(57)【要約】      （修正有）【課題】細胞間脂質のラメラ構造を回復させ、角層バリア機能を向上させることができ、かつ経時安定性に優れるベシクル含有組成物の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、特定のアルキルグリコシドを含むベシクルを含有する組成物。2020033335.tif 000011（一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は独立して炭素数６〜２０のアシル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立してアセチル基又は水素原子を表す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、下記一般式（２）で表されるアルキルグリコシドを含むベシクルを含有する組成物。
【化１】
2020033335.tif 000009
（一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は独立して炭素数６〜２０のアシル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立してアセチル基又は水素原子を表す。）
【化２】
2020033335.tif 000010
（一般式（２）において、Ｎは１〜７の整数を表し、Ｒは独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｎは１〜４の整数を表す。）
【請求項２】
前記マンノシルエリスリトールリピッドと前記アルキルグリコシドとを、質量比９：１〜３：２で含有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記マンノシルエリスリトールリピッドと前記アルキルグリコシドとの総含有量が、組成物全体に対して６５質量％未満である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
皮膚外用剤である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
皮膚角層下層のラメラ構造の改善用である、請求項４に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤として好適なベシクル含有組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
角層は皮膚の最外層に存し、外部からの物理的・化学的刺激を防ぐ皮膚バリア機能を有する重要な生体防御器官である。かかる皮膚バリア機能は主に、角層を構成する角層細胞の緻密な重層構造に由来する。角層細胞又はその重層構造物である角層に異常が生じると、生体外異物の侵入を阻止することができなくなり、生体内に好ましくない細菌、ウイルス、生体に悪影響を及ぼす物質が入り込み、炎症などの疾病を引き起こし、生体内物質の生体内への保持が不全となる。また、皮膚からの水の散逸を抑制することができなくなり、皮膚の水分量を低下させ、皮膚の乾燥感、みずみずしさ等の見た目の美観を損なうこととなる。
このような角層のバリア機能の向上を企図して、種々の有効成分を配合する化粧料等の皮膚外用剤が開発されてきた（特許文献１〜２）。
【０００３】
マンノシルエリスリトールリピッドは、酵母が作る天然系の界面活性剤いわゆるバイオサーファクタントである。皮膚外用剤への配合成分としても用いられ、抗炎症効果・抗アレルギー効果（特許文献３）、養毛・育毛効果（特許文献４）、抗菌効果（特許文献５）、肌荒れ改善効果（特許文献６）等を奏することが知られている。
また、マンノシルエリスリトールリピッドとショ糖脂肪酸エステルとからなるベシクルを含有する組成物を皮膚に投与すると、角層下層の細胞間脂質のラメラ構造を回復させ、角層バリア機能をきわめて向上させることも報告されている（特許文献７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００１−２６１５２０号公報
【特許文献２】特開２００１−２４０５２９号公報
【特許文献３】特開２００５−６８０１５号公報
【特許文献４】特開２００３−２６１４２４号公報
【特許文献５】特開昭５７−１４５８９６号公報
【特許文献６】国際公開２００７−０６０９５６号公報
【特許文献７】特開２０１２−１４５８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
特許文献７に記載のベシクル含有組成物は、角層バリア機能の向上に有用であるが、経時安定性とりわけ高温保存下での安定性に難がある場合がある。
かかる状況に鑑みて、細胞間脂質のラメラ構造を回復させ、角層バリア機能を向上させることができ、かつ経時安定性に優れるベシクル含有組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、マンノシルエリスリトールリピッドと特定のアルキルグリコシドとが微細なベシクルを形成することを見出し、それにより経時安定性に優れるベシクル含有組成物となることに想到した。そして、該ベシクルを皮膚に投与すると角層下層において相転移して平板ラメラを形成し、細胞間脂質の欠損を埋め、その結果角層バリア機能を向上させ得ることに想到し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、下記一般式（２）で表されるアルキルグリコシドを含むベシクルを含有する組成物。
【０００８】
【化１】
2020033335.tif 000002
（一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は独立して炭素数６〜２０のアシル基を表し、Ｒ３及びＲ４は独立してアセチル基又は水素原子を表す。）
【０００９】
【化２】
2020033335.tif 000003
（一般式（２）において、Ｎは１〜７の整数を表し、Ｒは独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、ｎは１〜４の整数を表す。）
［２］前記マンノシルエリスリトールリピッドと前記アルキルグリコシドとを、質量比９：１〜３：２で含有する、［１］に記載の組成物。
［３］前記マンノシルエリスリトールリピッドと前記アルキルグリコシドとの総含有量が、組成物全体に対して６５質量％未満である、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］皮膚外用剤である、［１］〜［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］皮膚角層下層のラメラ構造の改善用である、［４］に記載の組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明により、角層バリア機能を向上させることができ、かつ経時安定性に優れるベシクル含有組成物が提供される。前記バリア機能の向上は、ベシクルの平板ラメラ構造への相転移により細胞間脂質のラメラ構造の修復によるものである。また、前記経時安定性は、ベシクル粒子が微細であることによる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】ベシクル含有組成物の偏光顕微鏡像写真。
【図２】ベシクル含有組成物のＸ線小角散乱法による測定チャート。
【図３】ベシクル含有組成物の動的光散乱法による粒子径測定チャート。
【図４】ベシクル含有組成物塗布前後の角層下層細胞の透過型電子顕微鏡写真。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明に係るベシクルは、一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、一般式（２）で表されるアルキルグリコシドとを含む。
【００１３】
一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドは、マンノースの４位および６位のアセチル基の有無からＭＥＬ−Ａ、ＭＥＬ−Ｂ、ＭＥＬ−Ｃ及びＭＥＬ−Ｄの４種類が知られており、いずれも本発明に用いることができるが特にＭＥＬ−Ｂが好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は、独立して炭素数６〜２０の飽和又は不飽和であるアシル基を表す。Ｒ３及びＲ４は、独立してアセチル基又は水素原子を表す。すなわち、ＭＥＬ−Ａは、式（１）中、マンノースの２位、３位に炭素数６〜２０の飽和又は不飽和であるアシル基を有し、マンノースの４位、６位にアセチル基を有する化合物である。ＭＥＬ−Ｂは、式（１）中、マンノースの２位、３位に炭素数６〜２０の飽和又は不飽和であるアシル基を有し、マンノースの４位に水素、６位にアセチル基を有する化合物である。ＭＥＬ−Ｃは、式（１）中、マンノースの２位、３位に炭素数６〜２０の飽和又は不飽和であるアシル基を有し、マンノースの４位にアセチル基、６位に水素を有する化合物である。ＭＥＬ−Ｄは、式（１）中、マンノースの２位、３位に炭素数６〜２０の飽和又は不飽和であるアシル基を有し、マンノースの４位、６位に水素を有する化合物である。
一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドは、一種類を用いることもできるし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１４】
【化３】
2020033335.tif 000004
【００１５】
一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドは、任意の方法で製造することができ、例えば公知の生産微生物を用いた周知の発酵方法を行うことにより製造できる。かかる発酵による製造は、Pseudozyma antarctica NBRC 10736やCandida  antarctica、Candida sp.等を常法に従って培養することにより行うことができる。
【００１６】
本発明の組成物における一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドの含有量は、組成物全体に対して０．００１〜１０質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましい。かかる範囲で用いることにより、組成物中で安定なベシクルが形成されやすくなり、また角層下層において平板ラメラ構造を形成しやすくなる。
【００１７】
一般式（２）で表されるアルキルグリコシドは、糖類と脂肪族アルコールとが、末端の糖の１位の水酸基で縮合している構造を有する。
一般式（２）で表されるアルキルグリコシドにおける糖類部分は、単糖類又は多糖類の残基であり、α体とβ体のいずれでもよく、アルキルグリコシドの親水部を構成する。
一般式（２）で表されるアルキルグリコシドにおける脂肪鎖は、疎水部を構成する。分岐鎖はあってもなくてもよいが、好ましくは分岐鎖を有する。
一般式（２）中、Ｎは１〜７の整数を表す。Ｒは、独立して水素原子又は炭素数１〜３のアルキル基を表し、より好ましくはメチル基である。ｎは、１〜４の整数を表し、より好ましくは２又は３である。
一般式（２）で表されるアルキルグリコシドの具体例としては、マルトースとヘキサヒドロファルネソールのグリコシド体（Ｍａｌ２Ｆａｒ）、マルトトリオースとヘキサヒドロファルネソールのグリコシド体（Ｍａｌ３Ｆａｒ）、マルトトリオースとジヒドロフィトールのグリコシド体（Ｍａｌ３Ｐｈｙｔ）等が挙げられ、Ｍａｌ２Ｆａｒが特に好ましい。
一般式（２）で表されるアルキルグリコシドは、一種類を用いることもできるし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００１８】
【化４】
2020033335.tif 000005
【００１９】
一般式（２）で表されるアルキルグリコシドは、例えば、臭化糖を用いるグリコシル化法、フッ化糖を用いるグリコシル化法、トリクロロアセトイミデートを用いるグリコシル化法、アセチル化糖を用いるグリコシル化法等、種々の周知の方法により取得することができ、より具体的には特許３８８２０６７号、特許４８１７４３５号、特許５２０７４２０号、特開２０１３−１２９６６０号公報、特開２０１２−１７３１８号公報等に記載の合成工程が挙げられる。
【００２０】
本発明の組成物における一般式（２）で表されるアルキルグリコシドの含有量は、組成物全体に対して０．３〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。かかる範囲で用いることにより、組成物中で安定なベシクルが形成されやすくなり、また角層下層において平板ラメラ構造を形成しやすくなる。
【００２１】
本発明に係るベシクルは、一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、一般式（２）で表されるアルキルグリコシドとを含む小球体である。内部に他の成分を内包し得る構造であってもよい。ベシクルが形成されていることは、例えば動的光散乱（ＤＬＳ）法等により粒子径を測定することにより確認できる。本発明に係るベシクルはその粒子径が小さく、通常４０〜２００ｎｍの、好ましくは６０〜１５０ｎｍの平均粒子径を有する。このような微細な粒子であることにより、組成物の皮膚浸透性が向上し、より角層バリア機能を向上させることができる。なお、角層バリア機能の向上には、組成物適用前よりも角層バリア機能を高めること、および組成物適用前に通常よりも低下していた角層バリア機能を回復させること、が含まれる。さらに、経時安定性とりわけ高温保存下でも白濁しない等の安定性に優れる。
【００２２】
本発明に係るベシクルは、皮膚に適用されると相転移により平板状ラメラ構造を形成する。かかるラメラが細胞間脂質の欠損を埋めるため、皮膚バリア機能を向上させ、乾燥肌や肌荒れ等を改善することができる。平板状ラメラが形成されていることは、例えば偏光像におけるモザイク模様を観察したりＸ線小角散乱（ＳＡＸＳ）法により面間隔を観察し
たりすることにより確認できる。
【００２３】
本発明に係るベシクルは、一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、一般式（２）で表されるアルキルグリコシドとを、質量比９：１〜３：２で含むことが好ましく、４：１〜３：２で含むことがより好ましい。かかる範囲で用いることにより、角層下層において平板ラメラ構造を形成しやすくなる。
通常、ベシクル含有組成物においては含まれる水分量が多くなると平板ラメラ構造への相転移は起こりにくい。しかしながら、本発明のベシクル含有組成物において、一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、一般式（２）で表されるアルキルグリコシドとの総含有量は、組成物全体に対して６５質量％未満であってよく、界面活性剤以外の、水分や他の成分の含有量が多くても肌に適用するとベシクルから平板ラメラ構造に相転移することができる。
【００２４】
本発明に係るベシクルは、一般式（１）で表されるマンノシルエリスリトールリピッドと、一般式（２）で表されるアルキルグリコシドの他の成分を含んでもよく、例えばベシクルの脂質二重膜構造を強化する成分をさらに含むことが好ましい。かかる成分としては、特に限定されないが、例えばコレステロール、カンペステロール、シトステロール、スティグマスタノールなどのフィトステロール等ステロール類及びその配糖体、スフィンゴシン、スフィンゴ糖脂質、スフィンゴリン脂質等のスフィンゴ関連物質などを好適に挙げられる。
【００２５】
本発明のベシクル含有組成物は常法により調製することができる。具体的には、ホモミキサー、ディスパーミキサー、エクストルーダー、マイクロフルイダイザー等を用いて整粒し、ベシクルを調製する方法が挙げられる。このようにしてして得られたベシクルは、組成物中へ均一かつ安定に分散することができ、また皮膚内への浸透性に優れる。また、ベシクル高含有の組成物を先に調製しておいて、さらに水等の他の成分を加えて希釈したり、乳化組成物に配合したりしてもよい。
本発明のベシクル含有組成物を後述する皮膚外用剤の態様とする場合、ベシクルの含有量は組成物全体に対して０．００１〜１０質量％が好ましく、０．０１〜１質量％がより好ましい。
【００２６】
本発明のベシクル含有組成物は、皮膚外用剤の態様に好適である。皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与されるものであれば特段の限定はなく、例えば、化粧料、医薬部外品、医薬品、皮膚外用雑貨等が好ましく挙げられ、化粧料が特に好ましい。化粧料としては、基礎化粧料、毛髪化粧料、メークアップ化粧料の何れもが適用可能であるが、基礎化粧料に適用することが特に好ましい。
また、皮膚外用剤の剤型としては、ローション剤形、乳液剤形、エッセンス剤形、クリーム剤形、粉体含有剤形のいずれでも制限されない。
【００２７】
本発明のベシクル含有組成物は、皮膚角層下層のラメラ構造の細胞間脂質の欠損を埋めるため、ラメラ構造の改善のための用途に好適である。さらには、ラメラ構造が改善されることにより皮膚バリア機能向上効果が得られるので、皮膚の保湿用、乾燥肌改善用、肌荒れ改善用等の用途にも好適である。
【００２８】
本発明のベシクル含有組成物には、前述した成分以外にも、本発明の効果を損なわない限りにおいて任意に含有させることができる。かかる任意成分としては、皮膚外用剤等の態様とする場合は通常化粧料に配合される、各種有効成分、油性成分、界面活性剤、多価アルコール、増粘剤、粉体類、紫外線防御剤、保湿剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗菌剤、酸化防止剤・酸化防止助剤等が挙げられる。
【００２９】
有効成分としては、美白成分、シワ改善成分、抗炎症成分、動植物由来の抽出物等が挙げられる。
これらの有効成分は、ベシクル内部に内包させる態様としてもよい。
【００３０】
美白成分としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、４−ｎ−ブチルレゾルシノール、アスコルビン酸グルコシド、３−О−エチルアスコルビン酸、トラネキサム酸、アルブチン、エラグ酸、コウジ酸、リノール酸、ニコチン酸アミド、５，５'−ジプロピルビフェニル−２，２'−ジオール、５'−アデニル酸二ナ
トリウム、トラネキサム酸セチル、４−メトキシサリチル酸カリウム塩、ハイドロキノン、パントテン酸等が挙げられる。
化粧料における美白成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、０．３〜５質量％がより好ましい。
【００３１】
シワ改善成分としては、一般的に化粧料に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、三フッ化イソプロピルオキソプロピルアミノカルボニルピロリジンカルボニルメチルプロピルアミノカルボニルベンゾイルアミノ酢酸ナトリウム、ニコチン酸アミド、ビタミンＡ又はその誘導体（レチノール、レチナール、レチノイン酸、トレチノイン、イソトレチノイン、レチノイン酸トコフェロール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等）、ウルソール酸ベンジルエステル、ウルソール酸リン酸エステル、ベツリン酸ベンジルエステル、ベンジル酸リン酸エステルが挙げられる。
化粧料におけるシワ改善成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３２】
動植物由来の抽出物としては、一般的に医薬品、化粧料、食品等に用いられているものであれば特に限定はない。例えば、アケビエキス、アスナロエキス、アスパラガスエキス、アボカドエキス、アマチャエキス、アーモンドエキス、アルニカエキス、アロエエキス、アロニアエキス、アンズエキス、イチョウエキス、インドキノエキス、ウイキョウエキス、ウドエキス、エイジツエキス、エゾウコギエキス、エンメイソウエキス、オウゴンエキス、オウバクエキス、オウレンエキス、オタネニンジンエキス、オトギリソウエキス、オドリコソウエキス、オレンジエキス、カキョクエキス、カッコンエキス、カモミラエキス、カロットエキス、カワラヨモギエキス、キウイエキス、キューカンバーエキス、グアバエキス、クジンエキス、クチナシエキス、クマザサエキス、クララエキス、クルミエキス、グレープフルーツエキス、黒米エキス、クロレラエキス、クワエキス、ケイケットウエキス、ゲットウヨウエキス、ゲンチアナエキス、ゲンノショウコエキス、紅茶エキス、ゴボウエキス、コメエキス、コメ発酵エキス、コメヌカ発酵エキス、コメ胚芽油、コケモモエキス、サルビアエキス、サボンソウエキス、ササエキス、サンザシエキス、サンシャエキス、サンショウエキス、シイタケエキス、ジオウエキス、シコンエキス、シソエキス、シナノキエキス、シモツケソウエキス、シャクヤクエキス、ショウキョウエキス、ショウブ根エキス、シラカバエキス、スギナエキス、ステビアエキス、ステビア発酵物、セイヨウキズタエキス、セイヨウサンザシエキス、セイヨウニワトコエキス、セイヨウノコギリソウエキス、セイヨウハッカエキス、セージエキス、ゼニアオイエキス、センキュウエキス、センブリエキス、ソウハクヒエキス、ダイオウエキス、ダイズエキス、タイソウエキス、タイムエキス、タンポポエキス、茶エキス、チョウジエキス、チンピエキス、甜茶エキス、トウガラシエキス、トウキエキス、トウキンセンカエキス、トウニンエキス、トウヒエキス、ドクダミエキス、トマトエキス、納豆エキス、ニンジンエキス、ニンニクエキス、ノバラエキス、ハイビスカスエキス、バクモンドウエキス、ハスエキス、パセリエキス、バーチエキス、ハマメリスエキス、ヒキオコシエキス、ヒノキエキス、ビワエキス、フキタンポポエキス、フキノトウエキス、ブクリョウエキス、ブッチャーブルームエキス、ブドウエキス、ブドウ種子エキス、ヘチマエキス、ベニバナエキス、ペパーミントエキス、ボダイジュエキス、ボタンエキス、ホップエキス、マツエキス、マヨナラエキス、
マロニエエキス、ミズバショウエキス、ムクロジエキス、メリッサエキス、モズクエキス、モモエキス、ヤグルマギクエキス、ユーカリエキス、ユキノシタエキス、ユズエキス、ユリエキス、ヨクイニンエキス、ヨモギエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、ルイボス茶エキス、レイシエキス、レタスエキス、レモンエキス、レンギョウエキス、レンゲソウエキス、ローズエキス、ローズマリーエキス、ローマカミツレエキス、ローヤルゼリーエキス、ワレモコウエキス等のエキスが好ましいものとして挙げられる。
化粧料中における動植物由来抽出物の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３３】
抗炎症成分としては、アラントイン、イソプロピルメチルフェノール、クラリノン、グラブリジン、サリチル酸、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールニコチン酸エステル、トラネキサム酸、ニコチン酸アミド、パントテン酸、パントテニルアルコール等が挙げられ、好ましくは、サリチル酸及びその誘導体、トラネキサム酸及びその誘導体、パントテニルアルコール並びにパントテン酸及びその塩である。
化粧料中における抗炎症成分の含有量は、通常０．０１〜３０質量％であり、０．１〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。
【００３４】
油性成分としては、極性油、揮発性炭化水素油等が挙げられる。
極性油としては、合成エステル油として、ミリスチン酸イソプロピル、オクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、酢酸ラノリン、イソノナン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソセチル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジペンタエリスリトール脂肪酸エステル、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリル、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリスリトール、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパンを挙げることができる。
【００３５】
さらに、セチル２−エチルヘキサノエート、２−エチルヘキシルパルミテート、トリミリスチン酸グリセリル、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセライド、ヒマシ油脂肪酸メチルエステル、オレイン酸オイル、セトステアリルアルコール、アセトグリセライド、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、アジピン酸ジイソブチル、Ｎ−ラウロイル−Ｌ−グルタミン酸−２−オクチルドデシルエステル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、エチルラウレート、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、セバチン酸ジイソプロピル、コハク酸２−エチルヘキシル、酢酸エチル、酢酸ブチル、酢酸アミル、クエン酸トリエチル、オクチルメトキシシンナメート等も挙げられる。
【００３６】
また、天然油として、アボカド油、ツバキ油、タートル油、マカデミアナッツ油、トウモロコシ油、ミンク油、オリーブ油、ナタネ油、卵黄油、ゴマ油、パーシック油、小麦胚芽油、サザンカ油、ヒマシ油、アマニ油、サフラワー油、綿実油、エノ油、大豆油、落花生油、茶実油、カヤ油、コメヌカ油、シナギリ油、日本キリ油、ホホバ油、胚芽油、トリグリセリン、トリオクタン酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリル等が挙げられる。
【００３７】
揮発性炭化水素油としては、イソドデカン、イソヘキサデカン等が挙げられる。
【００３８】
界面活性剤としては、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、
ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等） 、グリセリン脂肪酸エステル類（モノステアリン酸グリセリル等）、プロピレ
ングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、等が挙げられる。
【００３９】
多価アルコールとしては、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２，４−ヘキシレングリコール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−オクタンジオール等が挙げられる。
【００４０】
増粘剤としては、グアーガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸，キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルキル変性カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
【００４１】
粉体類としては、表面を処理されていてもよい、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、表面を処理されていてもよい、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類、表面を処理されていてもよい、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類、レーキ化されていてもよい赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類、ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等の有機粉体類、が挙げられる。
【００４２】
紫外線防御剤としては、紫外線吸収剤や紫外線散乱剤が挙げられる。紫外線吸収剤としては、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２'−ヒドロキシ−５'−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−
メトキシ−４'−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類、等が挙げられる。
紫外線散乱剤としては、微粒子酸化チタン、微粒子酸化亜鉛等の微粒子金属酸化物が挙げられる。
【００４３】
保湿剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ムコイチン硫酸、カロニン酸、アテロコラーゲン、コレステリル−１２−ヒドロキシステアレート、乳酸ナトリウム、胆汁酸塩、ｄｌ−ピロリドンカルボン酸塩、短鎖可溶性コラーゲン、ジグリセリン（ＥＯ）ＰＯ付加物、イザヨイバラ抽出物、セイヨウノコギリソウ抽出物、メリロート抽出物等が挙げられる。
ｐＨ調製剤としては、例えば、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸−クエン酸ナトリウム、コハク酸−コハク酸ナトリウム等の緩衝剤等が挙げられる。
防腐剤としては、エチルパラベン、ブチルパラベン等が挙げられる。
抗菌剤としては、１，３−ブチレングリコールやパラオキシ安息香酸エステルなどの合成系の他、カプリリルグリコール、カプリル酸グリセリル、エチルヘキシルグリセリン、カプリルヒドロキサム酸等の天然抗菌物質も好ましく挙げられる。
酸化防止剤としては、例えば、トコフェロール類、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸エステル類等が挙げられる。酸化防止助剤としては、例えば、リン酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、ケファリン、ヘキサメタフォスフェイト、フィチン酸、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられる。
【実施例】
【００４４】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明は、その要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
【００４５】
＜製造例１＞
表１に示す処方成分を、ディスパーで回転数８０００ｒｐｍ、１０分間攪拌して、界面活性剤を合計で６０質量％含有するベシクル含有組成物を作製した。
【００４６】
【表１】
2020033335.tif 000006
【００４７】
＜試験例１＞偏光像観察
製造例１で調製した組成物を偏光顕微鏡（システム生物顕微鏡 ＢＸ５１、ＯＬＹＭＰ
ＵＳ社製）を用いて、室温にて、視野倍率２００倍で観察した。
結果を図１に示す。実施例１及び比較例１ともに平板ラメラやベシクル等の二分子膜構造に由来するモザイク像が観察された。この結果から、これらの組成物は角層下層水分量条件下（水分量４０質量％）において平板状ラメラ構造を形成することが確認された。
【００４８】
＜試験例２＞Ｘ線回折測定
製造例１で調製した組成物に対し、ＳＡＸＳ Ｓｐａｃｅ（Ａｎｔｏｎ Ｐａａｒ社製）を用いて、２０℃にてペーストセル使用下で、光照射時間を５分、積算回数を２回として、ＳＡＸＳ測定を行った。
結果を図２に示す。実施例１及び比較例１ともに、一次ピーク及び二次ピークの散乱ベクトル比（ｑ１／ｑ２）が１／２となる回折ピークが認められた。この結果から、これらの組成物は角層下層水分量条件下（水分量４０質量％）において平板状ラメラ構造を形成することが確認された。
【００４９】
＜製造例２＞
表２に示す処方に従ってベシクル含有組成物を作製した。すなわち、（イ）の各成分を８０℃で加熱溶解し、（ロ）の混合物を加え、ディスパーで回転数４０００ｒｐｍ、５分間攪拌した。実施例２並びに比較例２及び４はその後、さらに高速ミキサー（回転数２００００ｒｐｍ）で２０分間撹拌した。
【００５０】
【表２】
2020033335.tif 000007
【００５１】
＜試験例３＞粒子径測定
製造例２で調製した組成物を作製後２０℃にて１日静置した後、ＥＬＳ−Ｚ（大塚電子社製）を用いて、２５℃にて、ＰＩＮＨＯＬＥを５０μｍ、積算回数は７０回の条件下で、ＤＬＳ法による粒子径測定を行った。
結果を図３に示す。実施例２の方が、比較例２〜４よりも微細なベシクル粒子であった。
【００５２】
＜試験例４＞
製造例２で調製した組成物を作製後２０℃、室温、４０℃、又は５０℃にて３か月間静置した後に、色調、透明性、及びにおいの項目について観察を行った。
色調：実施例２の組成物は、４０℃までは全く問題なく、５０℃において２０℃のものと比べてわずかに黄味が強くなったが、使用上問題となるレベルの劣化ではなかった。
透明性：実施例２の組成物は、４０℃、室温、５０℃において、２０℃のものと比べてわずかに濁りが認められたが、使用上問題となるレベルの劣化ではなかった。比較例３及び４の組成物は、４０℃、室温、５０℃において、２０℃のものと比べて明らかな濁りが認められ、使用上に影響となるレベルの劣化であった。
におい：実施例２の組成物は、４０℃、５０℃において、２０℃のものと比べてわずかにレシチン由来の基剤臭が認められたが、使用上問題となるレベルの劣化ではなかった。
【００５３】
＜試験例５＞ラメラ構造修復の確認
（１）ベシクルの浸透性評価
表３に示す処方に従って、製造例２の実施例２と同様の調製方法で蛍光標識ベシクル含有組成物を調製した。また、皮膚三次元モデルＥｐｉｄｅｒｍ ＥＰＩ−２００（Ｍａｔ
ｔｅｋ社製）をインキュベーター（３７℃、５％ＣＯ２）にて１時間前培養した後、その角層側にアセトンを２００μＬ塗布し、５分間振とうし、ふき取り除去の操作を２回繰り返すことにより、乾燥肌モデル皮膚を作製した。
調製した蛍光標識ベシクル含有組成物２００μＬを、作製した乾燥肌モデル皮膚の角層側に塗布し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３時間インキュベートした。その後、皮膚モデルを洗浄し、ＯＴＣコンパウンドで包埋したものを薄切して、角層断面の切片を作製した。蛍光顕微鏡にて角層断面を観察して、ベシクルの浸透の深さを評価した。
実施例３の組成物は角層下層に到達したことが認められたが、比較例５の組成物は角層下層に到達しなかった。
【００５４】
【表３】
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【００５５】
（２）角層下層細胞間の観察
製造例２で調製した実施例２のベシクル含有組成物２００μＬを、（１）と同じ乾燥モデル皮膚の角層側に塗布し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で３時間インキュベートした。その後、培養液（ＥＰＩ−１００アッセイ培地、倉敷紡績株式会社社製）上で室温、湿度４０％条件下で３時間乾燥させ、ルテニウム染色を行った。ベシクル含有組成物塗布前後の角層下層細胞間を、透過型顕微鏡で観察した。
結果を図４に示す。ベシクル含有組成物塗布前の角層では、ラメラ構造由来の多層模様が潰れ、細胞間脂質が欠損状態にあることがわかる。一方、塗布後の角層では、ラメラ構造由来の多層模様が修復され、細胞間脂質が埋められ、角層バリア機能が回復したことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
本発明により、角層バリア機能を向上させることができ、かつ経時安定性に優れるベシクル含有組成物が提供される。かかる組成物は、化粧料等の皮膚外用剤として好適であり、皮膚角層下層のラメラ構造の改善のために好ましく利用できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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