(57)【要約】【課題】本発明の課題は、親水性化合物の短時間での経皮吸収性に優れる、皮膚貼付用粘着剤、該粘着剤を用いた皮膚貼付剤及び剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法を提供することである。【解決手法】上記課題は、アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する皮膚貼付用粘着剤によって解決される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する皮膚貼付用粘着剤。
【請求項２】
前記ビニル系ポリマー（ａ）が、下記一般式１〜３で表される少なくともいずれかの構造を側鎖に有する、請求項１に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【化１】
2020033293.tif 000013
【化２】
2020033293.tif 000014
【化３】
2020033293.tif 000015
［一般式１〜３中、
Ｘは、２価の結合基、
ｙは、０又は１、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキレン基、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ５〜Ｒ９のうち４つは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、
Ｒ５〜Ｒ９のうちの１つは、ビニル系ポリマー（ａ）の主鎖との結合位置を表し、
＊は、ビニル系ポリマー（ａ）の主鎖との結合位置を表す。］
【請求項３】
前記ビニル系ポリマー（ａ）が、アミンオキシド基を０．２５〜４ｍｍｏｌ／ｇ含む、請求項１又は２に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【請求項４】
前記ビニル系ポリマー（ａ）が、３級アミノ基を有するポリマーとオキシド化剤との反応生成物であるか、又は、アミンオキシド基を有するモノマーと、その他モノマーとを重合してなるポリマーである、請求項１〜３いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【請求項５】
前記油性成分（ｃ）が、炭素数１０〜４０の鎖式飽和炭化水素又は炭素数２０〜４０の不飽和炭化水素である、請求項１〜４いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【請求項６】
皮膚貼付用粘着剤１００質量％中に含まれるビニル系ポリマー（ａ）が２０〜９９質量％である、請求項１〜５いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【請求項７】
シート状基材と、請求項１〜６いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤からなる粘着剤層とを有する、皮膚用貼付剤。
【請求項８】
請求項１〜６いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、シート状基材に塗布し、前記液状媒体を除去し、前記シート状基材上に粘着剤層を形成し、前記粘着剤層に剥離用シート状部材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法。
【請求項９】
請求項１〜６いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、剥離用シート状部材に塗布し、前記液状媒体を除去し、前記剥離用シート状部材上に粘着剤層を形成し、前記粘着剤層にシート状基材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性医薬品の経皮吸収性に優れた皮膚貼付用粘着剤、該粘着剤を用いた皮膚貼付剤及び剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
親水性化合物を有効成分とする製剤は、従来、経口剤、注射剤が主流である。しかしながら、経口投与の場合、薬物が吸収された後肝臓で初回通過効果を受ける、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められる、及び小児や高齢者において嚥下が困難である等の欠点がある。また、注射での投与の場合、穿刺による皮膚刺激がある、及び注射後感染症のリスクを伴う等の欠点がある。
【０００３】
一方近年、皮膚を通して全身に所望の薬物を浸透させる経皮投与法が注目されている。本投与法では、肝臓における初回通過効果、嚥下困難、穿刺による皮膚刺激等を解消することができる。そのため、患者のＱＯＬを飛躍的に向上させることが期待されている。
【０００４】
しかしながら、皮膚においては表皮の角質層が異物の体内への侵入を防ぐバリアーとなっているため、薬物等の有効成分の経皮吸収効率が低いことが知られている。有効成分が親水性化合物、特に親水性高分子化合物である場合には、経皮吸収効率の低さが顕著であり、経皮吸収促進技術が必要とされている。
【０００５】
経皮吸収促進技術として、特許文献１には、親水性化合物を界面活性剤で被覆することで疎水化し、角質層との親和性を向上させることにより、薬物の経皮吸収性を高めるＳｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）技術及びＳ／Ｏ製剤を油性基剤に分散／ 可溶化させたオイル製剤（以下Ｓ ／ Ｏ オイル）が記載されている。
また、特許文献２には、特定構成単位を有するアクリル系ポリマーを粘着剤とし、Ｓ／Ｏ型微粒子及び油脂類と混合した、経皮吸収性及び持続性に優れた粘着剤層を有する貼付剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００６／０２５５８３号
【特許文献２】特開２０１４−１７２８４０号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
しかしながら、特許文献１の発明は、粘着剤の骨格がスチレンやイソプレン樹脂であり疎水性が高いため、Ｓ／Ｏオイルとの相互作用が強く、親水性化合物の皮膚への移行が十分でない。また特許文献１及び２の発明は、皮膚浸透力がＳ／Ｏオイルの皮膚浸透性にのみ依存しているため、短時間での経皮吸収性が乏しいことが明らかとなった。
本発明の課題は、親水性化合物の短時間での経皮吸収性に優れる、皮膚貼付用粘着剤、該粘着剤を用いた皮膚貼付剤及び剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、粘着剤の親水性／疎水性のバランス及びＳ／Ｏオイルとの相互作用に着目し、アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）を含むことで、親水性化合物の短時間での経皮吸収性が著しく優れることを見出した。即ち、本発明〔１〕〜〔９〕は以下の通りである。
【０００９】
〔１〕  アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する皮膚貼付用粘着剤。
【００１０】
〔２〕  前記ビニル系ポリマー（ａ）が、下記一般式１〜３で表される少なくともいずれかの構造を側鎖に有する、〔１〕に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【００１１】
【化１】
2020033293.tif 000002
【００１２】
【化２】
2020033293.tif 000003
【００１３】
【化３】
2020033293.tif 000004
【００１４】
［一般式１〜３中、
Ｘは、２価の結合基、
ｙは、０又は１、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキレン基、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ５〜Ｒ９のうち４つは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、
Ｒ５〜Ｒ９のうちの１つは、ビニル系ポリマー（ａ）の主鎖との結合位置を表し、
＊は、ビニル系ポリマー（ａ）の主鎖との結合位置を表す。］
【００１５】
〔３〕  前記ビニル系ポリマー（ａ）が、アミンオキシド基を０．２５〜４ｍｍｏｌ／ｇ含む、〔１〕又は〔２〕に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【００１６】
〔４〕  前記ビニル系ポリマー（ａ）が、３級アミノ基を有するポリマーとオキシド化剤との反応生成物であるか、又は、アミンオキシド基を有するモノマーと、その他モノマーとを重合してなるポリマーである、〔１〕〜〔３〕いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【００１７】
〔５〕  前記油性成分（ｃ）が、炭素数１０〜４０の鎖式飽和炭化水素又は炭素数２０〜４０の不飽和炭化水素である、〔１〕〜〔４〕いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【００１８】
〔６〕  皮膚貼付用粘着剤１００質量％中に含まれるビニル系ポリマー（ａ）が２０〜９９質量％である、〔１〕〜〔５〕いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤。
【００１９】
〔７〕  シート状基材と、〔１〕〜〔６〕いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤からなる粘着剤層とを有する、皮膚用貼付剤。
【００２０】
〔８〕  〔１〕〜〔６〕いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、シート状基材に塗布し、前記液状媒体を除去し、前記シート状基材上に粘着剤層を形成し、前記粘着剤層に剥離用シート状部材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法。
【００２１】
〔９〕  〔１〕〜〔６〕いずれか１項に記載の皮膚貼付用粘着剤と液状媒体とを含む粘着剤塗液を、剥離用シート状部材に塗布し、前記液状媒体を除去し、前記剥離用シート状部材上に粘着剤層を形成し、前記粘着剤層にシート状基材を積層する、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、親水性化合物の短時間での経皮吸収性に優れる、実用的な皮膚貼付用粘着剤、該粘着剤と用いた皮膚貼付剤及び剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤の製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
＜皮膚貼付用粘着剤＞
本発明の皮膚貼付用粘着剤は、アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有することを特徴とする。アミンオキシド基を含有し、質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマーを用いることで、短時間で優れた経皮吸収促進効果が得られる。
アミンオキシド基を含有するビニル系ポリマー（ａ）は親水性が高いため、疎水性であるＳ／Ｏ型の複合体（ｂ）との反発作用が働き、Ｓ／Ｏ型の複合体（ｂ）は迅速に皮膚へ移行する。このようなアミンオキシド基を含有するビニル系ポリマー（ａ）によるＳ／Ｏオイルの皮膚内への押し込み効果により、短時間で優れた経皮吸収促進効果を発揮する。
また、ビニル系ポリマーは、ポリマーの構成単位であるビニル系モノマーの組成により、親水性の微調整が可能であり、Ｓ／Ｏ型複合体（ｂ）との相互作用を制御することができる。さらに、アミンオキシド基を含有するビニル系ポリマー（ａ）は界面活性能を示し、皮膚透過の最大のバリアーである角層中の角層細胞間脂質ドメインに作用し、脂質のゆらぎなどを起こす。これにより、前述の短時間で優れた経皮吸収促進効果が発揮される。
【００２４】
＜ビニル系ポリマー（ａ）＞
本発明のビニル系ポリマー（ａ）は、アミンオキシド基を含み、かつ、質量平均分子量が１０，０００以上であればよく、従来公知のポリマーを用いることができ、２種以上を併用してもよい。アミンオキシド基のイメージを下記一般式４にて示す。一般式４中、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立に有機基を表す。
【００２５】
【化４】
2020033293.tif 000005
【００２６】
アミンオキシド基を有するビニル系ポリマー（ａ）は、前記Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２のうち、少なくとも１つがポリマーに連結している。アミンオキシド基を有することで、優れた経皮吸収性の効果を発揮する。
【００２７】
本発明において、アミンオキシド基を有するポリマーは、以下のような２つの方法で得ることができる。
即ち、アミンオキシド基を有するモノマーとその他モノマーとを重合してなるポリマー。
あるいは、アミンオキシド基の前駆官能基とでもいうべき３級アミノ基を有するポリマーの３級アミノ基と、酸化剤（以下、オキシド化剤ともいう）との反応生成物であるポリマー。
副反応を生じ難いという点で後者の方法が好ましい。なお、３級アミノ基に酸化剤を反応させアミンオキシド構造を導入することを、「オキシド化」ともいう。
【００２８】
ビニル系ポリマー（ａ）としては、具体的には、下記一般式１〜３で表される少なくともいずれかの構造を含むものであることが好ましく、中でも一般式１で表される構造を含むものが特に好ましい。
【００２９】
【化５】
2020033293.tif 000006
【００３０】
【化６】
2020033293.tif 000007
【００３１】
【化７】
2020033293.tif 000008
【００３２】
［一般式１〜３中、
Ｘは、２価の結合基、
ｙは、０又は１、
Ｒ１は、炭素数１〜６のアルキレン基、
Ｒ２、Ｒ３は、それぞれ独立して、炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ４は、水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基、
Ｒ５〜Ｒ９のうち４つは、それぞれ独立して、水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基、
Ｒ５〜Ｒ９のうちの１つは、ビニル系ポリマー（ａ）の主鎖との結合位置を表し、
＊は、ビニル系ポリマー（ａ）の主鎖との結合位置を表す。］
【００３３】
このような構造を有するビニル系ポリマー（ａ）は、前述の通り、２つの方法で得ることができる。より好ましくは、３級アミノ基含有モノマー（Ａ）をオキシド化した後に、その他モノマーと重合するか、あるいは３級アミノ基含有モノマー（Ａ）をその他モノマーとを重合した後にオキシド化する方法である。
【００３４】
＜３級アミノ基含有モノマー（Ａ）＞
オキシド化前の前駆体としての３級アミノ基含有モノマー（Ａ）のうち、一般式１の構造を形成するためものとしては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオン酸ビニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピオン酸ビニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアリルアミン、ｐ−ジメチルアミノメチルスチレン、ｐ−ジメチルアミノエチルスチレン、ｐ−ジエチルアミノメチルスチレン、ｐ−ジエチルアミノエチルスチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルビニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルビニルアミン、Ｎ，Ｎ−ジフェニルビニルアミン、
あるいは、無水マレイン酸、無水イタコン酸、無水シトラコン酸等の不飽和基含有酸無水物と、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン等との反応生成物、
グリシジル（メタ）アクリレート等のエポキシ基含有不飽和化合物とＮ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン等との反応生成物等が挙げられる。
好ましくは、（メタ）アクリレートモノマーであり、より好ましくはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエチル（メタ）アクリレート又はＮ，Ｎ−ジアルキルアミノプロピル（メタ）アクリレートである。
なお、本発明において、「（メタ）アクリル」とは、「アクリル」及び「メタクリル」の両者を言い表すものとする。
【００３５】
一般式２の構造を形成するためのものとしては、例えば、２−ビニルピリジン、３−ビニルピリジン、４−ビニルピリジン、２−メチル−３−ビニルピリジン、２−メチル−４−ビニルピリジン、３−メチル−４−ビニルピリジン、２−メチル−５−ビニルピリジン、３−メチル−５−ビニルピリジン、４−メチル−５−ビニルピリジン、２−ラウリル−４−ビニルピリジン、２−ラウリル−５−ビニルピリジン、２−（ｔ−ブチル）−４−ビニルピリジン、２−（ｔ−ブチル）−５−ビニルピリジン等が挙げられる。
【００３６】
一般式３の構造を形成するためのものとしては、例えば、１−ビニルイミダゾール、２−メチル−１−ビニルイミダゾール、４−メチル−１−ビニルイミダゾール、５−メチル−１−ビニルイミダゾール、２−ラウリル−１−ビニルイミダゾール、４−（ｔ−ブチル）−１−ビニルイミダゾール等が挙げられる。
【００３７】
＜その他モノマー（Ｂ）＞
ビニル系ポリマーを得る際に、前記３級アミノ基含有モノマー（Ａ）の他に、その他モノマー（Ｂ）を用いることができる。その他モノマー（Ｂ）に基づく構造の導入により、極性やＴｇが適切に制御され、優れた粘着性、経皮吸収性を有することができる。
【００３８】
その他モノマー（Ｂ）としては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ブチル（メタ）アクリレート、ペンチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート；
１−プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、１−オクテン、１−ノネン、１−デセン等のα−オレフィン系エチレン性不飽和モノマー。
マレイン酸、フマル酸、イタコン酸、シトラコン酸、又は、これらのアルキル若しくはアルケニルモノエステル、フタル酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル、イソフタル酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル、テレフタル酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル、コハク酸β−（メタ）アクリロキシエチルモノエステル、アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、ケイ皮酸等のカルボン酸基、若しくはその無水物を有するモノマー；
ビニルスルホン酸、スチレンスルホン酸等のスルホン酸基を有するモノマー；
（２−ヒドロキシエチル）メタクリレートアシッドホスフェート等のリン酸基を有するモノマー；
【００３９】
（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、Ｎ−メトキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−プロポキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ペントキシメチル−（メタ）アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（メトキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−メトキシメチルメタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（エトキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−エトキシメチル−Ｎ−プロポキシメチルメタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（プロポキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（プロポキシメチル）メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ブトキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−ブトキシメチル−Ｎ−（メトキシメチル）メタアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジ（ペントキシメチル）アクリルアミド、Ｎ−メトキシメチル−Ｎ−（ペントキシメチル）メタアクリルアミド、ダイアセトン（メタ）アクリルアミド等のアミド基を有するモノマー；
（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルメチルクロライド塩、トリメチル−３−（１−（メタ）アクリルアミド−１，１−ジメチルプロピル）アンモニウムクロライド、トリメチル−３−（１−（メタ）アクリルアミドプロピル）アンモニウムクロライド、及びトリメチル−３−（１−（メタ）アクリルアミド−１，１−ジメチルエチル）アンモニウムクロライド等の４級アミノ基を有するモノマー；
【００４０】
ポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、エトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、プロポキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、ｎ−ブトキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、ｎ−ペンタキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、フェノキシポリエチレングリコール（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、エトキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、プロポキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、ｎ−ブトキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、ｎ−ペンタキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、フェノキシポリプロピレングリコール（メタ）アクリレート、ポリテトラメチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシポリテトラメチレングリコール（メタ）アクリレート、フェノキシテトラエチレングリコール（メタ）アクリレート、ヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート、メトキシヘキサエチレングリコール（メタ）アクリレート等のポリエーテル鎖を有するモノマー；
ステアリル（メタ）アクリレート、セチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレート、イソボニル（メタ）アクリレート、メトキシエチル（メタ）アクリレート、エトキシエチル（メタ）アクリレート、プロポキシエチル（メタ）アクリレート、ブトキシエチル（メタ）アクリレート、エトキシプロピル（メタ）アクリレート等のアクリルエステル（メタ）アクリレート；
フェニル（メタ）アクリレート、ベンジル（メタ）アクリレート、フェノキシエチル（メタ）アクリレート等の芳香族エステル（メタ）アクリレート；
【００４１】
（メタ）アクリル酸アリル、（メタ）アクリル酸１−メチルアリル、（メタ）アクリル酸２−メチルアリル、（メタ）アクリル酸１−ブテニル、（メタ）アクリル酸２−ブテニル、（メタ）アクリル酸３−ブテニル、（メタ）アクリル酸１，３−メチル−３−ブテニル、（メタ）アクリル酸２−クロルアリル、（メタ）アクリル酸３−クロルアリル、（メタ）アクリル酸ｏ−アリルフェニル、（メタ）アクリル酸２−（アリルオキシ）エチル、（メタ）アクリル酸アリルラクチル、（メタ）アクリル酸シトロネリル、（メタ）アクリル酸ゲラニル、（メタ）アクリル酸ロジニル、（メタ）アクリル酸シンナミル、ジアリルマレエート、ジアリルイタコン酸、（メタ）アクリル酸ビニル、クロトン酸ビニル、オレイン酸ビニル，リノレン酸ビニル、（メタ）アクリル酸２−（２’−ビニロキシエトキシ）エチル等のエチレン性不飽和基含有（メタ）アクリル酸エステル類；
パーフルオロメチルメチル（メタ）アクリレート、パーフルオロエチルメチル（メタ）アクリレート、２−パーフルオロブチルエチル（メタ）アクリレート、２−パーフルオロヘキシルエチル（メタ）アクリレート、２−パーフルオロオクチルエチル（メタ）アクリレート、２−パーフルオロイソノニルエチル（メタ）アクリレート、２−パーフルオロノニルエチル（メタ）アクリレート、２−パーフルオロデシルエチル（メタ）アクリレート、パーフルオロプロピルプロピル（メタ）アクリレート、パーフルオロオクチルプロピル（メタ）アクリレート、パーフルオロオクチルアミル（メタ）アクリレート、パーフルオロオクチルウンデシル（メタ）アクリレート等の炭素数１〜２０のパーフルオロアルキル基を有するパーフルオロアルキル基含有エチレン性不飽和モノマー等の（メタ）アクリレート系モノマー；
【００４２】
スチレン、α−メチルスチレン、２−メチルスチレン、クロロスチレン、アリルベンゼン、エチニルベンゼン等の芳香族ビニルモノマー；
（メタ）アクリロニトリル等のニトリル基含有エチレン性不飽和モノマー；
酢酸ビニル、酪酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ヘキサン酸ビニル、カプリル酸ビニル、ラウリル酸ビニル、パルミチン酸ビニル、ステアリン酸ビニル等の脂肪酸ビニル系化合物；
ブチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル等のビニルエーテル系エチレン性不飽和モノマー；
酢酸アリル、シアン化アリル等のアリルモノマー；
シアン化ビニル、ビニルシクロヘキサン、ビニルメチルケトン等のビニルモノマー；
アセチレン、エチニルトルエン等のエチニルモノマーパーフルオロブチルエチレン、パーフルオロヘキシルエチレン、パーフルオロオクチルエチレン、パーフルオロデシルエチレン等のパーフルオロアルキル、アルキレン類等のパーフルオロアルキル基含有エチレン性不飽和化合物等の、（メタ）アクリレートではないエチレン性不飽和結合を有するモノマーが挙げられる。
【００４３】
中でも、その他モノマーとしては、アルキル（メタ）アクリレートが好ましく、より好ましくは炭素数１〜１２のアルキル基（メタ）アクリレートであり、より好ましくは炭素数２〜１０のアルキル基（メタ）アクリレートであり、より好ましくは炭素数３〜６のアルキル基（メタ）アクリレートであり、特に好ましくはブチル（メタ）アクリレートである。
【００４４】
＜オキシド化＞
重合前のオキシド化、重合後のオキシド化について説明する。重合前のオキシド化は、３級アミノ基含有不飽和モノマー（Ａ）を含む溶液に、重合後のオキシド化は、３級アミノ基含有不飽和モノマー（Ａ）を必須とするモノマーを重合したポリマーを含む溶液に、オキシド化剤を加えて２０℃〜１００℃の範囲で０．１〜１００時間、好ましくは１〜５０時間反応させることによって、３級アミノ基をオキシド化することができる。
【００４５】
オキシド化剤としては、過酸化物又はオゾン等の酸化剤が用いられる。過酸化物としては、過酸化水素、過硫酸アンモニウム、過硫酸ソーダ、過酢酸、メタクロロ過安息香酸、ベンゾイルパーオキシド、ｔ−ブチルハイドロパーオキシド等が挙げられ、過酸化水素が好ましく、通常は水溶液の形で用いられる。程度の違いはあるとはいうものの、過酸化物にはラジカル発生剤としての機能もあるので、３級アミノ基含有不飽和モノマー（Ａ）を必須の原料とするビニル系ポリマーの場合には、重合後にオキシド化することが好ましい。
【００４６】
一般的にはオキシド化剤の使用量は、オキシド化可能な官能基、即ち、３級アミノ基に対して、０．２〜３倍モル当量の割合で使用し、更に０．５〜２倍モル当量使用するのがより好ましい。得られたポリマー溶液は、残存した過酸化物を公知の方法で処理した後、使用することもできる。具体的には還元剤添加処理、イオン交換処理、活性炭処理、金属触媒による処理等があげられる。
【００４７】
得られたポリマー溶液はそのまま使用することもできるが、必要に応じて再沈殿、溶媒留去等の公知の方法でアミンオキシド基含有ポリマーを単離して使用することもできる。また、単離したアミンオキシド基含有ポリマーは、必要ならば再沈殿や、溶剤洗浄、膜分離、吸着処理等によってさらに精製できる。
【００４８】
本発明におけるビニル系ポリマーとしては、前述の如く、３級アミノ基含有不飽和モノマー（Ａ）をオキシド化した後に他のモノマーと重合したもの、及び、３級アミノ基含有不飽和モノマー（Ａ）を必須とするモノマーを重合し、ポリマーを得た後にオキシド化したものの他、モノマーとして、例えば、グリシジル（メタ）アクリレート等のエポキシ基含有不飽和化合物や２−イソシアネートエチル（メタ）アクリレート等のイソシアネート基含有不飽和化合物と、ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンオキシド等のアミンオキシド基含有化合物との反応生成物を用いて共重合したものも用いることができる。
【００４９】
＜アミンオキシド基含有量＞
アミンオキシド基は、経皮吸収促進性をポリマーに付与する。ビニル系ポリマー（ａ）中のアミンオキシド基含有量は、好ましくは０．２５〜４ｍｍｏｌ／ｇであり、より好ましくは０．５〜２ｍｍｏｌ／ｇである。０．２５〜４ｍｍｏｌ／ｇであることにより、最適な経皮吸収性を発揮することができる。また、ビニル系ポリマー（ａ）が非水溶性であることにより、粘着層に対す性を付与でき、汗等の水の接触による粘着層の皮膚からの剥がれを抑制できる。
ビニル系ポリマー（ａ）中のアミンオキシド基含有量は、アミンオキシド基を有するモノマーを重合してポリマー（ａ）を得る場合には、重合に用いたアミンオキシド基を有するモノマーの量から求めることができる。一方、３級アミノ基含有モノマーを必須とするモノマーを重合した後に得られたポリマーをオキシド化する場合には、下記数式１によって算出できる。
【００５０】
【数１】
2020033293.tif 000009
【００５１】
Ｂ：アミンオキシド変換率は、酸化反応前に滴定により求めたアミン価がどの程度減少したかを計算により求めることで算出することができる。
【００５２】
＜質量平均分子量（Ｍｗ）＞
ビニル系ポリマー（ａ）の質量平均分子量は、１０，０００以上であり、好ましくは、５０，０００以上であり、より好ましくは１００，０００以上である。また、好ましくは
５，０００，０００以下であり、より好ましくは１，０００，０００以下であり、特に好ましくは５００，０００以下である。
質量平均分子量は、１０，０００以上であることにより、凝集力を付与でき、貼付剤としての密着性を発揮する。また、５，０００，０００以下であることにより、適正な粘度になることから、塗工適性が向上する。
【００５３】
ビニル系ポリマー（ａ）の質量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって標準ポリスチレン換算で計測した値を採用する。測定装置及び測定条件としては、下記条件１によることを基本とし、試料の溶解性等により条件２とすることを許容する。ただし、重合体種によっては、さらに適宜適切なキャリア（溶離液）及びそれに適合したカラムを選定して用いてもよい。その他の事項については、ＪＩＳＫ７２５２−１〜４：２００８を参照することとする。なお、難溶の高分子化合物については下記条件の下、溶解可能な濃度で測定することとする。
また、ビニル系ポリマー（ａ）の分子量測定が困難な場合は、アミンオキシド前駆体ポリマーの質量平均分子量をポリマー（ａ）の質量平均分子量とすることができる。アミンオキシド前駆体ポリマーの質量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって標準ポリスチレン換算で計測した値を採用し、測定装置及び測定条件としては、下記条件３によることを基本とする。
（条件１）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺＭ−Ｈ、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ４０００ 及び
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ２０００を連結したもの。
キャリア：テトラヒドロフラン
測定温度：４０℃
キャリア流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料濃度：０．１質量％
検出器：ＲＩ（屈折率）検出器
注入量：０．１ｍＬ
（条件２）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈを２本連結したもの。
キャリア：１０ｍＭＬｉＢｒ／Ｎ−メチルピロリドン
測定温度：４０℃
キャリア流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料濃度：０．１質量％
検出器：ＲＩ（屈折率）検出器
注入量：０．１ｍＬ
（条件３）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ４０００、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ３０００ 及び
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ２５００を連結したもの。
キャリア：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）、トリエチルアミン（３．０４ｇ）、ＬｉＢｒ（０．８７ｇ）の混合液
測定温度：４０℃
キャリア流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
【００５４】
＜Ｓ／Ｏ型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）＞
Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型とは、分散相が固体であり、連続相が油性の物質を基剤である組成物を意味する。Ｓ／Ｏ型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）は、親水性化合物が界面活性剤により被覆された構成を有し、通常、親水性化合物に界面活性剤の親水性部分が会合し、周りを被覆しているが、本発明におけるＳ/Ｏ型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）の構造は、これに限らない。
【００５５】
＜親水性化合物＞
親水性化合物としては、医薬品、医薬部外品用成分、化粧品用成分、及び製剤添加物が挙げられる。これらから１種を選択してもよいし、２種以上選択し混合して用いてもよい。
【００５６】
（医薬品）
医薬品としては、薬理学的活性を有するもので治療的、診断的、又は予防的な活性を有する物質である。具体的には、ジクロフェナクナトリウム、ロキソプロフェンナトリウムやインドメタシン等の非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳＡＩＤ)；アンジオテンシン変換酵素阻害剤、β遮断剤、カルシウム拮抗剤、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤等の高血圧治療薬；５−ＨＴ３拮抗剤等の制吐剤；抗不安薬；抗てんかん剤；興奮剤；抗パーキンソン剤；精神神経用剤；局所麻酔剤；骨格筋弛緩剤；自律神経剤；鎮痙剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；血圧降下剤；血管拡張剤；高脂血症用剤；鎮咳剤；去たん剤；気管支拡張剤；止しゃ剤；消化性潰瘍剤；タンパク同化ステロイド剤；副腎ホルモン剤、男性ホルモン剤、卵胞ホルモン、黄体ホルモン剤等のホルモン剤；泌尿器官用剤；子宮収縮剤；肝臓疾患用剤；解毒剤；痛風治療剤；酵素製剤；糖尿病用剤；代謝拮抗剤；抗ヒスタミン剤；抗ハンセン病剤；合成抗菌剤；抗ウィルス剤；抗原虫剤；サルファ剤；偏頭痛剤；抗生物質；止血剤；血液凝固阻止剤などが挙げられる。また従来は、皮膚の角質層を透過できないと考えられていた糖類、核酸、タンパク質、ペプチド、抗原等の高分子化合物も本発明により貼付剤とすることができる。
【００５７】
（医薬部外品用成分、化粧品用成分）
医薬部外品用成分、化粧品用成分としては、医薬部外品用製剤、化粧品用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、グリチルリチン酸又はその誘導体、胎盤抽出物等の美白剤、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の保湿成分、甘草等の植物成分、アミノ酸又はその誘導体、ビタミンを含む補酵素、ミネラル、脂質、糖又は有機酸などから選ぶことができる。
【００５８】
植物成分としては、その全草、葉（葉身、葉柄等）、果実（成熟、未熟等）、種子、花（花弁、子房等）、茎、根茎、根、塊根などを、そのまま、切断、破砕、粉砕、搾取、抽出して用いるか、又はこれら処理されたものを乾燥若しくは粉末化して用いることができる。
【００５９】
アミノ酸としては、リジン、アルギニン、ヒスチジン、トレオニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アスパラギン等の極性アミノ酸、グリシン、アラニン、グルタミン、システイン、タウリン、プロリン、セリン等の中性アミノ酸及びそれらの誘導体が挙げられる。ジペプチド、トリペプチド、ペンタペプチド、ヘキサペプチド及びその他の機能性ペプチド等のアミノ酸誘導体も含まれる。
【００６０】
ポリペプチド、タンパク、抗体等の高分子化合物として、アルブミン、カゼイン、リゾチーム、リパーゼ、インスリン、グルカゴン、ホルモン、インターロイキン、インターフェロン等が挙げられる。
【００６１】
ビタミンとして、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ５、Ｂ６、Ｂ１２、ナイアシン、ビタミンＣ、葉酸、ビオチン、カルニチン等の水性ビタミン及びそれらの誘導体が挙げられる。
【００６２】
（製剤添加物）
製剤添加物としては、抗酸化剤、着色剤、防腐剤、保存剤、無痛化剤、香料、ｐＨ調整剤、緩衝剤などが挙げられる。具体的には、亜硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸、ソルビン酸Ｋ、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルレチン酸、サリチル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、チオリンゴ酸ナトリウム、トロメタモール、ニコチン酸アミド、パラベン類、ヘパリンナトリウム、メグルミン、サッカリン、クロタミトン、アラントイン、ヒアルロン酸ナトリウム、ジメチルポリシロキサン、ウイキョウ油、ケイヒ油、ハッカ油、バニリン、銅クロロフィリンナトリウム、シクロデキストリン、メラミン、フィチン酸、フェルラ酸、アミノ安息香酸エチル、イノシトール、塩酸リドカイン、クレアチニン、アジピン酸、尿素、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００６３】
＜界面活性剤＞
界面活性剤は、医薬用製剤、医薬部外品用製剤及び化粧品用製剤において許容されるものであれば特に制限なく用いることができる。例えば、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤、胆汁酸塩を挙げることができる。このうち、生体適合性、及び、皮膚刺激性を考慮し、非イオン性界面活性剤、若しくは、両極性界面活性剤を用いることが好ましい。界面活性剤としては、下記の界面活性剤から１種を選択して用いるか、又は２種以上の混合物を用いてもよい。
【００６４】
アニオン性界面活性剤としては、脂肪酸石けん、ナフテン酸石けん、長鎖アルコール硫酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル硫酸エステル塩、脂肪酸モノグリセリド硫酸エステル、脂肪酸モノアルカノールアミド硫酸エステル、アルカリスルホン酸塩、α−スルホ脂肪酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテルリン酸エステル塩、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどが用いられる。
【００６５】
カチオン性界面活性剤としては、長鎖第１級アミン塩、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩、アルキルピリジニウム塩、ポリオキシエチレンアルキルアミン、アルキルイミダゾリンが用いられる。
【００６６】
両性界面活性剤としては、Ｎ−アルキル β−アミノプロピオン酸塩、Ｎ−アルキルβ−イミノジプロピオン酸塩などが用いられる。
【００６７】
非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、デカグリセリンエステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油・硬化ヒマシ油、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル（ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル）等を挙げることができる。
【００６８】
非イオン性界面活性剤としては、オレイン酸やラウリン酸、エルカ酸など、脂肪族基の炭素数が８〜２２の脂肪酸を原料とするエステル化合物が好ましく、より好ましくは、ショ糖脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステルである。さらに好ましくは、ショ糖脂肪酸エステルであり、最も好ましくは、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステルである。
【００６９】
本発明において用いる界面活性剤は、Ｓ／Ｏ型の親水性化合物と界面活性剤との複合体の油相への溶解又は分散を容易にするという観点から、ＨＬＢ価１０以下という疎水性の高い界面活性剤（疎水性界面活性剤）を用いることが好ましい。必要に応じて疎水性界面活性剤の他に親水性の高い界面活性剤（親水性界面活性剤、ＨＬＢ価１０以上）を混合添加することもできる。
【００７０】
＜油性成分（ｃ）＞
油性成分（ｃ）としては、不揮発性の炭化水素類、合成油脂、植物油、動物油、中性脂質（モノ置換、ジ置換又はトリ置換のグリセリド）、及びステロール誘導体などを挙げることができるが、特に限定されない。
具体的には、炭素数１０〜４０程度の鎖式飽和炭化水素又は炭素数１０〜４０の不飽和炭化水素、例えば、流動パラフィン、スクアレン、スクアラン、プリスタン等の不揮発性の炭化水素類；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル等の長鎖脂肪酸エステル；乳酸エチル、乳酸セチル等の乳酸エステル；クエン酸トリエチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル等の多価カルボン酸エステル；２−エチルヘキサン酸セチル等のその他のカルボン酸のエステル；大豆油、綿実油、菜種油、ゴマ油、コーン油、落花生油、サフラワー油、サンフラワー油、オリーブ油、ナタネ油、シソ油、ウイキョウ油、カカオ油、ケイヒ油、ハッカ油、ベルガモット油、等の植物油；牛脂、豚油、魚油等の動物油；中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリオレイン、トリリノレイン、トリパルミチン、トリステアリン、トリミリスチン、トリアラキドニン等の中性脂質；アゾン等の合成脂質；コレステリルオレエート、コレステリルリノレート、コレステリルミリステート、コレステリルパルミデート、コレスレリルアラキデート等のステロール誘導体；シリコーン類を挙げることができる。
【００７１】
＜皮膚貼付用粘着剤の製造方法＞
本発明の皮膚貼付用粘着剤は、アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する。本発明の皮膚貼付用粘着剤の製造方法は、特に限定されないが、たとえば、下記工程（Ｉ）〜（ＩＶ）を含む方法を挙げることができる。
【００７２】
（Ｉ）親水性化合物を含む溶液と界面活性剤を含む溶液とを混合してＷａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ（Ｗ／Ｏ）型エマルションを調製する工程。
（ＩＩ）前記Ｗａｔｅｒ-ｉｎ-ｏｉｌ（Ｗ／Ｏ）型エマルションを脱溶媒及び／又は脱水することにより、Ｓｏｌｉｄ-ｉｎ-ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）を調製する工程。
（ＩＩＩ）前記Ｓｏｌｉｄ-ｉｎ-ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）を、油性成分（ｃ）に溶解又は分散して溶解液又は分散液を得る工程。
（ＩＶ）前記溶解液又は分散液に、アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）を添加・混合して、皮膚貼付用粘着剤を得る工程。
【００７３】
（Ｉ）工程では、親水性化合物の水溶液と界面活性剤の有機溶媒を撹拌する工程を含む。親水性化合物の水溶液は、純粋、精製水、緩衝液等が使用でき、水溶液種、濃度は特に限定されない。場合によってはエタノール等の有機溶媒を少量添加することができる。界面活性剤の有機溶媒は、界面活性剤を溶解することができる、脂肪族化合物、芳香族化合物、エーテル、エステル等が挙げられるが、溶媒種、濃度は特に限定されない。親水性化合物の水溶液、及び、界面活性剤の有機溶媒を混合した後、Ｗａｔｅｒ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｗ／Ｏ）型エマルションを調製する。ディスパー、ホモジナイザー、超音波照射装置等を用いることができる。
【００７４】
（ＩＩ）工程では、（Ｉ）工程で得られたＷ／Ｏ型エマルションを乾燥し、Ｓ／Ｏ型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）を調製する。乾燥方法は特に限定されず、凍結乾燥や減圧乾燥すればよく、中でも凍結乾燥が好ましい。乾燥時間は用いる有機溶媒にも依存するが、１２〜２４時間でＳ／Ｏ型の複合体（ｂ）を得ることができる。
【００７５】
（ＩＩＩ）工程では、溶解又は分散する際に、ディスパー、ホモジナイザー、超音波照射装置等を用いることができる。親水性化合物の濃度は特に限定されないが、Ｓ／Ｏ型の複合体（ｂ）の安定性の観点から、０．１〜３０ｍｇ／ｍＬが好ましい。
【００７６】
（ＩＶ）工程では、ビニル系ポリマー（ａ）溶液、及び、（ＩＩＩ）工程で得られたＳ／Ｏ型の複合体（ｂ）の溶解液又は分散液を混合して、ビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する本願発明の皮膚貼付用粘着剤を得ることが出来る。
皮膚貼付用粘着剤におけるビニル系ポリマー（ａ）の含有量は、粘着剤全固形分に対して、好ましくは１０〜７０質量％であり、より好ましくは１５〜６０質量％であり、特に好ましくは２０〜４５質量％である。
複合体（ｂ）の含有量は、粘着剤全固形分に対して、好ましくは５〜４５質量％であり、より好ましくは７〜４０質量％であり、特に好ましくは１０〜３５質量％である。
油性成分（ｃ）の含有量は、粘着剤全固形分に対して、好ましくは１０〜６５質量％であり、より好ましくは１５〜６０質量％であり、特に好ましくは２５〜５５質量％である。
【００７７】
＜粘着付与剤＞
本発明の皮膚貼付用粘着剤は、さらに粘着付与剤を含有することができる。
粘着付与剤としては、例えば、ロジン、水素添加ロジン、ロジンエステル、テルペン樹脂、変性テルペン樹脂、水素添加テルペン樹脂、テルペンフェノール樹脂、石油樹脂、クマロン・インデン樹脂、フェノール樹脂、キシレン樹脂、脂環族飽和炭化水素樹脂等が挙げられる。
これらの粘着付与剤を配合させた場合、タック、接着剤及び保持力の調整が容易となる。また、これらは１種又は２種以上を併用して用いることもできる。粘着付与剤の配合量は、その種類及び極性等により異なるが、通常は皮膚貼付用粘着剤質量％中、１質量％〜５０質量％の範囲で用いられる。
【００７８】
＜経皮吸収促進剤＞
本発明の皮膚貼付用粘着剤は、粘着剤層内での薬剤の溶解性や拡散性をよくするために、さらに経皮吸収促進剤を併用することができる。
経皮吸収促進剤としては、具体的には、ジメチルポリシロキサン等のシリコーン類、オリーブ油等の動植物油、乳酸等のカルボン酸類、流動パラフィン、ワックス等の炭化水素類、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイン酸等の高級脂肪酸、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール等の高級アルコール類、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸デシル等の一価アルコール脂肪酸エステル、２−ヘキシルデカノール、２−オクチルデカノール、グリセリン等のアルコール、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、脂肪酸グリセリンエステル、脂肪酸ポリエチレングリコール、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、ポリブテン、ポリイソプレン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等の液状樹脂、レチノール、パルミチン酸レチノール、トコフェノール、酢酸トコフェノール等の油性ビタミンが挙げられる。
【００７９】
これらの経皮吸収促進剤を配合させた場合、皮膚貼付用粘着剤層の粘度を調節することができる。また、特に、ミリスチン酸イソプロピル等の疎水性の高い化合物とグリセリン等の多価アルコールとを併用するとき、薬剤の経皮吸収を促進する効果もある。経皮吸収促進剤の配合量は、その種類及び極性、粘着剤の種類、極性及び分子量などにより異なるが、通常は皮膚貼付用粘着剤質量％中、０．５質量％〜５０質量％の範囲で用いられる。
【００８０】
さらに本発明の皮膚貼付用粘着剤は、目的を損なわない範囲で任意成分としてさらに、増粘剤、酸化防止剤、保湿剤、ｐＨ調整剤等の添加剤も適宜使用することができる。特に、皮膚貼付用粘着剤用途で直接肌に接するような用途に使用する場合は、保湿剤を併用するのが好ましい。
【００８１】
＜皮膚用貼付剤＞
＜基材＞
本発明の皮膚用貼付剤は、ビニル系ポリマー（ａ）を含む粘着剤層を、シート状基材に直接あるいは間接に積層して得ることができる。
例えば、シート状基材上に、ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する皮膚貼付用粘着剤と、液状媒体とを含む粘着剤塗液を塗布・乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層上に、剥離用シート状部材（ライナーともいう）をラミネートすることにより、剥離用シート部材付きの皮膚用貼付剤を得ることができる。あるいは、剥離用シート状部材上に前記粘着剤塗液を塗布・乾燥して粘着剤層を形成し、該粘着剤層上に、シート状基材をラミネートすることにより、剥離用シート部材付きの皮膚用貼付剤を得ることができる。
【００８２】
本発明に用いられるシート状基材としては、通常皮膚貼付剤に用いられる柔軟な基材を使用することができ、特に限定されない。具体的には例えば、ポリエステル、ポリオレフィン、又はセルロースエステル等の重合体フィルム；ポリエステル、ポリオレフィン、セルロースエステル、ポリウレタン、又はポリアミド等からなる織物・編物・不織布；又は紙などを使用することができる。これらの支持体の厚みは、貼付剤の種類にもよるが基材の場合、通常５０μｍ〜３００μｍ、好ましくは、７０μｍ〜２００μｍに設定される。
【００８３】
シート状基材のうち、不織布のように目が粗く多孔なものは、液状媒体に溶解したものを支持体に塗布する方法では、溶解物が抜け落ちる恐れがあり、また、抜け落ちないまでも内部にまで浸透することから溶解物を余分に消費することにもなり、前述したあらかじめ別の基材上に粘着剤塗液を塗布・乾燥して形成した粘着剤層をラミネートする製造方法が好ましい。
【００８４】
剥離用シート部材としては特に制限されず、公知の剥離フィルムを使用することができる。例えば、粘着剤層との接触面にシリコーン樹脂、フッ素樹脂等を塗布することによって剥離処理が施された、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレンテレフタレート等のフィルム類、上質紙、グラシン紙等の紙類、あるいは上質紙又はグラシン紙等と、ポリオレフィンとのラミネートフィルム等が用いられる。剥離フィルムの厚みは、通常１０〜２００μｍ、好ましくは２５〜１００μｍである。
【００８５】
また、貼付剤は、支持体層、粘着剤層のほかに、例えばライナーや表面保護層等、通常用いられる他の機能層を積層することができる。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、以下の実施例は本発明の権利範囲を何ら制限するものではない。なお、実施例における、「部」及び「％」は、「質量部」及び「質量％」を表す。
【００８７】
＜質量平均分子量（Ｍｗ）の測定方法＞
ポリマー（ａ）の質量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって標準ポリスチレン換算で計測した値を採用した。測定装置及び測定条件としては、下記条件１によることを基本とし、試料の溶解性等により条件２とした。ただし、重合体種によっては、さらに適宜適切なキャリア（溶離液）及びそれに適合したカラムを選定した。その他の事項については、ＪＩＳＫ７２５２−１〜４：２００８に基づいた。なお、難溶の高分子化合物については下記条件の下、溶解可能な濃度で測定した。
また、ポリマー（ａ）の分子量測定が困難な場合は、アミンオキシド前駆体ポリマーの質量平均分子量をポリマー（ａ）の質量平均分子量とした。アミンオキシド前駆体ポリマーの質量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって標準ポリスチレン換算で計測した値を採用し、測定装置及び測定条件としては、下記条件３によった。
（条件１）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺＭ−Ｈ、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ４０００ 及び
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＨＺ２０００を連結したもの。
キャリア：テトラヒドロフラン
測定温度：４０℃
キャリア流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料濃度：０．１質量％
検出器：ＲＩ（屈折率）検出器
注入量：０．１ｍＬ
（条件２）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷＭ−Ｈを２本連結したもの。
キャリア：１０ｍＭＬｉＢｒ／Ｎ−メチルピロリドン
測定温度：４０℃
キャリア流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
試料濃度：０．１質量％
検出器：ＲＩ（屈折率）検出器
注入量：０．１ｍＬ
（条件３）
カラム：ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ４０００、
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ３０００ 及び
ＴＯＳＯＨＴＳＫｇｅｌＳｕｐｅｒＡＷ２５００を連結したもの。
キャリア：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）、トリエチルアミン（３．０４ｇ）、ＬｉＢｒ（０．８７ｇ）の混合液
測定温度：４０℃
キャリア流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
【００８８】
＜アミンオキシド基含有量の測定方法＞
ビニル系ポリマー（ａ）中のアミンオキシド基含有量は、アミンオキシド基を有するモノマーを重合してビニル系ポリマー（ａ）を得る場合には、重合に用いたアミンオキシド基を有するモノマーの量から求めた。一方、３級アミノ基含有モノマーを必須とするモノマーを重合した後に得られたポリマーをオキシド化する場合には、前述の数式１によって算出した。
【００８９】
＜ビニル系ポリマー（ａ）の合成＞
（ポリマー溶液（Ｐ−１））
攪拌器、温度計、滴下ロート、還流器を備えた反応容器に、酢酸エチル１００部を仕込み、内温を７５℃に昇温し十分に窒素置換した。別途用意しておいた、２，２’−アゾジイソブチロニトリルを０．０３部、３級アミノ基含有モノマー（Ａ）としてＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートを２０．１部、その他モノマー（Ｂ）としてブチルアクリレートを７９．９部混合したものを、内温を７５℃に保ちながら３時間滴下を続け、さらに５時間撹拌を続けた。固形分測定によって転化率が９８％超えたことを確認後、冷却して３級アミノ基を有するポリマーの溶液を得た。
次に、得られた３級アミノ基を有するポリマーの溶液に、オキシド化剤として３０％過酸化水素水を１４．５部（用いたＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレートと等モル量）加え、７０℃で１６時間反応させることでアミノ基のオキシド化を行った。アミンオキシド変換率が９９％を超えたことを確認後、冷却して取り出し、オーブンで溶媒を完全に揮発させた後、エタノールに溶解して、固形分濃度５０質量％のポリマー溶液（Ｐ−１）を得た。なお上記、アミンオキシド変換率は、特開平１０−１８２５８９号公報に開示される方法に従い判断した。
得られたポリマーのアミンオキシド基含有量は、加えたＮ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート量と前述の数式１から１．２５ｍｍｏｌ／ｇであり、質量平均分子量は１２０，０００であった。
【００９０】
（ポリマー溶液（Ｐ−２〜１１））
表１の組成及び配合量に変更した以外は、ポリマー溶液（Ｐ−１）と同様にして、固形分濃度５０質量％のポリマー溶液（Ｐ−２〜１１）を得た。
【００９１】
（ポリマー溶液（Ｐ−１２））
スチレン系熱可塑性エラストマー（ＪＳＲ（株）製  スチレン-イソプレンブロック共重合体「ＳＩＳ５２２９」）を、固形分濃度５０質量％になるようトルエンで希釈し、ポリマー溶液（Ｐ−１２）とした。
【００９２】
【表１】
2020033293.tif 000010
【００９３】
以下に、表１中の略称を示す。
ＤＭＡＥＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルメタクリレート
ＤＥＡＥＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチルメタクリレート
ＶＩ：２−メチル−１−ビニルイミダゾール
ＶＰ：４−ビニルピリジン
ＢＡ：ブチルアクリレート
ＯＡ：ｎ−オクチルアリレート
ＡＩＢＮ：２，２’−アゾジイソブチロニトリル
ＳＩＳ共重合体：スチレン系熱可塑性エラストマー（ＪＳＲ（株）製  スチレン-イソプレンブロック共重合体「ＳＩＳ５２２９」）
【００９４】
＜（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）の調製＞
（複合体（ｂ−１））
１０ｍＬの純水へ、１０ｍｇ／ｍＬの濃度でロキソプロフェンナトリウムを溶解した。当該溶液へ、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０、ＨＬＢ：２）の２０ｍｇ／ｍＬシクロヘキサン溶液を２０ｍＬ加え、ホモジナイザーにより２６，０００ｒｐｍで１０分間高速攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。当該エマルションを−８０℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによって、ロキソプロフェンナトリウム−界面活性剤複合体である複合体（ｂ−１）を得た。
【００９５】
（複合体（ｂ−２））
１０ｍＬの純水へ、１０ｍｇ／ｍＬの濃度でロキソプロフェンナトリウムを溶解した。当該溶液へ、ショ糖オレイン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｏ−１７０、ＨＬＢ：１）の２０ｍｇ／ｍＬシクロヘキサン溶液を２０ｍＬ加え、ホモジナイザーにより２６，０００ｒｐｍで１０分間高速攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。当該エマルションを−８０℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによって、ロキソプロフェンナトリウム−界面活性剤複合体である複合体（ｂ−２）を得た。
【００９６】
（複合体（ｂ−３））
１０ｍＬの純水へ、１０ｍｇ／ｍＬの濃度でロキソプロフェンナトリウムを溶解した。当該溶液へ、ショ糖ラウリン酸エステル（三菱化学フーズ社製、Ｌ−１９５、ＨＬＢ：１）の２０ｍｇ／ｍＬシクロヘキサン溶液を２０ｍＬ加え、ホモジナイザーにより２６，０００ｒｐｍで１０分間高速攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。当該エマルションを−８０℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによって、ロキソプロフェンナトリウム−界面活性剤複合体である複合体（ｂ−３）を得た。
【００９７】
（複合体（ｂ−４））
１０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ３．５となるよう調整したインスリン水溶液へ、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０、ＨＬＢ：２）の２０ｍｇ／ｍＬシクロヘキサン溶液を２０ｍＬ加え、ホモジナイザーにより２６，０００ｒｐｍで１０分間高速攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。当該エマルションを−８０℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによって、インスリン−界面活性剤複合体である複合体（ｂ−４）を得た。
【００９８】
（複合体（ｂ−５））
１０ｍＬの１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ８．０）へ、１０ｍｇ／ｍＬの濃度でジクロフェナクナトリウムを溶解した。当該溶液へ、ショ糖エルカ酸エステル（三菱化学フーズ社製、ＥＲ−２９０、ＨＬＢ：２）の２０ｍｇ／ｍＬシクロヘキサン溶液を２０ｍＬ加え、ホモジナイザーにより２６，０００ｒｐｍで１０分間高速攪拌し、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製した。当該エマルションを−８０℃で凍結させた後、凍結乾燥処理することによって、ジクロフェナクナトリウム−界面活性剤複合体である複合体（ｂ−５）を得た。
【００９９】
【表２】
2020033293.tif 000011
【０１００】
＜皮膚貼付用粘着剤の製造＞
［実施例１］
（皮膚貼付用粘着剤１）
親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ−１）１０部、及び油性成分（ｃ）であるＩＰＭ４０部を混合し、得られた混合溶液にポリマー（Ｐ−１）溶液５０部を添加し、１時間撹拌して、皮膚貼付用粘着剤１を得た。
【０１０１】
［実施例２〜１６、比較例１〜７］
（皮膚貼付用粘着剤２〜２３）
ポリマー溶液、複合体、油性成分を表３に示す種類と配合量に変更した以外は、皮膚貼付用粘着剤１と同様にして、皮膚貼付用粘着剤２〜２３を得た。
【０１０２】
＜皮膚貼付用粘着剤の評価＞
得られた粘着剤について以下の評価を実施した。結果を表３に示す。
【０１０３】
＜経皮吸収性＞
得られた皮膚貼付用粘着剤を、ポリエチレンテレフタレートフィルム上にアプリケーターで乾燥後の膜厚が３０μｍになるように塗工し、４０℃で５分間乾燥して粘着剤層を形成した。次に、剥離処理された別のポリエチレンテレフタレートフィルムの剥離処理面を、粘着剤層上にラミネートし、剥離用シート状部材付き皮膚用貼付剤（以下、貼付剤シートという）を作製した。得られた貼付剤シートを直径２ｃｍの円形（＝３．１４ｃｍ２）の大きさに切り出した。
ヌードマウスの背部剥離皮膚をフランツ型拡散セルにセットし、この皮膚に、円形の貼付剤シートから剥離処理されたポリエチレンテレフタレートフィルムを剥がして露出した粘着剤層を貼り付け、累積透過量を評価した。
レセプター液としては、リン酸緩衝液（ｐＨ７．２）を用い、６時間経過後に、貼付剤から皮膚を通じてレセプター液に移行した親水性化合物の量をＨＰＬＣで測定し、累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を求めた。また、アミンオキシド基を有しない場合に対する累積透過量の増加率を求めた。
【０１０４】
【表３】
2020033293.tif 000012
【０１０５】
表３から、アミンオキシド基を含有し質量平均分子量が１０，０００以上であるビニル系ポリマー（ａ）、Ｓｏｌｉｄ−ｉｎ−ｏｉｌ（Ｓ／Ｏ）型の親水性化合物と界面活性剤との複合体（ｂ）、及び油性成分（ｃ）を含有する本発明の皮膚貼付用粘着剤が、非常に短時間での、親水性化合物の経皮吸収性に優れるという効果を発揮することが示された。
中でも、ビニル系ポリマー（ａ）について、アミンオキシド基含有量が０．５〜２ｍｍｏｌ／ｇである場合、一般式１のアミンオキシド構造を有する場合、質量平均分子量が１００，０００以上、５００，０００以下である場合に、優れた経皮吸収性を示した。
また、実施例１３〜１６では、界面活性剤種を変更しても効率的な経皮吸収性を示した。中でも、実施例１５では、分子量が高く、経皮吸収には適さないとされるインスリンに関しても、短時間で経皮吸収が可能であった。
一方、比較例１〜５は、アミンオキシド基を有しないビニル系ポリマーを用いたため、押し込み効果が発揮されず、短時間での効率的な経皮吸収性を示さなかった。
比較例６は、アミンオキシド基を有するビニル系ポリマーであるが、質量平均分子量が小さいため、凝集力が不足し、複合体（ｂ）及び油性成分（ｃ）を含有させることができず、貼付剤を作製することができなかった。
比較例７は、アミンオキシド基を有しないスチレン-イソプレンブロック共重合体であり、疎水性が高いため、親水性化合物の皮膚への移行が十分でなく、短時間での効率的な経皮吸収性を示さなかった。