(57)【要約】【課題】皮膚若しくは粘膜上にある疾患などを処置するための、長期間にわたり適用部位に留まることができる組成物を開発する。【解決手段】i)親水性溶媒中で可溶性である第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマー、ii)前記親水性溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、iv)原薬を含有するエレクトロスパン繊維であって、第1の親水性ポリマーの37℃での水への溶解性は、第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性より少なくとも大きく、生体接着性物質は、固体の形態で存在する、エレクトロスパン繊維を提供する。【選択図】図１Ａ
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)親水性溶媒中で可溶性である第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマー、
ii)前記親水性溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、
iv)原薬
を含有するエレクトロスパン繊維であって、第1の親水性ポリマーの37℃での水への溶解性は、第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性より少なくとも10倍大きく、生体接着性物質は、固体の形態で存在する、エレクトロスパン繊維。
【請求項２】
前記第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマーが、前記親水性溶媒中、25℃で3g/100ml以上、又は25℃で10g/100ml以上の溶解性を有する、請求項1に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項３】
前記親水性溶媒が、エタノール、又はエタノール-水混合物から選択される、請求項1又は2に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項４】
前記エタノール-水混合物が、20%v/v以下の水又は10%v/v以下の水を含有する、請求項3に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項５】
前記エタノール-水混合物が、5%v/v以下の水、例えば3%v/v以下の水を含有する、請求項3又は4に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項６】
前記第1の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性が、前記第2の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性より少なくとも50倍大きい、請求項1から5のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項７】
前記第1の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性が、前記第2の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性より少なくとも100倍大きいか又は少なくとも500倍大きい、請求項1から6のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項８】
生体接着性物質が、エタノール、又はエタノール-水混合物から選択される前記溶媒中、25℃の温度で、最大でも非常にわずかに可溶性である、請求項1から7のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項９】
生体接着性物質が、エタノール、エタノール-水混合物から選択される前記溶媒中、25℃の温度で、最大で0.1%w/wの溶解性を有する、請求項1から8のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１０】
生体接着性物質が、エタノール、エタノール-水混合物から選択される前記溶媒中、25℃の温度で、最大で0.01%w/wの溶解性を有する、請求項1から9のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１１】
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、固体形態で存在する、請求項1から10のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１２】
生体接着性物質の少なくとも95%w/w又は99%w/wが、固体形態で存在する、請求項1から11のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１３】
前記第1の親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース、及びそれらの混合物から選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１４】
前記第2の親水性ポリマーが、エチルセルロース、アクリレート及びアクリル系コポリマー(Eudragit(登録商標))、並びにそれらの混合物から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１５】
第1の親水性ポリマーが、PVPであり、第2の親水性ポリマーが、Eudragit(登録商標)などのアクリル系コポリマーである、請求項1から14のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１６】
生体接着性物質が、デキストラン、ポリエチレンオキシド(PEO)、アルギネート、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ジェラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、ポリビニルアルコール(PVA)、アクリル酸のポリマー(PAA誘導体)、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、polyoxo WSRA、PAA-co-PEG(PEGは、ポリエチレングリコールである)、及びそれらの混合物から選択される、請求項1から15のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１７】
生体接着性物質が、400,000Daから2,000,000Daの平均分子量を有するデキストランである、請求項1から16のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１８】
生体接着性物質が、約2,000,000Daの平均分子量を有するデキストランである、請求項1から17のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項１９】
生体接着性物質が、100,000Daから4,000,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項1から16のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２０】
生体接着性物質が、2,000,000Daの平均分子量を有するポリエチレンオキシドである、請求項1から16のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２１】
繊維中の生体接着性物質と親水性繊維形成性ポリマーとの質量比が、0.1から10の範囲である、請求項1から20のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２２】
原薬が、皮膚又は粘膜の疾患を処置するのに適応される原薬から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２３】
原薬が、口腔又は膣中中の疾患を処置するのに適応される原薬から選択される、請求項1から22のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２４】
原薬が、口腔の疾患を局所処置するのに適応される原薬から選択される、請求項23に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２５】
含水量が、最大でも約5%w/wである、請求項1から24のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２６】
医療で使用するための、請求項1から25のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２７】
口腔又は膣の疾患の処置で使用するための、請求項1から26のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維。
【請求項２８】
請求項1から27のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維を含む組成物。
【請求項２９】
組成物中のエレクトロスパン繊維の濃度が、70から100%w/wである、請求項28に記載の組成物。
【請求項３０】
層化された組成物の形態である、請求項28又は29に記載の組成物。
【請求項３１】
前記エレクトロスパン繊維又は組成物の外面にコーティングが提供されている、請求項1から27のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維又は請求項28から30のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
コーティングが、不透水性である、請求項31に記載のエレクトロスパン繊維又は組成物。
【請求項３３】
コーティングが、carbothane、polycapronelactone若しくはポリエチレン-co-酢酸ビニル、又はそれらの混合物を含む、請求項31又は32に記載のエレクトロスパン繊維又は組成物。
【請求項３４】
医療で使用するための、請求項1から27のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維又は請求項28から33のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
口腔の疾患の処置で使用するための、請求項1から27のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維又は請求項28から34のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
i)請求項1から35のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維又は組成物、及び
ii)口腔中で組成物を適用するためのアプリケーター
を含むキット。
【請求項３７】
請求項1から27のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維を調製するための方法であって、エレクトロスパン繊維を得るために、
i)エタノール、又はエタノール-水混合物から選択される溶媒中に、第1及び第2の親水性ポリマーを溶解させる工程、
ii)工程i)から得られた溶液中に、生体接着性物質を懸濁する工程、
iii)該当する場合は、工程ii)から得られた分散体に、原薬を添加する工程、
iv)工程ii)から得られた混合物を、又は該当する場合は工程iii)から得られた混合物を、エレクトロスピニングする工程
を含み、前記第1及び第2の親水性ポリマーは、前記溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記溶媒中でわずかに可溶性又はそれ以下であり、生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、固体の形態で存在する、方法。
【請求項３８】
請求項1から27のいずれか一項に記載のエレクトロスパン繊維を調製するための方法であって、エレクトロスパン繊維を得るために、
i)エタノール、水又はそれらの混合物から選択される溶媒中に、第1及び第2の親水性ポリマーを溶解させて、第1の溶液を得る工程、
ii)該当する場合は、前記溶液中に、原薬を溶解させるか又は懸濁して、混合物を得る工程、
iii)前記溶媒中に、生体接着性物質を懸濁して、分散体を得る工程、
iiv)工程i)からの混合物、又は該当する場合は工程ii)からの混合物と、iii)からの分散体とを、二重にエレクトロスピニングする工程
を含み、前記第1及び第2の親水性ポリマーは、前記溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記溶媒中でわずかに可溶性であり、生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、固体の形態で存在する、方法。
【請求項３９】
繊維の外面を疎水性ポリマーでコーティングする工程を更に含む、請求項37又は38に記載の方法。
【請求項４０】
コーティングされた繊維を加熱に供して、疎水性ポリマーを溶融又は軟化する、請求項39に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を含有する電気流体力学的に得られた繊維を含む医薬組成物であって、湿潤した表面又は体液を含有する体腔に一旦適用されたら、確実に、剥離が求められる前には組成物が適用部位から剥離しないように滞留時間が持続する、医薬組成物に関する。本発明はまた、薬物を含有する電気流体力学的に得られた繊維、並びに繊維及び医薬組成物を調製するための方法にも関する。
【０００２】
繊維は層の形態であり、1つ又は複数の更なる層、例えば水又は唾液中で不溶性である裏当て層、及び/又は最終的な組成物からの原薬(drug substance)の放出に影響を与え得る層と共に提供することができる。
【０００３】
更に、本組成物は、例えば炎症性腸疾患を処置するための膣、声帯又は腸等の内部の湿潤表面への局所適用に好適である。注目すべきことに、本発明は、口腔に適用して口腔粘膜に原薬を送達するための、電気流体力学的に得られた繊維を含む組成物に関する。
【背景技術】
【０００４】
皮膚又は粘膜における疾患の処置に関する主要な問題の1つは、罹患した皮膚又は粘膜に適正な量の原薬を送達することである。皮膚又は粘膜における疾患の処置において使用するための組成物は、様々なサイズの罹患した領域に可変量の組成物を塗り広げることによって患者によって適用されるクリーム剤、軟膏剤又はゲル剤の形態であることが非常に多く、本組成物は、様々な厚さの層で領域に塗り広げられる。
【０００５】
したがって、通常、例えば用量と作用との関係、個人間変動と個人内変動との関係等に関する信頼できる結果を得ることは非常に難しい。
【０００６】
硬膏のような経皮システムは通常、皮膚を透過しなければならない原薬に使用されており、すなわちこれらは、原薬が皮膚の上又は粘膜の上又は皮膚若しくは粘膜の内部で局所的に作用すべきである皮膚又は粘膜の疾患の処置における使用を意図していない。US4,765,983は、口内炎で使用するための接着性医療用テープに関する。テープは、腸溶性ポリマーからなる支持層と、ステロイドを含有する水溶性ポリマーから本質的になる少なくとも2種の医薬品を含有する層とを含む。
【０００７】
投薬のばらつきが、皮膚又は粘膜疾患の処置を制御すること、更に、例えば処置に関するベネフィット/リスクプロファイルの判断が難しい場合があるために処置の継続又は中断に関して適正な決定をなすことを非常に難しくしている。例えば全身性副作用が観察されている場合、その副作用が、過剰投与(例えば組成物を塗り広げる面積が広すぎるために、患者が適用する用量が多くなりすぎること、又は患者が塗り広げる組成物の層が厚くなりすぎること)に起因するのかどうか、又はその副作用が、単に処置の打ち切りによって回避できるのかどうかを識別することは難しい。また過小投与も、特にクリーム剤、軟膏剤、ローション剤又は他の液体若しくは半流動体組成物が使用される場合、外用療法における問題になり得る。一般的に、外用処置を受けた患者の30%が過小投与になりやすい。
【０００８】
規制保健機関により承認された医薬組成物を得るために、治療作用、適応症、副作用、毒作用、投薬量等に関する実体的な裏付けが必要である。この目的を達成するために、投薬量におけるばらつきに関する作用を回避又は実質的に低減できること、すなわち適用された用量が確実に制御されて、組成物を適用する患者の判断(例えば面積、厚さ、頻度等)に委ねられないことを可能にすることが有利であると予想される。この方式では、より信頼できるベネフィット/リスクプロファイルを得ることができる。
【０００９】
更に、口腔粘膜における疾患の処置において使用するための組成物は、有効であるためには、特定の期間にわたり罹患した部位に留まらなければならない。例えばフィルムのような組成物は、口腔内の疾患の処置に使用されることが意図されていないことが多いが、比較的迅速な体循環への吸収を達成するために使用される。フィルムは通常、比較的迅速に崩壊することから、それらを使用に不向きにしているか、又は1日多くの回数適用される場合がある。
【００１０】
別の問題は、口腔、又は膣、眼粘膜等の湿潤した環境中に位置する他の粘膜への投与に関する。多くの疾患が口腔内に存在しており、局所処置を必要とする(例えば口腔扁平苔癬)。このような処置は、液剤、クリーム剤、ペースト剤、又は軟膏剤の使用によることが多く、その場合、それらは、罹患した領域上に組成物を指で塗り広げることにより投与される。上述の不利益に加えて、舌の動きと共に唾液腺によって産生された唾液は、投与部位から組成物を除去する傾向があり、処置の作用を低減することになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】US4,765,983
【特許文献２】PCT/EP2015/062842
【特許文献３】WO2015/189212
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】欧州薬局方(1.4章、7頁)
【非特許文献２】欧州薬局方2.2.10
【非特許文献３】米国薬局方<912>方法II
【非特許文献４】米国薬局方<912>方法I
【非特許文献５】欧州薬局方5.0(5.11章、565頁)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、皮膚若しくは粘膜上にある疾患又は以下で説明されるような疾患を処置するための組成物を開発することが求められており、このような組成物は、組成物が適用部位に対して好適な生体接着性を有するだけでなく、所望の期間にわたり適用部位上に残る能力も有するような方式で、すなわち組成物が適用部位から容易に剥離しないと予想される方式で設計される。したがって、本組成物は、長期間にわたり適用部位に留まることができる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、PCT/EP2015/062842に開示された発明の更なる開発の結果である。そこで説明される繊維及び組成物は、繊維形成性親水性ポリマーを生体接着性物質と共に採用するという原理に基づいており、繊維形成性親水性ポリマー及び生体接着性物質は、エレクトロスピニングプロセスで使用される溶媒中で非常に異なる溶解性を有する。溶媒中の生体接着性物質の溶解性は、非常に低く(可溶性がわずかで)なければならず、その結果、生体接着性物質は懸濁液の形態で使用されることとなり、それにより、繊維中で相対的に高い生体接着性物質含量を有する繊維の作製が可能になる。生体接着性物質は、固体の形態で存在すると予想され、製造中に膨潤又は溶解に晒されていないものであり、これが、非常に強い生体接着性作用を確実にするために重要であることが証明されている。
【００１５】
しかしながら、体液と接触する湿潤した表面(例えば唾液と接触する口腔粘膜)に適用するための繊維又は繊維を含む組成物の開発中、原薬が存在する場合、原薬を口腔内に放出させずに口腔粘膜にのみ確実に放出させるため、すなわち原薬を粘膜(例えば、罹患した粘膜)にのみ拡散させて確実にその他の場所へは拡散させなくするために、水不透過性層を有する繊維を提供することが重要である。しかしながらその場合、生体接着性は強いかもしれないが、一定の剥離が起こり得ることが観察されている（この剥離は、繊維又は繊維組成物が置かれた粘膜表面からの流体によって引き起こされる繊維の水和に起因するという仮説が立てられている）。次いで繊維の膨潤は、水不透過性層に影響を及ぼし、その縁が緩くなる可能性があり、したがって、例えば口腔中では、舌が動くため、剥離する時間が長くなる可能性がある。高度の水和が起こる場合、大量の唾液による滑性で非接着性の粘液が、繊維又は繊維組成物の剥離を引き起こすと予想される。
【００１６】
偶然にも、WO2015/189212は、PVP及びEudragit(登録商標)RS100で作製されたエレクトロスパン繊維を記載しており、採用されたEudragit(登録商標)とPVPとの質量比は0.5である。原薬は添加されていない。実施がなされ得る法的管轄内で、このようなエレクトロスパン繊維は、本発明の範囲内には意図されず、したがって請求項からは除外されるであろう。
【００１７】
本発明者らは、上述の問題が、
i)生体接着性物質の量を増加させること、
ii)生体接着性物質を含有する層の厚さを増加させること、
iii)例えば、
a.繊維又は繊維組成物への唾液の流入を制御することによって生体接着性物質の水和の程度を制御すること、及び/又は
b.生分解性の唾液耐性フィルムで繊維又は繊維組成物を保護すること
により繊維又は繊維組成物を過剰な水和から保護すること
によって解決できることを見出した。
【００１８】
本発明者らは、水中で異なる溶解性を有する2つの親水性ポリマーを使用することにより問題が解決されることを見出した。そうすることにより、繊維又は繊維組成物を過剰な水和から保護し、繊維又は繊維組成物への体液(例えば唾液)の流入を制御することが可能になっている。
【００１９】
したがって、本発明は、
i)親水性溶媒中で可溶性である第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマー、
ii)前記親水性溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、
iv)原薬
を含有するエレクトロスパン繊維であって、第1の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性は、第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性より少なくとも10倍大きく、生体接着性物質は、固体の形態で存在する、エレクトロスパン繊維を提供する。
【００２０】
原薬が存在することが好ましいが、重要なのは疾患領域の保護であり、原薬での処置を必要としない状況(例えば、アフタ性潰瘍若しくはアフタ性口内炎、又は例えば口腔の合併症を伴わない創傷における状況)もあり得る。繊維形成性親水性ポリマー、生体接着性物質、それらの濃度、生体接着性物質と繊維形成性親水性ポリマーとの比率及びこのような繊維を含む組成物に関する本明細書で述べられた全ての詳細は、必要な変更を加えて、原薬を含む、又はまったく含有しない繊維又は組成物にも適用される。
【００２１】
PCT/EP2015/062842では、33%Eudragit(登録商標)RS100及び67%PVP(Kollidone 90K)を含有する繊維組成物が例示されている。それが関与する可能性がある法的管轄において、この組成物は、本発明において特許請求されない。
【００２２】
前記第1の親水性繊維形成性ポリマーの架橋によって、繊維又は繊維組成物への水の透過性もまた提供されたり又は強化されたりし得る。
【００２３】
欧州薬局方は、特定の溶媒中での物質の溶解性を定義するのに以下の用語を使用する(1.4章、7頁):
【００２４】
【表１】
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【００２５】
第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマーは、前記親水性溶媒中、25℃で3g/100ml以上、又は25℃で10g/100ml以上の溶解性を有する。好適な親水性溶媒は、典型的には、エタノール、又はエタノール-水混合物から選択される。しかしながら、エレクトロスピニングは、例えばアセトンなどの他の溶媒中で実行される場合もある。そのような場合、上述したのと同じ溶解性が適用される。
【００２６】
エレクトロスピニングプロセスにエタノール-水混合物が使用されるケースにおいて、含水量は、水20%v/vを超えないと予想される。一般的に、水の濃度は、10%v/v以下、例えば5%v/v以下である。
【００２７】
好ましい実施態様において、更に実施例からわかるように、エレクトロスパン繊維は、5%v/v以下の水、例えば3%v/v以下の水の含量を有するエタノール-水混合物を使用して得られる。
【００２８】
水への溶解性の差に関して、第1の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性は、前記第2の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性より少なくとも50倍大きい。
【００２９】
好ましくは、第1の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性は、前記第2の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性より少なくとも100倍大きいか又は少なくとも500倍大きい。この差もまた、第1の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性が、前記第2の親水性ポリマーの37℃で測定された水への溶解性より少なくとも1000倍大きくなるような差でもよい。
【００３０】
上述したように、強く十分な生体接着性を達成するために、生体接着性物質は、エタノール、又はエタノール-水混合物から選択される前記溶媒中、25℃の温度で、最大でも非常にわずかに可溶性である。
【００３１】
エレクトロスピニングプロセスに使用される溶媒は、C1〜C3アルカノール、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノール、若しくはアセトン又はそれらの混合物であり得る。溶媒又は溶媒混合物はまた、最大20%v/vの水性媒体、例えば水を含有していてもよい。
【００３２】
エレクトロスピニングに使用される溶媒中、生体接着性物質は、エタノール、エタノール-水混合物から選択される前記溶媒中、25℃の温度で、最大で0.1%w/wの溶解性を有する。
【００３３】
好ましくは、生体接着性物質は、エタノール、エタノール-水混合物から選択される前記溶媒中、25℃の温度で、最大で0.01%w/wの溶解性を有する。
【００３４】
溶媒又は溶媒混合物(以降一般的に「溶媒」と表される)が、繊維の調製に使用される。したがって、繊維を調製するために、成分は溶媒中に含有され、親水性ポリマーは、溶媒中に溶解され、生体接着性物質は、溶解していない形態であるか、又は生体接着性物質の少なくとも90%w/wが溶解していない形態である。成分は、同じタイプの溶媒中に溶解/分散されるが、エレクトロスピニングプロセス中に1、2又は3種の異なる混合物として適用されてもよい。
【００３５】
使用される溶媒中の親水性ポリマー及び生体接着性物質の溶解性は、本発明の繊維の所望の特性を得るために重要である。したがって、親水性ポリマーは、第1の溶媒中において、25℃で3g/100ml以上、又は25℃で10g/100ml以上の溶解性を有していなければならず、生体接着性物質は、前記第1の溶媒中において、25℃で0.5g/100ml以下、又は25℃で0.1g/100ml以下の溶解性を有していなければならない。
【００３６】
溶解性の差のために、生体接着性物質は、小さい粒子として繊維に付着される。少量の生体接着性物質が溶媒中に溶解される可能性があり、それゆえに繊維の一体化された部分であり得るが、最大の生体接着性作用を達成するために、生体接着性物質が繊維に付着されていること、更に、繊維状構造が、本質的に繊維形成性親水性ポリマーのエレクトロスピニングに起因することが予期される。
【００３７】
原薬の特性に応じて、原薬は、繊維の一体化された部分であってもよいし、又は繊維に付着されているか又は繊維と混合されていてもよい。したがって、原薬が、使用される溶媒中で可溶性であり、繊維を形成することが可能である場合、原薬は、繊維の一体化された部分であり得る。これらの条件が存在しない場合、原薬は、繊維と混合された状態で本発明の繊維に付着されていると予想される。
【００３８】
本状況において、用語「繊維の一体化された部分」は、物質が、繊維形成性親水性ポリマーと一緒になって繊維の繊維状構造を形成することを意味する。
【００３９】
親水性ポリマーは、エレクトロスパン繊維における基礎的な成分であり、繊維材料を形成する能力を有する成分である。エレクトロスパン繊維又はそれらの組成物中のいずれかに存在する他の成分とのいかなる混同も回避するために、以降、用語「繊維形成性親水性ポリマー」が使用される。繊維形成性親水性ポリマーは、好適には、C1〜C3アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール又はイソプロパノール、とりわけエタノール、プロパノール又はイソプロパノール中で可溶性であるか、又はその中でゲルを形成するポリマーである。紡糸プロセスは、紡糸プロセス中に溶解したポリマーの安定したストリームをニードルから接地収集プレートにジェット様の様式で流動させることができるように、繊維の主要な構成要素であるポリマーは溶解した形態であることを必要とする。
【００４０】
好適な繊維形成性親水性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、アクリレート及びアクリル系コポリマー(例えばEudragit(登録商標))、及びそれらの混合物である。例えばエチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、又はそれらの混合物のような他のポリマーも使用され得る。エチルセルロース(EC)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、又はそれらの混合物は、特に、ポリビニルピロリドン(PVP)及び/又はアクリル系コポリマー(例えばEudragit(登録商標))等のアクリレートと組み合わせて使用され得る。例では、特にPVP及びアクリル系コポリマーが使用されている。
【００４１】
本発明の状況において、第1の親水性繊維形成性ポリマーは、ポリビニルピロリドン(PVP)、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)及びそれらの混合物から選択される。第2の親水性繊維形成性ポリマーは、アクリレート、アクリル系コポリマー、エチルセルロース及びそれらの混合物から選択される。
【００４２】
繊維中の第1の親水性繊維形成性ポリマーの濃度は、10から60%w/w、とりわけ20から50%w/w又は25から45%w/wの範囲である。
【００４３】
繊維中の第2の親水性繊維形成性ポリマーの濃度は、10から60%w/w、とりわけ20から50%w/w又は25から45%w/wの範囲である。
【００４４】
繊維中の第2の親水性繊維形成性ポリマーの濃度を増加させると、水和の遅延又は減少が起こり、第1の親水性繊維形成性ポリマーの濃度を増加させると、水和がより速くなり増加する。
【００４５】
一般的に、繊維中の第1の親水性繊維形成性ポリマーと第2の親水性繊維形成性ポリマーとの質量比は、約0.1から約6である。好ましい実施態様において、この比は、約1から約6である。
【００４６】
水和及び薬物放出の程度は、所望の及び有効な量の原薬が存在する場合、それが適用部位又は所望の部位に送達されるまで、好適な薬物放出が得られ、且つ繊維又は繊維組成物が適用部位から剥離しないようにバランスがとれていなければならない。
【００４７】
繊維中の第1及び第2の繊維形成性ポリマーの合計濃度は、通常約40%から約92%w/w、とりわけ約50%から約85%w/w又は約60%から75%w/wである。
【００４８】
ポリビニルピロリドンは、2,500Daから3,000,000Daのおよその分子量を有するグレードで使用することができる(例えば12から120のK値を有するポビドン)。PVPは、Kollidon(登録商標)として購入することができる。
【００４９】
【表２】
2020022787.tif 000004
【００５０】
低MW範囲において、好適なグレードは、約25,000から約120,000Da、とりわけ約70,000から約100,000DaのMWを有することが予期される。本明細書における例において、Kollidon(登録商標)90Fが主として使用されており、したがって好ましいPVPは、約900,000〜約3,000,000、とりわけ約1,000,000から約1,500,000のMWを有する。
【００５１】
エチルセルロースは、ETHOCEL(商標)(Dow Chemical社)という商標で販売されており、多くの様々なグレードで入手可能である。Dow Chemical社は、2つのエトキシルタイプ(スタンダード及びミディアムと表される)でエチルセルロースを生産する。そのエトキシル含量に応じて、エチルセルロースは、異なる軟化点及び融点温度を有し得る。エチルセルロースはまた、多数の異なる粘度でも生産される。以下の表に、入手可能なエチルセルロースの一覧を示す。
【００５２】
【表３】
2020022787.tif 000005
【００５３】
可塑化した形態において、エチルセルロースは優れた熱可塑性を有し、成形、押出し又はラミネーションによって作製される組成物に有用である。エチルセルロースはまた、優れた塗膜形成剤でもあり、例えば錠剤のコーティングで使用される。上述のエチルセルロースの品質は、少なくとも45%のエトキシル含量を有することから、これらはエタノール中で可溶性であり、実際的には水に不溶性である。
【００５４】
アクリレート及びアクリル酸誘導体としては、ポリメタクリレート、メタクリレートコポリマー、アクリル系コポリマー及びメタクリレートポリマーが挙げられる。好ましいアクリレートは、EUDRAGIT(登録商標)という商標で販売されているものであり、これは、エタノール、又はアクリレート/オクタアクリルアミドコポリマー(DERMACRYL79という名称で販売されている)中で可溶性である。これらとしては、EUDRAGIT(登録商標)E12,5(アミノメタクリレートコポリマー)、EUDRAGIT(登録商標)E100(アミノメタクリレートコポリマー;塩基性ブチル化メタクリレートコポリマー)、EUDRAGIT(登録商標)E PO(アミノメタクリレートコポリマー)、EUDRAGIT(登録商標)L100-55、EUDRAGIT(登録商標)L100(メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー1:1)、EUDRAGIT(登録商標)S100(メタクリル酸-メチルメタクリレートコポリマー1:2)、EUDRAGIT(登録商標)RL100、EUDRAGIT(登録商標)RL100(アンモニオメタクリレートコポリマータイプA)、EUDRAGIT(登録商標)RL PO、EUDRAGIT(登録商標)RS100(アンモニオメタクリレートコポリマータイプB)、EUDRAGIT(登録商標)RS POが挙げられる。EUDRAGIT(登録商標)Eは、ジメチルアミノエチルメタクリレート及び他の中性メタクリル酸エステルをベースとするカチオン性ポリマーであり、EUDRAGIT(登録商標)L及びSは、メタクリル酸コポリマーであり、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとのカチオン性共重合生成物である。EUDRAGIT(登録商標)RL又はRSは、アクリル酸とメタクリル酸とから合成されたアンモニオメタクリレートコポリマーである。
【００５５】
EUDRAGIT(登録商標)E100は、pH5.5まで可溶性であり、E12.5は、pH5超で可溶性である。
【００５６】
EUDRAGIT(登録商標)L30D-55、L-100-55(メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー1:1)、L100、L12,5は通常、腸溶製剤に使用されるが、本発明の繊維からの原薬の放出を遅延させるために使用される場合もある。EUDRAGIT(登録商標)L30D-55、及びL-100-55は、約pH5.5で溶解し、グレードL100及びL12,5は、pH6以上で溶解する。
【００５７】
唾液中のpHは通常約5〜6であるため、これらのポリマーは、経口で使用するための繊維に重要である。持続放出又は持効性放出が望ましい場合、より低い又はより高いpHで可溶性であるポリマーが、使用に好適であり得る。
【００５８】
EUDRAGIT(登録商標)製品はまた、持続放出性製剤にも利用可能であり、このようなグレードは、単独で又は別の親水性ポリマーと一緒になって本発明の繊維中に取り込むのに重要であり得る。関連グレードは、RL、RS、NE及びNMシリーズに属しており、例えばRL100、RLPO、RL30D、及びRL12,5、RS100、RS PO、RS30D、及びRS12,5、NE30D及びNE40D、及びNM30Dである。
【００５９】
Eudragit(登録商標)RL100/Eudragit(登録商標)RS100
固体物質。Eudragit(登録商標)RL100(タイプA)及びEudragit(登録商標)RS100(タイプB)は、上記で引用された研究論文に記載されている。Eudragit(登録商標)RS100は、1:2:0.1のポリ(エチルアクリレート-co-メチルメタクリレート-co-トリメチルアンモニオエチル(rimethylammonioethyl)メタクリレートクロリド)である。
【００６０】
Eudragit(登録商標)RL PO/Eudragit(登録商標)RS PO
Eudragit(登録商標)RL100又はEudragit(登録商標)RS100から得られた固体物質。Eudragit(登録商標)RL PO(タイプA)及びEudragit(登録商標)RS PO(タイプB)は、上記で引用された研究論文に記載されている。
【００６１】
化学構造
Eudragit(登録商標)RL100/RL PO及びEudragit(登録商標)RS100/RS POは、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及び低含量の四級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステル(トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド)のコポリマーである。アンモニウム基は塩として存在し、ポリマーを透過性にする。アクリル酸エチル、メタクリル酸メチル及びトリメチルアンモニオエチルメタクリレートのモル比は、Eudragit(登録商標)RLではおよそ1:2:0.2であり、Eudragit(登録商標)RSではおよそ1:2:0.1である。
【００６２】
【化１】
2020022787.tif 000006
【００６３】
単量体は、コポリマー鎖に沿ってランダムに分布している。SEC方法に基づき、Eudragit(登録商標)RL100、Eudragit(登録商標)RL PO、Eudragit(登録商標)RS100及びEudragit(登録商標)RS POの質量平均モル質量(Mw)は、およそ32,000g/molである。
【００６４】
特徴
Eudragit(登録商標)RL100及びEudragit(登録商標)RS100:無色、透明から濁った顆粒、かすかなアミン様の匂いを有する。
Eudragit(登録商標)RL PO及びEudragit(登録商標)RS PO:白色粉末、かすかなアミン様の匂いを有する。
【００６５】
溶解性
1gの物質を、7gの含水メタノール、エタノール及びイソプロピルアルコール(およそ3%の水を含有)、加えてアセトン、酢酸エチル及び塩化メチレンに溶解させて、透明から濁った溶液を得る。
この物質は、石油エーテル、1N水酸化ナトリウム及び水に実際的に不溶性である。
【００６６】
アッセイ
欧州薬局方:
Eudragit(登録商標)RL100及びRL PO:DSにおける8.9〜12.3%のアンモニオメタクリレート単位。
Eudragit(登録商標)RS100及びRS PO:DSにおける4.5〜7.0%のアンモニオメタクリレート単位。
試験は、欧州薬局方の研究論文に従って実行される。
【００６７】
粘度/見かけの粘度
1〜15mPa秒。
試験溶液の粘度は、ブルックフィールド粘度計(ULアダプター/30rpm/20℃)によって決定される。
試験は、欧州薬局方2.2.10又は米国薬局方<912>方法IIに従って実行される。
【００６８】
Eudragit L100-55
固体物質。この製品は、欧州薬局方/国民医薬品集の0.7%ラウリル硫酸ナトリウム及び欧州薬局方/国民医薬品集の2.3%ポリソルベート80を固体物質で含有する。
【００６９】
Eudragit(登録商標)L100-55は、上記で引用された研究論文に記載されている。
【００７０】
Eudragit(登録商標)L100-55は、Eudragit(登録商標)L30 D-55から得られた乾燥物質である。
【００７１】
化学構造
Eudragit(登録商標)L100-55は、メタクリル酸及びアクリル酸エチルベースのアニオン性コポリマーを含有する。遊離のカルボキシル基のエステル基に対する比は、およそ1:1である。
【００７２】
【化２】
2020022787.tif 000007
【００７３】
単量体は、コポリマー鎖に沿ってランダムに分布している。SEC方法に基づき、Eudragit(登録商標)L100-55の質量平均モル質量(Mw)は、およそ320,000g/molである。
【００７４】
特徴
白色粉末、かすかな特徴的な匂いを有する。
【００７５】
溶解性
1gのEudragit(登録商標)L100-55を、7gのメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール及びアセトン、加えて1N水酸化ナトリウムに溶解させて、透明から濁った溶液を得る。
【００７６】
Eudragit(登録商標)L100-55は、酢酸エチル、塩化メチレン、石油エーテル及び水に実際的に不溶性である。
【００７７】
粘度/見かけの粘度
100〜200mPa秒。
試験溶液の粘度は、ブルックフィールド粘度計(スピンドル1/30rpm/20℃)によって決定される。
試験は、欧州薬局方2.2.10又は米国薬局方<912>方法Iに従って実行される。
【００７８】
ヒドロキシプロピルセルロースは、非イオン性水溶性セルロースエーテルである。ヒドロキシプロピルセルロースは、有機溶媒の溶解性、熱可塑性及び表面活性と、その増粘及び安定化特性とを併せ持つ。この繊維は、フレキシブルであり、高い湿度で非粘着性である。ヒドロキシプロピルセルロースは、KLUCEL(商標)という名称で販売されている。
【００７９】
本状況において、好ましい繊維形成性親水性ポリマーは、PVP、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、アクリレート及びアクリル酸誘導体、並びにそれらの混合物から選択される。
【００８０】
本発明に係る繊維中の繊維形成性親水性ポリマーの濃度は、通常、約40%から約92%w/w、とりわけ約50から約85%w/w又は約60%から75%w/wである。
【００８１】
また本発明の繊維は、生体接着性物質も含有する。繊維の簡単な製造を確実にするために、更に粘膜に適用後にインサイチュにおける所望の生体接着特性を達成するために、生体接着性それ自身が、繊維形成性親水性ポリマーを含有する溶液の粘度に大きく寄与しないことが重要である。
【００８２】
本状況において、用語「生体接着性」又は「生体接着性」は、皮膚の表面、唇又は粘膜表面等の特定の生物学的な場所への付着を示す。生体接着性物質は、本発明の薬物を含有する繊維への生体接着を付与し、又はある特定の事例において、生体接着性物質は、例えば適用後に皮膚又は粘膜に面する内部層となる別個の層、すなわち皮膚又は粘膜と接触する層として、本発明の組成物中に包含されていてもよい。
【００８３】
本状況で使用するための生体接着性物質は、デキストラン、ポリエチレンオキシド、アルギネート、トラガカント、カラギーナン、ペクチン、ゼラチン、グアー、キサンタン、ジェラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシメチル-セルロース及びそれらのアルカリ塩、アクリル酸のポリマー(PAA誘導体)、キトサン、レクチン、チオール化ポリマー、polyox WSRA、PAA-co-PEG(PEGは、ポリエチレングリコールである)、及びそれらの混合物から選択できる。
【００８４】
一般的に、ポリマーの接着作用は、分子量の増加に伴い増加することが予想される。したがって、一般的に、比較的高い分子量を有する接着性ポリマーが好ましい。
【００８５】
ポリエチレンオキシドは、100,000から7000,000のおよその分子量を有するグレードで使用することができる。好ましいグレードは、約700,000から約4,000,000の平均分子量を有する。ポリエチレンオキシドは、POLYOX(商標)(Dow Chemical社)という名称で販売されており、100,000から7,000,000Daの範囲の分子量を有する。本明細書に記載の実施例からわかるように、好適なポリエチレンオキシドは、2,000,000Da以上の分子量、例えば1,000,000〜700,000Da、又は2,000,000〜7,000,000Da、又は1,000,000〜4,000,000Da、又は2,000,000-4000,000Daなどの分子量を有する。
【００８６】
デキストランは、400,000Daから約2,000,000Daのおよその分子量を有するグレードで使用することができる。好ましいデキストランは、約500,000から約2,000,000Da、とりわけ約700,000から約800,000Da又は約1,000,000から約2,000,000Daの分子量を有する。
【００８７】
セルロース誘導体は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースを包含する。
【００８８】
メチルセルロースは、METHOCEL(商標)(Dow Chemical社)という名称で販売されており、多様な粘度グレードで(3未満から100,000mPA秒超に至る)入手可能である。
【００８９】
HPMCは、粘度に応じて様々な品質で販売されている。HPMCは、Metocel(登録商標)及びKlucel(登録商標)という名称で販売されている。好適なHPMCは、約80,000から約140,000の平均分子量を有する。
【００９０】
カルボキシメチルセルロースは、幅広いグレードの選択で入手可能である。粘度は、10から100,000mPa秒の範囲である。カルボキシメチルセルロースはまた、広範囲の置換レベルを有するそのナトリウム塩としても入手可能でもある。Dow Chemical社は、カルボキシメチルセルロースナトリウムをWALOCEL(商標)という名称で販売している。
【００９１】
ポリビニルアルコールは、20,000Daから200,000Daのおよそ分子量を有するグレードで使用することができる。
【００９２】
好ましい生体接着性物質は、ポリエチレンオキシド、デキストラン又はそれらの組合せである。
【００９３】
本発明に係る繊維に生体接着性物質を包含させることにより、生体接着性であり、剥がれ落ちることなく皮膚又は粘膜表面上に長期にわたり留まることができる最終的な製剤を得ることが可能になる。
【００９４】
好適な生体接着性を確実にするためには、表面積当たりの繊維中の生体接着性物質の量が重要である。
【００９５】
繊維中の生体接着性物質の濃度は、総乾燥質量の合計に基づき、約5%から約60%w/w、とりわけ約8%から約50%又は約10%から約60%、約15%から約60%又は約15%から約40%w/wである。
【００９６】
本発明者らは、繊維中の生体接着性物質と親水性ポリマーとの質量比は、0.1から10、例えば0.2から10の範囲であるべきであることを見出した。質量比は、使用される特定の親水性ポリマー及び特定の生体接着性物質に依存する可能性があるが、通常、上述の範囲が適用可能である。生体接着性物質が有する生体接着性能が高ければ高いほど、より低い質量比が必要となり、逆もまた同様であることから、質量比は、ある程度、選択された生体接着性物質によって決まると予想される。しかしながら、示された数値が、一般的な指針とみなされる。本明細書に記載の例では、更なる例が示される。特定には、生体接着性物質と親水性ポリマーの総含量との質量比が0.1から4又は0.1から2である場合に、好適な結果が得られた。
【００９７】
また本発明に係る繊維は、原薬も含有する。原薬は、皮膚、唇、又は粘膜の疾患の処置に適応される原薬から選択されるか、又は本明細書で説明されるような内部表面に適用するための組成物中に繊維が包含される事例では、原薬は、特定の処置に適応されるあらゆる原薬であり得る。本状況において、原薬は、口腔中の疾患を処置するのに適応される原薬、例えば、口腔中の疾患を局所処置するのに適応される原薬から選択され得る。特に重要な原薬が本明細書で述べられる。原薬は、使用される親水性ポリマー及び生体接着性物質中での薬物の溶解性に応じて、溶解した、溶解していない、又は部分的に溶解した形態で存在し得る。
【００９８】
本発明に係る繊維はまた、本明細書で述べられた賦形剤を含む1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含有していてもよい。以下で述べられる賦形剤の他にも、繊維は、可塑剤を含有していてもよい。可塑剤は、一定の可塑性を繊維に付与し、製造プロセスを容易にして、及び/又は親水性ポリマーのフレキシビリティー及び加工性を向上させる可能性がある。好適な可塑剤の例は、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル若しくはクエン酸トリエチルのようなクエン酸エステル、ヒマシ油、ジアセチル化モノグリセリド、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、ソルビトール、トリアセチン若しくはトリブチリンのようなグリセロール若しくはグリセロール誘導体、硝酸セルロースのようなセルロース誘導体、ポリエチレングリコール、とりわけ約100から約1500の分子量を有するポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールのようなグリコール、又はそれらの混合物である。
【００９９】
可塑剤は、原薬の放出速度に影響を与える可能性がある。したがって可塑剤はまた、放出速度調節剤とみなされる場合もある。通常、可塑剤の濃度における変化は、放出速度に影響を与えると予想される。通常、及び存在する場合、繊維中の可塑剤の濃度は、0から約10%w/w、例えば約0.5から約5%w/wの範囲である。
【０１００】
エレクトロスパン繊維はまた、エレクトロスパン繊維からの原薬の放出速度を調整又は操作するために、溶解性改善剤を含有していてもよい。原薬は、存在する場合、エレクトロスパン繊維を作製する装置に供給される前に、溶解性改善剤、及び任意選択で1種又は複数の揮発性溶媒、とりわけC1〜C3アルカノール中に溶解される。この方式で、原薬を含有する溶解性改善剤が、確実にエレクトロスパン繊維内に配置される。好適な溶解性改善剤としては、ポリオキシエチレン脂肪アルキルエステル、直鎖又は分岐状C8〜C14脂肪酸のイソプロピルエステル、C8〜C14アルカノール又はアルケノールのプロピレングリコールモノ又はジエステル、直鎖又は分岐状C8〜C24アルカノール又はアルケノール、C6〜C22アシルグリセリド、N-アルキルピロリドン又はN-アルキルピペリドン、及びパラフィン等の鉱油が挙げられる。
【０１０１】
ポリオキシエチレン脂肪アルキルエステルは、好適には、ポリオキシエチレン-15-ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン-11-ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン-14-ブチルエーテル、ポリオキシエチレン-10-セチルエーテル、及びポリオキシエチレン-3-ミリスチルエーテルからなる群より選択される。
【０１０２】
直鎖又は分岐状C8〜C14脂肪酸のイソプロピルエステルは、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソプロピル、リノール酸イソプロピル(isopropyl linolate)又はイソプロピルモノオレエートである。
【０１０３】
C8〜C14アルカノール又はアルケノールのプロピレングリコールモノ又はジエステルは、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール又はプロピレングリコールジペラルゴネートである。
【０１０４】
直鎖又は分岐状C8〜C24アルカノール又はアルケノールは、カプリル、ラウリル、セチル、ステアリル、オレイル、リノイル(linoyl)又はミリスチルアルコール又は2-オクチルドデカノールであり得る。
【０１０５】
C6〜C22アシルグリセリドは、植物油、例えばゴマ油、ヒマワリ油、パーム核油、トウモロコシ油、ベニバナ油、オリーブ油、アボカド油、ホホバ油、ブドウ核油、キャノーラ油、小麦胚芽油、アーモンド油、綿実油、落花生油、クルミ油若しくはダイズ油、高度に精製した植物油、例えば中鎖トリグリセリド(カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド)、長鎖トリグリセリド、ヒマシ油、カプリル酸モノグリセリド、カプリル酸/カプリン酸モノ及びジグリセリド又はカプリル酸/カプリン酸モノ-、ジ若しくはトリグリセリドである。
【０１０６】
N-アルキルピロリドンは、典型的にはN-メチルピロリドンであり、N-アルキルピペリドンは、典型的にはN-メチルピペリドンである。
【０１０７】
溶解性改善剤はまた、オレイン酸及びリノール酸を包含する、中鎖、長鎖又は超長鎖脂肪酸を含む脂肪酸であってもよい。
【０１０８】
エレクトロスパン繊維中の溶解性改善剤の濃度は、存在する場合、0から約10%w/w、例えば約0.5から約5%w/wの範囲である。
【０１０９】
繊維(層として調製される)の厚さは、意図した使用に応じて変更され得る。繊維の好適な強度を確実にするために、厚さは通常、10マイクロメートルから約3mmの範囲であるか、又は約3〜5mmである。厚さは、紙の厚さと同様である。
【０１１０】
エレクトロスパン繊維(シートのように見える)の厚さは、シートの長さ及び幅全体にわたり同じである。本状況において、用語「同じ」は、長さ1m及び幅1mにわたる厚さの差が最大10%であることを意味する。
【０１１１】
生体接着性物質及び原薬は、繊維材料中に均一に分配されており、これは、繊維によって担持される物質(生体接着性物質、原薬及び任意選択で本明細書で述べられた物質/添加剤)の濃度は、表面積当たり同じであることを意味し、ここで表面積は、繊維シートの所与の部分の長さ×幅として測定される。
【０１１２】
各繊維は、所定量の生体接着性物質及び原薬を含有し、他の添加剤又は成分が採用されている場合は、このような物質も繊維の一部となる。
【０１１３】
繊維からの原薬の放出は、具体的な原薬及び意図した使用に応じて即時放出又は放出調節であり得る。例えばより遅い放出を達成するために、放出速度は、
i)平均分子量を増加させた繊維形成性親水性ポリマーの使用、
ii)通常、持続放出組成物又は腸溶性組成物での使用が意図される、繊維形成性親水性ポリマーの使用、
iii)繊維形成性親水性ポリマーの混合物の使用、ここでポリマーの少なくとも1種は水又は唾液中で不溶性である、使用、
iv)生体接着性物質の濃度を増加させて、例えば生体接着性物質が膨潤を引き起こす可能性がある口腔への適用時に、よりコンパクトな繊維を得ること、
v)繊維中のネットワーク構造のコンパクトさを増加させること(代替としてエレクトロスパン繊維の架橋)、
iii)厚さを増加させること、
iv)繊維の直径を増加させること、
v)製造方法を変化させること(例えば単純なニードルノズルから同軸注入に)、
vi)繊維層への、例えば疎水性材料の更なる層の適用であって、ここで疎水性層は、口腔粘膜に最も近くに適用されることが意図されており、したがって繊維からの原薬の放出を遅くする、適用
によって調整され得る。
【０１１４】
裏当て層として使用できる好適な疎水性材料は、ポリ(カプロラクトン)である。
【０１１５】
同様に、例えばより速い放出を達成するために、放出速度は、
i)平均分子量を減少させた繊維形成性親水性ポリマーの使用、
ii)生体接着性物質の量を減少させて、繊維のコンパクトさを減少させること、
iii)溶解性改善物質の濃度を増加させること、
iv)繊維の多孔率を増加させること、
v)繊維の層の厚さを減少させること、
vi)繊維中のネットワーク構造のコンパクトさを減少させること、
vii)溶解性改善物質の濃度を増加させること、
viii)繊維の直径を減少させること、
ix)製造方法を変化させること(例えば同軸注入から単純なニードルノズルに)
によって調整され得る。
【０１１６】
本発明に係る繊維は、医療において、とりわけ皮膚又は粘膜に位置する疾患の処置のために使用することができる。
【０１１７】
具体的な態様において、本発明に係る繊維は、口腔の疾患の処置で、とりわけ口腔粘膜の局所処置に使用するためである。
【０１１８】
このような繊維は、皮膚又は粘膜のような領域にある疾患の処置のために、皮膚又は粘膜に適用するための医薬組成物で使用するのに好適である。本状況において、用語「粘膜」は、口腔中の、膣中の、直腸中の、目中の、耳中の粘膜、加えて唇を包含する。繊維はまた、例えば臓器(例えば肝臓、脾臓、心臓等)、声帯等の組織、胃腸粘膜等の粘膜等の内部表面に適用するための組成物中においても有用である。エレクトロスパン繊維の性質のために、本発明の組成物は、組成物又はエレクトロスパン繊維で採用される成分を変更することにより、原薬の即時放出又は原薬の制御放出のために提供することができる。エレクトロスパン繊維は、典型的には、適用後に見えなくなるか、又は硬膏/パッチのように見えることから、例えば顔の皮膚又は粘膜のあらゆる部分に組成物を適用することが可能になる。適用された組成物上に例えば化粧品を適用することも可能である。これは、処置が目に見える痕跡をまったく残さないために優れた患者のコンプライアンスを可能にする。
【０１１９】
本発明はまた、エレクトロスパン繊維を含む医薬組成物、エレクトロスパン繊維を得るための方法、並びに医療におけるエレクトロスパン繊維及び医薬組成物の使用にも関する。
【０１２０】
医療におけるエレクトロスパン繊維の使用は、以下の利点の1つ又は複数をもたらす:
i)例えば組成物を放出制御組成物として設計することにより、治療作用を改善する可能性がある。この方式において、原薬は、長期にわたり組成物から放出され、適用された部位で原薬がピーク濃度になることが回避される。このようなピーク濃度は、刺激等の望ましくない作用に関与することが非常に多い。
【０１２１】
ii)エレクトロスパン繊維は乾燥状態であり、すなわち組成物中に存在する水の量が皆無か極めてわずかである。更に、通常皮膚又は粘膜における疾患を処置するのに使用される、劣化に晒される可能性がある半固体組成物は、植物油、ワックス、界面活性剤のような賦形剤を含有していてもよい。通常、組成物が液体溶媒を含有する場合に劣化がより速いことから、安定性上の見通しから、溶媒が存在しないか又は少量のみの溶媒が存在する組成物を開発することが利点がある。したがって、本発明のエレクトロスパン繊維及び組成物の長い保存期間が想定される。
【０１２２】
iii)繊維をエレクトロスピニングする方法は、1種より多くの原薬を含有させて繊維を得ることを可能にする。様々な原薬は、1つのバルブを介して、又は異なる原薬に異なるバルブを使用することによって(又はこれらの2つの例示的な例を組み合わせて)、所望の濃度で溶媒中に溶解又は分散された全ての原薬を含有する1種の組成物を注入することによって紡糸プロセスに添加され得る。別の可能性は、1種の原薬を含有する1つの繊維層を提供し、次いでこの層の上に、第2の原薬を含有する別の繊維層を提供することである。したがって、2種以上の原薬を有する組合せ製品を容易に得ることができる。
【０１２３】
iv)原薬は、エレクトロスパン繊維中に均一に分配されると予想されるため、適正な投与量が保証され、例えば表面積当たりの原薬の量として表すことができる。
【０１２４】
v)エレクトロスパン繊維及び組成物は、皮膚又は粘膜に非常にやさしい。繊維は、適用時に透明になるか又は硬膏/パッチのように見え、繊維/組成物の上に化粧を施すことができる。
【０１２５】
vi)エレクトロスパン繊維/組成物は、適用が簡単である。通常、組成物は、3つの層、すなわち剥離性ライナー層(release-liner layer)、エレクトロスパン繊維を含有する層、及び任意選択で裏当て層を含有する。剥離性ライナー層は、薬物を含有する層のための保護層として役立ち、適用前に除去されることになる。裏当て層は、適用部位から除去されること(例えば口腔中、舌の動き又は唾液の存在によって)から組成物を保護するコーティングとみなすことができ、又は皮膚又は粘膜への活性物質の放出を促進する封止層(occlusive layer)とみなすことができる。
【０１２６】
vii)通常皮膚又は粘膜の疾患を処置するのに使用される組成物とは対照的に、本発明のエレクトロスパン繊維及び組成物は悪臭がない。
【０１２７】
viii)本発明のエレクトロスパン繊維及び組成物は、アルコール又は界面活性剤を含有しないか、又はいかなる実質的な量のアルコール又は界面活性剤も含有しない。外用又は粘膜用組成物におけるこのような物質の存在は、皮膚又は粘膜の刺激を引き起こすことが多い。
【０１２８】
ix)本発明のエレクトロスパン繊維及び組成物は、いかなる保存剤も含有しない。
【０１２９】
しかしながら、等しい結果を得るために、他の方法、例えば静電力を含む他の方法が使用される可能性があることが予期される。このような方法に関する総体的な用語は、電気流体力学的な(EHD)方法であり、エレクトロスピニング、電気噴霧、同軸エレクトロスピニング、同軸電気噴霧、エマルジョンエレクトロスピニング等を包含する。このような方法は、本発明に係る繊維の調製に関して本発明の一部であることが意図される。
【０１３０】
医薬組成物
本明細書で述べたように、本発明はまた、本明細書で説明されるエレクトロスパン繊維を含む医薬組成物も提供する。
【０１３１】
医薬組成物は、皮膚又は粘膜表面、とりわけ口腔の粘膜表面上への使用が意図される。本発明の組成物は、典型的には、1つ又は複数の層を含有するシートの形態であり、ここで少なくとも1つの層はエレクトロスパン繊維を含有し、エレクトロスパン繊維は原薬を含有する。組成物は、シートの形態で提供することができる。組成物は、丸い、長い、又は多角形の形状を有していてもよい。本発明の組成物は、シート、層化された組成物、膜、又はパッチと称することができる剤形である。
【０１３２】
単純な形態において、組成物は、1つの層のみ、すなわち薬物を含有するエレクトロスパン繊維の層のみを含有する。このような組成物は、皮膚への使用に好適である。適用後、組成物は、その生体接着性特徴のために適用部位上に留まり、透明になる。
【０１３３】
組成物はまた、1つより多くの層、例えば2又は3つ以上の層を含有していてもよい。組成物が例えば2つの層を含有する場合、各層が、薬物を含有するエレクトロスパン繊維の層であってもよく、その場合、2つの層中の原薬は、同一でもよいし又は異なっていてもよい。2つの異なる層からの原薬の異なる放出パターンを容易にするために、2つの層は、繊維形成性親水性ポリマー及び/又は生体接着性物質の性質及び含量に関して異なる組成物を有していてもよい。別の例は、組成物が、薬物を含有するエレクトロスパン繊維の1つ又は複数の層、及び別の治療上不活性な層を含有していることであり、この治療上不活性な層は、水分又は唾液から薬物を含有する層を保護するための裏当て層として機能するか、又は皮膚又は粘膜への原薬の透過を促進することができる封止層として機能する。このような組成物が口腔粘膜に適用される事例において、薬物層が適用部位から洗い流されると、組成物の嚥下を引き起こすと予想され、それによって所望の局所治療作用が低減又は消滅することから、裏当て層は、そのような洗い流しから薬物層を保護する。
【０１３４】
代替として、組成物は、特定の領域が1つのタイプのエレクトロスパン繊維で構成され、別の特定の領域が別のタイプのエレクトロスパン繊維で構成されている層を含有していてもよい。
【０１３５】
いくつかの事例において、薬物を含有するエレクトロスパン繊維の層及び/又は裏当て層との間に、原薬をまったく含有しないエレクトロスパン繊維の1つ又は複数の層を有することが望ましい場合がある。このようなエレクトロスパン繊維の層は、原薬をまったく含有しないが薬物を含有するエレクトロスパン繊維の層と同じ組成物を有していてもよく、又は組成物は、異なっていてもよく、例えば繊維形成性疎水性ポリマー又は疎水性及び繊維形成性親水性ポリマーの混合物を含有していてもよい。このような層は、組成物からの原薬の放出を調整するのに使用され得ることが想定される。したがって、このような組成物は、放出制御組成物が望ましい事例において特に重要である。この方式において、副作用と臨床作用との改善された比率を得ることが予期され、すなわち不要な作用を低減し、同時に治療上有効な応答を達成することが可能になる。
【０１３６】
裏当て層は、典型的には、薬物を含有する層と共に紡糸するか、又は薬物を含有する層の上のコーティング層として提供されるかのいずれかである。典型的には、裏当て層は、例えば唾液に対する封止作用及び/又は保護作用を可能にする不透水性である。裏当て層に好適な材料としては、ポリエチレン-co-酢酸ビニル、エチル-セルロース、ポリ(カプロラクトン)、carbothane又はpolysoftaneが挙げられる。更に、アクリレート/オクチルアクリルアミドコポリマー(DERMACRL(登録商標)79という名称で販売されている)、アミノメタクリレートコポリマー(EUDRAGIT(登録商標))、ジメチルアミノエチルメタクリレート、メタクリレート、メタクリル酸メチル(例えばEUDRAGIT(登録商標)E100)及び他のアクリレート等の材料が、使用又は添加されてもよい。また上記で述べられるもののような可塑剤(例えばクエン酸トリブチル)が添加されてもよい。
【０１３７】
裏当て層は、存在する場合、通常、組成物と同程度の厚さを有する。裏当て層は、存在する場合、通常、組成物の約30〜60%w/wを構成する。
【０１３８】
組成物は、裏当て層に含有される物質を溶融させるために熱処理に供されてもよい。それらの作用は、組成物への水(又は唾液若しくは別の関連する体液)の透過を回避することによって、原薬の迅速すぎる放出のリスクを回避するか、又は薬物を含有する層からの裏当て層の不要な分離のリスクを回避するために、裏当て層のより緊密な構造を得ることである。採用される温度は、裏当て層中の物質の融解を達成することと、原薬の不要な劣化を回避することとのバランスであると予想される。ポリ(カプロラクトン)は、約65℃で融解する。
【０１３９】
本発明の組成物は、剥離性ライナー層と共に提供することができる。この層は、組成物の一部ではなく、皮膚又は粘膜に適用する前に除去されなければならない不活性層である。環境から組成物を保護しないでエレクトロスパン繊維のシートを取り扱いパックすることが難しいために、剥離性ライナー層は単に実用的な目的を果たす。したがって、組成物が1つのみの層、すなわち薬物を含有するエレクトロスパン繊維の層のみを含有する場合、組成物は、2つの最も外側の層表面の両方にある剥離性ライナー層と共に提供することができる。
【０１４０】
エレクトロスパン繊維及び/又は該繊維を含有する組成物はまた、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤を含有していてもよく、そのうちのいくつかはすでに本明細書で開示されており、賦形剤はまた、賦形剤が組成物の一部であるがエレクトロスパン繊維の内部には含有されないように本発明の組成物に添加されてもよい。
【０１４１】
このような賦形剤(これは、エレクトロスパン繊維の調製に使用される可能性もある)としては、香料又は甘味剤等の味マスキング剤;クエン酸塩、酢酸塩、又はリン酸塩のような緩衝物質等のpH調節剤;放出調節剤;孔形成剤、安定化剤;抗酸化剤;顔料; 尿素、グリセロール等を含む整肌剤(skin conditioning agent)、グリセロール、メントール、ユーカリプトール又はニコチンアミド等の抗刺激剤(anti-irritative agent);グリセロール等の抗核剤;アゾン、N-メチルピロリドン、プロピレングリコール等の浸透促進剤が挙げられる。
【０１４２】
組成物からの原薬の放出は、採用される特定の原薬及び意図される使用に応じて、即時でもよいし、又は改変されていてもよい。放出速度は、上記で「エレクトロスパン繊維」という項目下で説明したようにして調整されてもよいし、及び/又は特定の医薬的に許容される賦形剤の使用によって調整されてもよい。
【０１４３】
より速い放出は、浸透促進剤の使用によって、及び/又は可塑剤の包含によって達成される場合もある。
【０１４４】
皮膚又は粘膜での使用に好適な本発明の組成物は、典型的には、
i)約75〜100%w/wの、薬物を含有するエレクトロスパン繊維、
ii)約0〜25%w/wの、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤(本明細書で説明した通り)
で構成される。
【０１４５】
皮膚又は粘膜での使用に好適な本発明の組成物は、典型的には、
i)約50〜70%w/wの、薬物を含有するエレクトロスパン繊維、
ii)約0〜10%w/wの、1種又は複数の医薬的に許容される賦形剤(本明細書で説明した通り)、及び
iii)約30から50%w/wの、裏当て層
で構成される。
【０１４６】
本発明に係る繊維を調製するための方法
本発明はまた、エレクトロスパン繊維を調製するための方法も提供する。
【０１４７】
第1の方法は、エレクトロスパン繊維を得るために、
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させる工程、
ii)工程i)から得られた溶液中に生体接着性物質を懸濁する工程、
iii)工程ii)から得られた分散体に原薬を添加する工程、
iv)工程ii)又はiii)から得られた混合物をエレクトロスピニングする工程、
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であるか又はほとんど可溶性ではなく、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する。
【０１４８】
本発明に係るエレクトロスパン繊維を調製するための代替方法は、エレクトロスパン繊維を得るために、
i)第1の溶媒中に親水性ポリマーを溶解させて、第1の溶液を得る工程、
ii)前記第1の溶液中に原薬を溶解させるか又は懸濁して、第1の混合物を得る工程、
iii)第1の溶媒中に生体接着性物質を懸濁して、第2の分散体を得る工程、
iiv)第1の溶液(又は原薬が包含される場合は第1の混合物)及び第2の分散体を二重にエレクトロスピニングする工程
を含み、前記親水性ポリマーは、前記第1の溶媒中で可溶性であり、前記生体接着性物質は、前記第1の溶媒中でわずかに可溶性であり、
生体接着性物質の少なくとも90%w/wが、溶解していない形態で存在する。
【０１４９】
上述の方法において、第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマーは、同じ工程i)で溶解させてもよい。代替として、これらを別々に溶解させて、異なるノズルを介した紡糸又はエレクトロスパンの前にどちらも混合することができる。
【０１５０】
上記で述べたように、好適な溶媒は、1種又は複数の揮発性溶媒、とりわけC1〜C3アルカノール、例えばエタノール又はエタノール-水混合物である。水は、約20%v/vまで、とりわけ約3から約10%v/vで存在していてもよい。繊維形成性親水性ポリマー及び生体接着性物質が、二重のエレクトロスピニングによって、すなわち2つの別個のシリンジから紡糸される事例において、水は、約60%v/vまで、とりわけ約50%v/vまで、又は約40%v/vまでの濃度で使用されてもよい。繊維形成性親水性ポリマー及び生体接着性物質のための溶媒が、生体接着性物質に使用される溶媒と同じではない事例において、溶媒は、生体接着性物質がほんのわずかに可溶性であるか又はほとんど可溶性ではない溶媒でなければならない。生体接着性物質が可溶性ではない好適な溶媒は、とりわけエタノール、又は含水量が約20%v/vまで、とりわけ約3から約10%v/vのエタノール-水混合物である。
【０１５１】
第1の溶媒中の繊維形成性親水性ポリマーの濃度は、典型的には約2から約40%w/w、とりわけ約3から約30%w/wの範囲である。
【０１５２】
第1の溶媒又は第2の分散体中の生体接着性物質の濃度は、典型的には約1から約20%w/w、とりわけ約1から約15%w/wである。
【０１５３】
上述の方法は、繊維の外面を疎水性ポリマーでコーティングする最終工程を包含していてもよい。
【０１５４】
コーティングは、噴霧、フィルムキャスティング、エレクトロスピニング等の形態であってもよい。
【０１５５】
コーティング後、疎水性ポリマーのより緊密な構造を得るために、コーティングされた繊維を加熱に供して、疎水性ポリマーを溶融又は軟化してもよい。
【０１５６】
また本発明は、特許請求の範囲に記載されるキットにも関する。
【０１５７】
医療での使用
薬物を含有するエレクトロスパン繊維及び薬物を含有するエレクトロスパン繊維を含有する組成物は、医療で使用するのに好適である。
【０１５８】
上述したように、薬物を含有するエレクトロスパン繊維及び組成物は、主として、皮膚又は粘膜上の罹患した部位への局所投与が意図されている。しかしながら、当業者であれば、本発明の開示に基づき、皮膚又は粘膜への投与後に体循環への送達を可能にする組成物、又は口腔等の体腔への原薬の送達を可能にする組成物を得るのに、本発明の概念を利用できると予想されることが想定される。しかしながら、本発明の目的は、罹患した組織に留まり局所作用を達成するエレクトロスパン繊維及び組成物を提供することである。
【０１５９】
本発明に関連して使用するのに好適な原薬は、小分子である原薬であってもよいし、又はペプチド、タンパク質、モノ若しくはポリクローナル抗体を含む生物学的物質であってもよい。
【０１６０】
皮膚疾患
皮膚疾患の例は、紫外線角化症、皮膚がん(基底細胞癌、ボーエン病、扁平上皮癌、及び悪性黒色腫)、性器疣贅、座瘡、皮膚炎、乾癬、酒さ、魚鱗癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、掻痒、手掌足底膿疱症(pustolis palmophantatis)、疼痛、感染、ヘルペス等のウイルス性疾患である。
【０１６１】
現在これらの皮膚疾患のいくつか(紫外線角化症、皮膚がん(基底細胞癌、ボーエン病、扁平上皮癌、及び悪性黒色腫)、性器疣贅)は、免疫応答調節剤として作用する処方箋医薬品であるイミキモドで処置される場合もある。またイミキモドは、外陰上皮内新生物、膣上皮内新生物、及び尋常性疣贅の処置に使用されることも示唆されている。しかしながら、水泡、血の出るような乾燥した痂皮、疼痛及び全身不快感等の数々の処置の有害作用がある。更に、患者の多くは、処置に耐えることができない。
【０１６２】
紫外線角化症の別の処置は、インゲノールである。
【０１６３】
インゲノールメブテートを含有するゲルが、それぞれ顔及び頭皮(0.015%)又は胴体及び四肢(0.05%)のいずれかへの使用に応じて2種の異なる強度で現在市販されている。臨床研究によれば、紫外線角化症の野外での処置には、2から3日間外用適用されたインゲノールメブテートゲルが効果的であることが示されている。
【０１６４】
インゲノールメブテートは、Picato(登録商標)という名称で販売されている。この物質は、ジテルペンインゲノールとアンゲリカ酸のエステルである。インゲノールメブテートは、実際的には皮膚を介して吸収されない。
【０１６５】
しかしながら、ゲルの適用は、適用部位に刺激を引き起こすことが非常に多い。これは、発赤、苔鱗化(scaling)、痂皮化(crusting)、疼痛、及び時には感染を包含する。他の副作用は、眼窩周囲浮腫等の目の刺激、頭痛及び鼻咽頭炎(nasophyryngitis)を包含する。
【０１６６】
適用部位の刺激の一般的な副作用のために、公知の組成物よりも皮膚への適用時の刺激が少ないインゲノールメブテート又は別のインゲノール誘導体を含有する組成物を開発することへの必要性がある。更に、例えばインゲノールメブテート又はイミキモドを含有し、明確な領域を有する(すなわちこの領域に原薬の所望の用量が含有されている)シートの形態である本発明の組成物は、適用毎に適正な投与量であるために、改善された長い期間を有し、再発を起こしにくい。
【０１６７】
使用に好適な組成物は、典型的には、PVPをベースとするエレクトロスパン繊維を含み、加えて繊維形成剤、可塑剤、抗刺激剤及び原薬を含有する。イミキモドが原薬である場合、イミキモドは、分散体又は溶液として繊維中に存在していてもよく、その場合、例えばオレイン酸が溶媒として使用される。親水性繊維形成剤の典型的な例は、アクリレート(例えば本明細書で説明した通り)又はPVPである。可塑剤は、クエン酸トリブチルであってもよく、抗刺激剤は、グリセロールであってもよい。
【０１６８】
皮膚疾患の処置に使用され、本発明による使用に好適な他の原薬は、ビタミンD誘導体又は類似体、コルチコステロイド、ホスホジエステラーゼ4阻害剤、インゲノール誘導体、レチノール、例えばアダパレン(adaplene)、JAK阻害剤、NK-1受容体アンタゴニスト、カルシニューリン阻害剤、例えばタクロリムス又はピメクロリムス(picrolimus)、角質溶解剤、例えばサリチル酸又は乳酸、抗生物質、例えばフシジン酸(fucidic acid)、バクトロバン(bactoban)、又はクリンダマイシン、非ステロイド系抗炎症薬、例えばジクロフェナク、ナプロキセン(naproxene)、イブプロフェン、ケトプロフェン、抗新生物剤、例えば5-フルオロウラシル(5-fluoracil)、局所麻酔剤、例えばリドカイン、キシロカイン、プリロカインなどである。
【０１６９】
粘膜、とりわけ唇及び口腔の疾患
本発明のエレクトロスパン繊維又は組成物で処置できる口腔の疾患としては、以下が挙げられる:
口腔扁平苔癬及び口腔内潰瘍等の炎症状態。このような状態は、通常、コルチコステロイドで処置される。コルチコステロイドは、アムシノニド、ベタメタゾン、ブデソニド(budenoside)、クロベタゾール、クロベタゾン、コルチゾン、デソニド、デスオキシコルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルドロコルチゾン(flucortisone)、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノニド、フルオシノロン、フルオロメトロン、フルプレドニソロン、フルランドレノリド、フルチカゾン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾン、モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾン、ブレドニゾロン及びトリアムシノロン又はそれらの医薬的に許容されるエステル若しくはアセトニドからなる群より選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ベタメタゾン、ブデソニド、クロベタゾール、クロベタゾン、デスオキシメタゾン、ジフルコルトロン、ジフロラゾン、フルオシノニド、フルオシノロン、ハルシノニド、ハロベタゾール、ヒドロコルチゾン、モメタゾン及びトリアムシノロン又はそれらの医薬的に許容されるエステルから選択され得る。コルチコステロイドエステルは、例えば、酢酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール(elobetasol propionate)、酢酸デキサメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン又はフランカルボン酸モメタゾンであり得る。アセトニドは、フルオシノロンアセトニド又はトリアムシノロンアセトニドから選択され得る。コルチコステロイドは、好ましくは、ジプロピオン酸ベタメタゾン又は吉草酸ベタメタゾンである。
疼痛状態(NSAID-イブプロフェン、ケトプロフェン、ジクロフェナク等の鎮痛薬での処置)。
真菌性疾患(メトロニダゾール、ケトコナゾール等での処置)。
単純ヘルペス等のウイルス性疾患(アシクロビルでの処置)。
様々な異形成の状態(5-フルオロウラシル、ジクロフェナク、レチノイド、インゲノールメブテートでの処置)。
【０１７０】
以下に、口腔疾患を処置するための臨床的な応用のより具体的な説明を示す。
【０１７１】
簡単な創傷包帯(薬物の取り込み有り又は無し)としての使用
(a)口腔内潰瘍形成
口腔粘膜は、咀嚼中に、並びに通常の、化学的及び物理的な傷害の結果として頻繁に傷付けられる。これは通常、口腔粘膜の潰瘍形成を引き起こす。潰瘍が生じた領域は痛く、接触、熱い食物及び飲み物、アルコール並びに強い又はスパイシーな矯味矯臭薬剤に非常に敏感になる。これは、非常に不快であり、食べたり、飲んだり、言葉を話すことを困難にする可能性がある。加えて、集団のおよそ25%が、その人生のうちいずれかの時期に口腔内潰瘍形成(アフタ性潰瘍形成として公知)の再発エピソードを経験する。彼らは、1つ又は数々の口腔内潰瘍を同時に経験するが、このような潰瘍は、自然発生し、数日から数週間続き、次いで自然治癒する。これらの潰瘍発生は頻繁に繰り返される。
【０１７２】
皮膚への創傷の場合と同様に、このような口中の創傷を被覆しようとする生来の本能がある。残念なことに、口のためのバンドエイドに相当する物は未だ存在しない。口腔粘膜に接着し、口を通過するスパイシーな食物、強い矯味矯臭薬剤等からのある程度の保護を創傷に提供し、加えて細菌汚染及び物理的な外傷からのある程度の保護を提供する薄くフレキシブルなエレクトロスパン組成物は、創傷治癒を促進し、口腔潰瘍に関連する不快感の緩和をもたらすと予想される。理想的には、これらの組成物は、除去する必要がなくなるように数日かけてゆっくり再吸収されると予想される。口中の保護された創傷の治癒は、一般的に、非常に迅速である。
【０１７３】
いくつかの事例において、原薬をまったく含有しないエレクトロスパン繊維を使用することに関連し、したがって、また本発明は、このようなエレクトロスパン繊維(本明細書で詳細に説明されるように、ただし原薬をまったく含有しない)、エレクトロスパン繊維を含む組成物、並びに医薬における繊維及び組成物の使用にも関し、すなわち上述の応用に限られない。
【０１７４】
(b)外科手術後の創傷包帯
口中の外科手術、特に抜歯は、他のいずれの外科手術の形態より一般的である。現在、単純な抜歯後、開口した歯槽は保護されないままであり、血餅を形成し、自然治癒する。幸いにも口中の治癒は非常に有効である。それでもなお抜歯後の出血は、しばしば血餅の脱落や歯槽の感染のために一般的であり、創傷治癒の遅延又は「ドライソケット」という非常に痛みを伴う状態を引き起こすことも一般的である。また患者も口中で開口した歯槽の感覚とそれに伴う血液の味を嫌う。例えば包帯の形態の接着性エレクトロスパン組成物で抜歯槽を被覆することは、その場での血餅形成の維持を助けることにより、抜歯後の出血を低減し、創傷治癒を改善すると予想される。これはまた、感染及び歯槽への食物のかすの侵入を低減することも予想され、再度創傷治癒を容易にし、創傷感染を低減する。開口した歯槽を物理的に被覆することに加えて、快適性及び新たな保証を患者に提供する。このような組成物は、優れた接着を必要とし、優れた強度、低い透過性を有し、理想的には血餅が安定化する最初の24時間その場に留まる必要があると予想される。
【０１７５】
抜歯と同様に、生検、歯肉手術、外科的抜歯、インプラントのための手術、歯科矯正のための手術等を含む他の多くの外科手術が口中で行われる。いずれも開放創又は縫合領域をそのままにしており、そこで好適な創傷包帯が、創傷感染及び二次的な出血の低減を助け、加えて物理的な保護及び患者にとっての快適性を提供すると予想される。
【０１７６】
(c)活性な創傷包帯
物理的な保護単独でも相当な利益を有すると予想されるが、いくつかの創傷包帯における薬物及び他の活性薬剤の取り込みが、特定の状況において特に価値があると予想される:
(i)消毒薬。二次感染は口腔創傷に伴う一般的な問題であるため、十分に許容される消毒剤、例えばグルコン酸クロルヘキシジン又は塩化セチルピリジニウム(消毒性口内洗浄剤で使用される)の取り込み及び遅延放出は、二次感染が特に問題である状況において価値がある可能性がある。
(ii)鎮痛薬。ほとんどの口腔潰瘍は、疼痛及び炎症を伴うため、塩酸ベンジダミン等の十分に確立された外用鎮痛薬/抗炎症剤の取り込み及び遅延放出が、疼痛緩和及び鎮痛作用に加えて物理的な被覆も提供する可能性がある。
(iii)止血剤。抜歯後の出血は、歯科医及び患者が懸念する一般的な問題である。その場合、直接の圧力等の簡単な手段では出血の制御は困難である。このような状況において、歯科医及び口腔外科医は、線維素溶解を阻害するトラネキサム酸を使用することが多い。しかしながら、トラネキサム酸は錠剤の形態をとっているため、歯槽に局所的に適用することは困難であり、したがってその主要な作用は全身性である。例えばシート又はパッチの形態の歯槽を被覆する組成物からのトラネキサム酸の放出は、出血を物理的に予防/低減し、加えてあらゆる全身性作用の見込みを最小化しながら歯槽で局所的に線維素溶解を予防すると予想される。組成物は、歯槽からのトラネキサム酸の損失を予防することによって、トラネキサム酸の局所作用を増幅すると予想される。
【０１７７】
紫外線角化症及び口腔白斑症
紫外線角化症(日光性角化症)は、口唇がんに発展する重大なリスクを有する唇のUV光誘導性の前がん病変である。このような病変は、外科的に切除するか又は寒冷療法で処置されることが多いが、近年、イミキモド(Aldara)、ジクロフェナク(Solaraze)及びフルオロウラシル(Efudix)クリーム剤の適用が、紫外線角化症のいくつかの事例の処置において有利であることが示された。しかしながら、クリーム剤を用いて達成するのではなく、活性薬剤を保持する、局在化する、及びゆっくり放出させるより優れた方法が求められている。したがって、処置の改善のために、紫外線角化症の領域を被覆して、活性薬剤を徐放することができるエレクトロスパン組成物にこれらの薬物を取り込むことが重要である。
【０１７８】
口腔白斑症は、口腔がんに変わる重大なリスクを有する口腔粘膜の悪性の可能性がある病変である。口腔白斑症は紫外線角化症より一般的であり、喫煙者においてより高頻繁で起こる。それらの悪性の変化の可能性は、通常、病変の生検を採取することによって評価される。次いで組織病理学者は、病変における異形成の程度を等級分けする。中程度又は重度の異形成を表す病変は、がんに進行するリスクが高いとみなされる。現行の口腔異形成病変処置は、リスク低減、例えば喫煙を止めることを含み、病変が高リスクであるとみなされる場合、外科的切除を含む。口腔白斑症は広範にわたる可能性があり、口の領域に接近することが難しいため、外科的処置は、難しい可能性があり、患者に損害を与え、不快であり、しばしば病的状態を残す場合がある。更に、外科的除去は、口腔がん発症のリスクを低減させない可能性がある。口腔白斑症を処置するのにイミキモド(Aldara)、ジクロフェナク(Solaraze)及びフルオロウラシル(Efudix)クリーム剤を使用する試みがなされてきた。しかしながら、唾液の存在が、クリーム剤の適用及び保持を困難にしており、更に、多くの口腔白斑症のサイズが大きいこと、及び医薬化合物の嚥下のリスクといった難点も同様に薬物からの全身性副作用のリスクを有意に増加させる。特に組成物が、薬物が嚥下される可能性がある口腔へではなく病変への一方向の薬物送達を確実にする不浸透性の裏当てを有する場合、本発明の生体接着性エレクトロスパン組成物を介する直接病変への局在化した遅延放出送達がこれらの問題の多くを解決すると予想される。
【０１７９】
「口辺ヘルペス」
集団の40%から70%(地理学的な地域及び社会経済的な群に応じて)が、単純ヘルペス1型ウイルスに潜在感染している。これらのなかでも20〜40%が、最も一般的には口辺ヘルペスとして存在するウイルスの再活性化の期間を経験する。多くの個体において、口辺ヘルペスは、一般的で繰り返し起こる問題である。ほとんどの場合それらは、唇の端及び周辺の皮膚に小胞群(小水泡)として存在する。次いでこれらは破裂して、流体を滲出させる小さい潰瘍を形成し、次いで痂皮で覆われ、その後、7から10日かけて自然治癒する。それらは相当な疼痛、不快感及び機能障害を引き起こす。病変発症の最も早い段階でアシクロビル(Zovirax)又はペンシクロビル(Vectavir)クリーム剤等の外用抗ウイルス剤で処置した場合、エピソードの持続時間及び重症度は低減される可能性がある。しかしながら、クリーム剤は、有効であるためには非常に頻繁に(それぞれ毎日2時間おきに5回)適用することを必要とし、二次感染を予防したり又は病変の外観を隠したりということまでには役立たない。アシクロビル又は類似の抗ウイルス剤を遅延放出で送達する小さいエレクトロスパン皮膚接着性組成物は、より効果的であると予想され、病変を隠したり二次感染を予防したりすることまでも提供すると予想される。
【０１８０】
あまり一般的ではないが、口辺ヘルペスは、口の内側の粘膜、ほとんどの場合口蓋に、小さい局在化した水泡及び潰瘍の群を形成する。その場合でもこれらは非常に痛みを伴うが、抗ウイルス性クリーム剤の適用がより一層難しい。本発明に係る適切な製剤を用いれば、本発明の組成物は、唇の口辺ヘルペスを処置するのに使用することができ、口以内の病変を処置するのにも使用することができる。
【０１８１】
免疫が介在する口腔粘膜疾患の処置
大規模な面積の口腔粘膜のびらん(菲薄化)及び潰瘍形成を引き起こす数々の一般的な免疫が介在する口腔粘膜疾患がある。口腔粘膜の菲薄化又は潰瘍形成がある場所はどこでも痛く、接触、熱い食物及び飲み物、アルコール並びに強い又はスパイシーな矯味矯臭薬剤に非常に敏感になる。これは、極めて不快であり、食べたり、飲んだり、言葉を話すことを困難にする可能性がある。これまでに論じたように、このような領域の簡単な被覆が、相当な緩和を提供する可能性がある。しかしながら、これらの状態は、再発性のアフタ性口内炎のように再発性であるか、又は慢性であるかのいずれかである。それゆえに、患者のために病変の改善を長期の改善と共に起こそうとするならば、基礎疾患プロセスの抑制が必須である。
【０１８２】
これらの状態の多くは、ステロイド、サイクロスポリン及びミコフェノール酸モフェチル等の免疫調節薬の影響を受けやすい。一般的にステロイドは最初に選択される療法であるが、実質的には、口中における病変への外用による薬物送達用に、特にクリーム剤及び軟膏剤として製剤化されたものはなく、口腔粘膜に接着せず、それゆえに容易に嚥下され、必要とされる場所で実質的に作用が持続しない。その結果、ステロイド錠剤(ブレドニゾロン及び吉草酸ベタメタゾン)を水中に溶解して口内洗浄剤を作製するか、又は口腔粘膜の罹患した領域にステロイド吸入器を向ける。しかしながら、この方法で口腔病変に送達された薬物の接触時間は極めて短いため、これを補うために高用量、高効力のステロイドと頻繁な適用が必要となる。順にこれは、口腔及び全身性副作用両方のリスクを増加させる。実際に、より重度で処置が難しい病変の場合、局在化した疾患を処置するために全身性ステロイドの使用を頼ることがしばしば必要となる。そのような場合でも、多くの患者は処置に耐性となり、より有効な又はステロイドを節約した代替の免疫調節薬、例えばアザチオプリン、サイクロスポリン及びミコフェノール酸モフェチルに切り替えることがしばしば必要となる。この場合でも、これらの薬物の外用口腔用製剤はないので、それらは全身的に使用されなければならないことが多い。
【０１８３】
口腔病変は表面上にあることから、非経口的に(注射によって)与えなければならないことが多い抗体及びキナーゼ阻害剤等の容易に接近可能な現在の生物学的物質は、病変に直接適用されて、それらが好適な送達システムで利用可能な場合に作用を有する可能性がある。
【０１８４】
したがって病変への一方向性の薬物送達を提供する本発明に係るエレクトロスパン生体接着性組成物は、多様な口腔粘膜疾患の切望されてきた有効な処置を提供すると予想される。シートに取り入れるのに最も広く適用できる薬物に関して、ステロイド製剤が、最良の出発点であると予想される。ヒドロコルチゾンは、消化管から有意な吸収がないという利益を有する。一般的に、ヒドロコルチゾンは、口腔粘膜疾患で有効であるためには効力が低すぎるが、より長い保持時間及び遅延放出を示すことから、一方向性パッチから送達される場合に有効であることが十分判明する可能性がある。しかしながら、トリアムシノロンアセトニドを含むより強いステロイド製剤が広く使用されており、トリアムシノロンアセトニドは、外用で送達された中程度の効力のステロイド(口腔病変への外用送達のためのOROBASE(登録商標)中のトリアムシノロンとして入手可能なものとして使用されたが、現在すでに入手不可能である)として証明された実績を有する。別の方法ではベタメタゾン又はフルオシノロンが、増大しつつある効力を有しており、現在、口腔粘膜疾患の処置に広く使用されている。ステロイド及び他の免疫調節薬は基礎疾患のプロセスを抑制する一方で、それらは即時の症候性疼痛の緩和を提供することにおいて有効ではない。それゆえに、ステロイド及び外用の鎮痛薬/抗炎症薬(塩酸ベンジダミン)送達膜の組合せは、特に価値がある可能性がある。
【０１８５】
本発明に係る組成物で処置するのに好適な特定の口腔粘膜疾患としては、以下が挙げられる:
(i)上述したような再発性のアフタ性口内炎。
(ii)口腔扁平苔癬(OLP)-この状態は、集団の1.5〜2%が罹患している。扁平苔癬の皮膚の形態とは異なり、口腔扁平苔癬は、一旦定着したら、その後何年も続き、よりはるかに痛みを伴う病変を引き起こし、より一層処置に耐性になる。患者は、主として、しばしば痛みを伴い食物等に極めて敏感な頬粘膜(頬の内側)、舌の側部及び歯肉に影響を及ぼす広がったびらん及び潰瘍形成を引き起こす。
(iii)類天疱瘡-これは、皮膚及び粘膜に影響を及ぼす可能性がある水泡形成状態のグループである。これは、下層組織から上皮が分離するように上皮と下層に存在する結合組織との接着部分に損傷を与える自己抗体によって引き起こされる。口腔粘膜は、常に罹患した状態であり、大きい水泡を生じ、これが崩壊して、口腔内潰瘍の広範な領域を形成する。歯肉は広く罹患するが、口蓋、舌及び頬の内側でも潰瘍が発症する可能性がある。これは、OLPほど一般的ではない。
(iv)天疱瘡-これは、皮膚及び粘膜に影響を及ぼす別の水泡形成状態である。これは、自己抗体が上皮細胞と互いに結合する接着部分に損傷を与える類天疱瘡とはわずかに異なる。この場合でも口腔粘膜は、常に罹患した状態である。これは天疱瘡よりわずかに一般的ではないが、一般的により重度で処置が難しく、全身性ステロイド及び免疫調節薬の使用を必要とすることが多い。しかしながら、遅延放出の様式で有力なステロイドを一方向に送達するエレクトロスパン粘膜付着膜の使用は、これらの薬物を全身に送達する必要性を排除する見込みがあると予想される。
【０１８６】
局所麻酔剤の送達
局所麻酔剤が、例えば歯科学で広く使用される。抜歯のための十分な局部麻酔を送達するために、通常、神経ブロック注射又は局所浸潤注射によってそれを与えることが必要である。注射それ自身は痛みを伴うため、まず口腔粘膜の意図した注射部位に外用局所麻酔剤ゲルを適用することは珍しくない。これは、子供及び不安を持つ患者に頻繁に行われている。残念なことに、ゲルは粘膜との接触が不十分になることが多く、そのため局所麻酔剤の透過が不十分になり、更にゲルのほとんどが口中で消散するようになる。これが口周辺における不快なしびれを引き起こし、更に非常に苦く不快な味覚も与える。結果として、この手順は、限定的な作用しか有さないことが多い。一方向性の生体接着性エレクトロスパン組成物(例えば薬物送達パッチ)を介した局所麻酔剤の外用送達は、局所麻酔剤のより優れた局在化及び透過、したがってより優れた効能をもたらし、加えて広がったしびれ及び悪い味覚という有害作用も制限すると予想される。組成物は短い付着時間しか必要としないと予想され、又は滅菌の場合、その場に放置して、組成物を介して注射を打つこともできる。
【０１８７】
例えば薬物送達パッチの形態の有効な生体接着性局所麻酔剤組成物は、浸潤局部麻酔が通常与えられるか又は手順が比較的小規模である上の歯への慣例的な歯科学的処置の多くのタイプにとって十分な無痛をもたらす可能性がある。
【０１８８】
局所麻酔剤はまた、歯肉手術、生検等を含む軟部組織の外科手術のためにも口中で広範囲に使用される。これらの状況でも通常、浸潤麻酔が与えられるが、局所麻酔剤の骨透過は必要ではないため、単に一方向性の生体接着性エレクトロスパン局所麻酔薬組成物を使用することによってこれらの状況で効率的な局部麻酔を達成できる見込みがある。
【０１８９】
この状況で使用することが最も明白な局所麻酔剤はリグノカイン(リドカイン)塩酸塩と予想されるが、アルチカインが可能性のある代替物であると予想される。多くの局所麻酔剤注射液で行われるようなアドレナリンの取り込みは、局所的な血管収縮を引き起こすことによって局所麻酔剤の作用を強化及び延長するのに有益であり得る。
【０１９０】
口腔粘膜炎の処置
がんのための放射線治療及び化学療法は、深刻な副作用を伴う。最も悪いものの1つは、口腔粘膜炎の発生である。これは、口腔粘膜の大規模な痂皮形成及び潰瘍形成を引き起こす。生じた疼痛及び不快感はしばしば食べること及び飲むことを不可能にし、麻薬性鎮痛薬の使用を必要とする。しばしばがん処置は、口腔粘膜炎によって引き起こされる過酷さと苦痛のために中止又は低減しなければならない。現在のところ有効な予防的又は治癒的な手段はない。しかしながら、上記で論じられたような本発明に係る生体接着性創傷包帯の使用はそれだけでも有用であると予想されるが、局所鎮痛薬、例えば塩酸ベンジダミンの包含は、疼痛の軽減においてより一層有効である可能性がある。塩酸ベンジダミン口内洗浄剤はまさに症状緩和をもたらすが、それらの作用は非常に短期間である。これは、例えば薬物送達パッチの形態で組成物から罹患した粘膜への一方向性の送達を提供する本発明の組成物によって延長及び強化することができる。
【０１９１】
また近年の調査によれば、放射線又は化学療法処置セッション前のアドレナリン口内洗浄剤の使用は、口腔粘膜炎の予防を助ける可能性があることも示されてきた。これは、上皮下の血管中でアドレナリンによって誘導された血管収縮が、口腔粘膜での処置における毒性のバイスタンダー作用を低減するためであると考えられる。残念なことに、口内洗浄剤送達によって起こる粘膜との短い接触時間及び全ての粘膜部位への無差別な適用は、薬物送達は非効率的であり、アドレナリンの全身性副作用が生じる可能性がより高いことを意味する。本発明に係る組成物、例えば一方向性の生体接着性エレクトロスパン薬物送達パッチ又は膜送達システムを使用した、敏感な口腔粘膜部位へのアドレナリンのより直接的な長期及び持続放出は、よりはるかに効率的であり有効であると予想される。
【０１９２】
口腔への薬物送達
エレクトロスパン組成物(例えば膜又はパッチの形態)を、創傷包帯としてそれが付着されている口腔粘膜に薬物を一方向で送達するために使用する代わりに、口腔粘膜に接着するが口腔に薬物を送達する組成物を設計することも可能である。これらは、口中のより広範な問題、例えば口腔カンジダ症を処置するか、又は喉、食道及び上部消化管に薬物をゆっくり送達するために使用することができる。
【０１９３】
このようなシステムの主要な利点は、薬物貯蔵容器として作用し、ゆっくり、ただし連続的に薬物を口に放出する組成物(例えば膜又はパッチの形態)の能力である。
(i)口腔カンジダ症。これは、一般的な口の真菌感染である。これは、義歯を装着している人、喫煙する又は高い糖摂取をする人、糖尿病を有する又は免疫無防備状態の人、及び抗生物質又はステロイドを含む免疫抑制剤処置を受けている人において特に一般的である。口腔真菌感染の処置に有効であり安全であると予想される数々の抗真菌薬がある(ただしいくつかはすでに経口製剤として入手可能ではない)。しかしながら、これらは嚥下により口腔から急速に失われるため、これらは全て頻繁な適用を必要とする。本発明に係る組成物(例えば膜又はパッチ送達システムの形態)の主要な利点は、口腔への遅く継続的な薬物放出を提供する可能性と予想される。最も有効で安全である可能性が高い薬物は、ナイスタチン及びアンホテリシンと予想される。アゾール系抗真菌剤は非常に有効であるにもかかわらず、全身吸収のリスク及び他の薬物と相互作用する可能性は、それらが、不良な安全性プロファイルを有する可能性が高いことを意味する。
(ii)咽頭痛、風邪等を処置するために、例えば消毒薬、鎮痛薬及び局所麻酔剤等の薬物が喉に送達されてもよいし、又は例えば制酸薬、プロトンポンプ阻害薬等の薬物が食道及び胃に送達されてもよいし、又は消化管を介して全身に送達されてもよい。主要な利点は、遅く連続的な薬物送達が可能になることである。
【０１９４】
口腔粘膜を通過した薬物の全身送達
本発明に係るエレクトロスパン繊維及び組成物は主として皮膚又は粘膜の局所処置が意図されているが、本発明に従って作製された、ただし体循環への送達が意図された原薬を含むエレクトロスパン繊維又は組成物が、口腔粘膜への適用、ただし口腔粘膜を介した全身投与に適している可能性があることが予期される。
【０１９５】
口腔粘膜は、容易に接近可能であり、皮膚より高い透過性を有し、より多くの血管が配備されている。また、口腔粘膜を通過して循環に送達された薬物は、肝臓における初回通過代謝の問題を回避するという利点も有する。これは、いくつかの緊急用薬物を含む急速な投与を必要とする薬物、及びそれ以外の状況で注射による送達を必要とすると予想されるか又は肝臓で不活性化されると予想されるいくつかの薬物は、口腔粘膜を通過してより効果的に投与される可能性があることを意味する。口腔粘膜を通過してこのような薬物を一方向で送達するエレクトロスパン接着性薬物送達組成物は、非常に有効であり得る。これらは、意識不明の患者に緊急用薬物を送達するために、又は注射が不可能な場合、例えば適切な訓練を受けたスタッフが不在の場合に使用することができる。
(i)緊急用薬物の投与:一般的に口腔粘膜を通過して送達される薬物としては、以下が挙げられる:
a.三硝酸グリセリン-これは、通常、アンギナ(胸痛)のエピソードを処置するために舌下(舌の下)スプレー又は迅速に溶解する錠剤の形態で与えられる。しかしながら、送達速度は、脳血管に加えて心臓血管の過剰に迅速な拡張に起因する非常に重度の頭痛をしばしば引き起こし、数回繰り返す必要がある場合があるような送達速度になる。例えば膜又はパッチの形態の生体接着性組成物からのより制御された様式での三硝酸グリセリンの経粘膜送達は、よりスムーズでより長い持続時間の投薬をもたらし、このような問題を回避することができる。
b.アスピリン-これは、心臓発症及び卒中患者において、血栓症及び状態の悪化を低減するために、特に意識不明の場合に口腔粘膜を通過して送達されることが多い。これは通常、頬側溝(歯肉と頬の内側との間)中に可溶性アスピリン錠剤を置き、そのまま溶解させることによって達成される。しかしながら、薬物の多くは、口腔粘膜を通過して的確に送達されるというより口腔へと消失する。この場合でも、より制御された、より指向性の、より長い持続時間の経粘膜送達が、本発明に係る製剤化の原理を使用して、例えば生体接着性エレクトロスパン薬物送達パッチの形態で達成することができる。
c.ミダゾラム-これは、てんかん発作を、特にそれらが持続性又は再発性である場合に止めることにおいて非常に有効である。これは、通常静脈注射によって与えられるが、発作を起こしている患者では非常に難しい場合がある。したがって、ごく最近では、ミダゾラム溶液は急速に口腔粘膜を通過して循環に入り発作を止めることから、ミダゾラム溶液を頬と歯肉との間又は舌下に単に設置することが推奨されている。この経路による送達は、薬物の多くが消失するか又は嚥下されるため不確実である。この場合でも、より制御された、より指向性の、より長い持続時間の経粘膜送達が、本発明に係る組成物を例えば生体接着性エレクトロスパン薬物送達パッチとして使用して達成することができる。
(ii)麻薬性鎮痛薬の送達。麻酔性(オピオイド)鎮痛薬は、重度の及び難治性の疼痛、特にがん関連の疼痛の処置、並びに術後及び外傷関連の疼痛(戦場での傷害を含む)の管理に広く使用されている。主要な問題は、ほとんどのオピオイド鎮痛薬は、肝臓で急速に代謝されるため、注射による頻繁な繰り返し投与で注射で与える必要がある点である。いくつかのオピオイド鎮痛薬は現在、経皮送達のためのパッチ形態又は経鼻送達のためのスプレーで入手可能であるが、エレクトロスパン生体接着性経口用組成物、例えばパッチを介した経粘膜送達が、より遅い、より制御された、より持続的な薬物送達、皮膚用パッチ剤を用いた場合より有効な循環への薬物透過、加えて肝臓での初回通過代謝の回避を含む相当な利点を提供する。このアプローチにとって優れた候補を提供する可能性が高い薬物としては、モルヒネ、ペチジン、ブプレノルフィン及びフェンタニールが挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１Ａ】2.5、5又は10wt%のEudragit(登録商標)RS100を含有するエレクトロスパン繊維を示す図である。
【図１Ｂ】水に曝露した後の5、10又は15wt%のEudragit(登録商標)RS100を含有するエレクトロスパン繊維を示す図である。
【図２】10wt%のデキストラン又は10wt%のPEOを含有する繊維のSEM顕微鏡写真を示す図である。
【図３】ベーキングの前又は後に10wt%のPCLでコーティングされた繊維のSEM顕微鏡写真を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【０１９７】
材料
・Mw1,000,000〜1,500,000を有するポリビニルピロリドン(PVP)。BASF社、ドイツ。
・Eudragit RS100(RS100)。Evonik Industries社、ドイツ。
・Mw80,000を有するポリカプロラクトン(PCL)。Sigma Aldrich社、UK。
・Mw500,000を有するデキストラン(DEX5)。Pharmacosmos社、デンマーク。
・Mw400,000を有するポリエチレンオキシド(PEO4)及びMw2,000,000を有するポリエチレンオキシド(PEO20)。Sigma Aldrich社、UK。
・プロピオン酸クロベタゾール分析標準。Sigma Aldrich社、UK。
・PVP及びRS100のための溶媒:  蒸留水中97vol%のエタノール(Sigma Aldrich社、UK)。
・PCLのための溶媒:90/10vol/volのジクロロメタン/ジメチルホルムアミドのブレンド(Fisher Scientific社、UK)。
・エレクトロスパン層を生産するのに使用される基板としてのベーキングペーパー又はスズ箔。
【０１９８】
方法
生体接着性物質又は親水性繊維形成性ポリマーの溶解性の決定
欧州薬局方5.0(5.11章、565頁)によって推奨された方法を使用して、生体接着性物質又は親水性繊維形成性ポリマーの溶解性を決定した。
【０１９９】
欧州薬局方は、特定の溶媒中での物質の溶解性を定義するのに以下の用語を使用する(1.4章、7頁):
【０２００】
【表４】
2020022787.tif 000008
【０２０１】
以下に、物質の溶解性を決定するのに使用された実験的方法を説明する:
溶解手順:チューブを振盪し(1分間)、25±0.5℃の温度で恒温デバイス中に15分置く。物質が完全に溶解しない場合、チューブを振盪し(1分間)恒温デバイス中に15分置くことを繰り返す。
【０２０２】
方法
1)ストッパー付きチューブ(内径16mm及び長さ160mm)中に100mgの微粉末化した物質を量り入れ、0.1mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、非常に可溶性である。
2)物質が完全に溶解しない場合、0.9mlの溶媒を添加して、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、容易に可溶性である。
3)物質が完全に溶解しない場合、2.0mlの溶媒を添加して、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、可溶性である。
4)物質が完全に溶解しない場合、7.0mlの溶媒を添加して、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、難溶性である。
5)物質が完全に溶解しない場合、10mgの微粉末化した物質をストッパー付きチューブに量り入れ、10.0mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、わずかに可溶性である。
6)物質が完全に溶解しない場合、1mgの微粉末化した物質をストッパー付きチューブに量り入れ、10.0mlの溶媒を添加し、溶解手順で説明したように進行させる。物質が完全に溶解する場合、それは、非常にわずかに可溶性である。
【実施例】
【０２０３】
(実施例1)
繊維の調製-ポリマー溶液及び懸濁液の調製、及びエレクトロスピニング条件の基礎的な説明
繊維を生産するために、異なる成分を溶媒に添加し、次いで磁気攪拌器で一晩攪拌することによって、ポリマー分散体を調製した。この溶媒中で繊維形成性親水性ポリマーは可溶性であったが、それに対して生体接着性物質は、より低い溶解性を有し、主として固体材料として存在する。
【０２０４】
以下のエレクトロスピニング条件を使用して繊維を紡糸した:
・15ゲージのニードル
・電圧=16kV
・距離=19cm
・流速=5ml/時間。
【０２０５】
所定含量の原薬を含む繊維も紡糸した。これらのケースにおいて、原薬は、溶媒中に、生体接着性物質及び/又は親水性ポリマーと共に溶解/分散される。
【０２０６】
(実施例2)
PVP及びEudragit(登録商標)RS100を含有するエレクトロスパン繊維の調製
PVP及びEudragit(登録商標)RS100を、97vol%のエタノール中に溶解させ、本明細書に記載されるエレクトロスピニングに供する。ポリマーブレンドは均一であり、いずれの時点でも相分離は観察されなかった。得られた結果は以下の通りである:
【０２０７】
【表５】
2020022787.tif 000009
【０２０８】
図1A及び1Bは、全ての組成物のSEM顕微鏡写真を示す。
【０２０９】
0.05〜1%w/wの原薬の含量を用いて上述の実施例を繰り返した。
【０２１０】
(実施例3)
生体接着性物質の添加-固定されたPVP及びEudragit RS100の濃度を維持する、繊維への生体接着性物質添加の予備研究
エレクトロスパン材料の生体接着特性を増加させるために、様々な濃度の微粒子状のデキストラン(DEX)及びポリ(エチレンオキシド)(PEO)を、PVP/RS100溶液に添加した。
【０２１１】
【表６】
2020022787.tif 000010
【０２１２】
図2は、それぞれ10%デキストラン及び10%PEOを含む組成物のSEM顕微鏡写真を示す。
【０２１３】
(実施例4)
Eudragit(登録商標)RS100の濃度を増加させた、生体接着性物質としてデキストランを使用した繊維の調製
目的:生体接着性物質としてデキストラン粒子を含有する生体接着性繊維の製作を実証すること。
【０２１４】
これまでに説明した方法に従って、一連の分散体を調製し、繊維を生産した。Dex500,000をDex2,000,000で容易に置き換えることができ、好適な結果(繊維)を得ることができた。
【０２１５】
【表７】
2020022787.tif 000011
【０２１６】
0.05〜1%w/wの原薬の含量を用いて上述の実施例を繰り返した。
【０２１７】
(実施例5)
Eudragit(登録商標)RS100の濃度を増加させた、生体接着性物質としてポリエチレンオキシドを使用した繊維の調製
目的:生体接着性物質としてポリエチレンオキシド粒子を含有する生体接着性繊維の製作を実証すること。
これまでに説明した方法に従って、一連の分散体を調製し、繊維を生産した。
400,000の分子量を有するPEOを使用したが、PEO2,000,000で容易に置き換えることができ、繊維を形成することができた。
【０２１８】
【表８】
2020022787.tif 000012
【０２１９】
0.05〜1%w/wの原薬の含量を用いて上述の実施例を繰り返した。
【０２２０】
(実施例6)
原薬及び生体接着性物質を含有する繊維の調製
薬物としてプロピオン酸クロベタゾール、及び生体接着性物質としてデキストラン又はポリエチレンオキシド粒子を含有する生体接着性繊維の製作を実証する。
【０２２１】
これまでに説明した方法に従って、一連の分散体を調製し、繊維を生産した。
【０２２２】
【表９】
2020022787.tif 000013
【０２２３】
(実施例7A)
疎水性裏当て層を有する組成物
実施例2に記載されるエレクトロスパン繊維を裏当て層でコーティングした。図3は、ベーキング(裏当て層を少なくとも60℃、最大で200℃の温度に晒すこと)の前及び後の結果を示す。
【０２２４】
(実施例7B)
疎水性繊維上にプロピオン酸クロベタゾールを含有する繊維で作製された2層状組成物の調製
目的:薬物としてのプロピオン酸クロベタゾールと、疎水性及び非接着性の裏当て層とを含有する層で作製された2層状の生体接着性繊維の製作を実証すること。
製作方法:
・まず、スズ箔上にPCLの層を生産した。
・PCLが部分的に乾燥したら、薬物を含有する溶液の層を上部にエレクトロスピニングした。代替として、上にクロベタゾールを含有するエレクトロスパン繊維が提供されたPCLのフィルム又は繊維を作製した。
次いで全ての繊維を、室温で長時間(最低でも1時間)そのまま乾燥させた。
組成物:実施例6の場合と同じ。
【０２２５】
(実施例8)
プラスチック上における繊維の接着特性のインビトロでの試験
目的:インビトロで繊維の生体接着特性を実証すること。
これまでに説明した方法に従って、一連の繊維の2層状組成物を調製した。PCL層は、流延されるか又はエレクトロスピニングされるかのいずれかである。
【０２２６】
【表１０】
2020022787.tif 000014
【０２２７】
研究方法:
・寸法1.5×1cmのサンプルを各繊維組成物から切り出し、1mLの水で前もって湿潤させたペトリ皿に適用した。
・5秒の最短時間でPCL裏当て層の表面上に指で押し付けることによりサンプルを適用した。
・次いでサンプルを人工唾液(体積=3〜5mL)で覆い、ペトリ皿を速度50rpmに設定された振盪トレイ上に置いた。
・裏当て層がプラスチックから剥離した時間を決定するために、皿を連続的に観察した。
1時間後に研究を終わらせた。
【０２２８】
(実施例9)
本発明に係る繊維組成物-インビトロでのブタ粘膜を使用した研究
Eudragit(登録商標)RS100(アンモニオメタクリル酸コポリマータイプB;分子量32,000g/mol)及びPVPを含有するエレクトロスパン繊維を、これまでに説明したようにして調製した。10%w/wのPVP、2.5〜20%w/wのEudragit(登録商標)RS100、及び5〜10%w/wのデキストラン又はPEOのいずれかを含有する組成物を作製した。以下に結果を示す。
【０２２９】
Eudragit(登録商標)RS100をEudragit L100-55(メタクリル酸-アクリル酸エチルコポリマー(1:1)タイプA)で置き換えたこと以外は類似した組成物も調製した。
【０２３０】
繊維組成物の粘膜表面上に留まる能力を試験するために、生体接着性を確実にするために1分間力をかけることにより、繊維組成物をブタ粘膜に適用した。次いで粘膜を、40rpmの回転で疑似唾液中に浸した。滞留時間を、組成物の50%又はそれより多くが口腔粘膜から取り外されるのに要した時間として測定した。以下に結果を示す。
【０２３１】
【表１１】
2020022787.tif 000015
【０２３２】
-  DCM:DMF比が90:10vol%のジクロロメタン(DCM)及びジメチルホルムアミド(DMF)のブレンド中に、PCLを溶解させた。材料製作の前に、溶媒中に溶解した従来の食用色素を使用して緑色を付与した。
-  蒸留水中97vol%のエタノール中に、PVP及びEudragit RS100を溶解させた。
【０２３３】
(実施例10)
インビボでの組成物の接着性の試験
目的:インビボで繊維の生体接着特性を実証すること。
これまでに説明した方法に従って、一連の繊維の2層状組成物を調製した。
【０２３４】
【表１２】
2020022787.tif 000016
【０２３５】
分析方法:
・寸法1.5×1cmのサンプルを各繊維組成物から切り出し、志願者の舌で試験した。
次いで志願者に尋ねて、接着の強度を0から5で評価した。ここで0は、接着がないことを示し、5は繊維の強い接着を示す。
【０２３６】
(実施例11)
インビトロでの繊維の薬物放出試験
目的:エレクトロスパン繊維中に含有される薬物のプロピオン酸クロベタゾールの放出を実証すること。
組成物:実施例4の場合と同じ。
【０２３７】
グリーン細胞培養培地の組成-10%(v/v)FCSを補充した、3:1(v/v)の比率のダルベッコ改変イーグル培地:ハムF12培地
-  0.1μMのコレラ毒素
-  10ng/mlの上皮増殖因子(EGF)
-  0.4μg/mlのヒドロコルチゾン
-  0.18mMのアデニン
-  5μg/mlのインスリン
-  5μg/mlのトランスフェリン
-  2mMのグルタミン
-  0.2μMのトリヨードチロニン
-  0.625μg/mlのアンホテリシンB
-  100IU/mlのペニシリン
-  100μg/mlのストレプトマイシン
【０２３８】
分析方法:
・寸法1.2×1.2cmのサンプルを各繊維組成物から切り出し、5mLのグリーン細胞培養培地を含有するバイアル中に入れた。
・全てのバイアルを、37℃で30、60及び120分インキュベートした。
・これらのタイムポイントで、1.5mLの細胞培養培地を各バイアルから除去した。
・繊維から放出されたプロピオン酸クロベタゾールの濃度を、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を使用して測定した。
【０２３９】
結論:薬物のプロピオン酸クロベタゾールが繊維にうまく取り込まれ、細胞培養培地中に浸漬させた後に放出された。RS100の添加は、遅延放出をもたらすことができる。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
2020022787.tif 000018
【図２】
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【図３】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月18日(2019.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
i)親水性溶媒中で可溶性である第1及び第2の親水性繊維形成性ポリマー、
ii)前記親水性溶媒中でわずかに可溶性である生体接着性物質、
iv)原薬
を含有するエレクトロスパン繊維であって、第1の親水性ポリマーの37℃での水への溶解性は、第2の親水性繊維形成性ポリマーの37℃での水への溶解性より少なくとも10倍大きく、生体接着性物質は、固体の形態で存在する、エレクトロスパン繊維。
【外国語明細書】
2020022787000001.pdf