(57)【要約】      （修正有）【課題】サブマイクロ秒パルス電場発生器を提供する。【解決手段】場発生器は、電源制御信号を発生させ、パルス発生器制御信号を発生させるコントローラ１５７５、及び電源制御信号を受信し、受信した電源制御信号に基づいて１つ以上の電圧を発生させる電源１５６０を含む。また、場発生器は、電圧及びパルス発生器制御信号を受け取り、電圧に基づいて及びパルス発生器制御信号に基づいて１つ以上のパルスを発生させるパルス発生器も含む。コントローラは、パルスの特性のまたはパルスの結果の値を表すフィードバック信号を受信し、受信したフィードバック信号に基づいて電源制御信号及びパルス発生器制御信号のうちの少なくとも１つを発生させる。【選択図】図１５
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
サブマイクロ秒パルス電場発生器システムであって、
電源制御信号を発生させ、パルス発生器制御信号を発生させるように構成されたコントローラと、
前記電源制御信号を受信し、前記受信した電源制御信号に部分的に基づいて１つ以上の電圧を発生させるように構成された電源と、
前記１つ以上の電圧及び前記パルス発生器制御信号を受信し、前記電源から受け取った前記１つ以上の電圧に部分的に基づいて、及び前記コントローラから受信した前記パルス発生器制御信号に部分的に基づいて１つ以上のパルスを発生させるように構成されたパルス発生器と、
を備え、
前記パルス発生器が、直列に接続された複数のパルス発生器段を有するナノ秒パルス電場（ｎｓＰＥＦ）発生器であり、複数のパルス発生器段のそれぞれが、
直列に接続された複数のスイッチを含むスイッチスタックと、
前記複数のスイッチに接続された１以上のスイッチドライバであって、前記複数のスイッチのうちのいくつかのスイッチを切り換えるスイッチ制御信号パルスを生成するように構成されたスイッチドライバと、
前記スイッチスタックに接続された容量性素子と、を有しており、
前記１以上のスイッチドライバが、損失の多い変圧器であって、（１）連結された前記１以上のスイッチドライバへの高電圧を抑制するとともに、（２）次回のパルス発生の前に残留磁束を消散させるように構成された損失の多い変圧器を有する、ことを特徴とするサブマイクロ秒パルス電場発生器システム。
【請求項２】
前記発生器システムがセンサを備え、
前記センサが、熱電対、電圧プローブ、電流プローブ、インピーダンスプローブ、キャパシタンスプローブ、光センサ、湿度センサ、組織監視プローブ、または化学分析プローブのうちの１つ以上を含む、請求項１に記載の発生器システム。
【請求項３】
前記コントローラが、組織に印加されるエネルギー、組織インピーダンス、組織インダクタンス、組織キャパシタンス、または前記組織に印加される瞬時電力のうちの１つ以上を計算するように構成された、請求項１または２に記載の発生器システム。
【請求項４】
前記発生器システムが、１つ以上の前記パルスの前記特性のまたは１つ以上の前記パルスの前記結果の所望される値を示す情報を受け取るように構成されたインタフェースを備え、
前記コントローラが、前記所望される値に部分的に基づいて、前記電源制御信号もしくは前記パルス発生器制御信号またはその両方を発生させるように構成される、請求項１から３のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項５】
少なくとも１つの前記パルス発生器段が、前記スイッチスタックおよび前記容量性素子に接続された複数の抵抗性素子を備え、前記少なくとも１つのパルス発生段が、前記複数の抵抗性素子を通して前記複数のパルス発生器段のうちの他の少なくとも１つに並列に接続され、前記容量性素子に１つ以上の電圧を充電するように構成される、請求項１から４にいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項６】
少なくとも１つの前記パルス発生器段が、前記スイッチスタックを通して前記複数のパルス発生器段のうちの他の少なくとも１つに直列に接続され、前記１以上のスイッチドライバからの前記スイッチ制御信号パルスに応じて、前記複数のスイッチを閉じて前記１以上のパルスを発生させるように構成される、請求項１から５のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項７】
前記パルス発生器が、並列に接続された複数のパルス発生器のうちの第１のパルス発生器であることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項８】
各パルス発生器が、さらに、各パルス発生器の出力部と複数のパルス発生器の他のパルス発生器の出力部との間に接続されたダイオードを有し、各ダイオードが、各パルス発生器を他のパルス発生器から切り離すように構成されている、請求項７に記載の発生器システム。
【請求項９】
前記１以上のスイッチドライバが、前記スイッチスタックの複数のスイッチの各スイッチそれぞれにスイッチドライバを有し、各スイッチドライバによって生成された前記スイッチ制御信号パルスが、駆動されている各スイッチに特有の電圧に参照されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項１０】
前記複数のスイッチのそれぞれが絶縁破壊電圧を有し、前記１つ以上の電圧が各スイッチの絶縁破壊電圧よりも大きく、少なくとも１つのパルス発生器段が、前記容量性素子に前記１つ以上の電圧を充電するように構成されている、請求項１から９のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項１１】
前記パルス発生器が、前記パルス発生器制御信号に応じてトリガパルスを生成するように構成されたドライバ回路を備える、請求項１から１０のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項１２】
前記トリガパルスが、前記複数のスイッチをほぼ同時に閉じることを特徴とする、請求項１１に記載の発生器システム。
【請求項１３】
前記電源、前記コントローラ、及び前記パルス発生器が、集合的に、１つ以上の前記パルスの前記特性または前記パルスの前記結果に、前記インタフェースによって受け取られた前記情報によって示される前記所望される値にほぼ等しい値を有させるフィードバックループを形成する、請求項４に記載の発生器システム。
【請求項１４】
前記フィードバックループが、比例積分微分（ＰＩＤ）方法、次の制御信号値を決定するためのルックアップテーブル、または次の制御信号値を固定量により、増加させることもしくは減少させることを含んだ方法を使用して制御される、請求項１３に記載の発生器システム。
【請求項１５】
前記コントローラが、１つ以上の前記パルスの特性のまたは前記パルスの結果の値を表す１つ以上のフィードバック信号を受信し、前記受信した１つ以上のフィードバック信号に部分的に基づいて前記電源制御信号及び前記パルス発生器制御信号のうちの少なくとも１つを発生させるように構成された、請求項１から１４のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項１６】
前記１つ以上のフィードバック信号が、測定された電圧、測定された電流、および測定された温度のうちの少なくとも１つを表す信号を備えることを特徴とする、請求項１５に記載の発生器システム。
【請求項１７】
前記損失の多い変圧器が、５未満の一次巻き及び５未満の二次巻きを備える、請求項１から１６のいずれか１項に記載の発生器システム。
【請求項１８】
前記発生器システムが、前記パルス発生器からパルスを受け取り、前記パルスを標的に印加するように構成された電極を備え、前記電極が、電流センサ、電圧センサ、および温度センサのうちの少なくとも１つを備える、請求項１から１７に記載の発生器システム。
【請求項１９】
サブマイクロ秒パルス電場発生器システムの作動方法であって、
コントローラが電源制御信号を発生することと、
前記コントローラがパルス発生器制御信号を発生することと、
電源が前記電源制御信号を受信することと、
前記電源が、前記電源制御信号に部分的に基づいて１つ以上の電圧を発生することと、
パルス発生器が、前記１つ以上の電圧及び前記パルス発生器制御信号を受け取ることと、
前記パルス発生器が、前記電源から受け取った前記１つ以上の電圧に部分的に基づいて、及び前記コントローラから受信した前記パルス発生器制御信号に部分的に基づいて１つ以上のパルスを発生することと、を含み、
前記パルス発生器が、直列に接続された複数のパルス発生器段を有するナノ秒パルス電場（ｎｓＰＥＦ）発生器であり、複数のパルス発生器段のそれぞれが、
直列に接続された複数のスイッチを含むスイッチスタックと、
前記複数のスイッチに接続された１以上のスイッチドライバであって、前記複数のスイッチのうちのいくつかのスイッチを切り換えるスイッチ制御信号パルスを生成するように構成されたスイッチドライバと、
前記スイッチスタックに接続された容量性素子と、を有しており、
前記１以上のスイッチドライバが、損失の多い変圧器であって、（１）連結された前記１以上のスイッチドライバへの高電圧を抑制するとともに、（２）次回のパルス発生の前に残留磁束を消散させるように構成された損失の多い変圧器を有する、ことを特徴とする方法。
【請求項２０】
前記パルス発生器が前記１つ以上のパルスを発生するステップが、
少なくとも１つの前記パルス発生器段の前記容量性素子に前記１つ以上の電圧を充電するステップと、
ドライバ回路が、受け取った前記パルス発生器制御信号に応じて、トリガ信号を生成するステップと、
前記パルス発生器の１以上のスイッチドライバが、前記スイッチスタックを作動させて、少なくとも１つのパルス発生器段の各容量性素子に直列に充電して前記１つ以上のパルスを発生させるステップと、を含む請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
請求項１９または２０に記載の方法が、インタフェースが、１つ以上の前記パルスの特性のまたは１つ以上の前記パルスの結果の所望される値を示す情報を受け取るステップを含み、
前記電源制御信号もしくは前記パルス発生器制御信号またはその両方を、前記所望される値に部分的に基づいて前記コントローラが発生する、方法。
【請求項２２】
前記電源、前記コントローラ、及び前記パルス発生器が、集合的に、１つ以上の前記パルスの前記特性または１つ以上の前記パルスの前記結果に、前記インタフェースによって受け取られた前記情報によって示される前記所望される値にほぼ等しい値を有させるフィードバックループを形成する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記フィードバックループが、
比例積分微分（ＰＩＤ）方法と、
次の制御信号値を決定するためのルックアップテーブルと、
次の制御信号値を固定量により、増加させることまたは減少させることを含んだ方法と、
のうちの少なくとも１つまたはこれらの組合せを使用し、制御される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
請求項１９から２３のいずれか１項に記載の方法が、
１以上の電極が、前記パルス発生器から発生した１以上のパルスを受け取るステップと、
前記パルス発生器または前記１以上の電極に配置された電圧センサ、電流センサ、および温度センサのうちの少なくとも１つによって、電流、電圧、および温度のうちの少なくとも１つを測定するステップと、を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜関連出願の相互参照＞
本願は、「ＨＩＧＨ−ＶＯＬＴＡＧＥ  ＡＮＡＬＯＧ  ＣＩＲＣＵＩＴ  ＰＵＬＳＥＲ  ＷＩＴＨ  ＦＥＥＤＢＡＣＫ  ＣＯＮＴＲＯＬ」と題する２０１６年５月６日に出願された米国特許出願第１５／１４８，３４４号の継続出願であり、参照により本明細書に援用される「ＨＩＧＨ−ＶＯＬＴＡＧＥ  ＡＮＡＬＯＧ  ＣＩＲＣＵＩＴ  ＰＵＬＳＥＲ」と題する、２０１６年２月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／３０１，４７７号の利益を主張する。
【０００２】
本願は概して、相対的に低圧トランジスタによって負荷を通して放電されるエネルギー蓄積要素の使用を含む、電気パルスを発生させるための、及び放電を制御するための回路及びシステムを含む電気パルス技術に関する。具体的には、パルス技術は、電気療法のための可変持続時間ナノ秒パルス電場（ｎｓＰＥＦ）を発生させるために使用される。
【背景技術】
【０００３】
腫瘍の外科的切除は、感染を生じさせ、傷痕を残す場合がある。さらに、より多くの腫瘍がある場合には、あらゆるがん性腫瘍を識別し、外科医により個別に切除するべきである。これは、患者にとって不快であることは言うまでもなく、多大な時間を要し、かつ高価である場合がある。
【０００４】
患者にとって内部であるがん性腫瘍は、除去し、ましてや検出し、治療することが特に困難である場合がある。多くの患者の生活は、検出される前に相対的に大きい腫瘍を形成していることがあるがんの、自らの体内での発見によってがらりと変わってしまう。
【０００５】
ｎｓＰＥＦと略すことがある「ナノ秒パルス電場」は、０．１ナノ秒（ｎｓ）と１０００ナノ秒の間の、またはそれ以外の場合、当該技術で知られているようなサブマイクロ秒のパルス幅を有する電場を含む。ｎｓＰＥＦは、サブマイクロ秒パルス電場と呼ばれることもある。ｎｓＰＥＦは多くの場合、例えば、１センチメートル当たり１０キロボルト（ｋＶ／ｃｍ）、２０ｋＶ／ｃｍ、５００ｋＶ／ｃｍに及び高ピーク電圧を有する。ｎｓＰＥＦ技術を用いた生体細胞の治療は、多くの場合毎秒０．１（Ｈｚ）から１０，０００Ｈｚに及ぶ周波数で多数の周期パルスを使用する。
【０００６】
ｎｓＰＥＦは、がん性腫瘍でアポトーシスをトリガすることが判明している。係る腫瘍のｎｓＰＥＦを用いた選択的な治療は、その非熱性質のため、周囲の組織の正常な細胞に大幅に影響を及ぼすことなく腫瘍細胞の中でアポトーシスを誘発できる。
【０００７】
生体細胞に印加されるｎｓＰＥＦの例は、（Ｓｃｈｏｅｎｂａｃｈらに対する）米国特許第６，３２６，１７７号に示されて説明され、すべての目的のためにその全体として参照により本明細書に援用される。
【０００８】
腫瘍の治療のためのｎｓＰＥＦの使用は、比較的に新しい分野である。人間の被験者のがんの安全かつ効果的な研究及び治療のための電気特性に対するより良い制御を有する装置の必要がある。
【０００９】
概して、発生したｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の特性を補償するまたは調整するためのフィードバック制御システムを組み込むナノ秒パルス電場（ｎｓＰＥＦ）発生器が開示される。例えば、供給電圧、パルス幅、パルスの数、パルスの周波数、デューティーサイクル、または別の特性のうちの１つ以上は、測定されたパラメータに応じて調整されてよい。例えば、１つ以上の特性は、電流、電圧、温度、または別のパラメータのうちの１つ以上の測定値に応じて調整されてよい。
【００１０】
ｎｓＰＥＦ治療のために高電圧短期間パルスを発生させるために、ナノ秒パルス電場（ｎｓＰＥＦ）発生器が使用される。発生したパルスは、好ましくは、持続時間、振幅、立ち上がり／立ち下がり時間等の少なくとも１つ以上の態様で制御可能であり、治療組織の温度に影響を及ぼす。
【００１１】
発明の１つの態様は、サブマイクロ秒パルス電場発生器である。該場発生器は、電源制御信号を発生させ、パルス発生器制御信号を発生させるように構成されたコントローラと、電源制御信号を受信するように構成され、受信した電源制御信号に部分的に基づいて１つ以上の電圧を発生させるように構成された電源とを含む。また、場発生器は、１つ以上の電圧及びパルス発生器制御信号を受け取り、電源から受け取った１つ以上の電圧に部分的に基づいて、及びコントローラから受信したパルス発生器制御信号に部分的に基づいて１つ以上のパルスを発生させるように構成されたパルス発生器も含む。コントローラは、パルスの特性のまたはパルスの結果の値を表す１つ以上のフィードバック信号を受信し、受信した１つ以上のフィードバック信号に部分的に基づいて電源制御信号及びパルス発生器制御信号のうちの少なくとも１つを発生させるように構成される。
【００１２】
発明の別の態様は、１つ以上のサブマイクロ秒パルス電場パルスを発生させる方法である。方法は、コントローラを用いて電源制御信号を発生させることと、コントローラを用いてパルス発生器制御信号を発生させることと、電源で１つ以上の電源制御信号を受信することとを含む。また、方法は、電源を用いて電源制御信号に部分的に基づいて１つ以上の電圧を発生させることと、パルス発生器で、１つ以上の電圧及びパルス発生器制御信号を受け取ることと、パルス発生器を用いて、電源から受け取った１つ以上の電圧に部分的に基づいて、及びコントローラから受信したパルス発生器制御信号に部分的に基づいて１つ以上のパルスを発生させることも含む。また、方法は、コントローラで、パルスの特性のまたはパルスの結果の値を表す１つ以上のフィードバック信号を受信することも含む。さらに、電源制御信号及びパルス発生器制御信号のうちの少なくとも１つは、受信した１つ以上のフィードバック信号に部分的に基づいてコントローラによって発生させられる。
【００１３】
発明の別の態様は、サブマイクロ秒パルス電場発生器である。該場発生器は、電源制御信号を発生させ、コントローラ出力でパルス発生器制御信号を発生させるように構成されたコントローラと、電源制御信号を受信するように構成された電源入力を備える電源とを含み、電源は、１つ以上の対応する電源出力で１つ以上の電圧を発生させるように構成され、１つ以上の電圧は受信した電源制御信号に部分的に基づいて発生する。また、該場発生器は、１つ以上の電圧及びパルス発生器制御信号を受け取るように構成された複数のパルス発生器入力を含むパルス発生器も含み、パルス発生器は、電源から受け取った１つ以上の電圧に部分的に基づいて、及びコントローラから受信したパルス発生器制御信号に部分的に基づいて１つ以上のパルスを発生させるように構成される。さらに、コントローラはパルスの特性のまたはパルスの結果の値を表す１つ以上のフィードバック信号を受信するように構成されたフィードバック入力を備え、コントローラは、受信した１つ以上のフィードバック信号に部分的に基づいて電源制御信号及びパルス発生器制御信号のうちの少なくとも１つを発生させるように構成される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】実施形態に係るナノ秒パルス発生器装置を示す。
【図２】実施形態に係る電圧及び電流の両方のパルスプロファイルを示す。
【図３】実施形態に係る７ニードル（ｓｅｖｅｎ−ｎｅｅｄｌｅ）電極の斜視図を示す。
【図４】実施形態に係る２極電極の斜視図を示す。
【図５】実施形態に係るパルス発生器の電気概略図である。
【図６Ａ】充電モードの間の図５に示されるパルス発生器を示す概略図である。
【図６Ｂ】充電モードの間の図５に示されるパルス発生器を示す概略図である。
【図７】パルス発生器回路のアセンブリの電気概略図である。
【図８】図７に示されるパルス発生器回路のうちの１つの電気概略図である。
【図９】図８に示されるパルス発生器段のうちの１つの電気概略図である。
【図１０】図９に示されるスイッチドライバのうちの１つの電気概略図である。
【図１１】代替スイッチ素子の電気概略図である。
【図１２】変圧器の動作及びＭＯＳＦＥＴゲートに対する制御電圧を示す波形図である。
【図１３】図１に示されるパルス発生器の代替電気概略図である。
【図１４】図１に示されるパルス発生器の代替電気概略図である。
【図１５】ｎｓＰＥＦ治療システムのブロック図である。
【図１６】代替パルス発生器の概略図である。
【図１７】図１５のｎｓＰＥＦ治療システムで使用され得る電極の概略図である。
【図１８】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図１９】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図２０】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図２１】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図２２】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図２３】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図２４】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【図２５】ｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法のフローチャート図である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
ｎｓＰＥＦ治療は、がん性腫瘍細胞にアポトーシス、つまりプログラムされた細胞死を受けさせるために使用できることが示されている。試験は、腫瘍が治療後、非存在まで小さくなる場合があることを示している。薬物は必要とされない場合がある。また、被験者の免疫系が、ｎｓＰＥＦで治療される腫瘍の中にはない腫瘍の腫瘍細胞を含むすべての同様な腫瘍細胞を攻撃するために刺激され得ることも示されている。
【００１６】
「腫瘍」は、被験者の上もしくは被験者の中のまたはそれ以外の場合、当該技術で既知の、任意の新生物または組織の異常な望まれない成長を含む。腫瘍は、異常な成長を示す１つ以上の細胞の集合体を含む場合がある。多くの種類の腫瘍がある。悪性腫瘍はがん性であり、悪性になる前の腫瘍は前がん状態であり、良性腫瘍は非がん性である。腫瘍の例は、良性前立腺過形成（ＢＰＨ）、子宮筋腫、脾臓癌、肝臓癌、腎臓癌、結腸癌、前基底細胞癌、及びバレット食道と関連付けられた組織を含む。
【００１７】
「疾病」は、がん性、前がん状態、及び良性である組織を含む、組織の異常な制御できない成長と関連付けられる被験者の中または被験者の上の任意の異常な状態、または当該技術で既知の他の疾病を含む。
【００１８】
腫瘍または細胞の「アポトーシス」は、順序正しくプログラムされた細胞死を含む、またはそれ以外に当該技術で既知である通りである。
【００１９】
腫瘍または細胞の「免疫原性アポトーシス」は、免疫系反応が後に続く、またはそれ以外に当該技術で既知である通りであるプログラムされた細胞死を含む。免疫系反応は、アポトーシスを起こした細胞がその表面でカルレティキュリンまたは別の抗原を示すときに関与していると考えられ、これは、樹枝状細胞を刺激して、標的細胞を巻き込む、標的細胞を破壊する、またはそれ以外の場合標的細胞の食作用を行わせ、標的腫瘍または標的細胞に対する特定のＴ細胞反応の結果的な活性化につながる。
【００２０】
ｎｓＰＥＦのための１０ナノ秒と９００ナノ秒の間のパルス長は、免疫反応を刺激する上で効果的となるために特に研究されてきた。約１００ナノ秒のパルス長は、それらが低パルス数で効果的となるために十分なエネルギーを運ぶには十分に長いが、所望される方法で効果的となるために十分に短いという点で特に興味深い。
【００２１】
「約」特定数のナノ秒の時間は、±１％、２％、３％、４％、５％、７．５％、１０％、１５％、２０％、２５％、もしくは他のパーセンテージの公差、または±０．１、±０．２、±０．３、±０．４、±０．５、±０．７、±１．０、±２．０、±３．０、±４．０、±５．０、±７．０、±１０、±１５、±２０、±２５、±３０、±４０、±５０、±７５ｎｓ等の固定公差、または期間の有効性に準拠する当該技術で許容される等の他の公差の範囲内の時間を含む。
【００２２】
免疫系のバイオマーカは、免疫反応が患者の中でトリガされたことを確認するためにｎｓＰＥＦ治療の前及び／または後に測定できる。さらに、ｎｓＰＥＦ治療は、がんを攻撃するためのＣＤ８＋Ｔ細胞（つまり、細胞傷害性Ｔ細胞）をよりうまく訓練するためにＣＤ４７−遮断抗体治療と組み合わせることができる。
【００２３】
図１は、実施形態に係るナノ秒パルス発生器システムを示す。ｎｓＰＥＦシステム１００は、電極１０２、フットスイッチ１０３、及びインタフェース１０４を含む。フットスイッチ１０３は、コネクタ１０６を通してハウジング１０５、及びハウジングの中の電子部品に接続されている。電極１０２は、高電圧コネクタ１１２を介してハウジング１０５及びハウジング１０５の中の電子部品に接続されている。また、ｎｓＰＥＦシステム１００は、ハンドル１１０及び貯蔵引出し１０８も含む。図１の詳細Ａ部分に示すように、ｎｓＰＥＦシステム１００は、ホルスタ電極１０２をそのハンドル部分１１４で保持するように構成されるホルスタ１１６も含む。
【００２４】
人間のオペレータは、例えばパルスの数、振幅、パルス持続時間、及び周波数の情報を、テンキーまたはインタフェース１０４のタッチスクリーンに入力する。いくつかの実施形態では、パルス幅は変えることができる。マイクロコントローラは、ｎｓＰＥＦシステム１００の中のパルス制御要素に信号を送信する。いくつかの実施形態では、光ファイバケーブルは、ｎｓＰＥＦ発生システム１００、高電圧回路を有する金属キャビネットの内容物を外部から電気的に絶縁しながらも制御信号伝達を可能にする。システムをさらに絶縁するために、システム１００は、壁のコンセントからの代わりに電池式であってよい。
【００２５】
図２は、実施形態に係る電圧及び電流の両方のパルスプロファイルを示す。第１のパルス及び第２のパルスのために図の上部に電圧、下部に電流があるｎｓＰＥＦシステム１００からの出力。第１のパルスは、約１５ｋＶの振幅、約５０Ａの電流、及び約１５ｎｓの持続時間を有する。第２のパルスは、約１５ｋＶの振幅、約５０Ａの電流、及び約３０ｎｓの持続時間を有する。係るパルスが、プレート間に４ｍｍを有する吸引電極に送達されると、パルス発生器は、約５０Ａ及び３７．５ｋＶ／ｃｍのパルスを送達しただろう。電圧を所与として、電流は電極のタイプ及び組織抵抗に大いに依存する。
【００２６】
図２は、特定の例を示しているが、他のパルスプロファイルも生成されてよい。例えば、いくつかの実施形態では、パルスの立ち上がり時間及び／または立ち下がり時間は、２０ｎｓ、約２０ｎｓ、約２５ｎｓ、約３０ｎｓ、約４０ｎｓ、約５０ｎｓ、約６０ｎｓ、約７５ｎｓ未満であってよい、または７５ｎｓを超えてよい。いくつかの実施形態では、パルス電圧は、５ｋＶ、約５ｋＶ、約１０ｋＶ、約１５ｋＶ、約２０ｋＶ、約２５ｋＶ、約３０ｋＶ未満であってよい、または３０ｋＶを超えてよい。いくつかの実施形態では、電流は１０Ａ、約１０Ａ、約２５Ａ、約４０Ａ、約５０Ａ、約６０Ａ、約７５Ａ、約１００Ａ、約１２５Ａ、約１５０Ａ、約１７５Ａ、約２００Ａ未満であってよい、または２００Ａを超えてよい。いくつかの実施形態では、パルス持続時間は、１０ｎｓ、約１０ｎｓ、約１５ｎｓ、約２０ｎｓ、約２５ｎｓ、約３０ｎｓ、約４０ｎｓ、約５０ｎｓ、約６０ｎｓ、約７５ｎｓ、約１００ｎｓ、約１２５ｎｓ、約１５０ｎｓ、約１７５ｎｓ、約２００ｎｓ、約３００ｎｓ、約４００ｎｓ、約５００ｎｓ、約７５０ｎｓ、約１μｓ、約２μｓ、約３μｓ、約４μｓ、約５μｓ未満であってよい、または５μｓを超えてよい。
【００２７】
図３は、実施形態に係る７ニードル電極の斜視図を示す。電極３００では、シース３０１は、７つの鋭い電極３０２を取り囲み、末端部に広い開口部がある。開口端部が腫瘍に当てられると、結果として生じるチャンバから、空気が真空穴３０４を通って排出されて、腫瘍全体または腫瘍の一部分をチャンバの中に引き込む。腫瘍は、電極の１つ以上が好ましくは腫瘍を貫通するように引き寄せられる。電極の鋭い端部は、腫瘍に穴を開けるように構成される。中心電極は１つの極性であってよく、外側の６つの電極は反対の極性であってよい。ナノパルス電場は、次いでｎｓＰＥＦシステム１００（図１を参照）を使用し、腫瘍に正確に印加できる。
【００２８】
電極は並べられる場合があり、電極の各正極及び負極の対の一方は腫瘍の一方の側にあり、対の他方の電極は腫瘍の対向する側にある。例えば、針電極が腫瘍の一部分に穴を開ける場合等、腫瘍の相対する側面は、腫瘍の外側または腫瘍の中の領域を含む場合がある。
【００２９】
図４は、本実施形態に係る２極吸引電極を示す。電極装置４００では、シース４０１は、チャンバの対向する側面で２つの広い電極４０２を取り囲む。真空穴４０４を通って空気が排出され、腫瘍がチャンバの中に引っ張られると、相対する電極は腫瘍にｎｓＰＥＦパルスを印加する。
【００３０】
使用される電極の性質は、おもに腫瘍の形状に依存する。また、その物理的な大きさ及び固さは、特定の電極の種類の選択で考慮に入れられる場合がある。
【００３１】
（Ｎｕｃｃｉｔｅｌｌｉらに対する）米国特許第８，６８８，２２７Ｂ２号は、治療的電気療法のための他の吸引電極を基にした医療機器及びシステムを開示し、米国特許第８，６８８，２２７Ｂ２号は参照により本明細書に援用される。
【００３２】
被験者に複数の腫瘍がある場合、外科医は、腫瘍の電極との適合性に基づいて治療するために単一の腫瘍を選択することができる。例えば、胃壁に隣接する腫瘍は、脊椎または脳に隣接する腫瘍よりも容易に近づきやすい場合がある。ｎｓＰＥＦパルスは好ましくは、影響を及ぼされる非腫瘍細胞の集団を最小限に抑えつつ、電場が可能な限り多くの腫瘍塊を通過するように印加されるため、腫瘍の２つの対向する「極」への明確な経路も選択基準であってよい。
【００３３】
被験者の皮膚上またはまさに真下の腫瘍の場合、針電極は経皮的に使用できる。被験者の中のより深い位置の場合、格納式電極が、胃カメラ、気管支鏡、結腸鏡、または他の内視鏡もしくは腹腔鏡の中に収まる場合がある。例えば、患者の結腸内の腫瘍にアクセスし、結腸鏡の中の電極を使用し、治療することができる。
【００３４】
患者の食道内膜組織の部分が損傷を受けているバレット食道は、インフレータブルバルーンに設置された電極を使用し、治療してよい。
【００３５】
ナノ秒パルス発生器の実施形態は、単一ナノ秒から単一マイクロ秒の範囲で電気パルスを発生させる。パルスは、例えば容量性エネルギーリザーバまたは誘導エネルギーリザーバ内に蓄えられるエネルギーの、概してエネルギーリザーバの充電時間よりもはるかに短い期間の負荷への急速な放出によって作り出される。
【００３６】
従来の容量タイプのパルス発生器は、一定のパルス持続時間及びインピーダンスを提供するパルス形成ネットワークを含む。負荷の抵抗の予備知識により、負荷に一致するインピーダンスを有するパルス形成ネットワークを使用できる。しかし、より幅広い応用例のために、特に負荷抵抗が未知であるときは、インピーダンス整合の柔軟性及びパルス持続時間の変動のあるパルス発生器を有することが望ましい。係る柔軟性は、制御可能スイッチでコンデンサを切り替えることによって実施できる。この場合、コンデンサは、「電圧源」と見なすことができ、種々の負荷抵抗に適応できる。切り替えられたパルス振幅は、次いでコンデンサの電圧と同じ電圧を有する場合がある。パルス幅は、スイッチ「オン」時間により相応して決定される。
【００３７】
ナノ秒パルス発生器におけるスイッチの選択は、関与する高電圧、高電流、及び高速切り替え時間のため、制限される。
【００３８】
通常パルスパワー技術で使用される火花間隙スイッチは、高電圧を切り替え、高電流を伝導することができる。しかし、火花間隙スイッチは、オンにすることしかできず、伝導の中ほどで電流を停止することは不可能である。火花間隙に加えて、磁気スイッチ、真空スイッチ（例えば、サイラトロン）、及び特定の高電圧半導体スイッチ等の他のタイプの高電圧、高パワースイッチが利用できる。
【００３９】
磁気スイッチは、磁心の飽和に依存し、回路内で高インピーダンスから低インピーダンスに変化する。磁気スイッチは、特定の電流閾値を超えてオンにすることができるが、すべての電流が負荷によって使い果たされるまでオフにできない。
【００４０】
真空スイッチは、高電圧及び高補充速度の動作にとって優れたオプションであるが、磁気スイッチと同様に、真空スイッチもオンにするしかできず、所定の時間でオフにすることはできない。
【００４１】
いくつかのタイプの高電圧半導体スイッチも、検討され得る。サイリスタ及び絶縁ゲートバイポーラトランジスタ（ＩＧＢＴ）は、いくつかの実施形態で使用され得る。しかしながら、サイリスタ及びＩＧＢＴのターンオン時間は、その有用性を制限する。
【００４２】
金属酸化物半導体電界効果トランジスタ（ＭＯＳＦＥＴ）は、従来のパルス発生器アーキテクチャで使用されて、本明細書に説明される応用例に必要な電圧及び電流を生じさせるには不十分な最大ドレインソース間電圧定格（例えば、＜１ｋＶ）及び不十分な最大ドレインソース間電流定格（例えば、＜５０Ａ）を有する。ＭＯＳＦＥＴが使用されると、高振幅出力電圧を発生させるために多数の段が必要となるだろう。しかしながら、多数の段を有する従来のマルクス発生器アーキテクチャでは、マルクス発生器は、きわめて減衰されたモードの代わりに、非減衰モードに入り、オーバーシュートの損失を生じさせる。結果として、全体的な電圧効率は減少する。例えば、マルクス発生器の電圧効率は、５段で８０％であるが、２０段で５０％まで減少する場合がある。
【００４３】
さらに段の数が増加するにつれ、マルクス発生器のインピーダンスも増加する。これは、負荷に送達可能な総エネルギーを削減する。これは特に、低インピーダンス負荷及び長いパルスを駆動するためには好ましくない。
【００４４】
さらに、充電抵抗器での充電損失も、段数の増加に伴い増加する。結果として、係るマルクス発生器は、高繰り返し率の動作には適していない。
【００４５】
したがって、高電圧パルスを発生させるためには、単に段数を増加させることは、低効率、高インピーダンス等を含む一連の問題を引き起こす。段数と実際の出力電圧との間にはトレードオフがあるため、従来のマルクス発生器を使用することは、本明細書に説明する応用例にとって十分である高電圧パルスを発生させることはできない。
【００４６】
本開示のいくつかの実施形態は、調節可能な高電圧ナノ秒パルス発生器を含む。スイッチは、例えば、１ｋＶの電圧及び最大３０Ａまでの電流について定格されてよいパワーＭＯＳＦＥＴであってよい。いくつかの実施形態では、スイッチは、１ｋＶの電圧及び最大連続９０Ａまでの電流及び２００Ａを超えるピークについて定格されたＭＯＳＦＥＴに電力を供給する。電圧は、マルクススイッチスタックハイブリッド回路によってスケールアップされる。各マルクス発生器段では、ＭＯＳＦＥＴの特に構成されたスタックが使用される。結果として、段ごとの充電電圧は単一スイッチの場合の定格最大値よりも大きい。
【００４７】
構成の技術的な優位点は、全体的な出力電圧が、ほんの数段（例えば、≦５）で増加できる点である。結果として、多数の段を有するマルクス発生器での上述の問題は回避され、高効率、低インピーダンス、及びパルス持続時間の大きい可変性を達成できる。
【００４８】
また、係るアーキテクチャは、各段にただ１つのトリガ回路しか必要とされない場合があるので、はるかに容易な制御を可能にする。１つの追加の利点は、パルス発生器は低インピーダンスを有するため、高電流及び延長されたパルス持続時間を有する種々の負荷を駆動できるという点である。電流のスケールアップは、複数のマルクススイッチスタック回路を並列で結合することによって実施される。パルス持続時間は、スイッチスタックのスイッチの開閉によって制御される。
【００４９】
図５は、図１のｎｓＰＥＦ１００の内部で使用されてよいパルス発生器回路５００を示す。パルス発生器回路５００は、３つのスイッチスタックによって切り替えられるマルクス発生器を含むパネルを示す。ｎｓＰＥＦシステムは、単一のパルス発生器回路パネルを有する場合がある。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦシステムは並行して複数のパネルを含む。
【００５０】
回路５００は３つの段−５１０、５２０、及び５３０を含む。いくつかの実施形態では、別の段数が使用される。例えば、いくつかの実施形態では、２段、４段、５段、６段、７段、８段、９段、または１０段が使用される。段５１０は、抵抗器５１２及び５１４、コンデンサ５１５、ならびにスイッチスタック５１６を含む。同様に、段５２０は、抵抗器５２２及び５２４、コンデンサ５２５、ならびにスイッチスタック５２６を含み、段５３０は、抵抗器５３２及び５３４、コンデンサ５３５、ならびにスイッチスタック５３６を含む。これらの要素のそれぞれは、段５１０の対応する要素に類似する構造及び機能性を有する。
【００５１】
段５１０は、第１の及び第２の入力電圧入力端子５１１及び５１３、ならびに第１の及び第２の電圧出力端子５１７及び５１８を有する。段５２０は、第１の及び第２の入力電圧入力端子５２１及び５２３、ならびに第１の及び第２の電圧出力端子５２７及び５２８を有する。段５３０は、第１の及び第２の入力電圧入力端子５３１及び５３３、ならびに第１の及び第２の電圧出力端子５３７及び５３８を有する。
【００５２】
段５１０の第１の及び第２の電圧入力端子５１１及び５１３は、それぞれ第１の及び第２の電源入力端子Ｖ１及びＶ２に接続される。段５１０の第１の及び第２の電圧出力端子５１７及び５１８は、それぞれ段５２０の第１の及び第２の電圧入力端子５２１及び５２３に接続される。段５２０の第１の及び第２の電圧出力端子５２７及び５２８は、それぞれ段５３０の第１の及び第２の電圧入力端子５３１及び５３３に接続される。段５３０の第２の電圧出力端子５３８及び段５１０の第２の電圧入力端子５１３は、それぞれ第１の及び第２の電力出力端子ＶＯ１及びＶＯ２に接続される。
【００５３】
パルス発生器回路５００は、充電モードで及び放電モードで動作する。図６Ａに関して以下により詳細に説明する充電モード中、コンデンサ５１５、５２５、及び５３５は、第１の及び第２の電源入力端子Ｖ１及びＶ２から受け取られる電流によって充電される。図６Ｂに関して以下により詳細に説明する放電モード中、コンデンサ５１５、５２５、及び５３５は、第１の電力出力端子ＶＯ１及びＶＯ２を横切って接続された負荷（不図示）に電流を提供するために放電される。
【００５４】
図６Ａは、充電中のパルス発生器回路５００を示す。第１の及び第２の入力電圧は、第１の及び第２の電源入力端子Ｖ１及びＶ２にそれぞれ印加される。一方、スイッチスタック５１６、５２６、及び５３６のそれぞれは非導電性であるまたは開いており、一方第１の及び第２の電力出力端子は、負荷（不図示）から切断されてよい。スイッチスタック５１６、５２６、及び５３６のそれぞれは開いているため、実質的には電流はそこを通らず、それらは図６Ａで開回路として表される。充電モード中、コンデンサ５１５、５２５、及び５３５のそれぞれは、抵抗器５１２、５２２、５３２、５３４、５２４、及び５１４を通って流れる電流によって第１の入力電圧と第２の入力電圧との差異に等しい電圧までまたは電圧に向けて充電される。
【００５５】
スイッチスタック５１６、５２６、及び５３６のスイッチのそれぞれは、超えるべきでなない絶縁破壊電圧を有する。しかしながら、スイッチは直列で接続されるため、コンデンサ５１５、５２５、及び５３５は、個々のスイッチの絶縁破壊電圧よりも大幅に大きい電圧に充電されてよい。例えば、スイッチの絶縁破壊電圧は１ｋＶであってよく、コンデンサ５１５、５２５、及び５３５は、各スイッチスタックで５つ以上のスイッチが使用されるとき、５ｋＶの電圧に充電されてよい。
【００５６】
例えば、第１の及び第２の入力電圧は、それぞれ５ｋＶ及び０Ｖであってよい。係る例では、コンデンサ５１５、５２５、及び５３５のそれぞれは、５ｋＶに等しい電圧までまたは電圧に向けて充電される。いくつかの実施形態では、第１の入力電圧と第２の入力電圧の差異は、１０ｋＶ未満に制限される。
【００５７】
図６Ｂは、放電モード中のパルス発生器回路５００を示す。第１の電源入力端子Ｖ１は、第１の入力電圧から切断されてよい。いくつかの実施形態では、第１の電源入力端子Ｖ１は、第１の入力電圧に接続されたままである。第２の電源入力端子Ｖ２は、第２の入力電圧に接続されたままである。さらに、スイッチスタック５１６、５２６、及び５３６のそれぞれは、導電性であるまたは閉じられている。スイッチスタック５１６、５２６、及び５３６のそれぞれが閉じられているため、電流はそこを通って流れ、それらは図６Ｂで導線として表される。結果として、電源入力端子Ｖ２から電力出力端子ＶＯ１への低インピーダンス電気経路が、スイッチスタック５１６、コンデンサ５１５、スイッチスタック５２６、コンデンサ５２５、スイッチスタック５３６、及びコンデンサ５３５によって形成される。その結果として、電力出力端子ＶＯ１及びＶＯ２での電圧間の差異は、段の数（この例では３）に第１の入力電圧と第２の入力電圧の差異をかけたものに等しい。
【００５８】
第１の入力電圧及び第２の入力電圧がそれぞれ５ＫＶ及び０Ｖである場合、１５ｋＶの電圧差が、電力出力端子ＶＯ１及びＶＯ２全体で生じる。
【００５９】
図７は、図１のｎｓＰＥＦシステム１００の内部で使用されてよい代替のパルス発生器回路７００を示す。３１９１このパルス発生器は、並列のパネルを含む。パネルの数は、システムが異なる量の電流及び電力を発生させることを可能にするために調整できる。
【００６０】
パルス発生器回路７００は、入力ポートＶｉｎ全体で入力パルスを受け取り、受け取った入力パルスに応えて出力ポートＶｏｕｔを全体で出力パルスを発生させる。
【００６１】
パルス発生器回路７００は、複数のパネルまたはパルス発生器回路１、７２０、７３０、及び７４０を含む。また、パルス発生器回路７００は、ドライバ７５０も含む。本実施形態では、４つのパルス発生回路が使用される。代替実施形態では、より少ないまたはより多いパルス発生器回路が使用される。例えば、いくつかの実施形態では、２つの、３つの、５つの、６つの、７つの、８つの、９つの、１０の、または別の数のパルス発生器回路が使用される。
【００６２】
パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０のそれぞれは、本明細書に説明する他のパルス発生器回路に類似する特性を有してよい。例えば、各パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０は、図５、図６Ａ、及び図６Ｂに関して上述したパルス発生器回路５００に類似する特性を有してよい。
【００６３】
パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０のそれぞれは、正の及び負のＤＣ入力端子、正の及び負の制御入力端子、ならびに正の及び負の出力端子を有し、正の及び負の制御入力端子全体で印加される駆動信号パルスに応えて正の及び負の出力端子全体で出力電圧パルスを発生させるように構成される。また、出力電圧パルスは、正の及び負のＤＣ電源入力端子全体で受け取られた電圧に基づいている。
【００６４】
駆動信号パルスは、増幅器回路７５１、コンデンサ７５２、及び変圧器７５３を含むドライバ７５０によって導体７５６及び７５８全体で発生する。いくつかの実施形態では、ドライバ７５０は、クランプ回路７５４も含む。
【００６５】
ドライバ７５０は、入力ポートＶｉｎで入力信号パルスを受け取り、入力信号パルスに応えて導体７５６及び７５８全体で駆動信号パルスを発生させる。増幅器回路７５１は、入力信号パルスを受け取り、低周波信号及びＤＣ信号を遮るコンデンサ７５２を通して変圧器７５３を駆動する。増幅器回路７５１によって駆動されるのに応えて、変圧器７５３は、導体７５６及び７５８全体で出力電圧パルスを発生させ、これにより出力電圧パルスの持続時間は、入力ポートＶｉｎでの入力信号パルスの持続時間に等しいまたは実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）。
【００６６】
いくつかの実施形態では、クランプ回路７５４は、それ以外の場合共鳴によって引き起こされる場合がある電位信号を少なくとも減衰するために含まれる。クランプ回路７５４は、任意の電流反転のために短絡経路を提供する並列ダイオードを含み、クランプ回路７５４に接続された構成要素全体で最大電圧をクランプする。
【００６７】
いくつかの実施形態では、変圧器７５３は１：１の巻数比を有する。代替実施形態では、異なる巻数比が使用される。
【００６８】
パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０は、正の及び負の制御入力端子全体でドライバ７５０から電圧パルスを受け取り、ドライバ７５０から受け取った電圧パルスに応えて正の及び負の出力端子全体で対応する電圧パルスを発生させる。正の及び負の出力端子全体で発生した電圧パルスは、ドライバ７５０から受け取った電圧パルスの持続時間に等しいまたは実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）持続時間を有する。
【００６９】
本実施形態では、パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０の負の出力端子は、パルス発生器回路７００の出力ポートＶｏｕｔの負のＶｏｕｔ端子に直接的に接続される。さらに、本実施形態では、パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０の正の出力端子は、それぞれダイオード７１５、７２５、７３５、及び７４５を通してパルス発生器回路７００の出力ポートＶｏｕｔの正のＶｏｕｔ端子に接続される。ダイオード７１５、７２５、７３５、及び７４５は、互いからパルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０を切り離す。結果として、それ以外の場合発生するだろう干渉及び関連付けられたパルス外乱は大幅に排除される。例えば、ダイオード７１５、７２５、７３５、及び７４５は、切り替えが完全に同期していない場合、パルス発生回路７１０、７２０、７３０、及び７４０の１つからパルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０の別の回路への電流を妨げる。また、ダイオード７１５、７２５、７３５、及び７４５は、パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０が充電中、パルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０から流れる電流を妨げる。
【００７０】
本実施形態では、ダイオード７１５、７２５、７３５、及び７４５は、それぞれ単一のダイオードを含む。代替の実施形態では、ダイオード７１５、７２５、７３５、及び７４５はそれぞれ、直列で接続されたダイオードの少なくとも電圧定格に基づいて直接に接続された複数のダイオードを含む。
【００７１】
本実施形態では、ダイオード７１５、７２５，７３５、及び７４５は、本実施形態でのパルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０が、負のパルスを発生させるように構成されているので、出力ポートＶｏｕｔの正の端子からパルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０に向かって電流を伝導するように接続される。パルス発生器回路が正のパルスを発生させるように構成される代替実施形態では、ダイオードは、パルス発生回路から出力ポートの正の端子に電流を伝導するように同様に接続される。
【００７２】
図８は、図７のパルス発生器回路１０００のパルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０のために使用されてよいパルス発生器回路８００を示す。
【００７３】
パルス発生器回路８００は、入力ポートＶｉｎ全体で入力パルスを受け取り、受け取った入力パルスに応えて出力ポートＶｏｕｔ全体で出力パルスを発生させる。
【００７４】
パルス発生器回路８００は、複数のパルス発生器段８１０、８２０、及び８３０を含む。本実施形態では、パルス発生器回路７００は、ドライバ８５０、及び任意選択の共通モードチョーク８１５、８２５、及び８３５も含む。
【００７５】
パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０のそれぞれは、本明細書に説明する他のパルス発生器段に類似する特性を有してよい。例えば、各パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０は、図５、図６Ａ、及び図６Ｂに関して上述したパルス発生器回路５００の段５１０、５２０、及び５３０に類似する特性を有してよい。いくつかの実施形態では、より少ないまたはより多いパルス発生器段が使用されてよい。
【００７６】
パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０のそれぞれは、正の及び負のトリガ入力端子、正の及び負の電力ＤＣ入力端子、ならびに正の及び負のＶｏ出力端子を有し、正の及び負のトリガ入力端子全体で印加された駆動信号パルスに応えて、正の及び負のＶｏ出力端子全体で出力電圧パルスを発生させるように構成される。また、出力電圧パルスは、それぞれ正の及び負の電力ＤＣ入力端子で受け取られる電圧Ｖ１及びＶ２にも基づいている。
【００７７】
本実施形態では、パルス発生器段８３０の負のＶｉ入力端子は、パルス発生器回路８００の出力ポートＶｏｕｔの負の端末と接続される。さらに、本実施形態では、パルス発生器段８１０の負のＶｏ出力端子は、パルス発生器回路８００の出力ポートＶｏｕｔの正の端子と接続される。
【００７８】
さらに、示されるように、パルス発生器８３０の正のＶｏ出力端子は、パルス発生器８２０の正のＶｉ入力端子と接続され、パルス発生器８３０の負のＶｏ出力端子はパルス発生器８２０の負のＶｉ入力端子と接続される。さらに、パルス発生器８２０の正のＶｏ出力端子は、パルス発生器８１０の正のＶｉ入力端子と接続され、パルス発生器８２０の負のＶｏ出力端子は、パルス発生器８１０の負のＶｉ入力端子と接続される。
【００７９】
パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０のための駆動信号パルスは、増幅器回路８５１、コンデンサ８５２、及び変圧器８５３を含むドライバ８５０によって導体８５６及び８５８全体で発生させられる。いくつかの実施形態では、ドライバ８５０は、クランプ回路８５４も含む。
【００８０】
ドライバ８５０は、図７に上述したように、導体７５６及び７５８に接続される入力ポートＶｉｎで入力信号パルスを受け取る。ドライバ８５０は、入力信号パルスに応えて導体８５６及び８５８全体で駆動信号パルスを発生させる。増幅器回路８５１は入力信号パルスを受け取り、低周波信号及びＤＣ信号を削減するまたは遮るコンデンサ８５２を通して変圧器８５３を駆動する。増幅器回路８５１によって駆動されることに応えて、変圧器８５３は導体７５６及び７５８全体で出力電圧パルスを発生させ、これにより出力電圧パルスの持続時間は、入力ポートＶｉｎでの入力信号パルスの持続時間に等しいまたは実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）。
【００８１】
いくつかの実施形態では、クランプ回路８５４は、それ以外の場合共鳴によって引き起こされる場合がある電位信号を少なくとも減衰するために含まれる。クランプ回路８５４は、任意の電流反転のために短絡経路を提供する並列ダイオードを含み、クランプ回路８５４に接続された構成要素全体で最大電圧をクランプする。
【００８２】
いくつかの実施形態では、変圧器８５３は１：１の巻数比を有する。代替実施形態では、異なる巻数比が使用される。
【００８３】
パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０のそれぞれは、例えば高周波信号が、高電圧パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０から結合するのを遮る対応するチョーク８１５、８２５、または８３５を通してドライバ８５０から電圧パルスを受け取る。電圧パルスは、正の及び負のトリガ入力端子で受け取られ、パルス発生器段８１０、８２０、及び８３０はそれぞれ、ドライバ８５０から受け取った電圧パルスに応えて、正の及び負のＶｏ出力端子全体で対応する電圧パルスを発生させる。正の及び負のＶｏ出力端子全体で発生する電圧パルスは、ドライバ８５０から受け取った電圧パルスの持続時間に等しいまたは実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）持続時間を有する。
【００８４】
図９は、図８に示すパルス発生器回路８００のパルス発生器段８１０、８２０、及び８３０のうちの１つとして使用されてよいパルス発生器段９００を示す。
【００８５】
パルス発生器段９００は、入力ポートトリガ入力全体でトリガパルスを受け取り、受け取ったトリガパルスに応えて出力ポートＶｏｕｔで出力電圧を発生させる。また、出力電圧は、電力入力端子Ｖ１及びＶ２で受け取った電圧に基づいて発生する。パルス発生器段９００は、複数のスイッチドライバ９５０を含む。また、パルス発生器段９００は、スイッチスタック９１０、コンデンサ９２０、ならびに抵抗器９３０及び９４０も含む。
【００８６】
スイッチドライバ９５０は、以下にさらに詳細に説明するように、トリガパルスを受け取り、受け取ったトリガパルスに応えてスイッチスタック９１０のスイッチのために制御信号を発生させるように構成される。制御信号のそれぞれは、駆動されているスイッチに特有の電圧に参照される。したがって、第１のスイッチは、第１の電圧と第２の電圧の間の制御信号パルスを受け取り、第２のスイッチは、第３の電圧と第４の電圧の間の制御信号パルスを受け取り、第１の、第２の、第３の、及び第４の電圧のそれぞれは異なる。いくつかの実施形態では、第１の電圧と第２の電圧の差異は、第３の電圧と第４の電圧の差異と実質的に同じである。
【００８７】
スイッチスタック９１０、コンデンサ９２０、ならびに抵抗器９３０及び９４０は、図８に関して上述したパルス発生器回路８００の他のパルス発生器段の対応する要素と協調して機能して、パルス発生器回路８００の正の及び負のＶｏ出力端子全体で電圧パルスを発生させる。これらの要素は、例えば、図５、図６Ａ、及び図６Ｂに示すパルス発生器回路５００に関して上述した対応する要素として例えば協調して機能してよい。例えば、これらの要素は、電力入力端子Ｖ１及びＶ２に印加された電圧に、及びスイッチスタック９１０のスイッチに印加された制御信号に応えてパルス発生器回路８００の正の及び負のＶｏ出力端子全体で電圧パルスを発生させるために協調してよい。
【００８８】
制御信号は、駆動の複数の段を通して図７に示すパルス発生器回路７００の入力ポートＶｉｎ全体で受け取られた入力パルスに応えて発生するため、制御信号は、パルス発生器回路７００のスイッチスタックのスイッチのすべてを、実質的に同時にオンにし、オフにする。例えば、パルス発生器回路７００の入力ポートＶｉｎで受け取られる、例えば１００ｎｓの持続時間を有する１５Ｖの入力パルスは、パルス発生器回路７００に、約１００ｎｓの持続時間を有する高電圧（例えば、約１５ｋＶ）出力パルスを発生させてよい。同様に、例えばパルス発生器回路７００の入力ポートＶｉｎで受け取られた、５μｓの持続時間を有する１５Ｖの入力パルスは、パルス発生器回路７００に、約５μｓの持続時間を有する高電圧（例えば、約１５ｋＶ）出力パルスを発生させてよい。したがって、高電圧出力パルスの持続時間は、入力パルスの選択された持続時間と実質的に同じである。
【００８９】
図１０は、図９に示すスイッチドライバのうちの１つとして使用されてよいスイッチドライバ１０００を示す。
【００９０】
スイッチドライバ１０００は、入力ポートＶｉｎ全体でトリガパルスを受け取り、受け取ったトリガパルスに応えて出力ポートＶｏｕｔで制御信号パルスを発生させる。スイッチドライバ１０００は、増幅器回路１０１０、コンデンサ１０２０、及び変圧器１０３０を含む。いくつかの実施形態では、スイッチドライバ１０００は、クランプ回路１０７０も含む。
【００９１】
増幅器回路１０１０はトリガパルスを受け取り、低周波信号及びＤＣ信号を削減するまたは遮るコンデンサ１０２０を通して変圧器１０３０を駆動する。増幅器回路１０１０によって駆動されることに応えて、変圧器１０３０は出力ポートＶｏｕｔで制御信号パルスを発生させ、これにより制御信号パルスの持続時間は、入力ポートＶｉｎでのトリガパルスの持続時間に等しいまたは実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）。
【００９２】
いくつかの実施形態では、増幅器回路１０１０は、複数の増幅器集積回路を含む。例えば、電流駆動機能の増加のために、複数の増幅器集積回路は並列で接続されて、増幅器回路１０１０を形成してよい。例えば、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、または別の数の増幅器集積回路が使用されてよい。
【００９３】
いくつかの実施形態では、クランプ回路１０７０は、それ以外の場合共鳴によって引き起こされる場合がある電位信号を少なくとも減衰するために含まれる。クランプ回路１０７０は、任意の電流反転のために短絡回路を提供する並列ダイオードを含み、また、クランプ回路１０７０に接続された構成要素全体で最大電圧をクランプする。
【００９４】
いくつかの実施形態では、ドライバ７５０、８５０、及び１０００は、マルクス発生器用の電源から隔離されるＤＣ−ＤＣ電力モジュールから電力を受け取る。これは、接地結合の遮断を保証する。
【００９５】
いくつかの実施形態では、変圧器１０３０は、１：１の巻数比を有する。代替の実施形態では、異なる巻数比が使用される。
【００９６】
いくつかの実施形態では、非常に高速の切り替えを達成するために、変圧器１０３０は、一次巻線で５巻き未満、及び二次巻線で５巻き未満を有する。例えば、いくつかの実施形態では、変圧器１０３０は、一次巻線及び二次巻線のそれぞれで１巻き、２巻き、３巻き、または４巻きを有する。いくつかの実施形態では、変圧器１０３０は、例えば、一次巻線及び二次巻線での１／２巻き等、完全な１回転未満を有する。一次巻線及び二次巻線のそれぞれでの低い巻数は、低インダクタンスループを可能にし、二次巻線での現在の立ち上がり時間を増加させ、これはＭＯＳＦＥＴスイッチの入力容量を充電する。
【００９７】
従来の応用例でＭＯＳＦＥＴをトリガするための変圧器は、電流伝達効率を保証するために高結合、高透磁率、及び低損失コアを必要とする。パルスごとに、変圧器が高周波数で操作されるときに飽和を回避するために、コアの残留磁束をクリアする必要がある。従来、コアエネルギーを消散するために、第３の巻線を含むリセット回路が使用される。
【００９８】
いくつかの実施形態では、高周波信号を制限し、そのエネルギーを熱として消散するために電磁干渉（ＥＭＩ）チョークとして通常使用される変圧器等の損失の多い変圧器が、スイッチをトリガするために使用される。例えば、変圧器は、１００Ｖμｓ未満の電圧時間定数を有してよい。いくつかの実施形態では、変圧器は、５０Ｖμｓ、３０Ｖμｓ、２０Ｖμｓ、１０Ｖμｓ、または５Ｖμｓ未満の電圧時間定数を有する。損失の多い変圧器の使用は、パワーエレクトロニクスにおける共通の慣行に反している。
【００９９】
高周波数磁束は、コアの損失（うず損失、ヒステリシス損失、及び抵抗損失）のために減衰されるが、損失の多い変圧器は、それでも磁束の十分な制限を可能にし、十分な結合を提供する。さらに、磁束は、また、取り除かれている一次巻線での信号に応えて迅速に減少する。磁束減衰のプロセスは、通常、約数マイクロ秒かかる。
【０１００】
係る変圧器を有することは、従来不利に思えるが、ナノ秒を数マイクロ秒のパルスに結合するために、好ましくは係る変圧器が使用される。その結果として、以下の利点が達成される。つまり、１）高電圧マルクス発生器から低圧ドライバへの高電圧、高周波過渡結合が抑制される。２）変圧器コアにおける損失のため、以前のパルスからの残留磁束は、一般的な低損失変圧器コアよりも速く消散され、これによりリセット巻線は必要とされず、存在していない。
【０１０１】
スイッチドライバ１０００の利点は、スイッチドライバ１０００が出力パルス持続時間を制限する点である。スイッチ制御信号は変圧器１０３０によって発生させられるため、入力ポートＶｉｎで入力トリガ信号を発生させる回路網が、限定されていない長さのパルスを発生させるならば、変圧器は飽和し、制御信号にスイッチをオフにさせるだろう。
【０１０２】
図１１は、ここで説明するスイッチスタックで使用されてよい構成要素を含むスイッチ素子１１００の例を示す。スイッチ素子１１００は、スイッチ１１１０を含み、入力ポートＶｉｎに印加された制御電圧に応えて端子ＶＡとＶＢとの間に導電性経路または低抵抗経路を選択的に形成する。
【０１０３】
いくつかの実施形態では、スイッチ１１１０は、ＭＯＳＦＥＴ等のトランジスタである。いくつかの実施形態では、スイッチ１１１０は、別のタイプのスイッチである。いくつかの実施形態では、スイッチ１１１０は、５ｎｓ、約５ｎｓ、約１０ｎｓ、約２５ｎｓ、約１５ｎｓ、約７５ｎｓ、約１００ｎｓ未満または１００ｎｓを超えるターンオン時間を有する。
【０１０４】
いくつかの実施形態では、スイッチ素子１１００は、スナバ回路１１２０も含む。いくつかの実施形態では、スイッチスタックのスイッチのターンオン時間は同一ではない。スイッチ１１１０が耐えることができる電圧よりも大きい電圧を妨げるために、スナバ回路１１２０は、スイッチ１１１０をパスすることによって電流シャント経路を提供する。ダイオード１１２２は、低周波電流経路を提供し、コンデンサ１１２６及び抵抗器１１２４の組み合わせが高周波電流経路を提供する。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、スイッチ素子１１００は、任意選択の過電流保護回路１１４０も含む。過電流保護回路１１４０は、スイッチ１１４２及び検出抵抗器１１４４を含む。
【０１０６】
端子ＶＡから端子ＶＢに流れる電流は、検出抵抗器１１４４を通して伝導される。したがって、電流が端子ＶＡから端子ＶＢに流れるとき、電圧は検出抵抗器１１４４全体で発生する。発生した電圧は、スイッチ１１４２の導電状態を制御する。端子ＶＡから端子ＶＢに流れる電流が閾値より大きい場合、発生した電圧はスイッチ１１４２に伝導させる。結果として、スイッチ１１４２は、スイッチ１１１０の制御電圧を削減する。削減された制御電圧に応えて、スイッチ１１１０は、あまり導電性ではなくなる、またはオフになる。その結果として、端子ＶＡから端子ＶＢに伝導されてよい電流は、過電流保護回路１１４０によって制限される。
【０１０７】
いくつかの実施形態では、スイッチ１１１０のゲートとスイッチ１１４２のドレインとの間に制限抵抗器が置かれて、スイッチ１１４２が、損傷を引き起こすだろう電流よりも大きい電流を経験するのを防ぐ。
【０１０８】
本明細書に説明する実施形態では、ＭＯＳＦＥＴスイッチが使用される。代替実施形態では、他のスイッチが使用される。例えば、いくつかの実施形態では、サイリスタ、ＩＧＢＴ、または他の半導体スイッチが使用される。
【０１０９】
変圧器の動作の例は、図１２に示される。入力一時インダクタでの電圧は実質的に方形波形であるが、ＭＯＳＦＥＴのゲート−ソース電圧である二次インダクタでの電圧は、電圧振幅が例えば数マイクロ秒の期間内にゼロに向かって減少するにつれ、先細る。変圧器飽和に起因する二次インダクタでの電圧の削減の後、電圧を受け取るスイッチは、電圧が十分に強化されたＶｇｓよりも低いときに動作の飽和領域から動作の線形領域に進入する。結果として、スイッチの抵抗は増加し、負荷全体での出力電圧も先細ったプロファイルを示す。二次インダクタでの電圧が、ＭＯＳＦＥＴのターンオン閾値（Ｖｔｈ）未満の値まで減少するとき、ＭＯＳＦＥＴは遮断される。ＭＯＳＦＥＴがオフになると、トリガ信号の持続時間が延長されるとしても、スイッチはもはや伝導せず、開回路と見なされる場合がある。したがって、二次インダクタでの電圧の波形は、例えば各パネルからの高電圧出力パルスの持続時間を数マイクロ秒以下になるように制限する。
【０１１０】
いくつかの実施形態では、二次インダクタでの電圧の減少は、スイッチを線形領域動作に入らせるほど十分ではないため、トリガ信号の持続時間は、スイッチが飽和したままとなるほど短い。係る実施形態では、負荷電圧パルスは、図１２に示される先細りを示さない。例えば、係る実施形態では、負荷電圧パルスは実質的に正方形であってよい。
【０１１１】
いくつかの実施形態では、本明細書に説明するスイッチスタックは、他の構成部品だけではなく上述したスイッチも含む。
【０１１２】
いくつかの実施形態では、閾値未満の持続時間のパルスを発生させるとき、パルスの形状は実質的に正方形である。いくつかの実施形態では、閾値を超える持続時間のパルスを発生させるとき、パルスの形状は、閾値に実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）持続時間、実質的に正方形である。閾値後の時間、係る長いパルスの電圧は０Ｖに向かって低下する。いくつかの実施形態では、０Ｖに向かう低下は実質的に線形である。いくつかの実施形態では、０Ｖに向かう低下は実質的に急激である。
【０１１３】
図１３は、図１のｎｓＰＥＦシステム１００の内部で使用されてよい代替パルス発生器回路１３００を示す。
【０１１４】
パルス発生器回路１３００は、入力ポートＶｉｎ全体で入力パルス、及び入力ポートＶＤＣ１及びＶＤＣ２でＤＣ電圧を受け取り、受け取った入力パルス及びＤＣ電圧に応えて出力ポートＶｏｕｔ全体で出力パルスを発生させる。
【０１１５】
パルス発生器回路１３００は、複数のパルス発生器回路１３１０及び１３２０を含む。本実施形態では、２つのパルス発生器回路が使用される。代替実施形態では、より多くのパルス発生器回路が使用される。例えば、いくつかの実施形態では、パルス発生器回路１３００に関して以下に説明するように、その出力ポートが直列で接続された３つ、４つ、５つ、１０、または別の数のパルス発生器回路が使用される。
【０１１６】
パルス発生器回路１３１０及び１３２０のそれぞれは、本明細書で説明する他のパルス発生器回路に類似してよい。例えば、パルス発生器回路１３１０及び１３２０は、図７に関して上述したパルス発生器回路７００に類似してよい、または実質的に同一であってよい。
【０１１７】
パルス発生器回路１３１０及び１３２０のそれぞれは、そのそれぞれの制御イン入力ポート全体で同じ入力パルス信号を受信する。それに応えて、パルス発生器回路１３１０及び１３２０のそれぞれは、そのそれぞれのＶｏｕｔ出力ポート全体で高電圧パルスを発生させる。パルス発生器回路１３１０  １３２０のＶｏｕｔ出力ポートは直列で接続されるため、パルス発生器回路１３００の出力ポートＶｏｕｔ全体でパルス発生器回路１３１０及び１３２０が発生させる電圧パルスは、パルス発生器回路１３１０及び１３２０がそれぞれ発生させるパルスの電圧の合計に実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）。
【０１１８】
図１４は、図１のｎｓＰＥＦシステム１００の内部で使用されてよく、図１３のパルス発生器１３００に類似する特性を有する代替パルス発生器回路１４００を示す。パルス発生器回路１４００は、パルス発生器１４１０及び１４２０、ドライバ１４１５及び１４２５、ならびに電源１４１２及び１４２２を含む。
【０１１９】
パルス発生器回路１４００は、複数のパルス発生器回路１４１０及び１４２０を含む。本実施形態では、２つのパルス発生器回路が使用される。代替実施形態では、より多くのパルス発生器回路が使用される。パルス発生器回路１４１０及び１４２０のそれぞれは、本明細書に説明する他のパルス発生器回路に類似してよい。
【０１２０】
パルス発生器回路１４００は、図８に関して上述したドライバ８５０に類似してよい、ドライバ１４１５及び１４２５のそれぞれで入力パルスを受け取る。パルス発生器回路１４００は、受け取った入力パルスに応えて出力ポートＶｏｕｔ全体で出力パルスを発生させる。また、出力電圧パルスは、電源１４１２及び１４２２から受け取る電圧にも基づく。
【０１２１】
ドライバ１４１５及び１４２５のそれぞれは、入力パルス信号を受信する。受信した入力信号に応えて、ドライバ１４１５及び１４２５はそれぞれ、パルス発生器回路１４１０及び１４２０のための駆動信号パルスを発生させる。駆動信号パルスに応えて、パルス発生器回路１４１０及び１４２０のそれぞれは、そのそれぞれの出力ポートＶｏ１及びＶｏ２全体で高電圧パルスを発生させる。パルス発生器回路１４１０及び１４２０のＶｏ１及びＶｏ２出力ポートは直列で接続されるため、パルス発生器回路１４００の出力ポートＶｏｕｔ全体でパルス発生器回路１４１０及び１４２０が発生させる電圧パルスは、パルス発生器回路１４１０及び１４２０がそれぞれ発生させるパルスの電圧の合計に実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）。
【０１２２】
本実施形態では、パルス発生器回路１４１０は、その出力ポートＶｏ１全体で、電源１４１２の電圧の３倍（−３ｘ［Ｖ１−Ｖ２］）に実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）高電圧パルスを発生させる。さらに、パルス発生器回路１４２０は、その出力ポートＶｏ２全体で、電源１４１４の電圧の３倍（３ｘ［Ｖ’１−Ｖ’２］）に実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）高電圧パルスを発生させる。結果として、パルス発生器回路１４００は、その出力ポートＶｏｕｔ全体で（３ｘ［Ｖ’１−Ｖ’２］）−（−３ｘ［Ｖ１−Ｖ２］）の電圧を発生させる。
【０１２３】
いくつかの実施形態では、両方のパルス発生器回路１４１０及び１４２０に接続された単一のドライバ回路が、ドライバ１４１５及び１４２５の代わりに使用される。係る実施形態では、単一のドライバ回路は、入力パルス信号に応えて、パルス発生器回路１４１０及び１４２０の両方のために駆動信号パルスを発生させる。
【０１２４】
図１５は、図１に示すｎｓＰＥＦシステム１００の特性に類似したまたは同一の特性を有するｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のブロック図である。ｎｓＰＥＦシステム１５５０は、パルス発生器１５５５、電源１５６０、電極１５６５、インタフェース１５７０、及びコントローラ１５７５を含む。
【０１２５】
パルス発生器１５５５は、本明細書に説明するパルス発生器回路のいずれかに類似してよい、または同一であってよい。例えば、パルス発生器１５５５は、電源１５６０から受け取られる電圧に対応する電圧振幅を有し、コントローラ１５７５から受信される制御信号に対応するパルス幅及び他の特性を有するパルスを発生させるように構成されてよい。代替実施形態では、他のパルス発生器回路が使用されてよい。
【０１２６】
電極１５６５は、本明細書に説明する電極のいずれかに類似してよい、または同一であってよい。例えば、電極１５６５は、図３及び図４に関して上述した電極３００及び４００に類似してよい、または同一であってよい。電極１５６５は、導体１５５６からパルス発生器１５５５が発生させたｎｓＰＥＦパルスを受け取るように構成され、治療的なｎｓＰＥＦ処置を受けている患者にｎｓＰＥＦパルスを送達するように構成される。代替実施形態では、他の治療電極が使用されてよい。
【０１２７】
センサ１５６６は、熱電対、電圧プローブ、電流プローブ、インピーダンスプローブ、静電容量プローブ、光センサ、湿度センサ、組織監視プローブ、及び化学分析プローブのうちの１つ以上を含んでよい。センサ１５６６は、患者、電極１５６５、電極１５６５によって送達されるｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の特性、及び電極１５６５によって送達されるｎｓＰＥＦパルスの効果を検知するように構成されてよい。
【０１２８】
電源１５６０は、パルス発生器１５５５に電圧を提供するように構成される。例えば、パルス発生器１５５５が図７に示すパルス発生器回路７００に類似する実施形態では、電源１５６０は、パルス発生器回路７００の電圧Ｖ１及びＶ２に対応する電圧を提供するように構成されてよい。いくつかの実施形態では、電圧１５６０は、コントローラ１５７５からの制御信号に対応する電圧レベルを有する電圧を発生させ、提供する。
【０１２９】
インタフェース１５７０は、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの種々のパラメータ及び特性を識別する入力をユーザから受け取るように構成される。例えば、インタフェース１５７０は、患者に印加される１つ以上のｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の特性の値を識別するまたは指定する入力を受け取るように構成されてよい。例えば、特性は、患者に印加される１つ以上のｎｓＰＥＦパルスの振幅、極性、幅、立ち上がり時間、及び立ち下がり時間のうちの１つ以上を含んでよい。さらにまたは代わりに、特性は、患者に印加される一連のｎｓＰＥＦパルスの周波数及びパルス量のうちの１つ以上を含んでよい。さらに、特性は、さらにまたは代わりに、患者の治療組織のための最大温度等の、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの結果を含んでよい。他の特性は、さらにまたは代わりに受け取られた入力によって識別されてよい、または指定されてよい。
【０１３０】
さらに、インタフェース１５７０は、受け取られた入力によって識別されたまたは指定された特性をコントローラ１５７５に伝達するように構成される。
【０１３１】
コントローラ１５７５は、１つ以上の制御信号を発生させ、インタフェース１５７０から受け取った伝達特性に少なくとも部分的に基づいてパルス発生器１５５５に及び電源１５６０に提供するように構成される。さらに、パルス発生器１５５５、電源１５６０、及び電極１５６５は、コントローラ１５７５からの制御信号に応えて、制御信号に対応する特性を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させるように集合的に構成される。
【０１３２】
本実施形態では、パルス発生器１５５５、電極１５６５、及びセンサ１５６６の１つ以上は、患者に印加されたｎｓＰＥＦパルス、またはｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の他の信号の測定されたパラメータ特性を表す対応するフィードバック信号ＦＢ１、ＦＢ２、及びＦＢ３を発生させるように構成される。いくつかの実施形態では、フィードバック信号ＦＢ１、ＦＢ２、及びＦＢ３によって表されるｎｓＰＥＦパルスのパラメータ特性は、ｎｓＰＥＦパルスの振幅、極性、幅、立ち上がり時間、及び立下り時間のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、フィードバック信号ＦＢ２及びＦＢ３によって表されるｎｓＰＥＦパルスのパラメータ特性は、さらにまたは代わりに、組織インピーダンス、組織インダクタンス、組織容量、組織に印加される瞬間電力、及び組織に印加されるエネルギーのうちの１つ以上が計算され得るように、組織に印加される電流及び電圧のうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態では、フィードバック信号ＦＢ１によって表されるパラメータ特性は、さらにまたは代わりに、パルス発生器１５５５の充電モード中に充電されるコンデンサでの電圧、パルス発生器１５５５の制御信号の電圧特性及び／または電流特性、パルス発生器１５５５の電源信号の電圧特性及び／または電流特性、パルス発生器１５５５が発生させるパルスの電圧特性及び／または電流特性、ならびにパルス発生器１５５５の別の入力信号、出力信号、または内部信号の電圧特性及び／または電流特性のうちの１つ以上を含んでよい。さらにまたは代わりに、パラメータ特性は、一連のｎｓＰＥＦパルスの周波数を含んでよい。さらに、パラメータ特性は、さらにまたは代わりに患者の治療組織の温度を含んでよい。フィードバック信号ＦＢ２及びＦＢ３は、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルス、患者、環境、及びｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のうちの１つ以上の他の測定されたパラメータ特性に対応してよい、または表してよい。
【０１３３】
いくつかの実施形態では、コントローラ１５７５、電源１５６０、パルス発生器１５５５、電極１５６５、及び任意選択でセンサ１５６６は、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの１つ以上のパラメータ特性に、インタフェース１５７０によって受け取られる入力で識別された対応する特性の値に実質的に等しい（例えば、１０％または１％以内）測定値を有させるフィードバックループを集合的に形成する。
【０１３４】
例えば、インタフェース１５７０は、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの振幅のために１５ｋＶの値を指定する入力を受け取ってよい。さらに、コントローラ１５７５は、電極１５６５からのフィードバック信号ＦＢ２、パルス発生器１５５５からのフィードバック信号ＦＢ１、または患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの測定された振幅が１５ｋＶ未満である（または超えている）ことを示すセンサ１５６６からのフィードバック信号ＦＢ３に応えて、電源１５６０に提供される制御信号を変更するように構成されてよい。変更した制御信号に応えて、電源１５６０は、発生し、患者に印加されたｎｓＰＥＦパルスの振幅が１５ｋＶまでまたは１５ｋＶに向けて増加する（または減少する）ようにパルス発生器１５５５に提供される電力信号の電圧を増加させる（または減少させる）ように構成されてよい。
【０１３５】
同様に、インタフェース１５７０は、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスのパルス幅のために１５０ｎｓの値を指定する入力を受け取ってよい。コントローラ１５７５は、センサ１５６６からのフィードバック信号ＦＢ３、電極１５６５からのフィードバック信号ＦＢ２、または患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの測定パルス幅が１５０ｎｓより大きい（または未満である）ことを示すパルス発生器１５５５からのフィードバック信号ＦＢ１に応えて、パルス発生器１５５５に提供される制御信号を変更するように構成されてよい。変更した制御信号に応えて、パルス発生器１５５５は、減少した（または増加した）パルス幅を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させ、患者に印加するように構成されてよい。結果として、フィードバック信号ＦＢ１、ＦＢ２、及びＦＢ３のうちの１つ以上は、コントローラ１５７５に、パルス発生器１５５５に、１５０ｎｓまでまたは１５０ｎｓに向けて減少した（または増加した）パルス幅を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させ、印加させる制御信号を発生させる。
【０１３６】
いくつかの実施形態では、フィードバックループは、比例積分微分（ＰＩＤ）の方法を使用し、制御される。例えば、ＰＩＤ方法を使用し、コントローラ１５７５は、連続してまたは実質的に連続して、インタフェース１５７０で知覚される所望される値に対応する測定パラメータとの差異としてエラー値を計算するように構成される。さらに、ＰＩＤ方法を使用し、コントローラ１５７５は、連続してまたは実質的に連続して、第１の定数かけるエラー信号、第２の定数かけるエラー信号の整数、及び第３の定数かけるエラー信号の導関数のうちの１つ以上の合計として制御信号を計算するように構成されてよく、第１の、第２の、及び第３の定数は正、負、またはゼロに等しい。他の特注のまたは標準的な制御方法は、さらにまたは代わりに使用されてよい。
【０１３７】
いくつかの実施形態では、フィードバックループは、測定値に基づいて次の値を決定するためにルックアップテーブルを使用し、制御される。いくつかの実施形態では、フィードバックループは、測定値が閾値を超えているのか、それとも閾値未満であるのかの判断に基づいて固定量またはステップサイズ分、値を削減するまたは増加させることによって制御される。
【０１３８】
図１６は、図１５に示すｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５として使用されてよい代替のパルス発生器１６００を示す。パルス発生器１６００は、本明細書に説明する他のパルス発生器に類似したまたは同一の特徴を有してよい。例えば、パルス発生器回路１６００は、図７のパルス発生器回路７００に類似したまたは同一の特徴を有してよい。
【０１３９】
例えば、パルス発生器１６００は、パルス発生器回路７００のドライバ７５０に類似してよいまたは同一であってよいドライバ回路１６５０を含む。さらに、パルス発生器１６００は、それぞれパルス発生器回路７１０、７２０、７３０、及び７４０に類似してよいまたは同一であってよいパルス発生器回路１６１０、１６２０、１６３０、及び１６４０を含む。
【０１４０】
また、パルス発生器１６００は、アナログ／デジタル変換器１６６０を含む、またはいくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１６６０に接続される。さらに、パルス発生器１６００は、さらにまたは代わりに、電流モニタ１６７０及び１６８０を含む、またはいくつかの実施形態では、電流モニタ１６７０及び１６８０に接続される。
【０１４１】
本実施形態では、アナログ／デジタル（Ａ／Ｄ）変換器１６６０は、パルス発生器１６００の正の（＋）及び負の（−）電圧出力端子にそれぞれ接続される入力を有する第１のチャネルを含む。いくつかの実施形態では、第１の低入力インピーダンス差動バッファ（不図示）は、パルス発生器１６００の正の（＋）及び負の（−）電圧出力端子に接続され、アナログ／デジタル変換器１６６０の入力を駆動する。いくつかの実施形態では、Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ  Ｐ６０１５Ａ受動高電圧プローブ（不図示）等のプローブは、パルス発生器１６００の正の（＋）及び負の（−）電圧出力端子に接続され、アナログ／デジタル変換器１６６０の入力を駆動する。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、正の（＋）電圧出力端子だけがアナログ／デジタル変換器１６６０に接続される。いくつかの実施形態では、正の（＋）電圧出力端子は、分圧器を通してアナログ／デジタル変換器１６６０に接続される。係る実施形態では、正の（＋）電圧出力端子での電圧は、接地参照され、アース端子もアナログ／デジタル変換器１６６０に接続される。例えば、正の（＋）電圧出力端子は、パルス発生器１６００の負の（−）電圧出力端子が接地電圧である場合、接地参照される。
【０１４３】
さらに、アナログ／デジタル変換器１６６０は、パルス発生器１６００の正の（＋）電圧出力端子と負の（−）電圧出力端子の電圧差を表す第１のデジタル出力を生成するように構成される。図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１６５０で使用されるとき、第１のデジタル出力は、コントローラ１６７５用のフィードバック信号として使用されてよい。いくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１６６０は、正の（＋）及び負の（−）電圧出力端子での電圧の両方ではないが、どちらかに基づいて第１のデジタル出力を生成する。
【０１４４】
本実施形態では、アナログ／デジタル変換器１６６０は、電流モニタ１６７０及び１６８０にそれぞれ接続される入力を有する第２のチャネルも含み、電流モニタ１６７０及び１６８０は、それぞれパルス発生器１６００の正の（＋）及び負の（−）電圧出力端子に接続される。いくつかの実施形態では、第２の低入力インピーダンス差動バッファ（不図示）は、電流モニタ１６７０及び１６８０に接続され、アナログ／デジタル変換器１６６０の入力を駆動する。
【０１４５】
さらに、アナログ／デジタル変換器１６６０は、パルス発生器１６００の正の（＋）及び負の（−）電圧出力端子を通って流れる電流間の電流差を表す第２のデジタル出力を生成するように構成される。図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０で使用されるとき、第２のデジタル出力は、コントローラ１５７５のためのフィードバック信号として使用されてよい。いくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１６６０は、電流モニタ１６７０及び１６８０からの入力の両方ではないがどちらかに基づいて第２のデジタル出力を生成する。
【０１４６】
いくつかの実施形態では、電流モニタ１６７０及び１６８０は、それぞれ検出抵抗器及び増幅器を含む。検出抵抗器は、そこを通って流れる電流の電圧応答を生じさせるように構成され、増幅器は検出抵抗器全体の電圧に基づいてアナログ／デジタル変換器のために入力を生成する。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、電流モニタ１６７０及び１６８０は、検出された電流に応えて電圧を発生させるＰｅａｒｓｏｎ電流モニタ２８７８等の電流モニタを含む。
【０１４８】
いくつかの実施形態では、パルス発生器１６００は、第１のデジタル出力及び第２のデジタル出力の両方ではないが、どちらかを生成する。いくつかの実施形態では、１つ以上の単一チャネルアナログ／デジタル変換器は、アナログ／デジタル変換器１６６０の代わりにまたはアナログ／デジタル変換器１６６０に加えて使用される。
【０１４９】
いくつかの実施形態では、単一電流モニタだけが使用される。単一電流モニタは、パルス発生器１６００の正の（＋）及び負の（―）電圧出力端子のどちらかの電流を監視してよい。
【０１５０】
図１７は、例えば図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０で電極１５６５として使用されてよい電極１７００の概略図である。電極１７００は、本明細書に説明する電極のいずれかに類似してよい、または同一であってよい。例えば、電極１７００は、図３及び図４に関して上述した電極３００及び４００に類似してよい、または同一であってよい。
【０１５１】
電極１７００は、入力端子１７１０及び１７２０全体でｎｓＰＥＦパルスを受け取り、正の（＋）及び負の（−）出力治療電極１７３０及び１７４０によって治療的なｎｓＰＥＦ治療を受けている患者にｎｓＰＥＦパルスを送達するように構成される。
【０１５２】
電極１７００は、アナログ／デジタル変換器１７５０を含む、またはいくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０に接続される。さらに、電極１７００は、さらにまたは代わりに、電流モニタ１７６０及び１７７０を含む、またはいくつかの実施形態では電流モニタ１７６０及び１７７０に接続される。さらに、電極１７００は、熱センサ１７８０及び１７９０を含む。いくつかの実施形態では、電極１７００は、熱センサ１７８０及び１７９０の両方ではないが、どちらかを含む。
【０１５３】
本実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０は、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０にそれぞれ接続される入力を有する第１のチャネルを含む。いくつかの実施形態では、第１の低入力インピーダンス差動バッファ（不図示）は、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０に接続され、アナログ／デジタル変換器１７５０の第１のチャネルの入力を駆動する。いくつかの実施形態では、Ｔｅｋｔｒｏｎｉｘ  Ｐ６０１５Ａ受動高電圧プローブ（不図示）等のプローブは、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０に接続され、アナログ／デジタル変換器１７５０の入力を駆動する。
【０１５４】
さらに、アナログ／デジタル変換器１７５０は、出力端子１７３５で、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０の電圧差を表す第１のデジタル出力を生成するように構成される。図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１６５０で使用されるとき、第１のデジタル出力は、コントローラ１５７５のためのフィードバック信号として使用されてよい。いくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０は、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０で電圧の両方ではないがどちらかに基づいて第１のデジタル出力を生成する。
【０１５５】
本実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０は、それぞれ電流モニタ１７６０及び１７７０に接続される入力を有する第２のチャネルも含み、電流モニタ１７６０及び１７７０はそれぞれ、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０に接続される。いくつかの実施形態では、第２の低入力インピーダンス差動バッファ（不図示）は、電流モニタ１７６０及び１７７０に接続され、アナログ／デジタル変換器１７５０の第２のチャネルの入力を駆動する。
【０１５６】
さらに、アナログ／デジタル変換器１７５０は、出力端子１７６５で、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０を通って流れる電流間の電流差を表す第２のデジタル出力を生成するように構成される。図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０で使用されるとき、第２のデジタル出力は、コントローラ１５７５のためのフィードバック信号として使用されてよい。いくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０は、電流モニタ１７６０及び１７７０からの入力の両方ではないが、どちらかに基づいて第２のデジタル出力を生成する。
【０１５７】
本実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０は、それぞれ熱センサ１７８０及び１７９０に接続される入力を有する第３のチャネルも含み、熱センサ１７８０及び１７９０は、それぞれ正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０に熱的に結合される。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、第３の低入力インピーダンス差動バッファ（不図示）は、熱センサ１７８０及び１７９０に接続され、アナログ／デジタル変換器１７５０の第３のチャネルの入力を駆動する。
【０１５９】
アナログ／デジタル変換器１７５０は、出力端子１７８５で、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０の温度の少なくとも１つを表す第３のデジタル出力を生成するように構成されてよい。図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０で使用されるとき、第３のデジタル出力は、コントローラ１５７５のためのフィードバック信号として使用されてよい。いくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０は、熱センサ１７８０及び１７９０からの入力の両方ではないが、どちらかに基づいて第３のデジタル出力を生成する。
【０１６０】
いくつかの実施形態では、熱センサ１７８０及び１７９０は、正の（＋）及び負の（−）電圧出力治療電極１７３０及び１７４０に結合されるのではなく、代わりに患者に接触する第１の及び第２のピンに結合される。係る実施形態では、第１の及び第２のピンは、組織温度を検知するために患者に接触してよく、治療電極１７３０及び１７４０は、ｎｓＰＥＦパルスを送達するために患者に接触してよい。
【０１６１】
いくつかの実施形態では、電極１５６５とは別個の１つ以上の熱センサは、患者に接触し、コントローラ１５７５に熱情報を提供するケーブルを有し、ケーブルの少なくとも一部分は、電極１５６５及びコントローラ１５７５を接続するケーブルとは異なる。
【０１６２】
いくつかの実施形態では、電極１５６５は、熱センサ１７８０及び１７９０の熱情報に対応する熱情報を提供する、ＩＲレーザ温度計等の少なくとも１つのレーザ温度計を含む。
【０１６３】
種々の実施形態では、パルス発生器１７００は、第１の、第２の、及び第３のデジタル出力のいずれか１つ、２つ、またはすべてを生成する。いくつかの実施形態では、アナログ／デジタル変換器１７５０に加えてまたは代わりに、１つ以上の単一チャネルアナログ／デジタル変換器が使用される。
【０１６４】
図１８は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法１８００のフローチャート図である。方法では、ｎｓＰＥＦ治療システムは、治療のパラメータを制御するためにフィードバックループを実装する。製造変動、温度、及びシステム年齢を含むが、これに限定されるものではない１つ以上の要因のため、治療中に実現されたまたは測定されたパラメータは、システムがそれを用いてプログラムされた対応する値とはいくぶん異なる値を有する傾向がある。システムの確度を高めるために、フィードバックループは、測定されたパラメータが所望されるまたはプログラムされた値により密接に一致するように、実現されたパラメータを積極的に測定し、制御する。
【０１６５】
１８１０で、患者のまたは患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の所望される特性を表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０１６６】
１８２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、インタフェースで受け取った所望される特性の値に対応する制御値を生成する。
【０１６７】
１８３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電し、受信した１つ以上の制御信号は、１８２０で生成された１つ以上の制御値に対応する。
【０１６８】
１８４０で、少なくとも１つのｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの発生したｎｓＰＥＦパルスが、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦアルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは患者に印加されない。
【０１６９】
１８５０で、ｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の電気特性または患者の特性は、例えばｎｓＰＥＦパルスが患者に印加されている間に測定される、または検知される。
【０１７０】
１８６０で、測定されたまたは検知された特性の値は、１８１０で受け取った情報によって表される、対応する所望される特性の値と比較される。
【０１７１】
１８２０に戻り、コントローラは、１８６０で実行した比較の結果に従って、インタフェースで受け取った所望される特性の値に対応して制御値を修正する。コントローラは、制御値に対する修正のため、次の測定されたまたは検知された特性の値が、以前に測定されたまたは検知された特性の値よりも、特性の所望される値により近いことが期待されるように、制御値を修正するように構成される。
【０１７２】
いくつかの実施形態では、測定されたまたは検知された特性は、振幅、パルス幅、周波数、電流、パルス形状、電力、及びエネルギー等のｎｓＰＥＦパルスの電気特性を含んでよい。いくつかの実施形態では、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値等の、振幅、パルス幅、周波数、電流、パルス形状、電力、及びエネルギーのうちの１つ以上の統計値が、さらにまたは代わりに使用される。いくつかの実施形態では、平均、標準偏差、中央値、最小値、及び最大値等の、振幅、パルス幅、周波数、電流、パルス形状、電力、及びエネルギーのうちの１つ以上の瞬間値は、さらにまたは代わりに使用される。他の測定されたまたは検知された特性が使用されてよい。
【０１７３】
いくつかの実施形態では、測定されたまたは検知された特性は、さらにまたは代わりに、患者の組織の温度、患者の組織の伝導性、及びｎｓＰＥＦパルス送達電極でのアーク放電等のｎｓＰＥＦパルスの影響を含む。
【０１７４】
いくつかの実施形態では、測定されたまたは検知された特性は、さらにまたは代わりに、温度、湿度、及び化学濃度等の環境特性を含む。
【０１７５】
図１９は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法１９００のフローチャート図である。
【０１７６】
１９１０で、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの電流または電圧の振幅を表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０１７７】
１９２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、所望される振幅に対応する制御値を生成する。
【０１７８】
１９３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電し、受信された１つ以上の制御信号は、１９２０で生成された１つ以上の制御値に対応する。
【０１７９】
１９４０で、少なくとも１つのｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの発生したｎｓＰＥＦパルスが患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは患者に印加されない。
【０１８０】
１９５０で、ｎｓＰＥＦの振幅は、例えばｎｓＰＥＦパルスが患者に印加される間に測定されるまたは検知される。
【０１８１】
１９６０で、測定されたまたは検知された振幅の値は、１９１０で受け取った情報によって表される振幅と比較される。
【０１８２】
１９２０に戻ると、コントローラは、１９６０で実行した比較の結果に従って、インタフェースで受け取った所望される振幅の値に対応して制御値を修正する。コントローラは、振幅の測定されたまたは検知された値が所望される振幅未満である場合、修正された制御値が、電源に、パルス発生器を以前に使用されたよりも大きい値の電圧で充電させるように制御値を修正するように構成される。同様に、コントローラは、振幅の測定されたまたは検知された値が所望される振幅よりも大きい場合に、修正された制御値が、電源に、以前に使用されたよりも小さい値の電圧でパルス発生器を充電させるように、制御値を修正するようにさらに構成される。
【０１８３】
図２０は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２０００のフローチャート図である。
【０１８４】
２０１０で、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスのパルス幅を表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０１８５】
２０２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、所望されるパルス幅に対応する制御値を生成する。
【０１８６】
２０３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電する。
【０１８７】
２０４０で、少なくとも１つのｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの発生したｎｓＰＥＦパルスが、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療システムの一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加されない。
【０１８８】
２０５０で、ｎｓＰＥＦパルスのパルス幅は、例えばｎｓＰＥＦパルスが患者に印加される間に測定される、または検知される。
【０１８９】
２０６０で、測定されたまたは検知されたパルス幅の値は、２０１０で受け取った情報によって表されるパルス幅と比較される。
【０１９０】
２０２０に戻ると、コントローラは、２０６０で実行した比較の結果に従って、インタフェースで受け取った所望されるパルス幅の値に対応して制御値を修正する。コントローラは、パルス幅の測定されたまたは検知された値が所望されるパルス幅未満である場合、修正された制御値が、パルス発生器に、以前に生成されたよりも大きい値のパルス幅を有する追加のｎｓＰＥＦパルスを発生させるように、制御値を修正するように構成される。同様に、コントローラは、パルス幅の測定されたまたは検出された値が所望されるパルス幅よりも大きい場合、修正された制御値が、パルス発生器に、以前に生成されたよりも小さい値のパルス幅を有する追加のｎｓＰＥＦパルスを発生させるように、制御値を修正するように構成される。
【０１９１】
図２１は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２１００のフローチャート図である。
【０１９２】
２１１０で、ｎｓＰＥＦパルスで治療されている患者の最大組織温度を表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０１９３】
２１２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、所望される最大組織温度に対応する制御値を生成する。
【０１９４】
２１３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電する。
【０１９５】
２１４０で、１つ以上のｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、発生したｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加されない。
【０１９６】
２１５０で、患者の温度は、例えばｎｓＰＥＦパルスが患者に印加される間に、温度センサを用いて測定されるまたは検知される。
【０１９７】
２１６０で、測定されたまたは検知された温度の値は、２１１０で受け取った情報によって表される最大温度と比較される。
【０１９８】
２１２０に戻ると、コントローラは、２１６０で実行した比較の結果に従って、インタフェースで受け取った所望される最大温度の値に対応して制御値を修正する。コントローラは、温度の測定されたまたは検知された値が最大温度よりも大きい場合、または最大温度未満の閾値よりも大きい場合、修正された制御値が、ｎｓＰＥＦ治療システムに、より少ない出力を患者に送達させるように制御値を修正するように構成される。例えば、修正された制御値は、より少ないパルス幅を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。代わりにまたはさらに、修正された制御値は、より低い周波数を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。代わりにまたはさらに、修正された制御値は、より低い電圧を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。
【０１９９】
図２２は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２２００のフローチャート図である。
【０２００】
２２１０で、所望されるパルス発生器充電電圧を表す情報は、例えばｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。いくつかの実施形態では、所望されるパルス発生器充電電圧は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラで受け取られる。
【０２０１】
２２２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、所望されるパルス発生器充電電圧に対応する制御値を生成する。
【０２０２】
２３３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電する。
【０２０３】
２２３５で、パルス発生器の充電が検知され、所望されるパルス発生器の充電電圧と比較される。例えば、コントローラは、充電されたパルス発生器の電圧を検知し、検知した電圧を所望されるパルス発生器充電電圧と比較する。
【０２０４】
検知された電圧と所望されるパルス発生器電圧の差異が許容制限ウィンドウに入らない場合、方法は、コントローラが所望されるパルス発生器充電電圧に及び検知された電圧に基づいて新しい制御値を生成する２２２０に戻る。
【０２０５】
検知された電圧と所望されるパルス発生器電圧の差異が許容ウィンドウに入る場合、２１４０で、１つ以上のｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、発生したｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に適用される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは患者に適用されない。
【０２０６】
図２２は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２２００のフローチャート図である。図２３は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２３００のフローチャート図である。
【０２０７】
２３１０で、ｎｓＰＥＦパルスで治療されている患者に送達される最大エネルギー及び最大平均出力のうちの少なくとも１つを表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０２０８】
２３２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、所望される最大エネルギー、所望される最大出力、患者の１つ以上の所望される特徴、及び患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の所望される特性のうちの少なくとも１つに対応する制御値を生成する。
【０２０９】
２３３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電する。
【０２１０】
２３４０で、１つ以上のｎｓＰＥＦパルスが派生する。いくつかの実施形態では、発生したｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦ信号を発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは患者に印加されない。
【０２１１】
２３５０で、ｎｓＰＥＦパルスのエネルギーは、例えば患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの瞬間的な電流値及び電圧値の積を測定し、積分することによって決定される。測定されたまたは検知されたエネルギーは、患者に印加される総エネルギーを決定するために以前に決定されたエネルギーに追加されてよい。代わりにまたはさらに、持続時間の平均出力は、例えば、該持続時間の間に送達される総エネルギーを該持続時間の時間で除算することによって決定されてよい。
【０２１２】
２３６０で、プロセッサは、患者に印加される総エネルギー及び受け取られる最大エネルギーを比較してよい。さらにまたは代わりに、プロセッサは、患者に印加される平均出力及び受け取られる最大平均出力を比較してよい。
【０２１３】
２３２０に戻ると、コントローラは、２３６０で実行した比較の結果に従って制御値を修正する。コントローラは、エネルギーまたは平均出力の測定されたまたは検知された値が最大所望エネルギーもしくは所望平均出力よりも大きい場合、または最大所望エネルギーもしくは所望平均出力未満の閾値より大きい場合、修正された制御値が、ｎｓＰＥＦ治療システムにより少ない出力を患者に送達させるように、制御値を修正するように構成される。例えば、修正された制御値は、より少ないパルス幅を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。代わりにまたはさらに、修正された制御値は、より低い周波数を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。代わりにまたはさらに、修正された制御値は、より低い電圧を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。
【０２１４】
図２４は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２４００のフローチャート図である。
【０２１５】
２４１０で、ｎｓＰＥＦパルスで治療されている患者の最大組織温度を表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０２１６】
２４２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、所望される最大組織温度に対応する制御値を生成する。
【０２１７】
２４３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電する。
【０２１８】
２４４０で、１つ以上のｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、発生したｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応じて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加されない。
【０２１９】
２４５０で、ｎｓＰＥＦパルスのエネルギーは、例えば、患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの瞬間的な電流値及び電圧値を測定し、積分することによって決定される。測定されたまたは検知されたエネルギーは、患者に印加される総エネルギーを決定するために、以前に決定されたエネルギー値に追加されてよい。代わりにまたはさらに、持続時間の平均出力は、該持続時間中に送達される総エネルギーを該持続時間の時間で除算することによって決定されてよい。
【０２２０】
決定された総エネルギー及び平均出力のうちの１つ以上に基づいて、組織温度は計算されてよい。例えば、周囲の組織及び環境の温度及び熱伝導率の特性は、既知であってよく、これらのパラメータ及び決定された総エネルギー及び／または平均出力に基づいて組織温度を計算するために使用されてよい。代わりに、温度測定は、例えば熱電対または温度計を使用し、行われてよい。
【０２２１】
２４６０で、プロセッサは、計算されたまたは測定された温度の値を、２４１０で受け取った情報によって表される最大温度と比較してよい。
【０２２２】
２４２０に戻ると、コントローラは、２４６０で実行した比較の結果に従って、インタフェースで受け取った所望される最大温度の値に対応して制御値を修正する。コントローラは、温度の計算されたまたは測定された値が最大温度よりも大きい場合、または最大温度未満の閾値よりも大きい場合、修正された制御値が、ｎｓＰＥＦ治療システムに患者により少ない出力を送達させるように制御値を修正するように構成される。例えば、修正された制御値は、より少ないパルス幅を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。代わりにまたはさらに、修正された制御値は、より少ない周波数を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。代わりにまたはさらに、修正された制御値は、より低い電圧を有するｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。方法２４００のいくつかの実施形態では、計算された組織温度に対応する組織温度は、熱センサを使用し、決定されない。
【０２２３】
図２５は、図１５のｎｓＰＥＦ治療システム１５５０等のｎｓＰＥＦ治療システムを使用する方法２５００のフローチャート図である。
【０２２４】
２５１０で、患者または患者に印加されるｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の所望される特性を表す情報は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のインタフェース１５７０等のインタフェースで受け取られる。
【０２２５】
２５２０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のコントローラ１５７５等のコントローラは、インタフェースで受け取った所望される特性の値に対応する制御値を生成する。
【０２２６】
２５３０で、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０の電源１５６０等の電源は、ｎｓＰＥＦ治療システム１５５０のパルス発生器１５５５等のパルス発生器を充電する。電源は、コントローラから受信した１つ以上の制御信号に基づいて決定した電圧値でパルス発生器を充電し、受信した１つ以上の信号は、２５２０で生成された１つ以上の値に対応する。
【０２２７】
２５４０で、少なくとも１つのｎｓＰＥＦパルスが発生する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つの発生したｎｓＰＥＦパルスが、患者に印加される。例えば、コントローラからの１つ以上の制御信号に応えて、パルス発生器は、ｎｓＰＥＦパルスを発生させてよい。さらに、電極１５６５等の電極は、患者にｎｓＰＥＦパルスを印加してよい。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、治療計画の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、ｎｓＰＥＦ治療システムの特徴付け、セットアップ、または較正の一部として患者に印加される。いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦパルスは、患者に印加されない。
【０２２８】
２５５０で、患者のｎｓＰＥＦパルスの１つ以上の電気特性は、例えば、ｎｓＰＥＦパルスが負荷インピーダンスを決定するために患者に印加されている間に測定されるまたは検知される。例えば、ｎｓＰＥＦパルス電圧及び電流は、負荷インピーダンスを決定するために測定されてよい。
【０２２９】
２５６０で、測定されたまたは検知された負荷インピーダンスの値は、対応する予想負荷インピーダンスの値と比較される。
【０２３０】
２５２０に戻ると、コントローラは、２５６０で実行した比較の結果に従って、インタフェースで受け取った所望される特性の値に対応して制御値を条件付きで修正する。コントローラは、例えば、測定されたインピーダンスが閾値より大きい場合、制御値が修正され、そのためｎｓＰＥＦ治療システムがｎｓＰＥＦパルスを発生させるのを止めるように制御値を修正するように構成される。測定された高インピーダンスは、例えば、ｎｓＰＥＦパルス送達電極はもはや患者に接続されていないため、ｎｓＰＥＦ治療システムがｎｓＰＥＦパルスを発生させ続けるべきではない旨の表示である場合がある。
【０２３１】
いくつかの実施形態では、コントローラは、例えば、測定されたインピーダンスが予想範囲外にある場合、ｎｓＰＥＦ治療システムが低圧ｎｓＰＥＦパルスを発生させるように設定されるように、制御値を修正するように構成される。予想範囲外にある測定されたインピーダンスは、ｎｓＰＥＦパルス送達電極が患者に適切に接続されていない旨の表示である場合がある。低電圧ｎｓＰＥＦパルスは、測定された負荷インピーダンスが予想範囲内になるまで使用されてよい。
【０２３２】
いくつかの実施形態では、ｎｓＰＥＦ治療システムは、上述した方法の１つ以上または他の方法の１つ以上を同時に実行するように構成される。例えば、ｎｓＰＥＦ治療システムは、発生したｎｓＰＥＦパルスの複数の測定された特性を実現するために１つ以上の制御値を修正するように構成されてよい。例えば、治療セッション中、ｎｓＰＥＦ治療システムは、ｎｓＰＥＦパルスのパルス幅及び振幅の両方ともフィードバックにより積極的に制御されるように制御パラメータを同時に測定し、修正するように構成されてよい。いくつかの実施形態では、適切な電極接続を保証するために、負荷インピーダンスは、治療されている患者に印加されている１つ以上のｎｓＰＥＦパルスに基づいて測定される。一方、ｎｓＰＥＦパルスの特性はフィードバックを通して積極的に制御される。いくつかの実施形態では、パルス発生器は、方法２２００の特性を有するフィードバック方法を使用し、充電され、ｎｓＰＥＦ特性を決定する制御値は、１つ以上の他の方法の測定に基づいて計算される。
【０２３３】
アポトーシスを刺激するほど十分に腫瘍にｎｓＰＥＦを印加することは、少なくとも実験で見つけられた電気特性を含む。例えば、５００〜２０００パルスの場合、毎秒１〜７パルス（ｐｐｓ）での２０ｎｓの立ち上がり時間から３０ｋＶ／ｃｍ（センチメートル毎キロボルト）を有する１００ｎｓの長さのパルスが、腫瘍の種類に応じてアポトーシスを刺激するのに十分であることが判明している。少なくとも２０ｋＶ／ｃｍのパルス電場が効果的であることが示されている。５０パルスを超えるパルスの数も効果的であることが示されている。電極のタイプ及び皮膚抵抗に応じて、１２Ａと６０Ａの間の電流値が生じた。
【０２３４】
本明細書に説明するパルス発生器の実施形態には多くの用途がある。被験者の血流を介して転移したがんは、ｎｓＰＥＦ免疫刺激特性を使用し、治療され得る。治療のために、循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）は血流から隔離され、バイアル、試験管、または他の適切な体外環境で蓄積される。いくつかの場合、収集され、蓄積される腫瘍細胞は少し（例えば、５、１０）しかない場合がある。ｎｓＰＥＦ電場は、細胞を治療するためにこの塊を通して印加される。これは、カルレティキュリンまたは１つ以上の他の損傷関連分子パターン（ＤＡＭＰ）を腫瘍細胞の表面膜に発現させる場合がある。腫瘍細胞は、次いで注射、点滴、またはそれ以外によって被験者の血流の中に戻されてよい。
【０２３５】
代替実施形態では、単一のＣＴＣが血流から隔離されてもよく、各細胞は個別に治療されてよい。ビオチン類似体を運ぶポリマー層でコーティングされ、ＣＴＣを捕捉するための抗体に抱合された鉄ナノ粒子を使用し全血液中でＣＴＣを捕捉する自動システムは、腫瘍細胞を自動的に捕捉することができ、磁石及び／または遠心分離機がそれらを分離できる。抗体からの分離後、ＣＴＣは、小さい毛細管によりｎｓＰＥＦで治療され、次いで患者の血流に最導入され得る。
【０２３６】
応用の例は、人間の被験者及びネズミ科目の対象を説明しているが、他の動物の治療も意図される。馬及び乳牛等の農業用動物、または馬等のレース用の動物が治療されてよい。猫及び犬等のコンパニオンアニマルは、本明細書に説明する治療による特別な用途を見つける。獣医が小さい動物から多くの腫瘍を除去することが困難である場合があるが、動物はその進行する痛みを伝達できないため、がんは相対的に後期に見つけられる場合がある。さらに、腫瘍細胞−治療された腫瘍細胞ではあるが−を再注入する上で固有のリスクは、最愛のペットの転移したがんを潜在的に停止させる潜在的な利益に値する場合がある。
【０２３７】
本発明の方法は、悪性、良性、軟組織、それとも固形として特徴付けられるのかに関わりなく任意の種類のがん、及び前がん及び転移後（ｐｏｓｔ−ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ）がんを含むすべての段階及び等級のがんに使用できる。異なる種類のがんの例は、胃癌（例えば、胃癌）、大腸癌、消化管間質腫瘍、消化管カルチノイド腫瘍、結腸癌、直腸癌、肛門癌、胆管癌、小腸癌、及び食道癌等の消化器癌及び消化管癌、乳癌、肺癌、胆嚢癌、肝臓癌、脾臓癌、虫垂癌、前立腺癌、卵巣癌、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、中枢神経系の癌、皮膚癌（例えば、黒色腫）、リンパ腫、神経膠腫、絨毛腫、頭部癌及び頸部癌、骨肉腫、及び血液癌を含むが、これに限定されるものではない。
【０２３８】
ｎｓＰＥＦ治療の電気特性は、腫瘍の大きさ及び／または種類に基づいて調整できる。腫瘍の種類は、上述したがん性腫瘍等の体の異なる部位の腫瘍を含む場合がある。
【０２３９】
本明細書に説明する種々の実施形態はほんの一例にすぎず、本発明の範囲を制限することを目的としていないことを理解されたい。例えば、本明細書で説明する多くの材料及び構造は、本発明の精神から逸脱することなく他の材料及び構造と置換されてよい。したがって、請求される本発明は、当業者に明らかになるように、本明細書に説明する特定の例及び好ましい実施形態からの変形形態を含んでよい。本発明がなぜ機能するのかに関する種々の理論が制限的となることを目的としていないことを理解されたい。
【０２４０】
上記説明は例示的であり、制限的ではない。本発明の多くの変形形態は、本開示を見直すと当業者に明らかになる。したがって、本発明の範囲は、上記説明に関してではなく決定されるべきであるが、代わりにその完全な範囲及び同等物とともに未決の特許請求の範囲に関して決定されるべきである。
【０２４１】
上述したように、明細書中または図中で本明細書に提供されるすべての測定、寸法、及び材料は、ほんの一例に過ぎない。
【０２４２】
「ａ」、「ａｎ」、または「ｔｈｅ」の列挙は、明確に逆の指示がない限り、「１つ以上の」を意味することが意図される。「第１の」構成要素に対する参照は、必ずしも、第２の構成要素が提供されることを必要としない。さらに、「第１の」または「第２の」構成要素に対する参照は、特に明記しない限り参照された構成要素を特定の位置に制限しない。
【０２４３】
本明細書で言及するすべての刊行物は、刊行物が引用されるものに関連して方法及び／または材料を開示し、記述するために参照により本明細書に援用される。本明細書で説明する刊行物はその開示のためだけに、本願の出願日前に提供される。本明細書中のなにも、本発明が、先行発明のおかげで係る刊行物に先行する権利がない旨の了解として解釈されるべきではない。さらに、提供される刊行物の日付は、実際の公開日と異なる場合があり、実際の公開日は独立して確認する必要がある場合がある。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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