(57)【要約】【課題】保存条件下での色彩変化が抑制された、リバーロキサバンを含有する固形製剤を製造するための技術的手段を提供すること。【解決手段】リバーロキサバンを含有する固形製剤であって、アスパルテーム以外の嬌味剤を含有することを特徴とする固形製剤を提供する。前記嬌味剤はメントール、スクラロース、及びアセスルファムカリウムから選ばれることが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リバーロキサバンを含有する固形製剤であって、アスパルテーム以外の嬌味剤を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
前記嬌味剤がメントール、スクラロース、及びアセスルファムカリウムから選ばれることを特徴とする、請求項１に記載の固形製剤。
【請求項３】
固形製剤が錠剤である、請求項１又は２に記載の固形製剤。
【請求項４】
固形製剤の全重量に対して嬌味剤が０．１〜１０．０重量％含有される、請求項１〜３のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項５】
前記嬌味剤が造粒物中に含まれる、請求項１〜４のいずれかに記載の固形製剤。
【請求項６】
リバーロキサバンと他の添加剤（賦形剤、崩壊剤等）との混合物に造粒液（結合剤等を含む。）を加えて湿式造粒（望ましくは攪拌造粒）する工程を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬としてリバーロキサバンを含有する製剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
リバーロキサバン（一般名）は、化学名が５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）− ２−オキソ−３−［４−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］− １，３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−２−チオフェンカルボキサミドと記される、経口第Ｘａ因子阻害剤である。リバーロキサバンは、非弁膜症性心房細動患者における虚血性脳卒中及び全身性塞栓症の発症抑制、深部静脈血栓症及び肺血栓塞栓症の治療及び再発抑制の治療に有用な薬剤である。（非特許文献１等参考）。
【０００３】
現在、リバーロキサバンは錠剤等の剤形で日本国内の医療現場に提供されている（非特許文献１等参考）。リバーロキサバンを含有する製剤の処方や製造方法は以下の特許文献１〜３等の先行文献でも紹介されている。特許文献３では、薬物の溶解性を高めるために難溶性薬物（リバーロキサバン等）の表面に可溶化剤を吸着させた固体粒子を含む製剤が紹介されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第５２８５９１３号公報
【特許文献２】特許第６１６６７８１号公報
【特許文献３】特表２０１７−５００３３２号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】「イグザレルト（登録商標）錠  １０ｍｇ  １５ｍｇ  細粒分包  １０ｍｇ  １５ｍｇ」医薬品インタビューフォーム  ２０１８年１月改訂（第１１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、保存条件下での色彩変化が抑制された、リバーロキサバンを含有する固形製剤を製造するための技術的手段を提供すること等を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記の課題を解決するべく鋭意検討した結果、リバーロキサバンと特定の嬌味剤を含有する錠剤の場合には其の色彩変化（着色）が抑制されることを見出した。本発明者はその知見に基づいて更に鋭意検討を重ね、下記の本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明は、リバーロキサバン及び特定の嬌味剤を含有してなる固形製剤又は其の製造方法に関するものであり、其の好ましい構成は以下（１）〜（６）において記述されるものである。
（１）リバーロキサバンを含有する固形製剤であって、アスパルテーム以外の嬌味剤を含有することを特徴とする固形製剤。
（２）前記嬌味剤がメントール、スクラロース、及びアセスルファムカリウムから選ばれることを特徴とする固形製剤。
（３）固形製剤が錠剤（特に口腔内崩壊錠。）である、前記（１）又は（２）に記載の固形製剤。
（４）固形製剤の全重量に対して嬌味剤が０．１〜１０．０重量％含有される、前記（１）〜（３）のいずれかに記載の固形製剤。
（５）前記嬌味剤が造粒物中に含まれる、前記（１）〜（４）のいずれかに記載の固形製剤。
（６）リバーロキサバンと他の添加剤（賦形剤、崩壊剤等）との混合物に造粒液（結合剤等を含む。）を加えて湿式造粒（望ましくは攪拌造粒）する工程を含む、前記（１）〜（５）のいずれかに記載の固形製剤の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、保存条件下での色彩変化が抑制された、リバーロキサバンを含有する固形製剤を提供すること等が可能となる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下で本発明の、リバーロキサバン及び特定の嬌味剤を含有してなる固形製剤又は其の製造方法、を詳細に説明する。但し、以下の記載は本発明を説明するための例示であり、本発明の技術的範囲をこの記載範囲にのみ限定する趣旨ではない。
【００１１】
＜原薬＞
本発明に係るリバーロキサバンの粒子径分布については、体積基準の累積１０％粒子径（ｄ１０）は好ましくは０．１〜３．０μｍ、体積基準の累積５０％粒子径（ｄ５０）が好ましくは０．５〜１２．０μｍ、より好ましくは０．５〜７．０μｍ、体積基準の累積９０％粒子径（ｄ９０）が１．０〜４０．０μｍであることが望ましい。尚、上記粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定することが可能であり、其の詳細な測定条件は［段落００２３］に記載される乾式測定のものに従うことが可能である。
【００１２】
本発明の固形製剤は原薬としてリバーロキサバンを含有するものであり、好ましくは、他の原薬を含まない、単剤である。リバーロキサバンは固形製剤｛望ましくは素錠（フィルムコーティング層で覆われていない錠剤を指す。以下同じ。）｝の全重量に対して２．０〜３０．０重量％、好ましくは６．０〜１８．０重量％の範囲内で固形製剤（望ましくは素錠）中に含有される。１錠あたりのリバーロキサバンの含量は１０ｍｇ又は１５ｍｇであることが望ましい。
【００１３】
＜嬌味剤＞
本発明の固形製剤はアスパルテームを含有せず、アスパルテーム以外の矯味剤を含有するものである。当該矯味剤として、具体的にはメントール、スクラロース、アセスルファムカリウム、サッカリン、ステビアエキス、ステビア抽出精製物、タウマチン、Ｄ―マンニトールが挙げられ、好ましくはメントール、スクラロース、アセスルファムカリウムから選ばれる。上記の矯味剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜１０．０重量％、より好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。
【００１４】
＜固形製剤の形態＞
本発明の固形製剤の剤形は、医療現場に提供される上で、顆粒剤、カプセル剤又は錠剤等としてあることが好ましく、より好ましくは錠剤である。本発明の錠剤は、打錠等により圧縮成形した素錠のまま、或いはコーティング剤を含むフィルムコーティング層で素錠を被覆してフィルムコーティング錠とした上で医療現場に提供される。本発明に係る錠剤の形状は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠や異形錠（楕円錠等）等のいずれの形状でもよい。本発明に係る素錠の重量は好ましくは５０．０〜１５０．０ｍｇ、より好ましくは７５．０〜９５．０ｍｇである。
【００１５】
＜口腔内崩壊錠＞
本発明の口腔内崩壊錠は、素錠（フィルムコーティング層や糖衣層等で覆われていない、打錠等により成形したままの錠剤を指す。以下同じ。）であることが好ましいが、素錠にフィルムコーティング層を施すことでフィルムコーティング錠とすることも可能である。
口腔内崩壊錠は口腔内で迅速に崩壊する錠剤として普通錠と区別して提供されるもので、口腔内崩壊時間が６０秒未満のものであり、４０秒未満であるものが特に好ましい。口腔内での崩壊時間は、例えば、錠剤を舌の上に乗せて唾液を浸潤させた際に其の崩壊にかかる時間を測定して求めたり、口腔内崩壊錠試験機（例：ＯＤ−ｍａｔｅ／樋口商会）を用いて試験液：水（３７℃）の条件における錠剤が崩壊する時間を測定して求めてもよく、またこれ以外の本発明が属する分野の当業者が口腔内での崩壊時間を測定するために一般的に行い得る方法によって求めてもよい。本発明の口腔内崩壊錠の形状は特に限定されず、円形錠｛円形平錠（隅角錠等含む。）、円形Ｒ錠（隅角錠、２段Ｒ錠等含む。）等｝や異形錠等のいずれの形状でもよいが、円形錠であることが特に好ましい。尚、本発明の口腔内崩壊錠を打錠により圧縮成形する際の打圧は、３００〜１５００ｋｇｆの範囲内にあることが好ましい。
【００１６】
＜添加剤＞
本発明の固形製剤を製造するためには、一般的に使用されている結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、可溶化剤等の添加剤を使用することができる。また当然であるが、本明細書における添加剤の語句の解釈において原薬が含まれることはない。
【００１７】
＜賦形剤＞
賦形剤として、具体的には乳糖水和物、結晶セルロース、無水乳糖、Ｄ−マンニトール、イソマルト、エリスリトール、デンプン（トウモロコシデンプン等）、シクロデキストリン等から選ばれ、好ましくは乳糖水和物又は結晶セルロースである。上記の賦形剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは２５．０〜９０．０重量％、より好ましくは６０．０〜７５．０重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。
【００１８】
＜結合剤＞
結合剤として、具体的にはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、メチルセルロース、ポビドン、エチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー、ポリエチレングリコール、メタクリル酸コポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液等を挙げる事ができ、好ましくはヒプロメロースである。上記の結合剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜１０．０重量％、より好ましくは１．０〜５．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００１９】
＜崩壊剤＞
崩壊剤として、具体的には低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン等を挙げる事ができ、好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。崩壊剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは２．０〜２０．０重量％、より好ましくは１．０〜１０．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００２０】
＜滑沢剤＞
滑沢剤として、具体的には軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、グリセリン脂肪酸エステル、硬化油等を挙げる事ができ、好ましくはステアリン酸マグネシウムである。滑沢剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．５〜３．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００２１】
＜可溶化剤＞
可溶化剤として、具体的にはラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン等を挙げる事ができ、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムである。可溶化剤は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して、好ましくは０．１〜５．０重量％、より好ましくは０．３〜２．０重量％の範囲内で当該固形製剤中に含有される。
【００２２】
＜造粒物＞
本発明に係る固形製剤は、リバーロキサバンを含む造粒物を含有するものであることが好ましい。当該顆粒は、固形製剤（望ましくは素錠）の全重量に対して好ましくは３０．０〜９９．５重量％の範囲で当該固形製剤中に含有される。リバーロキサバンを含む造粒物は、当該造粒物の全重量部に対して好ましくは８．０〜３０．０重量部のリバーロキサバンを含む。またリバーロキサバンを含む造粒物は、好ましくは、賦形剤又は崩壊剤（望ましくはそれら両方）を含み、更に結合剤（望ましくは可溶化剤も）をも含む。尚、矯味剤もリバーロキサバンを含む造粒物中に含まれることが好ましい、
【００２３】
＜造粒方法＞
本発明の固形製剤の製造方法においては、リバーロキサバンを用いて造粒されることが好ましい。本発明に係る造粒方法として湿式造粒法（流動層造粒法、攪拌造粒法）等が挙げられるが、好ましくは攪拌造粒法である。攪拌造粒法は、結合剤を含む造粒液を攪拌羽で混合された粉末に滴下し、錬合して造粒することを特徴とするものである。
【００２４】
＜固形製剤の製造方法＞
本発明の固形製剤は、一般的な製造方法によって作成することが可能であり、例えば以下の製造方法（攪拌造粒法／流動層造粒法）によって製造することが可能である。
まず、原薬及び添加剤（賦形剤、崩壊剤、又は矯味剤）を攪拌／流動化しながら、これに結合剤（好ましくは可溶化剤も）を含む造粒液を滴下／噴霧し、造粒物を製造する。そして、得られた造粒物を整粒した後に滑沢剤等と混合して打錠機によって圧縮成形して錠剤（素錠）とする。其の素錠を打錠して製造する際の打圧は、好ましくは１００〜１１００ｋｇｆの範囲内の任意の数値から選ばれる。また、上記で得られた造粒物を用いて顆粒剤やカプセル剤を製造することも可能である。
【００２５】
また、包装用シートとアルミ箔等で錠剤を挟んで覆い、加熱シールすることで、本発明の錠剤を含むＰＴＰシート製品を得ることは可能である。其の包装用シートに使用される具体的な素材としては、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、ポリクロロトリフルオロエチレン等が挙げられる。尚、湿度に対する本発明の錠剤の安定性を改善するためには、乾燥機能を有した素材を用いてＰＴＰシート製品を製造したり、ＰＴＰシート製品をアルミピロー包装したり、乾燥剤を錠剤と共に瓶に封入する等の周知の方法を行うことが可能である。
【００２６】
以下に実施例等により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。以下の実施例、比較例に記載のリバーロキサバン（Ｉ型結晶を使用。）の粒子径はレーザー回析・散乱法によって測定（体積基準）した。測定は乾式測定にて、試料屈折率：１．６０の条件で行った。
【実施例１】
【００２７】
リバーロキサバン（粒子径分布：ｄ１０＝１．８μｍ／ｄ５０＝６．５μｍ／ｄ９０＝２０．９μｍ）３０．０ｇ、結晶セルロース１１１．０ｇ、乳糖水和物８３．７ｇ及びクロスカルメロースナトリウム９．０ｇを流動層造粒機（パウレック社製：ＭＰ−０１型）に投入し、ヒプロメロース９．０ｇ及びラウリル硫酸ナトリウム１．５ｇを精製水２１３．０ｇに溶解した液（造粒液）を噴霧、造粒して、乾燥した。乾燥品を３０メッシュ（目開き５００μｍ）の篩にて篩過して顆粒を得た。
得られた顆粒２４．４２ｇとｌ−メントール（嬌味剤）０．９ｇを混合した後、ステアリン酸マグネシウム０．１８ｇを加えさらに混合し、打圧４００ｋｇｆで打錠して１錠質量８５．０ｍｇ、直径６．０ｍｍ、厚み２．８ｍｍの錠剤（Ｒ錠）を得た。
【実施例２】
【００２８】
「ｌ−メントール（嬌味剤）０．９ｇ」を「スクラロース（嬌味剤）０．９ｇ」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【実施例３】
【００２９】
「ｌ−メントール（嬌味剤）０．９ｇ」を「アセスルファムカリウム（嬌味剤）０．９ｇ」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３０】
［比較例１］
「ｌ−メントール（嬌味剤）０．９ｇ」を「アスパルテーム（嬌味剤）０．９ｇ」に代えたこと以外は実施例１と同様にして錠剤を得た。
【００３１】
上記実施例１〜３及び比較例１の錠剤の共通処方を下記の表１に示す（数値単位はｍｇ）。
【００３２】
【表１】
2020094042.tif 000002
【００３３】
〔試験例１〕光照射前後の色差測定
実施例１〜３及び比較例１で得た各錠剤について、製造直後及び６０℃相対湿度７５％開放条件下で１４日間保存した後で、各錠剤の明度（Ｌ＊）、色相と彩度を示す色度（ａ＊およびｂ＊）について分光色差計（日本電色工業社製：ＳＥ６０００型）を用いて測定した。これらの結果から、保存前後の色差（ΔＥ）を算出して下記の表２に示した。色差は色度値としてＣＩＥＬａｂ１９７６に規定されるＬ＊ａ＊ｂ＊を用い、ΔＥについて下記の式にて算出した。ΔＥ＝｛（ΔＬ＊）＾２＋（Δａ＊）＾２（Δｂ＊）＾２｝＾１／２（日本電色工業株式会社、Ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  ＳＥ６０００型、取扱説明書より）。
【００３４】
［試験例２］口腔内崩壊錠の官能試験
成人男性である被験者３名其々に、実施例１〜３及び比較例１に記載の錠剤の其々について、口腔内に１錠のみ含んでもらって舌を軽く動かしながら口腔内で崩壊させることを行ってもらった。その際に口腔内で感じた、各口腔内崩壊錠の味について上記の各被験者に評価してもらい、其の評価結果の平均値を下記の表２に示した。各被験者による前記評価は、味について、０：不快、１：普通、２：良好、のいずれかの数値項目から最も適当なものを被験者に選択してもらうことで行った。
【００３５】
【表２】
2020094042.tif 000003
【００３６】
表２より、アスパルテーム以外の矯味剤（メントール、スクラロース、又はアセスルファムカリウム）を含む実施例１〜３の錠剤はアスパルテームを含む比較例１の錠剤と比較してΔＥが顕著に低いことがみられた。従って、本発明のリバーロキサバン及び特定の嬌味剤を含有してなる固形製剤は保存条件下での色彩変化が抑制されたものであることが示される。
また表２より、当該実施例１〜３の錠剤は味について良好なものであることが示されたため、本発明の固形製剤は味についても問題ないことが確認された。