(57)【要約】【課題】耐熱性に優れるとともに成形性にも優れたポリアミド、当該ポリアミドを製造する際の製造中間体として有用な化合物を提供する。【解決手段】式(III):2020033457.tif 000018で表わされる単位を有することを特徴とするポリアミド、ならびに当該ポリアミドの製造中間体として有用な３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）および３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2020033457.tif 000015
で表わされる３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸。
【請求項２】
式(II):
【化２】
2020033457.tif 000016
で表わされる３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸。
【請求項３】
式(III):
【化３】
2020033457.tif 000017
で表わされる単位を有することを特徴とするポリアミド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリアミドに関する。さらに詳しくは、本発明は、ポリアミドならびに当該ポリアミドの製造中間体として有用な３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸および３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸に関する。
【０００２】
本発明のポリアミドは、主鎖にペプチド結合２個を有することから、強い水素結合性を有するので、例えば、機械的強度、透明性、屈折率などを改良する目的で使用される高分子添加剤として、種々の粒子形状を有する粒子を容易に調製することができるので、例えば、ドラッグデリバリーシステムに使用されるマイクロカプセルなどの生体用材料、高密度充填剤などとして、また水や水性溶媒などに対する溶解性に優れているので所定形状に容易に成形することができ、耐熱性に優れているので、例えば、既存のポリアミドの代替ポリマーなどとして使用することが期待される。
【背景技術】
【０００３】
物理的性質および化学的性質に優れているポリアミドとして、ジケトピペラジンをジオール化合物に変換した後、当該ジオール化合物を重合させることによって調製されたポリアミドが知られている（例えば、特許文献１参照）。
【０００４】
しかし、前記ポリアミドは、ジケトピペラジンに由来の主鎖を有するが、ジオール化合物に基づく構造を有することから、耐熱性に優れているとはいえない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２０１６／０５０７９８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、前記従来技術に鑑みてなされたものであり、耐熱性に優れるとともに成形性にも優れたポリアミド、当該ポリアミドの製造中間体として有用な化合物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、
（１）  式（Ｉ）：
【０００８】
【化１】
2020033457.tif 000002
【０００９】
で表わされる３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸、
（２）  式(II):
【００１０】
【化２】
2020033457.tif 000003
【００１１】
で表わされる３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸、および
（３）  式(III):
【００１２】
【化３】
2020033457.tif 000004
【００１３】
で表わされる単位を有することを特徴とするポリアミド
に関する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、耐熱性に優れるとともに成形性にも優れたポリアミド、当該ポリアミドの製造中間体として有用な３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸および３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例１で得られた３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図２】実施例１で得られた３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すグラフである。
【図３】実施例２で得られた３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図４】実施例２で得られた３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すグラフである。
【図５】実施例３で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図６】実施例３で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを示すグラフである。
【図７】実施例４で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）ホモポリマー（ポリアミドＡ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図８】実施例４で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）ホモポリマー（ポリアミドＡ）のゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートである。
【図９】実施例５で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）−Ｌ−フェニルアラニンコポリマー（ポリアミドＢ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図１０】実施例５で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）−Ｌ−フェニルアラニンコポリマー（ポリアミドＢ）のゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートである。
【図１１】実施例６で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−コハク酸−エチレンジアミンコポリマー（ポリアミドＣ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図１２】実施例６で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−コハク酸−エチレンジアミンコポリマー（ポリアミドＣ）のゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートである。
【図１３】実施例７で得られた（３−（４−（Ｎ−コハクアミノ）ベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸ポリマー（ポリアミドＤ）の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示すグラフである。
【図１４】実施例７で得られた（３−（４−（Ｎ−コハクアミノ）ベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸ポリマー（ポリアミドＤ）のゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートである。
【図１５】（ａ）はポリアミドＡの熱重量分析の結果を示すグラフ、（ｂ）はポリアミドＢの熱重量分析の結果を示すグラフ、（ｃ）はポリアミドＣの熱重量分析の結果を示すグラフ、（ｄ）はポリアミドＤの熱重量分析の結果を示すグラフである。
【図１６】実験例３において、（ａ）は溶媒として水を用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真、（ｂ）は溶媒としてクロロホルムを用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真、（ｃ）は溶媒としてトルエンを用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真、（ｄ）は溶媒としてアセトンを用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真である。
【図１７】実験例３において、溶媒としてアセトン、トルエンおよびアセトンを順に用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
〔３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）の調製〕
本発明の式（Ｉ）：
【００１７】
【化４】
2020033457.tif 000005
【００１８】
で表わされる３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）は、例えば、原料として３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）を用いることによって調製することができる。
【００１９】
３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）は、アスパルテームを環化反応させることによって容易に調製することができる。より具体的には、３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）は、例えば、アスパルテームをジメチルスルホキシドなどの有機溶媒に溶解させ、３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）が十分に生成するまでアスパルテームを４０〜９０℃程度の温度で環化反応させることによって調製することができる。生成した３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）は、アスパルテームの環化反応終了後の反応溶液から溶媒抽出によって回収することができる。回収された３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）は、必要により、貧溶媒で洗浄し、乾燥させてもよい。
【００２０】
３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）は、例えば、３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）の硫酸溶液に硝酸と濃硫酸との混合溶液を滴下し、０〜１０℃程度の温度で３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）と硝酸とを反応させることによって調製することができる。反応終了後、得られた反応溶液を氷水中に滴下し、当該反応溶液のｐＨが５となるように水酸化ナトリウム水溶液で中和することが好ましい。
【００２１】
生成した３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）は、前記反応溶液から酢酸エチルなどの抽出溶媒で抽出し、生成した有機層および水層のうち有機層を回収し、回収された有機層から溶媒を除去することによって回収することができる。得られた３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）は、必要により、減圧乾燥などの方法によって乾燥させてもよい。
【００２２】
〔３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）の調製〕
式（II）：
【００２３】
【化５】
2020033457.tif 000006
【００２４】
で表わされる３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）は、３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）を還元させることによって調製することができる。より具体的には、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）は、例えば、３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）の水溶液を調製し、当該水溶液にニッケル、ラネーニッケル、白金、パラジウムなどの貴金属触媒または当該貴金属触媒を活性炭、アルミナなどの担体に担持させた触媒を添加し、水素ガス雰囲気中で２０〜７０℃程度の温度にて３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）を還元させることによって調製することができる。
【００２５】
３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）を還元させることによって得られた反応溶液を濾過することにより、触媒を除去することができる。当該濾過によって得られた濾液から溶媒を除去することにより、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）を回収することができる。回収された３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）は、必要により、減圧乾燥などの方法によって乾燥させてもよい。
【００２６】
前記で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）は、本発明のポリアミドの原料モノマーとして用いることができる。
【００２７】
〔ポリアミドの調製〕
本発明のポリアミドは、式(III):
【００２８】
【化６】
2020033457.tif 000007
【００２９】
で表わされる単位を有することを特徴とする。
【００３０】
本発明のポリアミドは、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）を含有するモノマー成分を重合させることによって調製することができる。
【００３１】
モノマー成分は、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）のみで構成されていてもよく、本発明の目的を阻害しない範囲内でアミノ基およびカルボキシル基を有する他のモノマーが含まれていてもよい。他のモノマーとしては、例えば、Ｌ−フェニレンアラニンなどの必須アミノ酸、ｍ−アミノ安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、４−カルボキシ-４’−アミノビフェニル、６−アミノナフトエ酸などの芳香族アミノ酸、β−アミノプロパン酸、γ−アミノブタン酸などのω−アミノ脂肪酸などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの他のモノマーは、それぞれ単独で用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。
【００３２】
モノマー成分は、溶液重合法または塊状重合法によって重合させることができる。これらの方法のなかでは、ポリアミドを効率よく製造する観点から溶液重合法が好ましい。
【００３３】
３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）を溶液重合法によって重合させる際には有機溶媒が用いられる。
【００３４】
有機溶媒としては、例えば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、オクタノールなどのアルコール系有機溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン系有機溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル、乳酸エチルなどのエステル系有機溶媒；エチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテルなどのエーテル系有機溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素化合物系有機溶媒などが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。これらの有機溶媒のなかでは、ポリアミドを効率よく製造する観点から、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド系有機溶媒が好ましい。
【００３５】
有機溶媒の量は、特に限定されないが、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）を効率よく重合させる観点から、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）１００質量部あたり、１００〜３００ｍＬ程度であることが好ましい。
【００３６】
モノマー成分には、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）のカルボキシル基を活性させる観点から、縮合剤として亜リン酸トリフェニルとピリジンとを添加するか、または亜リン酸トリフェニルとピリジンとからなる錯体を含有させることが好ましい。モノマー成分の全量１モルあたりの縮合剤の量は、３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）のカルボキシル基の活性化率が一定ではないことから一概には決定することができないが、通常、１〜２モル程度であることが好ましい。
【００３７】
モノマー成分の重合温度は、ポリアミドを効率よく製造する観点から、８０〜１２０℃程度であることが好ましい。モノマー成分を重合させる際の雰囲気は、特に限定されず、空気、窒素ガスなどの不活性ガスなどであってもよいが、空気中に含まれている酸素による影響を受けないようにする観点から、不活性ガスであることが好ましい。また、モノマー成分を重合させる際の雰囲気は、常圧であってもよく、必要により減圧または加圧であってもよい。
【００３８】
モノマー成分の重合反応時間は、反応温度などの重合条件などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、１２〜６０時間程度である。
【００３９】
以上のようにしてモノマー成分を重合させることにより、ポリアミドを得ることができる。生成したポリアミドが式(III)で表わされる繰返し単位を有することは、例えば、1Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、13Ｃ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル、赤外吸収（ＩＲ）スペクトル、フーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルなどにより、生成したポリアミドを分析することによって容易に確認することができる。
【００４０】
ポリアミドの数平均分子量および重量平均分子量は、耐熱性、機械的強度、およびポリアミドの溶解性を向上させる観点から、好ましくは５０００〜３０万、より好ましくは６０００〜１０万、さらに好ましくは７０００〜５万である。ポリアミドの数平均分子量は、例えば、ゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）などによって容易に測定することができる。
【００４１】
なお、前記ポリアミドには、本発明の目的を阻害しない範囲内で、当該ポリアミド以外の他のポリマーが含まれていてもよい。
【００４２】
本発明のポリアミドは、例えば、水、食塩水、塩酸、水酸化ナトリウム水溶液、酢酸ジメチル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどのポリアミドに対する良溶媒に溶解させた溶液として用いることができる。本発明のポリアミドを良溶媒に溶解させた溶液は、例えば、キャスティングなどの方法により、フィルムなどの所定の形状に容易に成形することができる。
【００４３】
また、本発明のポリアミドは、粒子の形態で用いることができる。ポリアミド粒子は、例えば、ポリアミドに対して貧溶媒である有機溶媒中に分散させ、得られた分散体を基板上に塗布または滴下し、当該分散体を乾燥させることによって得ることができる。ポリアミドに対して貧溶媒である有機溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、シリコーン油、アセトン、ベンゼン、トルエン、キシレン、n−ヘキサンなどが挙げられるが、本発明は、かかる例示のみに限定されるものではない。
【００４４】
本発明のポリアミドは、貧溶媒として使用される有機溶媒の種類を変更することにより、球状をはじめ、異方形、不定形などの形状を有する粒子を調製することができる。したがって、本発明のポリアミドは、その用途に応じた粒子形態に調製することができるという利点を有する。例えば、本発明のポリアミドを用い、貧溶媒として使用される有機溶媒の種類を選択することにより、薬物輸送用粒子に適した球状を有する粒子を調製することができることから、例えば、ドラッグデリバリーシステムに使用されるマイクロカプセルなどの生体用材料、高密度充填剤などの用途に使用することができる。
【００４５】
ポリアミド粒子の粒子径は、当該ポリアミドの用途などによって異なるので一概には決定することができないが、通常、０．５〜５０μｍ程度である。
【００４６】
以上のようにして得られる本発明のポリアミドは、粉末化させやすく、耐薬品性、耐熱性などに優れていることから、これらの性質が要求される用途、例えば、耐熱性フィラー、ドラッグデリバリーシステムに使用される生体用材料などの用途に使用することが期待される。
【実施例】
【００４７】
次に、本発明を実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明は、かかる実施例のみに限定されるものではない。
【００４８】
なお、以下の各実施例および比較例で得られた化合物の物性は、以下の方法に基づいて調べた。
【００４９】
〔1Ｈ−ＮＭＲ〕
ブルカー(BRUKER)社製、商品名: AVANCE III HD NMR Spectrometer 400 MHzを用い、サンプル１０ｍｇをジメチルスルホキシド０．６ｍＬに溶解させて得られた溶液をガラス製サンプルチューブに移し、２５℃で積算回数１６にて核磁気共鳴（1Ｈ−ＮＭＲ）を測定した。
【００５０】
〔フーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）分析〕
パーキン・エルマー（Perkin Elmer）社製、商品名：Spectrum 100 (ATR法)を用い、４００〜４０００ｃｍ-1の測定波数で積算回数８回にてフーリエ変換赤外分光を測定した。
【００５１】
〔重量平均分子量、数平均分子量および分子量分散度〕
ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、以下の測定条件下で重量平均分子量および数平均分子量を測定し、分子量分散度を求めた。
（測定条件）
・送液ポンプユニット：日本分光（株）製、品番：ＰＵ−２０８０
・カラムオーブン：ジーエルサイエンス（株）製、品番：ＣＯ６３１Ａ、設定温度：４０℃
・紫外可視検出器：日本分光（株）製、品番：ＵＶ−２０７５
・示差屈折計：日本分光（株）製、品番：ＲＩ−２０３１
・カラム：ショウデックス（Ｓｈｏｄｅｘ）社製、品番：ＳＢ−８０６ＭＨＱ、２本
・標準物質：ポリスチレンスタンダード（分子量：１３９０、２７８０、６９４０、１８３００、５１２００、１２４０００、２６６０００、６５９０００、１３９００００、２７０００００)
・移動相：０．０１ｍｏｌ／ＬのＬｉＢｒのＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド溶液（溶液の流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ）
【００５２】
実施例１〔３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）の調製〕
アスパルテーム５．８６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド２０ｍＬに添加し、得られた溶液を８０℃で８時間撹拌することにより、アスパルテームを環化させて３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）を含有する反応溶液を得た。
【００５３】
前記で得られた反応溶液をアセトン３００ｍＬとｎ−ヘキサン３００ｍＬとの混合溶媒に滴下することにより、３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）を白色の固体として析出させて回収した。前記で得られた白色の固体を減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）４．６１ｇ（１７．６ｍｍｏｌ）を得た（収率：８８％）。
【００５４】
前記で得られた３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）の1Ｈ−ＮＭＲを図１に示す。また、前記で得られた３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを図２に示す。
【００５５】
実施例２〔３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）の調製〕
実施例１と同様にして得られた３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）１．３０ｇ（４．９６ｍｍｏｌ）を濃硫酸３０ｍＬに０℃で溶解させ、得られた溶液に硝酸１ｍＬと濃硫酸４ｍＬとの混合溶媒を滴下し、３−ベンジル−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＤＫＰ）と硝酸とを５分間反応させた。反応終了後、得られた反応溶液を氷水３００ｍＬに滴下し、当該反応溶液のｐＨが５となるように０．１ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。
【００５６】
次に、前記反応溶液を酢酸エチル２００ｍＬで３回抽出し、有機層を回収し、当該有機層から溶媒を除去し、得られた固体を減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、式（Ｉ）：
【００５７】
【化７】
2020033457.tif 000008
【００５８】
で表わされる３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）１．１１ｇ（３．６１ｍｏｌ）を得た（収率：７３％）。
【００５９】
前記で得られた３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）の1Ｈ−ＮＭＲを図３に示す。また、前記で得られた３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを図４に示す。
【００６０】
実施例３〔３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）の調製〕
実施例２と同様にして得られた３−（４−ニトロベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＮＡＤＫＰ）０．５０ｇ（１．６３ｍｍｏｌ）を蒸留水２０ｍＬに溶解させ、得られた水溶液に５％パラジウム−活性炭素０．１１ｇを添加し、水素気流下で５０℃の温度で６時間撹拌することにより、反応を行なった。反応終了後、得られた反応溶液を濾過し、得られた濾液に含まれている溶媒を除去し、減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、式（II）：
【００６１】
【化８】
2020033457.tif 000009
【００６２】
で表わされる３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）０．４０ｇ（１．４４ｍｏｌ）を得た（収率：８８％）。
【００６３】
前記で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）の1Ｈ−ＮＭＲを図５に示す。また、前記で得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）のフーリエ変換赤外分光（ＦＴ−ＩＲ）スペクトルを図６に示す。
【００６４】
実施例４〔ポリアミドＡの調製〕
実施例２と同様にして得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）５５．０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル４０μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン５０μＬ（０．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン１００μＬに添加し、窒素気流下で溶解させ、得られた溶液を１００℃の温度で４８時間加熱することによって反応させた。反応終了後、得られた反応溶液をアセトン中に滴下し、析出した固体を回収し、減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、ポリアミドＡを得た。
【００６５】
前記で得られたポリアミドＡの1Ｈ−ＮＭＲを図７に示す。また、前記で得られたポリアミドＡのゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートを図８に示す。これらの結果から、前記で得られたポリアミドＡは、式(III):
【００６６】
【化９】
2020033457.tif 000010
【００６７】
で表わされる繰返し単位を有する３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）ホモポリマーであり、数平均分子量（Ｍｎ）が１６４００であり、重量平均分子量（Ｍｗ）が１９３００であり、分子量分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．１８であることが確認された。
【００６８】
実施例５〔ポリアミドＢの調製〕
実施例２と同様にして得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）２７．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、Ｌ−フェニルアラニン１６．５ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル４０μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン５０μＬ（０．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン１００μＬに添加し、窒素気流下で溶解させ、得られた溶液を１００℃の温度で４８時間加熱することによって反応させた。反応終了後、得られた反応溶液をアセトン中に滴下し、析出した固体を回収し、減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、ポリアミドＢを得た。
【００６９】
前記で得られたポリアミドＢの1Ｈ−ＮＭＲを図９に示す。また、前記で得られたポリアミドＢのゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートを図１０に示す。これらの結果から、前記で得られたポリアミドＢは、式(III):
【００７０】
【化１０】
2020033457.tif 000011
【００７１】
で表わされる単位を含む繰返し単位を有する３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）−Ｌ−フェニルアラニンコポリマーであり、数平均分子量（Ｍｎ）が１３６００であり、重量平均分子量（Ｍｗ）が１７６００であり、分子量分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．２９であることが確認された。
【００７２】
実施例６〔ポリアミドＣの調製〕
実施例２と同様にして得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）２７．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、コハク酸１１．８ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、エチレンジアミン６μＬ（０．１ｍｍｏｌ）、亜リン酸トリフェニル４０μＬ（０．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン５０μＬ（０．６ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン１００μＬに添加し、窒素気流下で溶解させ、得られた溶液を１００℃の温度で４８時間加熱することによって反応させた。反応終了後、得られた反応溶液をアセトン中に滴下し、析出した固体を回収し、減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、ポリアミドＣを得た。
【００７３】
前記で得られたポリアミドＣの1Ｈ−ＮＭＲを図１１に示す。また、前記で得られたポリアミドＣのゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートを図１２に示す。これらの結果から、前記で得られたポリアミドＣは、式(III):
【００７４】
【化１１】
2020033457.tif 000012
【００７５】
で表わされる単位を含む繰返し単位を有する３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−コハク酸−エチレンジアミンコポリマーであり、数平均分子量（Ｍｎ）が１３６００であり、重量平均分子量（Ｍｗ）が１５９００であり、分子量分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．１７であることが確認された。
【００７６】
実施例７〔ポリアミドＤの調製〕
実施例２と同様にして得られた３−（４−アミノベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸（ＡＡＤＫＰ）２７．７ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）およびコハク酸無水物１０．０ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）をＮ−メチル−２−ピロリドン１００μＬに溶解させ、得られた溶液に超音波を３時間かけることにより、反応させた。反応終了後、得られた反応溶液をアセトン中に滴下し、析出した固体を回収し、減圧下（約１〜１０ｋＰａ）で１００℃の温度で乾燥させることにより、ポリアミドＤを得た。
【００７７】
前記で得られたポリアミドＤの1Ｈ−ＮＭＲを図１３に示す。また、前記で得られたポリアミドＤのゲルパーミエイションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）のチャートを図１４に示す。これらの結果から、前記で得られたポリアミドＤは、式(III):
【００７８】
【化１２】
2020033457.tif 000013
【００７９】
で表わされる単位を含む繰返し単位を有する（３−（４−（Ｎ−コハクアミノ）ベンジル）−２，５−ジケトピペラジン−６−酢酸ポリマーであり、数平均分子量（Ｍｎ）が１４６００であり、重量平均分子量（Ｍｗ）が１９８００であり、分子量分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）が１．３６であることが確認された。
【００８０】
実験例１
実施例４で得られたポリアミドＡ１０ｍｇおよび表１に示す各種溶媒１ｍＬを混合し、室温下で撹拌することにより、混合物を得た。前記で得られた混合物を用いてポリアミドの溶解性を目視にて調べ、以下の評価基準に基づいて溶解性を評価した。
【００８１】
〔評価基準〕
◎：室温下で約１６時間放置したときにポリアミドが溶解している。
〇：室温下で約１６時間放置したときにポリアミドが溶解していなかったが、混合物を８０℃に加熱することにより、ポリアミドが容易に溶解する。
×：混合物を８０℃に加熱してもポリアミドが溶解しない。
【００８２】
【表１】
2020033457.tif 000014
【００８３】
表１に示された結果から、本発明のポリアミドは、水または水性溶媒に容易に溶解することから、良溶媒としてこれらの溶媒を用い、当該溶媒に溶解させて得られた溶液をキャスティングなどの方法によってフィルムなどの所定形状に容易に成形することができることがわかる。また、本発明のポリアミドは、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどの有機塩素系溶媒、ｎ−ヘキサン、アセトン、テトラヒドロフランなどの有機溶媒に対して不溶であることから、これらの不溶性有機溶媒（貧溶媒）に対する耐溶媒性に優れているので、当該不溶性有機溶媒と接触して使用される用途に用いることができるものと考えられる。
【００８４】
実験例２
前記で得られたポリアミドＡ〜Ｄの耐熱性を以下の方法に基づいて調べた。その結果を図１５に示す。図１５において、（ａ）はポリアミドＡの熱重量分析の結果を示すグラフ、（ｂ）はポリアミドＢの熱重量分析の結果を示すグラフ、（ｃ）はポリアミドＣの熱重量分析の結果を示すグラフ、（ｄ）はポリアミドＤの熱重量分析の結果を示すグラフである。
【００８５】
図１５に示された結果から、ポリアミドＡ〜Ｄは、いずれも、約２５０℃以上の耐熱性を有しており、それらのなかでもポリアミドＡは、約３００℃以上の耐熱性を有することがわかる。
【００８６】
〔ポリアミドの耐熱性の測定方法〕
ポリアミドの耐熱性は、示差熱−熱重量同時測定装置〔（株）日立製作所製、品番：ＳＴＡ７２００〕、サンプル５ｍｇおよびプラチナパンを用い、窒素雰囲気下（窒素ガス流量：２００ｍＬ／ｍｉｎ）でリファレンスをブランク（サンプルなし）とし、測定前に２５℃から２００℃まで昇温速度２０℃／ｍｉｎで加熱し、２００℃で２０分間保持した後、２００℃から２５℃まで降温速度２０℃／ｍｉｎで冷却し、２５℃で２０分間保持し、その間に熱重量分析を行なった。
【００８７】
実験例３
前記で得られたポリアミドＡを溶媒中に室温下では分散させることにより、分散体を得た。前記で得られた分散体をシリンジに取り、その約５ｍＬをガラスプレート上に滴下して室温下で乾燥させた。得られた乾燥物の電子顕微鏡写真を図１６に示す。
【００８８】
図１６において、（ａ）は溶媒として水を用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真、（ｂ）は溶媒としてクロロホルムを用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真、（ｃ）は溶媒としてトルエンを用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真、（ｄ）は溶媒としてアセトンを用いたときの乾燥物の電子顕微鏡写真である。
【００８９】
また、前記で得られたポリアミドＡを室温下でアセトン中に分散させ、得られた分散体にトルエンを添加してポリアミドＡを分散させた後、得られた分散体にさらにアセトンを添加してポリアミドＡを分散させることにより、分散体を得た。前記で得られた分散体をシリンジに取り、その約５ｍＬをガラスプレート上に滴下して室温下で乾燥させた。得られた乾燥物の電子顕微鏡写真を図１７の電子顕微鏡写真に示す。
【００９０】
図１６および図１７に示された結果から、本発明のポリアミドを用い、貧溶媒の有機溶媒の種類を変更することにより、球状をはじめ、異方形、不定形などの種々の形状を有するポリアミド粒子を容易に調製することができることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明のポリアミドは、主鎖にペプチド結合２個を有することから、強い水素結合性を有するので、例えば、機械的強度、透明性、屈折率などを改良する目的で使用される高分子添加剤として使用することが期待される。
【００９２】
また、分散媒として使用される有機溶媒の種類を変更することにより、本発明のポリアミドの粒子形態を適宜制御することができ、薬物輸送用粒子に適した球状粒子を調製することができることから、例えば、ドラッグデリバリーシステムに使用されるマイクロカプセルなどの生体用材料、高密度充填剤などの用途に使用することが期待される。
【００９３】
さらに、本発明のポリアミドは、水や水性溶媒などに対する溶解性に優れているので成形型を用いて所定形状に容易に成形することができるとともに、耐熱性にも優れているので、例えば、既存のポリアミドの代替ポリマーなどとして使用することが期待されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2020033457.tif 000025
【図８】
2020033457.tif 000026
【図９】
2020033457.tif 000027
【図１０】
2020033457.tif 000028
【図１１】
2020033457.tif 000029
【図１２】
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【図１３】
2020033457.tif 000031
【図１４】
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【図１５】
2020033457.tif 000033
【図１６】
2020033457.tif 000034
【図１７】
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