(57)【要約】      （修正有）【課題】特定のアミノプリン化合物、有効量のそのような化合物を含む組成物、及びそれを必要とする対象に投与することを含む、癌、例えば、メラノーマを治療又は予防する方法の提供。【解決手段】以下に例示される化合物。2020033352.tif 000416【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物:
【化１】
2020033352.tif 000413
並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びア
イソトポログ
（式中、
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換
若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシ
クリルであり;
R2は、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;
R3は、1つ以上のハロゲンにより置換され、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、及び-OR
'から独立に選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されたフェニルであり（
式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである）;
但し、該化合物が
4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9
-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド、又は
4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)ア
ミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
でないことを条件とする）。
【請求項２】
R1が置換又は非置換のC1-8アルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
R1が、置換若しくは非置換のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、
sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペン
チル、イソペンチル、又はネオペンチルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
R1が、ハロゲン及びORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、
各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルである、請求項２記載の化合物
。
【請求項５】
R1が、F、OH、及びOCH3から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、
請求項２記載の化合物。
【請求項６】
R1が、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3
、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2C(F2)CH2OH、CH2
C(F2)CH2OCH3、CH(CF3)CH2OH、CH(CF3)CH2OCH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OCH3)CH2CH3、
CH2C(CH3)2CH2OH、又はCH2C(CH3)2CH2OCH3である、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
R1が、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH2CF3、CH2CH(CH3)OH、CH(CH3)CH2O
H、CH(CH3)CH2OCH3、CH2C(F2)CH2OH、CH(CF3)CH2OH、CH(CH2OH)CH2CH3、又はCH2C(CH3)2C
H2OHである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
R1が、置換又は非置換のシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1が、置換若しくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、又はシクロヘプチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
R1が、ハロゲン、OR、SO2R'、置換又は非置換のC1-3アルキル、及び置換又は非置換の
ヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独
立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり、各R'が、独立に、置換又は非置
換のC1-3アルキルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１１】
R1が、F、OH、OCH3、SO2CH3、メチル、及び置換又は非置換の5員ヘテロシクリルから独
立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、請求項８記載の化合物。
【請求項１２】
前記5員ヘテロシクリル（heterocylyl）が、ピロリジンジオニル、又はオキサジアゾリ
ルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
R1が、F、OH、OCH3、SO2CH3、メチル、ピロリジンジオニル、及びオキサジアゾリルか
ら独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているシクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１４】
R1が、置換又は非置換のシクロアルキルアルキルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
R1が、置換又は非置換の(C1-3アルキル)-(C1-8シクロアルキル)である、請求項１４記
載の化合物。
【請求項１６】
R1が、置換若しくは非置換のCH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロペン
チル、CH2-シクロヘキシル、又はCH2-シクロヘプチルである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
R1が、(C1-3アルキル)OR又はORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換され
ており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルである、請求項１４記
載の化合物。
【請求項１８】
R1が、1つ以上のCH2OH又はOHにより任意に置換されているCH2-シクロプロピル、CH2-シ
クロブチル、CH2-シクロペンチル、又はCH2-シクロヘキシルである、請求項１４記載の化
合物。
【請求項１９】
R1が、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
R1が、置換若しくは非置換のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラ
ニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサス
ピロヘプチルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
R1が、ハロゲン、OR、SO2R4、C(=O)R5、C(=O)OR6、C(=O)NRR7、置換又は非置換のC1-3
アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置
換の又はアルキルアリールから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており
（式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルである）;R4が、置換
若しくは非置換のC1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールであり;R5が、置換
又は非置換のC1-3アルキルであり;R6が、置換又は非置換のC1-6アルキルであり;且つ、R7
が、置換若しくは非置換のC1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、請
求項１９記載の化合物。
【請求項２２】
R1が、F、OH、SO2CH3、SO2-トシル、C(=O)CH3、C(=O)OCH3、C(=O)O-tert-ブチル、C(=O
)O-イソプロピル、C(=O)NHCH3、C(=O)NH-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、CH2
OH、フェニル、ピリジル、又はベンジルから独立に選択される1つ以上の置換基により任
意に置換されているオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テト
ラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチ
ルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
R2がHである、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
R2がCH3である、請求項１記載の化合物。
【請求項２５】
R3が、オルト-ハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２６】
R3が、パラ-ハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２７】
R3が、パラ-CN置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２８】
R3が、オルト、オルト-ジハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項２９】
R3が、オルト、パラ-ジハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３０】
R3が、2,4,6-トリハロゲン置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
R3が、オルト-ハロゲン、パラ-CN置換フェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
R3が
【化２】
2020033352.tif 000414
である、請求項１記載の化合物
（式中、
各Halは、独立に、ハロゲンであり;
各R8は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、又はOR'であり;
各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルであり;
mは、1〜3であり;
且つ、pは0〜2である）。
【請求項３３】
各Halが、独立に、Cl又はFである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
各R8が、独立に、CH3、CF3、CN、又はOCH3である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３５】
mが2又は3である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３６】
pが0又は1である、請求項３２記載の化合物。
【請求項３７】
R3が
【化３】
2020033352.tif 000415
であり、各Halが、独立に、ハロゲンである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３８】
各Halが、独立に、F又はClである、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が、表1、並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、
エナンチオマー、及びアイソトポログから選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
10μMの濃度の前記化合物が、メラノーマ細胞増殖を、少なくとも約50%阻害する、請求
項１記載の化合物。
【請求項４１】
有効量の請求項１又は請求項３９記載の化合物及び医薬として許容し得る担体、賦形剤
又はビヒクルを含む医薬組成物。
【請求項４２】
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効
量の請求項１又は請求項３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４３】
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害するインビトロ方法であって、該細
胞を、有効量の請求項１又は請求項３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４４】
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害するエクスビボ方法であって、該細
胞を、有効量の請求項１又は請求項３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項４５】
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効
量の前記化合物と接触させることを含む方法に使用するための請求項１〜３９のいずれか
一項記載の化合物。
【請求項４６】
メラノーマの治療又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の請求項
１又は請求項３９記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項４７】
メラノーマの治療又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前記化
合物を投与することを含む方法に使用するための、請求項１〜３９のいずれか一項記載の
化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2014年10月6日に出願された米国仮特許出願第62/060,339号の利益を主張し、
その内容全体を引用により本明細書に組み込む。
【０００２】
（分野）
特定のアミノプリン化合物、有効量のそのような化合物を含む組成物、及びそれを必要
とする対象に有効量のそのようなアミノプリン化合物化合物を投与することを含む、癌、
例えば、メラノーマを治療又は予防する方法が本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
メラノーマは、色素産生細胞(メラノサイト)の制御されない成長を特徴とする癌である
。悪性メラノーマはメラノサイトの腫瘍性形質転換から発生するが、それは、表皮の基底
層及び眼に圧倒的に存在する(Spagnolo Fらの文献（Archives of Dermatology Research,
2012, 304: 177-184）;Hurst E Aらの文献（Archives of Dermatology Research, 2003,
139: 1067-1073）)。悪性メラノーマは、最も攻撃的な形態の皮膚癌である。2014年に、
皮膚のメラノーマの76,100の新症例があると推定されており、推定で9,710人がこの疾病
で死亡するだろう(SEER Stat Fact Sheets: Melanoma of the Skin, Surveillance Epide
miology and End Results Program, 2014年6月2日にhttp://seer.cancer.gov/statfacts/
html/melan.htmlにアクセスされた)。
【０００４】
早期メラノーマ病変の外科的除去は90%の治癒率をもたらすものの、進行性メラノーマ
は化学療法に抵抗し、急速に転移する傾向がある(Spagnolo Fらの文献（Archives of Der
matology Research, 2012, 304: 177-184));これらの理由で、進行性メラノーマの予後は
不良であり、5年生存率は、それぞれ、ステージIIIAの患者で78%、ステージIIIBの患者で
59%、及びステージIIICの患者で40%である(Balch C Mらの文献（Journal of Clinical On
cology, 2009, 27(36): 6199-6206))。遠隔転移を有する患者では、予後は著しく悪化し
、1年生存率は、ステージM1aで62%、ステージM1bで53%、及びステージM1cではわずか33%
である(Balch C Mらの文献, Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(36): 6199-6206)
。
【０００５】
転移性メラノーマの治療選択肢は限られている。2011年より前には、転移性メラノーマ
にはわずか2種の療法、ダカルバジン及び高用量インターロイキン2(「HD IL-2」)しかFDA
により認可されておらず、どちらも全生存期間中央値を増加させなかった(Hill Gらの文
献（Cancer, 1984, 53:1299-1305）;Atkins Mらの文献（Journal of Clinical Oncology,
1999, 17(7): 2105-2116）;Phan Gらの文献（Journal of Clinical Oncology, 2001, 19
(15): 3477-3482)）。さらに、ダカルバジンは、10%〜15%の低い奏効率により限定されて
おり、HD IL-2は、6%〜10%のさらに低い奏効率を有する(Finn Lらの文献（BMC Medicine,
2012, 10:23)）。2011年の間に、FDAは、進行性メラノーマのさらに2種の療法、ベムラ
フェニブ(Zelboraf（商標）)及びイピリムマブを認可した(Finn Lらの文献（BMC Medicin
e, 2012, 10:23)）。ベムラフェニブは、高い奏効率及び低い毒性を有し良好な臨床活性
を示したが、その適用性は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ経路（「MAPK」）の
構成的活性化につながるBRAF遺伝子中に活性化突然変異を有するメラノーマ患者の40%〜6
0%に限定され、それは、増加した細胞増殖並びに増加した発癌活性を起こす(Finn Lらの
文献（BMC Medicine, 2012, 10:23)）。さらに、BRAF阻害剤による治療に最初は反応する
患者のほとんどが再発し、薬剤耐性の発生を示し、メラノーマを根絶するために1つの経
路のみを標的にすることの限界を表している(Villanueva Jらの文献（Cancer Cell, 2010
, 18(6): 683-695）;Spagnolo Fらの文献（Archives of Dermatology Research, 2012, 3
04: 177-184))。イピルムマブ（Ipilmumab）は、患者のサブセットに長期の反応を誘導す
ることができるが、その有用性は、10%〜15%のその低い奏効率及びそれが生存期間中央値
を2か月しか増進しないという事実により限定されている(Finn Lらの文献（BMC Medicine
, 2012, 10:23)）。そのため、メラノーマの治療のためのさらなる療法の重大な必要性が
ある。
【０００６】
出願の第2節におけるどの参考文献の引用又は特定も、該参考文献が本出願の先行技術
であるという承認として解釈されるべきではない。
【発明の概要】
【０００７】
（概要）
以下の式(I)を有する化合物:
【化１】
2020033352.tif 000002
並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性体が本
明細書に提供される（式中、R1、R2及びR3は本明細書に定義される通りである）。
【０００８】
式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、若
しくは立体異性体(それぞれ、本明細書では「アミノプリン化合物」と称される)は、本明
細書に提供される方法に使用できる。式(I)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩
、互変異性体、アイソトポログ、若しくは立体異性体は、癌、例えば、メラノーマの治療
又は予防に有用である。
【０００９】
一態様において、例えば、表1中など、本開示に記載されるアミノプリン化合物が本明
細書に提供される。
【００１０】
一態様において、本明細書に記載される有効量のアミノプリン化合物、及び医薬として
許容し得る担体、賦形剤、又はビヒクルを含む医薬品が本明細書に提供される。いくつか
の実施態様において、医薬組成物は、経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所投与に好適で
ある。
【００１１】
一態様において、メラノーマを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象
に、有効量の本明細書に記載されるアミノプリン化合物;及び医薬として許容し得る担体
、賦形剤、又はビヒクルを投与することを含む方法が本明細書に提供される。別の態様に
おいて、メラノーマを治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に有効量の
アミノプリン化合物を投与することを含む方法が本明細書に提供される。本明細書に提供
されるアミノプリン化合物は、それを必要とする対象に有効量のアミノプリン化合物を投
与することを含む、メラノーマを治療又は予防する方法に使用するためのものである。本
明細書に提供されるアミノプリン化合物は、それを必要とする対象に、有効量のアミノプ
リン化合物;及び医薬として許容し得る担体、賦形剤、又はビヒクルを投与することを含
む、メラノーマを治療又は予防する方法に使用するためのものである。
【００１２】
さらなる態様において、キナーゼを発現している細胞において前記キナーゼを阻害する
方法であって、前記細胞を、有効量の本明細書に記載されるアミノプリン化合物と接触さ
せることを含む方法が本明細書に提供される。該方法は、インビトロ又はエクスビボ方法
である。前記方法に使用するためのアミノプリン化合物も提供される。
【００１３】
別の態様において、本明細書に記載されるアミノプリン化合物を調製する方法が本明細
書に提供される。
【００１４】
本実施態様は、非限定的な実施態様を例示することが意図される詳細な説明及び実施例
を参照することにより、より完全に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
（定義）
「アルキル」基は、1〜10個の炭素原子、典型的には、1〜8個の炭素、又はいくつかの
実施態様においては、1〜6個、1〜4個、若しくは2〜6個の炭素原子を有する、飽和した、
部分的に飽和した、又は不飽和の直鎖又は分岐状非環式炭化水素である。代表的なアルキ
ル基としては、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、及び-n-ヘキ
シルが挙げられ;一方、飽和分岐アルキルとしては、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソ
ブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、-ネオペンチル、tert-ペンチル、-2-メチルペン
チル、-3-メチルペンチル、-4-メチルペンチル、-2,3-ジメチルブチルなどが挙げられる
。不飽和アルキル基の例としては、特に、ビニル、アリル、-CH=CH(CH3)、-CH=C(CH3)2、
-C(CH3)=CH2、-C(CH3)=CH(CH3)、-C(CH2CH3)=CH2、-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)
、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)、及び-CH2C≡C(CH2CH3)が挙げられるが、これらに限定され
ない。アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。本明細書に記載の
アルキル基が「置換されている」と言われるとき、それらは、本明細書に開示される例示
的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、若
しくはフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;アルコキシアルキル;アミノ;アル
キルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエーテル;イミン;イミド;アミジン
;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;ホスホネート;ホスフィン;チオ
カルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;ウレ
ア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシアミン;アリールオキシアミン、
アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;ヒドラゾン;アジド;イソシアネ
ート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;B(OH)2、又はO(アルキル)アミノ
カルボニルのような、任意の置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。
【００１６】
「シクロアルキル」基は、任意に1〜3個のアルキル基で置換され得る単一の環式環又は
複数の縮合若しくは架橋環を有する、炭素原子3〜10個の飽和又は部分飽和環状アルキル
基である。いくつかの実施態様において、シクロアルキル基が3〜8個の環員を有するのに
対し、他の実施態様においては、環炭素原子の数は、3〜5個、3〜6個、又は3〜7個の範囲
である。そのようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、1-メチルシクロプ
ロピル、2-メチルシクロペンチル、2-メチルシクロオクチルなどの単環構造、又は1-ビシ
クロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘキシル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[
2.2.2]オクチル、アダマンチルなどの複数の若しくは架橋された環構造が含まれる。不飽
和シクロアルキル基の例としては、特に、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロ
ヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロ
アルキル基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。そのような置換シクロア
ルキル基には、例として、シクロヘキサノールなどが含まれる。
【００１７】
「アリール」基は、単一の環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、フェ
ニル)又は複数の縮合環を有する炭素原子6〜14個の芳香族炭素環基(例えば、ナフチル若
しくはアントリル)である。いくつかの実施態様において、アリール基は、該基の環部分
に6〜14個の炭素を含有し、他の実施態様においては、6〜12個の炭素原子又は6〜10個の
炭素原子を含有する。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどが
挙げられる。アリール基は、置換されていても、置換されていなくてもよい。「アリール
基」という語句は、縮合芳香族-脂肪族環系などの縮合環を含有する基(例えば、インダニ
ル、テトラヒドロナフチルなど)も含む。
【００１８】
「ヘテロアリール」基は、1〜4個のヘテロ原子をヘテロ芳香族環系の環原子として有し
、該原子の残りが炭素原子であるアリール環系である。いくつかの実施態様において、ヘ
テロアリール基は、該基の環部分に3〜6個の環原子を含有し、他の実施態様においては、
6〜9個の原子又は6〜10個の原子を含有する。好適なヘテロ原子としては、酸素、硫黄、
及び窒素が挙げられる。特定の実施態様において、ヘテロアリール環系は、単環式又は二
環式である。非限定的な例としては、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(例えば
、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、ピロリル（pyrolyl）、ピリダジニル、ピ
リミジル、ピラジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、ベンゾフラニル
、インドリル(例えば、インドリル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、アザインド
リル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾリル、ベンゾイミダゾリ
ル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、イミダゾピリジル(例えば、アザベンゾイミダ
ゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、ピラゾロピリジル、トリアゾロピリジル、ベ
ンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾオキサゾリル(例
えば、ベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソオキサ
ゾロピリジル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、
キノリニル、イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、テト
ラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基などの基があるが、これらに
限定されない。
【００１９】
「ヘテロシクリル」は、1〜4個の環炭素原子が独立に、O、S、及びNからなる群のヘテ
ロ原子と置換されている、芳香族シクロアルキル(ヘテロアリールとも呼ばれる)又は非芳
香族シクロアルキルである。いくつかの実施態様において、ヘテロシクリル基が、3〜10
個の環員を含有するのに対し、他のそのような基は、3〜5個、3〜6個、又は3〜8個の環員
を有する。ヘテロシクリルはまた、任意の環原子(すなわち、ヘテロ環式環の任意の炭素
原子又はヘテロ原子)において他の基に結合されていてもよい。ヘテロシクロアルキル基
は、置換されていても、置換されていなくてもよい。ヘテロシクリル基は、例えば、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、及びイミダゾリジニル(例えば、イミダゾリジン-4-オン又は
イミダゾリジン-2,4-ジオニル)基などの、不飽和、部分飽和、及び飽和環系を包含する。
ヘテロシクリルという語句は、縮合環種を含み、これには、例えば、1-及び2-アミノテト
ラリン、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル)、ベンゾイミ
ダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル)、2,3-ジヒドロベンゾ[l,4]ジオキシニル
、及びベンゾ[l,3]ジオキソリルなどの縮合芳香族及び非芳香族基を含むものが含まれる
。この語句は、限定されないが、キヌクリジル（quinuclidyl）などの、ヘテロ原子を含
有する架橋多環式環系も含む。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル、
アゼチジニル、アゼパニル、オキセタニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば、イ
ミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チアゾリ
ジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソリル、フラニル、
チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピ
ラゾリニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾイ
ソオキサゾリル(例えば、ベンゾ[d]イソオキサゾリル)、チアゾリル、チアゾリニル、イ
ソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピペリジル、ピペラジニル(例えば
、ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル(例
えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチアニル、ジオ
キシル、ジチアニル、ピラニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ト
リアジニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、1,4-ジオキ
サスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジル、インドリル(例えば、インド
リル-2-オニル又はイソインドリン-1-オニル)、インドリニル、イソインドリル、イソイ
ンドリニル、アザインドリル(ピロロピリジル又は1H-ピロロ[2,3-b]ピリジル)、インダゾ
リル、インドリジニル、ベンゾトリアゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾリル
)、ベンゾイミダゾリル(例えば、1H-ベンゾ[d]イミダゾリル又は1H-ベンゾ[d]イミダゾー
ル-2(3H)-オニル)、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオ
キサジアゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサチイニル、ベン
ゾチアジニル、ベンゾオキサゾリル(すなわちベンゾ[d]オキサゾリル)、ベンゾチアゾリ
ル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ピラゾロピリジル(例えば、1H-
ピラゾロ[3,4-b]ピリジル、1H-ピラゾロ[4,3-b]ピリジル)、イミダゾピリジル(例えば、
アザベンゾイミダゾリル又は1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジル)、トリアゾロピリジル、イソ
オキサゾロピリジル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、
イソキノリニル(例えば、3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オニル)、キノリジニル、キ
ノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジ
ニル、チアナフタレニル、ジヒドロベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒド
ロインドリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロイ
ンダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾトリアゾリル、テト
ラヒドロピロロピリジル、テトラヒドロピラゾロピリジル、テトラヒドロイミダゾピリジ
ル、テトラヒドロトリアゾロピリジル、テトラヒドロピリミジン-2(1H)-オン及びテトラ
ヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。代表的な非芳香族ヘテロシ
クリル基は、縮合芳香族基を含む縮合環種を含まない。非芳香族ヘテロシクリル基の例に
は、アジリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジル、イミダゾリジニル(例えば
、イミダゾリジン-4-オニル又はイミダゾリジン-2,4-ジオニル)、ピラゾリジニル、チア
ゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジル、ピペラジ
ニル(例えば、ピペラジン-2-オニル)、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロ
ピラニル(例えば、テトラヒドロ-2H-ピラニル)、テトラヒドロチオピラニル、オキサチア
ニル、ジチアニル、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカニル、ホモピペラジニル、キヌクリジ
ル、又はテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンがある。代表的な置換ヘテロシクリル基は
、一置換されたものであっても、複数回置換されたものであってもよく、例えば、限定さ
れないが、様々な置換基、例えば、以下に記載されているものにより、2-、3-、4-、5-、
若しくは6-置換されているか、又は二置換されているピリジル又はモルホリニル基がある
。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」基は、式:-アルキル-シクロアルキルの基であり、式中、
アルキル及びシクロアルキルは、上で定義されている通りである。置換シクロアルキルア
ルキル基は、該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、又はアルキル部分とシクロアル
キル部分の両方で置換されていてもよい。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、
メチルシクロプロピル、メチルシクロブチル、メチルシクロペンチル、メチルシクロヘキ
シル、エチルシクロプロピル、エチルシクロブチル、エチルシクロペンチル、エチルシク
ロヘキシル、プロピルシクロペンチル、プロピルシクロヘキシルなどが挙げられるが、こ
れらに限定されない。
【００２１】
「アラルキル」基は、式:-アルキル-アリールの基であり、式中、アルキル及びアリー
ルは、上記で定義されている。置換アラルキル基は、該基のアルキル部分、アリール部分
、又はアルキル部分とアリール部分の両方で置換されていてもよい。代表的なアラルキル
基としては、ベンジル及びフェネチル基、並びに縮合(シクロアルキルアリール)アルキル
基、例えば、4-エチル-インダニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式:-アルキル-ヘテロシクリルの基であり、式中、
アルキル及びヘテロシクリルは、上記で定義されている。置換ヘテロシクリルアルキル基
は、該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分、又はアルキル部分とヘテロシクリル部分
の両方で置換されていてもよい。代表的なヘテロシクリルアルキル(heterocylylalkyl)基
としては、4-エチル-モルホリニル、4-プロピルモルホリニル、フラン-2-イルメチル、フ
ラン-3-イルメチル、ピリジン-3-イルメチル、テトラヒドロフラン-2-イルエチル、及び
インドール-2-イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン」は、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロである。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」基は、1以上のヒドロキシ基で置換された本明細書に記載され
るアルキル基である。
【００２５】
「アルコキシ」基は、-O-(アルキル)であり、ここで、アルキルは、本明細書に定義さ
れている。
【００２６】
「アルコキシアルキル」基は、-(アルキル)-O-(アルキル)であり、ここで、アルキルは
、本明細書に定義されている。
【００２７】
「アミン」基は、式:-NH2の基である。
【００２８】
「ヒドロキシルアミン」基は、式:-N(R#)OH又は-NHOHの基であり、式中、R#は、本明細
書で定義されている、置換又は非置換のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
キル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキル基である。
【００２９】
「アルコキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アルキル又は-NHO-アルキルの基であり、式中
、R#及びアルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【００３０】
「アリルオキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アリール又は-NHO-アリールの基であり、式
中、R#及びアリールは、本明細書に定義されている通りである。
【００３１】
「アラルコキシアミン」基は、式:-N(R#)O-アラルキル又は-NHO-アラルキルの基であり
、式中、R#及びアラルキルは、本明細書に定義されている通りである。
【００３２】
「アルキルアミン」基は、式:-NH-アルキル又は-N(アルキル)2の基であり、式中、各々
のアルキルは、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００３３】
「アミノカルボニル」基は、式:-C(=O)N(R#)2、-C(=O)NH(R#)、又は-C(=O)NH2の基であ
り、式中、各々のR#は、本明細書に定義されている通りである。
【００３４】
「アシルアミノ」基は、式:-NHC(=O)(R#)又は-N(アルキル)C(=O)(R#)の基であり、式中
、各々のアルキル及びR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００３５】
「O(アルキル)アミノカルボニル」基は、式:-O(アルキル)C(=O)N(R#)2、-O(アルキル)C
(=O)NH(R#)、又は-O(アルキル)C(=O)NH2の基であり、式中、各々のR#及びアルキルは、独
立に、本明細書に定義されている通りである。
【００３６】
「N-オキシド」基は、式:-N+-O-の基である。
【００３７】
「カルボキシ」基は、式:-C(=O)OHの基である。
【００３８】
「ケトン」基は、式:-C(=O)(R#)の基であり、式中、R#は、本明細書に定義されている
通りである。
【００３９】
「アルデヒド」基は、式:-CH(=O)の基である。
【００４０】
「エステル」基は、式:-C(=O)O(R#)又は-OC(=O)(R#)の基であり、式中、R#は、本明細
書に定義されている通りである。
【００４１】
「ウレア」基は、式:-N(アルキル)C(=O)N(R#)2、-N(アルキル)C(=O)NH(R#)、-N(アルキ
ル)C(=O)NH2、-NHC(=O)N(R#)2、-NHC(=O)NH(R#)、又は-NHC(=O)NH2#の基であり、式中、
各々のアルキル及びR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００４２】
「イミン」基は、式:-N=C(R#)2又は-C(R#)=N(R#)の基であり、式中、各々のR#は、独立
に、本明細書に定義されている通りである。
【００４３】
「イミド」基は、式:-C(=O)N(R#)C(=O)(R#)又は-N((C=O)(R#))2の基であり、式中、各
々のR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００４４】
「ウレタン」基は、式:-OC(=O)N(R#)2、-OC(=O)NH(R#)、-N(R#)C(=O)O(R#)、又は-NHC(
=O)O(R#)の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである
。
【００４５】
「アミジン」基は、式:-C(=N(R#))N(R#)2、-C(=N(R#))NH(R#)、-C(=N(R#))NH2、-C(=NH
)N(R#)2、-C(=NH)NH(R#)、-C(=NH)NH2、-N=C(R#)N(R#)2、-N=C(R#)NH(R#)、-N=C(R#)NH2
、-N(R#)C(R#)=N(R#)、-NHC(R#)=N(R#)、-N(R#)C(R#)=NH、又は-NHC(R#)=NHの基であり、
式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００４６】
「グアニジン」基は、式:-N(R#)C(=N(R#))N(R#)2、-NHC(=N(R#))N(R#)2、-N(R#)C(=NH)
N(R#)2、-N(R#)C(=N(R#))NH(R#)、-N(R#)C(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)N(R#)2、-NHC(=N(R#))
NH(R#)、-NHC(=N(R#))NH2、-NHC(=NH)NH(R#)、-NHC(=NH)NH2、-N=C(N(R#)2)2、-N=C(NH(R
#))2、又は-N=C(NH2)2の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されてい
る通りである。
【００４７】
「エナミン」基は、式:-N(R#)C(R#)=C(R#)2、-NHC(R#)=C(R#)2、-C(N(R#)2)=C(R#)2、-
C(NH(R#))=C(R#)2、-C(NH2)=C(R#)2、-C(R#)=C(R#)(N(R#)2)、-C(R#)=C(R#)(NH(R#))、又
は-C(R#)=C(R#)(NH2)の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されてい
る通りである。
【００４８】
「オキシム」基は、式:-C(=NO(R#))(R#)、-C(=NOH)(R#)、-CH(=NO(R#))、又は-CH(=NOH
)の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００４９】
「ヒドラジド」基は、式:-C(=O)N(R#)N(R#)2、-C(=O)NHN(R#)2、-C(=O)N(R#)NH(R#)、-
C(=O)N(R#)NH2、-C(=O)NHNH(R#)2、又は-C(=O)NHNH2の基であり、式中、各々のR#は、独
立に、本明細書に定義されている通りである。
【００５０】
「ヒドラジン」基は、式:-N(R#)N(R#)2、-NHN(R#)2、-N(R#)NH(R#)、-N(R#)NH2、-NHNH
(R#)2、又は-NHNH2の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されている
通りである。
【００５１】
「ヒドラゾン」基は、式:-C(=N-N(R#)2)(R#)2、-C(=N-NH(R#))(R#)2、-C(=N-NH2)(R#)2
、-N(R#)(N=C(R#)2)、又は-NH(N=C(R#)2)の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明
細書に定義されている通りである。
【００５２】
「アジド」基は、式:-N3の基である。
【００５３】
「イソシアネート」基は、式:-N=C=Oの基である。
【００５４】
「イソチオシアネート」基は、式:-N=C=Sの基である。
【００５５】
「シアネート」基は、式:-OCNの基である。
【００５６】
「チオシアネート」基は、式:-SCNの基である。
【００５７】
「チオエーテル」基は、式;-S(R#)の基であり、式中、R#は、本明細書に定義されてい
る通りである。
【００５８】
「チオカルボニル」基は、式:-C(=S)(R#)の基であり、式中、R#は、本明細書に定義さ
れている通りである。
【００５９】
「スルフィニル」基は、式:-S(=O)(R#)の基であり、式中、R#は、本明細書に定義され
ている通りである。
【００６０】
「スルホン」基は、式:-S(=O)2(R#)の基であり、式中、R#は、本明細書に定義されてい
る通りである。
【００６１】
「スルホニルアミノ」基は、式:-NHSO2(R#)又は-N(アルキル)SO2(R#)の基であり、式中
、各々のアルキル及びR#は、本明細書に定義されている。
【００６２】
「スルホンアミド」基は、式:-S(=O)2N(R#)2、又は-S(=O)2NH(R#)、又は-S(=O)2NH2の
基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されている通りである。
【００６３】
「ホスホネート」基は、式:-P(=O)(O(R#))2、-P(=O)(OH)2、-OP(=O)(O(R#))(R#)、又は
-OP(=O)(OH)(R#)の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に定義されている通
りである。
【００６４】
「ホスフィン」基は、式:-P(R#)2の基であり、式中、各々のR#は、独立に、本明細書に
定義されている通りである。
【００６５】
アルキル基を除く本明細書に記載の基が「置換されている」と言われるとき、それらは
、任意の適切な置換基(単数)又は置換基(複数)で置換されていてもよい。実例となる置換
基の例は、本明細書に開示される例示的な化合物及び実施態様に見られるもの、並びにハ
ロゲン(クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ);アルキル;ヒドロキシル;アルコキシ;ア
ルコキシアルキル;アミノ;アルキルアミノ;カルボキシ;ニトロ;シアノ;チオール;チオエ
ーテル;イミン;イミド;アミジン;グアニジン;エナミン;アミノカルボニル;アシルアミノ;
ホスホネート;ホスフィン;チオカルボニル;スルフィニル;スルホン;スルホンアミド;ケト
ン;アルデヒド;エステル;ウレア;ウレタン;オキシム;ヒドロキシルアミン;アルコキシア
ミン;アリールオキシアミン、アラルコキシアミン;N-オキシド;ヒドラジン;ヒドラジド;
ヒドラゾン;アジド;イソシアネート;イソチオシアネート;シアネート;チオシアネート;酸
素(=O);B(OH)2、O(アルキル)アミノカルボニル;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式で
あり得るシクロアルキル(例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又
はシクロヘキシル)、或いは単環式又は縮合若しくは非縮合多環式であり得るヘテロシク
リル(例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、又はチアジニル)
;単環式又は縮合若しくは非縮合多環式アリール又はヘテロアリール(例えば、フェニル、
ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミ
ジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、又はベンゾフラニル)アリールオキ
シ;アラルキルオキシ;ヘテロシクリルオキシ;及びヘテロシクリルアルコキシである。
【００６６】
本明細書で使用される通り、用語「アミノプリン化合物」は、式(I)の化合物並びに本
明細書に提供されるさらなる実施態様を指す。一実施態様において、「アミノプリン化合
物」は、表1に説明される化合物である。用語「アミノプリン化合物」は、本明細書に提
供される化合物の医薬として許容し得る塩、互変異性体、アイソトポログ、及び立体異性
体を含む。
【００６７】
本明細書で使用される通り、「医薬として許容し得る塩（複数可）」という用語は、無
機酸及び無機塩基並びに有機酸及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒な酸又は塩
基から製造される塩を指す。式(I)の化合物の好適な医薬として許容し得る塩基付加塩と
しては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、
及び亜鉛から製造される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロ
ロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチル-
グルカミン)、及びプロカインから製造される有機塩が挙げられるが、これらに限定され
ない。好適な無毒な酸としては、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン
酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、
フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭
化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスル
ホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸
、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエ
ンスルホン酸などの無機酸及び有機酸が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無
毒な酸としては、塩酸、臭化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸
が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩及びメシル酸塩が挙げられる
。他のものも当技術分野で周知である。例えば、「レミントンの医薬科学(Remington's P
harmaceutical Sciences)」、第18版、Mack Publishing, Easton PA(1990)、又は「レミ
ントン:薬学の科学と実践(Remington: The Science and Practice of Pharmacy)」、第19
版、Mack Publishing, Easton PA(1995)を参照されたい。
【００６８】
本明細書で使用される通り、及び別途示されない限り、「立体異性体」又は「立体異性
体的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まないアミノプ
リン化合物の1つの立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性体
的に純粋な化合物は、その化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキ
ラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、その化合物の他のジアステレオマーを
実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約80重量％超の該化合物の
1つの立体異性体及び約20重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約90重量％超の該化
合物の1つの立体異性体及び約10重量％未満の該化合物の他の立体異性体、約95重量％超
の該化合物の1つの立体異性体及び約5重量％未満の該化合物の他の立体異性体、又は約97
重量％超の該化合物の1つの立体異性体及び約3重量％未満の該化合物の他の立体異性体を
含む。アミノプリン化合物は、キラル中心を有することがあり、且つラセミ化合物、個々
のエナンチオマー又はジアステレオマー、及びこれらの混合物として存在し得る。全ての
そのような異性体形態は、その混合物を含んで、本明細書に開示される実施態様に含まれ
る。
【００６９】
そのようなアミノプリン化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、及びそれらの形態の
混合物の使用は、本明細書に開示される実施態様によって包含される。例えば、特定のア
ミノプリン化合物の等量又は不等量のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書に開示さ
れる方法及び組成物で使用することができる。これらの異性体は、不斉合成するか、又は
キラルカラム若しくはキラル分割剤などの標準的な技術を用いて分割することができる。
例えば、Jacques, J.らの文献、「エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分割(Enantiomer
s, Racemates and Resolutions)」(Wiley-Interscience, New York, 1981);Wilen, S. H.
らの文献、Tetrahedron 33:2725(1977);Eliel, E. L.の文献、「炭素化合物の立体化学(S
tereochemistry of Carbon Compounds)」(McGraw-Hill, NY, 1962);及びWilen, S. H.の
文献、「分割剤及び光学分割の表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolution
s)」、p. 268(E.L. Eliel編、Univ.of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照
されたい。
【００７０】
アミノプリン化合物が、E及びZ異性体又はこれらの混合物、並びにシス及びトランス異
性体又はこれらの混合物を含み得ることにも留意すべきである。特定の実施態様において
、アミノプリン化合物は、E又はZ異性体として単離される。他の実施態様において、アミ
ノプリン化合物は、E異性体とZ異性体の混合物である。
【００７１】
「互変異性体」は、互いに平衡状態にある化合物の異性体形態を指す。該異性体形態の
濃度は、化合物が見出される環境によって決まり、例えば、該化合物が固体であるのか、
それとも、有機溶液若しくは水溶液中にあるのかによって異なり得る。例えば、水溶液中
では、ピラゾールは、以下の異性体形態を示すことができ、これらは、互いの互変異性体
と呼ばれる:
【化２】
2020033352.tif 000003
。
【００７２】
当業者により容易に理解される通り、多種多様な官能基及び他の構造が互変異性を示す
ことができ、式（I)の化合物の全ての互変異性体が本発明の範囲内にある。
【００７３】
アミノプリン化合物が、非天然の割合の原子同位体を1以上の該原子において含有する
ことができることにも留意すべきである。例えば、該化合物は、例えば、トリチウム(3H)
、ヨウ素-125(125I)、硫黄-35(35S)、若しくは炭素-14(14C)などの放射性同位体で放射性
標識されていてもよく、又は例えば、重水素(2H)、炭素-13(13C)、若しくは窒素-15(15N)
で同位体濃縮されていてもよい。本明細書で使用される通り、「アイソトポログ」は、同
位体濃縮された化合物である。「同位体濃縮された」という用語は、その原子の天然の同
位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」とは、その原子の
天然の同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも1つの原子を含有する化合物を指
すこともできる。「同位体組成」という用語は、所与の原子についての各々の同位体の存
在量を指す。放射性標識された及び同位体濃縮された化合物は、治療剤、例えば、癌及び
炎症治療剤、研究用試薬、例えば、結合アッセイ試薬、並びに診断剤、例えば、インビボ
イメージング剤として有用である。本明細書に記載のアミノプリン化合物の全ての同位体
変種は、放射性であるかどうかにかかわらず、本明細書に提供される実施態様の範囲内に
包含されることが意図される。いくつかの実施態様において、アミノプリン化合物のアイ
ソトポログが提供され、例えば、該アイソトポログは、重水素、炭素-13、又は窒素-15濃
縮されたアミノプリン化合物である。
【００７４】
本明細書で使用される「治療すること」は、障害、疾病、若しくは病態、若しくは障害
、疾病、若しくは病態と関連する1つ以上の症状の全部又は一部の緩和、又はこれらの症
状のさらなる進行若しくは悪化の緩徐化若しくは停止、又は該障害、疾病、若しくは病態
自体の原因(複数可)の緩和若しくは根絶を意味する。一実施態様において、該障害はメラ
ノーマである。
【００７５】
本明細書で使用される「予防すること」は、障害、疾病、若しくは病態の全部又は一部
の発症、再発、若しくは広がりを遅延させる且つ/若しくは防ぐ方法;対象が障害、疾病、
若しくは病態を得ることを防止する方法;又は障害、疾病、若しくは病態を得る対象のリ
スクを減少させる方法を意味する。一実施態様において、該障害は、本明細書に記載され
るメラノーマ又はその症状である。
【００７６】
アミノプリン化合物と関連する用語「有効量」は、本明細書に開示される障害、疾病、
若しくは病態、又はその症状を治療又は予防できる量を意味する。一実施態様において、
該障害はメラノーマである。
【００７７】
用語「対象」は、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズ
ラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなどの動物を含むがこれらに
限定されない動物、一実施態様において、哺乳動物、別の実施態様においてヒトを含む。
一実施態様において、対象は、メラノーマ又はその症状を有するか、又はそのリスクを有
するヒトである。
【００７８】
（アミノプリン化合物）
以下の式(I)を有する化合物:
【化３】
2020033352.tif 000004
並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びア
イソトポログが本明細書に提供される
（式中、
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換
若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシ
クリルであり;
R2は、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;
R3は、1つ以上のハロゲンにより置換され、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、及び-OR
'から独立に選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されたフェニルであり（
式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである）;
但し、該化合物が、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)
アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
【化４】
2020033352.tif 000005
又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシ
ル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
【化５】
2020033352.tif 000006
でないことを条件とする）。
【００７９】
一実施態様において、該化合物は式(II)の化合物である:
【化６】
2020033352.tif 000007
。
【００８０】
いくつかの実施態様において又は式(I)の化合物において、R1は、置換又は非置換のC1-
8アルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のメチル、エチ
ル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-
ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、イソペンチル、又はネオペンチルであ
る。いくつかの実施態様において、R1は、ハロゲン及びORから独立に選択される1つ以上
の置換基により置換されており、式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3
アルキルである。例えば、R1は、F、OH、及びOCH3から独立に選択される1つ以上の置換基
により置換されている。いくつかの実施態様において、R1は、エチル、イソプロピル、イ
ソブチル、tert-ブチル、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CH3)OCH3、C
H(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2C(F2)CH2OH、CH2C(F2)CH2OCH3、CH(CF3)CH2OH、CH(CF
3)CH2OCH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OCH3)CH2CH3、CH2C(CH3)2CH2OH、又はCH2C(CH3)2CH
2OCH3である。例えば、R1は、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH2CF3、CH2CH(
CH3)OH、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2C(F2)CH2OH、CH(CF3)CH2OH、CH(CH2OH)CH2C
H3、又はCH2C(CH3)2CH2OHである。
【００８１】
一実施態様において、R1は、イソプロピル、CH(CH3)CH2OH、又はCH(CH2OH)CH2CH3であ
る。いくつかの実施態様において、R1は(S)-2-プロパン-1-オールである:
【化７】
2020033352.tif 000008
。
【００８２】
いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のシクロアルキルである。いくつ
かの実施態様において、R1は、置換又は非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである。いくつかの実施態様において、
R1は、ハロゲン、OR、SO2R'、置換又は非置換のC1-3アルキル、及び置換又は非置換のヘ
テロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、式中、各Rは
、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり、且つ各R'は、独立に、置換
又は非置換のC1-3アルキルである。いくつかの実施態様において、R1は、F、OH、OCH3、S
O2CH3、メチル、及び置換又は非置換の5員ヘテロシクリル、例えば、ピロリジンジオニル
、又はオキサジアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている。
いくつかの他の実施態様において、R1は、F、OH、OCH3、SO2CH3、メチル、ピロリジンジ
オニル、及びオキサジアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換
されているシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである
。いくつかの実施態様において、R1は
【化８】
2020033352.tif 000009
である
（式中、
各R1aは、独立に、F、OH、OCH3、SO2CH3、又はメチルであり;
R1bは、H又はCH3であり;
且つ、aは0〜4である）。
【００８３】
いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のシクロアルキルアルキルである
。いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換の(C1-3アルキル)-(C1-8シクロア
ルキル)であり、例えば、R1は、置換又は非置換のCH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチ
ル、CH2-シクロペンチル、CH2-シクロヘキシル、又はCH2-シクロヘプチルである。いくつ
かの実施態様において、R1は、(C1-3アルキル)OR又はORから独立に選択される1つ以上の
置換基により置換されており、式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3ア
ルキルである。例えば、R1は、1つ以上のCH2OH又はOHにより任意に置換されているCH2-シ
クロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロペンチル、又はCH2-シクロヘキシルである
。
【００８４】
いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルである
。いくつかの実施態様において、R1は、置換又は非置換のオキセタニル、テトラヒドロフ
ラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オ
キセパニル、又はオキサスピロヘプチルである。いくつかの実施態様において、R1は、ハ
ロゲン、OR、SO2R4、C(=O)R5、C(=O)OR6、C(=O)NRR7、置換又は非置換のC1-3アルキル、
置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の又はア
ルキルアリールから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、式中、各R
は、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;R4は、置換若しくは非置換
のC1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールであり;R5は、置換又は非置換のC1-
3アルキルであり;R6は、置換又は非置換のC1-6アルキルであり;且つ、R7は、置換若しく
は非置換のC1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである。例えば、R1は、F
、OH、SO2CH3、SO2-トシル、C(=O)CH3、C(=O)OCH3、C(=O)O-tert-ブチル、C(=O)O-イソプ
ロピル、C(=O)NHCH3、C(=O)NH-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、CH2OH、フェ
ニル、ピリジル、又はベンジルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換
されているオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ
-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである
。一実施態様において、R1は
【化９】
2020033352.tif 000010
である
（式中、各R1cは、独立に、F、OH、メチル、又はCH2OHであり;
且つ、cは0〜3である）。
【００８５】
いくつかのそのような実施態様において、R1は、F又はメチルであり、且つ、cは、1又
は2である。
【００８６】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R2はHである。他の実施態様において、
R2はCH3である。
【００８７】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R3は、オルト-ハロゲン置換フェニルで
ある。一実施態様において、R3は、o-フルオロ又はo-クロロ置換フェニルである。いくつ
かの実施態様において、該フェニルは、さらにパラ置換されており、例えば、該フェニル
は、p-クロロ、p-ブロモ、p-フルオロ、p-CN、p-メチル、p-CF3、又はp-OCH3によりさら
に置換されている。他の実施態様において、R3は、パラ-ハロゲン置換フェニルである。
いくつかの実施態様において、R3は、p-フルオロ又はp-クロロ置換フェニルである。いく
つかの実施態様において、該フェニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェ
ニルは、o-クロロ、o-フルオロ、又はo-メチルによりさらに置換されている。他の実施態
様において、R3は、パラ-CN置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェ
ニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、又はo-フルオ
ロによりさらに置換されている。さらに他の実施態様において、R3は、オルト、オルト-
ジハロゲン置換フェニルである。一実施態様においてR3は、o,o-ジフルオロ又はo,o-ジク
ロロ置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニルは、さらにパラ置換
されており、例えば、該フェニルは、p-クロロ、p-ブロモ、p-フルオロ、p-CN、p-メチル
、p-CF3、又はp-OCH3によりさらに置換されている。さらに他の実施態様において、R3は
、オルト、パラ-ジハロゲン置換フェニルである。一実施態様において、R3は、o,p-ジフ
ルオロ置換フェニル又はo,p-ジクロロ置換フェニルである。いくつかの実施態様において
、該フェニルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、o-フ
ルオロ、又はo-メチルによりさらに置換されている。さらに他の実施態様において、R3は
、2,4,6-トリハロゲン置換フェニルである。一実施態様において、R3は、2,4,6-トリフル
オロ置換フェニル、4-クロロ-2,6-ジフルオロ置換（subsituted）フェニル、又は2,4,6-
トリクロロ置換フェニルである。さらに別の実施態様において、R3は、オルト-ハロゲン
、パラ-CN置換フェニルである。一実施態様において、R3は、o-フルオロ-p-CN置換フェニ
ル、又はo-クロロ-パラ-CN置換フェニルである。いくつかの実施態様において、該フェニ
ルは、さらにオルト置換されており、例えば、該フェニルは、o-クロロ、又はo-フルオロ
によりさらに置換されている。
【００８８】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R3は
【化１０】
2020033352.tif 000011
である
（式中、
各Halは、独立に、ハロゲンであり;
各R8は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、又はOR'であり;
各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルであり;
mは、1〜3であり;
且つ、pは、0〜2である）。
【００８９】
いくつかの実施態様において、各Halは、独立に、Cl又はFである。他の実施態様におい
て、各R8は、独立に、CH3、CF3、CN、又はOCH3である。さらに他の実施態様において、m
は、2又は3である。さらに他の実施態様において、pは、0又は1である。
【００９０】
式(I)の化合物のいくつかの実施態様において、R3は
【化１１】
2020033352.tif 000012
であり、各Halは、独立に、ハロゲンである。
【００９１】
いくつかの実施態様において、各Halは、独立に、F又はClである。
【００９２】
本明細書に提供されるさらなる実施態様は、先に述べられた1つ以上の特定の実施態様
の組み合わせを含む。
【００９３】
代表的な式(I)の化合物は、表1に説明される。
【００９４】
表1に説明されるアミノプリン化合物は、本明細書に記載されるLox-IMVI抗増殖性アッ
セイで試験され、その中で活性を有することが見出された。一実施態様において、アミノ
プリン化合物は、10μMの濃度で、メラノーマ細胞増殖(例えば、対象の細胞の、又は細胞
株、例えばLox-IMVI)を少なくとも約50%以上阻害する本明細書に記載される化合物である
。
【００９５】
（アミノプリン化合物を製造する方法）
アミノプリン化合物は、従来の有機合成及び市販の出発物質を利用して合成できる。限
定ではなく例として、式(I)のアミノプリン化合物は、米国特許第7,723,340号及び米国特
許第8,158,635号に記載の通り、又は以下に示されるスキーム1に略述される通り、並びに
本明細書に述べられる実施例にある通り製造できる。当業者であれば、説明的なスキーム
及び実施例に述べられる手順を改変して所望の生成物に到達する方法を知っているだろう
ことに留意されたい。
【化１２】
2020033352.tif 000013
【００９６】
スキーム1に示される通り、式(I)の化合物（式中、R1、R2及びR3は、本明細書に定義さ
れる通りである）は、Hal1がClであり、Hal2がClである適切に誘導体化されたニトロピリ
ミジンから出発して製造できる。例えば、DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下
で、例えば、DCM又はTHFなどの溶媒中で、低温(例えば、-78℃)で、ジハロゲン化ニトロ
ピリミジンを適切な4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキサミド誘導体により処理すると
、シクロヘキシルアミド側鎖が組み込まれた。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存
在下で、DCM、THF、ジオキサン、又はDMFなどの溶媒中で、高温で(例えば25〜80℃)、こ
の生成物をR1NH2により処理すると、R1側鎖が組み込まれた。例えば水素をPd/Cなどの触
媒の存在下で使用して、MeOH又は酢酸エチルなどの溶媒中で、ニトロ部分を還元すると、
アミノピリミジン誘導体を与えた。THF、DMF、NMP、ジオキサン、又はEtOHなどの溶媒中
で、該アミノピリミジン誘導体をR3NCSにより処理すると、(任意に単離された)チオウレ
ア誘導体を得て、それを、例えば、EDC又はDICを使用して、溶媒、例えば、THF、ジオキ
サン、NMP、又はDMF中で、任意に高温で(例えば、40〜80℃)環化すると、式(I)の化合物
を与えた。
【化１３】
2020033352.tif 000014
【００９７】
或いは、スキーム2に示される通り、R1、R2及びR3が本明細書に定義される通りであり
、R#がC1-2アルキルである式(I)の化合物は、前と同様に、Hal1がClであり、Hal2がClで
ある適切に誘導体化されたニトロピリミジンから出発して製造できる。DIEA、TEA、又は
ピリジンなどの塩基の存在下で、DCM又はTHFなどの溶媒中で、低温で(例えば、-78℃)ジ
ハロゲン化ニトロピリミジンを、適切な4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラートア
ルキルエステル誘導体により処理すると、シクロヘキシルアルキルエステル側鎖が組み込
まれた。DIEA、TEA、又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM、THF、ジオキサン、又はD
MFなどの溶媒中で、高温で(例えば25〜80℃)この生成物をR1NH2により処理すると、R1側
鎖が組み込まれた。Pd/Cなどの触媒の存在下で例えば水素を使用して、MeOH又は酢酸エチ
ルなどの溶媒中で、ニトロ部分を還元すると、アミノピリミジン誘導体を与えた。THF、D
MF、NMP、ジオキサン、又はEtOHなどの溶媒中で、該アミノピリミジン誘導体をR3NCSによ
り処理すると、（任意に単離された）チオウレア誘導体を得て、それを、例えば、EDC又
はDICを使用して、溶媒、例えば、THF、NMP、ジオキサン、又はDMF中で、任意に高温で(
例えば、40℃〜80℃)で環化すると、誘導体化されたジアミノプリン誘導体を与えた。塩
基(水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムなど)を使用し、溶媒中で(T
HF、MeOH、又はEtOH水溶液など)、任意に高温で(例えば、40〜80℃)アルキルエステルを
鹸化し、それに続いてカップリング剤(例えば、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わ
せたEDC、又はクロロギ酸エチルなど)及び塩基(DIEA、TEA、ピリジン、DBU、又はNMMなど
)の存在下、溶媒、例えば、DMF中で、NH4Clによる処理によりアミドを形成すると、式(I)
の化合物を与えた。
【化１４】
2020033352.tif 000015
【００９８】
第３の手法において、R1、R2及びR3が本明細書に定義される通りでありPが樹脂などの
固体の担体である式（I)の化合物は、前と同様に、Hal1がClでありHal2がClである適切に
誘導体化されたニトロピリミジンから出発して製造できる。DIEA、TEA、又はピリジンな
どの塩基の存在下で、DCM又はTHFなどの溶媒中で、低温で(例えば、-78℃)ジハロゲン化
ニトロピリミジンを適切な4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート誘導体により処
理すると、シクロヘキシルアルキルカルボキシラート側鎖が組み込まれた。DIEA、TEA、
又はピリジンなどの塩基の存在下で、DCM、THF、ジオキサン、又はDMFなどの溶媒中で、
高温で(例えば25〜80℃)、この生成物をR1NH2により処理すると、R1側鎖が組み込まれた
。この中間体を、カップリング剤(例えば、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わせた
EDC、又はクロロギ酸エチル)を使用して、溶媒、例えばDMF中で、高温、例えば50℃で、
ポリマー性樹脂(例えば、Rink-H樹脂)などの固体担体にカップリングした。該樹脂に結合
した中間体を、溶媒(DMF/MeOH混合物など)中で、還元剤(塩化クロム(II)など)により処理
すると、ニトロ基が還元された。溶媒、例えば、EtOH中で、高温、例えば、40℃〜60℃で
、生じたアミン部分をR3NCSと反応させると、チオウレア誘導体中間体を与えた。この中
間体を、例えば、EDC又はDICを使用して、溶媒、例えば、THF、NMP、ジオキサン、又はDM
F中で、任意に高温で(例えば、40℃〜80℃)環化させると、樹脂に結合したジアミノプリ
ン誘導体を与えた。最後に、酸処理(例えば、DCMなどの溶媒中でのTFA処理)により、該樹
脂から式(I)の化合物が切断された。
【００９９】
一態様において、式(I)の化合物を製造する方法であって:
【化１５】
2020033352.tif 000016
式(Ia)の化合物を
【化１６】
2020033352.tif 000017
溶媒中で、式(I)の化合物を与えるのに好適な条件下で、EDC又はDICと接触させることを
含む方法が本明細書に提供される:
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキ
ル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族
ヘテロシクリルであり;
R2は、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;
R3は、1つ以上のハロゲンにより置換されており、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、
及び-OR'から選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されているフェニルで
ある（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである））。
【０１００】
一実施態様において、式(I)の化合物は、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-
トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
、又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキ
シル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミドではない。
【０１０１】
一実施態様において、該溶媒は、THF、ジオキサン、NMP、又はDMFである。いくつかの
実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で実施される。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ia)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１７】
2020033352.tif 000018
該方法は、式(Ib)の化合物を
【化１８】
2020033352.tif 000019
溶媒中で、式(Ia)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R3NCSと接触させることを含む
。
【０１０３】
一実施態様において、該溶媒は、THF、DMF、NMP、ジオキサン、又はEtOHである。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ib)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化１９】
2020033352.tif 000020
該方法は、式(Ic)の化合物を
【化２０】
2020033352.tif 000021
触媒の存在下で、溶媒中で、式(Ib)の化合物を与えるのに好適な条件下で、還元剤により
還元することを含む。
【０１０５】
一実施態様において、該還元剤はH2である。いくつかの実施態様において、該触媒Pd/C
。他の実施態様において、該溶媒は、MeOH又は酢酸エチルである。
【０１０６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ic)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化２１】
2020033352.tif 000022
該方法は、式(Id)の化合物を
【化２２】
2020033352.tif 000023
塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ic)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R1NH2と接触
させることを含む（式中、Hal1はハロゲンである）。
【０１０７】
一実施態様において、Hal1はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA
、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM、THF、ジオキサン
、又はDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約2
5℃〜約80℃で実施される。
【０１０８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Id)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化２３】
2020033352.tif 000024
該方法は、式(Ie)の化合物を
【化２４】
2020033352.tif 000025
塩基の存在下で、溶媒中で、式(Id)の化合物を与えるのに好適な条件下で、
【化２５】
2020033352.tif 000026
と接触させることを含む（式中、Hal2はハロゲンである）。
【０１０９】
一実施態様において、Hal2はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA
、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM又はTHFである。い
くつかの実施態様において、接触させることは、低温、例えば、約-78℃で実施される。
【０１１０】
別の態様において、式(I)の化合物を製造する方法であって:
【化２６】
2020033352.tif 000027
式(If)の化合物を
【化２７】
2020033352.tif 000028
カップリング剤及び塩基の存在下で、溶媒中で、式(I)の化合物を与えるのに好適な条件
下で、NH4Clと接触させることを含む方法が本明細書に提供される
(式中、
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換
若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシ
クリルであり;
R2は、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;
R3は、1つ以上のハロゲンにより置換されており、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、
及び-OR'から選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されているフェニルで
ある（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである））。
【０１１１】
一実施態様において、式(I)の化合物は、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-
トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
、又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキ
シル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミドでない。
【０１１２】
いくつかの実施態様において、該カップリング剤は、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと
組み合わせたEDC、又はクロロギ酸エチルである。例えば、該カップリング剤はHATUであ
る。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA、TEA、ピリジン、DBU、又はNMMであ
る。一実施態様において、該溶媒はDMFである。
【０１１３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(If)の化合物を製造することをさらに含み
【化２８】
2020033352.tif 000029
該方法は、式(Ig)の化合物を
【化２９】
2020033352.tif 000030
溶媒中で、式(If)の化合物を与えるのに好適な条件下で、塩基と接触させることを含む（
式中、R#は、C1-2アルキルである）。
【０１１４】
一実施態様において、該塩基は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリ
ウムである。いくつかの実施態様において、該溶媒は、THF、MeOH、又はEtOH水溶液であ
る。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で
実施される。
【０１１５】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ig)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化３０】
2020033352.tif 000031
該方法は、式(Ih)の化合物を
【化３１】
2020033352.tif 000032
溶媒中で、式(Ig)の化合物を与えるのに好適な条件下で、EDC又はDICと接触させることを
含む。
【０１１６】
一実施態様において、該溶媒は、THF、ジオキサン、NMP、又はDMFである。いくつかの
実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で実施される。
【０１１７】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ih)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化３２】
2020033352.tif 000033
該方法は、式(Ii)の化合物を
【化３３】
2020033352.tif 000034
溶媒中で、式(Ih)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R3NCSと接触させることを含む
。
【０１１８】
一実施態様において、該溶媒は、THF、DMF、NMP、ジオキサン、又はEtOHである。
【０１１９】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ii)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化３４】
2020033352.tif 000035
該方法は、式(Ij)の化合物を
【化３５】
2020033352.tif 000036
触媒の存在下、溶媒中で、式(Ii)の化合物を与えるのに好適な条件下で、還元剤により還
元することを含む。
【０１２０】
一実施態様において、該還元剤はH2である。いくつかの実施態様において、該触媒Pd/C
。他の実施態様において、該溶媒は、MeOH又は酢酸エチルである。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ij)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化３６】
2020033352.tif 000037
該方法は、式(Ik)の化合物を
【化３７】
2020033352.tif 000038
塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ij)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R1NH2と接触
させることを含む（式中、Hal1はハロゲンである）。
【０１２２】
一実施態様において、Hal1はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA
、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM、THF、ジオキサン
、又はDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約2
5℃〜約80℃で実施される。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ik)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化３８】
2020033352.tif 000039
該方法は、式(Ie)の化合物を
【化３９】
2020033352.tif 000040
塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ik)の化合物を与えるのに好適な条件下で、
【化４０】
2020033352.tif 000041
と接触させることを含む（式中、Hal2はハロゲンである）。
【０１２４】
一実施態様において、Hal2はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA
、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM又はTHFである。い
くつかの実施態様において、接触させることは、低温、例えば、約-78℃で実施される。
【０１２５】
さらに別の態様において、式(I)の化合物を製造する方法であって:
【化４１】
2020033352.tif 000042
式(Im)の化合物を
【化４２】
2020033352.tif 000043
溶媒中で、式(I)の化合物を与えるのに好適な条件下で、酸と接触させることを含む方法
が本明細書に提供される
（式中、R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキ
ル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族
ヘテロシクリルであり;
R2は、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;
R3は、1つ以上のハロゲンにより置換されており、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、
及び-OR'から選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されているフェニルで
あり（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである）;且つ
Pは樹脂である）。
【０１２６】
一実施態様において、式(I)の化合物は、4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-
トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
、又は4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキ
シル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミドではない。
【０１２７】
いくつかの実施態様において、該酸はTFAである。いくつかの実施態様において、該溶
媒はDCMである。他の実施態様において、該樹脂はRink樹脂である。
【０１２８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Im)の化合物を製造することをさらに含み
【化４３】
2020033352.tif 000044
該方法は、式(In)の化合物を
【化４４】
2020033352.tif 000045
溶媒中で、式(Im)の化合物を与えるのに好適な条件下で、EDC又はDICと接触させることを
含む。
【０１２９】
一実施態様において、該溶媒は、THF、NMP、ジオキサン、又はDMFである。いくつかの
実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約40℃〜約80℃で実施される。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(In)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化４５】
2020033352.tif 000046
該方法は、式(Io)の化合物を
【化４６】
2020033352.tif 000047
溶媒中で、式(In)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R3NCSと接触させることを含む
。
【０１３１】
一実施態様において、該溶媒はEtOHである。いくつかの実施態様において、接触させる
ことは、高温、例えば、約40℃〜約60℃で実施される。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Io)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化４７】
2020033352.tif 000048
該方法は、式(Ip)の化合物を
【化４８】
2020033352.tif 000049
溶媒中で、式(Io)の化合物を与えるのに好適な条件下で、還元剤と接触させることを含む
。
【０１３３】
一実施態様において、該還元剤は、塩化クロム(II)である。一実施態様において、該溶
媒は、DMF、MeOH、又はこれらの混合物である。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ip)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化４９】
2020033352.tif 000050
該方法は、式(Iq)の化合物を
【化５０】
2020033352.tif 000051
カップリング剤の存在下、溶媒中で、式(Ip)の化合物を与えるのに好適な条件下で、ポリ
マー性樹脂と接触させることを含む。
【０１３５】
一実施態様において、該カップリング剤は、HATU、CDI、HBTU、任意にHOBtと組み合わ
せたEDC、又はクロロギ酸エチルである。他の実施態様において、該溶媒は、例えばDMFで
ある。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば約50℃で実施され
る。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Iq)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化５１】
2020033352.tif 000052
該方法は、式(Ir)の化合物を
【化５２】
2020033352.tif 000053
塩基の存在下で、溶媒中で、式(Iq)の化合物を与えるのに好適な条件下で、R1NH2と接触
させることを含む（式中、Hal1はハロゲンである）。
【０１３７】
一実施態様において、Hal1はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA
、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM、THF、ジオキサン
、又はDMFである。いくつかの実施態様において、接触させることは、高温、例えば、約2
5℃〜約80℃で実施される。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、該方法は、式(Ir)の化合物を製造することをさらに含み
:
【化５３】
2020033352.tif 000054
該方法は、式(Ie)の化合物を
【化５４】
2020033352.tif 000055
塩基の存在下で、溶媒中で、式(Ir)の化合物を与えるのに好適な条件下で、
【化５５】
2020033352.tif 000056
と接触させることを含む（式中、Hal2はハロゲンである）。
【０１３９】
一実施態様において、Hal2はClである。いくつかの実施態様において、該塩基は、DIEA
、TEA、又はピリジンである。他の実施態様において、該溶媒は、DCM又はTHFである。い
くつかの実施態様において、接触させることは、低温、例えば、約-78℃で実施される。
【０１４０】
（使用方法）
アミノプリン化合物は、動物又はヒトの病態を治療、予防、又は改善する医薬として有
用である。したがって、本明細書に提供されるものは、本明細書に提供される全方法に利
用できる。特に、本明細書に提供されるアミノプリン化合物は、メラノーマの治療又は予
防に使用するためのものである。本明細書に提供される方法は、有効量の1種以上のアミ
ノプリン化合物(複数可)のそれを必要とする対象への投与を含む。
【０１４１】
別の態様において、有効量の本明細書に記載されるアミノプリン化合物を、それを必要
とする対象に投与することを含む、メラノーマを治療又は予防する方法が本明細書に提供
される。前記方法に使用するためのアミノプリン化合物が本明細書に提供される。
【０１４２】
（医薬組成物及び投与経路）
アミノプリン化合物は、経口的、局所的、又は非経口的に、カプセル剤、マイクロカプ
セル剤、錠剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、丸剤、坐剤、注射剤、懸濁剤、シロップ剤、
パッチ剤、クリーム剤、ローション剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、液剤、及び乳剤な
どの従来の製剤形態で、対象に投与することができる。好適な製剤は、従来の有機又は無
機添加物、例えば、賦形剤(例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトー
ル、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシ
ウム)、結合剤(例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレ
ングリコール、スクロース、又はデンプン)、崩壊剤(例えば、デンプン、カルボキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、炭
酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム)、滑沢剤(例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム)、香味
剤(例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジパウダー)、防腐剤(例えば
、安息香酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン)
、安定化剤(例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸)、懸濁化剤(例えば、メ
チルセルロース、ポリビニルピロリクロン(pyrroliclone)、又はステアリン酸アルミニウ
ム)、分散剤(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース)、希釈剤(例えば、水)、及
びベースワックス(例えば、カカオバター、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール)
を用いて、一般に利用される方法によって製造することができる。医薬組成物中のアミノ
プリン化合物の有効量は、所望の効果を発揮するであろうレベル;例えば、経口投与と非
経口投与の両方についての単位投薬量で対象の体重1kg当たり約0.005mgから対象の体重1k
g当たり約10mgであり得る。
【０１４３】
対象に投与されるべきアミノプリン化合物の投与量はかなり広範に変動し、医療関係者
の判断次第であり得る。一般に、アミノプリン化合物は、1日に1〜4回、対象の体重1kg当
たり約0.005mgから対象の体重1kg当たり約10mgの投与量で対象に投与することができるが
、上記の用量は、対象の年齢、体重、及び身体疾患、並びに投与のタイプに応じて適切に
変化させることができる。一実施態様において、投与量は、対象の体重1kg当たり約0.01m
gから対象の体重1kg当たり約5mg、対象の体重1kg当たり約0.05mgから対象の体重1kg当た
り約1mg、対象の体重1kg当たり約0.1mgから対象の体重1kg当たり約0.75mg、又は対象の体
重1kg当たり約0.25mgから対象の体重1kg当たり約0.5mgである。一実施態様において、1日
当たり1投与量が投与される。いずれの所与の場合においても、投与されるアミノプリン
化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、及び投与経路などの因子によって決
まる。一実施態様において、局所濃度の適用は、約0.01〜10μMの細胞内曝露又は濃度を
与える。
【０１４４】
別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約0.375mg/日〜
約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/
日、又は約18mg/日〜約37mg/日のアミノプリン化合物の、それを必要とする対象への投与
を含む方法が本明細書に提供される。
【０１４５】
別の実施態様において、疾患又は障害の治療又は予防の方法であって、約1mg/日〜約12
00mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/
日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日
のアミノプリン化合物の、それを必要とする対象への投与を含む方法が本明細書に提供さ
れる。特定の実施態様において、本明細書に開示される方法は、400mg/日、600mg/日、又
は800mg/日のアミノプリン化合物の、それを必要とする対象への投与を含む。
【０１４６】
別の実施態様において、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250
mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤が本明
細書に提供される。
【０１４７】
特定の実施態様において、約100mg又は400mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤
が本明細書に提供される。
【０１４８】
別の実施態様において、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100m
g、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、
1000mg又は1400mgのアミノプリン化合物を含む単位用量製剤が本明細書に提供される。
【０１４９】
アミノプリン化合物は、1日あたり1回、2回、3回、4回以上投与できる。特定の実施態
様において、600mg以下の投与量が1日1回投与量として投与され、600mgを超える投与量が
、総１日量の半分に等しい量で1日2回投与される。
【０１５０】
アミノプリン化合物は、簡便さの理由で経口投与できる。一実施態様において、経口投
与される場合、アミノプリン化合物は、食事及び水と共に投与される。別の実施態様にお
いて、該アミノプリン化合物は水又はジュース(例えば、リンゴジュース又はオレンジジ
ュース)に分散され、懸濁剤として経口投与される。
【０１５１】
アミノプリン化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、
鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、膣内に、経皮的に、直腸内に、粘膜に、吸入に
より、又は耳、鼻、眼、若しくは皮膚に局所的に投与することもできる。投与様式は、医
療関係者の裁量に任され、一部、身体疾患の部位によって決まり得る。
【０１５２】
一実施態様において、追加の担体、賦形剤、又はビヒクルを含まないアミノプリン化合
物を含むカプセルが本明細書に提供される。
【０１５３】
別の実施態様において、有効量のアミノプリン化合物及び医薬として許容し得る担体又
はビヒクルを含み、医薬として許容し得る担体又はビヒクルが、賦形剤、希釈剤、又はそ
れらの混合物を含み得る組成物が本明細書に提供される。一実施態様において、該組成物
は医薬組成物である。
【０１５４】
該組成物は、錠剤、チュアブル錠、カプセル剤、液剤、非経口液剤、トローチ剤、坐剤
、及び懸濁剤などの形態とすることができる。組成物は、投薬単位中に、1日量又は1用量
の好都合な分画を含むように製剤化することができ、該投薬単位は、単一の錠剤若しくは
カプセル剤、又は好都合な体積の液体であることができる。一実施態様において、液剤は
、塩酸塩などの水溶性塩から製造される。一般に、該組成物は全て、医薬品化学の公知の
方法に従って製造される。カプセル剤は、アミノプリン化合物を好適な担体又は希釈剤と
混合すること、及び適量の混合物をカプセルに充填することにより製造することができる
。通常の担体及び希釈剤としては、不活性粉末状物質、例えば、多くの異なる種類のデン
プン、粉末状セルロース、特に、結晶性及び微結晶性セルロース、糖類、例えば、フルク
トース、マンニトール、及びスクロース、穀粉、並びに同様の食用粉末が挙げられるが、
これらに限定されない。
【０１５５】
錠剤は、直接圧縮によるか、湿式造粒によるか、又は乾式造粒によって製造することが
できる。それらの製剤は、通常、希釈剤、結合剤、滑沢剤、及び崩壊剤、並びに該化合物
を包含する。典型的な希釈剤としては、例えば、様々な種類のデンプン、ラクトース、マ
ンニトール、カオリン、リン酸カルシウム又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無
機塩、及び粉砂糖が挙げられる。粉末状セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結
合剤は、デンプン、ゼラチン、及びラクトース、フルクトース、グルコースなどの糖類な
どの物質である。天然及び合成ゴムも好都合であり、これには、アラビアゴム、アルギネ
ート、メチルセルロース、ポリビニルピロリジンなどが含まれる。ポリエチレングリコー
ル、エチルセルロース、及びワックスも結合剤としての役割を果たすことができる。
【０１５６】
滑沢剤は、錠剤及びパンチが染料(dye)中に付着するのを防止するために、錠剤製剤に
必要となり得る。滑沢剤は、タルクのような滑りやすい固形物、ステアリン酸マグネシウ
ム及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、並びに硬化植物油から選択することがで
きる。錠剤崩壊剤は、湿潤したときに膨潤して錠剤を崩壊させ、化合物を放出する物質で
ある。これらには、デンプン、クレイ、セルロース、アルギン、及びガムが含まれる。よ
り具体的には、例えば、トウモロコシ及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天
、ベントナイト、木材セルロース、粉末状天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸
、グアーガム、シトラスパルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、ラウリル硫酸ナト
リウムと同様に使用することができる。錠剤を、香料及びシーラントとしての糖で、又は
錠剤の溶解特性を修飾するための膜形成保護剤でコーティングすることができる。該組成
物は、例えば、マンニトールなどの物質を製剤中で使用することにより、チュアブル錠と
して製剤化することもできる。
【０１５７】
アミノプリン化合物を坐剤として投与することが望ましい場合、典型的な基剤を使用す
ることができる。カカオバターは、従来的な坐剤基剤であり、ワックスの追加によって、
その融点をわずかに上昇させるように修飾することができる。特に様々な分子量のポリエ
チレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤が広く使用されている。
【０１５８】
アミノプリン化合物の効果は、適切な製剤化によって遅延又は持続させることができる
。例えば、アミノプリン化合物の徐溶性ペレットを製造し、錠剤若しくはカプセル剤中に
、又は徐放性埋め込み型デバイスとして組み込むことができる。この技術は、いくつかの
異なる溶解速度のペレットを作製すること、及びカプセルに該ペレットの混合物を充填す
ることを含む。錠剤又はカプセル剤は、予測可能な期間溶解に耐える膜でコーティングす
ることができる。アミノプリン化合物を、血清中に徐々に分散させる油性又は乳化ビヒク
ルに溶解又は懸濁させることにより、非経口製剤でさえも長時間作用性にすることができ
る。
【実施例】
【０１５９】
以下の実施例は、限定ではなく、実例として呈示される。化合物は、Chemdraw Ultra 9
.0 (Cambridgesoft社製)に提供される自動名称発生ツールを使用して命名されるが、それ
は、化学構造の組織的な名称を、立体化学のためのカーン・インゴルド・プレローグ規則
の支持により発生させる。当業者は、説明的な実施例に述べられる手順を改変して、所望
の生成物に到達できる。
【０１６０】
使用される略語:
【表１】
2020033352.tif 000057
2020033352.tif 000058
2020033352.tif 000059
【０１６１】
（化合物合成）
（実施例1.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化５６】
2020033352.tif 000060
シス-(4-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル。シス-4-t
ert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキサンカルボン酸(1当量)及びTEA(1.1当量)を0.
3M THFに溶解させ、該混合物を0℃に冷却した。クロロギ酸エチル(1.1当量)を滴加した。
0℃で30分間撹拌した後、THF中のNH3を加えた。該混合物を、-78℃で2時間撹拌したまま
にした。該混合物を水で希釈し、水のみが残るまで溶媒を蒸発させた。生じた沈殿物を濾
過により回収し、真空下で乾燥させると、シス(4-カルバモイル-シクロヘキシル)-カルバ
ミン酸tert-ブチルエステル(45%)を白色の固体として与えた。
【化５７】
2020033352.tif 000061
【０１６２】
シス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩。1/1 DCM/TFA中のシス-(4-カ
ルバモイル-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1当量)の溶液に。該混
合物を1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。生じた残渣に、2M HCl/エーテルを加
えると、白色固体を与えた。溶媒を蒸発させた。生じた固体をエーテルにより処理し、濾
過すると、シス-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸アミド塩酸塩(100%)を白色の固体と
して与えた。
【化５８】
2020033352.tif 000062
【０１６３】
(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサ
ミド。(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(0.56mol)及び2,4-ジクロ
ロ-5-ニトロピリミジン(1当量)をDCM(0.16M)に溶解させた。該混合物を-78℃に冷却した
。滴下漏斗にDIEA(3当量)及びDCM(1.0M)を入れた。該DIEA溶液を、滴下漏斗により滴加し
た。添加が完了した後、該反応物を-78℃でさらに2時間撹拌した。該反応物をLCMSにより
モニターした。反応が完了すると、該反応混合物を、DCMと水との間で分配し、有機層を
分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。該混合物を濾過し、次いで濾液を濃縮し、石
油エーテルと酢酸エチル(1:1)の混合物で洗浄すると、(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピ
リミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(65%)を黄色の固体として与えた
。
【化５９】
2020033352.tif 000063
【０１６４】
5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン。4-クロロ-2,6-ジフルオロア
ニリン(1当量)の無水DCM(0.24M)溶液に、DIEA(2.5当量)を一度に加えた。30分間室温で撹
拌した後、該混合物を0℃に冷却し、チオホスゲン(1.8当量)をこの温度で1時間かけて滴
加した。TLC(石油エーテル)は、反応が終了したことを示した。該混合物を濃縮し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-
イソチオシアナトベンゼン(97%)を無色の油として与えた。
【化６０】
2020033352.tif 000064
【０１６５】
(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イ
ル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-
4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-ア
ミン塩酸塩(1当量)をTHF(0.5M)に溶解させ、DIEA(2.5当量)を加えた。該反応物を70℃で3
時間撹拌し、水で希釈し、濾過すると、(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(収率98%
)を黄色の固体として与えた。
【化６１】
2020033352.tif 000065
【０１６６】
(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イ
ル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。丸底フラスコに、(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-(
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-カ
ルボキサミド(1当量)及びMeOH(0.15M)中のPd-C(0.1当量、10重量% Pd)を加えると、黒色
の懸濁液を与えた。該懸濁液を1気圧のH2下で一晩撹拌した。反応は、LCMSにより示され
る通り完了した。該反応混合物を濾過し、追加のMeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮す
ると、(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4
-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(87%)を与えた。MS(ESI) m/z=335.1 [M+1]+
。
【０１６７】
(1s,4s)-4-((5-(3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド
。三つ口フラスコに、THF/DMF(3/1、0.5M)中の(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1
当量)及び5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えると、紫
色の懸濁液を与えた。該反応物を室温で72時間撹拌した。LCMSは、少量の出発物質が残っ
ていることを示した。該反応物を、DCMと水との間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4
で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させると、(1s,4s)-4-((5-(3-(4-クロロ-2,6-ジフル
オロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4
-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(収率79%)を与えた。MS(ESI) m/z 540=[M+1
]+。
【０１６８】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。丸底フラスコ
に、(1s,4s)-4-((5-(3-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミ
ド(1当量)及びTHF(0.2M)中のEDC(2当量)を加えると、灰白色の懸濁液を与えた。該懸濁液
を1時間60℃に加熱した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6
-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-
9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(収率57%)を与えた。
【化６２】
2020033352.tif 000066
【０１６９】
（実施例2.(1s,4s)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリク
ロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化６３】
2020033352.tif 000067
(1s,4s)-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェ
ニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-ア
ミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘ
キサンカルボキサミド(1当量)と1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)
との混合物を、室温で2時間撹拌した。THF(0.17M)中のEDC(2当量)を加え、該反応物を60
℃に加熱し、1時間撹拌した。該反応物を冷却し、有機溶媒を完全に濃縮した。生じた残
渣を水で希釈し、30分間撹拌し、濾過した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-
(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-
9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(収率79%)を与えた。
【化６４】
2020033352.tif 000068
【０１７０】
（実施例3.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド）
【化６５】
2020033352.tif 000069
1-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン。2-クロロ-4,5-ジフルオロア
ニリン(1当量)と水酸化ナトリウム(3当量)のDCM(0.24M)と水(0.24M)中の混合物に、チオ
ホスゲン(3当量)を0℃で滴加した。該反応混合物を25℃で一晩撹拌した。TLCは、反応が
完了したことを示した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、次いで濃縮すると、1-クロ
ロ-4,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(53%)を白色の固体として与えた。
【０１７１】
(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5
-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF(0.24M)溶液に、1-クロロ-4,5-ジフルオロ-2-イソ
チオシアナトベンゼン(1.1当量)を一度に加えた。該混合物を室温で2時間撹拌した。EDC(
2.5当量)を、該反応溶液に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理
及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(
35%)を与えた。
【化６６】
2020033352.tif 000070
【０１７２】
（実施例4.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
）
【化６７】
2020033352.tif 000071
2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルアニリン。アセトニトリル(0.4M)中の4-フルオロ-2-メ
チルアニリン(1当量)の混合物に、NCS(1当量)を90℃で加えた。該混合物を90℃で1時間撹
拌した。該混合物を濃縮して残渣にし、該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製すると、2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルアニリン(24%)を黄色の油として与えた。
【化６８】
2020033352.tif 000072
【０１７３】
1-クロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。2-クロロ-4-フルオロ-6
-メチルアニリン2(0.3g、1.9mmol)のDCM/H2O(1/2、0.15M)中の混合物に、NaOH(21当量)及
びSCCl2(5当量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌し
た。該混合物を濾過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃
縮して残渣にした。該残渣をシリカクロマトグラフィー（chromatograhpy）により精製す
ると、1-クロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(52%)を黄色の油とし
て与えた。
【０１７４】
シス-4-(8-((2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-(
(5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シク
ロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載される通り製造)のDMF(0.12M)溶液に
、1-クロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応
混合物を室温で1時間撹拌し、DIC(2当量)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した。
標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-4-フルオロ-6-メチルフェニル)
アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサ
ンカルボキサミド(50%)を与えた。
【化６９】
2020033352.tif 000073
【０１７５】
（実施例5.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化７０】
2020033352.tif 000074
2,3-ジフルオロ-4-メチルアニリン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル安息香酸(1当量)の
THF(0.45M)中の混合物に、DPPA(1.07当量)及びTEA(3当量)を25℃で加えた。該混合物を25
℃で2時間撹拌し、次いで、該混合物を2時間還流に加熱した。水を該反応物に加え、該混
合物を1時間還流した。該混合物を濃縮して残渣にし、それをシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製すると、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(46%)を黄色の油として
与えた。
【化７１】
2020033352.tif 000075
【０１７６】
2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチ
ルアニリン(1当量)のDCM/水(1/2、0.1M)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl2(3当量)を0
℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過
し、濾液をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣にした。該
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジフルオロ-1-イソチオシ
アナト-4-メチルベンゼン(63%)を黄色の油として与えた。
【化７２】
2020033352.tif 000076
【０１７７】
(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-
((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シ
クロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.12M)溶液に
、2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合
物を25℃で1時間撹拌した。DIC(2当量)を該混合物に加え、25℃での撹拌を16時間継続し
た。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニ
ル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキ
サンカルボキサミド(42%)を与えた。
【化７３】
2020033352.tif 000077
【０１７８】
（実施例6.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
）
【化７４】
2020033352.tif 000078
2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルアニリン。3-フルオロ-4-メチルアニリン(1当量)のDMF(
1.6M)中の冷却された(0℃)溶液に、NCS(1当量)を加えた。添加が終了した後、該反応物を
放置して室温に温め、18時間撹拌した。該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和Na2SO3で洗
浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルアニリン(8%)を黄色の固体と
して与えた。
【化７５】
2020033352.tif 000079
【０１７９】
2-クロロ-3-フルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン。2-クロロ-3-フルオロ-4
-メチルアニリン(1当量)のDCM/H2O(1/1、0.3M)中の冷却された溶液に、NaOH(3当量)を加
え、それに続いてSCCl2(3当量)を10分間滴加した。添加後、該混合物を室温で60分間撹拌
した。該反応物を石油エーテルで希釈し、シリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を
濃縮すると、2-クロロ-3-フルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(48%)を黄色の
油として与えた。
【０１８０】
(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s
)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ
)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.15M)
溶液に、2-クロロ-3-フルオロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(3当量)を加え、該
混合物を室温で90分間撹拌した。DIC(6当量)を加え、該混合物を室温で撹拌した。標準的
な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)
-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボ
キサミド(40%)を与えた。
【化７６】
2020033352.tif 000080
【０１８１】
（実施例7.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化７７】
2020033352.tif 000081
4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリン。1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1当
量)の酢酸(0.5M)中の混合物にFe(5当量)を加え、それを110℃で還流に3時間加熱した。該
混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィ
ーにより精製すると、4-クロロ-2,5-ジフルオロアニリン(80%)を白色の固体として与えた
。
【化７８】
2020033352.tif 000082
【０１８２】
1-クロロ-2,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン。4-クロロ-2,5-ジフルオロア
ニリン(1.0g、6.1mmol)のDCM/水(0.1M、1/2)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl2(3当量
)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め16時間撹拌した。該混合物を濾
過し、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣にした
。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-クロロ-2,5-ジフルオロ-
4-イソチオシアナトベンゼン(48%)を黄色の油として与えた。
【化７９】
2020033352.tif 000083
【０１８３】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5
-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサン-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.37M)溶液に、1-
クロロ-2,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を2
5℃で1時間撹拌した。DIC(1当量)を加え、該混合物を25℃で16時間撹拌した。標準的な後
処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,5-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサ
ミド(32%)を与えた。
【化８０】
2020033352.tif 000084
【０１８４】
（実施例8.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化８１】
2020033352.tif 000085
4-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン。1-クロロ-2,3-ジフルオロ-4-ニトロベンゼン(1当
量)の酢酸(0.5M)中の混合物に、Fe(5当量)を加えた。添加後、該混合物を3時間還流した
。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、残渣を与えた。該残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにより精製すると、4-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(41%)を黄色の油として与
えた。
【化８２】
2020033352.tif 000086
【０１８５】
1-クロロ-2,3-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン。4-クロロ-2,3-ジフルオロア
ニリン(1当量)のDCM/水(0.3M、1/27)中の混合物に、NaOH(3当量)及びSCCl2(3当量)を0℃
で加えた。添加後、該混合物を放置して25℃に温め、2時間撹拌した。該混合物を濾過し
、濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮すると残渣を与えた
。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1-クロロ-2,3-ジフルオロ-
4-イソチオシアナトベンゼン(68%)を黄色の油として与えた。
【化８３】
2020033352.tif 000087
【０１８６】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5
-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、1-ク
ロロ-2,3-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン2(1.2当量)を加えた。該反応混合物を
30℃で1時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。標準的な
後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサ
ミド(26%)を与えた。
【化８４】
2020033352.tif 000088
【０１８７】
（実施例9.(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化８５】
2020033352.tif 000089
2,4-ジフルオロ-6-((メチルチオ)メチル)アニリン。2,4-ジフルオロアニリン(1当量)の
DCM(0.5M)中の混合物に、Me2S(1当量)、NCS(1当量)、及びTEA(1当量)を-15℃で加えた。
添加後、該混合物を放置して室温に温めた。該混合物を16時間還流に加熱した。該混合物
を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,4-ジフ
ルオロ-6-((メチルチオ)メチル)アニリン(40%)を茶色の油として与えた。
【化８６】
2020033352.tif 000090
【０１８８】
2,4-ジフルオロ-6-メチルアニリン。2,4-ジフルオロ-6-((メチルチオ)メチル)アニリン
(1当量)のEtOH(0.32M)中の混合物に、ラネーニッケルをN2下で加えた。該混合物をH2(50p
si(0.34MPa))下で16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると、2,4-ジフルオ
ロ-6-メチルアニリン3(0.8g、収率:89%)を黄色の油として与えた。
【化８７】
2020033352.tif 000091
【０１８９】
1,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。2,4-ジフルオロ-6-メチルア
ニリン(1当量)のDCM/水(1/2、0.2M)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl2(3当量)を0℃で
加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過し、
濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣にした。該残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、1,5-ジフルオロ-2-イソチオシア
ナト-3-メチルベンゼン(48%)を黄色の油として与えた。
【化８８】
2020033352.tif 000092
【０１９０】
(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-
((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シ
クロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.12M)溶液に
、1,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合
物を25℃で1時間撹拌した。該反応物にDIC(2当量)を加え、該混合物を25℃で16時間撹拌
した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジフルオロ-6-メチルフェニ
ル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキ
サン-1-カルボキサミド(54%)を与えた。
【化８９】
2020033352.tif 000093
【０１９１】
（実施例10.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド）
【化９０】
2020033352.tif 000094
2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン。2-クロロ-6-フルオロ-3-メチル安息香酸(1当
量)のTHF(0.3M)中の混合物に、DPPA(1.07当量)、及びTEA(3当量)を25℃で加えた。該混合
物を25℃で2時間撹拌し、次いで該混合物を2時間還流に加熱した。水を加え、該反応物を
1時間還流した。該混合物を濃縮して残渣にし、それをシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製すると、2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルアニリン(46%)を黄色の油として与えた
。
【化９１】
2020033352.tif 000095
【０１９２】
2-クロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナト-1-メチルベンゼン。2-クロロ-6-フルオロ-3
-メチルアニリン(1当量)のDCM/水(1/2、0.1M)中の混合物に、NaOH(6当量)及びSCCl2(3当
量)を0℃で加えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物
を濾過した。濾液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣
にした。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル)により精製すると、2-クロ
ロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナト-1-メチルベンゼン(63%)を黄色の油として与えた。
【化９２】
2020033352.tif 000096
【０１９３】
(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s
)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ
)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.1M)溶液
に、2-クロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナト-1-メチルベンゼン(1当量)を加えた。該反
応混合物を25℃で1時間撹拌した。該反応混合物にDIC(2当量)を加えた。該混合物を25℃
で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-
3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-
イル)シクロヘキサンカルボキサミド(42%)を与えた。
【化９３】
2020033352.tif 000097
【０１９４】
（実施例11.(1s,4s)-4-(8-((3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド）
【化９４】
2020033352.tif 000098
1,2-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン。水酸化ナトリウム(3当量)の
水(0.5M)溶液に、3,4-ジクロロ-2-フルオロアニリン(1当量)のDCM(1M)溶液を加えた。該
混合物を0℃に冷却し、チオホスゲン(3当量)をシリンジにより滴加した。該反応混合物を
16時間放置して室温に温めた。該混合物をDCMで抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、
1,2-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(79%)を白色の固体として与えた
。
【化９５】
2020033352.tif 000099
【０１９５】
(1s,4s)-4-(8-((3,4-ジクロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5
-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサン-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)及び1,2-ジクロロ-3-フ
ルオロ-4-イソチオシアナトベンゼン(1.2当量)のDMF(0.5M)溶液を室温で2時間撹拌した。
LCMSは、中間体チオウレアが形成したことを示した。次いで、EDC(2.5当量)を加え、該反
応物をさらに16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((3,4-ジ
クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-
プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(31%)を与えた。
【化９６】
2020033352.tif 000100
【０１９６】
（実施例12.(1s,4s)-4-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-
2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン
カルボキサミド）
【化９７】
2020033352.tif 000101
4-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル。4-アミノ-3-フルオロベンゾニトリル(
1当量)及びN-クロロスクシンイミド(1.5当量)のアセトニトリル(0.24M)中の混合物を、85
℃で5時間撹拌した。溶媒を濃縮により除去し、残渣を酢酸エチルと5%NaOHとの間で分配
した。有機相を5%NaOH及びブラインで洗浄した。次いで、有機相をMgSO4で乾燥させ、真
空中で乾燥させると、4-アミノ-3-クロロ-5-フルオロベンゾニトリル(88%)を薄茶色の固
体として与えた。
【化９８】
2020033352.tif 000102
【０１９７】
3-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3-クロロ-5-フル
オロベンゾニトリル(1当量)及びDIEA(3.5当量)のDCM(1M)中の混合物に、チオホスゲン(3.
5当量)を0℃で加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLCに
より精製すると、3-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(34%)を黄色
の固体として与えた。
【化９９】
2020033352.tif 000103
【０１９８】
(1s,4s)-4-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキ
サミド。3-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)及び(1s,4s)-4
-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シ
クロヘキサン-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF中の混合物を
室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取TLCにより精製すると、(1s,4s)-4-((5-(
3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン
-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(33%)を黄色
の固体として与えた。MS(ESI) m/z=547.2 [M+1]+。
【０１９９】
(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4
-((5-(3-(2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量
)のDMF溶液に、EDC(2.5当量)を一度に加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。標準
的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノ-6-フルオロフェニル)ア
ミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン
カルボキサミド(43%)を与えた。
【化１００】
2020033352.tif 000104
【０２００】
（実施例13.(1s,4s)-4-(8-((4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１０１】
2020033352.tif 000105
3,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3,5-ジフルオロベンゾ
ニトリル(1当量)の無水DCM(0.2M)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(2.5当量)を一度に加
えた。次いで、塩化スルホニル(1.5当量)を20分かけて滴加した。添加後に、該反応混合
物を0℃で約3時間撹拌した。溶媒を蒸発させると茶色の固体を与え、それをカラムクロマ
トグラフィーにより精製すると、3,5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(67
%)を薄黄色の固体として与えた。
【０２０１】
(1s,4s)-4-(8-((4-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-
((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シ
クロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(3.0mL)溶液に、3,
5-ジフルオロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)を加えた。添加後、該反応混合
物を室温で1時間撹拌した。EDC(2.5当量)を一度に加えた。該反応混合物を室温で16時間
撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-シアノ-2,6-ジフルオロフ
ェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロ
ヘキサン-1-カルボキサミド(9%)を与えた。
【化１０２】
2020033352.tif 000106
【０２０２】
（実施例14.(1s,4s)-4-(8-((3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１０３】
2020033352.tif 000107
3-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸。ジイソプロピルアミン(1.15当量)の無水THF中の冷
却された(0℃)溶液に、n-BuLi(1.15当量)を10分の期間にわたり滴加した。添加後、該溶
液を0℃で約30分間撹拌した。該混合物を-78℃に冷却し、約30分間撹拌した。2,4-ジフル
オロベンゾニトリル(1当量)のTHF溶液を、20分の期間にわたり滴加した。該反応溶液を-7
8℃で10分間撹拌し、CO2をシリンジにより15分間、該混合物にバブリングした。該反応物
を-78℃で2時間撹拌した。HCl(6M)を該反応物に加えpH=3〜4にした。水相をDCM/MeOHで抽
出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮すると白色の残渣を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、3-シアノ-2,6-ジフルオロ安息香酸(53%)を白色の固体として
与えた。
【０２０３】
tert-ブチル(3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)カルバマート。3-シアノ-2,6-ジフル
オロ安息香酸(1当量)の1:4 t-BuOH/ジオキサン溶液に、DPPA(1.1当量)、二炭酸ジ-t-ブチ
ル(1.2当量)、及びトリエタノールアミン(3.5当量)を加えた。添加後に、該反応物を100
℃に加熱し、約6時間撹拌した。溶媒を濃縮すると白色の残渣を与え、水を該残渣に加え
た。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、白色の残渣を与え、それをシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル(3-シアノ-2,6-ジ
フルオロフェニル)カルバマート(38%)を白色の固体として与えた。
【０２０４】
3-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル。tert-ブチル(3-シアノ-2,6-ジフルオロフェ
ニル)カルバマート(1当量)を、4M HCl/1,4-ジオキサン(0.2M)に溶解させた。該反応混合
物を室温で4時間撹拌した。溶媒を濃縮すると、3-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾニトリル
(93%)を黄色の固体として与えた。
【化１０４】
2020033352.tif 000108
【０２０５】
2,4-ジフルオロ-3-イソチオシアナトベンゾニトリル。3-アミノ-2,4-ジフルオロベンゾ
ニトリル(1当量)の無水DCM(1.0mL)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(4当量)を一度に加
えた。塩化スルホニル(5当量)を10分かけて滴加した。添加後、該反応混合物を0℃で約0.
5時間撹拌した。該反応物を室温に温め、3時間撹拌した。溶媒を蒸発させると、茶色の固
体を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2,4-ジフル
オロ-3-イソチオシアナトベンゾニトリル(31%)を白色の固体として与えた。
【化１０５】
2020033352.tif 000109
【０２０６】
(1s,4s)-4-(8-((3-シアノ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-
((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シ
クロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF溶液に、2,
4-ジフルオロ-3-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.1当量)を加えた。添加後、該反応混
合物を室温で2時間撹拌した。DIC(1.1当量)を一度に加えた。該反応混合物を室温で16時
間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((3-シアノ-2,6-ジフルオロフ
ェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロ
ヘキサンカルボキサミド(15%)を与えた。
【化１０６】
2020033352.tif 000110
【０２０７】
（実施例15.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ア
ミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-
1-カルボキサミド）
【化１０７】
2020033352.tif 000111
2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン。2-フルオロ-4-(トリフルオロ
メチル)アニリン(1当量)のアセトニトリル(10mL)中の混合物に、N-クロロスクシンイミド
(1.15当量)を90℃で加えた。該反応混合物を90℃で5時間撹拌した。該混合物を濃縮する
と、残渣を与えた。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生
成物2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(50%)を与えた。
【化１０８】
2020033352.tif 000112
【０２０８】
1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン。2-クロ
ロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)アニリン(1当量)のDCM(5mL)溶液に、DIEA(3当量)
及び二塩化チオカルボニル(3当量)を加えた。添加後、該混合物を50℃に加熱し、2時間撹
拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル=50:1)は、2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロ
メチル)アニリンが完全に消費されたことを示した。該混合物を濃縮し、シリカゲルクロ
マトグラフィーにより精製すると、所望の生成物1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナ
ト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(67%)を黄色の固体として与えた。
【化１０９】
2020033352.tif 000113
【０２０９】
(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-((
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサ
ミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4
-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)のDM
F溶液に、1-クロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-5-(トリフルオロメチル)ベンゼン(1
当量)を加えた。該反応混合物を30℃で2時間撹拌した。該反応混合物にEDC(2当量)を加え
、該混合物を30℃で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2
-クロロ-6-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(32%)を与えた。
【化１１０】
2020033352.tif 000114
【０２１０】
（実施例16.(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１１１】
2020033352.tif 000115
(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボ
ン酸。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1当量)及び(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサンカ
ルボン酸(1当量)をTHFに懸濁させ、-78℃に冷却した。DIEA(3当量)を滴加し、該反応物を
-78℃で45分間撹拌した。冷却浴を外し、該反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下
で除去すると、所望の生成物(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)
シクロヘキサンカルボン酸(84%)を与え、それを濾過し、さらに精製せずに使用した。MS(
ESI) m/z 301.2 [M+1]+。
【０２１１】
(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イ
ル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボン酸。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4
-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン
塩酸塩(1当量)をTHFに懸濁させ、それに続いてDIEA(4当量)を加えた。該反応物を50℃で
一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、所望の生成物(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボ
ン酸(69%)を与えた。該生成物をさらに精製せずに使用した。MS(ESI) m/z 366.4 [M+1]+
。
【０２１２】
樹脂結合-(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミ
ジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボ
ン酸(1当量)をDMFに溶解させ、それに続いてRink-H樹脂(1当量)及びHOBt(1.5当量)を加え
た。該反応混合物を一晩撹拌し、それに続いてEDC(2.3当量)を加え、該反応混合物を50℃
で1時間加熱した。該樹脂を、3回分のMeOH、3回分のDCM、3回分のMeOH、及び2回分のエー
テルで洗浄した。該樹脂を次の工程に進めた。MS(ESI) m/z 484.2 [M+1]+。
【０２１３】
樹脂結合-(1s,4s)-4-((5-(3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)チオウレイド)-2-((テトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボ
キサミド。樹脂結合(1s,4s)-N-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)を、DMF:Me
OH(3:1)比により処理し、それに続いて塩化クロム(II)(3当量)を加えた。該反応混合物を
室温で一晩撹拌し、それに続いて1-クロロ-3-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン(5当量
)を加えた。該樹脂を、3回分のMeOHで洗浄し、それに続いて3回分のDCMで洗浄し、次いで
EtOHですすいだ。いったん洗浄した樹脂を次の工程に進めた。MS(ESI) m/z 519.2 [M+1]+
。
【０２１４】
(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。樹脂結合(1s,4s)-4
-((5-(3-(3-クロロ-2-メチルフェニル)チオウレイド)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)をEtOH
に懸濁させ、それに続いてEDC(5当量)を加えた。該反応混合物を3時間50℃に加熱した。
該樹脂を、3回分のMeOHで、それに続いて3回分のDCMで、次いで、MeOH/DCMで、それぞれ
洗液を３回交替して洗浄した。次いで、該樹脂をバイアルに移し、50% DCM/TFAを使用し
て、該化合物を該樹脂から切断した。該混合物を30分間撹拌したままにし、濾過し、該樹
脂をDCMですすぎ、濾液を減圧下で濃縮すると、(1s,4s)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェ
ニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘ
キサン-1-カルボキサミドをTFA塩として与えた。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s
)-4-(8-((3-クロロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(7%)を与えた。
【化１１２】
2020033352.tif 000116
【０２１５】
（実施例17.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１１３】
2020033352.tif 000117
3-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3-クロロベンゾニトリル(1当
量)の無水DCM(0.65M)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(3当量)を一度に加えた。次いで
、CSCl2(3当量)を20分にわたり滴加した。添加後、該反応混合物を0℃で約2時間撹拌した
。溶媒を蒸発させると、茶色の固体を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、3-クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(61%)を薄黄色の固体
として与えた。
【０２１６】
(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-ア
ミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘ
キサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、3-
クロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)を加えた。添加後、該反応混合物を室
温で1時間撹拌した。DIC(2当量)を一度に加えた。該反応混合物を室温で16時間撹拌した
。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-4-シアノフェニル)アミノ)
-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カ
ルボキサミド(14%)を与えた。
【化１１４】
2020033352.tif 000118
【０２１７】
（実施例18.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ
)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カ
ルボキサミド）
【化１１５】
2020033352.tif 000119
2,3-ジフルオロ-4-メトキシアニリン。2,3-ジフルオロ-1-メトキシ-4-ニトロベンゼン1
(1当量)のEtOH(0.5M)中の混合物にSnCl2(5当量)を加えた。次いで、HCl(25mL)を加え、該
反応物を室温で16時間撹拌した。酢酸エチル及びH2Oを加え、水層を酢酸エチルで抽出し
た。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮すると、2,
3-ジフルオロ-4-メトキシアニリン(90%)を茶色の固体として与えた。
【０２１８】
2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン。2,3-ジフルオロ-4-メトキ
シアニリン(1当量)のDCM(0.8M)溶液にDIEA(2.5当量)を0℃で加え、次いでSCCl2(5当量)を
0℃で滴加した。該反応混合物を室温で2時間撹拌した。有機溶媒を真空中で濃縮し、シリ
カゲルにより精製すると、2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン(94%
)を黄色の固体として与えた。
【化１１６】
2020033352.tif 000120
【０２１９】
(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジフルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)-2-((テ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサ
ミド。2,3-ジフルオロ-1-イソチオシアナト-4-メトキシベンゼン(1当量)のDMF(0.5M)溶液
に、(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-
イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加
えた。該混合物を室温で1時間撹拌した。先の工程で得られた混合物に、DIC(2当量)を加
えた。該混合物を室温で12時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8
-((2,3-ジフルオロ-4-メトキシフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(5%)を与えた。
【化１１７】
2020033352.tif 000121
【０２２０】
（実施例19.(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-
4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１１８】
2020033352.tif 000122
メチル(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩。シス-4-アミノシ
クロヘキサンカルボン酸(1当量)の乾燥メタノール(0.5M)溶液に、塩化チオニル(4当量)を
滴加した。該反応物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、メチル(1s,4s)
-4-アミノシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(96%)を白色の固体として与えた。
【化１１９】
2020033352.tif 000123
【０２２１】
メチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-
カルボキシラート。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1当量)及びメチル(1s,4s)-4-アミ
ノシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(1当量)をTHF(0.5M)に溶解させ、-78℃に冷
却した。DIEA(2.5当量)を滴加し、該反応物を-78℃で45分間撹拌した。冷却浴を外し、該
反応物を室温で4時間撹拌した。溶媒を真空中で除去すると、メチル(1s,4s)-4-((2-クロ
ロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(95%)を黄色
の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=315.
1 [M+1]+。
【０２２２】
メチル(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン
-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。メチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-
ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)及びテト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1.2当量)のTHF(0.3M)中の混合物に、DIEA(3当量)を加えた
。該混合物を70℃で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該混合物に加え、層を分離した。
水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮すると
、メチル(1s,4s)-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン
-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(60%)を黄色の固体として与えた。
【化１２０】
2020033352.tif 000124
【０２２３】
メチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン
-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。MeOH(0.3M)中のメチル(1s,4s)-4-
((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シ
クロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)に、Pd/C(0.1当量、10重量% Pd)を窒素雰囲気
下で加えた。該混合物を、一晩H2(1気圧)下で水素化した。該反応物をセライトで濾過し
、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、メチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カル
ボキシラートを与え、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。
【化１２１】
2020033352.tif 000125
【０２２４】
メチル(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。DMF(0.2M)中のメ
チル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-
イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)に、1-フルオロ-4-イソチオシ
アナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌した。該反応溶液を、さら
に精製せずに、次の工程に直接使用した。上記の反応溶液に、DIC(1当量)を加えた。該反
応物を50℃で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを該溶液に加え、層を分離した。水層を酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空中で
濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄すると、メチル(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)
アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサ
ン-1-カルボキシラート(64%)を白色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=469.3 [M+1]+。
【０２２５】
(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸。メチル(1s,4s)-4-(8-((4-フル
オロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)
シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)と、LiOH(1当量)と、THF/H2O(4/1、0.1M)と
の混合物を70℃で一晩撹拌した。水を残渣に加え、該混合物のpHを、1N HClにより6に調
整し、該溶液を濾過すると、(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(88%)
を白色の固体として与えた。
【化１２２】
2020033352.tif 000126
【０２２６】
(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(8-((4-フルオ
ロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シ
クロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.2M)溶液に、NH4Cl(3.3当量)、DIEA(4当量)、
及びHATU(1.2当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製
方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(36%)を与えた。
【化１２３】
2020033352.tif 000127
【０２２７】
（実施例20.(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１２４】
2020033352.tif 000128
メチル(1s,4s)-4-((5-(3-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カル
ボキシラート。(1s,4s)-メチル4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)(本明細書に記載
の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、1,3-ジクロロ-5-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼ
ン(1当量)を加えた。該反応物を25℃で2時間撹拌した。該混合物を、さらに精製せずに次
の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=571.1 [M+H]+。
【０２２８】
(1s,4s)-メチル4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート。上記の
溶液にDIC(2当量)を加えた。該混合物を40℃で16時間撹拌した。該混合物をブラインで希
釈し、濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルにより結晶化させると、(1s,4s)-メチル
4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル
)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(82%)を与えた。
【化１２５】
2020033352.tif 000129
【０２２９】
(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸。(1s,4s)-メチル4-(
8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)のTHF/水(5/1、0.12M)
中の混合物に、LiOH(5当量)を加えた。該反応物を60℃で16時間撹拌した。水を該混合物
に加え、1N HClによりpHを6に調整し、次いで該混合物を濃縮すると粗生成物を与え、そ
れをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=523.1 [M+H]+。
【０２３０】
(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-(8-
((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(0.2M)溶液に、DIEA(2当
量)、HATU(1.2当量)、及びNH4Cl(2当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌した。標
準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)アミ
ノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカ
ルボキサミド(30%)を与えた。
【化１２６】
2020033352.tif 000130
【０２３１】
（実施例21.(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１２７】
2020033352.tif 000131
シス-エチル4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート。エチル(1s
,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ア
ミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(本明細書に記載の通りに製造)(1当
量)の無水DMF(0.36M)溶液に、1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加
えた。該混合物を室温で90分間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で継続した。該
反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させた。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（chromatgraphy）により精製すると、シス-エチル4-(8-((2,6-ジ
フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-
イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート(80%)を黄色の固体として与えた。MS(ES
I) m/z=515.3 [M+H]+。
【０２３２】
(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸。MeOH/水(0.1 M
、3/1)中のシス-エチル4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシラート(1
当量)にKOH(7当量)を与えた。該反応物を72時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。6M HClにより水層をpH=3〜5に酸性化し、酢酸エチルで抽出
した。合わせた抽出物を蒸発させると、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ
)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキ
サン-1-カルボン酸(67%)を黄色の固体として与え、それをさらに精製せずに次の工程に直
接使用した。
【０２３３】
(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.3
M)溶液に、HATU(2当量)、TEA(2当量)、及びNH4Cl(2当量)を加えた。該反応物を室温で一
晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジフルオロフェニル)
アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(88%)を与えた。
【化１２８】
2020033352.tif 000132
【０２３４】
（実施例22.(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4
,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
）
【化１２９】
2020033352.tif 000133
エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート。エチル4-オキソシクロヘ
キサンカルボキシラート(1当量)のDCM(0.6M)溶液に、エタン-1,2-ジオール(2当量)、トリ
エトキシメタン(2当量)、及びpTSA(0.05当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した
。該反応物を真空中で濃縮した。生じた残渣を石油(petroleum)/酢酸エチルで希釈し、シ
リカゲルのパッドに通して濾過した。該濾液を濃縮すると、エチル1,4-ジオキサスピロ[4
.5]デカン-8-カルボキシラート(100%)を与えた。
【化１３０】
2020033352.tif 000134
【０２３５】
エチル8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート。DIA(1.2当量)
の無水THF(1M)中の冷却された(0℃)溶液に、n-BuLi(1.6当量)を20分間滴加した。該混合
物を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ
ン-8-カルボキシラート(1当量)のTHF(1M)溶液を30分間滴加し、それに続いてヨードメタ
ン(3当量)を滴加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。該反応物をブラインで希釈
し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾
過した。濾液を濃縮すると、エチル8-メチル-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボ
キシラート3(100%)を与えた。
【化１３１】
2020033352.tif 000135
【０２３６】
エチル1-メチル-4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル8-メチル-1,4-
ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート(1当量)のアセトン/H2O(0.5M、1/1)溶液
に、pTSA．H2O(1当量)を加えた。該混合物を一晩還流し、次いで濃縮してアセトンを除去
した。生じた溶液を酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、
Na2SO4で乾燥させ、濾過した。該濾液を濃縮すると、エチル1-メチル-4-オキソシクロヘ
キサンカルボキシラート(67%)を与えた。
【化１３２】
2020033352.tif 000136
【０２３７】
エチル4-(ヒドロキシイミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル1-
メチル-4-オキソシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1.8g、9.78mmol)のCH3OH/H2O(0.3M
、4/1)溶液に、NH2OH．HCl(1.1当量)及びNaOAc(1.1当量)を加えた。該反応物を一晩還流
し、蒸発させてMeOHを除去した。生じた残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わ
せた抽出物を真空中で蒸発させた。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる残渣の
精製は、エチル4-(ヒドロキシイミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(72%
)を与えた。
【化１３３】
2020033352.tif 000137
【０２３８】
エチル4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩。エチル4-(ヒド
ロキシイミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH(0.3M)溶液に
、ラネーニッケルをN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を数回真空下で脱気してパージし、50
psi(0.34MPa)のH2下で、50℃で一晩撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過
し、MeOHで洗浄し、4M HCl/ジオキサンにより処理した。生じた溶液を減圧下で蒸発させ
ると、エチル4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(77%)を与え
た。
【０２３９】
エチル(1r,4r)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘ
キサン-1-カルボキシラート及びエチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イ
ル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリ
ミジン(1当量)及びエチル4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート塩酸塩(
1当量)の無水THF(0.46M)中の冷却された(-78℃)溶液に、DIEA(3当量)を30分かけて滴加し
た。添加後、撹拌を、-78℃で45分間、次いで室温で2時間継続した。該混合物を酢酸エチ
ルで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を精製する
と、エチル(1r,4r)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロ
ヘキサン-1-カルボキシラート(46%)、
【化１３４】
2020033352.tif 000138
及びエチル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロ
ヘキサン-1-カルボキシラート(27%)
【化１３５】
2020033352.tif 000139
を与えた。
【０２４０】
エチル(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)
ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((2-
クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラー
トカルボキシラート(1.0当量)の無水DMF(0.4M)溶液に、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミ
ン塩酸塩(1.2当量)及びDIEA(3当量)を加えた。該混合物を室温で3時間撹拌した。該反応
物を酢酸エチルで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。生じた残渣を酢酸エチルによりスラリー化し、濾過すると、エチル(1s,4s)-1-メチ
ル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミ
ノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(80%)を与えた。MS(ESI) m/z=408.1 [M+H]+。
【０２４１】
エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン
-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチル(1s,4s)-1-メチ
ル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミ
ノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH(0.1M)溶液に、Pd/C(0.1g、10重量
% Pd)をN2下で加えた。該懸濁液を真空下で脱気し、水素でパージした。該懸濁液を水素
バルーン下で、室温で3時間撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeO
Hで洗浄した。該濾液を濃縮すると、エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキ
シラート(100%)を与えた。
【０２４２】
エチル(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-
トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキシラート
。エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン
-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)の無水DMF(0.36M)
溶液に、1,3,5-トリフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加え、該反応物を室
温で90分間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で継続した。該反応物を水で希釈し
、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を蒸発させた。生じた残渣をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製すると、エチル(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4
-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキ
サン-1-カルボキシラート(49%)を与えた。MS(ESI) m/z=533.3 [M+H]+。
【０２４３】
(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフ
ルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸。MeOH/H2O(0.
1M、4/1)中のエチル(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-
8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボ
キシラート(1当量)にKOH(8当量)を加えた。該反応物を72時間還流した。該反応物を濃縮
し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。6M HClにより水層をpH=3〜5に酸性化し、酢酸
エチルで抽出した。合わせた抽出物を減圧下で蒸発させると、(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-
プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(70%)を与えた。
【０２４４】
(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフ
ルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)
-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフ
ェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.2M)溶
液に、HATU(2当量)、TEA(2当量)、及びNH4Cl(2当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹
拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-1-メチル-4-(2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(56%)を与えた。
【化１３６】
2020033352.tif 000140
【０２４５】
（実施例23.(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１３７】
2020033352.tif 000141
2,4-ジクロロ-6-フルオロ-アニリン。2-フルオロアニリン(1当量)のMeOH(0.9M)溶液に
、NCS(1当量)を少量ずつ65℃でN2下で加えた。該混合物をこの温度で60分間撹拌した。該
混合物を蒸発させてMeOHを除去し、酢酸エチルで希釈し、濾過すると粗生成物を与えた。
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると生成物を与えた。該物質を石油エーテル
により0℃でトリチュレートすると、2,4-ジクロロ-6-フルオロ-アニリン(36%)が生じた。
【化１３８】
2020033352.tif 000142
【０２４６】
1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン。2,4-ジクロロ-6-フルオロ-ア
ニリン(1当量)の無水トルエン(0.76M)溶液に、触媒量のDMF(0.05当量)及び二塩化チオカ
ルボニル(2.5当量)を10分にわたり窒素下で滴加した。該混合物をゆっくりと90〜100℃で
2時間加熱した。2時間後、反応が完了した。該混合物を濾過し、濾液を濃縮すると粗生成
物を与え、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1,5-ジクロロ
-3-フルオロ-2-イソチオシアナト-ベンゼン(66%)を与えた。
【化１３９】
2020033352.tif 000143
【０２４７】
メチル(1s,4s)-4-((5-(3-(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)チオウレイド)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カル
ボキシラート。エチル(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)(本
明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.28M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオ
シアナトベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を25℃で2時間撹拌した。該混合物をさら
に精製せずに、次の工程に直接使用した。DIC(2当量)を該反応混合物に加え、撹拌を40℃
で16時間継続した。LCMSは、反応が完了したことを示した。該混合物にブラインを加え、
沈殿物を濾過した。フィルターケーキを酢酸エチルにより結晶化させると、(1s,4s)-メチ
ル4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(65%)を白色の固体とし
て与えた。
【化１４０】
2020033352.tif 000144
【０２４８】
(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸。(1s,4s)-メチル4-(
8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート(1当量)のTHF/水(5/1、0.5M)
中の混合物に、LiOH(5当量)を加えた。該反応物を60℃で16時間撹拌した。水を該混合物
に加え、1N HClの添加によりpHを6に調整し、次いで該混合物を濃縮すると粗生成物を与
え、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=523.1 [M+H]+。
【０２４９】
(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-(8-
((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(1.2M)溶液に、DIEA(2当
量)、HATU(436mg、1.15mmol)、及びNH4Cl(1.2当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹
拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェ
ニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘ
キサンカルボキサミド(16%)を与えた。
【化１４１】
2020033352.tif 000145
【０２５０】
（実施例24.(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１４２】
2020033352.tif 000146
2-クロロ-3-メチルアニリン。酢酸(0.5M)中の2-クロロ-1-メチル-3-ニトロベンゼン(1
当量)に、Fe(4当量)を加えた。該反応物を100℃で2時間加熱した。溶媒を除去し、MeOHを
残渣に加えた。該混合物を室温で12時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、シリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2-クロロ-3-メチルアニリン(60%)を赤色の油
として与えた。
【化１４３】
2020033352.tif 000147
【０２５１】
2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。0℃のDCM/水(0.5M、1/2)中の2-クロ
ロ-3-メチルアニリン(1当量)にNaOH(3当量)を加え、該溶液を0℃で5分間撹拌し、次いでC
SCl2(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応物をDCMで抽出した。合わ
せた有機層を濃縮乾固させると、粗製の2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン
を与えた。該粗生成物を、石油エーテルを使用してシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより精製すると、2-クロロ-1-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(61%)を無色の油
として与えた。
【化１４４】
2020033352.tif 000148
【０２５２】
シス-4-(8-((2-クロロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-アミノ-2
-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-
1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に、2-クロロ-1
-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を室温で2時間撹拌し
、次いでDIC(3当量)を加え、該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方
法は、(1s,4s)-4-(8-((2-クロロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(58%)を与えた
。
【化１４５】
2020033352.tif 000149
【０２５３】
（実施例25.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド）
【化１４６】
2020033352.tif 000150
1-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン。2-フルオロ-5-メチルアニリン(1当
量)の濃H2SO4(0.7M)中の冷却された(-5℃)溶液に、KNO3(1.3当量)を数回に分けて1時間以
内に加えた。該反応物を放置して室温に温め、一晩撹拌した。該反応混合物をゆっくりと
氷-水に注ぎ、MTBEで抽出し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。生じた残渣を酢酸エチル及び石油エーテルから再結晶化すると、1-クロ
ロ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベンゼン(61%)を黄色の固体として与えた。
【化１４７】
2020033352.tif 000151
【０２５４】
4-クロロ-2-フルオロ-5-メチルアニリン。1-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-4-ニトロベ
ンゼン(1当量)のEtOH(2M)中の懸濁液にFe(5当量)を加え、それに続いて濃HCl(2M)を加え
た。該反応物を3時間還流した。該反応物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を
濃縮した。生じた残渣をカラム（colum）クロマトグラフィーにより精製すると、4-クロ
ロ-2-フルオロ-5-メチルアニリン(32%)を紫色の固体として与えた。
【化１４８】
2020033352.tif 000152
【０２５５】
1-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン。4-クロロ-2-フルオロ-5
-メチルアニリン3(1.0g、6.3mmol)のDCM/H2O(0.6 M、1/1)中の冷却された溶液にNaOH(3当
量)を加え、それに続いてSCCl2(3当量)を10分間滴加した。添加後、該混合物を室温で60
分間撹拌した。該濾液を濃縮すると、1-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メチ
ルベンゼン(75%)を無色の油として与えた。
【０２５６】
シス-4-(8-((5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。シス-4-((5-
アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、
1-クロロ-5-フルオロ-4-イソチオシアナト-2-メチルベンゼン(1当量)を加え、該溶液を室
温で90分間撹拌した。DIC(3当量)を加え、撹拌を室温で12時間継続した。標準的な後処理
及び精製方法は、シス-4-(8-((5-クロロ-2-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミ
ド(58%)を与えた。
【化１４９】
2020033352.tif 000153
【０２５７】
（実施例26.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド）
【化１５０】
2020033352.tif 000154
4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルアニリン。2-フルオロ-6-メチルアニリン(1当量)のDMF(
0.8M)溶液に、NCS(1.2当量)を加えた。該反応物を室温で撹拌した。水及び酢酸エチルを
該溶液に加え、層を分離した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生
じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2-フル
オロ-6-メチルアニリン(58%)を茶色の油として与えた。
【化１５１】
2020033352.tif 000155
【０２５８】
5-クロロ-1-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。4-クロロ-2-フルオロ-6
-メチルアニリン(1当量)の0℃のDCM/水(0.8M、1/2)溶液に、NaOH(3当量)を加えた。該溶
液を0℃で5分間撹拌し、CSCl2(2当量)を加えた。該反応物を室温で3時間撹拌した。該混
合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃
縮乾固させると、5-クロロ-1-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(43%)を茶
色の油として与えた。
【化１５２】
2020033352.tif 000156
【０２５９】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-6-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s
)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ
)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶
液に、5-クロロ-1-フルオロ-2-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。
該反応物を部屋で（at room）2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加えた。該反応物を室温
で一晩撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-6-
メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イ
ル)シクロヘキサンカルボキサミド(30%)を与えた。
【化１５３】
2020033352.tif 000157
【０２６０】
（実施例27.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ
-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１５４】
2020033352.tif 000158
2,3-ジクロロ-4-メチルアニリン。3-クロロ-4-メチルアニリン(1当量)の0℃のDMF(0.7M
)溶液に、DMF中のNCS(1当量)を滴加した。該反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エ
チルを該溶液に加え、層を分離した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し
た。生じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジクロ
ロ-4-メチルアニリン(26%)を与えた。
【化１５５】
2020033352.tif 000159
【０２６１】
2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン。2,3-ジクロロ-4-メチルアニリ
ン(500mg、2.86mmol)の0℃のDCM/水(0.4M、1/2)溶液に、NaOH(3当量)及びH2O(4mL)を加え
た。該溶液を0℃で5分間撹拌し、次いでCSCl2(3当量)を加えた。該溶液を室温で3時間撹
拌した。該混合物をセライトのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせ
た濾液を濃縮乾固させると、粗製の2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン
を与えた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、2,3-ジクロロ-1
-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(66%)を無色の油として与えた。
【化１５６】
2020033352.tif 000160
【０２６２】
(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((
5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)溶液に
、2,3-ジクロロ-1-イソチオシアナト-4-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。該反応物を
室温で2時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、該反応物を室温で一晩撹拌した。標準的な後
処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-2-((テ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサ
ミド(38%)を与えた。
【化１５７】
2020033352.tif 000161
【０２６３】
（実施例28.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド）
【化１５８】
2020033352.tif 000162
4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルアニリン。2-フルオロ-3-メチルアニリン(1当量)のDMF(
0.8M)溶液にNCS(1当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを
該溶液に加え、層を分離した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生
じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-2-フル
オロ-3-メチルアニリン(22%)を黄色の油として与えた。
【化１５９】
2020033352.tif 000163
【０２６４】
1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。4-クロロ-2-フルオロ-3
-メチルアニリン(1当量)の0℃のDCM/水(0.3M、1/2)溶液にNaOH(7当量)を加えた。該溶液
を0℃で5分間撹拌した。CSCl2(7当量)を加えた。該反応物を室温で3時間撹拌した。該混
合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた濾液を濃
縮乾固させると、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(91%)を茶
色の油として与えた。
【化１６０】
2020033352.tif 000164
【０２６５】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s
)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ
)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.4M)溶
液に、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。
該反応物を室温で2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌
した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2-フルオロ-3-メチル
フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(40%)を与えた。
【化１６１】
2020033352.tif 000165
【０２６６】
（実施例29.(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１６２】
2020033352.tif 000166
4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン。5-クロロ-2-フルオロアニリン(1当量)のアセ
トニトリル(0.5M)中の混合物に、N-ブロモスクシンイミド(1当量)を25℃で加えた。該混
合物を25℃で1時間撹拌した。該混合物を濃縮して残渣にし、該残渣をシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製すると、4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン(91%)を黄色の
油として与えた。
【化１６３】
2020033352.tif 000167
【０２６７】
4-ブロモ-2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン。4-ブロモ-5-クロロ-2-フルオロアニリン
(1当量)のアセトニトリル(0.36M)中の混合物に、NCS(1当量)を少しずつ90℃で30分かけて
加えた。該混合物を90℃で1時間撹拌した。残渣をクロマトグラフィーにより精製すると
、4-ブロモ-2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(76%)を茶色の固体として与えた。
【化１６４】
2020033352.tif 000168
【０２６８】
2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン。4-ブロモ-2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(1当
量)のTHF(0.28M)中の混合物に、n-BuLi(2当量)を-78℃で10分かけて滴加した。添加後、
該混合物を-30℃に温め、1時間撹拌し、次いで該混合物を-78℃に冷却した。該混合物にH
2Oを加えた。該混合物を25℃に温め、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で
乾燥させ、濾過し、濃縮すると残渣を与えた。該残渣をクロマトグラフィーにより精製す
ると、2,3-ジクロロ-6-フルオロアニリン(43%)を黄色の固体として与えた。
【化１６５】
2020033352.tif 000169
【０２６９】
1,2-ジクロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンゼン。2,3-ジクロロ-6-フルオロア
ニリン(1当量)のDCM(0.1M、1/2)中の混合物に、NaOH(5当量)及びSCCl2(3当量)を0℃で加
えた。添加後、該混合物を放置して室温に温め、16時間撹拌した。該混合物を濾過し、濾
液をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して残渣にした。残渣を
クロマトグラフィーにより精製すると、1,2-ジクロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベ
ンゼン(59%)を黄色の固体として与えた。
【化１６６】
2020033352.tif 000170
【０２７０】
シス-4-(8-((2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン
-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((5-ア
ミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘ
キサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.8M)溶液に、1,2
-ジクロロ-4-フルオロ-3-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応混合物を25
℃で1時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を25℃で16時間継続した。標準的な後処理
及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,3-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド(38%)を与えた。
【化１６７】
2020033352.tif 000171
【０２７１】
（実施例30.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド）
【化１６８】
2020033352.tif 000172
4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルアニリン。3-フルオロ-2-メチルアニリン(1当量)のDMF(
0.8M)溶液にNCS(1当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。水及び酢酸エチルを
該溶液に加え、層を分離した。有機層をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。生
じた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製すると、4-クロロ-3-フル
オロ-2-メチルアニリン(12%)を茶色の油として与えた。
【化１６９】
2020033352.tif 000173
【０２７２】
1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン。4-クロロ-3-フルオロ-2
-メチルアニリン(1当量)の0℃のDCM/水(0.3M、1/2)中の溶液に、NaOH(2当量)を加えた。
該溶液を0℃で5分間撹拌し、次いでCSCl2(2当量)を加えた。該溶液を室温で3時間撹拌し
た。該混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをDCMで洗浄した。合わせた
濾液を濃縮乾固させると、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(
75%)を茶色の油として与えた。
【化１７０】
2020033352.tif 000174
【０２７３】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-3-フルオロ-2-メチルフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2
H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s
)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ
)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.4M)溶
液に、1-クロロ-2-フルオロ-4-イソチオシアナト-3-メチルベンゼン(1.1当量)を加えた。
該反応物を室温で2時間撹拌し、次いでDIC(3当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌
した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-3-フルオロ-2-メチル
フェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(31%)を与えた。
【化１７１】
2020033352.tif 000175
【０２７４】
（実施例31.(1s,4s)-4-(8-((6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１７２】
2020033352.tif 000176
4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン。2,3-ジフルオロアニリン(1当量)、N-ブロモスクシ
ンイミド(1当量)のアセトニトリル(1M)中の溶液に。該混合物を35℃で2時間撹拌し、次い
で真空中で体積を減らすと、残渣を与えた。該残渣を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
、次いで濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製す
ると、所望の生成物4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン(68%)を与えた。
【０２７５】
4-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン。4-ブロモ-2,3-ジフルオロアニリン(1当
量)のアセトニトリル(3M)溶液に。該溶液を還流まで温め、次いでNCS(1.1当量)を少量ず
つ加えた。該反応物を70℃で撹拌した。該溶液を真空中で濃縮すると残渣を与え、それを
水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機液を回収し、濃縮すると粗生成物を与えた。
該粗生成物をシリカゲルカラムにより精製すると、所望の生成物4-ブロモ-6-クロロ-2,3-
ジフルオロアニリン(78%)を与えた。
【化１７３】
2020033352.tif 000177
【０２７６】
6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン。4-ブロモ-6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(1当
量)のTHF(1.6M)溶液に。該溶液を-78℃に冷却し、次いでn-BuLi(2当量)を滴加した。該反
応物を-78℃で1.5時間撹拌し、次いで水でクエンチした。該溶液を酢酸エチルで抽出した
。有機層を真空中で濃縮すると粗生成物を与え、それをシリカゲルカラムにより精製する
と、所望の生成物6-クロロ-2,3-ジフルオロアニリン(55%)を与えた。
【化１７４】
2020033352.tif 000178
【０２７７】
(1s,4s)-4-(8-((6-クロロ-2,3-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。6-クロロ-2,3-
ジフルオロアニリン(1当量)、KOH(6当量)のDCM/H2O(1.2M、1/2)溶液に。該溶液を0℃に冷
却し、20分間撹拌し、次いでSCCl2(6当量)を滴加した。該反応物を36℃〜40℃で10時間撹
拌した。該溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を真空中で濃縮すると粗生成物が得られ
、それをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。1-クロロ-3,4-ジフルオロ-2-イソチ
オシアナトベンゼン(1当量)及び(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明
細書に記載の通りに製造)のDMF(1.2M)溶液に、DIC(2当量)を滴加した。該反応物を31℃〜
35℃で12時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((6-クロロ-2,3-
ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9
-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(23%)を与えた。
【化１７５】
2020033352.tif 000179
【０２７８】
（実施例32.(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ
)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボ
キサミド）
【化１７６】
2020033352.tif 000180
4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン。CH(OMe)3(1.2当量)を、ジヒドロ-2H-ピラン-
4(3H)-オン(1当量)及びpTSA(0.03当量)の無水MeOH(8M)溶液に、反応物を穏やかな還流に
保ったまま20分の期間にわたり滴加した。15分後、生成物をナトリウムメトキシド/MeOH(
1M)で中和し、蒸留すると、4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン(41%)を無色の油とし
て与えた。
【化１７７】
2020033352.tif 000181
【０２７９】
4-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン。4,4-ジメトキシテトラヒドロ-2H-ピラン(1当量)
及びpTSA(0.01当量)を共に蒸留装置に入れた。該反応物を大気圧で加熱した(浴温度:160
℃)。理論量のMeOHを回収した時、該反応物を減圧下で(水ポンプ)蒸留すると、4-メトキ
シ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン(21%)を無色の油として与えた。
【化１７８】
2020033352.tif 000182
【０２８０】
3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-オン。セレクトフルオル(0.85当量)のアセトニ
トリル/H2O(1/1、0.4M)溶液に、温度を0〜5℃に保ちながら、4-メトキシ-3,6-ジヒドロ-2
H-ピラン(1当量)のアセトニトリル溶液を滴加した。添加後、該反応物を0℃で30分間撹拌
し、該反応物を室温で24時間撹拌した。固体のNaCl(40.0g)を加え、該混合物をMTBEで抽
出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)-
オン(42%)を無色の油として与えた。
【化１７９】
2020033352.tif 000183
【０２８１】
トランス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及びシス-N-ベンジ
ル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。3-フルオロジヒドロ-2H-ピラン-4(3H)
-オン(1当量)のMeOH(0.3M)中の冷却された(0℃)溶液に、ベンジルアミン(1.05当量)、NaB
H3CN(1.4当量)、及び酢酸(1当量)を加えた。該反応物を室温で一晩撹拌した。該反応物を
濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じ
た残渣を分取HPLCにより精製すると、トランス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-
ピラン-4-アミン及びシス-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無
色の油として与えた。
【化１８０】
2020033352.tif 000184
【化１８１】
2020033352.tif 000185
【０２８２】
(3R,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4R)-N-ベン
ジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。トランス-N-ベンジル-3-フルオロテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを、キラル-HPLC(AD-3S_3_5_40_3MLカラム:Chiralpak AD
-3 100×4.6 mm I.D. 3μm移動相:CO2中5%〜40%のMeOH(0.05% DEA)流量: 3 mL/分 波長: 
220 nm)により分離すると、(3R,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-
アミン及び(3S,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油
として与えた。
【０２８３】
(3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3R,4S)-N-ベンジル-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.3M)溶液に、Pd/C(0.1当
量、10重量% Pd)をN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し水素でパー
ジした。該反応混合物を水素バルーン下3時間室温で撹拌した。次いで、該反応物をセラ
イトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると
、(3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(100%
)与えた。
【０２８４】
(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3S,4R)-N-ベンジル-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.3M)溶液に、Pd/C(0.1当
量、10重量% Pd)をN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパ
ージした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライト
のパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3
S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(100%)与
えた。
【０２８５】
(3R,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4S)-N-ベン
ジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。シス-N-ベンジル-3-フルオロテトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを、キラル-HPLC(AS-3S_5_5_40_3MLカラム:Chiralpak AS-3 1
50×4.6 mm I.D. 3μm移動相: CO2中5%〜40%のEtOH(0.05% DEA)流量: 3 mL/分 波長: 220
nm)により分離すると、(3R,4R)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミ
ン及び(3S,4S)-N-ベンジル-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油とし
て与えた。
【０２８６】
(3R,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3R,4R)-N-ベンジル-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.2M)溶液に、Pd/C(0.1当
量、10%Pd/C)をN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージ
した。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパ
ッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3R,4R
)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(100%)与えた
。
【０２８７】
(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3S,4S)-N-ベンジル-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.2M)溶液に、Pd/C(0.1当
量、10%Pd/C)をN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージ
した。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパ
ッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HClにより処理し、濃縮すると、(3S,4S
)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色固体として(100%)与えた。
【０２８８】
(1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニト
ロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-
ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書に
記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン
-4-アミン塩酸塩(1当量)及びDIEA(3当量)を加えた。形成された沈殿した固体を濾過によ
り回収すると、(1S,4R)-4-((2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(38%)を与えた
。
【化１８２】
2020033352.tif 000186
【０２８９】
(1S,4r)-4-((5-アミノ-2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4R)-4-((2-(((3R
,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)
アミノ)シクロヘキサンカルボキサミドのMeOH(0.1M)溶液にPd/C(0.1当量、10%Pd/C)を窒
素雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージした。該反応混
合物を水素バルーン下で16時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパッドに通して濾
過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、(1S,4r)-4-((5-アミノ-2-(((3R,4S)
-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサン-1-カルボキサミドを紫色の固体として(88%)与えた。MS(ESI) m/z=353.1 [M+H]+
。
【０２９０】
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4
,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。
(1S,4r)-4-((5-アミノ-2-(((3R,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)
ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)の無水DMF(0.2M)溶
液に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該反応物を90分
間室温で撹拌した。次いでDIC(1当量)を加え、撹拌を室温で一晩継続した。標準的な後処
理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S
,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキ
サン-1-カルボキサミドを与えた。
【化１８３】
2020033352.tif 000187
【０２９１】
（実施例33.(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-
カルボキサミド）
【化１８４】
2020033352.tif 000188
(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロ
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサ
ミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF(0.2M)中
の混合物に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.1当量、本明細書
に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を室温で撹拌し、DIC(2当量)を加えた。該混合
物を室温で16時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジク
ロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-
イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(34%)を与えた。
【化１８５】
2020033352.tif 000189
【０２９２】
（実施例34.(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘ
キサン-1-カルボキサミド）
【化１８６】
2020033352.tif 000190
(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロ
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1
-カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量、本
明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.24M)中の混合物に、1-クロロ-3,5-ジフルオロ-2-イ
ソチオシアナトベンゼン(1当量)を一度に加えた。該混合物を室温で3時間撹拌した。DIC(
2当量)を加えた。該混合物を室温で16時間撹拌し、撹拌を30℃で14時間継続した。標準的
な後処理及び精製条件は、(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2
-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シク
ロヘキサンカルボキサミド(36%)を白色の固体として与えた。
【化１８７】
2020033352.tif 000191
【０２９３】
（実施例35.(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-
カルボキサミド）
【化１８８】
2020033352.tif 000192
(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニト
ロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ
-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細
書に記載の通りに製造)の無水DMF(0.3M)溶液に、(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-アミン塩酸塩(本明細書に記載の通りに製造)(1.1当量)及びDIEA(3当量)を加えた
。形成された沈殿した固体を濾過により回収すると、(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオ
ロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサン-1-カルボキサミド(100%)を与えた。MS(ESI) m/z=383.1 [M+H]+。
【０２９４】
(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((3S
,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)
アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH(0.18M)溶液に、Pd/C(0.1当量、
10重量%Pd)を窒素雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパージ
した。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトのパ
ッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮すると、(1R,4s)-4-((5-アミ
ノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)
アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミドを紫色の固体として(100%)与えた。
【０２９５】
(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロ
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキ
サミド。(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル
)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)の無水DMF
(0.2M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載
の通りに製造)(1当量)を加えた。該反応物を室温で1時間撹拌した。DIC(1当量)を加え、
撹拌を18時間室温で継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジ
クロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4
-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(21%)を与えた。
【化１８９】
2020033352.tif 000193
【０２９６】
（実施例36.(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘ
キサン-1-カルボキサミド）
【化１９０】
2020033352.tif 000194
(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニト
ロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-
クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
(1当量、本明細書に記載の通りに製造)及び(3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-
4-アミン塩酸塩(1.1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)中の混合物に、DIEA
(3当量)を一度に20℃でN2下で加えた。該混合物を20℃で18時間撹拌した。該混合物を酢
酸エチルで希釈し、有機層を分離し（separted）、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ
、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチルから再結晶化すると、(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-
3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ
)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(95%)を与えた。
【化１９１】
2020033352.tif 000195
【０２９７】
(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド。(1R,4s)-4-((2
-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-
イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のMeOH(0.13M)溶液に、Pd/
C(0.1当量、10重量%Pd)をN2下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H2でパー
ジした。該混合物をH2(20psi(0.14MPa))下20℃で3時間撹拌した。該反応混合物を濾過し
、濾液を濃縮すると、(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサ
ミド(98%)を与えた。
【化１９２】
2020033352.tif 000196
【０２９８】
(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロ
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1
-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(
1当量)の無水DMF(0.25M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン
(本明細書に記載の通りに製造)(1.1当量)を加え、該混合物を20℃で90分間撹拌した。DIC
(2当量)を加え、撹拌を20℃で18時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)
-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミ
ド(41%)を与えた。
【化１９３】
2020033352.tif 000197
【０２９９】
（実施例37.(1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ
)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボ
キサミド）
【化１９４】
2020033352.tif 000198
(1R,4s)-4-(2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4
,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。
シス-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピ
リミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通り
に製造)の無水DMF(0.2M)溶液に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)
を加えた。該反応物を室温で1時間撹拌した。DIC(1当量)を加え、撹拌を18時間室温で継
続した。標準的な後処理及び精製方法は、シス-4-(2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ
-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)
シクロヘキサンカルボキサミド(21%)を与えた。
【化１９５】
2020033352.tif 000199
【０３００】
（実施例38.(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ
-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１９６】
2020033352.tif 000200
3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル。4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニト
リル(1当量)の無水DCM(0.5M)中の冷却された(0℃)溶液に、DIEA(3当量)を一度に加えた。
SCCl2(3当量)を20分にわたり滴加した。添加後、該反応混合物を約5時間0℃で撹拌した。
溶媒を蒸発させると、茶色の固体を与え、それをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
(石油/酢酸エチル=25/1)により精製すると、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニ
トリルを薄黄色の固体として(75%)与えた。
【０３０１】
(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。3,5-ジクロロ
-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)の無水DMF(0.3M)溶液に、シス-4-((5-アミノ
-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサ
ンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。添加後、該反応混合
物を室温で1時間撹拌した。DIC(1当量)を一度に加えた。該反応混合物を16時間室温で撹
拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1s,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニ
ル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキ
サン-1-カルボキサミド(18%)を与えた。
【化１９７】
2020033352.tif 000201
【０３０２】
（実施例39.(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロ
キシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド）
【化１９８】
2020033352.tif 000202
(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-
イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミ
ジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1当量)(本明細書に記載の通りに製
造)のDMF(0.3M)中の混合物に、(S)-2-アミノプロパン-1-オール(1当量)、DIEA(1当量)を2
5℃で加えた。該混合物を室温で12時間撹拌した。該混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチル
で抽出した。有機溶媒を濃縮すると、粗生成物を与えた。該固体をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製すると、(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-
ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(69%)を茶色の固体
として与えた。MS(ESI) m/z=339.1 [M+H]+。
【０３０３】
(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-
イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプ
ロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサ
ミド(1当量)のMeOH(0.05M)中の混合物に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該混合物
を、H2バルーン下25℃で12時間撹拌した。該混合物を濾過し、有機溶媒を濃縮すると、(1
R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)
アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(81%)を与えた。
【０３０４】
(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロ
パン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1R,4s)-4-((5
-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のDMF(0.4M)溶液に、3,5-ジクロロ-4-イソチオシア
ナトベンゾニトリル(1.1当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該反応混合物を3
0℃で2時間撹拌した。該反応混合物に、DIC(2当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌
した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル
)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキ
サンカルボキサミド(31%)を与えた。
【化１９９】
2020033352.tif 000203
【０３０５】
（実施例40.(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((R)-3,3-ジ
フルオロシクロペンチル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
）
【化２００】
2020033352.tif 000204
3-アジドシクロペンタノン。TMSN3(5当量)及び酢酸(5当量)のDCM(1M)中の混合物に、シ
クロペンタ-2-エノン(1当量)及びTEA(0.20当量)を一度に室温でN2下で加えた。該混合物
を室温で18時間撹拌した。該混合物に飽和NaHCO3を加え、撹拌を20分間継続し、次いで水
相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮すると、3-アジドシクロペンタノンを粗生成物として与えた。該粗
生成物を、精製せずに次の工程に直接使用した。
【０３０６】
tert-ブチル(3-オキソシクロペンチル)カルバマート。3-アジドシクロペンタノン(1.00
当量)の酢酸エチル(1.2M)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.20当量)及びPd/C(0.1当量 10
重量%)をN2下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H2でパージした。該混合物
を、H2(50psi(0.34MPa))下で、15℃で5時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を濃
縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより(29%)白色の固体として精製し
た。
【化２０１】
2020033352.tif 000205
【０３０７】
tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート。tert-ブチル(3-オキソシ
クロペンチル)カルバマート(1当量)のDCM(0.2M)中の混合物に、DAST(5.00当量)を一度に
室温でN2下で加えた。該混合物を室温で20時間撹拌した。該混合物を氷-水(w/w=1/1)に注
ぎ入れ、20分間撹拌した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄
し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、残渣を与えた。該残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製すると、tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロペンチ
ル)カルバマート(36%)を白色の固体として与えた。
【化２０２】
2020033352.tif 000206
【０３０８】
3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩。tert-ブチル(3,3-ジフルオロシクロペン
チル)カルバマート(1当量)のHCl/酢酸エチル(2.00当量)中の該混合物を、室温で1時間撹
拌した。固体が沈殿した。該混合物を濾過し、フィルターケーキを真空中で乾燥させると
、3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩(73%)を白色の固体として与えた。
【０３０９】
(R)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート及び(S)-ベンジル(3,3-ジ
フルオロシクロペンチル)カルバマート。3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン塩酸塩(1
当量)及びCbzCl(1.5当量)のDCM(1.3M)中の混合物に、TEA(3当量)を一度に加えた。該混合
物を室温で2時間撹拌した。該混合物に水を加え、撹拌を20分間継続し、水相をDCMで抽出
した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し
、真空中で濃縮すると、ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマート(収率:62
%)を白色の固体として与えた。OD-3S_4_5%-40%_3MLカラム:Chiralcel OD-3 100×4.6 mm 
I.D. 3μm移動相: CO2中5%〜40%のイソプロパノール(0.05% DEA) 流量: 3 mL/分 波長: 2
20 nm)による該混合物のSFC分離は、(R)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カル
バマート及び(S)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペンチル)カルバマートを与えた。
【化２０３】
2020033352.tif 000207
【０３１０】
(R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン。(R)-ベンジル(3,3-ジフルオロシクロペン
チル)カルバマート(1当量)のMeOH(0.15M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN2下で加
えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H2でパージした。該混合物を、H2(20psi(0.1
4MPa))下で、室温で18時間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると
、(R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン(57%)を黄色の油として与えた。
【化２０４】
2020033352.tif 000208
【０３１１】
シス-4-((2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イ
ル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。(R)-3,3-ジフルオロシクロペンタンアミン(1
.00当量)及びシス-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカ
ルボキサミド(1.50当量)(本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.5M)中の混合物に、DIEA(
2当量)を一度に室温で加えた。該混合物を室温で18時間撹拌した。該混合物を分取HPLCに
より精製すると、シス-4-((2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-5-ニトロピ
リミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(60%)を黄色の固体として与えた
。
【化２０５】
2020033352.tif 000209
【０３１２】
シス-4-((5-アミノ-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)ピリミジン-4-イ
ル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。シス-4-((2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペ
ンチル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1.0
0当量)のMeOH(0.02M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN2下で加えた。該懸濁液を、
数回、真空下で脱気し、H2でパージした。該混合物をH2(20psi(0.14MPa))下で室温で18時
間撹拌した。該反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、シス-4-((5-アミノ-2-
(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサ
ンカルボキサミド(94%)を青紫色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=355.2 [M+H]+。
【０３１３】
シス-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((R)-3,3-ジフルオロシク
ロペンチル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。シス-4-((5-ア
ミノ-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロ
ヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF(0.35M)中の混合物に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2
-イソチオシアナトベンゼン(1当量、本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を
室温で1.5時間撹拌した。該混合物にDIC(2当量)を加え、該混合物を室温で18時間撹拌し
た。標準的な後処理及び精製は、シス-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ
)-2-(((R)-3,3-ジフルオロシクロペンチル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカ
ルボキサミド(30%)を与えた。
【化２０６】
2020033352.tif 000210
【０３１４】
（実施例41.(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メ
チルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カル
ボキサミド）
【化２０７】
2020033352.tif 000211
3-メチルテトラヒドロピラン-4-オン。DIA(1.1当量)の無水THF(0.6M)中の冷却された(0
℃)溶液に、n-BuLi(1.2当量、ヘキサン中2.5M)を40分かけて滴加した。添加後、該混合物
を0℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に冷却した。テトラヒドロピラン-4-オン(1当量)及び
HMPA(1当量)のTHF(6M)溶液を、2時間かけて滴加した。ヨウ化メチル(3当量)を-78℃で滴
加した。該反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでクエン酸の添加によりクエンチし、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、3-メチルテトラヒドロピラン-4-オンを
黄色の油として(15%)与えた。
【化２０８】
2020033352.tif 000212
【０３１５】
トランス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン4トランス及びシス-N
-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。3-メチルテトラヒドロピラン-4-
オン(1.1当量)及びフェニルメタンアミン(1当量)のMeOH(0.9M)中の混合物に、酢酸(1当量
)及びNaBH3CN(1.5当量)を0℃で加えた。該反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空
中で除去し、DCMと炭酸カリウム水溶液との間で分配した。分離した有機相をNa2SO4で乾
燥させ、濃縮した。残渣を分取HPLCにより精製すると、トランス-N-ベンジル-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(12%)及びシス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-アミンを白色の固体として(13%)与えた。
【化２０９】
2020033352.tif 000213
【化２１０】
2020033352.tif 000214
【０３１６】
(3R,4S)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン及び(3S,4R)-N-ベンジ
ル-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン。トランス-N-ベンジル-3-メチルテトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-アミン5Aトランス(2.6g 12.6mmol)を、キラル-HPLC(AD-3S_3_5_40_3ML
カラム:Chiralpak AD-3 100×4.6 mm I.D. 3μm移動相: CO2中5%〜40%のMeOH(0.05% DEA)
流量: 3 mL/分 波長: 220 nm)により分離すると、(3R,4S)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-アミンを無色の油として、及び(3S,4R)-N-ベンジル-3-メチルテトラヒ
ドロ-2H-ピラン-4-アミンを白色の固体として与えた。
【０３１７】
(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩。(3S,4R)-N-ベンジル-3-メ
チルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(1当量)の無水MeOH(0.12M)溶液に、Pd/C(0.1当量
、10重量%Pd/C)をN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、水素でパー
ジした。該反応混合物を水素バルーン下で3時間室温で撹拌した。該反応物をセライトの
パッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を4M HCl/MeOHにより処理し、濃縮すると
、(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を白色の固体として(86%)与
えた。
【０３１８】
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロ
ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5
-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)(本明細書
に記載の通りに製造)の無水DMF(0.5M)溶液に、(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン
-4-アミン塩酸塩(1当量)及びDIEA(3当量)を加えた。該反応溶液をブラインで希釈した。
形成された沈殿した固体を濾過により回収すると、(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキ
サン-1-カルボキサミド(63%)を与えた。
【０３１９】
(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)
ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5
-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH(0.1
M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を窒素雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回、真空
下で脱気し、水素でパージした。該反応混合物を水素バルーン下で16時間室温で撹拌した
。該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、MeOHで洗浄した。濾液を真空中で濃縮す
ると、(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(82%)を与えた。
【化２１１】
2020033352.tif 000215
【０３２０】
(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)の無水DMF(0.17
M)溶液に、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1当量)(本明細書に記載の
通りに製造)を加えた。該反応物を90分間室温で撹拌した。次いで、DIC(2当量)を加え、
撹拌を室温で一晩継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジク
ロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド(59%)を与えた。
【化２１２】
2020033352.tif 000216
【０３２１】
（実施例42.(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル
)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-
カルボキサミド）
【化２１３】
2020033352.tif 000217
エチル(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カ
ルボキシラート。エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-
ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキ
シラート(1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.35M)中の混合物に、1,3,5-トリ
クロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該混合物を15〜20℃で1.5時間撹
拌した。DIC(1当量)を該反応物に一度に加えた。該混合物を15〜20℃で16時間撹拌した。
該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー(石油/酢酸エチル=5:1〜1:1)により精製すると、(1S,4s)-
エチル1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((
2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキシラート
(88%)を黄色の固体として与えた。
【０３２２】
(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-
8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン
酸。(1S,4s)-エチル1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカル
ボキシラート(1当量)のMeOH/水(4/1、0.1M)溶液に、NaOH(6当量)を加えた。該反応物を30
時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水相を3M HClに
よりpH=3〜5に酸性化し、DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、(1S,4s
)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,
6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボン酸を(53%)
黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=567.1 [M+H]+。
【０３２３】
(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-
8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキ
サミド。シス-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボン
酸(1当量)のDMF(0.4M)中の混合物に、HATU(1当量)、DIEA(2当量)、及びNH4Cl(3当量)を一
度に室温で加えた。該混合物を室温で24時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、
(1S,4s)-1-メチル-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-
((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド
(19%)を与えた。
【化２１４】
2020033352.tif 000218
【０３２４】
（実施例43.(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-
8-((2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボ
キサミド）
【化２１５】
2020033352.tif 000219
(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4,6
-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1S
,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリ
ミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに製造)(1
当量)のDMF(0.2M)中の混合物に、1,3,5-トリフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.2
当量)を一度に加えた。該混合物を室温で3時間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温
で20時間継続した。LCMSは、反応が完了したことを示した。標準的な後処理及び精製方法
は、(1s,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4
,6-トリフルオロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(47
%)を与えた。
【化２１６】
2020033352.tif 000220
【０３２５】
（実施例44.(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-
メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カ
ルボキサミド）
【化２１７】
2020033352.tif 000221
(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボキサミ
ド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通りに
製造(1当量)のDMF(0.09M)中の混合物に、5-クロロ-1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナト
ベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1.2当量)を一度に加えた。該混合物を室温で8時
間撹拌した。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で20時間継続した。標準的な後処理及び精製
方法は、(1S,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メ
チルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサンカルボ
キサミド(44%)を与えた。
【化２１８】
2020033352.tif 000222
【０３２６】
（実施例45.(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-
メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カ
ルボキサミド）
【化２１９】
2020033352.tif 000223
(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサ
ミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(本明細書に記載の通り
に製造(1当量)の無水DMF(0.2M)溶液に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベ
ンゼン(1当量、本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該反応物を90分間室温で撹拌し
た。DIC(2当量)を加え、撹拌を室温で一晩継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1
S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)シクロヘキサン-1-カルボキサミド
(40%)を与えた。
【化２２０】
2020033352.tif 000224
【０３２７】
（実施例46.(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキ
サミド）
【化２２１】
2020033352.tif 000225
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボニトリル。1,4ジオキサスピロ[4.5]デカン-8
-オン(1当量)、エタノール(1.78当量)、及びトルエンスルホニルメチルイソシアニド(1.3
当量)のDME(0.3M)中の-10℃の溶液に、カリウム2-メチルプロパン-2-オラート(2.3当量)
を少しずつ加えた。該反応物を-10℃で1時間撹拌し、15時間室温で撹拌した。該反応混合
物を濃縮して薄茶色の固体にし、水に溶解させて、エーテルで抽出した。合わせた抽出物
をブラインで洗浄し、乾燥させた。減圧下での濃縮は、橙色の油を与えた。この物質を蒸
留[(約2〜3ミリバールで103℃(油浴150℃)]により精製すると、1,4-ジオキサスピロ[4.5]
デカン-8-オンを無色の油として(収率87%)与えた。
【化２２２】
2020033352.tif 000226
【０３２８】
メチル-4-オキソ-シクロヘキサンカルボニトリル。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-
カルボニトリル(1当量)のTHF(0.5M)中の0℃の溶液に、THF中の1Mリチウムビス(トリメチ
ルシリル)アミド(1.25当量)を滴加した。ヨードメタン(1.5当量)を加える前に、生じた溶
液を1時間0℃で撹拌した。0℃で１時間撹拌した後、該反応物を室温で15時間撹拌した。
該反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機
相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾
過し、濃縮した。粗生成物を、塩化水素酸(2当量)と共にアセトン(0.3M)中で25℃で5時間
撹拌した。該反応混合物を0℃に冷却し、3N水酸化ナトリウムによりpHを8に調整した。該
混合物をエーテルで抽出した。有機部分を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、1-メチル-4-オキソ-シクロ
ヘキサンカルボニトリルを白色の固体として(収率56%)与えた。
【化２２３】
2020033352.tif 000227
【０３２９】
(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリル。1-メチル-4-オ
キソシクロヘキサンカルボニトリル(1当量)のMeOH(0.5M)溶液に、フェニルメタンアミン(
3当量)を加えた。生じた溶液を室温で2時間撹拌した。該溶液を-78℃に冷却し、水素化ホ
ウ素リチウム(THF中2M、1.1当量)を滴加した。該溶液を一晩放置して、ゆっくりと室温に
温めた。12時間後、該反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を
MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を精製すると標記化合物((1s,4s)-4-(ベ
ンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリルを白色の固体として(8:1シス:ト
ランス)与えた。
【化２２４】
2020033352.tif 000228
【０３３０】
(1s,4s)-4-(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-
(ベンジルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボニトリル(1当量)の1,4-ジオキサン(4.7
5M)溶液に、硫酸95〜98%(5当量)を加えた。該反応物を100℃で2時間撹拌した。該反応混
合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、炭酸ナトリウムによ
りpHを8に調整した。該溶液をDCM/MeOHで抽出した。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、(1s,4s)-4-(ベンジルア
ミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドのジアステレオマーの8/1混合物を、白
色の固体として(収率83%)与えた。
【化２２５】
2020033352.tif 000229
【０３３１】
(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(ベンジル
アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のMeOH(0.5M)溶液に、Pd/C(0.01
5当量、10重量%)を加えた。該溶液を水素(1気圧)下で室温で15時間撹拌した。該反応混合
物をセライトに通して濾過し、濃縮すると、(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサン-
1-カルボキサミドを白色の固体として(100%)与えた。
【化２２６】
2020033352.tif 000230
【０３３２】
(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-
1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-アミノ-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)、
DIEA(1.5当量)のDCM(0.5M)中の-78℃の溶液に、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(1.0当
量)のTHF(1.5M)中の懸濁液を滴加した。該反応物を-78℃で1時間撹拌し、放置して2時間
かけて室温に温めた。該反応物をさらに1時間室温で撹拌した。該反応混合物を濃縮した
。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生じた固体を、酢酸エ
チル中で数回トリチュレートすると、(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル
)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミドを黄色の固体として(収率65%)与え
た。
【化２２７】
2020033352.tif 000231
【０３３３】
(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニトロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミ
ジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニト
ロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)とテト
ラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1当量)を、THF(0.06M)中で室温でスラリー化した。
DIEA(4当量)を加え、該反応物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物体積を真空中で減ら
し、次の工程で直接使用した。
【０３３４】
(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イ
ル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-1-メチル-4-((5-ニト
ロ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキ
サン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH溶液(0.05M)に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加え
た。該反応物を1気圧のH2下で一晩撹拌した。該反応物をセライトに通して濾過し、濾液
を真空中で濃くすると、(1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(収率91%)を与
えた。MS(ESI) m/z=349.3[M+1]+。
【０３３５】
(1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(
1s,4s)-4-((5-アミノ-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)
アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(1当量)のDMF溶液(0.15M)に、5-クロロ-
1,3-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1.09当量)
を加えると、黄色い溶液を与えた。該溶液を室温で1時間撹拌した。該反応混合物にEDC(1
.09当量)を加え、該混合物を50℃で1.5時間加熱した。標準的な後処理及び精製方法は、(
1s,4s)-4-(8-((4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-((テトラヒドロ-2H-ピラン
-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキサミド(38%)を与
えた。
【化２２８】
2020033352.tif 000232
【０３３６】
（実施例47.(1R,4s)-4-(2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリ
クロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
）
【化２２９】
2020033352.tif 000233
(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-
イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニ
トロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)と(S
)-2-アミノプロパン-1-オール(1.03当量)をTHF(0.3M)中でスラリー化し、DIEA(4当量)を
加えた。該反応物を50℃で一晩撹拌した。該反応混合物を濃縮し、さらに精製せずに使用
した。
【０３３７】
(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-
イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1R,4s)-4-((2-(((S)-1-ヒド
ロキシプロパン-2-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘ
キサン-1-カルボキサミド(1当量)のMeOH(0.1M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加え
、該反応物を、真空中で、それに続いてH2でパージした。該反応物を、室温でH2下で撹拌
した。該反応物をセライトに通して濾過し、濃縮すると(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1
-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサ
ン-1-カルボキサミド(99%)を与えた。MS(ESI) m/z=323.4[M+1]+。
【０３３８】
(1R,4s)-4-(2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフ
ェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。DMF(0.
15M)中の(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジ
ン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量)及び1,3,5-トリク
ロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.1当量)を室温で1時間撹拌した。この反応物に、EDC
(2当量)を加え、該混合物を1.5時間50℃に加熱した。標準的な後処理及び精製方法は、(1
R,4s)-4-(2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニ
ル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(28%)を与え
た。
【化２３０】
2020033352.tif 000234
【０３３９】
（実施例48.(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒド
ロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボ
キサミド）
【化２３１】
2020033352.tif 000235
(1R,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプ
ロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド
。((1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-
イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド1当量、本明細書に開示される
通りに製造)及び1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(本明細書に記載
の通りに製造)(1.1当量)を、DMF(0.15M)中で1時間撹拌した。EDC(2当量)を該反応混合物
に加え、撹拌を50℃で1.5時間継続した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-
((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)ア
ミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(22%)を与えた。
【化２３２】
2020033352.tif 000236
【０３４０】
（実施例49.(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロ
キシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキ
サミド）
【化２３３】
2020033352.tif 000237
(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロ
パン-2-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(
(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)ピリミジン-4-イ
ル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1当量、本明細書に開示の通りに
製造)及び3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.1当量)をDMF(0.15M)中で
撹拌した。該溶液を室温で1時間撹拌した。EDC(2当量)を該反応混合物に加え、該反応物
を50℃で1.5時間撹拌した。標準的な後処理及び精製方法は、(1R,4s)-4-(8-((2,6-ジクロ
ロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((S)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)アミノ)-9H-プリ
ン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(6%)を与えた。
【化２３４】
2020033352.tif 000238
【０３４１】
（実施例50.(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フ
ルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキ
サン-1-カルボキサミド）
【化２３５】
2020033352.tif 000239
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニト
ロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(
(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサ
ミド(1.00当量)及び(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.02当
量)のDMF(0.3M)中の混合物にDIEA(2.2当量)を加えた。該混合物を30℃で16時間撹拌した
。該混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-
3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ
)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(収率99%)を黄色の固体として与えた。該粗
生成物をさらに精製せずに使用した。MS(ESI) m/z=397.1 [M+H]+。
【０３４２】
(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-
((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン
-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.0当量)のMeOH(0.25M)溶
液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H2でパ
ージした。該反応物を、H2バルーン下(15psi(0.10MPa))30℃で2時間撹拌した。該混合物
を濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-
1-カルボキサミド(90%)を青紫色の固体として与えた。該粗生成物をさらに精製せずに、
次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=367.2 [M+H]+。
【０３４３】
(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シアノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-
カルボキサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラ
ン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミ
ド(1当量)のDMF(0.14M)溶液に、3,5-ジクロロ-4-イソチオシアナトベンゾニトリル(1.00
当量)(本明細書に記載の通りに製造)を加えた。該混合物を30℃で2時間撹拌した。DIC(2
当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。該混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで
抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。標準的な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,6-ジクロロ-4-シア
ノフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9
H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(64%)を与えた。
【化２３６】
2020033352.tif 000240
【０３４４】
（実施例51.(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-
メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキ
サン-1-カルボキサミド）
【化２３７】
2020033352.tif 000241
エチル(1S,4s)-1-メチル-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチ
ル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-
1-カルボキシラート(1当量)及び(3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸
塩(1.05当量)のDMF(0.4M)中の混合物に、DIEA(2.3当量)を一度に室温でN2下で加えた。該
混合物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせ
た有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、エチル(1S,4s)-1-メチル-4-((2-(((
3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)
アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(98%)を与えた。MS(ESI) m/z 422.2 [M+1]+
。
【０３４５】
エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)
アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エチ
ル(1S,4s)-1-メチル-4-((2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)
-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH
(0.2M)溶液に、N2下でPd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該懸濁液を、数回、真空下で
脱気し、H2でパージした。該混合物を、H2下で室温で一晩撹拌した。該反応混合物をセラ
イトのパッドに通して濾過し、濾液を濃縮すると、エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S
,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メ
チルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(99%)を与えた。
【０３４６】
エチル(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メ
チルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサ
ン-1-カルボキシラート。エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒド
ロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カ
ルボキシラート(1当量)のDMF(0.1M)中の混合物に、1,5-ジクロロ-3-フルオロ-2-イソチオ
シアナトベンゼン(本明細書に記載の通りに製造)(1当量)を加えた。該混合物を15〜20℃
で1.5時間撹拌した。DIC(2当量)を該反応物に一度に加えた。該混合物を室温で16時間撹
拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮
した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1S,4s)-4-(8-(
(2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(
90%)を黄色の固体として与えた。
【０３４７】
(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-
カルボン酸。エチル(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S
,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシ
クロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH/水(0.2M. 4/1)溶液に、NaOH(3当量)を
加えた。該反応物を48時間還流した。該反応物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出
した。水相を3M HClによりpH=3〜5に酸性化し、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ
、濾過し、濃縮すると、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(
((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチ
ルシクロヘキサン-1-カルボン酸(53%)を黄色の固体として与えた。
【化２３８】
2020033352.tif 000242
【０３４８】
(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-
カルボキサミド。(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4
R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシク
ロヘキサンカルボン酸(1当量)のDMF(0.19M)中の混合物に、HATU(1.1当量)、TEA(1.1当量)
、及びNH4Cl(1.1当量)を一度に室温で加えた。該混合物を室温で24時間撹拌した。標準的
な後処理及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2,4-ジクロロ-6-フルオロフェニル)アミノ)-2
-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メ
チルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(37%)を与えた。
【化２３９】
2020033352.tif 000243
【０３４９】
（実施例52.(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-
フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘ
キサン-1-カルボキサミド）
【化２４０】
2020033352.tif 000244
エチル(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-
5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エ
チル(1s,4s)-4-((2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサ
ン-1-カルボキシラート(1当量、本明細書に記載の通りに製造)及び(3S,4S)-3-フルオロテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩(1.1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.
1M)中の混合物にDIEA(3当量)を加え、該反応物を室温で16時間撹拌した。該反応物を水で
希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶媒をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮す
ると、エチル(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(
96%)を与えた。MS(ESI) m/z=426.2 [M+H]+。
【０３５０】
エチル(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル
)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート。エ
チル(1R,4s)-4-((2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニ
トロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)の
MeOH(0.2M)溶液に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)をN2雰囲気下で加えた。該懸濁液を、数回
、真空下で脱気し、H2でパージした。該反応物をH2バルーン下で室温で16時間撹拌した。
該反応物をセライトのパッドに通して濾過し、濃縮すると、エチル(1R,4s)-4-((5-アミノ
-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)ア
ミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(95%)を紫色の固体として与えた。MS
(ESI) m/z=396.2 [M+H]+。
【０３５１】
エチル(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フ
ルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキ
サン-1-カルボキシラート。エチル(1R,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4S)-3-フルオロテトラ
ヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-
1-カルボキシラート(1当量)のDMF(0.4M)溶液に、1-クロロ-3,5-ジフルオロ-2-イソチオシ
アナトベンゼン(1当量)を与えた。該溶液を室温で90分間撹拌した。DIC(2当量)を室温で
加え、該反応混合物を18時間撹拌した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na
2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製
すると、エチル(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)
-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシク
ロヘキサン-1-カルボキシラート(86%)を黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=567.2 [M
+H]+。
【０３５２】
(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロ
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1
-カルボン酸。エチル(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3
S,4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチル
シクロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH/水(0.1M、4/1)溶液にNaOH(5当量)を
加えた。該反応物を48時間還流した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水
相を3M HClによりpH=3〜5に調整し、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、
濃縮すると、(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3
-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロ
ヘキサン-1-カルボン酸(51%)を黄色の固体として与えた。
【化２４１】
2020033352.tif 000245
【０３５３】
(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4S)-3-フルオロ
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1
-カルボキサミド。(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,
4S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシ
クロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.1M)中の混合物に、HATU(1.1当量)、TEA(2当
量)、及びNH4Cl(2当量)を一度に室温で加えた。該混合物を24時間撹拌した。標準的な後
処理及び精製方法(1R,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4
S)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシ
クロヘキサン-1-カルボキサミド(15%)。
【化２４２】
2020033352.tif 000246
【０３５４】
（実施例53.(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ
)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-
1-カルボキサミド）
【化２４３】
2020033352.tif 000247
(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニト
ロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1s,4s)-4-(
(2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサ
ミド(1当量、本明細書に記載の通りに製造)及び(3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-アミン塩酸塩(1.02当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.3M)中の混合物に
DIEA(2.20当量)を加え、該混合物を30℃で16時間撹拌した。該混合物をH2Oで希釈し、酢
酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮すると、(1S,4s)-4-((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピ
ラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-
カルボキサミド(99%)を与えた。該粗生成物をさらに精製せずに次の工程に使用した。MS(
ESI) m/z=397.1 [M+H]+。
【０３５５】
(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド。(1S,4s)-4-
((2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-ニトロピリミジン
-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.0当量)のMeOH(0.1M)溶液
に、Pd/C(0.1当量、10重量%Pd)を加えた。該懸濁液を、数回、真空下で脱気し、H2でパー
ジした。該反応物をH2下室温で2時間撹拌した。該混合物を濾過し、真空中で濃縮すると
、(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミ
ノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(90%)を与え
た。該粗生成物をさらに精製せずに、次の工程に直接使用した。MS(ESI) m/z=367.2 [M+H
]+。
【０３５６】
(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-8-((2,4
,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボ
キサミド。(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イ
ル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキサミド(1.0
当量)の該DMF(0.4M)溶液に、1,3,5-トリクロロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1.0当量)を
加えた。該混合物を30℃で2時間撹拌した。DIC(2.0当量)を加え、該反応物を室温で16時
間撹拌した。該混合物をH2Oで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を飽和ブ
ラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。標準的な後処理及
び精製方法は、(1S,4s)-4-(2-(((3S,4R)-3-フルオロテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ア
ミノ)-8-((2,4,6-トリクロロフェニル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキ
サン-1-カルボキサミド(40%)を与えた。
【化２４４】
2020033352.tif 000248
【０３５７】
（実施例54.(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-
メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキ
サン-1-カルボキサミド）
【化２４５】
2020033352.tif 000249
(1S,4s)-エチル4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メ
チルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサ
ンカルボキシラート。エチル(1S,4s)-4-((5-アミノ-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-
2H-ピラン-4-イル)アミノ)ピリミジン-4-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサン-1-カル
ボキシラート(1当量、本明細書に記載の通りに製造)のDMF(0.03M)中の混合物に、1-クロ
ロ-3,5-ジフルオロ-2-イソチオシアナトベンゼン(1当量)を加えた。該混合物を室温で1.5
時間撹拌した。DIC(2当量)を該反応物に一度に加えた。該混合物を室温で16時間撹拌した
。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。
生じた残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製すると、エチル(1S,4s)-4-(8-((2-ク
ロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4
-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-カルボキシラート(97%)を
黄色の固体として与えた。MS(ESI) m/z=563.3 [M+H]+。
【０３５８】
(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-
カルボン酸。エチル(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S
,4R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシ
クロヘキサン-1-カルボキシラート(1当量)のMeOH/水(0.1M、4/1)溶液に、NaOH(5当量)を
加えた。該反応物を48時間還流した。該反応物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水
相を3M HClによりpH=3〜5に調整し、DCMで抽出し、有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、
濃縮すると、(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3
-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘ
キサン-1-カルボン酸(51%)を黄色の固体として与えた。
【０３５９】
(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4R)-3-メチルテ
トラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシクロヘキサン-1-
カルボキサミド。(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4
R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシク
ロヘキサン-1-カルボン酸(1当量)のDMF(0.3M)溶液に、HATU(1.2当量)、TEA(3当量)、及び
NH4Cl(3当量)を一度に室温で加えた。該反応物を室温で24時間撹拌した。標準的な後処理
及び精製方法は、(1S,4s)-4-(8-((2-クロロ-4,6-ジフルオロフェニル)アミノ)-2-(((3S,4
R)-3-メチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-9H-プリン-9-イル)-1-メチルシク
ロヘキサン-1-カルボキサミド(15%)を与えた。
【化２４６】
2020033352.tif 000250
【０３６０】
（アッセイ）
（細胞アッセイ）
アミノプリン化合物の成長阻害作用の決定。Lox-IMVIメラノーマ細胞株(入手源:NCI-DC
TD、カタログ番号0507283)をRPMI+10% FBS中で維持し、試験した。細胞株の播種密度を最
適化して、384-ウェルプレートにおけるアッセイの直線性を確実にした。
【０３６１】
増加する濃度のアミノプリン化合物(0.5nMから10μM)を、10点段階希釈方式(3倍希釈)
で、プレート内に二連で、アコースティックディスペンサー(acoustic dispenser）(EDC 
ATS-100)により、空の384-ウェルプレートにスポッティングした。ジメチルスルホキシド
(DMSO)濃度を、0.2% DMSOの最終アッセイ濃度に一定に保った。試験の前に、細胞を、培
養フラスコ中で成長させ、増殖させ、充分な量の出発物質を与えた。次いで、細胞をその
所望の密度に希釈し、化合物をスポッティングした384-ウェルプレートに直接加えた。細
胞を、5% CO2中で、37℃で72時間成長させた。細胞の化合物への曝露が始まった時点で(t
0)、最初の細胞数を、生細胞中に存在するアデノシン-5'-三リン酸(ATP)により発生した
ルミネセンスのレベルを定量化することにより、生存率アッセイ(Cell Titer-Glo)により
評価した。72時間後、化合物により処理された細胞の細胞生存率をCell Titer-Glo Lumin
escent Cell Viability Assay(Promega Corporation, Madison, WI)により評価し、ルミ
ネセンスを読み取った。
【０３６２】
全データを規格化し、72時間後のDMSO処理対照細胞のパーセンテージとして表した。結
果をIC50値として表したが、これは、72時間の処理の間に未処理の対照細胞の50%を阻害
するのに要する化合物濃度である。
【０３６３】
4パラメーターロジスティックモデル(S字状用量-応答モデル)を利用して、化合物のIC5
0を決定した。
y=(A+((B-A)/(1+((C/x)＾D))))
式中
A=YMin
B=YMax
C=EC50
D=ヒル勾配
IC50は、Y=DMSO対照の50%である場合の化合物濃度である
Y=蛍光単位
【０３６４】
全阻害曲線は、XLFit及びActivity Base(IDBS)を利用して加工し、評価した。
【０３６５】
（動物モデル）
（異種移植片モデル）。異種移植片モデル試験のために、ヒトメラノーマ癌細胞株を、
SCID(重症複合型免疫不全症)マウスに注射した。癌細胞株を、インビトロで培養して増殖
させた。精密に決定された数の細胞をマウスに注射することにより、担癌動物を発生させ
た。動物の接種後に、腫瘍を、無作為化の前に特定の大きさまで成長させた。所定の大き
さの範囲である異種移植片腫瘍を有するマウスを共に集め、種々の治療群に無作為化した
。典型的な有効性試験設計は、種々の用量段階の1種以上の化合物を坦癌マウスに投与す
ることを含む。さらに、基準化学療法剤(陽性対照)及び陰性対照を同様に投与し、維持し
た。腫瘍測定値及び体重を、試験の期間にわたり測定した。
【０３６６】
マウスを、吸入されたイソフルランにより麻酔し、次いで、右後脚の上部に、0.1mLのP
BS中の単一の細胞懸濁液により、26ゲージのニードルを付けた滅菌1mLシリンジを使用し
て、LOX-IMVI腫瘍細胞を皮下に接種した。動物の接種後に、腫瘍を、マウスの無作為化の
前に、およそ75〜125mm3まで、又はいくつかの例では250〜400mm3まで成長させた。各動
物の腫瘍を測定し、適切な範囲にある腫瘍を有する動物を試験に含めた。次いで、試験プ
ール(study pool)からの動物を無作為に種々のケージに分配し、該ケージを、ビヒクル、
陽性対照、又は試験物品群に無作為に割り付けた。全てのマウスを、右耳で、金属のイヤ
ータグにより標識した。典型的な群は8〜10匹の動物からなっていた。典型的な異種移植
片試験では、腫瘍を有するSCIDマウスを無作為化し、例えば、100mg/kg〜0.1mg/kgの範囲
の化合物を、毎日、隔日、3日毎、5日毎、7日毎、及び1日2回を含むがこれらに限定され
ない異なる投与スケジュールで投薬した。マウスに、1〜4週間投薬した。カリパスを使用
して腫瘍を週に2回測定し、腫瘍体積を、W2×L/2の式を利用して計算した。
【０３６７】
このメラノーマモデルにおいて、アミノプリン化合物は、100mg/kg未満のED50値を有す
るか、又は有すると期待され、いくつかの化合物は、10mg/kg未満のED50を、他の化合物
は1mg/kg未満のED50を有する。
【０３６８】
（活性の表）
表1中の化合物のそれぞれを、アッセイの1つ以上で試験し、その中で活性を有すること
が見出されたが、細胞系アッセイにおいて全ての化合物が10μM未満のIC50を有し、いく
つかの化合物は1μMを超えるIC50を(活性レベルA)、いくつかの化合物は500nMから1μMの
IC50を(活性レベルB)、いくつかの化合物を250nMから500nMのIC50を(活性レベルC)、及び
他の化合物は250nM未満のIC50を(活性レベルD)有する。
【０３６９】
【表２】
2020033352.tif 000251
2020033352.tif 000252
2020033352.tif 000253
2020033352.tif 000254
2020033352.tif 000255
2020033352.tif 000256
2020033352.tif 000257
2020033352.tif 000258
2020033352.tif 000259
2020033352.tif 000260
2020033352.tif 000261
2020033352.tif 000262
2020033352.tif 000263
2020033352.tif 000264
2020033352.tif 000265
2020033352.tif 000266
2020033352.tif 000267
2020033352.tif 000268
2020033352.tif 000269
2020033352.tif 000270
2020033352.tif 000271
2020033352.tif 000272
2020033352.tif 000273
2020033352.tif 000274
2020033352.tif 000275
2020033352.tif 000276
2020033352.tif 000277
2020033352.tif 000278
2020033352.tif 000279
2020033352.tif 000280
2020033352.tif 000281
2020033352.tif 000282
2020033352.tif 000283
2020033352.tif 000284
2020033352.tif 000285
2020033352.tif 000286
2020033352.tif 000287
2020033352.tif 000288
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【０３７０】
いくつかの参考文献が引用されたが、その開示は引用により本明細書にその全体として
組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月29日(2019.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７０】
いくつかの参考文献が引用されたが、その開示は引用により本明細書にその全体として
組み込まれる。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)の化合物:
（化１）
2020033352.tif 000417
並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びアイソトポログ
（式中、
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキルアルキル、又は置換若しくは非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり;
R2は、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり;
R3は、1つ以上のハロゲンにより置換され、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、及び-OR'から独立に選択される1つ以上の置換基により任意にさらに置換されたフェニルであり（式中、各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである）;
但し、該化合物が
4-[2-[(1-メチルエチル)アミノ]-8-[(2,4,6-トリフルオロフェニル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド、又は
4-[8-[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]-2-[(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)アミノ]-9H-プリン-9-イル]-シス-シクロヘキサンカルボキサミド
でないことを条件とする）。
（構成２）
R1が置換又は非置換のC1-8アルキルである、構成１記載の化合物。
（構成３）
R1が、置換若しくは非置換のメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、イソペンチル、又はネオペンチルである、構成２記載の化合物。
（構成４）
R1が、ハロゲン及びORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルである、構成２記載の化合物。
（構成５）
R1が、F、OH、及びOCH3から独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、構成２記載の化合物。
（構成６）
R1が、エチル、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH2CH2F、CH2CHF2、CH2CF3、CH2CH(CH3)OH、CH2CH(CH3)OCH3、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2C(F2)CH2OH、CH2C(F2)CH2OCH3、CH(CF3)CH2OH、CH(CF3)CH2OCH3、CH(CH2OH)CH2CH3、CH(CH2OCH3)CH2CH3、CH2C(CH3)2CH2OH、又はCH2C(CH3)2CH2OCH3である、構成２記載の化合物。
（構成７）
R1が、イソプロピル、イソブチル、tert-ブチル、CH2CF3、CH2CH(CH3)OH、CH(CH3)CH2OH、CH(CH3)CH2OCH3、CH2C(F2)CH2OH、CH(CF3)CH2OH、CH(CH2OH)CH2CH3、又はCH2C(CH3)2CH2OHである、構成２記載の化合物。
（構成８）
R1が、置換又は非置換のシクロアルキルである、構成１記載の化合物。
（構成９）
R1が、置換若しくは非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、構成８記載の化合物。
（構成１０）
R1が、ハロゲン、OR、SO2R'、置換又は非置換のC1-3アルキル、及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルであり、各R'が、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルである、構成８記載の化合物。
（構成１１）
R1が、F、OH、OCH3、SO2CH3、メチル、及び置換又は非置換の5員ヘテロシクリルから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されている、構成８記載の化合物。
（構成１２）
前記5員ヘテロシクリル（heterocylyl）が、ピロリジンジオニル、又はオキサジアゾリ
ルである、構成１１記載の化合物。
（構成１３）
R1が、F、OH、OCH3、SO2CH3、メチル、ピロリジンジオニル、及びオキサジアゾリルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルである、構成８記載の化合物。
（構成１４）
R1が、置換又は非置換のシクロアルキルアルキルである、構成１記載の化合物。
（構成１５）
R1が、置換又は非置換の(C1-3アルキル)-(C1-8シクロアルキル)である、構成１４記載の化合物。
（構成１６）
R1が、置換若しくは非置換のCH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロペンチル、CH2-シクロヘキシル、又はCH2-シクロヘプチルである、構成１４記載の化合物。
（構成１７）
R1が、(C1-3アルキル)OR又はORから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており、各Rが、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルである、構成１４記載の化合物。
（構成１８）
R1が、1つ以上のCH2OH又はOHにより任意に置換されているCH2-シクロプロピル、CH2-シクロブチル、CH2-シクロペンチル、又はCH2-シクロヘキシルである、構成１４記載の化合物。
（構成１９）
R1が、置換又は非置換の非芳香族ヘテロシクリルである、構成１記載の化合物。
（構成２０）
R1が、置換若しくは非置換のオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである、構成１９記載の化合物。
（構成２１）
R1が、ハロゲン、OR、SO2R4、C(=O)R5、C(=O)OR6、C(=O)NRR7、置換又は非置換のC1-3アルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換の又はアルキルアリールから独立に選択される1つ以上の置換基により置換されており（式中、各Rは、独立に、H又は置換若しくは非置換のC1-3アルキルである）;R4が、置換若しくは非置換のC1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールであり;R5が、置換又は非置換のC1-3アルキルであり;R6が、置換又は非置換のC1-6アルキルであり;且つ、R7が、置換若しくは非置換のC1-3アルキル、又は置換若しくは非置換のアリールである、構成１９記載の化合物。
（構成２２）
R1が、F、OH、SO2CH3、SO2-トシル、C(=O)CH3、C(=O)OCH3、C(=O)O-tert-ブチル、C(=O)O-イソプロピル、C(=O)NHCH3、C(=O)NH-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、CH2OH、フェニル、ピリジル、又はベンジルから独立に選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているオキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ-チオピランジオキシド、ピペリジル、オキセパニル、又はオキサスピロヘプチルである、構成１９記載の化合物。
（構成２３）
R2がHである、構成１記載の化合物。
（構成２４）
R2がCH3である、構成１記載の化合物。
（構成２５）
R3が、オルト-ハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２６）
R3が、パラ-ハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２７）
R3が、パラ-CN置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２８）
R3が、オルト、オルト-ジハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成２９）
R3が、オルト、パラ-ジハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成３０）
R3が、2,4,6-トリハロゲン置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成３１）
R3が、オルト-ハロゲン、パラ-CN置換フェニルである、構成１記載の化合物。
（構成３２）
R3が
（化２）
2020033352.tif 000418
である、構成１記載の化合物
（式中、
各Halは、独立に、ハロゲンであり;
各R8は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキル、CN、又はOR'であり;
各R'は、独立に、置換又は非置換のC1-3アルキルであり;
mは、1〜3であり;
且つ、pは0〜2である）。
（構成３３）
各Halが、独立に、Cl又はFである、構成３２記載の化合物。
（構成３４）
各R8が、独立に、CH3、CF3、CN、又はOCH3である、構成３２記載の化合物。
（構成３５）
mが2又は3である、構成３２記載の化合物。
（構成３６）
pが0又は1である、構成３２記載の化合物。
（構成３７）
R3が
（化３）
2020033352.tif 000419
であり、各Halが、独立に、ハロゲンである、構成３２記載の化合物。
（構成３８）
各Halが、独立に、F又はClである、構成３７記載の化合物。
（構成３９）
前記化合物が、表1、並びにその医薬として許容し得る塩、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、及びアイソトポログから選択される、構成１記載の化合物。
（構成４０）
10μMの濃度の前記化合物が、メラノーマ細胞増殖を、少なくとも約50%阻害する、構成１記載の化合物。
（構成４１）
有効量の構成１又は構成３９記載の化合物及び医薬として許容し得る担体、賦形剤又はビヒクルを含む医薬組成物。
（構成４２）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
（構成４３）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害するインビトロ方法であって、該細胞を、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
（構成４４）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害するエクスビボ方法であって、該細胞を、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物と接触させることを含む方法。
（構成４５）
キナーゼを発現している細胞中の該キナーゼを阻害する方法であって、該細胞を、有効量の前記化合物と接触させることを含む方法に使用するための構成１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
（構成４６）
メラノーマの治療又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の構成１又は構成３９記載の化合物を投与することを含む方法。
（構成４７）
メラノーマの治療又は予防の方法であって、それを必要とする対象に、有効量の前記化合物を投与することを含む方法に使用するための、構成１〜３９のいずれか一項記載の化合物。
【手続補正書】
【提出日】令和1年10月29日(2019.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【外国語明細書】
2020033352000001.pdf