(57)【要約】【課題】ヒト被験体における眼部障害の処置のための方法およびデバイスを提供すること。【解決手段】後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のためにヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に薬物製剤を非外科的に標的投与するための方法およびデバイスを提供する。１つの実施形態では、本方法は、中空マイクロニードルを挿入部位の該眼内に挿入する工程および挿入されたマイクロニードルを介して眼の上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する工程を含み、ここで、注入された薬物製剤が注入中に挿入部位から流出して上脈絡膜腔に流入する。１つの実施形態では、流動性薬物製剤は、薬物ナノ粒子または薬物微粒子を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体における眼部障害の処置のための方法およびデバイスなど。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願へのクロスレファレンス
本願は、２０１２年１１月８日出願の米国仮出願第６１／７２４，１４４号、２０１２年１２月７日出願の同第６１／７３４，８７２号、２０１２年１２月２１日出願の同第６１／７４５，２３７号、２０１３年３月５日出願の同第６１／７７３，１２４号、２０１３年３月１４日出願の同第６１／７８５，２２９号、２０１３年５月３日出願の同第６１／８１９，３８８号、２０１３年９月４日出願の同第６１／８７３，６６０号、２０１３年１１月１日出願の同第６１／８９８，９２６号からの優先権を主張し、それらの全ては、本明細書で参照によってそれらの全体が全ての目的のために援用される。  
【０００２】
発明の背景
本発明は、一般に、眼科治療分野にあり、より詳細には、標的局所薬物送達のための眼組織内への流動性薬物製剤（ｆｌｕｉｄ  ｄｒｕｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）の注入のためのマイクロニードルの使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
眼への薬物の送達、特に、高分子の送達および後部への送達は非常に困難である。後眼部内の多数の炎症性疾患および増殖性疾患には、長期間の薬理学的処置が必要である。かかる疾患の例には、黄斑変性、糖尿病性網膜症、およびブドウ膜炎が含まれる。さらに、炎症応答、増殖、および血管新生に関連する多数の脈絡膜疾病には、長期間の薬理学的処置が必要である。効率が低い局所適用およびしばしば有意な副作用を引き起こす全身投与などの従来の送達方法を使用した有効用量の薬物の後部への送達は困難であり、しばしば、有意な副作用を引き起こし、感染部位に到達しない（Ｇｅｒｏｓｋｉ＆Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１：９６１−６４（２０００））。例えば、点眼薬は眼の外面または眼の前部組織に発症した容態の処置に有用である一方で、点眼薬は、種々の網膜疾患および脈絡膜疾病の処置に必要であり得る眼への貫通を有意に行うことができない。
【０００４】
従来の針およびシリンジを使用した眼への直接注射は有効であると報告されているが、専門的訓練が必要であり、且つ安全性が懸念される（Ｍａｕｒｉｃｅ，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７：３９３−４０１（２００１））。治療有効量の薬物を必要とする眼組織部位に送達させるために必要な眼注射処置の回数および／または頻度を最小にすることができることも望ましいであろう。
【０００５】
眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）が研究されており、カニューレ挿入が可能な薬物送達経路であると記載されている。例えば、Ｏｌｓｅｎら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １４２（５）：７７７−８７（Ｎｏｖ．２００６）；国際公開番号ＷＯ２００７／１００７４５号を参照のこと。
【０００６】
したがって、例えば、後眼部障害を処置するために眼組織後部に治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供することが望ましいであろう。脈絡膜疾病（例えば、血管異常に関連する脈絡膜疾病）を処置するためにＳＣＳに治療薬を直接送達するためのより良好で、安全で、有効な技術を提供することがさらに望ましいであろう。本発明は、これらおよび他のニーズに取り組む。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００７／１００７４５号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｇｅｒｏｓｋｉ＆Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１：９６１−６４（２０００）
【非特許文献２】Ｍａｕｒｉｃｅ，Ｊ．Ｏｃｕｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１７：３９３−４０１（２００１）
【非特許文献３】Ｏｌｓｅｎら，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  １４２（５）：７７７−８７（Ｎｏｖ．２００６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概要
１つの態様では、本発明は、非外科的眼科処置を必要とするヒト患者における非外科的眼科治療、より詳細には、後眼部障害、脈絡膜疾病、および血管異常に関連する他の疾患の処置のための標的局所薬物送達のための眼の上脈絡膜腔内への薬物製剤の注入に関する。
【００１０】
本発明の１つの態様では、後眼部障害の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害を処置する方法を提供する。１つの実施形態では、本方法は、有効量の薬物製剤を後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とする被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、投与により、薬物製剤が挿入部位から流出し、眼の後区に実質的に局在する。１つの実施形態では、後眼部障害は、眼の炎症状態（ブドウ膜炎、強膜炎、緑内障、眼サルコイドーシス、視神経炎、黄斑浮腫、糖尿病性網膜症、黄斑変性、角膜潰瘍、自己免疫障害、ＡＩＤＳの眼科的症状、視神経変性、地図状萎縮、脈絡膜疾患、または網膜炎など）である。１つの実施形態では、容態は急性である。別の実施形態では、容態は慢性である。
【００１１】
別の実施形態では、脈絡膜疾病（例えば、眼血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、脈絡膜硬化症、中心性漿液性脈絡膜症（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｉｒｒｕｓ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィー（例えば、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー（ｃｅｎｔｒａｌ  ｇｙｒａｔｅ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、ほ行性脈絡膜ジストロフィー（ｓｅｒｐｉｇｉｎｏｕｓ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、全中心性脈絡膜萎縮（ｔｏｔａｌ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ａｔｒｏｐｈｙ）））の処置方法を提供する。１つの実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を、処置を必要とする患者のＳＣＳに非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、有効量のＳＣＳへの薬物投与により、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した同一の薬物用量と比較して、薬物の効率または治療効果がより高くなる。なおさらなる１つの実施形態では、ＳＣＳ薬物治療による処置を受けた患者は、以前に同じ容態のための異なる治療型に応答しなかった。
【００１２】
さらに別の実施形態では、被験体における網膜下の滲出および出血を減少させる方法を提供する。さらなる実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を、処置を必要とする患者のＳＣＳに非外科的に投与する工程を含み、薬物製剤の投与により、前記患者への同一投薬量の薬物の硝子体内の投与と比較して、患者が経験する網膜下の滲出および出血が軽減する。
【００１３】
１つの実施形態では、ヒト患者における後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法を提供する。さらなる実施形態では、本方法は、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とする被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に有効量の薬物製剤を非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、ＳＣＳに投与した薬物の眼内排出半減期（ｔ１／２）は、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ｔ１／２より大きい。別の実施形態では、薬物の平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘより大きい。別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔより大きい。さらに別の実施形態では、薬物の眼内最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ｔｍａｘより大きい。さらなる実施形態では、薬物製剤は、有効量の抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む。
【００１４】
１つの実施形態では、ヒト被験体の後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、中空マイクロニードルを介して処置を必要とするヒト被験体の眼のＳＣＳに薬物製剤を送達させる工程を含む。さらなる実施形態では、薬物製剤を送達させる工程は、挿入部位でヒト被験体の眼内に中空マイクロニードルを挿入する工程であって、マイクロニードルは開口部を備えた先端を有する、挿入する工程、および挿入されたマイクロニードルを介して挿入部位からＳＣＳ腔内へ薬物製剤を一定期間流入させる工程を含む。ＳＣＳに投与した薬物製剤は、１つの実施形態では、挿入部位から流出し、眼球後部に実質的に局在し、それにより、別の手段（例えば、硝子体内、腔内、局所、非経口、および／または経口）によって投与された同じ薬物用量の治療有効性と比較して、薬物の用量の治療有効性が増加する。別の実施形態では、ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な薬物の用量が、硝子体内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な薬物の投薬量より少ない。別の実施形態では、薬物製剤を、眼の赤道または眼の赤道と縁との間の強膜内に挿入した中空マイクロニードルによってＳＣＳに送達させる。さらなる実施形態では、中空マイクロニードルを、挿入部位に対して９０°（垂直）で挿入する。
【００１５】
本明細書中に記載の方法によって送達される薬物製剤は、１つの実施形態では、有効量の抗炎症薬（例えば、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに送達させる薬物は、ステロイド、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、Ｔ細胞インヒビター、アルキル化剤、生物製剤、ＴＮＦαアンタゴニスト、インターロイキンアンタゴニスト、神経保護薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニスト、またはその組み合わせである。別の実施形態では、薬物は、炎症、神経保護、補体阻害、ドルーゼン形成、瘢痕形成、脈絡膜毛細血管層または脈絡膜血管新生（ｎｅｏｃａｓｖｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の減少に影響を及ぼす。別の実施形態では、薬物製剤は、薬物の微粒子および／またはナノ粒子を含む。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ５０が１μｍ以下および／またはＤ９９が１０μｍ以下の微粒子を含む。
【００１６】
上記で提供するように、本発明の１つの態様は、後眼部障害の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害を処置する方法であって、ヒト被験体の眼のＳＣＳに薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、投与により、薬物製剤が挿入部位から流出し、後区に実質的に局在する、方法を含む。方法の１つの実施形態では、眼圧は、薬物製剤のＳＣＳへの投与中に実質的に一定である。別の実施形態では、眼のＳＣＳへの薬物製剤の投与により、同じ薬物用量の硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口投与と比較して、副作用の数が減少するか、１つ以上の副作用の重症度が低下する。
【００１７】
本発明の１つの態様では、本発明は、脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト患者における脈絡膜疾病を処置する方法に関する。１つの実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む薬物製剤を患者の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、ヒト患者は、薬物製剤の投与前に、脈絡膜疾病の処置を事前に受けており、処置に適切に応答しなかった。
【００１８】
本発明の別の態様では、本発明は、眼血管新生の処置を必要とするヒト患者における眼血管新生を処置する方法に関する。１つの実施形態では、本方法は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む薬物製剤を患者の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、眼血管新生は脈絡膜血管新生である。１つの実施形態では、眼血管新生を処置されるヒト患者は、薬物製剤の投与前に、眼血管新生の処置を事前に受けており、処置に適切に応答しなかった。
【００１９】
本明細書中に記載の方法によって送達される薬物製剤は、１つの実施形態では、有効量の抗炎症薬（例えば、ステロイド性化合物または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））を含む。別の実施形態では、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに送達させる薬物は、血管透過性インヒビター、新脈管形成インヒビター、またはＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）である。１つの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ受容体アンタゴニストまたは可溶性ＶＥＧＦ受容体である。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ５０が１μｍ以下および／またはＤ９９が１０μｍ以下の薬物微粒子を含む。さらなる実施形態では、薬物製剤はトリアムシノロンを含む。
【００２０】
本発明の１つの実施形態では、脈絡膜疾病または後眼部障害の処置を必要とするヒト患者における脈絡膜疾病または後眼部障害を処置する方法であって、ヒト被験体の眼のＳＣＳに薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、眼圧が、薬物製剤のＳＣＳへの投与中に実質的に一定である、方法を提供する。別の実施形態では、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とする患者の眼のＳＣＳへの薬物製剤の投与により、同じ薬物用量の硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口投与と比較して、副作用の数が減少するか、１つ以上の副作用の重症度が低下する。１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法によって減少した副作用は、網膜下滲出および／または網膜下出血である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
後眼部障害の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害を処置する方法であって、
有効量の薬物製剤を該後眼部障害の処置を必要とする該ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含み、
投与により、該薬物製剤が挿入部位から流出し、該眼の後区に実質的に局在する、方法。
（項目２）
前記投与する工程が、中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および挿入された該マイクロニードルを介してＳＣＳ内に薬物製剤を注入することを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記挿入部位が、前記眼のほぼ赤道であるか、該眼の赤道と縁との間である、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記マイクロニードルの長さが約５００μｍ〜約１５００μｍである、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記マイクロニードルの直径が約２００μｍ〜約６００μｍである、項目２〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記マイクロニードルのベベルの角度が約５°〜約３０°である、項目２〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記ベベルの高さが約１００μｍ〜約５００μｍである、項目２〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記マイクロニードルを、前記強膜を貫通することなく該強膜内に挿入する、項目２〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記マイクロニードルを、脈絡膜を貫通することなく前記強膜内に挿入する、項目２〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記マイクロニードルがベベル端を含む、項目２〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記ベベル端の角度が約１０°〜約２０°である、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ベベル端のアスペクト比が約１：１．５〜約１：１０である、項目１０または１１に記載の方法。
（項目１３）
前記ベベル端の高さが約５００μｍ〜約１ｍｍである、項目１０〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記マイクロニードルの長さが約５００μｍ〜約１５００μｍである、項目２〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記マイクロニードルの長さが約５００μｍ〜約１０００μｍである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記マイクロニードルが、外径が約２００ミクロン〜約６００ミクロンの円筒シャフトを含む、項目２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記有効量の前記薬物製剤が約１０μＬ〜約２００μＬの体積で存在する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記有効量の前記薬物製剤が約３０μＬ〜約１００μＬの体積で存在する、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記薬物製剤が微粒子の懸濁液を含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記薬物製剤がナノ粒子の懸濁液を含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記微粒子のＤ５０が２μｍ以下である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記ナノ粒子のＤ５０が１０００ｎｍ以下である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記ナノ粒子のＤ５０が５００ｎｍ以下である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記ナノ粒子のＤ５０が２５０ｎｍ以下である、項目２０に記載の方法。
（項目２５）
前記微粒子またはナノ粒子のＤ９９が１０μｍ以下である、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２６）
前記微粒子またはナノ粒子のＤ９９が５μｍ以下である、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２７）
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約７０°〜約１１０°の角度で挿入する、項目２〜２６のいずれか１項に記載の方法。
（項目２８）
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約９０°の角度で挿入する、項目２〜２７のいずれか１項に記載の方法。
（項目２９）
前記薬物製剤が抗炎症薬を含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３０）
前記抗炎症薬が、ミコフェノラート、インフリキシマブ、ネパフェナク、アザチオプリン、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、デキサメタゾン、ジフルプレドナート、フルオシノロン、フルオロメトロン、ロテプレドノール（ｌｅｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、リメキソロン、トリアムシノロン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、フルルビプロフェン（ｆｌｕｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ケトロラク、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブ、ゴリムマブ（ｇｏｔｉｍｕｍａｂ）、ダクリズマブ、リツキシマブ、アバタセプト、バシリキシマブ、ベリムマブ、アナキンラ、エファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａ）、アレファセプト、およびナタリズマブから選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記抗炎症薬がミコフェノラートである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３２）
前記抗炎症薬がインフリキシマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３３）
前記抗炎症薬がネパフェナクである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３４）
前記抗炎症薬がアザチオプリンである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３５）
前記抗炎症薬がシクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｓｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３６）
前記薬物がデキサメタゾン（ｄｅｘａｍｅｔｈｓｏｎｅ）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３７）
前記抗炎症薬がジフルプレドナートである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３８）
前記抗炎症薬がフルオシノロンである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目３９）
前記抗炎症薬がロテプレドノール（ｌｅｔｅｐｒｅｄｎｏｌ）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４０）
前記薬物がトリアムシノロンである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４１）
前記トリアムシノロンがトリアムシノロンアセトニドである、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記抗炎症薬がブロムフェナクである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４３）
前記抗炎症薬がジクロフェナクである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４４）
前記抗炎症薬がフルルビプロフェン（ｆｌｕｉｂｉｐｒｏｆｅｎ）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４５）
前記抗炎症薬がケトロラクである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４６）
前記抗炎症薬がアダリムマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４７）
前記抗炎症薬がエタネルセプトである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４８）
前記抗炎症薬がセルトリズマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目４９）
前記抗炎症薬がゴリムマブ（ｇｏｔｉｍｕｍａｂ）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５０）
前記抗炎症薬がダクリズマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５１）
前記抗炎症薬がリツキシマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５２）
前記抗炎症薬がアバタセプトである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５３）
前記抗炎症薬がバシリキシマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５４）
前記抗炎症薬がベリムマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５５）
前記抗炎症薬がアナキンラである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５６）
前記抗炎症薬がエファリズマブ（ｅｆａｌｉｚｕｍａ）である、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５７）
前記抗炎症薬がアレファセプトである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５８）
前記抗炎症薬がナタリズマブである、項目２９または３０に記載の方法。
（項目５９）
前記薬物製剤がステロイドを含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記薬物製剤が非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）を含む、項目１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記薬物製剤が新脈管形成インヒビターを含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６２）
前記薬物製剤が血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストを含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６３）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、または設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記薬物製剤がＴＮＦ−αアンタゴニストまたはＴＮＦ−α受容体アンタゴニストを含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６５）
前記薬物製剤が血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニストを含む、項目１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記ＰＤＧＦアンタゴニストがＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）アンタゴニストである、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ＰＤＧＦＲがＰＤＧＦＲ−αである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記ＰＤＧＦＲがＰＤＧＦＲ−βである、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストが、アフリベルセプト、ジブ−アフリベルセプト（ｚｉｖ−ａｆｌｉｂｅｒｃｅｐｔ）、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲ  Ａｌｔｅｒａｓｅ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、またはＡＬ３８１８である、項目６２または６３に記載の方法。
（項目７０）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがソラフェニブである、項目６４に記載の方法。
（項目７１）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがアキシチニブである、項目６２に記載の方法。
（項目７２）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがアフリベルセプトである、項目６２に記載の方法。
（項目７３）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがベバシズマブである、項目６２に記載の方法。
（項目７４）
前記ＶＥＧＦアンタゴニストがラニビズマブである、項目６２に記載の方法。
（項目７５）
前記ＰＤＧＦアンタゴニストが、抗ＰＤＧＦアプタマー、抗ＰＤＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＰＤＧＦＲ抗体またはそのフラグメント、または小分子アンタゴニストである、項目６５〜６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
前記ＰＤＧＦアンタゴニストが、抗ＰＤＧＦ−βアプタマーＥ１００３０、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブＨＣｌ、ポナチニブ、ＭＫ−２４６１、ドビチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、ＰＰ−１２１、テラチニブ、イマチニブ、ＫＲＮ６３３、ＣＰ６７３４５１、ＴＳＵ−６８、Ｋｉ８７５１、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ二乳酸、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である、項目６５に記載の方法。
（項目７７）
前記被験体の眼の眼圧が前記薬物製剤の投与中に実質的に一定である、項目１〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記被験体の眼の眼圧が前記投与中に約１０％以下変化する、項目１〜７７のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記薬物の前記眼のＳＣＳへの投与により、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した同一投薬量の該薬物と比較して、副作用の数が減少するか、１つ以上の副作用の重症度が低下する、項目１〜７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量より少ない、項目１〜７９のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の７５％以下である、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の５０％以下である、項目８０に記載の方法。
（項目８３）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の２５％以下である、項目８０に記載の方法。
（項目８４）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の１０％以下である、項目８０に記載の方法。
（項目８５）
前記眼の後区における前記薬物の保持が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該眼の後区における該薬物の保持より大きい、項目１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記薬物のｔ１／２が、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物のｔ１／２より大きい、項目１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記薬物の全身曝露が、該薬物を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の該全身曝露より少ない、項目１〜８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
前記薬物の眼内Ｔｍａｘが、同じ薬物用量を同じ用量で硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内Ｔｍａｘより小さい、項目１〜８７のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
前記薬物の前記Ｔｍａｘが、同じ薬物用量を同じ用量で硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の該Ｔｍａｘの少なくとも１０％未満である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記薬物の眼内Ｃｍａｘが、前記薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内Ｃｍａｘより大きい、項目１〜８９のいずれか１項に記載の方法。
（項目９１）
前記薬物の眼内ｔ１／２が、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内ｔ１／２より大きい、項目１〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９２）
前記薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔが、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の該薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔより大きい、項目１〜９０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９３）
前記眼疾患が、ブドウ膜炎、緑内障、強膜炎、眼サルコイドーシス、視神経炎、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈絡膜血管新生、角膜潰瘍、眼の自己免疫障害、または網膜炎である、項目１〜９２のいずれか１項に記載の方法。
（項目９４）
前記眼疾患がブドウ膜炎である、項目９３に記載の方法。
（項目９５）
前記眼疾患がサイトメガロウイルス網膜炎である、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
前記眼疾患がＡＭＤである、項目９３に記載の方法。
（項目９７）
前記ＡＭＤが乾性ＡＭＤである、項目９６に記載の方法。
（項目９８）
前記眼疾患が乾性ＡＭＤである、項目９６に記載の方法。
（項目９９）
第２の薬物を前記被験体の眼に非外科的に投与する工程をさらに含む、項目１〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記第２の薬物がＶＥＧＦアンタゴニストである、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記第２の薬物がＰＤＧＦアンタゴニストである、項目９９に記載の方法。
（項目１０２）
前記第２の薬物が抗炎症剤である、項目９９に記載の方法。
（項目１０３）
前記第２の薬物を前記被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に投与する、項目９９〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
前記被験体の眼のＳＣＳへの投与が、
中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および
前記薬物製剤を挿入した該マイクロニードルを介して該ＳＣＳ内に注入すること
を含む、項目１０３に記載の方法。
（項目１０５）
前記第２の薬物を硝子体内に投与する、項目９９〜１０２のいずれか１項に記載の方法。（項目１０６）
前記第１の薬物および第２の薬物を前記被験体に一度に投与する、項目９９〜１０５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０７）
前記ＳＣＳへの有効量の前記薬物の投与により、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した同一の該薬物用量と比較して、該薬物のより高い治療有効性が得られる、項目１〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
治療応答を誘発するのに十分な前記薬物用量が、前記薬物を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合に同一または実質的に同一の治療応答を誘発するのに十分な薬物用量より少ない、項目１〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
ヒト患者における脈絡膜疾病を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を、該患者の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む、方法。
（項目１１０）
脈絡膜血管新生に対する以前の治療に対して適切に応答しなかったヒト患者における該脈絡膜血管新生を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を該患者の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む、方法。
（項目１１１）
脈絡膜疾病に対する以前の治療に対して適切に応答しなかった該脈絡膜疾病についてヒト患者を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を該患者の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む、方法。
（項目１１２）
眼血管新生に対する以前の治療に対して適切に応答しなかったヒトにおける該眼血管新生を処置する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む薬物製剤を該患者の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含む、方法。
（項目１１３）
網膜下の滲出および出血の減少を必要とする被験体における網膜下の滲出および出血を減少させる方法であって、
有効量の薬物製剤を該被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程であって、該薬物製剤が、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む、非外科的に投与する工程を含み、
該薬物製剤の該ＳＣＳへの投与により、該患者への同一投薬量の該薬物の硝子体内の投与と比較して、該患者が経験する網膜下の滲出および出血が軽減する、方法。
（項目１１４）
浮腫の減少を必要とする被験体における浮腫を減少させる方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む有効量の薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、ＳＣＳへの投与により、該患者への同一投薬量の該薬物の硝子体内の投与と比較して、該患者が経験する該浮腫が減少する、方法。
（項目１１５）
眼炎症の軽減を必要とする被験体における眼炎症を軽減する方法であって、
有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、血管透過性インヒビター、またはその組み合わせを含む有効量の薬物製剤を該被験体の眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）に非外科的に投与する工程を含み、該薬物製剤の該ＳＣＳへの投与により、該患者への同一投薬量の該薬物の硝子体内の投与と比較して該眼炎症が軽減する、方法。
（項目１１６）
投与により、前記薬物製剤が挿入部位から流出する、項目１０９〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
投与により、前記薬物製剤が前記挿入部位から流出し、前記眼の後区に実質的に局在する、項目１０９〜１１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記脈絡膜疾病がポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｌｏｉｄａｌ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｖａｃｕｌｏｐａｔｈｙ）である、項目１０９に記載の方法。
（項目１１９）
前記脈絡膜疾病が、眼血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、脈絡膜硬化症、中心性漿液性脈絡膜症（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｉｒｒｕｓ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィーである、項目１０９に記載の方法。
（項目１２０）
前記脈絡膜疾病が脈絡膜ジストロフィーであり、該脈絡膜ジストロフィーが、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮である、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
前記以前の治療が前記薬物製剤の硝子体内投与を含む、項目１１０〜１１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼内にポリープ状病変が存在し、
前記有効量の前記薬物の該患者のＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該ポリープ状病変のサイズが減少する、項目１０９〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２３）
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼内に種々のサイズのポリープ状病変が存在し、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該ポリープ状病変のサイズの変動性が減少する、項目１０９〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２４）
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、前記眼の血管透過性が減少する、項目１０９〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
前記ポリープ状病変が前記眼の乳頭周囲領域に存在する、項目１２２に記載の方法。
（項目１２６）
１つ以上の前記ポリープ状病変が前記眼の乳頭周囲領域に存在する、項目１２３に記載の方法。
（項目１２７）
前記ポリープ状病変が前記眼の黄斑中心部に存在する、項目１２２に記載の方法。
（項目１２８）
前記１つ以上の前記ポリープ状病変が前記眼の黄斑中心部に存在する、項目１２３に記載の方法。
（項目１２９）
前記薬物製剤の投与前に、種々のサイズの脈絡膜内の拡張血管および分岐血管が前記患者の眼内に存在し、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該脈絡膜内血管のサイズの変動性が減少する、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記薬物製剤の投与前に、アテローム性動脈硬化症が前記患者の眼の前記脈絡膜血管内に存在し、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該脈絡膜血管のアテローム性動脈硬化症レベルが低下する、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼の脈絡膜血管がヒアリン化しており、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該脈絡膜血管のヒアリン化レベルが低下する、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記薬物製剤の投与前に、前記患者が一定レベルの網膜下出血を経験し、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、網膜下出血レベルが低下する、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して前記患者の視力が改善される、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼が再発性血管新生または漿液性剥離を経験し、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該眼における該再発性血管新生または漿液性剥離が減少する、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記薬物製剤の投与前に、前記患者の眼内に網膜下脂質沈着が存在し、
前記有効量の前記薬物の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、該網膜下脂質沈着が減少する、項目１０９〜１２８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３６）
前記被験体の両眼が前記脈絡膜疾病に罹患し、
前記ＳＣＳへの前記薬物製剤の投与を両眼に行う、項目１０９および１１８〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３７）
前記患者が随伴性ドルーゼンを有する、項目１０９〜１３６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３８）
前記患者が白色人種である、項目１０９〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記被験体が有色人種である、項目１０９〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
前記被験体がアフリカ系アメリカ人である、項目１０９〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４１）
前記被験体がアジア人である、項目１０９〜１３７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４２）
前記投与する工程が、中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および
挿入された該マイクロニードルを介して前記ＳＣＳ内に前記薬物製剤を注入すること
を含む、項目１０９〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記挿入部位が、前記眼のほぼ赤道であるか、該眼の赤道と縁との間である、項目１４２に記載の方法。
（項目１４４）
前記マイクロニードルの長さが約５００μｍ〜約１５００μｍである、項目１４２または１４３に記載の方法。
（項目１４５）
前記マイクロニードルの直径が約２００μｍ〜約６００μｍである、項目１４２または１４３に記載の方法。
（項目１４６）
前記マイクロニードルがベベル端を含む、項目１４２〜１４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
前記マイクロニードルのベベルの角度が約５°〜約３０°である、項目１４６に記載の方法。
（項目１４８）
前記マイクロニードルのベベルの高さが約１００μｍ〜約５００μｍである、項目１４６に記載の方法。
（項目１４９）
前記ベベル端の角度が約１０°〜約２０°である、項目１４６に記載の方法。
（項目１５０）
前記ベベル端のアスペクト比が約１：１．５〜約１：１０である、項目１４６〜１４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５１）
前記ベベル端の高さが約５００μｍ〜約１ｍｍである、項目１４６に記載の方法。
（項目１５２）
前記マイクロニードルを、前記強膜を貫通することなく該強膜内に挿入する、項目１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５３）
前記マイクロニードルを、前記脈絡膜を貫通することなく前記強膜内に挿入する、項目１４６〜１５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５４）
前記マイクロニードルが、外径が約２００ミクロン〜約６００ミクロンの円筒シャフトを含む、項目１４６〜１５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５５）
前記薬物製剤の体積が約１０μＬ〜約２００μＬである、項目１０９〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５６）
前記薬物製剤の体積が約３０μＬ〜約１００μＬである、項目１０９〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５７）
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約７０°〜約１１０°の角度で挿入する、項目１０９〜１５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５８）
前記マイクロニードルを、前記強膜の表面内に約９０°の角度で挿入する、項目１０９〜１５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５９）
前記薬物製剤の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物の硝子体内投与と比較して、前記患者が経験する副作用の数を減少させるか、該患者が経験する副作用の重症度を軽減する、項目１０９〜１５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６０）
前記薬物製剤の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物を硝子体内投与した場合に前記患者が経験する副作用の数と比較して、該患者が経験する副作用の該数を減少させる、項目１５９に記載の方法。
（項目１６１）
前記薬物製剤の前記ＳＣＳへの投与により、同一投薬量の該薬物を硝子体内投与した場合に前記患者が経験する副作用の重症度と比較して、該患者が経験する該副作用の該重症度を軽減する、項目１５９に記載の方法。
（項目１６２）
前記ＳＣＳに投与した場合に前記患者の治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内投与した場合に該患者の治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量より少ない、項目１０９〜１６１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６３）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の７５％以下である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６４）
前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の５０％以下である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６５）
前記患者の前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、該患者に硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の２５％以下である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６６）
前記患者の前記ＳＣＳに投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な前記薬物の投薬量が、該患者に硝子体内投与した場合に治療応答を誘発するのに十分な該薬物の投薬量の１０％以下である、項目１６２に記載の方法。
（項目１６７）
前記眼の後区における前記薬物の保持が、硝子体内投与した場合の該眼の後区における該薬物の保持より大きい、項目１１７に記載の方法。
（項目１６８）
前記ＳＣＳに投与した前記薬物の眼内ｔ１／２が、硝子体内投与した場合の該薬物の眼内ｔ１／２より大きい、項目１０９〜１６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６９）
前記ＳＣＳに投与した前記薬物の全身曝露が、該薬物を硝子体内投与した場合の該薬物の全身曝露より少ない、項目１０９〜１６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７０）
光力学療法、レーザー光凝固、および経瞳孔的温熱療法からなる群から選択される少なくとも１つのさらなる治療に前記患者をさらに供する工程を含む、項目１０９〜１６９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７１）
前記患者がさらなる黄斑異常を有し、該患者を、有効量の第２の薬物製剤を前記眼の前記ＳＣＳに投与することによって１つ以上の該さらなる黄斑異常について処置する、項目１０９〜１７０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７２）
前記さらなる黄斑異常が、鎌状赤血球網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、典型的な新生血管（１型または２型）加齢黄斑変性、視神経の黒色細胞腫、限局性脈絡膜血管腫、傾斜乳頭症候群（ｔｉｌｔｅｄ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、病的近視、または脈絡膜骨腫である、項目１７１に記載の方法。
（項目１７３）
前記薬物製剤が有効量のＶＥＧＦ調節因子を含む、項目１０９〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７４）
前記ＶＥＧＦ調節因子が、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、および設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）からなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストである、項目１７３に記載の方法。
（項目１７５）
前記ＶＥＧＦ調節因子が、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、および設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）からなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストである、項目１７３に記載の方法。
（項目１７６）
前記ＶＥＧＦ調節因子が、アフリベルセプト、ジブアフリベルセプト、ベバシズマブ、ラニビズマブ、バンデタニブ、カボザンチニブ、ポナチニブ、ジブ−アフィベルセプト、ラパチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、プリチデプシン、レゴラフェニブ、ベルテポルフィン、ブシラミン、アキシチニブ、パゾパニブ、フルオシノロンアセトニド、ニンテダニブ、ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、ＨｙＢＥＶ、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体、ＶＧＸ２００、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ、モテサニブ二リン酸塩、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ、ＡＶ−９５１、ボラセルチブ、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ、ＡＬＧ１００１，ＡＧＮ１５０９９８、ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ＡＶＡ１０１、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ、ＡＧ０１３７３６）、ＰＴＣ２９９、ペガプタニブナトリウム、トロポニン、ＥＧ３３０６、バタラニブ、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲ  Ａｌｔｅｒａｓｅ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩、ＢＣ１９４、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、アパチニブ、およびＡＬ３８１８からなる群から選択されるＶＥＧＦアンタゴニストである、項目１７３に記載の方法。
（項目１７７）
前記薬物製剤が有効量の新脈管形成インヒビターを含む、項目１０９〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７８）
前記新脈管形成インヒビターが、アンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２、アンギオスタチン、エンドスタチン、バソスタチン、トロンボスポンジン、カルレティキュリン、血小板因子−４、ＴＩＭＰ、ＣＤＡＩ、インターフェロンα、インターフェロンβ，血管内皮成長因子インヒビター（ＶＥＧＩ）ｍｅｔｈ−１、ｍｅｔｈ−２、プロラクチン、ＶＥＧＩ、ＳＰＡＲＣ、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、プロリフェリン関連タンパク質（ＰＲＰ）、レスチン、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、インターフェロンγ１β、ＡＣＵＨＴＲ０２８、αＶβ５、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドＰ、ＡＮＧ１１２２、ＡＮＧ１１７０、ＡＮＧ３０６２、ＡＮＧ３２８１、ＡＮＧ３２９８、ＡＮＧ４０１１、抗ＣＴＧＦ  ＲＮＡｉ、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含むキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、ＡＺＸ１００、ＢＢ３、結合組織成長因子抗体、ＣＴ１４０、ダナゾール、エスブリエット、ＥＸＣ００１、ＥＸＣ００２、ＥＸＣ００３、ＥＸＣ００４、ＥＸＣ００５、Ｆ６４７、ＦＧ３０１９、フィブロコリン、フォリスタチン、ＦＴ０１１、ガレクチン−３インヒビター、ＧＫＴ１３７８３１、ＧＭＣＴ０１、ＧＭＣＴ０２、ＧＲＭＤ０１、ＧＲＭＤ０２、ＧＲＮ５１０、ヘベロンアルファＲ、インターフェロンα−２β、ＩＴＭＮ５２０、ＪＫＢ１１９、ＪＫＢ１２１、ＪＫＢ１２２、ＫＲＸ１６８、ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト、ＭＧＮ４２２０、ＭＩＡ２、ミクロＲＮＡ  ２９ａオリゴヌクレオチド、ＭＭＩ０１００、ノスカピン、ＰＢＩ４０５０、ＰＢＩ４４１９、ＰＤＧＦＲインヒビター、ＰＦ−０６４７３８７１、ＰＧＮ００５２、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、ＰＲＭ１５１、Ｐｘ１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１７含有ＰＹＮ２２、Ｒｅｌｉｖｅｒｇｅｎ、ｒｈＰＴＸ２融合タンパク質、ＲＸＩ１０９、セクレチン、ＳＴＸ１００、ＴＧＦ−βインヒビター、トランスフォーミング成長因子、β−受容体２オリゴヌクレオチド，ＶＡ９９９２６０、またはＸＶ６１５である、項目１７７に記載の方法。
（項目１７９）
前記薬物製剤が有効量の抗炎症薬を含む、項目１０９〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８０）
前記抗炎症薬がステロイド性化合物である、項目１７９に記載の方法。
（項目１８１）
前記ステロイド性化合物が、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、ベタメタゾン（ｂｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、またはプレドニカルバートである、項目１８０に記載の方法。
（項目１８２）
前記ステロイド性化合物が、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、またはデキサメタゾンである、項目１８１に記載の方法。
（項目１８３）
前記抗炎症薬が非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である、項目１７９に記載の方法。
（項目１８４）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がサリチラートである、項目１８３に記載の方法。
（項目１８５）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がプロピオン酸誘導体である、項目１８３に記載の方法。
（項目１８６）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が酢酸誘導体である、項目１８３に記載の方法。
（項目１８７）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がエノール酸誘導体である、項目１８３に記載の方法。
（項目１８８）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がフェナム酸誘導体である、項目１８３に記載の方法。
（項目１８９）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）がシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビターである、項目１８３に記載の方法。
（項目１９０）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、アセチルサリチル酸、ジフルニサル、またはサルサラートである、項目１８３または１８４に記載の方法。
（項目１９１）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン（ｋｅｏｔｏｐｒｏｆｅｎ）、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、またはロキソプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）である、項目１８３または１８５に記載の方法。
（項目１９２）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、またはナブメトンである、項目１８３または１８６に記載の方法。
（項目１９３）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、またはイソキシカムである、項目１８３または１８７に記載の方法。
（項目１９４）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、またはトルフェナム酸である、項目１８３または１８８に記載の方法。
（項目１９５）
前記非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が、セレコキシブ、ロフェコキシブ（ｒｅｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、またはフィロコキシブである、項目１８３または１８９に記載の方法。
（項目１９６）
前記薬物製剤が有効量の血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子を含む、項目１０９〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９７）
前記血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子がＰＤＧＦアンタゴニストである、項目１９６に記載の方法。
（項目１９８）
前記血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニストが、ＰＤＧＦ−受容体アンタゴニスト、抗ＰＤＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＰＤＧＦ受容体抗体またはそのフラグメント、抗ＰＤＧＦアプタマー、または小分子ＰＤＧＦアンタゴニストである、項目１９７に記載の方法。
（項目１９９）
前記血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニストが、ＰＤＧＦ受容体−α（ＰＤＧＦＲ−α）またはＰＤＧＦ受容体−β（ＰＤＧＦＲ−β）のアンタゴニストである、項目１９７に記載の方法。
（項目２００）
前記ＰＤＧＦアンタゴニストが、抗ＰＤＧＦ−βアプタマーＥ１００３０、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブＨＣｌ、ポナチニブ、ＭＫ−２４６１、ドビチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、ＰＰ−１２１、テラチニブ、イマチニブ、ＫＲＮ６３３、ＣＰ６７３４５１、ＴＳＵ−６８、Ｋｉ８７５１、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ二乳酸、またはリニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である、項目１９７に記載の方法。
（項目２０１）
前記薬物製剤が有効量の免疫抑制薬を含む、項目１０９〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０２）
前記免疫抑制薬が、糖質コルチコイド、サイトカインインヒビター、細胞増殖抑制薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸アナログ、細胞毒性抗生物質、インターフェロン、オピオイド、Ｔ細胞受容体に対する抗体、またはＩＬ−２受容体に対する抗体である、項目２０１に記載の方法。
（項目２０３）
前記代謝拮抗物質が、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、葉酸アナログ、またはタンパク質合成インヒビターである、項目２０２に記載の方法。
（項目２０４）
前記免疫抑制薬がインターロイキン−２インヒビターである、項目２０１に記載の方法。（項目２０５）
前記免疫抑制薬が、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、またはミコフェノラートである、項目２０１に記載の方法。
（項目２０６）
前記インターロイキン−２インヒビターがバシリキシマブまたはダクリズマブである、項目２０４に記載の方法。
（項目２０７）
前記免疫抑制薬がミコフェノラートである、項目２０３または２０５に記載の方法。
（項目２０８）
前記薬物製剤が有効量の血管透過性インヒビターを含む、項目１０９〜１７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０９）
前記血管透過性インヒビターが、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニスト、またはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターである、項目２０８に記載の方法。
（項目２１０）
前記血管透過性インヒビターがアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターであり、前記ＡＣＥインヒビターがカプトプリルである、項目２０９に記載の方法。
（項目２１１）
患者におけるポリープ状脈絡膜血管症（ＰＣＶ）を処置または防止する方法であって、
ＨＴＲＡ１、ＣＦＨ、エラスチン、およびＡＲＭＳ２からなる群から選択される遺伝子をターゲティングする有効量の干渉ＲＮＡ分子を該患者の眼に投与する工程であって、その結果、該干渉ＲＮＡの投与によりターゲティングされた該遺伝子の発現が下方制御される、投与する工程、を含み、
該投与する工程が、
中空マイクロニードルを挿入部位の強膜内に挿入することであって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入すること、および
挿入された該マイクロニードルを介してＳＣＳ内に該干渉ＲＮＡ分子を注入すること
を含む、方法。
（項目２１２）
前記干渉ＲＮＡ分子が、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、またはｓｈＲＮＡである、項目２１１に記載の方法。
（項目２１３）
ターゲティングされた前記遺伝子がＣＦＨであり、前記干渉ＲＮＡ分子が、ｒｓ３７５３３９４、ｒｓ８００２９２、ｒｓ３７５３３９４、ｒｓ６６８０３９６、ｒｓ１４１０９９６、ｒｓ２２８４６６４、ｒｓ１３２９４２８、およびｒｓ１０６５４８９からなる群から選択される多型をターゲティングする、項目２１１または２１２に記載の方法。
（項目２１４）
光増感物質を前記患者に投与する工程をさらに含む、項目１０９〜２１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１５）
前記光増感物質がベルテポルフィンである、項目２１４に記載の方法。
（項目２１６）
脈絡膜疾病について患者を診断する方法であって、
脈絡膜疾病診断薬を該患者の片眼または両眼のＳＣＳに投与する工程、
該診断薬を視覚化する工程、および
該視覚化に基づいて該患者が該脈絡膜疾病を有するかどうか決定する工程
を含む、方法。
（項目２１７）
前記診断薬を、尖端および開口部を含む中空マイクロニードルを介して前記患者の片眼または両眼のＳＣＳに送達させる、項目２１６に記載の方法。
（項目２１８）
患者の眼にトリアムシノロン組成物を投与する方法であって、
（ａ）中空マイクロニードルを挿入部位の該眼内に挿入する工程であって、該マイクロニードルが開口部を備えた先端を有する、挿入する工程、
（ｂ）トリアムシノロン微粒子を含む該トリアムシノロン組成物に選択した圧力を印加して、挿入した該マイクロニードルを通じた該トリアムシノロン組成物の注入を誘導する工程、
（ｃ）該トリアムシノロン組成物が該眼の上脈絡膜腔内に流入し、該挿入部位から流出したかどうか決定する工程、
（ｄ）工程（ｃ）において、該トリアムシノロン組成物が該挿入部位から流出して該上脈絡膜腔内に流入していたと決定された場合、選択された体積の該トリアムシノロン組成物を注入し、該圧力を除去するか、工程（ｃ）において、該トリアムシノロン組成物が該挿入部位から流出して該上脈絡膜腔に実質的に流入していなかったと決定された場合、挿入した該マイクロニードルを再配置し、選択された体積の該トリアムシノロン組成物が注入されるまで工程（ｂ）〜（ｄ）を繰り返す工程、および
（ｅ）該マイクロニードルを該眼から後退させる工程
を含む、方法。
（項目２１９）
前記トリアムシノロンがトリアムシノロンアセトニドである、項目２１８に記載の方法。（項目２２０）
前記組成物がナノ粒子を含む、項目２１９に記載の方法。
（項目２２１）
前記組成物が微粒子を含む、項目２１９または２２０に記載の方法。
（項目２２２）
前記微粒子のＤ５０が２μｍ以下である、項目２２１に記載の方法。
（項目２２３）
前記微粒子のＤ９９が１０μｍ未満である、項目２２１または２２２に記載の方法。
（項目２２４）
前記トリアムシノロンが前記組成物中に約４０ｍｇ／ｍＬ存在する、項目２１９〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２５）
前記薬物製剤が塩化ナトリウムをさらに含む、項目２１９〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２６）
前記薬物製剤がカルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含む、項目２１９〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２７）
前記薬物製剤がポリソルベート８０をさらに含む、項目２１９〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２８）
前記薬物製剤が、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはその組み合わせをさらに含む、項目２１９〜２２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２９）
Ｄ５０が３μｍ未満のトリアムシノロン粒子を含む薬学的組成物。
（項目２３０）
前記トリアムシノロンが前記組成物中に４０ｍｇ／ｍＬ存在する、項目２２９に記載の薬学的組成物。
（項目２３１）
前記粒子のＤ９０が１０μｍ以下である、項目２２９または２３０に記載の薬学的組成物。
（項目２３２）
前記粒子のＤ９０が１０μｍ未満である、項目２３１に記載の薬学的組成物。
（項目２３３）
ポリソルベート８０をさらに含む、項目２２９〜２３２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２３４）
カルボキシメチルセルロースナトリウムをさらに含む、項目２２９〜２３３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２３５）
ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムのうちの１つ以上をさらに含む、項目２２９〜２３４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２３６）
前記組成物が約ｐＨ６．０〜約ｐＨ７．５である、項目２２９〜２３５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２３７）
前記粒子の前記Ｄ５０が約２μｍである、項目２２９〜２３６のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２３８）
前記粒子の前記Ｄ５０が約２μｍ未満である、項目２２９〜２３７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２３９）
前記粒子の前記Ｄ５０が約１μｍ未満である、項目２２９〜２３８のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
（項目２４０）
前記トリアムシノロンがトリアムシノロンアセトニドである、項目２２９〜２３９のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１Ａ】図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体（Ａ）、角膜の拡大図（１Ｂ）、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか（１Ｃ）、上脈絡膜腔中に流体を含む（１Ｄ）眼内の強膜および関連組織の拡大図。
【図１Ｂ】図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体（Ａ）、角膜の拡大図（１Ｂ）、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか（１Ｃ）、上脈絡膜腔中に流体を含む（１Ｄ）眼内の強膜および関連組織の拡大図。
【図１Ｃ】図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体（Ａ）、角膜の拡大図（１Ｂ）、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか（１Ｃ）、上脈絡膜腔中に流体を含む（１Ｄ）眼内の強膜および関連組織の拡大図。
【図１Ｄ】図１Ａ、１Ｂ、１Ｃ、および１Ｄは、ヒトの眼の組織構造の断面図である。眼全体（Ａ）、角膜の拡大図（１Ｂ）、および上脈絡膜腔中に流体を含まないか（１Ｃ）、上脈絡膜腔中に流体を含む（１Ｄ）眼内の強膜および関連組織の拡大図。
【００２２】
【図２】図２は、１つの実施形態における細長い本体内に配置された中空マイクロニードルを含むマイクロニードルデバイスの断面図である。
【００２３】
【図３】図３は、図２に示すマイクロニードルデバイスの細長い本体の断面図である。
【００２４】
【図４】図４は、１つの実施形態におけるマイクロニードルデバイスの図である。
【００２５】
【図５】図５は、１つの実施形態におけるマイクロニードルデバイスの図である。
【００２６】
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、眼の上脈絡膜腔内に薬物を送達させるための中空マイクロニードルを使用するための過程の１つの実施形態を図示する。この過程は、強膜内への中空マイクロニードルの挿入および上脈絡膜腔内への流動性薬物製剤の注入を含む。
【００２７】
【図７】図７Ａは、従来の３０ゲージ皮下注射針の尖端と比較した１つの実施形態の中空マイクロニードルを示す。図７Ｂは、眼全体に適合するように成形されたカスタムメイドのアクリル鋳型の略図を示す。
【００２８】
【図８】図８Ａおよび８Ｂは、それぞれ、スルホローダミン（ｓｕｌｆｏｒｈａｄａｍｉｎｅ）の注入前および注入後のブタ眼の矢状断面（ｓａｇｇｉｔａｌ  ｃｒｏｓｓ  ｓｅｃｔｉｏｎ）の明視野顕微鏡画像である。
【００２９】
【図９】図９Ａ、９Ｂ、９Ｃ、および９Ｄは、上脈絡膜腔内に注入していないブタ眼の凍結切片（９Ａ）、５００ｎｍ蛍光粒子の注入後にコラージュを作成して全体像を形成した軸断面のウサギ眼の凍結切片（９Ｂ）、５００ｎｍ蛍光粒子の注入後にコラージュを作成してマイクロニードル挿入部位の前後両方の腔を示した矢状方向（ｓａｇｇｉｔａｌ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）のブタ眼の凍結切片（９Ｃ）、および５００ｎｍ蛍光粒子の注入後にコラージュを作成してマイクロニードル挿入部位の前後両方の腔を示した矢状方向（ｓａｇｇｉｔａｌ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）のヒト眼の凍結切片（９Ｄ）の蛍光画像である。図９Ｂ、９Ｃ、および９Ｄの挿入図は、マイクロニードル挿入部位の拡大図を示す。
【００３０】
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、断面像におけるブタ眼の上脈絡膜腔内に注入した１μｍ造影粒子の周囲への広がりを示すマイクロコンピュータ断層撮影法画像（１０Ａ）および断面像の三次元再構築（１０Ｂ）である。
【００３１】
【図１１Ａ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、および１１Ｄは、ブタ眼内への２０ｎｍ粒子（１Ａ）、１００ｎｍ粒子（１１Ｂ）、５００ｎｍ粒子（１１Ｃ）、および１０００ｎｍ粒子（１１Ｄ）の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
【図１１Ｂ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、および１１Ｄは、ブタ眼内への２０ｎｍ粒子（１Ａ）、１００ｎｍ粒子（１１Ｂ）、５００ｎｍ粒子（１１Ｃ）、および１０００ｎｍ粒子（１１Ｄ）の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
【図１１Ｃ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、および１１Ｄは、ブタ眼内への２０ｎｍ粒子（１Ａ）、１００ｎｍ粒子（１１Ｂ）、５００ｎｍ粒子（１１Ｃ）、および１０００ｎｍ粒子（１１Ｄ）の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
【図１１Ｄ】図１１Ａ、１１Ｂ、１１Ｃ、および１１Ｄは、ブタ眼内への２０ｎｍ粒子（１Ａ）、１００ｎｍ粒子（１１Ｂ）、５００ｎｍ粒子（１１Ｃ）、および１０００ｎｍ粒子（１１Ｄ）の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
【００３２】
【図１２】図１２Ａおよび１２Ｂは、２０ｎｍ粒子（１２Ａ）および１０００ｎｍ粒子（１２Ｂ）の注入後にコラージュを作成してマイクロニードル挿入部位の前後両方の腔を示した矢状方向（ｓａｇｇｉｔａｌ  ｄｉｒｅｃｔｉｏｎ）のブタ眼の凍結切片の蛍光画像である。図１２Ａおよび１２Ｂの挿入図は、マイクロニードル挿入部位の拡大図を示す。
【００３３】
【図１３】図１３Ａおよび１３Ｂは、１８ｍｍＨｇ（１３Ａ）および３６ｍｍＨｇ（１３Ｂ）の模擬眼圧についての１０００ｎｍ粒子の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす眼圧およびマイクロニードル長の影響を示すグラフである。
【００３４】
【図１４】図１４は、上脈絡膜腔へのフルオレセインナトリウムの注射後に取ったウサギ眼のサイトスキャンの一次元ラインである。ｘ軸は後部（０）から前部（１６０）への眼の位置を示し、ｙ軸はその位置での蛍光強度を示す。
【００３５】
【図１５】図１５は、経時的な上脈絡膜腔からのフルオレセインナトリウムのクリアランス速度を示すグラフである。
【００３６】
【図１６】図１６は、経時的な上脈絡膜腔からの２０ｎｍ粒子のクリアランス速度を示すグラフである。
【００３７】
【図１７】図１７は、経時的な上脈絡膜腔からの５００ｎｍ粒子のクリアランス速度を示すグラフである。
【００３８】
【図１８】図１８は、１つの実施形態における眼への薬物の投与方法のブロック図である。
【００３９】
【図１９Ａ】図１９Ａは、投与後の時間の関数としての眼の後区におけるトリアムシノロン（ＴＡ）の保持量を示すグラフである（円−ＳＣＳ注射、ひし形−硝子体内注射）。
【００４０】
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、トリアムシノロン（ＴＡ）の硝子体内投与（上）と比較したＳＣＳ（下）に投与した場合の脈絡膜および網膜中のＴＡの保持の増加を示すグラフである。
【００４１】
【図１９Ｃ】図１９Ｃ（上）は、投与後の時間の関数としての眼のレンズ中のトリアムシノロン（ＴＡ）の量の眼の後ろ側（脈絡膜）のＴＡの量に対する比を示すグラフである。図１９Ｃ（下）は、投与後の時間（日数）の関数としての眼のレンズ中のＴＡの量の眼の後ろ側（網膜）のＴＡの量に対する比を示すグラフである。
【００４２】
【図２０Ａ】図２０Ａは、ＴＡ投与後の時間の関数としてのウサギ眼における眼圧（ＩＯＰ、ｍｍＨｇ）のグラフである。ウサギに、ビヒクル、３．２ｍｇのＴＡ、または５．２ｍｇのＴＡを研究０日目に注射した。
【００４３】
【図２０Ｂ】図２０Ｂは、３．２ｍｇトリアムシノロン（左）またはビヒクル（右）の上脈絡膜注射後のウサギ眼の断面像である。
【００４４】
【図２０Ｃ】図２０Ｃは、ＴＡ投与後の時間の関数としてのウサギ眼のＳＣＳへのＴＡ投与後のＴＡ血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を示すグラフである。
【００４５】
【図２０Ｄ】図２０Ｄは、ＳＣＳへの投与後の種々の組織中のトリアムシノロン（ＴＡ）の保持（μｇＴＡ／ｇ組織）を示すグラフである。眼の後ろ側の組織（脈絡膜、網膜）中に最大量の薬物が保持され、眼の前側部分（レンズ、硝子体液）中により少ない量が保持される。
【００４６】
【図２０Ｅ】図２０Ｅは、ＴＡ投与後の時間の関数としての強膜および脈絡膜中のトリアムシノロン（ＴＡ）（μｇ）の量を示すグラフである。
【００４７】
【図２０Ｆ】図２０Ｆは、ＴＡ投与後の時間の関数としての網膜中のトリアムシノロン（ＴＡ）の量（μｇ）を示すグラフである。
【００４８】
【図２１Ａ】図２１Ａは、処置後の時間およびＬＰＳ毒素投与後の時間の関数としてのビヒクル（左）、ＳＣＳに投与した４ｍｇトリアムシノロン（ＴＡ）（中央）、または硝子体内に投与した４ｍｇトリアムシノロン（右）で処置した眼の累積マクドナルド−シャダックスコアを示すグラフである。マクドナルド−シャダックスコアは、後部ブドウ膜炎のモデルを提供する。
【００４９】
【図２１Ｂ】図２１Ｂは、ＮＺＷウサギの後部ブドウ膜炎モデルにおけるＳＣＳまたは硝子体内に投与したトリアムシノロン（ＴＡ）の影響を示す代表的な眼底写真である。
【００５０】
【図２１Ｃ】図２１Ｃは、最終時点で組織学から測定した場合のＮＺＷウサギにおける炎症の全重症度を示すグラフである。以下の組織を分析した：毛様体突起、強膜−脈絡膜、硝子体、網膜、および視神経（０〜４スコア、最大スコア＝２０）。
【００５１】
【図２１Ｄ】図２１Ｄは、ＩＶＴまたはＳＣＳへのＴＡ投与に応答したＮＺＷウサギにおける眼圧（ｍｍＧｈ）を示すグラフである。
【００５２】
【図２２Ａ】図２２Ａは、（ｉ）リポ多糖（ＬＰＳ）毒素後にビヒクル（左）、（ｉｉ）ＳＣＳへのＬＰＳ毒素後に２ｍｇトリアムシノロン（中央）、または（ｉｉｉ）平衡塩類溶液後にビヒクルを使用してチャレンジしたブタ眼の平均ハケット／マクドナルド眼スコアを示すグラフである。用量２ｍｇでのＳＣＳ  ＴＡを使用した処置により、このブタブドウ膜炎モデルにおいて眼炎症応答が有意に軽減する。
【００５３】
【図２２Ｂ】図２２Ｂは、（ｉ）リポ多糖（ＬＰＳ）毒素後にビヒクル、（ｉｉ）ＳＣＳへのＬＰＳ毒素後に２ｍｇトリアムシノロン（ＴＡ）、（ｉｉｉ）硝子体内へのＬＰＳ毒素後に２ｍｇトリアムシノロン、または（ｉｖ）ＳＣＳへのＬＰＳ毒素後に０．２ｍｇトリアムシノロンを使用してチャレンジしたブタ眼の平均累積ハケット／マクドナルド眼スコアを示すグラフである。硝子体内投与した場合に必要なＴＡ用量の１０％であるＳＣＳへのＴＡ投与用量を使用して、３日以内に炎症の軽減が認められた。
【００５４】
【図２３】図２３は、毒素を投与するか投与せず、次いで、ＳＣＳまたは硝子体内のいずれかへの低用量または高用量のＴＡ投与で処置した動物の平均（±標準偏差）累積炎症眼スコアを示すグラフである。ＳＣＳ  ＴＡで処置した眼の平均炎症スコアは、ＩＶＴ  ＴＡで処置した眼の１、２、および３日後のスコアより低かった。
【００５５】
ブドウ膜炎誘導時（すなわち、毒素投与時）（−１日目）、薬物投与時（０日目）における平均（＋／−ＳＤ）累積炎症眼スコア。眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）注射または硝子体内（ＩＶＴ）注射によって０．２ｍｇ（低用量）または２．０ｍｇ（高用量）のトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）を投与し、投与１、２、および３日後に眼スコアを計算した。群１  平均累積炎症スコアは、０日目に群２〜６より有意に低かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０２８）；ｂ．群２  平均累積炎症スコアは、１日目に群１、３、４、５、および６より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０２８）；ｃ．群５  平均累積炎症スコアは、１日目に群１、３、４、および６より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０２９）；ｄ．群６  平均累積炎症スコアは、１日目に群１より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＝０．０２）；ｅ．群２  平均累積炎症スコアは、２日目に群１、３、４、および６より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０２８）；ｆ．群５  平均累積炎症スコアは、２日目に群１および３より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０４２）；ｇ．群６  平均累積炎症スコアは、２日目に群１より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＝０．０２８）；ｈ．群２  平均累積炎症スコアは、３日目に群１、３、４、５、および６より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０２）；ｉ．群５  平均累積炎症スコアは、３日目に群１および６より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＜０．０４７）；ｊ．群６  平均累積炎症スコアは、３日目に群１より有意に高かった（ウィルコクソン；Ｐ＝０．０１８）。Ｇ１＝群１；Ｇ２＝群２；Ｇ３＝群３；Ｇ４＝群４；Ｇ５＝群５；Ｇ６＝群６。
【００５６】
【図２４】図２４は、−１日目に毒素を投与するか投与せず、次いで、０日目にＳＣＳまたは硝子体内のいずれかに低用量または高用量のＴＡ投与で処置した動物の平均眼内圧を示すグラフである。ブドウ膜炎誘導前（−１日目）、０．２ｍｇ（低用量）または２．０ｍｇ（高用量）トリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）注射または硝子体内（ＩＶＴ）注射を用いた薬物投与時（０日目）のブタ眼における平均（＋／−ＳＤ）眼圧（ＩＯＰ）。ＩＯＰを、処置から１時間後、３時間後、６時間後、１日後、２日後、および３日後に測定した。ａ．群１の眼のＩＯＰは、処置注射１時間後および３時間後の群２の眼より有意に高かった（Ｐ＝０．０１；０．０４）。
【００５７】
【図２５Ａ】図２５Ａ〜Ｂは、毒素を投与するか投与せず、次いで、ＳＣＳまたは硝子体内のいずれかに低用量または高用量のＴＡ投与で処置した動物由来の眼の広視野眼底像である。広視野眼底像を、−１日目のリポポリサッカリド（ｌｉｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）での注射の直前、０日目のビヒクル、０．２ｍｇ（低用量）、または２．０ｍｇ（高用量）のトリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）での注射の直前、および処置３日後に撮像した。平衡塩類溶液およびビヒクルを注射した群１の眼は、正常な外観を維持していた。群１の眼を除く全ての眼においてＬＰＳ注射２４時間後に眼後部が実質的に混濁した。ＳＣＳ内への低用量および高用量（ｍｇ）のＴＡ処置および高用量ＴＡ  ＩＶＴ処置によって処置前の外観に近い眼底像が得られた一方で、低用量ＴＡ  ＩＶＴ処置によってビヒクル処置した眼より僅かながら改善された画像を得た。２．０ｍｇＴＡのＩＶＴ注射を行った眼は、硝子体中央にＴＡの巨大な固体貯留物（矢印）が認められた。
【図２５Ｂ】図２５Ａ〜Ｂは、毒素を投与するか投与せず、次いで、ＳＣＳまたは硝子体内のいずれかに低用量または高用量のＴＡ投与で処置した動物由来の眼の広視野眼底像である。広視野眼底像を、−１日目のリポポリサッカリド（ｌｉｏｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅ）（ＬＰＳ）での注射の直前、０日目のビヒクル、０．２ｍｇ（低用量）、または２．０ｍｇ（高用量）のトリアムシノロンアセトニド（ｔｒｉｍａｃｉｎｏｌｏｎｅ  ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）での注射の直前、および処置３日後に撮像した。平衡塩類溶液およびビヒクルを注射した群１の眼は、正常な外観を維持していた。群１の眼を除く全ての眼においてＬＰＳ注射２４時間後に眼後部が実質的に混濁した。ＳＣＳ内への低用量および高用量（ｍｇ）のＴＡ処置および高用量ＴＡ  ＩＶＴ処置によって処置前の外観に近い眼底像が得られた一方で、低用量ＴＡ  ＩＶＴ処置によってビヒクル処置した眼より僅かながら改善された画像を得た。２．０ｍｇＴＡのＩＶＴ注射を行った眼は、硝子体中央にＴＡの巨大な固体貯留物（矢印）が認められた。
【００５８】
【図２６−１】図２６は、平衡塩類溶液（ｂａｌａｎｃｅｓ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内注射３日後およびビヒクル、０．２ｍｇ  ＴＡ、または２．０ｍｇ  ＴＡのＳＣＳ投与またはＩＶＴ投与の７２時間後の眼の眼組織病理学を示す。試験した眼では組織病理学における実質的な組織、構造、または毒物学上の変化の証拠は認められなかった。平衡塩類溶液（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内（ＩＶＴ）注射３日後およびビヒクル、０．２ｍｇトリアムシノロンアセトニド（低用量ＴＡ）、または２．０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（高用量ＴＡ）の上脈絡膜（ＳＣＳ）注射またはＩＶＴ注射の７２時間後の眼の眼組織病理学。ヘマトキシリンおよびエオシン染色。Ａ．ＳＣＳにおいてＢＳＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球前部（群１）。スケールバー：１ｍｍ。Ｂ．ＳＣＳにおいてＢＳＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球後部（群１）。スケールバー：２００μｍ。Ｃ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球前部（群２）。スケールバー：１ｍｍ。Ｄ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球後部（群２）。スケールバー：２００μｍ。Ｅ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡを注射した眼球前部（群３）。スケールバー：１ｍｍ。Ｆ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡを注射した眼球後部（群３）。スケールバー：２００μｍ。Ｇ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡを注射した眼球前部（群４）。スケールバー：１ｍｍ。Ｈ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡを注射した眼球後部（群４）。矢印は、ＳＣＳ中のＴＡの存在を示す。スケールバー：２００μｍ。Ｉ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球前部（群５）。スケールバー：１ｍｍ。Ｊ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球後部（群５）。スケールバー：２００μｍ。Ｋ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球前部（群６）。スケールバー：１ｍｍ。Ｌ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球後部（群６）。スケールバー：２００μｍ。
【図２６−２】図２６は、平衡塩類溶液（ｂａｌａｎｃｅｓ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内注射３日後およびビヒクル、０．２ｍｇ  ＴＡ、または２．０ｍｇ  ＴＡのＳＣＳ投与またはＩＶＴ投与の７２時間後の眼の眼組織病理学を示す。試験した眼では組織病理学における実質的な組織、構造、または毒物学上の変化の証拠は認められなかった。平衡塩類溶液（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内（ＩＶＴ）注射３日後およびビヒクル、０．２ｍｇトリアムシノロンアセトニド（低用量ＴＡ）、または２．０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（高用量ＴＡ）の上脈絡膜（ＳＣＳ）注射またはＩＶＴ注射の７２時間後の眼の眼組織病理学。ヘマトキシリンおよびエオシン染色。Ａ．ＳＣＳにおいてＢＳＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球前部（群１）。スケールバー：１ｍｍ。Ｂ．ＳＣＳにおいてＢＳＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球後部（群１）。スケールバー：２００μｍ。Ｃ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球前部（群２）。スケールバー：１ｍｍ。Ｄ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球後部（群２）。スケールバー：２００μｍ。Ｅ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡを注射した眼球前部（群３）。スケールバー：１ｍｍ。Ｆ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡを注射した眼球後部（群３）。スケールバー：２００μｍ。Ｇ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡを注射した眼球前部（群４）。スケールバー：１ｍｍ。Ｈ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡを注射した眼球後部（群４）。矢印は、ＳＣＳ中のＴＡの存在を示す。スケールバー：２００μｍ。Ｉ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球前部（群５）。スケールバー：１ｍｍ。Ｊ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球後部（群５）。スケールバー：２００μｍ。Ｋ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球前部（群６）。スケールバー：１ｍｍ。Ｌ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球後部（群６）。スケールバー：２００μｍ。
【図２６−３】図２６は、平衡塩類溶液（ｂａｌａｎｃｅｓ  ｓａｌｔ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内注射３日後およびビヒクル、０．２ｍｇ  ＴＡ、または２．０ｍｇ  ＴＡのＳＣＳ投与またはＩＶＴ投与の７２時間後の眼の眼組織病理学を示す。試験した眼では組織病理学における実質的な組織、構造、または毒物学上の変化の証拠は認められなかった。平衡塩類溶液（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内（ＩＶＴ）注射３日後およびビヒクル、０．２ｍｇトリアムシノロンアセトニド（低用量ＴＡ）、または２．０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（高用量ＴＡ）の上脈絡膜（ＳＣＳ）注射またはＩＶＴ注射の７２時間後の眼の眼組織病理学。ヘマトキシリンおよびエオシン染色。Ａ．ＳＣＳにおいてＢＳＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球前部（群１）。スケールバー：１ｍｍ。Ｂ．ＳＣＳにおいてＢＳＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球後部（群１）。スケールバー：２００μｍ。Ｃ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球前部（群２）。スケールバー：１ｍｍ。Ｄ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよびビヒクルを注射した眼球後部（群２）。スケールバー：２００μｍ。Ｅ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡを注射した眼球前部（群３）。スケールバー：１ｍｍ。Ｆ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡを注射した眼球後部（群３）。スケールバー：２００μｍ。Ｇ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡを注射した眼球前部（群４）。スケールバー：１ｍｍ。Ｈ．ＳＣＳにおいてＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡを注射した眼球後部（群４）。矢印は、ＳＣＳ中のＴＡの存在を示す。スケールバー：２００μｍ。Ｉ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球前部（群５）。スケールバー：１ｍｍ。Ｊ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび低用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球後部（群５）。スケールバー：２００μｍ。Ｋ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球前部（群６）。スケールバー：１ｍｍ。Ｌ．ＬＰＳ  ＩＶＴおよび高用量ＴＡ  ＩＶＴを注射した眼球後部（群６）。スケールバー：２００μｍ。
【００５９】
【図２７】図２７は、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内（ＩＶＴ）注射の４日後およびビヒクル、０．２ｍｇトリアムシノロンアセトニド（低用量ＴＡ）、または２．０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（高用量ＴＡ）の上脈絡膜（ＳＣＳ）注射またはＩＶＴ注射の３日後の前部および後部の平均眼組織病理学的炎症スコアを示す。ａ．群１  平均組織学的炎症スコアは、群２〜６より有意に低かった（Ｐ＜０．０４）。ｂ．群５  平均組織学的炎症スコアは、群４および６より有意に高かった（Ｐ＜０．０４）。ｃ．群４  平均組織学的炎症スコアは、群２、５、および６より有意に低かった（Ｐ＜０．０４）。ｄ．群６  平均組織学的炎症スコアは、群２より有意に低かった（Ｐ＝０．０１８）。
【００６０】
【図２８】図２８は、平衡塩類溶液（ＢＳＳ）または１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ）の硝子体内（ＩＶＴ）注射の３日後およびビヒクル、０．２ｍｇトリアムシノロンアセトニド（低用量ＴＡ）、または２．０ｍｇのトリアムシノロンアセトニド（高用量ＴＡ）の上脈絡膜（ＳＣＳ）注射またはＩＶＴ注射の７２時間後の平均眼房水（ＡＨ）および硝子体液（ＶＨ）の細胞数を示す。ａ．群２  平均細胞数は、群１、３、４、５、および６より有意に高かった（Ｐ＜０．００２）。ｂ．群５  平均細胞数は、群１より有意に高かった（Ｐ＜０．００２）。ｃ．群６  平均細胞数は、群１より有意に高かった（Ｐ＜０．００２）。ｄ．群３  平均細胞数は、群１および４より有意に高かった（Ｐ＜０．０４８）。ｅ．群５  平均細胞数は、群１および４より有意に高かった（Ｐ＜０．０３４）。
【００６１】
【図２９】図２９は、ＳＣＳ投与またはＩＶＴ投与後の血漿トリアムシノロン（ＴＡ）濃度を示すグラフである。
【００６２】
【図３０】図３０は、患者番号３の上脈絡膜腔内へのベバシズマブの注射前（左の像）および注射５６日後（右の像）の光干渉断層法（ＯＣＴ）画像である。網膜内液の減少を認めることができる。
【００６３】
【図３１】図３１は、４ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）ＴＡまたはビヒクルのＳＣＳ投与後の眼圧（ＩＯＰ）を示すグラフである。
【００６４】
【図３２】図３２は、４ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）ＴＡまたはビヒクルのＳＣＳ投与１日後および９０日後の角膜中心厚を示すグラフである。
【００６５】
【図３３】図３３は、４ｍｇ（４０ｍｇ／ｍＬ）ＴＡのＳＣＳ投与後の経時的な血漿ＴＡ濃度を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００６６】
発明の詳細な説明
後眼部障害および脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害および脈絡膜疾病を処置するための方法、デバイス、および薬物製剤を本明細書中に提供する。本明細書中に提供した方法、デバイス、および処方物は、後部に薬物を有効に送達させて後眼部障害および脈絡膜疾病を処置することが可能であり、一般に、以下の特徴を例示する：（１）本方法は非外科的であり、したがって、侵襲性が最小限であり且つ安全である；（２）眼球後部および／または眼の上脈絡膜腔（ＳＣＳ）を十分に標的にするような方法で薬物製剤を投与する一方で、眼の前部または他の領域への薬物の曝露を制限する；（３）方法および処方物は、徐放様式および／または制御様式で薬物を送達させることができる；（４）方法およびデバイスはユーザーフレンドリーである。非外科的ＳＣＳ送達方法、前記方法を実行するためのデバイス、前述のＳＣＳ送達のための薬物製剤は、これらの所望の特徴を達成する。
【００６７】
本明細書中で使用する場合、「非外科的」眼薬物送達方法は、全身麻酔および／または球後麻酔（眼球後ブロックともいう）を必要としない薬物送達方法いう。あるいはまたはさらに、「非外科的」眼薬物送達方法を、直径２８ゲージ以下の装置を使用して行う。あるいはまたはさらに、「非外科的」眼薬物送達方法は、シャントまたはカニューレを介した眼薬物送達に典型的に必要とされるガイダンス機構を必要としない。
【００６８】
本明細書中に記載の非外科的な後眼部障害および脈絡膜疾病の処置方法は、特に、後眼部（例えば、眼球後部の網膜脈絡膜組織、黄斑、網膜色素上皮（ＲＰＥ）、および視神経）への薬物の局所送達に有用である。別の実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法およびマイクロニードルを使用して、薬物送達を眼内または隣接組織中の特定の後眼組織または後眼領域にターゲティングすることができる。１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法は、送達を必要とするヒト被験体の眼内の強膜、脈絡膜、ブルッフ膜（Ｂｒａｃｈ’ｓ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）、網膜色素上皮、網膜下腔、網膜、黄斑、視神経円板、視神経、毛様体、線維柱帯、眼房水、硝子体液、および／または他の眼組織もしくは隣接組織に特異的に薬物を送達させる。１つの実施形態では、本明細書中に提供した方法およびマイクロニードルを使用して、薬物送達を眼内または隣接組織中の特定の後眼組織または後眼領域にターゲティングすることができる。
【００６９】
本明細書中に記載の方法の１つの実施形態では、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のための上脈絡膜腔への薬物（例えば、抗炎症薬（例えば、トリアムシノロン）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニスト）を、患者の眼内（例えば、強膜内）へのマイクロニードルの挿入および挿入されたマイクロニードルを通じた眼の上脈絡膜腔内への薬物製剤の注射または注入によって非外科的に送達させる。１つの実施形態では、有効量の薬物のＳＣＳへの送達により、同一投薬量を硝子体内、局所、腔内、非経口、または経口投与した場合の薬物の治療有効性と比較して薬物の治療有効性が高くなる。１つの実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードル薬物送達法は、その後に処置を必要とする後眼組織付近に局所送達させるためにＳＣＳ内に薬物を正確に送達させる。薬物を、非外科的薬物投与の完了後、長期間（例えば、数時間、数日間、数週間、または数ヶ月間）にわたって注入体積（すなわち、例えば、薬物製剤中の微粒子またはナノ粒子）から眼組織内に放出することができる。これにより、有利に、例えば、眼組織表面への薬物製剤の局所適用による送達と比較して薬物の生物学的利用能を増加することができるか、同じ薬物投薬量の経口、非経口、または硝子体内投与と比較して生物学的利用能を増加させることができる。
【００７０】
本明細書中に記載の方法およびマイクロニードルデバイスを使用した場合、ＳＣＳ薬物送達方法は眼組織内への挿入深度を都合よく正確に制御し、その結果、マイクロニードル尖端を、薬物製剤が上脈絡膜腔に流入し、いくつかの実施形態では、ＳＣＳ周囲の後眼組織に流出するように眼内に配置することができる。１つの実施形態では、マイクロニードルを、眼の強膜内に挿入する。１つの実施形態では、下層組織（脈絡膜組織および網膜組織など）をマイクロニードルと接触させることなく、ＳＣＳ内に薬物を流入させる。
【００７１】
本明細書中に提供した方法は、１つの実施形態では、上脈絡膜腔に薬物を送達させ、それにより、局所、非経口、腔内、または  硝子体内への薬物送達を介しては不可能な後眼組織に薬物を接近させることが可能である。本明細書中に提供した方法により後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のために薬物が後眼組織に送達されるので、本明細書中に提供した方法で処置されるヒト被験体における治療応答を達成するのに十分な上脈絡膜への薬物用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を誘発するのに十分な硝子体内、局所、非経口、または経口薬物用量より少ない。１つの実施形態では、本明細書中に記載のＳＣＳ送達方法により、同じかまたは実質的に同じ治療応答を誘発するのに十分な硝子体内、局所、腔内  非経口、または経口の薬物用量と比較して、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の薬物用量を減少させることが可能である。さらなる実施形態では、治療応答を誘発するのに十分な上脈絡膜薬物用量は、治療応答を誘発するの十分な硝子体内、局所、非経口、または経口の薬物用量の７５％以下、５０％以下、または２５％以下である。治療応答は、１つの実施形態では、患者が処置を受ける後眼部障害または脈絡膜疾病の症状／臨床症状の重症度の軽減、または患者が処置を受ける後眼部障害または脈絡膜疾病の症状／臨床症状の数の減少である。
【００７２】
用語「上脈絡膜腔」を、上脈絡膜、ＳＣＳ、上脈絡膜、および脈絡上板と交換可能に使用し、これは、強膜と脈絡膜との間に配置された眼領域内の潜在的空隙を述べている。この領域は、主に、２つの隣接組織のそれぞれに由来する細長い色素突起が密集して立ち並ぶ層から構成されるが、上脈絡膜腔および隣接組織中の流体または他の材料の蓄積の結果としてこの領域内に腔が発達し得る。当業者は、いくつかの病状に原因する眼内の流体の蓄積によるかいくつかの外傷または外科的介入の結果として上脈絡膜腔が頻繁に拡大すると認識するであろう。しかし、本記載では、流体の蓄積を、上脈絡膜腔（薬物製剤を充填される）を作製するための上脈絡膜内への薬物製剤の注入によって意図的に作製する。理論に拘束されるのを望まないが、ＳＣＳ領域はブドウ膜強膜路（すなわち、流体を眼の一方の領域から他の領域に移動させる眼の天然の過程）としての機能を果たし、例えば強膜からの脈絡膜の剥離で実際の腔を形成すると考えられる。
【００７３】
本明細書中で使用する場合、「眼組織」および「眼」１０は、図１Ａに図示するように、眼の前部１２（すなわち、レンズの前の眼の部分）および眼の後部１４（すなわち、レンズの後ろの眼の部分）の両方を含む。前部１２は角膜１６とレンズ１８に接しており、後部１４は強膜２０とレンズ１８に接している。前部１２は、虹彩２４と角膜１６との間の前眼房２２およびレンズ１８と虹彩２４との間の後眼房２６にさらに細分される。眼の前部１２上の強膜２０の曝露部分は、結膜（示さず）と呼ばれる透明の膜によって保護されている。強膜２０の下部には脈絡膜２８および網膜２７（集合的に網膜脈絡膜組織（ｒｅｔｉｎａｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｔｉｓｓｕｅ）と呼ばれる）が存在する。脈絡膜２８と強膜２０との間の疎性結合組織（すなわち、潜在的空隙）を、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）（示さず）という。図１Ｂは、角膜１６を図示し、これは、上皮３０、ボーマン層３２、実質３４、デスメ膜３６、および内皮３８から構成される。図１Ｃおよび図１Ｄは、テノン嚢４０または結膜４１に取り囲まれた強膜２０、上脈絡膜腔４２、脈絡膜２８、および網膜２７を図示し、図１Ｃおよび図１Ｄは、それぞれ上脈絡膜腔中に流体を含まないか含む状態を示す。
【００７４】
至るところで提供するように、１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法を、中空または中実マイクロニードル（例えば、堅いマイクロニードル）を使用して行う。本明細書中で使用する場合、用語「マイクロニードル」は、強膜および他の眼組織への挿入に適切なベース、シャフト、および先端を有する導管本体をいい、マイクロニードルは、本明細書中に記載の侵襲性が最小限の挿入および薬物製剤注入に適切な寸法を有する。すなわち、マイクロニードルは、約２０００ミクロンを超えない長さまたは有効長および約６００ミクロンを超えない直径を有する。マイクロニードルの「長さ」および「有効長」の両方は、マイクロニードルのシャフト長およびマイクロニードルのベベル高さを含む。
【００７５】
本明細書中で使用する場合、用語「中空」には、マイクロニードルの中心部を通る単一の直線状の穿孔、複数の穿孔、マイクロニードルを複雑な経路が通る穿孔、複数の入口および出口を有する穿孔、ならびに交差穿孔または穿孔網が含まれる。すなわち、中空マイクロニードルは、マイクロニードルのベースからシャフト内の出口（開口部）までの１つ以上の連続する経路および／またはベースより遠位のマイクロニードルの尖端部を含む構造を有する。
【００７６】
図２〜５は、マイクロニードルデバイスの例示的実施形態を図示する。図２〜３に図示した１つの実施形態では、マイクロニードルデバイス１１０は、流動性薬物製剤（示さず）を眼に送達させることができるか、体液を眼から抜き出すことができる中空穿孔１４０を有する中空マイクロニードル１１４を含む。マイクロニードルは、基端部１１６および尖端部１１８を含む。マイクロニードル１１４は、例えば、マイクロニードルの基端部１１６および尖端部１１８が伸長した遠位端を有する細長い本体１１２を含むベースから伸長することができる。細長い本体は、ベース１１２の遠位端を超えて伸長するマイクロニードルの基部の緊締手段１１１（ネジまたはピンなど）をさらに含むことができる。マイクロニードルを緊締するための細長い本体１１２の例示的な実施形態を図３に示し、これは、中空穿孔１１７を有するキャップ部１１３および基部１１５を含む。細長い本体１１２のキャップ部１１３および基部１１５は、細長い本体のキャップ部から突出する針（すなわち、ベース１１２から伸長するマイクロニードルの基端部および尖端部）の長さを手作業で調整するための手段を含むことが望ましい。かかる手段は、例えば、キャップ部１１３を細長い本体の基部１１５に螺嵌し、そして緩めるネジ山１１９を含むことができる。図４に示す例示的実施形態では、細長い本体の基部１１５を、マイクロニードルを通じた上脈絡膜腔内への流動性薬物製剤の注入を制御するためのアクチュエータ１２０に操作可能に接続することができる。
【００７７】
マイクロニードルデバイスは、薬物製剤（例えば、溶液または懸濁液として）を含めるための流体リザーバをさらに含むことができ、この薬物リザーバは、マイクロニードルの先端より遠位の位置でマイクロニードルの穿孔と操作可能に連通している。流体リザーバは、マイクロニードルと一体であり得るか、細長い本体と一体であり得るか、マイクロニードルおよび細長い本体の両方から分離することができる。
【００７８】
マイクロニードルを、異なる生体適合性材料（金属、ガラス、半導体物質、セラミック、またはポリマーが含まれる）から形成／構築することができる。適切な金属の例には、医薬品グレードのステンレス鋼、金、チタン、ニッケル、鉄、金、スズ、クロム、銅、およびその合金が含まれる。ポリマーは、生分解性または非生分解性であり得る。適切な生体適合性生分解性ポリマーの例には、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチド−コ−グリコリド（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリエーテルエステル、ポリカプロラクトン、ポリエステルアミド、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリウレタン、ならびにそのコポリマーおよびブレンドが含まれる。代表的な非生分解性ポリマーには、医療機器製作で公知の種々の熱可塑性材料または他の重合体構造材料が含まれる。例には、ナイロン、ポリエステル、ポリカルボナート、ポリアクリラート、エチレン−ビニルアセタートと他のアシル置換酢酸セルロースとのポリマー、非分解性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリ塩化ビニル、ポリビニルフルオリド、ポリ（ビニルイミダゾール）、クロロスルホナートポリオレフィン、ポリエチレンオキシド、そのブレンドおよびコポリマーが含まれる。生分解性マイクロニードルは、不注意に眼組織内で破損した場合でさえ本質的に無害であるように、非生分解性マイクロニードルと比較して安全レベルを向上させることができる。
【００７９】
マイクロニードルを、当該分野で公知の種々の方法によるか、以下の実施例に記載のように作製することができる。１つの実施形態では、中空マイクロニードルを、レーザーまたは類似の光エネルギー源を使用して作製することができる。一例を挙げれば、マイクロカニューレをレーザーを用いて所望のマイクロニードル長に切断することができる。レーザーを使用して、単一または複数の尖端開口部を形成することもできる。単一のマイクロカニューレに単回または複数回の切断を行って所望のマイクロニードル構造を形成することができる。一例を挙げれば、マイクロカニューレをステンレス鋼などの金属から作製し、光スペクトルの赤外領域の波長（例えば、約０．７〜約３００μｍ）のレーザーを使用して切断することができる。当業者によく知られている金属電解研磨技術を使用してさらに精緻化することができる。別の実施形態では、マイクロニードル長および任意のベベルを、物理的研削加工（例えば、移動研磨剤表面で金属カニューレを研削する工程を含み得る）によって形成する。作製過程は、マイクロニードルの所望の正確な尖端を成形するための精密研削、マイクロビーズジェットブラスト、および超音波洗浄をさらに含むことができる。
【００８０】
可能な製造技術のさらなる詳細は、例えば、米国特許出願公開第２００６／００８６６８９号、米国特許出願公開第２００６／００８４９４２号、米国特許出願公開第２００５／０２０９５６５号、米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号、米国特許第６，３３４，８５６号、米国特許第６，６１１，７０７号、米国特許第６，７４３，２１１号（これら全てのその全体が、全ての目的のために本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００８１】
本明細書中に提供した方法およびデバイスにより、他の非外科的アプローチ（例えば、従来の針）および外科的アプローチより優れた侵襲性が最小限の非外科的様式での上脈絡膜への薬物送達が可能である。例えば、１つの実施形態では、本明細書中に提供した方法を、１つ以上のマイクロニードルの使用によって行う。１つの実施形態では、マイクロニードルを、垂直または約８０°〜約１００°の角度で眼内に（例えば、強膜内に）挿入し、短い貫通距離で上脈絡膜腔まで到達させる。これは、従来の長い針またはカニューレは上脈絡膜腔に鋭角でアプローチしなければならないために長いこと、強膜および他の眼組織の貫通経路がより長いこと、方法の侵襲性、注射痕のサイズが大きく、従って、感染および／または血管破裂のリスクが増大することと対照的である。かかる長い針を使用する場合、本明細書中に記載のマイクロニードルアプローチと比較して挿入の深さを正確に制御する能力が落ちる。
【００８２】
マイクロニードルは、１つの実施形態では、本方法が強膜を貫通することなく少なくとも１つの第２のマイクロニードルを強膜に挿入する工程をさらに含むような２つ以上の一連のマイクロニードルの一部である。１つの実施形態では、２つ以上の一連のマイクロニードルを眼組織に挿入する場合、２つ以上の各マイクロニードルの薬物製剤は、薬物、処方物、薬物製剤の体積／量、またはこれらのパラメータの組み合わせが相互に同一でも異なっていてもよい。１つの場合、異なる型の薬物製剤を、１つ以上のマイクロニードルを介して注射することができる。例えば、第２の薬物製剤を含む第２の中空マイクロニードルを眼組織内に挿入することにより、第２の薬物製剤が眼組織内に送達されるであろう。
【００８３】
別の実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを、流体、組織、または分子サンプルなどの物質を眼から除去するように適合させる。
【００８４】
しかし、当業者は、他のマイクロニードル型（例えば、中実マイクロニードル）および上脈絡膜腔および後眼組織内への薬物製剤の他の送達方法を本明細書中に記載の送達方法の代わりまたは組み合わせで使用することができると認識するであろう。非限定的な例には、マイクロニードルから薬物製剤のコーティングを少なくとも一部溶解すること；マイクロニードルから薬物製剤のコーティング（例えば、実質的にインタクトなスリーブとしてか断片中）を少なくとも一部剥離すること；マイクロニードルと一体化して形成されているか、マイクロニードルと接続しているベースからマイクロニードルを破壊または溶解すること；またはその任意の組み合わせが含まれる。
【００８５】
本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを、１つ以上のマイクロニードルを分析物、電気的活動、および光信号または他の信号を検出するための感知器として使用するように適合することもできる。感知器には、圧力、温度、化学物質、および／または電磁場（例えば、光）の感知器が含まれ得る。バイオセンサーを、マイクロニードル上もしくはマイクロニードル内またはマイクロニードルを介して体組織に連通したデバイスの内側に配置することができる。マイクロニードルバイオセンサーは、以下の４つの主な変換器クラスのうちのいずれかであり得る：電位差測定、電流測定、光学、および生理化学。１つの実施形態では、中空マイクロニードルに、中空マイクロニードルに関連する感知機能を有するゲルなどの物質を充填する。基質への結合または酵素によって媒介される反応に基づいた感知に適用する場合、基質または酵素を針内部に固定することができる。別の実施形態では、導波管を、光を特定の位置に方向づけるか、例えば、色評価手段（ｐＨ色素など）を使用した検出のためにマイクロニードルデバイス内に組み込むことができる。同様に、特定の組織を直接刺激するか、損傷させるか、治癒させるために、または診断を目的として、熱、電気、光、超音波、または他のエネルギー形態を正確に伝達することができる。
【００８６】
ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に薬物を非外科的に送達させるためのマイクロニードルデバイスは、１つの実施形態では、中空マイクロニードルを含む。デバイスは、マイクロニードルの基端を保持するための細長いハウジングを含み得る。このデバイスは、マイクロニードルを介して薬物製剤を導く手段をさらに含み得る。例えば、手段はマイクロニードルのベースまたは基端と流体連結した柔軟なまたは強固な導管であり得る。手段はまた、デバイスを介して流体に流れを誘導するための圧力勾配を得るためのポンプまたは他のデバイスを含み得る。導管は、薬物製剤の供給源と操作可能に連結可能である。供給源は、任意の適切な容器であり得る。１つの実施形態では、供給源は、従来のシリンジの形態であり得る。供給源は、使い捨ての単位用量容器であり得る。
【００８７】
１つの実施形態では、マイクロニードルの有効長は約５０μｍ〜約２０００μｍである。別の特定の実施形態では、マイクロニードルの有効長は約１５０μｍ〜約１５００μｍ、約３００μｍ〜約１２５０μｍ、約５００μｍ〜約１２５０μｍ、約５００μｍ〜約１５００μｍ、約６００μｍ〜約１０００μｍ、または約７００μｍ〜約１０００μｍである。１つの実施形態では、マイクロニードルの有効長は、約６００μｍ、約７００μｍ、約８００μｍ、または約１０００μｍである。種々の実施形態では、マイクロニードルの基端部の最大幅または断面寸法は、約５０μｍ〜６００μｍ、約５０μｍ〜約４００μｍ、約５０μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約６００μｍ、または約１００μｍ〜約２５０μｍであり、開口直径は約５μｍ〜約４００μｍである。特定の実施形態では、マイクロニードルの基端部の最大幅または断面寸法は、約６００μｍである。しかし、当業者は、マイクロニードルの尖端が傾斜した実施形態では、開口直径がマイクロニードルの基端部の外径を超え得ると認識するであろう。マイクロニードルを、アスペクト比（幅：長さ）が約１：１．５〜約１：１０となるように作製することができる。１つの実施形態では、マイクロニードルのアスペクト比は約１：３〜約１：５である。別の実施形態では、マイクロニードルのアスペクト比は約１：４〜約１：１０である。
【００８８】
マイクロニードルは、直線状または先細になったシャフトを有し得る。１つの実施形態では、マイクロニードルの直径は、マイクロニードルのベース端で最大であり、ベースより遠位の至端点にいくにつれて細くなる。マイクロニードルを、直線状（すなわち、非先細り）部分および先細り（例えば、傾斜付き）部分の両方を含むシャフトを有するように作製することもできる。種々の実施形態では、マイクロニードルのベベルの角度は、約５°〜約３０°、約５°〜約２５°、約５°〜約２０°、約１０°〜約２０°、および約１０°〜約３０°である。垂直方向に円形断面を有するシャフトを有するマイクロニードルを形成することができるか、断面は非円形であり得る。マイクロニードルの尖端部は、種々の構造を有し得る。マイクロニードルの尖端は、シャフトの前後軸に関して対称または非対称であり得る。尖端は、傾斜しているか、先が細いか、方形であるか、円形であり得る。種々の実施形態では、マイクロニードルのベベルの高さは、約５０μｍ〜５００μｍ、約１００μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約４００μｍ、約２００μｍ〜約４００μｍ、および約３００μｍ〜約５００μｍである。特定の実施形態では、マイクロニードルの尖端部が実質的に眼組織内に挿入されたマイクロニードル部分のみである（すなわち、尖端部は、マイクロニードルの全長の７５％超、マイクロニードルの全長の８５％超、またはマイクロニードルの全長の約９５％超である）ようにマイクロニードルをデザインすることができる。他の特定の実施形態では、尖端部が眼組織内に挿入されたマイクロニードル部分のみであり、一般に、長さがマイクロニードルの全長の約７５％未満、マイクロニードルの全長の約５０％未満、またはマイクロニードルの全長の約２５％未満であるようにマイクロニードルをデザインすることができる。例えば、１つの実施形態では、マイクロニードルの総有効長は５００μｍと１５００μｍとの間であり、尖端部の長さは約４００μｍ未満、約３００μｍ未満、または約２００μｍ未満である。
【００８９】
１つの実施形態では、ベベルの高さは約１００μｍ〜約５００μｍである。別の実施形態では、ベベルの高さは、約５００μｍ以下、約４５０μｍ以下、約４００μｍ以下、または約３５０μｍ以下である。別の実施形態では、ベベルの高さは、約２００μｍ〜約５００μｍ、約１００μｍ〜約７００μｍ、または約２００μｍ〜約７００μｍである。さらなる他の実施形態では、ベベルの高さは、約５００μｍ〜約９００μｍ、約５００μｍ〜約８００μｍ、または約５００μｍ〜約７００μｍである。この様式では、（ｉ）標的組織を弾性的に変形させること、または（ｉｉ）眼の内部構造（例えば、レンズまたは網膜）を損傷すること無く標的組織を突き通して硝子体を貫通することなどを行うのに十分に遠位縁が鋭利であるようにベベルを配置することができる。
【００９０】
１つの実施形態では、マイクロニードルは、ベースから伸びる。ベースは、マイクロニードルと一体化するか、分離することが可能である。ベースは強固または柔軟であり得る。ベースは実質的に平面状であり得るか、例えば、注射部位の眼組織表面の形状に湾曲し得るか、例えば、ベースと眼組織との間の接触を最小にするために眼表面（例えば、凸面）とは逆に湾曲し得る。望ましくは、ベースは、挿入点での眼の表面との接触を最小にするように成形する。例えば、１つの実施形態では、ベースは、マイクロニードルシャフトから実質的に垂直方向に最小の距離のみ伸長することができる。別の実施形態では、眼組織の歪みを相殺して眼組織内へのマイクロニードルの挿入を容易にするためにマイクロニードルに向かって眼組織を持ち上げるようにベースを成形することができる（例えば、ベースは、眼組織を「つまむ」ためにマイクロニードルからマイクロニードルの尖端部に向かって伸長し得る）。いくつかのかかる実施形態は、少なくとも一部が、米国特許第６，７４３，２１１号（本明細書中で参考として援用される）に記載のデバイスに基づき得る。
【００９１】
特定の実施形態では、マイクロニードルデバイスは単一のマイクロニードルを有する。図５に示す１つの実施形態では、マイクロニードルデバイス１３０は、凸状基部１３２および流動性薬物製剤（示さず）を眼に送達させることができるか、体液を眼から抜き出すことができる穿孔１４０を有する中空マイクロニードル１３４を含む。中空マイクロニードル１３４は、基端部１３６および尖端部１３８を含む。
【００９２】
マイクロニードルは、眼内への挿入に適切な任意の角度でマイクロニードルデバイスのベースから伸長することができる。特定の実施形態では、マイクロニードルは、眼表面内にマイクロニードルをほぼ垂直に挿入するために約９０°の角度でベースから伸長する。別の特定の実施形態では、マイクロニードルは、約６０〜約１１０°、約７０°〜約１００°、約８０°〜約９０°、または約８５°〜約９５°の角度でベースから伸長する。
【００９３】
マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを眼組織内に制御可能に挿入し、任意選択的に後退させる手段を含むことができる。さらに、マイクロニードルデバイスは、（例えば、少なくとも１つのマイクロニードルを眼組織表面内に約９０°で挿入することによって）少なくとも１つのマイクロニードルが眼組織内に挿入される角度を制御する手段を含み得る。
【００９４】
眼組織内へのマイクロニードルの挿入深度を、マイクロニードルの長さおよびマイクロニードルの他の幾何学的特徴によって制御することができる。例えば、フランジまたはマイクロニードルの他の幅の急変を使用して、マイクロニードルの挿入深度を制限することができる。マイクロニードル挿入を、眼組織内にマイクロニードルを制御された距離移動させ、同様に、例えば、逆に、マイクロニードルを制御された距離後退させるように操作することができるギヤまたは他の機械的構成要素を含む機械的マイクロポジショニングシステムを使用して制御することもできる。挿入深度を、マイクロニードルを眼組織内に挿入する速度によって制御することもできる。マイクロニードルが挿入される眼組織の弾性反跳または挿入力を解放した後にマイクロニードルを特定の距離引き戻す弾性要素をマイクロニードルデバイス内に含めることによって、後退距離を制御することができる。
【００９５】
マイクロニードルベースに対して第１の角度でマイクロニードルを位置づけ、ベースを眼表面に対して第２の角度で位置づけることによって挿入角度を方向づけることができる。１つの実施形態では、第１の角度は約９０°であり得、第２の角度は約０°であり得る。特定の角度に方向付けられたハウジング中の溝を介してデバイスハウジングからマイクロニードルを突出させることによって挿入角度を方向づけることもできる。
【００９６】
当業者は、本明細書中および以下の実施例中の開示と組み合わせて当該分野で公知の機械システムを、マイクロニードル挿入を制御可能に駆動するのに適切な構造が発明されるように適合することができ、前記構造は、手作業で操作可能であるか、電気機械的に操作可能であるか、またはその組み合わせであり得る。
【００９７】
中空マイクロニードルを介した薬物製剤または体液の輸送を、例えば、１つ以上の弁、ポンプ、感知器、アクチュエータ、およびマイクロプロセッサを使用して制御またはモニタリングすることができる。例えば、１つの実施形態では、マイクロニードルデバイスは、  マイクロポンプ、マイクロバルブ、およびポジショナーを含むことができ、マイクロプロセッサは、マイクロニードルを通じた眼組織内への薬物製剤の送達速度が制御されるようにポンプまたは弁を制御するようにプログラミングされる。マイクロニードルを通じた流れを、拡散、毛管作用、機械式ポンプ、電気浸透、電気泳動、対流、または他の駆動力によって駆動することができる。デバイスおよびマイクロニードルのデザインを、公知のポンプおよび他のデバイスを使用してこれらの駆動部を利用できるようにすることができる。１つの実施形態では、マイクロニードルデバイスは、眼組織への薬物製剤の送達を強化するためのＢｅｃｋの米国特許第６，３１９，２４０号に記載の装置に類似のイオン泳動装置をさらに含むことができる。別の実施形態では、マイクロニードルデバイスは、マイクロニードルを通じた流れをモニタリングし、ポンプおよび弁の使用を整合するための流量計または他の手段をさらに含むことができる。
【００９８】
薬物製剤または体液の流れを、当該分野で公知の種々の弁またはゲートを使用して調節することができる。弁は選択的に且つ反復的に開閉することができる弁であり得るか、弁は単回使用タイプ（破壊可能なバリアなど）であり得る。マイクロニードルデバイスで使用される他の弁またはゲートを、マイクロニードルを通じる材料の流れを選択的に開始するか、調整するか、停止させるために熱的に、電気化学的に、機械的に、または磁力的に作動させることができる。１つの実施形態では、流れを、弁として作動する律速膜を使用して制御する。
【００９９】
別の実施形態では、デバイスは、一連の２つ以上のマイクロニードルを含む。例えば、デバイスは、一連の２〜１０００本（例えば、２〜１００本）のマイクロニードルを含み得る。１つの実施形態では、デバイスは、１本と１０本との間のマイクロニードルを含む。一連のマイクロニードルは、異なるマイクロニードルの混合物を含み得る。例えば、アレイは、種々の長さ、基部の直径、尖端部の形状、マイクロニードルの間隔、薬物コーティングなどを有するマイクロニードルを含み得る。マイクロニードルデバイスが一連の２つ以上のマイクロニードルを含む実施形態では、単一のマイクロニードルがベースから伸長する角度は、アレイ中の別のマイクロニードルがベースから伸長する角度と無関係であり得る。
【０１００】
本明細書中に提供するＳＣＳ薬物送達法により、既知のニードルデバイスと比較してより大きな組織領域および単回投与でターゲティングすることがより困難な組織に薬物製剤を送達可能である。理論に拘束されるのを望まないが、ＳＣＳへの侵入により挿入部位から眼球後部の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経ならびに前部のブドウ膜および毛様体に向かって薬物製剤が周辺に流れると考えられる。さらに、注入された薬物製剤の一部は、マイクロニードル挿入部位付近でデポーとしてＳＣＳ中に残存するかＳＣＳを覆う組織（例えば、強膜）中に残存し、その後にＳＣＳおよび他の隣接する後部組織内に拡散し得る薬物製剤のさらなるデポーとして役立ち得る。
【０１０１】
本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法を使用して、特に後眼部障害または脈絡膜疾病の処置、診断、または防止のためにヒト被験体の眼に薬物製剤を送達させることができる。１つの実施形態では、薬物製剤は、有効量の抗炎症薬、免疫抑制薬、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、新脈管形成インヒビター（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、または血管透過性インヒビターを含む。さらなる実施形態では、処方物は、ステロイド化合物および非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）から選択される抗炎症薬を含む。なおさらなる１つの実施形態では、薬物製剤は、トリアムシノロン処方物（例えば、トリアムシノロンアセトニド処方物）である。
【０１０２】
本発明は、１つの態様では、脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト患者における脈絡膜疾病の処置に関する。本方法は、１つの実施形態では、有効量の脈絡膜疾病処置薬を含む薬物製剤を、脈絡膜疾病処置を必要とする患者の片眼または両眼の上脈絡膜腔に非外科的に投与する工程を含む。１つの眼を有する患者はたった１つの眼において処置を受けると理解すべきである。
【０１０３】
１つの態様では、本明細書中に記載の方法およびマイクロニードルは、脈絡膜疾病または後眼部障害の処置のための薬物製剤の非外科的投与であって、非外科的処置方法の完了後の一定の期間、大部分の薬物製剤が脈絡膜疾病または後眼部障害のいずれかの処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに残存する、投与に関する。理論に拘束されるのを望まないが、ＳＣＳ中の薬物製剤の残存は本明細書中に記載の薬物製剤の徐放プロフィールに寄与する。
【０１０４】
本明細書中に提供した方法を使用して処置されるヒト被験体は、成人または小児であり得る。広範な後眼部障害および脈絡膜疾病は、本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤を使用して処置可能である。
【０１０５】
本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤によって処置可能な後眼部障害の例には、ブドウ膜炎、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜症、加齢黄斑変性（例えば、湿性ＡＭＤまたは乾性ＡＭＤ）、強膜炎、視神経変性、地図状萎縮、脈絡膜疾患、眼サルコイドーシス、視神経炎、脈絡膜血管新生、眼の癌、遺伝病、眼球後部に影響を及ぼす自己免疫疾患、網膜炎（例えば、サイトメガロウイルス網膜炎）、および角膜潰瘍が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤によって処置可能な後眼部障害は、急性または慢性であり得る。例えば、眼疾患は、急性または慢性のブドウ膜炎であり得る。ブドウ膜炎は、ウイルス、真菌、または寄生虫の感染；眼内の非感染性外来物質の存在；自己免疫疾；または外科的もしくは外傷性の傷害に原因し得る。ブドウ膜炎または他のタイプの眼炎症を発症し得る病原性生物に原因する傷害には、トキソプラズマ症、トキソカラ症、ヒストプラスマ症、単純ヘルペスウイルスまたは帯状疱疹ウイルス感染、結核、梅毒、サルコイドーシス、フォークト・小柳・原田症候群、ベーチェット病、特発性網膜血管炎、フォークト・小柳・原田症候群、急性後部多発性小板状色素上皮症（ＡＰＭＰＰＥ）、推定眼ヒストプラズマ症候群（ＰＯＨＳ）、バードショット脈絡膜症（ｂｉｒｄｓｈｏｔ  ｃｈｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、多発性硬化症、交感性眼炎（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、点状脈絡膜内層症、毛様体扁平部炎、または虹彩毛様体炎が含まれるが、これらに限定されない。急性ブドウ膜炎は突然発症し、約６週間まで持続し得る。慢性ブドウ膜炎は、兆候および／または症状の発生がゆっくりであり、症状が約６週間を超えて持続するブドウ膜炎の形態である。
【０１０６】
ブドウ膜炎の兆候には、毛様充血、房水フレア、眼科検査で視覚可能な細胞（房水細胞、水晶体後細胞、および硝子体細胞など）の蓄積、角膜後面沈着物、および前房出血（ｈｙｐｅｍａ）が含まれる。ブドウ膜炎の症状には、疼痛（毛様体攣縮など）、発赤、羞明、流涙増加、および視力低下が含まれる。後部ブドウ膜炎は、眼の後方部分または脈絡膜部分に影響を及ぼす。眼の脈絡膜部分の炎症は、しばしば、脈絡膜炎ともいう。後部ブドウ膜炎はまた、網膜（網膜炎）または眼球後部内の血管（脈管炎）で起こる炎症に関連し得る。１つの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、有効量のブドウ膜炎処置薬をこれを必要とするブドウ膜炎患者の眼のＳＣＳに非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、患者は、ブドウ膜炎処置薬のＳＣＳへの投与後に症状の重症度が低下する。
【０１０７】
１つの実施形態では、ＳＣＳに送達した薬物製剤により、患者は、炎症、神経保護、補体阻害、ドルーゼン形成、瘢痕形成の減少、および／または脈絡膜毛細血管層もしくは脈絡膜血管新生（ｎｅｏｃａｓｖｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の減少を経験する。
【０１０８】
本明細書中に記載の非外科的方法は、後眼部（例えば、眼球後部内の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経）への薬物の局所送達に特に有用である。１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的な処置方法およびデバイスを、遺伝子ベースの治療適用で使用することができる。例えば、本方法は、１つの実施形態では、選択したＤＮＡ、ＲＮＡ、またはオリゴヌクレオチドを標的眼組織に送達するために上脈絡膜腔内に薬物製剤を投与する工程を含む。
【０１０９】
至る所で提供するように、本明細書中に記載の方法は、脈絡膜疾病の処置を必要とする被験体における脈絡膜疾病の処置も可能である。１つの実施形態では、脈絡膜疾病処置を必要とする患者は、以前の非ＳＣＳ脈絡膜疾病処置方法に応答しなかった。本明細書中に記載の方法、デバイス、および薬物製剤による処置を受けることができる脈絡膜疾病の例には、脈絡膜血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症、中心性漿液性脈絡膜症（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｉｒｒｕｓ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィー（例えば、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮）が含まれるが、これらに限定されない。脈絡膜疾病は、以下にさらに詳述されている。
【０１１０】
１つの実施形態では、脈絡膜疾病処置薬は、新脈管形成インヒビター、血管透過性インヒビター、または抗炎症薬である。新脈管形成インヒビターは、１つの実施形態では、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子である。脈絡膜疾病処置方法は、１つの実施形態では、マイクロニードルを介して処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに薬物製剤を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、マイクロニードルは、尖端および開口部を有する中空マイクロニードルであり、中空マイクロニードルの尖端を介して片眼または両眼のＳＣＳ内に薬物製剤を注入する。
【０１１１】
後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体における後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、１つの実施形態では、ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、投与により、薬物製剤が挿入部位から流出し、眼の後区に実質的に局在する。１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法により、同じ薬物用量の硝子体内、局所、非経口、腔内、または経口投与と比較して、眼内の薬物の保持時間を長くすることが可能である。
【０１１２】
１つの実施形態では、非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を使用して処置したヒト被験体において治療応答を達成するのに十分な上脈絡膜薬物用量は、同一または実質的に同一の治療応答を誘発するのに十分な硝子体内、非経口、腔内、局所、または経口での薬物用量より少ない。さらなる実施形態では、上脈絡膜薬物用量は、同一または実質的に同一の治療応答を達成するのに十分な経口、非経口、または硝子体内用量少なくとも１０％少ない。さらなる実施形態では、上脈絡膜用量は、同一または実質的に同一の治療応答を達成するのに十分な経口、非経口、腔内、局所、または硝子体内用量より約１０％〜約２５％少ないか、約１０％〜約５０％少ない。したがって、１つの実施形態では、本明細書中に記載の後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、他の投与経路より高い治療有効性を達成する。１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法は、ヒト被験体の眼の強膜内に中空マイクロニードルを挿入する工程および中空マイクロニードルを介して眼の上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する工程を含む。以下により詳細に記載されるように、薬物製剤は、１つの実施形態では、薬物の溶液または懸濁液である。
【０１１３】
１つの実施形態では、ヒト被験体における後眼部障害または脈絡膜疾病を非外科的に処置する方法がマイクロニードル（中空または中実）を介した患者の片眼または両眼のＳＣＳへの薬物送達を含む場合、マイクロニードル挿入部位は各眼の赤道と縁との間である。
【０１１４】
別の実施形態では、挿入部位は、眼の縁の約２ｍｍと約１０ｍｍとの間の後方である。１つの実施形態では、マイクロニードル挿入部位は毛様体扁平部にある。しかし、他の実施形態では、挿入部位は毛様体扁平部の外側にある。１つの実施形態では、マイクロニードルの挿入部位は、眼の赤道付近にある。
【０１１５】
別の実施形態では、挿入部位は、眼の縁の２〜１０ｍｍ前方（例えば、縁の約５ｍｍ前方）にある。
【０１１６】
別の実施形態では、薬物製剤を、ＳＣＳ内に注射部位（すなわち、マイクロニードルの尖端）内に導入し、次いで、注射しながら注射部位からＳＣＳ中に流れる。別の実施形態では、注射部位（すなわち、マイクロニードルの尖端）は眼の赤道の前であり、薬物製剤の少なくとも一部が注射中に（すなわち、薬物製剤がマイクロニードルから流れ出しつづけながら）眼の赤道の後方に流れる。別の実施形態では、注射部位（すなわち、マイクロニードルの尖端）は眼の赤道の前方であり、薬物製剤の少なくとも一部が注射中に（すなわち、薬物製剤がマイクロニードルから流れ出しつづけながら）黄斑付近を流れる。
【０１１７】
１つの実施形態では、眼組織内へのマイクロニードルの挿入深度は、正確に制御される。種々の方法を使用して、本明細書中に記載のマイクロニードルの挿入深度を制御することができる。特定の実施形態では、挿入深度は、マイクロニードルの長さまたは有効長の選択によって制限される。「有効長」は、組織挿入に利用可能な部分（すなわち、ベースから伸長し、組織変形がゼロである場合に挿入される長さ）である。「有効長」は、ベース内またはベースを通して伸長し、従って、組織に挿入することができないマイクロニードルの任意の基端部を無視し、マイクロニードルのシャフト長およびベベル長の両方を含む。すなわち、マイクロニードルは、所望の貫通深度にほぼ等しい有効長を有し得る。１つの実施形態では、マイクロニードルは、強膜を横切って完全に貫通することなくマイクロニードルの尖端を強膜の底部（すなわち、強膜と脈絡膜との境界付近）に実質的に挿入することができるのに十分に短い。別の実施形態では、マイクロニードルの尖端を、脈絡膜を貫通することなく強膜を介して上脈絡膜腔内に挿入する。
【０１１８】
別の実施形態では、マイクロニードルを、所望の貫通深度より長いようにデザインするが、マイクロニードルを、組織内にある程度までのみ制御可能に挿入する。部分的挿入を、組織の機械的性質によって制御し、これによりマイクロニードル挿入過程中に屈曲して窪みをつくることができる。このようにして、マイクロニードルが組織内に挿入されるに連れて、その移動によって組織が部分的に弾性的に変形し、組織内に部分的に貫通する。組織が変形する程度を制御することにより、組織内へのマイクロニードルの挿入深度を制御することができる。
【０１１９】
１つの実施形態では、マイクロニードルを、回転／穿孔技術および／または振動作用を使用して、ヒト患者の眼に挿入する。このようにして、マイクロニードルを、例えば、組織内への所望の深度に対応する所望の回転数でマイクロニードルを穿孔することによって、所望の深度に挿入することができる。例えば、マイクロニードルの穿孔の記載についての米国特許出願公開第２００５／０１３７５２５号（本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。回転／穿孔技術および／または振動作用を、挿入工程中、後退工程中、またはその両方で適用することができる。
【０１２０】
１つの実施形態では、圧力勾配（例えば、ポンピング、シリンジ）を使用して眼組織内に供給リザーバから薬物製剤を駆動することによって中空マイクロニードルを介して上脈絡膜腔内に薬物製剤を注入する。他の実施形態では、電界（例えば、イオン導入法）または別の外部印加エネルギー（例えば、超音波／音響エネルギー）を使用して供給リザーバから眼組織内に薬物製剤を駆動する。
【０１２１】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的薬物送達方法に由来する上脈絡膜腔内への薬物製剤の注入量は、約１０μＬ〜約２００μＬ（例えば、約５０μＬ〜約１５０μＬ）である。別の実施形態では、約１０μＬ〜約５００μＬ（例えば、約５０μＬ〜約２５０μＬ）を、上脈絡膜腔に非外科的に投与する。例えば、１つの実施形態では、非外科的方法は、中空マイクロニードルを強膜内の挿入部位に挿入する工程であって、マイクロニードルが開口部を有する先端を有する、挿入する工程、および中空マイクロニードルを介して薬物製剤を上脈絡膜腔内に注入する工程を含む。上に提供するように、約１０μＬ〜約２００μＬ、約５０μＬ〜約１５０μＬ、約１０μＬ〜約５００μＬ、または約５０μＬ〜約２５０μＬを、１つ以上の本明細書中に記載の中空マイクロニードルを介して送達させることができる。
【０１２２】
１つの実施形態では、中空マイクロニードルを介して薬物製剤を注入する駆動力または圧力は、注入された薬物製剤を上脈絡膜腔内に流れさせ、投与過程中に（すなわち、注入中に）眼の後ろに到達させる。これは、１分間または２分間未満（約１秒間〜約１００秒間（例えば、約１０秒間〜約３０秒間）など）で起こり得る。１つの態様では、薬物製剤は、ＳＣＳ内への薬物の注入中および注入後に挿入部位から流出する。さらなる実施形態では、薬物注入過程中に上脈絡膜腔内の挿入部位から少なくとも２．５ｍｍ離れた部位、挿入部位から少なくとも５ｍｍ離れた部位、挿入部位から少なくとも７．５ｍｍ離れた部位、または挿入部位から少なくとも１０ｍｍ離れた部位に広がりながら流出する。１つの実施形態では、薬物製剤は、上脈絡膜腔内の挿入部位から眼の後ろ（後部）に向かって（すなわち、眼球後部の網膜脈絡膜組織、黄斑、および視神経）広がりながら流れる。
【０１２３】
ＳＣＳ内に送達された薬物の量を、使用したマイクロニードルのタイプおよび使用方法によって一部制御することができる。１つの実施形態では、中空マイクロニードルを眼組織内に挿入し、挿入後に眼組織から次第に後退させて流体薬物を送達させ、一定の投薬量が達成された後、流体駆動力（圧力（例えば、シリンジなどの機械的デバイスから）または電場など）を停止させることによって送達を停止させて薬物の漏れ／無制御送達を回避することができる。望ましくは、薬物の送達量を、適切な注入圧での流動性薬物製剤の駆動によって制御する。１つの実施形態では、注入圧は、少なくとも１５０ｋＰａ、少なくとも２５０ｋＰａ、または少なくとも３００ｋＰａであり得る。別の実施形態では、注入圧は約１５０ｋＰａ〜約３００ｋＰａである。適切な注入圧は、特定の患者または種によって変動し得る。
【０１２４】
適量の薬物製剤を送達するための所望の注入圧はマイクロニードルの挿入深度および薬物製剤の組成に影響を受け得ることに留意すべきである。例えば、眼内送達用の薬物製剤が活性薬剤または微小気泡をカプセル化するナノ粒子または微粒子の形態またはこれらを含む実施形態では、より高い注入圧が必要であり得る。ナノ粒子または微粒子のカプセル化技術は、当該分野で周知である。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が１０μｍ以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が７μｍ以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。別の実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が３μｍ以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。別の実施形態では、薬物製剤は、Ｄ５０が５μｍ以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ５０が１μｍ以下の薬物粒子の懸濁液から構成される。
【０１２５】
１つの実施形態では、ＳＣＳへの薬物の非外科的投与方法は、眼内へのマイクロニードルの挿入後、ならびに上脈絡膜腔内への薬物製剤の注入前および／または注入中に中空マイクロニードルを部分的に後退させる工程をさらに含む。特定の実施形態では、マイクロニードルの部分的後退を、眼組織内に薬物製剤を注入する工程の前に行う。この挿入／後退工程によってポケットが形成され、眼組織によって妨害されないかあまり妨害されることなくマイクロニードルの尖端部の開口部でマイクロニードルから薬物製剤を有利に流出させることができる。このポケットに薬物製剤を充填することができるが、導管としても役立ち、薬物製剤がマイクロニードルからポケットを介して上脈絡膜腔内に流れ得る。図６Ａは、強膜２０内に挿入された中空マイクロニードル１３０を示し、薬物製剤１３１がマイクロニードルの中空穿孔中に一過性に位置づけられている（薬物製剤のリザーバへの流体の連通は示していない）。図６Ｂは、部分的後退後のマイクロニードル１３０および上脈絡膜腔内への薬物製剤１３１の注入を示す。矢印は、上脈絡膜腔を通じた薬物製剤の周囲への流れを示す。
【０１２６】
１つの実施形態では、マイクロニードルは、１つ以上の眼または隣接組織への薬物の制御放出（すなわち、徐放、長期放出、または長期間にわたる調整放出）のために強膜を介して薬物製剤を上脈絡膜腔に注入する。この「制御放出」、「徐放」、または「長期放出」、または「調整放出」は、一般に、眼組織への薬物製剤の局所適用または硝子体内注射によって得ることができる期間より長い。１つの実施形態では、少なくとも１つのマイクロニードルを眼組織から後退させた後に、薬物製剤が、制御放出、長期放出、徐放、または調整放出される。この送達方法は、特に、患者の不快感を最小にするために可能な限り短期間で挿入および後退過程を行うことが望ましい眼組織で有利であり得る。この送達方法は、経皮マイクロニードルパッチ適用と対照的に、患者が不快感を示すことなく長期間にわたってパッチを装着する（マイクロニードルを挿入する）可能性がより高い。
【０１２７】
別の態様では、ヒト被験体の眼の上脈絡膜腔への薬物の非外科的投与による後眼部障害または脈絡膜疾病を処置する方法は、ＳＣＳへの流動性薬物製剤の正確な送達を確実にするためにマイクロニードルの挿入および／または流動性薬物製剤の注入をモニタリングする工程を含む（例えば、図１８を参照のこと）。かかるモニタリングを、１つ以上のこれらの工程中に画像誘導フィードバック法を使用して行うことができ、画像誘導フィードバック法の非限定的な例には、従来の顕微鏡法、ＭＲＩ、Ｘ線、共焦点顕微鏡法、眼干渉断層撮影法（例えば、前部光干渉断層法、ハイデルベルク網膜断層撮影法、スペクトル領域光干渉断層法）、蛍光眼底血管造影法、インドシアニングリーンアンギオグラフィ、高解像度眼底立体写真、自己蛍光イメージング、超広視野イメージング、および種々の超音波技術が含まれる。したがって、本方法は、流動性薬物製剤の最初の注入が眼の上脈絡膜腔に流入し、挿入部位から流出するかどうかを決定する工程をさらに含むことができる。最初の注入が成功したと判断される場合、所望の体積の流動性薬物製剤を注入し、注入駆動力（圧力など）の除去および眼からのマイクロニードルの後退によって注入を中断することができる。しかし、流動性薬物製剤の最初の注入が不成功であった（すなわち、薬物製剤の眼の上脈絡膜腔への流入および挿入部位からの流出が実質的に行われなかった）と判断される場合、マイクロニードルを再配置し、送達が成功するまで過程を繰り返すことができる。
【０１２８】
ＳＣＳおよび後眼組織への薬物製剤のターゲティングにより、高濃度の薬物を脈絡膜／強膜および網膜に送達させることができ、前眼房の眼房水への薬物の送達が皆無かそれに近い。さらに、本明細書中に提供した方法により、他の薬物送達方法と比較して眼内に薬物をより長く保持することが可能である。例えば、本明細書中に提供した方法によって送達させた場合、腔内、硝子体内、局所、非経口、または経口薬物送達方法によって送達させた同じ用量と比較して、大量の薬物が眼内に保持される。したがって、１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法によって送達した場合の薬物の眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、薬物の眼内Ｃｍａｘは、本明細書中に記載の方法によって送達した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。さらに別の実施形態では、薬物の眼内最高血中濃度到達時間（ｔｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ｔｍａｘより高い。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。なおさらなる１つの実施形態では、薬物は、トリアムシノロン、インフリキシマブ、ミコフェノラート、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはネパフェナクである。
【０１２９】
１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内ｔ１／２は、同一投薬量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内ｔ１／２より長い。さらなる実施形態では、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内ｔ１／２は、同一投薬量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内ｔ１／２の約１．１倍〜約１０倍以上、約１．２５倍〜約１０倍以上、約１．５倍〜約１０倍以上、または約２倍〜約５倍以上である。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。
【０１３０】
別の実施形態では、薬物の眼内Ｃｍａｘは、本明細書中に記載の方法によって送達した場合、同じ薬物用量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘより高い。さらなる実施形態では、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘの少なくとも１．１倍以上、少なくとも１．２５倍以上、少なくとも１．５倍以上、少なくとも２倍以上、または少なくとも５倍以上である。１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内Ｃｍａｘの約１〜約２倍以上、約１．２５〜約２倍以上、約１〜約５倍以上、約１〜約１０倍以上、約２〜約５倍以上、または約２〜約１０倍以上である。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。１つの実施形態では、薬物は、トリアムシノロン、インフリキシマブ、ミコフェノラート、メトトレキサート、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはネパフェナクである。
【０１３１】
別の実施形態では、薬物の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。さらなる実施形態では、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔの少なくとも１．１倍以上、少なくとも１．２５倍以上、少なくとも１．５倍以上、少なくとも２倍以上、または少なくとも５倍以上である。１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法によって投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔは、同一用量を局所、腔内、硝子体内、経口、または非経口投与した場合の薬物の眼内ＡＵＣ０−ｔの約１〜約２倍以上、約１．２５〜約２倍以上、約１〜約５倍以上、約１〜約１０倍以上、約２〜約５倍以上、または約２〜約１０倍以上である。さらなる実施形態では、薬物は、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。なおさらなる１つの実施形態では、薬物は、トリアムシノロン、インフリキシマブ、ミコフェノラート、メトトレキサート、ソラフェニブ、アキシチニブ、またはネパフェナクである。
【０１３２】
１つの実施形態では、有効量の薬物（例えば、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビター）を含む薬物製剤は、一旦ＳＣＳに送達されると、ＳＣＳ中に長期間実質的に保持される。例えば、１つの実施形態では、約８０％の薬物製剤がＳＣＳ中に約３０分間、約１時間、約４時間、約２４時間、約４８時間、または約７２時間保持される。これに関して、薬物のデポーがＳＣＳおよび／または周囲組織中に形成されて長期間にわたる薬物の徐放が可能である。
【０１３３】
１つの実施形態では、一旦上脈絡膜腔に薬物（例えば、薬物の微粒子またはナノ粒子）が負荷されると、網膜または他の後眼組織に薬物が長期間にわたって徐放される。本明細書中に記載の方法による後眼組織への薬物のターゲティングにより、同じ薬物用量の他の投与方法（同じ薬物用量の硝子体内、腔内、経口、非経口、および局所送達など）と比較して、１つ以上の後眼部障害または脈絡膜疾病（例えば、ＰＣＶ）の処置における治療有効性がより高くなり得る。さらなる実施形態では、ＳＣＳに送達された薬物の治療効果は、ヒト被験体において同じ治療効果を達成するのに十分な硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口用量より低い用量で達成される。さらに、理論に拘束されることを望まないが、本明細書中に提供した方法を使用して達成可能なより低い用量により、より高用量の薬物、または非上脈絡膜投与経路（例えば、硝子体内、腔内、局所、非経口、経口）によるヒト患者に送達させた同じ用量と比較して、薬物の副作用の数が減少し、そして／または１つ以上の副作用の重症度を軽減する。例えば、本明細書中に提供した方法により、同じ用量での同じ薬物の経口、局所、腔内、非経口、または硝子体内投与と比較して、副作用の数が減少するか、１つ以上の副作用の重症度または臨床症状が軽減する。１つの実施形態では、処置された患者において軽減した副作用または臨床症状は、網膜下滲出および／または網膜下出血である。
【０１３４】
１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的上脈絡膜薬物送達方法により、同一または類似の薬物用量の経口、非経口、および／または硝子体内薬物送達方法と比較して、治療有効性が増大し、そして／または治療応答が改善される。１つの実施形態では、治療応答を得るのに十分なＳＣＳ薬物用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を得るのに十分な硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口の薬物用量の約９０％、約７５％、または約半分（例えば、約半分以下）である。別の実施形態では、治療応答を得るのに十分なＳＣＳ用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を得るのに十分な硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口薬物用量の約１／４である。さらに別の実施形態では、治療応答を得るのに十分なＳＣＳ用量は、同じかまたは実質的に同じ治療応答を得るのに十分な硝子体内、腔内、局所、経口、または非経口薬物用量の１／１０である。１つの実施形態では、治療応答は、当業者に公知の方法によって測定した場合、炎症の減少である。別の実施形態では、治療応答は、眼病変数の減少または眼病変サイズの減少である。
【０１３５】
１つの実施形態では、薬物製剤中の薬物の有効量の総量は、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇである。１つの実施形態では、薬物製剤中の薬物の総量は、約０．２ｍｇ〜約４ｍｇである。別の実施形態では、薬物製剤中の薬物の総量は、約１ｍｇ〜約４ｍｇである。薬物用量は、当業者に公知の方法によって変動し得、例えば、患者の年齢および後眼部障害または脈絡膜疾病の臨床症状に基づいて変動するであろう。
【０１３６】
本明細書中に記載の方法によって送達される薬物製剤の治療有効性およびヒト被験体の治療応答を、当業者に公知のように、当該分野の標準的手段によってアッセイすることができる。一般に、任意の特定の薬物の治療有効性は、薬物投与後にヒト被験体の応答を測定することによって評価することができ、治療有効性の高い薬物は、治療有効性の低い薬物より症状が改善および／または遮断されるであろう。非限定的な例では、本明細書中に提供した薬物製剤（例えば、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビター処方物）の有効性を、例えば、疼痛強度の変化、眼病変の変化（サイズまたは数）、眼圧、炎症（例えば、ハケット／マクドナルド眼スコアの変化の測定による）、高眼圧症、および／または視力の観察によって測定することができる。
【０１３７】
別の実施形態では、薬物（例えば、新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビター）の有効性を、例えば、ハケット／マクドナルド眼スコアにしたがった測定値、炎症、視力、および／または浮腫の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物（例えば、トリアムシノロンまたはミコフェノラート）の有効性を、例えば、ハケット／マクドナルド眼スコアにしたがった測定値、炎症、視力、および／または浮腫の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物（例えば、ソラフェニブおよび／またはアキシチニブ）の治療有効性を、例えば、病変の成長および／または数の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物（例えば、インフリキシマブ（レミケード（登録商標））の有効性を、例えば、網膜の厚さ、炎症、視力、羞明、典型的な発赤間の時間、角膜潰瘍、および／または浮腫の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物（例えば、ネパフェナク）の有効性を、例えば、網膜の厚さおよび体積の光干渉断層法（ＯＣＴ）の測定値、炎症、視力、疼痛、および／または眼圧の変化の観察によって測定することができる。
【０１３８】
別の実施形態では、薬物（例えば、アザチオプリン（ａｚａｔｈｉｏｐｉｎｅ）の有効性を、例えば、視力、黄斑浮腫、眼圧、炎症、および／またはＳＦ−３６身体構成スコアの測定値の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、薬物（例えば、抗炎症薬（ＴＮＦファミリーアンタゴニスト、例えば、ＴＮＦ−αアンタゴニスト、リンホトキシン−αアンタゴニスト、リンホトキシン−βアンタゴニスト、ＣＤ２７Ｌアンタゴニスト、ＣＤ２０Ｌアンタゴニスト、ＦＡＳＬアンタゴニスト、４−ＢＢＬアンタゴニスト、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）アンタゴニスト、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）アンタゴニスト、またはインターロイキンアンタゴニストなど）の有効性を、例えば、炎症、病変、細胞死、および／または視力の変化の観察によって測定することができる。別の実施形態では、シクロホスファミドの治療有効性を、例えば、病変のサイズおよび／または数、病変成長、視力、黄斑浮腫、眼圧、および／または炎症の変化の観察によって測定することができる。
【０１３９】
１つの実施形態では、有効量の薬物製剤のＳＣＳへの非外科的投与により、硝子体内、腔内、経口、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する副作用または臨床症状の数と比較して、有害な副作用または臨床症状の数が減少する。別の実施形態では、有効量の薬物製剤のＳＣＳへの非外科的投与により、硝子体内、腔内、経口、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する有害な副作用または臨床症状と比較して、１つ以上の有害な副作用または臨床症状の数が減少する。軽減または改善することができる副作用および臨床症状の例には、炎症、胃腸管副作用（例えば、下痢、嘔気、胃腸炎、嘔吐、胃腸管、直腸、および十二指腸の出血、出血性膵炎、大腸穿孔による黒色便または血便、および／または喀血）；血液学的副作用（例えば、白血球減少、貧血、汎血球減少症および無顆粒球症、血小板減少症、好中球減少症、真性赤血球系無形成（ＰＲＣＡ）、あざができやすい深部静脈血栓症、および／または鼻、口腔、膣、または直腸からの異常出血）；免疫性副作用／臨床症状（例えば、免疫抑制、敗血症を引き起こす免疫抑制、日和見感染（単純ヘルペスウイルス、帯状疱疹、および侵襲性カンジダ感染）、および／または感染増加）；腫瘍学的副作用／臨床症状（例えば、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、および／または非黒色腫皮膚がん）；腎臓副作用／臨床症状（例えば、排尿障害、尿意促迫、尿路感染、血尿、腎尿細管壊死、および／またはＢＫウイルス関連腎症）；代謝性副作用／臨床症状（例えば、浮腫、高リン酸塩血症、低カリウム血症、高血糖、高カリウム血症、腫脹、急激な体重増加、および／または甲状腺肥大）；呼吸性副作用／臨床症状（例えば、呼吸器感染、呼吸困難、咳嗽の増加、初期結核乾性咳嗽、喘鳴、および／または鼻詰まり）；皮膚科学的副作用／臨床症状（例えば、座瘡、発疹、異汗性湿疹、丘疹鱗屑性乾癬様皮疹、水疱、滲出、口腔の痛み、および／または脱毛）；筋骨格（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌ）副作用／臨床症状（例えば、筋障害および／または筋痛）、肝臓副作用／臨床症状（例えば、肝毒性（ｈｅｐａｔｏｘｉｃｉｔｙ）および／または黄疸）、腹痛、初期妊娠損失の発生率の増加、月経停止、重症頭痛、錯乱、精神状態の変化、視力喪失、発作（痙攣）、感光性の増加、眼乾燥症、眼の充血、眼の痒み、および／または高血圧が含まれるが、これらに限定されない。上に提供するように、副作用または臨床症状の軽減または改善は、患者の眼のＳＣＳへの薬物製剤の投与前の副作用または臨床症状の重症度と比較した場合の軽減または改善、または同じ薬物の硝子体内、腔内、非経口、または経口投与により経験した軽減または改善と比較した場合の患者における副作用または臨床症状の軽減または改善である。
【０１４０】
１つの実施形態では、有効量の薬物製剤のＳＣＳへの非外科的投与により、薬物のＳＣＳへの投与前に患者が経験する症状数と比較するか、硝子体内、腔内、経口、または非経口投与した同じ薬物用量での処置後に患者が経験する症状数と比較して、脈絡膜疾病の症状数が減少する。
【０１４１】
１つの実施形態では、患者の片眼または両眼のＳＣＳへの有効量の脈絡膜疾病処置薬を含む薬物製剤の非外科的投与により、硝子体内、腔内、経口、局所、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する有害な副作用または臨床症状の数と比較して、有害な副作用または有害な臨床症状の数が減少する。別の実施形態では、有効量の薬物製剤のＳＣＳへの非外科的投与により、脈絡膜疾病に罹患した患者における副作用または臨床症状の重症度が軽減する。さらなる実施形態では、副作用または臨床症状の重症度は、硝子体内、腔内、経口、局所、または非経口投与された同じ薬物用量に原因する有害な副作用または臨床症状の重症度と比較して、減少する。例えば、１つの実施形態では、脈絡膜疾病に罹患した患者において、患者の眼のＳＣＳへの薬物製剤の投与により、ＳＣＳへの薬物の投与前の網膜下滲出および／または網膜下出血と比較して、網膜下滲出が軽減し、そして／または網膜下出血が軽減する。さらなる実施形態では、患者において、同じ薬物を硝子体内、腔内、経口、局所、または非経口投与した場合に経験する重症度の低下と比較して、網膜下滲出が軽減し、そして／または網膜下出血が軽減する。
【０１４２】
ＳＣＳへの薬物製剤送達により、局所、硝子体内、腔内、経口、または非経口経路を介した同じ薬物の送達と比較して、後眼組織中の薬物の保持が増加する。１つの実施形態では、単回投与後に２８日間以上１０μｇ／ｇ後眼組織超の薬物濃度を達成することができる。別の実施形態では、単回投与後に２８日間以上１００μｇ／ｇ後眼組織超の薬物濃度を達成することができる。別の実施形態では、単回投与後に２８日間以上１０００μｇ／ｇ組織超の薬物濃度を達成することができる。より疎水性の高い薬物がより水溶性の高い薬物と比較してＳＣＳからのクリアランスが遅いことが見出された。１つの実施形態では、ＳＣＳに投与される薬物製剤は、より疎水性の高い薬物を含む。
【０１４３】
１つの実施形態では、患者の脈絡膜疾病を処置する方法であって、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに有効量の脈絡膜疾病処置薬（例えば、ＶＥＧＦ調節因子などの新脈管形成インヒビター）を含む薬物製剤を非外科的に投与する工程を含み、投与により、薬物製剤が眼の後区に実質的に局在する、方法を提供する。さらなる実施形態では、薬物製剤は、ＲＰＥに実質的に局在する。１つの実施形態では、薬物は、黄斑または網膜下腔に実質的に局在する。１つの実施形態では、１つ以上の本明細書中に記載のマイクロニードルを使用して本方法を行う。
【０１４４】
脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体における脈絡膜疾病を処置する方法は、１つの実施形態では、有効量の脈絡膜疾病処置薬を含む薬物製剤をヒト被験体の片眼または両眼の上脈絡膜腔に非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、有効量の脈絡膜疾病処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。１つの実施形態では、投与により脈絡膜疾病を処置する薬物製剤は、挿入部位から流出し、眼の後区に実質的に局在する。１つの実施形態では、本明細書中に提供した非外科的方法により、同じ薬物用量の硝子体内、局所、非経口、または経口投与と比較して、眼内の薬物の保持時間を長くすることが可能である。
【０１４５】
シャントもしくはカニューレまたは他の外科的方法を介した眼処置を受ける患者では、処置方法の開始後に眼圧の顕著な増加または減少が報告されている。１つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の２分後、１０分後、１５分後、または３０分後の後眼部障害または脈絡膜疾病（ｍａｌａｄａｙ）の処置を受ける患者の眼の眼圧（ＩＯＰ）は、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のＩＯＰと比較して、実質的に同じＩＯＰである。１つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の２分後、１０分後、１５分後、または３０分後の後眼部障害または脈絡膜疾病（ｍａｌａｄａｙ）の処置を受ける患者の眼のＩＯＰは、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のＩＯＰと比較して、１０％以下で変化する。１つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の２分後、１０分後、１５分後、または３０分後の後眼部障害または脈絡膜疾病（ｍａｌａｄａｙ）の処置を受ける患者の眼のＩＯＰは、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のＩＯＰと比較して、２０％以下で変化する。１つの実施形態では、上脈絡膜への薬物投与の２分後、１０分後、１５分後、または３０分後の後眼部障害または脈絡膜疾病（ｍａｌａｄａｙ）の処置を受ける患者の眼のＩＯＰは、後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬の投与前の患者の眼のＩＯＰと比較して、１０％〜３０％以下で変化する。さらなる実施形態では、有効量の後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。
【０１４６】
本明細書中に記載の方法を使用した処置を受けることができる脈絡膜疾病は、１つの実施形態では、脈絡膜血管新生、脈絡膜硬化症、ポリープ状脈絡膜血管症、中心性漿液性脈絡膜症（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｉｒｒｕｓ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、多病巣性脈絡膜症、または脈絡膜ジストロフィーである。脈絡膜ジストロフィーは、例えば、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮である。いくつかの実施形態では、脈絡膜疾病の処置を必要とする患者は網膜下の滲出および出血を経験し、本明細書中に提供した方法により、ＳＣＳへの薬物製剤の投与前に患者が経験した網膜下の滲出および／または出血と比較して、網膜下の滲出および／または出血が減少する。別の実施形態では、処置を必要とする患者は網膜下の滲出および出血を経験し、本明細書中に提供した非外科的処置方法の１つを受けた後に患者が経験した網膜下の滲出および出血は、同じ用量の同じ薬物を使用した硝子体内治療後に患者が経験した網膜下の滲出および出血より少ない。
【０１４７】
１つの実施形態では、本明細書中に提供した方法は、脈絡膜疾病または後眼部障害の処置を以前に受けていたが、以前の処置に対して応答しなかったか適切に応答しなかった患者に有効な処置を提供する。例えば、１つの実施形態では、本発明の脈絡膜疾病処置方法または後眼部障害処置方法を受ける患者は、以前に同じ脈絡膜疾病または後眼部障害を処置されていたが、応答しなかったか適切に応答しなかった。当業者が認識するように、処置に対して応答しないか適切に応答しなかった患者は、脈絡膜疾病または後眼部障害の症状の改善または臨床症状の改善を示さない。１つの実施形態では、症状または臨床症状は、病変サイズ、炎症、浮腫、視力、または硝子体の濁りである。
【０１４８】
１つの実施形態では、ポリープ状脈絡膜血管症の処置を必要とする患者を、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法の１つを使用して処置する。例えば、１つの実施形態では、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに、有効量のＰＣＶ処置薬を含む薬物製剤を投与する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを使用して薬物製剤を投与する。なおさらなる１つの実施形態では、有効量のＰＣＶ処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。
【０１４９】
ＰＣＶは１型血管新生のバリアントと考えられる異常な脈絡膜血管症であるが、ＰＣＶは脈絡膜血管の異なる血管異常であるということが提案されてきた（Ｉｍａｍｕｒａら（２０１０）．Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ５５，ｐｐ．５０１−５１５（本明細書中で参考として援用される））。ＰＣＶは有色人種で頻度がより高いと報告されているが、白色人種の患者に存在することも報告されている（Ｉｍａｍｕｒａら（２０１０）．Ｓｕｒｖｅｙ  ｏｆ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，ｖｏｌｕｍｅ５５，ｐｐ．５０１−５１５（本明細書中で参考として援用される））。本明細書中に記載の方法を、有色人種の患者および非有色人種の患者の両方で使用する。例えば、ＰＣＶ処置を受ける患者は、１つの実施形態では、アフリカ人、ヒスパニック、中東、またはアジアの血統の患者である。別の実施形態では、処置を受ける患者は白色人種である。
【０１５０】
ＰＣＶ患者の臨床症状には、視神経周囲または黄斑中心部の神経感覚性網膜および色素上皮の血管異常および種々のサイズの漿液性剥離が含まれる。ＰＣＶ患者は、網膜下の滲出および／または出血も経験し得る。別の実施形態では、ＰＣＶ患者は、眼内に脂質沈着を有する。本発明により、処置前の臨床症状の発生率および／または重症度と比較して、本明細書中に記載の方法を用いて処置したＰＣＶ患者が経験するＰＣＶ臨床症状の発生率および／または重症度は減少する。例えば、本明細書中に提供した非外科的処置方法の１つを使用してＰＣＶ処置を受けた患者は、非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を使用した処置を受ける前に生じた血管異常の発生率および／または重症度と比較して、血管異常の発生率および／または重症度が減少する。別の実施形態では、ＰＣＶ患者において、本明細書中に記載の非外科的ＳＣＳ薬物送達方法の１つを使用した処置を受ける前の網膜下の滲出および／または出血の重症度と比較して、網膜下の滲出および／または出血の重症度が減少する。ＰＣＶ処置薬（例えば、新脈管形成インヒビター、ＶＥＧＦ調節因子、ＰＤＧＦ調節因子、抗炎症薬、血管透過性インヒビター）を以下により詳細に記載する。
【０１５１】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法の１つを使用してＰＣＶを処置される患者は、第２の眼疾患も処置される。さらなる実施形態では、さらなる眼疾患は、ドルーゼン、鎌状赤血球網膜症、中心性漿液性網脈絡膜症、典型的な新生血管（１型または２型）加齢黄斑変性、視神経の黒色細胞腫、限局性脈絡膜血管腫、傾斜乳頭症候群（ｔｉｌｔｅｄ  ｄｉｓｋ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、病的近視、脈絡膜骨腫、網膜微小血管障害である。第２の眼疾患を、本明細書中に記載の非外科的ＳＣＳ薬物送達方法、または当該分野で公知の他の方法（例えば、硝子体内または局所への薬物投与）を使用して処置することができる。
【０１５２】
別の実施形態では、本明細書中に記載の脈絡膜疾病を処置する方法（すなわち、患者の片眼または両眼のＳＣＳへの非外科的薬物送達）は、中心性漿液性網脈絡膜症（ＣＳＣ）（漿液性中心性網膜症（ＣＳＲ）としても公知）の患者を処置する方法である。ＣＳＲは、滲出性網脈絡膜症（ｃｈｏｒｉｏｒｅｄｉｔｏｐａｔｈｙ）であり、関連する網膜色素上皮（ＲＰＥ）の剥離を伴うか伴わない滲出性神経感覚網膜剥離によって特徴付けられる。ＣＳＲにより、いくつかの例では、変視症および小視症を発症する。いくつかの例では、ＣＳＲは、網膜下の流体の漏出によって特徴付けられる。さらに、ＣＳＲ患者は、しばしば、視力低下を経験する。１つの実施形態では、ＣＳＲ患者を処置する方法であって、有効量のＣＳＲ処置薬を含む薬物製剤を患者の片眼または両眼のＳＣＳに非外科的に投与する工程を含む、方法を提供する。１つの実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルの１つを使用して薬物を投与する。さらなる実施形態では、ＣＳＲ処置薬は、抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。さらなる実施形態では、本明細書中に記載の方法の１つによってＣＳＲを処置された患者は、処置を受ける前の患者の視力と比較して、視力が向上する。別の実施形態では、ＣＳＲ処置を受けた後の患者は、非外科的ＳＣＳ薬物送達を介した処置を受ける前の患者が経験した網膜下の流体の漏出と比較して、網膜下の流体の漏出が減少する。
【０１５３】
さらに別の実施形態では、患者の多病巣性脈絡膜炎（ＭＦＣ）を処置する方法を提供する。１つの実施形態では、ＭＦＣ処置方法は、ＭＦＣ処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに有効量のＭＦＣ処置薬を含む薬物製剤を非外科的に投与する工程を含む。１つの実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルの１つを使用して薬物製剤を投与する。さらなる実施形態では、有効量のＭＦＣ処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。ＭＦＣ患者は、１つの実施形態では、中程度の近視であり、１つの実施形態では、両眼が罹患している。ＭＦＣ患者は、いくつかの実施形態では、後部ブドウ膜炎の症状（視力低下、飛蚊症、光視症が含まれる）および前部症状（羞明など）を呈する。１つの実施形態では、ＭＦＣ患者は、硝子体細胞および／または前房細胞を呈する。ＭＦＣ患者の眼底検査所見は、網膜色素上皮（ＲＰＥ）レベルおよび脈絡膜毛細血管層レベルでの黄色から灰色の病変からなる。病変は、サイズの範囲が約５０μｍ〜約１，０００μｍであり、乳頭周囲領域に分布する。本明細書中に提供した方法により、１つの実施形態では、処置を受けた患者における病変のサイズおよび／または数が減少する。いくつかの症例における活動性病変は、網膜下液および綿状の境界に関連する。活動性疾患は、視神経乳頭の充血および浮腫、嚢胞様黄斑浮腫、ならびに黄斑および乳頭周囲の脈絡膜血管新生にも関連し得る。
【０１５４】
１つの実施形態では、患者のＭＦＣを処置する方法は、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに有効量のＭＦＣ処置薬を含む薬物製剤を非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、本方法は、本明細書中に記載のマイクロニードルの１つを使用して患者の片眼または両眼のＳＣＳに薬物製剤を投与する工程を含む。例えば、１つの実施形態では、尖端および開口部を有する中空マイクロニードルの開口部を介してＳＣＳ内に送達することによって患者の眼のＳＣＳに薬物製剤を送達させる。さらなる実施形態では、有効量のＭＦＣ処置薬は、有効量の抗炎症薬、新脈管形成インヒビター、ＶＥＧＦ調節因子、または血管透過性インヒビターである。さらなる実施形態では、ＭＦＣを処置した患者は、本発明のＭＦＣ処置方法を受ける前の患者の眼における病変数、病変サイズ、網膜下液量、視力、および脈絡膜血管新生と比較して、病変数が減少するか（例えば、ＲＰＥ中の病変数の減少）、病変サイズが減少するか（例えば、ＲＰＥ中に存在する病変のサイズの減少）、網膜下液量が減少するか、視力が向上するか、脈絡膜血管新生が弱められる。別の実施形態では、ＭＦＣを処置した患者は、本発明の非外科的ＳＣＳ薬物送達方法を介した処置を受ける前に患者が経験する視神経乳頭の充血および浮腫と比較して、視神経乳頭の充血および浮腫が弱められる。
【０１５５】
１つの実施形態では、脈絡膜血管新生の処置を必要とする患者を、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法の１つを使用して処置する。例えば、１つの実施形態では、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに有効量の脈絡膜血管新生処置薬を含む薬物製剤を投与する。さらなる実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを使用して薬物製剤を投与する。１つの実施形態では、有効量の脈絡膜血管新生処置薬は、抗炎症薬、新脈管形成インヒビター、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターである。
【０１５６】
１つの実施形態では、脈絡膜ジストロフィーの処置を必要とする患者を、本明細書中に提供した非外科的ＳＣＳ薬物送達方法の１つを使用して処置する。例えば、１つの実施形態では、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに、有効量の脈絡膜ジストロフィー処置薬を含む薬物製剤を投与する。さらなる実施形態では、有効量の脈絡膜ジストロフィー処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。さらなる実施形態では、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを使用して薬物製剤を投与する。本明細書中に提供した脈絡膜ジストロフィー法は、１つの実施形態では、局所、経口、非経口、硝子体内、または腔内経路を介して患者に投与した同一薬物と比較して、広い範囲の脈絡膜ジストロフィーの症状または臨床症状を改善する。
【０１５７】
さらに別の実施形態では、本明細書中に記載の脈絡膜疾病を処置する方法（すなわち、本明細書中に記載の非外科的ＳＣＳ薬物送達方法）は、点状脈絡膜内層症（ｐｕｎｃｔｕａｔｅ  ｉｎｎｅｒ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）（ＰＩＣ）患者を処置する方法である。１つの実施形態では、ＰＩＣ患者を処置する方法は、有効量のＰＩＣ処置薬を含む薬物製剤を患者の１つまたは２つの眼のＳＣＳに非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、本方法は、本明細書中に記載のマイクロニードルの１つを使用した薬物送達を含む。１つの実施形態では、有効量のＰＩＣ処置薬は、抗炎症薬、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、または血管透過性インヒビターである。
【０１５８】
１つの実施形態では、本明細書中に提供したＳＣＳ処置方法の１つを受けたＰＩＣ患者は、ＳＣＳ薬投与前に経験した症状／臨床症状と比較して、ＰＩＣの症状／臨床症状の改善またはＰＩＣの症状／臨床症状の数の減少を経験する。さらなる実施形態では、症状／臨床症状は、炎症、視朦、光視症、中心性および／または周辺性の暗点、または変視症である。別の実施形態では、症状／臨床症状は、脈絡膜内部および網膜色素上皮のレベルでの視力低下、両側性の白色−黄色脈絡網膜病変（例えば、直径約１００μｍ〜約２００μｍ）である。病変は、典型的には、硝子体炎に関連せず、典型的には、網膜中央帯に拡大しない。ＰＩＣ病変は萎縮性瘢痕に進行し、色素脱失の輪が残存する。１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的ＳＣＳ薬物送達方法の１つを使用して処置したＰＩＣ患者は、治療前に患者が呈した炎症、病変数、または病変サイズと比較して、炎症の減少、病変数の減少、または病変サイズの減少を経験する。別の実施形態では、本明細書中に記載の非外科的ＳＣＳ薬物送達方法の１つを使用して処置したＰＩＣ患者は、ＳＣＳに投与した同じ薬物用量を使用した硝子体内、経口、局所、非経口、または腔内薬物治療後の炎症、病変数、または病変サイズと比較して、炎症の減少、病変数の減少、または病変サイズの減少を経験する。
【０１５９】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の脈絡膜疾病を処置する方法は、患者の脈絡膜ジストロフィーを処置する方法である。１つの実施形態では、患者の脈絡膜ジストロフィーを処置する方法は、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳに有効量の脈絡膜ジストロフィー処置薬を含む薬物製剤を非外科的に投与する工程を含む。さらなる実施形態では、本方法は、尖端および開口部を有する中空マイクロニードルを介して患者の片眼または両眼のＳＣＳに薬物製剤を送達させる工程を含む。さらなる実施形態では、有効量の脈絡膜ジストロフィー処置薬は、有効量の抗炎症薬、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、新脈管形成インヒビター、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む。１つの実施形態では、マイクロニードルを強膜内に挿入し、挿入したマイクロニードルの開口部を介してＳＣＳ内に薬物製剤を注入する。脈絡膜ジストロフィーは、１つの実施形態では、中心性輪紋状脈絡膜ジストロフィー（ｃｅｎｔｒａｌ  ａｒｅｏｌａｒ  ｃｈｒｏｉｄａｌ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）（ＣＡＣＤ）、中心性回転状脈絡膜ジストロフィー、ほ行性脈絡膜ジストロフィー、または全中心性脈絡膜萎縮である。さらなる実施形態では、患者のＣＡＣＤを処置し、ＣＡＣＤは、ＣＡＣＤ１、ＣＡＣＤ２、またはＣＡＣＤ３である。ＣＡＣＤは、１つの実施形態では、ドルーゼンを伴う。別の実施形態では、ＣＡＣＤは、ドルーゼンを伴わない。
【０１６０】
本明細書中に提供した脈絡膜ジストロフィー処置方法は、１つの実施形態では、治療前に患者が経験した脈絡膜ジストロフィー症状の数を減少させる。別の実施形態では、本明細書中に提供した脈絡膜ジストロフィー処置方法は、治療前に患者が経験した脈絡膜ジストロフィー症状の重症度を低下させる。
【０１６１】
本明細書中に記載の脈絡膜疾病処置方法の１つの実施形態では、処置を必要とする患者の片眼または両眼のＳＣＳへの有効量の脈絡膜疾病処置薬（例えば、有効量の抗炎症薬（例えば、ステロイド性化合物またはＮＳＡＩＤ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、新脈管形成インヒビター（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）アンタゴニスト）、または血管透過性インヒビター）を含む薬物製剤の非外科的送達を、患者の眼内へのマイクロニードルの挿入およびマイクロニードルを通じたＳＣＳ内への薬物の注入または中実または中空のマイクロニードル上のコーティングを介したＳＣＳ内への注入によって行う。中実または中空のマイクロニードルを、１つの実施形態では、強膜内に挿入する。１つの実施形態では、尖端及び開口部を有する中空マイクロニードルを強膜内に挿入し、挿入したマイクロニードルを介して眼の上脈絡膜腔内に薬物製剤を注射または注入する。別の実施形態では、マイクロニードル上にコーティングされた有効量の脈絡膜疾病処置薬を有する中実マイクロニードルを強膜内に挿入し、薬物を患者の眼のＳＣＳ内に拡散させる。
【０１６２】
後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のためにヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達される薬物製剤は、液状薬、適切な溶媒に溶解した薬物を含む溶液、または懸濁液の形態であり得る。懸濁液は、注入に適切な液体ビヒクル中に分散された微粒子またはナノ粒子を含み得る。種々の実施形態では、薬物を、液体ビヒクル中、微粒子またはナノ粒子中、またはビヒクルおよび粒子の両方に含める。薬物製剤は、上脈絡膜腔中および上脈絡膜腔内ならびに後眼組織の周囲に流入させるのに十分な流動性を示す。１つの実施形態では、流動性薬物製剤の粘度は３７℃で約１ｃＰである。
【０１６３】
広範な薬物を、本発明のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用した上脈絡膜腔および後眼組織への送達のために処方することができる。本明細書中で使用する場合、用語「薬物」は、任意の予防薬、治療薬、または診断薬（すなわち、医学的適用に有用な成分）をいう。薬物を、天然に存在し得るか、合成することができるか、組換え的に産生することができる小分子、タンパク質、ペプチド、およびそのフラグメントから選択することができる。例えば、１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法を使用して上脈絡膜腔に送達される薬物は、抗体またはそのフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆｖ、またはＦｃフラグメント）である。一定の実施形態では、薬物は、米国特許第６，７７３，９１６号（その全体が全ての目的のために本明細書中で参考として援用される）に記載のサブ免疫グロブリン抗原結合分子（Ｆｖ免疫グロブリンフラグメント、ミニボディ、および二特異性抗体など）である。１つの実施形態では、薬物はヒト化抗体またはそのフラグメントである。
【０１６４】
１つの実施形態では、薬物は、適切なオリゴヌクレオチド（例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬）、ポリヌクレオチド（例えば、治療ＤＮＡ）、リボザイム、ｄｓＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ＲＮＡｉ、遺伝子療法ベクター、および／またはワクチンから選択される。さらなる実施形態では、薬物は、アプタマー（例えば、特定の標的分子に結合するオリゴヌクレオチドまたはペプチド分子）である。別の実施形態では、本明細書中に提供した方法を介して送達される薬物製剤は、小分子薬、内因性タンパク質もしくはそのフラグメント、または内因性ペプチドもしくはそのフラグメントを含む。
【０１６５】
眼組織送達用の薬物タイプの代表例には、抗炎症薬（ステロイド、免疫抑制剤、代謝拮抗物質、Ｔ細胞インヒビター、アルキル化剤、生物製剤、ＴＮＦアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦ−αアンタゴニスト）、ＶＥＧＦアンタゴニスト、および／または非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれるが、これらに限定されない）が含まれる。後眼部障害を処置するために上脈絡膜腔に送達することができる特定の薬物および薬物クラスの非限定的な例には、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコール、フィゾスチグミン）、交感神経刺激薬（例えば、アドレナリン、ジピベフリン）、炭酸脱水酵素インヒビター（例えば、アセタゾラミド、ドルゾラミド）、ＶＥＧＦアンタゴニスト、ＰＤＧＦアンタゴニスト、ＮＳＡＩＤ、ステロイド、プロスタグランジン、抗菌性化合物（抗菌薬および抗真菌薬（例えば、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、フラマイセチン、フシジン酸、ゲンタマイシン、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、ポリミキシン、プロパミジン、テトラサイクリン、トブラマイシン、キノリン）が含まれる）、アルドースレダクターゼインヒビター、抗炎症化合物および／または抗アレルギー化合物（例えば、ステロイド性化合物（トリアムシノロン、ベタメタゾン、クロベタゾン、デキサメタゾン、フルオロメトロン、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロンなど）および非ステロイド性化合物（アンタゾリン、ブロムフェナク、ジクロフェナク、インドメタシン、ロドキサミド、スプロフェン（ｓａｐｒｏｆｅｎ）、クロモグリク酸ナトリウムなど））、人工涙液／眼乾燥症治療、局所麻酔薬（例えば、アメソカイン、リグノカイン、オキシブプロカイン（ｏｘｂｕｐｒｏｃａｉｎｅ）、プロキシメタカイン）、シクロスポリン、ジクロフェナク、ウロガストロンおよび成長因子（上皮成長因子など）、散瞳薬および毛様体筋麻痺薬、マイトマイシンＣ、およびコラゲナーゼインヒビターならびに加齢黄斑変性の処置薬（ペガプタニブナトリウム（ｐｅｇａｇｔａｎｉｂ  ｓｏｄｉｕｍ）、ラニビズマブ、およびベバシズマブなど）が含まれる。
【０１６６】
至るところで提供するように、いくつかの実施形態では、有効量の新脈管形成インヒビター、抗炎症薬（例えば、ステロイドまたはＮＳＡＩＤ）、ＶＥＧＦ調節因子（例えば、ＶＥＧＦアンタゴニスト）、ＰＤＧＦ調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）、免疫抑制薬、または血管透過性インヒビターを含む薬物製剤を、必要とする患者の眼のＳＣＳに送達させる方法を提供する。
【０１６７】
１つの実施形態では、新脈管形成インヒビターは、インテグリンアンタゴニスト、セレクチンアンタゴニスト、接着分子アンタゴニスト（例えば、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）−１、ＩＣＡＭ−２、ＩＣＡＭ−３、血小板内皮接着分子（ＰＣＡＭ）、血管細胞接着分子（ＶＣＡＭ））、リンパ球機能関連抗原１（ＬＦＡ−１）のアンタゴニスト）、塩基性線維芽細胞成長因子アンタゴニスト、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子、または血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）調節因子（例えば、ＰＤＧＦアンタゴニスト）である。本明細書中に記載の方法を介して送達されるインテグリンアンタゴニストは、１つの実施形態では、小分子インテグリンアンタゴニスト（例えば、Ｐａｏｌｉｌｌｏら（Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ、２００９、ｖｏｌｕｍｅ  １２、ｐｐ．１４３９−１４４６）（その全体が参考として援用される）に記載のアンタゴニスト）、または白血球接着誘導サイトカインもしくは成長因子のアンタゴニスト（例えば、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、および血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ））（米国特許第６，５２４，５８１号（その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載）である。別の実施形態では、薬物は、当該分野で公知の造影剤などの診断薬であり得る。
【０１６８】
１つの実施形態では、ＳＣＳに投与した新脈管形成インヒビターの眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同一投薬量の新脈管形成インヒビターを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の新脈管形成インヒビターの眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、同一投薬量の新脈管形成インヒビターを本明細書中に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の新脈管形成インヒビターの平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、同一投薬量を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の新脈管形成インヒビターの眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、本明細書中に記載の方法を介してＳＣＳに投与した場合の新脈管形成インヒビターの平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、同一投薬量の新脈管形成インヒビターを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の新脈管形成インヒビターの眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１６９】
本明細書中に記載の方法およびデバイスを介して送達される新脈管形成インヒビターは、１つの実施形態では、インターフェロンγ１β、ピルフェニドン含有インターフェロンγ１β（アクティミューン（登録商標））、ＡＣＵＨＴＲ０２８、αＶβ５、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドＰ、ＡＮＧ１１２２、ＡＮＧ１１７０、ＡＮＧ３０６２、ＡＮＧ３２８１、ＡＮＧ３２９８、ＡＮＧ４０１１、抗ＣＴＧＦ  ＲＮＡｉ、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含むキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、ＡＺＸ１００、ＢＢ３、結合組織成長因子抗体、ＣＴ１４０、ダナゾール、エスブリエット、ＥＸＣ００１、ＥＸＣ００２、ＥＸＣ００３、ＥＸＣ００４、ＥＸＣ００５、Ｆ６４７、ＦＧ３０１９、フィブロコリン、フォリスタチン、ＦＴ０１１、ガレクチン−３インヒビター、ＧＫＴ１３７８３１、ＧＭＣＴ０１、ＧＭＣＴ０２、ＧＲＭＤ０１、ＧＲＭＤ０２、ＧＲＮ５１０、ヘベロンアルファＲ、インターフェロンα−２β、ＩＴＭＮ５２０、ＪＫＢ１１９、ＪＫＢ１２１、ＪＫＢ１２２、ＫＲＸ１６８、ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト、ＭＧＮ４２２０、ＭＩＡ２、ミクロＲＮＡ  ２９ａオリゴヌクレオチド、ＭＭＩ０１００、ノスカピン、ＰＢＩ４０５０、ＰＢＩ４４１９、ＰＤＧＦＲインヒビター、ＰＦ−０６４７３８７１、ＰＧＮ００５２、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、ＰＲＭ１５１、Ｐｘ１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１７含有ＰＹＮ２２、Ｒｅｌｉｖｅｒｇｅｎ、ｒｈＰＴＸ２融合タンパク質、ＲＸＩ１０９、セクレチン、ＳＴＸ１００、ＴＧＦ−βインヒビター、トランスフォーミング成長因子、β−受容体２オリゴヌクレオチド，ＶＡ９９９２６０、またはＸＶ６１５である。
【０１７０】
本明細書中に記載の方法を介した送達のための特定の内因性新脈管形成インヒビターには、エンドスタチン、ＸＶＩＩＩ型コラーゲン由来の２０ｋＤａ  Ｃ末端フラグメント、アンギオスタチン（プラスミンの３８ｋＤａフラグメント）、またはトロンボスポンジン（ＴＳＰ）タンパク質ファミリーのメンバーが含まれる。さらなる実施形態では、新脈管形成インヒビターは、ＴＳＰ−１、ＴＳＰ−２、ＴＳＰ−３、ＴＳＰ−４、およびＴＳＰ−５である。本明細書中に記載の脈絡膜疾病処置方法を介した送達を受けることができる他の内因性新脈管形成インヒビターには、可溶性ＶＥＧＦ受容体（例えば、可溶性ＶＥＧＦＲ−１およびニューロピリン１（ＮＰＲ１））、アンギオポエチン−１、アンギオポエチン−２、バソスタチン、カルレティキュリン、血小板因子−４、組織メタロプロテイナーゼインヒビター（ＴＩＭＰ）（例えば、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、ＴＩＭＰ４）、軟骨由来新脈管形成インヒビター（例えば、ペプチドトロポニンＩおよびコンドロモジュリンＩ（ｃｈｒｏｎｄｏｍｏｄｕｌｉｎ  Ｉ））、トロンボスポンジンモチーフ１含有ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ、インターフェロン（ＩＦＮ）（例えば、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ）、ケモカイン（例えば、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフを有するケモカイン（例えば、インターフェロンγ誘導性タンパク質１０または小誘導性サイトカインＢ１０としても公知のＣＸＣＬ１０））、インターロイキンサイトカイン（例えば、ＩＬ−４、ＩＬ−１２、ＩＬ−１８）、プロトロンビン、抗トロンビンＩＩＩフラグメント、プロラクチン、ＴＮＦＳＦ１５遺伝子によってコードされるタンパク質、オステオポンチン、マスピン、カンスタチン、およびプロリフェリン関連タンパク質が含まれる。
【０１７１】
１つの実施形態では、脈絡膜疾病を処置するために本明細書中に記載の方法を介して送達される新脈管形成インヒビターは抗体である。さらなる実施形態では、抗体はヒト化モノクローナル抗体である。なおさらなる１つの実施形態では、ヒト化モノクローナル抗体はベバシズマブである。
【０１７２】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的な処置方法およびデバイスを、遺伝子ベースの治療適用で使用することができる。例えば、本方法は、１つの実施形態では、選択されたＤＮＡ、ＲＮＡ、またはオリゴヌクレオチドを標的眼組織に送達させるために、流動性薬物製剤を上脈絡膜腔内に投与する工程を含む。
【０１７３】
１つの実施形態では、薬物は、脈絡膜疾病処置で有用である。さらなる実施形態では、脈絡膜疾病処置薬は、遺伝子発現を阻害するために投与される核酸である。例えば、核酸は、１つの実施形態では、新脈管形成に関与する遺伝子をターゲティングするミクロ−リボ核酸（ｍｉｃｒｏＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、または二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である。１つの実施形態では、本明細書中に提供した脈絡膜疾病を処置する方法は、処置を必要とする患者のＳＣＳにＲＮＡ分子を投与する工程を含む。さらなる実施形態では、ＲＮＡ分子を、本明細書中に記載のマイクロニードルの１つを介してＳＣＳに送達させる。１つの実施形態では、患者はＰＣＶの処置を受けており、ＲＮＡ分子はＨＴＲＡ１、ＣＦＨ、エラスチン、またはＡＲＭＳ２をターゲティングし、その結果、ＲＮＡ投与により患者においてターゲティングされた遺伝子の発現が下方制御される。さらなる実施形態では、ターゲティングされた遺伝子はＣＦＨであり、ＲＮＡ分子はｒｓ３７５３３９４、ｒｓ８００２９２、ｒｓ３７５３３９４、ｒｓ６６８０３９６、ｒｓ１４１０９９６、ｒｓ２２８４６６４、ｒｓ１３２９４２８、およびｒｓ１０６５４８９から選択される多型をターゲティングする。別の実施形態では、患者は脈絡膜ジストロフィーの処置を受けており、ＲＮＡ分子はＰＲＰＨ２遺伝子をターゲティングする。さらなる実施形態では、ＲＮＡ分子はＰＲＰＨ２遺伝子の変異をターゲティングする。
【０１７４】
１つの実施形態では、本明細書中の非外科的方法（例えば、マイクロニードルデバイスおよび方法）を使用して上脈絡膜腔に送達される薬物は、シロリムス（ラパマイシン（登録商標）、ラパミューン（登録商標））である。１つの実施形態では、本明細書中に開示の非外科的薬物送達方法を、広範な疾患または障害（腹部新生物、後天性免疫不全症候群、急性冠不全症候群、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病、急性非リンパ芽球性白血病、腺癌、腺腫、腺筋上皮腫、付属器疾患、退形成星状細胞腫、未分化大細胞リンパ腫、退形成性プラズマ細胞腫、貧血、狭心症、異蛋白血症を伴う血管免疫芽球性リンパ節症、血管筋脂肪腫、動脈閉塞性疾患、動脈硬化、星状細胞腫、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、Ｂ細胞リンパ腫、血液凝固障害、血中タンパク障害、骨の癌、骨髄疾患、脳疾患、脳新生物、乳房新生物（ｂｒｅａｓｔ  ｂｅｏｐｌａｓｍ）、気管支新生物、カルチノイド症候群、カルチノイド腫瘍、癌腫、扁平上皮癌、中枢神経系疾患、中枢神経系新生物、脈絡膜疾患、脈絡叢新生物、脈絡膜血管新生、脈絡膜炎、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、慢性骨髄増殖性障害、慢性好中球性白血病、腎明細胞癌、結腸疾患、結腸新生物、結腸直腸新生物、冠状動脈疾患、冠疾患、冠閉塞、冠動脈再狭窄、冠動脈狭窄症、冠動脈血栓症、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、真性糖尿病、消化器系新生物、眼乾燥症候群、耳疾患、浮腫、内分泌腺新生物、内分泌系疾患、子宮内膜新生物、子宮内膜間質腫瘍、ユーイング肉腫、発疹、眼新生物、線維症、濾胞性リンパ腫、胃腸疾患、胃腸新生物、生殖器新生物、膠芽細胞腫、神経膠腫、神経膠肉腫、移植片対宿主病、血液疾患、血液新生物、出血性障害、止血障害、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、同種移植消耗病、免疫芽球性リンパ節症、免疫不全症候群、免疫増殖性障害、梗塞、炎症、腸疾患、腸新生物、虚血、腎臓癌、腎疾患、腎臓新生物、白血病（Ｂ細胞）、白血病（リンパ性）、肝臓癌、肝疾患、肺疾患、リンパ系疾患、リンパ芽球性リンパ腫、リンパ腫、黄斑変性、黄斑浮腫、黒色腫、口腔新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、骨髄線維症、骨髄増殖性障害、神経外胚葉性腫瘍、神経内分泌腫瘍、神経上皮腫、神経線維腫、腎癌、気道疾患、網膜変性、網膜疾患、網膜新生物、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、胸部新生物、ブドウ膜炎、血管疾患、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、および湿性黄斑変性が含まれるが、これらに限定されない）を処置、防止、および／または改善するためにラパマイシンと併せて使用する。さらに、本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用したラパマイシンの送達を、本明細書中に列挙した１つ以上の薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせることができる。
【０１７５】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法を使用して上脈絡膜腔に送達される新脈管形成インヒビターは、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーメンバーのアンタゴニスト（例えば、ＰＤＧＦ−受容体（ＰＤＧＦＲ）のシグナル伝達および／または活性を阻害、減少、または調整する薬物）である。例えば、脈絡膜疾病処置のために上脈絡膜腔に送達されるＰＤＧＦアンタゴニストは、１つの実施形態では、抗ＰＤＧＦアプタマー、抗ＰＤＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＰＤＧＦＲ抗体またはそのフラグメント、または小分子アンタゴニストである。１つの実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦＲ−αまたはＰＤＧＦＲ−βのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、抗ＰＤＧＦ−βアプタマーＥ１００３０、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブＨＣｌ、ポナチニブ、ＭＫ−２４６１、ドビチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、ＰＰ−１２１、テラチニブ、イマチニブ、ＫＲＮ６３３、ＣＰ６７３４５１、ＴＳＵ−６８、Ｋｉ８７５１、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ二乳酸（ｄｏｖｉｔｉｎｉｂ  ｄｉｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ）、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である。
【０１７６】
１つの実施形態では、ＳＣＳに投与したＰＤＧＦアンタゴニストの眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同一投薬量のＰＤＧＦアンタゴニストを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＰＤＧＦアンタゴニストの眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストの平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量のＰＤＧＦアンタゴニストを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＰＤＧＦアンタゴニストの眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストの平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量のＰＤＧＦアンタゴニストを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＰＤＧＦアンタゴニストの眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１７７】
一定の実施形態では、本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用して上脈絡膜腔に送達される薬物は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）調節因子である。例えば、１つの実施形態では、ＶＥＧＦ調節因子はＶＥＧＦアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＶＥＧＦ調節因子は、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼアンタゴニスト、抗ＶＥＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＶＥＧＦ受容体抗体、抗ＶＥＧＦアプタマー、小分子ＶＥＧＦアンタゴニスト、チアゾリジンジオン、キノリン、または設計アンキリン反復タンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）である。
【０１７８】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法を介して送達されるＶＥＧＦアンタゴニストは、ＶＥＧＦ受容体（ＶＥＧＦＲ）のアンタゴニスト（すなわち、ＶＥＧＦＲのシグナル伝達および／または活性を阻害、減少、または調整する薬物）である。ＶＥＧＦＲは、膜結合性または可溶性のＶＥＧＦＲであり得る。さらなる実施形態では、ＶＥＧＦＲは、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＦＲ−２、またはＶＥＧＦＲ−３である。１つの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストはＶＥＧＦ−Ｃタンパク質をターゲティングする。別の実施形態では、ＶＥＧＦ調節因子は、チロシンキナーゼまたはチロシンキナーゼ受容体のアンタゴニストである。別の実施形態では、ＶＥＧＦ調節因子は、ＶＥＧＦ−Ａタンパク質の調節因子である。さらに別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストはモノクローナル抗体である。さらなる実施形態では、モノクローナル抗体はヒト化モノクローナル抗体である。
【０１７９】
１つの実施形態では、ＳＣＳに投与したＶＥＧＦアンタゴニストの眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同一投薬量のＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＶＥＧＦアンタゴニストの眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量のＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＶＥＧＦアンタゴニストの眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストの平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量のＶＥＧＦアンタゴニストを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＶＥＧＦアンタゴニストの眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１８０】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法、ニードル、および／またはデバイスを使用して、１つ以上の本明細書中に記載の後眼部障害または脈絡膜疾病を処置するために眼の上脈絡膜腔に以下のＶＥＧＦ調節因子の１つを送達させる：ＡＬ８３２６、２Ｃ３抗体、ＡＴ００１抗体、ＨｙＢＥＶ、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、ＡＮＧ３０７０、ＡＰＸ００３抗体、ＡＰＸ００４抗体、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＢＤＭ−Ｅ、ＶＧＸ１００抗体（ＶＧＸ１００  ＣＩＲＣＡＤＩＡＮ）、ＶＧＸ２００（ｃ−ｆｏｓ誘導性成長因子モノクローナル抗体）、ＶＧＸ３００、ＣＯＳＭＩＸ、ＤＬＸ９０３／１００８抗体、ＥＮＭＤ２０７６、リンゴ酸スニチニブ（スーテント（登録商標））、ＩＮＤＵＳ８１５Ｃ、Ｒ８４抗体、ＫＤ０１９、ＮＭ３、抗ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、抗ＶＥＧＦ抗体）と組み合わせた同種異系間葉系前駆細胞、ＭＧＣＤ２６５、ＭＧ５１６、ＶＥＧＦ−受容体キナーゼインヒビター、ＭＰ０２６０、ＮＴ５０３、抗ＤＬＬ４／ＶＥＧＦ二重特異性抗体、ＰＡＮ９０８０６、パロミド５２９、ＢＤ０８０１抗体、ＸＶ６１５、ルシタニブ（ＡＬ３８１０、Ｅ３８１０）、ＡＭＧ７０６（モテサニブ二リン酸塩）、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、可溶性Ｆｌｔ１受容体、セジラニブ（レセンチン（商標））、ＡＶ−９５１、チボザニブ（ＫＲＮ−９５１）、レゴラフェニブ（スチバーガ（登録商標））、ボラセルチブ（ＢＩ６７２７）、ＣＥＰ１１９８１、ＫＨ９０３、レンバチニブ（Ｅ７０８０）、レンバチニブメシル酸塩、テラメプロコール（ＥＭ１４２１）、ラニビズマブ（ルセンチス（登録商標））、塩酸パゾパニブ（ボトリエント（商標））、ＰＦ００３３７２１０、ＰＲＳ０５０、ＳＰ０１（クルクミン）、オロチン酸カルボキシアミドトリアゾール、ヒドロキシクロロキン、リニファニブ（ＡＢＴ８６９、ＲＧ３６３５）、フルオシノロンアセトニド（イルビエン（登録商標））、ＡＬＧ１００１、ＡＧＮ１５０９９８、ＤＡＲＰｉｎ  ＭＰ０１１２、ＡＭＧ３８６、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＶＡ１０１、ニンテダニブ（バラガテフ（商標））、ＢＭＳ６９０５１４、ＫＨ９０２、ゴルバチニブ（Ｅ７０５０）、エベロリムス（アフィニトール（登録商標））、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ２５８）、ＯＲＡ１０１、ＯＲＡ１０２、アキシチニブ（インライタ（登録商標）、ＡＧ０１３７３６）、プリチデプシン（アプリジン（登録商標））、ＰＴＣ２９９、アフリベルセプト（ザルトラップ（登録商標）、アイリーア（登録商標））、ペガプタニブナトリウム（マクゲン（商標）、ＬＩ９０００１５）、ベルテポルフィン（ビスダイン（登録商標））、ブシラミン（リマチル、ラミン、ブリマーニ、ラミット、ブーミク）、Ｒ３抗体、ＡＴ００１／ｒ８４抗体、トロポニン（ＢＬＳ０５９７）、ＥＧ３３０６、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、Ｂｍａｂ１００、ＧＳＫ２１３６７７３、抗ＶＥＧＦＲ  Ａｌｔｅｒａｓｅ、アビラ、ＣＥＰ７０５５、ＣＬＴ００９、ＥＳＢＡ９０３、ＨｕＭａｘ−ＶＥＧＦ抗体、ＧＷ６５４６５２、ＨＭＰＬ０１０、ＧＥＭ２２０、ＨＹＢ６７６、ＪＮＪ１７０２９２５９、ＴＡＫ５９３、ＸｔｅｎｄＶＥＧＦ抗体、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＣＰ５６４９５９、スマート抗ＶＥＧＦ抗体、ＡＧ０２８２６２、ＡＧ１３９５８、ＣＶＸ２４１、ＳＵ１４８１３、ＰＲＳ０５５、ＰＧ５０１、ＰＧ５４５、ＰＴＩ１０１、ＴＧ１００９４８、ＩＣＳ２８３、ＸＬ６４７、エンザスタウリン塩酸塩（ＬＹ３１７６１５）、ＢＣ１９４、キノリン、ＣＯＴ６０１Ｍ０６．１、ＣＯＴ６０４Ｍ０６．２、マビオンＶＥＧＦ、抗ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦ−Ｒ抗体に抱合したＳＩＲ−Ｓｐｈｅｒｅｓ、アパチニブ（ＹＮ９６８Ｄ１）、およびＡＬ３８１８。さらに、本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび非外科的方法を使用したＶＥＧＦアンタゴニストの送達を、本明細書中に列挙した１つ以上の薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と単一の処方物または複数の処方物に組み合わせることができる。
【０１８１】
１つの実施形態では、本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用したヒト被験体の眼の上脈絡膜腔へのＶＥＧＦアンタゴニストの送達を使用して、１つ以上の後眼部障害または脈絡膜疾病を処置、防止、および／または改善する。例えば、後眼部障害は、１つの実施形態では、網膜の疾患である。別の実施形態では、後眼部障害は脈絡膜の疾患である。さらに別の実施形態では、後眼部障害は視神経疾患である。１つの実施形態では、後眼部障害は、黄斑変性、加齢黄斑変性、血管新生加齢黄斑変性、中心窩下血管新生加齢黄斑変性、黄斑浮腫、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫、網膜静脈閉塞（ＲＶＯ）を伴う黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞に続発する黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞に続発する黄斑浮腫、網膜静脈分枝閉塞、網膜中心静脈閉塞、血管新生、脈絡膜血管新生、中心窩下脈絡膜血管新生、糖尿病性黄斑浮腫に起因する視力障害、糖尿病性網膜症、眼乾燥症候群（炎症および眼乾燥症の角膜組織損傷）、網膜剥離、網膜障害、網膜色素変性、網膜静脈閉塞、網膜静脈分枝閉塞、網膜中心静脈閉塞、近視、病的近視、神経変性疾患、眼血管新生、眼球の癌、ブドウ膜炎、緑内障、強膜炎、眼サルコイドーシス、視神経炎、角膜潰瘍、眼の自己免疫障害、または網膜炎から選択される。
【０１８２】
１つの実施形態では、脈絡膜疾病（例えば、脈絡膜血管新生、ポリープ状脈絡膜血管症（ｐｏｌｙｐｌｏｉｄａｌ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｖａｓｃｕｌｏｐａｔｈｙ）、中心性漿液性脈絡膜症（ｃｅｎｔｒａｌ  ｓｉｒｒｕｓ  ｃｈｏｒｏｉｄｏｐａｔｈｙ）、多病巣性脈絡膜症）を処置するための本明細書中に提供した方法は、処置を必要とする患者の眼の上脈絡膜腔に有効量の抗炎症薬を含む薬物製剤を投与する工程を含む。
【０１８３】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的な後眼部障害または脈絡膜疾病の処置方法を介してヒト患者の眼の上脈絡膜腔に送達される薬物は、炎症を減少、阻害、防止、および／または改善する（すなわち、抗炎症薬である）。１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法を介して薬物製剤を必要とする患者の眼のＳＣＳに送達される薬物製剤は、有効量の免疫抑制薬を含む。例えば、１つの実施形態では、免疫抑制薬は、糖質コルチコイド、サイトカインインヒビター、細胞増殖抑制薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸アナログ、細胞毒性抗生物質、インターフェロン、オピオイド、Ｔ細胞受容体に対する抗体、またはＩＬ−２受容体に対する抗体である。１つの実施形態では、免疫抑制薬は代謝拮抗物質であり、代謝拮抗物質は、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、葉酸アナログ、またはタンパク質合成インヒビターである。別の実施形態では、免疫抑制薬は、インターロイキン−２インヒビター（例えば、バシリキシマブまたはダクリズマブ）である。本明細書中に記載の方法および処方物と共に使用可能な他の免疫抑制薬には、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、フルオロウラシル、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン、ムロモナブ−ＣＤ３、シクロスポリン、タクロリムス、シロリムス、またはミコフェノラートが含まれるが、これらに限定されない。１つの実施形態では、薬物製剤は有効量のミコフェノラートを含む。
【０１８４】
１つの実施形態では、ＳＣＳに投与した免疫抑制薬の眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同一投薬量の免疫抑制薬を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の免疫抑制薬の眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、免疫抑制薬の平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量の免疫抑制薬を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の免疫抑制薬の眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、免疫抑制薬の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量の免疫抑制薬を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の免疫抑制薬の眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１８５】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法を介して薬物製剤を必要とする患者の眼のＳＣＳに送達される薬物製剤は、有効量の血管透過性インヒビターを含む。１つの実施形態では、血管透過性インヒビターは、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）アンタゴニストまたはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターである。さらなる実施形態では、血管透過性インヒビターはアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターであり、ＡＣＥインヒビターはカプトプリルである。
【０１８６】
１つの実施形態では、ＳＣＳに投与した血管透過性インヒビターの眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同一投薬量の血管透過性インヒビターを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の血管透過性インヒビターの眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、血管透過性インヒビターの平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量の血管透過性インヒビターを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の血管透過性インヒビターの眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、血管透過性インヒビターの平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量の血管透過性インヒビターを硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の血管透過性インヒビターの眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１８７】
１つの実施形態では、薬物は、ステロイドまたは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）である。別の実施形態では、抗炎症薬は、抗体もしくはそのフラグメント、抗炎症性ペプチド、または抗炎症性アプタマーである。本明細書の至る所に提供するように、上脈絡膜腔への抗炎症薬の送達により、経口、硝子体内、腔内、局所、および／または非経口投与経路を介して送達された同じ薬物の投与を超える利点が得られる。例えば、１つの実施形態では、上脈絡膜腔に送達された薬物の治療効果は、薬物を経口、硝子体内、局所、または非経口経路を介して送達した場合の同じ投薬量で送達させた同じ薬物の治療効果より高い。１つの実施形態では、ＳＣＳに投与した抗炎症薬の眼内排出半減期（ｔ１／２）は、同一投薬量の抗炎症薬を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の抗炎症薬の眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、抗炎症薬の平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の抗炎症薬の眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、抗炎症薬の平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、同一投薬量の抗炎症薬を硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合の抗炎症薬の眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１８８】
本明細書中に提供した方法を介して投与することができるステロイド性化合物には、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン−１７−ブチラート、ヒドロコルチゾン−１７−アセポナート、ヒドロコルチゾン−１７−ブテプラート、コルチゾン、ピバリン酸チキソコルトール、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾン、アムシノニド、ブデソニド、デソニド、フルオシノニド、ハルシノニド、ベタメタゾン（ｂｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅ）、ジプロピオン酸ベタメタゾン（ｂｅｔｈａｍｅｔｈａｓｏｎｅ  ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、デキサメタゾン、フルオコルトロン、ヒドロコルチゾン−１７−バレラート、ハロメタゾン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、プレドニカルバート、クロベタゾン−１７−ブチラート、クロベタゾール−１７−プロピオナート、カプロン酸フルオコルトロン、ピバリン酸フルオコルトロン、酢酸フルプレドニデン、およびプレドニカルバートが含まれる。
【０１８９】
本明細書中に提供した方法を介して投与することができる特定のＮＳＡＩＤクラスには、サリチラート、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）インヒビターが含まれる。１つの実施形態では、本明細書中に提供した方法を使用して、１つ以上の以下のＮＳＡＩＤをこれを必要とする患者の眼のＳＣＳに送達させる：アセチルサリチル酸、ジフルニサル、サルサラート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン（ｋｅｏｔｏｐｒｏｆｅｎ）、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン（ｌｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナクまたはナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカムまたはイソキシカム、メフェナム酸（ｍｅｆａｎａｍｉｃ  ａｃｉｄ）、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ（ｒｅｆｅｃｏｘｉｂ）、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、またはフィロコキシブ。
【０１９０】
後眼部障害または脈絡膜疾病、脈絡膜血管新生、または網膜下滲出を処置するために本明細書中に提供した方法で使用することができる抗炎症薬の他の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：ミコフェノラート、レミカーゼ、ネパフェナク、１９ＡＶアゴニスト、１９ＧＪアゴニスト、２ＭＤアナログ、４ＳＣ１０１、４ＳＣ１０２、５７−５７、５−ＨＴ２受容体アンタゴニスト、６４Ｇ１２、Ａ８０４５９８、Ａ９６７０７９、ＡＡＤ２００４、ＡＢ１０１０、ＡＢ２２４０５０、アバタセプト、エタラシズマブ（アベグリン（商標））、アベバック（登録商標）、ＡｂＧｎ１３４、ＡｂＧｎ１６８、Ａｂｋｉ、ＡＢＮ９１２、ＡＢＲ２１５０６２、ＡＢＲ２２４０５０、シクロスポリン（アブラムン（登録商標））、ドコサノール（ベヘニルアルコール、アブレバ（登録商標））、ＡＢＳ１５、ＡＢＳ４、ＡＢＳ６、ＡＢＴ１２２、ＡＢＴ３２５、ＡＢＴ４９４、ＡＢＴ８７４、ＡＢＴ９６３、ＡＢＸＩＬ８、ＡＢＸＲＢ２、ＡＣ４３０、アセネトラ、塩化リゾチーム（アクデアム（登録商標））、ＡＣＥ７７２、アセクロフェナク（エースブロック、エースビッド、エースナック）、アセトアミノフェン、クロルゾキサゾン、セラペプターゼ、塩酸チザニジン、ベータデクス、アセクロゲシックプラス、アセクロン、アセクロレン、アセクロリズム、アセクロナ、アセフェイン、アセメタシン、アスピリン（ａｓｐｒｉｎ）（アセンテリン）、アセタール−ＳＰ（アセクロフェナク−組み合わせ、イブプロフェン、アセチル−Ｇ、アセチルサリチラートｄｌ−リジン、アセチルサリチル酸、アシコット、アシファイン、アシック、アクロセン、アクロフラム−Ｐ、アクロモア、アクロン、Ａ−ＣＱ、ＡＣＳ１５、アクタリット、アクテムラ、アクセレアリオフィリザド、アクチファースト、アクチマブ−Ｂ、アクチクイム、アクチリン、アクティスプラス、活性化白血球細胞接着分子抗体、アクラーＸ、ＡＤ４５２、アダリムマブ、ＡＤＡＭＴＳ５インヒビター、ＡＤＣ１００１、Ａｄｃｏ−ジクロフェナク、Ａｄｃｏ−インドメタシン、Ａｄｃｏ−メロキシカム、Ａｄｃｏ−ナプロキセン、Ａｄｃｏ−ピロキシカム、アドコート、Ａｄｃｏ−スリンダク、アデノシン三リン酸二ナトリウム、アデノシンＡ２ａ受容体アゴニスト、アジモド、アジノス、アジオクト、アジオドール、アジポプラス、脂肪由来幹細胞および／または新生細胞、アジゼン、アドペプ、アドバカン、アドバグラフ、アドベル、アドウィフラム、ＡＥＢ０７１、エンタル、アフェナク、アフェンプラス、アフィアンセン、アフィニトール、アフラミン、アフラザコート、アフロゲン、アフロキサン、ＡＦＭ１５、ＡＦＭ１６、ＡＦＭ１７、ＡＦＭ２３、アフプレッド・デキサ、ＡＦＸ２００、ＡＧ０１１、アガフェン、アガニルセン、ＡＧＩ１０９６、アギデックス、ＡＧＳ０１０、アグドル、Ａ−ヒドロコルト、ＡＩＫ１、ＡＩＮ４５７、エアタル、ＡＩＴ１１０、ＡＪＭ３００、アジュレミン酸、
ＡＫ１０６、ＡＬ−２４−２Ａ１、ＡＬ４−１Ａ１、アラコート、アランツ、アルブミン免疫グロブリン、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ＡＬＤ５１８、アルデスロイキン、アルドデルマ、アレファセプト、アレムツズマブ、アレクエル（商標）、アレルゴロン、アレルゴソン、アレトラクソン、アルフェナク、アルガソン、アルギン・ベク・コート、アルギオフレックス、アルギレックス、アルギビンプラス、アリカホルセンナトリウム、アリン、アリニア、アリビオドール、アリビオシン、アルカリホスファターゼ、ＡＬＫＳ６９３１、アラントイン、アルブペン、アルモール、アロクリシン、同種異系内皮細胞、同種異系間葉系前駆細胞、同種異系間葉系幹細胞、アルミノプロフェン、α１抗トリプシン、α７ニコチンアゴニスト、αアミラーゼ、αキモトリプシン、αフェトプロテイン、αリノレン酸、α−１−抗トリプシン、α２β１インテグリンインヒビター、アルファコート、アルファフェン、α−ヘキシジン、α−トリプシン、アルフィンテルン、アルピナメドモビリティω３、アルポキセン、ＡＬ−Ｒｅｖ１、アルテラーゼ、ＡＬＸ００６１、ＡＬＸ０７６１、ＡＬＸＮ１００７、ＡＬＸＮ１１０２、ＡＭ３８４０、ＡＭ３８７６、ＡＭＡＢ、ＡＭＡＰ１０２、アマソン、アムベン、アンベジムＧ、アムシノニド、ＡＭＥ１３３ｖ、アメシン、アメロテクス、Ａ−メタプレッド、アメビブ、ＡＭＧ１０８、ＡＭＧ１３９、ＡＭＧ１６２、ＡＭＧ１８１、ＡＭＧ１９１、ＡＭＧ２２０、ＡＭＧ６２３、ＡＭＧ６７４、ＡＭＧ７１４、ＡＭＧ７１９、ＡＭＧ７２９、ＡＭＧ８２７、アミドール、リン酸アミファミプリジン、ジクロフェナク（エミフェナク（登録商標））、アミメタシン、塩酸アミプリロース、アミプロフェン、アンモフォス、アモフラム、ＡＭＰ１１０、アムピキイ、アムピオン、アンピロキシカム、アムトルメチングアシル、ＡＭＸ２５６、ＡＮ６４１５、ＡＮＡ００４、ＡＮＡ５０６、アナブ、アナセン、アナフラム、アナフレックスＡＣＩ、アナイダ、アナキンラ、アナルゲンアルトリチス、アナパン、アナプロックス、アナバン、アナックス、アンコ、アンドログラフィス、アネオール、アネルジックス、アネルバックス．ＲＡ（商標）（治療ペプチドワクチン）、アンフレン、ＡＮＧ７９７、アニリキシン、アンメルシン、アネキシン１ペプチド、アネキシンＡ５、アノダイン、アンサイド、アンスピリン、アンタレン、抗ＢＳＴ２抗体、抗Ｃ５ａ  ＭＡｂ、抗ＩＬＴ７抗体、抗ＶＬＡ１抗体、抗α１１抗体、抗ＣＤ４  ８０２−２、抗ＣＤ８６モノクローナル抗体、抗ケモカイン、抗ＤＣ−ＳＩＧＮ、抗ＨＭＧＢ−１  ＭＡｂ、抗ＩＬ−１８  Ｍａｂ、抗ＩＬ−１Ｒ  ＭＡｂ、抗ＩＬ−１Ｒ  ＭＡｂ、抗ＩＬ２３ブリストル、抗インターロイキン−１β抗体、抗ＬＩＧＨＴ抗体、抗ＭＩＦ抗体、抗ＭＩＦ抗体、抗ｍｉＲ１８１ａ、抗酸化性炎症調節因子、アンチフラミン、ＡｎｔｉＲＡＧＥ  ＭＡｂ、抗トロンビンＩＩＩ、抗ＴＩＲＣ−７  ＭＡｂ、アヌソール−ＨＣ、アニフェン、ＡＰ１０５、ＡＰ１０８９、ＡＰ１１８９、ＡＰ４０１、ＡＰ５０１、アパゾン、ＡＰＤ３３４、アペンタック、ＡＰＧ１０３、アピドン、メシル酸アピリモッド、アピタック、アピトキシン、アピゼル、ＡＰＮイン���ビター、アポ−アザチオプリン、アポ−デキサメタゾン、ＡｐｏＥ模倣物、ＡｐｏＦａｓＬ、アポ−インドメタシン、アポ−フェナミック、アポ−メトトレキサート、アポ−ナブメトン、アポ−Ｎａｐｒｏ−ＮＡ、アポ−ナプロキセン、アポニジン、アポ−フェニルブタゾン、アポ−ピロキシカム、アポ−スリン、アポ−テノキシカム、アポ−チアプロフェニック、アプラナックス、アプレミラスト、アプリコキシブ、アプロフェン、アプローズ、アプロキセン、
ＡＰＸ００１抗体、ＡＰＸ００７抗体、ＡＰＹ０２０１、ＡｑｖｏＤｅｘ、ＡＱＸ１０８、ＡＱＸ１１２５、ＡＱＸ１３１１３５、ＡＱＸ１４０、ＡＱＸ１５０、ＡＱＸ２００、ＡＱＸ３５６、ＡＱＸＭＮ１００、ＡＱＸＭＮ１０６、ＡＲＡ２９０、アラバ、アルカリスト、アルコキシア、アレチン、アルフルール、ＡＲＧ０９８、ＡＲＧ３０１、アルギニンアエスチン、アルギニンデイミナーゼ（ペグ化）、ＡＲＧＸ１０９抗体、ＡＲＧＸ１１０、アリウマ、アリストコート、アリストスパン、Ａｒｋ−ＡＰ、ＡＲＮ４０２６、アロフェン、アロフＥＺ、アロレフ、アロタール、アルピブル、アルピムン、アルプシュアンギキシン、ＡＲＱ１０１、アレスチンＳＰ、アロックス、ＡＲＲＹ１６２、ＡＲＲＹ３７１７９７、ＡＲＲＹ６１４、ＡＲＲＹ８７２、ＡＲＴ６２１、アルタミン、アルスフリー、アルソテック、アルスレキシン、アルスリスプレイ、オルソテック、エテルナサメ軟骨抽出物（アルスロバス（商標）、ネオレトナ（商標）、ソバスカル（商標））、アルチフィット、アルチゴ、アルチン、アルチノア、アルチシド、アルトフレックス、アルトレンヒペルゲル、アルトリドール、アルトリラーゼ、アルトロカプチン、アルトロダイエット、アルトロフェン、アルトロパン、アルトロシル、アルトロシレン、アルトロチン、アルトロックス、アルチフラム、アルゼラ、ＡＳ６０４８５０、ＡＳ６０５８５８、アサコール、ＡＳＡ−グリンデクス、アサジパム、アセクロ、ＡＳＦ１０９６、ＡＳＦ１０９６、ＡＳＫ８００７、ＡＳＫＰ１２４０、ＡＳＬＡＮ００３、アスモＩＤ、アソネプ、ＡＳＰ０１５Ｋ、ＡＳＰ２４０８、ＡＳＰ２４０９、アスパギン、アスペオール、アスピカム、アスピリメックス、ＡＳＴ１２０、アスタキサンチン、アストロコート、アスゼス、ＡＴ００２抗体、ＡＴ００７、ＡＴ００８抗体、ＡＴ００８抗体、ＡＴ０１０、ＡＴ１００１、アタシセプト、アタスピン、アテパデン、アトガム、ＡＴＧ−フレゼニウス、アスロフェン、ＡＴＩ００３、アチプリモド、ＡＴＬ１２２２、ＡＴＮ１０３、ＡＴＮ１９２、ＡＴＲ１０７、アトリ、アトルミン、アトロサブ抗体、ＡＴＸ３１０５、ＡＵ８０１、オーラノフィン、アウロビン、アウロパン、アウロチオ、オーロチオプロール、自家脂肪由来新生細胞、アウトネク、アバンジア、ＡＶＥ９８９７、ＡＶＥ９９４０、アベロックス、アベント、ＡＶＩ３３７８、アブロキン、ＡＶＰ１３５４６、ＡＶＰ１３７４８、ＡＶＰ２８２２５、ＡＶＸ００２、アクセルジクロフェナク、アクセルパパイン、アキセン、ＡＺ１７、ＡＺ１７５、アザコルチド、ＡＺＡ−ＤＲ、アザフリン、アザムン、アザニン、アザップ、アザピン、アザプレン、アザプリン、アザラム、アザサン、アザチオプリン、ＡＺＤ０２７５、ＡＺＤ０９０２、ＡＺＤ２３１５、ＡＺＤ５６７２、ＡＺＤ６７０３、ＡＺＤ７１４０、ＡＺＤ８３０９、ＡＺＤ８５６６、ＡＺＤ９０５６、アゼット、アジントレル、アジスロマイシン、Ａｚ−ｏｄ、アゾフィット、アゾリド、アゾラン、アズレン、アズルフィジン、アズルフィン、Ｂ１アンタゴニスト、バルコネット、ＢＡＦ３１２、ＢＡＦＦインヒビター、バゲス、ベイリーＳ．Ｐ．、バレストン、バルソロン、バミネルセプトα、���ルドキソロンメチル、バリシチニブ、バロターゼ、バセカム、バシリキシマブ、バクスムン、バクソ、ＢＡＹ８６９７６６、ＢＢ２８２７、ＢＣＸ３４、ＢＣＸ４２０８、ベクファイン、ベクラート−Ｃ、ベクラート−Ｎ、ベクロラブＱ、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベクローイン、ベクメット−ＣＧ、ベギータ、ベグチ、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロサリック、ベメトソン、ベン、ベネバット、ベネキサム、ベンフロギン、ベニサン、ベンリスタ、ベンリスタ、ベノリラート、ベノソン、ベノキサプロフェン、ベントール、塩酸ベンジダミン、ベンジミン、ベオフェナク、ベラフェン、ベリナート、ベルロフェン、ベルタネル、ベスタミン、ベストフェン、βニシプ、ベタコート、ベタコルテンＧ、ベタフォーム、ベータグルカン、ベタラー、ベータ−Ｍ、ベタメド、ベタメソール、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、ベタメタゾンナトリウム、リン酸ベタメタゾンナトリウム、吉草酸ベタメタゾン、ベタン、ベタネックス、ベタパンセン、ベタパール、ベタプレッド、ベタソン、ベタソナート、ベタソーン、ベタトリンタ、ベタバル、ベタゾン、ベタゾーン、ベテシル、ベトネコート、ベトネゾール、ベトノバート、ベクストラ、ＢＦＰＣ１３、ＢＦＰＣ１８、ＢＦＰＣ２１、ＢＦＰＴ６８６４、ＢＧ１２、ＢＧ９９２４、ＢＩ６９５５００、ＢＩ６９５５０１、ＢＩＡ１２、ビッグ−ジョイント−Ｄ、ＢＩＩＢ０２３抗体、バイ−クシカム、ビンゴ、ビオビー、ビオ−カルチリッジ、ビオ−Ｃ−シンッキ、ビオデキソン、ビオフェナク、ビオロイカム、ビオソン、ビオスポリン、ＢＩＲＢ７９６、ビトノバル、ビトビオ、ビビガム、ＢＫＴ１４０、ＢＫＴＰ４６、ＢＬ２０３０、ＢＬ３０３０、ＢＬ４０２０、ＢＬ６０４０、ＢＬ７０６０、ＢＬＩ１３００、ブリシビモド、ブロキウムＢ１２、ブロキウムゲシック、ブロキウム、ＢＭＳ０６６、ＢＭＳ３４５５４１、ＢＭＳ４７０５３９、ＢＭＳ５６１３９２、ＢＭＳ５６６４１９、ＢＭＳ５８２９４９、ＢＭＳ５８７１０１、ＢＭＳ８１７３９９、ＢＭＳ９３６５５７、ＢＭＳ９４５４２９、ＢＭＳ−Ａ、ＢＮ００６、ＢＮ００７、ＢＮＰ１６６、ボナコート、ボナス、骨髄間質細胞抗原２抗体、ボンフレックス、ボニフェン、ブーミク、ボルビット、ボソング、ＢＲ０２００１、ＢＲ３−ＦＣ、ブランジキニンＢ１受容体アンタゴニスト、ブレジニン、ブレキセカム、ブレキシン、ブレキソジン、ブリアキヌマブ、ブリマーニ、ブリオバセプト、ブリスタフラム、ブリテン、ブロベン、ブロダルマブ、ブロエン−Ｃ、ブロメラインス、ブロメリン、ブロナックス、ブロパイン、ブロシラル、ブルエース、ブルファドール、ブルフェン、ブルゲル、ブルキル、ブルシル、ＢＴ０６１、ＢＴＩ９、ＢＴＫキナーゼインヒビター、ＢＴＴ１０２３抗体、ＢＴＴ１５０７、ブシラミン、ブシレート、ブコレイジス、ブコローム、ブデノファルク、ブデソニド、ブデックス、ブフェクト、ブフェンコン、ブクワンケトプロフェン、ブニド、ブノフェン、ブシルベックス、ブスルファン、ブスルフェクス、ブスリポ、ブタルトロール、ブタルトＢ１２、ブタソナ、ブタゾリジン、ブテゾン、ブチジオナ、
ＢＶＸ１０、ＢＸＬ６２８、ＢＹＭ３３８、Ｂ−ゾーン、Ｃ１エステラーゼインヒビター、Ｃ２４３、ｃ４４６２、ｃ５９９７、Ｃ５ａＱｂ、ｃ７１９８、ｃ９１０１、Ｃ９７０９、ｃ９７８７、ＣＡＢ１０１、カドヘリン１１抗体、カエルロマイシオンＡ、ＣＡＬ２６３、カルコート、カルマテル、ＣＡＭ３００１、ラクダ抗体、カムロックス、カモラ、キャンパス、カムロクス、カムテナム、カナキヌマブ、ｃａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ抗原、カンジン、カンナビジオール、ＣＡＰ１．１、ＣＡＰ１．２、ＣＡＰ２．１、ＣＡＰ２．２、ＣＡＰ３．１、ＣＡＰ３．２、カレラム、カリムン、カリオデント、カルチフィックス、カルチジョイント、カルチラゴ、カルチサフェ−ＤＮ、カルチシャイン、カルチビット、カルトリル−Ｓ、カルドール、キャスパＣＩＤｅ、キャスパＣＩＤｅ、カシン、ＣＡＴ１００４、ＣＡＴ１９０２、ＣＡＴ２２００、カタフラム、カテプシンＳインヒビター、カトレップ、ＣＢ０１１４、ＣＢ２アゴニスト、ＣＣ０４７８７６５、ＣＣ１０００４、ＣＣ１００１５、ＣＣ１０８８、ＣＣ１１０５０、ＣＣ１３０９７、ＣＣ１５９６５、ＣＣ１６０５７、ＣＣ２２０、ＣＣ２９２、ＣＣ４０１、ＣＣ５０４８、ＣＣ５０９、ＣＣ７０８５、ＣＣ９３０、ＣＣＲ１アンタゴニスト、ＣＣＲ６インヒビター、ＣＣＲ７アンタゴニスト、ＣＣＲＬ２アンタゴニスト、ＣＣＸ０２５、ＣＣＸ３５４、ＣＣＸ６３４、ＣＤジクロフェナク、ＣＤ１０２、ＣＤ１０３抗体、ＣＤ１０３抗体、ＣＤ１３７抗体、ＣＤ１６抗体、ＣＤ１８抗体、ＣＤ１９抗体、ＣＤ１ｄ抗体、ＣＤ２０抗体、ＣＤ２００Ｆｃ、ＣＤ２０９抗体、ＣＤ２４、ＣＤ３抗体、ＣＤ３０抗体、ＣＤ３２Ａ抗体、ＣＤ３２Ｂ抗体、ＣＤ４抗体、ＣＤ４０リガンド、ＣＤ４４抗体、ＣＤ６４抗体、ＣＤＣ８３９、ＣＤＣ９９８、ＣＤＩＭ４、ＣＤＩＭ９、ＣＤＫ９−インヒビター、ＣＤＰ１４６、ＣＤＰ３２３、ＣＤＰ４８４、ＣＤＰ６０３８、ＣＤＰ８７０、ＣＤＸ１１３５、ＣＤＸ３０１、ＣＥ２２４５３５、セアネル、セベデックス、セブチド、セクロナク、シークス、ＣＥＬ２０００、セラクト、セルベックス、セルコックス、セレビオクス、セレブレックス、セレブリン、セレコックス、セレコキシブ、セレドール、セレストン、セレベックス、セレックス、ＣＥＬＧ４、細胞接着分子アンタゴニスト、セルセプト、セルムン、セロスチ、セロキシブ、セルプロット、セルデックス、メシル酸セニクリビロック、センプラセル−ｌ、ＣＥＰ１１００４、ＣＥＰ３７２４７、ＣＥＰ３７２４８、セフィル、セプロフェン、サーティカン、セルトリズマブペゴル、セトフェニド、セトプロフェノ、セチルピリジニウムクロリド、ＣＦ１０１、ＣＦ４０２、ＣＦ５０２、ＣＧ５７００８、ＣＧＥＮ１５００１、ＣＧＥＮ１５０２１、ＣＧＥＮ１５０５１、ＣＧＥＮ１５０９１、ＣＧＥＮ２５０１７、ＣＧＥＮ２５０６８、ＣＧＥＮ４０、ＣＧＥＮ５４、ＣＧＥＮ７６８、ＣＧＥＮ８５５、ＣＧＩ１７４６、ＣＧＩ５６０、ＣＧＩ６７６、Ｃｇｔｘ−ペプチド、ＣＨ１５０４、ＣＨ４０５１、ＣＨ４４４６、
シャペロニン１０、ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド２、ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド２抗体、ケモカインＣ−Ｃモチーフリガンド５抗体、ケモカインＣ−Ｃモチーフ受容体２抗体、ケモカインＣ−Ｃモチーフ受容体４抗体、ケモカインＣ−Ｘ−Ｃモチーフリガンド１０抗体、ケモカインＣ−Ｘ−Ｃモチーフリガンド１２アプタマー、走化性インヒビター、チルメタシン、キチナーゼ３様１、クロコデミン、クロキン、グルコン酸クロルヘキシジン、リン酸クロロキン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、コンドロイチン硫酸、コンドロスカート、ＣＨＲ３６２０、ＣＨＲ４４３２、ＣＨＲ５１５４、クリサリン、チュアンキシンリアン、キマプラ、キモターゼ、キモトリプシン、キトムトリプ、ＣＩ２０２、ＣＩ３０２、シクロデルム−Ｃ、シクロプレン、シクポラール、シラミン、シムジア、シンコフェン、シンメタシン、シンノキシカム、シノデルム、シノロン−Ｓ、シンライズ、シプコルリン、シペマスタット、シポール−Ｎ、シプリダノール、シプゼン、シタックスＦ、シトガン、シトケンＴ、シバミド、ＣＪ０４２７９４、ＣＪ１４８７７、ｃ−Ｋｉｔモノクローナル抗体、クラドリビン、クラフェン、クランザ、クラベルサル、クラザキズマブ、クレアロイド、クレアーゼ、クレベゲン、クレビアン、クリドール、クリンダク、クリノリル、クリプトール、クロベナート、クロベカッド、酪酸クロベタゾール、プロピオン酸クロベタゾール、クロドール、クロファラビン、クロフェン、クロフェナルＬＰ、クロラール、クロナク、クロンガンマ、クロニキシンリジン、クロタソース、クロバコート、クロバナ、クロキシン、ＣＬＴ００１、ＣＬＴ００８、Ｃ−ＭＡＦインヒビター、ＣＭＰＸ１０２３、Ｃｎａｃ、ＣＮＤＯ２０１、ＣＮＩ１４９３、ＣＮＴＯ１３６、ＣＮＴＯ１４８、ＣＮＴＯ１９５９、コベフェン、コベンコダーム、コビックス、コフェナク、コフェナク、ＣＯＧ２４１、ＣＯＬ１７９、コルヒチン、コルヒクムディスパート、コルヒマックス、コルシブラ、コレデスＡ、コレゾール、コリフォーム、コリレスト、コラーゲン（Ｖ型）、コムコート、補体成分（３ｂ／４ｂ）受容体１、補体成分Ｃ１ｓインヒビター、補体成分Ｃ３、補体因子５ａ受容体抗体、補体因子５ａ受容体抗体、補体因子Ｄ抗体、コンドロスルフ、コンドロテク、コンドロシン、コネスタットα、結合組織成長因子抗体、クールパン、コパキソン、コピロン、コルデフラ、コリドロン、コートＳ、コータン、コルタート、コート−ドーム、コルテセチン、コルテフ、コルテロイド、コルチキャップ、コルチカス、コルチック−ＤＳ、コルチコトロピン、コルチデルム、コルチデックス、コルチフラム、コルチネットＭ、コルチニル、コルチピレンＢ、コルチラン、コルチス、コルチソル、酢酸コルチゾン、コルチバル、酢酸コルトン、コルトピン、コルトラル、コルトリル、コルチピレン、コサミン、コソン、コシントロピン、ＣＯＴキナーゼインヒビター、コチラム、コトリゾン、コトソン、コボックス、コックスＢ、ＣＯＸ−２／５−ＬＯインヒビター、コキセトン、コックスフラム、コキシカム、コキシトール、コキシトラル、コキシパル、ＣＰ１９５５４３、ＣＰ４１２２４５、ＣＰ４２４１７４、ＣＰ４６���、ＣＰ６２９９３３、ＣＰ６９０５５０、ＣＰ７５１８７１、ＣＰＳＩ２３６４、Ｃ−キン、ＣＲ０３９、ＣＲ０７４、ＣＲ１０６、ＣＲＡ１０２、ＣＲＡＣチャネルインヒビター、ＣＲＡＣＭイオンチャネルインヒビター、クラチゾン、ＣＲＢ１５、ＣＲＣ４２７３、ＣＲＣ４３４２、Ｃ反応性タンパク質２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、ＣｒｅａＶａｘ−ＲＡ、ＣＲＨ調節因子、クリチック−エイド、クロカム、クローンスバックス、クロモグリク酸、クロモリンナトリウム、クロノコルテロイド、クロノジカゾン、ＣＲＴＸ８０３、ＣＲｘ１１９、ＣＲｘ１３９、ＣＲｘ１５０、ＣＳ５０２、ＣＳ６７０、ＣＳ７０６、ＣＳＦ１Ｒキナーゼインヒビター、ＣＳＬ３２４、ＣＳＬ７１８、ＣＳＬ７４２、ＣＴ１１２、ＣＴ１５０１Ｒ、ＣＴ２００、ＣＴ２００８、ＣＴ２００９、ＣＴ３、ＣＴ３３５、ＣＴ３４０、ＣＴ５３５７、ＣＴ６３７、ＣＴＰ０５、ＣＴＰ１０、ＣＴ−Ｐ１３、ＣＴＰ１７、クプレニル、クプリミン、クプリンド、クプリペン、クラクイン、クトフェン、ＣＷＦ０８０８、ＣＷＰ２７１、ＣＸ１０２０、ＣＸ１０３０、ＣＸ１０４０、ＣＸ５０１１、Ｃｘ６１１、Ｃｘ６２１、Ｃｘ９１１、ＣＸＣケモカイン受容体４抗体、ＣＸＣＬ１３抗体、ＣＸＣＲ３アンタゴニスト、ＣＸＣＲ４アンタゴニスト、シアスス１１０４  Ｂ、シクロ−２、シクロコルト、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター、シクロホスファミド、シクロリン、シクロスポリンＡプロドラッグ、シクロスポリンアナログＡ、シクロスポリン、シレビア、シリンクラリス、ＣＹＴ００７ＴＮＦＱｂ、ＣＹＴ０１３ＩＬ１ｂＱｂ、ＣＹＴ０１５ＩＬ１７Ｑｂ、ＣＹＴ０２０ＴＮＦＱｂ、ＣＹＴ１０７、ＣＹＴ３８７、ＣＹＴ９９００７、サイトカインインヒビター、サイトパン、サイトレグ、ＣＺＣ２４８３２、Ｄ１９２７、Ｄ９４２１Ｃ、ダクリズマブ、ダナゾール、ダニラーゼ、ダンテス、ダンゼン、ダプソン、ダーゼ−Ｄ、デイプロ、デイプロアルタ、ダイルン、ダゼン、ＤＢ２９５、ＤＢＴＰ２、Ｄ−コート、ＤＤ１、ＤＤ３、ＤＥ０９６、ＤＥ０９８、デビオ０４０６、デビオ０５１２、デビオ０６１５、デビオ０６１８、デビオ１０３６、デカデルム、デカドレール、デカドロン、デカドロナール、デカロン、デカン、デカソン、デクダン、デシロン、デクロフェン、デコペン、デコレックス、デコルテン、デデマ、デドロン、デエクサ、デフコート、デ−フラム、デフラマト、デフラン、デフラニル、デフラレン、デフラズ、デフラザコルト、デフナク、デフナロン、デフニル、デホサリック、デフスレ、デフザ、デヒドロコルチゾン、デコート、デラギル、デルカセルチブ、デルミチド、デルフィコート、デルタコルソロンプレドニゾロン（デルタコルトリル）、デルタフルオレン、デルタソロン、デルタソン、デルタスタブ、デルトニン、デマリン、デミソン、デネボラ、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デンゾ、デポコルチン、デポ−メドロール、デポメトトレキサート、デポプレド、デポセット、デピリン、デリナーゼ、デルモール、デルモーラー、デルモナート、デルモソン、デルゾン、デスケト、デソニド、酢酸デスオキシコルチコステロン、デスウォン、デキサ、デキ��ベン、デキサシプ、デキサコート、デキサコルチゾン、デキサコルチシル、デキサディク、デキサドリン、デキサドロン、デキサファル、デキサヒル、デキサラブ、デキサラフ、デキサレット、デキサルゲン、デキサリオン、デキサロカル、デキサロン、デキサ−Ｍ、デキサメコルチン、デキサメド、デキサメディス、デキサメラル、デキサメタ、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、パルミチン酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸デキサメタゾンナトリウム、デキサミン、デキサパンセン、デキサ−Ｓ、デキサソン、デキサタブ、デキサトピック、デキサバル、デキサベン、デキサゾリジン、デキサゾナ、デキサゾン、デクスコル、デキシブ、デキシブプロフェン、デキシコ、デキシフェン、デキシムン、デクスケトプロフェン、デクスケトプロフェントロメタモール、デクスマーク、デキソメト、デキソンＩ、デキソナリン、デキソネクス、デキソニー、デキソプチフェン、デキシピン、デキシタン−プラス、硫酸デキストラン、デザコール、Ｄｆｚ、ジアセレイン、ジアネキシン、ジアストン、ジカロール、ジカソン、ジクノール、ジクロ、ジクロボン、ジクロボンセ、ジクロボンゾックス、ジクロファスト、ジクロフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクβ−ジメチルアミノエタノール、ジクロフェナクデアノール、ジクロフェナクジエチルアミン、ジクロフェナクエポラミン、ジクロフェナクカリウム、樹脂酸ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、ジクロゲンＡＧＩＯ、ジクロゲンプラス、ジクロキム、ジクロメド、ジクロ−ＮＡ、ジクロナク、ジクロラミン、ジクロラン、ジクロレウム、ジクロリズム、ジクロテク、ジクロビット、ジクロワル、ジクロゼム、ジコＰ、ジコフェン、ジコリブ、ジコルソン、ジクロン、ジクセル、ジフェナ、ジフタブ、ジフルニサル、ジルマピモド、ジロラ、ジメチルスルホン、ジナク、Ｄ−インドメタシン、ジオキアフレックスプロテクト、ジパゲシク、ジペノペン、ジペキシン、ジプロＡＳ、ジプロベータ、ジプロベタソン、ジプロクレナト、ジプロメト、ジプロノバ、ジプロソン、ジプロベート、ジプロキセン、ジサルミン、ジサー、ジソペイン、ジスペイン、ジスペルカム、ジスタミン、ジゾックス、
ＤＬＴ３０３、ＤＬＴ４０４、ＤＭ１９９、ＤＭ９９、ＤＭＩ９５２３、ｄｎａＪＰ１、ＤＮＸ０２０７０、ＤＮＸ０４０４２、ＤＮＸ２０００、ＤＮＸ４０００、ドコサノール、Ｄｏｃｚ−６、ドルアミド、ドラレン、ドルキス、ドレックス、ドルフラム、ドルフレ、ドルギット、ドルマックス、ドルミナ、ドロカタゾン、ドロベスト、ドロビッド、ドロック、ドロカム、ドロカルチゲン、ドロフィット、ドロキンド、ドロメド、ドロナック、ドロネックス、ドロトレン、ドロゼン、ドルキン、Ｄｏｍ０１００、Ｄｏｍ０４００、Ｄｏｍ０８００、ドメット、ドメトン、ドミナドール、ドンギパップ、ドニカ、ドニサニン、ドラマピモド、ドリキシナリラックス、ドルメロックス、ドルジンプラス、ドキサタール、ドクストラン、ＤＰ  ＮＥＣ、ＤＰ４５７７、ＤＰ５０、ＤＰ６２２１、Ｄ−ペナミン、ＤＰＩＶ／ＡＰＮインヒビター、ＤＲ１インヒビター、ＤＲ４インヒビター、ＤＲＡ１６１、ＤＲＡ１６２、ドレネックス、ＤＲＦ４８４８、ＤＲＬ１５７２５、ドロッサジン、ＤＳＰ、デューキス、デュオ−デカドロン、デュオフレックス、デュオナーゼ、ＤＶ１０７９、ＤＶ１１７９、ＤＷＪ４２５、ＤＷＰ４２２、ジモール、ＤＹＮ１５、ディナパー、ディスメン、Ｅ５０９０、Ｅ６０７０、イージーデイズ、エベトレキサット、ＥＢＩ００７、ＥＣ０２８６、ＥＣ０５６５、ＥＣ０７４６、エカックス、ムラサキバレンギク抽出物、ＥＣ−ナプロシン、エコナック、エコスプリン３００、エコスプリン３００、エクリドキサン、エクリズマブ、エデカム、エファリズマブ、エフコルテソール、エフィゲル、エフラゲン、エフリドール、ＥＧＦＲ抗体、ＥＧＳ２１、ｅＩＦ５Ａ１  ｓｉＲＮＡ、エカルジン、エラフィン、エルドフラム、エリデル、エリフラム、エリソン、エルメス、エルメタシン、ＥＬＮＤ００１、ＥＬＮＤ００４、エロカルシトール、エロコム、エルシブコール、エマンゼン、エムコート、エミフェン、エミフェナク、エモルファゾン、エンピナース、エムリカサン、エムトー、イネーブル、エンブレル、エンセイド、エンコースタット、エンコートロン、エンコートン、エンデイス、エンドゲシック、エンドキサン、エンコーテン、エンセラ、エントコート、エンザイラン、エパノバ、エパラング、エパテック、エピコチル、上皮成長因子受容体２抗体、上皮成長因子受容体抗体、エピジキソン、エピドロン、エピクリン、ＥＰＰＡ１、エプラツズマブ、エキＯ、エラック、エラゾン、ＥＲＢ０４１、ＥＲＢ１９６、エルドン、エリデックス、大腸菌エンテロトキシンＢサブユニット、エスチン、Ｅ−セレクチンアンタゴニスト、エスフェナク、ＥＳＮ６０３、エソナリモッド、エスプロフェン、エステトロール、エストペイン、エストロゲン受容体βアゴニスト、エタネルセプト、エタラシズマブ、ＥＴＣ００１、プロポリスエタノール抽出物、ＥＴＩ５１１、エチプレドノールジクロアセタート、エトジン、エトダイン、エトドール、エトドラク、エトディ、エトフェナマート、エトールフォート、エトラック、エトピン、エトリコキシブ、エトリックス、エトセーフ、エトバ、エトゾックス、エツラ、ユーコブ、ユーファンス、真核生物翻訳開始因子５Ａオリゴヌクレオチド、ユーナック、ユーロコックス、ユーロゲシック、エベロリムス、エビノポン、ＥＶＴ４０１、エグザフラム、ＥＸＥＬ９９５３、エキシコート、エクスペン、エキストラフィーバーレット、エキストラパン、エキストラウマ、エクスダーゼ、
Ｆ１６、Ｆ９９１、ファルカム、ファルコール、ファルジー、ファーボビル、ファーコメサシン、ファルネラート、ファルネゾン、ファルネゾン、ファロトリン、ｆａｓ抗体、ファストフラム、ＦａｓＴＲＡＣＫ、ファスツム、ファウルドメトロ、ＦｃγＲＩＡ抗体、ＦＥ３０１、フェブロフェン、フェブロフィド、フェルビナク、フェルデン、フェルデックス、フェロラン、フェルキシカム、フェナック、フェナコップ、フェナドール、フェナフラン、フェナミック、フェナレン、フェナトン、フェンビッド、フェンブフェン、フェングシグトング、フェニコート、フェノパイン、フェノプロフェンカルシウム、フェノプロン、フェンリス、フェンサップ、フェノキシカム、フェプラジノール、フェロビスク、フィーバーレット、フェザキヌマブ、ＦＧ３０１９、ＦＨＴ４０１、ＦＨＴＣＴ４、ＦＩＤ１１４６５７、フィギツムマブ、フィレキシ、フィルグラスチム、フィラーゼ、ファイナル、フィンドキシン、塩酸フィンゴリモド、フィラテグラスト、ファーダプセ、フィシオダル、フィバサ、ＦＫ７７８、フラコキシト、フラダルジン、フラゴン、フラマー、フラムシッド、フラムフォート、フラミド、フラミナーゼ、フラミレックスゲシック、フラニド、フランゼン、フラレン、フラレン、フラッシュアクト、フラボノイド抗炎症性分子、フレボガンマＤＩＦ、フレナック、フレックス、フレキサフェン４００、フレキシ、フレキシドール、フレキシウム、フレキシオン、フレキソノ、フロゲン、フロギアトリンＢ１２、フロゴミン、フロゴラル、フロゴサン、フロゴター、フロ−プレッド、フロステロン、フロトリップフォルテ、Ｆｌｔ３インヒビター、フルアステロン、フルカム、フルシナール、酢酸フルドロコルチゾン、フルフェナム酸アルミニウム、フルメタゾン、フルミドン、フルニキシン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルトロン、フルオニド、フルオロメトロン、フルール、フルルビプロフェン、フルリベック、フルロメソロン、フルタール、フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、フルチゾン、フルゾン、ＦＭ１０１抗体、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１抗体、フォリトラックス、フォントリズマブ、ギ酸、フォルテコルチン、フォスペグ、ホスタマチニブジナトリウム、ＦＰ１０６９、ＦＰ１３ＸＸ、ＦＰＡ００８、ＦＰＡ０３１、ＦＰＴ０２５、ＦＲ１０４、ＦＲ１６７６５３、フラメビン、フライム、フロベン、フロリックス、ＦＲＯＵＮＴインヒビター、フビフェンＰＡＰ、フコールイブプロフェン、フラモトール、フルペン、フンギフィン、フロタルギン、フシジン酸ナトリウム、ＦＸ００２、ＦＸ１４１Ｌ、ＦＸ２０１、ＦＸ３００、ＦＸ８７Ｌ、ガレクチン調節因子、ガリウムマルトラート、ガミムンＮ、ガンマガード、ガンマ−Ｉ．Ｖ．、ガンマキン、ガンマベニン、ガムネックス、ガルゼン，ガスピリン、ガテックス、ＧＢＲ５００、ＧＢＲ５００抗体、ＧＢＴ００９、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＥＤ０３０１、ＧＥＤ０４１４、ゲフェネク、ゲロフェン、ゲネプリル、ゲングラフ、ゲニムン、ゲニキン、ジェノトロピン、Ｇｅｎｚ２９１５５、ゲルビン、ゲルビン、ゲボキズマブ、ＧＦ０１５６４６００、ジレニア、ジレニャ、ギビノスタット、ＧＬ���０５０、ＧＬ２０４５、酢酸グラチラマー、グロブリン、グロルソフォルテ、グロバロックス、グロベニン−Ｉ、ＧＬＰＧ０２５９、ＧＬＰＧ０５５５、ＧＬＰＧ０６３４、ＧＬＰＧ０７７８、ＧＬＰＧ０９７４、グルコ、グルコセリン、グルコサミン、塩酸グルコサミン、硫酸グルコサミン、グルコチン、グルデックス、グルチラゲ、ＧＬＹ０７９、ＧＬＹ１４５、グリカニック、グリセフォートアップ、グリゲシック、グリソペプ、ＧＭＣＳＦ抗体、ＧＭＩ１０１０、ＧＭＩ１０１１、ＧＭＩ１０４３、ＧＭＲ３２１、ＧＮ４００１、ゴアナサルベ、ゴフレックス、金チオリンゴ酸ナトリウム、ゴリムマブ、ＧＰ２０１３、ＧＰＣＲ調節因子、ＧＰＲ１５アンタゴニスト、ＧＰＲ１８３アンタゴニスト、ＧＰＲ３２アンタゴニスト、ＧＰＲ８３アンタゴニスト、Ｇタンパク質共役受容体アンタゴニスト、グラセプター、グラフタック、顆粒球コロニー刺激因子抗体、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子抗体、グラビクス、ＧＲＣ４０３９、グレリーゼ、ＧＳ１０１、ＧＳ９９７３、ＧＳＣ１００、ＧＳＫ１６０５７８６、ＧＳＫ１８２７７７１、ＧＳＫ２１３６５２５、ＧＳＫ２９４１２６６、ＧＳＫ３１５２３４、ＧＳＫ６８１３２３、ＧＴ１４６、ＧＴ４４２、グシキサオトング、グフィセラ、グピソン、塩酸グリスペリムス、ＧＷ２７４１５０、ＧＷ３３３３、ＧＷ４０６３８１、ＧＷ８５６５５３、ＧＷＢ７８、ＧＸＰ０４、ギネストレル、ハロアート、酢酸ハロプレドン、ハロキシン、ＨＡＮＡＬＬ、ハナールソウルダコルチン、ハビスコ、ハウォンブシラミン、ＨＢ８０２、ＨＣ３１４９６、ＨＣＱ２００、ＨＤ１０４、ＨＤ２０３、ＨＤ２０５、ＨＤＡＣインヒビター、ＨＥ２５００、ＨＥ３１７７、ＨＥ３４１３、ヘコリア、ヘクトミタシン、ヘファソロン、ヘレン、ヘレニル、ヘママックス、ヘマトム、造血幹細胞、ヘマトロール、ヘムナー、ヘムリル、ヘパリノイド、ヘプタックス、ＨＥＲ２抗体、ヘルポニル、ｈＥＳＣ由来樹状細胞、ｈＥＳＣ由来造血幹細胞、ヘスペルコルビン、ヘキサコルチン、ヘキサドロール、ヘキセチジン、ヘキソデルム、ヘキソデルムサリック、
ＨＦ０２２０、ＨＦ１０２０、ＨＦＴ−４０１、ｈＧ−ＣＳＦＲ  ＥＤ  Ｆｃ、ヒベルナ、高移動度群ｂｏｘ１抗体、ヒロニード、ヒノカム、ヒルジン、ヒルドイド、ヒソン、ヒスタミンＨ４受容体アンタゴニスト、ヒテネルセプト、ハイゼントラ、ＨＬ０３６、ＨＬ１６１、ＨＭＰＬ００１、ＨＭＰＬ００４、ＨＭＰＬ００４、ＨＭＰＬ０１１、ＨＭＰＬ３４２、ＨＭＰＬ６９２、ミツバチ毒、ホンキアン、ホテミン、ＨＰＨ１１６、ＨＴＩ１０１、ＨｕＣＡＬ抗体、ヒト脂肪間葉系幹細胞、抗ＭＨＣクラスＩＩモノクローナル抗体、ヒト免疫グロブリン、ヒト胎盤組織加水分解物、ＨｕＭａｘＣＤ４、ＨｕＭａｘ−ＴＡＣ、ヒューメトン、ヒューミケード、ヒューミラ、Ｈｕｏｎｓリン酸ベタメタゾンナトリウム、Ｈｕｏｎｓリン酸デキサメタゾンナトリウム、Ｈｕｏｎｓピロキシカム、Ｈｕｏｎｓタルニフルマート、ヒューロフェン、ヒュルマ、ヒュバップ、ＨｕＺＡＦ、ＨＸ０２、ヒアロゲル、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロニダーゼ、ヒアロン、ヒコシン、ハイコート、Ｈｙ−コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、クエン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ヒドロコルチスタブ、ヒドロコルトン、ヒドロリン、ヒドロキン、ヒドロ−Ｒｘ、ヒドロソンＨＩＫＭＡ、ヒドロキシクロロキン、硫酸ヒドロキシクロロキン、ヒラーゼデッソー、ＨｙＭＥＸ、ハイペン、ＨｙＱ、ハイソナート、ＨＺＮ６０２、Ｉ．Ｍ．７５、ＩＡＰインヒビター、イバルギン、イバルギン、イベックス、イブルチニブ、ＩＢｓｏｌｖＭＩＲ、イブ、イブコン、イブドロー、イブフェン、イブフラム、イブフレックス、イブゲシック、イブ−ヘパ、イブキム、イブマル、イブナル、イブペンタル、イブピル、イブプロフ、イブプロフェン、イブセント、イブソフト、イブスキペンジョン、イブサスペン、イブタード、イブトップ、イブトップ、イブトレックス、ＩＣ４８７８９２、イクタモール、ＩＣＲＡＣブロッカー、ＩＤＥＣ１３１、ＩＤＥＣＣＥ９．１、アイデス、イジシン、イジゾン、ＩＤＮ６５５６、イドメシン、ＩＤＲ１、アイディルＳＲ、アイフェン、イグラチモド、ＩＫ６００２、ＩＫＫ−βインヒビター、ＩＬ１７アンタゴニスト、ＩＬ−１７インヒビター、ＩＬ−１７ＲＣ、ＩＬ１８、ＩＬ１Ｈｙ１、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ−２３アドネクチン、ＩＬ２３インヒビター、ＩＬ２３受容体アンタゴニスト、ＩＬ−３１  ｍＡｂ、ＩＬ−６インヒビター、ＩＬ６Ｑｂ、イラコックス、イラリス、イロデカキン、ＩＬＶ０９４、ＩＬＶ０９５、イマキセチル、ＩＭＤ０５６０、ＩＭＤ２５６０、イメセルプラス、イミノラル、イモジン、ＩＭＭＵ１０３、ＩＭＭＵ１０６、イムセプト、イムファイン、イムネックスシロップ、免疫グロブリン、免疫グロブリンＧ、イムノプリン、イムノレル、イムリン、ＩＭＯ８４００、ＩＭＰ７３１抗体、イムプランタ、イムノセル、イムラン、イムレック、イムセーフ、イムスポリン、イムトレックス、ＩＮ０７０１、イナル、ＩＮＣＢ０３９１１０、ＩＮＣＢ１８４２４、ＩＮＣＢ２８０５０、ＩＮＣＢ３２８４、ＩＮＣＢ３３４４、インデクソン、インジック、イン���、インド−Ａ、インドビッド、インド−ブロス、インドカフ、インドカーシル、インドシド、インドシン、インドメホトパス、インドメン、インドメット、インドメタシン、インドメタシン、インドメタソン、インドメチン、インドミン、インドパル、インドロン、インドトロキシン、ＩＮＤＵＳ８３０、ＩＮＤＵＳ８３０３０、インフラダーゼ、インフラマック、インフラマソームインヒビター、インフラビス、インフラキセン、インフレクトラ、インフリキシマブ、インガリプト、イニコックスｄｐ、インメシン、インムノアルトロ、インナミット、ＩｎｎｏＤ０６００６、ＩＮＯ７９９７、イノシン、イノテン、イノバン、インプラ、インサイドパップ、インサイダー−Ｐ、インスタシル、インスタクール、インタフェナク、インタフラム、インテバン、インテバンスパンスール、インテグリン、α１抗体、インテグリン、α２抗体、インテナース、インターフェロンα、インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンγ、インターフェロンγ抗体、インターキング、インターロイキン１  Ｈｙ１、インターロイキン１抗体、インターロイキン１受容体抗体、インターロイキン１、β抗体、インターロイキン１０、インターロイキン１０抗体、インターロイキン１２、インターロイキン１２抗体、インターロイキン１３抗体、インターロイキン１５抗体、インターロイキン１７抗体、インターロイキン１７受容体Ｃ、インターロイキン１８、インターロイキン１８結合タンパク質、インターロイキン１８抗体、インターロイキン２受容体、α抗体、インターロイキン２０抗体、インターロイキン２１  ｍＡｂ、インターロイキン２３アプタマー、インターロイキン３１抗体、インターロイキン３４、インターロイキン６インヒビター、インターロイキン６抗体、インターロイキン６受容体抗体、インターロイキン７、インターロイキン７受容体抗体、インターロイキン８、インターロイキン８抗体、インターロイキン−１８抗体、インチドロール、イントラデックス、イントラガムＰ、イントラゲシック、イントラグロビンＦ、イントラテクト、インゼル、イオマブＢ、
ＩＯＲ−Ｔ３、ＩＰ７５１、ＩＰＨ２２０１、ＩＰＨ２３０１、ＩＰＨ２４、ＩＰＨ３３、ＩＰＩ１４５、イポコート、ＩＰＰ２０１００７、Ｉ−プロフェン、イプロックス、イプソン、イプトン、ＩＲＡＫ４インヒビター、イレモド、イルトンパイソン、ＩＲＸ３、ＩＲＸ５１８３、ＩＳＡ２４７、ＩＳＩＳ１０４８３８、ＩＳＩＳ２３０２、ＩＳＩＳＣＲＰＲｘ、イスマフロン、ＩｓｏＱＣインヒビター、イソックス、ＩＴＦ２３５７、アイビーガムＥＮ、イベプレッド、ＩＶＩＧ−ＳＮ、ＩＷ００１、イジロックス、Ｊ６０７Ｙ、Ｊ７７５Ｙ、ＪＡＫインヒビター、ＪＡＫ３インヒビター、ＪＡＫ３キナーゼインヒビター、ＪＩ３２９２、ＪＩ４１３５、ジナンリダ、ＪＮＪ１０３２９６７０、ＪＮＪ１８００３４１４、ＪＮＪ２６５２８３９８、ＪＮＪ２７３９０４６７、ＪＮＪ２８８３８０１７、ＪＮＪ３１００１９５８、ＪＮＪ３８５１８１６８、ＪＮＪ３９７５８９７９、ＪＮＪ４０３４６５２７、ＪＮＪ７７７７１２０、ＪＮＴ−プラス、ジョフラム、ジョイントグルコサミン、ジョインテック、ジョイントステム、ジョインアップ、ＪＰＥ１３７５、ＪＳＭ１０２９２、ＪＳＭ７７１７、ＪＳＭ８７５７、ＪＴＥ０５１、ＪＴＥ０５２、ＪＴＥ５２２、ＪＴＥ６０７、ジャスゴー、Ｋ４１２、Ｋ８３２、カフラム、ＫＡＨＲ１０１、ＫＡＨＲ１０２、ＫＡＩ９８０３、カリミン、カムプレゾール，カメトン、ＫＡＮＡｂ０７１、カッパプロクト、ＫＡＲ２５８１、ＫＡＲ３０００、ＫＡＲ３１６６、ＫＡＲ４０００、ＫＡＲ４１３９、ＫＡＲ４１４１、ＫＢ００２、ＫＢ００３、ＫＤ７３３２、ＫＥ２９８、ケリキシマブ、ケマナット、ケムロックス、ケナコート、ケナログ、ケナキシル、ケンケツベノグロブリン−ＩＨ、ケプラット、ケタルギパン、ケトパイン、ケト、ケトボス、ケトファン、ケトフェン、ケトルガン、ケトナール、ケトプラス・カタ・プラズマ、ケトプロフェン、ケトレス、ケトリン、ケトロラク、ケトロラクトロメタミン、ケトセレクト、ケトトップ、ケトベイル、ケトリシン、ケトロック、ケタム、ケイ、ケイベン、ＫＦ２４３４５、Ｋ−フェナック、Ｋ−フェナク、Ｋ−ゲシック、キファデン、キルコート、キルドロール、ＫＩＭ１２７、キモタブ、キナーゼインヒビター４ＳＣ、キナーゼＮ、キンコート、キンドラーゼ、キネレット、キネト、キタドール、キテックス、キトラック、ＫＬＫ１インヒビター、クロフェン−Ｌ、クロタレン、ＫＬＳ−４０ｏｒ、ＫＬＳ−４０ｒａ、ＫＭ２７７、ナボン、コドロオラベース、コハクサニン、コイデ、コイデキサ、コルベット、コナック、コンドロ、コンドロミン、コンシエン、コンタブ、コルデキサ、コサ、コターゼ、ＫＰＥ０６００１、ＫＲＰ１０７、ＫＲＰ２０３、ＫＲＸ２１１、ＫＲＸ２５２、ＫＳＢ３０２、Ｋ−Ｓｅｐ、Ｋｖ１．３ブロッカー、Ｋｖ１．３  ４ＳＣ、Ｋｖ１．３インヒビター、ＫＶＫ７０２、カイノール、Ｌ１５６６０２、ラビゾン、ラボヒドロ、ラボペン、ラコキサ、ラミン、ラミット、ランフェチル、ラキニモド、酢酸ララゾチド、ＬＡＳ１８６３２３、ＬＡＳ１８７２４７、ＬＡＳ４１００２、ラチコート、ＬＢＥＣ０１０１、ＬＣＰ３３０１、ＬＣＰ−シロ、ＬＣＰ−タクロ、ＬＣｓＡ、ＬＤＰ３９２���リープ−Ｓ、レデルコート、レデルフェン、レデロン、レデルスパン、レフェニン、レフルノミド、レフラックス、レフノ、レフラ、レフトーゼ、レフミド、レフノジン、レフバ、レナリドマイド、レネルセプト、レンチＲＡ、ＬＥＯ１５５２０、レオダーゼ、ロイカイン、白血球機能関連抗原−１アンタゴニスト、白血球免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー４抗体、ロイコセラ、酢酸ロイプロリド、レバルブテロール、レボメントール、ＬＦＡ−１アンタゴニスト、ＬＦＡ４５１、ＬＦＡ７０３、ＬＦＡ８７８、ＬＧ１０６、ＬＧ２６７インヒビター、ＬＧ６８８インヒビター、ＬＧＤ５５５２、リライフ、リダマントル、リデックス、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸リグノカイン、ＬＩＭ０７２３、ＬＩＭ５３１０、リメタゾン、リムス、リムスチン、リンダク、リンフォネクス、リノラアキュート、リプシー、リソフィリン、リストラン、肝臓Ｘ受容体調節因子、リザク、ＬＪＰ１２０７、ＬＪＰ９２０、ロバフェン、ロブ、ロカフルオ、ロカリン、ロカセプチル−ネオ、ロクプレン、ロジン、ロドトラ、ロフェジック、ロフラム、ロフナック、ロルカム、ロナック、ロナゾラックカルシウム、ロプロフェン、ロラコート、ロルカム、ロルフェナミン、ロリンデンロチオ、ローンクラット、ロルノキシカム、ロロックス、ロスマピモド、ロテプレドノールエタボナート、ロテプレドノール、ロチラック、低分子Ｇａｎｏｄｅｒｍａ  Ｌｕｃｉｄｕｍポリサッカリド、ロキサフェン、ロキシフェニン、ロキシカム、ロキソフェン、ロキソナル、ロキソニン、ロキソプロフェンナトリウム、ロキソロン、
ＬＰ１８３Ａ１、ＬＰ１８３Ａ２、ＬＰ２０４Ａ１、ＬＰＣＮ１０１９、ＬＴ１９４２、ＬＴ１９６４、ＬＴＮＳ１０１、ＬＴＮＳ１０３、ＬＴＮＳ１０６、ＬＴＮＳ１０８、ＬＴＳ１１１５、ＬＴＺＭＰ００１、ルボー、ルミラコキシブ、ルミテクト、ＬＸ２３１１、ＬＸ２９３１、ＬＸ２９３２、ＬＹ２１２７３９９、ＬＹ２１８９１０２、ＬＹ２４３９８２１、ＬＹ２９４００２、ＬＹ３００９１０４、ＬＹ３０９８８７、ＬＹ３３３０１３、リンパ球活性化遺伝子３抗体、リンホグロブリン、ライザー、リジンアスピリン、リソバクト、リソフラム、塩酸リゾチーム、Ｍ３０００、Ｍ８３４、Ｍ９２３、ｍＡｂ  ｈＧ−ＣＳＦ、ＭＡＢＰ１、マクロファージ遊走阻止因子抗体、マイトングナ、マジャミルプロンガタム、主要組織適合性遺伝子複合体クラスＩＩ  ＤＲ抗体、主要組織適合性遺伝子複合体クラスＩＩ抗体、マリデンス、マリバル、マンナン結合レクチン、マンナン結合レクチン関連セリンプロテアーゼ−２抗体、ＭａｐＫａｐキナーゼ２インヒビター、マラビロック、マーレックス、マシチニブ、マソ、ＭＡＳＰ２抗体、ＭＡＴ３０４、マトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、マブリリムマブ、マキシフラム、マキシラーゼ、マキシマス、マキシソナ、マキシウス、マキシプロ、マキシレル、マキシスリッド、マキシ１２、マキシ３０、マキシ４、マキシ７３５、マキシ７４０、メイフェナミック、ＭＢ１１０４０、ＭＢＰＹ００３ｂ、ＭＣＡＦ５３５２Ａ、マクカム、マクロフィ、ＭＣＳ１８、ＭＤ７０７、ＭＤＡＭ、ＭＤｃｏｒｔ、ＭＤＲ０６１５５、ＭＤＴ０１２、メビカム、メブトン、メクロフェナム酸ナトリウム、メクロフェン、メコックス、メダコム、メダフェン、メダモール、メデソン、ＭＥＤＩ２０７０、ＭＥＤＩ５１１７、ＭＥＤＩ５４１、ＭＥＤＩ５５２、ＭＥＤＩ５７１、メディコックス、メディフェン、メディソル、メディキソン、メドニソール、メドロール、メドロロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メファルジン、メフェナム酸、メフェニックス、メフェンタン、メフレン、メフネトラフォルテ、メフタゲシック−ＤＴ、メフタル、巨核球増殖分化因子、メガスパス、メガスター、酢酸メゲストロール、メイテ、メクスン、メルブレックス、メルカム、メルカム、メルフラム、メリック、メリカ、メリックス、メロカム、メロコックス、メル−ワン、メロプロール、メロステラル、メロックス、メロクサン、メロキシカム、メロキシック、メロキシカム、メロキシフェン、メロキシン、メロキシブ、メルプレド、メルプロス、メルルジン、メナミン、メニソン、メンソムケト、メンソニューリン、メントシン、メパ、メファレン、メプレドニゾン、メプレッソ、メプソロン、メルカプトプリン、メルバン、メサドロン、メサラミン、メササール、メサテック、間葉系前駆細胞、間葉系幹細胞、メシポール、メスレン、メスラン、メスリド、メタシン、メタダキサン、メタフレックス、メタルカプターゼ、金属酵素インヒビター、メタプレッド、メタックス、メタズ、メテッド、メテディック、メタシン、メサデルム、メタゾン、メソトラックス、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、メスプレッド、酢酸メチルプレドニゾロン、サリチル酸メチル、メチル��ルホニルメタン、メチロン、メチルプレッド、メチルプレドニゾロン、メチル酢酸プレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、メチソール、メチンドール、メトアート、メトジェクト、メトレート、メトラール、メトシン、メトタブ、メトラシン、メトレックス、メトロニダゾール、メチプレッド、メバモックス、メベダール、メビロックス、メビンＳＲ、メキシラル、メキシファーム、メクスト、メクストラン、ＭＦ２８０、Ｍ−ＦａｓＬ、ＭＨＣクラスＩＩ  β鎖ペプチド、ミカー、ミクロフェン、ミクロフェナク、ミクロフェノラトモフェチル、ミコソン、ミクロダーゼ、ミクロＲＮＡ  １８１ａ−２オリゴヌクレオチド、ＭＩＦインヒビター、ＭＩＦＱｂ、ＭＩＫＡ−ケトプロフェン、ミカメタン、ミロジスチム、ミルタックス、ミナフェン、ミナルフェン、ミナルフェン、ミネスリン、ミノコート、ミオフレックス、ミオロックス、ミプロフェン、ミリダシン、ミルロクス、ミソクロ、ミソフェナク、ＭＩＳＴＢ０３、ＭＩＳＴＢ０４、ミチロー、ミゾリビン、ＭＫ０３５９、ＭＫ０８１２、ＭＫ０８７３、ＭＫ２インヒビター、ＭＫ５０、ＭＫ８４５７、ＭＫ８８０８、ＭＫＣ２０４、ＭＬＮ０００２、ＭＬＮ０４１５、ＭＬＮ１２０２、ＭＬＮ２７３、ＭＬＮ３１２６、ＭＬＮ３７０１、ＭＬＮ３８９７、ＭＬＮＭ００２、ＭＭ０９３、ＭＭ７ＸＸ、ＭＮ８００１、モビック、モビカム、モビコックス、モビフェンプラス、モビラート、モビチル、モコックス、モジグラフ、モドラソン、モジュリン、モフェセプト、モフェチル、モフェゾラクナトリウム、モフィレット、モラセ、モルグラモスチム、モルスリド、モメキン、モメンゲレ、モメント１００、モメソン、モメスン、モメタメッド、モメタゾン、モメタゾンフロアート、モニマート、α−ルミノール一ナトリウム、モピック、ＭＯＲ１０３、ＭＯＲ１０４、ＭＯＲ１０５、ＭＯＲ２０８抗体、ＭＯＲＡｂ０２２、モリカム、モルニフルマート、モスオリット、モトラール、モバキシン、モバー、モベックス、モビックス、モボキシカム、モックスフォルテ、モキセン、塩酸モキシフロキサシン、モゾビル、
ＭＰ、ＭＰ０２１０、ＭＰ０２７０、ＭＰ１０００、ＭＰ１０３１、ＭＰ１９６、ＭＰ４３５、ＭＰＡ、ｍＰＧＥＳ−１インヒビター、ＭＰＳＳ、ＭＲＸ７ＥＡＴ、ＭＳＬ、ＭＴ２０３、ＭＴ２０４、ｍＴＯＲインヒビター、ＭＴＲＸ１０１１Ａ、ムコラーゼ、マルチコート、マルチステム、ムラミダーゼ、ムラミダーゼ、塩酸ムラミダーゼ、ムロモナブ−ＣＤ３、ムスラックス、ムスピニル、ムターゼ、ムベラ、ＭＸ６８、マイセプト、ミコセル、ミコセプト、ミコフェノラートモフェチルアクタビス（Ｍｙｃｏｆｅｎｏｌａｔｍｏｆｅｔｉｌ  Ａｃｔａｖｉｓ）、ミコフェット、ミコフィット、ミコラート、ミコルドサ、ミコムン、ミコノール、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸ナトリウム、ミコフェノール酸、ミコチル、骨髄系前駆細胞、ミフェナックス、ミフェチル、ミフォーティック、ミグラフト、ミオクリジン、ミオクリシン、ミプロドール、ミソン、ｎａｂ−シクロスポリン、ナベンタック、ナビキシモルス、ナブトン、ナブコ、ナブコックス、ナブフラム、ナブメット、ナブメトン、ナブトン、ナックプラス、ナクタ、ナクトン、ナジウム、ナクロフェンＳＲ、ＮＡＬ１２０７、ＮＡＬ１２１６、ＮＡＬ１２１９、ＮＡＬ１２６８、ＮＡＬ８２０２、ナルホン、ナルゲシンＳ、ナミルマブ、ナムサフェ、ナンドロロン、ナノコート、ナノガム、ナノソーマルタクロリムス、ナパゲルン、ナピラック、ナプレラン、ナプロ、ナプロジル、ナプロナックス、ナプロパル、ナプロソン、ナプロシン、ナプロバル、ナプロックス、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキシン、ナプロゼン、ナルボン、ナレキシシン、ナリル、ナシダ、ナタリズマブ、ナキシドム、ナキセン、ナキシン、ナゾベル、ＮＣ２３００、ＮＤ０７、ＮＤＣ０１３５２、ネブメトン、ＮｅｃＬｉｐＧＣＳＦ、ネクスリド、ネクスニム、ネルシッド−Ｓ、ネオクロベナート、ネオスウィフォックスＦＣ、ネオコフラン、ネオ−ドロール、ネオ−エブリモン、ネオ−ヒドロ、ネオプランタ、ネオポリン、ネオプレオール、ネオプロックス、ネオーラル、ネオトレキサート、ネオゼン、ネプラ、ネスタコート、ニューメガ、ニューポゲン、ニュープレックス、ニューロフェナク、ニューロゲシック、ニューロラボ、ニューロテラドール、ニューロキシカム、ニュータリン、ニュートラズマブ、ノイチーム、ニューパラゾックス、ニューフェンストップ、ニューガム、ニューマフェン、ニューマタール、ニューシカム、ＮＥＸ１２８５、ｓＦｃＲＩＩＢ、ネクストマブ、ＮＦ−κＢインヒビター、ＮＦ−ｋＢインヒビター、ＮＧＤ２０００１、ＮＨＰ５５４Ｂ、ＮＨＰ５５４Ｐ、ＮＩ０１０１抗体、ＮＩ０４０１、ＮＩ０５０１抗体、ＮＩ０７０１、ＮＩ０７１、ＮＩ１２０１抗体、ＮＩ１４０１、ニシップ、ニコナス、ニックール、ニコード、ニコックス、ニフルマート、ニガズ、ニカム、ニリチス、ニマス、ニマイド、ニマーク−Ｐ、ニマズ、ニムセットジューシー、ニメ、ニメド、ニメパスト、ニメスリド、ニメスリックス、ニメスロン、ニミカプラス、ニムクル、ニムリン、ニムナット、ニモドール、ニムピダーゼ、ニムサイド−Ｓ、ニムサー、ニムシー−ＳＰ、ニムペップ、ニムソール、ニムタール、ニムウィン、ニムボン��Ｓ、ニンコート、ニオフェン、ニパン、ニペント、ニゼ、ニソロン、ニソプレッド、ニソプレックス、ニスリッド、ニタゾキサニド、ニトコン、一酸化窒素、ニズビサルＢ、ニゾン、ＮＬ、ＮＭＲ１９４７、ＮＮ８２０９、ＮＮ８２１０、ＮＮ８２２６、ＮＮ８５５５、ＮＮ８７６５、ＮＮ８８２８、ＮＮＣ０１４１０００００１００、ＮＮＣ０５１８６９、ノアク、ノデベックス、ノディア、ノフェナク、ノフラグマ、ノフラム、ノフラメン、ノフラックス、非抗菌性テトラサイクリン、ノンピロン、ノパイン、ノルムフェロン、ノトペル、ノトリティス、ノバコート、ノバゲント、ノバリン、ノビゲシック、
ＮＯＸＡ１２、ＮＯＸＤ１９、ノキセン、ノキソン、ＮＰＩ１３０２ａ−３、ＮＰＩ１３４２、ＮＰＩ１３８７、ＮＰＩ１３９０、ＮＰＲＣＳ１、ＮＰＲＣＳ２、ＮＰＲＣＳ３、ＮＰＲＣＳ４、ＮＰＲＣＳ５、ＮＰＲＣＳ６、ＮＰＳ３、ＮＰＳ４、ｎＰＴ−ｅｒｙ、ＮＵ３４５０、核性因子ＮＦ−κ−Ｂ  ｐ６５サブユニットオリゴヌクレオチド、ヌコート、ヌロジックス、ヌメッドプラス、ヌロキンドオルソ、ヌソン−Ｈ、ヌトリケミア、ヌビオン、ＮＶ０７α、ＮＸ００１、ニクロバート、ナイオックス、ナイサ、オバコート、ＯＣ００２４１７、ＯＣ２２８６、オカラツズマブ、ＯＣＴＳＧ８１５、オエデマーゼ、オエデマーゼ−Ｄ、オファツムマブ、オフギル−Ｏ、オフビスタ、ＯＨＲ１１８、ＯＫｉ、オキフェン、オクサメン、オライ、オロキズマブ、オメプローズＥ、オムナコルチル、オムニード、オムニクロー、オムニゲル、オムニウェル、オネルセプト、ＯＮＯ４０５７、ＯＮＳ１２１０、ＯＮＳ１２２０、オンタックプラス、オンタック、ＯＮＸ０９１４、ＯＰＣ６５３５、オペバカン、ＯＰＮ１０１、ＯＰＮ２０１、ＯＰＮ３０２、ＯＰＮ３０５、ＯＰＮ４０１、オプレルベキン、ＯＰＴ６６、オプティファー、オプティフルー、オプティミラ、オラベースＨｃａ、オラデキソン、オラフレックス、オーラルフェナク、オラログ、オーラルプレッド、オラ−セッド、オラソン、ｏｒＢｅｃ、オルボンフォルテ、オークル、ＯＲＥ１０００２、ＯＲＥ１０００２、オレンシア、Ｏｒｇ２１４００７、Ｏｒｇ２１７９９３、Ｏｒｇ２１９５１７、Ｏｒｇ２２３１１９、Ｏｒｇ３７６６３、Ｏｒｇ３９１４１、Ｏｒｇ４８７６２、Ｏｒｇ４８７７５、オルガドロン、オルモキセン、オロフェンプラス、オロミラーゼビオガラン、オーサルフォルテ、オルソフレックス、オルソクロンＯＫＴ３、オルトフェン、オルソフラム、オルソゲシック、オルソグル、オルソ−ＩＩ、オルソマック、オルソ−プラス、オルチニムス、オルトフェン、オルジス、オルバイル、ＯＳ２、オスカート、オスメトン、オスペイン、オッシライフ、オステロックス、オステラック、オステオセリン、オステオポンチン、オステラル、オテリキシズマブ、オチパックス、オウニング、オバセーブ、ＯＸ４０リガンド抗体、オキサ、オキサゲシックＣＢ、オキサルギンＤＰ、オキサプロジン、ＯＸＣＱ、オキセノ、オキシブＭＤ、オキシブト、オキシカム、オキシクロリン、オキシマル、オキシナル、オキシフェンブタゾン、オキシフェンブタゾン、オゾラリズマブ、Ｐ１３ペプチド、Ｐ１６３９、Ｐ２１、Ｐ２Ｘ７アンタゴニスト、ｐ３８αインヒビター、ｐ３８アンタゴニスト、ｐ３８  ＭＡＰキナーゼインヒビター、ｐ３８α  ＭＡＰキナーゼインヒビター、Ｐ７ペプチド、Ｐ７１７０、Ｐ９７９、ＰＡ４０１、ＰＡ５１７、Ｐａｂｉ−デキサメタゾン、ＰＡＣ、ＰＡＣ１０６４９、パクリタキセル、ペイノキサム、パルドン、パリマ、パマピモド、パマターゼ、パナフコート、パナフコーテロン、パネウィン、パングラフ、パニマムビオラル、パンメソン、パノジンＳＲ、パンスレイ、パンゼム、パンゼムＮＣＤ、ＰＡＰ１、パパイン、パピルジン、パッペンＫパップ、パプチニム−Ｄ、パンキニモッド、ＰＡＲ２アンタゴニスト、パラセタノ���ル、パラディック、パラフェンＴＡＪ、パラミヂン、パラナック、パラパー、パルシ、パレコキシブ、パリキサム、パリー−Ｓ、パルタジェクトブスルファン、パテクリズマブ、パックスシード、ＰＢＩ００３２、ＰＢＩ１１０１、ＰＢＩ１３０８、ＰＢＩ１３９３、ＰＢＩ１６０７、ＰＢＩ１７３７、ＰＢＩ２８５６、ＰＢＩ４４１９、ＰＢＩ４４１９、Ｐ−Ｃａｍ、ＰＣＩ３１５２３、ＰＣＩ３２７６５、ＰＣＩ３４０５１、ＰＣＩ４５２６１、ＰＣＩ４５２９２、ＰＣＩ４５３０８、ＰＤ３６０３２４、ＰＤ３６０３２４、ＰＤＡ００１、ＰＤＥ４インヒビター、ＰＤＥ−ＩＶインヒビター、ＰＤＬ２４１抗体、ＰＤＬ２５２、ペジアプレッド、ペフリー、ペガカリスチム、ペガニックス、Ｐｅｇ−インターロイキン１２、ペグスネルセプト、ペグスネルセプト、ペグ化アルギニンデイミナーゼ、ペルデシン、ペルビプロフェン、ペナクル、ペニシラミン、ペノストップ、ペンタルギン、ペンタサ、ペンタウド、ペントスタチン、ペオン、ペプダーゼ、ペプサー、ペプチラーゼ、ペプゼン、ペプゾール、ペルクタルジン、ペリオチップ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ調節因子、ペプチゼン、
ＰＦ００３４４６００、ＰＦ０４１７１３２７、ＰＦ０４２３６９２１、ＰＦ０４３０８５１５、ＰＦ０５２３０９０５、ＰＦ０５２８０５８６、ＰＦ２５１８０２、ＰＦ３４７５９５２、ＰＦ３４９１３９０、ＰＦ３６４４０２２、ＰＦ４６２９９９１、ＰＦ４８５６８８０、ＰＦ５２１２３６７、ＰＦ５２３０８９６、ＰＦ５４７６５９、ＰＦ７５５６１６、ＰＦ９１８４、ＰＧ２７、ＰＧ５６２、ＰＧ７６０５６４、ＰＧ８３９５、ＰＧＥ３９３５１９９、ＰＧＥ５２７６６７、ＰＨ５、ＰＨ７９７８０４、ＰＨＡ４０８、ファルマニアガメフェナム酸、ファルマニアガメロキシカム、フェルジン、フェノセプト、フェニルブタゾン、ＰＨＹ７０２、ＰＩ３Ｋ  δインヒビター、ＰＩ３Ｋ  γ／δインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ピカルム、ピドチモド、ピケトプロフェン、パイルライフ、ピロピル、ピロバート、ピメクロリムス、ピペタネン、ピラクタム、ピレキシル、ピロベット、ピロック、ピロカム、ピロフェル、ピロゲル、ピロメッド、ピロソール、ピロックス、ピロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムベータデクス、ピロキシファー、ピロキシル、ピロキシム、ピキシム、ピキシカイン、ＰＫＣ  θインヒビター、ＰＬ３１００、ＰＬ５１００ジクロフェナク、胎盤ポリペプチド、プラキニル、プレリキサフォル、プロクフェン、ＰＬＲ１４、ＰＬＲ１８、プルチン、ＰＬＸ３３９７、ＰＬＸ５６２２、ＰＬＸ６４７、ＰＬＸ−ＢＭＴ、ｐｍｓ−ジクロフェナク、ｐｍｓ−イブプロフェン、ｐｍｓ−レフルノミド、ｐｍｓ−メロキシカム、ｐｍｓ−ピロキシカム、ｐｍｓ−プレドニゾロン、ｐｍｓ−スルファサラジン、ｐｍｓ−チアプロフェニック、ＰＭＸ５３、ＰＮ０６１５、ＰＮ１００、ＰＮ９５１、ポドフィロックス、ＰＯＬ６３２６、ポルコルトロン、ポリダーム、ポリガムＳ／Ｄ、ポリフロギン、ポンシフ、ポンスタン、ポンスチルフォルテ、ポリン−Ａネオラル、ポタバ、アミノ安息香酸カリウム、ポテンコート、ポビドン、ポビドンヨード、プラルナカサン、プランジン、プレベル、プレコジル、プレコルチシルフォルテ、プレコルチル、プレドフォーム、プレジコート、プレジコルテン、プレジラブ、プレジロン、プレドメチル、プレドミックス、プレドナ、プレドネソール、プレドニ、プレドニカルバート、プレドニコート、プレドニジブ、プレドニファルマ、プレドニラスカ、プレドニゾロン、デルタコルトリル（プレドニゾロン）、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニゾンアセタート、プレドニトップ、プレドノール−Ｌ、プレドノックス、プレドン、プレドネマ、プレドソール、プレドソロン、プレドソン、プレドバル、プレフラム、プレロン、プレナキソール、プレノロン、プレセルベックス、プレセルビン、プレソール、プレソン、プレキシゲ、プリリキシマブ、プリマコート、プリムノ、プリモフェナク、プリナベレル、プリビゲン、プリキサム、プロブキシル、プロカルネ、プロキマル、プロシダー−ＥＦ、プロクトシル、プロダーセ、プロデルＢ、プロデント、プロデントベルデ、プロエパ、プロフェコム、プロフェナクＬ、プロフェニド、プロフェノ���ル、プロフラム、プロフレックス、プロゲシックＺ、プログルメタシン、マレイン酸プログルメタシン、プログラフ、プロラーゼ、プロリキサン、塩酸プロメタジン、プロモステム、プロムン、プロナＢ、プロナーゼ、プロナット、プロングス、プロニソン、プロントフラム、プロパデルム−Ｌ、プロポデザス、プロポリゾール、プロポノール、ニコチン酸プロピル、プロスタロック、プロスタポール、プロタシン、プロターゼ、プロテアーゼインヒビター、プロテクタン、プロテイナーゼ活性化受容体２インヒビター、プロトフェン、プロトリン、プロキサリオク、プロキシドール、プロキシゲル、プロキシル、プロキシム、プロザイム、ＰＲＴ０６２０７０、ＰＲＴ２６０７、ＰＲＴＸ１００、ＰＲＴＸ２００、ＰＲＸ１０６、ＰＲＸ１６７７００、Ｐｒｙｓｏｌｏｎｅ、ＰＳ０３１２９１、ＰＳ３７５１７９、ＰＳ３８６１１３、ＰＳ５４０４４６、ＰＳ６０８５０４、ＰＳ８２６９５７、ＰＳ８７３２６６、ソリド、ＰＴ、ＰＴ１７、ＰＴＬ１０１、Ｐ−輸送因子ペプチド、ＰＴＸ３、プルミニク、プルソニド、プラゼン、プルシン、ＰＶＳ４０２００、ＰＸ１０１、ＰＸ１０６４９１、ＰＸ１１４、ＰＸＳ２０００、ＰＸＳ２０７６、ＰＹＭ６０００１、ピラルベックス、ピラニム、ピラジノブタゾン、ピレノール、ピリカム、ピロデックス、ピロキシ−キッド、ＱＡＸ５７６、キアンボビヤン、ＱＰＩ１００２、ＱＲ４４０、ｑＴ３、キアコート、キドフィル、
Ｒ１０７ｓ、Ｒ１２５２２４、Ｒ１２９５、Ｒ１３２８１１、Ｒ１４８７、Ｒ１５０３、Ｒ１５２４、Ｒ１６２８、Ｒ３３３、Ｒ３４８、Ｒ５４８、Ｒ７２７７、Ｒ７８８、ラベキシモド、ラディックスイサチジス、ラドフェン、ライペック、ラムバゾール、ランダジマ、ラパカン、ラパミューン、ラプティバ、ラバックス、レイオス、ＲＤＥＡ１１９、ＲＤＥＡ４３６、ＲＤＰ５８、レアクチン、レビフ、ＲＥＣ２００、レカルティックス−ＤＮ、進行糖化終末産物抗体の受容体、レクラスト、レクロフェン、組換えＨＳＡ−ＴＩＭＰ−２、組換えヒトアルカリホスファターゼ、組換えインターフェロンγ、組換えヒトアルカリホスファターゼ、レコニル、レクタゲルＨＣ、レクチシン、レクトメナデルム、レクトス、レディプレッド、レドレット、レファスチン、レゲニカ、ＲＥＧＮ８８、レラフェン、レラキシブ、レレブ、レレックス、レリフェン、レリフェックス、レリッチ、レマトフ、レメステムセル−ｌ、レメスリズム、レミケード（登録商標）（インフリキシマブ）、レムシマ、レムシマ、レムシマ、ＲｅＮ１８６９、レナセプト、レンフォル、レノダプト、レノダプト−Ｓ、レンタ、レオサン、レパレ−ＡＲ、レパリレキシン、レパリキシン、レパタルキシン、レピスプリン、レソキン、レゾール、レソルビンＥ１、レスルギル、Ｒｅ−スズ−コロイド、レトズ、ロイマキャップ、ロイマコン、ロイマドロル、ロイマドル、ロイマニサル、ロイマジン、ロイメル、ロイモテック、ロイキノール、レバミラスト、レバスコル、レビロック、レブリミド、レブモクシカム、レウォーク、レキサルガン、ＲＧ２０７７、ＲＧ３４２１、ＲＧ４９３４抗体、ＲＧ７４１６、ＲＧ７６２４、ライラ、レオマ、レプロックス、リューデノロン、リューフェン、リューゲシック、リューマシド、リューマコート、リウマトレックス、リューメサー、リューミド、ロイモン、ロイモックス、リューオキシブ、リュウリン、リュシン、リュデックス、リュレフ、リボックス、リブナール、リダウラ、リファキシミン、リロナセプト、リマカリブ、リマーゼ、リメイト、リマチル、リメシッド、リセドロン酸ナトリウム、リタミン、リト、リツキサン、リツキシマブ、ＲＮＳ６０、ＲＯ１１３８４５２、Ｒｏ３１３９４８、ＲＯ３２４４７９４、ＲＯ５３１００７４、Ｒｏｂ８０３、ロカミックス、ロカス、ロフェブ、ロフェコキシブ、ロフィー、ロフェワル、ロフィシッププラス、ロジェペン、ロカム、ロロジキム、ロマコックスフォルト、ロマチム、ロマザリット、ロナベン、ロナカレレット、ロノキシシン、ＲＯＲγＴアンタゴニスト、ＲＯＲγｔインバースアゴニスト、ロセシン、ロシグリタゾン、ロスマリン酸、ロタン、ロテック、ロサシン、ロキサム、ロキシブ、ロキシカム、ロキソプロ、ロキシジンＤＴ、ＲＰ５４７４５、ＲＰＩ７８、ＲＰＩ７８Ｍ、ＲＰＩ７８ＭＮ、ＲＰＩＭＮ、ＲＱ０００００００７、ＲＱ０００００００８、ＲＴＡ４０２、Ｒ−チフラム、ルビカルム、ルビフェン、ルマパップ、ルマレフ、ルミドール、ルミフェン、ルノメックス、酢酸ルサラチド、ルクソリチニブ、ＲＷＪ４４５３８０、ＲＸ１０００１、ライクローザーＭＲ、ライドール、Ｓ１Ｐ受容体アゴニスト、Ｓ１Ｐ受容体調節因子、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、Ｓ１Ｐ１受容体アゴニスト、Ｓ２４７４、Ｓ３０１３、ＳＡ２３７、ＳＡ６５４１、サアズ、Ｓ−アデノシル−Ｌ−メチオニン−スルファート−ｐ−トルエンスルホナート、サラ、サラジジン、サラジン、サラゾピリン、サルコン、サリカム、サルサラート、サメロン、ＳＡＮ３００、サナベン、サンディミュン、サンドグロブリン、サネキソン、サングシヤ、ＳＡＲ１５３１９１、ＳＡＲ３０２５０３、ＳＡＲ４７９７４６、サラペップ、サルグラモスチム、サティベックス、サバンタック、セイブ、サクシゾン、サゾ、ＳＢ１５７８、ＳＢ２１０３９６、ＳＢ２１７９６９、ＳＢ２４２２３５、ＳＢ２７３００５、ＳＢ２８１８３２、ＳＢ６８３６９８、ＳＢ７５１６８９、ＳＢＩ０８７、ＳＣ０８００３６、ＳＣ１２２６７、ＳＣ４０９、スカフラム、ＳＣＤケトプロフェン、ＳＣＩＯ３２３、ＳＣＩＯ４６９、ＳＤ−１５、ＳＤ２８１、ＳＤＰ０５１抗体、Ｓｄ−ｒｘＲＮＡ、セクキヌマブ、セダーゼ、セジラックス、セフデン、セイザイム、ＳＥＬ１１３、セラジン、セレコックス、セレクチンＰリガンド抗体、糖質コルチコイド受容体アゴニスト、セレクトフェン、セレクチン、ＳｅｌＫ１抗体、セロックス、セルスポット、セルゼン、セルゼンタ、セルゼントリー、セマピモド、塩酸セマピモド、セムパラチド、セムパラチド、セナフェン、センジペン、センテルリック、ＳＥＰ１１９２４９、セプダーゼ、セプチローゼ、セラクチル、セラフェン−Ｐ、セラーゼ、セラチドＤ、セラチオペプチダーゼ、セラト−Ｍ、セラトーマフォルテ、セラザイム、セレゾン、セロ、セロダーゼ、セルピカム、セラ、セラペプターゼ、セラチン、セラタチオペプチダーゼ、セラザイム、セルビゾン、セブンＥ  Ｐ、ＳＧＩ１２５２、ＳＧＮ３０、ＳＧＮ７０、ＳＧＸ２０３、サメ軟骨抽出物、シェリル、シールド、シファゼン、シファゼン−フォルト、シンコート、シンコート、シオゾール、ＳｈＫ１８６、シュワーンホワーンショウイェン、ＳＩ６１５、ＳＩ６３６、シグマスポリン、シグマスポリン、ＳＩＭ９１６、シムポン、シムレクト、シナコート、シナルギア、シナポール、シナトロール、シンシア、シポニモド、シロリム、シロリムス、シロパン、シロタ、シロバ、シルクマブ、シスタルフォルテ、ＳＫＦ１０５６８５、ＳＫＦ１０５８０９、ＳＫＦ１０６６１５、ＳＫＦ８６００２、スキナラー、スキニム、スカイトリップ、ＳＬＡＭファミリーメンバー７抗体、スロ−インド、ＳＭ１０１、ＳＭ２０１抗体、ＳＭ４０１、ＳＭＡＤファミリーメンバー７オリゴヌクレオチド、ＳＭＡＲＴ抗ＩＬ−１２抗体、ＳＭＰ１１４、ＳＮＯ０３０９０８、ＳＮＯ０７０１３１、金チオリンゴ酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、デオキシリボヌクレオチドナトリウム、グアレナートナトリウム、ナプロキセンナトリウム、サリチル酸ナトリウム、ソジキセン、ソフェオ、ソレトン、ソルヒドロール、ソリカム、ソリキー、ソリリス、ソル・メルコート、ソロメット、ソロンド、ソロン、ソル−コート、ソル−コーテフ、ソル−デコルチンＨ、ソルフェン、ソル−ケット、ソルマーク、ソル−メドロール、ソルプレド、ソマルゲン、ソマトロピン、ソナップ、ソン、ソネプシズマブ、ソネキサ、ソニム���ソニムＰ、スーニル、ソラル、ソレニル、ソトラスタウリンアセタート、ＳＰ−１０、ＳＰ６００１２５、スパニジン、ＳＰ−コルチル、ＳＰＤ５５０、スペデース、精子接着分子１、スピクトール、脾臓チロシンキナーゼオリゴヌクレオチド、スポリン、Ｓ−プリン、ＳＰＷＦ１５０１、ＳＱ６４１、ＳＱ９２２、ＳＲ３１８Ｂ、ＳＲ９０２５、ＳＲＴ２１０４、ＳＳＲ１５０１０６、ＳＳＲ１８０５７５、ＳＳＳ０７抗体、ＳＴ１９５９、ＳＴＡ５３２６、スタビリン１抗体、スタコート、スタロゲシック、スタノゾロール、スターレン、スターメロックス、ステデックスＩＮＤ−ＳＷＩＦＴ、ステラーラ、ステミン、ステニロール、ステラプレッド、ステリデムＳ、ステリオ、ステリゾン、ステロン、ｓｔｉｃｈｏｄａｃｔｙｌａ  ｈｅｌｉａｎｔｈｕｓペプチド、スチックゼノールＡ、スチーフコーチル、スチムラン、ＳＴＮＭ０１、ストア感受性カルシウムチャネル（ＳＯＣＣ）調節因子、ＳＴＰ４３２、ＳＴＰ９００、ストラタシン、ストリジムン、ストリグラフ、ＳＵメドロール、スブレウム、スブトン、スクシコート、スクシメッド、スラン、スルコロン、スルファサラジンヘイル、スルファサラジン、スルファサラジン、スルホビッド、スイダック、スリド、スリンダク、スリンデックス、スリントン、スルファファイン、スミル、ＳＵＮ５９７、スプラフェン、スプレティック、スプシジン、スルガム、スルガミン、スルガム、ススペン、ストン、スベニール、スウェイ、ＳＷデキサソン、Ｓｙｋファミリーキナーゼインヒビター、Ｓｙｎ１００２、シナクラン、シナクセン、シナラーＣ、シナラー、シナビブ、シネルコート、シプレスタ、Ｔ細胞サイトカイン誘導性表面分子抗体、Ｔ細胞受容体抗体、
Ｔ５２２４、Ｔ５２２６、ＴＡ１０１、ＴＡ１１２、ＴＡ３８３、ＴＡ５４９３、タタルマブ、タセジン、タクグラフ、ＴＡＣＩＦｃ５、タクロベル、タクログラフ、タクロール、タクロリムス、タデキニグα、タドラク、ＴＡＦＡ９３、タフィロールアルトロ、タイゼン、ＴＡＫ６０３、ＴＡＫ７１５、ＴＡＫ７８３、タクファ、タクスタ、タラロゾール、タルフィン、タルマイン、タルマピモド、タルメア、タルニフ、タルニフルマート、タロス、タルパイン、タルマット、タマルゲン、タムセトン、タメゾン、タンドリラックス、タンニン、タノシント、タンタム、タンジセルチブ、タパイン−β、タポエイン、タレナク、タレンフルルビル、タリムス、タルプロキセン、タウキシブ、タゾムスト、ＴＢＲ６５２、ＴＣ５６１９、Ｔ細胞、免疫調節因子１、ＡＴＰアーゼ、Ｈ＋輸送、リソソームＶ０サブユニットＡ３抗体、ＴＣＫ１、Ｔ−コート、Ｔ−デキサ、テセラック、テコン、テデュグルチド、ティーコート、テゲリン、テメンチル、テモポルフィン、テンカム、テンドロン、テネフーゼ、テンフライ、テニダップナトリウム、テノカム、テノフレックス、テノクサン、テノチル、テノキシカム、テノキシム、テパジナ、テラコート、テラドール、テトミラスト、ＴＧ００５４、ＴＧ１０６０、ＴＧ２０、ＴＧ２０、ｔｇＡＡＣ９４、Ｔｈ１／Ｔｈ２サイトカインシンターゼインヒビター、Ｔｈ−１７細胞インヒビター、サリド、サリドマイド、サロミド、セミセラ、テニル、テラフェクチン、セラピエース、チアラビン、チアゾロピリミジン、チオクト酸、チオテパ、ＴＨＲ０９０７１７、ＴＨＲ０９２１、スリノフェン、スロムベイトＩＩＩ、胸腺ペプチド、サイモデプレッシン、サイモガム、Ｔｈｙｍｏグロブリン、サイモグロブリン、サイモジェクトサイミックペプチド、サイモモジュリン、チモペンチン、サイモポリペチド、チアプロフェン酸、ヨウ化チベゾニウム、チコフレックス、チルマコキシブ、チルア、Ｔ−イムン、チモコン、チオラーゼ、チソップ、ＴＫＢ６６２、ＴＬ０１１、ＴＬＲ４アンタゴニスト、ＴＬＲ８インヒビター、ＴＭ１２０、ＴＭ４００、ＴＭＸ３０２、ＴＮＦαインヒビター、ＴＮＦα−ＴＮＦ受容体アンタゴニスト、ＴＮＦ抗体、ＴＮＦ受容体スーパーファミリーアンタゴニスト、ＴＮＦ  ＴＷＥＡＫ二重特異性、ＴＮＦ−キノイド、ＴＮＦＱｂ、ＴＮＦＲ１アンタゴニスト、ＴＮＲ００１、ＴＮＸ１００、ＴＮＸ２２４、ＴＮＸ３３６、ＴＮＸ５５８、トシリズマブ、トファシチニブ、トクホンハップ、ＴＯＬ１０１、ＴＯＬ１０２、トレクチン、トレリマブ、トレロステム、トリニドール、ｔｏｌｌ様受容体４抗体、ｔｏｌｌ様受容体抗体、トルメチンナトリウム、トングキーパー、トンメックス、トップフレーム、トピコルト、トプロイコン、トプナク、トッピンイクタモール、トラリズマブ、トラレン、トルコキシア、トロックス、トリー、トセラク、トタリル、タッチ−メド、タッチロン、トボク、トキシックアピス、トヨリゾム、ＴＰ４１７９、ＴＰＣＡ１、ＴＰＩ５２６、ＴＲ１４０３５、トラジルフォルト、トラフィセット−ＥＮ、トラマセ、塩酸トラマドール、トラニラスト、トランシムン、トランスポリナ、トラツル、トレキサル、トリアコート、トリアコ��ト、トリアロン、トリアム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンアセトニドアセタート、トリアムシノロンヘキサアセトニド、トリアムコート、トリアムシコート、トリアネックス、トリシン、トリコート、トリコルトン、ＴｒｉｃＯｓ  Ｔ、トリデルム、トリラク、トリリサート、トリンコート、トリノロン、トリオレックス、トリプトリド、トリスフェン、トリバリス、ＴＲＫ１７０、ＴＲＫ５３０、トロカード、サリチル酸トロラミン、トロロボル、トロセラ、トロセラＤ、トロイコート、ＴＲＸ１抗体、ＴＲＸ４、トリモト、トリモト−Ａ、ＴＴ３０１、ＴＴ３０２、ＴＴ３２、ＴＴ３２、ＴＴ３３、ＴＴＩ３１４、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子抗体、腫瘍壊死因子キノイド、腫瘍壊死因子オリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ抗体、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー１Ｂオリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１２抗体、腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー４抗体、腫瘍タンパク質ｐ５３オリゴヌクレオチド、腫瘍壊死因子α抗体、ＴｕＮＥＸ、ＴＸＡ１２７、ＴＸ−ＲＡＤ、ＴＹＫ２インヒビター、タイサブリ、ユビデカレノン、ウセラーゼ、ウロデシン、ウルチフラム、ウルトラファスチン、ウルトラフェン、ウルトララン、Ｕ−ナイス−Ｂ、ユニプラス、ユニトレキサート、ユニゼン、ウファキシカム、
ＵＲ１３８７０、ＵＲ５２６９、ＵＲ６７７６７、ウレモール−ＨＣ、ウリゴン、Ｕ−リチス、ウステキヌマブ、Ｖ８５５４６、バルシブ、バルコックス、バルデコキシブ、バルデズ、バルディックス、バルディ、バレンタック、バロキシブ、バルチューン、バルスＡＴ、バルズ、バルゼル、バミド、バンタル、バンテリン、ＶＡＰ−１  ＳＳＡＯインヒビター、バパリキシマブ、バレスプラジブメチル、バリコシン、バリダーゼ、血管接着タンパク質−１抗体、ＶＢ１１０、ＶＢ１２０、ＶＢ２０１、ＶＢＹ２８５、ベクトラ−Ｐ、ベドリズマブ、ベフレン、ＶＥＧＦＲ−１抗体、ベルドナ、ベルツズマブ、ベンデキシン、ベニマムＮ、ベノフォルテ、ベノグロブリン−ＩＨ、ベノゼル、ベラル、ベラックス、ベルシモン、ベロ−デキサメタゾン、ベロ−クラドリビン、ベタゾン、ＶＧＸ１０２７、ＶＧＸ７５０、ビベックスＭＴＸ、ビドフルジムス、ビフェナク、ビモボ、ビムルチサ、ビンコート、ビングラフ、ビオホルム−ＨＣ、ビオキシル、バイオックス、ビロブロン、ビジリズマブ、ビバグロビン、ビバルデプラス、ビビアン−Ａ、ＶＬＳＴ００２、ＶＬＳＴ００３、ＶＬＳＴ００４、ＶＬＳＴ００５、ＶＬＳＴ００７、ボアラ、ボクロスポリン、ボカム、ボクモア、ボルマックス、ボルナ−Ｋ、ボルタドール、ボルタゲシック、ボルタナーゼ、ボルタネク、ボルタレン、ボルタリル、ボルチック、ボレン、ボルセツズマブ、ボタン−ＳＲ、ＶＲ９０９、ＶＲＡ００２、ＶＲＰ１００８、ＶＲＳ８２６、ＶＲＳ８２６、ＶＴ１１１、ＶＴ２１４、ＶＴ２２４、ＶＴ３１０、ＶＴ３４６、ＶＴ３６２、ＶＴＸ７６３、Ｖｕｒｄｏｎ、ＶＸ３０抗体、ＶＸ４６７、ＶＸ５、ＶＸ５０９、ＶＸ７０２、ＶＸ７４０、ＶＸ７４５、ＶＸ７４５、ＶＸ８５０、Ｗ５４０１１、ワラコート、ワリックス、ＷＣ３０２７、ウィルグラフ、ウィンフラム、ウィンモル、ウィンプレッド、ウィンソルブ、ウィントゲノ、ＷＩＰ９０１、ウォンコックス、ＷＳＢ７１１抗体、ＷＳＢ７１２抗体、ＷＳＢ７３５、ＷＳＢ９６１、Ｘ０７１ＮＡＢ、Ｘ０８３ＮＡＢ、キサントミシンフォルテ、キセデノール、キセフォ、キセホカム、キセナル、キセポール、Ｘ−フラム、キシブラ、キシカム、キシコチル、キシファキサン、ＸＬ４９９、ＸｍＡｂ５４８３、ＸｍＡｂ５４８５、ＸｍＡｂ５５７４、ＸｍＡｂ５８７１、ＸＯＭＡ０５２、エックスプレス、ＸＰｒｏ１５９５、ＸｔｅｎｄＴＮＦ、ＸＴｏｌｌ、Ｘｔｒａ、キシレックス−Ｈ、キシノフェンＳＲ、ヤンシュ−ＩＶＩＧ、ＹＨＢ１４１１２、ＹＭ９７４、ヨウフェリン、ヨウフェナック、ユマ、ユメロール、ユロベン、ＹＹピロキシカム、Ｚ１０４６５７Ａ、ザシィ、ザルトキン、ザルトプロフェン、Ｚａｐ７０インヒビター、ジーパイン、ゼロキシムフォート、Ｚｅｍａ−Ｐａｋ、ゼムパック、ゼムプレッド、ゼナパックス、ゼナス、ゼノール、ゼノス、ゼノキソン、ゼラックス、ゼロカム、ゼロスパスム、ＺＦＮｓ、酸化亜鉛、ジプソー、ジラリムマブ、ジティス、Ｚｉｘ−Ｓ、ゾコート、ゾジキシアム、ゾフタデックス、ゾレドロン酸、ゾルフィン、ゾルテロール、ゾピリン、ゾラロン、ゾルプリン、ゾルトレス、ＺＰ１８４８、ズカプサイシン、ズノベート、双性イオン性ポリサッカ���ド、ＺＹ１４００、ジボディス、ザイセル、ジロフェン、ジロゲンインヒビター、ザイセル、ザイトリム、およびツィウィン−フォルテ。さらに、上記に列挙した抗炎症薬を、上記または本明細書中に列挙した１つ以上の薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせることができる。
【０１９１】
１つの実施形態では、抗炎症薬を、本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用して眼の上脈絡膜腔に非外科的に投与し、抗炎症薬を必要とするヒト患者の後眼部障害を処置、防止、および／または改善するために使用する。例えば、後眼部障害は、黄斑変性（例えば、加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性、滲出性加齢黄斑変性、加齢黄斑変性に関連する地図状萎縮、血管新生（湿性）加齢黄斑変性、血管新生黄斑症および加齢黄斑変性、加齢黄斑変性における古典的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を伴わないオカルト、シュタルガルト病、中心窩下湿性加齢黄斑変性、および血管新生加齢黄斑変性に関連する硝子体黄斑接着（ＶＭＡ））、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、ブドウ膜炎、強膜炎、脈絡網膜性炎、脈絡網膜炎、脈絡膜炎、網膜炎、網脈絡膜炎、限局性脈絡網膜性炎、限局性脈絡網膜炎、限局性脈絡膜炎、限局性網膜炎、限局性網脈絡膜炎、播種性脈絡網膜性炎、播種性脈絡網膜炎、播種性脈絡膜炎、播種性網膜炎、播種性網脈絡膜炎、後毛様体炎、原田病、脈絡網膜瘢痕（例えば、後極の黄斑瘢痕、日光性網膜症）、脈絡膜変性（例えば、萎縮、硬化症）、遺伝性脈絡膜ジストロフィー（例えば、コロイデレミア（ｃｈｏｒｏｉｄｅｒｍｉａ）、脈絡膜ジストロフィー、脳回転状萎縮）、脈絡膜の出血および破裂、脈絡膜剥離、網膜剥離、網膜分離症、過敏性（ｈｙｐｅｒｓｅｎｔｉｔｉｖｅ）網膜症、網膜症、未熟児網膜症、網膜上膜、周辺部網膜変性、遺伝性網膜ジストロフィー、網膜色素変性、網膜出血、網膜層の分離、漿液性中心性網膜症、緑内障、高眼圧症、緑内障の疑い、原発開放隅角緑内障、原発性閉塞隅角緑内障、飛蚊症、レーバー遺伝性視神経症（Ｌｅｂｅｒ’ｓ  ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｏｐｔｉｃ  ｎｅｒｏｐａｔｈｙ）、視神経円板ドルーゼン、眼の炎症性障害（ｃｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、真菌感染における炎症性病変、炎症性病変、炎症性疼痛、炎症性皮膚疾患または炎症性皮膚障害、シェーグレン症候群、シェーグレン症候群に関連する眼疾患から選択される障害である。
【０１９２】
１つの実施形態では、本明細書中に記載の非外科的方法を使用して上脈絡膜腔に送達される薬物は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）ファミリーメンバーのアンタゴニスト（例えば、ＰＤＧＦ−受容体（ＰＤＧＦＲ）のシグナル伝達および／または活性を阻害、減少、または調整する薬物）である。例えば、１つ以上の後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のために上脈絡膜腔に送達されるＰＤＧＦアンタゴニストは、１つの実施形態では、抗ＰＤＧＦアプタマー、抗ＰＤＧＦ抗体またはそのフラグメント、抗ＰＤＧＦＲ抗体またはそのフラグメント、または小分子アンタゴニストである。１つの実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、ＰＤＧＦＲαまたはＰＤＧＦＲβのアンタゴニストである。１つの実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストは、抗ＰＤＧＦ−βアプタマーＥ１００３０、スニチニブ、アキシチニブ、ソラフェニブ（ｓｏｒｅｆｅｎｉｂ）、イマチニブ、メシル酸イマチニブ、ニンテダニブ、パゾパニブＨＣｌ、ポナチニブ、ＭＫ−２４６１、ドビチニブ、パゾパニブ、クレノラニブ、ＰＰ−１２１、テラチニブ、イマチニブ、ＫＲＮ６３３、ＣＰ６７３４５１、ＴＳＵ−６８、Ｋｉ８７５１、アムバチニブ、チボザニブ、マシチニブ、モテサニブ二リン酸塩、ドビチニブ二乳酸、リニファニブ（ＡＢＴ−８６９）である。１つの実施形態では、ＳＣＳに投与したＰＤＧＦアンタゴニストの眼内排出半減期（ｔ１／２）は、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＰＤＧＦアンタゴニストの眼内ｔ１／２より高い。別の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストの平均眼内最高血中濃度（Ｃｍａｘ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＰＤＧＦアンタゴニストの眼内Ｃｍａｘより高い。別の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストの平均眼内曲線下面積（ＡＵＣ０−ｔ）は、本明細書中に記載の方法によってＳＣＳに投与した場合、硝子体内、腔内、局所、非経口、または経口投与した場合のＰＤＧＦアンタゴニストの眼内ＡＵＣ０−ｔより高い。
【０１９３】
１つの実施形態では、本明細書中に開示のデバイスおよび方法を使用して上脈絡膜腔に非外科的に送達される薬物は、後眼部障害、黄斑変性、または黄斑変性に関連する疾患もしくは障害を処置、防止、および／または改善する。１つの実施形態では、本明細書中に記載の方法を使用して、処置を必要とするヒト患者の加齢黄斑変性、乾性加齢黄斑変性、滲出性加齢黄斑変性、加齢黄斑変性に関連する地図状萎縮、血管新生（湿性）加齢黄斑変性、血管新生黄斑症および加齢黄斑変性、加齢黄斑変性における古典的脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を伴わないオカルト、シュタルガルト病、中心窩下湿性加齢黄斑変性、または血管新生加齢黄斑変性に関連する硝子体黄斑接着（ＶＭＡ）を処置または改善する。
【０１９４】
本明細書中に記載のデバイスおよび方法を介して上脈絡膜腔に送達することができる黄斑変性を処置、防止、および／または改善する薬物の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ａ０００３、Ａ３６ペプチド、ＡＡＶ２−ｓＦＬＴ０１、ＡＣＥ０４１、ＡＣＵ０２、ＡＣＵ３２２３、ＡＣＵ４４２９、ＡｄＰＥＤＦ、アフリベルセプト、ＡＧ１３９５８、アガニルセン、ＡＧＮ１５０９９８、ＡＧＮ７４５、ＡＬ３９３２４、ＡＬ７８８９８Ａ、ＡＬ８３０９Ｂ、ＡＬＮ−ＶＥＧ０１、アルプロスタジル、ＡＭ１１０１、アミロイドβ抗体、酢酸アネコルタブ、抗ＶＥＧＦＲ−２アルテラーゼ、アプトシン、ＡＰＸ００３、ＡＲＣ１９０５、ルセンチス含有ＡＲＣ１９０５、ＡＴＧ３、ＡＴＰ結合カセット、サブファミリーＡ、メンバー４遺伝子、ＡＴＸＳ１０、ビスダイン含有アバスチン、ＡＶＴ１０１、ＡＶＴ２、ベルチリムマブ、ベルテポルフィン含有ベバシズマブ、ベバシラニブナトリウム、ラニビズマブ含有ベバシラニブナトリウム、酒石酸ブリモニジン、ＢＶＡ３０１、カナキヌマブ、Ｃａｎｄ５、ルセンチス含有Ｃａｎｄ５、ＣＥＲＥ１４０、毛様体神経栄養因子、ＣＬＴ００９、ＣＮＴＯ２４７６、コラーゲンモノクローナル抗体、補体成分５アプタマー（ペグ化）、ラニビズマブ含有補体成分５アプタマー（ペグ化）、補体成分Ｃ３、補体因子Ｂ抗体、補体因子Ｄ抗体、ルテイン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、および酸化亜鉛を含有する酸化銅、ダランテルセプト、ＤＥ１０９、ベバシズマブ、ラニビズマブ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ベルテポルフィン含有トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、ラニビズマブおよびベルテポルフィンを含有するデキサメタゾン、ジシテルチド、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４オリゴヌクレオチド、Ｅ１００３０、ルセンチス含有Ｅ１００３０、ＥＣ４００、エクリズマブ、ＥＧＰ、ＥＨＴ２０４、胚性幹細胞、ヒト幹細胞、エンドグリンモノクローナル抗体、ＥｐｈＢ４  ＲＴＫインヒビター、ＥｐｈＢ４可溶性受容体、ＥＳＢＡ１００８、ＥＴＸ６９９１、エビゾン、アイバー、アイプロミスファイブ、アイヴィ、アイリーア、Ｆ２００、ＦＣＦＤ４５１４Ｓ、フェンレチニド、フルオシノロンアセトニド、ラニビズマブ含有フルオシノロンアセトニド、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１オリゴヌクレオチド、キナーゼ挿入ドメイン受容体１６９含有ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１オリゴヌクレオチド、フォスブレタブリントロメタミン、ガムネックス、ＧＥＭ２２０、ＧＳ１０１、ＧＳＫ９３３７７６、ＨＣ３１４９６、ヒトｎ−ＣｏＤｅＲ、ＨＹＢ６７６、ラニビズマブ含有ＩＢＩ−２００８９（ルセンチス（登録商標））、ｉＣｏ−００８、アイコン１、Ｉ−ゴールド、イラリス、イルビエン、ルセンチス含有イルビエン、免疫グロブリン、インテグリンα５β１免疫グロブリンフラグメント、インテグリンインヒビター、ＩＲＩＳルテイン、Ｉ−センスオキュシールド、イソネプ、イソプロピルウノプロストン、ＪＰＥ１３７５、ＪＳＭ６４２７、ＫＨ９０２、レンチビュー、ＬＦＧ３１６、ＬＰ５９０、ＬＰＯ１０１０ＡＭ、ルセンチス、ビスダイン含有ルセンチス、ルテインエクストラ、ｍｙｒｔｉｌｌｕｓ抽出物含有ルテ���ン、ゼアキサンチン含有ルテイン、Ｍ２００、ルセンチス含有Ｍ２００、マクゲン、ＭＣ１１０１、ＭＣＴ３５５、メカミルアミン、マイクロプラスミン、モテキサフィンルテチウム、ＭＰ０１１２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼインヒビター、エテルナサメ軟骨抽出物（アルスロバス（商標）、ネオレトナ（商標）、ソバスカル（商標））、ニューロトロフィン４遺伝子、Ｎｏｖａ２１０１２、Ｎｏｖａ２１０１３、ＮＴ５０１、ＮＴ５０３、Ｎｕｔｒｉ−Ｓｔｕｌｌｎ、オクリプラスミン、ＯｃｕＸａｎ、オフタンマキュラ、オプトリン、ベバシズマブ含有ＯＲＡ１０２（アバスチン（登録商標））、Ｐ１４４、Ｐ１７、パロミド５２９、ＰＡＮ９０８０６、パンゼム、パンゼム、ＰＡＲＰインヒビター、塩酸パゾパニブ、ペガプタニブナトリウム、ＰＦ４５２３６５５、ＰＧ１１０４７、ピリベジル、血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー（ペグ化）、ラニビズマブ含有血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー（ペグ化）、ＰＬＧ１０１、ＰＭＸ２０００５、ＰＭＸ５３、ＰＯＴ４、ＰＲＳ０５５、ＰＴＫ７８７、ラニビズマブ、トリアムシノロンアセトニド含有ラニビズマブ、ベルテポルフィン含有ラニビズマブ、ボロシキシマブ含有ラニビズマブ、ＲＤ２７、レスキュラ、レタアネ、網膜色素上皮細胞、レチノスタット、ＲＧ７４１７、ＲＮ６Ｇ、ＲＴ１０１、ＲＴＵ００７、ＳＢ２６７２６８、セルピンペプチダーゼインヒビター、クレードＦ膜１遺伝子、サメ軟骨抽出物、Ｓｈｅｆ１、ＳＩＲ１０４６、ＳＩＲ１０７６、Ｓｉｒｎａ０２７、シロリムス、ＳＭＴＤ００４、スネルビット、ＳＯＤ模倣物、ソリリス、ソネプシズマブ、乳酸スクアラミン、ＳＴ６０２、ＳｔａｒＧｅｎ、Ｔ２ＴｒｐＲＳ、ＴＡ１０６、タラポルフィンナトリウム、タウロウルソデオキシコール酸、ＴＧ１００８０１、ＴＫＩ、ＴＬＣｘ９９、ＴＲＣ０９３、ＴＲＣ１０５、トリバスタルレタード、ＴＴ３０、ウルサ、ウルソジオール、バンギオラックス、ＶＡＲ１０２００、血管内皮成長因子抗体、血管内皮成長因子Ｂ、血管内皮成長因子キノイド、血管内皮成長因子オリゴヌクレオチド、ＶＡＳＴ化合物、バタラニブ、ＶＥＧＦアンタゴニスト（例えば、本明細書中に記載）、ベルテポルフィン、ビスダイン、ルセンチスおよびデキサメタゾンを含有するビスダイン、トリアムシノロンアセトニド含有ビスダイン、ビビス、ボロシキシマブ、ボトリエント、ＸＶ６１５、ゼアキサンチン、ＺＦＰ  ＴＦ、亜鉛−モノシステイン、およびザイブレスタット。１つの実施形態では、１つ以上の本明細書中に記載の黄斑変性処置薬を、上記または本明細書中に列挙した１つ以上の薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせる。
【０１９５】
１つの実施形態では、本明細書中に提供した方法およびデバイスを使用して、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達させる。さらなる実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを、交感性眼炎、側頭動脈炎、ブドウ膜炎、および／または他の後眼部炎症状態の処置のために送達させる。１つの実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを、本明細書中に記載の方法およびデバイスを使用して交感性眼炎（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ  ｏｐｔｈａｌｍｉａ）の処置を必要とするヒト被験体の目の上脈絡膜腔に送達させる。別の実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを、本明細書中に記載の方法およびデバイスを使用して側頭動脈炎の処置を必要とするヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達させる。さらに別の実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを、本明細書中に記載の方法およびデバイスを使用してブドウ膜炎の処置を必要とするヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達させる。別の実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを、本明細書中に記載の方法およびデバイスを使用して１つ以上の後眼部炎症状態の処置を必要とするヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達させる。別の実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドを、本明細書中に記載の方法の１つを介して送達させる。
【０１９６】
本明細書中に提供したトリアムシノロン組成物は、１つの実施形態では、トリアムシノロンまたはトリアムシノロンアセトニドの微粒子またはナノ粒子を含む懸濁液である。１つの実施形態では、微粒子のＤ５０は約３μｍ以下である。さらなる実施形態では、Ｄ５０は約２μｍである。別の実施形態では、Ｄ５０は約２μｍ以下である。さらに別の実施形態では、Ｄ５０は約１０００ｎｍ以下である。１つの実施形態では、微粒子のＤ９９は約１０μｍ以下である。別の実施形態では、Ｄ９９は約１０μｍである。別の実施形態では、Ｄ９９は約１０μｍ以下または約９μｍ以下である。
【０１９７】
１つの実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約１ｍｇ／ｍＬ〜約４００ｍｇ／ｍＬ存在する。さらなる実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約２ｍｇ／ｍＬ〜約３００ｍｇ／ｍＬ存在する。さらなる実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約５ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬ存在する。さらなる実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約１０ｍｇ／ｍＬ〜約１００ｍｇ／ｍＬ存在する。さらなる実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約２０ｍｇ／ｍＬ〜約７５ｍｇ／ｍＬ存在する。さらなる実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約３０ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬ存在する。１つの実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約１０、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、または約７５ｍｇ／ｍＬ存在する。１つの実施形態では、トリアムシノロンは、組成物中に約４０ｍｇ／ｍＬ存在する。
【０１９８】
１つの実施形態では、トリアムシノロン組成物は塩化ナトリウムを含む。別の実施形態では、トリアムシノロン組成物はカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。
【０１９９】
１つの実施形態では、トリアムシノロン組成物はトリアムシノロン微粒子を含む。さらなる実施形態では、組成物はポリソルベート８０を含む。別の実施形態では、トリアムシノロン組成物は、ＣａＣｌ２、ＭｇＣｌ２、酢酸ナトリウム、およびクエン酸ナトリウムのうちの１つ以上を含む。１つの実施形態では、組成物は、ｗ／ｖ％で０．０２％または約０．０２％、０．０１５％または約０．０１５％のポリソルベート８０を含む。
【０２００】
１つの実施形態では、組成物のｐＨは約５．０〜約８．５である。さらなる実施形態では、組成物のｐＨは約５．５〜約８．０である。１つのなおさらなる実施形態では、組成物のｐＨは約６．０〜約７．５である。
【０２０１】
別の態様では、本発明は、脈絡膜疾病について患者を診断する方法を提供する。１つの実施形態では、本方法は、脈絡膜疾病診断薬を患者の片眼または両眼のＳＣＳに投与する工程、診断薬を視覚化する工程、および視覚化に基づいて患者が脈絡膜疾病を有するかどうか決定する工程を含む。さらなる実施形態では、診断薬を、本明細書中に記載のマイクロニードルの１つを介して患者の片眼または両眼のＳＣＳに送達させる。
【０２０２】
１つの実施形態では、脈絡膜疾病について患者を診断する方法を提供する。本方法は、患者の片眼または両眼のＳＣＳにインドシアニングリーン（ＩＣＧ）分子を投与する工程を含む。ＩＣＧ分子を、約７９０ｎｍ〜約８０５ｎｍの範囲の赤外線吸収によって刺激する。ＩＣＧ分子により脈絡膜脈管構造が視覚化可能である。１つの実施形態では、拍動性ポリープ状血管が黄斑内で視覚化された場合に脈絡膜疾病診断において陽性とされる。さらなる実施形態では、脈絡膜疾病はＰＣＶである。
【０２０３】
１つの実施形態では、上に提供するように、１つ以上の本明細書中に提供した薬物を、１つ以上の後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のために本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用して薬物を必要とする患者の眼の上脈絡膜腔に送達させて、眼球後部内の線維症（例えば、骨髄線維症、糖尿病性腎症における線維症、嚢胞性線維症、瘢痕化、および皮膚線維症）を処置、防止、および／または改善する。
【０２０４】
１つの実施形態では、上に提供するように、１つ以上の本明細書中に提供した薬物を、脈絡膜疾病の処置のために本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用して薬物を必要とする患者の眼の上脈絡膜腔に送達させて、脈絡膜ジストロフィーを処置、防止、および／または改善する。
【０２０５】
１つの実施形態では、線維症を処置、防止、および／または改善する薬物を、本明細書中に記載のデバイスおよび方法と併せて使用し、眼の上脈絡膜腔に送達させる。  さらなる実施形態では、薬物は、ピルフェニドン含有インターフェロンγ１ｂ（アクティミューン（登録商標））、ＡＣＵＨＴＲ０２８、αＶβ５、アミノ安息香酸カリウム、アミロイドＰ、ＡＮＧ１１２２、ＡＮＧ１１７０、ＡＮＧ３０６２、ＡＮＧ３２８１、ＡＮＧ３２９８、ＡＮＧ４０１１、抗ＣＴＧＦ  ＲＮＡｉ、アプリジン、サルビアおよびチョウセンゴミシを含有するキバナオウギ抽出物、アテローム斑遮断薬、アゾール、ＡＺＸ１００、ＢＢ３、結合組織成長因子抗体、ＣＴ１４０、ダナゾール、エスブリエット、ＥＸＣ００１、ＥＸＣ００２、ＥＸＣ００３、ＥＸＣ００４、ＥＸＣ００５、Ｆ６４７、ＦＧ３０１９、フィブロコリン、フォリスタチン、ＦＴ０１１、ガレクチン−３インヒビター、ＧＫＴ１３７８３１、ＧＭＣＴ０１、ＧＭＣＴ０２、ＧＲＭＤ０１、ＧＲＭＤ０２、ＧＲＮ５１０、ヘベロンアルファＲ、インターフェロンα−２ｂ、ピルフェニドン含有インターフェロンγ−１ｂ、ＩＴＭＮ５２０、ＪＫＢ１１９、ＪＫＢ１２１、ＪＫＢ１２２、ＫＲＸ１６８、ＬＰＡ１受容体アンタゴニスト、ＭＧＮ４２２０、ＭＩＡ２、ミクロＲＮＡ  ２９ａオリゴヌクレオチド、ＭＭＩ０１００、ノスカピン、ＰＢＩ４０５０、ＰＢＩ４４１９、ＰＤＧＦＲインヒビター、ＰＦ−０６４７３８７１、ＰＧＮ００５２、ピレスパ、ピルフェネックス、ピルフェニドン、プリチデプシン、ＰＲＭ１５１、Ｐｘ１０２、ＰＹＮ１７、ＰＹＮ１７含有ＰＹＮ２２、Ｒｅｌｉｖｅｒｇｅｎ、ｒｈＰＴＸ２融合タンパク質、ＲＸＩ１０９、セクレチン、ＳＴＸ１００、ＴＧＦ−βインヒビター、トランスフォーミング成長因子、β受容体２オリゴヌクレオチド、ＶＡ９９９２６０、またはＸＶ６１５である。１つの実施形態では、１つ以上の本明細書中に記載の線維症処置薬を、上記または本明細書中に列挙した１つ以上の薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせる。
【０２０６】
１つの実施形態では、糖尿病性黄斑浮腫を処置、防止、および／または改善する薬物を、本明細書中に記載のデバイスおよび方法と併せて使用し、眼の上脈絡膜腔に送達させる。さらなる実施形態では、薬物は、ＡＫＢ９７７８、ベバシラニブナトリウム、Ｃａｎｄ５、コリンフェノフィブラート、コルチジェクト、ｃ−ｒａｆ  ２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、ＤＥ１０９、デキサメタゾン、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４オリゴヌクレオチド、ＦＯＶ２３０４、ｉＣｏ００７、ＫＨ９０２、ＭＰ０１１２、ＮＣＸ４３４、オプチナ、オズルデックス、ＰＦ４５２３６５５、ＳＡＲ１１１８、シロリムス、ＳＫ０５０３、またはトリリピックスである。１つの実施形態では、１つ以上の本明細書中に記載の糖尿病性黄斑浮腫処置薬を、１つ以上の上記または本明細書中に列挙した薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせる。
【０２０７】
１つの実施形態では、黄斑浮腫を処置、防止、および／または改善する薬物を、本明細書中に記載のデバイスおよび方法と併せて使用し、眼の上脈絡膜腔に送達させる。さらなる実施形態では、薬物を、中空マイクロニードルを介して後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体の上脈絡膜腔に送達させる。１つの実施形態では、薬物は、デヌホソール四ナトリウム、デキサメタゾン、エカランチド、ペガプタニブナトリウム、ラニビズマブ、またはトリアムシノロンである。さらに、黄斑浮腫を処置、防止、および／または改善する本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用して眼組織に送達される上記列挙の薬物を、１つ以上の上記または本明細書中に列挙した薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせることができる。
【０２０８】
１つの実施形態では、高眼圧症を処置、防止、および／または改善する薬物を、本明細書中に記載のデバイスおよび方法と併せて使用し、眼の上脈絡膜腔に送達させる。さらなる実施形態では、薬物は、２−ＭｅＳ−βγ−ＣＣｌ２−ＡＴＰ、アセタジアゾール、アセタゾラミド、アリストモール、アルテオプティック、ＡＺＤ４０１７、ベタルミック、塩酸ベタキソロール、ベチモール、ベトプチックＳ、ブリモジン、ブリモナール、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、ブリニジン、カルテ、塩酸カルテオロール、コソプト、ＣＳ０８８、ＤＥ０９２、ＤＥ１０４、ＤＥ１１１、ドルゾラミド、塩酸ドルゾラミド、マレイン酸チモロール含有塩酸ドルゾラミド、ドロプチモール、ホルチノール、グラノール、ハイパジール、イスモチック、イソプロピルウノプロストン、イソソルビド、ラタラックス、ラタノプロスト、マレイン酸チモロール含有ラタノプロスト、塩酸レボブノロール、ロテンシン、マンニゲン、マンニトール、メチプラノロール、ミフェプリストン、ミケラン、ミニムスメチプラノロール、ミロール、ニプラジロール、ノルテンツ、オキュプレス、オルメサルタン、オフタロール、硝酸ピロカルピン、ピオバジ、レスキュラ、ＲＵ４８６、リズモンＴＧ、ＳＡＤ４４８、サフルタン、シェモール、タフロタン、タフルプロスト、チモロール含有タフルプロスト、チアブート、チモコモド、チモロール、チモロールアクタビス、チモロール半水和物、マレイン酸チモロール、トラバスト、トラボプロスト、ユニラット、ザラカム、キサラタン、またはゾミロールである。さらに、高眼圧症を処置、防止、および／または改善する本明細書中に開示のマイクロニードルデバイスおよび方法を使用して上脈絡膜腔に送達される上記列挙の薬物を、上記列挙のように、１つ以上の上記または本明細書中に列挙した薬剤または当該分野で公知の他の薬剤と組み合わせることができる。
【０２０９】
本明細書中に記載の非外科的方法を介して上脈絡膜腔に送達される薬物は、薬物製剤として存在する。「薬物製剤」は、１つの実施形態では、水溶液または懸濁液であり、有効量の薬物を含む。したがって、いくつかの実施形態では、薬物製剤は流動性薬物製剤である。「薬物製剤」は、典型的には、１つ以上の当該分野で公知の薬学的に許容され得る賦形剤を含む薬物の処方物である。用語「賦形剤」は、取り扱い、安定性、分散性、湿潤性、放出速度、および／または薬物の注射を容易にすることを意図した処方物の任意の非有効成分をいう。１つの実施形態では、賦形剤は、水または生理食塩水を含み得るかこれらからなり得る。
【０２１０】
１つの実施形態では、薬物製剤（例えば、流動性薬物製剤）は、微粒子またはナノ粒子を含み、これらのいずれかが少なくとも１つの薬物を含む。望ましくは、微粒子またはナノ粒子は、上脈絡膜腔および周辺後眼組織内に薬物を制御放出する。本明細書中で使用する場合、用語「微粒子」は、ミクロスフィア、マイクロカプセル、微粒子、およびビーズを含み、その数平均直径は約１μｍ〜約１００μｍ（例えば、約１〜約２５μｍまたは約１μｍ〜約７μｍ）である。「ナノ粒子」は、平均直径が約１ｎｍ〜約１０００ｎｍの粒子である。１つの実施形態では、微粒子のＤ５０は約３μｍ以下である。さらなる実施形態では、Ｄ５０は約２μｍである。別の実施形態では、薬物製剤中の粒子のＤ５０は約２μｍ以下である。別の実施形態では、薬物製剤中の粒子のＤ５０は約１０００ｎｍ以下である。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が約１０μｍ以下の微粒子を含む。１つの実施形態では、微粒子のＤ５０は約３μｍ以下である。さらなる実施形態では、Ｄ５０は約２μｍである。別の実施形態では、薬物製剤中の粒子のＤ５０は約２μｍ以下である。別の実施形態では、薬物製剤中の粒子のＤ５０は約１０００ｎｍ以下である。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が約１０μｍ以下の微粒子を含む。１つの実施形態では、微粒子のＤ５０は約３μｍ以下である。さらなる実施形態では、Ｄ５０は約２μｍである。別の実施形態では、薬物製剤中の粒子のＤ５０は約２μｍ以下である。別の実施形態では、薬物製剤中の粒子のＤ５０は約１００ｎｍ〜約１０００ｎｍである。１つの実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が約１０００ｎｍ〜約１０μｍの微粒子を含む。１つの実施形態では、微粒子のＤ５０は約１μｍ〜約５μｍ以下である。別の実施形態では、薬物製剤は、Ｄ９９が約１０μｍの粒子を含む。別の実施形態では、処方物中の粒子のＤ９９は、約１０μｍ未満、約９μｍ未満、約７μｍ未満、または約３μｍ未満である。さらなる実施形態では、微粒子またはナノ粒子は抗炎症薬を含む。さらなる実施形態では、抗炎症薬はトリアムシノロンである。
【０２１１】
微粒子およびナノ粒子は、球状であっても球状でなくてもよい。「マイクロカプセル」および「ナノカプセル」を、外殻が別の材料のコアを包囲する微粒子およびナノ粒子と定義する。コアは、液体、ゲル、固体、気体、またはその組み合わせであり得る。１つの場合、マイクロカプセルまたはナノカプセルは、外殻が気体のコアを包囲しており、薬物が外殻表面上、外殻自体の内部、またコア中に配置された「微小気泡」または「ナノバブル」であり得る（微小気泡およびナノバブル（ｎａｎｏｂｕｂｌｅ）は、診断用の当該分野で公知の音響振動（ａｃｃｏｕｓｔｉｃ  ｖｉｂｒａｔｉｏｎ）に応答し得るか、微小気泡を破裂させて選択した眼組織部位／眼組織部位内に負荷量を放出し得る）。「ミクロスフィア」および「ナノスフェア」は、固体の球体であり得、多孔質であり得、マトリックス材またはシェル中の細孔または空隙によって形成されたスポンジ様構造またはハニカム構造を含み得るか、マトリックス材またはシェル中に複数の個別の空隙を含み得る。微粒子またはナノ粒子は、マトリックス材をさらに含み得る。シェルまたはマトリックス材は、ポリマー、アミノ酸、サッカリド（ｓａｃｃｈａｒｒｉｄｅ）であり得るか、当該分野で公知のマイクロカプセル化の他の材料であり得る。
【０２１２】
薬物含有微粒子またはナノ粒子を、水性または非水性の液体ビヒクル中に懸濁することができる。液体ビヒクルは薬学的に許容され得る水溶液であり得、任意選択的に、界面活性剤をさらに含み得る。薬物の微粒子またはナノ粒子自体が、粒子からの薬物放出速度を制御することが当該分野で公知の賦形剤（ポリマー、ポリサッカリド、界面活性剤など）を含むことができる。
【０２１３】
１つの実施形態では、薬物製剤は、眼組織内への薬物の貫通／放出を増強することができる強膜中のコラーゲンまたはＧＡＧ線維を分解するのに有効な薬剤をさらに含む。この薬剤は、例えば、酵素（ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、またはその組み合わせなど）であり得る。本方法のバリエーションとして、酵素を、薬物注入とは個別の工程（薬物注入の前または後）で眼組織に投与する。酵素および薬物を、同じ部位に投与する。
【０２１４】
別の実施形態では、薬物製剤は、投与により相転移を受ける薬剤である。例えば、液体薬物製剤を、中空マイクロニードルを介して上脈絡膜腔内に注入することができ、次いで、ゲルおよび薬物が制御放出のためにゲルから拡散する。
【０２１５】
上記のように、本明細書中に記載の方法を介して上脈絡膜腔に送達される（すなわち、１つ以上の後眼部障害または脈絡膜疾病の処置のために）薬物を、１つ以上のさらなる薬物と共に投与することができる。１つ以上のさらなる薬物は、１つの実施形態では、第１の後眼部障害処置薬または脈絡膜疾病処置薬と同じ製剤中に存在する。別の実施形態では、１つ以上のさらなる薬物を、後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体に硝子体内、経口、局所、または非経口送達させる。１つの実施形態では、ＶＥＧＦアンタゴニストを、ＰＤＧＦアンタゴニストと併せて本明細書中に開示の方法の１つを介して後眼部障害または脈絡膜疾病の処置を必要とするヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達させる。ＰＤＧＦアンタゴニストを、例えば、硝子体内または上脈絡膜腔に投与する。別の実施形態では、ＰＤＧＦアンタゴニストを、ＶＥＧＦアンタゴニストと併せて本明細書中に記載の方法を介してヒト被験体の眼の上脈絡膜腔に送達させる。ＰＤＧＦアンタゴニストおよびＶＥＧＦアンタゴニストを、同じ製剤または個別の製剤で投与することができる。
【０２１６】
上脈絡膜送達に加えて、ヒト被験体に送達される１つ以上のさらなる薬物を、硝子体内（ＩＶＴ）投与（例えば、硝子体内注射、硝子体内移植片、または点眼薬）を介して送達させることができる。ＩＶＴの投与方法は当該分野で周知である。ＩＶＴを介して投与することができる薬物の例には、以下が含まれるが、これらに限定されない：Ａ０００３、Ａ０００６、アセドロン、ＡｄＰＥＤＦ、アフリベルセプト、ＡＧ１３９５８、アガニルセン、ＡＧＮ２０８３９７、ＡＫＢ９７７８、ＡＬ７８８９８Ａ、アミロイドＰ、新脈管形成インヒビター遺伝子療法、ＡＲＣ１９０５、アウロコート、ベバシラニブナトリウム、ブリモニジン、ブリモニジン、酒石酸ブリモニジン、ブロムフェナクナトリウム、Ｃａｎｄ５、ＣＥＲＥ１４０、シガンクロー、ＣＬＴ００１、ＣＬＴ００３、ＣＬＴ００４、ＣＬＴ００５、補体成分５アプタマー（ペグ化）、補体因子Ｄ抗体、コルチジェクト、ｃ−ｒａｆ  ２−メトキシエチルホスホロチオアートオリゴヌクレオチド、シクロスポリン、トリアムシノロン、ＤＥ１０９、デヌホソール四ナトリウム、デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾン、ジシテルチド、ＤＮＡ損傷誘導性転写物４オリゴヌクレオチド、Ｅ１００３０、エカランチド、ＥＧ３３０６、Ｅｏｓ０１３、ＥＳＢＡ１００８、ＥＳＢＡ１０５、アイリーア、ＦＣＦＤ４５１４Ｓ、フルオシノロンアセトニド、ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ１オリゴヌクレオチド、ホミビルセンナトリウム、フォスブレタブリントロメタミン、ＦＯＶ２３０１、ＦＯＶ２５０１、ガンシクロビル、ガンシクロビルナトリウム、ＧＳ１０１、ＧＳ１５６、ヒアルロニダーゼ、ＩＢＩ２００８９、ｉＣｏ００７、イルビエン、ＩＮＳ３７２１７、イソネプ、ＪＳＭ６４２７、カルビター、ＫＨ９０２、レルデリムマブ、ＬＦＧ３１６、ルセンチス、Ｍ２００、マクゲン、マキュエイド、マイクロプラスミン、ＭＫ０１４０、ＭＰ０１１２、ＮＣＸ４３４、ニューロトロフィン４遺伝子、ＯＣ１０Ｘ、オクリプラスミン、ＯＲＡ１０２、オズルデックス、Ｐ１４４、Ｐ１７、パロミド５２９、塩酸パゾパニブ、ペガプタニブナトリウム、血漿カリクレインインヒビター、血小板由来成長因子βポリペプチドアプタマー（ペグ化）、ＰＯＴ４、ＰＲＭ１６７、ＰＲＳ０５５、ＱＰＩ１００７、ラニビズマブ、リスベラトロール、レチロン、網膜色素上皮特異的タンパク質６５ｋＤａ遺伝子、レチサート、桿体由来錯体生存因子、ＲＰＥ６５遺伝子療法、ＲＰＧＲ遺伝子療法、ＲＴＰ８０１、Ｓｄ−ｒｘＲＮＡ、セルピンペプチダーゼインヒビタークレードＦ膜１遺伝子、Ｓｉｒｎａ０２７、シロリムス、ソネプシズマブ、ＳＲＴ５０１、ＳＴＰ６０１、ＴＧ１００９４８、トラビオ、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリバリス、腫瘍壊死因子抗体、ＶＥＧＦ／ｒＧｅｌ−Ｏｐ、ベルテポルフィン、ビスダイン、ビトラーゼ、ビトラサート、ビトラベン、ビトリアルス、ボロシキシマブ、ボトリエント、ＸＧ１０２、キシブロム、ＸＶ６１５、およびザイブレスタット。したがって、本発明の方法は、本明細書中に記載のマイクロニードルデバイスを使用して上脈絡膜腔内に投与される１つ以上の本明細書中に開示の薬物と組み合わせて１つ��上の上記列挙の薬物をＩＶＴを介して投与する工程を含む。
【実施例】
【０２１７】
本発明を、以下の実施例を参照してさらに例証する。しかし、これらの実施例は、上記の実施形態と同様に、例示であり、本発明の範囲を制限すると決して解釈されないことに留意すべきである。
材料と方法
【０２１８】
他で規定しない限り、ウサギ全眼（Ｐｅｌ−Ｆｒｅｅｚ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ，Ｒｏｇｅｒｓ，ＡＲ）、ブタの全眼（Ｓｉｏｕｘ−Ｐｒｅｍｅ  Ｐａｃｋｉｎｇ，Ｓｉｏｕｘ  Ｃｅｎｔｅｒ，ＩＡ）、およびヒトの全眼（Ｇｅｏｒｇｉａ  Ｅｙｅ  Ｂａｎｋ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ）（全て視神経が付着している）を氷上で輸送し、４℃で３日間まで加湿下で保存した。使用前に、眼を室温にし、強膜を露呈するためにいかなる脂肪および結膜も除去した。
【０２１９】
他で規定しない限り、中空マイクロニードルを、以前に記載のように（Ｊ．Ｊｉａｎｇら，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２６：３９５−４０３（２００９））、ホウケイ酸マイクロピペットチューブ（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ，Ｎｏｖａｔｏ，ＣＡ）から作製した。図７Ａは、３０ゲージ皮下注射針（スケール＝５００μｍ）の尖端と比較した中空マイクロニードルを示す。ネジ山付きキャップを備えたあつらえのペン様デバイスを、マイクロニードルを配置し、その長さを正確に調整することによって作製する。このデバイスを管材を備えたマイクロピペットホルダー（ＭＭＰ−ＫＩＴ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓａｒａｓｏｔａ，ＦＬ）に取り付け、この管材を注入圧を印加するための二酸化炭素ガスシリンダに取り付けた。ホルダを、マイクロマニピュレーター（ＫＩＴＥ，Ｗｏｒｌｄ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に取り付け、このマイクロマニピュレーターを強膜内へのマイクロニードルの挿入を制御するために使用した。
【０２２０】
カルボキシラート修飾ＦｌｕｏＳｐｈｅｒｅｓ（登録商標）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ）を、２重量％の直径が２０ｎｍ、１００ｎｍ、５００ｎｍ、１０００ｎｍの粒子の固体懸濁液として注射した。最終濃度が０．５重量％のＴｗｅｅｎ８０（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を懸濁液に添加し、使用前に超音波処理した。スルホローダミンＢ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）をハンクス平衡塩類溶液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）に溶解して１０−４Ｍのスルホローダミン（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄｍｉｎｅ）溶液を作製した。直径１μｍの硫酸バリウム粒子（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を平衡塩類溶液（ＢＳＳ  Ｐｌｕｓ，Ａｌｃｏｎ，Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）に懸濁して、１．５重量％懸濁液を作製した。
【０２２１】
全眼に適合するように成形したあつらえのアクリル製鋳型を、眼を安定して保持するために構築し、全実験で使用した（図７Ｂ）。カテーテルを、視神経を介して硝子体内に挿入し、ＢＳＳ  Ｐｌｕｓのボトルに接続し、このボトルを内部眼圧（１８または３６ｍｍ
Ｈｇ）を得るために高所に上げた。マイクロニードルの挿入および操作中に眼の外面を安定して保持するために鋳型内のチャネルを吸引する。各マイクロニードルに、所望の体積の注射すべき材料を予め充填した。マイクロニードルを、設定されたマイクロニードル長でデバイスホルダに配置し、マイクロマニピュレーターに取り付け、定圧力源に接続した。次いで、マイクロニードルを縁から５〜７ｍｍ後方の強膜組織に対して垂直に挿入した。設定圧力を印加して注入を誘導した。溶液の注入開始が認められるまで３０秒間を要した。注入が認められた場合、特定の体積の注入直後に加圧を停止したた。注入材料の目視によって上脈絡膜腔内の局在が認められた場合、注射が成功したとみなした。時間枠内に注入が開始されない場合、圧力印加を停止し、針を後退させた。これを送達失敗とみなした。
【０２２２】
顕微鏡法を使用して画像化すべき眼を、送達完了後数分以内に装置から引き離した。眼をドライアイス上または液体窒素中に保持したアセトンまたはイソペンタン中に入れ、それにより、配置から数分以内に眼を完全に凍結させた。凍結した眼を液体から取り出し、眼の一部を、注射した材料の画像化のために剃刀の刃を使用して手作業で切断した。明視野および蛍光光学系を使用した立体顕微鏡（モデルＳＺＸ１２，Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ａｍｅｒｉｃａ，Ｃｅｎｔｅｒ  Ｖａｌｌｅｙ，ＰＡ）を使用して画像化した。強膜、脈絡膜、および網膜を含む部分を、Ｏｐｔｉｍａｌ  Ｃｕｔｔｉｎｇ  Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅメディア（Ｓａｋｕｒａ  Ｆｉｎｅｔｅｋ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）中に入れ、ドライアイスまたは液体窒素下で凍結させた。これらのサンプルを厚さ１０〜３０μｍの凍結切片にし（Ｍｉｃｒｏｍ  Ｃｒｙｏ−Ｓｔａｒ  ＨＭ  ５６０ＭＶ，Ｗａｌｌｄｏｒｆ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、明視野および蛍光顕微鏡法（Ｎｉｋｏｎ  Ｅ６００，Ｍｅｌｖｉｌｌｅ，ＮＹ）によって画像化して、眼内の注射材料の位置を決定した。必要に応じてＡｄｏｂｅ
Ｐｈｏｔｏｓｈｏｐソフトウェア（Ａｄｏｂｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用して画像からコラージュを作成した。
【０２２３】
マイクロコンピュータ断層撮影法のために使用したブタ眼を、注射後に凍結しなかった。その代わりに、ブタ眼に硫酸バリウム懸濁液を注射し、直径３０ｍｍのサンプルチューブ中で安定化し、Ｓｃａｎｃｏ  μＣＴ４０デスクトップコーンビームシステム（Ｓｃａｎｃｏ  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＡＧ，Ｂｒｕｔｔｉｓｅｌｌｅｎ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を等方性ボクセルサイズ３０μｍ、Ｅ＝５５ｋＶｐ、Ｉ＝１４５μＡ、および積分時間＝２００ｍｓにて使用して大気中でスキャニングした。Ｆｅｌｄｋａｍｐら（Ｊ．Ｏｐｔ．Ｓｏｃ．Ａｍ．Ａ−Ｏｐｔ．Ｉｍａｇｅ  Ｓｃｉ．Ｖｉｓ．１：６１２−６１９（１９８４））の技術に基づいた回旋逆投影アルゴリズムにより、生データを自動的に再構築して２Ｄグレースケール断層Ｘ線像を作成した。グローバルセグメンテーション値（ガウスσ、ガウスサポート、および閾値）を、コントラストを増強した領域および一般的な眼領域のために選択した。グレースケール断層Ｘ線像をスタッキングし、３Ｄ２値化画像を、最適なセグメンテーション値（一方は全眼の画像であり、他方は造影剤を注入した領域の画像である）を適用することによって作成した。これらの画像を、Ｓｃａｎｃｏ画像処理言語を使用してオーバーレイし、それにより、全眼内のコントラスト強調領域の相対的な３Ｄ位置を証明した。
実施例１．中空マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔へのモデル化合物の送達
【０２２４】
赤色蛍光スルホローダミンＢをモデル化合物として使用し、上脈絡膜腔を標的にするために強膜のちょうど基底部に挿入した単一の中空マイクロニードルを使用してブタ眼内にｅｘ  ｖｉｖｏで注射した。図８Ａおよび８Ｂ（スケールバー：５００μｍ）に示す未処置ブタ眼の矢状断面（ｓａｇｇｉｔａｌ  ｃｒｏｓｓ  ｓｅｃｔｉｏｎ）の明視野顕微鏡画像を、３５μＬのスルホローダミンＢの注射前および注射後の両方で撮影した。正常な眼組織（図８Ａ）を、強膜、脈絡膜、網膜、および硝子体液を同定するために識別することができる。モデル化合物の注入後（図８Ｂ）、スルホローダミン溶液が強膜の真下且つ上脈絡膜腔中の脈絡膜上に認められ、溶液が注入され、最初の注射部位から上脈絡膜腔内に拡大したことが確認された。３５μＬまでの体積を漏出することなく注射することができたが、より大きな体積ではｉｎ  ｖｉｖｏで渦静脈が付着する眼表面上の開口部から漏出した。しかし、ｉｎ  ｖｉｖｏでのブタおよびウサギにおけるその後の実験で、これらの開口部を介して漏出することなく１００μＬまでが上脈絡膜送達されることが証明された（データ示さず）。
実施例２．中空マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔への粒子の送達
【０２２５】
直径５００ｎｍまたは１０００ｎｍの粒子を、ウサギ、ブタ、およびヒトの眼の上脈絡膜腔内にｅｘ  ｖｉｖｏで注射し、強膜直下の粒子の分布および局在化を評価するために画像化した。強膜（１）、脈絡膜（２）、および網膜（３）を、上脈絡膜腔内に注入しなかったブタ眼の冷凍切片の蛍光画像で同定した（図９Ａ、スケールバー：５００μｍ）。５００ｎｍ粒子注射後のウサギ眼の凍結切片の蛍光画像を軸断面で撮影し、画像からコラージュを作成して全体像を形成した（図９Ｂ、スケールバー：５００μｍ）。蛍光粒子の広がり（画像中の明るい白色の領域として出現する）が、強膜直下の薄い眼球鞘中の眼の赤道に沿って認められた。１５μＬを注射し、挿入部位を面として取ったこの特定の断面中に、注射がおよそ２０ｍｍ拡大し、これは眼の全外周の約３６％に相当する。
【０２２６】
ブタおよびヒトの眼の凍結切片の蛍光画像を、画像が右に向かって眼の前部および左に向かって眼の後部を示すように弓状方向で撮影した（それぞれ、図９Ｃおよび９Ｄ）。これらの画像は、微量注射した粒子（明白色として出現）が上脈絡膜腔内の注射部位から眼の前方向および後方向の両方に拡大する能力を示す。これらの実験では、単一のマイクロニードルは、３０μＬの２重量％粒子懸濁液を両種の上脈絡膜腔内に送達させた。スルホローダミン注射を使用して認められた漏出と同様に、渦静脈開口部で注射部位からの漏出が認められた。
【０２２７】
これらの画像中の挿入図は、マイクロニードル挿入部位の拡大図を示す。それぞれの場合、強膜内の挿入部位に粒子を充填した。ブタ（図９Ｃ）およびヒト（図９Ｄ）の場合、網膜は依然として付着して視覚可能であり、マイクロニードルが網膜まで貫通していなかったことが明らかであった。ウサギの場合（図９Ｂ）、凍結切片作製手順中に網膜が分離し、視覚不可能であった。これらの結果により、マイクロニードルがウサギ、ブタ、およびヒトの眼の上脈絡膜腔を標的にして直径１０００ｎｍまでの粒子を送達させることができることが確認された。結果により、これらの粒子が上脈絡膜腔内で注射部位から周囲方向に全方向へ拡大することがさらに確認された。
【０２２８】
マイクロコンピュータ断層撮影法（μＣＴ）を利用して、非侵襲性の方法を使用して上脈絡膜腔内に注射した材料の三次元での周囲への拡大および局在化を画像化した。３５μＬの直径１μｍの硫酸バリウム造影剤粒子のブタ眼の上脈絡膜腔内への注射後、断面像は、粒子が眼の外縁直下（すなわち、強膜直下）に円を描く薄い白色のストリップとして分布することを示した（図１０Ａ）。このプロフィールは上脈絡膜送達の特徴を示しており、蛍光画像化由来の結果に類似している。これらの断面像の三次元再構築により、眼球後部の粒子の拡大が示された（図１０Ｂ、スケールバー：５ｍｍ）。粒子の拡大はおよそ半径５ｍｍであったが、注射部位周囲に非対称に分布し、表面積７０ｍｍ２に広がっていた（眼後部の表面積の７％を占める）。これにより、マイクロニードルが上脈絡膜腔のターゲティングによって眼球後部の有意な部分にわたって粒子を拡大させる能力がさらに確認された。
実施例３．上脈絡膜腔への粒子送達に及ぼすパラメータ操作の影響
【０２２９】
直径２０、１００、５００、および１０００ｎｍの粒子を、上脈絡膜送達の成功率を決定するために、異なるマイクロニードル長および注入圧の範囲を使用してブタ眼にｅｘ  ｖｉｖｏで注射した。意図する注射を、完全な成功（２５μＬ粒子懸濁液の上脈絡膜腔内への完全な注射）または完全な失敗（全く注射できない場合）のいずれかであるとみなした。部分的注射は認められなかった。ブタ眼内への２０ｎｍ（図１１Ａ）、１００ｎｍ（図１１Ｂ）、５００ｎｍ（図１１Ｃ）、および１０００ｎｍ（図１１Ｄ）の粒子についての粒子の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を示す。
【０２３０】
成功率は、注入圧がより高く且つマイクロニードル長がより長いほど増加した（ＡＮＯＶＡ、ｐ＜０．０５）。２０ｎｍ粒子（図１１Ａ）について、全マイクロニードル長において圧力２５０ｋＰａを使用して注射成功率１００％が達成された。１００ｎｍ粒子（図１１Ｂ）について、圧力の影響は２５０ｋＰａで同様に一定になり、最短マイクロニードル長（７００μｍ）を除く全てにおいて成功率１００％が達成された。より大きな粒子（５００および１０００ｎｍ）（それぞれ図１１Ｃおよび１１Ｄ）について、圧力の影響は、一般に、３００ｋＰａで一定になり、より短いマイクロニードルについては成功率が有意に減少した。いかなる理論にも拘束されるのを望まないが、短いマイクロニードルが強膜内に注入され、その結果、粒子が強膜部分を通して押し進んで上脈絡膜腔に到達しなければならないと考えられる。強膜内のコラーゲン繊維束の間隔が約３００ｎｍであるので、より小さな粒子（２０および１００ｎｍ）は強膜部分を介してより容易に押し進んで上脈絡膜腔に到達することができる。しかし、より大きな粒子（５００および１０００ｎｍ）はこの解剖学的障壁を通過するのはより困難であり、その結果、注入圧がより重要なパラメータとなり、注入成功率が有意に低下する。
【０２３１】
ＡＮＯＶＡを使用して異なるマイクロニードル長での異なるサイズの粒子の注射速度の統計的比較を行い、以下の表にまとめている。ｐ＜０．０５を有意とみなし、アスタリスク（＊）で示した。
【表１−１】
2020033381.tif 000002
【０２３２】
統計解析は、マイクロニードル長７００μｍでは、上脈絡膜腔に到達するためにはほとんどの強膜組織を横切らなければならず、成功率は粒径に強く依存することを示した。８００μｍおよび９００μｍのマイクロニードルを使用して、コラーゲン線維の間隔より小さい粒子（２０および１００ｎｍ）は同様に挙動し、コラーゲン線維の間隔より大きい粒子（５００および１０００ｎｍ）も同様に挙動するが、１００ｎｍ粒子と５００ｎｍ粒子との間に有意差が存在した。最長マイクロニードル（１０００μｍ）（おそらく強膜の底部に到達する）は、粒径に有意な依存性が認められず、強膜中のコラーゲン障壁を克服する必要性がもはやないことが示唆された。
【０２３３】
いかなる特定の理論に拘束されることを望まないが、上記は、２０ｎｍおよび１００ｎｍの粒子が上脈絡膜腔内だけでなく強膜内にも拡大することができるのに対して、５００ｎｍおよび１０００ｎｍの粒子は上脈絡膜腔内に排他的に局在することをさらに示唆した。同一条件下で、２０ｎｍ粒子の拡大（図１２Ａ）を、１０００ｎｍ粒子の拡大（図１２Ｂ）と比較した。予想通り、小さい方の粒子は上脈絡膜腔内だけでなく強膜内にも有意に拡大した。対照的には、大きい方の粒子は主に上脈絡膜腔に追いやられ、大部分が強膜から排除された。この巨大粒子の局在化は、図１１に示す結果と一致した。
【０２３４】
したがって、２０ｎｍおよび１００ｎｍの粒子は、最短マイクロニードル長８００μｍおよび最小圧力２５０ｋＰａを使用して確実に注射された。５００ｎｍおよび１０００ｎｍの粒子を送達させるために、最短マイクロニードル長１０００μｍおよび最小圧力２５０〜３００ｋＰａが必要であった。
実施例４．上脈絡膜腔への粒子の送達に及ぼす眼圧の影響
【０２３５】
眼圧（ＩＯＰ）は、眼の膨張を維持する眼内の内圧である。眼圧は、注入圧に反作用し得る逆圧を提供する。上脈絡膜腔への粒子送達に及ぼす眼圧の影響を評価するために、１０００ｎｍ粒子を、２つの異なるＩＯＰレベル（１８および３６ｍｍＨｇ）で注射した。１８ｍｍＨｇおよび３６ｍｍＨｇのシミュレートしたＩＯＰレベルでの１０００ｎｍ粒子の上脈絡膜送達の成功率に及ぼす注入圧およびマイクロニードル長の影響を、それぞれ図１３Ａおよび図１３Ｂに示す。送達成功率は、一般に、ＩＯＰの増加とともに増加した。特に、正常ＩＯＰでは、最低の注入圧（１５０ｋＰａ）または最短のマイクロニードル（７００μｍ）を使用した場合に粒子は送達されず、最長マイクロニードル（１０００μｍ）のみで最高注入圧（３００ｋＰａ）で成功率１００％を達成した（図１３Ａ）。対照的に、高ＩＯＰでは、粒子は最低注入圧および最短マイクロニードルを使用して時折送達され、９００および１０００μｍマイクロニードルの両方を最高注入圧で使用した場合に成功率１００％が達成された（図１３Ｂ）。
【０２３６】
いかなる理論にも拘束されるのを望まないが、高ＩＯＰの主な影響は強膜表面をより強固にしてマイクロニードル挿入中の組織表面のゆがみが軽減し、それにより、所与の長さのマイクロニードルの強膜内への貫通深度が増加することであると考えられる。マイクロニードル挿入深度を直接測定しなかったが、これらの結果は、マイクロニードルが強膜内により深く挿入され、それにより、注入成功率が増大したので、マイクロニードル挿入が高ＩＯＰでより有効であり得ることを示唆している。
実施例５．生きている動物モデルにおける上脈絡膜腔へのモデル化合物の送達
【０２３７】
上脈絡膜腔への蛍光分子（フルオレセインナトリウム）の送達を、承認された生きている動物に対する実験プロトコールにしたがって、ウサギを使用して評価した。眼内の蛍光分子の分散を決定するために注射後最初の５分以内に眼の一次元スキャン（視線を通じた）を得た（図１４）。ｙ軸は、蛍光強度（すなわち、濃度）を示し、ｘ軸は前部（１６０）から後部（０）への眼の位置を示す。したがって、結果は、注射後の最初の５分以内に、フルオレセインは既に上脈絡膜腔を介して眼の後部に流れ、いくらかは最初の挿入部位に保持されることを示す。
【０２３８】
経時的な上脈絡膜腔からのフルオレセインのクリアランス速度を評価するために類似のスキャンを得た（図１５）。２つの眼領域（上脈絡膜腔および硝子体の中央領域）の蛍光強度を経時的に測定した。結果は、注射した材料の大部分が硝子体の中央領域内を通過せずに上脈絡膜腔に保持され、材料が２４時間以内に実質的に上脈絡膜腔でクリアランスされることを示す。
実施例６．生きている動物モデルにおける上脈絡膜腔への粒子の送達
【０２３９】
上脈絡膜腔への粒子の送達を評価するために生きている動物の実験も行った。直径が２０ｎｍおよび５００ｎｍの蛍光粒子をウサギ眼に注入し、蛍光強度を評価して、２つの眼領域（上脈絡膜腔および硝子体の中央領域）内の粒子の保持時間を決定した。
【０２４０】
小さい方の粒子（図１６）は、上脈絡膜腔に首尾よく送達され、上脈絡膜腔内に少なくとも３５日間保持された。大きい方の粒子（図１７）も上脈絡膜腔に首尾よく送達され、上脈絡膜腔内に少なくとも２４日間保持された。特に、小さい方の粒子および大きい方の粒子の両方は、硝子体の中央領域内の低レベルの蛍光によって示されるように、十分に局在した。
実施例７．上脈絡膜腔への送達のためのトリアムシノロン処方物
【０２４１】
トリアムシノロンを、本明細書中に提供した方法およびデバイスを使用して上脈絡膜腔に送達させる。トリアムシノロン処方物は、１つの実施形態では、以下の３つの処方物の１つから選択される。
【表１−２】
2020033381.tif 000003
実施例８．上脈絡膜投与または硝子体内投与を介したトリアムシノロンアセトニドの総送達量の比較
【０２４２】
本研究では、中空マイクロニードルを使用して上脈絡膜腔内に注射した場合または標準的な３０ゲージ針を使用して硝子体内に注射した場合の生きている有色ウサギの眼内へのトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の総送達量を比較した。
【０２４３】
０日目に、有色ウサギに、２ｍｇ／１００μｌ  ＴＡトリエセンス（登録商標）（ＴＡ；Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ）の硝子体内注射または両側上脈絡膜注射のいずれかを使用して注射した。３０ｇ針（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して硝子体内注射行い、３３ｇの７５０μｍマイクロニードルを使用して上脈絡膜注射を行った。注射後のシリンジ／針アセンブリ中のＴＡ残存量を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。臨床所見、マクドナルド−シャダックスコアリングを用いた細隙灯生体顕微鏡検査、眼圧評価（ＩＯＰ）、網膜電図検査（ＥＲＧ）、および全身曝露を、投与１２０日目まで評価した。顕微鏡観察、眼トキシコキネティクス、および眼組織病理学のために、動物を３０分後、７日後、３０日後、６０日後、および１２０日後に屠殺した。
【０２４４】
図１９Ａで証明するように、ＴＡはＳＣＳへの投与後に硝子体内投与後よりも長く眼内に保持された。平均で、硝子体内投与した薬物のｔ１／２は１３．３日である一方で、ＳＣＳに送達された薬物のｔ１／２は３９．８日であった。
【０２４５】
さらに、ＳＣＳに送達された薬物は、眼の後ろ（すなわち、眼球後部）にターゲティングされた。図１９Ｂは、薬物をＳＣＳに投与した場合により高濃度のＴＡが脈絡膜および網膜中で見出されたことを示す。ＳＣＳ投与は、眼の後方部分に薬物を方向付けるだけでなく、前側部分（レンズなど）内および硝子体液中に見出される薬物の量も制限した。薬物を硝子体内投与した場合、以下のように逆の事象が認められた：最高濃度の薬物が硝子体内で見出され、より低い用量が脈絡膜内および網膜内で見出された。硝子体内投与後の眼の前側におけるより高濃度のＴＡも図１９Ｃに示す。この図は、硝子体内投与されたＴＡの比はレンズ：脈絡膜およびレンズ：網膜の両方についておよそ１：１であった一方で、ＳＣＳに送達されたＴＡの比ははるかに低かったことを示す。
【０２４６】
これらのデータは、硝子体内のかわりにＳＣＳにＴＡを投与することによって眼内のＴＡ半減期がより長くなり、眼の後ろにＴＡがより良好にターゲティングされることを示す。マイクロニードルを使用したＳＣＳへのＴＡの投与も、任意の時点で顕著な炎症、浮腫、アポトーシス、または壊死を伴うことのない好ましい安全プロフィールを示す。最後に、マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔内へのトリエセンス（登録商標）の投与により、このモデルにおける標準的な硝子体内注射とほぼ同じ総ＴＡ用量が送達された。
実施例９．ニュージーランドホワイトウサギにおけるトリアムシノロンアセトニドの上脈絡膜微量注入
【０２４７】
本研究における、ニュージーランドホワイトウサギにおけるＧＬＰ研究でマイクロニードルを使用したトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の上脈絡膜投与の眼の耐容性およびトキシコキネティクス。
【０２４８】
０日目に、ニュージーランドホワイト（ＮＺＷ）ウサギに、３３ｇの７５０μｍマイクロニードルを使用して、ビヒクル、３．２ｍｇ（８０μＬ）または５．２ｍｇ（１３０μＬ）のＴＡ（トリエセンス（登録商標）、Ａｌｃｏｎ  ｌａｂｓ）の単回両側上脈絡膜注射を行った。臨床所見、マクドナルド−シャダックスコアリングを用いた細隙灯生体顕微鏡検査、眼圧評価（ＩＯＰ）、網膜電図検査（ＥＲＧ）、および全身曝露を、投与後２６週目まで評価した。顕微鏡観察、眼トキシコキネティクス、および眼組織病理学のために１日目、１３週目、および２６週目に動物を屠殺した。投与後１３週目の眼科検査の結果を、以下の表１に提供する。細隙灯生体顕微鏡検査および眼底検査中に得られた所見は、一般に事実上軽度かつ一過性であり、上脈絡膜投与後１３週目まで優れた眼の耐容性が証明された。網膜電図検査の結果を表２に提供する。暗順応ＥＲＧによって評価したところ、ａ波またはｂ波の潜時または振幅に及ぼす投与またはＴＡに関連する影響は存在しなかった。
【表１】
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【表２−１】
2020033381.tif 000005
【表２−２】
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【０２４９】
臨床所見、体重、または眼科検査に及ぼす被験物質、用量、または投与方法に関連する有害作用は認められなかった。いかなる動物においてもＩＯＰに及ぼす影響は認められなかった（図２０Ａ）。
【０２５０】
組織病理学によって評価したところ、１日目にＴＡ処置動物の上脈絡膜腔中に炎症細胞および被験物質が認められたが、１３週目には認められなかった。さらに、組織病理学によって評価したところ、１日目に上脈絡膜腔内にＴＡが容易に視覚化され、投与方法や処置に関連する有害作用は認められなかった（図２０Ｂ、表３）。
【表３−１】
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【表３−２】
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【０２５１】
血漿および眼マトリックス（眼房水（ＡＨ）、レンズ、虹彩／毛様体（ＩＣＢ）、硝子体液（ＶＨ）、強膜／脈絡膜（ＳＣ）、および網膜）を、１日目、１４日目、２８日目、および６０日目にサンプリングした。血漿（ＬＬＯＱ  ０．５ｎｇ／ｍＬ）および眼マトリックス（ＬＬＯＱ  ２〜１５ｎｇ／ｍＬ）をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析し、得られたデータを非区画ＰＫパラメータについて評価した。ＴＡへの全身曝露は最小であった（図２０Ｃ）。
【０２５２】
処置に関連する有害作用は認められなかった。血漿中のＴＡは、高ＴＡ用量群および低ＴＡ用量群の両方において１日目に約１２ｎｇ／ｍＬ付近でピークとなった。ＳＣＳ  ＴＡ後、ＳＣ＞網膜＞ＩＣＢ＞ＶＨ＞レンズ＞ＡＨ（多い順）でＴＡが認められた。ＴＡは、強膜／脈絡膜および網膜中に高濃度で認められ、虹彩／毛様体中により少ない程度で認められ、眼房水、レンズ、および硝子体中には低濃度しか存在しなかった（図２０Ｄ）。具体的には、ＴＡの強膜／脈絡膜組織濃度は、単回投与後２８日間を超えて１００μｇ／ｇ組織超を達成することができる。送達用量の大部分は後眼組織中に保持され、薬物は前部組織にほとんど送達されなかった。強膜／脈絡膜中のＴＡレベルは、硝子体中に見出されるレベルと６桁異なった。これは、薬剤の硝子体内投与後に見いだされると予想される事象と逆である。眼の後方部分中に認められるＴＡ濃度は、硝子体中濃度が非常に少ない場合でさえも動物後部炎症モデルにおいて有効である。
【０２５３】
さらに、ＳＣＳに送達された強膜／脈絡膜および網膜中のＴＡの保持量は、用量によって有意に相違しなかった。経時的な強膜／脈絡膜中に見いだされるＴＡの質量（μｇ）の比較は、高用量のＴＡで処置された動物および低用量のＴＡで処置された動物の強膜／脈絡膜中のＴＡ保持量が３０日目まで有意に異ならなかったことを示していた（図２０Ｅ）。網膜中のＴＡの保持量は、１５日目まで有意に異ならなかった（図２０Ｆ）。
【０２５４】
これらのデータは、上脈絡膜薬物送達が良好な耐容性を示し、強膜／脈絡膜および網膜（後部疾患における抗炎症剤の重要な標的である構造）にＴＡが分布し、前部中のＴＡ曝露が制限されることを示唆している。
実施例１０．上脈絡膜微量注入は、ＴＡを治療関連後部眼構造に送達し、前部中の曝露を制限する
【０２５５】
本研究では、中空マイクロニードルを使用した硝子体内（ＩＶＴ）注射または上脈絡膜腔（ＳＣＳ）内投与後のニュージーランドホワイトウサギにおけるトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の眼および全身の薬物動態学的（ＰＫ）を評価した。
【０２５６】
０日目に、雄ウサギ（５羽／群）に、３３ｇの７５０μｍマイクロニードルを使用したＳＣＳ注射または標準的な３０ｇ針を使用したＩＶＴ注射を介した４ｍｇ  ＴＡ（１００μＬ  トリエセンス（登録商標）トリアムシノロン処方物、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ）の単回両側投与を行った。研究デザインを、以下の表４に示す。
【表４】
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【０２５７】
臨床所見、体重、および眼圧（ＩＯＰ）を、投与後１３週目まで評価した。血漿および眼マトリックス（眼房水（ＡＨ）、レンズ、虹彩／毛様体（ＩＣＢ）、硝子体液（ＶＨ）、強膜／脈絡膜（ＳＣ）、および網膜）を、１、１４、２８、５６、および９１日目にサンプリングした。血漿（ＬＬＯＱ  ０．５ｎｇ／ｍＬ）および眼マトリックス（ＬＬＯＱ
２〜１５ｎｇ／ｍＬ）を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して分析し、得られたデータを非区画ＰＫパラメータについて評価した。
【０２５８】
処置または投与方法に関連する有害作用は認められなかった。血漿中のＴＡは、両群において１日目に４ｎｇ／ｍＬでピークとなり、９１日間を通して全眼マトリックス中のＴＡを定量可能であった。ＳＣＳ注射後、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ０−ｔ値は、強膜／脈絡膜で最大であり、多い順に網膜、硝子体液、虹彩、レンズ、眼房水、および血漿が続いた。ＩＶＴ注射後、Ｃｍａｘ値およびＡＵＣ０−ｔ値は、硝子体液中が最大であり、多い順に虹彩、網膜、レンズ、強膜／脈絡膜、眼房水、および血漿が続いた。
【０２５９】
ＳＣＳ  ＴＡのＣｍａｘおよびＡＵＣ（濃度曲線下面積）は、ＩＶＴ  ＴＡと比較して強膜／脈絡膜で増加した（Ｃｍａｘ：１０倍、ＡＵＣ：１１倍）（表５）。ＳＣＳおよびＩＶＴのＴＡの網膜ＣｍａｘおよびＡＵＣはおおよそ等しかったが（表５）、ＳＣＳ  ＴＡは、ＩＶＴ  ＴＡ（１４日目）と比較してより迅速にピークに達した（１日目）。ＴＡへの曝露は、ＩＶＴ注射と比較してＳＣＳ注射後に強膜／脈絡膜中でより高かった。強膜／脈絡膜についてのＣｍａｘおよびＡＵＣ０−ｔにおけるＳＣＳ：ＩＶＴ比は、それぞれ１２．２および１１．７であった（表５）。
【０２６０】
ＩＶＴ  ＴＡのＣｍａｘおよびＡＵＣは、ＳＣＳ  ＴＡと比較して以下で増加した：レンズ（Ｃｍａｘ：２９０倍、ＡＵＣ：６９０倍）、眼房水（Ｃｍａｘ：２５０倍、ＡＵＣ：６３倍）、虹彩／毛様体（Ｃｍａｘ：２４倍、ＡＵＣ：４４倍）およびＶＨ（Ｃｍａｘ：４倍、ＡＵＣ：５２倍）（表５）。
【表５−１】
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【表５−２】
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【０２６１】
データは、ＩＶＴ  ＴＡおよびＳＣＳ  ＴＡの両方がアルビノウサギにおいて良好な耐用性を示し、いずれかの経路による全身曝露は最小であることを示唆していた（図２９）。さらに、ＳＣＳ  ＴＡはｃｌｅａｒ／脈絡膜および網膜内へ非常に高い比率で吸収される一方で、ＩＶＴ  ＴＡは眼全体に分布し、このことは、マイクロニードルを使用したＳＣＳ投与が後部疾患の治療関連眼構造へＴＡを送達させ、且つ前部曝露を制限するためのターゲティングされたアプローチであることを示している。
実施例１１．ニュージーランドホワイトウサギの後部ブドウ膜炎モデルにおけるトリアムシノロンアセトニドの上脈絡膜微量注入の評価
【０２６２】
本研究では、ニュージーランドホワイトウサギの後部ブドウ膜炎の網膜下内毒素誘導モデルにおける上脈絡膜または硝子体内のトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）での前処置の効果を評価した。
【０２６３】
１日目に、雌ウサギ（４羽／群）に、３３ｇの７５０μｍマイクロニードルを使用した上脈絡膜腔（ＳＣＳ）内へのビヒクルまたは４ｍｇ  ＴＡ（トリエセンス（登録商標）、４０ｍｇ／ｍＬ懸濁液、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ）の単回片側注射または標準的な３０ｇ針を使用した４ｍｇＴＡのＩＶＴ注射を行った。６日目に、各動物に、処置した眼に眼炎症を誘導するためにリポ多糖（ＬＰＳ、２０〜３０μＬ、２０３μｇ／ｇの１％ヒアルロン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｈｙｌａｕｒｏｎａｔｅ））の単回片側網膜下注射を行った。動物を、投与後２２日間モニタリングした。エンドポイントは、体重、眼の観察、マクドナルド−シャダックスコアリングおよび写真術を用いた細隙灯生体顕微鏡検査、倒像検眼鏡検査、眼底撮影、眼圧（ＩＯＰ）、および組織病理学を含んでいた。研究デザインのまとめを、以下の表６に示す。
【表６】
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【０２６４】
死亡率、体重、または眼の所見に及ぼす被験物質または投与に関連する影響は認められなかった。さらに、ＳＣＳ  ＴＡ投与後にＩＯＰの有意な増加は認められなかった（図２１Ｄ）。ＬＰＳ注射の１３日後、ＳＣＳにビヒクルを投与した眼はＳＣＳ  ＴＡの眼またはＩＶＴ  ＴＡの眼よりも大きな汎ブドウ膜炎を示した（図２１Ａ）。ＴＡのＳＣＳ投与により、コントロールと比較して全炎症応答が減少した（図２１Ａ）。硝子体炎、房水フレア、および細胞充実性は、ＳＣＳビヒクル眼と比較して眼のＳＣＳ  ＴＡ群およびＩＶＴ  ＴＡ群の両方で実質的に重症度が低かった（図２１Ｂ）。虹彩血管の拡張およびねじれは、ＳＣＳビヒクル群と比較した場合、ＳＣＳ  ＴＡ動物において軽減し、ＩＶＴ  ＴＡ動物においてより小さな程度に軽減した。ＳＣＳ  ＴＡにより、研究を通してビヒクル群と比較した場合、炎症エンドポイントが有意に軽減した。組織病理学的に評価したところ、ビヒクル群と比較した場合、ＳＣＳ  ＴＡまたはＩＶＴ  ＴＡのいずれかを投与した眼において炎症が顕著に軽減された（図２１Ｃ）。
【０２６５】
研究結果は、アルビノウサギにおける後部ブドウ膜炎のこの網膜下内毒素誘導モデルにおいて、中空マイクロニードルを使用した４ｍｇ  ＴＡのＳＣＳ投与の炎症応答の軽減が４ｍｇ  ＩＶＴ  ＴＡと同程度の効果であることを示した。
実施例１２．マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔内へのトリアムシノロンアセトニド注射対トリアムシノロンアセトニド硝子体内注射によるブタモデルにおける急性後部ブドウ膜炎の処置。
【０２６６】
本研究では、上脈絡膜腔（ＳＣＳ）内へのトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）のマイクロニードル注射の影響を、急性後部ブドウ膜炎モデルにおける硝子体内（ＩＶＴ）ＴＡ注射の影響と比較した。
【０２６７】
１０頭の離乳ブタに、ＢＳＳまたはリポ多糖（ＬＰＳ）をＩＶＴ注射し、２４時間後にＳＣＳ内またはＩＶＴによって０．２ｍｇまたは２．０ｍｇのＴＡを注射した。本明細書中に提供した中空マイクロニードルを使用してＳＣＳに接近した。ハケット／マクドナルドスコアリングシステム下での各眼の測定を、処置から−１、０、および３日目に行った。次いで、ブタを安楽死させ、細胞数およびタンパク質レベルのために眼房水および硝子体液を回収し、眼を組織病理学のために処理した。
【０２６８】
マイクロニードルを使用したＳＣＳへのＴＡの注射は、処置したブタにおける炎症応答の有意な軽減と関連していた（図２２Ａ）。さらに、この炎症応答の軽減を、ＴＡを硝子体内送達させた場合よりもＴＡをＳＣＳに送達させた場合により低い用量で達成することができる。図２２Ｂは、ＳＣＳに投与したＴＡ用量を使用して３日以内に炎症の軽減が認められ、このＴＡ用量は硝子体内投与した場合に必要なＴＡ用量の１０％であることを示す。
【０２６９】
この研究由来の結果は、ＴＡのＳＣＳへの送達によって炎症が有効に制御され、この制御は硝子体内へのＴＡ送達用量より有意に低い用量で可能であることを示唆している。
実施例１３．マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔内へのトリアムシノロンアセトニド注射によるブタモデルにおける急性後部ブドウ膜炎の処置
【０２７０】
本研究における動物の使用は眼科および視覚研究における動物使用についてのＡＲＶＯ声明を順守し、ノースカロライナ州立大学研究機関動物管理使用委員会によって承認および監視された。動物を、ブドウ膜炎誘導前に研究環境に１週間順化させた。
【０２７１】
全部で２０頭の雄または雌の飼育離乳ブタ（Ｓｕｓ  ｓｃｒｏｆａ  ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ）（１２〜２０ｋｇ）を、本研究で使用した。左眼のみを本研究で使用し、右眼は注射、試験、処置のいずれも行わなかった。（筋肉内テラゾール−ケタミン−キシラジンおよびイソフルラン（ｉｓｏｆｌｏｒａｎｅ）を含む酸素マスクによって）麻酔したブタを用いて全ての注射を行い、眼を無菌的に調製した（滅菌５％ベタジン溶液後に滅菌洗眼剤を使用）。注射直後に、１滴のモキシフロキサシン点眼剤（ビガモックス（登録商標），Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｆｏｒｔ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）を局所適用した。
【０２７２】
ＴＡまたはビヒクルのＳＣＳ注射またはＩＶＴ注射の２４時間前に（−１日目）、１００ｎｇのリポ多糖（ＬＰＳ；大腸菌０５５：Ｂ５５；Ｓｉｇｍａ，Ｉｎｃ．Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含む１００μＬ  ＢＳＳ（平衡塩類溶液、Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔｈ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）を、２７ゲージ針を使用して硝子体の後部の中心に注射した。
【０２７３】
ＬＰＳ注射の２４時間後（０日目）、０．２ｍｇまたは２．０ｍｇの市販のＴＡ（トリエセンス（登録商標）；Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ，Ｆｏｒｔｈ  Ｗｏｒｔｈ，ＴＸ）またはビヒクルを、無菌的に調製した眼の硝子体内（２７ゲージ針）またはＳＣＳ内（３３ゲージ、８５０μｍマイクロニードル）のいずれかに注射した（表７）。典型的な治療用量（例えば、２．０ｍｇ）および治療効果を比較するための１０分の１用量に相当するＴＡ用量を選択した。
【０２７４】
全て上方に（縁からおよそ５〜６ｍｍ後ろ）注射した。ＳＣＳ注射のための眼の安定化を補助するために、滅菌した実験用スパチュラ（Ｃｏｒｎｉｎｇ滅菌フラットエンドスパチュラ，Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）を、下結膜円蓋中に配置した。マイクロニードルを使用したＳＣＳ注射技術に熟達するために、本研究の実施前におよそ１０〜１５回のＳＣＳ注射を死体のブタ眼で行った。ＴＡを、ビヒクルを使用して低用量（０．２ｍｇ／１００μＬ）または高用量（２．０ｍｇ／１００μＬ）に希釈した。コントロール群でもビヒクル（１００ｕＬ）を使用したが、ＴＡを使用しなかった。処置群を表７に列挙する。
【表７−１】
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【表７−２】
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眼炎症スコア
【０２７５】
下記のように（ニュージーランドホワイトウサギの代わりに）ブタでの使用のために修正したハケット−マクドナルド顕微鏡眼炎症スコアリングシステムを使用して、眼の前部および前部硝子体を評価した。結膜のスコア（充血、腫脹、眼脂、０〜４）；房水フレアのスコア（０〜３）；瞳孔対光反射のスコア（０〜２）；虹彩併発のスコア（０〜４）；角膜のスコア（併発および領域、０〜４）；パンヌスのスコア（脈管形成、０〜２）；および前硝子体細胞浸潤物のスコア（０〜４）まとめて、各動物の各実験についての単一の炎症スコアを得た。携帯型細隙灯生体顕微鏡（Ｚｅｉｓｓ  ＨＳＯ−１０，Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  Ｍｅｄｉｔｅｃ，Ｉｎｃ．ＵＳＡ）を使用して、眼炎症スコアを、−１日目（ＬＰＳ注射前）、０日目（ビヒクル注射またはＴＡ注射の前）、その後、注射１、２、および３日後に評価した。
眼圧
【０２７６】
眼圧（ＩＯＰ）を、−６、−４、−１、０、１、２、３日目にＴｏｎｏＶｅｔ眼圧計（ｉＣａｒｅ，Ｆｉｎｌａｎｄ）を使用して測定した。さらに、ＩＯＰを、０日目のＳＣＳ注射またはＩＶＴ注射の１、３、および６時間後に測定した。測定値を、製造者の提案にしたがって局所麻酔を使用せずに収集した。馴化中にブタを慣れさせることにより、手作業の拘束を最小限にして日常的な眼の検査およびＩＯＰ測定を行うことが可能である。眼圧計プローブの尖端を角膜中央に接触するように向けて、６回連続して測定した。６回の測定後、記録したＩＯＰを提供するディスプレイ上に平均ＩＯＰを示した。
網膜電図検査（ＥＲＧ）
【０２７７】
−１、０、および３日目に麻酔したブタを使用して、１％塩酸トロピカミドを使用して瞳孔を開き、０．５％塩酸プロパラカインを使用して角膜を麻酔し、注射前の左眼の全野ＥＲＧを記録した。ＥＲＧ前に全動物を１５分間暗順応させた。関電極として使用するために、単極コンタクトレンズ電極（ＥＲＧ−ｊｅｔ，Ｌａ  Ｃｈａｕｘ  ｄｅｓ  Ｆｏｎｄｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を角膜上に配置した。外眼角での皮下電極を不関電極として使用した。バラケー開瞼器を配置して眼瞼を開いたままにし、皮下針電極を接地電極として背側側に挿入した。ミニ−ガンツフェルト光刺激装置（Ｒｏｌａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を最大強度で使用して送達した０．３３Ｈｚでの短い閃光によってＥＲＧを誘発した。２０の応答が増幅され、フィルタリングされ、平均化された（Ｒｅｔｉｐｏｒｔ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｒｏｌａｎｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｗｉｅｓｂａｄｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）。Ｂ波振幅を、指定の時間に各ブタから記録した。
広視野眼底デジタル写真
【０２７８】
研究−１、０、および３日目に、麻酔し、トロピカミド１％で瞳孔を開いた動物を使用して、眼底写真を、広視野デジタル画像システム（Ｒｅｔｃａｍ  ＩＩ，Ｃｌａｒｉｔｙ
Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｐｌｅａｓａｎｔｏｎ，ＣＡ）によって標準的な照明および焦点距離を使用して撮影した。
光干渉断層法
【０２７９】
−１、０、および３日目の広視野眼底写真後、６つの画像化プロトコール（６、８、および１２ｍｍの矩形体積走査、およびドップラー矩形体積走査が含まれる）を使用したスペクトル領域光干渉断層法（ＳＤ−ＯＣＴ）（Ｂｉｏｐｔｉｇｅｎ  ＳＤＯＣＴ  ＥｎＶｉｓｕ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）にて中心網膜を画像化した。ＳＤ−ＯＣＴによって網膜の病態をｉｎ  ｖｉｖｏで評価可能であり、内径用ノギスを使用して３つの代表的領域の網膜の厚みを測定し（１つの円板の直径は視神経円板の上方で測定）、次いで、平均して網膜の厚さの平均値／眼／時間を得た。
眼組織病理学
【０２８０】
臨床スコアリング、ＯＣＴ、ＥＲＧ、および広視野眼底写真の完了後、研究３日目にブタを安楽死させた。静脈内バルビツール酸塩の過剰投与を使用した安楽死後、両眼を取り出した。眼房水（ＡＨ）を吸引し、１ｍＬの硝子体液（ＶＨ）のサンプルを、安楽死の直後に各眼から採取した。次いで、眼球をダビッドソン液中で２４時間固定し、その後アルコールで処理した。視神経を含む各眼球の正中矢状面をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、光学顕微鏡法によって試験した。研究群に関してマスキングされた２人の病理学的に訓練された観察者が、眼の前部および後部の炎症性浸潤の程度を格付けした。使用した眼の前部および後部についての格付け尺度は以下であった：０＝細胞浸潤の証拠なし；１＝少数の浸潤細胞（軽度）−限局的；２＝少数の浸潤細胞（軽度）−散在性；３＝中程度の数の浸潤細胞；および４＝大量の細胞浸潤物。
眼房水および硝子体液の炎症細胞数およびタンパク質濃度
【０２８１】
眼からの吸引後、直ちにＡＨおよびＶＨを氷上に置き、研究所に輸送し、次いで、処理まで−８０℃で凍結した。室温で解凍したサンプルをボルテックスし、血球計を使用して総細胞数をカウントした。総タンパク質濃度を、Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ  ＢＣＡタンパク質アッセイキット，Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｉｅｒｃｅ，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して測定した。
データおよび統計解析
【０２８２】
組織学的格付けのために、処置群についてマスキングされた２人の独立した観察者が各時点での各眼を評価し、各動物について得られたスコアの平均を分析のために使用した。パラメトリック正規分布データ（すなわち、ＩＯＰ、ＥＲＧ、網膜の厚さ、細胞数、タンパク質濃度）を、テューキー・クレーマー事後解析を使用した１元配置ＡＮＯＶＡモデルを使用して各群について時点によって比較した。ノンパラメトリックデータ（すなわち、臨床スコア、組織学的格付け）について、時点によって動物あたりのウィルコクソン検定を行った。差はＰ＜０．０５で有意とみなした。結果および確率を、コンピュータ統計ソフトウェア（ＪＭＰ  １０、ＳＡＳ  Ｉｎｃ．Ｃａｒｙ、ＮＣ）を使用して計算した。
結果
【０２８３】
ＳＣＳ内へのＴＡまたはビヒクルの注射を、困難や有害作用を伴うことなくマイクロニードルを使用して行った。眼を、各注射後の細隙灯生体顕微鏡検査および倒像検眼鏡検査を介して試験した。ＳＣＳ注射後にマイクロニードルによる強膜穿孔による処置材料の逆漏出や硝子体内の白色薬物懸濁液の漏出の証拠は認められなかった。硝子体内ＴＡ注射は、倒像検眼鏡検査において硝子体中心部の白色貯留物として視覚可能であった。さらに、いかなる注射（ＳＣＳまたはＩＶＴ）後にも注射部位や硝子体の出血の証拠は認められなかった。
眼炎症スコア
【０２８４】
−１日目のＬＰＳの硝子体内注射後、累積炎症スコアは全群において６と１０との間に上昇した（図２３）。ＬＰＳを注射した眼のスコアは、ＢＳＳを注射した眼のスコアより有意に高かった（Ｐ＜０．０２）。０日目の処置注射後、炎症スコアは概して減少したが、処置２４時間後、ビヒクルで処置した眼（群２）の平均スコアは他の処置群より有意に高く（Ｐ＜０．０２）、ＩＶＴ  ０．２ｍｇ  ＴＡで処置した眼（群５）の平均スコアは群１、３、４、および６より有意に高かった（Ｐ＜０．０３）。処置４８時間後および７２時間後、０．２ｍｇ  ＩＶＴ  ＴＡで処置した眼（群４）の平均スコアはＳＣＳ  ＴＡで処置した眼（０．２ｍｇおよび２．０ｍｇ；群３および４）およびビヒクル（群１）より有意に高かった。ＳＣＳ  ＴＡ（０．２ｍｇおよび２．０ｍｇ；群３および４）およびＩＶＴ  ＴＡ（２．０ｍｇ；群６）で処置した眼の平均炎症スコアは、処置後の各試験日（すなわち、１、２、および３日目）で、ビヒクルで処置した眼と有意に異ならなかった（図２３）。
眼圧
【０２８５】
馴化中の眼圧は１９〜２４ｍｍＨｇの範囲であり、ブタが取り扱われることに慣れてくるにつれて、経時的に少し減少した。ブドウ膜炎を誘導すると同時に、ＩＯＰは、ＬＰＳを投与した群では時間０までに１２ｍｍＨｇと１６ｍｍＨｇとの間に減少した。処置注射後、ＩＯＰは注射６時間後にわたって全群で低いままであり、次いで、ベースラインに戻った。ＬＰＳを投与されなかった群１の眼のＩＯＰは、処置注射１時間後および３時間後に群２の眼より有意に高かった（Ｐ＝０．０１；０．０４）。他の点では、群間で有意差は認められず（図２４）、注射直後（すなわち、１、３、６時間後）にＩＯＰの急激な上昇は認められなかった。
網膜電図検査
【０２８６】
暗順応Ｂ波の振幅は、群１、３、５、および６より有意に（Ｐ＜０．００７）高かった群４の−１日目を除いて、各時点（すなわち、−１、０、および３日目）で評価したいかなる群間においても有意差は認められなかった。この前処置の結果は生物学的ばらつきの結果である可能性が高く、臨床的に有意ではない。しかし、注射後に網膜機能障害（すなわち、ｂ波振幅の減少）の証拠は認められなかった。
広視野眼底デジタル写真
【０２８７】
広視野眼底像により、ＢＳＳを注射して外観が正常なままであった群１を除き、ＬＰＳ注射２４時間後に眼後部の実質的混濁が明らかとなった。ＬＰＳ注射した眼において認められた混濁は、硝子体液内への滲出性の細胞浸潤物の結果であった。ビヒクル処置した眼（群２）では、注射１〜３日後に混濁が増加したようであった。ＳＣＳ内への０．２ｍｇおよび２．０ｍｇ  ＴＡならびに２．０ｍｇ  ＴＡ  ＩＶＴでの処置により、硝子体混濁が少なく、且つ処置前の眼底外観に類似する眼底画像を得た。しかし、０．２ｍｇ  ＴＡ
ＩＶＴでの処置により、ビヒクル処置した眼よりわずかしか改善されなかった画像を得た。２．０ｍｇ  ＴＡ  ＩＶＴ注射を行った眼は、硝子体中心部にＴＡの固体の巨大な貯留物が認められた（図２５Ａ〜Ｂ）。
光干渉断層法
【０２８８】
注射前または注射後のいずれの群においても網膜厚さに有意差は認められなかった。ブドウ膜炎の誘導後や処置後に明白な網膜の病態は認められなかったが、網膜脈管構造から発出された細胞が認められた。
眼組織病理学
【０２８９】
任意の群で試験した眼において組織病理学に関する実質的な組織構造の変化や毒物学的変化の証拠はなかった。しかし、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）を除く全ての眼において、前部ブドウ膜、硝子体、および網膜中に細胞浸潤物が存在した。細胞浸潤物は、主に好中球であった。群２の眼（ＬＰＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）は、虹彩、虹彩基部、および虹彩角膜角中に中程度から重症の好中球浸潤物を有していた。さらに、硝子体、網膜内層中に中程度から重症の好中球浸潤物が存在し、炎症細胞の網膜血管周囲細胞浸潤が存在した（図２６）。群３の眼では（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＳＣＳ）、虹彩中に軽度の好中球浸潤物が存在し、網膜内層および硝子体中に中程度の好中球の浸潤物が存在した。群４の眼（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）の前部は正常であり、時折炎症細胞が認められるのみであった。硝子体は、非常に軽度の好中球浸潤および非常に軽度の網膜内部細胞浸潤物が存在した。ＴＡは群４の各眼においてＳＣＳ腔中に認められ（図２６）、このことは、注射技術によってＴＡがＳＣＳに実際に送達されたことを示していた。ＴＡまたは注射の結果としてのＳＣＳにおける炎症または毒性の組織学的証拠は存在しなかった。群５の眼（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）では、前部ブドウ膜中に軽度の好中球浸潤物が存在し、硝子体中に中程度から重症の細胞浸潤物が存在し、網膜内部に中程度の浸潤物（中程度の血管周囲性浸潤物を含む）が存在した。群６の眼（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）では、前部ブドウ膜中に軽度の好中球浸潤物および中程度の硝子体浸潤物（軽度の血管周囲性浸潤物を含む）が存在した（図２６）。
【０２９０】
前部および後部の眼組織病理学的炎症スコア（図２７）の再検討により、群１の眼（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の平均組織学的炎症スコアが他の群より有意に低い（Ｐ＜０．０４）ことが明らかとなった。群５（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）の眼の前部における平均組織学的炎症スコアは、ＳＣＳ（群４）または硝子体内（群６）のいずれかに高用量ＴＡを投与した眼より有意に高かった（Ｐ＜０．０４）。群４（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）の眼の眼後部における平均組織学的炎症スコアは、ビヒクル処置した眼（群２）およびＩＶＴ  ＴＡ処置した眼（群５および６）より有意に低かった（Ｐ＜０．０４）。高用量ＩＶＴ  ＴＡ処置した眼の平均組織学的炎症スコアは、ビヒクル処置した眼（群２）より有意に低かった（Ｐ＝０．０１８）（図２７）。
眼房水および硝子体液の炎症細胞数およびタンパク質濃度
【０２９１】
平均眼房水（ＡＨ）細胞数は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の眼における２，０００細胞／ｍｌから群２（ＬＰＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の眼における２７，８００±ＳＤ  ５３０細胞／ｍｌまで（他の各群より有意に高かった（Ｐ＜０．００２３））の範囲であった。群５（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）および群６（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＩＶＴ）の平均ＡＨ細胞数は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）より有意に高かった（Ｐ＝０．０２２；Ｐ＝０．０２１）。群３（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＳＣＳ）および群４（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）の平均ＡＨ細胞数は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）、群５（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）、または群６（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＩＶＴ）のＡＨ細胞数と有意に異ならなかった（図２８）。
【０２９２】
平均硝子体液（ＶＨ）細胞数は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の眼における６，３００細胞／ｍｌから群２（ＬＰＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の眼における５５，０００±ＳＤ  １，６２０細胞／ｍｌ（他の各群より有意に高かった（Ｐ＜０．０１８））までの範囲であった。群３（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＳＣＳ）の平均ＶＨ細胞数は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）（Ｐ＝０．０３１）および群４（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）より有意に高かった（Ｐ＝０．０４８）。群５（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）の平均ＶＨ細胞数はまた、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）（Ｐ＝０．０２３）および群４（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）におけるＶＨ細胞数より有意に高かった（Ｐ＝０．０３２）。群３（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＳＣＳ）の平均ＶＨ細胞数は、群５（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）および群６（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＩＶＴ）におけるＶＨ細胞数と有意に異ならなかった。さらに、群４（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）の平均ＶＨ細胞数は、群１（未処置コントロール）のＶＨ細胞数と有意に異ならなかった（図２８）。
【０２９３】
平均眼房水（ＡＨ）タンパク質濃度は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の眼における０．０ｍｇ／ｍｌから群６の眼における３．０±ＳＤ  ３．５ｍｇ／ｍｌまでの範囲であった。群間で平均眼房水タンパク質濃度の有意差はなかった。平均硝子体液（ＶＨ）タンパク質濃度は、群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）の眼における０．０ｍｇ／ｍｌから群６（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＩＶＴ）の眼における４．０±ＳＤ  ０．８ｍｇ／ｍｌまでの範囲であった。群１（ＢＳＳ硝子体内／ビヒクルＳＣＳ）および群４（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＳＣＳ）の平均硝子体液タンパク質濃度は、群３（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＳＣＳ）、群５（ＬＰＳ硝子体内／低用量ＴＡ  ＩＶＴ）、および群６（ＬＰＳ硝子体内／高用量ＴＡ  ＩＶＴ）より有意に低かった（Ｐ＜０．０３３）。
【０２９４】
これらのデータは、マイクロニードルを使用したＳＣＳへのＴＡの送達がブタ眼中への注射３日後まで許容され得る安全プロフィールで有効且つ耐容性を示すことを示す。さらに、０．２ｍｇおよび２．０ｍｇのＴＡのＳＣＳ注射は、このモデルにおいて２．０ｍｇ
ＴＡのＩＶＴ注射と同等に炎症軽減に有効であった。ＳＣＳ中に０．２ｍｇおよび２．０ｍｇのＴＡを投与した眼の平均炎症スコア、硝子体細胞浸潤物ＯＣＴスコア、および組織学的格付けは、２．０ｍｇ  ＴＡのＩＶＴ注射と有意に異ならなかった。ＳＣＳ中への０．２ｍｇ  ＴＡ注射が急性眼炎症の軽減において２．０ｍｇ  ＴＡ  ＩＶＴと同等の有効性を示す一方で、０．２ｍｇ  ＴＡ  ＩＶＴは有効性が低かったという証拠が存在した。より多くのＴＡが脈絡膜および網膜にターゲティングされたので、薬物をＳＣＳに送達させた場合に有効用量が１／１０に減少したかもしれない。
【０２９５】
注射部位合併症（ＳＣＳ注射後の眼圧の急激な上昇または網膜毒性）の証拠はなかった。ＩＯＰの急激上昇は、本研究においてＳＣＳ注射後に認められなかった。
【０２９６】
ＳＣＳへのＴＡの送達により、ヒトの眼と解剖学的形態、サイズ、および網膜血管パターンが類似するモデルにおいて急性後部ブドウ膜炎を軽減するのに有効な治療が得られる。ブタ眼におけるＳＣＳ内へのＴＡの注射後の有害作用、ＩＯＰの上昇、または手続き上の毒性もしくは急性薬物毒性の証拠は存在しなかった。
実施例１４．ベバシズマブの上脈絡膜微量注入はヒト患者で良好な耐用性を示す。
【０２９７】
マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔（ＳＣＳ）内へのベバシズマブの単回マイクロニードル注射の安全性および耐容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｔｙ）を評価した。湿性加齢黄斑変性（ＡＭＤ）に続発する脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を有する４人の成人患者が第１相の単一施設非盲検研究に参加した。各被験体はインフォームドコンセントを受け、適格性についてスクリーニングされた。局所麻酔の適用後、各患者のＳＣＳ内に、８５０μｍの３３ゲージマイクロニードルを使用して１００μＬベバシズマブ（アバスチン（登録商標））の単回片側注射を行った。マイクロニードルを、上外側四分円中の縁よりおよそ８〜１２ｍｍ後方の強膜内に挿入した。処置した患者は、観察のためにクリニックに４時間滞在し、次いで、２ヶ月間追跡のために複数回来院した。主な安全試験には、眼圧（ＩＯＰ）、血管造影図、生体顕微鏡検査、倒像検眼鏡検査、眼底撮影、光干渉断層法（ＯＣＴ）、視力（ＶＡ）（表８）、および痛みの評価が含まれていた。
【０２９８】
注射直後に検眼鏡を介して確認したところ、４人の患者においてＳＣＳ内に首尾よく投与されていた。投与のために中程度の痛みが記録された。眼科検査の際にベバシズマブまたは投与方法に関連する予期せぬ有害事象や重篤な有害事象は認められなかった。ＩＯＰ、ＯＣＴ（図３０）、またはＶＡに及ぼす負の影響はいかなる被験体においても認められなかった。患者は、処置から２ヶ月間に救援治療または再注射を必要としなかった。研究結果は、局所麻酔のみを使用してマイクロニードルを介してＳＣＳに首尾よく且つ安全に投与することができることを示した。研究結果はまた、１００μＬのベバシズマブを、予想外または重篤な有害事象を伴うこと無くＳＣＳ内に送達させることができることを証明している。
【表８】
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実施例１５．上脈絡膜投与または硝子体内投与を介したトリアムシノロンアセトニドの総投与量の比較
【０２９９】
本研究では、中空マイクロニードルを使用して上脈絡膜腔内に注射した場合のブタ眼内へのトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の総送達量または標準的な３０ゲージ針を使用して硝子体内に注射した場合のブタ眼内へのトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の総送達量を比較した。
【０３００】
死後２４時間以内に眼球摘出したブタ死体全眼（Ｓｉｏｕｘ−Ｐｒｅｍｅ  Ｐａｃｋｉｎｇ）を、全注射のために使用した。ＴＡの硝子体内注射および上脈絡膜注射を、トリエセンス（登録商標）（ＴＡ；Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｓ）を使用して行った。３０ｇ針（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して硝子体内注射を行い、中空マイクロニードルを使用して上脈絡膜注射を行った。１ｍＬシリンジ（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に、以下の評価した３つの各体積でＴＡの必要量を充填した：５０、１００、および１５０μＬ（それぞれ、２、４、および６ｍｇ）。注射後にシリンジ／針アセンブリ中のＴＡ残存量を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって決定した。各用量体積についての眼へのＴＡの総送達量を、ブタ眼内への注射前のシリンジ内への総充填量と注射後のシリンジ／針アセンブリから回収されたＴＡの残存量との相違として決定した。
【０３０１】
上脈絡膜腔内に注射された５０、１００、および１５０μＬのＴＡ後に投与された平均総用量は標的用量レベルの８６〜９２％の範囲であった一方で、５０μＬおよび１００μＬのＴＡの硝子体内注射後に投与された平均総用量は８８〜８９％の範囲であった。各体積について２つの投与経路と針との間に実質的な相違は認められなかった。研究結果は、ＴＡの標的用量レベルを、マイクロニードルを使用したＳＣＳ内または３０ｇ針を使用した硝子体内に一貫して送達することができることを示した。ＴＡの総送達量は、２つの投与経路間で類似していた。
実施例１６．ニュージーランドホワイトウサギにおける４ｍｇトリアムシノロンアセトニドの上脈絡膜微量注入
【０３０２】
本研究では、動物モデルとしてニュージーランドホワイトウサギにおけるマイクロニードルを使用した４ｍｇトリアムシノロンアセトニド（ＴＡ）の上脈絡膜投与の眼耐容性およびトキシコキネティクスを決定した。
【０３０３】
０日目に、ニュージーランドホワイト（ＮＺＷ）ウサギ（４／性別／群／終了時点、全部で４８羽）に、３３ｇの７５０μｍマイクロニードルを使用して１００μＬの４ｍｇ  ＴＡ（４０ｍｇ／ｍＬ）またはビヒクルの単回両側上脈絡膜注射を行った。臨床所見、体重、摂餌量、マクドナルド−シャダックスコアリングを用いた細隙灯生体顕微鏡検査、倒像検眼鏡検査、眼圧評価（ＩＯＰ）、角膜中心厚（ＣＣＴ）、網膜電図検査（ＥＲＧ）、血清化学および血液学、ならびに全身曝露を、投与１３週後まで評価した。１日目または１３週目に動物を屠殺し、剖検および眼組織病理学において顕微鏡観察を評価した。４動物／性別に対して９０日目にさらなる上脈絡膜投与を行い、さらに１３週間追跡するであろう。
【０３０４】
マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔内へのＴＡ注射を、９６個の眼で首尾よく行った。臨床所見、体重、体重増加、摂餌量、または血清化学および血液学における投与またはＴＡに関連する有害作用は認められなかった。
【０３０５】
細隙灯生体顕微鏡検査および眼底検査中に認められた所見は、概して事実上軽度且つ一過性であり、上脈絡膜投与後１３週間まで優れた眼耐容性が証明された（表９）。
【表９】
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【０３０６】
注射手順に関連する眼圧（ＩＯＰ）の低下が、上脈絡膜投与２４時間後に両方の群で認められた（図３１）。これは、硝子体内注射を使用した研究においても認められている。およそ２〜３ｍｍＨｇの軽度のＩＯＰの増加が、７〜９０日目のビヒクル群と比較した場合に４ｍｇＴＡ群で認められたが、変化の規模が小さいので有害と見なさなかった（図３１）。２８日目のビヒクル群でＩＯＰの低下が認められ、調査したが、この予想外のデータセットに寄与する要因は解明されなかった。
【０３０７】
１日目に、角膜厚測定（ｐａｃｈｙｍｅｔｅｒｙ）で測定したところ、両群において角膜中心厚（ＣＣＴ）の僅かな減少が認められ、この減少は９０日目までに回復した。処置間でＣＣＴにおける有意差は認められなかった（図３２）。
【０３０８】
暗順応（ｓｃｏｔｏｔｏｐｉｃ）網膜電図検査（ＥＲＧ）によって評価したところ、ａ波またはｂ波の潜時または振幅に及ぼす投与または４ｍｇ  ＴＡに関連する影響は認められなかった（表１０）。
【表１０】
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【０３０９】
図３３は、８羽のウサギで測定した場合の血漿中の平均ＴＡ濃度（±ＳＤ）を示す。上脈絡膜投与後のＴＡへの全身曝露は最小であり、１日目の平均Ｃｍａｘは１２ｎｇ／ｍＬであった。
【０３１０】
組織病理学的に、ＴＡは１日目に上脈絡膜腔内に容易に視覚化され、ビヒクルは識別できなかった。組織病理学によって評価したところ、投与方法または４ｍｇ  ＴＡに関連する有害作用は認められなかった（表１１）。
【表１１】
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【０３１１】
これらのデータは、マイクロニードルを使用した上脈絡膜腔内への投与が薬物製剤（例えば、トリアムシノロン）の眼薬物送達のための安全で非外科的な選択肢であり得るさらなる証拠を提供する。３３ｇの７５０μｍマイクロニードルを使用した４ｍｇ  ＴＡ（４０ｍｇ／ｍＬ）の単回両側上脈絡膜注射は、アルビノウサギで良好な耐容性を示し、ＴＡへの全身曝露が制限された。
【０３１２】
本明細書中に引用した刊行物、特許、および特許出願は、その全体が参考として具体的に援用される。記載の発明をその特定の実施形態を参照して記載しているが、当業者は、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の変更形態を得ることができ、均等物を代用することができると理解すべきである。さらに、本発明の客観的な精神および範囲に特定の状況、材料、物質組成、過程、工程段階、または工程を採用するために多くの修正形態を得ることができる。全てのかかる修正形態は、添付の特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2020033381.tif 000027
【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2020033381.tif 000031
【図１１Ａ】
2020033381.tif 000032
【図１１Ｂ】
2020033381.tif 000033
【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
2020033381.tif 000042
【図１９Ａ】
2020033381.tif 000043
【図１９Ｂ】
2020033381.tif 000044
【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
2020033381.tif 000046
【図２０Ｂ】
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【図２０Ｃ】
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【図２０Ｄ】
2020033381.tif 000049
【図２０Ｅ】
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【図２０Ｆ】
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【図２１Ａ】
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【図２１Ｂ】
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【図２１Ｃ】
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【図２１Ｄ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５Ａ】
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【図２５Ｂ】
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【図２６−１】
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【図２６−２】
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【図２６−３】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１】
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【図３２】
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【図３３】
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【外国語明細書】
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