(57)【要約】【課題】従来技術の共結晶を調製するための方法の問題への解決法を提供する共結晶を調製するための方法を提供する。【解決手段】本発明は、例えば、エネルギー材料、医薬品、植物医薬品、強誘電材料、非線形応答材料又はバイオ電子材料の分野における共結晶の製造のための、瞬間蒸発又はフラッシュ蒸発による少なくとも２つの化合物の共結晶を製造するための方法に関する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合、又はファンデルワールス結合を通して結合される少なくとも２つの化合物の共結晶を調製するための方法であって、以下の連続的ステップを含む方法：
・調製
・水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも２つの有機、無機若しくは有機金属化合物、及び少なくとも１つの溶媒を含む溶液の調製；又は
・水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも１つの有機、無機若しくは有機金属の化合物、及び、少なくとも１つの溶媒を各々が含む少なくとも２つの溶液の調製；
・溶媒の沸点より上の温度で、又は溶媒の混合物の沸点より上の温度で、３から３００ｂａｒの範囲の圧力下で、溶液若しくは複数の溶液の加熱；
・少なくとも１つの分散装置によって、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で３０から１５０℃の範囲の角度の下で、噴霧チャンバーにおける溶液の又は複数の溶液の噴霧；
・気体の形態における溶媒の又は複数の溶媒の分離。
【請求項２】
以下の連続的ステップを含む、請求項１に記載の方法：
・水素結合、イオン結合を通して、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも２つの有機、無機又は有機金属化合物、及び、少なくとも１つの溶媒を含む溶液の調製；
・溶媒の沸点より上の温度へ、又は溶媒の混合物の沸点より上の温度への、３から３００ｂａｒの範囲の圧力の下での、溶液の加熱；
・分散装置によって、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で３０から１５０度の範囲の角度の下で、噴霧チャンバーにおける溶液の噴霧；
・気体の形態における溶媒の分離。
【請求項３】
以下の連続的ステップを含む、請求項１に記載の方法：
・少なくとも１つの有機、無機又は有機金属の化合物であって、これらの化合物が、水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、化合物、及び少なくとも１つの溶媒を各々が含む、少なくとも２つの溶液の調製；
・溶媒の沸点より上の温度で、又は溶媒の混合物の沸点より上の温度で、３から３００ｂａｒの範囲の圧力の下での、溶液の加熱；
・少なくとも１つの分散装置によって、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で３０から１５０度の範囲の角度の下で、同じ噴霧チャンバーにおける溶液の噴霧；
・気体の形態における溶媒の分離。
【請求項４】
・２から１０個の化合物；又は
・２つの化合物；又は
・１／４、１／３、１／２、１／１、２／１、３／１、４／１の内から選択されるモル比の２つの化合物；又は
・３つの化合物；又は
・Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｘ／Ｙ／Ｚの３つの化合物；又は
・４つの化合物；又は
・Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｗ／Ｘ／Ｙ／Ｚの４つの化合物；又は
・５つの化合物；又は
・Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｖ／Ｗ／Ｘ／Ｙ／Ｚの５つの化合物、
を含む、１つ又は少なくとも１つの溶液の調製を含む、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
共結晶が、
・マイクロメートルのサイズである；又は
・５００μｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する；又は
・１００μｍ未満の少なくとも寸法を有する；又は
・サブマイクロメートルのサイズである；又は
・１００ｎｍと１，０００ｎｍとの間に含まれる少なくとも１つの寸法を有する；又は
・ナノメートルサイズである；又は
・１００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する；又は
・２から１００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５から９０ｎｍの範囲のサイズである；又は
・１０から８０ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５０から３００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５０から２００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５０から１２０ｎｍの範囲のサイズである；又は
・１０から１００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・６０から１００ｎｍの範囲のサイズである；
請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも２つの有機、無機又は有機金属の化合物、及び、化合物の内の１つの、少なくとも２つの溶媒、又は、少なくとも１つの溶媒、及び、少なくとも１つの共溶媒、又は、少なくとも１つの溶媒、及び、少なくとも１つの逆溶媒を含む、１つの又は少なくとも１つの溶液の調製を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
静電分離機、サイクロン、静電装置を含むサイクロンの内から選択される１つ又は複数の装置によって、化合物の共結晶を回収するための最終的なステップを含む、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
連続的又は半連続的である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒の又は溶媒の混合物の沸点が、８０℃未満である、又は６０℃未満である、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
溶液の加熱が、５から１５０ｂａｒの範囲、又は１０から６０ｂａｒの範囲の圧力下で実行される、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶液の加熱が、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノンの内から選択される不活性気体の圧力下で実行される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
溶液の噴霧が、０．００１から２ｂａｒの範囲の圧力で実行される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
分散装置が、中空コーンノズル、中実コーンノズル、フラットジェットノズル、直進ジェットノズル、空気圧噴霧器、及びそれらの関連するものの内から選択される、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
分散装置が、中空コーンノズルである、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、エネルギー化合物、医薬品、植物医薬品、着色化合物、顔料、インク、塗料、金属酸化物の内から選択される、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、アルカン、例えばペンタン（ＢＰ＝３６℃）又はヘキサン（ＢＰ＝６８℃）；アルコール、例えばメタノール（ＢＰ＝６５℃）又はエタノール（ＢＰ＝７８〜７９℃）；チオール、例えばエタン−チオール（ＢＰ＝３５℃）；アルデヒド、例えばエタナール（ＢＰ＝２０℃）又はプロピオンアルデヒド（ＢＰ＝４８℃）；ケトン、例えばアセトン（ＢＰ＝５６℃）；エーテル、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＢＰ＝５５℃）又はテトラヒドロフラン（ＢＰ＝６６℃）；酸エステル、特にギ酸のエステル、例えばギ酸メチル（ＢＰ＝３２℃）、酢酸のエステル、例えば酢酸メチル（ＢＰ＝５７〜５８℃）；アミン、例えばトリメチルアミン（ＢＰ＝２〜３℃）、の内から選択される、請求項１から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
・少なくとも２つの反応器であって、各々が、
−少なくとも１つの溶媒の及び各化合物の溶液の供給；
−３から３００ｂａｒの範囲であり得る少なくとも１つの加圧装置；
−少なくとも１つの加熱装置
を含む、反応器；
・噴霧チャンバーであって、
−３０から１５０度の範囲の角度の下での、及び０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力での、溶液に関する少なくとも１つの分散装置；
−少なくとも１つの溶媒分離装置；
を含む、噴霧チャンバー；
・静電分離機、サイクロン、静電装置を含むサイクロンの内から選択される、化合物のナノ粒子を回収するための１つ又は複数の装置；
を含む、請求項１から１６の何れか一項に記載の方法の適用を可能にする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、エネルギー材料、医薬品、植物医薬品、強誘電材料、非線形応答を備える材料又はバイオ電子材料の分野において共結晶を調製するために、瞬間蒸発又はフラッシュ蒸発によって少なくとも２つの化合物の共結晶を調製するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
共結晶は、分子スケール上で組み立てられた固体である。いくつかのタイプの分子間相互作用は、共結晶の調製を可能にし得る。これらの相互作用は、水素結合、イオン結合、積層型（π積層）の結合又はさらにはファンデルワールス結合であり得る。
【０００３】
共結晶は一般的に、初期化合物よりも熱力学的に安定である。
【０００４】
共結晶は一般的に、個別に用いられる対応化合物と比較して改善した特性を有する。
【０００５】
そのため、医薬若しくは植物医薬物質の、エネルギー材料の、又は強誘電材料の共結晶は、改善された特性を有する。
【０００６】
例えば、医薬又は植物医薬物質の共結晶は一般的に、より良い溶解度を有するので、より良い生物学的利用能を有する。それらはまた、特に湿った条件下で、改善された安定性を有する。
【０００７】
また、エネルギー材料の共結晶は、改善された特性、低下した感度と組み合わされた特により良い反応性、それらの取り扱いの間に必須の特性を有する。
【０００８】
しかしながら、従来技術の共結晶を調製するための方法は、共結晶の使用の発展を強く制限する欠点を有する。
【０００９】
そのため、従来技術の方法は、連続的又は半連続的方法ではなく、バッチ式調製に関する方法又はバッチ法である。従って、従来技術のこれらの方法は、高い収率を可能にしない。
【００１０】
従来技術の４つのタイプの方法は、共結晶を調製する可能性を与える。いくつかの化合物の濃縮溶液の遅い蒸発による結晶化、必要に応じて溶媒の存在下における固体状態における試薬のミリング、電気化学的に誘起された反応、及び純粋な化合物の溶液の溶媒の急速蒸発による制御された動力学を備える結晶化が知られている。
【００１１】
しかしながら、これらの方法は、共結晶の連続的又は半連続的調製を可能にしない。
【００１２】
さらに、既知の方法に従って調製された共結晶は、常に十分な品質を有しているわけではない。
【００１３】
既知の方法に従って調製された共結晶の平均サイズは、常に規則的であるわけではなく、且つ、体系的にマイクロメートル、サブマイクロメートル又はナノメートルであるわけではない。さらに、既知の方法は、高い結晶化速度を達成する可能性を与えない。
【００１４】
さらに、超臨界流体におけるナノ粒子の調製に関するＲＥＳＳ（Ｒａｐｉｄ  Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）技術が知られている。この技術は、減少したスケールでのみ効果的であるので、工業レベルへ移すことはできない。さらに、超臨界流体における調製は、化学量論を制御する可能性を与えない。複合材料のナノ粒子を調製するための方法はまた、特許文献１から知られている。しかしながら、この方法は、共結晶の調製を可能にしない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２０１３／１１７６７１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
従って、従来技術の共結晶を調製するための方法の問題への解決法を提供する共結晶を調製するための方法を有することに関する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
そのため、本発明は、従来技術の方法の問題の全て又は一部への解決法を提供する可能性を与える、瞬間蒸発又はフラッシュ蒸発によって少なくとも２つの化合物の共結晶を調製するための方法を提供する。
【００１８】
本発明は、水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合又はファンデルワールス結合によって結合された少なくとも２つの化合物の共結晶を調製するための方法を提供し、以下の連続的ステップを含む：
・調製
・水素結合を通して、イオン結合によって、積層型（π−π積層）の結合によって、若しくはファンデルワールス結合によって結合され得る、少なくとも２つの有機、無機若しくは有機金属の化合物、及び、少なくとも１つの溶媒、を含む溶液の調製、又は、
・水素結合を通して、イオン結合によって、積層型（π−π積層）の結合によって、若しくはファンデルワールス結合によって結合され得る、少なくとも１つの有機、無機若しくは有機金属の化合物、及び、少なくとも１つの溶媒を各々が含む少なくとも２つの溶液の調製；
・溶媒の沸点よりも上の温度で、又は、溶媒の混合物の沸点よりも上の温度で、３から３００ｂａｒの範囲の圧力下での、溶液の又は複数の溶液の加熱；
・少なくとも１つの分散装置によって、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で３０から１５０度の範囲の角度の下で、噴霧チャンバーにおける溶液の又は複数の溶液の噴霧；
・気体の形態における溶媒の、又は複数の溶媒の分離。
【００１９】
好ましくは、本発明は、以下の連続的ステップを含む方法に関する：
・水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合を通して、若しくはファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも２つの有機、無機又は有機金属の化合物、及び、少なくとも１つの溶媒を含む溶液を調製するステップと；
・溶媒の沸点よりも上の温度で、又は、溶媒の混合物の沸点よりも上の温度で、３から３００ｂａｒの範囲の圧力下で、溶液を加熱するステップと；
・少なくとも１つの分散装置によって、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で３０から１５０度の範囲の角度の下で、噴霧チャンバーにおける溶液の噴霧と；
・気体の形態における溶媒の分離と。
【００２０】
また、好ましくは、本発明は、以下の連続的ステップを含む方法に関する：
・水素結合、イオン結合を通して、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも１つの有機、無機又は有機金属の化合物、及び、少なくとも１つの溶媒を各々が含む少なくとも２つの溶液を調製するステップと；
・溶媒の沸点よりも上の温度で、又は溶媒の混合物の沸点よりも上の温度で、３から３００ｂａｒの範囲の圧力下で、溶液を加熱するステップと；
・少なくとも１つの分散装置によって、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で３０から１５０度の範囲の角度の下で、同じ噴霧チャンバーにおける溶液の噴霧と；
・気体の形態における溶媒の分離と。
【００２１】
本発明による方法は有利には、連続的又は半連続的方法において適用される。好ましくは、それは連続的に適用される。
【００２２】
有利には、本発明による方法は、以下を含む１つの又は少なくとも１つの溶液の調製を含む
・２から１０個の化合物；又は
・２つの化合物；又は
・１／４、１／３、１／２、１／１、２／１、３／１、４／１の内から選択されるモル比の２つの化合物；又は
・３つの化合物；又は
・Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｘ／Ｙ／Ｚの３つの化合物；又は
・４つの化合物；又は
・Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｗ／Ｘ／Ｙ／Ｚの４つの化合物；又は
・５つの化合物；又は
・Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｖ／Ｗ／Ｘ／Ｙ／Ｚの５つの化合物。
【００２３】
好ましくは、本発明による方法は、２つ、３つ又は４つの化合物を含む１つの又は少なくとも１つの溶液の調製を含む。
【００２４】
また好ましくは、本発明による方法は、水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合を通して又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも１つの有機、無機又は有機金属の化合物（これらの化合物は同じである又は異なるかのいずれかである）、及び、少なくとも１つの溶媒を各々が含む少なくとも２つの溶液の調製を含む。これらの溶液は、各々が独立して、これらの化合物の内のいくつかを含み得る。
【００２５】
本発明による方法は、エネルギー化合物、医薬品、植物医薬品、着色化合物、顔料、インク、塗料、金属酸化物の内から選択される化合物の共結晶の調製に関して特に有利である。
【００２６】
好ましくは、本発明による方法は、エネルギー化合物、医薬品、植物医薬品の内から選択される化合物の共結晶の調製に関して適用される。
【００２７】
また有利には、本発明による方法は、共結晶を調製する可能性を与え、そのサイズはマイクロメートルである、又は５００μｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する、好ましくは１００μｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する。
【００２８】
また有利には、本発明による方法は、共結晶を調製する可能性を与え、そのサイズはサブマイクロメートルである、又は１００と１，０００ｎｍとの間に含まれる少なくとも１つの寸法を有する。
【００２９】
好ましくは、本発明による方法は、共結晶を調製する可能性を与え、そのサイズはナノメートルであり、１００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する。
【００３０】
より好ましくは、本発明によって調製された共結晶は、２から１００ｎｍの範囲；又は５から９０ｎｍの範囲；又は１０から８０ｎｍの範囲；又は５０から３００ｎｍの範囲；又は５０から２００ｎｍの範囲；又は５０から１２０ｎｍの範囲；又は１０から１００ｎｍの範囲；又は６０から１００ｎｍの範囲のサイズを有する。
【００３１】
有利には、本発明による方法は、少なくとも２つの有機、無機又は有機金属化合物及び少なくとも２つの溶媒を含む１つ又は少なくとも１つの溶液の調製を含む。
【００３２】
また有利には、本発明による方法は、化合物の内の１つの、少なくとも１つの溶媒、及び化合物の内の１つの、少なくとも１つの共溶媒を含む１つの又は少なくとも１つの溶液の調製を含む。
【００３３】
また有利には、本発明による方法は、化合物の内の１つの、少なくとも１つの溶媒、及び化合物の内の１つの、少なくとも１つの逆溶媒を含む１つの又は少なくとも１つの溶液の調製を含む。
【００３４】
好ましくは、適用された溶媒は、８０℃未満又は６０℃未満の沸点を有する。溶媒として、言及は、アルカン、例えばペンタン（ＰＥ＝３６℃）又はヘキサン（ＰＥ＝６８℃）；アルコール、例えばメタノール（ＰＥ＝６５℃）又はエタノール（ＰＥ＝７８〜７９℃）；チオール、例えばエタン−チオール（ＰＥ＝３５℃）；アルデヒド、例えばエタナール（ＰＥ＝２０℃）又はプロピオンアルデヒド（ＰＥ＝４８℃）；ケトン、例えばアセトン（ＰＥ＝５６℃）；エーテル、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＰＥ＝５５℃）又はテトラヒドロフラン（ＰＥ＝６６℃）；酸エステル、特にギ酸のエステル、例えばギ酸メチル（ＰＥ＝３２℃）、酢酸のエステル、例えば酢酸メチル（ＰＥ＝５７〜５８℃）；アミン、例えばトリメチルアミン（ＰＥ＝２〜３℃）で為され得る。
【００３５】
好ましくは、本発明による方法は、化合物の共結晶を回収するための最終ステップを含む。
【００３６】
より好ましくは、化合物の共結晶の回収は、静電分離機、サイクロン、静電装置を含むサイクロンの内から選択される１つ又はいくつかの装置によって達成される。
【００３７】
本発明による方法を提供するための条件は、特に共結晶化されることになる化合物に応じて、或いは、用いられる溶媒に応じて、かなり幅広く変わり得る。
【００３８】
有利には、溶液の加熱は、５から１５０ｂａｒの範囲、又は１０から６０ｂａｒの範囲の圧力の下で実行される。いくつかの溶液の適用の間、各溶液のそれぞれの加熱は、各溶液に関して同じであり得る又は異なり得る、５から１５０ｂａｒの範囲又は１０から６０ｂａｒの範囲の圧力の下で実行され得る。
【００３９】
また有利には、溶液の加熱は、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノンの内から選択される不活性気体の圧力下で実行される。
【００４０】
溶液の噴霧の間、圧力は好ましくは、０．００１と２ｂａｒとの間に含まれる。
【００４１】
溶液の噴霧の間に適用される分散装置は有利には、中空コーンノズル、中実コーンノズル、フラットジェットノズル、直進ジェットノズル、空気圧噴霧器及びそれらの関連するものの内から選択される。中空コーンノズルが特に有利である。
【００４２】
一般的に、噴霧は、かなり幅広く変わり得る角度の下で実行され得る。そのため、噴霧角度は１８０度に近い、例えば１７０度又はさらには１５０度又は１２０度であり得る。言及がまた、６０から８０度の範囲の噴霧角度の範囲に為され得る。
【００４３】
これらの条件はまた、少なくとも２つの溶液の噴霧の間で適用する。
【００４４】
本発明はまた、それが少なくとも２つの溶液を適用するときに、本方法の適用を可能にする装置に関する。そのため、本発明は、以下を含む、水素結合、イオン結合を通して、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、少なくとも２つの化合物のナノ粒子の結晶化に関する装置を提供する。
・各々が、
−少なくとも１つの溶媒の、及び各化合物の溶液の供給；
−３から３００ｂａｒの範囲であり得る少なくとも１つの加圧装置；
−少なくとも１つの加熱装置；
を含む少なくとも２つの反応器と、
・噴霧チャンバーであって、
−３０から１５０度の範囲の角度の下で、且つ０．０００１から２ｂａｒの範囲の圧力で、溶液を分散させるための少なくとも１つの装置；
−溶媒を分離するための少なくとも１つの装置
を含む、噴霧チャンバーと、
・静電分離機、サイクロン、静電装置を含むサイクロンの内から選択される、化合物のナノ粒子を回収するための１つ又は複数の装置と。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明による装置の実施形態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明による装置の実施形態は、図１によって示される。装置は、４つの主要部分で構成される：結晶化されることになる物質を含む流体を強い圧力下で保管するための２つのタンクのセット（１及び１’）、２つの一体型の加熱されたノズル（３）を含む噴霧チャンバー、平行に搭載され且つ半連続的製造を可能にする２つの軸サイクロン（５）、真空ポンプ（６）。
【００４７】
溶質を備える溶媒を含む５Ｌのタンク（１及び１’）において、過度の圧力の圧縮窒素が適用される。第１の段階では、この過度の圧力は、酸素を置換する可能性を与え、溶媒の蒸発を防止する。このシステムにおける体積流量は、過度の圧力の圧縮窒素によって誘起される。
【００４８】
１５μｍのフィルター（２及び２’）は、全ての可溶性不純物を初期溶液内にはじく。
【００４９】
各々が電気加熱システムを備える２つの中空コーンノズル（３）は、噴霧チャンバーにおいて並んで設置される。圧力、温度及び粒子の粒径パラメーターは制御される。接続のタイプは、ノズルの速い変更を可能にする。電気加熱の温度は、ユーザーによって選択され、且つ自動的に調節される。ノズルは、それらのジェットが互いに貫通するように、互いに相対的に配向される。
【００５０】
溶媒のタンク又はパン（４）は、タンク（１）と同じ溶媒によって満たされ、使用後に導管及びノズルをすすぐために用いられる。また、溶媒のタンク又はパン（４’）は、タンク（１’）と同じ溶媒によって満たされる。
【００５１】
軸サイクロン（５）は、平行に設置される。動作の間、１つのサイクロンのみが動作している；第２のサイクロンは、待機状況である。遠心力によって、固体粒子は、サイクロン内部に堆積され、気体成分はディップチューブを通ってサイクロンを離れる。サイクロンを空にするために、第２のサイクロンへ向かってつながる回路が最初に開けられ、その後、第１のサイクロンへつながる第１の回路を閉じる。
【００５２】
真空ポンプ（６）は、設備における永続的な流れを確保し、システムの溶媒蒸気の抽出を可能にする。
【００５３】
本発明の異なる態様は、以下の実施例によって示される。
【００５４】
実施例１：溶液からの共結晶の調製
本発明による共結晶は、カフェイン、及び、シュウ酸又はグルタル酸から調製された。本発明による他の共結晶は、２，４，６，８，１０，１２−ヘキサニトロ−２，４，６，８，１０，１２−ヘキサアザイソ−ウルチタン（ＣＬ−２０）から、及び、２，４，６−トリニトロトルエン（ＴＮＴ）又は１，３，５，７−テトラニトロ−１，３，５，７−テトラザシクロオクタン（ＨＭＸ）から調製された。
【００５５】
比較例は、２，４，６−トリニトロトルエン（ＴＮＴ）から、及び１，３，５，７−テトラニトロ−１，３，５，７−テトラザシクロオクタン（ＨＭＸ）から調製された。
【００５６】
共結晶は、過熱され圧縮される、共結晶化されることになる化合物の溶液の瞬間蒸発に関する方法によって国際公開第２０１３／１１７６７１号において記載される装置によって連続的方法において調製された。本方法の間、溶液は、中空コーンノズルによる噴霧時に圧力における非常に強い降下を受ける。
【００５７】
共結晶化されることになる化合物は、沸点が一般的に６０℃未満である溶媒において溶解する。化合物及び溶媒並びに適用される反応パラメーターは、表１に示される。
【００５８】
溶液は圧縮され（４０から６０ｂａｒ）、その後、過熱された中空コーンノズルによって噴霧チャンバーにおいて噴霧される。
【００５９】
噴霧チャンバーにおける圧力（５ｍｂａｒ）は、真空ポンプ（３５ｍ３／ｈ）によって得られる。
【００６０】
突然の圧力降下は、過熱された溶液を不安定にさせる熱力学的平衡の変位を引き起こす。溶媒は瞬時に蒸発して、共結晶が形成する。
【００６１】
圧力における強い降下は、形成される共結晶を保護する可能性を与える約２００℃へ低下される温度の強い降下によって達成される。
【００６２】
形成される共結晶の連続的分離は、平行に搭載された軸サイクロンによって達成される。
【００６３】
【表１】
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【００６４】
生成物は、形成された共結晶を変更させないために、室温で且つ大気圧でＡＦＭ顕微鏡（原子間力顕微鏡）によって特徴づけられた。
【００６５】
粒子の平均粒子サイズ分布が評価された。カフェイン／グルタル酸共結晶（１／１）の平均サイズは１１１ｎｍである。ＨＭＸ／ＣＬ２０共結晶（１／２）の平均サイズは５９ｎｍである。
【００６６】
Ｘ線回折スペクトルは、共結晶を特徴づけるために達成された。
【００６７】
得られたスペクトルは、用いられた初期生成物のスペクトルと比較された。共結晶のスペクトルは、形成された共結晶に関する初期生成物のスペクトルとは異なる。それらは、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ構造データバンクのスペクトルに、又は文献において利用可能なスペクトルに対応する。
【００６８】
ＴＮＴ／ＨＭＸ複合物（１／１及び１／２）に関して、Ｘ線回折スペクトルは常に、単独のＴＮＴの特性線、及びＨＭＸの特定の線を有する。ＨＭＸの特定の線の欠如は、ＨＭＸがアモルファス形態において存在することを示す。従って、ＴＮＴ／ＨＭＸ複合物（１／１及び１／２）はＴＮＴ結晶の、及びアモルファスＨＭＸの混合物である。
【００６９】
共結晶の熱特性は、示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）によって調査された。
【００７０】
ＴＮＴ／ＣＬ２０共結晶（１／１）の加熱（５℃／分）は、８０℃での純粋なＴＮＴの特徴的な融解シグナルの欠如を示し、ＴＮＴはＣＬ２０を備える共結晶の格子内である。ＴＮＴ／ＣＬ２０共結晶（１／１）に関して測定された特徴的な融解温度は１３５℃である。
【００７１】
ＤＳＣ分析の第１の段階の後、温度は低下され、その後、再び増加される。第２の加熱の間、ＴＮＴの熱的なシグナルは再び８０℃で存在し、純粋なＴＮＴの結晶化が後に続く第１の加熱の間に加熱の作用下での共結晶の解離を確認する。
【００７２】
カフェイン／シュウ酸共結晶（２／１）の加熱は、純粋なカフェイン及びシュウ酸、両方の化合物の沸点の中間である１９９℃での熱的シグナルの存在を示す。
【００７３】
加熱の継続は、共結晶の解離につながる。次に、第２の加熱がその後に続く冷却は、純粋なカフェインの熱的シグナルの存在を示す。
【００７４】
比較例のＴＮＴ／ＨＭＸ複合物（１／１及び１／２）に関して、ＴＮＴの熱的シグナルは、第１の加熱ですぐに存在する。次に、このシグナルは、第２の加熱の間に変更されない。従って、ＴＮＴ／ＨＭＸ複合物（１／１及び１／２）は、ＴＮＴ及びＨＭＸ粒子の単純な物理的混合物である。ＴＮＴ及びＨＭＸ分子は、共結晶を与える分子間結合を形成できない。
【００７５】
実施例２：２つの溶液から共結晶を調製
本発明による共結晶は、図１の装置によってＨＭＸ及びＣＬ２０から連続的に調製された。
【００７６】
２５０ｍｌのアセトン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）  ＨＰＬＣ  品質≧９９．９％）において、事前に乾燥された５ｇのＣＬ２０が溶解される。さらに、２５０ｍｌのアセトン（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ製ＣＨＲＯＭＡＳＯＬＶ（登録商標）  ＨＰＬＣ  品質≧９９．９％）において、事前に乾燥された１．３５ｇのＨＭＸが、溶解される。
【００７７】
各溶液は、攪拌され、その後、１０秒間超音波で超音波処理される。次に、各溶液は、１Ｌのタンクに注がれる：タンク１におけるＣＬ２０を備えるアセトン溶液、及びタンク１’におけるＨＭＸを備えるアセトン溶液。各タンク１及び１’へ、番号２及び２’によって示される、テクニカルアセトンのタンクが平行に接続される。全てのタンクは閉じられ、加圧窒素を注入することによって４０ｂａｒで加圧される。圧力は、ノズルの前で測定され、反応に沿って全て制御される。
【００７８】
真空は、ポンプを開始することによってシステム全体において適用される。一旦、真空が約０．１ｍｂａｒで安定すると、２つのサイクロンの内の１つが、システムから隔離される。
【００７９】
タンク２及び２’を接続するバルブが開かれ、加熱システムが開始され、ノズルに関して１７０℃へ、サイクロンに関して８０℃へ調節される。一旦、温度が安定すると、用いられるサイクロンは隔離され、他の隔離されたサイクロンが開かれる。その後、タンク１及び１’の溶液が噴霧される。
【００８０】
２０分後、サイクロンは再び入れ替えられ（ｒｅｖｅｒｓｅｄ）、その後、ノズルを供給するバルブは、テクニカルアセトンのタンク２及び２’上へ切り替えられる。加熱システムはその後停止される。
【００８１】
冷却の間、共結晶ＣＬ２０−ＨＭＸは、溶液１及び１’が噴霧されたときに用いられていたサイクロンにおいて回収される。一旦、温度が５０℃より下になると、テクニカルアセトンの流入が切断され、真空ポンプは、圧力が再び上昇することを可能にした後で停止される。その結果、いくらかのＣＬ２０−ＨＭＸ  ２：１共結晶が、複数のノズルによるフラッシュ蒸発又は瞬間蒸発によって溶液において２．６７重量％でインサイチュにて形成される。
【００８２】
生成物は、形成された共結晶を変更しないために、室温で且つ大気圧でＡＦＭ顕微鏡（原子間力顕微鏡）によって特徴づけられた。
【００８３】
粒子の平均粒子サイズ分布が評価された。ＣＬ２０−ＨＭＸ（２／１）共結晶の平均サイズは６０ｎｍである。Ｘ線回折スペクトルは、共結晶を特徴づけるために作成された。得られたスペクトルは、用いられた初期生成物のスペクトルと、及び、実施例１において得られる共結晶のものと、比較された。スペクトルは、文献と比較されようと、又は、実施例１において得られるＣＬ２０−ＨＭＸ（２／１）共結晶と比較されようと、ＣＬ２０−ＨＭＸ（２／１）共結晶の特性線を全て有する。スペクトルはまた、ＣＬ２０のベータ相の特性線を有する。
【図１】
2020108890.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月24日(2020.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合、又はファンデルワールス結合を通して結合される少なくとも２つの化合物の共結晶をフラッシュ蒸発によって調製するための方法であって、以下の連続的ステップを含む方法：
・少なくとも１つの有機、無機又は有機金属の化合物であって、これらの化合物が、水素結合、イオン結合、積層型（π−π積層）の結合を通して、又はファンデルワールス結合を通して結合され得る、化合物、及び少なくとも１つの溶媒を各々が含む、少なくとも２つの溶液の調製；
・溶媒の沸点より上の温度で、又は溶媒の混合物の沸点より上の温度で、３から３００ｂａｒの範囲の圧力の下での、溶液の加熱；
・真空ポンプによって得られる減圧下で、同じ噴霧チャンバーにおける少なくとも１つの分散装置によって、且つ３０から１５０度の範囲の角度の下で各溶液の噴霧；
・気体の形態における溶媒の分離。
【請求項２】
前記少なくとも２つの溶液が少なくとも２つの反応器において加熱され、前記反応器の各々が、溶液の供給、３から３００ｂａｒの範囲であり得る少なくとも１つの加圧装置、及び少なくとも１つの加熱装置を含み、前記少なくとも２つの溶液が前記噴霧チャンバーにおいて噴霧される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記分散装置は、それらのジェットが互いに貫通するように、互いに相対的に配向される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
・２から１０個の化合物；又は
・２つの化合物；又は
・１／４、１／３、１／２、１／１、２／１、３／１、４／１の内から選択されるモル比の２つの化合物；又は
・３つの化合物；又は
・Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｘ／Ｙ／Ｚの３つの化合物；又は
・４つの化合物；又は
・Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｗ／Ｘ／Ｙ／Ｚの４つの化合物；又は
・５つの化合物；又は
・Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺが、同じである若しくは異なるかのいずれかであり、１、２、３若しくは４を表す、モル比Ｖ／Ｗ／Ｘ／Ｙ／Ｚの５つの化合物、
を含む、少なくとも２つの溶液の調製を含む、請求項１から３の何れか一項に記載の方法。
【請求項５】
共結晶が、
・マイクロメートルのサイズである；又は
・５００μｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する；又は
・１００μｍ未満の少なくとも寸法を有する；又は
・サブマイクロメートルのサイズである；又は
・１００ｎｍと１，０００ｎｍとの間に含まれる少なくとも１つの寸法を有する；又は
・ナノメートルサイズである；又は
・１００ｎｍ未満の少なくとも１つの寸法を有する；又は
・２から１００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５から９０ｎｍの範囲のサイズである；又は
・１０から８０ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５０から３００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５０から２００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・５０から１２０ｎｍの範囲のサイズである；又は
・１０から１００ｎｍの範囲のサイズである；又は
・６０から１００ｎｍの範囲のサイズである；
請求項１から４の何れか一項に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも２つの有機、無機又は有機金属の化合物、及び、化合物の内の１つの、少なくとも２つの溶媒、又は、少なくとも１つの溶媒、及び、少なくとも１つの共溶媒、又は、少なくとも１つの溶媒、及び、少なくとも１つの逆溶媒を含む、少なくとも２つの溶液の調製を含む、請求項１から５の何れか一項に記載の方法。
【請求項７】
静電分離機、サイクロン、静電装置を含むサイクロンの内から選択される１つ又は複数の装置によって、化合物の共結晶を回収するための最終的なステップを含む、請求項１から６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
連続的又は半連続的である、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
溶媒の又は溶媒の混合物の沸点が、８０℃未満である、又は６０℃未満である、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
溶液の加熱が、５から１５０ｂａｒの範囲、又は１０から６０ｂａｒの範囲の圧力下で実行される、請求項１から８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１１】
溶液の加熱が、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン、キセノンの内から選択される不活性気体の圧力下で実行される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１２】
溶液の噴霧が、０．００１から２ｂａｒの範囲の圧力で実行される、請求項１から１０の何れか一項に記載の方法。
【請求項１３】
分散装置が、中空コーンノズル、中実コーンノズル、フラットジェットノズル、直進ジェットノズル、空気圧噴霧器、及びそれらの関連するものの内から選択される、請求項１から１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
分散装置が、中空コーンノズルである、請求項１から１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、エネルギー化合物、医薬品、植物医薬品、着色化合物、顔料、インク、塗料、金属酸化物の内から選択される、請求項１から１４の何れか一項に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒が、アルカン；アルコール；チオール；アルデヒド；ケトン；エーテル；酸エステル；アミンの内から選択される、請求項１から１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶液が２つのタンクのセットに保管され、タンクの各々が強い圧力下で溶液を保管し、前記溶液が、２つの一体型の加熱されたノズルを含む噴霧チャンバーにおいて噴霧され、共結晶が、平行に搭載され且つ半連続的製造を可能にする２つの軸サイクロンにおいて回収され、真空ポンプが、設備における永続的な流れを確保し、溶媒蒸気の抽出を可能にする、請求項１から１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
・少なくとも２つの反応器であって、各々が、
−少なくとも１つの溶媒の及び各化合物の溶液の供給；
−３から３００ｂａｒの範囲であり得る少なくとも１つの加圧装置；
−少なくとも１つの加熱装置
を含む、反応器；
・噴霧チャンバーであって、
−３０から１５０度の範囲の角度の下での、及び真空ポンプによって得られる減圧下での、各溶液に関する少なくとも１つの分散装置；
−少なくとも１つの溶媒分離装置；
を含む、噴霧チャンバー；
・静電分離機、サイクロン、静電装置を含むサイクロンの内から選択される、化合物の共結晶を回収するための１つ又は複数の装置；
を含む、請求項１から１７の何れか一項に記載の方法の適用を可能にする装置。
【請求項１９】
前記装置が、結晶化されることになる物質を含む流体を強い圧力下で保管するための２つのタンクのセット、２つの一体型の加熱されたノズルを含む噴霧チャンバー、平行に搭載され且つ半連続的製造を可能にする２つの軸サイクロン、真空ポンプを含む、請求項１８に記載の装置。
【請求項２０】
前記真空ポンプが、設備における永続的な流れを確保し、システムの溶媒蒸気の抽出を可能にする、請求項１９に記載の装置。
【外国語明細書】
2020108890000001.pdf