(57)【要約】【課題】微生物感染の治療および／または予防に特に有用な組み合わせを提供する。【解決手段】微生物感染の治療での使用のための、特に、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅のための、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物の使用。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ならびにポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体を含む組み合わせ。
【請求項２】
前記ポリミキシンがポリミキシンＥまたはそれの医薬として許容される誘導体である請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
微生物感染の予防および／または治療で使用される、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
微生物感染に関連する増殖性、非増殖性または臨床的に潜伏性の微生物の死滅のために使用される、請求項３に記載の組み合わせ。
【請求項５】
スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
微生物感染の予防および／または治療のための、特には感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための、医薬品を製造するための、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせたスロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグの使用。
【請求項７】
微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物の死滅のための、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジルまたはそれらの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物の使用。
【請求項８】
前記ポリミキシンが、コリスチンまたはそれの医薬として許容される誘導体である請求項６または請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記感染が細菌感染である請求項６から８のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１０】
前記微生物感染が、大腸菌（E. coli）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilis influenzae）、マイコバクテリウム属（Mycobacteria）またはクレブシエラ属（Klebsiella）によって引き起こされる、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記感染が、大腸菌（E. coli）またはクレブシエラ属（Klebsiella）によって引き起こされる請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記感染が薬剤耐性株によって引き起こされる請求項１０または１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記感染が、カルバペネマーゼ耐性株または「拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ」（ＥＳＰＬ）株、例えばニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）耐性クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. Pneumonia）またはＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）によって引き起こされる、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
結核、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎（急性もしくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス（erysipelis）、丹毒（erysipclas）、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phlegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、尿道感染、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）ならびにスポロトリクム症；またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）による感染の治療のための請求項６から１３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１５】
微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅において使用される、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１６】
微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせ薬剤としての、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物を含む製品。
【請求項１７】
微生物感染の治療での同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせ薬剤としての、スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ならびにポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体を含む製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物感染の治療のための抗微生物剤と組み合わせたある種の公知化合物の使用に関する。さらに本発明は、微生物感染の治療のための、ポリミキシンＥまたはポリミキシンＢまたはそれらの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグの使用に関する。特に、本発明は、微生物感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜在性の微生物を死滅させるための、そのような組み合わせの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
抗生物質が導入される以前は、急性微生物感染（例えば結核または肺炎）の患者は生存の確率が低かった。例えば、結核による死亡率はほぼ５０％であった。１９４０年代および１９５０年代の抗微生物剤の導入によってこの状態は急速に変わったが、細菌は一般的に用いられる抗生物質に対する耐性を次第に獲得することにより、応答してきた。現在では、世界中の全ての国に抗生物質耐性細菌が存在する。実際、米国において院内感染を引き起こす細菌のうちの７０％を超えるものが、感染との闘いのために通常用いられる主要な抗微生物剤の少なくとも１種に対して耐性である（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910(2002)）。
【０００３】
耐性細菌の増殖問題に取り組む一つの手法は、新たな種類の抗微生物剤の開発である。しかしながら、２０００年にリネゾリドが導入されるまで、３７年にもわたり新たな種類の抗生物質で上市されたものはなかった。さらに、新たな種類の抗生物質が開発されても、一時的な解決しかもたらさず、実際に、リネゾリドに対してある種の細菌の耐性がすでに報告されている（Lancet 357, 1179(2001)およびLancet 358, 207-208(2001)）。
【０００４】
細菌耐性の問題に対するより長期間の解決法を開発するには、代替手法が必要であることは明らかである。そのような代替手法の一つは、細菌が重要な抗生物質に対する耐性を発達させる機会をできるだけ少なくすることである。従って、採用することができる戦略としては、非急性感染の治療への抗生物質の使用を制限すること、および成長を促進することを目的としてどの抗生物質を動物に与えるかを管理することが挙げられる。
【０００５】
しかしながら、この問題により効率的に取り組むためには、細菌が抗生物質に対する耐性を生じる実際のメカニズムに関する理解を得ることが必要である。そのためには、現在の抗生物質が細菌を死滅させるためにどのように作用するのかを考えることが第一に必要である。
【０００６】
抗微生物剤は、細菌代謝の必須成分を標的とする。例えば、β−ラクタム類（例えば、ペニシリン類およびセファロスポリン類）は細胞壁合成を阻害し、他の薬剤はＤＮＡジャイレース（キノロン類）およびタンパク質合成（例えば、マクロライド類、アミノグリコシド類、テトラサイクリン類およびオキサゾリジノン類）などの様々な範囲の標的を阻害する。抗微生物剤が有効である生物の範囲は、どの生物が阻害される代謝段階に大きく依存するかに応じて変わる。さらに、細菌に対する効果は、単に増殖の阻害（すなわち、テトラサイクリン類などの薬剤について認められるような静菌効果）から完全な殺菌（すなわち、例えば、ペニシリン類について認められるような殺細菌効果）まで変動し得るものである。
【０００７】
細菌は地球上で３０億年を超える期間にわたって増殖してきたが、その時間に、多大な環境ストレスに応答する必要があった。従って、細菌が抗生物質によりそれらに課された代謝ストレスに応答することができる無限とも思える多様なメカニズムを生じたことは驚くには当たらないであろう。実際、細菌が耐性を生じ得るメカニズムには、薬剤の不活性化、作用部位の変更、細胞壁の浸透性の変更、標的酵素の過剰産生および阻害される段階の迂回などの多様な戦略が含まれる。それにも関わらず、特定の薬剤に対して耐性が出現する速度は、薬剤の作用メカニズム、薬剤の殺菌メカニズムが時間依存的であるか濃度依存的であるか、細菌群に対する効力ならびに利用可能な血清濃度の大きさおよび持続時間などの因子に応じて広く変動することが認められている。
【０００８】
単一の酵素を標的とする薬剤（例えば、リファンピシン）は最も耐性を生じやすいことが提起されている（Science, 264, 388-393(1994)）。さらに、準最適レベルの抗微生物剤が細菌と接触する時間が長いほど、耐性の出現の可能性が高くなる。
【０００９】
さらに、多くの細菌感染が、抗微生物剤に対して表現型的に耐性である細菌の下位群を含む（J. Antimicrob. Chemother., 4, 395-404(1988)；J. Med. Microbiol., 38, 197-202(1993)；J. Bacteriol., 182, 1794-1801(2000)；上掲、182, 6358-6365(2000)；上掲、183, 6746-6751(2001)；FEMS Microbiol. Lett., 202, 59-65(2001)；およびTrends in Microbiology, 13, 34-40(2005)）。そのような表現型的に耐性の細菌には数種類があるように思われ、例えば生残菌、静止期菌ならびにバイオフィルム状態の細菌などがある。しかしながら、これらの各種類は、同じ条件下での対数増殖期の細菌と比較してそれの低い増殖速度を特徴とする。栄養飢餓および高い細胞密度もそのような細菌の一般的特徴である。
【００１０】
そのゆっくり増殖する状態において抗微生物剤に対して耐性であるが、表現型的に耐性の細菌は、それらが速い増殖状態に戻る場合（例えば、栄養素がその菌にとってより容易に利用可能になる場合）、抗微生物剤に対してその感染性を取り戻す点で遺伝子型的に耐性であるものとは異なる。
【００１１】
感染において表現型的に耐性の細菌が存在するために、複数回投与を含む長期抗微生物剤投与が必要となる。これは、耐性の、増殖の遅い細菌が、条件が許す場合に速く増殖する状態に変わり得る（それにより感染を効率的に再開する）「潜伏性」生物の群を提供するためである。長時間に渡る複数回投与は、「活性」形態に転換する「潜伏性」細菌を徐々に殺菌除去することにより、この問題に取組むものである。
【００１２】
しかしながら、長期使用で抗微生物剤を投与することにより「潜伏性」細菌に取組むことは、それ自身の問題を引き起こす。すなわち、準最適濃度の抗微生物剤に細菌を長時間曝露することは、遺伝子型的に耐性の細菌の出現を誘発し、その菌は高濃度の抗微生物剤の存在下でも急速に増殖することができる。
【００１３】
長期使用の抗微生物剤は、非増殖性細菌が生存する傾向があり、興味深いことにおそらく突然変異して耐性となる能力が高まることから、相対的に短期間の使用と比較して遺伝子型耐性の出現が生じる可能性が高くなる（Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92, 11736-11740(1995)；J. Bacteriol. 179, 6688-6691(1997)；およびAntimicrob. Agents Chemother. 44, 1771-1777(2000)）。
【００１４】
上記の内容を考慮すると、細菌耐性の問題と闘うための新しい手法は、「潜伏性」微生物を死滅させる能力に基づいて抗微生物剤を選択および開発することであると考えられる。そのような薬剤の製造は、特に、微生物感染の治療における化学療法計画の短縮、従って遺伝子型耐性が微生物中で生じる頻度の低下をもたらし得るものと考えられる。
【発明の概要】
【００１５】
最近、抗レトロウィルス薬ジドブジンが、ゲンタマイシンと併用した場合に、抗微生物剤として活性であるという報告があった。そこで、Doleans-Jordheim A.らは、ジドブジン（ＡＺＴ）が一部の腸内細菌に対する殺細菌効果を有しているが、大腸菌における耐性を誘発し得ることを開示している（Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Oct ; 30(10):1249-56）。これらの耐性は、チミジンキナーゼ遺伝子における各種改変に関連していた。さらに、ＡＺＴと２種類のアミノグリコシド系抗生物質であるアミカシンおよびゲンタマイシンとの間の相加的または相乗的活性が、腸内細菌に対して認められている。
【００１６】
国際特許出願、公開番号ＷＯ２０１２０３２３６０には、ある種類の生理活性化合物が細菌活性を有することが開示されている。これらの種類の一つは、マレイン酸ペルヘキシリン、スロクチジルまたはニソルジピンなどの化合物を含む血管拡張剤である。
【００１７】
ＷＯ２０１４／１４７４０５として公開された国際特許出願には、微生物感染を治療するための、コリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンと組み合わせたジドブジンの使用が記載されている。
【００１８】
ポリミキシン類は、環状ペプチドおよび長鎖疎水性尾部からなる一般構造を有する抗生物質化合物である。それらは、細菌細胞膜の構造を、それのリン脂質と相互作用することで壊すことが知られており、ポリミキシンＢおよびＥは代表的には、グラム陰性細菌感染の治療に用いられる。ポリミキシンＥは他の場合では、「コリスチン」として知られ、錠剤の形態で商品名Colomycin（登録商標）で欧州において市販されている。Colomycin（登録商標）錠は、コリスチンの硫酸塩を含み、感受性グラム陰性生物によって生じる消化管感染の治療、および腸管前処置に適応される。ポリミキシンＢは、点眼剤の形態での商品名Maxitrol（登録商標）で欧州において市販されている。Maxitrol（登録商標）点眼剤は、硫酸塩の形態でのポリミキシンＢを含み、真菌およびウィルス疾患の存在を排除した後に、予防的抗生物質処置も必要である場合に、眼球のステロイド応答性状態の短期処置に適応される。
【００１９】
細菌感染と戦う上でのポリミキシン類などの抗微生物剤の重要性を考慮すると、それらの抗細菌活性を高めることができる更なる薬剤を確認することが、重要なニーズに応えることになる。
【００２０】
従って本発明は、その組み合わせ、特にはスロクチジルおよびコリスチンの組み合わせが対数期（すなわち、増殖している）微生物および／または臨床的に潜伏性の微生物に対して相乗的抗微生物活性、すなわち記載の用量レベルでの各薬剤の予想される相加的効果を超える効果を示したという予想外の所見に基づくものである。本発明の組み合わせのその驚くべき生理活性は、化学療法を短縮する機会を提供するものであり、そのような組み合わせの使用に関連する微生物耐性の出現を減らすことになり得る。
【００２１】
抗微生物薬剤における相乗作用は、「相乗作用は、相加作用より大きい効果である。」という一般に受け入れられている意見に従う多くの方法で測定される。相乗作用が認められたか否かを評価する方法の一つは、「チェッカーボード」技術を用いることである。これは、部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）と称される値を発生させる広く受け入れられた方法である。Orhan et al J. Clin. Microbiol. 2005、43(1):140には、１４０から１４１頁にかけての段落にチェッカーボード方法および分析が記載されており、ＦＩＣＩ値が、単独でおよび混合物での各個々の成分のＭＩＣ（最小阻害濃度）レベルの合計の比であると説明している。その組み合わせは、ΣＦＩＣが＜０．５である場合に相乗的であり、ΣＦＩＣが＞０．５から＜４．０である場合に中立であり、ΣＦＩＣが＞４．０である場合に拮抗的であると考えられる。
【００２２】
相乗効果の有無を確認するための他の受け入れられた試験は、細菌の対数的増殖または静止的増殖に対する効果を経時的に評価する場合に、薬剤組み合わせの動的効果を、各薬剤単独と比較する時間−殺菌法（time-kill methods）を用いるものである。やはり、もたらされ得る結果は、相乗効果、相加効果または拮抗効果に関するものである。
【００２３】
従って、一実施形態において、本発明は、スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ならびにポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体を含む組み合わせを提供する。好ましくは、前記ポリミキシンは、ポリミキシンＥまたはそれの医薬として許容される誘導体である。
【００２４】
さらに、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせたスロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物が提供される。好ましくは、当該医薬組成物は、微生物感染の治療に使用される。
【００２５】
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療のための医薬の製造のための、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせたスロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２６】
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物に、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせて、スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグを投与することを含む、微生物感染の予防または治療方法を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、微生物感染の予防および／または治療のための、ポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせたスロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグの使用を提供する。
【００２８】
さらに本発明は、微生物感染を治療するための、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物の使用を提供する。
【００２９】
さらに別の実施形態において、本発明は、ヒトなどの哺乳動物に、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせて、次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物を投与することを含む、微生物感染の治療方法を提供する。
【００３０】
微生物感染の治療で使用される、コリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物も提供され、好ましくは前記微生物感染は細菌感染である。
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅での同時、別個または順次使用のための組み合わせ薬剤としての、コリスチンおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、カフェ酸（ヒドロキシ桂皮酸）、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物を含む製品に関するものである。
【００３２】
本発明のさらに別の実施形態によれば、微生物感染の予防および／または治療での同時、別個または順次使用のための組み合わせ薬剤としての、スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ならびにポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体を含む製品が提供される。
【００３３】
従って、本発明は、
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのカフェ酸の使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのチモールの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのアスピリンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のための塩酸ベンジダミンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのジクロフェナクナトリウムの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのフルルビプロフェンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのイブプロフェンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのインドメタシンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のための塩酸トリフロペラジンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のための塩酸クロルプロチキセンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のための塩酸トリフルプロマジンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのスロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグの使用；
スロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグおよびコリスチンまたはそれの医薬として許容される誘導体を含む組み合わせ；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のための塩酸チオリダジンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのジクロロフェンの使用；
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのサッカリンの使用；ならびに
コリスチンと組み合わせた微生物感染の治療のためのピロキシカムの使用
に関するものである。
本発明の他の実施態様は、微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物の死滅のための、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた、次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジルまたはそれらの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物の使用である。
本発明の他の実施態様は、微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅において使用される、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物である。
本発明の他の実施態様は、微生物感染の治療、好ましくは微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物の死滅における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせ薬剤としての、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた次のもの：カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物を含む製品である。
【００３４】
コリスチンは、本明細書で定義の医薬として許容される誘導体の形態で、例えば硫酸コリスチンなどの塩として、上記組み合わせに含まれていても良い。
【００３５】
下記のように、本発明の組み合わせは、薬剤耐性細菌、特にグラム陰性菌に対して特に有効であることで、薬剤耐性株および薬剤耐性が作り上げられる前の前記株の両方に、すなわち一次治療として、前記組み合わせを投与する道を開くものであることが示された。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するチモール（ＨＴ０１３０１５）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対する塩酸トリフロペラジン（ＨＴ０１２０５６６）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図３】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する塩酸クロルプロチキセン（ＨＴ０１２０７０７）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図４】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する塩酸トリフルプロマジン（ＨＴ０１２０７００）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図５】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（ＨＴ０１２００９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図６】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対する塩酸チオリダジン（ＨＴ０１２０５５３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図７】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するジクロロフェン（ＨＴ０１２１５６７）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図８】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するアスピリン（ＨＴ０１２１２１９）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図９】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するインドメタシン（ＨＴ０１２０４５１）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１０】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するインドメタシン（ＨＴ０１２０４５１）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１１】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するピロキシカム（ＨＴ０１２０４９２）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１２】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する塩酸ベンジダミン（ＨＴ０１２０９６９）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１３】ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するイブプロフェン（ＨＴ０１２０４４８）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１４】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するジクロフェナクナトリウム（ＨＴ０１２０３６５）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１５】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するフルルビプロフェン（ＨＴ０１２０４１７）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１６】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するカフェ酸（ＨＴ０１３０１０）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１７】ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するサッカリン（ＨＴ０１２００９８）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１８】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図１９】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２０】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２１】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２２】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２３】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２４】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２５】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２６】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２７】対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するスクロチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２８】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図２９】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図３０】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図３１】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図３２】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図３３】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【図３４】対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（９３）、コリスチンを個別に及び組み合わせて投与した場合の時間−殺菌曲線
【発明を実施するための形態】
【００３７】
本明細書で使用される場合、「と組み合わせて」という用語は、当該化合物およびポリミキシンの別個および順次の両方の投与を包含するものである。当該化合物およびポリミキシンを順次投与する場合、当該化合物またはポリミキシンのいずれかを最初に投与することができる。投与が同時である場合、当該化合物およびポリミキシンは同一または異なる医薬組成物で投与することができる。補助的療法、すなわち一方の薬剤を一次治療として用い、他方の薬剤を一次治療の補助に用いる場合も、本発明の１実施形態である。
【００３８】
本発明の組み合わせを用いて、微生物感染を治療することができる。特に、それは微生物感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。従って、本明細書において微生物感染の治療について言及する場合、それは、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることを含む。好ましくは、本発明の組み合わせは、微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いられる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、「死滅させる」とは、代謝活性欠如によって評価される生存度喪失を意味する。
【００４０】
本明細書で使用される場合、「臨床的に潜伏性の微生物」とは、代謝的に活性であるが感染症発現の閾値以下の成長速度を有する微生物を意味する。感染症発現の閾値はそれ以下では宿主における感染症の症状がない成長速度閾値を指す。
【００４１】
臨床的に潜伏性の微生物の代謝活性は、当業者には公知のいくつかの方法によって測定することができ、例えば微生物におけるｍＲＮＡレベルを測定することで、または微生物のウリジン取り込み速度を測定することで行う。この点において、対数増殖条件下（in vitroまたはin vivo）の微生物と比較して、臨床的に潜伏性の微生物は、低いがなおも有意な、
（Ｉ）ｍＲＮＡレベル（例：ｍＲＮＡのレベルの０．０００１から５０％、例えば１から３０％、５から２５％または１０から２０％）；および／または
（ＩＩ）ウリジン（例えば［３Ｈ］ウリジン）取り込みレベル（例：［３Ｈ］ウリジン取り込みのレベルの０．０００５から５０％、例えば１から４０％、１５から３５％または２０から３０％）
を有する。
【００４２】
臨床的に潜伏性の微生物は代表的には、多くの識別可能な特徴を有する。例えば、それは生存しているが培養不能である場合がある。すなわち、その微生物は通常は標準的な培養技術によって検出できないが、液体希釈カウンティング、顕微鏡観察またはポリメラーゼ連鎖反応などの分子技術などの技術によって検出可能かつ定量可能である。さらに、臨床的に潜伏性の微生物は、表現型的に耐性であることから、従来の抗微生物剤の静菌効果に対して感受性（対数期において）である（すなわち、従来の抗微生物剤の最小阻害濃度（ＭＩＣ）が実質的に変わらない微生物）が、薬剤誘発の死滅に対する感受性が大きく低下している（例えば、いずれか所定の従来の抗微生物剤で、最小殺菌剤濃度（例えば最小殺細菌剤濃度、ＭＢＣ）のＭＩＣに対する比率が１０以上である微生物）。
【００４３】
本明細書で使用される場合、「微生物」という用語は、真菌および細菌を意味する。本明細書において「微生物の」、「抗微生物剤」または「抗微生物的に」と言う場合、それは前記に従って解釈されるものである。例えば「微生物の」という用語は「真菌の」または「細菌の」を意味し、「微生物感染」は真菌感染または細菌感染を意味する。
【００４４】
本発明の１実施形態において、上記組み合わせの１以上を用いて、特に細菌感染を治療し、その組み合わせを用いて、細菌感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができる。本明細書で使用される場合、「細菌」という用語（および「微生物感染」などのそれの派生語）は、下記の分類および具体的な種類の生物（または生物による感染）に言及することを含むが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
グラム陽性球菌、例えば、ブドウ球菌（例えば、スタフィロコッカス・オーレウス（Staph. aureus）、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staph. Saprophyticus）、スタフィロコッカス・アウリクラリス（Staph. auricularis）、スタフィロコッカス・カピティス・カピティス（Staph. capitis capitis）、スタフィロコッカス・カピティス・ウレオリティクス（Staph. c. ureolyticus）、スタフィロコッカス・カプラエ（Staph. caprae）、スタフィロコッカス・コーニ・コーニ（Staph. cohnii cohnii）、スタフィロコッカス・コーニ・ウレアリティクス（Staph. c. urealyticus）、スタフィロコッカス・エクオラム（Staph. equorum）、スタフィロコッカス・ガリナルム（Staph. gallinarum）、スタフィロコッカス・ヘモリティクス（Staph. haemolyticus）、スタフィロコッカス・ホミニス・ホミニス（Staph. hominis hominis）、スタフィロコッカス・ホミニス・ノボビオセプティシウス（Staph. h. novobiosepticius）、スタフィロコッカス・ヒクス（Staph. hyicus）、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、スタフィロコッカス・ルグドゥネンシス（Staph. lugdunensis）、スタフィロコッカス・パステウリ（Staph. pasteuri）、スタフィロコッカス・サッカロリティクス（Staph. saccharolyticus）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・シュレイフェリ（Staph. schleiferi schleiferi）、スタフィロコッカス・シュレイフェリ・コアグランス（Staph. s. coagulans）、スタフィロコッカス・スシウリ（Staph. sciuri）、スタフィロコッカス・シムランス（Staph. simulans）、スタフィロコッカス・ワルネリ（Staph. warneri）およびスタフィロコッカス・キシロサス（Staph. xylosus）、
連鎖球菌（Streptococci）（例えば、β−溶血性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・カニス（Strept. canis）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・ジスガラクチア（Strept. dysgalactiae dysgalactiae）、ストレプトコッカス・ジスガラクチア・エキシミリス（Strept. dysgalactiae equisimilis)、ストレプトコッカス・エキ・エキ（Strept. equi equi）、ストレプトコッカス・エキ・ズーエピデミクス（Strept. equi zooepidemicus）、ストレプトコッカス・イニアエ（Strept. iniae）、ストレプトコッカス・ポルシヌス（Strept. porcinus）およびストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）など）、微好気性化膿性連鎖球菌（ストレプトコッカス・「ミレリ」、例えば、ストレプトコッカス・アンギノサス（Strept. anginosus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・コンステラタス（Strept. constellatus constellatus）、ストレプトコッカス・コンステラタス・ファリンギディス（Strept. constellatus pharyngidis）およびストレプトコッカス・インターメディウス（Strept. intermedius））、「ミティス」（α−溶血性ストレプトコッカス・「ビリダンス」、例えば、ストレプトコッカス・ミティス（Strept. mitis）、ストレプトコッカス・オラリス（Strept. oralis）、ストレプトコッカス・サンギニス（Strept. sanguinis）、ストレプトコッカス・クリスタタス（Strept. cristatus）、ストレプトコッカス・ゴルドニ（Strept. gordonii）およびストレプトコッカス・パラサンギニス（Strept. parasanguinis））、「サリバリウス」（非溶血性、例えば、ストレプトコッカス・サリバリウス（Strept. salivarius）およびストレプトコッカス・ベスチブラリス（Strept. vestibularis））および「ミュータンス」（歯表面の連鎖球菌、例えば、ストレプトコッカス・クリセチ（Strept. criceti）、ストレプトコッカス・ミュータンス（Strept. mutans）、ストレプトコッカス・ラッチ（Strept. ratti）およびストレプトコッカス・ソブリヌス（Strept. sobrinus））群の口腔内連鎖球菌、ストレプトコッカス・アシドミニマス（Strept. acidominimus）、ストレプトコッカス・ボビス（Strept. bovis）、ストレプトコッカス・ファカリス（Strept. faecalis）、ストレプトコッカス・エキナス（Strept. equinus）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Strept. pneumoniae）およびストレプトコッカス・スイス（Strept. suis）、または別途Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｐ、ＵもしくはＶ群連鎖球菌として分類される連鎖球菌）；
グラム陰性球菌、例えば、ナイセリア・ゴノロア（Neisseria gonorrhoeae）、ナイセリア・メニンギティディス（Neisseria meningitidis）、ナイセリア・シネレア（Neisseria cinerea）、ナイセリア・エロンガタ（Neisseria elongata）、ナイセリア・フラベセンス（Neisseria flavescens）、ナイセリア・ラクタミカ（Neisseria lactamica）、ナイセリア・ムコサ（Neisseria mucosa）、ナイセリア・シッカ（Neisseria sicca）、ナイセリア・スブフラバ（Neisseria subflava）およびナイセリア・ウェアベリ（Neisseria weaveri）；
バチルス科、例えば、バチルス・アントラシス（Bacillus anthracis）、バチルス・スブチリス（Bacillus subtilis）、バチルス・スリンギエンシス（Bacillus thuringiensis）、バチルス・ステアロテルモフィルス（Bacillus stearothermophilus）およびバチルス・セレウス（Bacillus cereus）；
腸内細菌科、例えば、大腸菌（Escherichia coli）、エンテロバクター属（例えば、エンテロバクター・エロゲネス（Enterobacter aerogenes）、エンテロバクター・アグロメランス（Enterobacter agglomerans）およびエンテロバクター・クロアカ（Enterobacter cloacae））、シトロバクター属（シトロバクター・フレウンジ（Citrob. freundii）およびシトロバクター・ジベルニス（Citrob. divernis）など）、ハフニア属（例えば、ハフニア・アルベイ（Hafnia alvei））、エルウィニア属（例えば、エルウィニア・ペルシシヌス（Erwinia persicinus））、モルガネラ・モルガニ（Morganella morganii）、サルモネラ菌（サルモネラ・エンテリカ（Salmonella enterica）およびサルモネラ・チフィ（Salmonella typhi））、シゲラ菌（例えば、シゲラ・ジセンテリア（Shigella dysenteriae）、シゲラ・フレクスネリ（Shigella flexneri）、シゲラ・ボイジ（Shigella boydii）およびシゲラ・ソネイ（Shigella sonnei））、クレブシエラ菌（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、クレブシエラ・オルニトリティカ（Klebs. ornitholytica）、クレブシエラ・プランチコラ（Klebs. planticola）、クレブシエラ・オザナエ（Klebs. ozaenae）、クレブシエラ・テリゲナ（Klebs. terrigena）、クレブシエラ・グラヌロマティス（Klebs. granulomatis）（カリマトバクテリウム・グラヌロマティス（Calymmatobacterium granulomatis））およびクレブシエラ・リノスクレロマティス（Klebs. rhinoscleromatis））、プロテウス属（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））、プロビデンシア属（例えば、プロビデンシア・アルカリファシエンス（Providencia alcalifaciens）、プロビデンシア・レトゲリ（Providencia rettgeri）およびプロビデンシア・スツアルティ（Providencia stuartii））、セラチア属（例えば、セラチア・マルセセンス（Serratia marcescens）およびセラチア・リキファシエンス（Serratia liquifaciens））ならびにエルシニア属（例えば、エルシニア・エンテロコリティカ（Yersinia enterocolitica）、エルシニア・ペスティス（Yersinia pestis）およびエルシニア・シュードツベルクロシス（Yersinia pseudotuberculosis））；
腸球菌（例えば、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、エンテロコッカス・カセリフラバス（Enterococcus casseliflavus）、エンテロコッカス・セコラム（Enterococcus cecorum）、エンテロコッカス・ジスパル（Enterococcus dispar）、エンテロコッカス・デュランス（Enterococcus durans）、エンテロコッカス・ファカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・フラベセンス（Enterococcus flavescens）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）、エンテロコッカス・ヒラエ（Enterococcus hirae）、エンテロコッカス・マロドラタス（Enterococcus malodoratus）、エンテロコッカス・ムンドチ（Enterococcus mundtii）、エンテロコッカス・シュードアビウム（Enterococcus pseudoavium）、エンテロコッカス・ラフィノサス（Enterococcus raffinosus）およびエンテロコッカス・ソリタリウス（Enterococcus solitarius））；
ヘリコバクター属（例えば、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）、ヘリコバクター・シナエジ（Helicobacter cinaedi）およびヘリコバクター・フェネリア（Helicobacter fennelliae））；
アシネトバクター属（例えば、アシネトバクター・バウマニ（A. baumanii）、アシネトバクター・カルコアセチカス（A. calcoaceticus）、アシネトバクター・ヘモリティカス（A. haemolyticus）、アシネトバクター・ジョンソニ（A. johnsonii）、アシネトバクター・ジュニ（A. junii）、アシネトバクター・ルウォフィ（A. lwoffi）およびアシネトバクター・ラジオレシステンス（A. radioresistens））；
シュードモナス属（例えば、シュードモナス・エルギノーサ（Ps. aeruginosa）、シュードモナス・マルトフィリア（Ps. maltophilia）（ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia））、シュードモナス・アルカリジェネス（Ps. alcaligenes）、シュードモナス・クロロラフィス（Ps. chlororaphis）、シュードモナス・フルオレセンス（Ps. fluorescens）、シュードモナス・ルテオラ（Ps. luteola）、シュードモナス・メンドシナ（Ps. mendocina）、シュードモナス・モンテイリ（Ps. monteilii）、シュードモナス・オリジハビタンス（Ps. oryzihabitans）、シュードモナス・ペルトシノゲナ（Ps. pertocinogena）、シュードモナス・シューダルカリジェネス（Ps. pseudalcaligenes）、シュードモナス・プチダ（Ps. putida）およびシュードモナス・スツゼリ（Ps. stutzeri））；
バクテリオイデス・フラギリス（Bacteriodes fragilis）；
ペプトコッカス属（例えば、ペプトコッカス・ニガー（Peptococcus niger））；
ペプトストレプトコッカス属；
クロストリジウム属（例えば、クロストリジウム・ペルフリンゲンス（C. perfringens）、クロストリジウム・ジフィシレ（C. difficile）、クロストリジウム・ボツリナム（C. botulinum）、クロストリジウム・テタニ（C. tetani）、クロストリジウム・アブソナム（C. absonum）、クロストリジウム・アルゲンチネンセ（C. argentinense）、クロストリジウム・バラチ（C. baratii）、クロストリジウム・ビフェルメンタンス（C. bifermentans）、クロストリジウム・ベイジェリンキ（C. beijerinckii）、クロストリジウム・ブチリカム（C. butyricum）、クロストリジウム・カダベリス（C. cadaveris）、クロストリジウム・カルニス（C. carnis）、クロストリジウム・セラタム（C. celatum）、クロストリジウム・クロストリジオフォルム（C. clostridioforme）、クロストリジウム・コクレアリウム（C. cochlearium）、クロストリジウム・コクレアタム（C. cocleatum）、クロストリジウム・ファラックス（C. fallax）、クロストリジウム・ゴニ（C. ghonii）、クロストリジウム・グリコリカム（C. glycolicum）、クロストリジウム・ヘモリティカム（C. haemolyticum）、クロストリジウム・ハスチフォルム（C. hastiforme）、クロストリジウム・ヒストリティカム（C. histolyticum）、クロストリジウム・インドリス（C. indolis）、クロストリジウム・イノカム（C. innocuum）、クロストリジウム・イレグラレ（C. irregulare）、クロストリジウム・レプタム（C. leptum）、クロストリジウム・リモサム（C. limosum）、クロストリジウム・マレノミナタム（C. malenominatum）、クロストリジウム・ノビ（C. novyi）、クロストリジウム・オロチカム（C. oroticum）、クロストリジウム・パラプトリフィカム（C. paraputrificum）、クロストリジウム・ピリフォルム（C. piliforme）、クロストリジウム・プトレファシエンス（C. putrefasciens）、クロストリジウム・ラモサム（C. ramosum）、クロストリジウム・セプチカム（C. septicum）、クロストリジウム・ソルデリ（C. sordelii）、クロストリジウム・スフェノイデス（C. sphenoides）、クロストリジウム・スポロゲネス（C. sporogenes）、クロストリジウム・スブテルミナレ（C. subterminale）、クロストリジウム・シンビオサム（C. symbiosum）およびクロストリジウム・テルチウム（C. tertium））；
マイコプラズマ属（例えば、マイコプラズマ・ニューモニエ（M. pneumoniae）、マイコプラズマ・ホミニス（M. hominis）、マイコプラズマ・ゲニタリウム（M. genitalium）およびマイコプラズマ・ウレアリチカム（M. urealyticum））；
マイコバクテリア属（例えば、マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）、マイコバクテリウム・アビウム（Mycobacterium avium）、マイコバクテリウム・フォルツイタム（Mycobacterium fortuitum）、マイコバクテリウム・マリナム（Mycobacterium marinum）、マイコバクテリウム・カンサシ（Mycobacterium kansasii）、マイコバクテリウム・シェロナエ（Mycobacterium chelonae）、マイコバクテリウム・アブセサス（Mycobacterium abscessus）、マイコバクテリウム・レプラエ（Mycobacterium leprae）、マイコバクテリウム・スメグミティス（Mycobacterium smegmitis）、マイコバクテリウム・アフリカナム（Mycobacterium africanum）、マイコバクテリウム・アルベイ（Mycobacterium alvei）、マイコバクテリウム・アジアチカム（Mycobacterium asiaticum）、マイコバクテリウム・オーラム（Mycobacterium aurum）、マイコバクテリウム・ボヘミカム（Mycobacterium bohemicum）、マイコバクテリウム・ボビス（Mycobacterium bovis）、マイコバクテリウム・ブランデリ（Mycobacterium branderi）、マイコバクテリウム・ブルマエ（Mycobacterium brumae)、マイコバクテリウム・セラタム（Mycobacterium celatum）、マイコバクテリウム・チュベンセ（Mycobacterium chubense）、マイコバクテリウム・コンフルエンティス（Mycobacterium confluentis）、マイコバクテリウム・コンスピカム（Mycobacterium conspicuum）、マイコバクテリウム・クッキ（Mycobacterium cookii）、マイコバクテリウム・フラベセンス（Mycobacterium flavescens）、マイコバクテリウム・ガディウム（Mycobacterium gadium）、マイコバクテリウム・ガストリ（Mycobacterium gastri）、マイコバクテリウム・ゲナベンス（Mycobacterium genavense）、マイコバクテリウム・ゴルドナ（Mycobacterium gordonae）、マイコバクテリウム・ゴージ（Mycobacterium goodii）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（Mycobacterium haemophilum）、マイコバクテリウム・ハシカム（Mycobacterium hassicum）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（Mycobacterium intracellulare）、マイコバクテリウム・インタージェクタム（Mycobacterium interjectum）、マイコバクテリウム・ヘイデルベレンス（Mycobacterium heidelberense）、マイコバクテリウム・レンチフラバム（Mycobacterium lentiflavum）、マイコバクテリウム・マルモエンス（Mycobacterium malmoense）、マイコバクテリウム・ミクロゲニカム（Mycobacterium microgenicum）、マイコバクテリウム・ミクロチ（Mycobacterium microti）、マイコバクテリウム・ムコゲニカム（Mycobacterium mucogenicum）、マイコバクテリウム・ネオオーラム（Mycobacterium neoaurum）、マイコバクテリウム・ノンクロモゲニカム（Mycobacterium nonchromogenicum）、マイコバクテリウム・ペレグリナム（Mycobacterium peregrinum）、マイコバクテリウム・フレイ（Mycobacterium phlei）、マイコバクテリウム・スクロフラセウム（Mycobacterium scrofulaceum）、マイコバクテリウム・シモイデイ（Mycobacterium shimoidei）、マイコバクテリウム・シミアエ（Mycobacterium simiae）、マイコバクテリウム・スズルガイ（Mycobacterium szulgai）、マイコバクテリウム・テラエ（Mycobacterium terrae）、マイコバクテリウム・サーモレジスタビル（Mycobacterium thermoresistabile）、マイコバクテリウム・トリプレックス（Mycobacterium triplex）、マイコバクテリウム・トリビアレ（Mycobacterium triviale）、マイコバクテリウム・ツシアエ（Mycobacterium tusciae）、マイコバクテリウム・ウルセランス（Mycobacterium ulcerans）、���イコバクテリウム・バッカエ（Mycobacterium vaccae）、マイコバクテリウム・ウォリンスキ（Mycobacterium wolinskyi）およびマイコバクテリウム・キセノピ（Mycobacterium xenopi））；
ヘモフィルス属（例えば、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、ヘモフィルス・デュクレイ（Haemophilus ducreyi）、ヘモフィルス・エジプチウス（Haemophilus aegyptius）、ヘモフィルス・パラインフルエンザ（Haemophilus parainfluenzae）、ヘモフィルス・ヘモリティカス（Haemophilus haemolyticus）およびヘモフィルス・パラヘモリティカス（Haemophilus parahaemolyticus））；
アクチノバチルス属（例えば、アクチノバチルス・アクチノミセテムコミタンス（Actinobacillus actinomycetemcomitans）、アクチノバチルス・エクリ（Actinobacillus equuli）、アクチノバチルス・ホミニス（Actinobacillus hominis）、アクチノバチルス・リグニエレシ（Actinobacillus lignieresii）、アクチノバチルス・スイス（Actinobacillus suis）およびアクチノバチルス・ウレア（Actinobacillus ureae））；
アクチノミセス属（例えば、アクチノミセス・イスラエリ（Actinomyces israelii））；
ブルセラ菌（例えば、ブルセラ・アボルタス（Brucella abortus）、ブルセラ・カニス（Brucella canis）、ブルセラ・メリンテンシス（Brucella melintensis）およびブルセラ・スイス（Brucella suis））；
カンピロバクター属（例えば、カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）、カンピロバクター・コリ（Campylobacter coli）、カンピロバクター・ラリ（Campylobacter lari）およびカンピロバクター・フェタス（Campylobacter fetus））；
リステリア・モノサイトジェネス（Listeria monocytogenes）；
ビブリオ属（例えば、ビブリオ・コレラ（Vibrio cholerae）およびビブリオ・パラヘモリティカス（Vibrio parahaemolyticus）、ビブリオ・アルギノリティカス（Vibrio alginolyticus）、ビブリオ・カルチャリア（Vibrio carchariae）、ビブリオ・フルビアリス（Vibrio fluvialis）、ビブリオ・フルニシ（Vibrio furnissii）、ビブリオ・ホリサエ（Vibrio hollisae）、ビブリオ・メトシュニコビ（Vibrio metschnikovii）、ビブリオ・ミミカス（Vibrio mimicus）およびビブリオ・バルニフィカス（Vibrio vulnificus））；
エリシペロトリックス・ルゾパシア（Erysipelothrix rhusopathiae）；
コリネバクテリウム属（例えば、コリネバクテリウム・ジフテリア（Corynebacterium diphtheriae）、コリネバクテリウム・ジェイケウム（Corynebacterium jeikeum）およびコリネバクテリウム・ウレアリティカム（Corynebacterium urealyticum））；
スピロヘータ科、例えば、ボレリア属（例えば、ボレリア・レクレンティス（Borrelia recurrentis）、ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）、ボレリア・アフゼリ（Borrelia afzelii）、ボレリア・アンダーソニ（Borrelia andersonii）、ボレリア・ビセッティ（Borrelia bissettii）、ボレリア・ガリニ（Borrelia garinii）、ボレリア・ジャポニカ（Borrelia japonica）、ボレリア・ルシタニエ（Borrelia lusitaniae）、ボレリア・タヌキ（Borrelia tanukii）、ボレリア・タルジ（Borrelia turdi）、ボレリア・バライシアナ（Borrelia valaisiana）、ボレリア・カウカシカ（Borrelia caucasica）、ボレリア・クロシデュラエ（Borrelia crocidurae）、ボレリア・デュトニ（Borrelia duttoni）、ボレリア・グラインゲリ（Borrelia graingeri）、ボレリア・ヘルムシ（Borrelia hermsii）、ボレリア・ヒスパニカ（Borrelia hispanica）、ボレリア・ラチシェウィ（Borrelia latyschewii）、ボレリア・マゾッティ（Borrelia mazzottii）、ボレリア・パルケリ（Borrelia parkeri）、ボレリア・ペルシカ（Borrelia persica）、ボレリア・ツリカタエ（Borrelia turicatae）およびボレリア・ベネズエレンシス（Borrelia venezuelensis））ならびにトレポネマ属（トレポネマ・パリダム種パリダム（Treponema pallidum ssp. pallidum）、トレポネマ・パリダム種エンデミカム（Treponema pallidum ssp. endemicum）、トレポネマ・パリダム種ペルテヌ（Treponema pallidum ssp. pertenue）およびトリポネマ・カラテウム（Treponema carateum））；
パスツレラ属（例えば、パスツレラ・アエロジェネス（Pasteurella aerogenes）、パスツレラ・ベチアエ（Pasteurella bettyae）、パスツレラ・カニス（Pasteurella canis）、パスツレラ・ダグマティス（Pasteurella dagmatis）、パスツレラ・ガリナルム（Pasteurella gallinarum）、パスツレラ・ヘモリティカ（Pasteurella haemolytica）、パスツレラ・マルトシダ・マルトシダ（Pasteurella multocida multocida）、パスツレラ・マルトシダ・ガリシダ（Pasteurella multocida gallicida）、パスツレラ・マルトシダ・セプティカ（Pasteurella multocida septica）、パスツレラ・ニューモトロピカ（Pasteurella pneumotropica）およびパスツレラ・ストマティス（Pasteurella stomatis））；
ボルデテラ属（例えば、ボルデテラ・ブロンキセプティカ（Bordetella bronchiseptica）、ボルデテラ・ヒンジ（Bordetella hinzii）、ボルデテラ・ホルムセイ（Bordetella holmseii）、ボルデテラ・パラペルツシス（Bordetella parapertussis）、ボルデテラ・ペルツシス（Bordetella pertussis）およびボルデテラ・トレマタム（Bordetella trematum））；
ノカルジア科、例えば、ノカルジア属（例えば、ノカルジア・アステロイデス（Nocardia asteroides）およびノカルジア・ブラジリエンシス（Nocardia brasiliensis））；
リケッチア属（例えば、リクセトシ（Ricksettsii）もしくはコキシエラ・ブルネチ（Coxiella burnetii））；
レジオネラ属（例えば、レジオネラ・アニサ（Legionalla anisa）、レジオネラ・ビルミンガメンシス（Legionalla birminghamensis）、レジオネラ・ボゼマニ（Legionalla bozemanii）、レジオネラ・シンシナチエンシス（Legionalla cincinnatiensis）、レジオネラ・デュモフィ（Legionalla dumoffii）、レジオネラ・フィーレイ（Legionalla feeleii）、レジオネラ・ゴルマニ（Legionalla gormanii）、レジオネラ・ハケリア（Legionalla hackeliae）、レジオネラ・イスラエレンシス（Legionalla israelensis）、レジオネラ・ジョルダニス（Legionalla jordanis）、レジオネラ・ランシンジェンシス（Legionalla lansingensis）、レジオネラ・ロングビーチェ（Legionalla longbeachae）、レジオネラ・マセアチェルニ（Legionalla maceachernii）、レジオネラ・ミクダデイ（Legionalla micdadei）、レジオネラ・オークリッジェンシス（Legionalla oakridgensis）、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionalla pneumophila）、レジオネラ・サインテレンシ（Legionalla sainthelensi）、レジオネラ・タクソネンシス（Legionalla tucsonensis）およびレジオネラ・ワドワーシ（Legionalla wadsworthii））；
モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）；
シクロスポラ・カイエタネンシス（Cyclospora cayetanensis）；
赤痢アメーバ（Entamoeba histolytica）；
ジアルジア・ランブリア（Giardia lamblia）；
膣トリコモナス（Trichomonas vaginalis）；
トキソプラズマ原虫（Toxoplasma gondii）；
ステノトロフォモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）；
ブルクホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）；ブルクホルデリア・マレイ（Burkholderia mallei）およびブルクホルデリア・シュードマレイ（Burkholderia pseudomallei）；
フランシセラ・ツラレンシス（Francisella tularensis）；
カルドネレラ属（例えば、ガルドネレラ・バギナリス（Gardneralla vaginalis）およびガルドネレラ・モビルンカス（Gardneralla mobiluncus））；
ストレプトバチルス・モニリフォルミス（Streptobacillus moniliformis）；
フラボバクテリア科、例えば、カプノサイトファガ属（例えば、カプノサイトファガ・カニモルサス（Capnocytophaga canimorsus）、カプノサイトファガ・シノデグミ（Capnocytophaga cynodegmi）、カプノサイトファガ・ギンギバリス（Capnocytophaga gingivalis）、カプノサイトファガ・グラヌロサ（Capnocytophaga granulosa）、カプノサイトファガ・ヘモリティカ（Capnocytophaga haemolytica）、カプノサイトファガ・オクラセア（Capnocytophaga ochracea）およびカプノサイトファガ・スプチゲナ（Capnocytophaga sputigena））；
バルトネラ属（バルトネラ・バシリフォルミス（Bartonella bacilliformis）、バルトネラ・クラリッジア（Bartonella clarridgeiae）、バルトネラ・エリザベータ（Bartonella elizabethae）、バルトネラ・ヘンセラ（Bartonella henselae）、バルトネラ・キンタナ（Bartonella quintana）およびバルトネラ・ビンソニ・アルペンシス（Bartonella vinsonii arupensis））；
レプトスピラ属（例えば、レプトスピラ・ビフレキサ（Leptospira biflexa）、レプトスピラ・ボルグペテルセニ（Leptospira borgpetersenii）、レプトスピラ・イナダイ（Leptospira inadai）、レプトスピラ・インテロガンス（Leptospira interrogans）、レプトスピラ・キルシュネリ（Leptospira kirschneri）、レプトスピラ・ノグチ（Leptospira noguchii）、レプトスピラ・サンタロサイ（Leptospira santarosai）およびレプトスピラ・ウェイリ（Leptospira weilii））；
スピリリウム（例えば、スピリリウム・ミヌス（Spirillum minus））；
バクテロイデス属（例えば、バクテロイデス・カッカエ（Bacteroides caccae）、バクテロイデス・カピロサス（Bacteroides capillosus）、バクテロイデス・コアグランス（Bacteroides coagulans）、バクテロイデス・ジスタソニス（Bacteroides distasonis）、バクテロイデス・エゲルチ（Bacteroides eggerthii）、バクテロイデス・フォルシタス（Bacteroides forsythus）、バクテロイデス・フラギリス（Bacteroides fragilis）、バクテロイデス・メルダエ（Bacteroides merdae）、バクテロイデス・オバタス（Bacteroides ovatus）、バクテロイデス・プトレジニス（Bacteroides putredinis）、バクテロイデス・ピオジェネス（Bacteroides pyogenes）、バクテロイデス・スプランチニカス（Bacteroides splanchinicus）、バクテロイデス・ステルコリス（Bacteroides stercoris）、バクテロイデス・テクタス（Bacteroides tectus）、バクテロイデス・テタイオタオミクロン（Bacteroides thetaiotaomicron）、バクテロイデス・ユニフォルミス（Bacteroides uniformis）、バクテロイデス・ウレオリティカス（Bacteroides ureolyticus）およびバクテロイデス・バルガタス（Bacteroides vulgatus））；
プレボテラ属（例えば、プレボテラ・ビビア（Prevotella bivia）、プレボテラ・ブッカエ（Prevotella buccae）、プレボテラ・コルポリス（Prevotella corporis）、プレボテラ・デンタリス（Prevotella dentalis）（ミツオケラ・デンタリス（Mitsuokella dentalis））、プレボテラ・デンチコラ（Prevotella denticola）、プレボテラ・ディシエンス（Prevotella disiens）、プレボテラ・エノエカ（Prevotella enoeca）、プレボテラ・ヘパリノリティカ（Prevotella heparinolytica）、プレボテラ・インターメディア（Prevotella intermedia）、プレボテラ・ロエシ（Prevotella loeschii）、プレボテラ・メラニノゲニカ（Prevotella melaninogenica）、プレボテラ・ニグレセンス（Prevotella nigrescens）、プレボテラ・オラリス（Prevotella oralis）、プレボテラ・オリス（Prevotella oris）、プレボテラ・オーロラ（Prevotella oulora）、プレボテラ・タネラエ（Prevotella tannerae）、プレボテラ・ベノラリス（Prevotella venoralis）およびプレボテラ・ズーグレオフォルミス（Prevotella zoogleoformans））；
ポルフィロモナス属（例えば、ポルフィロモナス・アサカロリティカ（Porphyromonas asaccharolytica）、ポルフィロモナス・カンギンギバリス（Porphyromonas cangingivalis）、ポルフィロモナス・カノリス（Porphyromonas canoris）、ポルフィロモナス・カンサルシ（Porphyromonas cansulci）、ポルフィロモナス・カトニエ（Porphyromonas catoniae）、ポルフィロモナス・サーカムデンタリア（Porphyromonas circumdentaria）、ポルフィロモナス・クレビオリカニス（Porphyromonas crevioricanis）、ポルフィロモナス・エンドドンタリス（Porphyromonas endodontalis）、ポルフィロモナス・ギンギバリス（Porphyromonas gingivalis）、ポルフィロモナス・ギンギビカニス（Porphyromonas gingivicanis）、ポルフィロモナス・レビ（Porphyromonas levii）およびポルフィロモナス・マカカエ（Porphyromonas macacae））；
フソバクテリウム属（例えば、フソバクテリウム・ゴナディアフォルマンス（F. gonadiaformans）、フソバクテリウム・モルチフェラム（F. mortiferum）、フソバクテリウム・ナビフォルム（F. naviforme）、フソバクテリウム・ネクロジェネス（F. necrogenes）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ネクロフォラム（F. necrophorum necrophorum）、フソバクテリウム・ネクロフォラム・ファンジリフォルム（F. necrophorum fundiliforme)、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ヌクレアタム（F. nucleatum nucleatum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・フシフォルム（F. nucleatum fusiforme）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ポリモルファム（F. nucleatum polymorphum）、フソバクテリウム・ヌクレアタム・ビンセンチ（F. nucleatum vincentii）、フソバクテリウム・ペリオドンチカム（F. periodonticum）、フソバクテリウム・ルシ（F. russii）、フソバクテリウム・ウルセランス（F. ulcerans）およびフソバクテリウム・バリウム（F. varium））；
クラミジア属（例えば、クラミジア・トラコマティス（Chlamydia trachomatis））；
クリプトスポリジウム属（例えば、クリプトスポリジウム・パルバム（C. parvum）、クリプトスポリジウム・ホミニス（C. hominis）、クリプトスポリジウム・カニス（C. canis）、クリプトスポリジウム・フェリス（C. felis）、クリプトスポリジウム・メレアグリディス（C. meleagridis）およびクリプトスポリジウム・ムリス（C. muris））；
クラミドフィラ属（例えば、クラミドフィラ・アボルタス（Chlamydophila abortus）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci））、クラミドフィラ・ニューモニエ（Chlamydophila pneumoniae）、（クラミジア・ニューモニエ（Chlamydia pneumoniae））およびクラミドフィラ・プシタシ（Chlamydophila psittaci）（クラミジア・プシタシ（Chlamydia psittaci）））；
ロイコノストク属（例えば、ロイコノストク・シトレウム（Leuconostoc citreum）、ロイコノストク・クレモリス（Leuconostoc cremoris）、ロイコノストク・デキストラニカム（Leuconostoc dextranicum）、ロイコノストク・ラクティス（Leuconostoc lactis）、ロイコノストク・メセンテロイデス（Leuconostoc mesenteroides）およびロイコノストク・シュードメセンテロイデス（Leuconostoc pseudomesenteroides））；
ゲメラ属（例えば、ゲメラ・ベルゲリ（Gemella bergeri）、ゲメラ・ヘモリサンス（Gemella haemolysans）、ゲメラ・モルビロラム（Gemella morbillorum）およびゲメラ・サンギニス（Gemella sanguinis））；ならびに
ウレアプラズマ属（例えば、ウレアプラズマ・パルバム（Ureaplasma parvum）およびウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum））。
【００４６】
好ましくは、本明細書に記載の組み合わせによって治療される細菌感染は、グラム陰性菌感染である。
【００４７】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の細菌には、下記のグラム陰性菌などがある。
大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ属（Klebsiella）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）およびクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））ならびにプロテウス属（Proteus）（例えば、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））などの腸内細菌科；
ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilis influenzae）；
マイコバクテリウム・ツベルクロシス（Mycobacterium tuberculosis）などのマイコバクテリウム属（Mycobacteria）。
【００４８】
好ましくは、その細菌は、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ属（例えばクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）およびクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））およびプロテウス属（例えばプロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））などの腸内細菌科である。本発明の組み合わせは、（多）薬剤耐性（（Ｍ）ＤＲ）細菌の治療において特に有用である。腸内細菌科に関しては、薬剤耐性は最も多くの場合、カルバペネマーゼに対して高められる。すなわちカルバペネマーゼ耐性株および「拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ」（ＥＳＢＬ）株、例えばニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）耐性クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. Pneumonia）である。
【００４９】
より好ましくは、前記細菌は、大腸菌（Escherichia coli）またはクレブシエラ属（Klebsiella）（例えば、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae））である。
【００５０】
留意すべき点として、特許請求のものなどの組み合わせは最初に、（Ｍ）ＤＲ株の治療において機能的であることを示すことができるが、それらは次に非耐性株の治療でも用いることが可能である。これは、大腸菌、クレブシエラ属（例えばクレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）およびクレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca））およびプロテウス属（例えばプロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）およびプロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris））などの腸内細菌科の一次療法が、有効な（prevailing）特許保護のために高価である抗微生物薬によるものである場合、本願の特許請求の組み合わせにおいて特に有益である。そのような「処方」薬を「ジェネリック」抗生物質の組み合わせに代えることは、治療的観点から、ならびに政府が医療費削減を求めている時には財政的／経済的観点から有用であると考えられる。
【００５１】
本発明の組み合わせは、上記細菌生物のいずれかに関連する感染を治療するのに用いることができ、特にそれらを、そのような感染に関連する増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるのに用いることができる。
【００５２】
本発明の組み合わせを用いて治療可能な特定の状態には、結核（例えば、肺結核、非肺結核（リンパ腺結核、泌尿生殖器結核、骨および関節の結核、結核性髄膜炎）および粟粒結核症）、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎（急性もしくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、腎炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、丹毒、丹毒、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症（例えば、マズラ足）、非特異的尿道炎、眼炎（例えば、新生児眼炎）、骨髄炎、耳炎（例えば、外耳炎および中耳炎）、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phlegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症（例えば、膿痂疹）、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染（例えば、皮膚肉芽腫、膿痂疹、毛嚢炎およびせつ腫症）、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス（例えば、流行性発疹チフス、発疹熱、草原熱および紅斑熱）、尿道炎、尿道感染、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症（例えば、口腔咽頭カンジダ症、膣カンジダ症もしくは亀頭炎）、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬（例えば、体部白癬、頭部白癬、頑癬、足白癬および爪白癬）、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）ならびにスポロトリクム症；またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）による感染などがある。特に、記載の細菌のいずれかによって生じる腎臓結石関連の感染およびカテーテル関連の感染における組み合わせである。
【００５３】
本明細書において「治療」に言及する場合、それは既存の疾患もしくは症状の治療だけでなく、予防にも拡大して適用されることは明らかであろう。
【００５４】
本明細書で使用される場合、「医薬として許容される誘導体」という用語は、
（ａ）医薬として許容される塩；および／または
（ｂ）溶媒和物（水和物など）
を意味する。
【００５５】
医薬として許容される塩および溶媒和物（水和物など）は、擬似多形体、充填多形体および配座多形体などの多形体を含むものとも理解される。
【００５６】
好適な医薬塩についての総覧が、Berge et al, J Pharm Sci, 66, 1-19(1977)およびP. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zurich:Wiley-VCH/VHCA, 2002にある。好適な酸付加塩には、カルボン酸塩（例えば、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、ヘプタン酸塩、デカン酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、ステアリン酸塩、アクリル酸塩、カプロン酸塩、プロピオン酸塩、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、α−ヒドロキシ酪酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、フェンルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、サリチル酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、桂皮酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、馬尿酸塩、フタル酸塩またはテレフタル酸塩）、ハライド塩（例えば、塩化物塩、臭化物塩またはヨウ化物塩）、スルホン酸塩（例えば、ベンゼンスルホン酸塩、メチル−、ブロモ−もしくはクロロ−ベンゼンスルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、１−もしくは２−ナフタレン−スルホン酸塩または１，５−ナフタレンジスルホン酸塩）または硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩、二水素リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩または硝酸塩などがある。
【００５７】
抗細菌剤は、好ましくはポリミキシン、例えばコリスチンおよび／またはポリミキシンＢまたはそれらの医薬として許容される誘導体である。特に好ましいものは、コリスチンまたはそれの医薬として許容される誘導体である。コリスチンの好ましい塩は、それの硫酸塩、すなわち硫酸ポリミキシンＢである。ポリミキシンＥの好ましい塩は、それの硫酸塩、すなわち硫酸ポリミキシンＥである。
【００５８】
スロクチジル、ポリミキシンＢ、硫酸コリスチン、硫酸ポリミキシンＥおよびコリスチンなどの本発明の組み合わせに含まれる化合物のいくつかは、例えばSigma Aldrich Limitedから市販されている。他のものは、当業界で公知の従来法を用いて製造することができる。
【００５９】
本発明はさらに、プロドラッグの形態で、すなわちin vivoで活性スロクチジルを放出する共有結合した化合物の形態でのスロクチジルを含む。スロクチジルは次の式を有する。
【００６０】
【化１】
2020033385.tif 000003
【００６１】
そのようなプロドラッグは、通常は、１以上の適切な基（代表的には、ＯＨまたはＮＨ基）が、対象のヒトまたは哺乳動物に投与された時に、その修飾が元に戻り得るように修飾されている有効成分、すなわちスロクチジルである。再生は、通常はそのような対象者に天然に存在する酵素によって行われ、ただし第２の薬剤をそのようなプロドラッグとともに投与して、in vivoで再生を行うことが可能である。スロクチジルに対するそのような修飾の例には、１−Ｎ−置換された（アシルオキシ）−アルキルカーバメート化合物およびエステルなどがある。エステルプロドラッグでは、スロクチジルへの再生は、エステラーゼによって行うことができる。
【００６２】
エステルは代表的には、有機酸を用いて形成される。使用可能な有機酸には、カルボン酸、例えば置換されていないか置換されている（例えば、ハロゲンにより）１から１２個の炭素原子のアルカンカルボン酸、例えば酢酸；飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、フタル酸またはテレフタル酸；ヒドロキシカルボン酸、例えばアスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸；アミン酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸；安息香酸；または有機スルホン酸、例えば置換されていないか置換されている（例えば、ハロゲンによって）（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸、例えばメタン−またはｐ−トルエンスルホン酸などがある。場合により、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステル）などの二重エステル型プロドラッグを製造することが望ましいことがあり得る。
【００６３】
一実施形態において、スロクチジルのプロドラッグは、下記式（１）の化合物である。
【００６４】
【化２】
2020033385.tif 000004
【００６５】
式中、
ＲはＨまたはＣＯＲａであり、Ｒａは水素、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いアルキニル基、置換されていても良いアリール基、置換されていても良いヘテロアリール基、置換されていても良いカルボシクリル基、置換されていても良いヘテロシクリル基またはアルコキシ基である。
【００６６】
代表的なＣＯＲａ基には、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル、（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（Ｃ（Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５から１０員のヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（４から１０員の複素環）などがあるが、これらに限定されるものではなく、ｔは０から４の整数である。
【００６７】
Ｒａは好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルキル（それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５から１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される。
【００６８】
Ｒ１はＨまたはＣＯＣＲｃＲｄＯＣ（Ｏ）Ｒｅであり、ＲｃはＨまたは置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いアルキニル基もしくはアルコキシ基である。
【００６９】
Ｒｃは好ましくは、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルキル（それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲｂもしくはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリールから選択される基であり、前記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５から１０員のヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである。
【００７０】
より好ましくはＲｃは、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルキルから選択される基であり、それらはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである。最も好ましくはＲｃは、Ｈまたは置換されていないＣ１−４アルキルである。
【００７１】
Ｒｄは、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いアルキニル基、またはアルコキシ基である。
【００７２】
Ｒｄは好ましくは、Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルキル（それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリールから選択される基であり、前記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５から１０員のヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである。
【００７３】
より好ましくはＲｄは、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、それらはそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである。
【００７４】
Ｒｅは、置換されていても良いアルキル基、置換されていても良いアルケニル基、置換されていても良いアルキニル基、置換されていても良いアリール基、置換されていても良いヘテロアリール基、置換されていても良いカルボシクリル基、置換されていても良いヘテロシクリル基、またはアルコキシ基である。
【００７５】
代表的なＣＯＲｅ基には、ホルミル（−ＣＨＯ）、アセチル、（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル（Ｃ（Ｏ）Ｐｈ）、ベンジルカルボニル（Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｐｈ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−８アルキル、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（５から１０員のヘテロアリール）、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、およびＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｔ（４から１０員の複素環）などがあるが、これらに限定されるものではなく、ｔは０から４の整数である。
【００７６】
好ましくはＲｅは、Ｃ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ１−Ｃ４アルキル（それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲｂ、またはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５から１０員のヘテロアリール（前記Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５から１０員のヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）；またはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、４から１０員の複素環、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５から１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ハロアルコキシ、ＯＨ、ＯＲｂまたはＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されていても良く、ＲｂはＣ１−４アルキルである）から選択される基である。
【００７７】
より好ましくはＲｄおよびＲｅは、独立に、置換されていないＣ１−４アルキル基である。
【００７８】
ただし、ＲがＨである場合、Ｒ１はＨではなく、Ｒ１がＨの時は、ＲはＨではない。
【００７９】
あるいは、Ｒ１は、指定の結合を介して連結した式（２）の基であり、式中において、Ｒｆは、置換されていても良いＣ１−４アルキル基、アリールまたはアルコキシアリールである。好ましくはＲｆは、置換されていないＣ１−４アルキル、フェニルまたはメトキシフェニルである。
【００８０】
【化３】
2020033385.tif 000005
【００８１】
式（１）および（２）の化合物は、当業者により公知の方法で製造することができる。好適な方法は、例えばＷＯ２０１４／１３４００５、またはJ. Med. Chem 1996, 39, 480に開示されている。これらの方法は、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８２】
他のプロドラッグの系は、当業者には公知であろう。
【００８３】
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、置換されていても良い（モノ置換または多置換）または置換されていなくても良い、飽和の直鎖および分岐の両方のアルキル基を含む。好ましくは、前記アルキル基は、Ｃ１−１５アルキル基、より好ましくはＣ１−１０アルキル基、さらにより好ましくはＣ１−８アルキル基、さらにより好ましくはＣ１−６アルキル基である。特に好ましいアルキル基には、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチルおよび４−ペンチルなどがある。ある種の実施形態においいて、前記アルキル基はハロ、ＯＨ、ＯＲｂ、ＮＨＳＯ２Ｒｂで置換されており、ＲｂはＣ１−４アルキルである。
【００８４】
「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
【００８５】
本明細書で使用される場合、「アリール」という用語は、置換されていても良い（モノ置換または多置換）か、置換されていなくても良いＣ６−１８芳香族基を指す。好ましくは前記アリール基は、Ｃ６−１４アリール基、より好ましくはＣ６−１０アリール基である。代表例には、フェニル、ナフチル、メシチル、ベンジルおよびアントラセニルなどがあり、特に好ましいアリール基は、フェニル、メシチルまたはベンジルであり、例えばフェニルである。
【００８６】
本明細書で使用される場合、「アルケニル」という用語は、１以上の炭素−炭素二重結合を含む炭素鎖を指し、それは分岐であるか未分岐であることができ、置換されていても良く（モノ置換または多置換）、または置換されていなくても良い。好ましくは前記アルケニル基は、Ｃ２−２０アルケニル基、より好ましくはＣ２−１５アルケニル基、さらにより好ましくはＣ２−１０アルケニル基、さらにより好ましくはＣ２−８アルケニル基、またさらにより好ましくはＣ２−６アルケニル基である。
【００８７】
本明細書で使用される場合、「アルキニル」という用語は、１以上の炭素−炭素三重結合を含む炭素鎖を指し、それは分岐であるか未分岐であることができ、置換されていても良く（モノ置換または多置換）、または置換されていなくても良い。好ましくは前記アルキニル基は、Ｃ２−２０アルキニル基、より好ましくはＣ２−１５アルキニル基、さらにより好ましくはＣ２−１０アルキニル基、さらにより好ましくはＣ２−８アルキニル基、またさらにより好ましくはＣ２−６アルキニル基である。
【００８８】
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、置換されていても良いか（モノ置換または多置換）、置換されていなくても良い単環式もしくは多環式環状アルキル基を指す。好ましくは前記シクロアルキルは、単環式の基である。好ましくは、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基は、特に好ましくは、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタン基であり、例えばシクロペンタンまたはシクロヘキサンである。別の実施形態において、前記シクロアルキルは多環式基であり、例えばアダマンチルである。
【００８９】
本明細書で使用される場合、「複素環」という用語は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニル基を指す。「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である上記で定義のアリール基を指す。好適なヘテロ原子は当業者には明らかであろうが、例えば硫黄、窒素、酸素、リンおよびケイ素などがある。特に好ましくは、ヘテロ原子が硫黄、窒素または酸素である場合である。
【００９０】
単環式ヘテロアリール基には、例えば、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン類、トリアジンおよびテトラジンなどがある。二環式または多環式ヘテロアリール基は、アリール基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基および別の単環式ヘテロアリール基から独立に選択される１以上の基に縮合している、本明細書で定義の単環式ヘテロアリール基を含むことができる。例えば前記ヘテロアリール基は、インドール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドリン、キノロン、イソキノリン、イソインドール、インダゾール、フェニルピペリジンまたはベンゾチエンであることができる。
【００９１】
「複素環アルキル」および「複素環アルケニル」という用語は、それぞれ、シクロアルキルまたはシクロアルケニル基における少なくとも１個の環原子がヘテロ原子である、上記で定義のシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を指す。やはり、好適なヘテロ原子は当業者には明らかであろうが、例えば硫黄、窒素、酸素、リンおよびケイ素などがある。特に好ましいのは、ヘテロ原子は硫黄、窒素または酸素の場合であり、例えばアジリジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピロリン、ピペリジン、ピペラジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、モルホリン、チアン、チアジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、イミダゾリジンまたはイミダゾリンである。
【００９２】
「アルコキシ」という用語は、アルキルが上記で定義の通りであるＯ−アルキル基を指す。好ましくは、前記アルコキシ基は、Ｃ１−２０アルコキシ基、より好ましくはＣ１−１５アルコキシ基、さらにより好ましくはＣ１−１０アルコキシ基、さらにより好ましくはＣ１−８アルコキシ基、さらにより好ましくはＣ１−６アルコキシ基である。特に好ましいアルコキシ基には、例えば、メトキシ、エトキシ、イソ−プロポキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソ−ブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシなどがある。
【００９３】
本発明での使用のためのさらなる好ましい抗微生物化合物は、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させることができるものである。臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件下での（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなど）、試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）または最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。臨床的に潜伏性の微生物に対する好適な化合物スクリーニング法がＷＯ２００００２８０７４に記載されており、その内容は、あたかもその公開が具体的かつ完全に本明細書に記載されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれる。
【００９４】
本発明による使用のための化合物は、原体として投与することが可能であるが、有効成分は好ましくは医薬組成物の形態で提供される。
【００９５】
有効成分は、別個の製剤としてまたは単一の組み合わせ製剤として用いることができる。同一製剤中で組み合わせる場合、これら２つの化合物が安定であって、互いに適合するとともに、製剤の他の成分とも適合しなければならないことは明らかであろう。
【００９６】
本発明の製剤には、経口、非経口（例えば注射もしくはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内（intrathecal）、例えばデポーによる筋肉および静脈投与など）、直腸および局所（経皮、口腔および舌下投与など）投与に好適なもの、または吸入投与もしくは吹送投与に好適な形態のものなどがある。最も好適な投与経路は、患者の状態および症状によって決まり得るものである。好ましくは、本発明の組成物は経口投与または局所投与用に製剤される。好ましい実施形態において、当該組成物は、経鼻投与用に、特には前鼻孔への投与用に作られたクリームまたは軟膏である。
【００９７】
当該製剤は簡便には、単位剤形で提供することができ、例えば“Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, Lippincott Williams and Wilkins, 21st Edition, (2005)に記載のような製薬業界で公知のいずれかの方法によって調製することができる。好適な方法は、１以上の賦形剤を構成する担体と有効成分を組み合わせる段階を含む。一般に、製剤は、液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と有効成分を均一かつ十分に混和し、次にそれを必要に応じて成形して所望の製剤とすることで調製される。これら２つの有効成分を独立に投与する場合、それぞれを異なる手段によって投与可能であることは明らかであろう。
【００９８】
賦形剤とともに製剤する場合、有効成分は混合物全体の０．１から９９．５重量％（０．５から９５重量％など）の濃度で存在させることができ、簡便には錠剤およびカプセルの場合で３０から９５％、液体製剤の場合で０．０１から５０％（例えば、３から５０％）である。
【００９９】
経口投与に好適な製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼錠など）などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の液剤もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス剤、舐剤またはペーストとして提供しても良い。
【０１００】
錠剤は、適宜に１以上の賦形剤とともに圧縮または成形することで製造可能である。圧縮錠は、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動な形態の有効成分を、適宜に結合剤（例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプンのり、ポリビニルピロリドンおよび／またはヒドロキシメチルセルロース）、充填剤（例えば乳糖、砂糖、微結晶セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムおよび／またはソルビトール）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールおよび／またはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、クロスカルメロースナトリウムおよび／またはデンプングリコール酸ナトリウム）および湿展剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの他の従来の賦形剤と混合して圧縮することで製造することができる。成形錠は、好適な機械で、粉末の有効成分と不活性液体希釈剤との混合物を成形することで作ることができる。錠剤にはコーティングを施したり、刻印を付けても良く、有効成分の徐放（例えば遅延、持続もしくはパルス放出または即時放出と徐放の組み合わせ）が行われるように製剤することができる。
【０１０１】
あるいは、有効成分は、水系もしくは油系の懸濁液、液剤、乳濁液、シロップまたはエリキシル剤などの経口液体製剤に組み込むことができる。有効成分を含む製剤は、使用前に水または別の好適な媒体で再生させる乾燥品として提供することもできる。そのような液体製剤は、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／シュガーシロップ、ゼラチン、ヒドロキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルおよび／または硬化食用油脂）、乳化剤（例えばレシチン、モノオレイン酸ソルビタンおよび／またはアカシア）、非水系媒体（例えば扁桃油などの食用油、ヤシ油、油状エステル類、プロピレングリコールおよび／またはエチルアルコール）および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルおよび／またはソルビン酸）のような従来の添加剤を含むことができる。
【０１０２】
皮膚または指状突起が届く膜（口、膣、頸部（cervix）、肛門および直腸の膜など）の疾患を治療する上で有用な局所組成物には、クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤、ゲルおよび無菌水溶液または懸濁液などがある。従って、局所組成物には、有効成分を当業界で公知の皮膚用媒体（例えば、水系もしくは非水系ゲル、軟膏、油中水もしくは水中油型の乳濁液）中に溶解または分散させたものなどがある。そのような媒体の構成要素は、水、緩衝水溶液、非水系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、２−（２−エトキシエトキシ）エタノール、プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、グリコフロールもしくはグリセロールなど）、油（例えば、液体パラフィンなどの鉱物油、Ｍｉｇｌｙｏｌ（商標名）などの天然もしくは合成トリグリセリド、またはジメチコンなどのシリコン油）を含んでもよい。特に、製剤の性質ならびにそれの所期の用途および使用部位に応じて、用いられる皮膚用媒体は、以下のリストから選択される１以上の成分を含んでいてもよい。局所製剤は、経皮貼付剤として製剤することもできる。
【０１０３】
可溶化剤または溶媒（例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンなどのβ−シクロデキストリン、またはエタノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールなどのアルコールもしくは多価アルコール）；増粘剤（例えば、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースもしくはカルボマー）；ゲル化剤（例えば、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー）；保存剤（例えば、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、クロルヘキシジン、クロルブトール、安息香酸、ソルビン酸カリウムまたはＥＤＴＡもしくはその塩）；ならびにｐＨ緩衝剤（リン酸二水素とリン酸水素塩の混合物、またはクエン酸とリン酸水素塩の混合物など）
【０１０４】
クリーム、軟膏、ローション、噴霧剤および無菌水溶液または懸濁液などの局所医薬組成物を製造する方法は当業界で公知である。局所医薬組成物を調製する好適な方法は、例えば、ＷＯ９５１０９９９、米国特許第６９７４５８５号、ＷＯ２００６０４８７４７ならびにこれらの参考文献のいずれかに引用の文書に記載されている。
【０１０５】
本発明による局所医薬組成物を用いて、上記いずれかの細菌、真菌（例えば、本明細書で前期のブドウ球菌、連鎖球菌、マイコバクテリウムまたはシュードモナス菌のいずれか、例えば黄色ブドウ球菌（S. aureus）（例えばメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（S. aureus）（MRSA）））による皮膚または膜の感染（例えば、鼻粘膜、腋窩、鼠径部、会陰、直腸、皮膚炎皮膚、皮膚潰瘍、ならびに静脈注射針、カテーテルおよび気管切開チューブもしくは栄養管などの医療機器の挿入部位）などの様々な皮膚または膜の症状を治療することができる。
【０１０６】
本発明による局所医薬組成物により治療することができる特定の細菌疾患としては、本明細書において前記で開示された皮膚および膜関連疾患、ならびに尋常性座瘡；酒さ（紅斑性毛細血管拡張性酒さ、丘疹膿疱性酒さ、瘤腫性酒さおよび眼性酒さなど）；丹毒；紅色陰癬；膿瘡；壊疽性膿瘡；膿痂疹；爪周囲炎；蜂巣炎；毛嚢炎（温水浴槽毛嚢炎など）、せつ腫症、カルブンケル症、ブドウ球菌性熱傷様皮膚症候群；外科的猩紅熱；連鎖球菌肛門周囲疾患；連鎖球菌毒素性ショック症候群；陥凹性角質溶解；黄菌毛症；外耳道感染；緑爪症候群；スピロヘータ症；壊疽性筋膜炎；マイコバクテリウム皮膚感染（尋常性狼瘡、皮膚腺病、いぼ状結核、結核疹、結節性紅斑、硬結性紅斑、結核型ハンセン病もしくは癩腫癩の皮膚症状、癩性結節性紅斑、皮膚のマイコバクテリウム・カンサシ（M. kansasii）、マイコバクテリウム・マルモエンス（M. malmoense）、マイコバクテリウム・スズルガイ（M. szulgai）、マイコバクテリウム・シミアエ（M. simiae）、マイコバクテリウム・ゴルドナ（M. gordonae）、マイコバクテリウム・ヘモフィルム（M. haemophilum）、マイコバクテリウム・アビウム（M. avium）、マイコバクテリウム・イントラセルラレ（M. intracellulare）、マイコバクテリウム・シェロナエ（M. chelonae）（マイコバクテリウム・アブセサス（M. abscessus）など）またはマイコバクテリウム・フォルツイタム（M. fortuitum）感染、スイミングプール（もしくは魚槽）肉芽腫、リンパ節炎およびブルーリ潰瘍（ベアンズデイル潰瘍、サールズ潰瘍、カケリフ潰瘍もしくはトロ潰瘍））；ならびに感染性湿疹、感染熱傷、感染擦過傷および感染皮膚創傷などもある。
【０１０７】
本発明による使用のための組成物は、有効成分を含む１以上の単位剤形を含むことができるパックまたはディスペンサー装置に入れて提供することができる。パックは例えば、ブリスタパックなどの金属もしくはプラスチック箔を含むことができる。組成物を２つの別個の組成物として投与したい場合、それらはツインパックの形態で提供することができる。
【０１０８】
医薬組成物は、単一のパッケージ、通常はブリスタパックで、治療の全過程を含む「患者パック」で患者に処方することもできる。従来の処方では通常は紛失してしまう患者パックに入った添付書類を患者が常に手に取るという点で、薬剤師が原薬供給品から患者の薬剤供給分を小分けする従来の処方と比較して、患者パックは有利である。添付文書を入れることで、医師の指示に対する患者の服用遵守が改善されることが明らかになっている。
【０１０９】
コリスチンの投与に好適な用量および製剤は、Colomycin（登録商標）の製品ラベルに記載されている（「http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/6301/SPC/Colomycin+Tablets/」参照）。
【０１１０】
カフェ酸（ヒドロキシ桂皮酸）、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、スロクチジル、塩酸チオリダジン、ジクロロフェン、サッカリンおよびピロキシカムの投与に好適な用量および製剤は、従来の情報源から得ることができる（「www.medicine.org.uk」、「http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm」、「www.rxlist.com」および／または「www.drugs.com」など参照）。これらの情報源には、これら薬剤それぞれについての安全な治療用量が開示されている。本発明による組み合わせで使用される場合、前記薬剤の用量は、知られている用量より減らすことができる。
【０１１１】
本発明の正しい使用を患者に説明する添付文書を含む、単一の患者パックまたは各組成物の患者パックによる本発明の組み合わせの投与が、本発明の望ましい特徴である。
【０１１２】
本発明の別の実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも１種類の有効成分および本発明の組み合わせの使用に関する説明が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。
【０１１３】
本発明の別の実施形態では、別個の投与に関連して、好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生理活性を有する抗微生物剤および好ましくは臨床的に潜伏性の微生物に対する生理活性を有する本明細書に開示の１以上の化合物を含むダブルパックが提供される。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態によれば、本発明による組み合わせの少なくとも一つの有効成分、すなわちスロクチジルまたはそれの医薬として許容される誘導体もしくはプロドラッグ、ならびにポリミキシンＥおよびポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体のうちの少なくとも一つ、および当該組み合わせの使用に関する説明が記載された説明文書を含む患者パックが提供される。
【０１１５】
治療で使用する上で必要な有効成分の量は、治療される状態の性質ならびに患者の年齢および状態によって変動するものであり、最終的には担当の医師または獣医の裁量で決まるものである。しかしながら一般には、成人の治療に用いられる用量は、代表的には０．０２から５０００ｍｇ／日、好ましくは１から１５００ｍｇ／日の範囲である。望ましい用量は、単回投与で、または適切な間隔を設けて投与される分割投与として、例えば１日当たり２回、３回、４回もしくはそれ以上の部分用量（sub-dose）として簡便に提供され得る。
【０１１６】
生物試験
有効成分の生物学的活性（例えば、殺細菌活性もしくは抗微生物活性）を求めるのに用いることができる試験手順としては、
（ａ）臨床的に潜伏性の細菌に対する殺細菌活性；および
（ｂ）対数期の細菌に対する抗微生物活性
を測定する上での当業者に公知のものなどがある。
【０１１７】
上記の（ａ）に関して、臨床的に潜伏性の細菌に対する活性を測定する方法には、当業者に公知の条件（Nature Reviews, Drug Discovery 1, 895-910 (2002)（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなど）下での試験化合物に関する最小静止期殺菌濃度（「ＭＳＣ」）または最小休眠期殺菌濃度（「ＭＤＣ」）の測定などがある。
【０１１８】
例を挙げると、ＷＯ２００００２８０７４には、臨床的に潜伏性の微生物を死滅させる能力を測定するための好適な化合物スクリーニング方法が記載されている。代表的な方法には、下記の段階：
（１）細菌培養物を静止（stationery）期まで増殖させる段階；
（２）静止（stationery）期培養物を、増殖細菌を死滅させるのに十分な濃度および／または時間で１以上の抗微生物剤で処理することで、表現型的に耐性の下位個体群を選択する段階；
（３）表現型的に耐性の下位個体群のサンプルを１以上の試験化合物または薬剤とともにインキュベートする段階；および
（４）表現型的に耐性の下位個体群に対する抗微生物効果を評価する段階
を含むことができる。
【０１１９】
この方法によれば、表現型的に耐性の下位個体群は、in vivoで代謝的に活性のままであって、疾患を再発もしくは発症させ得る臨床的に潜伏性の細菌を代表するものと見ることができる。
【０１２０】
上記の（ｂ）に関して、対数増殖期の細菌に対する活性を測定する方法は、標準的な条件（すなわち、ＷＯ２００５０１４５８５（この開示内容は参照により本明細書に組み込まれるものとする）に記載のものなどの当業者には公知の条件）下での試験化合物に関する最小阻害濃度（「ＭＩＣ」）または最小殺細菌濃度（「ＭＢＣ」）の測定などがある。そのような方法の具体例について下記で説明する。
【実施例】
【０１２１】
チェッカーボード法および時間殺菌実験について下記に記載しており、それはAntimicrob Chemo (2013)68, 374-384に記載されている。
【０１２２】
実施例１：時間殺菌実験
（ａ）ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するチモール（ＨＴ０１３０１５）およびコリスチン
図１は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１３０１５の組み合わせを示す時間殺菌曲線（time kill curve）である。
【０１２３】
（ｂ）：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対する塩酸トリフロペラジン（ＨＴ０１２０５６６）およびコリスチン
図２は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０５６６の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１２４】
（ｃ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する塩酸クロルプロチキセン（ＨＴ０１２０７０７）およびコリスチン
図３は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０７０７の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１２５】
（ｄ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する塩酸トリフルプロマジン（ＨＴ０１２０７００）およびコリスチン
図４は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０７００の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１２６】
（ｅ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するスロクチジル（ＨＴ０１２００９３）およびコリスチン
図５は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２００９３の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１２７】
（ｆ）：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対する塩酸チオリダジン（ＨＴ０１２０５５３）およびコリスチン
図６は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０５５３の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１２８】
（ｇ）：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するジクロロフェン（ＨＴ０１２１５６７）およびコリスチン
図７は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２１５６７の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１２９】
（ｈ）：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するアスピリン（ＨＴ０１２１２１９）およびコリスチン
図８は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２１２１９の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３０】
（ｉ）：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するインドメタシン（ＨＴ０１２０４５１）およびコリスチン
図９および１０は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０４５１の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３１】
（ｊ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するピロキシカム（ＨＴ０１２０４９２）およびコリスチン
図１１は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０４９２の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３２】
（ｋ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する塩酸ベンジダミン（ＨＴ０１２０９６９）およびコリスチン
図１２は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０９６９の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３３】
（ｌ）：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対するイブプロフェン（ＨＴ０１２０４４８）およびコリスチン
図１３は、ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０４４８の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３４】
（ｍ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するジクロフェナクナトリウム（ＨＴ０１２０３６５）およびコリスチン
図１４は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０３６５の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３５】
（ｎ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するフルルビプロフェン（ＨＴ０１２０４１７）およびコリスチン
図１５は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２０４１７の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３６】
（ｏ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するカフェ酸（ＨＴ０１３００１）およびコリスチン
図１６は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１３００１の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３７】
（ｐ）：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するサッカリン（ＨＴ０１２００９８）およびコリスチン
図１７は、ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンおよびＨＴ０１２００９８の組み合わせを示す時間殺菌曲線である。
【０１３８】
実施例２：チェッカーボード法
（ａ）チェッカーボード法を用いる対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチンと、ＨＴ０１３０１５（チモール）、ＨＴ０１２１２１９（アスピリン）、ＨＴ０１２０４４８（イブプロフェン）、ＨＴ０１２０４５１（インドメタシン）、ＨＴ０１２０５６６（塩酸トリフロペラジン）、およびＨＴ０１２１５６７（ジクロロフェン）のそれぞれとの、in vitro相乗効果
【０１３９】
細菌の増殖
ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumonia）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。
【０１４０】
次のように、各組み合わせの部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）を、（組み合わせで調べた薬剤ＡのＭＩＣ）／（単独で調べた薬剤ＡのＭＩＣ）＋（組み合わせで調べた薬剤ＢのＭＩＣ）／（単独で調べた薬剤ＢのＭＩＣ）として計算することで、本発明の各組み合わせの効果を調べた。組み合わせの相互作用は、ＦＩＣＩが≦０．５であった場合は相乗作用を示し、ＦＩＣＩが＞０．５であるが＜４．０であった場合は相互作用を示さず、ＦＩＣＩが＞４．０であった場合は拮抗作用を示すものと定義した。
【０１４１】
【表１】
2020033385.tif 000006
【０１４２】
【表２】
2020033385.tif 000007
【０１４３】
【表３】
2020033385.tif 000008
【０１４４】
【表４】
2020033385.tif 000009
【０１４５】
【表５】
2020033385.tif 000010
【０１４６】
【表６】
2020033385.tif 000011
【０１４７】
（ｂ）チェッカーボード法を用いる、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するコリスチンと、ＨＴ０１２０９６９（塩酸ベンジダミン）、ＨＴ０１２０３６５（ジクロフェナクナトリウム）、ＨＴ０１２０４１７（フルルビプロフェン）、ＨＴ０１２０７０７（塩酸クロルプロチキセン）、ＨＴ０１２０７００（塩酸トリフルプロマジン）、ＨＴ０１２００９３（スロクチジル）、ＨＴ０１２０４９２（ピロキシカム）およびＨＴ０１２００９８（サッカリン）のそれぞれとの、in vitro相乗効果
【０１４８】
細菌の増殖
ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）の対数期増殖を、当業界で報告の方法に従って行った。
【０１４９】
次のように、各組み合わせの部分阻害濃度指数（fractional inhibitory concentration index）（ＦＩＣＩ）を、（組み合わせで調べた薬剤ＡのＭＩＣ）／（単独で調べた薬剤ＡのＭＩＣ）＋（組み合わせで調べた薬剤ＢのＭＩＣ）／（単独で調べた薬剤ＢのＭＩＣ）として計算することで、本発明の各組み合わせの効果を調べた。
組み合わせの相互作用は、ＦＩＣＩが≦０．５であった場合は相乗作用を示し、ＦＩＣＩが＞０．５であるが＜４．０であった場合は相互作用を示さず、ＦＩＣＩが＞４．０であった場合は拮抗作用を示すものと定義した。
【０１５０】
【表７】
2020033385.tif 000012
【０１５１】
【表８】
2020033385.tif 000013
【０１５２】
【表９】
2020033385.tif 000014
【０１５３】
【表１０】
2020033385.tif 000015
【０１５４】
【表１１】
2020033385.tif 000016
【０１５５】
【表１２】
2020033385.tif 000017
【０１５６】
【表１３】
2020033385.tif 000018
【０１５７】
【表１４】
2020033385.tif 000019
【０１５８】
【表１５】
2020033385.tif 000020
【０１５９】
実施例３：
対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対するコリスチンと組み合わせたスロクチジルのin vitro相乗効果
コリスチンと組み合わせたスロクチジルの相乗効果を、２４時間の期間をかけて時間−殺菌法を用いて、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）に対して調べた。
【０１６０】
材料および方法
使用した細菌株：ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（Klebsiella pneumoniae）のＮＣＴＣ１３４４３株
細菌の増殖：細菌の対数期増殖を、当業界で公知の方法に従って行った。
化合物および調整：
（ｉ）スロクチジルは、商業的供給源から得て、ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍｇ／ｍＬの原液濃度とした。
（ｉｉ）コリスチンは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で商業的供給源から得た。
次に、スロクチジルおよびコリスチンの両方を、単独でまたは表１（Table 1）で下記に示した組み合わせで９６ウェルプレートに加えた。
【０１６１】
【表１６】
2020033385.tif 000021
【０１６２】
終夜培養液を栄養ブロス（Ｏｘｏｉｄ）で希釈して１０７ＣＦＵ／ｍＬとし、培地２８０μＬおよび２９０μＬを、それぞれ各組み合わせウェルおよび単一剤ウェルに加えて、最終濃度３００μＬとした。化合物の細菌懸濁液とのインキュベーションを２４時間行った。０、２、４、７および２５時間の時点で、ＣＦＵカウントを行って、薬剤組み合わせによる死滅効果を測定した。
【０１６３】
結果
時間−殺菌曲線を図１８〜２７に示してあり、それらにおいてスロクチジルは「９３」と称している。
【０１６４】
要約および結論
１．図１８〜２７より、スロクチジル（すなわち、「９３」）が、濃度３２、１６、８および４μｇ／ｍＬで単独で用いた場合に、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して抗微生物効果が全くなかったことがわかる。
２．図２０、２１、２４、２５および２７より、コリスチンも、濃度８および４μｇ／ｍＬで単独で用いた場合に、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対して抗微生物効果が全くなかったことがわかる。
３．次に、図１８、１９、２２、２３および２６は、コリスチンが、３２および１６μｇ／ｍＬの濃度で対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対する抗微生物効果を有していたが、この効果が長期間ではなかったことを示している。
４．例えば、図１９は、コリスチン（１６μｇ／ｍＬ）によって、７時間後に完全死滅が生じ、２５時間後に細菌再増殖があったことを示している。
５．しかしながら、図１８から２７のそれぞれにおいて、スロクチジルおよびコリスチンを組み合わせて用いた場合に、対数期ＮＤＭ−１クレブシエラ・ニューモニエ（K. pneumoniae）に対する有意な相乗効果があったことがわかる。この相乗効果によって、より迅速でしかもより長期間の細菌死滅がもたらされた。
【０１６５】
実施例４：対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対するポリミキシンＥ（コリスチン）と組み合わせたスロクチジルのin vitro相乗効果
２４時間の期間をかけて、時間−殺菌法を用いて、コリスチンと組み合わせたスロクチジルの相乗効果を、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対して調べた。
【０１６６】
材料および方法
使用した細菌株：ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）のＢＡＡ２４６９株
細菌の増殖：細菌の対数期増殖を、当業界で公知の方法に従って行った。
化合物および調整：
（ｉ）スロクチジルは、商業的供給源から得て、ＤＭＳＯに溶解させて、１０ｍｇ／ｍＬの原液濃度とした。
（ｉｉ）コリスチンは、２０ｍｇ／ｍＬの濃度で商業的供給源から得た。
次に、スロクチジルおよびコリスチンの両方を、単独でまたは表２（Table 2）で下記に示した組み合わせで９６ウェルプレートに加えた。
【０１６７】
【表１７】
2020033385.tif 000022
【０１６８】
終夜培養液を栄養ブロス（Oxoid）で希釈して１０７ＣＦＵ／ｍＬとし、培地２８０μＬおよび２９０μＬを、それぞれ各組み合わせウェルおよび単一剤ウェルに加えて、最終濃度３００μＬとした。化合物の細菌懸濁液とのインキュベーションを２４時間行った。０、２、４、７および２５時間の時点で、ＣＦＵカウントを行って、薬剤組み合わせによる死滅効果を測定した。
【０１６９】
結果
時間−殺菌曲線を図２８〜３４に示してあり、それらにおいてスロクチジルは「９３」と称している。
【０１７０】
要約および結論
１．図２８〜３４より、スロクチジル（すなわち、「９３」）が、濃度１６、８および４μｇ／ｍＬで単独で用いた場合に、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する抗微生物効果を全く持たなかったことがわかる。
２．図２８〜３４より、コリスチンも、濃度８、４、２および１μｇ／ｍＬで単独で用いた場合に、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対して抗微生物効果を全く持たなかったことがわかる。
３．しかしながら、図２８〜３４のそれぞれにおいて、スロクチジルおよびコリスチンを組み合わせて用いた場合に、対数期ＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）に対する有意な相乗効果があったことがわかる。この相乗効果によって、細菌のより迅速な時間−殺菌がもたらされた。
【図１】
2020033385.tif 000023
【図２】
2020033385.tif 000024
【図３】
2020033385.tif 000025
【図４】
2020033385.tif 000026
【図５】
2020033385.tif 000027
【図６】
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【図７】
2020033385.tif 000029
【図８】
2020033385.tif 000030
【図９】
2020033385.tif 000031
【図１０】
2020033385.tif 000032
【図１１】
2020033385.tif 000033
【図１２】
2020033385.tif 000034
【図１３】
2020033385.tif 000035
【図１４】
2020033385.tif 000036
【図１５】
2020033385.tif 000037
【図１６】
2020033385.tif 000038
【図１７】
2020033385.tif 000039
【図１８】
2020033385.tif 000040
【図１９】
2020033385.tif 000041
【図２０】
2020033385.tif 000042
【図２１】
2020033385.tif 000043
【図２２】
2020033385.tif 000044
【図２３】
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【図２４】
2020033385.tif 000046
【図２５】
2020033385.tif 000047
【図２６】
2020033385.tif 000048
【図２７】
2020033385.tif 000049
【図２８】
2020033385.tif 000050
【図２９】
2020033385.tif 000051
【図３０】
2020033385.tif 000052
【図３１】
2020033385.tif 000053
【図３２】
2020033385.tif 000054
【図３３】
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【図３４】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年1月24日(2020.1.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と、サッカリン、カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、塩酸チオリダジン、ジクロロフェンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物とを組み合わせてなる微生物感染の治療薬。
【請求項２】
微生物感染に関連する増殖性、非増殖性および／または臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
前記ポリミキシンがコリスチンまたはそれの医薬として許容される誘導体である請求項１または２に記載の治療薬。
【請求項４】
前記感染が細菌感染である請求項１から３のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項５】
前記微生物感染が、大腸菌（E. coli）、腸内細菌科（Enterobacteriaceae）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilis influenzae）、マイコバクテリウム属（Mycobacteria）またはクレブシエラ属（Klebsiella）によって引き起こされる、請求項４に記載の治療薬。
【請求項６】
前記感染が、大腸菌（E. coli）またはクレブシエラ属（Klebsiella）によって引き起こされる請求項５に記載の治療薬。
【請求項７】
前記感染が薬剤耐性株によって引き起こされる請求項５または６に記載の治療薬。
【請求項８】
前記感染が、カルバペネマーゼ耐性株または「拡張スペクトルβ−ラクタマーゼ」（ＥＳＰＬ）株、例えばニューデリー・メタロ−β−ラクタマーゼ−１（ＮＤＭ−１）耐性クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. Pneumonia）またはＮＤＭ−１大腸菌（E. coli）によって引き起こされる、請求項７に記載の治療薬。
【請求項９】
結核、炭疽病、膿瘍、尋常性座瘡、放線菌症、喘息、細菌性赤痢、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、細菌性膣炎、ボツリヌス中毒症、ブルーリ潰瘍、骨および関節の感染症、気管支炎（急性もしくは慢性）、ブルセラ症、火傷、猫引っ掻き熱、蜂巣炎（cellulitis）、軟性下疳、胆管炎、胆嚢炎、皮膚ジフテリア、嚢胞性線維症、膀胱炎、びまん性汎細気管支炎、ジフテリア、虫歯、上気道疾患、湿疹、蓄膿症、心内膜炎、子宮内膜炎、腸チフス、腸炎、精巣上体炎、喉頭蓋炎、エリシペリス（erysipelis）、丹毒（erysipclas）、類丹毒、紅色陰癬、眼感染症、フルンケル、ガルドネレラ菌性膣炎、胃腸管感染（胃腸炎）、生殖器感染、歯肉炎、淋病、鼠径部肉芽腫、ハーバーヒル熱、感染熱傷、歯科手術後の感染、口腔領域の感染、人工器官に関連する感染、腹腔内膿瘍、レジオネラ症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、肝臓膿瘍、ライム病、鼠径リンパ肉芽腫、乳腺炎、乳様突起炎、髄膜炎および神経系の感染、菌腫、ノカルジア症、非特異的尿道炎、眼炎、骨髄炎、耳炎、精巣炎、膵炎、爪周囲炎、骨盤腹膜炎、腹膜炎、虫垂炎に伴う腹膜炎、咽頭炎、蜂巣炎（phlegmons）、ピンタ、伝染病、胸水、肺炎、術後創傷感染、術後ガス壊疽、前立腺炎、偽膜性大腸炎、オウム病、肺気腫、腎盂腎炎、膿皮症、Ｑ熱、ネズミ咬熱、細網症、リシン中毒、リッター病、サルモネラ症、卵管炎、敗血症性関節炎、敗血症性感染、敗血症、副鼻腔炎、皮膚感染、梅毒、全身感染、へんとう炎、毒素性ショック症候群、トラコーマ、野兎病、腸チフス、発疹チフス、尿道炎、尿道感染、創傷感染、イチゴ腫、アスペルギルス症、カンジダ症、クリプトコッカス症、黄癬、ヒストプラスマ症、間擦疹、ムコール菌症、白癬、爪甲真菌症、虹色粃糠疹、輪癬（ringworm）ならびにスポロトリクム症；またはＭＳＳＡ、ＭＲＳＡ、スタフィロコッカス・エピデルミディス（Staph. epidermidis）、ストレプトコッカス・アガラクチア（Strept. agalactiae）、ストレプトコッカス・ピオジェネス（Strept. pyogenes）、大腸菌（Escherichia coli）、クレブシエラ・ニューモニエ（Klebs. pneumoniae）、クレブシエラ・オキシトカ（Klebs. oxytoca）、プロテウス・ミラビリス（Pr. mirabilis）、プロテウス・レトゲリ（Pr. rettgeri）、プロテウス・バルガリス（Pr. vulgaris）、ヘモフィルス・インフルエンザ（Haemophilus influenzae）、エンテロコッカス・フェーカリス（Enterococcus faecalis）またはエンテロコッカス・ファシウム（Enterococcus faecium）による感染の治療のための請求項１から８のいずれか１項に記載の治療薬。
【請求項１０】
微生物感染の治療において使用される、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた次のもの：サッカリン、カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、塩酸チオリダジン、ジクロロフェンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物、ならびに医薬として許容される補助剤、希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
微生物感染の治療における同時、別個もしくは順次使用のための組み合わせ薬剤としての、コリスチンもしくはポリミキシンＢから選択されるポリミキシンまたはそれの医薬として許容される誘導体と組み合わせた次のもの：サッカリン、カフェ酸、チモール、アスピリン、塩酸ベンジダミン、ジクロフェナクナトリウム、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、塩酸トリフロペラジン、塩酸クロルプロチキセン、塩酸トリフルプロマジン、塩酸チオリダジン、ジクロロフェンおよびピロキシカムから選択される１以上の化合物を含む製品。
【請求項１３】
微生物感染に関連する臨床的に潜伏性の微生物を死滅させるための請求項１２に記載の製品。