(57)【要約】【課題】式１による化合物を提供すること。【解決手段】本発明は、式１による化合物2020040960.tif 000540および薬学的に許容される塩、合成、中間体、製剤、ならびにこれらを用いて、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症が挙げられる疾患を処置する方法に関する。一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。一部の実施形態では、本発明の化合物は、ＡＴＸの選択的阻害剤である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６１／９７５，１２３
号（２０１４年４月４日出願、発明の名称「Substituted  Spirocyclic  Inhibitors  Of
Autotaxin  And  Their  Preparation  And  Use  In  The  Treatment  Of  LPA-Depe
ndent  Or  LPA-Mediated  Diseases」）の利益を主張する。上で参照される出願の全内
容は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
分野および背景
オートタキシン（ＡＴＸ）は、エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエス
テラーゼファミリーの分泌酵素であり、またエクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホ
スホジエステラーゼ２（ＥＮＰＰ−２またはＮＰＰ２）としても公知である。ＡＴＸは、
線維症、関節炎の炎症、神経変性、神経障害性疼痛、およびがんを含む病理学的状態を推
進する上である役割を果たしている。ＡＴＸは、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）の
リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）への変換の基本的制御因子である。ＬＰＡは、様々な細
胞型の移動、増殖、および生存に影響を及ぼす生理活性脂質である。
【０００３】
ＡＴＸの阻害は、病理学的設定におけるＬＰＡレベルを減少させることが示されている
。ＬＰＡの減少は、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により、引き起こ
され、媒介され、そして／または増殖される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神
経障害性疼痛、線維性疾患、例えば、特発性肺線維症（ＩＰＦ）など、血栓症、および胆
汁うっ滞性掻痒症などを含めた、未対処の医学的ニーズを有する疾患において治療的利益
を提供することができる。
【０００４】
線維性疾患は、組織または器官損傷に対する応答の調節不全により推進される慢性、消
耗性、および多くの場合、致命的な病態である。線維症は、肝臓、腎臓、肺、真皮、血管
系、腸および他の部位において発症する可能性がある。線維症は、成長因子、サイトカイ
ン、インテグリンおよび脂質を含む経路の作用により発症する。
【０００５】
ＡＴＸ、ＬＰＡ、およびＬＰＡ受容体（ＬＰＡＲ）経路は、線維性疾患に関わる。例え
ば、プロファイリング試験は、線維症の様々なげっ歯類モデルならびにヒト患者の体液お
よび生検組織におけるＡＴＸ、ＬＰＡおよびＬＰＡＲのレベルの増加を示す。ＬＰＡは、
形質転換細胞株において、増殖性応答、生存応答、および走化性応答を誘発することがで
き、これはＬＰＡが、線維芽細胞、平滑筋細胞、マクロファージ、上皮細胞および内皮細
胞、ならびに白血球を含めて、線維性疾患において重要な意味を持つことが公知の細胞に
おいて、炎症および繊維症を進行させる応答を生じ得ることを示している。遺伝子を標的
とするマウスモデルは、ＬＰＡＲを線維症病因と関係づけた。ＬＰＡＲの阻害剤は、この
経路内の受容体のアンタゴニズムにより、げっ歯類の肺、肝臓、腎臓および皮膚において
、線維症が遮断または逆転されたことを示している。細胞型特異的遺伝子を標的とする試
験は、ＡＴＸが肺線維症および炎症性関節炎の発症においてある役割を果たしていること
を示した。
【０００６】
ＡＴＸおよびＬＰＡはまた、腫瘍の進行および転移にも関わってきた。ＡＴＸがＬＰＣ
をＬＰＡに変換することから、ＡＴＸは、卵巣がん患者の腹水および血漿におけるＬＰＡ
レベルの増加に関与し得る。ＬＰＡレベルの増加、受容体発現の変化およびＬＰＡへの応
答の変化は、卵巣がんの開始、進行または結果に寄与し得る。ＬＰＡはまた前立腺、乳房
、黒色腫、頭頸部、腸、脳および甲状腺がんにもリンクしている。
【０００７】
ＬＰＡは、腫瘍細胞の生存、増殖、近接する組織への侵入および移動を促進することが
示されており、これによって、転移の形成が結果として生じ得る。加えて、ＬＰＡは、細
胞の遊走特性および侵襲特性を増強することができる細胞骨格リモデリングを促進し、こ
れががん転移に寄与し得る。ＬＰＡのこれらの生物学的および病理学的プロセスは、Ｇタ
ンパク質共役受容体の活性化を介して開始される。
【０００８】
３５０個を超える正常組織および１７００個を超える悪性組織のトランスクリプトーム
分析は、ＡＴＸが、様々な癌腫および肉腫において発現することを実証し、転移性疾患へ
のＬＰＡの潜在的な貢献を強調している。
【０００９】
したがって、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血
栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症などの疾患を有する患者を処置する場合、ＬＰＡレベル
を低下させることが望ましい。これは、ＡＴＸなどのＬＰＡ生合成に関与している酵素の
阻害を介して達成することができる。
【００１０】
ＡＴＸは、腫瘍内に発現し、腫瘍細胞の増殖および近接する組織への侵入（両方とも転
移の形成に繋がる可能性がある）に影響を及ぼすので、ＡＴＸは抗腫瘍療法の標的である
。さらに、血管新生において、ＡＴＸは、他の抗血管新生因子と共に取り込まれた場合、
血管形成をもたらす。血管新生は、腫瘍の成長中、腫瘍に栄養素を供給する。したがって
、血管新生の阻害は抗腫瘍療法の標的であり、腫瘍の飢餓をもたらす。
【００１１】
ＡＴＸはまた、神経損傷誘発性神経障害性疼痛にも関わっている。ＡＴＸを介したＬＰ
Ａ生合成は、ＬＰＡ１受容体媒介性神経障害性疼痛に対するＬＰＡの供給源である。した
がって、ＡＴＸ媒介性ＬＰＡ生合成を標的とする阻害は、神経損傷誘発性神経障害性疼痛
を予防するための新規の処置を意味し得る。
【００１２】
以下を含む様々な公報が、ＡＴＸを阻害することが可能な化合物について言及している
：ＷＯ２０１３０６１２９７、ＷＯ２０１２１６６４１５、ＵＳ２０１２０１００５９２
、ＷＯ２０１２０２４６２０、ＷＯ２０１１１１６８６７、ＷＯ２０１１０１７３５０、
ＷＯ２０１１００６５６９、ＷＯ２０１０１１５４９１、ＷＯ２０１０１１５４９１、Ｗ
Ｏ２０１０１１２１２４、ＷＯ２０１０１１２１１６、ＷＯ２０１００６３３５２、ＵＳ
２０１０００１６２５８、およびＷＯ２００９１５１６４４。
【００１３】
したがって、ＬＰＡレベルの増加および／またはＡＴＸの活性化により引き起こされ、
媒介され、そして／または増殖される、生理学的および／または病態生理学的状態、例え
ば、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、およ
び胆汁うっ滞性掻痒症などの処置および／または予防法における使用に対して、臨床現場
に届き、規制当局の承認を得る可能性を有するＡＴＸ阻害剤に対する必要性が依然として
存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２０１３０６１２９７号
【特許文献２】国際公開第２０１２１６６４１５号
【特許文献３】米国特許出願公開第２０１２０１００５９２号明細書
【特許文献４】国際公開第２０１２０２４６２０号
【特許文献５】国際公開第２０１１１１６８６７号
【特許文献６】国際公開第２０１１０１７３５０号
【特許文献７】国際公開第２０１１００６５６９号
【特許文献８】国際公開第２０１０１１５４９１号
【特許文献９】国際公開第２０１０１１２１２４号
【特許文献１０】国際公開第２０１０１１２１１６号
【特許文献１１】国際公開第２０１００６３３５２号
【特許文献１２】米国特許出願公開第２０１０００１６２５８号明細書
【特許文献１３】国際公開第２００９１５１６４４号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
要旨
本発明は、本明細書に記載されているある特定の置換化合物、これらの塩、その調製、
医薬組成物およびその製剤、ならびにこれを用いて、がんなどの疾患を処置する方法を含
む。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉによる化合物：
【化５３２】
2020040960.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｘ３は、独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１のうちの１つまたは複数から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される］
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
（項目２）
Ｒ１が、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３）
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４）
Ｒ２が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａがＣ０〜８アルキル−であり、
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、またはＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目５）
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目６）
Ｒ３が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目７）
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目８）
Ｒ４が、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目９）
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜３つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１０）
Ｑ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ１〜８アルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１１）
Ｒ１が、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１２）
Ｇ１が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１３）
Ｒ２が、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｒ２ａがＣ０〜６アルキル−であり、
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１４）
Ｒ２およびＲ２ａが、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含む、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１５）
Ｇ２が、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１６）
Ｒ３が、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１７）
Ｇ３が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１８）
Ｒ４が、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目１９）
Ｇ４が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜２つから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２０）
Ｑ１が、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２１）
Ｒ２が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、もしくは以下の基：
【化５３３】
2020040960.tif 000003
のうちの１つから選択され、Ｒ２ａが、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
【化５３４】
2020040960.tif 000004
のうちの１つを形成する、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２２）
Ｒ１が、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位が水素であり、Ｒ１が、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２３）
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３がそれぞれ、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５が、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５がそれぞれ、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、−ＣＲ１９Ｒ２０が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８が、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環が、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、およびｍ７が、それぞれ独立して、０、１または２から選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２４）
式Ｉａ：
【化５３５】
2020040960.tif 000005
［式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される］で表される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目２５）
Ｒ２ａが水素である、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ２が、Ｃ１〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはＣ１〜１２ヘテロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されている、項目２４または２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ１が、アリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されている、項目２４から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ１がアリールである、項目２７に記載の化合物。
（項目２９）
前記アリールの４位がＨであり、前記アリールの２位、３位、５位および６位が、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
前記２位、３位、５位、および６位が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ヘテロアルキル、またはＣ３〜８シクロアルキルで任意選択で置換されている、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３が、Ｃ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ヘテロアルキルである、項目２４から
３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ４が、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１〜６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されている、項目２４から３１のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｘ３がＣ＝Ｏである、項目２４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｘ３がＣＲ１０Ｒ１１であり、Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１が水素またはメチルである、項目２４から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
式Ｉｈ：
【化５３６】
2020040960.tif 000006
［式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される］で表される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３６）
式Ｉｈのフェニル環の４位がＨであり、式Ｉｈの前記フェニル環の２位、３位、５位および６位が１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３７）
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロプロピル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−（ＣＨ２）１〜３Ｓ（Ｏ）２Ｍｅから選択される、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３８）
Ｘ１が、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ＝Ｏから選択され、
Ｘ２が、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ３、またはＯから選択され、
Ｘ３が、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルと等しく、
ｍおよびｎがそれぞれ１と等しい、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目３９）
式Ｉの化合物がＡＴＸの阻害剤である、先行する項目のいずれか一項に記載の化合物または塩。
（項目４０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスルホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチアゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メチルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタンカルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）酢酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート；
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）酢酸；
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチルベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート；
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピコリンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）イソニコチンアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ピバルアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−４−（トリフルオロメチル）チアゾール−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−４−（３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸トリフルオロ酢酸塩；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ピリジン  １−オキシド；
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシシクロヘキシル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロヘキシル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−メトキシ−ｄ３−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（４−エトキシフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−５−フルオロベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目４１）
１種または複数の医薬担体を用いて、または用いずに製剤化された、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または化合物の塩を含む、医薬組成物。
（項目４２）
ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介される、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４３）
がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少をもたらす、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４４）
哺乳動物において、線維症、炎症、がん、血管新生、または疼痛を処置する方法であって、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４５）
哺乳動物において、肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または項目４１に記載の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記哺乳動物に投与することを含む、方法。
（項目４６）
コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコトリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加の治療活性剤を、前記哺乳動物に投与することを含む、項目４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
【００１６】
本発明は、式Ｉの化合物および薬学的に許容されるその塩を含む：
【００１７】
【化１】
2020040960.tif 000007
【００１８】
（式中、Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯから選択され、Ｘ２は、
Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯから選択され、Ｘ３は、Ｃ１〜２アルキル
、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、任意選択で置換されており、ｍおよびｎは、
それぞれ独立して、０、１または２から選択される）。上記のいずれもが、さらに置換さ
れていてもよい。式Ｉの化合物はＡＴＸを阻害する。
【００１９】
一部の実施形態では、本発明の化合物はＡＴＸの阻害剤である。一部の実施形態では、
本発明の化合物はＡＴＸの選択的阻害剤である。
【００２０】
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼
痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方
法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少
をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を
含む。
【００２１】
本発明の実施形態は、本明細書の化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物および
水和物を含むその任意の物理的形態、化合物の調製、中間体、ならびに医薬組成物および
その製剤を含む。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
詳細な説明
一部の実施形態では、本発明は、以下に示され、本明細書で定義されているような式Ｉ
の化合物およびその塩に関する。
式Ｉによる化合物：
【００２３】
【化２】
2020040960.tif 000008
【００２４】
または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、またはＯの
うちの１つまたは複数から選択され、
Ｘ３は、独立して、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ＝Ｏ、ＮＲ３、Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１のう
ちの１つまたは複数から選択され、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、１または２から選択され、
Ｒ１は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ
３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル
−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキ
ル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアル
キル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これ
らのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ
３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル
−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキ
ル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアル
キル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これ
らのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ２ａは、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、
Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキ
ル−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアル
キル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロア
ルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、こ
れらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２ａ置換基で任意選択で置換されており
、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２
ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和または不飽和の
環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ１から選択される１個または複数の追
加のヘテロ原子を任意選択で含み、
Ｒ３は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ
３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル
−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキ
ル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアル
キル−、またはヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−から選択され、これ
らのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ３置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ４は、Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ
３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル
−、アリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキ
ル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアル
キル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オ
キシドから選択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ４置換基で任意
選択で置換されており、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ２ａ、Ｇ３、およびＧ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、
−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ
６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）２、−ＰＯ（ＯＲ１２）Ｒ１３、−
ＣＯＮＲ１２ＯＨ、−Ｃ０〜１２アルキル、−Ｃ２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アル
キニル、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロア
ルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ
０〜１２アルキル−、−ＯＣ０〜１２アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１
２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ
１２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３
、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ
（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）
ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ
１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）
ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）２
ＮＲ１２Ｒ１３または−ＮＲ１６Ｓ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選
択され、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換さ
れており、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ１７）２、−ＰＯ（ＯＲ
１７）Ｒ１８、ＮＲ１７Ｒ１８、−ＣＯＮＲ１７ＯＨ、Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ２〜
１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、アリール−Ｃ０〜１２アルキル−、ヘテロア
リール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ
３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、アリール−Ｃ０〜１２シクロア
ルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアル
キル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアル
キル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシ
クロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロ
アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜１２アル
キル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（
Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ
２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９
Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ
１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、
−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−
ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択さ
れ、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ２置換基で任意選択で置換されて
おり、
Ｑ２は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＰＯ（ＯＲ２７）２、−ＰＯ（ＯＲ
２７）Ｒ２８、−ＣＯＮＲ２７ＯＨ、−ＣＯＮＲ２７Ｒ２８Ｃ０〜１２アルキル−、−Ｃ
２〜１２アルケニル、−Ｃ２〜１２アルキニル、−ＯＣ０〜１２アルキル、アリール−Ｃ
０〜１２アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキ
ル−Ｃ０〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜１２アルキル−、
アリール−Ｃ０〜１２シクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２シクロアルキル−
、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ３〜１２シクロア
ルキル−Ｃ３〜１２シクロアルキル−、Ｃ１〜１２アルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロア
ルキル−、Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、アリ
ール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロアルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜１２ヘテロシクロア
ルキル−、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−Ｃ０〜１２アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ２
７、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７、−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、
−ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−ＮＲ２７Ｓ（Ｏ）２Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５
Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ
５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８、−（
ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＮＲ２７Ｒ２８、−（ＣＲ２９Ｒ３０）ｎ５ＯＲ２７、−（ＣＲ２
９Ｒ３０）ｎ５Ｓ（Ｏ）ｎ６Ｒ２７、−ＮＲ３０Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８、−ＮＲ３０Ｓ
（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８または−ＮＲ３０Ｓ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８置換基のうちの１つま
たは複数から選択され、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１６は、それ
ぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−
、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−
、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、
ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−また
はヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−のうちの１つまたは複数から選択さ
れ、これらのいずれもが、任意選択で置換されていてもよく、
Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、およびＲ３０は、
それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキ
ル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキ
ル−、アリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル
−、ヘテロアリール−Ｃ１〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−
またはヘテロアリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−から選択され、これらのいずれ
もが、任意選択で置換されていてもよく、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、また
は、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、また
はＳ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、
または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭
素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、
Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結
合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前
記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前
記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結
合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前
記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前
記環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含み、
ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、ｍ７、ｎ１、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５およびｎ６
は、それぞれ独立して、０、１または２から選択される）
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物またはプロドラッグ。
【００２５】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル
−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜
８アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ
５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−
Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアル
キル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリ
ール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの１つか
ら選択される。
【００２６】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ
５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−
Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ２〜８アルキニル、Ｃ３〜８シクロアル
キル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリ
ール−Ｃ０〜８アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−のうちの０〜３
つから選択される。
【００２７】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ
３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜８アルキル−であり、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ
２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２
ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和
の環を形成し、前記環は、Ｏ、またはＮから選択される１個または複数の追加のヘテロ原
子を任意選択で含む。
【００２８】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ
２、または−ＯＣ０〜８アルキルのうちの０〜３つから選択される。
【００２９】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、またはＣ
３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−から選択され、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ
２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択
される。
【００３０】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜８アルキル、−Ｃ２〜８アルケニル、−Ｃ
２〜８アルキニル、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜３つから選択される
。
【００３１】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８アルキル−、Ｃ３〜８
ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロア
リール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、ヘテロアリ
ール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、
−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシ
クロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−
Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１
５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ
Ｒ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または
−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される。
【００３２】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、
−Ｃ０〜８アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシ
クロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキル−、ヘテロアリール−
Ｃ０〜８アルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１
５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ
Ｒ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または
−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜３つから選択される。
【００３３】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８アルキ
ル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜８アルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ０〜８アルキ
ル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜８アルキル−、アリール−Ｃ０〜８シクロ
アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキ
ル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、Ｃ３〜８シクロアルキル−Ｃ３〜８シクロアルキル−、
Ｃ１〜８アルキル−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−
Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、ヘテロ
アリール−Ｃ３〜８ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７
Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１
７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２
０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ
３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される。
【００３４】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル
−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜
６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ
５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−
Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアル
キル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリ
ール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの１つか
ら選択される。
【００３５】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ１は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ
５Ｒ６、−ＮＯ２、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｂ（ＯＨ）２、−
Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアル
キル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリ
ール−Ｃ０〜６アルキル−、またはヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−のうちの０〜２
つから選択される。
【００３６】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ
３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｒ２ａはＣ０〜６アルキル−であり、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ
２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの１つまたは複数から選択され、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２
ａが、これらが結合している炭素原子と一緒になって、３〜１２員の飽和もしくは不飽和
の環を形成し、前記環が、ＯまたはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含む。
【００３７】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２およびＲ２ａは、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２およびＲ２
ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、４〜６員の飽和もしくは不飽和の
環を形成し、前記環が、Ｏ、またはＮから選択される１つまたは複数の追加のヘテロ原子
を任意選択で含む。
【００３８】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ２は、Ｈ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ
２、または−ＯＣ０〜６アルキルのうちの０〜２つから選択される。
【００３９】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、またはＣ
３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−から選択され、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ
２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの１つまたは複数から選択
される。
【００４０】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ３は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ０〜６アルキル、−Ｃ２〜６アルケニル、−Ｃ
２〜６アルキニル、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２のうちの０〜２つから選択される
。
【００４１】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ４は、Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６
ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロア
リール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、ヘテロアリ
ール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、またはピリジン−Ｎ−オキシドから選択され、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、
−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシ
クロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−
Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１
５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ
Ｒ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または
−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの１つまたは複数から選択される。
【００４２】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｇ４は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＯＮＲ１２ＯＨ、
−Ｃ０〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシ
クロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキル−、ヘテロアリール−
Ｃ０〜６アルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｎ１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２
、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１
２、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、
−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１
５）ｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１３、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１ＮＲ１２Ｒ１３、−（Ｃ
Ｒ１４Ｒ１５）ｎ１ＯＲ１２、−（ＣＲ１４Ｒ１５）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｎ２  Ｒ１２、または
−ＮＲ１６Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３のうちの０〜２つから選択される。
【００４３】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｑ１は、Ｈ、Ｄ、ハロ、−ＣＮ、−ＣＤ３、−ＯＣＤ３、−オキソ−、−ＣＦ３、−ＯＣ
Ｆ３、−ＯＣＨＦ２、ＮＲ１７Ｒ１８、Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６アルキ
ル−、ヘテロアリール−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキ
ル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、アリール−Ｃ０〜６シクロ
アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキ
ル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル−、
Ｃ１〜６アルキル−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−
Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、アリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、ヘテロ
アリール−Ｃ３〜６ヘテロシクロアルキル−、−ＯＣ０〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（
Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１７、−ＮＲ１７
Ｃ（Ｏ）Ｒ１８、−ＮＲ１７Ｓ（Ｏ）２Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｒ１
７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｃ（Ｏ）Ｎ
Ｒ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２
０）ｎ３ＮＲ１７Ｒ１８、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ３ＯＲ１７、−（ＣＲ１９Ｒ２０）ｎ
３Ｓ（Ｏ）ｎ４Ｒ１７、−ＮＲ２１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８、−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ
１７Ｒ１８、または−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８から選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、または以下の基：
【００４４】
【化３】
2020040960.tif 000009
【００４５】
のうちの１つから選択され、
Ｒ２ａは、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択されるか、または
Ｒ２およびＲ２ａは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、以下の基：
【００４６】
【化４】
2020040960.tif 000010
【００４７】
のうちの１つを形成する。
【００４８】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ１は、Ｃ６シクロアルキル−Ｃ０〜６アルキル−、Ｃ６ヘテロシクロアルキル−Ｃ０〜
６アルキル−、６員アリール−Ｃ０〜６アルキル−、または６員ヘテロアリール−Ｃ０〜
６アルキル−のうちの１つから選択され、
Ｒ１の４位は水素であり、Ｒ１は、２位、３位、５位および６位において１つまたは複数
のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
【００４９】
式Ｉの一部の実施形態では、
−ＮＲ５Ｒ６および−ＮＲ１２Ｒ１３は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、また
は、Ｒ５とＲ６、もしくはＲ１２とＲ１３はそれぞれ、これらが結合している窒素原子と
一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、または
Ｓ（Ｏ）ｍ２から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１０Ｒ１１および−ＣＲ１４Ｒ１５は、それぞれ独立して、直鎖の構造であるか、
または、Ｒ１０とＲ１１、もしくはＲ１４とＲ１５はそれぞれ、これらが結合している炭
素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ
、またはＳ（Ｏ）ｍ３から選択される１個または複数のヘテロ原子を任意選択で含み、
−ＣＲ１９Ｒ２０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１９およびＲ２０は、これらが結
合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記
環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ４から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を
任意選択で含み、
−ＮＲ１７Ｒ１８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ１７およびＲ１８は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記
環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ５から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を
任意選択で含み、
−ＣＲ２９Ｒ３０は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２９およびＲ３０は、これらが結
合している炭素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記
環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ６から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を
任意選択で含み、
−ＮＲ２７Ｒ２８は、直鎖の構造であるか、または、Ｒ２７およびＲ２８は、これらが結
合している窒素原子と一緒になって、４〜８員の飽和もしくは不飽和の環を形成し、前記
環は、Ｏ、Ｎ、またはＳ（Ｏ）ｍ７から選択される１個または複数の追加のヘテロ原子を
任意選択で含み、
ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、およびｍ７は、それぞれ独立して、０、１または２から
選択される。
【００５０】
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａ：
【００５１】
【化５】
2020040960.tif 000011
【００５２】
（式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される）を有する、式Ｉの亜属
である。
【００５３】
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｒ２ａは水素である。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ２
はＣ１〜１２アルキル−、Ｃ３〜１２シクロアルキル−、またはＣ１〜１２ヘテロアルキ
ルであり、これらのいずれもが、１つまたは複数の独立したＧ２置換基（例えば、メチル
、エチル、イソ−プロピル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、またはシクロヘキシル）で任意選択で置換されている。式Ｉａのある特定の実施
形態では、Ｒ１はアリールまたはヘテロアリールであり、これらのいずれもが、１つまた
は複数の独立したＧ１置換基で任意選択で置換されている。式Ｉａの他の実施形態では、
Ｒ１はアリールである。式Ｉａのある特定の実施形態では、前記アリールの４位はＨであ
り、前記アリールの２位、３位、５位および６位は、１つまたは複数のＧ１置換基で任意
選択で置換されている。式Ｉａの一部の実施形態では、前記２位、３位、５位、および６
位は、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、Ｃ１〜６アルキル（例えば、メチル
、エチル、ＣＦ３）、Ｃ１〜６ヘテロアルキル（例えば、メトキシ、トリフルオロメトキ
シ）、またはＣ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で任意選択で置換され
ている。一部の実施形態では、Ｒ１は、３−メチル−フェニル、３−メチル−４−フルオ
ロ−フェニル、２−フルオロ−５−エチル−フェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロ
メチル−フェニル、３−フルオロ−５−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−シクロプ
ロピル−フェニル、２−フルオロ−５−クロロ−フェニル、３，５−ジクロロ−フェニル
、２−フルオロ−５−メチル−フェニル、３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニ
ル、２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ（trifluromethoxy）−フェニル、２−フ
ルオロ−５−ジフルオロメトキシ−フェニル、３−フルオロ−５−エチル−フェニル、３
−シクロプロピル、３−エチル−フェニル、２−フルオロ−３−メチル−フェニル、また
は２−フルオロ−５−メトキシ−フェニルである。
【００５４】
式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２アルキルまたはＣ１〜１２ヘテロアルキ
ルである。式Ｉａのある特定の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２アルキル（例えば、メチ
ル、
【００５５】
【化６】
2020040960.tif 000012
【００５６】
）である。式Ｉａの他の実施形態では、Ｒ３はＣ１〜１２ヘテロアルキル（例えば、
【００５７】
【化７】
2020040960.tif 000013
【００５８】
）である。
【００５９】
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜１２アルキル（例えば、イソ−ブチル）
、Ｃ３〜８シクロアルキル（例えば、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、アリール
（例えば、フェニル、４−メトキシ−フェニル、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル
、４−シアノ−フェニル、３−シアノ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−トリフ
ルオロメトキシ−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ブロモ−フェニル、４−ジュウ
テロ−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、４−カルボキシ−フェニル、４−
クロロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−メチル−フェニル、３，４−ジクロロ
−フェニル、４−エトキシ−フェニル、４−トリジュウテロメトキシ−フェニル、４−カ
ルボキシメチル−フェニル、４−（オキセタン−３−イルメトキシ）−フェニル、４−（
２−ヒドロキシエトキシ）−フェニル、４−ボロン酸−フェニル、３−メトキシ−４−カ
ルボキシ−フェニル、３−クロロ−４−カルボキシ−フェニル、４−カルボキサミド−フ
ェニル、４−オキシ酢酸−フェニル、４−オキシアセトアミド−フェニル、４−シアノメ
チル−フェニル、４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル、４−アセトアミド
−フェニル、４−メチル−スルファミド（sulfnamido）−フェニル、４−メチルカルバメ
ート−フェニル、ベンゾ［ｄ］［１，３］−ジオキソール−５−イル、２−クロロ−フェ
ニル、４−メチルスルホニル−フェニル、３−メチル−１−（３−メチル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル、４−（オキセタン−３−イルア
ミノ）−フェニル、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−フェニル、４
−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル）ヘテロアリール（例えば４−ピリジル
、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−メチル−２Ｈ−インダゾイル（inda
zoyl）−５−イル、１−イミダゾ［１，２ａ］ピリジン−６−イル、３−メチルイミダゾ
［１，５ａ］ピリジン−６−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン−５−イル、３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、１−メチル−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル、５−ベンゾフラニル、２−オキソ−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］
トリアゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾイル−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル
、３−ピリジル）アリール−Ｃ１〜６アルキル（例えば、４−シアノベンジル、ベンジル
、４−フルオロベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベンジル、３−シアノ−ベ
ンジル、３−クロロ−ベンジル、２−フルオロ−５−メトキシ−ベンジル、２−フルオロ
−４−メトキシ−ベンジル、２−クロロ−４−メトキシ−ベンジル）、ヘテロアリール−
Ｃ１〜６アルキル（例えば、（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）−メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）−メチル、（キノキサリン−６
−イル）−メチル、（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾ
ール−５−イル）−メチル、（ピリミジン−２−イル）−メチル、（２−メチルベンゾ［
ｄ］オキサゾール−５−イル）−メチル）、またはＣ３〜１２ヘテロシクロアルキル（例
えば、１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）であり、これら
のいずれもが、１つまたは複数の独立したＱ１置換基で任意選択で置換されている。
【００６０】
式Ｉａの一部の実施形態では、Ｘ３はＣ＝Ｏである。式Ｉａの他の実施形態では、Ｘ３
はＣＲ１０Ｒ１１（式中、Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１は水素またはメチルである）であ
る。
【００６１】
式Ｉの一部の実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈ：
【００６２】
【化８】
2020040960.tif 000014
【００６３】
（式中、Ｘ３は、Ｃ＝Ｏ、またはＣＲ１０Ｒ１１から選択される）を有する、式Ｉの亜属
である。
【００６４】
式Ｉの一部の実施形態では、
式Ｉｈのフェニル環の４位はＨであり、式Ｉｈのフェニル環の２位、３位、５位および６
位は、１つまたは複数のＧ１置換基で任意選択で置換されている。
【００６５】
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−（ＣＨ２）１〜３−シクロプロピ
ル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−（ＣＨ２）１〜３ＣＮ、−（ＣＨ２）１〜３Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｈ、または−（ＣＨ２）１〜３Ｓ（Ｏ）２Ｍｅから選択される。
式Ｉの一部の実施形態では、
Ｘ１は、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ＝Ｏから選択され、
Ｘ２は、Ｃ１〜２アルキル、ＮＲ３、またはＯから選択され、
Ｘ３は、Ｃ＝ＯまたはＣＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１〜６アルキルと等しく、
ｍおよびｎはそれぞれ１と等しい。
【００６６】
一部の実施形態では、式Ｉの化合物はＡＴＸの阻害剤である。
一部の実施形態では、式Ｉの化合物は、本明細書に記載されている化合物のうちのいずれ
か１つ（例えば、実施例１〜２４６に記載されている化合物のうちのいずれか１つ）であ
る。
【００６７】
一部の実施形態では、本発明は、１つまたは複数の医薬担体を用いて、または用いずに
製剤化された、式Ｉの化合物のうちのいずれか１つの化合物または塩を含む医薬組成物を
含む。
【００６８】
一部の実施形態では、本発明は、ＡＴＸにより少なくとも部分的に媒介されるがん、リ
ンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞
性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方法であって、それを必要とする対象に、式Ｉ
の化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を含む。
【００６９】
一部の実施形態では、本発明は、がん、リンパ球ホーミング、慢性炎症、神経障害性疼
痛、線維性疾患、血栓症、および胆汁うっ滞性掻痒症の少なくとも１種の処置のための方
法であって、それを必要とする対象に、ＡＴＸに結合し、阻害して、ＬＰＡレベルの減少
をもたらす、式Ｉの化合物または化合物の塩の治療有効量を投与することを含む、方法を
含む。
【００７０】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における線維症、炎症、がん、血管新生、ま
たは疼痛を処置する方法であって、式Ｉによる化合物、または薬学的に許容されるその塩
の治療有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、方法を含む。
【００７１】
一部の実施形態では、本発明は、哺乳動物における肺線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患
（ＣＯＰＤ）、腎臓線維症、急性腎損傷、慢性腎臓疾患、肝線維症、皮膚線維症、腸の線
維症、乳がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、グリア芽細胞腫、骨がん、結腸がん、
腸がん、頭頸部がん、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、
Ｔ細胞リンパ腫、がん性疼痛、腫瘍転移、移植器官拒絶反応、強皮症、眼の線維症、加齢
性黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、膠原血管病、アテローム性動脈硬化症、レイノ
ー現象、関節リウマチ、骨関節炎または神経障害性疼痛を処置する方法であって、式Ｉに
よる化合物、または薬学的に許容されるその塩の治療有効量を、それを必要とする哺乳動
物に投与することを含む、方法を含む。
【００７２】
一部の実施形態では、本発明は、コルチコステロイド、免疫抑制剤、鎮痛剤、抗がん剤
、抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、二重シクロオキシゲナーゼ−１および−２阻害剤
、シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、ＴＮＦα遮断剤、キナーゼ阻害剤、ケモカイ
ン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ロイコ
トリエン形成阻害剤、プロスタグランジン受容体アンタゴニスト、プロスタグランジン形
成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホ
リパーゼＡ２阻害剤、リゾホスホリパーゼＤ（リゾＰＬＤ）阻害剤、オートタキシン阻害
剤、ならびにＬＰＡ受容体アンタゴニストから選択される１種または複数の追加的治療活
性剤を、哺乳動物に投与することをさらに含む。
【００７３】
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、実質的に純粋な形態の物質として存在する。
【００７４】
式Ｉの一部の実施形態では、化合物は、本明細書の実施例のうちのいずれか１つまたは
薬学的に許容されるその塩から選択される。
【００７５】
上記の各変数の定義は、その任意のサブセットを含み、式Ｉの化合物は、このような変
数または変数サブセットの任意の組合せを含む。
【００７６】
本発明は、化合物およびその塩、これらの物理的な形態、化合物の調製、有用な中間体
、ならびに医薬組成物およびその製剤を含む。
【００７７】
本発明の化合物および特許請求の範囲の中の「化合物」という用語は、文脈において具
体的に記述されているかどうかに関わらず、任意の薬学的に許容される塩または溶媒和物
、および任意の非晶質もしくは結晶形態、または互変異性体を含む。
【００７８】
本発明は、化合物のすべての異性体を含む。１個または複数の不斉炭素原子を有し得る
化合物は、２つまたはそれ超の立体異性体として存在することができる。本発明の化合物
がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何学的シス／トランス（またはＺ
／Ｅ）異性体は可能である。化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部
分を含有する場合、互変異性異性（「互変異性」）を生じることができる。単一の化合物
は、１種より多くのタイプの異性を示し得る。
【００７９】
本発明は、任意の立体異性体（たとえ個々ならびに混合物として具体的に示されていな
いとしても）、幾何異性体、および薬学的に許容されるその塩を含む。化合物または立体
中心が明確な立体化学なしに記載または示されている場合、これは、すべての可能な個々
の異性体、立体配置、およびその混合物を包含するとみなされる。したがって、立体異性
体の混合物を含有する物質の試料は、立体異性体のいずれかの記述または明確な立体化学
なしの記述に包含される。記載されている化合物の任意のシス／トランス異性体または互
変異性体もまた想定される。
【００８０】
本発明は、１種超のタイプの異性、およびその１種または複数の混合物を示す化合物を
含めて、本発明の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性形態を含む。
式Ｉの化合物の互変異性体が存在する場合、本発明の式Ｉの化合物は、別途具体的に述べ
られている場合を除いて、任意の可能な互変異性体および薬学的に許容されるその塩およ
びこれらの混合物を含む。
【００８１】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉａの化合物：
【００８２】
【化９】
2020040960.tif 000015
【００８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が
提供される。
【００８４】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｂの化合物：
【００８５】
【化１０】
2020040960.tif 000016
【００８６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合
物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態によ
る化合物が提供される。
【００８７】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｃの化合物：
【００８８】
【化１１】
2020040960.tif 000017
【００８９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りであり、Ｅ９９は、０、１、２、または３と等しい）で表され
る、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００９０】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｄの化合物：
【００９１】
【化１２】
2020040960.tif 000018
【００９２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に
記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供さ
れる。
【００９３】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｅの化合物：
【００９４】
【化１３】
2020040960.tif 000019
【００９５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、
Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、
１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供さ
れる。
【００９６】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｆの化合物：
【００９７】
【化１４】
2020040960.tif 000020
【００９８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に
記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜
２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２
、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【００９９】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｇの化合物：
【０１００】
【化１５】
2020040960.tif 000021
【０１０１】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合
物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ
独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ
９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合
物が提供される。
【０１０２】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｈの化合物：
【０１０３】
【化１６】
2020040960.tif 000022
【０１０４】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が
提供される。
【０１０５】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｉの化合物：
【０１０６】
【化１７】
2020040960.tif 000023
【０１０７】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合
物に対して以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態によ
る化合物が提供される。
【０１０８】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｊの化合物：
【０１０９】
【化１８】
2020040960.tif 000024
【０１１０】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りであり、Ｅ９９は、０、１、２、または３と等しい）で表され
る、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１１１】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｋの化合物：
【０１１２】
【化１９】
2020040960.tif 000025
【０１１３】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に
記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供さ
れる。
【０１１４】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｌの化合物：
【０１１５】
【化２０】
2020040960.tif 000026
【０１１６】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｘ１〜Ｘ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、
Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、
１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供さ
れる。
【０１１７】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｍの化合物：
【０１１８】
【化２１】
2020040960.tif 000027
【０１１９】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して以前に
記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ独立して、Ｃ０〜
２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ９９は０、１、２
、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が提供される。
【０１２０】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｎの化合物：
【０１２１】
【化２２】
2020040960.tif 000028
【０１２２】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｇ１、Ｇ４、ｍおよびｎは、式Ｉの化合
物に対して以前に記載されている通りであり、Ｙ１〜Ｙ４およびＺ１〜Ｚ６は、それぞれ
独立して、Ｃ０〜２アルキル、Ｏ、ＮまたはＳのうちの１つまたは複数から選択され、Ｅ
９９は０、１、２、または３と等しい）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合
物が提供される。
【０１２３】
一実施形態では、式Ｉの化合物が、式Ｉｏの化合物：
【０１２４】
【化２３】
2020040960.tif 000029
【０１２５】
（式中、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ３、Ｇ１、ｍおよびｎは、式Ｉの化合物に対して
以前に記載されている通りである）で表される、式Ｉおよび上記実施形態による化合物が
提供される。
【０１２６】
本発明は、本明細書に記載されている化合物、中間体、例および合成法を含む。式Ｉの
化合物は、本明細書に記載されている反応スキームに従い調製される。他に指摘されてい
ない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。
合成法
本発明の化合物は、本明細書に記載されている中間体、例、および合成法を含む。
【０１２７】
式Ｉの化合物は、有機化学の分野で公知の合成法、または当業者が精通している修飾お
よび誘導体化と一緒に、以下に記載されている方法で調製することができる。本明細書で
使用されている出発物質は市販のものであるか、または当技術分野で公知の慣用的な方法
［例えば、Compendium  of  Organic  Synthetic  Methods、I〜VI巻（Wiley-Interscien
ce）またはthe  Comprehensive  Organic  Transformations、R.  C.  Larock  （Wiley-
Interscience）などの標準的な参考文献の本において開示されているような方法］で調製
してもよい。好ましい方法として、限定されないが、以下に記載されているものが挙げら
れる。
【０１２８】
以下の合成順序のいずれかの間に、関連する分子のいずれかの上の感応性基または反応
性基を保護することが必要であり、および／または望ましいこともある。これは、例えば
、参照により本明細書に援用されている、T.  W.  Greene、Protective  Groups  in  Or
ganic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９８１年、T.  W.  GreeneおよびP.  G.  
M.  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９
９１年ならびにT.  W.  GreeneおよびP.  G.  M.  Wuts、Protective  Groups  in  Orga
nic  Chemistry、John  Wiley  &  Sons、１９９９年などに記載されている従来の保護基
の手段により実現することができる。
【０１２９】
式Ｉの化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩は、本明細書で以下に考察される
反応スキームおよび当技術分野での一般的な知識に従い調製することができる。他に指摘
されていない限り、スキームにおける置換基は上記のように定義される。生成物の単離お
よび精製は、通常の知識を有する化学者には公知の標準的手順により達成される。
【０１３０】
一般的なまたは例示的合成手順が言及されている場合、当業者は、適当な試薬を、これ
が示されていない場合、一般的または例示的手順から推定して、容易に決定することがで
きる。一般的手順のいくつかは、特定の化合物を調製するための例として与えられている
。当業者であれば、このような手順を他の化合物の合成に容易に適応させることができる
。一般的手順の中に示されているまたは言及されている構造の非置換の位置の表示は、便
宜上のためのみであり、本明細書中の他の箇所で記載されている置換を排除しない。一般
的手順における基としてまたは示されていない任意選択の置換基として存在できる特定の
基に関しては、特許請求の範囲、要旨および詳細な説明を含めた本文書の残りの部分にお
ける記載を参照されたい。
【０１３１】
式Ｉの化合物の合成に対する一般的手順は、スキーム１に示されている。
スキーム１：
【０１３２】
【化２４】
2020040960.tif 000030
【０１３３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２ａ、Ｒ４、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、式Ｉの化合物に対して
前に定義された通りであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ、または適切な脱離基、例えば、イ
ミダゾールなどである）。
【０１３４】
式Ｉの化合物の典型的な調製において、式ＩＩおよびＩＩａの化合物を、適切なアミド
カップリング条件下で反応させた。適切な条件として、限定されないが、ＤＣＣまたはＥ
ＤＣなどのカップリング試薬で、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併用して、式ＩＩ
（Ａ１＝ＯＨの場合）およびＩＩａの化合物を処理することが挙げられる。さらに、ＨＡ
ＴＵは、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）の存在下で使用することができる。
上記方法における使用に適切な溶媒は、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グ
リムなど；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムまたは
ＤＣＭなどが挙げられた。所望する場合、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好まし
い溶媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行
われた。好ましくは、反応はおよそ室温で行われた。上記方法は、好ましくは大気圧また
はほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力を
使用することができる。実質的に等モル量の反応物質を好ましくは使用したが、ただし、
所望する場合には、より高いまたはより低い量を使用することができる。加えて、式ＩＩ
の化合物などのカルボン酸由来の化合物を、式Ｉの化合物などのアミドに変換するための
他の適切な反応条件は、Larock,  R.  C.  Comprehensive  Organic  Transformations、
第２版；Wiley  and  Sons：New  York、１９９９年、１９４１〜１９４９頁において見
出すことができる。式ＩＩａの化合物は、市販であるか、公知の化学的手順で合成される
か、またはこの中に詳細に記載されている。
【０１３５】
式ＩＩの化合物の合成のための一般的手順は、スキーム２に示されている。
スキーム２：
【０１３６】
【化２５】
2020040960.tif 000031
【０１３７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ２ａは、式Ｉの化合物に対して前に定義された通りであり
、Ａ１＝ＯＨ、およびＡ２＝ＯＨ、アルコキシ、または適切な脱離基、例えば、Ｃｌもし
くはイミダゾールなどである。
【０１３８】
式ＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩおよびＩＶの化合物を、適切なアミ
ドカップリング条件下で反応させた。適切な条件として、限定されないが、ＤＣＣまたは
ＥＤＣなどのカップリング試薬で、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと併用して、式Ｉ
Ｖの化合物（Ａ１＝ＯＨの場合）および式ＩＩＩの化合物を処理することが挙げられる。
さらに、ＨＡＴＵは、ＤＩＰＥＡの存在下で使用することができる。上記方法における使
用に適切な溶媒として、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど；ＤＭ
Ｆ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムまたはＤＣＭなどが挙
げられる。所望する場合、これらの溶媒の混合物を使用することができるが、好ましい溶
媒はＤＣＭおよびＤＭＦであった。上記方法は、約０℃〜約１００℃の間の温度で行われ
た。好ましくは、反応は、室温またはほぼ室温で行われた。上記方法は、好ましくはほぼ
大気圧で行われたが、ただし、所望する場合には、より高いまたはより低い圧力を使用す
ることができる。実質的に等モルの量の反応物質が好ましくは使用されたが、ただし、所
望する場合には、より高いもしくはより低い量を使用することができる。代わりに、式Ｉ
ＩＩおよびＩＶの化合物（Ａ２＝適切な脱離基、例えば、Ｃｌなど）は、ＤＭＡＰなどと
併用して、塩基、例えば、ＮａＯＨ、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどと反応させた。本方法
における使用に適切な溶媒は、限定されないが、エーテル、例えば、ＴＨＦ、グリムなど
；ＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＭｅＣＮ；ハロゲン化溶媒、例えば、クロロホルムもしくはＤＣＭ
など；またはアルコールもしくは水が挙げられた。所望する場合、これらの溶媒の混合物
を使用することができるが、好ましい溶媒はＤＣＭであった。上記方法は、約−２０℃〜
約４０℃の間の温度で行われた。好ましくは、反応は、０℃〜２５℃の間で行われた。生
成するための上記方法は、好ましくはほぼ大気圧で行われたが、ただし、所望する場合に
は、より高いまたはより低い圧力が使用された。実質的に等モル量の式ＩＩＩおよびＩＶ
の化合物ならびに塩基および化学量論的量未満のＤＭＡＰが好ましくは使用されたが、た
だし、所望する場合には、より高いまたはより低い量を使用することができる。加えて、
式ＩＩの化合物などのカルボン酸由来の化合物を、式Ｉの化合物などのアミドに変換する
ための他の適切な反応条件は、Larock,  R.  C.  Comprehensive  Organic  Transformat
ions、第２版；Wiley  and  Sons：New  York、１９９９年、１９４１〜１９４９頁にお
いて見出すことができる。式ＩＩＩおよびＩＶの化合物ならびにＩＩａの化合物は、市販
であるか、公知の化学的手順で合成されるか、またはこの中に詳細に記載されている。
【０１３９】
ＩＩａの典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム３に示されている。
スキーム３：
【０１４０】
【化２６】
2020040960.tif 000032
【０１４１】
ＩＩａの別の典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム４に示されている。
スキーム４：
【０１４２】
【化２７】
2020040960.tif 000033
【０１４３】
ＩＩａの別の典型的な調製は、ＰＧ＝適切な保護基であるスキーム５に示されている。
スキーム５：
【０１４４】
【化２８】
2020040960.tif 000034
【０１４５】
調製および中間体
【実施例】
【０１４６】
（実施例１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−
３−メチルベンズアミド
【０１４７】
【化２９】
2020040960.tif 000035
【０１４８】
代表的なスキーム：
【０１４９】
【化３０】
2020040960.tif 000036
【０１５０】
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレ
ート
【０１５１】
【化３１】
2020040960.tif 000037
【０１５２】
酢酸（２０ｍＬ）中のアニリン（０．５ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−
ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００５ｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（０．４９ｇ、
０．００５ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニ
ウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロ
メタン：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートを白色固体（１．３ｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−８−カルボキシレート
【０１５３】
【化３２】
2020040960.tif 000038
【０１５４】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（フェニルアミノ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート（０．４５ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸
クロロスルホニル（０．３２ｇ、０．００２２４ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０
分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去
し、エタノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減
圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを１０
％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２
０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００２２９ｍｏｌ）を添加し
た。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１
０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチ
ル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
８−カルボキシレートを白色固体（３００ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.25  (s,  9H),  1.34-1.51  (m,  2H),  1.9
5-2.04  (m,  2H),  3.21-3.25  (m,  2H),  3.67-3.78  (m,  2H),  7.19-7.33  (m,  2
H),  7.40-7.53  (m,  3H),  10.99-11.2  (s,  br,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０１５５】
【化３３】
2020040960.tif 000039
【０１５６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２，４−ジオキソ−
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（
２００ｍｇ、０．０００５７９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２３ｍｇ、油中６
０％、０．０００６ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（８
３ｍｇ、０．０００５７ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応
を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチ
ル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１４０ｍｇ、６７％
）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.30  (s,  9H),  1.38-1.58  (m,  2H),  1.9
7-2.04  (m,  2H),  2.89  (s,  3H),  3.21-3.25  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  
7.26-7.29  (m,  2H),  7.45-7.51  (m,  3H).
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジ
オン塩酸塩
【０１５７】
【化３４】
2020040960.tif 000040
【０１５８】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４
−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボ
キシレート（１４０ｍｇ、０．０００３８９ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿
物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（９２ｍｇ、８０％
）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸
【０１５９】
【化３５】
2020040960.tif 000041
【０１６０】
２０％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）中の（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロヘキシ
ル酢酸（１００ｍｇ、０．６３６ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メチルベンゾイルクロリド（
１１０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加した。混合物を１０分間撹拌した後
、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物のｐＨを３７％塩酸水溶液の添加によ
り１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン：
メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、
（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸を無色油状物（８７
ｍｇ、５０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−
３−メチルベンズアミド
【０１６１】
【化３６】
2020040960.tif 000042
【０１６２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（２０ｍｇ、０．００００６８ｍｏｌ）およ
び（Ｒ）−２−シクロヘキシル−２−（３−メチルベンズアミド）酢酸（３５ｍｇ、０．
０００１１９ｍｏｌ）の混合物に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．０００３８ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミン（８３ｍｇ、０．０００６４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温
で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３
×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮
した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製
して、（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチ
ル）−３−メチルベンズアミドを白色固体（８．４ｍｇ、２３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.88  (m,  15H),  2.40  (s,  3H),  3.09
(s,  3H),  3.46-3.47  (m,  1H),  3.92-4.51  (m,  3H),  4.83-4.85  (m,  1H),  7
.15-7.52  (m,  9H).
上記の一般的手順に従って、以下の２４個の化合物を合成した：
（実施例２）
（Ｒ）−３−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタ
ン−２−イル）ベンズアミド
【０１６３】
【化３７】
2020040960.tif 000043
【０１６４】
３．５ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-0.97  (m,  6H),  1.70-2.25  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.46-3.47  (m,  1H),  4.51-3.92  (m,  3H),  4.85-4.83  (m,  1H)
,  7.52-7.15  (m,  9H).
（実施例３）
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０１６５】
【化３８】
2020040960.tif 000044
【０１６６】
２７ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.9-1.05  (m,  6H),  1.69-2.11  (m,  5H),  2
.39  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.58-4.51  (m,  4H),  4.89-4.91  (m,  1H),  7.0
5-7.65  (m,  8H).
（実施例４）
２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２
，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イ
ル）−１−オキソペンタン−２−イル）ベンズアミド
【０１６７】
【化３９】
2020040960.tif 000045
【０１６８】
１２ｍｇ、収率：１３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.81-0.98  (m,  6H),  1.23-1.92  (m,  7H),  
2.32  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.33-3.47  (m,  1H),  3.92-3.95  (m,  1H),  4.
32-4.40  (m,  1H),  4.47-4.50  (m,  1H),  4.97-5.01  (m,  1H),  7.05-7.65  (m,  
8H).
（実施例５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０１６９】
【化４０】
2020040960.tif 000046
【０１７０】
４４．３ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.24-1.27  (m,  3H),  
1.66-1.74  (m,  1H),  1.82-2.24  (m,  4H),  2.67-2.73  (m,  2H),  3.41-3.46  (m,
1H),  3.77  (s,  2H),  3.85-3.93  (m,  2H),  4.2-4.32  (m,  1H),  4.42-4.56  (
m,  1H),  4.62  (s,  2H),  4.84-4.86  (m,  1H),  6.60-7.57  (m,  7H).
（実施例６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−３
−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド
【０１７１】
【化４１】
2020040960.tif 000047
【０１７２】
５８．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.02  (m,  6H),  1.67-2.20  (m,  5H),  
3.07  (s,  3H),  3.45-3.51  (m,  1H),  3.84  (s,  2H),  3.92-3.97  (m,  2H),  4.
19-4.29  (m,  1H),  4.41-4.53  (m,  1H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.99-8.50  (m,  
7H).
（実施例７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７３】
【化４２】
2020040960.tif 000048
【０１７４】
７５．８ｍｇ、収率：４４．９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.89-1.05  (m,  6H),  1.74-1.81  (m,  1H),  
1.92-2.14  (m,  4H),  3.16  (s,  3H),  3.48-3.53  (m,  1H),  4.00-4.13  (m,  2H)
,  4.43-4.67  (m,  1H),  4.97-5.03  (m,  1H),  7.27-7.40  (m,  3H),  7.26-7.73  
(m,  1H),  7.70-7.81  (m,  3H),  8.25-8.34  (m,  1H).
（実施例８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７５】
【化４３】
2020040960.tif 000049
【０１７６】
６４．７ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.89-1.05  (m,  6H),  1.72-1.78  (m,  1H),  
1.96-2.12  (m,  4H),  3.16  (s,  3H),  3.48-3.55  (m,  1H),  3.99-4.12  (m,  2H)
,  4.65-4.68  (m,  1H),  4.92-5.05  (m,  1H),  7.25-7.30  (m,  1H),  7.39-7.71  
(m,  6H),  8.15-8.34  (m,  1H).
（実施例９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド
【０１７７】
【化４４】
2020040960.tif 000050
【０１７８】
５１．０ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.03  (m,  6H),  1.71-2.28  (m,  5H),  
3.09-3.19  (m,  6H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.95-4.02  (m,  1H),  4.21-4.55  (m,
2H),  4.84-4.89  (m,  1H),  7.42-8.55  (m,  8H).
（実施例１０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１７９】
【化４５】
2020040960.tif 000051
【０１８０】
４４．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.03  (m,  6H),  1.71-2.28  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.75-3.84  (m,  3H),  3.75-3.99  (m,  1H)
,  4.18-4.52  (m,  2H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.79-8.53  (m,  8H).
（実施例１１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−メチル−２−
オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イ
ル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０１８１】
【化４６】
2020040960.tif 000052
【０１８２】
１３．９ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.06  (m,  6H),  1.36  (m,  1H),  1.69-
1.95  (m,  1H),  2.00-2.23  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.29  (s,  2H),  3.43  (
s,  1H),  3.49  (m,  1H),  3.92-3.99  (m,  1H),  4.17-4.31  (m,  1H),  4.39-4.53
(m,  1H),  4.84  (m,  1H),  7.00-7.44  (m,  4H),  7.78-8.01  (m,  2H).
（実施例１２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ
−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド
【０１８３】
【化４７】
2020040960.tif 000053
【０１８４】
３５．８ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.79-1.04  (m,  6H),  1.79-2.12  (m,  5H),  
3.16  (s,  3H),  3.49-3.59  (m,  1H),  4.02-4.15  (m,  5H),  4.60-4.63  (m,  1H)
,  4.99-5.03  (m,  1H),  7.12-7.23  (m,  2H),  7.43-7.59  (m,  3H),  7.71-7.76  
(m,  1H),  8.01-8.07  (m,  1H),  8.16-8.31  (m,  1H).
（実施例１３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−２Ｈ
−インダゾール−５−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド
【０１８５】
【化４８】
2020040960.tif 000054
【０１８６】
１７．４ｍｇ、収率：３３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.80-1.04  (m,  6H),  1.83-2.13  (m,  5H),  
3.16  (s,  3H),  3.49-3.55  (m,  1H),  4.03-4.08  (m,  2H),  4.26-4.31  (m,  3H)
,  4.60-4.63  (m,  1H),  4.99-5.02  (m,  1H),  7.00-7.23  (m,  2H),  7.42-7.54  
(m,  2H),  7.72-7.84  (m,  2H),  7.96-8.02  (m,  1H),  8.18-8.34  (m,  1H).
（実施例１４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０１８７】
【化４９】
2020040960.tif 000055
【０１８８】
４５．６ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.85-1.04  (m,  6H),  1.77-2.33  (m,  5H),  
3.14  (s,  3H),  3.46-3.55  (m,  1H),  3.93-4.01  (m,  1H),  4.18-4.31  (m,  1H)
,  4.46-4.59  (m,  1H),  4.70-4.72  (m,  1H),  7.33-7.48  (m,  1H),  7.70-8.54  
(m,  6H),  9.00  (s,  1H).
（実施例１５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスル
ホニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド
【０１８９】
【化５０】
2020040960.tif 000056
【０１９０】
７３．４ｍｇ、収率：４３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.02  (m,  6H),  1.65-1.86  (m,  1H),  
2.01-2.28  (m,  4H),  3.09  (s,  2H),  3.11  (s,  3H),  3.20  (s,  1H),  3.46-3.
53  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.21-4.30  (m,  1H),  4.43-4.55  (m,  1H),
4.80-4.84  (m,  1H),  7.39-7.47  (m,  1H),  7.62-8.10  (m,  6H),  8.42-8.53  (
m,  1H).
（実施例１６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド
【０１９１】
【化５１】
2020040960.tif 000057
【０１９２】
１２８．０ｍｇ、収率：７０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.06  (m,  6H),  1.89-2.73  (m,  5H),  
3.07  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.82-3.94  (m,  3H),  3.82-4.00  (m,  1H)
,  4.27-4.30  (m,  1H),  4.89-4.52  (m,  1H),  4.85-4.97  (m,  1H),  6.35-6.47  
(m,  1H),  7.43-7.55  (m,  2H),  7.87-7.89  (m,  1H),  7.99-8.05  (m,  1H).
（実施例１７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ
−ピラゾール−４−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド
【０１９３】
【化５２】
2020040960.tif 000058
【０１９４】
１５９．５ｍｇ、収率：８１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-1.04  (m,  6H),  1.76-2.15  (m,  5H),  
3.06  (s,  3H),  3.32-3.48  (m,  1H),  3.82-4.00  (m,  4H),  4.27-4.31  (m,  1H)
,  4.52-4.56  (m,  1H),  4.85-4.90  (m,  1H),  7.42-7.51  (m,  2H),  7.75-7.80  
(m,  1H),  7.87-7.90  (m,  1H),  7.99-8.03  (m,  1H).
（実施例１８）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−
メチルイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズア
ミド
【０１９５】
【化５３】
2020040960.tif 000059
【０１９６】
１６．０ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.86-1.03  (m,  6H),  1.20-1.31  (m,  3H),  
1.75-1.78  (m,  1H),  2.07-2.24  (m,  3H),  2.31-2.33  (m,  1H),  2.61-2.66  (m,
2H),  2.59  (s,  2H),  2.87  (s,  1H),  3.13  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),
3.97-4.02  (m,  1H),  4.23-4.31  (m,  1H),  4.47-4.56  (m,  1H),  4.75-4.78  (
m,  1H),  6.99-7.05  (m,  2H),  7.21-7.34  (m,  2H),  7.55-7.99  (m,  2H),  8.50
(m,  1H).
（実施例１９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（２−メチル−１Ｈ
−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０１９７】
【化５４】
2020040960.tif 000060
【０１９８】
１２．７ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.76-1.01  (m,  6H),  1.72-2.30  (m,  5H),  
2.84-2.90  (m,  3H),  3.12  (s,  3H),  3.49-3.55  (t,  1H),  3.93-4.01  (t,  1H)
,  4.16-4.54  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  1H),  7.34-7.51  (m,  2H),  7.70-8.08  
(m,  4H).
（実施例２０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド
【０１９９】
【化５５】
2020040960.tif 000061
【０２００】
５６．３ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.79-1.04  (m,  6H),  1.75-2.18  (m,  5H),  
3.18  (s,  3H),  3.47-3.53  (t,  1H),  3.98-4.04  (m,  2H),  4.63-4.66  (m,  1H)
,  4.97-5.02  (m,  1H),  6.55-6.61  (m,  1H),  7.17-7.22  (m,  1H),  7.42-7.49  
(m,  2H),  7.68-7.77  (m,  1H),  7.82-7.85  (m,  1H),  8.05-8.10  (m,  1H),  8.1
4-8.34  (m,  1H).
（実施例２１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジ
ン−７−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０１】
【化５６】
2020040960.tif 000062
【０２０２】
５９．９ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.84-1.00  (m,  6H),  1.69-2.15  (m,  5H),  
3.05  (s,  3H),  3.23-3.40  (m,  3H),  3.89-3.93  (m,  1H),  4.19-4.23  (m,  3H)
,  4.43-4.56  (m,  1H),  4.88-4.94  (m,  1H),  6.54-6.65  (m,  3H),  7.40-7.42  
(m,  1H),  7.86-8.03  (m,  2H).
（実施例２２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド
【０２０３】
【化５７】
2020040960.tif 000063
【０２０４】
２２．８ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-1.00  (m,  6H),  1.69-2.13  (m,  5H),  
3.04  (m,  3H),  3.31-3.48  (m,  1H),  3.88-3.94  (m,  2H),  4.26-4.28  (m,  2H)
,  4.52-4.55  (m,  2H),  6.50-6.70  (m,  1H),  7.35-7.42  (m,  3H),  7.94-8.03  
(m,  2H).
（実施例２３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド
【０２０５】
【化５８】
2020040960.tif 000064
【０２０６】
３４．８ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.90-1.04  (m,  6H),  1.70-1.87  (m,  1H),  
1.99-2.18  (m,  4H),  3.07  (s,  3H),  3.44-3.60  (m,  4H),  3.90-3.96  (m,  1H)
,  4.22-4.32  (m,  1H),  4.46-4.58  (m,  1H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.49-6.62  
(m,  1H),  7.36-7.48  (m,  2H),  7.74-8.02  (m,  3H).
（実施例２４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ
−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド
【０２０７】
【化５９】
2020040960.tif 000065
【０２０８】
６６．１ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.14-1.83  (m,  9H),  1.99-2.16  (m,  3H),  
2.36-2.40  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.44-3.61  (m,  4H),  3.91-3.94  (m,  1H)
,  4.29-4.38  (m,  1H),  4.47-4.57  (m,  1H),  4.79-4.88  (m,  1H),  6.47-6.62  
(m,  1H),  7.36-7.47  (m,  2H),  7.74-7.98  (m,  3H).
（実施例２５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２０９】
【化６０】
2020040960.tif 000066
【０２１０】
５０．０ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.95-1.05  (m,  6H),  1.69-1.73  (m,  1H),  
1.82-2.00  (m,  3H),  2.03-2.16  (m,  1H),  3.15  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H)
,  3.87-4.12  (m,  5H),  4.52-4.64  (m,  1H),  4.98-5.09  (m,  1H),  6.78-6.87  
(m,  1H),  7.29-7.36  (m,  1H),  7.36-7.50  (m,  1H),  7.70-7.81  (m,  1H),  7.9
9-8.10  (m,  1H),  8.25-8.39  (m,  1H).
（実施例２６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド
【０２１１】
【化６１】
2020040960.tif 000067
【０２１２】
１２．８ｍｇ、１６％  収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝６１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  7.94-7.84  (m,  2H),  7.51-7.26  (m,  5H),  
4.88-4.80  (m,  1H),  4.58-4.42  (m,  1H),  4.34-4.19  (m,  1H),  4.02-3.89  (m,
1H),  3.55-3.44  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  2.28-1.94  (m,  4H),  1.76-1.64  
(m,  1H),  1.01  (dd,  J  =  11.8,  6.7  Hz,  4H),  0.92  (d,  J  =  6.7  Hz,  1
H),  0.79  (d,  J  =  6.7  Hz,  1H).
（実施例２７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（５−ベンゾフラン）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１３】
【化６２】
2020040960.tif 000068
【０２１４】
３０ｍｇ、２８％  収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  8.72  (dd,  J  =  30.5,  8.8  Hz,  1H),  8
.08  (d,  J  =  30.8,  1H),  7.94  (s,  1H),  7.86-7.61  (m,  2H),  7.56-7.34  (
m,  2H),  7.18  (dd,  J  =  49.9,  8.6  Hz,  1H),  6.98  (d,  J  =  49.5  Hz,  1
H),  4.67  (t,  J  =  8.4  Hz,  1H),  4.44-3.62  (m,  4H),  3.29  (m,  1H),  3.0
0  (s,  3H),  2.25-2.09  (m,  2H),  1.70-1.48  (m,  2H),  0.89-0.56  (m,  6H).
（実施例２８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２１５】
【化６３】
2020040960.tif 000069
【０２１６】
代表的なスキーム：
【０２１７】
【化６４】
2020040960.tif 000070
【０２１８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０２１９】
【化６５】
2020040960.tif 000071
【０２２０】
酢酸（１００ｍＬ）中の６−アミノベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン（６
ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボ
キシレート（８．８３ｇ、０．０４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し
、トリメチルシリルシアニド（５．９９ｇ、０．０６ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液
を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を
酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４
−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリ
ジン−１−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、７１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート
【０２２１】
【化６６】
2020040960.tif 000072
【０２２２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）ピペリジ
ン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２７ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウ
ム（０．２ｇ、油中６０％、０．００５２１ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌し
た後、３−ブロモプロパ−１−エン（０．３５ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加した。得
られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物
を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリ
ル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−
シアノピペリジン−１−カルボキシレートを濃厚な油状物（６００ｍｇ、５８％）として
得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−６−イル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート
【０２２３】
【化６７】
2020040960.tif 000073
【０２２４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−アリル−２−オキソ−
２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イルアミノ）−４−シアノピペリジン
−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．００１５ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロ
ロスルホニル（０．３２ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹
拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エ
タノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物のｐＨを
１５％炭酸カリウム水溶液の添加により８に調整した。得られた混合物に、ジ炭酸ジ−ｔ
ｅｒｔ−ブチル（２１３ｇ、０．００１５ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を
減圧下で除去し、残留物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３
−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを
黄色油状物（４００ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した
。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.46  (s,  9H),  1.73-1.84  (m,  2H),  2.10-
2.23  (m,  2H),  3.17-3.30  (m,  2H),  3.92-4.11  (m,  2H),  4.35-4.46  (m,  2H)
,  5.20-5.34  (m,  2H),  5.79-6.01  (m,  2H),  6.78-6.93  (m,  3H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキ
サゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０２２５】
【化６８】
2020040960.tif 000074
【０２２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル
−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−２，４−ジオ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍ
ｇ、粗製）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、０．００３４３ｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２２０ｍｇ、０．００１５
ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）
でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノー
ル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ
−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール
−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−カルボキシレートを褐色固体（２４０ｍｇ、２ステップにわたって３５％）
として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.40  (s,  9H),  1.67-1.94  (m,  4H),  3.11
(s,  3H),  3.44-3.58  (m,  2H),  3.93-4.08  (m,  2H),  4.44-4.53  (m,  2H),  5
.31-5.47  (m,  2H),  5.81-5.94  (m,  1H),  6.90-7.05  (m,  3H).
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３
−メチルブタノエート
【０２２７】
【化６９】
2020040960.tif 000075
【０２２８】
ジクロロメタン（５００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）安息香
酸（１５．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１２
．０ｇ、０．０７２ｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＡＴＵ）（４１ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（２３．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に
、反応物を１時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢
酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状物（１８．６ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05  (dd,  J  =  6.8,  4.3  Hz,  6H),  2.22
-2.35  (m,  1H),  3.79  (s,  3H),  4.58  (d,  J  =  6.0  Hz,  1H),  7.46  (t,  J
=  9.4  Hz,  1H),  7.89  (m,  1H),  8.00  (dd,  J  =  6.2,  2.1  Hz,  1H).
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチル
ブタン酸
【０２２９】
【化７０】
2020040960.tif 000076
【０２３０】
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−５−（ト
リフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１８．６ｇ、０．０５８
ｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（４４ｍＬ、２．０Ｍ、０．０８８ｍｏｌ）を
添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨ
を５％塩酸水溶液（５％）の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石
油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸を白色固体（１６．７
ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO):  δ  =  0.95  (dd,  J  =  6.7,  4.7  Hz,  6H),  2.13-
2.17  (m,  1H),  4.31-4.35  (m,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.58-7.85  (m,  2H)
,  12.77  (br,  1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オ
キサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フル
オロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３１】
【化７１】
2020040960.tif 000077
【０２３２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（
１００ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
た。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ
］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、
０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８３ｍｇ、０．６４ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（１０ｍＬ）の添加により
クエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メ
タノール＝１５：１）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−アリル−２−オ
キソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
を白色固体（１２０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した
。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３３】
【化７２】
2020040960.tif 000078
【０２３４】
ジオキサン／ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ（１：１）（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１
−（３−アリル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）
−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド（１２０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ＢｕＯＨ中の四酸化
オスミウムの溶液（０．５ｍＬ、０．１％）およびＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド
（１７０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、得られた溶液に過
ヨウ素酸ナトリウム（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ
）の添加によりクエンチする前に、混合物を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し
た。残留物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ
−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（２−オキソ−２，３
−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドを白色固体（８．０ｍｇ、２ステップにわたって５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.70-1.91  (m,  2H),  
2.05-2.22  (m,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.45-3.50  (m,  1H),  3.86-3.93  (m,  1H)
,  4.16-4.25  (m,  1H),  4.40-4.48  (m,  1H),  4.81-4.85  (m,  1H),  7.02-7.08  
(m,  3H),  7.30-7.37  (m,  1H),  7.79-7.85  (m,  3H),  8.41-8.56  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−アリル−２−オキソ−２，
３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２８−ｄ
に記載した通りに調製した）から、以下の５つの化合物を合成した：
（実施例２９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３５】
【化７３】
2020040960.tif 000079
【０２３６】
３９．３ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.00  (m,  6H),  1.73-2.16  (m,  5H),  
3.08  (s,  3H),  3.44-3.48  (m,  1H),  3.82-3.95  (m,  1H),  4.16-4.24  (m,  1H)
,  4.39-4.46  (m,  1H),  4.81-4.86  (m,  1H),  6.95-7.05  (m,  2H),  7.15-7.45  
(m,  2H),  7.81-7.85  (m,  2H).
（実施例３０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２
−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
この化合物を、４−アリル−７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３
（４Ｈ）−オンを使用して上記一般的手順に従って調製した。
【０２３７】
【化７４】
2020040960.tif 000080
【０２３８】
２２．５ｍｇ、収率：１３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.83-1.01  (m,  6H),  1.71-1.74  (m,  1H),  
1.84-2.10  (m,  4H),  3.07  (s,  3H),  3.45-3.51  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H)
,  4.18-4.24  (m,  1H),  4.39-4.63  (m,  3H),  5.32-5.42  (m,  1H),  6.80-6.94  
(m,  3H),  7.32-7.47  (m,  1H),  7.86-8.48  (m,  2H).
（実施例３１）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イ
ル）ベンズアミド
【０２３９】
【化７５】
2020040960.tif 000081
【０２４０】
２３．４ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.87-1.07  (m,  6H),  1.21-1.23  (m,  3H),  
1.25-1.99  (m,  8H,  3H),  2.65  (m,  2H),  3.16  (s,  3H),  3.48-3.50  (m,  1H)
,  3.92-3.97  (m,  2H),  4.67-4.69  (m,  1H),  5.13-5.07  (m,  1H),  6.87-7.02  
(m,  1H),  6.99-7.05  (m,  2H),  7.29-7.33  (m,  2H),  7.54-7.74  (m,  2H),  9.3
7  (m,  1H).
（実施例３２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド
【０２４１】
【化７６】
2020040960.tif 000082
【０２４２】
３５ｍｇ、２０％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.69  (d,  J  =  6.8  Hz,  1H),  0.85  (d,  
J  =  6.7  Hz,  1H),  0.95-0.99  (m,  4H),  1.75-2.25  (m,  5H),  3.12  (s,  3H)
,  3.47-3.57  (m,  1H),  3.93-4.02  (m,  1H),  4.20-4.32  (m,  1H),  4.49-4.56  
(m,  1H),  4.78-4.84  (m,  1H),  7.16-7.46  (m,  2H),  7.72-8.03  (m,  4H).
（実施例３３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２４３】
【化７７】
2020040960.tif 000083
【０２４４】
代表的なスキーム：
【０２４５】
【化７８】
2020040960.tif 000084
【０２４６】
代表的な一般的手順：
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン
−２−イルカルバメート
【０２４７】
【化７９】
2020040960.tif 000085
【０２４８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（実施例１−ｄに記載した通りに調製した
）（５１３ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（４１１ｍｇ、０．０００２６ｍｏｌ）、１−［
ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（９００ｍｇ、２．３
６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６０５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。
混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−
メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを無色油
状物（６５０ｍｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.65-0.92  (m,  6H),  1.34  (s,  6H),  1.44
(s,  3H),  1.59-1.94  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.34-3.51  (m,  1H),  3.83-3
.94  (m,  2H),  4.27-4.44  (m,  1H),  4.49-4.61  (m,  1H),  5.15-5.17  (m,  1H),
7.05-7.19  (m,  2H),  7.40-7.45  (m,  3H).
（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
【０２４９】
【化８０】
2020040960.tif 000086
【０２５０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（
４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（４５８ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌し
た。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−
メチルブタノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（２５０ｍｇ、４６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）
−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２５１】
【化８１】
2020040960.tif 000087
【０２５２】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−８−（２−アミノ−３−メチルブタノイル）−
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジ
オン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の混合物に、３−（トリフルオロメチル）
安息香酸（２３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＡＴＵ）（６８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で
２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×
１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３
４．４ｍｇ、４９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-1.00  (m,  6H),  1.97-2.19  (m,  5H),  
3.08  (s,  3H),  3.91-4.48  (m,  4H),  4.77-4.91  (m,  1H),  7.17-7.33  (m,  4H)
,  7.84-8.07  (m,  4H),  8.12-8.14  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の１８個の化合物を合成した：
（実施例３４）
（Ｒ）−３−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５３】
【化８２】
2020040960.tif 000088
【０２５４】
３１．２ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.09  (m,  6H),  1.17-1.33  (m,  3H),  
1.60-2.24  (m,  5H),  2.73  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  3.48  (m,  1H),  3.83-4.
04  (m,  1H),  4.24-4.30  (m,  1H),  4.37-4.52  (m,  1H),  4.85-4.89  (m,  1H),
7.10-7.59  (m,  8H).
（実施例３５）
（Ｒ）−３，４−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソ
ブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５５】
【化８３】
2020040960.tif 000089
【０２５６】
３３．９ｍｇ、収率：５０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-0.90  (m,  6H),  1.58-2.30  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.48  (m,  1H),  3.84-4.01  (m,  1H),  4.17-4.58  (m,  2H),  4.
74  (m,  1H),  7.17-7.84  (m,  8H).
（実施例３６）
（Ｒ）−２，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソ
ブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５７】
【化８４】
2020040960.tif 000090
【０２５８】
３４．４ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２、５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-1.10  (m,  6H),  1.61-2.25  (m,  5H),  
3.10  (s,  3H),  3.46-3.49  (m,  1H),  3.81-4.04  (m,  1H),  4.11-4.58  (m,  2H)
,  4.74-4.77  (m,  1H),  7.12-7.57  (m,  8H).
（実施例３７）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−
２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２５９】
【化８５】
2020040960.tif 000091
【０２６０】
１９．８ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.22-1.31  (m,  6H),  1.66-2.83  (m,  6H),  
3.03  (m,  4H),  3.38  (s,  2H),  3.51-4.51  (m,  5H),  5.01-5.17  (m,  1H),  6.
73-7.76  (m,  8H).
（実施例３８）
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−
２，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６１】
【化８６】
2020040960.tif 000092
【０２６２】
３６．０ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.19  (m,  6H),  1.66-2.71  (m,  6H),  
3.08  (s,  3H),  3.11  (s,  1H),  3.30  (s,  2H),  3.46-4.47  (m,  5H),  5.03-5.
11  (m,  1H),  6.69-7.76  (m,  8H).
（実施例３９）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６３】
【化８７】
2020040960.tif 000093
【０２６４】
１０．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.09  (m,  6H),  1.26-1.30  (m,  3H),  
1.57-2.27  (m,  5H),  2.63-2.75  (m,  2H),  3.09  (s,  3H),  3.42-3.56  (m,  1H)
,  4.14-4.32  (m,  2H),  4.37-4.53  (m,  1H),  4.82-4.88  (m,  1H),  7.05-7.61  
(m,  8H).
（実施例４０）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−（４−メ
トキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６５】
【化８８】
2020040960.tif 000094
【０２６６】
１０．０ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.27  (m,  6H),  1.65-2.05  (m,  4H),  
2.66-2.73  (m,  2H),  3.08  (s,  3H),  3.12-3.20  (m,  1H),  3.44-3.47  (m,  1H)
,  3.52-3.88  (m,  6H),  4.17-4.25  (m,  1H),  4.31-4.49  (m,  1H),  5.06-5.17  
(m,  1H),  6.93-7.20  (m,  5H),  7.39-7.57  (m,  2H).
（実施例４１）
３−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３
−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−５−メチルベンズアミド
【０２６７】
【化８９】
2020040960.tif 000095
【０２６８】
１２．８ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  6H),  1.12-1.25  (m,  1H),  
1.45-1.48  (m,  1H),  1.62-2.15  (m,  5H),  2.41  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.
47-3.51  (m,  1H),  3.75  (s,  2H),  3.84  (s,  1H),  3.85-4.51  (m,  3H),  4.89
-4.91  (m,  1H),  6.84-7.52  (m,  7H).
（実施例４２）
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２
，４−ジオキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イ
ル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２６９】
【化９０】
2020040960.tif 000096
【０２７０】
３４．０ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  10H),  1.65-2.15  (m,  6H),
3.08  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.91-3.94  (m,  1H),  4.23-4.49  (m,  2
H),  4.80-4.90  (m,  1H),  7.05-7.51  (m,  8H).
（実施例４３）
（Ｒ）−５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７１】
【化９１】
2020040960.tif 000097
【０２７２】
４２．０ｍｇ、収率：４８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.76-1.01  (m,  6H),  1.65-2.15  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.90-3.95  (m,  1H),  4.17-4.47  (m,  2H)
,  4.80-4.82  (m,  1H),  7.22-7.75  (m,  8H).
（実施例４４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタ
ン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２７３】
【化９２】
2020040960.tif 000098
【０２７４】
２６．９ｍｇ、収率：５５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.77-1.03  (m,  6H),  1.68-2.22  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.18-4.30  (m,  1H)
,  4.40-4.52  (m,  1H),  4.83-4.86  (m,  1H),  7.23-7.53  (m,  6H),  7.85-8.02  
(m,  2H).
（実施例４５）
（Ｒ）−５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７５】
【化９３】
2020040960.tif 000099
【０２７６】
２３．０ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.68-0.98  (m,  10H),  1.86-2.16  (m,  6H),
3.32  (s,  3H),  3.47-3.51  (m,  1H),  3.75-3.77  (m,  2H),  3.81-3.88  (m,  1
H),  3.93-4.49  (m,  3H),  4.84-4.90  (m,  1H),  6.88-7.34  (m,  7H).
（実施例４６）
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン
−２−イル）ベンズアミド
【０２７７】
【化９４】
2020040960.tif 000100
【０２７８】
２９．５ｍｇ、収率：５０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-0.97  (m,  6H),  1.23-1.28  (m,  3H),  
1.60-2.18  (m,  5H),  2.67-2.73  (m,  2H),  3.07  (s,  3H),  3.49-3.52  (m,  1H)
,  3.90-4.00  (m,  1H),  4.31-4.49  (m,  2H),  4.76-4.88  (m,  1H),  7.16-7.49  
(m,  8H).
（実施例４７）
（Ｒ）−３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１
−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２７９】
【化９５】
2020040960.tif 000101
【０２８０】
２７．６ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-0.96  (m,  6H),  1.24  (m,  3H),  1.65-
1.68  (m,  1H),  1.91-2.09  (m,  4H),  2.70-2.72  (m,  2H)  3.07  (s,  3H),  3.4
5-3.47  (m,  1H),  3.90-3.96  (m,  1H),  4.30-4.47  (m,  2H),  4.73  (m,  1H),  
7.14-7.50  (m,  9H).
（実施例４８）
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソ
ブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２８１】
【化９６】
2020040960.tif 000102
【０２８２】
１８．５ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.71-0.96  (m,  6H),  1.63-1.73  (m,  1H),  
1.81-2.61  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.47  (m,  1H),  3.89  (m,  1H),  4.22-4.
51  (m,  2H),  4.71  (m,  1H),  7.18-8.65  (m,  8H.
（実施例４９）
５−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−１−（１−
（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２８３】
【化９７】
2020040960.tif 000103
【０２８４】
２７．２ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.70-0.82  (m,  2H),  0.91-1.03  (m,  4H),  
1.14-1.32  (m,  2H),  1.60-1.79  (m,  1H),  1.83-2.17  (m,  4H),  2.99-3.11  (m,
3H),  3.13-3.15  (m,  2H),  3.71-4.01  (m,  6H),  4.14  (m,  1H),  4.47-4.49  
(m,  1H),  5.03-5.26  (m,  1H),  6.95-7.01  (m,  1H),  7.02-7.33  (m,  5H),  7.5
0-7.71  (m,  1H).
（実施例５０）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−
メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０２８５】
【化９８】
2020040960.tif 000104
【０２８６】
４３．７ｍｇ、収率：６８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.74-1.08  (m,  6H),  1.21-1.38  (m,  3H),  
1.60-1.75  (m,  1H),  1.78-2.25  (m,  4H),  2.62-2.80  (m,  2H),  3.08  (s,  3H)
,  3.41-3.48  (m,  1H),  3.56-3.76  (m,  2H),  3.84-3.93  (m,  1H),  4.18-4.27  
(m,  2H),  4.48-4.86  (m,  2H),  6.90-6.92  (m,  1H),  7.00-7.26  (m,  4H),  7.4
5  (m,  2H).
（実施例５１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２８７】
【化９９】
2020040960.tif 000105
【０２８８】
４０．０ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.66-2.17  (m,  5H),  
3.06  (s,  3H),  3.49  (m,  1H),  3.75  (s,  2H),  3.85  (s,  1H),  3.94-4.22  (
m,  2H),  4.44-4.50  (m,  1H),  4.86-4.94  (m,  1H),  6.90-6.93  (m,  1H),  7.13
(m,  3H),  7.43  (m,  1H),  7.94  (m,  2H).
（実施例５２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２８９】
【化１００】
2020040960.tif 000106
【０２９０】
代表的なスキーム：
【０２９１】
【化１０１】
2020040960.tif 000107
【０２９２】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジ
ン−１−カルボキシレート
【０２９３】
【化１０２】
2020040960.tif 000108
【０２９４】
酢酸（３００ｍＬ）中の１Ｈ−インダゾール−５−アミン（２５．０ｇ、０．１９ｍｏ
ｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（４５
．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリ
ルシアニド（３７．０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌
した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を濾過し
、濾過ケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−インダ
ゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを褐色固体（
６０．０ｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.76-1.85  (m,  2H),  2.2
0-2.24  (m,  2H),  3.15  (t,  J  =  10.8  Hz,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  5.74
(s,  1H),  6.95-7.05  (m,  1H),  7.12-7.20  (m,  1H),  7.29-7.42  (m,  1H),  7
.92  (s,  1H),  12.8  (br,  1H).
ベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４
−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【０２９５】
【化１０３】
2020040960.tif 000109
【０２９６】
テトラヒドロフラン：水（３００ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−
インダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（６０
．０ｇ、０．１８ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５７．０ｇ、０．４１ｍｏｌ）およ
びクロロギ酸ベンジル（５３．０ｇ、０．３１ｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した
後、有機層を単離し、水性物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた層を
水（３×５０ｍＬ）およびブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：ジクロロメタン：石油エ
ーテル＝１：２：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベ
ンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−シアノピペリジン−４−
イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを褐色固体（６０．０ｇ、
７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキ
シレート
【０２９７】
【化１０４】
2020040960.tif 000110
【０２９８】
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のベンジル−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−シアノピペリジン−４−イル）アミノ）−１Ｈ−インダゾール−１−カル
ボキシレート（１０．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニ
ル（２０ｍＬ、０．２３ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を
５％塩酸水溶液（１００ｍＬ）の添加によりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタ
ノール（１００ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で
除去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し、ｐＨを１５％炭酸カリウム
水溶液の添加により８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のジ炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５．９ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、
溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを黄色固体（３．０ｇ、２
７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.36  (s,  9H),  1.74-1.81  (m,  2H),  1.96-
2.00  (m,  2H),  3.43-3.55  (m,  2H),  4.02  (br,  2H),  5.56  (s,  2H),  7.25-7
.41  (m,  5H),  7.51-7.57  (m,  3H),  8.21  (s,  1H),  8.29-8.32  (d,  1H,  J  =
9.2  Hz).
ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−
１−カルボキシレート
【０２９９】
【化１０５】
2020040960.tif 000111
【０３００】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、０．０１９
ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（５．３２ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を０℃で添加した。
１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１．５８ｍＬ、０．０２５ｍｏｌ）を添加した。１
時間撹拌した後、反応を氷水（５０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチ
ル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝４０：１で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレートを白色固体（７．５ｇ、
７３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.35  (s,  9H),  1.72-1.77  (m,  4H),  1.86-
1.90  (m,  2H),  3.11  (s,  3H),  3.51  (br,  2H),  3.86-4.10  (m,  2H),  5.55  
(s,  2H),  7.29  (dd,  1H,  J  =  8.9  Hz,  J  =  1.9  Hz),  7.40  (m,  3H),  7.
53  (m,  3H),  8.20  (d,  1H,  J  =  0.7  Hz),  8.28  (d,  1H,  J  =  8.6  Hz).
ベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート塩酸塩
【０３０１】
【化１０６】
2020040960.tif 000112
【０３０２】
ジオキサン中塩酸（１０ｍＬ、６．０Ｍ）中のベンジル−５−（８−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（３．５０ｇ、０
．００６５７ｍｏｌ）の溶液を、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エ
ーテル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−
カルボキシレート塩酸塩を白色固体（１．９８ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレー
ト
【０３０３】
【化１０７】
2020040960.tif 000113
【０３０４】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のベンジル−５−（３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−
カルボキシレート塩酸塩（５．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−
フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２
６−ｆに記載した通りに調製した）（２．９ｇ、０．００９４ｍｏｌ）、１−［ビス（ジ
メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５．３３ｇ、０．０１４０６
ｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｇ、０．０２４ｍｏｌ）を順次
添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸
エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣ
により精製して、（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１
−カルボキシレートを白色固体（５．１ｇ、７６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０５】
【化１０８】
2020040960.tif 000114
【０３０６】
メタノール（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−５−（８−（２−（２−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）−１Ｈ−イン
ダゾール−１−カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびパラジウム炭
素（５０ｍｇ、５％）の混合物を、水素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を濾
過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から６０％のアセトニトリル）に
より精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドを白色固体（７８ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.99  (m,  6H),  1.74-2.26  (m,  5H),  
3.11  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.94-4.00  (m,  1H),  4.18-4.52  (m,  2H)
,  4.80-4.84  (m,  1H),  7.16-7.68  (m,  3H),  7.75-7.87  (m,  2H),  7.87-8.15  
(m,  1H),  8.46-8.51  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の２２個の化合物を合成した：
（実施例５３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３０７】
【化１０９】
2020040960.tif 000115
【０３０８】
７３．２ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.04  (m,  6H),  1.84-2.13  (m,  5H),  
3.18  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  4.02-4.06  (m,  2H),  4.60-4.64  (m,  1H)
,  4.97-5.01  (m,  1H),  6.91-6.96  (m,  1H),  7.15-7.24  (m,  1H),  7.42-8.01  
(m,  4H),  8.13-8.34  (m,  1H).
（実施例５４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド
【０３０９】
【化１１０】
2020040960.tif 000116
【０３１０】
２９．７ｍｇ、収率：３７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.63-1.00  (m,  10H),  1.72-2.25  (m,  6H),
3.11  (s,  3H),  3.47-3.53  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H),  4.16-4.51  (m,  2
H),  4.80-4.82  (m,  1H),  6.89-7.11  (m,  1H),  7.17-7.30  (m,  2H),  7.40-7.53
(m,  1H),  7.65-7.67  (m,  1H),  7.77-8.03  (m,  1H),  8.10-8.15  (m,  1H).
（実施例５５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０３１１】
【化１１１】
2020040960.tif 000117
【０３１２】
２９．４ｍｇ、収率：４６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-1.04  (m,  6H),  1.18-1.31  (m,  3H),  
1.73-2.25  (m,  5H),  2.58-2.70  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.50  (m,  1H)
,  3.93-3.99  (m,  1H),  4.16-4.51  (m,  2H),  4.81-4.88  (m,  1H),  6.90-6.94  
(m,  1H),  7.09-7.17  (m,  1H),  7.24-7.35  (m,  2H),  7.51-7.56  (m,  1H),  7.6
5-7.77  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例５６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メチルベンズアミド
【０３１３】
【化１１２】
2020040960.tif 000118
【０３１４】
２５．２ｍｇ、収率：３９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.66-0.97  (m,  6H),  1.72-2.34  (m,  8H),  
3.10  (s,  3H),  3.45-3.54  (m,  1H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.25-4.50  (m,  2H)
,  4.80-4.82  (m,  1H),  6.86-7.09  (m,  1H),  7.17-7.28  (m,  3H),  7.50-7.52  
(m,  1H),  7.64-7.76  (m,  1H),  8.04-8.15  (m,  1H).
（実施例５７）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロペンチ
ル−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１５】
【化１１３】
2020040960.tif 000119
【０３１６】
３３．７ｍｇ、収率：４１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.23-1.96  (m,  10H),  2.09-2.23  (m,  2H),
2.34-2.40  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.92-4.00  (m,  1
H),  4.30-4.33  (m,  1H),  4.47-4.51  (m,  1H),  4.83-4.84  (m,  1H),  7.14-7.30
(m,  2H),  7.39-7.52  (m,  1H),  7.66-7.68  (m,  1H),  7.74-7.86  (m,  2H),  7
.96-8.15  (m,  1H).
（実施例５８）
（Ｒ）−Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−シクロブチル
−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３１７】
【化１１４】
2020040960.tif 000120
【０３１８】
３３．６ｍｇ、収率：４１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.58-1.88  (m,  10H),  2.54-2.77  (m,  1H),
3.18  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  3.92-4.09  (m,  2H),  4.48-4.61  (m,  1
H),  5.09-5.12  (m,  1H),  7.00-7.35  (m,  3H),  7.44-7.62  (m,  2H),  7.71-7.74
(m,  1H),  7.98-8.08  (m,  1H).
（実施例５９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（この化合物を、実施例５７の脱クロロ副生成物として得た。）
【０３１９】
【化１１５】
2020040960.tif 000121
【０３２０】
６．９ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.61-0.62  (m,  1H),  0.86-0.88  (m,  1H),  
0.94-1.09  (m,  4H),  1.75-2.25  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H)
,  3.92-3.99  (m,  1H),  4.42-4.52  (m,  2H),  4.74-4.78  (m,  1H),  7.15-7.29  
(m,  1H),  7.47-7.51  (m,  1H),  7.58-7.67  (m,  2H),  7.77-7.96  (m,  2H),  8.0
1-8.18  (m,  2H).
（実施例６０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２１】
【化１１６】
2020040960.tif 000122
【０３２２】
８．８ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.85-0.87  (m,  1H),  0.95-0.99  (m,  4H),  
1.06-1.08  (m,  1H),  1.70-1.78  (m,  1H),  1.89-1.99  (m,  1H),  2.07-2.34  (m,
3H),  3.10  (s,  3H),  3.50-3.54  (m,  1H),  3.91-3.99  (m,  1H),  4.23-4.52  
(m,  2H),  4.74-4.77  (m,  1H),  7.14-7.17  (m,  1H),  7.48-7.50  (m,  1H),  7.6
4-7.65  (m,  1H),  7.77-7.89  (m,  3H),  7.97-7.98  (m,  1H),  8.07-8.15  (m,  1
H).
（実施例６１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３２３】
【化１１７】
2020040960.tif 000123
【０３２４】
２２．０ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.58-1.10  (m,  6H),  1.70-1.89  (m,  3H),  
2.10-2.12  (m,  4H),  2.34-2.43  (m,  1H),  3.12  (s,  3H),  3.51-3.54  (m,  1H)
,  3.98-4.00  (m,  1H),  4.17-4.62  (m,  2H),  4.78-4.82  (m,  1H),  7.17-7.25  
(m,  2H),  7.40-7.44  (m,  1H),  7.50-7.84  (m,  3H),  8.00-8.10  (m,  1H).
（実施例６２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０３２５】
【化１１８】
2020040960.tif 000124
【０３２６】
１８．４ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.97  (m,  6H),  1.71-2.12  (m,  5H),  
3.10  (s,  3H),  3.47-3.50  (m,  1H),  3.91-3.96  (m,  1H),  4.15-4.23  (m,  1H)
,  4.38-4.48  (m,  1H),  4.81-4.83  (m,  1H),  7.07-7.41  (m,  6H),  8.03-8.15  
(m,  1H).
（実施例６３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド
【０３２７】
【化１１９】
2020040960.tif 000125
【０３２８】
２２．２ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.68  (m,  1H),  0.80-0.82  (m,  1H),  
0.95-0.97  (m,  4H),  1.72-1.79  (m,  1H),  1.88-1.92  (m,  1H),  2.07-2.23  (m,
3H),  3.10  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H),  3.76-3.80  (m,  3H),  3.92-3.98  
(m,  1H),  4.15-4.27  (m,  1H),  4.37-4.51  (m,  1H),  4.81-4.83  (m,  1H),  6.9
0-7.28  (m,  4H),  7.50-7.66  (m,  1H),  7.64-7.76  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  1
H).
（実施例６４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド
【０３２９】
【化１２０】
2020040960.tif 000126
【０３３０】
３．５ｍｇ、６．７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  6H),  1.73-1.79  (m,  1H),  
1.88-1.91  (m,  1H),  1.95-2.09  (m,  3H),  3.33  (s,  1H),  3.11  (s,  2H),  3.
48-3.54  (m,  1H),  3.93-3.96  (m,  1H),  4.16-4.28  (m,  1H),  4.37-4.52  (m,  
1H),  4.79-4.88  (m,  1H),  6.63-6.81  (m,  1H),  6.99-7.06  (m,  1H),  7.21-7.3
2  (m,  2H),  7.48-7.55  (m,  1H),  7.68-7.78  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  1H),  
8.26-8.31  (m,  1H).
（実施例６５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２，５−ジクロロベンズアミド
【０３３１】
【化１２１】
2020040960.tif 000127
【０３３２】
４１．２ｍｇ、２９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．１、５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.63-1.00  (m,  6H),  1.68-2.23  (m,  5H),  
3.10  (s,  3H),  3.32-3.51  (m,  1H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.17-4.50  (m,  2H)
,  4.72-4.77  (m,  1H),  7.14-7.21  (m,  2H),  7.26-7.35  (m,  1H),  7.43-7.46  
(m,  1H),  7.53-7.76  (m,  2H),  8.03-8.15  (m,  1H).
（実施例６６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２，５−ジフルオロベンズアミド
【０３３３】
【化１２２】
2020040960.tif 000128
【０３３４】
２０．９ｍｇ、３１．３％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.98  (m,  6H),  1.72-1.80  (m,  1H),  
1.88-1.95  (m,  1H),  2.08-2.24  (m,  3H),  3.10  (s,  1H),  3.46-3.53  (m,  1H)
,  4.15-4.29  (m,  1H),  4.48-4.52  (m,  1H),  4.80-4.81  (m,  1H),  4.90-4.91  
(m,  1H),  7.00-7.07  (m,  4H),  7.65-7.74  (m,  1H),  8.03-8.15  (m,  2H).
（実施例６７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−１−アダマンタンカルボキサミド（admantanecarboxly  ami
de）
【０３３５】
【化１２３】
2020040960.tif 000129
【０３３６】
２．５ｍｇ、１０．３％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.58-0.88  (m,  6H),  1.45-1.92  (m,  20H),
3.32  (s,  3H),  3.43-3.53  (m,  1H),  3.85-3.93  (m,  1H),  4.05-4.25  (m,  1
H),  4.38-4.55  (m,  1H),  4.84-4.88  (m,  1H),  7.00-7.12  (m,  1H),  7.22-7.29
(m,  1H),  7.62-7.67  (m,  1H),  8.13-8.14  (m,  1H).
（実施例６８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３７】
【化１２４】
2020040960.tif 000130
【０３３８】
５０ｍｇ、６７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．１、６０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-0.66  (m,  6H),  1.71-1.80  (m,  1H),  
2.00-2.28  (m,  4H),  3.12  (s,  3H),  3.48-3.58  (m,  1H),  3.94-4.05  (m,  1H)
,  4.34-4.54  (m,  2H),  4.74-4.82  (m,  1H),  7.18-7.34  (m,  1H),  7.40-7.45  
(m,  1H),  7.68-7.78  (m,  3H),  8.00-8.16  (m,  1H).
（実施例６９）
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−
オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３３９】
【化１２５】
2020040960.tif 000131
【０３４０】
８１．１ｍｇ、５７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.67-0.99  (m,  6H),  1.74-2.16  (m,  5H),  
3.11  (s,  3H),  3.48-3.55  (m,  1H),  3.94-4.52  (m,  3H),  481-4.89  (m,  1H),
7.16-7.21  (m,  1H),  7.28-7.41  (m,  1H),  7.52-7.54  (m,  1H),  7.66-7.68  (
m,  1H),  7.76-7.87  (m,  2H),  7.99-8.02  (m,  1H).
（実施例７０）
Ｎ−（２−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−
フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４１】
【化１２６】
2020040960.tif 000132
【０３４２】
１４．９ｍｇ、１５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.80-2.13  (m,  5H),  3.10  (s,  3H),  3.42-
3.61  (m,  1H),  3.83-3.91  (m,  2H),  4.21-4.23  (m,  2H),  4.39-4.49  (m,  1H)
,  7.20-7.23  (m,  1H),  7.34-7.40  (m,  1H),  7.60-7.63  (m,  1H),  7.71-7.72  
(m,  1H),  7.82-7.83  (m,  1H),  8.09-8.11  (m,  2H).
（実施例７１）
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）シクロプロピル）−２
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４３】
【化１２７】
2020040960.tif 000133
【０３４４】
３６．８ｍｇ、１１％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.26-1.36  (m,  4H),  1.76-1.84  (m,  2H),  
2.10-2.13  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.59-3.80  (m,  2H),  4.31-4.35  (m,  2H)
,  7.15-7.22  (m,  2H),  7.48-7.50  (m,  1H),  7.64-7.65  (m,  1H),  7.76-7.83  
(m,  2H),  8.01  (s,  1H).
（実施例７２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソプロパ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４５】
【化１２８】
2020040960.tif 000134
【０３４６】
２２．２ｍｇ、１４％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.23-1.37  (m,  3H),  1.78-2.13  (m,  4H),  
3.11  (s,  3H),  3.50-3.53  (m,  1H),  3.96-4.08  (m,  2H),  4.46-4.49  (m,  1H)
,  5.02-5.04  (m,  1H),  7.22-7.29  (m,  1H),  7.41-7.59  (m,  1H),  7.71-7.78.(
m,  1H),  7.86-7.91  (m,  2H),  8.07-8.15  (m,  2H).
（実施例７３）
Ｎ−（３−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボニル）オキセタン−３−イル
）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４７】
【化１２９】
2020040960.tif 000135
【０３４８】
４．８ｍｇ、６％  収率、黄色固体。
ＬＲＭＳ  ｍ／ｚ＝５８８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  8.61  (s,  1H),  8.51  (d,  J  =  8.7  Hz,
1H),  8.27  (d,  J  =  3.7  Hz,  1H),  8.15-  8.09  (m,  1H),  7.94  (d,  J  =
1.4  Hz,  1H),  7.71  (t,  J  =  9.0  Hz,  1H),  7.65  (dd,  J  =  8.7,  1.9  
Hz,  1H),  4.76  (dd,  J  =  16.3,  6.0  Hz,  2H),  4.29  (dd,  J  =  28.0,  6.2
Hz,  2H),  3.64-3.44  (m,  2H),  3.28  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  2.21-2.08  
(m,  2H),  1.79-1.58  (m,  2H).
（実施例７４）
Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−メチル−１−オキソプ
ロパン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３４９】
【化１３０】
2020040960.tif 000136
【０３５０】
２３．８ｍｇ、１４％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１  ［Ｍ＋Ｎａ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.47  (s,  6H),  1.68-1.84  (m,  2H),  2.01-
2.05  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.55-3.87  (br,  2H),  4.39-4.50  (m,  2H),  7
.03-7.06  (m,  1H),  7.29-7.42  (m,  2H),  7.53-7.54  (m,  1H),  7.67-7.69  (m,
1H),  7.81-7.84  (m,  1H),  7.93-7.94  (m,  1H).
（実施例７５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３５１】
【化１３１】
2020040960.tif 000137
【０３５２】
代表的なスキーム：
【０３５３】
【化１３２】
2020040960.tif 000138
【０３５４】
代表的な一般的手順：
１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
【０３５５】
【化１３３】
2020040960.tif 000139
【０３５６】
メタノール：水（９：１、５０ｍＬ）中のシクロプロピルメタンアミン塩酸塩（５００
ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）の混合物に、１−ベンジルピペリジン−４−オン（７００ｍｇ、
３．７ｍｍｏｌ）およびシアン化カリウム（２００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を終夜撹拌した。反応を炭酸カリウム水溶液（１０％、３０ｍＬ）でクエ
ンチした。得られた混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン
：メタノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−４−カルボニトリル
を黄色油状物（４５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用し
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３５７】
【化１３４】
2020040960.tif 000140
【０３５８】
ジクロロメタン中の１−ベンジル−４−（シクロプロピルメチルアミノ）ピペリジン−
４−カルボニトリル（４５０ｍｇ、粗製）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（３
００ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５
％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（１０ｍＬ
）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を
メタノールに溶解した。５分間撹拌した後、５％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、水で５０
％湿潤）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過によ
り除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に添加し
、ｐＨを炭酸カリウム水溶液（１５％）の添加により８に調整した。次いで、テトラヒド
ロフラン（２０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ
）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メ
タノール＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２００ｍｇ、２ステ
ップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３５９】
【化１３５】
2020040960.tif 000141
【０３６０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピ
ルメチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カ
ルボキシレート（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（５０ｍ
ｇ、油中６０％、１．３０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメ
タン（１００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹
拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物
を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、５％から５０％のアセトニトリル）により精
製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体
（１１０ｍｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.29-0.35  (m,  2H),  0.46-0.57  (m,  2H),  
1.45  (s,  9H),  1.56-1.69  (m,  3H),  1.83-1.94  (m,  2H),  2.98  (s,  3H),  3.
08  (d,  J  =  6.9  Hz,  2H),  3.37-3.56  (m,  2H),  3.96-4.12  (m,  2H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６１】
【化１３６】
2020040960.tif 000142
【０３６２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（シクロプロピ
ルメチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施
例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス
（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニ
ウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５０ｍｇ、０．３９ｍ
ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）
を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）でクエン
チした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：
１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（シクロプロピルメチ
ル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフ
ルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（４４．６ｍｇ、２４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.29-0.33  (m,  2H),  0.46-0.54  (m,  3H),  
1.04-1.11  (m,  6H),  1.75-1.84  (m,  2H),  1.95-2.05  (m,  1H),  2.15-2.19  (m,
1H),  2.35-2.41  (m,  1H),  3.01  (s,  3H),  3.17-3.20  (m,  2H),  3.42-3.48  
(m,  1H),  3.92-3.95  (m,  1H),  4.11-4.33  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.9
0-4.95  (m,  1H),  7.41-7.48  (m,  1H),  7.91  (s,  1H),  8.04-8.06  (m,  1H),  
8.56  (s,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の５つの化合物を合成した：
（実施例７６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロプロピル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６３】
【化１３７】
2020040960.tif 000143
【０３６４】
１３７．２ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-0.91  (m,  4H),  1.03-1.11  (m,  6H),  
1.80-1.97  (m,  2H),  2.14-2.48  (m,  4H),  2.97  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H)
,  3.93-3.99  (m,  1H),  4.32-4.34  (m,  1H),  4.57-4.61  (m,  1H),  4.95-5.01  
(m,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.89-7.90  (m,  1H),  8.03-8.05  (m,  1H),  8.6
0  (m,  1H).
（実施例７７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド
【０３６５】
【化１３８】
2020040960.tif 000144
【０３６６】
７．８ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.12  (m,  6H),  1.47-1.57  (m,  2H),  
1.75-2.02  (m,  3H),  2.12-2.28  (m,  1H),  2.37-2.68  (m,  3H),  2.96  (s,  3H)
,  3.50-3.53  (m,  4H),  3.88-4.06  (m,  3H),  4.28-4.36  (m,  1H),  4.54-4.66  
(m,  1H),  4.87-5.00  (m,  1H),  7.47-7.60  (m,  1H),  7.90-7.92  (m,  1H),  7.9
5-7.89  (m,  1H).
（実施例７８）
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３６７】
【化１３９】
2020040960.tif 000145
【０３６８】
４５．０ｍｇ、収率：３６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.15  (m,  6H),  1.77-2.23  (m,  8H),  
3.00  (s,  3H),  3.41-3.47  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.29-4.32  (m,  1H)
,  4.49-4.68  (m,  2H),  4.87-4.94  (m,  1H),  7.21-7.50  (m,  5H),  7.88-8.08  
(m,  2H),  8.47-8.59  (m,  1H).
（実施例７９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド
【０３６９】
【化１４０】
2020040960.tif 000146
【０３７０】
７１．７ｍｇ、収率：４２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.11  (m,  6H),  1.12-1.14  (m,  1H),  
1.27-1.30  (m,  2H),  1.61-1.67  (m,  2H),  1.17-2.08  (m,  5H),  2.37-2.44  (m,
1H),  2.99  (s,  3H),  3.12-3.17  (m,  2H),  3.30-3.46  (m,  2H),  3.90-3.97  
(m,  3H),  4.30-4.33  (m,  1H),  4.58-4.61  (m,  1H),  4.96-4.98  (m,  2H),  7.4
5-7.50  (m,  1H),  7.09-7.92  (m,  1H),  8.06-8.07  (m,  1H).
（実施例８０）
２−フルオロ−Ｎ−（（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３７１】
【化１４１】
2020040960.tif 000147
【０３７２】
１６．０ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.95-1.14  (m,  6H),  1.69  (m,  1H),  1.87
(m,  5H),  2.17  (m,  1H),  2.25-2.43  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.37-3.61  
(m,  1H),  3.90-4.22  (m,  2H),  4.43  (m,  1H),  4.62  (m,  1H),  5.08  (m,  1H
),  7.2-7.61  (m,  7H),  7.72-7.84  (m,  1H),  8.29-8.43  (m,  1H).
（実施例８１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３７３】
【化１４２】
2020040960.tif 000148
【０３７４】
代表的なスキーム：
【０３７５】
【化１４３】
2020040960.tif 000149
【０３７６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−
カルボキシレート
【０３７７】
【化１４４】
2020040960.tif 000150
【０３７８】
酢酸（２０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（２ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒ
ｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．５ｇ、１７．５ｍｍｏ
ｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１．９ｇ
、１９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液
を添加した（５０ｍＬ）。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：石
油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カ
ルボキシレートを白色固体（５．０ｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.40  (s,  9H),  1.65-1.89  (m,  2H),  2.0
6-2.19  (m,  2H),  3.01-3.21  (m,  2H)  3.68  (s,  3H),  3.72-3.88  (m,  2H),  5
.50  (s,  1H),  6.80  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  6.90  (d,  J  =  9  Hz,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３７９】
【化１４５】
2020040960.tif 000151
【０３８０】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミ
ノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン
酸クロロスルホニル（２．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌
した後、反応を５％塩酸水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタ
ノール（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、混合物のｐＨを１０％炭酸カ
リウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。次いで、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）
中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した
後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出する
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メ
トキシフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
８−カルボキシレートを白色固体（１．０２ｇ、４５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３８１】
【化１４６】
2020040960.tif 000152
【０３８２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキ
シフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
カルボキシレート（１．０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２
ｇ、油中６０％、５．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタ
ン（０．３７ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した。反応を
氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わ
せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル
：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１４
０ｍｇ、６７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.62-1.86  (m,  4H),  3.09
(s,  3H),  3.39-3.56  (m,  2H),  3.86  (s,  3H),  3.89-4.00  (m,  2H),  3.78-3
.82  (m,  2H),  6.94  (d,  J  =  9  Hz,  2H),  7.07  (d,  J  =  9  Hz,  2H).
ベンジル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３８３】
【化１４７】
2020040960.tif 000153
【０３８４】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−
３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カ
ルボキシレート（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（４ｇ、１５ｍｍ
ｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチ
した。混合物に、クロロギ酸ベンジル（１．５６ｇ、３．６ｍｍｏｌ）および１０％水酸
化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。有機層を分離し
、廃棄した。水層のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により２に調整した。得られた混合物
をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで
乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄して、ベンジル−
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（６２０ｍｇ、５９％）と
して得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル
）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０３８５】
【化１４８】
2020040960.tif 000154
【０３８６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化カリウム
（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、得られ
た溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）アゼチジン−
１−カルボキシレート（２４３ｍｇ、０．９１７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を終夜撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エ
チル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により
精製して、ベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン
−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（１３０ｍｇ、７１％
）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキ
シレート
【０３８７】
【化１４９】
2020040960.tif 000155
【０３８８】
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）アゼチジン−３−イル）メトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１３０ｍｇ、
０．２２５ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（７０ｍｇ）を添加した。得られた
混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去
して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カ
ルボキシレートを白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼ
チジン−１−カルボキシレート
【０３８９】
【化１５０】
2020040960.tif 000156
【０３９０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）
メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の溶液
に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メ
チルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８０ｍｇ、０．２４７ｍｍ
ｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１２
８ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４４ｍｇ、
０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷
水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−３−（（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシ
レートを白色固体（８０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用
した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルメトキシ）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９１】
【化１５１】
2020040960.tif 000157
【０３９２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（４−（８−（２
−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）フェノキシ）メチル）アゼチジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、粗製）の
溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。溶
媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から７０
％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−
３−イルメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２
−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色固体（
４８ｍｇ、２ステップにわたって２６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.01  (m,  6H),  1.67-2.11  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.38-3.51  (m,  2H),  3.97-4.44  (m,  9H),  4.83-4.90  (m,  1H)
,  7.18-8.50  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の４つの化合物を合成した：
（実施例８２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１
−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０３９３】
【化１５２】
2020040960.tif 000158
【０３９４】
６０．３ｍｇ、収率：２５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.77-2.12  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.31-3.33  (m,  1H),  3.95-4.51  (m,  3H),  4.85-4.97  (m,  2H)
,  5.07  (s,  1H),  7.06-7.46  (m,  5H),  7.87-8.01  (m,  2H),  8.50-8.53  (m,  
1H).
（実施例８３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン
−３−イルメトキシ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド
【０３９５】
【化１５３】
2020040960.tif 000159
【０３９６】
４３．０ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.02  (m,  6H),  1.31-2.20  (m,  6H),  
3.08  (s,  3H),  3.41-3.53  (m,  2H),  3.92-3.98  (m,  1H),  4.12-4.64  (m,  6H)
,  4.85-4.92  (m,  2H),  6.96-8.51  (m,  8H).
（実施例８４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）
−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド
【０３９７】
【化１５４】
2020040960.tif 000160
【０３９８】
４５．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.67-1.88  (m,  2H),  
2.05-2.18  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.49-3.51  (m,  1H),  3.86-4.05  (m,  4H)
,  4.11-4.16  (m,  1H),  4.22-4.28  (m,  1H),  4.45  (m,  1H),  4.86-5.01  (m,  
1H),  6.94-7.00  (m,  1H),  7.06-7.22  (m,  3H),  7.44-7.49  (m,  1H),  7.94-8.0
3  (m,  2H).
（実施例８５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−
メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０３９９】
【化１５５】
2020040960.tif 000161
【０４００】
１５．９ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.66-1.83  (m,  1H),  
2.04-2.17  (m,  4H),  2.99  (s,  4H),  3.02  (s,  2H),  3.12  (s,  3H),  3.50-3.
54  (m,  1H),  3.56-3.63  (m,  2H),  3.99-4.02  (m,  1H),  4.21-4.25  (m,  1H),
4.34-4.50  (m,  3H),  4.82-4.90  (m,  1H),  7.06-7.12  (m,  2H),  7.22-7.29  (
m,  2H),  7.41-7.47  (m,  1H),  7.88-8.02  (m,  2H).
（実施例８６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４０１】
【化１５６】
2020040960.tif 000162
【０４０２】
代表的なスキーム：
【０４０３】
【化１５７】
2020040960.tif 000163
【０４０４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カ
ルボキシレート
【０４０５】
【化１５８】
2020040960.tif 000164
【０４０６】
酢酸（８０ｍＬ）中の４−ニトロアニリン（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（７．９３ｇ、０．０３９
９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（４
．３ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で終夜撹拌した。溶液に、
飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾過ケーキを酢
酸エチルから再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルア
ミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（４ｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４０７】
【化１５９】
2020040960.tif 000165
【０４０８】
ジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェニルアミノ
）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．８ｇ、０．０１０９ｍｏｌ）の溶液に、イソ
シアン酸クロロスルホニル（３．８ｇ、０．０２６ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で３
０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除
去し、エタノール（２０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を
減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液に、
トリエチルアミン（４．４ｇ、０．０４４ｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．
３９ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を順次添加した。終夜撹拌した後、溶媒を除去し、残留物を
酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニト
ロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
カルボキシレートを黄色油状物（２．２ｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４０９】
【化１６０】
2020040960.tif 000166
【０４１０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロ
フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カ
ルボキシレート（２．２ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．２３
７ｇ、油中６０％、６．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメ
タン（９６１ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹
拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物
を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２から再結晶して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−
１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（１．６６ｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−２，４−ジオン塩酸塩
【０４１１】
【化１６１】
2020040960.tif 000167
【０４１２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（
４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌し
た。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、３−メチル−１−（４−ニトロフ
ェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩を白色
固体（７００ｍｇ、若干の残留溶媒）として得、これをさらに精製することなく直接使用
した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４１３】
【化１６２】
2020040960.tif 000168
【０４１４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩（７００ｍｇ、２．０５ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、炭酸ナトリウム（６５２ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ
）を添加した。混合物に、クロロギ酸ベンジル（３５０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を滴下
添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチし
た。混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル：石油エーテル＝１：２か
ら再結晶して、ベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（８
１０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４１５】
【化１６３】
2020040960.tif 000169
【０４１６】
エタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−２
，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１ｇ、エタノール中５０
％）を添加した。５０℃に加熱した後、得られた混合物にヒドラジン（０．１ｇ、２．５
ｍｍｏｌ）を滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を５０℃
で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用
した。
ベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルア
ミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−カルボキシレート
【０４１７】
【化１６４】
2020040960.tif 000170
【０４１８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソアゼチジン−１−カル
ボキシレート（５９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）およびベンジル−１−（４−アミノフェ
ニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、チタンイソプロポ
キシド（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜加熱還流し
た。室温に冷却した後、得られた溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１０
ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した。反応を水酸化ナトリウム
水溶液（１．０Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で
抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物
を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）により精製して、ベンジル−１−（
４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）
−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
カルボキシレートを白色固体（３０ｍｇ、１５％）として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレー
ト
【０４１９】
【化１６５】
2020040960.tif 000171
【０４２０】
メタノール（１０ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２
１３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（１０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した
。得られた混合物を水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減
圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１
−カルボキシレートを濃厚な油状物（９０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製する
ことなく直接使用した。
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）アゼチジン
−１−カルボキシレート
【０４２１】
【化１６６】
2020040960.tif 000172
【０４２２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（３−メチル−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルアミノ）
アゼチジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−
２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸
（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−［
ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリ
ジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２６０ｍｇ、０．６
８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０ｍｇ、１．３６ｍｍｏ
ｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチ
した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１
を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２
−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレートを白色固体（５０ｍｇ、３
３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝７１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼチジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０４２３】
【化１６７】
2020040960.tif 000173
【０４２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（４−（８−（２−（
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−
３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イ
ル）フェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を室温で３時間撹拌
した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％
から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（アゼ
チジン−３−イルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩を白色
固体（１７．８ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.68-2.03  (m,  6H),  
3.07  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.93-4.46  (m,  7H),  4.83-4.85  (m,  1H)
,  6.58-6.69  (m,  2H),  7.01-7.07  (m,  2H),  7.41-7.46  (m,  1H),  7.87-8.00  
(m,  2H),  8.48-8.53  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例８７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン
−３−イルアミノ）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド
【０４２５】
【化１６８】
2020040960.tif 000174
【０４２６】
３２．６ｍｇ、収率：４３％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.67-2.03  (m,  5H),  
3.06  (s,  3H),  3.42-3.48  (m,  1H),  3.94-4.53  (m,  7H),  4.88-5.01  (m,  2H)
,  6.47-6.62  (m,  2H),  6.93-7.01  (m,  2H),  7.41-7.46  (m,  1H),  7.86-7.95  
(m,  2H).
（実施例８８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４２７】
【化１６９】
2020040960.tif 000175
【０４２８】
代表的なスキーム：
【０４２９】
【化１７０】
2020040960.tif 000176
【０４３０】
代表的な一般的手順：
ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カル
ボキシレート
【０４３１】
【化１７１】
2020040960.tif 000177
【０４３２】
エタノール（１００ｍＬ）中のベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレー
ト（１１．７ｇ、５０ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（４．８７ｇ、７５ｍｍｏｌ）およ
び炭酸アンモニウム（２４ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の混合物を、ステンレス鋼ボンベに入れ
、１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を氷水（３００ｍＬ）に注ぎ入れ、得られた混合
物を濾過した。水（１００ｍＬ）中の混合物のｐＨを塩酸水溶液（６．０Ｍ）の添加によ
り２に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール：ジエチルエーテル＝１：１
から再結晶して、ベンジル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０．０ｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.43-1.56  (m,  2H),  1.63-1.85  (m,  2H),
2.45-2.60  (m,  2H),  3.33  (s,  2H),  3.88  (dd,  J  =  9.7,  4.0  Hz,  2H),
5.09  (s,  2H),  7.20-7.53  (m,  5H),  8.54  (s,  1H),  10.66  (s,  1H).
ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート
【０４３３】
【化１７２】
2020040960.tif 000178
【０４３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のベンジル−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３．０３ｇ、１０ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌
した後、ヨードメタン（１．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（１０ｍＬ）でク
エンチする前に、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×
１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝５０：１で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、
３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.57  (m,  2H),  1.70-1.85  (m,  2H),  2.84
(s,  3H),  3.24  (s,  2H),  3.84-3.90  (m,  2H),  5.10  (s,  2H),  7.29-7.45  
(m,  5H),  8.81  (s,  1H).
ベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０４３５】
【化１７３】
2020040960.tif 000179
【０４３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ
、０．３４７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４５２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）およ
び４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（１３６ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を８０℃で４時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。
混合物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）
で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−１−（４−
シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１３０ｍｇ、８６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.70  (m,  4H),  3.07  (s,  3H),  3.52  (s,
2H),  4.11  (dd,  J  =  14.3  Hz,  J  =  7.1  Hz,  2H),  4.48  (s,  2H),  5.11
(s,  2H),  7.33-7.42  (m,  2H),  7.55-7.66  (m,  2H).
４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩
【０４３７】
【化１７４】
2020040960.tif 000180
【０４３８】
ジクロロメタン（１ｍＬ）中のベンジル−１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−
２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
ト（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化水素酸（２ｍＬ、酢酸中３８％）を０
℃で添加した。次いで、反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
て、４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩を白色固体（１００ｍｇ、粗製）
として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４３９】
【化１７５】
2020040960.tif 000181
【０４４０】
４−（（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）メチル）ベンゾニトリル臭化水素酸塩の混合物（１００ｍｇ、粗製）に、
ジクロロメタン（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８
１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＡＴＵ）（１４６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌
した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジク
ロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（
１−（１−（４−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）
−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（５６ｍｇ、４１
％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-0.96  (m,  6H),  1.62-2.22  (m,  5H),  
2.95  (s,  3H),  3.25-3.31  (m,  1H),  3.75-3.82  (m,  1H),  4.13-4.16  (m,  1H)
,  4.39-4.54  (m,  3H),  4.74-4.79  (m,  1H),  7.34-7.62  (m,  5H),  7.79-7.95  
(m,  2H),  8.35-8.44  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の３８個の化合物を合成した：
（実施例８９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−ベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）
−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４１】
【化１７６】
2020040960.tif 000182
【０４４２】
１４０．８ｍｇ、収率：５７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.65-1.87  (m,  3H),  
2.05-2.17  (m,  1H),  2.30-2.38  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.32-3.33  (m,  2H)
,  3.37-3.44  (m,  1H),  3.87-3.93  (m,  1H),  4.12-4.27  (m,  1H),  4.45-4.72  
(m,  2H),  7.21-7.33  (m,  5H),  7.42-7.51  (m,  1H),  7.87-8.10  (m,  2H),  8.5
0  (m,  1H).
（実施例９０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロベンジル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４３】
【化１７７】
2020040960.tif 000183
【０４４４】
１００．０ｍｇ、収率：４５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.66-1.89  (m,  3H),  
2.12-2.39  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.36-3.44  (m,  1H),  3.87-3.93  (m,  1H)
,  4.11-4.32  (m,  1H),  4.48-4.65  (m,  3H),  4.85-4.90  (m,  1H),  6.95-7.10  
(m,  2H),  7.37-7.47  (m,  3H),  7.91-8.06  (m,  2H),  8.53  (s,  1H).
（実施例９１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４５】
【化１７８】
2020040960.tif 000184
【０４４６】
４８．５ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.06  (m,  6H),  1.60-2.38  (m,  5H),  
3.32-3.39  (m,  2H),  3.79-3.84  (m,  3H),  3.89-3.93  (m,  1H),  4.11-4.26  (m,
1H),  4.42-4.66  (m,  2H),  6.77-6.90  (m,  2H),  7.24-7.26  (m,  2H),  7.41-7
.53  (m,  1H),  7.44-7.51  (m,  1H),  7.87-7.90  (m,  1H),  8.10-8.12  (m,  1H).
（実施例９２）
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１
−（１−フェニルエチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４４７】
【化１７９】
2020040960.tif 000185
【０４４８】
２７．９ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.15  (m,  6H),  1.67-2.18  (m,  5H),  
3.00  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.41-3.47  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H),  4.
29-4.32  (m,  1H),  4.49-4.68  (m,  2H),  4.87-4.94  (m,  1H),  7.21-7.50  (m,  
5H),  7.88-8.08  (m,  2H),  8.47-8.59  (m,  1H).
（実施例９３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド
【０４４９】
【化１８０】
2020040960.tif 000186
【０４５０】
３７．５ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.07  (m,  6H),  1.75-2.32  (m,  5H),  
3.13-3.17  (m,  6H),  3.87-3.93  (m,  1H),  4.25-4.28  (m,  1H),  4.51-4.54  (m,
1H),  4.75-4.65  (m,  2H),  4.84-4.90  (m,  2H),  7.65-7.61  (m,  3H),  8.06-8
.08  (m,  3H),  8.47-8.59  (m,  1H).
（実施例９４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド
【０４５１】
【化１８１】
2020040960.tif 000187
【０４５２】
５２．３ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.07  (m,  6H),  1.83-2.15  (m,  5H),  
2.65-2.94  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.33-3.44  (m,  1H),  3.94-3.97  (m,  4H)
,  4.25-4.27  (m,  1H),  4.55-4.64  (m,  2H),  4.84-4.88  (m,  1H),  6.96-7.11  
(m,  2H),  7.45-7.47  (m,  1H),  7.91-8.10  (m,  3H).
（実施例９５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルピリ
ジン−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド
【０４５３】
【化１８２】
2020040960.tif 000188
【０４５４】
４１．６ｍｇ、収率：４３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.08  (m,  6H),  1.86-2.24  (m,  5H),  
2.73  (s,  3H),  3.09  (s,  3H),  3.43-3.47  (m,  1H),  3.90-3.96  (m,  1H),  4.
26-4.30  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.79-4.84  (m,  3H),  7.45-7.48  (m,  
1H),  7.87-8.02  (m,  4H),  8.58-8.65  (m,  1H).
（実施例９６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６
−イル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４５５】
【化１８３】
2020040960.tif 000189
【０４５６】
３８．８ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.61-1.77  (m,  3H),  
2.11-2.35  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.32-3.37  (m,  2H),  3.87-3.89  (m,  1H)
,  4.15-4.40  (m,  4H),  4.38-4.49  (m,  3H),  4.87-4.91  (m,  1H),  6.67-6.80  
(m,  3H),  7.43-7.49  (m,  1H),  7.89-8.12  (m,  2H).
（実施例９７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド
【０４５７】
【化１８４】
2020040960.tif 000190
【０４５８】
６１．５ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.71-1.94  (m,  3H),  
2.13-2.18  (m,  1H),  2.34-2.42  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.37-3.46  (m,  1H)
,  3.88-3.94  (m,  4H),  4.18-4.30  (m,  1H),  4.50-4.65  (m,  3H),  4.80  (s,  
1H),  6.84-6.87  (m,  1H),  7.43-7.51  (m,  1H),  7.74-8.55  (m,  5H).
（実施例９８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１Ｈ−インダゾール−５−イル）メチル）−３−メチル−
２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メ
チル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド
【０４５９】
【化１８５】
2020040960.tif 000191
【０４６０】
２．９ｍｇ、収率：７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-1.05  (m,  6H),  1.65-2.42  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.33-3.44  (m,  2H),  3.85-4.48  (m,  2H),  4.62-4.79  (m,  2H)
,  4.80-4.81  (m,  1H),  7.40-7.58  (m,  3H),  7.74-7.75  (m,  1H),  7.23-8.54  
(m,  3H).
（実施例９９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６１】
【化１８６】
2020040960.tif 000192
【０４６２】
５１．０ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.67-2.33  (m,  5H),  
3.06  (s,  3H),  3.33-3.41  (m,  1H),  3.90-4.21  (m,  2H),  4.52-4.60  (m,  2H)
,  4.64-4.87  (m,  2H),  7.24-7.47  (m,  5H),  7.91-8.09  (m,  2H).
（実施例１００）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（キノキサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６３】
【化１８７】
2020040960.tif 000193
【０４６４】
２５．０ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.06  (m,  6H),  1.75-2.38  (m,  5H),  
3.11  (s,  3H),  3.42-3.43  (m,  1H),  3.91-4.50  (m,  3H),  4.87-4.79  (m,  2H)
,  4.90-5.00  (m,  1H),  7.38-7.52  (m,  1H),  7.82-7.94  (m,  2H),  7.98-8.15  
(m,  3H),  8.82-8.96  (m,  2H).
（実施例１０１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４６５】
【化１８８】
2020040960.tif 000194
【０４６６】
２８．０ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.06  (m,  6H),  1.83-2.34  (m,  5H),  
3.06  (s,  3H),  3.33-3.43  (m,  1H),  3.90-4.25  (m,  2H),  4.63-4.50  (m,  3H)
,  4.84-4.86  (m,  1H),  7.47-7.70  (m,  5H),  7.89-8.08  (m,  2H),  8.52  (s,  
1H).
（実施例１０２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル
メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド
【０４６７】
【化１８９】
2020040960.tif 000195
【０４６８】
２６．３ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.83-2.03  (m,  3H),  
2.12-2.19  (m,  1H),  2.33-2.40  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.42-3.49  (m,  1H)
,  3.89-3.96  (m,  1H),  4.24-4.28  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.69-4.84  
(m,  3H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.87-8.21  (m,  6H),  8.30-8.62  (m,  1H).
（実施例１０３）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−（メチルスル
ホニル）ベンジル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド
【０４６９】
【化１９０】
2020040960.tif 000196
【０４７０】
２２．９ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.74-1.91  (m,  4H),  
2.28-2.35  (m,  1H),  3.07-3.14  (m,  6H),  3.43-3.49  (m,  1H),  3.87-3.94  (m,
1H),  4.11-4.28  (m,  2H),  4.51-4.55  (m,  1H),  4.64-4.78  (m,  2H),  7.45-7
.57  (m,  2H),  7.62-7.72  (m,  2H),  7.83-8.09  (m,  3H).
（実施例１０４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロベンジル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７１】
【化１９１】
2020040960.tif 000197
【０４７２】
１３．６ｍｇ、収率：８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.67-1.85  (m,  3H),  
2.05-2.15  (m,  1H),  2.34-2.38  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  3.38-4.44  (m,  1H)
,  3.86-4.28  (m,  3H),  4.50-4.54  (m,  1H),  4.61-4.71  (m,  1H),  4.86-4.90  
(m,  1H),  7.23-7.50  (m,  5H),  7.89-8.02  (m,  1H),  8.09-8.11  (m,  1H),  8.5
0  (br,  1H).
（実施例１０５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（３−メチル−２
−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタ
ン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７３】
【化１９２】
2020040960.tif 000198
【０４７４】
３６．０ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.92-1.06  (m,  6H),  1.68-2.37  (m,  5H),  
3.06  (s,  3H),  3.28  (s,  3H),  3.30-3.36  (m,  2H),  3.86-4.24  (m,  1H),  4.
62-4.70  (m,  3H),  4.85-4.87  (m,  1H),  7.06-7.16  (m,  3H),  7.41-7.46  (m,  
1H),  7.99-8.09  (m,  2H).
（実施例１０６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−１
Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（
トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４７５】
【化１９３】
2020040960.tif 000199
【０４７６】
７．２ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.02  (m,  6H),  1.31-2.16  (m,  5H),  2.88
(m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.42-4.25  (m,  4H),  4.49-4.75  (m,  2H),  7.47-7
.74  (m,  4H),  7.91-8.05  (m,  2H).
（実施例１０７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−５−メトキシベンジル）−３
−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド
【０４７７】
【化１９４】
2020040960.tif 000200
【０４７８】
２１．４ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.04  (m,  6H),  1.71-1.93  (m,  3H),  
2.08-2.15  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.36-3.43  (m,  1H),  3.71-3.77  (m,  3H)
,  3.88-3.91  (m,  1H),  4.17-4.27  (m,  1H),  4.48-4.57  (m,  3H),  4.84-4.94  
(m,  1H),  6.77-7.01  (m,  3H),  7.43-7.46  (m,  1H),  7.50-8.85  (m,  2H).
（実施例１０８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（２−フルオロ−４−メトキシベンジル）−３
−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド
【０４７９】
【化１９５】
2020040960.tif 000201
【０４８０】
２２．５ｍｇ、収率：５．３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.06  (m,  6H),  1.68-1.84  (m,  3H),  
2.10-2.28  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.36-3.45  (m,  1H),  3.75-3.80  (m,  3H)
,  3.86-3.90  (m,  1H),  4.16-4.30  (m,  1H),  4.48-4.65  (m,  3H),  4.89-4.95  
(m,  1H),  6.54-6.76  (m,  2H),  7.26-7.50  (m,  2H),  7.87-7.92  (m,  1H),  8.0
2-8.12  (m,  1H),  8.49-8.51  (s,  1H).
（実施例１０９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノ
キサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８１】
【化１９６】
2020040960.tif 000202
【０４８２】
４９．２ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.30-0.63  (m,  4H),  1.11-1.27  (m,  1H),  
1.70-1.85  (m,  3H),  2.15-2.21  (m,  1H),  3.14  (s,  3H),  3.41-3.48  (m,  1H)
,  3.89-3.99  (m,  2H),  4.57-4.90  (m,  4H),  7.24-7.32  (m,  1H),  7.75-7.77  
(m,  3H),  7.96-8.14  (m,  2H),  8.40-8.41  (m,  1H),  8.82-8.88  (m,  2H).
（実施例１１０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロブチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノキ
サリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８３】
【化１９７】
2020040960.tif 000203
【０４８４】
６９．１ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.73-2.17  (m,  10H),  2.62-2.77  (m,  1H),
3.15  (s,  3H),  3.38-3.49  (m,  1H),  3.89-4.04  (m,  2H),  4.54-4.58  (m,  1
H),  4.65-4.95  (m,  2H),  5.05-5.12  (m,  1H),  7.29-7.33  (m,  1H),  7.51-7.58
(m,  1H),  7.73-7.79  (m,  2H),  7.98  (s,  1H),  8.08-8.16  (m,  1H),  8.33-8
.43  (m,  1H),  8.82-8.89  (m,  2H).
（実施例１１１）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（ピリミジン−２−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８５】
【化１９８】
2020040960.tif 000204
【０４８６】
１６．６ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.08  (m,  6H),  1.75-2.36  (m,  5H),  
3.05  (s,  3H),  3.42-3.49  (m,  1H),  3.88-3.96  (m,  1H),  4.18-4.27  (m,  1H)
,  4.46-4.55  (m,  1H),  4.65-4.77  (m,  2H),  4.86-4.89  (m,  1H),  7.33-7.48  
(m,  2H),  7.83-8.04  (m,  2H),  8.69-8.77  (m,  2H).
（実施例１１２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−（キノ
キサリン−６−イルメチル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８７】
【化１９９】
2020040960.tif 000205
【０４８８】
９１．５ｍｇ、収率：５５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.21-1.80  (m,  9H),  1.85-1.95  (m,  3H),  
2.30-2.43  (m,  2H),  3.10  (s,  3H),  3.40-3.46  (m,  1H),  3.88-3.95  (m,  1H)
,  4.17-4.34  (m,  2H),  4.91-5.02  (m,  1H),  7.40-7.45  (m,  1H),  7.85-7.89  
(m,  2H),  7.97-8.13  (m,  3H),  8.85-8.90  (m,  2H).
（実施例１１３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（（２−メチル−［１，２
，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フ
ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４８９】
【化２００】
2020040960.tif 000206
【０４９０】
１３．７ｍｇ、収率：５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.78-1.96  (m,  3H),  
2.10-2.21  (m,  1H),  2.27-2.35  (m,  1H),  3.05  (s,  3H),  3.32-3.43  (m,  1H)
,  3.88-3.94  (m,  1H),  4.19-4.29  (m,  1H),  4.34-4.58  (m,  1H),  4.67-4.73  
(m,  2H),  4.83-4.85  (m,  1H,  contained  in  solvent  signal),  7.43-7.50  (m,
1H),  7.80-7.78  (m,  1H),  7.85-7.92  (m,  1H),  7.98-8.08  (m,  2H),  8.51-8
.55  (m,  1H),  8.71-8.73  (m,  1H).
（実施例１１４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチル−［
１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−７−イル）メチル）−２，４−ジオキ
ソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２
−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０４９１】
【化２０１】
2020040960.tif 000207
【０４９２】
５３．７ｍｇ、収率：１８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.06  (m,  6H),  1.84-1.97  (m,  3H),  
2.12-2.16  (m,  1H),  2.26-2.34  (m,  1H),  2.60  (s,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.
41-3.48  (m,  1H),  3.89-3.96  (m,  1H),  4.19-4.28  (m,  1H),  4.51-4.58  (m,  
1H),  4.75-4.80  (m,  2H),  4.84-4.86  (m,  1H,  contained  in  solvent  signal)
,  7.27-7.36  (m,  1H),  7.43-7.48  (m,  1H),  7.71-7.76  (m,  1H),  7.88-7.91  
(m,  1H),  8.77-8.71  (m,  1H),  8.06-8.01  (m,  1H).
（実施例１１５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド
【０４９３】
【化２０２】
2020040960.tif 000208
【０４９４】
２．５ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.09  (m,  6H),  1.69-1.76  (m,  2H),  
1.95-2.03  (m,  1H),  2.14-2.21  (m,  1H),  2.47-2.99  (m,  1H),  3.03  (s,  3H)
,  3.40-3.46  (m,  1H),  3.81  (s,  3H),  3.86-3.93  (m,  1H),  4.26-4.58  (m,  
3H),  4.86-4.95  (m,  2H),  7.46-7.51  (m,  2H),  7.60-7.64  (m,  1H),  7.91  (m
,  1H),  8.03-8.11  (m,  1H),  8.55  (m,  1H).
（実施例１１６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベン
ゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド
【０４９５】
【化２０３】
2020040960.tif 000209
【０４９６】
５５．０ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.94-1.10  (m,  6H),  1.67-1.90  (m,  3H),  
2.08-2.40  (m,  2H),  2.59-2.71  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.33-3.42  (m,  1H)
,  3.92-4.26  (m,  3H),  4.48-4.71  (m,  3H),  7.37-7.61  (m,  4H),  7.85-8.06  
(m,  2H).
（実施例１１７）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（４−メチルチア
ゾール−２−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド
【０４９７】
【化２０４】
2020040960.tif 000210
【０４９８】
４０．０ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05  (m,  6H),  1.76-2.01  (m,  3H),  2.17-
2.19  (m,  2H),  2.39-2.41  (m,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.44-3.92  (m,  2H),  4.
28-4.57  (m,  2H),  4.85-4.87  (m,  2H),  4.91-5.01  (m,  1H),  7.12-7.15  (m,  
1H),  7.46-7.52  (m,  1H),  7.85-8.07  (m,  2H).
（実施例１１８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（２−メチルベン
ゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフル
オロメチル）ベンズアミド
【０４９９】
【化２０５】
2020040960.tif 000211
【０５００】
１１．５ｍｇ、収率：１１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.90-1.03  (m,  6H),  1.65-2.34  (m,  5H),  
2.59-2.64  (m,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.32-3.40  (m,  1H),  3.85-3.90  (m,  1H)
,  4.14-4.23  (m,  1H),  4.46-4.68  (m,  1H),  4.72-4.78  (m,  2H),  4.81-4.86  
(m,  1H),  7.33-7.42  (m,  1H),  7.46-7.51  (m,  2H),  8.20-8.25  (m,  1H),  7.7
8-7.80  (m,  2H).
（実施例１１９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−４−メトキシベンジル）−３−メチル−２，４
−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−
１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド
【０５０１】
【化２０６】
2020040960.tif 000212
【０５０２】
３８．５ｍｇ、収率：２５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.04  (m,  6H),  1.73-1.82  (m,  3H),  
2.05-2.14  (m,  2H),  3.06  (s,  3H),  3.32-3.39  (m,  1H),  3.75-3.81  (m,  3H)
,  3.87-3.90  (m,  1H),  4.22-4.28  (m,  2H),  4.46-4.59  (m,  2H),  4.91-4.93  
(m,  1H),  6.78-6.88  (m,  2H),  7.39-7.90  (m,  2H),  8.02-8.04  (m,  1H),  8.1
0-8.12  (m,  1H).
（実施例１２０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（（１−メチル−６
−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０３】
【化２０７】
2020040960.tif 000213
【０５０４】
５０．０ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.07-1.09  (m,  6H),  1.69-2.08  (m,  3H),  
2.16-2.42  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.52-3.91  (m,  6H),  4.31-4.37  (m,  2H)
,  4.40-4.66  (m,  1H),  4.86-4.90  (m,  1H),  6.53-6.55  (m,  1H),  7.49-7.78  
(m,  3H),  7.86-7.95  (m,  1H),  8.11-8.13  (m,  1H).
（実施例１２１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３
−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド
【０５０５】
【化２０８】
2020040960.tif 000214
【０５０６】
４０．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.16  (m,  6H),  1.77-2.38  (m,  8H),  
2.99-3.01  (m,  4H),  3.42-3.56  (m,  4H),  3.76-4.09  (m,  4H),  4.21-4.32  (m,
1H),  4.55-4.62  (m,  1H),  4.89-5.00  (m,  1H),  7.45-7.50  (m,  1H),  7.89-7
.91  (m,  1H),  8.05-8.06  (m,  1H).
（実施例１２２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１，３−ジメチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フ
ルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０７】
【化２０９】
2020040960.tif 000215
【０５０８】
７０ｍｇ、７５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01-1.11  (m,  6H),  1.69-2.19  (m,  5H),  
2.85-2.89  (m,  3H),  3.06  (s,  3H),  3.44-3.52  (m,  1H),  3.96-4.13  (m,  2H)
,  4.67-4.71  (m,  1H),  5.09-5.12  (m,  1H),  7.29-7.34  (m,  1H),  7.52-7.57  
(m,  1H),  7.77-7.80  (m,  1H),  8.3  5-8.37  (m,  1H).
（実施例１２３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−エチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５０９】
【化２１０】
2020040960.tif 000216
【０５１０】
６２ｍｇ、４５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.12  (m,  6H),  1.21-1.29  (m,  3H),  
1.73-1.91  (m,  3H),,  2.01-2.19  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.26-3.32  (m,  2H
),  3.46-3.53  (m,  1H),  4.00-4.12  (m,  2H),  4.67-4.69  (m,  1H),  5.09-5.15
(m,  1H),  7.29-7.35  (m,  1H),  7.53-7.58  (m,  1H),  7.78-7.79  (m,  1H),  8
.35-8.36  (m,  1H).
（実施例１２４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１１】
【化２１１】
2020040960.tif 000217
【０５１２】
９７ｍｇ、３７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.91-1.12  (m,  12H),  1.50-1.95  (m,  6H),
2.03-2.18  (m,  2H),  3.15  (s,  3H),  3.18-3.22  (m,  2H),  3.43-3.51  (m,  1
H),  3.97-4.10  (m,  2H),  4.67-4.70  (m,  1H),  5.08-5.14  (m,  1H),  7.29-7.34
(m,  1H),  7.46-7.51  (m,  1H),  7.75-7.79  (m,  1H),  8.36-8.37  (m,  1H).
（実施例１２５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−シクロペンチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−
イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１３】
【化２１２】
2020040960.tif 000218
【０５１４】
３６ｍｇ、１８％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.16  (m,  6H),  1.47-1.60  (m,  2H),  
1.67-1.98  (m,  7H),  2.06-2.23  (m,  4H),  3.02  (s,  3H),  3.36-.350  (m,  2H)
,  3.96-4.06  (m,  2H),  4.66-4.69  (m,  1H),  5.09-5.15  (m,  1H),  7.29-7.35  
(m,  1H),  7.47-7.58  (m,  1H),  7.76-7.83  (m,  1H),  8.33-8.40  (m,  1H)  .
（実施例１２６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）
−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０５１５】
【化２１３】
2020040960.tif 000219
【０５１６】
５８ｍｇ、３５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.00-1.09  (m,  6H),  1.70-1.91  (m,  2H),  
1.89-2.14  (m,  3H),  3.04  (s,  3H),  3.35-3.60  (m,  1H),  3.75-3.78  (m,  1H)
,  4.07-4.11  (m,  1H),  4.12-4.41  (m,  1H),  5.07-5.16  (m,  1H),  7.05  (s,  
1H),  7.29-7.37  (m,  1H),  7.58-7.62  (m,  1H),  7.76-7.80  (m,  1H),  8.31-8.3
6  (m,  1H).
（実施例１２７）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０５１７】
【化２１４】
2020040960.tif 000220
【０５１８】
代表的なスキーム：
【０５１９】
【化２１５】
2020040960.tif 000221
【０５２０】
代表的な一般的手順：
ベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０５２１】
【化２１６】
2020040960.tif 000222
【０５２２】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル
−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレ
ート（実施例８６−ｆに記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の
溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（４２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られ
た混合物を１時間撹拌した。氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、得られた混
合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶
出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル−１−（４−（メ
トキシカルボニルアミノ）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９５ｍｇ、５１％）
として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０５２３】
【化２１７】
2020040960.tif 000223
【０５２４】
エタノール（１５ｍＬ）中のベンジル−１−（４−（メトキシカルボニルアミノ）フェ
ニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−カルボキシレート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素
（１５ｍｇ）を添加した。３時間撹拌した後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し
て、メチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）フェニルカルバメートを白色固体（５５ｍｇ、８２％）として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０５２５】
【化２１８】
2020040960.tif 000224
【０５２６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート（５５ｍｇ、
０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（
５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェ
ート（ＨＡＴＵ）（９０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチル
アミン（３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した
後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロ
メタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−メチル−４
−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチ
ルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−１−イル）フェニルカルバメートを白色固体（１６ｍｇ、１５％）として得た
。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.82-1.09  (m,  6H),  1.58-2.47  (m,  5H),  
3.08  (s,  3H),  3.43-3.54  (m,  1H),  3.76-3.77  (m,  3H),  3.91-4.01  (m,  1H)
,  4.16-4.53  (m,  3H),  7.11-7.18  (m,  1H),  7.18-7.23  (m,  1H),  7.40-7.47  
(m,  2H),  7.58-7.61  (m,  1H),  7.87-8.00  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１２８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シクロプロパンカルボキサミド）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド
【０５２７】
【化２１９】
2020040960.tif 000225
【０５２８】
４４．２ｍｇ、収率：２２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-1.05  (m,  10H),  1.66-2.27  (m,  6H),
3.08  (s,  3H),  3.46-3.59  (m,  1H),  3.90-3.54  (m,  3H),  4.83-4.87  (m,  1
H),  7.09-7.32  (m,  2H),  7.34-7.52  (m,  1H),  7.59-7.74  (m,  2H),  7.81-8.05
(m,  2H).
（実施例１２９）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５２９】
【化２２０】
2020040960.tif 000226
【０５３０】
代表的なスキーム：
【０５３１】
【化２２１】
2020040960.tif 000227
【０５３２】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０５３３】
【化２２２】
2020040960.tif 000228
【０５３４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（９２
０ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、３
．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（７８９ｍｇ、
５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（
１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石
油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（９００ｍｇ、９３％）として得た
。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.51,  (s,  9H),  1.54-1.67  (m,  2H),  2.56
-2.57  (m,  2H),  3.01  (s,  3H),  3.50-3.64  (m,  2H),  3.96-4.12  (m,  2H),  4
.69-4.75  (m,  2H),  6.72-6.77  (m,  2H),  6.83-6.87  (m,  1H),  7.22-7.25  (m,
1H),  7.27-7.28  (m,  1H).
３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩
酸塩
【０５３５】
【化２２３】
2020040960.tif 000229
【０５３６】
メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３００ｍｇ
、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アセチル（１．４９ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）を滴
下添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾
燥させて、３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
４−オン塩酸塩を白色固体（１７３ｍｇ、７０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イ
ル）アセテート
【０５３７】
【化２２４】
2020040960.tif 000230
【０５３８】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のメチル−２−アミノ−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）アセテート塩酸塩（２１０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリエ
チルアミン（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、ジクロロメタン（５
ｍＬ）中の３−メチルベンゾイルクロリド（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃
で滴下添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。
有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エー
テル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル−
２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセ
テートを無色油状物（２００ｍｇ、６８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.45-1.71  (m,  4H),  2.10-2.25  (m,  1H),  
2.41  (s,  3H),  3.31-3.46  (m,  2H),  3.80  (s  ,3H),  3.91-4.06  (m,  2H),  4.
83-4.94  (m,  1H),  6.61-6.75  (m,  1H),  7.31-7.34  (m,  2H),  7.51-7.68  (m,  
2H).
２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
【０５３９】
【化２２５】
2020040960.tif 000231
【０５４０】
メタノール（１０ｍＬ）中のメチル−２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アセテート（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液
に、１０％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間加熱還流した
後、これを室温に冷却した。混合物のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により２に調整した
。得られた混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２−（３
−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸を濃厚な
油状物（１８０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく次のステップにお
いて直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラ
ン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５４１】
【化２２６】
2020040960.tif 000232
【０５４２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１０６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）の溶液に、
２−（３−メチルベンズアミド）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸
（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート（ＨＡＴＵ）（１４４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ
チルアミン（９８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後
、これを氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残
留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、３−メ
チル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４
−イル）エチル）ベンズアミドを白色固体（５０ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０５４３】
３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−４−イル）エチル）ベンズアミドを、キラルＨＰＬＣ（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡ
Ｋ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＢ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ヘキサン：エタ
ノール（０．１％ＦＡ）＝７０：３０、流速：２０ｍＬ／分）により分離して、２つの異
性体を得た。それらの立体配座は、図示したように暫定的に帰属を行った。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５４４】
【化２２７】
2020040960.tif 000233
【０５４５】
保持時間：７．４８１分、ｅｅ＝９７．１％。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.54-1.90  (m,  7H),  2.42-2.66  (m,  5H),  
3.05  (s,  3H),  3.36-3.45  (m,  2H),  3.54-3.64  (m,  2H),  3.97-4.14  (m,  4H)
,  4.54-4.66  (m,  1H),  4.71-4.76  (m,  2H),  5.17-5.23  (m,  1H),  6.98-7.24  
(m,  5H),  7.62-7.66  (m,  4H).
（実施例１３０）
（Ｓ）−３−メチル−Ｎ−（２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２
Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ベンズアミド
【０５４６】
【化２２８】
2020040960.tif 000234
【０５４７】
保持時間：１４．０４分、ｅｅ＝９５％
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.54-1.90  (m,  7H),  2.42-2.66  (m,  5H),  
3.05  (s,  3H),  3.36-3.45  (m,  2H),  3.54-3.64  (m,  2H),  3.97-4.14  (m,  4H)
,  4.54-4.66  (m,  1H),  4.71-4.76  (m,  2H),  5.17-5.23  (m,  1H),  6.98-7.24  
(m,  5H),  7.62-7.66  (m,  4H).
キラルアミノ酸を使用し、上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した。
【０５４８】
（実施例１３１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−６−メ
チルピコリンアミドトリフルオロ酢酸塩
【０５４９】
【化２２９】
2020040960.tif 000235
【０５５０】
１４．６ｍｇ、収率：２０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.0-1.44  (m,  5H),  1.51-2.00  (m,  8H),  2
.41-2.76  (m,  5H),  3.02  (s,  3H),  3.50-3.55  (m,  1H),  3.96-4.01  (m,  1H),
4.19-4.39  (m,  1H),  4.48-4.50  (m,  1H),  4.75  (m,  2H),  5.07  (m,  1H),  
6.56-6.73  (m,  2H),  6.80-7.00  (m,  2H),  7.26-7.35  (m,  1H),  7.53-7.55  (m,
1H),  7.77-8.01  (m,  2H).
実施例２３６について記載した一般的手順に従って、以下の化合物を合成した。
【０５５１】
（実施例１３２）
（Ｒ）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フ
ェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン
−２−イル）ベンズアミド
【０５５２】
【化２３０】
2020040960.tif 000236
【０５５３】
２６．４ｍｇ、収率：５８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.00-1.04  (m,  6H),  1.75-1.87  (m,  2H),  
2.25-2.39  (two  singlets,  3H),  2.45-2.54  (m,  3H),  2.86-2.96  (two  singlet
s,  3H),  3.05  (s,  3H),  3.52-4.75  (m,  6H),  5.26-5.28  (m,  1H),  6.75-7.27
(m,  9H).
（実施例１３３）
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５５４】
【化２３１】
2020040960.tif 000237
【０５５５】
代表的なスキーム：
【０５５６】
【化２３２】
2020040960.tif 000238
【０５５７】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブ
タン−２−イルカルバメート
【０５５８】
【化２３３】
2020040960.tif 000239
【０５５９】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（実施例１２９−ｂに記載した通りに調製した）
（２９６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の混合物に、（２Ｒ，３Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ）−３−メトキシブタン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、１
−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］
ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４３ｍｇ、０
．６４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１３９ｍｇ、１．０７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、これを氷水（５ｍＬ）でクエンチした
。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３
Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメートを
無色油状物（１９７ｍｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.83-1.12  (m,  3H),  1.38  (s,  6H),  1.45
(s,  3H),  1.59-1.64  (m,  4H),  2.83  (s,  3H),  3.06  (s,  1H),  3.14  (s,  
2H),  3.34  (s,  2H),  3.30-3.57  (m,  2H),  3.83-4.01  (m,  2H),  4.51-4.75  (m
,  2H),  5.47-5.59  (m,  1H),  7.13-7.20  (m,  2H),  7.40-7.52  (m,  3H).
８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−メチル−１−フェ
ニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０５６０】
【化２３４】
2020040960.tif 000240
【０５６１】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−（２Ｒ，３Ｓ）−３
−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イルカルバメート（１９７ｍ
ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧
下で乾燥させて、８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブタノイル）−３−
メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
を白色固体（１２０ｍｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５６２】
【化２３５】
2020040960.tif 000241
【０５６３】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の８−（（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メトキシブ
タノイル）−３−メチル−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−４−オン塩酸塩（５２ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の混合物に、５−エチル−２−フル
オロ安息香酸（２４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレ
ン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサ
フルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（７５ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジ
イソプロピルエチルアミン（５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物
を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチ
ル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して、５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）
−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミドを無
色油状物（１１．２ｍｇ、１５％）として得た。
【０５６４】
１１．２ｍｇ、収率：１５％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.22-1.31  (m,  6H),  1.66-2.83  (m,  6H),  
3.03  (s,  3H),  3.11  (s,  3H),  3.83  (s,  3H),  3.38-4.78  (m,  7H),  5.17-5.
3  (m,  1H),  6.73-7.76  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１３４）
Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イ
ル）−３−メチルベンズアミド
【０５６５】
【化２３６】
2020040960.tif 000242
【０５６６】
１０．１ｍｇ、収率：９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.22-1.27  (m,  3H),  1.70-1.83  (m,  2H),  
2.43  (s,  3H),  2.56-2.66  (m,  1H),  2.80-2.94  (m,  1H),  3.06  (s,  3H),  3.
41  (s,  3H),  3.46-4.22  (m,  4H),  4.45-4.84  (m,  3H),  5.08-5.51  (m,  1H),
6.85-6.90  (m,  3H),  7.22-7.24  (m,  1H),  7.38-7.50  (m,  3H),  7.67-7.69  (
m,  2H).
（実施例１３５）
３−エチル−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−４−オキソ−１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブ
タン−２−イル）ベンズアミド
【０５６７】
【化２３７】
2020040960.tif 000243
【０５６８】
９．０ｍｇ、収率：１４％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.22-1.26  (m,  6H),  1.66-1.85  (m,  2H),  
2.45-2.79  (m,  4H),  2.98  (s,  3H),  3.42  (s,  3H),  3.53-3.64  (m,  1H),  4.
03-4.36  (m,  2H),  4.42-4.77  (m,  7H),  5.18-5.29  (m,  1H),  6.69-7.76  (m,  
9H).
（実施例１３６）
３−エチル−５−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−１−（３−メチル−
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５６９】
【化２３８】
2020040960.tif 000244
【０５７０】
８．０ｍｇ、収率：１２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.14-1.37  (m,  6H),  1.75-1.81  (m,  2H),  
2.50-2.59  (m,  1H),  2.63-2.86  (m,  3H),  3.03  (s,  3H),  3.50  (s,  3H),  3.
52-3.59  (m,  1H),  3.74-4.10  (m,  2H),  4.34-4.49  (m,  2H),  4.74-4.77  (m,  
2H),  5.21-5.26  (m,  1H),  7.24-7.80  (m,  8H).
Ｄ−バリンを使用し、上記の一般的手順に従って、以下の８つの化合物を合成した：
（実施例１３７）
（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−
イル）イソニコチンアミド
【０５７１】
【化２３９】
2020040960.tif 000245
【０５７２】
５．０ｍｇ、収率：７％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.09  (m,  6H),  1.24-1.28  (m,  1H),  
1.75-2.24  (m,  4H),  2.98-3.06  (m,  6H),  3.51-3.54  (m,  1H),  3.94-4.12  (m,
2H),  4.57-4.62  (m,  1H),  4.72-4.77  (m,  2H),  5.20-5.24  (m,  1H),  5.35-5
.45  (m,  1H),  6.75-6.77  (m,  1H),  6.84-6.88  (m,  1H),  7.17-7.19  (m,  1H),
7.35-7.37  (m,  2H),  7.82-7.95  (m,  2H),  8.73-8.75  (m,  1H).
（実施例１３８）
（Ｒ）−３−エチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−フェニル
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−
イル）ベンズアミド
【０５７３】
【化２４０】
2020040960.tif 000246
【０５７４】
１０．０ｍｇ、収率：１６％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01-1.14  (m,  6H),  1.25-1.29  (m,  3H),  
1.74-1.83  (m,  2H),  2.16-2.18  (m,  1H),  2.68-2.71  (m,  4H),  3.02  (s,  3H)
,  3.52-3.56  (m,  1H),  3.99-4.08  (m,  2H),  4.54-4.71  (m,  3H),  5.09-5.15  
(m,  1H),  6.67-7.24  (m,  6H),  7.34-7.36  (m,  2H),  7.62-7.67  (m,  2H).
（実施例１３９）
（Ｒ）−４−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキ
ソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７５】
【化２４１】
2020040960.tif 000247
【０５７６】
２０．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.98-1.04  (m,  6H),  1.83-1.97  (m,  2H),  
2.03-2.23  (m,  1H),  2.46-2.61  (m,  5H),  3.02  (s,  3H),  3.52-3.57  (m,  1H)
,  4.03-4.06  (m,  2H),  4.57-4.71  (m,  3H),  5.04-5.08  (m,  1H),  6.69-7.13  
(m,  6H),  7.65-7.70  (m,  2H).
（実施例１４０）
（Ｒ）−３−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキ
ソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７７】
【化２４２】
2020040960.tif 000248
【０５７８】
１３．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.97-1.06  (m,  6H),  1.74-1.79  (m,  2H),  
1.81-1.83  (m,  1H),  2.40-2.59  (m,  5H),  3.03  (s,  3H),  3.53-3.56  (m,  1H)
,  4.02-4.05  (m,  2H),  4.57-4.71  (m,  3H),  5.09-5.18  (m,  1H),  6.70-7.39  
(m,  8H).
（実施例１４１）
（Ｒ）−２−フルオロ−５−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキ
ソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５７９】
【化２４３】
2020040960.tif 000249
【０５８０】
１３．０ｍｇ、収率：１１％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.97-1.06  (m,  6H),  1.74-1.79  (m,  2H),  
1.81-1.83  (m,  1H),  2.13  (s,  3H),  2.34-2.50  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.
50-3.54  (m,  1H),  4.03-4.08  (m,  2H),  4.54-4.71  (m,  3H),  5.09-5.18  (m,  
1H),  6.67-7.14  (m,  7H),  7.43-7.46  (m,  1H),  7.79-7.80  (m,  1H).
（実施例１４２）
（Ｒ）−３−シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタ
ン−２−イル）ベンズアミド
【０５８１】
【化２４４】
2020040960.tif 000250
【０５８２】
２１．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.73-1.10  (m,  10H),  1.78-1.95  (m,  2H),
2.12-2.15  (m,  1H),  2.60-2.64  (m,  3H),  3.02  (s,  3H),  3.51-3.55  (m,  1
H),  4.04-4.07  (m,  2H),  4.59-4.70  (m,  3H),  5.08-5.10  (m,  1H),  6.65-7.99
(m,  9H).
（実施例１４３）
（Ｒ）−３−クロロ−４−シアノ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−
１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソ
ブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５８３】
【化２４５】
2020040960.tif 000251
【０５８４】
９．９ｍｇ、収率：１５％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.09  (m,  6H),  1.69-2.77  (m,  5H),  
3.02  (s,  3H),  3.52-4.34  (m,  4H),  4.74-4.77  (m,  2H),  4.89-4.93  (m,  1H)
,  6.70-6.78  (m,  2H),  6.86-6.88  (m,  1H),  7.03-7.25  (m,  2H),  7.93-7.96  
(m,  2H),  8.09-8.11  (m,  1H).
（実施例１４４）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ
−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキ
ソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０５８５】
【化２４６】
2020040960.tif 000252
【０５８６】
４２．０ｍｇ、収率：３３％、白色固体
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.16  (m,  6H),  1.18-1.38  (m,  3H),  
1.60-1.93  (m,  2H),  2.13-2.34  (m,  1H),  2.37-2.62  (m,  1H),  2.62-2.76  (m,
2H),  2.81  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.43-3.63  (m,  1H),  3.91-4.10  (m,  
1H),  4.20-4.38  (m,  1H),  4.43-4.60  (m,  1H),  4.65-4.76  (m,  2H),  4.96-5.0
9  (m,  1H),  6.70-6.89  (m,  3H),  7.01-7.32  (m,  3H),  7.34-7.53  (m,  1H),  
7.57-7.71  (m,  1H).
（実施例１４５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０５８７】
【化２４７】
2020040960.tif 000253
【０５８８】
代表的なスキーム：
【０５８９】
【化２４８】
2020040960.tif 000254
【０５９０】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０５９１】
【化２４９】
2020040960.tif 000255
【０５９２】
メタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メ
チル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
ト（実施例１７９−ｅに記載した通りに調製した）（１９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の
溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後
、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（６ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を
終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（４０ｍＬ）および酢酸エチル（４０
ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した
。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）
−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボ
キシレートを白色固体（１６０ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イ
ル）ベンズアミド塩酸塩
【０５９３】
【化２５０】
2020040960.tif 000256
【０５９４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモ
イルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌し
た。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−オキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩を白色固
体（１２０ｍｇ、９０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエ
ート
【０５９５】
【化２５１】
2020040960.tif 000257
【０５９６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−３−メチル安息香酸（１．５４ｇ、１
０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．７１ｇ、１０．２ｍｍｏ
ｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，
５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４．２
ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．９ｇ、３０ｍ
ｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間撹拌し
た。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナト
リウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１
：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチル−
２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを濃厚な油状
物（３．５ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０５９７】
【化２５２】
2020040960.tif 000258
【０５９８】
メタノール（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズ
アミド）−３−メチルブタノエート（３．９ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウム水溶液
（２０ｍＬ、２．０Ｍ、０．０４４ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチす
る前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整し
た。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥さ
せて、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸を
濃厚な油状物（２．４０ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.05  (t,  J  =  7.8Hz,  6H),  2.32  (s,  3H
),  2.34-2.44  (m,  1H),  4.78-4.82  (m,  1H),  7.06-7.13  (m,  1H),  7.27-7.35
(m,  1H),  7.79-7.91  (m,  1H).
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０５９９】
【化２５３】
2020040960.tif 000259
【０６００】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブ
タン酸（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロ
ホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロ
ピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で
２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×
１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製し
て、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを白色固体（１１．８ｍｇ
、７．３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.96-1.25  (m,  6H),  1.68-1.96  (m,  2H),  
2.18-2.26  (m,  4H),  2.70-2.71  (m,  1H),  2.89-2.92  (m,  1H),  3.04  (s,  3H)
,  3.56-3.58  (m,  1H),  3.99-4.03  (m,  1H),  4.37-4.39  (m,  1H),  4.54-4.58  
(m,  1H),  4.79-4.82  (m,  2H),  4.95-5.16  (m,  1H),  6.74-6.80  (m,  2H),  7.1
4-7.17  (m,  1H),  7.38-7.40  (m,  1H),  7.47-7.81  (m,  3H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１４６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０６０１】
【化２５４】
2020040960.tif 000260
【０６０２】
２４．２ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.19  (m,  6H),  1.69-1.86  (m,  2H),  
2.17-2.26  (m,  1H),  2.33  (s,  3H),  2.54-2.69  (m,  1H),  2.75-2.87  (m,  1H)
,  3.07  (s,  3H),  3.49-3.65  (m,  1H),  4.04-4.19  (m,  2H),  4.60-4.67  (m,  
1H),  4.78  (s,  2H),  5.01-5.24  (m,  1H),  6.19-6.34  (m,  2H),  6.92-7.00  (m
,  1H),  7.09-7.22  (m,  3H),  7.35  (s,  1H),  7.50-7.63  (m,  1H),  7.70-7.85
(m,  1H).
（実施例１４７）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）フェニルボロン酸
【０６０３】
【化２５５】
2020040960.tif 000261
【０６０４】
代表的なスキーム：
【０６０５】
【化２５６】
2020040960.tif 000262
【０６０６】
代表的な一般的手順：
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−４−オン塩酸塩
【０６０７】
【化２５７】
2020040960.tif 000263
【０６０８】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレート（実施例１７９−ｄに記載した通りに調製した）（２５０ｍｇ、０．
０００４１ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で
乾燥させて、１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１８０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２４．１、３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０６０９】
【化２５８】
2020040960.tif 000264
【０６１０】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１６７ｍｇ、０．４６５ｍｍｏ
ｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチル
ブタン酸（実施例１４５−ｄに記載した通りに調製した）（１４０ｍｇ、０．５１１ｍｍ
ｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２９
２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０ｍｇ
、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反応を氷水（１
０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エ
ーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）
−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル
）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミドを無色油状物（２２０ｍｇ、８５％）として
得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２、５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）フェニルボロン酸
【０６１１】
【化２５９】
2020040960.tif 000265
【０６１２】
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メ
チル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メ
チル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド（２２０
ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３００ｍｇ、１．１
８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（３６ｍｇ、０．０３９
ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（キ
サントホス）（４６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（７８ｍｇ、０．７
８８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。反応混合物を１３０℃で２時間撹拌
した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽
出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物に
、エタノール（３ｍＬ）および塩酸水溶液（３ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。得られた混
合物を終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル
および水、５％から７５％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２
−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−
４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルボロン
酸を褐色油状物（１４ｍｇ、７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.19  (m,  6H),  1.71-1.82  (m,  2H),  
2.20-2.40  (m,  4H),  2.63-2.78  (m,  1H),  2.92-2.96  (m,  1H),  3.04  (s,  3H)
,  3.48-3.62  (m,  1H),  4.00-4.03  (m,  1H),  4.29-4.65  (m,  2H),  4.78-4.86  
(m,  2H),  4.94-5.03  (m,  1H),  6.72-6.76  (m,  2H),  7.04-7.26  (m,  1H),  7.3
2-7.63  (m,  2H),  7.82-7.85  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例１４８）
（Ｒ）−３−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）フェニルボロン酸
【０６１３】
【化２６０】
2020040960.tif 000266
【０６１４】
２．０ｍｇ、収率：８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.16  (m,  6H),  1.61-1.95  (m,  3H),  
2.09-2.35  (m,  3H),  2.47-2.90  (m,  2H),  2.93-3.16  (m,  3H),  3.55-3.60  (m,
1H),  3.95-4.19  (m,  2H),  4.46-4.84  (m,  3H),  4.98-5.20  (m,  1H),  6.63-7
.19  (m,  4H),  7.34-7.85  (m,  3H).
（実施例１４９）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６１５】
【化２６１】
2020040960.tif 000267
【０６１６】
代表的なスキーム：
【０６１７】
【化２６２】
2020040960.tif 000268
【０６１８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピ
ペリジン−１−カルボキシレート
【０６１９】
【化２６３】
2020040960.tif 000269
【０６２０】
酢酸（１６０ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（１６．４６ｇ、０．１０９
ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（
２３．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチル
シリルシアニド（１２．９５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で
終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（２００ｍＬ）。室温で１０分間
撹拌した後、混合物を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−
４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートを白色固体（３９．１ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミ
ノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０６２１】
【化２６４】
2020040960.tif 000270
【０６２２】
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシ
カルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０．０ｇ、０．０
５５７ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した
。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（８ｍＬ）を滴下添加し
た。終夜撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１００ｍＬ）で
洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−（メト
キシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１８
．０ｇ、７９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.82-1.92  (m,  4H),  3.1
4-3.17  (m,  2H),  3.61-3.64  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  6.57  (s,  1H),  6.62-
6.70  (m,  2H),  7.15  (s,  1H),  7.41  (s,  1H),  7.62-7.77  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６２３】
【化２６５】
2020040960.tif 000271
【０６２４】
オルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−
（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２
０．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ、触媒）を添加した。得られた混
合物を１５０℃で３０時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２
００ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、０．０
６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、残留物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を
収集し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０ｇ、４８％）として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.40  (s,  9H),  1.72-1.75  (m,  2H),  2.4
7-2.50  (m,  2H),  3.35-3.42  (m,  2H),  3.78  (s,  3H),  3.97-4.01  (m,  2H),  
4.70  (s,  3H),  6.68  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H),  7.75  (d,  J  =  8.8  Hz,  2H)
,  8.94  (s,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６２５】
【化２６６】
2020040960.tif 000272
【０６２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メト
キシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２５８ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリ
ウム（１８０ｍｇ、油中６０％、０．００４３７ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹
拌した後、ヨードメタン（０．５５ｇ、０．００３８６ｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エ
チル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカル
ボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−カルボキシレートを白色固体（０．９５ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６２７】
【化２６７】
2020040960.tif 000273
【０６２８】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレート（１．０ｇ、０．００２４８ｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間加熱還流した後、室温に冷却した。
得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を濾過し、濾
過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（０．９２ｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−
４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６２９】
【化２６８】
2020040960.tif 000274
【０６３０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）安息香酸（０．９２ｇ、０．００２３６ｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（０．
５１ｇ、０．００３７２ｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．５５ｇ、０．００３２２ｍｏ
ｌ）を添加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を５０
℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エー
テル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ
−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキ
ソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（
０．９ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.53  (s,  9H),  1.62-1.65  (m,  2H),  2.57-
2.79  (m,  2H),  3.03  (s,  3H),  3.66-4.49  (m,  2H),  4.05-4.16  (m,  2H),  4.
74  (s,  2H),  5.33  (s,  2H),  6.65  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H),  7.30-7.48  (m,
5H),  7.75  (d,  J  =  9.1  Hz,  2H).
ベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０６３１】
【化２６９】
2020040960.tif 000275
【０６３２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（０．９ｇ、０．００１８７ｍｏｌ）の溶液
を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル−４
−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル
）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（０．９２ｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０６３３】
【化２７０】
2020040960.tif 000276
【０６３４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル−４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（１２０ｍｇ、０．
２８ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（９
９ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェ
ート（ＨＡＴＵ）（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（１５０ｍｇ、１．１６４ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で
２時間撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチ
ル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣによ
り精製して、（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを濃厚な油状物（１１２
ｍｇ、粗製）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６３５】
【化２７１】
2020040960.tif 000277
【０６３６】
メタノール（１５ｍＬ）中の（（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４
−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（１
１２ｍｇ、純度８０％、０．１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ
、水で５０％湿潤）を添加した。混合物を水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過
により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび
水、２０％から６０％のアセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（
２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−
３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安
息香酸を白色固体（６４ｍｇ、２ステップにわたって３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.28  (m,  6H),  1.68-1.91  (m,  2H),  
2.19-2.35  (m,  1H),  2.36-2.82  (m,  1H),  2.88-3.00  (m,  1H),  3.04  (s,  3H)
,  3.50-3.63  (m,  1H),  3.92-4.01  (m,  1H),  4.03-4.10  (m,  1H),  4.29-4.48  
(m,  1H),  4.50-4.66  (m,  2H),  4.93-5.18  (m,  1H),  6.74-6.79  (m,  2H),  6.7
9-7.49  (m,  1H),  7.70-7.72  (m,  1H),  7.88-7.89  (m,  1H),  8.02-8.05  (m,  1
H).
上記の一般的手順に従って、以下の１８個の化合物を合成した：
（実施例１５０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）安息香酸
【０６３７】
【化２７２】
2020040960.tif 000278
【０６３８】
１２．０ｍｇ、収率：２８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.86-1.25  (m,  6H),  1.60-1.94  (m,  2H),  
2.16-2.43  (m,  4H),  2.60-2.85  (m,  1H),  2.85-3.00  (m,  1H),  3.07  (s,  3H)
,  3.54-3.60  (m,  2H),  4.04-4.36  (m,  2H),  4.60-4.85  (m,  2H),  5.10-5.25  
(m,  1H),  6.66-6.71  (m,  2H),  7.00-7.20  (m,  1H),  7.29-7.33  (m,  1H),  7.5
3-7.73  (m,  1H),  7.73-8.08  (m,  3H).
（実施例１５１）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）−２−メトキシ安息香酸
【０６３９】
【化２７３】
2020040960.tif 000279
【０６４０】
５４．９ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.08-1.17  (m,  6H),  1.76-1.88  (m,  2H),  
2.22-2.94  (m,  1H),  2.71-2.88  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.55-3.60  (m,  1H)
,  3.85  (s,  3H),  4.02-4.07  (m,  1H),  4.38-4.40  (m,  1H),  4.56-4.58  (m,  
1H),  4.71-4.82  (m,  2H),  5.02-5.05  (m,  1H),  6.20-6.27  (m,  1H),  6.43-6.4
5  (m,  1H),  7.46-7.50  (m,  1H),  7.57-7.78  (m,  1H),  7.89  (m,  1H),  8.03-
8.04  (m,  1H),  8.63-8.68  (m,  1H).
（実施例１５２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１
−イル）安息香酸
【０６４１】
【化２７４】
2020040960.tif 000280
【０６４２】
２４．０ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.34  (m,  9H),  1.64-1.90  (m,  2H),  
2.15-2.28  (m,  1H),  2.61-2.74  (m,  3H),  2.84-2.98  (m,  1H),  3.03  (s,  3H)
,  3.46-3.61  (m,  1H),  3.95-4.11  (m,  1H),  4.31-4.42  (m,  1H),  4.54-4.65  
(m,  1H),  4.13-4.84  (m,  2H),  4.96-4.98  (m,  1H),  6.52-6.79  (m,  1H),  7.1
0-7.19  (m,  1H),  7.31-7.40  (m,  1H),  7.61-7.65  (m,  1H),  7.74-7.90  (m,  2
H).
（実施例１５３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メ
チルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−１−イル）安息香酸
【０６４３】
【化２７５】
2020040960.tif 000281
【０６４４】
２３．５ｍｇ、収率：４９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.55-0.73  (m,  2H),  0.89-1.00  (m,  2H),  
1.03-1.04  (m,  3H),  1.09-1.14  (m,  4H),  1.71-1.74  (m,  1H),  1.80-1.84  (m,
1H),  1.91-2.02  (m,  1H),  2.20-2.33  (m,  1H),  2.67-2.83  (m,  1H),  2.92-3
.00  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.99-4.05  (m,  1H),  4.3
3-4.43  (m,  1H),  4.54-4.63  (m,  1H),  4.81-4.83  (m,  1H),  4.97-5.05  (m,  1
H),  6.76-6.80  (m,  2H),  7.09-7.29  (m,  2H),  7.46-7.50  (m,  1H),  7.74-7.90
(m,  2H),  8.24-8.32  (m,  1H).
（実施例１５４）
（Ｒ）−２−クロロ−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４５】
【化２７６】
2020040960.tif 000282
【０６４６】
１３．０ｍｇ、収率：１２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.20  (m,  6H),  1.4-1.88  (m,  2H),  2
.22-2.29  (m,  1H),  2.63-2.7  0  (m,  1H),  2.89-2.94  (m,  1H),  3.04  (s,  3H
),  3.53-3.60  (m,  1H),  4.01-4.08  (m,  1H),  4.39-4.42  (m,  1H),  4.57-4.59
(m,  1H),  4.80-4.84  (m,  2H),  5.05-5.10  (m,  1H),  6.68-6.72  (m,  1H),  6
.79-6.82  (m,  1H),  7.44-7.49  (m,  1H),  7.65-7.67  (m,  1H),  7.88-7.90  (m,
1H),  8.05-8.07  (m,  1H),  8.58-8.67  (m,  1H).
（実施例１５５）
（Ｒ）−４−（３−（シクロプロピルメチル）−８−（２−（２−フルオロ−５−（トリ
フルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４７】
【化２７７】
2020040960.tif 000283
【０６４８】
３６．５ｍｇ、収率：３３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.35-0.38  (m,  2H),  0.63-0.67  (m,  2H),  
1.05-1.12  (m,  7H),  1.71-1.92  (m,  2H),  2.23-2.27  (m,  1H),  2.69-2.80  (m,
1H),  2.93-3.00  (m,  1H),  3.31-3.33  (m,  2H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.99-4
.07  (m,  1H),  4.33-4.42  (m,  1H),  4.56-4.60  (m,  1H),  4.94-5.05  (m,  4H),
6.79-6.81  (m,  2H),  7.45-7.47  (m,  1H),  7.73-7.89  (m,  3H),  8.03-8.06  (
m,  1H),  8.55-8.67  (m,  1H).
（実施例１５６）
（Ｒ）−４−（８−（２−シクロペンチル−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメ
チル）ベンズアミド）アセチル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６４９】
【化２７８】
2020040960.tif 000284
【０６５０】
２９．０ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.32-1.40  (m,  1H),  1.45-1.58  (m,  1H),  
1.65-1.81  (m,  6H),  1.93-1.95  (m,  1H),  2.50-2.56  (m,  1H),  2.67-2.76  (m,
2H),  2.95-3.01  (m,  1H),  3.04  (s,  3H),  3.51-3.60  (m,  1H),  4.00-4.08  
(m,  1H),  4.39-4.50  (m,  1H),  4.56-4.59  (m,  1H),  4.83-4.88  (m,  2H,  1H  
contained  in  solvent  signal),  5.04-5.07  (m,  1H),  6.74-6.83  (m,  2H),  7.
43-7.48  (m,  1H),  7.69-7.71  (m,  1H),  7.86-8.06  (m,  3H).
（実施例１５７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０６５１】
【化２７９】
2020040960.tif 000285
【０６５２】
２３．１ｍｇ、収率：９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.05-1.20  (m,  6H),  1.73-1.85  (m,  2H),  
2.25-2.28  (m,  1H),  2.69-2.73  (m,  1H),  2.95-2.98  (m,  1H),  3.05  (s,  3H)
,  3.54-3.61  (m,  1H),  4.04-4.05  (m,  1H),  4.35-4.38  (m,  1H),  4.46-4.49  
(m,  1H),  4.56-4.58  (m,  2H),  4.99-5.06  (m,  1H),  6.78-6.81  (m,  2H),  7.4
6-7.51  (m,  1H),  7.63-7.65  (m,  1H),  7.80-7.82  (m,  1H),  7.88-7.89  (m,  1
H),  8.04-8.05  (m,  1H).
（実施例１５８）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）−２−メチル安息香酸
【０６５３】
【化２８０】
2020040960.tif 000286
【０６５４】
２５．０ｍｇ、収率：３２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.16  (m,  6H),  1.78-1.80  (m,  2H),  
2.22-2.30  (m,  1H),  2.36-2.39  (m,  2H),  2.44-2.59  (m,  2H),  2.63-2.72  (m,
1H),  3.03  (s,  3H),  3.58-3.65  (m,  1H),  3.94-4.10  (m,  1H),  4.31-4.35  
(m,  1H),  4.44-4.49  (m,  1H),  4.73-4.78  (m,  2H),  4.98-5.03  (m,  1H),  6.9
1-7.02  (m,  2H),  7.21  (m,  1H),  7.39-7.51  (m,  1H),  7.84-8.09  (m,  2H).
（実施例１５９）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３，３−ジメチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６５５】
【化２８１】
2020040960.tif 000287
【０６５６】
４．１ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.06-1.15  (m,  6H),  1.21-1.23  (m,  2H),  
1.27-1.29  (m,  1H),  1.66-1.70  (m,  1H),  1.82-1.85  (m,  1H),  2.70-2.74  (m,
1H),  2.87-2.91  (m,  1H),  3.07  (s,  3H),  3.54-3.57  (m,  1H),  4.12-4.17  
(m,  1H),  4.29-4.32  (m,  1H),  4.66-4.69  (m,  1H),  4.76-4.85  (m,  2H),  5.2
2-5.32  (m,  1H),  6.59-6.73  (m,  2H),  7.28-7.52  (m,  1H),  7.68-7.98  (m,  4
H),  8.33-8.39  (m,  1H).
（実施例１６０）
（Ｒ）−４−（８−（２−（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−
３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６５７】
【化２８２】
2020040960.tif 000288
【０６５８】
１８．５ｍｇ、収率：３０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.20  (m,  6H),  1.69-1.90  (m,  2H),  
2.27-2.35  (m,  1H),  2.64-2.73  (m,  1H),  2.94-2.99  (m,  1H),  3.04  (s,  3H)
,  3.51-3.58  (m,  1H),  3.99-4.06  (m,  1H),  4.43-4.60  (m,  2H),  4.80-4.84  
(m,  3H,  1H  contained  in  solvent  signal),  6.70-6.80  (m,  2H),  7.58-7.61
(m,  2H),  7.87-7.90  (m,  1H),  8.13-8.17  (m,  2H),  8.82-8.99  (m,  1H).
（実施例１６１）
（Ｒ）−４−（３−メチル−８−（３−メチル−２−（２−メチル−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド）ブタノイル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６５９】
【化２８３】
2020040960.tif 000289
【０６６０】
１５．０ｍｇ、収率：３５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.13-1.15  (m,  6H),  1.69-1.80  (m,  2H),  
2.22-2.35  (m,  1H),  2.50-2.54  (m,  3H),  2.67-2.84  (m,  1H),  3.00-3.13  (m,
4H),  3.54-3.58  (m,  1H),  4.06-4.11  (m,  1H),  4.39-4.43  (m,  1H),  4.54-4
.67  (m,  1H),  4.84-4.92  (m,  2H),  4.94-5.05  (m,  1H),  6.80-6.83  (m,  2H),
7.48-7.53  (m,  1H),  7.64-7.67  (m,  1H),  7.71-7.81  (m,  2H),  7.89-8.00  (
m,  1H).
（実施例１６２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６１】
【化２８４】
2020040960.tif 000290
【０６６２】
１０．６ｍｇ、収率：１５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.75-1.88  (m,  6H),  1.75-1.78  (m,  2H),  
2.25-2.36  (m,  2H),  2.90-2.92  (m,  1H),  3.10  (s,  3H),  3,55-3.59  (m,  1H)
,  4.01-4.03  (m,  1H),  4.31-4.35  (m,  2H),  4.83-4.85  (m,  1H),  4.96-5.00  
(m,  2H),  6.75-6.80  (m,  1H),  7.36-7.90  (m,  5H),  8.56-8.61  (m,  1H).
（実施例１６３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−メトキシベンズアミド）−３−メチルブ
タノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
１−イル）安息香酸
【０６６３】
【化２８５】
2020040960.tif 000291
【０６６４】
２７．５ｍｇ、収率：２６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.08-1.27  (m,  6H),  1.68-1.78  (m,  2H),  
2.21-2.24  (m,  1H),  2.27-2.77  (m,  1H),  2.88-2.93  (m,  1H),  3.06  (s,  3H)
,  3.50-3.57  (m,  1H),  3.78-3.82  (m,  3H),  4.03-4.22  (m,  2H),  4.69-4.80  
(m,  3H),  5.07-5.21  (m,  1H),  6.50-6.69  (m,  2H),  6.95-7.12  (m,  2H),  7.5
3-7.84  (m,  2H),  7.94-7.96  (m,  2H).
（実施例１６４）
（Ｒ）−４−（８−（２−（１−アダマンタン（admantane）カルボキサミド）−３−メ
チルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−１−イル）安息香酸
【０６６５】
【化２８６】
2020040960.tif 000292
【０６６６】
２９．９ｍｇ、収率：５４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.90-1.03  (m,  6H),  1.72-1.97  (m,  16H),
2.15-2.21  (m,  1H),  2.68-2.83  (m,  3H),  3.04  (s,  3H),  3.50-3.56  (m,  1
H),  4.00-4.94  (m,  1H),  4.24-4.26  (m,  1H),  4.52-4.54  (m,  1H),  4.73-4.75
(m,  1H),  4.84-4.86  (m,  2H),  6.77-6.79  (m,  2H),  7.85-7.95  (m,  2H).
（実施例１６５）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６７】
【化２８７】
2020040960.tif 000293
【０６６８】
３６．０ｍｇ、収率：５１％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.04-1.15  (m,  6H),  1.72-1.81  (m,  2H),  
2.24-2.29  (m,  1H),  2.67-2.94  (m,  2H),  3.04  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H)
,  4.03-4.06  (m,  1H),  4.32-4.34  (m,  1H),  4.55-4.58  (m,  1H),  4.86-4.91  
(m,  1H),  4.97-5.05  (m,  2H),  6.75-6.77  (m,  2H),  6.85-6.94  (m,  1H),  7.2
8-7.31  (m,  1H),  7.52-7.55  (m,  1H),  7.72-7.79  (m,  1H),  7.88-7.90  (m,  1
H),  8.39-8.46  (m,  1H).
（実施例１６６）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオロベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６６９】
【化２８８】
2020040960.tif 000294
【０６７０】
１９．９ｍｇ、７７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.71-2.19  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.46-3.52  (m,  1H),  3.89-4.04  (m,  1H),  4.15-4.56  (m,  2H)
,  4.79-4.84  (m,  1H),  6.66-7.00  (m,  1H),  7.21-7.49  (m,  5H),  8.02-8.17  
(m,  2H).
（実施例１６７）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０６７１】
【化２８９】
2020040960.tif 000295
【０６７２】
５７．４ｍｇ、６６％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.70-2.27  (m,  5H),  
3.10  (s,  3H),  3.46-3.54  (m,  1H),  3.91-3.99  (m,  1H),  4.26-4.58  (m,  2H)
,  4.78-4.83  (m,  1H),  7.26-7.65  (m,  5H),  8.04-8.16  (m,  2H).
（実施例１６８）
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチ
ルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）フェノキシ）酢酸
【０６７３】
【化２９０】
2020040960.tif 000296
【０６７４】
代表的なスキーム：
【０６７５】
【化２９１】
2020040960.tif 000297
【０６７６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−
カルボキシレート
【０６７７】
【化２９２】
2020040960.tif 000298
【０６７８】
酢酸（３０ｍＬ）中の４−メトキシアニリン（５．０ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の溶液に
、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（８．８ｇ、０．０
４４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（
４．３６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で
洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（１２．１ｇ、９３％）とし
て得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン
−１−カルボキシレート
【０６７９】
【化２９３】
2020040960.tif 000299
【０６８０】
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−メトキシフェ
ニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）の溶液
に、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、
得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（１０ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を
終夜撹拌し、濾過した。白色固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン
−１−カルボキシレートを白色固体（２．８ｇ、粗製）として得、これをさらに精製する
ことなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８１】
【化２９４】
2020040960.tif 000300
【０６８２】
オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４
−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３ｍ
ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴、触媒）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０
℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解
した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃
で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（
１０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチ
ル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧
下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフ
ェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レートを白色固体（２２０ｍｇ、４８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８３】
【化２９５】
2020040960.tif 000301
【０６８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシ
フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキ
シレート（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（８２ｍｇ、油
中６０％、２．０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（
６００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷
水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（２３２
ｍｇ、９３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０６８５】
【化２９６】
2020040960.tif 000302
【０６８６】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル１−（４−メトキシフェニル）−３
−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（５００ｍｇ、２．０
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエ
ンチした。混合物に、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）お
よび炭酸カリウム（１ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。有
機層を単離し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝
４０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブ
チル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（１１０ｍｇ、７２％）
として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−
メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレ
ート
【０６８７】
【化２９７】
2020040960.tif 000303
【０６８８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ヒドロ
キシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３
８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびエチル−２−ブロモアセテート（５０ｍｇ、０．１４
ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。氷水（１０ｍＬ）でクエンチし
た後、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１を
用いる分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エトキシ−２−
オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−カルボキシレートを無色油状物（４０ｍｇ、６５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩
【０６８９】
【化２９８】
2020040960.tif 000304
【０６９０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２−エ
トキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）
の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、エチル
−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩を白色固体（３１ｍｇ、１００％）として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエ
ート
【０６９１】
【化２９９】
2020040960.tif 000305
【０６９２】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の５−エチル−２−フルオロ安息香酸（１．００ｇ、５
．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１８ｍｍ
ｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．
４ｇ、８．９４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｇ、１４
．７ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間
撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エ
ーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）
−メチル−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノエートを
濃厚な油状物（１．６ｇ、９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０６９３】
【化３００】
2020040960.tif 000306
【０６９４】
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（５−エチル−２−フルオ
ロベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６ｇ、粗製）の溶液に、水酸化リチウ
ム水溶液（１０ｍＬの水中２４０ｍｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ
）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを９％塩酸水溶液の添加に
より３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、
減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メ
チルブタン酸を白色固体（１．３ｇ、２ステップにわたって９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.05  (dd,  J  =  8.6,  6.9  Hz,  6H),  1.23
(t,  J  =  7.6  Hz,  3H),  2.31-2.45  (m,  1H),  2.65  (q,  J  =  7.8  Hz,  2H
),  7.01-7.07  (m,  1H),  7.16-7.33  (m,  2H),  7.85-7.93  (m,  1H).
（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−
３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート
【０６９５】
【化３０１】
2020040960.tif 000307
【０６９６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート塩酸塩（３
１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベ
ンズアミド）−３−メチルブタン酸（２４ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジ
メチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム
−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（５１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ
）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を順次添
加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物
を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取
ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フ
ルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテートを無色油状物（
２０ｍｇ、３７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチ
ルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）フェノキシ）酢酸
【０６９７】
【化３０２】
2020040960.tif 000308
【０６９８】
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル−２−（４−（８−（２−（５−エ
チル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェノキシ）アセテート（
２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（２ｍＬ、２．０Ｍ）を
添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。反応混合物のｐＨを塩酸水溶液（２．０Ｍ）
の添加により３に調整した。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰ
ＬＣ（アセトニトリルおよび水、３０％から７０％のアセトニトリル）により精製して、
（Ｒ）−２−（４−（８−（２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチ
ルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）フェノキシ）酢酸を白色固体（７．０ｍｇ、３９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.04  (m,  9H),  1.73-2.14  (m,  5H),  
2.65-2.67  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.57-3.60  (m,  1H),  4.02-4.04  (m,  2H)
,  4.45-4.66  (m,  5H),  5.06-5.10  (m,  1H),  6.75-7.80  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１６９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−
メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０６９９】
【化３０３】
2020040960.tif 000309
【０７００】
１１．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.98-1.05  (m,  6H),  1.23-1.27  (m,  3H),  
1.73-1.89  (m,  2H),  2.09-2.27  (m,  3H),  2.64-2.71  (m,  2H),  3.03  (s,  3H)
,  3.53-3.59  (m,  1H),  4.03-4.06  (m,  2H),  4.39  4.89  (m,  3H),  4.63-4.69
(m,  2H),  5.08-5.15  (m,  1H),  6.14-6.17  (m,  1H),  6.57-6.61  (m,  1H),  6
.77-6.85  (m,  4H),  7.02-7.08  (m,  1H),  7.28-7.32  (m,  1H),  7.51-7.56  (m,
1H),  7.84-7.85  (m,  1H).
（実施例１７０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（シアノメトキシ）フェニル）−３−メチル−４−オキ
ソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７０１】
【化３０４】
2020040960.tif 000310
【０７０２】
２．０ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.00  (m,  6H),  1.24-1.32  (m,  3H),  
1.67-1.84  (m,  3H),  2.01-2.21  (m,  4H),  2.47-2.52  (m,  1H),  2.65-2.73  (m,
2H),  3.02  (s,  3H),  3.55-3.65  (m,  2H),  3.95-4.04  (m,  1H),  4.36-4.48  
(m,  1H),  4.73-4.75  (m,  2H),  4.79-4.82  (m,  1H),  4.97-5.01  (m,  1H),  6.8
3-6.89  (m,  3H),  7.03-7.05  (m,  1H),  7.11-7.20  (m,  4H),  7.39-7.44  (m,  1
H),  7.58-7.61  (m,  1H),  8.18-8.25  (m,  1H).
（実施例１７１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−３−
メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドトリフルオロ酢酸塩
【０７０３】
【化３０５】
2020040960.tif 000311
【０７０４】
２０．８ｍｇ、収率：２４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.06  (m,  6H),  1.75-2.21  (m,  4H),  
2.48-2.53  (m,  1H),  2.98  (s,  4H),  3.00  (s,  3H),  3.02  (s,  2H),  3.57-3.
61  (m,  3H),  3.93-4.11  (m,  1H),  4.22-4.26  (m,  3H),  4.33-4.40  (m,  1H),
4.69-4.72  (m,  2H),  4.94-4.98  (m,  1H),  6.89-7.06  (m,  4H),  7.47-7.53  (
m,  1H),  7.92-7.98  (m,  1H),  8.02-8.06  (m,  1H).
（実施例１７２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７０５】
【化３０６】
2020040960.tif 000312
【０７０６】
代表的なスキーム：
【０７０７】
【化３０７】
2020040960.tif 000313
【０７０８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７０９】
【化３０８】
2020040960.tif 000314
【０７１０】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３
−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート（実施例２１８−ｄに記載した通りに調製した）（１５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ
）の溶液に、トリエチルアミン（９２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を０℃に冷却し、塩化アセチル（４２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物
を３０分間撹拌した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした後、混合物をジ
クロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトア
ミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレートを白色固体（９５ｍｇ、５１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩
【０７１１】
【化３０９】
2020040960.tif 000315
【０７１２】
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アセトアミドフェニル）−３
−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（４ｍＬ、６．
０Ｍ）を添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧
下で乾燥させて、Ｎ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩を白色固体（８０ｍｇ、９５
％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７１３】
【化３１０】
2020040960.tif 000316
【０７１４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニル）アセトアミド塩酸塩（６９ｍｇ、
０．２０６ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド
）−３−メチルブタン酸（実施例１６８−ｉに記載した通りに調製した）（５０ｍｇ、０
．１８７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡ
ＴＵ）（１４２ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（４８ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、
氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１
−（４−アセトアミドフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−エ
チル−２−フルオロベンズアミドを白色固体（１６ｍｇ、１６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.07  (m,  6H),  1.20-1.27  (m,  3H),  
1.71-1.92  (m,  2H),  2.08-2.11  (m,  3H),  2.17-2.45  (m,  2H),  2.57-2.72  (m,
3H),  3.02  (s,  3H),  3.51-3.58  (m,  1H),  3.95-4.05  (m,  1H),  4.18-4.31  
(m,  1H),  4.40-4.48  (m,  1H),  4.73-4.75  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  6.7
9-7.62  (m,  8H).
上記の一般的手順に従って、以下の３つの化合物を合成した：
（実施例１７３）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−
（メチルスルホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０７１５】
【化３１１】
2020040960.tif 000317
【０７１６】
１０．６ｍｇ、収率：１０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.22-1.27  (m,  3H),  
1.71-1.92  (m,  2H),  2.18-2.53  (m,  2H),  2.66-2.78  (m,  3H),  2.82-2.91  (m,
3H),  3.03  (s,  3H),  3.51-3.58  (m,  1H),  3.95-4.05  (m,  1H),  4.22-4.33  
(m,  1H),  4.44-4.51  (m,  1H),  4.75-4.76  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  6.8
1-8.31  (m,  8H).
（実施例１７４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスル
ホンアミド）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７１７】
【化３１２】
2020040960.tif 000318
【０７１８】
２４．６ｍｇ、収率：２２％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.09  (m,  6H),  1.72-1.93  (m,  2H),  
2.19-2.24  (m,  1H),  2.33-2.49  (m,  1H),  2.68-2.76  (m,  1H),  2.76-2.91  (m,
3H),  3.03  (s,  3H),  3.54-3.60  (m,  1H),  3.97-4.12  (m,  1H),  4.22-4.31  
(m,  1H),  4.43-4.51  (m,  1H),  4.74-4.76  (m,  2H),  4.94-5.02  (m,  1H),  6.8
1-6.91  (m,  2H),  7.07-7.21  (m,  2H),  7.39-7.52  (m,  1H),  7.85-7.95  (m,  1
H),  8.04-8.06  (m,  1H),  8.55-8.63  (m,  1H).
（実施例１７５）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−１−イル）フェニルカルバメート
【０７１９】
【化３１３】
2020040960.tif 000319
【０７２０】
５８．４ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.01-1.05  (m,  6H),  1.68-1.87  (m,  2H),  
2.14-2.51  (m,  3H),  2.98  (s,  3H),  3.50-3.56  (m,  1H),  3.70-3.73  (m,  3H)
,  3.92-4.42  (m,  3H),  4.68-4.71  (m,  2H),  4.95-4.99  (m,  1H),  6.80-6.87  
(m,  2H),  7.19-7.44  (m,  3H),  7.86-7.77  (m,  1H),  8.02-8.04  (m,  1H).
（実施例１７６）
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
３−イル）酢酸
【０７２１】
【化３１４】
2020040960.tif 000320
【０７２２】
代表的なスキーム：
【０７２３】
【化３１５】
2020040960.tif 000321
【０７２４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニ
ル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７２５】
【化３１６】
2020040960.tif 000322
【０７２６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−
フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５
０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（２０ｍｇ、油中６０％、０
．５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。３０分間撹拌した後、エチル−２−クロロアセテート
（６７ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後、氷水（１０ｍ
Ｌ）でクエンチした。得られた混合物を濾過して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキ
シ−２−オキソエチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１６４ｍｇ、８７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−３−イル）アセテート塩酸塩
【０７２７】
【化３１７】
2020040960.tif 000323
【０７２８】
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル
）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カ
ルボキシレート（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中塩酸（４ｍＬ
、６．０Ｍ）を添加した。得られた混合物を６時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し
、減圧下で乾燥させて、エチル２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩を白色固体（６５ｍｇ、９７％）
として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエ
ート
【０７２９】
【化３１８】
2020040960.tif 000324
【０７３０】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の３−フルオロ−５−メチル安息香酸（１．０ｇ、６．
４９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｄ−バリンメチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏ
ｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，
５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（３．７
ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．５ｇ、１９．
４８ｍｍｏｌ）を順次添加した。氷水（５０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を２時間
撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エ
ーテル＝１：４で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）
−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノエートを
濃厚な油状物（０．６ｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタン酸
【０７３１】
【化３１９】
2020040960.tif 000325
【０７３２】
テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−（３−フルオロ−５−メチ
ルベンズアミド）−３−メチルブタノエート（１．６４ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に
、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬの水中０．７３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）を添加した。
氷水（２０ｍＬ）でクエンチする前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸
水溶液の添加により３に調整した。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズア
ミド）−３−メチルブタン酸を濃厚な油状物（０．８ｇ、５３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メ
チルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−３−イル）アセテート
【０７３３】
【化３２０】
2020040960.tif 000326
【０７３４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル−２−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート塩酸塩（６５ｍｇ、０．１８
４ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３
−メチルブタン酸（６０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メ
チレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）およびＮ，
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０ｍｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）を順次添加した。
反応物を室温で２時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル
（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で
濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精
製して、（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−３−イル）アセテートを白色固体（２０ｍｇ、２０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタ
ノイル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
３−イル）酢酸
【０７３５】
【化３２１】
2020040960.tif 000327
【０７３６】
テトラヒドロフラン：水＝１：１（１０ｍＬ）中の（Ｒ）−エチル−２−（８−（２−
（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−４−オキソ−１
−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３−イル）アセテート（２
０ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム（１５６ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ
）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸
エチル（１０ｍＬ）で抽出した。水層のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により１に調整した
。得られた混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥させた。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（
Ｒ）−２−（８−（２−（３−フルオロ−５−メチルベンズアミド）−３−メチルブタノ
イル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−３
−イル）酢酸を白色固体（２．７ｍｇ、１５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.05  (m,  6H),  1.24-1.28  (m,  1H),  
1.77-1.87  (m,  2H),  2.16-2.26  (m,  1H),  2.43-2.44  (m,  3H),  2.55-2.67  (m,
3H),  3.50-3.60  (m,  1H),  3.98-4.13  (m,  3H),  4.33-4.66  (m,  4H),  5.22-5
.30  (m,  1H),  6.68-7.45  (m,  7H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例１７７）
（Ｒ）−２−フルオロ−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−（３−（メチルスル
ホニル）プロピル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０７３７】
【化３２２】
2020040960.tif 000328
【０７３８】
３５．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.09  (m,  6H),  1.74-1.87  (m,  2H),  
2.16-2.23  (m,  3H),  2.35  (s,  3H),  2.49-2.74  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.
19-3.24  (m,  2H),  3.50-3.98  (m,  3H),  4.01-4.02  (m,  1H),  4.32-4.35  (m,  
1H),  4.47-4.51  (m,  1H),  4.73-4.81  (m,  2H),  4.97-5.00  (m,  1H),  6.71-7.5
2  (m,  8H).
（実施例１７８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（シアノメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イ
ル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０７３９】
【化３２３】
2020040960.tif 000329
【０７４０】
５８．３ｍｇ、収率：６０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.08  (m,  6H),  1.22-1.27  (m,  3H),  
1.73-1.95  (m,  2H),  2.16-2.53  (m,  2H),  2.65-2.77  (m,  3H),  3.47-3.57  (m,
1H),  3.93-4.05  (m,  1H),  4.21-4.53  (m,  2H),  4.57-4.58  (m,  2H),  4.84-4
.86  (m,  2H),  4.97-4.99  (m,  1H),  6.75-7.62  (m,  8H).
（実施例１７９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０７４１】
【化３２４】
2020040960.tif 000330
【０７４２】
代表的なスキーム：
【０７４３】
【化３２５】
2020040960.tif 000331
【０７４４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カ
ルボキシレート
【０７４５】
【化３２６】
2020040960.tif 000332
【０７４６】
酢酸（１００ｍＬ）中の４−ブロモアニリン（４．１７ｇ、０．０２４ｍｏｌ）の溶液
に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（５ｇ、０．０２
５ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（２
．７１ｇ、０．０２７ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アン
モニウム水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍ
Ｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミ
ノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（９．０ｇ、９８％）と
して得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１、３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.65-1.85  (m,  2H),  2.2
8  (d,  J  =  13.6  Hz,  2H),  3.10-3.16  (m,  2H),  3.76  (d,  J  =  14.3  Hz,
2H),  6.34  (s,  1H),  6.74-6.91  (m,  2H),  7.27-7.43  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−
１−カルボキシレート
【０７４７】
【化３２７】
2020040960.tif 000333
【０７４８】
メタノール（３００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）
−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（４．０ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液
に、水酸化ナトリウム水溶液（３６ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、
得られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（２９ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を
終夜撹拌し、濾過した。沈殿物を水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−
１−カルボキシレートを白色固体（３．６ｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９８．２、４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.59-1.98  (m,  4H),  3.1
2-3.16  (m,  2H),  3.54-3.60  (m,  2H),  5.92  (s,  1H),  6.53  (d,  J  =  8.9  
Hz,  2H),  7.12  (s,  1H),  7.21  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.33  (s,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７４９】
【化３２８】
2020040960.tif 000334
【０７５０】
オルトギ酸トリエチル（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−ブロモフェニ
ルアミノ）−４−カルバモイルピペリジン−１−カルボキシレート（０．６ｇ、０．００
１５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反
応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール（２
００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２．６２ｇ、０．０６９
ｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し
、残留物を水（２００ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集
し、水層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：
１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−
１−（４−ブロモフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ、３３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１０．１、４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７５１】
【化３２９】
2020040960.tif 000335
【０７５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフ
ェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中
６０％、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（１
４５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷
水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（２１０ｍｇ
、９７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２４．１、４２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７５３】
【化３３０】
2020040960.tif 000336
【０７５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ブロモフェニル）−
３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキ
シレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シアン化亜鉛（１３５ｍｇ、１．
１８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２ｍｇ、０．０２
４ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（
キサントホス）（２７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で順次添加した。
反応混合物を１３０℃で終夜撹拌した。氷水（５ｍＬ）でクエンチした後、反応混合物を
酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥さ
せ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレートを褐色油状物（５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製するこ
となく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イ
ル）ベンゾニトリル塩酸塩
【０７５５】
【化３３１】
2020040960.tif 000337
【０７５６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿
物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩を白色固体（６
０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０７５７】
【化３３２】
2020040960.tif 000338
【０７５８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾニトリル塩酸塩（５５ｍｇ、０．２０３ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−３−メチルベンズアミド）−３−メチ
ルブタン酸（実施例１４５−ｄに記載した通りに調製した）（６１ｍｇ、０．２２３ｍｍ
ｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４
，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１
６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３ｍｇ、
０．４０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷
水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノー
ル＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−シア
ノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−３−メチル
ベンズアミドを白色固体（１９ｍｇ、１８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.19  (m,  6H),  1.7-1.82  (m,  2H),  2
.20-2.40  (m,  4H),  2.69-2.69-2.73  (m,  2H),  2.81-2.85  (m,  2H),  3.04  (s,
3H),  3.50-3.53  (m,  1H),  3.98-4.03  (m,  1H),  4.36-4.39  (m,  1H),  4.54-4
.59  (m,  1H),  4.79-4.85  (m,  2H),  4.94-4.99  (m,  2H),  6.25-6.78  (m,  2H),
7.14-7.29  (m,  3H),  7.45-7.55  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の１２個の化合物を合成した：
（実施例１８０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−２−フルオロ−３−メチルベンズアミド
【０７５９】
【化３３３】
2020040960.tif 000339
【０７６０】
９．２ｍｇ、８％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.18-1.03  (m,  6H),  1.80-1.65  (m,  2H),  
2.20-2.15  (m,  1H),  2.44  (d,  J  =  4.9  Hz,  3H),  2.60-55  (m,  1H),  2.80-
2.78  (m,  1H),  3.08  (s,  3H),  3.63-3.50  (m,  2H),  4.20-4.04  (m,  2H),  4.
74-4.62  (m,  2H),  5.18-5.03  (m,  1H),  7.15-6.60  (m,  4H),  7.44-7.30  (m,  
2H),  7.67  (d,  J  =  9.2  Hz,  2H).
（実施例１８１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）  −３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６１】
【化３３４】
2020040960.tif 000340
【０７６２】
４５．１ｍｇ、４７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.81-1.02  (m,  6H),  1.65-2.21  (m,  5H),  
3.08  (s,  3H),  3.46-3.51  (m,  1H),  3.91-3.98  (m,  1H),  4.19-4.30  (m,  1H)
,  4.41-4.52  (m,  1H),  4.82-4.85  (m,  1H),  7.22-7.54  (m,  5H),  7.88-8.01  
(m,  2H),  8.48-8.49  (m,  1H).
（実施例１８２）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６３】
【化３３５】
2020040960.tif 000341
【０７６４】
４７．９ｍｇ、４４％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.02  (m,  6H),  1.65-2.00  (m,  2H),  
2.03-2.21  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.45-3.52  (m,  1H),  3.92-3.98  (m,  1H)
,  4.19-4.30  (m,  1H),  4.41-4.53  (m,  1H),  4.82-4.88  (m,  1H),  7.10-7.14  
(m,  1H),  7.23-7.28  (m,  2H),  7.33-7.47  (m,  2H),  7.87-8.01  (m,  2H).
（実施例１８３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキ
ソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキ
ソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６５】
【化３３６】
2020040960.tif 000342
【０７６６】
２９．５ｍｇ、２７％  収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.83-1.02  (m,  6H),  1.65-1.86  (m,  1H),  
1.94-2.22  (m,  4H),  3.08  (s,  3H),  3.32-3.51  (m,  1H),  3.91-3.97  (m,  1H)
,  4.21-4.31  (m,  1H),  4.43-4.55  (m,  1H),  4.82-4.87  (m,  1H),  7.19-7.27  
(m,  1H),  7.38-7.50  (m,  1H),  7.59-7.68  (m,  2H),  7.87-8.02  (m,  2H),  8.4
7-8.54  (m,  1H).
（実施例１８４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
ｐ−トリル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブ
タン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６７】
【化３３７】
2020040960.tif 000343
【０７６８】
３４ｍｇ、３５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-0.99  (m,  6H),  1.65-2.18  (m,  5H),  
2.30-2.41  (m,  3H),  3.08  (s,  3H),  3.44-3.52  (m,  1H),  3.90-3.99  (m,  1H)
,  4.16-4.50  (m,  2H),  4.84-4.88  (m,  1H),  7.08-7.46  (m,  5H),  7.88-8.02  
(m,  2H),  8.43-8.52  (m,  1H).
（実施例１８５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−メチル−２，４−ジオ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オ
キソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７６９】
【化３３８】
2020040960.tif 000344
【０７７０】
６ｍｇ、１５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.77-0.83  (m,  2H),  0.89-0.95  (m,  2H),  
1.03  (d,  J  =  6.8  Hz,  2H),  1.83-1.98  (m,  3H),  2.07-2.12  (m,  2H),  3.1
7  (s,  3H),  3.49-3.55  (m,  1H),  3.97-4.01  (m,  1H),  4.46-4.61  (m,  1.5H),
4.99-5.02  (m,  1H),  5.37  (s,  0.5H),  6.55-6.61  (m,  1H),  6.90-6.97  (m,
1H),  7.21-7.28  (m,  1H),  7.41-7.48  (m,  3H),  7.70-7.73  (m,  1H),  8.22  
(d,  J  =  4.9  Hz,  1H),  8.32-8.39  (m,  1H).
（実施例１８６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド
【０７７１】
【化３３９】
2020040960.tif 000345
【０７７２】
１７２ｍｇ、５２％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.87-1.05  (m,  6H),  1.75-1.80  (m,  1H),  
1.91-2.12  (m,  4H),  3.15  (s,  3H),  3.45-3.53  (m,  1H),  3.99-4.07  (m,  2H)
,  4.63-4.66  (m,  1H),  5.00-5.03  (m,  1H),  7.24-7.43  (m,  4H),  7.67-7.78  
(m,  3H),  8.27-8.36  (m,  1H).
（実施例１８７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタ
ン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７３】
【化３４０】
2020040960.tif 000346
【０７７４】
１２０ｍｇ、７９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.87-1.05  (m,  6H),  1.77-1.80  (m,  1H),  
1.91-2.12  (m,  4H),  3.15  (s,  3H),  3.46-3.53  (m,  1H),  3.98-4.04  (m,  2H)
,  4.63-4.66  (m,  1H),  4.98-5.01  (m,  1H),  7.05-7.11  (m,  1H),  7.17-7.29  
(m,  2H),  7.35-7.46  (m,  3H),  7.75-7.78  (m,  1H),  8.25-8.36  (m,  1H).
（実施例１８８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（ピリジン−２−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７５】
【化３４１】
2020040960.tif 000347
【０７７６】
９８ｍｇ、７１％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.16  (m,  6H),  1.78-1.92  (m,  2H),  
2.18-2.24  (m,  1H),  3.07-3.24  (m,  4H),  3.40-3.52  (m,  2H),  3.98-4.14  (m,
2H),  4.62-4.71  (m,  1H),  5.15-5.20  (m,  1H),  7.01-7.10  (m,  1H),  7.28-7
.35  (m,  1H),  7.53-7.60  (m,  1H),  7.68-7.81  (m,  2H),  7.98-8.26  (m,  2H),
8.35-8.39  (m,  1H).
（実施例１８９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（ピリジン−３−イル）−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７７】
【化３４２】
2020040960.tif 000348
【０７７８】
１５０ｍｇ、４９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.88-1.06  (m,  6H),  1.70-1.81  (m,  1H),  
1.99-2.23  (m,  4H),  3.18  (s,  3H),  3.48-3.54  (m,  1H),  4.00-4.15  (m,  2H)
,  4.59-4.70  (m,  1H),  4.86-5.05  (m,  1H),  7.31-7.42  (m,  1H),  7.69-7.78  
(m,  2H),  7.85-7.92  (m,  1H),  8.13-8.35  (m,  1H),  8.70-8.77  (m,  1H),  9.3
1  (s,  1H).
（実施例１９０）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１−
（４−ジュウテリウム−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０７７９】
【化３４３】
2020040960.tif 000349
【０７８０】
２５ｍｇ、４７％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.75-1.03  (m,  6H),  1.66-2.21  (m,  5H),  
3.09  (s,  3H),  3.44-3.53  (m,  1H),  3.91-4.01  (m,  1H),  4.15-4.32  (m,  1H)
,  4.37-4.54  (m,  1H),  4.83-4.86  (m,  1H),  7.22-7.32  (m  2H),  7.37-7.53  (
m  3H),  7.84-8.03  (m  2H).
（実施例１９１）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド
【０７８１】
【化３４４】
2020040960.tif 000350
【０７８２】
１０２．６ｍｇ、３５％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  0.92-1.11  (m,  6H),  1.70-178  (m,  2H),
2.07-2.11  (m,  3H),  3.03  -3.12  (m,  5H),  4.13-4.17  (m,  2H),  4.76  (t,
1H),  6.04-6.10  (m,  2H),  6.87-6.71  (m,  3H),  7.50-7.68  (m,  1H),  8.01-7
.74  (m,  2H),  8.34  (d,  1H).
（実施例１９２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−３−メチルベンズアミド
【０７８３】
【化３４５】
2020040960.tif 000351
【０７８４】
代表的なスキーム：
【０７８５】
【化３４６】
2020040960.tif 000352
【０７８６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カ
ルボキシレート
【０７８７】
【化３４７】
2020040960.tif 000353
【０７８８】
酢酸（２０ｍＬ）中の３−クロロアニリン（２．０ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の溶液に、
ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３．４ｇ、０．０１
６ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチルシリルシアニド（１
．８６ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。溶液を終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム
水溶液を添加した（５０ｍＬ）。混合物を濾過し、濾過ケーキを水（３×１０ｍＬ）で洗
浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−４
−シアノピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．０ｇ、１００％）として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３６．１、３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  9H),  1.64-1.85  (m,  2H),  2.2
9-2.32  (m,  2H),  3.15-3.17  (m,  2H),  3.77-3.85  (m,  2H),  6.46  (s,  1H),  
6.72-6.94  (m,  3H),  7.21-7.29  (m,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−
１−カルボキシレート
【０７８９】
【化３４８】
2020040960.tif 000354
【０７９０】
メタノール（１６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−クロロフェニルアミノ）−
４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の溶液に
、水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得
られた溶液に３０％過酸化水素水溶液（７ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を終夜
撹拌し、濾過した。白色固体を水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅ
ｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−
カルボキシレートを白色固体（１．０ｇ、粗製）として得、これをさらに精製することな
く直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１、３５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７９１】
【化３４９】
2020040960.tif 000355
【０７９２】
オルトギ酸トリエチル（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（３
−クロロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液に、酢酸（２滴、触媒）を添加した。混合物をマイクロ波反応器内１４０℃
で３０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し
た。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で
添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１
０ｍＬ）および酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル
（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下
で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２００：１で溶出するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニ
ル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
トを白色固体（１２０ｍｇ、２５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６６．１、３６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.51  (s,  9H),  1.61-1.76  (m,  2H),  2.47-
2.66  (m,  2H),  3.51-3.62  (m,  2H),  3.99-4.16  (m,  2H),  4.73  (s,  2H),  6.
57-6.72  (m,  2H),  6.77-6.87  (m,  1H),  7.06-7.21  (m,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０７９３】
【化３５０】
2020040960.tif 000356
【０７９４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフ
ェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４１ｍｇ、油中
６０％、１．０２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２
３３ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。反応を氷
水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタ
ン：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄色油状物（１２０ｍ
ｇ、９６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１、３８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−４−オン塩酸塩
【０７９５】
【化３５１】
2020040960.tif 000357
【０７９６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−クロロフ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈
殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、１−（３−クロロフェニル）−３−メチ
ル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（８０ｍ
ｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８０．１、２８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエート
【０７９７】
【化３５２】
2020040960.tif 000358
【０７９８】
ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−２−アミノ−３−メチルブタノエー
ト塩酸塩（２．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
（５．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物に、ジクロロメタン（５ｍＬ）
中の３−メチルベンゾイルクロリド（３．２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下
添加した。混合物を１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。有機層
を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝
１：１０で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）−メチ
ル−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタノエートを黄色油状物（３．３ｇ
、７８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01  (t,  J  =  7.2  Hz,  6H),  2.19-2.36  
(m,  1H),  2.42  (s,  3H),  3.79  (s,  3H),  4.59-4.83  (m,  1H),  6.55-6.66  (m
,  1H),  7.30-7.38  (m,  2H),  7.56-7.66  (m,  2H).
（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸
【０７９９】
【化３５３】
2020040960.tif 000359
【０８００】
テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル−３−メチル−２−（３−メチル
ベンズアミド）ブタノエート（１．５ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液
（８ｍＬ、２．０Ｍ、０．０１６ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）でクエンチする
前に、反応物を１時間撹拌した。溶液のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整した
。混合物を濾過し、濾過ケーキを石油エーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ
て、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸を濃厚な油状物（１
．１ｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０１】
【化３５４】
2020040960.tif 000360
【０８０２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の
混合物に、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−メチルベンズアミド）ブタン酸（３７ｍｇ、
０．１６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡ
ＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４
６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反
応を氷水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロ
メタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−
（１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−３−メチ
ルベンズアミドを白色固体（２．１ｍｇ、３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．０、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.97-1.15  (m,  6H),  1.64-2.22  (m,  5H),  
2.44  (s,  3H),  2.49-2.75  (m,  1H),  3.03  (s,  3H),  3.50-3.65  (m,  1H),  4.
10-4.20  (m,  1H),  4.58-4.73  (m,  3H),  5.25-5.50  (m,  1H),  6.92-7.15  (m,  
3H),  7.34-7.36  (m,  3H),  7.49-7.70  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の１６個の化合物を合成した：
（実施例１９３）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０３】
【化３５５】
2020040960.tif 000361
【０８０４】
８．７ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９６［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.89-1.22  (m,  6H),  1.61-1.88  (m,  2H),  
2.01-2.27  (m,  1H),  2.30-2.77  (m,  5H),  3.15  (s,  3H),  3.43-3.71  (m,  1H)
,  3.96-4.23  (m,  2H),  4.50-4.83  (m,  3H),  4.97-5.22  (m,  1H),  6.50-6.76  
(m,  2H),  6.91-7.12  (m,  2H),  7.13-7.25  (m,  1H),  7.32-7.46  (m,  2H),  7.5
8-7.72  (m,  2H).
（実施例１９４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０５】
【化３５６】
2020040960.tif 000362
【０８０６】
３．０ｍｇ、収率：５％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.16  (m,  6H),  1.63-1.88  (m,  2H),  
2.15-2.22  (m,  1H),  2.44  (s,  3H),  2.48-2.82  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.
55-3.60  (m,  1H),  3.89-4.24  (m,  2H),  4.60-4.71  (m,  3H),  5.00-5.25  (m,  
1H),  6.58-6.75  (m,  1H),  6.80-6.96  (m,  1H),  6.96-7.20  (m,  2H),  7.36-7.4
4  (m,  2H),  7.54-7.77  (m,  2H).
（実施例１９５）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−４−オキソ−１−（ピリジ
ン−３−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキ
ソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８０７】
【化３５７】
2020040960.tif 000363
【０８０８】
６．６ｍｇ、収率：１４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.08-1.13  (m,  6H),  1.66-2.00  (m,  2H),  
2.14-2.24  (m,  1H),  2.43-2.50  (m,  4H),  2.90-3.05  (m,  1H),  3.10  (s,  3H)
,  3.53-3.64  (m,  1H),  4.03-4.36  (m,  2H),  4.56-4.98  (m,  4H),  7.07-7.11  
(m,  1H),  7.32-7.44  (m,  3H),  7.60-7.65  (m,  2H),  7.96-8.04  (m,  2H),  8.3
0-8.40  (m,  1H).
（実施例１９６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８０９】
【化３５８】
2020040960.tif 000364
【０８１０】
２０．０ｍｇ、収率：２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．２、４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-1.08  (m,  6H),  1.49-2.31  (m,  5H),  
2.43  (s,  3H),  2.97  (s,  3H),  3.46-4.23  (m,  4H),  4.62-4.77  (m,  2H),  4.
79-4.87  (m,  1H),  7.13-7.72  (m,  8H).
（実施例１９７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８１１】
【化３５９】
2020040960.tif 000365
【０８１２】
２３．０ｍｇ、収率：２９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.89-1.04  (m,  6H),  1.65-2.09  (m,  3H),  
2.13-2.31  (m,  2H),  2.42  (s,  3H),  2.99  (s,  3H),  3.45-3.61  (m,  1H),  3.
63  (s,  2H),  3.79  (s,  1H),  3.87-4.44  (m,  3H),  4.69-4.71  (m,  2H),  4.91
-5.04  (m,  1H),  6.64-6.69  (m,  1H),  6.80-7.06  (m,  3H),  7.32-7.46  (m,  2H
),  7.67-7.88  (m,  2H).
（実施例１９８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−
２−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８１３】
【化３６０】
2020040960.tif 000366
【０８１４】
１３．０ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.93-1.16  (m,  6H),  1.61-2.01  (m,  2H),  
1.97-2.20  (m,  1H),  2.24  (s,  3H),  2.48-2.80  (m,  2H),  3.02  (s,  3H),  3.
47-3.57  (m,  3H),  3.59  (s,  1H),  3.78  (s,  1H),  3.84-4.60  (m,  3H),  4.75
(m,  1H),  4.90  (m,  1H),  6.21-6.53  (m,  3H),  6.88-7.13  (m,  1H),  7.38  
(m,  2H),  7.58-7.74  (m,  2H).
（実施例１９９）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２
−イル）−３−メチルベンズアミド
【０８１５】
【化３６１】
2020040960.tif 000367
【０８１６】
３．２ｍｇ、収率：４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.01-1.14  (m,  6H),  1.66-1.78  (m,  2H),  
2.32-2.33  (m,  1H),  2.54-2.63  (m,  4H),  2.72-2.75  (m,  1H),  3.01  (s,  3H)
,  3.48-4.52  (m,  4H),  4.71-4.73  (m,  2H),  4.92-4.95  (m,  1H),  6.57-6.74  
(m,  2H),  7.00-7.03  (m,  2H),  7.33-7.46  (m,  2H),  7.69-7.73  (m,  2H).
（実施例２００）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−
（メチルスルホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８１７】
【化３６２】
2020040960.tif 000368
【０８１８】
１９．２ｍｇ、収率：１７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.02-1.12  (m,  9H),  1.69-1.70  (m,  1H),  
1.80-1.89  (m,  1H),  2.65-2,70  (m,  5H),  2.94  (s,  3H),  3.07  (s,  3H),  3.
53-3.60  (m,  1H),  4.08-4.18  (m,  2H),  4.68  (m,  1H),  4.78-4.89  (m,  2H),
5.01-5.21  (m,  1H),  6.74-7.92  (m,  8H).
（実施例２０１）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−
メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）ベンズ
アミド
【０８１９】
【化３６３】
2020040960.tif 000369
【０８２０】
２０．０ｍｇ、収率：３４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.84-1.10  (m,  6H),  1.18-1.32  (m,  3H),  
1.54-1.75  (m,  1H),  1.77-2.01  (m,  3H),  2.13-2.22  (m,  1H),  2.62-2.77  (m,
2H),  3.09  (s,  3H),  3.48-3.57  (m,  3H),  3.56-3.62  (m,  1H),  3.90-4.07  
(m,  1H),  4.15-4.59  (m,  1H),  4.36-4.44  (m,  1H),  4.56-4.61  (m,  2H),  4.8
7-4.92  (m,  1H),  6.47-6.63  (m,  1H),  7.13-7.21  (m,  1H),  7.40-7.43  (m,  1
H),  7.47-7.70  (m,  3H).
（実施例２０２）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（４−メトキシフェニル）−３−
メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）ベンズアミド
【０８２１】
【化３６４】
2020040960.tif 000370
【０８２２】
６５．３ｍｇ、収率：４７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.88-1.13  (m,  6H),  1.18-1.36  (m,  3H),  
1.71-1.92  (m,  2H),  1.93-2.38  (m,  3H),  2.68  (m,  2H),  3.00-3.05  (m,  3H)
,  3.65  (m,  3H),  3.79  (m,  1H),  3.91-4.09  (m,  1H),  4.20-4.25  (m,  1H),
4.35-4.41  (m,  1H),  4.62-4.76  (m,  2H),  4.94-5.01  (m,  1H),  6.72-6.88  (
m,  1H),  6.91-6.98  (m,  2H),  7.13-7.21  (m,  2H),  7.34-7.47  (m,  1H),  7.54
7.66  (m,  1H).
（実施例２０３）
（Ｒ）−５−エチル−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（３−
メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）−４−オ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−
２−イル）ベンズアミド
【０８２３】
【化３６５】
2020040960.tif 000371
【０８２４】
１０．０ｍｇ、収率：１９％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.99-1.06  (m,  6H),  1.22-1.27  (m,  3H),  
1.76-1.88  (m,  2H),  2.11-2.37  (m,  3H),  2.65-2.69  (m,  2H),  3.04  (s,  3H)
,  3.32  (s,  2H),  3.39  (s,  1H),  3.54-3.59  (m,  1H),  4.05-4.07  (m,  2H),
4.53-4.57  (m,  1H),  4.53-4.72  (m,  2H),  5.07-5.10  (m,  1H),  6.41-6.45  (
m,  1H),  6.57-6.59  (m,  1H),  6.97-6.99  (m,  1H),  7.04-7.07  (m,  1H),  7.26
-7.73  (m,  1H),  7.47-7.49  (m,  1H),  7.77-7.79  (m,  1H).
（実施例２０４）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−
オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオ
ロメチル）ベンズアミド
【０８２５】
【化３６６】
2020040960.tif 000372
【０８２６】
２４．７ｍｇ、収率：２７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.91-1.04  (m,  6H),  1.62-2.18  (m,  5H),  
2.97  (s,  3H),  3.52-3.64  (m,  4H),  3.99-4.37  (m,  3H),  4.59-4.63  (m,  2H)
,  4.87  (m,  1H),  6.48-6.58  (m,  1H),  7.42-7.60  (m  3H),  7.97-8.03  (m,  2
H).
（実施例２０５）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（メチルスル
ホニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８２７】
【化３６７】
2020040960.tif 000373
【０８２８】
９．３ｍｇ、収率：６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.06-1.19  (m,  6H),  1.74-1.95  (m,  2H),  
2.20-2.33  (m,  1H),  2.66-2.87  (m,  1H),  2.97-3.14  (m,  7H),  3.50-3.61  (m,
1H),  4.02-4.15  (m,  1H),  4.37-4.39  (m,  1H),  4.57-4.60  (m,  1H),  4.83-4
.85  (m,  2H,  contained  in  solvent  signal),  4.95-5.05  (m,  1H),  6.88-6.94
(m,  2H),  7.45-7.52  (m,  1H),  7.62-7.78  (m,  2H),  7.90-8.09  (m,  2H).
（実施例２０６）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル
）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミドトリフルオロ酢酸塩
【０８２９】
【化３６８】
2020040960.tif 000374
【０８３０】
６．１ｍｇ、収率：７％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.08-1.14  (m,  6H),  1.82-1.94  (m,  2H),  
2.17-2.22  (m,  1H),  2.47-2.50  (m,  1H),  2.88-2.91  (m,  1H),  3.07  (s,  3H)
,  3.56-3.62  (m,  1H),  4.05-4.12  (m,  1H),  4.33-4.36  (m,  1H),  4.61-4.63  
(m,  1H),  4.83-4.87  (m,  3H),  7.48-7.52  (m,  1H),  7.72-7.88  (m,  4H),  8.0
7-8.09  (m,  2H),  8.35  (m,  1H),  8.74-8.75  (m,  1H).
（実施例２０７）
（Ｒ）−３−クロロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オ
キソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド
【０８３１】
【化３６９】
2020040960.tif 000375
【０８３２】
５９．２ｍｇ、収率：４０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.88-1.06  (m,  6H),  1.56-1.69  (m,  1H),  
1.83-1.97  (m,  3H),  2.19-2.21  (m,  1H),  2.97  (s,  3H),  3.51  (s,  3H),  3.
55-3.58  (m,  1H),  3.99-4.35  (m,  3H),  4.59-4.63  (m,  2H),  4.80-4.82  (m,  
1H),  6.46-6.58  (m,  1H),  7.52-7.66  (m,  2H),  7.92-7.94  (m,  1H),  8.08-8.1
4  (m,  2H).
（実施例２０８）
（Ｒ）−Ｎ−（１−シクロペンチル−２−（３−メチル−１−（１−メチル−６−オキソ
−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−イル）−２−オキソエチル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド
【０８３３】
【化３７０】
2020040960.tif 000376
【０８３４】
５３．３ｍｇ、収率：３１％、白色固体。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.31-1.72  (m,  8H),  1.85-1.91  (m,  4H),  
2.35-2.39  (m,  1H),  2.96  (s,  3H),  3.50  (s,  3H),  3.52-3.59  (m,  1H),  3.
96-3.99  (m,  1H),  4.19-4.36  (m,  2H),  4.59-4.63  (m,  2H),  4.92-4.95  (m,  
1H),  6.46-6.58  (m,  1H),  7.42-7.46  (m,  1H),  7.52-7.67  (m,  2H),  7.87-8.0
0  (m,  2H).
（実施例２０９）
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチ
ル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチ
ル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８３５】
【化３７１】
2020040960.tif 000377
【０８３６】
代表的なスキーム：
【０８３７】
【化３７２】
2020040960.tif 000378
【０８３８】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８３９】
【化３７３】
2020040960.tif 000379
【０８４０】
オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４
−メトキシフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１６８−ｂに記
載した通りに調製した）（３００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴、触媒
）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３０分間加熱した。溶媒
を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素
化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、０．０６９ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を３０分
間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍ
Ｌ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わ
せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメ
タン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−メチル−４−オキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１２
０ｍｇ、３８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.19  (d,  J  =  5.3  Hz,  3H),  1.38  (s,  
9H),  1.59-1.85  (m,  4H),  3.25-3.27  (m,  1H),  3.80-3.88  (m,  6H),  5.00-5.1
9  (m,  1H),  6.85  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H),  7.05  (d,  J  =  8.9  Hz,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８４１】
【化３７４】
2020040960.tif 000380
【０８４２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキ
シフェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム
（２０ｍｇ、油中６０％、０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、
ヨードメタン（２８２ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５
分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジ
メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレ
ートを白色固体（８０ｍｇ、６６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−４−オン塩酸塩
【０８４３】
【化３７５】
2020040960.tif 000381
【０８４４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−メトキシ
フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した
。溶媒を減圧下で除去して、１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（６０ｍｇ、９０％
）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フルオロ−Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチ
ル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチ
ル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８４５】
【化３７６】
2020040960.tif 000382
【０８４６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（６０ｍｇ、０．１８ｍｍ
ｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（６０ｍｇ、
０．１９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−ト
リアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡ
ＴＵ）（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（
２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、反応を氷水
（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し
、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジク
ロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、２−フルオロ−
Ｎ−（（２Ｒ）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６．５ｍｇ、５．９％
）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.72-1.01  (m,  6H),  1.18-1.22  (m,  3H),  
1.31-1.52  (m,  1H),  1.78-2.22  (m,  4H),  2.93  (s,  3H),  3.68-3.73  (m,  3H)
,  3.81-3.82  (m,  1H),  3.97-4.38  (m,  2H),  4.79-4.93  (m,  2H),  5.07-5.12  
(m,  1H),  6.76-8.45  (m,  8H).
（実施例２１０）
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メ
チルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８４７】
【化３７７】
2020040960.tif 000383
【０８４８】
代表的なスキーム：
【０８４９】
【化３７８】
2020040960.tif 000384
【０８５０】
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８５１】
【化３７９】
2020040960.tif 000385
【０８５２】
オルト酢酸トリエチル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４
−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例
１４９−ｂに記載した通りに調製した）（５００ｍｇ、０．００１３６ｍｍｏｌ）の溶液
に、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１７０℃で３
０分間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。
得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、０．００２６ｍｏｌ）を０℃で
添加した。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を水（１０ｍＬ）
および酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を収集し、水層を酢酸エチル（３×２
０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル
）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−カルボキシレートを白色固体（２２３ｍｇ、４１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−
４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８５３】
【化３８０】
2020040960.tif 000386
【０８５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メト
キシカルボニル）フェニル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、水
素化ナトリウム（５２ｍｇ、油中６０％、１．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分
間撹拌した後、ヨードメタン（０．５５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混
合物を室温で１５分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エ
チル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（メトキシカルボ
ニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（４３２ｍｇ、８３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８５５】
【化３８１】
2020040960.tif 000387
【０８５６】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナ
トリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間加熱還流した後、室温に冷却し
た。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により１に調整した。混合物を濾過し
、濾過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（３７０ｍｇ、８９％）として得
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメ
チル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
ト
【０８５７】
【化３８２】
2020040960.tif 000388
【０８５８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）安息香酸（３７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（４
９０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（３２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加
した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を５０℃で２時間
加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：
１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−
１−（４−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（３９
１ｍｇ、８９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０８５９】
【化３８３】
2020040960.tif 000389
【０８６０】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（ベンジ
ルオキシカルボニル）フェニル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリア
ザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３９１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の
溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベンジル
−４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（３１２ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−
メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０８６１】
【化３８４】
2020040960.tif 000390
【０８６２】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル−４−（２，３−ジメチル−４−オキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（３１２ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミ
ド）−３−メチルブタン酸（実施例１６８−ｉに記載した通りに調製した）（１９５ｍｇ
、０．７３ｍｍｏｌ）、（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（
ＨＡＴＵ）（２７７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で２時間撹
拌した後、反応を氷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×
１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製し
て、ベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−
３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ
［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを濃厚な油状物（２５１ｍｇ、粗製）として
得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メチルブ
タノイル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
１−イル）安息香酸
【０８６３】
【化３８５】
2020040960.tif 000391
【０８６４】
メタノール（１５ｍＬ）中のベンジル−４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−
フルオロベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート（２５１ｍｇ、粗
製）の溶液に、５％パラジウム炭素（５０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。混合物を
水素雰囲気下で４０分間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣ（アセトニトリルおよび水、２０％から６０％のアセトニトリル）
により精製して、（４−（８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド
）−３−メチルブタノイル）−２−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１２６ｍｇ、２ステップにわたって３
２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メ
チルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６５】
【化３８６】
2020040960.tif 000392
【０８６６】
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−
メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）安息香酸（１２６ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ
ＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相＝
ヘキサン：エタノール（０．２％ＥＤＡ−０．２％ＦＡ）＝１：１、流速：２０ｍＬ／分
）により分離して、白色固体（３１．７ｍｇ、３２％）として得た。立体配座は暫定的に
帰属を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移
動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：６
．７８分）、ｅｅ＝９６．１％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.00-1.13  (m,  6H),  1.17-1.32  (m,  4H),  
1.43-1.45  (m,  3H),  1.60-1.85  (m,  2H),  2.23-2.35  (m,  1H),  2.65-2.83  (m,
4H),  3.01  (s,  3H),  3.53-3.59  (m,  1H),  4.00-4.05  (m,  1H),  4.34-4.39  
(m,  1H),  4.54-4.71  (m,  1H),  5.40-5.59  (m,  1H),  6.88-7.00  (m,  2H),  7.1
2-7.19  (m,  1H),  7.35-7.50  (m,  1H),  7.58-7.77  (m,  1H),  7.82-8.01  (m,  2
H).
（実施例２１１）
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−メ
チルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６７】
【化３８７】
2020040960.tif 000393
【０８６８】
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（５−エチル−２−フルオロベンズアミド）−３−
メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−１−イル）安息香酸（１２６ｍｇ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｃ
ＨＩＲＡＬＰＡＫ＊（Ｄａｉｃｅｌ）ＩＡ（２５０ｍｍ×２０ｍｍ、５μｍ）、移動相＝
ヘキサン：エタノール（０．２％ＥＤＡ−０．２％ＦＡ）＝１：１、流速：２０ｍＬ／分
）により分離して、白色固体（３１．４ｍｇ、３１％）として得た。立体配座は暫定的に
帰属を行った。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移
動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：１
０．５７８分、ｅｅ＝９７％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.03-1.11  (m,  6H),  1.18-1.33  (m,  4H),  
1.46-1.49  (m,  3H),  1.54-1.94  (m,  2H),  2.22-2.65  (m,  4H),  2.99  (s,  3H)
,  3.06-3.08  (m,  1H),  3.57-3.59  (m,  1H),  4.03-4.10  (m,  1H),  4.37-4.44  
(m,  1H),  4.52-4.59  (m,  1H),  5.42-5.59  (m,  1H),  6.92-7.00  (m,  2H),  7.1
7-7.19  (m,  1H),  7.39-7.42  (m,  1H),  7.58-7.77  (m,  1H),  7.82-8.01  (m,  2
H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２１２）
４−（（Ｒ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８６９】
【化３８８】
2020040960.tif 000394
【０８７０】
３５．６ｍｇ、収率：２３％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移
動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：６
．３１分、ｅｅ＝９５．１％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.99-1.15  (m,  6H),  1.32-1.45  (m,  4H),  
1.63-1.87  (m,  2H),  2.26-2.65  (m,  2H),  2.79-2.81  (m,  1H),  2.99  (s,  3H)
,  3.54-3.59  (m,  1H),  4.06-4.09  (m,  2H),  4.34-4.55  (m,  1H),  5.41-5.59  
(m,  1H),  6.89-6.99  (m,  2H),  7.45-7.59  (m,  1H),  7.83-7.99  (m,  3H),  8.0
2-8.05  (m,  1H).
（実施例２１３）
４−（（Ｓ）−８−（（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−２，３−ジメチル−４−オキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０８７１】
【化３８９】
2020040960.tif 000395
【０８７２】
３５．７ｍｇ、収率：２４％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
キラルＨＰＬＣ：（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ＊ＩＢ（２０５ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ）、移
動相＝ヘキサン：エタノール（０．２％ＦＡ−０．２％ＤＥＡ）＝１：１、保持時間：１
２．７分、ｅｅ＝９７％。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.04-1.16  (m,  6H),  1.32-1.35  (m,  2H),  
1.45-1.74  (m,  4H),  1.95-2.10  (m,  1H),  2.24-2.35  (m,  1H),  2.61-2.81  (m,
1H),  3.04  (s,  3H),  3.59-3.67  (m,  1H),  4.02-4.37  (m,  2H),  4.53-4.61  
(m,  1H),  5.42-5.53  (m,  1H),  6.92-7.01  (m,  2H),  7.48-7.67  (m,  1H),  7.8
1-7.88  (m,  3H),  8.01-8.07  (m,  1H).
（実施例２１４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８７３】
【化３９０】
2020040960.tif 000396
【０８７４】
代表的なスキーム：
【０８７５】
【化３９１】
2020040960.tif 000397
【０８７６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０８７７】
【化３９２】
2020040960.tif 000398
【０８７８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（１Ｈ−イン
ダゾール−５−イルアミノ）−４−シアノピペリジン−１−カルボキシレート（実施例５
２−ａに記載した通りに調製した）（１．０ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナ
トリウム（０．１７５ｇ、油中６０％、４．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１
５分間撹拌した後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（０．５４ｇ、３
．２２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間撹拌した後、反応を氷水（２０ｍＬ）の添加により
クエンチした。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジク
ロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリメチルシリル
）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボ
キシレートを白色固体（２８０ｍｇ、２１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  0.01-0.02  (m,  9H),  0.8-0.87  (m,  2H),
1.44-1.45  (m,  9H),  1.82-1.87  (m,  2H),  2.29-2.33  (m,  2H),  3.18-3.25  (
m,  2H),  3.49-3.57  (m,  2H),  3.78-3.82  (m,  2H),  5.59-5.70  (m,  2H),  5.95
(s,  1H),  6.94-6.98  (m,  2H),  7.51-7.54  (m,  1H),  8.26  (s,  1H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキ
シ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレー
ト
【０８７９】
【化３９３】
2020040960.tif 000399
【０８８０】
メタノール（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（１−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン
−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム
水溶液（６．６７ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、得られた溶液に３
０％過酸化水素水溶液（５．０７ｍＬ）を滴下添加した。終夜撹拌した後、反応を氷水（
５０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を
、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１−（（２−（トリ
メチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）ピペリジン
−１−カルボキシレートを白色固体（５００ｍｇ、８０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メ
チル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート
【０８８１】
【化３９４】
2020040960.tif 000400
【０８８２】
オルトギ酸トリエチル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（１
−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イルア
ミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に
、酢酸（１滴、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反応器内１３０℃で３０
分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。溶
液に、水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得
られた混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン
：メタノール＝１００：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ
）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１００ｍｇ、３２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）
エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［
４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０８８３】
【化３９５】
2020040960.tif 000401
【０８８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソ−１−（
１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル
）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２００ｍｇ
、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（４８ｍｇ、１．２ｍｏｌ）を０℃で
添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（２８３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し
た。１時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物を酢
酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４
−オキソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダ
ゾール−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレ
ートを白色固体（１８０ｍｇ、８７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3)  δ  =  0.01-0.03  (m,  9H),  0.86-0.95  (m,  2H),  1
.44  (s,  9H),  1.69-1.74  (m,  2H),  2.12-2.16  (m,  2H),  2.99  (s,  3H),  3.5
7-3.62  (m,  4H),  3.82-3.94  (m,  2H),  4.68  (s,  2H),  5.27-5.66  (m,  2H),  
7.00-7.08  (m,  2H),  7.61-7.64  (m,  1H),  7.88-7.98  (m,  1H).
１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０８８５】
【化３９６】
2020040960.tif 000402
【０８８６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−４−オ
キソ−１−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾー
ル−５−イル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
（１８０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収
集し、減圧下で乾燥させて、１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（１１５ｍｇ、粗
製）として得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０８８７】
【化３９７】
2020040960.tif 000403
【０８８８】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩（１１５ｍｇ、粗製）
の混合物に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１２９ｍｇ、０．
３４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ
）（１９８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１０９ｍ
ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応物を２時間撹拌した後、氷水（１０ｍＬ）
でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノ
ール＝２０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−
インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ
−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（３５ｍｇ、３２％）として得た
。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.85-1.06  (m,  6H),  1.82-2.19  (m,  5H),  
3.02  (s,  3H),  3.56-3.66  (m,  1H),  3.94-4.34  (m,  3H),  4.75-4.78  (m,  2H)
,  4.98-5.01  (m,  1H),  7.17-7.53  (m,  4H),  7.80-7.93  (m,  2H),  8.01-8.21  
(m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２１５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３−メチル−４−オキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソ
ブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０８８９】
【化３９８】
2020040960.tif 000404
【０８９０】
９．５ｍｇ、収率：１０％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  0.94-1.05  (m,  6H),  1.19-1.26  (m,  3H),  
1.85-2.11  (m,  5H),  2.61-2.67  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.58-3.63  (m,  1H)
,  3.98-4.05  (m,  2H),  4.27-4.46  (m,  1H),  4.71-4.76  (m,  2H),  5.10  (s,  
1H),  7.00-7.12  (m,  2H),  7.28-7.30  (m,  1H),  7.33-7.79  (m,  2H),  7.94-8.0
2  (m,  2H).
（実施例２１６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３−メチル
−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル
−１−オキソブタン−２−イル）−５−エチル−２−フルオロベンズアミド
【０８９１】
【化３９９】
2020040960.tif 000405
【０８９２】
１８．８ｍｇ、収率：１６％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５３５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.07-1.11  (m,  6H),  1.17-1.22  (m,  3H),  
1.79-1.98  (m,  2H),  2.21-2.31  (m,  1H),  2.44-2.68  (m,  3H),  2.81-2.89  (m,
1H),  3.06-3.07  (m,  3H),  3.52-3.65  (m,  1H),  4.00-4.07  (m,  1H),  4.24-4
.36  (m,  1H),  4.46-4.57  (m,  1H),  4.85-4.87  (m,  2H)  4.93-4.97  (m,  1H),
7.06-9.22  (m,  7H).
（実施例２１７）
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル
−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）
ベンズアミド
【０８９３】
【化４００】
2020040960.tif 000406
【０８９４】
スキーム：
【０８９５】
【化４０１】
2020040960.tif 000407
【０８９６】
実験手順：
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４−カル
ボン酸
【０８９７】
【化４０２】
2020040960.tif 000408
【０８９８】
テトラヒドロフラン（８００ｍＬ）中のアニリン（１０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液に
、水酸化ナトリウム（２２ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１０分間撹拌
した後、得られた溶液にｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレー
ト（４２ｇ、５５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を０℃で２０分間撹拌した。懸
濁液に、クロロホルム（６４ｇ、５３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を終夜撹拌した後
、水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出
した。水層のｐＨを５％塩酸水溶液の添加により３に調整し、酢酸エチル（３×１００ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去
して、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−４
−カルボン酸を黄色固体（１８ｇ、５２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.39  (s,  9H),  1.82-1.95  (m,  4H),  3.1
6-3.26  (m,  2H),  3.57-3.61  (m,  2H),  6.52-6.56  (m,  3H),  7.02-7.07  (m,  2
H).
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１
−カルボキシレート
【０８９９】
【化４０３】
2020040960.tif 000409
【０９００】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（
フェニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水
素化アルミニウムリチウム（４ｍＬ、テトラヒドロフラン中２．４Ｍ、９．６ｍｍｏｌ）
を添加した。氷水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および水（４
ｍＬ）を順次添加することによりクエンチする前に、反応物を２時間撹拌した。得られた
混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：
３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−
４−（ヒドロキシメチル）−４−（フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート
を黄色油状物（５８０ｍｇ、３０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４
．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９０１】
【化４０４】
2020040960.tif 000410
【０９０２】
アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−（ヒドロキシメチル）−４−（
フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８１７ｍｍｏｌ
）の溶液に、塩化ピリジニウム（１１８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）および１，１’−カル
ボニルジイミダゾール（２６５ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加した。氷水（４ｍＬ）の
添加によりクエンチする前に、反応物を７０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（
３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で
濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル（３×５ｍ
Ｌ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フェニル−３−オキサ−１，８−
ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１７０ｍｇ、６２％
）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩
【０９０３】
【化４０５】
2020040960.tif 000411
【０９０４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−２−オキソ−１−フ
ェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（
７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し
、乾燥させた。粗生成物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェニル
−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イル）
ベンズアミド
【０９０５】
【化４０６】
2020040960.tif 000412
【０９０６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−フェニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４
．５］デカン−２−オン塩酸塩（４５ｍｇ、粗製）および（Ｒ）−３−メチル−２−（３
−メチルベンズアミド）ブタン酸（実施例１９２−ｇに記載した通りに調製した）（６５
ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１
Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロ
ホスフェート（ＨＡＴＵ）（１１１ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ
ロピルエチルアミン（８２ｍｇ、０．６３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室
温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（
３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し
た。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製し
て、（Ｒ）−３−メチル−Ｎ−（３−メチル−１−オキソ−１−（２−オキソ−１−フェ
ニル−３−オキサ−１，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ブタン−２−イ
ル）ベンズアミドを白色固体（１３ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.74-0.96  (m,  6H),  1.11-1.28  (m,  1H),  
1.46-1.86  (m,  1H),  1.89-2.30  (m,  3H),  2.37-2.42  (m,  3H),  2.68-2.90  (m,
2H),  3.15-3.31  (m,  1H),  4.35-4.39  (m,  1H),  4.59-4.91  (m,  3H),  6.99-7
.68  (m,  9H).
（実施例２１８）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン
−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド
【０９０７】
【化４０７】
2020040960.tif 000413
【０９０８】
スキーム：
【０９０９】
【化４０８】
2020040960.tif 000414
【０９１０】
実験手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−
１−カルボキシレート
【０９１１】
【化４０９】
2020040960.tif 000415
【０９１２】
メタノール（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−ニトロフェ
ニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例８６−ａに記載した通りに調製
した）（９．０ｇ、０．０２６１ｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍ
Ｌ、１．０Ｍ）を添加した。１５分間撹拌した後、３０％過酸化水素水溶液（７６ｍＬ）
を滴下添加した。終夜撹拌した後、得られた混合物を濾過した。濾過ケーキを水（３×１
００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−
（４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体（５．２ｇ
、５５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１３】
【化４１０】
2020040960.tif 000416
【０９１４】
オルトギ酸トリエチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−カルバモイル−４−（
４−ニトロフェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、０．００５
５ｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１ｍＬ、触媒）を添加した。得られた混合物をマイクロ波反
応器内１４０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール（３０
ｍＬ）に溶解した。得られた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ、０．０１３２
ｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を
水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を収集し、水層を酢酸
エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１００：１で溶出するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロ
フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキ
シレートを白色固体（１．２ｇ、６１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１５】
【化４１１】
2020040960.tif 000417
【０９１６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロ
フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキ
シレート（１．２ｇ、０．００３１９ｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（３２０ｍｇ
、油中６０％、０．００７９８ｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨード
メタン（２．２７ｇ、０．０１５９８ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で６０
分間撹拌し、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１５ｍ
Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−
４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを黄
色固体（１．０ｇ、８１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.55  (s,  9H),  1.67-1.74  (m,  2H),  2.56-
2.74  (m,  2H),  3.05  (s,  3H),  3.51-3.65  (m,  2H),  4.06-4.16  (m,  2H),  4.
79-4.83  (m,  2H),  6.64-6.67  (m,  2H),  8.11-8.14  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１７】
【化４１２】
2020040960.tif 000418
【０９１８】
エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−ニトロフェニ
ル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
ト（５００ｍｇ、１．２８１ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーＮｉ（０．１ｇ、エタノール中
５０％）を添加した。５０℃に加熱した後、ヒドラジン（１．０ｍＬ）を得られた懸濁液
に滴下添加した。ラネーＮｉを濾過により除去する前に、反応混合物を室温で３０分間撹
拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）
−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９１９】
【化４１３】
2020040960.tif 000419
【０９２０】
１，２−ジクロロエタン（３０ｍＬ）中のオキセタン−３−オン（９９ｍｇ、１．３９
ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−４−オ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１００ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（１滴）を室温で添加した。２時間後、溶液にト
リアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加し
た。混合物を室温で終夜撹拌した。反応を水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロ
ロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ
、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１を用いる分取Ｔ
ＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イ
ルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレートを白色固体（５０ｍｇ、４２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−４−オン
【０９２１】
【化４１４】
2020040960.tif 000420
【０９２２】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（４−（オキセタ
ン−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］
デカン−８−カルボキシレート（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ
酢酸（１ｍＬ）を室温で添加した。反応物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除
去し、水（５ｍＬ）を残留物に添加した。懸濁液のｐＨを１０％炭酸ナトリウム水溶液の
添加により１１に調整した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、３−メチル−１−（４−（オ
キセタン−３−イルアミノ）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−４−オンを粗生成物（４５ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接
使用した。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン
−３−イルアミノ）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド
【０９２３】
【化４１５】
2020040960.tif 000421
【０９２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ
）フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４５ｍｇ、０
．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）
ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（４
４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェー
ト（ＨＡＴＵ）（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン（４６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を室温で１時間撹
拌した後、反応を氷水でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出
し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、石
油エーテル：酢酸エチル＝１：２を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フル
オロ−Ｎ−（３−メチル−１−（３−メチル−１−（４−（オキセタン−３−イルアミノ
）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）
−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体
（１１．５ｍｇ、２ステップにわたって１３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CDCl3  ):  δ  =  0.88-1.04  (m,  6H),  1.76-2.15  (m,  5H),
3.01  (s,  3H),  3.55-3.60  (m,  2H),  3.92-4.08  (m,  2H),  4.40-4.43  (m,  1
H),  4.55-4.65  (m,  5H),  4.94-5.09  (m,  2H),  6.54-6.63  (m,  2H),  6.85-6.87
(m,  2H),  7.26-7.34  (m,  1H),  7.51-7.60  (m,  1H),  7.76-7.77  (m,  1H),  8
.34-8.36  (m,  1H).
（実施例２１９）
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３
−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド
【０９２５】
【化４１６】
2020040960.tif 000422
【０９２６】
スキーム：
【０９２７】
【化４１７】
2020040960.tif 000423
【０９２８】
実験手順：
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール
【０９２９】
【化４１８】
2020040960.tif 000424
【０９３０】
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の３−（ベンジルオキシ）シクロブタンカルボン酸
（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２ｍＬ、テトラ
ヒドロフラン中２．４Ｍ）を０℃で滴下添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。水（０
．２ｍＬ）でクエンチした後、１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ）および水（
０．２ｍＬ）を順次添加した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留
物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノールを無色油状物（
４２０ｍｇ、９０％）として得た。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.68-2.48  (m,  5H),  2.62-3.57  (m,  2H),  
3.88-4.17  (m,  1H),  4.40  (m,  2H),  7.24-7.33  (m,  5H).
（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル−メタンスルホネート
【０９３１】
【化４１９】
2020040960.tif 000425
【０９３２】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メタノール
（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２
０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１４２ｍｇ、１．２５
ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌した。次いで、反応を水（１０ｍ
Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチ
ル）メチル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製すること
なく直接使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３３】
【化４２０】
2020040960.tif 000426
【０９３４】
メタノール（５０ｍＬ）中のベンジル−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例８８−ｂに記載した通
りに調製した）（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム炭素（０．２ｇ
）を添加した。反応物を水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾
液を減圧下で濃縮した。残留物に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、トリエチルアミン（０
．５６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ
）を順次添加した。混合物を３時間撹拌した後、反応を冷５％塩酸水溶液（１０ｍＬ）で
クエンチした。有機層を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去
した。残留物に酢酸エチル：石油エーテル＝１：３（１０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃
で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル
−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−
カルボキシレートを白色固体（１．２３ｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート
【０９３５】
【化４２１】
2020040960.tif 000427
【０９３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル
）メチル−メタンスルホネート（２７０ｍｇ、粗製）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−３−
メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボ
キシレート（２８３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６５０ｍｇ、２．０ｍ
ｍｏｌ）を添加した。氷水（２０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、混合物を８０℃
で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル
＝１：５で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブ
チル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−
ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色
固体（２９０ｍｇ、６３％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  CDCl3):  δ  =  1.46  (s,  9H),  1.54-2.68  (m,  8H),  3.01
(s,  3H),  3.31-3.19  (m,  2H),  4.30-3.40  (m,  6H),  4.41-4.39  (m,  2H),  7
.33-7.25  (m,  5H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３７】
【化４２２】
2020040960.tif 000428
【０９３８】
メタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−（ベンジルオキシ）シク
ロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４
．５］デカン−８−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、５％
パラジウム炭素（３０ｍｇ、水で５０％湿潤）を添加した。反応物を水素雰囲気下室温で
終夜撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製のｔｅｒｔ−ブ
チル−１−（（３−ヒドロキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、
粗製）を得、これをさらに精製することなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４
−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９３９】
【化４２３】
2020040960.tif 000429
【０９４０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−ヒドロ
キシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザス
ピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２２０ｍｇ、粗製）の溶液に、水素化ナ
トリウム（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１５分間撹拌した後、ヨード
メタン（４２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を終夜撹拌し、反応
を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。
合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エ
チル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−
２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
トを白色固体（１５０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製することなく直接使用し
た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３
−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル
）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズア
ミド
【０９４１】
【化４２４】
2020040960.tif 000430
【０９４２】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−１−（
１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１５０ｍｇ、粗
製）の溶液を、３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物に、ジクロロメタン
（５ｍＬ）、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（１２１ｍｇ、０．
３９ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ
）（２２４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２
７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、反
応を氷水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メ
タノール＝１５：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−２−フルオロ−Ｎ−（
１−（１−（（３−メトキシシクロブチル）メチル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブ
タン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（６５．７ｍｇ
、３ステップにわたって２９．５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.98-1.23  (m,  6H),  1.51-2.78  (m,  10H),
2.99  (d,  J  =  2.8  Hz,  3H),  3.09-3.27  (m,  3H),  3.27-4.10  (m,  6H),  4
.29  (t,  J  =  13.0  Hz,  1H),  4.59  (d,  J  =  11.0  Hz,  1H),  4.99  (d,  J
=  7.1  Hz,  1H),  7.48  (t,  J  =  9.4  Hz,  1H),  7.84-7.95  (m,  1H),  7.98
-8.18  (m,  1H).
（実施例２２０）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニ
ル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イ
ル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド
【０９４３】
【化４２５】
2020040960.tif 000431
【０９４４】
代表的なスキーム：
【０９４５】
【化４２６】
2020040960.tif 000432
【０９４６】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オ
キソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９４７】
【化４２７】
2020040960.tif 000433
【０９４８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メト
キシカルボニル）フェニル）−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（実施例１４９−ｃに記載した通りに調製した）（１０００ｍ
ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１３８ｍｇ、油中６０％、３．３
４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹拌した後、ヨードメタン（５５０ｍｇ、３．
８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍ
Ｌ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層
を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物を、酢酸エチル：石油エーテ
ル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−
ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（１０００
ｍｇ、９６％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−
トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９４９】
【化４２８】
2020040960.tif 000434
【０９５０】
メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレート（１０００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリ
ウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した
。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過
した。濾過ケーキを石油エーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８
−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（９１０ｍｇ、８６％）として
得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９５１】
【化４２９】
2020040960.tif 000435
【０９５２】
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−
メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香
酸（９１０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウム（７５１ｍｇ、１４．
０３ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリア
ゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ
）（１，７３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．
５１ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）を順次添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、反
応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、
ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−
４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを白
色固体（８５０ｍｇ、９４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カルバモイル
）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−８−カルボキシレート
【０９５３】
【化４３０】
2020040960.tif 000436
【０９５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１：１、１０ｍＬ）
中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−４−オキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（４００ｍｇ、１
．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酢
酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルアミノ）メチレン）カ
ルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−カルボキシレートを黄色固体（２９０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル
）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カル
ボキシレート
【０９５５】
【化４３１】
2020040960.tif 000437
【０９５６】
エタノール（２０ｍＬ）中の（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（（ジメチルア
ミノ）メチレン）カルバモイル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ヒドラジン水和物（０．３ｍＬ、水中８０％）を添加した。反応物を室温で
終夜撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、ジクロロメタン：メタノール
＝２０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−
ブチル−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メ
チル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
トを濃厚な油状物（２１０ｍｇ、７７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.52  (s,  9H),  1.61-1.65  (m,  2H),  2.55-
2.73  (m,  2H),  3.01  (m,  3H),  3.48-3.68  (m,  2H),  3.95-4.21  (m,  2H),  4.
65-4.73  (m,  2H),  6.71-6.75  (m,  2H),  7.88-7.89  (m,  2H),  8.13  (s,  1H).
１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−１
，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩
【０９５７】
【化４３２】
2020040960.tif 000438
【０９５８】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，
８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．２６ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて
、１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−メチル−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン塩酸塩を白色固体（９０ｍｇ、
９５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニ
ル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イ
ル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロ
メチル）ベンズアミド
【０９５９】
【化４３３】
2020040960.tif 000439
【０９６０】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イ
ル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
塩酸塩（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−
（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載し
た通りに調製した）（８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メ
チレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘ
キサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた
混合物を室温で２時間撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢
酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝１５：１を用いる分取ＴＬ
Ｃにより精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
−３−イル）フェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−８−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−
５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを白色固体（５５ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.06-1.20  (m,  6H),  1.76-1.94  (m,  2H),  
2.212.32  (m,  1H),  2.64-2.76  (m,  1H),  2.87-3.01  (m,  1H),  3.05  (s,  3H),
3.54-3.58  (m,  1H),  3.99-4.14  (m,  1H),  4.32-4.39  (m,  1H),  4.57-4.60  (
m,  1H),  4.85-4.87  (m,  2H),  4.97-4.99  (m,  1H),  6.94-6.97  (m,  2H),  7.44
-7.50  (m,  1H),  7.71-7.91  (m,  3H),  8.05-8.06  (m,  1H),  8.81-8.88  (m,  1H
).
（実施例２２１）
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０９６１】
【化４３４】
2020040960.tif 000440
【０９６２】
代表的なスキーム：
【０９６３】
【化４３５】
2020040960.tif 000441
【０９６４】
代表的な一般的手順：
４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−
１−イル）安息香酸塩酸塩
【０９６５】
【化４３６】
2020040960.tif 000442
【０９６６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキ
シカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｃに記載した通りに調製し
た）（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過によ
り収集し、減圧下で乾燥させて、４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩を白色固体（１００ｍｇ、９
７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズ
アミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリ
アザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０９６７】
【化４３７】
2020040960.tif 000443
【０９６８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸塩酸塩（２）（１００ｍｇ、０．２
８ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（８９ｍ
ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３
−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（
ＨＡＴＵ）（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン（１１４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し
た後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で
抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を
分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％
水、８５％アセトニトリル）により精製して、（Ｒ）−メチル−４−（８−（２−（２−
フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−
メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）
ベンゾエートを白色固体（４６．１ｍｇ、２７％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.81-1.00  (m,  6H),  1.71-1.86  (m,  1H),  
1.96-2.22  (m,  4H),  3.11  (s,  3H),  3.49-3.53  (m,  1H),  3.91-3.93  (m,  3H)
,  3.95-3.97  (m,  1H),  4.15-4.26  (m,  1H),  4.43-4.55  (m,  1H),  4.85-4.87  
(m,  1H),  7.33-7.42  (m,  3H),  7.77-7.94  (m,  2H),  8.02-8.07  (m,  2H),  8.1
3-8.30  (m,  1H).
上記の一般的手順に従って、以下の化合物を合成した：
（実施例２２２）
（Ｒ）−４−（８−（２−（５−シクロプロピル−２−フルオロベンズアミド）−３−メ
チルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．
５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９６９】
【化４３８】
2020040960.tif 000444
【０９７０】
１０．６ｍｇ、収率４８％、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５６４．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.64-0.73  (m,  2H),  0.80-0.90  (m,  2H),  
0.94-1.05  (m,  6H),  1.64-1.79  (m,  1H),  1.81-1.91  (m,  1H),  1.91-2.02  (m,
1H),  2.05-2.25  (m,  2H),  3.10  (d,  3H),  3.49-3.50  (m,  1H),  3.75  (m,  
1H),  3.94-4.30  (m,  2H),  4.39-4.51  (m,  1H),  4.77-4.87  (m,  1H),  6.99-7.1
4  (m,  1H),  7.19-7.27  (m,1H),  7.29-7.37  (m,  2H),  7.43  (dd,  1H),  8.08  
(dd,  2H).
（実施例２２３）
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９７１】
【化４３９】
2020040960.tif 000445
【０９７２】
代表的なスキーム：
【０９７３】
【化４４０】
2020040960.tif 000446
【０９７４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピ
ペリジン−１−カルボキシレート
【０９７５】
【化４４１】
2020040960.tif 000447
【０９７６】
酢酸（１６０ｍＬ）中のメチル−４−アミノベンゾエート（１６．４６ｇ、０．１０９
ｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（
２３．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃に冷却し、トリメチル
シリルシアニド（１２．９５ｇ、０．１３１ｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で
終夜撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した（２００ｍＬ）。室温で１０分間
撹拌した後、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル−
４−シアノ−４−（４−（メトキシカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カル
ボキシレートを白色固体（３９．１ｇ、１００％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  2.18-2.28  (m,  4H),  2.96-3.25  (m,  4H),
4.25-4.35  (m,  2H),  6.48-6.68  (m,  3H),  7.04-7.18  (m,  2H),  7.40-7.50  (
m,  3H),  7.56-7.73  (m,  2H).
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−
１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９７７】
【化４４２】
2020040960.tif 000448
【０９７８】
ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−４−シアノ−４−（４−（メトキ
シカルボニル）フェニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．０ｇ、１６．
７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸クロロスルホニル（４．０ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）
を０℃で添加した。０℃で３０分間撹拌した後、反応を５％塩酸水溶液（２０ｍＬ）でク
エンチした。溶媒を減圧下で除去し、エタノール（３５ｍＬ）を添加した。懸濁液を８０
℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ
）に添加し、懸濁液のｐＨを１０％炭酸カリウム水溶液の添加によりｐＨ８に調整した。
次いで、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．２０ｇ
、２８．４ｍｍｏｌ）を添加した。終夜撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、
酢酸エチル：石油エーテル＝１０：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを
白色固体（４．０ｇ、６０％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４
−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９７９】
【化４４３】
2020040960.tif 000449
【０９８０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メト
キシカルボニル）フェニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボキシレート（３．４５ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナ
トリウム（６８５ｍｇ、油中６０％、１７．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分間撹
拌した後、ヨードメタン（１．８３ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合
物を１５分間撹拌した。反応を氷水（２０ｍＬ）でクエンチし、混合物を酢酸エチル（３
×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃
縮した。残留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝１：３で溶出するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）
フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デ
カン−８−カルボキシレートを白色固体（３．０ｇ、８４％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｅ
ＳＩ）：ｍ／ｚ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９８１】
【化４４４】
2020040960.tif 000450
【０９８２】
メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（１３００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化
ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を添加した。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷
却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液
を濾過した。濾過ケーキを石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（１１５０ｍｇ、８９２％）と
して得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート
【０９８３】
【化４４５】
2020040960.tif 000451
【０９８４】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン
−１−イル）安息香酸（４００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（２７
４ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（１７７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を添
加した。反応を氷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチする前に、得られた懸濁液を５０
℃で２時間加熱した。混合物を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出し、次いで合わせた有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石油
エーテル＝１：２で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅ
ｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベンジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−
２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレー
トを白色固体（５００ｍｇ、９１％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (300  MHz,  DMSO-d6):  δ  =  1.41  (s,  2H),  1.62-1.86  (m,  4H),  3.1
3  (s,  3H),  3.53-3.68  (m,  2H),  4.03-
4.13  (m,  2H),  5.41  (s,  2H),  7.26-7.29  (m,  2H),  7.37-7.42  (m,  5H),  8.
17-8.19  (m,  2H).
ベンジル−４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩
【０９８５】
【化４４６】
2020040960.tif 000452
【０９８６】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（（ベン
ジルオキシ）カルボニル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ
）の溶液を、３０分間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、減圧下で乾燥させて、ベン
ジル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩を白色固体（１１０ｍｇ、９８％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
【０９８７】
【化４４７】
2020040960.tif 000453
【０９８８】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のベンジル４−（３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート塩酸塩（９０ｍｇ、０
．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）（
８２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，
２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフェ
ート（ＨＡＴＵ）（１５３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（１０４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間
撹拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍ
Ｌ）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残
留物を、酢酸エチル：石油エーテル＝２：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）
−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミ
ド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザ
スピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエートを白色固体（１５０ｍｇ、９１％）と
して得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）
−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピ
ロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９８９】
【化４４８】
2020040960.tif 000454
【０９９０】
メタノール（４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ベンジル−４−（８−（２−（２−フルオロ−５
−（トリフルオロメチル）ベンズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，
４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）ベンゾエート
（１５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および５％パラジウム炭素（１０ｍｇ）の懸濁液を、
水素雰囲気下で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキをメタノール（５×１０
ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（勾配：９５％水、５
％アセトニトリルから３０〜５０分間の勾配で２５％水、８５％アセトニトリル）により
精製して、（Ｒ）−４−（８−（２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド）−３−メチルブタノイル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸を白色固体（５５．５ｍｇ、６１％
）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.80-1.01  (m,  6H),  1.70-1.86  (m,  1H),  
1.88-2.24  (m,  4H),  3.10  (s,  3H),  3.47-3.54  (m,  1H),  3.93-3.99  (m,  1H)
,  4.20-4.31  (m,  1H),  4.43-4.59  (m,  1H),  4.83-4.87  (m,  1H),  7.34-7.46  
(m,  3H),  7.85-7.88  (m,  2H),  8.00-8.16  (m,  2H).
（実施例２２４）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド
【０９９１】
【化４４９】
2020040960.tif 000455
【０９９２】
代表的なスキーム：
【０９９３】
【化４５０】
2020040960.tif 000456
【０９９４】
代表的な一般的手順：
４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３
，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安息香酸
【０９９５】
【化４５１】
2020040960.tif 000457
【０９９６】
メタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（メトキシカルボニル）フ
ェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（実施例２２３−ｃに記載した通りに調製した）（１３００ｍ
ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％水酸化ナトリウム水溶液（７ｍＬ）を添加した
。反応物を３０分間加熱還流した後、室温に冷却した。得られた溶液のｐＨを１０％塩酸
水溶液の添加により３〜４に調整した。懸濁液を濾過した。濾過ケーキを水（１０ｍＬ）
で洗浄し、減圧下で乾燥させて、４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−１−イル）安
息香酸を白色固体（１１５０ｍｇ、９２％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ
−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９９７】
【化４５２】
2020040960.tif 000458
【０９９８】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の４−（８−（ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−１−イル）安息香酸（１０００ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化アンモニウ
ム（１３５０ｍｇ、２５．３１ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−
１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオ
ロホスフェート（ＨＡＴＵ）（２４００ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（２１８０ｍｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合
物を室温で２４時間撹拌した後、反応を氷水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を酢酸
エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール＝２０：１で溶出するシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモ
イルフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５
］デカン−８−カルボキシレートを白色固体（８５０ｍｇ、８５％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，
３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【０９９９】
【化４５３】
2020040960.tif 000459
【１０００】
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル
）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８
−カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１５００ｍ
ｇ、１８．９８ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（２１２０ｍｇ、１０．０９ｍｍ
ｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウ
ム水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出
した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、
酢酸エチル：石油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２，４−ジ
オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレートを褐色固
体（６００ｍｇ、７４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチ
ル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシ
レート
【１００１】
【化４５４】
2020040960.tif 000460
【１００２】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフ
ェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−８−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、アジ化ナトリウム
（５１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）
、ヨウ化銅（１０ｍｇ、触媒）を添加し、混合物を２日間加熱還流した。反応を氷水（１
０ｍＬ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン
：メタノール＝１５：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して
、ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキ
シレートを濃厚な油状物（３０ｍｇ、５４％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  1.38  (s,  9H),  1.76-1.78  (m,  2H),  1.79-
1.81  (m,  2H),  2.88  (s,  3H),  3.32-3.54  (m,  2H),  3.98-4.01  (m,  2H),  7.
36-7.38  (m,  2H),  8.17-8.19  (m,  2H).
１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
【１００３】
【化４５５】
2020040960.tif 000461
【１００４】
ジオキサン中塩酸（６．０Ｍ、１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−（２Ｈ−
テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−ト
リアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）
の溶液を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１−（４−（２Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）フェニル）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカ
ン−２，４−ジオン塩酸塩を白色固体（３０ｍｇ、粗製）として得、これをさらに精製す
ることなく直接使用した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝３２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル
）ベンズアミド
【１００５】
【化４５６】
2020040960.tif 000462
【１００６】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル
）−３−メチル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−２，４−ジオン塩酸塩
（３０ｍｇ、粗製）の懸濁液に、（Ｒ）−２−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチ
ル）ベンズアミド）−３−メチルブタン酸（実施例２８−ｆに記載した通りに調製した）
（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１
，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシドヘキサフルオロホスフ
ェート（ＨＡＴＵ）（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ
ルアミン（２８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹
拌した後、反応を氷水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ
）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留
物を、ジクロロメタン：メタノール＝１０：１を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ
）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メチル
−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−
メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベ
ンズアミドを白色固体（２．７ｍｇ、９％）として得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.78-0.92  (m,  2H),  0.97-1.02  (m,  4H),  
1.37-1.41  (m,  1H),  1.75-1.83  (m,  1H),  1.98-2.24  (m,  3H),  3.12  (s,  3H)
,  3.48-3.55  (m,  2H),  3.94-4.01  (m,  1H),  4.21-4.57  (m,  1H),  4.80-4.84  
(m,  1H),  7.22-7.58  (m,  3H),  7.71-8.01  (m,  2H),  8.05-8.20  (m,  2H).
上記の一般的手順に従って、以下の２つの化合物を合成した：
（実施例２２５）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメトキ
シ）ベンズアミド
【１００７】
【化４５７】
2020040960.tif 000463
【１００８】
２３．６ｍｇ、１９％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.00  (m,  6H),  1.75-2.25  (m,  5H),  
3.11  (s,  3H),  3.45-3.54  (m,  1H),  3.92-4.03  (m,  1H),  4.21-4.31  (m,  1H)
,  4.44-4.60  (m,  1H),  4.81-4.87  (m,  1H),  7.14-7.60  (m,  5H),  8.06-8.20  
(m,  2H).
（実施例２２６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メ
チル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−
３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−５−（ジフルオロメトキシ）−２−フルオ
ロベンズアミド
【１００９】
【化４５８】
2020040960.tif 000464
【１０１０】
２２．４ｍｇ、２０％  収率、白色固体。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝６１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
1H-NMR  (400  MHz,  CD3OD):  δ  =  0.79-1.01  (m,  6H),  1.71-2.17  (m,  5H),  
3.11  (s,  3H),  3.47-3.54  (m,  1H),  3.93-4.00  (m,  1H),  4.20-4.55  (m,  2H)
,  4.81-4.86  (m,  1H),  6.56-6.93  (m,  1H),  7.03-7.57  (m,  5H),  8.06-8.18  
(m,  2H).
（実施例２２７）
（Ｒ）−Ｎ−（１−（１−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−メ
チル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−イル）−３−メ
チル−１−オキソブタン−２−イル）−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベン
ズアミド
【１０１１】
【化４５９】
2020040960.tif 000465
【１０１２】
代表的なスキーム：
【１０１３】
【化４６０】
2020040960.tif 000466
【１０１４】
代表的な一般的手順：
ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８
−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カルボキシレート
【１０１５】
【化４６１】
2020040960.tif 000467
【１０１６】
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−カルバモイルフェニル
）−３−メチル−４−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−８−カル
ボキシレート（実施例１４５に記載した通りに、あるいは実施例２２０に記載した通りに
調製した）（３２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（６５２ｍｇ、８．２
５ｍｍｏｌ）、次いで無水トリフルオロ酢酸（８６６ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）を添加し
た。得られた混合物を室温で３時間撹拌した後、反応を飽和炭酸ナトリウム水溶液（１５
ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた
有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル：石
油エーテル＝１：１で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔ
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