(57)【要約】      （修正有）【課題】患者の身体エネルギー状態（BES）など、代謝の状態や動態を概算するシステム、技術および方法を提供する。【解決手段】患者の糖新生率を概算する方法であって、（a）前記患者に標識物を投与すること；（b）前記患者から血液試料を採取すること；（c）前記血液試料からグルコースまたはグルコース誘導体を分析すること；（d）糖新生率の値を取得すること；（e）糖新生率にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること；および（f）前記（d）と（e）を用いて糖新生率を概算する工程を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）前記患者に標識物を投与すること；
（b）前記患者から血液試料を採取すること；
（c）前記血液試料からグルコースまたはグルコース誘導体を分析すること；
（d）糖新生率の値の取得すること；
（e）糖新生率にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること；および
（f）前記（d）と（e）を用いて糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項２】
前記標識物が重水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
体内水分の約１％以下が標識される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
体内水分が、初回単回投与、継続投与、またはその両方で標識される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
（e）の値が標識された体内水分％を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
グルコース誘導体が分子量約390のペンタ酢酸グルコース分子である、請求項１に記載
の方法。
【請求項７】
（d）がグルコース炭素1、3、4、5、6位の１つ以上の標識物の存在量に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
（e）がグルコース炭素2位の標識物の存在量に基づく、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
グルコースRaが概算され、それによってさらに糖新生の絶対的な割合が概算される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
分析が質量分析装置によって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
分析が１つ以上のクロマトグラフィー技術によって実施される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
概算した糖新生率に基づいて、患者が非経口的もしくは経腸的栄養製剤の投与、またはその両方の栄養製剤の投与を受ける、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記栄養製剤がGNG前駆体、MCCまたはその両方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記栄養製剤がピルビン酸、乳酸またはその両方を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
概算した糖新生率が約25%を越える場合に、前記栄養製剤を投与し、または増加させる
、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
概算した糖新生率が約35%を越える場合に、前記栄養製剤を投与し、または増加させる
、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
概算した糖新生率が約15%を下回る場合に、前記栄養製剤を停止し、または減少させる
、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
概算した糖新生率が約20%を下回る場合に、前記栄養製剤を停止し、または減少させる
、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
患者に栄養補助を提供する方法であって、
（a）前記患者に標識物を投与すること；
（b）前記患者から血液試料を採取すること；
（c）前記血液試料からグルコースまたはグルコース誘導体を分析すること；
（d）糖新生率の値を取得すること；
（e）糖新生率にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること；
（f）前記（d）と（e）を用いて糖新生率を概算すること；および
（g）概算した糖新生率に基づいて、非経口的もしくは経腸的栄養製剤、またはその両方
の栄養製剤を、前記患者に投与すること
を含む方法。
【請求項２０】
前記標識物が重水素である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
体内水分の約１％以下が標識される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
体内水分が、初回単回投与、継続投与、またはその両方で標識される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
（e）の値が標識された体内水分％を表す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
グルコース誘導体が分子量約390のペンタ酢酸グルコース分子である、請求項１９に記
載の方法。
【請求項２５】
（d）がグルコース炭素1、3、4、5、6位の１つ以上の標識物の存在量に基づく、請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
（e）がグルコース炭素2位の標識物の存在量に基づく、請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
前記栄養製剤がGNG前駆体、MCCまたはその両方を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２８】
質量分析装置を用いて前記分子が分析される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）前記患者に一定量の標識物を投与すること；
（b）標識された体内水分画分を概算すること；
（c）前記（b）の概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること；
（d）前記標識物の測定によって、糖新生からのみ産生されるグルコースの量を概算する
こと；および
（e）前記（c）と（d）を用いて、前記患者の糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項３０】
患者に栄養補助を提供する方法であって、
（a）患者に一定量の標識物を投与すること；
（b）標識された体内水分画分を概算すること；
（c）前記（b）の概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること；
（d）前記標識物の測定によって、糖新生からのみのグルコースの産生量を概算すること
；
（e）前記（c）と（d）を用いて、前記患者の糖新生率を概算すること；および
（f）糖新生率の概算に基づいて、前記患者に非経口的栄養製剤を投与すること
を含む方法。
【請求項３１】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグル
コース誘導体またはその両方を分析すること；
（b）糖新生の値またはセットの値を取得すること；
（c）総グルコース産生量の値またはセットの値を取得すること；および
（d）前記（b）と（c）を用いて糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項３２】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグル
コース誘導体またはその両方を分析すること；
（b）標識された体内水分画分を概算すること；
（c）前記（b）の概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること；
（d）前記標識物の測定によって糖新生からのグルコースの産生量を概算すること；およ
び
（e）前記（c）と（d）を用いて糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項３３】
患者の糖新生率の概算を補助する方法であって、
（a）グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグル
コース誘導体またはその両方を分析すること；
（b）糖新生の値またはセットの値を取得すること；および
（c）総グルコース産生量の値またはセットの値を取得すること
を含む方法。
【請求項３４】
患者の糖新生率の概算を補助する方法であって、
（a）グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグル
コース誘導体またはその両方を分析すること；
（b）標識された体内水分画分を概算すること；
（c）前記（b）の概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること；および
（d）前記標識物の測定によって、糖新生の値またはセットの値を取得すること
を含む方法。
【請求項３５】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）糖新生の値またはセットの値を受け取ること；
（b）総グルコース産生量の値またはセットの値を受け取ること；および
（c）前記（a）と（b）を用いて、糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項３６】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）糖新生の値またはセットの値を受け取ること；
（b）標識された体内水分画分の値またはセットの値を受け取ること；および
（c）前記（a）と（b）を用いて、糖新生率を概算すること
【請求項３７】
GNG前駆体、MCCまたはその両方を含み、糖新生率に影響を及ぼすことが可能な栄養製剤。
【請求項３８】
さらに１つ以上の塩を含む、請求項３７に記載の製剤。
【請求項３９】
さらにNa+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含む、請求項３７に記載の製剤
。
【請求項４０】
Na+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-がそれぞれ約145、4、2.5、1.5および1.0の割合で提供された、請求項３９に記載の製剤。
【請求項４１】
水分が重水素などの標識を含む、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４２】
モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４３】
GNG前駆体またはMCCが乳酸、ピルビン酸またはその両方である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４４】
GNG前駆体またはMCCがアミノ酸である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４５】
GNG前駆体またはMCCがグリセロール、グリセロール トリ乳酸、またはアルギニル乳酸
の１つ以上である、請求項３７に記載の栄養製剤。
【請求項４６】
約3 mg/kg/minの割合で投与され、ここでkgは患者の体重のkgであり、3 mgは前記製剤
におけるGNG前駆体またはMCCの量である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４７】
約50 mMoles/kg/minの割合で投与され、ここでkgは患者の体重のkgであり、50 mMは前
記製剤におけるGNG前駆体またはMCCの量である、請求項３７に記載の製剤。
【請求項４８】
概算した糖新生率が約25%を越える場合に、投与され、または増加される、請求項３７
に記載の製剤。
【請求項４９】
概算した糖新生率が約35%を越える場合に、投与され、または増加される、請求項３７
に記載の製剤。
【請求項５０】
概算した糖新生率が約20%を下回る場合に、停止され、または減少される、請求項３７
に記載の製剤。
【請求項５１】
概算した糖新生率が約15%を下回る場合に、停止され、または減少される、請求項３７
に記載の製剤。
【請求項５２】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩
を含む製剤。
【請求項５３】
さらに重水素などの標識物を含む、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５４】
Na+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-がそれぞれ約145、4、2.5、1.5および1.0の割合で提供された、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５５】
モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５６】
GNG前駆体またはMCCが乳酸、ピルビン酸またはその両方である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５７】
GNG前駆体またはMCCがアミノ酸である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項５８】
GNG前駆体またはMCCが、体内で自然発生するGNG前駆体である、請求項５２に記載の製
剤。
【請求項５９】
GNG前駆体またはMCCが、体内で自然発生しないがGNG前駆体として利用され得る化合物
である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６０】
GNG前駆体またはMCCがグリセロール、グリセロール トリ乳酸、またはアルギニル乳酸
の１つ以上である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６１】
約3 mg/kg/minの割合で投与され、ここでkgは患者の体重のkgであり、3 mgは前記製剤
におけるGNG前駆体またはMCCの量である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６２】
約50 mMoles/kg/minの割合で投与され、ここでkgは患者の体重のkgであり、50 mMは前
記製剤におけるGNG前駆体またはMCCの量である、請求項５２に記載の製剤。
【請求項６３】
糖新生率に影響を及ぼす栄養製剤であって、
（a）乳酸、ピルビン酸またはその両方を含み；および
糖新生率に影響を及ぼすことが可能である製剤。
【請求項６４】
（a）乳酸、ピルビン酸またはその両方；および
（b）１つ以上の塩
を含む製剤。
【請求項６５】
患者に対して栄養を提供する方法であって、
（a）概算された糖新生の値またはセットの値を取得すること；および
（b）前記の概算された糖新生の値またはセットの値に基づいて、栄養補助を減少させ、
増加させ、または維持すること
を含む方法。
【請求項６６】
GNG前駆体、MCCまたはその両方を含む製剤を投与することを含む、患者の糖新生率に影響を及ぼす方法。
【請求項６７】
（a）重水素などの標識物；および
（b）１つ以上の塩
を含む製剤。
【請求項６８】
さらにNa+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含む、請求項６７に記載の製剤
。
【請求項６９】
Na+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-がそれぞれ約145、4、2.5、1.5、および1.0の割合で提供された、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７０】
さらにGNG前駆体、MCCまたはその両方を含む栄養製剤である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７１】
モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７２】
GNG前駆体またはMCCが乳酸、ピルビン酸またはその両方である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７３】
GNG前駆体またはMCCがアミノ酸である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７４】
GNG前駆体またはMCCがグリセロール、グリセロール トリ乳酸、またはアルギニル乳酸
の１つ以上である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７５】
約3 mg/kg/minの割合で投与され、ここでkgは患者の体重のkgであり、3 mgは前記製剤
におけるGNG前駆体またはMCCの量である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項７６】
概算した糖新生率が約25%を越える場合に、投与され、または増加される、請求項６７
に記載の製剤。
【請求項７７】
概算した糖新生率が約35%を越える場合に、投与され、または増加される、請求項６７
に記載の製剤。
【請求項７８】
概算した糖新生率が約20%を下回る場合に、停止され、または減少される、請求項６７
に記載の製剤。
【請求項７９】
概算した糖新生率が約15%を下回る場合に、停止され、または減少される、請求項６７
に記載の製剤。
【請求項８０】
前記標識物が重水素である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８１】
前記重水素は、水分の約1%以下の濃度の重水としての水である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８２】
非経口的製剤である、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８３】
糖新生率を概算するために用いられる、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８４】
糖新生率を安定化させ、または低下させるために用いられる、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８５】
前記標識物がグルコースに取り込まれた、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８６】
前記標識物が糖新生経路またはグリコーゲン分解経路のいずれを介して取り込まれたかに応じて、前記標識物が異なるさまでグルコースに取り込まれた、請求項６７に記載の製剤。
【請求項８７】
（a）重水素；
（b）乳酸、ピルビン酸またはその両方；および
（c）１つ以上の塩
を含む製剤。
【請求項８８】
モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下である、請求項８７に記載の製剤。
【請求項８９】
さらにNa+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含む、請求項８７に記載の製剤
。
【請求項９０】
（a）重水素；および
（b）乳酸、ピルビン酸またはその両方；
を含む栄養製剤であって、
糖新生率に影響を及ぼすことが可能な製剤。
【請求項９１】
モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下である、請求項９０に記載の製剤。
【請求項９２】
さらにNa+、K+、Ca++、Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含む、請求項９０に記載の製剤
。
【請求項９３】
（a）重水素などの標識物；および
（b）乳酸、ピルビン酸またはその両方
を含む製剤。
【請求項９４】
患者に栄養補助を提供する方法であって、
（a）標識物を投与すること；
（b）製剤を投与すること；
（c）前記患者から１つ以上の血液試料を採取すること；および
（d）糖新生率を概算するためにグルコースへの標識物の取り込みを測定すること
を含む方法。
【請求項９５】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）標識物を投与すること；
（b）製剤を投与すること；
（c）患者から１つ以上の血液試料を採取すること；
（d）前記血液試料から、グルコースまたはグルコース誘導体を分析すること；
（e）糖新生の値を取得すること；
（f）糖新生にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること；および
（g）前記（e）と（f）を用いて糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項９６】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）標識物を投与すること；
（b）製剤を投与すること；
（c）前記患者から１つ以上の血液試料を採取すること；
（d）標識された体内水分画分を概算すること；
（e）前記（d）の概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること；
（f）前記標識物の測定によって、糖新生からのみ産生されるグルコースの量を概算する
こと；および
（g）前記（e）と（f）を用いて、前記患者の糖新生率を概算すること
を含む方法。
【請求項９７】
患者の糖新生率を調節する方法であって、
（a）標識物を投与すること；
（b）製剤を投与すること；
（c）前記患者から１つ以上の血液試料を採取すること；
（d）糖新生率を概算するためにグルコースへの標識物の取り込みを測定すること；およ
び
（e）糖新生率の範囲を目標に定めて、前記製剤の構成もしくは投与率またはその両方を
調整すること
を含む方法。
【請求項９８】
患者に栄養補助を提供する方法であって、
（a）前記患者の血中乳酸濃度を概算すること；および
（b）前記血中乳酸濃度に基づいて、前記患者に製剤を提供し、維持し、増加させ、減少
させ、または停止すること
を含む方法。
【請求項９９】
患者の血中乳酸濃度を目標にする方法であって、
（a）前記患者の血中乳酸濃度を概算すること；および
（b）目標とする血中乳酸濃度を達成するため、製剤を提供し、維持し、増加させ、減少
させ、または停止すること
を含む方法。
【請求項１００】
患者の糖新生率に影響を及ぼす方法であって、
（a）前記患者の血中乳酸濃度を概算すること；
（b）目標とする血中乳酸濃度を達成するため、初回の製剤を提供し、維持し、増加させ
、減少させ、または停止すること、；
（c）前記患者の糖新生率を概算すること；および
（d）目標とする糖新生率の範囲を達成するため、前記患者に２回目の製剤を提供するこ
と
を含む方法。
【請求項１０１】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩を含み、
血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができる製剤。
【請求項１０２】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方を含み、
異化反応、悪液質またはその両方を軽減し、または安定化することができる製剤。
【請求項１０３】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方を含む製剤を提供することを含む、患者に対して栄
養補助を提供する方法であって、
その製剤が前記患者の血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができる方法。
【請求項１０４】
身体活動に対して栄養補助を提供するための製剤であって、
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩
を含む製剤。
【請求項１０５】
身体活動に対して栄養補助を提供する方法であって、
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩を含む製剤を提供すること
を含む方法。
【請求項１０６】
患者に栄養補助を提供する方法であって、
（a）前記患者の血中乳酸濃度を概算すること；および
（b）前記血中乳酸濃度に基づいて、前記患者に製剤を提供し、維持し、増加させ、減少
させ、または停止すること
を含む方法。
【請求項１０７】
患者の血中乳酸濃度を目標にする方法であって、
（a）前記患者の血中乳酸濃度を概算すること；および
（b）目標とする血中乳酸濃度を達成するため、製剤を提供し、維持し、増加させ、減少
させ、または停止すること
を含む方法。
【請求項１０８】
患者の糖新生率に影響を及ぼす方法であって、
（a）前記患者の血中乳酸濃度を概算すること；
（b）目標とする血中乳酸濃度を達成するため、初回の製剤を提供し、維持し、増加させ
、減少させ、または停止すること；
（c）前記患者の糖新生率を概算すること；および
（d）目標とする糖新生率の範囲を達成するため、２回目の製剤を提供すること
を含む方法。
【請求項１０９】
GNG前駆体、MCCまたはその両方を含み、血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができる栄養製剤。
【請求項１１０】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩を含み、
血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができる栄養製剤。
【請求項１１１】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方を含み、
異化反応、悪液質またはその両方を軽減し、または安定化することができる製剤。
【請求項１１２】
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方を含む製剤を提供することを含む、患者に対して栄
養補助を提供する方法であって、
前記製剤が前記患者の血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができる方法。
【請求項１１３】
GNG前駆体またはMCCが乳酸、ピルビン酸またはその両方である、請求項６６に記載の方法。
【請求項１１４】
身体活動に対して栄養補助を提供するための製剤であって、
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩
を含む製剤。
【請求項１１５】
身体活動に対して栄養補助を提供する方法であって、
（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方；および
（b）１つ以上の塩を含む製剤の提供すること
を含む方法。
【請求項１１６】
患者の糖新生率を概算するシステムであって、
（a）標識物投与モジュール；
（b）血液試料モジュール；
（c）グルコース分析器モジュール；
（d）糖新生計算モジュール；
（e）総グルコース産生量計算モジュール；および
（f）糖新生率概算モジュール
を含むシステム。
【請求項１１７】
さらに製剤投与モジュールを含む、請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１１８】
さらに体内水分画分モジュールを含む、請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１１９】
さらにグルコース産生データの絶対的割合を用いる糖新生の絶対的割合の計算モジュールを含む、請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１２０】
前記糖新生率の計算モジュールがグルコース炭素1、3、4、5、6位の１つ以上の標識物
の量のデータを用いる、請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１２１】
前記糖新生率の計算モジュールがグルコース炭素2位の標識物の量のデータを用いる、
請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１２２】
グルコース、１つ以上のグルコース分子の誘導体またはその両方から得られるデータを使用する、請求項１１６に記載のシステム。
【請求項１２３】
患者の糖新生率の概算を補助するシステムであって、
（a）グルコース分子分析器モジュール；
（b）糖新生率計算モジュール；および
（c）総グルコース産生計算モジュール
を含むシステム。
【請求項１２４】
患者の糖新生率を概算するシステムであって、
（a）糖新生データの受け取りモジュール；
（b）総グルコース産生データの受け取りモジュール；および
（c）糖新生率概算モジュール
を含むシステム。
【請求項１２５】
患者の糖新生率の範囲を目標にすることを概算するシステムであって、：
（a）標識物投与モジュール；
（b）血液試料モジュール；
（c）グルコース分析器モジュール；
（d）糖新生計算モジュール；
（e）総グルコース産生量計算モジュール；
（f）糖新生率概算モジュール；および
（g）糖新生範囲の目標設定モジュール
を含むシステム。
【請求項１２６】
患者に栄養補助を提供するシステムであって、
（a）標識物投与モジュール；
（b）製剤投与モジュール；
（c）血液試料モジュール；
（d）グルコース分析器モジュール；
（e）糖新生計算モジュール；
（f）総グルコース産生量計算モジュール；および
（g）糖新生率概算モジュール
を含むシステム。
【請求項１２７】
患者の糖新生率を概算する方法を実行するためにプロセッサーによって実施されるコンピュータープログラム製品であって、
前記方法は、
（a）前記患者に標識物を投与すること；
（b）前記患者から血液試料を採取すること；
（c）前記血液試料から、グルコースまたはグルコース誘導体を分析すること；
（d）糖新生率の値を取得すること；および
（e）糖新生率にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること
を含むコンピュータープログラム製品。
【請求項１２８】
患者の糖新生率の概算を補助する方法を実行するためにプロセッサーによって実施されるコンピュータープログラム製品であって、
前記方法は、
（a）グルコースおよび標識物を含む前記患者の血液試料から、グルコース、１つ以上の
グルコース誘導体またはその両方を分析すること；
（b）前記糖新生率の値またはセットの値を取得すること；および
（c）総グルコース産生量の値またはセットの値を取得すること
を含むコンピュータープログラム製品。
【請求項１２９】
患者の糖新生率を概算する方法を実行するためにプロセッサーによって実施されるコンピュータープログラム製品であって、
前記方法は、
（a）糖新生の値またはセットの値を受け取ること；
（b）総グルコース産生量の値またはセットの値を受け取ること；および
（c）前記（a）と（b）を用いて糖新生率を概算すること
を含むコンピュータープログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
出願優先権のデータ
本PCT特許出願は、2012年10月25日にHorningとBrooksによって出願された米国仮特許出願 61/795,819の優先権を主張する。また、本PCT特許出願は、すべてHorningとBrooksに
よってなされた以下の米国特許出願：“SYSTEMS AND METHODS TO ESTIMATE NUTRITIONAL NEEDS OF HUMAN AND OTHER PATIENTS”の名称の2013年5月28日出願の米国特許出願 13/903,929、“FORMULATIONS AND METHODS TO PROVIDE NUTRITION TO HUMAN AND OTHER PATIENTS”の名称の2013年5月28日出願の米国特許出願 13/903,936、“FORMULATIONS CONTAINING LABELS FOR MEDICAL DIAGNOSTICS”の名称の2013年5月28日出願の米国特許出願 13/903,939、“SYSTEMS AND METHODS TO ESTIMATE NUTRITIONAL NEEDS OF HUMAN AND OTHER PATIENTS”の名称の2013年8月2日出願の米国特許出願13/957,813、“FORMULATIONS AND METHODS TO PROVIDE NUTRITION TO HUMAN AND OTHER PATIENTS”の名称の2013年8月2日出願の米国特許出願13/957,872、“FORMULATIONS CONTAINING LABELS FOR MEDICAL DIAGNOSTICS”の名称の2013年8月2日出願の米国特許出願 13/957,977、“BLOOD LACTATE RANGE TARGETS AND NUTRITIONAL FORMULATIONS AND PROTOCOLS TO SUPPORT PATIENTS”の名称の2013
年10月1日出願の米国特許出願14/043,703、および“BLOOD LACTATE RANGE TARGETS AND NUTRITIONAL FORMULATIONS AND PROTOCOLS TO SUPPORT PATIENTS, SYSTEMS AND APPARATUS
TO ESTIMATE NUTRITIONAL NEEDS OF HUMAN AND OTHER PATIENTS AND TO SUPPORT SUCH NUTRITIONAL NEEDS”の名称の2013年10月23日出願の米国特許出願14/061,640の優先権を、一部係属出願として主張する。これらは、そのすべてにおいて参考として援用される。
【０００２】
発明の分野
当該開示は一般的に医療の分野に関する。特に、この発明は、患者の身体エネルギー状態（body energy state: BES）として考えることができる、患者の代謝状態および栄養必要物を確認するシステムおよび方法を提示する。患者のBESの評価は、患者を適切に処置
し、栄養を施すために極めて重要な情報である。そうした評価は、バイオマーカーである糖新生率（fractional gluconeogenesis）の継続する動的な概算に基づく。ここで、糖新生率とは、糖新生に由来する体内のグルコース産生の％である。このバイオマーカーの概算に基づいて、患者に対する栄養処置および栄養補給のための方法、システムおよび物質が提供される。
【背景技術】
【０００３】
グルコースは人の身体にとって（また多くのその他の生命体にとっても）基本となる栄養物であり、血液循環を介して全身に供給される。グルコースの産生される割合（グルコース出現割合（glucose rate of appearance）またはグルコースRaとも表される）は、安静状態での健常者では、体重1 kgあたりでおおよそ2〜3 mg/minであり、運動や病気など
のストレス状態では、体重1 kgあたりでおおよそ8 mg/minか、それ以上に達する。ピルビン酸と乳酸はいずれも糖新生の前駆体であるが、これらもグルコースの分解によって産生され、かつ、人ならびにその他の生命体の基本的な栄養素である。
【０００４】
六炭糖（ヘキソース）であるグルコースは、脳や神経を含めて、生体内で生命維持に特に重要な幾つかの器官や組織での主要なエネルギー源であり、傷害後を含めて、継続的にグルコースの供給は必要である。グルコースが重要であり、厳密に制御されている代謝産物であることは言うまでもない。
【０００５】
グルコースの産生される割合（グルコースRa）は、[グルコース]で表記される血中グルコース濃度（血糖値）と混同してはならない。後者は、産生される割合とは異なり、血液中のグルコースの全量である。血糖値は、標準的な医療所の訪問および家庭での糖尿病診断において、血液試料から得られる通常の測定値である。血糖値は、安静時において個人差があるが、一般的には約90〜100 mg/dl血液あるいは5.5 mMである。生理的には、グル
コースは主として３つの経路で血中に現れる。１つは消化吸収された食物中の炭水化物か
ら、ひとつは肝臓におけるグリコーゲン分解（GLY）によるもの、そして肝臓や腎臓にお
ける糖新生（GNG）である。炭水化物を含有する食物の推奨されている摂取許容量は約130
g/日であり、これは最小の毎日の脳のグルコース要求となるように決定された値である
（文献8）（注意：非特許文献の番号は括弧内に番号を付しているが、本明細書の最後に
リストされている）。したがって、食事中の炭水化物や総栄養量が不足すると、柔軟にGLYやGNGが高まり、脳、その他十分なグルコースを必要とする組織（神経、赤血球、腎臓）、および生体に対するグルコースの供給を維持する。
【０００６】
グルコースの産生はGLYやGNGによって生じる。もし、大部分のグルコース産生がGLYに
よるものであれば、一般的により好ましい。これは、GLYがグルコース産生に効率の良い
プロセスであるからである。つまり、GLYは骨格筋、肝臓および腎臓に貯蔵されているグ
ルコースの重合体であるグリコーゲンが単に分解するプロセスであることによる。安静時で十分に栄養摂取している状態では、多くのグルコースはGLYによって産生される（基本
的に75%以上）。この数値は、運動や病気によるストレスがかかった場合、GLYで供給される以上のグルコースを身体が必要とするため、低下する。
【０００７】
糖新生（GNG）は、グリコーゲン分解（GLY）以外の主要なグルコース産生経路である。GNGはピルビン酸、乳酸、グリセロール、そしてその他糖原生アミノ酸などの炭素基質か
らグルコースを産生するプロセスである。これらの基質はGNG前駆体と言われる。GNGはGLYに比べてグルコース産生経路が複雑であり、貯蔵されている単位エネルギーあたりのグ
ルコース産生量は小さく、そのため非効率的である。GLYよりも非効率的であるため、一
般的に生体内の反応としては好まれないが、必要なグルコースを産生するために用いられ得る。その他に、GNGがGLYよりも非効率的である理由がある。それは、GNG前駆体をグル
コース６-リン酸やグルコースまでに代謝するために多くのエネルギーを必要とし、さら
に除脂肪体重など生体内の重要な構成要素である骨格筋は、そのプロセスのため前駆体となる物質を供給するためにしばしば分解される。GNGはまた、グリコーゲンのグルコース
への直接の変換の代わりに体内の他の場所に貯蔵されたグリコーゲンにアクセスするためにも用いられ得る。
【０００８】
代謝状態および処置を計測する現行の技術には、少なくとも２つの重要な問題がある。ひとつは、患者の全体のBESの正確な画像を把握するために現在の技術で用いられるバイ
オマーカー計測が、単一でも、組合せでも無いことである。現在の技術で用いられている血糖値などは、BESを把握するには不十分である。
【０００９】
バイオマーカー血糖値はよく知られた技術であり、血液検査から簡単に評価される。血糖値が極端な場合は、それが低値であれ高値であれ、患者がどのような栄養摂取をしているかの情報提供としては有用であるかもしれないが、特に通常の範囲内の血糖値を示す患者にとって、それはBESの適切な指標とはならない。実際、血糖値の恒常性維持は生理的
にも最優先事項であり、血糖値を維持するための広範な、そして豊富な生体機能が存在する。したがって、通常の血糖値は、現在進行している代謝ストレスと、付随して血糖値維持のために体を酷使している状態を覆い隠してしまうことになる。体を酷使している状態のひとつがGNGであり、極めて重要な代謝プロセスであるが、このことは、血糖値測定が
直接的な情報を提供し得ないことを表している。
【００１０】
もうひとつのバイオマーカーであるグルコース出現割合（グルコースRa）は、患者のBESの指標としては僅かではあるが良い。例えばRaが高値を示せば、患者が傷害や運動、飢
餓などのストレスを受け、グルコースの産生が亢進している状態であることが示唆される。これは幾分か有用ではあるが、もっと正確なBES指標となるバイオマーカーの確立が必
要である。加えて、グルコースRaの測定は複雑であり、時間や費用がかさむ。この方法は、患者に標識されたグルコースを投与する必要がある。グルコース標識は、重水素（基本
的にDあるいは2Hと表記され、単なる水素Hとは異なる）または炭素13（13C）でされてお
り、この標識されたグルコースと非標識（これはグルコース経路で産生される）グルコースを比較してRaを決定する（80）。
【００１１】
重水素や炭素13などの安定同位体でグルコースを標識し、それを人に投与して測定するといった、複雑で費用がかさみ、時間を費やす必要のあるグルコースRaの測定は、これまでの先行研究で十分に記述されている（2, 26, 55）。基本的に次のように実施する。[6,6-2H]グルコース（D2-グルコースであり、６位の炭素（C-6）に２つの重水素を標識した
もの）を0.9%生理食塩水に溶かし、発熱性や滅菌状態を確認したものを被験者や患者に継続的に投与する。同位体の血中濃度を素早く十分量にするために、継続的投与量の約125
倍、あるいは約250 mgのD2-グルコースを数分の間、予め単回投与し、その後に2.0 mg/分の割合でD2-グルコースの同位体標識物を継続的に投与する。このようにして、同位体は60〜90分の間に血中で平衡状態に達する（予め同位体標識物が与えられない場合に血液中
で同位体が平衡状態に達する時間の約半分）。
【００１２】
同位体が平衡状態に達しているかを確認するために、連続して数mlの血液を抜き取る。その血液を数倍の6〜8%過塩素酸（PCA）と混合し、タンパク質を沈殿させた上清からペンタ酢酸誘導体を形成させて、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC/MS）を用いて分析
して確認する。
【００１３】
平行した濃度解析のために、均一に標識されたグルコースなどの既知の濃度の標識グルコースであって、グルコースの各炭素が、たとえば炭素13同位体で標識されたグルコース（即ち[U-13C]グルコース）が用いられる。これでグルコース分子はその質量が６原子量
単位(au)（m+6）増加することになる。この標識されたグルコースは過塩素酸処理して得
られる被験者もしくは患者の試料の上清に加わることになる。グルコースを分離するために、試料は2NのKOHで中和し、陽イオンの樹脂、即ち50W-X8（Bio-Rad Laboratories）の
ようなイオン交換カラムに流す。グルコースはまず二重に脱イオン化された水（H2O）に
より溶出される（この工程で陽イオンや陰イオンは逆にカラムに留まる）。
【００１４】
グルコースのイオン交換溶出は凍結乾燥や、凍結乾燥した試料を少量の（例えば1 ml）メタノールで再溶解して誘導体化することで減少する。この際の試料は少量であり、例えば200 μlの試料を2 mlの容器に入れ、窒素ガスで乾燥させる。無水酢酸とピリジンを2:1の割合で混合した少量の（例えば100 ml）溶液を、それぞれ試料の入った容器に加えて60℃で10分間加熱する。試料は再び窒素ガスで乾燥させ、200 ml程度の少量の酢酸エチルで再溶解し、分析のためにマイクロ容器に移す。
【００１５】
グルコース同位体の濃縮物（IE）はガスクロマトグラフィー質量分析法（GC/MS）を用
いて解析する。例えば、ガスクロマトグラフィーモデル6890シリーズや質量分析モデル5973N（Agilent Technologies）をペンタ酢酸誘導体に使用する。ここでメタンを、質量と
電荷の割合（m/z）（非標識グルコースで331、M+1同位体異性体の[1-13C]グルコースで332、M+2同位体異性体のD2-グルコースで333、そして内在の基準となるM+6同位体異性体の[U-13C]グルコースで337となる）の選択的イオンモニタリングに利用する。総血中グルコ
ース濃度は331/337の存在比率で決定できる。選択したイオン量は濃度と同位体の濃縮物
を計算するための外来性の基準線と比較する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
したがって、BESそのものをよく反映し得るバイオマーカーを得る技術のみならず、バ
イオマーカーを効率よく評価するシンプルな方法の確立が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、患者の代謝状態および栄養必要物を確認するシステムおよび方法を提示する。かかる評価は、バイオマーカーである糖新生率の継続する動的な概算に基づく。ここで、糖新生率とは、糖新生に由来する体内のグルコース産生の％である。このバイオマーカーの概算に基づいて、患者に対する栄養処置および栄養補給のための方法、システムおよび物質が提供される。この発明は次に示されるが、これらに限定されず、また幾つかのバリエーションを有する。
【００１８】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、前記患者に標識物を投与すること、前記患者から血液試料を採取すること、前記血液試料からグルコースまたはグルコース誘導体を分析すること、糖新生率の値を取得すること、糖新生率に１つ以上の質量分析からのグリコーゲン分解を加えた値を取得すること、および糖新生率を概算することを含む方法を提供する。
【００１９】
当該開示例として、本発明は、患者に栄養補助を提供する方法であって、前記患者に標識物を投与すること、前記患者から血液試料を採取すること、前記患者からのグルコースまたはグルコース誘導体を分析すること、１つ以上の質量分析の量に基づいて糖新生率の値を取得すること、糖新生率に１つ以上の質量分析からのグリコーゲン分解を加えた値を取得すること、前記値を用いて糖新生率を概算すること、および前記糖新生率に基づいて、非経口的栄養製剤を前記患者に投与することを含む方法を提供する。標識物としては重水素を用いてもよい。
【００２０】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、前記患者に標識物を投与すること、標識された体内水分画分を概算すること、この概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること、前記標識物の測定によって、糖新生からのみ産生されるグルコースの量を概算すること、および前記患者の糖新生率を概算することを含む方法を提供する。
【００２１】
当該方法は、重水素標識された水を含むことができる。ここで、体内の水分量の約１％以下が標識され、体内の水分は初回単回投与で標識され、継続的に標識された水の投与で標識され、グルコース誘導体は分子量が約390のペンタ酢酸グルコース分子であり、概算
の一部はグルコースの炭素1,3,4,5,6位の１つ以上の標識の量に基づいており、概算の一
部はグルコースの炭素2位の標識の量に基づいており、GNGの絶対値の概算をさらに提供するために、また前記標識物を含む状態に存在する分子の画分を係数を用いて修正するためにグルコースRaが概算される。この方法は、ガスクロマトグラフィー質量分析法に基づく分子分析を提供する。この方法では、糖新生率の概算に基づいて、患者は非経口的栄養製剤を投与される。ここで、本製剤は、MCC、GNG前駆体またはその両方、ピルビン酸、乳酸またはその両方を含んでいてもよく、概算された糖新生率が約25%または35%以上であれば前記製剤が投与され、または増加され、約15%または20%以下であれば前記製剤が停止され、または減少される。
【００２２】
当該開示例として、本発明は、水およびMCC、GNG前駆体またはその両方を含有し、糖新生率を減少または安定化させるために患者に与えられる非経口的栄養製剤を提供する。本発明はまた、水およびMCC、GNG前駆体またはその両方を含有し、傷害や病気を有する患者に与えられる非経口的栄養製剤を提供する。本発明はまた、水および乳酸、ピルビン酸またはその両方および１つ以上の塩を含有し、モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下であり、糖新生率を減少または安定化させるために患者に与えられる非経口的栄養製剤を提供する。
【００２３】
本製剤はまた、１つ以上の塩、１つ以上のNa+, K+, Ca++, Mg++およびH2PO4-、重水素
等の標識物を含んでもよく、モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下であってよい。ここで、MCCまたはGNGの一方は乳酸、ピルビン酸またはその両方であり、MCCまたはGNGの一方はアミノ酸であり、MCCまたはGNGの一方は生体内で自然に生じるGNG前駆体であり、生体内で自
然に生じないが、GNG前駆体として利用し得る化合物であり、MCCまたはGNGの一方はグリ
セロールまたはグリセロールトリラクテートである。本製剤は約3 mg/kg/minの割合で投
与されてもよく、ここでkgは患者の体重のkgであり、3 mgは本製剤におけるMCCまたはGNGの量である。当該製剤は、約50 μmol/kg/min（mMoles/kg/min）の割合で投与されてもよく、ここでkgは患者の体重のkgであり、50 mMは本製剤におけるMCCやGNGの量である。本
製剤は、概算されたGNG率が約25%または35%以上であれば投与され、または増加されてよ
く、約20%または15%以下であれば減少され、または停止される。
【００２４】
本製剤は重水素等の標識物および１つ以上の塩を含んでもよい。本製剤はNa+, K+, Ca++, Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含んでもよい。本製剤はそれぞれ約145, 4, 2.5, 1.5
および1.0の割合で提供されるNa+, K+, Ca++, Mg++およびH2PO4-を含んでいてよい。本製剤はMCC、GNG前駆体またはその両方を含んでもよい。本製剤はモル浸透圧濃度が約310 mOsm以下であってよい。本製剤は、乳酸、ピルビン酸またはその両方であるMCCまたはGNG、アミノ酸、生体内で自然に生じるGNG前駆体、生体内で自然に生じないが、GNG前駆体として利用し得る化合物、グリセロールトリラクテートまたはアルギニンラクテートを含んでもよい。本製剤は約3 mg/kg/minの割合で投与されてよく、ここでkgは患者の体重のkgで
あり、3 mgは本製剤におけるMCCまたはGNG前駆体の量である。本製剤は、概算された糖新生率が約25%または35%以上であれば投与され、または増加されてよく、概算された糖新生率が約20%または15%以下であれば減少され、または停止されてもよい。本製剤は非経口的に投与され、GNG率を概算したり、GNG率を安定化したり減少させることに利用される。前記標識物はグルコースに取り込まれてよい。前記標識物は、糖新生経路であるかグリコーゲン分解経路であるかにより、異なってグルコースに取り込まれてよい。
【００２５】
本栄養製剤は重水素、乳酸、ピルビン酸またはその両方、および１つ以上の塩を含んでよく、モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下であってよく、Na+, K+, Ca++, Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含んでよく、非経口製剤であってよい。本栄養製剤は糖新生率を減少また
は安定化させるために用いてよく、重水素、乳酸、ピルビン酸またはその両方、および１つ以上の塩を含んでよく、モル浸透圧濃度が約310 mOsm以下であってよく、Na+, K+, Ca++, Mg++およびH2PO4-の１つ以上を含んでよい。
【００２６】
すべてのシステムや方法において、例えば水の約１％以下の濃度の重水（水）中の重水素を含む様々な標識物を用いることができる。本製剤は、経腸製剤または非経口製剤であってよい。
【００２７】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグルコース誘導体またはその両方を分析すること、糖新生の値またはセットの値を取得すること、総グルコース産生量の値またはセットの値を取得すること、およびそれらを用いて糖新生率を概算することを含む方法を提供する。
【００２８】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグルコース誘導体、またはその両方を分析すること、標識された体内水分画分を概算すること、この概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること、前記標識物の測定によって糖新生からのグルコースの産生量を概算すること、およびそれらを用いて糖新生率を概算することを含む方法を提供する。
【００２９】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率の概算を補助する方法であって、グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグルコース誘導体、またはその両方を分析すること、グルコースの炭素1, 3, 4, 5, 6位の１つ以上の標識
物の量に基づいて糖新生の値またはセットの値を取得すること、およびグルコース炭素2
位の標識物の量に基づいて総グルコース産生量の値またはセットの値を取得することを含む方法を提供する。本方法はさらに、これらの値またはセットの値を送信すること、およびこれらの値またはセットの値を用いて、概算された糖新生率の値またはセットの値を計算することを含む。
【００３０】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率の概算を補助する方法であって、グルコースおよび標識物を含む患者の血液試料から、グルコース、１つ以上のグルコース誘導体、またはその両方を分析すること、標識された体内水分画分を概算すること、この概算値を用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること、およびそれらによって糖新生の値またはセットの値を取得することを含む方法を提供する。また、本方法はさらに、これらの値またはセットの値を送信すること、およびこれらの値またはセットの値を用いて、概算された糖新生率の値またはセットの値を計算することを含む。
【００３１】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、糖新生の値またはセットの値を受け取ること、総グルコース産生量の値またはセットの値を受け取ること、および（a）や（b）を用いて糖新生率を概算することを含む方法が提供する。
【００３２】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、糖新生の値またはセットの値を受け取ること、標識された体内水分画分の値またはセットの値を受け取ること、およびそれらを用いて糖新生率を概算することを含む方法を提供する。
【００３３】
当該開示例として、本発明は、患者に対して栄養を提供する方法であって、概算された糖新生の値またはセットの値を取得すること、および概算された糖新生の値またはセットの値に基づいて、栄養補助を減少させ、増加させまたは、維持することを含む方法を提供する。栄養補助は、概算した糖新生率の値またはセットの値が約25%以上であれば停止さ
れ、または減少されてもよい。栄養補助は、概算した糖新生率が約15%以下であれば開始
され、または増加されてもよい。
【００３４】
当該開示例として、本発明は、患者に栄養補助を提供する方法であって、（a）標識物
を投与すること、（b）製剤を投与すること、（c）前記患者から１つ以上の血液試料を採取すること、および（d）糖新生率を概算するためにグルコースへの標識物の取り込みを
測定することを含む方法を提供する。本方法において、進行中の糖新生率の概算を提供するために（c）と（d）は定期的に実施することができる。
【００３５】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、（a）標識物
を投与すること、（b）製剤を投与すること、（c）患者から１つ以上の血液試料を採取すること、（d）前記血液試料から、グルコースまたはグルコース誘導体を分析すること、
（e）糖新生率の値を取得すること、（f）糖新生にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること、および（g）前記（e）と（f）を用いて糖新生率を概算することを含む方法を提
供する。進行中の糖新生率の概算を提供するために（c）〜（g）は定期的に実施することができる。
【００３６】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を概算する方法であって、（a）標識物
を投与すること、（b）製剤を投与すること、（c）前記患者から１つ以上の血液試料を採取すること、（d）標識された体内水分画分を概算すること、（e）前記（d）の概算値を
用いて総グルコース産生量のベースラインを作成すること、（f）前記標識物の測定によ
って、糖新生からのみ産生されるグルコースの量を概算すること、および（g）前記（e）と（f）を用いて、前記患者の糖新生率を概算することを含む方法を提供する。進行中の
糖新生率の概算を提供するために（c）〜（g）は定期的に実施することができる。
【００３７】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率を調節する方法であって、（a）標識物
を投与すること、（b）製剤を投与すること、（c）前記患者から１つ以上の血液試料を採取すること、（d）糖新生率を概算するためにグルコースへの標識物の取り込みを測定す
ること、および（e）糖新生率の範囲を目標に定めて、前記製剤の構成もしくは投与率ま
たはその両方を調節することを含む方法を提供する。進行中の糖新生率の概算を提供するために（c）と（d）は定期的に実施することができる。目標とされる糖新生率は約15〜35%、もしくは約20〜25%である。
【００３８】
当該開示例として、本発明は、患者に栄養補助を提供する方法であって、（a）前記患
者の血中乳酸濃度を概算すること、（b）前記血中乳酸濃度に基づいて、前記患者に製剤
を提供し、増加させ、減少させ、または停止することを含む方法を提供する。
【００３９】
当該開示例として、本発明は、患者の血中乳酸濃度を目標にする方法であって、（a）
前記患者の血中乳酸濃度を概算すること、および（b）目標とする血中乳酸濃度を達成す
るため、製剤を増加させ、減少させ、維持させ、または停止することを含む方法を提供する。
【００４０】
当該開示例として、本発明は、患者の糖新生率に影響を与える方法であって、（a）前
記患者の血中乳酸濃度を概算すること、（b）目標とする血中乳酸濃度を達成するため、
初回の製剤を増加させ、減少させ、または維持すること、（c）前記患者の糖新生率を概
算すること、および（d）目標とする糖新生率の範囲に達するため、前記患者に２回目の
製剤を提供することを含む方法を提供する。
【００４１】
当該開示例として、本発明は、（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方、および（b）１つ以上の塩を含み、血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができる製剤を提供する。
【００４２】
当該開示例として、本発明は、（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方を含み、異化作用
、悪液質またはその両方を軽減し、または安定化することができる製剤を提供する。本発明の製剤は終始、血中乳酸濃度に影響することができ、異化作用および悪液質を軽減し、または安定化することができる。本製剤はグルコース重合体も含むことができる。
【００４３】
当該開示例として、本発明は、（a）GNG前駆体、MCCまたはその両方を含む製剤を提供
することを含む、患者に対して栄養補助を提供する方法であって、その製剤が前記患者の血中乳酸濃度に影響を及ぼすことができ、約1〜8 mM以上の血中乳酸濃度を目標とするこ
とができる方法を提供する。
【００４４】
当該開示例として、本発明は、身体活動に対して栄養補助を提供する製剤であって、GNG前駆体、MCCまたはその両方、および１つ以上の塩を含む製剤を提供する。
【００４５】
当該開示例として、本発明は、身体活動に対して栄養補助を提供する方法であって、GNG前駆体、MCCまたはその両方、および１つ以上の塩を含む製剤を提供することを含み、約1〜8 mM以上の血中乳酸濃度を目標とすることができる方法を提供する。
【００４６】
本発明の方法および製剤は、体内水分を、初回単回投与、継続投与、またはその両方で標識する。総グルコース産生の値またはセットの値は、標識された体内水分%を表すこと
もでき、グルコース炭素1,3,4,5,6位の１つ以上の標識物の量に基づくことができる。糖
新生の値またはセットの値はグルコース炭素2位の標識物の存在量に基づくことができる
。分析されるグルコース誘導体は分子量が約390のペンタ酢酸グルコース分子であるか、
または約169または172の分子量を有する。この値またはセットの値は補正係数を含んでも良い。グルコースRaはさらに糖新生の絶対割合の概算を提供するために概算することができる。本製剤は、GNG前駆体、MCCまたはその両方、ピルビン酸、乳酸またはその両方、乳酸以外のGNG前駆体またはMCCを含んでもよい。本製剤は、糖新生率が約25%以上であれば
投与され、または増加される。本製剤は、糖新生率が約20%以下であれば停止され、また
は減少される。
【００４７】
本方法および製剤は、Na+, K+, Ca++, Mg++およびH2PO4-を、それぞれ約145, 4, 2.5, 1.5および1.0の比で含んでもよく、重水素等の標識物を含んでもよい。モル浸透圧濃度は約310 mOsm以下であってよい。
【００４８】
本製剤は約3 mg/kg/minの割合で投与されてもよい。ここでkgは患者の体重のkgであり
、3 mgは本製剤におけるGNG前駆体またはMCCの量である。本製剤は約50 mMoles/kg/minの割合で投与されてもよい。ここでkgは患者の体重のkgであり、50 mMは本製剤におけるGNG前駆体またはMCCの量である。十分に栄養摂取している患者には、本製剤はゼロか限りな
くゼロに近い栄養成分を含んでよい。患者には初回単回で標識物を与え、この標識物は体内水分量の約1%以下であり、本標識物は重水素であってよい。この標識物は、栄養製剤の形態であってよい。本方法および製剤は、身体運動を行う健康な患者に用いてもよい。それらは糖新生率の範囲を目標に、糖新生率に影響する。
【００４９】
本発明は、上述したすべてを実施するためのシステムおよび装置を開示する。本発明には、患者の糖新生率を概算するシステムであって、標識物投与モジュール、血液試料モジュール、グルコース分析器モジュール、糖新生計算モジュール、総グルコース産生量計算モジュール、および糖新生率概算モジュールを含むシステムが含まれる。本発明には、患者の糖新生率の概算を補助するシステムであって、グルコース分子分析器モジュール、糖新生率計算モジュール、および総グルコース産生計算モジュールを含むシステムが含まれる。本発明には、患者の糖新生率を概算するシステムであって、糖新生データの受け取りモジュール、総グルコース産生データの受け取りモジュール、糖新生率概算モジュールを含むシステムが含まれる。本発明には、患者の糖新生率の範囲を目標にすることを概算するシステムであって、標識物投与モジュール、血液試料モジュール、グルコース分析器モジュール、糖新生計算モジュール、総グルコース産生量計算モジュール、糖新生率概算モジュール、および糖新生範囲の目的設定モジュールを含むシステムが含まれる。本発明には、患者に栄養補助を提供するシステムであって、標識物投与モジュール、製剤投与モジュール、血液試料モジュール、グルコース分析器モジュール、糖新生計算モジュール、総グルコース産生量計算モジュール、および糖新生率概算モジュールを含むシステムが含まれる。本発明には、患者に栄養補助を提供するシステムであって、血液試料モジュール、血中乳酸モジュール、および製剤投与モジュールを含むシステムが含まれる。
【００５０】
本発明は、患者の血中乳酸範囲を目標にするシステムであって、血液試料モジュール、血中乳酸モジュール、製剤投与モジュール、および乳酸範囲目標モジュールを含むシステムを開示する。本発明には、患者の糖新生率の範囲を目標にするシステムであって、血液試料モジュール、血中乳酸モジュール、製剤投与モジュール、乳酸範囲目標モジュール、標識物投与モジュール、２回目の製剤投与モジュール、血液試料モジュール、グルコース分析器モジュール、糖新生計算モジュール、総グルコース産生計算モジュール、糖新生率概算モジュール、および糖新生目標モジュールを含むシステムが含まれる。２回目の製剤投与モジュールと初回の製剤投与モジュールは同じであってもよい。
【００５１】
本システムは、製剤投与モジュール、体内水分画分モジュール、およびグルコース産生
の絶対量のデータを用いる糖新生の絶対量の計算モジュールを含んでもよい。糖新生率計算モジュールはグルコース炭素1, 3, 4, 5, 6位の１つ以上の標識物データの量を用いて
もよい。糖新生率計算モジュールはグルコース炭素2位の１つ以上の標識物データの量を
用いてもよい。これらのデータは、グルコース、１つ以上のグルコース誘導体、またはその両方から得ることができる。本発明はまた、上述したすべての方法、システムおよび装置を実行するためにプロセッサーによって実施されるコンピュータ製品も開示する。
【００５２】
図の説明
上述した技術やメカニズムは、その他の特質や例示、そして当該開示の有意性とともに、後に示す記載を参照することで図によってよく理解することができると思われる。図は、当該技術やメカニズムの様々な例示を表している。図では、同一または同様の機能を有する構造要素は参照番号で示される。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図1は、グルコースの基本構造である。分子量（MW）は約180であり、生物学的にアルファ-D-グルコースが主として存在する。
【図２】図2は、７つのすべての水素イオンは重水素に置換されたグルコースの基本構造である。
【図３】図3は、ペンタ酢酸グルコース誘導体である。分子量（MW）は約390である。これは、質量分析による解析で得られるものであり、本発明での好ましい実施態様である。
【図４】図4は、ペンタ酢酸グルコース誘導体のフラグメントであり、ここでは注目している水素イオンはすべて保持されており、分子量（MW）は約331である。また、同じ分子で異なる同位体を持つものでも同様である（MW 332等）。
【図５】図5は、ペンタ酢酸グルコース誘導体のフラグメントであり、分子量（MW）は約271である。また、同じ分子で異なる同位体を持つものでも同様である（MW 272等）。
【図６】図6は、他のペンタ酢酸グルコース誘導体のフラグメントであり、分子量（MW）は約169である。また、同じ分子で異なる同位体を持つものでも同様である（MW 170等）。
【図７】図7は、分子量（MW）331や関連するイオンに着目した質量分析スペクトルの図である。
【図８】図8は、分子量（MW）169や関連するイオンに着目した質量分析スペクトルの図である。
【図９】図9は、分子量（MW）169, 271, 331や関連するイオンの質量分析スペクトルの図である。
【図１０】図10は、本発明での実際に得られるGC/MSスペクトルを示している。ピークは選択したイオンモニタリング（SIM）に相当し、分子量（MW）331と332のイオンであり、シグナル強度はピークの曲線下面積を統合して計算する。
【図１１】図11は、本発明におけるGNGを利用する方法を描いたフローチャートである。
【図１２】図12は、本発明におけるGNGシステムの略図である。
【図１３】図13は、本発明における乳酸を利用する方法を描いたフローチャートである。
【図１４】図14は、本発明における乳酸システムの略図である。
【図１５】図15は、本開示の実践的側面に用いられる典型的なコンピューターシステムの概略図である。
【発明を実施するための形態】
【００５４】
発明における定義の詳細
糖新生（GNG）
本発明で開示したように、患者の身体エネルギー状態（BES）を評価する優れたバイオ
マーカーは、GNG率、即ち、GNG由来の総グルコース産生量の%である。
【００５５】
当該開示における様々な例示は患者のGNG率を概算するシステムやメカニズムを提供し
ているものである。開示した本発明は、GNGの絶対量やグルコースの産生率、そしてその
他の測定を基盤として得られる患者の栄養状態やその必要性を決定するシステムや方法を含む。また、開示したように、患者に対する栄養製剤システムや方法を含む。本発明における好ましい実施態様として、我々は患者のGNG率を概算し、この概算値を、患者の回復
をサポートするために、非経口的に、あるいは経腸的にエネルギー基質を処方する用法を定めることに利用する。当該処置によって期待される効果として、回復や治癒率の亢進や、入院負担の軽減である。重要なこととして、我々の発明は、ある患者においては回復の善し悪しや、ある患者においては生存するか死亡するかの違いを生じさせることになる。GNG率をBESのバイオマーカーとして利用し、エネルギー基質の栄養製剤の必要性を獲得する道程はここに記述しているものである。
【００５６】
本発明におけるアイデアは、本発明者がこれまで公共サービスや教育、企業コンサルタントや運動生理学分野での代謝研究の領域で積み上げて来た専門的経験から生まれてきたものである。特に、酸素が制限された高地環境や喫煙などの代謝ストレス、そして本発明者のひとりMicheal Horning（MAH）が脳障害（TBI）を被った家族の一員に対する代謝効
果を観察したことなどが、本発明者たちの立案を大いに助けることとなった。
【００５７】
注意したいのは、当該技術では糖血症という用語は身体の状態や血糖値を意味する際に柔軟に使用されていることである。しかしながら、本発明では用語を取り上げ、GNGやGNG率などの血糖コントロールのメカニズムを記述することで、そうした用語をもっと正確に捉えている。「厳密な」血糖コントロールは、当該技術において時として血糖を制御するというニュアンスにおいて曖昧に使用しており、極めて正確なわけではない。本発明は「精巧な」血糖コントロールのためのシステムや方法を提供するものであり、患者のBESを
概算することや患者の栄養の必要性に対応することに関して広く卓越している。
【００５８】
2006年、MAHの母のRuthe Horning（RH）はカリフォルニアのパシフィックグローブを自転車で走行中に車にひかれた。彼女は重度の脳障害を被り、救急で初めての頭蓋骨切除を行った。その後、彼女は２度目の緊急頭蓋骨切除手術を行い、硬膜下血腫による浮腫の軽減を図ったが、予後は不確かなものだった。数週間後にRHの集中治療室（ICU）をMAHが訪れた際に、昏睡のなかで心拍数や体温が上昇し、代謝状態が高まっていることを確認した。
【００５９】
科学分野における経験から、MAHはRHの容態観察から、彼女の代謝状態は安静時の健常
人のものではなく、むしろその代謝状態は運動をしている人のようであると感じた。こうした観察とともに、MAHはRHが彼の勧めで経腸的に栄養補給を受けた際に、彼女の回復が
進んだことに気付いた。この栄養処置は顕著に回復に繋がり、彼女は早期に力強さと意識を取り戻した。
【００６０】
RHは栄養補給の必要があったが、処方状態からすると不十分であった。何ヶ月も経ち、RHは事故と脳障害の深刻さをよく理解することとなり、MAHは傷害患者に対してもっと良
い処方を確立すると彼女に誓った。したがって、本発明の発見に繋がった強い動機は明確である。その必要性は、BESのよい指標となるバイオマーカーであり、そうしたバイオマ
ーカーを計測する方法であり、そうした計測に基づく栄養処置方法および栄養製剤である。
【００６１】
何年か、２人の本発明者はBESの評価と処置をよく反映するバイオマーカーを探索し始
めた。本発明者は代謝状態や栄養の必要性、そして病気や傷害で入院中の人・動物の患者のBESを査定する診断方法を探索してきた。時を経て、多くの研究や経験してきた観察結
果から、本発明者は何%のグルコース産生がGNGに由来するかを表すGNG率が、BESを査定するよきバイオマーカーであることを明確化した。グルコースRaは幾分か有用であるが（グルコースRaとGNG率により、GNG産生率を決定できる。なぜなら、GNG率×グルコースRa＝GNG産生率）、GNG率はそれ単独でBESを正確に査定し、患者の栄養物の必要性を概算することができる。
【００６２】
GNG率を概算し、BESを査定する方法は存在するが（3, 55〜57）、本発明は新規の、改
良された、簡易なGNG率概算法を開示するものである。
【００６３】
当該技術は安静や意識不明の患者を視野に置いている。そして、安静状態を鑑み、必要以上の栄養補給を奨励するものではない。なぜなら、彼ら彼女らは身体的に不活動であるからである。また、当該技術は代謝が極度に高まった状態や更なるカロリーサポートを必要とする病気にも適用される。通常そうしたケースでは、BESを正確に評価する方法は存
在しない。また、栄養補助は必ずしも患者の必要性に合致したものではない。これまで、本発明者は昏睡状態や病気、傷害を被った患者の多くは、病気や傷害のストレスから異化状態（生体組織やエネルギー貯蔵が分解状態にある）であることを認識している。様々な経験に基づいて、本発明者は病気や傷害の患者のGNG率は25%を越えることを見て来ており、この値は激しい運動をした者や飢餓ストレスを受けている者と類似している。
【００６４】
実際、定義として、GNGはグルコース産生を賄うための身体組織の異化を含む。しかし
それは好ましくはなく、グルコース産生としては不十分な方法である。グルコースは身体栄養としては必要不可欠であり、脳、神経、腎臓、赤血球などにとっては唯一の栄養源である。そうした病気や傷害の患者の治療や体力回復には特にグルコースやその前駆体を含むマクロ栄養素の栄養が必要である。
【００６５】
もうひとつの例示として、GNG率に加えてGNGの絶対産生量（mg/kg/min）を概算し、バ
イオマーカーとすることである。GNGの絶対産生量の概算にはGNG率に加えてグルコースRaの査定が必要である（GNGの絶対産生量＝グルコースRa×GNG率）。
【００６６】
1970年代後半から1980年代前半にかけて、発明者や他の研究者は、運動や運動トレーニングは、乳酸などの前駆体を利用してGNGからグルコースを新たに産生する能力を高める
ことで正常な血糖値維持能力を亢進することを、実験動物（ラット）におけるグルコースや乳酸の放射性同位体を用いた評価法において認めている（11, 23）。人や動物において、乳酸の産生は活動筋（運動している骨格筋）や他の組織で生じているが、乳酸からグルコースへの変換は一般的には肝臓と腎臓で行われている。非放射性の安定同位体の到来により、発明者やその他の研究者は人を対象に、海抜レベルでの安静時と運動時の糖新生を測定する技術を開発して計測してきた。そして1980年代後半に、発明者とその他の研究者は、安定同位体を用いて、海抜レベルに加えて高度14000フィートのPike’s Peakでの安
静時と運動時のグルコースと乳酸の代謝動態を、男性を対象に比較検討してきた（9, 10
）。これら多くの知見により、乳酸をGNGによりグルコースに変換したり、直接乳酸を酸
化してエネルギーとして利用する能力の高め方が理解されるようになった。
【００６７】
加えて、グルコースと乳酸の安定同位体を用いて、本発明者と他の研究者は、非喫煙者に比べて喫煙者では、運動中の乳酸からのGNGが高いことを認めた（21, 22, 39）。何十
年かの研究成果により、本発明者は人やその他動物における、特に運動や上述した環境ストレスでの生理学と、様々な代謝経路を安定同位体を用いて計測する技術と科学の専門家となった。
【００６８】
本発明者にとって、実験室で学んだ知見は、一般的に研究分野において行われる知識の獲得とその実践の過程を経て、非常に広範に補完された。経験の範囲は、ビジネスサービスや科学、政府組織での顧問技師としての活動にまで及ぶ。その他の経験としては、学術雑誌における評議委員や編集者、査読なども含む。
【００６９】
本発明はGNG率を決定的なバイオマーカーとして用いることで、病気や傷害の患者すべ
てに対して有益な処置を提供するものである。GNG率を概算する概念そのものは新しいわ
けではない。しかしながら、本発明はそうした概算に対して新規で改良されたシステムと方法を紹介するものである（3, 14, 20, 26, 27, 73, 74）。本発明は、BESのバランス、たとえば、異化対同化、ならびに、病気や傷害の患者に対して適切に治療し、食事を与え、栄養を提供するために栄養の必要性、の高度に有用な決定因子としてこれらの概算を使用する。バイオマーカーを利用する一般的な概念についての考察や、代謝動態の様々な計測法に関しては、文献28, 65などを参照すること。
【００７０】
他の改良に加えて、本発明はGNG率の継続的かつ動的な概算に改良を加えており、それ
によって、GNG率の測定を示すことに加えて、患者のBESを理解することにより現在おかれている根拠を提供し、これにより患者を治療する。本発明は、患者が現在置かれている代謝・栄養状態またはBESを決定する、GNG率の評価のための新規の代謝診断を試験を含む。学術論文でも、このような測定がなされるべきであるとの示唆は増えているが、患者の代謝・栄養状態に関連したこのような情報を具体的にどのように解釈するのか、または、処方およびこのような処方の量に鑑みてこの情報をどのように処理するのかは特定されていない(75)。栄養不足の患者では、肝臓、および程度は小さいが腎臓が、GNGから新しいグ
ルコースを産生する器官である。本発明はまた、そうした試験から得られる情報を用いて患者の代謝状態および必要な栄養についての情報を明確にすることも含む。
【００７１】
GNG率の概算
好ましい実施態様として、GNG率はそれ単独でBESの決定的なバイオマーカーとして極めて有効であることである。基本的な原理としては、患者の体内水分を標識し、GNG経路を
介し標識される、グルコース産生の部分を概算することである。重水素などの標識物は、グルコースがGLY由来かGNG由来かによってグルコースの炭素鎖の異なる位置に取り込まれ、そうした標識が本発明のGNG率の概算に利用される。
【００７２】
効果的な前駆体標識を機能させるためには、同位体の濃縮を検出するためにどのような検出メカニズムが用いられるかに関わらず、体内水分の標識を十分にすることが体内水分と血中グルコースを正確に計測するためには必要である。また、その技術は、少量の採血で解析でき、それは患者の負担軽減に繋がるとともに、同位体標識および分析費用の軽減にも繋がるように、高い感度を有するべきである。好ましい実施態様として、その標識物は重水素であり、水分中の水素は重水素の同位体（2HやDと表記）であり、D2Oは体内水分に加えられる。
【００７３】
この重水素水（一般的に＞98%純度のものが商業的に販売されている）は患者の静脈に
注入される。例示として、体水分の0.3〜0.5%程度の重水素を患者に対して急速投与する
。このとき、体内水分量は体重の70%が水分として計算する。数時間内に標識された水は
体内水分と平衡に達し、GLYやGNG経路を介して血中グルコースに取り込まれる。この反応は、グルコースの産生過程でのフルクトース-6-リン酸とグルコース-6-リン酸との間の速い異性化による。グルコースの炭素2位の水素原子は、体内水分が標識される割合に相応
してグルコース産生を介して標識され、何%の体内水分が重水素で標識されたかを確認す
るために使用される。
【００７４】
逆にグルコースの炭素鎖1, 3, 4, 5, 6位の水素原子はGNG経路における前駆体の変換過程において重水素に標識される。グルコースの炭素鎖1, 3, 4, 5, 6位の水素原子は、グ
リセルアルデヒド-3-リン酸からジヒドロキシアセトンリン酸へ、トリオースリン酸異性
化酵素と、ホスホエノールピルビン酸とジヒドロキシアセトンリン酸の間での連続的な平衡反応によって異性化するため、GNG過程において均一に標識される。これらの炭素の平
均（または幾つかの平均）は、潜在的には更に正確な測定に使用されるが、これらの炭素鎖の標識量はGNG量を表すものである。したがって、例えば、グルコースのC-1における重水素標識量はC-5のそれと同じであるが、GNGとGLY経路が統合しており、C-2の標識量よりも低値を示すだろう。
【００７５】
好ましい実施態様として、採血は最初の単回投与後に行い、グルコースは溶媒を用いた基本的な方法で抽出される。好ましい実施態様として、グルコースは図2で表示されてい
る分子量約390のペンタアセトン酸分子へ変換され、それによってグルコース誘導体はガ
スクロマトグラフィー（GC）質量分析（MS）で検出することができる。C-2における水素-重水素原子はイオン化過程で除去され、GNG過程で重水素標識された炭素を抽出すること
ができ、平均GNG量を得ることができる。このイオンの電荷に対する質量（m/z）は非標識の分子量（m）169と電荷（z）は1である。もしある炭素鎖のイオンが重水素で濃縮されると、そのm/zは170となる。
【００７６】
ある実施態様として、本発明はクロマトグラフィー無しで実践できる。クロマトグラフィーを使用せずにフルクトースやガラクトースなどの他の血糖からグルコースを分離するために測定された糖は、約95%のグルコースを有しており、したがって分離作業無しに十
分量のグルコースを得ることができる。炭水化物の消化により、細胞の代謝の根幹となるエネルギー源として高い割合のグルコースを産生することができる。糖の２つの他の形態であるフルクトースとガラクトースも炭水化物の消化産物である。消化によって、相対的に高い割合でフルクトースとガラクトースは得られる（約20%）が、胃腸で吸収された後
、肝臓内の酵素がほとんどすべてのこうした糖をグルコースに変換し、その値は95%に達
する。
【００７７】
もちろん、イオンの幾つかはひとつ以上の炭素鎖に濃縮されるし、ひとつ以上の同位体で標識される。例えば、炭素における内在性（バックグランド）の同位体（13C）の濃縮
は約1.09%程度である。同様に、内在性（バックグランド）の重水素濃縮は非常に小さく
、約0.015%程度であるが、対象とする体内水分のD2O濃縮は0.3〜0.5%であり、重水素のバックグランドは、ここに記載されたGNG率の概算にはほとんど影響しない。また、もし望
むのであれば、いつでも補正できる。
【００７８】
どの文献も、ここに記述している様に、D2Oを投与してGNG率と体内水分の同位体濃縮を決定する方法を述べてはいない。しかしながら、幾つかの論文では、D2Oを投与してグル
コースにおける同位体濃縮を計測し、体内水分の同位体濃縮と比較検討する異なった方法が用いられている（20, 30, 45）。
【００７９】
イオンの170/169の割合（更に6で割ると、イオン化されたグルコース断片の水素原子の数である）を体内水分濃縮で割ると、GNG率が算出される。体内水分の濃縮値は、上述し
た体重換算による初回の高速投与（好ましい実施態様として、それは0.3〜0.5%である）
や、グルコースの炭素鎖2位における次の式で得られるGLYからの濃縮から得られる。
【００８０】
GNG率＝（（濃縮170/濃縮169）/6）／標識された体内水分
参考として、図1にあるようにグルコースは基本的に分子量（MW）約180である（生物学的にアルファ-D-グルコースが主として存在する）。同じグルコース分子の７つのすべて
の水素イオンが重水素(D)に置換されている構造は図2に示されている。
【００８１】
図2は、７つのすべての水素イオンは（標識物としての）重水素に置換されているグル
コースの基本構造である。
【００８２】
図3は、ペンタ酢酸グルコース誘導体である。分子量（MW）は約390である。これは、GC/MS分析による解析で得られるものであり、本発明での好ましい実施態様である。
【００８３】
図4は、ペンタ酢酸グルコース誘導体のフラグメントであり、分子量（MW）は約331である。また、同じ分子で異なる同位体を持つものでも同様である（MW 332等）。
【００８４】
図5は、ペンタ酢酸グルコース誘導体のフラグメントであり、分子量（MW）は約271である。また、同じ分子で異なる同位体を持つものでも同様である（MW 272等）。
【００８５】
図6は、他のペンタ酢酸グルコース誘導体のフラグメントであり、分子量（MW）は約169である。また、同じ分子で異なる同位体を持つものでも同様である（MW 170等）。
【００８６】
好ましい実施態様として、体内水分の濃縮は、分子量（MW）約331のペンタ酢酸グルコ
ース誘導体の標識観察から得られる。このイオンは非標識で分子量は331であり、電荷は1である。このイオンはグルコース分子の炭素や水素のすべてを保持しているため、グルコースの６つの炭素と結合する７つの水素のうちのひとつでGLYとGNGの両方によって濃縮され、分子量332のイオンとなる。したがってこの分子の量は両方の経路による濃縮を表す
。炭素鎖2位の濃縮は両方の経路によっており、他の炭素の濃縮は、GNGのみによっている。
【００８７】
図7は、分子量（MW）331に着目した際の質量分析スペクトルの例である。既述したように、331のイオンに対する332のイオン（１つの重水素で標識）の相対的な量は、GLYとGNGの両方の経路からの濃縮を表す。
【００８８】
図8は、分子量（MW）271イオンに着目した際の質量分析スペクトルの例である。このイオンは炭素鎖2位の水素を失っているので、GLY経路では標識されない。したがって272と271の割合はGNGのみに帰属する濃縮を表している。イオンは水素がまだ分子に存在してい
る状態で立体構造を成しているため、GNGによる濃縮の概算は補正されなければならず、
一つの例をしては1.0/0.9であり、なぜなら約90%の分子は炭素鎖2位に水素が無い状態で
立体構造を成しているからである。
【００８９】
図9は、分子量（MW）169イオンに着目した際の質量分析スペクトルの例である。このイオンは炭素鎖2位の水素を失っているので、GLY経路では標識されない。イオンの170/169
の割合は、GNGにおいてのみの濃縮を表す。イオンは水素がまだ分子に存在している状態
で立体構造を成しているため、GNGによる濃縮の概算は補正されなければならず、一つの
例としては1.0/0.65であり、なぜなら約65%の分子は炭素鎖2に水素が無い状態で立体構造を成しているからである。
【００９０】
我々は両経路における情報を有しているので、GLYとGNGの両経路からの標識物量のためのベースラインを概算することができる。332と331の割合は両経路による濃縮を表している。170/169や272/271の割合（もしくはその平均）はこの値から差し引かれ、これは体内水分の標識された割合の概算となる。なぜなら、体内水分はグルコース産生に関わる両経路のスタートポイントであるからである。割合はまた、体内水分の標識された割合の確認にも使用される。我々はまた、体内水分の標識された割合の、体重や体水分量（一般的に体重の70%が水分と換算）と比較してどれだけの標識された水が体内に取り込まれたかに
基づいて算出したベースラインを有している。もし、332/331の割合から170/169や272/27
1、もしくはその両方を差し引いた値がこの値と異なれば、この平均値や、その他こうし
た数値の組み合わせを用いて、体内水分の標識された割合のベースラインを概算することができる。
【００９１】
上述の質量分析スペクトルでは、イオンの相対量が鋭い、一次元の線で表記されることは特筆すべきである。量は基本的にy軸の強度で表される。実際に、質量分析スペクトル
における強度は二次元のピーク（恐らくは比較的鋭い）で示される。各イオンのシグナル／強度／量は、一般的にそのピークの曲線下の領域として算出される。図10は、本発明での実際に得られる選択したイオンモニタリング（SIM）GC/MSスペクトルを示しており、選択されたイオン331および332のピークを示している。いずれにせよ、y軸の単位は、良好
なクロマトグラフィーによって濃縮物が十分量確保できるなら、一般的にそれほど重要ではない。なぜなら、我々にとっては強度/量の割合が重要であり、こうした割合は寸法は
関係ない。
【００９２】
好ましい実施態様として、ガスクロマトグラフィー質量分析法（GC/MS）にはGCMSD 5973（Agilent Technologies）を使用する。もちろん、濃縮物が十分かつ正確に検出され、
分子やその誘導体、そして分子の断片が適切に標識され、検出できるのであれば、その他のタイプのガスクロマトグラフィー質量分析装置や液体クロマトグラフィーなど、他の装置も使用可能である。その他、三次元四重極イオントラップ型質量分析装置、線形四重極イオントラップ型質量分析装置、オービトラップ型質量分析計、セクタータイプ質量分析計、飛行時間質量分析計、フーリエ変換イオンサイクロトロン共鳴質量分析器などが考えられる。そうした検出器は、単独あるいは、たとえばトリプル四重極、四重極イオントラップというように組み合わせて（タンデム型質量分析と呼ばれる）用いる。
【００９３】
イオンの作製は様々なシステムや方法で可能である。それは電子イオン化（EI）、ガスや蒸気を用いる化学イオン化（CI）、エレクトロスプレーイオン化、ナノスプレーイオン化、マトリックス支援レーザー脱離イオン化（MALDI）、誘導結合プラズマ（ICP）、グロー放電、電界脱離、高速電子衝撃（FAB）、サーモスプレー、ポーラスシリコン脱離イオ
ン化（DIOS）、DART、大気圧化学イオン化法（APCI）、二次イオン質量分析（SIMS）、TMSイオン化などである。こうしたイオン化の技術で分子をイオン化したりイオンの様々な
断片を形成することができる。様々なクロマトグラフィーの技術、例えばガスクロマトグラフィー（GC）や液体クロマトグラフィー（LC）は、質量分析計測に組み合わせて使用できる。液体クロマトグラフィー質量分析法において、液相とガス相のインターフェースでは、エレクトロスプレーイオン化かナノスプレーイオン化を用いる。
【００９４】
本発明では単一の目的に基づいた質量分析装置を用いる。通常の実験室での質量分析装置と異なり、単一の目的に基づいた質量分析装置は基本的に小さく、単一のバイオテクノロジーアプリケーションを有し、小さなポンプとイオン化装置、検出器、電子制御によって大気圧レベルでの小さな分子捕捉が可能である。手で持てる大きさのバージョンでは、少量の血液試料で解析でき、GNG率は簡単にルーチンで試験することが可能である。
【００９５】
本発明では病院のICUの承諾のもと、重水素オキシド（D2O）単独か、D2OとD2-グルコースまたは[1-13C]グルコースの同位体標識物を一緒に、手術前やその他病院の入室許可段
階で静脈に投与して、グルコースRaや%GNG、GNG絶対値のベースラインを概算する。好ま
しい実施態様として、血中グルコース濃度がグルコースの静脈投与による栄養補給なしでも通常範囲にあるならば、D2O単独でバイオマーカーとして%GNGを概算するのに十分であ
る。また、%GNG単独の解析は好ましい実施態様である。
【００９６】
まとめると、%GNGの概算は、静脈内に単独または複数の同位体標識物を投与し、少量の血液試料（幼児や小児を考慮すると少量で十分な診断ができる必要がある）を分析のため
に調製し、質量分析にて同位体異性体の分布、即ち、D2Oのグルコース産物への取り込み
と前駆体の水における重水素の濃縮を決定する。我々の比較的簡易で、速く、そしてコスト的に効率的な本発明は世界中の病院や腫瘍センターで簡単に利用可能である。その他、好ましい実施態様として、グルコースRaやGNG絶対値を得るために、我々は%GNGの概算と
その他の測定を組み合わすことができる（D2OとD2-グルコース（６番目の炭素（C-6）に
２つの重水素を標識したもの）や[1-13C]グルコース（1番目の炭素（C-1）に炭素13を標
識したもの））。これはさらに患者の代謝・栄養状態を決定するための更なる情報を提供してくれる。
【００９７】
質量分析を用いた従来のGNG率を概算する方法（20, 30, 44）を拡大させ、我々は新規
に確立した注入法と診断法を提供する。経口もしくは循環系に投与したD2O（2H2O）と少
量の血液試料で、GNG率の概算と体内水分に濃縮された重水素（D2Oもしくは2H2O）（前駆体）が、質量分析スペクトルでのイオン断片かパターン解析から同時に測定できる。重水素（Dもしくは2H）の濃縮の平均（グルコースの炭素1, 3, 4, 5, 6位）が%GNGの決定に用いられる場合、我々はこれを「平均化した」GNG率の概算法と呼ぶ。
【００９８】
GNG率の概算が体内水分の重水素濃縮（前駆体）で割られた場合、これはGNGからのグルコース産生率を概算するものであり、これを我々はGNG率や%GNGと呼ぶ。この用語は本発
明内で交互に使用されている。体内水分における重水素同位体の濃縮を査定する分析を別々に実施する代わりに、我々はペンタ酢酸グルコース誘導体と質量分析から得られる多様な断片化情報を用いることを提案する。我々の発明における平均化したGNGの概算法は、
グルコースの全水素における重水素の濃縮を概算し、グルコースの炭素1, 3, 4, 5, 6位
における重水素濃縮を差し引くことであり、その差はグルコースの炭素2位の重水素濃縮
を概算することになる。グルコースの炭素2位の重水素濃縮は、体内水分における重水素
濃縮に相当する。他の方法で表現すると、C-2における重水素濃縮＝（1, 2, 3, 4, 5, 6,
6-H7 − 1, 3, 4, 5, 6, 6-H6）。
【００９９】
したがって、GNG率＝平均（1, 3, 4, 5, 6, 6-H6）／（1, 2, 3, 4, 5, 6, 6-H7 − 1,
3, 4, 5, 6, 6-H6）。
【０１００】
ペンタ酢酸グルコース誘導体は６つの炭素と５つの酢酸塩を持ち、それらはグルコースの水酸基に置換されている。メタンのCIとEIにより、最初の主な断片は質量と電荷の割合（m/z）331であり、関連して自然に生じる同位体異性体はm/z 332、333、そして334であ
る。この331の断片は、グルコースのすべての炭素と水素を持っている（即ち、C-1, C-2,
C-3, C-4, C-5, C-6とH-1, H-2, H-3, H-4, H-5, H-6, H-6 [これはまた1, 2, 3, 4, 5,
6, 6-H7 と表記できる]（合計７つの水素））。他の注目すべきイオン断片はm/z 169と
、関連して自然に生じる同位体異性体m/z 170、171、そして172である。331断片と同様、グルコースのすべての炭素を持っているが、異なる数の水素を持っている（即ち、C-1, C-2, C-3, C-4, C-5, C-6とH-1, H-3, H-4, H-5, H-6, H-6 [これはまた1, 3, 4, 5, 6, 6-H6 と表記できる]）。本発明では、169断片からH-2が欠失していることを認識すること
、そしてグルコースのペンタ酢酸誘導体の331断片では、D2Oの投与とGNGの過程でH-2が保持されることを認識することが重要である。
【０１０１】
グルコース-６-リン酸  ←→  フルクトース-６-リン酸  での異性体化の過程での、体内水分と水素の置換のため、グルコースのC-2での2Hは、体内水分の濃縮を表す。イオン169と170の[(170/169)/6]を用いて、そうした２つの断片のイオン強度を比較することで、重水素濃縮の平均を得ることができる。加えて、イオン331と332（332/331）のM+1割合とイオン169と170（170/169）のM+1割合の差を計算して体内水分濃縮を概算することができる。したがって、D2Oの投与でペンタ酢酸グルコース誘導体のC-2と2Hの平均化した重水素濃縮を比較することで、GNG率を概算することができる。
【０１０２】
二者択一的に、一つの例示として、GNG率は平均化した2Hグルコース同位体濃縮（産物
）を水とD2Oの投与（前駆体）での体内水分の濃縮で割ることで概算できる（20, 30, 58
）。もう一つの方法は、D2Oの投与でグルコースのペンタ酢酸誘導体のC-2の2Hへの置換が、GNGとGLYの両経路によるものと考えることである。繰り返すと、我々の%GNG算出の革新的な方法は、GNG過程でグルコースに標識された重水素の異性体の位置を決定することで
あり、それはそれぞれ立証されている（20, 30）。そして、GNGでの濃縮された炭素は%GNGの概算に使用できる。
【０１０３】
本発明に関わる公式を概説する。
M+1割合＝m/z (M+1/M); MとM+1は質量分析スペクトルのイオン断片を表す。
【０１０４】
M+1割合はまた次のように表すことができる： (M+1/合計（M＋(M+1)）。例えば、イオ
ン断片331では、M+1割合＝332／(331+332)。
【０１０５】
モルパーセント超過量（MPE）＝M+1割合サンプル−M+1割合バックグランド；  サンプ
ルは2H2Oを投与した後に採った血液試料であり、バックグランドは病院の承諾のもと、D2Oを投与する前に採った血液試料である。M+1割合（332/331）−M+1割合（170/169）＝体
内2H2O
M+1割合（170/169）サンプル−M+1割合（170/169）バックグランド＝総MPE
総MPE/6＝血中グルコースのペンタ酢酸誘導体のC-1, C-3, C-4, C-5, C-6での2H濃縮の平均
GNG率＝2H濃縮平均/体内2H2O
好ましい実施態様として、本発明の方法は３つの独立した構成要素を有する。Part 1は、更に２つの要素に分かれる。（1A）GNGの計測が必要な病気や傷害の患者もしくは健常
者にD2Oを投与すること、（1B）上述したように、グルコースペンタ酢酸のイオン断片の
質量分析スペクトル解析である。
【０１０６】
Part 1A
処置の開始時点で、即ち、研究室や病院で、健常者や病気・傷害の患者を対象に血液試料を採取することを承認された段階で、解析においてバックグラウンドとなるD2Oを投与
する前の血液を採取する。このバックグラウンド血液試料は有用である。なぜなら、患者の摂食や環境状態によって、体内の水分や血中代謝産物、体内組織に僅かながら様々な2Hと13Cの同位体異性体が生じているからである。バックグラウンド血液試料採取と解析の
後、一定の重水素オキシドの投与を開始する（最初の数時間の投与によって%GNGを概算する必要があるか無いかで高速投与にするかを決定する）。重水素オキシドは体内水分と平衡状態であるため、入院中目的とする同位体の濃縮過程は維持される。
【０１０７】
目的とする同位体の体内水分での濃縮（例えば約0.3〜0.5%であり、質量分析でのイオ
ン強度を比較するのに十分な量である）は、一定のD2O投与で調節し、C-2における重水素濃縮（上述したように、断片331と169のイオン強度を比較）を決定して確認する。二者択一的に、体内水分での濃縮の決定は、同位体比質量分析（31, 66）か、アセトン法を用いた同位体変換（81）によって可能である。そして、必要であれば、少量の血液を採取し、継続する／動的な根拠に基づきGNG率を概算する。好ましい実施態様として、栄養補助に
よってGNG率を調節し、目標の範囲（20〜25%）に制御するが、この範囲は日内変動によって変動するし、0〜100%の範囲で特異な%GNGによっても変動する。
【０１０８】
血液試料の採取、D2Oの投与、%GNGの概算および経腸的および非経口的栄養の調節の頻
度は、解析にどの程度の時間を要するかで制限される。現行の技術では、2時間の頻度が
現実的である。しかしながら、技術が発達すれば、採血頻度は高まるであろう。病院での
多忙性を鑑みても、朝、昼、夕方の採血が%GNGやその他のバイオマーカーを概算するためには必要である。
【０１０９】
Part 1B
Part 1の解析過程でグルコースへの重水素の取り込みによる同位体異性体の分布によって得られるデータの分析により、GNGの割合が概算できる。それはまた、GNGの前駆体（主として乳酸）からのグルコースRaの割合として捉えることもできる。これはGNG率や%GNG
を表す。GNG率はグルコース産生率の割合である。通常安静時の脳機能を維持するために
必要なグルコース産生量の割合は約25%である。これは、他の器官と脳の大きさを比較し
た場合、極めて高い値である。傷害をもった患者においては、傷害の場所とは無関係にグルコースの必要性は増加し、GLYとGNGからのグルコースRaのバランスは栄養状態や時間、様々な組織の栄養の必要性によって変化する。逆説的であるが、脳障害が起こると、脳のグルコースの取り込みは減少する。しかしながら、脳のGNGからのグルコース利用は高ま
ることが、発明者と他の研究者により明らかとなり、この研究成果は来月に公表される。
【０１１０】
健常者では、%GNGは約10%（過栄養）から約20〜25%（適切な栄養状態）、そして最大で約90%（栄養不足や異化状態の患者）にも達して大きく変動する。我々や他の研究者によ
る知見では、脳障害患者の%GNGはICUで約70%であり、この研究成果は来月に公表される。
【０１１１】
重要なこととして、腫瘍や重度の病気をもった患者では、%GNGは日内変動するが、この変動は、栄養補助することで、通常の代謝・栄養状態を反映する通常の（20〜25）%GNGに落ち着く。このように、インスリン療法などをしなくとも、精巧な血糖コントロールが可能であり、これは患者にとって極めて有益である。
【０１１２】
%GNGを述べるにあたり、%GNGは生理的にも0から100%の範囲で変動し得ることを理解し
ておかなければならない。我々や他の研究者の研究により、健常者の食後の値は20〜25%
であり、これは病気や傷害、十分なマクロ栄養素の栄養摂取ができない患者に対する十分な栄養の運搬を策定する上でのバイオマーカーとなることを、Harris-Benedict（32）やInstitute of Medicine equations（8, 51）で認められている。本発明の好ましい実施態
様として、%GNGが約15〜30%の範囲となるよう栄養が提供されることである。もうひとつ
の好ましい実施態様として、食後3〜4時間経過した若年健常者の%GNGは約20〜25%が目標
である（3, 24, 26, 27, 58, 73）。
【０１１３】
Part 2
Part 2では、患者の身体エネルギー（76）としても知られる、代謝・栄養状態について詳しく述べる。ここでは、体内水分やグルコースでの重水素と水素の質量同位体異性体分布を獲得し、自然発生する同位体と共に炭素やその他の原子の同位体を考慮し、着目するイオンのm/zを選択的にモニタリングし（SIM）、それをもとに前駆体や産物との関連性から反応物を推測する。
【０１１４】
本発明は、患者の初期測定値と日々の測定値に基づいて、前駆体や産物の関連性を比較する方法とシステムを有する。本発明の好ましい実施態様として、栄養状態を概算し、栄養補助を決定するためのデータベースを有することが挙げられる。Part 1の追記事項として、データベースは、重水素オキシドを投与しGNG率と体内水分濃縮を概算して栄養補助
を策定するための多様なイオン（例えば331, 332, 272, 271, 169, 170）情報を有している。また、システムは患者の同定できないデータ、即ち、評価対象となった際の傷害の深刻さ、初期の%GNG、経腸的に、あるいは非経口的に提供し得る栄養物、そして患者の容態などを含む。
【０１１５】
ここに挙げた多くの方法は、コンピュータや特異的な装置、またはその両方の介在で自
動で実行できる。そうしたシステムは現在の技術でよく認識されている。発明における特殊なソフトウェアやハードウェアは、質量分析スペクトルの信号を読み取り、GNG率を概
算するための重要なデータを自動計算してくれる。そうした情報は自動的にコンピュータのメモリーに貯蔵されデータベース化され、様々な視覚情報として提示される。ソフトウェアはまた、食事のプロトコールおよび回数や患者の試料採取の頻度などの推奨を提示し得るとともに、こうした方法を自動的に実行する。
【０１１６】
こうした本発明は、適切なコンピュータシステムで実行される。基本的に、本発明を実行する上で適切なコンピュータシステムは、読み取りのみのメモリー、ランダムにアクセス可能なメモリー、そしてハードドライブなどの保存装置と連携して実行する機能である。そうしたシステムは、方法やプロトコル、推奨例を保存・復旧したり、データを保存したり、ユーザーがインターネットや他のネットワークで議論するために使用される。
【０１１７】
ハードウェアシステムは特殊な目的に沿って構成されている。あるいは、一般的な目的をもったもの、例えばサーバーコンピュータや大型汎用コンピュータ、コンピュータプログラムなどである。上述したプロセスどのような特殊なコンピュータとも固有に関連しているわけではない。特に、様々な一般のコンピュータが使用される。あるいは、必要な操作を実行するためにもっと特殊なコンピュータシステムを構築することもある。
【０１１８】
そうした一般的な目的のコンピュータシステムで、本発明の実行に妥当なものは、サーバーコンピュータ、クライアントコンピュータ、もしくは大型汎用コンピュータである。後述するように、マイクロプロセッサーなど、他のコンピュータシステムも使用される。メモリーから判断し、マイクロプロセッサーは受信信号を制御し、アウトプット装置上にデータを提示する。
【０１１９】
Part 3
Part 3は栄養方法、栄養製剤、そしてその量に関するものである。本発明で説明したPart 1と2に引き続いて各々の患者に対して決定された薬と共に、医者は%GNGを正常化させ
るように栄養補助のレベルを投与する。さらに、医者やその他の専門家は、Part 1と2で
議論してきたようにして、患者の回復や容態の向上を図るために、継続してGNGや栄養状
態の情報を利用する。本発明は、文献8や51で記載されている一般的な栄養概念に基づい
て、患者に対して食事プロトコールを定める。
【０１２０】
（A）好ましい処置形態は、静脈内に糖新生の前駆体を注射投与することである。前駆
体は、次に列挙するものの混合物であったり、単体であったりする。それらは、L-(+)-乳酸塩、その他乳酸化合物、L-(+)-ピルビン酸塩、その他ピルビン酸化合物、L-(+)-乳酸単体、乳酸とその他関連物が組合わさったもの、ピルビン酸とその他類似のモノカルボン酸化合物（monocarboxylate compounds：MCC）である。これらは多くのMCCを含んでおり、
ここに挙げたもの以外でも、アミノ酸（例えばアラニン）やグリセロール含有物などがある。
【０１２１】
こうした栄養製剤は、ここではカクテル、投与物、製剤、MCCカクテル、そしてGNG前駆体カクテルと表記する。傷害や病気を継続して被っている患者に栄養を処方し、異化から同化へと代謝を変容させるために、MCCの投与率は、各患者の%GNGやグルコースRaに基づ
いて高くしたり（13）低くしたり（13）する。
【０１２２】
A1: MCCカクテルの最高投与率（mg/min）＝グルコースRa（mg/min）
A2: MCCカクテルの最低投与率（mg/min）＝グルコースRa（mg/min）×(%GNG)＝GNG率の絶対値
一番シンプルな形態として、MCCカクテルは水酸化ナトリウムでL-(+)-乳酸を滴定する
ことによって調製されたL-(+)-乳酸ナトリウム（24, 52, 55〜57）であろう。簡単に、MCC投与カクテルは30%のL-(+)-乳酸溶液（例えばSigma）に2Nの水酸化ナトリウムでpH 4.8
にする。本発明では、例えば、最初の投与量は11〜50mMoles/kg/min（体重kg当たり１分
当たりのμMoles）であり、血中乳酸濃度は3.5〜4.5 mMとなる。病気でなくても、もっと高い乳酸濃度（6 mM）が観察されている（57, 71）。上述した方法と同様、式量112 mg/mMolの乳酸ナトリウムであるとすると、11 mMoles/kg/minで投与された場合は1.0 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬され、23 mMoles/kg/minで投与された場合は3 mg/kg/min
に相当するグルコースが運搬され、50 mMoles/kg/minで投与された場合は4.5 mg/kg/min
に相当するグルコースが運搬されることになる。理想として、MCCは最も純度が高く、病
原体が存在せず無菌状態で、人への薬理投与基準に達するものであり、中心の大静脈に投与されることであるが、溶血による静脈炎を起こさないように浸透圧とpHの影響を最小限にして、生理食塩水とともに末梢の静脈に投与する。
【０１２３】
ひとつの例示として、これは本発明者や他の研究者によって明らかとなり、来月に公表される研究成果であるが、最初のMCC投与は約3 mg/kg/minとし、もしくは、100%のグルコースRaとする。ひとつの例示として、これは%GNGやグルコースRa、そしてその他のバイオマーカーを概算せずとも実施できる。この血管の乳酸塩投与の経路と量は安全であることが証明されている（55〜57, 71）。この量はまた、経験的にこれまでTBI患者において観
察されたグルコースRaの平均値に相当するものであり（74）、本発明者や他の研究者によって明らかとなり、来月に公表される研究成果である。
【０１２４】
本発明は目標とする%GNGに到達するよう、MCCの投与量を含めて栄養を調整する。幾分
か、人の糖新生の研究結果はバラツキがあるが、最後の食事からの時間経過を見ると、明確なパターンが出現する。即ち、GNGは栄養物が消化管、門脈、そして循環系に達すると
抑制され（例えば0〜15% グルコースRa）、炭水化物が混合している食事を摂取して３〜
４時間後、20〜25% グルコースRaとなり、その後割合は連続して増加する（74）。
【０１２５】
（B）二者択一の、そしてまた望ましい処方の形態として、手順Aに加えて（B1）経鼻胃あるいは経鼻空腸チューブを用いて経腸的に、あるいは（B2）静脈カテーテルを用いて非経口的に栄養物を投与することである。こうした場合、方法B1は有用である。なぜなら、適切な栄養処方であれば、栄養物は胃に入り、腸管内や門脈、肝臓に達し、それゆえ生理的に適切かつ合成に作用する、腸内局所的かつ長い神経性の内分泌反応を惹起し、さらには一般的な内分泌反応を介して、そのシグナルが肝臓や膵臓、筋、心臓、脂肪組織、そして視床下部を含む脳に到達することとなるからである（79）。
【０１２６】
（B1a）臨床医は上述した（A）を遂行するが、様々なプロトコール、例えば、Institute of Medicine (IOM)に定められたAppropriate Macronutrient Distribution Ranges (AMDR) に従って、経腸的な栄養補助を提供する。このAMDRの範囲は、炭水化物が45〜65%、
タンパク質が10〜35%、そして脂肪が20〜35%である。また、IOMが、身体活動の無い男女
（8, 51）を基準とし、かつ腫瘍等の代謝亢進や組織修復に要するエネルギーを勘案して
、その基準よりも10%高い一日の総エネルギー消費量（TEE）、即ち、身体活動レベル（PAL）が1.1として定めた（8, 51）一日の総エネルギー摂取量に準拠して処方する。
【０１２７】
男性: TEE＝1864 − 9.72 × 年齢 [yr] + PAL × (14.2 × 体重 [kg] + 503 × 身長
[m])
女性: TEE＝1387 − 7.31 × 年齢 [yr] + PAL × (10.9 × 体重 [kg] + 660.7 × 身長 [m])
（B1b）臨床医は上述した（A）を遂行するが、様々なプロトコル、例えば、Institute of Medicine (IOM)に定められたAppropriate Macronutrient Distribution Ranges (AMDR) に従って、経腸的な栄養補助を提供する（51）。また、このエネルギーは、Harris-Ben
edict Equations（ハリス-ベネディクトの式）（32）に従って運搬される。
【０１２８】
男性: TEE＝66.473 ＋13.7516 × 体重 [kg] + 5.0033 × 身長[cm] − 6.7550 × 年
齢 [yr]
女性: TEE＝655.0955 ＋9.5634 × 体重 [kg] + 1.8496 × 身長[cm] − 4.6756 × 年齢 [yr]
（B2）臨床医は上述した（B）を遂行するが、栄養物はカテーテルを介して血中に投与
される。MCCのモニタリングと調節、そしてマクロ栄養素の投与量は（A）と（B1）に同様である。
【０１２９】
（C）本発明におけるもうひとつの例示として、それは強固に、科学的に決定された、
これまで本発明者やその他の研究者が観察して来た、そして来月に公表される研究成果である神経腫瘍を含む腫瘍に対する代謝とGNG反応の基礎的知見に依拠し、そして同位体や
解析装置が使用できない緊急の場合、適切に装備された場所へ再送されるまでの間、患者を救命し得る緊急時の施行法も該当する。
【０１３０】
（C1a）臨床医はL-(+)-乳酸ナトリウムを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、IOM（8, 51）に定められたAMDRsとTEE概算に従って経腸的に栄養補助を与える。
【０１３１】
（C1b）臨床医はL-(+)-乳酸ナトリウムを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、ハリス-ベネディクトの式（32）に従って求めたAMDRsとTEE概算に従って経腸的に栄養
補助を与える。
【０１３２】
（C1c）臨床医はL-(+)-乳酸ナトリウムを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、IOM（8, 51）に定められたAMDRsとTEE概算に従って非経口的（静脈内）に栄養補助を与える。
【０１３３】
（C1d）臨床医はL-(+)-乳酸ナトリウムを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、ハリス-ベネディクトの式（32）に従って求めたAMDRsとTEE概算に従って非経口的（静
脈内）に栄養補助を与える。
【０１３４】
（D）本発明におけるもうひとつの例示として、それは強固に、科学的に決定された腫
瘍に対する代謝とGNG反応の基礎的知見に依拠し、そして同位体や解析装置、そしてMCCが使用できない緊急の場合、適切に装備された場所へ再送されるまでの間、患者を救命し得る緊急時の施行法も該当する。そうした場所は、戦場や農村地帯も想定される。
【０１３５】
（D1a）装置が準備されていない場合、%GNGを決定するために、臨床医はD-グルコース
を1〜2 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、IOM（8, 51）に定められたAMDRsとTEE概算に従って経腸的に栄養補助を与える。本発明者はこれまでにTBI患者においては3 mg/kg/minの割合に達することを観察しており、この研究成果は来月に公表される。しかしながら、経験的に、重度に傷害を追った患者の血糖値を正常に保つことは困難である（78）。重度に傷害を追った患者においては、グルコース（通常ブドウ糖として）を投与した場合、高血糖を招来する。従って、インスリンを投与して望ましくないこの高血糖に対処する必要がある。
【０１３６】
この望ましくないプロセスは、臨床医が不器用に「代謝のローラーコースター」に乗ろうとすることに例えられる。即ち、静脈内にブドウ糖を投与し、それによってインスリンを投与し、そしてまたブドウ糖を投与する。しかし、本発明はこの問題を除去できる。重要なこととして、時間と労力、資源と注意を浪費してブドウ糖とインスリンの投与量を変化させ、血糖値の制御を図る割りには、臨床医は有益な情報を殆ど得ることができず、ま
た患者に必要な栄養補給もできないこととなる。本発明によって臨床医は患者に必要な栄養補給ができ、さらに本発明は臨床医の時間と労力を節約し、そして臨床医が前述した代謝のローラーコースターを何とか取り扱おうとする責任から解放させることができる。
【０１３７】
（D1b）臨床医はD-グルコースを1〜2 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、ハ
リス-ベネディクトの式（32）に従って求めたAMDRsとTEE概算に従って経腸的に栄養補助
を与える。
【０１３８】
（D1c）臨床医はD-グルコースを1〜2 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、IOM（8, 51）に定められたAMDRsとTEE概算に従って非経口的（静脈内）に栄養補助を与える
。
【０１３９】
（D1d）臨床医はD-グルコースを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与するとともに、ハリス-ベネディクトの式（32）に従って求めたAMDRsとTEE概算に従って非経口的（静脈内）に
栄養補助を与える。
【０１４０】
（D1e）経腸的または非経口的な栄養補助ができない場合、臨床医はD-グルコースを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与する。これは本発明者とその他の研究者のこれまでの経験で、TBIや他の患者の体内グルコースの代謝を概算してきた最適値であり、この研究成果は
来月に公表される。このTBIや他の傷害、病気で起こるグルコース代謝の亢進は「過剰代
謝」の状態であり、加齢に伴うグルコース代謝が減退した状態（後述する）とは対照的である。
【０１４１】
好ましい実施態様として、栄養補助処置で%GNGが20〜25%の範囲となることを目標とす
る。その他の好ましい実施態様として、血糖値は5〜7mMの範囲となることを目標とする。その他の好ましい実施態様として、血中乳酸値は3〜4mMの範囲となることを目標とする。こうした目標は、経腸的に、あるいは非経口的にMCCを投与し、それを調節することで達
成できる。しかしながら、CとDの方法では%GNGは不明である。このような場合、経腸的に、あるいは非経口的にMCCを投与し、それを調節することに加えて、血糖値が7.8 mM以上
、あるいは5.6 mM以下でインスリンセラピーも考慮される（75）。
【０１４２】
傷害によるストレスに対するGNGの反応はMCCの提供によってサポートし得る。MCCは次
に挙げるもの単体で、あるいは組み合わせて用いる。それらは、L-(+)-乳酸、アルギニル乳酸、グリセロール、グリセロール トリ-乳酸、L-(+)-ピルビン酸ナトリウム、アルギニルピルビン酸、グリセロール トリ-ピルビン酸、グリセロール トリ-酢酸、b-OH-酪酸、
そしてアセト酢酸（これら全てのモノカルボン酸の鏡像異性体はL-(+)-体である）、さらにはこれらの混合物である。ここで、全ての単一の構成物の相対量は0〜100%である。ま
た、MCCカクテルとして、乳酸やピルビン酸、アラニン、b-OH-酪酸、アセト酢酸などのCa++, Mg++, K+塩（これらはすべてモノカルボン酸塩）がある。しかしながら、ナトリウムイオンは血漿中の主な陽イオンであり（145 mM）、他の陽イオンは血漿中ではごく僅かである。例えば、K+, Ca++, Mg++ イオンの濃度は、それぞれ4, 2.5, 1.5 mMである。した
がって、Na+, K+, Ca++, Mg++による無機乳酸塩の構成割合は145, 4, 2.5, 1.5 となる。本発明の例示として、主な陰イオンは乳酸イオンであるが、リン酸（PO43-）、リン酸水
素（HPO42-）、そしてリン酸脱水素（H2PO4-）も、1.0 mEqの量で添加される。健常者の
血漿中にNa+, K+, Ca++, Mg++, そしてH2PO4-は145, 4, 2.5, 1.5, そして1.0 mEq/l存在する。ここでは、特にMCCをラテン語の血液（sanguis）と塩（salt）から「Sanguisal」
と命名する（53）。MCCにおける乳酸イオンを運搬するために、ナトリウムとその他の陽
イオンを供することは、TBIによる脳浮腫を減少する効果があることを本発明者とその他
の研究者は明らかにしており（15）、研究成果は来月に公表される。また、この栄養処方は、傷害患者の介護に大きく役立っている（70）。
【０１４３】
乳酸（L）イオンを主な陰イオンとした場合をSanguisal-Lとし、それに対してピルビン酸（P）イオンを陰イオンとした場合をSanguisal-Pとする。そして、同時に、上述した陽イオンの濃度を維持する（健常者の血漿中にNa+, K+, Ca++, Mg++, そしてH2PO4-は145, 4, 2.5, 1.5, そして1.0 mEq/l存在する）。ピルビン酸は解糖系における乳酸の前駆体である。さらに、ピルビン酸は酸化可能な燃料であり、GNGの前駆体でもある。そしてその
代謝は乳酸に変換される過程で細胞の酸化還元状態に影響する。基本的にピルビン酸は乳酸の10分の1かそれ以下の濃度で存在するものであるが、大きなほ乳類では、ピルビン酸
は全身循環に入り込み、循環が停滞して心停止に似た症状を来す（61〜63, 68）。そのような場合、100%のピルビン酸投与はピルビン酸の循環量を高めるが、そうであっても、乳酸の循環量はL/P比で2〜3（69）となる。それでも、その化学的構造から、ピルビン酸は
乳酸以上に再かん流傷害を来たした心筋での抗酸化作用を有し、更には、ピルビン酸投与は脳血流が阻害された脳におけるフリーラジカルを除去する作用が考えられる。
【０１４４】
Sanguisal-Lに対してSanguisal-Pを使用する際の問題としては、循環しているピルビン酸は赤血球や肺組織中の乳酸脱水素酵素によって速やかに乳酸に変換されてしまうことである（41）。したがって、ピルビン酸の抗酸化作用（48）を期待するのであれば、Sanguisal-Pは頸動脈か大動脈といった適切な部位に投与される必要がある。Sanguisal-LとSanguisal-Pの混合物を頸動脈か大動脈を介して全身循環に投与する技術を有していたとして
も、傷害を追った脳の酸化還元状態に影響を及ぼす恐れもある。しかしながら、ICUであ
っても頸動脈や大動脈へのカテーテルは一般的ではないため、非常にL/P比の低い（即ち
、P/L比の高い）100% Sanguisal-Pのような全身性溶液か、Sanguisal-P/Sanguisal-Lの比率が2.0の混合物（注入液中、L/P = 1/2）が動脈血のピルビン酸濃度を乳酸に比して高めるのに必要であろう。
【０１４５】
注意しておかないといけないことは、ピルビン酸水溶液中ではピルビン酸は分解し、有害な物質が産生されることである。したがって、Sanguisal-LとSanguisal-Pの混合物を作製し、保存するには無水状態で行わなければならない。そして、無菌の純水を患者に投与する直前に加えて調製する必要がある。
【０１４６】
Sanguisal-LやSanguisal-P、もしくはその他の乳酸やピルビン酸のナトリウム溶液を使用する際、患者は通常の腎機能を維持される必要があり、ナトリウム投与は制御される必要がある。患者が腎不全を訴えた場合は、Sanguisalやその他ナトリウム溶液は低量とし
、通常のナトリウム、カリウムそしてその他の血漿陽イオン濃度を正常内に保つ必要がある。この場合でも、また、ブドウ糖（グルコースの別称）の静脈内投与、インスリンの有無、そしてセクションDで前述した経腸的投与を組み合わせて患者の基質利用を調整する
必要がある。ここでもまた、%GNGは経腸的・非経口的投与を供する際のバイオマーカーとなる。
【０１４７】
%GNGを概算するその他の方法
本発明では、病気や傷害を被った人ならびに他の動物の代謝状態を把握し、マクロ栄養素エネルギーを提供するにあたって、３つのプロセスを有する。最初のプロセスは%GNGを概算することである。好ましいのは重水素オキシド（D2O）単体で、もしくはD2OとD2-グ
ルコースまたは[1-13C]グルコース同位体標識物とともに、病院のICUの承認のもと静脈内に投与することである（20）。
【０１４８】
新規の方法の有用なことのひとつとして、GNGを数日間測定するのに１回の同位体標識
物の投与で十分であることである。また、飲用物の摂取により薄まった重水素オキシド濃縮を復元するために、継続した投与を始める。しかしながら、我々は継続投与をし、グルコースのリサイクリングと乳酸のグルコースへの取り込みを計測してきた。前者の方法（
グルコースリサイクリング）はD2-グルコース（そこには炭素のリサイクリングは含まず
、[1-13C]グルコースなどの13C-グルコース同位体標識物を使用し、そこでは炭素はリサ
イクルする（26, 27））を使用する。このグルコースリサイクリング法では、%GNG = 100
× (13C-グルコースからのグルコースRa - D2-グルコースからのグルコースRa)/D2-グルコースからのグルコースRaである。この方法の難点として、同位体標識物がおそらく１週間にわたって継続的に投与される必要があることであり、概算も、クレブス（トリカルボン酸）サイクルによる炭素同位体の希釈（37, 38）を考慮してなされなければならないことである。
【０１４９】
他の方法でも重水素オキシドを用い、アルドールニトリルペンタ酢酸とメチルオキシム-トリメチルシリルを用いた質量分析による同位体異性体解析（42）によりグルコース炭
素鎖への重水素の取り込みを計測する。
【０１５０】
他の方法でも重水素オキシドを用いるが、グルコース炭素鎖2, 5, 6位での濃縮をヘキ
サメチルエベテトラミン（HMT）誘導体を用いて計測する。この方法の難点として、誘導
体を調製することが複雑であることである（44, 45）。
【０１５１】
他の方法では、D2-グルコース（さらには[1-13C]乳酸などの13C-乳酸同位体標識物）継続投与（3）があり、乳酸の炭素がグルコースにリサイクルされる。この方法の難点とし
て、同位体標識物がおそらく１週間にわたって継続的に投与される必要があることであり、概算も、トリカルボン酸（TCA）サイクルによる炭素同位体の希釈を考慮してなされな
ければならないことである。
【０１５２】
他の方法では、H13CO3-（13C-炭酸水素塩）継続投与があり、糖新生過程での同位体の
平衡状態の結果により投与調節される（37, 65）。この方法の難点として、同位体標識物がおそらく１週間にわたって継続的に投与される必要があることである。繰り返すが、この方法はGNG過程での同位体の平衡状態に依拠し、それは各人の代謝状態における同位体
の希釈状況に左右される（38）。
【０１５３】
他の方法は、同位体異性体分布の質量分析（MIDA）であり、標識されたグリセロールの前駆体を用いる。この方法の難点として、測定のために多くの同位体標識物が必要となることである（35, 58）。
【０１５４】
他の方法に、[U-13C]グルコースを利用するものがある（72）。この方法は「相互プー
ルモデル」として改良された（34）。この方法の難点として、同位体標識物がおそらく１週間にわたって継続的に投与される必要があることである。
【０１５５】
また、GNGを概算する他の方法に、同位体異性体分布解析に質量分析を用いず、その代
わり磁気共鳴分光法（MRSもしくはNMR）を用いる方法がある（46）。MRSを用いた同位体
異性体分布解析に関する文献資料は多くはないが、感度のよい方法であるため、D2Oを投
与してGNGや%GNGを概算する頻度が少なくてすむ。しかしながら、多量の重水素オキシド
が必要なことが、この方法の難点である。
【０１５６】
GNG率を概算するのに好ましい実施態様は、D2O（これは重水素オキシドとか重水といわれる）を単体で、もしくは、[6,6-2H]グルコース（DD-グルコースとかD2-グルコースといわれる）や[1-13C]グルコースと組み合わせて（20）静脈内に投与することである。その
後、しばらくして採血し、重水を前駆体として産生された血中グルコースの同位体異性体分布解析により、肝臓と腎臓での総グルコース産生量に対する糖新生の割合（%GNG）を概算する。それはまた、血中D2-グルコースの同位体濃縮（IE）を決定することで求められ
るグルコースRaとも定義付けられる。同位体標識によって%GNGを概算する以外に、他の方
法も存在する（後述）（3, 26）。
【０１５７】
GNGの主な前駆体はモノカルボン酸である2-ヒドロキシ-プロピオネイト（乳酸として知られる）である（3, 40, 54）。それはまた、体内の多くの組織における主要なエネルギ
ー基質でもあり（5〜7）、脳もそのひとつである（28, 33, 64）。また、程度は小さいが、他のモノカルボン酸塩も糖新生前駆体である。それらは、ピルビン酸、酢酸、アセト酢酸、b-酪酸、そして関連の物質である（後述）。生理的な血液pH（約7.4）では、モノカ
ルボン酸はプロトンとそれぞれの陰イオンに分離しており、ここに我々は、こうしたモノカルボン酸イオンを、乳酸、ピルビン酸、酢酸、アセト酢酸、b-酪酸として言及する。
【０１５８】
本発明のひとつの例示として、好ましいグルコースRaやGNG率に達するよう、必要な栄
養補助を施すためにGNG率が使用される。例えば、傷害を追った患者は代謝動態が亢進し
ており、グルコースとGNG前駆体双方のサポートが必要である。逆に、慢性的に病気であ
る患者や高齢者においては、代謝動態は減退しているが、依然としてGNG前駆体のサポー
トが必要であるが、グルコースは不必要である。血糖値は一般的に計測されているが、GNG率（患者の栄養状態を把握する我々のバイオマーカー）を明確に概算しなければ、臨床
医は患者が異化状態にあるのか、そして体組織を分解してGNGに必要なエネルギーを供給
している状態かを把握することはできない。
【０１５９】
逆に、臨床医は患者に対し、その代謝動態をよく把握しないまま、過剰に栄養を与え、過剰摂取状態にしていることが考えられる。過剰摂食の患者は、代謝ストレスに曝され、長期人工呼吸や感染リスクの増大、退院の遅れ、そして罹患の増大などに繋がる(29, 47)。事実、これまでの技術にあるように、GNG率の知識無しに誤った処方をしていた場合、
臨床医は身体がGNGからグルコースの供給をしようとしていることに気付かず、知らぬう
ちにGNGを抑制することになったりするのである(78)。
【０１６０】
本発明の様々な傷害および病気への応用
我々の栄養補助の重要性を述べるにあたっては、TBI（頭蓋内傷害）について言及する
ことが必要である。そうした傷害は急に脳に外的衝撃が加わった時に生じる（15）。傷害は２つ、もしくは更なる壊死部位を生じる。ひとつは、衝撃が加わった部位あるいは頭蓋貫通部位での裂傷や挫傷である。もうひとつは、衝撃が加わったベクトルに強い力がかかり生じる対側性の挫傷である。TBIはその程度、生じた理由、その他の特徴（傷害部位な
ど）によって分類される（15, 28）。頭部の傷害は通常TBIとされるが、それは脳以外の
頭蓋骨などの傷害も含み、広い分類である（15）。TBIは子供や若年成人、高齢者に至る
まで、死や身体障害を引き起こす主な要因である。原因としては、転倒や交通事故、暴行などがある。
【０１６１】
基本的に、重度のTBIでは、患者は意識不明の昏睡状態となり、集中治療室（ICU）でライフサポートされるが、僅かに100%に満たない程度の生存の可能性と、生存したとしても、傷害前の脳機能状態を取り戻すことは殆ど不可能である（28）。さらに、アメリカンフットボールやその他の活動によるスポーツに関連した傷害で、意識を失ったり、その他神経性の症状、例えば目眩や吐き気、星が見える状態や行動様式が変わったりするなどは、マイルドなTBIの症状である。特に、まだ神経発達段階にあり、脳傷害を繰り返すことに
敏感な学生アスリートにおいては、スポーツに関連した衝撃による傷害の頻度や程度は大きな関心事となってきている。また、TBIの原因として、兵士が戦場で突然の爆発による
衝撃を受けることなどがある。
【０１６２】
こうした交通事故や転倒、暴行、スポーツ、そして戦争における不幸なTBIを鑑み、我
々の方法により傷害後のGNG率を概算し、通常の栄養状態に回復させることは、傷害の頻
度と深刻性を考えると極めて重要である。
【０１６３】
本記載は外傷や慢性的な病気を伴う患者に対する対処法を含む。本発明は、こうした深刻な状態に対し、患者のBESの査定、診断および処置が適切かを判断し、対処する方法を
含む。そうした例は、手術前後で患者のBESを査定することだけでなく、薬事療法や栄養
処方前後、そしてBESについて把握し、それを正常化することが重要と考えられる状態、
そして人やその他の動物に対する処置が有効かを判断する局面を含む。
【０１６４】
GNGは緊急時でのいわゆる闘争-逃避反応を含む通常の生理反応である。それはこれまでによく知られており、例えばSelyeの昔の仕事や（67）、Cannon, W.B.の文献「The Wisdom of the Body」（17）、そしてBrooks（12）などを参照すればよい。健常者であっても
、糖新生は、朝起床し、前日の夕食が消化され血中の栄養素が利用されている際に、血糖値を維持するために機能している（54）。闘争-逃避反応の重要性は進化の過程で備わっ
たものであり、捕食者から逃亡し、獲物を捕らえる際に、その重要性は理解し得る。
【０１６５】
興味深いことではあるが、そうした例は現代人の経験からはほど遠いものである。しかし、傷害や病気は社会に残存しており、栄養欠失を含めて合併症と関連する。現代の闘争-逃避反応を鑑みると、TBIやその他の外傷による患者にグルコースを供給することは極めて重要である。なぜなら、グルコースは身体栄養としては必要不可欠であり、本発明者やその他の研究者が研究してきたことであり、研究成果は来月に公表されるが、脳、神経、腎臓、赤血球などにとっては唯一の栄養源である（8, 51）。事実、一日の炭水化物（CHO）の食事摂取基準（DRI）は、脳が必要とするグルコースを基準として設定されている（8, 51）。したがって、本発明者や他の研究者によって明らかとなり、来月に公表される研究成果であるが、TBI後に全身のグルコースの需要が高まるだけでなく、乳酸やその他のGNG前駆体からのGNG率が高まることとなるのである。
【０１６６】
TBI後に全身のグルコースの需要が高まる。それは、これまでによく知られているよう
に（Brooksの文献本を参照のこと（12））、飢餓状態で体内組織が異化状態にあることと類似している。この経路は、炭水化物（乳酸やピルビン酸）、アミノ酸（アラニン）、そして脂肪（グリセロールやb-ヒドロキシ酪酸、アセト酢酸などのケトン）を併せて産生する（16）。この中でも、乳酸は最も重要なGNG前駆体であり、運動中に血中乳酸濃度の上
昇が簡単に観察される（3〜5, 7）。重要なこととして、闘争-逃避反応などの緊急時には、GNGは一時的に脳や神経、その他グルコースが必要な組織にグルコースを供給するが、GNGは体内の重要な物質や組織を異化（分解）している過程である。また、重要なこととして、組織に外傷があろうとなかろうと、グルコースが必要な組織のグルコース需要は弱まることはないことを認識する必要がある。したがって、我々の発明の肝となる概念は、グルコースなどの栄養は常に必要であり、そうした必要性は外傷があろうとなかろうと同様に高く、そしてGNG率は傷害後の組織の異化状態の決定的なバイオマーカーであるととも
に、それ自体が直接的な栄養処方に適用できるということである。
【０１６７】
技術革新によって得られた知識からもたらされたものは、グルコースRaをサポートして%GNGを抑制する臨床での手順と物質である。GNGは、身体の浪費状況を反映する、リアル
タイムで計測可能な最適な指標である。そして、我々は、この方法はTBIに限らず慢性的
な疾患を含む全般に臨床応用可能であることを強調したい。なぜなら、身体のあらゆる組織は、傷害があろうとなかろうと、すべて栄養補給が必要であるからである。
【０１６８】
外傷を追った患者や、悪液質、消耗症候群などでは、代謝動態が亢進しているにも関わらず、十分に食事をとれないため、大きな問題となる。体重の減少、骨格筋萎縮・減弱化、そして疲労は、生存しているとしても人々を弱らせる。外傷に加えて、その他の病気の状態では、食欲の低下と悪液質が付随する。こうしたものには、加齢や感染症（結核やエイズなど）、慢性疾患（慢性閉塞性肺疾患、硬化症、うっ血性心不全）、がん、そして自
己免疫不全が含まれる。残念なことに、有害環境（放射能など）に暴露されることも、悪液質や摂食不全、飢餓に繋がる。こうした、身体の要求に対して十分に栄養を消化吸収できない全ての疾患患者に対して、本発明による方法によって健康を取り戻すことは有益である。
【０１６９】
長い間、ICUにおける患者の介助には血中グルコース濃度をモニタリングする必要があ
ると認識されてきた。インスリン抵抗性や糖新生が抑制されていない（血中グルコース濃度の上昇に対するネガティブフィードバックはGNGを下方修正できない）ことなどが判明
するので、実に90%以上のICUの患者が血中グルコースのモニタリングを受けることになるのである（83）。加えて、血糖値が180〜215 mg/dLの高血糖患者も含めて、血糖値コントロールの様々な試みが有用と考えられてきた。
【０１７０】
逆に、血糖値が80〜110 mg/dLの正常範囲に厳格に制御しようとする試みもなされてき
た。しかしながら、グルコースの産生と消費のバランスも分からず、血糖値を診断材料とし、よく処方されるインスリンが血糖値を大きく変動させることを考慮しないのが実態である。残念ながら、臨床医が勤勉にブドウ糖とインスリンを投与し、血糖値の維持に努めても、患者が理想的な血糖値を示す期間はほんの短い間にすぎない。加えて、インスリンの過剰投与による低血糖の危険性も深刻な問題であり、過度のインスリンセラピーの現場では増加している。傷害や病気を持つ患者に対して、ブドウ糖とインスリンで血糖値をコントロールすることが困難であるとの認識から、コンピュータによる記録解析から血糖値コントロールを補助する研究もなされているが（59）、早期あるいは末期に、経腸的あるいは経口での栄養補給に加えて、非経口的に栄養処方することで、患者の症状改善と入院期間の短縮を認めているものもある（18）。代謝の流れ（代謝産物の産生と消費）をよく理解していない方法は失敗に終わるのである。
【０１７１】
深刻な病気のストレスによる病体生理をよく理解することが望ましく、実際に患者のより良い介助には必要である。今、本発明により、GNG%の測定値を用いることによって、臨床医は患者の栄養・代謝状態を正確に判断することができ、それゆえ、患者の栄養物の必要性を正確に把握して効果的に病気に介入することができる。病気は、これらに限られたことではないが、未熟児の介助、入院が必要な妊婦の合併症、手術前の手当、手術後のモニタリング、脳梗塞、動脈瘤、末期の病気、尿敗血症、心不全（心臓手術後）、がんによる食道切除術、くも膜下出血、腸閉塞、硬膜下血腫、肺敗血症、心不全（心筋梗塞後）、呼吸不全（慢性閉塞性肺疾患）、中咽頭化膿巣、冠動脈バイパス、胸部動脈瘤切除、飢餓、火傷、重症急性呼吸器症候群（SARS）、インフルエンザに関連する潜在的な伝染およびパンデミックなどである。
【０１７２】
「患者」という用語は傷害や慢性的な病気に苦しむヒト、その他ほ乳類、その他動物を表す。それはまた、急性にあるいは慢性的にストレスを受けている個人、例えば、未熟児、慢性的低栄養者、低食事摂取者、疲労困憊のアスリート、兵士、肉体労働者、薬理研究の被験者、そしてその他の多くである。ここではまた、明確に傷害・病気を有する患者ではないが、診断、食事またはその他の処置を受けることで有益となる者も含む。
【０１７３】
実際、GNG率は既に上述の様々な病気に苦しむ者において計測されているが、それを安
定化させることが患者の栄養の必要性に合致することを誰も認識していない。本発明者は、これまでに12時間の欠食でGNG率は40%程度を示し、何日かの飢餓はGNG率を90%以上にすることを認めている。本発明では、病気や傷害の患者に対する処方は経腸的な栄養およびMCCの補給によるネガティブフィードバックコントロールを含む。即ち、高いGNG率を示す際には経腸的な栄養およびMCCの補給を増加し、低いGNG率を示す際には栄養過多を示唆するので、栄養摂取を減少させる。バランスのよいCHOを含んだ食事摂取後3〜4時間で、25%近くの範囲が適切な栄養摂取状態である。健常者においては、バランスのよいCHOを含ん
だ食事摂取後3〜4時間で、GNG率が10%程度であることが観察される。ICUにいるTBI患者など、昏睡状態の患者においても、10%程度の低いGNG率が観察される。この数値は、思いもよらないものであるが、本発明者や他の研究者によって明らかとなり、来月に公表される研究成果であるが、栄養過多を示唆しているので、経腸的な栄養およびMCCの補給を減ら
して、20〜25%の範囲の%GNGにまで調節する必要がある。ICUにいるTBI患者などのもっと
典型的な例として、%GNG＞40%であり、したがって経腸的な栄養補給と循環系へのMCCの投与が必要である。脳障害の人の場合、経腸的な栄養補給およびMCC投与の両方で血糖を維
持すべきであり、後者は、脳へ栄養と電解質を供給し、脳浮腫とブドウ糖による高血糖の低減のために重要である。
【０１７４】
ひとつの例示として、20〜25%の範囲の%GNGが目標であるが、その他には15〜35%の範囲である。残念ながら、現在のどの方法も、GNG率が重度の病気に関する病体生理の肝とな
るバイオマーカーであることを認識していない。また、残念ながら、患者の栄養状態の査定にGNG率を用いる知識を誰も有していない。我々は、そうした方法を用いて、患者に対
して静脈内投与で、経口で、あるいは胃内に栄養物を供給することを発明した。
【０１７５】
栄養補助に関する利点を理解するために大規模かつ高範囲な研究がなされてきた（18）。そうした研究は、患者の栄養状態を把握するためのある程度の記述をしているが、患者の栄養状態を正確に把握するための良好なバイオマーカーは不明である。根拠となる患者の代謝状態なしでは、その患者の栄養必要物が何であるかを知ることは不可能である。したがって、5000人以上の患者について調査しているが、そうした研究は経腸的な栄養物投与を補完する非経口的な栄養投与について、明確な有意性を示すことはできない。そうした背景で、その研究では、過剰な栄養補給あるいは栄養不足が負の結果を導いたことを示しているが、患者の栄養状態を適切に把握しての結果かどうかは明らかでない。
【０１７６】
幾つかの研究では、自動間接熱量計によって24時間以上エネルギー消費量を求め、それに合わせて必要な100%（目一杯）の栄養物を投与している（65）。しかしながら、近似のデータ解析では、糖新生によるグルコース産生量を鑑みると、その研究での処方は栄養過多である。エネルギー測定および経腸的に必要な栄養の100%の送達にも関わらず、知らぬうちに栄養を過剰に与えているのである。栄養不足と同様に栄養過多も、患者に非常に好ましくない結果、例えば感染症、長期人工呼吸、代謝不全（高血糖、脂肪萎縮症、肝不全）、罹患、そして死亡を導く（50）。
【０１７７】
その他の適用
これまでに取り上げて来たのは外傷や慢性疾患患者に対する処置についてである。本発明ではまた、BESを査定し、診断し、処置が適当かを判断し、調節する方法を示した。そ
うした例では、以下に限ったことではないが、手術前後や、薬事療法や栄養処方前後、その他BESを把握し、調節することが、処置の効果を決定付けるのに重要であり、ヒトまた
は他のほ乳動物における前記処置の効果を確立するために必要であるといった患者または他者のBESを査定することを含む。
【０１７８】
当該新規発明でBESを査定する際の適用例としては、医薬品の開発にあたって、その安
全性、利便性、そして有効性を明らかにすることが挙げられる。医薬品開発の用語は、医薬を市場に持って行く過程を表し、動物実験を含めた臨床研究準備段階や承認を得るためのヒト臨床試験も含まれる。栄養状態が十分な者であれば、%GNGは低く10%ほどになる。
一方、ICUで数日間滞在したTBI患者のそれは70%にもなる。この7倍の差が生じるGNGの動
態を鑑みると、製薬会社が新規の医薬を開発するとして、何倍にも変化する代謝動態に有効な医薬の効果を提示することは困難である。したがって、新規医薬の効果を評価するために、GNGを制御し、安定したバックグランドを確立する点にまで、決定し、個人に栄養
を供給することができる本発明で、患者の処置は最適化される。また、新規医薬の有効性
を評価するためのコストを削減することにもなる。
【０１７９】
加えて、%GNGを適用することは、既に確立されている医薬品や市場に既にある医薬品を新たに使用する際など、その効果や有効性を高めるのに有用である。例えば、一般によく使用されているDecadron（デキサメタゾン）を、術後の炎症治療に新規に適用しようとする。しかしながら、Decadronは患者の代謝機能に影響することが予想される。この代謝亢進は、患者の異化作用を助長し、その副作用によって本来その薬品がもつ抗炎症作用を奪ってしまうことになる。こうした事態が生じると、この薬品の適用は患者に負の作用をもたらすと解釈されることになる。しかし、%GNGを診断基準に使用し、適切な栄養処方を施すことによって結果は良好なものとなろう。適切な栄養状態においては、Decadronの処方は炎症を和らげ、薬の期待した効果を誘発し、そして患者にとって総じて良好な結果をもたらすことになろう。
【０１８０】
%GNGの決定と栄養補給のタイミング、タイプ、用量
GNG率（%GNG）は基本的に朝に決定する。そこでPart 1の測定がなされ、Part 2にある
ように解釈し、そうすることによって目標とするGNGや%GNGは終日持続する。この予定で
は、GNGは１日３回測定されることが予想され、理想的には、朝、昼、そして夕方である
。朝の測定は、患者の日中を通しての栄養状態に関する重要な情報を提供してくれ、さらには、経腸的に栄養とMCCを投与し、目標とする%GNGに調節することの有効性についても
明らかにしてくれる。重要なこととして、朝の測定は、臨床医が経腸的な栄養とMCC投与
の割合を調節するにあたって必要な情報を提供し得る。正午、あるいは昼過ぎの測定は、患者の状態変化をモニターし、目標とする%GNGに調節する朝の処置が適切であるかを評価するのに重要である。そして、夕方の測定は、通常病院の注意頻度が低下する夜間を通して患者の血糖値と%GNGが安定し続けるかを評価するのに重要である。
【０１８１】
病気や傷害からの回復と経口摂取の再開
上述した処置により（A〜D）、昏睡状態の患者においても、見事に血糖値調節が回復する。しかし、患者が十分に意識回復し、通常の食べ物や栄養物を含めて経口的に栄養摂取できるようになるも、依然として静脈内への栄養補給が必要な場合にも、こうした介助は適用される必要がある。すべてのコンディションにおいて、患者が朝起床したとき、あるいは食後１２時間経過した際、%GNGが25%とするのが適切である。例えば、大抵のエネル
ギーは覚醒時に摂取されるので、GNGがグルコースRaの25%を越えるのを防ぐために、非経口的に栄養処方することは不十分である。したがって、食事と非経口的な栄養処方は、20〜25%の範囲にGNG率が達するようになされることが肝要である。
【０１８２】
幼児の介助
既述した参考文献の大半は傷害や病気の成人を対象としたものである。しかしながら、CDCの報告によると、年間で50万の早産がアメリカ合衆国で生じている。早産とは、妊娠37週間未満で生まれることである。早産は、幼児死亡の主要な原因であり、神経障害を引
き起こす（49）。そうした子供には栄養補助が必要なことは明確であり、生存に手術が必要であるかどうかに関わらず、栄養補助は、脳神経麻痺、発達障害、難聴、そしてその他の神経性疾患の進行や死亡を回避することに作用する。文献によって顕著に証明されているわけではないが、未熟児に栄養処方し、糖新生をモニタリングすることも、本発明の対象である（43, 77）。正常に生まれた場合、糖新生は生後4〜6時間で構築される代謝システムであり（43）、糖新生は栄養補助に対して反応し、その有効性を示す（77）。極度な早産では、未熟児は栄養補給に対するGNG制御に異常を示すが（19）、それでも栄養処方
は、そうした幼児が生存するために必要である。
【０１８３】
病気や傷害のあるほ乳類に対する介助
本発明、原理、理論、そして実践の大部分は、殆どのほ乳類（11, 23）やその他の動物
（37, 72, 84）に適用できる。例外は、反芻動物に対する介助であり、そうした動物の胃はセルロースのような繊維性植物を消化して、乳酸（2-ヒドロキシ-プロピオネイト）と
関連の深いプロピオン酸に変換するよう発達している（42）。したがって、反芻動物の場合、栄養製剤は0〜100%のプロピオン酸を含む。
【０１８４】
栄養製剤
GNGや時には他のバイオマーカーを概算し、患者に与える栄養製剤は既述したが、さら
に詳細を後述する。
【０１８５】
乳酸に基づく製剤（Sanguisal-L）
最もシンプルな形態として、MCCカクテルはL-(+)-乳酸を水酸化ナトリウムで滴定して
作製するL-(+)-乳酸ナトリウムである。次にその手順を記述する（24, 52, 55〜57）。簡単に、MCCカクテルは濃度30〜88%のL-(+)-乳酸溶液（Sigma-AldrichやPCCA）を2Nの水酸
化ナトリウムと混合し、pH4.8にする。例を挙げると、最初は30%の乳酸ストック溶液から始める。300gの30%の乳酸ストック溶液を133.3gの2N水酸化ナトリウムで滴定し、水で1000 mlに希釈する。ここで、浸透圧が約2000 mOsm/lの11.2% (w/v) L-(+)-乳酸ナトリウムMCCカクテルができる。乳酸ストック溶液の使用量によるが、意図する容量を越えないように、中和滴定に用いる水酸化ナトリウムは2N以上とすることもある。酸の滴定の種類に関わらず、1.72% 乳酸ナトリウム水溶液は等張性である（308 mOsm/l）。したがって、最初に調製した、上述のMCCは末梢の静脈に投与するには過度に濃縮されており、1000 mOsm/l（5.6% 乳酸ナトリウム水溶液）以下となるよう希釈しないといけない。末梢の腕の静脈
には、5.0〜5.6% 乳酸ナトリウムMCCが生理食塩水（0.9%, 308 mOsm/l）や他の等張性溶
液、例えば、一般にD5Wといわれる5 %グルコース（ブドウ糖）水溶液とともに与えられる。
【０１８６】
この等張性MCCカクテルとその希釈物は、投与する部位で、血管の開存性を維持し、静
脈炎や溶血を防ぐ（56）。大きな血管において5%乳酸ナトリウムMCCカクテルが、投与部
位での溶血の予測なしに与えられ得る（57）。希釈率に関わらず、初回のMCC溶液の運搬
率は、10〜50（μMoles）mMoles/kg/minとし、これにより血中乳酸濃度は3.5〜4.5 mMと
なるが、病気の影響がなくともさらに高濃度（6 mM）になることもある（57, 71）。上述した方法と同様、栄養物が乳酸ナトリウムMCCであるとすると、11 mMoles/kg/minで投与
された場合は1.0 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬され、23 mMoles/kg/minで投与
された場合は3 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬され、50 mMoles/kg/minで投与さ
れた場合は4.5 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬されることになる。理想として、MCCは最も純度が高く、病原体が存在せず無菌状態で、人への薬理投与基準に達するものであり、中心の大静脈に投与されることであるが、溶血による静脈炎を起こさないように浸透圧とpHの影響を最小限にして、生理食塩水とともに末梢の静脈に投与する。
【０１８７】
他の最もシンプルな形態として、MCCカクテルはパウダー化した乾燥L-(+)-乳酸ナトリ
ウム塩を滅菌した脱イオン水で意図する濃度に作製したものであり（等張性水溶液：154 mM乳酸（プラス154 mMナトリウムイオン）、浸透圧308 mOsm/l）、意図した血中乳酸濃度になるよう上述したように投与する。
【０１８８】
最もシンプルな好ましい形態として反復すると、基本的なL-(+)-乳酸ナトリウムカクテルは、健常な人の血漿中に存在するその他乳酸塩を含ませて修正される。ナトリウムイオンは血漿中の主な陽イオンであり（145 mM）、K+, Ca++, Mg++イオンの濃度は、それぞれ4, 2.5, 1.5 mMである。したがって、Na+-, K+-, Ca++-, Mg++-乳酸を含む無機乳酸塩の
混合物は144, 4, 2.5, 1.5の比率で組み合わされ得る。本発明の例示として、主な陰イオンは乳酸イオンであるが、リン酸もエネルギー代謝に重要なイオンであり、1 mM NaH2PO4-の形で添加される。健常者の血漿中にNa+, K+, Ca++, Mg++, そしてH2PO4-は145, 4, 2.
5, 1.5, そして1.0 mEq/l存在する（53）。ここでは、特にMCCをラテン語の血液（sanguis）と塩（salt）から「Sanguisal」と命名する。既述したことを繰り返すと、MCCにおけ
る乳酸イオンを運搬するために、ナトリウムとその他の陽イオンを供することは、TBIに
よる脳浮腫を減少する効果があることを発明者とその他の研究者は明らかにしている（15）。また、この栄養処方は、傷害患者の介護に大きく役立っている（70）。
【０１８９】
ピルビン酸に基づく製剤（Sanguisal-P）
上述したように乳酸を主要な陰イオンとして利用するSanguisal-Lに対し、Sanguisal-Pはピルビン酸（P）を主要な陰イオンとして利用する。健常者の血漿中にNa+, K+, Ca++, Mg++, そしてH2PO4-は145, 4, 2.5, 1.5, そして1.0 mEq/l存在するように、ここでも上
述したこれら陰イオンで構成される。そのカウンターパートの乳酸のように、ピルビン酸は解糖系における乳酸の前駆体である。さらに、ピルビン酸は酸化可能な燃料であり、GNGの前駆体でもある。そしてその代謝は乳酸に変換される過程で細胞の酸化還元状態に影
響する。さらに、ピルビン酸は抗酸化作用を有する（48）。基本的にピルビン酸は乳酸の10分の1かそれ以下の濃度で存在するものであるが、大きなほ乳類では、ピルビン酸は全
身循環に入り込み、循環が停滞して心停止に似た症状を来す（61〜63, 68）。そのような場合、100%のピルビン酸投与はピルビン酸の循環量を高めるが、そうであっても、乳酸の循環量はL/P比で2〜3となる。それでも、その化学的構造から、ピルビン酸は乳酸以上に
再かん流傷害を来たした心筋での抗酸化作用を有し、更には、ピルビン酸投与は脳血流が阻害された脳におけるフリーラジカルを除去する作用が考えられる。Sanguisal-Lに対し
てSanguisal-Pを使用する際の問題としては、循環しているピルビン酸は赤血球や肺組織
中の乳酸脱水素酵素によって速やかに乳酸に変換されてしまうことである（41）。したがって、ピルビン酸の抗酸化作用を期待するのであれば、Sanguisal-Pは頸動脈か大動脈と
いった適切な部位に投与される必要がある。Sanguisal-LとSanguisal-Pの混合物を頸動脈か大動脈を介して全身循環に投与する技術を有していたとしても、臨床医が傷害を負った脳の酸化還元状態に影響を及ぼす恐れもある。しかしながら、ICUであっても頸動脈や大
動脈へのカテーテルは一般的ではないため、非常にL/P比の低い（即ち、P/L比の高い）100% Sanguisal-Pのような全身性溶液か、Sanguisal-P/Sanguisal-Lの比率が2.0の混合物（注入液中、L/P = 1/2）が動脈血のピルビン酸濃度を乳酸に比して高めるのに必要であろ
う。
【０１９０】
最もシンプルな形態として、乳酸に関して上述したように（24, 52, 55〜57）、Sanguisal-PはL-(+)-ピルビン酸を水酸化ナトリウムで滴定して作製するL-(+)-ピルビン酸ナト
リウムである。乳酸について上述したように、初回のピルビン酸ナトリウムの投与率は、その運搬率が11〜50（μMoles）mMoles/kg/minとし、これにより血中乳酸濃度は3.5〜4.5mMとなるが、病気の影響がなくともさらに高濃度（6 mM）になることもある（57, 71）。上述した方法と同様、栄養物がピルビン酸ナトリウムMCCであるとすると、11 mMoles/kg/minで投与された場合は1.0 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬され、23 mMoles/kg/minで投与された場合は3 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬され、50 mMoles/kg/min
で投与された場合は4.5 mg/kg/minに相当するグルコースが運搬されることになる。理想
として、ピルビン酸ナトリウムMCCは最も純度が高く、病原体が存在せず無菌状態で、人
への薬理投与基準に達するものであり、中心の大静脈に投与されることであるが、溶血による静脈炎を起こさないように浸透圧とpHの影響を最小限にして、生理食塩水とともに末梢の静脈に投与する。
【０１９１】
他の最もシンプルな形態として、MCCカクテルはパウダー化した乾燥L-(+)-ピルビン酸
ナトリウム塩を脱イオン水で意図する濃度に作製したものであり、意図した血中乳酸濃度になるよう上述したように投与する。繰り返すが、Sanguisal-LとSanguisal-Pの混合物を作製し、保存するには無水状態で行わなければならない。そして、無菌の純水を患者に投与する直前に加えて調製し、ピルビン酸が分解して有害な物質が産生されることを防ぐ必
要がある。
【０１９２】
最もシンプルな好ましい形態として反復すると、基本的なL-(+)-ピルビン酸ナトリウムカクテルは、健常な人の血漿中に存在するその他乳酸塩を含ませて修正される。ナトリウムイオンは血漿中の主な陽イオンであり（145 mM）、K+, Ca++, Mg++イオンの濃度は、それぞれ4, 2.5, 1.5 mMである。したがって、Na+−, K+−, Ca++−, Mg++−乳酸塩を含む
無機乳酸塩の混合物は144, 4, 2.5, 1.5 の比率で組み合わされ得る。本発明の例示とし
て、主な陰イオンはピルビン酸イオンであるが、リン酸もエネルギー代謝に重要なイオンであり、1 mM NaH2PO4-の形で添加される。健常者の血漿中にNa+, K+, Ca++, Mg++, そしてH2PO4-は145, 4, 2.5, 1.5, そして1.0 mEq/l存在する（53）。ここでは、特にMCCをラテン語の血液（sanguis）と塩（salt）から「Sanguisal」と命名する。この場合、Sanguisal-Pである。既述したことを繰り返すと、MCCにおける乳酸イオンを運搬するために、ピルビン酸とその他の陽イオンを供することは、TBIによる脳浮腫を減少する効果があるこ
とを本発明者や他の研究者は明らかにしており、その研究成果は来月に公表されるが、また（15）も参考となる。また、この栄養補助は、傷害患者の介護に大きく役立っている（70）。さらには、活性酸素種（ROS）の除去剤としても作用する（48）。
【０１９３】
好ましい形態として、Sanguisal-Pはパウダー化した乾燥ピルビン酸塩を、Na+, K+, Ca++, Mg++, そしてH2PO4-を145, 4, 2.5, 1.5, そして1.0の割合で、滅菌した脱イオン水
を用いて陰イオン濃度が154 mEq/lとなるよう作製し、上述した用量で血中ピルビン酸濃
度を1〜2 mMに、そして意図した血中乳酸濃度になるよう投与する。
【０１９４】
乳酸とピルビン酸の混合栄養物（Sanguisal-L/P）
Sanguisal-LとSanguisal-Pの等張性混合溶液（154 mM）を用いて、循環L/P比を変える
。ブタに2Nのピルビン酸ナトリウムを投与すると、血中ピルビン酸濃度は3.5 mMに、血中乳酸濃度は8 mMにまで上昇し、L/P比は2〜3の範囲となる（68）。健常人の安静時の一般
的な血中L/P比は10〜11であるとして（36）、Sanguisalの混合溶液を、Sanguisal-Pが2、Sanguisal-Lが1の割合で投与したとすると、健常者に見られる全身のL/P比の上昇が抑制
されるかもしれない。観察結果として、臨床医は、L/P比の低いSanguisalの混合溶液を投与することで、循環L/P比を下げることができる。逆に、臨床医は、L/P比の高いSanguisalの混合溶液を投与することで、循環L/P比を上げることができる。要するに、Sanguisal
（S）混合液、即ち、100% S-ピルビン酸から100% S-乳酸までの混合液を用いて栄養処方
することで、傷害をもった脳や、その他傷害をもった、あるいは傷害のない組織に糖新生の前駆体を提供し、ROSを除去できるのである。
【０１９５】
Sanguisal-Pの投与に際し、論理的に「なぜ血中乳酸濃度をモニタリングするのか？」
と疑問に思うであろう。そこには実践的かつ科学的な理由がある。実践的観点では、ピルビン酸ではなく、乳酸の即席解析装置が有用であることが理由である。科学的には、乳酸が優先的なモノカルボン酸化合物（MCC）であるからである。健常者の血中L/P比は低くても10であり、生理的に一桁以上も増加し得る。２つ目に、循環しているピルビン酸は赤血球（69）や肺組織中（41）の乳酸脱水素酵素によって速やかに乳酸に変換されてしまうことである。さらに、ピルビン酸でなく、乳酸が主要なエネルギー源でありGNGの前駆体な
のである（上記参照）。
【０１９６】
Sanguisal-L, -P, -L/-Pのどの混合物であれ、臨床医は%GNGをモニタリングし、%GNGの概算値が15〜30%の範囲となるようSanguisal投与量を調節する。
【０１９７】
MCCとしての乳酸エステル
ここに記載されるように、Sanguisal-L, -Pは無機塩を基軸として栄養物を補助するも
のである。しかし、乳酸やその他の栄養物（ピルビン酸や酢酸）をその他、エステルの形
で運搬することもできる。アルギニル乳酸（米国特許 5,420,107）は広く（経腸的な）スポーツドリンクの補助剤として、エネルギーの供給や血液緩衝に使用されてきている（1,
25）。アルギニル乳酸は、通常の環境下で、乳酸と基本的な（双性イオン）アミノ酸の
アルギニンを静電結合させて作製した乳酸塩である。これらのそれぞれの構成単位は、人血漿のような中性pH環境で分離する。アルギニル乳酸の構成要素であるアルギニンと乳酸は人の血中で良性であり、効果的に作用する。
【０１９８】
同様に、乳酸とN-アセチルシステインを組み合わせて作製した乳酸チオールエステル（LNACEと呼ぶ、米国特許 6,482,853を参照）があり、スポーツドリンクの補助剤として、
エネルギーの供給や血液緩衝の作用が提唱されている。アルギニル乳酸と同様に、LNACE
も病気や傷害の患者に対する非経口的に投与する栄養物である。
【０１９９】
その他、病気や傷害の患者に対する非経口的に投与する栄養物として、グリセロールトリ-乳酸（GTLと呼ぶ、米国特許6,743,821を参照）がある。グリセロール トリ-乳酸は、
有機的な、酵素による触媒反応で（米国特許 6,743,821を参照）、グリセロールに乳酸をエステル結合させて作製する。これらのそれぞれの構成単位は、人血漿に存在するリパーゼやエステラーゼにより速やかに分離する。GTLの構成要素であるグリセロールと乳酸は
人の血中で良性であり、効果的に作用する。グリセロールは血漿拡充物質として使用されており（76）、糖新生の前駆体でもある（73）。栄養物の運搬の観点で、GTLはナトリウ
ムやその他の無機塩による乳酸よりも優れている。なぜなら、さらに多くの乳酸が運搬されるし、ナトリウムの投与も不必要であり、グリセロールの運搬自体も有用であるからである。
【０２００】
その他、病気や傷害の患者に対する非経口的に投与する栄養物として、グリセロールトリ-酢酸（GTAと呼ぶ、米国特許6,743,821を参照）、またはアセチンがある。酢酸は身体
にとってのエネルギー源であるが、脳においてはそれではない。
【０２０１】
乳酸、ピルビン酸およびブドウ糖の組み合わせに基づく製剤（Sanguisal-L/P/D）
本技術においては、非経口的に投与する栄養補助として、5%ブドウ糖（D5W、グルコー
ス水溶液、上記参照）がある。グルコース（ブドウ糖）は分子量が180であり、D5Wの浸透圧は278 mMとなる。これは、通常の血漿浸透圧（275〜310mEq/l）の範囲では低い方であ
る。D5Wの濃度は血漿中よりも50倍も高いが、等張性のグルコースが唯一の溶質であるこ
とを考えると、D5Wは等張性である。２つの等張性溶液、即ち、154 mMのSanguisal-LとD5Wを等量で混合すると、通常範囲の最高値の浸透圧を有した混合物となる。このナトリウ
ムを有し、僅かに高くなった浸透圧は、組織中の水分を循環系に排出させるので、傷害による浮腫を和らげることになる（15）。
【０２０２】
乳酸、ピルビン酸およびアミノ酸の組み合わせに基づく製剤（Sanguisal-L/P/A）
非経口的な栄養物の投与は、胃腸やその他、栄養物の腸内吸収が制限されている際に栄養物の運搬を促進させることができる。上記のSanguisal製剤はすべて炭水化物（CHO）に基づいており、傷害のある脳やその他の器官への栄養調節に用いることができる。生体では、エネルギーバランスと窒素バランスは相互作用しており、アミノ酸およびタンパク質の食事摂取基準は0.8 g/kg体重/日であるが（8,51）、食事摂取によって十分にエネルギ
ーバランスが維持されていると仮定してのことである。このエネルギーバランスに関する仮定は、2 g/ポンド体重の摂取量に達するアスリート（60）を基準にしてなされてはいないが、非常に高タンパクな食事をとったとしても、それは同時に多くの窒素を摂取することになり、窒素バランスを保つためのエネルギーが不足することになる。したがって、傷害や病気の患者の窒素バランスや体重を維持するため、十分にエネルギー供給されている状態のもと、アミノ酸およびタンパク質の食事摂取基準を50%上回る範囲に、アミノ酸お
よびタンパク質の栄養補助をとどめておくことが、賢明であると考えられる（82）。
【０２０３】
市販の非経口的アミノ酸溶液は必須および非必須アミノ酸を含んでいる。現行の文献によると、研究者たちは、特定のアミノ酸の摂取効果を評価している。そうしたアミノ酸には、グルタミン、アルギニン、システイン、タウリン、そして分岐鎖アミノ酸（BCAA: ロイシン、イソロイシン、そしてバリン、特にロイシン）である。現状では、必須および非必須アミノ酸の混合物を非経口的に摂取することは安全かつ有用であることは明らかであり、実際、ルーチンの非経口的栄養物のひとつでもある。そのような溶液は基本的に高い浸透圧を有するが、1000 mOsm/l以下である。したがって、当該方法では、Sanguisal-L, -Pとその混合物Sanguisal-L/Pの投与に、1.0〜1.2 g窒素/kg体重/日の割合でアミノ酸の
非経口的投与を加算し、効果を増強することが可能である。
【０２０４】
乳酸、ピルビン酸、ブドウ糖およびアミノ酸の組み合わせに基づく製剤（Sanguisal-L/P/D/A）
%GNGが不明で、血糖値がリアルタイムでモニターできるとき、臨床医は非経口的、そして経腸的に上述したように栄養物を投与できる。肝不全か腎不全で、患者がGNG前駆体の
供給に対して十分にナトリウムの処理や血糖値の制御ができない場合には、代わりにD5W
や、極端に低血糖の際にはD10W（10% グルコース（ブドウ糖））を補給する。
【０２０５】
Sanguisal製剤へのD2Oの添加
D2O法を用いたGNGの概算では、D2Oを投与する前にバックグランドとなる血液を採取す
る必要がある。既述したように、0.3〜0.5%のD2O量が、グルコースのペンタ酢酸誘導体からGNGを概算するのに必要であり、GC/MSの十分な解析はD2Oの高速投与から得られる。し
かしながら、上述したように、また、TBIや他の病気や傷害の患者に対してのすべての投
与物にD2Oを加えることによって0.3〜0.5%のD2O量は維持される。Sanguisal溶液が非経口的な栄養物として投与され、血糖値を維持するので、好ましい形態として、Sanguisal溶
液によって0.3〜0.5%のD2O量となるよう調製する。他の好ましい形態として、病気や傷害の患者に対して外的に液体物を静脈内（i.v.）に投与するときに、病院で日常的に使用される生理食塩水を用いて、0.3〜0.5%のD2O量となるよう調製することである。もし、この生理食塩水を用いて臨床医が外的投与を調節できるのであれば、体内水分の重水素による濃縮も調節され、病院に滞在中は、担当の臨床医が必要な際は%GNGを計測することができる。例えば、外的に投与された溶液が100%（すべて）i.v.生理食塩水であるとし、それが1リットル容量であるとすると、i.v.溶液で0.3〜0.5 gのD2Oが加わることになる。もし仮に、全体の25%に相当する容量を経腸的に栄養投与するとする。この場合、その増加した
外的投与分に見合うように、D2O生理食塩水溶液は25%分余分にD2Oを含む必要がある。し
たがって、生理食塩水溶液は0.375〜0.625 gのD2Oを含むことになる。
【０２０６】
BES／%GNGを測定無しのまたはその測定前の栄養補助と乳酸範囲の目標化
患者のBESや%GNGの概算が、傷害や病気の発症後、即座には不可能であったり、時には
数時間や１日、見通しが立たない場合がある。加えて、測定前に代謝異常の重大な局面が生じることもある。したがって、本発明は、そうしたBESの測定がない場合の患者への食
事および処置の効果的な方法も提供する。
【０２０７】
本発明の一般的なアプローチは、乳酸ナトリウムや乳酸エステル、重合体、そしてその他のMCCやGNG前駆体を含む製剤を用いて、適切な血中乳酸の範囲を目標にすることである。この方法は、現在実施されている単に血糖値を目標にするだけの方法と比べて、はるかに効果的に十分な栄養を補給し、患者の異化反応を抑制することができる。
【０２０８】
その乳酸濃度は、血糖値と同様に１滴の血液で簡単に測定することができる。したがって、スポーツの場面や戦場、交通事故、そしてICUなどで測定できる。既述した内容を繰
り返し、また、さらに拡大して述べると、血糖値の恒常性維持は生理的にも最優先事項で
あり、血糖値を維持するための広範な、そして豊富な生体機能が存在するが、血糖値が正常の生理的範囲を逸脱しない限りは、患者の栄養状態に関して何ら情報を提供し得るものではない。ここに、深刻な低血糖や高血糖の状態が招来することになる。もっと重要なこととして、本発明の観点から、血糖値はどのような栄養処方をすべきかに関する有用な情報は提供し得ない。対して、血中乳酸濃度は、患者の真の栄養状態を明らかにするものではなくとも、そうした有用な情報を提供し得るものである。
【０２０９】
GNG前駆体のなかで、乳酸は一番重要である（11, 12, 24, 54, 113）。身体の闘争-逃
避反応システムのため、血中乳酸は一般的に増加し、この増加はGNG前駆体として乳酸を
供給するように作用し、そして傷害のある、あるいはその他の組織での燃料となる。しかしながら、傷害の状況やタイミング、患者の栄養状態から、増加した乳酸も、特に体内のエネルギーが枯渇状態にあるとき、不十分となり患者の要求には応えられないこととなる。
【０２１０】
乳酸（24, 52, 55〜57, 104）およびその他のMCCやGNG前駆体の栄養物は患者にとって
非常に有益である。それはそれらが一般的に身体のエネルギー源となること以外に（3, 5〜7, 55, 56, 104, 112, 116, 117）、脳などの組織、器官に重要であることが挙げられ
る（33, 105, 115, 118）。加えて、傷害に伴う脳の浮腫は、乳酸を運搬体としてナトリ
ウムイオンを供給することで軽減できることが知られている（108）。乳酸の栄養補給は
、それが経口的にせよ静脈内投与にせよ、アスリートやその他激しい身体活動を行う者の活動筋にエネルギーを供給する。経口的、あるいは静脈内投与による乳酸の栄養補給は安全であり、緩やかなアルカローシス以外は副作用もない。このことはおそらく病気や傷害でアシドーシスが問題となる際（101）には有利に働くであろうし、高強度の運動や代謝
が亢進した患者においてもそうである。
【０２１１】
上述したように、本発明はBESを概算し、栄養処方を施すためのいくつもの方法とシス
テムを提供するものである。傷害や急病が生じたときと、%GNGによりBESを概算するまで
の合間は、急な栄養補給もなく、患者にとってはリスクのある期間となる。アスリートに対する乳酸補給の利点は、病気や傷害、栄養摂取が困難な患者においても有益である。このため発明者らは現在、患者に必要な栄養を供給するための、当座、および、長期間の方法の両方として血中乳酸濃度の範囲を標的にすることを記載する。患者に適切な栄養を供給しても安全であり、乳酸やその他のMCCやGNG前駆体の投与は、血中乳酸濃度の測定前にも供給され得る。
【０２１２】
また、強調しておくべきこととして、血糖値は一般的に乳酸やその他のMCCやGNG前駆体の栄養物投与によって影響を受けない。なぜなら、乳酸は好ましい栄養素として選択的に利用されるとともに、肝臓が自動的に糖の産生を調節する（肝臓の糖産生、HGP）からで
ある。HGPは厳密に制御されており、乳酸やMCCなどGNG前駆体の有用性が高まると、GNGによるHGPが高まり、GLYの貢献度は低下する。したがって、栄養摂取の必要性の指標といった観点だけでなく、本発明による栄養処方の策定の観点においても、血糖値は血中乳酸濃度に比べて有用性が低い。
【０２１３】
肝臓は体外からの、あるいは体内に存在する乳酸、ピルビン酸、グリセロール、アラニン、そしてその他糖原生アミノ酸の蓄積物を用いてGNGを介してグルコースを産生する。GNGを補助するためのこの体内組織の異化反応は、身体の浪費を含めた、短期および長期のネガティブな結果である。乳酸やその他のMCCやGNG前駆体（即座に乳酸となるが）の栄養物投与によって、病気や傷害の患者の体内組織が異化反応を軽減する。既述のように、通常の血糖値は、現在進行している代謝ストレスと、付随して血糖値維持のために体を酷使している状態と矛盾することとなり、このため体のエネルギーの貯蔵および組織が枯渇する。
【０２１４】
血中乳酸濃度というバイオマーカーはよく知られた技術であり、単にアスリートやその他激しい身体活動に従事する者の代謝ストレスレベルを決定するのに利用される。古典的概念と異なり、最近の研究では、乳酸を経口的に、あるいは静脈内に投与することはアスリートの生理的状態やパフォーマンスを高めることが報告されている。静脈内に投与された乳酸は、関連する少なくとも２つの方法で血糖値の維持を補助する。乳酸はGNG前駆体
であり、乳酸はそれ自体がエネルギー基質である（4, 104, 112, 116, 117）が、それは
濃度の範囲と、消費/産生の代謝流動率の双方で、糖をはるかに凌ぐ。
【０２１５】
実際、外的に乳酸を投与することは、循環している血糖を代謝から倹約することになる。なぜなら、乳酸は優先的なエネルギー源であるからである。これにより、貧弱な血液中のグルコース（5リットルの血液で、リットルあたり1 gのグルコースが存在し、グルコースは単位グラムあたり4 kcalの熱量を有するので、血液全体でたった20 kcalの熱量しか
もたない）が身体で利用できるようになる。
【０２１６】
病気や傷害の患者のBESに相当するものとして、我々は12時間夜間に絶食した健常者の
安静時を例にして考えることができる。この絶食中の者は1.8 kcal/min総エネルギーを消費し、そのうち炭水化物（CHO: グリコーゲン、グルコース、乳酸）は約40%、脂肪は約50%、そしてタンパク質やアミノ酸は残りの約10%分のエネルギー源となる（103）。ここに
おいて、グルコースを静脈内に投与するよりも、乳酸やその他のMCCやGNG前駆体を供給する方が、CHOやエネルギー欠乏を埋め合わせすることができる。肝臓や腎臓の血糖値自動
調節機能により、GNG前駆体を供給する方法はグルコースを正常の範囲に持続的に維持す
ることができ、それでいて、強いインスリン反応を引き起こすような急激な血糖値の変動は惹起しない。この高インスリン反応を回避することは望ましい。なぜなら、上述したように、それは得てして「代謝のローラーコースター」を引き起こすことになるからである。即ち、臨床医が静脈内にグルコースを投与し、それによって高血糖が引き起こされ、さらに続いて高インスリン反応が惹起され、するとまた血糖値が下がり、また次のサイクルの静脈内グルコース投与、インスリン投与、を繰り返すことになる。
【０２１７】
もし我々が後述するように患者に栄養処方すると、患者に機能的な高代謝状態を招来することができる。この状態では、エネルギーを多く利用し、同時に十分にエネルギーを摂取する状態である。この状態は、患者をあたかも中強度で運動するアスリートのような状態のBESにすることが可能である。また、この状態では、CHO由来の相対的エネルギー利用率と、総エネルギー消費量はともに増加する。
【０２１８】
現行の技術でのグルコースクランプで、血糖値を照準値に調節するように、乳酸クランプ（LC）も、特定の血中乳酸濃度やその範囲に照準を絞り、調節する。本発明では、我々は乳酸ナトリウムやその他MCCやGNG前駆体カクテルを投与する乳酸クランプを実施し、血中乳酸濃度を4 mMか、あるいはその他の照準値・範囲に調節する。本発明で述べたように、乳酸ナトリウムやその他MCCやGNG前駆体カクテルを投与し、頻繁に血中乳酸濃度をモニタリングして、投与量を増減して血中乳酸濃度を照準値・範囲に達し、維持できるように調節する。特筆すべきこととして、運動した健常男性（総エネルギー消費量は安静時の10倍以上）にLCを実施すると、体外からの、そして体内にある乳酸は運動の際のCHO由来の
エネルギー消費の大部分を埋め合わせしていることが明らかとなった（104）。
【０２１９】
高代謝状態の患者は、よく記述したように、一般的に安静状態よりも運動時の人の代謝に類似しているが、本発明で例示するのは反応の範囲についてである。乳酸は、外的に静脈内に投与したものも含めて、そうした者たちすべてにとって重要なエネルギー源としての役割を果たす。外的に静脈内に投与した乳酸の有効な血中濃度は、通常の範囲（1〜2 mM）を越えて、一般的に約4 mMである（102）。特筆すべきこととして、血中乳酸濃度は、
十分な乳酸が傷害のある脳や他の組織の直接的なエネルギー源として機能しているか、GNGを介して、脳のようにエネルギーをグルコースに依存しているような組織の間接的なエ
ネルギーとして作用しているか、そして、アシドーシスや組織の浮腫を軽減しているか（108）を示唆する標的のひとつである。
【０２２０】
本発明は、患者の血中乳酸濃度を概算し、標的にする方法を提供しているが、それらはどちらも標的そのものであり、また患者のグルコース産生におけるGNG率を概算し、標的
とするための介在ステップでもある。栄養処方や栄養物もまた、BESや%GNGを概算したう
えで適用できるし、それらがなくても適用可能であることも述べている。
【０２２１】
本発明は、乳酸やその他MCCやGNG前駆体から成る栄養物を、傷害や重度な病気をもった患者へ処方するシステムや方法を提供するものである。方法は次の２つの内どちらを用いてもよい。（1）最初の段階として、患者が病気や傷害を発症してから%GNGを介してBESを査定するまでの間についてである。好ましい実施態様として、最初の乳酸/MCC/GNG前駆体の投与率は3〜4.5 mg/kg/minである。ここでkgは患者の体重のkgであり、3と4.5 mgは栄
養物におけるMCCや乳酸ナトリウムなどのGNG前駆体の量である。
【０２２２】
もう一つの方法として、外傷を追ったときや急な発病時から%GNGを介してBESを査定す
るまでの間に、約23〜50 μMol/kg体重/minの割合で投与することである。投与する栄養
物は、投与率を増減して、目標とする血中乳酸濃度に調節する。この処置は、乳酸が十分に（a）傷害のある脳や他の組織の直接的なエネルギー源として機能していること、（b）グルコース（GNGを介して作られるグルコース）に依存しているような組織の間接的なエ
ネルギーとして作用していること、（c）頭蓋内圧を下げて組織の浮腫を軽減しているこ
と、そして（d）乳酸シャトルや強陰イオンの供給によって水素イオンを除去し、代謝ア
シドーシスや呼吸アシドーシスを軽減することを、確実なものにする。その他の標準的な臨床での値、例えば、血液pH、電解質、総食事性カロリー、そして血糖値もまた、本発明での各種様相としての標的である。
【０２２３】
本発明は、傷害を追ってから患者のGNG率の概算によりBESを査定するまでの間、患者に必要な乳酸やその他MCCやGNG前駆体の投与率を概算するための方法を提供するものである。方法では、まず上述した投与率で乳酸やその他MCCやGNG前駆体を投与することから始め、患者から僅かな量を採血し、血中乳酸濃度を測定し、その後継続的に目標とする血中乳酸濃度を維持できるよう投与率を調節する。通常、動静脈、指先、耳たぶからの僅かな（20〜100μl）血液を、血中乳酸濃度測定に使用する。
【０２２４】
本発明では、血中乳酸濃度の測定に、臨床で使用する血中ガス測定器や、同様の、臨床の現場で使用する血中の酸や血液性状を日常的に決定する装置を用いる。本発明では、血中乳酸濃度の測定に、研究室や臨床現場、フィールドで安静時、運動時、もしくは激しい身体活動時での測定に使用する、携帯して持ち運び可能な装置も用いる。そうした装置は極めて汎用性が高く、安価であり、スポーツ医学従事者やアスリート、コーチが、携帯可能な心拍数モニターのように使用しているものである。一般的にFDAに承認された臨床現
場での他の装置のような正確さは有しないものの、携帯して持ち運び可能な血中乳酸濃度測定器は、mMの濃度範囲では正確であり、傷害や病気の患者が医療現場に搬送されるまでの間、標的とする乳酸クランプ（LC）値または範囲を概算するのに使用することができる。新しい、もっと携帯し易く洗練された血中乳酸濃度測定器は、本発明でも取り上げたその他のバイオマーカーと同様に、常に発展してきており、本発明においてもそれを意図するものである。
【０２２５】
医学研究所やその他による全身の栄養計算に関連し、本発明の非経口的な栄養補給もこうした計算に含まれる。また、好ましい実施態様として、こうした計算に追記するもので
ある。TBI患者に存在するような高代謝状態では、経腸的に十分にはエネルギーが運搬さ
れず、さらに多くの総カロリー摂取が一日に必要であろう。
【０２２６】
本発明における製剤はひとつ以上の塩、即ち、ひとつ以上のNa+, K+, Ca++, Mg++, H2PO4-を含み、MCCsやGNG前駆体が乳酸やピルビン酸、もしくはその両方である場合、モル浸透圧濃度は約310 mOsm以下である。好ましい実施態様として、製剤が上述したようにモル浸透圧濃度が約310 mOsm以下である場合以外に、それが滅菌した低張性のあるいは等張性の溶液を用いて希釈する場合には、モル浸透圧濃度が3000 mOsm程度の保存製剤を用いる
ことができる。低張性のあるいは等張性の溶液は、例えば、蒸留水、154 mMの生理食塩水であり、体内に投与される水溶液はモル浸透圧濃度が約310 mOsm以下であったり、時として約1000 mOsm以下であったりする。
【０２２７】
製剤は約10〜50 μMoles/kg/minの割合で投与される。ここでkgは患者の体重のkgであ
り、10〜50 μMolesは製剤における乳酸または他のMCCまたはGNGの量である。もし、測定した血中乳酸濃度が目標とする濃度と異なった場合、投与率は増減させる。
【０２２８】
1920年代や1930年代の、 HillやMargaria、Meyerhof らによる古典的な論文によって、乳酸は酸素欠乏状態によって産生される代謝の浪費物であり、疲労や筋痛を生じさせるものとかつては考えられていた(107, 111, 114)。現在、乳酸シャトルの理論として、乳酸
はエネルギー源であり、GNG前駆体であり、そしてシグナル分子、言い換えればラクトモ
ン（乳酸のラクテイトとホルモンを掛け合わせた造語）であると認識されている（5, 106）。乳酸は完全に有酸素的なコンディションであっても常に産生されており、炭素代謝経路における中間代謝物として非常に重要である（5〜7）。乳酸が不利益なものという考えは古めかしい。現在の観点では、乳酸は代謝において極めて有用であり、重要であると考えられる。
【０２２９】
血中乳酸濃度は[lactate]と表記されるが、ラクタテミアとも呼ばれる。高ラクテミア
は血中乳酸濃度が高いことを意味し、一般的に安静時（約1〜2 mM）よりも高いと考えら
れる。運動生理学やスポーツ科学の分野では、4 mM以上の高ラクテミアは乳酸性作業閾値（LT）と言われ、また血中乳酸濃度が蓄積する局面（OBLA）との知られている（12, 52, 102）。
【０２３０】
本発明では、標的とする4 mMの血中乳酸濃度である高ラクタテミアは、静脈内投与によって惹起される。そのような標的とする血中乳酸濃度では、エネルギー源として、糖新生の材料として、そして抗炎症や緩衝能力を発揮するのに十分な乳酸を提供し得る。
【０２３１】
1963年、陸上トラック競技におけるアスリートであった本発明者GABは、相当量の努力
をしているにも関わらずなぜアメリカ合衆国のオリンピックチームたるパフォーマンスを得ることができないのかを大学コーチに尋ね、啓示を受けた。コーチはその当時としては一般的な知識で、彼には酸素借があり、非常に多くの乳酸が産生されているからだと回答した。その結果、学位取得の研究材料を探すにあたり、古めかしい説明は現在の生理学や生化学の知識にそぐわないと気付き、GABは酸素借と乳酸アシドーシスに関する生理学や
生化学の決定的な研究をすると決意した。したがって、彼のスポーツ科学への興味が代謝制御の研究を始めるきっかけとなったのである。発見の過程には、運動中と運動後の酸素摂取動態に関する研究や、動物や人を対象とした、同位体標識物を用いた代謝動態に関する研究、そして運動やその他のストレスに対する組織適応に関する分子生物学的研究が含まれる。
【０２３２】
1984年、乳酸動態の意義とその代謝中間物としての統合性や重要性を認識した発明者のGABは、乳酸がエネルギー源として、細胞区画や細胞、組織、器官の中で、そしてそれら
の間でエネルギーを交換したり利用したりする様子から、乳酸シャトルと表現した。最初にこの発見を明言してから、細胞内の、そして細胞間の乳酸シャトルは文献によって記述されてきた（上述参照）。また、その他の研究者も、原理の一般性を認識し、脳内の乳酸シャトルについて明らかにしてきている（33, 64, 115, 118）。
【０２３３】
乳酸のエネルギー源としての重要性が認識され、2002年、本発明者たちは人の安静時や運動時のエネルギー基質の貢献度を研究するために乳酸クランプの技術を発展させた（55）。それから、その技術のおかげで、血液の酸−塩基バランスや電解質の量が決定された（57）。そして、その技術は、乳酸性作業閾値（LT）の意味を問いただすことに用いられた（52, 104）。運動中の人では、LTは血中乳酸濃度が約4 mMを越えた程度で生じるが、
その値は個人間や実験条件で異なる（102）。運動中の人で増加する血中乳酸濃度は、乳
酸のエネルギー源として、かつGNG前駆体としての役割に貢献するものである（2〜4, 5〜7, 24, 104, 112）。
【０２３４】
したがって、本発明のひとつの様相として、MCCやGNG前駆体やその両方を含む栄養物を投与し、傷害の直後や深刻な病気を発病した時点ですぐに、目標とする血中乳酸濃度に調節する処方を提供するものである。これは最初のステップであり、血中乳酸濃度や%GNGやその両方を概算して、栄養物を供給し続ける工程へと繋がる。目標とする血中乳酸濃度は時として約0.5〜1 mMを越えるが、この0.5〜1 mMは通常の血中乳酸濃度の下限値でもある。他の例示として、血中乳酸濃度は約2 mMを越えるが、この2 mMは通常の血中乳酸濃度の上限値でもある。他の例示として、血中乳酸濃度は約4 mMを越えるが、この4 mMは高ラクタテミアに属し、8 mM程度までにおいて有益な効果をもたらす。その他の例示として、このすべての範囲、即ち、通常からかなり高い濃度、約0.5〜8 mMである。
【０２３５】
例えば、深刻なTBIなどの外傷の場合、本発明の処方は、製剤の投与を約50 μMol/kg体重/min（約4.5 mg/kg/min）の割合で始める。可能であるなら、目標血中乳酸濃度に達成
するために、定期的な間隔で採血して血中乳酸濃度を測定する。その後、本発明に従い、目標血中乳酸濃度に達成するために、MCCやGNG前駆体の投与率を増やしたり、減らしたり、維持したりする。
【０２３６】
血中乳酸濃度の範囲を標的とすることは、%GNGを概算して、BESを査定するまでの間の
処置である。また、本発明では、そうした処置だけでも十分に機能するものである。なぜなら、高濃度の血中乳酸は一般的に患者に好意的に受け入れられているからである。したがって、高い側であれば血中乳酸濃度はいいのである。MCCやGNG前駆体の投与は確かに血中乳酸濃度を高めるが、一般的に血糖値には影響しない（24, 55, 56）。
【０２３７】
乳酸クランプ中の血糖値の安定性は肝臓と腎臓の糖産生の自動制御機構による。もしグルコースの需要が高まれば、GNG前駆体の供給の増加がその必要性に応じることになる。
しかし、GNG前駆体の供給の増加は、同時に肝臓でのGLYを低下させ、グルコース産生（グルコースRa）や、グリコーゲン新生をも安定化させる。また、外的な乳酸は末梢のグルコース利用の代用となる。したがって、MCCやGNG前駆体の投与は間接的に、しかしながら僅かな程度でしか、グルコースRaに影響しない。また、その程度は様々な要素に依存する。例えば、直近の食事摂取や患者の栄養状態の高低、そして乳酸ナトリウムの投与量などである。
【０２３８】
乳酸がグルコースよりも選択的にエネルギー源として利用される際に、僅かな血中グルコースの流動性の低下が生じ、グルコースRaが低下する。繰り返すが、肝臓（HGP）と腎
臓（RGP）の糖産生の自動制御機構により、乳酸がエネルギー源として末梢のグルコース
の代用となる際に、（GLYとGNGによる）肝臓や（GNGによる）腎臓でのグルコース産生は
低下する。乳酸クランプの利用は、更なる効果を有する。それは、外的な乳酸は、血漿中
の電解質の影響は受けずに血液pHを緩衝することである（H+を減少させpHを高める）（57）。
【０２３９】
しかしながら、4 mMという血中乳酸濃度は、スポーツ医学やスポーツ科学の従事者であれば理にかなった目標値であるものの、そうした濃度それ自体は、産生率（Ra）や消費率（Rd）、酸化率（Rox）、代謝クリアランス（MCR）、そして勿論GNGなどの乳酸動態につ
いての直接的な情報は提供しない（2〜4, 11, 24, 52, 53, 104）。
【０２４０】
濃度からは乳酸動態を確認できないということは、乳酸Rd/血中乳酸濃度で求められる
乳酸代謝消費率の重要性を示唆するものである（4, 53, 102, 116, 117）。とはいえ、外的に乳酸を投与することで血中乳酸濃度を安定化させ、十分な乳酸を、直接的に、あるいは間接的にGNGを介して、栄養補給として傷害のある脳やその他の組織に供給する処方を
、本発明では提供する。
【０２４１】
初回の乳酸/MCC/GNG前駆体の投与率を3〜4.5 mg/kg/minとした際、結果として血中乳酸濃度が2 mM程度となる可能性がある。約2 mM以下の低乳酸濃度は、乳酸のエネルギー源として、そしてGNG前駆体としての需要が高い高代謝状態を反映していると考えられ、本発
明での好ましい実施態様に従い、基本的に投与率を高める。
【０２４２】
その他、もし経腸的、非経口的投与無しに血中乳酸濃度が8 mMを越え、そしてアルカローシスや血漿電解質の破綻が生じた場合、乳酸Rdは内在性および外的な投与による乳酸Raより低値であるとの認識のもと、本発明では、我々は乳酸投与率を減じる。
【０２４３】
%GNGの情報が利用でき、%GNGが既述した範囲に調節されている場合、この方法は患者のBESに関する最適な情報を有することができ、標的とするレベルが4mMに調節されている間は、BESに対するフィードバックとして多くのことをする必要はない。しかしながら、血
中乳酸濃度は依然として有益な方向性を示してくれる。例えば、本発明の例示として、%GNGが脳やその他の組織に十分量の栄養が他のエネルギー源から供給されていることがわかれば、血中乳酸濃度は4 mMではなく、1〜2 mMが標的となる。
【０２４４】
したがって、%GNGによるBESの情報の有無によって、それが有る場合、乳酸濃度は低く
、0.5〜2 mMが標的となるが、%GNGの情報が無ければ、約4 mMの範囲で、時として8 mM程
度までが求められる。
【０２４５】
%GNGの情報が無い場合、MCCやGNG前駆体は、定期的に行う採血で血中乳酸濃度が4 mMに達するまで、約3 mg/kg/minの割合で投与し続け、その都度血中乳酸濃度を標的とする濃
度を維持するよう、投与率を維持したり増減して調整する。%GNGの情報が利用できる場合、25% GNGに達するまで、経腸的および非経口的な栄養処方を組み合わせて実施する。こ
の時、血中乳酸濃度が1〜2 mMで維持されるよう、MCCやGNG前駆体の投与率を調節する（
上記参照）。
【０２４６】
経腸的な栄養運搬が十分にBESを標準化し得る際は、非経口的な栄養は節減する。しか
しながら、もし患者のBESが経腸的な栄養処方の必要性を示唆するものであり、おおよそ25%GNGに達するべき際には、静脈内へのL-(+)-乳酸ナトリウム投与は維持し続けたり、再
開したりする。L-(+)-乳酸ナトリウムはまた、頭内圧（ICP）を制御するのにも使用され
る。本発明での好ましい実施態様として、L-(+)-乳酸ナトリウムを約3 mg/kg/minの割合
で投与することが挙げられる。%GNGの情報が無い場合、MCCやその他例示した栄養物は、
定期的に行う採血で血中乳酸濃度が4 mMに達するまで、約3 mg/kg/minの割合で投与し続
け、その都度血中乳酸濃度を標的とする濃度を維持するよう、投与率を維持したり増減して調整する。
【０２４７】
%GNGの情報が利用できるようになれば、経腸的および非経口的な栄養処方を組み合わせて、幾つかの例示では20〜25% GNGに達するまで、また幾つかの例示では15〜35% GNGに達するまで実施する。この時、動脈の血中乳酸濃度が1〜2 mMで維持されるよう、MCCやGNG
前駆体の投与率を調節する（上記参照）。経腸的な栄養処方が十分な場合は、非経口的な栄養処方は停止する。しかしながら、もし患者のBESがおおよそ目標とする%GNGに達する
ために経腸的な栄養処方の必要性を示唆するものである場合、静脈内へのL-(+)-乳酸ナトリウム投与は維持し続けたり、再開したりする。また、それは、臨床医が脳への栄養供給を高めたりICPを制御しようとする際にも該当する。
【０２４８】
ひとつの例示として、本発明は、IOMに定められたAMDRsとTEE概算に従って、L-(+)-乳
酸ナトリウムを3 mg/kg/minの割合で静脈内投与することに加え、非経口的（静脈内）に
投与することを記述する。%GNGの情報が無い場合、MCCやその他例示した栄養物は、定期
的に行う採血で血中乳酸濃度が4 mMに達するまで、約3 mg/kg/minの割合で投与し続け、
その都度血中乳酸濃度を標的とする濃度を維持するよう、投与率を維持したり増減して調整する。
【０２４９】
%GNGの情報が利用できるようになれば、経腸的および非経口的な栄養を組み合わせて、血中乳酸濃度が1〜2 mMで維持されるよう、そして、目標とするGNGに達するまで、MCCやGNG前駆体の投与率を調節する（上記参照）。経腸的な栄養運搬が十分な場合は、非経口的な栄養は停止する。しかしながら、もし患者のBESが約25%GNGに達するために経腸的な栄
養の必要性を示唆するものである場合、また、脳への栄養供給やICPの制御が必要とされ
た際には、静脈内へのL-(+)-乳酸ナトリウム投与は維持し続けたり、再開したりする。
【０２５０】
ひとつの例示として、本発明は、ハリス-ベネディクトの式に従って求めたAMDRsとTEE
概算に従って、L-(+)-乳酸ナトリウムやMCCやGNG前駆体を3 mg/kg/minの割合で静脈内投
与することに加え、非経口的（静脈内）に投与することを記述する。%GNGの情報が無い場合、MCCやその他例示した栄養物は、定期的に行う採血で血中乳酸濃度が4 mMに達するま
で、約3 mg/kg/minの割合で投与し続け、その都度血中乳酸濃度を標的とする濃度を維持
するよう、投与率を維持したり増減して調整する。%GNGの情報が利用できるようになれば、経腸的および非経口的な栄養処方を組み合わせて、血中乳酸濃度が1〜2 mMで維持され
るよう、そして、目標とするGNGに達するまで、MCCやGNG前駆体の投与率を調節する（上
記参照）。経腸的な栄養処方が十分な場合は、非経口的な栄養処方は停止する。しかしながら、もし患者のBESが約25%GNGに達するために経腸的な栄養処方の必要性を示唆するも
のである場合、また、脳への栄養供給やICPの制御が必要とされた際には、静脈内へのL-(+)-乳酸ナトリウム投与は維持し続けたり、再開したりする。
【０２５１】
好ましい実施態様として、栄養処方の目標設定は、15〜35% GNGもしくは20〜25% GNGである。この例示では、血漿乳酸濃度は4 mMが標的となる。その他の好ましい実施態様として、血漿グルコース濃度の標的を5〜7 mMとすることである。これらの目標設定に到達さ
せるには、経腸的および非経口的な投与率をそれぞれ単独に、あるいは組み合わせて調節することである。しかしながら、%GNGが不明な場合、MCCや経腸的および非経口的な投与
率を調節することに加え、血糖値が7.8 mMを越えたり5.6 mMを下回れば、ブドウ糖および／またはインスリンセラピーを実施することが考えられる。ブドウ糖の投与率は内在性のグルコースRd（2〜3 mg/kg/min）を越えるべきではない。さもなければ、高血糖状態を引き起こすことになる。
【０２５２】
身体活動に従事する者に対する栄養補助
これまで述べてきた発明は、傷害や病気に関する者で、疾患の状態によって代謝が影響を受ける場合であり、安静時を対象としたものであった。しかしながら、当該方法や製剤
は、高代謝状態にあるアスリートや兵士、重度の身体活動を必要とする肉体労働者などにも適用でき、BESを補助し得るものである。競技場やプール、スタジアム、戦場、そして
工場や農場で、そうした者たちは、安静時の20〜30倍もの代謝率にまで上昇する。重要なこととして、中程度から高強度の運動では、炭水化物のエネルギー源（筋グリコーゲン、血中乳酸、肝臓グリコーゲン、血糖）が主なエネルギー源である（103）。
【０２５３】
そのような場合、代謝率は傷害や病気をはるかに越えるが、採血して%GNGを求め、BES
を概算することや、経腸的および非経口的な投与を単独で、あるいは組み合わせて実施し、代謝動態に見合う栄養処方をすることはできない。さらに、栄養物を静脈内投与してBESを調整することは、実践的でないばかりか、競技におけるルールに反するものである。
それでもなお、ここに記載する製剤、そして経口的な栄養摂取率は、様々な点で有益である。例えば、激しい運動時のエネルギーの枯渇を軽減したり、限られたグリコーゲンや血中グルコースを確保したり、発汗による脱水や塩の減少を代償したり、暑熱環境下での体温調節や主観的疲労度の軽減、したがって運動や戦闘、労働時間の延長に寄与する。
【０２５４】
繰り返すが、アスリートにかかるストレスを例にとってみると、食事をとれないことだけでなく、空腹で腸からの吸収が無い場合も含めて、経腸的なエネルギーの供給が制限される場合においても、エネルギー動態は一桁以上も増加することになる。アスリートに対する栄養補給に関して、男性プロ自転車競技選手を主な例にとると、100%グルコース（ブドウ糖）のような１つの構成物の飲料を摂取した場合、胃腸の消化吸収率は、溶液濃度が6 g%（6 g/100 mlもしくは60 g/1000 ml）で飲用率が１時間に1000 ml程度であるとする
と、約1 g/minとなる。しかしながら、飲用物が２つの糖を有すると（例えばグルコース
とフルクトース）、吸収率は増加し、基質酸化も増大する（109, 110）。興味深いことに、乳酸シャトルの概念において、グルコースにフルクトースを加えた栄養補給は乳酸の利用率を高めることは明白である（1, 109, 110）。さらに、もし飲用物が種々の炭水化物
で構成されている場合、総CHO吸収率と身体パフォーマンスは更に増加する（1）。
【０２５５】
単一のCHOに比して、種々のCHOを含む飲用物がスポーツドリンクとして有益である理由にはいくつかの要因が考えられるが、最も重要なことは、腸壁には様々な輸送タンパク質が存在することが挙げられる。腸の粘膜に発現するのは、乳酸、グルコース、フルクトース、酢酸、そしてアミノ酸とその他の輸送体である。さらに、幾つかの輸送体は共輸送体と呼ばれ、他の物質と共に輸送される、即ち、例えば乳酸とグルコースの場合、ナトリウムイオンと共に輸送される。ナトリウムイオンに規定された共輸送は、エネルギーや電解質、そして水分吸収の側面から有益である。
【０２５６】
こうした腸内輸送体は溶質の輸送を促進する働きがある。この作用には、細胞のエネルギー源であるアデノシン三リン酸（ATP）は必要とせず、三次元的な構造をとって代謝物
に特的なチャネルを形成し、腸と門脈の濃度勾配によって代謝物を輸送する。酵素には属されないものの、輸送体はミカエリス-メンテンの特性を有し、輸送能には基質濃度に対
する親和性や、kM、最大基質輸送率（Vmax）が存在する。輸送体のもうひとつの特徴として、飽和度と呼ばれるものがあり、ひとたびVmaxに達すると、たとえ溶質が増加してもそれ以上輸送能力は増大しない性質がある。これらのことから、腸内に種々の輸送体が存在し、それぞれ独立して機能し、しかしそれぞれの基質に対する飽和性が存在するので、単一の溶質よりも、複数の溶質を含む方が、腸内での溶質の吸収は高まり、門脈への輸送が亢進するのである。
【０２５７】
腸内輸送体のもうひとつの特徴として、アクアポリンと呼ばれる水輸送チャネルを介した、水の輸送促進に関するものがある。アクアポリンは濃度勾配にしたがって水の輸送を促進する。別な言い方をすれば、水が溶質を追従し、腸内管腔と門脈のように、移動可能な異なる区画において、水は浸透圧の差異を最小限にすべく移動する。再度、異なる言い
方をすれば、炭水化物のエネルギー形態を輸送すればする程、もっと多くのナトリウムイオンを移動し、そして水を移動することになる。したがって、種々の炭水化物やアミノ酸のエネルギー形態を含むスポーツドリンクは、単一や２つ程度の溶質を含むスポーツドリンクよりも多くのエネルギー、体液、そして電解質を移動させるのである。
【０２５８】
既述のように病気や傷害の患者のBESを補助するために、我々は、乳酸の塩、エステル
、重合体（例えば、それぞれ乳酸ナトリウム、アルギニル乳酸、グリセロール トリ-乳酸）や、グリセロール トリ-酢酸、ヘキソース（グルコースとフルクトース）、スクロース（グルコース＋フルクトース）などの２糖類、マルトデキストリン（グルコース重合体）、そしてアミノ酸などを含む、非経口的および経腸的な液性栄養物について記述してきた。また、傷害や病気の患者に、%GNGの測定からのフィードバックを基盤とし、栄養物を供給する方法について上述してきた。また、傷害や病気の患者に、血中乳酸濃度（例えば4 mM）の情報からのフィードバックを基盤とし、栄養物を供給する方法について上述してきた。今またここに、我々は非常に高いエネルギー消費率で、重水素や血中代謝産物の濃度を計測し、BESを査定することが現実的でない環境にある者に対する同様の栄養物、もし
くは幾つかの種類を有した栄養物の処方の仕方を記述している。そうした場合では、液体栄養物は6〜8% （w/v）の水溶液で形成され、それは間欠的に消費され、運動や激しい活
動の強度によって、例えば15 minで250 mlの割合で、あるいは１時間に1000 mlの割合で
必要とされ、電解質と水とともに1 g/min以上の割合でエネルギーが運搬されることとな
る。そうしたことから、スポーツドリンクの処方は、個人の活動の強度や種類によって変更することができる。
【０２５９】
理想的な栄養物として、スポーツドリンクは、恐らくストレスフルな環境で激しい運動や活動に従事しているアスリートなどに対して、十分なエネルギー基質、電解質、そして水を供給し得るものが望ましい。既述した栄養物で、8%水溶液は、Sanguisal（Na+−, K+−, Ca++−, Mg++ -L-(+)-乳酸とNaH2PO4−）でそれぞれの量的関係がおおよそ145, 4, 2.5, 1.5, 1.0のものを含む。繰り返すが、Sanguisalは電解質（Na+, K+, Ca++, Mg++, and H2PO4-）とエネルギー基質（乳酸）を供給する。加えて、種々の追加基質、例えば、アルギニル乳酸、ブドウ糖、フルクトース、スクロース、マルトデキストリン、そしてアミノ酸（アルギニンに加え、グリシン、アラニン、グルタミン、グルタミン酸、ロイシン、イソロイシン、バリン）などが単独で、あるいは組み合わさって栄養物に含まれ、飲用される。経口の飲用サプリメントには、栄養物はフルクトースやマルトデキストリン（グルコース重合体）を含むが、これらは静脈内投与には不適切である。
【０２６０】
8%（w/v）のスポーツドリンクを例にとると、その構成は、0.17%のSanguisal、1.00%アルギニル乳酸かグリセロール トリ-乳酸、2.40%ブドウ糖、2.43%マルトデキストリン、そして2.00%フルクトースである。この例では、8% の溶質は維持されながらも、構成物の相対的な割合が変わっても、他の補正物としてグリセロール トリ-酢酸（GTA）やアラニン
、分岐鎖アミノ酸などが考えられ、腸内の輸送体で輸送されるエネルギー基質を用いた、科学に裏付けられたものであるというだけでなく、構成物の利用のし易さや飲料を飲み易くするなどの観点も鑑み、構成物を選択する限りにおいては、有益である。例えば、ブドウ糖とマルトデキストリンを組み合わせてそれぞれ4.8%含むようにする。また、フルクトースとブドウ糖を組み合わせて、スクロース（蔗糖）として4.4%含むようにし、Sanguisalとアルギニル乳酸にGTLとGTAを組み合わせてそれぞれ1.0〜2.0%含むようにする。同様に、アラニン、分岐鎖アミノ酸などを1%含むとすると、約8% （w/v）の溶質量を維持するために、他の補正物は少量とする。
【０２６１】
スポーツドリンクの処方例として、非常に高い強度の運動では1 g/min以上の割合でド
リンクを消費するが、50 % 強度の運動（早足で歩くなど）では、消費率は0.5 g/minである。
【０２６２】
トレーニング中に少量の血液サンプルから血中乳酸濃度を測定し、その値に基づいてスポーツドリンクを飲用することが可能である。各人は、トレーニングの目標や活動の種類によって、安静時およびトレーニング中の血中乳酸濃度の測定値に基づき、スポーツドリンクの飲用量を増加させてもよい。例えば、乳酸やフルクトースを含んだ飲料を摂取することにより、運動中の血中乳酸濃度を0.5〜1.0 mM高めれば（109, 110）、内在性の炭水
化物の貯蔵を節約することができ、スピード、持久力、運動時間などのパフォーマンスが増加するであろう（1）。その他、糖尿病患者に対して、高インスリン-通常グルコースクランプを実施し、インスリンの応答性を評価するのと類似して、トレーニング前後の安静状態のアスリートに対して、4 mMの乳酸クランプ法を用いて、乳酸利用能力を評価することもできる。
【０２６３】
要約すると、アスリートや肉体労働者、兵士などのエネルギーや飲料の必要性は、空腹や、腸内吸収が制限された状態におけるエネルギーや飲料の摂取率を越えてしまうが、栄養物の経口摂取は、速やかに吸収されるエネルギーや電解質としてBESを補助し得る。乳
酸を含んだ、あるいはその他GNG前駆体やMCCの飲用物は、速やかに酸化されてエネルギーとなる燃料を供給するため有益である（1, 104）。また、乳酸は主要な糖新生の前駆体であるため（24, 54, 113）、スポーツドリンク中の乳酸は、激しい運動中、GNGの基質を供給し、肝臓や骨格筋でのGLYを減少させて、血糖値の恒常性の維持を間接的に補助し得る
。加えて、乳酸イオンは酸の塩として緩衝作用を有する。スポーツドリンクにブドウ糖を含むことは、直接的に血糖値の恒常性を維持し、肝臓のGLYを最小化するのに寄与する。
スポーツドリンクに乳酸やグルコースを含むことは、それらが共輸送され、付随してナトリウムイオンが腸内管腔から門脈へと輸送されるので有益である。スポーツドリンクにフルクトースを含むことは、飲み易くなるだけでなく、肝臓の乳酸やグルコースの産生を高めるため有益である。
【０２６４】
スポーツドリンクに酢酸を含むことは、腸内にその輸送体が多数存在することに加えて、酢酸は速やかに酸化されるため、グルコースやグリコーゲンを節約することになり、有益である。スポーツドリンクにロイシンなど分岐鎖アミノ酸（BCAA）を少量含むことは有益である。なぜなら、BCAAは独立して輸送され、運動中に酸化されるからである。スポーツドリンクにアミノ酸のアルギニンを含むことは有益である。なぜなら、それは乳酸の運搬体として利用されるし、一酸化窒素（NO）という血管拡張物質の前駆体であるためである。スポーツドリンクにGTLやGTAの形態でグリセロールを含むことは、乳酸および酢酸の運搬体として使用され得、またグリセロールは糖新生の前駆体であることから、有益である。したがって、スポーツドリンク中の様々な補正物は、それ単独で機能するが、統合することにより更に機能的となり、効果的にエネルギー源、体液そして電解質を供給して運動によるストレスを軽減することにより、持久性運動能力を高め、特にハイパワーが必要な運動での運動時間を延長させることが可能である（1）。
【０２６５】
追加の標識技術
ひとつの例示として、詳細を上述したように、栄養物は、栄養構成物に加えて、重水素オキシド（重水）として、標識された重水素を含む。しかしながら、本発明は、重水素や重水素オキシドによる標識に限定されない。他の例示として、炭水化物や脂肪、タンパク質などにおける一つ以上の原子が標識され、そして標識物運搬の出発点として、初回の高速投与や継続的な投与で、各人に与えられる。炭水化物や脂肪、タンパク質分子で、標識される原子の部位は、炭素（13C）、水素/重水素（2H）、そして窒素（15N）、その他で
ある。
【０２６６】
その他の例示として、栄養物のその他の構成物も標識される。こうした構成物は個人に対して特別に処方された医薬品であり、栄養物に添加された抗炎症剤や、感染症医薬、プ
ロバイオティクスなどである。もし、こうした分子のなかで一つ以上の原子が安定同位体で標識された場合、標識物運搬の出発点として、初回の高速投与や継続的な投与で、各人に与えられる。栄養物に添加された抗炎症剤や、感染症医薬、プロバイオティクスなどで、標識される原子の部位は、炭素（13C）、水素/重水素（2H）、そして窒素（15N）、そ
の他である。
【０２６７】
すべての例において、栄養物の構成物で、標識されたものはどれも経口的あるいは非経口的に処方できる。同位体標識物D2Oの投与を標的として用いる場合、またはその他の構
成物の標識は、様々な患者の様々な解析測定に使用できる。例えば、D2Oの濃縮と、それ
ゆえ体内水分の濃縮に依存して、様々な産生物が代謝動態の測定が可能である。これは、メタボロミクスやプロテオミクス、フラクソミクス（代謝反応率を推論し、概算し、計測し、予想する）などのプラットフォームへの同時インプット機能として有用である。例としては、前駆体（体内水分）濃縮や産物（グルコースや脂肪）濃縮、その他である。注意すべきこととして、非放射性の追跡および標識技術が本発明では使用されていることであるが、これらに関しては、分子の追跡や標識には異なる方法が必要であり、異なる計算を要することに注意したい。ある例では、色素や非標識の生理食塩水で標識を希釈し、血流やドップラーの計測に用いることも含まれる。
【０２６８】
ひとつの例示として、同位体標識物D2Oの投与はすべての患者において約0.5%に調節す
る。なぜなら、成人と幼児では体重が大きく異なり、同位体の投与量も大きく異なるが、体内水分の濃縮は近似しているからである。
【０２６９】
本発明の方法のフローチャート
図11は、本発明のフローチャートを示したものであり、特に、GNG方法は1101である。
本発明での多岐にわたる例示では、図に示した方法の流れで各項目を使用するものであったが、そのすべてが必ず必要であるわけではない。加えて、幾つかの項目では１回以上実施し、方法全体を通して継続的に実施されるものもある。図11では、標識物の投与（1105）、採血（1107）、血液試料からのグルコースやその誘導体の解析（1109）、糖新生量の取得（1111）、総グルコース産生量の取得（基本的に糖新生とグリコーゲン分解）（1113）、の各項目が含まれる。フローチャートはまた、標識された体内水分画分量の獲得の工程を含み（1115）、これは総グルコース産生量の計測（1113）とは別個の正確な代用方法である。ここではさらに、グルコース産生率の絶対量の計測（1117）も含む。
【０２７０】
本発明の方法の決定的な工程は、ひとつ以上の糖新生率の概算法を有することである（1119）。そして、糖新生率が求められることにより、栄養の必要性を補助するための栄養物を投与することが可能となる（1121）。そして、目標とする糖新生率の範囲に調節する（1123）。栄養物の処方は、非経口的に、あるいは経腸的に、もしくはその両方で、栄養物を投与したり、投与率を維持したり、増加したり、減少したり、停止したりする。図11に示したフローチャートは、体内のエネルギー状態（BES）を査定し、および／または栄
養物を提供し、そして特にGNG率を概算し、および／または栄養物を提供する方法を示し
たものと理解できる。
【０２７１】
フローチャートの幾つかの工程は１回以上実行できることに注目したい。例えば、栄養物の投与はエネルギー状態を解析してから実行するが（1121）、栄養状態が高過ぎるのではないかと注意するためにも、そうした解析の前に実行することもできる。加えて、方法の様々な部分はクライアントとサーバー間の関係上、どちら側からも実行可能な様相を呈する。例えば、糖新生量の取得（1111）は、他方で、糖新生量の情報を受け取ることにもなる。このことは例えば、標識物を投与する際、糖新生量算出の血液試料分析とデータ作成はある場所・装置で実行し、このデータの更なる計算や操作はその他の場所、例えば、インターネットを介して各病院から集めたデータを保管し、あるいは使用するサーバーな
どで追加分析を実施する。言い換えれば、データは受け取られるのであって、作成されるのではない。上記で特筆したように、本発明によって得られたデータはひとつ以上の価値があり、その価値はセットになって、あるいは一定の範囲を有して、広がりを持ったものである。
【０２７２】
加えて、本発明の様々な例示として、図11の一部のみ実行することもある。例えば、本発明の例示として、まずは血液試料からのグルコースやその誘導体の解析（1109）から始める。そして、糖新生量を取得（1111）し、総グルコース産生量を取得（1113）し、そして糖新生率を概算する（1119）。本発明のその他の工程では、標識物を投与（1105）し、採血（1107）して、そして栄養物の投与を、例えば病院で別途実行することもある（1121）。
【０２７３】
本発明のその他の例示として、患者に利益をもたらすために、血中乳酸濃度を測定し、調節することを実行する。図12は、乳酸調節法（1201）を表したフローチャートである。それは、採血（1205）、患者の血中乳酸濃度の測定（1207）、そして栄養物の投与（1209）の工程を含み、その投与を維持したり、増加したり、減少したり、停止したりして、目標とする血中乳酸濃度の範囲に調節する（1211）。こうした工程は１回以上実施することもあれば、まったく実施しないこともある。また、図12の方法は、図11の方法と互換性がある。例えば、血中乳酸濃度の測定やその調節は、図11の方法の前や後に実施したり、あるいは同時に実施することもある。それは、標的とする乳酸濃度やGNG率、栄養補助にど
の程度の互換性があるかによって変更する。
【実施例】
【０２７４】
本発明のシステム、装置および構造
本発明での好ましい実施態様として、栄養処方の算定機能が、異なる対象者、例えば、TBI、早産の未熟児、糖尿病患者、アスリート、そしてその他の様々な患者に適応できる
ことがある。こうした算定機能は、基本的にデータベースに保存される。こうした機能は、特異的な栄養物を提供し得るだけでなく、様々な対象者のバイオマーカーに特殊化できる。例えば、特殊な%GNGはある患者と他の患者では、栄養状態や栄養処方の観点から異なった意味をもつ。本発明での好ましい実施態様として、制御規準が備わっており、その特徴として、ソフトウェアのアップデートでアップデートできる。本発明は、栄養物や医薬、抗炎症剤やその他の薬剤など、様々な、複雑な処方を創出する。本発明のアプローチはセラノティクス的アプローチであり、それは患者の完全で効果的な解決策と密接に関連した診断や治療法である。また、特記すべきこととして、本発明は生体での血液試料測定を、実際の採血無しに実行するといった技術と互換している。本発明で記述した採血も、そうした技術を含むかもしれない。
【０２７５】
上述したように、本発明の実践形態として、幾つかの装置、システム、コンピューター、そしてそれらの組み合わせに関して、マニュアルで、あるいは自動的に実行する。理想的には、大抵の方法は、ソフトウェアやハードウェア、物理的機械によって自動的にできるのがよい。例えば、血液試料はマニュアルで患者からの採血で得られ、実験室で解析のための調製が実施される。現在、採血の殆どはマニュアルで実施されているが、採血する電子機器が存在し、コンピューターで自動制御される。同様に、栄養物や標識物の投与も自動化され、投与率もハードウェアやコンピューターで制御される。
【０２７６】
図13は、GNG率と栄養処方システム（1301）について表したものである。様々な例示で
はこのすべての工程を含むものではないが、幾つかは繰り返し実行する。装置は、標識物投与モジュール（1305）、血液試料モジュール（1307）、グルコース測定モジュール（1309）、糖新生計算モジュール（1311）、総グルコース計算モジュール（1313）から構成される。本発明はまた、体内水分画分モジュール（1315）を含み、総グルコース計算（1313
）の正確な代用として、体内水分画分値を算出する。また、総グルコース産生率モジュール（1317）も含む。
【０２７７】
本発明では、基本的にひとつ以上の糖新生率概算モジュール（1319）を有し、本発明に関わる糖新生率を概算する。また、栄養物投与モジュール（1321）も含まれ、これは糖新生率の概算から、栄養物の投与率を調節する。さらに、GNG率の範囲調節モジュール（1323）も含まれ、1321と共に機能する。加えて、システムは情報バス（1351）も含み、それ
によって装置のモジュールは情報伝達できる。情報バス（1351）は一般的にあらゆる効果的な情報網であると考えられ、本発明の各モジュールは様々なかたちで他のモジュールと情報伝達し得る。したがって、情報バス（1351）は特殊プロセッサー、ハードウェア、コンピューターの内部情報バスを含み、そうした内部情報は情報伝達し合い、ローカルエリアネットワーク、広範囲ネットワーク、その他のネットワークなど、その場所に居なくても情報伝達可能なインターネットなどのネットワークを構築する。情報バス（1351）はひとつ以上のデータ輸送を意味し、それはローカルマイクロプロセッサーバスやひとつ以上の入力/出力（I/O）バスを含む。その構成物は複数の装置やサーバーに分布しており、ネットワークやワイヤレスシステムを介して情報伝達を構築する。
【０２７８】
情報バス（1351）は、人の情報伝達や関わり、例えば記述したり、話したり、ディスプレイを読み取ったり、そうしたグラフィカルユーザーインターフェースも、例えば本発明がマニュアルで実行された場合に含まれることが認識されなければならない。例えば、ひとつの例示として、血液試料が装置に投入され、GNG率を概算する。そのデータは静脈内
投与する装置に自動的に情報伝達される。それはまた、ディスプレイ表示され、その情報に基づいて人がマニュアルで投与率を調節する。そのような場合、情報バス（1351）は、ディスプレイ表示を読み取り、その量を記憶したり、マニュアルで実行された栄養物投与の情報を記憶する。図13にある装置は、したがって、完全に自動化されたモジュールと情報伝達システムを意図しているが、同時に、幾つかのマニュアル的要素も含むものである。
【０２７９】
図14は、血中乳酸測定とその調節法（1401）に関するシステムを表したものである。それは、血液試料モジュール（1411）、血中乳酸濃度を測定する血中乳酸濃度測定モジュール（1413）、そして栄養物の投与を維持したり、増加したり、減少したり、停止する操作を実行する栄養物投与モジュール（1415）から構成される。また、この装置は血中乳酸濃度の範囲調節モジュール（1417）も含まれ、1415と共に機能して目標血中乳酸濃度の範囲となるよう調節する（クランプ）。
【０２８０】
本システムは情報バス（1451）も含み、それによって装置のモジュールは情報伝達できる。情報バス（1451）は一般的にあらゆる効果的な情報網であると考えられ、本発明の各モジュールは様々なかたちで他のモジュールと情報伝達し得る。したがって、情報バス（1451）は特殊プロセッサー、ハードウェア、コンピューターの内部情報バスを含み、そうした内部情報は情報伝達し合い、ローカルエリアネットワーク、広範囲ネットワーク、その他のネットワークなど、その場所に居なくても情報伝達可能なインターネットなどのネットワークを構築する。情報バス（1451）はひとつ以上のデータ輸送を意味し、それはローカルマイクロプロセッサーバスやひとつ以上の入力/出力（I/O）バスを含む。その構成物は複数の装置やサーバーに分布しており、ネットワークやワイヤレスシステムを介して情報伝達を構築する。
【０２８１】
情報バス（1451）は、人の情報伝達や関わり、例えば記述したり、話したり、ディスプレイを読み取ったり、そうしたグラフィカルユーザーインターフェースも、例えば本発明がマニュアルで実行された場合に含まれることが認識されなければならない。例えば、ひとつの例示として、血液試料が装置に投入され、GNG率を概算する。そのデータは静脈内
投与する装置に自動的に情報伝達される。それはまた、ディスプレイ表示され、その情報に基づいて人がマニュアルで投与率を調節する。そのような場合、情報バス（1451）は、ディスプレイ表示を読み取り、その量を記憶したり、マニュアルで実行された栄養物投与の情報を記憶する。図14にある装置は、したがって、完全に自動化されたモジュールと情報伝達システムを意図しているが、同時に、幾つかのマニュアル的要素も含むものである。このシステムは図13のシステムと互換性を有し、ひとつの現存システムは双方の工程を含み、図13と図14の両方の機能を実行できる。
【０２８２】
本発明におけるシステムと装置のひとつの例示として、標的とする乳酸濃度範囲を考える（乳酸クランプ）。システムは、乳酸濃度範囲をリアルタイムで測定し、フィードバックする小さな乳酸濃度測定器を含み、それはベッドの脇やトレーニング中に使用可能である。本発明では、血中乳酸濃度に関する生のデータを提供することができ、またLCDディ
スプレイや発色光で簡単な指示を示すことができる。例えば、赤はユーザーに摂取／投与を減らす指示であり、緑はユーザーに摂取／投与を増やす指示である。また、他のユーザーにとっては、GUIなどの相互インターフェースであることもある。装置が有する乳酸濃
度測定器とチップ上のシステム（SOC）は、ひとつの例示である。このシステムは、ハー
ドウェアとソフトウェアの統合によって生物学的試料（血液１滴）から電子的に結果を取得し、アルゴリズムを実行して計算し、栄養処方例を提示するものである。この処方例はベッド脇のユーザーにも適用でき、継続した解析、共有、コンディション変化の比較、データベースの保存などネットワーク構築が可能である。本発明の例示として、ファームウェア、ソフトウェア、SOC、そしてすでに市場で利用できる血中乳酸濃度測定器に匹敵す
る総合計測器のようなものも含まれる。
【０２８３】
本発明におけるGNG率の例示の場合、システムの一部である種の質量分析装置が必要で
あろう。卓上の質量分析装置に加えて、携帯型のものやチップサイズの装置も現在利用可能である。本発明の実行には、既述したように、特定のグルコース断片パターンを計測する特殊な質量分析装置が必要である。そのような装置はワイヤレスネットワークで繋がっており、それはクライアントからソフトウェアへ、webサイト上のそうしたクライアント
に対するサーバーサービスと共にサービス（SAAS）ソリューションとして伝達される。それのみでも、そして内部のネットワークソリューションも実行できる。
【０２８４】
論議したように、本発明はマニュアルでの実行も意図している。例えば、体内水分画分の標識、血中乳酸濃度、栄養物の投与率などの複数の工程は実行者がシステム上で操作し、システムサーバー上やインターネットクラウド上に保存する。担当臨床医は、患者をモニタリングし、血中乳酸濃度や%GNGの測定値に基づいて、あるいは単にシステムの指示にしたがって、栄養処方を増減したり、維持したり、停止する。地方での実行においても、装置は機器メーカーやSOC設計者に有用なソフトウェアを有しており、測定可能な方法が
プログラムされ、処方例として、看護師や臨床医、アスリート、労働者などが、経口摂取もしくは投与率、または両方を変えたりなど、実行可能な処方を提供する。その他の例示として、栄養物の投与はシステムによって、自動的な静脈内投与など、自動的に実行される。
【０２８５】
例えば、本発明は血中乳酸濃度を、水のみを摂取した場合と比較して、0.5〜1 mM以上
高め得る。したがって、運動中にアスリートは何も摂取せずに、あるいは水のみを摂取して血中乳酸濃度を測定し、計測値のバックグランドを決定することができる。そして、同じ強度の運動を選択し、種々の量のスポーツドリンクを飲用して血中乳酸濃度をバックグランド以上に高める。このようにすることによって、その時点でのアスリートの身体エネルギー動態に基づき、活動筋に最適な量のエネルギー基質をアスリートは消費することができる。本発明は、飲用する量や割合など最適な行動様式を表示し、あるいは自動的に最適なタイミングで最適な量を提供することができる。
【０２８６】
例えば、血中乳酸濃度の範囲、例えば0.5〜1.9 mM、2.0〜2.9 mM、3.0〜3.9 mMなどに
基づき、本発明は必要なまたは示唆された栄養投与率を算定する。その他の例として、MW
169、170、331、332のグルコースペンタ酢酸誘導体の断片のイオン強度に基づき概算し
た%GNGについて考え、これらがメモリーまたはデータベースの行列に組み込まれたとする。たとえば、もし、イオン強度で（[イオン170/169]/6）/（[イオン332/331] - [イオン170/169]）＜15 %と表記されるGNG率であった場合、外的なエネルギー製剤の投与率は減じる。もし、15 %以上30 %以下であれば、外的な栄養物の投与率を維持する。もし30 %以上であれば、外的なエネルギー製剤の投与率を増加させる。
【０２８７】
詳細を上述したように、エネルギーバランスを把握するうえで鍵となるバイオマーカーは%GNGである。その他の重要なバイオマーカー、窒素バランス等の指標、アルブミンやプレアルブミン、ヘモグロビン、ナトリウム（濃度として計測されたり、kg/day、mEq/kgでの運搬量、体液中の総量、その他）、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リン、尿中尿素窒素バランス、総窒素バランス、体温、心拍数、pH、体液ホメオスタシス（血液や尿の浸透圧）、炭水化物、脂肪、タンパク質（およびそれぞれの画分）の割合の総カロリー、そして経口的および／または非経口的に摂取した栄養物の運搬率がある。
【０２８８】
本発明ではこうしたその他のバイオマーカーの幾つかについても言及することにする。例えば、窒素バランスでタンパク質摂取量が十分かを査定することができ、患者のタンパク質の必要量を概算することができる。窒素バランスは、一日の総窒素摂取量から一日の排出量を差し引いて計算する。
【０２８９】
窒素バランス＝窒素摂取−窒素排出
窒素摂取＝タンパク質摂取（g/day）／6.25
窒素排出＝尿中の尿素窒素（g/day）＋4 g
尿中の尿素窒素は通常24時間の採尿によって求め、4 gは種々雑多な窒素の消失を考慮
した補正値である。
【０２９０】
糖尿病患者の場合、既に深刻な病気や傷害を有していることがあり、上述したBESの概
算法は非糖尿病患者を対象としているので、ベースラインを上方移動させなければならない。言い換えれば、糖尿病は栄養状態が十分なBESから非糖尿病患者と同様に異化反応が
進んだBESの状態に移行し、しかしその値は非糖尿病患者よりも上昇している。最適な栄
養補給を提供できるよう、本発明は様々な特徴をもった患者に適用でき、２型糖尿病患者もそれに該当する。２型糖尿病患者に対しては、健常者と同様の測定の工程を実施するが、%GNGのベースラインは上方移行している。例えば、実験例でいうと、23時間の絶食後のGNG率は健常者では70%であるが、２型糖尿病患者では88%にも達する。これは数字で例示
するのが良い例である。
【０２９１】
そうした微妙さを鑑み、もっと粗いBESの解釈ができるように無数の病気の特徴が連携
して利用される。本発明での特記事項として、線量測定の実例が栄養に適用されている、言い換えれば、栄養の線量測定技術が本発明の実行において鍵となる部分であり、これは技術的に新しい実例であり、概念でもある。本発明は最終的には一般的な患者に対する栄養処方を操作するシステムであり、多くのシステムや装置と互換性のあるものである。それは開けたプラットフォームとして構築されており、第三者が規格やプログラミングインターフェースのアプリケーションを統合することが可能である。
【０２９２】
図15は、当該開示例で使用されるコンピューターシステムの典型例を示したものである。図15では、典型的なコンピューターシステム（1500）があり、それは当該システムや方法を実行するのに使用される。図15のシステム（1500）は、コンピューター装置、ネット
ワーク、サーバー、そしてそれらの組み合わせの連携によって実行される。図15のシステム（1500）にあるコンピューター装置はひとつ以上のプロセッサー（1510）とメインメモリー（1520）を含む。メインメモリー（1520）は操作時に実行できるコードを記憶保存する。図15のシステム（1500）はさらに、大容量記憶装置（1530）、携帯記憶装置（1540）、出力装置（1550）、ユーザー入力装置（1560）、ディスプレイシステム（15150）、そ
して周辺装置（1580）を含む。幾つかの例示では、メインメモリー（1520）はデータ保存のための記憶装置として使用される。
【０２９３】
図15に示された構成物はシングルバス（1590）と連結しているように表されている。構成物は、ひとつ以上のデータ輸送方法と連結する。プロセッサーユニット（1510）とメインメモリー（1520）はローカルマイクロプロセッサーバスと連結し、大容量記憶装置（1530）、周辺装置（1580）、携帯記憶装置（1540）、そして出力装置（1550）はひとつ以上の入力/出力（I/O）バスと連結している。
【０２９４】
大容量記憶装置（1530）は磁気ディスクドライブや光学ディスクドライブと共に実行され、それは揮発性の極めて低い装置であり、データやプロセッサーユニット（1510）の使用方法を保存する。大容量記憶装置（1530）は、当該技術を実行するためのシステムソフトウェアを保存し、メインメモリー（1520）にそのソフトウェアをローディングする目的をもつ。幾つかの例示では、携帯記憶装置（1540）はデータ保存のための記憶装置として使用される。
【０２９５】
携帯記憶装置（1540）は揮発性の極めて低い携帯型装置、例えばフロッピー（登録商標）ディスクやCD、DVD、USBなどの保存装置と共に稼働し、データの入出力やコンピューターシステム（1500）へ、もしくはシステムからのコードを実行する。当該技術を実行するためのシステムソフトウェアは、そうした携帯型媒体に保存され、携帯記憶装置（1540）によってコンピューターシステム（1500）に入力される。幾つかの例示では、携帯記憶装置（1540）はデータ保存のための記憶装置として使用される。
【０２９６】
ユーザー入力装置（1560）は、ユーザーインターフェースの一部分を提供する。ユーザー入力装置（1560）は、英数字やその他の情報を入力する、キーボードなど英数字のキーパッドや、マウスなどのポインティング装置、トラックボール、スタイラス、カーソル指示キーなどを含む。その他のユーザー入力装置（1560）としては、以下に限定されたものではないが、音声認識システムや、顔認識システム、動作入力システム、身ぶり手ぶり基盤システムなどを含む。また、ユーザー入力装置（1560）はタッチパネルを含む。加えて、図15で示したシステム（1500）は、出力装置（1550）を含む。適切な出力装置（1550）はスピーカーやプリンター、ネットワークインターフェース、そしてモニターを含む。
【０２９７】
出力装置（1550）は液晶ディスプレイ（LCD）や他の適切なディスプレイ装置を含む。
ディスプレイシステム（1550）はテキストやグラフの情報を受け取りその情報をディスプレイ装置に出力する。
【０２９８】
周辺装置（1580）は、コンピューターシステムに追加機能を与えるような様々な種類のコンピューター補助装置を含む。周辺装置（1580）は、モデムやルーターを含む。
【０２９９】
図15で示したコンピューターシステム（1500）の構成物は、通常に見られるコンピューターシステムであり、当該技術の例示において使用するのに適しており、技術的によく知られたコンピューター構成物の範疇にあたるようなものである。つまり、図15で示したコンピューターシステム（1500）はパーソナルコンピューターや手で持てるコンピューター装置、電話機、携帯型コンピューター装置、ワークステーション、サーバー、ミニコンピューター、メインフレームコンピューター、その他のコンピューター装置などである。コ
ンピューターは異なるバス構成、ネットワークプラットフォーム、マルチプロセッサープラットフォーム、などを含む。様々なオペレーティングシステムが使用され、それらにはUnix（登録商標）、Linux（登録商標）、Windows（登録商標）、Mac OS、Palm OS、Android、iOS (2010年６月まではiPhone OSとして知られる)、QNX、その他適切なOSが含まれる。
【０３００】
ここに記述した工程を実行するのに適したハードウェアプラットフォームは、ここに記述したシステムや方法に使用するのに適していることは注目すべきことである。コンピューターが読み取り可能な保存媒体は、セントラルプロセッシングユニット（CPU）やプロ
セッサー、マイクロコントローラーなどに指示を提供することに携わるどのような媒体にも当てはまる。そうした媒体は、次に限られたものではないが、揮発性の極めて低い（光学ディスクや磁気ディスクなど）、あるいは揮発性のある媒体（ダイナミックメモリーなど）に体を成す。コンピューターが読み取り可能な保存媒体の一般的な形態は、フロッピーディスク、フレキシブルディスク、ハードディスク、磁気タイプの保存媒体、CD-ROMディスク、デジタルビデオディスク（DVD）、その他光学保存媒体、RAM、PROM、EPROM、FLASHEPROM、その他のメモリーチップやカートリッジが含まれる。
【０３０１】
当該技術・テクノロジーの操作を実行するコンピュータープログラムコードはひとつ以上のプログラミング言語を組み合わせて書かれる。そうした言語には、Python、Java（登録商標）、Smalltalk、C++などが含まれる。また、簡便なC言語やそれに類似したものも
含まれる。プログラムコードは単独のソフトウェアパッケージとして、ユーザーのコンピューターですべて実行したり、部分的にユーザーコンピューターで実行したり、ある部分ではユーザーコンピューターで、またある部分ではリモートコンピューターで実行したり、またすべてリモートコンピューターやサーバーで実行したりする。後者のケースでは、リモートコンピューターはユーザーコンピューターと色々な種類のネットワーク、例えばローカルエリアネットワーク（LAN）やワイドエリアネットワーク（WAN）などを介して連動しており、連結は外部接続コンピューター、例えばインターネットサービスプロバイダーによるインターネットを介して行われる。
【０３０２】
本発明に関し、多くの特徴や有意性はこれまでの記述で明らかであるが、それゆえ、そうした本発明の多くの特徴や有意性をクレームとして付記する。さらに、多くの修正や改善が技術的に生じると考えられるため、記述した通りの構成や操作に限定することは望ましくない。それゆえ、本発明が意図する範囲で、適切な修正がなされる。
【０３０３】
本発明では、一般的な目的に使用されるコンピューターのソフトウェアとして実行されるモジュールやハードウェアなど、様々な要素が記述されている。本発明の様々な例示において、ソフトウェアの実行はそれが組み込まれているハードウェアで実行されるのは明らかであり、逆もまたそうである。あるいは、ソフトウェアとハードウェアが組み合わさって実行されることもある。また、コンピューターは統合されたサーキットの体を成し、それらはプリントされたサーキットボード、手に持てるコンピューター、一般的な目的のコンピューターである。
【０３０４】
本発明の一部は、一般的な目的のコンピューター、組み込まれたサーキット、またそれらの組み合わせで実行される。ソフトウェアの実行は、コンピューターで読み取り可能なプログラム保存装置と、上述したように操作をプログラムするコンピューターが使用可能な記号化された指示プログラムを用いてなされる。プログラム保存装置は、技術的によく知られたあらゆるメモリーによって体を成す。指示プログラムは機械語、即ち、事実上直接的にコンピューターによって実行可能な二進法や、実行前に編集や解釈を必要とするソースコード、またはある中間体、例えば、部分的に機械語に変換するコードや実行可能なライブラリーファイルの集積がある。プログラム保存装置や指示の記号化についての詳細
な記述はここでは重要ではない。
【０３０５】
本発明はまた、よく知られているコンピューターネットワークを使用する。それらは、以下に限定されないが、企業内ネットワークなどのイントラネット、LANやWAN、インターネットやWorld Wide Webなどを含む。有線や無線の情報伝達や、よく知られた情報伝達手法、例えば、以下に限られたものではないが、ラジオや赤外部、Bluetooth（登録商標）
、Ethernet（登録商標）、その他の有線や無線のネットワークなども意図するところである。
【０３０６】
各要素やループ、相互作用などの流れの好ましい実施態様について論議したが、本発明では、こうした流れの他の実施態様も意図する。図に示されたあらゆる要素や特徴は、例え特別に言及していなくても、図で確証できる。ここに引用したすべての文献は、すべての目的に合致したものである。
【０３０７】
参考文献
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【０３０８】
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【０３０９】
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【０３１０】
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【０３１１】
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【０３１２】
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【０３１３】
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【０３１４】
追加の参考文献（参考文献85〜100はない）
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【０３１５】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月5日(2020.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の糖新生率を概算する方法であって、
（a）前記患者に標識物を投与すること；
（b）前記患者から血液試料を採取すること；
（c）前記血液試料からグルコースまたはグルコース誘導体を分析すること；
（d）糖新生率の値の取得すること；
（e）糖新生率にグリコーゲン分解を加えた値を取得すること；および
（f）前記（d）と（e）を用いて糖新生率を概算すること
を含む方法。
【外国語明細書】
2020101549000001.pdf