(57)【要約】【課題】本願には、右半分および左半分のカップリング、次に大環化によってマクロライドを調製し、公知および新規のマクロライドを両方とも含むマクロライドを提供する方法が提供される。【解決手段】右半分および左半分を含むマクロライドの合成の中間体もまた提供される。本発明のマクロライドを用いる医薬組成物ならびに感染性疾患および炎症状態を治療する方法もまた提供される。左半分の合成に用いられる一般的なジアステレオ選択的なアルドール方法論がさらに提供される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｚは式
【化１−１】
2020169174.tif 000763
【化１−２】
2020169174.tif 000764
【化１−３】
2020169174.tif 000765
の基であり、
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、
ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、
【化２】
2020169174.tif 000766
を形成し得、
ＲＺ２のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、または窒素保護基であるか、あるいは２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）または任意置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＺ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ４は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、
あるいはＲＺ３およびＲＺ４が一緒になって、
【化３】
2020169174.tif 000767
を形成し得、
Ｌ３は式
【化４】
2020169174.tif 000768
の基であり、
【化５】
2020169174.tif 000769
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化６】
2020169174.tif 000770
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ただし、Ｇ１が−ＯＲ１２であるときには、Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カーボネートを提供するか、あるいはＲ１１およびＲ１２は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、または式
【化７】
2020169174.tif 000771
の基であり、
ただし、Ｇ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるときには、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カルバメートを提供するか、あるいはＲ１１およびＲ１３は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または式
【化８】
2020169174.tif 000772
の基であり、
あるいはＲ１３およびＲ１４が連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成し、
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
Ａ１のそれぞれは独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化９】
2020169174.tif 000773
であり、
Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化１０】
2020169174.tif 000774
であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成し、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ８のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであるか、あるいは２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）または任意置換ヘテロアリール環を形成し、
あるいは、Ａは任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分であり、
ただし、図１に示されるような全ての公知のマクロライドは具体的に除外される、
式
【化１１】
2020169174.tif 000775
の化合物またはその塩。
【請求項２】
化合物が式
【化１２】
2020169174.tif 000776
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
化合物が式
【化１３】
2020169174.tif 000777
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が式
【化１４−１】
2020169174.tif 000778
【化１４−２】
2020169174.tif 000779
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
化合物が式
【化１５−１】
2020169174.tif 000780
【化１５−２】
2020169174.tif 000781
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
化合物が式
【化１６−１】
2020169174.tif 000782
【化１６−２】
2020169174.tif 000783
【化１６−３】
2020169174.tif 000784
またはその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、
【化１７】
2020169174.tif 000785
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、
【化１８】
2020169174.tif 000786
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌ３が式
【化１９】
2020169174.tif 000787
の基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌ３が式
【化２０】
2020169174.tif 000788
の基である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｌ３が式
【化２１】
2020169174.tif 000789
の基であり、Ｒ２１が水素である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が式
【化２２】
2020169174.tif 000790
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１が、
【化２３】
2020169174.tif 000791
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａが、
【化２４】
2020169174.tif 000792
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２３が
【化２５】
2020169174.tif 000793
であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれは、原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである、
請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２３が式
【化２６】
2020169174.tif 000794
であり、ｘが０、１、または２である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ４が水素、任意置換Ｃ１−６アルキル、または任意置換Ｃ２−６アルケニルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４が−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれが独立して水素または任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ４が任意置換アリルまたは無置換アリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ４が水素、任意置換Ｃ１−６アルキル、または任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ２１が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ４は−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、
Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルであり、Ｒ２１は水素である、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ４は任意置換アリルまたは無置換アリルであり、Ｒ２１は水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、またはハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ５ａおよびＲ５ｂが両方とも水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ５ａが−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂが水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ６が任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アラルキル、または任意置換ヘテロアラルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ６は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アラルキル、または任意置換ヘテロアラルキルであり、Ｒ１０はフッ素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ６が任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ６が任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルであり、Ｒ１０がフッ素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ６が任意置換アリル、任意置換アリル、または任意置換ベンジルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ６が任意置換アリル、任意置換アリル、または任意置換ベンジルであり、Ｒ１０がフッ素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ６が−ＣＨ２ＣＮまたは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２が水素または任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ７が任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ７が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ８が任意置換アルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ８が−ＣＨ３である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１８およびＲ１９が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ９が式
【化２７】
2020169174.tif 000795
の基であり、
ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、ＲＳ３ｂ、ＲＳ４ａ、ＲＳ４ｂ、ＲＳ５ａ、およびＲＳ５ｂのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、−Ｎ（ＲＳＮ）２であるか、またはＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂがＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成し得、
ＲＳＯのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基であり、
ＲＳＮのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であるか、あるいは任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する、
請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ９が式
【化２８】
2020169174.tif 000796
の基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ１４が水素である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換ハロアルキル、任意置換アラルキル、任意置換Ｃ２−６アルケニル、または任意置換Ｃ３−６カルボシクリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ（Ｈ）＝Ｏ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換ビニルまたは任意置換アリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が無置換ビニルまたは無置換アリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換ベンジルまたは無置換ベンジルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が一置換ベンジルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が、ハロゲンの１つによって置換されたベンジルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が任意置換シクロプロピルまたは無置換シクロプロピルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１ａまたはＲＺ３が−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２または−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２のそれぞれが独立して水素、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、
【化２９】
2020169174.tif 000797
である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１ａおよびＲ２ａが一緒になって、
【化３０】
2020169174.tif 000798
を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２ａが任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換ハロアルキル、またはハロゲンである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２ａが−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−Ｆである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１４が式
【化３１】
2020169174.tif 000799
の基である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ１が−Ｎ３である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ａが、
【化３２】
2020169174.tif 000800
である、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２３が式
【化３３】
2020169174.tif 000801
であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれは、原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである、
請求項５３に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２３が、式
【化３４】
2020169174.tif 000802
であり、ｘが０、１、または２である、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
化合物が、表Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ、Ｌに挙げられた化合物のいずれか１つまたはその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５９】
請求項１〜５８のいずれか１項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
【請求項６０】
請求項１〜５９のいずれか１項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、感染性疾患を治療する方法。
【請求項６１】
感染性疾患が細菌感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
細菌感染がグラム陽性細菌による感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
細菌感染がグラム陰性細菌による感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６４】
細菌感染がStaphylococcus感染、Bacillus感染、Strepococcus感染、Escherichia感染、またはHaemophilus感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
感染性疾患が寄生虫感染である、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
請求項１〜６５のいずれか１項に記載のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量を、その必要がある対象に投与することを含む、炎症状態を治療する方法。
【請求項６７】
炎症状態が慢性肺炎症症候群である、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
【化３５】
2020169174.tif 000803
Ｚ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３は請求項１において定義された通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化３６】
2020169174.tif 000804
の基であり、
ＸＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
式（Ｃ−１）の化合物またはその塩。
【請求項６９】
Ｚ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３は請求項１において定義された通りであり、
方法が、式（Ｃ−１）の化合物、
【化３７】
2020169174.tif 000805
またはその塩を環化することを含み、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化３８】
2020169174.tif 000806
の基であり、
ＸＧ２のそれぞれが−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれが独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ１６ａのそれぞれが独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである、
式（Ｃ−２）の化合物、
【化３９】
2020169174.tif 000807
またはその塩を調製する方法。
【請求項７０】
式（Ｃ−２）の化合物またはその塩を還元および任意に保護して、式（Ｃ−４）の化合物、
【化４０】
2020169174.tif 000808
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１７は請求項１において定義された通りである、
請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
式（Ｃ−２）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−６ａ）の化合物、
【化４１】
2020169174.tif 000809
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｘはハロゲンである、
請求項６９に記載の方法。
【請求項７２】
式（Ｃ−４）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−７ａ）の化合物、
【化４２】
2020169174.tif 000810
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｘがハロゲンである、
請求項７０に記載の方法。
【請求項７３】
式（Ｃ−２）の化合物またはその塩を塩基およびアルキル化剤、Ｒ１０−ＬＧ、またはハロゲン化剤によって処理し、式（Ｃ−３）の化合物、
【化４３】
2020169174.tif 000811
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１０がハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである、
請求項６９に記載の方法。
【請求項７４】
式（Ｃ−３）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−６ｂ）の化合物、
【化４４】
2020169174.tif 000812
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１０が請求項７３において定義された通りであり、Χがハロゲンである、
請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
ΧＧ２が−ＯＲ１５である、請求項６９に記載の方法。
【請求項７６】
式（Ｃ−３）の化合物
【化４５】
2020169174.tif 000813
式中、Ｚ、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１１、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ９、およびＬ３は請求項１において定義された通りであるまたはその塩を調製する方法であって、
方法が、式（Ｃ−１）の化合物、
【化４６】
2020169174.tif 000814
またはその塩を環化することを含み、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化４７】
2020169174.tif 000815
の基であり、
ΧＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得る、
前記方法。
【請求項７７】
式（Ｃ−３）の化合物またはその塩を還元および任意に保護して、式（Ｃ−５）の化合物、
【化４８】
2020169174.tif 000816
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｒ１７は請求項１において定義された通りである、
請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
式（Ｃ−５）の化合物またはその塩をハロゲン化して、式（Ｃ−７ｂ）の化合物、
【化４９】
2020169174.tif 000817
またはその塩を提供することをさらに含み、
Ｘがハロゲンである、
請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
ＸＧ２が−ＯＲ１５である、請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
方法が、式
【化５０】
2020169174.tif 000818
の化合物またはその塩と
【化５１】
2020169174.tif 000819
とを塩基の存在下で接触させることを含み、
Ｒ２５は任意置換アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｐ２は水素、任意置換アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であるか、またはＲ１３およびＲ１４が連結されて環式部分を形成する、
式
【化５２】
2020169174.tif 000820
の化合物またはその塩を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる２０１３年４月４日出願のU.S.S.N.61/808,441、２０１３年６月７日出願のU.S.S.N.61/832,639、および２０１４年２月２８日出願のU.S.S.N.61/946,604の米国仮特許出願の米国特許法第１１９条（ｅ）の下における優先権を請求する。
【背景技術】
【０００２】
既存の抗生物質に対する新興の耐性は、世界的規模の危機として特にStaphylococcus aureus、Streptococcus pyogenes、およびStreptococcus pneumonia感染について急速に進行している。病原性細菌は抗生物質耐性をコードする遺伝子を垂直に（それらの子孫に）も水平に（異なる系統の周辺細菌に）も伝達し得、結果として抗生物質耐性は短時間に特に院内（病院）環境において発達し得る。例えばWright, Chem. Commun. (2011) 47:4055-4061参照。本年は、ヘルスケアに結びついた感染によって米国では＞９９，０００人が死亡するであろう。これは自動車事故、ＨＩＶ、および乳癌を組み合わせた全ての犠牲者数よりも多く、米国のヘルスケアコストの＄４５０億に達する見込みの負担を生み出す。例えばKlevens et al., Public Health Rep (2007) 122: 160-166参照。目下の危機は、大部分の主な医薬企業が新たな抗生物質の開発の研究を本質的に放棄してしまったという事実によって悪化している。例えばProjan Curr. Opin. Microbiol. (2003) 6: 427-430参照。新たな抗生物質の導入の目下の速度は、増加して行く耐性に十分に対応しておらず、国際旅行の容易さおよび増大して行く人口密度によって、当分野におけるイノベーションの必要性はかつてないほど高い。
【０００３】
マクロライドは抗生物質のいくつかの主な臨床的に重要なクラスの１つであり、その唯一の実用的な入手法は半合成または１６ステップほども長い経路の構造的に複雑な発酵生成物の化学的操作によっている。例えばPaterson, Tetrahedron (1985) 41:3569-3624、Omura, Ed., Macrolide Antibiotics: Chemistry, Biology, and Practice, Second Edition; Academic Press, 2002参照。抗生物質のマクロライドクラスは、６０年以上前のエリスロマイシンの発見以降の病原性細菌との戦いの中で安全で有効であると判明している。例えばWu et al., Curr. Med. Chem. (2001) 8, 1727-1758参照。エリスロマイシンはペニシリンのものと類似のグラム陽性細菌に対する抗細菌活性のスペクトルを示すが、アレルギー性相互作用を誘導するより小さい傾向を有し、上および下気道感染および尿路性器感染に対して普通に処方されて来た。例えばWashington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60: 189-203、Washington et al., Mayo. Clin. Proc. (1985) 60:271-278参照。しかしながら、エリスロマイシンは酸によって促進される内部ケタール化（Ｃ６およびＣ１２ヒドロキシル基からＣ９ケトンへの環化）を消化器内において受けることが公知であり、これは有害な胃腸管事象をもたらす。例えばKurath et al., Experientia (1971) 27:362参照。第２世代マクロライド抗生物質のクラリスロマイシンおよびアジスロマイシンは酸不安定性の問題に対応し、エリスロマイシンから４〜６ステップで半合成的に調製され、大スケール発酵によって直ちに利用可能である。例えば、Ma et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18: 1993-2015、Wu et al., Curr. Pharm. Des. (2000) 6: 181-223、Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10:272-286、Asaka et al., Curr. Top. Med. Chem. (Sharjah, United Arab Emirates) (2003) 3:961-989、Morimoto et al., J. Antibiot. (1990) 43:286-294、Morimoto et al., J. Antibiot. (1984) 37: 187-189、Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46: 1163-1167、Watanabe et al., J. Antibiot. (1993) 46:647-660、Bright et al., J. Antibiot. (1988) 41: 1029-1047、Djokic et al., J. Antibiot. (1987) 40: 1006-1015、Mutak et al., J. Antibiot. (2007) 60: 85-122、およびRetsema et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 37: 1939-1947参照。アジスロマイシンは顕著に改善された有効性をグラム陰性生物に対して発現することが示されており、他のマクロライド抗生物質よりも長い半減期および高い組織分布を有し、これは第３級アミンを含有するその１５員環と相関していると考えられる。例えばFerwerda et al., J. Antimicrob. Chemother. (2001) 47:441-446、Girard et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1987) 31: 1948-1954参照。天然生成物のタイロシンは獣医学に用いられる１６員マクロライドであるが、エリスロマイシンおよびアジスロマイシンと同じ結合ポケットを占めることがＸ線結晶解析によって示されている。これは、大環の環サイズおよび組成の変動性については高い寛容性が存在するということを示唆している。
【０００４】
細菌生物におけるマクロライドに対する耐性の３つの主要な原因は、ｅｒｍ遺伝子によってコードされるリボソームメチル化、リボソームＲＮＡまたはペプチドの変異、ならびにｍｅｆおよびｍｓｒ遺伝子によって媒介される細胞外排出である。例えばLeclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35: 1273-1276、Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1991) 35: 1267-1272、Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. (1995) 39:577-585、Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2001) 45: 1-12、Prunier et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2002) 46:3054-3056、Li et al., J. Antimicrob. Chemother. (2011) 66: 1983-1986、Sutcliffe et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 1817-1824、Wondrack et al., Antimicrob. Agents Chemother. (1996) 40: 992-998参照。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、カルボニル基によるＣ３クラジノース糖の置き換えによって耐性の排出機構を打破しており（ゆえに名称「ケトライド」がある）、新規のアリール−アルキル側鎖とリボソームとの間の好都合な相互作用のおかげで大いに増大した結合を示すと考えられている。例えばMa et al., Curr. Med. Chem. (2011) 18:1993-2015、Ma et al., Mini-Rev. Med. Chem. (2010) 10: 272-286参照。大いに改善されたリボソーム結合にもかかわらず、テリスロマイシンおよびソリスロマイシンなどのケトライドは、院内環境において発達したマクロライド耐性の最も新たな形態のいくつか（特にリボソームメチル化およびＲＮＡ点変異）には対応して来なかった。
【発明の概要】
【０００５】
本明細書においては、マクロライド（例えば公知のマクロライド、さらには新たな改善されたマクロライド）を実用的な様式で全合成経路によって作るための方法および中間体が提供される。この実用的な合成方法論は、スキーム１に示されている２つのコンポーネント（左半分（western half）（Ａ）および右半分（eastern half）（Ｂ））のカップリングを含み、式（Ｃ−１）の化合物、
【化１】
2020169174.tif 000002
またはその塩を提供し、Ｇ１、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、ｚ１、およびｚ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｌ３は式
【化２】
2020169174.tif 000003
の基であり、
【化３】
2020169174.tif 000004
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１は本明細書において定義される通りであり、
Ｇ２は式
【化４】
2020169174.tif 000005
の基であり、
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１６ａ、およびＸＧ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｙ１およびＹ２の１つは−Ｚ４Ｈまたは−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１およびＹ２のもう一方は脱離基（ＬＧ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、脱離基（ＬＧ）、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３は本明細書において定義される通りであり、本明細書において定義される式Ｚの種々の結合を提供する。
【０００６】
例えば、ある態様において、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、ＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化５】
2020169174.tif 000006
のα，β−不飽和ケトンである。
【０００７】
ある態様において、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、ＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒ反応またはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化６】
2020169174.tif 000007
のα，β−不飽和ケトンである。
【０００８】
部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の任意の合成改変が本明細書においてさらに考えられる。例えば二重結合は還元されて単結合になり得、任意にケトンに対してαの炭素は非水素基ＲＺａによって置換され得る。求核剤は非水素基ＲＺｂの１，４−付加によって二重結合と反応し得、任意に次に非水素基ＲＺａによるα置換を行う。本明細書において考えられるα，β−不飽和ケトンの式の種々の合成改変は、それゆえに式
【化７】
2020169174.tif 000008
によって包含され、
【化８】
2020169174.tif 000009
は単または二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素または本明細書において定義される非水素基である。
【０００９】
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ２が脱離基（ＬＧ）であるとき、またはＹ２が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ１が脱離基（ＬＧ）であるときには、求核置換による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化９】
2020169174.tif 000010
のエーテル、チオエーテル、またはアミンであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１０】
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１０】
2020169174.tif 000011
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１１】
その代わりに、ある態様において、Ｙ２が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１】
2020169174.tif 000012
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１２】
ある態様において、Ｙ１は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１２】
2020169174.tif 000013
のアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１３】
ある態様においてＹ１は−ＮＨ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、および任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１３】
2020169174.tif 000014
のイミンまたはアミンであり、
ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１４】
その代わりに、ある態様において、Ｙ２は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１４】
2020169174.tif 000015
のアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１５】
ある態様においてＹ２は−ＮＨ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１５】
2020169174.tif 000016
のイミンまたはアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。
【００１６】
さらに、ニトロアルドール反応カップリング生成物ならびにそれから形成される酸化、還元、および／または付加生成物が考えられる。
【００１７】
例えば、ある態様においてＹ１は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１６】
2020169174.tif 000017
の基である。
【００１８】
その代わりに、ある態様においてＹ２は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１７】
2020169174.tif 000018
の基である。
【００１９】
入手されたニトロアルドールカップリング生成物を用いて、ニトロ（−ＮＯ２）部分は合成のいずれかの段階において（例えばカップリング後だが大環化（macrocylization）前に、またはマクロライドが形成された後に）操作され得る。
【００２０】
例えば、式
【化１８】
2020169174.tif 000019
のニトロアルドール生成物の二重結合の還元は、式
【化１９】
2020169174.tif 000020
のＺ基を提供する。
【００２１】
式
【化２０】
2020169174.tif 000021
のニトロアルドール生成物への基ＲＺ４の付加は、式
【化２１】
2020169174.tif 000022
のＺ基を提供する。
【００２２】
式
【化２２】
2020169174.tif 000023
中に提供されたニトロ基から自由なアミン（これは任意にモノまたはビス保護され得る）への還元は、式
【化２３】
2020169174.tif 000024
のＺ基を提供する。
【００２３】
式
【化２４】
2020169174.tif 000025
中に提供されたニトロ基の酸化は、式
【化２５】
2020169174.tif 000026
のケト（オキソ）生成物を提供する。
【００２４】
上に示されたケト（オキソ）生成物を調製する代替的な方法が、本明細書においてはさらに考えられる。
【００２５】
さらに、種々のマクロライドが、基Ｇ２の性質に依存して、大環化（macrocyclization）によって（例えば熱によって誘導される大環化（macrocylization）によって）式（Ｃ−１）のカップリング生成物から入手され得る。例えば、スキーム２に示されている通り、Ｇ２が式
【化２６】
2020169174.tif 000027
の基であり、Ｐ１は水素であり、Ｒ６は水素または非水素基であるときに、式（Ｃ−１）の化合物の大環化は式（Ｃ−２）のマクロライドを提供する。塩基の存在下での式（Ｃ−２）のマクロライドのエノール化、次に非水素基Ｒ１０の付加は、式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
【化２７】
2020169174.tif 000028
【００２６】
その代わりに、スキーム３に示されている通り、Ｇ２が式
【化２８】
2020169174.tif 000029
の基であり、Ｐ１が水素であり、Ｒ６およびＲ１０のそれぞれが独立して水素または非水素基であるときに、式（Ｃ−１）の化合物の大環化は式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
【化２９】
2020169174.tif 000030
【００２７】
マクロライドの追加の官能化が本明細書においては考えられる。例えば、スキーム４および５に示されている通り、マクロライド（Ｃ−２）および（Ｃ−３）のＣ３ケトンからヒドロキシル基への還元、任意に次に保護は、それぞれマクロライド（Ｃ−４）および（Ｃ−５）を提供し、Ｒ１７は本明細書において定義される通りである。マクロライド（Ｃ−２）および（Ｃ−３）のＣ３ケトンのジハロゲン化またはマクロライド（Ｃ−４）および（Ｃ−５）のモノハロゲン化（生成物（Ｃ６ａ／ｂ）および（Ｃ７ａ／ｂ）を提供する）が本明細書においてはさらに考えられ、Ｘはハロゲン、例えばフルオロである。
【化３０】
2020169174.tif 000031
【化３１】
2020169174.tif 000032
【００２８】
式（Ｃ−４６７）および本明細書に記載されるその亜属は式（Ｃ−２）、（Ｃ−４）、（Ｃ６ａ）、および（Ｃ７ａ）の化合物ならびにその亜属を包含することが意図されており、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２はハロゲンである。同様に、式（Ｃ−５６７）およびその亜属は式（Ｃ−３）、（Ｃ−５）、（Ｃ６ｂ）、および（Ｃ７ｂ）の化合物を包含することが意図されており、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１はハロゲンでありＲＹ２はハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【化３２】
2020169174.tif 000033
【００２９】
カップリング生成物（Ｃ−１）ならびにマクロライド（Ｃ−２）、（Ｃ−３）、（Ｃ−４）、（Ｃ−５）、（Ｃ−６）、および（Ｃ−７）の追加の官能化（例えば、分子の右または左部分上へのテザリングされた部分の付加および合成操作による）と、右および左半分の構築もまた本明細書に記載される。
【００３０】
本明細書に記載される合成方法論は、公知のマクロライド（例えば図１に示されているもの）の合成ならびに本明細書に記載される新たなマクロライドの合成および開発において有用であるということが一般的に理解される。本発明の方法論を用いて合成される新たなマクロライドおよびその医薬組成物は、種々の状態の治療、例えば感染性疾患（例えば細菌および寄生虫感染）の治療および炎症状態の治療などにおいて有用であると考えられる。
【００３１】
本発明の追加の側面が本明細書にさらに記載される。左半分（Ａ）の構築では、シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドがアルデヒドおよびケトンへの高度に選択的な付加を受け、高いジアステレオ選択性を有する生成物をシングルステップで作り出すということが発見された。例えばスキーム７参照。かかる反応は、他のキラル補助剤（例えばシュードエフェドリングリシンアミド）を様々なアルデヒドおよびケトンとの組み合わせで用いて幅広く適用可能であると考えられる。
【化３３】
2020169174.tif 000034
【００３２】
本発明のある態様の詳細は、下に記載される発明を実施するための形態において示されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は定義、実施例、図面、および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】米国において用いられる例示的な１４、１５、および１６員マクロライド抗生物質を示す。
【００３４】
【図２】E.coliに結合したソリスロマイシンの結晶構造を示す。１２Å範囲内の残基がMacPyMolを用いてPDB#3ORBから描画された。例えばLlano-Sotelo Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:4961-4970参照。
【００３５】
【図３】シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドとケトンとの間のアルドール反応の、ジマーマン・トラックスラーおよびフェルキン・アーンのモデルを示す。定義化学的定義
【００３６】
具体的な官能基および化学用語の定義を下により詳細に記載する。化学元素はHandbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載された通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987に記載されている。
【００３７】
本明細書に記載される化合物およびマクロライドは１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の立体異性体形態（例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマー）で存在し得る。例えば、本明細書に記載される化合物およびマクロライドは単体のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得るか、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えばJacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981)、Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977)、Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962)、およびWilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972)参照。本発明は、加えて、実質的に他の異性体を含まない単体の異性体としての化合物およびマクロライドならびにその代わりに種々の異性体の混合物としての化合物およびマクロライドを包含する。
【００３８】
値の範囲が挙げられるときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−６、Ｃ１−５、Ｃ１−４、Ｃ１−３、Ｃ１−２、Ｃ２−６、Ｃ２−５、Ｃ２−４、Ｃ２−３、Ｃ３−６、Ｃ３−５、Ｃ３−４、Ｃ４−６、Ｃ４−５、およびＣ５−６アルキルを包含することが意図されている。
【００３９】
明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１−１０アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ１−９アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ１−７アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ１−５アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの態様においてアルキル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキル」）。Ｃ１−６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の追加の例は、ｎ−ヘプチル（Ｃ７）、ｎ−オクチル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルキル」）。ある態様においてアルキル基は無置換Ｃ１−１０アルキル（例えば−ＣＨ３）である。ある態様においてアルキル基は置換Ｃ１−１０アルキルである。
【００４０】
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキル」は本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の１つまたは２つ以上が独立してハロゲン（例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）によって置き換えられる。「ペルハロアルキル」はハロアルキルの下位集合であり、水素原子の全てが独立してハロゲン（例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨード）によって置き換えられたアルキル基を指す。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ１−８ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ１−６ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ１−４ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ１−３ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル部分は１〜２つの炭素原子を有する（「Ｃ１−２ハロアルキル」）。いくつかの態様においてハロアルキル水素原子の全てはフルオロによって置き換えられて、ペルフルオロアルキル基を提供する。いくつかの態様においてハロアルキル水素原子の全てはクロロによって置き換えられて、「ペルクロロアルキル」基を提供する。ハロアルキル基の例は−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、−ＣＣｌ３、−ＣＦＣｌ２、−ＣＦ２Ｃｌ、および同様のものを含む。
【００４１】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキル基は、１〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基を指す（「ヘテロＣ１−１０アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜９つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−９アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜８つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−８アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜７つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−７アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜６つの炭素原子および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−６アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜５つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−５アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜４つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−４アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜３つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−３アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１〜２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ１−２アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する飽和基である（「ヘテロＣ１アルキル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキル基は、２〜６つの炭素原子および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する飽和基である（「ヘテロＣ２−６アルキル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある態様において、ヘテロアルキル基は無置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。ある態様において、ヘテロアルキル基は置換ヘテロＣ１−１０アルキルである。
【００４２】
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合（例えば、１、２、３、または４つの二重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルケニル」）。いくつかの態様においてアルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素二重結合は、内部（例えば２−ブテニル内）または末端（例えば１−ブテニル内）であり得る。Ｃ２−４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１−プロペニル（Ｃ３）、２−プロペニル（Ｃ３）、１−ブテニル（Ｃ４）、２−ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルケニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルケニル」）。ある態様において、アルケニル基は無置換Ｃ２−１０アルケニルである。ある態様において、アルケニル基は置換Ｃ２−１０アルケニルである。
【００４３】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルケニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜９つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜８つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜７つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜５つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜４つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜３つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルケニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルケニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの二重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルケニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルケニル」）。ある態様において、ヘテロアルケニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。ある態様においてヘテロアルケニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルケニルである。
【００４４】
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２〜１０個の炭素原子および１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合（例えば、１、２、３、または４つの三重結合）を有する直鎖または分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜９つの炭素原子を有する（「Ｃ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜８つの炭素原子を有する（「Ｃ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜７つの炭素原子を有する（「Ｃ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜６つの炭素原子を有する（「Ｃ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜５つの炭素原子を有する（「Ｃ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜４つの炭素原子を有する（「Ｃ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２〜３つの炭素原子を有する（「Ｃ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、アルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは２つ以上の炭素−炭素三重結合は内部（例えば２−ブチニル内）または末端（例えば１−ブチニル内）であり得る。Ｃ２−４アルキニル基の例は、限定なしに、エチニル（Ｃ２）、１−プロピニル（Ｃ３）、２−プロピニル（Ｃ３）、１−ブチニル（Ｃ４）、２−ブチニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２−６アルケニル基の例は、前述のＣ２−４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アルキニル」）。ある態様において、アルキニル基は無置換Ｃ２−１０アルキニルである。ある態様において、アルキニル基は置換Ｃ２−１０アルキニルである。
【００４５】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、酸素、窒素、または硫黄から選択される少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、１、２、３、または４つのヘテロ原子）を主鎖中に（すなわち、主鎖の隣接する炭素原子間に挿入されて）および／または主鎖の１つもしくは２つ以上の末端位置に置かれてさらに含む、本明細書において定義されるアルキニル基を指す。ある態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜１０個の炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する基を指す（「ヘテロＣ２−１０アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜９つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−９アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜８つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−８アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜７つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−７アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つまたは２つ以上のヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は２〜５つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−５アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜４つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−４アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜３つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−３アルキニル」）。いくつかの態様において、ヘテロアルキニル基は、２〜６つの炭素原子、少なくとも１つの三重結合、および１または２つのヘテロ原子を主鎖中に有する（「ヘテロＣ２−６アルキニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある態様において、ヘテロアルキニル基は無置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。ある態様において、ヘテロアルキニル基は置換ヘテロＣ２−１０アルキニルである。
【００４６】
本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル（carbocyclyl）」または「炭素環式」は、３〜１４個の環内炭素原子（「Ｃ３−１４カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜９つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−９カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−７カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は４〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６カルボシクリル」）。いくつかの態様においてカルボシクリル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３−６カルボシクリル基は、限定なしに、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−８カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。例示的なＣ３−１０カルボシクリル基は、限定なしに、前述のＣ３−８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同様のものを含む。先述の例が例示している通り、ある態様において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、もしくはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）もしくは三環式系（「三環式カルボシクリル」）を含有する）であり、飽和であり得、または１つもしくは２つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合には、炭素数は、炭素環式環系中の炭素数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、カルボシクリル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換カルボシクリル」）、または１つもしく���２つ以上の置換基によって置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある態様においてカルボシクリル基は無置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。ある態様においてカルボシクリル基は置換Ｃ３−１４カルボシクリルである。
【００４７】
いくつかの態様において、「カルボシクリル」は、３〜１４個の環内炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３−１４シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ３−１０シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜９つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−９シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜８つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−８シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜７つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は３〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ３−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は４〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ４−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ５−６シクロアルキル」）。いくつかの態様においてシクロアルキル基は５〜１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ５−１０シクロアルキル」）。Ｃ５−６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３−６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５−６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３−８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３−６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されていない限り、シクロアルキル基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換シクロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある態様においてシクロアルキル基は無置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。ある態様においてシクロアルキル基は置換Ｃ３−１４シクロアルキルである。
【００４８】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式」は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する３〜１４員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３〜１４員ヘテロシクリル」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得、または１つもしくは２つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つもしくは２つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルもしくはヘテロシクリル環上にある環系、または上で定義されたヘテロシクリル環が１つもしくは２つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある態様においてヘテロシクリル基は無置換３〜１４員ヘテロシクリルである。ある態様においてヘテロシクリル基は置換３〜１４員ヘテロシクリルである。
【００４９】
いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、ヘテロシクリル基は、環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロシクリル」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。
【００５０】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジルジニル（azirdinyl）、オキシラニル、およびチイラニル（thiiranyl）を含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル−２，５−ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしに、ジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ−１，８−ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］ピロリル、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピラニル、５，７−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３，２−ｃ］ピリジニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジニル、および同様のものを含む。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、「アリール」は、芳香族環系中に提供された６〜１４個の環内炭素原子および０個のヘテロ原子を有する、単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６−１４アリール」）。いくつかの態様において、アリール基は６つの環内炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの態様において、アリール基は１０個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えばナフチル、例えば１−ナフチルおよび２−ナフチル）。いくつかの態様において、アリール基は１４個の環内炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合には、炭素原子数は、アリール環系中の炭素原子数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、アリール基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換アリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換アリール」）。ある態様においてアリール基は無置換Ｃ６−１４アリールである。ある態様においてアリール基は置換Ｃ６−１４アリールである。
【００５２】
「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。例示的なアラルキル基は−ＣＨ２−フェニル（ベンジル、Ｂｚ）であり、フェニル部分は置換もしくは無置換であり得る。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する、５〜１４員単環式または多環式（例えば、二環式、三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列中に共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１４員ヘテロアリール」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環中に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合には、環員数は、ヘテロアリール環系中の環員数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合には、環員数は、縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリル、および同様のもの）は、結合点はいずれの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２−インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５−インドリル）上でもあり得る。
【００５４】
いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜１０員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜８員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、ヘテロアリール基は、芳香族環系中に提供された環内炭素原子および１〜４つの環内ヘテロ原子を有する５〜６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５〜６員ヘテロアリール」）。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜３つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１〜２つの環内ヘテロ原子を有する。いくつかの態様において、５〜６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環内ヘテロ原子を有する。別様に指定されていない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは独立して無置換であるか（「無置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある態様においてヘテロアリール基は無置換５〜１４員ヘテロアリールである。ある態様においてヘテロアリール基は置換５〜１４員ヘテロアリールである。
【００５５】
１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしに、トリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにテトラゾリルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリジニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしに、アゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６−二環式ヘテロアリール基は、限定なしに、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしに、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
【００５６】
「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
【００５７】
本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。
【００５８】
本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない環部分を指し、すなわち環は全て単結合を含有する。
【００５９】
接尾辞「エン」を基に添えることは、基が二価部分であるということを指示する。例えば、アルキレンはアルキルの二価部分であり、アルケニレンはアルケニルの二価部分であり、アルキニレンはアルキニルの二価部分であり、ヘテロアルキレンはヘテロアルキルの二価部分であり、ヘテロアルケニレンはヘテロアルケニルの二価部分であり、ヘテロアルキニレンはヘテロアルキニルの二価部分であり、カルボシクリレンはカルボシクリルの二価部分であり、ヘテロシクリレンはヘテロシクリルの二価部分であり、アリーレンはアリールの二価部分であり、ヘテロアリーレンはヘテロアリールの二価部分である。
【００６０】
上から理解される通り、本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、ある態様において任意置換である。任意置換は、置換または無置換であり得る基を指す（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、基の上に存在する少なくとも１つの水素が、許される置換基（例えば置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応などによって自発的に変換を受けない化合物）をもたらす置換基）によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されていない限り、「置換」された基は基の１つまたは２つ以上の置換可能な位置に置換基を有する。いずれかの所与の構造中の１つより多くの位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じであるかまたは異なる。用語「置換」は、有機化合物の全ての許される置換基による置換を含むと考えられ、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載される置換基のいずれかを含む。本発明は、安定な化合物に至るためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを考える。本発明の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、水素置換基および／またはヘテロ原子の原子価を満たし且つ安定な部分の形成をもたらす本明細書に記載されるいずれかの好適な置換基を有し得る。
【００６１】
例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−ＳＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−Ｃ（ＯＲｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２ＯＲａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−Ｂ（Ｒａａ）２、−Ｂ（ＯＲｃｃ）２、−ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１４カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
または、炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられる。
Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲａａ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｂｂ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｃｃのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールから選択される。または、２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｄｄ基によって置換される。
Ｒｄｄのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲｅｅ、−ＯＮ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｎ（Ｒｆｆ）３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、−ＳＨ、−ＳＲｅｅ、−ＳＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＯＣＯ２Ｒｅｅ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、−ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、−Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、−ＳＯ２Ｒｅｅ、−ＳＯ２ＯＲｅｅ、−ＯＳＯ２Ｒｅｅ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、−Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、−ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。または、２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。
Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、および３〜１０員ヘテロアリールから選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｆｆのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１０員ヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールから選択されるか、または２つのＲｆｆ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、もしくは５つのＲｇｇ基によって置換される。
Ｒｇｇのそれぞれは、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＯＮ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）３＋Ｘ−、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）２＋Ｘ−、−ＮＨ２（Ｃ１−６アルキル）＋Ｘ−、−ＮＨ３＋Ｘ−、−Ｎ（ＯＣ１−６アルキル）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨ（ＯＨ）、−ＳＨ、−ＳＣ１−６アルキル、−ＳＳ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１−６アルキル、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ２ＯＣ１−６アルキル、−ＯＳＯ２Ｃ１−６アルキル、−ＳＯＣ１−６アルキル、−Ｓｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−ＯＳｉ（Ｃ１−６アルキル）３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１−６アルキル、−Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１−６アルキル）、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１−６アルキル）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１−６アルキル）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヘテロＣ１−６アルキル、ヘテロＣ２−６アルケニル、ヘテロＣ２−６アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロシクリル、５〜１０員ヘテロアリールである。または、２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得る。Ｘ−は対イオンである。
【００６２】
ある態様において、炭素置換基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＨ、−ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＨＯ、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ペルハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６カルボシクリル、３〜６員ヘテロシクリル、Ｃ６アリール、および５〜６員ヘテロアリールからなる群から選択され、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
【００６３】
本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」はフッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、−Ｉ）を指す。
【００６４】
本明細書において用いられる場合、「対イオン」は、電子的中性を保つために正荷電第４級アミンと結びついた負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−）、ＮＯ３−、ＣｌＯ４−、ＯＨ−、Ｈ２ＰＯ４−、ＨＳＯ４−、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１−スルホン酸−５−スルホン酸、エタン−１−スルホン酸−２−スルホン酸、および同様のもの）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同様のもの）を含む。
【００６５】
本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は基−ＯＨを指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシ」は、さらに、親分子に直接的に結合した酸素原子が水素より他の基によって置換されたヒドロキシル基を指し、−ＯＲａａ、−ＯＮ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＣＯ２Ｒａａ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＯＳＯ２Ｒａａ、−ＯＳｉ（Ｒａａ）３、−ＯＰ（Ｒｃｃ）２、−ＯＰ（Ｒｃｃ）３、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
【００６６】
本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は基−ＳＨを指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接的に結合した硫黄原子が水素より他の基によって置換されたチオール基を指し、−ＳＲａａ、−Ｓ＝ＳＲｃｃ、−ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および−ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含み、ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
【００６７】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は基−ＮＨ２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。ある態様において、「置換アミノ」は一置換アミノまたは二置換アミノ基である。
【００６８】
本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が１つの水素および水素より他の１つの基によって置換されたアミノ基を指し、−ＮＨ（Ｒｂｂ）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＨＣＯ２Ｒａａ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＨＳＯ２Ｒａａ、−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、基−ＮＨ（Ｒｂｂ）のＲｂｂは水素ではない。
【００６９】
本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が水素より他の２つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および−ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含み、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合した窒素原子は水素によって置換されない。
【００７０】
本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」は、親分子に直接的に結合した窒素原子が３つの基によって置換されたアミノ基を指し、−Ｎ（Ｒｂｂ）３および−Ｎ（Ｒｂｂ）３＋Ｘ−から選択される基を含み、ＲｂｂおよびＸ−は本明細書において定義される通りである。
【００７１】
本明細書において用いられる場合、用語「アルコキシアルキル」は、式−ＯＲａａの基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りであり、結合点はアルキル基上にある。
【００７２】
本明細書において用いられる場合、用語「アミノアルキル」は、本明細書において定義されるアミノまたは置換アミノ基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル基上にある。
【００７３】
本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は−ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、−ＳＯ２Ｒａａ、および−ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００７４】
本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は基−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａを指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
【００７５】
本明細書において用いられる場合、用語「カルボニル」は、親分子に直接的に結合した炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えば、ケトン（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（−ＣＨＯ）、エステル（−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
【００７６】
本明細書において用いられる場合、用語「シリル」は基−Ｓｉ（Ｒａａ）３を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は基＝Ｏを指し、用語「チオオキソ（thiooxo）」は基＝Ｓを指す。
【００７８】
窒素原子は原子価が許す限り置換または無置換であり得、第１級、第２級、第３級、および第４級窒素原子を含み得る。例示的な窒素原子置換基は、水素、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＮ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０ペルハロアルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されず、またはＮ原子に結合した２つのＲｃｃ基が連結されて３〜１４員ヘテロシクリルもしくは５〜１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義された通りである。
【００７９】
ある態様において、窒素原子上に存在する置換基は窒素保護基である（本明細書においては「アミノ保護基」ともまた言われる）。窒素保護基は、−ＯＨ、−ＯＲａａ、−Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＣＯ２Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、−ＳＯ２Ｒｃｃ、−ＳＯ２ＯＲｃｃ、−ＳＯＲａａ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、−Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１−１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、ヘテロＣ１−１０アルキル、ヘテロＣ２−１０アルケニル、ヘテロＣ２−１０アルキニル、Ｃ３−１０カルボシクリル、３〜１４員ヘテロシクリル、Ｃ６−１４アリール、および５〜１４員ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されず、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。窒素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００８０】
例えば、窒素保護基、例えばアミド基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、およびｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、それらに限定されない。
【００８１】
窒素保護基、例えばカルバメート基（例えば−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバマンテ（ethylcarbamante）、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボリンル（isoborynl）カルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６−トリメチルベンジルカルバメートを含むが、それらに限定されない。
【００８２】
窒素保護基、例えばスルホンアミド基（例えば−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、それらに限定されない。
【００８３】
他の窒素保護基は、フェノチアジニル−（１０）−アシル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピローリン（pyroolin）−３−イル）アミン、第４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）アミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、それらに限定されない。
【００８４】
ある態様において、酸素原子上に存在する置換基は酸素保護基である（本明細書においては「ヒドロキシル保護基」ともまた言われる）。酸素保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。酸素保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００８５】
例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル（dibenzosuberyl）、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、��−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ−クロロフェノキシ酢酸、３−フェニルプロピオン酸、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート（pivaloate）、アダマントエート（adamantoate）、クロトン酸、４−メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ−フェニル安息香酸、２，４，６−トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ−ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフトチル（napththyl）カーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨード安息香酸、４−アジドブチレート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）安息香酸、２−ホルミルベンゼンスルホン酸、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）酪酸、２−（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシ酢酸、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテン酸、ｏ−（メトキシアシル）安息香酸、α−ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、それらに限定されない。
【００８６】
ある態様において、硫黄原子上に存在する置換基は硫黄保護基である（本明細書においては「チオール保護基」ともまた言われる）。硫黄保護基は、−Ｒａａ、−Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＣＯ２Ｒａａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、−Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、−ＳＯ２Ｒａａ、−Ｓｉ（Ｒａａ）３、−Ｐ（Ｒｃｃ）２、−Ｐ（Ｒｃｃ）３、−Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、−Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および−Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されず、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。硫黄保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999に詳細に記載されているものを含む。
【００８７】
本明細書において用いられる場合、「脱離基」（ＬＧ）は当分野において理解される用語であり、ヘテロリティックな結合の切断において一対の電子を持って出て行く分子断片を指す。分子断片はアニオンまたは中性の分子である。例えばSmith, March Advanced Organic Chemistry 6th ed. (501-502)参照。例示的な脱離基はハロ（例えば、クロロ、ブロモ、ヨード）、−ＯＲａａ（カルボニル基に結合しているとき。Ｒａａは本明細書において定義される通りである）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧ（例えば、トシル、メシル、ベシル）を含むが、それらに限定されない。ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【００８８】
本明細書において用いられる場合、表現「少なくとも１つ」の使用は、１、２、３、４、または５つ以上を指すが、範囲、例えば１〜４、１〜３、１〜２、２〜４、２〜３、または３〜４つなどもまた包含する。
【００８９】
「非水素基」は、具体的な変数について定義される水素でないいずれかの基を指す。
【００９０】
「炭水化物基」または「炭水化物」は単糖または多糖（例えば二糖またはオリゴ糖）を指す。例示的な単糖は天然糖（例えばアロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、キシロース、およびリキソース）を含むが、それらに限定されない。二糖は２つの連結された単糖である。例示的な二糖はスクロース、マルトース、セロビオース、およびラクトースを含むが、それらに限定されない。典型的には、オリゴ糖は３〜１０個の単糖単位を含む（例えば、ラフィノース、スタキオース）。炭水化物基は天然糖または改変された糖であり得る。例示的な改変された糖は、ヒドロキシル基がアミノ基および／またはアルキル基によって置き換えられた糖（例えばデソサミンなど）、ヒドロキシル基が除かれた２'−デオキシリボース、ヒドロキシル基がフッ素によって置き換えられた２'−フルオロリボース、またはＮ−アセチルグルコサミン、もしくはグルコースの窒素含有形態（例えば２'−フルオロリボース、デオキシリボース、およびヘキソース）、および同様のものを含むが、それらに限定されない。種々の炭水化物が下および本明細書にさらに記載される。炭水化物は多くの異なる形態（例えばコンフォーマー、環式形態、非環式形態、立体異性体、互変異性体、アノマー、および異性体）で存在し得る。
【００９１】
これらおよび他の例示的な置換基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲において詳細に記載する。本発明は、置換基の上の例示的な一覧によって限定されることを意図されていない。
他の定義
【００９２】
本明細書において用いられる場合、用語「塩」はいずれかおよび全ての塩を指し、医薬的に許容される塩を包含する。
【００９３】
用語「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー性応答、および同様のものがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBerge et al.は医薬的に許容される塩を詳細にJ. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1-19に記載している。本発明のマクロライドの医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される無毒な酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸）によって、または有機酸（例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法（例えばイオン交換）を用いることによって形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同様のものを含む。適切な塩基に由来する医薬的に許容される塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１−４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同様のものを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切なときには、無毒のアンモニウム、第４級アンモニウム、および対イオンを用いて形成されたアミンカチオン、例えばハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩を含む。
【００９４】
投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、商業的に関係する哺乳動物、例えば牛、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）、鳥類（例えば、商業的に関係する鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。ある態様において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は成長のいずれかの時期にある雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
【００９５】
「疾患」、「障害」、および「状態」は本明細書においては交換可能に用いられる。
【００９６】
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が指定された感染性疾患もしくは炎症状態に罹患している間に起こり、感染性疾患もしくは炎症状態の深刻さを減らす、または感染性疾患もしくは炎症状態の進行を遅延もしくは減速させる行為を考え（「治療（therapeutic treatment）」）、対象が指定された感染性疾患もしくは炎症状態に罹患し始める前に起こる行為もまた考える（「予防的治療」）。
【００９７】
一般的に、化合物の「有効量」は、所望の生物学的応答を惹起するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする疾患、投与の様式、ならびに対象の年齢、健康、および状態などの因子に依存して変わり得る。有効量は治療および予防的治療を包含する。
【００９８】
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「治療有効量」は、感染性疾患もしくは炎症状態の治療の治療効果を提供するのに、または感染性疾患もしくは炎症状態と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法との組み合わせで、感染性疾患もしくは炎症状態の治療に際して治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全体の療法を改善する、感染性疾患もしくは炎症状態の症状もしくは原因を減らすもしくは防ぐ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
【００９９】
本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「予防有効量」は、感染性疾患または炎症状態または感染性疾患もしくは炎症状態と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を予防する、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤との組み合わせで、感染性疾患または炎症状態の予防の予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全体の予防法を改善するまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
【発明を実施するための形態】
【０１００】
本開示から一般的に理解される通り、本発明は、一部は、右半分および左半分のカップリング、次に大環化およびさらなる合成操作によって構築される下の式のマクロライド、
【化３４】
2020169174.tif 000035
およびその塩に関する。
Ｚは次の通りである。
［１］式
【化３５】
2020169174.tif 000036
のエーテル、チオエーテル、またはアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、例えば式
【化３６−１】
2020169174.tif 000037
【化３６−２】
2020169174.tif 000038
【化３６−３】
2020169174.tif 000039
【化３６−４】
2020169174.tif 000040
【化３６−５】
2020169174.tif 000041
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
マクロライドは、下の式の１つのカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化３７】
2020169174.tif 000042
［２］式
【化３８】
2020169174.tif 000043
のエステル、チオエステル、またはアミド。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、例えば式
【化３９−１】
2020169174.tif 000044
【化３９−２】
2020169174.tif 000045
【化３９−３】
2020169174.tif 000046
【化３９−４】
2020169174.tif 000047
【化３９−５】
2020169174.tif 000048
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化４０】
2020169174.tif 000049
［３］式
【化４１】
2020169174.tif 000050
のエステル、チオエステル、またはアミド。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、例えば式
【化４２−１】
2020169174.tif 000051
【化４２−２】
2020169174.tif 000052
【化４２−３】
2020169174.tif 000053
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化４３】
2020169174.tif 000054
［４］式
【化４４】
2020169174.tif 000055
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化４５−１】
2020169174.tif 000056
【化４５−２】
2020169174.tif 000057
【化４５−３】
2020169174.tif 000058
【化４５−４】
2020169174.tif 000059
【化４５−５】
2020169174.tif 000060
【化４５−６】
2020169174.tif 000061
【化４５−７】
2020169174.tif 000062
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化４６】
2020169174.tif 000063
［５］式
【化４７】
2020169174.tif 000064
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
【化４８−１】
2020169174.tif 000065
【化４８−２】
2020169174.tif 000066
【化４８−３】
2020169174.tif 000067
【化４８−４】
2020169174.tif 000068
【化４８−５】
2020169174.tif 000069
【化４８−６】
2020169174.tif 000070
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化４９】
2020169174.tif 000071
［６］式
【化５０】
2020169174.tif 000072
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合であり、ｚ１およびｚ２は１または２であり、例えば式
【化５１−１】
2020169174.tif 000073
【化５１−２】
2020169174.tif 000074
【化５１−３】
2020169174.tif 000075
【化５１−４】
2020169174.tif 000076
の環系を提供し、
マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化５２】
2020169174.tif 000077
［７］式
【化５３】
2020169174.tif 000078
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して１または２であり、式
【化５４−１】
2020169174.tif 000079
【化５４−２】
2020169174.tif 000080
【化５４−３】
2020169174.tif 000081
【化５４−４】
2020169174.tif 000082
【化５４−５】
2020169174.tif 000083
の環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化５５】
2020169174.tif 000084
［８］式
【化５６】
2020169174.tif 000085
のアミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
【化５７−１】
2020169174.tif 000086
【化５７−２】
2020169174.tif 000087
【化５７−３】
2020169174.tif 000088
【化５７−４】
2020169174.tif 000089
【化５７−５】
2020169174.tif 000090
【化５７−６】
2020169174.tif 000091
【化５７−７】
2020169174.tif 000092
【化５７−８】
2020169174.tif 000093
のいずれか１つの環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化５８】
2020169174.tif 000094
［９］式
【化５９】
2020169174.tif 000095
のイミン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
【化６０−１】
2020169174.tif 000096
【化６０−２】
2020169174.tif 000097
【化６０−３】
2020169174.tif 000098
【化６０−４】
2020169174.tif 000099
【化６０−５】
2020169174.tif 000100
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化６１】
2020169174.tif 000101
［１０］式
【化６２】
2020169174.tif 000102
のニトロアルケン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化６３−１】
2020169174.tif 000103
【化６３−２】
2020169174.tif 000104
【化６３−３】
2020169174.tif 000105
【化６３−４】
2020169174.tif 000106
【化６３−５】
2020169174.tif 000107
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、式の１つのカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化６４】
2020169174.tif 000108
［１１］式
【化６５】
2020169174.tif 000109
のニトロ化合物。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化６６−１】
2020169174.tif 000110
【化６６−２】
2020169174.tif 000111
【化６６−３】
2020169174.tif 000112
【化６６−４】
2020169174.tif 000113
【化６６−５】
2020169174.tif 000114
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化６７】
2020169174.tif 000115
［１２］式
【化６８】
2020169174.tif 000116
のニトロ化合物。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化６９−１】
2020169174.tif 000117
【化６９−２】
2020169174.tif 000118
【化６９−３】
2020169174.tif 000119
【化６９−４】
2020169174.tif 000120
【化６９−５】
2020169174.tif 000121
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化７０】
2020169174.tif 000122
［１３］式
【化７１】
2020169174.tif 000123
の基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化７２−１】
2020169174.tif 000124
【化７２−２】
2020169174.tif 000125
【化７２−３】
2020169174.tif 000126
【化７２−４】
2020169174.tif 000127
【化７２−５】
2020169174.tif 000128
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化７３】
2020169174.tif 000129
［１４］式
【化７４】
2020169174.tif 000130
の基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化７５−１】
2020169174.tif 000131
【化７５−２】
2020169174.tif 000132
【化７５−３】
2020169174.tif 000133
【化７５−４】
2020169174.tif 000134
【化７５−５】
2020169174.tif 000135
【化７５−６】
2020169174.tif 000136
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化７６】
2020169174.tif 000137
［１５］式
【化７７】
2020169174.tif 000138
のアミノ基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化７８−１】
2020169174.tif 000139
【化７８−２】
2020169174.tif 000140
【化７８−３】
2020169174.tif 000141
【化７８−４】
2020169174.tif 000142
【化７８−５】
2020169174.tif 000143
【化７８−６】
2020169174.tif 000144
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化７９】
2020169174.tif 000145
［１６］式
【化８０】
2020169174.tif 000146
のケト化合物。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化８１−１】
2020169174.tif 000147
【化８１−２】
2020169174.tif 000148
【化８１−３】
2020169174.tif 000149
【化８１−４】
2020169174.tif 000150
【化８１−５】
2020169174.tif 000151
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化８２】
2020169174.tif 000152
［１７］式
【化８３】
2020169174.tif 000153
のケト基。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２は０、１、または２であり、例えば式
【化８４−１】
2020169174.tif 000154
【化８４−２】
2020169174.tif 000155
【化８４−３】
2020169174.tif 000156
【化８４−４】
2020169174.tif 000157
【化８４−５】
2020169174.tif 000158
【化８４−６】
2020169174.tif 000159
の例えば１３、１４、１５、または１６員環系を提供し、
ある態様において、マクロライドは、一部は、下の式のカップリングされた前駆体化合物の大環化（例えば、熱によって誘導される）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化８５】
2020169174.tif 000160
［１８］式
【化８６】
2020169174.tif 000161
のケトン。
Ｌ１およびＬ２はそれぞれ独立して結合または−ＣＨ２−であり、ｚ１およびｚ２はそれぞれ独立して０、１、または２であり、例えば式
【化８７−１】
2020169174.tif 000162
【化８７−２】
2020169174.tif 000163
【化８７−３】
2020169174.tif 000164
【化８７−４】
2020169174.tif 000165
【化８７−５】
2020169174.tif 000166
【化８７−６】
2020169174.tif 000167
の例えば１４、１５、または１６員環系を提供し、
マクロライドは、下の式の１つのカップリングされた前駆体の大環化（例えば、熱によって誘導される大環化）、任意に次に本明細書に記載されるさらなる合成操作によって調製される。
【化８８−１】
2020169174.tif 000168
【化８８−２】
2020169174.tif 000169
ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成し、
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって
【化８９】
2020169174.tif 000170
を形成し得、
ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ２のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、もしくは窒素保護基であるか、または２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
ＲＺ３は水素、ハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ４はハロゲン、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
あるいは、ＲＺ３およびＲＺ４が一緒になって、
【化９０】
2020169174.tif 000171
を形成し得、
Ｌ３は式
【化９１】
2020169174.tif 000172
の基であり、
【化９２】
2020169174.tif 000173
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化９３】
2020169174.tif 000174
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成し、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルであり、
Ｒ６は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換（substitued）アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンであり、
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ９およびＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または炭水化物であり、
Ｒ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、およびハロゲンであり、
Ｇ３は−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｎ（ＲＧ１）−であり、ＲＧ１は水素、任意置換アルキル、または窒素保護基であり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
ただしＧ１が−ＯＲ１２であるときには、
Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カーボネートを提供するか、
またはＲ１１およびＲ１２は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、もしくは式
【化９４】
2020169174.tif 000175
の基であり、
ただしＧ１が−ＮＲ１３Ｒ１４であるときには、
Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カルバメートを提供するか、
または、Ｒ１１およびＲ１３は連結されず、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であり、
Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または式
【化９５】
2020169174.tif 000176
の基であり、
あるいは、Ｒ１３およびＲ１４が連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成し、
Ｇ２は式
【化９６】
2020169174.tif 000177
の基であり、
ΧＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基であり、
脱離基（ＬＧ）は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ａ１およびＡ２のそれぞれは独立して脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２−、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化９７】
2020169174.tif 000178
であり、
Ａは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｏ−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化９８】
2020169174.tif 000179
であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、置換もしくは無置換アルキル、置換もしくは無置換アルケニル、置換もしくは無置換アルキニル、置換もしくは無置換カルボシクリル、置換もしくは無置換ヘテロシクリル、置換もしくは無置換アリール、置換もしくは無置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成し、
ＲＸ１は水素、ハロゲン、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、
Ｒ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＲＺ８のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成し、
あるいは、Ａは、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分である。
カップリングおよび大環化
【０１０１】
本明細書において一般的に記載される通り、本発明のマクロライドは左半分（Ａ）と右半分（Ｂ）とのカップリングによって調製されて、スキーム８に示されている式（Ｃ−１）の化合物、
【化９９】
2020169174.tif 000180
またはその塩を提供し、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｇ１、Ｇ３、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、ｚ１、およびｚ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｐ１は水素、シリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素、窒素、もしくはチオール保護基であり、
Ｇ２は式
【化１００】
2020169174.tif 000181
の基であり、
Ｒ６およびＲ１０は本明細書において定義される通りであり、
ＸＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｙ１およびＹ２の１つが−Ｚ４Ｈまたは−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１およびＹ２のもう一方が脱離基（ＬＧ）、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）、または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、脱離基（ＬＧ）、ＲＺ３、ＲＺ４、ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３は本明細書において定義される通りであり、式Ｚの種々の結合を提供する。
【０１０２】
例えば、ある態様において、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３でありＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１０１】
2020169174.tif 000182
のα，β−不飽和ケトンである。
【０１０３】
ある態様において、上で述べた式の二重結合はシス立体配置で提供される。ある態様において、上で述べた式の二重結合はトランス立体配置で提供される。
【０１０４】
ある態様において、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３でありＲＺ３が水素であり（すなわちＹ１が−ＣＨＯである）、Ｙ１が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝Ｐ（ＲＰ１）（ＲＰ２）（ＲＰ３）または−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−Ｐ（Ｏ）（ＯＲＰ２）（ＯＲＰ３）であるときには、ウィッティヒ反応またはホーナー・エモンズ反応による右および左半分のカップリングは部分−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−を形成し、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１０２】
2020169174.tif 000183
のα，β−不飽和ケトンである。
【０１０５】
ある態様において、上で述べた式の二重結合はシス立体配置で提供される。ある態様において、上で述べた式の二重結合はトランス立体配置で提供される。
【０１０６】
部分−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（＝Ｏ）−および−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−の任意の合成改変が本明細書においてはさらに考えられる。例えば二重結合は還元されて単結合になり得、任意にケトンに対してαの炭素は非水素基ＲＺａによって置換され得る。求核剤は非水素基ＲＺｂの１，４−付加によって二重結合と反応し得、任意に次に非水素基ＲＺａによるα置換を行う。本明細書において考えられるα，β−不飽和ケトンの式の種々の合成改変は、それゆえに式
【化１０３】
2020169174.tif 000184
によって包含され、
【化１０４】
2020169174.tif 000185
は単または二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素または非水素基である（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリール）。上の式は、それゆえに最初のウィッティヒ反応またはホーナー・エモンズ反応の結合（すなわち、
【化１０５】
2020169174.tif 000186
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ水素である）、さらには結合の追加の合成改変（例えば、
【化１０６】
2020169174.tif 000187
は単結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素もしくは非水素基であるか、または
【化１０７】
2020169174.tif 000188
は単結合もしくは二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素もしくは非水素基であり、ただしＲＺａおよびＲＺｂの少なくとも１つは非水素基である）を包含する。ある態様において、
【化１０８】
2020169174.tif 000189
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはシス立体配置にある。ある態様において、
【化１０９】
2020169174.tif 000190
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはトランス立体配置にある。
【０１０７】
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４ＨでありＹ２が脱離基（ＬＧ）であるとき、またはＹ２が−Ｚ４ＨでありＹ１が脱離基（ＬＧ）であるときには、求核置換（displacement）（求核置換（substitution））による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１０】
2020169174.tif 000191
のエーテル、チオエーテル、またはアミンであり、
Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。例示的な塩基は有機塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基）および無機塩基（例えば重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含むが、それらに限定されない。例示的な脱離基は臭素、塩素、ヨウ素、トシレート、トリフレート、メシレート、およびベシレートを含む。
【０１０８】
ある態様において、Ｙ１が−Ｚ４Ｈであり、Ｙ２が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１１】
2020169174.tif 000192
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様において、ＲＺ３は水素であり、反応はカップリング剤（例えばカルボジイミド試薬）の存在下で進む。例示的な塩基は有機塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基）および無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含むが、それらに限定されない。例示的な脱離基は臭素、塩素、ヨウ素、トシレート、メシレート、トリフレート、およびベシレートを含む。
【０１０９】
その代わりに、ある態様において、Ｙ２が−Ｚ４ＨでありＹ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ３または−Ｃ（＝Ｏ）ＬＧであるときには、１，２−求核付加による右および左半分のカップリングは、任意に塩基の存在下で式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１２】
2020169174.tif 000193
のエステル、チオエステル、またはアミドであり、
Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＺ２−であり、ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様において、ＲＺ３は水素であり、反応はカップリング剤（例えばカルボジイミド試薬）の存在下で進む。例示的な塩基は有機塩基（例えばピリジン、ＤＭＡＰ、ヒューニッヒ塩基）および無機塩基（例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム）を含むが、それらに限定されない。例示的な脱離基は臭素、塩素、ヨウ素、トシレート、メシレート、トリフレート、およびベシレートを含む。
【０１１０】
ある態様において、Ｙ１は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１３】
2020169174.tif 000194
のアミンであり、
ＲＺ２は水素または非水素基である。例示的な還元的アミノ化条件は、Ｂ１０Ｈ１４、ＩｎＣｌ３／Ｅｔ３ＳｉＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４／Ｈ３ＢＯ３、ＮａＢＨ３ＣＮ、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用を、任意に酸（例えば、ＡｃＯＨ、ＴＦＡ）またはプロトン性溶媒（例えばＭｅＯＨ）の存在下で含むが、それらに限定されない。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチルである。ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８である。ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）Ｍｅである。ある態様においてＲＺ２は窒素保護基である。
【０１１１】
ある態様においてＹ１は−ＮＨ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、および任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は、式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１４】
2020169174.tif 000195
のイミンまたはアミンであり、
ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または窒素保護基として保護されている。ある態様においてＲＺ４は求核試薬ＲＺ４Ｍによってイミン二重結合に付加され、Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｋ、ＣｕＸ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである。
【０１１２】
その代わりに、ある態様においてＹ２は−ＮＨ２または−ＮＨＲＺ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、還元的アミノ化による右および左半分のカップリング、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１５】
2020169174.tif 000196
のアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。例示的な還元的アミノ化条件は、Ｂ１０Ｈ１４、ＩｎＣｌ３／Ｅｔ３ＳｉＨ、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ４／Ｈ３ＢＯ３、ＮａＢＨ３ＣＮ、またはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３の使用を、任意に酸（例えば、ＡｃＯＨ、ＴＦＡ）またはプロトン性溶媒（例えば、ＭｅＯＨ）の存在下で含むが、それらに限定されない。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または窒素保護基として保護されている。
【０１１３】
ある態様においてＹ２は−ＮＨ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、イミン形成による右および左半分のカップリング、任意に次にイミン二重結合への基ＲＺ４の付加、任意に次に非水素ＲＺ２によるアミン基の保護は式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１６】
2020169174.tif 000197
のイミンまたはアミンであり、ＲＺ２は水素または非水素基である。ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２はメチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、または窒素保護基として保護されている。ある態様においてＲＺ４は求核試薬ＲＺ４Ｍによってイミン二重結合に付加され、Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｋ、ＣｕＸ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである。
【０１１４】
ニトロアルドール反応（ヘンリー反応）カップリング生成物ならびにそれから形成される酸化、還元、および／または付加生成物がさらに考えられる。ニトロアルドール反応は、条件の多くの異なるセット（例えば、有機塩基、無機塩基、第４級アンモニウム塩、および／または触媒の使用、ならびにプロトン性もしくは非プロトン性溶媒の使用および／または無溶媒条件の使用）によって触媒または促進され得る。例えば、ニトロアルドール反応に用いられる種々の条件の総説についてはLuzzio Tetrahedron (2001) 915-945参照。
【０１１５】
例えば、ある態様においてＹ１は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１７】
2020169174.tif 000198
の基である。
【０１１６】
その代わりに、ある態様においてＹ２は−ＣＨ２ＮＯ２であり、Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ３であり、右および左半分のカップリングは式（Ｃ−１）の化合物を提供し、Ｚは式
【化１１８】
2020169174.tif 000199
の基である。
【０１１７】
入手されたニトロアルドールカップリング生成物を用いて、ニトロ（−ＮＯ２）部分は合成のいずれかの段階において操作され得る。
【０１１８】
例えば、式
【化１１９】
2020169174.tif 000200
のニトロアルドール生成物の二重結合の還元は、式
【化１２０】
2020169174.tif 000201
のＺ基を提供する。
【０１１９】
式
【化１２１】
2020169174.tif 000202
のニトロアルドール生成物への基ＲＺ４の付加は、式
【化１２２】
2020169174.tif 000203
のＺ基を提供する。
【０１２０】
式
【化１２３】
2020169174.tif 000204
中に提供されたニトロ基から自由なアミン（これは任意にモノまたはビス保護され得る）への還元は、式
【化１２４】
2020169174.tif 000205
のＺ基を提供する。
【０１２１】
式
【化１２５】
2020169174.tif 000206
中に提供されたニトロ基の酸化は、式
【化１２６】
2020169174.tif 000207
のケト（オキソ）生成物を提供する。
【０１２２】
ケト（オキソ）生成物を形成するための代替的な合成が、本明細書においてはさらに考えられる。
【０１２３】
種々のマクロライドが、基Ｇ２の性質に依存して、大環化によって、式（Ｃ−１）のこれらのカップリング生成物から入手され得る。例えばスキーム９に示されている通り、Ｇ２が式
【化１２７】
2020169174.tif 000208
の基であり、Ｒ６が水素または非水素基であるときには、式（Ｃ−１）の化合物（例えばＰ１は水素である）の大環化は式（Ｃ−２）のマクロライドを提供する。式（Ｃ−２）のマクロライドのエノール化、次に非水素基Ｒ１０の付加（例えば、塩基およびＲ１０アルキル化剤（例えばＲ１０−ＬＧ）によるか、またはＲ１０がハロゲンである場合にはハロゲン化剤による）は、式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
【化１２８】
2020169174.tif 000209
【０１２４】
その代わりに、スキーム１０に示されている通り、Ｇ２が式
【化１２９】
2020169174.tif 000210
の基であり、Ｒ６およびＲ１０のそれぞれが水素または非水素基であるときには、式（Ｃ−１）の化合物（例えばＰ１は水素である）の大環化は式（Ｃ−３）のマクロライドを提供する。
【化１３０】
2020169174.tif 000211
【０１２５】
マクロライドのさらなる官能化もまた本明細書において考えられる。例えば、スキーム１１および１２において示されている通り、マクロライド（Ｃ−２）および（Ｃ−３）のＣ３ケトンからヒドロキシル基への還元、任意に次に保護は、それぞれマクロライド（Ｃ−４）および（Ｃ−５）を提供する。その代わりに、Ｃ３のヒドロキシル基は、スキーム１３Ａ〜１３Ｂに示されているＯ−アルキル化またはアシル化によって改変され得、ＬＧは本明細書において定義される脱離基である。ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アルキル（例えば任意置換アラルキルまたは任意置換ヘテロアラルキル）である。
【０１２６】
Ｃ３の酸素の酸化状態を直ちに変更する能力は、この位置のカルボニル基としての保護を可能にし、他の自由なヒドロキシ基は改変される（例えばＯ−アルキル化）。したがって、具体的な合成シークエンスの種々の時点におけるこの位置の酸化または還元が本明細書において考えられる。
【化１３１】
2020169174.tif 000212
【化１３２】
2020169174.tif 000213
【化１３３】
2020169174.tif 000214
【化１３４】
2020169174.tif 000215
【０１２７】
ケトンまたは還元されたマクロライドのさらなる改変もまた本明細書において考えられる。例えば、スキーム１４Ａ〜１４Ｂおよび１５Ａ〜１５Ｂに示されている通り、Ｃ３ケトンＣ−２もしくはＣ−３またはＣ−４もしくはＣ−５（例えば、Ｒ１７が水素であるＣ３のヒドロキシル）は、求電子性のハロゲン化剤（例えばDeoxo-Fluor）によってハロゲン化されて、それぞれＣ−６などのジェミナル二ハロゲン化物またはＣ−７などのモノハロゲン化物を与え得、Ｘはハロゲン（例えばフッ素、臭素、ヨウ素）である。
【化１３５】
2020169174.tif 000216
【化１３６】
2020169174.tif 000217
【化１３７】
2020169174.tif 000218
【化１３８】
2020169174.tif 000219
【０１２８】
Ｒ３またはＲ４がアリルである場合は、スキーム１６Ａ〜１６Ｂおよび１７Ａ〜１７Ｂに示されている通り、新規のマクロライドへの急速な誘導体化（derivitization）を可能にする。種々の基（例えばヘテロアリールまたはアリール部分）が、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング（例えばヘック反応）によって、またはオレフィンメタセシス反応（例えば、グラブスまたはシュロックの金属カルベン触媒を用いるクロスメタセシス（methathesis））によって導入されて、Ｃ−９またはＣ−１５などの誘導体をもたらし得る。オレフィンのその次の操作（例えば水素化）はさらなる構造多様性を入手し得る（例えばＣ−１０ａ〜ｂ、Ｃ−１６ａ〜ｂ）。その代わりに、オレフィン官能基は酸化的に切断されてカルボニル官能基を作り得（Ｃ−１１ａ〜ｂまたはＣ−１７ａ〜ｂ）、これが還元、求核付加（Ｃ−１３ａ〜ｂまたはＣ−１９ａ〜ｂ）、または還元的アミノ化（Ｃ−１２ａ〜ｂまたはＣ−１８ａ〜ｂ）などの変換によってさらに改変され得る。Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルであり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある態様においてＲ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある態様において、Ｒ２２は、
【化１３９】
2020169174.tif 000220
である。ある態様において、Ｒ２２は、
【化１４０】
2020169174.tif 000221
である。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
【化１４１】
2020169174.tif 000222
【化１４２】
2020169174.tif 000223
【化１４３】
2020169174.tif 000224
【化１４４】
2020169174.tif 000225
【０１２９】
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３のいずれかがアリルであるときに実施され得る。スキーム１８Ａ〜ＢにおいてはＣ−２０ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３の少なくとも１つがアリルであるいずれかの大環について考えられる。鎖中の−ＣＨ２−部分が除かれた誘導体（derivitive）は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３のいずれかがビニルである前駆体を用いて調製され得る（スキーム１９Ａ〜１９Ｂ）。ある態様においてＲ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある態様において、Ｒ２２は、
【化１４５】
2020169174.tif 000226
である。ある態様において、Ｒ２２は、
【化１４６】
2020169174.tif 000227
である。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
【化１４７】
2020169174.tif 000228
【化１４８】
2020169174.tif 000229
【化１４９】
2020169174.tif 000230
【化１５０】
2020169174.tif 000231
【０１３０】
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて、Ｒ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、
【化１５１】
2020169174.tif 000232
をオキソ（＝Ｏ）部分に対してαに形成し得るときに実施され得る。求核性のＲ２３種（例えばＸ−Ｒ２３またはＭ−Ｒ２３。Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、ＣｕＸ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）を用いる共役付加反応は式Ｃ−４２ａ〜ｂの化合物を提供する。スキーム２０Ａ〜２０ＢにおいてはＣ４１ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂまたはＲ２ａおよびＲ２ｂが、
【化１５２】
2020169174.tif 000233
であり、オキソ（＝Ｏ）部分に対してαであるようないずれかの大環について見込まれる。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
【化１５３】
2020169174.tif 000234
【化１５４】
2020169174.tif 000235
【０１３１】
さらなる誘導体化が、本明細書に記載される変換を大環化前または後に用いて、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３のいずれかが水素であり、オキソ（＝Ｏ）部分に対してαに結合しているときに実施され得る。塩基によって媒介される脱プロトン化およびＲ１ａの脱離基複合体へのエノラートの求核付加（ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）は、式Ｃ−４４ａ〜ｂのα官能化されたケトライドを提供する。スキーム２１Ａ〜２１ＢにおいてはＣ−４３ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、またはＲＺ３の少なくとも１つが水素でありＺがケトン部分を含有するいずれかの大環について見込まれる（ancipated）。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
【化１５５】
2020169174.tif 000236
【化１５６】
2020169174.tif 000237
【０１３２】
スキーム２２Ａ〜２Ｂに示されている通り、大環の窒素はＲＺ２基によってさらに官能化され得る。二重結合の官能化の限定しない例は次を含む。
（ｉ）ＲＺ２の脱離基複合体（すなわちＣ３２ａ〜ｂ、ＲＺ２−ＬＧ。ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）によるアミンのＮ−アルキル化。ある態様においてＲＺ２の脱離基複合体は有機ハロゲン化物である。ある態様において有機ハロゲン化物はハロゲン化メチル（例えばヨウ化メチル）である。
（ｉｉ）カルボン酸、酸無水物、または他の酸脱離基複合体などの試薬（すなわち、Ｃ３３ａ〜ｂ、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＺ２、またはＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）−ＬＧ。ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）によるアミンのアシル化。ある態様において酸無水物は無水酢酸である。
（ｉｉｉ）アルデヒドまたはケトンなどの試薬（すなわち、Ｃ３４ａ〜ｂ、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）Ｈまたは、ＲＺ２（Ｃ＝Ｏ）ＲＺ２）による還元的アミノ化。ある態様においてアルデヒドはホルムアルデヒドである。
スキーム２１Ａ〜ＢにおいてはＣ３１ａ〜ｂの大環について示されたのみであるが、かかる改変は、Ｚがアミン部分を含有するいずれかの大環について見込まれる（ancipated）。本明細書に描かれている改変は予備形成された大環の文脈において示されているが、組み立て前のマクロライドビルディングブロックの全く同じ変換が本明細書においては考えられる。
【化１５７】
2020169174.tif 000238
【化１５８】
2020169174.tif 000239
【０１３３】
さらに、スキーム２３〜２６に示されている通り、Ｇ１は−ＮＨＲ１３であり、アルコールと式ＬＧ−ＬＣ１−ＬＧの化合物との反応による式（ＬＣ１−ｉ）の基の取り付け、次に求核性の基Ａ１による第２の脱離基の置換（式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する）、次に基Ａ１と式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との反応（式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を取り付ける）が本明細書において考えられる。
【化１５９】
2020169174.tif 000240
【化１６０】
2020169174.tif 000241
【化１６１】
2020169174.tif 000242
【化１６２】
2020169174.tif 000243
【化１６３】
2020169174.tif 000244
【０１３４】
その代わりに、基−ＬＣ１−Ａ１は、アミンと式ＬＧ−ＬＣ１−Ａ１の化合物との反応によって直接的に取り付けられ得る。Ｇ１が−ＯＨである反応もまた考えられる。
【０１３５】
加えて、スキーム２７に示される通り、Ｌ３が式（Ｌ３−ｉ）の基であり、Ｒ３は水素であり（（Ｌ３−ｉａ）と言われる）、アルコールと式ＬＧ−ＬＣ１−ＬＧの化合物との反応による式（ＬＣ１−ｉ）の基の取り付け、次に基Ａ１による第２の脱離基の（例えば、求核置換または他の合成操作による）変換（式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する）、次に基Ａ１と式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物との反応（式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を取り付ける）もまた本明細書において考えられる。
【化１６４】
2020169174.tif 000245
【化１６５】
2020169174.tif 000246
【０１３６】
その代わりに、基−ＬＣ１−Ａ１が（Ｌ３−ｉａ）から直接的に取り付けられて、ヒドロキシル基と式ＬＧ−ＬＣ１−Ａ１の化合物との反応によって（Ｌ３−ｉｃ）を提供し得る。
【０１３７】
さらに、Ａを形成するためのＡ１およびＡ２の反応を伴わない式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を付加する多くのやり方が存在しており、それゆえにＡはいずれの基（例えば任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分など）でもあり得る。例えば、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、基−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および／または−ＯＲ３（Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は水素である）と式（ＬＣ１−ｖｉｉ）の化合物との反応（例えば求核置換による）によって取り付けられて、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）である基を提供し得る。例えばスキーム２８参照。
【化１６６】
2020169174.tif 000247
【０１３８】
さらに、スキーム２８に示されている通り、Ｌ３が式（Ｌ３−ｉ）の基であり、基−ＯＲ３の脱離がアルケニル部分を提供し、これはスキーム２９に示されている通り還元され得るか（例えば水素化による）、または基Ｒ２０およびＲ２１によってさらに官能化され得る。基Ｒ２０およびＲ２１を提供するための二重結合の官能化は当分野において公知である。例えばOrganic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999、Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001、Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989、およびCarruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rd Edition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987参照。二重結合の官能化の限定しない例は次を含む。
（ｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合とシクロプロパン化（cyclopropanting）試薬との反応。基Ｒ２０およびＲ２１は連結されて任意置換シクロプロピル環を形成する。
（ｉｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合とエポキシ化試薬との反応。Ｒ２０およびＲ２１は連結されてオキシラニル環を形成する。
（ｉｉｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合とジヒドロキシル化試薬（例えばＯｓＯ４）との反応、任意に次にヒドロキシル基の保護。Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルである。
（ｉｖ）二重結合へのＨＸ付加。Ｘはハロゲンまたはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供し、Ｒ２０およびＲ２１の１つはハロゲンまたはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つは水素である。
（ｖ）二重結合へのＸ２付加。Ｘはハロゲンであり、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供し、Ｒ２０およびＲ２１はそれぞれ独立してハロゲンである。
（ｖｉ）二重結合へのＸ２／Ｈ２ＯまたはＸ２／アルコール付加。Ｘはハロゲンであり、基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供し、Ｒ２０およびＲ２１の１つはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つはハロゲンである。
（ｖｉｉｉ）基（Ｌ３−ｉｉｉ）を提供するための二重結合の酸化的ヒドロホウ素化。Ｒ２０およびＲ２１の１つはヒドロキシルまたは置換ヒドロキシルであり、Ｒ２０およびＲ２１の１つは水素である。
【化１６７】
2020169174.tif 000248
【０１３９】
予備形成された大環の官能化に関る変換の全てについて、環形成前のステップにおけるかかる一般的な変換によるこれらの基の組み込みが、本明細書においては考えられる。具体的な中間体または官能基を取り入れるのに適切なステップのかかる並べ替えは、当業者によって理解される。
ケトライドを合成する代替的な方法
【０１４０】
本明細書において一般的に記載される通り、Ｚが式
【化１６８】
2020169174.tif 000249
であるケト（オキソ）生成物を調製する代替的な方法が、本明細書においてはさらに考えられる。
【０１４１】
例えば、上で述べたＺ結合はアルデヒドとイリドまたはホスホン酸エステルとの間のウィッティヒまたはホーナー・エモンズ反応によって形成され、α，β−不飽和ケト連結された中間体を形成し得る。例えばスキーム３０および３１参照。ある態様において、
【化１６９】
2020169174.tif 000250
は二重結合を表し、ケトン部分（moeity）およびβ置換基（substitutent）はシス立体配置にある。ある態様において、
【化１７０】
2020169174.tif 000251
は二重結合を表し、ケトン部分およびβ置換基（substitutent）はトランス立体配置にある。
【０１４２】
大環化前（例えばスキーム３０参照）または大環化（macrocylization）後（例えばスキーム３１参照）に取り付けられる環式カルバメートは、α，β−不飽和ケト部分へのアミンＮＨ２Ｒ１４のマイケル付加、次に結合されたアミノ基−ＮＨＲ１４およびビシナルヒドロキシル基（すなわちＲ１１は水素である）と試薬ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧとの反応によって形成され得、各ＬＧは本明細書において定義される脱離基（例えばクロロ）、置換ヒドロキシル（例えば炭酸エステルを提供する）、置換チオール、置換アミノ（例えばイミダゾリル）である。ある態様において、自由なヒドロキシル基は試薬ＬＧ−Ｃ（＝Ｏ）−ＬＧによって第１に処理されて（次にＮＨ２Ｒ１４のアミンが付加される）、不飽和ケトンへの中間体−ＮＨＲ１４基の共役付加前に非環式カルバメートの最初の形成をもたらす。
【０１４３】
その代わりに、大環化前（例えばスキーム３０参照）または大環化（macrocylization）後（例えばスキーム３１参照）に取り付けられる環式カルバメートは、自由なヒドロキシル基（すなわちＲ１１は水素である）とイソシアネート試薬Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ１４との反応、次に不飽和ケトンへの中間体−ＮＨＲ１４基の共役付加によって形成され得る。ある態様において、イソシアネートは自由なヒドロキシル基と反応し、−ＮＨＲ１４は共役付加反応をシングルステップで受ける。ある態様において、中間体の非環式カルバメートは単離される。ある態様においては、塩基が単離された非環式カルバメートに追加されて共役付加反応を促進する。
【化１７１】
2020169174.tif 000252
【化１７２】
2020169174.tif 000253
【０１４４】
スキーム３２は、他でより詳細にさらに記載される考えられる種々の合成改変を示す。例えば、環式カルバメートの形成後に、取り付けられたケトン部分に対してαの炭素が一置換（例えばＲＺ３は水素であり、ＲＺ４は非水素である）または二置換（すなわちＲＺ３およびＲＺ４が両方とも非水素基である）され得る。ジハロゲン化（例えば、ＲＹ１およびＲＹ２のそれぞれはハロゲン（例えばフルオロ）である）によるか、または還元（ＲＹ１が−ＯＲ１７でありＲＹ２が水素であるアルコールを提供する）、次にモノハロゲン化（ＲＹ１がハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２が水素である生成物を提供する）によるＣ３ケトンの合成改変がさらに考えられる。
【化１７３】
2020169174.tif 000254
【０１４５】
スキーム３３は、エノラートまたはトラップされたエノラートによる本明細書に記載される方法によって調製されたケトライドの追加の官能化を示し、ＰＧは本明細書において定義される酸素保護基である。ある態様において、トラップされたエノラートは、式ＬＧ−ＰＧの試薬を用いて保護されたエノールエーテルとしてトラップされ、ＬＧは脱離基であり、ＰＧは本明細書において定義される保護基である。ある態様において、保護されたエノールエーテルまたはエノラートは、式Ｒ２３−ＣＨＯのアルデヒドとのアルドール縮合反応を実施するために用いられ得る。その代わりに、保護されたエノールエーテルは好適な条件下でイミニウム塩と接触させられて、アミノ置換生成物を与え得る。この方法によって作られたアミンは脱離して環外アルケンを提供し得る。
【化１７４】
2020169174.tif 000255
基Ｇ１およびＲ１１
【０１４６】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【０１４７】
ある態様においてＧ１は−ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて環式カーボネートを提供する。
【０１４８】
ある態様においてＧ１は−ＯＲ１２であり、Ｒ１１およびＲ１２は連結されて環式カーボネートを形成しない。その場合は、ある態様において、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基、または本明細書において定義される式
【化１７５】
2020169174.tif 000256
の基である。
【０１４９】
ある態様においてＲ１２は水素でなく、Ｒ１２は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
【０１５０】
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は式−Ｃ（＝Ｏ）−の基として連結されて、環式カルバメートを提供する。
【０１５１】
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１１およびＲ１３は連結されて環式カルバメートを形成しない。その場合には、ある態様において、Ｒ１１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であり、Ｒ１３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基である。
【０１５２】
ある態様においてＲ１３は水素でなく、Ｒ１３は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
【０１５３】
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、窒素保護基、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、もしくは−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または本明細書において定義される式
【化１７６】
2020169174.tif 000257
の基である。
【０１５４】
ある態様においてＲ１４は水素でなく、Ｒ１４は本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
【０１５５】
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１３およびＲ１４は連結されて任意置換ヘテロシクリルまたは任意置換ヘテロアリールを形成する。ある態様において、Ｒ１３およびＲ１４を連結することから形成されたヘテロシクリルまたはヘテロアリール環系は、本明細書において定義される式Ｒ２３の非水素基によって任意置換される。
基Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂ
【０１５６】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａ、およびＲ２ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、またはＲ１ａおよびＲ１ｂもしくはＲ２ａおよびＲ２ｂが一緒になって、
【化１７７】
2020169174.tif 000258
を形成し得る。
【０１５７】
ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１５８】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素である。
【０１５９】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方ともハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
【０１６０】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはカルボニルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはカルボン酸である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはケトンである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはアルデヒド（−ＣＨＯ）である。
【０１６１】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの両方は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは、１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＨＯである。
【０１６２】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つはビニル、アリル、またはプレニルである。
【０１６３】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１６４】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロプロピルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロプロピルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロブチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロブチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロペンチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロペンチルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換シクロヘキシルである。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは無置換シクロヘキシルである。
【０１６５】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルなどである。
【０１６６】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０１６７】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０１６８】
ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは一緒になって、
【化１７８】
2020169174.tif 000259
を形成する。
【０１６９】
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１７０】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素である。
【０１７１】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方ともハロゲン、例えば−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、またはＩである。
【０１７２】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはカルボニルである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはカルボン酸である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはケトンである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはアルデヒド（−ＣＨＯ）である。
【０１７３】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの両方は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは、１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって任意置換されるアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＨＯである。
【０１７４】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つはビニル、アリル、またはプレニルである。
【０１７５】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１７６】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１７７】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１７８】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０１７９】
ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０１８０】
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは一緒になって、
【化１７９】
2020169174.tif 000260
を形成する。
基Ｌ３および基Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、およびＲ２１
【０１８１】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｌ３は式
【化１８０】
2020169174.tif 000261
の基であり、
【化１８１】
2020169174.tif 000262
は単または二重結合を表し、
Ｒ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、または式
【化１８２】
2020169174.tif 000263
の基であり、
Ｒ４は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲン、カルボニルであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成する。
【０１８２】
ある態様において、Ｒ３が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ３が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１８３】
ある態様においてＲ３は水素である。
【０１８４】
ある態様においてＲ３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＮＨ（Ｒ２２）である。ある態様においてＲ３は−ＣH2ＮＨ２である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４であり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。
【０１８５】
ある態様においてＲ３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ３はビニル、アリル、またはプレニルである。ある態様においてＲ３は任意置換アリル（例えば置換アリル、例えば、
【化１８３】
2020169174.tif 000264
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換アリル
【化１８４】
2020169174.tif 000265
である。ある態様においてＲ３は任意置換ビニル（例えば置換ビニル、例えば、
【化１８５】
2020169174.tif 000266
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換ビニル
【化１８６】
2020169174.tif 000267
である。
【０１８６】
ある態様においてＲ３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１８７】
ある態様においてＲ３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０１８８】
ある態様においてＲ３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０１８９】
ある態様においてＲ３は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０１９０】
ある態様においてＲ３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０１９１】
ある態様においてＲ３は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、または酸素保護基である。
【０１９２】
ある態様において、Ｒ３は式
【化１８７】
2020169174.tif 000268
の基であり、ＬＣ１、ＬＧ、Ａ１、Ａ、ＬＣ２、およびＲ２３は本明細書において定義される通りである。
【０１９３】
ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０１９４】
ある態様においてＲ４は水素である。
【０１９５】
ある態様においてＲ４は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＮＨ（Ｒ２２）である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＮＨ２である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４であり、Ｒ２４は水素、任意置換アルキル、または任意置換アリールである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである。
【０１９６】
ある態様においてＲ４は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ４は任意置換アリル、例えば置換アリル（例えば、
【化１８８】
2020169174.tif 000269
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換アリル
【化１８９】
2020169174.tif 000270
である。ある態様において、Ｒ４は任意置換ビニル、例えば置換ビニル（例えば
【化１９０】
2020169174.tif 000271
、Ｒ２３は本明細書において定義される通りである）または無置換ビニル
【化１９１】
2020169174.tif 000272
である。
【０１９７】
Ｒ４およびＲ２１の種々の組み合わせが本明細書においては考えられる。例えば、ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−３アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ２ＣＨＯ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｒ２３であり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−３アルケニルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ４は、
【化１９２】
2020169174.tif 000273
であり、Ｒ２１は水素である。
【０１９８】
ある態様においてＲ４は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０１９９】
ある態様において、Ｒ４は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２００】
ある態様においてＲ４は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２０１】
ある態様においてＲ４は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２０２】
ある態様においてＲ４は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２０３】
ある態様において、Ｒ１８およびＲ１９のそれぞれは独立して水素または任意置換アルキル、例えば水素または−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ１８およびＲ１９が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ１８およびＲ１９が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２０４】
ある態様において、Ｒ２０およびＲ２１のそれぞれは独立して水素、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、ハロゲンであるか、またはＲ２０およびＲ２１が連結されて任意置換シクロプロピルもしくはオキシラニル環を形成する。ある態様においてＲ２０およびＲ２１は互いにｓｙｎである。ある態様においてＲ２０およびＲ２１は互いにａｎｔｉである。
【０２０５】
ある態様において、Ｌ３は、
【化１９３】
2020169174.tif 000274
である。
【０２０６】
ある態様において、Ｌ３は、
【化１９４】
2020169174.tif 000275
であり、ＬＣ１およびＡ１は本明細書において定義される通りである。
【０２０７】
ある態様において、Ｌ３は式
【化１９５】
2020169174.tif 000276
であり、ＬＣ１、Ａ、ＬＣ２、およびＲ２３は本明細書において定義される通りである。
基Ｒ５ａおよびＲ５ｂ
【０２０８】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、シリル、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。
【０２０９】
ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのもう一方は非水素基である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは水素である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂのそれぞれは非水素基、例えばハロゲン、任意置換アルキル、任意置換カルボシクリル、または任意置換ヘテロシクリルである。
【０２１０】
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２１１】
ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの両方は−ＣＨ３である。
【０２１２】
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２１３】
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２１４】
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはハロゲン、例えばブロモ、ヨード、クロロ、またはフルオロである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはフルオロである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの両方はフルオロである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの１つは水素であり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのもう一方はフルオロである。
【０２１５】
ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つはシリルである。
基Ｒ６およびＲ１０
【０２１６】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ６および／またはＲ１０は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換アラルキル、任意置換ヘテロアリール、任意置換ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、置換アミノ、カルボニル、シリル、またはハロゲンである。
【０２１７】
ある態様において、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。ある態様においてＲ６は水素である。ある態様においてＲ１０は水素である。ある態様においてＲ６は水素であり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の両方は非水素基である。
【０２１８】
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２１９】
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＮである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２３であり、Ｒ３２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ３２は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３２は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３２はメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲ３２は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３２は水素である。
【０２２０】
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは置換もしくは無置換アリルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは置換もしくは無置換ビニルである。かかる基は大環化ステップ後に考えられ、例えばマクロライドのエノラートから変換され、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。
【０２２１】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。かかる基は大環化ステップ後に考えられ、例えばマクロライドのエノラートから変換され、Ｒ６および／またはＲ１０は水素である。
【０２２２】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２２３】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２２４】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２２５】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アラルキル、例えば任意置換ベンジルである。
【０２２６】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２２７】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロアラルキル、例えば任意置換ピラゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、チアゾリルアルキル、オキサゾリルアルキル、ピリジニルアルキル、ピリミジニルアルキル、またはピラジニルアルキルである。
【０２２８】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノである。かかる基は大環化ステップ後に考えられ、例えばＲ６および／またはＲ１０がハロゲンである場合から変換される。
【０２２９】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはカルボニル、例えばアセチルである。
【０２３０】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはシリルである。ある態様において、Ｒ６は大環化前にはシリルであるが、マクロライドが形成された後には除かれて、例えば水素によって置き換えられる。
【０２３１】
ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲン、例えばフルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードである。
基Ｒ７およびＲ８
【０２３２】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ７は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２３３】
ある態様においてＲ７は水素である。しかしながら、ある態様においてＲ７は非水素基であり、Ｒ７が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ７は非水素基であり、Ｒ７が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。
【０２３４】
ある態様においてＲ７は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ７は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２３５】
ある態様においてＲ７は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様において、Ｒ７はビニル、アリル、またはプレニルである。
【０２３６】
ある態様においてＲ７は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２３７】
ある態様においてＲ７は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２３８】
ある態様においてＲ７は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２３９】
ある態様においてＲ７は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２４０】
ある態様においてＲ７は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２４１】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ８は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２４２】
ある態様においてＲ８は水素である。
【０２４３】
ある態様においてＲ８は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲ８は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
【０２４４】
ある態様においてＲ８は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲ８はビニル、アリル、またはプレニルである。
【０２４５】
ある態様においてＲ８は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２４６】
ある態様においてＲ８は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２４７】
ある態様においてＲ８は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２４８】
ある態様においてＲ８は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２４９】
ある態様においてＲ８は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
基ＲＺａおよびＲＺｂ
【０２５０】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２５１】
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化１９６】
2020169174.tif 000277
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素である。
【０２５２】
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化１９７】
2020169174.tif 000278
は単結合（例えば二重結合の水素化によって提供される）を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはそれぞれ独立して水素である。
【０２５３】
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂの少なくとも１つは水素であり、ＲＺａおよびＲＺｂの少なくとも１つは非水素基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、カルボニル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲＺａは水素であり、ＲＺｂは非水素基である。ある態様においてＲＺａは非水素基であり、ＲＺｂは水素である。ある態様においてＲＺａおよびＲＺｂの両方は非水素基である。上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化１９８】
2020169174.tif 000279
は単結合を表す。その代わりに、上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化１９９】
2020169174.tif 000280
は二重結合を表す。
【０２５４】
ある態様（embodments）においてＲＺａは水素であり、ＲＺｂは水素であり、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化２００】
2020169174.tif 000281
は二重結合を表す。
【０２５５】
ある態様においてＲＺａはハロゲン（例えばフルオロ）または任意置換アルキル（例えばメチル）であり、ＲＺｂは水素であり、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化２０１】
2020169174.tif 000282
は単結合を表す。
【０２５６】
ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化２０２】
2020169174.tif 000283
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはシス立体配置にある。ある態様において、ＲＺａおよびＲＺｂが結合した２つの炭素間の結合
【化２０３】
2020169174.tif 000284
は二重結合を表し、ＲＺａおよびＲＺｂはトランス立体配置にある。
基ＲＺ２、ＲＺ３、およびＲＺ４
【０２５７】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺ２のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、もしくは窒素保護基であるか、または２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２５８】
ある態様においてＲＺ２は水素である。
【０２５９】
ある態様においてＲＺ２は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲＺ２は−ＣＨ３である。
【０２６０】
ある態様においてＲＺ２は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０２６１】
ある態様においてＲＺ２は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２６２】
ある態様においてＲＺ２は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２６３】
ある態様においてＲＺ２は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２６４】
ある態様においてＲＺ２は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２６５】
ある態様においてＲＺ２は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２６６】
ある態様においてＲＺ２はヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、または置換アミノである。
【０２６７】
ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２である。
【０２６８】
ある態様においてＲＺ２は窒素保護基である。
【０２６９】
ある態様において、２つのＲＺ２基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）または任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２７０】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺ３は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２７１】
ある態様においてＲＺ３は水素である。
【０２７２】
ある態様においてＲＺ３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）Ｒ２４である。ある態様において、ＲＺ３は１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって任意置換されるアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＦ３である。
【０２７３】
ある態様においてＲＺ３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換アリルである。ある態様においてＲＺ３は無置換アリルである。
【０２７４】
ある態様においてＲＺ３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２７５】
ある態様においてＲＺ３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換シクロプロピルである。ある態様においてＲＺ３は無置換シクロプロピルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換シクロブチルである。ある態様においてＲＺ３は無置換シクロブチルである。
【０２７６】
ある態様においてＲＺ３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２７７】
ある態様においてＲＺ３は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２７８】
ある態様においてＲＺ３は任意置換アラルキルである。ある態様においてＲＺ３は無置換アラルキルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は、
【化２０４】
2020169174.tif 000285
であり、Ｘはハロゲンである。ある態様においてＲＺ３は無置換ベンジルである。
【０２７９】
ある態様においてＲＺ３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２８０】
ある態様においてＲＺ３は任意置換ヘテロアラルキルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ヘテロアラルキルである。
【０２８１】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＺ４は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。
【０２８２】
ある態様においてＲＺ４は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。ある態様においてＲＺ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ４は１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって任意置換されるアルキル（例えば任意置換ハロアルキル、例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、または−ＣＦ２Ｈ）である。
【０２８３】
ある態様においてＲＺ４は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０２８４】
ある態様においてＲＺ４は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０２８５】
ある態様においてＲＺ４は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０２８６】
ある態様においてＲＺ４は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０２８７】
ある態様においてＲＺ４は任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０２８８】
ある態様においてＲＺ４は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０２８９】
ある態様においてＲＺ３およびＲＺ４は一緒になって、
【化２０５】
2020169174.tif 000286
を形成する。
基Ｒ９および、Ｒ１７、ＲＹ１、ＲＹ２
【０２９０】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＹ１は−ＯＲ１７でありＲＹ２は水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２が水素であるか、またはＲＹ１がハロゲンでありＲＹ２がハロゲンであるか、またはＲＹ１およびＲＹ２が連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２９１】
ある態様においてＲＹ１およびＲＹ２は連結されてオキソ（＝Ｏ）基を形成する。
【０２９２】
ある態様においてＲＹ１は−ＯＲ１７であり、ＲＹ２は水素である。
【０２９３】
ある態様（embodments）においてＲＹ１はハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２は水素である。
【０２９４】
ある態様（embodments）においてＲＹ１はハロゲン（例えばフルオロ）であり、ＲＹ２はハロゲン（例えばフルオロ）である。
【０２９５】
本明細書において一般的に定義される通り、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２、酸素保護基、もしくは炭水化物であり、ＲＺ８のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）、任意置換アリール、もしくは任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＺ８基が連結されて任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）もしくは任意置換ヘテロアリール環を形成する。
【０２９６】
ある態様において、Ｒ９が結合した炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ９が結合した炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２９７】
ある態様において、Ｒ１７が結合した炭素は（Ｒ）立体配置である。ある態様において、Ｒ１７が結合した炭素は（Ｓ）立体配置である。
【０２９８】
ある態様においてＲ９は水素である。ある態様においてＲ１７は水素である。
【０２９９】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキル、例えば−ＣＨ３である。
【０３００】
ある態様において、Ｒ９は、
【化２０６】
2020169174.tif 000287
であり、ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、およびＲＳ３ｂは本明細書において定義されている。ある態様において、Ｒ９は、
【化２０７】
2020169174.tif 000288
である。ある態様において、Ｒ９は、
【化２０８】
2020169174.tif 000289
である。ある態様において、Ｒ９は、
【化２０９】
2020169174.tif 000290
である。
【０３０１】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルケニル、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルケニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルケニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０３０２】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アルキニル、例えば置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ３−４アルキニル、置換もしくは無置換Ｃ４−５アルキニル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０３０３】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換カルボシクリル、例えば置換もしくは無置換Ｃ３−６カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ３−４カルボシクリル、置換もしくは無置換Ｃ４−５カルボシクリル、または置換もしくは無置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０３０４】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０３０５】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換アリール、例えば任意置換フェニルである。
【０３０６】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換５〜６員ヘテロアリールである。
【０３０７】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＺ８、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＺ８）２である。例えば、ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アラルキルまたは任意置換ヘテロアラルキルである。
【０３０８】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して酸素保護基である。
【０３０９】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７はそれぞれ独立して炭水化物である。
【０３１０】
ある態様において、Ｒ９および／またはＲ１７は式（ｓ−１）の基であり、これは炭水化物を包含するが、任意置換ヘテロシクリル（heterocylyl）
【化２１０】
2020169174.tif 000291
もまた包含し、
ＲＳ１、ＲＳ２ａ、ＲＳ２ｂ、ＲＳ３ａ、ＲＳ３ｂ、ＲＳ４ａ、ＲＳ４ｂ、ＲＳ５ａ、およびＲＳ５ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、−Ｎ（ＲＳＮ）２であるか、またはＲＳ２ａもしくはＲＳ２ｂがＲＳ３ａもしくはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成し得、
ＲＳＯのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基であり、
ＲＳＮのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になってヘテロ環式環を形成する。
【０３１１】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＳ１のそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３１２】
ある態様においてＲＳ１は水素である。
【０３１３】
ある態様においてＲＳ１は任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ１は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ１はイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ１はイソブチルである。ある態様においてＲＳ１はｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３１４】
ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＨである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ１は−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある態様においてＲＳ１は任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１１】
2020169174.tif 000292
である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１２】
2020169174.tif 000293
である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１３】
2020169174.tif 000294
である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ１は−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３１５】
ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ１はＮ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
【０３１６】
ある態様においてＲＳ１は−ＮＨ２である。
【０３１７】
ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨ−ベンジルである。
【０３１８】
ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ１は−ＮＨＢｏｃである。
【０３１９】
ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３２０】
いくつかの態様においてＲＳ１は−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様においてＲＳ１は式
【化２１４】
2020169174.tif 000295
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３２１】
上で一般的に定義された通り、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３２２】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは水素である。
【０３２３】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３２４】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１５】
2020169174.tif 000296
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１６】
2020169174.tif 000297
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１７】
2020169174.tif 000298
である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３２５】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
【０３２６】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
【０３２７】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
【０３２８】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
【０３２９】
ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３３０】
いくつかの態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基が介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様において、ＲＳ２ａおよびＲＳ２ｂの少なくとも１つは、式
【化２１８】
2020169174.tif 000299
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３３１】
上で一般的に定義された通り、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３３２】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは水素である。
【０３３３】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３３４】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｏ−アルキル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−アリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルケニル−ヘテロアリールである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２１９】
2020169174.tif 000300
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２２０】
2020169174.tif 000301
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様においてＲＳ２ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２２１】
2020169174.tif 000302
である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３３５】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
【０３３６】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
【０３３７】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
【０３３８】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
【０３３９】
ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３４０】
いくつかの態様においてＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えばある態様において、ＲＳ３ａおよびＲＳ３ｂの少なくとも１つは、式
【化２２２】
2020169174.tif 000303
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３４１】
ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ｂはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳ２ｂはＲＳ３ａと一緒になって任意置換縮合ヘテロ環式環を形成する。
【０３４２】
ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピロリジンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジノンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジノンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリンを形成する。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリノンを形成する。
【０３４３】
ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピロリジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペリジノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合ピペラジノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリンを形成し、ＲＳＮはメチルである。ある態様において、ＲＳ２ａまたはＲＳ２ｂはＲＳ３ａまたはＲＳ３ｂと一緒になって任意置換縮合モルホリノンを形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３４４】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２３】
2020169174.tif 000304
を形成する。
【０３４５】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２４】
2020169174.tif 000305
を形成する。
【０３４６】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２５】
2020169174.tif 000306
を形成する。
【０３４７】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２６】
2020169174.tif 000307
を形成する。
【０３４８】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２７】
2020169174.tif 000308
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３４９】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２８】
2020169174.tif 000309
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３５０】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２２９】
2020169174.tif 000310
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３５１】
ある態様においてＲＳ２ａはＲＳ３ａと一緒になって、
【化２３０】
2020169174.tif 000311
を形成し、ＲＳＮはメチルである。
【０３５２】
上で一般的に定義された通り、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３５３】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは水素である。
【０３５４】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０３５５】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２３１】
2020169174.tif 000312
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２３２】
2020169174.tif 000313
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２３３】
2020169174.tif 000314
である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３５６】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
【０３５７】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
【０３５８】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
【０３５９】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
【０３６０】
ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３６１】
いくつかの態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様において、ＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは、式
【化２３４】
2020169174.tif 000315
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３６２】
上で一般的に定義された通り、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ、または−Ｎ（ＲＳＮ）２である。
【０３６３】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは水素である。
【０３６４】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、またはヘキシルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはイソプロピル、イソブチル、またはイソアミルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはイソブチルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはｔｅｒｔ−ブチルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはアルコキシアルキル、例えば−ＣＨ２ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＥｔ、または−ＣＨ２ＯＢｎである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＯＢｚである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＯＰＧであり、ＰＧは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つはアミノアルキル、例えば−ＣＨ２ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＮＭｅ２、または−ＣＨ２ＮＨＢｎである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＮＨ２である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ２ＮＨＰＧであり、ＰＧは窒素保護基である。
【０３６５】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＨである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、または−Ｏ−プロピルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは任意置換−Ｏ−アルキル−アリールである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｏ−Ｂｚである。ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２３５】
2020169174.tif 000316
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２３６】
2020169174.tif 000317
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは、
【化２３７】
2020169174.tif 000318
である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯはアセチルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。
【０３６６】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２である。いくつかの態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは同じである。いくつかの態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは異なる。
【０３６７】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨ２である。
【０３６８】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨ−ベンジルである。
【０３６９】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＲＳＮであり、ＲＳＮは窒素保護基である。ある態様においてＲＳ４ａおよびＲＳ４ｂの少なくとも１つは−ＮＨＦｍｏｃである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−ＮＨＢｏｃである。
【０３７０】
ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）ＲＳＮであり、各ＲＳＮは独立して無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、各ＲＳＮは独立してメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、イソアミル、およびベンジルからなる群から選択される。
【０３７１】
いくつかの態様においてＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは−Ｎ（ＲＳＮ）２であり、２つのＲＳＮ基は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。例えば、ある態様において、ＲＳ５ａおよびＲＳ５ｂの少なくとも１つは、式
【化２３８】
2020169174.tif 000319
であり、Ｒｓｑは本明細書において定義される通りであり、ｓｎは０、１、２、または３である。
【０３７２】
本明細書において用いられる場合、Ｒｓｑのそれぞれは独立してハロゲン、任意置換アルキル、−ＯＲＳＯ１、または−Ｎ（ＲＳＮ１）２であり、ＲＳＯ１は独立して水素、任意置換アルキル、もしくは酸素保護基であり、ＲＳＮ１は独立して水素、任意置換アルキル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮ１は介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。
【０３７３】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＳＯのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、カルボニル、任意置換ヘテロシクリル、または酸素保護基である。
【０３７４】
ある態様においてＲＳＯは水素である。ある態様においてＲＳＯは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳＯは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳＯはメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲＳＯは任意置換アラルキル、例えば任意置換ベンジル（Ｂｎ）である。ある態様においてＲＳＯは任意置換ヘテロシクリルである。ある態様において、ＲＳＯはカルボニルである。ある態様においてＲＳＯは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）である。ある態様においてＲＳＯは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、Ｂｚ）である。ある態様において、ＲＳＯは、
【化２３９】
2020169174.tif 000320
であり、Arylは任意置換アリール基である。ある態様において、ＲＳＯは、
【化２４０】
2020169174.tif 000321
であり、Heteroarylは任意置換ヘテロアリール基である。ある態様において、ＲＳＯは、
【化２４１】
2020169174.tif 000322
である。ある態様においてＲＳＯは酸素保護基である。
【０３７５】
本明細書において一般的に定義される通り、ＲＳＮのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換ヘテロシクリル、もしくは窒素保護基であるか、または任意に２つのＲＳＮが介在原子と一緒になって任意置換ヘテロ環式環を形成する。ある態様においてＲＳＮは水素である。ある態様においてＲＳＮは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳＮは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＳＮはメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲＳＮは置換アラルキル、例えば任意置換ベンジル（Ｂｎ）である。ある態様においてＲＳＮは任意置換ヘテロシクリルである。ある態様においてＲＳＮはカルボニルである。ある態様においてＲＳＮはカルボニルである。ある態様においてＲＳＮは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセチル、Ａｃ）である。ある態様においてＲＳＮは−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、Ｂｚ）である。ある態様においてＲＳＮは窒素保護基である。
【０３７６】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２）である。
【化２４２】
2020169174.tif 000323
【０３７７】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２ａ）である。
【化２４３】
2020169174.tif 000324
【０３７８】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化２４４−１】
2020169174.tif 000325
【化２４４−２】
2020169174.tif 000326
【０３７９】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−２b）である。
【化２４５】
2020169174.tif 000327
【０３８０】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化２４６】
2020169174.tif 000328
【０３８１】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−３）である。
【化２４７】
2020169174.tif 000329
【０３８２】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式（ｓ−３a）である。
【化２４８】
2020169174.tif 000330
【０３８３】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化２４９】
2020169174.tif 000331
【０３８４】
ある態様においてＲＳＯは任意置換ヘテロシクリル（heterocycyl）である。
【０３８５】
例えば、ある態様においてＲＳＯは式
【化２５０】
2020169174.tif 000332
である。
【０３８６】
ある態様においてＲＳＯは式
【化２５１】
2020169174.tif 000333
である。
【０３８７】
ある態様においてＲＳＯは式
【化２５２】
2020169174.tif 000334
である。
【０３８８】
ある態様においてＲＳＯは式
【化２５３】
2020169174.tif 000335
である。
【０３８９】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は式
【化２５４】
2020169174.tif 000336
である。
【０３９０】
ある態様においてＲ９および／またはＲ１７は次の式の１つである。
【化２５５】
2020169174.tif 000337
基Ａ１、Ａ２、およびＡ
【０３９１】
上の開示から一般的に理解される通り、ある態様においてＲ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は式（ＬＣ１−ｉ）の基であり、ＬＧは本明細書において定義される脱離基である。ある態様において、脱離基の求核置換は式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を提供する。スキームＡ１参照。Ａ１が式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物のＡ２と反応性の基であり、２つの半分間の反応が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供するということは一般的に理解される。スキームＡ１参照。（ＬＣ１−ｉ）から（ＬＣ１−ｉｉ）および（ＬＣ１−ｉｉ）から（ＬＣ１−ｉｉｉ）へのそれらの反応は、合成のいずれかの段階において（例えば、右もしくは左半分の構築中、右もしくは左半分のカップリング後、または大環化ステップ後に）行われることが考えられる。
【化２５６】
2020169174.tif 000338
【０３９２】
ある態様において、（ＬＣ１−ｉｉ）から（ＬＣ１−ｉｉｉ）へのカップリング反応は、典型的には「クリックケミストリー」と言われる反応を含む。クリックケミストリーはSharplessによって２００１年に導入された化学手法であり、小単位同士を一緒に連結することによって物質を短時間に確実に作り出すように仕立てられた化学を言う。例えばKolb, Finn and Sharpless Angewandte Chemie International Edition (2001) 40: 2004-2021、Evans, Australian Journal of Chemistry (2007) 60: 384-395)参照。例示的なカップリング反応（そのいくつかは「クリックケミストリー」に分類され得る）は、活性化した酸またはアシルハライドからのエステル、チオエステル、アミドの形成（例えばペプチドカップリングなど）、求核置換反応（例えば、ハロゲン化物の求核置換またはひずみ環系の開環など）、アジド−アルキンのヒュスゲン付加環化、チオール−イン付加、イミン形成、およびマイケル付加（例えばマレイミド付加）を含むが、それらに限定されない。
【０３９３】
一般的に、基（ＬＣ１−ｉｉ）について、基（ＬＣ１−ｉｉｉ）を形成するためにはＡ１は基Ａ２と相補的（complimentary）で反応性であるべきである。例えばＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３の基Ａ２が求核性の基である場合には、基Ａ１は求電子性の基でなければならない。同様に、Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の基Ａ２が求電子性の基である場合には、基Ａ１は求核性の基でなければならない。Ａ１およびＡ２は本発明において同じく定義されるが、それゆえにかかる基同士は対の相補物であるということが理解される。
【０３９４】
本明細書において一般的に（genererally）定義される通り、Ａ１およびＡ２は脱離基（ＬＧ）、−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、−Ｎ３、−Ｏ−ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、
【化２５７】
2020169174.tif 000339
からなる群から選択され得、
ＲＸ１は水素、脱離基、または−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、酸素保護基であり、
脱離基（ＬＧ）は−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＲＬＧ、または−Ｏ（ＳＯ）２ＲＬＧであり、ＲＬＧは任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成する。
【０３９５】
ある態様においてＡ２は−ＳＨである。ある態様においてＡ１は−ＳＨである。
【０３９６】
ある態様においてＡ２は−ＯＨである。ある態様においてＡ１は−ＯＨである。
【０３９７】
ある態様においてＡ２は−ＮＨ２である。ある態様においてＡ１は−ＮＨ２である。
【０３９８】
ある態様においてＡ２は−ＮＨ−ＮＨ２である。ある態様においてＡ１は−ＮＨ−ＮＨ２である。
【０３９９】
ある態様においてＡ２は−Ｏ−ＮＨ２である。ある態様においてＡ１は−Ｏ−ＮＨ２である。
【０４００】
ある態様においてＡ２は−Ｎ３である。ある態様においてＡ１は−Ｎ３である。
【０４０１】
ある態様においてＡ２は脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。ある態様においてＡ１は脱離基、例えば−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉである。
【０４０２】
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は水素であり、すなわちＡ２をアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は水素であり、すなわちＡ１をアルデヒド−ＣＨＯとして提供する。
【０４０３】
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）である。
【０４０４】
ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）である。
【０４０５】
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素であり、すなわちＡ２をカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
【０４０６】
ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は水素であり、すなわちＡ１をカルボン酸−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨとして提供する。
【０４０７】
ある態様においてＡ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は非水素基であり、すなわちＡ２をエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
【０４０８】
ある態様においてＡ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は−ＯＲＸ２であり、ＲＸ２は非水素基であり、すなわちＡ１をエステル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ２として提供する。
【０４０９】
ある態様においてＡ２は式
【化２５８】
2020169174.tif 000340
のオキシラニル、チオレニル、またはアジルジニル基であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。ある態様においてＷはＯである。ある態様においてＷはＳである。ある態様においてＷはＮＲＷ１である。
【０４１０】
ある態様においてＡ１は式
【化２５９】
2020169174.tif 000341
のオキシラニル、チオレニル、またはアジルジニル基であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１である。ある態様においてＷはＯである。ある態様においてＷはＳである。ある態様においてＷはＮＲＷ１である。
【０４１１】
ある態様においてＡ１またはＡ２はエチニル
【化２６０】
2020169174.tif 000342
である。
【０４１２】
ある態様においてＡ１またはＡ２はエテニルまたはプロペニル
【化２６１】
2020169174.tif 000343
である。
【０４１３】
ある態様においてＡ１またはＡ２はα,β−不飽和カルボニル
【化２６２】
2020169174.tif 000344
である。
【０４１４】
ある態様においてＡ１またはＡ２はマレイミド基
【化２６３】
2020169174.tif 000345
である。
【０４１５】
ある態様においてＡ１またはＡ２は基
【化２６４】
2020169174.tif 000346
であり、ＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
【０４１６】
ある態様においてＡ１またはＡ２は基
【化２６５】
2020169174.tif 000347
である。
【０４１７】
さらに、本明細書において一般的に定義される通り、Ａ１またはＡ２は一緒に反応して基Ａを形成し、Ａは式−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ο−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｏ−、
【化２６６】
2020169174.tif 000348
の基であり、
Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ο−ΝΗ−、−ΝΗ−Ο−、−Ｓ−、または−Ｏ−であり、
ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、
ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
ＲＷ２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲＷ２基が連結されて任意置換環式部分を形成する。
【０４１８】
ある態様においてＡは−ＮＨ−である。
【０４１９】
ある態様においてＡは−ＮＨ−ＮＨ−である。
【０４２０】
ある態様においてＡは−Ｓ−である。
【０４２１】
ある態様においてＡは−Ｏ−である。
【０４２２】
ある態様においてＡはジスルフィド基
【化２６７】
2020169174.tif 000349
である。
【０４２３】
ある態様においてＡは
【化２６８】
2020169174.tif 000350
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ο−ΝΗ−、−ΝΗ−Ο−、−Ｓ−、−Ｏ−である。
【０４２４】
例えばある態様においてＱは−ＮＨ−であり、Ａは式
【化２６９】
2020169174.tif 000351
のアミド基である。
【０４２５】
ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−であり、Ａは式
【化２７０】
2020169174.tif 000352
のアミドヒドラジド基である。
【０４２６】
ある態様においてＱは−Ｓ−であり、Ａは式
【化２７１】
2020169174.tif 000353
のチオエステル基である。
【０４２７】
ある態様においてＱは−Ｏ−であり、Ａは式
【化２７２】
2020169174.tif 000354
のエステル基である。
【０４２８】
ある態様においてＡは、
【化２７３】
2020169174.tif 000355
である。ある態様においてＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
【０４２９】
ある態様においてＡは、
【化２７４】
2020169174.tif 000356
である。ある態様においてＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。ある態様においてＲＷ１は水素である。
【０４３０】
ある態様においてＡは、
【化２７５】
2020169174.tif 000357
である。ある態様においてＲＷ２はアルキル、例えばメチルである。
【０４３１】
ある態様においてＡは、
【化２７６】
2020169174.tif 000358
である。
【０４３２】
ある態様においてＡは、
【化２７７】
2020169174.tif 000359
であり、ＷはＯ、Ｓ、またはＮＲＷ１であり、ＲＷ１は水素、任意置換アルキル、またはアミノ保護基であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＷはＯである。ある態様においてＷはＳである。ある態様においてＷはＮＲＷ１である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
【０４３３】
ある態様においてＡは、
【化２７８】
2020169174.tif 000360
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
【０４３４】
ある態様においてＡは、
【化２７９】
2020169174.tif 000361
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
【０４３５】
ある態様においてＡは、
【化２８０】
2020169174.tif 000362
であり、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＨ−ＮＨ−、−Ｏ−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｏ−、−Ｓ−、または−Ｏ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−ＮＨ−ＮＨ−である。ある態様においてＱは−Ｓ−である。ある態様においてＱは−Ｏ−である。
【０４３６】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１であり、ＲＸ１は脱離基（ＬＧ）または−ＯＲＸ２であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、部分Ａを提供し、Ａはアミド、チオエステル、またはエステル基である。例えばスキームＡ２および表Ａ１参照。
【化２８１】
2020169174.tif 000363
【表１】
2020169174.tif 000364
【０４３７】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは脱離基（ＬＧ）であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供し、Ａはそれぞれ−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＮＨ−である。例えばスキームＡ３および表Ａ２参照。
【化２８２】
2020169174.tif 000365
【表２】
2020169174.tif 000366
【０４３８】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは、
【化２８３】
2020169174.tif 000367
であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨ、−ＯＨ、−ＮＨ２、または−ＮＨ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ４および表Ａ３参照。
【化２８４】
2020169174.tif 000368
【表３】
2020169174.tif 000369
【０４３９】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは、
【化２８５】
2020169174.tif 000370
であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−Ｎ３であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ５および表Ａ４参照。
【化２８６】
2020169174.tif 000371
【表４】
2020169174.tif 000372
【０４４０】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは、
【化２８７】
2020169174.tif 000373
であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＳＨであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ６および表Ａ５参照。
【化２８８】
2020169174.tif 000374
【表５】
2020169174.tif 000375
【０４４１】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはアルデヒド−ＣＨＯまたはケトンであり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＮＨ２、−ＮＨ−ＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ７および表Ａ６参照。
【化２８９】
2020169174.tif 000376
【表６】
2020169174.tif 000377
【０４４２】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはα，β−不飽和カルボニルであり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ８および表Ａ７参照。
【化２９０】
2020169174.tif 000378
【表７】
2020169174.tif 000379
【０４４３】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つはマレイミド基であり、Ａ１およびＡ２のもう一方は−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、または−Ｏ−ＮＨ２であり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えばスキームＡ９および表Ａ８参照。
【化２９１】
2020169174.tif 000380
【表８】
2020169174.tif 000381
【０４４４】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基の式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とのカップリング（例えば、パラジウムによって触媒されるカップリング）を含み、Ａ１およびＡ２の１つはプロペニル基であり、Ａ１およびＡ２の１つは脱離基であり、パラジウム触媒による処理によって式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供する。例えば表Ａ９参照。
【表９】
2020169174.tif 000382
【０４４５】
ある態様において、方法は、式（ＬＣ１−ｉｉ）の基を式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物とカップリングすることを含み、Ａ１およびＡ２の１つは−ＳＨであり、酸化剤による処理によって式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を提供し、Ａはジスルフィド結合である。例えばスキームＡ８参照。
【化２９２】
2020169174.tif 000383
【０４４６】
ある好ましい態様においてＡ１は−Ｎ３であり、Ａ２は
【化２９３】
2020169174.tif 000384
であり、したがって式Ａ２−ＬＣ２−Ｒ２３の化合物は式
【化２９４】
2020169174.tif 000385
であり、Ａ１およびＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３は一緒に反応して式
【化２９５】
2020169174.tif 000386
の基を提供する。
【０４４７】
ある好ましい態様において、Ａ１は
【化２９６】
2020169174.tif 000387
であり、Ａ２は脱離基であり、Ａ１およびＡ２−ＬＣ２−Ｒ２３は一緒に反応して（例えばパラジウム触媒による）、式
【化２９７】
2020169174.tif 000388
の基を提供する。
【０４４８】
さらに、本明細書に記載される通り、Ａを形成するためのＡ１およびＡ２の反応を伴わない、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基を付加する多くのやり方が存在する。例えば、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、基−ＯＲ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および／または−ＯＲ３（Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３は水素である）と式（ＬＣ１−ｖｉｉ）の化合物との反応（例えば求核置換による）によって取り付けられて、Ｒ１２、Ｒ１４、および／またはＲ３が式（ＬＣ１−ｉｉｉ）である基を提供し得る。例えばスキームＡ９参照。
【化２９８】
2020169174.tif 000389
【０４４９】
それゆえに、ある態様において、Ａは上で定義されたいずれかの基であり得、さらに、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択されるいずれかの環式部分であり得る。
【０４５０】
ある態様においてＡは任意置換ヘテロアリール、例えば５〜６員任意置換ヘテロアリールである。
【０４５１】
ある態様においてＡは５員任意置換ヘテロアリールであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は式（ＬＣ１−ｖ）であり、
【化２９９】
2020169174.tif 000390
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、およびＹ５のそれぞれは独立してＣＲＹ、Ｏ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲＹであり、ＲＹは水素または任意置換アルキルである。
【０４５２】
ある態様においてＡは５員ヘテロアリールであり、式（ＬＣ１−ｉｉｉ）の基は、
【化３００】
2020169174.tif 000391
から選択される。
ＬＣ１、ＬＣ２、および基Ｒ２３
【０４５３】
上で一般的に定義された通り、ＬＣ１およびＬＣ２のそれぞれは独立して結合であるか、または任意置換アルキレン、任意置換アルケニレン、任意置換アルキニレン、任意置換ヘテロアルキレン、任意置換ヘテロアルケニレン、任意置換ヘテロアルキニレン、およびその組み合わせからなる群から選択される連結基である。
【０４５４】
ある態様においてＬＣ１は結合である。ＬＣ１が結合である場合には、本明細書に記載される通り、基−ＬＧ、−Ａ１、または−Ａ−ＬＣ２−Ｒ２３は親部分（例えばマクロライドまたは中間体化合物）に直接的に結合するということは一般的に理解される。さらに、ある態様においてＬＣ２は結合である。ＬＣ２が結合である場合には、本明細書に記載される通り、基Ｒ２３はＡに直接的に結合するということは一般的に理解される。
【０４５５】
その代わりに、ある態様においてＬＣ１は連結基である。ある態様においてＬＣ２は連結基である。
【０４５６】
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して任意置換アルキレンの少なくとも１つ（例えば置換もしくは無置換Ｃ１−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ１アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキレン）を含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン連結基であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である。
【０４５７】
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換アルケニレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルケニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルケニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルケニレン）を含む連結基である。
【０４５８】
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換アルキニレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換Ｃ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ２アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ３アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ４アルキニレン、置換もしくは無置換Ｃ５アルキニレン、または置換もしくは無置換Ｃ６アルキニレン）を含む連結基である。
【０４５９】
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換ヘテロアルキレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ１−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ１アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキレン）を含む連結基である。
【０４６０】
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換ヘテロアルケニレンの少なくとも１つ（例えば、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルケニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルケニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルケニレン）を含む連結基である。
【０４６１】
ある態様において、ＬＣ１およびＬＣ２はそれぞれ任意に独立して置換もしくは無置換ヘテロアルキニレンの少なくとも１つ（例えば置換もしくは無置換ヘテロＣ２−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５−６アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−５アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２−３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ２アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ３アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ４アルキニレン、置換もしくは無置換ヘテロＣ５アルキニレン、または置換もしくは無置換ヘテロＣ６アルキニレン）を含む連結基である。
【０４６２】
ある態様においてＬＣ１は任意置換アルキレンであり、ＬＣ２は結合である。例えばＬＣ１は式−（ＣＨ２）ｎ−の任意置換アルキレンであり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり、ＬＣ２は本明細書に記載される式（ＬＣ１−ｖ）または（ＬＣ１−ｖｉｉｉ）の基中の結合である。
【化３０１】
2020169174.tif 000392
【０４６３】
他の態様においてＬＣ１およびＬＣ２の両方は結合である。例えば、ＬＣ１およびＬＣ２の両方は、本明細書に記載される式（ＬＣ１−ｖｉ）の基中の結合である。
【化３０２】
2020169174.tif 000393
【０４６４】
さらに、Ｒ２３は非環式部分、または任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分であり得るということもまた一般的に理解される。
【０４６５】
例えば、ある態様においてＲ２３は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、および任意置換アルキニルからなる群から選択される非環式部分である。
ある態様においてＲ２３は任意置換アルキル、例えば任意置換Ｃ１−６アルキル、任意置換Ｃ１−２アルキル、任意置換Ｃ２−３アルキル、任意置換Ｃ３−４アルキル、任意置換Ｃ４−５アルキル、または任意置換Ｃ５−６アルキルである。例示的なＲ２３のＣ１−６アルキル基は、任意置換メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）、３−ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３−メチル−２−ブタニル（Ｃ５）、第３級アミル（Ｃ５）、およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）を含むが、それらに限定されない。
【０４６６】
ある態様においてＲ２３は任意置換アルケニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルケニル、任意置換Ｃ２−３アルケニル、任意置換Ｃ３−４アルケニル、任意置換Ｃ４−５アルケニル、または任意置換Ｃ５−６アルケニルである。
【０４６７】
ある態様においてＲ２３は任意置換アルキニル、例えば任意置換Ｃ２−６アルキニル、任意置換Ｃ２−３アルキニル、任意置換Ｃ３−４アルキニル、任意置換Ｃ４−５アルキニル、または任意置換Ｃ５−６アルキニルである。
【０４６８】
ある態様においてＲ２３は任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、および任意置換ヘテロアリールからなる群から選択される環式部分である。
【０４６９】
ある態様においてＲ２３は任意置換カルボシクリル、例えば任意置換Ｃ３−６カルボシクリル、任意置換Ｃ３−４カルボシクリル、任意置換Ｃ４−５カルボシクリル、または任意置換Ｃ５−６カルボシクリルである。
【０４７０】
ある態様においてＲ２３は任意置換ヘテロシクリル、例えば任意置換３〜６員ヘテロシクリル、任意置換３〜４員ヘテロシクリル、任意置換４〜５員ヘテロシクリル、または任意置換５〜６員ヘテロシクリルである。
【０４７１】
ある態様においてＲ２３は任意置換アリール、例えば任意置換単環式アリール、任意置換５，６縮合二環式アリール、または任意置換６，６縮合アリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２３は任意置換ナフチルである。
【０４７２】
ある態様においてＲ２３は任意置換ヘテロアリール、例えば任意置換単環式ヘテロアリールまたは任意置換二環式ヘテロアリール（例えば任意置換５〜６員ヘテロアリール、任意置換５，６縮合二環式ヘテロアリール、または任意置換６，６縮合二環式ヘテロアリール）である。
【０４７３】
具体的なアリールおよびヘテロアリールのＲ２３基が本明細書においてはさらに考えられる。例えばある態様において、Ｒ２３は式
【化３０３】
2020169174.tif 000394
のアリールまたはヘテロアリール環系であり、
Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９のそれぞれは、原子価が許す限り独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２３Ｎ、Ｃ、またはＣＲ２３Ｃであり得、
Ｒ２３Ｎは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ３、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、置換アミノ、チオール、置換チオール、またはカルボニルである。
【０４７４】
ある態様においてＶ１はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ１はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ１はＯである。ある態様においてＶ１はＳである。
【０４７５】
ある態様においてＶ２はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ２はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ２はＯである。ある態様においてＶ２はＳである。
【０４７６】
ある態様においてＶ３はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ３はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ３はＯである。ある態様においてＶ３はＳである。
【０４７７】
ある態様においてＶ４はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ４はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ４はＯである。ある態様においてＶ４はＳである。
【０４７８】
ある態様においてＶ５はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ５はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ５はＯである。ある態様においてＶ５はＳである。
【０４７９】
ある態様においてＶ６はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ６はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ６はＯである。ある態様においてＶ６はＳである。
【０４８０】
ある態様においてＶ７はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ７はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ７はＯである。ある態様においてＶ７はＳである。
【０４８１】
ある態様においてＶ８はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ８はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ８はＯである。ある態様においてＶ８はＳである。
【０４８２】
ある態様においてＶ９はＯ、Ｓ、Ｎ、またはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ９はＮまたはＮＲ２３Ｎである。ある態様においてＶ９はＯである。ある態様においてＶ９はＳである。
【０４８３】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみは、ＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみはＯである。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の１つのみはＳである。上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の残りは、原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
【０４８４】
ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみはそれぞれ独立してＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみはそれぞれ独立してＯ、ＮおよびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の２つのみはそれぞれ独立してＳ、Ｎ、およびＮＲ２３Ｎからなる群から選択される。上の場合のいずれかにおいて、ある態様において、Ｖ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９の残りは、原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
【０４８５】
ある態様において、全てのＶ１、Ｖ２、Ｖ３、Ｖ４、Ｖ５、Ｖ６、Ｖ７、Ｖ８、およびＶ９は、原子価が許す限り独立してＣまたはＣＲ２３Ｃである。
【０４８６】
ある態様においてＲ２３Ｃは水素、ハロゲン、−ＣＮ、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、アミノ、または置換アミノである。
【０４８７】
ある態様において、Ｒ２３Ｎは独立して水素または任意置換アルキル（例えば−ＣＨ３）である。
【０４８８】
ある態様において、Ｒ２３は次のアリールまたはヘテロアリール環系のいずれか１つから選択され、
【化３０４】
2020169174.tif 000395
Ｒ２３Ｃは本明細書において定義される通りであり、ｘは０、１、または２である。
【０４８９】
ある態様においてＲ２３は次のアリールまたはヘテロアリール環系のいずれか１つから選択される。
【化３０５】
2020169174.tif 000396
発明のさらなる態様
【０４９０】
上に記載された態様の種々の組み合わせが本明細書においてはさらに考えられる。例えば、ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、式
【化３０６】
2020169174.tif 000397
の化合物もしくはマクロライドまたはその塩を提供する。
【０４９１】
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、Ｒ１３およびＲ１１が連結されてカルバメート基を形成し、式
【化３０７】
2020169174.tif 000398
の化合物もしくはマクロライドまたはその塩を提供する。
【０４９２】
ある態様においてＧ１は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり、Ｒ１３およびＲ１１が連結されてカルバメート基を形成し、次の立体化学を有する化合物もしくはマクロライド、
【化３０８−１】
2020169174.tif 000399
【化３０８−２】
2020169174.tif 000400
またはその塩を提供する。
【０４９３】
種々の態様が、本明細書に示されるいずれかの式（例えば上に示された式（Ｃ−１−Ａ）〜（Ｃ−５６７−Ｃ’）のいずれかなど）との組み合わせでさらに考えられる。
【０４９４】
例えば、上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３０９】
2020169174.tif 000401
であり、
ｚ１およびｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３１０】
2020169174.tif 000402
の基であり、Ｒ１８およびＲ１９は両方とも水素である。
【０４９５】
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３１１】
2020169174.tif 000403
であり、ｚ１は１であり、ｚ２は０であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３１２】
2020169174.tif 000404
の基であり、Ｒ１８は水素である。
【０４９６】
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３１３】
2020169174.tif 000405
であり、ｚ１は１であり、ｚ２は２であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３１４】
2020169174.tif 000406
の基であり、Ｒ１８およびＲ１９は両方とも水素である。
【０４９７】
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３１５】
2020169174.tif 000407
であり、ｚ１およびｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｚ４は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３１６】
2020169174.tif 000408
の基であり、Ｒ１８は水素である。
【０４９８】
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３１７】
2020169174.tif 000409
であり、ｚ１は０であり、ｚ２は１であり、Ｌ１は結合であり、Ｌ２は−ＣＨ２−であり、Ｚ４は−Ｏ−または−ＮＨ−であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３１８】
2020169174.tif 000410
の基であり、Ｒ１８は水素である。
【０４９９】
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３１９】
2020169174.tif 000411
であり、ｚ１およびｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３２０】
2020169174.tif 000412
の基であり、Ｒ１８は水素である。
【０５００】
上の式のいずれかのある態様において、Ｚは式
【化３２１】
2020169174.tif 000413
であり、ｚ１は０であり、ｚ２は１であり、Ｌ１およびＬ２は両方とも結合であり、Ｒ７は−ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、Ｌ３は式
【化３２２】
2020169174.tif 000414
の基であり、Ｒ１８は水素である。
【０５０１】
本明細書において示される式（例えば上に示された式（Ｃ−１−Ａ）〜（Ｃ−５６７−Ｃ’）のいずれかなど）のある側面において、さらなる具体的な組み合わせが、下に提供される通り考えられる。
【０５０２】
例えばある態様において、ＲＺ３は水素である。ある態様においてＲＺ３は水素ではない。ある態様において、ＲＺ３が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、ＲＺ３が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ３は任意置換ハロアルキルである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＦ３である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
【化３２３】
2020169174.tif 000415
である。ある態様においてＲＺ３は−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
【化３２４】
2020169174.tif 000416
である。ある態様においてＲＺ３は任意置換アラルキルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３は一置換ベンジルである。ある態様においてＲＺ３はハロゲンの１つによって置換されたベンジルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は無置換ビニルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換アリルである。ある態様においてＲＺ３は無置換アリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換カルボシクリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換Ｃ３−６カルボシクリルである。ある態様においてＲＺ３は任意置換シクロプロピルである。ある態様においてＲＺ３は無置換シクロプロピルである。
【０５０３】
ある態様においてＲＺ２は水素である。ある態様においてＲＺ２は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲＺ２は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲＺ２は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＺ２は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８であり、ＲＺ８は任意置換アルキルである。ある態様においてＲＺ２はアセチルである。ある態様においてＲＺ２は窒素保護基である。
【０５０４】
ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方とも水素である。ある態様においてはＲ１ａもＲ１ｂも水素ではない。ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａおよびＲ１ｂは両方とも−ＣＨ３である。ある態様においてＲ１ａは任意置換ハロアルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＦ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＨであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
【化３２５】
2020169174.tif 000417
であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＲ２２であり、Ｒ２２は、
【化３２６】
2020169174.tif 000418
であり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換アラルキルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは一置換ベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａはハロゲンの１つによって置換されたベンジルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換ビニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換ビニルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換アリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換アリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換カルボシクリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換Ｃ３−６カルボシクリルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは任意置換シクロプロピルであり、Ｒ１ｂは水素である。ある態様においてＲ１ａは無置換シクロプロピルであり、Ｒ１ｂは水素である。
【０５０５】
ある態様において、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方とも水素である。ある態様においてはＲ２ａもＲ２ｂも水素ではない。ある態様においてＲ２ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは−ＣＨ３であり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａおよびＲ２ｂは両方とも−ＣＨ３である。ある態様においてＲ２ａは任意置換ハロアルキルであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは−ＣＦ３であり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂは水素である。ある態様においてＲ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂはＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２ａはハロゲンであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ２ａは−Ｆであり、Ｒ２ｂは−ＣＨ３である。
【０５０６】
ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ４が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ３は水素であり、Ｒ４は水素ではない。ある態様においてはＲ３もＲ４も水素ではない。ある態様においてＲ３は水素である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある態様においてＲ３は任意置換アリルである。ある態様においてＲ３は無置換アリルである。ある態様において、Ｒ３は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルである。ある態様において、Ｒ３は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルである。ある態様においてＲ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は−ＣＨ３であり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は任意置換アリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は無置換アリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ３は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルである。ある態様においてＲ４は任意置換アリルである。ある態様においてＲ４は無置換アリルである。ある態様においてＲ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルである。ある態様においてＲ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯである。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換アリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は無置換アリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ３は−ＣＨ３である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換アリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は無置換アリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ３は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換Ｃ２−６アルケニルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は任意置換アリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は無置換アリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換ヘテロアリール環によって置換されたアリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様において、Ｒ４は１つの任意置換キノリン環によって置換されたアリルであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ２２）２であり、Ｒ２２は−ＣＨ３であり、Ｒ２１は水素である。ある態様においてＲ４は−ＣＨ２ＣＨＯであり、Ｒ２１は水素である。
【０５０７】
ある態様においてＲ９は水素である。ある態様においてＲ９は水素ではない。ある態様においてＲ９は酸素保護基である。ある態様において、Ｒ９は、
【化３２７】
2020169174.tif 000419
である。ある態様においてＲＳＯは水素である。ある態様においてＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲ９はメチルカーボネートである。ある態様において少なくとも１つのＲＳＮは水素である。ある態様において少なくとも１つのＲＳＮは−ＣＨ３である。ある態様において１つのＲＳＮは−ＣＨ３であり、第２のＲＳＮは水素である。ある態様において両方のＲＳＮ基は−ＣＨ３である。ある態様においてＲＳ４ｂは水素である。ある態様においてＲＳ４ｂは水素ではない。ある態様においてＲＳ４ｂは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは水素である。ある態様においてＲＳ４ｂは−ＯＲＳＯであり、ＲＳＯは酸素保護基である。ある態様においてＲＳ５ａは任意置換アルキルである。ある態様においてＲＳ５ａはアルコキシアルキルである。ある態様においてＲＳ５ａは−ＣＨ２ＯＨである。ある態様においてＲＳ５ａは−ＣＨ２ＯＢｚである。ある態様においてＲＳ５ａはアミノアルキルである。ある態様においてＲＳ５ａはＣＨ２ＮＨ２である。ある態様においてＲ９は、
【化３２８】
2020169174.tif 000420
である。ある態様においてＲ９は、
【化３２９】
2020169174.tif 000421
である。ある態様においてＲ９は、
【化３３０】
2020169174.tif 000422
である。ある態様においてＲ９は、
【化３３１】
2020169174.tif 000423
である。ある態様においてＲ９は、
【化３３２】
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である。
【０５０８】
ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂは両方とも水素である。ある態様においてはＲ５ａもＲ５ｂも水素ではない。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは無置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ５ａは任意置換アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは無置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａは−ＣＨ３であり、Ｒ５ｂは水素である。ある態様においてＲ５ａおよびＲ５ｂの両方は−ＣＨ３である。ある態様においてはＲ５ａもＲ５ｂも−ＣＨ３ではない。
【０５０９】
ある態様においてＲ１７は水素である。ある態様においてＲ１７は水素ではない。ある態様においてＲ１７は酸素保護基である。ある態様においてＲ１７は−Ｃ（＝Ｏ）ＲＺ８である。
【０５１０】
ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｒ）立体配置の立体中心である。ある態様において、Ｒ６およびＲ１０が結合した炭素は（Ｓ）立体配置の立体中心である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０は両方とも水素である。ある態様においてはＲ６もＲ１０も水素ではない。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換Ｃ１−２アルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ３である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２ＣＮである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は任意置換アルキルまたは水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ヘテロアラルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ピラゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはイミダゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはチアゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはオキサゾリルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはピリジニルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはピリミジニルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはピラジニルアルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アルケニルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アリルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは無置換アリルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換アラルキルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは任意置換ベンジルである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つは無置換ベンジルである。ある態様においてＲ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ２ＣＮであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２であり、Ｒ３２は任意置換アルキルまたは水素であり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換ヘテロアラルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換ピラゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はイミダゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はチアゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はオキサゾリルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はピリジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はピリミジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６はピラジニルアルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換アルケニルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換アリルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は無置換アリルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換アラルキルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は任意置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６は無置換ベンジルであり、Ｒ１０は水素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはハロゲンである。ある態様においてＲ６およびＲ１０の少なくとも１つはフッ素である。ある態様においてＲ６およびＲ１０は両方ともハロゲンである。ある態様においてＲ６およびＲ１０は両方ともフッ素である。ある態様においてＲ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０はハロゲンである。ある態様においてＲ６は任意置換アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある態様においてＲ６は任意置換Ｃ１−２アルキルであり、Ｒ１０はフッ素である。ある態様においてＲ６は−ＣＨ３であり、Ｒ１０はフッ素である。
【０５１１】
ある態様においてＲ１４は水素である。ある態様においてＲ１４は水素ではない。ある態様において、Ｒ１４は、
【化３３３】
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であり、Ａ１は−Ｎ３である。ある態様において、Ｒ１４は、
【化３３４】
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であり、ＬＣ２は結合である。ある態様において、ＬＣ１は、任意置換アルキレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様においてＬＣ１は、置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様においてＬＣ１は式−（ＣＨ２）ｎ−のアルキレン連結基であり、ｎは３、４、または５である。ある態様において、ＬＣ１は任意置換アルケニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１は置換もしくは無置換Ｃ３−６アルケニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１は任意置換アルキニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様において、ＬＣ１は置換もしくは無置換Ｃ３−６アルキニレンの少なくとも１つを含む連結基である。ある態様においてＲ２３は任意置換アリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２３は任意置換５〜６員ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換アニリンである。ある態様においてＲ２３は任意置換ピリジジン（pyridizine）である。ある態様においてＲ２３は任意置換ピリジンである。ある態様においてＲ２３は任意置換アミノピリジンである。ある態様においてＲ２３は任意置換チアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換アミノチアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換チアジアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換アミノチアジアゾールである。ある態様においてＲ２３は任意置換５，６縮合二環式ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２３は任意置換ベンゾチアゾールである。
【０５１２】
ある態様において、公知のマクロライド（例えば、図１に開示されているマクロライド）は具体的に除外される。本発明の例示的な新規のマクロライドは、表Ａ〜Ｌにおいて提供されている次のマクロライドおよびその塩のいずれか１つを含むが、それらに限定されない。
【表１０−１】
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【表１０−２】
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【表１０−３】
2020169174.tif 000429
【表１０−４】
2020169174.tif 000430
【表１０−５】
2020169174.tif 000431
【表１０−６】
2020169174.tif 000432
【表１０−７】
2020169174.tif 000433
【表１０−８】
2020169174.tif 000434
【表１０−９】
2020169174.tif 000435
【表１０−１０】
2020169174.tif 000436
【表１０−１１】
2020169174.tif 000437
【表１０−１２】
2020169174.tif 000438
【表１０−１３】
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【表１０−１４】
2020169174.tif 000440
【表１０−１５】
2020169174.tif 000441
【表１０−１６】
2020169174.tif 000442
【表１０−１７】
2020169174.tif 000443
【表１０−１８】
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【表１０−１９】
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【表１０−２０】
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【表１０−２１】
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【表１０−２２】
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【表１０−２３】
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【表１０−２４】
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【表１０−２５】
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【表１０−２６】
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【表１０−２７】
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【表１０−２８】
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【表１０−２９】
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【表１０−３０】
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【表１０−３１】
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【表１０−３２】
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【表１０−３３】
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【表１０−３４】
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【表１０−３５】
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【表１０−３６】
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【表１０−３７】
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【表１０−３８】
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医薬組成物および投与
【０５１３】
本発明は、本明細書に記載されるマクロライドまたはその医薬的に許容される塩と医薬的に許容される添加剤とを含む医薬組成物を提供する。
【０５１４】
医薬的に許容される添加剤は、いずれかおよび全ての溶媒、希釈剤、または他の液体基剤、分散、懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤、および同様のものを、所望の具体的な投与量に適するように含む。医薬組成物、剤の製剤および／または製造における一般的な考慮事項は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980)およびRemington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (Lippincott Williams & Wilkins, 2005)に見いだされ得る。
【０５１５】
本明細書に記載される医薬組成物は、薬理学の分野において公知のいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、本発明のマクロライドを担体および／または１つもしくは２つ以上の他の補助的な成分と結びつけるステップ、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単一または複数用量単位に成形および／または容器詰めするステップを含む。
【０５１６】
医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として調製、容器詰め、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、本発明のマクロライドの所定量を含む医薬組成物の独立した量である。マクロライドの量は、対象に投与されるマクロライドの投与量および／またはかかる投与量の便利な画分、例えばかかる投与量の１／２または１／３と一般的には等しい。
【０５１７】
本発明の医薬組成物中におけるマクロライド、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対量は、治療される対象の素性、サイズ、および／または状態に依存して、さらに組成物が投与される経路に依存して変わるであろう。例えば、組成物は０．１％〜１００％（ｗ／ｗ）のマクロライドを含み得る。
【０５１８】
提供される医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／または造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を含む。ココアバターおよび座薬ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤もまた組成物中に存在し得る。
【０５１９】
例示的な希釈剤は炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその混合物を含む。
【０５２０】
例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第４級アンモニウム化合物、およびその混合物を含む。
【０５２１】
例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然の乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（chondrux）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト（ケイ酸アルミニウム）およびビーガム（ケイ酸アルミニウムマグネシウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（Ｔｗｅｅｎ−２０）、ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ−６０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ−８０）、ソルビタンモノパルミテート（Ｓｐａｎ−４０）、ソルビタンモノステアレート（Ｓｐａｎ−６０）、ソルビタントリステアレート（Ｓｐａｎ−６５）、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート（Ｓｐａｎ−８０））、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ−４５）、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア（商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ−３０））、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその混合物を含む。
【０５２２】
例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばスクロース、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、パンワール（panwar）ガム、ガティガム、イサポル（isapol）殻粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、および／またはその混合物を含む。
【０５２３】
例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含む。
【０５２４】
例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル（acorbyl）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含む。
【０５２５】
例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩および水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウム、および同様のもの）、クエン酸ならびにその塩および水和物（例えばクエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩および水和物、リンゴ酸ならびにその塩および水和物、リン酸ならびにその塩および水和物、酒石酸ならびにその塩および水和物を含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含む。
【０５２６】
例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含む。
【０５２７】
例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含む。
【０５２８】
例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含む。
【０５２９】
他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロオキシム（deteroxime）メシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエンド（toluened）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall 115、Germaben II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含む。ある態様において保存料は抗酸化剤である。他の態様において保存料はキレート剤である。
【０５３０】
例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその混合物を含む。
【０５３１】
例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸（behanate）グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物を含む。
【０５３２】
例示的な天然油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含む。例示的な合成油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその混合物を含むが、それらに限定されない。
【０５３３】
経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、およびエリキシル剤を含む。マクロライドに加えて、液体剤形は、当分野において一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジル安息香酸、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例えば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は補助剤、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある態様において、本発明の複合体は、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその混合物と混合される。
【０５３４】
注射剤調製物、例えば無菌の注射剤の水性または油性懸濁物は、公知技術に従って、好適な分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤され得る。無菌の注射剤調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌の注射剤溶液、懸濁物、またはエマルションであり得る。用いられ得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来用いられている。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得る。加えて、脂肪酸、例えばオレイン酸が注射剤の調製に用いられる。
【０５３５】
注射剤製剤は、例えば、細菌リテーナフィルタによる濾過によって、あるいは、無菌化剤を無菌の固体組成物の形態（これは、使用前に無菌の水または他の無菌の注射剤媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
【０５３６】
薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、薬物を油性基剤中に溶解または懸濁することによって、非経口的に投与される薬物形態の遅延型吸収が達成される。
【０５３７】
直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、常温で固体であるが体温では液体であり、したがって直腸または膣腔において融けてマクロライドを放出する好適な非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬ワックス）と本発明の複合体を混合することによって調製され得る。
【０５３８】
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、マクロライドは少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。それらは例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシア、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
【０５３９】
類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものなどの添加剤を用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。それらは任意に乳白剤を含み得、マクロライド（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、ラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレン（polethylene）グリコールおよび同様のものなどの添加剤を用いる。
【０５４０】
マクロライドは、上に記載した１つまたは２つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。かかる固体剤形において、マクロライドは、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばスクロース、ラクトース、または澱粉と混合され得る。かかる剤形は、正常な慣業として、不活性な希釈剤よりも他の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは任意に乳白剤を含み得、マクロライド（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、任意に遅延型様式で放出する組成であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
【０５４１】
本発明のマクロライドの外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、マクロライドは、無菌の条件において、医薬的に許容される担体および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得る通りに混合され得る。加えて、本発明は経皮パッチの使用を考え、これは多くの場合に、体へのマクロライドの制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えばマクロライドを適切な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／またはマクロライドをポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによって制御され得る。
【０５４２】
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達する際の使用のための好適なデバイスは、短針デバイス、例えば米国特許4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496、および5,417,662に記載されているものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の有効挿入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開WO99/34850に記載されているものおよびその機能上の均等物によって投与され得る。液体噴射注射器によっておよび／または角質層を貫いて真皮に達する噴射を作る針によって、液体ワクチンを真皮に送達する噴射注射デバイスが好適である。噴射注射デバイスは例えば米国特許5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460、ならびにＰＣＴ公開WO97/37705およびWO97/13537に記載されている。圧縮気体を用いて粉末形態のワクチンを加速させ、皮膚の外層を通して真皮に至らせるバリスティックな粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法に用いられ得る。
【０５４３】
外用投与に好適な製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を含むが、それらに限定されない。外用投与可能な製剤は例えば約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）のマクロライドを含み得るが、マクロライドの濃度は溶媒中へのマクロライドの可溶性限度まで高くあり得る。外用投与のための製剤は、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
【０５４４】
本発明の医薬組成物は、口腔からの肺投与に好適な製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、マクロライドを含んで約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いるおよび／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁されたマクロライドを含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートル未満の直径を有する粒子を含む。その代わりに、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、便利には単位剤形で提供される。
【０５４５】
低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、マクロライドは組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、マクロライドを含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
【０５４６】
肺送達のために製剤された本発明の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態のマクロライドを提供し得る。かかる製剤は、マクロライドを含む水性のおよび／または希アルコール性の任意に無菌の溶液および／または懸濁物として調製、容器詰め、および／または販売され得、便利にはいずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１つまたは２つ以上の追加の成分をさらに含み得、それらは香料（例えばサッカリンナトリウム）、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料（例えばメチルヒドロキシ安息香酸）を含むが、それらに限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
【０５４７】
経肺送達に有用だとして本明細書に記載される製剤は、本発明の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に好適な別の製剤は粗粒粉末であり、マクロライドを含み、約０．２〜５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
【０５４８】
鼻腔投与のための製剤は、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）ほど少し〜１００％（ｗ／ｗ）ほど多くのマクロライドを含み得、本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１〜２０％（ｗ／ｗ）のマクロライドを含み得、残部は経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物、および任意に本明細書に記載される追加の成分の１つまたは２つ以上を含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、マクロライドを含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／もしくは懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１〜約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
【０５４９】
医薬組成物は、眼投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体中のマクロライドの０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の眼投与可能な製剤は、マクロライドを微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は本発明の範囲内であると考えられる。
【０５５０】
本明細書において提供される医薬組成物の記載は、ヒトへの投与に好適な医薬組成物に主として関するが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与に好適である。組成物を種々の動物への投与にとって好適にするための、ヒトへの投与に好適な医薬組成物の改変は周知である。通常の獣医薬理学者は、通常の実験によって、かかる改変を設計および／または実施し得る。
【０５５１】
本明細書において提供されるマクロライドは、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために単位剤形で製剤される。しかしながら、当然のことながら、マクロライドの合計の１日量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲内において判断されるであろう。いずれかの具体的な対象のための具体的な治療有効用量レベルは、種々の因子に依存するであろう。それらは、治療される疾患、障害、または状態、および障害の深刻さ、用いられる具体的なマクロライドの活性、用いられる具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的なマクロライドの投与時間、投与経路、および排泄速度、治療の長さ、具体的なマクロライドと組み合わせでまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む。
【０５５２】
本明細書において提供されるマクロライドおよび組成物はいずれかの経路によって投与され得る。それらは、経腸（例えば経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、バッカル（bucal）、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を含む。一般的に、最も適切な投与経路は種々の因子に依存するであろう。それらは剤の性質、治療レジメン、および／または対象の状態を含む。経口投与は投与の好ましい様式である。しかしながら、ある態様において、対象は経口投与を忍容する状態にはないかもしれず、それゆえに静脈内、筋肉内、および／または直腸投与もまた投与（adminsitration）の好ましい代替的な（altermative）様式である。
【０５５３】
有効量を達成するのに要求されるマクロライドの正確な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な状態、副作用または障害の深刻さ、具体的なマクロライド（単数または複数）の素性、投与の様式、ならびに同様のものに依存して対象毎に変わるであろう。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある態様において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
【０５５４】
ある態様において、７０ｋｇの成人への１日１または２回以上の投与のためのマクロライドの有効量は、約０．１ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１００ｍｇのマクロライド／単位剤形を含み得る。
【０５５５】
ある態様において、本発明のマクロライドは、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日を１日１または２回以上送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルで投与され得る。
【０５５６】
当然のことながら、本明細書に記載されるマクロライドまたは組成物は、１つまたは２つ以上の追加の治療活性剤との組み合わせで投与され得る。マクロライドまたは組成物は、１つまたは２つ以上の追加の治療活性剤と同時に、その前に、またはそれに続いて投与され得る。一般的に、各剤は、その剤について決定された用量および／またはタイムスケジュールで投与される。さらに、当然のことながら、この組み合わせに用いられる追加の治療活性剤は単一の組成物中で一緒に投与され得るか、または異なる組成物中で別々に投与され得る。レジメンに用いる具体的な組み合わせは、本発明のマクロライドと追加の治療活性剤との適合性および／または達成されるべき所望の治療効果を考慮に入れることになろう。一般的に、組み合わせで用いられる追加の治療活性剤は、それらが単体で用いられるレベルを超えないレベルで用いられるということが予想される。いくつかの態様において、組み合わせに用いられるレベルは単体で用いられるものよりも低いであろう。
【０５５７】
上に記載された方法のいずれかにおいて、１つまたは２つ以上の追加の治療剤（「剤」とも言われる）は、本明細書に記載される通り、本発明のマクロライドと同時に、その前に、またはそれに続いて投与され得る。剤は、本発明のマクロライドと同時に追加され得（同時投与）、本発明のマクロライドの投与前もしくは後に追加され得（連続投与）、またはいずれかのその組み合わせで追加され得る。例えば、ある態様において、剤は第１に投与され、次に剤と本発明のマクロライドとの同時投与を行う。ある態様において、本発明のマクロライドは第１に投与され、次に剤と本発明のマクロライドとの同時投与を行う。上の態様のいずれかにおいて、剤または本発明のマクロライドは同時投与後に単独でさらに投与され得る。
【０５５８】
例示的な追加の治療活性剤は、抗生物質、抗ウィルス剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤（pain-relieving agent）、鎮痛剤（analgesic）、解熱剤、ホルモン、およびプロスタグランジンを含むが、それらに限定されない。治療活性剤は、小有機分子、例えば薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）において提供される米国食品医薬品局によって認可された化合物）、ペプチド、蛋白質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核蛋白質、ムコ蛋白質、リポ蛋白質、合成ポリペプチドまたは蛋白質、蛋白質に連結された小分子、糖蛋白質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞を含む。
【０５５９】
ある態様において、追加の治療剤は抗生物質である。例示的な抗生物質はペニシリン（例えばペニシリン、アモキシシリン）、セファロスポリン（例えばセファレキシン）、マクロライド（例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン（clarithormycin）、アジスロマイシン、トロレアンドマイシン）、フルオロキノロン（例えばシプロフロキサシン、レボフロキサシン、オフロキサシン）、スルホンアミド（例えばコ・トリモキサゾール、トリメトプリム）、テトラサイクリン（例えばテトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、デメクロサイクリン、メタサイクリン、サンサイクリン、ドキシサイクリン（doxycline）、オーレオマイシン、テラマイシン、ミノサイクリン、６−デオキシテトラサイクリン、ライムサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ロリテトラサイクリン、およびグリシルサイクリン抗生物質（例えばチゲサイクリン））、アミノグリコシド（例えばゲンタマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン）、アミノシクリトール（例えばスペクチノマイシン）、クロラムフェニコール、スパルソマイシン、およびキヌプリスチン／ダルホプリスチン（Syndercid（商標））を含むが、それらに限定されない。
【０５６０】
本発明には、キット（例えば医薬パック）もまた包含される。提供されるキットは本発明の医薬組成物またはマクロライドと容器（例えばバイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／もしくはディスペンサーパッケージ、または他の好適な容器）とを含み得る。いくつかの態様において、提供されるキットは任意に第２の容器をさらに含み得、これは本発明の医薬組成物またはマクロライドの希釈または懸濁のための医薬添加剤を含む。いくつかの態様において、容器中に提供される本発明の医薬組成物またはマクロライドと第２の容器とが組み合わされて、１単位の剤形を形成する。
治療の方法
【０５６１】
本発明は、本発明のマクロライドを感染性疾患（例えば真菌、細菌、ウィルス、または寄生虫感染）の治療のためおよび炎症状態の治療のために用いることを考える。マクロライドは抗細菌活性、さらには抗寄生虫活性を示すことが公知である。例えばClark et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2000) 10:815-819（抗細菌活性）およびLee et al., J. Med. Chem. (2011) 54:2792-2804（抗細菌および抗寄生虫活性）参照。マクロライドは抗炎症効果を示すこともまた公知である。例えばAmsden, Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55: 10-21（慢性肺炎症症候群）参照。
【０５６２】
それゆえに、本明細書において一般的に記載される通り、感染性疾患を治療する方法が提供され、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。かかる方法はインビボで（すなわち対象への投与によって）またはインビトロで（例えば、病原体、組織、または細胞の培養体との接触によって）行われ得る。治療することは、本明細書において用いられる場合、治療および予防的治療を包含する。
【０５６３】
ある態様において有効量は治療有効量である。例えば、ある態様において、方法は対象の感染性疾患の進行を減速させる。ある態様において、方法は感染性疾患に罹患している対象の状態を改善する。ある態様において、対象は疑診または確診された感染性疾患を有する。
【０５６４】
ある態様において有効量は予防有効量である。例えばある態様において、方法は感染性疾患を予防するかまたは感染性疾患の可能性を減らす。例えばある態様において、方法は、感染性疾患を予防するかまたは感染性疾患の可能性を減らすのに十分な量で、本発明のマクロライドをその必要がある対象に投与することを含む。ある態様において、対象は感染性疾患のリスクがある（例えば、疑診または確診された感染性疾患を有する別の対象に曝露されたか、または病原体に曝露されたかもしくは曝露されたと考えられる）。
【０５６５】
別の側面において、病原体増殖を阻害するインビトロの方法が提供され、本発明のマクロライドの有効量を細胞の培養体中の病原体（例えば細菌、ウィルス、真菌、または寄生虫）と接触させることを含む。
【０５６６】
本明細書において用いられる場合、「感染性疾患」および「微生物感染」は交換可能に用いられ、病原体（例えば真菌、細菌、ウィルス、または寄生虫）による感染を指す。ある態様において、感染性疾患は他の治療に対して耐性の病原体によって引き起こされる。ある態様において、感染性疾患は、多剤寛容または耐性である病原体によって引き起こされる。例えば、感染性疾患は、他の治療の存在下でまたは他の治療の結果として増殖も死滅もしない病原体によって引き起こされる。
【０５６７】
ある態様において感染性疾患は細菌感染である。例えばある態様において、細菌感染を治療する方法が提供され、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。
【０５６８】
ある態様において、マクロライドは、５０μｇ／ｍＬ未満、２５μｇ／ｍＬ未満、２０μｇ／ｍＬ未満、１０μｇ／ｍＬ未満、５μｇ／ｍＬ未満、または１μｇ／ｍＬ未満という平均阻害濃度（ＭＩＣ）を具体的な細菌に関して有する。
【０５６９】
ある態様において、細菌は公知の市販マクロライド（例えばアジスロマイシン、クリンダマイシン、テリスロマイシン、エリスロマイシン、スピラマイシン、および同様のもの）に対して感受性である（例えば応答する）かまたは耐性である。公知のマクロライドの一覧は図１もまた参照。ある態様において細菌（bactera）は公知のマクロライドに対して耐性である。例えば、ある態様において細菌はエリスロマイシン耐性（ＥＲ）である。
【０５７０】
ある態様において、細菌感染は他の抗生物質（例えば、非マクロライド）療法に対して耐性である。例えば、ある態様において病原体はバンコマイシン耐性（ＶＲ）である。ある態様において病原体はメチシリン耐性（ＭＲ）である。例えば、ある態様において細菌感染はメチシリン耐性S.aureus感染（ＭＲＳＡ感染）である。
【０５７１】
ある態様において細菌は排出（例えば、ｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様において細菌はメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。ある態様において細菌は構成的な遺伝子型を有する。ある態様において細菌は誘導性の遺伝子型を有する。
【０５７２】
例示的な細菌感染は、グラム陽性細菌（例えば、Actinobacteria門、Firmicutes門、またはTenericutes門）、グラム陰性細菌（例えば、Aquificae門、Deinococcus-Thermus門、Fibrobacteres／Chlorobi／Bacteroidetes（FCB）門、Fusobacteria門、Gemmatimonadest門、Ntrospirae門、Planctomycetes／Verrucomicrobia／Chlamydiae（PVC）門、Proteobacteria門、Spirochaetes門、またはSynergistetes門）、または他の細菌（例えば、Acidobacteria門、Chlroflexi門、Chrystiogenetes門、Cyanobacteria門、Deferrubacteres門、Dictyoglomi門、Thermodesulfobacteria門、またはThermotogae門）による感染を含むが、それらに限定されない。
【０５７３】
ある態様において細菌感染はグラム陽性細菌による感染である。
【０５７４】
ある態様においてグラム陽性細菌はFirmicutes門の細菌である。
【０５７５】
ある態様において細菌はFirmicutes門およびEnterococcus属のメンバーである。すなわち、細菌感染はEnterococcus感染である。例示的なEnterococci細菌はE.avium、E.durans、E.faecalis、E.faecium、E.gallinarum、E.solitarius、E.casseliflavus、およびE.raffinosusを含むが、それらに限定されない。
【０５７６】
ある態様において細菌はFirmicutes門およびStaphylococcus属のメンバーである。すなわち、細菌感染はStaphylococcus感染である。例示的なStaphylococci細菌は、S.arlettae、S.aureus、S.auricularis、S.capitis、S.caprae、S.carnous、S.chromogenes、S.cohii、S.condimenti、S.croceolyticus、S.delphini、S.devriesei、S.epidermis、S.equorum、S.felis、S.fluroettii、S.gallinarum、S.haemolyticus、S.hominis、S.hyicus、S.intermedius、S.kloosii、S.leei、S.lenus、S.lugdunesis、S.lutrae、S.lyticans、S.massiliensis、S.microti、S.muscae、S.nepalensis、S.pasteuri、S.penttenkoferi、S.piscifermentans、S.psuedointermedius、S.psudolugdensis、S.pulvereri、S.rostri、S.saccharolyticus、S.saprophyticus、S.schleiferi、S.sciuri、S.simiae、S.simulans、S.stepanovicii、S.succinus、S.vitulinus、S.warneri、およびS.xylosusを含むが、それらに限定されない。ある態様においてStaphylococcus感染はS.aureus感染である。ある態様においてS.aureusは排出（例えば、ｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様においてS.aureusはメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。
【０５７７】
ある態様において細菌はFirmicutes門およびBacillus属のメンバーである。すなわち、細菌感染はBacillus感染である。例示的なBacillus細菌はB.alcalophilus、B.alvei、B.aminovorans、B.amyloliquefaciens、B.aneurinolyticus、B.anthracis、B.aquaemaris、B.atrophaeus、B.boroniphilus、B.brevis、B.caldolyticus、B.centrosporus、B.cereus、B.circulans、B.coagulans、B.firmus、B.flavothermus、B.fusiformis、B.globigii、B.infernus、B.larvae、B.laterosporus、B.lentus、B.licheniformis、B.megaterium、B.mesentericus、B.mucilaginosus、B.mycoides、B.natto、B.pantothenticus、B.polymyxa、B.pseudoanthracis、B.pumilus、B.schlegelii、B.sphaericus、B.sporothermodurans、B.stearothermophilus、B.subtilis、B.thermoglucosidasius、B.thuringiensis、B.vulgatis、およびB.weihenstephanensisを含むが、それらに限定されない。ある態様においてBacillus感染はB.subtilis感染である。ある態様においてB.subtilisは排出（例えばｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様においてB.subtilisはメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。
【０５７８】
ある態様において細菌はFirmicutes門およびStrepococcus属のメンバーである。すなわち細菌感染はStrepococcus感染である。例示的なStrepococcus細菌はS.agalactiae、S.anginosus、S.bovis、S.canis、S.constellatus、S.dysgalactiae、S.equinus、S.iniae、S.intermedius、S.mitis、S.mutans、S.oralis、S.parasanguinis、S.peroris、S.pneumoniae、S.pyogenes、S.ratti、S.salivarius、S.thermophilus、S.sanguinis、S.sobrinus、S.suis、S.uberis、S.vestibularis、S.viridans、およびS.zooepidemicusを含むが、それらに限定されない。ある態様においてStrepococcus感染はS.pyogenes感染である。ある態様においてStrepococcus感染はS.pneumoniae感染である。ある態様においてS.pneumoniaeは排出（例えば、ｍｅｆ、ｍｓｒ）遺伝子型を有する。ある態様においてS.pneumoniaeはメチラーゼ（例えばｅｒｍ）遺伝子型を有する。
【０５７９】
ある態様において、細菌感染はグラム陰性細菌による感染である。
【０５８０】
ある態様において、グラム陰性（negtive）細菌はProteobacteria門およびEscherichia属の細菌である。すなわち細菌感染はEscherichia感染である。例示的なEscherichia細菌はE.albertii、E.blattae、E.coli、E.fergusonii、E.hermannii、およびE.vulnerisを含むが、それらに限定されない。ある態様においてEscherichia感染はE.coli感染である。
【０５８１】
ある態様において、グラム陰性細菌はProteobacteria門およびHaemophilus属の細菌である。すなわち、細菌感染はHaemophilus感染である。例示的なHaemophilus細菌はH.aegyptius、H.aphrophilus、H.avium、H.ducreyi、H.felis、H.haemolyticus、H.influenzae、H.parainfluenzae、H.paracuniculus、H.parahaemolyticus、H.pittmaniae、Haemophilus segnis、およびH.somnusを含むが、それらに限定されない。ある態様において、Escherichia感染はH.influenzae感染である。
【０５８２】
ある態様において、感染性疾患は寄生虫感染による感染である。それゆえに、ある態様において、寄生虫感染を治療する方法が提供され、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。
【０５８３】
ある態様において、マクロライドは、５０μＭ未満、２５μＭ未満、２０μＭ未満、１０μＭ未満、５μＭ未満、または１μＭ未満というＩＣ５０（μＭ）を具体的な寄生虫に関して有する。
【０５８４】
例示的な寄生虫はTrypanosoma種（例えばTrypanosoma cruzi、Trypansosoma brucei）、Leishmania種、Giardia種、Trichomonas種、Entamoeba種、Naegleria種、Acanthamoeba種、Schistosoma種、Plasmodium種（例えばP.flaciparum）、Crytosporidium種、Isospora種、Balantidium種、Loa Loa、Ascaris lumbricoides、Dirofilaria immitis、およびToxoplasma ssp.（例えばT.gondii）を含むが、それらに限定されない。
【０５８５】
本明細書において一般的に記載される通り、本発明は炎症状態を治療する方法を促進し、本発明のマクロライドまたはその医薬的に許容される塩の有効量をその必要がある対象に投与することを含む。かかる方法はインビボで（すなわち対象への投与によって）またはインビトロで（例えば、病原体、組織、または培養細胞との接触によって）行われ得る。治療することは、本明細書において用いられる場合、治療および予防的治療を包含する。
【０５８６】
ある態様において有効量は治療有効量である。例えば、ある態様において、方法は対象の炎症状態の進行を減速させる。ある態様において、方法は炎症状態に罹患している対象の状態を改善する。ある態様において対象は疑診または確診された炎症状態を有する。
【０５８７】
ある態様において有効量は予防有効量である。例えばある態様において、方法は炎症状態を予防するかまたは炎症状態の可能性を減らす。例えばある態様において、方法は、炎症状態を予防するかまたは炎症状態の可能性を減らすのに十分な量で、本発明のマクロライドをその必要がある対象に投与することを含む。ある態様において対象は炎症状態のリスクがある。
【０５８８】
別の側面において、炎症状態を治療するインビトロの方法が提供され、本発明のマクロライドの有効量を炎症細胞の培養体と接触させることを含む。
【０５８９】
用語「炎症状態」は、疼痛（ｄｏｌｏｒ。有害物質の生成および神経の刺激による）、熱（ｃａｌｏｒ。血管拡張による）、発赤（ｒｕｂｏｒ。血管拡張および血流増加による）、腫脹（ｔｕｍｏｒ。液の過剰な流入または限られた流出による）、および／または機能喪失（ｆｕｎｃｔｉｏ  ｌａｅｓａ。部分的または完全、一過性または持続性であり得る）の兆候によって特徴づけられる疾患、障害、または状態を指す。炎症は多くの形態をとり、急性、癒着性、萎縮性、カタル性、慢性、硬変性、びまん性、散在性、滲出性、線維素性、線維性（fibrosing）、限局性、肉芽腫性、過形成性、肥厚性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、線維性（plastic）、増殖性（productive）、増殖性（proliferous）、偽膜性、化膿性、硬化性、漿液性・線維性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性、毒性、外傷性、および／または潰瘍性の炎症を含むが、それらに限定されない。
【０５９０】
例示的な炎症状態は、にきびと結びついた炎症、貧血（例えば再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、慢性肺炎症症候群（例えばびまん性汎細気管支炎、嚢胞性線維症、喘息、気管支拡張症、慢性閉塞性肺疾患）、動脈炎（例えば多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性多発動脈炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ、およびライターの関節炎）、強直性脊椎炎、穀粉症、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー性反応、動脈硬化、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、皮膚筋炎（cermatomyositis）、憩室炎、糖尿病（例えば１型糖尿病、２型糖尿病）、皮膚の状態（例えば乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、そう痒（疥癬））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば偏頭痛、緊張型頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウスおよび敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）、胃腸管障害（例えば、消化性潰瘍、局所性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、好酸球性消化管障害（例えば好酸球性食道炎、好酸球性胃炎、好酸球性胃腸炎、好酸球性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその同意語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置性大腸炎、ベーチェット病、分類不能大腸炎）、および炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、狼瘡、多発性硬化症、モルフェア、重症筋無力症（myeasthenia gravis）、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血（pernicious aneaemia）、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、脳障害（例えばパーキンソン病、ハンチントン病、およびアルツハイマー病）に結びついた神経炎症、前立腺炎、頭蓋放射線傷害に結びついた慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、局所性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、強皮症（schleroderma）、全身性進行性硬化症（scierodoma）、サルコイドーシス、脊椎関節症（spondyloarthopathies）、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶、腱炎、外傷または損傷（例えば凍傷、刺激性薬剤、毒素、創傷、熱傷、物理的損傷）、血管炎、白斑、およびウェゲナー肉芽腫症を含むが、それらに限定されない。
【０５９１】
ある態様において炎症状態は急性炎症状態（例えば、感染からもたらされる炎症など）である。ある態様において炎症状態は慢性炎症状態である。ある態様において、炎症状態は癌と結びついた炎症である。
ジアステレオ選択的なアルドール法
【０５９２】
左半分（Ａ）の構築中に、シュードエファナミン（ephanamine）グリシンアミドがアルデヒドおよびケトンへの高度に選択的な付加を受け、高いジアステレオ選択性を有する生成物をシングルステップで作り出すということが発見された。例えばスキームＷ１参照。かかる反応は、他のキラル補助剤（例えばシュードエフェドリングリシンアミド）を様々なアルデヒドおよびケトンとの組み合わせで用いて幅広く適用可能だと考えられる。
【化３３５】
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Ｒ２５は任意置換アルキル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または窒素保護基であり、
Ｒ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アルキル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｐ２は水素、任意置換アルキル、または酸素保護基であり、
Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ８は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
あるいは、Ｒ８およびＲ２９が一緒になって任意置換カルボシクリルまたは任意置換ヘテロシクリル環を形成し得、
Ｇ１は−ＯＲ１２または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、
Ｒ１２は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール，酸素保護基であり、
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、もしくは窒素保護基であるか、またはＲ１３およびＲ１４が連結されて環式部分を形成する。
【０５９３】
ある態様においてＲ２５は任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２５は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２５はメチルである。ある態様においてＲ２５はエチルである。ある態様においてＲ２５は窒素保護基である。
【０５９４】
ある態様においてＲ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アルキルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは無置換アルキルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つはメチルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つはエチルである。
【０５９５】
ある態様においてＲ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換アリールである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換アリールである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して無置換フェニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７は両方とも任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７は両方とも無置換フェニルである。ある態様においてＲ２６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２７は任意置換アリールである。ある態様においてＲ２６は無置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２７は任意置換フェニルである。ある態様においてＲ２６はメチルであり、Ｒ２７はフェニルである。
【０５９６】
ある態様においてＲ２６およびＲ２７はそれぞれ独立して任意置換ヘテロアリール、例えばピリジニルである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７の少なくとも１つは独立して任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２６およびＲ２７は両方とも任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ２６は任意置換Ｃ１−６アルキルであり、Ｒ２７は任意置換ヘテロアリールである。
【０５９７】
本明細書において用いられる場合、Ｇ１はＯＲ１２または−ＮＲ１４Ｒ１３であり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は上で定義されている通りである。ある態様においてＧ１は−ＮＨ２である。ある態様においてＧ１は−ＯＨである。
【０５９８】
ある態様においてＰ２は水素である。ある態様においてＰ２は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある態様においてＰ２は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＰ２は酸素保護基である。
【０５９９】
ある態様においてＲ８およびＲ２９は異なる。ある態様において、Ｒ２９はＲ８よりも（立体化学的に）大きい基である。
【０６００】
ある態様においてＲ８およびＲ２９の少なくとも１つは任意置換アルキル、例えばＣ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８およびＲ２９の少なくとも１つは無置換Ｃ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８およびＲ２９の少なくとも１つは置換Ｃ１−１０アルキルである。
【０６０１】
ある態様においてＲ８は水素である。ある態様においてＲ８は水素であり、Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ８は水素であり、Ｒ２９は任意置換アルキル、例えばＣ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８は水素であり、Ｒ２９は任意置換アリール、例えばフェニルである。
【０６０２】
ある態様においてＲ８は任意置換アルキル、例えばメチルである。ある態様においてＲ８は任意置換アルキルであり、Ｒ２９は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ８は任意置換アルキルであり、Ｒ２９は任意置換アルキル、例えばＣ１−１０アルキルである。ある態様においてＲ８は任意置換アルキルであり、Ｒ２９は任意置換アリール、例えばフェニルである。
【０６０３】
ある態様において、Ｒ８およびＲ２９は一緒になって任意置換カルボシクリル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル）を形成する。ある態様において、Ｒ８およびＲ２９は一緒になって任意置換ヘテロシクリル環（例えばオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラン、ジオキソラン、ピペリジン、ピペリジン、またはモルホリン）を形成する。
【０６０４】
ある態様において、式（Ａ−１）の化合物は式
【化３３６】
2020169174.tif 000466
である。
【０６０５】
ある態様において、有機塩基がスキームＷ１のアルドール（adol）反応中に存在する。ある態様において、有機塩基はＩＡ族またはＩＩＡ族水酸化物もしくはアルコキシド、有機リチウム、有機ナトリウム、または有機マグネシウムである。ある態様において塩基は有機リチウムである。ある態様において塩基はＬＤＡである。ある態様において塩基はＬｉＨＭＤＳである。ある態様において塩基はＮａＨＭＤＳである。ある態様において、ＩＡ族またはＩＩＡ族ハロゲン化物塩がスキームＷ１のアルドール（adol）反応中に存在する。ある態様において、ＩＡ族またはＩＩＡ族ハロゲン化物塩は有機塩基と一緒にスキームＷ１のアルドール（adol）反応中に存在する。ある態様において、ハロゲン化物塩はハロゲン化リチウムである。ある態様において、ハロゲン化物塩はＬｉＣｌである。
【０６０６】
スキームＷ１に示されている通り、ジアステレオ選択的なアルドール反応は、２つの新たなステレオジェニック中心の形成によって４つまでのジアステレオマー生成物を提供し得る。それらの生成物は、典型的には、式Ａ−２０に示されている立体異性体が全ての他の立体異性体よりも濃縮されている。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約１：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約１：１〜約１０：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約５：１〜約１０：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約１０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約３０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約５０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約８０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。ある態様において、スキームＷ１のアルドール反応は、約９０：１〜約１００：１という式Ａ−２０の立体異性体対全ての他の立体異性体の比を提供する。
【０６０７】
アルドール反応生成物の式（Ａ−２０）はさらなる変換を受けて、スキームＷ２に示されている異なる官能基を組み込み得る。本明細書において用いられる場合、Ｒ３０は任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、ヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、置換チオール、アミノ、または置換アミノである。ある態様においてＲ３０は任意置換アルキルである。ある態様においてＲ３０はヒドロキシルである。ある態様においてＲ３０は置換ヒドロキシルである。ある態様においてＲ３０はアミノである。ある態様においてＲ３０は置換アミノである。ある態様において、式（Ａ−２０）の化合物を炭素−金属結合を有する有機金属錯体によって処理することは、式（Ａ−２１）の化合物をケトンとして提供し、金属はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、またはＺｎである。ある態様において有機金属錯体は有機リチウムである。ある態様において有機金属錯体はアルキルリチウム（例えばメチルリチウム、エチルリチウム）である。ある態様において有機金属錯体はグリニャール試薬（例えばＭｅＭｇＣｌ、ＥｔＭｇＣｌ、ＭｅＭｇＢｒ）である。
【化３３７】
2020169174.tif 000467
【０６０８】
ある態様において、式（Ａ−２０）の化合物を高プロトン条件下で加熱することは、Ｗ３に示されている通り、式（Ａ−２２）の化合物をカルボン酸またはエステルとして提供する。
【化３３８】
2020169174.tif 000468
【０６０９】
本明細書において用いられる用語「高プロトン条件」は、プロトン性溶媒または非プロトン性溶媒とプロトン源との混合物を指す。例示的なプロトン性溶媒はＨ２Ｏ、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノール、および同様のものを含むが、それらに限定されない。プロトン源は無機酸または有機酸であり得る。例示的な無機酸は臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、およびリン酸を含むが、それらに限定されない。例示的な有機酸はスルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、ムチン酸、パモ酸、パントテン酸、シュウ酸、およびマレイン酸を含むが、それらに限定されない。ある態様において、高プロトン条件は非プロトン性溶媒と硫酸との混合物である。
【０６１０】
本明細書において用いられる場合、Ｒ３１は水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールである。ある態様においてＲ３１は任意置換アルキル、例えばＣ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３１は無置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３１はメチル、エチル、またはプロピルである。ある態様においてＲ３１は置換Ｃ１−６アルキルである。ある態様においてＲ３１は水素である。
【０６１１】
ある態様において、式（Ａ−２０）の化合物は還元剤によって処理されて、Ｗ４に示されている式（Ａ−２３）の化合物をアルデヒドとして提供する。スキームＷ４に用いられる還元剤の例は金属水素化物を含む。ある態様において、還元剤は水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。用いられる還元剤の量は、式（Ａ−２０）の化合物と相対的に等量〜過剰量の範囲で適切に選択され得る。
【化３３９】
2020169174.tif 000469
【０６１２】
ある態様において式（Ａ−２０）の化合物は還元剤によって処理されて、スキームＷ５に示されている式（Ａ−２４）の化合物をアルコールとして提供する。スキームＷ５に用いられる還元剤の例は金属水素化物を含む。ある態様において、還元剤は水素化アミノホウ素リチウム（lithium amino boronhydride）、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。用いられる還元剤の量は、式（Ａ−２０）の化合物と相対的に等量〜過剰量の範囲で適切に選択され得る。ある態様において、スキームＷ４の反応は不活性気体、例えば窒素またはアルゴン下で行われる。
【化３４０】
2020169174.tif 000470
【０６１３】
ある態様において式（Ａ−２０）の化合物は還元剤によって処理されて、スキームＷ６に示されている式（Ａ−２５）の化合物をアミンとして提供する。スキームＷ６に用いられる還元剤の例は金属水素化物を含む。ある態様において、還元剤は水素化アミノホウ素リチウム（lithium amino boronhydride）、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムである。用いられる還元剤の量は、式（Ａ−２０）の化合物と相対的に等量〜過剰量の範囲で適切に選択され得る。ある態様において、スキームＷ４の反応は不活性気体、例えば窒素またはアルゴン下で行われる。
【化３４１】
2020169174.tif 000471
【０６１４】
ある態様において式（Ａ−２１）または式（Ａ−２６）の化合物はホスフィンによって処理されて、スキームＷ７に示されている通り、それぞれ式（Ａ−２７）または式（Ａ−２８）の化合物を提供する。ある態様において、有機アミンがスキームＷ７の反応中に存在する。ある態様において有機アミンは第３級アミンである。ある態様において第３級アミンはＥｔ２ｉＰｒＮである。
【化３４２】
2020169174.tif 000472
左半分の構築
【０６１５】
本発明のマクロライドの調製に用いられる左半分（Ａ）の構築（下に示されている描かれている２つの異なるやり方）は、本明細書に記載される本発明のジアステレオ選択的なアルドール法を用いて考えられる。しかしながら、このアルドール法を用いて左半分を合成する下の記載は、左半分を調製する多くのやり方の１つであり、本発明を全体として限定するものではない。
【化３４３】
2020169174.tif 000473
【０６１６】
ある態様において、左半分の合成は塩基による（Ａ−１）またはその塩の処理によって進み、次に式（Ａ−２）の化合物またはその塩との接触を行って、スキームＷ−８に示されている式（Ａ−３）のアルドール生成物またはその塩を提供し、
【化３４４】
2020169174.tif 000474
Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｇ１、Ｇ３、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
【０６１７】
ある態様において塩基はＬｉＨＭＤＳである。ある態様において塩基はＬＤＡである。ある態様において、反応はＬｉＣｌなどの添加物をさらに含む。
【０６１８】
ある態様においてＧ１は−ＮＨ２であり、反応が進んでスキームＷ−９に示されているアルドール生成物またはそのその塩を提供する。
【化３４５】
2020169174.tif 000475
【０６１９】
ある態様においてＧ１は−ＮＨ２であり、Ｇ３は−Ｏ−であり、反応は、スキームＷ−１０に示されているアルドール生成物またはその塩、またはその塩を提供する。
【化３４６】
2020169174.tif 000476
【０６２０】
ある態様においてＧ１は−ＯＨであり、反応は、スキームＷ−１１に示されているアルドール生成物またはその塩、またはその塩を提供する。
【化３４７】
2020169174.tif 000477
【０６２１】
ある態様においてＧ１は−ＯＨであり、Ｇ３は−Ｏ−であり、反応は、スキームＷ−１２に示されているアルドール生成物またはその塩、またはその塩を提供する。
【化３４８】
2020169174.tif 000478
【０６２２】
ある態様において、Ｇ１は−ＯＲ１２、−ＮＨＲ１３、−ＮＨＲ１４、または−ＮＲ１３Ｒ１４であり、Ｒ１２、Ｒ１３、およびＲ１４は本明細書に記載される非水素基であり、式（Ａ−３）またはその塩の自由なヒドロキシルの保護は、スキームＷ−１３に示されている式（Ａ−４）の化合物またはその塩を提供し、Ｒ１１は本明細書において定義される通りである。
【化３４９】
2020169174.tif 000479
【０６２３】
その代わりに、Ｇ１が−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、または−ＮＨＲ１４であり、アミノ基を第１に保護し、次にアルコールの保護を行って、スキームＷ−１４に示されている式（Ａ−４）の化合物またはその塩を提供し、Ｇ１は−ＮＨＲ１３、−ＮＨＲ１４、または−ＮＲ１３Ｒ１４である。
【化３５０】
2020169174.tif 000480
【０６２４】
その代わりに、ある態様においてＧ１は−ＮＨ２、−ＮＨＲ１３、−ＮＨＲ１４、または−ＯＨであり、アミノおよびヒドロキシル基はスキームＷ−１５に示されている環式カルバメートもしくは環式カーボネートまたはその塩として、例えばホスゲンによる処理によって同時に保護される。
【化３５１】
2020169174.tif 000481
【０６２５】
ある態様において、式（Ａ−４）の化合物（Ｒ１１およびＧ１は本明細書において定義される通りであり、カーボネートまたはカルバメートとして連結されるか、または連結されない）を求核性のＲ１ａ試薬、例えばＲ１ａＭ（Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）によって処理することは、スキームＷ−１６に示されている式（Ａ−５）の切断生成物またはその塩を提供する。もたらされる化合物は、さらなる多様化、例えばケトン部分からアルコールへの還元、次に脱離基（ＬＧ）への変換、任意に次にニトロ部分への変換、アミンまたはイミンへのアミノ化、または第３級アルコールもしくはアミンを提供するための求核性のＲ１ｂ試薬（例えばＲ１ｂＭ。Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）によるケトンまたはイミン部分の追加の求核攻撃にとって好適な足がかりとなる。Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｇ３、Ｐ２、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
【化３５２】
2020169174.tif 000482
【０６２６】
ある態様において、式（Ａ−４）の化合物（Ｒ１１およびＧ１は本明細書において定義される通りであり、カーボネートまたはカルバメートとして連結されるか、または連結されない）を還元することは、スキームＷ−１７に示されているアルコールまたはその塩を提供する。もたらされる化合物は、さらなる多様化、例えばアルデヒドへの酸化または脱離基への変換（これは任意にニトロ化合物またはアミンに変換される）にとっての好適な足がかりとなる。ＬＧ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｇ１、Ｇ３、Ｐ２、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
【化３５３】
2020169174.tif 000483
【０６２７】
ある態様において、スキームＷ−１６に示されているアルデヒドまたはケトンは、スキームＷ−１８に示されている経路を用いて置換アミンに変換され得る。エルマンスルフィンイミドの形成、次にＲ１ｂに由来する求核剤試薬（例えばグリニャールまたは有機リチウム試薬）の付加および補助剤の続いての脱保護は、どちらかの相対的な立体化学を有する所望の置換アミンを作る。
【化３５４】
2020169174.tif 000484
【０６２８】
ある態様において、式（Ａ−４）の化合物（Ｒ１１およびＧ１は本明細書において定義される通りである）またはその塩は、酸、エステル、活性化した酸もしくはアシルハライド、ケトン、ヨウ化ビニル、エポキシド、または１炭素増炭されたケトンもしくはアルデヒドに、スキームＷ−１８に示されている通り変換され得る。Ｘ、Ｒ１ａ、ＲＺ３、ＬＧ、Ｒ８、Ｒ７、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｇ１、Ｇ３、Ｐ２、およびＰ３は本明細書において定義される通りである。
【化３５５】
2020169174.tif 000485
【０６２９】
ある態様において、左断片のホスホン酸エステルまたはリンイリドが調製されて、不飽和ケトン結合による右半分のカルボニル部分への結合を可能にし得る（スキームＷ−２０参照）。エステル基は増炭されて、反応性のリン部分を含有する炭素求核剤の付加を可能にする中間体になり得る。
【化３５６】
2020169174.tif 000486
右半分の構築
【０６３０】
本発明のマクロライドの調製に用いられる右半分（Ｂ）の構築が、本明細書にさらに記載される。しかしながら、右半分を合成する下の記載は、右半分を調製する多くのやり方の１つであり、本発明を全体として限定するものではない。
【化３５７】
2020169174.tif 000487
【０６３１】
右半分（Ｂ）は本明細書に一般的に記載されており、式
【化３５８】
2020169174.tif 000488
の基Ｌ３を含み、それぞれ式
【化３５９】
2020169174.tif 000489
の化合物を提供し、
【化３６０】
2020169174.tif 000490
、ｚ２、Ｙ２、Ｌ２、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｇ２、およびＲ９は本明細書において定義される通りである。
【０６３２】
右半分は式（Ｌ３−ｉ）、（Ｌ３−ｉｉ）、および（Ｌ３−ｉｉｉ）のかかる官能基を包含するということと、この官能基は出発物質中に存在し得るか、または右半分コンポーネントの合成のいずれかの段階で操作され得るということとは一般的に理解される。例えば、上および本明細書に記載される通り、（Ｌ３−ｉ）基は−ＯＲ３基の脱離および二重結合の還元または官能化によって変換されて（Ｌ３−ｉｉ）および（Ｌ３−ｉｉｉ）になり得る。
【０６３３】
ある態様において、右半分の調製は、任意に塩基の存在下で、本明細書において定義されるＧ２試薬によるアルデヒド（Ａ−１）またはその塩からのＧ２基の取り付けを含み、スキームＥ−１に示されている式（Ａ−２）の化合物またはその塩を提供する。
【化３６１】
2020169174.tif 000491
Ｌ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、およびｚ２は本明細書において定義される通りであり、
Ｇ２試薬は式
【化３６２】
2020169174.tif 000492
の化合物であり、
Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ５ａ、およびＲ５ｂは本明細書において定義される通りであり、
ＸＧ２のそれぞれは−ＯＲ１５、−ＳＲ１５、または−Ｎ（Ｒ１５）２であり、
Ｒ１５のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリールであるか、または２つのＲ１５基が一緒になって任意置換ヘテロアリールもしくはヘテロ環式環を形成し得、
Ｐ３およびＰ６のそれぞれは独立してシリル、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、任意置換ヘテロアリール、または酸素保護基であるか、
あるいは２つのＲ１５基が式−Ｃ（Ｒ１６ａ）２−の基として連結されて、式
【化３６３】
2020169174.tif 000493
のＧ２基を提供するか、
あるいはＰ６およびＲ１５が式−Ｓｉ（Ｒ１６ｂ）２−の基として連結されて、式
【化３６４】
2020169174.tif 000494
のＧ２基を提供し、
Ｒ１６ａのそれぞれは独立して水素、任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
Ｒ１６ｂのそれぞれは独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールであり、
したがって式
【化３６５】
2020169174.tif 000495
のＧ２試薬による反応は、式
【化３６６】
2020169174.tif 000496
のＧ２基を提供し、
したがって式
【化３６７】
2020169174.tif 000497
のＧ２試薬による反応は、式
【化３６８】
2020169174.tif 000498
のＧ２基を提供し、
したがって式
【化３６９】
2020169174.tif 000499
のＧ２試薬による反応は、式
【化３７０】
2020169174.tif 000500
のＧ２基を提供し、
したがって式
【化３７１】
2020169174.tif 000501
のＧ２試薬による反応は、式
【化３７２】
2020169174.tif 000502
のＧ２基を提供する。
【０６３４】
式Ｒ９−ＬＧの化合物（ＬＧは本明細書において定義される脱離基である）を用いるかまたはチオグリコシド化合物Ｒ９−ＳＡｒ（Ｒ９は本明細書において定義される炭水化物であり、Ａｒは任意置換アリールまたは任意置換ヘテロアリールである）を用いるＲ９基によるアルコールの保護（Ｒ９は本明細書において定義される通りである）は、スキームＥ−２に示されている式（Ａ−３）の保護されたアルコールを提供し、Ｇ２、Ｌ３、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、およびｚ２は本明細書において定義される通りである。
【化３７３】
2020169174.tif 000503
【０６３５】
（Ａ−３）のＰ３の脱保護はアルコール（Ａ−４）を提供し、これはさらなる合成操作にとっての足がかりとなる。例えばスキームＥ−３参照。例えば、アルコールは酸化されてアルデヒドまたは酸になり得、酸はさらに変換されてエステルまたは活性化した酸もしくはアシルハライドになり得る。アルデヒドは、還元的アミノ化によってアミンに、または求核性のＲＺ４試薬、例えばＲＺ４Ｍ（Ｍはアニオン、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、またはＭｇＸであり、Ｘはハロゲンである）による付加、次に酸化によってケトンに変換され得る。アルコールは本明細書において定義される脱離基にもまた変換され得、これは翻ってニトロ化合物またはアミンに変換され得る。
【化３７４】
2020169174.tif 000504
【０６３６】
アルデヒド（Ａ−１）の代替として式（Ａ−５）のアルデヒドまたはその塩がさらに考えられ、これは先の（proceeding）スキームに記載された合成操作と類似に、種々の化合物に変換され得る。例えばスキームＥ−４参照。
【化３７５】
2020169174.tif 000505
【０６３７】
さらに、アルデヒド（Ａ−１）および（Ａ−５）の代替として式（Ａ−９）のアルケニル化合物またはその塩がさらに考えられ、これは先の（proceeding）スキームに記載された合成操作と類似に、種々の化合物に変換され得る。例えばスキームＥ−５参照。
【化３７６】
2020169174.tif 000506
【０６３８】
アルデヒドまたはケトン（例えばスキームＥ−５に記載されているもの）が改変されて、置換アミン（例えばスキームＥ−６に記載されているもの）を作り得る。キラルｔ−ブチルスルフィンイミドの形成、次にＲＺ４（例えばグリニャールまたは有機リチウム試薬）の求核付加は、Ｃ−３７またはＣ−３８などの中間体をどちらかの立体化学的な立体配置で作る。キラル補助剤の脱保護は所望のアミンＣ−３９およびＣ−４０をもたらし、それらは続いての大環化反応に用いられる。
【化３７７】
2020169174.tif 000507
【０６３９】
アルデヒド（例えばスキームＥ−５に記載されたもの）はスキームＥ−７に示されている条件下でさらに改変されて、誘導体化（derivitization）または大環化のための他の有用な中間体に至り得る。式Ｃ−４２のものなどのホスホニウム塩またはホスホン酸エステル誘導体（ＲＰ１、ＲＰ２、およびＲＰ３はそれぞれ独立して任意置換アルキル、任意置換アルケニル、任意置換アルキニル、任意置換カルボシクリル（carbocycyl）、任意置換ヘテロシクリル、任意置換アリール、または任意置換ヘテロアリールである）は、対応するカルボニル含有有機化合物によるアルケン形成によって増炭するために用いられ得る。
【化３７８】
2020169174.tif 000508
【０６４０】
より大きい環のサイズ（例えば１６員環）を入手するするための大環の右半分の拡大が、本明細書に描かれている通り達成され得る（スキームＥ−８）。アルコキシホスホニウム塩またはホスホン酸エステル試薬によるアルデヒドの処理は、ビニルエーテルＣ−１２またはＣ−１３を提供する。酸性条件下での加水分解は増炭されたアルデヒド前駆体Ｃ−１４またはＣ−１５を与える。
【化３７９】
2020169174.tif 000509
【０６４１】
ある態様においてＬ２はＣＨ２であり、右半分のアルデヒド中間体のハロゲン化は、スキームＥ−９にまとめられているツーステップシークエンスを用いて達成され得る。エノールエーテルＣ−１６またはＣ−１７（ＰＧは本明細書において定義される酸素保護基である）は、塩基および酸素保護基試薬（例えば、トリメチルシリルトリフレートまたは塩化トリメチルシリル）を用いて調製され得る。中間体シリルエノールエーテルは求電子性のハロゲン源を用いてハロゲン化され得る。ある態様において求電子性のハロゲンはフッ素である。ある態様においてハロゲン化試薬はSelectFluorである。
【化３８０】
2020169174.tif 000510
【実施例】
【０６４２】
本発明のこれらおよび他の側面は、次の実施例の考慮によってさらに認められるであろう。それらは本発明のある具体的な態様を例示することが意図されているが、特許請求の範囲によって定義されるその範囲を限定することは意図されていない。
マクロライドの結合および耐性
【０６４３】
マクロライド抗生物質は、図１に示されているマクロライドを例とし、細菌リボソーム中の脱出トンネルを通る新生ペプチドの通過を妨害することによってペプチド合成を阻害する。全ての１３〜１６員マクロライド抗生物質はほぼ全く同じマクロラクトン（またはアザラクトン）立体配座によって結合し、分子の疎水性面（いくつかのメチル基および１つのエチル基を含む）はペプチジル脱出トンネルの壁と係合し、分子の親水性面（４つのＣ−ＯおよびＣ＝Ｏ基を含む）はトンネルの疎水性の内部に対して曝露される（図２。ソリスロマイシンの周りの１２Å範囲を示す）。例えばBulkley et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2010, 107, 17158-17163、Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270、Hansen et al., J. Mol. Biol. 2003, 330, 1061-1075、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970参照。重要な水素結合相互作用はデソサミン糖とリボソームとの間で起こる。これは、ヒト使用がＦＤＡによって認可された全てのマクロライドに存在している（動物用抗生物質のタイロシンでは改変されている）この残基が結合に重要であるという見方と矛盾しない。テリスロマイシンおよびソリスロマイシンの側鎖は、Ａ７５２−Ｕ２６０９の塩基対とのπスタッキング相互作用に関与して、リボソームとの結合を増強すると信じられている。例えばMankin, Curr. Opin. Microbiol. 2008, 11, 414-421、Douthwaite et al., Mol. Microbiol. 2000, 36, 183-192、Hansen et al., Mol. Microbiol. 1999, 31, 623-631参照。ソリスロマイシンの３−アミノフェニル置換基は、水素結合によってＡ７５２およびＧ７４８と接触することがＸ線結晶解析によって示されている。これは、テリスロマイシンと相対的にソリスロマイシンのより高い結合親和性を一部は説明し得る。例えばLlano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970参照。ソリスロマイシンの位置Ｃ２のフッ素原子はＣ２６１１と疎水性の接触をし、非フッ素化分子と比べてグラム陽性細菌のパネルに対する活性の４〜１６倍の増大を説明すると信じられる。例えばLlano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54, 4961-4970参照。
【０６４４】
マクロライド結合ポケットの改変は、病原性細菌の耐性の主要な形態の１つである。これは、塩基修飾（例えば、ｅｒｍ遺伝子によるＡ２０５８ジメチル化）、塩基変異（例えば、Ａ２０５８Ｇ、Ａ２０５９Ｇ、Ｃ２６１１Ｇ）、またはリボソームの遠位変異（例えばＬ４リボソームペプチドの改変）によって引き起こされる結合ポケットのより微妙な変更の形態をとり得る。例えばLeclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1273-1276、Leclercq et al., Antimicrob. Agents Chemother. 1991, 35, 1267-1272、Weisblum, Antimicrob. Agents Chemother. 1995, 39, 577-585、Vester et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2001, 45, 1-12、Tu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) 2005, 121, 257-270参照。マクロライドの半合成的な改変は単にいくつかの位置に限られているが、結合部位との追加の接触によって大いに増大した結合をもたらした。本発明者は、未検討の他の位置の改変がさらなる抗生物質開発の大きな可能性を提供すると信ずる。
本発明の収束的合成法
【０６４５】
過去１０年は、その構造および機能の両方に関してリボソームの理解の目覚ましい進歩を見た。古細菌および最近では病原性細菌のいくつかの種のリボソームに結合したマクロライド抗生物質の高分解度Ｘ線結晶構造は、マクロライド結合の性質の重要な知見を提供した。細菌リボソームおよび特にE.coliなどの病原体生物のリボソームに結合したエリスロマイシンおよび他のマクロライド抗生物質の高度に詳細なモデルが、結晶学者らによってわずか過去３年間に達成された。例えばDunkle et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. (2010) 107: 17152-17157、Llano-Sotelo et al., Antimicrob. Agents Chemother. (2010) 54:4961-4970参照。半世紀の生化学および臨床データと組み合わされて、マクロライド骨格による合理的な薬物設計の基盤は今や極めて十分な情報を有しており、このクラスの新規の抗生物質候補の設計および合成を特に時宜に適ったものとしており、本発明者は大きな可能性を信ずる。
【０６４６】
マクロライドの結合に寄与する構造特徴の理解はかつてなく多大であるが、マクロライド骨格の大多数の位置は改変されたことがないので（これは半合成の内在的な制約の結果である）、多くが分からないままである。マクロライド骨格への本発明の合成経路は、半合成的手法を用いては見込みがない多くの位置の改変を可能にする。本発明者は、疎水性結合ポケットとの相互作用がマクロラクトンのアルキル置換基の変形によって増強され得ると信ずる。アルキル、フルオロ、および／またはフルオロアルキルなどの疎水性基が本明細書においては考えられる。マクロライドのＣ４位の改変は耐性株の改変されたリボソームとの増強された結合をもたらし得、本発明の合成法は、この位置、さらには他の簡単な変形を可能にする。例えばTu et al., Cell (Cambridge, MA, U. S.) (2005) 121:257-270、Hansen et al., Mol. Cell (2002) 10: 117-128参照。本発明の合成法は、大環のサイズおよびヘテロ原子組成の容易な変形を可能にする。デソサミン残基の変形もまた本発明の合成法を用いて容易に達成され、いくつかのアナログの検討を許す。それらは、ｅｒｍメチラーゼと結びついた、糖とジメチル化されたＡ２０５８との間の不都合な相互作用によって特徴づけられる耐性を可能性として克服し得る。例えばRomero et al., Tetrahedron Lett (2005) 46: 1483-1487、Liang et al., Medicinal Chemistry Letters (2005) 15: 1307-1310参照。
【０６４７】
マクロライド抗生物質への全合成経路の本発明の設計に際してはいくつかの指針に従った。第１に、手法はコンポーネントに基づく収束的な設計によっており、したがってアナログの倍数的な拡大が各コンポーネントの化学的変形によって可能である。第２に、化学的変換は大規模化可能であるように選択された。したがって、いずれかの候補抗生物質の十分量は、ＭＩＣスクリーニング、動物試験、および究極的には製造にまで利用可能になり得る。
【０６４８】
ジオキソレノンまたはβ−ケトエステルの一般的な熱によって誘導されるマクロラクトン化が考えられ、アシルケテン中間体を経て進み、手の込んだ保護基またはカップリング試薬の必要なしにマクロラクトンを生ずる。ジオキソレノン法はBoeckman et al.によって中サイズのマクロラクトンの調製について開拓された。例えば Boeckman, et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288参照。β−ケトエステル法はWitzemanによって詳細に検討された。例えばWitzeman, et al., J. Org. Chem. (1991) 56: 1713-1718参照。
【０６４９】
本明細書で論じられる結果は、ジオキソレノンまたはβ−ケトエステルを用いるマクロラクトン化が多様な骨格置換について見事に機能するということを証明している。大環化前駆体はほぼ同等の複雑さの２つの半分（左および右半分）から作り出され、それらは翻って多様化可能なビルディングブロックに由来し得る。本発明の収束的なビルディングブロック戦略は各コンポーネントの独立した発生（合成経路、構造構成）を可能にする。
【０６５０】
本発明者は、５０個よりも多い新規の１５員アザライド抗生物質の候補を、マクロライド骨格の５つの右半分と６つの左半分との種々の組み合わせから合成した。それらの全ては新規の化学的実体であり、いずれも半合成によっては調製され得なかった。それらの候補のいくつかを種々の病原体（例えばS.aureus、S.pneumoniae、E.coli、およびH.influenzae、中でもいくつものマクロライド耐性株）に対してスクリーニングした。新たなマクロライドのいくつかは、アジスロマイシンよりも高い活性をマクロライド感受性およびマクロライド耐性細菌の両方に対して有することが見いだされた。
Ｉ．右半分の合成
実施例Ｉ−１．アリルエノールエーテル出発物質の合成
【化３８１】
2020169174.tif 000511
【０６５１】
Boeckman et al., J. Am. Chem. Soc. (1989) 111:8286-8288参照。
実施例Ｉ−２．アルコールＣ４デスメチルからのＹ２アルデヒドの形成
【０６５２】
本発明者が上首尾に合成したジオキソレノンアシルケテン前駆体を有する右半分の代表的な見本を本明細書に示す。それぞれは、ヨウ化アルキル（２５または３９）とメチルケトン２６の容易に大規模化されるカップリングから直線的な７ステップで進む。Ｏ−メチル化は２８を優れた収率で与えた。酸化的切断はアルデヒド２９を曝露し、これは臭化マグネシウムエーテラートの存在下でシリルエノールエーテル３０との高度にジアステレオ選択的な向山アルドール縮合を受けて、第２級カルビノール３１を優れた収率で提供した。喜ばしいことに、銀（Ｉ）トリフレート存在下でのチオピリミジルデソサミン３２によるウッドワード条件下のグリコシル化は良好な収率で進み、３３を単一のアノマーとして生じた。例えばWoodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3213-3215、Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3210-3213、Woodward et al., J. Am. Chem. Soc. (1981) 103:3215-3217参照。シリル脱保護およびデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化は、完全なＣ４デスメチルの右半分のアルデヒド３４を、グラム量で、２５および２６から７ステップおよび５５％の全体の収率で与えた。金属−ハロゲン交換後に、ルーシェ条件（ＣｅＣｌ３）の使用によって、ケトン基質への付加後にＣ６第３級（teriary）カルビノールのエピマーを提供する。
実施例Ｉ−３．アルコールからのＣ４デスメチルを有するＹ２アルデヒドの形成（両方のＣ６エピマー）
【化３８２−１】
2020169174.tif 000512
【化３８２−２】
2020169174.tif 000513
実施例Ｉ−４．アルコールからのどちらかのエピマーＣ４メチルを有するＹ２アルデヒドの形成
【０６５３】
下に示されている通り、エリスロマイシン中に存在するＣ４メチル基を組み込んだ右半分が、メチル化されたジオキソレノンビルディングブロックを用いることによって入手され、Ｃ４の天然およびエピマーの立体化学的な立体配置を両方とも提供し得る。
【化３８３】
2020169174.tif 000514
実施例Ｉ−５．Ｃ６デスメトキシおよびＣ４メチルを有するＹ２アルデヒドの形成
【化３８４】
2020169174.tif 000515
実施例Ｉ−６．アルコールからのＣ６アリルおよびＣ４メチルを有するＹ２アルデヒドの形成
【化３８５】
2020169174.tif 000516
実施例Ｉ−７．アルコールからのＣ６デスメトキシアリルを有するＹ２アルデヒドの形成
【化３８６】
2020169174.tif 000517
実施例Ｉ−８．第３級アルコールからのＣ６Ｏ−アリルを有するＹ２アルデヒドの形成
【化３８７】
2020169174.tif 000518
実施例Ｉ−９．Ｃ６Ｏ−アリルＣ２デスメチルを有するＹ２アルデヒドの形成
【化３８８】
2020169174.tif 000519
実施例Ｉ−１０．アルコールからのＹ２アルデヒドの形成
【化３８９】
2020169174.tif 000520
実施例Ｉ−１１．アルコールＣ４ジメチルからのＹ２アルデヒドの形成
【化３９０】
2020169174.tif 000521
実施例Ｉ−１２．アルコールＣ２デスメチルからのＹ２アルデヒドの形成
【化３９１】
2020169174.tif 000522
実施例Ｉ−１３．脱離によるＹ２短縮アルデヒドの形成
【化３９２】
2020169174.tif 000523
実施例Ｉ−１４．アルケンの酸化的切断によるＹ２アルデヒドの形成
【化３９３】
2020169174.tif 000524
実施例Ｉ−１５．アルケンの酸化的切断によるＹ２ケトンの形成
【化３９４】
2020169174.tif 000525
実施例Ｉ−１６．アルケンの酸化的切断によるＹ２アルデヒドの形成
（Ａ）酸化的切断
【化３９５】
2020169174.tif 000526
（Ｂ）酸化的切断およびＯＲ３の脱離
【化３９６】
2020169174.tif 000527
（Ｃ）ジオールの酸化的切断
【化３９７】
2020169174.tif 000528
実施例Ｉ−１７．ビニル基酸化によるＹ２短縮アルデヒドの形成
【化３９８】
2020169174.tif 000529
実施例Ｉ−１８．ヨード中間体からのＹ２−ＣＨ２ＮＯ２の形成
【化３９９】
2020169174.tif 000530
実施例Ｉ−１９．Ｙ２増炭アルデヒドの形成
【化４００】
2020169174.tif 000531
実施例Ｉ−２０．Ｙ２カルボン酸への酸化
【化４０１】
2020169174.tif 000532
実施例Ｉ−２１．Ｙ２アミンの形成
【化４０２】
2020169174.tif 000533
実施例Ｉ−２２．Ｙ２アルデヒドへの付加
【化４０３】
2020169174.tif 000534
実施例Ｉ−２３．Ｙ２アルデヒドのフッ素化
【化４０４】
2020169174.tif 000535
実施例Ｉ−２４．Ｙ２アルデヒドの改変のためのクロスメタセシス
【化４０５】
2020169174.tif 000536
例示的な右半分の合成手順
ジオキソレノンによるＣ２メチルを有する右半分
【化４０６】
2020169174.tif 000537
【０６５４】
エーテル（５１２ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（３−ヨード−２−メチルプロポキシ）ジフェニルシラン（７４．１ｇ、１６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．５２Ｍ、２２２ｍＬ、３３８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。もたらされた微濁懸濁物を３０ｍｉｎ撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（１００％ヘキサン）によって完全なハロゲン−リチウム交換が指示された。３：１のエーテル：ベンゼン（１２３ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ）中のＭｇＢｒ２の１．５Ｍ溶液（Nakatsuka, M.; Ragan, J. A.; Sammakia, T.; Smith, D. B.; Uehling, D. E.; Schreiber, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 5583-5601.）を滴下した。もたらされた懸濁物を３０ｍｉｎ、−７８℃で撹拌し、手短に０℃まで温め（５ｍｉｎ）、透明溶液を与えた。再度−７８℃まで冷却した後に、エーテル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）エタノン（２２．１５ｇ、１５４ｍｍｏｌ）の溶液（Leyes, A. E.; Poulter, C. D. Org. Lett. 1999, 1, 1067-1070.）をカニューラによって上のグリニャール溶液に滴下した。もたらされた白色混合物を２ｈ、−７８℃で撹拌した。ＴＬＣ（３０％酢酸エチル−ヘキサン）によって完全な変換が示された。反応を半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）によってクエンチした。層を分割し、水性層をエーテル（３×３００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）によって洗浄し、硫酸ナトリウムによって乾燥し、濾過して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０〜１５％エーテル、ヘキサン中）、生成物を無色油として与えた（６３．０ｇ、９０％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 4.03 - 3.86 (m, 3H), 3.55 (dd, J = 9.8, 5.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 1H), 3.09 (s, 1H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.86 (dd, J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.4, 4.5 Hz, 1H), 1.14 (s, 3H), 1.08 (s, 9H), 0.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.66, 135.61, 133.31, 133.27, 129.68, 127.68, 127.65, 109.17, 82.02, 71.46, 70.08, 65.12, 43.02, 30.83, 26.87, 26.36, 25.39, 22.49, 19.45, 19.16. FTIR (未希釈), cm-1: 3450 (br), 2957(m), 1369 (s), 1211 (s), 1111 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 702 (s); HRMS (ESI): (C27H40O4Si + H)+計算: 457.2769; 実測: 457.2775.
【化４０７】
2020169174.tif 000538
【０６５５】
エーテル（８３ｍＬ）中のＫＨ（３５％分散物、ミネラルオイル中。６．６７ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、（２Ｒ，４Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−メチルペンタン−２−オール（１９ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（８３ｍＬ）を０℃で滴下した。移し替えはエーテル（２×５ｍＬ）によって定量化した。もたらされた懸濁物を１ｈ撹拌した。ヨウ化メチル（直前に塩基性アルミナに通した。２６．０ｍＬ、４１６ｍｍｏｌ）を追加し、混合物をｒｔまで温めた。２ｈ後に、ＴＬＣによって完全な反応が指示された。反応混合物を１００ｍＬの半飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液中にゆっくり注加し、１００ｍＬのエーテルによって希釈した。層を分離し、水性層をエーテル（２×５０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過し、濃縮した。残さをカラムクロマトグラフィーによって精製して（１２％〜２０％エーテル、ヘキサン中）、生成物を無色油として与えた（１９．５ｇ、９９％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 4.15 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.2, 6.9 Hz, 1H), 3.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.58 (dd, J = 14.9, 4.0 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.23 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.06 (d, J = 2.8 Hz, 9H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 135.63, 135.59, 133.87, 129.56, 129.54, 127.59, 109.21, 80.14, 77.12, 69.60, 65.51, 49.92, 36.84, 31.28, 26.90, 26.23, 25.02, 19.26, 18.92, 18.50. FTIR (未希釈), cm-1: 2957(m), 1471 (s), 1369 (s), 1211 (s), 1155 (s), 1107 (s), 1066 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): (C28H43O4Si + H)+ 計算: 471.2925; 実測: 471.2944.
【化４０８】
2020169174.tif 000539
【０６５６】
ｔｅｒｔ−ブチル（（（２Ｒ，４Ｒ）−４−（（Ｒ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−４−メトキシ−２−メチルペンチル）オキシ）ジフェニルシラン（１９．５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１３８ｍＬ）中に溶解し、次に過ヨウ素酸（１８．８９ｇ、８３ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を１ｈ激しく撹拌した。反応をヘキサン（１３８ｍＬ）によって希釈した。懸濁物をシリカの短いパッドに通し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（３００ｍＬ）によって溶出した。濾液を濃縮して、生成物を無色油として与えた（１６．８ｇ、９９％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.52 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 3.48 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.8, 6.2 Hz, 1H), 3.24 (s, 3H), 1.90 - 1.77 (m, 2H), 1.42 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 204.68, 135.62, 135.60, 133.80, 133.79, 129.55, 127.59, 82.41, 68.97, 51.51, 37.91, 31.31, 26.88, 19.28, 18.58, 17.69. FTIR (未希釈), cm-1: 2958(m), 1735 (s), 1427 (s), 1105 (s), 1080 (s), 823 (s), 738 (s), 700 (s); HRMS (ESI): (C24H34O3Si + H)+ 計算: 399.2350; 実測: 399.2360.
【化４０９】
2020169174.tif 000540
【０６５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（１０５ｍＬ）中の（２Ｒ，４Ｒ）−５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−２−メトキシ−２，４−ジメチルペンタナール（１０．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）の溶液を−１０℃まで冷却し、臭化マグネシウムジエチルエーテラート（２０．４１ｇ、７９ｍｍｏｌ）によって処理した。混合物をこの温度で１０ｍｉｎ撹拌し、−７８℃まで冷却した。（Ｚ）−（（４−エチリデン−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−６−イル）オキシ）トリメチルシラン（１３．４４ｍＬ、５２．７ｍｍｏｌ）を上の溶液に滴下した。混合物を−７８℃で１２ｈ撹拌し、この時点でＴＬＣ分析（３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって完全な変換が指示された。反応をエーテル（２００ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）の追加によってクエンチした。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２×１００ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮した。２つのカラムが純粋なｓｙｎジアステレオマーを得るために必要であった。第１のカラムでは１５：１５：７０のエーテル／酢酸エチル／ヘキサンによって溶出して、生成物が８：１のジアステレオマー混合物として得られた。第２のカラムではジクロロメタン中の１〜３％アセトンによって溶出して、ｓｙｎジアステレオマー（１１．５ｇ、７７％）、次にａｎｔｉジアステレオマー（１．２ｇ、８％）が得られた。主異性体（ｓｙｎ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.62 (m, 4H), 7.48 - 7.34 (m, 6H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.8, 6.3 Hz, 1H), 3.43 (dd, J = 9.8, 6.5 Hz, 1H), 2.96 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.42 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 3.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.33 (dd, J = 14.2, 7.0 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.22, 162.87, 135.59, 135.55, 133.76, 133.72, 129.60, 129.58, 127.61, 104.80, 99.04, 79.57, 73.86, 69.44, 49.08, 36.89, 35.98, 31.44, 26.87, 26.41, 23.62, 19.33, 19.26, 18.90, 14.14, 9.88. FTIR (未希釈), cm-1: 3500 (br), 2931 (m), 1722 (s), 1637 (s), 1388 (s), 1356 (s), 1111 (s), 1072 (s), 702 (s), 613 (s); HRMS (ESI): (C33H45O6Si + H)+ 計算: 569.3293; 実測: 569.3304. 副異性体（ａｎｔｉ）：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.50 - 7.35 (m, 6H), 3.55 -3.47 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.84 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.67 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.44 (dd, J = 14.2, 7.1 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 3H), 1.07 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 168.23, 162.88, 135.60, 135.57, 133.78, 133.74, 129.62, 129.59, 127.62, 104.82, 99.06, 79.58, 73.88, 69.45, 49.09, 36.90, 35.99, 31.46, 26.88, 26.43, 23.63, 19.34, 19.28, 18.91, 14.15, 9.89. FTIR (未希釈), cm-1: 3483 (br), 2955 (m), 1720 (s), 1639 (s), 1466 (s), 1388 (s), 1359 (s), 1111 (s), 1074 (s), 702 (s), 615 (s); HRMS (ESI): (C33H45O6Si + H)+ 計算: 569.3293; 実測: 569.3292.
【化４１０】
2020169174.tif 000541
【０６５８】
乾燥した２００ｍＬフラスコに、粉末化した乾燥４Åモレキュラーシーブ（１０．０ｇ）、トルエン（４１．８ｍＬ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（４１．８ｍＬ）を仕込んだ。別のフラスコ中で、６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−７−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）−３−ヒドロキシ−４−メトキシ−４，６−ジメチルヘプタン−２−イル）−２，２，５−トリメチル−４Ｈ−１，３−ジオキシン−４−オン（９．５ｇ、１６．７０ｍｍｏｌ）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｒ）−４−（ジメチルアミノ）−６−メチル−２−（ピリミジン−２−イルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルメチルカーボネート（１６．４０ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）の混合物（Velvadapu, V.; Andrade, R. B.; Carbohydr. Res. 2008, 343, 145-150.）をベンゼンによって３回共沸乾燥した。次に、残さをＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。この溶液を上のモレキュラーシーブ懸濁物にカニューラによって追加した。懸濁物を０℃まで冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸銀（Ｉ）（２１．４６ｇ，８４ｍｍｏｌ）を一度に追加した。混合物を１ｈ、０℃で撹拌した。この時点で、ＴＬＣ分析（５０％酢酸エチル、ヘキサン中）によって出発物質の完全な消費が指示された。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０．０ｍＬ）によってクエンチし、５ｍｉｎ撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を追加した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）によって濯ぎ、濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）によって洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥し、濾過して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（７０％酢酸エチル、ヘキサン中）、生成物を白色泡状物として与えた（９．０ｇ、７０％）。1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 7.86 - 7.79 (m, 4H), 7.26 - 7.17 (m, 6H), 4.70 (dd, J = 10.4, 7.5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 10.5, 5.3 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 9.7, 7.5 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.52 (td, J = 12.1, 4.5 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 12.9 Hz, 6H), 2.03 (s, 3H), 1.85 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 1H), 1.62 (dt, J = 18.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.22 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.20 (s, 9H), 1.18 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.94, 163.00, 155.17, 135.62, 134.26, 134.21, 129.38, 129.36, 127.47, 104.40, 99.83, 99.61, 79.02, 75.52, 69.16, 69.12, 63.11, 54.64, 49.40, 40.70, 36.40, 33.94, 31.12, 30.86, 26.87, 25.68, 24.38, 20.98, 20.20, 19.79, 19.34, 12.86, 9.77. FTIR (未希釈), cm-1: 2935(m), 1755 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1106 (s), 1053 (s), 704 (s), 613 (s); HRMS (ESI): (C43H65NO10Si + H)+ 計算: 784.4451; 実測: 784.4467.
【化４１１】
2020169174.tif 000542
【０６５９】
プラスチックバイアル中で、ＴＢＤＰＳ−ＯＣＨ３−ＥＨ（９．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５７．４ｍＬ）中に溶解し、フッ化水素酸（４８％ａｑ、９．９０ｍＬ、５７４ｍｍｏｌ）をプラスチックシリンジによって追加した。混合物を次に室温で１２ｈ撹拌し、この時点でＴＬＣ分析（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって出発物質の完全な消費が指示された。反応溶液を、飽和水性ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）を含有するエルレンマイヤー（Erlenmyer）にゆっくり追加した。気体の発生がおさまった後に、混合物をエーテル（３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を組み合わせて、１ＮのＨＣｌ（３×２５ｍＬ）によって抽出した。エーテル層は捨てた。酸性の層を組み合わせて、これに固体ＮａＨＣＯ３をゆっくり追加して、ｐＨを８に調節した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）によって抽出した。組み合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥して濾過して濃縮し、生成物を白色泡状物として与えた（５．５８ｇ、８９％）。1H NMR (500 MHz, ベンゼン) δ 4.85 (dd, J = 10.5, 7.7 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 11.3, 7.2, 4.4 Hz, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.15 - 3.01 (m, 1H), 2.97 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.56 (td, J = 12.0, 4.3 Hz, 1H), 2.11 (s, 6H), 1.87 (s, 3H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.74 (dd, J = 14.5, 3.1 Hz, 1H), 1.57 (dd, J = 14.4, 9.1 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.32 (s, 3H), 1.26 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.11 - 1.04 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 167.34, 162.79, 155.25, 104.54, 99.84, 79.79, 76.37, 75.48, 69.27, 68.42, 63.05, 54.71, 49.56, 40.69, 38.69, 33.83, 31.07, 30.83, 25.89, 24.19, 20.99, 19.92, 19.86, 13.00, 9.89. FTIR (未希釈), cm-1: 3437 (br), 2939 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1641 (s), 1454 (s), 1379 (s), 1267 (s), 1109 (s), 1053 (s), 732 (s); HRMS (ESI): (C27H47NO10 + H)+ 計算: 546.3272; 実測: 546.3280.
【化４１２】
2020169174.tif 000543
【０６６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（３．８５ｍＬ）中のアルコール（２．１ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン・ペルヨージナン（２．４４８ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）および水（７．７μＬ、２μＬ／ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を追加した。もたらされた乳白色懸濁物を０．５ｈ、ｒｔで撹拌した。反応をエーテル（５０ｍＬ）、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、およびブライン（２０ｍＬ）によって希釈した。もたらされた混合物を３０ｍｉｎ激しく撹拌し、層を分離した。水性層をエーテル（３×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）によって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濾過して濃縮し、生成物を白色泡状物として与えた（２．１ｇ、１００％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.62 - 4.51 (m, 2H), 3.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (qd, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.81 - 2.69 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 10.9, 7.7, 3.9 Hz, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 14.0, 11.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.73 (m, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.58 (dd, J = 14.1, 3.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.30 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 1.25 (s, 3H), 1.07 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 1.06 (d, J = 2.6 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, ベンゼン) δ 202.57, 166.45, 161.71, 155.83, 104.17, 100.60, 100.46, 78.64, 78.26, 75.43, 69.23, 63.64, 54.18, 49.19, 42.02, 40.51, 37.52, 34.08, 30.22, 25.66, 24.02, 20.84, 20.33, 15.42, 13.14, 10.03. FTIR (未希釈), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1724 (s), 1643 (s), 1442 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s); HRMS (ESI): (C27H45NO10 + H)+ 計算: 544.3116; 実測: 544.3139.
【化４１３】
2020169174.tif 000544
【０６６１】
リチウムジイソプロピルアミド（１．０Ｍ溶液、ＴＨＦ中。ジイソプロピルアミンおよびｎＢｕＬｉから直前に調製。２．４１５ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）をフレームドライしたフラスコに仕込んだ。ＴＨＦ（６．９ｍＬ）を追加して体積を補って９．３ｍＬにし、溶液を−７８℃まで冷却した。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のジメチルメチルホスホネート（０．２６２ｍＬ、２．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。もたらされた溶液を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌した。ＴＨＦ（９．３ｍＬ）中のアルデヒド（１．０１ｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）の溶液をカニューラによって滴下し、反応を３０ｍｉｎ、−７８℃で撹拌した。この時点でＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によってアルデヒドの完全な消費が指示された。反応を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の追加によって−７８℃でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）によって希釈した。混合物をｒｔまで温め、層を分離した。水性層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。粗製物質をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解し、デス・マーチン・ペルヨージナン（１．１８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を一度に追加し、次に水（１０μＬ、２μＬ／ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）。反応をｒｔで１ｈ撹拌した。この時点で、ＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によって、より極性でない化合物への完全な変換が指示された。反応混合物に、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）、および飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０ｍＬ）を追加した。混合物を３０ｍｉｎ激しく撹拌した。層を分離し、水性層をＥｔ２Ｏによって抽出した（２×２０ｍＬ）。組み合わせた有機層をブラインによって洗浄し、ＭｇＳＯ４によって乾燥し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（０．９０ｇ、７３％）。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.84 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 3.7 Hz, 3H), 3.74 (d, J = 2.7 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.42 (dtd, J = 11.9, 5.9, 4.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 22.0, 14.7 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 21.0, 14.7 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.84 - 2.76 (m, 1H), 2.76 - 2.66 (m, 1H), 2.27 (s, 6H), 1.92 (dd, J = 14.1, 10.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 3H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.64 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.38 - 1.28 (m, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 7.4 Hz, 3H). 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 205.81 (d, J = 6.2 Hz), 167.20, 162.75, 155.17, 104.39, 99.91, 99.84, 78.41, 76.52, 75.40, 69.23, 62.97, 54.66, 52.75, 52.74, 49.47, 42.19, 42.17, 40.62, 40.37, 39.31, 33.92, 30.75, 25.79, 24.17, 20.92, 19.78, 18.43, 13.04, 9.64. FTIR (未希釈), cm-1: 2937 (m), 1753 (s), 1716 (s), 1643 (s), 1456 (s), 1377 (s), 1265 (s), 1109 (s), 1053 (s), 731 (s); HRMS (ESI): (C30H52NO13P + H)+ 計算: 666.3249; 実測: 666.3266.
【化４１４】
2020169174.tif 000545
【０６６２】
アルデヒド（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２．６２ｍＬ）中に溶解し、塩化スズ（ＩＩ）（６．９８ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を追加した。溶液をｒｔで５ｍｉｎ撹拌した後、ジメチル（ジアゾメチル）ホスホネート（５５．２ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）をシリンジによって追加した。反応を次に４０℃まで温めた。１２ｈ後に、ＴＬＣ（１０％メタノール、酢酸エチル中）によってアルデヒドの完全な消費が指示された。反応を酢酸エチル（１０ｍＬ）および飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）によって希釈し、激しく撹拌した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）によって抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４によって乾燥して濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（ＣＨ２Ｃｌ２中の２〜３％メタノール＋０．２％飽和ＮＨ４ＯＨ）、生成物を白色泡状物として与えた（７５ｍｇ、６３％）。
β−ケト−ｔ−ブチルエステルによるＣ２メチルを有さない右半分
【化４１５】
2020169174.tif 000546
【０６６３】
アルデヒド（５７５ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ、１ｅｑｕｉｖ）を共沸蒸留（ベンゼン）によって乾燥し、次にジクロロメタン（１１ｍＬ）中に溶解した。臭化マグネシウムエチルエーテラート（１．８６ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）をこの溶液に一度に追加し、もたらされた混合物を−７８℃まで冷却した。ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の１，３−ビストリメチルシリルジエノールエーテル（１．３７ｇ、４．３３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ。調製についてはTakai, K.; Nawate, Y.; Okabayashi, T.;Nakatsuji, H.; Iida, A.; Tanabe, Y. Tetrahedron 2009, 65, 5596-5607参照）の溶液を、シリンジによって５ｍｉｎかけてアルデヒド混合物に−７８℃で滴下した。反応混合物をこの温度で３ｈ撹拌し、次に飽和水性塩化アンモニウム溶液（１２ｍＬ）を追加した。冷却浴を除き、反応フラスコを２３℃まで温まらせた。水（４０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）を追加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。粗製アルドール混合物を次にメタノール（１２ｍＬ）中に溶解し、もたらされた溶液を０℃まで冷却した。炭酸カリウム（２０ｍｇ、０．１ｅｑｕｉｖ）を粗製生成物溶液に一度に追加した。０℃での６ｍｉｎの撹拌後に、水性リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ７．０、０．２Ｍ、２５ｍＬ）を反応溶液に追加した。冷却浴を除き、反応フラスコを２３℃まで温まらせた。水（２５ｍＬ）およびジクロロメタン（６０ｍＬ）を追加し、相を分離した。水性相をジクロロメタン（２×６０ｍＬ）によって抽出した。有機抽出物を組み合わせて、組み合わせた溶液を無水硫酸ナトリウムによって乾燥した。乾燥した溶液を濾過し、濾液を濃縮した。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して（１０％酢酸エチル−ヘキサン。１２％まで段階的に変化）、アルドール生成物をジアステレオマー的に純粋な形態で提供した（４９０ｍｇ、６０％）。副アルドールジアステレオマーをジアステレオマー的に純粋な形態で別に単離した（９７ｍｇ、１２％）。注：アルドール生成物のエノール互変異性体（＜１０％）に対応する明らかに区別可能なピークは非整数階積分によって報告する。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, 4H, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.42-7.36 (m, 6H), 4.96 (s, 0.07H), 3.86 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 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