(57)【要約】      （修正有）【課題】腎外傷の症例、並びに広範な良性及び悪性の腎臓の病態の管理において有効な治療を提供すること。【解決手段】照射マイクロ粒子を含む腎臓の新生物性病態治療剤であって、前記腎臓の新生物性病態治療剤が、選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）に用いられ、（ｉ）前記照射マイクロ粒子の処方放射能が、０．０２ＧＢｑ〜３．５ＧＢｑであり、且つ（ｉｉ）前記選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）によって、腎臓における治療部位に２００Ｇｙ〜８００Ｇｙの放射線量が送達され、前記照射マイクロ粒子はイットリウム−９０ポリマーマイクロ粒子であることを特徴とする腎臓の新生物性病態治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
照射マイクロ粒子を含む腎臓の新生物性病態治療剤であって、
前記腎臓の新生物性病態治療剤が、選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）に用いられ、（ｉ）前記照射マイクロ粒子の処方放射能が、０．０２ＧＢｑ〜３．５ＧＢｑであり、且つ（ｉｉ）前記選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）によって、腎臓における治療部位に２００Ｇｙ〜８００Ｇｙの放射線量が送達され、前記照射マイクロ粒子はイットリウム−９０ポリマーマイクロ粒子であることを特徴とする腎臓の新生物性病態治療剤。
【請求項２】
前記照射放射能の上限が、３ＧＢｑである請求項１に記載の腎臓の新生物性病態治療剤。
【請求項３】
前記選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）で用いられる前記照射マイクロ粒子の処方放射能が、腫瘍体積を求め、次いで、２００Ｇｙ〜８００Ｇｙの放射線量を前記腎臓における治療部位に送達するように前記照射マイクロ粒子の量を調整することによって算出される請求項１から２のいずれかに記載の腎臓の新生物性病態治療剤。
【請求項４】
腎臓における治療部位が、腎臓の新形成である請求項１から３のいずれかに記載の腎臓の新生物性病態治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）を用いて腎細胞癌腫（ＲＣＣ）を治療する方法に関する。具体的には、本発明は、ＲＣＣを治療するための（如何なる形態であってもよい）放射性マイクロ粒子の用量を求める方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＲＣＣは、米国における全ての癌のうちの約３％を占め、２００９年には約５８，０００人の新患者及び約１３，０００人の死亡が記録された。過去２０年間に亘って、ＲＣＣの発病率は５倍、そして、死亡率は２倍増加した。超音波及びＣＴによる画像診断が普及した結果、ＲＣＣの症例のうちの約６０％は偶発的に診断されるようになった。診断されるのは、大部分（３分の２）が男性である（中央年齢６５歳）。
【０００３】
限局性疾患の患者及び対側腎が正常である患者の治療の中心は、開腹ではなく、腹腔鏡による根治的腎摘出術である。しかし、小径腎腫瘤（＜４ｃｍ）の約２０％は良性であり、根治的腎摘出術と比べて、選択された症例における慢性腎疾患のリスクが低く且つ長期生存率が同等であることから、現在、小径腎腫瘤については腎温存手術が推奨されている。
【０００４】
腎温存手術の更なる適応症としては、単腎症、両側腫瘍、慢性腎疾患の重要なリスク要因、及び遺伝性腎臓癌症候群を有する患者が挙げられる。それでもなお、中枢性腫瘍又は単腎症の患者を含むより複雑な症例については、開腹腎部分切除術が依然として標準治療である。より大きな腫瘍については、腎部分切除術は高リスクの局所再発と関連している可能性があるが、転帰に関する長期データは現在のところ比較的不足している。
【０００５】
手術が全ての症例において適切である訳ではなく、高齢患者又は重篤な併存疾患を有する患者では、小径腎腫瘤に対して積極的サーベイランスを使用してもよい。より若い患者と比べて、これら病変は早期進行のリスクが低く、年間成長率は、約０．３ｃｍである。＜１ｃｍの腫瘍の約４６％及び３ｃｍ〜３．９ｃｍと測定された腫瘍の２０％が、最終的には、組織学的検査において良性であると証明される。更に、悪性小径腎腫瘤は、より大きな症候性病変よりも悪性度が低い傾向がある。選択された患者における全増悪は、約３４％であり、転移するリスクは２％である。
【０００６】
転移性疾患は、ＲＣＣ患者の３０％〜４０％において、診断時に見つかるか又は根治的治療後に発生する。これら腫瘍の大部分は、大きく、局所的に進行しており、且つ腎静脈又は所属リンパ節に付着している。腫瘍量を低減し、全身治療中の腫瘍合併症を低減し、確定組織診断を提供し、緩和するために、現行の治療ストラテジーは、腫瘍縮小腎摘出術を伴う。しかし、術後の全身治療に不適格な患者の死亡率は２％〜１１％であり、罹病率は、約３８％と高い。更に、全身治療のみに対して、腫瘍縮小術及びその後の全身治療を受けた患者が受ける恩恵はそれほど大きくなく、生存期間中央値の改善は約３ヶ月間である。
【０００７】
切除技術である、一次ラジオ波焼灼術（ＲＦＡ）及び凍結療法は、進行しているが積極的サーベイランス下にある患者又は手術が不適格な患者における小径腎腫瘤の外科的切除に代わる選択肢を与える。ＲＦＡ及び凍結療法についての研究では、腎摘除術に比べて、罹病率が低下し、生活の質（ＱｏＬ）が上がることが示されている。両選択肢は、腫瘍の大きさ、位置、及び隣接する器官との近接度に依存して腹腔鏡下で又は経皮的に行ってよい。選択された症例において腎摘出術と同等の五年生存率が報告されているが、長期データはなく、局所再発のリスクが高まり、且つ腫瘍病期分類のための組織は存在しない。
【０００８】
進行ＲＣＣは、予後不良であるので、患者の転帰を改善する試みにおいて多くの補助療法の選択肢が研究されている。標準的な化学療法レジメンは、一貫して、効果をもたらすことができなかった。しかし、腎臓における発癌に関与する分子及び遺伝経路に関する理解が進んだ結果、幾つかの新規標的治療が開発された。多標的チロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）であるスニチニブ及びソラフェニブ、並びに哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）阻害剤であるテムシロリムスは、全て、従来の免疫療法に比べて無増悪生存期間及び奏効率において効果を示した。これら新規薬物は、進行ＲＣＣの治療における重要な進展を表すが、効果は依然としてそれほど大きくない。
【０００９】
腎臓癌についてのネオアジュバント及びアジュバント放射線療法は、１９６０年代及び１９７０年代に研究された。幾つかの初期研究では転帰の改善が示唆されたが、その後の研究では、手術のみに優る延命効果を示さなかった。更に、従来の外照射療法（ＥＢＲＴ）は、転移性疾患の局所再発又は発現に対して殆ど効果を有しないと考えられ、肝臓及び腸を含む隣接器官に対する有害作用が問題であった。その結果、アジュバント放射線療法は、従来の医療行為において殆ど見捨てられていたが、その理由は、術後の局所再発が稀であったためである。しかし、定位放射線療法を含む腫瘍指向性放射線療法アプローチのより最近の進展によって、近年、進行ＲＣＣ患者及び腎臓が１つしか機能していない患者を治療するための新規腎温存非侵襲的アプローチとして有望な結果が得られた。
【００１０】
外科的技術及び新規標的薬剤における多くの改善にもかかわらず、腎腫瘍は、依然として、最も致死率の高い泌尿器癌の１つである。補助療法の選択肢は限られており、この分野では、更なる研究及び新規治療アプローチが明らかに必要とされている。
【００１１】
腫瘍に放射性マイクロ粒子を動脈内送達する選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）は、手術が不可能な原発性及び転移性の肝腫瘍の管理において確立された治療的役割を有している。しかし、ＲＣＣの管理についてのＳＩＲＴの有用性は、それほど研究されておらず、血管内において同じ原理で作用し得るのかどうか、より具体的には、腎外傷の症例、並びに広範な良性及び悪性の病態の管理においてどの程度の用量が必要になるのかという観点では依然として未知のままである。
【００１２】
本発明は、このような背景で開発された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者らは、本発明の方法が、腎外傷の症例、並びに広範な良性及び悪性の腎臓の病態の管理において有効な治療を提供できることを明らかにした。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の態様によれば、被験体における腎臓の新生物性病態を治療する方法であって、前記被験体をＳＩＲＴに付すことを含み、（ｉ）選択的内照射療法で用いられる照射マイクロ粒子の処方放射能が、０．０２ＧＢｑ〜３．５ＧＢｑであり、且つ（ｉｉ）前記療法によって、腎臓における治療部位に７５Ｇｙ〜８００Ｇｙが送達される方法を提供する。好ましくは、治療部位は、新形成に限定される。
【００１５】
本発明の第２の態様では、治療を必要としている被験体における腎臓の新形成を治療する方法であって、１００Ｇｙ〜６００Ｇｙの放射線量を送達する量のマイクロ粒子を前記腎臓の新形成に投与する工程を含む方法を提供する。前記方法で用いられるマイクロ粒子は、好ましくは、選択的内照射療法に適していなければならない。前記粒子は、理想的には、約０．０２ＧＢｑ〜約３．５ＧＢｑの放射能レベルを有する。より好ましくは、放射線レベルの上限は、３ＧＢｑである。別の形態では、ＳＩＲＴにおいて用いられるマイクロ粒子の放射能は、腫瘍体積を求め、そして、前記腫瘍体積を考慮して、１００Ｇｙ〜６００Ｇｙの放射線量を前記腎臓の新形成に送達するように前記放射性マイクロ粒子の量を調整することによって算出される。
【００１６】
本発明の他の態様及び利点は、本発明の幾つかの非限定的な実施形態に関する以下の記載を検討することにより当業者に明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
当業者は、本明細書に記載する発明が、具体的に記載されているもの以外に変形及び改変を行いやすいことを理解するであろう。本発明は、全てのこのような変形例及び改変例を含むことを理解されたい。また、本発明は、明細書において言及されているか又は指定されている工程、特徴、組成物、及び化合物の全てを個々に又は集合的に含み、また、前記工程又は特徴の任意の及び全ての組み合わせ、又は任意の２つ以上を含む。
【００１８】
本明細書に引用する全ての刊行物（特許、特許出願、論文、研究室マニュアル、書籍、又は他の文書）の開示全体を、参照することによって本明細書に援用する。前記参照文献のいずれかが先行技術を構成することも、本発明が関連する分野に従事している人々に共通の一般知識の一部であることも承認するものではない。
【００１９】
本明細書全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という用語又はその変形は、記載する整数又は整数群を含むが、任意の他の整数又は整数群を除外するものではないことを意味すると理解される。
【００２０】
本明細書で用いられる選択された用語についての他の定義が、発明の詳細な説明にみられ、全体に適用される場合がある。特に規定しない限り、本明細書で用いられる全ての他の科学用語及び技術用語は、本発明が属する分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
【００２１】
本明細書に記載する発明は、１つ以上の値の範囲を含んでいてもよい（例えば、サイズ、配置、及び場の強度等）。値の範囲は、前記範囲を規定する値、及び前記範囲の境界を規定する値の直ぐ隣の値と同じ又は実質的に同じ結果を導く前記範囲に隣接する値を含む、前記範囲内の全ての値を含むと理解される。例えば、当業者は、範囲の上限又は下限における１０％のばらつきが全体的に適切であり得、本発明に包含されると理解する。より具体的には、範囲の上限又は下限におけるばらつきは、５％又は当技術分野において一般的に認められている値のいずれか大きい方である。
【００２２】
本明細書全体を通して、用語「約」及び「おおよそ」等の関係を示す語が用いられる。この語は、特定の数又は範囲に対して１０％のばらつきを組み込むものとする。このばらつきは、指定する特定の数の±１０％であってよい。
【００２３】
本発明の範囲は、以下の具体的な実施形態によって限定されるものではない。この明細書は、例示のみを目的とすることを意図する。機能的に等価な生成物、組成物、及び方法も、本明細書に記載する発明の範囲内である。
【００２４】
本発明の特徴は、以下の非限定的な記載及び例を参照して論じられる。
【００２５】
したがって、本発明は、患者をＳＩＲＴに付すことによって、治療を必要としている被験体における腎臓の新形成を治療する方法を提供する。
【００２６】
本発明の態様によれば、被験体における腎臓の新生物性病態を治療する方法であって、前記被験体をＳＩＲＴに付すことを含み、（ｉ）選択的内照射療法で用いられる照射マイクロ粒子の処方放射能が、０．０２ＧＢｑ〜３．５ＧＢｑであり、且つ（ｉｉ）前記療法によって、腎臓における治療部位に７５Ｇｙ〜８００Ｇｙが送達される方法を提供する。好ましくは、治療部位は、新形成に限定される。
【００２７】
本発明の第２の態様では、治療を必要としている被験体における腎臓の新形成を治療する方法であって、１００Ｇｙ〜６００Ｇｙの放射線量を送達する量のマイクロ粒子を前記腎臓の新形成に投与する工程を含む方法を提供する。前記方法で用いられるマイクロ粒子は、好ましくは、選択的内照射療法に適していなければならない。
【００２８】
本発明の好ましい形態では、マイクロ粒子は、ＳＩＲＴに好適である。理想的には、マイクロ粒子の放射能レベルは、約０．０２ＧＢｑ〜約３．５ＧＢｑである。最も好ましくは、放射能の上限は、３ＧＢｑである。
【００２９】
したがって、本発明の実施形態では、ＳＩＲＴにおいて用いられるマイクロ粒子の放射能は、腫瘍体積を求め、次いで、前記腫瘍体積を考慮して、約１００Ｇｙ〜約６００Ｇｙの放射線量を前記腎臓の新形成に送達するように前記放射性マイクロ粒子の量を調整することによって算出される。
【００３０】
本発明の非常に好ましい形態では、マイクロ粒子は、３．０ＧＢｑ（＋／−１０％）を提供する。マイクロ粒子は、好ましくは、滅菌注射用蒸留水に懸濁している。３．０ＧＢｑの各バイアルの体積は、５ｍＬ（マイクロ粒子及び水の合計）である。これにより、放射性核種の所要放射能を体積として扱うことができる。
【００３１】
好ましくは、マイクロ粒子にイットリウム−９０を照射する。
【００３２】
本発明は、治療を必要としている被験体における新形成を治療する方法を提供する。本明細書で使用するとき、「新形成」とは、正常細胞の増殖を誘発しないか又は停止させる条件下における細胞の無制御且つ進行性の増殖を指す。新形成の結果「新生物」が形成されるが、これは、本明細書では、成長が無制御且つ進行性である組織の任意の新たな且つ異常な成長、特に新たな成長を意味すると定義される。悪性新生物は、より高度の退形成又は細胞の分化及び配向の喪失を示し、且つ侵入及び転移の性質を有する点で良性新生物とは区別される。したがって、新形成は、「癌」を含み、これは、本明細書では、正常な制御が失われているという独特の性質を有する細胞の増殖の結果、未制御の成長、分化の喪失、局所組織侵入、及び転移が生じることを指す。本発明が特に有用である新形成としては、腎細胞癌腫が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
本明細書で使用するとき、「治療」とは、
（ｉ）疾患、障害、及び／又は病態に罹患しやすい可能性があるが未だ罹患していると診断されてはいない被験体において、前記疾患、障害、又は病態が発生するのを予防する；
（ｉｉ）前記疾患、障害、又は病態を阻害する、即ち、発現を阻止する；或いは
（ｉｉｉ）前記疾患、障害、又は病態を緩和する、即ち、前記疾患、障害、及び／又は病態を退行させることを含む。
【００３４】
本発明の方法によれば、被験体は、好ましくは、哺乳類（例えば、ヒト、ペット、及び家畜（ウシ、イヌ、サル、マウス、ブタ、及びラットを含む）であり、最も好ましくは、ヒトである。
【００３５】
ＳＩＲＴ
放射線療法は、療法の形態として、癌患者に対して、通常、外照射技術を用いるか、又はより最近では、局所的に投与される放射性物質を用いる治療に依拠する。これらの一部では、放射性物質は、癌に直接刺入することができる小さな粒子、シード、ワイヤ、及び類似の関連構造に組み込まれている。放射性粒子を標的器官の血液供給に投与する場合、前記技術は、選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）として知られるようになっている。一般的に、ＳＩＲＴの用途の主な形態は、肝臓における癌を治療するための使用であった。
【００３６】
ＳＩＲＴには、従来の外照射療法に優る多くの潜在的利点が存在する。第１に、放射線が標的器官内の癌に優先的に送達される。第２に、放射線が放射性核種の崩壊と共に緩徐に且つ継続的に送達される。第３に、血管作動性物質を用いて動脈血供給を操作することによって、健常正常組織とは対照的に、器官の癌性部分に運ばれる放射性粒子の割合を高めることができる。これは、正常組織への放射線量を低レベルで維持しながら、癌への放射線量を優先的に増加させるという効果を有する。
【００３７】
ＳＩＲＴの技術は、既に報告されている（例えば、Ｃｈａｍｂｅｒｌａｉｎ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（１９８３）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，７０：５９６−５９８；Ｂｕｒｔｏｎ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２５，１４８７−１４９１；Ｆｏｘ  ＲＡ，ｅｔ  ａｌ（１９９１）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ．２１，４６３−４６７；Ｈｏ  Ｓ  ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｅｕｒｏｐ  Ｊ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄ．２３，９４７−９５２；Ｙｏｒｋｅ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ（１９９９）Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ，５（Ｓｕｐｐｌ），３０２４−３０３０；Ｇｒａｙ  ＢＮ，ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｒａｄ．Ｏｎｃｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｐｈｙｓ，１８，６１９−６２３を参照）。ＳＩＲＴによる治療は、新生物性成長、特に、結腸直腸肝臓転移を有する患者について高い奏効率が得られることが示されている（Ｇｒａｙ  Ｂ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ（１９８９）Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ，４２，１９２−１９６；Ｇｒａｙ  Ｂ，ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ａｕｓｔ  ＮＺ  Ｊ  Ｓｕｒｇｅｒｙ，６２，１０５−１１０；Ｇｒａｙ  Ｂ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．（２０００）ＧＩ  Ｃａｎｃｅｒ，３（４），２４９−２５７；Ｓｔｕｂｂｓ  Ｒ，ｅｔ  ａｌ（１９９８）Ｈｅｐａｔｏ−ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  Ｓｕｐｐｌ  ＩＩ，ＬＸＸＶＩＩ）。他の研究では、ＳＩＲＴ療法は、原発性肝細胞癌の患者について退行及び延命にも有効であり得ることが示されている（Ｌａｕ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ（１９９４）Ｂｒｉｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  ７０，９９４−９９９；Ｌａｕ  Ｗ，ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｉｎｔ  Ｊ  Ｒａｄ  Ｏｎｃｏｌ  Ｂｉｏｌ  Ｐｈｙｓ．４０，５８３−５９２）。ＳＩＲＴは、肝臓疾患の制御に有効であるが、肝外で効果を有するとは考えられていない。
【００３８】
放射線塞栓療法又はマイクロ粒子小線源治療として知られている場合もあるＳＩＲＴは、２つの手順要素を含む：
・  塞栓形成：治療部分への送達ビヒクルとして作用する永続的に塞栓性であるマイクロ粒子を動脈腫瘍供給血管に注入する、及び
・  照射：腫瘍の末梢微小血管系におけるマイクロ粒子の塞栓形成によって、腫瘍微小血管叢及び腫瘍細胞自体に高線量照射を行う。
【００３９】
これに関連して、ＳＩＲＴ療法の組織破壊効果の原因は、純粋な塞栓形成ではなく、直接照射による組織及び微小血管床の破壊である。
【００４０】
大まかに言えば、放射性マイクロ粒子は、古典的な意味での薬物動態を示さないが、放射線を放出することによって細胞の損傷を誘発する。放射性マイクロ粒子は、一旦刺入されると、腫瘍の血管構造内に留まる。放射性マイクロ粒子は、貪食されることもなく、刺入後に溶解又は分解することもない。放射性マイクロ粒子から放出される高放射線は、好ましくは、前記放射線の飛程内で細胞を破壊する。放射性マイクロ粒子が崩壊した後、非放射性マイクロ粒子は無傷のままであり、身体から除去されない。
【００４１】
ＳＩＲＴの概念の本質は、腫瘍の末梢微小血管供給に選択的に放射性マイクロ粒子を優先的に配置することである。これは、マイクロ粒子の直接注入によって、又は標的器官への及び標的器官からの血流を操作することによって実現可能である。
【００４２】
したがって、放射性核種マイクロ粒子の投与は、任意の好適な手段によるものであってよいが、関連する動脈への送達が好ましい。例えば、ＲＣＣの治療では、腎動脈を露出させるために開腹によって投与することが好ましい。
【００４３】
別の剤を前投与又は同時投与することによって、腫瘍が粒子状材料（例えば、アンギオテンシン−２等の血管作動性物質）を受け取って、腫瘍に向かうように動脈血流の方向を変更する準備をさせてもよい。粒子状物質の送達は、所望の放射線レベルに達するまで、単回又は複数回行ってよい。
【００４４】
マイクロ粒子
粒子状材料の例としてマイクロ粒子という用語が本明細書で使用されるが、本発明をマイクロ粒子に限定することを意図するものではない。その理由は、当業者であれば、粒子状材料の形状が、患者の動脈に損傷を与えたり、意図しない位置で引っ掛かったりする可能性のある尖縁部又は尖端を有しないことが好ましいが、球形に限定されるものではないことを理解するためである。マイクロ粒子という用語が球形に限定されるべきでもない。好ましくは、粒子状材料は、実質的に球形であるが、規則的な形状又は対称な形状である必要はない。
【００４５】
また、マイクロ粒子は、任意の特定の形態又は種類のマイクロ粒子に限定される必要もない。例えば、含浸、吸収、塗布、又はより一般的には、粒子同士の接着によって粒子が放射性核種を受容できる限り、本発明では任意のマイクロ粒子を用いてよい。
【００４６】
本発明の１つの具体的な形態では、マイクロ粒子は、ポリマー粒子として調製される。本発明の別の形態では、マイクロ粒子は、セラミック粒子（ガラスを含む）として調製される。
【００４７】
マイクロ粒子をポリマーマトリクスとして調製する場合、かかる粒子を調製するために広範な方法を用いることができる。一例として、かかる粒子を製造及び製剤化する方法、並びにかかる粒子の使用を含む、かかる粒子に関する記載は、同一出願人による欧州特許出願第２００１０９７８０１４号に提供されており、その教示は、参照することによって本明細書に明示的に援用される。
・  マイクロ粒子がセラミック粒子（ガラスを含む）である場合、選択された粒子は、通常、以下の特性を有する：
・  前記粒子は、一般的に、生体適合性である（例えば、リン酸カルシウム系生体医学的セラミック又はガラス）。
・  前記粒子は、一般的に、好ましくは十分に高いエネルギー及び適切な透過距離を有する放射性核種を含み、これによって、腫瘍組織内に全エネルギーを放出して、癌細胞を有効に殺傷し且つ隣接する正常細胞又は担当医療関係者に対するダメージを最小化することができる。セラミック又はガラスの放射能レベルは、関連する特定の癌に対して行われる療法の必要性及び前記癌の進行度に基づいて選択され、決定される。放射性核種の理想の半減期は、おおよそ数日間〜数ヶ月間である。一方では、放射性核種の半減期が短すぎると腫瘍の治療において実用的ではないので、この特徴は療法の効率を制限する。他方、放射線療法では、一般的に、長い半減期を有する放射性核種を追跡及び制御することが困難である。
・  前記粒子は、好適な大きさでなければならない。治療用の粒子の大きさは、腫瘍の表面積、毛細血管透過性、及び選択された腫瘍への導入方法（静脈内注射対外科手術による刺入）等の可変要因に依存する。
・  幾つかのセラミックプロセスは、夾雑物として異物を含ませることを含むが、これによって望ましくない放射性核種が生成される可能性がある。粒子の大きさは、造粒及び篩分によって制御できることに十分注意すべきである。
【００４８】
小さな粒状のセラミック又はガラスの粒子を作製する方法は数多く存在する。これらのうちの１つは、少量のセラミック粒子を導入して高温溶融領域を通過させることを含む。溶融中に表面張力によってセラミック小球が得られる。固化、凝縮、回収、及び選別のプロセス後、様々な大きさのセラミック小球を得ることができる。セラミック回転楕円体の粒径は、高温溶融領域に導入する顆粒の質量によって制御することもでき、液体沈降中の沈降時間の選択を通して様々な大きさの回転楕円体を回収することによって制御することもできる。
【００４９】
これら粒子を調製するためのセラミック又はガラス材料は、商業的に入手することもでき、市販品が何らかの理由で規格を満たさない場合、超高純度のセラミック原材料から得ることもできる。本発明における放射線曝露用のセラミック又はガラス粒子は、当業者に周知の従来のセラミックプロセスによって得ることができる。特定の粒子を作製するために、固相反応、化学的共沈、ゾル−ゲル、水熱合成、ガラス溶融、造粒、及び噴霧熱分解等のセラミックプロセスを本発明に適用してよい。
【００５０】
商業的に入手した又は上記プロセスによって作製した好適な大きさのセラミック又はガラス粒子を、蒸留水で２回洗浄する。次いで、３分間沈降させた後、上清をデカントする。上記２工程を３回繰り返して、粒子の表面上に付着している微小顆粒を除去する。次いで、上記プロセスによって調製した特定の量のセラミック又はガラス粒子を石英管に導入する。密封した後、石英管をプラスチックの照射管内に入れ、次いで、照射管を閉じる。照射管を核反応器の垂直管に入れ、おおよその曝露時間（例えば、約２４時間〜約３０時間）、複合管アセンブリに近似中性子束を照射する。曝露後、冷却するために照射管を核反応器から取り出す。この方法によれば、放射性核種を担持するセラミック又はガラス粒子を作製することができる。
【００５１】
本発明のマイクロ粒子は、ポリマー系であろうとセラミック系であろうと、濾過又は当技術分野において公知の他の手段によって分離して、特定の用途に好ましい特定のサイズ範囲のマイクロ粒子の集団を得ることができる。マイクロ粒子の大きさ及び形状は、組織における分布及び薬物送達の一要因である。
【００５２】
マイクロ粒子又は他の小粒子を標的器官の動脈血供給に投与するとき、標的器官内で最適な均質分布が得られる大きさ、形状、及び密度のものを有することが望ましい。マイクロ粒子又は小粒子が均一に、そして、絶対動脈血流の関数として分布しない場合、一部の領域に過剰の数が蓄積し、限局領域に過剰の放射線が生じる場合がある。
【００５３】
血流に注入するための理想的な粒子は、標的器官内、特に腎臓内におけるマイクロ粒子の均一な分布を支援するために、ＳＤが５％未満である非常に狭い粒径範囲を有し、粒径は、５マイクロメートル〜２００マイクロメートル、好ましくは１５マイクロメートル〜１００マイクロメートル、好ましくは２０マイクロメートル〜６０マイクロメートル、最も好ましくは３０マイクロメートル〜３５マイクロメートルである。
【００５４】
粒子の密度が高すぎるか又は重すぎる場合、標的器官に均一に分布せず、新生物性成長を含まない領域に過剰濃度で蓄積する。固体の重いマイクロ粒子は、肝臓の動脈供給に注入したとき、肝臓の実質組織内であまり分布しない。これによって、標的器官における新生物性成長に達する有効放射線が減少して、放射性マイクロ粒子が腫瘍細胞を殺傷する能力が低下する。対照的に、比重が約２．０のより軽いマイクロ粒子は、肝臓内でうまく分布する。粒子状材料は、好ましくは、低密度であり、より具体的には、３．０ｇ／ｃｃ未満、更により好ましくは、２．８ｇ／ｃｃ未満、２．５ｇ／ｃｃ未満、２．３ｇ／ｃｃ未満、２．２ｇ／ｃｃ未満、又は２．０ｇ／ｃｃ未満の密度である。
【００５５】
放射性粒子状材料
新生物性成長の治療に成功裏に用いられる放射性粒子状材料については、放出される放射線が高エネルギー且つ短期間でなければならない。これによって、放出されるエネルギーが粒子状材料の直ぐ周囲の組織には付与されるが、放射線治療の標的でない組織には付与されないことが保証される。この治療モードでは、高エネルギーであるが低透過性のベータ線を有することが望ましく、これによって、放射線の効果が粒子状材料の極近傍に制限される。ＳＩＲＴに用いることができるマイクロ粒子に組み込むことができる多くの放射性核種が存在する。この形態の治療において用いるのに特に好適なのは、イットリウムの不安定な同位体（Ｙ−９０）である。イットリウム−９０は、高エネルギー高純度のベータ線を放出する同位体であり、ガンマ線は殆ど放出しない。ベータ粒子の最大エネルギーは、２．２７ＭｅＶであり、平均は０．９３ＭｅＶである。組織における放出の最大飛程は、１１ｍｍであり、平均は２．５ｍｍである。イットリウム−９０の半減期は、６４．１時間である。同位体が無限に崩壊することが必要な用途では、１１日間で放射線の９４％が送達され、治療的価値のないバックグラウンド放射線のみが残る。マイクロ粒子自体は、永久刺入され、各デバイスは、一人の患者に使用するためのものである。
【００５６】
本発明に従ってマイクロ粒子に組み込まれる放射線核種は、好ましくは、イットリウム−９０であるが、溶液に沈殿することができる任意の他の好適な放射線核種であってもよく、その幾つかの例は、ルテニウム、ホルミウム、サマリウム、ヨウ素、リン、イリジウム、及びレニウムの同位体である。
【００５７】
好ましくは、組み込まれた放射線核種が、患者の体内等の生理学的条件下で又は保管中に粒子状材料から実質的に漏洩することがないように、放射線核種は、粒子状材料又はポリマーマトリクスに安定的に組み込まれる。粒子状材料から放射線核種が漏洩すると、患者に非特異的に放射されたり、周辺組織に損傷を与えたりする場合がある。好ましくは、漏洩の量は、５％未満、より好ましくは４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、又は０．９％未満、０．８％未満、０．７％未満、０．６％未満、０．５％未満、０．４％未満、０．３％未満、０．２％未満、又は０．１％未満である。漏洩を評価する１つの方法は、サンプルのｐＨを７．０に調整し、３７℃の水浴中で２０分間撹拌することによる。サンプル１００μＬを、ガイガー・ミュラー計数器においてベータ放出について計数する。別の例示的なサンプル１００μＬを０．２２μｍフィルタで濾過し、その濾液を、ガイガー・ミュラー計数器においてベータ放出について計数する。非結合放射線核種の百分率は、以下の通り算出する。
【数１】
2020040961.tif 000002
【００５８】
望ましくは、放射線核種は、マイクロ粒子に安定的に組み込まれる。
【００５９】
本発明の好ましい形態では、マイクロ粒子は、イオン交換樹脂、特にカチオン交換樹脂であるポリマーマトリクスを含む粒子状材料として調製される。好ましくは、イオン交換樹脂は、部分的に架橋された脂肪族ポリマー（ポリスチレンを含む）を含む。特に好ましいカチオン交換樹脂は、商品名Ａｍｉｎｅｘ  ５０Ｗ−Ｘ４（Ｂｉｏｒａｄ，Ｈｅｒｃｕｌｅｓ，ＣＡ）として市販されているスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー樹脂である。しかし、様々な架橋度のスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー樹脂を含む、好適な他の市販のカチオン交換樹脂も数多く存在する。
【００６０】
また、懸濁溶液のｐＨが９未満になるように製造された粒子状材料を有することも望ましい。ｐＨが９超である場合、懸濁液を動脈又は標的器官に注入したときに血管に炎症が生じる場合がある。好ましくは、ｐＨは、８．５未満又は８．０未満、より好ましくは７．５未満である。
【００６１】
本発明によれば、当業者は、広範な様々な方法のいずれかによってＳＩＲＴを適用できることを理解し、前記方法のうちの幾つかは、米国特許第４７８９５０１号明細書、米国特許第５０１１６７７号明細書、米国特許第５３０２３６９号明細書、米国特許第６２９６８３１号明細書、米国特許第６３７９６４８号明細書、国際公開第２０００４５８２６号パンフレット、国際公開第２００２３４２９８号パンフレット、又は国際公開第２００２３４３００号パンフレットに記載されている。
【００６２】
１つの実施形態では、本発明の方法は、先ず、イットリア（酸化イットリウム）に中性子線を照射して、イットリアを同位体イットリウム−９０に活性化させることによって実施される。次いで、酸化イットリウム−９０を、例えば、硫酸イットリウム−９０溶液として可溶化する。イオン交換樹脂は、好ましくは、３０マイクロメートル〜３５マイクロメートルの粒径を有するイオン交換樹脂のマイクロ粒子の水性スラリーの形態で提供され、硫酸イットリウム−９０溶液を前記スラリーに添加して、イオン交換樹脂のマイクロ粒子にイットリウム−９０を吸収させる。次いで、例えばリン酸三ナトリウム溶液を添加することによって、イットリウム−９０を沈殿させて、イットリウム−９０を安定的にマイクロ粒子に組み込む。粒子状材料を放射線核種の溶液と合わせてもよく、又は放射線核種を可溶化させるのに好適な溶液中で、放射線核種の塩を粒子状物質と合わせてもよい。
【００６３】
これらマイクロ粒子の作製では、別のイットリウム−９０源を用いてもよい。例えば、高純度のイットリウム−９０源は、親核種からイットリウム−９０を抽出し、この抽出されたイットリウム−９０を可溶性イットリウム塩源として用いて、マイクロ粒子のポリマーマトリクスに組み込むことによって得ることができる。例えば、本発明の方法は、例えば、９０ＳＲ／９０Ｙ発生装置等の発生装置からイットリウム−９０を供給することによって実施される。
【００６４】
患者に注入するためのマイクロ粒子を含有する懸濁液のｐＨを下げるために、マイクロ粒子を洗浄して、任意の沈殿していないか又は緩くしか付着していない放射線核種を除去してもよい。本発明の方法によれば、前記方法で用いられるマイクロ粒子は、少なくとも３倍過剰のリン酸イオンであるが、３０倍過剰を超えないリン酸イオンを含有する濃度のリン酸三ナトリウム溶液を用いてイットリウムを沈殿させ、次いで、脱イオン水でマイクロ粒子を洗浄することによって、必要なｐＨの懸濁液として調製される。マイクロ粒子懸濁液のｐＨを確実に所望の範囲にする別のアプローチは、所望のｐＨのリン酸緩衝溶液で樹脂を洗浄することである。
【００６５】
粒子状材料の放射能
前記方法で用いられる、新生物性成長の有効な治療を提供するのに必要なマイクロ粒子の量は、マイクロ粒子の調製において用いられる放射線核種に実質的に依存する。
【００６６】
一例として、ＲＣＣに対する推定放射線量が得られるイットリウム−９０の放射能は、約３．０ＧＢｑであるが、その理由は、ＳＩＲＴからの放射線が一連の個別の点線源として送達されるためである。線量
【００６７】
本発明者らは、新形成の治療において、イットリウム−９０マイクロ粒子の放射能が約０．０２ＧＢｑ〜３．５ＧＢｑであり、且つ前記粒子が約１００Ｇｙ〜約８００Ｇｙの放射線量を送達するとき、治療が最も有効であることを明らかにした。
【００６８】
好ましくは、マイクロ粒子の放射能は、０．０２ＧＢｑ、０．０３ＧＢｑ、０．０４ＧＢｑ、０．０５ＧＢｑ、０．０６ＧＢｑ、０．０８ＧＢｑ、０．０９ＧＢｑ、０．１０ＧＢｑ、０．１１ＧＢｑ、０．１２ＧＢｑ、０．１４ＧＢｑ、０．１５ＧＢｑ、０．１６ＧＢｑ、０．１７ＧＢｑ、０．１８ＧＢｑ、０．２０ＧＢｑ、０．２１ＧＢｑ、０．２２ＧＢｑ、０．２３ＧＢｑ、０．２４ＧＢｑ、０．２６ＧＢｑ、０．２７ＧＢｑ、０．２８ＧＢｑ、０．２９ＧＢｑ、０．３０ＧＢｑ、０．３２ＧＢｑ、０．３３ＧＢｑ、０．３４ＧＢｑ、０．３５ＧＢｑ、０．３６ＧＢｑ、０．３８ＧＢｑ、０．３９ＧＢｑ、０．４０ＧＢｑ、０．４１ＧＢｑ、０．４２ＧＢｑ、０．４３ＧＢｑ、０．４４ＧＢｑ、０．４５ＧＢｑ、０．４７ＧＢｑ、０．４８ＧＢｑ、０．４９ＧＢｑ、０．５０ＧＢｑ、０．５１ＧＢｑ、０．５２ＧＢｑ、０．５３ＧＢｑ、０．５４ＧＢｑ、０．５５ＧＢｑ、０．５６ＧＢｑ、０．５７ＧＢｑ、０．５９ＧＢｑ、０．６０ＧＢｑ、０．６１ＧＢｑ、０．６３ＧＢｑ、０．６４ＧＢｑ、０．６５ＧＢｑ、０．６６ＧＢｑ、０．６７ＧＢｑ、０．６８ＧＢｑ、０．６９ＧＢｑ、０．７０ＧＢｑ、０．７１ＧＢｑ、０．７２ＧＢｑ、０．７３ＧＢｑ、０．７６ＧＢｑ、０．７８ＧＢｑ、０．７９ＧＢｑ、０．８０ＧＢｑ、０．８１ＧＢｑ、０．８２ＧＢｑ、０．８４ＧＢｑ、０．８５ＧＢｑ、０．８８ＧＢｑ、０．８９ＧＢｑ、０．９０ＧＢｑ、０．９１ＧＢｑ、０．９３ＧＢｑ、０．９４ＧＢｑ、０．９６ＧＢｑ、０．９７ＧＢｑ、１．００ＧＢｑ、１．０１ＧＢｑ、１．０２ＧＢｑ、１．０３ＧＢｑ、１．０４ＧＢｑ、１．０５ＧＢｑ、１．０６ＧＢｑ、１．０８ＧＢｑ、１．０９ＧＢｑ、１．１ＧＢｑ、１．１２ＧＢｑ、１．１３ＧＢｑ、１．１４ＧＢｑ、１．１７ＧＢｑ、１．２０ＧＢｑ、１．２ＧＢｑ、１．２１ＧＢｑ、１．２２ＧＢｑ、１．２５ＧＢｑ、１．２８ＧＢｑ、１．２９ＧＢｑ、１．３ＧＢｑ、１．３３ＧＢｑ、１．３４ＧＢｑ、１．３６ＧＢｑ、１．３７ＧＢｑ、１．４０ＧＢｑ、１．４ＧＢｑ、１．４１ＧＢｑ、１．４４ＧＢｑ、１．４５ＧＢｑ、１．４６ＧＢｑ、１．５ＧＢｑ、１．５２ＧＢｑ、１．５８ＧＢｑ、１．６ＧＢｑ、１．６２ＧＢｑ、１．６４ＧＢｑ、１．７０ＧＢｑ、１．７ＧＢｑ、１．７６ＧＢｑ、１．７８ＧＢｑ、１．８ＧＢｑ、１．８２ＧＢｑ、１．８６ＧＢｑ、１．８８ＧＢｑ、１．９ＧＢｑ、１．９４ＧＢｑ、２．００ＧＢｑ、２．０ＧＢｑ、２．０２ＧＢｑ、２．０６ＧＢｑ、２．１０ＧＢｑ、２．１ＧＢｑ、２．１２ＧＢｑ、２．１８ＧＢｑ、２．２ＧＢｑ、２．２６ＧＢｑ、２．３ＧＢｑ、２．３４ＧＢｑ、２．４ＧＢｑ、２．４２ＧＢｑ、２．５０ＧＢｑ、２．５ＧＢｑ、２．５８ＧＢｑ、２．６ＧＢｑ、２．６６ＧＢｑ、２．７ＧＢｑ、２．７４ＧＢｑ、２．８ＧＢｑ、２．８２ＧＢｑ、２．９０ＧＢｑ、２．９ＧＢｑ、３．０ＧＢｑ、３．１ＧＢｑ、３．２ＧＢｑ、３．３ＧＢｑ、３．４ＧＢｑ、３．５ＧＢｑ、３．６ＧＢｑ、３．７ＧＢｑ、３．８ＧＢｑ、又は３．９ＧＢｑであり、新形成に送達される放射線量は、約１００Ｇｙ〜約８００Ｇｙである。より具体的には、新形成に送達される放射線量が約１００Ｇｙ〜約８００Ｇｙであるとき、マイクロ粒子の放射能は、２．６ＧＢｑ、２．７ＧＢｑ、２．８ＧＢｑ、２．９ＧＢｑ、３．０ＧＢｑ、３．１ＧＢｑ、３．２ＧＢｑ、３．３ＧＢｑ、又は３．４ＧＢｑである。本発明の非常に好ましい形態によれば、処方される放射能の上限は、約３．０ＧＢｑである。
【００６９】
本発明によれば、ＳＩＲＴは、腎臓における新形成に約１００Ｇｙ〜約８００Ｇｙの予定放射線量を送達する。好ましくは、腎臓における新形成に送達される予定放射線量は、約３００Ｇｙ〜約６００Ｇｙである。より好ましくは、腎臓における新生物に送達される放射線量は、３００Ｇｙ、３５０Ｇｙ、４００Ｇｙ、４５０Ｇｙ、５００Ｇｙ、５５０Ｇｙ、６００Ｇｙ、及びこれらの間の全ての放射線量から選択される。
【００７０】
ＳＩＲＴにおいて用いられるマイクロ粒子の放射能及び新形成に対する予定放射線量のばらつきは、治療を行う上で考慮しなければならない可変要因のうちの２つである。これに関連して、新形成に送達される放射線量の任意のばらつきの結果、本方法で用いられるマイクロ粒子の放射能がばらつき、逆もまた同様である。
【００７１】
腎臓における新形成に対する予定放射線量の決定には、多数の他の要因も考慮しなければならない。これら要因としては、１）腎臓肺シャント及び２）新生物の体積が挙げられる。
【００７２】
腎臓肺シャントは、マイクロ粒子が腎臓における新生物に留まることができなかった結果、腎臓から肺へと流れる照射マイクロ粒子の相対量である。腎臓肺シャント分率は、文献から入手可能な任意の好適な方法を用いて決定することができる。例えば、腎臓肺シャント分率は、本明細書に記載する通り、ベースラインＴｃ−９９ｍ核医学肺シャント検査から求めることができる。シャントの百分率が求められたら、シャントによる粒子の喪失率を考慮することによって、予定放射線量を腎臓の新形成に送達するのに必要な処方放射能におけるマイクロ粒子の体積を求めることができる。
【００７３】
腎臓の新形成の体積は、好ましくは、腹部及び骨盤のベースラインＭＲＩに基づく３Ｄ体積の再構成スキャンから求められる。かかる再構成は、ＭｅＶｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって実施される。腫瘍の体積は、先ず、スクリーニング（即ち、ベースライン）ＭＲＩから求められる。
【００７４】
好ましくは、算出された腫瘍のＳＩＲＴで用いられる照射マイクロ粒子の処方放射能は、
ｉ．  患者の腎臓肺シャント分率の特定；
ｉｉ．  ベースラインＭＲＩに基づく３Ｄ体積再構成から求められる腫瘍の体積（ｃｃ）；
ｉｉｉ．  腫瘍に対する予定放射線量（Ｇｙ）
によって求められる。
【００７５】
以下の３つの表は、様々な肺シャント分率、様々な腫瘍体積、及び腫瘍に対する予定放射能量が７５Ｇｙ〜４００Ｇｙの場合における、腎動脈及びその分枝に注入される照射マイクロ粒子の処方放射能を示す。
【表１】
2020040961.tif 000003
【表２】
2020040961.tif 000004
【表３】
2020040961.tif 000005
【００７６】
本発明の方法によれば、各送達は、校正日に３．０ＧＢｑ（＋／−１０％）を提供するのに十分なマイクロ粒子からなる。マイクロ粒子は、好ましくは、滅菌水又は類似の注射用生理溶液に懸濁している。３．０ＧＢｑの各バイアルは、５ｍＬの体積（マイクロ粒子及び水の合計）に分けられる。これにより、放射性核種の所要放射能を体積として扱うことができる。
【００７７】
他の細胞傷害性剤
望ましくは、マイクロ粒子は、他の細胞傷害性剤と相互作用する潜在力を有し、典型的には、オキシプラチン、５−フルオロウリシル、又はロイコボリン等の全身又は局所領域的化学療法剤と同時に投与される。この相互作用は、腫瘍細胞に対する毒性が付加され、それによって、腫瘍細胞の殺傷率を高めることができるという点で、患者の利益になり得る。また、この相互作用は、非腫瘍性細胞に対する毒性を付加する場合もある。
【００７８】
特定の化学療法剤及び放射線核種マイクロ粒子に加えて、本発明は、療法の一部として免疫調節剤の有効な治療を含んでいてもよい。本発明において用いるのに好適な例示的な免疫調節剤は、アルファインターフェロン、ベータインターフェロン、ガンマインターフェロン、インターロイキン−２、インターロイキン−３、腫瘍壊死因子、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子等である。
【００７９】
本発明は、更に、抗新生物剤と、新生物性成長を治療するためにＳＩＲＴにおいて用いるのに好適な量の放射線核種ドープマイクロ粒子との相乗的組み合わせ物を提供する。好ましくは、前記組み合わせ物は、ＲＣＣ転移を有する患者の治療において用いるために調製される。
【００８０】
また、本発明は、有効な抗新生物剤と、新生物性成長を治療するためにＳＩＲＴにおいて用いるのに好適な量の放射線核種マイクロ粒子とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記医薬組成物は、ＲＣＣ転移を有する患者の治療において用いるために調製される。
【００８１】
本発明は、更に、被験体におけるＲＣＣを殺傷するためのキットに関する。前記キットは、有効な量の抗新生物剤と、ＲＣＣ成長を治療するためにＳＩＲＴにおいて用いるのに好適な量の上記放射線核種マイクロ粒子とを含む。前記キットは、使用説明書を更に含んでいてよい。
【００８２】
本発明の更なる特徴については、以下の実施例においてより十分に説明する。しかし、この詳細な説明は、本発明を例示する目的のためだけに含まれるものであり、如何なる方法でも、上記した本発明の一般的な説明を限定するものであると理解すべきではないことを理解されたい。
【実施例】
【００８３】
先ず、大型動物の腎臓への適用におけるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子送達の技術的実現可能性及びインビボ安全性について調べるために、ブタ腎臓の選択的内照射療法（放射線塞栓療法としても知られている）の前臨床試験を行った。
【００８４】
この動物実験の目的は、ブタ腎臓へのＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の超選択的送達が技術的に実現可能であるかどうかを判定し、対照として機能する未処理樹脂マイクロ粒子と比べて、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の投与後の処理標的領域（腎上極又は腎下極）、隣接する非標的腎組織、並びに隣接及び遠隔器官の病理組織学的変化を評価することであった。
【００８５】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の超選択的送達を一方の腎臓に対して行い、同数の未処理マイクロ粒子を対照として対側腎の対応する極に投与した。処理の目的は、処方された（即ち、所定の）量のイットリウム−９０の放射能を、腎臓体積のおよそ３分の１に等しい標的領域に刺入することであった。６頭の動物それぞれにおける刺入放射能の漸増（０．１５ＧＢｑ〜０．３５ＧＢｑ）から生じる腎臓並びに隣接及び遠隔組織に対する巨視的及び微視的変化を、腎臓病理学の専門課程を終了した病理医が盲検的に評点付けした。
【００８６】
この試験では、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の超選択的注入後、６頭の動物のうちの５頭で、処理標的領域（腎上極又は腎下極）において評点４の組織学的変化が記録され、最低放射能において隣接する腎組織におけるネフロン温存効果の証拠が得られた。０．３ＧＢｑを超える放射能では、処理標的領域における微小血管の意図的な完全塞栓、腎動脈における順行性流の停止、次いで、隣接する腎組織へのマイクロ粒子の「流出」を伴う逆行性流（即ち、逆流）に起因して、処理標的領域を超えて隣接する腎組織において損傷の増大が観察された。重要なことに、最高刺入放射能でさえも、血清クレアチニンによって測定したときの腎機能は、全ての動物において正常範囲内であった。更に、隣接若しくは遠隔器官において又は全身において明らかな毒性はなく、また、いずれの動物においても急性又は遅延性の有害反応は生じなかった。
【００８７】
ＲＣＣを治療するためのヒトにおけるパイロット試験
先ず、従来の手段による根治療法には適していない腎細胞癌腫患者のための治療として、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を用いた選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）の実現可能性、安全性、毒性、及び潜在効果を評価するために、ヒトにおいてパイロット試験を実施した。患者を６つの線量増加コホートに連続的に患者をリクルートした：腫瘍に対する予定放射能量７５Ｇｙ、１００Ｇｙ、１５０Ｇｙ、２００Ｇｙ、３００Ｇｙ、４００Ｇｙ。
【００８８】
このパイロット試験は、従来の手段による根治療法には適していない腎細胞癌腫患者のための治療として、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を用いた選択的内照射療法（ＳＩＲＴ）の使用を評価した。
【００８９】
生体適合性安全性データ
以下の通りＳｉｒｔｅｘ及び監督官庁によって整理されている生体適合性データを以下に要約する：
・  ＦＤＡにおけるＰＭＡ  ９９００６５  Ｖｏｌｓ．５  ＆  ６
・  ＢＳＩによってＥＵに保管されている証明書ＣＥ  ７０３１８に関する設計関連書類
・  ＴＧＡにおけるファイルＤＶ−２００６−３５２９。
【００９０】
医療機器として、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の生体適合性プロファイルは、比較的良性である。デバイスの安全性を確保するために、以下の試験を実施した。これら試験は、関連する場合、標識マイクロ粒子及び非放射性マイクロ粒子の両方について実施した。非照射ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は、以下について動物及びインビトロにおいて評価した：
・  血液適合性（インビトロ）（ＩＳＯ１０９９３−４に従って試験）
・  哺乳類細胞の細胞遺伝性（インビトロ）（チャイニーズハムスター卵巣細胞）
・  細胞傷害性（インビトロ）（ＩＳＯ１０９９３−５に従って試験）
・  細菌の復帰突然変異試験（インビトロ）（ＯＥＣＤ４７１  ＆  ４７２）
・  最高感作性（モルモット）（ＩＳＯ１０９９３−１０に従って試験）
・  皮内毒性（反応性）（ウサギ）（ＩＳＯ１０９９３−１０に従って試験）
・  潜在的浸出産物の全身毒性（マウス）（ＩＳＯ１０９９３−１１に従って試験）
【００９１】
要約すると、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は、血液適合性であり、非細胞傷害性であり、非変異原性であり、局所的にも全身的にも非毒性であり、且つ試験条件下のモルモットにおいて軽微な感作物質である。試験の詳細を以下により詳細に示す。全ての試験は、不活性イットリウムで標識したマイクロ粒子に対して実施した。放射性マイクロ粒子は、細胞を破壊するので、ポリマー又はイットリウム自体の任意の潜在的毒性が隠されてしまう。
【００９２】
毒物学
全ての試験は、ＯＥＣＤのＧＬＰ基準（ＩＳＢＮ９２６４−１２３６７−９−１９８２）に従って、ＧＬＰに従って実施した。
【００９３】
局所毒性
局所毒性は、ウサギにおける皮内注射試験で評価した（ＩＳＯ１０９９３−１０、１９９５年３月）。この試験は、標準的な提示（ｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）
では皮内針を通過しないので、マイクロ粒子の５０％ｖ／ｖ水希釈液を用いて実施した。３頭の雌ニュージーランドホワイトウサギを用い、各ウサギの背中の正中線の片側に５×０．２ｍＬの試験デバイスを皮内注射し、反対側に対照として５×０．２ｍＬの注射用水を注射した。観察期間（７２時間）の完了時、一次刺激スコア及び一次刺激指数をＩＳＯ１０９９３−１０に従って算出した。デバイスに対する応答は無視できる程度であり、これは、局所的に刺激性でもなく毒性もないことを示す。
【００９４】
全身毒性
全身毒性は、マウスにおいて全身注射試験を用いて評価した。方法論は、ＩＳＯ１０９９３−１１医療機器の生物学的評価第１１部：全身毒性試験、及び米国薬局方２３、１９９５年、インビボにおける生物学的反応性の評価、セクション８８、１６９９ページに従った。この試験は、静脈内及び腹腔内注射後のマイクロ粒子の抽出物に対する全身応答を評価するために実施した。
【００９５】
極性（注射用水）及び非極性（綿実油）抽出物を調製した。両抽出物のブランクも調製した。遠心分離したマイクロ粒子の未希釈上清である第５の溶液（溶液Ａ）も用いた。４つの抽出調製物を５頭のマウスでそれぞれ試験し、前記マウスの全てに１回だけ全身注射を行った。溶液Ａは、４頭のマウスで試験した。全ての用量は５０ｍＬ／ｋｇであった。毒性の兆候について７２時間に亘って動物を観察した。ブランクと抽出物との間に差はなく、全ての群の全ての動物において、体重及び健康な外観が終始維持された。マイクロ粒子が供給される注射用水の静脈内投与では、明らかな毒性作用は生じなかった。この試験の条件下では、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は、浸出することも、全身に放出される任意の毒性物質を生成することもない。
【００９６】
変異原性
変異原性は、ネズミチフス菌（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ）のＴＡ１５３５、ＴＡ１５３７、ＴＡ９８、及びＴＡ１００株、並びに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）のＷＰ２  ｕｖｒＡを利用する細菌の復帰突然変異試験を用いて評価した。この試験は、栄養要求性成長から原栄養性へと特定の細菌株を復帰させる能力によって物質の変異原性を評価する。これは、１９８３年５月２６日に採択された化学物質の試験に関するＯＥＣＤ規制基準、ＯＥＣＤ４７１及び４７２の要件に従って実施した。
【００９７】
ポジティブコントロールは、直接作用型突然変異原及び代謝活性化を必要とする突然変異原からなっていた。直接突然変異原は、ネズミチフス菌についてはアジ化ナトリウム、９−アミノアクリンジン（ａｍｉｎｏａｃｒｉｎｄｉｎｅ）、２−ニトロフルオレン、及びクメンヒドロペルオキシドであり、大腸菌については４−ニトロキノリン−Ｎ−オキシドであった。代謝的に活性化される突然変異原は、両細菌株について２−アミノアントラセンであった。用いた代謝活性化系は、ラットシトクロムＰ４５０ミトコンドリア画分であった。この方法論は、先ず、プレートを使用することを含んでいた。これが陽性であった場合、第２の実験もプレートを用いたが、陰性であった場合、プレインキュベーションを用いた。各実験の平板菌数の平均及び標準偏差を算出し、ダネット検定を用いて統計的に評価した。陽性結果は、２つの別個の実験において採点した復帰突然変異体の数の統計的に有意な増加であった。陰性結果は、いずれかの実験における任意の株について、正常変動から予測され得るよりも多く復帰突然変異体が増加しないことであった。
【００９８】
全てのポジティブコントロールから、予測される範囲の結果が得られ、これは、用いた株が突然変異原に対して感受性であったことを示す。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子に起因する復帰突然変異体において統計的に有意な増加はみられなかったので、このデバイスは、試験条件下で変異原性ではなかった。
【００９９】
また、変異原性（存在する場合）が構造的染色体損傷に起因するものかどうかを判定するインビトロ細胞遺伝性試験を用いて変異原性を試験した。これは、哺乳類細胞（チャイニーズハムスター卵巣細胞）において実施した。試験物質の代謝活性化後の変異原性についても、ラットシトクロムＰ４５０ミトコンドリア画分を用いて評価した。ポジティブコントロールは、マイトマイシンＣ（直接突然変異原）及びベンゾ（ａ）ピレンであり、代謝的に活性化される突然変異原は、シクロホスファミドであった。染色体損傷の採点は、ＩＳＣＮ分類によって行った。異常の数の任意の増加を、フィッシャー直接検定を用いてネガティブコントロールと比較した。ポジティブコントロールでは、採点された異常が統計的に有意に増加し、これは、試験系の感受性を示す。この試験条件下において、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は染色体異常誘発性であった。
【０１００】
細胞傷害性
細胞傷害性をインビトロ細胞傷害性試験によって評価し、これによって、マイクロ粒子における浸出性の内因性又は外因性物質の潜在的細胞傷害性を評価した。用いた細胞株は、マウス線維芽細胞Ｌ９２９（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ１、ＮＣＴＣクローン９２９）であった。フェノールがポジティブコントロールであり、未希釈最小必須培地（ＭＥＭ）がネガティブコントロールであった。マイクロ粒子の上清の希釈液（注射用水）と共にインキュベートした後、細胞を顕微鏡で検査した。用いた上清の希釈液は、０．５％ｖ／ｖ〜２％ｖ／ｖであった。
【０１０１】
この試験条件下では、０．５ｍｇ／ｍＬ、１．０ｍｇ／ｍＬ、及び５．０ｍｇ／ｍＬの濃度において、細胞の形態を変化させたり何らかの細胞傷害性作用を引き起こしたりする物質は、マイクロ粒子から浸出しなかった。
【０１０２】
血液適合性
血液適合性は、ＩＳＯ１０９９３−４「血液との相互作用についての試験の選択」に従って評価した。ポジティブコントロールは、脱イオン水であり、ネガティブコントロールは、正常生理食塩水であった。これら結果は、予測される範囲内であった。細胞株は、ヒト赤血球であった。マイクロ粒子の上清を含む全血溶液及び０．５ｍｇ／ｍＬ〜５．０ｍｇ／ｍＬのマイクロ粒子溶液を試験した。インキュベート後、試験管を遠心分離し、５４５ｎｍにおける分光測定で評価した。この試験条件下では、５％未満の溶血は非溶血性であるとみなした。マイクロ粒子の上清もマイクロ粒子溶液も溶血性ではなかった。マイクロ粒子の５．０ｍｇ／ｍＬ溶液の浸透圧は、正常生理食塩水とほぼ等しい。
【０１０３】
この試験条件下では、マイクロ粒子中又はマイクロ粒子上の任意の潜在的に浸出性の物質は、ヒト赤血球に対して溶血活性を有していなかった。
【０１０４】
感作能
感作能は、モルモットにおいて最高感作性試験を用いて評価した。この試験は、遅延型皮膚過敏症／１Ｖ型免疫応答を引き起こすデバイスの潜在力を評価した。この試験は、１９９５年３月のＩＳＯ１０９９３−１０医療機器の生物学的評価：刺激性及び感作性の試験の方法論に従って行った。この試験は、２０頭の試験用雌アルビノモルモット及び１０頭のコントロールに対して行った。４頭の動物における局所用量反応域検出試験は、マイクロ粒子が非刺激性であることを示した。一次刺激性がないことから、遅延型感受性について評価することができた。試験した動物の中でも、２０頭のうちの３頭に、抗原投与の２４時間後又は４８時間後に陽性皮膚応答（評点１）がみられた。試験群又はコントロール群において水に対して陽性反応を示した動物はいなかった。試験群における弱い陽性応答は、ＩＳＯ１０９９３の基準に従って遅延型皮膚過敏性を示す。したがって、前記デバイスは、この試験条件下で軽微な感作物質であると考えられる。
【０１０５】
前臨床試験の概要
これら試験結果は、マイクロ粒子自体の不活性な性質の証拠である。前記デバイスの治療活性は、ベータ線の放出に起因するものである。ポリマーもイットリウム自体も、マイクロ粒子の刺入から予測される細胞死の原因となることはなかった。前記デバイスは、一旦崩壊すると、治療される腫瘍内のその場に残されたとき、毒性を引き起こすことはなかった。前記デバイスのヒトに対する軽微な感作能の影響を求めることは困難である。今日までに行われた臨床実験では、２００９年９月の、肝腫瘍を治療するためにヒトに刺入された１０，０００個を超えるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子デバイスにおいて、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子に対して過敏反応を示していない。
【０１０６】
臨床リスク分析
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の併発症
この試験は、原発性腎細胞癌腫を治療するためのＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の最初のヒトへの適用を表し、この特定の疾患状況におけるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子による治療に起因する併発症に関するヒトデータは入手不可能であった。
【０１０７】
しかし、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は、手術不可能な肝腫瘍の治療について承認されている市販の能動的刺入デバイスであるので、悪性肝腫瘍を治療するために用いたときのＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の併発症に関するヒトデータは広く入手可能であり、完全を期すためにこれを以下に記載する。
【０１０８】
肝癌の管理のためにＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を用いる治療は、世界中で１０，０００回以上実施されている。概して、患者が適切に選択され且つ標的（即ち、肝臓）送達が周到に行われた場合、より広い臨床的利用におけるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子療法後の併発症の発生率は低い。
【０１０９】
消化管併発症は、治療を受けた患者のうちの１０％未満でしか生じず、大部分は防ぐことができる。ＳＩＲＴ後に胃及び十二指腸における潰瘍形成が報告されており、肝外内臓動脈分枝を介したマイクロ粒子の意図しない腸への付着に関連している。Ｔｃ−９９ｍ標識ＭＡＡ及び制動放射放出画像において肝外放射能が存在しない場合でさえも、消化器症状が発現することが報告されている。消化管潰瘍形成のリスクは、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の注入前に肝外内臓動脈（例えば、胃十二指腸動脈、右胃動脈、十二指腸上動脈）のルーチンなコイル塞栓術を行うことにより最小化することができる。
【０１１０】
胆嚢も、患者の胆嚢動脈を通じてＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を受け取る場合があり、放射線胆嚢炎につながる。この潜在的併発症を避けるために、胆嚢動脈の遠位に注入することも可能であり得る。しかし、胆嚢動脈の近位にＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を注入した場合でさえも、胆嚢摘出を必要とする放射線胆嚢炎のリスクは低い。この問題は、カテーテル留置及び／又は選択的塞栓術及び／又は肝動脈血管系の最適化を介して、治療を行う介入放射線医による投与時に対処される。
【０１１１】
生命を脅かす併発症である放射線誘発肺線維症に続発する進行性肺動脈弁閉鎖不全は、肝臓肺シャントの著しい患者をＳＩＲＴによる治療から除外することによって避けることができる。Ｔｃ−９９ｍ標識ＭＡＡを用いるルーチンな治療前の肺シャント定量化は標準的技法であるので、放射線誘発肺疾患の発生は報告されていない。
【０１１２】
放射線誘発肝疾患（ＲＩＬＤ）は、ＳＩＲＴ治療で稀に生じる併発症である。これによって、様々な程度の肝臓代償不全が生じ、肝静脈閉塞性疾患とは臨床的に区別できない。ＲＩＬＤは、無黄疸性腹水の発現によって臨床的に顕在化する。典型的に、肝内炎症を低減する試みにおいては、高用量のコルチコステロイドが投与される。一部の患者では様々な程度の肝不全に症状が進行するので、治療結果が変わりやすく、殆どの場合、最小限の効果しか得られない。
【０１１３】
イットリウム−９０の浸出による骨髄抑制の結果としての汎血球減少症が、最も初期のマイクロ粒子デバイスの使用後に報告された（Ｍａｎｔｒａｖａｄｉ，１９８２）。その後、イットリウム−９０マイクロ粒子デバイスは、多くの修正を重ね、それ以来、この併発症は報告されていない。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は、密封線源装置として分類されている。
【０１１４】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を用いた全経験から、主な併発症としては以下が挙げられる：
・  患者の約３分の１では、ＳＩＲＴの投与によって麻薬性鎮痛剤を必要とすし、典型的には自己制限的であった非常に短期間の腹痛が引き起こされた。
・  ＳＩＲＴ後の嗜眠及び吐き気は、一般的な症状であり、最長２週間続く場合があり、時に、投薬を必要とする。
・  大部分の患者は、ＳＩＲＴ投与後数日間続く軽度〜中度の発熱を発現した。この発熱は、通常、治療を必要としなかった。
・  最も一般的な潜在的重篤併発症は、以下のいずれかに起因していた：
・  ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の消化管への意図しない投与により、胃炎／十二指腸炎が生じる、又は
・  正常肝実質に対する放射線の過剰照射に起因する放射線誘発肝疾患。
【０１１５】
消化管に供給する多数の小動脈にＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子が入る機会を最小限に留めるために、投与手順に細心の注意を払うことによって、胃炎／十二指腸炎の発生率は低下した。放射線誘発肝疾患は、適切なＳＩＲＴ用量を用い、そして、既存の肝損傷、肝予備能不良、又は肝臓における小さな体積の腫瘤等の放射線障害を引き起こすリスクが増大したときには用量低減を考慮することによって、全てではないが大部分を防ぐことができる。胃炎／十二指腸炎の報告された発生率は、＜１０％であり、一方、放射線誘発肝疾患の報告された発生率は、＜２％であった。
【０１１６】
報告された稀な併発症としては、肝動脈を逆流して膵臓に留まるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子に起因する急性膵炎、及び壊死腫瘍の感染に起因する肝膿瘍が挙げられる。
【０１１７】
既に報告されている放射線肺炎は、適切な治療前の精密検査及び用量低減を行った場合、観察されなかった。
【０１１８】
治療に関連する併発症の割合は、２％〜１０％に及ぶことが示されており、転帰は、介入放射線医及び核医学医の技能及び経験に関連する。
【０１１９】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子に対する公知の禁忌
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子は、以下の患者において禁忌であることが確立されている（Ｓｉｒｔｅｘトレーニングマニュアル）：
・  肝臓に対する体外照射療法を既に受けたことがある。
・  腹水又は肝不全の他の臨床的兆候がある。
・  それぞれ、血清アルブミン（＞３．０ｇ／ｄＬでなければならない）及び総ビリルビン（＜２．０ｍｇ／ｄＬでなければならない）によって求めたとき、合成及び排出性肝機能検査結果が異常である。
・  海綿状変性のない完全主門脈血栓症である。
・  播種性肝外疾患である。
・  治癒を目的とする外科的摘出又は切除を受けられる腫瘍である。
・  肺シャントが２０％超である（治療前Ｔｃ−９９ｍ標識ＭＡＡ核医学肺シャント検査によって決定）。
・  評価前血管造影図及びＭＡＡ核医学スキャンで、胃、膵臓、又は腸において重篤で回復不可能な活性を示す。
・  直前８週間以内にカペシタビンによる治療を受けたか、又はＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子による治療の８週間以内にカペシタビンによる治療を受ける予定がある。
【０１２０】
腎細胞癌の治療についてのＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の特異的リスクの同定
前述の併発症形態及びＳＩＲＴ療法に対する禁忌は、特に、肝癌の治療に関連しているが、腎臓内においてＳＩＲＴを使用することによって生じ得る主なリスクは、以下に関連し得る：
・  腎臓の外側の内臓へのＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の非標的送達の結果生じる、前記内臓に対する偶発的な放射線障害、及び
・  過剰の腎臓肺シャントによる放射線肺炎。
【０１２１】
腎臓の外側の器官又は組織へのＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の偶発的な（即ち、標的としない）送達の潜在的リスクを軽減するために、正常ブタ腎臓試験（７頭の動物、責任医師Ｓｉｍｏｎ  Ｍａｃｋｉｅ医師、ＵＮＳＷ動物実験倫理委員会（ＡＣＥＣ）番号０９／２４Ｂ；２００９年２月３日）を実施した介入放射線医のみが、この試験プロトコールにおいて腎ＳＩＲＴ療法を行うようにした。この介入放射線医（Ｓｕｒｅｓｈ  ＤｅＳｉｌｖａ医師）は、肝癌に対してＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を用いて５０人を超える患者の治療を行ったことがあるので、この局所領域的療法に関して高度な経験を積んでいる。１）内臓及び腎臓の血管造影を慎重に実施し、そして、存在する可能性があり且つ非腎性の組織又は器官に供給し得る任意の異常な腎血管を確実に同定するため、並びに２）これら異常な血管にマイクロ粒子が送達されるのを防ぐために必要な専門技術、即ち、塞栓療法又は遠位マイクロ粒子注入の技術を有するためには、広範囲に亘る介入放射線医学的専門技術が必要である。Ｓｉｒｔｅｘは、必要に応じて任意の必要な監督を行った。
【０１２２】
過剰の腎臓肺シャントを防ぐために、そして、腎外組織又は器官への非標的動脈流の存在を同定するための更なる研究として、参加した各患者の、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の送達前の腎臓肺シャントを定量した。意図する腎動脈領域にテクニチウム−９９ｍ標識大凝集アルブミン（Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＡ）を１８０ＭＢｑ〜２２０ＭＢｑ注入するガンマ放射シンチグラフィを用いて、腎臓肺シャントを検出した。次いで、面シンチグラムの対象領域における、肺のガンマ放出カウント数の腎臓のガンマ放出カウント数に対する比として、腎臓肺シャント分率を算出した。前記比は、小数点第1位で四捨五入して整数にした百分率として算出した。肺が２５Ｇｙ超の吸収放射線量に曝露された可能性を腎臓肺シャント分率が示した患者は、ＳＩＲＴによる治療から除外した。
【０１２３】
注記（１）：この階級は、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤等の他の治療中である安定している疾患を有する患者、及び従来の技術による治療を断った患者を含んでいた。
【０１２４】
患者の適格性
患者は、組織学的に確認された、任意の亜型の腎臓の腎細胞癌腫を有していた。患者は、従来の技術による治療を受けられない患者、又は治験登録時に従来の技術によって直ちに治療する必要のない（治療を断った）患者に分類された。実行可能な場合、罹患腎臓の超音波ガイド下コア生検を介して組織学的標本を得た。
【０１２５】
治験に適格であるとみなすためには、患者は、下記組み入れ基準及び除外基準を満たしていなければならなかった。
【０１２６】
組み入れ基準
患者は、以下でなければならなかった：
・  文書によるインフォームドコンセントを提供することを厭わず、提供することができ、且つ精神的に提供する能力がある。
・  組織学的、放射線学的、又は臨床的に、腎臓の原発性腎細胞癌腫であると確認されている。
・  以下のいずれかである、原発性腎細胞癌腫の明白且つ測定可能なＭＲＩのエビデンスがある：
・  根治を目的とする外科的摘出、局所切除、又は他の従来の技術による治療に適していなかった；
・  治験登録時に、根治を目的とする外科的摘出、局所切除、又は他の従来の技術によって直ちに治療する必要がなかった（又は患者が断った場合）。注記：これは、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤等の他の治療中である安定している疾患を有する患者を含んでいた。
・  注記：測定可能な疾患とは、ＭＲＩを用いて最長径が＞１０ｍｍである少なくとも１つの寸法を正確に測定することができる原発性ＲＣＣ病変として定義した。
・  未治療のＣＮＳ転移以外の転移性疾患が認められていた。
・  スクリーニングプロセスの一部として用いた全ての画像エビデンスが、プロトコールＳＩＲＴ療法の送達時に４５日間未満のものであった。
・  腫瘍内科学及び泌尿器外科学の両研究者によって、プロトコール療法に適していると判断された。
・  治験登録の少なくとも４５日間前に投与され、完了している限り、放射線療法以外に、原発性腎細胞癌腫を予め治療することは認められた。
・  ＷＨＯパフォーマンスステイタスが０〜２である。
・  適切な血液機能及び腎機能は、以下の通りである：
血液      好中球        ＞１．５×１０９／Ｌ
血小板        ＞１００×１０９／Ｌ
腎臓      推定ＧＦＲ    ＞４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２
又は
≧３５ｍＬ／分／１．７３ｍ２
但し、推定ＧＦＰは、水和後に≧４０ｍＬ／分／
１．７３ｍ２に増加
注記：血液検査結果は、治験登録時に４５日間未満のものであることが必要であった。
推定ＧＦＲは、コックロフト−ゴールト式を用いて算出し、１．７３ｍ２の体表面積に対して補正した。
・  １８歳以上である。
・  女性患者は、閉経後であるか、外科的に不妊であるか、又は妊娠可能年齢であり且つ性的に活動的である場合、許容可能な避妊方法を用いる必要があった。
・  男性患者は、外科的に不妊である必要があるか、又は性的に活動的であり且つ閉経前の女性パートナーがいる場合、許容可能な避妊方法を用いなければならなかった。
・  任意の積極的治療なしで平均余命が少なくとも３ヶ月間である。
・  内臓及び腎臓の血管造影によって評価したとき、腎動脈の解剖学的構造がＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の刺入に適している。
【０１２７】
除外基準
以下の状況にある患者は除外した。
・  腎臓又は周辺５ｃｍ以内に外照射放射線療法を受けたことがある。注記：ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子による治療を既に受けたことがある患者は、６ヶ月間超前にＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子が投与され、ＤＬＴを発現せず、且つ前回のＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子による治療の効果があった（即ち、６ヶ月間超に亘って少なくとも疾患が安定している）場合に限り、再治療に適格であった。
・  次回の治療が、プロトコールＳＩＲＴ療法の送達の３２日間以内に投与される計画であった。
・  ２０Ｇｙ超の吸収放射線量に肺が曝露された可能性を腎臓肺シャント分率が示した。
・  推定ＧＦＲが＜４０ｍＬ／分／１．７ｍ２であるか、又は推定ＧＦＲが≧３５ｍＬ／分／１．７３ｍ２であり、水和後に≧４０ｍＬ／分／１．７３ｍ２に増加しなかったと定義される不適切な腎機能。
・  患者がプロトコールに従った治療に適さなくなる介入疾患。
・  腎臓における、あいまいであるか、測定不可能であるか、又は評価不可能である原発性腎細胞癌腫。
・  妊娠中又は授乳中。
【０１２８】
患者のスクリーニング
治験に参加可能であるとされた全ての患者を、腫瘍内科学及び泌尿器外科学の両研究者によってスクリーニングして、プロトコール治療を受けるための患者の適格性について確認した。
【０１２９】
この治験の一部としてプロトコール治療を受ける患者の適格性を確認する期間であり、治験登録（即ち、インフォームドコンセント文書へのサイン）からプロトコール治療の開始までの期間として定義されるスクリーニング期間は、４５日間を超えなかった。全ての適格性基準が確認された後の患者のみ、プロトコール治療を開始した。患者が、何らかの理由により治験登録後であるがプロトコール治療の開始前に参加を中止した場合、前記患者が全ての治験適格性基準を満たし続けている限り、後日再スクリーニングした。
【０１３０】
臨床的評価
全ての患者を腫瘍内科学及び泌尿器外科学の両研究者によって臨床的に評価して、プロトコール治療を受けるための患者の適格性を判定した。臨床的評価は、総合的な病歴を含んでおり、身体検査（体重を含む）を治験登録から４５日間以内に完了する必要があった。
【０１３１】
血液学的検査及び生化学的検査
全ての患者は、プロトコール治療を受けるための適格性について判定するために、以下の血液学的検査及び生化学的検査を受ける必要があった。これら検査は、治験登録から４５日間以内に完了した。
血液              全血検査（ＦＢＥ）
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
腎臓              尿、電解質、血清クレアチニン（１）（ＵＥＣ）
カルシウム、マグネシウム、リン酸、尿酸
肝臓              肝機能検査（ＬＦＴ）
妊娠検査          女性患者における血清又は尿妊娠検査
検尿              タンパク質、クレアチニン
注記：（１）血清クレアチニンを記録し（患者の体重と共に）、コックロフト−ゴールト式を用いて推定ＧＦＲを算出した。
【０１３２】
放射線医学的検査及び核医学的検査
全ての患者は、プロトコール治療を受けるための適格性について判定するために、以下の検査を受け、疾患の程度を証明する必要があった。
【０１３３】
胸部の非造影ＣＴスキャン
胸部の非造影スパイラルＣＴスキャンを用いて、転移の存在及び程度を判定した。ＣＴシリーズは、治験登録から４５日間以内に完了した。
【０１３４】
腹部及び骨盤のＭＲＩ検査
腹部及び骨盤のＭＲＩ検査を用いて、腎疾患の程度を判定し、転移の存在及び程度を判定した。このＭＲＩシリーズは、治験登録から４５日間以内に完了した。
【０１３５】
腎臓の超音波検査
腎臓の超音波検査を用いて、腎疾患の程度を判定し、転移の存在及び程度を判定した。この超音波シリーズは、治験登録から４５日間以内に完了した。
【０１３６】
糸球体濾過率のＤＴＰＡクリアランス検査
ベースライン腎機能を定量するために、ＤＴＰＡクリアランス検査によって糸球体濾過率（ＧＦＲ）を測定した。ＤＴＰＡクリアランス検査は、１．７３ｍ２の体表面積に対して補正した。このＤＴＰＡクリアランス検査は、治験登録から４５日間以内に完了した。
【０１３７】
選択的内照射療法に対する患者の適性の評価
プロトコールＳＩＲＴ療法を受けるための適格性について判定するために、全ての患者を評価した。この評価は、治験登録から４５日間以内に完了した。
【０１３８】
内臓及び腎臓の血管造影
腎臓の血管の解剖学的構造を決定し、核医学的腎臓肺シャント検査を実施するために、全ての患者が外来診断的内臓及び腎臓血管造影を受けた。
【０１３９】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を最適に送達する計画を立てるために、腎臓の血管造影によって、腎臓及び腫瘍の動脈供給のロードマップを提供した。腎臓の血管造影を肺シャント検査と共に実施し、これら２つの評価の結果をＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の刺入前に評価した。
【０１４０】
診断的腎臓血管造影は、以下のために実施した：
・  全ての関連する腎動脈の脈管構造を完全に同定し、規定する：
・  大動脈造影
・  右腎動脈又は左腎動脈
・  置換動脈、副動脈、及び迷走動脈。
・  腎動脈の脈管構造に選択的にカテーテル挿入する能力を確認する。
・  腎動脈における流動特性を評価する。
・  腫瘍への腎動脈供給、即ち、上極分枝、下極分枝、副腎動脈、他の迷走動脈を決定する。
・  腎臓から副腎、尿管、又はカテーテル技術（コイル塞栓術、一時閉塞用バルーン装置の交換等）では矯正することができない他の腹部器官への血液シャントが存在しないことを確認する。腎臓の血管造影図が、任意の意図しない器官への流れの補正できないリスクを示した場合は、プロトコールＳＩＲＴ治療を投与しなかった。
・  腎臓から肺へのシャントの存在及び程度を評価するために、テクニチウム−９９ｍ標識大凝集アルブミン（Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＡ）肺シャント検査を実施する。
【０１４１】
Ｔｃ−９９ｍ−ＭＡＡ肺シャント検査
原発性腎細胞癌腫の一部の患者では、腎臓に注入されたＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子が腎臓を通過して肺に留まるのに十分な動静脈シャントが腎臓に存在すると予測された。過剰な肺へのシャントは、肺に対する放射線障害につながることがあるので、核医学的「ブレイクスルー」スキャンを全ての患者で実施して、腎臓肺シャントの程度を定量した。
【０１４２】
腎臓の動脈灌流、及び腎臓を通過して肺に留まる放射性医薬品トレーサーの分率を評価するために、肺シャント検査を実施した。前記検査に従って、線量１５０ＭＢｑのテクニチウム−９９ｍ標識大凝集アルブミン（ＭＡＡ）を以下の手順に従って患者に投与した。
【０１４３】
経大腿カテーテルを、患者の腎動脈のマイクロ粒子の刺入を意図する位置に一時的に留置する。Ｔｃ−９９ｍ標識ＭＡＡを、カテーテルを通して腎動脈に注入する。患者をガンマカメラ下で仰臥位にして、画像を記録する。腹部及び胸部の前方画像及び後方画像を撮影する。腹部について約７００カウント数〜約１，０００カウント数を測定し、胸部についても同数を測定する。
【０１４４】
このデータを用いて、腎臓領域及び肺領域についてＧ平均を算出した。このデータから、肺／腎臓比を算出し、次いで、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能を決定するために、付録２における適用可能な表（表１：０％〜１０％、表２：１１％〜１５％、表３：１６％〜２０％）を決定するために用いた。
【０１４５】
腎臓を通り抜けて肺に留まるＴｃ−９９ｍ  ＭＡＡの百分率を「肺シャント率」として表した。通常、これは、１０％未満になるはずである。患者が放射線誘発肺疾患を発現しないことを保証するために、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子によって送達される全肺放射線量を≦２５Ｇｙにする必要があった。
【０１４６】
表４は、１）刺入されたＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の放射能と２）腎臓肺シャント率との様々な組み合わせについて、送達されるおおよその肺放射線量を示す。この表では、肺及び血液の合計質量を１，０００ｇとする。
【表４】
2020040961.tif 000006
【０１４７】
プロトコール治療の開始
患者をスクリーニングし、治験に参加するのに適格であると判断されたら、プロトコール治療を開始した。
【０１４８】
治療
患者は、できる限り早く、遅くとも治験登録後４５日間以内に試験治療を開始した。１２ヶ月間又は死亡するまで全ての患者を追跡した。
【０１４９】
プロトコール治療：ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能の算出
６つの線量増加コホートに連続的に患者をリクルートした：
・  コホート１：腫瘍に対する予定放射線量７５Ｇｙ
・  コホート２：腫瘍に対する予定放射線量１００Ｇｙ
・  コホート３：腫瘍に対する予定放射線量１５０Ｇｙ
・  コホート４：腫瘍に対する予定放射線量２００Ｇｙ
・  コホート５：腫瘍に対する予定放射線量３００Ｇｙ
・  コホート６：腫瘍に対する予定放射線量４００Ｇｙ。
【０１５０】
腫瘍の供給腎動脈循環に送達されるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能を、以下の表を用いて算出し、以下によって決定した：
・  ベースラインＴｃ−９９ｍ  ＭＡＡ肺シャント検査から求められた、患者の腎臓肺シャント分率（０％〜１０％、１１％〜１５％、１６％〜２０％）、
・  ＭｅＶｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって実施された、ベースラインＭＲＩに基づく３Ｄ体積再構成から求められた腫瘍体積（ｃｃ）、
・  患者をリクルートしたコホートに従って求められた、腫瘍に対する予定放射能量（Ｇｙ）。
尚、処方放射能の上限は、３．０ＧＢｑであった。
【０１５１】
先ず、腹部及び骨盤のスクリーニング（即ち、ベースライン）ＭＲＩスキャンから腫瘍体積を求めた。腫瘍体積は、１営業日でＭｅＶｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって独立して求められた。治験担当放射線医が、安全なウェブリンクを介してＭｅＶｉｓ  ＬａｂにＤＩＣＯＭデータファイルをアップロードした。次いで、腫瘍体積及び正常腎臓体積のＡｄｏｂｅ  ｐｄｆファイルがＭｅＶｉｓ  Ｌａｂから治験担当放射線医に提供された。この文書を患者のカルテに保存し、その患者の、腎腫瘍供給血管に刺入されるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能を算出するための基礎として用いられた。
【０１５２】
上記表１〜３は、腎動脈又はその分枝に注入されるＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能を示す。
【０１５３】
ベースラインＴｃ−９９ｍ核医学的肺シャント検査から腎臓肺シャント分率を求めた。ＭｅＶｉｓ  Ｄｉｓｔａｎｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ（Ｂｒｅｍｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって実施されたベースラインＭＲＩに基づく３Ｄ体積再構成から腫瘍体積を求めた。患者をリクルートしたコホートに従って腫瘍に対する予定放射線量を求めた。尚、処方放射能の上限は、３．０ＧＢｑであった。
【０１５４】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の投与
一時的経大腿腎動脈マイクロカテーテルを介してＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を刺入した。刺入されたＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方及び実際の放射能をＣＲＦに記録した。
【０１５５】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の腎動脈循環への投与についての所定のエンドポイントは、以下のいずれかであった：
・  （付録２の表から算出した）ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能全てを投与するか、或いは
・  緩やかな順行性腎動脈流の点にＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を投与し、その点に、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を更に注入することによって、腫瘍微小血管床が完全に塞栓性閉塞した。この点を「切迫鬱血」と称する。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の注入の停止点は、治療を行う介入放射線医の自由裁量であった。
【０１５６】
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子を送達する技術は、Ｓｉｒｔｅｘメディカルトレーニングマニュアルに提供されていた。
【０１５７】
ＳＩＲＴ後ＳＰＥＣＴ検査
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の投与後、同日に、腹部／骨盤のＳＩＲＴ後単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）検査を実施した。ＳＰＥＣＴ検査は、イットリウム−９０からの制動放射線を検出するものであり、そして、腎臓にＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子が配置されたことを確認し、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の腎外位置への非標的送達を除外するために実施した。
【０１５８】
治療後の残存放射能の測定
ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の腎動脈循環への投与についての所定のエンドポイントに達したら、マイクロカテーテルを患者から取り出し、実際に患者に投与された放射能の量を求めるために、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子のＶバイアル、送達管、及びマイクロカテーテル中に残存する放射能の量をアッセイした。
【０１５９】
これは、「実際の刺入放射能」に到達するまで、元の処方放射能から送達機器中に残存する残存放射能を減じることによって行った。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の残存放射能を測定する方法は、担当核医学医の自由裁量であった。
【０１６０】
残存放射能は、以下の２つの方法のいずれかを用いることによって測定した：１）治療前及び治療直後に、０°、９０°、１８０°、２７０°のＶバイアルの周囲の４つの位置においてＧ−Ｍプローブを用いて等距離で測定を行う、及び２）投与準備中にＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の処方放射能をアッセイするために用いた線量校正器（典型的には、「Ｃａｐｉｎｔｅｃ  １５Ｒ」）にＶバイアル、送達管、及びマイクロカテーテルを戻す。いずれの方法もこの試験プロトコールにおいて許容可能であった。
【０１６１】
支持治療
患者の状態に応じて必要な場合、支持治療を投与した。かかる支持治療としては、制吐剤、鎮痛剤、コルチコステロイド、抗生物質等が挙げられるが、これらに限定されなかった。ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の刺入のために提供された任意の支持治療を含む、全ての支持治療をＣＲＦに記録した。
【０１６２】
併用薬物治療
癌管理に無関係の薬物を含む、患者が服用した全ての薬物をＣＲＦに記録した。これらは、インフォームドコンセント文書へのサイン時に進行中であったか又はインフォームドコンセント文書へのサイン後からＳＩＲＴ投与後９０日間目までの任意の時点で開始された長期及び短期又は急性の薬物治療を含む。
【０１６３】
ルーチンな薬物治療を適切な箇所に列記し、変更しない限り、ＣＲＦに１回だけ記録した。追加のルーチンな薬物治療は、新たな薬物治療の開始時にＣＲＦに記録した。開始日及び中止日、投与量及び投与経路を記録した。
【０１６４】
非プロトコール治療
プロトコール治療（即ち、ＳＩＲＴ）が送達されたら、患者は、治療担当医師によって決定される利用可能な最良のケアを受けた。患者は、治療担当医師の自由裁量で、ＳＩＲＴ後３ヶ月間以降に開始する全身化学療法又は生物療法を更に受けることが許可された。かかる療法の詳細は、ＣＲＦのフォローアップフォームに記録した。
【０１６５】
連続試験評価
ベースライン評価
ベースライン評価については、上に詳細に記載した通りである。この治験においてプロトコール治療を受けるための患者の適格性を確認するのに必要なスクリーニング検査の多くは、腎細胞癌腫患者のための標準治療として日常的に実施されているものであった。４５日間のスクリーニング期間内に行われた場合、その結果をベースライン評価のために使用することが認められた。ベースライン評価は、以下を含んでいた：
・  病歴及び体重を含む身体検査
・  血液検査及び生化学的検査
・  全血検査（ＦＢＥ）
・  赤血球沈降速度（ＥＳＲ）
・  Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
・  尿、電解質、クレアチニン（ＵＥＣ）
・  カルシウム、マグネシウム、リン酸、尿酸
・  肝機能検査（ＬＦＴ）
・  女性患者における血清又は尿妊娠検査
・  検尿
・  放射線医学的検査及び核医学的検査
・  胸部の非造影ＣＴスキャン
・  腹部及び骨盤のＭＲＩ検査
・  腎臓の超音波検査
・  ＧＦＲ腎機能のＤＴＰＡクリアランス検査。
【０１６６】
同意した患者は、腎臓及び腫瘍への動脈血供給を決定するために診断的内臓及び腎臓血液造影を受け、腎臓肺シャントを評価するためにＴｃ−９９ｍ  ＭＡＡスキャンを受けた。
【０１６７】
フォローアップ評価
全ての患者は、以下の治験カレンダーに従ってフォローアップ評価を受けた。治療担当医師の自由裁量で臨床的に指示された場合、追加の非治験評価を実施した。
【０１６８】
全ての患者を１２ヶ月間追跡した。（腎臓若しくは他の部位、又は両方において）患者の疾患が進行した場合、患者は依然として治験を継続し、１２ヶ月間までフォローアップを続けた。
【表５】
2020040961.tif 000007
【０１６９】
表１４．２に示した時点の許容差は、以下の通りであった：
・  ０日目における１４個の評価項目は、＋／−２日間であってよい。
・  ３０日目における評価項目は、＋／−５日間であってよい。
・  ３ヶ月間毎の評価項目は、＋／−２週間であってよい。
【０１７０】
応答評価
治療に対する応答を評価するため、及び治験のエンドポイントを評価するために、以下の基準を用いた。
【０１７１】
安全性及び毒性（主要目的）
ＮＣＩ有害事象共通用語規準（ＮＣＩ−ＣＴＣ）バージョン４．０（付録４を参照）を用いて安全性及び毒性を評価した。インフォームドコンセントを提供した時点からＳＩＲＴ後３０日目まで、安全性及び毒性について患者を追跡した。有害事象（ＡＥ）及び重篤な有害事象（ＳＡＥ）を扱う定義及び要件。
【０１７２】
腫瘍応答（副次的目的）
固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）を用いて応答を算出した。
【０１７３】
ＲＥＣＩＳＴ指針
全ての罹患器官を代表して、１器官当たり最大５病変、合計で最大１０病変の全ての測定可能な病変（ＭＲＩ又はＣＴスキャンを用いて最長径が＞１０ｍｍである少なくとも１つの寸法を正確に測定することができる病変として定義）を標的病変として同定し、ベースライン時に記録及び測定した。
【０１７４】
全ての標的病変の最長径の合計を算出し、ベースライン長径和（ＬＤ）として報告した。ベースライン和ＬＤを、客観的な腫瘍縮小効果を特徴付けるための基準として用いた。
【０１７５】
全ての他の病変（又は疾患部位）を非標的病変として同定し、ベースライン時に記録した。これら病変の測定が必要であったが、各病変の有無はフォローアップ全体を通して記録した。
【０１７６】
効果判定基準
完全奏効（ＣＲ）：全ての非標的病変の消失を伴う全ての標的病変の消失。４週間以上離れた２回の観察によって判定された場合、ＣＲであると確認された。
【０１７７】
部分奏効（ＰＲ）：ベースライン長径和を基準として標的病変の長径和が少なくとも３０％減少、又は非標的病変の残存を伴うＣＲ。
【０１７８】
進行（ＰＤ）：治療開始又は新たな病変の出現以降に記録された最小の長径和を基準として標的病変の長径和が少なくとも２０％増加。
【０１７９】
安定（ＳＤ）：治療開始以降の最小の長径和を基準として、部分奏効とするには腫瘍の縮小が不十分であり且つ進行とするには腫瘍の増大が不十分である。
【０１８０】
無増悪生存期間（副次的目的）
無増悪生存期間（ＰＦＳ）は、治験登録と腫瘍進行日との間の時間間隔として定義された。腎臓における腫瘍の進行は、連続ＭＲＩスキャンによって判定した。他の部位における腫瘍の進行は、ＣＴスキャン、ＭＲＩスキャン、又は超音波スキャンを含む任意の確定画像診断技術によって測定した。
【０１８１】
再発が記録された日は、再発が確認された日であった。再発時、担当医師は、腫瘍の再発部位を明らかに示す（腎臓又は腎外）必要があった。
【０１８２】
全生存期間（副次的目的）
全ての患者をＳＩＲＴ後１２ヶ月間フォローアップした。全生存期間（ＯＳ）は、治験登録日と死亡日との間の時間間隔として定義された。
【０１８３】
統計的考察及び方法論
治験デザイン及びサンプルサイズ
この治験は、従来の手段による根治療法に適していない腎細胞癌腫患者の治療法としてのＳＩＲＴの実現可能性、安全性、毒性、及び潜在的効果を評価するための最初のヒトにおける治験であった。
【０１８４】
この治験は、各コホートで観察された毒性に応じて、３人〜６人の患者の逐次線量増加コホートにおける線量増加治験にリクルートされた患者として実施した。最初の３つの線量レベルにおいて過度の毒性が存在しないことが確立されたら、最低１５人の患者が必要であった。
【０１８５】
放射線量増加計画
以下の表６は、逐次患者コホートにおいて腫瘍に対する放射線量をどのように増加させたかについて説明する。
【表６】
2020040961.tif 000008
【０１８６】
従来の線量増加試験デザインと同様に、所与の放射線量レベルにおいて３人の患者を登録した。所与の放射線量レベルにおいて明らかな用量制限毒性（ＤＬＴ）が存在しないことが確立されたら、次の３人の患者を次の最高放射線量レベルに登録した。ＤＬＴに達するまで、各コホートについて放射線量を増加し続けた。
【０１８７】
用量制限毒性
用量制限毒性とは、ＳＩＲＴ療法が一般的に伴う有害事象であるので、この治験を中止する正当な理由にはならない以下の有害事象を除いて、ＳＩＲＴ療法に多分、恐らく、又は確実に関連していると判断された、ＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓマイクロ粒子の投与後最初の３０日間に生じる任意の評点３以上の毒性として定義した：
・  腹痛
・  吐き気
・  嘔吐
・  発熱。
【０１８８】
最大耐用量／推奨第ＩＩ相線量レベル
ＭＴＤは、ＳＩＲＴ療法の最初の３０日間以内に患者３人中１人未満又は６人中２人未満がＤＬＴを経験する最高放射線量レベルとして定義された。推奨「第ＩＩ相線量レベル」（ＰＲＴＤ）は、ＭＴＤであるか、又は線量増加がコホート４に達した場合、正式にＭＴＤを定義することなしに、これがＲＰＴＤであった。