(57)【要約】【課題】癌を治療するための方法を提供すること。【解決手段】式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、ＦＯＬＦＩＲＩ、および任意に少なくとも１種類の血管新生阻害剤の投与を含む方法、ならびにこれらを含むキット。被験体における癌を治療するための方法であって、少なくとも１種類の前ＦＯＬＦＩＲＩ処方計画で癌が進行した被験体に、（ｉ）式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および（ｉｉ）ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画を投与することを含む、方法。 2020169222.tif 000024【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書中に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２０１５年４月１７日出願、米国特許仮出願第６２／１４９，３４９号およ
び２０１６年１月２０日出願、米国特許仮出願第６２／２８１，０２２号のＵ．Ｓ．Ｃ．
§１１９下での優先権を主張し、各出願の内容が参考として本明細書に援用される。
【０００２】
本明細書では、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、５−フルオロウ
ラシル、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択さ
れる少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物、イリノテカン、その医薬品として
許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のイ
リノテカン化合物、ならびにロイコボリン、その医薬品として許容可能な塩、およびこれ
らのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のロイコボリン化合物（成分の
組み合わせは以後、「ＦＯＬＦＩＲＩ」と呼ぶ）の治療有効量、および任意に少なくとも
１種類の血管新生阻害剤と併用して含む組み合わせを被験体に投与することを含む方法が
開示される。
【０００３】
式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は、式（Ｉ）
【化１】
2020169222.tif 000002
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される。
【背景技術】
【０００４】
米国単独での癌死亡者は年ごとに数十万人を数える。手術、放射線療法、および化学療
法による癌の特定な型の治療における進歩に関わらず、多くのタイプの癌は基本的に治す
ことができない。効果的な治療が特定の癌に利用できるときでさえ、このような治療の副
作用が重篤であり、生活の質に著しい低下をもたらし得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
ほとんどの従来の化学療法剤は、特に進行した固形腫瘍を有する患者にとって、毒性お
よび限定された効能を有する。従来の化学療法剤は癌性細胞だけでなく非癌性細胞にも損
傷をもたらす。このような化学療法剤化合物の治療指標（すなわち、癌細胞と正常細胞の
間を区別する治療能力の評価）は極めて低いものであり得る。しばしば、癌細胞を殺すの
に効果的な化学療法剤の用量は正常細胞も殺し、これらは特に頻繁に細胞分裂を行ってい
る正常細胞（上皮細胞および骨髄細胞など）である。正常細胞が治療による影響を受ける
とき、脱毛、造血の抑制、および吐き気のような副作用が生じ得る。患者の健康全般によ
っては、このような副作用は化学療法の投与を妨げ得、または少なくとも、患者にとって
極めて不快で不安であり、癌患者の残りの生活の質を著しく低下させ得る。腫瘍退縮によ
って化学療法に反応する癌患者にとってさえ、癌はしばしば直ちに再燃して進行し、化学
療法に対する最初の反応後より多い転移を形成する。このような再発性癌は化学療法剤に
対して高い耐性または難治性となる。後述するように、癌幹細胞（ＣＳＣ）または高い幹
細胞性を有する癌細胞（高幹細胞性癌細胞）は、速い腫瘍再発、およびさらなる従来の化
学療法に対する耐性に関与する。
【０００６】
ＣＳＣは、次の４つの特性を有すると考えられている。
１．幹細胞性−本明細書で使用されるとき、幹細胞性は自己再生して癌細胞に分化する
能力を意味する（Ｇｕｐｔａ  ＰＢら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００９；１５（９）：１０１
０−１０１２）。ＣＳＣは全癌細胞集団の少ない部分のみであるが（Ｃｌａｒｋｅ  ＭＦ
，Ｂｉｏｌ．Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｒｒｏｗ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ．２００９；１１（２  
ｓｕｐｐｌ２）：１４−１６）、これらは腫瘍を大きくする癌細胞の異種系統を生じるこ
とができる（Ｇｕｐｔａら２００９を参照）。さらにＣＳＣは別の部位に移動する能力を
有し、このときその幹細胞性特性、それによるこれらの部位での腫瘍の再増殖を維持する
（Ｊｏｒｄａｎ  ＣＴら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．２００６；３５５（１２）：１２
５３−１２６１）。
２．異常なシグナル化経路−ＣＳＣ幹細胞性はシグナル化経路の下方調節と関連し、腫
瘍を再増殖させて遠位部位に移動するこれらの能力に関与し得る。正常な幹細胞では、幹
細胞性シグナル化経路はしっかりと制御されて遺伝的に完全である。これに反し、ＣＳＣ
における幹細胞性シグナル化経路は下方調節され、これらの細胞を自己再生させて癌細胞
に分化させることができる（Ａｊａｎｉら２０１５を参照）。幹細胞性シグナル化経路の
下方調節は化学療法および放射線療法に対するＣＳＣ耐性ならびに癌の再発および転移に
関与する。ＣＳＣにおける幹細胞性の誘発および維持に含まれる例示的な幹細胞性シグナ
ル化経路には、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ、Ｗｎｔ／β−カテニン、ヘッジホッグ、Ｎｏｔｃｈ、
およびＮａｎｏｇが含まれる（Ｂｏｍａｎ  ＢＭら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２００
８；２６（１７）：２８２８−２８３８）。
３．従来療法に対する耐性−エビデンスはＣＳＣが従来の化学療法および放射線療法に
耐性を有することを示唆する。このような耐性の基礎となる詳細なメカニズムは十分理解
されていないが、腫瘍微小環境を伴うＣＳＣの幹細胞性経路（Ｂｏｍａｎら２００８を参
照）およびシグナル化経路の異常調節（Ｂｏｒｏｖｓｋｉ  Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅ
ｓ．２０１１；７１（３）：６３４−６３９）がこのような耐性に関与している可能性が
ある。
４．腫瘍の再発および転移に関与する能力−化学療法および放射線は腫瘍におけるほと
んどの細胞を殺し得るが、ＣＳＣは従来療法に耐性であり、根絶されないＣＳＣは原発部
位または遠位部位のいずれかで腫瘍の再増殖または再発をもたらし得る（Ｊｏｒｄａｎら
２００６を参照）。前述のように、ＣＳＣは異なる部位に移動する能力を獲得し、これら
の部位で微小環境との相互作用を通して幹細胞性を維持する可能性があり、転移腫瘍増殖
を可能にする（Ｂｏｍａｎら２００８を参照）。
【０００７】
転写因子であるシグナル伝達性転写因子３（本明細書ではＳｔａｔ３と呼ぶ）はＳｔａ
ｔファミリーのメンバーであり、サイトカイン／増殖因子に反応して活性化されて増殖、
生存、および他の生物学的過程を促進する潜在的転写因子である。Ｓｔａｔ３は癌遺伝子
であり、限定されないが、例えばヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）、Ｓｒｃファミリーキナー
ゼ、ＥＧＦＲ、Ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔ、およびＨｅｒ２を含む増殖因子受容体チロ
シンキナーゼによって仲介される主要なチロシン残基のリン酸化によって活性化され得る
。Ｙｕ，Ｈ．Ｓｔａｔ３：Ｌｉｎｋｉｎｇ  ｏｎｃｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｔｕｍ
ｏｒ  ｉｍｍｕｎｅ  ｅｖａｓｉｏｎ  ｉｎ  ＡＡＣＲ  ２００８  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅ
ｅｔｉｎｇ（ＡＡＣＲ２００８年、年次会議における発癌と腫瘍免疫回避の関連），２０
０８．サンディエゴ、カリフォルニア州。チロシンリン酸化では、リン酸化されたＳｔａ
ｔ３（ｐＳｔａｔ３）はホモダイマーを形成して核に移動し、ここで標的遺伝子のプロモ
ーターにおける特異的ＤＮＡ反応エレメントと結合し、遺伝子発現を誘発する。Ｐｅｄｒ
ａｎｚｉｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２００４．１１４（５）：ｐ．
６１９−２２。
【０００８】
正常細胞では、Ｓｔａｔ３活性化は一時的でしっかり制御されており、例えば３０分か
ら数時間継続する。しかし、Ｓｔａｔ３はすべての主な癌腫ならびにいくつかの血液腫瘍
を含む広い範囲の様々なヒト癌において異常な活性であることが認められている。持続的
に活性なＳｔａｔ３が、乳癌、肺癌、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、卵巣癌、肝細胞癌腫、多発
性骨髄腫などの半数以上、頭頸部癌の９５％以上で発生する。Ｓｔａｔ３は癌進行におい
て多くの役割を演じており、癌細胞の薬物耐性に関する主要なメカニズムの１つであると
考えられている。有力な転写調節因子として、Ｓｔａｔ３は細胞サイクル、細胞生存、発
癌、腫瘍浸潤、および転移に含まれるＢｃｌ−ｘｌ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、Ｖｅ
ｇｆ、ＭＭＰ−２、およびサバイビンのような遺伝子を標的にする。Ｃａｔｌｅｔｔ−Ｆ
ａｌｃｏｎｅ，Ｒら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，１９９９．１０（１）：ｐ．１０５−１５、Ｂ
ｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．  Ｆ．ら，Ｃｅｌｌ，１９９９．９８（３）：ｐ．２９５−３０３
、Ｋａｎｄａ，Ｎ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３（２８）：ｐ．４９２１−２
９、Ｓｃｈｌｅｔｔｅ，Ｅ．  Ｊ．ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｏｎｃｏｌ，２００４．２２（９
）：ｐ．１６８２−８８、Ｎｉｕ，  Ｇ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００２．２１（１３
）：ｐ．２０００−０８、Ｘｉｅ，Ｔ．  Ｘ．ら，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００４．２３（
２０）：ｐ．３５５０−６０。これはまた、腫瘍免疫監視および免疫細胞補充の主要な負
調節因子である。Ｋｏｒｔｙｌｅｗｓｋｉ，Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００５．１１
（１２）：ｐ．１３１４−２１、Ｂｕｒｄｅｌｙａ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，２
００５．１７４（７）：ｐ．３９２５−３１、およびＷａｎｇ，Ｔ．ら，Ｎａｔ．Ｍｅｄ
．，２００４．１０（１）：ｐ．４８−５４。
【０００９】
アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｓｉＲＮＡ、Ｓｔａｔ３の機能阻害型、および／ま
たはチロシンキナーゼ活性の標的化阻害を用いたＳｔａｔ３シグナル化の抑止は、癌細胞
増殖停止、アポトーシス、および転移頻度の低下をインビトロおよび／またはインビボの
両方でもたらす。Ｐｅｄｒａｎｚｉｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，２０
０４．１１４（５）：ｐ．６１９−２２、Ｂｒｏｍｂｅｒｇ，Ｊ．Ｆ．ら，Ｃｅｌｌ，１
９９９．９８（３）：ｐ．２９５−３０３、Ｄａｒｎｅｌｌ，Ｊ．Ｅ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．
，２００５．１１（６）：ｐ．５９５−９６、およびＺｈａｎｇ，Ｌ．ら，Ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｓ，２００７．６７（１２）：ｐ．５８５９−６４。
【００１０】
さらに、Ｓｔａｔ３は癌の広範なスペクトルにわたって、ＣＳＣの生存および自己再生
能力における役割を演じている可能性がある。従ってＣＳＣに対して活性を有する薬剤は
癌患者にとって大いに要望であり得る（Ｂｏｍａｎ，Ｂ．Ｍ．ら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ
ｏｌ．２００８．２６（１７）：ｐ．２７９５−９９）。
【００１１】
前述のように、ＣＳＣは癌細胞（固形腫瘍または血液癌で認められる）の亜集団であり
、幹細胞と通常関連する特性を有する。これらの細胞は化学療法による非幹性通常癌細胞
の減少後、より速く増殖でき、化学療法後の速い再燃におけるメカニズムであり得る。非
腫瘍原性である大部分の癌細胞とは対照的に、ＣＳＣは腫瘍原性（腫瘍形成性）である。
ヒト急性骨髄性白血病において、これらの細胞頻度は１０，０００個中１個未満である。
Ｂｏｎｎｅｔ，Ｄ．およびＪ．Ｅ．Ｄｉｃｋ，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，１９９７．３（７）：
ｐ．７３０−３７。このような細胞がほとんどすべての腫瘍型に存在するというエビデン
スが増加している。しかし、癌細胞株が組織培養での増殖に特異的に適応する癌細胞の亜
集団から選択されると、これらの細胞株の生物学的および機能的特性は劇的に変化する可
能性がある。従って、すべての癌細胞株がＣＳＣを含むわけではない。
【００１２】
ＣＳＣは自己再生および複数の細胞型に分化する能力のような幹細胞特性を有する。こ
れらは別の集団として腫瘍中で存続し、これらが、腫瘍塊の大部分を形成して表現型とし
て疾患を特徴付ける分化した細胞を生じる。ＣＳＣは発癌、癌転移、癌再発、および再燃
に基本的に関与することが実証されている。ＣＳＣはまた、例えば腫瘍開始細胞、癌幹様
細胞、幹様癌細胞、高腫瘍原性細胞、または超悪性細胞とも呼ばれる。
【００１３】
ＣＳＣは従来の化学療法に本来耐性であり、これらが腫瘍細胞の大部分を殺す従来の化
学療法によって後に残されることを意味する。そのため、ＣＳＣの存在は癌の治療および
療法といくつかの密接な関係を有する。これらは、例えば、疾患特定、選択的薬剤標的、
癌転移および再発の予防、化学療法および／または放射線療法に難治性の癌の治療、化学
療法または放射線療法に本来的に耐性である癌の治療、ならびに癌との戦いにおける新規
戦略の開発を含む。
【００１４】
癌治療の効能は、試験の初期段階では、しばしばこれらが死滅させる腫瘍塊の量によっ
て測定される。ＣＳＣは腫瘍細胞集団の非常に小さい割合を形成し、これらが分化した後
代とは著しく異なる生物学的特性を有するため、腫瘍塊の測定は幹細胞に特異的に作用す
る薬剤は選択していない可能性がある。実際、ＣＳＣは放射線耐性であり、化学療法剤お
よび標的化薬剤に難治性である。正常な体性幹細胞は化学療法剤に本来耐性である−これ
らは薬剤を排出する様々なポンプ（例えば、多剤耐性タンパク質ポンプ）、高いＤＮＡ修
復能力を有し、遅い細胞交替速度（化学療法剤は速い複製の細胞を本来標的にする）を有
している。ＣＳＣは正常幹細胞の変異した片割れであり、これらが治療で生き残れること
を可能にする同様な機能も有し得る。言い換えると、従来の化学療法は、新しい細胞を生
じることができない大部分の腫瘍を形成する分化した（または分化している）細胞を殺す
。腫瘍を生じたＣＳＣ集団は触れられないまま疾患を再燃させる可能性がある。さらに化
学療法剤による治療は、化学療法耐性ＣＳＣのみを残す可能性があり、そのため後から続
く腫瘍も化学療法に耐性である可能性がある。癌幹細胞は放射線療法（ＸＲＴ）に耐性で
あることも実証されている。Ｈａｍｂａｒｄｚｕｍｙａｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，
２００６．１０（６）：ｐ．４５４−５６、およびＢａｕｍａｎｎ，Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｒ
ｅｖ．Ｃａｎｃｅｒ，２００８．８（７）：ｐ．５４５−５４。
【００１５】
生残するＣＳＣは腫瘍を再集合化させて再燃を引き起こすことができるため、ＣＳＣに
対する戦略を含む抗癌療法は大いに有望である。Ｊｏｎｅｓ  ＲＪら，Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃ
ａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．２００４；９６（８）：５８３−５８５。ＣＳＣ経路を標的化す
ることによって、活動的で切除不能な腫瘍および難治性または再発性癌を有する患者を治
療、ならびに腫瘍転移および再発を防止することが可能であり得る。従って、ＣＳＣ経路
を標的化する特異的療法の開発は、癌患者、特に転移疾患を有するこれらの患者の生存お
よび生活の質を向上し得る。この未開発の可能性を解き明かすことは、ＣＳＣ自己再生お
よび生残に選択的に重要である経路の特定および検証を含む可能性がある。癌および胚幹
細胞または成体幹細胞における腫瘍形成の根底にある複数の経路は過去に解明されている
が、癌幹細胞の自己再生および生残の経路は未だに明らかでない。
【００１６】
ＣＳＣの特定および分離の方法が報告されている。使用される方法は主にＣＳＣが薬剤
を排出する能力を利用する、あるいは癌幹細胞と関連する表面マーカーの発現に基づいて
いる。
【００１７】
例えば、ＣＳＣは多くの化学療法剤に耐性であり、ＣＳＣがＡＢＣＧ２（ＢＣＲＰ−１
）および他のＡＴＰ結合カセット（ＡＢＣ）スーパーファミリーメンバーのような薬剤排
出ポンプをほとんど至る所で過剰発現するということは、驚くにはあたらない。Ｈｏ，Ｍ
．Ｍ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７．６７（１０）：ｐ．４８２７−３３、Ｗ
ａｎｇ，Ｊ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００７．６７（８）：ｐ．３７１６−２４
、Ｈａｒａｇｕｃｈｉ，Ｎ．ら，Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌｓ，２００６．２４（３）：ｐ．５
０６−１３、Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．およびＤ．Ｄ．Ｒｏｓｓ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０
０３．２２（４７）：ｐ．７３４０−５８、Ａｌｖｉ，Ａ．Ｊ．ら，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａ
ｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３．５（１）：ｐ．Ｒ１−Ｒ８、Ｆｒａｎｋ，Ｎ．Ｙ．ら，
Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００５．６５（１０）：ｐ．４３２０−３３、ならびにＳｃ
ｈａｔｔｏｎ，Ｔ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００８．４５１（７１７６）：ｐ．３４５−４
９。従って、本来は造血および白血病幹細胞を多量化するのに使用されるサイドポピュレ
ーション（ＳＰ）技術が、ＣＳＣを特定および分離するためにも使用された。Ｋｏｎｄｏ
，Ｔ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００４．１０１（３）：
ｐ．７８１−８６。最初にＧｏｏｄｅｌｌらによって報告されたこの技術は、Ｈｏｅｃｈ
ｓｔ３３３４２のような蛍光色素の特異的ＡＢＣトランスポーター依存性排出を利用して
、ＣＳＣが豊富な細胞集団を限定する。Ｄｏｙｌｅ，Ｌ．Ａ．およびＤ．Ｄ．Ｒｏｓｓ．
，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３．２２（４７）：ｐ．７３４０−５８、ならびにＧｏｏｄ
ｅｌｌ，Ｍ．Ａ．ら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９９６．１８３（４）ｐ．１７９７−８０
６。特に、ＳＰはベラパミルを用いて薬剤排出を阻止することによって明らかにされ、こ
の時点で色素がもはやＳＰからポンプアウトされない。
【００１８】
取り組みはまた、ＣＳＣを腫瘍の大部分から区別する特異的マーカーを発見することに
焦点を当てている。正常な成体幹細胞と本来関連しているマーカーは、ＣＳＣマーカーで
もあり、ＣＳＣの高い腫瘍原性によって共分離されることが認められている。ＣＳＣによ
って一般的に発現される表面マーカーにはＣＤ４４、ＣＤ１３３、およびＣＤ１６６が含
まれる。Ａｌ−Ｈａｊｊ，Ｍ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２
００３．１００（７）：ｐ．３９８３−８８、Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｔ．ら，Ｃａｎｃｅ
ｒ  Ｒｅｓ．，２００５．６５（２３）：ｐ．１０９４６−５１、Ｌｉ，Ｃ．ら，Ｃａｎ
ｃｅｒ  Ｒｅｓ．，  ２００７．６７（３）：ｐ．１０３０−３７、Ｍａ，Ｓ．ら，Ｇａ
ｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００７．１３２（７）：ｐ．２５４２−５６、Ｒｉｃ
ｃｉ−Ｖｉｔｉａｎｉ，Ｌ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００７．４４５（７１２３）：ｐ．１
１１−１５、Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．  Ｋ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００３．６３（１
８）：ｐ．５８２１−２８、およびＢｌｅａｕ，Ａ．Ｍ．ら，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｆｏ
ｃｕｓ，２００８．２４（３−４）：ｐ．Ｅ２８。これらの表面マーカーの特異的な発現
に主に基づいた腫瘍細胞の分類は、現在報告されている高い腫瘍原性ＣＳＣの大部分で説
明されている。従って、これらの表面マーカーは、癌細胞株および大部分の腫瘍組織から
のＣＳＣの特定および分離について検証されている。
【００１９】
ａｉＲＮＡ（非対称ＲＮＡ二本鎖）を用いることによって、有力なＳｔａｔ３選択的サ
イレンシングが高幹細胞性癌細胞で達成されている。このＳｔａｔ３サイレンシングは癌
細胞幹細胞性の下方調節、および／または高幹細胞性癌細胞の生存および自己再生の阻害
をもたらし得る。
【００２０】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物はＣＳＣ増殖および生
存の阻害剤である。米国特許番号８，８７７，８０３号により、式（Ｉ）の化合物はＳｔ
ａｔ３経路活性を〜０．２５μＭの細胞ＩＣ５０によって阻害する。式（Ｉ）の少なくと
も１種類の化合物は、米国特許番号８，８７７，８０３号の例えば例１３によって合成す
ることができる。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は癌を
治療する方法で使用される。ＰＣＴ特許出願番号ＰＴＣ／ＵＳ２０１４／０３３５６６号
、例６により、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物は進行した癌を有する患者における
臨床試験を提起するために選択された。米国特許番号８，８７７，８０３号およびＰＣＴ
特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６号の開示が本明細書にその全体として
参考によって組み込まれている。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは驚くべきことに、Ｓｔａｔ３の高発現量を有する患者は、臨床試験におい
て式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物による治療後に延長された全生存期間を示すこと
を発見した。このため、治療前に癌患者、少なくともＣＲＣ患者で認められるｐＳｔａｔ
３の量が高いほど、式（Ｉ）の化合物を含む治療の投与で全生存期間（ＯＳ）は向上する
。
【００２２】
本発明者らはまた驚くべきことに、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物とＦＯＬＦＩ
ＲＩの治療組み合わせは、少なくとも１種類の血管新生阻害剤と併用または無併用で、前
ＦＯＬＦＩＲＩ治療で進行した癌のある種のタイプを有する患者に抗腫瘍活性を生じるこ
とを発見している。
【００２３】
いくつかの実施形態では、本明細書において癌を治療するための方法が開示され、それ
を必要とする被験体に、式（Ｉ）
【化２】
2020169222.tif 000003
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合
物の治療有効量、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画、および任意に少なくとも１種
類の血管新生阻害剤、例えばベバシズマブ、あるいはその医薬品として許容可能な塩また
は溶媒和物を投与することを含む。
【００２４】
いくつかの実施形態では、本明細書において少なくとも１種類の前ＦＯＬＦＩＲＩ処方
計画で進行していた癌を治療するための方法が開示され、それを必要とする被験体に、式
（Ｉ）
【化３】
2020169222.tif 000004
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合
物の治療有効量、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画、および任意に少なくとも１種
類の血管新生阻害剤を投与することを含む。
【００２５】
いくつかの実施形態では、本明細書において（ｉ）癌幹細胞の生存および／または自己
再生、ならびに（ｉｉ）異種癌細胞の生存および／または増殖を、同時に阻害、低下、お
よび／または減少させるための方法が開示され、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）
【化４】
2020169222.tif 000005
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合
物の治療有効量、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画、および任意に少なくとも１種
類の血管新生阻害剤を投与することを含む。
【００２６】
式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、ＦＯＬＦＩＲＩの１種類以上の成分、および／
または少なくとも１種類の血管新生阻害剤は、被験体に同時および／または連続して投与
され得る。
【００２７】
いくつかの実施形態では、本明細書において被験体をＦＯＬＦＩＲＩに再感受性化する
ための方法が開示され、少なくとも１種類の前療法処方計画で癌が進行した被験体に、式
（Ｉ）
【化５】
2020169222.tif 000006
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物の治療有
効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の前療法処方計
画は化学療法処方計画から選択される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の前
療法処方計画はＦＯＬＦＩＲＩ処方計画から選択される。いくつかの実施形態では、本明
細書において被験体をＦＯＬＦＩＲＩに対して再感受性化するための方法が開示され、少
なくとも１種類の前ＦＯＬＦＩＲＩ処方計画で癌が進行した被験体に、式（Ｉ）
【化６】
2020169222.tif 000007
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物の治療有
効量を投与することを含む。
【００２８】
いくつかの実施形態では、キットが開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物、
５−フルオロウラシル、その医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒
和物から選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物、イリノテカン、そ
の医薬品として許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なく
とも１種類のイリノテカン化合物、ならびにロイコボリン、その医薬品として許容可能な
塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のロイコボリン
化合物、および任意に少なくとも１種類の血管新生阻害剤を、投与および／または使用の
ための取扱説明書とともに含む。
【００２９】
本開示の態様および実施形態は次の詳細な説明から示され、あるいは容易に明らかにさ
れる。前述の全般的な説明および下記に詳細される説明は例示として説明としてだけのも
のであり、特許請求を制限することは意図されていないと理解されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】癌におけるＳｔａｔ３経路を示す図である。
【図２】癌幹細胞の特異的および従来の癌療法を示す図である。
【図３】癌幹細胞からの異種癌細胞の形成を示す図である。
【図４】ヌードマウスのヒト結腸癌異種移植腫瘍（ＳＷ４８０）における癌幹細胞性バイオマーカーｐ−Ｓｔａｔ３およびβ−カテニンのタンパク質量に対する２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの治療の効果を示す図である。
【図５】癌幹細胞における２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと５−フルオロウラシルの併用の、加算した効果よりも大きいことを示す図である。
【図６】癌異種移植腫瘍モデルにおける癌幹細胞性バイオマーカーｐ−Ｓｔａｔ３およびβ−カテニンのタンパク質量での治療の効果を示す図である。
【図７】ＦＯＬＦＩＲＩ（患者８名）、またはＦＯＬＦＩＲＩ、ベバシズマブ、および２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン（患者９名）を受けた結腸直腸癌患者における標的病変の変化率（最善反応）を示す図である。ｘ軸は患者識別番号を示す。
【図８Ａ】本開示の実施形態を受ける前および後における患者のＣＴスキャン例を示す図である。
【図８Ｂ】本開示の実施形態を受ける前および後における患者のＣＴスキャン例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本明細書で使用される用語の定義を次に示す。ここで群または用語として示される最初
の定義は、他に指示がない限り、本明細書全体を通して個別にその群または用語あるいは
別の群の一部として適用する。
【００３２】
用語「約」が数字の範囲と結びつけて使用されるとき、これはこれらの数値の上および
下で境界を広げることによってその範囲を修正する。一般的に、用語「約」は本明細書で
は、数値を表示値の２０％、１０％、５％、または１％の変動で上および下に修正するた
めに使用される。いくつかの実施形態では、用語「約」は数値を表示値の１０％の変動で
表示値の上および下に修正するために使用される。いくつかの実施形態では、用語「約」
は数値を表示値の５％の変動で表示値の上および下に修正するために使用される。いくつ
かの実施形態では、用語「約」は数値を表示値の１％の変動で表示値の上および下に修正
するために使用される。
【００３３】
用語「投与する」、「投与している」、または「投与」は本明細書ではこれらの最も広
い意味で使用される。これらの用語は本明細書で説明される化合物または医薬組成物を被
験体に導入するあらゆる方法を意味し、例えば、化合物を被験体に全身、局所、またはそ
の位置で導入することを含むことができる。このため、組成物（化合物を含有または非含
有のいずれでも）から被験体に導入される本開示の化合物は、これらの用語に包含される
。これらの用語が用語「全身的」または「全身に」とともに使用されるとき、これらは血
流における化合物または組成物のインビボでの全身吸収、または蓄積、それに続く全身に
わたる分布を意味する。
【００３４】
用語「被験体」は一般的には本明細書で説明される化合物または医薬組成物を投与する
ことができる生物を意味する。被験体は哺乳動物または哺乳動物細胞であることができ、
ヒトまたはヒト細胞を含む。また本用語は細胞またはドナーあるいは当該細胞のレシピエ
ントを含む生物を意味する。様々な実施形態において、用語「被験体」はあらゆる動物（
例、哺乳動物）を意味し、ヒト、哺乳動物、非哺乳動物に限定されないが、非ヒト霊長類
、マウス、ウサギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、および爬虫類
などを含み、本明細書で説明される化合物または医薬組成物のレシピエントであるべきで
ある。状況によっては、用語「被験体」と「患者」はヒト被験体に関して本明細書では置
き換え可能で使用される。
【００３５】
用語「効果的な量」および「治療有効量」は、下記で示されるように、限定されないが
、疾患治療を含む意図した結果を実施するのに十分である、本明細書で説明される化合物
または医薬組成物の量を意味する。いくつかの実施形態では、「治療有効量」は、癌細胞
の検出可能な死滅あるいは増殖または拡張の阻害、腫瘍のサイズまたは数、および／また
は癌のレベル、病期、進行および／または重篤度の他の測定で効果的な量である。いくつ
かの実施形態では、「治療有効量」は全身、局所、またはその位置（例えば、被験体にお
いてその位置で産生される化合物の量）で投与される量を意味する。治療有効量は、意図
された適用（インビトロまたはインビボ）、または被験体の体重および年齢、疾患状態の
重篤度、投与方法などの治療される被験体および疾患の状態に応じて変わり得、このこと
は従来技術の当業者によって容易に判断され得る。また本用語は、細胞移動の低下などの
標的細胞における特定の反応を誘発する用量に適用される。特定の用量は、例えば、特定
の医薬組成物、被験体およびその年齢ならびに現在の健康状態または健康状態のリスク、
従うべき投与処方計画、疾患の重篤度、他の薬剤との併用投与の有無、投与の時機、投与
される組織、およびこれが送達される身体的送達系に応じて変化し得る。
【００３６】
本明細書で使用されるとき、用語「治療」、「治療している」、「改善している」、お
よび「促進する」は置き換え可能で使用され得る。これらの用語は、限定されないが、治
療効果および／または予防効果を含む効果的または所望の結果を得るための方法を意味す
る。治療効果によって、治療される根底にある疾患の根絶または改善を意味する。また、
治療効果は根底にある疾患と関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または改善によって
達成され、改善が患者で観察されるが、それにも関わらず、患者は依然として根底にある
疾患を有し得る。予防効果では、医薬組成物は特定疾患を発症するリスクを有する患者、
またはこの疾患の診断がなされていないとしても疾患の生理学的症状の１つ以上を報告し
ている患者に投与することができる。
【００３７】
被験体における用語「癌」は、制御不能な増殖、不死、転移可能性、速い成長および増
殖速度、ならびに特定の形態学的特徴などの癌発生細胞に一般的な特性を有する細胞の存
在を意味する。しばしば、癌細胞は腫瘍または塊の形態であるが、このような細胞は被験
体に単独で存在し得、あるいは白血病細胞またはリンパ腫細胞のような独立した細胞とし
て血流中で循環し得る。本明細書で使用される癌の例には、限定されないが、肺癌、膵臓
癌、骨癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼球内黒色腫、乳癌、子宮癌、卵巣癌、結腸癌
、直腸癌、肛門部癌、胃癌、胃癌、消化器癌、胃癌、副腎皮質癌、子宮癌、卵管癌、子宮
内膜癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、食道癌、胃食道接合部癌、胃食道腺癌、軟骨肉腫、
小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、ユーイング肉腫、尿
道癌、陰茎癌、前立腺癌、膀胱癌、精巣癌、尿管癌、腎盂癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌
、腎臓癌、腎細胞癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ
）の新生物、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性グリア芽腫、星状細胞腫、シュワン腫、
上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫を含み、上記癌のいずれかの難治
性型、または上記癌の１種類以上の組み合わせを含む。例示した癌のいくつかは全般的用
語に含まれ、本用語に含まれる。例えば、泌尿器科癌は全般的な用語であり、膀胱癌、前
立腺癌、腎臓癌、精巣癌などを含み、肝胆道癌は別の全般用語であり、肝臓癌（これ自体
が全般的用語であり、肝細胞癌または胆管細胞癌を含む）、胆嚢癌、胆道癌、または膵臓
癌を含む。泌尿器科癌および肝胆道癌の両方は本開示によって考慮され、用語「癌」に含
まれる。
【００３８】
また、用語「癌」には「固形腫瘍」が含まれる。本明細書で使用されるとき、用語「固
形腫瘍」は肉腫、癌腫、およびリンパ腫のような異常な腫瘍塊を形成する、癌などのこれ
らの状態を意味する。固形腫瘍の例には、限定されないが、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）
、神経内分泌腫瘍、胸腺種、線維腫、転移性結腸直腸癌（ｍＣＲＣ）などが含まれる。い
くつかの実施形態では、固形腫瘍疾患には腺腫、扁平上皮癌、大細胞癌などが含まれる。
【００３９】
いくつかの実施形態では、癌は結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、胃食道接合部腺癌、食道
腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、プラチナ耐性卵巣癌、膵臓腺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳
癌、卵巣癌、胆管癌、メラノーマ、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌から選択される。い
くつかの実施形態では、癌は結腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は進行性結
腸直腸癌である。いくつかの実施形態では、癌は胃腺癌である。いくつかの実施形態では
、癌は結腸腺癌である。いくつかの実施形態では、癌は直腸腺癌である。
【００４０】
用語「進行する」、「進行した」、および「進行」は、（１）進行性疾患（ＰＤ）の前
療法（例えば、化学療法）に対する反応、（２）前療法（例えば、化学療法）による治療
後の１つ以上の新規病変の出現、および（３）標的病変の直径の合計が、対照として試験
における最小合計（これはベースラインの合計が試験において最小の場合、ベースライン
の合計を含める）に対して、少なくとも５％（例えば、１０％、２０％）増加、の少なく
とも１つを意味する。
【００４１】
本明細書で使用されるとき、「再感受性化」は、以前に前療法（例えば、化学療法）処
方計画に耐性、非反応性、または多少反応性だった患者を、その前療法（例えば、化学療
法）処方計画に感受性、反応性、またはさらに反応性にすることを意味する。
【００４２】
本明細書で使用されるとき、用語「式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物」は、式（Ｉ
）
【化７】
2020169222.tif 000008
を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される化合物を意味する。いくつかの実施
形態では、式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグおよび誘導体はＳｔａｔ３阻害剤であ
る。式（Ｉ）を有する化合物のプロドラッグの非限定例は、米国付与前公開番号２０１２
／０２５２７６３号に化合物番号４０１１および４０１２として記載されているリン酸エ
ステルおよびリン酸ジエステル、また、米国特許番号９，１５０，５３０号に記載されて
いる適切な化合物である。式（Ｉ）を有する化合物の誘導体の非限定例は、米国特許番号
８，８７７，８０３号開示されている誘導体を含む。米国付与前公開番号２０１２／０２
５２７６３号ならびに米国特許番号９，１５０，５３０号および８，８７７，８０３号の
開示が本明細書に参考によってその全体が組み込まれている。
【００４３】
次に示される式（Ｉ）
【化８】
2020169222.tif 000009
を有する化合物は、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、ナパブ
カシン、またはＢＢＩ６０８としても知られ、これらの互変異性体を含み得る。
【００４４】
、
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを調製する適切な方法は、
その結晶型および追加的な癌幹細胞性阻害剤を含め、ＷＯ２００９／０３６０９９、ＷＯ
２００９／０３６１０１、ＷＯ２０１１／１１６３９８、ＷＯ２０１１／１１６３９９、
およびＷＯ２０１４／１６９０７８として公開された共同ＰＣＴ出願に記載されており、
各出願の内容は本明細書に参考によって組み込まれている。
【００４５】
用語「塩」は、本明細書で使用されるとき、無機および／または有機の酸および塩基に
よって形成される酸および／または塩基塩を含む。本明細書で使用されるとき、用語「医
薬品として許容可能な塩」は、確実な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレル
ギー反応、および／または同様な事象を伴わずに被験体の組織と接触して使用するのに適
しており、正当な効果／リスク比で均衡化されている、これらの塩を意味する。医薬品と
して許容可能な塩は従来技術で良く知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１−１９で医薬品として
許容可能な塩を詳細に説明している。
【００４６】
医薬品として許容可能な塩は、無機または有機酸によって生成され得る。適切な無機酸
の非限定例には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸が含まれる。適切な
有機酸の非限定例には、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、お
よびマロン酸が含まれる。適切な医薬品として許容可能な塩の他の非限定例には、アジピ
ン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、
ベシル酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン
酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、
エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グ
ルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキ
シ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン
酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、
ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。いくつ
かの実施形態では、塩を生じ得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、ピルビン酸、シュウ酸、乳酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸
、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、およびサリチル酸が含まれる。
【００４７】
塩は開示される化合物の分離および精製の際にその場で、または別々に、この化合物を
適切な塩基または酸とそれぞれ反応させることなどによって調製し得る。塩基から得られ
る医薬品として許容可能な塩の非限定例には、アルカリ金属、アルカリ土金属、アンモニ
ウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。適切なアルカリまたはアルカリ
土金属塩の非限定例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
、鉄、亜鉛、銅、マンガン、およびアルミニウム塩が含まれる。さらに、適切な医薬品と
して許容可能な塩の非限定例には、必要に応じて、非毒性アンモニウム、第四級アンモニ
ウム、ならびにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低
級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成され
るアミンカチオンが含まれる。塩を生じ得る適切な有機塩基の非限定例には、第一級アミ
ン、第二級アミン、第三級アミン、天然由来置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、
ならびにイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、およびエタノールアミンのような塩基性イオン交換樹脂が含まれる
。いくつかの実施形態では、医薬品として許容可能な塩基付加塩は、アンモニウム、カリ
ウム、ナトリウム、カルシウム、およびマグネシウム塩から選択することができる。
【００４８】
用語「溶媒和物」は、本開示の化合物の１つ以上の分子を１種類または複数の溶媒の１
つ以上の分子とともに含む集合体を示す。本開示の化合物の溶媒和物は、例えば水和物を
含む。
【００４９】
本明細書で使用される用語「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、イリノテカン、その医薬品として許
容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類のイリ
ノテカン化合物、５−フルオロウラシル、その医薬品として許容可能な塩、およびこれら
のいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物（
５−ＦＵとしても知られている）、フォリン酸（ロイコボリンとしても知られている）、
レボフォリン酸（フォリン酸のレボアイソフォーム）、これらのいずれかの医薬品として
許容可能な塩、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化
合物を含む併用療法（例えば、化学療法）を意味する。本明細書で使用される用語「ＦＯ
ＬＦＩＲＩ」は、これらの成分に関するいずれの特定な量または投与処方計画に限定され
ることは意図されていない。むしろ、本明細書で使用されるとき、「ＦＯＬＦＩＲＩ」は
、あらゆる量および投与処方計画におけるこれらの成分のすべての組み合わせを含む。本
明細書で使用されるとき、用語「ＦＯＬＦＩＲＩ」のいずれの列挙も個別成分の列挙で置
き換え得る。例えば、用語「ＦＯＬＦＩＲＩ」は、「イリノテカン、イリノテカンの医薬
品として許容可能な塩、イリノテカンの溶媒和物、およびイリノテカンの医薬品として許
容可能な塩の溶媒和物から選択される少なくとも１種類のイリノテカン化合物、５−フル
オロウラシル、５−フルオロウラシルの医薬品として許容可能な塩、５−フルオロウラシ
ルの溶媒和物、および５−フルオロウラシルの医薬品として許容可能な塩の溶媒和物から
選択される少なくとも１種類の５−フルオロウラシル化合物、ならびにロイコボリン、ロ
イコボリンの医薬品として許容可能な塩、ロイコボリンの溶媒和物、およびロイコボリン
の医薬品として許容可能な塩の溶媒和物から選択される少なくとも１種類のロイコボリン
化合物」という表現で置き換えることができる。
【００５０】
ＦＯＬＦＩＲＩの「治療上有効な処方計画」は、本明細書で使用されるとき、限定され
ないが、下記で説明される疾患治療を含む意図した結果をもたらすに十分な、本明細書で
定められるＦＯＬＦＩＲＩ成分の治療有効量を意味する。様々な実施形態では、ＦＯＬＦ
ＩＲＩの治療上有効な処方計画は、イリノテカン、その医薬品として許容可能な塩、また
はその医薬品として許容可能な溶媒和物の治療有効量、フォリン酸および／またはレボフ
ォリン酸、その医薬品として許容可能な塩、またはその医薬品として許容可能な溶媒和物
の治療有効量、およびフルオロウラシル（５−ＦＵ）、その医薬品として許容可能な塩、
またはその医薬品として許容可能な溶媒和物の治療有効量を含み、ここで用語「治療有効
量」は本明細書で定められる通りである。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩの治
療上有効な処方計画は、フォリン酸および／またはレボフォリン酸の治療有効量を同時（
別々または一緒）または連続的に併用するイリノテカンの治療有効量の投与、それに続く
５−ＦＵの治療有効量の投与を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の成分
（イリノテカン、フォリン酸および／またはレボフォリン酸、および５−ＦＵ）の投与は
、ボーラス注入を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の成分（イリノテカ
ン、フォリン酸および／またはレボフォリン酸、および５−ＦＵ）の投与は、注入を含む
。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の成分（イリノテカン、フォリン酸および
／またはレボフォリン酸、および５−ＦＵ）は、分けた用量（例えば、２回以上の用量）
で投与される。例えば、イリノテカンは、別の成分（例えば、５−ＦＵ）の投与前に１用
量および投与後に別の用量による２回以上に分けた用量で投与することができる。同様の
方法で、例えば、フォリン酸および／またはレボフォリン酸は別の成分（例えば、５−Ｆ
Ｕ）の投与前に１用量および投与後に別の用量による２回以上に分けた用量で投与するこ
とができる。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画は、レボ
フォリン酸（例えば、約２００ｍｇ／ｍ２）を同時（別々または一緒）または連続的に併
用するイリノテカン（例えば、約１８０ｍｇ／ｍ２）の静脈内投与、それに続く５−ＦＵ
（例えば、約４００ｍｇ／ｍ２）のボーラス注入、ついで５−ＦＵ（例えば、約１２００
ｍｇ／ｍ２／日または全量約２４００ｍｇ／ｍ２）の注入を含む。いくつかの実施形態で
は、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画は、フォリン酸４００ｍｇ／ｍ２（または２
×２５０ｍｇ／ｍ２）の１２０分にわたる静脈内注入を同時に併用するイリノテカン１８
０ｍｇ／ｍ２の９０分にわたる静脈内注入、それに続く５−フルオロウラシル４００〜５
００ｍｇ／ｍ２のボーラス注入、ついで５−フルオロウラシル２４００〜３０００ｍｇ／
ｍ２の４６時間にわたる静脈内注入の投与を含む。いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＩ
ＲＩの治療上有効な処方計画は、レボフォリン酸（例えば、約２００ｍｇ／ｍ２）を同時
（別々または一緒）または連続的に併用するイリノテカン（例えば、約１８０ｍｇ／ｍ２
）の静脈内投与、それに続く５−ＦＵ（例えば、約２４００ｍｇ／ｍ２）の注入を含む。
いくつかの実施形態では、ＦＯＬＦＩＲＩは隔週で投与される。
【００５１】
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される方法はさらに少なくとも１種類の血管
新生阻害剤の投与を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の血管新生阻害剤
は、ベバシズマブおよびその医薬品として許容可能な塩から選択される。いくつかの実施
形態では、本明細書で開示される方法は、さらに少なくとも１種類の血管新生阻害剤の治
療有効量を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ベバシズマブ（例えば、約５
ｍｇ／ｋｇ）は、イリノテカンおよび／またはレボフォリン酸／ロイコボリンの注入後に
静脈内投与される。いくつかの実施形態では、ベバシズマブは隔週で投与される。
【００５２】
本明細書で開示される少なくとも１種類の化合物は医薬組成物の形態であり得る。いく
つかの実施形態では、医薬組成物は式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物および少なくと
も１種類の医薬品として許容可能な担体を含み得る。いくつかの実施形態では、医薬組成
物は１種類以上の化合物および少なくとも１種類の医薬品として許容可能な担体を含み得
、ここで１種類以上の化合物は、被験体において式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬品と
して許容可能な塩および溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物に転化される
ことができる（すなわち、プロドラッグ）。
【００５３】
本明細書で使用される用語「担体」は、含有されて、対象医薬化合物を体の１つの器官
または部分から体の別の器官または部分に運搬または輸送することができる、例えば液体
または固体増量剤、希釈剤、添加剤、溶媒、またはカプセル化剤などのような、医薬品と
して許容可能な物質、組成物、または賦形剤を意味する。各担体は製剤における他の原料
と適合性があり、患者に有害でないという意味で「許容可能」でなければならない。医薬
品として許容可能な担体、担体、および／または希釈剤の非限定例には、ラクトース、グ
ルコース、およびスクロースのような糖、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプ
ンのようなデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およ
び酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体、粉末トラガカント、モルト、ゼ
ラチン、タルク、カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤、ピーナツオイル、綿
実オイル、ベニバナオイル、ゴマオイル、オリーブオイル、コーンオイル、およびダイズ
オイルのようなオイル、プロピレングリコールのようなグリコール、グリセリン、ソルビ
トール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール、オレイン酸
エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル、寒天、水酸化マグネシウムおよび水酸
化アルミニウムのような緩衝化剤、アルギン酸、発熱物質を含まない水、等張性生理食塩
水、リンゲル溶液、エチルアルコール、リン酸緩衝液、および医薬製剤に使用される他の
非毒性適合性物質が含まれる。湿潤剤、乳化剤、ならびにラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸マグネシウム、およびポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマ
ーのような界面活性剤、同様に着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料と香料
、保存剤、および抗酸化剤も組成物に含むことができる。
【００５４】
いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約１６０〜約１５００ｍｇの量
で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約１６０〜約１
０００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は
約３００〜約７００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種
類の化合物は約７００〜約１２００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、
少なくとも１種類の化合物は約８００〜約１１００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの
実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約８５０〜約１０５０ｍｇの量で投与され得
る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は約９６０〜約１０００ｍｇの
量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物の全量は１日１
回投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日約４８０ｍｇ
の用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日約９６
０ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日
約１０００ｍｇの用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合
物の全量は、１日に２回（ＢＩＤ）またはそれ以上などの、１日に２回以上に分割された
用量で投与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、
約８０〜約７５０ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類
の化合物は１日に２回、約８０〜約５００ｍｇの量で投与され得る。いくつかの実施形態
では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約２４０ｍｇの用量で投与される。いく
つかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約４８０ｍｇの用量で投
与される。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は１日に２回、約５００
ｍｇの用量で投与される。
【００５５】
経口投与に適している本明細書で開示される医薬組成物は、カプセル、カシェ、ピル、
錠剤、菱形錠剤（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガントである香味ベースを
使用）、粉末、顆粒、水性または非水性液体の溶液、水性または非水性液体の懸濁液、水
中油エマルション、油中水エマルション、エリキシル、シロップ、トローチ（ゼラチン、
グリセリン、スクロース、および／またはアカシアのような不活性ベースを使用）、およ
び／またはマウスウォッシュの剤形であることができ、それぞれは本開示の少なくとも１
種類の化合物の所定量を含む。
【００５６】
本明細書で開示される医薬組成物はボーラス、舐剤、またはペーストとして投与し得る
。
【００５７】
経口投与用の固体投与剤形（カプセル、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒など）は、ク
エン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムのような１種類以上の医薬品として許容可能
な担体、および／またはデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール
、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤、例えばカルボキシメチルセルロー
ス、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および／またはアカシ
アなどの結合剤、グリセロールなどの保湿剤、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたは
タピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウム、およびグリコール酸
デンプンナトリウムなどの崩壊剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級アンモニア化合
物などの吸収促進剤、例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および
ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシドコポリマーなどの湿潤剤、カオリンおよ
びベントナイト粘土などの吸収剤、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合
物などの界面活性剤、ならびに着色剤のいずれかと混合され得る。カプセル、錠剤、およ
びビルの場合、医薬組成物は緩衝化剤も含み得る。同様なタイプの固体組成物は、ラクト
ースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの添加剤を用いて、ソフ
トおよびハード充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
【００５８】
経口投与用の液体投与剤形は、医薬品として許容可能なエマルション、マイクロエマル
ション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルを含み得る。有効成分に加えて液体
投与剤形は従来技術で一般的に使用されている不活性希釈剤を含むことができ、例えば水
または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤などであり、エチルアルコール、イソプロピル
アルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピ
レングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に綿実オイル、ピーナッツオ
イル、コーンオイル、胚芽オイル、オリーブオイル、カスターオイル、およびゴマオイル
）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタ
ンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物などが挙げられる。さらに、ヒドロキシプロ
ピル−β−シクロデキストリンなどのシクロデキストリンを使用して化合物を溶解するこ
とができる。
【００５９】
医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味剤、着色剤、香料、お
よび保存剤を含むことができる。懸濁液は本開示による１種類以上の化合物に加えて懸濁
化剤を含むことができ、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエ
チレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微細結晶セルロース、アルミニウムメタ
ヒドロキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにこれらの混合物など
が挙げられる。
【００６０】
本明細書で開示される医薬組成物は、直腸または膣投与のために坐薬とすることができ
、本開示による１種類以上の化合物を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、
坐薬ワックス、またはサリチル酸を含む１種類以上の適切な非刺激性添加剤または担体と
ともに混合して調製することができ、室温では固体だが体温で液体であり、従って直腸ま
たは膣腔で融解して本開示の医薬有効成分を放出する。膣投与に適した医薬組成物は、従
来技術で適切であることが知られている担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ジ
ェル、ペースト、フォーム、またはスプレー製剤も含み得る。
【００６１】
本開示の医薬組成物または医薬錠剤の局所または経皮投与のための投与剤形には、粉末
、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、溶液、パッチ、および吸
入剤を含むことができる。医薬組成物または医薬錠剤は、無菌条件下で、医薬品として許
容可能な担体、および必要とされ得る保存剤、緩衝剤、または高圧ガスとともに混合する
ことができる。
【００６２】
軟膏、ペースト、クリーム、およびジェルは、本開示の医薬組成物または医薬錠剤に加
えて、動物および植物脂肪、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タル
ク、ならびに酸化亜鉛、またはこれらの混合物などの添加剤を含むことができる。
【００６３】
粉末およびスプレーは、本開示の医薬組成物または医薬錠剤に加えて、ラクトース、タ
ルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、または
これらの物質の混合物を含むことができる。さらに、スプレーはクロロフルオロヒドロカ
ーボンのような一般的な高圧ガス、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換
炭化水素を含むことができる。
【００６４】
眼科製剤、眼用軟膏、粉末、溶液なども本開示の範囲内であると解釈される。
【００６５】
非経口投与に適した組成物は、少なくとも１種類の医薬品として許容可能な無菌等張性
水性または非水性溶液、分散、懸濁液またはエマルション、あるいは使用直前に無菌注射
用水または分散に再構成され得る無菌粉末を含むことができ、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤
、製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、または増粘剤を含
むことができる。
【００６６】
様々な実施形態では、本明細書で説明される組成物は、式（Ｉ）の化合物およびその医
薬品として許容可能な塩および溶媒和物から選択される少なくとも１種類の化合物および
１種類以上の界面活性剤を含む。いくつかの実施形態では、界面活性剤はラウリル硫酸ナ
トリウム（ＳＬＳ）、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、または１種類以上のポリオキ
シルグリセリドである。例えば、ポリオキシルグリセリドはラウロイルポリオキシルグリ
セリド（Ｇｅｌｕｃｉｒｅと呼ぶこともある）またはリノレオイルポリオキシグリセリド
（Ｌａｂｒａｆｉｌと呼ばれることもある）であることができる。このような組成物の例
はＰＣＴ特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０３３５６６号に示されており、その内容
は本明細書にその全体が組み込まれている。
【００６７】
前述のように、本明細書で開示される方法は、被験体における異常なＳｔａｔ３経路活
性と関連する少なくとも１つの障害を治療し得る。異常なＳｔａｔ３経路活性は、リン酸
化Ｓｔａｔ３（ｐＳｔａｔ３）の発現またはその代替となる上流または下流調節物質の発
現によって特定することができる。
【００６８】
Ｓｔａｔ３経路は、例えばＩＬ−６などのサイトカインに反応して、あるいは例えばＥ
ＧＦＲ、ＪＡＫ、Ａｂｌ、ＫＤＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｓｒｃ、およびＨｅｒ２などの１種類以
上のチロシンキナーゼによって活性化され得る。Ｓｔａｔ３の下流エフェクターには、限
定されないが、Ｂｃｌ−ｘｌ、ｃ−Ｍｙｃ、サイクリンＤ１、Ｖｅｇｆ、ＭＭＰ−２、お
よびサバイビンが含まれる。Ｓｔａｔ３経路は表１に示すように、幅広い様々な癌で異常
な活性であることが認められている。持続的に活性なＳｔａｔ３経路は、乳癌、肺癌、肝
細胞癌、多発性骨髄腫の半数以上、頭頸部癌の９５％以上で発生し得る。Ｓｔａｔ３経路
の抑制は、癌細胞増殖停止、アポトーシス、および転移頻度の低下を、インビトロおよび
／またはインビボの両方でもたらす。
【表１】
2020169222.tif 000010
2020169222.tif 000011
2020169222.tif 000012
【００６９】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つの疾患は結腸直腸癌のような異常なＳｔａｔ
３経路活性と関連する癌から選択され得る。最近の研究は癌幹細胞が腫瘍を再生できるこ
とを明らかにしている。これらの癌幹細胞は、継続する悪性増殖、癌転移、再発、および
癌薬物耐性と機能的に関連していることが発表されている。ＣＳＣおよびこれらの分化し
た後代は、著しく異なる生物学的特性を有するものと考えられる。これらは腫瘍において
区別可能で存続するが、まれな集団である。従来の癌薬剤スクリーニングは腫瘍塊の量の
測定に依存し、従ってＣＳＣに特異的に作用する薬剤を特定し得ていない。実際、癌幹細
胞は標準的な化学療法に耐性であり、標準的な化学療法治療後に豊富であり、難治性癌お
よび再発をもたらすことができることが明らかにされている。癌幹細胞は放射線療法に耐
性であることも実証されている。Ｂａｕｍａｎｎ，Ｍ．ら，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｃａｎｃｅ
ｒ，２００８．８（７）：ｐ．５４５−５４。ＣＳＣが分離されて報告された癌タイプに
は、乳癌、頭部癌、頸部癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ
、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、ユーイング肉腫、肝臓癌、髄芽腫、脳腫瘍、および白血病
が含まれる。Ｓｔａｔ３はＣＳＣ生存および自己再生因子として特定されている。従って
、Ｓｔａｔ３阻害剤はＣＳＣを死滅させ、および／またはＣＳＣ自己再生を阻害し得る。
いくつかの実施形態により、癌幹細胞または複数の癌幹細胞は、自己再生能力を有して腫
瘍原性である癌幹細胞の微小集団を意味する。
【００７０】
本明細書では、ＣＳＣ生存および／または自己再生を阻害、低下、および／または減少
させる方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物を含む少なくとも１種類の
医薬組成物の治療有効量を、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画と併用して投与する
ことを含む。また、本明細書では、ＣＳＣ生存および／または自己再生を阻害、低下、お
よび／または減少させる方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有
効量を、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画と併用して投与することを含む。
【００７１】
本明細書ではまた、被験体における従来の化学療法および／または標的化療法に難治性
である少なくとも１種類の癌を治療する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種類の
化合物の治療有効量を、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画と併用して投与すること
を含む。いくつかの実施形態では、少なくとも１種類の化合物は医薬組成物に含まれる。
【００７２】
本明細書では、手術、腫瘍学的療法（例えば、化学療法）、および／または放射線療法
に失敗している被験体における再発性癌を治療する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくと
も１種類の化合物の治療有効量を、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画と併用して投
与することを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種類の化合物は医薬組成物に含ま
れる。
【００７３】
本明細書ではまた、被験体における癌転移を治療または予防する方法が開示され、式（
Ｉ）の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計
画と併用して投与することを含む。様々な実施形態では、少なくとも１種類の化合物は医
薬組成物に含まれる。
【００７４】
本明細書では被験体における癌を治療する方法が開示され、式（Ｉ）の少なくとも１種
類の化合物の治療有効量を、ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画と併用して投与する
ことを含む。様々な実施形態において、この少なくとも１種類の化合物は医薬組成物に含
まれる。
【００７５】
いくつかの実施形態では、癌は、胃および胃食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳癌、卵巣癌、
頭頸部癌、およびメラノーマから選択され得る。いくつかの実施形態では、癌は進行性結
腸直腸癌（ＣＲＣ）である。いくつかの実施形態では、癌は胃腺癌である。いくつかの実
施形態では、癌は胃食道腺癌である。
【００７６】
いくつかの実施形態では、癌は進行性であり得る。いくつかの実施形態では、癌は難治
性であり得る。いくつかの実施形態では、癌は再発性であり得る。いくつかの実施形態で
は、癌は転移性であり得る。いくつかの実施形態では、癌はＳｔａｔ３の過剰発現と関連
し得る。いくつかの実施形態では、癌は核β−カテニン局在化と関連し得る。
【００７７】
例
本明細書で開示される方法は、それを必要とする被験体に、式（Ｉ）の少なくとも１種
類の化合物の治療有効量、およびＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画を投与すること
を含む。
【００７８】
例１
式（Ｉ）の化合物である２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの
癌幹細胞マーカーに対する効果を、癌異種移植モデルにおいてイリノテカンの併用および
無併用で試験した。ヒト癌細胞を５〜７週齢の雌無胸腺ヌードマウスの右脇腹で皮下に埋
め込んだ。腫瘍サイズが２００ｍｍ３に達したとき、マウスを２−アセチルナフト［２，
３−ｂ］フラン−４，９−ジオン、イリノテカン、または２−アセチルナフト［２，３−
ｂ］フラン−４，９−ジオンとイリノテカンの併用で処置した。腫瘍を初回投与後に収集
した。
【００７９】
収集した組織を３．７％中性緩衝化ホルムアルデヒドで４℃、一昼夜固定した。パラフ
ィンで包理し、約５ミクロンに切断し、正帯電スライドに加えた。熱処理してパラフィン
を除いた後、腫瘍または対照組織を加えたスライドを１０ｍＭクエン酸ナトリウム（ｐＨ
６．０）中で１０分間インキュベーションした。抗原回復後、スライドを第一抗体Ｐ−Ｓ
ＴＡＴ３（ウサギ、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ、１：１００）、β−カテニン（マウ
ス、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ、１：４００）によって４℃で１昼夜、ついでＡｌｅｘａ  Ｆ
ｌｕｏｒ蛍光色素−共役体化第二抗体（１：５００、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で探査した
。封入後、ＤＡＰＩ添加したＰｒｏＬｏｎｇ封入剤（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を加えたス
ライドを、２０×対物レンズを備えたＺｅｉｓｓ蛍光顕微鏡下で検査し、Ｚｅｎソフトウ
ェアで分析した。
【００８０】
図４に示すように、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオン単独は
ｐ−Ｓｔａｔ３およびβ−カテニン幹細胞マーカーの両方の発現を劇的に低下させた。こ
れに反し、図６に示すように、イリノテカン単独は幹細胞マーカーの染色を高める結果を
もたらし、これは２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの添加によ
って弱められた。
【００８１】
例２
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの効果を癌幹細胞において
、米国付与前公開番号２０１２／０２５２７６３号、例３で開示されたものと同様な方法
を用いることによって、５−フルオロウラシルの添加または無添加で検査した。
【００８２】
図５に示すように、５−フルオロウラシル単独は癌幹細胞数の著しい増加（対照細胞と
比べて約３倍）をもたらしたが、２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジ
オンの添加によって弱められた。図５に示すように、５−フルオロウラシルと２−アセチ
ルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの併用による癌幹細胞に対する効果が、
両薬剤単独の効果の合計よりも大きかった。このため、５−フルオロウラシルと２−アセ
チルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの併用は癌幹細胞増殖に対する加算的
な効果よりも大きかった。
【００８３】
例３
２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンのＦＯＬＦＩＲＩと併用し
た効果を、ＣＲＣおよび胃癌を含む進行性消化器癌を有する患者において、第Ｉｂ相オー
プンラベル多施設試験で試験した。一件の第Ｉｂ相オープンラベル多施設臨床試験では、
ＦＯＬＦＩＲＩと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの
安全性、耐容性、および予備的抗癌活性を、ベバシズマブの併用および無併用で、ＣＲＣ
および胃癌を含む進行性消化器癌を有する成人患者で評価した。さらにＦＯＬＦＩＲＩと
併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの薬理動態プロファ
イルおよび薬力学（バイオマーカー）をベバシズマブの併用および無併用で試験し、２−
アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンおよびＦＯＬＦＩＲＩの推奨され
る第二相用量（ＲＰ２Ｄ）を、ベバシズマブの併用および無併用で評価した。
【００８４】
全体で、２０１５年４月分として、４０〜７２歳の患者１８名をオープンラベル多施設
第Ｉｂ相試験に割り当てた（表２を参照）。これらの患者は平均で３次療法を超える前治
療がなされた。この群のうち、患者１０名（５６％）が以前にＦＯＬＦＩＲＩで進行した
。
表２
【表２】
2020169222.tif 000013
【００８５】
反応について評価可能な患者１７名のうち、患者８名が２−アセチルナフト［２，３−
ｂ］フラン−４，９−ジオンをＦＯＬＦＩＲＩと併用して受け、患者９名が２−アセチル
ナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンをＦＯＬＦＩＲＩおよびベバシズマブと併
用して受けた（図７を参照）。
【００８６】
患者は２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンの１日２回の継続し
た経口投与を２８日サイクルで受けた。ＦＯＬＦＩＲＩ処方計画を１４日毎に（患者に応
じてベバシズマブの併用または無併用で）投与した。具体的には、２−アセチルナフト［
２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンを１日に２回２４０ｍｇの用量で、ベバシズマブ５
ｍｇ／ｋｇと併用または無併用で隔週投与されるＦＯＬＦＩＲＩ（５−ＦＵを４００ｍｇ
／ｍ２ボーラス、続いて２４００ｍｇ／ｍ２、イリノテカン１８０ｍｇ／ｍ２、およびロ
イコボリン４００ｍｇ／ｍ２注入）と併用して、疾患の進行、容認できない毒性、または
他の中断基準に達するまで投与した。
【００８７】
薬理動態および薬力学を評価し、腫瘍縮小効果を「固形腫瘍の効果判定規準」（Ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｃｒｉｔｅｒｉａ  ｉｎ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒ
ｓ）（ＲＥＣＩＳＴ１．１）を用いて８週毎に評価した。
【００８８】
この試験は、１日に２回２４０ｍｇで投与された２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フ
ラン−４，９−ジオンは、ベバシズマブの併用および無併用で、ＦＯＬＦＩＲＩとの併用
が安全だったことを実証した。抗癌活性が、標準的な前化学療法に失敗した進行性ＣＲＣ
を有する患者の９４％で認められた。例えば、表３に示すように、評価可能な患者の９４
％（１７名中１６名）が部分奏効（ＰＲ）または安定疾患（ＳＤ）を有した。無憎悪生存
（ＰＦＳ）の中央値は５．７２ヶ月だった。さらに、評価可能な患者の５９％（１７名中
１０名）がＳＤ延長（＞６ヶ月）を有した。そして図７に示されるように、評価可能な患
者の８８％（１７名中１５名）が標的病変の減少を有した。
【００８９】
驚くべきことに、ＦＯＬＦＩＲＩ治療に過去に暴露されて進行を有した患者でさえ、２
−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンと隔週のＦＯＬＦＩＲＩの併用
は、ベバシズマブの併用または無併用で、ほとんどすべての患者における病変形成を低下
させた。いかなる特定な理論にも制限されることなく、２−アセチルナフト［２，３−ｂ
］フラン−４，９−ジオンの存在は、これらの患者がＦＯＬＦＩＲＩ治療に耐性を現わし
ていた、または現わし始めていたときでさえ、患者をＦＯＬＦＩＲＩ治療に対して再感受
性化するものと考えられた。
【表３】
2020169222.tif 000014
2020169222.tif 000015
【００９０】
ベバシズマブの併用または無併用でＦＯＬＦＩＲＩと併用した２−アセチルナフト［２
，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンで認められた胃腸有害事象は、症状に対する投薬によ
って容易に管理可能であり得る。
【００９１】
表４に示すように、最も一般的な有害事象には、重度１および２の下痢、腹痛、吐き気
、嘔吐、および食欲不振が含まれた。用量を制限する毒性または新たな有害事象は認めら
れず、安全性プロファイルは単独療法しての各処方計画と同じだった。プロトコル療法と
関連する重度３の有害事象は、患者３名で生じた下痢、患者２名で疲労、および患者１名
で脱水を含んだ。すべての事象は、用量減少および／または下痢止め薬の開始後に回復し
た。有意な薬物動態相互作用は認められなかった。
【表４】
2020169222.tif 000016
2020169222.tif 000017
【００９２】
まとめると、開示される併用療法は、評価可能な患者１７名のうち１６名（９４％）に
疾患制御（ＰＲ＋ＳＤ）をもたらし、ＰＲが２名（ＲＥＣＩＳＴ１．１基準による：４４
％および３３％退縮）およびＳＤが１４名（このうち１３名（９３％）が２５％未満の退
縮を有した）だった。評価可能な患者において、無憎悪生存の中央値は５．７２ヶ月だっ
た。患者１７名のうち、７名（４１％）が６ヶ月以上の長期ＳＤを有した。
【００９３】
本臨床試験における被験体のうち、１名に完全奏効が認められた。この患者は肝臓に認
められる転移病変（図８Ａ）を伴う胃腺癌を患い、エピルビシン、オキサリプラチン、お
よびゼローダの前治療が失敗した。２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−
ジオンとＦＯＬＦＩＲＩの併用を８週間受けた後、図８Ｂに示すように、肝臓における転
移病変が消失した。
【００９４】
さらに、患者を検査して、癌幹細胞バイオマーカーが治療転帰の予測値であるかどうか
測定した。癌幹細胞マーカーｐＳｔａｔ３が陽性だった患者は、ＦＯＬＦＩＲＩおよびベ
バシズマブと併用した２−アセチルナフト［２，３−ｂ］フラン−４，９−ジオンによっ
て治療されたとき、ｐＳｔａｔ３が陰性だった患者と比べて長い生存期間の中央値を一貫
して示した。いかなる特定な理論にも制限されることなく、ｐＳｔａｔ３は延長された生
存期間に対する予測的バイオマーカーとしての役割を果たすことができると考えられる。
【００９５】
本開示の多くの特徴および利点は詳細な明細書から明らかであり、このため添付の請求
項によって本開示の真の精神および範囲内にある本開示のこのようなすべての特徴および
利点を網羅することが意図されている。さらに、多くの修正および変更が従来技術の当業
者に容易に生じるであろうが、本開示を図示され説明された正確な解釈および実施に制限
することは望ましくなく、従って、すべての適切な修正および均等物は見直しされて、本
開示の範囲内にある。他の実施形態は下記の請求項の範囲内である。
例えば、本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
被験体における癌を治療するための方法であって、少なくとも１種類の前ＦＯＬＦＩＲ
Ｉ処方計画で癌が進行した被験体に、
（ｉ）式（Ｉ）
【化１】
2020169222.tif 000018
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および
（ｉｉ）ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
（項目２）
被験体において同時に（ｉ）癌幹細胞の生存および／または自己再生を阻害、低下、お
よび／または減少させ、（ｉｉ）異種癌細胞の生存および／または増殖を阻害、低下、お
よび／または減少させる方法であって、それを必要とする被験体に、
（ｉ）式（Ｉ）
【化２】
2020169222.tif 000019
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および
（ｉｉ）ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
（項目３）
被験体をＦＯＬＦＩＲＩに対して再感受性化するための方法であって、少なくとも１種
類の前ＦＯＬＦＩＲＩ処方計画で癌が進行した被験体に、
式（Ｉ）
【化３】
2020169222.tif 000020
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量を投与することを含む、方法。
（項目４）
被験体における癌再燃を予防するための方法であって、それを必要とする被験体に、
（ｉ）式（Ｉ）
【化４】
2020169222.tif 000021
の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および
（ｉｉ）ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
（項目５）
被験体における癌を治療するための方法であって、それを必要とする被験体に、
（ｉ）式（Ｉ）
【化５】
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の少なくとも１種類の化合物の治療有効量、および
（ｉｉ）ＦＯＬＦＩＲＩの治療上有効な処方計画
を投与することを含む、方法。
（項目６）
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、式（Ｉ）
【化６】
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を有する化合物、プロドラッグ、誘導体、これらのいずれかの医薬品として許容可能な塩
、およびこれらのいずれかの溶媒和物から選択される、項目１〜５のいずれか一項に記
載の方法。
（項目７）
前記被験体に少なくとも１種類の血管新生阻害剤の治療有効量を投与することをさらに
含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１種類の血管新生阻害剤がベバシズマブ、ベバシズマブの医薬品として
許容可能な塩、およびベバシズマブの溶媒和物から選択される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記少なくとも１種類の血管新生阻害剤が隔週で約５ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体が少なくとも１種類の前ＦＯＬＦＩＲＩ処方計画を受けていた、項目５に
記載の方法。
（項目１１）
前記被験体の癌が異常なＳｔａｔ３経路と関連する、項目１および３〜７のいずれか
一項に記載の方法。
（項目１２）
前記異種癌細胞が異常なＳｔａｔ３経路と関連する癌由来である、項目２に記載の方
法。
（項目１３）
異常なＳｔａｔ３経路と関連する前記癌が、結腸腺癌、直腸腺癌、胃腺癌、胃食道接合
部腺癌、食道腺癌、肝細胞癌、卵巣癌、プラチナ耐性卵巣癌、膵臓腺癌、乳癌、トリプル
ネガティブ乳癌、卵巣癌、胆管癌、メラノーマ、小細胞肺癌、および非小細胞肺癌から選
択される、項目１１または１２に記載の方法。
（項目１４）
前記被験体の癌が、進行性、転移性、切除不能、または再発性である、項目１３に記
載の方法。
（項目１５）
前記被験体の癌が難治性である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、１日あたり約４８０ｍｇの用量で投与さ
れる、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、分割された用量で投与される、項目１
６に記載の方法。
（項目１８）
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物が、１日に２回、約２４０ｍｇの用量で投与
される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
ＦＯＬＦＩＲＩの前記治療上有効な処方計画が、ロイコボリンの約４００ｍｇ／ｍ２の
隔週注入を含む、項目１、２、および４〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
ＦＯＬＦＩＲＩの前記治療上有効な処方計画が、５−フルオロウラシルの約４００ｍｇ
／ｍ２ボーラスおよび約１２００ｍｇ／ｍ２の隔週注入としての投与を含む、項目１、
２、および４〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
ＦＯＬＦＩＲＩの前記治療上有効な処方計画が、イリノテカンの約１８０ｍｇ／ｍ２の
隔週注入の投与を含む、項目１、２、および４〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
式（Ｉ）の前記少なくとも１種類の化合物および前記ＦＯＬＦＩＲＩの前記投与が、同
時的または連続的である、項目１、２、および４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【外国語明細書】
2020169222000001.pdf