(57)【要約】【課題】従来法と同等以上の放射性フッ素化率を達成しつつ、製造時間を短縮した放射性フッ素標識化合物の製造方法及び該化合物を含有する放射性医薬組成物の製造方法を提供すること。【解決手段】本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを溶剤存在下に反応させる放射性フッ素化工程を備え、本工程は、溶剤を蒸散させながら行う。溶剤はプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒とを含むことが好適である。前記工程は開放系で反応させることも好適である。前記工程は、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物と溶剤とを反応容器に収容して、該イオンと該化合物とを反応させ、その状態下で反応容器内に気体を導入するか、又は該容器内を減圧して、蒸散した溶剤を反応容器外に排出することも好適である。本発明は、前記方法によって製造された放射性フッ素標識化合物を含有する放射性医薬組成物の製造方法も提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを溶剤存在下に反応させる放射性フッ素化工程を備え、
前記放射性フッ素化工程を、前記溶剤を蒸散させながら行う、放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項２】
前記溶剤が、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒とを含む、請求項１に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項３】
前記溶剤中のプロトン性溶媒の含有率が、３０体積％以下である、請求項２に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項４】
前記放射性フッ素化工程において、開放系で前記放射性フッ化物イオンと前記標識前駆体化合物とを反応させる、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項５】
前記放射性フッ化物イオンが、陰イオン交換カラムを用いて［１８Ｏ］水から分離されたものである、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項６】
放射性フッ化物イオンを陰イオン交換カラムに保持させる保持工程と、
保持された前記放射性フッ化物イオンを前記陰イオン交換カラムから溶出させる溶出工程と、を更に含み、
前記溶出工程において、前記溶剤を含む溶離液を用いて、反応容器に収容された前記標識前駆体化合物に前記放射性フッ化物イオンを溶出させた後、前記放射性フッ素化工程を実行する、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項７】
放射性フッ化物イオンを陰イオン交換カラムに保持させる保持工程と、
保持された前記放射性フッ化物イオンを前記陰イオン交換カラムから溶出させる溶出工程と、を更に含み、
前記溶出工程において、前記標識前駆体化合物及び前記溶剤を含む溶離液を用いて前記陰イオン交換カラムから前記放射性フッ化物イオンを溶出させた後、前記放射性フッ素化工程を実行する、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項８】
前記放射性フッ素化工程において、前記放射性フッ化物イオンと前記標識前駆体化合物と前記溶剤とを反応容器に収容して、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを反応させ、その状態下で、
前記反応容器内に気体を導入するか、又は前記反応容器内を減圧して、蒸散した前記溶剤を前記反応容器外に排出する、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか一項に記載の放射性フッ素標識化合物の製造方法によって放射性フッ素標識化合物を製造し、然る後に、該放射性フッ素標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬組成物を調製する、放射性医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、放射性フッ素標識化合物の製造方法及び放射性医薬組成物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
陽電子放射断層画像診断法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ、以下、「ＰＥＴ」ともいう。）は、陽電子を放出する放射性核種を標識した化合物を薬剤として生体に投与し、その薬剤特異的な分布を放射能濃度分布として画像化することで、生体の生理機能に関する情報を得ることができるものである。本方法では、放射性核種として、例えばフッ素−１８（[１８Ｆ]、半減期：１０９．８ｍｉｎ）等が用いられる。
【０００３】
放射性フッ素（[１８Ｆ]）標識化合物の製造方法として、一般的に、非特許文献１に記載の製造方法が行われている。同文献には、陰イオン交換樹脂に担持させた[１８Ｆ]フッ化物イオンをプロトン性溶媒を含む溶出液を用いて溶出する精製工程と、溶出液中のプロトン性溶媒を除去する第１溶媒除去工程と、[１８Ｆ]フッ化物イオンを含む容器内に標識前駆体化合物溶液を添加し閉鎖系で[１８Ｆ]フッ素化反応を行うフッ素化工程と、フッ素化反応後に溶媒の除去を行う第２溶媒除去工程とを備え、各工程が別個の工程として行われていることが記載されている。
【０００４】
また特許文献１及び２並びに非特許文献２には、放射性フッ素標識化合物の製造時間短縮を目的として、前記第１溶媒除去工程を行わない製造方法が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００９／００３２５１号パンフレット
【特許文献２】特表２０１３−５２９１８６号公報
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｋ．Ｈａｍａｃｈｅｒら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．、１９８６年、第２７巻、第２号、ｐ．２３５−２３８
【非特許文献２】Ｋｉｍ  ＨＷら、Ａｐｐｌ．  Ｒａｄｉａｔ．  Ｉｓｏｔ．、２００４年、第６１巻、ｐ．１２４１−１２４６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
放射性フッ素は、その半減期が短いので、目的の標識化合物の収量を向上させるため、製造時間の更なる短縮が望まれている。上述した特許文献１及び２並びに非特許文献２に記載の製造方法は、標識化合物の製造時間を短縮することが可能であったが、用いる標識前駆体化合物の種類によっては、[１８Ｆ]フッ素化率が顕著に低下し、結果として従来法と比較して収量が顕著に低下する場合があった。
【０００８】
したがって、本発明の課題は、従来法と同等以上の[１８Ｆ]フッ素化率を達成しつつ、製造時間の短縮を実現可能とする放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを溶剤存在下に反応させる放射性フッ素化工程を備え、
前記放射性フッ素化工程を、前記溶剤を蒸散させながら行う、放射性フッ素標識化合物の製造方法を提供するものである。
【００１０】
また本発明は、前記放射性フッ素標識化合物の製造方法によって放射性フッ素標識化合物を製造し、然る後に、該放射性フッ素標識化合物又はその塩を有効成分として含有する放射性医薬組成物を調製する、放射性医薬組成物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、従来法と同等以上の[１８Ｆ]フッ素化率を達成しつつ、従来法よりも製造時間を短縮して、放射性フッ素標識化合物及び該化合物を有効成分とする放射性医薬組成物を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、実施例１並びに比較例１及び２の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
以下、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法を、その好ましい実施形態に基づき説明する。以下の説明において、「放射性フッ素」はフッ素の放射性同位体を示し、具体的にはフッ素−１８（以下、これを［１８Ｆ］ともいう。）を示す。
【００１４】
本発明の製造方法は、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを溶剤存在下に反応させる放射性フッ素化工程を備えている。本工程は、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とが反応可能であれば、これらの添加順序は問わず、いずれか一方に他方を添加して溶剤存在下に反応させてもよく、これらを同時に混合して溶剤存在下に反応させてもよい。
【００１５】
まず、放射性フッ素化工程に用いる放射性フッ化物イオンを得るために、放射性フッ素（［１８Ｆ］）を生成させる。放射性フッ素を生成させる方法は公知の方法を採用することができ、例えばサイクロトロンによって加速させた重陽子をネオンガスに照射する方法や、サイクロトロンによって加速させた陽子を［１８Ｏ］水（Ｈ２１８Ｏ）に照射する方法等が挙げられる。これらのうち、高い比放射能を有する放射性フッ化物イオンを効率的に得る観点から、陽子を［１８Ｏ］水に照射する方法を採用することが好ましい。以下の説明では、［１８Ｏ］水を用いる方法を例にとり説明する。
【００１６】
次いで、上述の方法によって生成された放射性フッ素を含む［１８Ｏ］水溶液を精製して放射性フッ化物イオン（［１８Ｆ］イオン）を得る。この［１８Ｏ］水溶液には、生成した放射性フッ素が放射性フッ化物イオンの状態で含まれているので、該イオンを分離する操作を行うことによって、放射性フッ化物イオンと［１８Ｏ］水とを容易に分離することができる。
【００１７】
精製時間の短縮を図るとともに、精製した放射性フッ化物イオンを次の工程に持ち込みやすくする観点から、放射性フッ化物イオンは、陰イオン交換カラムを用いて［１８Ｏ］水から分離されたものであることが好ましい。陰イオン交換カラムとしては、例えば第４級アンモニウム基等の塩基性官能基を有する樹脂を備えるカラム等の公知のカラムを用いることができる。
【００１８】
陰イオン交換カラムを用いた放射性フッ化物イオンの精製方法は、例えば以下のとおりである。すなわち、放射性フッ化物イオンを含む［１８Ｏ］水溶液を陰イオン交換カラムに通液して、放射性フッ化物イオンをカラム内の樹脂に保持させる（保持工程）。その後、放射性フッ化物イオンをカラムから溶出させるための溶離液を該カラムに通液して、保持された放射性フッ化物イオンをカラムから溶出させて（溶出工程）、放射性フッ化物イオンを含む溶出液（以下、単にこれを［１８Ｆ］イオン溶出液ともいう。）を得る。
【００１９】
溶離液は、放射性フッ化物イオンを溶出可能であり且つ次の工程に持ち込み可能な組成であれば特に制限されず、例えばプロトン性溶媒を単独で又は複数組み合わせて用いてもよく、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との混合溶媒を用いてもよい。放射性フッ化物イオンの溶出性を高める観点から、溶離液は、例えばアルカリ金属及び第四級アンモニウムの炭酸塩又は炭酸水素塩等の塩基を含むことが好ましい。アルカリ金属の炭酸塩又は炭酸水素塩としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。また第四級アンモニウムの炭酸塩又は炭酸水素塩としては、例えばテトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、テトラプロピルアンモニウム、テトラブチルアンモニウム、テトラペンチルアンモニウム、テトラヘキシルアンモニウム等の炭素数が１以上６以下であり且つ直鎖又は分枝鎖のテトラアルキルアンモニウムの炭酸塩もしくは炭酸水素塩等が挙げられる。溶離液には、標識前駆体化合物を含んでいてもよい。プロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒の詳細は後述する。
【００２０】
次いで、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを溶剤存在下に反応させて、放射性フッ素化反応（［１８Ｆ］化反応）を行う（放射性フッ素化工程）。反応を開始させる方法としては、例えば反応容器に収容した放射性フッ化物イオンを含む溶出液を濃縮した後、標識前駆体化合物の溶解液又は分散液を添加して反応させる方法（以下、これを「方法１」ともいう。）や、バイアルやチューブ等の反応容器内に固体の標識前駆体化合物を予め収容しておき、これに放射性フッ化物イオンを含む溶出液を添加して反応させる方法（以下、これを「方法２」ともいう。）、放射性フッ化物イオンを含む溶出液と標識前駆体化合物の溶解液又は分散液とを反応容器内に収容して反応させる方法（以下、これを「方法３」ともいう。）、標識前駆体化合物を含む溶離液を用いて陰イオン交換カラムから放射性フッ化物イオンを溶出させ、その後、得られた放射性フッ化物イオン及び標識前駆体化合物を含む溶出液を反応容器に収容して反応させる方法（以下、これを「方法４」ともいう。）等が挙げられる。これらのうち、前記方法２、前記方法３及び前記方法４を採用することが、より短時間で放射性フッ素化反応を行うことができ、かつ操作性も簡便である点で好ましく、特に前記方法２及び前記方法４を採用することが、合成装置の装置構成を簡略化できる点で更に好ましい。
【００２１】
なお、前記方法１の場合、溶解液又は分散液に用いた溶媒が本工程における溶剤となる。前記方法２及び前記方法４の場合、溶離液に用いた溶媒が本工程における溶剤となる。前記方法３の場合、溶離液に用いた溶媒と溶解液又は分散液に用いた溶媒との混合溶媒が本工程における溶剤となる。これらの溶媒に加えて、更にプロトン性溶媒及び非プロトン性溶媒を添加して、本工程における溶剤としてもよい。
【００２２】
上述の放射性フッ素化工程においては、反応系に存在する溶剤を蒸散させながら行う。このような条件で反応を行うことによって、短時間で放射性フッ素化反応を行うことができ、また反応生成物を高い収率で得ることができる。本発明においては、特に溶剤の蒸散を促進させることが好ましい。蒸散の促進手段としては、反応系の加熱、反応系の減圧、反応系内への気体のバブリング、及び反応液表面への気体の吹き付け等が挙げられる。本明細書における蒸散とは、溶剤を気化させて反応系外へ除去することを指す。
【００２３】
溶剤を蒸散させながら放射性フッ素化反応を行うことによって、短時間且つ高収率の反応を達成できることについて、本発明者は以下のように考えている。放射性フッ素化反応は、放射性フッ化物イオンが有する求核性によって進行する。一般的に、放射性フッ化物イオンの溶出にはプロトン性溶媒を含む溶出液が用いられるので、該溶出液が放射性フッ素化工程における溶剤に混入する場合には、放射性フッ化物イオンとプロトン性溶媒との競合によって放射性フッ化物イオンの求核性が低下し、目的とする放射性フッ素化反応が進行しにくくなる。このような不具合を防ぐために、例えば非特許文献１に記載の方法では、放射性フッ素化反応系に存在するプロトン性溶媒量を少なくするために、放射性フッ化物イオンの溶出に用いたプロトン性溶媒を事前に除去して、然る後に、放射性フッ素化反応を行っている。しかし、非特許文献１に記載の方法では、製造時間の短縮や高収率の達成が容易でない。
【００２４】
この点に関して、本発明の製造方法では、溶剤を蒸散させながら行うことによって、反応系にプロトン性溶媒が存在していたり、溶剤量が多かったりする場合でも放射性フッ素化反応を進行させることができる。特に、前記方法２及び前記方法３のように、プロトン性溶媒を含む溶出液をそのまま放射性フッ素化反応に用いる場合に好適である。本発明の製造方法における反応初期では、溶剤中のプロトン性溶媒によって放射性フッ化物イオンが溶剤中に略均一に分散した状態となっている。この状態で溶剤が蒸散するにつれて、溶剤中のプロトン性溶媒の濃度が低下し、これに伴って、放射性フッ化物イオンによる求核反応の反応速度が増大し、該反応が進行する。そして反応後期では、反応系に存在する溶剤量が少なくなることによって濃縮が起こり、放射性フッ化物イオン及び標識前駆体化合物のモル濃度が上昇する。その結果、放射性フッ化物イオンによる求核反応の反応速度が更に増大し、放射性フッ素化反応がより一層進行するようになる。したがって、本発明の製造方法によれば、従来の方法のように、溶媒除去工程及び放射性フッ素化反応工程をそれぞれ別個で行う必要がなく、これらの工程を統合して一度で行うことができるので、製造工程を簡略化することができる。その結果、放射性フッ素標識化合物の製造時間を短縮することができ、また、高収率が達成できる。更に、製造時間の短縮に起因して、作業者の被ばくを低減できるという利点も奏される。
【００２５】
溶剤中の放射性フッ化物イオン及び標識前駆体化合物の分散性を高めて、放射性フッ素化反応を効率的に進行させる観点から、放射性フッ素化工程における溶剤は、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒とを含むことが好ましい。本発明に用いられるプロトン性溶媒は、例えば水、メタノール及びエタノール等が挙げられる。また、本発明に用いられる非プロトン性溶媒は、例えばジメチルホルミアミド、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド及び酢酸エチル等が挙げられる。
【００２６】
溶剤の蒸散効率を高めて放射性フッ素化反応の反応速度を高める観点から、溶剤がプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒とを含む場合、該溶剤が共沸点を有する組成であることが好ましい。つまり、溶剤は、共沸混合物であることが好ましい。このような溶媒の組み合わせとしては、例えば水及びアセトニトリル、水及び酢酸エチル、メタノール及びアセトニトリル、メタノール及び酢酸エチル、メタノール及びテトラヒドロフラン、エタノール及びアセトニトリル、エタノール及び酢酸エチル等が挙げられる。
【００２７】
溶剤中での放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物との分散性を維持しつつ、放射性フッ素化反応を進行させやすくする観点から、溶剤中のプロトン性溶媒の含有率が、該溶剤の全体積に対して、３０体積％以下であることが好ましく、２０体積％以下であることがより好ましく、１５体積％以下であることが更に好ましく、１０体積％以下であることが一層好ましい。なお、上述した溶剤中のプロトン性溶媒の含有率は、反応開始時における溶剤中の含有率を指す。
【００２８】
特に、上述の利点に加えて、本工程における取扱いを容易なものとする観点から、放射性フッ素化工程における溶剤は、プロトン性溶媒と非プロトン性溶媒との組み合わせとして、水とアセトニトリルとの混合溶媒であることが一層好ましい。この場合、溶剤中の水の含有率は、該溶剤の全体積に対して、３０体積％以下であることが好ましく、２０体積％以下であることがより好ましく、１５体積％以下であることが更に好ましく、１０体積％以下であることが一層好ましい。
【００２９】
放射性フッ素化反応を促進する観点から、放射性フッ素化工程において、前記放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物と溶剤とを反応容器に収容して、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを反応させている状態で、溶剤の蒸散を促進させて、蒸散した溶剤を反応容器外に流出させるか、又は排出できるようになっていることが好ましく、これらを組み合わせて行うことが更に好ましい。このような構成を備えていることによって、溶剤の気液平衡を気体側に傾けることができ、その結果、溶剤の濃縮効率を一層高め、放射性フッ素化反応を促進することができる。
【００３０】
蒸散した気体状の溶剤を反応容器外に流出させる方法として、開放系で放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを反応させることが好ましい。開放系とは、非密閉状態のことであり、気化した溶剤が反応容器外に流出可能な状態を指す。具体的には、反応容器の開口部をふたやフィルム等の部材で覆っていない状態であるか、又は反応容器内外の気体を流通可能な貫通孔を備えた部材で反応容器の開口部を覆っている状態とすることができる。このような構成となっていることによって、放射性フッ素化工程における反応容器内圧の過度な上昇を抑制することができ、その結果、反応容器の破損やこれに起因する放射性物質の飛散を抑制することができる。また、反応容器の耐圧性を考慮することなく、放射性フッ素化反応を行うことができる。
【００３１】
蒸散した気体状の溶剤を反応容器外に排出する方法として、反応容器内に気体を導入するか、又は反応容器内を減圧した状態で、放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを反応させることが好ましい。具体的には、反応容器内に気体を導入する態様としては、ボンベやポンプを用いて気体を反応容器に供給して、反応容器内の溶剤をバブリングさせたり、反応容器内の溶剤の液面に気体を吹き付けたりすることができる。また、反応容器内を減圧する態様としては、吸引ポンプと反応容器とを接続して反応容器内を減圧して、気体状の溶剤を反応容器外に排出することができる。導入する気体としては、空気等の活性ガスや、窒素やアルゴン等の不活性ガスが挙げられる。
【００３２】
溶剤の蒸散を促進させる観点から、放射性フッ素化工程は加熱して行うことが好ましい。本工程における加熱温度は、溶剤の総液量や組成によって適宜変更可能であるが、溶剤の共沸点又は沸点以上であることが好ましく、１００℃以上であることがより好ましい。加熱温度の上限は、標識前駆体化合物が分解しない温度であればよく、例えば１５０℃以下であることが好ましく、１２０℃以下であることが更に好ましい。同様に、本工程における加熱時間は、少なくとも反応容器中の溶剤が全て蒸散したことを目視で確認できるまで行えばよく、例えば上述の加熱温度であることを前提として、３分（ｍｉｎ）以上２０分（ｍｉｎ）以下とすることができる。
【００３３】
また、溶剤中での放射性フッ化物イオンの遊離を促進させて、高収率の放射性フッ素標識化合物を得る観点から、本工程は、上述した炭酸カリウム及び炭酸水素カリウム等の塩基の存在下に行うことが好ましく、また、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサン（商品名：クリプトフィックス２２２）等の各種相関移動触媒存在下に行うことも好ましい。同様の観点から、反応液中における標識前駆体化合物と塩基とのモル比は、塩基のモル数（Ｂ）に対する標識前駆体化合物のモル数（Ｐ）の比（Ｐ／Ｂ比）で表して、１．０以上であることが好ましく、１．５以上であることがより好ましく、２．０以上であることが更に好ましい。
【００３４】
放射性フッ素化工程の開始時における反応液量は特に限定されないが、製造工程における実用性の観点から、１μＬ以上５ｍＬ以下が現実的である。また同様の観点から、放射性フッ素化工程の開始時において、溶剤１ｍＬ当たりの標識前駆体化合物の濃度は０．１μｍｏｌ／ｍＬ以上１００μｍｏｌ／ｍＬ以下であることが現実的である。本発明の方法によれば、反応容器中の溶剤の蒸散によって、放射性フッ素化工程中に反応液量を減少させることができ、これに伴って、標識前駆体化合物のモル濃度を上昇させることができるので、上述した反応液量や標識前駆体化合物の濃度であっても、放射性フッ素化反応の反応速度を十分に高めることができる。その結果、短時間且つ高収率の放射性フッ素化反応を達成することができる。
【００３５】
上述した放射性フッ素化工程は、反応容器中の溶剤が全て蒸散した時点で終了することができる。このようにして、放射性フッ素が標識前駆体化合物に導入された［１８Ｆ］化中間体を得ることができる。この後、必要に応じて、先に用いたものと同一又は異なる溶剤を反応容器中に更に入れて、放射性フッ素化反応を再度行ってもよく、反応生成物である［１８Ｆ］化中間体を分散可能であり且つ先に用いたものと同一又は異なる溶剤を加えて分散液とし、該分散液を以後の工程に供してもよい。
【００３６】
放射性フッ素化工程によって得られた［１８Ｆ］化中間体は、これをそのまま放射性フッ素標識化合物として用いてもよく、これに代えて、［１８Ｆ］化中間体中の保護基を脱離させる工程（脱保護工程）を更に行うことによって、目的とする放射性フッ素標識化合物を得ることもできる。脱保護工程では、例えば［１８Ｆ］化中間体の溶液に塩酸等の酸性水溶液又は水酸化ナトリウム等を含む塩基性水溶液を添加し加熱して、加水分解を行う。
【００３７】
未反応の放射性フッ素及び標識前駆体化合物や沈殿物を取り除いて純度を高める観点から、放射性フッ素標識化合物の製造工程終了後に、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等を用いて生成物を精製することが好ましい。
【００３８】
本発明に用いられる標識前駆体化合物は、目的とする放射性フッ素標識化合物を製造可能な化合物であって、水等のプロトン溶媒に安定な化合物であれば特に制限なく用いることができる。例えば、「ＰＥＴ用放射性薬剤の製造および品質管理−合成と臨床使用へのてびき（ＰＥＴ化学ワークショップ編）−第４版（平成２３年改定版）」に記載の種々の放射性フッ素標識化合物（［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース（［１８Ｆ］ＦＤＧ）、Ｏ−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル−Ｌ−チロシン（［１８Ｆ］ＦＥＴ）、３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ）、１６α−［１８Ｆ］フルオロ−１７β−エストラジオール（［１８Ｆ］ＦＥＳ）、［１８Ｆ］ＡＶ−４５、［１８Ｆ］フルオロミソニダゾール（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ）、［１８Ｆ］ＦＲＰ−１７０、［１８Ｆ］フルオロアゾマイシンアラビノシド（［１８Ｆ］ＦＡＺＡ））の標識前駆体化合物や、国際公開第２００７／０６３８２４号パンフレットに記載されたａｎｔｉ−１−アミノ−３−［１８Ｆ］フルオロシクロブタン−１−カルボン酸（［１８Ｆ］ＦＡＣＢＣ）の標識前駆体化合物、国際公開第２０１３／０４２６６８号パンフレットに記載された放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物、国際公開第２０１５／１９９２０５号パンフレットに記載された放射性フッ素標識化合物の標識前駆体化合物、国際公開第２０１７／０５４９０７号パンフレットに記載された放射性フッ素標識化合物（例えば、［１８Ｆ］ＰＳＭＡ−１００７）の標識前駆体化合物などが挙げられる。
【００３９】
具体的には、目的とする放射性フッ素標識化合物が［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯであれば、標識前駆体化合物として１−（２’−ニトロ−１’−イミダゾリル）−２−Ｏ−テトラヒドロプロパニル−３−Ｏ−オシル−プロパンジオール（ＮＩＴＴＰ）を用いることができる。また、目的とする放射性フッ素標識化合物が、１−（２，２−ジヒドロキシメチル−３−［１８Ｆ］フルオロプロピル）−２−ニトロイミダゾール（［１８Ｆ］ＤｉＦＡ）であれば、標識前駆体化合物として２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンを用いることができる。また、目的とする放射性フッ素標識化合物が、６−クロロ−５−フルオロ−１−（２−［１８Ｆ］フルオロエチル）−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］ベンゾイミダゾール（［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０）であれば、標識前駆体化合物として６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾールを用いることができる。また、目的とする放射性フッ素標識化合物が［１８Ｆ］ＦＬＴであれば、標識前駆体化合物として５’−Ｏ−（４，４’−ジメトキシトリチル）−２，３’−アンヒドロチミジン、又は３−Ｎ−Ｂｏｃ−５’−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−Ｏ−ノシル−チミジン及び５’−Ｏ−（ベンゾイル）−２，３’−アンヒドロチミジンを用いることができる。
【００４０】
以上に説明した放射性フッ素標識化合物の製造方法は、例えば人手で行ってもよく、又は反応容器を備えた合成装置で行うことができる。被ばく低減の観点から、本製造方法は、作業者と製造場所との間に鉛などの遮蔽体を配して実施することが好ましく、全ての工程が自動化された自動合成装置を用いて人手による作業を可能な限り少なくすることも好ましい。
【００４１】
このようにして製造された放射性フッ素標識化合物は、該化合物をそのままで、又は該化合物の塩を有効成分として含有する放射性医薬組成物を調製することもできる。放射性医薬組成物とは、放射性フッ素標識化合物又はその塩を含み、生体内への投与に適した形態で含む処方物を指す。放射性医薬組成物は、例えば上述の方法によって放射性フッ素標識化合物を製造し、然る後に、得られた放射性フッ素標識化合物と、目的とする放射性医薬組成物に配合すべき成分とを混合して調製することによって製造することができる。配合すべき成分としては、例えば生体内への投与に適しており且つ放射性フッ素標識化合物を溶解可能な溶媒や、後述する他の成分等が挙げられる。このような溶媒としては、水を主体とする溶媒等が挙げられる。
【００４２】
放射性医薬組成物は、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄腔内、局所的、経直腸的、経皮的、経鼻的または経肺的）に投与することができる。経口投与のための投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤などの剤形が挙げられる。また、非経口投与のための投与形態としては、例えば、注射用水性剤、注射用油性剤、坐剤、経鼻剤、経皮吸収剤（ローション剤、乳液剤、軟膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、貼付剤（テープ剤、経皮パッチ製剤、湿布剤等）、外用散剤等）等などの形態が挙げられる。これらのうち、放射能の減衰に起因する診断能の低下を抑制する観点から、非経口的に投与されることが好ましく、注射によって生体内に投与することが更に好ましい。この場合、放射性医薬組成物は水溶液の形態であることが好ましい。
【００４３】
放射性医薬組成物は、必要に応じて、放射性フッ素標識化合物又はその塩と反応しない物質であって、薬学的に許容される他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、例えば薬学的に許容される塩、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の他の成分を用いることができる。これらの他の成分は、単独で又は二種以上を組み合わせて用いることもできる。
【００４４】
放射性フッ素標識化合物を放射性医薬組成物として用いる場合、他の成分の添加に起因する沈殿物を取り除く観点から、メンブランフィルター、種々の充填剤を充填したカラム、ＨＰＬＣ等を用いて該組成物を更に精製することも好ましい。
【００４５】
放射性フッ素標識化合物又はその塩を含む放射性医薬組成物は、これを生物体内に導入し、次いで生物体内から発せられる放射線を、放射能検出器、シングルフォトン断層撮影スキャナー、陽電子放射断層撮影スキャナー、シンチグラフィー等の検出装置を用いて生物体外から非侵襲的に検出することによって、その放射線の分布を画像化することができる。つまり、放射性フッ素標識化合物又はその塩を含む放射性医薬組成物は、シングルフォトン断層撮影や陽電子放出断層撮影等の核医学検査用の画像診断剤として用いることができ、好ましくは陽電子放出断層撮影用の画像診断剤として用いることができる。
【００４６】
詳細には、放射性フッ素標識化合物又はその塩を含む放射性医薬組成物は、これを生物体内に導入すると、該化合物が有する特異的な集積能に応じた診断能を発現させることができる。例えば、放射性フッ素標識化合物として［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯ又は［１８Ｆ］ＤｉＦＡを含む放射性医薬組成物とした場合、これらの化合物は、低酸素状態の組織及び病変に集積する。そのため、この医薬組成物は、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）を用いることによって、低酸素状態の組織の広がりや低酸素状態の程度を、検出された放射線の分布に応じて画像化することができる。
【００４７】
また、放射性フッ素標識化合物として［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０を含む放射性医薬組成物とした場合、該化合物は、アルドステロン合成酵素（ＣＹＰ１１Ｂ２）の発現部位に集積する。そのため、この医薬組成物は、ＰＥＴを用いることによって、アルドステロン産生腫瘍の検出及び診断を行うことができる。
【００４８】
また、放射性フッ素標識化合物として［１８Ｆ］ＦＬＴを含む放射性医薬組成物とした場合、該化合物は、ＤＮＡ合成が盛んな部位に集積する。そのため、この医薬組成物は、ＰＥＴを用いることによって、例えばがん等のＤＮＡ合成が盛んな部位の検出及び診断を行うことができる。
【００４９】
以上、本発明をその好ましい実施形態に基づき説明したが、本発明は上述した実施形態に限定されない。例えば、放射性フッ化物イオンの溶出は、相関移動触媒及び標識前駆体化合物を含まない溶出液で行ったが、これに代えて、相関移動触媒及び標識前駆体化合物の少なくとも一方を含む溶出液で放射性フッ化物イオンを陰イオン交換カラムから溶出し、該溶出液中の放射性フッ化物イオンと標識前駆体化合物とを溶剤中で反応させてもよい。この方法であっても、本発明の効果は十分に奏される。
【実施例】
【００５０】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。しかしながら本発明の範囲は、かかる実施例に制限されない。以下の表中、「−」欄は、実施していないか、又は添加していないことを示す。
【００５１】
＜実験１．放射性フッ素化反応の収率の経時的変化＞
〔実施例１〕
サイクロトロンを用いて陽子を［１８Ｏ］水に対して照射して、［１８Ｆ］イオン含有［１８Ｏ］水（放射能量：１．６ＧＢｑ）を得た。次いで、予め炭酸フォームとなっている陰イオン交換カラム（Ｓｅｐ−Ｐａｋ（登録商標）  Ａｃｃｅｌｌ  Ｐｌｕｓ  ＱＭＡ  Ｃａｒｂｏｎａｔｅ  Ｐｌｕｓ  Ｌｉｇｈｔ、日本ウォーターズ社製）に［１８Ｆ］イオン含有［１８Ｏ］水を通液し、［１８Ｆ］イオンを該カラムに吸着捕集した。次いで、前記炭酸カリウムとクリプトフィックス２２２とを含むアセトニトリル５０体積％含有水溶液０．５ｍＬを該カラムに通液して、［１８Ｆ］イオンを溶出し、［１８Ｆ］イオン溶出液を得た。
【００５２】
得られた［１８Ｆ］イオン溶出液０．０２ｍＬ（３５．９〜３８.３ＭＢｑ）をガラスバイアルに入れ、標識前駆体化合物としてＮＩＴＴＰのアセトニトリル溶液０．０２ｍＬ（０．３４ｍｇ、０．８μｍｏｌ相当；ＡＢＸ社製）、アセトニトリル（含水率２．８５％）０．９６ｍＬとを該溶出液に添加して、反応溶液の総液量を１ｍＬ（含水率２．８５体積％）として［１８Ｆ］化反応を開始した。本反応は、反応容器内に窒素の導入を反応液表面へ窒素を吹き付けるように行いながら、開放系（非密閉状態）で行った。反応時間は、３，４，５，６，７，１０分とし、加熱温度は１００℃とした。これらの反応はそれぞれ独立して３回ずつ行った。その他の反応条件は、いずれも以下の表１のとおりとした。
【００５３】
所定時間反応後、反応容器を直ちに氷冷して［１８Ｆ］化反応を停止した。次いで、アセトニトリル５０体積％含有水溶液を０．１ｍＬ添加した。この溶液を、高速液体クロマトグラフィーに導入し、溶液中の［１８Ｆ］化中間体の存在割合を以下の条件１で分析した。
【００５４】
（高速液体クロマトグラフィー条件１）
装置：ＬＣ−２０ＡＤ（島津製作所製）
検出器１（紫外可視光（ＵＶ−ｖｉｓ）検出）：ＳＰＤ−２０Ａ（島津製作所製）、測定波長２１０ｎｍ及び３２５ｎｍ
検出器２（ガンマ線（ＲＩ）検出）：ＲＬＣ−７００（アロカ製）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、５μｍ；日本ウォーターズ社製）
カラム温度：室温
溶離液組成（移動相）：１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４及びＭｅＣＮ
（０〜１．５ｍｉｎでは、１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４：ＭｅＣＮ＝８８体積％：１２体積％で一定とし、１．５〜１０ｍｉｎでは、１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４及びＭｅＣＮ＝８８体積％：１２体積％〜３０体積％：７０体積％のグラジエント分析とした。）
溶離液流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【００５５】
［１８Ｆ］化中間体の収率（％）は、「１００×［［１８Ｆ］化中間体の放射能（カウント）］／［検出された全放射能（カウント）］」として、各反応時間ごとに算出した。［１８Ｆ］化中間体の収率は、ガンマ線検出器において７．６ｍｉｎ付近に検出されたピークを対象として算出した。これらの結果を、平均値±標準誤差（以下、これを「ｍｅａｎ±ＳＥ」ともいう。）として図１及び表２に示す。
【００５６】
〔比較例１〕
本比較例では、水が反応系に存在しない条件（非水条件）で、且つ密閉状態で［１８Ｆ］化反応を行った。詳細には、実施例１と同様に炭酸カリウム及びクリプトフィックス２２２を含むアセトニトリル５０体積％含有水溶液を通液して［１８Ｆ］イオン溶出液を得たあと、これを窒素ガス導入下で１００℃、５分間加熱して水を蒸発させ、［１８Ｆ］含有乾固物を得た。この乾固物（２ＧＢｑ）に、アセトニトリルを添加し［１８Ｆ］含有乾固物を溶液化した。溶液化した［１８Ｆ］含有溶液（含水率０体積％）２０μＬ（１６．１〜１９.９ＭＢｑ）に、ＮＩＴＴＰ（０．３４ｍｇ）を含むアセトニトリル溶液２０μＬ（含水率０体積％）及びアセトニトリル９６０μＬ（含水率０体積％）を添加して、反応溶液の総液量を１ｍＬ（含水率０体積％）として［１８Ｆ］化反応を開始した。本反応は、密閉状態で行った。反応時間は、３，５，７，１０分とし、これらの反応はそれぞれ独立して３回ずつ行った。その他の反応条件は、いずれも以下の表１のとおりとした。
【００５７】
反応後、実施例１と同様に反応を停止して、反応溶液を上述の条件で高速液体クロマトグラフィーに導入し、溶液中の［１８Ｆ］化中間体の存在割合を分析し、収率を算出した。これらの結果を、平均値±標準誤差として図１及び表２に示す。
【００５８】
〔比較例２〕
本比較例では、水が反応系に存在する条件（含水条件）で、且つ密閉状態で［１８Ｆ］化反応を行った。詳細には、実施例と同様に［１８Ｆ］イオン溶出液を得た。次いで、［１８Ｆ］イオン溶出液２０μＬ（２８．３〜３４．５ＭＢｑ）ＮＩＴＴＰ（０．３４ｍｇ）を含むアセトニトリル溶液２０μＬ（含水率０体積％）及びアセトニトリル９６０μＬ（含水率０体積％）を添加して、反応溶液の総液量を１ｍＬ（含水率２．８５体積％）として、［１８Ｆ］化反応を開始した。本反応は、密閉状態で行った。反応時間は１０分とし、独立して３回ずつ行った。その他の反応条件は、以下の表１のとおりとした。この結果を、平均値±標準誤差として図１及び表２に示す。
【００５９】
【表１】
2020033341.tif 000002
【００６０】
【表２】
2020033341.tif 000003
【００６１】
図１及び表２に示すように、含水条件且つ開放系で実施した実施例１の［１８Ｆ］化反応は、非水条件且つ密閉状態で実施した比較例１と比較して、６分以降で同等の収率を達成できることが判る。また、含水条件且つ密閉状態で実施した比較例２の［１８Ｆ］化反応は全く進行せず、［１８Ｆ］化中間体が全く得られないことも判る。
【００６２】
特に、図１に示すように、実施例１の３〜６分における反応速度と、比較例１の３〜５分における反応速度とを比較すると、実施例１では３２．５％／ｍｉｎであり、２０．０％／ｍｉｎであった。したがって、実施例１では、比較例１と比較して、溶剤の蒸散に起因した反応速度の上昇が観察でき、またその反応速度が１．６倍程度高いことも判る。
【００６３】
＜実験２．含水率の違いによるフッ素化反応の収率変化＞
〔実施例２〕
本実施例では、［１８Ｆ］化反応における総液量を４０μＬとして、［１８Ｆ］化反応における反応溶液中の含水率を２．８５体積％、１０．０体積％、１５．０体積％及び２０．０体積％に調整した他は、実施例１と同様の方法で開放系で［１８Ｆ］化反応を３回ずつ行い、得られた［１８Ｆ］化中間体の収率をそれぞれ算出した。反応条件はいずれも、塩基（炭酸カリウム；Ｋ２ＣＯ３）に対する標識前駆体化合物（ＮＩＴＴＰ）のモル比（Ｐ／Ｂ比）を２．０とし、反応温度及び時間を１００℃、１０分とした。これらの結果を、平均値±標準誤差として表３に示す。
【００６４】
〔実施例３〕
本実施例では、［１８Ｆ］化反応における総液量を１ｍＬとして、［１８Ｆ］化反応における反応溶液中の含水率を２．８５体積％、６．０体積％、１０．０体積％及び１５．０体積％に調整した他は、実施例２と同様の方法で開放系で［１８Ｆ］化反応を３回ずつ行い、得られた［１８Ｆ］化中間体の収率をそれぞれ算出した。これらの結果を、平均値±標準誤差として表３に示す。
【００６５】
【表３】
2020033341.tif 000004
【００６６】
表３に示すように、含水条件且つ開放系で実施した実施例２及び３は、いずれも［１８Ｆ］化反応が進行し、［１８Ｆ］化中間体が得られることが判る。特に、反応溶液の総液量が少ない実施例２では、含水率が２０体積％であっても反応が十分に進行することも判る。
【００６７】
＜実験３．放射性フッ素標識化合物の合成時間及び収率の比較＞
〔実施例４〕
本実施例では、自動合成装置（ＣＯＳＭｉＣ−Ｃｏｍｐａｃｔ  ２４２４、ＮＭＰビジネスサポート社製）を用いて、放射性フッ素標識化合物の合成を含水条件且つ開放系で行った。詳細には、実施例１と同様に混合した反応溶液１ｍＬをポリプロピレンチューブ中で［１８Ｆ］化反応を行って、［１８Ｆ］化中間体を得た。この反応における反応条件は、１１５℃、１２分間とした。次いで、該チューブ内に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を０．３ｍＬ添加して、１１０℃、３分間反応させて［１８Ｆ］化中間体の脱保護反応を行った。この反応を経て、目的とする放射性フッ素標識化合物として［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを得た。［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの合成は、独立して３回行った。
【００６８】
［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの放射化学的純度は、ＨＰＬＣを用いて以下の条件２で測定した。［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの放射化学的純度（％）は、［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯとしてガンマ線検出器における４．０ｍｉｎ付近のピークを用いて、「１００×（［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの放射能（カウント））／（検出された全放射能（カウント））」の式から算出した。また、得られた［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの総放射能量（ＧＢｑ）は、ドーズメーター（Ｃａｐｉｎｔｅｃ社製、型番：ＣＲＣ−５５ｔ  ＰＥＴ  Ｄｏｓｅ  Ｃａｌｉｂｒａｔｏｒ）を用いて測定した。更に、合成開始時刻を基準として減衰補正を行ったときの放射化学的収率（Ｅｎｄ  ｏｆ  ｂｏｍｂａｒｄｍｅｎｔ：ＥＯＢ、単位：％）と、減衰補正を行わないときの放射化学的収率（Ｅｎｄ  ｏｆ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：ＥＯＳ、単位：％）とをそれぞれ算出した。これらの結果を、平均値±標準誤差として表４に示す。
【００６９】
（高速液体クロマトグラフィー条件２）
装置：ＬＣ−２０ＡＤ（島津製作所製）
検出器１（紫外可視光（ＵＶ−ｖｉｓ）検出）：ＳＰＤ−２０Ａ（島津製作所製）、測定波長２１０ｎｍ及び３２５ｎｍ
検出器２（ガンマ線（ＲＩ）検出）：ＲＬＣ−７００（アロカ製）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、５μｍ；日本ウォーターズ社製）
カラム温度：室温
溶離液組成（移動相）：１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４及びＭｅＣＮ
（０〜１．５ｍｉｎでは、１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４：ＭｅＣＮ＝８８体積％：１２体積％で一定とし、１．５〜１０ｍｉｎでは、１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４及びＭｅＣＮ＝８８体積％：１２体積％〜３０体積％：７０体積％のグラジエント分析とした。）
溶離液流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【００７０】
〔比較例３〕
本比較例では、自動合成装置を用いて、放射性フッ素標識化合物の合成を非水条件且つ密閉状態で行った。詳細には、比較例１と同様に混合した反応溶液１ｍＬをガラスバイアル中で［１８Ｆ］化反応を行って、［１８Ｆ］化中間体を得た。この反応における反応条件は、１１５℃、１０分間とした。次いで、該バイアル内に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を０．３ｍＬ添加して、１１０℃、３分間反応させて［１８Ｆ］化中間体の脱保護反応を行った。この反応を経て、目的とする放射性フッ素標識化合物として［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯを得た。［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの合成は、独立して３回行った。［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの放射化学的純度、放射能量及び収率は実施例４と同様に測定及び算出した。結果を以下の表４に示す。
【００７１】
【表４】
2020033341.tif 000005
【００７２】
表４に示すように、含水条件且つ開放系で行った実施例４は、非水条件且つ密閉系で行った比較例３と比較して、総合成時間が短く、且つ放射化学的収率も高いものであることが判る。
【００７３】
＜実験４．各種標識前駆体化合物を用いた放射性フッ素化の検討＞
〔実施例５〕
本実施例では、標識前駆体化合物ＡとしてＮＩＴＴＰを用いて、開放系で［１８Ｆ］ＦＭＩＳＯの［１８Ｆ］化中間体を製造した。［１８Ｆ］の仕込み量は３７．１〜３９．６ＭＢｑとし、塩基としてＫ２ＣＯ３を用い、反応条件を表５に示す条件で行った他は、実施例１と同様に行った。独立して３回製造した［１８Ｆ］化中間体の収率（％）を、平均値±標準偏差（ｍｅａｎ±ＳＤ）として表５に示す。
【００７４】
〔実施例６〕
本実施例では、標識前駆体化合物Ｂとして２，２−ジメチル−５−［（２−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］−５−（ｐ−トルエンスルホニルオキシメチル）−１，３−ジオキサンを用いて、［１８Ｆ］ＤｉＦＡの［１８Ｆ］化中間体を開放系で製造した。詳細には、［１８Ｆ］イオン含有［１８Ｏ］水を、予め炭酸フォームになっている陰イオン交換カラムに通液し、［１８Ｆ］イオンを該カラムに吸着捕集した。次いで、前記炭酸水素カリウム・クリプトフィックス２２２溶液０．５ｍＬを該カラムに通液して、［１８Ｆ］イオンを溶出し、［１８Ｆ］イオン溶出液を得た。
【００７５】
得られた［１８Ｆ］イオン溶出液２０μＬ（９．５〜２６．８ＭＢｑ）を反応容器（ポリプロピレンチューブ）に入れ、次いで、前記標識前駆体化合物Ｂのアセトニトリル溶液２０μＬ（０．２ｍｇ、０．４７μｍｏｌ相当）及びアセトニトリル９６０μＬ（含水率２．９体積％又は１０．０体積％）を添加して、反応溶液の総液量を１ｍＬ（含水率２．９体積％又は１０．０体積％）として［１８Ｆ］化反応を開始した。本反応は、反応容器内に窒素の導入を反応液表面へ窒素を吹き付けるように行いながら、開放系（非密閉状態）で行った。反応時間は、１３分又は１５分とした。その他の反応条件は以下の表５のとおりとした。
【００７６】
所定時間反応後、反応容器を直ちに氷冷して［１８Ｆ］化反応を停止した。次いで、アセトニトリル５０体積％含有水溶液を０．１ｍＬ添加し、反応容器内に存在する化合物を溶解した。この溶液を、高速液体クロマトグラフィーに導入し、溶液中の［１８Ｆ］化中間体の存在割合を以下の条件３で分析した。ガンマ線検出器における７．４ｍｉｎ付近のピークに基づいて算出した本実施例の［１８Ｆ］化中間体の収率（％）を、独立して３回製造した収率の平均値±標準偏差として表５に示す。
【００７７】
（高速液体クロマトグラフィー条件３）
装置：ＬＣ−２０ＡＤ（島津製作所製）
検出器１（紫外可視光（ＵＶ−ｖｉｓ）検出）：ＳＰＤ−２０Ａ（島津製作所製）、測定波長２１０ｎｍ及び３２５ｎｍ
検出器２（ガンマ線（ＲＩ）検出）：ＲＬＣ−７００（アロカ製）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、５μｍ；日本ウォーターズ社製）
カラム温度：室温
溶離液組成（移動相）：１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４及びＭｅＣＮ
（０〜１．５ｍｉｎでは、１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４：ＭｅＣＮ＝８８体積％：１２体積％で一定とし、１．５〜１０ｍｉｎでは、１０ｍＭ（ＮＨ４）２ＨＰＯ４及びＭｅＣＮ＝８８体積％：１２体積％〜３０体積％：７０体積％のグラジエント分析とした。）
溶離液流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【００７８】
〔実施例７〕
本実施例では、標識前駆体化合物Ｃとして６−クロロ−５−フルオロ−２−［５−（イミダゾール−１−イルメチル）ピリジン−３−イル］−１−［２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル］ベンゾイミダゾールを用いて、［１８Ｆ］ＣＤＰ２２３０の［１８Ｆ］化中間体を開放系で製造した。詳細には、［１８Ｆ］イオン液０．５ｍＬ（２８４〜６８１ＭＢｑ）を前記陰イオン交換カラムに保持したのち、注射用水２．０ｍＬでカラム内を洗浄した。次いで、２０μｍｏｌ／ｍＬ炭酸水素カリウムと、２５μｍｏｌ／ｍＬ（１．０ｍｇ、１０．０μｍｏｌ相当；富士フイルム和光純薬社製）クリプトフィックス２２２（４．７ｍｇ、１２．５μｍｏｌ相当；メルク社製）とをそれぞれ含むアセトニトリル９０体積％含有水溶液０．５ｍＬを用いて、前記カラムからガラスバイアルに［１８Ｆ］イオンを溶出した。次いで、同バイアルに前記標識前駆体化合物Ｃのアセトニトリル溶液１．０ｍＬ（１０．５ｍｇ、２０μｍｏｌ相当）とを該溶出液に添加して、反応溶液の総液量を１．５ｍＬ（含水率１６．７体積％）として［１８Ｆ］化反応を開始した。本反応は、反応容器内に空気の導入を反応液表面へ空気を吹き付けるように行いながら、開放系（非密閉状態）で行った。その他の反応条件は以下の表５のとおりとした。
【００７９】
所定時間反応後、反応容器を直ちに氷冷して［１８Ｆ］化反応を停止した。次いで、エタノール５０体積％含有水溶液を１．０ｍＬ添加した。この溶液を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分析し、溶液中の［１８Ｆ］化中間体の存在割合を以下の条件で分析した。ＴＬＣスキャナによって検出されたＲｆ＝０．５付近のピークに基づいて算出した本実施例の［１８Ｆ］化中間体の収率（％）を、独立して３回製造した収率の平均値±標準偏差として表５に示す。
【００８０】
（薄層クロマトグラフィー条件）
ＴＬＣプレート：シリカゲル６０Ｆ２５４（メルク社製）
展開溶媒：アセトニトリル・水・ジエチルアミン混合溶液（アセトニトリル：水：ジエチルアミン＝１０：１：１）
ＴＬＣスキャナ：Ｇｉｔａ  ｓｔａｒ：ＰＳ（ｒａｙｔｅｓｔ社製）
【００８１】
〔実施例８〕
本実施例では、標識前駆体化合物Ｄとして３−Ｎ−Ｂｏｃ−５‘−Ｏ−ジメトキシトリチル−３’−Ｏ−ノシル−チミジンを用いて、［１８Ｆ］ＦＬＴの［１８Ｆ］化中間体を開放系で製造した。詳細には、実施例５と同様の方法で得た［１８Ｆ］イオン溶出液（２８４〜６８１ＭＢｑ相当）をポリプロピレンチューブに２０μＬ入れ、次いで、前記標識前駆体化合物Ｄのアセトニトリル溶液２０μＬ（４５．９ｍＭ）及びアセトニトリル９６０μＬ（含水率３体積％）を添加して、反応溶液の総液量をアセトニトリルで１ｍＬ（含水率３．０体積％）として［１８Ｆ］化反応を開始した。本反応は、反応容器内に窒素の導入を反応液表面へ窒素を吹き付けるように行いながら、開放系（非密閉状態）で行った。その他の反応条件は以下の表５のとおりとした。
【００８２】
所定時間反応後、反応容器を直ちに氷冷して［１８Ｆ］化反応を停止した。次いで、アセトニトリル５０体積％含有水溶液を０．１ｍＬ添加した。この溶液を、高速液体クロマトグラフィーに導入し、溶液中の［１８Ｆ］化中間体の存在割合を以下の条件４で分析した。ガンマ線検出器における４．０ｍｉｎ付近のピークに基づいて算出した本実施例の［１８Ｆ］化中間体の収率（％）を、平均値±標準偏差として表５に示す。
【００８３】
（高速液体クロマトグラフィー条件４）
装置：ＬＣ−２０ＡＤ（島津製作所製）
検出器１（紫外可視光（ＵＶ−ｖｉｓ）検出）：ＳＰＤ−２０Ａ（島津製作所製）、測定波長２１０ｎｍ及び２２５ｎｍ
検出器２（ガンマ線（ＲＩ）検出）：ＲＬＣ−７００（アロカ製）
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  （内径４．６ｍｍ×長さ１５０ｍｍ、５μｍ；日本ウォーターズ社製）
カラム温度：室温
溶離液組成（移動相）：ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ＝８８体積％：１２体積％
保持時間：４分
溶離液流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
【００８４】
【表５】
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【００８５】
表５に示すように、含水条件且つ開放系で行った実施例５ないし８は、いずれの標識前駆体化合物を用いた場合でも、放射性フッ素化反応が進行し、またその収率も高いものであることが判る。
【００８６】
したがって、本発明の放射性フッ素標識化合物の製造方法は、従来の方法と比較して、製造時間が短縮し、合成収率が高い方法である。また、本方法は、種々の標識前駆体化合物であっても放射性フッ素化反応が進行し、利便性の高い方法である。
【図１】
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