(57)【要約】      （修正有）【課題】オルメサルタンメドキソミルを、より高純度で取得できる製造方法の提供。【解決手段】アルカリ加水分解およびメドキソミルエステル化反応を特定の溶媒下で行うこと、並びにメドキソミルエステル化反応終了後の反応混合物に対して、特定の後処理および分液操作を行うことにより、最終中間体であるトリチルオルメサルタンメドキソミル（２）を取得できる。2020040923.tif 000013【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（２）
【化１】
2020040923.tif 000010
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程１：Ｎ−メチル−２−ピロリドン中、式（４）
【化２】
2020040923.tif 000011
（式中、Ｐｈは前記と同義である。）
で表される化合物をアルカリ加水分解反応に付する工程、
工程２：工程１の反応終了後の混合物を、塩基の存在下、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを用いたメドキソミルエステル化反応に付する工程、および
工程３：工程２の反応終了後の混合物を、水、酢酸エチルおよび酢酸の混合物に添加し、得られた混合物を分液後、有機層を冷却し、晶析した結晶を取得する工程
を含む、式（２）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
冷却に供される有機層中の酢酸エチル量が、有機層中の化合物（２）１重量部に対して、３〜９重量部である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
冷却が、
第１冷却：３０〜４０℃の範囲内まで冷却し、ついで、
第２冷却：１〜３０℃／時の速度で２０〜３０℃の範囲内まで冷却し、さらに、
第３冷却：１〜３０℃／時の速度で−２０〜１０℃の範囲内まで冷却する、
ことにより行われる、請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
第１冷却後、化合物（２）を有機層に添加し、当該有機層を３０〜４０℃の範囲内で３〜１５時間保持する、請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
第２冷却後、有機層を２０〜３０℃の範囲内で２時間以上保持する、請求項３または４に記載の製造方法。
【請求項６】
第３冷却後、有機層−２０〜１０℃の範囲内で２時間以上保持する、請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
工程３で取得した結晶を酢酸エチルに加熱溶解した後、冷却し、晶析した結晶を取得する工程、をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかの方法で製造された式（２）で表される化合物を、脱トリチル化反応に付することを特徴とする、式（１）
【化３】
2020040923.tif 000012
で表される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オルメサルタンメドキソミルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ受容体阻害薬の１つであって高血圧の治療剤として、式（１）で表されるオルメサルタンメドキソミルが知られている。その製造方法として、式（２）で表される最終中間体のトリチルオルメサルタンメドキソミルを経由する方法が知られている。
【０００３】
【化１】
2020040923.tif 000002
【０００４】
トリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法として、例えば、特許文献１には、トリチルオルメサルタンエチルエステルをジメチルアセトアミド中でアルカリ加水分解後、メドキソミルエステル化を行い、反応混合物を後処理後、濃縮し、残渣をアセトニトリルから晶析させることが記載されている。また、特許文献２、３には、トリチルオルメサルタンエチルエステルをアセトン中でアルカリ加水分解後、メドキソミルエステル化を行い、反応混合物を後処理後、濃縮し、残渣を酢酸エチルから晶析させることが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】ＣＮ１０４５９２２１３
【特許文献２】ＣＮ１０３６６４９１３
【特許文献３】ＷＯ２０１１／００７３６８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
医薬品であるオルメサルタンメドキソミルを、より高純度で取得できる方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するため、種々検討の結果、アルカリ加水分解およびメドキソミルエステル化反応を特定の溶媒下で行うこと、並びにメドキソミルエステル化反応終了後の反応混合物に対して、特定の後処理および分液操作を行うことにより、予想外にも、最終中間体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルをより高純度で取得できることを見出し、発明を完成するに至った。すなわち本発明は、以下の通りである。
【０００８】
［１］  式（２）
【０００９】
【化２】
2020040923.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｐｈはフェニル基を表す。）
で表される化合物の製造方法であって、
工程１：Ｎ−メチル−２−ピロリドン中、式（４）
【００１１】
【化３】
2020040923.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｐｈは前記と同義である。）
で表される化合物をアルカリ加水分解反応に付する工程、
工程２：工程１の反応終了後の混合物を、塩基の存在下、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを用いたメドキソミルエステル化反応に付する工程、および
工程３：工程２の反応終了後の混合物を、水、酢酸エチルおよび酢酸の混合物に添加し、得られた混合物を分液後、有機層を冷却し、晶析した結晶を取得する工程
を含む、式（２）で表される化合物の製造方法。
【００１３】
［２］  冷却に供される有機層中の酢酸エチル量が、有機層中の化合物（２）１重量部に対して、３〜９重量部である、上記［１］に記載の製造方法。
［３］  冷却が、
第１冷却：３０〜４０℃の範囲内まで冷却し、ついで、
第２冷却：１〜３０℃／時の速度で２０〜３０℃の範囲内まで冷却し、さらに、
第３冷却：１〜３０℃／時の速度で−２０〜１０℃の範囲内まで冷却する、
ことにより行われる、上記［１］または［２］に記載の製造方法。
［４］  第１冷却後、化合物（２）を有機層に添加し、当該有機層を３０〜４０℃の範囲内で３〜１５時間保持する、上記［３］のいずれかに記載の製造方法。
［５］  第２冷却後、有機層を２０〜３０℃の範囲内で２時間以上保持する、上記［３］または［４］に記載の製造方法。
［６］  第３冷却後、有機層−２０〜１０℃の範囲内で２時間以上保持する、上記［３］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  工程３で取得した結晶を酢酸エチルに加熱溶解した後、冷却し、晶析した結晶を取得する工程、をさらに含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の製造方法。
［８］
上記［１］〜［７］のいずれかの方法で製造された式（２）で表される化合物を、脱トリチル化反応に付することを特徴とする、式（１）
【００１４】
【化４】
2020040923.tif 000005
【００１５】
で表される化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法によれば、最終中間体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルをより高純度で取得できるので、当該化合物から、より高純度のオルメサルタンメドキソミルへと導くことができる。また、メドキソミルエステル化反応終了後の後処理および分液操作で得られた有機層から直接、トリチルオルメサルタンメドキソミルを晶析させることができるので、本発明の製造方法は簡便な方法である。従って、本発明の製造方法は、医薬品であるオルメサルタンメドキソミルの製造に適した、工業的に有利な方法である。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施例１で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶の粉末Ｘ線回折の測定データを示す。
【図２】図２は、実施例２で得られたトリチルオルメサルタンメドキソミル結晶の粉末Ｘ線回折の測定データを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下、本発明を詳細に説明する。
以下に示すように、化合物（４）から、アルカリ加水分解反応とメドキソミルエステル化反応により、化合物（２）が製造される。
【００１９】
【化５】
2020040923.tif 000006
【００２０】
（式中、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｍはカリウム又はナトリウムを表す。）
【００２１】
工程１
この工程では、Ｎ−メチル−２−ピロリドン中、化合物（４）をアルカリ加水分解反応に付する。
化合物（４）は、公知の方法で製造可能であり、また市販品として入手可能である。
アルカリ加水分解反応に使用されるアルカリとしては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムが挙げられるが、反応性および溶解性の点から水酸化カリウムが好ましい。アルカリは、通常、１０〜４８％の水溶液の形態で使用される。
アルカリの使用量は、収率および経済性の点から、化合物（４）に対して、通常１．０〜２．０当量であり、工業的には１．０〜１．２当量が好ましい。
Ｎ−メチル−２−ピロリドンの使用量は、収率および経済性の点から、化合物（４）１重量部に対して、通常１〜１０重量部であり、工業的には１〜３重量部が好ましい。
反応は、化合物（４）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびアルカリ水溶液を混合することにより行われる。
反応は、通常０〜１００℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１０分〜２０時間、好ましくは２時間〜１０時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。反応終了後の混合物には化合物（３）が含まれるが、単離せず、引き続いて、この反応混合物を次のメドキソミルエステル化反応（工程２）に付する。
【００２２】
工程２
この工程では、工程１の反応終了後の混合物を、塩基の存在下、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを用いたメドキソミルエステル化反応に付する。
４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンの使用量は、収率および経済性の点から、化合物（４）１モルに対して、通常１．０〜２．０モルであり、工業的には１．２〜１．５モルが好ましい。
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の無機塩基が挙げられるが、反応性の点から炭酸カリウムが好ましい。塩基の使用量は、収率および経済性の点から、化合物（４）１モルに対して、通常０．８〜４．０当量であり、工業的には１．０〜１．２当量が好ましい。
また、反応を促進させるためにヨウ化カリウムを使用してもよく、その使用量は、収率および経済性の点から、化合物（４）１モルに対して、通常０．０１〜１．０モルであり、工業的には０．０１〜０．１モルが好ましい。
工程１の反応終了後の混合物には、反応溶媒であるＮ−メチル−２−ピロリドンが含まれているが、当該工程では、必要に応じて追加してもよい。
反応は、好ましくは、工程１の反応終了後の混合物に、塩基、ヨウ化カリウムおよびＮ−メチル−２−ピロリドンを添加した後、４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オンを単独かＮ−メチル−２−ピロリドンとの混合物として添加（好ましくは滴下）することにより行われる。添加（好ましくは滴下）は、通常１時間〜１０時間、好ましくは２時間〜６時間かけて行われる。
反応は、通常０〜１００℃の範囲内、好ましくは２０〜３０℃の範囲内で行われる。また、反応時間は、反応温度等にもよるが、通常１０分〜２４時間、好ましくは４時間〜１６時間である。
反応の進行は、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等の分析手段により確認することができる。
【００２３】
工程３
この工程では、まず、工程２の反応終了後の混合物を、水、酢酸エチルおよび酢酸の混合物に添加する。
水の使用量は、経済性および収率の点から、化合物（４）１重量部に対して、通常２．０〜６．０重量部であり、工業的には３．０〜５．０重量部が好ましい。
酢酸エチルの使用量は、抽出および経済性の点から、化合物（４）１重量部に対して、好ましくは４．０〜１０．０重量部であり、より好ましくは５．０〜６．０重量部である。
工程２の反応終了後の混合物には、工程１で使用したアルカリ、工程２で使用した塩基等の塩基性物質が含まれるため、混合物を中和するのに酢酸が使用される。
水、酢酸エチルおよび酢酸の混合物への添加は、好ましくは滴下で行われ、通常１時間〜１０時間、好ましくは１時間〜６時間かけて行われる。また、添加は、通常０〜５０℃の範囲内、好ましくは１５〜３５℃の範囲内で行われる。
【００２４】
次いで、得られた混合物を分液後、有機層を冷却し、晶析した結晶を取得する。
分液操作は、通常２０〜６０℃の範囲内、好ましくは３０〜４５℃の範囲内で行われる。分液操作で得られた有機層は、必要により、炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で、それぞれ数回洗浄してもよい。洗浄後の分液操作は、通常２０〜６０℃の範囲内、好ましくは３０〜５０℃の範囲内で行われる。
分液操作で得られた有機層を用いて晶析する際に、当該有機層を晶析釜へと移送してもよい。その際に抽出釜を酢酸エチルで洗浄してもよく、用いる酢酸エチルは有機層中のトリチルオルメサルタンメドキソミル（化合物（２））１重量部に対して、通常０．０５〜０．５重量部、好ましくは０．０５〜０．２重量部の範囲内で行われる。
【００２５】
冷却に供される有機層中の酢酸エチル量は、有機層中のトリチルオルメサルタンメドキソミル（化合物（２））１重量部に対して、好ましくは３〜９重量部、より好ましくは４〜５重量部である。
有機層の冷却は、まず、攪拌下、好ましくは１〜３０℃／時、より好ましくは５〜１５℃／時の速度で、好ましくは３０〜４０℃の範囲内、より好ましくは３３〜３７℃の範囲内まで行われる（第１冷却）。
この冷却後、トリチルオルメサルタンメドキソミル（化合物（２））の種晶を添加してもよく、その添加は、通常３０〜４０℃の範囲内、好ましくは３３〜３７℃の範囲内で行われる。トリチルオルメサルタンメドキソミル（化合物（２））の種晶の使用量は、化合物（４）１重量部に対して、好ましくは０．０００５〜０．０１重量部、より好ましくは０．０００５〜０．００２重量部である。
種晶を添加した後は添加を行った温度範囲において、好ましくは３〜１５時間、より好ましくは３〜８時間保温することが好ましい。
冷却は、次いで、撹拌下、好ましくは１〜３０℃／時、より好ましくは５〜１５℃／時の速度で、好ましくは２０〜３０℃の範囲内、より好ましくは２３〜２７℃の範囲内まで行われる（第２冷却）。この冷却後、有機層は、冷却された温度範囲において、好ましくは２時間以上、より好ましくは２〜４時間保持する。
冷却は、さらに、撹拌下、好ましくは１〜３０℃／時、より好ましくは５〜１５℃／時の速度で、好ましくは−２０〜１０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜０℃の範囲内まで行われる（第３冷却）。この冷却後、有機層は、冷却された温度範囲において、好ましくは２時間以上、より好ましくは２〜６時間保持する。
冷却終了後、晶析した結晶を含む混合物から、濾過により結晶を分離する。得られた結晶は、必要により、酢酸エチルまたは酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒により洗浄してもよい。酢酸エチルとヘプタンの混合比（酢酸エチル／ヘプタン（重量比））は、通常０．５／１〜２．０／１、好ましくは０．８／１〜１．２／１である。
得られた結晶を、減圧下３０〜６０℃で乾燥させることにより、トリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶を取得できる。当該結晶は、酢酸エチル和物の結晶として取得される。
このようにして得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶は、９９．８５％以上の高い純度を有する。
【００２６】
本発明の製造方法では、メドキソミルエステル化反応終了後の混合物を、水、酢酸エチルおよび酢酸の混合物に添加し、次いで分液した後、冷却するという、簡便な操作により、より高純度のトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶を取得することができる。即ち、通常、後処理としてまたは分液操作後に行われる濃縮工程を行う必要がなく、また、貧溶媒を使用することなく冷却のみにより、抽出溶媒である酢酸エチルを主溶媒として、反応に使用するＮ−メチル−２−ピロリドンや水などの溶媒を少量含有する有機層から直接、トリチルオルメサルタンメドキソミルを晶析させる方法により、より高純度のトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶を取得することができる。
【００２７】
このようにして得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶は、さらに以下の精製工程（工程４）に供してもよい。
工程４
この工程では、工程３で取得したトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶を酢酸エチルに加熱溶解した後、冷却し、晶析した結晶を取得する。
酢酸エチルの使用量は、収率、経済性の点から、トリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶１重量部に対して、通常２〜１０重量部であり、工業的には３〜４重量部が好ましい。加熱溶解は、通常３０〜溶媒沸点の範囲内、好ましくは５０〜６０℃の範囲内で行われる。
加熱溶解液を用いて晶析する際に、当該加熱溶解液を晶析釜へと移送してもよい。その際に抽出釜を酢酸エチルで洗浄してもよく、用いる酢酸エチルは有機層中のトリチルオルメサルタンメドキソミル１重量部に対して、好ましくは０．０５〜０．５重量部、より好ましくは０．０５〜０．２重量部の範囲内で行われる。
冷却は、まず、攪拌下、好ましくは１〜３０℃／時、より好ましくは５〜１５℃／時の速度で、好ましくは３０〜６０℃の範囲内、より好ましくは４０〜４５℃の範囲内まで行われる。
この冷却後、トリチルオルメサルタンメドキソミル（化合物（２））の種晶を添加してもよく、その添加は、通常３０〜６０℃の範囲内、好ましくは４０〜４５℃の範囲内で行われる。トリチルオルメサルタンメドキソミル（化合物（２））の種晶の使用量は、好ましくは化合物（４）１重量部に対して０．０００５〜０．０１重量部、より好ましくは０．０００５〜０．００２重量部である。
種晶を添加した後は添加を行った温度範囲において、好ましくは２〜１５時間、より好ましくは３〜８時間保温することが好ましい。
冷却は、次いで、撹拌下、好ましくは１〜３０℃／時、より好ましくは５〜１５℃／時の速度で、好ましくは−２０〜１０℃の範囲内、より好ましくは−１０〜０℃の範囲内まで行われる。この冷却後、スラリーマスは、冷却された温度範囲において、好ましくは４時間以上、より好ましくは４〜８時間保持する。
冷却終了後、晶析した結晶を含む混合物から、濾過により結晶を分離する。得られた結晶は、必要により、酢酸エチルまたは酢酸エチルとヘプタンの混合溶媒により洗浄してもよい。酢酸エチルとヘプタンの混合比（酢酸エチル／ヘプタン（重量比））は、通常０．５／１〜２／１、好ましくは０．８／１〜１．２／１である。
得られた結晶を、減圧下、３０〜６０℃で乾燥させることにより、トリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶を取得できる。当該結晶は、酢酸エチル和物の結晶として取得される。
このようにして精製されたトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶は、９９．９３％以上のより高い純度を有する。
【００２８】
このようにして得られた高純度のトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶は、脱トリチル化反応により、目的とするオルメサルタンメドキソミルへと導くことができる。
【００２９】
【化６】
2020040923.tif 000007
【００３０】
工程５
この工程では、工程３または工程４で製造された化合物（２）、即ち、高純度のトリチルオルメサルタンメドキソミルの結晶を、脱トリチル化反応に付して、化合物（１）を得る。
当該反応は、公知の方法、例えば、特許文献１〜３に記載の方法に従って行われる。具体的には、含水溶媒中、化合物（２）を塩酸で処理することにより行われる。
必要により、アセトン−水から再結晶化することにより、精製することもできる。
このようにして取得したオルメサルタンメドキソミルの結晶は、９９．９０％以上のより高い純度を有する。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実施例中の純度の測定は以下の条件で行った。
分析条件１  （トリチルオルメサルタンメドキソミル）
カラム：ＹＭＣ  Ｔｒｉａｒｔ  Ｃ１８  φ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ，３μｍ
移動相Ａ：０．０５％  トリフルオロ酢酸水
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：２５℃
検出器：２５４ｎｍ
タイムプログラム
【００３２】
【表１】
2020040923.tif 000008
【００３３】
分析条件２  （オルメサルタンメドキソミル）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ８  φ４．６ｍｍ×１００ｍｍ，３．５μｍ
移動相Ａ：１５ｍＭ  リン酸二水素カリウム水溶液（ｐＨ３．４）
移動相Ｂ：アセトニトリル
カラム温度：４０℃
検出器：２５０ｎｍ
タイムプログラム
【００３４】
【表２】
2020040923.tif 000009
【００３５】
実施例１  粗製トリチルオルメサルタンメドキソミル
Ｎ−メチル−２−ピロリドン（７６．４ｇ）、トリチルオルメサルタンエチルエステル（４０．０ｇ）および２５％水酸化カリウム水溶液（７．１７ｇ）を仕込み、２６℃で７時間撹拌した。次いで、炭酸カリウム（３．８６ｇ）、ヨウ化カリウム（０．４６ｇ）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（１．６ｇ）を加え、同温度でＮ−メチル−２−ピロリドン（１６．４ｇ）と４−クロロメチル−５−メチル−１，３−ジオキソール−２−オン（１１．６ｇ）の混合液を４時間かけて滴下し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（４．１ｇ）で洗浄後、２５℃で９時間撹拌し、トリチルオルメサルタンメドキソミル溶液を得た。別の容器に水（１６０ｇ）、９０％酢酸水（１．４９ｇ）および酢酸エチル（２１６．２ｇ）を混合した中へ、上記のトリチルオルメサルタンメドキソミル溶液を２０℃で１時間かけて滴下し、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（８．２ｇ）で洗浄した。３７℃で分液し、有機層に水（１６０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．３４ｇ）を加えて４２℃で分液し、有機層に水（１６０ｇ）および炭酸水素ナトリウム（０．４７ｇ）を加えて４４℃で分液し、有機層に水６０ｇを加えて４４℃で分液を行った。同温度で、有機層に酢酸エチル（４．７ｇ）を加え、３５℃まで１時間かけて冷却後、トリチルオルメサルタンメドキソミル（酢酸エチル和物）の結晶を３５℃で０．０４ｇ加えて４時間撹拌し、２５℃まで１時間かけて冷却し、２時間撹拌後、５℃まで３時間かけて冷却し、４時間撹拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を酢酸エチル（５４．１ｇ）とヘプタン（４１．０ｇ）の混合液で洗浄した。得られた結晶を５０℃減圧下で乾燥し、粗製トリチルオルメサルタンメドキソミル（４４．７ｇ）を酢酸エチル和物として得た。純度（分析条件１）は９９．９３％、酢酸エチル含量７．４％であった。
得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルをＨｉｌｇｅｎｂｅｒｇ社製１ｍｍfボロシリケート・ガラスキャピラリーに封管した。ブルカーＡＸＳ社製高分解能粉末Ｘ線回折装置Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ  Ｖαｒｉｏ１（Ｃｕ  Ｋa１）に１次元高速ＰＳＤ検出器（ＶＡＮＴＥＣ−１）を組み合わせ、Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ光学系で粉末Ｘ線回折データを得た。結果を図１に示す。
【００３６】
実施例２  トリチルオルメサルタンメドキソミル
酢酸エチル（１２６．４ｇ）、実施例１で得られた粗製トリチルオルメサルタンメドキソミル（４０．０ｇ）を仕込み、５０℃へ加温溶解後に酢酸エチル（５．４ｇ）を加え、４３℃まで１時間かけて冷却後、トリチルオルメサルタンメドキソミル（酢酸エチル和物）の結晶を４３℃で０．０４ｇ加えて４時間撹拌し、０℃まで４時間かけて冷却し、７時間撹拌した。懸濁液を濾過し、得られた固体を酢酸エチル（２９．９ｇ）とヘプタン（３０．１ｇ）の混合液で洗浄し、得られた結晶を５０℃減圧下で乾燥し、トリチルオルメサルタンメドキソミル（３８．６ｇ）を酢酸エチル和物として得た。純度（分析条件１）は９９．９５％、酢酸エチル含量８．０％であった。
得られたトリチルオルメサルタンメドキソミルをＨｉｌｇｅｎｂｅｒｇ社製１ｍｍfボロシリケート・ガラスキャピラリーに封管した。ブルカーＡＸＳ社製高分解能粉末Ｘ線回折装置Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥ  Ｖαｒｉｏ１（Ｃｕ  Ｋa１）に１次元高速ＰＳＤ検出器（ＶＡＮＴＥＣ−１）を組み合わせ、Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ光学系で粉末Ｘ線回折データを得た。結果を図２に示す。
【００３７】
実施例３  粗製オルメサルタンメドキソミル
アセトン（１１５．２ｇ）、水（１６．０ｇ）、トリチルオルメサルタンメドキソミル（３２．０ｇ）および３５％塩酸（７．１ｇ）を仕込んだ後に２５℃で８時間撹拌し、オルメサルタンメドキソミル溶液を得た。別の容器にトルエン（４４．２ｇ）およびヘプタン（１１．２ｇ）を混合した中へ、上記のオメサルタンメドキソミル溶液を１１℃で加えた後に水（１２８．０ｇ）を１時間かけて滴下、分液し水層Ａを得た。別の容器にトルエン（４４．２ｇ）およびヘプタン（１１．２ｇ）を混合した中へ、水層Ａを１０℃で加え、分液し水層Ｂを得た。アセトン（５１．２ｇ）の中へ水層Ｂを１５℃で加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６３．７ｇ）を２２℃で１．５時間かけて滴下した後、オメサルタンメドキソミルの結晶（０．０３ｇ）を加え２５℃で２時間撹拌した。５％炭酸水素ナトリウム水でｐＨを４とした後１時間撹拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を、４５％アセトン水（４２．２ｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃減圧下で乾燥し、粗製オルメサルタンメドキソミル（１９．３ｇ）を得た。純度（分析条件１）は９９．８６％であった。
【００３８】
実施例４  オルメサルタンメドキソミル
アセトン（１４０．３ｇ）、水（１７．４ｇ）、粗製オルメサルタンメドキソミル（１５．０ｇ）を仕込み、水（８１．２ｇ）を４２℃で１時間かけて滴下した後にオルメサルタンメドキソミルの結晶（０．０１５ｇ）を添加した。同温度で３時間撹拌後、水（４１．６ｇ）を２時間かけて滴下し、２時間撹拌を行った後、１０℃まで３時間かけて冷却した。８時間撹拌後、懸濁液を濾過し、得られた固体を４５％アセトン水（３０．０ｇ）で洗浄した。得られた結晶を５０℃減圧下で乾燥し、オルメサルタンメドキソミル（１３．４ｇ）を得た。純度（分析条件２）は９９．９４％であった。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の製造方法によれば、最終中間体であるトリチルオルメサルタンメドキソミルをより高純度で取得できるので、当該化合物から、より高純度のオルメサルタンメドキソミルへと導くことができる。また、メドキソミルエステル化反応終了後の後処理および分液操作で得られた有機層から直接、トリチルオルメサルタンメドキソミルを晶析させることができるので、本発明の製造方法は簡便な方法である。従って、本発明の製造方法は、医薬品であるオルメサルタンメドキソミルの製造に適した、工業的に有利な方法である。
【図１】
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【図２】
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