(57)【要約】【課題】本発明は、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの酸付加塩および塩結晶、それらを含む組成物、および該塩および結晶の製造方法に関する。【解決手段】フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩形から選ばれる酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
例えば、フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩形から選ばれる酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン。
【請求項２】
結晶形である請求項1記載の塩。
【請求項３】
メシル酸塩、フマル酸塩、L-酒石酸塩、およびリン酸塩結晶から選ばれる請求項2記載の塩結晶。
【請求項４】
11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2、および31.3度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターン、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17、および2.86Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10％の偏差を有する、請求項2または3記載の塩結晶。
【請求項５】
7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6、27.4、27.9、29.0、29.8、31.8、32.6、33.5、35.1、36.3、38.3、および39.0度から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターン、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
12.27、11.03、8.74、7.90、7.53、7.08、6.69、6.14、5.71、5.53、5.31、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.45、3.57、3.41、3.35、3.26、3.20、3.07、3.00、2.82、2.75、2.67、2.56、2.47、2.35、および2.32Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10％の偏差を有する、請求項2または3記載の塩結晶。
【請求項６】
リン酸塩結晶である請求項2または3に記載の塩結晶。
【請求項７】
一リン酸塩結晶である請求項6記載の塩結晶。
【請求項８】
一リン酸塩、非溶媒和、非水和塩形である請求項6または7に記載の塩結晶。
【請求項９】
13.8、16.3、19.2、23.2、23.8、および25.9度からなる群からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する1またはそれ以上のピーク、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
6.44、5.45、4.62、3.83、3.73、および3.44Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する1またはそれ以上のピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
値が±10％の偏差を有する、請求項6、7、または8記載の塩結晶。
【請求項１０】
9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4、および32.9度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピーク、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85、および2.73Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10％の偏差を有する、請求項6、7、または8記載の塩結晶。
【請求項１１】
下記表3に記載のものから選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
XRPDパターンが、銅陽極、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定され、
該2-シータ値が±10％の偏差を有する、請求項6、7、または8記載の塩結晶：
表3
2020012003.tif 000025
。
【請求項１２】
請求項11に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
D-間隔値が±10％の偏差を有する、請求項6〜8のいずれかに記載の塩結晶。
【請求項１３】
請求項11に記載のものに対応するか、または実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項6〜12のいずれかに記載の塩結晶。
【請求項１４】
図3-Aに記載のものに対応するか、または実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項6〜13のいずれかに記載の塩結晶。
【請求項１５】
約202°〜212℃、例えば、約207℃〜208℃の融点のピークを含む熱重量分析(TGA)パターンを示すか、または
図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する熱重量分析(TGA)パターンを示す、請求項6〜14に記載の塩結晶。
【請求項１６】
約213℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示すか、または図3-Cに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す、請求項6〜15のいずれかに記載の塩結晶。
【請求項１７】
メシル酸塩結晶である請求項2または3に記載の塩結晶。
【請求項１８】
図1-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項17に記載の塩結晶。
【請求項１９】
フマル酸塩結晶である、請求項2または3に記載の塩結晶。
【請求項２０】
図2-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項19に記載の塩結晶。
【請求項２１】
L-酒石酸塩結晶である請求項2または3に記載の塩結晶。
【請求項２２】
図4-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、請求項21に記載の塩結晶。
【請求項２３】
処方2.1〜22のいずれかまたは実施例1〜4のいずれかに記載の、または記載のものと同様の方法のいずれかにより製造される請求項2〜22のいずれかに記載の塩結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連特許出願に対する相互参照）
本願は、2012年6月21日出願の米国仮出願No. 61/662,355の優先権を主張する(この内容は本明細書の一部を構成する)。
【０００２】
本発明は、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの酸付加塩および塩結晶、それらを含む組成物、および該塩および結晶の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンはWO 2009/075784(米国公開公報No. 2010/0273754)に記載されている。この化合物は、PDE1発現細胞における低cAMPおよび/またはcGMPレベルおよび/またはドーパミンD1レセプターシグナル伝達活性の低下を特徴とする疾患(例えば、パーキンソン病、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱性X症候群、ADHD、むずむず脚症候群、鬱病、統合失調症の認識機能障害、ナルコレプシー)；および/またはプロゲステロンのシグナル伝達の増強により改善することができるあらゆる疾患または病状を治療または予防するのに有用な強力な選択的ホスホジエステラーゼ1(PDE 1)阻害剤であることがわかっている。この疾患のリストは例示であって、網羅的なものでない。
【０００４】
公開公報WO 2009/075784は、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの遊離塩基、一般的には医薬的に許容される塩形を開示するが、特に安定または望ましい特性を有する塩は具体的に示さなかった。多くの医薬化合物は、種々の物理的形（例えば、液体、または種々の結晶、非晶質、多形性、水和物、または溶媒和物形の固体）で存在し、薬剤の安定性、可溶性、バイオアベイラビリティ、または薬物動態（吸収、分散、代謝、または排出など）、および/または生物学的同等性が異なりうるので、医薬化合物の最適な物理形（例えば、固体、液体、結晶、水和物、溶媒和物、非晶質、または多形性形の遊離塩基または塩）を同定することは医薬開発においてきわめて重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の要約）
12の酸と異なる8の溶媒系を用い、本発明者らは、驚くべきことに、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンが特定の酸と安定な酸付加塩を形成し、場合により結晶酸付加塩を形成することをみいだした。該塩および塩結晶は、種々の様々なガレヌス製剤（galenic formulation）の製造に特に好都合である。したがって、第1の局面において、本発明は以下のものを提供する：
【課題を解決するための手段】
【０００６】
1.1 例えば、フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩からなる群から選ばれる酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン；
1.2 フマル酸塩である処方1.1記載の塩；
1.3 ヘミフマル酸塩である処方1.1または1.2記載の塩；
1.4 リン酸塩である処方1.1記載の塩；
1.5 (1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート塩である処方1.1記載の塩；
1.6 メシル酸塩形である処方1.1記載の塩。
処方1.1〜1.6のいずれかに記載の塩は、本明細書において本発明の塩という。
【０００７】
驚くべきことに、本発明の特定の塩は、結晶形であり、ガレヌスおよび/または治療的用途に適していることが解った。したがって、第2の態様において、本発明は以下のものを提供する：
1.7 結晶形の処方1.2〜1.6のいずれかに記載の塩(以後、本明細書において「塩結晶」という)；
1.8 メシル酸塩結晶である処方1.7記載の塩結晶；
1.9 モノメシル酸塩結晶である処方1.7または1.8記載の塩結晶；
1.10 板状形である処方1.9記載の塩結晶；
1.11  11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2、および31.3度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、XRPDパターンが、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、処方1.7〜1.10のいずれかに記載の塩結晶。
【０００８】
1.12 下記表１に記載のものから選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
XRPDパターンが、銅陽極、1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計により測定される、処方1.7〜1.10のいずれかに記載の塩結晶：
2020012003.tif 000002
【０００９】
1.13  7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17、および2.86Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7〜1.12のいずれかに記載の塩結晶。
1.14 処方1.12の表1に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7〜1.12のいずれかに記載の塩結晶。
【００１０】
1.15 処方1.12の表1に記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す処方1.7〜1.14のいずれかに記載の塩結晶。
1.16 図1-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す；処方1.7〜1.15のいずれかに記載の塩結晶。
1.17 約308℃で生じる吸熱ピークを含む示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7〜1.16のいずれかに記載の塩結晶。
【００１１】
1.18 図1-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7〜1.17のいずれかに記載の塩結晶。
1.19 板状形態を示す処方1.7〜1.18のいずれかに記載の塩結晶。
1.20 メタノール中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを水中のメタンスルホン酸と反応させ、所望により逆溶媒としてジエチルエーテルを加えることにより製造する処方1.7〜1.19のいずれかに記載の塩結晶。
【００１２】
1.21 フマル酸塩結晶である処方1.7記載の塩結晶；
1.22 ヘミフマル酸塩結晶である処方1.7または1.21記載の塩結晶。
1.23 モノフマル酸塩結晶である処方1.7または1.21〜1.22のいずれかに記載の塩結晶。
1.24 針状形態を示す処方1.7または1.21記載の塩結晶。
1.25 非溶媒和形である処方1.7、1.21、または1.24のいずれかに記載の塩結晶。
【００１３】
1.26  7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6、27.4、27.9、29.0、29.8、31.8、32.6、33.5、35.1、36.3、38.3、および39.0度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、XRPDパターンが、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、処方1.7、1.21、または1.24〜1.25のいずれかに記載の塩結晶。
【００１４】
1.27 下記表2に記載のものから選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、XRPDパターンが、銅陽極、1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、処方1.7、1.21、または1.24〜1.26のいずれかに記載の塩結晶。
【００１５】
表2
2020012003.tif 000003
【００１６】
1.28  12.27、11.03、8.74、7.90、7.53、7.08、6.69、6.14、5.71、5.53、5.31、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.45、3.57、3.41、3.35、3.26、3.20、3.07、3.00、2.82、2.75、2.67、2.56、2.47、2.35、および2.32Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7、1.21、または1.24〜1.27のいずれかに記載の塩結晶。
1.29 処方1.27の表2に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、処方1.7、1.21、または1.24〜1.28のいずれかに記載の塩結晶。
【００１７】
1.30 処方1.27の表2に記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、処方1.7、1.21、または1.24〜1.29のいずれかに記載の塩結晶。
1.31 図2-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、処方1.7、1.21、または1.24〜1.30のいずれかに記載の塩結晶。
1.32 約176℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.7、1.21、または1.24〜1.31のいずれかに記載の塩結晶。
1.33 図2-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.32記載の塩結晶。
【００１８】
1.34 水和物形である処方1.7または1.21〜1.25のいずれかに記載の塩結晶。
1.35 非水和物形である処方1.7または1.21〜1.25のいずれかに記載の塩結晶。
1.36 メタノール中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、所望により熱存在下でフマル酸(例えば1モル当量)と反応させることにより製造される処方1.7または1.21〜1.35のいずれかに記載の塩結晶。
1.37 L-酒石酸塩結晶である処方1.7記載の塩結晶。
【００１９】
1.38 図4-Aに記載のものから選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7または1.37記載の塩結晶。
1.39 図4-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す処方1.7または1.37〜1.38のいずれかに記載の塩結晶。
1.40 アセトン中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンをL-酒石酸と反応させることにより製造される処方1.7または1.37〜1.39のいずれかに記載の塩結晶。
【００２０】
1.41 リン酸塩結晶である処方1.7記載の塩結晶。
1.42 一リン酸塩結晶である処方1.7または1.41に記載の塩結晶。
1.43 非溶媒和形である処方1.7または1.41〜1.43のいずれかに記載の塩結晶。
1.44 非水和物形である処方1.7、1.41〜1.43のいずれかに記載の塩結晶。
1.45 乾燥(非溶媒和および非水和物)形である処方1.7または1.41〜1.44のいずれかに記載の塩結晶。
1.46 一リン酸塩、非溶媒和、非水和塩形である処方1.7または1.41〜1.45のいずれかに記載の塩結晶。
【００２１】
1.47  13.8、16.3、19.2、23.2、23.8、および25.9度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する1またはそれ以上のピークを含む粉体X線回折パターンを示す、XRPDパターンが、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、処方1.7、または1.41〜1.46のいずれかに記載の塩結晶。別の態様において、該塩結晶は、9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4、および32.9度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示し、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される。
【００２２】
1.48 下記表3に記載のものから選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、XRPDパターンが、銅陽極、1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される処方1.7、または1.41〜1.46のいずれかに記載の塩結晶：
表3
2020012003.tif 000004
。
【００２３】
1.49  6.44、5.45、4.62、3.83、3.73、および3.44Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する１またはそれ以上のピークを含む粉体X線回折パターンを示す、処方1.7、または1.41〜1.48のいずれかに記載の塩結晶。別の態様において、本発明は、15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85、および2.73Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.48のいずれかに記載の塩結晶を提供する。
【００２４】
1.50 処方1.48の表3に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.48のいずれかに記載の塩結晶。
1.51 処方1.48の表3に記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.48のいずれかに記載の塩結晶。
【００２５】
1.52 図3-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.49のいずれかに記載の塩結晶。
1.53 約206℃のピークを含む熱重量分析(TGA)データパターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.52のいずれかに記載の塩結晶。
1.54 図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する熱重量分析パターンを示す本発明のまたは処方1.7または1.41〜1.53に記載の塩結晶。
【００２６】
1.55 アセトニトリル中の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、所望により熱存在下でアセトニトリル中のリン酸(例えば1モル当量)、例えばリン酸水和物またはリン酸結晶と反応させることにより製造される本発明のまたは処方1.7、または1.41〜1.54のいずれかに記載の塩結晶。
【００２７】
1.56 板状形である処方1.7、または1.41〜1.55のいずれかに記載の塩結晶。
1.57 約202°〜212℃、例えば約207℃〜208℃の融点ピークを含む示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.56のいずれかに記載の塩結晶。
1.58 図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差熱分析(DTA)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.57のいずれかに記載の塩結晶。
1.59 約213℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.58のいずれかに記載の塩結晶。
1.60 図3-Cに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す処方1.7、または1.41〜1.59のいずれかに記載の塩結晶。
【００２８】
1.61 単一結晶形であり、あらゆる他の形を含まないかまたは実質的に含まない、例えば、非晶質形が10wt.％以下、好ましくは約5wt.％以下、より好ましくは約2wt.％以下、さらに好ましくは約1wt.％以下、さらに好ましくは約0.1wt.％以下、最も好ましくは約0.01wt.％以下である上記処方のいずれかに記載の塩結晶。
1.62 単一結晶形であり、あらゆる他の形を含まないかまたは実質的に含まない、例えば、他の結晶形が、10wt.％以下、好ましくは約5wt.％以下、より好ましくは約2wt.％以下、さらに好ましくは約1wt.％以下、さらに好ましくは約0.1wt.％以下、最も好ましくは約0.01wt.％以下である上記処方のいずれかに記載の塩結晶。
【００２９】
1.63 単一結晶形であり、あらゆる他の形を含まないかまたは実質的に含まない、例えば、非晶質および他の結晶形が10wt.％以下、好ましくは約5wt.％以下、より好ましくは約2wt.％以下、さらに好ましくは約1wt.％以下、さらに好ましくは約0.1wt.％以下、最も好ましくは約0.01wt.％以下である上記処方のいずれかに記載の塩結晶。
1.64 処方2.1〜2.20のいずれかまたは実施例1〜4のいずれかに記載のまたは記載のものと同様の方法のいずれかにより製造される本発明の塩結晶。
【００３０】
本発明は、例えば、フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩結晶からなる群から選ばれる本発明の塩の製造方法であって、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、例えば、溶媒中のフマル酸、塩化水素酸、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエ酸、ベンゼンスルホン酸、リン酸、メタンスルホン酸、酒石酸、硫酸、および臭化水素酸からなる群から選ばれる酸と反応させ、次いで得られた塩を単離する工程を含む、製造方法も提供する。好ましくは、該塩はリン酸塩であり、該酸は、リン酸、例えば、溶媒中の水性リン酸、リン酸水和物、またはリン酸結晶である。特定の態様において、本発明は、以下のものを提供する。
【００３１】
2.1 (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、溶媒中のリン酸、例えば、水性リン酸、リン酸水和物、またはリン酸結晶と反応させる工程を含む、本発明の塩結晶、例えば、本発明のリン酸塩結晶の製造方法；
2.2 リン酸の量がリン酸約1モル当量/遊離塩基1モル当量である処方2.1記載の方法；
2.3 リン酸の量がリン酸約0.5モル当量/遊離塩基1モル当量である処方2.1記載の方法；
2.4 該溶媒がアセトニトリルおよびメタノールから選ばれる処方2.1、2.2、または2.3記載の方法；
2.5 該溶媒がアセトニトリルである処方2.1〜2.4のいずれかに記載の方法；
2.6 該遊離塩基を溶媒アセトニトリルに溶解する処方2.5記載の方法；
2.7 アセトニトリル中の遊離塩基の混合物/溶液を上昇した温度(例えば、約40℃の温度に、例えば、すべての固体が溶解するまで)に加熱する処方2.1〜2.6のいずれかに記載の方法；
2.8 遊離塩基に対するアセトニトリルの比が遊離塩基1mgに対してアセトニトリル約11mLである処方2.6または2.7に記載の方法；
2.9 リン酸が、水性リン酸、リン酸水和物、またはリン酸結晶である処方2.1〜2.8のいずれかに記載の方法；
2.10 リン酸、例えば、85wt.％リン酸水和物またはリン酸結晶をアセトニトリルに溶解する処方2.1〜2.9のいずれかに記載の方法；
2.11 リン酸を溶解するのに用いるアセトニトリルの比が、約2mLアセトニトリル／1g遊離塩基、例えば、1.8mLアセトニトリル／1g遊離塩基の量である処方2.1〜2.10のいずれかに記載の方法；
2.12 該反応混合物/溶液を、所望により温度サイクル(例えば、40℃/RT)にかける処方2.1〜2.11のいずれかに記載の方法；
2.13 所望により逆溶媒の添加を含む処方2.1〜2.12のいずれかに記載の方法；
2.14 逆溶媒がジエチルエーテルである処方2.13記載の方法；
2.15 11mLのアセトニトリル／1mgの遊離塩基中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを1モル当量のリン酸と反応させることを含む処方2.1〜2.12のいずれかに記載の方法；
2.16 11mLのアセトニトリル／1mgの遊離塩基中の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、アセトニトリル中の1モル当量の85wt.％リン酸水和物またはリン酸結晶と反応させることを含む処方2.15記載の方法；
2.17 アセトニトリル中の遊離塩基の混合物/溶液をさらに上昇した温度(例えば、約40℃の温度に、例えばすべての固体が溶解するまで)に加熱する処方2.16に記載の方法；
2.18 該反応混合物/溶液を所望によりソニケーションする上記処方のいずれかに記載の方法；
2.19 さらに、得られた結晶を単離する工程を含む上記処方のいずれかに記載の方法；
2.20 さらに、得られた結晶を乾燥する(例えば、約50℃のオーブン中)工程を含む上記処方のいずれかに記載の方法。
【００３２】
第3の局面において、本発明は以下のものを提供する：
2.21 活性成分として(a)処方1.1〜1.6のいずれかに記載の酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン、または(b)本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶を医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む医薬組成物；
2.22 活性成分として本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶を、医薬的に許容される希釈剤または担体とともに含む、大部分がまたは完全にもしくは実質的に完全に乾燥結晶形である、医薬組成物；
2.23 医薬として用いるための、例えば、2.24〜2.2.25に記載の方法に用いるか、または処方2.24〜2.25のいずれかに記載の適応症を処置するための医薬を製造するのに用いるための本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶。
【００３３】
2.24 患者、例えば下記疾患から選ばれる疾患に罹患したヒトの予防または治療方法であって、それを必要とする患者に医薬的有効量の(a)処方1.1〜1.6のいずれかに記載の酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン、または(b)本発明の、例えば処方1.7〜1.64のいずれかに記載の塩結晶を投与することを含む方法：
(i) 神経変性疾患（パーキンソン病、むずむず脚、振戦、運動障害、ハンチントン病、アルツハイマー病、および薬剤性運動障害を含む）；
(ii) 精神障害（鬱病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、双極性疾患、不安、睡眠障害、例えば、ナルコレプシー、認識機能障害、例えば、統合失調症の認識機能障害、認知症、トゥーレット症候群、自閉症、脆弱性X症候群、覚醒剤離脱、および薬物依存症を含む）；
(iii) 循環器および心血管障害（脳血管疾患、卒中、鬱血性心疾患、高血圧、肺高血圧症(例えば、肺動脈高血圧症)、および性機能障害；
(iv) 呼吸障害および炎症性疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびアレルギー性鼻炎、および自己免疫疾患および炎症性疾患を含む）；
(v) プロゲステロンシグナル伝達の増強により改善しうる疾患、例えば女性の性機能障害；
(vi) 精神病または緑内障もしくは眼内圧上昇などの疾患または障害；
(vii) 外傷性脳損傷；
(viii) PDE1発現細胞における低cAMPおよび/またはcGMPレベル(またはcAMPおよび/またはcGMPシグナル伝達経路の阻害)を特徴とするあらゆる疾患または病状；および/または
(ix) ドーパミンD1レセプターシグナル伝達活性の低下を特徴とするあらゆる疾患または病状；
2.25 該障害が、パーキンソン病、ナルコレプシー、睡眠障害、および認識機能障害、例えば、統合失調症の認識機能障害からなる群から選ばれる処方2.24記載の方法；
2.26 該障害がナルコレプシーである処方2.24記載の方法；
2.27 該障害が睡眠障害である処方2.24記載の方法；
2.28 該障害が認識機能障害である処方2.24記載の方法；
2.29 該障害が統合失調症の認識機能障害である処方2.24記載の方法；
2.30 医薬として用いるための、例えば、処方2.24〜2.29のいずれかに記載の疾患を治療または予防するための医薬を製造するのに用いるための、処方2.21に記載の医薬組成物。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１Ａ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのメシル酸塩結晶の粉体X線回折を示す。
【図１Ｂ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのメシル酸塩結晶の示差熱分析(DTA)を示す。
【図２Ａ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのフマル酸塩結晶の粉体X線回折パターンを示す。
【図２Ｂ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのフマル酸塩結晶の示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラフを示す。
【図３Ａ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶の粉体X線回折パターンを示す。
【図３Ｂ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶のTGA分析を示す。
【図３Ｃ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶の示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラフを示す。
【図４Ａ】(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのL-酒石酸塩結晶の粉体X線回折パターンを示す。
【図５Ａ】pH1の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶および非晶質遊離塩基の溶解プロフィールを示す。
【図５Ｂ】pH4.5の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶および非晶質遊離塩基の溶解プロフィールを示す。
【発明を実施するための形態】
【００３５】
（詳細な説明）
本明細書で用いている用語「結晶（crystalまたはcrystals）」または「結晶性」または「クリスタリニック（crystalinic）」は、固定格子配列に短または長距離秩序の分子、原子、またはイオンを有するあらゆる固体を表す。本発明の塩結晶は単結晶形でありうる。したがって、本発明の塩結晶は、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶系、菱面体晶系、六方晶系、または立方晶系結晶形、またはその混合物でありうる。特に、本発明の塩結晶は乾燥結晶形である。別の態様において、本発明の塩結晶は針状である。さらに別の態様において、本発明の塩結晶は板状形である。特定の態様において、本発明の塩結晶は、実質的に、他の形を含まず、例えば非晶質または他の結晶形を含まない。
【００３６】
他の結晶形を用語「実質的に含まない」は、他の形、または他の結晶形、例えば非晶質または他の結晶形が約10wt.％以下、好ましくは約5wt.％以下、より好ましくは約2wt.％以下、さらに好ましくは約1wt.％以下、さらに好ましくは約0.1wt.％以下、最も好ましくは約0.01wt.％以下であることを表す。
【００３７】
用語「主として」または「実質的に完全に単一形の」は、他の結晶形、例えば非晶質または他の結晶形が約10wt.％以下、好ましくは約5wt.％以下、より好ましくは約2wt.％以下、さらに好ましくは約1wt.％以下、さらに好ましくは約0.1wt.％以下、最も好ましくは約0.01wt.％以下であることを表す。
【００３８】
特定の態様において、本発明の塩結晶は、例えば溶媒形中に微量の溶媒、または水和物形中に微量の水を含みうる。好ましくは、本発明の塩結晶は非溶媒和形である。さらに好ましくは、本発明の塩結晶は、非溶媒和および非水和物形である。
【００３９】
本発明の塩結晶は、遊離塩基／酸比が1/1、1/0.5、または1/＞1、例えば、1/1.3、または1/2などでありうる。例えば、本発明のリン酸塩結晶は、1モル当量の遊離塩基／1モル当量のリン酸を含みうる。好ましくは、本発明のリン酸塩結晶は、1モル当量の遊離塩基／1モル当量のリン酸を含む。該酸が二酸、例えばフマル酸または酒石酸である場合は、遊離塩基／酸比は1モル当量の遊離塩基／0.5当量の二酸で、例えばヘミフマル酸塩またはヘミ酒石酸塩を形成しうる。
【００４０】
用語「溶媒和物」は、結晶構造内に組み込まれた化学量論的または非化学量論的量の溶媒を含む結晶固体付加物を表す。したがって、本明細書において用語「非溶媒和」形は、本発明の結晶構造内に溶媒分子を含まないかまたは実質的に含まない塩結晶を表す。同様に、本明細書において用語「非水和物」は、本発明の結晶構造内に水分子を含まないかまたは実質的に含まない塩結晶を表す。
【００４１】
用語「非晶質」は、分子が無秩序配列の固体を表し、識別可能な結晶格子を持たない。
【００４２】
本発明の塩結晶の結晶化度または形態は、限定されるものではないが、単結晶X線回折、粉体X線回折、偏光光学顕微鏡検査、熱顕微鏡検査、示差走査熱量測定法(DSC)、熱重量分析(TGA)、赤外吸収分光法、およびラマン分光法を含む多くの方法により決定することができる。溶媒和物または水和物の特徴づけ、またはそれらを含まないこともDSCおよび/またはTGAにより決定することができる。
【００４３】
特定の試料の粉体X線回折パターンまたは示差走査熱量測定パターンは、用いた装置、測定時の時間と温度、および標準実験誤差に依存して少し異なることがある(標準偏差)と理解すべきである。したがって、本明細書の表1〜3、または図1-A、1-B、2-A、2-B、3-A、3-B、3-C、または4-Aに記載のピークの温度、または2-シータ値、d-間隔値、高さ、および相対強度は許容されるレベルの偏差を有するだろう。例えば、該値は、例えば、約20％、15％、10％、5％、3％、2％、または1％の許容される偏差を有しうる。特定の態様において、本発明の結晶のXRPDパターンの2-シータ値またはd-間隔値は、±0.2度および/または±0.2Åの許容される偏差を有しうる。さらに、本発明の塩結晶のXRPDパターンは、当業者によって認識される特徴的ピークにより同定することができる。例えば、本発明の塩結晶は、本明細書に記載のXRPDパターンに記載の例えば少なくとも5の特徴的ピーク、例えば少なくとも3または少なくとも5ピーク、例えば少なくとも3または少なくとも5の2-シータ値、および/または少なくとも3または少なくとも5のd-間隔値により同定することができる。したがって、表1〜3のいずれか、または図1-A、2-A、3-A、または4-Aのいずれかに記載の用語「に対応するかまたは実質的に対応する」は、該表/図に記載の主なまたは特徴的なピークを有するXRPDを有するあらゆる結晶を表す。
【００４４】
数値の前の用語「約」は、数値自体と該値の±20％、±15％、±10％、好ましくは±5％、好ましくは±3％、好ましくは±2％、好ましくは±1％を表す。温度に言及する場合は、用語「約」は、温度値自体と基準温度の±10℃、好ましくは±5℃、好ましくは±3℃を表す。別の例において2-シータ角値に言及する場合は、用語「約」は、2-シータ角の数値自体と基準2-シータ角値の±0.2度を表す。さらに別の例においてd-間隔値に言及する場合は、用語「約」は、2-シータ角の数値と基準d-間隔値の±0.2Åを表す。
【００４５】
本発明の塩結晶は選択的PDE1阻害剤である。したがって、本発明の塩結晶は、例えば、WO 2009/075784、WO 2010/132127、WO 2006/133261、およびWO 2011/153129(これらの内容は本明細書の一部を構成する)に記載のPDE1関連障害を治療するのに有用である。
【００４６】
用語「患者」にはヒトおよび非ヒトが含まれる。ある態様において、患者はヒトである。別の態様において、患者は非ヒトである。
【実施例１】
【００４７】
メシル酸塩結晶の製造
メタノールの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンのストック溶液(MeOH中80mg/ml)を製造する。3.301mlのストック溶液、0.36mlの水、および22.5μl(〜50mg)のメタンスルホン酸の混合物を室温で攪拌し、透明溶液を得る。混合物/溶液を一夜温度サイクル（40℃/RT、各4h）にかける（固体物質の崩壊なし）。14mlのジエチルエーテル(逆溶媒)を加えて白色固体物質を徐々に生成し、次いでこれを単離する。
【００４８】
粉体X線回折：メシル酸塩結晶のXRPDを本明細書に記載のごとくかまたは記載と同様にして得る。約2mgの試料をXRPDゼロバックグラウンド片斜切りシリカ試料ホルダー上で静かに圧縮する。次に、試料をPhilips X-Pert MPD回折計にロードし、下記実験条件を用いて分析した。
方法１
管陽極：Cu
ジェネレーター圧：40 kV
管電流：40 mA
波長α1：1.5406 A
波長α2：1.5444 A
出発角[2シータ]：5.000
終了角[2シータ]：50.003
ステップサイズ：0.0167113
時間/ステップ：30.480秒間
ステップNo：2693
総時間（tine）(h：m：s)：00：11：19
【００４９】
XRPDの分析では、いくらかの物質を方法2を用いて検討した（下記参照）。S/N(シグナル/ノイズ比)が良くない場合は、方法1を用いてXRPDを繰り返す。
方法2
出発角[2シータ]：5.000
終了角[2シータ]：49.992
ステップサイズ：0.016
時間/ステップ：2.00秒間
ステップNo：2812
総時間(h：m：s)：00：1：33
【００５０】
メシル酸塩結晶のXRPDパターンを図1-Aに示す。該パターンは下記表1に記載のピークを有する。
2020012003.tif 000005
【００５１】
実施例１のメシル酸塩結晶の熱重量分析値(TGA)および示差熱分析値(DTA)を本明細書の記載のごとくまたは記載と同様にして得、DTAを図1-Bに示す。約2mgの試料をプラチナTGAパンに計り入れ、次いで室温に保ったPerkinElmer STA 6000にロードする。次に、試料を10℃/minの速度で300℃に加熱し、その間重量変化をモニターする。さらに、DTAを同時にモニターする。用いたパージガスは流速20cm3/minの窒素である。分析前に、装置を100 mg基準重量を用いて重量較正し、温度をインジウム標準品を用いて評価する。
【実施例２】
【００５２】
フマル酸塩結晶の製造
180 mgの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン [0.354mmole]を加熱しながらMeOH(2mL)に溶解する。フマル酸(41 mg) [0.354mmole]を熱溶液に加える。該溶液を室温で45分間放置して結晶させる。該固体を真空ろ過により単離する。該固体を50℃のオーブンで24時間乾燥する。
【００５３】
フマル酸塩結晶のXRPDを本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして得る。約20mgの試料をXRPDゼロバックグラウンド片斜切りシリカ試料ホルダー上で静かに圧縮する。次に、試料をPhilips X-Pert MPD回折計にロードし、下記実験条件を用いて分析した。
管陽極：Cu
ジェネレーター圧：40 kV
管電流：40 mA
波長α1：1.5406 A
波長α2：1.5444 A
出発角[2シータ]：4
終了角[2シータ]：40
時間/ステップ：2.5秒間
スキャンステップサイズ：0.016
【００５４】
メシル酸塩結晶のXRPDパターンを図2-Aに示す。該パターンは下記表2に記載のピークを有する。
2020012003.tif 000006
【００５５】
フマル酸塩結晶の示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラフを本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして得、DSCを図2-Bに示す。約4mgの試料を、プラチナTGAパンに計り入れ、密封蓋(波形)を用いて密封する。次に、試料を0℃のPerkin-Elmer DSC7に入れる。試料を10℃/minのスキャン速度で25℃から約250℃まで加熱し、得られる熱流反応をモニターする。20cm3/min窒素パージを用いて加熱中の試料の熱誘導酸化を防ぎ、試料の温度差を減少させて装置の感度を増加させる。分析前に、装置をインジウム量準品を用いて温度および熱流量較正する。
【実施例３】
【００５６】
一リン酸塩結晶の製造
本発明の一リン酸塩結晶は、本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして製造することができる。機械式撹拌機、熱電温度計、窒素注入口、添加用漏斗、還流冷却器、および乾燥管を備えた加熱マントル中の3L三首丸底フラスコを準備する。(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基(147g、SM)、およびアセトニトリル(1470mL、10mL/g SM)を該フラスコに充填し、攪拌する。得られる溶液を40〜45℃に加熱する。アセトニトリル(265mL、1.8mL/g SM)中の85wt.％リン酸(33.4g、0.227g/g SM)の溶液を最低１時間かけて徐々に加え、反応混合物を40〜45℃に維持する。添加用漏斗をアセトニトリル(29mL、0.2mL/g SM)ですすぐ。保温装置を除去し、反応混合物を窒素下、周囲温度で12〜24時間攪拌する。固体をろ過し、アセトニトリル(2x294mL；2x2mL/g SM)ですすぐ。該生成物を70〜75℃の窒素抽気（nitrogen bleed）真空オーブンで最低12時間乾燥し、一定重量を得る。
【００５７】
一リン酸塩結晶のXRPDを本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして得る。結果を図3-Aに示す。約20mgの試料をXRPDゼロバックグラウンド片斜切りシリカ試料ホルダーで静かに圧縮する。次に、試料をPhilips X-Pert PRO 回折計にロードし、下記実験条件を用いて分析する。
管陽極：Cu
ジェネレーター圧：40 kV
管電流：40 mA
波長α1：1.5406 A
波長α2：1.5444 A
出発角[2シータ]：4
終了角[2シータ]：40
時間/ステップ：2.5秒間
スキャンステップサイズ：0.016
【００５８】
一リン酸塩結晶のXRPDパターンを図3-Aに示す。該パターンは下記表3に記載のピークを有する。
2020012003.tif 000007
【００５９】
一リン酸塩結晶の熱重量分析(TGA)および示差熱分析(DTA)を本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして得、DTAを図3-Bに示す。約5mgの試料をセラミックるつぼに正確に計り入れ、周囲温度でPerkin-Elmer STA 600 TGA/DTA分析器のチャンバー内に置く。試料を10℃/minの速度で25℃から300℃に加熱し、その間、重量変化およびDTAシグナルをモニターする。用いたパージガスは流速20cm3/minの窒素である。分析前に、該装置を100 mgの基準重量を用いて重量較正し、温度をインジウム標準品を用いて較正する。
【００６０】
一リン酸塩結晶の示差走査熱量測定法(DSC)サーモグラフを本明細書に記載のごとくまたは記載と同様にして得、DSCを図3-Cに示す。約4mgの試料を、アルミニウムDSCパンに量り入れ、密封蓋(波形)を用いて密封する。次に、試料を0℃でPerkin-Elmer DSC7中に入れる。試料を10℃/minの１のスキャン速度で25℃から約250℃に加熱し、得られる熱流反応をモニターする。20cm3/min窒素パージを用いて加熱中の試料の熱誘導酸化を抑制し、試料全体の温度差を減少させ、該装置の感度を増加させる。分析前に、該装置をインジウム標準品を用いて温度および熱流較正する。
【００６１】
一リン酸塩結晶は、特に安定であり、良好な溶解度、低吸湿性、高融点を有し、板状形態を有し、非溶媒和、非水和物である（これらはすべて、ガレヌス製剤の望ましい特性である）。
【００６２】
上記方法の代わりに、一リン酸塩結晶は、非溶媒和、または溶媒和物(例えば、モノエタノール、メタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール溶媒和物、または非溶媒和)結晶形の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基を適切な溶媒(例えば、50℃のアセトニトリルまたは38℃のアセトン)に溶解することにより製造することもできる。活性炭を加え、混合物を同じ温度で0.5時間攪拌する。活性炭をろ過して除去後、濾液を50℃(アセトニトリルを用いる場合)または32〜39℃(アセトンを用いる場合)に温める。適切な溶媒(例えば、アセトニトリルまたはアセトン)中の等モル量の85wt.％リン酸を加える。水を添加後、混合物を20〜70℃、例えば50℃または40℃で攪拌する。次に、一リン酸塩結晶をろ過して単離する。
【００６３】
遊離塩基結晶は、(1)塩基(例えば炭酸カリウム)、アニリン、パラジウム触媒(例えばPd(OAc)2)、およびリガンド(例えばキサントホス)の存在下、適切な溶媒(例えば、DMAcおよびキシレンの組み合わせ)中の(6aR,9aS)-3-クロロ-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを攪拌し、次いで有機層を分離し、(2)工程1)で得られた有機層に、目的とする溶媒和物形に対応する溶媒を加える(例えば、エタノールを加えてエタノール溶媒和物を形成する）ことにより製造することができる。n-ヘプタンを70℃で加え、次いで5℃に冷却し、攪拌することができる。結晶をろ過して分離することができる。好ましくは、工程(1)を窒素雰囲気下で実施し、分離した有機層を適切な溶液(DMAcまたはキシレン)で洗浄し、次いで炭で処理して残ったパラジウム触媒を除去する。遊離塩基結晶を、非溶媒和形の(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの種結晶を用いて製造することもできる。
【００６４】
化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの製造方法は、一般的にはWO 2009/075784に記載されている(この内容は本明細書の一部を構成する)。この化合物は、下記反応スキームに要約したごとくまたは要約と同様にして製造することもできる。
【００６５】
2020012003.tif 000008
2020012003.tif 000009
【００６６】
2020012003.tif 000010
【００６７】
特に、(6aR,9aS)-3-クロロ-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンは下記のごとくまたは下記と同様にして製造することができる。
(6aR,9aS)-3-クロロ-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの製造
【００６８】
(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタノール
2020012003.tif 000011
【００６９】
Na2CO3(121 g)、水(500mL)、THF(650mL)、PdCl2(PPh3)2(997 mg)、2-ブロモ-6-フルオロピリジン(100 g)、および4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(90.7 g)の混合物を窒素雰囲気下、65℃で4時間攪拌する。室温に冷却後、THF(200mL)を加える。有機層を分離し、5％NaCl溶液で2回洗浄する。有機層を400mLに濃縮する。トルエン(100mL)を添加後、ヘプタン(500mL)を55℃で加える。混合物を室温に冷却する。結晶をろ過して単離し、トルエン(100mL)およびヘプタン(100mL)の混合物で洗浄し、次いで乾燥して(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタノール(103 g)を得る。1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ1.71-1.78 (m, 1H)、4.74-4.79 (m, 2H)、6.84-6.88 (m, 1H)、7.44-7.50 (m, 2H)、7.61-7.65 (m, 1H)、7.80-7.88 (m, 1H)、7.98-8.04 (m, 2H)。
【００７０】
2-(4-(クロロメチル)フェニル)-6-フルオロピリジン
2020012003.tif 000012
【００７１】
AcOEt (200mL)中のチオニルクロリド(43.1mL)の溶液を室温で(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メタノール(100 g)、DMF(10mL)、およびAcOEt(600mL)の混合物に加える。該混合物を室温で1h攪拌する。10℃に冷却後、15％Na2CO3溶液を加える。有機層を分離し、水(500mL)および5％NaCl溶液(500mL)で2回洗浄する。有機層を500mLに濃縮する。EtOH(500mL)を添加後、混合物を500mLに濃縮する。EtOH(500mL)を添加後、混合物を500mLに濃縮する。EtOH(500mL)を添加後、混合物を500mLに濃縮する。EtOH(200mL)を添加後、水(700mL)を40℃で加える。該混合物を室温で攪拌する。結晶をろ過して単離し、次いで2-(4-(クロロメチル)フェニル)-6-フルオロピリジン(89.5 g)を得る。  1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ4.64 (s、2H)、6.86-6.90 (m, 1H)、7.47-7.52 (m, 2H)、7.60-7.65 (m, 1H)、7.82-7.88 (m, 1H)、7.98-8.03 (m, 2H)。
【００７２】
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
2020012003.tif 000013
【００７３】
6-クロロ-3-メチルウラシル(100 g)、p-メトキシベンジルクロリド(107 g)、K2CO3(86.1 g)、およびDMAc(600mL)の混合物を75℃で4時間攪拌する。水(400mL)を45℃で加え、混合物を室温で冷却する。水(800mL)を加え、混合物を室温で攪拌する。結晶をろ過して単離し、DMAcおよび水の混合物(1：2、200mL)で洗浄し、次いで乾燥して6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(167 g)を得る。  1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ3.35 (s、3H)、3.80 (s、3H)、5.21 (s、2H)、5.93 (s、1H)、6.85-6.89 (m, 2H)、7.26-7.32 (m, 2H)。
【００７４】
6-ヒドラジニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン
2020012003.tif 000014
【００７５】
6-クロロ-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(165 g)、IPA(990mL)、水(124mL)、およびヒドラジン水和物(62.9mL)の混合物を室温で1時間攪拌する。該混合物を60℃に温め、同じ温度で4時間攪拌する。酢酸イソプロピル(1485mL)を45℃で加え、混合物を室温で0.5時間攪拌する。該混合物を10℃に冷却し、1時間攪拌する。結晶をろ過して単離し、IPAおよび酢酸イソプロピルの混合物(1：2、330mL)で洗浄し、次いで乾燥して6-ヒドラジニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(153 g)を得る。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ3.12 (s、3H)、3.71 (s、3H)、4.36 (s、2H)、5.01 (s、2H)、5.14 (s、1H)、6.87-6.89 (m, 2H)、7.12-7.17 (m, 2H)、8.04 (s、1H)。
【００７６】
7-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン
2020012003.tif 000015
【００７７】
DMF(725mL)および6-ヒドラジニル-1-(4-メトキシベンジル)-3-メチルピリミジン-2,4(1H,3H)-ジオン(145 g)の混合物に5℃でPOCl3(58.5mL)を加える。該混合物を室温で1時間攪拌する。水(725mL)を50℃に加熱し、混合物を室温で1時間攪拌する。結晶をろ過して単離し、DMFおよび水(1：1、290mL)の混合物で洗浄し、次いで乾燥して7-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(145 g)を得る。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ3.23 (s、3H)、3.71 (s、3H)、5.05 (s、2H)、6.82-6.90 (m, 2H)、7.28-7.36 (m, 2H)、8.48 (s、1H)、13.51 (br、1H)。
【００７８】
2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン
2020012003.tif 000016
【００７９】
2-(4-(クロロメチル)フェニル)-6-フルオロピリジン(100 g)、7-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(129 g)、K2CO3(62.3 g)、およびDMAc(1500mL)の混合物を45℃で5時間攪拌する。水(1500mL)を40℃で加え、混合物を室温で1時間攪拌する。結晶をろ過して単離し、DMAcおよび水(1：1、500mL)の混合物で洗浄し、次いで乾燥して2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(207 g)を得る。1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ3.21 (s、3H)、3.66 (s、3H)、4.98 (s、2H)、5.45 (s、2H)、6.77-6.82 (m, 2H)、7.13-7.16 (m, 1H)、7.25-7.30 (m, 2H)、7.41-7.44 (m, 2H)、7.92-7.96 (m, 1H)、8.04-8.11 (m, 3H)、8.68 (s、1H)。
【００８０】
2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン
2020012003.tif 000017
【００８１】
2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-7-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(105 g)、CF3COOH(300mL)、およびCF3SO3H(100 g)の混合物を室温で10時間攪拌する。アセトニトリル(1000mL)を加える。該混合物を、25％NH3(1000mL)およびアセトニトリル(500mL)の混合物を10℃で加える。該混合物を室温で1時間攪拌する。結晶をろ過して単離し、アセトニトリルおよび水(1：1、500mL)の混合物で洗浄し、次いで乾燥して粗生成物を得る。該粗生成物およびAcOEt(1200mL)の混合物を室温で1時間攪拌する。該結晶をろ過して単離し、AcOEt(250mL)で洗浄し、次いで乾燥して2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(75.3 g)を得る。  1H NMR (500 MHz、DMSO-d6) δ3.16 (s、3H)、3.50-4.00 (br、1H)、5.40 (s、2H)、7.13-7.16 (m, 1H)、7.41-7.44 (m, 2H)、7.91-7.94 (m, 1H)、8.04-8.10 (m, 3H)、8.60 (s、1H)。
【００８２】
2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-6-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン
2020012003.tif 000018
【００８３】
BOP試薬 (126 g)、2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4,6(5H,7H)-ジオン(80 g)、DBU(136mL)、およびTHF(1120mL)の混合物を室温で1時間攪拌する。(1R,2R)-2-アミノシクロペンタノール塩酸塩(37.6 g)、およびTHF(80mL)を加え、混合物を室温で5時間攪拌する。5％NaCl(400mL)およびAcOEt(800mL)を添加後、有機層を分離する。有機層を、10％NaCl(400mL)、1M HCl 15％NaCl(400mL)、5％NaCl(400mL)、5％NaHCO3(400mL)、および5％NaCl(400mL)で逐次洗浄する。活性炭で処理後、有機層を400mLに濃縮する。アセトニトリル(800mL)で添加後、混合物を400mLに濃縮する。アセトニトリル(800mL)を添加後、種結晶を40℃で加える。該混合物を400mLに濃縮する。水(800mL)を室温で加え、混合物を2時間攪拌する。結晶をろ過して単離し、アセトニトリルおよび水(1：2、400mL)の混合物で洗浄し、次いで乾燥して2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-6-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(81.7 g)を得る。  1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ1.47〜1.59 (m, 1H)、1.68〜1.93 (m, 3H)、2.02-2.12 (m, 1H)、2.24-2.34 (m, 1H)、3.42 (s、3H)、3.98-4.12 (m, 2H)、4.68-4.70 (m, 1H)、5.37 (s、2H)、6.86-6.90 (m, 1H)、7.36-7.42 (m, 2H)、7.58-7.63 (m, 1H)、7.81-7.88 (m, 1H)、7.89 (s、1H)、7.97-8.01 (m, 2H)。
【００８４】
(6aR,9aS)-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン
2020012003.tif 000019
【００８５】
2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-6-(((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロペンチル)アミノ)-5-メチル-2H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4(5H)-オン(80 g)、p-トルエンスルホニルクロリド(38.6 g)、Et3N(28.2mL)、N,N-ジメチルアミノピリジン(24.7 g)、およびTHF(800mL)の混合物を50℃で10時間攪拌する。混合物に室温で8M NaOH(11.5mL)を加え、混合物を2時間攪拌する。5％NaCl(400mL)およびAcOEt(800mL)を添加後、有機層を分離する。有機層を5％NaCl(400mL)で2回洗浄する。有機層を240mLに濃縮する。MeOH(800mL)を添加後、混合物を240mLに濃縮する。MeOH(800mL)を添加後、混合物を240mLに濃縮する。MeOH(160mL)を添加後、混合物を室温で1時間、次いで0℃で1時間攪拌する。該結晶をろ過して単離し、冷MeOH(160mL)で洗浄し、次いで乾燥して(6aR,9aS)-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン(55.7 g)を得る。  1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ1.39〜1.54 (m, 1H)、1.58〜1.81 (m, 3H)、1.81-1.92 (m, 1H)、2.12-2.22 (m, 1H)、3.28 (s、3H)、4.61-4.70 (m, 2H)、5.20 (s、2H)、6.79-6.85 (m, 1H)、7.25-7.32 (m, 2H)、7.53-7.58 (m, 1H)、7.68 (s、1H)、7.75-7.83 (m, 1H)、7.92-7.98 (m, 2H)。
【００８６】
(6aR,9aS)-3-クロロ-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン
2020012003.tif 000020
【００８７】
(6aR,9aS)-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン(50 g)およびトルエン(1000mL)の混合物を窒素雰囲気下で750mLに濃縮する。トルエン(250mL)およびNCS(24 g)を加える。混合物に0℃でLiHMDS(1M THF溶液、204mL)を加え、混合物を0.5時間攪拌する。混合物に5℃で20％NH4Cl(50mL)を加える。該混合物を250mLに濃縮する。EtOH(250mL)を添加後、混合物を150mLに濃縮する。EtOH(250mL)を添加後、混合物を200mLに濃縮する。EtOH(200mL)を添加後、混合物を50℃に温める。水(300mL)を加え、混合物を50℃で0.5時間攪拌する。室温で1時間攪拌後、結晶をろ過して単離し、EtOHおよび水(1：1、150mL)の混合物で洗浄し、次いで乾燥して(6aR,9aS)-3-クロロ-2-(4-(6-フルオロピリジン-2-イル)ベンジル)-5-メチル-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロシクロペンタ[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン(51.1 g)を得る。  1H NMR (500 MHz、CDCl3) δ1.46〜1.61 (m, 1H)、1.67〜1.90 (m, 3H)、1.92-2.00 (m, 1H)、2.19-2.27 (m, 1H)、3.37 (s、3H)、4.66-4.77 (m, 2H)、5.34 (s、2H)、6.87-6.93 (m, 1H)、7.35-7.41 (m, 2H)、7.59-7.65 (m, 1H)、7.82-7.91 (m, 1H)、7.97-8.05 (m, 2H)。
【実施例４】
【００８８】
L-酒石酸塩結晶の製造
60 mgの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基 [0.118mmole]をアセトン(3mL)に溶解する。L-酒石酸(17.7 mg)[0.118mmole]を該溶液に加える。該溶液を室温で30分間放置し、結晶させる。固体を真空ろ過して単離し、次いで固体を20分間風乾する。L-酒石酸塩結晶のXRPDを実施例2に記載のごとくまたは記載と同様にして得る。結果を図4-Aに示す。
【実施例５】
【００８９】
リン酸塩結晶の溶解度試験
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン一リン酸塩結晶の低pHでの水性溶解度を評価する。（非晶質）遊離塩基も参照用に限られた範囲のpHで試験する。
【００９０】
リン酸塩(緩衝剤)溶液を50mMの濃度とし、pHを3Mリン酸(低pH)または3M NaOH(高pH)でpH2、3、4、5、または6.8に調整する。0.1N HClも用い、pH1.2として測定する。
【００９１】
20mgの(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン一リン酸塩結晶または遊離塩基をガラスバイアルに計り入れ、2mlの関連水性媒質を加える。バイアルを振盪させる。1時間後、試料（〜1mL）をシリンジで取り出し、シリンジフィルター(0.2ミクロン)でろ過してHPLCバイアルに入れる。懸濁液を16時間振盪させた後、第2試料を得る。次に、すべての試料を1000倍(x10希釈するpH6.8試料以外)にHPLC希釈液で希釈する。すべての固体が溶解したら、2mlの溶液を別の20mg塩または遊離塩基に加える。
【００９２】
溶解度試験は、一リン酸塩結晶が低pH(pH1.2および2)で16〜＞20mg/mlの範囲の非晶質遊離塩基と同様の溶解度を有することを示す。一リン酸塩結晶は、pH3で非晶質遊離塩基より良好な溶解度を示し、pH4で7.7mg/ml以下のの溶解度を示す。結果を以下に要約する。
2020012003.tif 000021
* 希釈後。HPLC分析前に、pH5の試料を1000倍に、pH6.8の試料を10倍に希釈する。
【実施例６】
【００９３】
pH1および4.5のUSP2溶解試験。
溶解速度は、活性医薬成分(API)のバイオアベイラビリティにおける重要な因子である。これを、通常、標準的条件、例えばUSP 2溶解試験を用いて試験する。用いた水性媒質のpHは、胃のpH(低pH-1-2)および腸のpH(中間酸性pH-4-6)に対応する。したがって、pH1(0.1M HCI)およびpH4.5(0.2M)のクエン酸緩衝液を溶解試験に用いる。
【００９４】
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン一リン酸塩結晶を、サイズ0の白色ゼラチンカプセルに119mg/カプセル(100mg APIと等価)で計り入れる(x4)。(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ-[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを、白色ゼラチンカプセルに100mg/カプセルで計り入れる(x2)。したがって、これらカプセルを、USP 2溶解装置の標準的設定（すなわち、1000mLの関連水性媒質中、スターラーを50rpmにセットし、カプセルを金属コイルが重みで沈むように入れ、媒質を37℃にセットした水浴で平衡化する）を用いて溶解する。分析試料を第1フィルターを装着したカニューレで取り出し、0.2ミクロンのシリンジフィルターで第2ろ過する。次に、試料を希釈せずにHPLCでAPI含有量を分析する。HPLCの較正を、遊離塩基APIおよびリン酸塩の両方を用いて行う。
【００９５】
この試験は、低pH（pH1）で一リン酸塩結晶および非晶質遊離塩基が良好な溶解度を有することを示す。約0.1mg/mL(API当量)で、約15分間後に完全な溶解がみられる。両一リン酸塩結晶溶解試験は、遊離塩基より良好な溶解速度を示す。pH1の一リン酸塩結晶および遊離塩基の溶解プロフィールを図5-Aに示す。pH4.5の一リン酸塩結晶および遊離塩基の溶解プロフィールを図5-Bに示す。
【実施例７】
【００９６】
イヌにおける一リン酸塩および遊離塩基のブリッジング試験
(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩を、イヌに40mg/kgの用量で、ゼラチンカプセル、またはHCl-クエン酸塩、pH3.5、水中0.5％メチルセルロースのHCl-クエン酸塩のビークル製剤を用いる強制経口投与により投与する。これらのデータを、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン遊離塩基を、イヌにHCl-クエン酸塩、pH3.5、水中0.5％メチルセルロースを含むビークル中40mg/kgで強制経口投与する遊離塩基試験の別の試験と比較する。集めた血漿試料中の薬剤濃度の分析を行う。
【００９７】
薬物動態(PK)パラメータを、均一重量による非コンパートメント法により血漿濃度対時間データから決定する(PK solutions 2.0（登録商標）、Summit Research Services、Montrose、CO)。最大観察濃度(Cmax)および最大観察濃度の時間(tmax)を、生物分析生データから得る。ゼロ時から最終測定可能試料の時までの血漿濃度曲線下面積(AUC )を台形法則により計算する。用量40mg/kgの遊離塩基およびリン酸塩結晶の血漿薬物動態(PK)プロフィールを下記表5および6に示す。
【００９８】
2020012003.tif 000022
【００９９】
2020012003.tif 000023
【実施例８】
【０１００】
単回上昇用量臨床試験
活性物質対象55人（プラセボ15人）（10、25、75、150、300mgの各用量レベルにつき活性物質11人：プラセボ3人）を含む単回上昇用量臨床試験において、(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンの一リン酸塩結晶を水に溶解し、この水性溶液を経口投与する。薬物動態プロフィールを下記表7に示す。
【０１０１】
表7
2020012003.tif 000024
【０１０２】
表5および表6と表7を比較すると結果は、25および75mg用量でCmax、およびAUCにおいてヒト血漿レベルがイヌより実質的に高いことを示す。
【実施例９】
【０１０３】
本発明の塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2-)ナフトエート、およびベンゾールスルホン酸塩の製造
本発明の塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2-)ナフトエート、およびベンゾールスルホン酸塩は、以下に記載のごとくまたは記載と同様にして製造することができる：20：1 アセトン：水、90：10メタノール：水、またはイソプロピルアルコール中の8mg(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オンを1当量の該酸と反応させる。次に、逆溶媒付加(逆溶媒としてジエチルエーテル)を用いて固体物質の沈殿を助ける。該塩を以下の系から単離することができる：
塩酸塩−(アセトン/H2O 20/1；イソプロピルアルコールおよびMeOH/H2O 90/10中、逆溶媒付加後)；
(1-ヒドロキシ-2)ナフトエート−(イソプロピルアルコールおよびMeOH/H2O 90/10中、逆溶媒付加後)；
ベンゾスルホン酸塩−(アセトン/H2O 20/1中、逆溶媒付加後)。
【図１Ａ】
2020012003.tif 000026
【図１Ｂ】
2020012003.tif 000027
【図２Ａ】
2020012003.tif 000028
【図２Ｂ】
2020012003.tif 000029
【図３Ａ】
2020012003.tif 000030
【図３Ｂ】
2020012003.tif 000031
【図３Ｃ】
2020012003.tif 000032
【図４Ａ】
2020012003.tif 000033
【図５Ａ】
2020012003.tif 000034
【図５Ｂ】
2020012003.tif 000035
【手続補正書】
【提出日】令和1年11月22日(2019.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書または図面に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明は、以下の局面および態様を含む。
［1］
例えば、フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩形から選ばれる酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン。
［2］
結晶形である［1］に記載の塩。
［3］
メシル酸塩、フマル酸塩、L-酒石酸塩、およびリン酸塩結晶から選ばれる［2］に記載の塩結晶。
［4］
11.5、12.1、16.5、16.9、18.2、18.9、19.2、19.6、20.6、21.3、21.6、22.9、23.6、24.4、25.7、27.7、28.2、および31.3度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターン、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
7.68、7.28、5.36、5.23、4.87、4.71、4.62、4.52、4.31、4.17、4.12、3.88、3.77、3.65、3.46、3.22、3.17、および2.86Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10％の偏差を有する、［2］または［3］に記載の塩結晶。
［5］
7.2、8.0、10.1、11.2、11.7、12.5、13.2、14.4、15.5、16.0、16.7、17.3、19.8、20.3、21.1、21.9、22.9、23.6、24.4、24.9、26.1、26.6、27.4、27.9、29.0、29.8、31.8、32.6、33.5、35.1、36.3、38.3、および39.0度から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターン、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
12.27、11.03、8.74、7.90、7.53、7.08、6.69、6.14、5.71、5.53、5.31、5.12、4.49、4.37、4.21、4.06、3.88、3.76、3.45、3.57、3.41、3.35、3.26、3.20、3.07、3.00、2.82、2.75、2.67、2.56、2.47、2.35、および2.32Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10％の偏差を有する、［2］または［3］に記載の塩結晶。
［6］
リン酸塩結晶である［2］または［3］に記載の塩結晶。
［7］
一リン酸塩結晶である［6］に記載の塩結晶。
［8］
一リン酸塩、非溶媒和、非水和塩形である［6］または［7］に記載の塩結晶。
［9］
13.8、16.3、19.2、23.2、23.8、および25.9度からなる群からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する1またはそれ以上のピーク、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
6.44、5.45、4.62、3.83、3.73、および3.44Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する1またはそれ以上のピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
値が±10％の偏差を有する、［6］、［7］、または［8］に記載の塩結晶。
［10］
9.5、13.8、14.0、16.3、17.7、18.5、18.9、19.2、22.2、22.8、23.2、23.8、24.4、25.9、29.7、31.4、および32.9度からなる群から選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピーク、
ここで、XRPDパターンは、銅陽極、例えば1.5406Åの波長α1、および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定される、または
15.36、9.33、6.44、6.33、5.45、5.01、4.80、4.70、4.62、4.00、3.89、3.83、3.73、3.65、3.44、3.01、2.85、および2.73Åからなる群から選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
該値が±10％の偏差を有する、［6］、［7］、または［8］に記載の塩結晶。
［11］
下記表3に記載のものから選ばれる2-シータ角値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
XRPDパターンが、銅陽極、1.5406Åの波長α1および1.5444Åの波長α2を用いる回折計で測定され、
該2-シータ値が±10％の偏差を有する、［6］、［7］、または［8］に記載の塩結晶：
表3
2020012003.tif 000036
。
［12］
［11］に記載のものから選ばれるd-間隔値を有する少なくとも5ピークを含む粉体X線回折パターンを示す、
D-間隔値が±10％の偏差を有する、［6］〜［8］のいずれかに記載の塩結晶。
［13］
［11］に記載のものに対応するか、または実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、［6］〜［12］のいずれかに記載の塩結晶。
［14］
図3-Aに記載のものに対応するか、または実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、［6］〜［13］のいずれかに記載の塩結晶。
［15］
約202°〜212℃、例えば、約207℃〜208℃の融点のピークを含む熱重量分析(TGA)パターンを示すか、または
図3-Bに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する熱重量分析(TGA)パターンを示す、［6］〜［14］に記載の塩結晶。
［16］
約213℃の吸熱ピークを含む示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示すか、または図3-Cに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する示差走査熱量測定法(DSC)パターンを示す、［6］〜［15］のいずれかに記載の塩結晶。
［17］
メシル酸塩結晶である［2］または［3］に記載の塩結晶。
［18］
図1-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、［17］に記載の塩結晶。
［19］
フマル酸塩結晶である、［2］または［3］に記載の塩結晶。
［20］
図2-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、［19］に記載の塩結晶。
［21］
L-酒石酸塩結晶である［2］または［3］に記載の塩結晶。
［22］
図4-Aに記載のものに対応するかまたは実質的に対応する粉体X線回折パターンを示す、［21］に記載の塩結晶。
［23］
処方2.1〜22のいずれかまたは実施例1〜4のいずれかに記載の、または記載のものと同様の方法のいずれかにより製造される［2］〜［22］のいずれかに記載の塩結晶。
1.1 例えば、フマル酸塩、塩酸塩、(1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート、ベンゾスルホン酸塩、リン酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、硫酸塩、および臭化水素酸塩からなる群から選ばれる酸付加塩形の化合物(6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-5-メチル-3-(フェニルアミノ)-2-((4-(6-フルオロピリジン-2-イル)フェニル)メチル)-シクロペント[4,5]イミダゾ[1,2-a]ピラゾロ[4,3-e]ピリミジン-4(2H)-オン；
1.2 フマル酸塩である処方1.1記載の塩；
1.3 ヘミフマル酸塩である処方1.1または1.2記載の塩；
1.4 リン酸塩である処方1.1記載の塩；
1.5 (1-ヒドロキシ-2)-ナフトエート塩である処方1.1記載の塩；
1.6 メシル酸塩形である処方1.1記載の塩。
処方1.1〜1.6のいずれかに記載の塩は、本明細書において本発明の塩という。
【外国語明細書】
2020012003000001.pdf