(57)【要約】【課題】ドライアイ症候群のための代替治療の開発を提供する。【解決手段】鼻組織または副鼻腔組織の電気刺激を促進するためのポリマー配合物が本明細書にて記載される。ポリマー配合物は、紫外線架橋プロセスによって調製されるヒドロゲルであり得る。ヒドロゲルは、涙腺を電気的に刺激して涙の産生を改善しドライアイを処置する、鼻刺激デバイスの一構成要素として含めることができる。更に、鼻刺激デバイス、及びヒドロゲルの成形を含む鼻刺激装置の製造方法が本明細書にて記載される。【選択図】図２
2020022785.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のモノマーと、
第２のモノマーと、
光開始剤とを含み、
前記第１のモノマーがアクリレートモノマーであり、鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特性を有する、導電性ヒドロゲル。
【請求項２】
前記第１のモノマー及び前記第２のモノマーが同じである、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３】
前記アクリレートモノマーが単官能性モノマー、二官能性モノマー、三官能性モノマーまたはこれらの前駆体若しくは誘導体である、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項４】
前記単官能性モノマーが、アクリル酸、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、２−クロロエチルビニルエーテル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸フルフリル、グリセロールモノメタクリレート、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸、メトキシポリエチレングリコールジメタクリレート、及びメトキシポリエチレングリコールモノアクリレートからなる群から選択される、請求項３に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項５】
前記二官能性モノマーが、ジエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、及びＮ，Ｎ’ジメチレンビスアクリルアミドからなる群から選択される、請求項３に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項６】
前記三官能性モノマーが、ペンタエリスリトールトリアクリレート、プロポキシル化グリコールトリアクリレート、トリメチルプロパントリアクリレート、及びトリメチロールプロパントリメタクリレートからなる群から選択される、請求項３に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項７】
前記第２のモノマーが、ジメチルアクリルアミド、グリシジルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、及び１，４−ブタンジオールジアクリレートからなる群から選択される、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項８】
前記光開始剤が、アシルホスフィンオキシド、ビスアシルホスフィンオキシド、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン（Ｉｇｒａｃｕｒｅ（登録商標）光開始剤）、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、ベンゾフェノン、チオキサントン、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体からなる群から選択される、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項９】
前記アシルホスフィンオキシドが、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、ベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、２，４，６−トリメチルベンゾイル−メトキシ−フェニルホスフィンオキシド、フタロイル−ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）、テトラフルオロテレフタノイル−ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）、２，６−ジフルオロベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、（１−ナフトイル）ジフェニルホスフィンオキシド、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１０】
前記光開始剤が、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシドである、請求項９に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１１】
前記ビスアシルホスフィンオキシドが、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド、ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシド、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項８に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１２】
前記鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特性が、電気抵抗率、最大水和度、引張り強度、ヤング弾性率、ガラス転移温度及び架橋密度からなる群から選択される、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１３】
前記電気抵抗率が約１５０〜約８００Ω・ｃｍの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１４】
前記電気抵抗率が約４００〜約８００Ω・ｃｍの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１５】
前記電気抵抗率が約２００〜約６００Ω・ｃｍの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１６】
前記電気抵抗率が約１５０〜約５００Ω・ｃｍの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１７】
前記電気抵抗率が約５５０〜約６００Ω・ｃｍの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１８】
前記最大水和度が、約３５重量％〜約８０重量％の範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１９】
前記引張り強度が、３０％相対湿度で、約３５％〜１５０％の範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２０】
前記引張り強度が、３０％相対湿度で、約３５％〜１００％の範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２１】
前記ヤング弾性率が約０．１〜約１．５ＭＰａの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２２】
前記ヤング弾性率が約０．１〜約１．０ＭＰａの範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２３】
前記ガラス転移温度が摂氏約５度〜約２５度の範囲である、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２４】
前記架橋密度が約０．０１〜約０．１０モル／モルである、請求項１２に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２５】
希釈剤を更に含む、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２６】
前記希釈剤が、グリセリン、イソプロパノール、メタノール、ポリエチレングリコール、水、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２７】
前記アクリレートモノマーがアクリル末端シランモノマーまたはアクリル末端シロキサンモノマーである、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２８】
前記アクリレートモノマーが、トリメチルシリルメタクリレート、２（トリメチルシリルオキシ）エチルメタクリレート、３−（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、または（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリス（トリメチルシロキシ）シランである、請求項２７に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項２９】
水和媒体を更に含む、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３０】
前記水和媒体がプロピレングリコールを含む、請求項２９に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３１】
前記水和媒体が約５〜約８５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項３０に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３２】
前記水和媒体が約３５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項３１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３３】
前記水和媒体が約４０体積％のプロピレングリコールを含む、請求項３１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３４】
前記水和媒体が約４５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項３１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３５】
前記水和媒体が約５０体積％のプロピレングリコールを含む、請求項３１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項３６】
第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを混合して、配合物を調整するステップであって、前記第１のモノマーはアクリレートモノマーである、ステップと、
前記配合物を硬化するために前記配合物に紫外線を照射するステップとを含む、導電性ヒドロゲルを作製するためのプロセス。
【請求項３７】
前記配合物に紫外線を照射するステップが、約３５０〜約４５０ｎｍの範囲である波長で実施される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記第１のモノマー及び前記第２のモノマーが同じである、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記アクリレートモノマーが単官能性モノマー、二官能性モノマー、三官能性モノマーまたはこれらの前駆体若しくは誘導体である、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記単官能性モノマーが、アクリル酸、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、２−クロロエチルビニルエーテル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸フルフリル、グリセロールモノメタクリレート、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸、メトキシポリエチレングリコールジメタクリレート、及びメトキシポリエチレングリコールモノアクリレートからなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記二官能性モノマーが、ジエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、及びＮ，Ｎ’ジメチレンビスアクリルアミドからなる群から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４２】
前記三官能性モノマーが、ペンタエリスリトールトリアクリレート、プロポキシル化グリコールトリアクリレート、トリメチルプロパントリアクリレート、及びトリメチロールプロパントリメタクリレートからなる群から選択される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４３】
前記第２のモノマーが、ジメチルアクリルアミド、グリシジルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、及び１，４−ブタンジオールジアクリレートからなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項４４】
前記アクリレートモノマーがアクリル末端シランモノマーまたはアクリル末端シロキサンモノマーである、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項４５】
前記アクリレートモノマーが、トリメチルシリルメタクリレート、２（トリメチルシリルオキシ）エチルメタクリレート、３−（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、または（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリス（トリメチルシロキシ）シランである、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
前記光開始剤が、アシルホスフィンオキシド、ビスアシルホスフィンオキシド、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン（Ｉｇｒａｃｕｒｅ（登録商標）光開始剤）、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、ベンゾフェノン、チオキサントン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項４７】
前記アシルホスフィンオキシドが、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、ベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、２，４，６−トリメチルベンゾイル−メトキシ−フェニルホスフィンオキシド、フタロイル−ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）、テトラフルオロテレフタノイル−ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）、２，６−ジフルオロベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド、（１−ナフトイル）ジフェニルホスフィンオキシド及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項４８】
前記光開始剤が、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシドである、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
前記ビスアシルホスフィンオキシドが、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド、ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシド、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項４６に記載のプロセス。
【請求項５０】
前記配合物が共有結合によって架橋される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項５１】
前記配合物がイオン結合によって架橋される、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項５２】
前記配合物が水和媒体を更に含む、請求項３６に記載のプロセス。
【請求項５３】
前記水和媒体がプロピレングリコールを含む、請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
前記水和媒体が約５〜約８５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
前記水和媒体が約３５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５６】
前記水和媒体が約４０体積％のプロピレングリコールを含む、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５７】
前記水和媒体が約４５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記水和媒体が約５０体積％のプロピレングリコールを含む、請求項５４に記載のプロセス。
【請求項５９】
第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを混合して配合物を調製することであって、前記第１のモノマーはアクリレートモノマーである、調製することと、前記配合物をモールド成形または成形することと、前記配合物を架橋するために前記配合物に紫外線を照射することによって作製された、架橋済み導電性ヒドロゲル。
【請求項６０】
疎水性セグメントを有する親水性架橋網目構造を含む、請求項５９に記載の架橋済み導電性ヒドロゲル。
【請求項６１】
鼻刺激デバイスのアームを鼻組織または副鼻腔組織に付けることと、
前記鼻刺激デバイスを作動させて、前記鼻組織または前記副鼻腔組織に電気刺激をもたらすこととを含み、
前記アームは、遠位端と、前記遠位端に配置された導電性ヒドロゲルとを有し、
前記導電性ヒドロゲルは、前記鼻刺激デバイスと前記鼻組織または前記副鼻腔組織との間の電気的接続を促進するために用いられる、涙腺を刺激するための方法。
【請求項６２】
前記導電性ヒドロゲルが、
第１のモノマーと、
第２のモノマーと、
光開始剤とを含み、
前記第１のモノマーがアクリレートモノマーであり、前記導電性ヒドロゲルが鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特性を有する、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記アクリレートモノマーが、アクリル末端シランモノマーまたはアクリル末端シロキサンモノマーである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
前記電気刺激がドライアイを処置するために使用される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
前記導電性ヒドロゲルが、鼻組織に対して非擦過性となるように形成される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
前記導電性ヒドロゲルが、０．１〜１．５ＭＰａの範囲であるヤング弾性率を有する、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記導電性ヒドロゲルが水和媒体を更に含む、請求項６２に記載の方法。
【請求項６８】
前記水和媒体がプロピレングリコールを含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記水和媒体が約５〜約８５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記水和媒体が約３５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記水和媒体が約４０体積％のプロピレングリコールを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
前記水和媒体が約４５体積％のプロピレングリコールを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７３】
前記水和媒体が約５０体積％のプロピレングリコールを含む、請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
再利用可能なハウジングと、
前記再利用可能なハウジングに着脱可能に取り付けられ、かつ前記再利用可能なハウジングに取り付けられたときに前記再利用可能なハウジングから延在する遠位端を有するアームを含む、使い捨て構成要素と、
前記アーム内に配置された電極と、
前記アームの前記遠位端に導電性ヒドロゲルとを含み、
前記導電性ヒドロゲルは、第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを含み、前記第１のモノマーは、アクリレートモノマーであり、前記導電性ヒドロゲルは、鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特性を有する、鼻刺激デバイス。
【請求項７５】
鼻刺激デバイスを製造するための方法であって、前記デバイスの先端組立体にヒドロゲルを成形することと、前記デバイスのベースユニットに前記先端組立体を取り付けることとを含む、方法。
【請求項７６】
前記ヒドロゲルが、第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを含み、前記第１のモノマーがアクリレートモノマーである、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
前記ヒドロゲルを成形するステップが、前記先端組立体を前記ヒドロゲル中に浸漬することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項７８】
前記浸漬するステップが繰り返される、請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記ヒドロゲルを成形するステップが、前記ヒドロゲルを金型内に入れることを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８０】
前記金型が、複数のキャビティを含み、前記キャビティのそれぞれがヒドロゲル予備成形物を形成する、請求項７９に記載の方法。
【請求項８１】
前記ヒドロゲルをヒドロゲル予備成形物に切断するステップを更に含む、請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記切断するステップが、レーザ、ダイまたはブレードを用いて実施される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記ヒドロゲルが、複数の硬化済みまたは未硬化のモノマーを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８４】
前記ヒドロゲルを成形するステップが、前記ヒドロゲルに膨らみを形成することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８５】
前記ヒドロゲルを成形するステップが、前記ヒドロゲルを前記先端組立体のウインドウを通して分配することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８６】
前記ヒドロゲルを成形するステップが、硬化性の多層のヒドロゲルを分配することによって膨らみを形成することを含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記先端組立体を傾斜させることを更に含む、請求項８５に記載の方法。
【請求項８８】
前記ヒドロゲルを成形するステップが、注入成形固定具で膨らみを形成することを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項８９】
前記先端組立体がヒンジを含む、請求項７５に記載の方法。
【請求項９０】
前記先端組立体が分配カセットに保管される、請求項７５に記載の方法。
【請求項９１】
前記先端組立体を前記ベースユニットに取り付けるために、前記ベースユニットが前記分配カセットに挿入される、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
鼻刺激デバイスの電気的接触として使用するためのヒドロゲルを製造するための方法であって、前記ヒドロゲル上に親水性表面をもたらすことを含む、方法。
【請求項９３】
前記親水性表面が、前記ヒドロゲルを低圧プラズマで処理することによってもたらされる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記親水性表面が、プラズマ重合を用いて、前記ヒドロゲル上に親水性ポリマーを蒸着させることによってもたらされる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９５】
前記親水性表面が、前記ヒドロゲルを化学改質プロセスに供することによってもたらされる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９６】
前記化学改質プロセスが、前記ヒドロゲルを水酸化ナトリウム水溶液に供することを含む、請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記親水性表面が、前記ヒドロゲルの配合中に、前記ヒドロゲルに界面活性剤を添加することによってもたらされる、請求項９２に記載の方法。
【請求項９８】
ヒドロゲルを製造することと、前記ヒドロゲル上に親水性表面をもたらすこととを含み、前記親水性表面が、前記ヒドロゲルを低圧プラズマで処理すること、プラズマ重合を用いて前記ヒドロゲル上に親水性ポリマーを蒸着させること、前記ヒドロゲルを水酸化ナトリウム水溶液に供すること、または前記ヒドロゲルの配合中に界面活性剤を前記ヒドロゲルに添加することによってもたらされる、鼻刺激デバイスの電極と鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接触を改善する方法。
【請求項９９】
親水性添加物を更に含む、請求項１に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１００】
前記親水性添加物が多糖を含む、請求項９９に記載の導電性ヒドロゲル。
【請求項１０１】
前記多糖が、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、キトサン、アルギン酸ナトリウム及びこれらの組み合わせからなる群から選択される請求項１００に記載の導電性ヒドロゲル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１４年２月２５日出願の米国特許仮出願第６１／９４４，３４０号、２０１４年７月２１日出願の米国特許仮出願第６２／０２７，１３９号、２０１４年８月８日出願の米国特許仮出願第６２／０３５，２２１号、及び２０１４年１０月２２日出願の米国特許仮出願第６２／０６７，３５０号の優先権を主張する。上記の開示のそれぞれは、その全体を参照により本明細書に援用する。
【０００２】
分野
電極と鼻組織または副鼻腔組織との間に電気的接触をもたらすポリマー配合物が本明細書にて記載される。具体的には、紫外線照射を用いて架橋されるヒドロゲル配合物について記載する。ヒドロゲルの製造方法及び当該ヒドロゲルを含む鼻刺激デバイスを用いたドライアイの処置方法についても記載する。
【背景技術】
【０００３】
ドライアイ疾患は、現時点で永続的治癒が達成されていない世界で主要な眼の病気である。例えば、ドライアイ疾患の年間平均治療費は、１人当たり８５０米ドルであると見積もられている（Ｙｕ，Ｊ．，Ａｎｄｒｅ，Ｃ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｆａｉｒｃｈｉｌｄ，Ｃ．Ｊ．“Ｔｈｅ  ｅｃｏｎｏｍｉｃ  ｂｕｒｄｅｎ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ：ａ  ｄｅｃｉｓｉｏｎ  ｔｒｅｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ．”Ｃｏｒｎｅａ  ３０  ４（２０１１）：３７９−３８７）。ドライアイ疾患の疫学的推定罹患率は、観察される症状によって大幅に異なる。例えば、Ｆｒｉｅｄｍａｎは、ドライアイ疾患の罹患率が全世界的に５％〜３５％の範囲であると報告している（Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｎ．“Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｉｍｐａｃｔ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ２１（２０１０）：３１０−３１６）。
【０００４】
現在の治療は、潤滑剤（例えば、一般に人工涙液として知られる、ヒドロキシメチルセルロース及びカルボキシプロピルセルロースナトリウム）、抗炎症治療（例えば、コルチコステロイド及びシクロスポリンなどの免疫調節剤）、涙保持治療（例えば、涙点プラグ）、マイボーム腺機能不全、まぶたの異常などの根本的原因の治療が挙げられる。これらの治療は、患者の生活の質に、軽度から中程度の改善をもたらしている。例えば、眼病用挿入物Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ（登録商標）（Ａｔｏｎ  Ｐｈａｍａ，Ｌａｗｒｅｎｃｅｖｉｌｌｅ，ＮＪ）は、下眼瞼の結膜嚢に置かれるヒドロキシプロピルセルロース製の眼病用挿入物であり、ＭｃＤｏｎａｌｄらによって、眼表面疾患指数スコアが２１％改善することが示されている（ＭｃＤｏｎａｌｄ，Ｍ．Ｂ．，Ｄ’Ａｖｅｒｓａ，Ｐｅｒｒｙ  Ｈ．Ｄ．，ｅｔ  ａｌ．“Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ  ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ｉｎｓｅｒｔｓ（Ｌａｃｒｉｓｅｒｔ）ｒｅｄｕｃｅ  ｔｈｅ  ｓｉｇｎｓ  ａｎｄ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｄｒｙ  ｅｙｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．”Ｔｒａｎｓ  Ａｍ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｓｏｃ  １０７（２００９）：２１４−２２２）。しかしながら、これらの治療は、多くの場合、１日に複数回の投与を必要とし、通常、投与される化学物質によって引き起こされることが多い眼表面への長期的損傷を防ぐものではない。例えば、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）によって眼表面に損傷が生じ、炎症が引き起こされることがある。
【０００５】
したがって、ドライアイ症候群のための代替治療の開発が有用であると言える。特に、長期的な薬物投与治療を伴わない治療が有益であろう。簡易化された投与レジメンでの治療が更に望ましいと思われる。
【発明の概要】
【０００６】
鼻組織または副鼻腔組織の電気刺激を促進するためのポリマー配合物が本明細書にて記載される。このポリマー配合物は、紫外線または可視光を用いる架橋プロセスによって調製されるヒドロゲルを形成し得る。いくつかの用途において、ヒドロゲルは、ドライアイに罹患している患者の鼻腔または副鼻腔の求心性神経を介して涙腺を電気的に刺激し、涙の産生を改善するデバイス（本明細書にて及び本明細書全体を通して鼻刺激デバイスまたは鼻腔刺激デバイスという）の構成要素として含めることができる。鼻刺激装置は、様々な病因のドライアイを処置するために使用することができる。例えば、年齢、ホルモン失調、投薬の副作用、及びシェーグレン症候群、狼瘡、強皮症、甲状腺疾患などの病状に起因するドライアイを処置するために使用することができる。
【０００７】
概して、このポリマー配合物は、各種モノマーからなる導電性ヒドロゲルを形成することができる。モノマーは、同一であっても異なっていてもよい。導電性ヒドロゲル配合物は、第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを含み得る。配合物の第１のモノマーまたは単一のモノマーの構成成分として、アクリレートモノマー、シランモノマー、アクリル末端シランモノマー及び／またはアクリル末端シロキサンモノマーを用いることが有益であり得る。導電性ヒドロゲルは、通常、鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特徴を有する。いくつかの場合において、導電性ヒドロゲルは、以下に更に記載するように、含水率の高いヒドロゲルである。本明細書にて及び本明細書全体を通して使用するとき、「配合物」、「ポリマー配合物」、「ヒドロゲル配合物」、「導電性ヒドロゲル配合物」、「ヒドロゲル」及び「導電性ヒドロゲル」という用語は、当該用語が文脈でどのように用いられるかによって、架橋前または架橋後のモノマー及びモノマー混合物を含む配合物を指し得る。未硬化の配合物または硬化済み配合物のいずれも、モノマーまたはモノマー混合物を含むことが理解される。
【０００８】
また、導電性ヒドロゲルを作製するためのプロセスも本明細書にて記載される。プロセスは、概して、第１のモノマー、第２のモノマー及び光開始剤を混合して配合物を調製するステップと、配合物を架橋するために配合物に紫外線を照射するステップを含み、第１のモノマーは、アクリレートモノマーである。配合物は、共有結合またはイオン結合によって架橋され、ヒドロゲルが生じ得る。
【０００９】
また、鼻刺激デバイスを製造するための方法も本明細書にて記載され、この方法は、伝導性ヒドロゲルを、例えば、ヒドロゲルの鼻粘膜への接触を高め得る膨らみを形成するように成形することと、成形したヒドロゲルを含むまたは含まない先端組立体を、鼻刺激デバイスのベースユニットに取り付けることとを含む。ヒドロゲルを成形するための方法については、以下に更に記載するが、先端組立体をヒドロゲルに浸漬すること、先端組立体を用いてヒドロゲルをすくってその内部に入れること、ヒドロゲルをモールド成形若しくは注入成形すること、または先端組立体を通して配置されたウインドウを介してヒドロゲルを先端組立体に分配することを含み得る。成形したヒドロゲルを含む先端組立体は、以下に更に記載するように、後に鼻刺激デバイスのベースユニットに取り付けるために、分配カセットに保管することができる。
【００１０】
加えて、鼻腔または涙腺を刺激するための方法が本明細書にて記載され、この方法は、鼻刺激デバイスのアームを鼻組織または副鼻腔組織に付けることと、鼻刺激デバイスを作動させて、鼻組織または副鼻腔組織に電気刺激をもたらすこととを含み、このアームは、遠位端と、この遠位端に配置された導電性ヒドロゲルとを有する。導電性ヒドロゲルは、通常、鼻刺激デバイスと鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接続を促進するために用いられる。これらの方法は、ドライアイを処置するために使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】調整可能な一対の刺激電極を有する、例示的な鼻刺激デバイスを示す。
【図２】不透明なスリーブによって実質的に囲まれた一対のバネ様電極を含む、別の例示的な鼻刺激デバイスの使い捨て構成要素の平面図を示す。
【図３Ａ】鼻刺激デバイスの使い捨て構成要素に提供される導電性ポリマーの例示的な構造を示す。特に不透明ポリマースリーブに囲まれた刺激電極の斜視図を示す。
【図３Ｂ】鼻刺激デバイスの使い捨て構成要素に提供される導電性ポリマーの例示的な構造を示す。先端部分内に配置された導電性ポリマーを示す図３Ａの刺激電極の断面図である。
【図３Ｃ】鼻刺激デバイスの使い捨て構成要素に提供される導電性ポリマーの例示的な構造を示す。特に、導電性ポリマーがポリマースリーブの遠位端を囲んでシェルを形成する、図３Ａの刺激電極の様式化図を示す。
【図４】鼻刺激デバイスのヒドロゲル構成要素を形成する際に用いる例示的な使い捨て金型を示す。
【図５】使い捨て構成要素の例示的な組立ステップを示す。
【図６】例示的なアクリル末端シラン及びアクリル末端シロキサンモノマーの化学構造を示す。
【図７】鼻刺激デバイスの先端で電気的接触を形成するために硬化されたＳＢ５ヒドロゲル配合物の提示形態を示す。
【図８Ａ】鼻刺激デバイス先端に含まれるヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。図８Ａは、ヒドロゲル成形のための浸漬法を示す。
【図８Ｂ】鼻刺激デバイス先端に含まれるヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。ヒドロゲル成形のためのスクーピング法を示す。
【図８Ｃ】鼻刺激デバイス先端に含まれるヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。絶縁物を吹き付ける際に、導電性部分がもたらされるように先端の一部がマスクされたヒドロゲル先端を示す。
【図９Ａ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｂ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｃ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｄ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｅ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｆ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｇ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｈ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図９Ｉ】モールド成形した後に切断することによって、ヒドロゲルを成形するための例示的方法を示す。
【図１０Ａ】ヒドロゲルを成形するための例示的な分配法及び分配デバイスを示す。
【図１０Ｂ】ヒドロゲルを成形するための例示的な分配法及び分配デバイスを示す。
【図１０Ｃ】ヒドロゲルを成形するための例示的な分配法及び分配デバイスを示す。
【図１１Ａ】ヒドロゲルの分配の制御に役立てるために用いることができる例示的な構造及び方法を示す。
【図１１Ｂ】ヒドロゲルの分配の制御に役立てるために用いることができる例示的な構造及び方法を示す。
【図１１Ｃ】ヒドロゲルの分配の制御に役立てるために用いることができる例示的な構造及び方法を示す。
【図１２Ａ】ヒドロゲルを成形するための例示的なモールド及び注入成形法を示す。
【図１２Ｂ】ヒドロゲルを成形するための例示的なモールド及び注入成形法を示す。
【図１２Ｃ】ヒドロゲルを成形するための例示的なモールド及び注入成形法を示す。
【図１２Ｄ】ヒドロゲルを成形するための例示的なモールド及び注入成形法を示す。
【図１３】より体積の大きいヒドロゲルを保持することができる、例示的な薄肉先端部を示す。
【図１４Ａ】例示的な先端組立体構造、及びこの構造を鼻刺激デバイスのプロングに取り付けるための方法を示す。
【図１４Ｂ】例示的な先端組立体構造、及びこの構造を鼻刺激デバイスのプロングに取り付けるための方法を示す。
【図１４Ｃ】例示的な先端組立体構造、及びこの構造を鼻刺激デバイスのプロングに取り付けるための方法を示す。
【図１４Ｄ】例示的な先端組立体構造、及びこの構造を鼻刺激デバイスのプロングに取り付けるための方法を示す。
【図１５Ａ】ヒドロゲル予備成形物が先端組立体内に収容され、次いで水和される、例示的な方法を示す。
【図１５Ｂ】ヒドロゲル予備成形物が先端組立体内に収容され、次いで水和される、例示的な方法を示す。
【図１５Ｃ】ヒドロゲル予備成形物が先端組立体内に収容され、次いで水和される、例示的な方法を示す。
【図１６Ａ】ヒンジを含む、例示的な先端組立体構造及び使用方法を示す。
【図１６Ｂ】ヒンジを含む、例示的な先端組立体構造及び使用方法を示す。
【図１６Ｃ】ヒンジを含む、例示的な先端組立体構造及び使用方法を示す。
【図１６Ｄ】ヒンジを含む、例示的な先端組立体構造及び使用方法を示す。
【図１７Ａ】例示的な分配カセット及び先端組立体の製造方法を示す。
【図１７Ｂ】例示的な分配カセット及び先端組立体の製造方法を示す。
【図１７Ｃ】例示的な分配カセット及び先端組立体の製造方法を示す。
【図１７Ｄ】例示的な分配カセット及び先端組立体の製造方法を示す。
【図１７Ｅ】例示的な分配カセット及び先端組立体の製造方法を示す。
【図１８Ａ】図１７Ａ〜１７Ｅの分配カセットを用いて、先端組立体をベースユニットに取り付けるための例示的方法を示す。
【図１８Ｂ】図１７Ａ〜１７Ｅの分配カセットを用いて、先端組立体をベースユニットに取り付けるための例示的方法を示す。
【図１８Ｃ】図１７Ａ〜１７Ｅの分配カセットを用いて、先端組立体をベースユニットに取り付けるための例示的方法を示す。
【図１８Ｄ】図１７Ａ〜１７Ｅの分配カセットを用いて、先端組立体をベースユニットに取り付けるための例示的方法を示す。
【図１９Ａ】先端組立体をベースユニットから取り出すための例示的なツール及び方法を示す。
【図１９Ｂ】先端組立体をベースユニットから取り出すための例示的なツール及び方法を示す。
【図１９Ｃ】先端組立体をベースユニットから取り出すための例示的なツール及び方法を示す。
【図２０Ａ】更なる例示的な先端組立体構造及びその組立方法を示す。
【図２０Ｂ】更なる例示的な先端組立体構造及びその組立方法を示す。
【図２１Ａ】ＳＢ１ヒドロゲルのＤＭＡ及びＮＶＰモノマー抽出速度を示す。
【図２１Ｂ】ＳＢ１ヒドロゲルのＤＭＡ及びＮＶＰモノマー抽出速度を示す。
【図２２Ａ】ＳＢ２ヒドロゲルのＮＶＰモノマー及びメタノール抽出速度を示す。
【図２２Ｂ】ＳＢ２ヒドロゲルのＮＶＰモノマー及びメタノール抽出速度を示す。
【図２３Ａ】ＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲルの水和に関するデータを電気抵抗との相関として提示する。
【図２３Ｂ】ＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲルの水和に関するデータを電気抵抗との相関として提示する。
【図２４Ａ】ＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲルの水和に関するデータを電気抵抗との相関として提示する。
【図２４Ｂ】ＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲルの水和に関するデータを電気抵抗との相関として提示する。
【図２５】ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルの水和に関するデータを電気抵抗との相関として提示する。
【図２６Ａ】水和に起因するＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【図２６Ｂ】水和に起因するＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【図２７Ａ】水和に起因するＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【図２７Ｂ】水和に起因するＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【図２８Ａ】ＳＢ５ヒドロゲルのＤＭＡ及びＮＶＰモノマー並びにメタノール抽出速度を示す。
【図２８Ｂ】ＳＢ５ヒドロゲルのＤＭＡ及びＮＶＰモノマー並びにメタノール抽出速度を示す。
【図２８Ｃ】ＳＢ５ヒドロゲルのＤＭＡ及びＮＶＰモノマー並びにメタノール抽出速度を示す。
【図２９】ＳＢ５ヒドロゲルの水和に関するデータを電気抵抗との相関として提示する。
【図３０Ａ】水和に起因するＳＢ５ヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【図３０Ｂ】水和に起因するＳＢ５ヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【図３０Ｃ】水和に起因するＳＢ５ヒドロゲルの膨張に関するデータを提示する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書に記載のポリマー配合物は、概して、前述のように、鼻刺激デバイスの電極と鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接続を促進するために使用することができるヒドロゲルである。したがって、ヒドロゲルは、生体適合性であり、鼻組織及び副鼻腔組織に対して非刺激性かつ非擦過性となるように形成される。ヒドロゲルはまた、一般に、挿入中または使用中に破断または破損しないように形成され、接触抵抗、加熱及び接触する組織の熱損傷を最小限にするために、鼻組織または副鼻腔組織に対して穏やかな接着を有するように形成される。ヒドロゲルは、紫外線または可視光を用いて、各種モノマーを架橋することによって調製することができる。鼻刺激デバイスは、使い捨て構成要素及び再利用可能な構成要素を含み得る。使い捨て構成要素は、概して、一対の刺激電極と、導電性ヒドロゲルと、刺激電極のための電気エネルギー源である再利用可能な構成要素とを含み得る。しかしながら、鼻刺激デバイスは、場合によって、完全に使い捨てであるように製造することができる。
【００１３】
導電性ヒドロゲル配合物
導電性ヒドロゲル（「伝導性ヒドロゲル」）は、鼻組織または副鼻腔組織との使用に好適であり、かつ鼻刺激デバイス（例えば、手持ち式鼻刺激デバイス）と鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接続を促進するのに好適である配合物を提供することができる、任意のモノマーを含み得る。配合物は、通常、以下で更に記載するように、モノマーの紫外線架橋によって調製される。いくつかの変形形態において、配合物は、導電性アクリレート／メタクリレート／ビニルヒドロゲルをもたらす。他の変形形態において、配合物は、導電性シリコーン−アクリレートヒドロゲルをもたらす。
【００１４】
一変形形態において、伝導性ヒドロゲル配合物は、第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを含み得、第１のモノマーは、アクリレートモノマーである。ここで、アクリレートモノマーは、単官能性モノマー、二官能性モノマー、三官能性モノマーまたはこれらの前駆体若しくは誘導体であってよい。
【００１５】
配合物中に含まれ得る単官能性モノマーの例には、限定するものではないが、アクリル酸、アクリル酸ブチル、メタクリル酸ブチル、２−クロロエチルビニルエーテル、アクリル酸エチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、アクリル酸フルフリル、グリセロールモノメタクリレート、メタクリル酸ヒドロキシエチル、メタクリル酸、メトキシポリエチレングリコールジメタクリレート、メトキシポリエチレングリコールモノアクリレート、及びアミノエチルメタクリレートを挙げることができる。
【００１６】
配合物中に使用することができる二官能性モノマーには、ジエチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ネオペンチルグリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジアクリレート、ポリエチレングリコールジメタクリレート、トリエチレングリコールジアクリレート、及びＮ，Ｎ’ジメチレンビスアクリルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１７】
三官能性モノマーに関して、例としては、限定するものではないが、ペンタエリスリトールトリアクリレート、プロポキシル化グリコールトリアクリレート、トリメチルプロパントリアクリレート、及びトリメチロールプロパントリメタクリレートが挙げられる。
【００１８】
第１のモノマー及び第２のモノマーは、同じ種類のモノマーであってもなくてもよい。第２のモノマーの例は、ジメチルアクリルアミド、グリシジルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、及び１，４−ブタンジオールジアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
また、シランまたはシロキサンモノマーを用いて、導電性ヒドロゲルを形成してもよい。好適なシロキサンモノマーは、通常、
2020022785.tif 000003
基を含む。一変形形態において、第１及び／または第２のモノマーとして、シランメタクリレートモノマーが伝導性ヒドロゲル配合物中に含まれる。例えば、メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、メタクリルオキシメチルトリス（トリメチルシロキシ）シラン、メタクリルオキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）シラノール、３−メトキシプロピルビス（トリメチルシロキシ）メチルシラン、メタクリルオキシペンタメチルジシロキサン、メタクリルオキシプロピルトリメトキシシラン、及びメタクリルオキシプロピルトリス（メトキシエトキシ）シランモノマーを使用することができる。更なる変形形態において、例えば、図６に示すようなアクリル末端シラン及びアクリル末端シロキサンモノマーを使用してもよい。これらのアクリル末端シラン及びアクリル末端シロキサンモノマーには、トリメチルシリルメタクリレート、２（トリメチルシリルオキシ）エチルメタクリレート、３−（トリメトキシシリル）プロピルメタクリレート、及び（３−メタクリロイルオキシプロピル）トリス（トリメチルシロキシ）シランが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランをヒドロゲルに含めるのが有益であり得る。ビニル置換されたシランモノマーもまた、ヒドロゲル配合物に使用することができる。ここで、シランモノマーは、−ＳｉＲ基（式中、Ｒは、水素またはメチル基、すなわちアルキル基であってよい）を含むモノマーであり得る。
【００２０】
シロキサンモノマーを含むヒドロゲルは、長い空気曝露期間にわたって、吸収する水を保持することができ、これによって、その電気伝導率をより長い時間保持することができる。シリコーンヒドロゲル中のシロキサン基のモル比は、約５％〜約２０％の範囲であり得る。シラン基を用いる場合、ヒドロゲル中のシラン基のモル比は、約５％〜約２０％であり得る。
【００２１】
伝導性ヒドロゲルは、紫外線架橋プロセスによって形成することができる。この場合、一般に、光開始剤を配合物中に含める。光開始剤は、光、例えば、約３５０ｎｍ〜約４５０ｎｍの範囲の波長を有する紫外線に曝露したときに、ラジカルに分解される任意の化学的化合物であってよい。このラジカルによって重合が開始され、架橋ヒドロゲルが形成される。一変形形態において、光開始剤は、開環重合を開始する。別の変形形態において、光開始剤は、カチオン重合を開始する。更なる変形形態において、光開始剤は、チオール−エン反応による重合を開始する。
【００２２】
任意の好適な光開始剤を本明細書に記載の配合物に用いることができる。例えば、光開始剤は、アシルホスフィンオキシド（ＡＰＯ）、ビスアシルホスフィンオキシド（ＢＡＰＯ）、２，２−ジメトキシ−１，２−ジフェニルエタン−１−オン（Ｉｇｒａｃｕｒｅ（登録商標）光開始剤）、ベンゾインエーテル、ベンジルケタール、α−ジアルコキシアセトフェノン、α−ヒドロキシアルキルフェノン、α−アミノアルキルフェノン、ベンゾフェノン、チオキサントン、並びにこれらの組み合わせ及び誘導体からなる群から選択され得る。いくつかの場合において、配合物中にアシルホスフィンオキシドまたはビスアシルホスフィンオキシドの光開始剤を含めるのが有用であり得る。
【００２３】
使用することができるアシルホスフィンオキシド光開始剤には、限定するものではないが、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド（ＴＭＤＰＯ）、ベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド（ＢＤＰＯ）、２，４，６−トリメチルベンゾイル−メトキシ−フェニルホスフィンオキシド（ＴＭＭＰＯ）、フタロイル−ビス（ジフェニルホスフィンオキシド（ＰＢＤＰＯ））、テトラフルオロテレフタノイル−ビス（ジフェニルホスフィンオキシド）（ＴＦＢＤＰＯ）、２，６−ジフルオロベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド（ＤＦＤＰＯ）、（１−ナフトイル）ジフェニルホスフィンオキシド（ＮＤＰＯ）及びこれらの組み合わせが挙げられる。一変形形態において、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド（ＴＭＤＰＯ）が有用な光開始剤である。
【００２４】
使用することができるビスアシルホスフィンオキシド光開始剤には、限定するものではないが、ビス（２，４，６−トリメチルベンゾイル）−フェニルホスフィンオキシド（ＢＴＭＰＯ）、ビス（２，６−ジメトキシベンゾイル）−２，４，４−トリメチル−ペンチルホスフィンオキシド、１−ヒドロキシ−シクロヘキシル−フェニル−ケトン及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００２５】
本明細書に記載の伝導性ヒドロゲルは、好適な希釈剤を更に含んでよい。好適な希釈剤は、グリセリン、イソプロパノール、ポリエチレングリコール、水、メタノール及びこれらの組み合わせであってよい。表１は、伝導性ヒドロゲルを製造するために使用することができるモノマー、光開始剤（例えば、ＵＶ反応開始剤）及び希釈剤の例示的一覧を示している。
【００２６】
2020022785.tif 000004
【００２７】
いくつかの変形形態において、単官能性モノマーは、表１から選択され、希釈剤の添加前の配合物１モル当たり８０モル％を上回らずかつ３０モル％を下回らない量で含まれる。他の変形形態において、二官能性モノマーは、表１から選択され、希釈剤の添加前の配合物１モル当たり２５モル％を上回らずかつ５モル％を下回らない量で含まれる。更なる変形形態において、三官能性モノマーは、表１から選択され、希釈剤の添加前の配合物１００モル当たり約０．０〜約５．０モル含まれる。
【００２８】
伝導性ヒドロゲルは、通常、鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特性を有するように形成される。例えば、電気抵抗率、最大水和度、引張り強度（破断点伸び）、ヤング弾性率、ガラス転移温度及び架橋密度などの特性を調整して、伝導性ヒドロゲルが鼻刺激デバイスでの使用に適合するようにすることができる。
【００２９】
伝導性ヒドロゲルの電気抵抗率は、約５０〜約２，０００Ω・ｃｍまたは約１５０〜約８００Ω・ｃｍの範囲であり得る。一変形形態において、電気抵抗率は、約４００〜約８００Ω・ｃｍの範囲である。別の変形形態において、電気抵抗率は、約２００〜約６００Ω・ｃｍの範囲である。更なる変形形態において、電気抵抗率は、約１５０〜約５００Ω・ｃｍの範囲である。あるいは、電気抵抗率は、約５５０〜約６００Ω・ｃｍの範囲であり得る。
【００３０】
伝導性ヒドロゲルの他の特性に関して、最大水和度は、約３５重量％〜約８０重量％の範囲であり得、引張り強度（破断点伸び）は、３０％相対湿度で、約３５％〜１５０％または約３５％〜約１００％の範囲であり得る。ここで、水和度は、（Ｗ水和されたポリマー−Ｗ乾燥ポリマー）／Ｗ水和されたポリマーと定義する。伝導性ヒドロゲルのヤング弾性率範囲は、約０．１〜約１．５ＭＰａまたは約０．１〜約１．０ＭＰａの範囲であり得る。伝導性ヒドロゲルのガラス転移温度は、乾燥状態で、摂氏約５〜約６５度の範囲であり得る。更に、架橋密度は、約０．０１〜約０．１０モル／モルの範囲であり得る。
【００３１】
伝導性ヒドロゲル配合物は、機械的特性、美的外観、電気的特性及びコストのうちの１つまたは複数を改善するために充填剤を含有してよい。好適な充填剤には、限定するものではないが、シリカ、アルミナ、二酸化チタン、ポリエチレン微粒子、カーボンブラック、ナノ繊維、ナノ粒子及びこれらの組み合わせを挙げることができる。
【００３２】
伝導性ヒドロゲル配合物は、均質な材料であってもよいし、多相ブレンドまたはミクロ相分離を経た比較的疎水性のドメイン及び比較的親水性のドメインを有するブロックコポリマーを含んでもよい。
【００３３】
更に、伝導性ヒドロゲル配合物は、可溶性であるか、またはポリマー材料中に分散した形態で存在する添加物を含んでよい。これらの添加物には、親水性分子、カゴ型分子構造、表面改質剤または両親媒性分子を挙げることができる。例示的な両親媒性分子には、限定するものではないが、セルロース、デキストラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、キチン、キトサン、クラウンエーテル誘導体及びこれらの組み合わせが挙げられる。
【００３４】
以下の特性を有する伝導性ヒドロゲル配合物が、鼻刺激デバイスと鼻組織または副鼻腔組織との間の電気伝達を促進するのに有用であり得る。
・２００〜８００Ω・ｃｍの範囲の電気抵抗率、引張りモードで５０％を超える破断点伸び、及び２５〜８０％の範囲内である水和度（水和度は、平衡膨潤率であるＷh／ＷG×１００で表され、式中、Ｗhは、特定温度における平衡での水の質量であり、ＷGは、同一条件下で測定した水和ゲルの重量である）
・完全に水和した状態にて３００〜５００Ω・ｃｍの範囲の電気抵抗率
・３５〜６５％の範囲の平衡膨潤率
・摂氏２５度、相対湿度３０％以上で、室内空気に１５時間連続して曝露して、およそ１０％（または水和前と水和後のヒドロゲル重量を比較した場合５．０〜３０ｇ）を超えて変化しない水和度
・完全に水和した状態にて０．１０〜１０ＭＰａの範囲のヤング弾性率、及び摂氏５度〜６５度の範囲の乾燥ゲルのガラス転移温度
・０．０１〜０．１０モル／モルの範囲の架橋密度
【００３５】
伝導性材料のいくつかの変形形態は、カーボンブラックまたは金属粒子を充填したポリエチレンまたはポリプロピレンポリマーを含み得る。他の変形形態には、ポリフェニレンスルフィド、ポリアニリンまたはポリピロールなどの伝導性ポリマーを挙げることができる。親水性架橋ポリマー網目構造などのイオン伝導性の変形形態もまた企図される。しかしながら、場合によって、伝導性ヒドロゲルは、中性であってよく、親水性網目構造中に疎水性セグメントまたはドメインを含んでよい。また更なる変形形態において、伝導性ヒドロゲルは、イオン性ペンダント基を含み得、その一部がイオン性架橋または静電的架橋をもたらす。生体適合性であり、疎水性セグメントを含む親水性架橋網目構造であり、かつ摂氏５度〜６５度の範囲であるガラス転移温度及び５０％〜１５０％の範囲の破断点伸びを有する伝導性ヒドロゲルが有用であり得る。
【００３６】
また更なる変形形態において、次式：水百分率＝（Ｗ水和されたゲル−Ｗ乾燥ゲル）／（Ｗ水和されたゲル）×１００（式中、Ｗは重量である）によって算出した場合、伝導性ヒドロゲルが高含水率、例えば、６０％以上の含水率を有することが有益であり得る。いくつかの変形形態において、含水率は、約６０％〜約９９％、約６０％〜約９５％、約６０％〜約９０％、約６０％〜約８５％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約７５％、約６０％〜約７０％または約６０％〜約７０％の範囲であり得る。一般に、下限値は、ヒドロゲルが室温かつ中程度の相対湿度で空気に数時間曝された後、高含水率を維持するために必要とされる吸水量である。含水率の上限値は、約０．１ＭＰａよりも大きい引張り弾性率及び５０％を超える破断点伸びといった、機械的堅牢性を有する必要性に影響され得る。
【００３７】
例示的な高含水率の伝導性ヒドロゲルは、アクリルアミド、メタクリルアミド、ジメチルアクリルアミドまたはこれらの組み合わせなどのモノマーを含む架橋網目構造を含み得る。一変形形態において、高含水率ヒドロゲルには、過硫酸カリウムによって架橋されたポリジメチルアクリルアミドが挙げられる。
【００３８】
別の変形形態において、高含水率ヒドロゲルは、イオン性コモノマーを含んでもよく、それにはアクリル酸ナトリウム、アクリル酸亜鉛、アクリル酸カルシウムまたはこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。イオン性コモノマーは、０〜約２０モル％の範囲の濃度で使用することができる。イオン性コモノマーを用いるヒドロゲルは、９９％以上の含水率パーセントを有し得る。
【００３９】
含水率の高いヒドロゲルは、一般に、約０．００１〜０．０１ＭＰａの範囲の弾性率を有する。本明細書にて言及する鼻刺激デバイスに用いる場合、ヒドロゲルは、最小弾性率が約０．１ＭＰａとなるように、高度な架橋を要することがある。Ｎ，Ｎ’ジエチルビス−アクリルアミドコモノマーをヒドロゲル配合物に添加することによって、更なる架橋をもたらすことができる。Ｎ，Ｎ’ジエチルビス−アクリルアミドコモノマーは、配合物の重量に対して、約０．５％〜約２．０％または約０．５％〜約１．０％の範囲の量で添加することができる。例示的な高含水率の伝導性ヒドロゲル配合物について、以下の表２に記載する。
【００４０】
表２：例示的な高含水率の導電性ヒドロゲル配合物
2020022785.tif 000005
【００４１】
いくつかの変形形態において、親水性基を伝導性ヒドロゲルに含めることが有用であり得、これにより、ヒドロゲルが水分子と比較的強い複合体を形成することから、ヒドロゲル網目構造の分子構造における脱水プロセスの活性化エネルギーが増大し、ヒドロゲルの乾燥（またはドライアウト）速度が減少する。例えば、多糖は、生体適合性であり、水と強く結合し、ヒドロゲル網目構造上で化学的に固定化され得るので、親水性添加物としてヒドロゲルに含めることができる。使用することができる多糖には、硫酸デキストラン、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒドロキシメチルセルロース、キトサン、アルギン酸ナトリウム及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。多糖添加物を用いる場合、配合物の重量に対して、約０．５％〜約２０％、約０．５％〜約１５％、約０．５％〜約１０％または約０．５％〜約５％の範囲の量でヒドロゲルに含めることができる。多糖添加物は、モノマー配合物に添加してもよいし、水和中に網目構造に組み込まれるようにしてもよい。
【００４２】
ヒドロゲルの乾燥速度はまた、水和剤または水和媒体をヒドロゲル配合物に含めることによっても、大幅に下げることができる。例えば、プロピレングリコール及びそのポリマーを水和剤として含めることができる。更に、プロピレングリコールと水の混合物を水和媒体として用いることができる。プロピレングリコールと水の混合物をヒドロゲル配合物に含めると、ヒドロゲル表面上に存在する水が少なくなることから、ヒドロゲル表面から蒸発する水が少なくなる。
【００４３】
プロピレングリコール及び水は、種々の量または比率で水和媒体に混合することができる。いくつかの変形形態において、水和混合物は、プロピレングリコールを、約５〜約８５体積％、約５〜約８０体積％、約５〜約７５体積％、約５〜約７０体積％、約５〜約６５体積％、約５〜約６０体積％、約５〜約５５体積％、約５〜約５０体積％、約５〜約４５体積％、約５〜約４０体積％、約５〜約３５体積％、約５〜約３０体積％、約５〜約２５体積％、約５〜約２０体積％、約５〜約１５体積％または約５〜約１０体積％の量で含み得る。他の変形形態において、水和混合物は、プロピレングリコールを、約２０〜約５０体積％または約２０〜約３５体積％の量で含み得る。更なる変形形態において、水和混合物は、プロピレングリコールを、約５体積％、約１０体積％、約１５体積％、約２０体積％、約２５体積％、約３０体積％、約３５体積％、約４０体積％、約４５体積％、約５０体積％、約５５体積％、約６０体積％、約６５体積％、約７０体積％、約７５体積％、約８０体積％または約８５体積％の量で含み得る。
【００４４】
水和混合物の残りは水が占めてよいが、場合によって、他の構成成分を含めてもよい。水和混合物は、水を約１５〜約９５体積％の量で含み得る。例えば、水和混合物は、水を、約１５体積％、約２０体積％、約２５体積％、約３０体積％、約３５体積％、約４０体積％、約４５体積％、約５０体積％、約５５体積％、約６０体積％、約６５体積％、約７０体積％、約７５体積％、約８０体積％、約８５体積％、約９０体積％または約９５体積％の量で含み得る。水に代えて、生理食塩水を用いることもでき、水に関して記載した量と同じ量で含めることができる。
【００４５】
例示的な水和混合物は、プロピレングリコール及び水（または生理食塩水）を、次の量：約５体積％のプロピレングリコール及び約９５体積％の水、約１０体積％のプロピレングリコール及び約９０体積％の水、約１５体積％のプロピレングリコール及び約８５体積％の水、約２０体積％のプロピレングリコール及び約８０体積％の水、約２５体積％のプロピレングリコール及び約７５体積％の水、約３０体積％のプロピレングリコール及び約７０体積％の水、約３５体積％のプロピレングリコール及び約６５体積％の水、約４０体積％のプロピレングリコール及び約６０体積％の水、約４５体積％のプロピレングリコール及び約５５体積％の水、約５０体積％のプロピレングリコール及び約５０体積％の水、約５５体積％のプロピレングリコール及び約４５体積％の水、約６０体積％のプロピレングリコール及び約４０体積％の水、約６５体積％のプロピレングリコール及び約３５体積％の水、約７０体積％のプロピレングリコール及び約３０体積％の水、約７５体積％のプロピレングリコール及び約２５体積％の水、約８０体積％のプロピレングリコール及び約２０体積％の水、または約８５体積％のプロピレングリコール及び約１５体積％の水で含み得る。以下の表３に記載する例示的な水和媒体が、鼻刺激デバイスの電気的接触として用いるヒドロゲルに有用であり得る。
【００４６】
2020022785.tif 000006
【００４７】
本明細書に記載するヒドロゲルは、一般に、機能時間及びドライアウト時間を有する。機能時間は、通常、機能の実質的損失なくヒドロゲルを使用することができる期間である（例えば、ヒドロゲルのインピーダンスが約２５００Ωを超えて上昇しない）。ドライアウト時間は、通常、ヒドロゲルの最大使用期間であり、この期間の終了時にはヒドロゲルの機能（例えば、刺激機能）が大幅に減少している。本明細書に記載する鼻刺激デバイスのヒドロゲル先端部の機能時間とドライアウト時間の両方を、例えば、保管寿命を延長するために、最大化するのが有益であり得る。表４は、４つの例示的なヒドロゲル先端部に関する機能時間、ドライアウト時間及びインピーダンスを示している。４つのヒドロゲルは全て実施例１５に記載のＳＢ５配合物を含むが、更にプロピレングリコール量を約３５体積％〜約５０体積％に変化させたプロピレングリコール水和媒体を含めた。
【００４８】
2020022785.tif 000007
【００４９】
表４は、水和媒体中のプロピレングリコールの量または比率を変えることで、ヒドロゲル先端部の寿命を所望の指示に合わせて調節できることを示している。例えば、１日使用の鼻刺激デバイスを企図する場合、３５体積％（ｖｏｌ％）プロピレングリコールの水和媒体を含めて、ヒドロゲル先端部を形成するのが有用であり得る。ヒドロゲルは、水和剤または水和媒体を含むか含まないかにかかわらず、好適に寸法調整、成形、モールド成形などを行って、鼻刺激デバイスの電気的接触をもたらすことができる。例えば、鼻刺激デバイスのプロング、通常はプロングの先端部の一部としてヒドロゲルを含めることができる。鼻腔または副鼻腔刺激のためのヒドロゲル先端部における水和媒体の使用について記載したが、他の用途のヒドロゲルにも使用できることを理解されたい。
【００５０】
上述のように、伝導性ヒドロゲルは、鼻刺激デバイスのプロングまたは先端部に含めることができ、鼻刺激デバイスと鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接続を促進するために使用することができる。このような鼻刺激デバイスのプロングまたは先端部のいくつかの例は、２０１４年４月１８日出願の「ＮＡＳＡＬ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ」と題する米国特許出願第１４／２５６，９１５号（米国特許出願公開第２０１４／０３１６４８５号）に記載されており、その内容の全体を参照により本明細書に援用する（米国特許出願第１４／２５６，９１５号の伝導性ヒドロゲルをヒドロゲル電極という）。鼻刺激デバイスは、再利用可能な構成要素またはハウジングに着脱可能に取り付けられる使い捨て構成要素を含むように構成され得る。例示的な使い捨て構成要素を図１に示す。この図において、使い捨てユニット（１００）は、電極（図示せず）を収容する一対のアームまたはプロング（１０２、１０６）から構成され、これらは側面方向に調整可能であり、かつアームまたはプロング間の角度が変えられるように回動または揺動することができる。各電極は、ポリマースリーブ（１０４）の中に入れられた金属ロッドの形態で備えられる。各スリーブ（１０４）は、電極と鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接触をもたらす導電性ポリマー（例えば、ヒドロゲル）が充填される、溝部（１０８、１１０）で終わる。
【００５１】
あるいは、図２に示すように、使い捨てユニット（２００）は、電極（図示せず）が中に入っている不透明ポリマースリーブ（２０６）を含む、一対のアームまたはプロング（２０２、２０４）を有する。不透明ポリマースリーブは、電極を完全に覆うようにまたは電極を部分的に覆うように構成され得る。この変形形態において、スリーブ（２０６）及び電極は、可撓性かつバネ様に作られる。この可撓性は、鼻の幅及び個々の使用者が好む角度方向における差異に適応するように設計される。図１と同様に、導電性ヒドロゲルは、電極と鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接触として機能するように、プロング（２０２、２０４）の先端に配置することができる。
【００５２】
図３Ａ〜３Ｃは、鼻刺激デバイスに用いた場合の伝導性ヒドロゲルの例示的な構造を示す。図３は、ポリマースリーブ（３００）を、内部の補助電極を取り囲む不透明なチューブとして示している。この変形形態において、スリーブ（３００）は、電極と鼻組織または副鼻腔組織との間に電気的接続をもたらす導電性ポリマーが充填される、溝部で終わる。図３Ｂの断面図に示すように、ポリマー（３０２）を溝部（３０４）に充填し、鼻組織との最適な接触のために、わずかに突出した円筒形表面を形成する。このポリマーは、扁平上皮の粘膜で覆われ、その組織が次いで呼吸円柱上皮に移り変わる、鼻腔の輪郭に合致することができるように、圧縮可能であることが有益であり得る。鼻腔は、副鼻腔及び鼻涙管のための排出を提供することから、極めて湿気のある水分の多い環境を呈する（ヒトの鼻に関する解剖学、Ｗｉｋｉｐｅｄｉａ）。図３Ｂに示す変形形態において、伝導性ポリマーは、スリーブ（３００）の末端部を囲むシェル（３０６）を形成し、このシェルは、溝部を満たし、スリーブの下方に延在して、電極に接触する。
【００５３】
導電性ヒドロゲルの製造プロセス
本明細書に記載の導電性ヒドロゲルの作製プロセスは、概して、第１のモノマー、第２のモノマー及び光開始剤を混合して配合物を調製するステップと、配合物を架橋するために配合物に紫外線を照射するステップを含み、第１のモノマーは、アクリレートモノマーである。モノマーは、上記のもの、例えば表１に列挙するものであってよい。いくつかの変形形態において、伝導性ヒドロゲルは、共有結合によって架橋される。他の変形形態において、ヒドロゲルは、イオン結合によって架橋される。親水性及び疎水性ドメインを有するヒドロゲルにおいて、疎水性ドメインは、親水性コアの周りにシェルを形成し、コアシェル構造を形成することができる。疎水性シェルを含有する高含水率（例えば、５０〜７０％）のヒドロゲルは、疎水性シェルを含有しないヒドロゲルよりもゆっくりと乾燥し得るので、使用していないときに空気に曝された場合でも、より長い期間その電気伝導率を保持することができる。
【００５４】
いくつかの変形形態において、ヒドロゲルは、鼻組織と接触する際の皮膚抵抗を更に低減するために、相対的により親水性である表面を持つように表面改質することができる。表面改質は、疎水性シェルを持たせて、その表面を疎水性にしたヒドロゲルに望ましい場合がある。この適用において、表面は、その水の接触角（液滴）が８０度を超える場合に一般に疎水性とみなされ、接触角が３０度未満である場合に一般に親水性とみなされる。表面改質は、いくつかの方法で行うことができる。１つの方法は、ＲＦ放電またはマイクロ波放電によって発生させた低圧のプラズマで、形成したヒドロゲルを処理することである。好適なプラズマ材料には、空気、酸素及び水蒸気が挙げられる。この方法により、表面上の分子が化学修飾され、その表面に疎水性をもたらすヒドロキシル基が形成されると考えられる。別の方法は、プラズマ支援化学気相成長（ＰＡＣＶＤ）、またはプラズマ開始化学気相成長（ＰＩＣＶＤ）を含むプラズマ重合を介して、親水性ポリマーを蒸着させることである。プラズマ重合法を用いて蒸着させるのに適した材料には、ＨＥＭＡまたはＧＭＡが挙げられる。表面上にシロキサン基を有するヒドロゲル（例えば、以下の実施例１５〜１９に記載されるヒドロゲルＳＢ５）に適用することができる、更に別の表面改質法には、例えば、表面を水酸化ナトリウム水溶液（１〜１０％ｗ／ｗ）で処理し、洗浄して未反応のアルカリを除去し、次いでポリエチレングリコールなどのヒドロキシル末端またはアミノ末端分子と反応させることによる、表面の化学的活性化が挙げられる。更に別の方法において、表面改質は、重合時に表面に移動する界面活性剤をヒドロゲル配合物中に添加することからなってもよい。界面活性剤は、ヒドロゲルの表面で親水性末端を露出する両親媒性分子である。例示的な界面活性剤には、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリウロン酸塩、ＴｒｉｔｏｎＸ−８０などが挙げられる。あるいは、例えば、水和媒体を配合物中に含めることによって、より親水性になるように、ヒドロゲル表面を改質してもよい。例示的な水和媒体は、上述の通りである。
【００５５】
伝導性ヒドロゲル配合物は、完全に硬化したとき、ヒドロゲルの平衡膨潤率と同じ重量分率で希釈剤が配合される、ゼロまたは低膨張率の固体に硬化するように調製することができる。モノマーと光開始剤の混合物に対する希釈剤の重量比は、約３５％〜約７０％であり得る。用いることができる例示的な希釈剤を表１に列挙する。これらの希釈剤は、水溶性で生体適合性であり、摂氏２５度で１００ＣＳＴ未満の粘性を有する。
【００５６】
硬化プロセスは、任意の好適な光波長によって行うことができる。いくつかの変形形態において、硬化プロセスは、約３５０ｎｍ〜約４５０ｎｍの波長範囲の紫外線を照射することによって生じ、表１から選択される１つまたは複数の光開始剤によって触媒される。他の光開始剤もまた上述のように使用することができる。例えば、生体適合性であり、長波長の紫外線を吸収する、アシルホスフィンオキシド及びビスアシルホスフィンオキシドを使用することができる。
【００５７】
表５は、２，４，６−トリメチルベンゾイル−ジフェニルホスフィンオキシド（ＴＭＤＰＯ）を光開始剤として用いて、３００ｎｍ〜４８０ｎｍ、例えば、３５０ｎｍ〜４５０ｎｍの波長範囲の紫外線照射によって、摂氏１０度〜６５度、好ましくは摂氏２５度〜４５度の温度範囲で、１０秒〜３０分、例えば、１分〜１５分の時間にわたって硬化させた、伝導性ヒドロゲル配合物の例示的な一覧を示す。
【００５８】
表５：例示的な伝導性ヒドロゲル配合物
2020022785.tif 000008
*ＨＥＭＡ＝メタクリル酸ヒドロキシエチル；ＤＭＡ＝ジメチルアクリルアミド；ＧＭＡ＝グリセロールモノメタクリレート；ＭＡＡ＝メタクリル酸；ＤＭＡＣ＝ジメチルアセトアミド；ＢＤＤＡ＝１，４−ブタンジオールジアクリレート；ＮＶＰ＝Ｎ−ビニルピロリドン；ＭＥＭＡ＝メタクリル酸メトキシエチル；ＨＥＭＡ１０＝ポリエトキシ（１０）エチルメタクリレート
**ＮＭ＝測定せず
【００５９】
他の例示的な伝導性ヒドロゲル配合物は、実施例１〜７及び１５にて記載する。これらのヒドロゲル配合物を用いて行った実験からのデータに基づくと、質量及び高さ（すなわち、膨潤／膨張）の増加が最小である高水和を呈するヒドロゲルが有用であり得る。ヒドロゲルの膨潤による膨張は、一般に、平衡化を要し得る作用をもたらす。例えば、膨潤は、電気伝導率を高め、ヒドロゲルをより親水性にすることから、皮膚と接触したときにより心地よく、接触抵抗を減少させる。しかしながら、膨潤が大きくなると、ヒドロゲルは、粘着性も大きくなり、堅牢性が小さくなるので、電流印加中に破損しやすくなり、乾燥速度が増大する（ただし、特定のドライアウト時間後に残される水の量は、ドライアウトの速度と最初の含水率の両方に依存する）。これらの作用を考慮すると、例示的な配合物（例えば、配合物ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂ）は、不活性溶媒である希釈剤を組み込むことができ、この不活性溶媒は、入ってくる水が残りの希釈剤と入れ替わり、水和の際の体積変化及び水の膨潤がより少ないので、実質的な膨潤率（または水吸収量）を有するヒドロゲルを形成するが、水和の際に膨張しない。例えば、実施例６（ヒドロゲル配合物ＳＢ４Ａ）及び実施例７（ヒドロゲル配合物ＳＢ４Ｂ）に記載する、アクリル末端シロキサンモノマーを含むヒドロゲル配合物が有用であり得る。ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲル配合物は、実施例１４に記載するデータにて示されるように、膨張が最小である高レベルの水和を示した。実施例１５（ヒドロゲル配合物ＳＢ５）に記載する、トリメチロールプロパントリメタクリレートを含めたことに起因して架橋の増加を示したシリコーンヒドロゲル配合物では、実施例１８に記載するデータにて示されるように、膨張はゼロを示した。総合すると、実施例１６〜１９に記載するデータにより、ＳＢ５配合物（ＳＢ５）は、鼻刺激デバイスのヒドロゲル先端部として形成したとき、有用であり得ることが示されている。水和の際のＳＢ５配合物の膨張は、それより前の配合物（例えば、ＳＢ１及びＳＢ２）と比べて大幅に少ないことが示され、ヒドロゲルが完全に水和したとき、０．５ｍｍ未満で先端部の境界を越えて拡張した。更に、抵抗は、十分に要件範囲内である６００Ω未満であり、最大８時間の乾燥時に１０００Ωを超えて増加しなかった。ＳＢ５配合物が、摂氏５５度における生理食塩水中での１２〜２４時間の抽出後に、十分に抽出され水和され、使用できる状態であることもまた結果により示された。しかしながら、その表面の疎水性の性質により、とりわけ、特に水和した鼻組織の部分との接触において、接触抵抗の増加が生じた。この問題は、本明細書で上述のように、親水性表面改質または水和媒体の添加によって解決することができると思われる。高レベルの水吸収量（すなわち、高水和）が可能なヒドロゲルは、通常、導電性もより高い。実施例８〜１２、１６及び１７に示すように、モノマー抽出速度及び電気抵抗などのパラメータを測定することができ、得られた値をヒドロゲルの水和度を示すために用いた。実施例９に示すように、希釈剤の添加は、ヒドロゲルの水和に影響しないようであるが、硬化速度に影響を及ぼし得る。
【００６０】
製造方法
種々の製造方法についても、本明細書にて記載される。これらのプロセスは、ヒドロゲル配合物を硬化させるための種々の方法、好適なヒドロゲル形状を得るための種々の方法、及び鼻刺激装置の先端部にヒドロゲルを組み立てるための種々の方法を含み得る。製造方法は、図２に記載する鼻刺激装置の使い捨てプロング部分のヒドロゲル接触部、または代替構造を有する鼻刺激装置のプロング／先端部のヒドロゲル接触部、例えば、その内容の全体を参照により本明細書に援用する、２０１４年４月１８日出願の「ＮＡＳＡＬ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＯＮ  ＤＥＶＩＣＥＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ」と題する米国特許出願第１４／２５６，９１５号（米国特許出願公開第２０１４／０３１６４８５号）に記載されている（米国特許出願第１４／２５６，９１５号の伝導性ヒドロゲルをヒドロゲル電極という）、鼻刺激装置のプロング／先端部などを形成するのに有用であり得る。一般に、規模拡張性及び成形済みヒドロゲルの保管に役立つ製造方法が有用であり得る。更に、鼻刺激装置の電極先端部にあるヒドロゲルの体積を増加させる製造方法が、ヒドロゲルのドライアウトの減少につがなるので、有用であり得る。鼻刺激装置の電極の遠位端でヒドロゲルが膨らみを形成するように調整される製造方法が有用であり得る。
【００６１】
ヒドロゲル配合物を硬化する一変形形態において、例えば、図４に示すような使い捨て金型が用いられる。使い捨て金型は、溝部と電極にすぐ隣接したスリーブの内部の空間を充填しつつ、スリーブの周りに伝導性ヒドロゲル配合物の連続シェルを形成する。図に記載するように、このチューブは、紫外線透過性である、例えば、ポリエチレン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン（紫外線吸収グレードでないもの）、ポリスチレン、ＡＢＳなどの低価格の加工可能な生体適合性材料から製造することができる。チューブは、通常、一方の端は開いて、もう一方の端は閉じており、約６．０ｍｍの内径、約１４ｍｍの長さ及び約０．２０〜約１．０ｍｍの範囲の肉厚を有し得る。チューブの他の変形形態は、約３．０〜約１０ｍｍの範囲の内径、及び約５．０ｍｍ〜約２０ｍｍの範囲の長さを有してもよい。
【００６２】
使い捨て金型は、硬化プロセスにて使用する時間にちょうど合うように、射出成形され得る。図５に示すように、例示的な組立及び硬化プロセスは、各部分及び小組立体を移動し、それらを自動配置することを辿り得る。このプロセスにおいて、電極は、棒状、バネ状またはホイル状に形成され、別個に射出成形されるスリーブに組み立てられる。前ステップで組み立てた電極及びスリーブ組立体は、保管して図５に示す最終組立体プロセスに供給してもよいし、図５に示すようにオンラインで組み立ててもよい。
【００６３】
伝導性ヒドロゲル配合物は、不透明の、かつ空気を遮断した密閉容器内に収容され得る。配合物はまた、容器に充填する前に、脱気され得る。いくつかの変形形態において、使い捨て金型は、オンラインで射出成形され、仕掛品在庫として保管される。使い捨て金型の長期保管は、長期保管によって塵粒子が金型に付き、これにより使用前に使い捨て金型を洗浄または清浄することが必要とされることがあるので、避けるのが好ましい。次に、電極小組立体を使い捨て金型内に配置し、ある指定量のヒドロゲル配合物を使い捨て金型内に投入する。次いで、使い捨て金型の全側面に均一な照射をもたらすために、使い捨て金型を、照射源が置かれたステーションに移動する。温度は、ステーションに窒素を流すことによって制御し、またこれにより、硬化混合物を無酸素環境内に維持する。この場合、硬化温度範囲は、摂氏３０〜４５度であり、硬化時間範囲は、約１〜約１５分である。次いで、硬化が完了したら、小組立体を使い捨て金型から取り出し、使い捨て金型を廃棄する。
【００６４】
いくつかの変形形態において、脱型は、急速な冷却パルスを加えることによって、例えば、摂氏０度の水中に短期間、浸漬させることによって、実施することができる。次いで、未反応のモノマー及び希釈剤を除去するために、ヒドロゲルシェルを含む電極小組立体を脱イオン水中に２〜２４時間浸漬する。脱イオン水の温度は、摂氏約３５度〜約５０度または摂氏約１０度〜約４０度の範囲であってよい。次いで、電極小組立体（使い捨てユニットとも呼ばれる）を水から取り出し、短時間乾燥させて過剰な水を除去した後に、密封パウチ内に包装して、滅菌準備が整う。
【００６５】
ヒドロゲルを、鼻刺激デバイスでの使用に適した形状に形成するための代替製造方法についても本明細書にて記載される。本方法のいくつかの変形形態には、浸漬コーティング及び噴霧技術が挙げられる。例えば、図８Ａに示すように、鼻刺激装置のプロング（８００）の先端部を繰り返し上下に（矢印方向に）ヒドロゲル（８０２）中に浸すか、または図８Ｂに示すように、プロングをある角度で用いてヒドロゲル（８０２）をすくうことができる。ここで、ヒドロゲルの粘度は、浸漬またはスクーピングの後に、プロング（８００）内のキャビティ（８０４）がヒドロゲルで満たされるように、調整することができる。更に、浸漬またはスクーピングの後のヒドロゲルのプロングへの付着を助けるために、ヒドロゲル配合物中にプライマーを含めることができる。ヒドロゲルの厚さは、浸漬またはスクーピング中のプロングの昇降速度、ヒドロゲルの温度及び／または粘度などの要因によって調節することができる。ヒドロゲルの粘度は、最終硬化前の形状記憶をもたらすのに十分高いものであるように、調整することができる。浸漬またはスクーピングのいずれかによる浸漬コーティングの後、プロング先端部のヒドロゲルの硬化を、紫外線（前述の通り）を用いて、または熱的方法によって行うことができる。複数の浸漬／硬化サイクルを実施することができることは理解される。次に、図８Ｃに示すように、ヒドロゲル先端部のうちの１つまたは複数の部分をマスクすることができ、これにより、例えば、噴霧または付着によって、絶縁層（８０６）をヒドロゲル先端部（８００）に施して、導電性であることが意図されない先端部（８００）のこれらの部分を被覆し絶縁することができる。絶縁層は、任意の好適な絶縁物、例えば、非導電性ポリマーを含み得る。例えば、噴霧または付着によって絶縁物を塗布すると、先端部（８００）のマスクした部分（８０８）が導電性になることになる。あるいは、マスクを使用しない場合、絶縁領域のみが噴霧または曝露されるように、ヒドロゲル先端部の配向を調節することができる。
【００６６】
ヒドロゲルはまた、最初に成形して、次いで、導体の末端部、例えば、鼻刺激装置プロングの先端部に配置することもできる。このような方法を用いると、成形したヒドロゲル部分を事前に作製し、次いで、バルク中で水和させ、かつ／またはバルク中の過剰な希釈剤及び／若しくは過剰な未反応モノマーを取り除き、水和前にヒドロゲル／導体小組立体として保管する若しくは水和作用中で保管する（すなわち、生理食塩水溶液中に残しておくことによって保管する）ことができる。
【００６７】
ヒドロゲルの成形は、任意の好適な方式で実施することができる。一変形形態において、ヒドロゲル配合物をトレイ中に注ぎ込み、次いで、導体を配合物中に配置する。次いで、配合物を硬化してヒドロゲルシートを形成し、このシートを、レーザカッター、ダイカッター、ブレードなどを用いて切断することによって成形する。切り取ったヒドロゲルは、ヒドロゲル予備成形物と呼ぶこともある。所望により、硬化ヒドロゲルは、膨らみを含むように成形することができる。あるいは、ヒドロゲル配合物を、所望の形状、例えば、膨らみを有する個々の金型またはキャビティを備えるトレイ中に注ぐことができる。個々の金型またはキャビティによって形状が形成されたヒドロゲルもまた、ヒドロゲル予備成形物と呼ぶこともある。いくつかの場合において、切断及びモールド成形は、ヒドロゲルを切断して、モールド成形された予備成形物にするように組み合わせて用いることができる。
【００６８】
より詳細には、図９Ａ〜９Ｉに示すように、最初にヒドロゲル混合物（１）をトレイ（２）中に注ぐ。図９Ｂに示すように、トレイ（２）は、ヒドロゲル（１）が注入される個々の金型またはキャビティ（３）を備えるように構成することができる。次いで、導体（４）をヒドロゲル（１）内に置き、その後硬化する。導体は、任意の好適な形状を有してよく、任意の好適な伝導性材料から製造され得る。例えば、図９Ｃに示すように、導体は、孔（７）のある金属ストリップ（５）、コイルバネ（６）、または例えばループ状に曲がる／形成されるワイヤ（８）などに構成され得る。これらの導体構成は、ヒドロゲルと導体との間に機械的固定をもたらすのに有用であり得る。いくつかの場合、金属ストリップ（５）は、孔なしで構成される。
【００６９】
導体のヒドロゲル配合物中への配置には、位置決めまたは捕捉機能部の使用を含み得る。位置決め及び捕捉機能部は、導体をヒドロゲル中へ所望の深さまで挿入する支援となり得る。例えば、図９Ｄに示すように、ペグ（９）またはウェル（１０）で構成される位置決め機能部の助けによって、導体（４）の末端部をトレイ上に配置することができる。図９Ｅに示すように、トレイ（２）の上に備えられるプレート（１１）などの捕捉機能部の助けによって、導体（４）の末端部を配置することもできる。このような場合、プレート（１１）は、導体の幾何学形状に基づいて導体を捕捉するように、例えば、導体が、その末端部の１つでより大きな部分（１２）を有し得る、屈曲した／変形した部分（１３）を有し得る、またはプレート（１１）との締付け若しくは締嵌め（１４）を有し得るように、構成することができる。導体をヒドロゲル中に配置したら、本明細書に記載の方法のうちのいずれか１つに従って、ヒドロゲルを硬化する。ヒドロゲルをシート状にモールド成形／硬化したら、その後、このヒドロゲルを、例えば、レーザカッター、ダイカッター、ブレードなどによって、所望の形状にすることができる。切断またはモールド成形のいずれかによる成形によって生じた構成要素（図９Ｇの要素１６）は、導体−ヒドロゲル小組立体（図９Ｇの要素１７）と呼ぶこともある。
【００７０】
図９Ｇに示すように、導体−ヒドロゲル小組立体（１７）は、その後、水和し、水性環境下にて鼻刺激デバイスの先端部の更なる組立に用いるまで保管してもよいし、後で処理するために乾燥状態で保管してもよい。図９Ｈに示す一変形形態によれば、導体−ヒドロゲル小組立体（１７）をモールド成形部（２０）に組み立てて、所望の最終先端組立体を作製することには、ヒドロゲル（１６）が、軸（２１）内部の段の付いた部分（２２）に留まるように、小組立体（１７）をモールド成形部（２０）の中空軸（２１）に嵌めることを含み得る。ここで、導体（４）は、例えば、小組立体（１７）とモールド成形部（２０）との間に機械的固定が生じるように、軸（２１）から出る位置で屈曲／変形してよい。図９Ｉを参照すると、キャップ（２４）を、例えばヒンジ様機構（２３）によって、モールド成形部（２０）の一部として含めてもよい。
【００７１】
ヒドロゲルはまた、鼻刺激デバイス先端部に、ヒドロゲル配合物の制御分配によって、例えば、計算機数値制御（ＣＮＣ）若しくはロボット工学または手動で直接、先端組立体のキャビティに組み込むことができる。制御分配は、ウインドウの垂直アライメントを確実にするための傾斜機構、またはガイドの使用によって達成することができるが、これらに限定されない。他の好適な制御分配プロセスを用いることができることは理解される。制御分配法は、ヒドロゲル先端部の膨らみの大きさを調節するのに有用であり得る。
【００７２】
一変形形態において、ヒドロゲルのデバイス先端部への導入を制御するのに、分配プロセス中に傾斜させることが有用であり得る。例えば、図１０Ａに示すように、分配装置（２８）からのヒドロゲル配合物（２６）の分配中に、先端部分（２５）を傾けることができる。傾斜量は、可変であってよく、約５〜約４５度の範囲であってよい。傾斜量は、充填されるウインドウの幾何学形状によって決定され得る。一般に、鼻刺激デバイスは、ウインドウの壁が開口部の垂直中心線を中心にして等距離となるように傾けられ、これにより、重力が液体ヒドロゲル配合物の等しい分散を可能にする。例えば、充填されるウインドウの中心線が中心線から４５度である場合、鼻刺激デバイスは４５度傾斜（回転）される。傾斜は、一般に、ピン、ローラ及び／またはプレートなどの傾斜機構を用いて行うことができる。図１０Ｂは、ヒドロゲル配合物を分配し硬化させた後、変位ローラ（２７）をどのように用いて先端部分（２５）を傾斜させるかを示している。先端部分（２５）の１つの先端部にヒドロゲル配合物を分配した後、配合物を硬化し、変位ローラ（２７）を動かして先端部分（２５）を反対方向に傾斜させる。傾斜機構は、一般に、キャビティが通常配向（先端部分が固定具上に配置されたとき）では内側に向いており、分配のためには先端部分の開口部が上向き方向に向いている必要があるので、先端部分が配置されたら、固定具（例えば、プレートなどの平面）を傾斜させて各キャビティを分配機に向ける。いくつかの場合において、固定具は、鼻刺激装置のベース部に設けられた孔に相補的な位置合わせピンを有してもよい。
【００７３】
分配プロセス中に、先端部分の１つまたは複数を傾斜させてもよい。例えば、図１０Ｃに示すように、ヒドロゲル分配機（２８）は、複数の分配先端（２９）と、プレート（３０）上に配置された複数の先端部分（２５）とを含む。複数のローラ（３１）に連結したスライド（図示せず）を用いて、複数の先端部分（２５）を傾斜させる。プレート（３０）を矢印の方向に前後に動かして、揺動／傾斜運動を得ることができる。
【００７４】
別の変形形態において、先端部分の一部分内または一部分上に配置された１つまたは複数のガイドが、キャビティがヒドロゲル分配機に対して実質的に垂直になるように、先端部分の傾斜または屈曲を可能にすることによって、ヒドロゲルを制御分配するように機能し得る。このガイドは、先端部分を固定具に可逆的に取り付けて先端部分を傾斜または屈曲させてキャビティを充填できるようにする、固定具に対応する構造または幾何学的形状に整合した、レール及び／または溝部／割溝部であってよい。例えば、図１１Ａ〜１１Ｃに示すように、先端部分（３３）に内側溝部（３２）を設けてもよいし（図１１Ａ）、先端部分（３３）の内腔（３５）内にまたは先端部分（３３）の外表面（３６）上にレールまたは溝部（３４）を設けてもよいし（図１１Ｂ）、先端部分（３３）の先端部（３８）に錠と鍵の組み合わせに類似した溝部（３７）を設けてもよい（図１１Ｃ）。
【００７５】
また更なる変形形態において、先端部分のヒドロゲルは、注入成形プロセスを用いて成形することができる。ここで、所望の形状の中空キャビティを備える金型中にヒドロゲル配合物を注ぎ、次いで、固化させる。金型のいくつかの変形形態は、図１２Ａに示すように構成することができる。図を参照すると、金型（３９）は、ベースブロック（４４）、ロッカープレート（４２）、ネジ（４３）及び圧縮バネ（４５）を含む。ベースブロック（４４）は、ヒドロゲル先端に膨らみを形成するように構成された１つまたは複数の注入成形表面（４１）（すなわち、膨らんだ注入成形表面）を含む。膨らんだ注入成形表面は、通常、先端部分の遠位端（図１２Ｂの要素４８を参照）と同じ半径を有し、注入成形中に膨らみを生じさせるための凹部（４０）などの凹部を含む。ロッカープレート（４２）は、ネジ（４３）及び圧縮バネ（４５）を用いて、先端部分（図１２Ｃ参照）をベースブロック（４４）に押し付けて固定する。ロッカープレートは、紫外線を透過する材料、例えば、アクリル材料から製造され得る。ネジ（４３）の高さを調整して、プレート（４２）によって加えられる圧縮量を調節することができる。より具体的には、図１２Ｂ〜１２Ｄに示すように、注入成形によるヒドロゲル先端の製造は、ウインドウ（４７）を有するプロング使い捨て先端部（４６）を提供することと、ウインドウ（４７）が金型（３９）のベースブロック（４４）の注入成形表面（４１）に対面するように、遠位端（４８）を配向することとを含む（図１２Ｂ）。次いで、ロッカープレート（４２）がベースブロック（４４）に対して押し付けられるように、ネジ（４３）を締めることによって、プロング先端部（４６）の遠位端（４８）をベースブロック（４４）に固定する（図１２Ｃ）。ここでも、先端部（４６）は、ウインドウが注入成形表面に対向する状態で金型に挿入される。次いで、本明細書に記載のＵＶ硬化性ヒドロゲル配合物を、ウインドウ及び注入成形表面にヒドロゲルを供給するように遠位端（４８）に流体接続している、使い捨て先端部（４６）の流路（４９）を通して注入することができる（図１２Ｃ）。上述のように、注入成形表面は、ヒドロゲルに膨らみを形成するための凹部を備える。ヒドロゲル配合物を先端部分（４６）に注入した後、ヒドロゲルを硬化するために紫外線を当てる。ロッカープレートまたはベースブロックのいずれかは、紫外線を透過する材料から製造され得る。例示的なＵＶ透過性材料には、ガラスが含まれる。ここで、紫外線は、ベースブロック（４４）及び遠位端（４８）を透過することができる。次いで、ロッカープレート（４２）を解放することにより、遠位端（４８）をベースブロック（４４）から取り外すことができる。図１２Ｄに示すように、注入成形プロセスによって形成して得られるヒドロゲルは、ウインドウ（４７）から突き出た膨らみ（５０）を有する。図１２Ａ〜１２Ｄには１つの金型を示しているが、金型の連動アレイを構成して大規模生産に用いることができることは理解される。
【００７６】
いくつかの製造方法は、ヒドロゲルの量が先端部分で増加し得るように、先端部分の末端部で肉厚を減少させることを含む。一変形形態において、これは、先端部を単一の構成要素からモールド成形して、マイクロモールド成形プロセス及び材料を用いて、行われる。このプロセスを用いると、例えば、先端部分の肉厚を、図１３の厚さＡ（左側に矢印と矢印の間で示す）から厚さＢ（右側に矢印と矢印の間で示す）に減らすことができ、これにより、先端部末端内の体積を増やすことができる。他の方法は、ヒドロゲルの所望の水和度を維持するために、高い体積対表面積比をもたらすステップを含み得る。
【００７７】
先端部組立方法
鼻刺激デバイスの先端部分を組み立てるための方法が、更に本明細書にて記載される。これらの組立方法は、上述のヒドロゲルの各種成形方法を組み合わせて適合させてもよい。方法はまた、図２に示す使い捨て先端部分または他の構造を有する先端部分を組み立てるために用いることができる。先端部分のいくつかの変形形態は、ヒドロゲルを添加する前に、部分的な組立体のみを必要とし得る。一般に、組立方法は、機械的に（例えば、ヒドロゲルを先端部内に入れた後の水和、締嵌め、ネジ締めなどによって）または化学的に（例えば、エポキシ化、生体接着剤、超音波などによって）ヒドロゲルを先端部分の内部に固定するステップを含む。
【００７８】
ヒドロゲル配合物が先端部分のウインドウに分配される変形形態において、先端部は、図１４Ａに示すように、キャップ（５２）にインサート成形される遠位端（５９）と、アーム（６１）を備える可撓性、脆いまたはバネ様の近位端（６０）とを有する電極（５１）を含み得る。電極（５１）は、先端組立体（図１４Ｂの要素５５）のキャビティ（図１４Ｂの要素５４）内でヒドロゲルの機械的保持をもたらすように機能する溝部（５３）を含み得る。図１４Ｂに示すように、この部分的に組み立てた状態で、上述の分配システム及び方法を用いて、ウインドウ（５６）を通してキャビティ（５４）にヒドロゲルを注入することができる。ここで、ヒドロゲルの膨らみの形成は、未硬化のヒドロゲルの表面張力及び／または粘度によって調節することができる。
【００７９】
ヒドロゲルの硬化後、先端組立体を、図１４Ｃに示すように鼻刺激デバイスに取り付けることができる。図１４Ｃを参照すると、先端組立体（５５）は、傾斜表面（６２）を伴う先端保持部（６２ｂ）を有する、フレックスチューブ（５８）（刺激デバイスのプロング内）の遠位端で、保持ブロック（５７）を介して、使い捨て先端部分の残りの部分に取り付けられる。先端組立体（５５）の電極（５１）を矢印の方向に押し付けることにより、傾斜表面（６２）に従うように押し込む。電極アーム（６１）は可撓性／脆い性質であるので、完全に挿入すると元の構造にすぐ戻ることが可能となり、先端保持部（６２ｂ）を実質的に取り囲む。電極アーム（６１）は、図１４Ｄに示すように、矢印方向に上に引っ張り、先端保持部（６２ｂ）から外したとき、先端組立体が再利用されないように、恒久的に形を損なうように構成してもよい。
【００８０】
例えば上記の方法のいずれかを用いてヒドロゲルを予備成形する変形形態において、ヒドロゲルは、図１５Ａに示すように、電極（６５）を受けるための溝部（６４）を有する円柱（６３）に予備成形することができる。ここで、ヒドロゲルは、水和されていない予備成形物であり、先端組立体が完全に組み立てられた後、水和される。ヒドロゲル予備成形物は、先端組立体に一体化する前に、過剰の未反応モノマーの洗い出しを行っても行わなくてもよいことは理解される。水和ステップ中、ヒドロゲル予備成形物（６３）は、一般に、矢印の方向に膨潤し、空間を満たし、ウインドウ（６６）を通って膨張して、刺激（接触）表面（６７）をもたらす。更に、電極（６５）と溝部（６４）との隙間が小さければ、電極は、通常、水和の初期段階（例えば、２０％水和時）に、ヒドロゲルに完全に接触する。これは、患者が鼻刺激デバイスを使用するときに、電極の全表面で電流が伝わることを確実にするので、有益な安全機能である。更に以下に記載するように、ウインドウ（６６）の反対側にある先端組立体の外側上の角付溝部（６８）を用いて、製造プロセス中に、先端組立体の位置を合わせ、分配カセット中の対応する構造にかみ合わせることができる。
【００８１】
他の変形形態において、ヒドロゲル予備成形物を、ヒンジ、例えば、一体ヒンジを備える先端組立体内に配置してもよい。例えば、図１６Ａに示すように、先端組立体（６９）は、ヒドロゲル予備成形物（図示せず）を配置するためのキャビティ（７７ａ）を有する第１の側面（７０）と、ヒドロゲル予備成形物の膨張を可能にするウインドウ（７１）と、電極（図示せず）を摺動可能に係合するためのチャネル（７２）と、穴（７３）とを含むように構成することができる。第１の側面（７０）は、一体ヒンジ（７５）を介して、第２の側面（７４）と結合する。第２の側面（７４）は、キャビティ（７７ｂ）と、第２の側面（７４）を第１の側面（７０）に接触するように一体ヒンジ（７５）で折りたたんだときに穴（７３）によって受けられるテーパボス（７６）とを含む。テーパボス（７６）及び穴（７３）は、締嵌めを有し、ヒドロゲル予備成形物の水和に先立って、溶接してもよい。別の例にて、先端組立体は、図１６Ｂに示すように、ヒドロゲル予備成形物（７９）を先端組立体に取り付けることができるように矢印方向に偏向することができる、偏向可能な電極（７８）を備えてもよい。ここで、電極は、第１の側面（７０）及び第２の（７４）側面を一体ヒンジ（７５）において回して両側を閉めたときにテーパボス（７６）を受けるための穴（７３）を備える。テーパ突起ボス及び穴に代えて、実接構造を用いて共に固定してもよい。例えば、図１６Ｃに示すように、雌テーパ凹部（８０）を、雄テーパ凸部（８１）との締嵌めを有するように構成することができる。先端組立体の他の変形形態を図１６Ｄに示す。この変形形態は、先端部内にヒドロゲルを固定するのに役立つヒドロゲル保持バー（８２）、及び／または鼻組織の擦過防止に役立つ先端表面に備えられた溝部（８３）内に埋め込まれた一体ヒンジ（８４）を備える。
【００８２】
製造方法はまた、先端組立体を大量に組み立てるための分配カセットの使用を採用してもよい。バラ包装は、包装材料の量及び体積を減らすことができ、最終使用者にとって好都合である。例示的な分配カセットを図１７Ａ〜１７Ｆに示す。図１７Ａを参照すると、分配カセット（９０）は、近位端（８６）及び遠位端（８７）を有するカセットハウジング（８５）と、近位端（８６）に連結した位置合わせブロック（８８）と、定荷重バネ（８９）とを含み得る。複数の先端組立体（９１）は、カセットハウジング（８５）内に収容され、定荷重バネ（８９）によって所定位置に保持することができ、このバネが先端部（９１）を位置合わせブロック（８８）に押し出す。先端組立体（９１）の長さに等しい距離で隔置される複数の穴（９３）が定荷重バネ（８９）上に設けられる。分配カセット（９０）が静止状態であるとき、位置合わせブロック（８８）のピン（９２）は、定荷重バネ（８９）の穴（９３）に係合されていない。図１７Ｂにより詳細に示すように、分配カセットが静止状態であるとき、バネ（９４）は、その非制約状態でピン（９２）を定荷重バネ（８９）の穴（９３）から押し出し、定荷重バネ（８９）は、先端部（９１）（図１７Ａ参照）を位置合わせブロック（８８）の表面（９５）に対して後ろに押し戻す。図１７Ｃに示すように、先端部（９１）を鼻刺激デバイス（図示せず）の残りの部分に取り付けるために、分配カセットが使用者によって作動されると、位置合わせブロック（８８）が押し下げられてバネ（９４）を圧縮し、ピン（９２）と定荷重バネ穴（９３）が係合して、定荷重バネ（８９）によって先端部（９１）に対して加えられていた荷重が解除されると同時に、先端部が取り付けられる。また、先端部（９１）内のヒドロゲルが早い段階で乾燥しないように、芯（９６）を設けて分配カセットにおける水分供給を維持することができる。芯（９６）は、生理食塩水などの流体を染みこませることができる。上述のように、先端組立体は、カセットハウジング（９９）の相補的構造に係合するように構成された溝部（９７）を含み得（図１７Ｄに示す通り）、これにより、電極の角度位置を合わせることができる。例えば、図１７Ｅに示すように、先端部（９１）の溝部（９７）がカセットハウジング（９９）のリブ（９８）に係合する。
【００８３】
製造方法のいくつかの変形形態は、図１８Ａ〜１８Ｄに示すように、図１４Ｃに示す電極及び先端保持部と、図１７Ａ〜１７Ｃに示す分配カセットとを組み合わせる。まず、位置合わせブロック（８８）を矢印の方向に（図１８Ａ）押し下げて新しい先端組立体（９１）を露出させ、鼻刺激デバイス（１０３）のプロング部分（１０１）が先端組立体（９１）に接触できるようにする（図１８Ｂ）。電極（１０５）は、プロング（１０１）のコネクタに結合するように位置合わせされる。次に、デバイス（１０３）及びプロング（１０１）を、先端部（図示せず）が図１４Ｃに示すように取り付けられるまで、位置合わせブロック（８８）のアクセス穴（１０７）の中を前進させる。図１８Ｄに示すように、取付け後、デバイス（１０３）を位置合わせブロック（８８）から引き出すことができ、位置合わせブロック（８８）の圧縮力を矢印の方向に解除することができる。
【００８４】
先端部の脱離が望まれる場合、図１９Ａ〜１９Ｃに示す、先端部除去ツールを用いることができる。図１９Ａを参照すると、先端組立体（９１）を、留め金に似た先端部除去ツール（１１３）のキャビティ（１１１）に挿入することができる。次いで、図１９Ｂに示すように、先端部除去ツール（１１３）を挟み、先端部除去ツール（１１３）内の先端組立体（９１）を圧縮することができる。図１９Ｃに示すように、圧縮力が維持されている間、先端部除去ツール（１１３）からデバイス（１０３）を引き離し、デバイス（１０３）を先端組立体（９１）から外すことができる。
【００８５】
また更なる変形形態において、製造方法は、可撓性ベースユニットを剛性先端組立体に取り付けるステップを含む。例えば、図２０Ａに示すように、ヒドロゲル予備成形物（１１７）上にキャップ（１１５）を設けることができる。このキャップ（１１５）から、可撓性ベース（１２１）の中を前進させるために剛性細長電極（１１９）が延在し得る。ウインドウ（１２５）を含むセグメント（１２３）を可撓性ベース（１２１）に取り付ける。図に示すように、セグメント（１２３）は、開口上部（１２７）を有し、これにより、ヒドロゲル予備成形物（１１７）をその中に充填することができる。電極（１１９）を可撓性ベース（１２１）に前進させたら、キャップ（１１５）を可撓性ベースに、例えば、溶接によって固定することができる。別の例では、図２０Ｂに示すように、細長電極（１１９）の遠位端（１３３）の近くにある相補的構造（１３１）を受けるテーパ末端部（１２９）を含めるように可撓性ベース（１２１）を構成する。
【００８６】
使用方法
鼻組織または副鼻腔組織（及び涙腺）を刺激するための方法についても本明細書にて記載される。一変形形態において、方法は、鼻刺激デバイスのアームを鼻組織または副鼻腔組織に付けることと、鼻刺激デバイスを作動させて、鼻組織または副鼻腔組織に電気刺激をもたらすこととを含み、このアームは、遠位端と、遠位端に配置された導電性ヒドロゲルとを有し、導電性ヒドロゲルは、鼻刺激デバイスと鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接続を促進するために用いられる。上述のように、伝導性ヒドロゲルは、第１のモノマーと、第２のモノマーと、光開始剤とを含み得、第１のモノマーはアクリレートモノマーであり、導電性ヒドロゲルは鼻刺激デバイスでの使用に適合する１つまたは複数の特性を有する。伝導性ヒドロゲルは、モノマーと、希釈剤と、光開始剤と、本明細書に記載の他の構成成分、例えば、表１及び表３に記載の構成成分とを含み得る。繰り返しになるが、配合物を紫外線照射に供し、架橋した伝導性ヒドロゲルを形成する。これらの方法に使用される伝導性ヒドロゲルは、表２及び５に列挙されるものを含み得る。
【００８７】
一般に、１つまたは複数の鼻腔または副鼻腔の求心性神経（嗅覚求心性神経とは対照的な三叉求心性神経）が刺激されると、鼻涙腺反射を経て流涙応答が活性化される。この刺激は、慢性ドライアイ、一過性ドライアイ、季節性ドライアイを含む（がこれらに限定されない）、種々の形態のドライアイを処置するために使用することができる。ドライアイの症状を連続的に緩和するためには、１日１〜５回の鼻涙刺激が必要とされ得る。いくつかの場合において、刺激は、ドライアイを発症するリスクが高いと思われる使用者、例えば、レーザ視覚矯正及び白内障手術などの眼科手術を受けた患者などを処置するための予防措置として使用することができる。他の場合において、刺激は、眼アレルギーを処置するために使用することができる。例えば、涙の産生を増やすことで、アレルゲン及び他の炎症性メディエータを眼から流し出すことができる。いくつかの場合において、刺激は、アレルギー性応答中に活性化される神経路の馴化を（例えば、長期間にわたって連続的に刺激シグナルを送達することによって）引き起こすように構成され得る。これにより、使用者がアレルゲンに対して通常有するであろう応答を抑制し得る反射馴化が生じ得る。
実施例
【００８８】
以下の実施例は、本明細書に開示する伝導性ヒドロゲル配合物を更に説明するものであり、その範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
【００８９】
実施例１：鼻刺激デバイスでの使用のための導電性ヒドロゲルを製造する方法
電磁攪拌器を備えたアルミホイルで包んだ丸底フラスコ中に、第１のモノマー、第２のモノマー及び光開始剤を投入する。追加のモノマー（例えば、第３または第４の種類のモノマーなど）及び／または希釈剤を添加してもよい。窒素パージ管を取り付けた電磁攪拌器／ヒーターの上部にフラスコをクランプで固定する。電磁攪拌器及び窒素パージを作動させてから、フラスコの内容物を５分間混合して、モノマー混合物を形成する。モノマーを混合している間、鼻デバイスのスリーブ（例えば、図３Ａ〜３Ｃに示すスリーブ（３００））を、紫外線を中に入れるために開くウインドウまたはルーバを有する使い捨て金型（例えば、図４に示す通り）に挿入する。スリーブは、金型内で垂直に配向されなければならない。次に、フラスコからモノマー混合物をシリンジ中に吸い上げ、シリンジをホイルで包む。針、例えば、３０ゲージの鈍針をシリンジに取り付ける。針をスリーブ内に挿入し、モノマー混合物をスリーブに充填する。次に、ルーバを開き、金型に紫外線を約３分間照射する。その後、金型を回して水平にしてルーバを上方に向け、金型に紫外線を約７分間照射する。金型を冷却した後、スリーブを金型から取り外す。
【００９０】
実施例２：メタクリルオキシプロピルトリス（トリメトキシシロキシ）シラン及びメタノール希釈剤を含むシリコーンヒドロゲルの調製
電磁攪拌器を備えたアルミホイルで包んだ丸底フラスコ中に、以下を添加した。
ＥＧＭＤＡ（エチレングリコールジメタクリレート）（０．０８１ｇ）
ＮＶＰ（Ｎ−ビニルピロリドン）（２．１７９ｇ）
ＧＭＡ（グリセリルモノメタクリレート）（１．１１２ｇ）
ＤＭＡ（ジメチルアクリルアミド）（３．９１７ｇ）
メタクリルオキシプロピルトリス（トリメトキシシロキシ）シラン（２．７１２ｇ）
Ｌｕｃｉｒｉｎ（ＴＰＯ）（０．０８１ｇ）
メタノール（２．８８ｇ）
【００９１】
窒素パージ管を取り付けた電磁攪拌器／ヒーターの上部にフラスコをクランプで固定した。次いで、フラスコの内容物を５分間混合して、モノマー混合物を形成した。モノマーを混合している間、鼻デバイスのスリーブ及び使い捨て金型を実施例１に記載するように作製した。次いで、実施例１に記載するように、モノマー混合物をシリンジ中に吸い上げ、スリーブ内に挿入し、照射した。金型を冷却した後、スリーブを金型から取り外した。
【００９２】
実施例３：シリコーンヒドロゲルＳＢ１
シリコーンヒドロゲル配合物ＳＢ１を、実施例１に記載するように、調製し、スリーブにモールド成形した。ＳＢ１ヒドロゲルの構成成分を以下に記載する。ＳＢ１ヒドロゲル配合物には、希釈剤を含めなかった。
2020022785.tif 000009
【００９３】
実施例４：シリコーンヒドロゲルＳＢ２
シリコーンヒドロゲルＳＢ２を実施例１と同様に調製した。ＳＢ２ヒドロゲルの構成成分を以下に記載する。メタノール希釈剤をＳＢ２ヒドロゲル配合物に含めた。
2020022785.tif 000010
【００９４】
実施例５：シリコーンヒドロゲルＳＢ３
シリコーンヒドロゲルＳＢ３を、実施例１と同様に調製し、スリーブにモールド成形した。ＳＢ３ヒドロゲルの構成成分を以下に記載する。ＳＢ３ヒドロゲル配合物にはメタノール希釈剤を含め、ＨＥＭＡモノマーを、ＨＥＭＡモノマーよりも親水性の高いＥＧＤＭＡモノマーに置き換えた。
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【００９５】
実施例６：シリコーンヒドロゲルＳＢ４Ａ
シリコーンヒドロゲルＳＢ４Ａを、実施例１と同様に調製し、スリーブにモールド成形した。ＳＢ４Ａヒドロゲルの構成成分を以下に記載する。ＳＢ４Ａヒドロゲル配合物には、メタノール希釈剤と、２つの異なるアクリル末端シロキサンモノマーとを含めた。
2020022785.tif 000012
【００９６】
実施例７：シリコーンヒドロゲルＳＢ４Ｂ
シリコーンヒドロゲルＳＢ４Ｂを、実施例１と同様に調製し、スリーブにモールド成形した。ＳＢ４Ｂヒドロゲルの構成成分を以下に記載する。ＳＢ４ヒドロゲル配合物にも同様に、メタノール希釈剤と、２つの異なるアクリル末端シロキサンモノマーとを含めた。
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【００９７】
実施例８：モノマー抽出速度に対するＳＢ１ヒドロゲルの水和の測定
以下に示すように、硬化後、ＳＢ１ヒドロゲル配合物の水和を、未反応ＤＭＡモノマー及びＮＶＰモノマーの抽出速度との相関として測定した。スリーブ当たりおよそ６０ｍｇのポリマーを含むスリーブ当たり３．５ｍＬの生理食塩水を用いて、配合物を生理食塩水（脱イオン水中ＮａＣｌ、０．９％ｗ／ｗ）中に浸漬した。温度を５５℃に一定に保ち、溶液をインキュベーターシェーカで１００ｒｐｍにて振盪した。１、２、３、４、６、８、１２及び２４時間で抽出を行い、各期間後、生理食塩水抽出溶媒を新しい生理食塩水溶液に替えた。抽出プロセスにより、未反応の不純物がポリマーから除去され、ポリマーがまた水和を受けることが可能になる。電気抵抗は、ポリマーの水和度に依存すると考えられる。
【００９８】
Ａｇｉｌｅｎｔ四重極型質量選択検出器５９７５Ｃを備えたＡｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａ  ＧＣで、ＧＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって抽出物を分析し、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）をモニターした。全イオンクロマトグラムを各溶出で記録し、純粋なＮＶＰ、ＤＭＡ及びメタノールを標準物質に用いて、ピークを同定した。
【００９９】
ＳＢ１ヒドロゲル配合物の抽出速度は、抽出（抽出と水和の用語は、本出願にて区別なく用いられる）の約１時間後で、ＤＭＡが約１７０μｇ／時（図２１Ａに示す）、ＮＶＰが約４５０μｇ／時（図２１Ｂに示す）であった。
【０１００】
実施例９：モノマー抽出速度に対するＳＢ２ヒドロゲルの水和の測定
図２２Ａに示す通り、かつ実施例８に記載の通りに、硬化後、ＳＢ２ヒドロゲル配合物の水和を、未反応ＮＶＰモノマーの抽出速度との相関として測定し、また、図２２Ｂに示すように、メタノールの抽出速度との相関として測定した。ＳＢ２ヒドロゲル配合物の抽出速度は、硬化の約１時間後で、ＮＶＰが約１，１５０μｇ／時であった。これは、ＳＢ１ヒドロゲル配合物で得られたものよりも極めて速かった。上述のように、ＳＢ１配合物とＳＢ２配合物の違いは、ＳＢ２がメタノール希釈剤を含んだ点である。ＳＢ２とＳＢ１からのＮＶＰの抽出の相対速度（１，１５０μｇ／時対４５０μｇ／時）によって示されるように、希釈剤が存在することで、未反応モノマーのＳＢ２からの抽出が大幅に加速された。しかしながら、希釈剤の存在はまた、モノマーのそれぞれの効率的なモル分率を下げることから、ＳＢ１と比較して、ＳＢ２の硬化速度が遅くなった（データ図示せず）。
【０１０１】
実施例１０：電気抵抗に対するＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲルの水和の測定
硬化後、ＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲル配合物の水和を、７２時間の抽出時間（モノマー抽出は、ヒドロゲルの完全な水和を助ける工程である）にわたる電気抵抗との相関として測定した。電気抵抗は、直列抵抗モードでの読み取りに設定したマルチメータによって測定した。マルチメータの一方のリード線を参照スリーブのバネに接触させ、もう一方は試験スリーブのバネに接触させた。３０秒以内で抵抗測定値を読み取った。回路の抵抗、すなわち、試験スリーブ以外の抵抗は、２ｋΩと推定された。実施例において言及される「スリーブ抵抗」とは、スリーブに固有の抵抗値、すなわち２ｋΩを除いた値を意味する。
【０１０２】
図２３Ａ及び２３Ｂに提示するデータから、いずれのヒドロゲル配合物についても、水和／抽出の１時間後では電気抵抗が高い（およそ１４５〜１７５ｋΩ）が、ヒドロゲルが水和されるにつれて、抵抗は低下する（すなわち、より導電性になる）ことが示されている。水和の８時間以降のデータは、値が極めて低いので、プロットしていない。
【０１０３】
実施例１１：電気抵抗に対するＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲルの水和の測定
実施例１０に記載する通りに、硬化後、ＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲル配合物の水和を、１〜８時間及び４〜７２時間の期間にわたる電気抵抗との相関として測定した。図２４Ａ及び２４Ｂに提示するデータは、水和が長期間（ここでは７２時間）にわたって継続することを示している。これらのヒドロゲルは、水和の８時間後でもまだ使用可能であった（依然として導電性であった）。更に、水和後のＳＢ３のゲル質量は、ＳＢ２のゲル質量よりも極めて大きかった。ＳＢ３のゲル質量はＳＢ２のゲル質量よりも大きいが、ゲル高さはＳＢ３のほうが低かった点に留意されたい。これは、希釈剤の存在に起因する。
【０１０４】
実施例１２：電気抵抗に対するＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルの水和の測定
硬化後、ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲル配合物の水和を、１４４時間にわたる電気抵抗との相関として測定した。図２５に提示するデータも同じく、ヒドロゲルが長期間にわたって水和を維持し、水和が増えるにつれて、より導電性になることが示されている。
【０１０５】
実施例１３：ＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲルの水和による膨張
ＳＢ２及びＳＢ３ヒドロゲル注入成形物の質量及び高さを測定し、水和との相関としてヒドロゲルの膨潤を特定した。図２６Ａ及び２６Ｂに測定値を提示する。ＳＢ３において、ＨＥＭＡモノマーをＥＧＤＭＡモノマーに置き換えると、ＳＢ３はより親水性になり、ＳＢ２と比較して水吸収量が増大し、したがって、質量がより大きくなった。
【０１０６】
実施例１４：ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルの水和による膨張
図２７Ａ及び２７Ｂに示すように、ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルの質量及び高さを測定し、ＳＢ３ヒドロゲルの質量及び高さと比較して、水和との相関としてヒドロゲルの膨潤を特定した。ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルは、高い水和（実施例１２参照）を示したが、親水性ＳＢ３ヒドロゲルよりも膨張しなかった。したがって、ＳＢ４Ａ及びＳＢ４Ｂヒドロゲルを用いると、少ない膨潤／膨張でより高いコンダクタンスが得られた。
【０１０７】
実施例１５：シリコーンヒドロゲルＳＢ５
シリコーンヒドロゲル配合物ＳＢ５を、実施例１に記載するように、調製し、スリーブにモールド成形した。ＳＢ５ヒドロゲルの構成成分を以下に記載する。ＳＢ５ヒドロゲル配合物にはメタノール希釈剤を含めた。
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【０１０８】
ＳＢ５配合物では、スリーブ材料（Ｖｅｒｓａｆｌｅｘ  ＯＭ３０６０−１、スチレン−エチレン／ブチレン−スチレンコポリマー）を透過する帯域である波長範囲４００〜４５０ｎｍでの紫外線照射による活性化が可能であることから、ＵＶ反応開始剤のジフェニル（２，４，６−トリメチルベンゾイル）ホスフィンオキシド（ＣＡＳ＃７５９８０  ６０−８、Ｌｕｃｉｒｉｎ  ＴＰＯ）を選択した。トリメチロールプロパントリメタクリレートを添加すると、架橋密度が向上し、混合物がよりドライアウトしにくくなった。
【０１０９】
実施例１６：モノマー抽出に対するＳＢ５ヒドロゲルの水和の測定
図２８Ａ〜２８Ｃに示す通り、かつ実施例８の記載と同様に、硬化後、ＳＢ５ヒドロゲルの水和を、未反応ＤＭＡモノマー及びＮＶＰモノマー、並びにメタノールの抽出速度との相関として測定した。簡潔に述べれば、Ａｇｉｌｅｎｔ四重極型質量選択検出器５９７５Ｃを備えたＡｇｉｌｅｎｔ７８９０Ａ  ＧＣで、ＧＣ−ＭＳクロマトグラフィーによって抽出物を分析し、Ｎ−ビニルピロリドン（ＮＶＰ）、ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡ）及びメタノール（ＭｅＯＨ）をモニターした。全イオンクロマトグラムを各溶出で記録し、純粋なＮＶＰ、ＤＭＡ及びメタノールを参照物質に用いて、ピークを同定した。図２８Ａ〜２８Ｃに提示するグラフ中のデータは、メタノールの抽出速度が最も速く、ＤＭＡの抽出速度がこれに続くことを示している。ＮＶＰの抽出が最も遅い。ヒドロゲル網目構造の膨張は、全ての場合において同じであるので、抽出速度は、水和の温度（摂氏５５度）での生理食塩水中における各化学種の溶解度にのみ左右される。グラフに示すように、全ての化学種の抽出速度は、水和の２４時間後に、低い横ばい状態に達すると思われる。これらの結果に基づき、ＳＢ５ヒドロゲルは、水和の２４時間後に使用できる状態であると結論付けられた。
【０１１０】
実施例１７：電気抵抗に対するＳＢ５ヒドロゲルの水和の測定
実施例１０〜１２の記載と同様に、硬化後、ＳＢ５ヒドロゲル配合物の水和を、異なる期間にわたる電気抵抗との相関として測定した。図２９に示すように、電気抵抗は、生理食塩水での抽出によって生じた水和により大幅に低下した。ＳＢ５ヒドロゲルの電気抵抗は、抽出の１２時間後に、０．６ｋΩ超のレベルになり、抽出のおよそ２４時間後に、低い横ばい状態に達した。
【０１１１】
実施例１８：ＳＢ５ヒドロゲルの水和による膨張
ＳＢ５ヒドロゲル注入成形物の質量及び高さ（膨張）を測定し、水和（及び抽出期間）との相関としてヒドロゲルの膨潤を特定した。図３０Ａのデータ表を参照すると、４８時間におけるＳＢ５（４２−０５）の水和率（１００×（Ｍ48時間-Ｍ0時間）／Ｍ４８時間、式中、Ｍはグラム単位の質量として定義）を計算すると、約３５．５％であり、これは、ＳＢ１（４２−０１）及びＳＢ２（４２−０２）の水和率よりも大幅に低かった。水和率の減少は、ＳＢ１及びＳＢ２と比較した、ＳＢ５の架橋密度の増加及び疎水性の増加に起因するものと思われる。したがって、ＳＢ５ヒドロゲルの利点は、比較的低い水和度を有しつつ、その電気的機能を果たすのに十分なレベルの電気伝導率を達成することができ、その加工性が改善される点であると考えられる。架橋密度の増大はまた、水和していないヒドロゲル網目構造のガラス転移温度を上げるようであった（データ図示せず）。ＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲルと比較したＳＢ５ヒドロゲルの組成物におけるこれらの変化は、その乾燥時間、及び鼻組織を擦ることによって生じる剪断力に対する堅牢性を改善し得る。
【０１１２】
図３０Ｂに提示するゲル質量対水和持続時間のグラフを参照すると、ＳＢ５ヒドロゲルは、水和によってゲル質量が約７２時間まで増加し続けたＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲルとは対照的に（例えば、実施例１３のＳＢ２のデータを参照）、抽出の約２４時間で水和の閾値に達した。これは、ＳＢ５の低い水和率と一致する。
【０１１３】
図３０Ｃにはゲル膨張対水和持続時間のグラフを提示するが、このグラフは、水和したスリーブの光学写真から取得したＳＢ５ヒドロゲルの高さの増加を記録することにより得たデータを示す。このデータから、ゲル高さが抽出の約２４時間後に横ばい状態に達したことが示された。これは、同一条件下での生理食塩水による抽出の７２時間まで、また７２時間を超えてゲル高さが増加し続けたＳＢ１及びＳＢ２ヒドロゲルとは対照的である（例えば、実施例１３のＳＢ２のデータを参照）。
【０１１４】
全体的に、ＳＢ５ヒドロゲルに関するデータは、その平衡含水率が約３５％であることを示した。実施例１５を参照すると、この配合物に使用したメタノール（希釈剤）の量は約３９．９％である。これらの値は、ＳＢ５ヒドロゲルが、膨張ゼロのヒドロゲルであることを示している。ゲル高さ膨張に関して示すデータは、５．０ｍｍ（水和の前に測定）から５．２ｍｍ（約２４時間での水和完了後）までの増加を示し、これは、約４％の増加が、メタノールに対するポリマー網目構造による水分子の更なる複合体形成に起因し得ることを示している。
【０１１５】
実施例１９：シリコーンＳＢ５ヒドロゲル配合物の接触角
鼻刺激デバイスの先端部における電気的接触として使用されるＳＢ５ヒドロゲルの接触角を、その表面上に１μｌの脱イオン水を置き、次いで、Ｌ８０ｎｍｎｍデジタルカメラ及びＬＡＳバージョン４．３．０光学キャプチャソフトウエアを有するＬｅｉｃａＭ−８０顕微鏡を用いて、その滴の写真を撮ることによって、測定した。接触角を写真から推定した。測定の直前に、脱イオン水中に３０分間浸漬させることによって水和させた電気的接触先端部を用いて、測定を繰り返した。接触角を測定すると、両方の場合で９０度であった。これらの結果は、ゲル全体が高親水性であるものの、ＳＢ５の表面が疎水性であることを示している。したがって、ＳＢ５ヒドロゲルは、例えば、図７に示す、親水性コアと疎水性表面からなる複雑なポリマー形態を有すると考えられる。
【０１１６】
実施例２０：ＳＢ５ヒドロゲル配合物の生体適合性
以下に示すように、生理食塩水中で摂氏５５度にて１２時間及び２４時間水和させたＳＢ５ヒドロゲル試料に関して、ＭＥＭ検査を実施して、ヒドロゲルの生体適合性を特定した。この検査は、ＵＳＰ３６／ＮＦ３１  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ２，（８７）Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ，ＩｎＶｉｔｒｏ，Ｅｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔに従って、Ａｃｔａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃによって行われた。
【０１１７】
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【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図９Ｄ】
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【図９Ｅ】
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【図９Ｆ】
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【図９Ｇ】
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【図９Ｈ】
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【図９Ｉ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１０Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
2020022785.tif 000044
【図１２Ｃ】
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【図１２Ｄ】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
2020022785.tif 000048
【図１４Ｂ】
2020022785.tif 000049
【図１４Ｃ】
2020022785.tif 000050
【図１４Ｄ】
2020022785.tif 000051
【図１５Ａ】
2020022785.tif 000052
【図１５Ｂ】
2020022785.tif 000053
【図１５Ｃ】
2020022785.tif 000054
【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
2020022785.tif 000056
【図１６Ｃ】
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【図１６Ｄ】
2020022785.tif 000058
【図１７Ａ】
2020022785.tif 000059
【図１７Ｂ】
2020022785.tif 000060
【図１７Ｃ】
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【図１７Ｄ】
2020022785.tif 000062
【図１７Ｅ】
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【図１８Ａ】
2020022785.tif 000064
【図１８Ｂ】
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【図１８Ｃ】
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【図１８Ｄ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
2020022785.tif 000069
【図１９Ｃ】
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【図２０Ａ】
2020022785.tif 000071
【図２０Ｂ】
2020022785.tif 000072
【図２１Ａ】
2020022785.tif 000073
【図２１Ｂ】
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【図２２Ａ】
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【図２２Ｂ】
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【図２３Ａ】
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【図２３Ｂ】
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【図２４Ａ】
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【図２４Ｂ】
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【図２５】
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【図２６Ａ】
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【図２６Ｂ】
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【図２７Ａ】
2020022785.tif 000084
【図２７Ｂ】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
2020022785.tif 000087
【図２８Ｃ】
2020022785.tif 000088
【図２９】
2020022785.tif 000089
【図３０Ａ】
2020022785.tif 000090
【図３０Ｂ】
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【図３０Ｃ】
2020022785.tif 000092
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月14日(2019.11.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
鼻刺激デバイスの電気的接触として使用するためのヒドロゲルを製造するための方法であって、前記ヒドロゲル上に親水性表面をもたらすことを含む、方法。
【請求項２】
前記親水性表面が、前記ヒドロゲルを低圧プラズマで処理することによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記親水性表面が、プラズマ重合を用いて、前記ヒドロゲル上に親水性ポリマーを蒸着させることによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記親水性表面が、前記ヒドロゲルを化学改質プロセスに供することによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記化学改質プロセスが、前記ヒドロゲルを水酸化ナトリウム水溶液に供することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記親水性表面が、前記ヒドロゲルの配合中に、前記ヒドロゲルに界面活性剤を添加することによってもたらされる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
ヒドロゲルを製造することと、前記ヒドロゲル上に親水性表面をもたらすこととを含み、前記親水性表面が、前記ヒドロゲルを低圧プラズマで処理すること、プラズマ重合を用いて前記ヒドロゲル上に親水性ポリマーを蒸着させること、前記ヒドロゲルを水酸化ナトリウム水溶液に供すること、または前記ヒドロゲルの配合中に界面活性剤を前記ヒドロゲルに添加することによってもたらされる、鼻刺激デバイスの電極と鼻組織または副鼻腔組織との間の電気的接触を改善する方法。
【外国語明細書】
2020022785000001.pdf