(57)【要約】【課題】調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下、特に変色（退色）を抑制することができる、レベチラセタム含有フィルムコート錠及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法を提供する。【解決手段】レベチラセタムを含有する素錠を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆したフィルムコート錠であって、前記素錠と、前記フィルムコート層との間に、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層を有するレベチラセタム含有フィルムコート錠などである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レベチラセタムを含有する素錠を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆したフィルムコート錠であって、
前記素錠と、前記フィルムコート層との間に、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層を有することを特徴とするレベチラセタム含有フィルムコート錠。
【請求項２】
前記水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載のレベチラセタム含有フィルムコート錠。
【請求項３】
レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する工程と、
前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する工程とを含むことを特徴とするレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法。
【請求項４】
前記水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項３に記載のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法。
【請求項５】
レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する工程と、
前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する工程とを含むことを特徴とするレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法。
【請求項６】
前記水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項５に記載のレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レベチラセタム含有フィルムコート錠及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。レベチラセタムは、現在、てんかん患者の部分発作（二次性全般化発作を含む）、他の抗てんかん薬で十分な効果が認められないてんかん患者の強直間代発作に対する抗てんかん薬との併用療法などに用いられている。
【化１】
2020094024.tif 000002
【０００３】
これまでに、有効成分としてのレベチラセタム、並びに薬剤組成物の全重量に対して、崩壊剤２．０〜９．０重量％、滑剤０．０〜３．０重量％、結合剤０．５〜６．０重量％、及び潤滑剤０．０〜１．０重量％を含む薬剤組成物が提案されている（例えば、特許文献１参照）。前記提案では、有効成分の適時放出が遅れ、したがって薬物組成物の安定性の低下に至ることがあるという問題を解決することを課題としている。
【０００４】
また、市販品としては、青色のフィルムコート錠としたイーケプラ（登録商標）錠２５０ｍｇなども販売されている。
【０００５】
一方、最近の医薬品の調剤現場では、錠剤などの一包化が普及するのに伴い、自動錠剤分包機が多く導入されている。この自動錠剤分包機では、錠剤が非包装状態でタブレットケース内に保管されるため、湿度、温度などの保存環境の影響などにより、品質低下を生ずる場合があることが報告されている。
【０００６】
したがって、調剤環境や保存環境などの影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下を抑制することができる技術の速やかな提供が強く求められているのが現状である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００９−５０２８３５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、従来における前記諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下、特に変色（以下、「退色」と称することがある。）を抑制することができる、レベチラセタム含有フィルムコート錠及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  レベチラセタムを含有する素錠を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆したフィルムコート錠であって、
前記素錠と、前記フィルムコート層との間に、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層を有することを特徴とするレベチラセタム含有フィルムコート錠である。
＜２＞  前記水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜１＞に記載のレベチラセタム含有フィルムコート錠である。
＜３＞  レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する工程と、
前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する工程とを含むことを特徴とするレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法である。
＜４＞  前記水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜３＞に記載のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法である。
＜５＞  レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する工程と、
前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する工程とを含むことを特徴とするレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法である。
＜６＞  前記水溶性高分子が、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である前記＜５＞に記載のレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法である。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下、特に変色を抑制することができる、レベチラセタム含有フィルムコート錠及びその製造方法、並びにレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
（レベチラセタム含有フィルムコート錠）
本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠は、レベチラセタムを含有する素錠を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆したフィルムコート錠であって、前記素錠と、前記フィルムコート層との間に、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層を有し、必要に応じて更にその他の構成を含む。
【００１２】
＜素錠＞
前記素錠は、レベチラセタムを少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００１３】
−レベチラセタム−
前記レベチラセタムは、下記構造式で表される化合物である（化学名：（２Ｓ）−２−（２−Ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ−１−ｙｌ）ｂｕｔｙｒａｍｉｄｅ）。
前記レベチラセタムは、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【化２】
2020094024.tif 000003
【００１４】
前記レベチラセタムのレベチラセタム含有フィルムコート錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、７０質量％〜９８質量％などが挙げられる。
【００１５】
−その他の成分−
前記素錠におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、流動化剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、賦形剤、矯味剤、香料などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記素錠におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記素錠におけるその他の成分のレベチラセタム含有フィルムコート錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００１６】
−−流動化剤−−
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、軟質無水ケイ酸、タルク、含水二酸化ケイ素、水酸化アルミナマグネシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１７】
−−崩壊剤−−
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、デンプン（トウモロコシデンプン等）、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、クロスカルメロースカルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１８】
−−結合剤−−
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール−アクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１９】
−−滑沢剤−−
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２０】
−−賦形剤−−
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マンニトール（以下、「Ｄ−マンニトール」と称することがある）、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、乳糖（無水物であってもよいし、水和物であってもよい）、白糖、タルク、精製ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２１】
−−矯味剤−−
前記矯味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２２】
−−香料−−
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ｌ−メントール、バニリン、オレンジ油などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００２３】
前記素錠の形状、構造、大きさとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００２４】
−素錠の製造方法−
前記素錠の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができ、例えば、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分とを混合した混合物に、前記結合剤を水又は含水有機溶媒に溶解させた結合液を添加して造粒し、得られた造粒物に滑沢剤と、必要に応じて前記その他の成分とを添加し、これを打錠して製造する方法、前記レベチラセタムと、必要に応じて前記その他の成分とを混合した混合物を打錠して製造する方法などが挙げられる。
前記混合、造粒、及び打錠の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
前記素錠の製造工程では、更に、造粒物を解砕したり、乾燥したりする処理を含んでもよい。前記解砕は、湿式であってもよいし、乾式であってもよい。
【００２５】
＜水溶性高分子含有層＞
前記水溶性高分子含有層は、水溶性高分子を少なくとも含み、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００２６】
−水溶性高分子−
前記水溶性高分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
これらの中でも、レベチラセタム含有フィルムコート錠の変色をより抑制することができる点で、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、レベチラセタム含有フィルムコート錠のフィルムの浮き等の外観変化をより抑制することができる点で、ポリビニルアルコールがより好ましい。
【００２７】
前記ポリビニルアルコールは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得られる重合物である。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度、及びけん化度は、原料となる酢酸ビニルを適宜調整することにより、調整することができる。
前記ポリビニルアルコールの平均重合度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、２００〜３,５００が好ましく、３００〜２,２００がより好ましい。なお、前記平均重合度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
前記ポリビニルアルコールのけん化度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、６５ｍоｌ％以上が好ましく、７８ｍоｌ％以上がより好ましい。これらの中でも、前記けん化度が、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）、９７ｍоｌ％以上（完全けん化物）がさらに好ましく、７８ｍоｌ％〜９６ｍоｌ％（部分けん化物）が特に好ましい。なお、前記けん化度は、ＪＩＳ  Ｋ  ６７２６に従って測定することができる。
前記ポリビニルアルコールの市販品としては、例えば、ゴーセノール（登録商標）ＥＧ−０３、ＥＧ−０５、ＥＧ−２５、ＥＧ−３０、ＥＧ−４０（日本合成化学工業株式会社製）、ポリビニルアルコール４−８８、５−８８、８−８８、２６−８８、４０−８８（メルク製）、ＰＶＡ−１０２、１０３、１０５、１１０、１１７、１２０、１２４、ＨＣ、２０３、２０５、２１０、２１７、２２０、２２４、２３５、Ｌ−８、Ｌ−９、Ｌ−９−７８、Ｌ−１０、ＰＶＡ−５０５（株式会社クラレ製）などが挙げられる。
【００２８】
前記水溶性高分子は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００２９】
前記水溶性高分子のレベチラセタム含有フィルムコート錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記素錠の質量に対して、１質量％〜６質量％が好ましく、１質量％〜４質量％がより好ましい。前記好ましい範囲内であると、レベチラセタム含有フィルムコート錠の変色をより抑制することができる点で、有利である。
【００３０】
−その他の成分−
前記水溶性高分子含有層におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した素錠におけるその他の成分と同様のものなどが挙げられる。
前記その他の成分の水溶性高分子含有層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３１】
前記水溶性高分子含有層は、少なくとも前記素錠の一部を被覆していればよいが、前記素錠の全体を被覆していることが好ましい。
前記水溶性高分子含有層は、１層であってもよいし、２層以上の複層であってもよい。
【００３２】
＜フィルムコート層＞
前記フィルムコート層は、着色剤（以下、「色素」と称することもある。）を少なくとも含み、コーティング剤と、必要に応じて更にその他の成分を含む。
【００３３】
−着色剤−
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、青色２号アルミニウムレーキ、青色２号、青色１号、青色１号アルミニウムレーキ等の青色の着色剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記着色剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３４】
前記着色剤のフィルムコート層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３５】
−コーティング剤−
前記コーティング剤（以下、「コーティング基剤」と称することもある。）としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
前記コーティング剤は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
【００３６】
前記コーティング剤のフィルムコート層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３７】
−その他の成分−
前記フィルムコート層におけるその他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、製剤分野において通常使用される添加剤を目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した素錠におけるその他の成分と同様のものや、遮光剤、可塑剤、光沢剤などが挙げられる。
前記フィルムコート層におけるその他の成分は、公知の方法により製造したものを使用してもよいし、市販品を使用してもよい。
前記その他の成分のフィルムコート層における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００３８】
−−遮光剤−−
前記遮光剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、黄色三二酸化鉄、酸化チタンなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００３９】
−−可塑剤−−
前記可塑剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、トリアセチン、ヒマシ油、プロピレングリコール、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴールなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４０】
−−光沢剤−−
前記光沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、セタノール、硬化油、サラシミツロウ、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、マクロゴール、カルナウバロウなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００４１】
前記フィルムコート層のレベチラセタム含有フィルムコート錠における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、前記水溶性高分子含有層で被覆された素錠の質量に対して、１質量％〜８質量％が好ましい。
【００４２】
前記フィルムコート層は、少なくとも前記水溶性高分子含有層で被覆された素錠の一部を被覆していればよいが、前記水溶性高分子含有層で被覆された素錠の全体を被覆していることが好ましい。
前記フィルムコート層は、１層であってもよいし、２層以上の複層であってもよい。
【００４３】
＜その他の構成＞
前記その他の構成としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
【００４４】
本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠は、調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下、特に変色を抑制することができる。
【００４５】
前記レベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、後述する本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法により製造することが好ましい。
【００４６】
（レベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法）
本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法は、第１の被覆工程と、第２の被覆工程とを少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の工程を含む。
【００４７】
＜第１の被覆工程＞
前記第１の被覆工程は、レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する工程である。
前記レベチラセタム、素錠、水溶性高分子、及び水溶性高分子含有層は、上述した本発明の（レベチラセタム含有フィルムコート錠）の項目に記載したものと同様である。
【００４８】
−第１の被覆−
前記レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する方法としては、特に制限はなく、公知の被覆方法を適宜選択することができ、例えば、前記水溶性高分子と、必要に応じて前記その他の成分を含有するコート液を前記素錠に塗布又は噴霧したり、前記素錠を前記コート液に浸漬させたりする方法などが挙げられる。
前記第１の被覆は、ドリップ型コーティング、パンコーティング等の公知の装置を用い、適宜選択した条件で行うことができる。
【００４９】
＜第２の被覆工程＞
前記第２の被覆工程は、前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する工程である。
前記水溶性高分子含有層、着色剤、及びフィルムコート層は、上述した本発明の（レベチラセタム含有フィルムコート錠）の項目に記載したものと同様である。
【００５０】
−第２の被覆−
前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する方法としては、特に制限はなく、公知の被覆方法を適宜選択することができ、例えば、前記着色剤と、前記コーティング基剤と、必要に応じて前記その他の成分を含有するフィルムコート液を前記水溶性高分子含有層で被覆された素錠に塗布又は噴霧したり、前記水溶性高分子含有層で被覆された素錠を前記フィルムコート液に浸漬させたりする方法などが挙げられる。
前記フィルムコート液は、各種成分が予め配合されたプレミックスの市販品を用いることもできる。
前記第２の被覆は、ドリップ型コーティング、パンコーティング等の公知の装置を用い、適宜選択した条件で行うことができる。
【００５１】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、レベチラセタムを含有する素錠を調製する素錠調製工程などが挙げられる。
【００５２】
本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下、特に変色が抑制された本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠を効率良く製造することができる。
【００５３】
（レベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法）
本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法は、第１の被覆工程と、第２の被覆工程とを少なくとも含み、必要に応じて、更にその他の工程を含む。
【００５４】
＜第１の被覆工程＞
前記第１の被覆工程は、レベチラセタムを含有する素錠を、水溶性高分子を含有する水溶性高分子含有層で被覆する工程であり、上述した本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法における＜第１の被覆工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００５５】
＜第２の被覆工程＞
前記第２の被覆工程は、前記水溶性高分子含有層の外側を、着色剤を含有するフィルムコート層で被覆する工程であり、上述した本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法における＜第２の被覆工程＞の項目に記載したものと同様である。
【００５６】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、上述した本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の製造方法における＜その他の工程＞の項目に記載したものなどが挙げられる。
【００５７】
本発明のレベチラセタム含有フィルムコート錠の変色抑制方法によれば、調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下、特に変色を抑制することができる。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００５９】
（実施例１）
＜素錠の製造＞
−造粒用混合粉体の調製−
レベチラセタム（Ｌｕｐｉｎ社製）  ５００ｇと、軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）  １．０ｇと、クロスカルメロースナトリウム（ＤＦＥ  Ｐｈａｒｍａ社製、プリメロース）  １５ｇとを混合し、造粒用混合粉体とした。
【００６０】
−結合液の調製−
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、グレードＳＳＬ）  ５ｇをエタノール水溶液  ５０ｇ（水  ３５ｇ、エタノール  １５ｇ）に溶解させ、結合液とした。
【００６１】
−造粒−
前記造粒用混合粉体を攪拌造粒機（ＮＭＧ−５型、株式会社奈良機械製作所製）に投入し、混合しながら前記結合液を添加した。更に、３分間造粒し、造粒物を得た。
【００６２】
−解砕− 
前記造粒物をスクリーン径  １．５８ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で湿式解砕した。
【００６３】
−乾燥−
前記解砕した造粒物を、流動層乾燥機（株式会社パウレック製、ＭＰ−０１）を用いて乾燥した。
【００６４】
−解砕−
前記乾燥後、スクリーン径  ０．８１ｍｍの解砕機（株式会社パウレック製、コーミル）で乾式解砕した。
【００６５】
−滑沢剤混合前粉体の調製−
前記解砕した造粒物に対して、０．２質量％量の軟質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社製、アドソリダー１０１）を添加し、滑沢剤混合前粉体とした。
【００６６】
−打錠用顆粒の調製−
前記滑沢剤混合前粉体  ２００ｇに対して、０．９６質量％量のフマル酸ステアリルナトリウム（レッテンマイヤージャパン株式会社製、ＰＲＵＶ（登録商標））を添加して混合し、打錠用顆粒とした。
【００６７】
−打錠−
前記打錠用顆粒を、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所製）と、直径  ９．０ｍｍの円形状杵とを用い、打圧  １，３００ｋｇで打錠し、錠剤（素錠）を得た。
【００６８】
＜水溶性高分子含有層の形成＞
−コート液の調製−
ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社製、グレードＬ）  １２ｇを水  １８８ｇに溶解させ、コート液とした。
【００６９】
−コーティング−
自動コーティング装置（フロイント産業株式会社製）を用いて、フィルムコート錠１錠あたりの水溶性高分子の量が５．３ｍｇ（素錠に対する水溶性高分子の量は、２質量％）となるように、前記コート液で前記素錠を被覆した。
【００７０】
＜フィルムコート層の形成＞
自動コーティング装置（フロイント産業株式会社製）を用いて、フィルムコート錠１錠あたりのフィルムコート層の量が１０．５ｍｇとなるように、着色剤として青色２号アルミニウムレーキを含むフィルムコート液（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製、オパドライＩＩ  ８５Ｆ）で前記水溶性高分子含有層を形成した錠剤を被覆し、青色のフィルムコート錠を得た。
【００７１】
表１に錠剤１錠中の処方を示す。
【００７２】
【表１】
2020094024.tif 000004
【００７３】
（実施例２）
前記実施例１の＜水溶性高分子含有層の形成＞におけるヒドロキシプロピルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学工業株式会社製、ＴＣ−５Ｒ）に代えた以外は、前記実施例１と同様にして、青色のフィルムコート錠を得た。
【００７４】
（実施例３）
前記実施例１の＜水溶性高分子含有層の形成＞におけるヒドロキシプロピルセルロースをポリビニルアルコール（日本合成化学工業株式会社製、ゴーセノールＥＧ−０５ＰＷ（ポリビニルアルコール部分けん化物；けん化度  ８６．５ｍоｌ％〜８９．０ｍоｌ％））に代えた以外は、前記実施例１と同様にして、青色のフィルムコート錠を得た。
【００７５】
（比較例１）
前記実施例１において、＜水溶性高分子含有層の形成＞を行わなかった以外は、前記実施例１と同様にして、青色のフィルムコート錠を得た。
【００７６】
（評価）
前記実施例１〜３及び比較例１で得られたフィルムコート錠を以下の条件で保存し、試験用検体とした。
（１）  ４℃、密閉（イニシャルに相当）条件で、２週間又は４週間保存した。
（２）  ４０℃、相対湿度７５％、開放条件で、２週間又は４週間保存した。
【００７７】
−色差の測定−
分光測色計（コニカミノルタ製、型式ＣＭ−２６００ｄ）を用いて、イニシャルを基準にして、前記試験用検体の変色度（ΔＥ）を算出した（ｎ＝３）。結果を表２に示す。
【００７８】
【表２】
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【００７９】
表２の結果から、素錠とフィルムコート層との間に水溶性高分子含有層を有する実施例１〜３のフィルムコート錠は、水溶性高分子含有層を有さない比較例１のフィルムコート錠と比較して、変色（退色）が抑制されており、調剤環境や保存環境などの影響、特に高湿度の影響によるレベチラセタム含有フィルムコート錠の品質の低下を抑制することができることが確認された。
【００８０】
−外観変化−
前記変色の評価において、変色が抑制されていた実施例１〜３のフィルムコート錠の外観を以下の評価基準で評価した。結果を表３に示す。
［評価基準］ 
○  ：  フィルムの浮きが見られず、外観が良好である。
△  ：  フィルムの浮きが若干見られるが、製品として許容範囲内である。
×  ：  フィルムの浮きが見られ、外観が不良である。
【００８１】
【表３】
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【００８２】
表３の結果から、水溶性高分子含有層における水溶性高分子をポリビニルアルコールとした実施例３のフィルムコート錠は、実施例１及び２のフィルムコート錠と比較して、外観変化も抑制されていた。