(57)【要約】      （修正有）【課題】直観的で、ユーザが使いやすい細胞組織構造設計および製作システムを提供する。【解決手段】生体構造物および非生体構造物のコンピュータ補助設計、製作、および組み立てのためのロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントと完全にそして継ぎ目なく統合された細胞組織／オブジェクト・モデリング・ソフトウェア・コンポーネントを有するバイオアセンブリ・システム。ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーションは、傾斜角度プリンティング、順次平面積層によらないプリンティング、および可変表面トポグラフィを有するプリント基板上のプリンティングを行うことができる６軸ロボットを含み、細胞組織、器官、血管樹を含む一層複雑な生体構造物の製作を可能にする。【選択図】図１
2020006693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞組織モデリング・コンポーネントとロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントとを含むバイオアセンブリ・システムであって、前記細胞組織モデリング・コンポーネントが、ユーザ・インターフェースと、作成、編集、モデリング、変形、画像プロパティ変調、スケッチ、プリント支援、シミュレーション、材料検査、およびその組み合わせから選択されたオブジェクト動作を実行するための少なくとも１組のツールと、材料データベースと、前記ユーザ・インターフェースにおいて生体構造物の立体モデル(volumetric model)を設計する方法を容易に実行するために機械によって実行可能なソフトウェアとを含み、前記細胞組織モデリング・コンポーネントが、前記ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントに動作可能に連結されており、
前記方法が、前記ユーザ・インターフェースにおいて少なくとも１つのオブジェクトをオブジェクト・モデリング環境に追加するステップであって、追加が、選択、作成、インポート、またはその組み合わせを含み、更に追加される各オブジェクトが、材料パラメータを含むオブジェクト・リストに関連付けられる、ステップと、
所望の立体モデルをレンダリングするために、前記オブジェクト・モデリング環境において前記１つ以上のオブジェクトに対して１つ以上の動作を実行するステップと、
プリントおよび／または組み立てコマンドによって、前記レンダリングされた立体モデルを前記ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーションに送信するステップと、
前記レンダリングされた立体モデルにしたがって、生体構造物をプリントするおよび／または組み立てるステップと、
を含み、
前記ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントが、ロボット・アーム・エフェクタ・コンポーネントを有するロボット・アームを含む多軸ロボットと、ロボット・コントローラと、材料貯蔵ユニットと、材料分与システムと、可調節プリント・ステージと、ユーザ・インターフェースとを含むフレーム型筐体を含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項２】
請求項１記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記フレーム型筐体が、多数の角度から動作可能にユーザが接近可能であり、少なくとも１つのリアル・タイム観察のための接近を可能にする、バイオアセンブリ・システム。
【請求項３】
請求項１記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記多軸ロボットが６軸ロボットを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項４】
請求項１記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記材料分与システムが、生体材料の基板上に直接書き込むように構成された押し出しシリンジ・ディスペンサを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項５】
請求項４記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記材料分与システムからの分与が、プリント基板の表面の平面に対して傾斜した角度で実行することが可能である、バイオアセンブリ・システム。
【請求項６】
請求項１記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記ロボット・アーム・エフェクタ・コンポーネントが、プリンティング・ツール、ステージングおよび組み立てツール、およびセンサから選択された１つ以上のエフェクタを含み、前記システムが、更に、前記プリントおよび／または組み立てコマンドによって指令される通りに、前記エフェクタ・コンポーネントにおいてツールの自動交換を実行するための、自動ツール交換機能を含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項７】
請求項６記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、プリンティング・ツールが、グリッパ、シリンジ・バレル用万能ホルダ、およびディスペンサから選択され、前記ステージングおよび組み立てツールが、取り上げ、配置、および位置決めツールから選択され、前記センサが、レーザ変位センサおよび光電センサから選択される、バイオアセンブリ・システム。
【請求項８】
請求項７記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記ロボット・アーム・エフェクタが、レーザ変位センサを含み、前記可調節プリント・ステージが、前記レーザ変位センサからのフィードバックによって改良される手動コンポーネントを含む平準化メカニズムを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項９】
請求項８記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記ステージングが、プリント基板を取り上げ、前記プリント・ステージ上に位置付けることを含み、前記方法が、プリント基板を設定するステップおよびプリント基板上にプリントするステップの内少なくとも１つを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項１０】
請求項９記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記プリント基板が可変表面トポグラフィを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項１１】
請求項９記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、組み立てが、第１プリント構造物を取り上げ、第２構造物に対して位置付けることを含み、前記第２構造物が、第２プリント構造物および用意された構造物から選択される、バイオアセンブリ・システム。
【請求項１２】
請求項１記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記材料分与システムがｘ多数のシリンジを含み、各シリンジが１つの材料または生体材料を収容し、シリンジから分与するステップが、一度に１つの材料または生体材料を分与するステップを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項１３】
請求項１記載のバイオアセンブリ・システムにおいて、前記材料貯蔵ユニットが、少なくとも１つのシリンジ・バレル・ホルダであって、各々多数のシリンジ・バレルを含むシリンジ・バレル・ホルダと、前記ホルダにおけるシリンジ・バレルの正しい据え付けを確保するための少なくとも１つの変位センサと、ニードル・サイズおよび先端の反りを検出するための少なくとも１つのニードル検出センサとを含む、バイオアセンブリ・システム。
【請求項１４】
ロボット・アームとロボット・アーム・エンド・エフェクタとを含むロボット生体材料分与装置であって、前記エンド・エフェクタが、シリンジ・バレルを掴み固定するように構成され、前記ロボット・アームが少なくとも６本の軸に沿ったシリンジの移動を可能にする、ロボット生体材料分与装置。
【請求項１５】
請求項１４記載のロボット生体材料分与装置を利用して、１つ以上の生体材料をプリント基板上に、順次平面積層によらずに直接書き込み分与するステップを含む、３−Ｄ生体構造物製作方法。
【請求項１６】
請求項１４記載のロボット生体材料分与装置を利用して、１つ以上の生体材料を３−Ｄプリント基板上に直接書き込み分与するステップを含む、３−Ｄ生体構造物製作方法であって、前記ロボット・アーム・エンド・エフェクタが、前記３−Ｄプリント基板の全ての所望の表面位置に対して垂直な角度に、前記分与シリンジを位置付ける、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
[001]  本願は、２０１３年１０月１１日に出願された米国仮特許出願第６１／８８９
，８５６号、および２１０４年６月２５日に出願された米国仮特許出願第６２／０１６８１５号に対する優先権を主張するものである。これらの開示全体は、ここで引用したことにより本願にも含まれるものとする。
技術分野
【０００２】
[002]  本開示は、細胞組織構造(tissue structure model)モデルのコンピュータ補助
設計、ロボットを使用する製作(fabrication)およびバイオアセンブリ(bioassembly)、ならびに複雑な生体構造物(biological construct)の設計、製作、および組み立て(assembly)のためのワークステーションに関する。バイオアセンブリ・システムは、新規な細胞組織構造情報モデリング（ＴＳＩＭ）ソフトウェアによって容易に作られる複合細胞組織構造を、ユーザが設計／モデリング、製作、および／または分析することを可能にする。
【従来技術】
【０００３】
[003]  ３−Ｄ生体材料ディスペンサ(dispenser)に基づく正確な分与による再生医学は、急速に発展しつつある技術であり、興味をそそる空想科学小説から、僅か１０年程後における３−Ｄ「バイオプリント」機能器官小片(sliver)の実現に至っている。簡略化のために、本明細書において使用する場合、「バイオプリンティング」(bio-printing)とは、自動化、コンピュータ補助、三次元原型デバイス（バイオプリンタ）と相容れる方法論によって、生体材料の三次元精密堆積(deposition)を利用したあらゆる生体材料分与技術を広く指すこととする。コンピュータ補助設計（ＣＡＤ）によって容易に作られるようになった３−Ｄバイオプリンタは、現在では小売り用製品として入手可能であり、バイオプリンタおよびバイオプリント製品を商品化することに従事する会社は、ニューヨーク証券取引所において公に取引されている。３−Ｄ再生医学業界における急速な成長は、移植可能な器官および器官修復細胞組織に対する要求が供給よりも速い比率(rate)で増加しつつあることによるところが大きい。したがって、機能的細胞組織および器官を含む合成生体構造物の切迫した時間枠での(time-frame)大量製作に対する期待は、広範囲にわたって人心を掴み、重大な個人および政府の資源確約を達成した。
【０００４】
[004]  バイオプリンティングおよびバイオプリンタは、近年になって著しく発展した
。しかしながら、単独のバイオプリンタは有用な機能を殆ど有していないままである。エンドユーザは、彼ら自身のソフトウェアを開発し、適したワークステーションを設定しなければならないことが多く、コンピュータ補助設計、電子工学および関連する材料工学、更には該当する生体科学における専門知識を必要とする作業となる。したがって、専門家のチームのための資力がなくこのチームとの交流(access)がないと、細胞組織および器官というような生体構造物の設計およびバイオプリンティングは、大規模で資金が豊富な研究組織およびエンティティの属領であり続けることになる。
【０００５】
[005]  また、バイオプリンティング技術に基づく従来の再生医学システムは、通例、
広大な作業空間も必要とする。これは、設計、プリンティング、および組み立てが異なるプラットフォーム上で実行されるのが通例であるからである。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
[006]  技術的現状のバイオプリンタは、多種多様な機能を、特に、分与端(dispensing
end)において提供する。分与端において、消費者は１つから多数のノズル・プリント・
ヘッド、および広範囲の生体材料分与メカニズムから選択することができる。ソフト・リソグラフィのような接触系堆積技法(Contact-based deposition techniques)、ならびに
圧力作動型インク噴射およびレーザ誘導直接書き込みのような非接触系堆積分与技法は全てバイオプリンタ設計において利用されている。しかしながら、殆どのバイオプリンタは、３本の軸に沿ったプリント・ヘッドの移動を基本としており、二次元平面座標においては正確な堆積を達成するが、複雑な細胞組織および器官構造を１層ずつ形成する(build)
ことには限界があり、多重細胞組織構造物において形成支持の複雑化およびその他の形成の課題が生ずる。
【０００７】
[007]  ＣＡＤ補助再生医学のためにユーザが使いやすい機能を提供するために、細胞
組織モデリングおよび動作ソフトウェアと完全に統合された、技術的に広い細胞組織設計および製作ワークステーションや、作業スペースを縮小してモデリング、製作、および組み立てが行えるワークステーションの設計が、引き続き求められている。更に、形成手順の柔軟性を高めるバイオプリンタ設計も、引き続き求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
[008]  したがって、本発明の実施形態は、直観的で、ユーザが使いやすい細胞組織構
造設計および製作システムを提供する。このシステムは、設計および製作様式を継ぎ目なく統合するソフトウェアによって補助される(facilitate)。本明細書では、これをバイオアセンブリ・システムと呼ぶ。バイオアセンブリ・システムは、２つの主要コンポーネント、（ｉ）「細胞組織構造情報モデリング」（ＴＳＩＭ）用のソフトウェア、および（ｉｉ）生体構造物を設定し(staging)、プリントし、組み立てるハードウェアを含む。この
ハードウェアを「ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション」（ＲＢＷ）と呼ぶ。ＲＢＷは、小型で、そしてある実施形態では、可動式の作業空間を提供し、この中でプリント／製作および組み立てを同じプラットフォーム上で行うことができる。ロボットの態様は、ステージング(staging)、プリンティング、および組み立てを含む異なる様式間
における切り替えが可能である。少なくとも６本の異なる軸に沿って移動することができるロボット・アームの利用によって、構造(build)多様性の向上が達成され、このため、
順次平面積層によらずに、そして可変表面トポグラフィの３−Ｄ表面上における分与を可能にすることによって、生体材料を分与することを可能にする。
【０００９】
[009]  本発明の一実施形態は、細胞組織モデリング・コンポーネントと、ロボット・
バイオアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントとを含むバイオアセンブリ・システムを提供する。細胞組織モデリング・コンポーネントは、ユーザ・インターフェースと、作成、編集、モデリング、変形、画像プロパティ変調、スケッチ、プリント支援、シミュレーション、材料検査、およびその組み合わせの動作カテゴリから選択されたオブジェクト動作を実行するための少なくとも１組のツールと、材料データベースと、ユーザ・インターフェースにおいて生体構造物の立体モデル(volumetric model)を設計する方法を容易に実行するために機械によって実行可能なソフトウェアとを含む。
【００１０】
[010]  細胞組織モデリング・コンポーネントは、ロボット・バイオアセンブリ・ワー
クステーション・コンポーネントと動作可能に連結され、前述の方法は、ＴＳＩＭ−ユーザ・インターフェースにおいて少なくとも１つのオブジェクトをオブジェクト・モデリング環境に追加するステップであって、追加が、選択、作成、インポート、またはその組み合わせを含み、更に追加される各オブジェクトが、材料および／または環境構築パラメータ(environmental build parameters)を含むオブジェクト・リストに関連付けられる、ステップと、所望の立体モデルをレンダリングするために、モデリング環境において１つ以上のオブジェクトに対して１つ以上の動作を実行するステップと、プリントおよび／また
は組み立てコマンドによって、レンダリングされた立体モデルをロボット・バイオアセンブリ・ワークステーションに送信するステップと、モデリングされたオブジェクトを生体構造物としてプリントするおよび／または組み立てるステップとを含む。
【００１１】
[011]  ある実施形態によれば、プリンティング／製作コマンドを実行する前に、シミ
ュレーションまたは材料検査を実行してもよい。
【００１２】
[012]  他の実施形態は、ロボット・アームとロボット・アーム・エンド・エフェクタ
とを含むロボット生体材料分与装置を対象とする。エンド・エフェクタは、分与シリンジを掴んで固定するように構成され、ロボット・アームは少なくとも６本の軸に沿ったシリンジの移動を可能にする。
【００１３】
[013]  他の実施形態は、前述のバイオアセンブリ・システムを利用し本発明の方法に
したがって設計され、製作され、組み立てられた生体構造物を対象とする。
【００１４】
[014]  これらおよびその他の実施形態は、以下で説明する図および詳細な開示を参照
することにより、一層明確に理解され認められよう。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、実証的なロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション（ＲＢＷ）を示す。
【図２】図２は、生体材料が装填されたシリンジ・バレルを掴み、重ねプリント(printing over printing)段階のためにシリンジを位置付ける、実証的なＲＢＷロボット・アームを示す。
【図３】図３は、生体材料装填シリンジからの直接書き込み分与による生体材料のプリンティング例を示す。
【図４Ａ】図４Ａは、ＴＳＩＭユーザ・インターフェースにおけるオブジェクト・モデリング環境例を示し、図４Ｂは、このオブジェクト・モデリング環境におけるＴＳＩＭ動作ツール・パネル例を示す。
【図４Ｂ】図４Ａは、ＴＳＩＭユーザ・インターフェースにおけるオブジェクト・モデリング環境例を示し、図４Ｂは、このオブジェクト・モデリング環境におけるＴＳＩＭ動作ツール・パネル例を示す。
【図５Ａ】図５Ａは、一旦オブジェクトが選択されたならオブジェクト・リストの表示を示す立体オブジェクト・メニュー例を示し、図５Ｂは、オブジェクト・リスト材料の選択を表示するモデリング環境例を示す。
【図５Ｂ】図５Ａは、一旦オブジェクトが選択されたならオブジェクト・リストの表示を示す立体オブジェクト・メニュー例を示し、図５Ｂは、オブジェクト・リスト材料の選択を表示するモデリング環境例を示す。
【図６】図６は、変換動作パネル例を例示する具体的なモデリング環境画面を示す。
【図７】図７は、箱の作成を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図７Ａは箱の底辺の設定を示し、図７Ｂは箱の高さの設定を示し、図７Ｃは最終的な立体的な箱を示す。
【図８】図８は、球の作成を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図８Ａは球の直径の設定を示し、図８Ｂは最終的な立体球を示す。
【図９】図９は、円筒の作成を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図９Ａは円筒の底面の設定を示し、図９Ｂは円筒の高さの設定を示し、図９Ｃは最終的な立体円筒を示す。
【図１０】図１０は、三角錐の作成を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１０Ａは三角錐の底辺の設定を示し、図１０Ｂは三角錐の高さの設定を示し、図１０Ｃは最終的な立体三角錐を示す。
【図１１】図１１は、単純な加算動作を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１１Ａでは第１オブジェクトを選択し、図１１Ｂでは第２オブジェクトを選択し、図１１Ｃでは、統一オブジェクトを形成するために追加動作アイコンをクリックする。
【図１２】図１２は、単純な差分動作(difference operation)を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１２Ａではアクティブなオブジェクトを最初に選択し、図１２Ｂでは次にインアクティブなオブジェクトを選択し、図１２Ｃでは、インアクティブなオブジェクトと交差しないアクティブなオブジェクトの部分を残すために差分動作アイコンをクリックする。
【図１３】図１３は、交差動作を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１３Ａではアクティブなオブジェクトを第１オブジェクトとして選択し、図１３Ｂでは第２オブジェクトを選択し、図１３Ｃでは、第１および第２オブジェクトと交差するアクティブなオブジェクトの部分を残すために、交差動作アイコンをクリックする。
【図１４】図１４は、整列動作を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１４Ａでは第１オブジェクトの所望の面上においてある点を選択し、図１４Ｂでは、第２オブジェクトの所望の面上において点を選択し、図１４Ｃでは、整列動作アイコンをクリックし、選択された面上の点が整列するように第１オブジェクトが移動する。
【図１５】図１５は、２つの更に他のＴＳＥＶＩ動作を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１５Ａではドラッグし、図１５Ｂでは測定する。
【図１６】図１６は、オブジェクト・モデリング環境にインポートされたＤＩＣＯＭ画像の立体調節を例示する具体的なモデリング環境画面を示す。
【図１７】図１７は、スケッチを立体モデルに変換するための押し出し動作(extrusion operation)を例示する具体的なモデリング環境画面を示す。
【図１８】図１８は、輪郭を滑らかに繋ぐ(lofting)ことによって新たな立体オブジェクトの作成を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１８Ａでは、立体的なＴ字形状の輪郭を滑らかに繋ぎ、図１８Ｂは、立体オブジェクトを作成するための底面および上面の設定を示し、図１８Ｃでは、新たなオブジェクトを作成するために立体オブジェクトの輪郭を滑らかに繋ぐ。
【図１９Ａ】図１９は、「管作成」動作を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１９Ａは、モデリング環境における制限がないスケッチ(unbounded sketch)に対する半径の選択を示し、図１９Ｂでは立体的な管を形成するために「管作成」動作アイコンをクリックする。
【図１９Ｂ】図１９は、「管作成」動作を例示する具体的なモデリング環境画面を示し、図１９Ａは、モデリング環境における制限がないスケッチ(unbounded sketch)に対する半径の選択を示し、図１９Ｂでは立体的な管を形成するために「管作成」動作アイコンをクリックする。
【図２０】図２０は、血管樹作成のための具体的なモデリング環境画面、および血管樹例を示す。
【図２１】図２１は、ＴＳＩＭ−ＵＩにおける非常に具体的なプリント画面例を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
[037]  本明細書において使用される全ての技術的および科学的用語は、別段定義され
ない場合、本発明が属する技術の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有することとする。本明細書において述べられる全ての刊行物、特許出願、特許、およびその他の引例は、引用することによりその内容全体が本願にも含まれるものとする。
【００１７】
[038]  本明細書および添付する請求項において使用される場合、単数形「ａ」、「ａ
ｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈上他の意味に解すべきでない限り複数の引用を含むこととする。本明細書において「または」(or)に言及するときはいつでも、別段述べられない限り、「および／または」を含むことを意図する。
【００１８】
[039]  本明細書において使用する場合、「生体材料」は、液体、半固体、または固体
の組成物を意味し、複数の細胞、細胞溶液(cell solution)、細胞集合体(cell aggregate)、多細胞形態または細胞組織を含み、全ての場合において、ゲル、ハイドロゲル、アル
ギン酸塩、または生体材料のプリンティングを可能にする特定の生体材料プロパティを備える(provide)非細胞材料というような支持材(support material)を含むことができる。
【００１９】
[040]  本明細書において使用する場合、「カートリッジ」は、生体材料を受容する（
そして保持する）ことができる任意の物体、および／または支持材を意味し、「シリンジ・バレル」と相互交換可能に使用されることとする。
【００２０】
[041]  本明細書では、細胞組織モデリング・コンポーネント、およびロボット・バイ
オアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントを含むバイオアセンブリ・システムについて開示し、詳しく説明する。バイオアセンブリ・システムは、細胞組織構造モデリング、制作、および組み立てのための統合型ソリューションであり、本明細書では組織構造情報モデリングまたはＴＳＩＭと呼ぶソフトウェア・コンポーネントと、本明細書ではロボット・バイオアセンブリ・ワークステーションまたはＲＢＷと呼ぶハードウェア・コンポーネントとを含む。ＴＳＩＭは、臨床医および科学者が医療用撮像技術の従前からのソースから作成される細胞組織構造を含む複雑な生体構造物の三次元（３−Ｄ）コンピュータ・モデルを設計し、可視化し、シミュレートし、そして分析することを可能にする。ＴＳＩＭは、従来のＣＡＤソフトウェアにおいて特定の専門性がないエンドユーザに特に適したコンピュータ補助設計（ＣＡＤ）プラットフォームを提供する。
【００２１】
[042]  概略的に、ＴＳＩＭは、ソフトウェアと、オブジェクト・モデリング環境を含
むユーザ・インターフェースとを含む。ＴＳＩＭは、１つ以上のオブジェクト動作を実行するために数組のツールを含む。オブジェクト・モデリング・ツールは、作成、編集、モデリング、変形(transforming)、画像プロパティ変調、スケッチ、プリント支援、シミュレーション、材料検査、およびこれらの組み合わせのためのツール集合体(tool suite)を含むが、これらに限定されるのではない。ある実施形態では、材料データベースが設けられ、具体的な実施形態では、オブジェクト・リストに格納されたオブジェクトが、具体的な材料および材料使用パラメータに関連付けられる。図４Ｂは、選択されたオブジェクトと関連付けて表示されたオブジェクト・リスト例を示す。ＴＳＩＭソフトウェアは、本明細書ではオブジェクト・モデリング環境と呼ぶものにおけるＴＳＩＭ−ユーザ・インターフェースにおいて生体構造物の立体モデルを設計するための方法を容易に実行するために機械によって実行可能である。
【００２２】
[043]  一旦ユーザがモデリング・タスクを完了したなら、ユーザは、プリンティング
／製作／組み立てを開始するために、プリント・コマンドをＲＢＷに送ることができるように（ＴＳＩＭ−ＵＩにおけるプリント・コマンド画面例については図２１参照）、ＴＳＩＭはロボット・バイオアセンブリ・ワークステーション・コンポーネントに動作可能にリンクされる。
【００２３】
[044]  以下の開示に限って言うと、特定の例および／または図を引用するのは、機能
／動作について追加の例示／詳細および説明を与えるためである。
【００２４】
[045]  ワークフローに統合されると、このバイオアセンブリ・システムは、細胞系統
、細胞組織、器官、ならびに移植可能な医療用デバイスおよびジグを含むがこれらに限定されない複雑な三次元生体材料構造物を設計し、製作し、組み立てる。ＲＢＷの態様(aspect)は、シリンジ・ホルダと、各々１組のシリンジを有する多数のカートリッジ（シリンジ・バレル）とを含む材料貯蔵ユニット、および特殊シリンジを掴み、保持し、接続することができるエンド・エフェクタと、ディスペンサとを有するロボット・アーム・コンポーネントを含む。具体的な実施形態によれば、バイオアセンブリ・システムは、究極的には生体材料のＣＡＤに基づく押し出し分与を行う。適した材料には、細胞のような生体材料、ゲルのような生体支持材、および、例えば、移植可能なジグの設計および製作における非生体材料が含まれるが、これらに限定されるのではない。生体材料、生体支持材、および非生体材料の組み合わせも、同じ製作において利用することができる。
【００２５】
[046]  本明細書において使用する場合、「生体材料の分与」は、インクジェット、押
し出し／マイクロ押し出し、およびレーザ補助プリンティングを含むがこれらに限定されない任意のバイオプリンティング技法によって実行されればよい。熱式インクジェット・
プリンタは、電気的にプリント・ヘッドを加熱して空気−圧力パルスを生成し、このパルスがノズルから液滴を押し出す。一方音響プリンタ(acoustic printer)は、圧電または超音波圧力によって形成されたパルスを使用する。押し出しプリンタは、通例、空気式または機械式（ピストンまたはスクリュー）分与メカニズムを基本として生体材料（または非生体材料）の連続ビーズまたはフィラメントを押し出す。レーザ補助プリンタは、吸収基板上に合焦されたレーザを使用して、細胞含有材料を基板上に進ませる圧力を生成する。好ましい実施形態によれば、ＲＢＷのロボット制御バイオプリンティングは、基板上への押し出し分与を含む。
【００２６】
[047]  特定の実施形態によれば、ＴＳＩＭ−ＵＩにおけるユーザは、１つ以上のオブ
ジェクトをオブジェクト・モデリング環境に「追加する」ことができる。オブジェクト・モデリング環境を動作ツール・パネルと共に示すＴＳＩＭ−ＵＩ画面例について、図４Ａおよび図４Ｂにおいてそれぞれ説明する。追加は、異なる機能的能力によって実行することができる。既存のオブジェクトが格納されたデータベース（図５Ａ）にリンクされたパネルから選択することによって、オブジェクトを追加することもできる。具体的な実施形態では、このパネルは、立方体、円筒、球、および三角錐の内１つ以上を基本的形状として含む。これらの形状は、編集および／または変形され、今後の適用のためにパネル上に新たなオブジェクトとして格納することができる。具体的な実施形態では、格納されたパネルに他のオブジェクトを追加することもでき、ユーザがオブジェクトを追加／作成およびインポートして、格納されたオブジェクトのカスタム化メニュー／パネルを作り、このパネルから、オブジェクト・モデリング環境への追加のために選択を行うことが考えられる。
【００２７】
[048]  他の実施形態では、オブジェクト・モデリング環境においてオブジェクトを直
接作成することもできる。例１において図示するように、基本的な立方体／箱（図７）、球（図８）、円筒（図９）、および／または三角錐（図１０）動作を使用することによって、ユーザは、基本的な形状／オブジェクトを作成し、次いで、例えば、このオブジェクトを操作し、変更し、編集し、変形し、追加し、交差させて、多数の新たな立体オブジェクトを導き出すことができる。「立体的」(volumetric)という用語は、本明細書では立体(solid)三次元形状を意味するために使用される。
【００２８】
[049]  具体的な実施形態では、モデリング環境においてスケッチし、スケッチ上にお
いて動作を実行することによって、オブジェクトを作成することができる。基本的なスケッチ機能を例５に示す。また、ユーザは二次元（２−Ｄ）有限構造物(bounded construct)をスケッチし、新たなモデル立体オブジェクトを形成するために、少なくとも１つの方
向に押し出し動作（例６および図１７）を実行することもできる。ユーザは、ｘｙｚ空間において多数の平面上に有限構造物をスケッチし、特定の境界を繋いで新たなオブジェクトを形成することもでき、更にユーザは任意のオブジェクトまたはスケッチの輪郭の内１つ以上を様々な度合いで滑らかに繋いで(loft)、更に新たな立体オブジェクトを作成することもできる（例７および図１８）。
【００２９】
[050]  図１９および例９において例として挙げた１つの具体的な実施形態は、管動作(tube operation)を示す。この動作によって、ユーザは、二次元または三次元空間におい
て曲線を作成し、半径を選択し、管を作る管動作を実行する。管は、他の全てのオブジェクト・モデルと同様に、編集し、変形し、修正し、他のオブジェクトと組み合わせる等が可能である。他の具体的な実施形態によれば、ユーザは表２に例として挙げたようなパラメータ・プロファイルを設定して血管樹(vascular tree)動作を実行することにより（図
２０および例８）、血管樹・モデルを作成することができる。モデル血管樹の形成のための入力パラメータの非限定的な例には、開始直径、命令長(order length)、比率、命令数、および終了直径が含まれる。血管樹は、可変表面トポグラフィを有するプリント基板上
に製作され、細胞組織や器官というような更に複雑な生体構造物内における製作のために、非常に込み入った埋め込み導管構造を得ることができる。
【００３０】
[051]  他の実施形態によれば、外部ファイルからオブジェクトをインポートすること
によって、モデリング環境にオブジェクトを追加することもできる。ユーザは、外部プログラムにおいて作成された既存のモデル・ファイルを開き、これらを直接ＴＳＩＭによってインポートすることができる。インポート可能なファイル・フォーマットの例には、ＳＴＬ、ＮＩｆＴＩ、およびＤＩＣＯＭが含まれる。これらのファイル・フォーマットの各々におけるインポートを例示する具体的な実施形態について、例３において説明する。任意の医療用撮像技術から得られた外部ファイルをインポートすることができるが、ある種の具体的な実施形態では、ファイルの適応化または変換が必要になる場合もある。インポート可能な画像を得ることができる医療用撮像技術の非限定的な例には、磁気共鳴撮像、Ｘ線透視法、医療用超音波、内視鏡検査、エラストグラフィ、触覚撮像(tactile imaging)、サーモグラフィ、医療用写真術、および陽電子放出断層撮影が含まれる。
【００３１】
[052]  医療用撮像技術から生成されたデータはＴＳＩＭにインポートされ、分析され
、そして患者特定にカスタム化された３−Ｄモデルまたはモデル足場および／または細胞組織構造物を生成するために使用される。ある種の実施形態では、細胞組織、器官、医療用デバイス、および医療用ジグは、患者の具体的な要望に基づいて現場で臨床的にモデル化および製作されることも可能である。
【００３２】
[053]  バイオアセンブリ・システムは、ユーザ入力によってモデル生成プロセスを導
くことを可能にするＴＳＩＭユーザ・インターフェースを含む。３−Ｄモデルは、予めロードされた「再生医学レシピ」と組み合わせることもできる。この再生医学レシピは、必要な材料および／または細胞型、アセンブリ・パラメータ、およびアセンブリ命令シーケンスを含む。また、ＴＳＩＭはシミュレーション検査のための機能も含むことができる。更に、ＲＢＷは、環境検知システムも含むことができる。環境検知システムは、可視化能力を含み、ある実施形態では、アセンブリ・プロセスの間に検証フィードバックをユーザに提供することができる。場合によっては、アセンブリが生体構造物と非生体構造物との統合を含むこともある。
【００３３】
[054]  ＲＢＷは、ユーザが複雑な細胞組織構造を部分的に組み立てること(sub-assemble)そして組み立てることを可能にし、更に細胞組織構造物を、器官を含む、それよりも
高次の生体構造物に組み立てることを可能にする。ある実施形態によれば、材料カートリッジ／バレルは手作業でユーザによってＲＢＷ内に装填され、シリンジ・バレル・ホルダ内に置かれる。ＲＢＷユーザ・インターフェースは、材料カートリッジを装填するプロセスの間常にユーザを補助することができる。具体的な実施形態では、ＲＢＷは、自動的にまたは手作業で交換することができる異なる材料を収容する複数のシリンジ・バレルを含む。空間の制約以外には、具体的な使用のためにＲＢＷに装填することができるバレルの数には制限はない。非常に具体的な実施形態では、ロボット・ワークステーションは２つから１２個の間のシリンジ・バレルを含む。更に一層具体的な実施形態では、ロボット・ワークステーションは１２個のシリンジ・バレルを含む。
【００３４】
[055]  ＲＢＷは、バレル・アダプタおよび相互交換可能なコンポーネントの相互鎖錠
メカニズム(interlocking  mechanism)を使用して、工具類(tooling)の変更を行うことができる。材料貯蔵システムは、相互交換可能なコンポーネントを、使用しないときには、決められた向きで格納する。グリッパ(gripper)は、相互交換可能なコンポーネントをこ
のグリッパに対して一時的に不動にし、一方ロボット継ぎ手（Ｊ６）は、このメカニズムを固定(lock)および解除するために、バレル・アダプタの捻り運動(twisting motion)を
行う。固定位置にあるとき、必要に応じてツールを使用することができる。
【００３５】
[056]  プリンティング用の材料カートリッジを装填するために、ロボットは、取り出
し(pickup)のためにしかるべき貯蔵ラック位置に移動する。シリンジ位置と整列した後、ロボットはエンド・エフェクタのアダプタ・ヘッドを直接シリンジ・バレルの上面上に移動させる。ロボット・グリッパは、シリンジ・バレルと係合し(engage)、それをホルダから持ち上げる。次に、ロボットのＪ６モータが、組み立ての準備をするために、シリンジ・バレルをアダプタ・ヘッド内に固定し、その後グリッパは解除しロボットは定位置に戻る。
【００３６】
[057]  一旦しかるべき材料カートリッジが準備され、装填され、プリンティングのた
めに位置付けられたなら、ＴＳＩＭから指定されたプリント／組み立てパスに基づいて、ＲＢＷプリント・ステージ上に材料が分与される。
【００３７】
[058]  複雑な細胞組織構造を生成するために必要とされる材料に応じて、ロボットは
、要求される通りに、材料カートリッジを交換する。周期的にノズルを洗浄し、質の高いプリントを確保するために、ロボットはクリーニング表面上で動き回り、ニードル・チップを洗浄することができる。分与シリンジには、可変サイズおよび長さのニードルを、個々のプロジェクトの要求にしたがって、はめ込むことができる。
【００３８】
[059]  ＲＢＷは、統合ワークステーションであり、多軸ロボットおよびコントローラ
、統合細胞および材料カートリッジ収容および分与の態様(aspect)、環境制御の態様、ならびにインテリジェントな視覚系の態様を含み、生体構造物アセンブリの必要性に合わせた小型で便利なテーブルトップ・ワークステーションを提供するように構成されている。
【００３９】
[060]  ＴＳＩＭおよびＲＢＷは、一緒に動作して、医療用撮像分析、生体構造モデリ
ング、物理的シミュレーション、製作、および組み立てを含む、総合的な統合ソフトウェアおよびハードウェア技術プラットフォームを提供する。
【００４０】
[061]  一実施形態例によれば、ＴＳＩＭは、患者特定の細胞組織構造をインポートし
、これらを３−Ｄ生体コンピュータ・モデルに、対応する再生医学レシピ（例えば、心臓弁、耳たぶ等）と共に組み込むことを実行するために使用される。再生医学レシピは、部品表および／または細胞型、組み立て仕様（例えば、環境制御）、および組み立てシーケンス（例えば、細胞型１を加え、次いで導管網を統合する）を収容する。このように、適正に設計された細胞組織構造を特定の患者の生体測定に適用して、医学的置換／移植役務または、例えば、薬剤および医療用デバイスの研究室検査のための実行可能で実用的なソリューションを達成することができる。
【００４１】
[062]  ＴＳＩＭは、広範囲の実世界変数をシミュレートして、結果的に得られる成果
を分析する能力を含む。シミュレーション・モジュールは、材料粘度および組み立て形状変形、細胞組織構造分析、導管流体力学等を含むがこれらに限定されるのではない。
【００４２】
[063]  ＲＢＷは、ＴＳＩＭと継ぎ目なく統合され、ユーザが、ソフトウェア・プログ
ラム内において開発された３−Ｄモデルの完全に組み立てられた生体構造物または物理的細胞組織構造を得ることを可能にする。多軸ロボットは、ＴＳＩＭソフトウェアから、材料の種類およびしかるべき環境条件（例えば、温度、ＵＶ光、湿度等）を含む組み立て工程(steps)および情報を受ける。ロボット視覚システムは、組み立ての品質をインテリジ
ェントに検出するため、そして設計仕様の検証のために、リアル・タイム・フィードバックをユーザおよびＴＳＩＭに提供する。
【００４３】
[064]  ある実施形態では、自動材料／構成検査手順が、製作の前に供給される。ある
種の実施形態では、オブジェクト毎にまたはプリントされるオブジェクト構造(object feature)毎に特異な分与特性を与えるために、ユーザが各シリンジ・バレルまたはカートリッジを構成する。実際の製作に先立って、検査アプリケーションを実行してもよく、これによってプリンティング品質のＴＳＩＭへのフィードバックによって、観察または自動的な指示を通じて、構成を適応させることができる。検査パターンは、例えば、開始／停止／遅延、線幅、速度、圧力、および加速度というような、プリント品質を検査し調整するためのしかるべき二次元または三次元パターンを含むことができる。具体的な実施形態では、ユーザは、任意の時点で、例えば、リアル・タイムの観察またはエラーの指示のときに、検査プリントを停止することができる。一旦微調整されたなら、最終的な構成を保存し、今後の適用のためにＴＳＩＭに転送することができる。
【００４４】
[065]  ＲＢＷは、閉ループ・カートリッジ分与システムを含む。「カートリッジ」と
は、任意の材料収容および分与品目であればよく、個別設計されたのでも購入されたのでもよく、具体的な細胞型、生体的または非生体的構造支持材、および個々の組み立て用途に適した／望まれる他の材料を含む、具体的な材料を収容することができる。また、カートリッジは、ここでは、シリンジ・バレルとも呼ぶことができる。ＲＢＷは、ＴＳＩＭによって生成された３−Ｄモデリング手順において指定されたものに対応する特定の材料／細胞カートリッジの装填または取り出しを可能にする。ＴＳＩＭ  ３−Ｄモデルを「プリント」する準備ができたとき、ユーザは、モデルにおいて指定された材料／細胞型を収容するカートリッジをロボット・ワークステーション内に装填する。
【００４５】
[066]  具体的な実施形態によれば、ユーザの誤りは、ワークステーションの可視化お
よび検知システムによって実質的に制御される。例えば、ワークステーション・ロボットは、カートリッジ上に添付されたバー・コードをスキャンして、材料の種類、ロット番号、日付、温度等のような生体情報を検証し有効性を判断することができる。レーザ変位センサを使用して、シリンジ・バレルが材料貯蔵ユニット内に適正に据え付けられ固着されたことを確認することができる。
【００４６】
[067]  一旦検証が完了したなら、ロボットは、特別に設計されたエンド・エフェクタ
を使用して、カートリッジを掴んで固定し、ワークステーション内部のプリント／組み立てステージに移動させる。エンド・エフェクタは、組み立て時間を有効活用する(enhance)ために、一度に多数のカートリッジを装填する能力を含むことができる。次いで、ワー
クステーション・ロボットは、ＴＳＩＭから受けた組み立て命令および工程を実行する。
【００４７】
[068]  生体モデルは、ＴＳＩＭによって、異なるワークフローを使用して作成される
。第１ワークフローにしたがって、ユーザは医療画像をインポートし、次いでこのモデルに対して、プリンティングに使用される最終的な３−Ｄモデルを形作り微調整する動作を実行することによって、モデルを構築することを選択することができる。モデルは、高度ユーザ２−Ｄ画像編集モジュールにおいて、取り込まれた２−Ｄ画像集合を使用してオブジェクトを定義することによって、更に微調整することもできる。
【００４８】
[069]  第２ワークフローにしたがって、ユーザは基本形状を使用してモデルを作成す
る。第２ワークフローの一態様では、基本的な１組の幾何学的形状（例えば、立方体、円筒、球、三角錐）がユーザに利用可能であり、これらの全てを選択し、直接オブジェクト・モデリング環境に入れて、特定の用途の必要性を満たすために組み合わせ、引き延ばし、そして変形する。加えて、＊差分、＊交差、および＊合体のような操作コマンドも、所望の形状を作成するために、ユーザに利用可能である。
【００４９】
[070]  一旦作成したなら、ユーザはモデル上でシミュレーションを行い、組み立てら
れた出力が、プリンティング後に構造的に健全であるか否か判定することができる。シミ
ュレーションによってプリントされた構造の構造的完全性が確認された後、ユーザはプリント・コマンドを選択する。一旦有効化されたなら、プリント・コマンドは、オブジェクト製作および組み立てについての情報をＲＢＷに送る。
【００５０】
[071]  非常に具体的な実施形態では、ＴＳＩＭは、データ登録およびセグメント化を
実行するために、インサイト・ツールキット（ＩＴＫ：Insight Toolkit）、Ｃ＋＋ライ
ブラリを利用する。ある種の実施形態では、ＴＳＩＭによって使用されるデータは、細胞組織をディジタル的にサンプリングした表現（即ち、ＣＴおよびＭＲＩ装置のような医療用機材から取り込まれる画像）において発見されてもよい。セグメント化とは、ディジタル的にサンプリングした表現で、発見されたデータを識別し分類するプロセスである。登録とは、データ集合間における対応を整合するまたは生み出すタスクである。例えば、ＣＴスキャンをＭＲＩスキャンと整合し、双方の表現に含まれる情報を組み合わせることができる。ＩＴＫは、ＴＳＩＭが医療データを消費し、次いで異なるデータ集合を組み合わせて、細胞組織構造の最も完成された表現をユーザに提供することを可能にする。
【００５１】
[072]  （ＩＴＫは、本来米国国立医学図書館において開発された。プロジェクトを管
理するために、Insight Software Consortiumと呼ばれる協会が併設された。ＩＴＫは、 Apache 2.0 licenseの下でライセンスされ、ＩＴＫプレス・キットは、以下のリンク、 http://www.itk.org/ITK/project/press_kit.htmlにおいて調べることができる。）
【００５２】
データ可視化およびモデリング
[073]  具体的な実施形態では、ＴＳＩＭは画像処理、モデリング、および立体レンダ
リング(volume rendering)のために可視化ツールキット（ＶＴＫ）を利用する。このツールキットは容易にＩＴＫとインターフェースし、ＩＴＫを使用して分析された画像を３−Ｄでモデリングすることを可能にする。ＶＴＫは、ＩＴＫと同様、Ｃ＋＋ライブラリである。つまり、ユーザは画像をＴＳＩＭ（ＩＴＫによって強化された）にインポートし、インポートした画像を編集し、細胞組織構造（１つまたは複数）の構築された３−Ｄモデルを可視化する（ＶＴＫによって強化された）ことができる。（ＶＴＫは、BSD (3-Clause)
Licenseの下でライセンスされ、コードの商業的使用、変更、流通、および二次ライセンス付与を許可し、ＶＴＫプレス・キットはhttp ://www.vtk.org/VTK/project/press_kit.htmlにある。）
【００５３】
モデル画像ファイル・フォーマットの対応
[074]  非常に具体的な実施形態では、ＴＳＩＭは、医療用撮像データおよび関連する
メタデータをインポートするために、ＤＩＣＯＭ、ＮＩｆＴＩ、およびＦＬＵＯＶＩＥＷ
ＦＶ１０００バージョン２ＯＩＦファイル・フォーマットを含む種々の標準的な撮像フォーマットに対応する。ＤＩＣＯＭファイル・フォーマットは、医療用撮像において情報を扱う、格納する、印刷する、および送信するための医学におけるディジタル撮像および通信の規格である。これは、画素フォーマット、様式(modality)、および患者情報というような情報を収容する１組のタグによるファイル・フォーマット定義を含む。ＤＩＣＯＭフォーマットで格納された画像は、各々１つの画像面を含む一連のＤＩＣＯＭファイルとして格納することができる。ＮＩｆＴＩファイル・フォーマットは、アメリカ国立衛生研究所によって資金援助された作業グループである、Neuroimaging Informatics Technology Initiative（ニューロ イメージング情報技術イニシアティブ）に由来する。このファ
イルは、ヘッダおよびデータを含む。ヘッダは、画素フォーマットおよび深度、画素間隔、およびＸ，Ｙ，Ｚ，Ｔ画像次元というような情報を含む。多数の画像面が保存される場合、ＮＩｆＴＩファイルはこのデータを１つの包括的なファイルとして格納する。ＦＬＵＯＶＩＥＷ  ＦＶ１０００バージョン２ＯＩＦファイル・フォーマットは、ＯＩＦ(Original Imaging Format)ファイル内および個々のＰＴＹファイル内にヘッダ情報を収容する
、具体的な共焦点顕微鏡検査フォーマットである。また、このフォーマットは、タグ付き
画像ファイル・フォーマット（ＴＩＦＦ）画像ファイルも保存し、ＰＴＹファイルはＴＩＦＦ画像を参照し、画像スタックを再現するときに使用される画素データおよび寸法(dimensioning)を収容する。このファイル・フォーマットは、多数のデータ・チャネルを格納することができる。ある種の実施形態では、ＴＳＩＭは最初のチャネルを使用する。
【００５４】
インポートされた画像の品質
[075]  ＴＳＩＭは、ユーザに、医療用撮像データを最大解像度またはそれよりも低い
解像度でインポートする選択肢を提供する。ユーザには、品質スライド・バーが提示され、このバーが調節されると、プレビュー画像の解像度が高くまたは低くなる。比較のために、元の最大品質画像もプレビューすることができる。プレビュー画像の下に、ユーザが画像集合の多数の部分における品質変化の効果を見ることができるように、サムネイル・スライダが利用可能であるとよい。この機能の付加価値は、ＲＡＭを解放して追加の計算パワーを得て、これを他のＴＳＩＭ動作のために使用できることにある。
【００５５】
３−Ｄモデル・エディタによってロードした立体
[076]  画像集合をインポートした後、１組のプレビュー画像がユーザに提示される。
その各々には、異なるプリセット・フィルタが適用されている。ユーザは、用途の必要性にしたがって、最も望ましい画像を選択する。次いで、ユーザには他の１組のプレビュー画像が提示される。これらの画像には、ユーザが選択した最初のフィルタが適用されているが、このときには追加のフィルタも適用されている。次いで、ユーザは最も望ましい画像を選出し、このプロセスは、多数回、例えば、合計３回繰り返すまで継続する。このプロセスが終了した後、間接的にユーザによって選択されたプリセット・フィルタを使用して、３−Ｄモデルが生成される。
【００５６】
[077]  次に、ユーザが取り込むことに最も関心があるデータを示すために、この３−
Ｄモデルを編集することができる。最初の３−Ｄモデル編集は、ＴＳＩＭツールを使用して行うことができる。オブジェクト・モデリング環境においてオブジェクトを作成、編集、および変形するためにＴＳＩＭにおいてユーザに利用可能なツールについて、以下に説明する。
【００５７】
[078]  スプライン・ツール：このツールは、ユーザが３−Ｄモデル内においてスプラ
インを定義することを可能にする。これらのスプラインは基準線として使用することができる。ユーザは、３−Ｄモデル内にあるオブジェクトの境界を定義するためにスプラインを引き、最終的な立体３−Ｄモデルの生成において、これらが使用される。スプライン・ツールを利用しながら、撮像データを使用してモデルが構築された場合、ユーザはマウス・スクロール・ホイールを使用して、図ｘの心臓モデルにおいて見ることができるように、２−Ｄ画像スタック全域にわたってモデルを上下にスクロールすることができる。ユーザは、スタックにおける所望の画像までスクロールし、より良く細胞組織構造を定義するために、それらのスプラインをその画像面に当てはめる(snap)ことができる。
【００５８】
[079]  対象領域ツール：このツールは、３−Ｄモデルの所望部分周囲に 閉ループ（端部が繋がれる）の自由形態スプラインを作成することによって、ユーザが３−Ｄモデル内部に対象領域を定義するために使用することができる。ユーザは、スプラインを作る前に、モデルを所望の視野(view)に向けなければならない。ユーザによって領域が定義された後、スプラインはｚ方向に無限に延びる。次いで、３−Ｄモデルは、この対象領域に含まれなかった全てのデータを更新し除外する（図ｘ）。
【００５９】
[080]  消しゴムツール：このツールは、ユーザのマウス・カーソルを、３−Ｄレンダ
リング・ウィンドウ内では球形状の消しゴムに変える。このツールを選択した後、ユーザは、左マウス・ボタンをクリックしたままにすることによって、画像データを消去するこ
とができる。加えて、もっと小さなまたは大きな構造(feature)の消去を容易にするため
に、消しゴム・サイズを変更することができる。次いで、ユーザはこのツールをオフに切り替えることができ、３−Ｄモデルは自動的に更新する。
【００６０】
[081]  立方体ツール：このツールは、ユーザがモデル空間において立方体を作成する
ことを可能にする。一旦選択されると、標準的な立方体をモデル空間内に生成することができ、この立方体上に位置するマニピュレータを使用して、サイズを変更し移動させることができる。加えて、座標位置決め、例えば、Ｘ，Ｙ，およびＺ位置決めのため、そしてオブジェクトの倍率変更のために入力が利用可能である。
【００６１】
[082]  円筒ツール：このツールは、ユーザがモデル空間において円筒を作成すること
を可能にする。一旦選択されると、モデル空間内に標準的な円筒が生成され、この円筒上に位置するマニピュレータを使用してサイズ変更し移動させることができる。加えて、座標位置決め、例えば、Ｘ，Ｙ，およびＺ位置決めのため、そしてオブジェクトの倍率変更のために入力が利用可能である。
【００６２】
[083]  球ツール：このツールは、ユーザがモデル空間において球を作成することを可
能にする。一旦選択されると、モデル空間に標準的な球が生成され、この球上に位置するマニピュレータを使用してサイズ変更し移動させることができる。加えて、座標位置決め、例えば、Ｘ，Ｙ，およびＺ位置決めのため、そしてオブジェクトの倍率変更のために入力が利用可能である。
【００６３】
[084]  ３−Ｄモデリング・ツールの例
[085]  パンニング：このツールは、モデル空間の視野角を左、右、上、または下にず
らすために使用される。
【００６４】
[086]  回転−このツールは、例えば、三次元軸（Ｘ，Ｙ，Ｚ）を中心として３Ｄモデ
ルを回転させるために使用される。
【００６５】
[087]  ズーム−このツールは、モデルがコンピュータ画面上に提示されるときに拡大
または縮小するために使用される。
【００６６】
[088]  交差−このツールは、２つのスプライン／オブジェクトの交差に基づいて領域
の境界を定義するために使用される。
【００６７】
[089]  差分−このツールは、選択されたアクティブなオブジェクトのインアクティブ
なオブジェクトからの減算に基づいて領域の境界を定義するために使用される。
【００６８】
[090]  合体−このツールは、２つのオブジェクト体積の加算に基づいて領域の境界を
定義するために使用される（図９）。
【００６９】
[091]  オブジェクト・マップ−定義された境界を追跡することができ、定義されたオ
ブジェクトをユーザにカラー・コード・オブジェクト・マップにおいて提示することができる。これによって、ユーザは彼らの３−Ｄモデルの個々の成分を容易に可視化することができる。
【００７０】
[092]  注釈−テキスト注釈ツールをアプリケーションに追加することもできる。この
テキスト注釈ツールは、ユーザがテキスト・メモを、選択したエッジまたは充填領域(filled region)に追加することを可能にする。追加されたメモの対象エリアを指摘するため
に引き出し線を追加する選択肢が存在する。
【００７１】
[093]  測定−このツールは、ユーザが２−Ｄ画像スライス上および３−Ｄモデル内部
の双方において、２点間測定線を引くことを可能にする。これは、例えば、ユーザがプリンティングのために３−Ｄモデルの寸法を決めているときに有用であると考えられる。加えて、３−Ｄモデリング環境において、倍率変更バー(scale bar)および基準オブジェク
ト（コーヒー・カップのような）を供給することもできる。
【００７２】
[094]  高度ユーザ２−Ｄ画像編集ユーザ・インターフェース−このインターフェース
は、データを中間調二次元スライスのシーケンスとしてユーザに提示し、細胞組織の密度によって輝度(intensity)が決定される。変化する輝度を参照(guide)として使用して、構造が識別および分離される。構造の分離は、各スライス上で自由形態有限領域を作成することによって行われ、次いでスライス間でこれらの領域を繋ぎ合わせて、分離された立体を計算する。
【００７３】
[095]  また、ＴＳＩＭは、明るさおよびコントラストのような画像プロパティを制御
するため、および画像編集のため（例えば、注釈およびオブジェクト定義）に異なるツールも提供する。ロードされた画像集合は、画像作業空間の下に、スクロール可能な画像プレビューを使用して表示される。画像作業空間内において、画像集合の３−Ｄレンダリングが表示され、３つの画像ビューを押しつぶすことができる。ビューの例には、軸方向ビュー、矢状面ビュー、および冠状面ビューが含まれ、これらは、復元されるとき、画面の左上角、左下角、および中央下に配置することができる。
【００７４】
[096]  画像プロパティ制御ツールの例：
[097]  画像の色調値を増減するための明るさ。
【００７５】
[098]  画像における色調値の全体的な範囲を拡大または縮小するためのコントラスト
。
【００７６】
[099]  ダイアルとして表すことができるウィンドウ中点。これは、着目画像の中間調
に対する密度マッピングの中点を調節するために使用することができる。
【００７７】
[0100]  着目画像の可視密度範囲を拡大または縮小するためのウィンドウ範囲。
【００７８】
[0101]  フィルタ。ユーザが画像集合に適用するために、多数のフィルタ・プリセットが利用可能であってもよい。
【００７９】
[0102]  ２Ｄ矩形内包ツール(2D Rectangle Inclusion Tool)は、ユーザが２Ｄ画像内
部において対象の矩形領域を定義することを可能にする。ユーザによって領域が定義された後、次に、３Ｄモデルを更新し、この対象領域に含まれなかった全てのデータを除外する。
【００８０】
[0103]  画像リセット・ツールは、画像処理を元の２Ｄ画像レベルに戻す。
【００８１】
２Ｄ境界定義ツール
[0104]  ポイント・スプライン−このツールは、一連の制御点から作成された閉鎖スプラインから領域境界を定義するために使用される。画像エリア内における各入力は、新たな制御点を追加する。必要に応じて、ＴＳＩＭは、近隣で検出されたエッジに境界を正しく嵌め合わせる(better fit)ために、制御点を自動的に調節する。境界が完成した後、ユーザは直接任意の制御点の位置およびパラメータを調節し、更に制御点を追加または除去することができる。一旦ユーザが満足したなら、境界を確認することができ、領域オブジ
ェクトが作成される。ポイント・スプライン・ツールは、ユーザがこれらの領域オブジェクトに対して今後変更を加えたい場合に、エディタとして機能する。
【００８２】
[0105]  自由形態−このツールは、ユーザが自由形態のスケッチからスプラインを作成することを可能にする。スケッチを作成した後、このソフトウェアはスプラインをそのスケッチに嵌め合わせる。ユーザは、このスプライン上で描画して、形状を微調整することもできる。一旦ユーザが満足したなら、境界を確認することができ、領域オブジェクトが作成される。ポイント・スプライン・ツールは、ユーザがこれらの領域オブジェクトに対して今後変更を加えたい場合に、エディタとして機能する。
【００８３】
[0106]  複製−このツールは、有限領域を１つの画像スライスから他の画像スライスにコピーする。このツールは、画像スライス間の相違が最小であるときに、領域を作成する手間を避けるために使用することができる。領域を複製した後、ユーザはポイント・スプライン・ツールを使用して任意の必要な補正を行うことができる。
【００８４】
ＴＳＩＭユーザ・インターフェース（ＵＩ）
[0107]  ＴＳＩＭ  ＵＩは、３−Ｄモデルの計画されたプリント・パス、およびこのパスに沿った現在のプリント・ヘッド位置をリアル・タイムで表示する。加えて、アクティブなノズルのパラメータ、圧力、および速度に関するプリンタの現在の状態が、アクティブなプリント期間と共に表示される。プリンタによって使用される材料の分量を示すチャートも、ＵＩの右側に表示することができる。プリント・パスの下に、スクロール可能なタイムラインを生成することができ、これによって、ユーザはプリント・サイクル全体にわたりプリントされる材料の推移を追跡することが可能になる。プリンティング・プロセスにおいて誤りが発見された場合、ダイアログ・ボックスが現れることができる。例えば、プリンタのカートリッジに材料がなくなった場合、「リザーバ２にゲル２を充填して下さい」というダイアログ・ボックスが画面上に現れる。
【００８５】
[0108]  ＴＳＩＭオブジェクト・モデリング画面は、モデルを設計／作成するため、またはロボット・ワークステーションによるプリンティング／製作の目的で既存のモデルをインポートするための３−Ｄ環境を提供する。複雑なモデルも、基本的な１組の幾何学的形状を使用して作成することができる。用意された実証的な１組の幾何学的オブジェクトには、箱、円筒、球、および三角錐形状が含まれる。操作ツールは、組み合わせ、整列、スケッチ、立体レンダリング(volume rendering)、表面レンダリング等の機能を提供することを含むが、これらに限定されるのではない。モデルは、例えば、ＳＴＬ、ＤＩＣＯＭ、およびＮＩｆＴＩフォーマットを含む種々の標準的な撮像フォーマットにおける立体モデリングのために、公開されてもよい。ＴＳＩＭ動作パネルの例を図Ｘに示す。
【００８６】
[0109]  オブジェクト・モデリング環境に追加された各オブジェクトには、オブジェクト・プロパティ・リストが関連付けられ、選択されたオブジェクトをモデリング環境に追加したときに、オブジェクト・プロパティ・リストが表示され、更にモデリング環境に追加されたオブジェクト毎にオブジェクト・プロパティ・リストを含む複合オブジェクト・プロパティ・リストが表示されるようになっている。図Ｘは、４つの選択されたオブジェクトおよび対応する複合オブジェクト・プロパティ・リストを含むモデリング環境例を示す。オブジェクトは、立方体、円筒、球、および三角錐から選択される。選択されたオブジェクトまたは作成されたオブジェクトには、ユーザによって一意の識別子を与えることができる。
【００８７】
[0110]  キー・フレーム自動境界支援(Bounding Support)
ＴＳＩＭは、キー・フレーム自動境界手順を含み、中間領域境界が２つの隣接しない画像スライス間において外挿補間される。通例、これらの２つの画像は、ユーザが定義した
い画像内にあるオブジェクトの最も明確なビューを与える。ユーザは、２つの隣接しない画像スライスをキー・フレームとして選択し、外挿補間コマンドを実行する。このコマンドは、エッジ検出アルゴリズムを使用して、これらの定義された形体(feature)を、定義
されたキー・フレームの間にある画像を通過して外挿補間するように、プログラムに命令する。
【００８８】
[0111]  押し出し材料割り当てツール。このツールは、ユーザが、３−Ｄモデルにおいて定義されたオブジェクトに対して設定された押し出し材料を指定すること、または３−Ｄモデルの領域がある種の材料で構成されることを定義することを可能にする。最初の事例では、ユーザはツールを選択し、押し出し材料を選択し、次いで所望のオブジェクト（１つまたは複数）を選択する。２番目の事例では、ユーザは、既存のスプラインを使用して、またはスプラインを引き、次いでツールを選択することによって、エリアを定義することができる。次いで、ユーザは、指定された厚さを使用して、または領域を他のスプラインまで広げることによって、スプラインから材料領域を定義するためのプログラムを指定することができる。
【００８９】
プリンティング支援
[0112]  組み立て監視−この機能は、ユーザが、プリンタ内に配置された内蔵カメラを使用して、細胞組織構造物の組み立てを監視することを可能にする。一旦この選択肢がイネーブルされると、ビデオ・フィードがＴＳＩＭ内に現れ、プリンティング・プロセスが終了するまでストリーミングが行われる。
【００９０】
[0113]  ディジタル試作−シミュレーション・ツール−１組のシミュレーション・ツールが、ＴＳＩＭのシミュレーション・モジュール内において利用可能である。推定プリント時間（プリント時間ツール）、押し出しに要求される量（ボリューム・ツール）、および３−Ｄモデルの構造的分析（構造分析ツール）のためのツールがある。
【００９１】
[0114]  プリント時間ツール−このツールは、作成された３−Ｄモデルをプリントするのに要する時間（分単位）を推定し表示する。
【００９２】
[0115]  ボリューム・ツール−このツールは、ユーザの３Ｄモデルをプリントするために要求される押し出し材料の分量(volume)を推定し表示する。
【００９３】
[0116]  構造分析ツール−このツールは、ユーザが３−Ｄモデル上で構造分析評価を実行し、一旦プリントされたときのその安定性を推定することを可能にする。このツールは、円滑粒子流体力学の原理に基づく。
【００９４】
材料データベース
[0117]  材料データベースが利用可能であり、細胞組織構造物をモデリングするときにユーザにどのような押し出し材料が入手可能であるか定義する。ユーザは、入手可能な全ての材料を検索し、入手可能な材料の全てをブラウズし、または用途毎に入手可能な材料を検索することによって、彼らの所望の材料を発見することができる。この材料データベースは、ユーザがエントリを追加または編集することを可能にし、ユーザのローカル・データベースに対して削除機能が確保されている。材料の写真に加えて、材料について格納されている情報は、材料の種類、粘度、重量百分率（溶液）、ヤング率、応力、および歪みというようなパラメータを含む。
【００９５】
[0118]  ローカル・データベース。ローカル・データベースは、予め設定されている材料を含む基本材料データベースを含む。次いで、ユーザはこのデータベースを拡大し、新たなエントリをローカル・マシン上に保存することができる。
【００９６】
[0119]  具体的な製作材料を各オブジェクトに割り当てることができ、各材料には分与ニードル形式（長さ、直径）、ならびに圧力、速度、加速度、オン／オフ遅延、および硬化方法を含む動作パラメータが関連付けられる。一旦割り当てられると、材料選択および材料の詳細を、検査プリントのフィードバックおよび／または具体的な用途の必要性にしたがって編集することができる。代わりに、ユーザが具体的な用途の必要性に適応させたカスタム材料メニューを作成することもできる。
【００９７】
[0120]  一旦モデリング画面に追加されたなら、オブジェクトを変形することができる。具体的な実施形態では、変形機能選択パネルが設けられる。非常に具体的な実施形態では、オブジェクトを動かす、および／またはオブジェクトの中心座標を変更することによって、オブジェクトを変形することができる。変形機能の他の例には、例えば、個々のロール、ピッチ、またはヨー・スライダーをドラッグすることによって、または個々のブロックを所望の方向にドラッグすることによって オブジェクトをその中心座標を中心にし
て回転させる、オブジェクトを拡縮する、例えば、均一なｘｙｚ倍率によって拡縮する、または個々の軸に沿って拡縮することが含まれる。非常に具体的な実施形態では、変形機能は可逆的である。
【００９８】
[0121]  一旦設計されたなら、プリント／製作されるモデルは、ＴＳＩＭソフトウェアを使用してＲＢＷに送られる。ＲＢＷは、多軸ロボットを含むテーブルトップ・ワークステーションを含む。多軸ロボットは、複合立体形状の３−Ｄ細胞組織プリンティング、および生体構造物の組み立てを容易に行う。このロボットは、少なくとも６本の製作方位軸を含み、機能的細胞組織構造を組み立てるときに要求される正確度に特に適している。一実施形態によれば、ＲＢＷは、多軸ロボット、ロボット・コントローラ（好ましい実施形態では、このコントローラはＲＢＷ筐体の外部に配置されるか、またはＲＢＷ筐体内に別個に内蔵される）、筐体を定めるフレーム、プリント・ステージ、少なくとも１つのロボット・エンド・エフェクタ、少なくとも１つの材料貯蔵ユニット、およびユニット・インターフェース（好ましい実施形態では、ＲＢＷ−ＵＩはＲＢＷ筐体の外側に配置される）を含む。具体的な実施形態では、ロボットは、少なくとも６軸可動域を有するアームを含む。非常に具体的な実施形態では、ロボットは、ＰＣベース・コントローラ、および／またはEPSON  RC180およびRC602+ＰＣベース・コントローラと互換性のあるEPSON  C3シリ
ーズ・コンパクト６軸ロボットから選択される。フレームは、以下の構造の内１つ以上を含めばよい。Bosch社のアルミニウムＴ−スロット、ドア、床、天井、屋根、羽目板、お
よび照明具。プリント・ステージは、任意の適した材料で作られればよく、具体的な実施形態では、平準化メカニズムを含む。好ましい実施形態では、ロボットはプリント・ステージを覆ってその上方(over and above)に配置される。ロボット・エンド・エフェクタは、空気式グリッパ、シリンジ・バレル・ホルダ、カメラ、レーザ変位センサ、自動水平チェック、およびケーブル管理の内１つ以上を含む。具体的な実施形態では、材料貯蔵ユニットは、シリンジ・ホルダ、変位センサ、およびステーション・マウント(station mount)を含む。電気的設計は、空気供給管および電力ケーブルを含む。ワークステーションは
、例えば、カート上に可動形体で設けられてもよい。
【００９９】
[0122]  ＲＢＷユーザ・インターフェース（ＵＩ）は、ワークステーションの現在の状態に関する情報をユーザに提供するステータス画面を含む。このステータス画面から、ユーザは、例えば、コントローラ、ディスペンサ、およびマイクロコントローラのようなＲＢＷのコンポーネントが適正に機能していることを監視し、プリント・ジョブのストリーミング・ビデオ・フィードを視認し、処理を進める前に求められる注意を示すあらゆる警報に対処することができる。
【０１００】
[0123]  更に、ＲＢＷ−ＵＩは、ユーザがオフセットを行うことも可能にする。オフセ
ットとは、経験的な観察に基づいてリアル・タイムで行われる細かい変更のことである。オフセットは、例えば、圧力、真空、速度、ならびにＺ−高さおよび加速度値について行うことができる。
【０１０１】
[0124]  ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーションの特徴について、これより図１、図２、および図３に示した具体的な実施形態を参照しながら説明する。尚、この論述は例示を目的とすることは注記してしかるべきであり、請求項に定められる発明の範囲から逸脱することなく、種々の構成が可能であることは当業者には認められよう。図１に示すように、ＲＢＷはフレーム型筐体１を含む。フレーム型筐体１は、ロボット・アーム・エフェクタ・コンポーネント４を有するロボット・アーム３を含む多軸ロボット２と、ロボット・コントローラ５と、材料貯蔵ユニット６と、材料分与システム７と、調節可能なプリント・ステージ８と、ユーザ・インターフェース９とを含む。好ましい実施形態では、フレーム型筐体は、多数の角度からユーザに動作可能に接近することができ、少なくとも１つのリアル・タイム観察手段(access)を提供する。また、ＲＢＷには、カメラ１０がインテリジェント視覚フィードバック・システムの一部として嵌め込まれており、経験的観察を補足することができ、および／または遠方監視(remote viewing)の選択肢ならびにプリント／組み立てプロセスを停止し調節を行う能力を設けることもできる。
【０１０２】
[0125]  バイオアセンブリ・システムは、多軸ロボット２を含み、好ましい実施形態では６軸ロボットである。具体的な実施形態では、材料分与システム７は、生体材料１２を直接基板上に書き込むように構成された(adapted)押し出しシリンジ・ディスペンサ１１
を含む。６軸システムでは自由度が増えることにより、生体材料の分与は、プリンティング基板の表面の平面に対して斜めの角度でも行うことができる。
【０１０３】
[0126]  具体的な実施形態では、ロボット・アーム・エフェクタ・コンポーネント４は、プリンティング・ツール、ステージングおよび組み立てツール、ならびにセンサから選択される１つ以上のエフェクタを含み、システムは、更に、プリントおよび／または組み立てコマンドによって指令される通りにエフェクタ・コンポーネントにおいてツールの自動交換を実行するために自動ツール交換機能も含む。具体的な実施形態によれば、プリンティング・ツールは、グリッパ、シリンジ・バレル１３、万能ホルダ(adapting holder)
１４、およびディスペンサ１１から選択される。ステージングおよび組み立てツールは、選別、配置、および位置決めツールから選択され、センサは、レーザ変位センサおよび光電センサから選択される。ある種の実施形態では、ＲＢＷは、プリント・ステージ８の平準化メカニズムを含む。具体的な実施形態では、レーザ変位センサはロボット・アーム・エフェクタ４上に配置される。レーザ変位センサは、手作業での平準化手順を補強する。
【０１０４】
[0127]  ある種の実施形態によるステージングは、プリント基板を取り上げ、プリント・ステージ上に置くことを含めばよい。次いで、基板上においてプリンティングが実行され、非常に具体的な実施形態では、基板は、特殊構造の必要性にしたがって設計された、可変表面トポグラフィを含む場合もある。最終的な生体構造物を組み立てるには、例えば、第１プリント構造物(printed construct)を取り上げ、第２構造物に対して位置付ける
ことによって実行することができ、第２構造物は、第２プリント構造物および提供された構造物から選択される。プリント・ステージ８は、複数のエリア、例えば、プリント・エリアおよび組み立てエリアに区分されてもよく、生体構造物との組み立てのために、非生体構造物が含まれてもよい。医療用デバイスおよびジグは、全体的に非生体材料で構成されてもよい。しかしながら、製作は同様に進めることができ、生体構造物の製作のためのバイオアセンブリ・システムによって得られる利点は、通常非生体構造物にも当てはまる。
【０１０５】
[0128]  一般に、材料分与システム７は、多数のシリンジ１１を含み、各シリンジは１
つの材料または生体材料１２を収容し、シリンジ１１からの分与は、一度に１つの材料または生体材料１２を分与することを含む。材料貯蔵ユニット６は、少なくとも１つのシリンジ・バレル・ホルダ１４を含む。各シリンジ・バレル・ホルダ１４は、多数のシリンジ・バレル１３を含む。また、材料貯蔵ユニット６は、ホルダ１４におけるシリンジ・バレル１３の正しい据え付けを確保するための少なくとも１つの変位センサと、ニードル１６のサイズおよび先端の反りを検出するための少なくとも１つのニードル検出センサとを含むこともできる。
【０１０６】
[0129]  一実施形態は、ロボット・アームとロボット・アーム・エンド・エフェクタとを含むロボット生体材料分与装置を対象とし、エンド・エフェクタは、分与シリンジを掴んで固定するように構成され、ロボット・アームは少なくとも６本の軸に沿ったシリンジの移動を可能にする。６本の軸に沿って移動できることによって、特に３−Ｄプリント基板上におけるプリンティングに関して新規な機能を得ることができる。例えば、細胞組織および器官のような複雑な構造物を１層ずつ製作することを基本とする従来のバイオプリンタの設計のように順次積層(sequential layering)に制限されることなく、生体材料を
プリント基板上に分与することによって、生体構造物を製作することができる。６本の軸によって、順次平面積層によらずに生体材料を分与することができ、ロボット・エフェクタは、後続の層を分与した後、以前の層に戻って追加の(more)生体材料を追加することもできる。更に、ロボット・エフェクタは、ディスペンサ／シリンジ先端を、輪郭で囲まれた表面(contoured surface)上の任意の点に対して垂直な角度に整列することができる。
これによって、３−Ｄプリンティングの多様性が高められ、完成した構造物に多種多様の表面輪郭を形成することができ、医療用撮像から得られるオブジェクトに関して、半径方向距離(radial geometry)からの組み立て、極座標系または混合極座標系の利用、したが
って３−Ｄ精度向上の潜在的可能性が得られる。具体的な実施形態は、３−Ｄ生体構造物の製作方法を対象とし、請求項２４によるロボット生体材料装置を利用して、１つ以上の生体材料を３−Ｄプリント基板上に直接書き込み分与(direct-write dispensing)するス
テップを含み、ロボット・アーム・エンド・エフェクタが、３−Ｄプリント基板の表面上における全ての位置に対して垂直な角度に分与シリンジを位置付ける。
【０１０７】
例
[0130]  本発明の実施形態のある種の態様、特徴、および利点を実証するために、以下の例について説明するが、添付した請求項によって定められる発明の範囲を限定するように解釈してはならない。
【０１０８】
[0131]  例１．この例は、オブジェクト・モデリング環境における単純なオブジェクトの作成を例示する。
【０１０９】
[0132]  Ａ．箱を作成する（図７）。
１．箱作成アイコン上でクリックする。
２．箱の配置を始めるために、モデリング環境上の位置をクリックする。
３．マウスをしかるべく動かすことによって、箱の底面のサイズを調節することができる。受け入れるために、左マウス・ボタンをクリックして底面を設定する。
４．マウスを垂直方向に動かすことによって、箱の高さを設定する。受け入れるために、クリックして高さを設定する。箱の寸法に対する更なる微調整は、手作業で中心の座標を編集することにより、または箱の長さ／奥行き／高さを変更することによって行うことができる。
【０１１０】
[0133]  Ｂ．モデリング環境における球の作成（図８）
１．球作成アイコン上でクリックする。
２．モデリング環境において球を配置する位置をクリックする。
３．マウスを動かすことによって球のサイズを調節することができる。サイズを設定するためには、もう１度クリックする。更に、中心の座標を手作業で入力することにより、または半径の値を変更することによって、球を微調整することができる。
４．最終的な形状を受け入れるために、球メニュー上の立体作成ボタンをクリックする。
【０１１１】
[0134]  Ｃ．モデリング環境における円筒の作成（図９）
１．円筒作成アイコン上でクリックする。
２．モデリング環境においてシリンダを配置する位置をクリックする。
３．マウスを動かすことによって円筒の底面のサイズを調節することができる。受け入れるためには、クリックして底面を設定する。
４．次に、マウスを動かしもう１回クリックしてそれを設定することによって、円筒の高さを調節する。円筒の寸法は、更に、手作業で中心の座標あるいは半径または高さの値を入力することによって微調整することができる。
５．最終的な形状を受け入れるために、「立体作成」をクリックする。
【０１１２】
[0135]  Ｄ．モデリング環境における三角錐の作成（図１０）
１．三角錐ツール・アイコン上でクリックする。
２．モデリング環境において三角錐を配置する位置をクリックする。
３．マウスを動かすことによって、三角錐の底面のサイズを調節することができる。受け入れるためには、クリックして底面を設定する。
４．次に、マウスを動かすことによって、三角錐の高さを設定する。受け入れるためには、クリックしてモデルを設定する。
５．更に、中心座標あるいは半径または高さの値を手作業で入力することによって、三角錐の寸法を微調整することができる。
６．最終的な形状を受け入れるためには、立体作成をクリックする。
【０１１３】
[0136]  例２．この例は、オブジェクト・モデリング環境におけるオブジェクトの操作を例示する。オブジェクト・モデリング環境に追加されたオブジェクトは、例えば、オブジェクトを組み合わせる、動かす、または整列することによって、更に操作することができる。特定的な実施形態では、オブジェクトを組み合わせて唯一の／カスタム化された形状を形成することもできる。組み合わせるための動作は、モデリング環境においてオブジェクトを加算する（合体）(union)、減算する（差分）(difference)、および／または交
差させることを含むとよい。
【０１１４】
[0137]  合体／組み合わせ動作は、２つの別個のオブジェクト体積を一緒に併合して、これらの境界が１つの領域として定義されるようにすることを含む。合体動作を図１１に例示する。
【０１１５】
[0138]  差分動作は、選択されたアクティブなオブジェクトをインアクティブなオブジェクトから減算することに基づいて、領域の境界を定めるために使用される。差分動作を図１２に例示する。
【０１１６】
[0139]  交差動作は、２つのオブジェクトの交差に基づいて領域の境界を定義するために使用される。交差動作を図１３に例示する。
【０１１７】
[0140]  モデリング環境においてオブジェクトを整列する機能も設けられる。具体的な実施形態では、図１４に例示するように、異なるオブジェクト上の２つの面を、各形状上で選択された点に基づいて整列することができる。
【０１１８】
[0141]  他の具体的な実施形態では、選択された正面／側面の中心点に基づいて、ｙ−
軸、ｘ−軸、またはｚ−軸に沿ってオブジェクトを整列することができる。移動動作は、必ずしも整列することなく、オブジェクト物体の異なる位置への移動を可能にする（図１５Ａ)。
【０１１９】
[0142]  図１５Ｂに例示するように、ドラッグ動作は、選択された形状を「地面」に対して異なる方向に移動させることを可能にする。「地面」は、カメラの角度に基づいて決定される。１つの具体的な例では、デフォルト・ビューにおいて、モデルをドラッグすると、形状がｘｙ−平面において移動する。
【０１２０】
[0143]  両方の２−Ｄ画像スライス上、および３−Ｄモデル内における２点間測定線を可能にする測定動作も設けられており、図１５Ｂに例示する。
【０１２１】
[0144]  例３．この例は、他のプログラムからオブジェクトを直接モデリング環境にインポートすることを例示する。ユーザは、外部プログラムにおいて作成された既存のモデル・ファイルを開くことができる。インポート可能なファイル・フォーマットの例には、ＳＴＬ、ＮＩｆＴＩ、およびＤＩＣＯＭが含まれる。
【０１２２】
[0145]  Ａ．ＳＴＬファイルのインポート
１．インポート・セクションにおいてＳＴＬインポート・アイコン上でクリックする。
２．ＳＴＬファイルを収容するフォルダに進む。
３．所望のファイルを強調し、「開く」ボタンをクリックしてモデルをインポートする。４．オブジェクトはモデリング環境に現れる。ＴＳＩＭにおいて作成された形状の場合と同様、インポートされたオブジェクトの修正は、右側にあるオブジェクト・メニューによって行われる。
【０１２３】
[0146]  Ｂ．ＮＩｆＴＩファイルのインポート
１．インポート・セクションにおいてＮＩｆＴＩインポート・アイコン上でクリックする。
２．ＮＩｆＴＩファイルを収容するフォルダに進む。
３．所望のファイルを強調し、「開く」ボタンをクリックしてモデルをインポートする。４．オブジェクトはモデリング環境に現れる。ＴＳＩＭにおいて作成された形状の場合と同様、インポートされたオブジェクトの修正は、右側にあるオブジェクト・メニューによって行われる。
【０１２４】
[0147]  Ｃ．ＤＩＣＯＭファイルのインポート
インポートされたＤＩＣＯＭ画像の例を図１６に示す。
１．インポート・セクションにおいてＤＩＣＯＭアイコン上でクリックする。
２．ＤＩＣＯＭファイルを収容するフォルダに進む。
３．「フォルダ選択」をクリックしてモデルをインポートする。
【０１２５】
[0148]  例４．この例は、図１６と共に説明するが、立体動作(volume operation)を例示する。これは、密度または不透明度の値を調節することによって、立体モデル（例えば、ＮＩｆＴＩまたはＤＩＣＯＭ）の更なる分析を可能にする。軸毎の間隔値も同様に変更することができる。
１．ボリューム・ファイル(volumetric file)をインポートする。
２．ボリューム・アイコン上でクリックする。
３．インポートされたモデル上でクリックして、これを強調する。すると、右側に立体調節メニューが表示される。個々のスライダを調節することによって、それぞれの値を変更することができ、こうしてモデルを更新する。立体に対して調節を行っている間、視野角を変化させることもできる。
【０１２６】
[0149]  例５．この例は、具体的な実施形態によるスケッチ動作を例示する。
１．スケッチ作成アイコン上でクリックする。
２．３つの別個の平面が黄色で現れる。スケッチを描こうとする平面を選択するために、所望の平面上でクリックする。
３．すると、選択された平面が、対話処理ウェッジと共に、青色で強調される。この平面は、移動させることまたは回転させることができる。
４．作成ボタン上でクリックして、スケッチ上での作業を開始する。
５．異なる平面の選択が望まれる場合、「新たな平面を選択する」ボタンを選択してステップ２に戻る。
６．すると、選択された平面が格子として表示され、スケッチ・メニューが現れる。曲線、円、点、矩形等を使用することによって、カスタム形状を描くことができる。
７．一旦形状の描画が完了したなら、右クリックして描画を止め、選択ツール上でクリックして立体モデリング画面に戻る。
【０１２７】
スケッチも修正および管理することができる。
【０１２８】
[0150]  更に複雑な形状は、異なる平面上で行われたスケッチの集合体を含む場合もある。管理動作は、ユーザが集合体における個々のスケッチを修正する、動かす、削除する、または隠すことを可能にする。スケッチ・メニューによってスケッチと個々に対話処理することができる。
【０１２９】
[0151]  例６．この例は、スケッチの３−Ｄモデルへの押し出しを例示する（図１７）。
１．スケッチの俯瞰図から開始する。
２．次に、ＣＴＲＬを押したまま、スケッチの個々の側面の各々上でクリックする。選択された側面が青色に強調される。
３．全ての側面が繋がれると、形状のワイヤ・フレームが表示される。ここで、右側の押し出しメニューがアクティブになり、押し出しの長さおよび解像度の双方の調節が可能になる。
４．押し出しボタン上でクリックして、最終的な形状を作成する。
【０１３０】
[0152]  例７．図１８に示すように、異なる平面上にレンダリングされたスケッチの境界を繋ぐことによって、新たな形状を作成することができ、輪郭を滑らかに繋ぐことによって、更なる修正も可能である。
【０１３１】
[0153]  例８．この例は、血管樹（図２０）をモデル化するＴＳＩＭ機能の利用を例示する。次いで、ＲＢＷによって血管樹を製作することができる。
【０１３２】
[0154]  １つの具体的な実施形態によれば、本方法は、表１に明記するような、１組の入力パラメータを入力するステップを含む。
【０１３３】
【表１】
2020006693.tif 000003
【０１３４】
[0155]  一旦モデルが生成されると、血管樹の各指示(order)に具体的な材料を割り当
てることができる。具体的な実施形態では、ＲＢＷは、血管樹をプリントする可変表面トポグラフィを有するモールドまたは他の基板をプリント・ステージに設定する(stage)。
他の複雑な細胞組織構造物のプリンティングは、基板をプリンティング表面として取り込み、プリント・ステージ内に位置付けることによるステージング(staging)を必要とする
場合もある。ある具体的な実施形態では、プリント・ステージをプリント・エリアおよび組み立てエリアに分割することもでき、生体構造物がコンポーネント毎にコンポーネント上にプリントされるにしたがって組み立てられるようにすることもできる。
【０１３５】
[0156]  例９．この例は、更に図１９に示すように、スケッチされた曲線からの３−Ｄ管のモデリングを例示する。生成された管の半径および解像度は、命令し修正することができる。
【０１３６】
[0157]  例１０．この例は、図２１と共に説明するが、ロボット・バイオアセンブリ・ワークステーションによるプリンティングの開始を例示する。
１．リストからプリント・ジョブを選択する。プロジェクト・プレビューの下でプレビューが利用可能である。
２．開始を押す。
３．パスワードの催促に成功した後、材料装填プロセスを開始することができる。
【０１３７】
[0158]  非常に具体的な実施形態では、一旦プリント・ジョブを選択し開始したなら、ＵＩは、個々のバレルを実際に材料貯蔵ユニット上の具体的なスロットに物理的に装填するように、ユーザに催促する。一旦装填したなら、ユーザは次の材料に移る前に確認する。材料ホルダ・ベイの各々のステータス更新を示すために、視覚インディケータを表示することができる。表２は、この概念を例示する。
【０１３８】
【表２】
2020006693.tif 000004
【０１３９】
[0159]  「移動」動作は、ロボットの位置決めの手動調節によって、ＲＢＷ−ＵＩ画面を通じて所望の位置に置くことを可能にする。ロボットは任意の軸に沿って調節することができ、「定」位置にロボットを復元することもできる。他の制御動作には、コントローラへの電力をリセットする、圧力（ｐｓｉ）を調節して入れる、個々のジョイント・ブレーキ(joint brake)（Ｊ１からＪ６まで、移動軸毎に１つのＪ）を切ることが含まれると
よい。較正メニューは、いずれのプリントが行われるのにも先立って、ワークステーションがしかるべく設定されていることを確認する。
【０１４０】
[0160]  例１１．この例は、プリンティング／製作の前における材料検査手順(protocol)の実施形態を例示する。最初に材料を利用するときまたは特異な条件パラメータの下で材料を利用するとき、種々のニードル直径、速度、圧力等でプリンティング品質を検査することが重要である。
【０１４１】
[0161]  材料検査を実施するステップ例は、以下を含む。
１）新たな材料を有するシリンジを手作業でロボットのエンド・エフェクタに取り付ける。
２）  ＲＢＷ−ＵＩ上において、較正の下にある材料検査選択肢を押す。
３）プリンティング・プラットフォームの格子が表示される。開始するために、格子におけるセルの１つを押して、それを選択する。
４）それぞれのプラスまたはマイナス符号を押すことによって、そのセルに対する所望のパラメータ値を増加または減少させる。あるいは、パラメータ用数値ボックスにおいてクリックし、画面上のキーボードを使用して所望の値を入力する。
５）保存を押して、選択されたセルに対する値を設定する。
６）必要に応じて、他のセルを選択し、ステップ４〜５を繰り返す。
７）プリントする準備ができたなら、開始を押す。尚、開始コマンドは、少なくとも１つのセルに対する値が保存されるまでは現れないことに注意すること。
【０１４２】
[0162]  完成されたプリントは、材料がプリントされたラインとなり、どの設定値のグループが、具体的な用途の必要性を最良に満たすか判定することができる。
【０１４３】
[0163]  例１２．この例は、プリント・ステージ／プラットフォーム平準化機能を例示する。
【０１４４】
水平なプリント・ステージは、高品質のプリントを生成するには本質的なことである。具体的な実施形態では、ＲＢＷ−ＵＩは、ステージが水平である程度、および完璧に水平にするにはどのような修正をしなければならないかに関するフィードバックを与える。
【０１４５】
[0164]  平準化を開始するために、
１）較正の下に位置する平準化選択肢を押す。
２）開始を押して、水平検査を開始する。
３）ロボットが各ステージ・ボルト付近の位置に移動する毎に、プリント・プラットフォームの高さを判定する。この検査の終了時に、個々の角を上げるまたは下げるための正確な調節をユーザに促す。
【０１４６】
[0165]  ロボット・アームの上端からステージの中心までの距離も較正しなければならない。先端センサが検出され、位置が判定される。バレルのセンサに対するずれが判定され、圧力変位曲線が計算される。
【０１４７】
[0166]  例１３．この例は、本開示によるＲＢＷの非常に具体的な実施形態のコンポーネント例およびコンポーネント関連機能を例示する。図１、図２、および図３において示
されたエレメントを参照する。
【０１４８】
１．筐体
[0167]  フレーム：非限定的な一実施形態例によれば、フレームはアルミニウム製のＴ−スロット・フレームである。例えば、ＲＢＷの物理フレームは、Bosch社のT-slot Profilesの組み合わせを使用して作ることができる。
【０１４９】
[0168]  扉：ＲＢＷの扉は、Bosch社のT-slot Profilesを、ひっかき傷に強い透明なポリカーボネート製のインサートと共に使用して、ステーション内部をユーザに見えるようにするために作られる。
【０１５０】
[0169]  床：ＲＢＷの床は、厚さ１／８”のアルミニウム製ソリッド・シートで、プリント・ステージを装着し調節するために３つの孔があるとよい。
【０１５１】
[0170]  天井：ＲＢＷの天井は、厚さ１／４”のアルミニウム製ソリッド・シートとすればよい。
【０１５２】
[0171]  屋根：ＲＢＷの屋根は、厚さ１／４”のダブグレー色のアクリル製ソリッド・シートとすればよい。
【０１５３】
[0172]  仕切り板：ＲＢＷの仕切り板は、厚さ１／４”のダブグレー色のアクリル・シートを使用して作ることができる。好ましい実施形態では、パネルは、フレームに締結するために、Ｍ５黒刻み付きのつまみねじを利用する。パネルは、ユーザがステーション制御パネルに届くことができるようにするために、着脱可能である。
【０１５４】
[0173]  照明：ＲＢＷは、ロボット・エンド・エフェクタ上のカメラが所望の解像度を達成することを可能にするために、ステーションの４つの角に取り付けられた４つの白色ＬＥＤ光（ＩＰ６８級）を有するとよい。
【０１５５】
２．プリント・ステージ
[0174]  構造体の材料：ＲＢＷプリント・ステージは、アクリル製のソリッド・シートで構成することができる。これは、ステージ平準化ボルトのボルト・ヘッドを埋め込むために、３つの端ぐり穴を含むことができる。非常に具体的な実施形態では、ボルトの平準化は、ラチェット・レンチを使用して手作業で行うことができる。
【０１５６】
[0175]  平準化メカニズム：具体的な実施形態によれば、ＲＢＷプリント・ステージは、３つの平準化ボルトを含む。これらの平準化ボルトは、ステージの３つの端ぐり穴の貫通孔内に挿入し、下方に３つの貫通(tapped)装着孔内まで達する。３つの貫通装着孔は、ステーションの床の下にある支持断面(support profiles)のチャネル内に位置する。プリント・ステージとステーションの床との間において、各ボルトの周囲にはばねが巻かれている。端ぐり穴の直径は、ステージ・ボルトを締めるまたは緩めるためにツールを挿入できるようにしている。
【０１５７】
３．ロボット・エンド・エフェクタ：
[0176]  アーム工具(arm tooling)のロボット端は、ここでは「エンド・エフェクタ」
と呼ぶが、（６軸ロボットの）Ｊ５およびＪ６に取り付けられるコンポーネントを含み、プリント・ツール、組み立てツール、およびセンサを含む。プリント・ツールは、例えば、シリンジ・バレル・アダプタ・ホルダおよびグリッパを含む。
【０１５８】
[0177]  空気式グリッパ：具体的な実施形態によれば、ロボット・エンド・エフェクタ
は、その端部に装着された空気式グリッパを含み、グリッピング・フィンガ(gripping finger)が、ロボットのＪ６回転軸の中心線に対して垂直に向けられている。グリッパへの
空気供給は、ソレノイド・バルブによって制御することができる。ソレノイド・バルブは、ＲＢＷ制御ソフトウェアによって、オンおよびオフに切り替えられる。グリッパは、バレルを材料貯蔵ユニットに装填しそして取り出す目的で、１回に１つの材料シリンジ・バレルを掴むために使用される。
【０１５９】
[0178]  シリンジ・バレル・ホルダ：非常に具体的な実施形態では、ＲＢＷエンド・エフェクタの第２部品(piece)がディスペンサをシリンジ・バレルに、例えば、Norson EFD
社のUltimus VディスペンサをNordson EFD社の30シリンジ・バレルに、Nordson EFD社か
らのアダプタ・アセンブリを使用して接続する。この部品は、Nordson EFD社からのアダ
プタ・アセンブリを、ロボットの軸Ｊ６の端部上に収納し、シリンジ・バレルをアセンブリにねじ込むことを可能にし、更に Ultimus Vディスペンサを使用して押し出しを制御することを可能にする。
【０１６０】
[0179]  自動ツール変更：特定的な実施形態によれば、ＲＢＷは、具体的なプリント用途を容易にするために、プリント／分与ツールから、金型またはコンテナのようなレセプタクルのピックアンドプレイス(pick and place)のために特別に設計されたエンド・エフェクタ・ツールに自動変更することができる。また、自動ツール交換能力は、ツール・ホルダから工具類を選択し、個々のプリント構造を更に複雑な構造に組み立てるために使用することも可能にする。
【０１６１】
[0180]  カメラ：このエレメントは、ユーザが、筐体内に配置された内蔵カメラを使用して、細胞組織構造物のプリンティングを監視することを可能にする。一旦この選択肢がイネーブルされると、ビデオ・フィードがＴＳＩＭ内およびＲＢＷユーザ・インターフェース（ＲＢＷ−ＵＩ）に現れ、プリンティング・プロセスが終了するまでストリーミングする。
【０１６２】
[0181]  レーザ変位センサ：ある実施形態では、レーザ変位センサが、エンド・エフェクタ上に、空気式グリッパおよびシリンジ・バレル・アダプタ・ホルダと並列に装着される。このレーザ・センサは、ステージ平準化プロセス中にプリント・ステージとエンド・エフェクタとの間の距離を測定するために使用される。
【０１６３】
[0182]  光電センサ：光電センサは、エンド・エフェクタ上に装着することができ、ロボットがバレル・ホルダの近くにあるとき、その配置を検出することを可能にする。加えて、このセンサは、バレルがそれぞれのホルダから正しく取り出されることも検出する。
【０１６４】
４．材料貯蔵ユニット
[0183]  シリンジ・ホルダ：具体的な実証的実施形態によれば、ＲＢＷは４つのシリンジ・ホルダを収納し、各ホルダは、合計１２個のシリンジ用に３つの材料カートリッジを含む。
【０１６５】
[0184]  変位センサ：スルー・ビーム・センサ(through beam sensor)は、材料貯蔵ユ
ニットの上面に沿って移動し、シリンジ・バレルの正しい据え付けを確保するためにチェックする。この実施形態例では、バレル・ホルダの各々の前側および後ろ側に配置された８つのスルー・ビーム・センサがある。材料貯蔵ユニットの底面に配置された単体センサ（ニードル検出センサ）が、シリンジ・バレルの各々について、ニードルのサイズおよびニードル先端の反りを検出するために使用される。
【０１６６】
５．コンピュータ／タッチスクリーン（ＲＢＷ−ＵＩ）
[0185]  位置(Location)：ある実施形態では、ＲＢＷ−ＵＩは、ワークステーションの物理フレームの外部パーツ上に配置されたスイベル・アーム上に装着されたタッチスクリーン・コンピュータで構成される。
【０１６７】
[0186]  インターフェース：ＲＢＷ−ＵＩは、圧力および速度のパラメータに関してプリンタの現在の状態についての情報を提供する。プリンタによって使用された材料の分量を示すチャートが、ＵＩ上に表示される。プリント・ジョブの完了時に、ユーザに通知される。アセンブリ／バイオアセンブリ・プロセス中にエラーが発見された場合、ダイアログ・ボックスが現れる。例えば、ＲＢＷのカートリッジ内の材料がなくなった場合、「リザーバ２にゲル２を充填して下さい」というダイアログ・ボックスが画面上に現れる。
【０１６８】
[0187]  インターフェースのステータス選択肢は、ユーザが、既存のプリント・ジョブ、履歴、およびアセンブリ／バイオアセンブリ・ステージのビデオ・フィードを見ることによって、ＲＢＷのステータスをチェックすることを可能にする。インターフェースの直接制御選択肢は、タッチスクリーンを通じてロボットを所望の位置に割り当てる(job)能
力を提供する。
【０１６９】
[0188]  実施形態例では、平準化選択肢は、各ステージ平準化ボルト付近の１つの位置でロボットにチェックさせ、各位置においてレーザ変位センサから得られた値を使用して、プリント・ステージがどのくらい水平になっているか判定する。オフセット選択肢は、ユーザが手動でオフセットを設定することを可能にする。材料検査選択肢は、異なるパラメータを用いた材料の検査を可能にする。
【０１７０】
６．制御系(controls)の設計
[0189]  安全性：安全機構は、ロボットを完全に停止させる緊急停止を含む。加えて、ドア・ロックも追加安全メカニズムに含めることができる。ドア・ロックは、製作中に扉が開いた場合に、動作を中断する。EPSON  C3ロボット・シリーズについての安全性情報
は、http://robots.epson,com/product-detail/10において調べることができる。
【０１７１】
[0190]  制御コンテナ：制御コンテナは、ＲＢＷ上のオーバーヘッド制御エリア内に安全に装着され、マイクロコントローラの筐体としての役割を果たす。
【０１７２】
[0191]  オーバーヘッド制御エリアのレイアウト：オーバーヘッド制御エリアは、コントローラ、例えば、ＲＣ１８０コントローラと、制御コンテナと、Nordson EFT社のUltimus Vディスペンサと、２２０ｖ逓昇変圧器と、関連するコンポーネントとを含む。
【０１７３】
[0192]  マイクロコントローラ：印刷回路ボード（ＰＣＢ）のドーター・ボードと共に、マイクロコントローラはＨＭＩとＩＯ監視との間でインターフェースする。
【０１７４】
[0193]  印刷回路ボード（ＰＣＢ）
７．電気系の設計
[0194]  空気供給ライン：非常に具体的な実施形態によれば、ＲＢＷの右側に１つの空気式瞬間接続レセプタクルが配置されている。ユーザは、入力空気ラインをここに接続する。このラインは、ＲＢＷの内部を通ってレギュレータに至る。すると、レギュレータはこのラインをディスペンサおよびソレノイド・バルブに分割して供給する。
【０１７５】
[0195]  実証的な実施形態では、次いで３本の空気供給ラインをロボットまで引くことができる。２本のラインは、グリッパによって使用される。残りのフィード・ラインは、分与のためにバレル・ピストンを押圧するために使用される。
【０１７６】
電力ケーブル
８．アクセサリ
[0196]  可動式カート：ある実施形態では、ＲＢＷは可動式計器カート上に収納される。非常に具体的な実施形態例では、カートの寸法は、１−１／２”の落下防止縁がある３０”×４０”の２つの鉄製の棚を含み、カート全高は２９”であり、最上位の棚の表面の高さは２７−１／２インチであり、２つのスイベルおよび２つの剛性８”×２”フェノール製車輪があり、スイベル・キャスタ上には車輪固定ブレーキがある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図５Ａ】
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【図５Ｂ】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０】
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【図２１】
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