(57)【要約】      （修正有）【課題】貧血の治療又は予防を目的とするＨＩＦプロリル水酸化酵素阻害剤含有組成物及びその使用方法の提供。【解決手段】｛［５−（３−クロロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン-2-カルボニル］アミノ｝酢酸、又はその医薬として許容し得る塩を含む、貧血を治療するための方法において使用するための医薬組成物であって、約１５０ｍｇ〜約６００ｍｇの投与量の前記化合物が、対象に１日１回経口投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物：【選択図】図１ａ
2020033369.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミ
ノ}酢酸である化合物1、又はその医薬として許容し得る塩を含む、貧血を治療するための
方法において使用するための医薬組成物であって、約150mg〜約600mgの投与量の化合物1
が、対象に1日1回経口投与されるように用いられることを特徴とする、前記医薬組成物：
【化１】
2020033369.tif 000052
。
【請求項２】
前記投与量が、日周パターンで、エリスロポエチンの全体レベルを増加するのに適して
いる、請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
エリスロポエチンのトラフレベルが、投与直前の対象におけるエリスロポエチンのトラ
フレベルと比べ、多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％
、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％だけ上昇される、請求項
1及び2のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記貧血が、慢性腎疾患に続発する貧血である、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬
組成物。
【請求項５】
前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患病期3、4、又は5である、請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、請求項4又は5記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記対象が、先に貧血の治療を受けていない、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組
成物。
【請求項８】
前記対象が、組換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である、請求項1〜7のい
ずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記対象が、先に貧血の治療を受けている、請求項1〜6及び8のいずれか一項記載の医
薬組成物。
【請求項１０】
前記対象のヘモグロビンレベルが：
a.  少なくとも約9.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
b.  少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
c.  少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
d.  ベースラインヘモグロビンレベルに比べ少なくとも約1.2g/dL増加される、
請求項1〜9のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヘモグロビンレベルが、前記化合物1の初回投与後、少なくとも約1日、2日、3日、
4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間
、6週間、7週間、又は約8週間で試験される、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記方法が、鉄補給剤を投与することを含まない、請求項1〜11のいずれか一項記載の
医薬組成物。
【請求項１３】
前記化合物1が、任意に別の医薬品と併用投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載
の医薬組成物。
【請求項１４】
前記他の医薬品が鉄補給剤である、請求項13記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記鉄補給剤が、前記化合物1の投与後少なくとも2時間で投与される、請求項14記載の
医薬組成物。
【請求項１６】
前記鉄補給剤が、フェリチンが約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるような量
で投与される、請求項14又は15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記鉄補給剤が、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される、請求項14又は15記載の医薬
組成物。
【請求項１８】
前記鉄補給剤が、(i)必要に応じて；(ii)連続して；及び／又は(iii)不定期に投与され
る、請求項14〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記他の医薬品が、エリスロポエチン模倣薬である赤血球生成刺激剤(ESA)である、請
求項13記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記他の医薬品がrhEPO製品である、請求項19記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記rhEPO製品が、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、及びペ
ギネサチドから選択される、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記ESAが、(i)救済療法として；(ii)連続して；及び／又は(iii)不定期に投与される
、請求項19〜21のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物1が、1日の同じ時間に1日1回投与される、請求項1〜22のいずれか一項記載
の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物1が、午前8時、午前9時、午前10時、午前11時、午後0時、午後1時、又は午
後2時に投与される、請求項23記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化合物1が、約150mg〜約300mgの化合物1又はその医薬として許容し得る塩を含む単
位剤形として投与される、請求項1〜24のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記単位剤形が1種以上の賦形剤をさらに含む、請求項25記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記単位剤形が錠剤の形態である、請求項25又は26記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記単位剤形が乳糖-非含有組成物として製剤化されている、請求項25〜27のいずれか
一項記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記単位剤形が無水の医薬組成物として製剤化されている、請求項25〜28のいずれか一
項記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記単位剤形が安定剤をさらに含む、請求項25〜29のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３１】
結合剤、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項25〜
30のいずれか一項記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2013年6月13日に出願された米国特許仮出願第61/834,808号；2013年10月10日
に出願された第61/889,478号；2013年11月1日に出願された第61/898,890号；2013年11月1
日に出願された第61/898,885号；及び、2013年12月5日に出願された第61/912,185号の優
先権の恩恵を主張するものであり、これらの各出願は、その全体が引用により本明細書中
に組み込まれている。
【０００２】
（1.  発明の分野）
本開示は、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、化学療法に付随する又は化学療法から
生じる貧血、或いはAIDSに付随する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリ
ル水酸化酵素阻害剤の使用に関連している。更に本開示は、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤化合物及びそれらの医薬として許容し得る塩、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物を
含有する組成物、並びに末梢血管障害(PVD)、冠動脈疾患(CAD)、心不全、虚血、低酸素症
及び貧血などの疾患を治療又は予防する方法に関する。加えて本開示は、慢性腎疾患に続
発又は付随する貧血、化学療法に付随する又は化学療法から生じる貧血、或いはAIDSに付
随する貧血などの貧血の治療又は予防における、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の使用の
具体的投与量、及び使用に関する投薬レジメンに関する。
【背景技術】
【０００３】
（2.  発明の背景）
（2.1  低酸素誘導因子）
低酸素誘導因子(HIF)は、低酸素に対する反応の重要な調節因子である転写因子である
。低酸素状態、すなわち細胞環境における低下した酸素レベルに反応して、HIFは、エリ
スロポエチンをコードしている遺伝子を含む、いくつかの標的遺伝子の転写をアップレギ
ュレートする。HIFは、α及びβサブユニットを含むヘテロ二本鎖(heteroduplex)である
。このβサブユニットは通常過剰に存在し、酸素圧とは無関係であるが、HIF-αサブユニ
ットは、低酸素状態下の細胞においてのみ検出可能である。これに関して、HIF-αの蓄積
は主に、HIFプロリル水酸化酵素として公知のプロリル水酸化酵素ファミリーによる、2個
のプロリン残基の水酸化により調節され、ここで一方又は両方のプロリン残基の水酸化は
、HIF-αの急激な分解に繋がる。従ってHIFプロリル水酸化酵素の阻害は、HIF-αの安定
化及び蓄積を生じ(すなわち、HIF-αの分解が減少される)、これによりHIFヘテロ二量体
の形成、及びエリスロポエチン遺伝子などの標的遺伝子のアップレギュレーションに利用
可能なHIF-αの量の増加に繋がる。反対に、HIFプロリル水酸化酵素の活性化は、HIF-α
の不安定化を生じ(すなわち、HIF-αの分解が増加される)、これによりHIFヘテロ二量体
の形成、及びVEGFなどの標的遺伝子のダウンレギュレーションに利用可能なHIF-αの量の
減少に繋がる。
【０００４】
低酸素誘導因子のファミリーは、HIF-1-α、HIF-2-α、及びHIF-3-αを含む。
【０００５】
プロリル水酸化酵素阻害剤の新規クラス、並びに、低酸素誘導因子(HIF)プロリル水酸
化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防するためのそれらの使用は、米国特許
第7,811,595号に開示されており、この特許はその全体が引用により本明細書中に組み込
まれている。かかるプロリル水酸化酵素阻害剤の合成は、米国特許公開第2012/0309977号
に開示されており、これはその全体が引用により本明細書中に組み込まれている。かかる
化合物は、HIFプロリル水酸化酵素を阻害し、これによりHIF-αを安定化する。HIF-αの
安定化の結果、内因性エリスロポエチン(EPO)生成が増加される。全ての薬物のように、
貧血などの疾患を有する患者を治療するための適切な投与量及び投薬レジメンは、有害作
用又は好ましからざる副作用を伴わずに、望ましい又は最適な治療効果を達成するために
不可欠である。実際多くの活性化合物が、有効且つ安全な投薬レジメンを見つけることが
できずに、臨床試験において失敗している。
【０００６】
従って、有害作用又は好ましからざる作用を回避するか又は減少するかのいずれかで、
最適治療効果を提供する、すなわち望ましい治療プロファイルを提供する、又は両方の、
安全で、有効且つ無毒の投与量及び投薬レジメンの必要性が、存在している。
【発明の概要】
【０００７】
（2.2  エリスロポエチン）
赤血球生成刺激剤を使用する慢性腎疾患(CKD)に付随する貧血の治療は、長期間の生理
的レベルを上回るエリスロポエチン(EPO)レベルを生じることが多く、これは高血圧及び
血栓塞栓事象を含む、好ましからざる心臓血管系副作用の増加に関連している。従って、
長期間の生理的レベルを上回るエリスロポエチン(EPO)レベルを伴わない、慢性腎疾患(CK
D)に付随する貧血の治療の必要性が、存在する。
【０００８】
（2.3  鉄代謝）
HIFは、鉄代謝に関与したタンパク質をコードしている遺伝子を含む、いくつかの標的
遺伝子の転写を調節する。鉄は生存細胞に必須であると考えられるが、過剰な鉄の蓄積は
、有毒なフリーラジカルの形成及び進行性の組織破壊に関連している。過剰な鉄はまた、
心臓血管系事象及び血栓塞栓事象のより高いリスクにも繋がり得る。鉄過剰症は、例えば
、輸血又は不充分な赤血球生成から生じる貧血により引き起こされることがある。鉄過剰
症のリスクを増大することなく、貧血を治療する必要性が存在する。
【０００９】
（2.4  ヘプシジン）
貧血又は低酸素状態下では、エリスロポエチン発現が増加して、赤血球生成活性の刺激
に繋がるのみではなく、並行して、ヘプシジン遺伝子発現が減少する。ヘプシジンは、フ
ェロポルチンの作用をブロックする。フェロポルチンは、細胞外の鉄を移動させる。従っ
て、対象においてヘプシジン発現が減少される場合、フェロポルチン作用はブロックされ
ず、鉄は細胞から放出され、これにより対象における鉄過剰症のリスクが増大する。特に
鉄過剰症が懸念される状況において、ヘプシジンレベルを減少することのない、貧血の治
療の必要性が、存在する。エリスロフェロンが、ヘプシジンの抑制因子として同定された
(Kautzらの文献、2014年、Nature Genetics, Advance Online Publication on June 1, 2
014, 「鉄代謝の赤血球調節因子としてのエリスロフェロンの同定(Identification of er
ythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism)」)。
【００１０】
（3.  発明の概要）
（3.1  投薬）
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1
、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物
10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の具体的投与量が、HIFプ
ロリル水酸化酵素を調節する具体的投薬レジメンに従い投与され、これによりHIF-αを安
定化し、且つこれにより貧血(例えば、慢性腎疾患に続発する貧血)を治療する投薬レジメ
ンを、本明細書において明らかにしている。これらの式及び化合物の説明については、セ
クション5.2を参照されたい。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を
有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7
、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2
から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和
物の具体的投与量及び単位剤形を、更に本明細書において明らかにしている。具体的実施
態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニ
ル]アミノ}酢酸である。いくつかの具体的実施態様において、本化合物は、化合物1の医
薬として許容し得る塩である。いくつかの具体的実施態様において、本化合物は、化合物
1の溶媒和物である。いくつかの具体的実施態様において、本化合物は、化合物1の水和物
である。
【００１１】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を
有する患者へ、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物
、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化
合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択され
た化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の有効量を
投与することを含む、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予
防する方法を、本明細書において説明している。具体的実施態様において、本化合物は、
化合物1である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7である。
【００１２】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された使用のための式(I)、式(II)、式(
III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、
化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物
12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量は、約100mg、約110mg、約120mg、約130m
g、約140mg、約150mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220
mg、約230mg、約240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約31
0mg、約320mg、約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約4
00mg、約410mg、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600m
gである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与さ
れてよい。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg
/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/k
g、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/k
g、又は4mg/kgである。
【００１３】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血
などの貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実
施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合
物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、
化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択さ
れた化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の1日量
、具体的には化合物1の1日量は、約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150
mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約24
0mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約3
30mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約
420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実
施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日
量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与されてよい。いくつか
の実施態様において、1日量は、 2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.
5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3m
g/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgであ
る。
【００１４】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物、具体的には化合物1を、約150mgの量含有する単位剤形を、本明細書において提供
している。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、錠剤又はカプセル剤で
ある。
【００１５】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物、具体的には化合物1の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性
腎疾患に続発する貧血などの、貧血を有する患者においてヘモグロビンのレベルを、少な
くとも約8.0g/dLで及び約13.0g/dL以下で、少なくとも約8.5g/dLで及び13.0g/dL以下で、
少なくとも約9.0g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.5g/dL及び13.0g/dL以下で、又
は少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持する方法を、本明細書におい
て提供する。いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若
しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5
、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代
謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物、具体的には化合物1の有効量を投与することを含む、貧血を有す
る患者においてヘモグロビンのレベルを、少なくとも約11.0g/dLで及び約13.0g/dL以下で
など、少なくとも約11.0g/dLのレベルで維持することを、本明細書において提供している
。いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V
)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6
、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及
び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若
しくは水和物、具体的には化合物1の1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、約600、又は
約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約45
0mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日
1回、経口投与されてよい。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、
2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、
3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.
8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。
【００１６】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物、好ましくは化合物1の有効量を貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎
疾患の貧血などの、貧血を有する患者におけるヘモグロビンのレベルを、患者におけるベ
ースラインヘモグロビンレベルに比べ、少なくとも約0.1g/dL、少なくとも約0.2g/dL、少
なくとも約0.3g/dL、少なくとも約0.4g/dL、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL
、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0
g/dL、少なくとも約1.1g/dL、少なくとも約1.2g/dL、少なくとも約1.3g/dL、少なくとも
約1.4g/dL、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増加する方法を、本明細書において提供する。
いくつかのかかる実施態様において、かかる1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)
、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化
合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物1
3、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物の約150mg、約300mg、約450mg、約600、
又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、
約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましく
は1日1回、経口投与されてよい。
【００１７】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物の医薬としての有効量を患者へ投与することを含む、患者における貧血を治療又は
予防する方法を、本明細書において提供し、ここで該医薬としての有効量は、ヘモグロビ
ンのレベルを、患者におけるベースラインヘモグロビンレベルに比べ、少なくとも約0.5g
/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約
0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.2g/dL、又は少なくとも約1.5g/dLだけ増
加するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；
b)総鉄結合能を増大し；
c)総鉄レベルの著しい増加を伴わずに、総鉄結合能を増大し；及び／又は、
c)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない。
【００１８】
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又
は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量の、セクション5.2
に明らかにされた化合物を、本明細書に提供している。
【００１９】
（3.2  エリスロポエチン）
いくつかの実施態様において、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモ
グロビンレベルに比べ上昇すると同時に、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を
模倣するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分
な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与するこ
とを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療
する様々な方法を、本明細書において提供し、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はH
IF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物
、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化
合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択され
た化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【００２０】
いくつかの実施態様において、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモ
グロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤
の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有
する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連し
た疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該連続的投与量の少
なくとも1回の投与と直前の投与量の投与の間の期間は、患者における血清EPOのレベルを
、ほぼベースライン血清EPOレベルへ戻すのを可能にするのに十分な期間であり、ここでH
IFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若
しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5
、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代
謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に
付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
【００２１】
いくつかの実施態様において、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモ
グロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤
の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有
する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連し
た疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで初回投与量後1回以
上の投与量の追加に先立ち、血清EPOのレベルは、ほぼベースラインレベルへ戻り、ここ
でHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)
、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化
合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物1
3、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの
投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
【００２２】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルを、血清EPOのベースラインレベルに比
べ著しく増加することなく、患者においてヘモグロビンのレベルをベースラインヘモグロ
ビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連
続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する
患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾
患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供し、ここでHIFプロリル水酸化酵素
阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を
有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7
、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2
から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和
物である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系
副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
【００２３】
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、本明細書に明らかにされたH
IFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5
日間、約4日間、約3日間、約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベ
ースラインレベルに戻る。
【００２４】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOベースラインレベルの約5mIU/m
L、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内に戻る。
【００２５】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実
施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、1
週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇する。
【００２６】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実
施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2
週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇する。
【００２７】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実
施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3
週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ上昇する。
【００２８】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇する。いくつかのかかる実
施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、4
週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇する。
【００２９】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、該貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実
施態様において、該慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのか
かる実施態様において、該慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
【００３０】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日
1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、経口投与される。
【００３１】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化
合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００３２】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化
合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である。
【００３３】
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又
は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量、具体的には天然
のEPO日周パターンを模倣するのに適した投与量の、セクション5.2に明らかにされた化合
物を、本明細書に提供している(セクション5.3.1参照)。
【００３４】
（3.3  鉄代謝）
従来、貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の
内因性生成に関連した疾患又は状態を効果的に治療するために、血清鉄レベルの増加及び
トランスフェリン飽和度(TSAT)の増加が望ましいと考えられてきた。驚くべきことに、貧
血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成
に関連した疾患又は状態、又は内因性ヘモグロビン生成の欠損に関連した疾患又は状態は
、血清鉄レベルを増加せずに、総鉄結合能を上昇し、これによりトランスフェリン飽和度
の減少を生じることにより、効果的に治療され得ることがわかった。従って、増加した血
清鉄レベルに付随する好ましからざる副作用は、軽減又は回避することができる。
【００３５】
いくつかの実施態様において、その血清鉄レベルを、ベースライン血清鉄レベルに比べ
著しく増加することなく、患者における総鉄結合能(TIBC)をベースラインTIBCと比べ上昇
するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回
数を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを
含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する
方法を、本明細書において提供する。
【００３６】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物の医薬としての有効量を、対象へ投与することを含む、対象における貧血を治療又
は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのより具体的実施態様において
、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1
、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物
10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の医薬としての有効量は、
患者において、TIBCを、ベースラインTIBCに比べ少なくとも約10μg/dL、少なくとも約20
μg/dL、少なくとも約30μg/dL、少なくとも約40μg/dL、少なくとも約50μg/dL、若しく
は少なくとも約60μg/dL、及び／又はヘモグロビンのレベルを、ベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、
少なくとも約0.8g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.2g/
dL、若しくは少なくとも約1.5g/dLだけ上昇するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；及び／又は、
b)総鉄の治療前レベルを維持し(すなわち、総鉄レベルの著しい増加はない)；及び／又
は、
c)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない。
【００３７】
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルを、ベースライン血清鉄レベルに比べ著し
く増加することなく、患者において総鉄結合能(TIBC)をベースラインTIBCに比べ上昇する
ように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を
、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む
、増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化
する一方で、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治
療する方法を、本明細書において提供する。
【００３８】
いくつかの実施態様において、トランスフェリン飽和度(TSAT)は、ベースラインTSATに
比べ減少する。いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、ベースライン血清鉄レベ
ルに比べ減少する。
【００３９】
いくつかの実施態様において、TIBCは、ベースラインTIBCに比べ、少なくとも約10μg/
dL、少なくとも約20μg/dL、少なくとも約30μg/dL、少なくとも約40μg/dL、少なくとも
約50μg/dL、又は少なくとも約60μg/dLだけ増加する。
【００４０】
いくつかの実施態様において、ベースラインTIBCに比べたTIBCの増加は、約1週間にわ
たり、約2週間にわたり、約3週間にわたり、約4週間にわたり、約5週間にわたり、又は約
6週間にわたり生じる。
【００４１】
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、ベースライン血清鉄レベルに比べ、約
20μg/dL未満、約15μg/dL未満、約10μg/dL未満、又は約5μg/dL未満だけ増加する。
【００４２】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、該貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発した貧血である。いくつかのかかる実
施態様において、該慢性腎疾患は、慢性腎疾患病期3、4、又は5である。いくつかのかか
る実施態様において、該慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
【００４３】
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1
日1回投与される。
【００４４】
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、
経口投与される。
【００４５】
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、
複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、該HIFプロリル水
酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド
、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。いくつかの実施態様において、該HI
Fプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若
しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5
、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代
謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物である。
【００４６】
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又
は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量、具体的にはセク
ション5.3.2に説明された総鉄結合能を増加するのに適した投与量の、セクション5.2に明
らかにされた化合物を、本明細書に提供している。
【００４７】
（3.4  ヘプシジン）
驚くべきことに、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、慢性心不全に続発する重篤で
ない貧血、又は加齢の特発性貧血などのいくつかの型の貧血は、ヘプシジン発現を減少す
ることなく、血清ヘモグロビンレベルを上昇させることにより治療することができること
がわかった。従って、ヘプシジン発現は、健常成人における発現に類似しており、且つ鉄
輸送を正常に調節するように機能する。
【００４８】
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現を、ベースラインヘプシジン発現レベル
に比べ著しく減少することなく、患者において血清ヘモグロビンレベルをベースライン血
清ヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤の連続的投与量の十分な回数を、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性
心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血を有する患者へ投与することを
含む、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血
、又は加齢の特発性貧血から選択された疾患又は状態を治療する方法を、本明細書におい
て提供する。
【００４９】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、1週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのか
かる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに
比べ、1週間の期間にわたり、約0.1g/dLだけ上昇される。
【００５０】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、2週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのか
かる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに
比べ、2週間の期間にわたり、約0.1g/dLだけ上昇される。
【００５１】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、3週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのか
かる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに
比べ、3週間の期間にわたり、約0.5g/dLだけ上昇される。
【００５２】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、4週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのか
かる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに
比べ、4週間の期間にわたり、約0.6g/dLだけ上昇される。
【００５３】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、5週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのか
かる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに
比べ、5週間の期間にわたり、約0.6g/dLだけ上昇される。
【００５４】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、6週間の期間にわたり、約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのか
かる実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに
比べ、6週間の期間にわたり、約0.6g/dLだけ上昇される。
【００５５】
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジン発現レベル
に比べ約20％未満、約15％未満、約10％未満、ベースラインヘプシジン発現レベルに比べ
約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満減少する。
【００５６】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧
血である。いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、重篤でないうっ血性心不全
である。いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、加齢の特発性貧血である。
【００５７】
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1
日1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-
α安定剤は、経口投与される。
【００５８】
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、
複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、該HIFプロリル水
酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド
、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される。
【００５９】
いくつかの実施態様において、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、
化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10
、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択された化合物、又はそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様にお
いて、該HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、該HIFプロ
リル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7又はその医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくは水和物である。
【００６０】
いくつかの実施態様において、セクション5.4及び5.7に明らかにされた疾患、状態、又
は障害の治療のための、セクション5.5において明らかにされた投与量、具体的にはセク
ション5.3.3に説明されたヘプシジンレベルを減少すること及び／又はセクション5.3.4に
説明されたエリスロフェロンレベルを増加することなく、貧血を治療するのに適した投与
量の、セクション5.2に明らかにされた化合物を、本明細書に提供している。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１ａ】図1aは、24時間にわたる、健常男性成人における化合物1の血清濃度を示す。
【００６２】
【図１ｂ】図1bは、化合物1の投与後24時間にわたる、健常男性成人におけるEPO反応を示す。
【００６３】
【図２】図2は、化合物1の投与後の、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における24時間にわたるEPOレベルを示す。
【００６４】
【図３】図3は、24時間にわたる、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における化合物1の濃度を示す。
【００６５】
【図４】図4は、化合物1が様々な投与量で投与される場合の、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における、ベースラインからのヘモグロビンの変化を示す。
【００６６】
【図５】図5は、化合物1による6週間の治療にわたる慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における、ヘモグロビン、網状赤血球、及びEPOレベルを示す。
【００６７】
【図６】図6は、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における投与量漸増試験におけるヘモグロビン及びフェリチンのベースライン平均値からの平均(±SE)絶対変化を示す。
【００６８】
【図７】図7は、化合物1で治療される場合に血清鉄レベルの有意な増加を示さない、6週間にわたる慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者における総鉄結合能の増加を示している。
【００６９】
【図８】図8は、化合物1で治療した場合、6週間にわたる、慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者におけるベースラインと比べた血清ヘモグロビンレベルの増加を示す。
【００７０】
【図９】図9は、ヘプシジン発現は、低投与量の化合物1で治療した場合、6週間にわたり慢性腎疾患に続発する貧血を伴う患者においてベースラインと比べ減少しないことを示す。
【発明を実施するための形態】
【００７１】
（5  詳細な説明）
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物の医薬としての有効量を患者へ投与することを含む、患者における貧血を治療又は
予防する方法を、本明細書において提供し、ここで該医薬としての有効量は、該患者のベ
ースラインヘモグロビンレベルと比べ、少なくとも約0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/
dLだけ、少なくとも約0.6g/dLだけ、少なくとも約0.7g/dLだけ、少なくとも約0.8g/dLだ
け、少なくとも約0.9g/dLだけ、少なくとも約1.0g/dLだけ、少なくとも約1.2g/dLだけ、
又は少なくとも約1.5g/dLだけヘモグロビンのレベルを増加するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；及び／又は、
b)総鉄結合能を増加し；及び／又は
c)総鉄レベルを著しく増加することなく、総鉄結合能を増加し；及び／又は
c)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない。
【００７２】
（5.1  定義及び略号）
いくつかの実施態様において、本明細書の説明及び請求項を通じて使用される単語「含
んでなる」、並びに「含んでいる」及び「含む」などのこの単語の他の形は、例えば、他
の添加物、成分、整数、又は工程を、非限定的に含むことを意図し、且つこれらを排除す
ることを意図しない。いくつかの実施態様において、本説明及び添付された請求項におい
て使用される単数形「ある(a、an及びthe)」は、文脈がそうでないことを明確に指摘しな
い限りは、複数の言及を含む。従って、例えば、「ある組成物」の言及は、2種以上のそ
のような組成物の混合物を含む。いくつかの実施態様において、「任意の」又は「任意に
」とは、後続の説明される事象又は状況が、起こり得るか又は起こり得ないこと、並びに
この説明は、その事象又は状況が起こる事例及びそれが起こらない事例を含むことを意味
する。
【００７３】
本明細書に使用される「アルキル」基は、例えば、炭素原子1〜12個、炭素原子1〜9個
、炭素原子1〜6個、炭素原子1〜4個、又は炭素原子2〜6個を有する、飽和の直鎖又は分岐
した非環式炭化水素である。代表的アルキル基は、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-
ブチル、-n-ペンチル及び-n-ヘキシルを含み；他方、分岐したアルキルは、-イソプロピ
ル、-sec-ブチル、-iso-ブチル、-tert-ブチル、-iso-ペンチル、2-メチルペンチル、3-
メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル及び同様のものを含む。
【００７４】
C1-6アルキル単位は、以下の非限定的例を含む：メチル(C1)、エチル(C2)、n-プロピル
(C3)、iso-プロピル(C3)、n-ブチル(C4)、sec-ブチル(C4)、iso-ブチル(C4)、tert-ブチ
ル(C4)、n-ペンチル(C5)、tert-ペンチル(C5)、neo-ペンチル(C5)、iso-ペンチル(C5)、s
ec-ペンチル(C5)、3-ペンチル(C5)、n-ヘキシル(C6)、iso-ヘキシル(C6)、neo-ヘキシル(
C6)、3-メチルペンチル(C6)、4-メチルペンチル(C6)、3-メチルペンタン-2-イル(C6)、4-
メチルペンタン-2-イル(C6)、2,3-ジメチルブチル(C6)、3,3-ジメチルブタン-2-イル(C6)
、2,3-ジメチルブタン-2-イル(C6)、及び同様のもの。
【００７５】
本明細書において使用される「アルケニル」基は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合
を含み、且つ例えば、炭素原子1〜6個を有する、部分的に不飽和の直鎖又は分岐した非環
式炭化水素である。代表的アルケニル基は、プロペニル及び同様のものを含む。
【００７６】
本明細書において使用される「アルキニル」基は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合
を含み、且つ例えば、炭素原子2〜6個を有する、部分的に不飽和の直鎖又は分岐した非環
式炭化水素である。代表的アルキニル基は、プロピニル、ブチニル及び同様のものを含む
。
【００７７】
本明細書において使用される「アルコキシ」基は、アルキル基が本明細書に定義されて
いる、アルキル-O-基である。代表的アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキ
シ、イソプロポキシ及びn-ブトキシを含む。
【００７８】
本明細書において使用される「シクロアルキル」基は、１つの環を有する、炭素原子3
〜6個の飽和の環式アルキル基である。代表的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シ
クロブチル、及びシクロペンチルを含む。
【００７９】
本明細書において使用される「シクロアルケニル」基は、１つの環を有する、少なくと
も1個の炭素-炭素二重結合及び炭素原子3〜6個を含む、部分的に不飽和の環式アルキル基
である。代表的シクロアルケニル基は、シクロプロペニル及びシクロブテニルを含む。
【００８０】
本明細書において使用される「シクロアルコキシ」基は、シクロアルキル基が本明細書
に定義されている、シクロアルキル-O-基である。代表的シクロアルコキシ基は、シクロ
プロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシを含む。
【００８１】
本明細書において使用される、「ハロアルキル」基は、1個以上の(例えば1〜5個の)水
素原子がハロゲン原子により置き換えられている、先に本明細書において定義されている
アルキル基である。代表的ハロアルキル基は、CF3、CHF2、CH2F、CCl3、CF3CH2CH2、及び
CF3CF2を含む。
【００８２】
本明細書において使用される「ハロシクロアルキル」基は、1個以上の(例えば1〜5個の
)水素原子がハロゲン原子により置き換えられている、先に本明細書において定義されて
いるシクロアルキル基である。代表的ハロシクロアルキル基は、2,2-ジフルオロシクロプ
ロピル、2,2-ジクロロシクロプロピル、2,2-ジブロモシクロプロピル、テトラフルオロシ
クロプロピル、3,3-ジフルオロシクロブチル及び2,2,3,3-テトラフルオロシクロブチルを
含む。
【００８３】
本明細書において使用される「ヘテロシクロアルキル」基は、1又は2個の環員が、O、S
及びNR”からなる群から選択され、且つ残りの原子は炭素である、4〜7個の原子、好まし
くは5又は6個の環原子の、飽和された環である。環内に、隣接する酸素及び／又はイオウ
原子は存在しない。代表的ヘテロシクロアルキル基は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3-ジオキソラニル、1,
4-ジオキサニル、オキサゾリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル及
びテトラヒドロチオピラニルである。
【００８４】
本明細書において使用される「アリール」基は、炭素原子6〜10個を含む、芳香族の単
環又は多環の環系である。代表的アリール基は、フェニル及びナフチルを含む。
【００８５】
本明細書において使用される「ヘテロアリール」は、環が隣接する酸素及び／又はイオ
ウ原子を含まないことを条件とする、炭素原子2〜9個、及びN、O及びSからなる群から独
立して選択されるヘテロ原子1〜4個から構成される、5〜10個の原子の、単環式、二環式
又はベンゾ縮合した複素環式芳香族基である。環窒素のN-酸化物も含まれる。代表的単環
式ヘテロアリール基は、ピリジル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル
、フラニル、ピロリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、テトラゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル及びトリ
アゾリルを含む。代表的二環式ヘテロアリール基は、ナフチリジル(例えば、1,5又は1,7)
、イミダゾピリジル、ピリドピリミジニル及び7-アザインドリルである。代表的ベンゾ縮
合ヘテロアリール基は、インドリル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンゾチ
エニル(すなわちチアナフテニル)、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサ
ゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル及びベンゾフラザニルを含む。例え
ば、2-ピリジル、3-ピリジル及び4-ピリジルなどの、全ての位置異性体が、意図されてい
る。
【００８６】
本開示の目的に関して、用語「化合物」、「類縁体」及び「物質の組成物」は、全ての
鏡像異性体型、ジアステレオマー型、塩、互変異性体、及び同様のものを含む、本明細書
記載のHIFプロリル水酸化酵素の酵素阻害剤を同等によく表している。本明細書に開示さ
れた化合物は、全ての塩型、例えば、塩基性基、とりわけアミンの塩、並びに酸性基、と
りわけカルボン酸の塩の両方を含む。以下は、塩基性基と医薬として許容し得る塩を形成
し得る陰イオンの非限定的例である：塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、硫
酸イオン、硫酸水素イオン、炭酸イオン、炭酸水素イオン、リン酸イオン、ギ酸イオン、
酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ピルビン酸イオン、乳酸イオン、シュウ
酸イオン、マロン酸イオン、マレイン酸イオン、コハク酸イオン、酒石酸イオン、フマル
酸イオン、クエン酸イオン、及び同様のもの。以下は、本明細書記載の化合物上の酸性置
換基の陰イオン型との医薬として許容し得る塩を形成し得る陽イオンの非限定的例である
：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、及び
同様のもの。以下は、本明細書記載の化合物上のフェノール系、アリールアルコール、又
はヘテロアリールアルコール置換基の陰イオン型との医薬として許容し得る塩を形成し得
る陽イオンの非限定的例である：ナトリウム、リチウム、及びカリウム。いくつかの実施
態様において、用語「化合物」、「類縁体」、及び「物質の組成物」は、本明細書を通じ
て互換的に使用される。
【００８７】
説明された構造とその構造に与えられた名称の間に矛盾が存在する場合は、説明された
構造により重きが認められることは、留意すべきである。加えて、構造又は構造の一部の
立体化学が、例えば太線又は破線により示されない場合には、この構造又は構造の一部は
、その立体異性体の全てを包含していると解釈されるべきである。
【００８８】
本明細書において使用される用語「貧血」は、当該技術分野において認められており、
以下のヘモグロビン閾値により規定されている：
【表１】
2020033369.tif 000003
貧血は、慢性(例えば、慢性腎疾患に続発する貧血、慢性心不全に続発する貧血、加齢の
特発性貧血、炎症性腸疾患若しくは関節リウマチなどの慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候
群、骨髄線維症、及び他の無形成性若しくは異形成性貧血)、亜急性(例えば、癌、C型肝
炎を治療するための化学療法、又は他の骨髄生成を減少する慢性疾患などの化学療法が誘
導した貧血)、急性(例えば、損傷又は手術時の失血)、栄養素関連(例えば、鉄欠乏症又は
ビタミンB12欠乏症)、或いは異常ヘモグロビン症(例えば、鎌状赤血球症、サラセミアな
ど)、又は早熟に起因した貧血、若しくは自己献血に起因した貧血であることができる。
【００８９】
本明細書において使用される用語「重篤でない貧血」とは、ヘモグロビンが少なくとも
9.0g/dLである貧血を有する患者をいう。いくつかのかかる実施態様において、重篤でな
い貧血は、患者が輸血を必要としないような患者における貧血をいう。
【００９０】
本明細書において使用される用語「投与量」は、一度に投与される、化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。投与量は、単
位投与剤形を含むことができるか、或いは単位投与剤形よりも多く(例えば、単回投与量
は2個の錠剤を含み得る)、又は単位投与剤形未満であっても(例えば、単回投与量は錠剤
の半分を含み得る)含むことができる。従って、本化合物が450mg、1日1回の1日量で投与
される場合、化合物の投与量は、1日1回投与される、各々が化合物150mgを含有する3個の
錠剤であってよい。
【００９１】
本明細書において使用される用語「1日量」は、24時間の間に投与される、化合物、又
はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物の量を意味する。従って
、1日量は、一度に全て投与されるか(すなわち、1日1回投薬)、或いは1日の投薬は、化合
物が1日2回、1日3回、又は更には1日4回投与されるように、分割されてよい。1日量が中
断なく毎日投与される場合、この投薬は、「連続」投薬と称される。
【００９２】
本明細書において使用される用語「単位剤形」は、錠剤；カプレット；軟弾性ゼラチン
カプセル剤などのカプセル剤；サシェ；カシェ剤；トローチ剤；舐剤；分散剤；散剤；液
剤；ゲル剤；懸濁剤(例えば、水性又は非水性液体懸濁剤)、乳剤(例えば、水中油型乳剤
、又は油中水型液体乳剤)、液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口又は経粘膜投
与に適した、液体剤形；並びに、患者への経口又は非経口的投与に適した液体剤形を提供
するために再構成されることができる、滅菌固形物(例えば、結晶性又は非晶質固形物)を
含む。単位剤形は、必ずしも単回投与量として投与されることはなく、単位投与剤形が、
必ずしも投与量全体を構成しなくともよい。
【００９３】
本明細書において使用される「有効量」とは、疾患の治療において治療的恩恵を提供す
るか、又は疾患に付随する症状を遅延若しくは最小化するのに十分な、化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の量をいう。いくつかの好ましい
有効量が、本明細書に説明されている。いくつかの実施態様において、化合物は、本明細
書に明らかにされた化合物である。
【００９４】
本明細書において使用される用語「予防する」、「予防している」及び「予防」は、当
該技術分野において認められており、並びに、局所再発(例えば疼痛)などの状態、癌など
の疾患、心不全若しくは他の病態などの複合症候群に関連して使用される場合、当該技術
分野において良く理解されており、且つ該組成物を受け取っていない対象と比べ、対象に
おける病態の症状の頻度を減少するか、発症を遅延する、本明細書に提供される化合物、
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物の投与を含む。いくつか
の実施態様において、化合物は、本明細書に明らかにされていない化合物である。いくつ
かの実施態様において、状態は、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連し
た疾患又は状態、或いは貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、内因性ヘモグロビン
生成の欠損に関連した疾患又は状態である。
【００９５】
本明細書において使用される用語「治療する」、「治療している」及び「治療」は、対
象の状態を改善若しくは安定化する様式での、症状、臨床徴候、及び状態の基礎となる病
理の逆行、軽減、又は停止をいう。用語「治療する」及び「治療」はまた、疾患又はこの
疾患に付随する症状の根絶又は改善もいう。いくつかの実施態様において、そのような用
語は、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若
しくは水和物の疾患を伴う患者への投与の結果としての、そのような疾患の蔓延又は増悪
の最小化をいう。
【００９６】
本明細書において使用される用語「医薬として許容し得る塩」とは、無機酸及び塩基並
びに有機酸及び塩基を含む、医薬として許容し得る無毒の酸又は塩基から調製される塩を
いう。式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、及び代謝物2から選択される化合物
に関する好適な医薬として許容し得る塩基付加塩としては、ナトリウム、リチウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、ビスマス、アンモニウム(アルキル置換された
アンモニウムを含む)、アミノ酸(例えば、リジン、オルニチン、アルギニン、又はグルタ
ミン)、トロメタミン、及びメグルミンが挙げられるが、これらに限定されるものではな
い。好適な無毒の酸としては、無機酸及び有機酸、例えば酢酸、アルギン酸、アントラニ
ル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホ
ン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミ
ン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リン
ゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニ
ル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸
、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されるもので
はない。他の塩の例は、当該技術分野において周知であり、例えば「レミントン薬科学(R
emington’s Pharmaceutical Sciences)」、第22版、Pharmaceutical Press社(2012)を参
照されたい。
【００９７】
いくつかの実施態様において、「医薬として許容し得る」とは、生物学的に又はその他
の場合に望ましくないことはない物質を意味し、すなわち該物質は、臨床的に許容し難い
生物学的効果を引き起こすことなく、又はそれが含まれる医薬組成物のいずれかの他の成
分と有害な様式で相互作用することなく、関連活性化合物と共に個体へ投与することがで
きる。
【００９８】
本明細書において使用される用語「水和物」は、非共有的分子間力により結合された水
を化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む、本明細書に提供される化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩を意味する。
【００９９】
本明細書において使用される用語「溶媒和物」は、非共有的分子間力により結合された
水以外の溶媒を化学量論的又は非化学量論的な量を更に含む、本明細書に提供される化合
物、又はそれらの医薬として許容し得る塩を意味する。
【０１００】
別に指摘しない限りは、本明細書において使用される用語「約」又は「およそ」は、値
がどのように測定又は決定されたかにより一部左右される、当業者により決定される特定
の値に関する許容し得る誤差を意味する。いくつかの実施態様において、用語「約」又は
「およそ」は、1、2、3、又は4標準偏差以内を意味する。いくつかの実施態様において、
用語「約」又は「およそ」は、所定の値又は範囲の50％、20％、15％、10％、9％、8％、
7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、又は0.05％以内を意味する。いくつかの実
施態様において、範囲は、「約」一つの特定値から、及び／又は「約」別の特定値までと
して本明細書において表現され得る。そのような範囲が表現される場合、別の態様は、一
つの特定値から、及び／又は別の特定値までを含む。同様に、先行詞「約」の使用により
、値が近似値として表現される場合、特定値は、別の態様を形成することは理解されるで
あろう。各範囲の端点は、他方の端点に関連して、及び他方の端点とは無関係にの両方に
おいて重要であることは、更に理解されるであろう。本明細書において明らかにされる数
多くの値が存在すること、及び各値はまた、その値それ自身に加え「約」その特定値とし
て本明細書において明らかにされることも、理解される。例えば、値「10」が明らかにさ
れる場合、「約10」も明らかにされる。値が明らかにされる場合、当業者により適宜理解
されるように、「その値未満又は等しい」、「その値より大きい又は等しい」、及び値間
の可能な範囲も明らかにされることも理解される。例えば、値「10」が明らかにされる場
合、「10未満又は等しい」に加え「10より大きい又は等しい」も明らかにされる。本明細
書を通じ、データは、数多くの異なるフォーマットで提供されること、並びにこのデータ
は、データ点の任意の組合せのエンドポイント及び出発点及び範囲を表すことも、理解さ
れる。例えば、特定のデータ点「10」及び特定のデータ点「15」が明らかにされる場合、
10及び15より大きい、これ以上、これ未満、これ以下、及びこれに等しいに加え、10と15
の間が明らかにされると考えられることが、理解される。2つの特定の単位量の間の各単
位量も明らかにされることも理解される。例えば、10及び15が明らかにされる場合、11、
12、13、及び14も明らかにされる。
【０１０１】
いくつかの実施態様において、用語対象又は患者は、ヒト、マウス、イヌ、ロバ、ウマ
、ラット、モルモット、トリ、又はサルなどの、哺乳動物をいうことができる。具体的実
施態様において、対象又は患者は、ヒト対象又は患者である。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される化合物は、下記構造を有する、化
合物1、すなわち{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸である：
【化１】
2020033369.tif 000004
。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピ
リジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸であることができるが、他方いくつかの代替実施態様
において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩であることができる。いくつかの代替実施態様に
おいて、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]ア
ミノ}酢酸の溶媒和物であることができる。いくつかの代替実施態様において、本化合物
は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物
であることができる。いくつかの好ましい実施態様において、本発明は、その親型の化合
物(すなわち、塩、溶媒和物、又は水和物ではない)に関する。いくつかの代替の好ましい
実施態様において、本発明は、本化合物又はそれらの医薬として許容し得る塩に関する。
【０１０４】
本明細書において使用される用語「HIFプロリル水酸化酵素」は、当該技術分野におい
て認められており、且つ「PHD」と略すことができる。HIFプロリル水酸化酵素は、「PHD
」として略すことができる「プロリル水酸化酵素ドメイン-含有タンパク質」としても公
知である。これに関して、3種の異なるPHDアイソフォーム、PHD1、PHD2、及びPHD3、各々
、EGLN2、EGLN1、及びEGLN3、又はHPH3、HPH2、及びHPH1と称されるものが存在する。い
くつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素は、酵素(例えば、HIF-1αプロリル
水酸化酵素、HIF-2αプロリル水酸化酵素、及び／又はHIF-3αプロリル水酸化酵素)の特
定の標的をいうことができる。
【０１０５】
（5.2  化合物）
いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、
HIFプロリル水酸化酵素の修飾物質である。より具体的実施態様において、本明細書に提
供される方法で使用するための化合物は、HIF-1-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である
。別のより具体的実施態様において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物
は、HIF-2-αプロリル水酸化酵素の修飾物質である。いくつかの更により具体的実施態様
において、本明細書に提供される方法で使用するための化合物は、少なくとも10％、20％
、25％、30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、100％、125％、150％、175
％、200％、250％、500％、750％、又は少なくとも1000％だけ、HIF-1-αプロリル水酸化
酵素よりもHIF-2-αプロリル水酸化酵素に対しより活性がある、HIF-2-αプロリル水酸化
酵素の修飾物質である。従って、いくつかの実施態様において、本明細書に提供される方
法で使用するための本明細書で提供される化合物は、HIF-1-αを超えてHIF-2-αを優先的
に安定化する。HIF-1-αを超えるHIF-2-αの優先的安定化を決定するために、試験化合物
を伴う又は伴わずに対象におけるHIF-1-α及びHIF-2-αの濃度を、HIF-1-α及びHIF-2-α
ELISAキットを用い決定することができる。各キットの一次抗体は、他のHIFとは交差反応
性ではないことに、注意しなければならない(すなわち、HIF-1-αに対する一次抗体は、H
IF-1-αと免疫特異的に反応し、且つHIF-2-αとは交差反応せず；HIF-2-αに対する一次
抗体は、HIF-2-αと免疫特異的に反応し、且つHIF-1-αとは交差反応しない)。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤である
本発明の化合物は、複素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において
、複素環式カルボキサミドは、ピリジルカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及び
イソキノリンカルボキサミドから選択される。
【０１０７】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(
I)の構造を有するか、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物で
ある：
【化２】
2020033369.tif 000005
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。)。
【０１０８】
いくつかのより具体的実施態様において、式(I)におけるR及びR1は、その両方が水素で
あるというわけではない。
【０１０９】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(
II)の構造を有するか、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物
である：
【化３】
2020033369.tif 000006
（式中：
Aは、CR’、N、N+-O-、及びN+(C1-C6アルキル)からなる群から選択され；
R’は、H、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロア
ルケニル、C2-C6アルキニル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10アリール、C5-C10ヘテ
ロアリール、NH2、NHR”、N(R”)2、NHC(O)R”、NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I、OH、OR”
、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O
)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、N
H(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3からなる群から選択され：並びに、
R”は、C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6-C10
アリール及びC5-C10ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；並びに、ここでC1
-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、又はC4-C7ヘテロシクロアルキルは、オキソ、NH2、
NHR”、N(R”)2、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S(O)NHR”、
S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O)NHR”、C(
O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、C(CN)3により任意に
置換され；並びに、ここでC6-C10アリール又はC5-C10ヘテロアリールは、C1-C6アルキル
、C3-C6シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C3-C6シクロアルケニル、C2-C6アルキニル、
C4-C7ヘテロシクロアルキル、C6アリール、C5-C6ヘテロアリール、NH2、NHR”、N(R”)2
、NHC(O)R”、NR”C(O)R”、F、Cl、Br、I、OH、OR”、SH、SR”、S(O)R”、S(O)2R”、S
(O)NHR”、S(O)2NHR”、S(O)NR”2、S(O)2NR”2、C(O)R”、CO2H、CO2R”、C(O)NH2、C(O
)NHR”、C(O)NR”2、CN、CH2CN、CF3、CHF2、CH2F、NH(CN)、N(CN)2、CH(CN)2、又はC(CN
)3により任意に置換され；並びに、ここで窒素上の2個のR”基は、一緒に、炭素原子2〜7
個、並びにそれに2個のR”基が結合している窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから
選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成する。)。
【０１１０】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、式(III)の構造を有する化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
【化４】
2020033369.tif 000007
（式中：
Rは：
(i)-OR1；又は
(ii)-NR2R3；又は
(iii)-OM1：から選択され、
R1は；
(i)水素；又は
(ii)C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル：であり、
R2及びR3は、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R2及びR3は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれにR2及びR3が結合してい
る窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を
形成することができ；並びに
M1は、陽イオンであり；並びに
R4は：
(i) -OH；又は
(ii) -OM2であり；並びに
M2は、陽イオンである。）。
【０１１１】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、式(IV)の構造を有する化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である：
【化５】
2020033369.tif 000008
（式中：
Rは：
(i)-OR1；又は
(ii)-NR2R3；又は
(iii)-OM1：から選択され、
R1は；
(i)水素；又は
(ii) C1-C6アルキル若しくはC3-C6シクロアルキル：であり、
R2及びR3は、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R2及びR3は、一緒に、炭素原子2〜7個、並びにそれにR2及びR3が結合してい
る窒素原子を含む、窒素、酸素及びイオウから選択されるヘテロ原子1〜3個を有する環を
形成することができ；並びに
M1は、陽イオンであり；並びに
R4は：
(i) -OH；又は
(ii) -OM2であり；並びに
M2は、陽イオンである。）。
【０１１２】
本明細書記載のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物は、下記式(V)に示された構造を有
する、非置換又は置換の3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミド、並びにそれらの医薬
として許容し得る塩及び互変異性体である：(式中：Lは、C1-6アルキルであり；並びに、
ここで、R1及びR2は独立して、H又はC1-6アルキルである。)
【化６】
2020033369.tif 000009
。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、{[5
-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸(化合物1)、又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化７】
2020033369.tif 000010
。
【０１１４】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物2、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化８】
2020033369.tif 000011
。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物3、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化９】
2020033369.tif 000012
。
【０１１６】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物4、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１０】
2020033369.tif 000013
。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物5、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１１】
2020033369.tif 000014
。
【０１１８】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物6、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１２】
2020033369.tif 000015
。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、下
記構造を有する化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である
：
【化１３】
2020033369.tif 000016
。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物8、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１４】
2020033369.tif 000017
。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物9、又はその医薬
として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１５】
2020033369.tif 000018
。
【０１２２】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物10、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１６】
2020033369.tif 000019
。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物11、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１７】
2020033369.tif 000020
。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、下記構造を有する化合物12、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物又は水和物である：
【化１８】
2020033369.tif 000021
。
【０１２５】
いくつかの実施態様において、HIF安定剤は、名称N-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-
ピリジン-2-カルボキサミドを有する、下記構造を有する化合物13であり、その医薬とし
て許容し得る塩及び互変異性体を含む：
【化１９】
2020033369.tif 000022
。
化合物13の互変異性体は、下記を含む：
【化２０】
2020033369.tif 000023
。
【０１２６】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、若しくは化合物13から選択さ
れた化合物の代謝物は、本明細書に提供される方法で使用することができる。いくつかの
より具体的実施態様において、そのような代謝物は、フェノールグルクロニド又はアシル
グルクロニドである。
【化２１】
2020033369.tif 000024
【０１２７】
化合物13は、1987年4月8日に公開された、中国特許出願公開第CN 85107182 A号、及び1
986年3月13日に公開された独国特許出願公開第DE 3530046 A1号に提供された方法を含む
、当該技術分野において公知の試薬及び方法を使用し、調製することができ、これらの各
出願の全内容は引用により本明細書中に組み込まれている。
【０１２８】
（5.3  治療及び予防の方法）
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物などの、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の有効量を、貧血を
有する患者へ投与することを含み、ここで1日量は、本化合物、それらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、又は水和物を約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約1
50mg、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約
240mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、
約330mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg
、約420mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mg含む、慢性腎疾患に続発
する貧血などの、貧血を治療及び／又は予防する方法を、本明細書において提供する。い
くつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg
である。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与さ
れることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/k
g、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg
、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/kg、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg
、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。いくつかの実施態様において、HIF-α安定剤のHIFプロ
リル水酸化酵素阻害剤を、1日量約100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150m
g、約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240
mg、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約33
0mg、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約4
20mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの本化合物、それらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物で投与することを含む、慢性腎疾患に続発する
貧血などの、貧血を治療する方法において使用するための、式(I)、式(II)、式(III)、式
(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4
、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化
合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物などの、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤が、本明細書において提供される。いくつかのかかる実施態様において、1日量は
、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、
又は1日3回、好ましくは1日1回で、経口投与されることができる。いくつかの実施態様に
おいて、1日量は、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg
/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.1mg/kg、3.2mg/kg、3.3mg/kg、3.4mg/k
g、3.5mg/kg、3.6mg/kg、3.7mg/kg、3.8mg/kg、3.9mg/kg、又は4mg/kgである。いくつか
の実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カ
ルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロ
ロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る
塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒド
ロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様にお
いて、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミ
ノ}酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。いくつかの実施態様において、本
化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医薬として
許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェ
ニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様におい
て、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和
物である。
【０１２９】
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、本化合物、それらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、又は水和物を約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg含む。いくつ
かの実施態様において、1日量は、約150mg含む。いくつかの実施態様において、1日量は
、約300mg含む。いくつかの実施態様において、1日量は、約450mg含む。いくつかの実施
態様において、1日量は、約600mg含む。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。
いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつ
かの実施態様において、該患者は、先に、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血の治療
を受けていない。いくつかの代替実施態様において、該患者は、先に、慢性腎疾患に続発
する貧血などの、貧血の治療を受けている。いくつかの実施態様において、該患者は、組
換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、1日量は、連続して投与される。いくつかの実施態様に
おいて、1日量は、連続して42日間より長く、又は更に連続して90日間より長くなど、不
定期に投与される。いくつかの代替実施態様において、1日量は、少なくとも1週間及び最
長連続して30日間、最長連続して35日間、又は更に最長連続して40日間投与される。いく
つかの実施態様において、1日量は、1日1回、経口投与される。いくつかの実施態様にお
いて、1日量は、1日2回投与される分割投与量として、経口投与される。いくつかの実施
態様において、1日量は、日中の特定の時間に投与される。更により具体的実施態様にお
いて、1日量は、午後早い時間に投与される。具体的実施態様において、該患者は、慢性
腎疾患を有し、且つ化合物(セクション5.2参照)は、日中同時間に、具体的には午前中遅
い時間、午後早い時間に、より具体的には昼食直前、昼食直後、昼食と午後2時の間、午
前10時と午後2時の間、午前10時、午前11時、午後0時、午後1時、又は午後2時に投与され
る。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、患者のヘモグロビンレベルは、8.0g/dL及び約13.0g/dL
以下で、少なくとも約8.5g/dL及び13.0g/dL以下で、少なくとも約9.0g/dL及び13.0g/dL以
下で、少なくとも約9.5g/dL及び13.0g/dL以下で、又は少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g
/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンレベ
ルは、少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約12.0g/dL以下
のレベルで維持される。いくつかの実施態様において、これらの値は、高度(altitude)、
患者の性別及び年齢について調節される。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、本明細書で提供される化合物(セクション5.2参照)の投
与は、ヘモグロビンのレベルの増加を生じ、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ、少
なくとも約0.1g/dL、少なくとも約0.2g/dL、少なくとも約0.3g/dL、少なくとも約0.4g/dL
、少なくとも約0.5g/dL、少なくとも約0.6g/dL、少なくとも約0.7g/dL、少なくとも約0.8
g/dL、少なくとも約0.9g/dL、少なくとも約1.0g/dL、少なくとも約1.1g/dL、少なくとも
約1.2g/dL、少なくとも約1.3g/dL、少なくとも約1.4g/dL、又は少なくとも約1.5g/dLだけ
増加する。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、本化合物は、任意に他の医薬品と組合せて投与される。
いくつかのかかる実施態様において、他の医薬品は、硫酸第一鉄、グルコン酸第一鉄、又
はフマル酸第一鉄などの、鉄補給剤であり、これは、本化合物の投与後少なくとも2時間
で投与することができる。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、フェリチンが、約
50ng/mL〜約300ng/mLの間のレベルで維持されるような量で投与される。いくつかの実施
態様において、鉄補給剤は、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される。いくつかの実施態
様において、鉄補給剤は、必要に応じて投与されるのに対し、いくつかの代替実施態様に
おいては、鉄補給剤は、連続して及び／又は不定期に投与される。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、他の医薬品は、エリスロポエチン模倣薬などの、赤血球
生成刺激剤(ESA)である。いくつかの実施態様において、他の医薬品は、エポエチンアル
ファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、及びペギネサチドなどの、rhEPO製品である
。いくつかの実施態様において、ESAは、救済療法として投与されるのに対し、いくつか
の代替実施態様においては、ESAは、連続して及び／又は不定期に投与される。
【０１３６】
いくつかのかかる実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V
)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6
、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若
しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくは水和物の1日量は、治療過程の間に調節される。具体的には、治療は、例えば
、血圧、ヘマトクリット値、ヘモグロビンレベル、及び／又は赤血球カウントなどの、慣
習的検査を用い、モニタリングされる。これらの検査の結果に応じて、1日量は、調節、
すなわち増加又は減少される。より具体的実施態様において、治療は、本化合物、それら
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又は水和物の約50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、
100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210
mg、220mg、230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg
、330mg、340mg、350mg、360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、4
40mgの1日量、又は約450mgの1日量を使用し、開始される。いくつかの実施態様において
、1日量は、引き続き、約50mg、100mg、150mg、又は200mgだけ増加される。いくつかの実
施態様において、1日量は、引き続き、約50mg、100mg、150mg、又は200mgだけ減少される
。いくつかの実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、化合
物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及
びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘ
モグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間
に測定されたレベルと比べ約0.5g/dL未満だけ減少される場合；或いは、患者のヘモグロ
ビンレベルが約10.0g/dL未満であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定
されたレベルと比べ最大約0.4g/dLだけ変化される場合；或いは、患者のヘモグロビンレ
ベルが約10.0〜約10.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測
定されたレベルと比べ約0.5g/dL未満だけ減少される場合；該1日量よりも150mgより多い
本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの
貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、この
期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間
などである。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化
合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及
びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘ
モグロビンレベルが約10.0g/dL未満であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間
に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、患者のヘモグロ
ビンレベルが約10.0〜約10.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期
間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、ヘモグロビン
レベルが約11.0〜約12.2g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に
測定されたレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加される場合；或いは、ヘモグロビン
レベルが、約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間
に測定されたレベルと比べ最大約0.4g/dLだけ減少されるか又は最大約0.4g/dLだけ増加さ
れる場合；或いは、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLの間であり
、且つヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5〜約0.9
g/dLだけ増加される場合；該1日量よりも150mgより少ない本化合物の調節された1日量を
投与すること：を含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細
書において提供する。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである
。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピ
リジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として
許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニ
ル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実
施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボ
ニル]アミノ}酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸である。いくつかの実施態様にお
いて、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の医
薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フル
オロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態
様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢
酸の水和物である。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間から約8週間、例
えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間である。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投与後、及
びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで患者のヘ
モグロビンレベルが約11.0〜約12.2g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、より
早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは、患者の
ヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベルが、よ
り早い期間に測定されたレベルと比べ約1.0〜約1.4g/dLだけ増加される場合；或いは、患
者におけるヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレ
ベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；該1
日量よりも300mg少ない本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、慢性腎疾患
に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実
施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである。いくつかの実施態様において、本
化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸で
ある。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキ
シピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実
施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボ
ニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3
-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の水和物である。い
くつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約450mgである。いくつかの実施態様に
おいて、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸で
ある。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロ
キシピコリンアミド)酢酸の医薬として許容し得る塩である。いくつかの実施態様におい
て、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の溶媒
和物である。いくつかの実施態様において、本化合物は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-
ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の水和物である。いくつかの実施態様において、この期
間は、約1週間から約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間
である。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、本発明は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリ
ジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患
に続発する貧血などの貧血を治療する方法に関し、ここで該1日量は、約450mgである。
【０１４１】
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、本化合物の1日量が約600mgであるよう
に、約150mgだけ増加される。いくつかの実施態様において、1日量は、本化合物の1日量
が約300mgであるように、約150mgだけ減少される。いくつかの実施態様において、1日量
は、本化合物の1日量が約150mgであるように、約300mgだけ減少される。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピ
リジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の医薬として
許容し得る塩である。いくつかの実施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニ
ル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の溶媒和物である。いくつかの実
施態様において、本化合物は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボ
ニル]アミノ}酢酸の水和物である。
【０１４３】
いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。
いくつかのかかる実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつ
かの実施態様において、患者は、先に、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血の治療を
受けていない。いくつかの代替実施態様において、患者は、先に、慢性腎疾患に続発する
貧血などの、貧血の治療を受けている。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、本発明は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリ
ジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸である化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物の1日量を貧血を有する患者へ投与すること；本化合物の1日量の投
与後、及びその後ある期間の後再度、患者におけるヘモグロビンレベルを測定し、ここで
患者のヘモグロビンレベルが約11.0〜約12.2g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベル
が、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される場合；或いは
、患者のヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロビンのレベ
ルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.0〜約1.4g/dLだけ増加される場合；或
いは、患者におけるヘモグロビンレベルが約12.3〜約12.9g/dLの間であり、且つヘモグロ
ビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ約1.5g/dLだけ多く増加される
場合；該1日量よりも300mg少ない本化合物の調節された1日量を投与すること：を含む、
慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法に関する。いくつかの実施態様に
おいて、本化合物の1日量は、約450mgである。
【０１４５】
（5.3.1  血清エリスロポエチンの日周変動）
健常成人男性における第I相臨床試験は、化合物1のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤は、
血清ヘモグロビンレベルを増加することができる一方で、血清EPOレベルは、投与後24時
間以内にほぼベースラインレベルへ回復することを示した。予想外のことに、貧血又は慢
性腎疾患に続発する貧血などの、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連し
た疾患若しくは状態又は内因性ヘモグロビン生成の欠損に関連した疾患若しくは状態を有
する患者において、本明細書に明らかにされた型のHIFプロリル水酸化酵素阻害剤化合物
の連続的投与量の投与を通じて、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣し、
且つ患者のベースライン血清EPOレベルを有意に上昇させることなく、該患者における血
清ヘモグロビンレベルを増加することが可能であることが引き続き発見された。このこと
は、多くの理由により驚くべき結果であった。例えば、かかる非健常患者における該化合
物の半減期は、健常成人男性における半減期と比べおよそ2倍長いという事実のために、
この結果は、驚くべきものであった。従って当業者は、ベースラインEPOレベルへの回復
は、腎臓を損傷した患者において著しくより長い時間がかかり、これは長期間の生理学的
レベルを超えるEPOレベル及び典型的には外因性EPOの投与に付随する好ましからざる副作
用に繋がる可能性があることを予想するであろう。加えてこの結果は、腎臓は、ヒトにお
けるエリスロポエチン生成の主要給源であるという理由で、驚くべきことであった。従っ
て、特に腎臓機能障害に付随する疾患又は状態を有する患者に関して、当業者は、本明細
書で提供される化合物の投与は、患者の血清ヘモグロビンレベルの増加を引き起こす一方
で、また健常個体の血清EPOレベルの日周変動を模倣し、且つ患者のベースライン血清EPO
レベルの上昇を伴わないことは予想外である。かかる驚くべき結果は、同時に健常個体に
おける血清EPOレベルの日周変動を模倣し、且つ血清エリスロポエチン(EPO)のベースライ
ンレベルを著しく増加することなく、ヘモグロビンのレベルを患者におけるベースライン
ヘモグロビンレベルに比べ上昇するように、化合物1などの、本明細書に明らかにされた
化合物の十分な回数の連続的投与量を、貧血又は慢性腎疾患に続発する貧血などの、減退
したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患若しくは状態又は内因性ヘモグ
ロビン生成に関連した疾患若しくは状態を有する患者へ投与することを、可能にする。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬
としての有効量を、対象へ投与することを含み、ここで該医薬としての有効量は、血清エ
リスロポエチンの日周変動を模倣するのに適している、対象における貧血を治療及び／又
は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的には、本明細書で提供される
化合物の医薬としての有効量の投与は、EPO mRNA及び／又はEPOタンパク質のトラフレベ
ルを、治療前のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のトラフレベルに比べ、並びに／
又は貧血を伴わない対象におけるEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質のトラフレベル
に比べ、約0％だけ、多くても5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％だ
け、又は多くても50％だけ増加する一方で、同時に概日周期時の血清EPOのピークレベル
を、治療前の血清EPOのピークレベルに比べ(又は、健常非貧血対象に比べ)、少なくとも1
0％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75
％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、又は少なくとも150
％だけ増加する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-
α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、
又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合
物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択さ
れた化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０１４７】
より具体的には、医薬としての有効量は、血清エリスロポエチンをベースラインレベル
を上回るように増加することなく、血清エリスロポエチンの日周変動を模倣するのに適し
ており、ここで該ベースラインレベルは、貧血を伴わない健常志願者におけるEPOの日周
ベースラインである。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、医薬としての有効量は、24時間の期間にわたりEPOタン
パク質レベルをプロットしている曲線下面積により測定されるEPOレベルを増加するのに
、適している。その間EPOタンパク質レベルがそれらの最低日周レベル(トラフ)である12
時間の期間は、「トラフ期間」であり；その間EPOタンパク質レベルがそれらの最高日周
レベル(ピーク)である12時間の期間は、「ピーク期間」である。いくつかの実施態様にお
いて、EPOレベルの増加の少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％
、90％、又は少なくとも95％、又は100％の増加は、このピーク期間に起こる。
【０１４９】
いくつかの実施態様において、患者におけるベースラインヘモグロビンレベルに比べヘ
モグロビンのレベルを上昇する一方で、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模
倣するために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投
与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与すること
を含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療す
る方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸
化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の
構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化
合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しく
は代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若
しくは水和物である。具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-
α安定剤は、化合物1又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物であ
る。具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合
物7又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのか
かる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象
のリスクは、最小化される。
【０１５０】
より具体的には、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状
態を伴う対象への本明細書で提供される化合物の投与は、EPO mRNA及び／又はEPOタンパ
ク質のトラフレベルを、治療前のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク質レベルのトラフ
レベルに比べ、並びに／又は貧血を伴わない対象のEPO mRNA及び／若しくはEPOタンパク
質のトラフレベルに比べ、約0％だけ、多くても5％、10％、15％、20％、25％、30％、35
％、40％、45％だけ、又は多くても50％だけ上昇する一方で、同時に概日周期時のEPO mR
NA及び／又はEPOタンパク質のピークレベルを、治療前のEPO mRNA及び／若しくはEPOタン
パク質のピークレベルに比べ、並びに／又は貧血を伴わない対象におけるEPO mRNA及び／
若しくはEPOタンパク質のトラフレベルに比べ、少なくとも10％、15％、20％、25％、30
％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％
だけ、又は少なくとも100％だけ増加する投与量で実行される。
【０１５１】
より具体的には、この医薬としての有効量は、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因
性生成に関連した疾患又は状態を有する対象において、血清エリスロポエチンをベースラ
インレベルを上回るように増加することなく、血清エリスロポエチンの日周変動を模倣す
るのに適しており、ここで該ベースラインレベルは、貧血を伴わない健常志願者における
EPOの日周ベースラインである。いくつかのかかる実施態様において、概日周期は、模倣
されるが、血清EPOレベルの日周変動の振幅(amplitude)は、増大される。例えば、EPOレ
ベルは、ピーク期間時に少なくとも50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、
90％だけ、又は少なくとも95％だけ、又は100％増加されるが、トラフレベルは、著しく
は増加されない。
【０１５２】
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、
約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復
する。
【０１５３】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU
/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
【０１５４】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１５５】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１５６】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
【０１５７】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
【０１５８】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる
実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
【０１５９】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日
1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、経口投与される。
【０１６０】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分
な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患
者へ投与することを含み、ここで該連続的投与量の少なくとも1回の投与と直前の投与量
の投与の間の期間は、患者における血清EPOのレベルが、ほぼベースライン血清EPOレベル
へ戻ることを可能にするのに十分な期間である、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因
性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつか
のより具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(
I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化
合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、
化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。更により具体的実
施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。更により具体的実施態様にお
いて、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7又はその医薬として許
容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかかる実施態様において、外
因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される
。
【０１６１】
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、
約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復
する。
【０１６２】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU
/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
【０１６３】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１６４】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１６５】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
【０１６６】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
【０１６７】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる
実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
【０１６８】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日
1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、経口投与される。
【０１６９】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分
な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患
者へ投与することを含み、ここで初回投与量後の1回以上の追加の投与量の前に、血清EPO
のレベルは、約ベースラインレベルへ回復する、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因
性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつか
のより具体的実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(
I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化
合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、
化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの具体的
実施態様において、該化合物は、化合物1である。いくつかの具体的実施態様において、
該化合物は、化合物7である。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付
随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクは、最小化される。
【０１７０】
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、
約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復
する。
【０１７１】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU
/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
【０１７２】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１７３】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１７４】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
【０１７５】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
【０１７６】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる
実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
【０１７７】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日
1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、経口投与される。
【０１７８】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルを血清EPOのベースラインレベルと比べ
著しく増加することなく、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベ
ルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数
の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投
与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式
(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、
化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物1
1、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれら
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である、減退したエリスロポエチ
ン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供
する。具体的実施態様において、該化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る
塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、該化合物は、化合物7
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかのかか
る実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象の
リスクは、最小化される。
【０１７９】
いくつかのかかる実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤の投与量の投与の約1週間、約6日間、約5日間、約4日間、約3日間、
約2日間、約24時間、約18時間、又は約12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復
する。
【０１８０】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU
/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
【０１８１】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１８２】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。
【０１８３】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、上昇される。
【０１８４】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ、上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ
、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
【０１８５】
いくつかの実施態様において、該疾患又は状態は、貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である。いくつかのかかる実施
態様において、慢性腎疾患は、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかのかかる
実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。
【０１８６】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日
1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、経口投与される。
【０１８７】
正常な、健常成人においては、EPOの血清レベルの上昇が存在し、その後ベースライン
血清EPOレベルへ回復するという、エリスロポエチン(EPO)の血清レベルの正常な日周変動
が存在する。すなわち、EPOは、血清中において検出可能であり、且つ午後に最高レベル
で、その後個体間で変動するベースラインレベルへ回復する、よく特徴づけられたリズム
を伴う、24時間中の増減(fluctuation)を示す。
【０１８８】
血清EPOレベルは、例えば、インビボバイオアッセイ、インビトロバイオアッセイ及び
免疫学的アッセイを用い、決定することができる。いくつかの実施態様において、本明細
書に記載の血清EPOレベルは、ELISAアッセイなどの、免疫学的アッセイを用いて決定され
る。
【０１８９】
血清ヘモグロビンレベルは、例えば、赤血球が溶解され、且つフェリシアン化カリウム
が、ヘモグロビンをメトヘモグロビンへ酸化し、これはシアン化カリウムと結合し、シア
ンメトヘモグロビンを形成する、標準方式CBCを使用し、決定することができる。その茶
色を、分光学的に測定し、対応するヘモグロビンを報告する。
【０１９０】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ上昇する一方で、健常個体における血清EPOレベルの日周変動を模倣する
ために、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を
、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む
、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退した
ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する
。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及
び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成
に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療
する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において、本化合物は、化合物
1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態
様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物である。
【０１９１】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分
な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患
者へ投与することを含み、ここで該連続的投与量の少なくとも1回の投与と直前の投与量
の投与の間の期間は、患者の血清EPOのレベルを、ほぼベースライン血清EPOレベルへ回復
することを可能にするの十分な期間である、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生
成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を
治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、外因
性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減
退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモ
グロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。
具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０１９２】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分
な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患
者へ投与することを含み、ここで初回投与量後の1回以上の投与量の追加前に、血清EPOの
レベルは、ほぼベースラインレベルへ回復する、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因
性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状
態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、
外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ
、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退した
ヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供す
る。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、
又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０１９３】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルの、血清EPOのベースラインレベルに比
べ著しい増加を伴わずに、ヘモグロビンのレベルを患者のベースラインヘモグロビンレベ
ルに比べ上昇するように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数
の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投
与することを含む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状
態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細
書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する
心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン
(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連し
た疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。具体的実施態様において
、本化合物は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０１９４】
いくつかのかかる実施態様において、外因性EPOの投与に付随する心臓血管系副作用及
び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成
に関連した疾患又は状態、又は減退したヘモグロビンの生成に関連した疾患又は状態を治
療する治療する方法を、本明細書において提供する。
【０１９５】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又は
HIF-α安定剤の投与量の投与の1週間以内、6日以内、5日以内、4日以内、3日以内、2日以
内、24時間以内、18時間以内、又は12時間以内に、ほぼベースラインレベルまで回復する
。
【０１９６】
いくつかの実施態様において、血清EPOのレベルは、EPOのベースラインレベルの約5mIU
/mL、約4mIU/mL、約3mIU/mL、約2mIU/mL、又は約1mIU/mL以内まで回復する。
【０１９７】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、又は約4週間などの期間にわたり、約0.1〜約1
.0g/dL、約0.1〜約0.9g/dL、約0.1〜約0.8g/dL、約0.1〜約0.7g/dL、約0.1〜約0.6g/dL、
又は約0.1〜約0.5g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンの
レベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、又は
約4週間などの期間にわたり、少なくとも約0.1g/dL、約0.2g/dL、約0.3g/dL、約0.4g/dL
、約0.5g/dL、約0.6g/dL、約0.7g/dL、約0.8g/dL、約0.9、又は約1.0g/dLだけ上昇される
。
【０１９８】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様にお
いて、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、2週間の期間
にわたり約0.1g/dLだけ、上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレ
ベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ、
上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモ
グロビンレベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ、上昇される。
【０１９９】
いくつかの実施態様において、化合物1などの本明細書に開示した化合物の有効量を貧
血を有する患者へ投与することを含み、ここでEPO発現の日周パターンは、先に説明され
た該投与に反応して患者において模倣される、貧血(例えば、慢性腎疾患に続発又は付随
する貧血、慢性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形
成症候群、骨髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(
癌、C型肝炎を治療するための化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含
む)、失血から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血
、鎌状赤血球症、若しくはサラセミアを治療又は予防する方法を、本明細書において提供
する。いくつかの実施態様において、化合物1などの本明細書に開示した化合物の有効量
を貧血を有する患者へ投与することを含み、ここでEPO発現の日周パターンは、先に説明
された該投与に反応して患者において模倣される、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血
を治療する方法を、本明細書において提供する。
【０２００】
いくつかの実施態様において、化合物1などの本明細書に開示した化合物の有効量をCKD
に続発する貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血を
治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。かかる1日量は、経口的に、好ま
しくは1日1回投与され得る。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与される
。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である。い
くつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつ
かの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様において
、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患
の病期3である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。いく
つかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様におい
て、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、
透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称されることがある
。いくつかのかかる実施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポ
エチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO
製品を含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態
様において、患者は、貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態
様において、患者は、貧血について先に治療されていない。
【０２０１】
いくつかの実施態様において、患者は、慢性腎疾患を有する患者である。いくつかのよ
り具体的実施態様において、患者は、内因性EPOの概日循環発現パターンを有さない。い
くつかの実施態様において、本化合物(すなわち、セクション5.2に明らかにされた化合物
)は、EPO発現のピークが、午後6時から午前零時までに起こるように、EPOの正常且つ内因
性の(すなわち、健常者の)概日パターンを模倣するように、投与される。いくつかの実施
態様において、本化合物は、EPOピークが、コルチゾールピークよりも早いような時点で
、具体的にはEPOピークが、コルチゾールピークに約1時間、約2時間、約3時間、約4時間
、約5時間、約6時間、約7時間、又は約8時間だけ先行するような時点で、投与される。い
くつかの実施態様において、コルチゾールピークは、午前中にある。いくつかの実施態様
において、本化合物は、午前8時、午前9時、午前10時、午前11時、午後0時、午後1時、又
は午後2時に投与される。いくつかの実施態様において、化合物は、朝食後に投与される
。いくつかの実施態様において、本化合物は、朝食と、午前8時、午前9時、午前10時、午
前11時、午後0時、午後1時、又は午後2時の間に投与される。いくつかの実施態様におい
て、本化合物は、昼食前に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、朝食
と昼食の間に投与される。いくつかの実施態様において、本化合物は、昼食後に投与され
る。いくつかの実施態様において、本化合物は、昼食と午後2時の間に投与される。いく
つかの実施態様において、本化合物は、毎日同じ時刻又はほぼ同じ時刻に投与される。具
体的実施態様において、1日量100mg、約110mg、約120mg、約130mg、約140mg、約150mg、
約160mg、約170mg、約180mg、約190mg、約200mg、約210mg、約220mg、約230mg、約240mg
、約250mg、約260mg、約270mg、約280mg、約290mg、約300mg、約310mg、約320mg、約330m
g、約340mg、約350mg、約360mg、約370mg、約380mg、約390mg、約400mg、約410mg、約420
mg、約430mg、約440mg、約450mg、約600mg、又は約750mgが、午前中と午後2時の間で、同
時刻に、毎日投与される、慢性腎疾患を伴う対象における貧血を治療する方法を、本明細
書において提供する。
【０２０２】
（5.3.2  総鉄結合能）
第2a相臨床試験は、CKD病期3、4、又は5の患者において、化合物1である、HIFプロリル
水酸化酵素阻害剤は、プラセボ治療した患者と比べ、投与後6週間で、TIBCレベルを増加
することができることを示した。予想外のことに、TIBCレベルの増加は、血清鉄レベルの
増加に付随しなかった。更に化合物1は、投与量-関連したTIBCの増加及びTSATの減少を生
じることも発見され、このことは、化合物1の投与は、増強された鉄移動を生じることを
示唆している。
【０２０３】
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵
素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、減退したEPOの内因性生成に関連し
た疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5
％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加す
るのに適している、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状
態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において
、医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20
％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄
レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、
9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実
施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式
(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3
、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合
物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤
は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０２０４】
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵
素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、EPOの内因性生成の増加により治療
可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少な
くとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だ
け増加するのに適している、内因性エリスロポエチン(EPO)生成を増加することにより治
療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。より具体的実
施態様において、この医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5
％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加す
る一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5
％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適して
いる。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は
、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1
、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物
10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、
HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤
又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物である。
【０２０５】
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵
素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、貧血を有する患者へ投与することを
含み、ここでHIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、
患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40
％、45％、又は少なくとも50％だけ増加するのに適している、患者における貧血を治療又
は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態様において、医薬とし
ての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、3
0％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一方で、総血清鉄レベルは、
増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％
、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している。いくつかの実施態様にお
いて、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(
IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、
化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合
物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤
又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7
、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０２０６】
いくつかの実施態様において、貧血は、例えば慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢
性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨
髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎な
どを治療するための化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含む)、失血
から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤
血球症、若しくはサラセミアである。
【０２０７】
いくつかのより具体的実施態様において、貧血は、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血で
あり、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の1日量は、経口的に、好ましくは
1日1回投与されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与さ
れる。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である
。いくつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。い
くつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様にお
いて、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎
疾患の病期3である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。
いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様に
おいて、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者
は、透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称される。いく
つかのかかる実施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポエチン
アルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を
含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態様にお
いて、患者は、貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態様にお
いて、患者は、貧血について先に治療されていない。
【０２０８】
いくつかの実施態様において、減退された内因性EPO生成に関連した疾患又は状態は、
慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血である。いくつかの実施態様において、内因性EP
O生成を増加することにより治療可能な疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血など
の貧血である。
【０２０９】
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵
素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、減退された内因性ヘモグロビン生成
に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少な
くとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だ
け増加するのに適している、患者における減退された内因性ヘモグロビン生成に関連した
疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。より具体的実施態
様において、この医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくとも5％、1
0％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増加する一
方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％、5％、6
％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適している
。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(
I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化
合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、
化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIF
プロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得
る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又
はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水
和物である。
【０２１０】
いくつかの実施態様において、本明細書において明らかにされたHIFプロリル水酸化酵
素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を、内因性ヘモグロビン生成を増加する
ことにより治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投与することを含み、ここでHIF
プロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量は、患者における総鉄
結合能を、少なくとも5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少
なくとも50％だけ増加するのに適している、内因性ヘモグロビン生成を増加することによ
り治療可能である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。より具体
的実施態様において、この医薬としての有効量は、患者における総鉄結合能を、少なくと
も5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、又は少なくとも50％だけ増
加する一方で、総血清鉄レベルは、増加しないか、若しくは多くても1％、2％、3％、4％
、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、又は多くても25％だけ増加するのに適
している。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定
剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的
には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として
許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素
阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若
しくは水和物である。
【０２１１】
いくつかの実施態様において、減退された内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は
状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。いくつかの実施態様において、内
因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療することができる疾患又は状態は、慢性
腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
【０２１２】
いくつかの実施態様において、血清鉄は、除タンパクを行わないフェロジン法を基にし
た試験を用い、決定することができる。標本は、Roche Diagnostics Reagentsを利用し、
Roche Modular Instrument上で分析される。酸性条件下で、鉄は、トランスフェリンから
遊離される。変性剤(detergent)は、脂質性試料を澄ませる。アスコルビン酸塩は、放出
されたFe3+イオンをFe2+イオンへ還元し、これは次にフェロジンと反応し、着色した錯体
を形成する。この色の強度は、鉄の濃度に正比例し、且つ測光により測定することができ
る。
【０２１３】
いくつかの実施態様において、不飽和の鉄結合能(UIBC)は、トランスフェリン上の利用
可能な結合部位を飽和するために、濃度の分かった鉄を含有するアルカリ緩衝液／還元剤
溶液へ、血清を添加することにより決定することができる。このフェロジン色原体は、Fe
2+とのみ反応し；結果的に、全ての鉄が第一鉄状態で存在することを確実にするために、
鉄還元剤が添加される。過剰な未結合の二価の鉄は、フェロジン色原体と反応し、マゼン
タ錯体を形成し、これは分光光学的に測定される。不飽和の鉄結合能(UIBC)は、添加され
た鉄溶液濃度及び過剰な未結合鉄の濃度の測定差と等しい。血清TIBCは、総血清鉄＋UIBC
と等しく、結果的にUIBC及び血清鉄の決定の結果を使用し、計算することができる。
【０２１４】
総鉄結合能(TIBC)は、鉄をトランスフェリンと結合させる血液の能力の測定値であり、
血液を採取し、血液が運搬することができる鉄の最大量を測定することにより実行される
。従ってTIBCは、鉄貯蔵部位から赤血球前駆細胞へ鉄を運搬するために2個の結合部位を
含む循環トランスフェリンの量を表している。
【０２１５】
血清鉄レベル測定値は、どのくらいの鉄が血漿中に存在するかを決定する。血清中に認
められる鉄の量は、細胞に貯蔵される鉄を移動させる能力によって左右される。この鉄移
動プロセスは、血漿に輸送される鉄の量を調節するために協同作業するフェロポルチンと
ヘプシジンにより、制御される。フェロポルチンは鉄を細胞の内外に移動させる一方で、
ヘプシジンはこのフェロポルチンの作用を調節し、これにより鉄が血漿へ放出されるか又
は細胞内に保持されるかどうかを決定する。従って細胞内に貯蔵された大量の鉄を有する
ことは可能であるが、フェロポルチン及びヘプシジンの活性により左右される血清鉄のレ
ベルは比較的低い。
【０２１６】
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルをベースラインに比べ著しく増加すること
なく、患者におけるベースラインTIBCに比べTIBCを上昇させるために、HIFプロリル水酸
化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、減退したEPOの内因性生
成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポエチ
ン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供
する。いくつかのかかる実施態様において、増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系
副作用及び血栓塞栓事象のリスクを最小化しつつ、減退したEPOの内因性生成に関連した
疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様
において、該疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
【０２１７】
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルをベースラインに比べ著しく増加すること
なく、患者におけるベースラインTIBCに比べTIBCを上昇させるために、HIFプロリル水酸
化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、内因性EPO生成の増加に
より治療可能である減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投
与することを含む、内因性エリスロポエチン(EPO)生成を増加することにより治療可能で
ある疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施
態様において、増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリ
スクを最小化しつつ、EPOの内因性生成を増加することにより治療可能である疾患又は状
態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、
該疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血である。
【０２１８】
いくつかの実施態様において、TIBCは、ベースラインTIBCに比べ、約10μg/dL、約20μ
g/dL、約30μg/dL、約40μg/dL、約50μg/dL、約60μg/dL、約70μg/dL、約80μg/dL、約
90μg/dL又は約100μg/dLだけ増加する。いくつかの実施態様において、TIBCは、少なく
とも約10μg/dL、少なくとも約20μg/dL、少なくとも約30μg/dL、少なくとも約40μg/dL
、少なくとも約50μg/dL、少なくとも約60μg/dL、少なくとも約70μg/dL、少なくとも約
80μg/dL、少なくとも約90μg/dL又は少なくとも約100μg/dLだけ増加する。いくつかの
実施態様において、TIBCは、約10μg/dL〜約60μg/dL、約10μg/dL〜約50μg/dL、約10μ
g/dL〜約40μg/dL、約10μg/dL〜約30μg/dL、又は約10μg/dL〜約20μg/dLだけ増加する
。いくつかの実施態様において、TIBCは、20μg/dL〜約60μg/dL、約30μg/dL〜約60μg/
dL、40μg/dL〜約60μg/dL、又は約50μg/dL〜約60μg/dLだけ増加する。
【０２１９】
いくつかのかかる実施態様において、TIBCの増加は、ベースラインTIBCに比べ、約1週
間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間にわたり起こる。
【０２２０】
いくつかの実施態様において、血清鉄レベルは、ベースライン血清鉄レベルに比べ、約
20μg/dL未満、約15μg/dL未満、約10μg/dL未満、又は約5μg/dL未満だけ増加する。い
くつかの実施態様において、血清鉄レベルは、約0μg/dL〜約20μg/dL、約0μg/dL〜約15
μg/dL、約0μg/dL〜約10μg/dL、又は約0μg/dL〜約5μg/dLだけ増加する。
【０２２１】
（5.3.3  へプシジンレベル）
第2a相臨床試験は、CKDの病期3、4、又は5の患者において、化合物1であるHIFプロリル
水酸化酵素阻害剤は、ベースラインと比べ及びプラセボ治療した患者と比べ、投与後6週
間で、血清ヘモグロビンレベルを増加することができることを示した。予想外のことに、
このヘモグロビンレベルの増加は、ヘプシジンレベルの減少に関連しない。
【０２２２】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬
としての有効量を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投
与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF
-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8
％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又
は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、血清EPOのトラフレベルに
比べ、少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％
、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、130％、140％、
又は少なくとも150％だけ概日周期の間の血清EPOのピークレベルを増加するのに適してい
る、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療又は予
防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル
水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V
)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6
、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若
しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤
は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具
体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、減
退された内因性EPO生成に関係する疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧
血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である
。
【０２２３】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬
としての有効量を、EPOの内因性生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態
を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、
5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、1
9％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、血清EPOの
トラフレベルに比べ、少なくとも10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50
％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、110％、120％、1
30％、140％、又は少なくとも150％だけ概日周期の間の血清EPOのピークレベルを増加す
るのに適している、エリスロポエチン(EPO)の内因性生成を増加することにより治療可能
である疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの
実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、
式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物
3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化
合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸
化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和
物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定
剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。
いくつかの実施態様において、内因性EPO生成の増加により治療可能である疾患又は状態
は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、
及び加齢の特発性貧血などの貧血である。
【０２２４】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬
としての有効量を、内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与
することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-
α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％
、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％より多く、又は2
0％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、治療前のヘプシジンレベルに
比べ、少なくとも2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、
14％、15％、16％、17％、18％、又は少なくとも20％だけヘモグロビンレベルのピークレ
ベルを増加するのに適している、内因性ヘモグロビン生成に関連した疾患又は状態を治療
又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、HIFプ
ロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しく
は式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化
合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物
1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安
定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である
。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医
薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において
、減退された内因性ヘモグロビン生成に関連する疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する
重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血など
の貧血である。
【０２２５】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬
としての有効量を、内因性ヘモグロビン生成を増加することにより治療可能である疾患又
は状態を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量は、HIFプロリル
水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ、1％、2％、3％
、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、
18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少することなく、治
療前のヘプシジンレベルに比べ、少なくとも2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、
10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、又は少なくとも20％だけヘモ
グロビンレベルのピークレベルを増加するのに適している、内因性ヘモグロビン生成を増
加することにより治療可能である疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書にお
いて提供する。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又
は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物
9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択され
た化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具
体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物
、若しくは水和物である。いくつかの実施態様において、内因性EPO生成の増加により治
療可能である疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に
続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。
【０２２６】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬
としての有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで医薬としての有効量
は、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の投与前のヘプシジンレベルに比べ
、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15
％、16％、17％、18％、19％より多く、又は20％より多くヘプシジンの血清レベルを減少
することなく、治療前のヘプシジンレベルに比べ、少なくとも2％、3％、4％、5％、6％
、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、又は少な
くとも20％だけヘモグロビンレベルのピークレベルを増加するのに適している、患者にお
ける貧血を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様に
おいて、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、
式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物
4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化
合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容
し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
は水和物である。具体的には、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合
物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。いくつかの
実施態様において、内因性EPO生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態は
、慢性腎疾患(CKD)に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧
血、及び加齢の特発性貧血などの貧血である。いくつかの実施態様において、貧血は、例
えば、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢性心臓疾患に続発する貧血、加齢の特発性
貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、他の無形成性若しくは異形成性
貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎を治療するための化学療法、又は骨髄生成を
減少する他の長期薬物療法を含む)、失血から生じる貧血、鉄欠乏症から生じる貧血、ビ
タミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤血球症、若しくはサラセミアである。
【０２２７】
いくつかの実施態様において、かかる1日量は、経口的に、好ましくは1日1回投与され
得る。いくつかの実施態様において、1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様
において、CKDは、慢性腎疾患の病期1、2、3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態
様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である。いくつかの実施態様において
、CKDは、慢性腎疾患の病期1である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患
の病期2である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3である。いく
つかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期4である。いくつかの実施態様におい
て、CKDは、慢性腎疾患の病期5である。いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、透
析前の慢性腎疾患である。いくつかの実施態様において、患者は、透析患者であり、且つ
これらの患者は、末期腎臓病(ESRD)を有すると称されることがある。いくつかのかかる実
施態様において、CKD又はESRDに続発する貧血などの貧血は、エポエチンアルファ、エポ
エチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を含む、赤血球生
成刺激剤による治療に対し、不応性であり得る。いくつかの実施態様において、患者は、
貧血について先に治療されているのに対し、いくつかの代替実施態様において、患者は、
貧血について先に治療されていない。
【０２２８】
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、Ganz, T.らの文献、「ヒト血清ヘプ
シジンの免疫学的検定(Immunoassay for human serum hepcidin)」、Blood, 112: 4292-4
297 (2008)に説明されたように決定することができる。簡単に述べると、ヒトヘプシジン
に対する抗体を、製造業者のプロトコールに従い、ブドウ球菌プロテインAカラム上で精
製し；96-ウェルプレートを、この抗体で被覆し、0.05％ Tween-20を含有するトリス-緩
衝食塩水(TBS-Tween 20)中の、血清1:20希釈物又は尿1:10希釈物の100μL(標準試料)又は
200μL(非常に低濃度のヘプシジンを含む試料)と共にインキュベーションし、10ng/mLの
ビオチン化されたヘプシジン-25をトレーサーとして添加した。標準曲線を、該トレーサ
ーを含有するTBS-Tween 20緩衝液中の、合成ヘプシジン4000ng/mLの、連続2-倍希釈によ
り、調製した。合成ヘプシジン及びビオチン化されたヘプシジンの完全性及び生体活性は
、質量分析により、及びフェロポルチン-緑色蛍光タンパク質を発現しているHEK-293細胞
によるバイオアッセイにより、証明した。洗浄後、このアッセイは、ストレプトアビジン
-ペルオキシダーゼ及びテトラメチルベンジジンにより呈色した。この酵素反応を、硫酸
により停止し、プレートを、DTX 880マイクロプレートリーダー上で450nmで読み取った。
GraphPad Prismソフトウェアを使用し、標準曲線を、12-ポイントフィッティングにより
フィットさせた。その後フィットされた曲線を使用し、試料の吸光度測定値を、ヘプシジ
ン濃度へ変換する。
【０２２９】
血清ヘモグロビンレベルは、例えば、赤血球が溶解され、且つフェリシアン化カリウム
が、ヘモグロビンをメトヘモグロビンへ酸化し、これはシアン化カリウムと結合し、シア
ンメトヘモグロビンを形成するという、標準方式CBCを使用し、決定することができる。
その茶色を、分光学的に測定し、対応するヘモグロビンを報告する。
【０２３０】
いくつかの実施態様において、ヘプシジンをベースラインレベルに比べ著しく増加する
ことなく、血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルに比べ上昇す
るように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量
を、減退したEPOの内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含
む、減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方
法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、減退された内因性EPO
生成に関連した疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全
に続発する重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血から選択される。
【０２３１】
いくつかの実施態様において、ヘプシジンをベースラインレベルに比べ著しく増加する
ことなく、血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルに比べ上昇す
るように、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量
を、内因性EPO生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態を有する患者へ投
与することを含む、エリスロポエチン(EPO)の内因性生成を増加することにより治療可能
である疾患又は状態を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実
施態様において、疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不
全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血などの貧血である。いくつかの実施
態様において、内因性EPO生成を増加することにより治療可能である疾患又は状態は、慢
性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及び加
齢の特発性貧血から選択される。
【０２３２】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビ
ンレベルに比べ、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間などの期
間にわたり、約0.1〜約1.0g/dL、約0.1〜約0.9g/dL、約0.1〜約0.8g/dL、約0.1〜約0.7g/
dL、約0.1〜約0.6g/dL、又は約0.1〜約0.5g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様にお
いて、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ、約1週間、約2
週間、約3週間、約4週間、約5週間、又は約6週間などの期間にわたり、少なくとも約0.1g
/dL、約0.2g/dL、約0.3g/dL、約0.4g/dL、約0.5g/dL、約0.6g/dL、約0.7g/dL、約0.8g/dL
、約0.9、又は約1.0g/dLだけ上昇される。
【０２３３】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレ
ベルに比べ1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において
、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ2週間の期間にわた
り約0.1g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、
ベースラインヘモグロビンレベルに比べ3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ上昇される。
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベ
ルに比べ4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、
ヘモグロビンのレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ5週間の期間にわたり
約0.6g/dLだけ上昇される。いくつかの実施態様において、ヘモグロビンのレベルは、ベ
ースラインヘモグロビンレベルに比べ6週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
【０２３４】
いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジン発現レベル
に比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2
％未満、又は約1％未満減少する。いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベ
ースラインヘプシジン発現レベルに比べ、約0％〜約20％、約0％〜約15％、約0％〜約10
％、又は約0％〜約5％、約0％〜約4％、約0％〜約3％、約0％〜約2％、又は約0％〜約1％
だけ減少する。いくつかの実施態様において、ヘプシジン発現は、ベースラインヘプシジ
ン発現レベルに比べ、約20％、約15％、約10％、約5％、約4％、約3％、約2％、又は約1
％だけ減少する。
【０２３５】
（5.3.4  エリスロフェロンレベル）
いくつかの実施態様において、ベースラインエリスロフェロン発現レベルに比べエリス
ロフェロン発現を著しく増加することなく、患者におけるベースライン血清ヘモグロビン
レベルに比べ血清ヘモグロビンレベルを上昇させるために、HIFプロリル水酸化酵素阻害
剤又はHIF-α安定剤の十分な回数の連続的投与量を、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧
血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は加齢の特発性貧血を有する患者へ投
与することを含む、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重
篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血から選択された疾患又は状態を治療する方法を、本
明細書において提供する。
【０２３６】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、1週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比
べ、1週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。
【０２３７】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、2週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比
べ、2週間の期間にわたり約0.1g/dLだけ上昇される。
【０２３８】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、3週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比
べ、3週間の期間にわたり約0.5g/dLだけ上昇される。
【０２３９】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、4週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比
べ、4週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
【０２４０】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、5週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比
べ、5週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
【０２４１】
いくつかの実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビン
レベルに比べ、6週間の期間にわたり約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される。いくつかのかか
る実施態様において、血清ヘモグロビンレベルは、ベースラインヘモグロビンレベルに比
べ、6週間の期間にわたり約0.6g/dLだけ上昇される。
【０２４２】
いくつかの実施態様において、エリスロフェロン転写は、ベースラインエリスロフェロ
ン転写レベルに比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満増加し、例えば、RNAのqRT-P
CRにより測定された、ベースラインエリスロフェロン転写レベル(配列番号：3参照)に比
べ、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％未満増加する。
【０２４３】
いくつかの実施態様において、エリスロフェロンタンパク質発現は、ベースラインエリ
スロフェロン発現レベルに比べ、約20％未満、約15％未満、約10％未満増加し、例えば、
エリスロフェロンタンパク質のウェスタンブロット(配列番号：2参照)により測定された
、ベースラインエリスロフェロン発現レベルに比べ、約5％未満、約4％未満、約3％未満
、約2％未満、又は約1％未満増加する。
【０２４４】
いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血
である。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、重篤でないうっ血性心不全であ
る。いくつかの実施態様において、疾患又は状態は、加齢の特発性貧血である。
【０２４５】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、1日
1回投与される。いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α
安定剤は、経口投与される。
【０２４６】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、複
素環式カルボキサミドである。いくつかのかかる実施態様において、HIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、ピリジンカルボキサミド、キノリンカルボキサミド、及
びイソキノリンカルボキサミドから選択される。
【０２４７】
いくつかの実施態様において、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(
I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化
合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、
化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様に
おいて、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物1、又はその医薬とし
て許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、HIFプロ
リル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩
、溶媒和物、若しくは水和物である。
【０２４８】
（5.4  HIFプロリル水酸化酵素調節に付随する疾患）
本開示はまた、とりわけ、末梢血管障害(PVD)；冠動脈疾患(CAD)；心不全；虚血；貧血
；創傷治癒；潰瘍；虚血性潰瘍；不適切な血液供給；毛細血管循環不良；小動脈のアテロ
ーム性動脈硬化症；静脈鬱血；アテローム性動脈硬化病巣(例えば冠状動脈内)；狭心症；
心筋梗塞；糖尿病；高血圧；ビュルガー病；VEGF、GAPDH、及び／又はEPOの異常なレベル
に付随する疾患；クローン病；潰瘍性大腸炎；乾癬；サルコイドーシス；関節リウマチ；
血管腫；オスラー・ウェーバー・ランデュ病；遺伝性の出血性毛細血管拡張症；固形腫瘍
又は血液伝播性腫瘍及び後天性免疫不全症候群；心房性不整脈；心筋層及び心室などの心
臓組織、骨格筋、小脳など由来の神経組織、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓、及び肺などの内
臓、並びに、手指及び足指などの遠位付属器官などの組織における虚血性組織損傷：を治
療及び／又は予防及び／又は管理する方法にも関する。具体的には、HIFプロリル水酸化
酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の医薬としての有効量を投与することを含む、とりわけ、末
梢血管障害(PVD)；冠動脈疾患(CAD)；心不全；虚血；貧血；創傷治癒；潰瘍；虚血性潰瘍
；不適切な血液供給；毛細血管循環不良；小動脈のアテローム性動脈硬化症；静脈鬱血；
アテローム性動脈硬化病巣(例えば冠状動脈内)；狭心症；心筋梗塞；糖尿病；高血圧；ビ
ュルガー病；VEGF、GAPDH、及び／又はEPOの異常なレベルに付随する疾患；クローン病；
潰瘍性大腸炎；乾癬；サルコイドーシス；関節リウマチ；血管腫；オスラー・ウェーバー
・ランデュ病；遺伝性の出血性毛細血管拡張症；固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍及び後天性
免疫不全症候群；心房性不整脈；心筋層及び心室などの心臓組織、骨格筋、小脳など由来
の神経組織、胃、腸、膵臓、肝臓、脾臓、及び肺などの内臓、並びに、手指及び足指など
の遠位付属器官などの組織における虚血性組織損傷：を治療及び／又は予防及び／又は管
理する方法であって、ここで医薬としての有効量が、これらの疾患の少なくとも1種の症
状の重症度又は頻度を軽減するのに適している一方で：
a)EPO血清レベルの日周パターンを回復又は維持し；
b)総鉄結合能を増加し；
c)総鉄レベルを著しく増加することなく、総鉄結合能を増加し；並びに／又は
d)ヘプシジンレベルを著しくは減少しない：方法を、本明細書において提供する。
【０２４９】
アテローム性動脈硬化性のPVDは、下記の3種の方式で示され得る：
1)非侵襲性試験(通常生理的試験)を基に診断された、無症候性PVD；
2)運動による下肢痛の症状を伴う、間欠性跛行；及び
3)安静時の下肢痛及び四肢を脅かす虚血性変化(通常治癒しないか又は感染性の皮膚潰
瘍形成)を伴う、危急の四肢虚血。
【０２５０】
本開示はまた、虚血性組織における血流、酸素運搬及び／又はエネルギー利用を調節す
る方法にも関連し、ここで該方法は、本明細書に開示された1種以上の化合物又はそれら
の医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有効量をヒトへ投与することを含み得る
。
【０２５１】
本明細書に列挙された化合物及び組成物は、数多くの用途を有し、且つとりわけ以下の
いくつかの満たされていない医学的要求に対処している：
1)  HIFプロリル水酸化酵素の阻害剤として有効な組成物を提供し、これによりヒト組
織における血管新生性反応を刺激し、これにより虚血性組織における血流、酸素運搬及び
エネルギー利用を増大する方法を提供すること；
2)  ヒトタンパク質HIFプロリル水酸化酵素阻害剤として有効な組成物を提供し、これ
により、HIF-1αの濃度を増加し、より大きい活性化をもたらし、且つ細胞の低酸素に対
する正常な反応である様々な生物学的経路を維持すること；
3)  細胞におけるEPO反応を刺激するのに有効な組成物を提供し、これにより、赤血球
前駆細胞の赤血球への増殖及び分化を制御することにより、赤血球の維持を増強すること
；
4)  血管新生反応を刺激するのに有効な組成物を提供し、これにより、血管の数及び密
度を増加し、結果的に高血圧及び糖尿病の有害な結果、とりわけ、跛行、虚血性潰瘍、促
進された高血圧、及び腎不全を緩和すること；
5)  低酸素細胞において血管内皮増殖因子(VEGF)遺伝子転写を活性化する組成物を提供
し、結果的に重要な生物学的反応の刺激、とりわけ、血管拡張、血管透過性、並びに内皮
細胞の遊走及び増殖を増加すること；
6)  低酸素細胞において可溶性VEGF、VEGFの阻害剤の生成を誘導する組成物を提供し、
結果的に重要な生物学的反応の刺激、とりわけ、抗血管新生活性を増大すること。
【０２５２】
従って、これら及び他の満たされていない医学的要求は、本開示のHIFプロリル水酸化
酵素阻害剤により解決され、これは、HIFプロリル水酸化酵素の不充分な調節により引き
起こされる虚血性組織における血流、酸素運搬及びエネルギー利用を調節することが可能
である。当業者はまた、HIF-1-αプロリル水酸化酵素の阻害は、ヒト組織に対する他の陽
性の医学的効果、並びに本開示において具体的に指摘されているそれらの症状又は病態以
外の症状及び病態の緩和を有することを認めるであろう。しかし、血管新生プロセスに関
連した病態及び状態を懸念するより多くの詳細が生じるので、これらの未だ明らかにされ
ていないか若しくは未だ不明の状態は、低酸素症及び他の低い血中酸素条件に対する体自
身の反応を刺激する組成物により、陽性に影響されるであろう。
【０２５３】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、HIFプロリル水酸化
酵素の調節により改善される疾患を有する患者へ投与することを含む、HIFプロリル水酸
化酵素の調節により改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書におい
て提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物は、24時間の経過中に、1〜3
回、例えば1、2又は3回投与される。いくつかのかかる実施態様において、{[5-(3-クロロ
フェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を1日1回、HIFプロ
リル水酸化酵素の調節により改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む
、HIFプロリル水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防する方法を、本明
細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフ
ェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg
、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、2-(5-(3-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を1日1回、HIFプロリル水酸化酵素
の調節により改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIFプロリル
水酸化酵素の調節により改善される疾患を治療又は予防する方法を、本明細書において提
供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-
ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgで
ある。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は
約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口
投与することができる。
【０２５４】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、HIFプロリル水酸化
酵素を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、
HIFプロリル水酸化酵素(例えば、PHD1、PHD2、及び／又はPHD3)を阻害することにより改
善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつか
のかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2
-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキ
シピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。い
くつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg
である。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与す
ることができる。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び
／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニ
ル]アミノ}酢酸の有効量を、PHD1を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する
患者へ投与することを含む、PHD1を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又
は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本
明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-
3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、PHD1を阻害することにより改善される疾
患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD1を阻害することにより改善される疾
患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実
施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-
クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、PHD2を
阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD2を
阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書におい
て提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又
は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸
の有効量を、PHD2を阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与する
ことを含む、PHD2を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法
を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明さ
れた投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリ
ジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、PHD3を阻害することにより改善される疾患
又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD3を阻害することにより改善される疾患
又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施
態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フ
ルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、PHD3を阻害することに
より改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、PHD3を阻害することに
より改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。
【０２５５】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、HIF-αを安定化する
ことにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-α(例えば
、HIF-1-α、HIF-2-α、及び／又はHIF-3-α)を安定化することにより改善される疾患又
は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態
様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]ア
ミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかか
る実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。いく
つかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピ
コリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつ
かのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgであ
る。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与するこ
とができる。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又
は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸の有効量を、HIF-1-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有
する患者へ投与することを含む、HIF-1αを安定化することにより改善される疾患又は障
害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様に
おいて、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、HIF-1-αを安定化することに
より改善される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-1αを安定化する
ことにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供す
る。いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レ
ジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢
酸の有効量を、HIF-2-αを阻害することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投
与することを含む、HIF-2-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は
予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明
細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-
ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、HIF-2-αを阻害することにより改善される
疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-2-αを安定化することにより改善
される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。
【０２５６】
いくつかのかかる実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジ
メンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸
の有効量を、HIF-3-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投
与することを含む、HIF-3-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は
予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本明
細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-
ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、HIF-3-αを安定化することにより改善され
る疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、HIF-3-αを安定化することにより改
善される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。
【０２５７】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、減退したEPOの内因
性生成に関連した疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、減退したエリスロポ
エチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法を、本明細書
において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニ
ル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約
600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フ
ルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約60
0mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約30
0mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ま
しくは1日1回、経口投与することができる。
【０２５８】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含む、貧血(例えば、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血、慢性心臓疾患
に続発する貧血、加齢の特発性貧血、慢性疾患の貧血、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、
他の無形成性若しくは異形成性貧血、化学療法が誘導した貧血(癌、C型肝炎を治療するた
めの化学療法、又は骨髄生成を減少する他の長期薬物療法を含む)、失血から生じる貧血
、鉄欠乏症から生じる貧血、ビタミンB12欠乏症から生じる貧血、鎌状赤血球症、又はサ
ラセミア)を治療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様
において、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の
有効量を貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血
を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を貧血を有する患者へ投
与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書に
おいて提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル
)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約60
0mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フル
オロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600m
g、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300m
g、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好まし
くは1日1回、経口投与することができる。
【０２５９】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、CKDに続発する貧血
を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血を治療又は予防す
る方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約
300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1
日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約30
0mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日
量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2
回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。いくつかの実施態様に
おいて、1日量は、1日1回投与される。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患
の病期1、2、3、4、又は5である。いくつかのかかる実施態様において、CKDは、慢性腎疾
患の病期3、4、又は5である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期1
である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期2である。いくつかの実
施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期3である。いくつかの実施態様において、CKD
は、慢性腎疾患の病期4である。いくつかの実施態様において、CKDは、慢性腎疾患の病期
5である。いくつかの実施態様において、慢性腎疾患は、透析前の慢性腎疾患である。い
くつかの実施態様において、患者は、透析患者であり、且つこれらの患者は、末期腎臓病
(ESRD)を有すると称されることがある。いくつかのかかる実施態様において、CKD又はESR
Dに続発する貧血などの貧血は、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチ
ン、又はペギネサチドなどの、rhEPO製品を含む、赤血球生成刺激剤による治療に対し、
不応性であり得る。いくつかの実施態様において、患者は、貧血について先に治療されて
いるのに対し、いくつかの代替実施態様において、患者は、貧血について先に治療されて
いない。
【０２６０】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、血管新生に関連した
疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、血管新生に関連した疾患又は障害を治
療又は予防する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本明
細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒ
ドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を患者へ投与することを含む、血
管新生を調節する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本
明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フルオロフェニル)-
3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を患者へ投与することを含む、血管新生を調
節する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量
は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150m
g、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様におい
て、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg
、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において
、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、
1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
【０２６１】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、VEGF又はGADPHのレ
ベルにより影響される疾患又は障害を有する患者へ投与することを含む、VEGF又はGAPDH
のレベルにより影響される疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において提
供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒド
ロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又
は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェ
ニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は
約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約45
0mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日
1回、経口投与することができる。
【０２６２】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、創傷を有する患者へ
投与することを含む、創傷治癒を促進する方法を、本明細書において提供する。いくつか
のかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2
-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキ
シピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。い
くつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg
である。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与す
ることができる。
【０２６３】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、損傷した組織を有す
る患者へ投与することを含む、損傷した組織の脈管再生を増強するか又は脈管構造を増加
する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本明細書に説明
された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピ
リジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の有効量を、虚血性組織を有する患者へ投与すること
を含む、虚血性組織を血管新生する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施
態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、2-(5-(3-フ
ルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の有効量を、虚血性組織を有する患
者へ投与することを含む、虚血性組織を血管新生する方法を、本明細書において提供する
。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ
ピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750
mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3
-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mg
である。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又
は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経
口投与することができる。
【０２６４】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、皮膚移植片を有する
患者へ投与することを含む、皮膚移植片代替物の成長を促進する方法を、本明細書におい
て提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-
ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg
、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、
又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、
約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましく
は1日1回、経口投与することができる。
【０２６５】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、患者へ投与すること
を含む、組織誘導再生(GTR)の状況において組織の修復を促進する方法を、本明細書にお
いて提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、{[5-(3-クロロフェニル)-
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600m
g、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、2-(5-(3-フルオ
ロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg
、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg
、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好まし
くは1日1回、経口投与することができる。
【０２６６】
いくつかの実施態様において、糖尿病性網膜症、黄斑変性、癌、鎌状赤血球貧血、サル
コイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞
性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性紅斑狼
瘡、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎若しくは脈絡膜炎を引き起こす
感染症、推定される眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩(optic pits)、シュタル
ガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷性
レーザー後合併症、ルベオーシスに付随する疾患、及び増殖性硝子体網膜症、クローン病
及び潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー・ウェー
バー・ランデュ病、又は遺伝性の出血性毛細血管拡張症、固形腫瘍又は血液伝播性腫瘍、
後天性免疫不全症候群、骨格筋及び心筋の虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管障害、及
び冠動脈疾患から選択された疾患又は障害を治療又は予防する方法を、本明細書において
提供し、ここで該方法は、本明細書に説明された用量及び／又は投与量及び／又は投薬レ
ジメンに従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物
、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化
合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択
された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体
的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は
2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、かかる疾患
又は障害を有する患者へ投与することを含む。いくつかのかかる実施態様において、1日
量は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の約15
0mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様にお
いて、1日量は、2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸の約150m
g、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様におい
て、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回
、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与することができる。
【０２６７】
（5.5  投与量及び投薬レジメン）
貧血(例えば慢性腎疾患に続発する貧血)など、セクション5.4に記載された様々な疾患
及び障害の予防及び／又は治療のための、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定
剤の投薬レジメンをガイドする様々なパラメータを、本明細書において説明している。こ
のセクションは、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤のそのような使用に関
する、いくつかの具体的投与量を提供する。いくつかの実施態様において、かかる投与量
は、治療の開始時の初回投与量である。他の実施態様において、かかる投与量は、治療過
程における後の時点での調節された投与量である。いくつかの実施態様において、HIFプ
ロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しく
は式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化
合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物
1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において、本化合物は、化合物1、又はそ
の医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である。具体的実施態様において
、本化合物は、化合物7、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
である。
【０２６８】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の、約1
00mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mg、又
は約300mg〜約600mgである、1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎
疾患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつ
かの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有す
る化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化
合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2
から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和
物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は、約1
50mg〜約600mgである。いくつかの実施態様において、本化合物の1日量は、約150mg〜約3
00mg、約300〜約600mgの間、又は約600mg〜約750mgである。いくつかの実施態様において
、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又
は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物
9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択され
た化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的に
は、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5
-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約100mg、150mg、200mg、2
50mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800m
g、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150mg、又は更には約1,200mg
である。いくつかの実施態様において、1日量は、少なくとも約300mg、少なくとも約450m
g、又は更には少なくとも約600mgである。
【０２６９】
いくつかの実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは
式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合
物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1
、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-
カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)
酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかの実施態様
において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。いくつかの実施
態様において、1日量は、化合物1の240mg、370mg、500mg又は630mgではない。いくつかの
実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を
有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7
、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代
謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
は水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]ア
ミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約240mg
、370mg、500mg又は約630mgである。
【０２７０】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である
化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血
などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該化合物は、連続して
及び／又は不定期に投与される。
【０２７１】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量
を、貧血を有する患者へ投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの、貧血を
治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該1日量は、約450mgである。いくつか
のかかる実施態様において、約450mgの1日量は、各々が、式(I)、式(II)、式(III)、式(I
V)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、
化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合
物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ
ピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコ
リンアミド)酢酸)の約150mgを含有する錠剤3個などの、3単位剤形を含む。いくつかの実
施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合
物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、
化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選
択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具
体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又
は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約450mgの1日量は、
該化合物の1日量が約600mgであるように、約150mgだけ増加されることができる。いくつ
かの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有す
る化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化
合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2
から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和
物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の450mgの1日量
は、該化合物の1日量が約300mgであるように、約150mgだけ減少されることができる。い
くつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を
有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7
、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代
謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
は水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]ア
ミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量は
、該化合物の1日量が約150mgであるように、約300mgだけ減少されることができる。いく
つかの実施態様において、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約2
00mg、約225mg、約250mg、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。
いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜
約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg
、約250mg〜約300mg、又は約275mg〜約300mgの量だけ増加又は減少されることができる。
いくつかの実施態様において、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約12
5mg〜約200mgの量だけ増加又は減少されることができる。いくつかのかかる実施態様にお
いて、1日量は、約600mg又は約750mgを超えない。
【０２７２】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効
量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は、連続して42日間以上
など、連続して及び／又は不定期に投与されることができる、慢性腎疾患に続発する貧血
などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様
において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造
を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物
7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代
謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
は水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]ア
ミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg
、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において
、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。
【０２７３】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効
量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで患者のヘモグロビンレベルは、少
なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持される、慢性腎疾患に続発する貧
血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態
様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベル
で維持される。いくつかのかかる実施態様において、ヘモグロビンレベルは、少なくとも
約11.0g/dL及び約12.0g/dL以下のレベルで維持される。いくつかのかかる実施態様におい
て、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有す
る化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化
合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2
から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和
物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約3
00mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日
量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。
【０２７４】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効
量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで患者のヘモグロビンのレベルは、
ベースラインヘモグロビンレベルに比べ少なくとも約1.2g/dL増加されている、慢性腎疾
患に続発する貧血などの、貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつか
のかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若
しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5
、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代
謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、
溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン
-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミ
ド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかか
る実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。
【０２７５】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の投与
は、ヘモグロビンのレベルが13.0g/dL又はこれを上回る場合には、一時中断することがで
きる。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の投与は、一旦ヘモグロビンのレベ
ルが、12.5g/dL以下となると再開されてよい。
【０２７６】
いくつかの実施態様において、ヘモグロビンレベルはモニタリングされ、且つ式(I)、
式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2
、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合
物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフ
ェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニ
ル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の投与量は、ヘモグロビンのレベル及び／又はヘ
モグロビンのレベルの変化を基に調節することができる。いくつかの実施態様において、
本投与量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、
又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合
物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択さ
れた化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的
には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-
(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の量を、150mgだけ、又は
更には300mgだけを増加するか又は減少するかのいずれかにより、調節することができる
。
【０２７７】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量
は、ある期間の後増加されることができ、その開始日には患者には、本化合物の1日量が
与えられる。いくつかの実施態様において、この期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2
週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。
【０２７８】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量
は、ある期間で1回調節することができる。いくつかの実施態様において、この期間は、
約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などであ
る。
【０２７９】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の1日量
は、ヘモグロビンのレベルが、ベースラインヘモグロビンレベルに比べ1.2g/dLより多く
増大する場合には、増加されない。
【０２８０】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である
化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；該化合物の1日量の投与後、及びそ
の後ある期間の経過後再度、患者においてヘモグロビンレベルを測定すること：を含み、
ここで患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグロビ
ンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5g/dL未満減少している場
合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこのヘモグ
ロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ変化し
ている場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且
つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約0.5g/dL未
満だけ減少している場合、該1日量よりも約150mgより多い本化合物の調節された1日量を
投与する、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提
供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物は、1日1回投与され、且つ経口投
与されることができる。いくつかの実施態様において、該1日量は、約450mgであり、その
結果該1日量が約150mgだけ増加される場合は、調節された1日量は約600mgである。いくつ
かの実施態様において、その期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週間〜約7週間、約3
週間〜約6週間、又は約4週間などである。いくつかの実施態様において、1日量は、約75m
g、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、又は
約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、
約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300mg、約175mg〜約
300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、又は約275mg〜約300m
gの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、
約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの量だけ、増加又は減少さ
れることができる。いくつかの実施態様において、調節された1日量は、600mg又は750mg
を超えない。
【０２８１】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸)である化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；該化合物の1日
量の投与後、及びその後ある期間の経過後再度、患者においてヘモグロビンレベルを測定
すること：を含み、ここで患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、
且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.5g/dL
より多くだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約10.0〜約
10.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと
比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベ
ルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測
定されたレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加している場合；又は、患者におけるヘ
モグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、よ
り早い期間に測定されたレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ減少しているか又は最大約0.4
g/dLだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9
g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ
、約0.5〜約0.9g/dLだけ増加されている場合、該1日量よりも約150mgより少ない本化合物
の調節された1日量を投与する、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する方法を
、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、本化合物は、1日1回
投与され、且つ経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、該1日量は
、約450mgであり、その結果該1日量が約150mgだけ減少される場合は、調節された1日量は
約300mgである。いくつかの実施態様において、その期間は、約1週間〜約8週間、例えば
約2週間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。いくつかの実施態様に
おいて、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、
約250mg、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施
態様において、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150m
g〜約300mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300
mg、又は約275mg〜約300mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施
態様において、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの
量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、調節された1
日量は、600mg又は750mgを超えない。
【０２８２】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)である
化合物の1日量を、貧血を有する患者へ投与すること；該化合物の1日量の投与後、及びそ
の後ある期間の経過後再度、患者においてヘモグロビンレベルを測定すること：を含み、
ここで患者におけるヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つこのヘモグ
ロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増
加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり
、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベルと比べ、約1.0〜
約1.4g/dLだけ増加している場合；又は、患者におけるヘモグロビンレベルが、約12.3〜
約12.9g/dLであり、且つこのヘモグロビンのレベルが、より早い期間に測定されたレベル
と比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加している場合、該1日量よりも約300mgより少ない本
化合物の調節された1日量を投与する、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療する
方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、本化合物は、1日1回
投与され、且つ経口投与されることができる。いくつかの実施態様において、1日量は、4
50mgであり、その結果初回1日量が約300mgだけ減少される場合、調節された1日量は約150
mgである。いくつかの実施態様において、その期間は、約1週間〜約8週間、例えば約2週
間〜約7週間、約3週間〜約6週間、又は約4週間などである。いくつかの実施態様において
、1日量は、約75mg、約100mg、約125mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg
、約275mg、又は約300mgだけ増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様にお
いて、1日量は、約75mg〜300mg、約100mg〜約300mg、約125mg〜約300mg、約150mg〜約300
mg、約175mg〜約300mg、約200mg〜約300mg、約225mg〜約300mg、約250mg〜約300mg、又は
約275mg〜約300mgの量だけ、増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様にお
いて、1日量は、約75mg〜約250mg、約100mg〜約225mg、又は約125mg〜約200mgの量だけ、
増加又は減少されることができる。いくつかの実施態様において、調節された1日量は、6
00mg又は750mgを超えない。
【０２８３】
いくつかの実施態様において、血液透析セッションの開始前、約8時間、7時間、6時間
、5時間、4時間、3時間、2時間、若しくは1時間に、又は約7時間〜8時間、6時間〜7時間
、5時間〜6時間、4時間〜5時間、3時間〜4時間、2時間〜3時間、1時間〜2時間に、若しく
は最大約1時間までに、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する
化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合
物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2か
ら選択された化合物の医薬としての有効量を、患者へ投与することを含む、血液透析を受
けている患者においてCKDに関連した貧血を治療する方法を、本明細書において提供する
。
【０２８４】
いくつかの実施態様において、血液透析セッションの完了後、約8時間、7時間、6時間
、5時間、4時間、3時間、2時間、若しくは1時間に、又は約7時間〜8時間、6時間〜7時間
、5時間〜6時間、4時間〜5時間、3時間〜4時間、2時間〜3時間、1時間〜2時間に、若しく
は最大約1時間までに、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する
化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合
物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2か
ら選択された化合物の医薬としての有効量を、患者へ投与することを含む、血液透析を受
けている患者においてCKDに関連した貧血を治療する方法を、本明細書において提供する
。
【０２８５】
いくつかの実施態様において、本明細書に提供する方法は、式(I)、式(II)、式(III)、
式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物
4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化
合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物の代謝物の血清濃度を決定する
モニタリング工程を更に含む。より具体的実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、
式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物
4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化
合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物のフェノールグルクロニド及び
／又はアシルグルクロニドの血清濃度が決定される。更により具体的実施態様において、
化合物1のフェノールグルクロニド及び／又はアシルグルクロニド、すなわち代謝物1又は
代謝物2(セクション5.2参照)の血清濃度が、決定される。いくつかの更により具体的実施
態様において、1日量は、該代謝物の血清濃度に従い、調節される。
【０２８６】
（5.6  併用療法）
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を、別
の医薬品と併用して投与することを含む、慢性腎疾患に続発する貧血などの貧血を治療す
る方法を、本明細書において提供する。かかる併用療法は、本治療の個別の成分の投薬と
同時に、逐次、又は個別の様式で達成されることができる。加えて、かかる併用療法の成
分として投与される場合、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有
する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、
化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝
物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは
水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミ
ノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)と他の医薬
品は、相乗的であることができ、その結果これらのいずれか又は両方の成分の1日量は、
単剤療法として通常投与されるいずれかの成分の投与量と比べ、減少されることができる
。或いは、かかる併用療法の成分として投与される場合、式(I)、式(II)、式(III)、式(I
V)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、
化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合
物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し
得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシ
ピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコ
リンアミド)酢酸)と他の医薬品は、相加的であることができ、その結果これらの各成分の
1日量は、単剤療法として通常投与されるいずれかの成分の投与量と類似しているか又は
同じである。
【０２８７】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、化合物1などの本明細書に明らかにされた化合物)などの、HIFプ
ロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の1日量を貧血を有する患者へ投与することを
含む、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血
、及び加齢の特発性貧血を治療する方法を、本明細書において提供し、ここで該化合物は
、連続して及び／又は不定期に投与され、且つ該化合物は、別の医薬品と共に投与される
。
【０２８８】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を貧血
を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は任意に、硫酸第一鉄、グルコン酸
第一鉄、又はフマル酸第一鉄などの、鉄補給剤と併用して投与される、慢性腎疾患に続発
する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実
施態様において、該鉄補給剤は、本化合物の投与後少なくとも1時間、少なくとも2時間、
少なくとも3時間、少なくとも4時間、又は更には少なくとも6時間で投与されることがで
きる。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/m
Lのレベルで維持されるような量で投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤
は、少なくとも鉄元素約50mgの１日量で経口投与される。いくつかの実施態様において、
鉄補給剤は、鉄元素約50mgの投与量で経口投与される。いくつかの実施態様において、鉄
補給剤は、静脈内に投与される。いくつかの実施態様において、鉄補給剤は、連続して42
日間以上など、連続して及び／又は不定期に投与される。いくつかの代替実施態様におい
て、鉄補給剤は、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるように必
要に応じて投与される。いくつかのかかる実施態様において、本化合物の1日量は、式(I)
、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合
物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化
合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそ
れらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロ
フェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェ
ニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は
約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約45
0mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日
1回、経口投与される。
【０２８９】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を貧血
を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は任意に、エリスロポエチン模倣薬
などの、赤血球生成刺激剤(ESA)と併用して投与される、慢性腎疾患に続発する貧血など
の貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様におい
て、ESAは、非限定的に、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、又
はペギネサチドを含む、rhEPO製品である。いくつかのかかる実施態様において、ESAは、
救済療法として投与される。いくつかの代替実施態様において、ESAは、連続して42日間
以上など、連続して及び／又は不定期に投与される。いくつかのかかる実施態様において
、本化合物の1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する
化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合
物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2か
ら選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物
(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢
酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300
mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量
は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回
、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
【０２９０】
（5.7  患者集団）
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、少なくとも50歳、少なくとも60歳、少なくとも65
歳、少なくとも70歳、又は更には少なくとも80歳である、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧
血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様におい
て、該患者は、高齢患者である。いくつかの実施態様において、該患者は、18歳未満であ
る。いくつかの実施態様において、該患者は、小児患者である。いくつかの実施態様にお
いて、該患者は、少なくとも18歳である。いくつかのかかる実施態様において、1日量は
、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1
、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物
10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-
クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオ
ロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg
、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg
、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好まし
くは1日1回、経口投与される。
【０２９１】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで患者は、白人、ヒスパニック系、黒人、及びアジア系から選
択される亜集団の一員である、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血などの貧血を治療する方
法を、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、該患者は、男性及び女
性から選択される亜集団の一員である。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、
化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10
、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又
はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-ク
ロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロ
フェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、
又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、
約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましく
は1日1回、経口投与される。
【０２９２】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、癌、AIDS、うっ血性心不全、左室肥大、糖尿病、
高血圧、脂質異常症、慢性心不全、脳卒中、疲労、うつ病、及び認識機能障害から選択さ
れた追加の疾患若しくは状態、又はそれらの任意の組合せを有する、慢性腎疾患(CKD)に
続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかか
る実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造
を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物
7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代
謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しく
は水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]ア
ミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg
、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において
、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、
1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
【０２９３】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、エリスロポエチン模倣薬などの、ESAによる治療
に対し不応性である、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書におい
て提供する。いくつかの実施態様において、ESAは、非限定的に、エポエチンアルファ、
エポエチンベータ、ダルベポエチン、又はペギネサチドを含む、rhEPO製品である。いく
つかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは
式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合
物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1
、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒
和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-
カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)
酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実
施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日
量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
【０２９４】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、トランスフェリン飽和度(TSAT)の少なくとも15％
、少なくとも18％又は更には少なくとも20％を有する、CKDに続発する貧血などの貧血を
治療する方法を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日
量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、
約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、
約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、
好ましくは1日1回、経口投与される。
【０２９５】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、フェリチンレベルの少なくとも50ng/mL又は更に
は少なくとも100ng/mLを有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明
細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、
式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物
3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化
合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬
として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-
3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒ
ドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgで
ある。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は
約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口
投与される。
【０２９６】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、フェリチンレベル少なくとも50ng/mLとトランス
フェリン飽和度少なくとも18％を、又はフェリチンレベル少なくとも100ng/mLとトランス
フェリン飽和度少なくとも15％を有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法
を、本明細書において提供する。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、
式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2
、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合
物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれ
らの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフ
ェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニ
ル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約
750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450m
g、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1
回、経口投与される。
【０２９７】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、体格指数(BMI)の42kg/m2未満又は44kg/m2未満を
有する、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
いくつかのかかる実施態様において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若し
くは式(V)の構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、
化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝
物1、若しくは代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶
媒和物、若しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2
-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)
酢酸)の約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実
施態様において、1日量は、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日
量は、1日1回、1日2回、又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
【０２９８】
いくつかの実施態様において、本明細書に説明された投与量及び／又は投薬レジメンに
従い、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化合物、又は化
合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8、化合物9、
化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から選択された化
合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(具体的には、{
[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-
フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効量を、貧血を有する患者へ
投与することを含み、ここで該患者は、本化合物による治療開始の11週間又は12週間以内
に、赤血球輸血を受けている、CKDに続発する貧血などの貧血を治療する方法を、本明細
書において提供する。いくつかの代替実施態様において、該患者は、本化合物による治療
開始の11週間又は12週間以内に、赤血球輸血を受けていない。いくつかのかかる実施態様
において、1日量は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構造を有する化
合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合物7、化合物8
、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは代謝物2から
選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(
具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸
又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の約150mg、約300mg
、約450mg、約600mg、又は約750mgである。いくつかのかかる実施態様において、1日量は
、約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mgである。かかる1日量は、1日1回、1日2回、
又は1日3回、好ましくは1日1回、経口投与される。
【０２９９】
いくつかの実施態様において、化合物1などの、本明細書に明らかにされた化合物の1日
量を、貧血を有する患者へ投与することを含み、ここで該化合物は、連続して及び／又は
不定期に投与される、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する
重篤でない貧血、及び加齢の特発性貧血を治療する方法を、本明細書において提供する。
【０３００】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)の有効
量を患者へ投与することを含む、患者における鉄過剰症を治療及び／又は予防する方法を
、本明細書において提供する。いくつかの実施態様において、該投与工程は、本明細書に
説明された投与量及び／又は投薬レジメンに従い、実行される。
【０３０１】
（5.8  医薬組成物）
医薬組成物は、個別の単独の単位剤形の調製において使用することができる。本明細書
に提供される医薬組成物及び剤形は、本明細書に提供される化合物、又はそれらの医薬と
して許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物(例えば、親化合物)を含有する。医薬組成
物及び剤形は更に、1種以上の賦形剤を含有することができる。
【０３０２】
いくつかの実施態様において、医薬組成物及び剤形は、1種以上の賦形剤を含有する。
好適な賦形剤は、調剤学分野の業者に周知であり、且つ好適な賦形剤の非限定的例は、本
明細書に提供されている。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形への混入に適しているか
どうかは、非限定的にその剤形が患者へ投与される方式を含む、当該技術分野において周
知の様々な要因によって決まる。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形における使
用には適していない賦形剤を含んでよい。特定の賦形剤の適合性は、その剤形中の具体的
活性成分によっても左右され得る。例えば、いくつかの活性成分の分解は、乳糖などの一
部の賦形剤により、又は水への曝露時に、加速されることがある。第一級又は第二級アミ
ンを含む活性成分は、そのような加速された分解を特に受けやすい。結果的に、もし含む
としても、乳糖、他の単糖又は二糖をごくわずかに含む医薬組成物及び剤形が、提供され
る。本明細書において使用される用語「乳糖-非含有」は、もし存在するとしても、存在
する乳糖の量が、活性成分の分解速度を実質的に増大するのには不充分であることを意味
する。
【０３０３】
乳糖-非含有組成物は、当該技術分野において周知であり、且つ例えば米国薬局方(USP)
25 NF20 (2002)に列挙されている賦形剤を含むことができる。概して、乳糖-非含有組成
物は、活性成分、医薬として適合可能な量及び医薬として許容し得る量の結合剤／充填剤
、及び滑沢剤を含有する。一実施態様において、乳糖-非含有剤形は、活性成分、微晶質
セルロース、α化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。
【０３０４】
水は一部の化合物の分解を促進し得るので、無水の医薬組成物及び剤形もまた提供され
る。例えば、水の添加(例えば5％)は、貯蔵寿命又は経時的製剤の安定性などの特徴を決
定するために、長期貯蔵をシミュレーションする手段として、製薬分野において広範に受
け容れられている。例えば、Jens T. Carstensenの文献、「薬剤安定性：原理と実践(Dru
g Stability:  Principles & Practice)」、第2版、Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 
379-80を参照されたい。実際、水と熱は、一部の化合物の分解を加速する。従って、水分
及び／又は湿度は、製剤の製造、取り扱い、包装、貯蔵、出荷、及び使用の際には普通に
遭遇するので、製剤に対する水の作用は、非常に重要であり得る。
【０３０５】
無水医薬組成物は、その無水の性質が維持されるように、調製され且つ貯蔵されなけれ
ばならない。従って無水組成物は、一実施態様において、水への曝露を防ぐことが分かっ
ている材料を使用し包装され、結果的にそれらは好適な処方キット中に含まれ得る。好適
な包装の例は、密封フォイル、プラスチック、単位投与量容器(例えばバイアル)、ブリス
ター包装、及びストリップ包装を含むが、これらに限定されるものではない。
【０３０６】
同じく、活性成分が分解する速度を低下する1種以上の化合物を含有する医薬組成物及
び剤形も提供される。かかる化合物は、本明細書において「安定剤」と称され、アスコル
ビン酸などの抗酸化剤、pH緩衝剤、又は塩緩衝剤を含むが、これらに限定されるものでは
ない。
【０３０７】
賦形剤の量及び種類同様、剤形中の活性成分の量及び具体的種類も、非限定的に、それ
が患者へ投与される経路などの要因に応じて異なる。
【０３０８】
（5.8.1  経口剤形）
経口投与に適している医薬組成物は、非限定的に、錠剤(例えば咀嚼錠)、カプレット剤
、カプセル剤、及び液剤(例えば香味付けシロップ剤)などの、個別の剤形として提供され
得る。かかる剤形は、予め決定された量の活性成分を含有し、且つ当業者に周知の調剤方
法により調製されることができる。一般に、「レミントン調剤の科学と実践(Remington’
s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、Lippincott Williams & Wilkins
(2005)を参照されたい。
【０３０９】
本明細書において提供している経口剤形は、通常の医薬配合技術に従い、少なくとも1
種の賦形剤との緊密な混合物中で活性成分を組合せることにより調製される。賦形剤は、
投与に望ましい調製の形に応じ、広汎な形をとり得る。例えば、経口用の液体又はエアロ
ゾル剤形における使用に適した賦形剤は、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保
存剤、及び着色剤を含むが、これらに限定されるものではない。固形経口剤形(例えば、
散剤、錠剤、カプセル剤、及びカプレット剤)における使用に適した賦形剤の例は、デン
プン、糖類、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤を含むが
、これらに限定されるものではない。
【０３１０】
一実施態様において、経口剤形は、錠剤又はカプセル剤であり、その場合固形賦形剤が
使用される。別の実施態様において、錠剤は、標準の水性又は非水性技術により、コーテ
ィングされ得る。かかる剤形は、任意の調剤方法により調製され得る。概して、医薬組成
物及び剤形は、活性成分の、液体担体との、微細な固形担体との、又はそれら両方との、
均一且つ密接な混合、必要ならば、その後の所望の外観への製品の造形により、調製され
る。
【０３１１】
例えば、錠剤は、圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠は、粉末又は顆粒
などの易流動性形態の活性成分を、任意に賦形剤と混合して、好適な機械において圧縮す
ることにより調製することができる。成形錠は、不活性液体希釈剤により湿潤された粉末
化合物の混合物を、好適な機械中で成形することにより製造することができる。
【０３１２】
本明細書に提供される経口剤形において使用することができる賦形剤の例は、結合剤、
充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物及
び剤形における使用に適した結合剤は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、若
しくは他のデンプン類、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、
他のアルギネート、トラガカント末、グアーガムなどの天然及び合成ゴム、セルロース及
びその誘導体(例えば、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム)、ポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、α化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、No.2208、
2906、2910)、微晶質セルロース、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるも
のではない。
【０３１３】
微晶質セルロースの好適な形は、AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVI
CEL-PH-105(FMC社、American Viscose Division, Avicel Sales(マルクスフック、PA)か
ら入手可能)として販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定される
ものではない。具体的結合剤は、AVICEL RC-581として販売される、微晶質セルロースと
カルボキシメチルセルロースナトリウムの混合物である。好適な無水又は低水分賦形剤又
は添加剤は、AVICEL-PH-103(商標)及びStarch 1500 LMを含む。他の微晶質セルロースの
好適な形は、シリカ含有微晶質セルロース、例えばPROSOLV 50、PROSOLV 90、PROSOLV HD
90、PROSOLV 90 LMとして販売される物質、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定
されるものではない。
【０３１４】
本明細書において提供される医薬組成物及び剤形における使用に適した充填剤の例は、
タルク、炭酸カルシウム(例えば、顆粒又は粉末)、微晶質セルロース、粉末セルロース、
デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、α化デン
プン、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。医薬組成物中の
結合剤又は充填剤は、一実施態様において、医薬組成物又は剤形の約50〜約99重量％で存
在する。
【０３１５】
いくつかの実施態様において、充填剤は、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブ
ロック共重合体を含むが、これらに限定されるものではない。かかるブロック共重合体は
、ポロキサマー又はプルロニックとして販売されており、ポロキサマー188 NF、ポロキサ
マー237 NF、ポロキサマー338 NF、ポロキサマー437 NF、及びそれらの混合物を含むが、
これらに限定されるものではない。
【０３１６】
いくつかの実施態様において、充填剤は、イソマルト、乳糖、ラクチトール、マンニト
ール、ソルビトール、キシリトール、エリトリトール、及びそれらの混合物を含むが、こ
れらに限定されるものではない。
【０３１７】
崩壊剤は、水性環境に曝露された際に崩壊する錠剤を提供するために、組成物中で使用
することができる。多すぎる崩壊剤を含有する錠剤は、貯蔵時に崩壊することがあるのに
対し、少なすぎる崩壊剤を含有するものは、望ましい速度や望ましい条件下で崩壊しない
ことがある。従って、活性成分の放出を有害に変更しないよう多すぎず少なすぎない十分
な量の崩壊剤を、固形経口剤形を形成するために使用することができる。使用される崩壊
剤の量は、製剤の種類に応じて変動し、当業者は容易に識別できる。一実施態様において
、医薬組成物は、約0.5〜約15重量％の崩壊剤、又は約1〜約5重量％の崩壊剤を含有する
。
【０３１８】
医薬組成物及び剤形において使用することができる崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸
カルシウム、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、クロスポビ
ドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ若しくはタ
ピオカデンプン、他のデンプン類、α化デンプン、他のデンプン類、クレー、他のアルギ
ン類、他のセルロース類、ガム、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるもの
ではない。
【０３１９】
医薬組成物及び剤形において使用することができる滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイル、ライトミネラルオイル、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール類、ステアリン酸
、ステアリルフマル酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、硬化植物油(例え
ば、ピーナッツ油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及びダ
イズ油)、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、エチルラウレエート(ethyl laureate)
、寒天、及びそれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。追加の滑沢剤
は、例えば、サイロイドシリカゲル(AEROSIL200、W.R. Grace社(ボルチモア、MD)製造)、
合成シリカの凝固エアロゾル(Degussa社(プラノ、TX)により市販)、CAB-O-SIL(Cabot社(
ボストン、MA)により販売されるパイロジェン性コロイド状二酸化ケイ素製品)、及びそれ
らの混合物を含む。滑沢剤は、仮にも使用する場合、それらが混入される医薬組成物又は
剤形の約1重量％未満の量で使用され得る。
【０３２０】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物、シリカ含有微晶質セルロース、
デンプングリコール酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共
重合体、ステアリルフマル酸ナトリウム及びコロイド状二酸化ケイ素を含有する。いくつ
かの実施態様において、経口剤形は、本化合物を経口剤形の約5％〜約75重量％の量、シ
リカ含有微晶質セルロースを約15％〜約85％の量、デンプングリコール酸ナトリウムを約
2％〜約10％の量、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロック共重合体を約2％〜
約10％の量、ステアリルフマル酸ナトリウムを0.2％〜約2％の量、及びコロイド状二酸化
ケイ素を約0.2％〜約2重量％の量含有する。
【０３２１】
いくつかの実施態様において、経口剤形は、本化合物、微晶質セルロース、イソマルト
、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ポビドン、コロイド状二
酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含有する。いくつかの実施態様において、
経口剤形は、本化合物を経口剤形の約40％〜約50％の量、微晶質セルロースを約40％〜約
50％の量、イソマルトを0％〜約5％の量、デンプングリコール酸ナトリウムを約5％〜約1
0％の量、ラウリル硫酸ナトリウムを0.2％〜約2％の量、ポビドンを約2％〜約10％の量、
コロイド状二酸化ケイ素を0.1％〜約1％の量、及びステアリン酸マグネシウムを約0.1％
〜約1重量％の量含有する。
【０３２２】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を約100
mg〜約1,200mg、約200mg〜約1,000mg、約400mg〜約800mg、又は約450mg〜約600mg含有す
る単位剤形を、本明細書において提供している。
【０３２３】
いくつかの実施態様において、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の構
造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化合
物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しくは
代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若し
くは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]
アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を約100
mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg
、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1,000mg、1,050mg、1,100mg、1,150、又
は更には約1,200mg含有する単位剤形を、本明細書において提供している。いくつかの実
施態様において、この単位剤形は、式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、若しくは式(V)の
構造を有する化合物、又は化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6、化
合物7、化合物8、化合物9、化合物10、化合物11、化合物12、化合物13、代謝物1、若しく
は代謝物2から選択された化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若
しくは水和物(具体的には、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニ
ル]アミノ}酢酸又は2-(5-(3-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシピコリンアミド)酢酸)を約
40mg、約120mg、約150mg、約185mg、約200mg、約250mg、約300mg、又は更には約315mg含
有する。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、本化合物を約40mg、約12
0mg、約185mg、約200mg、約200、約250mg、又は更には約300mg含有するカプセル剤である
。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、本化合物を約150mg含有する錠
剤である。いくつかのかかる実施態様において、この単位剤形は、本化合物を約315mg含
有する錠剤である。
【０３２４】
経口投与のための液体剤形は、医薬として許容し得る乳剤、マイクロエマルジョン、液
剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を含む。液体剤形は、活性成分に加え、例え
ば水又は他の溶媒などの、当該技術分野において通常使用される不活性希釈剤、可溶化剤
、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エ
チル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレング
リコール、油類(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、
ひまし油、及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレン
グリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステルなど、並びにそれらの混合物を含むことが
できる。
【０３２５】
経口組成物は、不活性希釈剤に加え、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味料、香味剤、
着色剤、香料及び保存剤などの補助剤も含むことができる。
【０３２６】
懸濁剤は、活性阻害剤に加え、例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微晶質セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、アガーアガー及びトラガカント、並びにそれらの混合物
などの、懸濁化剤を含んでよい。
【０３２７】
いくつかの実施態様は、下記の非限定的実施例により例示される。
【実施例】
【０３２８】
（6.  実施例）
（6.1  試験デザイン）
第2b相無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、糸球体ろ過率(GFR)カテゴリーG3a-G5(透
析前)の、CKDに続発する貧血を伴う対象における、20週間の投薬時の、経口投与された{[
5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の血液学的薬力
学反応、安全性、及び忍容性を評価するために、開発した。まだ透析していないG5患者の
みを、本試験に含んだ。
【０３２９】
対象は、スクリーニング時のそれらのESA(赤血球生成刺激剤)状態を基に、試験群に割
り当てた(ナイーブ、過去に治療、又は積極的治療)。中央での無作為化システムを使用し
、対象を、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又
はプラセボのいずれかの各試験群内に、2：1比で二重盲検法により割り当て、且つ経口的
に1日1回投与される総投与量450mgについて、1日1回各150mgの錠剤3錠の投薬を開始する
。対象は、1)CKD状態(GFRカテゴリーG3a/b、G4、又はG5)；及び、2)糖尿病を有するかど
うかについて、プラセボと{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル
]アミノ}酢酸で治療した対象の間で平衡を維持するように無作為化する。
【０３３０】
被験薬物は、連続する20週間を基に、外来患者について、1日1回服用する。ヘモグロビ
ン(HGB)は、投薬期間中、各試験来院時にモニタリングし、これを用い、被験薬物の投与
量を調節すべきかどうかを決定する。ヘモグロビン濃度(Hb)は、血液1dl当たりのヘモグ
ロビンのグラム数(g/dL)として報告する。赤血球細胞は、ヘモグロビンおよそ33％である
ので、全血のヘモグロビン濃度は通常、ヘマトクリット値(HCT)の約1/3である。古典的に
は、ヘモグロビンは、溶解剤を希釈した血液の試料に添加する、シアンメトヘモグロビン
法を用いて測定する。溶解剤は、試料中の全ての赤血球を破壊し、ヘモグロビンを流体中
に放出し、結果的にその後試料はヘモグロビンの溶液となる。ヘモグロビンを、シアンメ
トヘモグロビンと称される形に転換し、その濃度を、シアンメトヘモグロビンのピーク吸
光度に波長を設定した分光光度計により測定する。次にヘモグロビンの濃度を、この溶液
の光学密度から算出する。
【０３３１】
或いは、ヘモグロビン濃度は、毛細管静脈又は動脈全血中のヘモグロビン濃度を測定す
ることができるHemoCue(登録商標)装置を用い、決定することができる。HemoCue(登録商
標)のキュベット中の反応は、改変されたアジドメトヘモグロビン反応である。赤血球膜
は、デオキシコール酸ナトリウムにより破壊され、ヘモグロビンを放出する。亜硝酸ナト
リウムは、ヘモグロビン鉄を、第一鉄状態から第二鉄状態へ転換し、メトヘモグロビンを
形成し、これは次にアジドと結合し、アジドメトヘモグロビンを形成する。光度計は、濁
度の補償のために、570nm及び880nmのダブル波長測定法を使用する。
【０３３２】
最後に、ヘモグロビン濃度は、ヘモグロビンの非侵襲的且つ連続したモニタリングを可
能にするMasimo総ヘモグロビン(SpHb(登録商標))などの、非侵襲的方法を用いて、決定す
ることができる。
【０３３３】
投与量は、「投与量調節ガイドライン(Dose Adjustment Guidelines)」に従い調節する
(下記参照)。鉄補給剤は、フェリチンレベルを50ng/mL〜300ng/mLに維持するために、本
試験期間中必要に応じて、処方する。
【０３３４】
本試験の主要アウトカムは、HGB反応であるが、本試験はまた、認知、抑鬱気分及び疲
労に対する影響を評価するために、特定された神経認知機能及び患者報告アウトカム(PRO
)測定値も評価するであろう。
【０３３５】
（6.2  神経認知及び患者報告アウトカム測定値の評価）
本試験は、認知、抑鬱気分、及び疲労に対する影響を評価するために、特定された神経
認知及びPRO測定値の評価を含む。CKDに続発する貧血を伴う患者は、有効な治療により最
小化及び／又は軽減され得る数多くの有害症状を経験する。これらは、認識機能障害、抑
鬱気分、疲労などの症状を含む。
【０３３６】
（6.3  対象の選択及び中止）
対象は、下記の参加基準及び除外基準を基に、本試験のために選択される。
【０３３７】
参加基準：対象は、適格であるためには、下記の参加基準全てに合致しなければならな
い：
1.  年齢18〜82歳まで；
2.  まだ透析前の、及び本試験期間中には透析を開始するとは予想されない、GFRカテ
ゴリーG3a-G5である慢性腎疾患の診断(腎疾患：慢性腎疾患評価と管理のための2012 KDIG
O診療ガイドライン(Kidney Disease：Improving Global Outcomes 2012 Clinical Practi
ce Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease)に従う)
；
3.  スクリーニング来院時の計算された推定糸球体ろ過率(eGFR)≧10及び≦65mL/分/1.
73m2(eGFRは、2009 CKD-EPIクレアチニン式を用いて計算する)；
4.  下記群の一つに判定基準が合致する、ESA状態及びスクリーニングHGBを伴う、CKD
に続発する貧血：
スクリーニング時のHGB≦10.5g/dLである、ナイーブ(ESAを受け取っていない[第1群]
)；又は
スクリーニング時のHGB≦10.5g/dLである、過去に治療(先にESAの≧1投与量を受けた
ことがあり、且つスクリーニング時の11週間以内にESA療法を受けていない[第2群])；又
は
スクリーニング時のHGB≧9.5及び≦12g/dLである、積極的治療(スクリーニング前最
低3ヶ月は、ESAにより積極的且つ一貫して治療されており、ここでESAの投与量は最終2投
与量の投与時には変更されず、且つ処方されたESA投薬間隔は、先の3ヶ月にわたり4週間
以下である[第3群]))。これらの3群の一つに収まらない対象は、登録することができない
；
5.  フェリチン≧50ng/mLで、トランスフェリン飽和度(TSAT)≧18％であるか、又はフ
ェリチン≧100ng/mLで、TSAT≧15％である；
6.  本試験の手順及び要件を理解し、且つ書面によるインフォームドコンセントを提供
し、保護された健康情報の開示を許可すること。
【０３３８】
除外基準：下記のいずれかを示す対象は、本試験への登録資格を得ることができない：
1.  妊娠又は授乳している女性、及び許容し得る避妊法を使用することができないか又
は使用する意志のない出産の可能性のある女性；
2.  許容し得る避妊法を使用することができないか又は使用する意志のない精管切除し
ていない男性対象；
3.  BMI＞44.0kg/m2；
4.  溶血(溶血性貧血)、活発な出血、又は最近の失血に主な原因のある貧血；
5.  スクリーニング来院前11週間以内の赤血球細胞輸血、又は本試験中の輸血の必要性
が予測される者；
6.  スクリーニング来院前先の21日以内のアンドロゲン療法；
7.  スクリーニング来院前過去4週間以内の静脈内鉄；
8.  医学モニター及び試験担当医が対象が本試験に適していることに同意しない限りは
、活動性感染症の証拠のあるもの；
9.  慢性肝疾患の既往歴又は肝機能障害の証拠(アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AS
T)又はアラニントランスアミナーゼ(ALT)＞1.8×正常上限(ULN)、アルカリホスファター
ゼ＞2×ULN、又は総ビリルビン＞1.5×ULN)；
10.  QTc＞500msecであるスクリーニング時の心電図(心拍補正法のためにBazett式を使
用)；
11.  スクリーニング時の管理されていない高血圧(拡張期血圧＞110mmHg又は収縮期血
圧＞190mmHg)；
12.  ニューヨーク心臓協会のクラスIII又はIVのうっ血性心不全；
13.  スクリーニング来院時前6ヶ月以内の、心筋梗塞、急性冠症候群、又は脳卒中；
14.  骨髄異形成症候群又は骨髄線維症の既往歴；
15.  療法について症候性であるか又は療法に対し不応性であるかのいずれかである糖
尿病性胃不全麻痺を有することがわかっている対象(糖尿病それ自体は、本試験の適格性
から対象を除外するものではない)；
16.  先の2年間に、治癒した切除した皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、インサイ
チュ子宮頸部癌、又は切除した良性結腸ポリープを除く、活動性悪性腫瘍の既往歴又は悪
性腫瘍の治療歴のある者；
17.  全身性紅斑性狼瘡(SLE)の既往歴；
18.  治験中に恐らく治療が必要である加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性黄斑浮腫、又は
活動性糖尿病性増殖性網膜症(疾患それ自体は除外されない)；
19.  積極的治療を必要とする先の3ヶ月以内の深部静脈血栓症(DVT)の既往歴；
20.  ヘモジデリン沈着症の既往歴；
21.  臓器移植、又は幹細胞若しくは骨髄移植の既往歴又は予定(角膜移植は除外されな
い)；
22.  スクリーニング来院時に先立ち45日間以内又は治験薬物の5半減期以内のいずれか
長い方の、治験薬物の使用又は治験への参加；
23.  過去の本試験への参加、又は別の臨床試験における{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒ
ドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸の過去の受け取り、又は別のHIFプロリル-
水酸化酵素阻害剤の過去の受け取り；
24.  試験参加又は試験薬投与に関連するリスクを増大するか、或いは試験結果の解釈
及び試験担当医の判断を妨害し得る、他の重篤な急性若しくは慢性の医学的若しくは精神
病的状態又は臨床試験異常値が、対象を試験登録について不適切とするもの。
【０３３９】
（6.4  対象の治療）
対象は、スクリーニング時のそれらのESA状態を基に、試験群に割り当てられる(ナイー
ブ、過去に治療、又は積極的治療)。第3群(積極的治療)の対象は、無作為化前に中断され
たそれらのESAを有するであろう。被験薬物の初回投与量と無作為化は、ほぼ同時に行わ
れなければならず、そうでなければ対象は、それらの先行するESA療法の次回投与量を受
け取るであろう。
【０３４０】
{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又はプラセ
ボのいずれかに割り当てられた対象は、3個の錠剤(各150mg)の1日1回の投薬で開始される
。被験薬物は、連続する20週にわたり、1日1回摂取される。
【０３４１】
被験薬物の投与量が調節されるか又は一時中断されるかを決定するために、HGBは、本
試験を通じてモニタリングされる。投与量は、投与量調節ガイドライン(DAG)に従い調節
される。投与量変化は、1日に摂取されるべき錠剤の数を変更することにより達成され、
各錠剤は、150mgの化合物1を含む。
【０３４２】
試験担当医は、維持するために、試験期間中必要に応じて、鉄補給剤を処方することが
できる。試験担当医は、フェリチン≧50ng/mL及び≦300ng/mLを維持するために、試験期
間中必要に応じて、鉄補給剤を処方すべきである。概して、経口鉄のみ、療法に使用する
ことができ、且つ最低1日量50mgの元素鉄が処方されてよい。試験担当医は、対象のフェ
リチンが、規定範囲内(≧50ng/mL〜≦300ng/mL)に収まる場合に、この範囲の下限を下回
るように低下するのを防ぐために、鉄補給剤を処方することが奨励される。フェリチンレ
ベルが＞300ng/mlの対象は、鉄補給剤(経口又は静脈内)を受け取らない。
【０３４３】
経口鉄補給剤を自身の治療計画の一部として既に受け取っている対象は、自身のその時
点の治療レジメンを継続することができる(対象のフェリチンが≦300ng/mLであり、対象
が最低1日量50mgの元素鉄の治療的等価物を経口的に受け取っている限りは)。経口鉄補給
剤を自身の治療計画の一部として既に受け取っているが、フェリチン＞300ng/mLである対
象は、無作為化の時点で、自身のその時点での鉄治療レジメンを中断しなければならない
。
【０３４４】
HGBが≧13.0g/dLまで上昇した場合は、被験薬物の投薬は、一時中断されなければなら
ず、且つHGBが≦12.5g/dLに低下するまで再開されてはならない。(HGBレベルを一時的に
変化させる要因は、投与量を一時中断する前に考慮されなければならない)。HGBは、この
期間中は、2週間毎に評価されなければならない。
【０３４５】
一旦HGBが≦12.5g/dLに低下したならば、被験薬物の投薬は、下記のように再開される
：1)対象が、投薬を一時中断する前の2週間以内にそれらの投与量が低下されていた場合
、投薬は、直近の投与量レベルで再開されるか；或いは、2)対象が、投薬を一時中断する
前の2週間以内にそれらの投与量が低下されていない場合、投薬は、対象により摂取され
た最後の投与量レベルよりも150mg低い投与量で再開される。
【０３４６】
（投与量調節ガイドライン）
1.  任意の投与量変化又は投与量一時中断が実行される前に、HGBレベルを一時的に変
化させ得る要因が考慮されるべきである(例えば、液体の過剰負荷又は脱水などの液体平
衡、感染症、入院、輸血、誤った投与量、急激な失血など)。一時的要因がHGB変化の主因
であることが疑わしい場合は、試験担当医は、投与量調節を最大7日間遅らせるという選
択肢を有する。投与量調節を保留するか又は進めるかの決断は、7日間以内の反復HGBによ
り確認されなければならない(中央検査施設を通じて行われたCBCにより文書化)。
2.  投与量は、HGB測定を基に調節されなければならない。
3.  忍容性又はHGBのいずれかのための投与量の減少は、いずれの時点でも可能である
。
4.  投与量調節ガイドラインに従い、投与量は第4週目に増加を開始することができる(
表1)。投与量は、第12週目来院時以後は増加することはできない。概して、4週間につき
ただ1回の投与量調節が行われるべきである。
5.  対象のHGBが投与前平均から≧1.2g/dLだけ増加した場合には、被験薬物の投与量は
、増加してはならない。
6.  利用可能な投与量レベルは、1日につき150mg(1錠)、300mg(2錠)、450mg(3錠)、及
び600mg(4錠)を含む。
7.  投与量調節は、下記の基準を基に進められる：
表1：投与量調節ガイドライン
【表２】
2020033369.tif 000025
*  HGBが投与前平均から≧1.2g/dLだけ増加した場合には、被験薬物の投与量は、増加し
てはならない。最高投与量レベルは、600mg/日である。既に最高投与量レベルにある対象
は、600mg/日を継続する。投与量は、第12週目来院時以後は増加することはできない。
**  ベースラインHGB≧10.0g/dLであり且つそれらのHGBが8週目又は12週目までにベース
ラインに比べ＞0.4g/dL増加していない対象について、試験担当医は、投与量を1レベルだ
け増加することができる。
†  最低投与量レベルは、150mg/日である。既に最低投与量レベルにある対象は、それら
のHGBが≧13.0g/dLまで増加しない限りは、150mg/日を継続する。
††  HGBが≧13.0g/dLまで増加した場合は、投薬を一時中断し、且つHGBが≦12.5g/dLに
低下するまで再開しない。HGBレベルを一時的に変化させる要因を、投与量を一時中断す
る前に考慮すべきである。HGBは、この期間中は、2週間毎に評価される。
【０３４７】
（任意のESA救済）
対象は、それらのHGBが6週目に開始されるESA療法により救済されることが可能である(
必要でなくとも)。対象は、それらの貧血又は貧血症状の臨床的に顕著な増悪を経験する
ことに加え、ESA救済に関するHGB基準に合致しなければならない。救済療法を開始するた
めの基準、及び救済療法に関する目標救済HGBは、ベースライン時の対象のESA状態により
決定される。ESA救済は、試験担当医の裁量である。
【０３４８】
試験担当医は、救済療法の投与に関して、自身の地域施設のESA投薬ガイドラインを使
用するものとする。ESA療法は、一旦表2に列挙されたような目標救済HGBに到達した場合
は、中断されることとする。
表2：任意のESA救済療法に関するHGB基準及び目標救済HGB
【表３】
2020033369.tif 000026
【０３４９】
ESA救済療法を受ける対象は、被験薬物の摂取を継続しなければならない。被験薬物の
投与量は、ESA救済療法の開始時又は期間中は変更又は調節されてはならない。HGBが≧13
.0g/dLまで上昇しない限りは、被験薬物の投与量は、ESA救済療法を通じて維持されるべ
きである。HGBが≧13.0g/dLまで上昇した場合は、被験薬物及びESA救済療法の投薬は、一
時中断することとする。ESA救済の完了後、被験薬物の投与量は、投与量調節ガイドライ
ンに従う調節を継続することとする。
【０３５０】
（6.5  医薬組成物）
（6.5.1  40mg、200mg、及び300mgカプセル製剤）
カプセル製剤を、下記のように調製した：
【表４】
2020033369.tif 000027
【０３５１】
（6.5.2  120mg、185mg、250mg、及び315mgカプセル製剤）
カプセル製剤を、下記のように調製した：
【表５】
2020033369.tif 000028
【０３５２】
（6.5.3  150mg錠剤製剤）
錠剤製剤を、下記のように調製した：
【表６】
2020033369.tif 000029
略号：NF＝国民医薬品集、USP＝米国薬局方
1  加工時に除去される
【０３５３】
（6.5.4  315mg錠剤製剤）
315mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製した：
【表７】
2020033369.tif 000030
【０３５４】
（6.5.5  別の315mg錠剤製剤）
315mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製することができる：
【表８】
2020033369.tif 000031
【０３５５】
（6.5.6  100mg錠剤製剤）
100mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製することができる：
【表９】
2020033369.tif 000032
略号：NF＝国民医薬品集、USP＝米国薬局方
1  加工時に除去される
【０３５６】
（6.5.7  250mg錠剤製剤）
250mg錠剤製剤を、湿式造粒法を用い、下記のように調製することができる：
【表１０】
2020033369.tif 000033
略号：NF＝国民医薬品集、USP＝米国薬局方
1  加工時に除去される
【０３５７】
（6.6  EPOの日周サイクル）
今日まで得られた臨床データは、化合物1は、ベースラインEPOを増加することなく、生
理的日周反応に類似した様式で、EPOレベルのわずかな投与量比例的な一日増加を刺激す
ることを指摘している。これらの試験を通じて、化合物1は、EPO、網状赤血球、及びHGB
の逐次増加を伴う、薬物動態及び薬力学の両方における明確で一貫した投与量反応パター
ンを明らかにしている。この血液学的反応は、ヘプシジン及びフェリチンの減少、並びに
総鉄結合能(TIBC)の増加を伴う、鉄に関連したパラメータにおける投与量反応性の変化を
伴っている。この変化の組合せは、化合物1は、調和された反応を通じて、造血を増加す
ることを指摘している。更に、これは、基本(投与前)レベルの増加を伴わないで(健常個
体における生理的日周反応を模倣する様式で)、EPOの一日のピークレベルのわずかな増加
により達成される。
【０３５８】
（6.6.1  第I相試験）
第1相試験において、EPOの上昇は、投与された化合物1の投与量に比例した。第1a相単
一用量漸増(SAD)試験において、プラセボと比較した場合に、900mg群及び1200mg群におい
て、投薬後8、12、18、及び24時間での有意な投与量依存的上昇が、認められた(図1)(p＜
0.01)。加えて、600mgコホートは、8時間で有意な増加を有した(p＝0.034)。
【０３５９】
同様の反応が、第1b相複数用量漸増(MAD)試験において認められた。ピークEPO濃度は、
投与量反応性の増加を明らかにした。投薬群とは無関係に、EPO濃度は本質的に、翌朝の
投与量の前にはベースラインへ戻り、従って日周反応パターンを維持している。7日目に
、プラセボ群は、500mg群と類似したEPO反応プロファイルを有し、再度恐らく本試験中の
静脈切開術での失血(-1日目から8日目までにおよそ230mL)により生じたであろう。
【０３６０】
（6.6.2  第IIa相試験）
赤血球生成刺激剤(ESA)による慢性腎疾患(CKD)に付随する貧血の現在の治療は、増加し
た心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象に関連し得るプロファイルである、数日間持続する
、生理的レベルを上回る循環エリスロポエチン(EPO)に繋がり得る。CKDに続発する貧血を
有する患者における投与量500mgで投与される化合物1は、24時間以内にベースラインEPO
レベルへの回復を示した(図2)。CKDに続発する貧血を有する患者における化合物1の半減
期は、健常個体の半減期(図1b)に比べ、有意に長い(図3)という事実にもかかわらず、こ
れは真実である。化合物1は、CKD患者においてEPOレベルの中程度の毎日の増加を誘導し
、これは健常個体における生理的日周反応を模倣していることが示された。無作為化二重
盲検プラセボ-対照第2a相試験において、CKD病期3、4、又は5(透析せず)の患者93名が、
プラセボ、又は下記投与量群の化合物1を受け取った：240、370、500、又は630mgを1日1
回6週間。図5に示したように、6週目に、プラセボと比べ、化合物1は、全ての投与量群に
おいて、ベースラインに比べHGBを有意に増加した(ANOVA、p＜0.0001)。このHGB増加は、
基本(投薬前)EPOレベル(毎日の化合物1投薬の前)の増加を伴わずに生じた。6週目の結果
は、総鉄結合能の投与量-関連した増加及びヘプシジンの減少も明らかにし、これは増強
された鉄移動を示唆している。図4に示されたように、最低投与量から始まる、HGBの明確
な投与量-反応的増加が存在する。エリスロポエチンは、ベースライン時、2週目、治療終
了時及び経過観察時に測定した。図5に示したように、ヘモグロビンレベルは経時的に増
加したのに対し、EPOの血清レベルは、経時的に有意に増加しなかった。従って、化合物1
は、生理的日周反応に類似した様式でEPOレベルの中等度の毎日の増加を誘導することに
より、及び鉄移動を増強することにより、貧血性CKD患者において、HGBを有意に増加する
。
【０３６１】
第2a相用量漸増試験において、10名のCKD患者が、化合物1を1日1回28日間受け取った。
投薬は、CKD病期3の患者においては400mgで、及びCKD病期4の患者においては300mgで開始
した。この投与量は、毎週100mgだけ増加し、絶対網状赤血球数(ARC)は、ベースライン(B
L)平均を18,000上回るようには増加しなかった。病期3及び4の両方のCKD患者を含む結果
は、ヘモグロビンは、BL時の9.91g/dLから、29日目の10.54g/dLまで増加したことを明ら
かにした。フェリチンは、BL時の334.10ng/mLから、29日目の271.70ng/mLまで減少し、こ
のことは、化合物1は、CKD病期3又は4の患者において、忍容性が良く、且つ投与量-依存
的様式でヘモグロビンを増加する一方で、フェリチンを減少することを指摘している。本
試験の経過中のヘモグロビンの一貫した上昇及びフェリチンの同時の下落は、化合物1の
有効な1日量は、300〜400mgで始まることを示唆している。図6は、ヘモグロビン及びフェ
リチンの平均ベースラインからの平均(±SE)絶対変化を示している。
【０３６２】
（6.7  総鉄結合能）
無作為化二重盲検プラセボ-対照第2a相臨床試験において、CKD病期3、4、又は5(透析せ
ず)の患者93名は、プラセボ、又は下記投与量群の化合物1を受け取った：240、370、500
、又は630mgを1日1回6週間。図7に示したように、6週目に、プラセボと比べ、化合物1は
、全ての投与量群において、ベースラインに比べTIBCを有意に増加した(ANOVA、p＜0.000
1)。TIBCの増加は、血清鉄レベルの増加(ベースラインに比べ)を伴わずに生じた。6週目
の結果は、血清鉄レベルの増加の欠如に起因した、TIBCの投与量に関連した増加及びTSAT
の減少も明らかにし、これは増強された鉄移動を示唆している。TIBC及び血清鉄レベルは
、ベースライン時、2週目、4週目、治療終了時(6週目)及び経過観察時に測定した。
【０３６３】
（6.8  へプシジン発現）
無作為化二重盲検プラセボ-対照第2a相臨床試験において、CKD病期3、4、又は5(透析せ
ず)の患者93名は、プラセボ、又は下記投与量群の化合物1を受け取った：240、370、500
、又は630mgを1日1回6週間。図8に示したように、6週目に、プラセボと比べ、化合物1は
、全ての投与量群において、ベースラインに比べヘモグロビンレベルを有意に増加した(A
NOVA、p＜0.0001)。重要なことに、図9に示したように、240mg群などの低投与量の化合物
1において、血清ヘモグロビンの増加は、ヘプシジン発現の減少を伴わなかった。
【０３６４】
（6.9  N-(2-アミノエチル)-3-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキサミド）
（6.9.1  手法）
(EGLN-1活性アッセイ)：EGLN-1(又はEGLN-3)酵素活性は、質量分析(マトリックス支援
レーザー脱離イオン化飛行時間型MS、MALDI-TOF MS−アッセイの詳細については、参考文
献(Greisらの文献、2006)を参照されたい)を用いて決定する。組換えヒトEGLN-1-179/426
は、先に及び補助データに説明したように調製する。完全長組換えヒトEGLN-3は、同様の
様式で調製したが：しかし、切断されたタンパク質の不安定さのために、本アッセイには
His-MBP-TVMV-EGLN-3融合体を使用することが必要である。両方の酵素に関して、残基556
-574
【化２２】
2020033369.tif 000034
に相当するHIF-1αペプチドを、基質として使用する。反応は、トリスCl(5mM, pH7.5)、
アスコルビン酸塩(120μM)、2-オキソグルタル酸塩(3.2μM)、HIF-1α(8.6μM)、及びウ
シ血清アルブミン(0.01％)を含有する総容積50μLにおいて、行う。20分間のうちに基質
の20％を水酸化するよう量が予め決定された酵素を添加し、この反応を開始する。阻害剤
を使用する場合、化合物を、ジメチルスルホキシド中において10-倍最終アッセイ濃度に
調製する。室温で20分経過後、反応混合物10μLを、質量分析マトリックス溶液(50％アセ
トニトリル／0.1％TFA、5mM NH4PO4中、α-シアノ-4-ヒドロキシケイヒ酸5mg/mL)の50μL
へ移すことにより、反応を停止する。Nd:YAGレーザー(355nm、3nsパルス幅、200Hz繰り返
し率)を装備した、Applied Biosystems社(フォスターシティ、CA) 4700 Proteomics Anal
yzer MALDI-TOF MSによる分析のために、この混合物2μLを、MALDI-TOF MS標的プレート
上にスポッティングする。水酸化されたペプチド生成物を、16Daの増分により基質から同
定する。基質の生成物への転換率(％)として規定されたデータを、GraphPad Prism 4にお
いて解析し、IC50値を計算する。
【０３６５】
(VEGF ELISAアッセイ)：HEK293細胞を、96-ウェルのポリ-リジンでコーティングしたプ
レートへ、DMEM(10％FBS、1％NEAA、0.1％グルタミン)中、1ウェル当たり20,000個細胞で
プレーティングする。一晩インキュベーションした後、これらの細胞を、Opti-MEM(Gibco
社、カールスバッド、CA)100μLにより洗浄し、血清を除去する。DMSO中の化合物13を、O
pti-MEM中で連続希釈し(100μMで開始する)、これらの細胞に添加する。馴化培地を、Qua
ntikineヒトVEGF免疫学的検定キット(R&D Systems社、ミネアポリス、MN)によりVEGFにつ
いて分析する。450nmでの光学密度測定を、Spectra Max 250(Molecular Devices社、サニ
ーベール、CA)を用いて、記録する。DFO刺激の割合(％)として規定したデータを用い、Gr
aphPad Prism 4ソフトウェア(サンディエゴ、CA)により、EC50値を計算する。
【０３６６】
(マウス虚血性後肢試験)：全ての動物試験は、「実験動物の飼育と使用に関する指針(G
uide for the Care and Use of Laboratory Animals)」(National Academy of Sciences
；版権1996)及びProcter and Gamble Pharmaceuticals社の「施設の動物の飼育と使用に
関する委員会ガイドライン(Institutional Animal Care and Use Committee guidelines)
」に従い行う。Charles River Laboratory社(ポーテージ、MI)からの9〜10週齢の雄のC57
Bl/6マウスを、試験に使用する。マウスには、ビヒクル(水性炭酸塩緩衝液、50mM；pH9.0
)又はビヒクル中の化合物13の50mg/kg若しくは100mg/kgを、経口的に投薬する。動物には
、3回投薬する：1日目午前8時及び午後5時、2日目午前8時。初回投与量後1時間で、イソ
フルランを使用する麻酔下で、片側性の動脈結紮を行う。大腿動脈を、膝窩動脈の起始部
の近傍で結紮する。対側肢には、偽手術手技を施すことができる。結紮は、右側後肢と左
側後肢の間で交互様式(alternating fashion)で行う。2日目午前8時の投薬の2時間後、マ
ウスにイソフルランにより麻酔をかけながら、血液を心室穿刺により採取する。EPO分析
のための血清試料を、ゲルクロット血清分離管を用いて得る。心臓、肝臓、及び腓腹筋を
収集し、液体窒素中で瞬間凍結させ、使用時まで-80℃で貯蔵する。
【０３６７】
(マウス血清EPOアッセイ)：マウス血清EPOを、R&D Systems社のマウスQuantikineエリ
スロポエチンELISAキットを、製造業者の指示に従い用いて検出する。
【０３６８】
(マウス組織HIFウェスタンブロット分析)：-80℃で貯蔵したマウスからの組織を、液体
窒素で冷却しながら乳鉢と乳棒で粉砕する。NE-PERキット(Pierce Biotechnology社)を用
い、核抽出物を調製する。免疫沈降のために、核抽出物を、HIF-1αに対するモノクロー
ナル抗体(Novus社、リトルトン、CO)に、組織：抗体の比200：1で添加する。この懸濁液
を、コニカル微量遠心管中で、4℃で4時間インキュベーションする。次にこのチューブに
、プロテインA/G-結合したアガロースビーズ(50％懸濁液の40μl)を添加する。一晩4℃で
混転させた後、ビーズを、氷冷したリン酸緩衝食塩水により3回洗浄する。その後ビーズ
を、Laemmli試料緩衝液40μlにより、SDS-PAGEのために調製する。SDS-PAGE上で分離した
タンパク質を、XCell-II Blot Moduleシステム(Invitrogen社、カールスバッド、CA)によ
り、ニトロセルロースシート上に転写する。これらのブロットを、5％BSAによりブロック
し、その後ウサギ抗体：HIF-1αの1：100希釈物(Novus社)と共に、インキュベーションす
る。次にブロットを、トリス-緩衝食塩水／Tween-20緩衝液により洗浄し、ホースラディ
ッシュペルオキシダーゼ-複合型ヤギ抗-ウサギ二次抗体(Pierce社、ロックフォード、IL)
と共にインキュベーションする。ブロットを、ECL試薬(Amersham社、ピスカタウェイ、NJ
)により呈色させる。ブロット像は、Epson Expression 1600スキャナーにより捕獲する。
【０３６９】
（6.9.2  推定HIFプロリル水酸化酵素阻害剤の実験分析）
(試験目的)：低酸素誘導因子(HIF)であると推定されるプロリル水酸化酵素阻害剤の、H
IFプロリル水酸化酵素酵素活性を阻害し、これによりHIFを安定化し(HREルシフェラーゼ
活性化)、且つヒト株化細胞(Hep3B細胞)におけるEPO生成(EPO免疫学的検定)を増加する活
性を評価するため。
【０３７０】
(材料及び方法)：(細胞培養)：ヒト肝細胞癌(Hep3B)細胞は、アメリカンタイプカルチ
ャーコレクション(ATCC、マナサス、VA)から入手し、ATCC推奨に従い培養した。細胞は、
加湿したインキュベーター内、95％空気と5％CO2の大気中で、37℃で培養した。化合物13
は、ストック濃度50mMまで、DMSO(Sigma社)中に希釈した。
【０３７１】
(細胞処置)：Hep3B細胞は、24ウェルプレート上にプレーティングした。Hep3B培養物の
サブセットを、HIFレポータープラスミド(pHRE-ルシフェラーゼ)により一晩トランスフェ
クションした。(Shetaらの文献、Oncogene. 2001 Nov 15;20(52):7624-34参照)。細胞は
、加湿したインキュベーター内、95％空気と5％CO2の大気中で、ビヒクル(1：1000 DMSO)
又は50μmの被験化合物13に37℃で18 時間曝露した。
【０３７２】
(分析)：48時間培養した後、引き続き細胞上清を収集し、15,000×gで15分間、4℃で遠
心分離し、デブリを沈降させた。
【０３７３】
(インビトロEPO誘導アッセイ)：分泌されたEPOレベルを、特異的免疫学的検定(MesoSca
le Discovery社、ゲイザースバーグ、MD)により、製造業者の指示に従い、アッセイした
。
【０３７４】
(インビトロHIFプロリル水酸化酵素阻害アッセイ)：細胞溶解液を、デュアルルシフェ
ラーゼレポーター-アッセイ(Promega社、マジソン、WI、米国)を使用し、アッセイした。
観察されたホタルルシフェラーゼ活性を、同時トランスフェクションしたウミシイタケル
シフェラーゼに対し、正規化した。
【０３７５】
(試験結果)：ヒト株化細胞(Hep3B細胞)において、化合物13を陰性対照としてのDMSOビ
ヒクルと比較し、インビトロにおけるHIFプロリル水酸化酵素活性を阻害し、これによりH
IFを安定化し(HREルシフェラーゼ活性化)及びEPO生成を増加する(EPO免疫学的検定)その
能力について試験した。化合物13は、2つ組でアッセイした。ビヒクル対照を上回る倍数
変化を計算した。化合物13は、濃度50μmで試験した。化合物が対照を≦1.0倍上回る活性
を有する場合には、この化合物は不活性と見なされる。インビトロEPO誘導アッセイ、及
びインビトロHIFプロリル水酸化酵素阻害アッセイにおいて得られた値を、表1及び表2に
示している。驚くべきことに、化合物13は、HIFプロリル水酸化酵素活性を阻害すること
及びEPO生成を増加することの両方であることがわかった。
表1：インビトロEPO誘導アッセイ
【表１１】
2020033369.tif 000035
表2：インビトロHIFプロリル水酸化酵素阻害アッセイ
【表１２】
2020033369.tif 000036
【０３７６】
本開示の特定の実施態様が例示されかつ説明されているが、本開示の精神及び範囲から
逸脱しない限りは、様々な他の変更及び改変を行うことができることは、当業者には明ら
かであろう。従って添付された請求項が、本開示の範囲内であるそのような変更及び改変
の全てを対象としていることが意図されている。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の有効量を、貧血を有
する患者へ投与することを含む、貧血を治療する方法であって、ここで1日量が、該化合
物を、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mg含む、前記方法。
（構成２）
前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸の医薬として許容し得る塩である、構成1記載の方法。
（構成３）
前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸の溶媒和物である、構成1記載の方法。
（構成４）
前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸の水和物である、構成1記載の方法。
（構成５）
前記化合物が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}
酢酸である、構成1記載の方法。
（構成６）
前記1日量が、該化合物を約150mg、約300mg、約450mg、又は約600mg含む、構成1〜5の
いずれか一項記載の方法。
（構成７）
前記貧血が、慢性腎疾患に続発する貧血である、構成1記載の方法。
（構成８）
前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である、構成3記載の方法。
（構成９）
前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、構成3又は8記載の方法。
（構成１０）
前記1日量が、(i)連続して投与されるか、又は(ii)不定期に投与されるか、又は(iii)1
日1回経口投与されるか、又は(iv)1日2回投与される分割量として経口投与される、構成1
〜9のいずれか一項記載の方法。
（構成１１）
前記患者が、先に貧血の治療を受けていない、構成1〜10のいずれか一項記載の方法。
（構成１２）
前記患者が、組換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である、構成1〜11のい
ずれか一項記載の方法。
（構成１３）
前記患者が、先に貧血の治療を受けている、構成1〜12のいずれか一項記載の方法。
（構成１４）
前記患者のヘモグロビンレベルが、
a.  少なくとも約9.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
b.  少なくとも約10.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
c.  少なくとも約11.0g/dL及び約13.0g/dL以下のレベルで維持されるか；又は
d.  ベースラインヘモグロビンレベルに比べ少なくとも約1.2g/dL増加されている、構
成1〜13のいずれか一項記載の方法。
（構成１５）
前記ヘモグロビンレベルが、該化合物の初回投与後、少なくとも約1日、2日、3日、4日
、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6
週間、7週間、又は約8週間で試験される、構成14記載の方法。
（構成１６）
前記方法が、鉄補給剤を投与することを含まない、構成1〜15のいずれか一項記載の方
法。
（構成１７）
前記化合物が、任意に別の医薬品と併用投与される、構成1〜16のいずれか一項記載の
方法。
（構成１８）
前記他の医薬品が、鉄補給剤である、構成17記載の方法。
（構成１９）
前記鉄補給剤が、該化合物の投与後少なくとも2時間で投与される、構成18記載の方法
。
（構成２０）
前記鉄補給剤が、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるような
量で投与される、構成18又は19記載の方法。
（構成２１）
前記鉄補給剤が、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される、構成18又は19記載の方法。
（構成２２）
前記鉄補給剤が、(i)必要に応じて；(ii)連続して；及び／又は、(iii)不定期に投与さ
れる、構成18〜21のいずれか一項記載の方法。
（構成２３）
前記他の医薬品が、エリスロポエチン模倣薬である赤血球生成刺激剤(ESA)である、構
成17記載の方法。
（構成２４）
前記他の医薬品が、rhEPO製品である、構成23記載の方法。
（構成２５）
前記rhEPO製品が、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、ダルベポエチン、及びペ
ギネサチドから選択される、構成24記載の方法。
（構成２６）
前記ESAが、(i)救済療法として；(ii)連続して；及び／又は、(iii)不定期に、投与さ
れる、構成23〜25のいずれか一項記載の方法。
（構成２７）
前記化合物が、1日の同じ時間に1日1回投与される、構成1〜26のいずれか一項記載の方
法。
（構成２８）
前記1日の時間が、午前中であるか又は午後の早い時間である、構成27記載の方法。
（構成２９）
{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又はその
医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の1日量を、貧血を有
する患者へ投与することを含む、貧血を治療する方法であって、ここで1日量が約450mgで
ある、前記方法。
（構成３０）
前記1日量が、該化合物の1日量が約600mgであるように、約150mgだけ増加される、構成
29記載の方法。
（構成３１）
前記1日量が、該化合物の1日量が約300mgであるように、約150mgだけ減少される、構成
29記載の方法。
（構成３２）
前記1日量が、該化合物の1日量が約150mgであるように、約300mgだけ減少される、構成
29記載の方法。
（構成３３）
貧血を治療する方法であって、
a.  {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の初回1日量を、
貧血を有する患者へ投与すること、
b.  該患者におけるヘモグロビンレベルの1回目測定を行い、引き続き該患者における
ヘモグロビンレベルの2回目測定を行うことを含み、
i.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこの
ヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約0.5g/dL未満だけ減少している
場合；又は
ii.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこの
ヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ変化している
場合；又は
iii.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且
つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約0.5g/dL未満だけ減少し
ている場合；
c.  初回1日量よりも多い該化合物の調節された1日量を投与することを含む、前記方法
。
（構成３４）
前記化合物の調節された1日量が、初回1日量よりも約150mg多い、構成33記載の方法。
（構成３５）
貧血を治療する方法であって、
a.  {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の初回1日量を、
貧血を有する患者へ投与すること、
b.  該患者におけるヘモグロビンレベルの1回目測定を行い、引き続き該患者における
ヘモグロビンレベルの2回目測定を行うことを含み、
i.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0g/dL未満であり、且つこの
ヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多く増加している
場合；又は
ii.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約10.0〜約10.9g/dLであり、且つ
このヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多く増加して
いる場合；又は
iii.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且
つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増
加している場合；又は
iv.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つ
このヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、最大約0.4g/dLだけ減少して
いるか、若しくは最大約0.4g/dLだけ増加している場合；又は
v.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つ
このヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約0.5〜約0.9g/dLだけ増加
している場合；
c.  初回1日量未満である該化合物の調節された1日量を投与することを含む、前記方法
。
（構成３６）
前記化合物の調節された1日量が、初回1日量よりも約150mg少ない、構成35記載の方法
。
（構成３７）
貧血を治療する方法であって、
a.  {[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸、又は
その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、若しくは水和物である化合物の初回1日量を、
貧血を有する患者へ投与すること、
b.  該患者におけるヘモグロビンレベルの1回目測定を行い、引き続き該患者における
ヘモグロビンレベルの2回目測定を行うことを含み、
i.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約11.0〜約12.2g/dLであり、且つ
このヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多くだけ増加
している場合；又は
ii.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且つ
このヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.0〜約1.4g/dLだけ増加
している場合；又は
iii.  2回目測定時の患者のヘモグロビンレベルが、約12.3〜約12.9g/dLであり、且
つこのヘモグロビンのレベルが、1回目測定時のレベルと比べ、約1.5g/dLより多く増加し
ている場合；
c.  初回1日量未満である該化合物の調節された1日量を投与することを含む、前記方法
。
（構成３８）
前記化合物の調節された1日量が、初回1日量よりも約300mg少ない、構成37記載の方法
。
（構成３９）
前記初回投与量が、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、14
0mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240mg、250mg
、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、360mg、3
70mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、又は450mgである、構成33〜
38のいずれか一項記載の方法。
（構成４０）
前記最大1日量が、多くても750mgである、構成33〜38のいずれか一項記載の方法。
（構成４１）
前記最小1日量が、150mgであり、及び最大1日量が、多くても750mgである、構成33〜38
のいずれか一項記載の方法。
（構成４２）
前記1回目と2回目の測定の間の期間が、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9
日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、又は8週間で
ある、構成33〜38のいずれか一項記載の方法。
（構成４３）
前記1回目測定が、治療の開始前に行われる、構成33〜42のいずれか一項記載の方法。
（構成４４）
前記1回目測定が、治療開始後直ちに、又はその長くても1日、2日、3日、4日、5日、6
日、若しくは1週間、若しくは2週間以内に行われる、構成33〜42のいずれか一項記載の方
法。
（構成４５）
前記貧血が、慢性腎疾患に続発する貧血である、構成33〜36のいずれか一項記載の方法
。
（構成４６）
前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患の病期3、4、又は5である、構成45記載の方法。
（構成４７）
前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、構成45又は46記載の方法。
（構成４８）
前記1日量が、(i)連続して、(ii)不定期に、(iii)経口的に1日1回；及び／又は、(iv)
経口的に1日2回投与される分割量として、投与される、構成33〜47のいずれか一項記載の
方法。
（構成４９）
前記患者が、先に貧血の治療を受けていない、構成33〜48のいずれか一項記載の方法。
（構成５０）
前記患者が、組換えエリスロポエチンによる治療に対し不応性である、構成33〜48のい
ずれか一項記載の方法。
（構成５１）
前記化合物が、任意に別の医薬品と併用投与される、構成33〜50のいずれか一項記載の
方法。
（構成５２）
前記他の医薬品が、鉄補給剤である、構成51記載の方法。
（構成５３）
前記鉄補給剤が、該化合物の投与後少なくとも2時間で投与される、構成52記載の方法
。
（構成５４）
前記鉄補給剤が、フェリチンが、約50ng/mL〜約300ng/mLのレベルで維持されるような
量で投与される、構成51〜53記載の方法。
（構成５５）
前記鉄補給剤が、鉄元素の1日量約50mgで経口投与される、構成51〜53記載の方法。
（構成５６）
前記鉄補給剤が、(i)連続して；及び／又は、(ii)不定期に投与される、構成51〜53記
載の方法。
（構成５７）
前記方法が、鉄補給剤の投与を含まない、構成33〜50のいずれか一項記載の方法。
（構成５８）
前記他の医薬品が、エリスロポエチン模倣薬である赤血球生成刺激剤(ESA)である、構
成51記載の方法。
（構成５９）
前記他の医薬品が、rhEPO製品である、構成58記載の方法。
（構成６０）
前記rhEPO製品が、エポエチンアルファである、構成59記載の方法。
（構成６１）
前記ESAが、救済療法として投与される、構成58〜60のいずれか一項記載の方法。
（構成６２）
前記ESAが、連続して及び／又は不定期に投与される、構成58〜60のいずれか一項記載
の方法。
（構成６３）
式(I)の化合物の医薬としての有効量を対象へ投与することを含む、対象における貧血
を治療する方法であって：
（化１）
2020033369.tif 000037
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v) C1-C4ハロアルキル；
(vi) C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。)；
該医薬としての有効量は、日周パターンで、エリスロポエチンの全体レベルを増加するの
に適している、前記方法。
（構成６４）
前記化合物が、1日1回投与される、構成63記載の方法。
（構成６５）
前記エリスロポエチンのトラフレベルが、投与工程直前の対象におけるエリスロポエチ
ンのトラフレベルと比べ、多くても1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10
％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、又は20％だけ上昇される
、構成63記載の方法。
（構成６６）
前記投与工程が、午後に行われる、構成63記載の方法。
（構成６７）
前記式(I)の化合物が、下記構造を有する化合物1である、構成63記載の方法：
（化２）
2020033369.tif 000038
。
（構成６８）
前記医薬としての有効量が、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、1
30mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、210mg、220mg、230mg、240m
g、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、310mg、320mg、330mg、340mg、350mg、
360mg、370mg、380mg、390mg、400mg、410mg、420mg、430mg、440mg、又は450mgである、
構成63記載の方法。
（構成６９）
前記貧血が、慢性腎疾患に続発又は付随する貧血；化学療法に付随するか又は化学療法
から生じる貧血；或いは、AIDSに付随する貧血である、構成63〜68のいずれか一項記載の
方法。
（構成７０）
減退したエリスロポエチン(EPO)の内因性生成に関連した疾患又は状態を治療する方法
であって、その血清鉄レベルを、ベースライン血清鉄レベルに比べ著しく増加することな
く、総鉄結合能(TIBC)を患者におけるベースラインTIBCと比べ上昇するように、HIFプロ
リル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、減退したEPOの
内因性生成に関連した疾患又は状態を有する患者へ投与することを含む、前記方法。
（構成７１）
増加した血清鉄レベルに付随する心臓血管系副作用及び血栓塞栓事象のリスクが、最小
化される、構成70記載の方法。
（構成７２）
前記トランスフェリン飽和度(TSAT)が、ベースラインTSATに比べ減少する、構成70又は
71記載の方法。
（構成７３）
前記血清鉄レベルが、ベースライン血清鉄レベルに比べ減少する、構成70〜72のいずれ
か一項記載の方法。
（構成７４）
前記TIBCが、ベースラインTIBCに比べ、少なくとも約10μg/dL、20μg/dL、30μg/dL、
40μg/dL、50μg/dL、又は少なくとも約60μg/dLだけ増加する、構成70〜73のいずれか一
項記載の方法。
（構成７５）
前記TIBCのベースラインTIBCに比べた増加が、約1週間、約2週間、約3週間、約4週間、
約5週間、又は約6週間にわたり生じる、構成74記載の方法。
（構成７６）
前記血清鉄レベルが、ベースライン血清鉄レベルと比べ、約20μg/dL未満、約15μg/dL
未満、約10μg/dL未満、又は約5μg/dL未満だけ増加する、構成70〜75のいずれか一項記
載の方法。
（構成７７）
前記疾患又は状態が、貧血である、構成70〜76のいずれか一項記載の方法。
（構成７８）
前記貧血が、慢性腎疾患(CKD)に続発する貧血である、構成77記載の方法。
（構成７９）
前記慢性腎疾患が、慢性腎疾患病期3、4、又は5である、構成78記載の方法。 
（構成８０）
前記慢性腎疾患が、透析前の慢性腎疾患である、構成78記載の方法。
（構成８１）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、1日1回投与される、構成70〜8
0のいずれか一項記載の方法。
（構成８２）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、経口投与される、構成70〜81
のいずれか一項記載の方法。
（構成８３）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、複素環式カルボキサミドであ
る、構成70〜82のいずれか一項記載の方法。
（構成８４）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、ピリジンカルボキサミド、キ
ノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される、構成83記載の
方法。
（構成８５）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、式(I)の構造を有する化合物、
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、構成70〜82のい
ずれか一項記載の方法：
（化３）
2020033369.tif 000039
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6、
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。）。
（構成８６）
前記R及びR1は、その両方が水素であるというわけではない、構成85記載の方法。
（構成８７）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、下記構造を有する化合物1、又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、構成85記載の方法：
（化４）
2020033369.tif 000040
。
（構成８８）
慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、及
び加齢の特発性貧血から選択される疾患又は状態を治療する方法であって、患者における
ヘプシジンレベルをベースラインヘプシジン発現レベルに比べ著しく減少することなく、
患者の血清ヘモグロビンレベルをベースライン血清ヘモグロビンレベルと比べ上昇するよ
うに、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を、
慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、うっ血性心不全に続発する重篤でない貧血、又は
加齢の特発性貧血を有する患者へ投与することを含む、前記方法。
（構成８９）
前記患者の血清ヘモグロビンレベルが、1週間の期間にわたり又は2週間の期間にわたり
又は3週間の期間にわたり又は4週間の期間にわたり又は5週間の期間にわたり又は6週間の
期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ約0.1〜約1.0g/dLだけ上昇される
、構成88記載の方法。
（構成９０）
患者の血清ヘモグロビンレベルが：
a.  1週間の期間にわたり又は2週間の期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベル
と比べ、約0.1g/dLだけ；又は
b.  3週間の期間にわたり、ベースラインヘモグロビンレベルと比べ、約0.5g/dLだけ；
又は
c.  4週間の期間にわたり又は5週間の期間にわたり又は6週間の期間にわたり、ベース
ラインヘモグロビンレベルと比べ、約0.6g/dLだけ：
上昇される、構成89記載の方法。
（構成９１）
ヘプシジンタンパク質発現が、ベースラインヘプシジン発現レベルと比べ、約20％未満
、約15％未満、約10％未満、約5％未満、約4％未満、約3％未満、約2％未満、又は約1％
未満減少する、構成88〜90のいずれか一項記載の方法。
（構成９２）
前記疾患又は状態が、慢性腎疾患に続発する重篤でない貧血、重篤でないうっ血性心不
全、又は加齢の特発性貧血である、構成88〜91のいずれか一項記載の方法。
（構成９３）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、1日1回及び／又は経口的に投
与される、構成88〜92のいずれか一項記載の方法。
（構成９４）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、複素環式カルボキサミドであ
る、構成88〜93のいずれか一項記載の方法。
（構成９５）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、ピリジンカルボキサミド、キ
ノリンカルボキサミド、及びイソキノリンカルボキサミドから選択される、構成94記載の
方法。
（構成９６）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、式(I)の構造を有する化合物、
又はそれらの医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、構成88〜95のい
ずれか一項記載の方法：
（化５）
2020033369.tif 000041
（式中：
R及びR1は、各々独立して：
(i)水素、
(ii)置換若しくは非置換のフェニル；又は
(iii)置換若しくは非置換のヘテロアリール；であり、
該置換は：
(i)C1-C4アルキル；
(ii)C3-C4シクロアルキル；
(iii)C1-C4アルコキシ；
(iv)C3-C4シクロアルコキシ；
(v)C1-C4ハロアルキル；
(vi)C3-C4ハロシクロアルキル；
(vii)ハロゲン；
(viii)シアノ；
(ix)NHC(O)R4；
(x)C(O)NR5aR5b；及び
(xi)ヘテロアリール；から選択されるか、又は
(xii)2個の置換基は一緒に、5〜7個の原子を有する縮合環を形成し；
R4は、C1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルであり；
R5a及びR5bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル；
(iii)C3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iv)R5a及びR5bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R2は、
(i)OR6、
(ii)NR7aR7b；から選択され、及び
R6は、水素及びC1-C4アルキル又はC3-C4シクロアルキルから選択され；
R7a及びR7bは、各々独立して：
(i)水素；
(ii)C1-C4アルキル若しくはC3-C4シクロアルキル；から選択されるか、又は
(iii)R7a及びR7bは一緒に、3〜7個の原子を有する環を形成し；
R3は、水素、メチル、及びエチルから選択され；
Lは、構造-[C(R8aR8b)]n-を有する連結単位であり；
R8a及びR8bは、各々独立して水素、メチル及びエチルから選択され；
nは、1〜3の整数であり；並びに
R9は、水素及びメチルから選択される。）。
（構成９７）
前記R及びR1は、その両方が水素であるというわけではない、構成96記載の方法。
（構成９８）
前記HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤が、下記構造を有する化合物、又
はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物若しくは水和物である、構成96記載の方法：
（化６）
2020033369.tif 000042
。
（構成９９）
貧血を治療する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し
得る塩若しくは互変異性体の有効量を、貧血を有する患者へ投与することを含む、前記方
法：
（化７）
2020033369.tif 000043
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１００）
HIFプロリル水酸化酵素を阻害することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防
する方法であって、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しく
は互変異性体の有効量を、HIFプロリル水酸化酵素を阻害することにより改善される疾患
又は障害を有する患者へ投与することを含む、前記方法：
（化８）
2020033369.tif 000044
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１０１）
HIF-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を治療又は予防する方法であっ
て、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の
有効量を、HIF-αを安定化することにより改善される疾患又は障害を有する患者へ投与す
ることを含む、前記方法：
（化９）
2020033369.tif 000045
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１０２）
減退された内因性赤血球生成に関連した疾患又は状態を治療又は予防する方法であって
、下記式を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体の有
効量を、減退された内因性赤血球生成に関連した疾患又は障害を有する患者へ投与するこ
とを含む、前記方法：
（化１０）
2020033369.tif 000046
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１０３）
ヒト細胞における内因性EPO生成を増加する方法であって、下記式を有する化合物、又
はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体を、該ヒト細胞と接触させること
を含む、前記方法：
（化１１）
2020033369.tif 000047
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１０４）
ヒト細胞における内因性EPO反応を誘導する方法であって、式(V)を有する化合物、又は
それらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体を、該ヒト細胞と接触させることを
含む、前記方法：
（化１２）
2020033369.tif 000048
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１０５）
前記化合物が、下記構造を有する化合物13、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
互変異性体である、構成99〜104のいずれか一項記載の方法：
（化１３）
2020033369.tif 000049
。
（構成１０６）
下記式(V)を有する化合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩若しくは互変異性体
を含有する、医薬組成物：
（化１４）
2020033369.tif 000050
（式中：
Lは、C1-6アルキルであり；並びに
R1及びR2は、独立してH又はC1-6アルキルである。)。
（構成１０７）
前記化合物が、下記構造を有する化合物13、又はその医薬として許容し得る塩若しくは
互変異性体である、構成106記載の医薬組成物：
（化１５）
2020033369.tif 000051
。
（構成１０８）
経口投与に適している、構成106又は107記載の医薬組成物。
【図１ａ】
2020033369.tif 000053
【図１ｂ】
2020033369.tif 000054
【図２】
2020033369.tif 000055
【図３】
2020033369.tif 000056
【図４】
2020033369.tif 000057
【図５】
2020033369.tif 000058
【図６】
2020033369.tif 000059
【図７】
2020033369.tif 000060
【図８】
2020033369.tif 000061
【図９】
2020033369.tif 000062
【配列表】
2020033369000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月28日(2019.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
顆粒内成分及び顆粒外成分を含む錠剤である経口投与製剤であって、
該顆粒内成分が、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸
【化１】
2020033369.tif 000063
又はその医薬として許容し得る塩、微晶質セルロース、及びデンプングリコール酸ナトリウムを含み、かつ、
該顆粒外成分が、デンプングリコール酸ナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、及びステアリン酸マグネシウムを含む、前記経口投与製剤。
【請求項２】
前記顆粒内成分が、ラウリル硫酸ナトリウム及び／又はポビドンをさらに含む、請求項1記載の経口投与製剤。
【請求項３】
前記顆粒内成分が、イソマルトをさらに含む、請求項1又は2記載の経口投与製剤。
【請求項４】
前記顆粒内成分が:
約42重量%〜約43重量%の化合物1;
約42重量%〜約44重量%の微晶質セルロース;
約3重量%のデンプングリコール酸ナトリウム;
約1重量%のラウリル硫酸ナトリウム;
約2.5重量%〜約4.6重量%のポビドン;及び
任意に、約3重量%のイソマルトを含み、
かつ、前記顆粒外成分が:
約4重量%のデンプングリコール酸ナトリウム;
約0.2重量%〜約0.3重量%のコロイド状二酸化ケイ素;及び
約0.2重量%のステアリン酸マグネシウムを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項５】
前記顆粒内成分が、約150mgの化合物1を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項６】
前記顆粒内成分が、約315mgの化合物1を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項７】
前記顆粒内成分が、約100mgの化合物1を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項８】
前記顆粒内成分が、約250mgの化合物1を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項９】
前記顆粒内成分がイソマルトを含む、請求項1〜8のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１０】
前記顆粒内成分がイソマルトを含まない、請求項1〜9のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１１】
前記錠剤が、湿式造粒法によって調製される、請求項1〜10のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１２】
非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血の治療であって、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に、{[5-(3-クロロフェニル)-3-ヒドロキシピリジン-2-カルボニル]アミノ}酢酸又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくは水和物である化合物の有効量を投与することを含む、前記治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤であって、1日量が、約150mg、約300mg、約450mg、約600mg、又は約750mgの該化合物を含む、前記経口投与製剤。
【請求項１３】
非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血の治療であって、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を投与することを含む、前記治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤であって、該患者が、(i)60mL/分/1.73m2未満の推定糸球体ろ過率(eGFR)、ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3月以内に透析を開始するとは予想されない、(ii)治療の開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療の開始の4週間以内の100ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療の開始の4週間以内の20%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療の開始の4週間以内の正常の下限以上の葉酸測定値、(vi)治療の開始の4週間以内の正常の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18歳の年齢、の少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ又はすべてを有する、前記経口投与製剤。
【請求項１４】
非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血の治療であって、非透析依存性慢性腎疾患に続発する貧血を有する患者に、HIFプロリル水酸化酵素阻害剤又はHIF-α安定剤の連続的投与量の十分な回数を投与することを含む、前記治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤であって、該患者が、(i)65mL/分/1.73m2未満の推定糸球体ろ過率(eGFR)、ここで、該対象は、透析を受けておらず、治療の開始の3月以内に透析を開始するとは予想されない、(ii)治療の開始前の10.0g/dL未満のヘモグロビンレベル、(iii)治療の開始の4週間以内の50ng/mL以上のフェリチンレベル、(iv)治療の開始の4週間以内の15%以上のトランスフェリン飽和度(TSAT)レベル、(v)治療の開始の4週間以内の正常の下限以上の葉酸測定値、(vi)治療の開始の4週間以内の正常の下限以上のビタミンB12測定値、及び(vii)少なくとも18歳の年齢、の少なくとも2つ、3つ、4つ、5つ又はすべてを有する、前記経口投与製剤。
【請求項１５】
非透析依存性慢性腎疾患を有する患者の貧血の治療であって:
該患者に、化合物1の初回1日量を投与すること;化合物1の該初回1日量での4週間の連日投与後に、Hgbが、ベースライン値より上に0.5g/dL超増加しない場合には、化合物1の150mg/日だけ該1日量を増加させ、Hgbが10.0g/dLを上回るまで、4週間毎に該1日量を150mg/日だけ増加させること;
Hgbが治療中に急速に上昇する場合には、該1日量を150mg/日だけ減少させること;Hgbが10.0g/dLを下回る場合には、該1日量を150mg/日だけ増加させること;
Hgbレベルが11.0g/dLを上回る場合には、Hgbが10.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少された1日量で連日投与を再開すること;及び、Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調節が必要とされる場合には、該1日量を150mg/日だけ調節すること
を含む前記治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１６】
非透析依存性慢性腎疾患を有する患者の貧血の治療であって:
該患者に、化合物1の初回1日量を投与すること;
化合物1の該初回1日量での4週間の連日投与後に、Hgbが、ベースライン値より上に0.5g/dL超増加しない場合には、化合物1の150mg/日だけ該1日量を増加させ、Hgbが10.0g/dLを上回るまで、4週間毎に該1日量を150mg/日だけ増加させること;
Hgbが治療中に急速に上昇する場合には、該1日量を150mg/日だけ減少させること;
Hgbが10.0g/dLを下回る場合には、該1日量を150mg/日だけ増加させること;
Hgbレベルが12.0g/dLを上回る場合には、該1日量を150mg/日だけ減少させ、Hgbレベルが13.0g/dLを上回る場合には、Hgbが12.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少された1日量で連日投与を再開すること;及び
Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調節が必要とされる場合には、該1日量を150mg/日だけ調節すること
を含む前記治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１７】
非透析依存性慢性腎疾患を有する患者の貧血の治療であって:
該患者に、化合物1の初回1日量を投与すること;
Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調節が必要とされる場合には、該1日量を150mg/日だけ調節すること;
Hgbが治療中に急速に上昇する場合には、該1日量を150mg/日だけ減少させること;
Hgbが10.0g/dLを下回る場合には、該1日量を150mg/日だけ増加させること;及び
Hgbレベルが11.0g/dLを上回る場合には、Hgbが10.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少された1日量で投与を再開すること
を含む前記治療において使用するための、請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１８】
非透析依存性慢性腎疾患を有する患者の貧血の治療であって:
該患者に、化合物1の初回1日量を投与すること;
Hgbを所望のレベルに維持するために投与量調節が必要とされる場合には、該1日量を150mg/日だけ調節すること;
Hgbが治療中に急速に上昇する場合には、該1日量を150mg/日だけ減少させること;Hgbが10.0g/dLを下回る場合には、該1日量を150mg/日だけ増加させること;及び
Hgbレベルが12.0g/dLを上回る場合には、該1日量を150mg/日だけ減少させ、Hgbレベルが13.0g/dLを上回る場合には、Hgbが12.5g/dL以下に減少するまで治療を中断し、その後、150mg/日だけ減少された1日量で投与を再開すること
を含む前記治療において使用するための請求項1〜11のいずれか一項記載の経口投与製剤。
【請求項１９】
前記ベースライン値が、化合物1の最初の投与の直前に決定される、請求項16又は17記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２０】
Hgbが任意の2週間の期間に1.0g/dLを超えて上昇する場合、Hgbは、急速に上昇する、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２１】
最大1日量が600mg/日である、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２２】
前記1日量が、治療の過程の間に、4週間に1回よりも頻繁には増加されない、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２３】
前記1日量が、治療の過程の間に、4週間に1回よりも頻繁に減少される、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２４】
前記初回1日量が300mg/日である、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２５】
前記初回1日量が、各々150mgの化合物1の2つの錠剤の形態で投与される、請求項24記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２６】
前記初回1日量が450mg/日である、請求項16〜18のいずれか一項記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２７】
前記初回1日量が、各々150mgの化合物1の3つの錠剤の形態で投与される、請求項26記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２８】
前記初回1日量が午前に投与される、請求項25又は26記載の使用のための経口投与製剤。
【請求項２９】
前記初回1日量が、午前7時と午後2時の間に投与される、請求項25又は26記載の使用のための経口投与製剤。