(57)【要約】【課題】蒸留装置を含まない限外ろ過を用いた注射用水の製造装置を提供する。【解決手段】原水を逆浸透ろ過及びイオン交換して精製水とする精製水製造部と、精製水を中空糸膜によって限外ろ過して透過水とする限外ろ過モジュールと、限外ろ過モジュールの精製水側又は透過水側に設けられ、通過する水に気泡を混合させる気泡混合部と、限外ろ過モジュールを挟んだ気泡混合部の反対側に設けられ、精製水又は透過水の気泡量を測定するパーティクルカウンターと、限外ろ過モジュールの透過水を貯留する滅菌注射用水タンクと、を備えることを特徴とする。【選択図】図２
2020131093.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造部と、
前記精製水を中空糸膜によって限外ろ過して透過水とする限外ろ過モジュールと、
前記限外ろ過モジュールの精製水側又は透過水側に設けられ、前記限外ろ過モジュールに気泡含有水を供給する気泡水供給部と、
前記限外ろ過モジュールを挟んだ気泡水供給部の反対側に設けられ、前記限外モジュールを透過した気泡含有水の気泡量を測定する気泡測定手段と、
前記限外ろ過モジュールの透過水を貯留する滅菌注射用水タンクと、を備えていることを特徴とする注射用水の製造装置。
【請求項２】
前記気泡測定手段はパーティクルカウンターであることを特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項３】
前記限外ろ過モジュールは、中空糸膜の外表面に前記精製水が供給され前記中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過を行なうモジュールであることを特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項４】
前記限外ろ過モジュールの上流側又は下流側で且つ前記滅菌注射用水タンクより上流側に熱交換器が配置されていることを特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項５】
前記限外ろ過モジュールの下流側には、膜処理装置と蒸留装置のいずれも設置されてないことを特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項６】
前記滅菌注射用水タンクには、５０〜９０℃の注射用水が貯留され、かつ使用場所（ＰＯＵ）への循環ラインが備えられていること特徴とする請求項１記載の注射用水の製造装置。
【請求項７】
原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造段階と、
前記精製水を中空糸膜を有する限外ろ過モジュールで限外ろ過して透過水とする透過水製造段階と、
前記限外ろ過モジュールの精製水側又は透過水側に設けた気泡水供給部により前記限外ろ過モジュールに気泡含有水を供給する気泡含有水供給段階と、
前記限外ろ過モジュールを挟んだ気泡水供給部の反対側に設けられた気泡測定手段により前記限外ろ過モジュールを透過した気泡含有水の気泡量を測定する気泡測定段階と、
前記限外ろ過モジュールの透過水を滅菌注射用水タンクに貯留する透過水貯留段階と、を備えていることを特徴とする注射用水の製造方法。
【請求項８】
前記透過水製造段階の前記限外ろ過モジュールの配置状態のままで同モジュールに前記気泡含有水を定期的に供給して前記気泡測定手段により劣化確認試験を行うことを特徴とする請求項７記載の注射用水の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注射用水の製造装置及び製造方法に関し、より詳しくは、逆浸透膜ろ過及びイオン交換した精製水を限外ろ過して製造すると共に限外ろ過の膜劣化を検査することが可能な注射用水の製造装置及び製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射薬の溶解や調整に使用する滅菌注射用水（ＷＦＩと略称することがある）は、あらゆる種類の微生物や発熱性物質（エンドトキシン）を除去しなければならない。このため、古来より、注射液用の希釈液又は溶解液には精密ろ過やイオン交換した精製水を蒸留した蒸留水が使用されてきた。
この注射液用の無菌水を製造する従来の装置は、固形物質、コロイド物質を除去するために精密ろ過器と、不純物や電解質を除去するためのイオン交換器と、微生物やエンドトキシンを除去するための逆浸透膜ろ過器又は限外ろ過器と、これらの設備を通過させた精製水を貯留し、加熱蒸発させるための加熱タンクと、このタンクを加熱して蒸発させた蒸気を飛沫と分離するデミスターと、デミスターで分離された蒸気を凝縮させるコンデンサーとを備える構造となっている（例えば、特許文献１）。
【０００３】
しかしながら、このような蒸留を伴う注射液用の無菌水を製造する従来の装置は、蒸留を必須要件としているため大掛かりな装置にならざるを得ず、また、精製した水を加熱して蒸発させ、これをまた冷却して蒸気を凝縮させるなど、エネルギーの無駄が多いという問題点がある。
一方、近年、半導体等に使用される超純水を製造する技術の進歩は目覚ましく、例えば、限外ろ過等の膜透過技術により、蒸留水よりも更に純度の高い純水が供給されるようになってきた。現在入手可能な超純水は、不純物の濃度が１ｐｐｔ（１ｎｇ／Ｌ）にまで低下させることができるレベルに達している。しかし、蒸留によらない注射液用の無菌液を製造するのに限外ろ過（ＵＦと略称することがある）を使用する場合、たとえば、高温の条件で使用する場合もあり、ＵＦの後段に膜処理、及び、蒸留装置がない装置で注射用水を製造する場合、仮にＵＦが破損した場合、エンドトキシン等が使用場所（ＰＯＵ）に到達してしまう虞があるため、ＵＦにはエンドトキシン等の除去が長期間トラブルなしでできることが求められ、かつ、性能を保障することが必要であり、適用できるかは、不明であった。
【０００４】
膜透過技術による水精製装置等の水処理装置で注意すべき点は、使用していく過程でミクロな部分で膜が劣化し、圧力のかかった原水がろ過膜より処理水側に浸潤する確率が経時的に高まることである。このため、水処理の分野では、定期的に膜の劣化状態をチェックする必要がある。膜の劣化状態をチェックする方法として、いくつかの方法が開発されているが、膜寿命を容易かつリアルタイムに監視できる方法として、原水に空気を混合して微細気泡（マイクロバブル）化水を生成し、膜透過させた精製水の濁質状態を計測する方法が開示されている（例えば、特許文献２）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開平０３−０００１８７号公報
【特許文献２】特開２００８−２９６０８７号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
特許文献１では、蒸留を必須要件としているため、装置が大掛かりとなると共に、精製した水を加熱して蒸発させ、これをまた冷却して蒸気を凝縮させるなど、エネルギーの無駄が多いという問題点がある。また、蒸留を行なう製造装置に対し、特許文献２に記載されている気泡検査を組み合わせても蒸留によって気泡が消失するため、気泡による検査ができない問題がある。
【０００７】
本発明は、上記の問題点を解決するためになされたものであって、蒸留を必要とすることなく注射用水を製造でき、しかも膜劣化を気泡によって検査することが可能な注射用水の製造装置及び製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するためになされた本発明の注射用水の製造装置は、原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造部と、前記精製水を中空糸膜によって限外ろ過して透過水とする限外ろ過モジュールと、前記限外ろ過モジュールの精製水側又は透過水側に設けられ、通過する水に気泡を混合させる気泡混合部と、前記限外ろ過モジュールを挟んだ気泡混合部の反対側に設けられ、精製水又は透過水の気泡量を測定する気泡測定手段と、前記限外ろ過モジュールの透過水を貯留する滅菌注射用水タンクと、を備えていることを特徴とする。
【０００９】
この場合、前記限外ろ過モジュールは、中空糸膜の外表面に前記精製水が供給され前記中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過を行なうモジュールであることが好ましい。
また、前記ＵＦモジュールの上流側又は下流側で且つ滅菌注射用水タンクより上流側に熱交換器が配置されていることが好ましい。
【００１０】
上記課題を解決するためになされた本発明の注射用水の製造方法は、原水を逆浸透ろ過及び／又はイオン交換して精製水とする精製水製造段階と、精製水を中空糸膜を有する限外ろ過モジュールで限外ろ過して透過水とする透過水製造段階と、限外ろ過モジュールの精製水側又は透過水側に設けた気泡水供給部により前記限外ろ過モジュールに気泡含有水を供給する気泡含有水供給段階と、限外ろ過モジュールを挟んだ気泡水供給部の反対側に設けられた気泡測定手段により限外ろ過モジュールを透過した気泡含有水の気泡量を測定する気泡測定段階と、限外ろ過モジュールの透過水を滅菌注射用水タンクに貯留する透過水貯留段階と、を備えていることを特徴とする。
【００１１】
透過水製造段階の限外ろ過モジュールの配置状態のままで同モジュールに気泡含有水を定期的に供給して気泡測定手段により劣化確認試験を行うことが好ましい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の注射用水の製造装置によれば、蒸留装置を含まず、精製水製造部及び、限外ろ過だけで注射用水を得ることができるため、操作が簡単であり、装置を簡素化することができる。このため、汚染の機会が少なくなる。また、蒸留と異なり、精製水を一度蒸発させてからそれをまた冷却する分の熱量は不要になるため、エネルギーを削減できることから製造コストを安くすることができる。さらに、気泡を混入させてＵＦモジュールの膜劣化を検査することができるため、注射用水の製造と膜検査とを両立させることができる。膜検査のために、例えば、ＵＦモジュールを配置した状態から取り外した状態にするなど配置状態を変えることなく、容易に定期的な試験実施を実施することができ、試験のために注射用水の製造装置を開放する必要もないため、汚染の機会を抑えることができる。そして、前記膜検査により、エンドトキシン濃度の増加が実際に検知されるよりも早く膜異常に気付くことができ、その時点で膜交換等のメンテナンスを実施できるため、高品質な注射用水の提供を保証できる。
また、外圧式ＵＦモジュールを用いた場合は、内圧式ＵＦモジュールを用いた場合よりも長期運転を行うことが可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】本発明の注射用水の製造フロー図である。
【図２】本発明の注射用水の製造装置のブロック図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
以下、添付した図面に基づき、本発明の実施形態について、詳しく説明する。なお、本発明の構成は、本実施形態に限定されない。
図１は、本発明の一実施形態の注射用水の製造フロー図であり、図２は、本発明の注射用水の製造装置のブロック図である。
【００１５】
図１、２に示したとおり、本実施形態の限外ろ過（ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ：以下、ＵＦと略称することがある）を用いた注射用水の製造装置は、まず、原水を逆浸透膜（Ｒｅｖｅｒｓｅ  Ｏｓｍｏｓｉｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ：以下、ＲＯ膜と略称することがある）によってろ過し、次に連続イオン交換（Ｅｌｅｃｔｒｏ  Ｄｅｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：以下、ＥＤＩと略称することがある）して精製水とする精製水製造部１０と、中空糸膜の外表面に精製水が供給され中空糸膜の内表面から透過水が取り出される外圧式により限外ろ過（ＵＦ）を行なう限外ろ過モジュール２０と、限外ろ過モジュール２０の透過水を貯留する滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）３０と、を備える。
【００１６】
逆浸透膜ろ過装置１２は、逆浸透膜（ＲＯ膜）を備えるろ過器であって、孔の大きさが２ナノメートル以下の逆浸透膜（ＲＯ膜）に対して水を通す一方で、イオンや塩類など水以外の不純物は透過しない性質を有した膜であり、海水から真水を得るためや、乳製品や果汁から水を除いて濃縮するために使用されている。逆浸透膜を使用して水の精製や飲料の濃縮を行う場合にはろ過する液体（原水）に圧力をかける必要があるが、その圧力は、ろ過する液体の塩分濃度に依存し、最低でも５気圧程度は必要となる。原水として海水を用いる場合、海水から真水を得るためには５５気圧以上が必要となる。このため、逆浸透膜ろ過装置１２には液体（原水）を圧送するためのポンプ１４が備えられる。ＲＯとしては、超低圧、低圧、中圧、高圧、いずれも使用可能であるが、超低圧、低圧、中圧がランニングコストの面から好ましい。膜の素材としては、ポリアミド（ＰＡ）製、酢酸セルロースの膜等が使用可能であるが、ポリアミド製のものが処理水水質の面で好ましい。膜の形状としては、中空糸、スパイラル、プレートアンドフレーム型等が考えられるが、スパイラル式のものが濁質等による詰まりに強いため好ましい。
孔の大きさが１〜２ナノメートルのろ過膜からなるナノフィルター（ＮＦ膜）の場合、上記ＲＯ膜に代えて使用することができる。
【００１７】
逆浸透膜ろ過装置１２を透過した精製水はイオン交換により電解質が取り除かれる。このイオン交換には連続イオン交換装置（ＥＤＩ）１６が用いられる。この装置は、従来、イオン交換樹脂を一本一本設置して水を透過させていた技術を発展させ、イオン交換膜とイオン交樹樹脂とを組み合わせ、電気透析のように連続的に水を精製するものである。
連続イオン交換装置（ＥＤＩ）１６は陽極と陰極を備える電解槽に、通電時に陰イオンだけを陽極側に通過させる陰イオン交換膜と、通電時に陽イオンだけを陰極側に通過させる陽イオン交換膜を交互に並べ、その間にイオン交換樹脂を封入した構造で、電極に直流電流を流すと、水中の陰イオンは陽極側に、陽イオンは陰極側に泳動し、陽イオン交換膜、陰イオン交換膜の働きで、イオンが希釈される領域、濃縮される領域が現れる。イオンが希釈される領域を通過する水は純水になり、濃縮される領域を通過する濃縮水は排水される。イオン交換樹脂はイオンを一時的に保留する役割を担っている。
このような連続イオン交換装置１６はＥＤＩモジュールとして、例えばＧＥ製の型式ＭＫ−３  Ｍｉｎｉ  ＨＴ、  ＭＫ−２  Ｍｉｎｉ  ＨＴなどが市販されており、これらを好ましく使用することができる。連続イオン交換装置１６に代わり、陽イオン交換樹脂、及び／又は、陰イオン交換樹脂を充填した充填塔を用いることも可能である。
【００１８】
連続イオン交換装置１６で生成された脱イオン水は精製水タンク１８に貯留された後、ポンプ２１により圧送され、限外ろ過モジュール２０において限外ろ過（ＵＦ）される。限外ろ過（ＵＦ）は、飲料水の細菌やウイルスの除去、食品加工分野では蛋白質や酵素など熱に弱い物質の分離または濃縮、及び医療分野で人工透析等に使用される。この限外ろ過（ＵＦ）によって脱イオン水に含まれる微細な固形物、ウイルスを含む微生物及びエンドトキシンが除去される。
限外ろ過（ＵＦ）は、超純水製造分野で仕上げ段階の微粒子除去に使用されるろ過技術である。この実施形態では、直径０．５〜３０ｍｍ程度の太さで中空上の糸状に成型した中空糸膜を用いて、クロスフローろ過を行う。クロスフローろ過とすることで、全量ろ過よりも膜閉塞による劣化や破損が抑えられるようになり、長期運転が容易となる。
【００１９】
ＵＦモジュール２０としては、中空糸膜の外表面から透過し、内表面から透過水が取り出されるように中空糸膜の外側から内側へろ過する（外圧式）が用いられるが、糸の内側から外側へろ過する（内圧式）も用いることができる。ただし、外圧式を用いる方が、次の点で好ましい。
・長期間運転を行った場合の中空糸の劣化や破断の可能性が低いため、ＷＦＩの水質を長期間維持できる。これは、中空糸１本あたりのろ過面積が内圧式よりも外圧式の方が大きいため、長期間通水、特に長期間加熱通水による負担に対する耐性が大きいものと考えられる。
・２次側（透過水側）の流路がシンプルであるため、菌の発生やエンドトキシン、パイロジェンの滞留の可能性が低く処理水質を維持しやすい。
【００２０】
この実施形態では、精製水タンク１８からの精製水に気泡を送り込むための気泡発生装置２２が限外ろ過モジュール２０の上流側に設置されている。これは、限外ろ過膜（ＵＦ膜）の劣化状態を検査するときに用いるものであり、注射用水の製造時は作動させることがない。
また、パーティクルカウンター２４が限外ろ過モジュール２０の下流側に設置されている。この第一の目的は前記気泡発生装置２２と併せて用いて精製水に混入してくる気泡を計測することであるが、注射用水の製造時にも混入してくる異物検知目的で使用してよい。ただしその場合、パーティクルカウンターの劣化を抑えるため、パーティクルカウンターに後述の加熱殺菌温度の温水は入らないことが好ましい。そのため、後述する加熱殺菌目的の熱交換器をパーティクルカウンターより下流に置くか、パーティクルカウンターより上流側に置く場合はそれとパーティクルカウンターの間に第２の熱交換器を備える等により冷却することが好ましい。
【００２１】
気泡発生装置としては、例えば、水中に気体を混合した後、これを微細気泡とする気泡発生装置として、株式会社ナノクス製ラモンドナノミキサー（登録商標）等の微細気泡発生用のミキサーが利用できる。また、気体を微細気泡としながら混合する散気管やディフューザーを用いることができる。更に、気体と水の混合での圧送が可能なポンプを使用することも可能である。この場合、分岐ラインからこのポンプで気泡含有水を供給させても良いが、上流側のポンプ２１をこのポンプで代用してもよい。このようなポンプとして、株式会社ニクニ製の渦流ターボミキサーＫＴＭ（商品名）を使うこともできる。
【００２２】
気泡発生装置２２で供給する気体としては、窒素、炭酸等の不活性ガスが好ましい。空気の場合にはそのままでは空中の不純物が系内に混入する虞があるので、エアフィルターろ過や熱殺菌等により脱エンドトキシンないし脱パイロジェン処理したものを用いるのが好ましい。酸素、オゾン、水素等の場合には、爆発の虞や菌の増殖の促進の虞があるので好ましくない。
本実施形態では気泡含有水を１次側（供給水側）から供給するが、透過水側から供給することも可能である。この場合には、１次側にパーティクルカウンターを設置する。例えば、外圧式の限外ろ過（ＵＦ）の場合には、１次側から気泡含有水を供給すると、１次側の限外ろ過（ＵＦ）モジュール内部に気泡の溜りが生じる虞があるので、この問題を避けることが可能である。
【００２３】
また、気泡発生装置２２を精製水ＴＫからＵＦの配管上、もしくはＵＦ〜ＷＦＩＴＫの配管上に設置せず、気泡発生装置を用いて製造した気泡含有水をＵＦの直前もしくは直後に直接導入する形態にすることも可能である。
限外ろ過（ＵＦ）としては、通常は縦置きに設置するが、横置きに設置することも可能であり、この場合には、気体の溜りの発生を避けることが可能となる。さらに、注射用水製造時は限外ろ過（ＵＦ）を縦置きに設置するが、限外ろ過（ＵＦ）の検査時、すなわち気泡含有水供給時のみ、限外ろ過モジュール２０の向きを変える機構を組んでもよい。この方法はたとえば、配管のつなぎ変えやフレキシブルな配管を用いることによって実現可能である。この方法を用いると、通水は限外ろ過（ＵＦ）を縦置きにするので、通水時の水流による膜の振動による劣化を最小にし、限外ろ過（ＵＦ）時には気泡がＵＦ内へたまってしまうことを防げ、かつ異常を検出する感度を上げることができる。
【００２４】
気泡量を確認する方法としては、サンプリングして、水中の気泡を目視することも可能であるが、定量化するために、パーティクルカウンターを用いることが実用的な感度という面でも好ましい。パーティクルカウンターとしては、市販のパーティクルカウンターが使用可能であり、例えば光散乱方式や光遮蔽方式のものが利用できる。特に、０．１μｍ以上のパーティクルが測定可能なものが好ましい。例えば、リオン製の製品番号：ＫＳ−４２Ａ（商品名）やＡＮＡＴＥＬ製のウルトラポアＵＰ−１００（商品名）等が使用可能である。
【００２５】
中空糸膜の素材としては、特に限定されるものではなく、ポリアクリロニトリル、ポリフェニレンスルホン、ポリフェニレンスルフィドスルホン、ポリフッ化ビニリデン、エチレン−テトラフルオロエチレン共重合体、ポリテトラフルオロエチレンポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリイミド、ポリエーテルイミド、ポリアミド、ポリエーテルケトン、ポリエーテルエーテルケトン、ポリ（４−メチルペンテン）、ポリビニルアルコール共重合体、セルロース、酢酸セルロースやセラミック等の無機素材を選択できる。中でも膜強度の点からはポリフッ化ビニリデン、ポリスルホンが好ましい。
中空糸膜の細孔径については特に限定されず、０．００１μｍ〜１μｍの範囲内で便宜選択することができる。分画分子量は１０００〜２００００、更に好ましくは３０００〜１００００が望ましい。その場合、限外ろ過（ＵＦ）膜の孔の大きさが１０ｎｍ未満と考えられるため、現在最も小さいウイルスといわれるピコルナウイルスやバルボウイルスの除去が可能になり、同時にエンドトキシンも除去することができる。
【００２６】
ＵＦ膜モジュール２０としては、多数本の上記中空糸膜からなる中空糸膜束を耐圧性の筒状ケース内に装填し、膜束の両端を筒状ケースに接着固定するとともに、片端または両端の接着固定部を切断して中空糸膜の内部を開口した構造を用いることができる。また、加圧した原水をモジュール内に導入し、中空糸膜面によってろ過を行うタイプの加圧型膜モジュールなどを用いることができる。
【００２７】
ＵＦ膜モジュール２０は、縦置き、すなわち両端の接着固定部を略鉛直方向に配置しても、横置き、すなわち両端の接着固定部を略水平方向に配置しても構わない。この場合、先述した１次側の限外ろ過（ＵＦ）モジュール内部に気泡の溜りが生じる虞がなければ、中空糸膜の劣化を検査するエアスクラビングテストの際の必要エア量が少なくなるという点で縦置きが好ましい。
外圧式の中空糸膜を備えるＵＦ膜モジュール２０としては、例えば、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＯＬＴ６０３６Ｈ）」等を好ましく使用できる。また、内圧式中空糸を備えるＵＦ膜モジュールとしては、例えば、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＳＩＰ−３０２３）」も使用可能である。
【００２８】
外圧式の場合、ＵＦモジュール内の供給水側は、入口ノズルの内径に対してＵＦ膜モジュールの内径が大きいため、ＵＦ膜モジュール内の流速が遅くなる。流速が遅くなると、クロスフローろ過の特徴である、膜面への異物付着を抑制する効果が弱くなる。そのため、エンドトキシンがＵＦの膜面に付着して、次第に処理水質の低下が起きる虞がある。
【００２９】
これを防ぐためには、供給水の流量を上げて流速を上げればよく、そのためには濃縮水の流量を上げればよい。すなわち、ＵＦ膜モジュールの内径と、濃縮水流量とＵＦ膜モジュールの内径より決定されるＵＦ膜モジュール内の流速から計算される下記レイノルズ数が、１０００〜１００００となるように運転することが好ましく、２５００〜５０００がより好ましい。
【数１】
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レイノルズ数が過剰に大きくなると、供給水がＵＦ膜に与える衝撃が大きくなり、膜が折れる可能性があるため好ましくない。
なお、濃縮水流量を上記範囲にするために、濃縮水の一部をポンプのサクション側に戻すことにより循環運転することも有効である。
【００３０】
限外ろ過モジュール２０を透過した水は、まず滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に貯留される。滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）は、外部から不純物や微生物が入り込まないように隔離された貯蔵容器であればその形状に制限はない。また、タンクの材質についても特に制限はないが、容器から成分が溶出したり、錆の発生がないものを選定することがよい。例えば、ＳＵＳ３１６Ｌの電解研磨品が好ましく使われる。
滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に貯留された水は、使用時になると液送ラインを通じて使用場所（ｐｏｉｎｔ  ｏｆ  ｕｓｅ：ＰＯＵ）に送られる。液送ラインは無菌かつ清浄な状態で生産ラインの次工程又は小分け充填工程に滅菌注射用水を提供できる構造であることが好ましい。例えば、液送ラインに注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に戻す循環ラインを備え、ＰＯＵで使用されなかった滅菌注射用水が滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）に常時循環される構造とすると、滞留による汚染を抑えられて好ましい。
タンクの容量についても特に制約はなく、必要量に合わせて適宜設定することができる。
【００３１】
限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の上流側又は下流側かつ滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）より上流側には熱交換器４０を配置してもよい。熱交換器４０は、精製した注射用水を加熱殺菌して滅菌注射用水（ＷＦＩ）を製造するための設備であって、精製水を５０〜９０℃（好ましくは７０〜８０℃）に加熱して殺菌を行う。この加熱殺菌により製造される注射用水は殺菌され、滅菌注射用水（ＷＦＩ）として使用することができる。
【００３２】
熱交換器４０における加熱方法に特に制限はなく、例えば、蒸気配管した加熱タンクで行うこともでき、また、二重管による対流式の熱交換器を使用して加熱殺菌することもできる。熱交換器４０が設置される位置は、限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の上流側及び下流側で且つ滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）より上流側の何れであってもよい。限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０が上流側に設置される場合、限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０に送り込まれる水は、温水であるが、その温度は５０〜９０℃以下であり、この温度領域で、使用できる限外ろ過（ＵＦ）モジュールを選択する必要がある。例えば、クラレアクア株式会社製の商品名「Ｃ−０２−ＨＲ」、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（ＯＬＴ６０３６Ｈ）」「マイクローザＵＦ（ＳＩＰ−３０２３）」等を好ましく使用できる。一方、熱交換器が限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０の下流側に設置される場合、限外ろ過（ＵＦ）モジュール２０に送り込まれる水は、常温であり、問題なく限外ろ過（ＵＦ）することができる。
更に限外ろ過モジュール２０に熱交換器４０を設置し、限外ろ過を行いながら殺菌することもできる。
【００３３】
以下に、限外ろ過を用いた注射用水の製造装置の使用法について説明する。
図１に示すように、原水をポンプ１４により逆浸透膜（ＲＯ膜）ろ過装置１２に送り、ろ過された精製水を連続イオン交換装置１６で電解質を除去する。連続イオン交換装置１６を通過した脱イオン水は、精製水タンク１８に貯留される。その後、貯留された精製水は、ポンプ２１により圧送され、限外ろ過モジュール２０より上流側に配置された熱交換器（ＨＥＸ）４０により５０〜９０℃（好ましくは７０〜８０℃）に加熱されてから、限外ろ過モジュール２０に送られ、限外ろ過される。
限外ろ過モジュール２０で仕上げられた精製水は、滅菌注射用水として滅菌注射用水タンク３０に貯留される。
限外ろ過により滅菌注射用水から分離された濃縮水は、濃縮水ラインから廃棄及び／又は、精製水製造ラインの任意の場所に戻される。ＵＦモジュール内のレイノルズ数を最適にするため、必要に応じて、濃縮水の一部をポンプのサクション側に戻すと良い。
【実施例】
【００３４】
［実施例１］
図２に示した製造装置を使用し、次の条件で通水を実施した。
限外ろ過モジュール２０は、旭化成株式会社製の商品名「マイクローザＵＦ（型式：ＯＬＴ６０３６Ｈ）」を使用した。この限外ろ過モジュール２０はクロスフローろ過、有効膜面積が３４ｍ２、分画分子量が６０００、中空糸材質はポリスルホンであり、このモジュール２０を１本使用した。透過水流量８．０ｍ３／ｈ、温度８０℃で運転した。また、濃縮水の一部はポンプのサクション側に戻すことにより、ＵＦモジュール内のレイノルズ数が３０００となるようにした。
パーティクルカウンターはリオン製商品番号ＫＳ−４２Ａ（商品名）を使用し、気泡発生装置は、ニクニ製渦流ターボミキサーＫＴＭ（商品名）を使用した。気体は窒素を使用し、Ｎ２ボンベから約１Ｌ／分の供給量で供給した。
【００３５】
〔実施例２〕
実施例１の限外ろ過モジュール２０を内圧式に変更し、ＵＦ膜の膜面積に合わせて、使用本数を３本にした。内圧式の限外ろ過モジュールは、旭化成株式会社製の商品名「型式ＳＩＰ−３０２３」（有効膜面積７．２ｍ２、分画分子量６０００）とし、有効膜面積を合わせるため５本使用した。その他の条件は実施例１と同じにして行った。
【００３６】
〔気泡の測定方法〕
劣化確認試験は、熱交換器を作動させず、限外ろ過モジュール２０を常温に戻して行った。劣化確認試験に使用したＵＦ膜透過水はそのまま廃棄した。
逆浸透膜ろ過装置（ＲＯ）１２及び連続イオン交換装置（ＥＤＩ）１６を通過した精製水を貯留する精製水タンク１８より、渦流ターボミキサーによって限外ろ過モジュール２０に精製水を圧送すると同時に窒素ボンベから注入した窒素（Ｎ２）ガスを渦流ターボミキサー内でマイクロバブルとした気泡を送り込んだ。限外ろ過装置２０を透過した純水中の気泡の数をパーティクルカウンターで計測した。
【００３７】
［水質検査方法］
実施例１及び２で製造した注射用水の品質を検査するために、限外ろ過モジュール２０を通過した注射用水をサンプリングして、エンドトキシン濃度を測定した。
エンドトキシン濃度測定は、日本薬局方におけるエンドトキシン試験法のうち、比濁法（光学的測定法）を用いた。この測定は、エンドトキシンによるライセート試液のゲル化に伴う濁度の変化を光学的に測定する方法である。
比較例として、実施例１及び２のＵＦを自社製の蒸留器に入れ替えた運転を行った。処理流量は、実施例１及び２よりも少ない２．０ｍ３／ｈとした。実施例１、２と同様蒸留器を通過した注射用水をサンプリングして、比色法によりエンドトキシンを測定した。
【００３８】
［気泡の測定試験結果］
外圧式のＵＦ膜を使用した実施例１と、内圧式のＵＦ膜を使用した実施例２時のＵＦ膜の耐久試験を限外ろ過モジュール２０の上流側に窒素（Ｎ２）の微細気泡を添加しながら、限外ろ過モジュール２０の下流側で透過水に含まれる気泡の数を計測した。限外ろ過（ＵＦ）膜の劣化確認試験は、１週間に１回程度の頻度で、１６００日まで継続した。試験の結果を表１に示した。
【００３９】
【表１】
2020131093.tif 000004
【００４０】
表１の結果から、実施例１の外圧式のＵＦ膜を使用した場合、使用開始後１１００日目までパーティクルカウンターで気泡は観察されなかった。実施例２の内圧式のＵＦ膜を使用した場合、使用開始後５００日目までパーティクルカウンターで気泡は観察されなかった。
【００４１】
［水質検査の結果］
実施例１及び２で製造した注射用水の品質を検査するために、限外ろ過モジュール２０を通過した注射用水をサンプリングして、エンドトキシン濃度を測定した。水質検査は、１週間に１回程度の頻度で、１６００日まで継続した。試験の結果を表２に示した。
【００４２】
【表２】
2020131093.tif 000005
【００４３】
通水初期の水質検査の結果を見ると、実施例１、２で得られた注射用水に含まれるエンドトキシンの濃度は、検出限界の０．００５ＥＵ／ｍＬ以下であり、比較例より２桁以上優れた結果であった。
このことから、本発明の注射用水の製造装置は、外圧式のＵＦ膜、内圧式のＵＦ膜の何れを使用した限外ろ過モジュールを使用した場合にあっても、注射用水の製造装置として好ましく使用できることが明らかとなった。
【００４４】
表１の結果から、実施例１の外圧式のＵＦ膜を使用した場合、使用開始後１４００日目までエンドトキシン濃度は、検出限界以下であり、エンドトキシンの混入は認められなかった。実施例２の内圧式のＵＦ膜を使用した場合、使用開始後９００日目までエンドトキシン濃度は、検出限界以下であり、エンドトキシンの混入は認められなかった。陰性対照の滅菌注射用水は試験期間を通じて検出限界の０．００５ＥＵ／Ｌ以下であった。
以上のことから、実施例１の外圧式のＵＦ膜を使用した限外ろ過モジュールは少なくとも１１００日、実施例２の内圧式のＵＦ膜を使用した限外ろ過モジュールは少なくとも５００日連続して使用できることが明らかとなった。
【００４５】
〔実施例１及び２の比較〕
実施例２の内圧式のＵＦ膜を使用した限外ろ過モジュール２０の場合、通水開始９００日後には、限外ろ過モジュール２０の下流側にて微細気泡数の増加が見られたが、これは、ＵＦ膜から流出したＮ２気泡が検出されたものである。なお、この時点でＵＦ膜透過水のエンドトキシン濃度を測定したが、検出限界の０．００５ＥＵ／Ｌ以下であった。エンドトキシン濃度の増加は、通水開始後１１００日から始まった。
実施例１の外圧式のＵＦ膜を使用した限外ろ過モジュールの場合には通水開始から１４００日後には微細気泡数の増加が始まった。しかこの時点でエンドトキシンの濃度の上昇はなかった。エンドトキシン濃度の上昇は通水開始後１６００日程度から始まった。
【００４６】
限外ろ過モジュールの下流側で微細気泡数の増加が見られた時点では、エンドトキシン濃度の上昇は見られないことから、気泡数の測定によるＵＦ膜の劣化状態のチェックにより、注射用水の高品質の保証が可能であることが示された。
また、限外ろ過モジュールの気泡数の増加、エンドトキシン濃度の上昇のいずれも、外圧式ＵＦ膜より内圧式ＵＦ膜の方が早い時期から始まるので、外圧式ＵＦ膜の方が長期運転に耐えることが示された。
【符号の説明】
【００４７】
１０：精製水製造部
１２：逆浸透膜ろ過装置
１４、２１：ポンプ
１６：連続イオン交換装置（ＥＤＩ）
１８：精製水タンク
２０：限外ろ過（ＵＦ）モジュール
２２：気泡発生装置
２４：パーティクルカウンター
２６：ＵＦ膜モジュール
３０：滅菌注射用水タンク（ＷＦＩＴＫ）
４０：熱交換器
ＥＤＩ：連続イオン交換
ＨＥＸ：配管設備
ＰＯＵ：使用時点
ＲＯ：逆浸透
ＴＫ：タンク
ＵＦ：限外ろ過
ＷＦＩ：滅菌注射用水
【図１】
2020131093.tif 000006
【図２】
2020131093.tif 000007
【手続補正書】
【提出日】平成31年2月28日(2019.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
これを防ぐためには、供給水の流量を上げて流速を上げればよく、そのためには濃縮水の流量を上げればよい。すなわち、ＵＦ膜モジュール径をＬ１、中空糸膜外径をＬ２、中空糸膜本数をｎ、処理水の動粘性係数［温度により決定］をνとした場合に、供給水の流量がＳとなるよう適宜調整して、下記レイノルズ数が、１０００〜１００００となるように運転することが好ましく、２５００〜５０００がより好ましい。
2020131093.tif 000008
ここで、Ｄは代表径、Ｖは代表流速を表しており、
2020131093.tif 000009
レイノルズ数が過剰に大きくなると、供給水がＵＦ膜に与える衝撃が大きくなり、膜が折れる可能性があるため好ましくない。
なお、濃縮水流量を上記範囲にするために、濃縮水の一部をポンプのサクション側に戻すことにより循環運転することも有効である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
［水質検査方法］
実施例１及び２で製造した注射用水の品質を検査するために、限外ろ過モジュール２０を通過した注射用水をサンプリングして、エンドトキシン濃度を測定した。
エンドトキシン濃度測定は、日本薬局方におけるエンドトキシン試験法のうち、比濁法（光学的測定法）を用いた。この測定は、エンドトキシンによるライセート試液のゲル化に伴う濁度の変化を光学的に測定する方法である。
比較例として、実施例１及び２のＵＦを自社製の蒸留器に入れ替えた運転を行った。処理流量は、実施例１及び２よりも少ない２．０ｍ３／ｈとした。実施例１、２と同様蒸留器を通過した注射用水をサンプリングして、比濁法によりエンドトキシンを測定した。