(57)【要約】【課題】化粧料や薬物などの有効成分を高濃度で含有するマイクロニードルを提供する。【解決手段】マイクロニードル１０は、マイクロニードル基材１２と、複数のゲル状粒子１４とを備えている。マイクロニードル基材１２は、先端部１２ａと、基底部１２ｂを備えている。ゲル状粒子１４は先端部１２ａに内包されている。ゲル状粒子１４は、親水性媒体と、親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分とを含有している。ゲル状粒子１４の平均粒径は、１０〜１００μｍであることが好ましい。有効成分は、例えばヒアルロン酸ナトリウムである。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
先端部を備えるマイクロニードル基材と、
前記先端部に内包され、親水性媒体と、前記親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分とを含有する複数のゲル状粒子と、
を有するマイクロニードル。
【請求項２】
請求項１において、
前記ゲル状粒子の平均粒径が１０〜１００μｍであるマイクロニードル。
【請求項３】
請求項１または２において、
前記有効成分がヒアルロン酸塩であるマイクロニードル。
【請求項４】
親水性媒体を吸収するとともに、前記親水性媒体をゲル化するゲル化剤を含有する基材と、前記基材の表面に設けられ、疎水性液体と界面活性剤を含有する混合液とを備える複合体の前記表面に、有効成分と前記親水性媒体を含有する液滴を設置する設置工程と、
前記液滴中の前記親水性媒体を前記基材に吸収させるとともに、前記ゲル化剤を前記液滴中に導入し、前記液滴を濃縮およびゲル化して、前記親水性媒体と、前記親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分とを含有するゲル状粒子を得る濃縮工程と、
先端部と基底部を備えるマイクロニードルの成形型の前記先端部の対応部に、前記ゲル状粒子とマイクロニードル基材の材料を入れ、前記材料を硬化させて、前記ゲル状粒子と前記マイクロニードル基材を備えるマイクロニードルを得る硬化工程と、
を有するマイクロニードルの製造方法。
【請求項５】
請求項４において、
前記設置工程が、マイクロ流路に、前記有効成分と前記親水性媒体を含有する液体を通過させて、前記基材の前記表面に前記液滴を設置する過程を備えるマイクロニードルの製造方法。
【請求項６】
請求項４または５において、
前記濃縮工程では、前記ゲル状粒子の前記有効成分の濃度が、前記液滴の前記有効成分の濃度の１００倍以上となるように前記液滴を濃縮するマイクロニードルの製造方法。
【請求項７】
先端部と基底部を備えるマイクロニードルの成形型の前記先端部の対応部に、有効成分を含有するゲル状粒子と高分子化合物溶液を含む混合物を入れ、前記高分子化合物溶液を硬化させて前記先端部を成形する先端部硬化工程と、
前記成形型の前記基底部の対応部に、前記高分子化合物溶液を入れ、前記高分子化合物溶液を硬化させて前記基底部を成形する基底部硬化工程と、
を有するマイクロニードルの製造方法。
【請求項８】
請求項７において、
前記先端部硬化工程では、前記混合物を多段階で入れ、前記高分子化合物溶液を前記多段階で硬化させるマイクロニードルの製造方法。
【請求項９】
請求項７または８において、
前記基底部硬化工程では、前記高分子化合物溶液を多段階で入れ、前記高分子化合物溶液を前記多段階で硬化させるマイクロニードルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、皮膚表層などから体内に、化粧料または薬物などの有効成分を高濃度で投与するときに使用するマイクロニードルに関する。
【背景技術】
【０００２】
生分解性高分子素材のマイクロニードルの先端に薬物を保持する方法として、マイクロニードルの先端を薬物の溶液に浸漬する方法が報告されている（特許文献１）。この方法では、溶媒への飽和溶解量を超える量の薬物をマイクロニードルの先端に付着させるのは困難である。化粧料または薬物などの有効成分を高濃度で含有するマイクロニードルの出現が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１２−１５８６０７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本願の課題は、化粧料または薬物などの有効成分を高濃度で含有するマイクロニードルを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本願のマイクロニードルは、先端部を備えるマイクロニードル基材と、先端部に内包され、親水性媒体と、親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分とを含有する複数のゲル状粒子とを有する。
【０００６】
本願のある態様のマイクロニードルの製造方法は、親水性媒体を吸収するとともに、親水性媒体をゲル化するゲル化剤を含有する基材と、基材の表面に設けられ、疎水性液体と界面活性剤を含有する混合液とを備える複合体の表面に、有効成分と親水性媒体を含有する液滴を設置する設置工程と、液滴中の親水性媒体を基材に吸収させるとともに、ゲル化剤を液滴中に導入し、液滴を濃縮およびゲル化して、親水性媒体と、親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分とを含有するゲル状粒子を得る濃縮工程と、先端部と基底部を備えるマイクロニードルの成形型の先端部の対応部に、ゲル状粒子とマイクロニードル基材の材料を入れ、材料を硬化させて、ゲル状粒子とマイクロニードル基材を備えるマイクロニードルを得る硬化工程とを有する。
【０００７】
本願の他の態様のマイクロニードルの製造方法は、先端部と基底部を備えるマイクロニードルの成形型の先端部の対応部に、有効成分を含有するゲル状粒子と高分子化合物溶液を含む混合物を入れ、高分子化合物溶液を硬化させて先端部を成形する先端部硬化工程と、成形型の基底部の対応部に、高分子化合物溶液を入れ、高分子化合物溶液を硬化させて基底部を成形する基底部硬化工程とを有する。
【発明の効果】
【０００８】
本願によれば、有効成分を高濃度で含有するマイクロニードルが得られる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】実施形態のマイクロニードルの断面模式図。
【図２】実施形態のマイクロニードルの製造方法の設置工程を説明するための断面模式図。
【図３】実施形態のマイクロニードルの製造方法の濃縮工程を説明するための断面模式図。
【図４】実施形態のマイクロニードルの製造方法の硬化工程を説明するための断面模式図。
【図５】他の実施形態のマイクロニードルの製造方法の先端部硬化工程を説明するための断面模式図。
【図６】他の実施形態のマイクロニードルの製造方法の基底部硬化工程を説明するための断面模式図。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
図１は、本願の実施形態のマイクロニードル１０の断面を模式的に示している。マイクロニードル１０は、マイクロニードル基材１２と、複数のゲル状粒子１４を備えている。マイクロニードル基材１２は、マイクロニードル１０の主成分である。マイクロニードル基材１２は、例えば、ヒアルロン酸、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、マルトース、ガラクトース、デキストリン、またはキトサン等の高分子化合物から主に構成されている。マイクロニードル基材１２は、生体内で溶解または分解し、生体適合性を備えることが好ましい。マイクロニードル基材１２は、尖った先端部１２ａと、平板状の基底部１２ｂを備えている。マイクロニードル基材１２がマイクロニードル１０の主成分であることから、マイクロニードル１０が先端部１０ａと基底部１０ｂを備えているともいえる。
【００１１】
ゲル状粒子１４は、親水性媒体と、有効成分を含有している。親水性媒体としては、水、エタノール、または酢酸などが例示できる。有効成分は、ヒトを含む生物に作用して効力を発揮する物質であり、化粧料または薬物などである。より具体的には、有効成分としては、化粧料および薬物以外に、ヒアルロン酸塩などの糖類、核酸、タンパク質、ペプチド、グリセリン、ポリエチレングリコール、尿素、アミノ酸、ピロリドンカルポン酸ナトリウム、乳酸、または細胞外小胞などが例示できる。
【００１２】
ゲル状粒子１４は先端部１２ａに内包されている。ゲル状粒子１４は、親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分を含有している。このため、マイクロニードル１０の先端部１０ａをヒトの皮膚表層に接触させると、有効成分が高濃度で体内に導入される。ゲル状粒子１４中の有効成分の量を親水性媒体への飽和溶解量を超える量にする方法については後述する。ゲル状粒子の平均粒径は１０〜１００μｍであることが好ましい。平均粒径は、例えば、画像解析ソフト（Ｉｍａｇｅ  Ｊ）を用いて、顕微鏡画像の任意の５０個の直径を測定し、その平均値によって算出する。
【００１３】
図２から図４は、マイクロニードル１０の製造方法の各工程を説明するために、マイクロニードル１０の構成部材またはマイクロニードル１０の製造に使用する周辺部材の断面を模式的に示している。マイクロニードル１０の製造方法は、設置工程と、濃縮工程と、硬化工程を備えている。図２に示すように、設置工程では、複合体１６内に液滴１８を設置する。複合体１６は、基材２０と、混合液２２を備えている。基材２０は親水性媒体を吸収する。本実施形態では、基材２０の主成分はアガロースなどのゲルである。また、基材２０は、浸透圧を高くするための無機塩類を含有しており、親水性媒体との浸透圧差によって、基材２０が親水性媒体を吸収する。
【００１４】
基材２０は、親水性媒体をゲル化するゲル化剤を含有している。本実施形態では、無機塩類がゲル化剤としても機能する。ゲル化剤としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、または塩化バリウムなどが例示できる。混合液２２は、基材２０の表面２０ａに設けられている。混合液２２は疎水性液体と界面活性剤を含有する。疎水性液体としては、油、フッ素系不活性液体、または液体炭化水素などが例示できる。界面活性剤は液滴界面の安定化剤として機能する。界面活性剤としては、油溶性の両親媒性化合物などが例示できる。
【００１５】
設置工程では、内径５０〜１０００μｍの流路に、有効成分と親水性媒体を含有する液体を通過させて、基材２０の表面２０ａに液滴１８を設置することが好ましい。液滴１８の大きさ、すなわち粒径の均一性が向上するからである。なお、流路の内径は、液体が流れる方向と垂直な断面において、最も狭い径である。そして、粒径の均一性が高い液滴１８からは、粒径の均一性が高いゲル状粒子１４が得られる。粒径の均一性が高いゲル状粒子１４は、マイクロニードル基材１２の先端部１２ａに密に充填できる。このため、粒径の均一性が高いゲル状粒子１４は、マイクロニードル１０に多く含有できる。
【００１６】
流路を備える器具としてはマイクロ流路が例示できる。マイクロ流路は、１箇所の入口から流路が十字状またはＴ字状に分岐し、複数箇所の同じ大きさの出口につながっている。このため、マイクロ流路を使用すれば、ほぼ同じ大きさの液滴が大量に作製できる。マイクロ流路の流路の内壁は疎水性であることが好ましい。流路内径は数十〜数千μｍであることが好ましい。流路の流れる方向と垂直な断面は、長方形または円形であることが好ましい。マイクロ流路は、シリコーンゴム、ガラス、または樹脂などから作製される。マイクロ流路の使用に代えて、機械攪拌または膜乳化法などの乳化分散手法により液滴１８を作製し、基材２０の表面２０ａに設置してもよい。
【００１７】
濃縮工程では、液滴１８中の親水性媒体を基材２０に吸収させるとともに、ゲル化剤を液滴１８中に導入する。そして、液滴１８を濃縮およびゲル化して、図３に示すように、親水性媒体と、親水性媒体への飽和溶解量を超える量の有効成分とを含有するゲル状粒子１４を得る。より具体的には、本実施形態では、設置工程後に静置すれば、濃縮工程が進行する。すなわち、基材２０が高浸透圧であることから、基材２０が液滴１８中の親水性媒体を吸収し、基材２０がゲル化剤を含有することから、液滴１８中にゲル化剤が導入される。これらの親水性媒体の吸収と液滴１８中へのゲル化剤の導入は同時に進行する。
【００１８】
濃縮工程では、ゲル状粒子１４の有効成分の濃度が、液滴１８の有効成分の濃度の１００倍以上となるように液滴１８を濃縮することが好ましい。なお、ゲル状粒子１４の有効成分の濃度／液滴１８の有効成分の濃度（以下「ゲル状粒子の濃縮倍率」と記載することがある）は、ゲル状粒子１４の体積／液滴１８の体積とした。ゲル状粒子１４および液滴１８の体積は、ゲル状粒子１４および液滴１８の粒径を５０個計測し、その数平均値を直径とする球体の体積とした。ゲル状粒子１４の有効成分の濃度を、液滴１８の有効成分の濃度の１００倍以上にするには、ゲル状粒子１４の粒径、または混合液２２もしくは基材２０の成分もしくは量などを調整すればよい。
【００１９】
図４に示すように、硬化工程では、マイクロニードル１０の成形型３０の先端部１０ａの対応部３０ａに、ゲル状粒子１４と、マイクロニードル基材１２の材料を入れる。成形型３０の素材は特に制限がないが、成形型３０の素材としては、金属、ガラス、またはポリジメチルシロキサン樹脂などの高分子化合物が例示できる。ゲル状粒子１４およびマイクロニードル基材１２の材料以外に、成形型３０の先端部１０ａの対応部３０ａに離型剤を入れてもよい。そして、マイクロニードル基材１２の材料を硬化させて、ゲル状粒子１４とマイクロニードル基材１２を備えるマイクロニードル１０を得る。マイクロニードル基材１２の材料の硬化は、静置、加熱、冷却、または光照射などによって行う。得られたマイクロニードル１０は、成形型３０から離して使用する。
【００２０】
図５および図６は、他の実施形態のマイクロニードル４０の製造方法を説明するために、マイクロニードル４０の構成部材またはマイクロニードル４０の製造に使用する周辺部材の断面を模式的に示している。先端部４０ａと基底部４０ｂを備えるマイクロニードル４０の製造方法は、先端部硬化工程と、基底部硬化工程を備えている。図５に示すように、先端部硬化工程では、マイクロニードル４０の成形型５０の先端部４０ａの対応部５０ａに、有効成分を含有するゲル状粒子１４と高分子化合物溶液５２を入れ、高分子化合物溶液５２を硬化させて先端部４０ａを成形する。
【００２１】
先端部硬化工程では、ゲル状粒子１４と高分子化合物溶液５２を含有する混合物５４を多段階で入れ、高分子化合物溶液５２を多段階で硬化させてもよい。すなわち、マイクロニードル４０の成形型５０の先端部４０ａの対応部５０ａの一部に混合物５４を入れ、高分子化合物溶液５２を硬化させる過程を繰り返し、対応部５０ａの全部を満たしてもよい。この方法によって、より多くのゲル状粒子１４が先端部４０ａに配置できる。
【００２２】
図６に示すように、基底部硬化工程では、成形型５０の基底部４０ｂの対応部５０ｂに、高分子化合物溶液５２を入れ、高分子化合物溶液５２を硬化させて基底部４０ｂを成形する。基底部硬化工程では、高分子化合物溶液５２を多段階で入れ、高分子化合物溶液５２を多段階で硬化させてもよい。すなわち、成形型５０の基底部４０ｂの対応部５０ｂの一部に高分子化合物溶液５２を入れ、高分子化合物溶液５２を硬化させる過程を繰り返し、対応部５０ｂの全部を満たしてもよい。この方法によって、強固なマイクロニードル４０が得られる。
【実施例】
【００２３】
ゲル状粒子の作製
２ｗ／ｖ％のアガロース（アガロースＳ、和光純薬）水溶液０．７５ｍＬと、０．１〜１．２ｍｏｌ／Ｌのゲル化剤であるＣａＣｌ２（無水物、和光純薬）水溶液０．７５ｍＬを混合攪拌し、ゲル化して基材を作製した。内容量９ｍＬのポリスチレン製容器（コーニング）の内底面に、この基材を厚さ１〜２ｍｍで設置した。縮合リシノール酸エステル系の界面活性剤（SY-Glyster CRS-75、阪本薬品工業）と鉱物油（シグマアルドリッチ）を混合攪拌して混合液を作製した。シリンジとシリンジポンプ（KDS-200、KD Scientific社）を用いて、基材上でこの混合液を流量０．８ｍＬ／ｈで流した。
【００２４】
有効成分であるヒアルロン酸ナトリウム（和光純薬、089-10343）０.０１ｇと、親水性媒体である水１００ｍＬを混合攪拌して、液滴を形成する液体を作製した。シリンジをシリンジポンプ（KDS-200、KD Scientific社）に接続した。また、フッ素樹脂製チューブ（内径０．８ｍｍ、アズワン）を介して、シリンジの先端と、十字構造のポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）製マイクロ流路（流路断面形状：正方形、断面寸法０.１ｍｍ×０.１ｍｍ、自作）を接続した。シリンジにこの液体を充填し、シリンジポンプを用いて、流量０．３ｍＬ／ｈで基材上にこの液体を滴下して液滴を形成させた。これを静置して、基材上に複数のゲル状粒子を得た。得られたゲル状粒子をマイクロピペットによりマイクロチューブに回収し、アセトンおよびリン酸緩衝液を添加し撹拌して洗浄し、マイクロチューブ内に保存した。
【００２５】
混合液の流量を０.８〜４.０ｍＬ／ｈと変化させたところ、液滴の粒径が６０〜１０５μｍに変化した。このように、混合液の流量を調整することによって、液滴の粒径も調整できた。また、混合液の流量を０．８ｍＬ／ｈとして、基材中のＣａＣｌ２の濃度を０.０５〜０.６ｍｏｌ／Ｌと変化させたところ、得られたゲル状粒子の平均粒径が２１〜５５μｍと変化した。混合液の流量を４．０ｍＬ／ｈとして、基材中のＣａＣｌ２の濃度を０.０５〜０.６ｍｏｌ／Ｌと変化させたところ、得られたゲル状粒子の平均粒径が１２〜３２μｍと変化した。このように、基材中のＣａＣｌ２の濃度または混合液の流量を調整することによって、ゲル状粒子の平均粒径も調整できた。以上で作製したゲル状粒子の濃縮倍率は、６〜１２９倍であり、１００倍以上の濃縮が可能であった。
【００２６】
マイクロニードルの作製
金属製の凸型鋳型に、溶解したＰＤＭＳ（silpot 184、東レ・ダウコーニング）を注ぎ、乾燥・硬化させた。硬化したＰＤＭＳを剥離して、凹型鋳型である成形型を得た。成形型に、ゲル状粒子とマイクロニードル基材の材料である０．０１質量％ヒアルロン酸ナトリウム水溶液を注ぎ、乾燥・硬化させてマイクロニードルを成形した。成形型から剥離してマイクロニードルを得た。
【符号の説明】
【００２７】
１０    マイクロニードル
１０ａ  先端部
１０ｂ  基底部
１２    マイクロニードル基材
１２ａ  先端部
１２ｂ  基底部
１４    ゲル状粒子
１６    複合体
１８    液滴
２０    基材
２０ａ  表面
２２    混合液
３０    成形型
３０ａ  先端部の対応部
４０    マイクロニードル
４０ａ  先端部
４０ｂ  基底部
５０    成形型
５０ａ  先端部の対応部
５０ｂ  基底部の対応部
５２    高分子化合物溶液
５４    混合物
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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