(57)【要約】【解決手段】  以下の式（１）で表されるプロリン誘導体若しくはその鏡像体であるプロリン誘導体又はその塩である、有機分子触媒を提供する。（Ｒ1は、第１のフルオラス基又は炭化水素基を有する第１の置換基を表し、Ｒ2は、第２のフルオラス基を有する第２の置換基を表す。）【化３０】2020131172.tif 000032【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（１）で表されるプロリン誘導体若しくはその鏡像体であるプロリン誘導体又はその塩である、有機分子触媒。
【化２９】
2020131172.tif 000031
（Ｒ1は、第１のフルオラス基又は炭化水素基を有する第１の置換基を表し、Ｒ2は、第２のフルオラス基を有する第２の置換基を表す。）
【請求項２】
前記第１のフルオラス基は、炭素数が４〜１６のポリフルオロオロアルキル基である、請求項１に記載の有機分子触媒。
【請求項３】
前記ポリフルオロアルキル基は、パーフルオロアルキル基である、請求項２に記載の有機分子触媒。
【請求項４】
前記第１の置換基は、アルキレン基を介して、ピロリジン骨格の４位に導入される前記第１のフルオラス基又は炭化水素基を備えている、請求項１〜３のいずれかに記載の有機分子触媒。
【請求項５】
前記第２のフルオラス基は、炭素数１〜４のポリフルオロアルキル基である、請求項１〜４のいずれかに記載の有機分子触媒。
【請求項６】
前記ポリフルオロアルキル基は、パーフルオロアルキル基である、請求項５に記載の有機分子触媒。
【請求項７】
前記第２の置換基は、ピロリジン骨格の２位の炭素原子に結合するカルボニル炭素に結合する窒素原子を含むスルホンアミド部分を介して前記第２のフルオラス基を備える、請求項１〜６のいずれかに記載の有機分子触媒。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の有機分子触媒を用いて、α水素を有するカルボニル化合物とケトン又はアルデヒドとのアルドール反応を行ってβ−ヒドロキシ化合物を合成する工程を備える、β−ヒドロキシ化合物製造方法。
【請求項９】
前記α水素を有するカルボニル化合物は、ニトロ基を有する、請求項７又は８に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書は、プロリンを利用した高立体選択的不斉アルドール反応のための有機分子触媒及びその利用に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然プロリンを触媒として用いた分子間不斉アルドール反応が報告されて以来（非特許文献１）、プロリンを用いた触媒は、天然に豊富に存在するアミノ酸由来の不斉原を用いた触媒として注目され、その後、様々な有機分子触媒が開発されてきている。
【０００３】
例えば、プロリンの４位を嵩高くしたり、２位のカルボキシ基をスルホンアミド基に変換することで、高エナンチオ面選択性が得られることが報告されている（非特許文献２，３）。また、プロリンの４位に酸素を介してペルフルオロアルキル基を導入したプロリン触媒による不斉アルドール反応も報告されている（非特許文献４）。また、プロリン触媒の２位をジトリフルオロメチルベンゼンスルホンアミド型としたプロリン触媒も報告されている（非特許文献５）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, J. Am. Chem. Soc.2000, 122, 2395-2396.
【非特許文献２】Y. Hayashi, T. Sumiya, J. Takahashi, H. Gotoh, T. Urushima, M. Shoji, Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 958-961.
【非特許文献３】A. Berkessel, B. Koch, J. Lex, Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1141-1146.
【非特許文献４】F. Fache, O. Piva, Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 139-143.
【非特許文献５】M. Kinsella, P. G. Duggan, C. M. Lennon, Tetrahedron: Asymmetry 2011, 22, 1423-1433.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、既に報告されているいずれのプロリン触媒も、アルドール反応におけるエナンチオ面選択性は未だ十分ではなかった。
【０００６】
本明細書は、アルドール反応において高いエナンチオ面選択性を達成できるプロリン触媒及びその利用を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、プロリンのピロリジン骨格の４位にフルオラスタグを導入するとともに、２位にもフルオラスタグを導入したところ、不斉アルドール反応において高エナンチオ面選択性を達成できるという知見を得た。本明細書は、当該知見に基づき以下の手段を提供する。
【０００８】
［１］以下の式（１）で表されるプロリン誘導体若しくはその鏡像体であるプロリン誘導体又はその塩である、有機分子触媒。
【化１】
2020131172.tif 000002
（Ｒ1は、第１のフルオラス基又は炭化水素基を有する第１の置換基を表し、Ｒ2は、第２のフルオラス基を有する第２の置換基を表す。）
［２］前記第１のフルオラス基は、炭素数が４〜１６のポリフルオロオロアルキル基である、［１］に記載の有機分子触媒。
［３］前記ポリフルオロアルキル基は、パーフルオロアルキル基である、［２］に記載の有機分子触媒。
［４］前記第１の置換基は、アルキレン基を介して、ピロリジン骨格の４位に導入される前記第１のフルオラス基又は炭化水素基を備えている、［１］〜［３］のいずれかに記載の有機分子触媒。
［５］前記第２のフルオラス基は、炭素数１〜４のポリフルオロアルキル基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の有機分子触媒。
［６］前記ポリフルオロアルキル基は、パーフルオロアルキル基である、［５］に記載の有機分子触媒。
［７］前記第２の置換基は、ピロリジン骨格の２位の炭素原子に結合するカルボニル炭素に結合する窒素原子を含むスルホンアミド部分を介して前記第２のフルオラス基を備える、［１］〜［６］のいずれかに記載の有機分子触媒。
［８］［１］〜［７］のいずれかに記載の有機分子触媒を用いて、α水素を有するカルボニル化合物とケトン又はアルデヒドとのアルドール反応を行ってβ−ヒドロキシ化合物を合成する工程を備える、β−ヒドロキシ化合物製造方法。
［９］前記α水素を有するカルボニル化合物は、ニトロ基を有する、［７］又は［８］に記載の製造方法。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本明細書の開示は、プロリンを利用した高立体選択的不斉アルドール反応のための有機分子触媒及びその利用に関する。本発明者らは、プロリンから誘導されるフルオラス有機分子触媒によって、従来にないほど不斉アルドール反応において高エナンチオ選択性を達成できることを見出した。従来、４位のみ又は２位のみにフルオラスタグを導入した触媒及び当該触媒によるアルドール反応は開示されていたが、いずれも、優れた反応生成物の立体選択性、具体的には、エナンチオ面選択性を達成することはできていなかった。本発明者らは、これら双方にフルオラスタグを導入することで、意外にも、高エナンチオ面選択性が得られることを見出した。
【００１０】
また、本発明者らは、これらのフルオラスタグのハロゲン含有量を設計すること（例えば、ハロゲン含有量を４０％以上６０％以下程度とする。）で、リサイクルも容易な固相−液相間移動型有機分子触媒が得られることも併せて見出した。以下、有機分子触媒と当該触媒を用いたアルドール反応について説明する。
【００１１】
[有機分子触媒]
本明細書において開示する有機分子触媒（以下、単に、本触媒という。）は、以下の式（１）で表されるプロリン誘導体若しくはその鏡像体であるプロリン誘導体又はその塩である。
【００１２】
【化２】
2020131172.tif 000003
【００１３】
すなわち、本触媒は、ピロリジン骨格の４位に第１のフルオラス基また例えば炭化水素基を含む第１の置換基「Ｒ１」を備え、同２位に第２のフルオラス基を備える第２の置換基「Ｒ２」を備える光学活性なプロリン誘導体又はその塩である。本触媒は、これら２つのフルオラス基（フルオラスタグ）を用いる。例えば、式（１）で示されるプロリン誘導体は、いわゆるプロリンのＬ体の誘導体といえ、その鏡像体はプロリンのＤ体の誘導体といえる。なお、本触媒は、プロリン誘導体であるが、プロリンから合成されるものに限定される趣旨ではない。
【００１４】
第１の置換基は、ピロリジン骨格の４位の炭素原子に導入されている。第１の置換基は、第１のフルオラス基又は炭化水素基を備えることができる。
【００１５】
第１のフルオラス基は、例えば、直鎖状又は分岐状のポリフルオロアルキル基が挙げられる。直鎖状又は分岐状のポリフルオロアルキル基としては、同様のパーフルオロアルキル基が挙げられる。こうしたポリフルオロアルキル基としては、特に限定するものではないが、直鎖状である。また、ポリフルオロアルキル基は、例えば、炭素原子数が３〜１２個、また例えば、４〜１０個、また例えば、６〜１０個のポリフルオロアルキル基であることが好ましい。炭素原子数等の選択については、例えば、フッ素含有量に基づいて選択することができる。フルオラス含有量が、アルドール反応における高エナンチオ面選択性に影響することがわかっている。また、フルオラス含有量によって、本触媒のリサイクル性にも影響する。例えば、フッ素含有量としては４０％以上６０％以下程度のミディアムフルオラス含有量のフルオラス基であることが好ましい。
【００１６】
炭化水素基は、例えば、直鎖状又は分岐状の炭化水素基であって、アルキル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。こうした炭化水素基としては、特に限定するものではないが、直鎖状である。また、炭化水素基は、例えば、炭素原子数が４〜18個であり、また例えば、４〜１６個であり、また例えば、６〜１４個であり、また例えば、６〜１２個である。炭素原子数等の選択については、特に限定するものではないが、嵩高さが高エナンチオ面選択性に影響することがわかっているので適宜選択して用いることができる。
【００１７】
第１のフルオラス基は、ピロリジン骨格の４位の炭素原子に対して直接導入されていてもよいが、連結基を介して導入されていてもよい。連結基としては、例えば、アルキレン基、アミノアルキレン基、ベンジル基など、プロリン不斉触媒に用いられる公知の連結基を適宜用いることができる。連結基は、特に限定するものではないが、例えば、炭素原子数が２〜６個、また例えば、同２〜４個の程度のアルキレン基を連結基とすることができる。なお、第１のフルオラス基が、パーフルオロアルキル基でないポリフルオロアルキル基の場合には、連結基部分は、完全にフルオロ化されていないアルキレン基を連結基に含めるものとする。なお、炭化水素基の場合には、連結基の一部か炭化水素基の一部かを構造からは判断できない場合もある。かかる場合においては、炭化水素基の一部に含めるものとする。
【００１８】
こうした第１のフルオラス基としては、例えば、Ｃ4Ｆ9基、Ｃ5Ｆ11基、Ｃ6Ｆ13基、Ｃ7Ｆ15基、Ｃ8Ｆ17基、Ｃ9Ｆ19基、Ｃ10Ｆ21基、Ｃ11Ｆ23基、Ｃ12Ｆ25基等が挙げられる。また、炭化水素基としては、Ｃ6Ｈ13基、Ｃ7Ｈ15基、Ｃ8Ｈ17基、Ｃ9Ｈ19基、Ｃ10Ｈ21基、Ｃ11Ｈ23基、Ｃ12Ｈ25、Ｃ13Ｈ27基、Ｃ14Ｈ29基、Ｃ15Ｈ31基等が挙げられる。
【００１９】
第２の置換基は、ピロリジン骨格の２位の炭素原子に導入されている。第２の置換基が備える第２のフルオラス基は、例えば、直鎖状又は分岐状のポリフルオロアルキル基が挙げられる。直鎖状又は分岐状のポリフルオロアルキル基としては、同様のパーフルオロアルキル基が挙げられる。こうしたポリフルオロアルキル基及びポリフルオロアルキレン基としては、特に限定するものではないが、直鎖状である。また、ポリフルオロアルキル基は、炭素原子数が１〜６個程度、また例えば、炭素原子数が１〜４個、また例えば、同１〜３個，また例えば、同１〜２個のポリフルオロアルキル基、また例えば、トリフルオロメチル基である。
【００２０】
第２のフルオラス基は、１個又は２個以上を備えることができる。例えば、ベンゼン環を含むアリール基やアラルキル基の水素原子を置換するように備えられていてもよい。アリール基に対する第２のフルオラス基の導入部位は、アリール基のピロリジン骨格側への連結部位に対して、ｏ−位、ｍ−位及びｐ−位のいずれかであってもよいし２以上であってもよい。
【００２１】
第２の置換基の導入形態は特に限定するものではない。直接導入されていてもよいし、連結基を介して導入されていてもよい。連結基としては、例えば、アルキレン基、アミノアルキレン基、ベンジル基など、プロリン不斉触媒に用いられる公知の連結基を適宜用いることができる。例えば、第２のフルオラス基及び第２のフルオラス基を有するアリール基やアラルキル基は、ピロリジン骨格の２位の炭素原子に直接導入されていてもよいが、ピロリジン骨格の２位の炭素原子に連結されるカルボニル基スルホンアミド部分（−ＮＨＳＯ2−）を介して導入されていてもよい。
【００２２】
こうした、第２のフルオラス基としては、例えば、以下の形態が挙げられる。なお、以下の形態では、ピロリジン骨格の２位のカルボニル基炭素原子に、スルホンアミド部分を連結基として導入した形態で例示する。
【００２３】
【化３】
2020131172.tif 000004
【００２４】
本触媒は、プロリン誘導体内に、ピロリジン骨格におけるＮＨなどの塩形成可能部位を備えるため、例えば、酸と塩を形成することができる。酸としては、特に限定するものではないが、例えば、カルボン酸誘導体、硫酸又はスルホン酸誘導体、リン酸誘導体、塩酸等が挙げられる。
【００２５】
[有機分子触媒の製造方法]
本触媒の製造方法は、特に限定するものではないが、公知の方法によって製造することができる。例えば、４位に水酸基を備えるのヒドロキシプロリンのＮＨの水素原子をベンジルオキシカルボニル基などで保護しておいた上で、４位に第１のフルオラス基又は炭化水素基を導入する。その後、この反応生成物のピロリジン骨格の２位のカルボニル基炭素に、第２のフルオラス基を備えるビストリフルオロメチルベンゼンスルホンアミドを導入するようにする。
【００２６】
[有機分子触媒を用いたアルドール反応によるβ−ヒドロキシ化合物の合成する工程を備える、β−ヒドロキシ化合物の製造方法]
本明細書に開示されるβ−ヒドロキシ化合物の製造方法は、本触媒を用いて、α水素を有するカルボニル化合物を用いてとケトン又はアルデヒドとのアルドール反応を行って、β−ヒドロキシ化合物を合成する工程を備えることができる。本方法によれば、極めて高いエナンチオ面選択性により、光学活性であるβ−ヒドロキシ化合物を製造することができる。例えば、本製造方法によれば、光学活性アンチ型β−ヒドロキシ化合物を高い選択性で合成することができる。
【００２７】
また、本触媒によれば、水などの水性媒体ほか、ＴＨＦやトルエンなどの非水混和性溶媒においても、同様に、高い選択率で光学活性β−ヒドロキシ化合物を合成することができる。また、本触媒によれば、カルボニル化合物として、ニトロ基を有する化合物、例えば、ｐ−ニトロベンズアルデヒドなどであっても、光学活性なβ−ヒドロキシ化合物を高い選択性で合成することができる。
【００２８】
本触媒によるこのような高エナンチオ面選択性は、ピロリジン骨格の４位に嵩高いフルオラス基又は炭化水素基を有しつつ、ピロリジン骨格と同２位のフルオラス基によって、安定した不斉空間が形成されるものによると考えられる。
【００２９】
α水素を有するカルボニル化合物としては、特に限定するものではないが、種々のアルデヒド及びケトンを用いることができる。また、また、α水素を有するカルボニル化合物としては、エステルやアミドなどを用いることもできる。
【実施例】
【００３０】
以下、本明細書の開示をより具体的に説明するために具体例としての実施例を記載する。以下の実施例は、本明細書の開示を説明するためのものであって、その範囲を原知恵するものではない。
【実施例１】
【００３１】
＜触媒の合成＞
本実施例では、ピロリジン骨格の４位にフルオラス基（Ｃ8Ｆ17基）及び炭化水素基（Ｃ8Ｈ17基）をそれぞれ有し、同２位のカルボニル基炭素原子にスルホンアミド部分を介してｍ−ビストリフルオロメチルベンゼンを備えるプロリン触媒（１）及び（２）と、ピロリジン骨格の４位にフルオラス基（Ｃ8Ｆ17基）を有し、同２位のカルボニル基炭素原子にスルホンアミド部分を介してｐ−トリフルオロメチルベンゼンを備えるプロリン触媒（３）を合成した。また、別途、対照として、炭化水素基を同４位に備えるが、ビスメチルベンゼンをスルホンアミド部分を介して同２位のカルボニル基炭素原子に備える対照プロリン触媒（１）と、フルオラス基を同４位に備えるが、同２位のカルボキシ基のみを備える対照プロリン触媒（２）とを合成した。
【００３２】
＜プロリン触媒（１）の合成＞
以下に、プロリン触媒（１）の合成スキームを示し、次に、それぞれの化合物の合成方法を順追って記載する。以下、他の触媒についても同様である。
【００３３】
【化４】
2020131172.tif 000005
【００３４】
(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acidの合成
この化合物を以下の式に従って合成した。
【００３５】
【化５】
2020131172.tif 000006
【００３６】
trans-4-Hydroxy-L-proline (1.64 g 12.6 mmol) と炭酸ナトリウム (3.33 g 31.5 mmol)をH2O(12 mL)とアセトン(2mL)の混合溶媒に溶かして10分間撹拌した。30分かけて系内にCbz-Cl (2.13 mL, 15.12 mmol) を 4 回に分けて滴下した。その後、室温で20.5時間撹拌した。反応終了後、反応液に H2O (30 mL) を加えて希釈した後、Et2O (15 mL) で 3 回洗浄した。水層を 0 °C に冷却し、6N HCl aq. をゆっくりと加えて pH 1-2 に調製した後、酢酸エチル (25 mL) で 3 回抽出した。さらに飽和食塩水 (20 mL) で 2 回洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (酢酸エチル : メタノール = 5 : 1) により精製した。(3.27 g, 98%)
Colorless oil; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 7.38-7.28 (m, 5H), 5.19 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.64-4.54 (m, 2H), 3.66 (d, J= 18.9 Hz, 2H), 2.46-2.06 (m, 2H).
【００３７】
(2S,4R)-4-(Allyloxy)-1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acidの合成
【００３８】
【化６】
2020131172.tif 000007
【００３９】
三ツ口フラスコに (2S,4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (2.1 g, 7.9 mmol) を量りとり、窒素置換した後に dry-THF (20 mL) を加えた。系内を 0 °C まで冷却した後、水素化ナトリウム (792 mg, 19.8 mmol) を 3 回に分けて加え、室温まで昇温して 15 分攪拌した。系内に臭化アリル (1.8 mL, 20.6 mmol) を滴下した後、還流条件下で 41 時間撹拌した。反応終了後、H2O (17 mL) を加え、さらに 1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣に NaOH (511 mg, 12.9 mmol)、H2O (3 mL)、および MeOH (3 mL) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応終了後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで 3 回洗浄した。水層を 1N HCl aq. を用いて pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮を行った。(1.66 g, 69%)
Colorless oil; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 7.29-7.26 (m, 5H), 5.92-5.81 (m, 1H), 5.92-5.11 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.97-3.96 (m, 2H), 3.75-3.61 (m, 2H), 2.44-2.04 (m, 2H).
【００４０】
(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoro-2-iodoundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acidの合成
【００４１】
【化７】
2020131172.tif 000008
【００４２】
N2 雰囲気下 -78 °C で (2S,4R)-4-(allyloxy)-1-((benzyloxy)carbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid (3.85 g, 13 mmol) を脱気した後、室温で C8F17I (3.43 mL, 13 mmol) を加え、80 °C に昇温した。系内に AIBN (210 mg, 1.3 mmol) を加え、43 時間撹拌した。反応終了後、1N HCl aq. を用いて pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を FSPE (メタノール : 水 = 68 : 32) によって精製した。(4.85 g, 43%)
Yellow oil; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 7.36-7.26 (m, 5H), 5.25-5.14 (m, 2H), 4.59-4.48 (m, 1H), 4.37-4.30 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 3.76-3.54 (m, 4H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.47-2.18 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3); δ 176.28, 174.79, 155.98, 154.62, 136.36, 136.09, 128.62, 128.46, 118.37-108.49, 73.76, 67.85, 67.40, 58.21-57.65, 37.70, -34.99, 14.25; 19F NMR (466 MHz, CDCl3); δ, -125.96 (2F), -123.35 (2F), -122.56 (2F), -121.74 (4F), -121.41 (2F), -114.29--112.39 (2F), -80.61 (3F); HRMS (FAB+) m/z calcd for C24H20O5NF17I 852.0115, found: 852.0133.
【００４３】
(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acidの合成
【００４４】
【化８】
2020131172.tif 000009
【００４５】
(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoro-2-iodoundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid (652.5 mg, 0.766 mmol) をエタノール (10 mL) に溶かした後、AIBN (12.6 mg, 0.0766 mmol)、次亜リン酸 (1.44 mL, 7.66 mmol)、炭酸水素ナトリウム (772.8 mg, 9.19 mmol) の順に加え、還流条件下で 4 時間撹拌した。反応終了後、1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン : メタノール = 15 : 1) によって精製した。(348.7 mg, 63%)
Yellow oil; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 7.31-7.29 (m, 5H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.09 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.71-3.46 (m, 4H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.85-1.61 (m, 2H).
【００４６】
3,5-Bis(trifluoromethyl)benzenesulfonamideの合成
【００４７】
【化９】
2020131172.tif 000010
【００４８】
3,5- Bis(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride (2.0 g, 6.4 mmol) をH2O (10 mL) に溶かした後、25% アンモニア水 (2.5 mL, 33.4 mmol) を加えて、100 °C で 2 時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた粗生成物に 1N HCl aq. を加え、生じた沈殿物を吸引ろ過により回収した。(1.6 g, 85%)
White solid; m.p. 182-183 °C; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.39 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 5.00 (s, 2H).
【００４９】
Benzyl(2S,4R)-2-(((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)carbamoyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylateの合成
【００５０】
【化１０】
2020131172.tif 000011
【００５１】
N2 雰囲気下にて、(2S,4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid (348.8 mg, 0.48 mmol)、3,5-bis(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (209.8 mg, 0.72 mmol)、DMAP (19.6 mg, 0.12 mmol)、および HOBt (110 mg, 0.72 mmol) を dry-CH2Cl2(10 mL) と dry-DMF (5 mL) の混合溶媒に溶かした。系内を 0 °C に冷却した後、EDCI (127 mL, 0.72 mmol) を滴下し、10 分間撹拌した。さらに室温で 32 時間撹拌した。反応終了後、1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1) によって精製した。(400.8 mg, 83%)
Yellow oil; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.46 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.46-7.29 (m, 5H), 5.28-5.00 (m, 2H), 4.40 (s, 1H), 4.04 (s, 1H), 3.54-3.39 (m, 4H), 2.07-1.76 (m, 4H), 1.25-1.22 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3); δ 135.49, 132.62-121.46, 118.53-108.00, 68.59, 67.76, 51.64, 27.82, 27.29, 20.91; 19F NMR (466 MHz, CDCl3); δ -125.73--126.58 (2F), -123.10--123.70 (2F), -122.44--122.98 (2F), -121.15--122.35 (6F), -113.92--114.84 (2F), -80.56--80.89 (3F), -62.40--3.58 (6F); HRMS (FAB+) m/z calcd for C32H24O6N2F23S 1001.0988, found: 1001.0948.
【００５２】
(2S,4R)-N-((3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxamideの合成
【００５３】
【化１１】
2020131172.tif 000012
【００５４】
Benzyl(2S,4R)-2-(((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)carbamoyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylate (379.0 mg, 0.38 mmol) を MeOH (6 mL) に溶かし、5% 担持 Pd/C (161.76 mg, 0.076 mmol) を加えた後、H2 置換して室温で 17 時間撹拌した。MeOH を用いてセライトろ過を行い、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタン : メタノール = 19 : 1) によって精製した。(286.3 mg, 88%)
Yellow solid; m.p. 103.8-104.9 °C; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.39 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.62-3.46 (m, 4H), 2.59 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 3H), 1.85-1.71 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3); δ 173.17, 146.40, 131.56-124.56, 77.88, 67.12, 61.10, 50.86, 35.09, 27.23, 20.36; 19F NMR (466 MHz, CDCl3); δ -127.19 (2F), -124.33 (2F), -123.65 (2F), -122.44--123.01 (6F), -115.33 (2F), -82.28 (3F), -64.32 (5F); HRMS (FAB+) m/z calcd for C24H18O4N2F23S 867.0620, found: 867.0625.
【００５５】
＜プロリン触媒（２）の合成＞
以下に、プロリン触媒（１）の合成スキームを示し、次に、それぞれの化合物の合成方法を順追って記載する。
【００５６】
【化１２】
2020131172.tif 000013
【００５７】
(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-4-(undecyloxy)pyrrolidine-2-carboxylic acidの合成
【化１３】
2020131172.tif 000014
【００５８】
三ツ口フラスコに (2S,4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (999.6 mg, 3.8 mmol) を量りとり、窒素置換した後に dry-DMF (10 mL) を加えた。系内を 0 °C まで冷却した後、水素化ナトリウム (565.5 mg, 9.4 mmol) を 2 回に分けて加え、室温まで昇温して 15 分間攪拌した。系内に 1-ヨードウンデカン (2.2 mL, 9.8 mmol) を滴下した後、還流条件下で 4 日間撹拌した。反応終了後、H2O を加え、さらに 1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル : メタノール = 20 : 1) によって精製した。(1238.3 mg, 78%)
Yellow Oil; 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ = 7.36 (s, 5H), 5.12-5.19 (s, 2H), 4.49-4.55 (s, 1H), 4.06-4.14 (s,1H), 3.57-3.67 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 2H), 2.05-2.38 (m, 2H), 1.52 (s, 2H), 1.26 (s, 16H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【００５９】
Benzyl (2S,4R)-2-(((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)carbamoyl)-4-(undecyloxy)pyrrolidine-1-carboxylateの合成
【００６０】
【化１４】
2020131172.tif 000015
【００６１】
N2 雰囲気下にて、(2S,4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-4-(undecyloxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid (303.3 mg, 0.72 mmol)、3,5-bis(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (313.2 mg, 1.07 mmol)、DMAP (29.1 mg, 0.18 mmol)、および HOBt (163.1 mg, 1.07 mmol) を dry-CH2Cl2(10 mL) と dry-DMF (5 mL) の混合溶媒に溶かした。系内を 0 °C に冷却した後、EDCI (148 μL, 1.07 mmol) を滴下し、20 分間撹拌した。さらに室温で 28 時間撹拌した。反応終了後、1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) によって精製した。(63.9 mg, 64%)
Yellow Oil; 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ = 8.53 (s,2H), 8.11(s, 1H), 7.34(s, 5H), 5.11-5.22 (s, 2H), 4.37-4.42 (m, 1H), 3.99-4.04 (m, 1H), 3.59-3.64 (m, 2H), 3.29-3.48 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.03-2.17 (m, 1H), 1.46-1.51 (t, 2H), 1.25 (s, 16H), 0.85 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
【００６２】
(2S,4R)-N-((3,5-Bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)-4-(undecyloxy)pyrrolidine-2-carboxamideの合成
【００６３】
【化１５】
2020131172.tif 000016
【００６４】
Benzyl (2S,4R)-2-(((3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)carbamoyl)-4-(undecyloxy)pyrrolidine-1-carboxylate (50.0 mg, 0.07 mmol) を MeOH (600 μL) に溶かし、10% 担持 Pd/C (8.3 mg, 0.007 mmol) を加えた後、H2 置換して室温で 22 時間撹拌した。MeOH を用いてセライトろ過を行い、濾液を減圧濃縮した。(27.6 mg, 68%)
Yellow Oil; 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ =8.42 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.64-3.35 (m, 4H), 3.09 (s, 1H), 2.68-2.21 (m, 2H), 1.98 (s,2H), 1.53-1.51 (m,2H), 1.25 (s,16H), 0.80 (t, J = 6.5, 3H).
【００６５】
＜プロリン触媒（３）の合成＞
(2S,4R)-1-((Benzyloxy)carbonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acidの合成
【００６６】
【化１６】
2020131172.tif 000017
【００６７】
三ツ口フラスコに (2S,4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (506.4 mg,1.9 mmol) を量りとり、窒素置換した後に dry-DMF (1 mL) を加えた。系内を 0 °C まで冷却した後、水素化ナトリウム (333.3 mg, 5.6 mmol) を 2 回に分けて加え、室温まで昇温して 15 分間攪拌した。系内にDMF (1 mL) に溶かした 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8-heptadecafluoro-11-iodoundecane (2.2 mL, 9.8 mmol) を滴下した後、室温で 90 分間撹拌した。反応終了後、H2O を加え、さらに 1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、ジエチルエーテルで 3 回抽出した。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) によって精製した。(631.8 mg, 46%)
Yellow oil; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 7.31-7.29 (m, 5H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.49-4.39 (m, 1H), 4.09 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 3.71-3.46 (m, 4H), 2.25-2.08 (m, 4H), 1.85-1.61 (m, 2H).
【００６８】
4-(Trifluoromethyl)benzenesulfonamideの合成
【００６９】
【化１７】
2020131172.tif 000018
【００７０】
4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride (500 mg, 2.04 mmol) をH2O (3.2 mL) に溶かした後、25% アンモニア水 (785 μL, 20.4 mmol) を加えて、100 °C で 2 時間撹拌した。減圧濃縮した後、得られた粗生成物に 1N HCl aq. を加え、生じた沈殿物を吸引ろ過により回収した。(386.0 mg, 84%)
White Solid; m.p. 166 -170 °C; 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ = 8.04-8.07 (d, J = 8.1, 2H), 7.57-7.59 (d, J = 5.4, 2H), 4.93 (s, 2H).
【００７１】
Benzyl (2S,4R)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)-2-(((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylateの合成
【００７２】
【化１８】
2020131172.tif 000019
【００７３】
N2 雰囲気下にて、(2S, 4R)-1-((benzyloxy)carbonyl)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)pyrrolidine-2-carboxylic acid (93.2 mg, 0.13 mmol)、4-(trifluoromethyl)benzenesulfonamide (27.2 mg, 0.12 mmol)、および DMAP (46.1 mg, 0.38 mmol) を tBuOH (500 μL) と 1,2-C2H4Cl2 (500 μL) の混合溶媒に溶かした。室温で EDCI (56 μL, 0.32 mmol) を滴下し、28 時間撹拌した。反応終了後、1N HCl aq. を用いて系内を pH 1-2 に調製した後、酢酸エチルで 3 回抽出を行った。有機層を飽和食塩水で 3 回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 1 : 3) によって精製した。(56 mg, 47%)
Yellow oil: 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.14 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.38 (s, 5H), 5.21 (s, 2H), 4.39 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 4.9 1H), 3.62-3.44 (m, 4H), 2.10-1.81 (m, 4H), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
【００７４】
(2S,4R)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)-N-((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)pyrrolidine-2-carboxamideの合成
【００７５】
【化１９】
2020131172.tif 000020
【００７６】
benzyl (2S,4R)-4-((4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,10,10,11,11,11-heptadecafluoroundecyl)oxy)-2-(((4-(trifluoromethyl)phenyl)sulfonyl)carbamoyl)pyrrolidine-1-carboxylate (56 mg, 0.06 mmol) を MeOH (1.5 mL) に溶かし、5% 担持 Pd/C (257.6 mg, 0.12 mmol) を加えた後、H2 置換して 50 °C で 15.5 時間撹拌した。MeOH を用いてセライトろ過を行い、濾液を減圧濃縮した。(31.9 mg, 67%)
Yellow Oil; 1H NMR (270MHz, CDCl3) δ = 8.12-8.05 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 2H), 4.32-4.09 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 4H), 2.87 (s, 1H), 2.45-2.41 (m,1H), 2.14-2.05 (m, 3H), 1.83-1.81 (m, 2H).
【００７７】
＜対照プロリン触媒（１）の合成＞
以下に示す対照プロリン触媒（１）は、非特許文献３（Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1141.）に準じて、２位のスルホンアミド部位を構築し、通常のＳＮ２反応を利用して４位のアルキル化を実施した。
【００７８】
【化２０】
2020131172.tif 000021
【００７９】
＜対照プロリン触媒（２）の合成＞
以下に示す対照プロリン触媒（２）は、非特許文献４（Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 139.）に準じて合成した。
【００８０】
【化２１】
2020131172.tif 000022
【実施例２】
【００８１】
本実施例では、合成したプロリン触媒（１）〜（３）でアルドール反応を実施した。
【００８２】
＜プロリン触媒（１）を用いたアルドール反応＞
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)cyclohexan-1-oneの合成
【００８３】
【化２２】
2020131172.tif 000023
【００８４】
プロリン触媒（１）(5.6 mg, 0.0065 mmol) に H2O (0.66 mL)、シクロヘキサノン (683.5 μL, 6.6 mmol)、およびニトロベンズアルデヒド (100.3 mg, 0.66 mmol) を加え、23 °C で168 時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) によって精製した (132.7 mg, 81%)。syn 体と anti 体の生成比は粗生成物の 1H NMR より算出した(anti 体 : syn 体 = 100 : 0)。anti 体のエナンチオマー過剰率は HPLC によって算出した (Daicel Chiralpak IB + OD-3 column, hex : iPrOH = 96 : 4, 1.0 mL/min, >99%ee)。
white solid; m.p. 97.7-98.8 °C; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.23-8.19 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.66-2.31 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.85-1.23 (m, 5H).
【００８５】
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)cyclohexan-1-oneの合成
【００８６】
【化２３】
2020131172.tif 000024
【００８７】
プロリン触媒（１）(5.6 mg, 0.0065 mmol) に THF (0.66 mL)、シクロヘキサノン (683.5 μL, 6.6 mmol)、およびニトロベンズアルデヒド (100.3 mg, 0.66 mmol) を加え、23 °Cので 96 時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル = 3 : 1) によって精製した (143.9 mg, 87%)。syn 体と anti 体の生成比は粗生成物の 1H NMR より算出した(anti 体 : syn 体 = 100 : 0)。anti 体のエナンチオマー過剰率は HPLC によって算出した (Daicel Chiralpak IB + OD-3 column, hex : iPrOH = 96 : 4, 1.0 mL/min, >99%ee)。
white solid; m.p. 97.7-98.8 °C; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.23-8.19 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.66-2.31 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.85-1.23 (m, 5H).
【００８８】
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)cyclohexan-1-oneの合成
【００８９】
【化２４】
2020131172.tif 000025
【００９０】
プロリン触媒（１）(5.6 mg, 0.0065 mmol) に toluene (0.66 mL)、シクロヘキサノン (683.5 μL, 6.6 mmol)、およびニトロベンズアルデヒド (100.1 mg, 0.66 mmol) を加え、23 °Cで 120 時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 3 : 1) によって精製した (152.0 mg, 92%)。syn 体と anti 体の生成比は粗生成物の 1H NMR より算出した(anti 体 : syn 体 = 97 : 3)。anti 体のエナンチオマー過剰率は HPLC によって算出した (Daicel Chiralpak IB + OD-3 column, hex : iPrOH = 96 : 4, 1.0 mL/min, >99%ee)。
white solid; m.p. 97.7-98.8 °C; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.23-8.19 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.66-2.31 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.85-1.23 (m, 5H).
【００９１】
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)cyclohexan-1-oneの合成
【００９２】
【化２５】
2020131172.tif 000026
【００９３】
プロリン触媒（１）(56.3 mg, 0.065 mmol) に toluene (0.66 mL)、シクロヘキサノン (683.5 μL, 6.6 mmol)、およびニトロベンズアルデヒド (100.7 mg, 0.66 mmol) を加え、23 °C で 24 時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル = 3 : 1) によって精製した (155.4 mg, 94%)。syn 体と anti 体の生成比は粗生成物の 1H NMR より算出した(anti 体 : syn 体 = 97 : 3)。anti 体のエナンチオマー過剰率は HPLC によって算出した (Daicel Chiralpak IB + OD-3 column, hex : iPrOH = 96 : 4, 1.0 mL/min, >99%ee)。
white solid; m.p. 97.7-98.8 °C; 1H NMR (270 MHz, CDCl3); δ 8.23-8.19 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 4.91 (dd, J = 2.7, 8.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 2.66-2.31 (m, 3H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.85-1.23 (m, 5H).
【００９４】
＜プロリン触媒（２）を用いたアルドール反応＞
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)cyclohexan-1-oneの合成
【００９５】
【化２６】
2020131172.tif 000027
【００９６】
プロリン触媒（２）(9.7 mg, 0.017 mmol) に toluene (180 μL)、シクロヘキサノン (170 μL, 1.7 mmol)、ニトロベンズアルデヒド (26.1 mg, 0.17 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣を 1H NMR 測定することにより、変換率および syn 体と anti 体の生成比を算出した (変換率 = 99%, anti 体 : syn 体 = 100 : 0)。anti 体のエナンチオマー過剰率は HPLC によって算出した (Daicel Chiralpak IB + OD-3 column, hex : iPrOH = 96 : 4, 1.0 mL/min, >99%ee)。
【００９７】
2-(Hydroxy(4-nitrophenyl)methyl)cyclohexan-1-oneの合成
【００９８】
【化２７】
2020131172.tif 000028
【００９９】
プロリン触媒（２） (7.4 mg, 0.009 mmol) に toluene (93 μL)、シクロヘキサノン (96 μL, 0.9 mmol)、ニトロベンズアルデヒド (14.6 mg, 0.09 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣を 1H NMR 測定することにより、変換率および syn 体と anti 体の生成比を算出した (変換率 = 67%, anti 体 : syn 体 = 94 : 6)。anti 体のエナンチオマー過剰率は HPLC によって算出した (Daicel Chiralpak IB + OD-3 column, hex : iPrOH = 96 : 4, 1.0 mL/min, 91%ee)。
【０１００】
なお、対照プロリン触媒（１）及び（２）についても、非特許文献３（Adv. Synth. Catal. 2004, 346, 1141.）に準じて、実施例と同様の基質についてアルドール反応を実施した。
【０１０１】
【化２８】
2020131172.tif 000029
【０１０２】
プロリン触媒（１）〜（３）及び対照プロリン触媒（１）〜（２）の結果を以下に示す。
【０１０３】
【表１】
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なお、*は1Ｈ ＮＭＲによる結果であり、**は、キラルＨＰＬＣ（Daicel Chiralpack
IB+OD-3 カラム、Hex:ｉPrOH=96:4、1.0ml/min）による測定結果である。
【０１０４】
表１に示すように、プロリン触媒（１）〜（３）によれば、極めて高い光学活性アンチ型のβ−ヒドロキシ化合物を合成することができるとともに、高い収率も同時に得ることができる。