(57)【要約】      （修正有）【課題】対象者の身体の１以上の状態のモニタに使用するシステム及び方法が提示される。【解決手段】システムは画像データを受信するための入力ポートと、メモリユーティリティと、プロセッサユーティリティを備える。画像データは対象者の身体の一部によって生成されたスペックルパターンのシーケンスを示す。メモリユーティリティは１以上の既定のモデルを記憶し、１以上の測定可能パラメータと対象者の身体の１以上の状態との間の関係を示すデータを含む。プロセッサユーティリティは、画像データを処理して、シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間の空間相関関数を決定し、相関関数の少なくとも１つの特徴の時変関数の形態の時変空間相関関数を決定し、経時の変化を示し時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータを選択し、１以上の対応の身体状態を決定し、１以上の対応の身体状態を示す出力データを生成するように構成される。【選択図】図１
2020000883.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の身体の１以上の状態のモニタに使用するシステムであって、前記システムは制御ユニットを備え、前記制御ユニットは、
あるサンプリング時間パターンに従って前記対象者の身体の一部によって生成されたスペックルパターンのシーケンスの形態の画像データを受信するための入力ポートと、
１以上の既定のモデルを記憶するためのメモリユーティリティであって、前記モデルは、１以上の測定可能パラメータと前記対象者の身体の１以上の状態との間の関係を示すデータを含む、メモリユーティリティと、
前記画像データを処理して、前記シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間の空間相関関数を決定し、前記相関関数の少なくとも１つの特徴の時変関数の形態の時変空間相関関数を決定し、前記時変空間相関関数は、前記スペックルパターンの経時の変化を示し、
前記時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータを選択して、１以上の前記モデルを前記少なくとも１つのパラメータに適用して１以上の対応の身体状態を決定し、
前記１以上の対応の身体状態を示す出力データを生成するように構成されて動作可能なプロセッサユーティリティと、を備える、システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、個体の生物学的又は生化学的パラメータ及び状態を非侵襲的にモニタする方法及びシステムに関する。本発明は、血液などの生物学的流体に関連する様々なパラメータ及び状態、例えば血中グルコース濃度、呼吸、血中酸素測定、血液凝固をモニタするとともに、検査される内臓に関連したパラメータをモニタするために特に有用である。
【背景技術】
【０００２】
人間の身体は、その身体内に生体機能を有する多くの流体を包含している。例えば、循環系の血流は、栄養及び酸素などの必要な物質を細胞に送達し、かつ、それらの細胞から代謝廃棄物を運搬する。別の流体は眼の房水である。房水は、眼圧を維持して眼球を膨張させ、無血管眼組織、後部角膜、小柱網、水晶体及び前部硝子体に栄養（例えばアミノ酸及びグルコース）を提供する。
【０００３】
これらの体液のいくつかの特性は人の身体の状態を示すものであることが知られており、こうした特性の決定は人の健康をモニタするために用いられ得る。例えば、高すぎる又は低すぎる血糖値（血糖濃度とも呼ばれる）は、糖尿病などの消化器系の機能不全を示すことがある。血中酸素濃度は、通常、低酸素血症の特定を可能にするとともに血中のヘモグロビンの測定を可能にする酸素飽和度の状態を特定するためにモニタされる。血中アルコールレベル（血中アルコール濃度とも呼ばれる）は、アルコール消費量を示し、かつ、胃腸系、心臓血管系及び中枢神経系におけるアルコールの有害効果を決定するために用いられ得る。血中アルコールレベルはまた、人の判断力、及び、車両の運転などのある行動を実行する能力における障害を示す。眼において、房水の重要な特性はその圧力である。この特性は一般に「眼圧」と呼ばれている。高い眼圧は、緑内障、虹彩炎症及び網膜剥離などの眼の疾患を示し得る。
【０００４】
血糖値及び酸素飽和度などの血液関連パラメータを測定する分野では、インピーダンスに基づく手法及び光学的手法を含む多くの非侵襲的手法が考案されてきた。例えば、近赤外分光法に基づいたグルコースメータにおいて、組織は赤外線スペクトルの光で照射され、組織から反射した光及び／又は組織を透過した光が測定される。反射及び／又は透過した光の部分が血糖値を示す。このようなグルコースメータは、１〜１００ミリメートル又は１０〜５０マイクロメートルの様々な深さの組織の検査のために用いられる。いくつかのグルコースメータは、グルコースによって引き起こされる振動及び回転によって影響を受けた散乱光を測定するためにラマン（Ｒａｍａｎ）分光法を用いている。光音響分光法に基づくグルコースメータは、サンプルエリアの急速な加熱によって生じた音圧波のパラメータを測定する。他のグルコースメータは、グルコースによって生じた光の散乱及び偏極パラメータの変化を測定する。フェムト秒パルス干渉法は、飛行時間法のフェムト秒オーダの時間遅延を用いたグルコース溶液の屈折率の群を測定することによってグルコース濃度を決定するために用いられ得る。組織の特定の層からのコヒーレントな後方散乱光と参照ビームとの間の干渉パターンを測定して解析するために光コヒーレンス断層撮影法を用いることができる。
【０００５】
血中アルコールレベルに関して、アルコールレベルは、影響を受けた人の呼気及び血液における血中アルコール濃度（ＢＡＣ）を決定することによって通常は検査される。ＢＡＣ測定の原理は、経口で摂取されたアルコールが身体組織内へ入っていくという事実に基づいている。主に肝臓、腎臓、脳及び肺の身体の様々な部分内へのアルコールの平衡分布は非常に急速に実現される。肺胞気内のアルコールに対する血液中のアルコールの比率は、口から出た呼気の温度である３４℃で約２１００：１である。従って、アルコール依存症又はアルコール消費量の程度は、影響を受けた人の呼気及び血液内のＢＡＣを検査することによってモニタされるが、血液を選択することが当然であり、絶対値は、血液のサンプルを採取することによってのみ得られる。ヨウ素滴定、呼気検査器及びバイオセンサを用いたＢＡＣの推定のためのいくつかの方法がある。
【０００６】
眼圧に関して、最も一般的に用いられているＩＯＰを測定するための眼科用装置、及び現在の究極の判断基準は、圧平眼圧計と呼ばれ、ゴールドマン眼圧計として知られている。それは、眼が完全な球体であるという前提に基づいている。従って、眼圧計のヘッドが角膜を直接圧平する時に圧平の一定の程度（直径３．０６ｍｍ）を達成するために必要な力は、この変形に抗するＩＯＰを提供する水銀柱のミリメートル（ｍｍＨｇ）に変換される。ゴールドマン眼圧計は、その正確度及び精度にかかわらず、主に、角膜の厚さ及び硬さの相違に起因した個体間の変動に影響を受けるとともに、経時でのＩＯＰのモニタについて制約を有する侵襲的（接触）手法である。角膜に触れることを伴うこの標準的な方法は点眼麻酔の使用を結果として必要とすることに留意すべきである。代替案として、ある一定の力が眼に加えられる時の圧平の面積を測定することができる。これは、例えば、所定の距離から眼内に標準的な一陣の空気を吹きつけることによって、及び、角膜の圧平の面積を測定することによって、達成することが可能である。この手順を用いて、測定時の接触は避けられるが、その手法は、長期間でのＩＯＰのモニタには依然として実用的ではなく、すなわち、ピーク及びＩＯＰの変動がいつであるかを特定することができない。
【０００７】
古典的な眼圧計のこの１つの測定動作の原理によって、研究者に、継続的なＩＯＰのモニタの新しい方法を開発することを促してきた。いくつかの例には、検知コンタクトレンズの使用、遠隔測定圧力トランスデューサを有するある種のインプラント及び光学的原理に基づく装置がある。後者は、例えば、以下の文献、Ａｓｅｊｃｚｙｋ−Ｗｉｄｌｉｃｋａ，Ｍ．及びＰｉｅｒｓｃｉｏｎｅｋ，Ｂ．Ｋ．の「Ｆｌｕｃｔｕａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ａｂｅｒｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ，９１，１０５４〜１０５８，２００７；Ｄｅ  ｌａ  Ｔｏｒｒｅ−Ｉｂａｒｒａ，Ｍ．Ｈ．、Ｒｕｉｚ，Ｐ．Ｄ．及びＨｕｎｔｌｅｙ，Ｊ．Ｍ．の「Ｄｏｕｂｌｅ−ｓｈｏｔ  ｄｅｐｔｈ−ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｄｉｓｐｌａｃｅｍｅｎｔ  ｆｉｅｌｄ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｕｓｉｎｇ  ｐｈａｓｅ−ｃｏｎｔｒａｓｔ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｃｏｈｅｒｅｎｃｅ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ」、Ｏｐｔ．Ｅｘｐｒｅｓｓ  １４，９６４３−９６５６，２００６；及び、Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，Ｔ．、Ｎａｇａｔａ，Ｒ．、Ｓａｉｓｈｉｎ，Ｍ．、Ｍａｔｓｕｄａ，Ｔ．及びＮａｋａｏ，Ｓ．の「Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｂｙ  ｈｏｌｏｇｒａｏｈｉｃ  ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｙｅ  ａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ」、Ａｐｐｌ．Ｏｐｔ．１７，３５３８−３５３９，１９７８で説明されている。
【発明の概要】
【０００８】
本発明は、コヒーレント照射に反応して経時で変動する対象者の二次的スペックルパターン応答の焦点ぼけ画像に対応する画像データを解析することによって、対象者の１以上のパラメータ／状態を非侵襲的かつ非接触でモニタする新規な手法を提供することを目的としている。より具体的には、本発明は、血液、房水、頭蓋骨の脳脊髄液などの体液のパラメータ／特性をモニタ／測定するために用いられ、従って、この特定の医療的応用に関して以下に説明される。また、以下で説明するように、本発明の原理は、内臓の表面に生成された二次的スペックルパターンの焦点ぼけ画像に対応する画像データを解析することによって、内臓の（又は内臓に関連する）１以上の生物医学的パラメータ／状態をモニタするための内視鏡ベースのシステムで利用されてもよい。例えば、本開示は、臓器内の流体の流れの１以上のパラメータ（特性）をモニタ（測定）するため、及び、例えば網膜疾患、がん細胞他などの様々なタイプの感染を検知するために用いられてもよい。用語「臓器」は、以下の説明にある臓器の一部として考えられてもよいことが理解されるべきである。例えば、本開示の意味における臓器は臓器内の血管又は腫瘍細胞を参照し得る。さらに、用語「内臓」は、概して、皮膚の切開を伴う侵襲的手法によって、又は、内視鏡又は穿刺などの皮膚の切開を伴わない非侵襲的手法によってアクセス可能な対象者の身体内の臓器／組織を参照し得る。
【０００９】
本発明は、本願の共同発明者によって開発されて本願の譲受人に譲渡された国際公開第２００９／０１３７３８号に開示された撮像手法を利用する。この手法は、「オプトフォン（ｏｐｔｏ−ｐｈｏｎｅ）」と呼ばれる光学システムによって物体の運動を決定することを目的としている。この手法によれば、物体から外れた平面に焦点を有する撮像システムを用いて、物体から伝搬されたコヒーレントなスペックルパターンが撮像される。
【００１０】
本発明者らは、対象者の身体の様々な生物学的又は生化学的状態がそれぞれの身体部分の運動に影響することを確認した。例えば、血糖値及び血中のアルコールレベルは、とりわけ、血液の粘度に影響する。血液の粘度の変化は、血流と血管の壁との間の摩擦に影響し、及び従って、血管内及び血管に近い皮膚上に固有の振動プロファイルを形成する。加えて、アルコールなどのいくつかの上述した化学物質は、提案された光学的手法を用いて抽出可能な心臓の鼓動の速度及び形状に影響する。本発明は従って、身体部分の運動（前記部分内の体液の運動から生じる）と流体の１以上の特性との間に規定の関係があるという理解に基づいている。従って、本発明者らは、身体から経時で検出されるスペックルパターンの変化を特徴づける様々なパラメータと身体の状態との間の関係を利用する新規な手法を開発した。
【００１１】
従って、本発明は、概して、入射光に対する対象者の身体の対象の領域の運動効果に起因した対象の領域の光学的応答に影響する対象者（個体）の様々なパラメータ／状態をモニタ／測定するための光学的手法を提供する。運動効果は、あるサンプリング時間パターンに従ったコヒーレント光による照射に反応した対象者の身体の部分から戻ってきたスペックルパターンのシーケンスの形態である光学的応答を解析することによって決定されることが可能である。
【００１２】
本発明によれば、スペックルパターンは、あるサンプリングレートで経時に検出され、スペックルパターン画像の変動が決定される。より具体的には、連続的にサンプリングされたフレーム（画像）同士の間の空間相関関数が決定される。相関関数は、通常、ガウス型の空間プロファイルを有しており、従って、「相関ピーク」によって記述されることが可能であり、「相関ピーク」の時間的変動はスペックルパターンの経時の変化に対応する。これは、相関ピークの空間位置を変化させる検出器の平面のスペックルパターンの位置の変化（シフト）であってよく（時間内のスペックルパターンのシフトはまた、得られた空間相関ピークをシフトさせる）、及び／又は、相関ピーク値を変化させるスペックルパターンの形状又は分布の変化であってもよい。そして、経時の空間相関関数のピークの箇所及び／又は値の変化（撮像された対応の身体部分の運動の結果としてのスペックルパターンの変化に対応する）が、決定されるべき状態／特性に従って解析される。この目的のため、本発明は既定のモデルを利用し、各モデルは、時変空間相関関数の１以上のパラメータ（例えば、空間相関ピークの時間的に変化する位置、又は、このピークの時間的に変化する値）と、身体の生物学的又は生化学的な特性／状態との間の関係を表している。従って、空間相関関数のいくつかの特徴における経時変化（空間相関関数のピークの位置の又はその値の経時変化としての）の適切な１以上のパラメータが決定され、その後、選択されたモデルが、生物学的又は生化学的な特性／状態を決定するために適用される。
【００１３】
血液に関して、本発明者らは、人間の血管が（収縮期から拡張期への）変わりやすい血圧に起因して振動することを見出した。人間の手首は、血管観察及び振動解析のため、特に鼓動のモニタのための１つの可能なスポットであり得る。血管の運動は血圧変化の関数であるので、血管の動作の適切な検出によって、血圧すなわち血液の脈圧（収縮期圧と拡張期圧との間の差異）に関するもの、さらには、血流量（相対的なもの）、脈波伝播速度、血中の物質濃度等に関するものなどの血液の様々な特性／状態が決定される。
【００１４】
血管の振動プロファイルは固有のものである。血管の振動プロファイルは、血管の弾性、人間の脂肪層、血液の粘度などの多くの個体の特性によって特徴づけられる。従って、これらの特性のうちの１つの任意の変化はこのプロファイルを歪曲させ得る。例えば、血中のグルコース値及びアルコールレベルは、とりわけ、血液の粘度に影響する。血液の粘度の変化は、血液と血管の壁との間の摩擦に影響し、及び従って、血管の及び血管に近い皮膚上に固有の振動プロファイルを作り出す。加えて、アルコールなどの上述した化学物質のいくつかは、提案された光学的手法を用いて抽出され得る心臓の鼓動の速度及び形状に影響する。
【００１５】
本発明のいくつかの実施形態によれば、血液の流動的な脈動に起因した皮膚の振動によって生じたスペックルパターンの経時の変化の決定及び解析に基づき、血中の物質の濃度／レベルをモニタする光学的手法が提供される。二次的スペックルパターンの空間相関関数は、レーザビームのスポットによって照射された人間の皮膚の領域（例えば手首の皮膚）の運動を示しており、従って、血中の物質の濃度／レベルを決定するために用いられ得る。血液の１以上の特性が、皮膚部分のコヒーレント照射に反応して生成されたスペックルパターンの空間相関化関数における特徴（相関ピーク又はその値の位置としての特徴）の時変特性のパラメータを決定することによって抽出され得る。例えば、本発明者らは、空間相関関数の経時変化の少なくとも１つのパラメータが、従来の測定手法によって推定された血糖値と十分に一致していることを示した。また、本発明者らは、空間相関関数の経時変化のパラメータが、従来の手法によって測定された血中アルコールレベルと十分に一致していることを示した。
【００１６】
房水に関して、本発明者らは、眼圧が眼（例えば強膜、虹彩、瞼）の振動に影響すること、及び、眼圧と、眼のコヒーレント照射に反応して生成された二次的スペックルパターンの空間相関関数の経時変化のいくつかのパラメータとの間に関係が存在することを見出した。従って、本発明のいくつかの実施形態によれば、空間相関関数の経時変化の検出及び解析に基づき眼圧を測定する手法が提供される。
【００１７】
本発明のいくつかのさらなる実施形態によれば、いくつかの波長（概して、少なくとも２つの波長）のビームが、対象の領域を（同時に又は連続的に）照射するために用いられてもよく、及び、二次的スペックルパターン（及び、対応する時変空間相関関数）が各波長について別個に決定される。時変空間相関関数は各波長について決定され、かつ、これらの２つ以上の関数同士の間の関係が決定され、又は、異なった時変空間相関関数の選択されたパラメータ同士の間の関係（例えば比率）が場合によって決定される。より具体的には、各波長についての時変空間相関関数が用いられ（例えば、空間相関ピークの位置の経時的な変化）、及び、２つの異なる波長に対応する２つの関数は一方が他方で割られ、次に、このようにして得られた時変比率は、１以上の適切なモデルを用いた血液パラメータの決定のため、対象のパラメータ（例えばピークの幅、背景雑音の標準偏差など）を定義するために利用される。このことは、例えば、２つの予め規定された波長での血液の伝達の比率の決定に基づいたパルスオキシメトリによって今日では行われる血中酸素濃度の推定に有用であり得る。
【００１８】
従って、本発明のいくつかの実施形態の態様によれば、対象者の身体の１以上の状態のモニタでの使用のためのシステムが提供される。システムは、入力ポート、メモリユーティリティ、プロセッサユーティリティを含む制御ユニットを含む。入力ポートは、あるサンプリング時間パターンに従って対象者の身体の一部によって生成されたスペックルパターンのシーケンスの形態の画像データを受信するように構成される。
【００１９】
メモリユーティリティは、１以上の既定のモデルを記憶するように構成され、モデルは、１以上の測定可能パラメータと対象者の身体の１以上の状態との間の関係を示すデータを備える。プロセッサユーティリティは、画像データを処理することと、シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間の空間相関関数を決定することと、相関関数の少なくとも１つの特徴の時変関数の形態の時変空間相関関数を決定することであって、時変空間相関関数はスペックルパターンの経時の変化を示すものである、決定することと、時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータを選択することと、１以上の対応の身体状態を決定するための１以上のモデルを前記少なくとも１以上のパラメータに適用することと、前記１以上の対応の身体状態を示す出力データを作成することと、を実行するように構成されて動作可能である。
【００２０】
任意選択的に、相関関数の少なくとも１つの特徴は、相関ユニットのピークの位置、及び、相関関数のピークの値のうちの少なくとも１つを含む。
【００２１】
変形例では、モニタされるべき前記１以上の身体状態は血糖濃度を含む。
【００２２】
時変関数の少なくとも１つのパラメータは、正パルス振幅、及び、正ピーク振幅と負ピーク振幅との間の比率のうちの少なくとも１つを含む。
【００２３】
別の変形例では、モニタされるべき前記１以上の身体状態は血中アルコール濃度を含む。
【００２４】
時変関数の少なくとも１つのパラメータは、パルスサイズ、正パルスサイズ、ピーク極性同士の間の距離、主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率、主要ピーク振幅と二次的ピーク振幅との間の比率、背景雑音の標準偏差のうちの少なくとも１つを含み得る。
【００２５】
さらに別の変形例では、モニタされるべき前記１以上の身体状態が光学的内圧（ｉｎｔｒａ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＩＯＰ）を含む。
【００２６】
時変関数の少なくとも１つのパラメータは振動の振幅を含む。
【００２７】
またさらなる変形例では、身体状態は血液の脈圧である。
【００２８】
時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータは、主要なピークの振幅（パルス振幅）を含む。
【００２９】
本発明のいくつかの実施形態の第２の態様によれば、対象者の身体の１以上の状態のモニタに使用するためのシステムが提供される。システムは撮像デバイス及び制御装置を含む。撮像デバイスは、対象者の身体の既定の部分を撮影するように構成され、撮像デバイスは、あるサンプリング時間パターンに従った既定の数の波長によって対象者の身体の前記部分を照射するためのコヒーレント光源と、身体の照射された部分によって生成された二次的なスペックルパターンを検出して、検出された二次的なスペックルパターンを示す測定画像データを作成するように構成されて動作可能な画素検出器アレイと、を備える。制御ユニットは、前記測定画像データを受信して解析するように構成されて動作可能であり、制御ユニットは、１以上の既定のモデルを記憶するメモリユーティリティであって、モデルは、対象者の身体の１以上の測定可能なパラメータ及び１以上の状態の間の関係を示すデータを備える、メモリユーティリティと、画像データを処理して、シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間の空間相関関数を決定し、相関関数の少なくとも１つの特徴の時変関数の形態の時変空間相関関数を決定し、時変空間相関関数は、スペックルパターンの経時の変化を示し、時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータを選択し、少なくとも１つのパラメータに１以上のモデルに適用して対応の１以上の身体状態を決定することと、前記対応の１以上の身体状態を示す出力データを作成するように構成されて動作可能なプロセッサユーティリティと、を備える。
【００３０】
本発明のいくつかの実施形態のさらなる態様によれば、対象者の身体の１以上の状態のモニタに使用するための方法が提供され、当該方法は、画素検出器アレイによって測定される画像データであって、あるサンプリング時間パターンに従ったコヒーレント光による照射に反応して対象者の身体の一部によって生成された一連のスペックルパターンの形態である画像データを提供するステップと、１以上の既定のモデルを提供するステップであって、モデルは、対象者の身体の１以上の測定可能なパラメータと１以上の状態との間の関係を示すデータを備える、ステップと、画像データを処理して、シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間における空間相関関数を決定し、相関関数の少なくとも１つの特徴の時変関数の形態の時変空間相関関数を決定するステップであって、時変空間相関関数は、スペックルパターンの経時の変化を示す、ステップと、時変空間相関関数を解析し、決定されるべき１以上の身体状態に従って時変関数の少なくとも１つのパラメータを選択するステップと、１以上のモデルを用いて前記少なくとも１つの選択されたパラメータを解析し、１以上の対応の身体状態を決定し、１以上の対応の身体状態を示す出力データを生成するステップと、を含む。
【００３１】
本発明のいくつかの実施形態では、対象者の身体の前記１以上の状態は、少なくとも１つの体液の１以上の特性に関連付けられる。
【００３２】
任意選択的に、前記少なくとも体液は、血液及び房水のうちの少なくとも１つを含む。
【００３３】
相関関数の少なくとも１つの特徴は、相関ユニットのピークの位置、及び、相関関数のピークの値のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００３４】
一変形例では、モニタされるべき前記１以上の身体状態は血糖濃度を含む。
【００３５】
時変関数の少なくとも１つのパラメータは、正パルス振幅、及び、正パルス振幅及び負パルス振幅の間の比率のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００３６】
別の変形例では、モニタされるべき前記１以上の身体状態は血中アルコール濃度を含む。
【００３７】
時変関数の少なくとも１つのパラメータは、パルス振幅、正パルスサイズ、ピーク極性同士の間の距離、主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率、主要ピーク振幅と二次的ピーク振幅との間の比率、背景雑音の標準偏差のうちの少なくとも１つを含んでもよい。
【００３８】
さらなる変形例では、モニタされるべき前記１以上の身体状態は光学的内圧（ｉｎｔｒａ  ｏｐｔｉｃａｌ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）（ＩＯＰ）を含む。
【００３９】
時変関数の少なくとも１つのパラメータは振動の振幅を含んでもよい。
【００４０】
また、さらなる変形例では、身体状態は血液の脈圧である。
【００４１】
時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータは主要ピーク振幅（パルス振幅）を含む。
【００４２】
上で示したように、本発明は、対象者の内臓を検査／測定するための任意の適切な構成の内視鏡などの従来の撮像システムと共に用いられ得る。内視鏡は、内臓の内科の検査を実行するための一般的な医療機器である。内視鏡には、可撓性及び剛性の２つの主要なタイプがある。
【００４３】
可撓性を有する内視鏡は単一モードのファイバの束の外側に構築されている一方で、各ファイバが束になって、単一の空間点すなわち単一の画素に対応する空間情報を後方に伝送する。ファイバの束は身体内に進入し得る一方で、撮像カメラは外側に配置される。インターフェイス光学が、束から現れるフォトニック情報を検出カメラに適合させる。多モードファイバ（複数の画素に対応する空間情報の伝送可能）に代えて束になった各ファイバに単一モードファイバを用いる理由は、内視鏡の挿入時及び身体内に内視鏡をナビゲートする間に内視鏡が曲げられ得るという事実に関連する。多モードファイバが曲げられる時、空間モードは互いに結合され、画像は強く歪められる。束になった単一モードファイバの標準的な直径は約３０μｍである（この直径はそのクラッドの直径であり、コアは約８〜９μｍの直径を有している）。束になったファイバの標準的な数は約１００００〜３００００である。標準的な全体の直径（束全体の直径）は約３ｍｍ〜５ｍｍである。
【００４４】
例えば、マルチコアファイバを利用した内視鏡は、米国特許出願公開第２０１０／００４６８９７号明細書で説明されており、この明細書は、画素を形成するための複数のコアから形成されるイメージファイバ本体と、イメージファイバ本体に共通のクラッドと、を有するイメージファイバを含む内視鏡システムと、レーザ光線をイメージファイバに進入させてイメージファイバから画像を取り込むためのイメージファイバの対眼レンズ側に接続された光学システムであって、イメージファイバが、イメージファイバ本体の断面上でほぼ均等に配列されたコアを有しており、断面が、イメージファイバ本体の長手方向に対して垂直である、光学システムと、を開示している。
【００４５】
従って、本発明のさらに別の態様によれば、内臓の検査に使用するためのモニタシステムであって、対象者の身体の既定の部分を撮像するための撮像デバイスと、制御ユニットと、を備えるモニタシステムが提供される。撮像デバイスは、あるサンプリング時間パターンに従って既定の数の波長で対象者の身体の前記部分を照射するためのコヒーレント光源と、身体の照射された部分によって生成される二次的スペックルパターンを検出して、検出された二次的スペックルパターンを示す測定された画像データを生成するように構成されて動作可能な画素検出器アレイと、を備える。概して、撮像デバイスは、任意の適切な既知の構成を有してもよい。いくつかの実施形態では、撮像デバイスは、内臓の近位に配置されることが意図されたマルチコアファイバの近位端と遠位端との間で光を伝送するためように構成されたマルチコアファイバを備える。制御ユニットは、上述したように、対象者の身体の１以上の測定されたパラメータと１以上の状態との関係を示すデータを含む１以上の既定のモデルを用いて、測定された画像データを受信して解析し、シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間の空間相関関数を決定するように構成されて動作可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
本発明を理解するため、かつ、本発明が実際にどのようにして実施され得るかを知るため、非限定的な例のみによって、添付の図面を参照して実施形態を以下に説明する。
【００４７】
【図１】図１Ａは、対象者の１以上の生物学的又は生化学的パラメータ／状態を測定することによって対象者の状態をモニタするための本発明のシステムのブロック図である。図１Ｂは、対象者の身体の一部の動作を測定するための撮像システムとともに用いられる本発明のシステムの概略図である。
【図２】図２Ａは、図１Ａ又は図１Ｂのシステムの測定装置で用いられる、物体の動作を測定するための手法の原理を図示する概略図である。図２Ｂは、図１Ａ又は図１Ｂのシステムの測定装置で用いられる、物体の動作を測定するための手法の原理を図示する概略図である。
【図３】図３Ａは、図１Ａ又は図１Ｂのシステムの制御ユニットによる測定データの処理を例示する図である。図３Ｂは、図１Ａ又は図１Ｂのシステムの制御ユニットによる測定データの処理を例示する図である。図３Ｃは、図１Ａ又は図１Ｂのシステムの制御ユニットによる測定データの処理を例示する図である。
【図４】図４は、内視鏡を有する本発明のシステムの使用を示すとともに、内視鏡内で用いられることに適した導光ユニットの特定であるが非限定的な例の構成を示す図である。
【図５】図５は、対象者の１以上の生物学的又は生化学的な特性を測定することによって対象者の状態をモニタするための本発明の方法を例示するフローチャートである。
【図６】図６Ａは、本発明のシステムによって作成されるようなスペックルパターンの時間的変動を示す関数を例示するとともに、身体状態の決定に用いられ得る時間域における関数の複数のパラメータを例示するグラフである。図６Ｂは、実質的に一定の負パルス幅（図６Ａのパラメータ６）に対応して実質的に一定の血糖濃度が示された場合の、対象者へのテストを図示するグラフである。図６Ｃは、テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図６Ｄは、テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図６Ｅは、テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図６Ｆは、テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。
【図７】図７Ａは、テストの対象者の血糖値の変化と、正及び負ピークの間の比率（図６Ａのパラメータ９）の対応の変化とを図示するグラフである。図７Ｂは、テストの対象者の血糖値の変化と、正及び負ピークの間の比率（図６Ａのパラメータ９）の対応の変化とを図示するグラフである。図７Ｃは、テストの対象者の血糖値の変化と、正及び負ピークの間の比率（図６Ａのパラメータ９）の対応の変化とを図示するグラフである。図７Ｄは、テストの対象者の血糖値の変化と、正及び負ピークの間の比率（図６Ａのパラメータ９）の対応の変化とを図示するグラフである。
【図８】図８Ａは、第２テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図８Ｂは、第２テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図８Ｃは、第２テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図８Ｄは、第２テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。
【図９】図９Ａは、第３テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図９Ｂは、第３テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図９Ｃは、第３テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図９Ｄは、第３テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。
【図１０】図１０Ａは、第４テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図１０Ｂは、第４テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図１０Ｃは、第４テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。図１０Ｄは、第４テストの対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅（図６Ａのパラメータ１）の対応の変化とを図示するグラフである。
【図１１】図１１Ａは、磁石を利用した図１１Ａの設定を用いたグルコース濃度測定（図１１Ｂ〜１１Ｆ）の実験結果を示す図である。図１１Ｂは、磁石を利用した図１１Ａの設定を用いたグルコース濃度測定（図１１Ｂ〜１１Ｆ）の実験結果を示す図である。図１１Ｃは、磁石を利用した図１１Ａの設定を用いたグルコース濃度測定（図１１Ｂ〜１１Ｆ）の実験結果を示す図である。図１１Ｄは、磁石を利用した図１１Ａの設定を用いたグルコース濃度測定（図１１Ｂ〜１１Ｆ）の実験結果を示す図である。図１１Ｅは、磁石を利用した図１１Ａの設定を用いたグルコース濃度測定（図１１Ｂ〜１１Ｆ）の実験結果を示す図である。図１１Ｆは、磁石を利用した図１１Ａの設定を用いたグルコース濃度測定（図１１Ｂ〜１１Ｆ）の実験結果を示す図である。
【図１２】図１２Ａは、アルコール消費の前後の測定に基づいて、本発明のシステムによって作成されたスペックルパターンの経時の変化を示す様々な関数を図示するグラフである。図１２Ｂは、アルコール消費の前後の測定に基づいて、本発明のシステムによって作成されたスペックルパターンの経時の変化を示す様々な関数を図示するグラフである。
【図１３】図１３は、皮膚振動を示す関数のパルスサイズ（幅）を図示するグラフである。
【図１４】図１４Ａは、アルコール消費がもたらす対象者のパルスサイズの経時の変化を図示するグラフである。図１４Ｂは、アルコール消費がもたらす対象者のパルスサイズの経時の変化を図示するグラフである。
【図１５】図１５は、時間域における皮膚振動プロファイルを示す関数の正パルスサイズを図示するグラフである。
【図１６】図１６Ａは、アルコール消費がもたらす対象者の正パルスサイズの経時の変化を図示するグラフである。図１６Ｂは、アルコール消費がもたらす対象者の正パルスサイズの経時の変化を図示するグラフである。
【図１７】図１７は、時間域における皮膚振動プロファイルを示す関数のピーク極性同士の間の距離を図示するグラフである。
【図１８】図１８Ａは、アルコール消費がもたらす対象者のピーク極性同士の間の距離の経時の変化を図示するグラフである。図１８Ｂは、アルコール消費がもたらす対象者のピーク極性同士の間の距離の経時の変化を図示するグラフである。
【図１９】図１９は、時間域における皮膚振動プロファイルを示す関数における主要ピーク位置及び二次的ピーク位置を図示するグラフである。
【図２０】図２０Ａは、アルコール消費がもたらす対象者の主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の変化を図示するグラフである。図２０Ｂは、アルコール消費がもたらす対象者の主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の変化を図示するグラフである。
【図２１】図２１は、時間域における皮膚振動プロファイルを示す関数における主要負ピーク振幅から正ピーク振幅までを図示するグラフである。
【図２２】図２２Ａは、アルコール消費がもたらす対象者の主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の変化を図示するグラフである。図２２Ｂは、アルコール消費がもたらす対象者の主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の変化を図示するグラフである。
【図２３】図２３は、時間域における皮膚振動プロファイルを示す関数における背景雑音を図示するグラフである。
【図２４】図２４は、アルコール消費がもたらす対象者の背景雑音の標準偏差の変化を図示するグラフである。
【図２５】図２５Ａは、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用して本発明者らによって行われた、呼吸実験の１つの結果を示す図である。図２５Ｂは、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用して本発明者らによって行われた、呼吸実験の１つの結果を示す図である。図２５Ｃは、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用して本発明者らによって行われた、全９回の実験の結果の概要を示す図である。
【図２６】図２６は、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用して本発明者らによって行われたＩＮＲ実験の結果を示す図である。
【図２７】図２７Ａは、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用した酸素飽和測定値の実験結果であり、２つの酸素飽和実験に関して得られるとともに、従来のパルスオキシメータを用いて得られた参照測定値と比較された実験結果を示す図である。図２７Ｂは、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用した酸素飽和測定値の実験結果であり、２つの酸素飽和実験に関して得られるとともに、従来のパルスオキシメータを用いて得られた参照測定値と比較された実験結果を示す図である。図２７Ｃは、図１Ｂで例示された本発明のシステムを利用した酸素飽和測定値の実験結果であり、２つの酸素飽和実験に関して得られるとともに、従来のパルスオキシメータを用いて得られた参照測定値と比較された実験結果を示す図である。
【図２８】図２８は、眼圧（ＩＯＰ）の関数としての眼の振動を示す関数の振動振幅を図示するグラフであり、その関数は、１０ｍＷのレーザを用いて図１Ｂのシステムを介して生成された。
【図２９】図２９は、ウサギの眼でＩＯＰが変化させられる時の眼の振動を示す関数を図示するグラフである。
【図３０】図３０は、眼圧（ＩＯＰ）の関数としての眼の振動を示す関数の振幅を図示するグラフであり、その関数は、２ｍＷのレーザを用いて図１Ｂのシステムを介して生成された。
【図３１】図３１は、眼圧（ＩＯＰ）の関数としての眼の振動を示す関数の振動振幅を図示するグラフであり、その関数は、ゴールドマン眼圧計を介して測定された。
【図３２】図３２は、対象者の脈圧と比較された場合の対象者のパルス振幅の経時の変化を図示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
ここで図面を参照すると、図１Ａは、全体が１００で示されるシステムのブロック図であり、当該システムは、対象者の身体の１以上の状態をモニタするために使用するように本発明に従って構成されて動作可能である。システム１００は、コンピュータシステムとして構成され、画像データを受信するための入力ポート／ユーティリティ１００Ａと、１以上の既定のモデルを記憶するためのメモリユーティリティ１００Ｂと、プロセッサユーティリティ１００Ｃと、例えばディスプレイに連結された出力データユーティリティ１００Ｄと、を含む。システム１００は、撮像システムに（有線又は無線信号伝送を介して）接続可能であり、又は、スペックルパターンのシーケンスの形態の測定データである入力画像データを受信するための全体が１１０で示されるデータ記憶ユーティリティに（有線又は無線信号伝送を介して）接続可能であり、スペックルパターンのシーケンスは、あるサンプリング時間パターンに従ってコヒーレント光による照射に対する対象者の身体の一部の光学的応答を示す画素検出器アレイによって生成される。撮像システム１１０は、上で示した国際公開第２００９／０１３７３８号のものとほぼ同様に構成された運動測定システムであってもよい。
【００４９】
メモリユーティリティ１００Ｂは、１以上の測定可能パラメータと対象者の身体の１以上の状態との間の関係を示す１以上の既定のモデルを記憶する。プロセッサユーティリティ１００Ｃは、画像データを処理するために予めプログラムされ、１以上の選択されたモデルを利用して、１以上の対応の身体状態を示す出力データを生成する。この目的のため、プロセッサユーティリティは、画像データを解析し、シーケンスにおける連続的なスペックルパターン同士の間の空間相関関数、及び、相関関数の少なくとも１つの特徴の時変関数の形態の時変空間相関関数を決定する。時変空間相関関数はスペックルパターンの経時の変化を示す。その後、時変空間相関関数の少なくとも１つのパラメータが選択され、この少なくとも１つのパラメータに１以上のモデルが適用されて１以上の対応の身体状態を決定する。
【００５０】
図１Ｂを参照すると、対象者の身体状態のモニタに使用する、例えば体液の少なくとも１つの特性の測定に使用するためのシステム２００が概略的に示されており、システム２００は、測定ユニット１１０と、上述したシステム１００として構成される制御ユニットと、を含む。測定ユニット１１０は、コヒーレント光源２０２（例えばレーザ光源）と、画素検出器アレイ（ＰＤＡ）１１１及び撮像光学系（例えば単レンズ）１１２を有する撮像ユニットと、を含む。制御ユニット１００は、有線又は無線信号伝送（例えばＲＦ、ＩＲ、音響）を介してＰＤＡ１１１の出力に接続可能であり、及び、ある応用では、同一の又は追加の制御ユニットが、照射のための適切な波長を選択するための照明コントローラを含んでもよい。
【００５１】
コヒーレント光源２０２は、ある期間中（連続的に又は時間的に分割された期間ごとに）、光線１０４を放射して物体１０２を照射する。物体は、対象者（例えば個体）の身体領域を構成し、対象者の運動は、身体状態の変化、通常、関連の流体（すなわち、測定されるべき特性を有する流体）の流れによって影響を受ける。物体の拡散面が、スペックルパターンによってコヒーレント照明に反応し、スペックルパターンは、撮像光学系１１２に向かって伝搬して、前記ある期間中にＰＤＡ１１１によって捕捉され、出力測定データを生成する。
【００５２】
図２Ａ及び図２Ｂでさらに具体的に示されるように、撮像ユニットは、モニタされるべき物体１０２の平面からずれた平面１０８上にコヒーレント光の焦点を合わせるように構成される。言い換えれば、レンズ１１２の後焦点面は、対物面からずらされ、従って、物体の焦点ぼけ画像を生成する。コヒーレント光線１０４（例えばレーザ光線）は物体１０２を照射し、及び、物体１０２からのコヒーレント光線１０４の反射／散乱として二次的スペックルパターンが形成される。二次的スペックパターンは物体１０２の拡散面によって生成される。スペックルパターンは、焦点面１０８に向かって伝搬して、焦点面１０８で形状１０６をとる。スペックルパターンは、システムの光軸に沿った方向に伝搬し、撮像レンズ１１２によって集光されてＰＤＡ１１１によって収集される。
【００５３】
物体１０２が横方向に移動すると（すなわち、ページ内及びページ外に、又は、上下に）、検出されたスペックルパターンは位相を変化させる。物体１０２が（撮像レンズに向かって及び撮像レンズ１１２から離れるように）軸方向に移動すると、検出されたスペックルパターンはスケールを変化させる。物体１０２が、（図２Ｂに示すように）傾斜すると、ＰＤＡ面内のスペックルパターンは位置をシフトさせる。スケール及び形状の変化と、スペックルパターンの位置のシフトとはＰＤＡによって検出可能であり、それによって、軸方向に沿った物体の動作及び傾斜の検出を可能にする。
【００５４】
傾斜に関して、図２Ａでは、スペックルパターンはＰＤＡ１１０の領域Ａで検出される一方で、図２Ｂでは、物体の表面上で角度αだけ傾斜した後に、スペックルパターンは、ＰＤＡ１１１の領域Ｂを照射して領域Ｂによって検出される。物体（物体１０２）の表面の変位に起因したスペックルパターンの相対的なシフトは、
2020000883.tif 000003
として推定されることが可能であり、ここで、βは、スペックルパターンの相対的なシフトδに比例し（すなわち、点Ａと点Ｂとの間の距離）、αは物体の表面の傾斜角であり、λは光学波長である。角度の変化が十分に小さいと仮定すると、相対的なシフトと傾斜の角度との間で線形比例が得られる。
【００５５】
上記を考慮すると、物体の動作が、ＰＤＡ１１０によって検出されたスペックルパターンの特性／プロファイル（位相、倍率、位置）の変化を引き起こすことが分かる。従って、スペックルパターンの経時の変化のモニタは、物体１０２の動作に関連付けられ、及び従って、物体１０２の動作の検出及び特徴付けを可能にする。
【００５６】
本発明によれば、制御ユニット１００は、物体のスペックルパターン反応によって照射されたＰＤＡ１１１の画素からの測定データ（又は、測定データを示すデータ及び適切にフォーマットされたデータ）を受信し、及び、この測定データを処理して、スペックルパターンの連続的な画像同士の間の相関関係を決定することによって空間相関関数を形成する。図３Ａ〜図３Ｃに示されるように、測定データは、あるサンプリング時間パターンに従った物体のコヒーレント照明に反応して物体によって生成されたスペックルパターンのシーケンスの形態であり、２つのこうした連続的に受信されたスペックルパターンが図３Ａ及び図３Ｂに示されている。制御ユニットは、スペックルパターンを処理し、図３Ｃに示すように相関ピークの形態であるスペックルパターン同士の間の相関関数を決定する。図３Ｃのブラックエリアは、図３Ａ及び図３Ｂのスペックルパターン同士の間の相関関数のピークを表している。
【００５７】
制御ユニット１００は、相関関数の時間変化を示すデータを構築するために、空間相関関数（例えば相関ピークのシフト及び／又はその値の変化）の１以上の特徴を抽出するように、かつ、こうして抽出された特徴の経時変化をモニタするように構成される。相関関数の時間変化は同様に、スペックルパターンの変動を示し、及び従って、照射された身体部位の運動の変動を示し、その運動はスペックルパターンのそのような変動を生じさせる。その後、空間相関関数の時間変化を示すデータから、１以上のパラメータが抽出されて、身体の１以上の状態を決定するために用いられる。
【００５８】
光学系１１２は、物体の平面に対してわずかに焦点ぼけしている。この特徴は、物体の表面の傾斜動作をスペックルの横方向動作に変換するために重要である。このことは、傾斜動作をしている物体から返ってきた検出されたスペックルパターンの変動する特性のみが、ＰＤＡ（すなわち、画素マトリクス）の座標系においてその位置にある一方で、他の特性（位相及び倍率）は、照射された物体の傾斜中に実際には変化しない。このようなスペックルパターンのシフトの時間関数は制御ユニットによって追跡され、制御ユニットは、物体の動作の振幅をスペックルパターンのシフトに相関させるために、あるアルゴリズムを測定データに適用するように動作する。これに関連して、ＰＤＡ画素マトリクスに沿ったスペックルパターンのシフトが、光軸に対する物体の傾斜動作を示す一方で、スペックルパターンのスケーリング（倍率）の変化が、光軸に沿った物体の運動を示し、及び、スペックルパターンの位相の変化は、光軸に対してほぼ垂直の物体の運動を示すことが理解されるべきである。適用された焦点ぼけの量は、上述した特性の各々１つの変化の量を決定する。
【００５９】
上述したように、本発明者らは、人間及び動物の身体内で、体液の１以上の特性が、近くの身体領域の運動に影響することを見出した。例えば、血流の特性は、人の手首の皮膚の運動に影響する。房水の圧力（すなわちＩＯＰ）は、眼の無意識の振動に影響する。頭蓋内圧は鼓膜の表面の運動に影響する。従って、相関関数の経時変化（示されたように、例えば、得られた相関関数のピークの位置及び／又は値の経時変化による）は、関連の流体の特性（状態）を示す。従って、制御ユニット１００は、測定中に物体から検出されたスペックルパターンの時間変化によって引き起こされる、相関関数の１以上の特徴（相関ピークの位置及び／又は値など）の経時変動の解析を実行するように構成される。相関関数解析の経時変化から、１以上のパラメータが抽出され、これらのパラメータは流体の１以上の特性に関連している。パラメータは、従って、流体の１以上の特性を決定するために用いられる。
【００６０】
上述したように、制御ユニット１００は、場合によっては、ＰＤＡ１１１の出力に接続される入力ポート１００Ａであって、ＰＤＡの照射された画素から検出されたスペックルパターンを示す測定データを受信するように構成される入力ポート１００Ａと、処理ユーティリティ１００Ｃ（ソフトウェア／ハードウェアユーティリティ）と、メモリユーティリティ１００Ｂと、データ表示ユーティリティ又は外部記憶装置に連結された出力ポート１００Ｄと、を含む。制御ユニットの処理ユーティリティ１００Ｃは、ＰＤＡから受信したデータに従って、スペックルパターンの空間相関関数を構築するように構成され、空間相関関数データは、メモリユーティリティに記憶され得る。処理ユーティリティ１００Ｃは、空間相関関数を決定し、空間相関関数を解析してその１以上の特徴を抽出してそれらの経時変動を追跡し、空間相関関数の経時変化に関連してデータを構築するための適切な関数モジュールを含む。続いて、処理ユーティリティ１００Ｃは、モニタされるべき１以上の身体状態のために選択される（メモリユーティリティに記憶された）既定のモデルを利用し、選択されたモデルに従って物体の空間相関関数の経時変化を解析する。通常、モデルは、空間相関関数の経時変化の１以上のセットのパラメータ（変数）を規定し、パラメータは、（例えば、アルゴリズム又はルックアップテーブルを介して）ある体液の特性に関連付けられる。従って、プロセッサユーティリティ１００Ｃは、空間相関関数を解析し、当該空間相関関数において１以上のパラメータの値を特定する。パラメータが空間相関関数の経時変動から抽出されると、処理ユーティリティ１００Ｃは、選択されたモデルに従って流体の１以上の特性を算出するように動作する。
【００６１】
以下にさらに具体的に説明するように、空間相関関数の経時変化に関連する第２セットのパラメータが、相関関数の経時変化の正弦波振動の平均振幅を含んでよく、及び／又は、相関関数の経時変化のピークを表すパラメータ、例えば第１正ピークの幅、を含み得る。
【００６２】
出力ポート１００Ｄは、ユーザにデータを提示するために、制御ユニットから、１以上の出力装置（例えばディスプレイ、プリンタ、スピーカ）に、又は、制御ユニットのモニタに出力データを伝送するように構成される。出力データは、空間相関関数の経時変化のグラフ、及び／又は、１以上の抽出されたパラメータの値、及び／又は、流体の１以上の特性の値を含んでもよい。
【００６３】
以下に説明するように、システム１００（制御ユニット）は、とりわけ、例えば血液中の物質の濃度（例えばグルコース濃度、血中アルコール濃度）、及び／又は、酸素飽和度、及び／又は、血流量（相対的なもの）、血液の脈波速度などの血液に関連したパラメータと、眼圧及び／又は頭蓋内圧などの他の体液関連のパラメータと、を決定するように構成され得る。
【００６４】
測定ユニット１１０は、内臓を検査するための内視鏡として構成されてもよい。概して、内視鏡は、任意の公知の適切な構成のものであってよく、当該構成において、本発明の目的のため、光学アセンブリは、内臓の表面と検出器アレイとの間に既定の焦点ぼけを設定するように構成される。
【００６５】
図４は、上述した制御ユニット１００及び測定ユニット１１０から形成された本発明の特定であるが非限定的な例のシステム３００を示しており、システム３００は、コヒーレント焦点ぼけ照射に対するスペックル応答のシーケンスの形態の測定データを提供するように構成された内視鏡ベースの撮像システムを含む。システム３００は、内臓（物体）１０２の生化学的パラメータをモニタすることに適合している。測定ユニット１１０は、コヒーレント光源２０２と、検出器アレイ１１１（例えば、ＣＣＤを含む）と、光学アセンブリ１１２と、導光ユニット２０と、を含む。
【００６６】
導光ユニット２０は、内臓２からマイクロプローブ２０の入力端（遠位先端）２１に到達した光を、マイクロプローブ２０の出力端２２に向かって伝送するマイクロプローブとして構成される。光学アセンブリ１１２は、マイクロプローブ２０の出力端２２で光を集めるように構成されてもよく、また、画素検出器アレイ１１１上の内臓１０２の表面の焦点ぼけ画像を形成するように構成されてもよい。光学アセンブリは、１以上のレンズを備えてもよく、また、マイクロプローブ２０の入力端２１の可変距離において物体の焦点ぼけの撮像を実行することができるように光軸Δに沿って変位可能であってもよい。
【００６７】
焦点の合った撮像構成（本開示とは異なる）では、特性に関連するその撮像に関して、マイクロプローブ２０は、マイクロプローブ２０の入力端２１及び出力端２２がレンズの主面と同様に作用すると実際には見なされ得るので、焦点の合った撮像を得るために光学アセンブリ３０の位置が、以下の関係に従って決定されてよく、
2020000883.tif 000004
Ｕ１は内臓１０２とマイクロプローブ２０の入力端２１との間の距離であり、Ｕ２はマイクロプローブ２０の出力端２２の間の距離であり、Ｖは光学アセンブリ１１２の光学中心と検出器アレイ１０との間の距離であり、Ｆは光学アセンブリ１１２の焦点距離である。本開示の焦点ぼけの構成では、上述した関係を用いて得られた光学アセンブリ１１２の上記位置は、わずかな焦点ぼけが存在するように配慮されていない。例えば、光学アセンブリ１１２と検出器アレイ１１１との間の距離は、上述した関係を用いて得られた距離Ｖとは異なる。
【００６８】
さらに、マイクロプローブ２０はマルチコアファイバであってもよい。コアの直径及びマルチコアファイバ２０の直径はそれぞれｄ及びＤとして参照される。ｄ及びＤの値は、組立及び応用に関連した制限によって規定される。例えば、Ｄは、ある医療応用における非侵襲を維持するために３００μｍ未満であり得る。ｄの値は、所望の空間解像度に従って決定され得る。Ｄが３００μｍであり、１００×１００画素の解像度を有することが望まれる場合、ｄが約３μｍであり得ることを意味している。概して、ｄは、十分なエネルギー効率によってファイバへの光の結合を可能にするため、集められた光の光波長より長くてもよい。
【００６９】
照明光源２０２は、コヒーレント光源であり、スペックルパターンが内臓１０２の表面で生成され得るようにマイクロプローブ２０の入力端２１内に照射ビームを投入するように構成される。生成されたスペックルパターンは、マイクロプローブ２０の入力端２１に向かって戻って、マイクロプローブ２０の出力端２２まで伝搬し得る。光学アセンブリ１１２は、検出器アレイ１１１上のスペックルパターンの焦点ぼけ撮像を実行し得る。
【００７０】
上述したように、制御ユニット１００は、有線又は無線の信号伝送器（例えばＲＦ、ＩＲ、音響など）を介して検出器アレイ１１１の出力に接続されてよく、及びある実施形態では、処理ユニットは、照射のために適切な１以上の波長を選択するために光源に結合され得る。処理ユニット１００Ｃは、スペックルパターンによって照射された画素検出器アレイ１１１の画素から画像データを受信し、画像データを処理してスペックルパターンの連続的な画像同士の間の相関関数を算出し得る。このような２つの連続的に受信したスペックルパターンは、上述した図３Ａ及び図３Ｂに例示されており、２つの連続的に受信したスペックルパターン同士の間の相関関数は、相関ピークの形態で図３Ｃに例示されている。
【００７１】
ある実施形態では、制御ユニット１００は、検査される生化学的パラメータの様々な値に関連した反射に関する相関ピークの経時特性を特徴付けて区別をするために、成分解析を適用するように構成される。その原理は、感染組織が、非感染組織に関するスペックルパターン相関ピークの様々な経時の変動プロファイルを有するということである。基本的に、それらの各々１つが自身の相関ピーク「シグネチャー」を有し得る。用語シグネチャーは、例えば、形状、振幅値及び／又は正パルス幅と負パルス幅との間の比率などのことを言う。加えて、感染組織の場合、疾病の重症度レベルは、スペックルパターンに様々に作用及び影響し、スペックルパターンは同様に、様々なタイプのシグネチャーを有し得る。疾病の重症度の定義は、例えば「ルックアップテーブル」によって判断又は定義され得る。
【００７２】
具体的に示されてはいないが、システムが、検査された臓器を刺激するように構成された超音波装置をさらに含み得ることに留意されたい。同様に、マルチコアファイバは、ファイバ束又はフォトニック結晶であってもよく、及び、２つの対向する実質的に平行なファセットを規定する多角形断面又はほぼ円形断面を有してもよいことに留意されたい。
【００７３】
上で示したとおり、光学アセンブリ１１２は、臓器の表面の平面及び検出器アレイの平面に対してわずかに焦点ぼけしている。この特徴は、臓器の表面の傾斜動作を、スペックルの横方向動作に変換することを可能にする。このことは、傾斜動作を受ける臓器から返ってきた検出スペックルパターンの変動のする特性のみがＰＤＡ（すなわち画素マトリクス）の座標系におけるその位置である。このようなスペックルパターンのシフトの時間関数は、制御ユニットによって追跡され、制御ユニットは、臓器の運動の振幅をスペックルパターンのシフトに相関させるために、あるアルゴリズムを測定データに適用するように動作する。これに関連して、ＰＤＡ画素マトリクスに沿ったスペックルパターンのシフトが光軸に対する物体の傾斜動作を示す一方、スペックルパターンのスケーリング（倍率）の変化が光軸に沿った物体の運動を示すことが理解されるべきである。適用された焦点ぼけの量は、上述した特性の各々１つにおける変化の量を決定する。
【００７４】
上で説明したように、本発明者らは、人間及び動物の身体内において、臓器内の流体の１以上の特性が臓器の動作に影響することを見出した。例えば血流の特性は心臓の動作に影響する。従って、相関関数の経時変化（例えば、得られた相関関数のピークの位置及び／又は値の経時変化によって示される）は、関連する流体の特性（状態）を示す。従って、測定中の臓器から検出されたスペックルパターンの時間変化によって引き起こされた相関関数の１以上の特徴（相関ピークの位置及び／又は値など）の経時変化の解析は、流体の１以上の特性に関連する１以上の特質の抽出を可能にする。特質は、従って、流体の１以上の特性を決定する。空間相関関数の経時変化に関連する特質は、相関関数の経時変化の正弦波振動の平均振幅、及び／又は、相関関数の経時変化のピークを表すパラメータ、例えば、第１正ピークの幅、を含み得る。
【００７５】
本発明の制御ユニット１００によって生成された出力データは、空間相関関数の経時変化のグラフ、及び／又は、１以上の抽出されたパラメータの値、及び／又は、流体の１以上の特性の値を含み得る。
【００７６】
以下に例示するように、本発明のシステムは、とりわけ、例えば血管の内部の血圧、血液中の物質の濃度（例えばグルコース濃度、ヘモグロビン濃度）、及び／又は、酸素飽和度、及び／又は、血流量（相対的なもの）、血液の脈波速度、温度などの内臓の局所的な血液に関連するパラメータをモニタするように構成されてもよい。システムはまた、概要の説明のセクションで念押しされるように、他の医学的応用のために構成されてもよい。
【００７７】
ここで図５を参照すると、フローチャート４００が、流体の特性を測定するための本発明の方法を例示している。
【００７８】
３０２では、モニタされるべき身体状態に従って、空間相関関数の経時的な形状に関連した１以上のパラメータを抽出するために（上述したように、例えば、空間相関関数のピークの位置によって、又は、このピークの値の経時変化によって）、経時のスペックルパターンプロファイルを示す関数が提供されて解析される。３０４では、抽出されたパラメータが、既定のモデルに従って体液の１以上の特性を決定して、体液の特性を示す出力データを生成するために用いられる。
【００７９】
相関関数の経時変化は、別のプロセッサ又は記憶装置からオフラインで提供されてもよく、又は、図に例示されるように、３０６、３０８及び３１０で、光学測定装置からの測定データ（スペックルパターン）を処理及び解析することによってオンラインモードで提供されてもよい。３０６では、関連する領域が、ある期間にわたってコヒーレント光で照射される。３０８では、コヒーレント光に反応するスペックルパターンが検出され、スペックルパターンの画像が経時で記録される。その結果、３１０では、スペックルパターンの画像が解析されてスペックルパターンの１以上の特徴（例えば位置及び／又は形状）を決定する。スペックルパターンの１以上の特徴の変化は、後続の画像との間で決定され、その測定時間にわたるスペックルパターンの空間相関関数を構築する。空間相関関数の１以上の特徴（例えば、相関関数のピークの位置及び／又は相関関数のピークの値）は、空間相関関数の経時変化を示すデータを構築するために、経時で抽出されてモニタされる。相関関数におけるこのように推定された経時変化はその後、ステップ３０２で解析することができる。
【００８０】
本発明者らは、例えば血流内のグルコース濃度、呼吸、凝固、酸素測定、血中アルコール濃度、眼圧の測定、脱水、牛のモニタ、温度、流速及び流量を含む対象者の様々なパラメータ／状態をモニタするために本発明の手法の能力を実証する様々な実験を実施した。本発明のシステムは、生命に関する複数の生化学的パラメータを同時にモニタすることができ、かつ、簡易カメラ及びレーザ光源を包含する非常に簡易で費用効率の高い方法で実現することができる。その手法は、レーザ光線で照射されている時の対象者の関連の領域に形成された反射した二次的スペックルの経時変化の追跡に基づいている。流体（例えば血液）の脈動によって生成された関連の領域の振動プロファイルにおける経時変化が、所望のパラメータ（例えばグルコース濃度）を推定するために解析される。
【００８１】
スペックル又はスペックルパターンは、レーザ光線内の自己干渉によって空間的なコヒーレント光内に形成される一方で、カメラによって捕捉されるスペックルパターンの経時的な軌跡は、抽出されるべき経時信号（振動プロファイル）に比例する。自己干渉パターンは観察カメラのＣＣＤ面上に構築される。パターンの経時変化は、カメラによって撮られた２つの隣接フレーム同士の間の相対的な空間変位に関連する。
【００８２】
以下は、対象者の様々なパラメータ／状態を決定するための本発明の手法のいくつかの特定の非限定的な例である。
【００８３】
血中グルコース濃度
以下のセクションは、血中グルコース濃度と、対象者の手首の皮膚の振動によって引き起こされたスペックルパターンの時間変化（すなわち、空間相関関数の経時変化）を示す時変関数のパラメータとの間の関係を決定するため、本発明者らによって人間の対象者に行われたテストに関して言及する。
【００８４】
様々な血液パラメータと血糖値との間の関係は、
2020000883.tif 000005
で説明され、Ｃｖ（ｔ）は時間ｔにおける静脈中のグルコース濃度であり、Ｆは血流（血液の量、通常はリットル毎分で表す）であり、ｑ０は、グルコースパルスに対応し、鼓動ごとの血液（Ｋｇ）中のグルコースの量（ｍｇ）を表し、εは、血液系から抽出されて代謝される（従って、静脈の出口で回収されない）グルコースパルスの断片であり、ｈ（ｔ）は、静脈内のグルコースパルスの出現を遅らせて歪ませる臓器内のグルコースの可逆性脂肪である。
【００８５】
血管の振動プロファイルは固有のものである。血管の振動プロファイルは、例えば血管の弾性、人間の脂肪層、血液粘性などの多くの個体のパラメータによって特徴づけられる。従って、これらのパラメータの１つの任意の変化は、この振動プロファイルの変化に影響する。血中のグルコース値の変化は血液の粘性に影響し、血液の粘性の変化は血液と血管の壁との間の摩擦に影響し、同様に、摩擦の変化は動作プロファイルに影響する。従って、動脈及び静脈内のグルコース濃度の変化に起因した摩擦の変化は血管の振動プロファイルの変化を引き起こす。人間の手首の皮膚の振動プロファイルの解析からグルコース濃度を決定するために、本発明者らは、グルコース摂取の前後の空間相関関数の経時変化の定量パラメータを観察することによって、連続的な画像におけるスペックルパターンの時間的変動に対応した空間相関関数の経時変化を解析した。より具体的には、空間相関関数の経時変化は、空間相関関数のピークの経時変動の形態であり、及び／又は、空間相関関数のピークの値の経時変動の形態であった。このようなパラメータは、従来の手法を用いた基準測定を介して得られる血中の実際のグルコース値と比較された。
【００８６】
図１Ｂの上述したシステムと同様に実験システムが構築され、実験システムは、より正確な測定を可能にするために石膏で固定された対象者の手首を照射するために用いられた。実験システムでは、コヒーレント光源は、（５３２ｎｍの波長を有する）緑色レーザであった。レーザ出力は約１０ｍＷであった。カメラの結像光学系は、わずかに焦点がぼかされた。実験で用いられた光学系の焦点距離は５０ｍｍであり、レーザから対象者の手までの距離は約５０ｃｍであった。カメラは、毎秒３５０フレーム（ｆｐｓ）の速度で、対象者の手首から二次的スペックルパターンの画像を捕捉した。
【００８７】
各フレームのスペックルパターンを抽出した後、連続するフレーム同士の間の空間相関関係は、上で示した国際公開第２００９／０１３７３８号で説明されるように、時間に対するスペックルパターンのピークの二次元の位置における変化を示す相関関数の経時変化を得るように実行され、国際公開第２００９／０１３７３８号は、この特定の機能ステップに関して参照によって本明細書に組み込まれる。
【００８８】
図６Ａでは、ノイズ比に対して高信号を有する検出されたシステム出力が、この実験において得られた人間の手首の皮膚の振動プロファイルを示す空間相関関数の経時変化を示している。図６Ａのグラフは、実験において６つのパルスが考慮されて平均化された一方で、いくつかのパルスのみを含む。すべてのパルスが、心電図（ＥＣＧ）のＰＱＲＳＴタイプのパルスと同様の形状であることが分かる。すべてのパルスは、Ｐパルス、ＱＲＳ複合体及びＴパルスを包含している。しかしながら、これは、電気信号（ＥＣＧのような）ではなく、機械振動プロファイルを示す関数であり、及び従って、血液の流動的な脈拍に起因した（照射された皮膚の近位の）血管の振動についての経時情報に対応する。
【００８９】
実験では、空間相関関数のピークの位置の経時変化の以下のパラメータ、１鼓動の間の主要な経時振幅ピーク（正及び負）、経時パルス幅（正及び負）、経時パルスプロファイルエネルギー（正及び負）、経時ピーク（ギャップ又は脈拍数）間の時間的な平均距離、正から負への経時パルスピーク率、正から負への経時ピークの経時距離、二次的経時ピーク振幅、主要から二次的への時間的ピーク振幅の比率がモニタされた。これらのパラメータは以下の表１に記載され、表１の参照符号は、図６Ａで示された符号である。
2020000883.tif 000006
【００９０】
この実験では、所定のサンプリング周期中の空間相関関数の経時変化を各々が示すいくつかのデータセットが、時間的に区切られた複数のセッションで実行することによって得られ、各セッションは、各測定セッションについての上記パラメータの平均値を使用するためだけに、所望の数の検出可能パルスを含む所定の時間間隔にわたって持続する。測定セッション（コヒーレント照明と画素マトリクスによるスペックルパターン検出と）が手首の同一のスポットに適用された。実際の測定を開始する前に、個々の手のテンプレートが石膏を用いて構築された一方で、対象者の手首の照射を可能にするために様々な対象者の各々一人に対して穴が開けられた。穴の直径は、レーザ光線の直径（約１ｃｍ）よりもわずかに大きくされた。実験の対象者は、異なる性別及び体重を有する２２〜３５歳までの４人の健康な対象者であった。対象者の個人情報の概要は表２に記載されている。再現性及び正確性を確保するため、すべての測定が複数回にわたって繰り返された。
2020000883.tif 000007
【００９１】
実験結果において、（標準的なグルコメータのように）１０〜１５％の必要な精度を証明するため、例えば、時間的に区切られる複数のセッションごとに、手首の同一のスポットが時間をかけて照射された。この条件が満たされたことを保証するため、各対象者の手に石膏を用いて個々の固定装置が構築され、かつ、複数回のチェックテストが実行された。チェックテストでは、各対象者の腕が固定装置内に挿入され、血流によって皮膚が脈打つスポットがマークされ、かつ、選ばれた脈動スポットの位置に各石膏を貫通する穴が開けられた。各対象者はその後、石膏から彼／彼女の手を引き出し、再び石膏内にその手を挿入した。再度の挿入時、マークされたスポットが再び穴に合わせられた。
【００９２】
第２チェックテストは、石膏の固定の安定度を経時でチェックすることを目的とした。各対象者は、システムによってモニタされる間、手を固定装置内に挿入し、かつ、約３０分間そのままで固定されたままであった。第２テストの結果は、図６Ｂに示されており、測定値の結果が１５％を超えて変化しないため、システムの安定度がはっきりと見て取れる。ほぼ一定のグルコース濃度は、空間相関の関数ピークの位置における時間変動のほぼ一定の負パルス幅（図６Ａのパラメータ６）に対応した。グルコース濃度は、１０で除算された［ｍｌ／ｄｌ］の単位にして線Ｌ１によって示される一方（１００［ｍｌ／ｄｌ］の一定レベルを表す）、パラメータ６は線Ｌ１で示される。パラメータ６の単位は時間サンプルでカウントされる（各サンプルは、時間単位で１／レート（１／ｒａｔｅ）である）。
【００９３】
事前のチェックテスト後、実際の測定が実行され、空間相関関数のピークの位置における経時変化のパラメータを、血中のグルコース濃度に対する手首の経時パルスプロファイルを示すように関連させた。血糖値が、実験中に甘味飲料を飲んだ結果としてのみ上昇することを証明するために、各検査された対象者は、測定が行われる前の約１２時間断食を続けた。非糖尿病患者の断食後の血糖値の期待値は９０〜１１０［ｍｇ／ｄｌ］の範囲内の値に下降する。すべての実験の最初に、対象者の血糖値がこの範囲内であることがチェックされ、対象者に甘味飲料が与えられてしばらくすると、血糖値は変化した。
【００９４】
グルコース濃度が上昇する割合は、各個人によって様々であり、例えば体重、代謝率、血中のインスリン濃度などの多くの個人的なパラメータに依存する。約４００ｍｌの甘味飲料（４０Ｋ  Ｃａｌ）を飲んだ後のテスト対象者が到達した血糖値は１５０〜１９０［ｍｇ／ｄＬ］の範囲内であった。各実験は５０〜８０分間にわたり、その間、測定は５分おきに繰返し実行された。５分間のサンプリングの各々は、照射されたスポットの６つの連続する映像ファイルの捕捉と、グルコメータ（「アキュチェック（Ａｃｃｕ−ｃｈｅｃｋ）」）による正確な血液サンプルの摂取と、標準的な血圧計を用いた手動の血圧測定と、を含んでいた。すべての実験は、血圧が実験時間を超えて変化しなかったことを示していた。スペックルパターンの空間相関関数のピークの位置の経時パルスプロファイルの予想された変化が、血圧の変化ではなく、グルコースの摂取量によって実際に引き起こされたことを証明するため、血圧が変化しないままであったことをチェックすることは重要であった。
【００９５】
ＭＡＴＬＡＢプログラムが、映像を解析し、ファイルから観察されたパラメータを抽出した。各ファイルは、３５０ｆｐｓ（フレーム毎秒）の速度で約５秒の映像サンプルを包含しており、スペックルパターンの空間相関関数のピークの位置の経時変動を示すデータの構築を可能にし、通常６つの経時パルスピークを包含している。各ピークは別個に処理され、選ばれたパラメータが抽出されて平均化され、従って、５分ごとにパルスプロファイルの約３０のピークの平均を表す。各パラメータに関して、推定されたグルコースレベルの最終的なグラフが作成された。パラメータの各々１つ及び対象者の各々１つに対して推定グルコース値及び参照グルコース値の統合グラフが作成された。
【００９６】
実験では、推定値の第１サンプルのみが考慮された。これらのサンプルは、グルコース値が上昇した期間に対応していた。これらのサンプルは、２つの主要な理由からさらに信頼性が高かった。第１に、グルコース代謝は、環状ヌクレオチド、イノシトーリン酸、ジアセルグリセロール及びＣａ２＋（カルシウムイオン）を含む、インスリン分泌性のセカンドメッセンジャーの生化学的レベルにおける変化を引き起こす。これらの変化は血液粘度にも影響し得る。生化学的な代謝による血流の粘度の変化は線形ではない。第２に、テスト対象者は、「過度の疲労状態」であった可能性がある。より具体的には、石膏が確実な固定方法であったが、手に十分に「強く」取り付けられておらず、テストの約３０分後には、対象者は自発的に運動することができた。このような自発的な運動は、実際のグルコースの変化に関連しない振動プロファイルにおける変化を引き起こすことができた。
【００９７】
算出は、光学的に抽出されたパラメータと、基準測定を介して得られた実際のグルコース濃度との間の相関係数Ｃｆｇ（相関ピークの値とも呼ばれる）の推定を含む。この相関係数がスペックルパターン同士の間の相関関数に関連しないということに言及することは重要である。むしろ、この相関係数は、光学的に抽出されたパラメータ（すなわち、空間相関関数の経時変化のパラメータ）と基準測定を介して得られたグルコース濃度との間の相関関係のレベルの推定である。１又は−１に近似の相関係数は、光学的に抽出されたパラメータとグルコース濃度との間の良好な相関関係を示す。相関係数が０に近い場合、光学的に抽出されたパラメータとグルコース濃度との間には、相関関係はほとんど存在しないか又は存在しない。
【００９８】
２つの空間関数ｇ（ｘ）及びｆ（ｘ）に関して、その相関関係は、
2020000883.tif 000008
として定義される。
【００９９】
離散関数に関して、
2020000883.tif 000009
であり、δｘは空間サンプリング間隔であり、ｍは整数である。相関係数又は相関ピークの値は、
2020000883.tif 000010
に等しい。
【０１００】
空間座標は、時間変動であり、従って、実際に有しているのは、
2020000883.tif 000011
であり、ｋ（ｔ）は時変関数である。離散関数に関して、
2020000883.tif 000012
である。相関係数又は相関ピークの値は、
2020000883.tif 000013
に等しい。
【０１０１】
さらに、二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥ）の推定が、従来のグルコメータを用いた基準測定値と本発明の光学的測定によって得られた測定データとの間の関係を定量化するために実行され、
2020000883.tif 000014
であり、ｘｉがパラメータ値のｉ番目のサンプルであり、ｒｉが参照グルコース測定値のｉ番目のサンプルであり、Ｎはサンプルの数である。算出されたサンプルは、すべてのパラメータに関して共通の推定尺度を得るために、ＲＭＳＥ推定量に適用する前に、１のエネルギーを有するように正規化される。
【０１０２】
原理の検証の証拠を提示するため、４人のテスト対象者によって数十回の実験が実施された。初期結果は、推定されたパラメータと血中のグルコースレベルの変化の右上がり斜線との良好な対応関係を示している。得られた結果のいくつかは以下の図面に示されている。
【０１０３】
図６Ｃ〜図６Ｆ、図７Ａ〜図７Ｄ、図８Ａ〜図８Ｄ、図９Ａ〜図９Ｄ及び図１０Ａａ〜図１０Ｄには、グルコメータによって得られたグルコースレベルの基準測定値に対する選ばれたパラメータの経時進化が示されている。血中のグルコース濃度は、三角形を伴う線によって表示され、パルスプロファイルから光学的に測定されたパラメータは、四角形を伴う線によって表示される。基準（グルコースレベル）のグラフは従来のグルコースメータ装置（「アキュチェック」）を用いることによって得られた。エラーバーはそれぞれ正及び負の偏差の標準偏差のことであり、各々３０のピークサンプル（グラフ上の各点ごと）について算出された。各図における４つの異なるグラフは、各対象者が１２時間の断食を続けていた午前中、異なる日に関連する対象者によって行われた４つの異なる実験である。抽出されたパラメータの値は、第１測定（時間０）において対象者ごとに行われた較正に従って、グルコースレベル単位に線形変換された。較正及びＲＭＳＥ係数は以下の各グラフに示されている。
【０１０４】
本発明者らは、従って、内臓の血中グルコース濃度と特質１との間に強い相関係数が存在することを実証した。従って、相関ピークの位置の変動における正ピーク振幅の大きさと血中グルコース濃度との間に線形依存性を確立することが可能である。
【０１０５】
図６Ｃ〜図６Ｆは、テスト対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅における対応の変化（図６Ａのパラメータ／特質１）を示すグラフである。図７Ａ〜図７Ｄは、テスト対象者の血糖値の変化と、正ピーク振幅及び負ピーク振幅の間の比率における対応の変化（図６Ａのパラメータ９）とを示すグラフである。図８Ａ〜図８Ｄは、第２テスト対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅における対応の変化（図６Ａのパラメータ１）とを示すグラフである。図９Ａ〜図９Ｄは、第３テスト対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅における対応の変化（図６Ａのパラメータ１）とを示すグラフである。図１０Ａ〜図１０Ｄは、第４テスト対象者の血糖値の変化と、正ピークの振幅における対応の変化（図６Ａのパラメータ１）とを示すグラフである。
【０１０６】
図６Ｃ〜図６Ｆは対象者１に関する。この対象者に最も相関するパラメータはパラメータ１であった。図７Ａ〜図７Ｄは、参照グルコースレベルとパラメータ９の値との間のまさに逆比を示す。パラメータ９は、実際には、パラメータ１とパラメータ５との間の比率であることに留意されたい。結果のいくつかは、血中でのグルコースの変化の全周期に関する基準測定値に対して非常に高い相関関係を示した。図７Ｂでは、パラメータ９が、（反対方向に）参照グルコース値をたどることが分かる。パラメータ９の時間プロファイルは、傾斜が正の場合の領域及び傾斜が負の場合の領域を含み、それによって、血中のグルコース値の上昇及び下降の全周期を提示する。２つの曲線の間で相関係数−０．９１６が得られた。このパラメータに関するＲＭＳＥ推定量は、正規化された推定パラメータの逆関数（１−正規化値）と基準との間で算出された。ＲＭＳＥ推定量は、この場合、０．１７に等しい。
【０１０７】
図８Ａ〜図８Ｄは対象者２に関する。この対象者に最も相関するパラメータは正パルス振幅（パラメータ１）であることが分かった。図９Ａ〜図９Ｄは対象者３に関する。この対象者に最も相関するパラメータも同様にパラメータ１であることが分かった。図１０Ａ〜図１０Ｄは、対象者４に関し、最も相関するパラメータは１である。
【０１０８】
表３は、すべての相関係数をまとめており、表４は、図６Ｃ〜図６Ｆ、図７Ａ〜図７Ｄ、図８Ａ〜図８Ｄ、図９Ａ〜図９Ｄ及び図１０Ａ〜図１０Ｄに提示されるグラフからのすべてのＲＭＳＥ推定量の係数をまとめている。
2020000883.tif 000015
2020000883.tif 000016
【０１０９】
従って、本発明の手法は、血中のグルコース濃度の推定のための光学的遠隔構成を提供するように示されている。本発明のシステムは、臨床試験グループによってテストされ、推定結果は、従来の侵襲手段によって得られた基準測定値と比較して、高い相関関係及び低いエラーを示している。
【０１１０】
本発明の手法によって、手首から生成されたスペックルパターンの測定値を介して得られたスペックルパターン同士の間の空間相関関数の経時変化を示すデータから抽出された少なくとも１つのパラメータが、血中のグルコース濃度の変化に比例することが実証された。本発明の手法は、血中のグルコース濃度のリモート測定の非侵襲的様式を提供する一方で、低パワー放射レーザ及びカメラしか用いない。
【０１１１】
血糖濃度の測定のために本発明者らによって実施されたさらに別の実験の概要を以下に示す。図１１Ａは、グルコース値の測定の実験の配置を図示している。実験システムは、概して、図１Ａの上述したシステムとほぼ同様に構築され、すなわち、測定ユニット１１０（カメラ）及び制御ユニット（コンピュータ）１００を含み、対象者の手首を照射するために用いられる。図に示されるように、測定システムは、患者の手首に搭載可能なブレスレット形状のホルダ１２０によって支持される。さらに図に示すように、磁石１３０を用いてもよく、磁石１３０は患者の手首と測定ユニットとの間に配置される。これは、磁気光学物質によって生成される回転における非常に小さな変化を決定するためである。グルコースは、グルコース分子の環状構造に依存して生成されるファラデー効果を示す。磁石が当該配置に加えられると（例えば、ブレスレット形状の設計）、磁石は、地場を生じさせ、及びファラデー効果に起因して、グルコース分子の存在によってスペックルパターンが変更される。他の物質はファラデー効果を示さないので、グルコースの濃度のみに起因して生じるスペックルパターンの変化の位置が定められる。これは、グルコース濃度の推定においてはるかに高い精度を生み出す。
【０１１２】
コヒーレント光源は、（５３２ｎｍの波長を有する）緑色レーザである。レーザ出力パワーは約１０ｍＷである。カメラの結像光学系はわずかに焦点をぼかされる。実験で用いられた光学系の焦点距離は５０ｍｍであり、レーザから対象者の手首までの距離は約５０ｃｍである。カメラは、毎秒３５０フレーム（ｆｐｓ）の速度で対象者の手首から二次的スペックルパターンの画像を捕捉した。各フレームのスペックルパターンを抽出した後、相関が実行され、時間に対するピークの二次元位置における変化が得られた。各パルスはＥＣＧのＰＱＲＳＴと同様の形状であり、実験では、５つのパルスの平均が考慮された。
【０１１３】
本発明者らは、ファラデー効果及びスペックル場へのその影響である新しい要因のために修正されたＭＡＴＬＡＢソフトウェアプロダクトを用いて、カメラから得られた映像を解析し、ファイルから観察されたパラメータを抽出した。アルゴリズムは、相関手法を用いたスペックルパターンの横方向シフトの手段において２つの後続のフレーム同士の間の差分を解析し、従って、１フレームごとにシフトプロファイルの１つの値が生成される。振動プロファイルが得られると、脈拍シフトのピークが考慮される。場合によっては、脈拍プロファイルの経時変化が解析される。各ファイルは、５４５ｆｐｓ（フレーム毎秒）の速度での映像サンプルの約５秒を含んでおり、通常は、８パルスピークを包含している。各ピークは別個に処理され、選ばれたパラメータが抽出されて平均化され、従って、５秒ごとのパルスプロファイルの約３０ピークの平均を表す。主要な測定パラメータは、１回の心臓の鼓動の間の最も大きな振幅に関する最大パルス振幅であった。
【０１１４】
図１１Ｂは、図６Ｃに示す磁石を用いたブレスレット形状の配置によって得られたＥＣＧの測定値の１つを示しており、このグラフは、グルコース濃度及び脱水レベルをモニタするために用いられる。カメラから得られた映像を解析して、ファイルから観察されたパラメータを抽出するＭＡＴＬＡＢソフトウェアプログラムが用いられた。各ファイルは、５４５ｆｐｓ（フレーム毎秒）の速度で約５秒の映像サンプルを含んでおり、通常８パルスピークを包含している。各ピークは、別個に処理され、選ばれたパラメータが抽出されて平均化され、従って、５分ごとのパルスプロファイルの約３０ピークの平均を表す。主要な測定パラメータは、１回の心臓の鼓動の間の最も大きな振幅に関する最大パルス振幅であった。
【０１１５】
血糖値が、実験中に、甘味飲料の摂取の結果としてのみ上昇したことを保証するため、各検査された対象者は、測定が行われる前の約１２時間にわたって夜通しの断食を維持した。非糖尿病患者の断食後の血糖値の抽出された期待値は９０〜１１０［ｍｇ／ｄｌ］の範囲の値に下降する。すべての実験の最初に、対象者の血糖値がこの範囲内にあることがチェックされ、対象者に甘味飲料が与えられてしばらくすると、血糖値は変化した。
【０１１６】
グルコース濃度が上昇する速度は、各個人によって様々であり、体重、代謝率、血中のインスリン濃度などの多くの個人的なパラメータに依存する。対象者が５００ｍｌの甘味飲料（１９５Ｃａｌ）を飲んだ後に得られた血糖値は１３０〜１６０［ｍｇ／ｄＬ］であった。各実験が５０〜８０分間続き、その間、測定は５分おきに繰り返し実行された。５分のサンプリングの各々は、照射されたスポットの連続する映像ファイルの捕捉と、グルコメータ（「アキュチェック」）を用いた正確な血液サンプルの摂取と、標準的な血圧計を用いた手動の血圧測定と、を含んでいた。すべての実験は、血圧が実験の時間にわたって変化しなかったことを示しており、このことは、パルスプロファイルの期待された変化が、血圧の変化によってではなく、むしろグルコースの摂取量によって実際に引き起こされることを保証するために、この点をチェックするために重要である。
【０１１７】
図１１Ｃ〜図１１Ｆは血糖値及び最大の振幅ピークを示す。グルコース値は、曲線Ｐ１（赤）によって表示され、光学的に測定されたパラメータは、曲線Ｐ２（青）によって表示される。基準（グルコースレベル）のグラフは、従来のグルコース測定装置（「アキュチェック」）を用いることによって得られた。４つの異なるグラフは、各対象者が１２時間の断食を続ける間の午前中、異なる日に行われた４つの異なる実験に関連する。推定値は、第１測定（時間０）において、対象者ごとに行われた較正に従ってグルコース値の単位に線形変換された。標準偏差は、本発明の光学的測定と基準との間で測定された。示されるように、光学的に測定されたパラメータによるグルコース値の追従があり、光学的測定値は、追従して上昇し、グルコースが基準レベルに復帰する時まで下降する。
【０１１８】
血中アルコール濃度
以下のセクションは、血中アルコール濃度と、時間域におけるスペックルパターンの空間相関関数の特徴（例えば相関ピーク及び／又はその値）の経時変化の１以上のパラメータとの間の関係を決定するため、本発明者らによって人間の対象者に実施されたテストに関する。
【０１１９】
テストは、上述したブレスレット形状の配置として図１Ｂのシステムとほぼ同様の実験システムを用いて実施された。実験システムは、検査される対象者を照射する（二次的な反射したスペックルを生成する）ための緑色レーザと、対象者の手首から反射した二次的スペックルパターンを観察するコンピュータ（制御ユニット）に接続された焦点ぼけカメラと、を含んでいた。レーザから対象者の手首までの距離は約１０ｃｍであった。すべての実験において、カメラのサンプリングレートは４０５ＦＰＳ（フレーム毎秒）であった。コヒーレント光エミッタは、約１００ｍＷのパワーで５３２ｎｍの波長の緑色ＣＷ（連続波）レーザであった。レーザ光線の入射角は、対象者の手首に対して７５度になるように選択された。
【０１２０】
測定中、信頼度の高い基準を得るために、各テスト対象者は、実験システムによって、かつ、従来のアルコール呼気測定装置によってテストされた。ＢＡＣ計算機はまた、二次的な基準を得るために用いられた。
【０１２１】
テスト中に摂取されたサンプルは、時系列で見た場合のスペックルパターンを示すＡＶＩファイル（映像ファイル）の形態であった。画像処理技術を伴う「ＭＡＴＬＡＢ」プログラムを用いることによって、本発明者らは、二次元スペックルパターンの位置を各フレームに配置した。Ｍａｔｌａｂプログラムは最初に、隣接するフレーム同士を比較することによって背景雑音を除去し、その後、隣接するフレーム同士の間のスペックルのシフトを解析して皮膚（及び従って血管）の動作を示すデータを作成した。
【０１２２】
より具体的には、隣接するフレームのスペックルパターン同士の間の空間相関関数が決定された。その後、空間相関関数のピークの位置のＸ座標及びＹ座標が、各フレームについてプロットされ、かつ、隣接するフレーム同士の間のそうしたピークのシフトが決定され、空間相関関数の経時変化を示す、及び、皮膚（及び従って血管）の動作を示す時変関数を作成する。プロットは解析され、いくつかのパラメータが時変関数から抽出された。時変関数のパラメータは、主要なピーク振幅、２つの近いピーク同士の間の距離、主要ピーク振幅及び二次的ピーク振幅の間の比率などを含んでいた。合計１９の様々なパラメータが抽出された。すべてのＡＶＩファイルは、６つの異なる経時パルスを提供し、及びまた、６つのパルスのパラメータの平均値を提供した。すべてのこのデータが、エクセル出力データ表としてプロットされた。毎回、各テストの５つのサンプルが採取されて平均化された。
【０１２３】
この手順が、３５分間を通じて約５〜７分おきに繰り返された。５つの異なる実験が５人の対象者に対して実施された。対象者のすべてが健康であり、平均的な体重の平均的な飲酒者（４人の男性及び１人の女性）であった。第１測定は、飲酒を始める前の時間０であった。その後、対象者は、度数の高いアルコール飲料の既知量を飲み、対象者の血管の挙動が検査された。基準として用いられるべき、実験の配置によるすべての測定の後に呼気テストが実施された。
【０１２４】
第２総合テストでは、５人の対象者は長時間（１５分ごとにサンプルを摂取する場合に７５分）にわたってテストされた。
【０１２５】
各実験の時間を通して、対象者の各々が、実験システムの前に座らされ、その手首がレーザ光線で照射された。対象者のパルスが任意の他の外部変数（不随意運動など）によって影響されないようにして測定の精度を向上させるために、各対象者の腕が装置に縛られて固定された。
【０１２６】
図１２Ａ及び図１２Ｂを参照すると、様々な時変関数が示されており、様々な時変関数は、アルコール消費前（図１２Ａ）及びアルコール消費後（図１２Ｂ）の測定に基づき、本発明のシステムによって生成された（人間の手首の皮膚の運動に起因した）スペックルパターンの位置の時間変化を示す。
【０１２７】
すべての結果を収集して解析した後、実験に最も関連した５つのパラメータが選択された。科学的研究によって、アルコールは、吸収されるまでに時間がかかる（例えばグルコースなどの他の材料とは異なる）。従って、結果を分析するために適切な方法は、アルコール消費前及びアルコール消費の１時間半後の２つの時間設定によることが決定された。これは、科学的研究によれば、アルコール摂取後３０分〜１時間の間に最大アルコール濃度に到達するからである。その後、アルコール濃度は低下する。選択されたパラメータは、パルスサイズ、負パルスサイズ、ピーク距離、主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率（幅の比率）、主要ピーク振幅と補助的ピーク振幅との間の比率であった。これらのパラメータは以下の図に示される。アルコールをまったく消費しなかった対象者のパラメータを測定するために、別のテストが基準として用いられた。表５は、テスト対象者に関する詳細を示している。
2020000883.tif 000017
【０１２８】
図１３を参照すると、空間相関関数（時間域における皮膚振動プロファイルを示す関数である）のピークの位置の経時変化を記述する関数におけるパルスサイズが示されている。図１４Ａ〜図１４Ｂは、アルコール消費の結果として、テスト対象者のパルスサイズの経時の変化を示すグラフである。
【０１２９】
パルスサイズは、シフトの振幅がゼロのレベルの主要パルスの幅である。このパラメータの単位はミリ秒である。パルスサイズは、血管の外側層が最大シフトを受ける時間である。
【０１３０】
表６は、アルコールを飲む前及びアルコールを飲んでかなりの時間（２５分及び３５分）がたった後のパルスサイズの値をまとめたものである。表７は、アルコールを飲む前及びその後の１５分おき（７５分間）に測定が行われた長時間テストにおけるパルスサイズの値をまとめたものである。
2020000883.tif 000018
2020000883.tif 000019
【０１３１】
表６及び表７のデータは図１４Ａ及び図１４Ｂにそれぞれグラフで示されている。
【０１３２】
パルスの「より急な」（より短い）傾向を示すパルス持続時間における一定で顕著に現れた低下があることが分かる。パルス持続時間のこの低下は、高い血中アルコール濃度を示し得る。
【０１３３】
図１５を参照すると、空間相関関数のピークの位置の経時変動を記述する関数における正パルスサイズが示されている。図１６Ａ〜図１６Ｂは、アルコール消費の結果としての、テスト対象者の正パルスサイズの経時の変化を示すグラフである。
【０１３４】
正パルスサイズは、シフトの振幅が０のレベルの（主要ピークに対して）正パルスの幅である。このパラメータの単位はミリ秒である。
【０１３５】
表８は、アルコールを飲む前及びアルコールを飲んでかなりの時間（２５分及び３５分）がたった後の正パルスサイズの値をまとめたものである。表９は、アルコールを飲む前及びその後１５分おき（７５分間）に測定が行われた長時間テストにおけるパルスサイズの値をまとめたものである。
2020000883.tif 000020
2020000883.tif 000021
【０１３６】
表８及び表９のデータは図１６Ａ及び図１６Ｂにそれぞれグラフで示される。
【０１３７】
パルス持続時間における一定でかなりの増加があることが分かった。これは、主要パルスのものと反対の挙動である正パルスの「鈍い」動作を示している。
【０１３８】
図１７を参照すると、空間相関関数のピークの位置の経時変動を記述する関数におけるピーク極性同士の間の距離が示されている。図１８Ａ〜図１８Ｂは、アルコール消費の結果として、テスト対象者のピーク極性同士の間の距離の経時の変化を示すグラフである。
【０１３９】
ピーク極性同士の間の距離（「ｐｅａｋｄｉｓ」とも言う）は、血管が最大ピークから最小ピークまで移動する又は逆もまた同様の時間である。このパラメータはミリ秒で測定される。
【０１４０】
表１０は、アルコールを飲む前又はその後かなりの時間（２５分及び３５分）がたった後のピーク極性同士の間の距離の値をまとめたものである。表１１は、アルコールを飲む前及びその後１５分おき（７５分間）に測定が行われた長時間テストにおけるピーク極性同士の間の距離の値をまとめたものである。
2020000883.tif 000022
2020000883.tif 000023
【０１４１】
表１０及び表１１のデータは図１７Ａ及び図１７Ｂにそれぞれグラフで示される。
【０１４２】
血管が最大ピークから最小ピークまで跳ねる時間において著しい低下があることが分かった。
【０１４３】
図１９を参照すると、空間相関関数のピークの位置の経時変動を記述する関数における主要ピーク位置及び二次的ピーク位置が示されている。図２０Ａ〜図２０Ｂは、アルコール消費の結果として、テスト対象者の主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の変化を示すグラフである。主要ピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率には単位はない。
【０１４４】
表１２は、アルコールを飲む前及びその後かなりの時間（２５分及び３５分）がたった後の主要なピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の値をまとめたものである。表１３は、アルコールを飲む前及びその後１５分おき（７５分間）に測定が行われた長時間テストにおける主要なピーク位置と二次的ピーク位置との間の比率の値をまとめたものである。表１２及び表１３のデータは図１９Ａ及び図１９Ｂにそれぞれグラフで示される。
2020000883.tif 000024
2020000883.tif 000025
【０１４５】
図２１を参照すると、空間相関関数のピークの位置の経時変動を説明する関数における主要負ピーク振幅及び二次的正ピーク振幅が示されている。図２２Ａ〜図２２Ｂは、アルコール消費の結果としての主要ピーク振幅と二次的ピーク振幅との間のテスト対象者の比率の変化を示すグラフである。
【０１４６】
表１４は、アルコールを飲む前及びその後かなりの時間（２５分及び３５分）がたった後の、主要ピーク振幅と二次的ピーク振幅との間の比率の値をまとめたものである。表１５は、アルコールを飲む前及びその後１５分おき（７５分間）に測定が行われた長時間テストにおける主要ピーク振幅と二次的ピーク振幅との間の比率の値をまとめたものである。表１４及び表１５のデータは図２２Ａ及び図２２Ｂにそれぞれグラフで示される。
2020000883.tif 000026
2020000883.tif 000027
【０１４７】
血管内にアルコールがある時、二次的ピークは、主要パルスに対してより小さくなることが分かる。このことはまた、血管内のアルコールの存在の指標として、二次的パルスの挙動の重要性を実証している。
【０１４８】
図２３を参照すると、時間域における皮膚振動プロファイルを示す相関関数のピークの空間位置の経時変動を記述する関数における背景雑音が示されている。図２４は、アルコール消費の結果としてのテスト対象者の背景雑音の標準偏差の変化を示すグラフである。
【０１４９】
背景雑音の標準偏差は長時間テストでのみチェックされた。
【０１５０】
表１６は、アルコールを飲む前及びその後１５分おき（７５分間）に測定が行われた、長時間テストにおける背景雑音の標準偏差の値をまとめたものである。表１６のデータは図２４にグラフで示される。
2020000883.tif 000028
【０１５１】
表１６及び図２４から、アルコールが血管内に存在する時、背景雑音が低下することが分かる。
【０１５２】
従って、血中のアルコールレベルの測定にも本発明を用いることができることが分かった。本発明の手法によって提供される利点は、この手法が、血流内のアルコールのリアルタイムで非侵襲的な推定を可能にするという点にある。これは、呼気中の低いアルコール濃度を測定するので信頼性が低いとされる既存呼気解析技法と対照的である。
【０１５３】
本発明者らはまた、本発明の手法を用いた呼気、血液凝固及び酸素飽和の測定のための実験を行った。これらの実験に用いられた実験配置は図１Ｂのシステムとほぼ同様であり、かつ、場合によってはビーム拡大器も用いられた。
【０１５４】
概して、システムは、レーザと、撮像レンズを有する高速度デジタルカメラと、検知された画像を処理するためのコンピュータと、を含む。すべての実験は、比較の目的のために２つのレーザシステムを用いて２度行われた。１つ目は、可視レーザ（５３２ｎｍの波長を有するＮｄ：ＹＡＧレーザ）であり、２つ目は、１５５０ｎｍの波長の非可視ＩＲ（赤外線）レーザである。２つのシステムは同様の結果を生み出した。可視レーザを用いたシステムに関して、デジタルピクセルリンク型番Ａ７４１カメラが用いられた。カメラは、毎秒約２２００フレーム（２２００ｆｐｓ）の速度で対象者の胸部から反射した二次的スペックルパターンの画像を捕捉する。実験中に用いられた光学系の焦点距離は、５３２ｎｍのレーザシステムの場合に１５０ｍｍであり、ＩＲシステムの場合に６００ｍｍであった。レーザから対象者の胸部までの距離は約４０ｍであった。レーザ出力は約５０ｍＷであった。レーザ光線の視準を合わせるために３つのビーム拡大器が用いられた。非可視レーザシステムの場合、眼の安全性を理由に１５５０ｎｍのＩＲレーザが用いられ、カメラのモデルはＥＨＤ−ＩＫ１１２に変更された。カメラのサンプリングレートは、特定の実験に依存し、２０ｆｐｓから約２０００ｆｐｓまで変動させた。すべての場合において、実験は、健康な雌豚のモデル、すなわち、体重約５０ｋｇを有する国産で混血の白くて大きなランドレース種の豚に実行された。これらの動物の血液循環、心臓、皮膚及び消化器官は人間と同様である。１０回の実験が、各実験で異なる豚に実行された。豚は、麻酔を掛けられて人工呼吸下に置かれた。
【０１５５】
指標の各々を検査するため、薬物及び手術器具を用いることによって、すべてのパラメータが制御され、かつ、すべてのパラメータの１つのみが各測定において変更された。例えば、パルス繰返し数を測定するため、豚の心拍数を低下／上昇させるためにアドレナリンが用いられた一方で、人工呼吸器及び他の薬物が豚の血圧、酸素飽和度などを制御した。各実験では少数のパラメータが検査された。同一の測定点すなわち豚の胸部から全ての測定値が取られた。全てのパラメータが同一の方法を用いて測定された。ただ１つの相違は、結果が解析された手順であった。
【０１５６】
脈拍数及び呼吸数は、ある時間スケールで測定されたが、他のすべてのパラメータの結果は運動の振幅の値から抽出された。従って、本発明は、脈拍数及び呼吸数と、１以上の付加的なパラメータとの両方を同時にモニタすることを提供する。パラメータの各々が特別な特性（振幅値及び形状）を有するので、かつ、本発明がナノメートルでの運動を追跡することを提供するので、複数のパラメータを同時に測定することが可能である。
【０１５７】
実験が様々なタイプの皮膚（テクスチャ及び色）に行われたこと留意すべきであり、用いられた波長とは実際に無関係な結果であることが示された。
【０１５８】
さらに、概して、遠隔の生物医学的な推定を実行するために較正プロセスが必要とされる。較正は、翻訳因子を基本的に見出すことであり、翻訳因子は、画素内で行われた光学的測定を、特定の生物医学的パラメータの絶対値に変換し得る。これは、手術室の機器からの示度と光学読み出し値とを等化することによって実際に実行される。実際、較正は、測定が行われる箇所に依存し得る。しかしながら、本発明者らは、測定が大いに繰り返し可能であることを見出した。本発明者らは、動いている対象者の関連する生物医学的パラメータをシステムが測定可能であるように追跡器上に測定装置を配置する間に実験を行い、及び、毎回、同一の箇所から測定値が抽出された。
【０１５９】
呼吸
呼吸は、身体に酸素を供給し、身体から二酸化炭素を除去するプロセスであり、呼吸数は、１分毎になされる呼吸の数である。成人の標準的な数は毎分１２〜２０呼吸である。
【０１６０】
心拍数の実験の場合と同様に、豚の胸部からの反射を処理することによって測定が行われた。測定は、時変スペックルパターンと、時間に対する相関ピークの相対的なシフトの振幅をプロットすることとの相関関係を包含していた。基準測定は、人工呼吸器を用いて行われた間、毎分の呼吸数は、制御されて各測定において（毎分１３〜２０呼吸の範囲内で）変更された。
【０１６１】
データ解析アルゴリズムは、心拍数及び他のパラメータを分離することを可能にし、その結果から呼吸運動を除去することを可能にするに留意されたい。以下に示した結果は、心臓の鼓動であり、呼吸によって影響を受けない。スペクトル領域を検査して、呼吸頻度を識別し、その後に時間信号から呼吸頻度を除去することによって除去が行われた。呼吸実験において、測定は、人工呼吸器を用いて及び人工呼吸器を用いずに実行され、及び、対象者が自由に呼吸をする時の呼吸の測定において顕著な差異がないことが示された。
【０１６２】
合計９回の呼吸実験が実施され、呼吸数は、人工呼吸器（又は、ポンプで空気を送る呼吸器）を用いることによって実験ごとに変更された。そして、様々な呼吸速度が実験の各々１つに強制された。図２５Ａ及び図２５Ｂは、呼吸実験（実験番号１）の１つの結果を示しており、全９回の実験の結果の概要を図２５Ｃに示す。実験は、光学デバイスと基準測定（人工呼吸器）との間のほぼ完全な相関関係（９９．７％）を実証した。呼吸実験を表１７にまとめた。
2020000883.tif 000029
【０１６３】
血液の凝固（ＩＮＲ）
本発明の手法は、血液の凝固条件を決定するためにも用いられ得る。凝固は、出血を止めて負傷を治すために負傷後に血液が凝血塊を形成するプロセスである。プロセスは、凝固因子として知られる血小板及び蛋白質の２つの成分を包含する。血小板は、負傷部位の周辺に生じ、同時に、血漿内の蛋白質が、フィブリンの形成に反応して血小板血栓を増加させる。凝固障害は、凝血因子又は血小板のうちの１つに欠乏又は異常がある時に起きる。過剰な凝固（血栓症）傾向の増大、又は、出血（大出血）のリスクの増大のいずれかがあり得る。血液凝固障害は、遺伝性、又は、別の疾病の結果、又は、薬物の副作用でもあり得る。
【０１６４】
血液凝固をテストする共通の方法は、ある化学物質を血液に追加した後に、血液が凝固するまでにどのくらいの時間がかかるかを測定するＰＴテスト（プロトロンビン時間）である。ＰＴテストの正常な結果は１０〜１２秒である。ＰＴテストの結果は１つの実験室と別の実験室とで異なるために、標準検査すなわちＩＮＲ（国際標準化比）が通常用いられ、ＩＮＲは、
2020000883.tif 000030
で規定される。
【０１６５】
ここでは、ＩＳＩ（国際感度指数）は、国際標準に対する任意の商業システムの感応性を表している。各製造業者は、製造する任意の組織因子にＩＳＩ値を割り当てる。ＩＳＩ値は、組織因子の特定のバッチがどのようにして国際基準の組織因子と比較されるかを示している。ＩＳＩは通常１．０〜２．０である。
【０１６６】
正常なＩＮＲの値は、１に近く、及び、抗凝固剤療法を受けて定期的にモニタされる必要がある患者については１より大きい（通常２〜３）。ＩＮＲは、指先から採取されて装置内に挿入される血一滴を必要とする血液テストによって又は携帯型モニタリング装置によってモニタされることが可能である。
【０１６７】
本発明者らによって行われた実験で用いられた凝固の基準測定は、装置コアグチェックＸＰ（ＣｏａｇｕＣｈｅｃｋ  ＸＰ）デバイスを用いた自動ＩＮＲ測定によって行われた。豚は、５分おきにＩＮＲレベルがモニタされる間にヘラフィン（Ｈｅｒａｆｉｎ）を２度打たれた。血管の活動に起因した身体の振動の時間発展からパルスプロファイルが識別された。
【０１６８】
実験手順は前のものと同様である。結果は、心拍数ピーク及びその振幅の形状及び値から解析された。より具体的には、図１Ｂのシステムと同様のシステムが、皮膚の一部を照射するために用いられた。スペックルパターンにおける変動が、上述したように検出されて処理され、相関関数と、相関関数の特徴（例えば、ピーク位置及び／又はピークサイズ）の時間変動を決定する。実際には、凝固の変化が血液の粘度に直接影響するので、凝固の変化は、例えば主要な動脈に近位にあり得る皮膚の表面の機械的運動に強く影響する。オプトフォンによる運動プロファイルの測定は従って、較正後に、血液の凝固条件を表すＩＮＲパラメータの抽出を可能にし得る。
【０１６９】
図２６はＩＮＲ実験の結果を示している。曲線Ｃ１（赤）は基準測定に対応し、曲線Ｃ２（青）は光出力に対応している。グラフ間の相関係数は、０．８であり、すなわち、２つの方法間で８０％の相関関係であった。ＩＮＲ結果は、振幅の値及び形状を解析することによって推定することが可能である。
【０１７０】
酸素飽和度
血中酸素飽和レベルは、酸素が詰め込まれている赤血球の割合である。赤血球が肺を通過する時、赤血球は、その後身体の臓器に運ばれる酸素で飽和している。酸素が飽和している（酸素飽和）赤血球の正常な割合は９５％を超える。酸素飽和度が９０％未満に低下する時は、低酸素症であるとみなされる。身体は、血中酸素の適正水準の外側では適切に機能することができない。
【０１７１】
血中酸素濃度を測定するには、パルスオキシメータと動脈血ガス検査との２つの古典的な方法がある。酸素飽和度は、また、分光学的な光干渉断層撮影を用いて可視域（４５０ｎｍ〜７００ｎｍ）で測定することができる。
【０１７２】
パルスオキシメータは、光学センサであり、ヘモグロビン、すなわち、赤血球内の酸素の運搬体が、変動した酸素レベルによって可視光の吸収作用を異なるように変化させるという事実に基づく。酸素を運搬するヘモグロビンは、脱酸素化ヘモグロビンとは異なる波長で光を吸収する。オキシメータは、赤色光及び赤外線エミッタと、センサ部位を通り抜ける光を受光する光検出器と、を用いる。本発明者らによって行われた実験において、豚の尾にオキシメータを取り付けることによって基準測定装置として機能した。酸素レベルは１０秒ごとに記録された。酸素ポンプ装置のスイッチが切られ、豚が呼吸を止めて酸素値を下降させる間に、豚の胸部にレーザ光線が投射された。また、自由な呼吸を抑えるために神経筋遮断薬が注入された。
【０１７３】
図２７Ａ〜図２７Ｃは、基準測定が実行されて光学的な結果と比較される間の、２つの飽和レベル実験に関して得た結果を示している。本発明の光学システムは１５０秒の記録を形成した。光学システムによって記録される場合の、血管の活動に起因した身体の変動の時間発展を図２７Ａに示す。サンプリング周波数は１０２７Ｈｚであった。血液内の酸素変化に起因したグラフの変化は、１０秒ごとの振動プロファイルの標準偏差（ＳＴＤ）を解析することによって解析された。振動プロファイルのＳＴＤは血流内の酸素レベルと反対である。光学的な結果には、第１値が光学システム及び基準値と同一の値になるように定数（３７．６）が乗じられた。結果は、図２７Ｂ及び図２７Ｃに示されており、曲線Ｈ１（赤）は基準測定に対応し、曲線Ｈ２（青）は本発明の光学システムの光出力に対応する。グラフ間の相関係数は、図２７Ｂ及び図２７Ｃにおいてそれぞれ０．９４４及び０．９８１である。実験の技術的パラメータの概要を表１８に表す。
2020000883.tif 000031
【０１７４】
以下は、本発明の付加的な実験の説明であり、対象者の様々な他のパラメータ／状態の測定のために本発明がどのように用いられ得るかを実証している。
【０１７５】
眼圧
図２８〜図３２を説明する以下のセクションは、眼圧（ＩＯＰ）と時間域における対象者の眼の振動プロファイルのパラメータとの間の関係を決定するため、本発明者らによってウサギに行われたテストに関する。
【０１７６】
テストは、ウサギの眼のＩＯＰと、空間相関関数のピークの時変位置を記述する時変関数（時変関数はウサギの眼の振動を示す）の振動の平均振幅とを比較した。テストは、ＩＯＰの経時変化がβ（ｔ）の経時変化に比例する（スペックルパターンの相対的なシフトに比例する）ことを示した。
2020000883.tif 000032
【０１７７】
従って、β（ｔ）は、ＩＯＰを推定するために用いることができる。
【０１７８】
テストの目的は、網膜内の血管の血圧が、ＩＯＰに相関して強膜／虹彩の動作に影響すること、すなわち、強膜／虹彩が眼への血液供給に起因してわずかに脈動することを示すためのものである。この動作は、非常に小さいが、我々の手法が可能にし得る動作精度がナノメートルスケールであるので、本発明のスペックルベースの測定によって検出され得る。測定された動作が、虹彩／強膜のパルス単独であり、虹彩又は眼の動作ではないことを強調することは重要である。虹彩又は眼の動作は望ましくなく、及び、十分に短い時間スケールにわたって測定を実行することによって除去されることが我々の目的である。
【０１７９】
実験配置において、ウサギは、ＩＯＰを制御するために、眼に接続される点滴を有していた。実験システムは図１Ｂのシステムとして配置され、実験システムでは、光学ベースのモニタリングシステムがウサギから約５０ｃｍの範囲に配置された。システムは、高速度カメラとレーザとを含んでいた。カメラからの読み出し情報は、コンピュータ（制御ユニット）によってＭａｔｌａｂソフトウェアを用いて解析された。実験システムは、ウサギの強膜からの反射に起因して生成された二次的スペックルパターンをモニタし、スペックルパターンの移動の軌道を追跡した。実験中、ウサギには麻酔がかけられていた。コヒーレント光源は、ウサギの強膜を照射するための５３２ｎｍの波長を有する光線を生成するＣＷ  Ｎｄ：ＹＡＧレーザの高調波であった。反射は、「ＰｉｘｅＬｉｎｋ」からの高速度デジタルカメラを用いて解析された。得られた結果は、Ｍａｔｌａｂソフトウェアを用いて解析された。
【０１８０】
実験中、ウサギの眼のＩＯＰを変化させるため、点滴バッグの高さが変更された。圧力差は、高度差に比例することが知られており、
2020000883.tif 000033
と推定することができ、この場合、ρは注入液体の濃度であり、ｇは重力加速度であり、かつ、Δｈが高度差である、式６で得られた圧力値の間のｍｍＨｇ単位への変換は、以下の変換を用いて算出することができる。
2020000883.tif 000034
【０１８１】
図２８を参照すると、時変関数が２ｍＷレーザを用いた上述したシステムを介して生成された場合の、時変関数の発振振幅を示すグラフが表されており、時変関数の発振振幅は、眼圧（ＩＯＰ）の関数として眼の振動を示す空間相関関数の時間的に変動する位置を記述する。
【０１８２】
上述した実験システムを用いて得られた空間相関関数のピークの時間的に変動する位置の発振振幅と、式７及び式８に従って（点滴バッグとウサギの眼との間の高度差に基づき）計算されたｍｍＨｇ単位のＩＯＰとの間の関係を見ることができる。
【０１８３】
グラフは、異なる３つの測定のセットを示しており、各セットは、異なる手法に従って実行された。一番上の曲線６００は、１００フレーム／秒の速度のサンプリングによって得られ、各測定値は、別々に取られ、時間軸に沿って連続的に取られなかった。真ん中の曲線６０２は、１３３フレーム／秒のサンプリングレートで連続的な測定方法で取られた測定値に対応する。一番下の曲線６０４は、連続的な測定であるが、１００フレーム／秒のサンプリングレートで得られた。各測定値の前後の棒は、標準偏差を示しており、２０回より多くの測定値を平均化した後に得た。レーザへの電流量は、約２ｍＷの光力を意味する０．２Ａであった。
【０１８４】
得られた結果から、空間相関関数のピークの時間的に変動する位置の光学的に決定された発振振幅における低下が、〜４０ｍｍＨｇを上回る圧力で得られることが分かる。このことは、この圧力がほぼウサギの眼の固有のＩＯＰであったためであり、圧力がこのＩＯＰ値を超えて引き起こされた場合に、点滴バッグがウサギの眼の固有の圧力を超えた後に低下が測定された。実験において、測定値の誤差は約１５％であることが分かる。従来の測定装置の精度もまた約１０〜１５％であり、この手法は、遠隔の有害でない測定装置であることに留意することが重要である。
【０１８５】
振幅の値がどのように抽出されたかを理解するため、図２９を参照すると、実行された実験の１つで得られた読み取った情報の一例を示している。図２９では、眼の脈動運動を示す空間相関関数のピークの位置の時間的に変動する位置を記述する時変関数が生成されたことが分かる。全５００のサンプルでは、点滴バッグの高さが変更された。これらの変更中、高振幅アーティファクトが、点滴バッグの高さの変化に起因して現れる。点滴バッグの各高さに対応する（すなわち、異なるＩＯＰに対応する）平均振幅を得るために、時変関数の発振振幅は５００サンプルの各セットで測定されて平均化された。
【０１８６】
１０ｍＷレーザを用いて同一の実験が繰り返された。この実験の結果を図３０に示す。この場合、標準偏差の誤差は非常に小さく、約５％であると推定されることが分かる。改善されたパフォーマンスの理由は、照射しているレーザの光強度に関連する。供給電流がわずか０．２Ａであった場合、レーザは、そのレージングの閾値にあり、及び従って、十分に安定的しなかった。その不安定性は、いくつかの標準偏差の変動を引き起こした。供給電流が０．２５Ａであった場合、レーザは、より安定になり、その結果は、はるかに再現可能であった。図２８及び図３０の各図における様々な曲線同士の間の差異は、強膜に沿って様々な位置で実行された測定、又は、様々な眼に関して実行された測定に関連していることに留意されたい。図２８及び図３０の曲線の各々１つに関する標準偏差は、同一の実験の持続時間にわたって、同一のウサギの同一の箇所で実行された測定で得られる。
【０１８７】
１５５０ｎｍの波長の眼に安全なレーザを用いて同一の測定を実行することができることに留意されたい。
【０１８８】
図３１を参照すると、ＩＯＰがゴールドマン眼圧計を介して測定された場合の、眼圧（ＩＯＰ）の関数として、空間相関関数のピークの時間的に変動する位置を記述する時変関数（時変関数は眼の振動を示す）の発振振幅を示すグラフが表されている。
【０１８９】
図３０の実験と同一の測定手順に従って新しいウサギに対して別の重要な測定が行われたが、この時、抽出された結果が、従来のゴールドマン眼圧計から生じた絶対的な基準測定と比較された。測定は、前述のようにウサギの虹彩を照射することによって行われた。
【０１９０】
留意すべきは、図３１の１０ｍｍ／Ｈｇでの測定が、点滴バッグを挿入する前に実行されたことである。図２８及び図３０で示される測定は、ウサギの眼内に点滴を挿入する数十回もの試みの後にウサギに実行された。それらの試みは、ウサギの眼を変形させ、ウサギの眼の固有のＩＯＰを変化させた。図３１の測定では、新しいウサギが用いられ、そのＩＯＰは実際に低かった。事実、基準のゴールドマン眼圧計を用いて、図２８及び図３０の実験でウサギの平均ＩＯＰが用いられたこと、実験終了後、ウサギのＩＯＰは実際に１０ｍｍＨＧ（実験前）から３５ｍｍＨｇ前後（実験直後）に変化したことが確認された。
【０１９１】
図３１では、抽出された結果が、光学的に測定された振幅と基準ＩＯＰ測定との間の良好で単調な関係を示している。様々な焦点距離（図２８及び図３０の結果を得るために用いられた５０ｍｍの焦点距離を有するレンズの代わりに、図３１では５５ｍｍ）を有するレンズが光学装置内に用いられたので、振幅値は図２８及び図３０の振幅値よりも小さい。
【０１９２】
図２８に含まれる得られた結果から、ＩＯＰで引き起こされた変動が、ウサギの眼の虹彩における反射したスペックルパターンの変動を引き起こすことが分かる。２つの実験（一番上の曲線６００及び一番下の曲線６０４）では、変動のモニタが連続的に実行される一方で、３番目の実験（真ん中の曲線６０２）では、測定値は互いに別個に得られた。３つのすべての場合において、曲線の傾向は、同一であり、ＩＯＰと、虹彩から反射したスペックルパターンに適用された処理との間に存在する相関関係を立証する。
【０１９３】
連続するモニタ実験を比較する場合、曲線６００及び曲線６０４の両方が、同一の態様を有するが、広範囲の振幅値に対して計測されている。このことは、サンプリングレートを低くするにつれて、スペックルパターンの振幅が小さくなるという事実に起因している。
【０１９４】
図２８に示すすべての場合において、測定誤差は約１５％の標準偏差を有している。図３０に表す結果は、約５％までの標準偏差の誤差の低下を示している。改善されたパフォーマンスの理由は測定のタイミングに関連している。事実、図３０の結果は我々の実験の初期段階で得られた一方で、図２８の結果は多数のテストの後に得られ、そのことは、構造に影響し、及び従ってウサギの眼のＩＯＰにも影響した。留意すべきは、虹彩に沿った異なる位置で測定が行われたので、又は、異なる眼に測定が実行されたので、図２８の様々な曲線と図３０の様々な曲線との間には差異が生じる。図２８及び図３０の曲線の各々１つの標準偏差は、同一の実験の持続時間にわたって同一のウサギの同一の箇所に実行された測定から得られる。この事実は、標準偏差の誤差が測定ポイントとは無関係であり得ることを示唆している。
【０１９５】
図３１に示す結果は、ゴールドマン眼圧計によって実行されたＩＯＰの絶対基準測定値と、従来の光学デバイスによって生成された読み出し情報の振幅との間の単調で識別可能な関係を示す。
【０１９６】
ゴールドマン眼圧計は約１ｍｍＨｇの測定誤差を有している。これに対して、本手法の誤差は約０．７７５ｍｍＨｇであり、すなわち、５％の標準偏差の誤差と、平均で１５．５ｍｍＨｇの人間の典型的なＩＯＰ値と、を考慮する。従って、本発明の手法は、低い測定誤差（すなわちより高い精度）と、遠隔による連続モニタ能力の利点と、の両方を提供した。
【０１９７】
さらに、ＩＯＰの上昇は、緑内障の大きなリスク要因である一方で、ＩＯＰの低下は、流体の漏出及び眼球の収縮（眼自体の望ましくない状態）を示している。図２８の結果は、本発明の手法がＩＯＰの上昇及び低下の両方に対して実用的であることを示している。
【０１９８】
脈圧
上述したとおり、本発明の手法は、脈圧を決定するために用いることができる。これを行うにあたって、図１Ｂのシステムと同様のシステムが、血管に隣接する患者の皮膚の領域（例えば手首）を照射するために用いられ得る。スペックルパターンの変動は、上述したとおりに検出されて処理され、相関関数と、相関関数の特徴の時間変動（例えばピーク位置及び／又はピークサイズ）を決定する。空間相関関数の変動は、図６Ａに示すプロファイルと同様のプロファイルを有しており、ピークの振幅は、測定（照射）箇所における血流量を示す。本発明者は、測定されたデータ（スペックルパターン）の時間的変動が測定箇所内の血流量（運動）に対応するという事実により、時変空間相関関数の主要ピーク（図６Ａのパラメータ１）の振幅が患者の脈圧と良好な相関関係にあることを見出した。
【０１９９】
図３２は、テスト対象者の脈圧と比較された場合の、テスト対象者のパルス振幅の経時の変化を示すグラフである。基準脈圧は、曲線Δとして示される曲線によって示されており、収縮期圧（曲線７００）から拡張期圧（曲線７０２）を減算することによって得られ、収縮期圧及び拡張期圧の両方は、手動のスリーブベースの基準測定装置を用いて測定された。曲線（Ｍとして示される）は、上述の基準測定と同一の時間で、提案される光学技術を用いて得られたパルス振幅の値を示している。実験の持続時間は３５０秒であった。カメラ（ＰＤＡ）のサンプリングは３００Ｈｚで実行された。本発明の手法によって得られた基準曲線Δと曲線Ｍとの間には強い相関関係が存在することが分かる。
【０２００】
牛のモニタ
本発明の手法は、反芻動物の生物医学的パラメータを決定するためにも用いることができる。例えば心臓の鼓動のモニタリング、パルスカウント、脈圧及び呼吸カウントなどの反芻動物の生物医学的パラメータのモニタは、この情報が、牛の搾乳及び繁殖のタイミングを最適化するために用いられ得るので、牛の場合には非常に重要であり得る。都合の良いことには、このようなモニタは、動物を扱う時には重要である接触なしに実行される。オプトフォン技術を適用して、主要な動脈に近い位置で牛の皮膚の表面を観察することは、運動のモニタ後及び適切な較正後に、リアルタイムで連続的に上述した生物医学的パラメータの抽出を可能にし得る。
【０２０１】
温度のモニタ
本発明の手法は、生物組織の温度を決定するためにも用いることができる。これを行うにあたって、図１Ｂのシステムと同様のシステムが、生物組織（例えば身体の皮膚の一部）を照射するために用いられ得る。スペックルパターンの変動は、上述したように検出されて処理され、相関関数と、相関関数の特徴（例えばピーク位置及びピークサイズ）の時間的変動とを決定する。実際には、組織の温度は組織の運動プロファイルに関連している。従って、このプロファイルを抽出することによって、適切な較正後、検査される組織の温度を推定することが可能である。
【０２０２】
流速及び流量のモニタ
本発明の手法は、流速及び流量をモニタするためにも用いることができる。流速及び流量は、相関ピークの時間パターンのスペクトル成分の時間的変動に相関しており、相関ピークは、流れをモニタする臓器の表面に生成されたスペックルパターンの連続する焦点ぼけ画像同士の間の相関関数から抽出される。実際には、流れる液体内にナノ粒子を挿入して、それらのナノ粒子からの散乱に起因して生成されたスペックルパターンの経時変化を検査することによって、例えばより早い流れがスペックルパターンのより早い運動を生じさせるので、流速及び流量を推定することができる。従って、流速は、検査されたスペックルパターンの時間的なちらつきに比例する。このちらつきは、相関関係ベースの処理によってリアルタイムで計算することができる。
【０２０３】
オプトフォンの測定は、検査された表面の時間的な運動プロファイルの検知を提供する。オプトフォンの測定は、複数の波長及び複数の空間位置において適用され得る。複数の波長、例えば２つの波長が適用される時、測定は、吸収の２つの波長における時間的な挙動の差異又は比率が検査されるオキシメトリとしての用途に有用であり得る。
【０２０４】
流速の場合、測定は２つの可能な方法で行うことができる。１つ目の方法では、時間的プロファイルの測定が、それらの間に既知の距離を有する２つ（又はそれ以上）の空間位置で同時に実行され得る。２つの空間位置から抽出されたパルスの時間的シーケンスを相関させることによって、２セットのパルス同士の間の時間的な相対シフトを計算することができる。この時間的シフトは、２つの測定点同士の間の先天的な既知の空間距離によって分割される場合に、流速を提供する。２つ目の方法では、流速の測定は、単一の空間位置において１度だけ測定を実施することよって実行され得る。この場合、脈拍の正確な時間的プロファイルは、高い時間分解能において（例えばＧＨｚのサンプリングレートにおける高速度検出器を用いて）測定される。流速が、上述したように動脈に沿った流れプロファイルに影響するので、時間的脈拍プロファイルの高精度の抽出は流速に関連し得る。流速及びオキシメトリなどの測定のすべての場合において、脈拍の影響がより著しく明瞭である主動脈の近くで測定を実行することが好ましい。
【０２０５】
ボンドフラクション測定
本発明者らは、ボンドフラクション（ｂｏｎｄ  ｆｒａｃｔｉｏｎｓ）の測定／検出を目的とした実験を実施した。この目的を達成するために、ラウドスピーカが、身体の部分、例えば患者の手の近くに配置された。ラウドスピーカは、音響信号、すなわち、患者の手に振動を引き起こす圧力波を生成する。フラクションを有するボンドの運動は、フラクションのないものと異なる。上述したオプトフォン（測定ユニット）は、皮膚及びボンド（一連のスペックルパターンを生成する）の運動を検査するために用いられ、制御ユニットは、このデータを処理して、較正された値からの偏差があるかどうかを識別する（第２の骨折していない手であり得る）。スピーカの強度は、スピーカ同士が配置される距離に依存する。患者の手（概して身体部分）から数センチメートルにスピーカを配置すること、及び、約９０ｄＢの強度を適用することによって、スピーカが手を振動させ、及び、ボンドがフラクションを有する場合、健康な手がそうであるように振動しない。このことは、適切な較正を行うこと（すなわち、手が骨折する前をマッピングすること）によって、又は、実質的に対称であると仮定される２つの手同士の間の光学応答を比較することによって、識別することができる。従って、ボンドのフラクションを識別／検出するために本発明の手法を実施するには、最初に、振動プロファイル及び周波数領域によって対象者の折れた骨が検査されることである。この測定は基準測定として用いられる。その後、折れた骨（又は、折れたと仮定される骨）が検査され、その振動プロファイル及び周波数が、差異を抽出するため及び骨が折れているかどうかを定義するための基準測定と比較される。フラクションの存在を識別するにあたって、レーザスポットが手をスキャンし、手をポイントごとにマッピングする。この手法は、フラクションの観察のためのレントゲン画像の代替として又は追加として用いることができる。これは、年配女性などのボンド内のカルシウムの不足の兆候であり得る。
【０２０６】
従って、本発明は、対象者の身体の様々な状態をモニタ／測定する、新規で簡素で効果的な手法を提供する。当業者であれば、添付の請求の範囲内で又は請求の範囲によって定義されるその範囲から逸脱することなく、上に例示した本発明の実施形態に様々な修正及び変更を適用し得ることを容易に理解するであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６−１】
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【図６−２】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１−１】
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【図１１−２】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５−１】
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【図２５−２】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
2020000883.tif 000067
【図３１】
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【図３２】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年8月30日(2019.8.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象者の１または複数の血液関連パラメータのモニタに使用するためのシステムであって、前記システムが：
少なくとも１つの照射光ビームを用いて、身体の１または複数の既定の部分のコヒーレントな焦点ぼけ撮像を行い、前記身体の１つまたは複数の既定の部分の各々について、あるサンプリング時間パターンを有するサンプリング時間中に前記既定の部分から収集されたスペックルパターンのシーケンスを含む、焦点ぼけしたコヒーレント画像データを示す測定データを生成するように、構成されて動作可能な撮像装置を備える光学測定ユニット；および
前記測定データの処理を行って１または複数の血液関連パラメータを決定するように構成されて動作可能なプロセッサであって、前記処理が：
前記スペックルパターンのシーケンスから、相関ピークを有する空間相関関数、少なくとも１つの位置の経時変化に対応する時変空間相関関数、前記サンプリング時間における前記相関ピークのサイズおよび振幅を決定するステップであって、前記時変空間相関関数が、少なくとも１つの部分の各々における身体表面の時間的機械的運動のプロファイルを示す、スペックルパターンの経時変化を示すステップ；および
少なくとも１つの選択されたモデルを用いて、前記相関ピークの位置およびサイズの少なくとも１つの経時変化を示す前記データにモデルに基づく処理を適用し、前記１つまたは複数の血液関連パラメータを決定するステップ；
を備えるプロセッサ；
を備えることを特徴とするシステム。
【請求項２】
請求項１に記載のシステムにおいて、前記モデルに基づく処理が、画像データを前記１または複数の血液関連パラメータに変換する変換因子を示す校正データを利用することを特徴とするシステム。
【請求項３】
請求項１または２に記載のシステムにおいて、前記１または複数の血液関連パラメータが、以下：呼吸、脈拍、血液凝固、酸素飽和度測定、血流速度、および血流量の少なくとも１つを含むことを特徴とするシステム。
【請求項４】
請求項１または２に記載のシステムにおいて、前記１または複数の血液関連パラメータが、呼吸を含むことを特徴とするシステム。
【請求項５】
請求項１または２に記載のシステムが、少なくとも脈拍数および呼吸数を同時にモニタするように構成されて動作可能であることを特徴とするシステム。
【請求項６】
請求項４または５に記載のシステムにおいて、前記時変空間相関関数が、前記相関ピークの相対シフトの振幅の経時変化に対応し、前記処理が、心拍数パターンを識別して分離し、呼吸運動の除去を行うするステップを備えることを特徴とするシステム。
【請求項７】
請求項６に記載のシステムにおいて、前記呼吸運動の除去が、前記時変空間相関関数のスペクトル領域を検査して、呼吸頻度を識別し、その後に時間信号から呼吸頻度を除去するステップを備えることを特徴とするシステム。
【請求項８】
請求項１または２に記載のシステムにおいて、前記１または複数の血液関連パラメータが、血液凝固を含むことを特徴とするシステム。
【請求項９】
請求項８に記載のシステムにおいて、前記時変空間相関関数が、前記相関ピークの位置およびサイズの少なくとも１つの経時変化に対応し、前記画像データが、前記身体の１または複数の既定の部分に由来する運動プロファイルを示し、前記処理が、前記画像データを血液の凝固条件を表す国際規格化比パラメータに変換する変換因子を示す校正データを利用するステップを備えることを特徴とするシステム。
【請求項１０】
請求項９に記載のシステムにおいて、前記１または複数の既定の身体部分が、主動脈の近くに位置することを特徴とするシステム。
【請求項１１】
請求項１または２に記載のシステムにおいて、前記１または複数の血液関連パラメータが、血流速度および血流量の少なくとも１つを含むことを特徴とするシステム。
【請求項１２】
請求項１１に記載のシステムにおいて、前記時変空間相関関数が、前記相関ピークの少なくともスペクトル位置の経時変化に対応し、前記処理が、血流速度を、前記スペックルパターンの時間的ちらつきに比例するものとして決定するステップを備えることを特徴とするシステム。
【請求項１３】
請求項１２に記載のシステムにおいて、前記測定データが、少なくとも２つの異なる波長のための前記焦点ぼけしたコヒーレント画像データを示すことを特徴とするシステム。
【請求項１４】
請求項１３に記載のシステムが、前記２つの選択された波長にそれぞれ対応する前記画像データの２つのデータ片を処理するステップ、および、前記画像データ片の時間的挙動の間の比を決定して酸素飽和度測定データを決定するステップをさらに備えることを特徴とするシステム。
【請求項１５】
請求項１２または１３に記載のシステムにおいて、前記画像データが、少なくとも２つの既定の身体部分に対応する少なくとも２つの画像データ片を含む、前記焦点ぼけしたコヒーレント画像データを示すことを特徴とするシステム。
【請求項１６】
請求項１５に記載のシステムにおいて、前記少なくとも２つの画像データ片が、前記少なくとも２つの既定の身体部分の上で同時に測定され、前記処理が、前記２つの相関ピークの間の時間的相対シフトを決定し、前記身体部分の間の距離を示すデータを利用して前記血流速度を決定するステップを備えることを特徴とするシステム。
【請求項１７】
請求項１２または１３に記載のシステムにおいて、前記サンプリング時間パターンがＧＨｚ範囲の高サンプリングレートを定義し、前記１または複数の既定の身体部分が主動脈の近くに位置し、前記時間的機械的運動が前記血流速度に関連していることを特徴とするシステム。
【請求項１８】
対象者の１または複数の血液関連パラメータのモニタに使用するための方法であって、前記方法が：
少なくとも１つの照射光ビームを用いて身体の１または複数の既定の部分のコヒーレントな焦点ぼけ撮像を行って得られた焦点ぼけしたコヒーレント画像データを示す、測定データを提供するステップであって、前記測定データが、前記身体の１つまたは複数の既定の部分の各々について、あるサンプリング時間パターンを有するサンプリング時間中に前記既定の部分から収集されたスペックルパターンのシーケンスを含むステップ；および
前記測定データの処理を行って１つまたは複数の血液関連パラメータを決定するステップであって、前記処理が：
前記スペックルパターンのシーケンスから、相関ピークを有する空間相関関数、少なくとも１つの位置の経時変化に対応する時変空間相関関数、前記サンプリング時間における前記相関ピークのサイズおよび振幅を決定するステップであって、前記時変空間相関関数が、少なくとも１つの部分の各々における身体表面の時間的機械的運動のプロファイルを示す、スペックルパターンの経時変化を示すステップ；および
少なくとも１つの選択されたモデルを用いて、前記相関ピークの位置およびサイズの少なくとも１つの経時変化を示す前記データの処理を行い、前記１つまたは複数の血液関連パラメータを決定するステップ；
を備えるステップ；
を備えることを特徴とする方法。