(57)【要約】【課題】ソマトスタチン受容体を過剰発現する神経内分泌腫瘍を処置する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、ソマトスタチン受容体を過剰発現するがんを処置する方法に関する。より具体的には、本発明は、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）および免疫腫瘍学療法（Ｉ−Ｏ療法）の組合せが、神経内分泌腫瘍の処置のために投与される併用療法を提供する。具体的な実施形態では、ＰＲＲＴは、［１７７］ルテチウム−ＤＯＴＡ［Ｏ］−Ｔｙｒ［３］−オクトレオテートであり、Ｉ−Ｏ療法は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４経路を阻害する阻害剤を投与することを含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
［該当なし］
【０００２】
技術分野
本発明は、ソマトスタチン受容体を過剰発現するがんを処置する方法に関する。より具体的には、本発明は、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）および免疫腫瘍学療法（Ｉ−Ｏ療法）の組合せが、神経内分泌腫瘍を処置するために投与される併用療法を提供する。
【背景技術】
【０００３】
神経内分泌新生物（ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｎｅｏｐｌａｓｉａ）は、様々な臓器部位および組織型において起こる。神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、内分泌（ホルモン）および神経系の細胞から生じる腫瘍である。神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）には、一定範囲の形態学的、機能的、および行動的特性を有する一群の腫瘍が含まれる。これらの腫瘍は一般に、ゆっくりと成長する。しかし、これらは、主に肝臓に蔓延する潜在性を有し、これらが実際に蔓延したとき、これらは、生命を危うくし、現在のモダリティーで処置することが困難であり得る。
【０００４】
ＮＥＴは、体全体にわたって分布した分散神経内分泌細胞を発生源とする稀有な異種腫瘍である。用語「神経内分泌」は、内分泌および神経系の両方によって産生される神経ホルモン、神経伝達物質、または神経修飾物質を合成、貯蔵、および分泌するこれらの細胞の能力に関する。
【０００５】
ＮＥＴを有するほとんどの患者は、症状を呈さず、彼らの腫瘍は、無関係の手術または検査の際にのみ発見される。ある特定のホルモンおよび他の化学物質を産生する機能性ＮＥＴは、患者が症状を呈する原因となることが多いが、これらの症状の非特異的な性質は、診断の遅延に、または誤診にさえ至り得る。ＮＥＴを有する患者が正しく診断される時までに、がんは通常、転移しており、局所または遠隔転移が症例のおよそ５０％で観察される。これらが転移すると、ＮＥＴは、手術単独によって有効に処置することができず、一般に治癒できない。
【０００６】
したがって、ＮＥＴについての療法のかなりの必要性が存在するが、進行ＮＥＴの処置に現在利用可能な限られた数の選択肢が存在するだけである。
【０００７】
ＮＥＴの処置の礎は、ソマトスタチン類似体（ＳＳＡ）、例えば、サンドスタチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＳｏｍａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ）などの使用である。伝統的に、ＳＳＡが対症処置のために使用されており、それでも、何らかの抗腫瘍活性が確認されている。化学療法および標的療法は、膵臓ＮＥＴ（ｐＮＥＴ）についてのみ登録されており、一方、胃腸（ＧＩ）または肺ＮＥＴについては、ＳＳＡの使用が限定承認されているのみである。その結果として、多くの患者は、特に疾患が進行した状況においてすべての利用可能な処置選択肢を使い果たしているのが事実であり、それは、転移ＮＥＴの全身的処置に対する未だ対処されていない高い医療上の必要性を表す。
【０００８】
対症療法レベルにおいて、ＳＳＡは、転移性カルチノイド腫瘍に関連した重度の下痢、潮紅エピソード、および心疾患を含めたある特定の臨床的症候群（総称してカルチノイド症候群と呼ばれる）を制御するのに使用されている。
【０００９】
ほとんどのＮＥＴは、ソマトスタチン受容体（ＳＳＴＲ）を過剰発現する。細胞外の分子を検知し、ホルモンであるソマトスタチンに応答して細胞内事象を活性化するこれらのプロテインＧ共役受容体は、ヒト細胞内で発現される。この、短期間持続する内因性ホルモンは、内分泌系の重要な調節因子であり、その活性を模倣するソマスタチン類似体は、成長ホルモン、グルカゴン、およびインスリンの活性を阻害し、カルチノイド症候群関連症状を制御するのに非常に有効であることが判明した。成長ホルモン、グルカゴン、およびインスリンも、カルチノイド腫瘍によって産生されることが多い。
【００１０】
しかし、カルチノイド症候群の対症処置は、転移ＮＥＴ自体を処置することと別個のものである。部分的な抗増殖効果に基づいて、ＩｐｓｅｎのＳｏｍａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）Ｄｅｐｏｔ（登録商標）（ランレオチド（Ｉａｎｒｅｏｔｉｄｅ））が、胃腸膵管における切除不能な、高分化型または中分化型、局所進行または転移ＮＥＴ（ＧＥＰＮＥＴ）を有する成人患者の処置について２０１４年１２月にＦＤＡによって承認された。エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の経口阻害剤）は、膵臓起源の進行性神経内分泌腫瘍および胃腸（ＧＩ）または肺起源の高分化型非機能性、切除不能、局所進行または転移ＮＥＴ（第３相治験において観察された１１カ月のＰＦＳ）の処置についてＵＳにおいて承認された。これらは、今日までで、これまで中腸腫瘍について承認された唯一の「抗腫瘍」療法である。しかし、腫瘍が、通常処置を開始して約６〜１８カ月後に、その効果に抵抗性または無応答性となった場合１、２、３、ＧＩおよび肺ＮＥＴにおける介入について承認された他の療法は存在しない。したがって、これらの腫瘍は、現在利用可能な療法によって治療不能である。
【００１１】
化学療法剤および一部の標的療法は、ｐＮＥＴのスタンダードオブケアとなっているが、奏功率は、腫瘍の攻撃性によって変動し、それでも、およそ３０％から５０％の間であると推定されている。２つの標的療法が、進行性非機能性ｐＮＥＴの処置について承認されているが、生存利益は限られている。
【００１２】
［００１０］で上記に論じたように、これらの標的療法の最初は、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）（エベロリムス）、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）阻害剤の使用であるが、Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）で処置すると、重度の皮膚および胃腸障害、腎臓および肝臓毒性、ならびに骨髄損傷が起こり得る。
【００１３】
唯一の他の処置は、第３相治験において観察された１１．４カ月のＰＦＳに基づいて成人における疾患進行を有する切除不能または転移性高分化型ｐＮＥＴの処置について２０１１年にＦＤＡおよびＥＭＡによって承認された、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）（スニチニブ）、多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤、またはＲＴＫの使用である。やはり、これは、理想的とは言えない介入であり、その理由は、Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）で処置すると、重度の副作用、例えば、腎不全、心不全、胃腸障害、出血、および血液学的障害（例えば、好中球減少症、血小板減少症、および貧血）などが起こり得るためであり、これらは、その最も一般的な有害な薬物反応に数えられる。
【００１４】
よって、伝統的な化学療法は、高分化ＮＥＴの処置において役割はほとんどなく、その理由は、これらの腫瘍のほとんどは、ゆっくりと成長し、処置するのが困難であるためである。文献における化学療法の効力の厳密な査定は、毒性が関連し、特に「中腸カルチノイド」において、応答が短期間しか続かず散発的である、不均質な一連の患者に対する後ろ向き研究が大半なため難しい。単一または複数の作用物質を含めた多くのスキームが試みられている。
【００１５】
膵臓腫瘍におけるストレプトゾトシンに基づくスキームは、かなりの客観的応答を生じたが、「中腸カルチノイド」において使用されたスキームのどれも、ＮＥＴの処置においていずれの活性も示さなかった。一部の良好な初期応答は、テモゾロミド＋カペシタビンの組合せに関し小集団について報告されたが４、やはり、これらの早期データは、ＮＥＴのために現在利用可能な療法が不十分であり、かなりの治療成果を生み出すことができる追加のロバストな療法に対する長年の切実な必要性が存在することを明らかにする。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
以下でより詳細に記載する本発明は、ＮＥＴを有効に処置する併用療法手法を提供する。
【００１７】
本発明は、ソマトスタチン受容体を過剰発現する腫瘍に罹患した患者を処置する方法であって、前記患者にペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）およびＩ−Ｏ療法の組合せを投与することを含む方法に関する。
【００１８】
具体的な実施形態では、ＰＲＲＴは、［１７７］ルテチウム−ＤＯＴＡ［Ｏ］−Ｔｙｒ［３］−オクトレオテートである。
【００１９】
具体的な実施形態では、Ｉ−Ｏ療法は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４経路を阻害する阻害剤を投与することを含む。他の実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４経路の阻害剤は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１軸またはＣＴＬＡ−４／Ｂ７受容体複合体を標的とする抗体である。なおさらなる実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の阻害剤は、ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１の両方を標的とする阻害剤の組合せである。
【００２０】
特定の実施形態では、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１またはＣＴＬＡ−４／Ｂ７経路は、ニボルマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤ１４７３６、イピリムマブ、およびトレメリムマブからなる群から選択される。
【００２１】
本発明は、がんが神経内分泌腫瘍である実施形態によって特に明確にされる。より具体的には、前記処置は、神経内分泌腫瘍の成長の阻害、神経内分泌腫瘍細胞の増殖の阻害、神経内分泌腫瘍転移の阻害、神経内分泌腫瘍細胞の腫瘍形成能の低減、および神経内分泌腫瘍内のがん幹細胞または腫瘍開始細胞の頻度を低減する方法のうちの１つまたは複数を含む。
【００２２】
ソマトスタチン受容体を発現または過剰発現する任意の神経内分泌腫瘍を、本発明の方法によって処置することができる。例示的な、このような腫瘍としては、それだけに限らないが、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、髄様甲状腺がん、肺神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍または膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頚部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＳＣＬＣ、前立腺がん、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫  血管芽腫、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、および鼻腔神経芽細胞腫からなる群が挙げられる。
【００２３】
特定の例では、神経内分泌腫瘍は、機能性カルチノイド腫瘍、膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミン腫瘍（ｈｉｓｔａｍｉｎｏｍａ）、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫（ｐｈｅｏｃｒｏｍｏｃｙｔｏｍａ）、およびソマトスタチノーマからなる群から選択される。
【００２４】
本発明によって処置される神経内分泌腫瘍は、グレードによって定義することができ、低グレード、中グレード、または高グレード神経内分泌腫瘍であり得る。具体的な実施形態では、腫瘍は、機能性神経内分泌腫瘍である。代替として、神経内分泌腫瘍は、非機能性神経内分泌腫瘍である。
【００２５】
特に好適な実施形態では、がんは、小細胞肺がんである。他の好適な実施形態では、がんは、進行性中腸神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態では、本発明は、サンドスタチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＳｏｍａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ）に応答性でない神経内分泌腫瘍の療法を提供する。他の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の阻害剤に非応答性であり、または低応答を有する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
ソマトスタチン受容体を過剰発現するがんを有する患者を処置する方法であって、前記患者に、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）および免疫腫瘍学療法の組合せを投与することを含み、前記ＰＲＲＴおよび前記免疫腫瘍学療法の複合効果により、前記がんに対する治療効果が生じる、方法。
（項目２）
ソマトスタチン受容体を過剰発現するがんを有する患者を処置する方法であって、前記患者に、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路を阻害する阻害剤の組合せを投与することを含み、前記ＰＲＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の前記阻害剤の複合効果により、前記がんに対する治療効果が生じる、方法。
（項目３）
前記ＰＲＲＴが、［１７７］ルテチウム−ＤＯＴＡ［Ｏ］−Ｔｙｒ［３］−オクトレオテートである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の前記阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１を標的とする抗体である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の前記阻害剤が、ＰＤ−１を標的とする抗体である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の前記阻害剤が、ニボルマブ、ＭＫ−３４７５、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤ１４７３６、イピリムマブ、およびトレメリムマブからなる群から選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記がんが、神経内分泌腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記処置が、神経内分泌腫瘍の成長の阻害、神経内分泌腫瘍細胞の増殖の阻害、神経内分泌腫瘍転移の阻害、神経内分泌腫瘍細胞分化の誘導、神経内分泌腫瘍細胞の腫瘍形成能の低減、および神経内分泌腫瘍内のがん幹細胞または腫瘍開始細胞の頻度を低減する方法のうちの１つまたは複数を含む、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記神経内分泌腫瘍が、胃腸膵臓神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍、褐色細胞腫、傍神経節腫、髄様甲状腺がん、肺神経内分泌腫瘍、胸腺神経内分泌腫瘍、カルチノイド腫瘍または膵神経内分泌腫瘍、下垂体腺腫、副腎腫瘍、メルケル細胞癌、乳がん、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、頭頚部腫瘍、尿路上皮癌（膀胱）、腎細胞癌、肝細胞癌、ＧＩＳＴ、神経芽細胞腫、胆管腫瘍、子宮頸腫瘍、ユーイング肉腫、骨肉腫、ＳＣＬＣ、前立腺がん、黒色腫、髄膜腫、神経膠腫、髄芽腫  血管芽腫、テント上原始、神経外胚葉性腫瘍、および鼻腔神経芽細胞腫からなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記神経内分泌腫瘍が、機能性カルチノイド腫瘍、膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミン腫瘍、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫、およびソマトスタチノーマからなる群から選択される、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記神経内分泌腫瘍が、低グレード、中グレード、または高グレード神経内分泌腫瘍である、項目６に記載の方法。
（項目１２）
前記がんが、小細胞肺がんである、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記がんが、進行性中腸神経内分泌腫瘍である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記がんが、サンドスタチン（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）またはＳｏｍａｔｕｌｉｎｅ（登録商標）（Ｉｐｓｅｎ）に応答性でない、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記がんが、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の阻害剤に非応答性であるか、または低応答を有する、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記神経内分泌腫瘍が、機能性神経内分泌腫瘍である、項目６に記載の方法。
（項目１７）
前記神経内分泌腫瘍が、非機能性神経内分泌腫瘍である、項目６に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
本発明は、神経内分泌腫瘍の成長を阻害する方法、神経内分泌腫瘍細胞の増殖を阻害する方法、神経内分泌がんを処置または安定化する方法、神経内分泌腫瘍転移を阻害する方法、神経内分泌腫瘍細胞の腫瘍形成能を低減する方法、および神経内分泌腫瘍内のがん幹細胞または腫瘍開始細胞の頻度を低減する方法を提供する。より具体的には、本明細書に提供する方法は、ペプチド受容体放射性核種の免疫腫瘍学療法との組合せを投与することを含む。一部の実施形態では、ペプチド受容体放射性核種療法（ＰＲＲＴ）は、その全体構造内にＬｕ−１７７などの放射性同位体を担持する、ソマトスタチン受容体（ｓｓｔｒ）に対して高親和性を有する放射標識ＳＳＡペプチドを使用する療法である。本発明では、ＰＲＲＴは、ＰＤ−１および／またはＰＤ−Ｌ１／ＣＤＬＡ−４阻害剤と組み合わされる。
【００２７】
ルタセラ：
【００２８】
ＳＳＡは、野生型内因性ソマトスタチンホルモンより長い半減期を有する、ソマトスタチン内因性ホルモンの合成版である。具体的な実施形態では、ＰＲＲＴにおいて使用される好適な分子は、ルタセラ（［１７７］ルテチウム−ＤＯＴＡ［Ｏ］−Ｔｙｒ［３］−オクトレオテート）であり、これは、Ｌｕ−１７７−標識ＳＳＡのすぐに注射できる溶液である。
【００２９】
ルタセラは、３つの構成要素から構成される。第１の構成要素は、ＳＳＡオクトレオテートである。この構成要素は、ＮＥＴ細胞を標的とするペプチドである。第２の構成要素は、ＤＯＴＡ、環状構造を通じて複合体中に金属（Ｌｕ−１７７など）を組み合わせることができる化合物であり、第３の構成要素は、Ｌｕ−１７７、放射性同位体である。
【００３０】
ルタセラは、ＳＳＴＲ２受容体、これらのタイプの腫瘍上で最も一般に発現される受容体に選択的に結合することによってある特定のＮＥＴを処置する。次いでルタセラは、高エネルギー電子の局所放出を送達することによって標的化様式でＮＥＴ細胞を破壊する。ルタセラは、ガンマ線も放出するので、これは、疾患管理ツールとしても有用であり得、その理由は、この種類の放出は、ＳＰＥＣＴカメラで捕捉することができ、よって、薬物の分布および薬物動態を判定するのに、かつまた線量推定に使用することができるためである。
【００３１】
全体的に、ＮＥＴの処置に対する現在の限られた選択肢および有効度、具体的には、進行性中腸ＮＥＴの処置の欠如を踏まえると、ルタセラは、進行性中腸ＮＥＴおよび他のソマトスタチン受容体陽性腫瘍の処置における患者転帰を潜在的に改善することによって、かなりの医療上の必要性を満たすことができる。
【００３２】
ルタセラは、手術不能の、進行性、高分化型、ＳＳＴＲ２陽性、中腸ＮＥＴの処置について第３相治験において試験されている史上初のＰＲＲＴ（ペプチド受容体放射性核種療法）放射性医薬品である。
【００３３】
現在の第３相治験は、Ｓａｎｄｏｓｔａｔｉｎ（登録商標）ＬＡＲ  ６０ｍｇと比較してルタセラの効力および安全性を評価する（２９．６ＧＢｑの総累積投与放射能を使用して）多施設、ランダム化、実薬対照、並行群間研究である。
【００３４】
免疫腫瘍学療法
【００３５】
免疫腫瘍学療法（またはＩ−Ｏ療法）は、疾患と闘うために体自体の免疫系を利用するがん処置の新しく出現した分野である。Ｉ−Ｏ療法の目標は、直接的に免疫系を活性化し、または腫瘍による抑制の機構を阻害することによって、免疫系の能力を回復させてがん細胞を排除することである。
【００３６】
免疫系は、複数のチェックポイントまたは「免疫学的ブレーキ」に依存して、健康細胞上の免疫系の過剰活性化を回避する５、６。Ｔ細胞の活性化を防止することによって免疫系を下方調節すると、自己免疫が低減し、自己寛容が促進される。腫瘍細胞は、多くの場合、これらのチェックポイントを活用して免疫系による検出をエスケープする。ＣＴＬＡ−４およびＰＤ−１は、がん療法の標的として研究されてきたチェックポイントである５、６。
【００３７】
プログラム細胞死タンパク質１は、ＰＤ−１としても公知であり、Ｔ細胞上で発現される細胞表面受容体である。ＰＤ−１は、多くの腫瘍細胞を含めた体内の様々な細胞上で発現されるＰＤ−Ｌ１に結合し、これは、免疫系を逃れる腫瘍の能力に寄与するＴ細胞機能を阻害する５、６。
【００３８】
細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４；ＣＤ１５２としても公知）は、Ｔ細胞の表面上で発現され、そこでこれは、阻害性の下流のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）シグナリングを誘導し、Ｔ細胞共刺激受容体、ＣＤ２８の活性を相殺することによってこれらの活性化の初期段階を主に抑制する１９、２０。ＣＴＬＡ−４は、抗原提示細胞の表面上でＢ７リガンド（ＣＤ８０およびＣＤ８６）に、より高い親和性および結合活性で結合することによって、これらについての競合においてＣＤ２８を打ち負かすと考えられている２１。前臨床研究では、ＣＴＬＡ−４を遮断すると、Ｔ細胞増殖が１．５倍〜２倍増大し、インターロイキン−２産生が６倍増大する２２。
【００３９】
ＣＴＬＡ−４の生理的役割は、エフェクターＴ細胞（Ｔｅｆｆ）を抑制することだけでなく、免疫抑制性ＣＤ４＋ＦｏｘＰ３＋調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の機能を増大させることでもある。Ｔｒｅｇ特異的ＣＴＬＡ−４欠損は、細胞培養中のＴｒｅｇの抑制能力を減少させ、樹状細胞（ＤＣ）上のＣＤ８０およびＣＤ８６発現の上方調節をもたらすことを示した２３。ＣＴＬＡ−４遮断は、Ｔ細胞活性化を促進し、かつ前臨床モデルでは、腫瘍微小環境内のＦｃγ受容体発現マクロファージの存在に依存するプロセスにおいて腫瘍内Ｔｒｅｇを枯渇させることが示された２４、２５。
【００４０】
２０１１年３月２５日に、米国食品医薬品局は、切除不能または転移性黒色腫の処置についてイピリムマブ注射（ＹＥＲＶＯＹ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ）を承認した。承認は、黒色腫の少なくとも１つの事前の全身的処置を受けたことがある切除不能または転移性黒色腫を有する患者におけるランダム化（３：１：１）、二重盲検、ダブルダミー臨床治験（ＭＤＸ０１０−２０）に基づいた。全生存期間（ＯＳ）が治験の主要エンドポイントであった。無増悪生存期間および最良全奏功率も査定した。
【００４１】
イピリムマブは、２０１１年７月１３日に欧州連合（ＥＵ）において製造承認を受け、効能「事前の療法を受けた成人における進行（切除不能または転移性）黒色腫の処置」について現在承認されている。委員会規制（ＥＣ）第１２３４／２００８の第１６条に従って、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａ  ＥＥＩＧは、効能の拡張を含めたバリエーションについて願書を２０１２年８月２日に、欧州医薬品庁に提出した。２０１３年１０月に、ＭＡＨは、進行（切除不能または転移性）黒色腫を有する以前に処置されていない成人患者の処置についてＹｅｒｖｏｙの効能の拡張を提案した。
【００４２】
イピリムマブは、転移性ＣＲＰＣおよび黒色腫を有する患者においてＲＴと組み合わせて評価された。管理できる耐容性を有する有望な活性が、抗アンドロゲン療法後に進行したＣＲＰＣを有する患者における第Ｉ／ＩＩ相治験において観察されたが２６、第ＩＩＩ相治験からの結果は、ドセタキセル後のＣＲＰＣにおいてＲＴにイピリムマブを加えても、ＯＳにおいて有意な改善を示さなかった。サブグループ分析は、疾患があまり進行していない患者について利益を確かに示唆した２７。イタリア拡大アクセスプログラムの進行中にイピリムマブ後にＲＴを受けた進行黒色腫を有する２１人の患者からの臨床データの分析により、イピリムマブ処置後のＲＴは、その効果をさらに増強し得ることが示された２８。ＲＴに対する局所的応答は、１３人の患者（６２％）において検出され、一方、８人の患者（３８％）は、いずれの局所的退縮も示さなかった。２１人すべての患者のＯＳの中央値は、１３カ月（範囲６〜２６）であった。局所的応答を有する１３人の患者のうち１１人（８５％）が、アブスコパル効果を示し、ＲＴに対する局所的応答がアブスコパル応答および転帰について予測的であり得ることを示唆した。アブスコパル応答を有する、および有さない患者のＯＳの中央値はそれぞれ、２２．４カ月（範囲２．５〜５０．３）および８．３カ月（範囲７．６〜９．０）であった。現在、１５を超える臨床治験が、イピリムマブ＋ＲＴを評価するのに単独で進行中である。
【００４３】
ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤はともに、ＰＤ−１とＰＤ−Ｌ１との相互作用を標的とする。ＰＤ−Ｌ１とＰＤ−１との相互作用は、免疫応答を減衰させる。ＰＤ−１またはＰＤＬ−１のようなチェックポイントを阻害すると、免疫系の「ブレーキが解放され」、抗腫瘍Ｔ細胞応答を増強することができる。このクラスの療法は、がんにおいて抗力を示した。以前に試験された他の免疫療法と比較して、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、単剤療法として使用されるとき、より広い範囲の腫瘍型にわたって、かつより低い割合の高グレード毒性、主に免疫介在性副作用を伴って、はるかにより高い割合の患者において腫瘍を収縮させるようである。化学療法および「標的」療法を含めた標準療法と比較して、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含めた免疫療法は、応答のより長い継続時間ももたらすようである。
【００４４】
ＰＤ−１受容体を標的とするニボルマブ（オプジーボ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）は、転移性黒色腫を処置するのに（セカンドライン）２０１４年７月に日本で、２０１４年１２月にＵＳ  ＦＤＡによって承認された。２０１５年４月に、これは、転移性黒色腫の単剤療法としての承認についてＥＭＡにおいて肯定的な意見を得た。これは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ、扁平上皮サードライン）およびホジキンリンパ腫（サードライン）において現在調査されている。
【００４５】
一部の腫瘍型は、前立腺、結腸直腸、および膵がんを含めて、早期臨床治験において抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１単剤療法に対してほとんど応答を示さなかった。このような疾患について、かつより免疫応答性の腫瘍型の群内の非応答者について、併用療法は、免疫応答を誘発するのに役立ち得る。臨床治験は、神経内分泌腫瘍についてこれまで提案されていない。
【００４６】
ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１タンパク質発現を、小細胞癌の９４の臨床症例において分析した７。小細胞癌のどれも、腫瘍細胞内でＰＤ−Ｌ１タンパク質発現を示さなかった。ＰＤ−Ｌ１およびＰＤ−１発現は、間質内で認められた。免疫組織化学検査を使用して、症例の１８．５％が腫瘍浸潤性マクロファージ内でＰＤ−Ｌ１発現を示し、４８％がＰＤ−１陽性リンパ球を示した。ＲＮＡ−ｓｅｑは、３７．２％において中等度のＰＤ−Ｌ１遺伝子発現を示した。ＰＤ−Ｌ１は、マクロファージおよびＴ細胞マーカーと相関した。第２のＰＤ−１リガンドＰＤ−Ｌ２は、２７．９％において発現され、同様の相関を示した。よって、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路は、小細胞癌の一部において活性化されると思われる。Ｃｈａｒｉｔｅ病院（Ｂｅｒｌｉｎ）およびＢａｄｂｅｒｋａ中央病院（ドイツ）からの他の経験も８、高分化のものと比較して、低分化ＮＥＴにおいてより高いＣＤ３陽性リンパ球の存在およびＰＤ−Ｌ１発現を示唆する。したがって、著者らは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１は、特に低分化ＮＥＴにおいて、免疫療法の有望な標的であり得ることを示して結論づけた。
【００４７】
それでもやはり、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−Ｌ２発現を有する患者は、抗ＰＤ−１処置に応答し得る。しかし、腫瘍によるＰＤ−Ｌ１発現は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が単剤療法として使用される場合、これらに対する応答の完全な予測因子ではない。実際に、ＰＤ−Ｌ１陰性腫瘍は、より低いパーセンテージで依然として応答し得る一方、ＰＤ−Ｌ１陽性腫瘍のすべてが応答するわけではないが、これらは、応答する可能性が高い。
【００４８】
小細胞肺がんおよび肺外小細胞癌は、最も攻撃的なタイプの神経内分泌癌（Ｇ３）であり、低分化神経内分泌癌（ＰＤＮＥＣ）とも呼ばれる。他の臓器に起源があるＧ１およびＧ２などの神経内分泌腫瘍のより無痛性形態（高または中分化腫瘍とも呼ばれる）におけるＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路についての研究は、行われていない。
【００４９】
Ａｎｔｏｎｉａら［ＡｄＲｅｆ．１１］は、ニボルマブ＋イピリムマブの組合せで処置された４９人の患者について、ＡＳＣＯ  ２０１４において予備データを報告した。患者は、４サイクルにわたって、ニボルマブ１ｍｇ／ｋｇ＋イピリムマブ３ｍｇ／ｋｇ、またはニボルマブ３ｍｇ／ｋｇ＋イピリムマブ１ｍｇ／ｋｇのいずれか、その後、ニボルマブ単独を受けた。処置関連、グレード３〜４のＡＥが患者の４９％において発生し、患者の３５％は、処置関連ＡＥに起因して治験薬を中止した。最も一般的なグレード３〜４処置関連ＡＥは、下痢症（ｎ＝５、１０％）、ＡＬＴ上昇（ｎ＝４、８％）、ＡＳＴ上昇（ｎ＝４、８％）、大腸炎（ｎ＝４、８％）、リパーゼ上昇（ｎ＝４、８％）、疲労（ｎ＝３、６％）、および間質性肺炎（ｎ＝３、６％）を含んでいた。薬物関連ＡＥに起因する中止率は、ニボルマブ−１−ｍｇ／ｋｇ／イピリムマブ３−ｍｇ／ｋｇ−非扁平上皮アームにおいて最高であり、ほとんどの中止は、処置の同時フェーズ中に行われた。奏功率は、１１％〜３３％の範囲であり、一部の患者は、応答の継続期間が延長された。
【００５０】
Ａｎｔｏｎｉａら［ＡｄＲｅｆ．１１］は、トレメリムマブ＋ＭＥＤＩ４７３６の組合せについて、ＡＳＣＯ  ２０１５で報告した。用量漸増相においてＭＥＤＩ４７３６＋トレメリムマブ併用療法で処置された１０２人の患者のうち、４０％がグレード３またはそれ超の処置関連ＡＥを有し、最も一般的な処置関連グレード３〜４事象は、大腸炎（ｎ＝９、９％）、下痢症（ｎ＝８、８％）、間質性肺炎（ｎ＝４、４％）、ＡＳＴ増加（ｎ＝４、４％）、およびＡＬＴ増加（ｎ＝３、３％）であった。観察された奏功率は、すべてのコホートにわたって２７％であり、４１％の割合が、疾患制御を呈した（少なくとも１６週間のＣＲ、ＰＲ、およびＳＤ）２８、２９。
【００５１】
最近の研究により、放射線療法を免疫療法の強力なアジュバントとして適用することができ、実際に、照射された腫瘍のｉｎ  ｓｉｔｕワクチンへの変換に寄与し、腫瘍細胞に対する特異免疫をもたらし得ることが示唆されている９、１０。
【００５２】
しかし、外部放射線療法による抗腫瘍免疫の誘導を最良に実証する臨床観察は、アブスコパル効果（同時放射線療法で処置された患者における非照射病変部の退縮を指す）である。これは、長年にわたって複数の腫瘍型において報告されているが、アブスコパル効果は、低頻度である９、。これらの珍しい出来事は、放射線療法による順調な免疫化に対する既存の障壁を反映する。
【００５３】
照射の免疫原性促進効果（ｐｒｏｉｍｍｕｎｏｇｅｎｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ）を利用するのに使用される最適な照射レジメンは、まだ確定していない。外部照射およびチェックポイント阻害剤療法の相乗効果は、様々な研究において試験されている。しかし、分割および線量は、照射およびチェックポイント阻害剤処置の相乗効果を誘導するのに主要な役割を果たすと思われる１１。
【００５４】
分割されても、抗腫瘍免疫の増大における外部放射線療法の効果は、一時的である。
【００５５】
この欠点は、意外にも、ペプチド受容体放射性核種療法を使用することによって解決することができた。
【００５６】
よって、本発明は、個々の薬物と比較して毒性プロファイルを増大させることなく、がん細胞増殖を相乗的に低下させることができる、ＰＲＲＴおよびＩ−Ｏの新規組合せに関する。
【００５７】
ＰＲＲＴは、イオン化放射線の送達によって腫瘍細胞周期を混乱させるその能力に加えて抗腫瘍免疫応答を誘導することができる。例えば、ＮＥＴのヒト異種移植腫瘍モデルにおいてルタセラＰＲＲＴで処置すると、ＣＤ８６＋  ＡＰＣ浸潤が増大し、これらの細胞上のＣＤ８６の発現が増大することが観察された１２。
【００５８】
受容体が媒介する作用機序に起因して、ＰＲＲＴ剤は、連続の安定な内部放射線療法を可能にし、増大した、一定の、かつ永続性のある抗原曝露をもたらす。
【００５９】
この脈絡において、放射線療法の免疫原性促進効果は、ＰＲＲＴを使用して、腫瘍が確立すると適所に存在する免疫抑制ネットワークを補正することによって増強することができる。抗ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４などの最新のＩ−Ｏ剤は、がんに対し確立された寛容性を打ち破り、有効な腫瘍特異的免疫応答を取り戻すという課題を徐々に引き受けている。提案された組合せは、新規の機構：代謝経路（腫瘍によるソマトスタチン受容体の過剰発現）を使用し、腫瘍抗原を放出する腫瘍の損傷を創製し、それ自体を免疫系により見えるようにする細胞への内部照射を介して細胞死を誘導する。免疫チェックポイント遮断（例えば、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害）などの免疫療法は、相乗的な予想外の形で、免疫抗腫瘍Ｔ細胞応答を改善し、照射の効果を増強するはずである。
【００６０】
ＳＳＡアゴニストとともにＰＲＲＴを使用すると、健康組織を保存しながら療法全体の間のこれらの認識された安定な内部移行に基づく永続性のある応答にとってさらに有利となり得る。この目的に関して、腫瘍細胞によって内部移行される性質を有する特異的なＰＲＲＴの使用は、好適であり得る（例えば、ルタセラ）。
【００６１】
リンパ球毒性は、ＰＲＲＴ後に一般に観察される１３、１４。この毒性が、医師および腫瘍学者がＰＲＲＴおよびＩ−Ｏの組合せを提唱するのを妨げる主な要因である。例えば、Ｄｅｎｏｙｅｒら（２０１５年）は、Ｌｕ−ＤＯＴＡＴＡＴＥが末梢血リンパ球に対して毒性を有することに言及した。ＴおよびＢリンパ球がともに、がんに対する免疫応答において非常に重要な役割を有することが一般的に承認されている（Ｌｉｎｎｅｂａｃｈｅｒら）。しかし、本発明者らは、ルタセラの毒性がＢ−リンパ球により特異的であることも示した１６。この知見は、重要であり、その理由は、Ｔリンパ球が、最も豊富な腫瘍浸潤物であり、したがってがんとの闘いにおいて最も関係付けられるためである。
【００６２】
ＰＲＲＴ後のリンパ球減少症は、免疫学的応答を低減する場合があり、Ｌｕ１７７１６よりむしろＹ９０放射性核種で重症である。
【００６３】
Ｍｉｌａｎ３１のグループ出身のＢｏｄｅｉら（Ｂｏｄｅｉ  Ｌら、２０１４年）は、１７７ＬｕベースＰＲＲＴ、９０ＹベースＰＲＲＴ、または組み合わせた２種の化合物を用いて１９９７年〜２０１３年に処置された８０７人の患者におけるＰＲＲＴ後の毒性の後ろ向き分析を示した。重度の血液学的毒性グレード３〜４が、９０Ｙ  ＰＲＲＴで処置された症例の１４．１％および１７７Ｌｕで処置された症例の３．１％で観察され、Ｙ９０と比較して、Ｌｕ−ＤＯＴＡＴＡＴＥ（ルタセラ）を用いたＰＲＲＴのより好都合な血液学的安全性プロファイルを示した。
【００６４】
最後に、２つの処置（ＰＲＲＴおよびＩ−Ｏ）の毒性プロファイルは異なり、したがってこれらは、患者に対して副作用の有意な増大を引き起こすことは予期されない。
【００６５】
例えば、ルタセラを投与すると、Ｔ細胞ではなくＢ細胞に本質的に影響する血液毒性をもたらし得るので、ルタセラは、Ｔ細胞に基づく抗ＰＤ１／ＰＤＬ１／ＣＴＬＡ−４処置の免疫応答に影響しないはずである。
上記を考慮すると、ルタセラを、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路を阻害する阻害剤と組み合わせると、伝統的に処置するのが困難であったＮＥＴの有効で新しい処置をもたらすことになることが予想される。
【００６６】
この複合効果は、ソマトスタチン受容体を過剰発現するあらゆるがんにおいて起こるはずである。この組合せは、グレードＩ〜ＩＩ  ＮＥＴに対するＰＲＲＴ（例えば、ルタセラ）の効果（ルタセラが適切と見なされる効能）を延長し、かつグレードＩＩＩ  ＮＥＴなどの第Ｉ〜ＩＩ相臨床研究または概念実証研究においてルタセラに対して有意な応答を示さなかったがんにも有意な治療効果を可能にするはずである。小細胞肺がんおよび肺外小細胞癌は、神経内分泌癌の最も攻撃的なタイプであり、予想外の結果を伴ってこの組合せから恩恵を受けることができる。
【００６７】
この理論を支持して、ＰＲＲＴの他の種類の作用物質、主に化学療法との組合せを使用したいくつかの研究が、非常に良好な結果を示した。
【００６８】
ｓｓｔｒ２を過剰発現する一部の神経内分泌腫瘍組織上のｓｓｔｒ２およびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１、ならびに／またはＰＤ−Ｌ２受容体の同時発現が、免疫組織化学検査によって査定された。小細胞肺がんおよび結腸直腸がん（ともに神経内分泌）からのヒト腫瘍組織試料がこの評価に使用された。ｓｓｔｒ２発現とＣＴＬＡ−４との間の関係は、あまり報告されていない。
【００６９】
ホルマリン固定パラフィン包埋（ＦＦＰＥ）組織切片（厚さ５〜６μｍ）を使用した。切片を乾燥させ、脱パラフィンした（ｄｅ−ｐａｒａｆｆｉｎａｔｅｄ）。免疫組織化学（ＩＨＣ）染色を、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｓｈｅｒ製の抗ＰＤ−１（１：１００に希釈した）、抗ＰＤ−Ｌ１（１：５０に希釈した）、および抗ＳＳＴＲ２（１：１００に希釈した）一次抗体を使用して実施した。ＩｍｍｕｎｏＣｒｕｚ  ＬＳＡＢ  Ｓｔａｉｎｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ製の抗ウサギおよび抗マウス二次抗体を使用した。ＩＨＣ染色の標準手順を続け、一次抗体のインキュベーション時間は、１時間４５分であった。二次抗体について、インキュベーション時間は、３０分であった。ＩＨＣ手順の最後に、組織を脱水し、画像を、Ｌｅｉｃａ  ＤＦＣ４２０Ｃを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ６０およびＬｅｉｃａ  ＬＡＳソフトウェアを用いて取得した。
【００７０】
ＩＨＣ染色の予備的結果は、両方の組織型におけるＰＤ−１およびｓｓｔｒ２受容体の発現を示す。分析した組織検体では、ＰＤ−Ｌ１は、より低い程度で発現されるようであるが、さらなる分析が進行中である。
【００７１】
他のｓｓｔｒ２発現腫瘍由来の組織試料に対する追加の免疫組織化学分析およびｍＲＮＡアッセイが、本発明の原理をさらに支持するために進行中である。さらに、追加の探索的前臨床試験を、神経内分泌腫瘍の適当なラット膵臓モデルにおいて、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡＴＡＴＥおよび抗ＰＤ１（または抗ＰＤＬ−１およびＣＴＬＡ−４）抗体との併用療法の効力を査定するために計画している。
【００７２】
処置の方法
【００７３】
本発明は、神経内分泌腫瘍を処置する方法を提供する。神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）は、内分泌（ホルモン）および神経系の細胞から生じる腫瘍である。神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）には、広範囲の形態学的、機能的、および行動的特性を有する一群の腫瘍が含まれる。これらの腫瘍は一般に、ゆっくりと増殖するが、主に肝臓に蔓延する潜在性を有し、これらが実際に蔓延したとき、これらは、生命を危うくし、現在のモダリティーで処置することが困難であり得る。
【００７４】
神経内分泌腫瘍は、これらの起源の部位によって伝統的に分類されてきた。ある特定の実施形態では、ＮＥＴは、膵神経内分泌腫瘍（ｐＮＥＴ）ならびに肺、胃、十二指腸、空腸、回腸、結腸、および直腸のカルチノイド腫瘍からなる群から選択される。さらなる実施形態では、ＮＥＴは、卵巣、胸腺、甲状腺髄質、副腎（例えば、褐色細胞腫）、および傍神経節（傍神経節腫）の神経内分泌腫瘍からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法によって処置されるＮＥＴは、小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）である。ある特定の代替の実施形態では、ＮＥＴは、非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態では、ＮＥＴは、膵神経内分泌腫瘍（ＰＥＴ）またはカルチノイド腫瘍である。ある特定の実施形態では、ＮＥＴは、非小細胞肺がん、膵がん、または甲状腺がんである。
【００７５】
神経内分泌腫瘍は、グレードおよび分化によっても分類される。例えば、Ｐｈａｎら、Ｐａｎｃｒｅａｓ、３９巻（６号）：７８４〜７９８頁（２０１２年）１５を参照。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、高分化低グレード腫瘍である。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、中分化中グレード腫瘍である。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、低分化高グレード腫瘍である。一実施形態では、低グレード腫瘍は、１０ＨＰＦ（高倍率視野）当たり２未満の有糸分裂および壊死なしによって特徴付けられる。一実施形態では、中グレード腫瘍は、１０ＨＰＦ（高倍率視野）当たり２〜１０有糸分裂または壊死の病巣によって特徴付けられる。一実施形態では、高グレード腫瘍は、１０ＨＰＦ（高倍率視野）当たり１０超の有糸分裂によって特徴付けられる。
【００７６】
他の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、ＷＨＯ分類２０００および２０１０に基づいて、神経内分泌腫瘍グレード１−グレード２（または高分化内分泌腫瘍もしくは癌（ＷＤＥＴ／ＷＤＥＣ））、神経内分泌癌グレード３または低分化内分泌癌（ｃａｒｉｎｏｍａ）／小細胞癌（ＰＤＥＣ）、混合型アデノ神経内分泌癌（ＭＡＮＥＣ）、ならびに過形成性および新生物発生前病変部に分割することができる。ＥＮＥＴＳ／ＷＨＯ／ＡＪＣＣ分類システムによれば、腫瘍Ｇ１は、Ｋｉ６７指数≦２％またはＭＩ（有糸分裂カウント）＜２を有するものであり、腫瘍Ｇ２は、３〜２０％以内のＫｉ６７指数またはＭＩ＝２〜２０を有するものであり、腫瘍Ｇ３は、Ｋｉ６７指数≧２０％またはＭＩ＞２０を有するものである。
【００７７】
神経内分泌腫瘍は、機能性および非機能性ＮＥＴとしても分類される。ＮＥＴは、特異的な臨床的症候群が腫瘍細胞によるホルモンの過剰産生に起因して誘導されるとき、機能性と見なされる。機能性ＮＥＴの例としては、それだけに限らないが、カルチノイド症候群をもたらし得るカルチノイド腫瘍、ならびに機能性ｐＮＥＴ、例えば、膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、血管作動性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍、グルカゴノーマ、およびソマトスタチノーマが挙げられる。
【００７８】
非機能性ＮＥＴは、腫瘍細胞によるホルモンの過剰産生に起因する臨床的症候群と関連しないが、依然として腫瘍またはその転移の存在に関係した症状（例えば、腹痛または膨満）を生じさせ得る。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、機能性ＮＥＴである。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、非機能性ＮＥＴである。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、機能性カルチノイド腫瘍、膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、血管作用性腸管ペプチド（ＶＩＰ）腫瘍、グルカゴノーマ、セロトニノーマ、ヒスタミン腫瘍、ＡＣＴＨ腫、褐色細胞腫、およびソマトスタチノーマからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、ＮＳＣＬＣである。
【００７９】
ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、原発性腫瘍である。代替の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、転移性腫瘍である。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、原発臓器の壁の外側に蔓延していない。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、原発臓器の壁を通じて、かつ周囲組織、例えば、脂肪、筋肉、またはリンパ節などに蔓延している。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、原発臓器から離れた組織または臓器、例えば、肝臓、骨、または肺に蔓延している。
【００８０】
具体的な実施形態では、本発明の方法は、処置に難治性である神経内分泌がんまたは腫瘍の処置において特に有用となることが企図されている。非限定的な例として、がんまたは腫瘍は、化学療法抵抗性（すなわち、化学療法の１つまたは複数の形態に抵抗性）であり得る。ある特定の実施形態では、がんまたは腫瘍は、ソマトスタチン類似体を用いた処置に抵抗性である。ある特定の実施形態では、がんまたは腫瘍は、キナーゼ阻害剤を用いた処置に抵抗性である。さらに他の実施形態では、がんまたは腫瘍は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤を用いた処置に抵抗性である。
【００８１】
ある特定の実施形態では、神経内分泌がんまたは腫瘍は、肝臓に転移している。非限定的な例として、神経内分泌がんまたは腫瘍は、肝臓に転移したカルチノイドまたは膵神経内分泌腫瘍である。
【００８２】
一態様では、本発明は、神経内分泌腫瘍の処置におけるＰＰＲＴのＩ−Ｏ療法との組合せの使用を提供する。この処置の組合せは、神経内分泌腫瘍成長の阻害、神経内分泌腫瘍体積の低減、および／または神経内分泌腫瘍の腫瘍形成能の低減に有用である。使用の方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、またはｉｎ  ｖｉｖｏ方法であり得る。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴは、ルタセラである。ＰＲＲＴは、標的放射性核種療法の１種、すなわち、例えば、ある特定の細胞を捜し出すように設計された放射標識分子の投与によって、治療線量の放射線を悪性腫瘍に送達する処置の一形態である。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴは、ルタセラである。ＰＲＲＴに使用され得る他の作用物質の非網羅的リストとしては、それだけに限らないが、１１１Ｉｎ−ＤＴＰＡ−オクトレオチド、９０Ｙ−ＤＯＴＡＴＯＣ、９０Ｙ−ＤＯＴＡＴＡＴＥ、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡＴＯＣ、９０Ｙ−ランレオチド、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡＣＩＮ、１１１Ｉｎ−ＤＯＴＡ−ＢＡＳＳ、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡ−ＪＲ１１、ならびに非密封放射標識源、例えば（それだけに限らないが）、１３１ヨウ素、１５３サマリウム、２２３ラジウム、２２５アクチニウム／２１３ビスマス、２１１アスタチン、１６６ホルミウム、１８６レニウム、１８８レニウム、６７銅、１４９プロメチウム、１９９金、１０５ロジウム、７７臭素、１１１インジウム、および１２３／１２５ヨウ素で放射標識されたＳＳＡペプチドを使用する任意の治療剤などが挙げられる。
【００８３】
ルタセラは、当業者に周知の方法によって生成することができる。例示的なこのような方法としては、ＵＳ５，８０４，１５７またはＵＳ５，８３０，４３１に記載されたものが挙げられる。
【００８４】
本発明は、神経内分泌腫瘍を処置する方法であって、対象（例えば、処置を必要とする対象）にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＡＬ−４経路の阻害剤と組み合わせて治療有効量のＰＰＲＴを投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍である。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、カルチノイドである。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、肺の神経内分泌腫瘍である。非限定的な例として、肺における神経内分泌腫瘍は、ＳＣＬＣであり得る。本発明は、細胞表面内でＳＳＴＲを過剰発現する神経内分泌腫瘍、例えば（それだけに限らないが）、下垂体腺腫、胃腸および膵臓内分泌癌（ＧＥＰＮＥＴ腫瘍）、肺ＮＥＴ、傍神経節腫、褐色細胞腫、小細胞肺がん、甲状腺髄様癌、乳がん、前立腺がん、ならびに悪性リンパ腫などの処置に特に有用である。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴは、ルタセラである。
【００８５】
本発明は、対象にＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤と組み合わせて治療有効量のＰＰＲＴを使用して神経内分泌腫瘍成長を阻害するための方法をさらに提供する。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍成長を阻害する方法は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで対象に腫瘍細胞を治療有効量のＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤の一方または両方と接触させることを含む。例えば、不死化神経内分泌腫瘍細胞株が、腫瘍成長を阻害するためにＰＰＲＴが添加される培地中で培養される。一部の実施形態では、神経内分泌腫瘍細胞は、患者試料、例えば、組織生検、胸水、または血液試料などから単離され、ならびに腫瘍成長を阻害するためにＰＰＲＴおよび／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤が添加される培地中で培養される。
【００８６】
一部の実施形態では、神経内分泌腫瘍成長を阻害する方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏで神経内分泌腫瘍または腫瘍細胞を本発明の併用療法と接触させることを含む。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍または腫瘍細胞をＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤と接触させることは、動物モデルにおいて実施される。例えば、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤は、神経内分泌腫瘍成長を阻害するために、免疫不全マウス（例えば、ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウス）内で成長させられた神経内分泌腫瘍異種移植片に投与することができる。一部の実施形態では、神経内分泌腫瘍がん幹細胞が、患者試料、例えば、組織生検、胸水、または血液試料などから単離され、免疫不全マウス内に注射され、次いでそれは、神経内分泌腫瘍細胞成長を阻害するために、本発明の併用療法（すなわち、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤）を投与される。一部の実施形態では、ＰＰＲＴおよび／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路阻害剤は、神経内分泌腫瘍成長を防止するために動物内に腫瘍形成細胞を導入すると同時に、または、導入後まもなく投与される。一部の実施形態では、ＰＰＲＴおよび／またはＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤は、腫瘍形成細胞が指定サイズまで増殖した後、治療剤として投与される。
【００８７】
ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍成長を阻害する方法は、対象に治療有効量のＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４の阻害剤を投与することを含む。ある特定の実施形態では、対象は、ヒトである。ある特定の実施形態では、対象は、神経内分泌腫瘍を有し、または腫瘍を除去してもらっている。
【００８８】
ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍である。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、カルチノイドである。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、肺の神経内分泌腫瘍である。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、ＮＳＣＬＣである。
【００８９】
さらに、本発明は、対象における神経内分泌腫瘍の腫瘍形成能を低減する方法であって、対象に治療有効量のＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１の阻害剤を投与することを含む方法を提供する。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍は、がん幹細胞を含む。ある特定の実施形態では、神経内分泌腫瘍内のがん幹細胞の頻度は、作用物質の投与によって低減される。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴは、ルタセラである。
【００９０】
よって、本発明は、神経内分泌腫瘍内のがん幹細胞の頻度を低減する方法であって、腫瘍を有効量のＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４経路の阻害剤と接触させることを含む方法も提供する。
【００９１】
本明細書で述べたように、ＰＰＲＴは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１経路の阻害剤と組み合わせて投与される。このような方法では、ＰＰＲＴは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤の投与の前、それと同時的に、かつ／またはそれに引き続いて投与することができる。ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤を含む医薬組成物も提供されている。ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤を用いた併用処置は、ＮＥＴの処置に対して相乗効果を有することが期待される。
【００９２】
ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤の組合せは、任意の順序で、または同時的に投与することができることが察知されるであろう。選択された実施形態では、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４は、他の抗がん剤を用いた処置を以前に受けたことがある患者に投与される。ある特定の他の実施形態では、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤は、実質的に同時にまたは同時的に投与される。例えば、対象は、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤を用いた処置の過程を受けている間にＰＰＲＴを与えられ得る。さらに、対象は、他の形態のがん療法、例えば、化学療法を既に受けており、または同時的に受けている場合があることが企図されている。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤を用いた処置の１年以内に投与される。ある特定の代替の実施形態では、ＰＰＲＴは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤、および／または追加の抗がん剤を用いた任意の処置の１０、８、６、４、または２カ月以内に投与される。ある特定の他の実施形態では、ＰＰＲＴは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤および／または追加の抗がん剤を用いた任意の処置の４、３、２、または１週間以内に投与される。一部の実施形態では、ＰＰＲＴは、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤および／または追加の抗がん剤を用いた任意の処置の５、４、３、２、または１日以内に投与される。ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤ならびに／または追加の抗がん剤もしくは処置は、数時間または数分のうちに（すなわち、実質的に同時に）対象に投与され得ることがさらに察知されることになる。
【００９３】
ＰＰＲＴおよび少なくとも１種のＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の組合せの投与に加えて、追加の抗がん剤も投与することが有用となり得る。抗がん剤の有用なクラスとしては、例えば、抗チューブリン剤、オーリスタチン、ＤＮＡ副溝結合剤、ＤＮＡ複製阻害剤、アルキル化剤（例えば、白金錯体、例えば、ｃｉｓ−プラチン、一（白金）、二（白金）、および三核白金錯体、ならびにカルボプラチン）、アントラサイクリン、抗生物質、葉酸代謝拮抗薬、代謝拮抗薬、化学療法増感剤、デュオカルマイシン、エトポシド、フッ化ピリミジン、イオノフォア、レキシトロプシン、ニトロソ尿素、プラチノール、パフォーミング化合物（ｐｅｒｆｏｒｍｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）、プリン代謝拮抗薬、ピューロマイシン、放射線増感剤、ステロイド、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、ビンカアルカロイドなどが挙げられる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、代謝拮抗薬、抗有糸分裂薬、トポイソメラーゼ阻害剤、または血管新生阻害剤がある。
【００９４】
ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害と組み合わせて投与され得る抗がん剤には、化学療法剤が含まれる。よって、一部の実施形態では、方法または処置は、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤ならびに化学療法剤または複数の異なる化学療法剤のカクテルの併用投与を伴う。ＰＰＲＴを用いた処置は、これらの他の療法の投与の前に、それと同時的に、またはそれに引き続いて行うことができる。本発明が企図する化学療法としては、当技術分野で公知であり、市販されている化学物質または薬物、例えば、ゲムシタビン、イリノテカン、ドキソルビシン、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、シクロホスファミド、チオテパ、ブスルファン、サイトキシン、ＴＡＸＯＬ、メトトレキセート、シスプラチン、メルファラン、ビンブラスチン、およびカルボプラチンが挙げられる。併用投与は、単一医薬製剤での、もしくは別個の製剤を使用する共投与、またはいずれかの順序での、しかし一般に、すべての活性剤が同時にその生物活性を発揮できる時間内での連続投与を含むことができる。このような化学療法剤の調製および投薬スケジュールは、製造者の指示に従って、または熟練した専門家が経験的に決定した通りに使用することができる。
【００９５】
本発明において有用な化学療法剤として、それだけに限らないが、アルキル化剤、例えば、チオテパおよびシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）（ＣＹＴＯＸＡＮ）など；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、およびピポスルファンなど；アジリジン、例えば、ベンゾドパ、カルボコン、メツレドパ、およびウレドパなど；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅｔｈｉｏｐｈｏｓｐｈａｏｒａｍｉｄｅ）、およびトリメチロールメラミン（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｏｌｏｍｅｌａｍｉｍｅ）を含めたエチレンイミンおよびメチルアメラミン（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなど；ニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えば、カルムスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなど；抗生物質、例えば、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなど；代謝拮抗薬、例えば、メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）など；葉酸類似体、例えば、デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートなど；プリン類似体、例えば、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなど；ピリミジン類似体、例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵなど；アンドロゲン、例えば、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなど；抗副腎剤（ａｎｔｉ−ａｄｒｅｎａｌ）、例えば、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなど；フロリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デホファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン；エリプチニウム酢酸塩；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフラン（ｓｉｚｏｆｕｒａｎ）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）（「Ａｒａ−Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、およびドキセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ、Ａｎｔｏｎｙ、フランス）；クロランブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；白金類似体、例えば、シスプラチンおよびカルボプラチンなど；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＯＭＦＯ）；レチノイン酸；エスペラマイシン；カペシタビン；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体も挙げられる。化学療法剤として、腫瘍上でホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ファレストン）を含めた抗エストロゲン；ならびに抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンなど；ならびに上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体も挙げられる。
【００９６】
ある特定の実施形態では、治療剤は、キナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態では、キナーゼ阻害剤は、多標的受容体チロシンキナーゼ阻害剤である。キナーゼ阻害剤としては、それだけに限らないが、スニチニブ（Ｐｆｉｚｅｒがスーテントとして販売している）、パゾパニブ、クリゾチニブ、ダサチニブが挙げられる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、スニチニブである。
【００９７】
ある特定の実施形態では、治療剤は、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）の阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤としては、それだけに限らないが、テムシロリムス、シロリムス、デフォロリムス、およびエベロリムスが挙げられる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、エベロリムスである。
【００９８】
ある特定の実施形態では、治療剤は、ソマトスタチン類似体である。ソマトスタチン類似体は、ソマトスタチンの特異的高親和性膜受容体との相互作用を通じて作用する。ソマトスタチン類似体としては、それだけに限らないが、オクトレオチド、ソマチュリン、およびＲＣ１６０（オクタスタチン）が挙げられる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、オクトレオチドである。
【００９９】
ある特定の実施形態では、化学療法剤は、トポイソメラーゼ阻害剤である。トポイソメラーゼ阻害剤は、トポイソメラーゼ酵素（例えば、トポイソメラーゼＩまたはＩＩ）の作用を妨げる化学療法剤である。トポイソメラーゼ阻害剤としては、それだけに限らないが、ドキソルビシンＨＣｌ、ダウノルビシンクエン酸塩、ミトキサントロンＨＣｌ、アクチノマイシン０、エトポシド、トポテカンＨＣｌ、テニポシド（ＶＭ−２６）、およびイリノテカンが挙げられる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、イリノテカンである。
【０１００】
ある特定の実施形態では、化学療法剤は、アルキル化剤である。ある特定の実施形態では、化学療法剤は、テモゾロミドである。
【０１０１】
ある特定の実施形態では、化学療法剤は、代謝拮抗薬である。代謝拮抗薬は、構造が、通常の生化学反応に要求される代謝産物と同様であるが、細胞分裂などの細胞の１つまたは複数の通常の機能を妨げるのに十分なほどには異なる化学物質である。代謝拮抗薬としては、それだけに限らないが、ゲムシタビン、フルオロウラシル、カペシタビン、メトトレキセートナトリウム、ラリトレキセド、ペメトレキセド、テガフール、シトシンアラビノシド、ＴＨＩＯＧＵＡＮＩＮＥ（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、５−アザシチジン、６−メルカプトプリン、アザチオプリン、６−チオグアニン、ペントスタチン、フルダラビンリン酸エステル、およびクラドリビン、ならびにこれらのいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、ゲムシタビンである。ある特定の実施形態では、処置される腫瘍は、膵神経内分泌腫瘍であり、第２の抗がん剤は、代謝拮抗薬（例えば、ゲムシタビン）である。
【０１０２】
ある特定の実施形態では、化学療法剤は、それだけに限らないが、チューブリンに結合する作用物質を含めた抗有糸分裂剤である。非限定的な例として、作用物質は、タキサンを含む。ある特定の実施形態では、作用物質は、パクリタキセルもしくはドセタキセル、またはパクリタキセルもしくはドセタキセルの薬学的に許容される塩、酸、もしくは誘導体を含む。ある特定の実施形態では、作用物質は、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ）、ドセタキセル（ＴＡＸＯＴＥＲＥ）、アルブミン結合パクリタキセル（例えば、ＡＢＲＡＸＡＮＥ）、ＤＨＡ−パクリタキセル、またはＰＧ−パクリタキセルである。ある特定の代替の実施形態では、抗有糸分裂剤は、ビンカアルカロイド、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、もしくはビンデシンなど、またはその薬学的に許容される塩、酸、もしくは誘導体を含む。一部の実施形態では、抗有糸分裂剤は、Ｅｇ５キネシンの阻害剤、または有糸分裂キナーゼの阻害剤、例えば、オーロラＡもしくはＰｌｋ１などである。
【０１０３】
ある特定の実施形態では、処置は、本明細書に記載のＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤、ならびに放射線療法の併用投与を伴う。ＰＰＲＴを用いた処置は、放射線療法の投与の前に、それと同時的に、またはそれに引き続いて行うことができる。このような放射線療法の任意の投与スケジュールは、熟練した専門家が決定した通りに使用することができる。
【０１０４】
一部の実施形態では、第２の抗がん剤は、抗体を含む。よって、処置は、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤と、それだけに限らないが、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ２、ＤＬＬ４、Ｎｏｔｃｈ、および／またはＶＥＧＦに結合する抗体を含めた、腫瘍関連抗原に対する抗体との併用投与を伴うことができる。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、血管新生阻害剤である抗体（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）である。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、Ｎｏｔｃｈシグナリングの阻害剤である。ある特定の実施形態では、第２の抗がん剤は、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ハーセプチン（トラスツズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（パニツムマブ）、またはアービタックス（セツキシマブ）である。併用投与は、単一医薬製剤での、もしくは別個の製剤を使用する共投与、またはいずれかの順序での、しかし一般に、すべての活性剤が同時にその生物活性を発揮できる時間内での連続投与を含むことができる。
【０１０５】
さらに、処置は、１種または複数のサイトカイン（例えば、リンホカイン（Ｉｙｍｐｈｏｋｉｎｅｓ）、インターロイキン、腫瘍壊死因子、および／または増殖因子）の投与を含むことができ、あるいはがん細胞の外科的除去もしくは細胞減少処置、例えば、（化学放射線）塞栓形成、高周波アブレーション、および高強度集束超音波（ＨＩＦＵ）アブレーションなど、または治療医師が必要と見なす任意の他の療法を伴うことができる。
【０１０６】
疾患を処置するために、本明細書に記載の適切な投与量は、処置される神経内分泌腫瘍のタイプ、神経内分泌腫瘍の重症度および過程、神経内分泌腫瘍の応答性、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４が治療または予防目的で投与されるかどうか、以前の療法、患者の病歴などに、すべて治療医師の自由裁量の下で依存する。ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤は、一度に、あるいは数日〜数カ月、または治癒がもたらされ、もしくは神経内分泌腫瘍の縮小（例えば、腫瘍サイズの低減）が実現されるまで続く一連の処置にわたって投与することができる。最適な投薬スケジュールは、患者の体内の薬物蓄積の測定から計算することができ、個々の投薬レジメンの相対的効能に応じて変動することになる。
【０１０７】
投与医師は、最適投与量、投薬方法、および繰り返し頻度（ｒｅｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｒａｔｅｓ）を容易に判定することができる。ある特定の実施形態では、投与量は、体重１ｋｇ当たり０．０１μｇ〜１００ｍｇであり、毎日、毎週、毎月、または毎年、１回または複数回与えることができる。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤は、２週間に１回または３週間に１回与えられる。ある特定の実施形態では、ＰＰＲＴおよびＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害薬剤の投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇである。処置医師は、体液または組織内の薬物の測定滞留時間および濃度に基づいて投薬の繰り返し速度を推定することができる。
【０１０８】
通常、ルタセラを含むＰＲＲＴは、サイクルで与えられ、各サイクルは、静脈内に投与される３．７〜７．４ＧＢｑを含む。典型的には、およそ３０ＧＢｑの治療的累積活性（線量）を、４〜６サイクルで容易に分けることができ、それぞれは、５〜１２週間毎に投与される。６カ月またはさらには数年という長さのより長いサイクル間間隔が使用される得ることが理解されるべきである。さらに、患者は、処置の第１のセットから数カ月または数年後に４〜６サイクルの複数のラウンドで処置されてもよい。処置の第２および後続のセットは、同じ活性（線量）を使用してもよく、またはセンターならびに各患者の特性および治療的必要性の経験に応じて異なる活性（線量）を使用してもよい。
【０１０９】
抗ＰＤ−１ニボルマブは、典型的には、２年という最初の期間にわたって、２〜３週間毎に約３ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内に投与される。その後、最初の処置後１２週間毎の維持療法が頻繁に使用される。これらの投薬レジメンは、処置に対する患者の応答に従って、かつ処置臨床医の自由裁量で変動することになることが理解されるべきである。切除不能または転移性黒色腫の処置のためのイピリムマブの推奨用量は、合計４回の用量について、３週間毎に９０分にわたって静脈内投与される３ｍｇ／ｋｇである。
【０１１０】
ＰＰＲＴならびにＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１／ＣＴＬＡ−４阻害剤（例えば、抗体および可溶性受容体）は、当技術分野で公知の任意の適当な方法によって製剤化して医薬組成物にすることができる。ある特定の実施形態では、医薬組成物は、薬学的に許容されるビヒクルを含む。医薬組成物には、ヒト患者における神経内分泌腫瘍成長の阻害および神経内分泌腫瘍の処置における使用が見出される。
【実施例】
【０１１１】
実施例１：ルタセラは、７．４ＧＢｑの固定線量（１２週間毎）で、患者によって耐容される累積線量（最大２９．６ＧＢｑ）まで投与される。ニボルマブは、有効なＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１遮断を実現する目的で、しかしまた、ルタセラのリンパ球減少症誘導効果に関係した予想リンパ球最下点（ａｎｔｉｃｉｐａｔｅｄ  ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ  ｎａｄｉｒ）とオーバーラップしないことを必要としつつ、３ｍｇ／ｋｇの用量で各ルタセラ処置について２回：ルタセラの投与の７日前に一方の投与（ｄ−７）および７日後に他方の投与（ｄ＋７）を投与される。
研究により、アミノ酸の静脈内投与は、腎臓保護効果を有することが示された。アミノ酸（リシンおよびアルギニンを含有する）の注入は、１７７Ｌｕ−ＤＯＴＡＴＡＴＥを投与する３０〜４５分前に行うことができ、３〜４時間続き得る。
参考文献
【化１】
2020040992.tif 000002
【化２】
2020040992.tif 000003