(57)【要約】【課題】ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたがんの処置を提供すること。【解決手段】本発明では、腸原発性、非膵臓原発性もしくは原発未知の神経内分泌腫瘍、症候性の内分泌腺生成神経内分泌腫瘍、または非機能的な神経内分泌腫瘍を処置するための薬学的組成物の製造における、有効量の７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体の使用が提供される。【選択図】図１
2020169203.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンまたはその薬学的に受容可能な塩もしくは立体異性体を含む、ラパマイシンに部分的に感受性がある多型性グリア芽腫の治療用薬学的組成物。
【請求項２】
前記治療が、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）によって決定されているような完全奏効、部分奏効または安定を実現することを含む、請求項１に記載のラパマイシンに部分的に感受性がある多型性グリア芽腫の治療用薬学的組成物。
【請求項３】
前記治療が、Response Assessment for Neuro-Oncology（RANO）基準によって決定されているような完全奏効、部分奏効または安定を実現することを含む、請求項１に記載のラパマイシンに部分的に感受性がある多型性グリア芽腫の治療用薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、米国仮出願第６１／５４９，０３４号（出願日：２０１１年１０月１９日）、米国仮出願第６１／５９１，４０１号（出願日：２０１２年１月２７日）、米国仮出願第６１／６４７，２３３号（出願日：２０１２年５月１５日）、および米国仮出願第６１／６５３，４３６号（出願日：２０１２年５月３１日）の利益を主張する。これらのそれぞれは、参照によってそれらの全体が本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書に示されているのは、患者における固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を処置または予防する方法である。当該方法は、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【背景技術】
【０００３】
タンパク質の異常なリン酸化と疾患の原因または予後との関連性は、２０年以上にわたって知られている。したがって、プロテインキナーゼは、薬剤標的の非常に重要な一群になっている（Cohen, Nature, 1:309-315 (2002)参照）。種々のプロテインキナーゼ阻害剤は、広範な疾患（例えば、がんおよび慢性の炎症性疾患）（糖尿病および卒中が挙げられる）の処置において臨床的に使用されている（Cohen, Eur. J. Biochem., 268:5001-5010 (2001), Protein Kinase Inhibitors for the Treatment of Disease: The Promise and the Problems, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer Berlin Heidelberg, 167 (2005)参照）。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化を触媒し、細胞性のシグナル伝達において重要な役割を果たす酵素の、多様性のある大きなファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、正または負の制御作用を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、細胞機能（例えば、これらに限定されないが、代謝、細胞周期の進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管形成）を制御する特定のシグナル経路に関与している。細胞性シグナル伝達の多機能性は、多くの疾患と関連付けられている。最も特徴づけられている疾患としては、がんおよび糖尿病が挙げられる。サイトカインによるシグナル伝達の制御、ならびにプロトオンコジーンおよび腫瘍抑制遺伝子とシグナル分子との関連性は、十分に証明されている。同じく、糖尿病および関連する障害とプロテインキナーゼの脱制御下におけるレベルとの間の関連性が証明されている（例えば、Sridhar et al. Pharmaceutical Research, 17(11):1345-1353 (2000)参照）。また、ウイルス感染およびそれらと関連する障害は、プロテインキナーゼの制御と関連付けられている（Park et al. Cell 101 (7): 777-787 (2000)）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、ほとんどすべての細胞過程（代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞生存が挙げられる）を制御するので、それらは、種々の疾患状態のための治療処置にとっての興味深い標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的な役割を果たしている細胞周期の制御および血管形成は、種々の疾患状態（例えば、これらに限定されないが、炎症性疾患、異常な血管形成およびそれと関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症ならびに疼痛）と関連付けられる細胞過程である。
【０００６】
プロテインキナーゼは、がんの処置にとっての興味深い標的になっている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。ヒトの悪性腫瘍の進行におけるプロテインキナーゼの関与は、（１）ゲノムの再編成（例えば、慢性の骨髄性白血病におけるＢＣＲ−ＡＢＬ）、（２）構成的に活性なキナーゼ活性をもたらす変異（例えば、急性の骨髄性白血病および胃腸管系の腫瘍）、（３）例えば腫瘍形成性ＲＡＳをともなう腫瘍における、オンコジーンの活性化または腫瘍抑制機能の低下によるキナーゼ活性の脱制御、（４）ＥＧＦＲの場合のような過剰発現によるキナーゼ活性の脱制御、ならびに（５）腫瘍性の表現型の発生および維持の原因になり得る成長因子の異所的な発現によって生じ得ると提唱されている（Fabbro et al., Pharmacology & Therapeutics 93:79-98 (2002)）。
【０００７】
複雑なプロテインキナーゼ経路、ならびに種々のプロテインキナーゼとキナーゼ経路との間の複雑な関連性および相互作用の解明は、複数のキナーゼまたは複数のキナーゼ経路に対する有益な活性を有している、プロテインキナーゼの修飾物質、制御物質または阻害剤として作用し得る医薬品の開発の重要性を示している。したがって、新たなキナーゼ修飾物質に対する必要性が残っている。
【０００８】
ｍＴＯＲと命名されたタンパク質（ラパマイシンの哺乳類の標的、ＦＲＡＰ、ＲＡＦＴ１またはＲＡＰＴ１とも呼ばれる）は、２５４９アミノ酸のＳｅｒ／Ｔｈｒプロテインキナーゼであり、細胞の成長および増殖を制御するｍＴＯＲ／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路における最も重要なタンパク質の１つと示されている（Georgakis and Younes Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1):131-140 (2006)）。ｍＴＯＲは、２つの複合体、ｍＴＯＲＣ１およびｍＴＯＲＣ２のなかに存在している。ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン類似物（例えば、テムシロリムスまたはエベロリムス）に感受性であり、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシンに感受性をほとんど示さない。特に、ラパマイシンはＴＯＲキナーゼ阻害剤ではない。種々のｍＴＯＲ阻害剤は、がんの処置のための臨床試験において試験されているか、または試験中である。テムシロリムスは、腎細胞がんにおける使用について２００７年に認可され、シロリムスは、腎移植の拒絶反応の予防のために１９９９年に認可された。エベロリムスは、血管内皮細胞成長因子受容体阻害剤に対して悪化している腎細胞がん患者用に２００９年に認可され、外科的切除を希望しない治療を要する患者における結節硬化症と関連する表皮下巨細胞星状腫（ＳＥＧＡ）について２０１０年に認可され、切除不可能な疾患、局所的に悪化した疾患または転移性の疾患を有している患者における膵臓原発性の進行性神経内分泌腫瘍（ＰＮＥＴ）について２０１１年に認可された。ｍＴＯＲＣ１複合体およびｍＴＯＲＣ２複合体の両方を阻害するＴＯＲキナーゼ阻害剤に対する必要性が、依然として存在する。
【０００９】
本明細書の背景技術の項目における任意の参考文献の引用または特定は、当該参考文献が本願に対する先行技術であるという自認とみなされるべきではない。
【発明の概要】
【００１０】
本明細書に示されているのは、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を処置または予防する方法である。当該方法は、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【００１１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）の完全奏効、部分奏効もしくは安定を実現する方法、ＮＨＬについてのInternational Workshop Criteria（IWC）を改善する方法、International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma（IURC）を改善する方法、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG）を改善する方法、またはＧＢＭについてのResponse Assessment for Neuro-Oncology（RANO）ワーキンググループを改善する方法である。これらの方法は、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。いくつかの実施形態において、上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されている通りの化合物である。
【００１２】
本実施形態は、非限定的な実施形態を例示することを目的とする詳細な説明および実施例を参照することによってより十分に理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】一部のＮＨＬ細胞株に対する化合物１（Ａ）および化合物２（Ｂ）のＧＩ５０を示す図である。
【図２】一部のＮＨＬ細胞株のアポトーシスに対する化合物１および化合物２の影響を示す図である。
【図３】一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物２の影響を示す図である。
【図４】一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物１の影響を示す図である。
【図５】一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物２の影響を示す図である。
【図６】一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物１の影響を示す図である。
【図７】乳がん細胞株の異なるサブタイプ（ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋、ＥＲ−／Ｈｅｒ２＋およびトリプルネガティブ（ＴＮ））における化合物１の有効性、およびＥＲ、ＨＥＲ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＴＰ５３の状態に対する乳がん細胞株における化合物１の感受性の相関を示す図である。
【図８】ラパマイシンに対する感受性のばらつきを有している細胞株の増殖に対する化合物１の影響を示す図である。
【図９】ＮＣＩ−Ｈ４４１非小細胞肺がんモデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１０】Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおける、投与量の異なる系列を用いた化合物１の抗腫瘍活性、Ｕ８７ＭＧ腫瘍におけるアポトーシス細胞の、ＴＵＮＥＬ染色による定量化、ならびにＵ８７ＭＧ腫瘍におけるＫｉ６７およびＣＤ３１のぞれぞれの定量化を示す図である。
【図１１】Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおけるマウスの体重変化を示す図である。
【図１２】Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおける、毎日１回の投与系列を用いた化合物２の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１３】Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおける、毎日２回の投与を用いた化合物２の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１４】頭蓋内のＵ８７ＭＧ  グリア芽腫モデルにおける化合物１についての、Kaplan-Meier生存プロットを示す図である。
【図１５】頭蓋内のグリア芽腫モデルに由来するＧ１４４  がん幹細胞における化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図１６】頭蓋内のＵ８７ＭＧ  グリア芽腫モデルにおける化合物２についての、Kaplan-Meier生存プロットを示す図である。
【図１７】Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７  同所性肝モデルにおける化合物の影響を示す図である。
【図１８】Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７  同所性肝モデルにおける腫瘍サイズに対する化合物の影響を示す図である。
【図１９】ＳＣＤＩマウスのＮＣＩ−Ｈ９２９  ヒト形質細胞骨髄腫の異種移植モデルにおける化合物の影響を示す図である。
【図２０】ＳＣＤＩマウスのＨＣＴ−１１６  ヒト直腸結腸がんの異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示す図である。
【図２１】パートＡの患者の基準特性を示す図である。
【図２２】増進（１＋５）増量法の計画およびＤＬＴの定義を示す図である。
【図２３】化合物１に関連する最も高頻度（全体的な頻度＞２０％）の有害事象および関連するすべてのグレード３／４事象（Ｎ＝２８）を示す図である。
【図２４】高血糖に関連するインスリンおよびＣ−ペプチドの上昇を示す図である。
【図２５】ヒト対象における１５日目の化合物１についての血漿濃度の平均（±標準偏差）を示す図である。
【図２６】ヒト対象の血液における投与量に関連するＴＯＲ経路阻害を示す図である。
【図２７】ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−乳がんを有している患者についての放射線効果を示す図である。
【図２８】最高の標的病変効果（Target Lesion Responses）（ｎ＝１９；再試行なしの９人の対象（初期の中止／ＰＤ  ７人；不適格者  １人；骨髄腫  １人））を示す図である。
【図２９】投与量のレベル、治療期間および総合効果（ｎ＝２７＊）を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
〔１  定義〕
「アルキル」基は、１〜１０の炭素原子（典型的に１〜８の炭素、またはいくつかの実施形態において、１〜６、１〜４もしくは２〜６の炭素原子）を有しており、飽和、部分的に飽和または不飽和の直鎖状または分枝鎖状の、環状ではない炭化水素である。代表的なアルキル基としては、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、−ｎ−ブチル、−ｎ−ペンチルおよび−ｎ−ヘキシルが挙げられる。飽和した分枝鎖状のアルキルとしては、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、−ｔｅｒｔ−ブチル、−イソペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチルおよび２，３−ジメチルブチルなどが挙げられる。不飽和のアルキル基の例としては、なかでも、ビニル、アリル、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。一部の実施形態において、本明細書に記載のアルキル基が「置換されている」とき、それらは、本明細書に開示されている例示的な化合物および実施形態に見られるような１つ以上の任意の置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；Ｂ（ＯＨ）２またはＯ（アルキル）アミノカルボニルを用いて、置換され得る。
【００１５】
「アルケニル」基は、２〜１０の炭素原子（典型的に２〜８の炭素原子）を有しており、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含んでいる、直鎖状または分枝鎖状の環状ではない炭化水素である。直鎖状および分枝鎖状の代表的な（Ｃ２−Ｃ８）アルケニルとしては、−ビニル、−アリル、−１−ブテニル、−２−ブテニル、−イソブチレニル、−１−ペンテニル、−２−ペンテニル、−３−メチル−１−ブテニル、−２−メチル−２−ブテニル、−２，３−ジメチル−２−ブテニル、−１−ヘキセニル、−２−ヘキセニル、−３−ヘキセニル、−１−ヘプテニル、−２−ヘプテニル、−３−ヘプテニル、−１−オクテニル、−２−オクテニルおよび−３−オクテニルなどが挙げられる。アルケニル基の二重結合は、非共役であり得るか、または他の不飽和基と共役され得る。アルケニル基は、非置換であり得るか、または置換され得る。
【００１６】
「シクロアルキル」基は、１〜３のアルキル基を用いて必要に応じて置換され得る単環または多環（縮合環または架橋環）を有している、飽和、部分的に飽和または不飽和の、３〜１０の炭素原子の環状アルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜８員環を有しており、他の実施形態において環の炭素原子の数は３〜５、３〜６または３〜７の範囲である。そのようなシクロアルキル基の例としては、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルおよび２−メチルシクロオクチルなど）、または多環構造もしくは架橋環構造（例えばアダマンチルなど）が挙げられる。不飽和シクロアルキル基の例としては、なかでも、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニルが挙げられる。シクロアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。置換されているそのようなシクロアルキル基の例としては、シクロヘキサノンなどが挙げられる。
【００１７】
「アリール」基は、単環（例えば、フェニル）または縮合多環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有している６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環式基である。いくつかの実施形態において、アリール基は、６〜１４、および他の場合に６〜１２もしくは６〜１０の炭素原子を、当該基の環状部分に含んでいる。特定のアリールとしては、フェニル、ビフェニルおよびナフチルなどが挙げられる。アリール基は、置換され得るか、または非置換であり得る。また、「アリール基」という表現は、縮合環（例えば、芳香族−脂肪族の環系（例えば、インダニルおよびテトラヒドロナフチルなど））を含んでいる基を包含している。
【００１８】
「ヘテロアリール」基は、環原子としての１〜４の異種原子をヘテロ芳香族環の系に有しており、環原子の残りが炭素原子であるアリール環の系である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６の環原子、および他の場合に６〜９もしくは６〜１０の原子を、当該基の環状部分に含んでいる。好適な異種原子としては、酸素、硫黄および窒素が挙げられる。一部の実施形態において、ヘテロアリール環の系は単環式または二環式である。非限定的な例としては、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チオフェニル基、ベンゾチオフェニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基（例えば、イソベンゾフラン−１，３−ジイミン基）、インドリル基、アザインドリル基（例えば、ピロロピリジル基または１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基）、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基（例えば１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル基）、イミダゾピリジル基（例えば、アザベンズイミダゾリル基、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、トリアゾロピリジル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、イソキサゾロピリジル基、チアナフタレニル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、テトラヒドロキノリニル基、キノキサリニル基、およびキナゾリニル基といった基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１９】
「ヘテロシクリル」は、環上にある１〜４の炭素原子が独立して、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択される異種原子を用いて置き換えられている芳香族シクロアルキル（ヘテロアリールとも呼ばれる）または芳香族ではないシクロアルキルである。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は３〜１０員環を含んでいる。そのような他のヘテロシクリル基は、３〜５員環、３〜６員環または３〜８員環を有している。また、ヘテロシクリルは、任意の環原子（すなわちヘテロ環における任意の炭素原子または異種原子）において他の基と結合され得る。ヘテロシクリルアルキル基は、置換され得るか、または非置換であり得る。ヘテロシクリル基は、不飽和、部分的に飽和および飽和の環系（例えば、イミダゾリル基、イミダゾリニル基およびイミダゾリジニル基）を包含している。ヘテロシクリルという表現は、縮合環の種（縮合されている芳香族基および芳香族ではない基（例えば、ベンゾトリアゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル、およびベンゾ［１，３］ジオキソリル）を包含している種が挙げられる）を包含している。また、当該表現は、異種原子を含んでいる、架橋されている多環式の系（例えば、キヌクリジルが挙げられるが、これに限定されない）を包含している。ヘテロシクリル基の代表的な例としては、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロフラニル基、ジオキソリル基、フラニル基、チオフェニル基、ピロリル基、ピロロリニル基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアゾリニル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、オキサジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル基）、テトラヒドロチオピラニル基、オキサチアン基、ジオキシル基、ジチアニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロジチイニル基、ジヒドロジチオニル基、ホモピペラジニル基、キヌクリジル基、インドリル基、インドリニル基、イソインドリル基、アザインドリル基（ピロロピリジル基）、インダゾリル基、インドリジニル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンズチアゾリル基、ベンズオキサジアゾリル基、ベンズオキサジニル基、ベンゾジチイニル基、ベンズオキサチイニル基、ベンゾチアジニル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（アザベンズイミダゾリル基；例えば、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル基、または１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル基）、トリアゾロピリジル基、イソキサゾロピリジル基、プリニル基、キサンチニル基、アデニニル基、グアニニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シノリニル基、ナフタジニル基、ナフチリジニル基、プテリジニル基、チアナフタレニル基、ジヒドロベンゾチアジニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、テトラヒドロインドリル基、テトラヒドロインダゾリル基、テトラヒドロベンズイミダゾリル基、テトラヒドロベンゾトリアゾリル基、テトラヒドロピロロピリジル基、テトラヒドロピラゾロピリジル基、テトラヒドロイミダゾピリジル基、テトラヒドロトリアゾロピリジル基、およびテトラヒドロキノリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なヘテロシクリル基は、１置換され得るか、または２以上置換され得る（例えば、種々の置換基（例えば、後述される置換基）を用いて、２、３、４、５または６置換されているか、または２置換されているピリジル基またはモルホリニル基が挙げられるが、これらに限定されない）。
【００２０】
「シクロアルキルアルキル」基は、式：−アルキル−シクロアルキルのラジカルである。ここで、アルキルおよびシクロアルキルは上に規定されている。置換されているシクロアルキルアルキル基は、当該基のアルキル部分、シクロアルキル部分、またはその両方（アルキル部分およびシクロアルキル部分）において置換され得る。代表的なシクロアルキルアルキル基としては、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル、およびシクロヘキシルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。置換されている代表的なシクロアルキルアルキル基は、１置換され得るか、２以上置換され得る。
【００２１】
「アラルキル」基は、式：−アルキル−アリールのラジカルである。ここで、アルキルおよびアリールは上に規定されている。置換されているアラルキル基は、当該基のアルキル部分、アリール部分、または両方（アルキル部分およびアリール部分）において置換され得る。代表的なアラルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、および縮合されているアルキル基（シクロアルキルアリール）（例えば４−エチル−インダニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２２】
「ヘテロシクリルアルキル」基は、式：−アルキル−ヘテロシクリルのラジカルである。ここで、アルキルおよびヘテロシクリルは上に規定されている。置換されているヘテロシクリルアルキル基は、当該基のアルキル部分、ヘテロシクリル部分または両方（アルキル部分およびヘテロシクリル部分）において置換され得る。代表的なヘテロシクリルアルキル基としては、４−エチル−モルホリニル、４−プロピルモルホリニル、フラン−２−イルメチル、フラン−３−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロフラン−２−イルエチル、およびインドール−２−イルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００２４】
「ヒドロキシアルキル」基は、１つ以上のヒドロキシ基を用いて置換されている上述のようなアルキル基である。
【００２５】
「アルコキシ」基は−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
【００２６】
「アルコキシアルキル」基は−（アルキル）−Ｏ−（アルキル）である。ここで、アルキルは上に規定されている。
【００２７】
「アミノ」基は式：−ＮＨ２のラジカルである。
【００２８】
「アルキルアミノ」基は、式：−ＮＨ−アルキルまたは−Ｎ（アルキル）２のラジカルである。ここで、アルキルは独立して上に規定されている。
【００２９】
「カルボキシ」基は、式：−Ｃ（Ｏ）ＯＨのラジカルである。
【００３０】
「アミノカルボニル」基は、式：−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のラジカルである。ここで、Ｒ＃のそれぞれは独立して、本明細書に規定されているような、置換されているか、または非置換のアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロシクリル基またはヘテロシクリル基である。
【００３１】
「アシルアミノ」基は、式：−ＮＨＣ（Ｏ）（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、上に規定されている。
【００３２】
「アルキルスルホニルアミノ」基は、式：−ＮＨＳＯ２（Ｒ＃）または−Ｎ（アルキル）ＳＯ２（Ｒ＃）のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは、上に規定されている。
【００３３】
「尿素」基は、式：−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ＃）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ＃）、または−ＮＨ（ＣＯ）ＮＨＲ＃のラジカルである。ここで、アルキルおよびＲ＃のそれぞれは独立して、上に規定されている。
【００３４】
本明細書に記載の上述の基（アルキル基を除く）が「置換されている」と述べられている場合に、それらは、１つ以上の任意の適当な置換基を用いて置換され得る。置換基の具体例は、本明細書に開示されている実施形態および例示的な上述の化合物に見られる置換基、ならびにハロゲン（クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）；アルキル；ヒドロキシル；アルコキシ；アルコキシアルキル；アミノ；アルキルアミノ；カルボキシ；ニトロ；シアノ；チオール；チオエーテル；イミン；イミド；アミジン；グアニジン；エナミン；アミノカルボニル；アシルアミノ；ホスホネート；ホスフィン；チオカルボニル；スルホニル；スルホン；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；尿素；ウレタン；オキシム；ヒドロキシルアミン；アルコキシアミン；アラルコキシアミン；Ｎ−オキシド；ヒドラジン；ヒドラジド；ヒドラゾン；アジド；イソシアネート；イソチオシアネート；シアネート；チオシアネート；酸素（＝Ｏ）；Ｂ（ＯＨ）２、Ｏ（アルキル）アミノカルボニル；単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル）、または単環状であり得るか、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状であり得るヘテロシクリル（例えば、ピロリジル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチアジニル）；単環状、または縮合されているか、もしくは縮合されていない多環状のアリールまたはヘテロアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、またはベンゾフラニル）；アリールオキシ；アラルキルオキシ；ヘテロシクリルオキシ；およびヘテロシクリルアルコキシである。
【００３５】
本明細書に使用されるとき、「薬学的に受容可能な（複数の）塩」という用語は、薬学的に受容可能な無毒の酸または塩基（無機酸および無機塩基ならびに有機酸および有機塩基が挙げられる）から調製される塩を指す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤の好適な薬学的に受容可能な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から形成されている金属塩、またはリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから形成されている有機塩が挙げられるが、これらに限定されない。好適な無毒の酸としては、無機酸および有機酸（例えば、酢酸、アルギニン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、フロン酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデリン酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、およびｐ−トルエンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の無毒の酸としては、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸およびメタンスルホン酸が挙げられる。したがって、特定の塩の例としては、塩酸塩およびメシレート塩が挙げられる。他の塩は、当該分野に公知であり、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、18th eds.、Mack Publishing、Easton PA (1990)、またはRemington: The Science and Practice of Pharmacy、19theds.、Mack Publishing、Easton PA (1995)を参照すればよい。
【００３６】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「包接体」という用語は、内部に捕捉されているゲスト分子（例えば溶媒または水）を有している空間（例えばチャネル）を含んでいる結晶格子、またはゲスト分子がＴＯＲキナーゼ阻害剤である結晶格子の形態におけるＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００３７】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「溶媒和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている溶媒を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。一実施形態において、上記溶媒和物は水和物である。
【００３８】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「水和物」という用語は、非共有的な分子間力によって結合されている水を化学量論な量または非化学量論な量においてさらに含んでいる、ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその塩を意味する。
【００３９】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、そうでなければ、生物学的な条件（インビボまたはインビトロ）において反応して、活性な化合物（特にＴＯＲキナーゼ阻害剤）をもたらし得る、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体を意味する。プロドラッグの例としては、生体において加水分解可能な部分（例えば、生体において加水分解可能なアミド、生体において加水分解可能なエステル、生体において加水分解可能なカルバミン酸塩、生体において加水分解可能な炭酸塩、生体において加水分解可能なウレイド、および生体において加水分解可能なリン酸塩の類似物）を含んでいるＴＯＲキナーゼ阻害剤の誘導体および代謝物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、カルボキシル官能基を有している化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子上に存在する任意のカルボン酸部分をエステル化することによって簡便に形成される。プロドラッグは、公知の方法（例えば、Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed.、2001、Wiley)、およびDesign and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed.、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh)に記載の方法）を用いて、典型的に調製され得る。
【００４０】
特に断りなく本明細書に使用されるとき、「立体異性体」または「立体異性的に純粋な」という用語は、その化合物の他の立体異性体を実質的に含んでいないＴＯＲキナーゼ阻害剤の１つの立体異性体を意味する。例えば、１つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の逆の光学異性体を実質的に含んでいない。２つのキラル中心を有している立体異性的に純粋な化合物は、当該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含んでいない。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約２０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９０重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約１０重量％未満の化合物の他の立体異性体、約９５重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約５重量％未満の化合物の他の立体異性体、または約９７重量％を超える化合物の１つの立体異性体および約３重量％未満の化合物の他の立体異性体を含んでいる。ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、キラル中心を有し得、ラセミ体、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマー、ならびにこれらの混合物として存在し得る。このような異性体の形態のすべては、これらの混合物を含めて、本明細書に開示されている実施形態の範囲に包含される。そのようなＴＯＲキナーゼ阻害剤の立体異性的に純粋な形態の使用およびそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示されている実施形態によって包含される。例えば、特定のＴＯＲキナーゼ阻害剤のエナンチオマーの等量、または等しくない量を含んでいる混合物は、本明細書に開示されている方法および組成物に使用され得る。これらの異性体は、非対称的に合成され得るか、標準的な手法（例えば、キラルカラムまたはキラル分離剤）を用いて分離され得る。例えば、Jacques、J.、et al.、Enantiomers、Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience、NewYork、1981); Wilen、S. H.、et al.、Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel、E. L.、St
ereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill、NY、1962);およびWilen、S. H.、Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel、Ed.、Univ. of Notre Dame Press、Notre Dame、IN、1972)を参照すればよい。
【００４１】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｅ異性体、Ｚ異性体またはこれらの混合物、ならびにシス異性体、トランス異性体またはこれらの混合物を包含していることが意図されている。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体またはトランス異性体のいずれかとして単離されている。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、シス異性体およびトランス異性体の混合物である。
【００４２】
「互変異性体」は、化合物の異性体の互いに平衡な形態を指す。異性体の形態の濃度は、化合物が見られる環境に依存し、例えば、当該化合物が、固体であるか、または有機溶液もしくは水性溶液にあるか否かによって異なり得る。例えば、水性溶液におけるピラゾールは、互いの互変異性体と呼ばれる以下の異性体の形態：
【００４３】
【化１】
2020169203.tif 000003
【００４４】
を示し得る。
【００４５】
当業者によって容易に理解されるように、広範な官能基および他の構造は、互変異性を示し得、ＴＯＲキナーゼ阻害剤のすべての互変異性体は本発明の範囲内にある。
【００４６】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１つ以上の原子において天然に存在しない割合の同位体原子を含有し得ることが意図されている。例えば、上記化合物は、放射性同位体（例えば、トリウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、硫黄３５（３５Ｓ）、炭素１４（１４Ｃ）など）を用いて放射線標識され得るか、または例えば重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、もしくは窒素１５（１５Ｎ）を用いて、同位体について濃縮され得る。本明細書に使用されるとき、「同位体置換体」は、同位体について濃縮されている化合物である。「同位体について濃縮されている」という用語は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している原子を指す。また、「同位体について濃縮されている」は、原子の天然の同位体組成と異なる同位体組成を有している少なくとも１つ原子を含んでいる化合物を指し得る。「同位体組成」という用語は、所定の原子について存在する各同位体の量を指す。放射線標識された化合物および同位体について濃縮されている化合物は、処置薬（例えば、がんの処置薬および炎症の処置薬）、研究試薬（例えば結合アッセイの試薬）、および診断薬（例えばインビボの造影剤）として有用である。本明細書に記載されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の種々の同位体はすべて、放射性であるか否かにかかわらず、本明細書に示されている実施形態の範囲内に包含されることが意図されている。いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の同位体置換体が提供され、例えば当該同位体置換体は、重水素、炭素１３、または窒素１５が濃縮されているＴＯＲキナーゼ阻害剤である。
【００４７】
本明細書に使用されるとき、「悪化した固形腫瘍」は、局所的に広がっているか、または新たな他の部分に転移しているか、もしくは広がっている腫瘍を意味する。
【００４８】
本明細書に使用されるとき、「処置」は、障害もしくは疾患（例えば、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）と関連する症状の部分的もしくは全体的な緩和、またはこれらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制もしくは中断を意味する。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。
【００４９】
本明細書に使用されるとき、「予防」は、疾患もしくは障害（例えば、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）、またはこれらの症状の部分的または全体的な発生、再発または展開の防止を意味する。他の実施形態において、他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。
【００５０】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤との関連において「有効量」という用語は、（１）固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫もしくは多発性骨髄腫と関連する症状を、全体的もしくは部分的に軽減可能な量、（２）これらの症状のさらなる進行もしくは悪化の抑制可能もしくは中断可能な量、または（３）固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫もしくは多発性骨髄腫を有している患者における固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫もしくは多発性骨髄腫を、処置可能もしくは予防可能な量を意味する。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。例えば薬学的組成物における、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、所望の作用を発揮する濃度（例えば、経口投与および非経口投与の両方のために、単回用量において対象の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜１００ｍｇ）であり得る。当業者にとって明らかであるように、本明細書に開示されているＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量は、処置される徴候の重篤度に依存して変わり得ることが予想される。
【００５１】
本明細書に使用されるとき、「患者」および「対象」という用語は、動物（ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギまたはテンジクネズミ、いくつかの実施形態において哺乳類、他の実施形態においてヒトが挙げられるが、これらに限定されない）を包含している。一実施形態において、「患者」または「対象」は、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有しているヒトである。一実施形態において、患者は、組織学的もしくは細胞学的に確認された悪化した非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、または切除不可能な悪化した固形腫瘍を有しているヒト（標準的な抗がん療法によって悪化している（または標準的な抗がん療法に耐えられない）対象、または標準的な抗がん療法が存在しない対象が挙げられる）である。一実施形態において、「患者」または「対象」は、乳房切除を以前に受けている乳がん患者、または以下の療法の１つ以上を以前に受けている乳がん患者である：化学療法（アジュバント化学療法（ＡＣ）が挙げられる）（例えば、ドクソルビシン、アムルビシン、シクロホスファミド、ビノレルビン、メトトレキサートまたは５−フルオロウラシル）、タキサン療法（例えば、ドセタキセルまたはパクリタキセル）、ＥＲ受容体修飾因子療法（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）、ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）アゴニスト療法（例えば、Lupron（登録商標））、ＨＥＲ２／ｎｅｕ受容体を対象にする抗体療法（例えば、トラスツズマブ）、血管内皮成長因子Ａ阻害剤療法（例えば、ベバシズマブ）、アロマターゼ阻害剤療法（例えば、アナストラゾール、レトロゾールまたはエクセメスタン）、抗ＩＧＦＲ  ｍＡｂ療法、ＰＩ３Ｋ療法、ゲムシタビン療法、Ｍｅｋ阻害剤療法、ｃＭｅｔ療法（例えば、ＡＲＣ１９７）、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ阻害剤療法（例えば、ＸＬ７６５）、カペシタビン療法、または全乳房の外照射療法（ＷＢ  ＸＲＴ）。
【００５２】
固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫との関連において、処置は、なかでも、疾患の進行の阻害または遅延、腫瘍成長の阻害、原発性および／または続発性の（複数の）腫瘍の縮小または退行、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌因子（腫瘍分泌ホルモン（例えば、カルチノイド症候群をもたらすホルモン）が挙げられる）の阻害、内分泌ホルモンマーカー（例えば、クロモグラニン、ガストリンおよび／またはグルカゴン）の減少、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の抑制された成長、原発性腫瘍および／または娘腫瘍の低下した発生率、疾患の二次的影響の緩やかな重症度または低下した重症度、停止した腫瘍成長および／または腫瘍の退行、無増悪期間（ＴＴＰ）の延長、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の延長、全生存期間（ＯＳ）によって評価され得る。本明細書に使用されるとき、ＯＳは、無作為化から、任意の原因による死亡までの期間を意味し、治療意図集団において測定される。本明細書に使用されるとき、ＴＴＰは、無作為化から対象腫瘍の増悪までの期間を意味し、ＴＴＰは死亡を包含していない。本明細書に使用されるとき、ＰＦＳは、無作為化から対象腫瘍の増悪または死亡までの期間を意味する。一実施形態において、ＰＦＳの評価は、Kaplan-Meier推定を用いて計算される。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。
【００５３】
一部の実施形態において、固形腫瘍の処置は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）によって評価され得る（Thereasse P., et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. J. of the National CancerInstitute; 2000; (92) 205-216およびEisenhauer E.A., Therasse P., Bogaerts J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1). European J. Cancer; 2009; (45) 228-247参照）。新たな病変の出現
ありまたはなしの標的病変および非標的病変における腫瘍応答の考えられる組み合わせのすべてについての全応答は、以下の通りである。
【００５４】
【表１】
2020169203.tif 000004
【００５５】
標的病変の評価について、完全奏効（ＣＲ）は、標的病変のすべての消失であり、部分奏効（ＰＲ）は、基準線の合計最長直径を基準にする、標的病変の最長直径の合計における少なくとも３０％の低下であり、増悪（ＰＤ）は、１つ以上の新たな病変の出現または処置の開始から記録された最小の合計最長直径を基準にする、標的病変の最長直径の合計における少なくとも２０％の増大であり、安定（ＳＤ）は、処置の開始からの最小の合計最長直径を基準にする、部分奏効にするには不十分な縮小または増悪にするには不十分な拡大である。
【００５６】
非標的病変の評価について、完全奏効（ＣＲ）は、非標的病変のすべての消失であり、腫瘍マーカーレベルの正常化であり；不完全奏効／安定（ＳＤ）は、１つ以上の非標的病変の持続および／または正常レベルを超える腫瘍マーカーレベルの維持であり、増悪（ＰＤ）は、１つ以上の新たな病変の出現および／または既存の非標的病変の明らかな悪化である。
【００５７】
一部の実施形態において、リンパ腫の処置は、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）についてのInternational Workshop Criteria（IWC）（Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586参照）によって、以下に示されている応答および終点の定義を用いて評価され得る。
【００５８】
【表２】
2020169203.tif 000005
【００５９】
略語：ＣＲ、完全寛解；ＦＤＧ、［１８Ｆ］フルオロデオキシグルコース；ＰＥＴ、陽電子放出断層撮影；ＣＴ、コンピュータ断層撮影法；ＰＲ、部分寛解；ＳＰＤ、生成物の直径の合計；ＳＤ、安定；ＰＤ、増悪。
【００６０】
【表３】
2020169203.tif 000006
【００６１】
一実施形態において、リンパ腫についての終点は臨床的利益の証拠である。臨床的利益は、生活の質の向上、または患者の症状、輸血の必要、感染症の頻度もしくは他のパラメータの軽減を反映し得る。また、リンパ腫関連症状の再発または進行までの期間は、この終点に使用され得る。
【００６２】
また、一部の実施形態において、多発性骨髄腫は、International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma（IURC）（Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7参照）によって、以下に示されている反応および終点の定義を用いて評価され得る。
【００６３】
【表４】
2020169203.tif 000007
【００６４】
略語：ＣＲ、完全奏効；ＦＬＣ、軽鎖なし；ＰＲ、部分奏効；ＳＤ、安定；ｓＣＲ、厳密な完全奏効；ＶＧＰＲ、非常に良好な部分奏効；ａすべての応答は、任意の新たな療法の開始前の任意の時点になされた２つの連続した評価を要とする；また、すべてのカテゴリは、放射線試験が実施される場合に、進行性の骨病変または新たな骨病変の既知の証拠の非存在を要とする。放射線試験は、これらの反応要求を満たす必要がない；ｂ繰返しの骨髄生検をともなう確認を要しない；ｃクローン細胞の存在／非存在はκ／λ比に基づく；免疫組織化学および／または免疫蛍光による異常なκ／λ比は、分析のために最低１００の形質細胞を要する。異常なクローンの存在を反映する異常な比は、＞４：１または＜１：２のκ／λである。ｄ測定可能な疾患は、以下の測定の少なくとも１つによって規定された：≧３０％の骨髄形質細胞；≧１ｇ／ｄｌ（≧１０ｍｇ／ｌ）［１０ｇ／ｌ］の血清中Ｍタンパク質；≧２００ｍｇ／２４時間の尿中Ｍタンパク質；血清ＦＬＣアッセイ；≧１０ｍｇ／ｄｌ（≧１００ｍｇ／ｌ）の関連するＦＬＣレベル；示された血清ＦＬＣ比が異常である。
【００６５】
以下に記載されている手順、慣例および規定は、高いグレードのグリア芽腫に対する反応の基準についての、Response Assessment for Neuro-Oncology（RANO）ワーキンググループ（Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J Clin Oncol 2010; 28: 1963-1972）からの提案を実施する指針をもたらす。Criteria for Time Point Responses（TPR）のためのＲＡＮＯ基準に対する主要な変更としては、グルココルチコイド投与量の変化を規定する使用上の慣例の追加、および目的の放射線評価に集中するための、患者の臨床的な増悪成分の除去が挙げられ得る。基準線のＭＲＩスキャンは、化合物治療の再開前の、外科手術後の安静期間に実施される評価と規定される。基準線のＭＲＩは、完全奏効（ＣＲ）および部分奏効（ＰＲ）を評価するための基準として使用される。基準線または続く評価において得られる最小のＳＰＤ（生成物の縦の直径の合計）は、最下点の評価に指定され、悪化を決定するための基準として使用される。プロトコルの明らかな任意のＭＲＩスキャン前の５日間において、患者は、グルココルチコイドを受けないか、または一定の投与量のグルココルチコイドを受ける。処方されるグルココルチコイドの投与量が基準線のスキャンの５日前に変更される場合、新たな基準線のスキャンが、上述の基準を満たすグルココルチコイドの使用に求められる。以下の定義が使用される。
【００６６】
測定可能な病変：測定可能な病変は、二次元的に測定され得るコントラストを高める病変である。増大する最大の腫瘍直径（最長直径、ＬＤとしても知られる）の測定がなされる。最大の縦の直径は同じ画像によって測定される。二次元測定の十字線が交わっており、生成物のこれらの直径が算出される。
【００６７】
最小直径：断面が１ｍｍスキップを有している５ｍｍであるＴ１加重化画像。測定可能な病変の最小ＬＤは、５ｍｍ×５ｍｍに設定される。基準線の後に、測定のための最小要求より小さくなる病変、または二次元的な測定に受け入れられなくなる病変は、５ｍｍ以下の各直径について５ｍｍの初期値に記録される。消失する病変は、０ｍｍ×０ｍｍと記録される。
【００６８】
多中心性の病変：（連続的とは反対として）多中心性とみなされる病変は２つ（以上）の病変の間に介在する脳組織のある病変である。増大する離れた病巣である多中心性の病変について、アプローチは、試験対象患者基準を満たす増大する病変のそれぞれを個別に測定することである。２つ（以上）の病変の間に正常な脳組織がない場合、それらは同じ病変とみなされる。
【００６９】
測定不能な病変：以上に規定される通りの測定可能な疾患についての基準を満たさないすべての病変は、測定不能な病変、および実際に測定不能なすべての増大のない病変とみなされる。測定不能な病変としては、基準の最小の直径より小さい（すなわち５ｍｍ×５ｍｍより小さい）増大した病変、増大のない病変（例えば、Ｔ１加重化強調画像、Ｔ２加重化画像、または流体減衰反転回復［ＦＬＡＩＲ］画像に見られるような）、出血性病変または顕著な嚢胞性病変または壊死性病変、ならびに軟膜腫瘍が挙げられる。出血性病変は、増大した腫瘍と誤解され得る固有のＴ１加重化過強度をしばしば有しており、このため、強調前のＴ１加重化画像が、基準線または間欠期の亜急性出血を除外するために検査され得る。
【００７０】
基準線において、病変は以下の通りに分類される。標的病変：５つ以下の測定可能な病変は、１０ｍｍ×５ｍｍとそれぞれ測定される患者の病変に典型的な標的病変として選択され得る；非標的病変：すべての他の病変（測定不能なすべての病変（マス効果およびＴ２／ＦＬＡＩＲ所見が挙げられる）および標的病変として選択されない測定不能な任意の病変が挙げられる）。基準線において、標的病変は、測定可能な病変について定義に記載されている通りに測定され、すべての標的病変のＳＰＤは決定される。すべての他の病変は記録される。処置後のすべての評価において、標的病変および非標的病変としての病変の基準分類は維持され、病変は、長期にわたる一定の様式において記録され、記述される（例えば、もとの文書およびｅＣＲＦの同じ順序において記録される）。測定可能および測定不能なすべての病変は、解釈の変化における差異を低減するために試験期間にわたって、基準線と同じ手法を用いて評価される必要がある（例えば、対象は、同じＭＲＩスキャナによってか、または少なくとも同じ磁気強度を用いて、画像化されるべきである）。各評価において、標的病変は測定され、ＳＰＤが算出される。非標的病変は、定性的に評価され、もしあれば、新たな病変は別個に記録される。各評価において、時点効果は、標的病変、非標的病変および新たな病変について決定される。腫瘍の進行は、病変の一部が評価される場合であってさえ、証明され得る。しかし、すべての病変が評価されるとき、進行が認められない限り、目標の状態（安定、ＰＲまたはＣＲ）のみが決定され得る。
【００７１】
ＣＲおよびＰＲの全体の時点効果に対する確認評価は、次に予定されている評価において実施されるが、確認は、スキャンが＜２８日間の間隔を有していない場合、実施され得ない。最良の効果は、確認の必要を含めて、一連の時点に基づく。
【００７２】
一部の実施形態において、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がんまたは乳がん）の処置は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の前、間および／または後の、循環血および／または腫瘍細胞および／または皮膚生検もしくは腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ２および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害によって評価され得る。例えば、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ２および／またはＡＫＴのリン酸化は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。他の実施形態において、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）の処置は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤処置の前、間および／または後の、皮膚試料および／または腫瘍生検／腫瘍吸引物におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害（例えば、ＤＮＡ損傷経路についての生体マーカーｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量の評価）によって評価され得る。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。一実施形態において、皮膚試料は紫外光によって照射される。極端な場合に、完全な阻害は、本明細書において予防または化学予防と呼ばれる。これに関連して、“予防”という用語は、臨床的に明らかな固形腫瘍の発生を完全に予防すること、または固形腫瘍の前臨床段階の発生を予防することを包含している。また、この定義によって包含されると意図されているのは、悪性細胞へのトランスフォーメーションの予防、または悪性細胞への前悪生細胞の進行を、停止させることもしくは逆行させることである。これは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん副腎がん）を生じるリスクを有している人の予防的処置を包含している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。
【００７３】
〔２  図面の簡単な説明〕
図１は、一部のＮＨＬ細胞株に対する化合物１（図１Ａ）および化合物２（図１Ｂ）のＧＩ５０を示している。
【００７４】
図２は、一部のＮＨＬ細胞株のアポトーシスに対する化合物１および化合物２の影響を示している。
【００７５】
図３は、一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物２の影響を示している。
【００７６】
図４は、一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物１の影響を示している。
【００７７】
図５は、一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物２の影響を示している。
【００７８】
図６は、一部の多発性骨髄腫細胞株の増殖（Ａ）および生存力（Ｂ）に対する化合物１の影響を示している。
【００７９】
図７Ａは、乳がん細胞株の異なるサブタイプ（ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋、ＥＲ−／Ｈｅｒ２＋およびトリプルネガティブ（ＴＮ））における化合物１の有効性を示している。図７Ｂは、ＥＲ、ＨＥＲ、ＰＩＫ３ＣＡおよびＴＰ５３の状態に対する乳がん細胞株における化合物１の感受性の相関を示している。
【００８０】
図８は、ラパマイシンに対する感受性のばらつきを有している細胞株の増殖に対する化合物１の影響を示している。
【００８１】
図９は、ＮＣＩ−Ｈ４４１非小細胞肺がんモデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示している。
【００８２】
図１０Ａおよび図１０Ｂは、Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおける、投与量の異なる系列を用いた化合物１の抗腫瘍活性を示している。図１０Ｃは、Ｕ８７ＭＧ腫瘍におけるアポトーシス細胞の、ＴＵＮＥＬ染色による定量化を示している。図１０Ｄおよび図１０Ｅは、Ｕ８７ＭＧ腫瘍におけるＫｉ６７およびＣＤ３１のぞれぞれの定量化を示している。
【００８３】
図１１は、Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおけるマウスの体重変化を示している。
【００８４】
図１２は、Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおける、毎日１回の投与系列を用いた化合物２の抗腫瘍活性を示している。
【００８５】
図１３は、Ｕ８７ＭＧ  ヒトのグリア芽腫の異種移植モデルにおける、毎日２回の投与を用いた化合物２の抗腫瘍活性を示している。
【００８６】
図１４は、頭蓋内のＵ８７ＭＧ  グリア芽腫モデルにおける化合物１についての、Kaplan-Meier生存プロットを示している。
【００８７】
図１５は、頭蓋内のグリア芽腫モデルに由来するＧ１４４  がん幹細胞における化合物１の抗腫瘍活性を示している。
【００８８】
図１６は、頭蓋内のＵ８７ＭＧ  グリア芽腫モデルにおける化合物２についての、Kaplan-Meier生存プロットを示している。
【００８９】
図１７は、Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７  同所性肝モデルにおける化合物の影響を示している。
【００９０】
図１８は、Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７  同所性肝モデルにおける腫瘍サイズに対する化合物の影響を示している。
【００９１】
図１９は、ＳＣＤＩマウスのＮＣＩ−Ｈ９２９  ヒト形質細胞骨髄腫の異種移植モデルにおける化合物の影響を示している。
【００９２】
図２０は、ＳＣＤＩマウスのＨＣＴ−１１６  ヒト直腸結腸がんの異種移植モデルにおける化合物１の抗腫瘍活性を示している。
【００９３】
図２１は、パートＡの患者の基準特性を示している。
【００９４】
図２２は、増進（１＋５）増量法の計画およびＤＬＴの定義を示している。
【００９５】
図２３は、化合物１に関連する最も高頻度（全体的な頻度＞２０％）の有害事象および関連するすべてのグレード３／４事象（Ｎ＝２８）を示している。
【００９６】
図２４は、高血糖に関連するインスリンおよびＣ−ペプチドの上昇を示している。
【００９７】
図２５は、ヒト対象における１５日目の化合物１についての血漿濃度の平均（±標準偏差）を示している。
【００９８】
図２６は、ヒト対象の血液における投与量に関連するＴＯＲ経路阻害を示している。
【００９９】
図２７は、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−乳がんを有している患者についての放射線効果を示している。この対象は、２サイクルの治療後における最初の再試行において、標的病変における３０％の縮小を示した。
【０１００】
図２８は、最高の標的病変効果（Target Lesion Responses）（ｎ＝１９；再試行なしの９人の対象（初期の中止／ＰＤ  ７人；不適格者  １人；骨髄腫  １人））を示している。
【０１０１】
図２９は、投与量のレベル、治療期間および総合効果（ｎ＝２７＊）を示している。
【０１０２】
〔３  ＴＯＲキナーゼ阻害剤〕
本明細書に示されている化合物は、「ＴＯＲキナーゼ阻害剤」と一般的に呼ばれている。特定の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ラパマイシンまたはラパマイシン類似物（ラパログ）を包含していない。
【０１０３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉ）：
【０１０４】
【化２】
2020169203.tif 000008
【０１０５】
を有している化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり（ここで、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つはＣＲ３である）；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１０６】
一実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０１０７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０１０８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０１０９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【０１１０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−はともに、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−を形成している阻害剤である。
【０１１１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−を形成している阻害剤である。
【０１１２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−を形成している阻害剤である。
【０１１３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【０１１４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＲ３である場合の阻害剤である。
【０１１５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【０１１６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺがＣＨであり、ＹがＮである場合の阻害剤である。
【０１１７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹおよびＺがＣＨであり、ＸがＮである場合の阻害剤である。
【０１１８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹがＣＨであり、ＺがＮである場合の阻害剤である。
【０１１９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１２０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニルまたは置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１２１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１２２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１２３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１２４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１２５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１２６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１２７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１２８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１２９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｌが、直接結合であり、Ｒ２が置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１３３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、ＸおよびＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ１が置換されているフェニルであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１３４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１３５】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチル、インダニルまたはビフェニルである化合物を包含していない。
【０１３６】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤はそれぞれ独立して、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、Ｃ１−４アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、−ＣＦ３、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−ＣＯＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣＯＲｈ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ３Ｒｇまたは−ＳＯ２ＮＲｇＲｈからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ナフチルまたはビフェニルである（ここで、ＲｇおよびＲｈのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）か；Ａがそれぞれ独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している５〜６員環の単環式のヘテロ芳香族環であるか（ここで、単環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｉ、−ＣＯＯＲｉ、−ＣＯＮＲｉＲｊ、−ＮＲｉＣＯＲｊ、−ＮＲｉＳＯ２Ｒｊ、−ＳＯ２Ｒｉ、−ＳＯ３Ｒｉまたは−ＳＯ２ＮＲｉＲｊからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｉおよびＲｊのそれぞれが独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）；またはＡが、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される１〜４つの異種原子を有している８〜１０員環の二環式のヘテロ芳香族環であり（ここで、二環式のヘテロ芳香族環はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル、アミノ、アミノＣ１−１２アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−１２アルコキシ、アリールオキシ、アリールＣ１−１２アルコキシ、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＯＲｋ、−ＣＯＯＲｋ、−ＣＯＮＲｋＲｌ、−ＮＲｋＣＯＲｌ、−ＮＲｋＳＯ２Ｒｌ、−ＳＯ２Ｒｋ、−ＳＯ３Ｒｋまたは−ＳＯ２ＮＲｋＲｌからなる群から選択される１〜４つの置換基を用いて必要に応じて置換され得、ここで、ＲｋおよびＲｌのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールＣ１−６アルキルからなる群から選択される）、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１３７】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、またはアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１３８】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＹの両方がＮであり、ＺがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２がアセトアミドである化合物を包含していない。
【０１３９】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸがＮであり、ＹおよびＺの両方がＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、（２，５’−ビ−１Ｈ−ベンズイミダゾール）−５−カルボキサミドであり、Ｒ２がＨである化合物を包含していない。
【０１４０】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの一方がＣＨであり、他方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が非置換のピリジンであり、Ｒ２が、Ｈ、メチルまたは置換されているエチルである化合物を包含していない。
【０１４１】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、アリールまたはシクロアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１４２】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＸおよびＺの両方がＮであり、ＹがＣＨであり、−Ａ−Ｂ−Ｑ−が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３−であり、Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり、ＬがＮＨである化合物を包含していない。
【０１４３】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のオキサゾリジノンである化合物を包含していない。
【０１４４】
他の実施形態において、式（Ｉ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の化合物：１，７−ジヒドロ−２−フェニル−８Ｈ−プリン−８−オン、１，２−ジヒドロ−３−フェニル−６Ｈ−イミダゾ［４，５−ｅ］−１，２，４−トリアジン−６−オン、１，３−ジヒドロ−６−（４−ピリジニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１，３−ジヒドロ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、３−［２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３−（４−ピリジニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル］−ベンズアミド、１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，３−ジヒドロ−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−Ｎ’−［４−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−オキソピリド［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−１−ナフタレニル］−尿素、Ｎ−［４−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−ナフタレニル］−Ｎ’−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メトキシフェニル］−尿素、１，３−ジヒドロ−５−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−フェノキシ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−１−メチル−６−フェニル−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、１，３−ジヒドロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン、６−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、および７，８−ジヒドロ−８−オキソ−２−フェニル−９Ｈ−プリン−９−酢酸の１つ以上を包含していない。
【０１４５】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉａ）：
【０１４６】
【化３】
2020169203.tif 000009
【０１４７】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ３であり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
Ｒ４はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１４８】
一実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１４９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１５０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１５１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１５２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１５３】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１５４】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１５５】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１５６】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１５７】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨである場合の阻害剤である。
【０１５８】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１５９】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６０】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１６１】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１６２】
他の実施形態において、式（Ｉａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ＹがＣＨであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールを用いて置換されているＣ１−８アルキルである化合物を包含していない。
【０１６３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｂ）：
【０１６４】
【化４】
2020169203.tif 000010
【０１６５】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１６６】
一実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１６７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１６８】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１６９】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１７０】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７１】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１７２】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１７３】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１７４】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１７５】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１７６】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７７】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１７８】
他の実施形態において、式（Ｉｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１７９】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｃ）：
【０１８０】
【化５】
2020169203.tif 000011
【０１８１】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１８２】
一実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１８３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０１８４】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０１８５】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０１８６】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１８７】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０１８８】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１８９】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１９０】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０１９１】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０１９２】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１９３】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０１９４】
他の実施形態において、式（Ｉｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０１９５】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｄ）：
【０１９６】
【化６】
2020169203.tif 000012
【０１９７】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０１９８】
一実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０１９９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２００】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２０１】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２０２】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０３】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２０４】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２０５】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２０６】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のヘテロアリール化合物は、Ｒ２がＨである化合物である。
【０２０７】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２０８】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２０９】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１０】
他の実施形態において、式（Ｉｄ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２１１】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｅ）：
【０２１２】
【化７】
2020169203.tif 000013
【０２１３】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２１４】
一実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２１５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２１６】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２１７】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２１８】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２１９】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２２０】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２２１】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２２２】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２２３】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２２４】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２５】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２２６】
他の実施形態において、式（Ｉｅ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２２７】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｆ）：
【０２２８】
【化８】
2020169203.tif 000014
【０２２９】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２３０】
一実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２３１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２３２】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２３３】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２３４】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２３５】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２３６】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２３７】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２３８】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２３９】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２４０】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２４１】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２４２】
他の実施形態において、式（Ｉｆ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２４３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（Ｉｇ）：
【０２４４】
【化９】
2020169203.tif 000015
【０２４５】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｌは、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ１は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである。
【０２４６】
一実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２４７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のフェニル、または置換されているか、もしくは非置換のナフチル）である場合の阻害剤である。
【０２４８】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のキノリン、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のピリミジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のチオフェン）である場合の阻害剤である。
【０２４９】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１がＨである場合の阻害剤である。
【０２５０】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２５１】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルを用いて置換されているメチルまたはエチルである場合の阻害剤である。
【０２５２】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２５３】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２５４】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２がＨである場合の阻害剤である。
【０２５５】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２５６】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２５７】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、またはヘテロシクリルアルキルから選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているＣ１−８アルキルである場合の阻害剤である。
【０２５８】
他の実施形態において、式（Ｉｇ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである場合の阻害剤である。
【０２５９】
式（Ｉ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ａの化合物が挙げられる。
【０２６０】
（表Ａ）
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−６−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（ナフタレン−１−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンジル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（４−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソブチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（３−メチルブタン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロプロピルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（３−イソプロピルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−５−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−ベンズヒドリル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルプロピル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−イソプロピル−２−メトキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（３−メトキシベンジル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−１−メチル−３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（２−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロペンチル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−フルオロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−メトキシフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（キノリン−５−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（イソキノリン−５−イル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−クロロフェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（４−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−４−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−メチル−１−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−フルオロフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（ピペリジン−４−イルメチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−２−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−（ピリジン−３−イル）エチル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（４−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−アミノフェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−フェニル−６−（キノリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（１−フェニルエチル）−６−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−（２−オキソ−３−（１−フェニルエチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）メタンスルホンアミド；
６−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（１−フェニルエチル）−５−（キノリン−５−イル）オキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
５−（３−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（３−メトキシベンジル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロオキサゾロ［５，４−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−シクロペンチル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
メチル４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾエート；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
１−（２−ヒドロキシエチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
３−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（４−（アミノメチル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンゾニトリル；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−Ｎ−エチルベンズアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）安息香酸；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−フェネチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１−オキソイソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−メトキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）酢酸；
２−（４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−オキソインドリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（３−（シクロヘキシルメチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）−３−メチル安息香酸；
Ｎ−メチル−４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
４−（２−オキソ−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−オキソ−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル）ベンズアミド；
６−（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−（２−オキソピロロリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの２塩酸塩；
６−（４−（５−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシ−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミドの塩酸塩；
４−（１−（（１ｓ，４ｓ）−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンズアミド；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１ｓ，４ｓ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（２−（２，２−ジメチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−６−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（５−オキソピロロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｓ，４ｓ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピロロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（２−アミノベンズイミダゾール−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−イミダゾリノ［４，５−ｂ］ピラジン−２−オンの２塩酸塩；
６−（２−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（２−（２−メトキシエチルアミノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（（メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メチル−２−モルホリノプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−モルホリノプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロ−ヘキサンカルボキサミド；
（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（４−ヒドロキシフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−オキソピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ピロロリジン−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（３−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（５−（２−ヒドロキシエチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（２−オキソピロロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（５−（アミノメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（シクロヘキシルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オンの塩酸塩；
６−（３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
１−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（１−フェニルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン；
（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド；および
６−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２（３Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０２６１】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩ）：
【０２６２】
【化１０】
2020169203.tif 000016
【０２６３】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−はともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌは、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０２６４】
一実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２６５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２６６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２６７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−を形成している阻害剤である。
【０２６８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成している阻害剤である。
【０２６９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｌが直接結合である場合の阻害剤である。
【０２７０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２７１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２７２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２７３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２７４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０２７５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０２７６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０２７７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば、非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０２７８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２７９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０２８１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０２８２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２８３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ２が、非置換のアリール（例えば、非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２８６】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、または非置換のピリジン）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２８７】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０２８８】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２８９】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｌが直接結合であり、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）であり、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０２９０】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリールであり、Ｌは直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２９１】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を形成しており、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のアリールであり、Ｌが直接結合であり、Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルである場合の阻害剤である。
【０２９２】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０２９３】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０２９４】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０２９５】
他の実施形態において、式（ＩＩ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０２９６】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩａ）：
【０２９７】
【化１１】
2020169203.tif 000017
【０２９８】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、またはＣ１−８アルキルである。
【０２９９】
一実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３００】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３０１】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３０２】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３０３】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３０４】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０５】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３０６】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３０７】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３０８】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３０９】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、８，９−ジヒドロ−８−オキソ−９−フェニル−２−（３−ピリジニル）−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、または２−メチル−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０３１０】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているフラノシドである化合物を包含していない。
【０３１１】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のフラノシドである化合物を包含していない。
【０３１２】
他の実施形態において、式（ＩＩａ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルヌクレオシドを包含していない。
【０３１３】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｂ）：
【０３１４】
【化１２】
2020169203.tif 000018
【０３１５】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
【０３１６】
【化１３】
2020169203.tif 000019
【０３１７】
は、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−、または−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり；
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３１８】
一実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば、置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３１９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３２０】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３２１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３２２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３２３】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３２４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３２５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３２６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば、置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３２７】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３２８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３２９】
【化１４】
2020169203.tif 000020
【０３３０】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３１】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３３２】
【化１５】
2020169203.tif 000021
【０３３３】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３４】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えばフェニル）であり、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３３５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、９−ベンジル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、９−［２，３−ビス［（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−ベンジル−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−（プロプ−１−エニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（２−ヒドロキシエチル）−２−フェニル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−メチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−（３−ヒドロキシプロピル）−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−２，６−ジカルボキサミド、２−メチル−９−フェニルメチル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、または２−メチル−９−β−Ｄ−リボフラノシル−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミドを包含していない。
【０３３６】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３３７】
【化１６】
2020169203.tif 000022
【０３３８】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロブチルである場合の化合物を包含していない。
【０３３９】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３４０】
【化１７】
2020169203.tif 000023
【０３４１】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているフラノシドである場合の化合物を包含していない。
【０３４２】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３４３】
【化１８】
2020169203.tif 000024
【０３４４】
が−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ−ＮＨ−であるときに、Ｒ２が、置換されているピリミジン場合の化合物を包含していない。
【０３４５】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３４６】
【化１９】
2020169203.tif 000025
【０３４７】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているオキセタンである場合の化合物を包含していない。
【０３４８】
他の実施形態において、式（ＩＩｂ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、
【０３４９】
【化２０】
2020169203.tif 000026
【０３５０】
が−Ｎ（Ｒ２）−ＣＨ＝Ｎ−であるときに、Ｒ２が、置換されているシクロペンチルまたはヘテロシクロペンチルである場合の化合物を包含していない。
【０３５１】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｃ）：
【０３５２】
【化２１】
2020169203.tif 000027
【０３５３】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３５４】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３５５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３５６】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３５７】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３５８】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３５９】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３６０】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３６１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３６２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３６３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４がＨである場合の阻害剤である。
【０３６４】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩｄ）：
【０３６５】
【化２２】
2020169203.tif 000028
【０３６６】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである。
【０３６７】
一実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているアリール（例えば置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３６８】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のヘテロアリール（例えば、置換されているか、もしくは非置換のピリジン、置換されているか、もしくは非置換のインドール、または置換されているか、もしくは非置換のキノリン）である場合の阻害剤である。
【０３６９】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ１が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、または非置換のシクロペンチル）である場合の阻害剤である。
【０３７０】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているＣ１−８アルキル（例えば−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）である場合の阻害剤である。
【０３７１】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、非置換のＣ１−８アルキル（例えば非置換のメチル）である場合の阻害剤である。
【０３７２】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のアリール（例えば、置換されているか、または非置換のフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３７３】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているアリール（例えば、ハロ、ハロアルキル、またはアルコキシによって置換されているフェニル）である場合の阻害剤である。
【０３７４】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているか、または非置換のシクロアルキル（例えば、置換されているか、もしくは非置換のシクロヘキシル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロヘプチル）である場合の阻害剤である。
【０３７５】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ２が、置換されているヘテロシクリルアルキル（例えば置換されているピペリジン）である場合の阻害剤である。
【０３７６】
他の実施形態において、式（ＩＩｃ）のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、Ｒ３およびＲ４はＨである場合の阻害剤である。
【０３７７】
式（ＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｂの化合物が挙げられる。
【０３７８】
（表Ｂ）
９−ベンジル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−メチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−２−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−８−オキソ−９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−メチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−Ｏ−トリル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘプチル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（キノリン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−シクロペンチル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ベンジル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（３−ニトロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−８−オキソ−９−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（３−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
ベンジル４−（６−カルバモイル−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−７Ｈ−プリン−９（８Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
９−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
６−オキソ−８−フェニル−２−（ピリジン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキサミド；
２−（３−アミノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロペンチル−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒド−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ−メチルカルボキシ−アミド；
２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−カルボキサミド；
［２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ（７−ヒドロプリン−６−イル）］−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−８−オキソ−２−（ピリジン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−９Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−イソプロピル−２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
メチル４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
２−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−シアノフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−シアノ−フェニル）−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
４−［６−カルバモイル−９−（２−メトキシ−フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル］−安息香酸；
メチル３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）ベンゾエート；
３−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イル）安息香酸；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−エチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，５−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−カルバモイルフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，６−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジクロロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−（２−フルオロ−３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［４−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−ニトロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−クロロフェニル）−８−オキソ−２−（３−ピリジル）−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
８−オキソ−２−（３−ピリジル）−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３，４−トリフルオロフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（アセチルアミノ）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−（２−メトキシフェニル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロプテリジン−４−カルボキシ−アミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−４−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−ピラゾール−３−イル−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−［３−（ジフルオロメチル）フェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキシ−アミド；
２−［５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロフェニル］−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−８−オキソ−９−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（５−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
トランス−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−３−イルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（シス）−４−（６−カルバモイル−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−２−イルアミノ）シクロヘキシルのカルバミン酸塩；
２−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−クロロピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（ピロロリジン−２−イルメチルアミノ）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−２−（２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
９−（ビフェニル−２−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−フルオロフェニル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−（ヒドロキシメチル）フェニルアミノ）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（２−フェノキシフェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（２−ヒドロキシピリジン−３−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロヘキシルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−９−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−メトキシフェニル）−２−（２−（メチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−インドール−５−イル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２，３−ジヒドロ１Ｈ−インデン−１−イル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−イソブチル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（１Ｈ−インドール−４−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−５−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−シクロヘキシル−２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−シクロペンチルフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（ピペリジン−４−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−シクロヘキシル−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−ベンズイミダゾール−６−イル−９−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−７−ヒドロプリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（シス−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
９−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（２−イソブチルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシフェニル）−８−オキソ−９−（テトラヒドロフラン−３−イル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−（アミノメチル）フェニル）−９−（２−メトキシフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル）−９−（２−イソプロピルフェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−９−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；
２−（３−ヒドロキシフェニル）−９−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシメチル）シクロヘキシル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド；および
９−（２−イソプロピルフェニル）−２−（４−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−８−オキソ−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−プリン−６−カルボキサミド、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０３７９】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＩＩ）：
【０３８０】
【化２３】
2020169203.tif 000029
【０３８１】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４は互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２と、Ｒ３およびＲ４の一方とは、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される化合物：
【０３８２】
【化２４】
2020169203.tif 000030
【０３８３】
６−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
【０３８４】
【化２５】
2020169203.tif 000031
【０３８５】
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；または
【０３８６】
【化２６】
2020169203.tif 000032
【０３８７】
（Ｒ）−６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−３−（シクロヘキシルメチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンを包含していない。
【０３８８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。一実施形態において、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、ハロゲン（例えばフルオリン）、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えばヒドロキシプロピル）およびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、または非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。さらなる他の実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、または非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いてそれぞれ必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルであり、ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０３８９】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３９０】
【化２７】
2020169203.tif 000033
【０３９１】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈまたは置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、−ＯＲ、または−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。置換基Ｒ’のうちのいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。また、Ｒ１の連結結合（交差する波線によって示されている）は、縮合環系における環のいずれかにある任意の原子と結合し得ることが当業者によって理解される。
【０３９２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０３９３】
【化２８】
2020169203.tif 000034
【０３９４】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、または非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０３９５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０３９６】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０３９７】
【化２９】
2020169203.tif 000035
【０３９８】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；それぞれ表されているＲ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０３９９】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０４００】
【化３０】
2020169203.tif 000036
【０４０１】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０４０２】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの他の実施形態において、Ｒ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している。例えば、いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、
【０４０３】
【化３１】
2020169203.tif 000037
【０４０４】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ”は、Ｈ、ＯＲ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ１は本明細書における規定の通りである。
【０４０５】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ３およびＲ４の両方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＨであり、他方はＨ以外である。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の一方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり、他方はＨである。他の場合に、Ｒ３およびＲ４の両方はＣ１−４アルキル（例えばメチル）である。
【０４０６】
上述されているそのようないくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されている、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は独立して、シアノ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ヒドロキシアルキル、ハロゲン、アミノカルボニル、−ＯＲ、および−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０４０７】
一部の実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０４０８】
式（ＩＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫもしくはＰＩ３Ｋ、またはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＩＩ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０４０９】
式（ＩＩＩ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｃの化合物が挙げられる。
【０４１０】
（表Ｃ）
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（２−メトキシエチル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
３−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンゾニトリル；
５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；６−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インドール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（４−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
７’−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，２’−ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン］−３’（４’Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
４−（２−メトキシエチル）−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−エチル−３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３，３−ジメチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（２−メトキシエチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−６−メチルピコリノニトリル；６−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシアセチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチル−３−ピリジル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
４−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロペンチルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−ネオペンチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−イソブチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−メチル−６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（３ａＳ，２Ｒ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｒ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＲ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）（２Ｓ，３ａＳ）−２−メトキシ−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−３−メチル−６，１１，４ａ−トリヒドロピペラジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロピペリジノ［１，２−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェネチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（シクロヘキシルメチル）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−フェニル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−［６−（１−ヒドロキシ−イソプロピル）−３−ピリジル］−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−アミノ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
９−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−６，１１，４ａ−トリヒドロモルホリノ［４，３−ｅ］ピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−５−オン；
６−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
８−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−メチルフェニル）−５，１０，３ａ−トリヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピロリジノ［１，２−ｅ］ピラジン−４−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；６−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
６−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０４１１】
一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下の式（ＩＶ）：
【０４１２】
【化３２】
2020169203.tif 000038
【０４１３】
を有している化合物ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグを包含している。ここで、
Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである。ここで、一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、以下に示される７−（４−ヒドロキシフェニル）−１−（３−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン：
【０４１４】
【化３３】
2020169203.tif 000039
【０４１５】
を包含していない。
【０４１６】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリルまたはピラゾリル）、アミノカルボニル、ハロゲン（例えば、フルオリン）、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル（例えばメチル）、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル（例えば、置換されているか、または非置換のトリアゾリル）、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシプロピル）、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１はそれぞれ独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０４１７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０４１８】
【化３４】
2020169203.tif 000040
【０４１９】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立してＨ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）、ハロゲン（例えば、フルオロ）、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍが０〜３であり；ｎが０〜３である。置換基Ｒ’のいずれかは、縮合環系における環のいずれかの好適な任意の原子と結合され得ることが当業者によって理解される。
【０４２０】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、
【０４２１】
【化３５】
2020169203.tif 000041
【０４２２】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルであり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲまたは−ＮＲ２であり；ｍは０〜３であり；ｎは０〜３である。
【０４２３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−ヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−アリール、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル−シクロアルキルである。例えば、Ｒ２は、それぞれ必要に応じて置換されている、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、（Ｃ１−４アルキル）−フェニル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロプロピル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロブチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロペンチル、（Ｃ１−４アルキル）−シクロヘキシル、（Ｃ１−４アルキル）−ピロリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペリジル、（Ｃ１−４アルキル）−ピペラジニル、（Ｃ１−４アルキル）−モルホリニル、（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロフラニル、または（Ｃ１−４アルキル）−テトラヒドロピラニルである。
【０４２４】
他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０４２５】
【化３６】
2020169203.tif 000042
【０４２６】
である。ここで、Ｒはそれぞれの存在において独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；Ｒ’はそれぞれの存在において独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノまたは置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキル（例えばメチル）であり；ｐは０〜３である。
【０４２７】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、（Ｃ１−４アルキル）（ＯＲ）、
【０４２８】
【化３７】
2020169203.tif 000043
【０４２９】
である。ここで、それぞれ表されているＲは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；それぞれ表されているＲ’は独立して、Ｈ、−ＯＲ、シアノ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−２アルキルであり；ｐは０〜１である。
【０４３０】
式（ＩＶ）の化合物の他の実施形態において、Ｒ３はＨである。
【０４３１】
本明細書に記載のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のアリール、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリールである。例えば、Ｒ１は、それぞれ必要に応じて置換されているフェニル、ピリジル、ピリミジル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、ピリジル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オニル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、またはピラゾリルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、アミノカルボニル、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシアルキルおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているフェニルである。他の場合に、Ｒ１は独立して、Ｃ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、ハロゲン、アミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシアルキル、−ＯＲおよび−ＮＲ２からなる群から選択される１つ以上の置換基を用いて置換されているピリジルである。ここで、Ｒのそれぞれは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。他の場合に、Ｒ１は、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルおよび−ＮＲ２からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基を用いて必要に応じて置換されている１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジルまたはベンズイミダゾリルである。ここで、Ｒは独立して、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−４アルキルである。
【０４３２】
一部の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物は、本明細書に示されているＲ１基および本明細書に示されているＲ２基を有している。
【０４３３】
式（ＩＶ）の化合物のいくつかの実施形態において、１０μＭの濃度における上記化合物は、ｍＴＯＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、ＰＩ３Ｋまたはこれらの組み合わせを少なくとも約５０％まで阻害する。式（ＩＶ）の化合物は、好適な任意のアッセイ系における上述のキナーゼの阻害剤と示され得る。
【０４３４】
式（ＩＶ）の代表的なＴＯＲキナーゼ阻害剤としては、表Ｄの化合物が挙げられる。
【０４３５】
（表Ｄ）
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−イソプロピル−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−ヒドロキシピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（８−イソプロピル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリミジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（ピリジン−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−アミノピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−メチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（８−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピリジン−１−オキシド；
４−メチル−５−（７−オキソ−８−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ピコリナミド；
５−（８−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
７−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（（７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
３−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
５−（８−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）−４−メチルピコリナミド；
３−（（７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ベンゾニトリル；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−モルホリノエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−イソプロピル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（７−オキソ−８−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５，６，７，８−テトラヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）ベンズアミド；
７−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシシクロペンチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−５−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−エチル−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（シス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（７−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−ベンジル−７−（２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（５−フルオロ−２−メチル−４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（３−フルオロ−２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（２−メトキシエチル）−７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（シクロペンチルメチル）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（１−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（３−メトキシプロピル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−メトキシエチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−メチル−２−（メチルアミノ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−６−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｒ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
（Ｓ）−７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３−メチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−３，３−ジメチル−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−アミノ−４−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
７−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル）−１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン；および
１−（２−ヒドロキシエチル）−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン、ならびにその薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、およびプロドラッグ。
【０４３６】
〔４  ＴＯＲキナーゼ阻害剤の製造方法〕
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、標準的な周知の合成方法論（例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and Structure, 4th ed., 1992）を介して入手され得る。式（ＩＩＩ）の化合物を調製するために有用な出発物質およびそれらの中間体は、市販されているか、または公知の合成方法および試薬を用いて市販の材料から調製され得る。
【０４３７】
式（Ｉ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９８１，８９３号明細書（２０１１年７月１９日発行）に開示されている。式（ＩＩ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許第７，９６８，５５６号明細書（２０１１年６月２８日発行）に開示されている。式（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物を調製する特定の方法は、参照によってその全体が本明細書に援用される米国特許出願公開第２０１０／０２１６７８１号明細書（２００９年１０月２６日出願）、および米国特許出願公開第２０１１／０１３７０２８号明細書（２０１０年１０月２５日出願）に開示されている。
【０４３８】
〔５  使用方法〕
本明細書に示されているのは、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を処置または予防する方法である。当該方法は、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫は、ラパマイシン耐性である。
【０４３９】
一実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、外套細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、またはＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫である。一実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、悪化した固形の非ホジキンリンパ腫である。
【０４４０】
一実施形態において、固形腫瘍は神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は腸原発性の神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は非膵臓原発性である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、非膵臓の腸原発性である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は原発未知である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌腺生成腫瘍または非機能的な腫瘍である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、局部的に切除不能であるか、中程度に転移性であるか、高分化しているか、低い（グレード１）か、または中程度（グレード２）である。
【０４４１】
一実施形態において、固形腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
【０４４２】
他の実施形態において、固形腫瘍は多型性グリア芽腫（ＧＢＭ）である。
【０４４３】
他の実施形態において、固形腫瘍は肝細胞がん（ＨＣＣ）である。
【０４４４】
他の実施形態において、固形腫瘍は乳がんである。一実施形態において、乳がんは、エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−またはＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋）である。一実施形態において、乳がんは、エストロゲン受容体陰性（ＥＲ−／Ｈｅｒ２＋）である。一実施形態において、乳がんは、トリプルネガティブ（ＴＮ）（エストロゲン受容体（ＥＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）に対応する遺伝子および／またはタンパク質を発現しておらず、Ｈｅｒ２／ｎｅｕを過剰発現していない乳がん）である。
【０４４５】
他の実施形態において、固形腫瘍は結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。
【０４４６】
他の実施形態において、固形腫瘍は唾液腺がんである。
【０４４７】
他の実施形態において、固形腫瘍は膵臓がんである。
【０４４８】
他の実施形態において、固形腫瘍は腺様嚢胞がんである。
【０４４９】
他の実施形態において、固形腫瘍は副腎がんである。
【０４５０】
他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。
【０４５１】
一実施形態において、固形腫瘍は悪化した固形腫瘍である。
【０４５２】
一実施形態において、悪化した固形腫瘍は神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、腸原発性の神経内分泌腫瘍である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は非膵臓原発性である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、非膵臓の腸原発性である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は原発未知である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、症候性の内分泌腺生成腫瘍または非機能的な腫瘍である。一部の実施形態において、神経内分泌腫瘍は、局部的に切除不能であるか、中程度に転移性であるか、高分化しているか、低い（グレード１）か、または中程度（グレード２）である。
【０４５３】
一実施形態において、悪化した固形腫瘍は非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である。
【０４５４】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は多型性グリア芽腫（ＧＢＭ）である。
【０４５５】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は肝細胞がん（ＨＣＣ）である。
【０４５６】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は乳がんである。一実施形態において、悪化した固形腫瘍は、エストロゲン受容体陽性の（ＥＲ＋、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−またはＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋）乳がんである。一実施形態において、悪化した固形腫瘍は、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２−乳がんである。一実施形態において、悪化した固形腫瘍は、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２＋乳がんである。一実施形態において、悪化した固形腫瘍は、ＥＲ−／Ｈｅｒ２＋乳がんである。一実施形態において、悪化した固形腫瘍は、トリプルネガティブの乳がんである。
【０４５７】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は結腸直腸がん（ＣＲＣ）である。
【０４５８】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は唾液腺がんである。
【０４５９】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は膵臓がんである。
【０４６０】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は腺様嚢胞がんである。
【０４６１】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は副腎がんである。
【０４６２】
他の実施形態において、悪化した固形腫瘍は食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。
【０４６３】
一実施形態において、非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。
【０４６４】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、完全奏効、部分奏効または安定のResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1)を、患者において実現する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、Kaplan-Meier検定によって決定されるような、Prgression Free Survivalの割合を上昇させる方法である。
【０４６５】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1)の進行を、患者において予防するか、または遅延させる方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、進行の予防または遅延は、例えば処置前と比べた−３０％〜＋２０％の、標的病変の全体の大きさの変化によって特徴づけられるか、または実現される。他の実施形態において、標的病変の大きさの変化は、処置前と比べた３０％を超える全体の大きさの低減（例えば５０％を超える低減）である。他の実施形態において、予防は、処置前と比べた非標的病変の、大きさ低減または進行の遅延によって特徴づけられるか、または実現される。一実施形態において、予防は、処置前と比べた標的病変の数の減少によって特徴づけられるか、または実現される。他の実施形態において、予防は、処置前と比べた標的病変の、数の減少または性質の低下によって特徴づけられるか、または実現される。一実施形態において、予防は、処置前と比べた標的病変の非存在または消失によって特徴づけられるか、または実現される。他の実施形態において、予防は、処置前と比べた非標的病変の非存在または消失によって特徴づけられるか、または実現される。他の実施形態において、予防は、処置前と比べた新たな病変の予防によって特徴づけられるか、または実現される。さらなる他の実施形態において、予防は、処置前と比べた進行の臨床症状または臨床症候（例えば、がんに関連する悪液質または苦痛の増大）の予防によって特徴づけられるか、または実現される。
【０４６６】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における標的病変の大きさを、処置前と比べて縮小させる方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４６７】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における非標的病変の大きさを、処置前と比べて縮小させる方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４６８】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における標的病変の数を、処置前と比べて減少させる方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４６９】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者における非標的病変の数を、処置前と比べて減少させる方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４７０】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者におけるすべての標的病変の非存在を実現する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４７１】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者におけるすべての非標的病変の非存在を実現する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４７２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を処置する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。上記処置は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST 1.1)によって決定されているような、完全奏効、部分奏効または安定を生じさせる。
【０４７３】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を処置する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。上記処置は、処置前と比べた、標的病変の大きさの縮小、非標的病変の大きさの縮小、および／または新たな標的病変および／または非標的病変の非存在を生じさせる。
【０４７４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を処置する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。上記処置は、臨床上の悪化（例えば、がんと関連する悪液質または苦痛の増大）の予防または遅延を生じさせる。
【０４７５】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＮＨＬについてのInternational Workshop Criteria（IWC）（Cheson BD, Pfistner B, Juweid, ME, et. al. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. J. Clin. Oncol: 2007: (25) 579-586参照）を用いて特徴づけられている患者の治療効果を誘導させる方法である、当該方法は、非ホジキンリンパ腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＮＨＬについてのInternational Workshop Criteria（IWC）によって決定されているような、患者における完全奏効、部分奏効または安定を実現する方法である。当該方法は、非ホジキンリンパ腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＮＨＬについてのInternational Workshop Criteria（IWC）によって決定されているような、全生存期間、無増悪生存期間、無増悪期間、無事象期間または無リンパ腫期間の延長を、患者において実現する方法である。当該方法は、非ホジキンリンパ腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４７６】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma（IURC）（Durie BGM, Harousseau J-L, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia, 2006; (10) 10: 1-7参照）を用いて評価される、患者の治療効果を生じさせる方法である。当該方法は、多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma（IURC）に決定されているような、患者における厳密な完全奏効、完全奏効、または非常に良好な部分奏効を実現する方法である。当該方法は、多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。他の実施形態において、本明細書に示されているのは、全生存期間、無増悪生存期間、無事象生存期間、無増悪機関、または無疾患期間の延長を、患者において実現する方法である。当該方法は、多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４７７】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＧＢＭについてのResponse Assessment for Neuro-Oncology（RANO）ワーキンググループ（Wen P., Macdonald, DR., Reardon, DA., et al. Updated response assessment criteria for highgrade gliomas: Response assessment in neuro-oncology working group. J. Clin. Oncol. 2010; 28: 1963-1972参照）を用いて評価される、患者の治療効果を生じさせる方法である。当該方法は、多型性グリア芽腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一実施形態において、ＲＡＮＯは、有効に評価可能なＧＢＭ型の対象に対する、１日目から６ヶ月間の無増悪期間の対象の比率を明らかにするために使用される。
【０４７８】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG）を改善させる方法である。当該方法は、腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。
【０４７９】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、患者の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）の結果によって評価される治療効果を生じさせる方法である。当該方法は、腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を処置する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、悪化した固形腫瘍）を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含している。上記処置は、ＰＥＴ画像診断によって測定されるような腫瘍の代謝活性の低下を生じさせる。
【０４８０】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、カルチノイド症候群に関連する症状（例えば、下痢および／または潮紅）の軽減、および／または内分泌ホルモンマーカー（例えば、クロモグラニン、ガストリン、セロトニンおよび／またはグルカゴン）の減少によって評価される治療効果を生じさせる方法である。
【０４８１】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。いくつかの実施形態において、リン酸化の阻害は、患者の生物学的試料（例えば、循環血および／または腫瘍細胞、皮膚生検および／または腫瘍生検もしくは腫瘍吸入物）において評価される。そのような実施形態において、リン酸化の阻害の程度は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の前後におけるリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量の比較によって評価される。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害を測定する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、患者におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を測定すること、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量の投与前の患者における量と、リン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することを包含している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。いくつかの実施形態において、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【０４８２】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者の生物学的試料におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前後における、患者の生物学的試料におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することを包含しており、ここで、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量に対してより少ない、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴは、阻害を示す。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。いくつかの実施形態において、のリン酸化の阻害は、Ｂ細胞、Ｔ細胞および／または単球において評価される。
【０４８３】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者におけるＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与することを包含している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。いくつかの実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫ阻害は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者の皮膚、一例において紫外光を照射した、当該患者の皮膚試料おいて評価される。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。他の実施形態において、ＤＮＡ−ＰＫ阻害は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者の腫瘍生検または吸引液において評価される。一実施形態において、阻害は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前後におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６（ｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６としても知られている）の量を測定することによって評価される。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化の阻害を測定する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、上記皮膚試料に存在するリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定すること、およびＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前後における上記患者からの皮膚試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を比較することを包含している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。一実施形態において、皮膚試料は紫外光を照射されている。
【０４８４】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者の皮膚試料におけるＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性を阻害する方法である。当該方法は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を上記患者に投与すること、および得られた患者の生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量を、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前後において比較することを包含しており、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与前に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫの量より少ない、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与後に得られた生物学的試料におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫは、阻害を示している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。
【０４８５】
いくつかの実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に記載されているような化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、表Ａ、Ｂ、ＣまたはＤの化合物である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物１（分子式Ｃ２１Ｈ２７Ｎ５Ｏ３を有している本明細書に説明されているＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、化合物２（分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏを有している本明細書に説明されているＴＯＲキナーゼ阻害剤）である。一実施形態において、化合物１は、７−（６−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピリジン−３−イル）−１−（（１ｒ，４ｒ）−４−メトキシシクロヘキシル）−３，４−ジヒドロピラジノ−［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。他の実施形態において、化合物２は、１−エチル−７−（２−メチル−６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピラジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オンである。
【０４８６】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法または外科手術と組み合わせられ得る。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、放射線療法を受けている患者、放射線療法を以前に受けている患者、または放射線療法を受ける予定の患者に投与される。一部の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、腫瘍切除外科手術を受けている患者に投与される。
【０４８７】
本明細書にさらに示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を処置するために以前に処置を受けており、標準的な療法に対して非反応性である患者、ならびに以前に処置されていない患者を処置する方法である。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。本明細書にさらに示されているのは、組織における状態を処置するための試みにおいて外科手術を受けている患者、および当該外科手術を受けていない患者を処置する方法である。固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者は、異質の臨床症状および種々の臨床結果を有しているので、患者に与えられる処置は、彼／彼女の予後判定に応じて変わり得る。熟練の臨床医は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している個々の患者を処置するために有効に利用され得る特定の佐薬、外科手術の種類、および非医薬の標準的な療法の種類を、過度の実験を必要とせずに容易に決定し得る。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。
【０４８８】
一部の実施形態において、本明細書に示されている方法は、本明細書に示されているＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいるキットの使用を包含している。
【０４８９】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を処置するか、または予防する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与することを包含しており、当該ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、本明細書に示されているキットの構成要素である。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。
【０４９０】
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者のＴＯＲキナーゼ阻害剤処置に対する応答を監視する方法である。当該方法は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤の有効量を投与すること、ならびに疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および／または娘腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌因子（腫瘍分泌ホルモン（例えば、カルチノイド症候群をもたらすホルモン）が挙げられる）の阻害、原発腫瘍および／または娘腫瘍の遅延した出現、原発腫瘍および／または娘腫瘍の緩徐な進行、原発腫瘍および／または娘腫瘍の低い発生率、疾患の二次的作用の重症度の鈍化または低下、停止された腫瘍成長および／または腫瘍の退行、Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害、またはＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）活性の阻害を評価することを包含している。ＴＯＲキナーゼ阻害剤および処置の効果を評価するための手段は、本明細書に示されているキットの構成要素である。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種である。Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、種々の方法論（リン酸化特異的抗体を用いたフローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光（ＩＦ）が挙げられる）によって、血液、皮膚、腫瘍、および／または血中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）において、測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、ＤＮＡ−ＰＫの基質（例えば、ＤＮＡ−ＰＫ自身およびＸＲＣＣＣ４）のリン酸化を監視することによって、血液、皮膚および／または血中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）において測定され得る。また、ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、組織および／または細胞における二重鎖ＤＮＡ損傷の蓄積を監視することによって測定され得る。
【０４９１】
さらなる実施形態において、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されている固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である。他の実施形態において、固形腫瘍（食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種）は、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されている固形腫瘍である。一部の実施形態において、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がんまたは副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３ＣＡ成熟もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されている、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫である。他の実施形態において、固形腫瘍（例えば、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫または傍神経節種）は、ＰＴＥＮの消失、ＰＩＫ３ＣＡ成熟もしくはＥＧＦＲの過剰発現、またはこれらの組み合わせに起因してＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ経路が活性化されている固形腫瘍である。
【０４９２】
〔６  薬学的組成物および投与経路〕
本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる薬学的組成物、ならびに有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体もしくはビヒクルを含む薬学的組成物である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている薬学的組成物は、経口投与、非経口投与、粘膜投与、経皮的投与、または局所投与に適している。
【０４９３】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、調製物の従来の形態（例えば、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸薬、坐剤、注入剤、懸濁剤およびシロップ剤）において、経口的または非経口的に患者に対して投与され得る。好適な調合物は、有機または無機の、従来の添加剤（例えば、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム））、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、またはデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換度のヒドロキシプロピルセルロース、重炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、またはクエン酸カルシウム）、滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、またはラウリル硫酸ナトリウム）、香料剤（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、またはオレンジパウダー）、防腐剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、またはプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、または酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルプロピルピロクロン、またはステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、およびベースワックス（例えば、ココアバター、白色ワセリン、またはポリエチレングリコール）を用いて一般的に使用される方法によって調製され得る。薬学的組成物における有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤は、所望の作用を発揮するレベル（例えば、経口投与および非経口投与のための単位投与量における、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇ）であり得る。
【０４９４】
患者に投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の用量は、より幅広く変わり得、医療従事者の判断に対する余地があり得る。一般に、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、患者の体重１ｋｇにつき約０．００５ｍｇ〜約１０ｍｇの用量において、一日に１〜４回にわたって投与され得る。しかし、上述の用量は、患者の年齢、体重および病状、ならびに投与の種類に応じて適切に変更され得る。一実施形態において、用量は、患者の体重１ｋｇにつき約０．０１ｍｇ〜約５ｍｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．０５ｍｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、患者の体重１ｋｇにつき約０．１ｍｇ〜約０．７５ｍｇ／ｋｇ、または患者の体重１ｋｇにつき約０．２５ｍｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇである。一実施形態において、１つの用量は１日ごとに与えられる。他の実施形態において、２つの用量は１日ごとに与えられる。所定の任意の場合において、投与されるＴＯＲキナーゼ阻害剤の量は、活性成分の溶解度、使用される剤形、および投与の経路といった要因に依存する。
【０４９５】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法である。当該方法は、約０．３７５ｍｇ／日〜約７５０ｍｇ／日、約０．７５ｍｇ／日〜約３７５ｍｇ／日、約３．７５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日、約７．５ｍｇ／日〜約５５ｍｇ／日、または約１８ｍｇ／日〜約３７ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態において、本明細書に示されている方法は、１５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日または６０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。他の実施形態において、本明細書に示されている方法は、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、２ｍｇ／日、４ｍｇ／日、８ｍｇ／日、１６ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、２５ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、または４０ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０４９６】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、疾患または障害の処置または予防のための方法である。当該方法は、約０．１ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約１０ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日、約１００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約６００ｍｇ／日〜約１２００ｍｇ／日、約４００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日、または約６００ｍｇ／日〜約８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。特定の実施形態において、本明細書に開示されている方法は、０．１ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、１ｍｇ／日、１０ｍｇ／日、１５ｍｇ／日、２０ｍｇ／日、３０ｍｇ／日、４０ｍｇ／日、４５ｍｇ／日、５０ｍｇ／日、６０ｍｇ／日、７５ｍｇ／日、１００ｍｇ／日、１２５ｍｇ／日、１５０ｍｇ／日、２００ｍｇ／日、２５０ｍｇ／日、３００ｍｇ／日、４００ｍｇ／日、６００ｍｇ／日、または８００ｍｇ／日のＴＯＲキナーゼ阻害剤の、それを必要としている患者に対する投与を包含している。
【０４９７】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約１ｍｇ〜２００ｍｇ、約３５ｍｇ〜約１４００ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
【０４９８】
特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、約０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、６００ｍｇ、または８００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
【０４９９】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、０．１ｍｇ、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、５０ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１４０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、２８０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、５６０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、１０００ｍｇ、または１４００ｍｇの特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、のＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４５ｍｇまたは６０ｍｇＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位用量の製剤である。
【０５００】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、１回、２回、３回、４回、またはそれ以上にわたって毎日投与され得る。
【０５０１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、利便性という理由から経口投与され得る。一実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、食事および水とともに投与される。他の実施形態において、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、水またはジュース（例えば、リンゴジュースまたはオレンジジュース）に分散され、懸濁液として経口投与される。他の実施形態において、経口投与される場合、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は絶食状態において投与される。
【０５０２】
また、ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、脳内に、膣内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、あるいは吸入によって、または耳、鼻、眼もしくは皮膚に局所的に投与され得る。投与の様式は、医療従事者の裁量に委ねられ、病状の部位について部分的に依存し得る。
【０５０３】
一実施形態において、本明細書に示されているのは、さらなる担体、賦形剤またはビヒクルなしでＴＯＲキナーゼ阻害剤を収納しているカプセルである。
【０５０４】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤および薬学的に受容可能な担体またはビヒクルを含んでいる組成物であり、薬学的に受容可能な担体またはビヒクルは、賦形剤、希釈剤、またはそれらの混合物を含み得る。一実施形態において、組成物は薬学的組成物である。
【０５０５】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル剤、液剤、非経口液、トローチ剤、坐剤および懸濁剤、ならびにそれらの類似物の形態であり得る。組成物は、単一の錠剤、単一のカプセル剤または適量の液体であり得る投与量単位における、１日用量または１日用量の適切な部分を含むように調合され得る。一実施形態において、液剤は、水溶性の塩（例えば塩酸塩）から調製される。一般に、すべての組成物は、製薬化学における公知の方法によって調製される。カプセル剤は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を好適な担体または賦形剤と混合すること、および適量の混合物をカプセルに充填することによって調製される。通常の担体および賦形剤としては、不活性の物質（例えば異なる多種類のデンプン、粉末セルロース（特に結晶性セルロースおよび微結晶性セルロース）、糖（例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース）、穀類の細粉、および同様の食用粉末）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５０６】
錠剤は、直接圧縮法、湿式造粒法または乾式造粒法によって調製され得る。それらの調合物は、通常、上記化合物ならびに賦形剤、結合剤、滑剤および崩壊剤を組み込んでいる。典型的な賦形剤としては、例えば、種々の種類のデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、または硫酸カルシウム、無機塩（例えば、塩化ナトリウム）、および粉砂糖が挙げられる。また、粉末のセルロース誘導体が有用である。一実施形態において、薬学的組成物はラクトースを含んでいない。典型的な錠剤の結合剤は、デンプン、ゼラチン、および糖（例えばラクトース、フルクトース、グルコース、およびそれらの類似物）といった物質である。また、天然ゴムまたは合成ゴム（アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン、およびそれらの類似物が挙げられる）は、有用である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロースおよび蜜蝋は、結合剤の役割を果たし得る。
【０５０７】
滑剤は、錠剤および押抜き具が金型に固着することを防ぐために、錠剤の調合物に必要であり得る。滑剤は、滑りやすい固体（例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム，ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、および硬化植物油）から選択され得る。錠剤の崩壊剤は、錠剤を崩壊させ、化合物を遊離させるために、湿らされたときに膨張する物質である。崩壊剤としては、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、およびゴムが挙げられる。より詳細には、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末化した海綿、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、グアールガム、かんきつ類の果肉、カルボキシメチルセルロース、およびラウリル硫酸ナトリウムが使用され得る。錠剤は、フレーバおよびシーリング剤としての糖、または錠剤の溶出特性を変更するフィルムを形成する保護剤を用いて被覆され得る。また、組成物は、例えば調合物においてマンニトールといった物質を用いることによって、咀嚼錠剤として調合され得る。
【０５０８】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を坐剤として投与することが所望される場合、典型的な基剤が用いられる。ココアバターは、その融点をわずかに上昇させるために蜜蝋の添加によって改質され得る、従来の坐剤の基剤である。特に、水混和性の坐剤の基剤（種々の分子量のポリエチレングルコールが挙げられる）は、広く使用されている。
【０５０９】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤の作用は、適切な調合によって、遅延され得るか、または延長され得る。例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤の徐溶性ペレットは、調製され、かつ錠剤もしくはカプセルに組み込まれ得るか、または埋め込み可能な徐放性のデバイスとして調製され得る。その手法としては、異なる種々の溶解速度のペレットを作製し、かつ当該ペレットの混合物を用いてカプセルを充填することが挙げられる。錠剤またはカプセル剤は、予想される時間にわたって溶解に抵抗するフィルムを用いて被覆され得る。非経口の調製物でさえ、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を血清において緩やかに分散させることを可能にする油状のビヒクルまたは乳化されたビヒクルに、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を溶解させること、もしくは懸濁することによって、長時間作用型にされ得る。
【０５１０】
〔７  キット〕
一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えているキットである。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位剤形を密閉容器に含んでいるキットである。上記単位剤形は、約１ｍｇ〜約１００ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる。特定の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる単位剤形を密閉容器に含んでいるキットである。上記単位剤形は約５ｍｇ、約２０ｍｇまたは約５０ｍｇのＴＯＲキナーゼ阻害剤を含んでいる。
【０５１１】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、上記患者は、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している。特定の実施形態において、測定される患者の応答は、疾患の進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍および／または娘腫瘍の縮小、腫瘍に関連する症状の軽減、生活の質の向上、腫瘍分泌因子（腫瘍分泌ホルモン（例えば、カルチノイド症候群をもたらすホルモン）が挙げられる）の阻害、原発腫瘍および／または娘腫瘍の遅延した出現、原発腫瘍および／または娘腫瘍の緩徐な進行、原発腫瘍および／または娘腫瘍の低い発生率、疾患の二次的作用の重症度の鈍化または低下、停止された腫瘍成長および／または腫瘍の退行である。
【０５１２】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤およびＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視する手段を備えているキットである。上記反応は、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）、ＮＨＬについてのInternational Workshop Criteria（IWC）、International Uniform Response Criteria for Multiple Myeloma（IURC）、Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG）、またはＧＢＭについてのResponse Assessment for Neuro-Oncology（RANO）ワーキンググループである。
【０５１３】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびに患者におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、キットは、患者の循環血液もしくは循環腫瘍細胞、および／または皮膚生検もしくは腫瘍生検／吸入物におけるＳ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるリン酸化Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴの量を比較することによって評価されるような、リン酸化の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、患者は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、副腎がん）、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。
【０５１４】
他の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびに患者におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、キットは、患者の皮膚試料および／または腫瘍生検／吸入物におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害の程度を測定する手段を備えている。一実施形態において、キットは、患者の皮膚試料および／または腫瘍生検／吸入物におけるｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する手段を備えている。一実施形態において、皮膚試料は紫外光を照射されて一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＡ−ＰＫ）の阻害の程度を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、本明細書に示されているのは、ＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与の前、間および／または後におけるリン酸化されたＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６の量を測定する手段を備えているキットである。一部の実施形態において、患者は、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液腺がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫を有している。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。
【０５１５】
Ｓ６ＲＰ、４Ｅ−ＢＰ１および／またはＡＫＴのリン酸化の阻害は、種々の方法論（リン酸化特異的抗体を用いたフローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学（ＩＨＣ）が挙げられる）によって、血液、皮膚、腫瘍、および／または血中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）において測定され得る。ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、ＤＮＡ−ＰＫの基質（例えば、ＤＮＡ−ＰＫ自身およびＸＲＣＣ４）のリン酸化を監視することによって、血液、皮膚および／または血中の循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）において測定され得る。また、ＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害は、例えば上述のような組織および／または細胞における二重鎖ＤＮＡ損傷の蓄積を監視することによって測定され得る。
【０５１６】
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、固形腫瘍（例えば、神経内分泌腫瘍、非小細胞肺がん、多型性グリア芽腫、肝細胞がん、乳がん、結腸直腸がん、唾液背塩がん、膵臓がん、腺様嚢胞がん、または副腎がん）、非ホジキンリンパ腫、または多発性骨髄腫の処置または予防に有効な量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。他の実施形態において、固形腫瘍は、食道がん、腎臓がん、平滑筋肉腫、または傍神経節種である。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、分子式Ｃ１６Ｈ１６Ｎ８Ｏを有しているＴＯＲキナーゼ阻害剤を備えている。一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは化合物１を備えている。
【０５１７】
一部の実施形態において、本明細書に示されているキットは、使用のため（例えば、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与するため、および／またはＴＯＲキナーゼ阻害剤の投与に対する患者の反応を監視するため）の取扱説明書をさらに備えている。
【実施例】
【０５１８】
１  生物学的な実施例
１．１  生化学的アッセイ
（ｍＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイ）
以下に、試験化合物のＴＯＲキナーゼ阻害活性を決定するのに使用できるアッセイの例を示す。ＴＯＲキナーゼ阻害剤をＤＭＳＯに溶解し、１０ｍＭのストックとして調製し、実験のために適切に希釈した。以下のように試薬を調製した。
【０５１９】
「単純ＴＯＲ緩衝液」（高グリセロールＴＯＲ画分を希釈するために使用された）：１０ｍＭのトリス、ｐＨ７．４、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のＴｗｅｅｎ−２０、１ｍＭのＤＴＴ。インビトロジェンのｍＴＯＲ（カタログ番号ＰＶ４７５３）を、０．２００μｇ／ｍＬのアッセイ濃度になるように、この緩衝液に希釈した。
【０５２０】
ＡＴＰ／基質溶液：０．０７５ｍＭのＡＴＰ、１２．５ｍＭのＭｎＣｌ２、５０ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、５０ｍＭのβ−ＧＯＰ、２５０ｎＭのミクロスチンＬＲ、０．２５ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＴＴ、および３．５μｇ／ｍＬのＧＳＴ−ｐ７０Ｓ６。
【０５２１】
検出試薬溶液：５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．０１％のトリトンＸ−１００、０．０１％のＢＳＡ、０．１ｍＭのＥＤＴＡ、１２．７μｇ／ｍＬのＣｙ５−αＧＳＴアマシャム（カタログ番号ＰＡ９２００２Ｖ）、９ｎｇ／ｍＬのα−ホスホＰ７０Ｓ６（Ｔｈｒ３８９）（Cell Signaling Mouse Monoclonal  ＃９２０６Ｌ）、６２７ｎｇ／ｍＬのα−マウスLance Eu（Perkin Elmer  カタログ＃  ＡＤ００７７）。
【０５２２】
単純ｍＴＯＲ緩衝液が２０μＬまで、ＤＭＳＯ中の試験化合物０．５μＬに加えられる。反応を開始させるために、ＡＴＰ／基質溶液を５μＬ、単純ＴＯＲ緩衝液２０μＬ（コントロール）に加え、上記で調製した化合物溶液に添加した。このアッセイは、６０ｍＭのＥＤＴＡ溶液を５μＬ添加して６０分後に停止した。それから、検出試薬溶液を１０μＬ添加し、LANCE Eu TR-FRET（３２０ｎｍにおける励起および４９５／５２０ｎｍにおける発光）を検出するPerkin-Elmer Envision Microplate Readerセットで読み取る前に、混合物を少なくとも２時間放置した。
【０５２３】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、ｍＴＯＲ  ＨＴＲ−ＦＲＥＴアッセイで試験したところ、その中に活性を有することが見出され、このアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０を有する特定の化合物、０．００５ｎＭ〜２５０ｎＭのＩＣ５０を有するいくつかの化合物、２５０ｎＭ〜５００ｎＭのＩＣ５０を有する別の化合物、５００ｎＭ〜１μＭのＩＣ５０を有する別の化合物、さらに１μＭ〜１０μＭのＩＣ５０を有する別の化合物を伴っていた。
【０５２４】
（ＤＮＡ−ＰＫアッセイ）
ＤＮＡ−ＰＫアッセイを、プロメガＤＮＡ−ＰＫアッセイキット（カタログ＃  Ｖ７８７０）にて提供される手段を用いて実施した。ＤＮＡ−ＰＫ酵素を、プロメガ（プロメガのカタログ番号Ｖ５８１１）から購入した。
【０５２５】
選択されたＴＯＲＫｉは、このアッセイにおいて１０μＭ未満のＩＣ５０、中でも、いくつかのＴＯＲＫｉは１μＭ未満のＩＣ５０、他は０．１０μＭ未満のＩＣ５０を有し、または有することが期待される。
【０５２６】
１．２  細胞に基づくアッセイ
（材料と方法）
細胞株および細胞培養：ヒト膠芽細胞腫および肺がん細胞株をAmerican Type Culture Collection（ＡＴＴＣ）から購入し、ＲＰＭＩ１６４０プラス１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）または推奨された特殊な培養培地にて維持した。非小細胞肺がん細胞として、以下の細胞株を挙げることができる。ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ８３８、ＮＣＩ−Ｈ１７９２、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ１９９３、ＮＣＩ−Ｈ１９４４、ＮＣＩ−Ｈ１９７５、ＮＣＩ−Ｈ１３９５、Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ２１２２、ＮＣＩ−Ｈ１７０３、ＮＣＩ−Ｈ１２９９、ＮＣＩ−Ｈ６４７、ＮＣＩ−Ｈ３５８、ＳＫ−ＬＵ−１、ＮＣＩ−Ｈ１７３４、ＮＣＩ−Ｈ１６９３、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ２０３０、ＮＣＩ−Ｈ１７５５、Ｃａｌｕ−６、Ｃａｌｕ−１、ＳＷ１５７３、ＮＣＩ−Ｈ２００９、ＮＣＩ−Ｈ４４１、ＨＯＰ９２、ＮＣＩ−Ｈ２１１０、ＮＣＩ−Ｈ７２７、ＮＣＩ−Ｈ１５６８、Ｃａｌｕ−３、ＮＣＩ−Ｈ２２２８、ＮＣＩ−Ｈ２４４４、ＮＣＩ−Ｈ１５６３、ＮＣＩ−Ｈ１６５０、ＮＣＩ−Ｈ１４３７、ＮＣＩ−Ｈ６５０、ＮＣＩ−Ｈ１８３８、ＮＣＩ−Ｈ２２９１、ＮＣＩ−Ｈ２８、およびＮＣＩ−Ｈ５９６。ＴＯＲキナーゼ阻害剤に対して試験することができる追加の細胞株としては、ＨＴ−３、ＨｅＬａＳＦ、ＨｅｌａＳ３、ＳＫＧ−ＩＩＩＡ、ＳｉＨａ、ＭＳ７５１、ＢＯＫＵ、Ｃ−３３−Ａ、Ｃ−４−ＩＩ、ＣＡ−Ｓｋｉ、ＤｏＴｃ２−４５１０、ＭＥ−１８０、ＯＭＣ−１、ＳＷ７５６、およびＴＣ−ＹＩＫが挙げられる。
【０５２７】
例えばＡＴＣＣから入手したグリア芽腫細胞株（例えば、次の細胞。Ａ−１７２、Ｔ９８Ｇ、ＤＢＴＲＧ−０５ＭＧ、Ｍ０５９Ｋ、Ｍ０５９Ｊ、ＬＮ１８、ＬＮ−２２９、ＴＩＭＥ、Ｇ４４、およびＵ８７ＭＧ、Ｕ−１１８ＭＧ、Ｕ−１３８ＭＧ）は、当技術分野で公知の方法により、ＥＧＦＲｖＩＩＩ変異を発現するか、ＥＧＦＲを過剰発現するように、操作することができる。細胞株はまた、ＥＧＦＲｖＩＩＩの発現またはＥＧＦＲの過剰発現と、同時にＰＴＥＮを発現するように、操作され得る。さらに、ＥＧＦＲの過剰発現およびＥＧＦＲｖＩＩＩの変異を有する細胞株は、ヒト腫瘍（患者サンプル）から樹立することができる（例えば、A. Lal et al, Cancer Res, 62:3335 (2002), J.J. Kelly et al, Stem Cells 27(8):1722 (2009), M.Y. Wang et al, Cancer Res. 66:7864 (2006)を参照）。
【０５２８】
（ＮＳＣＬＣ株についての細胞生存率アッセイ）
細胞生存率を、プロメガのCell Titer-Glo Luminescent Cell Viabilityを用いて評価した。このアッセイは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）の存在、つまり、代謝的に活性な細胞の指標、の定量に基づいて、培養物中の生存細胞数を測定する均質法である。均質なアッセイの手順は、血清添加培地で培養した細胞に直接、単一の試薬（CellTiter-Glo Reagent）を加えることを必要とする。細胞を、予め各細胞株について最適化された密度で９６ウェルの平底プレート（Costarカタログ番号３３５９５）中に播種した。細胞を５％ＣＯ２中にて３７℃において一晩インキュベートした。次の日、化合物希釈物を調製し、全ての濃度について三重にアッセイした。細胞を化合物１（０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭおよび３０μＭ、のＮＳＣＬＣ細胞）と、５％ＣＯ２中にて３７℃において３日間インキュベートした。３日間のインキュベーション期間の後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬１００μＬを振盪しながら２分間各ウェルに添加し、さらに、信号を安定化させるために、室温において（振盪なしで）１０分間インキュベートした。発光は、VICTOR X2マルチラベルプレートリーダーによって測定した。増殖阻害の割合は、１００％の細胞増殖として応答した同プレートのＤＭＳＯコントロール（化合物なし）を用いて計算した。３連からの平均値を、ＩＤＢＳのソフトウェアであるＸＬフィットを使用して、ＩＣ５０値を得るためにプロットした。ＸＬフィットでＩＣ５０値を決定するために使用された式はモデル番号２０５であり、これは、ＩＣ５０値を計算するため4 Parameter Logistic Model、またはSigmoidal Dose-Response Modelを利用する。すべてのＩＣ５０値は、２つの独立した実験または単一の実験から平均値として報告される。選択されたＮＳＣＬＣ細胞株に対する化合物１についての結果を表１に示す。
【０５２９】
【表５】
2020169203.tif 000044
【０５３０】
【表６】
2020169203.tif 000045
【０５３１】
（ＨＣＣ株およびＮＨＬ株についての増殖阻害アッセイ）
すべてのＨＣＣ細胞株およびＮＨＬ細胞株を維持し、表２および表３に示す培養培地で試験した。各細胞株についての播種密度を、３８４ウェルのプレートでアッセイの直線性を確保するように最適化した。
【０５３２】
化合物１をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、１０ｍＭのストック溶液を調製した。シリアル滴定を、１．５μＭから１０ｍＭの範囲の作業濃度にするために実施した。１．５ｎＭから１０μＭの最終濃度にするために、一定分量を、空の３８４ウェルのプレートにアコースティックディスペンサー（ＥＤＣ  ＡＴＳ−１００）を介してスポットした。化合物１を、プレート内で重複した１０点連続希釈ファッション（３倍希釈）にスポットした。ＤＭＳＯ濃度を一定に保ち、ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は０．１％であった。プレートを、異なる細胞株および試験期間に対して使用するために複製した。化合物プレートの複製後、全てのプレートを密封し（Agilent ThermoLoc）、最大１ヶ月間、−２０℃において保管した。コントロール細胞株（Ａ５４９）における化合物１の反復試験は、化合物１が少なくとも１ヶ月間の現実験で使用した保存条件下にて安定であることを示唆する、プレート複製配列または−２０℃における保管時間に関係ない一貫したＧＩ５０値およびＩＣ５０値という結果をもたらした。試験の準備の際に、プレートを冷凍庫から取り出し、解凍し、試験細胞の添加直前に開封した。試験前に、十分な量の出発物質を提供するために、細胞を増殖させ培養フラスコ中で増大させた。それから、細胞を適切な濃度に希釈し、化合物をスポットした３８４ウェルのプレートに直接加えた。細胞を９６時間、３７℃／５％ＣＯ２中で増殖させた。化合物を加えた時点（時刻ｔ０）における、初期細胞数を、生存細胞中に存在するＡＴＰにより生成された発光量を定量することによる生存率アッセイ（Cell Titer-Glo）を用いて評価した。９６時間後、化合物を用いて処置した細胞の細胞生存率を、Cell Titer-Gloおよび発光測定により評価した。細胞株を、少なくとも３つの独立した試験において、化合物１による増殖阻害について評価した。コントロール細胞株（肺腫瘍細胞株Ａ５４９）を、各アッセイに含めた。このコントロール細胞株に対する化合応答を、アッセイ期間を通して生成されたデータを比較できるように、綿密に監視した。すべてのデータを、正規化し、ＤＭＳＯ処理細胞の割合として表した。結果を、ＧＩ５０値として表した。ＧＩ５０値を、時間ゼロの細胞数に対して補正する。また、各細胞株について化合物１のＧＩ５０値を算出した。選択されたＨＣＣ細胞株に対する化合物１についての結果を表２に示す。
【０５３３】
【表７】
2020169203.tif 000046
【０５３４】
（ＮＨＬ株についてのアポトーシスアッセイ）
試験前に、細胞を増殖させ、十分な量の出発物質を提供するために、培養フラスコ中で増大させた。それから、細胞をそれらの所望の濃度に希釈し、化合物をスポットした３８４ウェルのプレートに直接加えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で２４時間増殖させた。アポトーシス応答を、２４時間の時点で処理された細胞とコントロール細胞とにおけるカスパーゼ３およびカスパーゼ７（Caspase 3/7-Glo）の活性を定量することによって評価した。全てのデータは、正規化され、ＤＭＳＯ処置細胞に対する相対値として表された。結果を、ＣａｌＸとして表した。ＣａｌＸは、処置期間中にＤＭＳＯ処置細胞のレベル対するカスパーゼ３／７のレベルを倍増するために最低限必要な化合物濃度である。
【０５３５】
選択されたＮＨＬ細胞株の増殖阻害についての化合物１の結果を表３に、化合物１および化合物２の結果を図１Ａおよび図１Ｂに示し、ならびに、選択されたＮＨＬ細胞株のアポトーシスについての化合物１および化合物２の結果を図２に示す。図から分かるように、化合物１および化合物２は、インビトロで複数のＮＨＬ細胞株においてアポトーシスを誘導している。
【０５３６】
【表８】
2020169203.tif 000047
【０５３７】
（ＭＭ株についての細胞増殖および生存率アッセイ）
使用前に、細胞を５日間洗浄し、培地中で維持した。細胞を、１２ウェルのプレート中に０．３×１０６細胞／ｍＬの密度で播種し、５日間、化合物１または化合物２を用いて処置した。７ＡＡＤ検出の蛍光発光セルソーティング（ＦＡＣＳ）フローサイトメトリーを分析に使用した。結果を図３〜６および表４〜５に示す。
【０５３８】
【表９】
2020169203.tif 000048
【０５３９】
【表１０】
2020169203.tif 000049
【０５４０】
（乳がん（ＢＣ）の増殖阻害アッセイ（化合物１））
すべての乳がん細胞株を維持し、適切な培養培地中で試験した。各細胞株についての播種密度を、３８４ウェルのプレートにおけるアッセイの直線性を確保するために最適化した。
【０５４１】
化合物１の濃度を増加させ、空の３８４ウェルのプレートにアコースティックディスペンサー（ＥＤＣ  ＡＴＳ−１００）を介してスポットした。化合物１を、プレート内で重複した１０点連続希釈ファッション（３倍希釈）にスポットした。ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）濃度を一定に保ち、ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度は０．１％であった。プレートを、異なる細胞株および試験期間に対して使用するために複製した。化合物プレートの複製の後、全てのプレートを（アジレントＴｈｅｒｍｏＬｏｃ）を密封し、最大１ヶ月間、−２０℃にて保管した。試験の準備の際に、プレートを冷凍庫から取り出し、解凍し、試験細胞の添加直前に開封した。
【０５４２】
試験前に、細胞を増殖させ、十分な量の出発物質を提供するために、培養フラスコ中で増大させた。それから、細胞をそれらの所望の濃度に希釈し、化合物１をスポットした３８４ウェルのプレートに直接加えた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２中で９６時間増殖させた。セットアップ時（時刻ｔ０）に、初期細胞数を、生存率アッセイ（Cell Titer-Glo）によって評価し、発光量を読み取った。９６時間後、化合物１を用いて処置した細胞の細胞生存率を、Cell Titer-Gloによって評価し、発光量を読み取った。
【０５４３】
細胞株について、少なくとも２つの独立した試験において、化合物１による増殖阻害について評価した。すべてのデータを、正規化し、ＤＭＳＯ処理しコントロール細胞の割合として表した。結果を、９６時間の処理の間に、増殖した未処理のコントロール細胞のうち５０％まで処理した細胞における細胞増殖を阻害するのに必要な化合物濃度であるＧＩ５０として表した（表６）。乳がん細胞株の異なるサブタイプにおける化合物１の効力を、図７Ａに示し、他方、ＥＲ，ＨＥＲ、ＰＩＫ３ＣＡ、およびＴＰ５３のステータスに対する化合物１の感度の相関を、図７Ｂに示す。データから分かるように、化合物１の効力は、乳がんにおける管腔細胞型と強く相関している。
【０５４４】
【表１１】
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【０５４５】
【表１２】
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【０５４６】
【表１３】
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【０５４７】
（ラパマイシン（化合物１）に対して種々の感受性を有する細胞株の増殖阻害アッセイ）
細胞を、各細胞株について決定された密度において、９６ウェルのプレートに播種し、翌日、種々の濃度の化合物１を用いて処理した。細胞を３７℃において３日間インキュベートした後、ＰＣ−３、Ａ５４９、ＨＣＴ  １１６、Ｕ８７−ＭＧ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、およびＮＣＩ−Ｈ２３に対して、２０ｍｌのＷＳＴ−１（Ｒｏｃｈｅ）、またはＮＣＩ−Ｈ４６０、Ｔ４７Ｄに対して、１００ｍｌのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに加え、アッセイを、製造業者のプロトコルに従って完了した。化合物の各濃度における阻害の割合を、ＤＭＳＯコントロールの値に対して正規化した。各反復について阻害の割合を決定した後、三連のウェルの各セットについて３つの値を平均した。すべてのデータを、ＩＤＢＳのＸＬフィットを用いて解析した。XLfitを用いてＩＣ５０値を決定するために使用された式はモデル番号２０５であり、これは、４パラメータのロジスティックモデル、またはＩＣ５０値を計算するためのＳ字型用量反応モデルを利用するものである。ＩＣ５０値は、平均値として報告される。
【０５４８】
増殖に対するラパマイシンの効果として、ほとんどの細胞株をプラトーする傾向がある。ラパマイシンに対する感受性を、このプラトーが発生した阻害のレベルにより決定し、次のように割り当てた。つまり、感受性があるものは１００〜５５％の阻害のもの、部分的感受性があるものは５４〜３１％の阻害のもの、非感受性のものは０〜３０％のものとした。図に見られるように。図８からわかるように、化合物１は、ラパマイシンに部分的に感受性があるまたは非感受性である細胞型を含め、強力な細胞増殖阻害を示す。
【０５４９】
１．３  インビボアッセイ
（ＮＣＩ−Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣのインビボ腫瘍成長モデル）
異種移植の実験を、ＮＣＩ−Ｈ４４１腫瘍を有するマウスを用いて行った。ＳＣＩＤマウスの右後肢脇腹の上部領域にＮＣＩ−Ｈ４４１細胞を皮下接種した。動物の接種後、腫瘍をランダム化前に約１００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍細胞接種後１４日目に、８７および１３６ｍｍ３の間の範囲のＮＣＩ−Ｈ４４１腫瘍を有するマウスを一緒にプールし、種々の治療群に無作為に分けた。化合物１を、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０において（懸濁液として）製剤化した。動物に、ビヒクル（溶媒コントロール）（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）または化合物１を、１日に２回（ＢＩＤ）を２６日間、経口投与した。化合物１の投与量は、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲であった。ポジティブコントロールのラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）を、腹腔内（ＩＰ）経路を介して投与した。ラパマイシンを、２％のエタノール溶液、４５％のポリエチレングリコール４００、および５３％の食塩水として調製した。腫瘍を、ノギスを用いて１週間に２回測定し、腫瘍体積をＷ２×Ｌ／２の式を用いて計算した。統計分析を、ビヒクルを用いて処置されたコントロール群を用いたダネットの事後比較が続く、一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施した。結果は、図９に示されており、化合物１がそれぞれインビボにおいてＮＣＩ−Ｈ４４１  ＮＳＣＬＣ腫瘍成長を有意に阻害したことが示されている。
【０５５０】
（非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の低継代腫瘍移植片モデルにおける化合物１のインビボにおける評価）
実験の目的は、非小細胞肺がん（ＮＣＳＬＣ）モデルにおける化合物１単剤の有効性を評価することであった。化合物１の抗腫瘍活性を、低継代非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）腫瘍移植片モデルにおいて評価した。免疫不全マウスにヒト腫瘍断片を直接移植し、その後、インビボにおいて継代させることによって、腫瘍移植片を発達させた。これらの原発（一次）腫瘍移植片からの腫瘍は、元のヒト腫瘍の生物学的および形態学的特徴を保っている。化合物１の抗腫瘍活性を、３つの投与レベル（１，５，１０ｍｇ／ｋｇ）において、２８日間、１日１回の投与にて評価した。実験の過程において抗腫瘍活性を、腫瘍を測定することにより評価した。化合物１は、インビボにおいて有意にＮＳＣＬＣ原発腫瘍移植片の成長を阻害した。
【０５５１】
（Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫異種移植モデル（化合物１））
有効性試験：腫瘍体積が約２００ｍｍ３に達すると始める試験の全体を通して、Ｕ８７ＭＧ腫瘍を有するメスＳＣＩＤマウス（ｎ＝８〜１０／群）の群に、ビヒクルまたは化合物１を経口投与した。１日２回（ＢＩＤ）の投与群には、朝の投与と夕方の投与との間に１０時間を置いて投与した。ポジティブコントロール群において、ラパマイシンを、腹腔内（ＩＰ）経路を介してＱ３Ｄにて投与した。各実験の終了時に、血漿サンプルおよび／または腫瘍サンプルを採取した。
【０５５２】
【表１４】
2020169203.tif 000053
【０５５３】
細胞株および培養。Ｕ８７ＭＧ細胞株を、American Tissue Culture Collection（ＡＴＣＣ）（ゲイザーズバーグ、ＭＤ）から入手し、ＭＥＭ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、および１ｍＭピルビン酸ナトリウム、および１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含む増殖培地において増殖させた。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡを用いて組織培養フラスコから剥離した。遠心分離後、細胞ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁し、血球計数器を用いて計数した。最終容量を、０．１ｍＬのＰＢＳに５×１０６細胞となるように調整した。
【０５５４】
腫瘍細胞接種。マウスを、吸入イソフルランを用いて麻酔し、それから２６ゲージの針を取り付けた１ｍＬの滅菌シリンジを使用し、ＰＢＳ中の単一の細胞懸濁液０．１ｍＬを右後脚にＵ８７ＭＧ腫瘍細胞を皮下接種した。接種後、マウスをマイクロアイソレータケージに戻した。
【０５５５】
動物のランダム化。接種後、腫瘍を、ランダム化前に約２００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が２００ｍｍ３に到達するために必要な標準的な日数は、１４〜１５日であった。各動物の腫瘍を測定し、１７０〜２５０ｍｍ３の間の範囲の腫瘍を有する動物を実験に用いた。プールからの動物を、その後、種々のケージにランダムに分配し、ケージを、ランダムにビヒクル（溶媒コントロール）群、ポジティブコントロール群、または被験物質群に割り当てた。マウス全てに、右耳に金属の耳タグにてタグ付けした。
【０５５６】
（被験物質の準備および投与）
化合物１の懸濁液を、水溶性の０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ−８０において調製した。製剤を、テフロン（登録商標）の乳棒および乳鉢（Potter-Elvehjemの組織粉砕器）を使いて均質化した。投与と投与の間、調整された化合物を、４℃の暗所においてマグネチックスターラを用いた一定の攪拌下に貯蔵した。被験物質およびビヒクル（溶媒）を、強制経口投与した。ポジティブコントロールはラパマイシンであり、これを、２％のエタノール、４５％のポリエチレングリコール４００、および５３％の生理食塩水の溶液として調製し、そしてＩＰ注射により投与した。滅菌シリンジおよび胃管栄養針を化合物投与のために使用した。注射を含む全ての手順を、使用前に７０％のエタノールを用いて消毒したバイオセーフティキャビネットにおいて行った。
【０５５７】
腫瘍測定。腫瘍体積を処置の開始前に測定し出発体積とみなした。その後、腫瘍を、実験の期間に１週間に２回測定した。各腫瘍のロング軸とショート軸とを、ミリメートル単位のデジタルノギスを用いて測定した。腫瘍体積を次の式を用いて計算した：幅２×長さ／２。腫瘍体積を、立方ミリメートル（ｍｍ３）で表した。
【０５５８】
腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）の計算。腫瘍成長遅延は、１０００ｍｍ３の体積に到達するまでコントロール腫瘍に対して処置した日数の差である。ＴＧＤを、グラフ形式でプロットしたデータから計算した。
【０５５９】
体重測定。初期体重を処置開始前にデジタルスケールを用いて記録した。実験の経過において、体重変化の割合を、初期体重測定値を用いて算出した。各動物の体重を、腫瘍測定と同時に１週間に２回測定した。有意な減少が実験の過程において認められた場合は、体重をより頻繁に測定した。
【０５６０】
行動実験のメカニズム。化合物１の作用メカニズムを決定するために、約５００ｍｍ３のＵ８７ＭＧ腫瘍を有するマウスに、４日間、５ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて、ビヒクルまたは化合物１を経口投与した。ポジティブコントロールのラパマイシンを、４日間、４ｍｇ／ｋｇをＱ３Ｄにて投与した。４日目に化合物１の７回目の投与後、２時間にて、動物を安楽死させ、腫瘍を摘出し、液体窒素において凍結させた。ラパマイシン投与群の腫瘍を、４日目の２回目の投与後、２時間にて採取した。腫瘍に免疫組織化学（ＩＨＣ）またはＴＵＮＥＬの処理を施した。
【０５６１】
免疫組織化学。５ミクロンから１０ミクロン（５〜１０μｍ）の厚さのクリオスタット切片を、ＩＨＣに使用した。細胞増殖マーカーであるＫｉ６７の発現を、抗Ｋｉ６７抗体を用いたＩＨＣにより評価した。抗ＣＤ３１抗体を、血管密度を測定するために使用し、腫瘍の血管新生の測定をした。凍結切片を、室温において１０分間、４％のパラホルムアルデヒドを用いて固定し、ＰＢＳを用いて洗浄し、ブロックし、正常ヤギ血清およびトリトンＸ−１００によって透過処理した。それから切片を、一次抗体とインキュベーションし（一晩）、続いて、二次抗体とインキュベートした（６０分間）。切片を、洗浄し、ヘキスト染料を用いて対比染色し、退色防止剤によってマウントした。二重ラベリング法（Ｋｉ６７およびＣＤ３１）に関し、一次抗体および二次抗体のカクテルを、インキュベーションのために使用した。ポジティブコントロールおよびネガティブコントロールを各アッセイに含めた。ポジティブコントロールは、抗体との反応性が知られている切片を含んでいた。ネガティブコントロールは、一次抗体または二次抗体の脱落を含んでいた。切片を、蛍光検出装置およびコンピュータに接続されたデジタルカメラを備えたニコンＥ８００顕微鏡によって可視化した。
【０５６２】
アポトーシスＴＵＮＥＬアッセイ。アポトーシス細胞を検出するために、蛍光原位置細胞死検出キット（Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用した。５ミクロンから１０ミクロン（５〜１０μｍ）の厚さのクリオスタット切片を、室温において１５分間、４％のパラホルムアルデヒドにおいて固定し、洗浄し、ＰＢＳにおける０．３％のトリトンＸ−１００および０．１％クエン酸ナトリウムを用いて１０分間にわたって透過処理した。それから、切片をＰＢＳにおいて洗浄し、暗所にて３７℃において１時間、ＴｄＴ酵素を含む標識溶液と共にインキュベートした。切片を、ＰＢＳにおいて洗浄し、１０分間室温においてヘキスト染料（０．４μｇ／ｍＬ）を用いて対比染色し、そして、Ｐｒｏｌｏｎｇ  Ｇｏｌｄ退色防止試薬を用いてマウントした。
【０５６３】
免疫組織化学の定量化。アポトーシスの処理をした組織切片、または、増殖細胞に免疫染色した組織切片（Ｋｉ６７）、あるいは血管を、Ｍｅｔａｍｏｒｐｈソフトウェアを用いて定量した。２０Ｘの対物を用いて、各セクションからの５つの異なるフィールド、各腫瘍から２〜４、および各処置群またはコントロールから３〜４の腫瘍を用いて定量した。関与領域は、総領域のパーセント閾値領域として表した。
【０５６４】
（結果）
化合物１の抗腫瘍活性を、最初はＢＩＤにて５〜１０ｍｇ／ｋｇ、その後、Ｑ２Ｄにて２５ｍｇ／ｋｇで試験した（図１０Ａ）。投与を、腫瘍体積が２３０〜２５０ｍｍ３の範囲であった１４日目に開始し、３１日目まで継続した。３１日目には、ビヒクルを用いて処置した群において２４０４±１８５．６ｍｍ３が測定された。ラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）を投与したポジティブコントロール群のすべての動物を、３１日目にビヒクル群と比較したところ、有意に（ｐ＜０．００１）小さい腫瘍となっていた。投与期間の開始時、化合物１を用いて処置した群の全てが腫瘍退縮を示し、これは３１日目の投与期間の終了まで持続した。２４日目の、化合物１を用いて処置した群の平均腫瘍体積は、１４日目の出発体積よりも小さかった（５、１０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて投与、および２５ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｄにて投与した群について、１４日目には、２３１±４、２３５±４、および２３８±５ｍｍ３であったのに対して、２４日目には、１４９±９、９６±４、および１０１±８ｍｍ３であった）。３１日目の、化合物１を用いて処置した群の平均腫瘍体積は、１４日目の出発体積よりも小さかった（５、１０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて投与、および２５ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｄにて投与した群について、１４日目には、２３１±４、２３５±４、および２３８±５ｍｍ３であったのに対して、３１日目には、２０８±３１、９６±１３、および１１６±１５ｍｍ３であった）。５、１０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて、および２５ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｄにて化合物１を用いて処置した動物の腫瘍体積は、ビヒクルコントロール群と比較して、それぞれ、９１、９６、および９５％減少していた。３１日目に、ビヒクルコントロールの動物を安楽死させた。化合物１を用いて処置した群およびラパマイシンを用いて処置した群の動物については、被験物質の投与停止後の腫瘍再成長の動態を観察するために、それ以上の投与なしで生存させた。投与の中止に続いてすぐに、腫瘍成長が再開した。腫瘍体積が約２０００ｍｍ３に達すると、各群の動物を安楽死させた。腫瘍成長の遅延（ＴＧＤ）は、５ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて、１０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて、および２５ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｄにて投与した群について、それぞれ、１１、２０、および１７日であった。体重の有意な変化は、ビヒクルを投与した群、化合物１を５ｍｇ／ｋｇ、ＢＩＤにて投与した群、および、ボジティブコントロールを投与した群では観察されなかった。化合物１を用いて処置したマウス（１０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて、および、２５ｍｇ／ｋｇをＱ２Ｄにて）において、第１サイクルの終わりまでに、初期体重の約１０％が減った（ｐ＜０．０１）。投与を中止するやいなや、動物はすぐに体重が増えた（図１１）。結論：化合物１を用いた処置により、顕著にＵ８ＭＧグリア芽腫腫瘍のインビボにおける成長が阻害された。
【０５６５】
第２の実験を、ＱＤにて投与する化合物１の最低有効用量、および、対応するＵ８７ＭＧ腫瘍異種移植モデル（図１０Ｂ）におけるプラズマ照射（ＡＵＣとして表される）を、決定するために、計画した。投与を、平均腫瘍体積が１７１ｍｍ３と１７９ｍｍ３との間の範囲であった１４日目に開始した。３週間の投与期間の終わりの３４日目に、ビヒクルを用いて処置した腫瘍は、２３０８±２４０ｍｍ３に達した。ラパマイシンは、３４日目に腫瘍成長を有意に（ｐ＜０．００１）阻害した。化合物１を用いた処置によって、用量依存性の抗腫瘍活性が観察された。有意な（ｐ＜０．００１）の腫瘍体積の減少が、試験した全ての投与量レベルにおいてもたらされた。腫瘍体積の６５％の阻害によって測定される最低有効用量は、１ｍｇ／ｋｇをＱＤにて投与するものであった。体重の統計的に有意な変化は、実験した群のいずれにおいても観察されなかった。
【０５６６】
化合物１のアポトーシス活性。化合物１が、Ｕ８７ＭＧ腫瘍において、アポトーシスを誘導するかどうかを判断するため、ビヒクルを用いて処置した、化合物１を用いて処置した、およびラパマイシンを用いて処置した腫瘍切片を、アポトーシス細胞を標識するＴＵＮＥＬを用いて処理した。このアッセイにおいて、末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）は、ＤＮＡ鎖切断の末端の原位置にＦＩＴＣ−標識されたヌクレオチドを組み込む（Gavrieli Y et. al., J Cell Biol 119:493-501 (1992)）。ＦＩＴＣ−標識されたヌクレオチド（ＤＮＡ鎖切断を有する細胞を表している、アポトーシスの顕著な特徴）は、蛍光アタッチメントを備えた顕微鏡を用いて検出することができる。相対的に非常に少ない（＜０．１％）ＴＵＮＥＬ陽性細胞が、ビヒクルを用いて処置したＵ８７ＭＧ腫瘍において観察された（図１０Ｃ）。化合物１およびラパマイシンを用いて処置した腫瘍におけるＴＵＮＥＬ陽性細胞の数は、比較できるものであった（図１０Ｃ）。ビヒクルを用いて処置した腫瘍と比較して、化合物１を用いて処置した腫瘍においては、ＴＵＮＥＬ陽性細胞が４倍よりも多く増加していた。これらのデータは、アポトーシスによりインビボにおける化合物１の抗腫瘍活性が観察されることを示唆している。
【０５６７】
（化合物１の抗増殖性および抗血管新生活性）
化合物１がインビボにおいて腫瘍細胞の増殖をブロックすることによって腫瘍成長を阻害するかを決定するために、抗Ｋｉ６７抗体の免疫組織化学を利用した。Ｋｉ６７は、増殖細胞において発現する核抗原である。Ｓ期の細胞の割合とＫｉ６７指数との間に強い相関関係が実証されている（Vielh P et. al., Am J Clin Pathol 94:681-686 (1990); Gasparini G et al., Int J Cancer 57:822-829 (1994)）。腫瘍切片を、化合物の抗血管新生活性を決定するために、抗ＣＤ３１抗体を用いて共染色した。ＣＤ３１（また、ＰＥＣＡＭ−Ｉとも呼ばれる）抗体は、ＣＤ３１分子が内皮細胞膜上に発現するのを認め、それらの接着相互作用に関与している（DeLisser HM, et al., Am J Pathol 151(3):671-677 (1997)）。核を、Hoechst色素によって対比染色した。増殖細胞および微小血管を、Metamorphソフトウェアを用いて定量し、閾値領域のパーセントとして表した。ビヒクルを用いて処置したＵ８７ＭＧ腫瘍において、細胞の有意な数（約２０％、Ｋｉ６７−正の閾値領域として表される）の増殖があった（図１０Ｄ）。ビヒクルを用いて処置した腫瘍と比較して、化合物１を用いて処置した腫瘍中の増殖細胞の数は、５９％減少していた（ｐ＜０．００１）。閾値面積の約１１％は、ＣＤ３１の免疫組織化学によって決定されるビヒクルコントロールＵ８７ＭＧ腫瘍切片におけるＣＤ３１陽性血管から成っていた。ビヒクルを用いて処置した腫瘍と比較すると、化合物１を用いて処置したＵ８７ＭＧ腫瘍におけるＣＤ３１陽性血管は、有意に（５０％、ｐ＜０．００１）減少した（図１０Ｅ）。これらのデータは、化合物１がＵ８７ＭＧ腫瘍細胞の増殖および腫瘍における血管形成を阻害したことを示唆している。
【０５６８】
（Ｕ８７ＭＧヒトグリア芽腫異種移植モデル（化合物２））
有効性試験：腫瘍体積が約１７０〜１８０ｍｍ３に達すると始める実験の全体を通して、Ｕ８７ＭＧ腫瘍を有するメスＳＣＩＤマウス（ｎ＝８〜１０／群）の群に、ビヒクルまたは化合物２（投与量は０．０５〜１ｍｇ／ｋｇの範囲）を経口投与した。１日２回（ＢＩＤ）の投与群には、朝の投与および夕方の投与の間に１０時間を置いて投与した。ポジティブコントロール群において、ラパマイシンを、腹腔内（ＩＰ）経路を介して３日毎（Ｑ３Ｄ）に投与した。各実験の終了時に、血漿サンプルおよび／または腫瘍サンプルを採取した。
【０５６９】
【表１５】
2020169203.tif 000054
【０５７０】
細胞株および培養。Ｕ８７ＭＧ細胞株を、American Tissue Culture Collection（ATCC）（Gaithersburg、ＭＤ）から入手し、ＭＥＭ、２ｍＭのＬ−グルタミン、０．１ｍＭの非必須アミノ酸、および１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および１０％のＦＢＳを含有する増殖培地において増殖させた。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡを用いて組織培養フラスコから剥離した。遠心分離後、細胞ペレットをＰＢＳに懸濁し、血球計数器を用いて計数した。最終容量を、０．１ｍＬのＰＢＳに５×１０６細胞となるように調整した。
【０５７１】
腫瘍細胞接種。マウスを、吸入イソフルランを用いて麻酔し、それから、２６ゲージの針を取り付けた１ｍＬの滅菌シリンジを使用し、ＰＢＳ中の単一の細胞懸濁液０．１ｍＬを右後脚にＵ８７ＭＧ腫瘍細胞を皮下接種した。接種後、マウスをマイクロアイソレータケージに戻した。
【０５７２】
動物のランダム化。動物への接種後、腫瘍を、マウスのランダム化前に約２００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が２００ｍｍ３に到達するために必要な標準的な日数は、１４〜１５日であった。各動物の腫瘍を測定し、１７０〜１８０ｍｍ３の間の範囲の腫瘍を有する動物を実験に用いた。実験プールからの動物を、その後、種々のケージにランダムに分配し、ケージを、ランダムにビヒクル（溶媒コントロール）群、ポジティブコントロール群、または被験物質群に割り当てた。マウス全てに、右耳に金属の耳タグにてタグ付けした。典型的な群は、９〜１０匹の動物によって構成されていた。
【０５７３】
被験物質の準備と管理。化合物２の懸濁液を、水溶性の０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ−８０において調製した。製剤を、テフロン（登録商標）の乳棒および乳鉢（Potter-Elvehjem組織破砕器）を用いて均質化した。投与量が異なるために、調合した化合物を、最高投与量から最低投与量まで希釈した。投与と投与の間、調整された化合物を、４℃の暗所においてマグネチックスターラを用いた一定の攪拌下に貯蔵した。被被験物質およびビヒクル（溶媒）を、強制経口投与した。ポジティブコントロールはラパマイシンであり、これを、２％のエタノール、４５％のポリエチレングリコール４００、および５３％の生理食塩水の溶液として調製し、そしてＩＰ注射により投与した。滅菌シリンジおよび胃管栄養針を化合物投与のために使用した。注射を含む全ての手順を、使用前に７０％のエタノールを用いて消毒したバイオセーフティキャビネットにおいて行った。
【０５７４】
腫瘍測定。腫瘍体積を、処置の開始前に測定し出発体積とみなした。その後、腫瘍を、実験の期間に１週間に２回測定した。各腫瘍のロング軸とショート軸とは、ミリメートル単位のデジタルノギスを用いて測定した。腫瘍体積を、次の式を用いて計算した：幅２×長さ／２。腫瘍体積を、ｍｍ３で表した。
【０５７５】
体重測定。初期体重を処置開始前にデジタルスケールを用いて記録した。実験の経過において、体重変化の割合を、初期体重測定値を用いて算出した。各動物の体重を、腫瘍測定と同時に１週間に２回測定した。有意な減少が実験の過程において認められた場合は、体重をより頻繁に測定した。
【０５７６】
（結果）
化合物２の抗腫瘍活性について、０．１、０．５および１ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて投与して試験した（図１２）。投与を、平均腫瘍体積が１７０ｍｍ３と１８０ｍｍ３との間の範囲であった１４日目に開始し、３４日目まで継続した。３４日目には、ビヒクルを用いて処置した群において２３０９±２４０ｍｍ３が測定された。ラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）を投与したポジティブコントロール群のすべての動物を、３４日目にビヒクル群と比較したところ、有意に（ｐ＜０．００１）小さい腫瘍となっていた。各処置群の腫瘍阻害は、百分率にて図１０に示され、これは、３４日目にて、化合物２を用いて処置したマウスとビヒクルを用いて処置したマウスとの平均腫瘍体積の差を表している。化合物２を用いて処置した群全ての平均腫瘍体積は、用量依存性の腫瘍阻害が化合物２にてもたらされた。３４日目には、ビヒクルを用いて処置したコントロールマウスに比べて、有意（ｐ＜０．００１）に小さかった。腫瘍体積の約６５％の阻害によって測定される最低有効用量は、０．５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルであることがわかった。
【０５７７】
化合物２の抗腫瘍活性について、０．０５、０．１および０．３ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにて投与して試験した（図１３）。投与を、平均腫瘍体積が１７０ｍｍ３と１８０ｍｍ３との間の範囲であった１５日目に開始した。３５日目である３週間の投与期間の終わりまでに、ビヒクルを用いて処置した腫瘍は平均体積が２１５５±２４５ｍｍ３に達した。ポジティブコントロールであるラパマイシンを、ビヒクルコントロールと比較した場合、３５日目には有意に（Ｐ＜０．００１）腫瘍を阻害した。用量依存的な腫瘍阻害が、化合物２によりもたらされた（図１３）。化合物２を用いて処置した群のすべての平均腫瘍体積は、３５日目に、ビヒクルコントロールよりも有意に（Ｐ＜０．００１）小さかった。図１３に示された各処置群についての腫瘍阻害は、化合物２を用いて処置したマウスとビヒクルを用いて処置したコントロールマウスとの間の３５日目の平均腫瘍体積の百分率の差を表している。腫瘍体積の約６５％の阻害をもたらした最低有効用量は、０．１ｍｇ／ｋｇと０．３ｍｇ／ｋｇとの間の投与量レベルであることがわかった。
【０５７８】
（Ｕ８７ＭＧ膠芽腫頭蓋内モデル（化合物１））
頭蓋内グリア芽腫の実験を、発光酵素を用いてトランスフェクトされたＵ８７ＭＧ細胞（Ｕ８７−ＭＧ−Ｌｕｃ）を用いて行った。ヌードマウスの脳内にＵ８７ＭＧ−Ｌｕｃ細胞を頭蓋内接種した。動物への接種後、腫瘍を７日間成長させた。腫瘍細胞接種後７日目に、マウスを、ゼノジェン画像化システムを用いて画像化した。６．２９×１０７光子／秒と１．５９×１０８光子／秒との間の範囲の平均フラックスの腫瘍を持つマウスを、一緒にプールし、種々の処置群に無作為に分けた。化合物１を、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０において（懸濁液として）調剤した。動物に、ビヒクル（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）または化合物１を、１日１回（ＱＤ）、最大６週間にわたって経口にて投与した。化合物１の投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であった。ポジティブコントロールであるテモゾロミド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を、腹腔内（ＩＰ）経路を介して投与した。テモゾロミドを５％のＮ−メチルピロリドン、４５％のＰＥＧ４００および５０％の食塩水において調剤した。動物を、Ｘｅｎｏｇｅｎ画像化システムを用いて週に一度生物発光を画像化し、生存を監視した。統計分析を、ログランク検定を用いて、化合物を用いて処置した群およびビヒクル処置したコントロール群との間において実施した。化合物１は、顕著に頭蓋内神経膠芽を有するマウスの寿命を延長した（図１４参照）。
【０５７９】
（頭蓋内グリア芽腫モデル（化合物１）により導出されたＧ１４４がん幹細胞）
頭蓋内グリア芽腫の実験を、発光酵素を用いてトランスフェクトされたＧ１４４のグリア芽腫細胞（Ｇ１４４−Ｌｕｃ）を用いて行った。ヌードマウスの脳内にＧ１４４−Ｌｕｃ細胞を頭蓋内接種した。動物への接種後、腫瘍を５週間成長させた。腫瘍細胞接種後５週目の終わりに、マウスを、ゼノジェン画像化システムを用いて画像化した。３．７１×１０６光子／秒と３．８７×１０７光子／秒との間の範囲の平均フラックスの腫瘍を持つマウスを、一緒にプールし、種々の処置群に無作為に分けた。化合物１を、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０において（懸濁液として）調剤した。動物に、ビヒクル（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）または化合物１を、１日１回（ＱＤ）、最大６週間経口にて投与した。化合物１の投与量は、１０ｍｇ／ｋｇと２０ｍｇ／ｋｇとの間の範囲であった。ポジティブコントロールであるテモゾロミド（ＴＭＺ）（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を、腹腔内（ＩＰ）経路を介して投与した。テモゾロミドを５％のＮ−メチルピロリドン、４５％のＰＥＧ４００および５０％の食塩水において調剤した。動物について、ゼノジェン画像化システムを用いて週に一度の生物発光の画像化によって腫瘍成長を監視した。統計分析を、ビヒクルを用いて処置したコントロール群とのダネットの事後比較が後続する一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて実施した。化合物１は、顕著に頭蓋内腫瘍成長を阻害した（図１５参照）。
【０５８０】
（Ｕ８７ＭＧ頭蓋内グリア芽腫モデル（化合物２））
頭蓋内グリア芽腫の実験を、発光酵素を用いてトランスフェクトされたＵ８７ＭＧ細胞（Ｕ８７−ＭＧ−Ｌｕｃ）を用いて行った。ヌードマウスの脳内にＵ８７ＭＧ−Ｌｕｃ細胞を頭蓋内接種した。動物への接種後、腫瘍を７日間成長させた。腫瘍細胞接種後７日目に、マウスを、ゼノジェン画像化システムを用いて画像化した。２．９４×１０７光子／秒と１．８９×１０８光子／秒との間の範囲の平均フラックスの腫瘍を持つマウスを、一緒にプールし、種々の処置群に無作為に分けた。化合物２を、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０において（懸濁液として）調剤した。動物に、ビヒクル（ＣＭＣ−Ｔｗｅｅｎ）または化合物２を、１日１回（ＱＤ）、最大６週間経口にて投与した。化合物２の投与量は、０．５ｍｇ／ｋｇと５ｍｇ／ｋｇとの間の範囲であった。ポジティブコントロールであるテモゾロミド（１０ｍｇ／ｋｇ、ＱＤ）を、腹腔内（ＩＰ）経路を介して投与した。テモゾロミドを５％のＮ−メチルピロリドン、４５％のＰＥＧ４００および５０％の食塩水において調剤処方した。動物を、Ｘｅｎｏｇｅｎ画像化システムを用いて週に一度生物発光を画像化し、生存を監視した。統計分析を、ログランク検定を用いて、化合物２を用いて処置した群およびビヒクルを用いて処置したコントロール群の間において実施した。化合物２は顕著に頭蓋内膠芽細胞腫を有するマウスの寿命を延長した（図１６参照）。
【０５８１】
（肝細胞がん（Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７）同所実験）
Ｈｅｐ３Ｂ２．１−７ヒト肝腫瘍細胞を、１０％のＦＢＳ、１％のグルタマックス、および１％のペニシリン−ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０細胞培養培地において培養した。細胞を、トリプシン処理により回収し、ＨＢＳＳを用いて２回洗浄し、計数した。それから、細胞をＨＢＳＳ（最終濃度２×１０８細胞／ｍＬに対するマトリゲル（登録商標）（１：１、ｖ／ｖ））に再懸濁した。接種の前（動物が注射用Ｋｅｔａｍｉｌ（１０ｍｇ／ｍＬ）／Ｘｙｌａｚｉｌ（０．９ｍｇ／ｍＬ）麻酔薬にて麻酔されている間）、切開部位の皮膚をアルコールによって消毒し、肝臓の主葉（main lobe）を露出するために、切開部を肝臓の上を直接覆う皮膚に埋め込んだ。針を肝臓の主葉に導入し、２×１０６のＨｅｐ３Ｂ２．１−７細胞（５０％のマトリゲル（登録商標）と共に１０μＬにて）を注入した。接種後の１４日目に、マウスのサテライト群を、肝臓における腫瘍の存在を評価するために殺処分した。
【０５８２】
化合物１は、粉末であり、０．５％のＣＭＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ８０に懸濁させ、２ｍｇ／ｍＬのストック濃度にした。簡潔には、化合物１を秤量し、０．５％のＣＭＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ８０を、２ｍｇ／ｍＬのストック溶液を達成するように加えた。微細懸濁液にするために乳鉢および乳棒を用いて均質化した後、混合物をボルテックスした。ストックを各投与について新たに調製し、投与に必要な濃度を達成するために、０．５％のＣＭＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ８０を用いて希釈した。
【０５８３】
各群のマウスは、ビヒクルコントロール（０．５％のＣＭＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ８０、グループ１）、または、化合物１（１、５または１０ｍｇ／ｋｇである各グループ４、５、６）にて、毎日経口（経口）処置を受けた。処置は０日目に開始し、３週間継続した。
【０５８４】
ビヒクルコントロールと被験物質を、５ｍＬ／ｋｇの投与量において与えた。各動物の体重を投与直前に計測した。各動物に与える投与溶液の量を、個々の体重に基づいて計算し、調整した。
【０５８５】
実験の終了時あるいはマウスが倫理的理由により処分される前に、サンプルを回収した。１時間後、前段階の最終的な投与量、ビヒクルコントロールを投与されているすべてのマウス（グループ１）と、化合物１（グループ４〜６が含まれる）とを、リチウムヘパリン採血管に端子心臓採血によって出血させた。サンプルを１５分間、４℃において遠心分離した（２０００ｒｃｆ）。血漿成分を新鮮凍結バイアルに収集し、−８０℃にて保存した。無傷の肝臓および腫瘍を切除し、計量した。腫瘍を肝臓から取り出し、それぞれ計量した。各腫瘍を、３つの部分に切断し、１つを、パラフィン包埋のために１０％中性緩衝ホルマリン中に保存し、残りの２つを、液体窒素において凍結し、−８０℃において保存した。化合物１は、１０ｍｇ／ｋｇにて有意な腫瘍成長阻害を示した（図１７、１８参照）。
【０５８６】
（ヒト形質細胞性骨髄腫（ＮＣＩ−Ｈ９２９）の実験）
メスのＳＣＩＤマウス（Fox Chase SCID（登録商標）、CB17/Icr-Prkdcscid、Charles River）は、実験開始時には８週齢であった。動物には、水（逆浸透は１ｐｐｍ  Ｃｌ）、および１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪、および５．０％の粗繊維からなるModified and Irradiated Lab Diet（登録商標）を、自由に摂取させた。
【０５８７】
ＮＣＩ−Ｈ９２９形質細胞性骨髄腫細胞を、American Type Culture Collectionから入手し、２０％のウシ胎児血清、２ｍＭのグルタミン、１００ユニット／ｍＬのペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬの硫酸ストレプトマイシ、２５μｇ／ｍＬのゲンタマイシン、および５０μＭのβ−メルカプトエタノールを補ったＲＰＭＩ１６４０培地において浮遊培養物を指数関数的に成長させたＰｉｅｄｍｏｎｔにて維持した。腫瘍細胞を、５％ＣＯ２および９５％空気の雰囲気下、３７℃の加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ内に増殖させた。
【０５８８】
注射されるＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍細胞を、対数増殖期中に採取し、５０％のマトリゲル（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１ｍＬに５×１０７細胞となる濃度にて再懸濁した。各ＳＣＩＤマウスに、１×１０７のＮＣＩ−Ｈ９２９腫瘍細胞（０．２ｍＬの細胞懸濁液）を右側腹部に皮下注射した。それらの平均体積が１００〜１５０ｍｍ３に近づくまで、腫瘍の成長を監視するためにノギスを用いて二次元方向における定を行った。腫瘍サイズを、ｍｍ３単位において以下の式から算出した。
【０５８９】
【数１】
2020169203.tif 000055
【０５９０】
ここで、Ｗ＝腫瘍の幅（ｍｍ）、Ｌ＝腫瘍の長さ（ｍｍ）である。また、腫瘍重量は、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ３と等価であると仮定して推定した。
【０５９１】
腫瘍細胞移植後１４日、実験の１日目（Ｄ１）に、マウスを処置群に分けた。腫瘍を、実験中、１週間に２回ノギスによって測定した。
【０５９２】
化合物１は粉末であり、光から保護し、室温において乾燥保存した。これを、投与のために０．５％のカルボキシメチルセルロース：脱イオン水中０．２５％のＴｗｅｅｎ（登録商標）８０（ビヒクル）に懸濁した。化合物１の懸濁液を一日おきに調製し、処置の間、化合物を、４℃における連続的な磁気攪拌により懸濁液に維持し、光から保護した。
【０５９３】
化合物１を、２８日間、１日１回（ｑｄ×２８）、強制経口投与（ＰＯ）にて与えた。処置効果を、１２日目の腫瘍体積の算出から決定した。ＭＴＶ（ｎ）は、分析の日において評価可能な動物の数ｎの中央値腫瘍体積であり、グループごとに決定した。パーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）は、コントロール群のＭＴＶと薬物処置群のＭＴＶとの間の差として定義され、コントロール群のＭＴＶの割合として表される。
【０５９４】
【数２】
2020169203.tif 000056
【０５９５】
各動物は、その腫瘍が最終体積（２０００ｍｍ３）に達したときに、安楽死されることになっていた。腫瘍が最終体積に達した各動物に対して、最終時点（ＴＴＥ）を、次式により算出した。
【０５９６】
【数３】
2020169203.tif 000057
【０５９７】
ここで、ＴＴＥは日数によって表わされ、最終体積の単位はｍｍ３であり、ｂは切片であり、および、ｍは対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰によって得られる直線の傾きである。
【０５９８】
動物の体重を、１〜５日目は毎日、その後試験終了まで週２回測定した。１４日目における１４回目の投与１時間前に、各群のマウスにおいて、麻酔なしで、下顎静脈から０．２５ｍＬの血液をサンプリングし、抗凝固剤としてのヘパリンナトリウムと一緒にした。同じマウスを、１４回目の投与１時間後に安楽死させて、全部の血液を、ＣＯ２麻酔下において心臓穿刺によって回収した。その血液を、血漿のために処理し、−８０℃において保存した。腫瘍を、各安楽死させた動物から切除し、三等分し、この３つの部分を別々の容器にて液体窒素において急速凍結した。有意な腫瘍成長阻害が、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１によって観察された（図１９参照）。有意な腫瘍成長の遅延が、３ｍｇ／ｋｇおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物１によって観察された（図１９参照）。
【０５９９】
（ＨＣＴ−１１６ヒト大腸がん異種移植モデル）
ＨＣＴ−１１６細胞株を、American Tissue Culture Collection（ATCC）（Gaithersberg、ＭＤ）から入手し、９０％になるよう調整された２ｍＭのＬグルタミンおよび１０％のウシ胎児血清とともにMcCoy's 5A培地を含んでいる増殖培地において増殖させた。細胞をトリプシン−ＥＤＴＡを用いて組織培養フラスコから剥離した。遠心分離後、細胞ペレットを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に懸濁し、血球計数器を用いて計数した。マトリゲルを、最終容量が２×１０６細胞／０．１ｍＬ（マトリゲル：ＰＢＳが１：１の混合物）となるように調整するために、細胞懸濁液に添加した。
【０６００】
６〜８週齢のメスＣＢ１７  ＳＣＩＤマウスを、１７〜２０ｇの体重においてCharles River Laboratoriesから入手した。マウスを、吸入イソフルランを用いて麻酔し、それから２６ゲージの針を取り付けた１ｍＬの滅菌シリンジを用いて、単一細胞懸濁液０．１ｍＬを右後脚にＨＣＴ−１１６腫瘍細胞を皮下接種した。接種後、マウスをマイクロアイソレータケージに戻した。腫瘍を、ランダム化前に約１００ｍｍ３まで成長させた。腫瘍が１００ｍｍ３に到達するために必要な標準的な日数は、７〜８日であった。各動物の腫瘍を測定し、１００〜１５０ｍｍ３の間の範囲の腫瘍を有する動物を実験に用いた。動物を、種々のケージにランダムに分配し、ケージを、ランダムにビヒクル（溶媒コントロール）群、ポジティブコントロール群または被験物質群に割り当てた。マウス全てに、右耳に金属の耳タグにてタグ付けした。標準的な群は、８〜１０匹の動物によって構成されていた。
【０６０１】
化合物１を、水における０．５％のＣＭＣおよび０．２５％のＴｗｅｅｎ８０において（懸濁液として）調剤した。製剤を、テフロン（登録商標）の乳棒および乳鉢（Potter-Elvehjem組織破砕器）を用いて均質化した。投与と投与の間、調整された化合物を、４℃の暗所においてマグネチックスターラを用いた一定の攪拌下に貯蔵した。被験物質およびビヒクルを、強制経口投与した。ポジティブコントロール（ラパマイシン）を、２％のエタノール、４５％のポリエチレングリコール４００、および５３％の生理食塩水の溶液として調製し、そしてＩＰ注射により投与した。ビヒクルおよび被験物質を５ｍＬ／ｋｇの量において投与した。ポジティブコントロールであるラパマイシンを１０ｍＬ／ｋｇの量において投与した。滅菌シリンジおよび胃管栄養針を化合物投与のために使用した。注射を含む全ての手順を、使用前に７０％のエタノールを用いて消毒したバイオセーフティキャビネットンにおいて行った。
【０６０２】
腫瘍体積が約１００ｍｍ３に達すると始める試験期間の全体を通して、ＨＣＴ−１１６腫瘍を有するメスＳＣＩＤマウス（ｎ＝９〜１０／群）の群に、１日１回（ＱＤ）、２日毎（Ｑ２Ｄ）、３日毎（Ｑ３Ｄ）、または５日毎（Ｑ５Ｄ）に、ビヒクル（溶媒）または化合物１（１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ）を、経口投与した。ＢＩＤの投与群には、朝の投与および夕方の投与の間に１０時間を置いて投与した。ポジティブコントロール群において、ラパマイシン（ｎ＝６／群）を、腹腔内（ＩＰ）経路を介してＱ３Ｄにて投与した。各実験の終了時に、血漿サンプルおよび／または腫瘍サンプルを採取した。
【０６０３】
腫瘍体積を処置の開始前に測定し、開始体積とみなした。その後、腫瘍を、実験の期間に１週間に２回測定した。各腫瘍の長軸および短軸は、ミリメートル単位のデジタルノギスを用いて測定した。腫瘍体積を、次の式を用いて計算した：幅２×長さ／２（腫瘍のロング軸［Ｌ］およびショート軸［Ｗ］を使用）。腫瘍体積を、立方ミリメートル（ｍｍ３）によって表した。腫瘍体積データは、平均±ＳＥとして表される。ビヒクル群および処置群の間の腫瘍体積の差は、体積減少の割合＝１００−処置された腫瘍体積／コントロールの腫瘍体積×１００によって表わされる。統計分析を、Graphpad Prismを用いて行った。複数の群の間の比較を、９５％の有意水準を用いてニューマン−クールズ事後検定を用いる一元ＡＮＯＶＡを使用して行った。
【０６０４】
初期体重を処置開始前にデジタルスケールを用いて記録した。実験の経過において、体重変化の割合を、初期体重測定値を用いて算出した。各動物の体重を、腫瘍測定と同時に１週間に２回測定した。有意な減少が実験の過程において認められた場合には、体重をより頻繁に測定した。体重に対する統計的分析を、各群の初期体重に対するダネットの比較が続く、一元ＡＮＯＶＡを用いて実施した。
【０６０５】
化合物１の抗腫瘍活性を、１ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、および１０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤにおいて、さらに、２５ｍｇ／ｋｇをＱＤおよびＱ２Ｄにおいて投与して試験した。その結果を図２０に示す。投与を、腫瘍体積が７５ｍｍ３と１２５ｍｍ３との間の範囲である１１日目に開始した。２５日目の投与期間の終わりまでに、ビヒクル処置群では平均体積は２１３２±１８２ｍｍ３に達した。ラパマイシン（４ｍｇ／ｋｇ、Ｑ３Ｄ）を与えたポジティブコントロール群のすべての動物を、最終日にビヒクルと比較した場合に、有意に（ｐ＜０．００１）小さい腫瘍を示した。化合物１を用いた有意な（ｐ＜０．００１）腫瘍成長阻害が、５ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、１０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）、および２５ｍｇ／ｋｇ（ＱＤおよびＱ２Ｄ）に観察された。ＢＩＤにおける投与の系列において、腫瘍成長の阻害は、腫瘍成長阻害の増加をもたらす投与量を増加させる投与応答に付随した。ビヒクルコントロールと比較して、６５％より多くの腫瘍体積を減少させるのに必要な最小投与量は、ＱＤで２５ｍｇ／ｋｇであった。約５０％の腫瘍体積の減少が、ＢＩＤで１０ｍｇ／ｋｇの投与量で観察された。体重減少が、ＢＩＤで１０ｍｇ／ｋｇ（１６．９％）、および、ＱＤで２５ｍｇ／ｋｇ（１４％）の投与群について観察された。体重の有意な変化は、他の群では観察されなかった。実験は、化合物１による処置が、投与量およびスケジュール依存的にＨＣＴ−１１６結腸直腸腫瘍成長を著しく阻害することを実証している。
【０６０６】
２  臨床試験
２．１．悪化した固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している被験者に経口投与された化合物１の安全性、耐容性、薬物動態および予備的な有効性を評価するための、第１／２相、多施設、非盲検、用量設定の試験
化合物１を、固形腫瘍、非ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫を有している被験者に経口投与する。試験は、２パート：投与量漸増（パートＡ）および投与量拡大（パートＢ）からなる第１／２相試験として企画される。
【０６０７】
化合物１を経口投与して、安全性および耐容性を決定し、非耐容投与量（ＮＴＤ）および最大耐容投与量（ＭＴＤ）を明らかにする。
【０６０８】
評価は、リン酸化の阻害の程度および化合物１の有効性を包含している。当該リン酸化は、化合物１を用いた処置後の末梢血試料および腫瘍生検における、ｍＴＯＲＣ１活性についてのＳ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６および／またはＳｅｒ２４０／２４４）および／または４ＥＢ−Ｐ１（Ｔｈｒ３７／４６）、ならびにｍＴＯＲＣ２活性についての対するＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）および／または他の関連するバイオマーカーのリン酸化である。
【０６０９】
試験集団は、悪化したＮＨＬ、ＭＭ、神経内分泌腫瘍（後者は１２歳以上の被験者を容認する）または悪化した切除不能な腫瘍を有している、１８歳以上の男女（標準的な療法によって進行している（または耐容不可能である）、または標準的な抗がん療法が存在しない被験者が挙げられる）からなる。
【０６１０】
このプロトコルの投与量漸増パートおよび投与量拡大パートの両方にとっての、組み入れ基準は、（１）任意の試験に関する評価／手法が実施される前に、インフォームドコンセントに関する文献を理解し、自発的に署名している；（２）組織学的または細胞学的に確認された、悪化したＮＨＬ、ＭＭまたは悪化した切除不能な固形腫瘍を有している、１８歳以上の男女（標準的な療法によって進行している（または耐容不可能である）、または標準的な抗がん療法が存在しない被験者が挙げられる）；（３）固形腫瘍を有している被験者について０または１、および血液の悪性腫瘍を有している被験者について０〜２のEastern Cooperative Oncology Group Performance Status（ECOG） PS；（４）被験者は、以下の検査評価：≧１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数（ＡＮＣ）、≧９ｇ／ｄｌのヘモグロビン（Ｈｇｂ）、≧１００×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）、正常値限界の範囲内のカリウムまたは栄養補助食品を用いて補充可能なカリウム、≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）または肝腫瘍が存在する場合に≦５．０×正常値のＡＳＴ／ＳＧＯＴおよびＡＬＴ／ＳＧＰＴ、≦１．５×正常値または肝腫瘍が存在する場合に≦２×正常値の血清中ビリルビン、≦１．５×正常値の血清中クレアチニンまたは≧５０ｍＬ／分の２４時間クリアランス、試験処置を開始する４８時間前以内の、妊娠可能な女性における血清または尿の妊娠検査の陰性を有している必要がある；ならびに（５）試験の訪問予定および他のプロトコルの要求を順守可能であることである。
【０６１１】
このプロトコルの投与量拡大パート（パートＢ）についての、組み入れ基準は、以下の通りである。（１）ＭＭを除くすべての腫瘍についての遺伝子変異アッセイおよび／またはＩＨＣバイオマーカーアッセイのための腫瘍塊または薄片化／埋め込みの試験片における、ホルマリン固定のパラフィン包埋した（ＦＦＰＥ）長期保存の腫瘍組織の回収。適用除外の免除という例外的な状況のみにおいて、以下の（２）および（３）は、他の腫瘍の種類について試験依頼者によって承認され得る。（２）ＮＳＣＬＣおよびＮＥＴ（任意）およびＧＢＭ以外のすべての腫瘍について利用可能な腫瘍にとっての遺伝子変異アッセイおよび／またはＩＨＣバイオマーカーアッセイのための十分なスクリーニング生検；（３）測定可能な疾患をともなっている以下の種類の組織学的に確認された腫瘍。適用可能な場合に種類特異的な基準は、上述の基準に加えられるか、または当該基準に代わる：（ａ）ＷＨＯのグレードＩＶの乏突起星細胞腫を除く、多型性グリア芽腫（ＧＢＭ）または神経膠肉腫（１日目以前の１２週間未満に終えられている放射線をともなって、以前に処置（放射線および／または化学療法が挙げられる）を受けており；１５日目±７日に外科的な腫瘍切除による回収を予定しており、≧２００ｍｇの腫瘍組織を生じると予想しており；評価および予定される切除の領域が以前に移植された領域外にない限り、事前または予定のGliadel（登録商標）ウエハの移植を受けておらず；評価および予定される切除の領域が以前に処置された領域外にない限り、事前の組織内小線源治療または定位放射線治療を受けておらず；１日目以前の１４日以内に酵素を誘導する抗癲癇剤（ＥＩＡＥＤ）（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールまたはプリミドン）を受けておらず；繰返しの磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）スキャンを受けることが可能であり；十分なＦＦＰＥの長期保存の腫瘍材料（ＰＤバイオマーカー用）の利用可能性を有している）；（ｂ）肝細胞がん（ＨＣＣ）（門脈圧亢進症が存在する場合に≧６０×１０９／ＬのＰｌｔカウント）；１０未満のチャイルド−ピュー（Child-Pugh）スコア（すなわちＢクラス以上に良好な肝機能）；α−インターフェロンおよび／またはリビビリンの最終投与から少なくとも４週間；事前の経皮的なエタノールの注入から少なくとも４週間、高周波アブレーション、経動脈的な塞栓形成、または悪化したもしくは再発した疾患の考証を用いた凍結療法；（ｃ）非膵臓原発性の消化管神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）（局所的に切除不可能であるか、中程度に転移性であるか、高分化しているか、低い（グレード１）か、または中程度（グレード２）の、腸原発性または原発未知の非膵臓ＮＥＴ；膵臓ＮＥＴ、気管支ＮＥＴ、横隔膜の上方にある他の器官（例えば、喉頭、咽頭および甲状腺）に原発点を有している他のＮＥＴ、クロム親和性細胞腫、傍神経節細胞腫、腺カルチノイド腫瘍、杯カルチノイド腫瘍、ならびに低分化している高グレードの（例えば、小細胞または大細胞）腫瘍は、排除される；１２歳以上の被験者；症候性の内分泌腺生成腫瘍および非機能的な腫瘍の両方は、許容される；ソマトスタチン類似物を用いた同時療法が求められる（被験者は、治療による証明���れている進行性の疾患を有しており、少なくとも２ヶ月間の安定した投与量を継続している必要がある）；サイクル１の１日目までの１２ヶ月以内における放射線学的な疾患の進行の証拠；サイクル１の１日目までの３ヶ月以内における受容体標的化の放射標識治療のないこと；処置した病変以外に測定可能な疾患の部位が存在しない限りにおける、サイクル１の１日目までの４週間以内における肝臓に対する治療のないこと；スクリーニングおよび試験上の腫瘍生検は、このコホートにおいて任意である；長期保存の腫瘍回収は、このコホートに求められるが、必須ではない）；（ｄ）ホルモン受容体ポジティブの乳がん（ＨＲＰＢＣ）（切除不可能な局所的に悪化した、または胸部の転移性のがん腫；ＥＲポジティブ、およびＨＥＲ２／ｎｅｕネガティブ（０または１＋）、腫瘍；RECIST v1.1について測定可能な疾患；転移性疾患について、少なくとも１系列前のホルモン療法の、アジュバント使用時における少なくとも１年間のアロマターゼ療法、または６ヶ月間のアロマターゼ阻害剤療法を受けている必要がある；ビスリン酸塩またはデヌソマブが安定した投与量において許容される；コホートは、ＰＩＫ３ＣＡ変異を含んでいる腫瘍それぞれを有している最少５人の被験者を登録するために拡大され得る）；（ｅ）多発性骨髄腫（ＭＭ）（血清中（＞０．５ｇ／ｄＬ）または尿中（２４時間の回収試料において排出された＞０．２ｇ）骨髄腫副タンパク質の測定可能なレベル；≧１．０×１０９／Ｌの絶対好中球カウント（ＡＮＣ）；＜５０％の骨髄単核球が形質細胞である被験者における≧６０×１０９／Ｌ、または≧５０％の骨髄単核球が形質細胞である被験者における≧３０×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ））；（ｆ）びまん性大細胞Ｂ細胞型リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）（組織学的に判明したびまん性大Ｂ細胞型非ホジキンリンパ腫；＜５０％の骨髄単核球がリンパ腫細胞である被験者について≧６０×１０９／Ｌ、または骨髄の単核細胞の≧５０％がリンパ腫の細胞である被験者について≧３０×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）；治療上の副腎皮質ステロイドの最終投与から少なくとも４週間；副腎皮質ステロイドの副腎補充投与（毎日１０ｍｇのプレドニゾンの相当量以下）が許容される）。
【０６１２】
このプロトコルの投与量漸増パートおよび投与量拡大パートに対し、組み入れ基準は、（１）症候性の中枢神経系転移（ＧＢＭを除く；以前に処置され、６週間安定である脳転移を有している被験者は許容される）；（２）既知の急性または慢性膵炎；（３）任意の末梢神経障害≧ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２；（４）医学的な管理にかかわらず生じる持続的な下痢または吸収不良≧ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２。嚥下能力の欠損；（５）欠損した心臓機能または臨床的に重要な心臓疾患（以下のいずれかが挙げられる）：ＭＵＧＡスキャンまたはＥＣＨＯによって測定されたときにＬＥＶＦ＜４５％、完全な左脚ブロック、または２束ブロック、先天性のｌｏｎｇＱＴ症候群、持続的な、または臨床的に有意味の心室性不整脈または心房細動、スクリーニングＥＣＧにおいてＱＴｃＦ＞４６０ｍｓｅｃ（３連の記録の平均）、不安定な狭心症または化合物１を開始する前≦３ヶ月間の心筋梗塞、治療を必要とする他の先天性の心臓障害、または制御されていない高血症（≧１６０／９５ｍｍＨｇの血圧）；（６）活性処置における糖尿病を有する患者または以下のいずれかを有する患者：（ａ）絶食の血中グルコース≧１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍоｌ／Ｌ）、または（ｂ）≧６．５％のＨｂＡ１ｃ；（７）許容できない安全性のリスクまたはプロトコルへの承諾を危うくする原因となり得る、他の併発の重症なおよび／または制御されていない、付随の医学的な状態（例えば、活性化した、または制御されていない感染）；（８）全身のがんに向けた処置または試験的な様式の前の、≦５半減期、または、４週間、より短くするとしても、試験薬の開始前のまたは当該治療の副作用から回復していない；（９）試験薬の開始前の２週間以内に重大な手術を受けたか、または当該治療の副作用から回復していない被験者；（１０）妊娠しているか、または授乳している女性；避妊の２つの形態を採用していない生殖能のある成人：（ａ）出産可能な女性は、所定のインフォームドコンセントの時点から、を与える時期から、化合物１の最終投与後の２８日間まで、２つの適切な形態の避妊方法（１つは非ホルモン性の方法でなければならない）を同時に利用することに同意しなければならない。少なくとも、連続した２４ヶ月間、子宮摘出または両側の卵巣の摘出を行っていないか、または自然閉経後（すなわち、月経が全くない）にない性的に成熟した女性と定義される、出産可能な女性；（ｂ）（出産可能性を有している女性であるパートナーを有している）男性は、彼らまたは彼らのパートナーが、試験の間に生殖の性的活動に携わる場合、少なくとも２つの有効な避妊方法（１つの障害式避妊法を含む）を使用し、化合物１の最終投与後の２８日間にわたって避妊することに同意しなければならない；（１１）既知のＨＩＶ感染を有している被験者；（１２）ＨＣＣを有している被験者の同時罹患でなければ、既知の慢性のＢ型またはＣ型肝炎（ＨＢＶ／ＨＣＶ）の感染；（１３）任意の重要な医学的な状態、実験の異常性、または試験における登録から被験者を妨げる精神医学的な病気；（１４）彼／彼女が試験に登録する予定である場合、許容できないリスクに被験者をさらすという、実験の異常性の存在を包含する任意の状態；（１５）試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の状態である。
【０６１３】
このプロトコルの投与量拡大パート（パートＢ）について、排除基準は、（１）患者が治療を受けている、併発している続発性の進行中の悪性腫瘍（頸部におけるインシチュの非黒色腫性の皮膚がんまたはがん腫を除く）である。
【０６１４】
化合物１は、経口投与のための赤褐色のゼラチンカプセルに活性な薬学的成分のみを含んでいる適切な強度（例えば、２．５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇ）において、供給される。
【０６１５】
化合物１は、サイクル間に休止期間を有することなく、連続する毎日１回の予定において経口投与される。７．５ｍｇ／日の化合物１の投与は、このプロトコルにおける開始投与量である。それぞれの投与量は一晩（最短６時間）絶食した被験者に、朝に与えられる。食物の摂取は、化合物１が家庭において摂取される日における投与後の少なくとも１時間まで遅らせられる。診療所来診日において、化合物１は、任意の前投与試験を完了した後に、診療所において投与される。食物は、すべての絶食試験を完了した後に摂取されるが、投与の６０分後より早い場合はない（８日目における投与の３時間後）。困難なＧＩ症状、疲労または他の症状がサイクル１の終わりを超えて持続する場合、食物の最後の摂取および化合物１の投与の間に少なくとも３時間の間隔を、被験者が維持し得ることを条件に、投与は１日の終わりに移動され得る。投与が単回の日に遅らせられる場合に、化合物１は１２時間以下まで遅れて摂取され得、そうでなければその日の投与は省略されるべきである。
【０６１６】
パートＡにおいて、被験者は、薬物動態（ＰＫ）を測定し、最大耐用量（ＭＴＤ）を同定するために、単回のまたは複数回の昇順の投与量の化合物１を与えられる。変更された力価増大計画（Simon R, Freidlin B, Rubinstein L, et al. Accelerated Titration Designs for Phase I Clinical. Trials in Oncology, Journal of the National Cancer Institute, (1997) Vol. 89, No. 15.）を、初期の毒性を確立するために用いた。増大の進行の間、１人の被験者の初期コホートは、増大パートが終了される時点における１クルー目にグレード２以上の毒性の最初の例まで、１００％の用量増加において化合物１を与えられ、このコホートは６人の被験者に拡大される。続いて、およそ５０％の用量増加およびコホートあたり６人の被験者を有している、標準的な漸増投与計画を非耐用量（ＮＴＤ）およびＭＴＤを明らかにするために開始する。また、より小さい増加、および用量コホート内のさらなる被験者を、評価し得る。
【０６１７】
投与は、投与コホートにおいて２人の評価可能な被験者が用量制限毒性（ＤＬＴ）を受けている場合に、非耐容であると考えられる。ＮＴＤが明確にされると、投与量の漸増を停止する。ＭＴＤは、６人の評価可能な被験者のうち０または１人がサイクル１の間にＤＬＴを経験している場合における、ＮＴＤ以下において試験された最終投与量と定義される。中間投与量（すなわち、ＮＴＤおよび当該ＮＴＤの直前の投与量との間の投与量）または任意の投与量コホート内のさらなる被験者は、ＭＴＤをより正確に決定するために必要とされ得る。
【０６１８】
パートＢにおいて、被験者は、パートＡからの安全性データ、ＰＫデータおよびＰＤデータに基づいた。ＭＴＤ用量レベルおよび／またはより低い投与量レベルから化合物１を始め得る。およそ１５０人の被験者は、処置され、治療の２サイクル後ごとに、安全性および予備的な抗がん活性について評価される。腫瘍の種類としては、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、多型性グリア芽腫（ＧＢＭ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、非膵臓原発の消化管神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、びまん性大細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、およびホルモン受容体陽性乳がん（ＨＲＰＢＣ）が挙げられる。それぞれの腫瘍の種類において、２０人以下の被験者が登録される。
【０６１９】
パートＡにおける第１サイクルの間のみ、各被験者は、単回投与量の化合物１を投与され（−１日目）、それから４８時間の観察およびＰＫサンプリング期間があり、１日目の後に２８日間の連続する毎日の投与が続く（サイクル１＝３０日）。続くパートＡのサイクルにおいて、被験者は、１日目〜２８日目までの連続する投与を有している２８日サイクルにおいて処置される。パートＢにおいて、被験者は、開始から２８日間の連続する投与を受ける（最初の観察期間および４８時間のＰＫ回収のいずれもない）。
【０６２０】
治療は、疾患の悪化の証拠がある場合に中止され得るが、試験者が、被験者が処置から利益を得ていると試験者がみなす限り、被験者は、化合物１を受容し続け得る。治療は、許容不可能な毒性がある場合、または被験者が試験をやめることを決定した場合に中止される。
【０６２１】
投与量の低下が示唆されている場合、より低い次の投与量が選択される。２回の投与量の低下が許容される。パートＡにおける開始投与量（７．５ｍｇ）にとって、低下は、２．５ｍｇの減少量である。パートＢにおいて、開始投与量は４５ｍｇＱＤであり；３０ｍｇおよび１５ｍｇのＱＤまでの投与量の低下が許容される。任意の被験者がパートＡにおける２回の投与量の低下後に許容不可能な毒性を受け続ける場合、化合物１は、永久に中止される。パートＢにおいて、被験者は、２レベル以下（すなわち、１５ｍｇ以上）まで投与量を低下させ得、臨床的に適切な場合ふたたび上昇させ得；続く投与の低下は、毒性を再発する事象において許容されるが、そのような状況において、投与量をふたたび上昇させることは許容されない。
【０６２２】
被験者は、サイクル６まで２サイクルごとに、その後３サイクルごとに有効性について評価される。主な有効性の変量は奏効である。胸郭および腹腔および適切な他の部位の腫瘍の評価（イメージング（ＣＴ、ＭＲＩおよび／またはＰＥＴ）が挙げられる）は、スクリーニングの間に行われる。また、脳の病変を有している被験者は、スクリーニング、および経過観察の腫瘍評価の間において、脳のスキャンを受ける。スクリーニング後に、腫瘍評価（多発性骨髄腫を除くすべての腫瘍について）を、サイクル２、４および６の完了時（すなわち、サイクル３、５および７／１日目±７日）、それから後の３ヶ月ごとに（例えば、サイクル１０および１３／１日目±７日）に行う。腫瘍評価（多発性骨髄腫、および判明しているか、もしくは疑わしい骨髄との関与を有しているＮＨＬ／ＤＬＢＣＬのみについて）（スクリーニングにおいて異常が存在する場合に、ＰＤマーカー分析、細胞遺伝学的分析を伴う骨髄の吸引および生検）を、サイクル４、８、１２および１６の完了時のみに（すなわち、サイクル５、９、１３および１７／１日目±７日に）行う。細胞遺伝学は、スクリーニングにおいて正常である場合に繰り返される必要がない。腫瘍の反応は、切除後のＭＲＩスキャンを基準線として用いた、Response Evaluation Criteria in Solid Tumors（RECIST 1.1）、ＮＨＬ／ＤＬＢＣＬについてのInternational Workshop Criteria（IWC）または多発性骨髄腫についてのInternational Uniform Response Criteria（IURC）、ならびにＧＢＭについてのＲＡＮＯに基づいている。外科手術に伴う腫瘍の奏効を評価することに困難をもたらすので、ＧＢＭについての有効性の主な指標は、ＧＢＭ型において有効性を評価可能な被験者と比較して一日目から６ヶ月間において無増悪の被験者の割合である。被験者は、サイクル２、４および６などの完了時における腫瘍の対応について評価される。抗腫瘍活性の証拠の記述的な分析は、試験者による臨床的評価およびＸ線写真の評価（標的病変、非標的病変、新規の病変および全体的な奏効の評価が挙げられる）に基づいてもたらされる。
【０６２３】
パートＡにとっての病巣の有効性の変化は、全体的な奏効が最良である。予備的な他の有効性の変化は、分類別の変化についての度数分布表化または連続的な変化についての記述統計学を用いて、まとめられる。
【０６２４】
パートＢについて解析される有効性の変化としては、治療の最後の腫瘍の奏効、生存しており、無増悪の被験者および奏効の遅延した被験者との割合が挙げられる。有効性の変化は、処置部門またはコホートの最後の被験者が試験から退いた場合か、６サイクルを完了した場合に完成する。
【０６２５】
無増悪の生存率は、カプラン−マイヤーの推定を用いて計算される。また、反応の遅延は、腫瘍特異的な評価基準を用いて反応する被験者において報告される。奏効率の、および予定されたそれぞれの奏効評価の時間（すなわち、サイクル２、４、および６等）における、ＰＦＳ率の、両側性の９０％ＣＩは、腫瘍の種類によって生じる。
【０６２６】
他の予備的な有効性の変化（ＥＣＯＧ履行状態、ＣＴＣ，およびＰＥＴの結果が挙げられる）は、絶対的な変化についての度数分布表化または連続的な変化についての記述的統計を用いてまとめられる。
【０６２７】
試験されるパラメータとしては、遺伝薬理学的な知見および血液および腫瘍におけるｍＴＯＲバイオマーカーの阻害、組織病理学的な反応、ｐＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）、リン酸化Ｓ６ＲＰ（Ｓｅｒ２３５／２３６および／またはＳｅｒ２４０／２４４）、リン酸化４ＥＢ−Ｐ１（Ｔｈｒ３７／４６）、および／または末梢血および腫瘍における関連した他のバイオマーカー、有害な事象および臨床的な結果が挙げられる。薬力学的な（ＰＤ）測定は、当該阻害およびＰＫ／ＰＤ相関の結果である、ｍＴＯＲ１およびｍＴＯＲ２経路の標的の阻害を評価するためにこの試験に組み込まれる。パートＡおよびパートＢにおいて、バイオマーカーの解析は、単離した血小板に由来するタンパク質可溶化液におけるｐＡＫＴ（ｍＴＯＲＣ２）を測定することに関与する。ｐ４ＥＢ−Ｐ１およびｐＳ６ＲＰ（ｍＴＯＲＣ１）、およびｐＡＫＴ（ｍＴＯＲＣ２）の量は、全血試料を用いたフローサイトメトリーによって測定される。同様に、パートＡおよびＢにおいてｐＡＫＴ、ｐ４ＥＢ−Ｐ１、ｐＳ６、Ｋｉ６７および／または化合物１の活性を評価するための、他の関連するマーカーを、可能な場合は、許容可能な疾患を有している被験者からの連続的な腫瘍の生検において測定する。それぞれのバイオマーカーの変化を、前処理した試料および後処理をした試料における、可能な場合、血中、利用可能な場合は組織における薬剤の曝露に関連したバイオマーカーの量および、経時的な腫瘍の奏効を比較することによって測定する。全ての統計学的な結果およびこれらの結果についてのモデリングの完全細目を、統計学的な解析計画および最終的な試験報告に記載する。
【０６２８】
試験にとっての安全性変化は、有害事象、臨床検査室の変化、１２−誘導心電図（中心的に検査される）、ＬＶＥＦ評価、身体検査および生命徴候である。パートＡにおいて、高投与量を評価するか、またはＭＴＤを示すためのいずれかの決定が安全試験委員会（ＳＲＣ）によって決定され、毎回すべての所定のコホートについての臨床安全性データおよび実験安全性データ試験に対し利用可能である。また、ＳＲＣは、投与量、投薬またはパートＢにとって適切な計画を決定する。パートＢの間、ＳＲＣは定期的に安全性データを試験し、適切に試験の継続について推奨する。
【０６２９】
特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、正の腫瘍反応（腫瘍の成長の阻害または腫瘍の大きさにおける減少等）を示す。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、脳の病変における改善（数または大きさにおける減少等）を示す。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、完全奏効、部分奏効または不変の固形腫瘍における治療効果判定基準（RECIST1.1）を達成する。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、悪化した疾患の固形腫瘍における治療効果判定基準（RECIST1.1）を妨げる。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、国際ワークショップ基準（ＩＷＣ）または治療効果判定国際統一基準（ＩＵＲＣ）における改善を示す。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）ワーキンググループ基準についての治療効果判定における改善を示す。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを受けている患者は、ＥＣＯＧ履行状態またはＰＥＴの結果における改善を示す。
【０６３０】
全血中のＴＯＲ経路バイオマーカーの測定。臨床部位から採取した血液試料を９６深穴プレートに分取し、３７℃において１時間静置した。試料を３７℃において１５分間、抗−ＩｇＤおよびＬＰＳを用いて刺激した。赤血球を可溶化し、白血球を３７℃において１０分間、緩衝液対血液１５：１の割合におけるＢＤＬｙｓｅ／Ｆｉｘ緩衝液を用いて固定した。プレートを遠心分離し、吸引し、１ｍＬの氷冷したメタノールを固定した白血球を含むウェルに添加して、細胞内染色に細胞を透過させた。プレートを−８０℃において一晩保管した。プレートを凍結し、遠心分離し、吸引し、ＰＢＳ＋０．５％ＢＳＡを用いて２回洗浄した。細胞を表面マーカーである、ＣＤ３、ＣＤ１４およびＣＤ１９ならびに、ｍＴＯＲ経路マーカー（ｐＳ６（Ｓ２３５／２３６）、ｐ４ＥＢＰ１（Ｔ３７／４６）およびｐＡＫＴ（Ｓ４７３）が挙げられる）に特的な抗体を用いて染色した。細胞を、ＰＢＳを用いて２回洗浄し、１．６％ＰＦＡで固定した。
【０６３１】
試料の分析：試料を、８色細胞計を用いて分析した。８−ピークレインボービーズ（Spherotech Libertyville, IL）のコントロールを試料取得の間に複数点において取得した。中間蛍光強度（ＭＦＩ）をＴ細胞、Ｂ細胞および単球における蛍光強度レベルからそれぞれのマーカーについて計算した。ＭＦＩを８−ピークレインボービーズを用いて標準化し、ＥＲＦ（当量の参照蛍光体）として示した。ＥＲＦを８色で８強度を有するレインボー較正粒子を用いて対数の目盛において実施された線形回帰変形を用いてＭＦＩから計算した。刺激ありおよびなしのＴ細胞、Ｂ細胞、単球におけるｐＳ６、ｐ４ＥＢＰ１，およびｐＡＫＴについての基準線からのパーセント変化をそれぞれの患者について測定した。基準線の値は、利用可能な場合、２回の訪問（スクリーニングおよび前投与０時間におけるサイクル１／１日目）の平均であった。
【０６３２】
パートＡ：進行させた投与量増大の結果。２８人の被験者を５種類の投与量：７．５（ｎ＝１）、１５（ｎ＝２）、３０（ｎ＝９）、４５（ｎ＝７）および６０ｍｇ（ｎ＝８）のすべてにわたって処置した。基準線の特性は第１相の腫瘍学試験に対し典型的であった。ＥＣＯＧ２を許容したが、＞９５％の被験者がＥＣＯＧ０または１を有していた。異なる種類の腫瘍をもっとも一般的なＣＲＣであるもの、胸部および膵臓を用いて記録した。患者の半分は、３以上の前治療を受けた（図２１を参照のこと）。
【０６３３】
５つの投与量を評価した。毒性に関連する最初の２段階を３回目の投与量Ａ（３０ｍｇ）において観察し、その後コホートを５０％投与量漸増の増大を用いて最少の６被験者へ拡大した。追加の被験者を、投与量１を除くすべてのコホートに埋め戻した。グレード３の高血糖症を３０ｍｇにおけるＤＬＴとして、グレード３の発疹を４５ｍｇにおけるＤＬＴとして報告した。反応において、プロトコルＤＬＴ基準を、続く患者におけるＤＬＴとしてこれらの事象を考慮する前に発信および高血糖症の医療的な管理をさせるように変更した。疲労および粘膜炎が６０ｍｇにおけるＤＬＴとして報告され、この投与量はＮＴＤを考慮した；ＭＴＤは、毎日１回４５ｍｇに決定し、これは以後パートＢにおいて摂取される投与量である（図２２を参照のこと）。
【０６３４】
最も頻繁な化合物１−関連する事象（＞２０％）並びに関連するグレード３／４の事象を図２２に示した。疲労、ＧＩ毒性（粘膜炎／口内炎が挙げられる）、高血糖症、発疹、および関節痛は、もっとも頻繁な事象である。入院を必要とするグレード３の間質性肺炎の１事例が生じた。化合物１投与が行われ、間質性肺炎は、ステロイド治療に反応した。最大の耐容投与量（ＭＴＤ）は４５ｍｇＱＤであった（図２３を参照のこと）。
【０６３５】
高血糖症はサイクル１の間にしばしば生じる発症とともに頻繁に報告された。高血糖症は、インスリンおよびｃ−ペプチド（図２４）の上昇に関連し、投与量に関連していた。毎日の指穿刺グルコース監視を、最初の高血糖症の発生時にメトホルミンおよび／またはインスリンを用いた迅速な介入を伴う試験において早期に実行した。高血糖症は、一般的に管理可能であり、患者は、同じまたは低減した投与量において化合物１の処置を続けることができた。
【０６３６】
投与量に比例する薬物の曝露が観察されたが、被験者間の曝露における高レベルのばらつきがあった。３０ｍｇ以上の投与量において、曝露は、前臨床の異種移植モデルに基づく投与後少なくとも８時間、ＴＯＲＣ１（ｐＳ６）およびＴＯＲＣ２（ｐＡＫＴ）経路の＞５０％の阻害をもたらすことが見積もられるレベルを超えた。１５日の投与後の薬物の最小限の蓄積のみが存在した。投与量に比例する曝露は、４〜８時間の最終的な半減期を用いて観察した（平均定常状態Ｃｍａｘ４８５ｎｇ／ｍＬ、４５ｍｇにおいてＡＵＣ０−２４２３７１ｎｇｘｈｒ／ｍＬ）（図２５を参照のこと）。
【０６３７】
ＴＯＲ経路のバイオマーカーの阻害を、刺激アッセイを用いて血液試料において監視した（図２６）。ＴＯＲＣ１の阻害は、ｐＡｋｔによるｐ４ＥＢＰ１およびｐＳ６およびＴＯＲＣ２における変化の測定によって監視した。データを化合物の最初の投与後および前投与、投与後１．５、３、および５時間の採取時点後に得た。バイオマーカーの阻害はＢ細胞、Ｔ細胞、および単球およびもっとも一致した所見を有する細胞の種類を、説明のために選択した。前臨床のモデリングおよび曝露を行ったヒトによって予測されたように、ＴＯＲＣ１バイオマーカーとＴＯＲＣ２バイオマーカーとの両方の一致した阻害が、３０ｍｇ以上の化合物１の投与量における投与後の５時間以上にわたって観察された。一般的に、ＴＯＲＣマーカーであるｐＳ６の阻害は、ｐ４ＥＢＰ１マーカーより完全であり、永続性があった。ｐＡｋｔの阻害によって、ＴＯＲＣ２経路についての化合物１の活性が確認され、この薬剤を主としてＴＯＲＣ１阻害剤であるラパログとは区別させ、ｐＡｋｔのフィードバックの上方制御を誘引することが示された。ＰＫ／ＰＤ解析によって、化合物１の曝露とｍＴＯＲキナーゼの阻害との間の投与量依存的な関係が証明された。
【０６３８】
１５人の被験者は、安定した範囲において標的病変の奏効を示した（図２８）。１人の乳がんの被験者が、標的病変の３０％以上の緩解を示した（図２７を参照のこと）。最大の腫瘍の緩解を有する２人の被験者は両方ともＥＲ＋乳がんを有していた。乳がんを有する１被験者は、試験の処置の１１サイクル以上を完了し、確証したＰＲを証明したが、ＥＲ＋乳がんを有する第２の被験者は、試験の処置のほぼ６サイクルを完了し、最初の再発スキャンの時間においてＳＤを証明した（２サイクルの処置後）。
【０６３９】
投与量、処置の継続期間、および最良の全体の反応は、図２９に示されている。乳がんを有する１人の被験者は、完全なＰＲを証明し、試験の処置の１１サイクル以上を完了した。被験者に、３０から４５ｍｇまで漸増して投与した。８人の被験者は、それらの最初の再発スキャン（２サイクルの処置後）の時間において不変であった。ＳＤの最長の継続期間は、２４週であった。ＳＤを有する腫瘍はＮＳＣＬＣ（２）、乳がん、唾液腺がん、膵臓がん、線細胞がん、副腎がんおよび結腸がん（ＣＲＣ）が挙げられる。ＳＤは、１５〜６０ｍｇに及ぶ投与量において観察された。
【０６４０】
少なくとも１１ヶ月間続いている部分奏効（図２７を参照のこと）を実現し、１１サイクル以上の試験の処置を完了している、ＥＲ＋／Ｈｅｒ２乳がんの被験者は、２サイクルの治療後の最初の再発における標的病変において３０％の低減を実証し；さらに１０サイクルの治療後に最大５０％低減を伴う、それぞれに続く再発における緩解を実証し；１２番目のサイクルの間の肺疾患の症状の悪化による、臨床の進行マニフェストによる試験から続いて除去された。最初の再発スキャンから最後のスキャンまでに部分奏効の継続期間は、２２０日（７．２ヶ月間または７．９サイクル）であり、最初の再発から最後の投与までは２７１日（８．９ヶ月間または９．７サイクル）であった。最初の投与から最後のスキャンまでの進行時間は、２７７日（９．１ヶ月間または９．９サイクル）であり、最初の投与から最後の投与までの進行時間は３２８日（１０．８ヶ月間または１１．７サイクル）であった。
【０６４１】
化合物２は、この経路を標的としている他の薬物と比較して毒性に十分に耐性であった。ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２経路の阻害の証拠は、抗腫瘍活性（上記した部分奏効および不変が挙げられる）の予備的なシグナルと同時に観察された。選択された血液学的な腫瘍および固形腫瘍における拡大コホートは、４５ｍｇＱＤのＭＴＤにおいて化合物１を評価する。
【０６４２】
パートＢ：投与量増大の所見（２０１２年９月２０日の所見に基づく）
ＴＯＲ経路バイオマーカーの阻害：すべてのコホートにおいて、基準線において測定した場合の、ｐＡｋｔおよびｐ４ＥＰＢ１の形成の阻害によって測定されるように、ＴＯＲＣ１およびＴＯＲＣ２の阻害が血中において観察された（スクリーニングの平均およびサイクル１／１日目（ｔ＝０ｈ）およびサイクル１／１日目（ｔ＝投与後１．５ｈ）において、およびサイクル１／１５日目（ｔ＝０ｈおよび１．５ｈ）において）。データを、対応ｔ検定によって解析し、Ｐ値＜０．００１を基準線とサイクル１／１日目（ｔ＝投与後１．５ｈ）、との比較した場合、およびサイクル１／１５日目（ｔ＝０ｈ）とサイクル１／１５日目（ｔ＝１．５ｈ）との間の比較をした場合に得た。
【０６４３】
ＮＳＣＬＣの患者：ＴＯＲＣ１の阻害（ｐ４ＥＰＢ１にとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）およびＴＯＲＣ２の阻害（ｐＡｋｔ／ｔＡｋｔにとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）が大多数の患者において観察された。臨床的な活性の明白なシグナルが、ＮＳＣＬＣの患者において見られた。１７人の評価可能な患者は、３５％以上の低減の反応をする最良の標的病変が観察され、このうち、１１人の患者は少なくとも不変を満たし、１人の患者は、部分奏効のRECIST 1.1基準を満たしていた。４人の患者は、少なくとも６サイクルの試験の処置を完了しており、一人の患者は、１０サイクル後に試験の投与に残っている。
【０６４４】
ＨＣＣ患者：ＴＯＲＣ１の阻害（ｐ４ＥＰＢ１にとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）およびＴＯＲＣ２の阻害（ｐＡｋｔ／ｔＡｋｔにとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）が大多数の患者において観察された。臨床的な活性のいくつかのシグナルが、ＨＣＣ患者において見られた。１４人の評価可能な患者は、４７％以上の低減の反応をする最良の標的病変が観察され、このうち、５人の患者は少なくとも不変を満たし、２人の患者は、部分奏効のRECIST 1.1基準を満たしていた。８人の患者は、少なくとも４サイクルの試験の処置を完了した。
【０６４５】
ＤＬＢＣＬ患者：ＴＯＲＣ１の阻害（ｐ４ＥＰＢ１にとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）およびＴＯＲＣ２の阻害（ｐＡｋｔ／ｔＡｋｔにとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）が解析した最初の患者において観察された。臨床的な活性のいくつかのシグナルが、ＤＣＢＣＬ患者において見られた。１１人の評価可能な患者は、７５％以上の低減の反応をする最良の標的病変が観察され、このうち、１人の患者は少なくとも不変を満たし、２人の患者は、部分奏効のRECIST 1.1基準を満たしていた。再発腫瘍評価は、最も処置した被験者において保留中である。９人の患者は、試験薬を維持しており、６サイクル以上の継続中である。
【０６４６】
ＧＢＭの患者：ＴＯＲＣ１の阻害（ｐ４ＥＰＢ１にとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）およびＴＯＲＣ２の阻害（ｐＡｋｔ／ｔＡｋｔにとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）が大多数の患者において観察された。６ヶ月間の無増悪の生存者として、適宜された、臨床的な活性のシグナルが、１０人の評価可能なＧＢＭの患者において観察されなかった。
【０６４７】
ＭＭ患者：ＴＯＲＣ１の阻害（ｐ４ＥＰＢ１にとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）およびＴＯＲＣ２の阻害（ｐＡｋｔにとっての基準線からのパーセントの変化によって測定される）が２人の患者において観察された。腫瘍の奏効は、ＭＭ患者においては見られなかった。１１人の評価可能な患者のうち、９サイクル以上の処置の後に、ＩＵＲＣＭＭ基準を用いた部分奏効を満たす患者はいなかった。２人の患者は９サイクル後に試験薬を維持している。
【０６４８】
ＮＥＴ患者：臨床的な活性のいくつかのシグナルが、ＮＥＴ患者において見られた。６人の患者は、不変のRECIST 1.1基準を満たしていた。１３人の患者は９サイクル後に試験薬を維持しており５サイクル以上において継続中である。活性の予備的なシグナルとしては、難治性の基準の症状を有する数人の患者における、カルチノイド症候群関連性の症状における改善、数人の患者における、内分泌ホルモンマーカー（クロモグラニン、ガストリン、セロトニンおよびグルカゴン）における低減、大多数の患者における、ＰＥＴイメージングによって測定される腫瘍の代謝活性における低減が挙げられる。
【０６４９】
乳がん患者：５人の患者が拡大相における試験薬を開始した。バイオマーカーおよび反応の情報を回収する。
【０６５０】
２．２．多型性グリア芽腫または神経膠肉腫を有している被験者に経口投与された化合物２の安全性、耐容性、薬物動態および予備的な有効性を評価するための、１Ａ／１Ｂ相、多施設、非盲検、用量設定試験
化合物２を、多型性グリア芽腫または神経膠肉腫を有している被験者に経口投与する。ヒトにおける化合物２の安全性および耐容性並びに有効性を試験において評価する。試験は２つのパート：投与量上昇（パートＡ）および投与量拡大（パートＢ）において行われる。被験者は順次パートＡに登録される。パートＢにおける登録は腫瘍の種類によって層化されている。
【０６５１】
試験の主な目的は、Ａ．経口投与した場合の化合物２の安全性および耐容性を明らかにし、ＮＴＤおよびＭＴＤを定義する。Ｂ．化合物２のＰＫを決定する：である。本研究の第２の目的は、Ａ．化合物２を用いた処置の前と処置の間に利用可能な場合、血液、皮膚、および／または腫瘍の生検／吸引における、ｍＴＯＲＣ１活性にとってのＳ６ＲＰおよび／または４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化の阻害の量、およびｍＴＯＲＣ２活性にとってのＡＫＴおよび／または他の関連するバイオマーカーを評価する。Ｂ．ＵＶ光を照射した皮膚試料におけるＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害および／またはｐＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６を用いた腫瘍の生検／吸引、および／または化合物２を用いた処置の前と処置の間のＤＮＡ損傷経路にとっての他の関連するバイオマーカーを評価する。Ｃ．化合物２の有効性における情報を提供するである。
【０６５２】
化合物２は、活性な薬学的成分のみを含んでいるゼラチンカプセルに存在する４つの強度（０．２５ｍｇ、１．０ｍｇ、５．０ｍｇおよび１０ｍｇ）において利用可能である。カプセルは、誘導シールおよび小児安全性のポリエチレンの栓を取り付けられている高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）の瓶に包装されている。
【０６５３】
試験の主要な指標は、ａ）ＮＣＩＣＴＣＡＥ基準バージョン４を用いて評価された以下の安全性の指標：ＤＬＴ、ＮＴＤおよびＭＴＤ；ｂ）ＰＫの指標：Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、ｔｍａｘ、ｔ１／２、ＣＬ／Ｆ、Ｖｚ／Ｆおよび化合物２の蓄積指数である。試験の第２の指標は、ａ）利用可能な場合、血液、皮膚、および／または腫瘍の生検／吸引において、Ｓ６ＲＰおよび／または４Ｅ−ＢＰ１のリン酸化および／またはＡＫＴおよび／または他の関連するバイオマーカーのリン酸化の量の変化によって測定されたバイオマーカーの阻害；ｂ）利用可能な場合、皮膚および／または腫瘍の生検／吸引における、ｐＤＮＡ−ＰＫＤＮＡおよび／または他の関連するバイオマーカーの量によって測定されるＵＶ刺激性のｐＤＮＡ−ＰＫ活性の阻害；ｃ）腫瘍に適切な反応基準を用いた、それぞれの腫瘍の種類の反応速度によって決定される抗腫瘍有効性。
【０６５４】
３０〜６０人の間の被験者を、初期の毒性を確立するために設計された、パートＡに登録する。
【０６５５】
パートＢは、多型性グリア芽腫などの悪化した固形腫瘍の特化前の種類を有するおよそ１００人の被験者からなり、さらなる化合物２の安全プロファイルの評価を行い、有効性の情報を提供する。腫瘍の奏効速度を、腫瘍の種類および投与量によって評価する。パートＢの集団は、パートＡの間に見られた有効性および継続している前臨床試験からのデータによって定義される。
【０６５６】
全体の試験の設計は、スクリーニング期間（２８日目〜１日目）、処置および評価期間（２８日目ＱＤ（および／またはＢＩＤ）、腫瘍の進行受容不能な毒性または化合物の投与の中断への被験者／医師の決断までのサイクル）、および治療の終末および続行期間（最終投与の２１日のうちの処置の手順の最後；最終的な安全性評価のための最終投与の後の２８日間の経過観察）からなる。
【０６５７】
被験者は、サイクル１、１日目において化合物２ＱＤまたはＢＩＤ投与（または他の好適な方法）を開始する。化合物２は、腫瘍の進行の証拠がある場合は中断され得るが、被験者は、試験者が、彼らが治療から利益を得ていると考える限り、化合物２を受容し続けることができる。化合物２の投与は、受容できない毒性があるか、被験者が試験を退くことを決意した場合に中断される。
【０６５８】
化合物２は、サイクル間に休止期間を有することなく、毎日１回または２回（または他の好適な方法）、経口投与される。それぞれのＱＤ投与は、一晩（最短６時間）絶食した被験者に、少なくとも２００ｍＬの水とともに、朝に与えられる。食物の摂取は、化合物２が家庭において摂取される日における投与後に、少なくとも９０分まで遅らせられる。診療所訪問日において、化合物２は、任意の前投与試験を完了した後に診療所において投与される。食物は、すべての絶食試験が完了した後に摂取されるが、投与後６０分後よりも早い場合はない（１５日目の投与後３時間）。厄介な関連するＧＩ症状、疲労またはほかの症状がサイクル１の終わりを超えて持続する場合において、化合物２ＱＤを受けている被験者が、最後の食物の摂取と化合物１の投与との間に少なくとも３時間の分離を維持できるように投与は日のより後に移動され、さらなる食物の摂取の前に９０分間の遅延を得る。化合物２は、投与が単一の日において遅延された場合；そうでなければ、その日の投与が省略された場合に１２時間以上遅れて摂取され得る。
【０６５９】
化合物２はＱＤ法として最初に投与される。
【０６６０】
薬物は、より低い投与量からの安全性のデータの十分な試験にしたがって漸増方法において投与される。第１の投与量が、投与漸増の間において最後の被験者に投与された後に、最少で２８日間がある。各コホート内への登録は、各被験者についてのサイクル１の１日の間に最少で２４時間があるように、ずらされる。
【０６６１】
化合物２の各サイクルは２８日間続き、サイクル間に休止期間はない。被験者は、疾患の進行の証拠がある場合は中断され得るが、試験者による判断として、彼らが治療から利益を得ている限り、化合物２を受容し続けることができる。化合物２の投与は、受容できない毒性があるか、被験者が試験を退くことを決意した場合に中断される。
【０６６２】
パートＡにおいて、被験者のコホートは、最初に化合物２のＱＤ上昇投与を受容して、ＰＫを測定し、ＭＴＤを同定する。パートＡにおいて、０．５ｍｇＱＤは、化合物２の開始投与量である。変更した促進した滴定設計（Simon, R., Freidlin, B., Rubinstein, L., et al.  Accelerated titration designs for Phase I clinical.  trials in oncology, J Nat Canc Institute 1997;.89, (15): 1138-1147）を初期の毒性を確立するために用いた。促進期の間、１人の被験者の最初のコホートに、薬物関連性であると考えられる最初のサイクルのグレード２以上の毒性の最初の例まで１００％の増分において化合物２を与え、このコホートを６被験者に拡大する。続いて、およそ５０％の投与量の増分およびコホートあたり６被験者を伴った、標準的な漸増投与計画をＮＴＤおよびＭＴＤを確立するために開始する。また、より小さい増分および追加の被験者は、投与コホートが、必要であれば、毒性、ＰＫ／ＰＤの結果または腫瘍の生検の所見に基づいて、評価され得る。
【０６６３】
最初の投与コホートからの暫時のＰＫおよびＰＤの結果に基づいて、１日２回（ＢＩＤ）法をパートＡにおいて評価する。これはすでに耐容性であることが示されている総合の毎日の投与量における、または当該投与量未満において６被験者のコホートにおいて開始するが、およそ１２時間離して２回の等しい投与量に分割する。その後、ＱＤおよびＢＩＤ投与コホートについての投与量の漸増が、独立して生じ得る。また、連続する毎日の投与に匹敵する投与強度、または当該投与より低い投与強度の、断続的な投与計画は、評価のために考慮され得る。
【０６６４】
投与コホートにおける６人の評価可能な被験者のうち２人が、サイクル１の間にＤＬＴを経験すると、投与量は非耐容性とみなされる。ＮＴＤが明らかになると、投与の漸増は停止される。ＭＴＤは、６人の評価可能な被験者のうち０または１人がサイクル１の間にＤＴＬをしている場合における、ＮＴＤ以下において試験された最終投与量と定義される。中間投与量（すなわち、ＮＴＤおよびＮＴＤ直前の投与量の間における投与量）または任意の投与コホート内のさらなる被験者において、新生のＰＫ−ＰＤの結果が、これらが適切であり得ることを示唆している場合、レジメンを交互に行い得るように、ＭＴＤをより正確に決定することが必要とされ得る。
【０６６５】
パートＢにおいて、被験者は、安全性、パートＡからのＰＫおよびＰＤデータに基づいてＭＴＤおよび／またはより低い投与量において、ＱＤまたはＢＩＤ法によって化合物２を開始し得る。パートＢにおいて、およそ１００人の被験者を、毎回２サイクルの治療後に安全性および抗腫瘍活性について評価する。
【０６６６】
少なくとも１投与を受けたすべての被験者は安全性を評価可能である。パートＡにおいて、投与量−限定毒性（ＤＬＴ）について評価可能な被験者は、投与を開始したサイクル１後の最初の２８日において、（ａ）コホート特定の投与量において化合物２の計画した２８投与のうちの少なくとも２１投与を受け、ＳＲＣによる安全性の評価のための十分なデータを有するもの、または（ｂ）薬物関連性のＤＬＴを経験したもののいずれかとして定義される。評価不可能な被験者は、投与コホートにおいて入れ替えられる。パートＢにおいて、腫瘍反応についての有効性の評価可能な被験者は、化合物２の少なくとも１サイクルを受け、基準線および少なくとも１つの基準線後の有効性評価を有しているものとして定義される。
【０６６７】
パートＡおよびＢにおいて、投与量の低減はサイクル１を含む任意のサイクルにおいて許可される。パートＡの間にサイクル１において生じる投与量の低減は、ＤＬＴを構成するが、被験者は低減された投与量における試験薬を継続させる。国立がんセンター有害事象共通用語規準（NCI CTCAE）第４版、２００９年がＡＥグレードに用いられる。
【０６６８】
投与量の低減が示唆される場合、次の低下した投与量は、ＱＤ上であるか、ＢＩＤの計画が選択される。ＢＩＤ投与量について、１０ｍｇＢＩＤ、８ｍｇＢＩＤ、４ｍｇＢＩＤの開始投与量より低い低減が選択される。２つの投与量の低減が許可される。さらなるＰＫ評価は、交互の投与を用いた被験者内ＰＫプロファイルを性質決定するために、変更した投与量において行われ得る。
【０６６９】
パートＡにおいて、被験者に最初に割り当てた投与量を超える被験者内投与量は、サイクル１において許可されない。サイクル１を超える化合物２の摂取を継続するものは、試験において他の被験者の少なくとも１つのコホートによって十分に耐容されることが示された選択的な投与量をもたらす増加した投与量を有し得る。かかる例において、より高投与量における更なるＰＫ評価が行われ得る。パートＢにおいて、ＭＴＤを超える投与量の漸増は、許可されない。
【０６７０】
以下において、統計学的な解析は、必要とされるか、適用可能なように、試験期間、投与量、投与レジメンおよび腫瘍コホートによって行われる。
【０６７１】
試験群の定義は以下の通りである：（ａ）処置に対する意志（ＩＴＴ）群−化合物２の少なくとも１つの投与量を摂取するすべての被験者；（ｂ）安全性固体群−試験についてのＩＴＴ集団と同じ化合物２の少なくとも１つの投与量を摂取するすべての被験者；（ｃ）有効性試験可能（ＥＥ）群−化合物２の少なくとも１サイクルを完了し、基準線および少なくとも１つの有効な基準線後の有効性の評価を有する、基準適格性を満たすすべてのＩＴＴ被験者。
【０６７２】
被験者の登録は、それぞれの腫瘍の種類および投与量／レジメンにおいて２０人以上の評価可能な被験者が登録された場合に縮小される。全体としてのパートＢにおいて、試料の大きさは、統計学的な計算に基づいているのではなく、この種の第１相の試験に対し従来用いられる臨床的な経験的なおよび実際的な考慮に基づいている。
【０６７３】
パートＢの一部における有効性の評価可能なすべての被験者は、有効性の解析に包含される。有効性は、いったんすべての被験者が試験から退くか、６サイクルを完了したそれぞれの腫瘍の種類によって解析される。反応率の９５％の両側信頼区間は腫瘍の種類によって示される。パートＡ区間の間の完全奏効または部分奏効を示したすべての被験者の個別の記述が示される。抗腫瘍活性の他の証拠の記述的解析は、臨床的、Ｘ線撮影および生物学的な有効性の評価に基づいて示される。
【０６７４】
処置したすべての被験者が、有効性の解析のために組み入れられる。主要な有効性の変化は、基準線として切除後のＭＲＩスキャンを用いたＲＡＮＯ基準を用いた試験者の評価に基づく、腫瘍の奏効である。外科手術に続く腫瘍反応を評価することの困難性を考えると、ＧＢＭについての主な有効性の終点は、ＧＢＭの種類において有効性の評価可能な被験者についての、一日目から６ヶ月間において無増悪の被験者の割合である。予備的な他の有効性の変化（ＣＴＣ評価が挙げられる）は、分類別の変化についての度数分布表化または連続的な変化についての記述統計を用いてまとめられる。
【０６７５】
このプロトコルの投与量漸増パートおよび投与量拡大パートの両方についての組み入れ基準は、（ａ）任意の試験に関する評価／手法が実施される前に、インフォームドコンセントに関する文献を理解し、自発的に署名している；（ｂ）組織学的または細胞学的に確認された多型性グリア芽腫または神経膠肉腫を有している、１８歳以上の男女（標準的な療法によって進行している（または耐容不可能である）、または標準的な抗がん療法が存在しない被験者が挙げられる）；（ｃ）腫瘍の生検に対する同意（パートＡは任意；以下に指定されている腫瘍の個々の種類を除いて、パートＢは必須）（ｄ）０または１のECOGPS；（ｅ）以下の実験値：（１）≧１．５×１０９／Ｌの絶対好中球数（ＡＮＣ）、（２）≧９ｇ／ｄｌのヘモグロビン（Ｈｇｂ）、（３）≧１００×１０９／Ｌの血小板（ｐｌｔ）、（４）正常値限界の範囲内のカリウムまたは栄養補助食品を用いて補充可能なカリウム、（５）≦２．５×正常値の上限（ＵＬＮ）または肝腫瘍が存在する場合に≦５．０×ＵＬＮのＡＳＴ／ＳＧＯＴおよびＡＬＴ／ＳＧＰＴ、（６）≦１．５×ＵＬＮまたは肝腫瘍が存在する場合に≦２×ＵＬＮの血清中ビリルビン、（７）≦１．５×ＵＬＮの血清中クレアチニンまたは≧５０ｍＬ／分の２４時間クリアランス、（８）試験処置を開始する４８時間前以内の、妊娠可能な女性における血清または尿の妊娠検査の陰性を有している必要がある；ならびに（ｆ）試験の訪問予定および他のプロトコルの要求を守ることができるということである。
【０６７６】
このプロトコルの拡大パート（パートＢ）についての、組み入れ基準は、（ａ）ホルマリン固定のパラフィン包埋した（ＦＦＰＥ）長期保存の腫瘍組織の回収についての被験者の同意；（ｂ）ＷＨＯのグレードＩＶの乏突起星細胞腫を除く、多型性グリア芽腫（ＧＢＭ）または神経膠肉腫（１日目以前の１２週間未満に終えられている放射線をともなって、以前に処置（放射線および／または化学療法が挙げられる）を受けており；１５日目±７日に外科的な腫瘍切除による回収を予定しており、≧３００ｍｇの腫瘍組織を生じると予想しており；評価および予定される切除の領域が以前に移植された領域外にない限り、事前または予定のGliadel（登録商標）ウエハの移植を受けておらず；評価および予定される切除の領域が以前に処置された領域外にない限り、事前の組織内小線源治療または定位放射線治療を受けておらず；１日目以前の１４日以内に酵素を誘導する抗癲癇剤（ＥＩＡＥＤ）（例えば、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタールまたはプリミドン）を受けておらず；繰返しの磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）スキャンを受けることが可能であることである）。
【０６７７】
このプロトコルの投与量漸増パートおよび投与量拡大パートに対し、組み入れ基準は、（ａ）症候性の中枢神経系転移；（ｂ）既知の急性または慢性膵炎；（ｃ）任意の末梢神経障害≧ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２；（ｄ）医学的な管理にかかわらず生じる持続的な下痢または吸収不良≧ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥグレード２。嚥下能力の欠損；（ｅ）欠損した心臓機能または臨床的に重要な心臓疾患；（ｆ）活性処置における糖尿病；（ｇ）許容できない安全性のリスクまたはプロトコルへの承諾を危うくする原因となり得る、他の併発の重症なおよび／または制御されていない付随の、医学的な状態（例えば、活性化した、または制御されていない感染）；（ｈ）全身のがんに向けた処置または試験的な様式の前に、≦５半減期、または４週間、より短くするとしても、試験薬の開始前または当該治療の副作用から回復していない；（ｉ）試験薬の開始前の≦２週間に重大な手術を行った、または当該治療の副作用から回復していない、被験者；（ｊ）妊娠または授乳；（ｋ）避妊の２つの形態を採用していない生殖能のある成人；（ｌ）既知のＨＩＶ感染を有している被験者；（ｍ）ＨＣＣを有している被験者の同時罹患でなければ、既知の慢性のＢ型またはＣ型肝炎（ＨＢＶ／ＨＣＶ）の感染；（ｎ）任意の重要な医学的な状態、実験の異常性、または試験における参加から被験者を妨げる精神医学的な病気（カプセルの嚥下の不可能性が挙げられる）；（о）彼らが試験に参加する予定である場合、許容できないリスクに被験者をさらすという、実験の異常性の存在を包含する任意の状態；（ｐ）試験からのデータを解釈する能力を混乱させる任意の状態；または（ｑ）患者が治療を受けている、併発している続発性の進行中の悪性腫瘍（頸部におけるインシチュの非黒色腫性の皮膚がんまたはがん腫を除く）である。
【０６７８】
このプロトコルの投与量拡大パート（パートＢ）について、排除基準は、ＴＯＲ複合体（ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２の２重阻害剤）および／またはＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の両方を標的とする薬剤を用いた前処置である。しかし、単離したＴＯＲＣ１阻害剤（例えばラパログ）を用いた前処置は、この試験の両方のパートにおいて許容される。
【０６７９】
特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを実施している患者は、正の腫瘍反応（腫瘍の成長の阻害または腫瘍の大きさの縮小等）を示す。特定の実施形態において、本明細書に示されている臨床プロトコルを実施している患者は、高いグレードの神経膠腫の対する反応基準に関する神経腫瘍学（ＲＡＮＯ）ワーキンググループの基準についての治療効果判定における改善を示す。
【０６８０】
紫外線Ｂ刺激したヒトの皮膚における化合物２の効果。化合物２の処置前または処置中のヒトの皮膚のＵＶ照射に伴うＤＮＡ−ＰＫ  Ｓ２０５６のリン酸化状態を評価することによって、ＤＮＡ−ＰＫにおける化合物２の阻害効果を評価した。最少紅斑照射量（ＭＥＤ）を、スクリーニングの間に、それぞれの被験者について測定した。ＭＥＤを決定するために、それぞれの被験者は臀部の６つの領域にＵＶ照射を受けた。それぞれの領域におけるＵＶ投与量を、以前に投与量から漸増的に増加した。開始ＵＶ投与量は、フィッツパトリックの分類によって被験者の皮膚の種類に依存させた。ＵＶ照射のスペクトルは、ＵＶ光Ｂスペクトル（ＵＶＢ）である。ＭＥＤの決定を、ＵＶＢ曝露後およそ２２〜２４時間行った。
【０６８１】
スクリーニングの間、およびＭＥＤの決定後、被験者は、臀部の１つの部位に、２×ＭＥＤのＵＶ投与量を受けた。２つのパンチ生検（直径がおよそ４ｍｍ、深さが０．８ｍｍ）（ＵＶ照射部位からの１つおよび近接した非ＵＶ照射皮膚からの１つ）を得た。パンチ生検を、ＵＶ曝露後の４時間（±１５分間）に得た。１５〜２２日目のサイクル１において、被験者は、逆の臀部における一つの部位に２×ＭＥＤのＵＶ投与量を受けた。２つのパンチ生検（直径がおよそ４ｍｍ、深さが０．８ｍｍ）（ＵＶ照射部位からの１つおよび近接した非ＵＶ照射皮膚からの１つ）を得た。パンチ生検を、ＵＶ曝露後の４時間（±１５分間）および化合物２投与後の２時間（±１５分間）に得た。すべての皮膚試料を直ちに１０％のホルマリンに入れ、２４時間にわたって固定し、続いて７０％エタノールに移した。検体を４８〜７２時間以内にパラフィンにおいて固定した。生検から得た皮膚検体を、ＩＨＣアッセイを用いてリン酸化−ＤＮＡ−ＰＫについて解析した。リン酸化−ＤＮＡ−ＰＫを自動化システム（すなわち、評価染色についての核アルゴリズムを用いたAperio）を用いて、パーセンテージおよび強度の主観的な格付尺度および／または客観的な採点の組み合わせを用いて定量した。
【０６８２】
ＵＶ照射装置：DermaPal UV unit（Daavlinによって製造された）はＦＳ蛍光太陽灯を用い、曝露を内蔵デジタルタイマーによって制御した。DermaPalをバルブ上に１２オンスの発泡スチロールのコーヒーカップを配置し、これによりすべての曝露距離を確立し、望まない曝露を防いだ装置となるように適応させた。６つに類別された中性フィルターからなる分離装置を供給し、患者のＭＥＤを確立するために、ＵＶ投与量の階級系列を提供した。kodacelフィルターをこの装置との結合において用いた。
【０６８３】
その開示事項の全体が参照によって本明細書に援用される、多くの文献を引用している。本明細書に開示されている実施形態は、本開示によって包含されている、開示されている実施形態、および機能的に等価な任意の実施形態のわずかな局面の例示を目的としている実施例に開示の特定の実施形態によって、範囲を限定されるべきではない。実際に、本明細書に示されており、記載されている実施形態に加えて、本明細書に開示されている実施形態の種々の変形は、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲の範囲内にあると意図されている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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