１２】
2020040979.tif 000050
（ｘ）［１９−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化１３】
2020040979.tif 000051
（ｘｉ）［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化１４】
2020040979.tif 000052
（ｘｉｉ）（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３、又は
【化１５】
2020040979.tif 000053
（ｘｉｉｉ）（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ６
【化１６】
2020040979.tif 000054
である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログである。
【請求項２０】
式Ｉの残基１〜２９が、次の配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＩｓｏＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ、
を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項２１】
前記ペプチド骨格（式Ｉ）が、次の配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
ＨＹ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＩｓｏＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＰＳＳＧＡＰＰＰＳ、
を有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ。
【請求項２２】
担体との混合物の状態で、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項２３】
注射又は点滴による投与に好適な液体として処方されるか、又は前記ＧＩＰアナログの徐放をもたらすように処方される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医療処置における使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項２５】
代謝異常の治療及び／又は予防における使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載のＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項２６】
前記代謝異常が、糖尿病又は糖尿病関連障害、或いは肥満又は肥満関連障害である、請求項２５に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【請求項２７】
前記糖尿病関連障害が、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高い空腹時血糖、（例えば、インシュリン治療によって誘発される）低血糖、糖尿病前症、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症、骨関連障害、又はその組み合わせである、請求項２６に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【請求項２８】
前記糖尿病関連障害が、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心臓疾患、末梢動脈障害、脳卒中；又はアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、及び炎症誘発状態に関連している病態である、請求項２６に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【請求項２９】
前記糖尿病関連障害が、高い骨折リスクを含めた骨粗鬆症である、請求項２６に記載の使用のためのＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【請求項３０】
前記血液脂質代謝異常が、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈壁におけるプラークの蓄積、又はそれらの組み合わせである、請求項２８に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【請求項３１】
前記血栓形成促進状態が、血中の高フィブリノゲンレベル又は血中の高プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１レベルを含む、請求項２８に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【請求項３２】
前記炎症誘発状態が、血中の高Ｃ反応性タンパク質レベルを含む、請求項２８に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【請求項３３】
前記肥満関連障害が、炎症に関係している肥満、胆嚢疾患に関係している肥満又は肥満誘発性睡眠時無呼吸であるか、或いはアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、及び炎症誘発状態、又はそれらの組み合わせから選択される病態に関連していてもよい、請求項２６に記載の使用のためのＧＩＰアナログ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧＩＰ及びＧＬＰ−受容体の両方においてアゴニスト活性を有する化合物、並びに代謝異常の治療におけるそれらの利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病及び肥満は、世界的に増加している健康問題であり、様々な他の疾患、特に循環器疾患（ＳＶＤ）、閉塞型睡眠時無呼吸、脳卒中、末梢動脈疾患、微小血管性合併症及び骨関節炎に関連する。糖尿病に罹患している人は、世界中に２４６百万人存在し、２０２５年までに３８０百万人が糖尿病に罹患すると見積もられている。多くは、高い／異常なＬＤＬ及びトリグリセリド、並びに低いＨＤＬを含むさらなる循環器系リスク因子を有する。循環器疾患は、糖尿病に罹患する人間における死亡の約５０％を占め、そして肥満及び糖尿病に関する疾病率及び死亡率は、有効な治療選択肢の医学的必要性を強調する。
【０００３】
インクレチンは、グルコース刺激性インスリン分泌を増大させることにより、血中グルコースを制御する消化管ホルモンである（Drucker, DJ and Nauck, MA, Lancet 368: 1696-705 (2006)）。これまでに、２つの既知のインクレチン：グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及びグルコース依存性インスリン分泌性ポリペプチド（ＧＩＰ）が存在する。インクレチンＧＬＰ−１は、プレプログルカゴン遺伝子に由来する。プレプログルカゴンは、様々な組織においてプロセッシングされ、グルカゴン、ＧＬＰ−１、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）及びオキシトモジュリン（ＯＸＭ）を含む多数の様々なプログルカゴン誘導体化ペプチドを形成する、１５８−アミノ酸前駆体ポリペプチドである。グルカゴンは、プレプログルカゴンのアミノ酸３３から６１に対応する２９−アミノ酸ペプチドである一方で、ＧＬＰ−１は、プレプログルカゴンのアミノ酸７２から１０８に対応する３７−アミノ酸ペプチドとして産生される。ＧＩＰは、１３３−アミノ酸前駆体であるプレプロＧＩＰからタンパク質分解的プロセッシングに由来する４２−アミノ酸ペプチドである。全ての前記ペプチドは、グルコース恒常性、インスリン分泌、胃内容排出及び腸成長（intestinal growth）並びに摂食の調節を含む様々な生理学的機能に関与している。
【０００４】
インクレチンの発見は、糖尿病の治療のための２つの新しいクラスの薬剤の開発を導いている。例として、注射用ＧＬＰ−１受容体アゴニスト、及び内因性ＧＬＰ−１及びＧＩＰの両者の酵素的不活性化を阻害する小分子化合物（経口用ＤＰＰ−４阻害剤）が、現在市販されている（ＧＬＰ−１受容体アゴニスト：Ｂｙｅｔｔａ（商標）、Ｂｙｄｕｒｅｏｎ（商標）、Ｌｉｘｉｓｅｎａｔｉｄｅ（商標）及びＶｉｃｔｏｚａ（商標）；並びにＤＰＰ−４阻害剤：Ｊａｎｕｖｉａ（商標）、Ｇａｌｖｕｓ（商標）、Ｏｎｇｌｙｚａ（商標）及びＴｒａｊｅｎｔａ（商標））。インスリン分泌に関するＧＬＰ−１及びＧＩＰの急性効果を除いて、インクレチンは、いくらか長期の効果を有する。いくつかの研究室からのエビデンスは、ＧＬＰ−１受容体アゴニストがアポトーシスを阻害し、そして増殖を増大させることにより、膵臓β細胞を保護することを示す。例えば、Farillaらによる研究は、ＧＬＰ−１がヒトの島組織（islets）において抗アポトーシス効果を有することを示した（Farilla, L, Endocrinology 144: 5149-58 (2003)）。かかる効果は、最近までＧＩＰについて報告されていなかった。Weidenmaierらは、ＤＰＰ−４抵抗性ＧＩＰアナログが、抗アポトーシス効果を有することを報告した（Weidenmaier, SD, PLOS One 5(3): e9590 (2010)）。興味深いことに、糖尿病及び肥満のマウスモデルにおいて、ＧＬＰ−１受容体アゴニストであるリラグルチドとアシル化ＧＩＰアナログの組み合わせは、リラグルチド及びＧＩＰアナログ単独での治療と比べて優れたグルコース低下効果及びインスリン分泌効果を示した（Gault, VA, Clinical Science 121 : 107-1 17 (2011)）。
【０００５】
ＧＬＰ−１受容体アゴニストでの慢性的治療は、糖尿病の人において著しい体重減少を引き起す。興味深いことに、同様の患者におけるＤＰＰ−４阻害剤の延長された使用は、一貫して体重を変化させない。エビデンス（２０１１年のＡＤＡ（米国糖尿病学会）、におけるMatthias Tschop氏の口頭発表）は、ＧＬＰ−１とＧＩＰが同時投与される場合、ＧＬＰ−１アゴニスト治療に関連する体重減少が増大することを示す。齧歯動物において、ＧＬＰ−１とＧＩＰの同時投与は、ＧＬＰ−１治療単独よりも優れた体重減少をもたらす(Finan, Sci Transl Med. 2013; 5(209):209ra151. Irwin N et al, 2009, Regul Pept; 153: 70-76. Gault et al, 2011, Clin Sci; 121:107-117)。従って、血中グルコース管理の向上に加えて、ＧＩＰは、ＧＬＰ−１に仲介される体重減少を増大させることもできる。
【０００６】
最近、様々なペプチドが、ＧＩＰ及びＧＬＰ−１受容体の両方に結合し、活性化すること、及び体重増加を抑制し、且つ食物摂取を低減することが示された（例えば、ＷＯ２０１２／０８８１１６、ＷＯ２０１０／１４８０８９、ＷＯ２０１２／１６７７４４、ＷＯ２９１３／１６４４８３、ＷＯ２０１４／０９６１４５、ＷＯ２０１４／０９６１５０、及びＷＯ２０１４／０９６１４９を参照のこと）。しかしながら、これらのペプチドの大部分は短い終末相消失半減期（Ｔ）を有する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
概して、本発明は、野生型ＧＩＰと比べて１又は複数の置換を含み、そして改変された特性、好ましくは例えばインビトロ有効性アッセイにおいて評価されるような上昇したＧＬＰ−１活性、並びに好ましくはマウスにおけるインビトロ研究において評価されるような延長された終末相消失半減期（Ｔ）を有し得る、アシル化及び切断された（truncated）ＧＩＰアナログに関する。
ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアル作用型（dual acting）受容体アゴニストは改善した血糖管理、及び増大した体重減少を提供するので、前記デュアルアゴニストは、存在する市販のＧＬＰ−１アナログよりも優れていることを動物において発見した。本明細書中に開示したＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト（ＧＩＰアナログとも呼ばれる）は、従って、これだけに限定されるものではないが、２型糖尿病、肥満及び関連疾患を含めた代謝異常のための治療薬として用いることができる。
【０００８】
本発明は、一般式Ｉ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ψ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（Ｉ）
［式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂ及びＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１０はＴｙｒ及びＬｅｕから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ１６はＧｌｕ及びＬｙｓから選択され；
Ｘ１９はＧｌｎ及びＡｌａから選択され；
Ｘ２０はＬｙｓ及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２７はＬｅｕ、Ｇｌｕ、及びＶａｌから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒ、及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２９はＡｉｂ、Ａｌａ、及びＧｌｎから選択され；
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
ここで：
｛−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【０００９】
【化１】
2020040979.tif 000002
【００１０】
（式中、
各Ｙは独立して、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、一般式Ｉｂ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ψ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（Ｉｂ）
［式中、
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂ及びＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１０はＴｙｒ及びＬｅｕから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ１６はＧｌｕ及びＬｙｓから選択され；
Ｘ１９はＧｌｎ及びＡｌａから選択され；
Ｘ２０はＬｙｓ及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２７はＬｅｕ、Ｇｌｕ、及びＶａｌから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒ、及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２９はＡｉｂ、Ａｌａ、Ｇｌｕ、及びＧｌｎから選択され；
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
｛ここで：
−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして、
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【００１２】
【化２】
2020040979.tif 000003
【００１３】
（式中、
各Ｙは独立して−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００１４】
本発明はさらに、一般式ＩＩ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｇｌｕ−Ψ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｒｇ−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（ＩＩ）
［式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂとＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒから選択され；
Ｘ２９はＡｌａ、Ｇｌｕ、及びＧｌｎから選択され；そして、
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
｛ここで：
−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして、
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【００１５】
【化３】
2020040979.tif 000004
【００１６】
（式中、
各Ｙは独立して、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
【００１７】
誤解を避けるために、本発明のあらゆる態様において、可変性を許可することがはっきりと述べられていない位置は、確定されており、述べられた残基のみを含み得る。
１〜２９の間の可変位置の一部に存在し得る残基の組み合わせとしては：
Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
【００１８】
Ｇｌｕ１５、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｉｂ２、Ａｌａ１３、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｇｌｕ２４；
Ａｓｐ１５、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｎ２９、Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１；
Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１３、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
【００１９】
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１５、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｎ２９、Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｉｌｅ２３；
Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ｖａｌ２７、Ａｉｂ２９；
Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ２７；
Ａｓｎ２４、Ａｉｂ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ２７；
Ｇｌｕ１５、Ｇｌｕ２４；及び
Ｌｅｕ１０、又はＬｅｕ１０と組み合わせた上記のいずれか、が挙げられる。
【００２０】
いくつかの実施形態において、ＧＩＰアナログの１〜２９位は、配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫＫＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ
と比較して、（式Ｉの構造内に）最大８つの変更、例えば、その配列と比較して最大１、２、３、４、５、６又は７つの変更を有する。
ＧＩＰアナログの１〜２９位が、その配列と比較して６つ以上の変更を有するのであれば、そのときそれらはＡｌａ１９、Ｌｙｓ２０、及びＧｌｕ２１のすべてを有し得る。それらはまた、Ｓｅｒ２８とＡｌａ２９の一方又は両方を有し得る。
アナログがＡｌａ１９、Ｌｙｓ２０及びＧｌｕ２１を有していないのであれば、そのとき１〜２９位はその配列と比較して４又はそれより少ない変更を一般的に有する。
他の実施形態において、ＧＩＰアナログの１〜２９位は、配列：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫＫＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥＫＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ
と比較して、（式Ｉの構造内に）最大６つの変更、例えば、それらの配列のうちの一方と比較して最大１、２、３、４又は５つの変更を有する。
【００２１】
斯かるアナログがＡｌａ１９、Ｌｙｓ２０、及びＧｌｕ２１のうちの１つ、２つ、又はすべてを有することが望まれ得る。それらは、次のもののうちの１つ以上をさらに有していてもよい：
Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ２７；
Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ａｌａ１３、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ａｌａ１３、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５及び／又はＧｌｕ２７；
Ａｓｐ１５及び／又はＧｌｕ１６；
【００２２】
Ａｓｐ１５、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ａｓｐ１５、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｐ１５、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｐ１５、Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ａｓｐ１５及び／又はＧｌｕ２７；
Ｇｌｕ１５又はＧｌｕ１６及び／又はＩｌｅ２３；
Ｉｌｅ２３、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ｉｌｅ２３、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９、；
Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７及び／又はＡｉｂ２９；
Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４及び／又はＡｉｂ２９；
Ｇｌｕ１５、Ｉｌｅ２３及び／又はＧｌｕ２７；
Ａｉｂ２及び／又はＡｌａ１３；
Ａｉｂ２及び／又はＴｙｒ１３；
Ａｓｐ１５及び／又はＧｌｕ１６；
Ｉｌｅ２３及び／又はＧｌｕ２４；
ＤＡｌａ、Ｓｅｒ２８及び／又はＡｌａ２９；
Ａｓｎ２４及び／又はＡｒｇ２０；
Ａｓｎ２４及び／又はＡｌａ２９。
【００２３】
１〜２９の間の可変位置に存在し得る残基の具体的な組み合わせとしては、以下のものが挙げられる：
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｄ−Ａｌａ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｉｂ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｒｇ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
【００２４】
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｄ−Ａｌａ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
【００２５】
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ａｓｎ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｇｌｕ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｖａｌ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｒｇ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ｄ−Ａｌａ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ａｌａ１９、Ｌｙｓ２０、Ｇｌｕ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ｓｅｒ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｉｂ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
【００２６】
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ｔｙｒ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｌｅｕ２７、Ａｒｇ２８、Ａｌａ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ａｓｎ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ａｓｐ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｖａｌ２７、Ａｌａ２８、Ａｉｂ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｔｙｒ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９；
Ａｉｂ２、Ｌｅｕ１０、Ａｌａ１３、Ｇｌｕ１５、Ｌｙｓ１６、Ｇｌｎ１９、Ａｒｇ２０、Ａｌａ２１、Ｉｌｅ２３、Ｇｌｕ２４、Ｇｌｕ２７、Ａｌａ２８、Ｇｌｎ２９。
【００２７】
式Ｉの残基１〜２９は、以下の配列を有し得る：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥΨＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
【００２８】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱ−；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥ。
【００２９】
式Ｉの残基１〜２９は、以下の配列を有し得る：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
【００３０】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
【００３１】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
【００３２】
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＩｓｏＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡ；
【００３３】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡ。
【００３４】
式Ｉのペプチド骨格は、以下の配列を有し得る：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥΨＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
【００３５】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００３６】
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００３７】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫΨＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＰＳＳＧＡＰＰＰＳ。
【００３８】
式Ｉのペプチド骨格は、以下の配列を有し得る：
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
ＨＹ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００３９】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００４０】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
【００４１】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００４２】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＩｓｏＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００４３】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００４４】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００４５】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
【００４６】
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ；又は
Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＰＳＳＧＡＰＰＰＳ。
【００４７】
式Ｉのペプチド骨格は、以下の配列を有し得る：
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００４８】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００４９】
Ｈ−Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩ−Ａｉｂ−ＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＬＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＥ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＩＥＷＬＥＳＡ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００５０】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−ＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＮＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ2；
【００５１】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＶＡ−Ａｉｂ−Ｋ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００５２】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＲＡ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００５３】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＩｓｏＧｌｕ）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；ｒ
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＥＡＱＫ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＬＳＩＡＬＥＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−ＤＡｌａ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＫＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００５４】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＡＫＥＦＶＥＷＬＬＳＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＥ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００５５】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＡＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＩＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
【００５６】
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−（ピペラジン−１−イル）−アセチル−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＱＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−（ピペラジン−１−イル）−アセチル−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＫＥＦＶＥＷＬＬＡＡＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＹＬＤＫ−Ｋ（１９−カルボキシ−ノナデカノイル−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（１９−カルボキシ−ノナデカノイル−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2；又は
Ｈ−Ｙ−Ａｉｂ−ＥＧＴＦＴＳＤＹＳＩＡＬＤＫ−Ｋ（１９−カルボキシ−ノナデカノイル−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）−ＡＱＲＡＦＶＥＷＬＬＡＥＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ2。
【００５７】
特定のＹ１基は、存在する場合、インビボ、例えば、血清中における高い安定性を提供し得るので、そのため、ＧＩＰアナログの半減期に貢献し得る。いかなる理論にも縛られることを望むものではないが、これらの基が、分子の三次元立体構造を安定させる、及び／又はタンパク分解に対する抵抗性を提供するのを助け得ると考えられる。
例えば、Ｙ１配列Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒは、Ｅｘｅｎｄｉｎ−４分子のＣ末端部分と相同性を有するので、有意水準のＧＬＰ−１アゴニスト活性を同時提供することのない分子の安定性に寄与するように見える。
【００５８】
本発明はさらに、担体、好ましくは医薬的に許容される担体との混合物の状態で、本明細書中に記載したようなＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を含んでいる医薬組成物を提供する。例えば、ＧＩＰアナログは医薬的に許容される酸付加塩であってもよい。
医薬組成物は、注射又は点滴による投与に好適な液体として処方されてもよく、又はそれは前記ＧＩＰアナログの徐放を引き起こすように処方される。
本発明はさらに、本明細書中に記載したようなＧＩＰアナログを含んでいる治療用キット、及び本明細書中に記載したようなＧＩＰアナログを含んでいるデバイスを提供する。
【００５９】
本発明はさらに、医療処置における使用、例えば、代謝異常の治療及び／又は予防における使用のための、本明細書中に記載したＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を提供する。
本発明はさらに、代謝異常の治療及び／又は予防のための医薬品の調製における、本明細書中に記載したＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物の使用を提供する。
本発明はさらに、対象の代謝異常の予防及び／又は治療の方法であって、該対象に本明細書中に記載したＧＩＰアナログ、医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物を投与することをを含む方法をを提供する。
【００６０】
代謝異常は、糖尿病又は糖尿病関連障害であっても、或いは肥満又は肥満関連障害であってもよい。肥満と糖尿病との繋がりは周知なので、そのため、これらの病態は必ずしも別々又は相互排他的というわけでもない。
糖尿病関連障害としては、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高い空腹時血糖、糖尿病前症、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症、及びその組み合わせが挙げられる。
糖尿病関連障害としてはまた、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠状動脈心臓疾患、末梢動脈障害及び脳卒中；又はアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、骨関連障害及び炎症誘発状態に関連している病態も挙げられる。
【００６１】
骨関連障害としては、これだけに限定されるものではないが、骨粗鬆症及び高い骨折リスクが挙げられる。
血液脂質代謝異常は、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、及び動脈壁におけるプラークの蓄積、又はそれらの組み合わせから選択され得る。
血栓形成促進状態は、血中の高フィブリノゲンレベル及び血中の高プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１レベルから選択され得る。
【００６２】
炎症誘発状態は、血中の高Ｃ反応性タンパク質レベルであり得る。
肥満関連障害としては、炎症に関係している肥満、胆嚢疾患に関係している肥満、及び肥満誘発性睡眠時無呼吸が挙げられるか、又はアテローム生成脂質異常症、血液脂質代謝異常、血圧上昇、高血圧、血栓形成促進状態、及び炎症誘発状態、又はそれらの組み合わせから選択された病態に関連していてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】図１：５時間絶食した糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスでのＩＰＧＴＴにおける血糖値（Ａ、Ｂ）及び血糖曲線下面積（ＡＵＣ）（Ｃ）。マウスには、グルコースのｉ．ｐ．注射（ｔ＝０）の２２時間前にビヒクル又はＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル作用型受容体アゴニスト（０．５及び５ｎｍｏｌ／ｋｇ）をｓ．ｃ．注射した。ＧＬＰ−１アナログリラグルチド（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を、グルコースのｉ．ｐ．注射の４時間前にｓ．ｃ投与した。データは平均値±ＳＥＭ；ｎ＝８である。
【図２】図２：１８日間の研究期間中のＤＩＯマウスの相対体重変化（デルタΔ＝各試験日の体重−０日目の体重）（Ａ）及び絶対体重変化（デルタΔ＝１８日目の体重−０日目の体重）（Ｂ）。動物を、２日おきに１回、ビヒクル又はＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル作用型受容体アゴニスト（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）のｓ．ｃ．注射で処置した。データは平均値±ＳＥＭ；ｎ＝７〜９である。
【図３】図３：ＤＩＯマウスにおける累積食物摂取量。動物を、２日おきに１回、ビヒクル又はＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル作用型受容体アゴニスト（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）のｓ．ｃ．注射で処置した。データは平均値±ＳＥＭ；ｎ＝４〜５である。
【図４】図４：５時間絶食したＤＩＯマウスにおけるＯＧＴＴ中の血糖値（Ａ）及び１２日目の血糖曲線下面積（ＡＵＣ）（Ｂ）。マウスにはグルコースの経口強制飼養（ｔ＝０）の５時間前にビヒクル又は試験物質（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）を注射した。データは平均値±ＳＥＭ；ｎ＝７〜９である。
【図５】図５：５時間絶食したＤＩＯマウスにおける１８日目の血糖。マウスには採血の５時間前にビヒクル又はＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル作用型受容体アゴニスト（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）を注射した。データは平均値±ＳＥＭ；ｎ＝７〜９である。
【発明を実施するための形態】
【００６４】
発明の詳細な説明
本明細書で他に定義しない限り、本願において用いられる科学的及び技術的用語は、当業者に一般的に理解される意味を有する。一般的に、本明細書に記載される化学、分子生物学、細胞及び癌生物学、免疫学、微生物学、薬学、並びにタンパク質及び核酸化学の技術に関連して用いられる命名法は、当該技術分野においてよく知られており、一般的に用いられるものである。
【００６５】
定義
他に特別に規定されない限り、以下の定義は、特定の用語について提供され、これは、上述の説明において用いられる。
【００６６】
本明細書を通して、用語「含む（comprise）」、又は例えば「含む（comprises）」若しくは「含む（comprising）」などの変形は、任意の他の整数（若しくは構成要素）、又は整数（若しくは構成要素）の群の排除ではなく、述べられた整数（若しくは構成要素）、又は整数（若しくは構成要素）の群の包含を示唆することが理解される。
【００６７】
単数形である「a」「an」及び「the」は、他に明確に記載されない限り、複数形を含む。
【００６８】
用語「含む」は、「限定せずに含む」ことを意味する。「含む」及び「限定することなく含む」は、互換的に用いられる。
【００６９】
用語「患者」、「対象」及び「個人」は、互換的に用いられ、ヒト又はヒト以外の動物のいずれかを意味する。これらの用語は、哺乳動物、例えばヒト、霊長動物、家畜動物（例えば、ウシ、ブタ）、伴侶動物（例えば、イヌ、ネコ）及び齧歯動物（例えばマウス及びラット）を含む。
【００７０】
本発明において、用語「溶媒和物」とは溶質（この場合、本発明のペプチド複合体又は医薬的に許容されるこれの塩）と溶媒の間で形成される、定義された化学量論の複合体に関する。これに関して、前記溶媒は、例えば、水、エタノール又は別の医薬的に許容される典型的に小分子有機種、例えば、限定しないが、酢酸又は乳酸でもよい。問題の溶媒が水である場合、かかる溶媒和物は、即ち水和物を意味する。
【００７１】
本発明において用いられる用語「アゴニスト」とは、問題の受容体タイプを活性化する物質（リガンド）を意味する。本発明に関連して用いられる「ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル受容体アゴニスト」という用語は、ＧＩＰ受容体とＧＬＰ−１受容体の両方を活性化する物質（リガンド）を意味する。
【００７２】
本明細書及び特許請求の範囲を通して、天然型（又は「タンパク質構成」）アミノ酸についての従来の１文字及び３文字コード、並びに他の（非天然型又は「非タンパク質構成」）α−アミノ酸について一般的に許容される３文字コード、例えばＡｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｏｒｎ（オルニチン）及びＤ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）などが用いられる。本発明のペプチド中の全てのアミノ酸残基は、明らかに述べられている場合を除いて、好ましくは、Ｌ体である。
【００７３】
本明細書に開示される配列のうち、配列のアミノ末端（Ｎ末端）における「Ｈ−」部分、及び配列のカルボキシ末端（Ｃ末端）における「−ＯＨ」部分又は「−ＮＨ2」部分は、配列に組み込まれる。この場合、そして他に示されない限り、それぞれ、問題の配列のＮ末端における「Ｈ−」部分は、水素原子を意味し（すなわち、Ｒ1＝Ｈ）、Ｎ末端における遊離の第一級又は第二級アミノ基の存在に対応し、その一方で、問題の配列のＣ末端における「−ＯＨ」又は「−ＮＨ2」部分（すなわち、Ｒ2＝ＯＨ又はＮＨ2）は、Ｃ末端におけるカルボキシ（ＣＯＯＨ）基又はアミド（ＣＯＮＨ2）基の存在をそれぞれ示す。
【００７４】
他のＲ1基はＮ末端において可能であり、ピログルタミン酸（ｐＧｌｕ；（Ｓ）−（−）−２−ピロリドン−５−カルボン酸）、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル及びトリフルオロアセチルが含まれる。
【００７５】
受容体アゴニスト作用
先に触れたように、本明細書中に記載した化合物はＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル受容体アゴニストである。すなわち、それらはＧＩＰ受容体及びＧＬＰ−１受容体の両方にアゴニスト活性を有する。
【００７６】
本発明に関連して用いられる「アゴニスト」という用語は、特定の受容体に結合し、そして、その受容体によるシグナル伝達を活性化することができる物質（リガンド）を意味する。よって、ＧＩＰ受容体アゴニストは、ＧＩＰ受容体（ＧＩＰ−Ｒと表される）に結合し、そして、例えばｃＡＭＰの産生又はＣａ2+放出の誘発によって、その受容体によるシグナル伝達を活性化することができる。そのため、ＧＩＰ受容体におけるアゴニスト活性は、ＧＩＰ受容体のシグナル伝達を評価することによって計測されてもよく、そしてそれは、例えばｃＡＭＰ産生又はＣａ2+放出を介して評価できる。
【００７７】
ヒトＧＩＰ受容体をコードするｃＤＮＡ配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＢＣ１０１６７３．１（ＧＩ：７５５１６６８８）である。（シグナルペプチドを含んでいる）コードされたアミノ酸配列は、以下のとおりである：
【００７８】
【化４】
2020040979.tif 000005
【００７９】
（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＩ０１６７４．１ ＧＩ：７５５１６６８９）。これはＧＩＰシグナル伝達を測定するための任意のアッセイに利用され得る。
同様に、化合物はＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）においてアゴニスト活性を有する、すなわち、それらはＧＬＰ−１受容体に結合し、そして、例えばｃＡＭＰの産生又はＣａ2+放出の誘発によって、その受容体によるシグナル伝達を活性化することができる。そのため、ＧＬＰ−１受容体におけるアゴニスト活性は、ＧＬＰ−１受容体のシグナル伝達を評価することによって計測されてもよく、そしてそれは、例えばｃＡＭＰ産生又はＣａ2+放出を介して評価できる。
ＧＬＰ−１受容体は、最初の受入番号Ｐ４３２２０を有するヒトグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）の配列を有してもよい。（シグナルペプチドを含んでいる）前駆タンパク質は最初の受入番号ＮＰ＿００２０５３．３；ＧＩ：１６６７９５２８３であり、以下の配列を有する：
【００８０】
【化５】
2020040979.tif 000006
【００８１】
これはＧＩＰシグナル伝達を測定するための任意のアッセイに利用され得る。
本発明の化合物は、特に、代謝疾患、例えば糖尿病及び肥満の治療において、少なくとも１つのＧＩＰ及び１つのＧＬＰ−１生物学的活性を有する。これは、試験動物をＧＩＰアナログで処置又は曝露後に、血中グルコースレベル又は別の生物学的活性を決定する、実施例に記載されるような、例えばインビボアッセイにおいて評価されてもよい。特に、本発明の化合物は、糖尿病の対象に投与される場合、血糖コントロールを改善することができてもよい。加えて、又はあるいは、これらは、過体重又は肥満の対象に投与される場合、体重を減少させることができてもよい。いずれの場合においても、前記効果は、比較可能な投与計画により与えられる場合、比較可能な対象における野生型ヒトＧＩＰ又はＧＬＰ−１の（質量又はモル比による）等価で得られるものよりも優れていてもよい。
【００８２】
インビトロにおける活性はまた、化合物の活性の測定として用いられてもよい。典型的に、前記化合物は、ＧＬＰ−１及びＧＩＰ受容体（それぞれＧＬＰ−１Ｒ及びＧＩＰ−Ｒと表される）の両者において活性を有する。ＥＣ50値は、所定の受容体におけるアゴニスト有効性の数値的測定として用いられてもよい。ＥＣ50値は、特定のアッセイにおいてその化合物の最大の活性の半分を達成するために要求される化合物の濃度の測定である。従って、例えば、特定のアッセイにおける、天然のＧＩＰのＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］よりも低いＥＣ50［ＧＬＰ−１Ｒ］を有する化合物は、ＧＩＰよりもＧＬＰ−１Ｒにおいてより高い有効性を有すると考えられる。本発明の実施形態によっては、例えば、実施例２に記載されるアッセイを用いて評価した場合、ＥＣ50ＧＬＰ−１−Ｒ及び／又はＥＣ50ＧＩＰ−Ｒは、１．０ｎＭ未満、０．９ｎＭ未満、０．８ｎＭ未満、０．７ｎＭ未満、０．６ｎＭ未満、０．５ｎＭ未満、０．４ｎＭ未満、０．３ｎＭ未満、０．２ｎＭ未満、０．１ｎＭ未満、０．０９ｎＭ未満、０．０８ｎＭ未満、０．０７ｎＭ未満、０．０６ｎＭ未満、０．０５ｎＭ未満、０．０４ｎＭ未満、０．０３ｎＭ未満、０．０２ｎＭ未満、０．０１ｎＭ未満、０．００９ｎＭ未満、０．００８ｎＭ未満、０．００７ｎＭ未満、０．００６ｎＭ未満、０．００５ｎＭ未満、又は０．００４ｎＭ未満である。任意の所定のアッセイにおいて、所定のアッセイにおける化合物のＥＣ50値は、ヒトＧＩＰのＥＣ50と比較して評価されてもよい。従って、ヒトＧＩＰ受容体における試験化合物のＥＣ50値対野生型ヒトＧＩＰのＥＣ50値の比（ＥＣ50［試験化合物］／ＥＣ50［ＧＩＰ］）は、１０未満、５未満、１未満、０．１未満、０．０５未満、０．０１未満でもよい。ＧＬＰ−１受容体における試験化合物のＥＣ50値対野生型ヒトＧＩＰのＥＣ50値の比（ＥＣ50［試験化合物］／ＥＣ50［ＧＩＰ］）は、１０未満、５未満、１未満、０．１未満、０．０５未満、０．０１未満でもよい。試験化合物及びヒトＧＩＰについての２つの受容体におけるＥＣ50値の比を比較することは、望ましい。好ましくは、前記試験化合物は、同様のアッセイにおいてＧＩＰについての等価の比よりも大きいＥＣ50［ＧＩＰ］／ＥＣ50［ＧＬＰ−１］を有する。
【００８３】
親油性基
あらゆる態様において、本発明の化合物は、残基Ψ、すなわち、以下でさらに詳細に記載するように側鎖が置換基−Ｚ2−Ｚ1−に結合されているＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ及びＣｙｓから選択される残基を含んでいる。
いずれかの特定の理論に縛られることを望むものではないが、置換基が、血流中で血漿タンパク（例えば、アルブミン）に結合し、それよって、酵素的分解や腎クリアランスから本発明の化合物を保護し、その結果、化合物の半減期が延びると思われる。それはまた、例えばＧＩＰ受容体及び／又はＧＬＰ−１受容体に対する化合物の効力も調節し得る。
【００８４】
置換基はα炭素から遠位の側鎖末端において官能基に結合される。その官能基によって媒介される相互作用（例えば、分子内及び分子間の相互作用）に参加するＬｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓ側鎖の平均的な能力は、そのため、置換基の存在によって低減されるか又は完全に排除され得る。よって、化合物の総合特性は、残基Ψとして実際に存在するアミノ酸の変更に対して比較的無関心である。その結果、残基Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ、及びＣｙｓのどれもが、Ψが許容される任意の位置に存在し得ると考えられる。しかしながら、特定の実施形態において、Ψのアミノ酸構成要素がＬｙｓであることが有利であり得る。
【００８５】
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして、
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は、存在する場合、Ｚ1をΨに接続する式：
【００８６】
【化６】
2020040979.tif 000007
【００８７】
（式中、
各Ｙは独立して、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーがある｝
を有する置換基に結合されている、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基である。
【００８８】
基Ｚ1
Ｚ1は、本明細書中で−Ｘ−と呼ばれるΨ又はＺ2への接続、及びＺ2への接続から遠位の鎖の末端に極性基を有する脂肪鎖である。−Ｘ−は、例えば、結合、アシル（−ＣＯ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、又はスルホニル（−ＳＯ2−）、極性基に対してω−位に、すなわち、極性基から遠位の鎖の末端に配置されている接続であり得る。Ｚ1がΨに直接結合されているとき、すなわち、Ｚ2が存在しないとき、好ましくは−Ｘ−がアシル（−ＣＯ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、又はスルホニル（−ＳＯ2−）である。最も好ましくは、−Ｘ−はアシル（−ＣＯ−）である。
【００８９】
好ましくは、極性基は、酸性基又は弱酸基、例えば、カルボン酸若しくはカルボン酸生物学的等価体、ホスホナート、又はスルホナートである。極性基は、水中で−２〜１２のｐＫa、より好ましくは１〜７、より好ましくは３〜６を有する。特定の好ましい極性基は４〜５のｐＫaを有する。
極性基は、好ましくはカルボン酸又はカルボン酸生物学的等価体を含む。好適なカルボン酸生物学的等価体は当該技術分野で知られている。好ましくは生物学的等価体は、対応するカルボン酸と同様のｐＫaを有する陽子を有する。好適な生物学的等価体の例としては、限定のためではなく、以下に示したテトラゾール、アシルスルホミド（acylsulfomides）、アシルヒドロキシルアミン、及びスクアリン酸誘導体を挙げることができる（−−−は取付点を示す）：
【００９０】
【化７】
2020040979.tif 000008
【００９１】
Ｒは、例えばＭｅ、ＣＦ3である。
極性基は、式Ａ−Ｂ−の基であり得、式中、Ａは、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）若しくはカルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸（−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2）、又はスルホン酸（−ＳＯ2ＯＨ）基であり、そして、Ｂは、結合又はＡと脂肪鎖の間のリンカーである。いくつかの実施形態において、極性基は−ＣＯＯＨである、すなわち、Ａは−ＣＯＯＨであり、そして、Ｂは結合である。
【００９２】
Ｂがリンカーであるとき、それは、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、Ｃ6アリーレン、Ｃ5-6ヘテロアリーレン、又はＣ6アリーレン−Ｏ−若しくはＣ5-6ヘテロアリーレン−Ｏ−であり得る。
Ｂがフェニレンであるとき、例えば、それは、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、好ましくは（Ａ−Ｂ−が４−安息香酸置換基又は４−安息香酸生物学的等価体になるような）１，４−フェニレンから選択され得る。Ｂがフェニレン−Ｏ−であるとき、例えば、それは、１，２−フェニレン−Ｏ、１，３−フェニレン−Ｏ、１，４−フェニレン−Ｏ、好ましくは１，４−フェニレン−Ｏから選択され得る。Ｂの各フェニレンは、フルオロ、メチル、トリフルオロメチル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはメトキシから選択される１若しくは複数の置換基で適宜置換され得る。置換基の同一性及び位置は、極性基のｐＫaをわずかに変更するように選択され得ることが理解される。好適な誘導的又はメソメリー効果による電子吸引又は供与基及びそれらの位置効果が当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態において、Ｂは、Ｃ5-6ヘテロアリーレン、例えば、ピリジニレン又はチオフラニレンであり得、記載したように適宜置換され得る。
例えば、いくつかの実施形態において、Ａ−Ｂ−は以下から選択され得る：
【００９３】
【化８】
2020040979.tif 000009
【００９４】
好ましくは、Ａは−ＣＯＯＨである。いくつかの好ましい極性基において、Ａはカルボン酸であり、且つＢはＣ6アリーレン−Ｏ−である。
本明細書中で使用される場合、脂肪鎖とは、炭素原子の鎖を含んでいる部分を指し、該炭素原子は水素又は水素様原子、例えば炭化水素鎖で主に置換される。斯かる脂肪鎖は親油性物質と呼ばれることが多いが、置換が分子全体の親油性特性を変更し得ることは理解される。脂肪鎖は脂肪族によってもよい。それは、完全に飽和状態され得るか、又は１若しくは複数の二重又は三重結合を含んでいてもよい。各二重結合は、存在するのであれば、Ｅ立体配置で存在しても、又はＺ立体配置で存在してもよい。脂肪鎖はまた、その全長内に１若しくは複数のシクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン残基を有してもよく、さらに又はその代わりに、その全長内に１若しくは複数のアリーレン又はヘテロアリーレン残基を有してもよい。例えば、脂肪鎖は、例えば、以下に示されているように、その全長内にフェニレン又はピペラジニレン部分を組み込んでもよい（式中、−−−は鎖内の取付点を表す）。
【００９５】
【化９】
2020040979.tif 000010
【００９６】
脂肪鎖は脂肪酸から得ることもでき、例えば、６〜１２個の炭素原子から成る脂肪族末端を有する中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）、１３〜２１個の炭素原子から成る脂肪族末端を有する長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）、又は２２個以上の炭素原子から成る脂肪族末端を有する超長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）からそれを得てもよい。それから好適な脂肪鎖から得ることができる直鎖飽和脂肪酸の例としては、トリデシル（トリデカン）酸、ミリスチン（テトラデカン）酸性、ペンタデシル（ペンタデカン）酸、パルミチン（ヘキサデカン酸）酸、マーガリン（ヘプタデカン）酸、及びアラキジン（エイコサン）酸が挙げられる。好適な脂肪鎖を得ることができる直鎖不飽和脂肪酸の例としては、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、及びオレイン酸が挙げられる。
【００９７】
脂肪鎖は、アミド結合、スルフィンアミド結合、スルホンアミド結合、又はエステル結合、或いはエーテル、チオエーテル又はアミン結合によってΨ又はＺ2に接続され得る。従って、脂肪鎖は、ω位に、すなわち、極性基に対して遠位の位置に、Ｚ2への結合、或いはアシル（−ＣＯ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、又はスルホニル（−ＳＯ2−）基を有してもよい。好ましくは、脂肪鎖は、極性基に対して遠位の位置にアシル（−ＣＯ−）基を有し、且つ、アミド又はエステル結合によってＺ2に接続される。
【００９８】
いくつかの実施形態において、Ｚ1は、以下の式の基である：
Ａ−Ｂ−Ａｌｋ−Ｘ−
ここで、Ａ−Ｂ−が先に規定した極性基であり、Ｘが結合、アシル（−ＣＯ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、又はスルホニル（−ＳＯ2−）であり、そしてＡｌｋが１若しくは複数の置換基で適宜置換され得る脂肪鎖である。脂肪鎖は、好ましくは長さが長さが１６〜２８個の炭素原子（例えば、Ｃ16-28アルキレン）であり、より好ましくは長さが１６〜２６個の炭素（例えば、Ｃ16-26アルキレン）であり、より好ましくは長さが１６〜２２個の炭素（例えば、Ｃ16−アルキレン）であり、且つ、飽和であっても又は不飽和であってもよい。好ましくは、Ａｌｋは飽和である、すなわち、好ましくはＡｌｋはアルキレンである。
【００９９】
いくつかの実施形態において、Ｚ1は、以下の式のアシル基：
Ａ−Ｂ−Ａｌｋ−（ＣＯ）−
又は以下の式のスルホニル基：
Ａ−Ｂ−Ａｌｋ−（ＳＯ2）−
である。
【０１００】
脂肪鎖上の任意の置換基は、フルオロ、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル；トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ1-4アルコキシ、好ましくはメトキシ；オキソ、及びカルボキシルから独立に選択されることができ、且つ、鎖に沿って任意の位置に独立して配置され得る。いくつかの実施形態において、それぞれの任意の置換基は、フルオロ、メチル、及びヒドロキシルから選択される。２以上の置換基が存在する場合、置換基は同じであっても又は異なっていてもよい。好ましくは、置換基の数は、０〜３個であり；より好ましくは、脂肪鎖は非置換である。
【０１０１】
好ましくは、Ｚ1は、以下の式のアシル基である：
Ａ−Ｂ−アルキレン−（ＣＯ）−
ここで、Ａ及びＢは先に先に規定したものである。
いくつかの実施形態において、Ｚ1は、以下のとおりである：
４−カルボキシフェノキシノナノイル ＨＯＯＣ−Ｃ6Ｈ4−Ｏ−（ＣＨ2）8−（ＣＯ）−。
【０１０２】
具体的な好ましいＺ1は、式ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）12-22−ＣＯＯＨの長鎖飽和α，ω−ジカルボン酸であり、好ましくは、脂肪族鎖に偶数の炭素原子を有する長鎖飽和α，ω−ジカルボン酸から得られる。例えば、そして限定のためではなく、Ｚ1は、以下のものであり得る：
１７−カルボキシヘプタデカノイル ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）16−（ＣＯ）−；
１９−カルボキシノナデカノイル ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）18−（ＣＯ）−；又は
２１−カルボキシヘニコサノイル ＨＯＯＣ−（ＣＨ2）20−（ＣＯ）−、
である。
カルボン酸基は、本明細書中に詳述のように、生物学的等価体によって置換され得る。
【０１０３】
基Ｚ2
Ｚ2は、Ψのアミノ酸構成要素の側鎖にＺ1を接続する任意のスペーサーである。最も一般的には、Ｚ2は、存在する場合、Ｙによって一方の末端で結合するスペーサーであって、窒素、酸素又は硫黄原子であり得、及びＸによってもう片方の末端で結合するスペーサーであって、結合、又はアシル（−ＣＯ−）、スルフィニル（−ＳＯ−）、スルホニル（−ＳＯ2−）又は不存在であり得る。従って、Ｚ2は、以下の式のスペーサーであり得る（−−−は取付点を示す）：
【０１０４】
【化１０】
2020040979.tif 000011
【０１０５】
（式中、
Ｙは、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり得、ここで、Ｒは、アルキル、保護基であり得るか、又はＺ1への連結を形成する原子価を維持しながら、スペーサーのもう１つの部分への連結を形成することができ； 
Ｘは、Ψのアミノ酸構成要素の側鎖に連結を形成する原子価を維持しながら、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり得；
Ｖは、Ｙ及びＸを連結する二価の有機部分であり；そして、
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０であり得る）。ｎが２以上である場合、各Ｙ、Ｖ、及びＸは他のあらゆるＹ、Ｖ、及びＸから独立している。
【０１０６】
従って、Ｚ2は、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、又はエステル結合によって、或いはＹ及びＸの性質、並びにＺ1と側鎖の対応する連結基に依存してアミノ、エーテル、又はチオエーテル結合によって、それぞれの側に結合され得る。ｎが２以上である場合、各Ｖはまた、記載した結合によってそれぞれの隣接Ｖに結合され得る。好ましくは、結合は、アミド、エステル又はスルホンアミド、最も好ましくはアミドである。従って、いくつかの実施形態において、各Ｙは−ＮＨ又は−ＮＲであり、各ＸはＣＯ−又はＳＯ2−である。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、Ｚ2は、式−ＳA−、−ＳB−、−ＳA−ＳB−又は−ＳB−ＳA−のスペーサーであって、式中、ＳA及びＳBは、以下に規定するものである。
いくつかの実施形態において、Ｚ2は、−ＳA−、−ＳB−、又は−ＳB−ＳA−から選択される、すなわち、［側鎖］−Ｚ2Ｚ1は、［側鎖］−ＳA−Ｚ1、［側鎖］−ＳB−Ｚ1又は［側鎖］−ＳB−ＳA−Ｚ1である。
【０１０８】
基ＳA
ＳAは、単一アミノ酸残基、又はアミノ酸誘導体から成る残基、特にＣ末端のカルボキシ部分に代わってスルフィニル又はスルホニルを有するアミノ酸誘導体残基であり得る。さらに又はその代わりに、単一アミノ酸残基は、Ｎ末に窒素原子に代わって酸素又は硫黄原子を有していてもよい。
ＳAは含窒素複素環を含んでもよく、前記含窒素複素環は、一端で結合、カルボキシ、スルフィニル、又はスルホニル基を介して、そして、もう片方で環の窒素原子を介して親油性基内に結合されている。例えば、ＳAはピペラジン環を含んでもよい。
【０１０９】
好適には、ＳAは、１又は２つの窒素原子を有する５〜８員複素環化合物であり、そして、−Ｘ又は−Ｌ−Ｘ基で置換されていて、ここで、Ｘは結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり、且つ、ここで、Ｌは、存在するのであれば、Ｃ1-4アルキレンである（−は親油性基内の取付点を意味する）。
好ましくは、ＳAは、１又は２つ、好ましくは２つの窒素原子を有する６員複素環化合物であり、そして、−ＣＨ2ＣＯ−、−ＣＨ2ＳＯ−、又は−ＣＨ2ＳＯ2−基で置換されている。例えば、ＳAは、以下のものであり得る：
【０１１０】
【化１１】
2020040979.tif 000012
【０１１１】
例えば、ＳAは、以下のものであり得る：
【０１１２】
【化１２】
2020040979.tif 000013
【０１１３】
（本明細書中でピペラジン−１−イル−アセチルと呼ばれる）。
好ましくは、ＳAは、単一アミノ酸残基又はピペラジン−１−イル−アセチルである。より好ましくは、ＳAは、単一アミノ酸残基である、いくつかの実施形態において、アミノ酸は、γ−Ｇｌｕ、α−Ｇｌｕ、α−Ａｓｐ、β−Ａｓｐ、Ａｌａ、Ｄａｐａ（２，３−ジアミノプロピオン酸）、又はＤａｂ（２，４−ジアミノブタン酸）から選択され得る。当然のことながら、２つ以上のカルボン酸又はアミノ部分が存在する場合、接続は適切であるあらゆる部分に存在し得る。残基内に結合されなかったあらゆるカルボン酸又はアミノ残基が遊離状態、すなわち、遊離カルボン酸又は第一級アミンとして存在し得るか、又は誘導体化され得る。好適な誘導体化が当該技術分野で知られている。例えば、カルボキシル酸部分はエステルとして、例えばメチルエステルとしてＳAアミノ酸残基に存在し得る。アミノ部分は、アルキル化アミン、例えばメチル化アミン、として存在し得るか、又はアミド若しくはカルバマート残基として保護され得る。他の好適なアミノ酸としては、β−Ａｌａ（３−アミノプロパン酸）やＧａｂａ（４−アミノブタン酸）、及び類似したωアミノ酸が挙げられる。
【０１１４】
当然のことながら、アミノ酸は、Ｄ若しくはＬ、又はラセミ性若しくはエナンチオリッチな混合物であり得る。いくつかの実施形態において、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。いくつかの実施形態において、アミノ酸はＤ−アミノ酸である。
いくつかの好ましい実施形態において、ＳAは、そのγ−Ｇｌｕ、α−Ｇｌｕ、α−Ａｓｐ、及びβ−Ａｓｐ、並びにスルフィニル及びスルホニル誘導体が好まれる、カルボン酸置換基を有する。従って、いくつかの実施形態において、アミノ酸残基は以下のものであって：
【０１１５】
【化１３】
2020040979.tif 000014
【０１１６】
ここで、−Ｘ−は、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、好ましくは−ＣＯ−であり、そして、ａは１又は２、好ましくは２である。いくつかの実施形態において、カルボン酸はエステルであり、且つ、アミノ酸残基は、以下のものであって：
【０１１７】
【化１４】
2020040979.tif 000015
【０１１８】
ここで、−Ｘ−は、−ＣＯ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、好ましくは−ＣＯ−であり、ａは１又は２、好ましくは２であり、そして、Ｒは、Ｃ1-4アルキル又はＣ6アリールである。好ましくは、Ｒは、Ｃ1-4アルキル、好ましくはメチル又はエチル、より好ましくはエチルである。
カルボン酸を担持する好ましいＳA基は、γ−Ｇｌｕである。
好ましくは、ＳAはＤａｐａ又はγ−Ｇｌｕから選択される。最も好ましくは、ＳAはγ−Ｇｌｕである。
基ＳB
ＳBは、以下の一般式のリンカーであり得：
【０１１９】
【化１５】
2020040979.tif 000016
【０１２０】
式中、ＰUは高分子ユニットであり、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０である。リンカーＳBの一端は、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであって、式中、Ｒは、アルキル、保護基であり得るか、又は高分子ユニットの別の部分に連結を形成してもよく；それに対して、もう片方は、結合、或いはＣＯ−、ＳＯ−又はＳＯ2−である。従って、それぞれの高分子ユニットＰUは、アミド、スルフィンアミド、スルホンアミド、又はエステル結合によって、或いはＹ及びＸの性質、並びにＺ1、ＳA、及びＬｙｓ上の対応する連結基に依存してアミノ、エーテル、又はチオエーテル結合によってそれぞれの側で結合され得る。
いくつかの実施形態において、各ＰUは、独立して以下の式のユニットであり得る：
【０１２１】
【化１６】
2020040979.tif 000017
【０１２２】
［式中、
Ｙは、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏ｛式中、Ｒはアルキル、保護基であり得るか、又はＺ1への連結を形成している原子価を維持しながら、スペーサーのもう１つの部分への連結を形成してもよい｝であり得；
Ｘは、Ｌｙｓへの連結を形成している原子価を維持しながら、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり得；
Ｖは、ＹとＸに連結している二価の有機部分である］。
【０１２３】
いくつかの実施形態において、Ｖは天然型又は非天然型のアミノ酸のα炭素である、すなわち、Ｖは−ＣＨＲAA｛式中、ＲAAはアミノ酸側鎖である｝であるか；又はＶは、適宜置換されたＣ1-6アルキレンであるか、若しくはＶは、ＰＥＧ鎖としても知られている、連続した１若しくは複数のエチレングリコールのユニットを含む鎖、例えば、−ＣＨ2ＣＨ2−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−Ｏ−（ＣＨ2）p−｛式中、ｍは、０、１、２、３、４、又は５であり、そして、ｐは、１、２、３、４、又は５である｝であり；ＸがＣＯ−であるとき、ｐは好ましくは１、３、４、又は５である。任意のアルキレン置換基としては、フルオロ、メチル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、及びアミノが挙げられる。
【０１２４】
好ましいＰUユニットとしては：
（ｉ）．単一アミノ酸残基：ＰUi；
（ｉｉ）．ジペプチド残基：ＰUii；そして
（ｉｉｉ）．アミノ−（ＰＥＧ）m−カルボン酸残基：ＰUiii、
が挙げられ、任意の組み合わせ又は順序で存在し得る。例えば、ＳBは、任意の順序でそれぞれのＰUi、ＰUii、及びＰUiiiの１つ以上を含み得るか、或いはＰUi、ＰUii、又はＰUiiiのみから成るの１若しくは複数のユニット、又はＰUiとＰUii、ＰUiとＰUiii、ＰUiiとＰUiiiから選択される１つ以上のユニットを含み得る。
【０１２５】
（ｉ）．ＰUi 単一アミノ酸残基
各ＰUiは、あらゆる天然型又は非天然型アミノ酸残基から独立して選択されてもよく、例えば、Ｇｌｙ、Ｐｒｏ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、αＧｌｕ、γ−Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｄａｐａ、Ｇａｂａ、Ａｉｂ、β−Ａｌａ、５−アミノペンタノイル、６−アミノｈｅｘａノイル、７−アミノヘプタノイル、８−アミノオクタノイル、９−アミノノナノイル、及び１０−アミノデカノイルから選択され得る。好ましくは、ＰUiアミノ酸残基は、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、Ｔｈｒ、及びＣｙｓ、好ましくはＧｌｙ及びＳｅｒからから選択される。
【０１２６】
いくつかの実施形態において、ＳBは、−（ＰUi）n−であって、式中、ｎは、１〜８、より好ましくは５〜７、最も好ましくは６である。いくつかの好ましい実施形態において、ＳBは−（ＰUi）n−であって、ｎは６であり、そして、各ＰUiは、Ｇｌｙ又はＳｅｒから独立して選択され、そして、好ましい配列は、−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−である。
【０１２７】
（ｉｉ）．ＰUii ジペプチド残基
各ＰUiiは、アミド結合によって結合された２つの天然型又は非天然型のアミノ酸残基を含んでいるいずれかのジペプチド残基から独立して選択され得る。好ましいＰUiiジペプチド残基としては、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ、Ｓｅｒ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ａｌａ、Ａｌａ−Ｇｌｙ、及びＡｌａ−Ａｌａ、より好ましくはＧｌｙ−Ｓｅｒ及びＧｌｙ−Ｇｌｙが挙げられる。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、ＳBは、−（ＰUii）n−であって、式中、ｎは、２〜４、より好ましくは３であり、そして、各ＰUiiは、Ｇｌｙ−Ｓｅｒ及びＧｌｙ−Ｇｌｙから独立して選択される。いくつかの好ましい実施形態において、ＳBは、−（ＰUii）n−であって、ｎは３であり、そして、各ＰUiiはＧｌｙ−Ｓｅｒ及びＧｌｙ−Ｇｌｙから独立して選択され、そして、好ましい配列は、−（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）−（Ｇｌｙ−Ｓｅｒ）−（Ｇｌｙ−Ｇｌｙ）である。
【０１２９】
ＰUi及びＰUii内に立体中心を有するアミノ酸は、ラセミ性、エナンチオリッチな又はエナンチオピュアなアミノ酸であり得る。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は独立してＬ−アミノ酸である。いくつかの実施形態において、各アミノ酸は独立してＤ−アミノ酸である。
（ｉｉｉ）．ＰUiii アミノ−（ＰＥＧ）ｍ−カルボン酸残基
各ＰUiiiは独立して、以下の一般式の残基であり得：
【０１３０】
【化１７】
2020040979.tif 000018
【０１３１】
式中、ｍは０、１、２、３、４、又は５、好ましくは１、２、３、又は４、より好ましくは１又は２であり、ｐは１、２、３、４又は５、例えば１、３、４、又は５、好ましくは１である。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、ｍは１であり、そしてｐは１である、すなわち、ＰUiiiは、８−アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸（｛２−［２−アミノエトキシ］エトキシ｝酢酸やＨ2Ｎ−ＰＥＧ3−ＣＯＯＨとも呼ばれる）の残基である。この残基は、本明細書中では−ＰＥＧ3−とも呼ばれる。
いくつかの実施形態において、ｍは５であり、そしてｐは２である、すなわち、ＰUiiiは、２−［２−［２−［２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］エトキシ］プロパン酸（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ6−ＣＯＯＨとしても知られている）の残基である。この残基は本明細書中では−ＰＥＧ6−とも呼ばれる。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、ｍは２であり、そしてｐは１である、すなわち、ＰUiiiは、１１−アミノ−３，６，９−トリオキサウンデカン酸（Ｈ2Ｎ−ＰＥＧ4−ＣＯＯＨとしても知られている）の残基である。この残基は、本明細書中では−ＰＥＧ4−とも呼ばれる。
いくつかの実施形態において、ＳBは、−（ＰUiii）n−であって、式中、ｎは１〜３、より好ましくは２である。
いくつかの好ましい実施形態において、ＳBは、−ＰＥＧ3−ＰＥＧ3−及び−ＰＥＧ3−ＰＥＧ3−ＰＥＧ3−から選択される。最も好ましくは、ＳBは−ＰＥＧ3−ＰＥＧ3−である。
【０１３４】
好ましい−Ｚ2−Ｚ1
当然のことながら、好ましい−Ｚ1及び−Ｚ2−Ｚ1の組み合わせを得るために、先の好ましい基が独立して組み合わせられ得る。
【０１３５】
いくつかの好ましい−Ｚ2−Ｚ1の組み合わせが以下に示されている（それぞれの場合において、−−−はΨのアミノ酸構成要素の側鎖への取付点を示す）：
（ｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化１８】
2020040979.tif 000019
【０１３６】
（ｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ
【化１９】
2020040979.tif 000020
【０１３７】
（ｉｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−イソＧｌｕ
【化２０】
2020040979.tif 000021
【０１３８】
（ｉｖ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−ＧＳＧＳＧＧ
【化２１】
2020040979.tif 000022
【０１３９】
（ｖ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−ＡＡ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２２】
2020040979.tif 000023
【０１４０】
（ｖｉ）（［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−ＡＡ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３）
【化２３】
2020040979.tif 000024
【０１４１】
（ｖｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２４】
2020040979.tif 000025
【０１４２】
（ｖｉｉｉ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２５】
2020040979.tif 000026
【０１４３】
（ｉｘ）［１７−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−Ｄａｐａ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２６】
2020040979.tif 000027
【０１４４】
（ｘ）［１９−カルボキシ−ヘプタデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２７】
2020040979.tif 000028
【０１４５】
（ｘｉ）［１９−カルボキシ−ノナデカノイル］−イソＧｌｕ−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２８】
2020040979.tif 000029
【０１４６】
（ｘｉｉ）（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ３−Ｐｅｇ３
【化２９】
2020040979.tif 000030
【０１４７】
（ｘｉｉｉ）（１９−カルボキシ−ノナデカノイル）−［（ピペラジン−１−イル）−アセチル］−Ｐｅｇ６
【化３０】
2020040979.tif 000031
【０１４８】
当業者は、本発明において用いられる好ましい化合物を調製するための好適な技術を知っている。好適な化学の例については、例えば、国際公開第９８／０８８７１号、国際公開第００／５５１８４号、国際公開第００／５５１１９号、Madsen et al.（J. Med. Chem. 2007, 50, 6126-32）及びKnudsen et al. 2000 （J. Med Chem. 43, 1664-1669）を参照のこと。
【０１４９】
臨床的有用性
本発明において用いられるＧＩＰアナログ化合物は、肥満、糖尿病（diabetes mellitus）（糖尿病（diabetes））、肥満関連疾患、及び糖尿病関連疾患を含む代謝疾患のための魅力的な治療選択肢を提供する。糖尿病は、インスリン分泌、インスリン作用、又はその両者の欠陥に起因する高血糖症より特徴付けられる代謝疾患の群を含む。糖尿病は、病原特性に基づいて、１型糖尿病、２型糖尿病及び妊娠糖尿病に分類される。１型糖尿病は、全糖尿病症例の５〜１０％を占め、インスリンを分泌する膵臓のβ細胞の自己免疫性破壊により生じる。糖尿病の急性徴候は、過剰な尿産生、結果として生じる補償的な喉の渇き、及び増加した水分摂取、視力障害、予期しない体重減少、嗜眠、並びにエネルギー代謝における変化を含む。しかしながら、２型糖尿病においては、症候は、しばしば深刻ではないか、存在しないばあいもある。糖尿病の慢性的な高血糖は、様々な臓器、特に目、腎臓、神経、心臓及び血管の長期の損傷、機能不全、及び機能停止に関連する。
【０１５０】
２型糖尿病は、糖尿病症例の９０〜９５％を占め、複合的な代謝障害の結果である。しかしながら症候は、しばしば深刻ではないか、存在しない場合もある。２型糖尿病は、診断的閾値を下回る血漿グルコースレベルを維持するのに十分でない、内因性インスリン産生の結果である。
【０１５１】
妊娠糖尿病は、妊娠の間に同定されるグルコース不耐性の任意の程度を意味する。
【０１５２】
前糖尿病は、空腹時血糖異常及びグルコース耐性異常を含み、血中グルコースレベルが上昇しているが、糖尿病の臨床診断が確立するレベルを下回る場合に生じる状態を意味する。
【０１５３】
２型糖尿病及び前糖尿病に罹患する多くの集団は、腹部肥満（腹部内臓の周りの過剰な脂肪組織）、アテローム性脂質異常症（動脈壁へのプラーク蓄積を促進する、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール及び／又は高ＬＤＬコレステロールを含む血液脂質異常）、血圧上昇（高血圧）、プロトロンビン状態（例えば、血中における高フィブリノーゲン又はプラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１）、及び／又は炎症促進性状態（例えば、血中の上昇したＣ活性化タンパク質）を含む、更なる代謝リスク因子の高い有病率に起因する、罹患及び死亡の増大したリスクにある。
【０１５４】
反対に、肥満は、前糖尿病、２型糖尿病、及び、例えば特定の種類の癌、閉塞型睡眠時無呼吸及び胆嚢疾患の発症の増加したリスクを与える。脂質異常症は、循環器疾患の増加したリスクと関連する。血漿高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度とアテローム性動脈硬化のリスクには逆相関が存在するので、ＨＤＬは、臨床的に重要である。アテローム性プラークに蓄積された主なコレステロールは、ＬＤＬに由来し、従って、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）の上昇した濃度は、アテローム性動脈硬化と密接に関連する。ＨＤＬ／ＬＤＬ比は、アテローム性動脈硬化及び特に冠状動脈アテローム性動脈硬化についての臨床リスク指標である。
【０１５５】
本発明において用いられる化合物は、ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニストとして作用する。前記デュアルアゴニストは、例えば脂質代謝及び体重減少に関するＧＩＰの効果と、例えば血中グルコースレベル及び食物摂取に関するＧＬＰ−１の効果を組み合わせ得る。これらは、それ故、過剰な脂肪組織の除去を加速させ、持続的な体重減少を引き起し、そして血糖コントロールの改善のために作用し得る。デュアルＧＩＰ−ＧＬＰ１アゴニストは、心血管リスク因子、例えば高コレステロール、例えば高ＬＤＬ−コレステロールを減少させるように作用し得る。
【０１５６】
本発明のＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、それ故、体重増加を予防し、体重減少を促進し、過体重を減少させ、あるいは病的肥満、並びに関連疾患肥満関連炎症、及び限定することなく肥満関連胆嚢疾患、及び肥満誘導性睡眠時無呼吸を含む健康状態症状を含む肥満を（例えば、食欲、給食（feeding）、摂食（food intake）、カロリー摂取、及び／又はエネルギー消費及び脂肪分解の制御により）治療するための医薬品として（単独又は組み合わせで）用いられてもよい。本発明で用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、インスリン抵抗性、グルコース不耐症、前糖尿病、増加した空腹時血糖、２型糖尿病、高血圧、脂質異常症（又はこれらの代謝リスク因子の組み合わせ）、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中の治療に用いられてもよい。これらは、全て肥満に関連し得る症状である。しかしながら、これらの症状に関して本発明に用いられる化合物の効果は、全体的に又は部分的に、体重に関する効果に仲介されてもよく、これらから独立してもよい。
【０１５７】
ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、それ故、インスリン抵抗性、耐糖能異常、高い空腹時血糖、前糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病高血圧、脂質異常症又はこれらの組み合わせを含めた、任意の疾患、障害、又は本明細書に記載される状態の治療及び／又は予防に用いられてもよい。特定の実施形態では、前記糖尿病関連疾患は、アテローム性動脈硬化、動脈硬化症、冠動脈性心疾患、末梢動脈疾患及び脳卒中から選択される；あるいはアテローム性脂質異常症、血中脂質障害、血圧上昇、高血圧、プロトロンビン状態、及び炎症促進性状態又はこれらの組み合わせから選択される症状に関連する。特定の実施形態では、前記血中脂質障害は、高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロール、高ＬＤＬコレステロール、動脈壁へのプラークの蓄積又はこれらの組み合わせから選択される。特定の実施形態では、前記プロトロンビン状態は、血中の高フィブリノーゲンレベル及び血中の高プラスミノーゲン活性化因子阻害剤−１レベルから選択される。特定の実施形態では、前記炎症促進性状態は、血中の上昇したＣ反応性タンパク質レベルから選択される。特定の実施形態では、前記肥満関連疾患は、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患及び肥満誘導性睡眠時無呼吸から選択される。
【０１５８】
ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物はまた、高い骨折リスクを含めた糖尿病関連骨粗鬆症に関連した任意の疾患、障害、又は病態の治療及び／又は予防に使用されてもよい。観察された骨折リスクの増大は、骨ミネラル濃度よりむしろ欠陥のある骨質に関連しそうである。高血糖、神経障害、及び低ビタミンＤ症のより高い発生率の少なくとも一部が原因で、関連機構はまだ完全に理解されているわけではない。
【０１５９】
本発明は、この明細書中に記載の臨床適用のいずれかのための医薬品の製造における、記載したＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物の使用を提供する。斯かる方法のいずれかに使用するための化合物に対する参考文献は、状況に応じて理解される必要がある。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、本発明はまた、任意で医薬的に許容される担体と組み合わされた、本発明のＧＩＰアナログを含む治療用キットも提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、対象へのＧＩＰアナログの送達のための、本発明のＧＩＰアナログを含むデバイスを提供する。
【０１６１】
医薬組成物
本発明のＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、保存又は投与のために調製される医薬組成物として製剤化されてもよく、これは典型的に、医薬的に許容される担体中に、治療的有効量の本発明に用いられる化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物を含む。実施形態によれば、本医薬組成物は、注射又は注入による投与のために好適な液体として製剤化されてもよく、あるいはこれは、ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物の緩徐放出を引き起すために製剤化されてもよい。
【０１６２】
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、投与の経路、治療をうける哺乳動物の種類、及び検討される特定の哺乳動物の肉体的特徴に依存する。この量を決定するためのこれらの因子及びこれらの関係性は、医学の分野における当業者によく知られている。この量及び投与の方法は、最適な効率を得るために調整することができ、そして体重、食事、併用医薬及び医学の分野における当業者によく知られている他の因子のようなかかる因子に依存し得る。ヒトに対して最も適切な投与サイズ及び投与計画は、本発明により得られる結果により導かれてもよく、適切に設計された臨床試験において確認されてもよい。
【０１６３】
有効用量及び治療プロトコールは、実験動物において低用量で開始し、その後効果を観察しながら用量を増加させる従来の手段や計画的に用量計画を変更する従来の手段により決定してもよい。所定の対象のための最適な用量を決定する場合、多数の因子が臨床医により考慮される。かかる考慮は、当業者によく知られている。用語「医薬的に許容される担体」は、任意の標準的な医薬的な担体を含む。治療用途のための医薬的に許容される担体は、医学の分野においてよく知られており、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.（A. R. Gennaro edit. 1985）に記載される。例えば、滅菌された生理食塩水、及び僅かに酸性又は生理学的ｐＨにおけるリン酸緩衝生理食塩水が用いられてもよい。好適なｐＨ緩衝剤は、例えば、リン酸、クエン酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、トリス／ヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ）、Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）、重炭酸塩、ジエタノールアミン、ヒスチジンでもよく、特定の実施形態において、好ましい緩衝液は、アルギニン、リジン、若しくは酢酸又はこれらの混合物である。前記用語は、さらに、ヒトを含む動物において使用のための米国薬局方において列挙される任意の薬剤を含む。
【０１６４】
用語「医薬的に許容される塩」とは、前記化合物の塩を意味する。塩としては、医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩及び／又は塩基性塩が挙げられる。酸付加塩の例としては、塩酸塩、クエン酸塩、及び酢酸塩が挙げられる。塩基性塩の例としては、カチオンが、アルカリ金属、例えばナトリウム及びカリウム；アルカリ土類金属、例えばカルシウム；及びアンモニウムイオン＋Ｎ（Ｒ3）3（Ｒ4）（式中、Ｒ3及びＲ4は独立して、任意で置換されたＣ1-6−アルキル、任意で置換されたＣ2-6−アルケニル、任意で置換されたアリール、又は任意で置換されたヘテロアリールを示す）から選択されるカチオンが挙げられる。医薬的に許容される塩の他の例は、"Remington’s Pharmaceutical Sciences", 17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985及びより最近の版、並びにEncyclopaedia of Pharmaceutical Technologyに記載される。
【０１６５】
「治療」とは、有益な又は所望の臨床結果を得るためのアプローチである。この発明の目的において、有益な又は所望の結果とは、限定することなく、検出可能な又は検出不可能な、症状の軽減、疾患の程度の減退、安定化された（即ち、悪化しない）疾患の状態、疾患の進行の遅延又は緩慢、疾患状態の改善及び緩和、並びに（部分的又は全体的な）寛解が挙げられる。「治療」は、治療を受けない場合に予測される生存と比較して、延長された生存を意味してもよい。「治療」は、疾患の進行を阻害する、あるいは疾患の病理を改変する意図のもとに行なわれる介入である。従って、「治療」とは、特定の実施形態において、医療処置及び予防又は防止手段の両者を意味する。治療を必要とするものは、疾患にすでに罹患しているもの、及びそれにおいて疾患が予防されるものを含む。治療は、治療しない場合と比較して、病理又は症状（例えば、体重増加、高血糖）の増加を阻害及び減少させないことを意味し、関連症状の完全な停止を意味することを必ずしも意図しない。
【０１６６】
本発明の医薬組成物は、単位用量形態であってもよい。かかる形態において、前記組成物は、活性成分の適切な量を含む単位用量に分割されてもよい。前記単位用量形態は、前記パッケージは、個別の量の調製物を含むパッケージされた調製物、例えば、パッケージされた錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末でもよい。前記単位用量形態はまた、カプセル、カシェ剤、又は錠剤自体でもよく、あるいは適切な数の任意のこれらのパッケージされた形態でもよい。これは、単一用量の注射可能な形態、例えば注射ペンの形態において提供されてもよい。組成物は、投与の任意の好適な経路及び投与の手段のために製剤化されてもよい。医薬的に許容される担体又は希釈剤は、経口、直腸、鼻腔、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、及び経皮を含む）投与に好適な製剤に用いられるものを含む。前記製剤は、単位投与形態において都合よく提供されてもよく、薬学の分野においてよく知られている任意の方法により調製されてもよい。皮下又は経皮の投与形式は、本明細書に記載される特定の化合物に特に好適である。
【０１６７】
併用療法
特定の実施形態では、本発明に用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物は、糖尿病、肥満、脂質異常症又は高血圧の治療のための少なくとも１つの他の薬剤を用いた、併用療法の一部として投与されてもよい。
【０１６８】
かかる場合において、少なくとも２つの活性剤は、別々に、そして同一の医薬製剤の一部として、あるいは別々の製剤として一緒に与えられてもよい。従って、本発明に用いられるＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物（又はこれらの塩若しくは溶媒和物）は、限定することなく、メトホルミン、スルホニル尿素、グリニド、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、グリタゾン、又はインスリンを含む抗糖尿病薬と組み合わせて用いられてもよい。特定の実施形態では、前記化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、スルホニル尿素又はメトホルミン、特にスルホニル尿素又はメトホルミンと組み合わせて用いられる。特定の好ましい実施形態では、前記化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、適切な血糖コントロールを達成するために、インスリン又はインスリンアナログと組み合わせて用いられる。インスリンアナログの例としては、限定することなく、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）、ＮｏｖｏＲａｐｉｄ（登録商標）、Ｈｕｍａｌｏｇ（登録商標）、ＮｏｖｏＭｉｘ（登録商標）、Ａｃｔｒａｐｈａｎｅ ＨＭ（登録商標）、Ｌｅｖｅｍｉｒ（登録商標）及びＡｐｉｄｒａ（登録商標）が挙げられる。
【０１６９】
特定の実施形態では、前記ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、限定することなく、グルカゴン様ペプチド受容体１アゴニスト、ペプチドＹＹ又はこれらのアナログ、カンナビノイド受容体１アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤、メラノコルチン受容体４アゴニスト、又はメラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニストを含む１又は複数の抗肥満剤とさらに組み合わせて用いられてもよい。
【０１７０】
特定の実施形態では、前記ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩若しくは溶媒和物は、限定することなく、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬、利尿剤、ベータ拮抗薬、又はカルシウムチャネル拮抗薬を含む抗高血圧剤と組み合わせて用いられてもよい。
【０１７１】
特定の実施形態では、ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアルアゴニスト化合物又はこれらの塩は、限定することなく、スタチン、フィブラート、ナイアシン及び／又はコレステロール吸収阻害剤を含む抗脂質異常症剤と組み合わせて用いられてもよい。
【０１７２】
本発明の化合物の合成
核酸分子は、式Ｉ又はその前駆体のアミノ酸配列をコードし得る。コードされたアミノ酸配列は、本発明の化合物の前駆体と見なすことができる。
典型的に、斯かる核酸配列は、コードされている核酸がその発現を指示するのに適当な制御配列と機能的連結状態で存在する発現構築物として提供される。その発現構築物は、アミノ酸前駆体を発現することが（そして適宜分泌することも）できる宿主細胞に関連して、又は無細胞発現系の状態で提供されてもよい。
【０１７３】
本発明は、本発明のＧＩＰアナログを製造する方法を提供し、該方法は、ＧＩＰアナログのアミノ酸前駆体を発現し、そして該前駆体を修飾してＧＩＰアナログを提供することを含む。前記修飾は、親油性部分を導入するための１７位におけるＬｙｓ、Ａｒｇ又はＣｙｓ残基の化学修飾、Ｎ−若しくはＣ末端の修飾、及び／又は（例えば、非天然アミノ酸残基を導入するための）分子内のその他のアミノ酸側鎖の修飾を含み得る。
本発明の化合物はまた、標準的なペプチド合成法によっても、例えば、段階的又は断片の組み立てのいずれかにより標準的な固相又は液相方法論によりペプチド化合物を合成し、最終的なペプチド化合物生成物を単離及び精製することによって、或いは遺伝子組み換えと合成方法の任意の組み合わせによっても製造され得る。
【０１７４】
液相又は固相ペプチド合成により本発明のペプチド化合物を合成することは、好ましい。国際公開第９８／１１１２５号又は、とりわけ、Fields, G.B. et al., “Principles and Practice of Solid-Phase Peptide Synthesis”; in: Synthetic Peptides, Gregory A. Grant (ed.), Oxford University Press (2nd edition, 2002)、及び本明細書における合成例は、参照される。
【実施例】
【０１７５】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を実証する。しかしながら、これらの実施例は、本発明の条件及び範囲に完全に決定されることを趣旨とせず、意図しない。実施例は、他で詳細に記載される場合を除き、当業者によく知られ、日常的な標準的な技術を用いておこなわれた。以下の実施例は、例証の目的のためののみに提供され、そしていずれにせよ、この発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１７６】
シグナル伝達選択性を示すＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物、及びこれらの化合物をスクリーニングするための方法を開示する。シグナル伝達選択性は、例えば、優先的な経路活性化若しくは優先的な経路阻害又は両者でもよい。ＧＩＰ−ＧＬＰ１デュアルアゴニスト化合物は、限定することなく、肥満、病的肥満、肥満関連炎症、肥満関連胆嚢疾患、肥満に誘導される睡眠時無呼吸、代謝症候群、前糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常、２型糖尿病、１型糖尿病、高血圧、アテローム性脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、冠動脈性心疾患末梢動脈疾患、及び脳卒中、又は微小血管障害を含む、過体重により引き起こされる、あるいは特徴づけられる疾患又は障害の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【０１７７】
本発明のいくつかの実施形態は、例証により説明される一方で、本発明は、本発明の趣旨から離れることなく、あるいは特許請求の範囲を超えることなく、多くの様々な修飾、変形及び適応とともに、そして当業者の範囲内である多くの等価物又は代替の解決策の使用により、運用されることは、明らかである。
【０１７８】
本明細書において参照されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、各々個別の刊行物、特許及び特許出願は、特別に且つ個別にその全体において参照により組み込まれるように表されたかのように、これらの全体において参照により組み込まれる。本発明に用いられる方法は、明確にほかに記載される場合を除いて、以下に記載される。
【０１７９】
実施例１
アシル化ＧＩＰアナログの一般的な合成
固相ペプチド合成を、標準的なＦｍｏｃ化学を用いてＣＥＭライブラリーペプチド合成装置上で行った。使用の前にＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ Ｒａｍ樹脂（１ｇ；０．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＮＭＰ（１０ｍｌ）中で膨潤させ、そしてＤＣＭ及びＮＭＰを用いてチューブ、及び反応ベッセルに移した。
【０１８０】
カップリング
ＮＭＰ／ＤＭＦ／ＤＣＭ中のＦｍｏｃ−アミノ酸（１：１：１；０．２Ｍ；５ｍｌ）を、ＨＡＴＵ／ＤＭＦ又はＣＯＭＵ／ＤＭＦ（０．５Ｍ；２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ／ＮＭＰ（２．０Ｍ；１ｍｌ）とともに、ＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジユニット中の樹脂に添加した。カップリング混合物を７５℃で５分加熱し、その間に窒素を混合物に泡立たせながら通した。前記樹脂を、その後ＮＭＰ（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。
【０１８１】
脱保護
ピペリジン／ＤＭＦ（２０％；１０ｍｌ）を最初の脱保護のために樹脂に添加し、前記混合物を電子レンジにより加熱した（３０秒；４０℃）。前記反応ベッセルから排出し、第二の部分のピペリジン／ＮＭＰ（２０％；１０ｍｌ）を添加し、再度加熱した（７５°Ｃ；３分）。その後前記樹脂をＤＭＦで洗浄した（６ｘ１０ｍｌ）。
【０１８２】
側鎖のアシル化
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ又は直交する側鎖保護基を有する別のアミノ酸をアシル化の位置において導入した。ペプチド主鎖のＮ末端を、その後、Ｂｏｃ２Ｏを用いて、又は最後の結合においてＢｏｃ−保護されたアミノ酸を用いることにより、Ｂｏｃ保護した。ペプチドが樹脂に未だ結合している一方で、直交する側鎖保護基を、２ｘ１５分間、新しく調製されたＮＭＰ中ヒドラジン水和物（２〜４％）を用いて、選択的に切断した。保護されていないリジン側鎖を、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ又は別のスペーサーアミノ酸と最初にカップリングさせ、これをピペリジンにより脱保護し、上述のペプチドカップリング方法を用いて親油性部分でアシル化した。
【０１８３】
用いられる略記は、以下のとおりである：
ＣＯＭＵ：１−［（１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノメチレン）］メタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート
ｉｖＤｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）３−メチル−ブチル
Ｄｄｅ：１−（４，４−ジメチル−２，６−ジオキソシクロヘキシリデン）−エチル
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル
ＨＡＴＵ：Ｎ−［（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール［４，５−ｂ］ピリジン−１−イルメチレン］−Ｎ−メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート Ｎ−オキシド
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＩＳ：トリイソプロピルシラン
【０１８４】
切断
樹脂を、ＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、室温（ｒ．ｔ．）において一定重量まで乾燥させた。粗精製ペプチドをＴＦＡ／ＴＩＳ／水（９５／２．５／２．５；４０ｍｌ、２ｈ；ｒ．ｔ．）での処理により、樹脂から切断した。ＴＦＡの大部分を減圧下において除去し、粗精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで３回洗浄し、その後室温において一定重量まで乾燥させた。
【０１８５】
粗製ペプチドのＨＰＬＣ精製
粗精製ペプチドをＣ−１８カラム（５ｃｍ；１０μｍ）及びフラクションコレクターを備えたPerSeptive Biosystems VISION Workstationを用いて、分取用逆相ＨＰＬＣにより９０％超まで精製し、バッファＡ（０．１％ＴＦＡ水溶液）及びバッファＢ（０．１％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ水溶液）の勾配で３５ｍｌ／分において運転した。画分を分析用ＨＰＬＣ及びＭＳにより分析し、関連する画分をプールし、凍結乾燥させた。最終生成物をＨＰＬＣ及びＭＳにより特徴決定した。
【０１８６】
合成された化合物を表１に示す。
表１．
【０１８７】
【表１−１】
2020040979.tif 000032
【表１−２】
2020040979.tif 000033
【表１−３】
2020040979.tif 000034
【０１８８】
化合物番号１０の合成
固相ペプチド合成を標準的なＦｍｏｃ化学を用いて、ＣＥＭライブラリーペプチド合成装置上で行なった。使用の前にＴｅｎｔａＧｅｌ Ｓ Ｒａｍ Ｓ樹脂（１．０５ｇ；０．２５ｍｍｏｌ／ｇ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で膨潤させ、ＤＣＭ及びＤＭＦを用いて、チューブと反応ベッセルの間に移した。
【０１８９】
カップリング
ＤＭＦ／ＤＣＭ（２：１；０．２Ｍ；５ｍｌ）中Ｆｍｏｃ−アミノ酸を、ＣＯＭＵ／ＤＭＦ（０．５Ｍ；２ｍｌ）及びＤＩＰＥＡ−ＤＭＦ／ＤＣＭ（２：１）（２．０Ｍ；１ｍｌ）をともに含むＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジ中で樹脂に添加した。窒素を泡立たせてカップリング混合物に通しながら、混合物を、７５℃まで５分間加熱した。樹脂をその後ＤＭＦ（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−Ｓｅｒ（Ｐｓｉ Ｍｅ，Ｍｅ）−ＯＨシュードプロリンをＣ末端から数えて２９及び３０番目のアミノ酸に用いた。Ｌｙｓ１７を、直交するカップリングのためのＦｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｄｄｅ）−ＯＨとして組み込んだ。（Ｃ末端から数えて）最初の９個のアミノ酸及び２４番目のアミノ酸は脱保護前に構成要素が２回結合したことを意味する二重結合であった。Ｂｏｃ−Ｔｙｒ（ｔＢｕ）−ＯＨを最終的な構成要素としてＮ末端に組み込んだ。
【０１９０】
脱保護
ピペリジン／ＤＭＦ（２０％；１０ｍｌ）を最初の脱保護のために樹脂に添加し、前記混合物を電子レンジにより加熱した（３０秒；４０℃）。前記反応ベッセルから排出し、第二の部分のピペリジン／ＮＭＰ（２０％；１０ｍｌ）を添加し、再度加熱した（７５°Ｃ；３分）。その後前記樹脂をＤＭＦで洗浄した（６ｘ１０ｍｌ）。
【０１９１】
側鎖のアシル化
ペプチドをまだ樹脂に取り付けておきながら、新たに調製したＮＭＰ中のヒドラジン水和物（２〜４％）を使用して２ｘ１５分間、直交する側鎖保護基を選択的に切断した。先に説明した標準的なカップリング条件及び脱保護基条件を使用して、保護されていないリジン側鎖を最初にＦｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ及び２つのＰｅｇ３構成要素とカップリングした。最後に、標準的な結合条件を使用して、親油性部分を、同様に１７−カルボキシ−ヘプタデカン酸モノｔｅｒｔブチルエステルとして組み込んだ。
【０１９２】
切断
前記樹脂を、ＥｔＯＨ（３ｘ１０ｍｌ）及びＥｔ2Ｏ（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、室温（ｒ．ｔ．）において一定重量まで乾燥させた。粗精製ペプチドをＴＦＡ／ＴＩＳ／Ｈ2Ｏ（９５／２．５／２．５；６０ｍｌ、２ｈ；ｒ．ｔ．）での処理により、樹脂から切断した。ＴＦＡの大部分を減圧下において除去し、粗精製ペプチドを沈殿させ、ジエチルエーテルで３回洗浄し、その後室温において一定重量まで乾燥させた。
【０１９３】
粗製ペプチドのＨＰＬＣ精製
粗精製ペプチドをＧｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μ Ｃ−１８ １１０Ａ、１０ｘ２５０ｍｍカラム及びフラクションコレクターを備えたＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＶＩＳＩＯＮ Ｗｏｒｋｓｔａｔｉｏｎを用いて、分取用逆相ＨＰＬＣにより４５％まで最初に精製し、バッファＡ（０．１％ＴＦＡ水溶液）及びバッファＢ（０．１％ＴＦＡ、９０％ＭｅＣＮ水溶液）の勾配で３５ｍｌ／分において運転した。画分を分析用ＨＰＬＣ及びＭＳにより分析し、関連する画分をプールし、凍結乾燥した。生成物（９６ｍｇ）を分析し、ＨＰＬＣ及びＭＳにより特徴決定され、９６％の純度を得た。計算されたモノアイソトピック質量＝４９２１，５１、検出４９２１，４５。
【０１９４】
実施例２
ヒトＧＩＰ受容体（Ｇ１Ｐ Ｒ）及びＧＬＰ−１受容体（ＧＬＰ−１ Ｒ）活性アッセイ
インビトロにおいて、本発明のペプチド複合体の効果を、使用説明書に従って、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ社製ＡｌｐｈａＳｃｅｅｎ（登録商標）ｃＡＭＰキットを用いて、本発明において強調されるようなＧＩＰ、ＧＬＰ１又はこれらのアナログによるそれぞれの受容体刺激によるｃＡＭＰの誘導を測定することにより評価した。手短に言えば、ヒトＧＩＰ Ｒ又はＧＬＰ−１ Ｒを発現するＨＥＫ２９３細胞（ヒトＧＩＰ Ｒ又はＧＬＰ−１についてのｃＤＮＡのトランスフェクションにより産生された安定的な細胞株、及び安定なクローンの選択）を０．０１％ポリ−Ｌ−リジンで被覆した９６ウェルマイクロタイタープレート中に３０，０００細胞／ウェルにおいて播種し、２００μｌの増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ））中で１日培養した。分析の日に増殖培地を除去し、細胞を１５０ｍｌのチロードのバッファ（チロードの塩（９．６ｇ／ｌ）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）で１回洗浄した。細胞を、その後対照化合物及び試験化合物の増加した濃度を含む１００ｍｌアッセイバッファ（チロードのバッファ中０．１％Ｗ／Ｖアルカリ処理したカゼイン及び１００μΜ ＩＢＭＸ）中で３７℃において１５分間、インキュベートした。アッセイバッファを除去し、細胞をウェルあたり８０μｌの溶解バッファ（０．１％ｗ／ｖ ＢＳＡ、５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．３％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ−２０）中で溶解した。各ウェルから１０μｌの溶解バッファを３８４ウェルプレートに移し、１５μｌビーズミックス（アッセイバッファ中１Ｕｎｉｔ／１５μｌ抗ｃＡＭＰアクセプタービーズ、１Ｕｎｉｔ／１５μｌドナーバッファビーズ、及び１Ｕｎｉｔ／１５μｌビオチニル化ｃＡＭＰ）と混合した。プレートを混合し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（商標）プレートリーダー（Perkin-Elmer）を用いて測定する前に、暗所で１時間室温においてインキュベートした。
【０１９５】
０．１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯ含有ＫＲＢＨバッファー中に調製したｃＡＭＰ検量線を使用して、結果をｃＡＭＰ濃度に変換した。得られたｃＡＭＰ曲線を、ログ（試験化合物濃度）に対する絶対ｃＡＭＰ濃度（ｎＭ）としてプロットし、そして、曲線フィッティングプログラムＸＬｆｉｔを使用して分析した。
また、受容体に対するそれぞれの試験化合物の効力、並びに作動活性の両方を記述するために計算したパラメーターは、以下のとおりであった：
ＥＣ50、試験化合物の効力を反映する、ｃＡＭＰ濃度の最大上昇の半減をもたらす濃度。結果を表２、２ａ、及び３にまとめる。最も包括的なデータを表３にまとめる。
【０１９６】
表２：対照ペプチドと比較した、ＧＩＰ Ｒ及びＧＬＰ１−Ｒに対する化合物のＥＣ50平均値
【表２】
2020040979.tif 000035
【０１９７】
表２ａ：ＧＩＰ Ｒ及びＧＬＰ１−Ｒに対する化合物１〜２１のＥＣ50平均値に関する第二のアッセイ試験
【表３】
2020040979.tif 000036
【０１９８】
表３：ＧＩＰ Ｒ及びＧＬＰ１−Ｒに対するすべての化合物のＥＣ50平均値
【表４】
2020040979.tif 000037
【０１９９】
実施例３
マウスにおける選択化合物の薬物動態
方法
試験されるそれぞれのペプチドを単回皮下（ｓ．ｃ．）ボーラス又は単回静脈内（ｉ．ｖ．）ボーラスのいずれかでＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（約２５ｇの体重の雄）に与えた。
選択化合物（５０、１００又は２００ｎｍｏｌ／ｋｇ）のｓ．ｃ．投与に続いて、血液サンプルを、投薬後最長７２時間までの８つの時点で採血した。選択化合物（５０、１００又は２００ｎｍｏｌ／ｋｇ）のｉ．ｖ．投与に続いて、血液サンプルを、投薬後最長４８時間までの８つの時点で採血した。血液サンプルを舌下採血によって採取した。投与したビヒクルはマンニトール含有リン酸緩衝液（ｐＨ７．５）であった。
【０２００】
それぞれのサンプリング時点にて、２匹のマウスからサンプルを採取した、すなわち、各化合物及び各投与経路について、１６匹のマウスを含んでいた。血液サンプリング直後に、マウスを頸椎脱臼によって安楽死させた。血漿サンプルを、固相抽出法（ＳＰＥ）又はタンパク質沈殿後、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ）によって分析した。平均血漿濃度を、Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３におけるノンコンパートメントアプローチを使用した薬物動態パラメータの計算に使用した。血漿の終末相消失半減期（Ｔ）をｌｎ（２）／λｚとして測定した、ここで、λｚは終末相中のログ濃度対時間プロフィールのログ線形回帰の傾きの程度である。生物学的利用能は、ＡＵＣinf（ｓ．ｃ．）／ＡＵＣinf（ｉ．ｖ．）ｘ１００として測定し、ここで、ＡＵＣinfは、無限まで推定した血漿濃度−時間曲線下面積である（ＡＵＣinf＝ＡＵＣlast＋Ｃlast／λｚ、ここで、Ｃlastは最後に観察した血漿中濃度である）。Ｔmaxは、最大血漿濃度を観察した投与後時間である。結果を表４にまとめる。
【０２０１】
表４．選択化合物のｓ．ｃ．投与及びｉ．ｖ．投与後のマウスにおける終末相消失半減期（時間）及び生物学的利用能
【表５】
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【０２０２】
実施例４
糖尿病ｄｂ／ｄｂマウスにおけるＩＰＧＴＴ（腹腔内グルコース耐性試験）
雄性糖尿病ｄｂ／ｄｂ（ＢＫＳ．Ｃｇ−Ｄｏｃｋ７m＋／＋ＬｅｐｒdbＪ）マウス（Charles River, France）を通常の食事（Altromin 1324, Brogaarden A/S, Gentofte, Denmark）及びｐＨ約３．６までクエン酸を添加した国内品質（domestic quality）の水で維持した。動物を光、温度及び湿度制御室（０６．００〜１８．００ｈｒで明かりが付けられる１２：１２ｈ明暗サイクル；２３±０．５℃；５０〜８０％相対湿度）において、ｎ＝４匹の群で収容した。マウス、１１〜１２週齢をＩＰＧＴＴの前に５時間絶食させた。グルコースの腹腔内（ｉ．ｐ．）注射の２２時間前に、ＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル作用型受容体アゴニスト（０．５及び５ｎｍｏｌ／ｋｇ）及びビヒクルを皮下（ｓ．ｃ．）に投与した（ｔ＝０分；１ｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇ）。ＧＬＰ−１アナログであるリラグルチド（１０ｎｍｏｌ／ｋｇ）を、グルコースのｉ．ｐ．注射の４時間前に皮下投与した。血中グルコースの測定のために、尾静脈を時間ｔ＝０（グルコース投与前）、１５、３０、６０、１２０、及び１８０分にて採取した。結果を図１に示す。
【０２０３】
実施例５
食餌誘発性肥満（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける体重、食物摂取、耐糖能、及び絶食時血糖に対するＧＩＰ−ＧＬＰ−１受容体デュアル作用型アゴニストの亜慢性効果
雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウス（Taconic A/S, Denmark）を約６ヶ月間、高脂肪食（合計エネルギーの６０％が脂質、D12492、Research Diet Inc.）を給餌した。動物を光、温度及び湿度制御室（０６．００〜１８．００ｈｒで明かりが付けられる１２：１２ｈ明暗サイクル；２０〜２２℃；５０〜８０％相対湿度）において、ｎ＝３〜４匹の群で収容した。モック相開始の２週間前に、マウスを、４匹から成るケージから２つのケージ（１ケージあたり２匹のマウス）に分けた。すべてのマウスを取り扱い及び注射に順応させるために、１週間モック処理した（１日１回、ビヒクルの皮下注射）。その後、マウスを体重に従って、６つの群に層別化した（ｎ＝７〜９）。平均開始体重は４５〜４６グラムであった。動物をその後、２日おきに１回、（５ｍｌ／ｋｇ）のビヒクル（２５ｍＭのホスファート、１２５ｍＭの塩化ナトリウムバッファー、ｐＨ７．４）、又はＧＩＰ−ＧＬＰ−１デュアル作用型受容体アゴニスト（３ｎｍｏｌ／ｋｇ）のｓ．ｃ．注射で処理した。投薬の最初の日が０日目にあり、そして、投薬の最後の日が１８日目にあった。毎日の注射は、朝（８．００〜９．００）におこなった。体重を、試験中、毎日測定した。１ケージあたりの食料及び水摂取を、（投薬と同時に）２試験日おきに評価した。１２日目において、動物を５時間絶食させ、そして、経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ）を実施した。動物には、グルコースの経口強制飼養（ｔ＝０分；２ｇ／ｋｇ；５ｍｌ／ｋｇ）の５時間前の朝に投薬した。血糖の測定のために、時間ｔ＝０（グルコース投与前）、１５、３０、６０、１２０、及び１８０分に尾静脈血をサンプリングした。１８日目に、動物を５時間絶食させ、血糖の測定のために血液サンプルを採取した。動物には、血液採取の５時間前の朝に投薬した。最後の採血後に、マウスを安楽死させた。結果を図２〜５に示す。
【０２０４】
統計学的分析を、Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５を用いておこなった。測定されたパラメーターは、一元配置又は二元配置ＡＮＯＶＡを用いて比較し、続いてそれぞれビヒクル群に対するダンネットの多重比較検定又はビヒクル群に対するボンフェローニの事後検定をおこなった。差異は、ｐ＜０．０５において統計学的に有意であると見なした。ビヒクルに対する統計的な差異：*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【配列表】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
Ｒ1−Ｔｙｒ−Ｘ２−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｘ１０−Ｓｅｒ−Ｉｌｅ−Ｘ１３−Ｌｅｕ−Ｘ１５−Ｘ１６−Ψ−Ａｌａ−Ｘ１９−Ｘ２０−Ｘ２１−Ｐｈｅ−Ｘ２３−Ｘ２４−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｘ２７−Ｘ２８−Ｘ２９−Ｘ３０−Ｒ2（Ｉ）
［式中、
Ｒ1はＨ、Ｃ1-4アルキル、アセチル、ホルミル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル又はｐＧｌｕであり；
Ｘ２はＡｉｂ及びＤ−Ａｌａから選択され；
Ｘ１０はＴｙｒ及びＬｅｕから選択され；
Ｘ１３はＡｌａ、Ｔｙｒ、及びＡｉｂから選択され；
Ｘ１５はＡｓｐ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ１６はＧｌｕ及びＬｙｓから選択され；
Ｘ１９はＧｌｎ及びＡｌａから選択され；
Ｘ２０はＬｙｓ及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２１はＡｌａ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２３はＶａｌ及びＩｌｅから選択され；
Ｘ２４はＡｓｎ及びＧｌｕから選択され；
Ｘ２７はＬｅｕ、Ｇｌｕ、及びＶａｌから選択され；
Ｘ２８はＡｌａ、Ｓｅｒ、及びＡｒｇから選択され；
Ｘ２９はＡｉｂ、Ａｌａ、及びＧｌｎから選択され；
Ｘ３０はＬｙｓ、Ｇｌｙ、及びＹ１から選択されるか、又は存在せず；
Ｙ１は（存在する場合）、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ、及びＰｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒから選択され；
Ψは、側鎖が式−Ｚ1又は−Ｚ2−Ｚ1；
ここで：
｛−Ｚ1は、鎖の一端に極性基、及び該極性基から遠位の鎖の末端にΨ又はＺ2への接続−Ｘ−を有する脂肪鎖であり；
（式中、
極性基はカルボン酸、カルボン酸生物学的等価体、ホスホン酸、又はスルフォン酸基を含み；そして
−Ｘ−は結合、−ＣＯ−、−ＳＯ−、又は−ＳＯ2−である）
−Ｚ2−は（存在する場合）、Ｚ1をΨに接続する式：
【化１】
2020040979.tif 000060
（式中、
各Ｙは独立して、−ＮＨ、−ＮＲ、−Ｓ又は−Ｏであり、ここで、Ｒはアルキル、保護基であるか又はスペーサーＺ2の別の部分に連結を形成し；
各Ｘは独立して、結合、ＣＯ−、ＳＯ−、又はＳＯ2−であり；
但し、Ｙが−Ｓであるとき、Ｘはそれが結合されている結合であり；
各Ｖは独立して、Ｙ及びＸに連結している二価の有機部分であり；
ｎは１〜１０である）
のスペーサーである｝
を有する置換基に結合される、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｏｒｎ又はＣｙｓの残基であり、そして、
Ｒ2は−ＮＨ2又は−ＯＨである］
を有するＧＩＰアナログ、或いは医薬的に許容されるその塩又は溶媒和物。
【外国語明細書】
2020040979000001.pdf