(57)【要約】【課題】爪及び爪周りへの適用において、伸展性等に優れた医薬組成物を提供する。【解決手段】（Ａ）抗真菌剤；（Ｂ）ビニル系高分子、アクリル系高分子、ムコ多糖、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種；及び（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、又は塩酸ジフェンヒドラミンを含有する爪及び／又は爪周り用医薬組成物を調製する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）抗真菌剤；
（Ｂ）ビニル系高分子、アクリル系高分子、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種又は２種；及び
（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、又は塩酸ジフェンヒドラミン
を含有する、爪及び／又は爪周り用医薬組成物。
【請求項２】
爪及び／又は爪周りが、爪溝及び／又は黄線部付近の溝である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記（Ａ）抗真菌剤が、アミン系抗真菌剤である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記（Ａ）抗真菌剤が、テルビナフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記（Ｂ）成分が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマー及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される少なくとも１種の増粘性高分子または多価アルコールを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに、エタノールを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記エタノールの含有量が、組成物全量に対して２０質量％以上である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
液剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
（Ａ）抗真菌剤、
（Ｂ）ビニル系高分子、アクリル系高分子、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種又は２種；及び
（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、又は塩酸ジフェンヒドラミン
を共存させることで、該（Ａ）抗真菌剤を含有する爪及び／又は爪周り用医薬組成物の伸展性を向上させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、爪及び爪周り用医薬組成物に関する。より詳細には、抗真菌剤を含有する、爪及び爪周り用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
真菌の生育を阻むための抗真菌剤は、真菌感染に起因する様々な疾患や症状を治療、予防、改善するために広く用いられている。抗真菌を目的とした外用剤は、特に、白癬、皮膚カンジダ、癜風など皮膚感染症の治療に用いられている（特許文献１）。
【０００３】
一方で、真菌感染症は、爪や爪周りにも発症することがあり、適切な治療が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２００６−２３２８５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、爪や爪周りに関する抗真菌剤については、適切な医薬組成物は十分に研究されているとは言えない状況である。
【０００６】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、抗真菌剤を含有する、爪及び爪周り用医薬組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
爪や爪周りは、身体の中でも特有の凹凸を持つことから、真菌に感染した場合、抗真菌剤を含有する製剤を患部である爪や爪周りの深部へ十分に送り届けることは困難である。抗真菌剤を含有する医薬組成物の爪や爪周りへの送達技術については、より詳細な検討が必要である。
【０００８】
本発明は、爪及び爪周りへの伸展性が向上され、爪及び爪周りの乾燥を低減させる製剤を提供することを目的とする。本発明者らは、（Ａ）抗真菌剤、（Ｂ）増粘性高分子および／又は多価アルコール、並びに（Ｃ）抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、及び抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物、を含有させることで、爪及び爪周りへの伸展性が向上し、乾燥を防ぎ得る医薬組成物が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記に掲げる医薬組成物を提供する。
項１．
（Ａ）抗真菌剤；
（Ｂ）ビニル系高分子、アクリル系高分子、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種又は２種；及び
（Ｃ）抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、及び抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物を含有する爪及び／又は爪周り用医薬組成物。
項２．
爪及び／又は爪周りが、爪溝及び／又は黄線部付近の溝である、項１に記載の医薬組成物。
項３．
前記（Ａ）抗真菌剤が、アミン系抗真菌剤である、項１又は２に記載の医薬組成物。
項４．
前記（Ａ）抗真菌剤が、テルビナフィンおよびその塩からなる群より選択される少なくとも１種である、項３に記載の医薬組成物。
項５．
前記（Ｂ）成分が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマー及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される少なくとも１種の増粘性高分子または多価アルコールを含む、項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項６．
さらに、エタノールを含有する、項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
項７．
前記エタノールの含有量が、組成物全量に対して２０質量％以上である、項６記載の医薬組成物。
項８．
液剤である、項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、爪及び爪周りの用途に適した医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明は、（Ａ）抗真菌剤ならびに（Ｂ）増粘性高分子及び／又は多価アルコール、及び所定の（Ｃ）成分を含有する医薬組成物に関する。本発明の爪周り用医薬組成物は、爪及び爪周りへの伸展性が良好である。さらに、爪及び爪周りにおける、乾燥による皮膚の白化や、皮めくれを、治療、改善、予防することができる。
【００１２】
［（Ａ）抗真菌剤（抗真菌成分）］
抗真菌剤とは、真菌の生育を阻害または抑制するか、真菌を殺菌する機能を有する物質であり、真菌感染に起因する様々な疾患や症状を治療、予防、改善するために用いられている。
【００１３】
本発明の抗真菌剤の種類としては、例えば、アリルアミン系抗真菌剤、ベンジルアミン系抗真菌剤、またはチオカルバミン系抗真菌剤などのアミン系抗真菌剤、イミダゾール系抗真菌剤またはトリアゾール系抗真菌剤などのアゾール系抗真菌剤、又はモルフォリン系抗真菌剤などが例示される。本発明の抗真菌剤の種類としては、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、アミン系抗真菌剤、アゾール系抗真菌剤が好ましく、アミン系抗真菌剤がより好ましい。
【００１４】
本発明のアミン系抗真菌剤として、アミンを共通に有する抗真菌剤として周知の化合物であって、薬学的又は生理学的に許容可能な任意のアミン系抗真菌剤を使用することができる。アミン系抗真菌剤として、例えば、テルビナフィンまたはナフチフィン等のアリルアミン系抗真菌剤、ブテナフィン等のベンジルアミン系抗真菌剤、トルナフタート、リラナフタート等のチオカルバミン系抗生物質が挙げられる。中でも、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、アリルアミン系抗真菌剤が好ましく用いられ、その中で、特に好ましくは、テルビナフィン、またはテルビナフィン塩酸塩等のテルビナフィンの塩が挙げられる。
【００１５】
本発明のアゾール系抗真菌剤としては、アゾール骨格（１つ以上の窒素原子を含む複素５員環化合物）を共通に有する抗真菌剤として周知の化合物であって、薬学的又は生理学的に許容可能な任意のアゾール系抗真菌剤を使用することができる。アゾール系抗真菌剤としては、例えば、イミダゾール環（２個の窒素原子を含む複素５員環）を有するイミダゾール系抗真菌剤、トリアゾール環（３個の窒素原子を含む複素５員環）を有するトリアゾール系抗真菌剤等を挙げることができる。より具体的には、ミコナゾール、ラノコナゾール、ルリコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ネチコナゾール、スルコナゾール、ビホナゾール、オキシコナゾール、エコナゾール及びこれらの塩等のイミダゾール系抗真菌剤；フルコナゾール、イトラコナゾール、ホスフルコナゾール、ボリコナゾール、エフィコナゾール、ブトコナゾール、フェンチコナゾール、セルタコナゾール及びこれらの塩等のトリアゾール系抗真菌剤を挙げることができ、本発明に好適に使用することができる。本発明のアゾール系抗真菌剤としては、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、イミダゾール系抗真菌剤が好ましく、なかでも、ミコナゾール、ルリコナゾール、イソコナゾールが好ましい。
【００１６】
本発明のモルフォリン系抗真菌剤としては、モルフォリンを共通に有する抗真菌剤として周知の化合物であって、薬学的又は生理学的に許容可能な任意のモルフォリン系抗真菌剤を使用することができる。モルフォリン系抗真菌剤として、代表的には、アモロルフィンまたはその塩が例示される。これらの（Ａ）成分は、すべて、１種単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００１７】
（Ａ）抗真菌剤の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．０１質量％以上であり、より好ましくは、０．１質量％以上、さらに好ましくは０．３質量％以上、特に好ましくは０．５質量％以上である。（Ａ）抗真菌剤の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは、１０質量％以下であり、より好ましくは８質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下である。医薬組成物全量に対して、（Ａ）抗真菌剤の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、好ましくは０．０１質量％〜１０質量％であり、より好ましくは０．１質量％〜８質量％、さらに好ましくは０．３質量％〜５質量％、特に好ましくは０．５質量％〜２質量％である。中でも、１質量％が最も好ましい。
【００１８】
[（Ｂ）増粘性高分子および／又は多価アルコール]
本発明の（Ｂ）増粘性高分子および／又は多価アルコールとしては、以下の物質を用いることができ、これらであれば、特に制限されない。すなわち、ビニル系高分子、アクリル系高分子、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル、増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種であり得る。
【００１９】
ビニル系高分子としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ポリビニルアルコール、又はポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー等を例示することができ、ポリビニルピロリドンとしては、ポリビニルピロリドンＫ３０、ポリビニルピロリドンＫ９０等が挙げられる。これらのうち、１種又は２種以上を用いることもできる。
【００２０】
アクリル系高分子としては、アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体、アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリロイルジメチルタウリン塩共重合体（特に、アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリロイルジメチルタウリンナトリウム共重合体）、アクリル酸ナトリウム・アクリロイルジメチルタウリン共重合体、アクリル酸ナトリウム・アクリル酸メタクリル酸ナトリウム・メタクリル酸ナトリウム・メタクリル酸アルキル共重合体、ステアレス-１０アリルエーテル・アクリレーツ共重合体、ポリアクリル酸又はその塩（カルボキシビニルポリマー）、アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム共重合体、アクリル酸・メタクリル酸ポリオキシエチレングリコールエーテル共重合体、ポリアクリルアミド、及びアクリルアミド・アクリル酸アンモニウム共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマー等を例示することができる。
【００２１】
デンプン系高分子としては、ヒドロキシプロピルデンプンリン酸（例えば、National Starch, LLC社製、StructureXL）、変性コーンスターチ、及びコーンスターチ等を例示することができる。
【００２２】
多価アルコールとしては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として用いられるものであれば特に限定されない。多価アルコールは、具体的には、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、３-メチル-１,３-ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールなどが例示される。本発明の効果をより顕著に奏する観点から好ましいものは、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコールである。
【００２３】
本明細書で、増粘多糖類は、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として用いられるもののうち、具体的には、カラギーナン、キサンタンガム、アラビアガム、ペクチン、ムコ多糖が挙げられる。ムコ多糖としては、コンドロイチン硫酸塩（ナトリウム塩など）、ヒアルロン酸又はその塩（ナトリウム塩など）、及びヒアルロン酸誘導体又はその塩、ヘパリン、ヘパリン類似物質のようなグリコサミノグリカン等を例示することができる。
【００２４】
これらの（Ｂ）成分は、すべて、１種単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
【００２５】
これらの（Ｂ）成分は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、このうち、多価アルコール、アクリル系高分子、デンプン系高分子、ビニル系高分子が好ましく、多価アルコール、ビニル系高分子がより好ましく、ビニル系高分子がさらに好ましく、ポリビニルピロリドンが特に好ましい。
【００２６】
（Ｂ）成分の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．１質量％以上であり、より好ましくは、０．５質量％以上、さらに好ましくは０．８質量％以上であり、特に好ましくは１．５質量％以上である。（Ｂ）成分の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点又は製剤の使用感の観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは、５質量％以下であり、より好ましくは４．５質量％以下、さらに好ましくは３．５質量％以下、特に好ましくは３質量％以下である。
【００２７】
本発明の医薬組成物において、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率は、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、好ましくは０．５質量部以上であり、より好ましくは、０．６質量部以上、さらに好ましくは０．７質量部以上であり、特に好ましくは１．５質量部以上である。（Ｂ）成分の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点ならびに製剤の使用感の観点から、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、好ましくは、１０質量部以下であり、より好ましくは５質量部以下、さらに好ましくは２．７質量部以下、特に好ましくは２量部以下である。本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の比率は、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．５〜１０質量部とすることができ、０．６〜５質量部が好ましく、０．７〜２．７質量部がより好ましく、１．５〜２質量部がさらに好ましい。
【００２８】
さらに、例えば、（B）成分がポリビニルピロリドンである場合、本願発明の効果を顕著に奏する観点から、ポリビニルピロリドンの含有量は、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．０１〜５質量％であり、より好ましくは０．１〜３質量％、さらに好ましくは０．５〜１質量％である。さらに、例えば、（B）成分がポリビニルピロリドンK３０またはポリビニルピロリドンK９０である場合、本願発明の効果を顕著に奏する観点から、ポリビニルピロリドンK３０またはポリビニルピロリドンK９０の含有量は、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．０１〜５質量％であり、より好ましくは０．１〜３質量％、さらに好ましくは０．５〜１質量％である。
【００２９】
[（Ｃ）成分]
本発明の（Ｃ）成分としては、以下が挙げられる。
すなわち、抗炎症剤、局所麻酔剤、殺菌剤、及び抗ヒスタミン剤からなる群から選択される１種又は２種以上の化合物である。本発明の効果をより顕著に奏する観点で特に好ましい（Ｃ）成分は、グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、及び塩酸ジフェンヒドラミンであり、なかでも、グリチルレチン酸、イソプロピルメチルフェノールがより好ましい。
【００３０】
これらの（Ｃ）成分としては、医薬品、医薬部外品又は化粧品分野において外用剤の成分として用いられる等級、グレードであれば、特に限定されない。
【００３１】
（Ｃ）の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．１質量％以上であり、より好ましくは、質量０．８％以上、さらに好ましくは質量１％以上、特に好ましくは  １．２質量%以上である。（Ｃ）の総含有量は、本発明の効果をより顕著に奏する観点又は製剤の使用感の観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは、４．１質量％以下であり、より好ましくは２．８質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下、特に好ましくは２質量％以下である。医薬組成物全量に対して、（Ｃ）の総含有量は、好ましくは０．１〜４．１質量％であり、より好ましくは０．８〜２．８質量％、さらに好ましくは１〜２．５質量％、特に好ましくは１．２〜２質量％である。
【００３２】
本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分に対する（Ｃ）成分の比率は、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の総含有量が、好ましくは、０．１〜４．１質量部、より好ましくは０．８〜２．８質量部、さらに好ましくは１〜２．５質量部、特に好ましくは１．２〜２質量部である。
【００３３】
（Ｃ）成分の抗炎症剤としては、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、またはそれらの薬理学的に許容される塩などのステロイド系抗炎症薬、アラントイン、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸、アルジオキサ、ウフェナマート、ブフェキサマク、イブプロフェンピコノール、インドメタシン、ジクロフェナク、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム、ジメチルイソプロピルアズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ、またはそれらの薬理学的に許容される塩などの非ステロイド系抗炎症薬が例示される。これらの薬剤のうち、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、非ステロイド系抗炎症薬が好ましく、グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、アラントインがより好ましい。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００３４】
（Ｃ）成分の局所麻酔剤としては、リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ブピバカイン、メピバカイン、ロピバカイン、レボブピバカイン、オキシポリエトキシドデカン、およびそれらの薬学的に許容される塩、またはアミノ安息香酸エチルが例示される。これらの薬剤のうち、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、特に好ましくは、リドカイン、塩酸ジブカインが例示される。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００３５】
（Ｃ）成分の殺菌剤としては、塩化デカリニウム、酢酸デカリニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩酸クロルへキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、塩化セチルピリジニウム、安息香酸ナトリウム、クロロブタノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、硫酸オキシキノリン、フェネチルアルコール、ベンジルアルコール、アクリノール、ヒノキチオール、レゾルシン、安息香酸ベルベリン、またはビグアニド化合物が例示される。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。これらの薬剤のうち、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、イソプロピルメチルフェノールが好ましい。
【００３６】
（Ｃ）成分の抗ヒスタミン剤としては、限定はされないが、クロルフェニラミン、イソチペンジル、ケトチフェン、ベポタスチン、ジメンヒドリナート、シプロヘプタジン、ジフェニルピラリン、プロメタジン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、ヒドロキシジン、メキタジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン、またはこれらの化合物の塩が例示される。
【００３７】
本発明の効果をより顕著に奏する観点から、抗ヒスタミン剤としての好ましい例は、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾール、またはそれらの塩であり、より好ましい例は、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミンまたはそれらの塩であり、さらに好ましい例は、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸塩である。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００３８】
さらに、例えば、（Ｃ）成分がグリチルレチン酸である場合、本願発明の効果をより顕著に奏する観点からグリチルレチン酸の含有量は、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．１〜１質量％であり、より好ましくは０．２〜０．８質量％、さらに好ましくは０．２５〜０．５質量％である。
例えば、（Ｃ）成分がリドカインである場合、本願発明の効果をより顕著に奏する観点から、リドカインの含有量は、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．２５〜２．５質量％であり、より好ましくは０．５〜２質量％である。
例えば、（Ｃ）成分がイソプロピルメチルフェノールである場合、本願発明の効果をより顕著に奏する観点から、イソプロピルメチルフェノールの含有量は、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．３〜３質量％であり、より好ましくは０．５〜１質量％である。
例えば、（Ｃ）成分が、ジフェンヒドラミン、及びそれらの塩である場合、本願発明の効果をより顕著に奏する観点から、ジフェンヒドラミン、及びそれらの塩の含有量は、医薬組成物全量に対して、好ましくは０．１〜２質量％であり、より好ましくは０．５〜１質量％である。
【００３９】
本発明においては、（Ａ）抗真菌剤、（Ｂ）増粘性高分子及び／又は多価アルコール、並びに（Ｃ）成分の他に、その機能を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いられ得る、公知の任意の成分を、医薬組成物に含有させることができる。任意の成分として、特に好ましくは、エタノールを含有させることができる。
【００４０】
[エタノール]
本発明の医薬組成物に用いられるエタノールは、医薬品、医薬部外品、化粧品等で用いられている等級、グレードであれば、特に制限されない。医薬組成物の原料として用いるエタノールは、例えば、９５％エタノール、９９％エタノール（無水エタノール）等を適宜用いることが可能である。
【００４１】
エタノールの含有量は、使用感の観点から、医薬組成物全量に対して、２０質量％以上であることが好ましく、より好ましくは３０質量％以上であり、さらに好ましくは、４０質量％以上である。エタノールの含有量は、製剤の扱いやすさの観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは、９０質量％以下であり、より好ましくは８０質量％以下、さらに好ましくは７０質量％以下である。医薬組成物全量に対して、エタノールの含有量は、好ましくは２０〜９０質量％であり、より好ましくは３０〜８０質量％、さらに好ましくは４０〜７０質量％である。
【００４２】
本発明の医薬組成物において、（Ａ）成分に対するエタノールの比率は、使用感の観点から、例えば、（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、エタノールの含有量が１５〜１８０質量部とすることができ、好ましくは、２５〜１４０質量部、より好ましくは３５〜１００質量部、さらに好ましくは４５〜９０質量部、特に好ましくは６０質量部である。
【００４３】
[塩]
本明細書でいう「塩」は、例えば、有機塩と無機塩とが例示される。有機塩としては、アンモニウム、またはジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン等が例示され、無機塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等との塩が挙げられる。また、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸の塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩なども挙げられる。なお、「塩」には、塩の溶媒和物または水和物を含んでいてもよい。特に（Ａ）成分の塩の形態としては、特に限定はされないが、入手のしやすさの観点から、好ましくは無機酸の塩であり、より好ましくは塩酸塩または硝酸塩などである。
【００４４】
[容器]
本発明の医薬組成物を充填する容器は特に限定されない。医薬品外用剤、医薬部外品、化粧品用の容器として用いられるものであればよい。このような容器材質として、例えば、医薬組成物との接触面の一部又は全部、好ましくは全部が、ポリオレフィン樹脂、アクリル酸樹脂、ポリエステル、ポリカーボネート、フッ素樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ＡＢＳ樹脂、ＡＳ樹脂、ポリアセタール、変性ポリフェニレンエーテル、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド、セルロースアセテート、アルミニウム、及びガラスからなる群より選ばれる少なくとも１種の材料で構成されている容器が挙げられる。
【００４５】
製剤の扱いやすさの観点から、ポリエチレン(ＰＥ)（高密度ポリエチレン(ＨＤＰＥ)、低密度ポリエチレン(ＬＤＰＥ)、超低密度ポリエチレン、直鎖状低密度ポリエチレン(ＬＬＤＰＥ)、超高分子量ポリエチレンなどを含む）、ポリプロピレン(ＰＰ)（アイソタクチックポリプロピレン、シンジオタクチックポリプロピレン、アタクチックポリプロピレンなどを含む）、及びエチレン・プロピレンコポリマー、ポリメチルペンテン、ポリブテンー１、１，２-ポリブタジエンのようなポリオレフィン樹脂、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートが好ましく、ポリエチレンまたはポリプロピレンがより好ましい。
【００４６】
容器の形状は、限定はされないが、チューブ、滴下用容器、搾りだし容器であることが好ましい。
【００４７】
［剤形］
本発明の医薬組成物は、医薬品、医薬部外品等として幅広く利用可能な任意の形態で提供される。好ましくは、皮膚外用剤として利用可能な製剤として提供される。本発明の医薬組成物は、公知の形態であれば、特に限定されないが、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、例えば、クリーム剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、エアゾール剤、ミスト剤などの水性医薬組成物の形態で提供されることが好ましく、クリーム剤、液剤（ジェル剤）、懸濁剤、乳剤、ローション剤、ミスト剤であることがより好ましい。特には液剤であることが好ましい。ここで、水性医薬組成物とは、組成物全量に占める水分または水溶性溶媒の割合が１０質量％以上である剤形を指し、製剤の安定性又は使用感の観点から、好ましくは、２０質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上の剤形を指す。
【００４８】
製剤は、第１７改正日本薬局方総則に従い、又はこれに準拠して、各成分を混合することにより製造できる。
【００４９】
[製造方法]
本発明の医薬組成物は、公知の方法により製造することができる。必要に応じて、滅菌工程やろ過工程を含めることができる。
【００５０】
[基剤、担体、又はその他の成分]
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、化粧品等として用いられ得る、公知の基剤又は担体と共に混合して製剤化することができる。その他に、本発明の医薬組成物には、例えば、界面活性剤、油分、アルコール類、高級脂肪酸、防腐剤、抗酸化剤、酸化防止剤、清涼化剤、保存剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、香料、着色剤、色素等の添加剤を配合することができる。これらの添加剤は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５１】
基剤又は担体としては、例えば、炭化水素、シリコーン油、エステル類、低級アルコール、精製水等が挙げられる。炭化水素としては、例えば、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィン等が挙げられ、シリコーン油としては、例えば、メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジン等が挙げられ、エステル類としては、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット等が挙げられ、低級アルコール類としては、例えば、イソプロパノール等が挙げられる。
【００５２】
基剤又は担体は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。
【００５３】
界面活性剤としては、例えば、非イオン性界面活性剤が挙げられる。非イオン性界面活性剤としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル類、プロピレングリコール脂肪酸エステル類、ヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル、アミン類、シリコーン系界面活性剤、ポリオキシエチレンラウリルアルコールエーテルなどが例示される。ソルビタン脂肪酸エステル類としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等が挙げられ、プロピレングリコール脂肪酸エステル類としては、例えば、モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類などが挙げられ、ヒマシ油誘導体としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンヒマシ油等が挙げられ、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類としては、例えば、モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン等が挙げられ、ポリオキシアルキレンアルキルエーテルとしては、例えば、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテル等が挙げられ、アミン類としては、例えば、ステアリルアミン、オレイルアミン等が挙げられ、シリコーン系界面活性剤としては、例えば、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン等が挙げられる。
【００５４】
界面活性剤としては、この他に、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。アニオン性界面活性剤としては、例えば、ラウリン酸塩、パルミチン酸塩、ココイルグルタミン酸塩、ヤシ油メチルアラニン塩、アシルメチルタウリン塩、ポリオキシエチレンラウリル硫酸塩等が挙げられ、両性界面活性剤としては、例えば、ラウリルジアミノエチルグリシン塩、ヤシ油脂肪酸ベタイン塩等が挙げられる。
【００５５】
油分としては、天然動植物油脂類、炭化水素油、エステル油、シリコーン油、高級アルコール、高級脂肪酸、動植物や合成の精油などが挙げられる。
【００５６】
天然動植物油脂類としては、例えば、アボガド油、アマニ油、アーモンド油、オリーブ油、カカオ油、牛脂、キリ油、小麦胚芽油、ゴマ油、米胚芽油、米糠油、サフラワー油、大豆油、月見草油、ツバキ油、トウモロコシ油、ナタネ油、馬脂、パーシック油、パーム油、パーム核油、ヒマシ油、ヒマワリ油、豚脂、ブドウ油、ホホバ油、マカデミアナッツ油、ミンク油、綿実油、モクロウ、ミツロウ、サラシミツロウ、ヤシ油、硬化ヤシ油、落花生油、ラノリン、卵黄油、ローズヒップ油等が挙げられる。
【００５７】
炭化水素油としては、パラフィン系炭化水素、オレフィン系炭化水素が用いられ、例えば、スクワラン、スクワレン、セレシン、パラフィン、プリスタン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、ワセリン等が挙げられる。
【００５８】
エステル油としては、合成エステル類、高級アルコールと高級脂肪酸とのエステル類が用いられ、例えば、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、イソステアリン酸イソステアリル、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、２−エチルヘキサン酸セチル、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチルグリコール、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、オクタン酸セチル、オレイン酸オレイル、オレイン酸オクチルドデシル、オレイン酸デシル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、コハク酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、ステアリン酸ブチル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸セチル、乳酸テトラデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸セチル、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、１２−ヒドロキシステアリン酸コレステリル、オレイン酸フィトステリル、リンゴ酸ジイソステアリル、パラメトキシケイ皮酸エステル、テトラロジン酸ペンタエリスリット等が挙げられる。
【００５９】
シリコーン油としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、オクタメチルシクロペンタシロキサン、デカメチルシクロヘキサシロキサン、ステアロキシシリコーン等の高級アルコキシ変性シリコーン、アルキル変性シリコーン、高級脂肪酸エステル変性シリコーン等が挙げられる。
【００６０】
アルコールとしては、例えば、低級アルコール、高級アルコール等が挙げられる。低級アルコールとしては、例えば、イソプロパノール等が挙げられ、高級アルコールとしては、例えば、オクチルドデカノール、イソステアリルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、セタノール、ベヘニルアルコール等が挙げられる。
【００６１】
高級脂肪酸としては、飽和又は不飽和の直鎖もしくは分岐鎖の炭素数１２〜２２の脂肪酸を用いることができ、例えば、イソステアリン酸、オキシステアリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘニン酸、ミリスチン酸、ラウリン酸、ラノリン酸、リノール酸、リノレン酸等が挙げられる。
【００６２】
防腐剤の好適な例としては、例えば、安息香酸、酢酸、フェノール、ヨードチンキ、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸などが挙げられる。
【００６３】
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００６４】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類などが挙げられる。ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸ナトリウム塩、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等が挙げられる。ビタミンＥ類としては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等が挙げられる。
【００６５】
清涼化剤としては、限定はされないが、メントール（ｌ-メントール、ｄｌ−メントールなど）、カンフル(ｄ-カンフル、ｄｌ-カンフルなど)、ボルネオールなどのテルペノイド、テルペノイドを含有する精油(ハッカ油)、またはその薬理学的に許容される塩等が例示される。これらの薬剤から１種または２種以上を適宜組み合わせて使用することもできる。
【００６６】
保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。
【００６７】
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。
【００６８】
ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
【００６９】
安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）などが挙げられる。
【００７０】
溶解補助剤としては、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００７１】
懸濁化剤としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤;例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
【００７２】
等張化剤としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
【００７３】
緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
【００７４】
着色剤としては、例えば無機顔料、天然色素などが挙げられる。
【００７５】
本発明の医薬組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、さらに、その他の有効成分を含むこともできる。このような成分の具体例としては、例えば、鎮痒成分、保湿成分、血行促進成分、収斂成分、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、ビタミン剤などが挙げられる。
【００７６】
鎮痒成分としては、例えばクロタミトン等が挙げられる。
【００７７】
保湿成分としては、トレハロース、キシリトール、オリゴ糖のような糖類；コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。
【００７８】
血行促進剤としては、例えば、アセチルコリン、カフェイン、カプサイシン、カンタリスチンキ、ガンマーオリザノール、ショオウキョウチンキ、ジンゲロン、セファランチン、センブリエキス、タンニン酸、トウガラシチンキ、トラゾリン、ニコチン酸トコフェロール、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸アミド等が挙げられる。
【００７９】
収斂成分としては、硫酸亜鉛、クロルヒドロキシアルミニウム、塩化アルミニウム、スルホ石炭酸亜鉛及びタンニン酸等が挙げられる。
【００８０】
ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。
【００８１】
アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。
【００８２】
細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノカプロン酸などのアミノ酸類、レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類、グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類、タンニン、フラボノイド、サポニン、感光素３０１号などが挙げられる。
【００８３】
ビタミン剤としては、ビタミンＢ類、ビタミンＣ類、ビタミンＤ類、ビタミンＥ類、ニコチン酸類、ビタミンＫ類、その他のビタミン類のいずれも用いうることができる。ビタミンＢ類としては、ビタミンＢ１類、ビタミンＢ２類、ビタミンＢ６類、ビタミンＢ１２類、ニコチン酸類、パントテン酸類、葉酸、ビオチン等が挙げられる。ビタミンＥ類としては、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等；ビタミンＢ２類としては、例えば、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等；ニコチン酸類としては、例えば、ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等；ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビル、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸ナトリウム塩、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等；ビタミンＤ類としては、例えば、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール等；ビタミンＫ類としては、例えば、フィロキノン、ファルノキノン等；ビタミンＢ１類としては、例えば、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等；ビタミンＢ６類としては、例えば、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等；ビタミンＢ１２類としては、例えば、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等；ニコチン酸類としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等；パントテン酸類としては、例えば、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（Ｄ-パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等；ビオチン、葉酸等；およびその薬理学的に許容される塩等のビタミン様作用因子などが挙げられる。
【００８４】
［ｐＨ］
本発明の医薬組成物のｐＨは、（Ａ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され、生理学的又は薬学的に許容できる範囲であれば制限されないが、安全性の観点から、例えば、ｐＨ２〜９とすることができ、好ましくは、約３〜８、より好ましくは、約５〜７とすることができる。
【００８５】
［粘度］本発明の医薬組成物の粘度は、製剤の扱いやすさの観点から、医薬組成物全量に対して、好ましくは１ｍＰａ・ｓ〜１０Ｐａ・ｓであり、より好ましくは２ｍＰａ・ｓ〜８Ｐａ・ｓ、さらに好ましくは３Ｐａ・ｓ〜４Ｐａ・ｓである。なお、本明細書における粘度とは東機産業株式会社製ＲＢ８０型粘度計、Ｍ３ロータを用いて回転速度１２ｒｐｍ、測定時間１分にて測定した際に得られた結果とする。
【００８６】
［用途］
本発明の医薬組成物は、限定はされないが、好ましくは、水虫またはタムシ、カンジダ症などの治療に用いられる。本発明の医薬組成物は、爪及び爪周り、特には、爪溝及び／又は黄線部付近の溝の他、爪母、爪根、爪半月、爪甲、爪先、黄線、後爪郭、甘皮、側爪郭、爪床、爪下皮などの爪及び爪周り全般に使用することができ、水虫またはタムシの治療に用いられる。本発明の効果をより顕著に奏する観点から、特に好ましくは、溝及び／又は黄線部付近の有効成分の届きにくい箇所の水虫に適用され得る。
【００８７】
水虫は、白癬菌を原因菌とする皮膚の症状である。爪及び爪周りの症状と特徴としては、かゆみ、小さなブツブツ、皮むけ、爪及び爪周りの乾燥、硬化、粉吹き、ガサガサなどがある。白癬菌は特に爪及び爪周りの角質の成分のケラチンが存在する角質の厚い部分にできやすく、爪及び爪周りに特に症状が現れることがある。
【００８８】
タムシは、白癬菌を原因菌とする皮膚の症状である。皮膚上に小さな赤い輪ができ、徐々に広がる症状がある。かゆみを伴い、水虫と類似するが、タムシは皮膚の薄い箇所にできやすい。
【００８９】
カンジダ症は、カンジダ菌を原因菌とし、手の皮膚表面のガサガサ、指の間の皮膚むけ、爪の根元の白への変色などが症状として現れる。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、限定はされないが、白癬菌による症状、癜風、カンジダ症、指間びらん症、間擦疹等の治療に用いられ得る。
【００９１】
本発明の医薬組成物は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に奏する観点から、爪および爪周り用の液剤である水虫治療薬として提供されることが好ましい。
【００９２】
また、本発明の医薬組成物の使用方法は、爪及び爪周りの皮膚等の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは１〜３回、より好ましくは１回）、適量（例えば、約０．５〜２ｇ）を爪および爪周り（例えば、爪溝及び／又は黄線部付近の溝）に適用すればよい。また、抗真菌剤（例えばテルビナフィンまたはその塩）の１日使用量が、例えば約５〜２０ｍｇとなるように組成物を爪及び爪周り（例えば、爪溝及び／又は黄線部付近の溝）に適用すればよい。適用方法は、剤型に合わせて行い、好ましくは塗布とする。適用期間は、例えば約３０日間以上とすることが好ましい。
【００９３】
[医薬組成物の広がり促進]
本発明では、（Ａ）抗真菌剤、（Ｂ）増粘性高分子及び／又は多価アルコール、及び（Ｃ）成分を共存させることにより、これらを含有する医薬組成物について、特に、爪及び爪周りへ広がりを促進することができる。ここで、特に広がり促進は、本明細書中で、「伸展性」ともいう。本発明において、医薬組成物の「伸展性」とは、医薬組成物が、爪及び爪周り、特には、爪溝及び／又は黄線部付近の溝の他、爪母、爪根、爪半月、爪甲、爪先、黄線、後爪郭、甘皮、側爪郭、爪床、爪下皮などの爪及び爪周り全般へ行き渡ることを言う。このような広がりの促進のためには、上記の本発明の医薬組成物における各成分の濃度、ｐＨ、粘度、製剤の条件等と同様の条件を採用する。
【００９４】
[医薬組成物の艶感又は保湿感]
本発明では、医薬組成物に、（Ａ）抗真菌剤、（Ｂ）増粘性高分子及び／又は多価アルコール、及び（Ｃ）成分を共存させることにより、特に、爪及び爪周りに艶感及び／又は保湿感を付与することができる。本発明において、このような艶感又は保湿感を発揮するためには、上記の本発明の医薬組成物における各成分の濃度、ｐＨ、粘度、製剤等の条件と同様の条件を採用する。
【実施例】
【００９５】
次に、実施例や試験例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例や試験例に限定されるものではない。
【００９６】
［試験例１．表面張力測定試験］
表１〜表５に示す実施例および比較例の組成の医薬組成物（液剤）を、常法に従って調製した。次に、実施例および比較例の組成物の表面張力を測定した。すなわち、各組成物をそれぞれ適量取り、毛管上昇方式表面張力計（キャピラリサイズ  φ6×160ｍｍ、キャピラリ内径サイズφ0.5ｍｍ; アズワン製、型番２３８０−０５−１０）による測定に供した。所定の比較例に対する各実施例の表面張力低下率を式１に従って算出した。有効数字は二桁とした。結果を表１〜５に合わせて示す。表面張力が低いほど組成物は伸展するため、患部への適用後より適切に真菌へ薬剤を届けることができる。式１：表面張力低下率  ＝  （比較例の表面張力―各実施例または参考例の表面張力）／比較例の表面張力×１００  （％）
【００９７】
【表１】
2020094026.tif 000002
【００９８】
【表２】
2020094026.tif 000003
【００９９】
【表３】
2020094026.tif 000004
【０１００】
【表４】
2020094026.tif 000005
【０１０１】
【表５】
2020094026.tif 000006
【０１０２】
実施例の組成物では、比較例の組成物と比べ表面張力が低下していることが確認された。従って、テルビナフィン塩酸塩に、（Ｂ）増粘性高分子または多価アルコール、および
（Ｃ）イソプロピルメチルフェノール、グリチルレチン酸、リドカインまたはジフェンヒドラミン塩酸塩を共存させることで組成物の伸展性が向上した。このような組成物は爪、爪周りの深部に存在する真菌に対してより適切に組成物を届けられる。
【０１０３】
（Ｂ）成分としてポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマーまたはカルボキシビニルポリマーを用いた場合にも、同様に表面張力の低下が確認される。
【０１０４】
［試験例２．表面張力測定試験］
表６に示す実施例および比較例の組成の医薬組成物（液剤）を、常法に従って調製した。次に、実施例および比較例の組成物の表面張力を試験例１と同様の手法で測定した。各試験例において、各比較例に対する各実施例の表面張力低下率を式１に従って算出した。有効数字は二桁とした。結果を表６に合わせて示す。表面張力が低いほど組成物は伸展するため、患部への適用により、適切に真菌へ薬剤を届けることができる。
【０１０５】
【表６】
2020094026.tif 000007
【０１０６】
試験例２−１において、実施例の組成物では、比較例の組成物と比べ表面張力が低下していることが確認された。従って、ブテナフィン塩酸塩に、（Ｂ）ポリビニルピロリドンＫ３０、および（Ｃ）グリチルレチン酸を共存させることで組成物の伸展性が向上したことが理解できる。このような組成物は爪、爪周りの深部に存在する真菌に対してより適切に組成物を届けることができる。
【０１０７】
試験例２−２において、実施例の組成物では、比較例の組成物と比べ表面張力が低下していることが確認された。従って、ミコナゾール硝酸塩に、（Ｂ）ポリビニルピロリドンＫ３０、および（Ｃ）リドカインを共存させることで組成物の伸展性が向上したことが理解できる。このような組成物は爪、爪周りの深部に存在する真菌に対してより適切に組成物を届けることができる。
【０１０８】
試験例２−３において、実施例の組成物では、比較例の組成物と比べ表面張力が低下していることが確認された。従って、イソコナゾール硝酸塩に、（Ｂ）ポリビニルピロリドンＫ３０、および（Ｃ）グリチルレチン酸を共存させることで組成物の伸展性が向上したことが理解できる。このような組成物は爪、爪周りの深部に存在する真菌に対してより適切に組成物を届けることができる。
【０１０９】
試験例２−１から２−３について、（Ｂ）成分としてグリセリン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマーまたはカルボキシビニルポリマーを用いた場合にも、同様に表面張力の低下が確認される。
【０１１０】
［試験例３．官能評価］
被験者５名について、表７に示す実施例および比較例の医薬組成物（液剤）を、爪および爪周りに適量塗布し、塗布直後あるいは塗布３０分後の、艶感、伸展性、及び保湿感をＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）法によって評価した。すなわち、各質問項目について長さ１００ｍｍの線分の左端から回答した斜線位置までの長さを測定し、回答値とした。艶感の場合、塗布３０分後の爪の状態について、「全く感じない」を０ｍｍ（線分の左端）としての回答、「光り輝いて見えるほど強く感じる」を１００ｍｍ（線分の右端）としての回答と定め、各組成物の艶感がどの程度か評価した。製剤の伸展性の場合、塗布直後の爪周りの製剤の状態について「全く伸展しない」を０ｍｍ（線分の左端）としての回答、「隅々まで伸展した」を１００ｍｍ（線分の右端）としての回答と定め、各組成物の伸展性がどの程度か評価した。保湿感の場合、塗布３０分後の爪および爪周りの状態について「全く感じない」を０ｍｍ（線分の左端）としての回答、「非常に強く感じる」を１００ｍｍ（線分の右端）としての回答と定め、各組成物の保湿感がどの程度か評価した。被験者には、各組成物の組成を伏せて実施した。結果を表７に合わせて示す。
【０１１１】
【表７】
2020094026.tif 000008
【０１１２】
テルビナフィン塩酸塩のみでは艶感、伸展性、爪および爪周りの保湿感が低かった（比較例５）一方、（Ｂ）増粘性高分子または多価アルコール、ならびに（Ｃ）イソプロピルメチルフェノールやグリチルレチン酸を共存させることで、いずれの被験者も、艶感、伸展性、爪および爪周りの保湿感の向上を感じていることが確認された。
【０１１３】
（Ｂ）成分としてポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマーまたはカルボキシビニルポリマー、（Ｃ）成分としてリドカイン、またはジフェンヒドラミン塩酸塩を用いて試験例３を実施した場合も同様に、艶感、伸展性、爪および爪周りの保湿感の向上が確認される。
【０１１４】
以下、本発明の処方例を示す。表８に記載の処方で、医薬組成物を常法により調製した。すべての製剤は、ＰＥ製容器に収容して用いることも可能である。
【０１１５】
【表８】
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【手続補正書】
【提出日】平成31年4月19日(2019.4.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）テルビナフィン、ブテナフィン、ミコナゾール、イソコナゾール、およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種又は２種；
（Ｂ）ビニル系高分子、アクリル系高分子、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種又は２種；及び
（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、又は塩酸ジフェンヒドラミン
を含有する、爪溝及び／又は黄線部付近の溝用医薬組成物。
【請求項２】
前記（Ｂ）成分が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、アクリル酸メチル・アクリル酸―２−エチルヘキシルコポリマー及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選択される少なくとも１種の増粘性高分子または多価アルコールを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、エタノールを含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記エタノールの含有量が、組成物全量に対して２０質量％以上である、請求項６記載の医薬組成物。
【請求項５】
液剤である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
（Ａ）テルビナフィン、ブテナフィン、ミコナゾール、イソコナゾール、およびそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種又は２種に、
（Ｂ）ビニル系高分子、アクリル系高分子、デンプン系高分子、デキストラン、デキストリン脂肪酸エステル、カゼイン、ジメチルジステアリルアンモニウムヘクトライト、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマー、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、トリイソステアリン酸エチレングリコール、トリイソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）メチルグルコシド、ベントナイト、ヘクトライト、アルギン酸及び又はその塩、アルギン酸プロピレングリコールエステル増粘多糖類及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種又は２種；及び
（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、又は塩酸ジフェンヒドラミンを共存させることで、該（Ａ）成分を含有する爪溝及び／又は黄線部付近の溝用医薬組成物の伸展性を向上させる方法。
【手続補正書】
【提出日】令和1年7月8日(2019.7.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）テルビナフィン、ブテナフィン、ミコナゾール、イソコナゾール、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種又は２種以上；
（Ｂ）ポリビニルピロリドン又はグリセリン；
（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、又はジフェンヒドラミンの塩；
エタノール４０〜７０質量％；及び
水
を含有する、爪溝及び／又は黄線部付近の溝用医薬組成物。
【請求項２】
液剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（Ａ）テルビナフィン、ブテナフィン、ミコナゾール、イソコナゾール、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種又は２種以上に、
（Ｂ）ポリビニルピロリドン又はグリセリン；
（Ｃ）グリチルレチン酸、リドカイン、イソプロピルメチルフェノール、ジフェンヒドラミン、又はジフェンヒドラミンの塩；
エタノール４０〜７０質量％；及び
水
を共存させることで、該（Ａ）成分を含有する爪溝及び／又は黄線部付近の溝用医薬組成物の伸展性を向上させる方法。
【請求項４】
前記医薬組成物が、液剤である、請求項３に記載の方法。