(57)【要約】【課題】低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、錠剤としたときの速崩壊性及び服用感に優れる賦形剤顆粒、並びに、前記賦形剤顆粒を用いた錠剤及びその製造方法を提供する。【解決手段】賦形剤顆粒は、セルロースと、部分アルファ化デンプンと、を含む。錠剤は、前記賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む。錠剤の製造方法は、前記賦形剤顆粒を用いる方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
セルロースと、部分アルファ化デンプンと、を含む、賦形剤顆粒。
【請求項２】
水溶性賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の賦形剤顆粒。
【請求項３】
前記水溶性賦形剤の含有量が、賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上９０質量％以下である、請求項２に記載の賦形剤顆粒。
【請求項４】
結合剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒。
【請求項５】
前記結合剤が水溶性高分子である、請求項４に記載の賦形剤顆粒。
【請求項６】
前記結合剤の含有量が、賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上２０質量％以下である、請求項４又は５に記載の賦形剤顆粒。
【請求項７】
前記セルロースの含有量が、賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上９０質量％以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む、錠剤。
【請求項９】
崩壊剤をさらに含む、請求項８に記載の錠剤。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の賦形剤顆粒を用いる、錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、賦形剤顆粒、錠剤及び錠剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、医薬品、食品、その他化学工業分野における経口用固形製剤の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が知られている。特に、最近の錠剤は、高齢者、小児や嚥下力の弱い患者にもより服用しやすい剤形として、水なしでも服用でき、口中に含んだ時又は水の中に入れた時、唾液や少量の水で速やかに崩壊する口腔内崩壊錠の開発が期待されている。
口腔内崩壊錠は、口腔内で速やかに崩壊するという特性に加え、通常の錠剤と同じく、製造、輸送、使用に際しては、摩損しない等の物理的な衝撃に耐えうる十分な硬度を併せ持つことが必要とされている。
また、口中に含んだときに、不快な味や刺激が抑制され、良好な口当たりを有することが、服薬コンプライアンスの面でも望ましい。
【０００３】
近年、口腔内崩壊錠の製造において、薬物不含有顆粒と薬物又は薬物含有顆粒とを圧縮成形して製造する方法が報告されている。
特許文献１には、かさ密度０．２３ｇ／ｃｍ３以下の結晶セルロース、糖アルコール及びアルファ化デンプンを含む薬物不含有顆粒と、薬物又は薬物含有顆粒を圧縮成形して得られる口腔内崩壊錠及びその製造方法が記載されている。特許文献１に記載の口腔内崩壊錠は、口中に含んだ時又は水の中に入れたときに速やかに崩壊し、通常の製造、輸送、使用に際して十分な硬度を持つことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１７−００８１１２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、特許文献１に記載の薬物不含有顆粒では、十分な硬度の錠剤を得ようとすると、高い打圧で圧縮しなければならず、錠剤中央に芯が残り、服用感が悪い。また、崩壊時間を早くするために、崩壊剤を添加することが通常行われるが、崩壊剤は保存中に錠剤が膨張し、錠剤の摩損を発生させるため、口腔内崩壊錠への添加はできるだけ少量が好ましい。また、一般的に崩壊剤を多量に入れると錠剤の成形性が悪化するという悪循環もある。
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、錠剤としたときの速崩壊性及び服用感に優れる賦形剤顆粒、並びに、前記賦形剤顆粒を用いた錠剤及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、賦形剤顆粒にセルロース及び部分アルファ化デンプンを配合することで、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、速崩壊性及び服用感に優れる錠剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
本発明の第１態様に係る賦形剤顆粒は、セルロースと、部分アルファ化デンプンと、を含む。
上記第１態様に係る賦形剤顆粒は、水溶性賦形剤をさらに含んでもよい。
前記水溶性賦形剤の含有量が、賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上９０質量％以下であってもよい。
上記第１態様に係る賦形剤顆粒は、結合剤をさらに含んでもよい。
前記結合剤が水溶性高分子であってもよい。
前記結合剤の含有量が、賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上２０質量％以下であってもよい。
前記セルロースの含有量が、賦形剤顆粒の総質量に対して１質量％以上９０質量％以下であってもよい。
【０００９】
本発明の第２態様に係る錠剤は、上記第１態様に係る賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む。
上記第２態様に係る錠剤は、崩壊剤をさらに含んでもよい。
【００１０】
本発明の第３態様に係る錠剤の製造方法は、上記第１態様に係る賦形剤顆粒を用いる方法である。
【発明の効果】
【００１１】
上記態様の賦形剤顆粒によれば、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、錠剤としたときの速崩壊性及び服用感に優れる賦形剤顆粒を提供することができる。上記態様の錠剤及び錠剤の製造方法によれば、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、速崩壊性及び服用感に優れる錠剤が得られる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明を実施するための形態（以下、単に「本実施形態」と称する場合がある）について詳細に説明する。以下の本実施形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明を以下の内容に限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨の範囲内で適宜に変形して実施できる。
【００１３】
≪賦形剤顆粒≫
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロースと、部分アルファ化デンプンと、を含む。
本明細書における「賦形剤顆粒」とは、主に賦形剤を造粒し、顆粒にしたものである。賦形剤顆粒は、活性成分を含まないことが好ましい。活性成分を含まないことで、活性成分固有の性質によらずに、口腔内崩壊錠として望ましい崩壊性及び成形性を付与することができる製剤の骨格として機能する。ただし、賦形剤顆粒の機能を阻害しない程度の少量であれば、活性成分を含んでもよい。
【００１４】
本実施形態の賦形剤顆粒は、上記構成を有することで、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、錠剤としたときの速崩壊性及び服用感に優れる賦形剤顆粒を提供することができる。
【００１５】
＜セルロース＞
本明細書における「セルロース」とは、セルロースを含有する天然由来の水不溶性繊維質物質である。本実施形態の賦形剤顆粒において、例えば、木材パルプ、非木材パルプ、麦藁、稲藁、コットン、コットンリンター、麻、ラミー、バガス、ケナフ、ビート、ホヤ、バクテリアセルロース等のセルロース原料から加水分解処理等をして得られたセルロースを使用できる。これらセルロース原料を、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合したものを使用してもよい。中でも、セルロース原料としては、木材パルプ又は非木材パルプが好ましく、木材晒パルプ（ＢＰ）、木材溶解パルプ（ＤＰ）又はコットンリンターパルプがより好ましく、木材晒クラフトパルプ（ＢＫＰ）又は木材溶解クラフトパルプ（ＤＫＰ）がさらに好ましい。
【００１６】
中でも、本実施形態の賦形剤顆粒に含まれるセルロースとしては、セルロース粉末が好ましい。一般に、「セルロース粉末」とは、結晶セルロース、粉末セルロース等と称されるものであり、医薬品添加剤又は食品添加物として好適に用いられるものである。また、医薬品添加物規格２０１８に記載のケイ酸処理結晶セルロース（ＳＭＣＣ）等のように添加物で処理されたものであってもよい。
中でも、セルロース粉末としては、結晶セルロースが好ましい。結晶セルロースとは、少なくとも、食品添加物公定書第９版に記載の微結晶セルロースの確認試験に適合するものであり、日本薬局方第１７改定に記載の結晶セルロースの確認試験に適合するものがより好ましい。
【００１７】
本実施形態の賦形剤顆粒におけるセルロースの含有量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、１質量％以上９０質量％以下が好ましく、１質量％以上７０質量％以下がより好ましく、３質量％以上７０質量％以下がさらに好ましく、５質量％以上６０質量％以下が特に好ましく、１０質量％以上５０質量％以下が最も好ましい。セルロースの含有量が上記下限値以上であることにより、錠剤の成形性及び崩壊性により優れる。また、セルロースの含有量が上記上限値以下であることにより、口腔内崩壊錠としての服用感がより優れる傾向がある。
【００１８】
本実施形態の賦形剤顆粒にセルロース粉末を用いる場合、セルロース粉末の平均粒子径は１０μｍ以上２００μｍ以下であり、１５μｍ以上１５０μｍ以下が好ましく、１５μｍ以上１３０μｍ以下がより好ましく、１５μｍ以上１２０μｍ以下がさらに好ましく、１５μｍ以上１００μｍ以下が特に好ましい。セルロース粉末の平均粒子径が上記下限値以上であることにより、錠剤の打錠障害の防止により効果がある。また、平均粒子径が上記範囲内であることにより、錠剤の成形性と崩壊性のバランスにより優れる。
なお、セルロース粉末の平均粒子径は、ロータップ式篩振盪機（（株）平工製作所製、シーブシェーカーＡ型）、並びに、ＪＩＳ標準篩目開き２１２μｍ、１７７μｍ、１５０μｍ、１０６μm、７５μｍ、６３μｍ、４５μｍ及び３８μｍの篩を用いて、セルロース粉末１０ｇを１５分間篩分し、各篩の篩上及び３８μｍの篩を通過した粉末の質量百分率（％）を求め、累積質量百分率が５０％のときの粒子径で表した。
【００１９】
セルロース粉末のゆるみかさ密度は０．１０ｇ／ｃｃ以上０．３４ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．１１ｇ／ｃｃ以上０．３３ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．１２ｇ／ｃｃ以上０．３０ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。ゆるみかさ密度が上記下限値以上であることにより、圧縮成形性をより向上させることができる。一方、ゆるみかさ密度が上記上限値以下であることにより、錠剤の質量均一性がより良好になる。なお、セルロース粉末のゆるみかさ密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。
【００２０】
セルロース粉末のかためかさ密度が０．２５ｇ／ｃｃ以上０．６０ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．２６ｇ／ｃｃ以上０．５８ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．２７ｇ／ｃｃ以上０．５７ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。かためかさ密度が前記範囲内であることにより、取り扱い性がより良好になる。なお、セルロース粉末のかためかさ密度は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。
【００２１】
セルロース粉末の圧縮率は２１％以上７０％以下が好ましく、２３％以上６０％以下がより好ましく、２５％以上５７％以下がさらに好ましい。圧縮率が上記範囲内であると、セルロース粉末自身の流動性がより良好で、錠剤の質量均一性の観点で好ましい。
圧縮率は、ゆるみかさ密度（Ａ）及びかためかさ密度（Ｐ）を用いて、下記に示す式により、算出することができる。
【００２２】
圧縮率（％）  ＝  ｛（Ｐ−Ａ）／Ｐ｝×１００
【００２３】
セルロース粉末の吸水量は１６０％以上３６０％以下が好ましく、１６０％以上３５０％以下がより好ましく、１９０％以上３２０％以下がさらに好ましく、２００％以上３１０％以下が特に好ましく、２０５％以上３１０％以下が最も好ましい。本明細書における「吸水量」とは、セルロース粉末の重さを基準として、セルロース粉末がどのくらいの重さの水を吸収するかという指標である。吸水量が上記範囲内であることにより、錠剤としたときの崩壊性がより良好になる。
セルロース粉末の吸水量は、以下に示す方法を用いて算出することができる。乾燥した試料を用い、プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブ（NalgeneTM High-Speed Round-Bottom PPCO Centrifuge Tubes、品番：3110-0500）に、セルロース粉末：１ｇを量り取り（実際に量り取った質量を「Ｗｉ」（ｇ）とする）、純水：３０ｍＬを加え、薬さじでかき混ぜながら分散させ、セルロース粉末全体が純水に浸るようにする。３０分静置後、遠心分離（遠心力：２０００Ｇ、時間：１０分、温度：２０℃）して、固形分を沈殿させる。沈殿したセルロース層を崩さないように遠心分離用チューブの口を下に傾け、上澄み液を除き、ペーパータオルを敷いた台上で遠心分離用チューブの口を水平から下に３０°傾けた状態で５分間静置することにより、過剰な水を切る。次いで、吸水したセルロース粉末の質量（Ｗｆ（ｇ））を測定する。得られたＷｉ及びＷｆを用いて、下記に示す式により、吸水量（％）を算出する。
【００２４】
吸水量（％）  ＝  {(Wf-Wi)／Wi}×100
【００２５】
セルロース粒子の短径（Ｄ）に対する長径（Ｌ）の比、すなわち、アスペクト比（Ｌ／Ｄ）は１．５以上３．５以下が好ましく、１．７以上３．５以下がより好ましく、１．８以上３．５以下がさらに好ましく、２．０以上３．５以下が特に好ましい。アスペクト比が上記範囲内であることにより、活性成分や他の成分との混合性もより良好であり、細長い粒子同士の絡み合いも適度であり、成形性及び崩壊性のバランスにより優れる。また、錠剤としたときの服用感により優れる。
なお、セルロース粉末のアスペクト比（Ｌ／Ｄ）は、後述する実施例に記載の方法を用いて測定することができる。
【００２６】
セルロース粒子の安息角の下限値は３０°が好ましく、３２°がより好ましく、３３°がさらに好ましく、３４°が特に好ましい。一方、安息角の上限値としては、特に限定されないが、理論上は９０°未満であり、８０°が好ましく、７０°がより好ましく、６０°がさらに好ましい。
すなわち、セルロース粒子の安息角は、３０°以上９０°未満が好ましく、３２°以上８０°以下がより好ましく、３３°以上７０°以下がさらに好ましく、３４°以上６０°以下が特に好ましい。
安息角は粉体の分野で一般的に用いられる流動性の指標であり、安息角が低いほど流動性により優れるものであり、部分アルファ化デンプンや活性成分、他の成分とより均一に混合しやすくなる。
なお、セルロース粉末の安息角の測定は、水分量が３．５質量％以上４．５質量％以下のセルロース粉末を用いて行うことができる。セルロース粉末の安息角は、杉原式安息角測定器（スリットサイズ：奥行１０×幅５０×高さ１４０ｍｍ、幅５０ｍｍの位置に分度器を設置）を使用し、セルロース粉末を定量フィーダーにて５０ｃｃ／分の速度でスリットに投下した際の動的自流動性を測定して求める。装置底部とセルロース粉末の形成層との角度が安息角である。測定を５回実施し、平均値を求め、得られた値を、安息角として用いることができる。
【００２７】
＜部分アルファ化デンプン＞
部分アルファ化デンプンは、医薬品添加剤又は食品添加物として好適に用いられるものであり、医薬品添加物規格２０１８に記載の部分アルファ化デンプンの確認試験に適合するものが好ましい。このような部分アルファ化デンプンとしては、例えば、市販されている部分アルファ化デンプン（旭化成製、ＰＣＳ（登録商標））等が挙げられる。
【００２８】
本実施形態の賦形剤顆粒における部分アルファ化デンプンの含有量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、１質量％以上８０質量％以下が好ましく、１質量％以上７０質量％以下がより好ましく、２質量％以上７０質量％以下がさらに好ましく、３質量％以上７０質量％以下が特に好ましく、５質量％以上６５質量％以下が最も好ましい。部分アルファ化デンプンの含有量が上記下限値以上であることにより、錠剤の服用感により優れる。また、セルロースの含有量が上記上限値以下であることにより、錠剤の成形性及び崩壊性がより優れる傾向がある。
【００２９】
部分アルファ化デンプンの平均粒子径は１０μｍ以上８０μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上７０μｍ以下がより好ましく、３０μｍ以上７０μｍ以下がさらに好ましく、３０μｍ以上６０μｍ以下が特に好ましく、４０μｍ以上６０μｍ以下が最も好ましい。部分アルファ化デンプンの平均粒子径が上記下限値以上であることにより、錠剤の服用感がより優れる。一方で、平均粒子径が上記上限値以下であることにより、錠剤の成形性により優れる。
なお、部分アルファ化デンプンの平均粒子径は、レーザー回折式粒度分布計（ＬＡ−９５０  Ｖ２型（商品名）、堀場製作所製）で測定される累積体積５０％の粒子径である。
【００３０】
部分アルファ化デンプンのゆるみかさ密度は、０．１０ｇ／ｃｃ以上１．０ｇ／ｃｃ以下が好ましく、０．１０ｇ／ｃｃ以上０．８ｇ／ｃｃ以下がより好ましく、０．２ｇ／ｃｃ以上０．８ｇ／ｃｃ以下がさらに好ましい。ゆるみかさ密度が上記下限値以上であることにより、錠剤の成形性及び崩壊性のバランスがより優れる。一方、ゆるみかさ密度が上記上限値以下であることにより、錠剤の質量均一性がより良好になる。
なお、ゆるみかさ密度は、水分含有量が５．５質量％以上６．５質量％以下の部分アルファ化デンプンを用いて、セルロース粉末のゆるみかさ密度と同様の方法を用いて測定することができる。また、部分アルファ化デンプンの水分含有量についても、セルロース粉末の水分含有量と同様の方法を用いて測定することができる。
【００３１】
部分アルファ化デンプンの安息角の下限値は２５°が好ましく、２８°がより好ましく、３０°がさらに好ましく、３２°が特に好ましい。一方、安息角の上限としては、特に限定されないが、理論上は９０°未満であり、７０°が好ましく、６０°がより好ましく、５０°がさらに好ましい。
すなわち、部分アルファ化デンプンの安息角は２５°以上９０°未満が好ましく、２８°以上７０°以下がより好ましく、３０°以上６０°以下がさらに好ましく、３２°以上５０°以下が特に好ましい。
安息角は粉体の分野で一般的に用いられる流動性の指標であり、安息角が低いほど流動性により優れるものであり、セルロースや活性成分、他の成分とより均一に混合しやすくなる。
なお、安息角は、水分含有量が５．５質量％以上６．５質量％以下の部分アルファ化デンプンを用いて、セルロース粉末の安息角と同様の方法を用いて測定することができる。
【００３２】
部分アルファ化デンプンの水溶性成分量は、特に限定されないが、０．１質量％以上８質量％以下が好ましく、０．１質量％以上７質量％以下がより好ましく、０．１質量％以上６質量％以下がさらに好ましく、０．１質量％以上５質量％以下が特に好ましい。水溶性成分の含有量が少ないほど錠剤の成形性がより優れる。
部分アルファ化デンプンの水溶性成分量は、以下の方法を用いて測定することができる。予め、部分アルファ化デンプンの水分含有量を測定する。水分含有量は、セルロース粉末の水分含有量と同様の方法を用いて測定することができ、水分含有量が５．５質量％以上６．５質量％以下（水分含有量を「Ｗ１（％）」とする）の部分アルファ化デンプンを用いる。次いで、プラスチック製の５０ｍＬ遠心分離用チューブ（NalgeneTM High-Speed Round-Bottom PPCO Centrifuge Tubes、品番：3110-0500）に、部分アルファ化デンプンを、固形分量が１ｇとなるよう量り取る（ここで、実際に量り取った部分アルファ化デンプンの質量をＭ１（ｇ）とする。つまり、質量Ｍ１（ｇ）は、「式：固形分量１ｇ×（１−Ｗ１／１００）」で算出することができる）。部分アルファ化デンプン：Ｍ１ｇに純水：Ｍ２ｇ（Ｍ２（ｇ）＝４０−Ｍ１（ｇ））を室温（２０℃）で加え、部分アルファ化デンプン分散液を薬さじでかき混ぜながら分散させ、部分アルファ化デンプン全体に純水が浸るようにする。次いで、１０分間静置後、分散液を遠心分離（遠心力：２０００Ｇ、時間：１５分、温度：室温（２０℃））し、固形分を沈殿する。沈殿した部分アルファ化デンプン層を崩さないように遠心分離用チューブの口を下に傾け、上澄み液を予め乾燥時の質量（Ｔ１（ｇ））を測定しておいた秤量瓶に入れる。上澄み液を蒸発乾固させるため、上澄み液の入った秤量瓶を乾燥機（温度：１０５℃、時間：１６時間以上）に入れ、乾燥させる。上澄み液が乾燥した後の秤量瓶をデシケータに入れて常温まで冷却し、質量（Ｔ２（ｇ））を測定後、下記に示す式により、水溶性成分量（質量％）を算出することができる。
【００３３】
水溶性成分量（質量％）  ＝  {(T2-T1)／固形分量(1g)}×100
【００３４】
部分アルファ化デンプンの膨潤度は、２ｃｍ３／ｇ以上１５ｃｍ３／ｇ以下が好ましく、３ｃｍ３／ｇ以上１３ｃｍ３／ｇ以下がより好ましく、５ｃｍ３／ｇ以上１３ｃｍ３／ｇ以下がさらに好ましく、５ｃｍ３／ｇ以上１０ｃｍ３／ｇ以下が特に好ましい。
膨潤度が上記下限値以上であることにより、錠剤の崩壊性により優れる。一方で、膨潤度が上記上限値以下であることにより、錠剤の服用感がより良好な傾向がある。
部分アルファ化デンプンの膨潤度は、以下の方法を用いて測定することができる。部分アルファ化デンプン１ｇを、温度２５℃の純水：７５ｍＬ中に入れ、スターラーで１０分間撹拌し、分散させる。分散液の全量を１００ｍＬの密栓付メスシリンダーに入れ、１００ｍＬになるよう、純水を入れ、調整する。分散液の入ったメスシリンダーを上下に５回振り、再度、部分アルファ化デンプンを分散させ、１６時間以上静置する。静置後の体積（ｃｍ３／ｇ）が膨潤度である。測定は５回実施し、平均値を求め、得られた値を、膨潤度として用いることができる。
【００３５】
部分アルファ化デンプンの吸水量は、３００％以上７００％以下が好ましく、４００％以上７００％以下がより好ましく、４５０％以上７００％がさらに好ましい。吸水量が上記下限値以上であることにより、錠剤の崩壊性により優れる。一方で、吸水量が上記上限値以下であることにより、錠剤の服用感により優れる。
なお、吸水量は、セルロース粉末の吸水量と同様の方法を用いて測定することができる。
【００３６】
部分アルファ化デンプンのアルファ化度は、種々のアルファ化度のデンプンを用いることができるが、４０％以上８０％以下が好ましく、４５％以上８０％以下がより好ましく、４５％以上７５％以下がさらに好ましく、５０％以上７５％以下が特に好ましい。アルファ化度が上記範囲内であることにより、錠剤の成形性及び崩壊性がより良好であり、錠剤の服用感にもより優れる。
部分アルファ化デンプンのアルファ化度とは、常法であるグルコアミラーゼ法（参考文献：二國二郎編、「澱粉化学ハンドブック」、朝倉書店、１９７７年、ｐ．２４２）の測定方法を採用して求められる値を意味し、例えば、次のような方法で測定できる。
１ｇのグルコアミラーゼを１００ｍＬの水に溶解させ、その上澄み液を酵素液とする。試料：１００ｍｇ（無水換算）に水：８ｍＬを加え、懸濁液を調製する。懸濁液を２本の試験管に２ｍＬずつ分注し、被検液と完全α化検液とする。被検液には２ｍｏｌ／Ｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．８）：１．６ｍＬ、水：０．４ｍＬ、及び、酵素液：１ｍＬを加える。完全α化検液には１０Ｎ  ＮａＯＨ：０．２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ酢酸：１．６ｍＬ、水：０．２ｍＬ、及び、酵素液：１ｍＬを加える。これらの検液を３７℃で６０分間反応させる。それぞれの反応液：０．５ｍＬに２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌ：１０ｍＬを加え、反応を終了させる。上澄み液：０．５ｍＬを採取し、水：０．５ｍＬ、及び、Ｓｏｍｏｇｙｉ試薬：１．０ｍＬを加える。この液を沸騰水中で１０分間加熱した後、冷却する。Ｎｅｌｓｏｎ試薬：１ｍＬを加え、３分後、精製水で全量１０ｍＬとし、波長６６０ｎｍでの吸光度を測定する。得られた吸光度を用いて、以下の式によりアルファ化度を求める。なお、式中、「Ａａ」は、被検液の吸光度であり、「Ａｂ」は、完全α化検液の吸光度であり、「Ａ０」は、ブランクの吸光度である。
【００３７】
アルファ化度（％）  ＝  {(Aa-Ao)／(Ab-Ao)}×100
【００３８】
＜その他成分＞
［セルロース以外の賦形剤］
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロース及び部分アルファ化デンプンに加えて、セルロース及び部分アルファ化デンプン以外の賦形剤を含んでもよい。セルロース及び部分アルファ化デンプン以外の賦形剤としては、日本、欧州及び米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができ、有機賦形剤であってもよく、無機賦形剤であってもよい。また、水溶性賦形剤であってもよく、水不溶性賦形剤であってもよい。有機賦形剤としては、例えば、糖類、糖アルコール、部分アルファ化デンプン以外のデンプン類、セルロース誘導体等が挙げられる。糖類としては、例えば、乳糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、パラチノース、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、果糖、異性化乳糖、蜂蜜糖等が挙げられる。これら糖類は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。糖アルコールとしては、例えば、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられる。これら糖アルコールは、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。デンプン類としては、例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン等が挙げられる。これらデンプン類は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。セルロース誘導体としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム等が挙げられる。これらセルロース誘導体は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
無機賦形剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。これら無機賦形剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
中でも、セルロース及び部分アルファ化デンプン以外の賦形剤としては、水溶性賦形剤が好ましく、糖アルコールがより好ましく、Ｄ−マンニトールがさらに好ましい。
【００３９】
賦形剤として糖アルコールを用いる場合、粒子径は１０μｍ以上３００μｍ以下が好ましく、２０μｍ以上１５０μｍ以下がより好ましい。糖アルコールの粒子径は、レーザー回折式粒測定法により測定できる。糖アルコールは市販のものを適宜使用できる。
【００４０】
セルロース及び部分アルファ化デンプン以外の賦形剤が水溶性賦形剤である場合、水溶性賦形剤の含有量は、適宜選択することができ、賦形剤顆粒の総質量に対して、１質量％以上９０質量％以下が好ましく、１質量％以上８５質量％以下がより好ましく、１質量％以上８３質量％以下がさらに好ましく、２質量％以上７３質量％以下が特に好ましい。含有量が上記範囲内であることで、錠剤の成形性及び崩壊性のバランスにより優れる。
【００４１】
［結合剤］
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロース及び部分アルファ化デンプンに加えて、結合剤を含んでもよい。結合剤としては、水溶性高分子が好ましい。水溶性高分子としては、例えば、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ゼラチン、デキストリン、ペクチン、ポリアクリル酸ナトリウム、プルラン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、マクロゴール等が挙げられる。これら結合剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
中でも、水溶性高分子としては、錠剤の成形性及び崩壊性がより優れることから、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン又はヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、ポリビニルピロリドン又はアルファ化デンプンがより好ましい。
結合剤の含有量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、１質量％以上２０質量％以下が好ましく、１質量％以上１０質量％以下がより好ましく、１質量％以上６質量％以下がさらに好ましい。結合剤の含有量が上記範囲内であることで、錠剤の成形性及び崩壊性がより優れる。
【００４２】
［崩壊剤］
本実施形態の賦形剤顆粒は、セルロース及び部分アルファ化デンプンに加えて、崩壊剤を含んでもよい。崩壊剤としては、例えば、セルロース類、デンプン類、合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものが挙げられる。セルロース類としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン等が挙げられる。合成高分子としては、例えば、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等が挙げられる。これら崩壊剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上組み合わせて用いてもよい。
崩壊剤の含有量は、賦形剤顆粒の総質量に対して、０．５質量％以上３０質量％以下が好ましく、１質量％以上２０質量％以下がより好ましく、１質量％以上１０質量％以下がさらに好ましい。崩壊剤の含有量が上記下限値以上であることで、錠剤の成形性及び崩壊性のバランスにより優れ、一方で、上記上限値以下であることで、錠剤の保存安定性により優れる。
【００４３】
＜賦形剤顆粒の製造方法＞
本実施形態の賦形剤顆粒の製造方法としては、例えば、乾式造粒、湿式造粒、加熱造粒、噴霧造粒、マイクロカプセル化等が挙げられる。湿式造粒法として具体的には、例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、押し出し造粒法、破砕造粒法、転動造粒法等が有効である。流動層造粒法では、流動層造粒装置の中で、流動化された粉体に結合液を噴霧して造粒する。攪拌造粒法では、結合液を添加しながら、混合槽内で攪拌羽根を回転させることにより、粉体の混合、練合及び造粒が密閉構造の中で同時に行われる。押し出し造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊をスクリュー式やバスケット式等の方法で、適当な大きさのスクリーンから強制的に押し出すことにより造粒する。破砕造粒法では、結合液の添加によって練合された湿潤塊を造粒機の回転刃で剪断及び破砕し、その遠心力によって外周のスクリーンからはじき出すことにより造粒する。転動造粒法では、回転するローターの遠心力によって転動し、この時スプレーガンから噴霧される結合液によって、雪だるま式に粒子径の均一な球形顆粒を成長させていくことにより造粒する。
本実施形態の賦形剤顆粒の製造方法としては、いずれの方法も適用可能であるが、本発明者らは、流動層造粒法にて顆粒を製造した場合に、錠剤としたときの成形性及び崩壊性のバランスにより優れ、服用感により優れる賦形剤顆粒を得られることを見出した。
【００４４】
流動層造粒法で噴霧する結合液は、上記結合剤を適宜水、エタノール、メタノール等の溶媒に分散又は溶解して調整される。結合液の調整条件は適宜選択することができる。
結合液の噴霧方法は、例えば、圧力ノズル、二流体ノズル、四流体ノズル、回転ディスク、超音波ノズル等を使用し結合液を噴霧する方法、管状ノズルから結合液を滴下する方法、連続噴霧法又は造粒工程の途中で乾燥工程や更にシェーキング工程を設ける等、一定時間噴霧した後、一定時間乾燥等のサイクルを繰り返して行う間歇噴霧法等が挙げられるが、粒子の結合を促進し、造粒品が得ることができれば特に制限されない。
結合液の噴霧量は、造粒できる量であれば特に限定されない。また、噴霧速度は、造粒できる速度であれば特に限定されない。例えば、１ｋｇの造粒品を製造する際の噴霧速度は、３ｇ／ｍｉｎ以上３０ｇ／ｍｉｎ以下とすることができる。
【００４５】
賦形剤顆粒は、造粒後に乾燥することもできる。乾燥方法は、通常製薬学的に乾燥する方法であれば特に制限されないが、例えば、熱風加熱型、伝導伝熱型、凍結乾燥等が挙げられる。熱風加熱型では、添加剤に熱風を直接接触させ、同時に蒸発水分を除去する。熱風加熱型として具体的には、例えば、棚乾燥、真空乾燥、流動層乾燥等が挙げられる。伝導伝熱型では、伝熱壁を通して添加剤を間接的に加熱させる。伝導伝熱型として具体的には、例えば、平鍋型、棚段箱型、ドラム型等が挙げられる。凍結乾燥では、添加剤を−１０℃以上４０℃以下で凍結させておき、次に高真空下（１．３×１０−５ＭＰａ以上２．６×１０−４ＭＰａ以下）で加温することによって、水を昇華させて除去する。
【００４６】
乾燥時間は、乾燥温度や賦形剤顆粒の量に応じて、適宜調整できる。例えば、１ｋｇの造粒品を流動層乾燥、乾燥温度８０℃で乾燥する場合、乾燥時間は１０分以上６０分以下とすることができる。また、賦形剤顆粒の水分量は乾燥時間と温度とのバランスで適宜調整することができる。
【００４７】
≪錠剤≫
本実施形態の錠剤は、上記賦形剤顆粒と、活性成分と、を含む。
本実施形態の錠剤は、上記賦形剤顆粒を含むことで、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、速崩壊性及び服用感に優れる錠剤が得られる。また、本実施形態の錠剤は、口腔内崩壊錠に好適である。
【００４８】
本実施形態の錠剤において、賦形剤顆粒の配合量は、任意の割合とすることができるが、錠剤全体の質量に対して、９５質量％以下が実用的に好ましい範囲である。下限値は０．１質量％が実用的である。活性成分を多く含む錠剤である場合には、賦形剤顆粒の配合量は、０．１質量％以上８０質量％以下が好ましく、１質量％以上７０質量％以下がより好ましく、５質量％以上６０質量％以下がさらに好ましく、５質量％以上５５質量％以下が特に好ましい。
【００４９】
＜活性成分＞
本明細書における「活性成分」とは、混合粉体、成形物、加工物等に対して、医薬品、健康食品、食品、工業分野等で目的とする機能や効果を発揮させるために添加するものをいう。例えば、医薬品分野における活性成分は、医薬品薬効成分である。
【００５０】
以下に、本実施形態の錠剤に含まれる活性成分として好適なものを例示する。
医薬品薬効成分としては、経口投与される医薬品の有効成分が好ましい。経口投与される医薬品としては、例えば、解熱鎮痛消炎薬、催眠鎮静薬、眠気防止薬、鎮暈薬、小児鎮痛薬、健胃薬、制酸薬、消化薬、強心薬、不整脈用薬、降圧薬、血管拡張薬、利尿薬、抗潰瘍薬、整腸薬、骨粗鬆症治療薬、鎮咳去痰薬、抗喘息薬、抗菌剤、頻尿改善剤、滋養強壮剤、ビタミン剤等が挙げられる。これら医薬品薬効成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５１】
医薬品薬効成分として具体的には、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチベンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン（クエン酸カルベタペンタン）、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルファン・フェノールフタリン酸、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ６及びその誘導体並びにそれらの塩類、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩（アルミニウムグリシネート）、水酸化アルミニウムゲル（乾燥水酸化アルミニウムゲルとして）、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、塩酸ラニチジン、シメチジン、ファモチジン、ナプロキセン、ジクロフェナックナトリウム、ピロキシカム、アズレン、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェン、塩酸ジフェニドール、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナート、タンニン酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸フェネタジン、テオクル酸ジフェニルピラリン、フマル酸ジフェンヒドラミン、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩、臭化水素酸スポコラミン、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスポコラミン、臭化メチル−１−ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、塩酸パパベリン、アミノ安息香酸、シュウ酸セシウム、ピペリジルアセチルアミノ安息香酸エチル、アミノフィリン、ジプロフィリン、テオフィリン、炭酸水素ナトリウム、フルスルチアミン、硝酸イソソルバイド、エフェドリン、セファレキシン、アンピシリン、スルフィキサゾール、スクラルファート、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、セネガ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ケイヒ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆（ユウタンを含む）、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンピ、ビャクジュツ、地竜、チクセツニンジン、ニンジン、カノコソウ、ボタンピ、サンショウ、インスリン、バゾプレッシン、インターフェロン、ウロキナーゼ、セラチオペプチターゼ、ソマトスタチン等の「日本薬局方」、「日本薬局方外医薬品規格（局外基）」、「米国薬局方（ＵＳＰ）」、「国民医薬品集（ＮＦ）」、「ヨーロッパ薬局方（ＥＰ）」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。これら医薬品薬効成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５２】
健康食品用の活性成分としては、健康増強を目的のために配合する成分であれば限定されない。健康食品用の活性成分として具体的には、例えば、青汁粉末、アグリコン、アガリクス、アシュワガンダ、アスタキサンチン、アセロラ、アミノ酸、アルギン酸、いちょう葉エキス、イワシペプチド、ウコン、ウロン酸、エキナセア、エゾウコギ、オリゴ糖、オレイン酸、核タンパク、カツオブシペプチド、カテキン、カリウム、カルシウム、カロチノイド、ガルシニア、Ｌ−カルニチン、キトサン、共役リノール酸、キダチアロエ、ギムネマシルベスタエキス、クエン酸、クミスクチン、グリセリド、グリセノール、グルカゴン、クルクミン、グルコサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｌ-グルタミン、クロレラ、クランベリーエキス、キャッツクロー、ゲルマニウム、酵素、高麗人参エキス、コエンザイムＱ１０、コラーゲン、コラーゲンペプチド、コリウスフォルスコリン、コンドロイチン、サイリウムハスク末、サンザシエキス、サポニン、脂質、Ｌ−シスチン、シソエキス、シトリマックス、脂肪酸、植物ステロール、種子エキス、スピルリナ、スクワレン、セイヨウシロヤナギ、セラミド、セレン、セントジョーンズワートエキス、大豆イソフラボン、大豆サポニン、大豆ペプチド、大豆レシチン、単糖、タンパク質、チェストツリーエキス、鉄、銅、ドコサヘキサエン酸、トコトリエノール、納豆キナーゼ、納豆菌培養エキス、ナイアシンナトリウム、ニコチン酸、二糖、乳酸菌、ニンニク、ノコギリヤシ、発芽米、ハトムギエキス、ハーブエキス、バレリヤンエキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビオチン、ピコリン酸クロム、ビタミンＡ、ビタミンＡ２、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ヒドロキシチロソール、ビフィズス菌、ビール酵母、フラクトオリゴ糖、フラボノイド、ブッチャーズブルームエキス、ブラックコホシュ、ブルーベリー、プルーンエキス、プロアントシアニジン、プロテイン、プロポリス、ブロメライン、プロバイオティクス、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、β−カロチン、ペプチド、ベニバナエキス、マイタケエキス、マカエキス、マグネシウム、マリアアザミ、マンガン、ミトコンドリア、ミネラル、ムコ多糖、メラトニン、メシマコブ、メリロートエキス末、モリブデン、野菜粉末、葉酸、ラクトース、リコピン、リノール酸、リポ酸、燐（リン）、ルテイン、レシチン、ロズマリン酸、ローヤルゼリー、ＤＨＡ、ＥＰＡ等が挙げられる。アミノ酸としては、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、ヒスチジン、シスチン、チロシン、アルギニン、アラニン、アスパラギン酸、海藻粉末、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、プロリン、セリン等が挙げられる。これら健康食品用の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５３】
活性成分は、水溶性であってもよく、難溶性であってもよい。「難溶性」とは、第１７改正日本薬局方において、溶質１ｇを溶かすのに必要な水量が３０ｍＬ以上必要であることを指す。
水難溶性で固体状の活性成分としては、例えば、アセトアミノフェン、イブプロフェン、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、キニーネ、グルコン酸カルシウム、ジメチルカプロール、スルフアミン、テオフィリン、テオプロミン、リボフラビン、メフェネシン、フェノバービタル、アミノフィリン、チオアセタゾン、クエルセチン、ルチン、サリチル酸、テオフィリンナトリウム塩、ピラピタール、塩酸キニーネ、イルガピリン、ジキトキシン、グリセオフルビン、フェナセチン等の解熱鎮痛薬、神経系医薬、鎮静催眠薬、筋弛緩剤、血圧硬化剤、抗ヒスタミン剤等；アセチルスピラマイシン、アンピシリン、エリスロマイシン、キサタマイシン、クロラムフェニコール、トリアセチルオレアンドマイシン、ナイスタチン、硫酸コリスチン等の抗生物質；メチルテストステロン、メチルアンドロステトロンジオール、プロゲステロン、エストラジオールベンゾエイト、エチニレストラジオール、デオキシコルチコステロン・アセテート、コーチゾンアセテート、ハイドロコーチゾン、ハイドロコーチゾンアセテート、ブレドニゾロン等のステロイドホルモン剤；ジエンストロール、ヘキサストロール、ジエチルスチルベステロール、ジエチルスチルベステロールジブロヒオネイト、クロロトリアニセン等の非ステロイド系卵黄ホルモン剤；その他脂溶性ビタミン類等の、「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。これら水難溶性で固体状の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５４】
活性成分は、水難溶性で油状又は液状のものであってもよい。水難溶性で油状又は液状の活性成分としては、例えば、テプレノン、インドメタシン・ファルネシル、メナテトレノン、フェニペントール、フィトナジオン、ビタミン類、高級不飽和脂肪酸類、補酵素Ｑ類、油溶性香味料等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載の医薬品薬効成分等が挙げられる。ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ油、ビタミンＤ、ビタミンＥ等が挙げられる。ビタミンＥには種々の同族体、誘導体があるが、常温で液状であれば特に限定されない。ビタミンＥとして具体的には、例えば、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール等が挙げられる。高級不飽和脂肪酸類としては、例えば、ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）、ＥＰＡ（エイコサペンタエン酸）、肝油等が挙げられる。油溶性香味料としては、例えば、オレンジ油、レモン油、ペパーミント油等が挙げられる。これら水難溶性で油状又は液状の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５５】
活性成分は、水難溶性で半固形状のものでもよい。水難溶性で半固形状の活性成分としては、例えば、漢方又は生薬エキス類、カキ肉エキス、プロポリス及びプロポリス抽出物、補酵素Ｑ類等が挙げられる。漢方又は生薬エキス類としては、例えば、地竜、カンゾウ、ケイヒ、シャクヤク、ボタンピ、カノコソウ、サンショウ、ショウキョウ、チンピ、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、キキョウ、シャゼンシ、シャゼンソウ、石蒜、セネカ、バイモ、ウイキョウ、オウバク、オウレン、ガジュツ、カミツレ、ゲンチアナ、ゴオウ、獣胆、シャジン、ショウキョウ、ソウジュツ、チョウジ、チンヒ、ビャクジュツ、チクセツニンジン、ニンジン、葛根湯、桂枝湯、香蘇散、紫胡桂枝湯、小紫胡湯、小青竜湯、麦門冬湯、半夏厚朴湯、麻黄湯等が挙げられる。これら水難溶性で半固形状の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５６】
活性成分は、昇華性のものでもよい。なお、本明細書における「昇華性の活性成分」とは、昇華性を有するものであれば、特に制限されるものではなく、常温で固体状であってもよく、液体状であってもよく、半固体状であってもよい。昇華性の活性成分としては、例えば、安息香酸、エテンザミド、カフェイン、カンフル、サリチル酸、フェナセチン、イブプロフェン等の「日本薬局方」、「局外基」、「ＵＳＰ」、「ＮＦ」、「ＥＰ」に記載される昇華性の医薬品薬効成分等が挙げられる。これら昇華性の活性成分を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００５７】
これらの活性成分は、微粉砕された状態で、本実施形態の錠剤中に賦形剤顆粒と共に配合されてもよい。例えば、活性成分の分散性を改善する、又は微量で薬効を有する活性成分の混合均一性を改善する等の目的である場合に、本実施形態の錠剤において使用される活性成分の平均粒子径としては、１μｍ以上４０μｍ以下が好ましく、１μｍ以上２０μｍ以下がより好ましく、１μｍ以上１０μｍ以下がさらに好ましい。
【００５８】
（活性成分含有顆粒）
本実施形態の錠剤に使用される活性成分は、顆粒状であってもよい。活性成分含有顆粒は、例えば、慣用の押し出し造粒法、混合攪拌造粒法、高速攪拌造粒法、流動層造粒法、転動造粒法等で製造できる。
【００５９】
（コーティング）
活性成分又は活性成分含有顆粒は、苦味や刺激性などの不快な味、においのマスキングや、溶出性の制御のためにコーティングを施すこともできる。コーティングには、後述するコーティング剤及び可塑剤を適宜用いることができる。コーティング方法は、例えば、流動層造粒・コーティング機、転動流動層造粒・コーティング機、遠心流動型造粒・コーティング機、ワースター型流動層造粒・コーティング機を用いることで行われる。また、ワックス状物質を加温融解し、これに活性成分と、必要に応じて糖アルコール、合成ケイ酸アルミニウム、含水二酸化ケイ素などの成分を添加して分散又は溶解した後、当該分散液又は溶液を噴霧造粒して、不快な味、においをマスキングした活性成分含有顆粒を得ることもできる。
【００６０】
コーティング剤としては、例えば、エチルセルロース、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、ポリビニルアセタール・ジエチルアミノアセテート、ポリ酢酸ビニル樹脂等が挙げられる。これらコーティング剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６１】
コーティング剤と組み合わせられる可塑剤としては、例えば、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、トリアセチン等が挙げられる。これら可塑剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６２】
＜その他添加剤＞
本実施形態の錠剤は、必要に応じて、その他添加剤をさらに含有してもよい。その他添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、流動化剤、滑沢剤、矯味剤、香料、着色剤、甘味剤等が挙げられる。
【００６３】
賦形剤としては、例えば、アクリル酸デンプン、Ｌ−アスパラギン酸、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、あめ（粉）、アラビアゴム、アラビアゴム末、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルファ化デンプン、軽石粒、イノシトール、エチルセルロース、エチレン酢酸ビニルコポリマー、塩化ナトリウム、オリーブ油、カオリン、カカオ脂、カゼイン、果糖、軽石粒、カルメロース、カルメロースナトリウム、含水二酸化ケイ素、乾燥酵母、乾燥水酸化アルミニウムゲル、乾燥硫酸ナトリウム、乾燥硫酸マグネシウム、カンテン、カンテン末、キシリトール、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グリセリン、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン、クレー、クレー３、クレー粒、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、軽質流動パラフィン、ケイヒ末、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、結晶セルロース（粒）、ケイ酸処理結晶セルロース（ＳＭＣＣ）、ゲンマイコウジ、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、ゴマ油、小麦粉、コムギデンプン、小麦胚芽粉、コメコ、コメデンプン、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、酢酸フタル酸セルロース、サフラワー油、サラシミツロウ、酸化亜鉛、酸化チタン、酸化マグネシウム、β―シクロデキストリン、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、２，６−ジ−ブチル−４−メチルフェノール、ジメチルポリシロキサン、酒石酸、酒石酸水素カリウム、焼セッコウ、ショ糖脂肪酸エステル、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウム・ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈物、水酸化マグネシウム、スクラワン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸マグネシウム、ダイズ硬化油、精製ゼラチン、精製セラック、精製白糖、精製白糖球状顆粒、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール１０００モノセチルエーテル、ゼラチン、ソルビタン脂肪酸エステル、Ｄ−ソルビトール、第三リン酸カルシウム、ダイズ油、大豆不ケン化物、大豆レシチン、脱脂粉乳、タルク、炭酸アンモニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、中性無水硫酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、デキストリン、天然ケイ酸アルミニウム、トウモロコシデンプン、トラガント末、二酸化ケイ素、乳酸カルシウム、乳糖、乳糖造粒物、パーフィラー１０１、白色セラック、白色ワセリン、ハクド、白糖、白糖・デンプン球状顆粒、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦芽葉青汁乾燥粉末、ハチミツ、パラフィン、バレイショデンプン、半消化体デンプン、人血清アルブミン、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フィチン酸、ブドウ糖、ブドウ糖水和物、部分アルファ化デンプン、プルラン、プロピレングリコール、粉末還元麦芽糖水飴、粉末セルロース、ペクチン、ベントナイト、ポリアクリル酸ナトリウム���ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリスチレンスルホン酸ナトリウム、ポリソルベート８０、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、マルチトール、マルトース、Ｄ−マンニトール、水アメ、ミリスチン酸イソプロピル、無水乳糖、無水リン酸水素カルシウム、無水リン酸カルシウム造粒物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、メチルセルロース、綿実粉、綿実油、モクロウ、モノステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、薬用炭、ラッカセイ油、硫酸アルミニウム、硫酸カルシウム、粒状トウモトコシデンプン、流動パラフィン、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸−水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム造粒物、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素ナトリウム等の「医薬品添加剤事典」（薬事日報社（株）発行）に賦形剤として分類されるものが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６４】
崩壊剤としては、セルロース誘導体、デンプン類、合成高分子等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に崩壊剤として分類されるものが挙げられる。セルロース誘導体としては、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等が挙げられる。合成高分子としては、例えば、クロスポビドン、クロスポビドンコポリマー等が挙げられる。これら崩壊剤を１種単独で使用しても、２種以上を併用してもよい。
【００６５】
崩壊剤の配合量は、錠剤全体の質量に対して、０．５質量％以上１５質量％以下が好ましく、１質量％以上１０質量％以下がより好ましく、２質量％以上５質量％以下がさらに好ましい。
【００６６】
結合剤としては、糖類、糖アルコール類、水溶性多糖類、セルロース類、デンプン類、合成高分子類、無機化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に結合剤として分類されるものが挙げられる。糖類としては、例えば、白糖、ブドウ糖、乳糖、果糖等が挙げられる。糖アルコール類としては、例えば、マンニトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、ソルビトール等が挙げられる。水溶性多糖類としては、例えば、ゼラチン、プルラン、カラギーナン、ローカストビーンガム、寒天、グルコマンナン、キサンタンガム、タマリンドガム、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、アラビアガム等が挙げられる。セルロース類としては、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース等が挙げられる。デンプン類としては、例えば、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、デンプン糊等が挙げられる。合成高分子類としては、例えば、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール等が挙げられる。無機化合物類としては、例えば、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。これら結合剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６７】
流動化剤としては、例えば、ケイ素化合物類等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に流動化剤として分類されるものが挙げられる。ケイ素化合物類としては、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。これら流動化剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００６８】
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フマル酸ステアリルナトリウム等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に滑沢剤として分類されるものが挙げられる。これら滑沢剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤の配合量は、錠剤全体の質量に対して、０．１質量％以上５質量％以下が好ましく、０．１質量％以上３質量％以下がより好ましく、０．１質量％以上１質量％以下がさらに好ましい。
【００６９】
矯味剤としては、例えば、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、塩化ナトリウム、１−メントール等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社（株）発行）に矯味剤として分類されるものが挙げられる。これら矯味剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００７０】
香料としては、油類、緑茶末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に着香剤、香料として分類されるものが挙げられる。油類としては、例えば、オレンジ、バニラ、ストロベリー、ヨーグルト、メントール、ウイキョウ油、ケイヒ油、トウヒ油、ハッカ油等が挙げられる。これら香料を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００７１】
着色剤としては、例えば、食用色素、銅クロロフィンナトリウム、酸化チタン、リボフラビン等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に着色剤として分類されるものが挙げられる。食用色素としては、例えば、食用赤色３号、食用黄色５号、食用青色１号等が挙げられる。これら着色剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００７２】
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、サッカリン、ギリチルリチン酸二カリウム、ステビア、マルトース、マルチトール、水飴、アマチャ末等の「医薬品添加物事典」（薬事日報社発行）に甘味剤として分類されるものが挙げられる。これら甘味剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【００７３】
＜錠剤の製造方法＞
本実施形態の錠剤の製造方法は、上記賦形剤顆粒を用いる方法である。
１種以上の活性成分又は活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒との混合物を錠剤化することで得られる。本実施形態の錠剤の製造方法について以下に例示するが、これは一例であって、本実施形態の錠剤の製造方法は以下の方法に制限されるものではない。
【００７４】
本実施形態の錠剤の製造方法としては、例えば、活性成分又は活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒とを混合した後、圧縮成形する方法等が挙げられる。この際に、活性成分又は活性成分含有顆粒以外に、必要に応じて、その他添加剤を配合してもよい。その他添加剤としては、上記「その他添加剤」において例示されたものと同様のものが挙げられる。
【００７５】
本実施形態の錠剤の製造方法において、各成分の添加順序には、特に制限がなく、例えば、以下のｉ）又はｉｉ）に示す方法等が挙げられる。
ｉ）活性成分又は活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤と、を一括混合し、圧縮成形する方法；
ｉｉ）活性成分又は活性成分含有顆粒と、流動化剤及び崩壊剤剤のうち少なくともいずれかの添加剤等を前処理混合し、上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤を混合した後、圧縮成形する方法
【００７６】
中でも、各成分の添加順序としては、操作の簡便性から、ｉ）が好ましい。ｉ）及びｉｉ）において得られた圧縮成形用混合末に、滑沢剤を添加し、さらに混合した後、圧縮成形することもできる。各成分の添加方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、小型吸引輸送装置、空気輸送装置、バケットコンベヤ、圧送式輸送装置、バキュームコンベヤ、振動式定量フィーダー、スプレー、漏斗等を用いて連続的に添加してもよく、一括投入してもよい。
【００７７】
混合方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、容器回転式混合機、撹拌式混合機、高速流動式混合機、ドラム式混合機、流動層式混合機等を使用して混合してもよい。容器回転式混合機としては、例えば、Ｖ型、Ｗ型、ダブルコーン型、コンテナタック型混合機等が挙げられる。撹拌式混合機としては、例えば、高速撹拌型、万能撹拌型、リボン型、パグ型、ナウター型混合機等が挙げられる。またシェーカー等の容器振とう式混合機を使用することもできる。
【００７８】
錠剤の圧縮成形方法は、通常行われている方法であれば特に制限はないが、例えば、臼と杵とを使用し所望の形状に圧縮成形する方法、予めシート状に圧縮成形した後所望の形状に割断する方法等が挙げられる。圧縮成形機としては、例えば、静圧プレス機、ローラー式プレス機、シングルパンチ打錠機、ロータリー打錠機等の圧縮機が挙げられる。ローラー式プレス機としては、例えば、ブリケッティングローラー型プレス機、平滑ローラー型プレス機等が挙げられる。
【００７９】
錠剤に成形する方法としては、例えば、活性成分と上記賦形剤顆粒とを混合したもの、又は、１種以上の活性成分と上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤と、を混合したものを圧縮成形するセミ直接打錠法や、活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒を混合したもの、又は、１種以上の活性成分含有顆粒と上記賦形剤顆粒と、必要に応じて、その他添加剤を混合したものを圧縮成形する湿式顆粒圧縮法等が挙げられる。その他、予め圧縮成形した錠剤を内核とする多核錠の製造方法、予め圧縮した複数の成形体を重ねて再度圧縮する多層錠の製造方法等を使用してもよい。中でも、生産性、工程管理のし易さでは、錠剤に成形する方法としては、セミ直接打錠法が好ましく、各種成分の均一化では、湿式顆粒圧縮法が好ましい。
【００８０】
圧縮成形した錠剤に、さらにコーティングを施してもよい。この場合に用いるコーティング剤としては、例えば、「医薬品添加剤事典」（薬事日報社発行）に記載されるコーティング剤が挙げられる。これらコーティング剤を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
【実施例】
【００８１】
以下に実施例及び比較例を挙げて本実施形態を詳しく説明するが、本実施形態はこれに限定されるものではない。なお、セルロース粉末の物性及びその測定方法、並びに、錠剤の評価方法は以下のとおりである。
【００８２】
＜測定方法＞
セルロース粉末の物性は、以下に示す方法を用いて測定した。
【００８３】
［物性１］ゆるみかさ密度
セルロース粉末のゆるみかさ密度の測定にはスコットボリュームメーター（型式ＡＳＴＭ  Ｂ−３２９−８５、筒井理化学器械製）を使用し、篩（目開き１ｍｍ）を通じて各試料を２５ｃｃの円筒金属容器に充填した。２５ｃｃの円筒金属容器に入った各試料を摺り切り、容器に入った各試料の質量（ｇ）を２５ｃｃで除して、ゆるみかさ密度を求めた。測定は３回実施し、平均値を求めた。各試料のゆるみかさ密度を測定する場合には、水分量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整した試料を用いた。各試料の水分量は、試料３ｇについて赤外線式水分計（ＦＤ−２４０、ケット科学研究所製）を用いて、自動測定モード（１０５℃、監視時間６０秒）で測定した。水分量の測定は２回実施し、平均値を求めた。
【００８４】
［物性２］かためかさ密度
粉体物性測定機（ＰＴ−Ｒ、ホソカワミクロン製）を使用して、セルロース粉末のかためかさ密度（かため見掛け比重）（ｇ／ｃｃ）を計算した。使用した篩の目開きは７１０μｍ、ロートは金属製の内径０．８ｃｍのものを使用した。ＶＩＢＲＡＴＩＯＮは２．０（供給電源：ＡＣ１００Ｖ、６０Ｈｚ）で実施した。測定には、水分量を３．５質量％以上４．５質量％以下に調整したセルロース粉末を用いた。
【００８５】
［物性３］アスペクト比
セルロース粉末をガラス板上に分散させ、マイクロスコープ（ＶＨＸ−１０００、キーエンス製）を用いて倍率５００倍で撮影した。撮影した画像を、画像処理解析システムソフトウェア（Ｉｍａｇｅ  ＨｙｐｅｒＩＩ、ＤｉｇｉＭｏ製）を用いて以下の手順で解析して、粒子のアスペクト比（短径（Ｄ）に対する長径（Ｌ）の比；Ｌ／Ｄ）を測定した。少なくとも５０個の粒子について測定を行い、平均値を求めた。
（１）手順１：２値化処理
マイクロスコープで撮影した画像をモノクロで解析ソフトに取り込み、画像のスケールの設定を２点間距離法で行った。次に、２値化処理にて「大津法」を選択し、閾値の設定を行った。最適な閾値は画像ごとに異なるため、元画像と見比べつつ、なるべく元の粒子の形状と一致するよう、閾値を選択した。
（２）手順２：２値化手補正
撮影した元画像と見比べつつ、粒子同士が重なっているもの、画面からはみ出ている粒子、不鮮明で輪郭がぼやけている粒子等、適切な測定結果が得られない粒子は削除し、測定対象から除外した。
（３）手順３：穴埋め
「穴埋め」のモードで、「近傍」は「８」を選択し、「穴埋め」を実行した。次に、再度、「２値画像手補正」にて元画像と比較を行い、正常に補正できているか確認した。正常に補正できていない場合は、再度手補正を行った。
（４）手順４：画像計測
削除画素数を「１,０００」に設定し、「近傍」は「８」を選定した後、「画像計測」を実行した。測定粒子１個毎に「長径」及び「短径」の計測結果が、パソコン上にて表示される。「長径」を「短径」で除した数値をアスペクト比とした。
【００８６】
＜評価方法＞
実施例及び比較例で得られた錠剤について、以下に示す方法を用いて評価を行った。
【００８７】
［評価１］錠剤の硬度
錠剤について、打錠直後から２０時間以上４８時間以下経過した後に、その硬度を硬度計（ＤＲ．ＳＣＨＬＥＵＮＩＧＥＲ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｔｅｓｔｅｒ  ８Ｍ）で測定した。１０錠の平均値を錠剤の硬度とした。
【００８８】
［評価２］錠剤の崩壊時間
錠剤について、口腔内崩壊錠試験器（富山産業株式会社製、型式ＯＤＴ−１０１）を用いて、試験液：水（３７±１℃）、錘直径φ２０ｍｍ、錘質量：２０ｇ、回転速度：１４０ｒｐｍの条件で、錠剤を試料固定枠の中央の穴の左端に寄せてセットし、崩壊時間を測定した。６錠の平均値を錠剤の崩壊時間とした。
【００８９】
［評価３］錠剤の服用感
錠剤について、健康な成人男女１０人をパネラーとして、各錠剤の口腔内の服用感を官能的に評価した。粉っぽさを感じる場合は、「もさつきあり」、粉っぽさを感じない場合は、「もさつきなし」、口腔内に粒の残りを感じる場合は「ざらつきあり」、粒の残りを感じない場合は「ざらつきなし」、錠剤が舌の上で溶けるように崩壊する場合は「滑らか」、錠剤を口腔内で転がさなければ崩壊しない場合は「滑らかでない」、錠剤の崩壊時に口腔内に芯が残る場合は、「芯残りあり」、錠剤の崩壊時に口腔内に芯が残らない場合は、「芯残りなし」とし、各項目を４段階（◎：非常に良、○：良好、△普通、×不良）で評価した。
【００９０】
＜賦形剤顆粒の製造＞
［実施例１］賦形剤顆粒Ａの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：１２５ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：４３５ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ａを得た。
【００９１】
［実施例２］賦形剤顆粒Ｂの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：５２４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：３６ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｂを得た。
【００９２】
［実施例３］賦形剤顆粒Ｃの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｃを得た。
【００９３】
［実施例４］賦形剤顆粒Ｄの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：１９ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：４７１ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｄを得た。
【００９４】
［実施例５］賦形剤顆粒Ｅの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：４５４ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：３６ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｅを得た。
【００９５】
［実施例６］賦形剤顆粒Ｆの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３７５．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、精製水２５２ｇを流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｆを得た。
【００９６】
［実施例７］賦形剤顆粒Ｇの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＮＩＳＳＯ  ＨＰＣ  ＳＬ）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｇを得た。
【００９７】
［実施例８］賦形剤顆粒Ｈの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、アルファ化デンプン（旭化成株式会社、ＳＷＥＬＳＴＡＲ  ＰＤ−１）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに分散した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｈを得た。
【００９８】
［実施例９］賦形剤顆粒Iの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＰＨ-１０１、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．２９ｇ／ｃｃ、吸水量１９５％、Ｌ／Ｄ１．８、安息角４５°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Iを得た。
【００９９】
［実施例１０］賦形剤顆粒Jの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−８０２、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．２１ｇ／ｃｃ、吸水量２２６％、Ｌ／Ｄ２．８、安息角４９°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Jを得た。
【０１００】
［実施例１１］賦形剤顆粒Ｋの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３５０ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ-７０２、平均粒子径９０μm、ゆるみかさ密度０．２９ｇ／ｃｃ、吸水量２３５％、Ｌ／Ｄ２．６、安息角３４°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｋを得た。
【０１０１】
［実施例１２］賦形剤顆粒Ｌの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３４０．２ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＵＦ-７１１、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．２２ｇ／ｃｃ、吸水量２３９％、Ｌ／Ｄ２．８、安息角４２°）：２１０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：３５ｇを精製水：３１５ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｌを得た。
【０１０２】
［比較例１］賦形剤顆粒Ｍの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：５６０ｇ、及び、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：１４０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水：２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｍを得た。
【０１０３】
［比較例２］賦形剤顆粒Ｎの製造
Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：４９０ｇ、及び、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：２１０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２５．２ｇを精製水２２６．８ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで賦形剤顆粒Ｎを得た。
【０１０４】
＜錠剤の製造＞
［実施例１３〜２４及び比較例３〜４］錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ１２及びＴ−ｂ１〜Ｔ−ｂ２の製造
（１）活性成分含有顆粒の製造
Ｎ−アセチルグルコサミン（焼津水産化学工業株式会社製、マリンスウィートＹＳＫ）：６４０ｇ、及び、Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ製）：１６０ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、流動層造粒機（パウレック製、マルチプレックス、ＭＰ−０１型）に投入した。次いで、ポリビニルピロリドン（五協産業株式会社製、ＰＶＰ  Ｋ−３０）：２８．８ｇを精製水：２５９．２ｇに溶解した液を流動層造粒機内に噴霧後、乾燥することで活性成分含有顆粒を得た。
【０１０５】
（２）錠剤の製造
実施例１〜１２及び比較例１〜２で得られた賦形剤顆粒Ａ〜Ｎを用いて錠剤を製造した。具体的には、上記（１）で製造した活性成分含有顆粒：４２３ｇ、賦形剤顆粒Ａ〜Ｎのうちいずれかの賦形剤顆粒：４５０ｇ、及び、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ−ＳＦ）：２７ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、混合物を得た。得られた混合物：９００ｇにフマル酸ステアリルナトリウム（日曹商事株式会社）：４．５ｇを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２、６本杵、５本飛ばし、ターンテーブル３０ｒｐｍ）で打錠し、錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ１２及びＴ−ｂ１〜Ｔ−ｂ２（錠剤径８ｍｍφ−１２Ｒ、質量１８５ｍｇ）を得た。打錠圧は、得られる錠剤の硬度が４５Ｎ以上５５Ｎ以下になるように適宜設定した。
【０１０６】
［比較例５］錠剤Ｔ−ｂ３の製造
Ｎ−アセチルグルコサミン（焼津水産化学工業株式会社製、マリンスウィートＹＳＫ）：３２７ｇ、Ｄ−マンニトール（ＳＰＩ  Ｐｈａｒｍａ製）：３２９ｇ、結晶セルロース（旭化成株式会社製、セオラスＫＧ−１０００、平均粒子径５０μm、ゆるみかさ密度０．１２ｇ／ｃｃ、吸水量２９１％、Ｌ／Ｄ３．５、安息角５７°）：１３０ｇ、部分アルファ化デンプン（旭化成株式会社製、ＰＣＳ  ＰＣ−１０、水溶性成分３質量％以下、膨潤度８ｃｍ３／ｇ以上９ｃｍ３／ｇ以下、アルファ化度５５％以上７０％以下）：８７ｇ、及び、クロスポビドン（ＢＡＳＦ製、コリドンＣＬ−ＳＦ）：２７ｇをポリエチレン袋中で１分間混合し、混合物を得た。得られた混合物：９００ｇにフマル酸ステアリルナトリウム（日曹商事株式会社）：４．５ｇを混合後、ロータリー打錠機（菊水製作所製、ＬＩＢＲＡ２、６本杵、５本飛ばし、ターンテーブル３０ｒｐｍ）で打錠し、錠剤Ｔ−ｂ３（錠剤径８ｍｍφ−１２Ｒ、質量１８５ｍｇ）を得た。打錠圧は、得られる錠剤の硬度が４５Ｎ以上５５Ｎ以下になるように適宜設定した。
【０１０７】
得られた錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ１２及びＴ−ｂ１〜Ｔ−ｂ３について、上記の方法を用いて各種評価を行った。結果を以下の表１に示す。
【０１０８】
【表１】
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【０１０９】
表１から、セルロース及び部分アルファ化デンプンを含む賦形剤顆粒Ａ〜Ｌ（実施例１〜１２）を用いた錠剤Ｔ−ａ１〜Ｔ−ａ１２（実施例１３〜２４）では、低い打圧でも十分な硬度の錠剤が得られた。また、賦形剤を顆粒状にすることで、もさつき、ざらつきの発生が改善され、低打圧で圧縮成形することで錠剤中央に芯が形成されず、滑らかな非常に服用感が良好な錠剤が得られた。
また、セルロース含有量が異なる賦形剤顆粒Ａ〜Ｃ（実施例１〜３）を用いた錠剤Ｔ−ａ１〜３（実施例１３〜１５）において、セルロース含有量の増加により、より低い打圧で十分な硬度の錠剤が得られ、崩壊時間の短縮と、滑らかさ及び芯残りがより良好になる傾向が見られ、一方で、セルロース含有量の減少により、もさつき及びざらつきがより良好になる傾向が見られた。
また、部分アルファ化デンプン含有量が異なる賦形剤顆粒Ｃ〜Ｅ（実施例３〜５）を用いた錠剤Ｔ−ａ３〜Ｔ−ａ５（実施例１５〜１７）において、部分アルファ化デンプン含有量の増加により、なめらかさがより良好になる傾向が見られ、一方で、部分アルファ化デンプン含有量の減少により、硬度がより向上し、ざらつきがより良好になる傾向が見られた。
また、結合剤の含有有無が異なる賦形剤顆粒Ｃ及びＦ（実施例３及び６）を用いた錠剤Ｔ−ａ３及びＴ−ａ６（実施例１５及び１８）において、結合剤を含有することで、もさつき及びざらつきがより良好になる傾向が見られた。
また、結合剤の種類が異なる賦形剤顆粒Ｃ、Ｇ及びＨ（実施例３、７及び８）を用いた錠剤Ｔ−ａ３、Ｔ−ａ７及びＴ−ａ８（実施例１５、１９及び２０）において、結合剤としてポリビニルピロリドン又はアルファ化デンプンを用いることで、滑らかさ及び芯残りがより良好になる傾向がみられた。
また、セルロースの種類が異なる賦形剤顆粒Ｃ及びＩ〜Ｌを用いた錠剤Ｔ−ａ３及びＴ−ａ９〜Ｔ−ａ１２（実施例１５及び２１〜２４）において、Ｌ／Ｄが大きいものほど、芯残りがより良好になる傾向がみられ、安息角が小さいものほど、もさつきがより良好になる傾向がみられ、平均粒子径が小さいものほど、ざらつきがより良好になる傾向がみられた。
【０１１０】
一方で、セルロースを含まず、部分アルファ化デンプンを含む賦形剤顆粒Ｍ（比較例１）を用いた錠剤Ｔ−ｂ１（比較例３）では、６ｋＮと高打圧で打錠しなければ目的とした硬度４５Ｎ以上５５Ｎ以下の錠剤を得ることができなかった。また、高打圧で打錠することにより、錠剤中央に芯ができるため、崩壊時間が３４秒と遅くなり、服用感も芯残りがあるとともに、滑らかさも感じられないことが確認された。
また、セルロースを含み、部分アルファ化デンプンを含まない賦形剤顆粒Ｎ（比較例２）を用いた錠剤Ｔ−ｂ２（比較例４）でも同様に、崩壊時間が３３秒と遅く、滑らかさも感じられないことが確認された。
また、賦形剤を造粒せずに打錠を行った錠剤Ｔ−ｂ３（比較例５）では、低打圧で高い硬度の錠剤が得られるが、口腔内で崩壊した際は、もさつき、ざらつきがあり、服用感が不良であった。
【０１１１】
これらのことから、本実施形態の賦形剤顆粒を使用することで、錠剤が低打圧でも十分な硬度を示し、良好な速崩壊性を発揮し、服用感にも優れる口腔内崩壊錠が得られることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本実施形態の賦形剤顆粒によれば、低い打圧でも十分な錠剤硬度が得られ、錠剤としたときの速崩壊性及び服用感に優れる賦形剤顆粒を提供することができる。