(57)【要約】【課題】一方の成分がテノホビルＤＦと、必要に応じてエムトリシタビンとを含み、他方の成分が少なくともエファビレンツを含む多成分投薬形態を提供すること。【解決手段】本発明に従って、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含有する新規な医薬製品を、成分１がテノホビルＤＦ（および、必要に応じてエムトリシタビン）を含み、成分２がエファビレンツを含む多成分一体型経口投薬形態であって、成分１および２が安定化している配置にある投薬形態として提供している。好ましい実施形態において、成分１は乾式造粒により製造される。テノホビルＤＦと、界面活性剤とを含む組成物であって、該界面活性剤が、テノホビルＤＦとの安定化している配置にある組成物を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本出願は、知られている抗ウイルス性化合物エファビレンツ（ｅｆａｖｉｒｅｎｚ）（商標名Ｓｕｓｔｉｖａ、ＥＦＶとしても知られる）、エムトリシタビン（ｅｍｔｒｉｃｉｔａｂｉｎｅ）（商標名Ｅｍｔｒｉｖａ、ＦＴＣとしても知られる）、およびテノホビル（ｔｅｎｏｆｏｖｉｒ）ＤＦ（フマル酸ジソプロキシル（ｄｉｓｏｐｒｏｘｉｌ  ｆｕｍａｒａｔｅ）、ＴＤＦとしても知られる）（商標名Ｖｉｒｅａｄ；エムトリシタビンと組み合わせて、商標名Ｔｒｕｖａｄａのもとに販売される）を使用した、ウイルス感染症、特にＨＩＶ感染症を治療するための製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｔｒｕｖａｄａ製品は、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦの湿式造粒により製造され（特許文献１）、状況によって化学的に安定な投薬形態をもたらす。この製品は、エファビレンツを含有しない。
【０００３】
エファビレンツならびにエムトリシタビンおよびテノホビルＤＦを使用したＨＩＶ治療が、望ましいと考えられている（本明細書において以後「３種併用」；特許文献１を参照されたい）。しかし、商業的に存続可能な３種併用製品を製造するには、最終製品が、商業用製品Ｖｉｒｅａｄ（フマル酸テノホビルジソプロキシル）、Ｅｍｔｒｉｖａ（エムトリシタビン）、およびＳｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ）への生体内利用率等価性についての厳密なＦＤＡ要求条件を満たすこと、ならびに錠剤が、患者が嚥下するのに適した大きさであることを要するであろう。
【０００４】
湿式造粒により製造し、３種の薬剤を単に組み合わせて（活性医薬中間体（ａｃｔｉｖｅ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ）、またはＡＰＩ）、一体化した、本質的に均質な組成物とする初期の取組みでは、化学的に安定な錠剤を製造できなかった。安定性試験において、この併用型錠剤中のテノホビルＤＦは極めて不安定であり、速やかに分解した。エファビレンツ製剤は、予想外なことにテノホビルＤＦとの適合性がなく、今では製剤のエファビレンツ部分中に見出される界面活性剤（ラウリル硫酸ナトリウム）による結果であった。
【０００５】
今度は、３種の組合せ部分を乾式造粒するステップを用いかつ界面活性剤を省いて、３種併用剤を製造する他の試みが行われた。これによると、ヒト臨床試験においてエファビレンツに関連した生体内利用率等価性を達成できない錠剤がもたらされた。血流中のエファビレンツピーク濃度および総薬物曝露（ＣｍａｘおよびＡＵＣ）は両方とも、商業的相当品Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ）錠剤について測定されたパラメータ未満であった。本発明者らは、３種併用型（エファビレンツ／エントリシタビン／フマル酸テノホビルジソプロキシル）錠剤中において、少なくとも界面活性剤が、Ｓｕｓｔｉｖａとの生体内利用率等価性を達成する必要があると結論付けた。
【０００６】
次に、エファビレンツ成分を界面活性剤および他の賦形剤と共に湿式造粒し、乾式造粒を用いＴｒｕｖａｄａ成分を別個に製造し、これらの造粒物を一緒に混合し、混合物を圧縮して錠剤とし、次いで錠剤にフィルムコーティングを施すことにより併用型錠剤を製造した。予想外なことに、この取組みも、商業的製品Ｓｕｓｔｉｖａ（エファビレンツ）と臨床試験体（すなわち提唱する商業的３種併用型製品）との間の所望の生体内利用率等価性をもたらすことができなかった。３種併用型投薬形態へのより単刀直入な取組みのこれらの欠点を克服するため、新規な、かつ発明性のあるステップが必要であった。
【０００７】
同時係属の米国特許出願第６０／７７１３５３号（同一年月日に出願され、また特に参照により本明細書に組み込まれている）は、３種併用型投薬形態を調製する際に遭遇する他の障害、併用型製品の大きさを縮小する際の障害の解決を対象としている。従来技術では化学的に安定なＴｒｕｖａｄａ製剤の製造の成功を報告しているが（特許文献１）、これらの製剤は、ＡＰＩに対し比較的低い割合の賦形剤を含有する。賦形剤の割合を増加させ、かつ３種ＡＰＩ併用剤を湿式造粒すると、予想外なことにテノホビルＤＦが高度に不安定である製剤をもたらした。米国特許出願第６０／７７１３５３号で報告されているように、エファビレンツ（エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦに比べて比較的低い溶解度を有する）の湿式造粒を達成するのに十分な水を使用することが原因で、後二者のＡＰＩが溶解されて共融混合物となると考えられた。造粒の間に、この共融混合物が乾燥され、結晶性ＡＰＩに比べてテノホビルＤＦが化学的に不安定であるガラス状または非晶質の製品を形成する。過剰な水の影響を軽減するため十分な賦形剤を供給することは、取扱いし易い割合での３種併用型経口投薬形態を得るという目標と首尾一貫しなかった。
米国特許出願第６０／７７１３５３号においてさらに記述しているように、この障害は、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦ組成物を乾式造粒することにより、すなわちこの組成物を、不安定化する量の液体の水と接触させずに造粒することにより克服された。水（特に液体の水）を省くこと、または水の存在を非実質的な量まで低減させることは、共融混合物の不利な形成を無くし、かつ得られた医薬製品の安定性を向上させる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第０４／６４８４５号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
エムトリシタビン／テノホビルＤＦ成分を乾式造粒することによりもたらされる利点にもかかわらず、テノホビルＤＦと、Ｓｕｓｔｉｖａ製剤中に使用される界面活性剤との予想外の非適合性を克服することが依然として必要であった。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に従って、一方の成分がテノホビルＤＦと、必要に応じてエムトリシタビンとを含み、他方の成分が少なくともエファビレンツを含む多成分投薬形態を提供することによって３種併用型製品のための安定性および生体内利用率等価性の目標が達成されている。本発明の他の実施形態は、テノホビルＤＦ成分と、このテノホビルＤＦ成分との不安定化する接触状態にはない界面活性剤成分とを含む投薬形態である。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
テノホビルＤＦと、界面活性剤とを含む組成物であって、該界面活性剤が、テノホビルＤＦとの安定化している配置にある組成物。
（項目２）
エファビレンツと、エムトリシタビンとを追加的に含む、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記テノホビルＤＦおよびエムトリシタビンが第１の成分中にあり、前記エファビレンツおよび前記界面活性剤が第２の成分中にある、項目２に記載の組成物。
(項目４）
前記第１の成分と前記第２の成分とが、物理的に分離しているが、互いに接触している、項目３に記載の組成物。
(項目５）
前記成分が層である、項目４に記載の組成物。
(項目６）
経口投与に適している、項目５に記載の組成物。
(項目７）
約２．５グラム未満の重さの二層型錠剤である、項目５に記載の組成物。
(項目８）
成分２が高せん断力湿式造粒により製造される、項目３に記載の組成物。
(項目９）
前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである、項目１に記載の組成物。
(項目１０）
成分１が乾式造粒により製造される、項目３に記載の組成物。
(項目１１）
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦの合計量が前記組成物の約６０重量％を超える、項目２に記載の組成物。
(項目１２）
ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、およびヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む、項目２に記載の組成物。
(項目１３）
エファビレンツ、テノホビルＤＦ、エムトリシタビン、ステアリン酸マグネシウム、クロスカルメロースナトリウム、微結晶セルロース、ラウリル硫酸ナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロースのおよその重量百分率が、それぞれ約３９、約１９、約１３、約２、約７、約１７、約１、および約２である、項目１２に記載の組成物。
(項目１４）
エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦが、ＦＤＡ認証製品ＴｒｕｖａｄａおよびＳｕｓｔｉｖａと実質的に同一のＡＵＣおよびＣｍａｘで経口投与により患者に提供される、項目２に記載の組成物。
(項目１５）
約１２００ｍｇから２３００ｍｇの重さがある（必要に応じて存在する任意のフィルムコーティングを含む）、項目７に記載の組成物。
(項目１６）
前記層が、前記錠剤の軸に沿って水平に配向されている、項目７に記載の組成物。
(項目１７）
項目１に記載の組成物と、乾燥剤とを含む、容器。
(項目１８）
テノホビルＤＦを含む成分１を調製するステップと、エファビレンツおよび界面活性剤を含む成分２を調製するステップと、両成分を互いに安定化している配置に置くステップとを含む方法。
(項目１９）
成分１がエムトリシタビンも含む、項目１８に記載の方法。
(項目２０）
成分１が乾式造粒により製造され、成分２が湿式造粒により製造される、項目１９に記載の方法。
(項目２１）
乾式造粒されたテノホビルＤＦおよびエムトリシタビンをステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、湿式造粒されたエファビレンツをステアリン酸マグネシウムと組み合わせ、かつこれらの２つのステアリン酸マグネシウム組成物を圧縮して二層型錠剤とする、項目２０に記載の方法。
(項目２２）
抗ウイルス治療を必要とする患者に項目１に記載の投薬形態を経口投与するステップを含む方法。
(項目２３）
投薬形態が、１日１回のみ投与される、項目２２に記載の方法。
(項目２４）
抗ウイルス治療が抗ＨＩＶ治療である、項目２３に記載の方法。
(項目２５）
エムトリシタビン、テノホビルＤＦおよびエファビレンツと、界面活性剤と、界面活性剤とテノホビルＤＦ間における不安定化する接触を防止する手段とを含む製品。
(項目２６）
エムトリシタビン、テノホビルＤＦおよびエファビレンツを含む組成物であって、医薬的に許容できない濃度の、ＦＴＵ、モノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、二量体、および混合型二量体を含まない組成物。
(項目２７）
ＦＴＵ、モノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、二量体、および混合型二量体の前記濃度が、それぞれ３．９重量％、９重量％、１．６重量％、および１．８重量％である、項目２６に記載の組成物。
(項目２８）
前記濃度が、２５℃／６０％相対湿度で２４カ月間の前記組成物の貯蔵後に測定される、項目２７に記載の組成物。
(項目２９）
テノホビルＤＦ、およびエムトリシタビンを含む成分１と、エファビレンツおよび界面活性剤を含む成分２とを含む一体型投薬形態であって、成分１が、成分２との安定化している配置で空間的に配置される投薬形態。
(項目３０）
経口投与に適している、項目２９に記載の投薬形態。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の投薬形態は、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含む。言及したように、テノホビルＤＦおよびエファビレンツは、別々の成分として存在する。エムトリシタビンは一般にテノホビルＤＦ成分中に含まれるが、他の実施形態では、エムトリシタビンはそれ自体の成分として存在し、またはエファビレンツ成分と混合される。エムトリシタビンの割付け方は、本発明の実施にとって重要なことではない。必要なことは、投薬形態中にエムトリシタビンが存在すること、ならびにテノホビルＤＦ成分が、エファビレンツ成分中の界面活性剤と実質的に分離されていることだけである。界面活性剤がテノホビルＤＦと接触するのを適切に最小限とする任意の方法、添加剤、工程の特徴、または配列が、本発明を実施するのに適している。
【００１２】
用語「成分（ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」は、物理的に分離している単位、または他の成分と物理的に連係し、または接触している区分を意味する。これは、単位または区分が物理的に接触していないことを意味するものではない。実際に、それらが物理的に接触しており、かつ一体化した仕掛け、物品、または組成物を形成することが一般に好ましい。連係の度合いは、単一型投薬形態として、本組成物の経口摂取を促進するのに必要とされるものというだけである。本発明には、例えば別個のウエルまたは容器としての、ＳｕｓｔｉｖａおよびＴｒｕｖａｄａ製品との患者用パック、あるいは本質的にパッケージ溶液だけである他の連係は含まれない（もちろん、本発明の組成物は、必要に応じて、状況のもとで適切な任意の従来の形で包装または梱包されるが）。
【００１３】
典型的には、本発明の投薬形態の成分は、例示的実施形態に示したように多層として、通常は２層で構成するのが便利である。しかし、エムトリシタビンがそれ自体の成分として存在する場合、その際は、本投薬形態は少なくとも三層構造で構成されるであろう。それぞれの薬剤について単一の成分である必要はない（例えば、本投薬形態は必要に応じて、それぞれの成分について２層、合計６層を含む）。したがって、本投薬形態には、多くの成分の積層体が含まれる。全ての成分の合計した全投与量が所望される量である限り、各薬剤または薬剤併用物についてのそれぞれの成分、例えば層が同数である必要はない。
【００１４】
テノホビルＤＦと界面活性剤との所望される度合いの分離が達成される限り、これらの成分を空間的に構成する他の手段は適切なものである。例えば、錠剤の軸に沿って平面層を形成するよりもむしろ、成分は必要に応じて、それぞれの環または円筒が別個の成分を含有する環状の形で構成される。他の代替形態は、成分を連係させるプレスコーティング工程を用いることである。
【００１５】
成分は一般に互いに直接接触している、すなわちそれらの間にバリヤまたは保護層は存在しない。他の実施形態において、非適合性成分間にバリヤを導入している。本発明のこの実施形態の適切な例は、非適合性成分を振り分けて別々の区分としている多区分カプセルであろう。別法として、１つのカプセル化成分がその非適合性の成分内に分配されまたは分布されているものを含む錠剤を必要に応じて提供する。一般に、テノホビルＤＦ成分を界面活性剤から保護する手段が提供されない限り、非適合性成分を密接に、直接的に混和することは望ましくない。
【００１６】
典型的な実施形態において、本発明の投薬形態の成分は、エファビレンツ成分中の界面活性剤にテノホビルＤＦ成分が接触し不安定化することがないように、空間的に構成される。「不安定化する（ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ）」は、テノホビルＤＦの医薬的に許容できない分解の原因となることが可能なテノホビルＤＦと界面活性剤間の任意の接触を意味する。安定化している配列は、「医薬的に許容できない量」の任意の１つの下記の分解生成物の生成をもたらすことのないテノホビルＤＦおよびエファビレンツ成分の何らかの空間的構成である。不安定化する接触は、「医薬的に許容できない量」の任意の１つの下記の分解生成物の生成をもたらす空間的構成である。
【００１７】
テノホビルＤＦと界面活性剤含有成分との間の許容される接触の空間的な幾何学的形状および状態は本質的に限定されない。この空間的な幾何学的形状は、「安定化している配列（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ  ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）」と名づけられ、あるいは、言い換えると以下に定義する「不安定化する接触」を含まない配列である。本発明の中心的観察（すなわち、ラウリル硫酸ナトリウムがテノホビルＤＦを不安定化すること）を利用して、医薬的に許容できないレベルのテノホビルＤＦの分解の発生を防止することができる多くの方法がある。
【００１８】
さらに、テノホビルＤＦ成分中にエムトリシタビンが存在する場合、許容できる接触はまた、医薬的に許容できない量のエムトリシタビン分解生成物を発生させないものである。
【００１９】
テノホビルＤＦの「分解（ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ）」は、分解生成物であるモノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、二量体、または混合型二量体の少なくとも１つの生成―医薬的に許容できない量における―である。ＦＴＣの「分解」は、ＦＴＵの生成―医薬的に許容できない量における―と定義される。これらの分解生成物を、以下に示している。
【００２０】
【化１】
2020169219.tif 000002
を有する。
【００２１】
「医薬的に許容できない量」は、それぞれの分解生成物の下記の量と定義される。分解生成物は、必要に応じて絶対量または増分（インクリメント）量のいずれかで検定される。分解生成物の絶対量または全量は、単に試験用物品において見出される量である。増分量は、ＡＰＩ出発物質中に存在していた（存在する場合）分解生成物の上に製品において現れる分解生成物の追加的量である。さらに分解生成物の量を、必要に応じて、２つの時点で測定している。一方は、市場への発売時におけるものである。他方は、以下に記述している条件のもとに貯蔵条件に曝露した後、すなわち以下に示す貯蔵寿命の後におけるものである。
【００２２】
発売時における全量（最初の商業的販売）
約３％以下、通例約１．５％のモノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、
約１％以下、通例約０．５％の二量体、
約０．５％以下、通例約０．２５％の混合型二量体。
【００２３】
約０．５％未満、通例約０．２％のＦＴＵ。
【００２４】
貯蔵寿命における全量（２４カ月間の２５℃／６０％相対湿度における貯蔵）
約１０％以下、通例約５％のモノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、
約２％以下、通例約１％の二量体、
約２％以下、通例約１％の混合型二量体。
【００２５】
約４％以下、通例約２％のＦＴＵ。
【００２６】
発売時における増分量（最初の商業的販売）
約２％以下、通例約０．５％のモノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、
約０．６％以下、通例約０．１％の二量体、
約０．３％以下、通例約０．０５％の混合型二量体。
【００２７】
約０．４％未満、通例約０．１％のＦＴＵ。
【００２８】
貯蔵寿命における増分量（２４カ月間の２５℃／６０％相対湿度における貯蔵）
約９％以下、通例約４％のモノ−ＰＯＣ  ＰＭＰＡ、
約１．６％以下、通例約０．６％の二量体、
約１．８％以下、通例約０．８％の混合型二量体。
【００２９】
約３．９％以下、通例約１．９％のＦＴＵ。
【００３０】
分解生成物の百分率は、ＨＰＬＣ保持時間の比較により測定される分解生成物の量である。ＨＰＬＣ保持時間の比較では、錠剤において観察される主ピークの保持時間は、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦについて特異的であることが示されているアッセイにおけるエファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含有する対照標準製剤の主ピークの保持時間の２％以内であることを要する。この百分率は、テノホビルＤＦに３つの分解生成物を加えた全量を、ＨＰＬＣアッセイにより測定される個々の分解生成物の量に分割することにより測定される。
【００３１】
これらのパラメータを用い、試験用組成物が安定化している接触の要求条件を満たしているかどうか評価する。例えば、３種併用型投薬形態は、必要に応じて、エファビレンツ成分のマトリックス内に分散された、テノホビルＤＦ成分の圧縮顆粒のスラッグを含む成形物品として設計される。この組成物を製造する際、様々なスラッグサイズが使用できるであろう。次いで、この可能性のある生成物群を試験し、または上記の条件下で貯蔵し次いで試験して、テノホビルＤＦおよび／またはＦＴＣ分解生成物の生成を検定するのであろう。得られた製品が発売時に、任意の上記４種のアッセイパラダイムのもとで、指定している概略限界値を超えるいずれか１つまたは複数の汚染物質４種を含有しなければ、その場合その接触は安定化しているとみなされるであろう。もちろん、当業者はより厳しい標準を採用できるが、これは選択の問題であり、本発明の範囲を制約してはならないものである。
【００３２】
好ましい実施形態において、エムトリシタビンおよびテノホビルＤＦを組み合わせ、乾式造粒によりこの成分を調製する（米国特許出願第６０／７７１３５３号）。好ましい実施形態において、乾式造粒したテノホビルＤＦおよびエムトリシタビンを含む組成物を、本発明の投薬形態の一成分として使用している。
【００３３】
乾式造粒は、それ自体よく知られている医薬製造方法である。一般に、ＡＰＩを賦形剤および潤滑性賦形剤と組み合わせ、次いで圧縮して塊を形成させる。通例この塊は、次いで粉砕または摩砕し、次いで篩分けして所望の大きさの粒子が得られる。顆粒状生成物は、従来のやり方で圧縮して錠剤とし、カプセル中に充填し、または他の方法で成形して一体型投薬形態とする。
【００３４】
圧縮して塊にすることは、従来の設備により達成される。典型的には、ＡＰＩおよび賦形剤は、圧密化するためローラー装置を通過させる。しかし、ＡＰＩ混合物を圧密化する他の手段、例えば圧密化してスラッグとすること（または「スラッギング」）が、必要に応じて用いられる。
【００３５】
乾式造粒方法は、ＡＰＩおよび選択された賦形剤の乾燥組成物を圧縮して塊を形成させ、これを必要な場合粉砕または摩砕し、次いで必要に応じて篩分けして所望の大きさの顆粒とする方法である。圧縮して塊にするのは、従来の設備により達成される。典型的には、ＡＰＩおよび賦形剤は、圧密化するためローラー装置を通過させる。しかし、ＡＰＩ混合物を圧密化する他の手段、例えば圧密化してスラッグとすること（または「スラッギング」）を、使用することができる。
【００３６】
乾式造粒したエムトリシタビンおよびテノホビルＤＦを含む組成物は、乾式造粒方法の生成物である。この組成物は、本質的に結晶性ＡＰＩを保持し、また乾燥した共融エムトリシタビン／テノホビルＤＦを実質的に含まない。それは典型的には約１５重量％未満の乾燥した共融混合物、普通は約１０重量％未満、また一般に約５重量％未満を含有するであろう。
【００３７】
乾式造粒方法は、不安定化をもたらす量の水が存在しない状態で実施され、「不安定化する」とは、本明細書において定義したテノホビルＤＦおよび／またはＦＴＣの、医薬的に許容できない分解をひき起こすことが可能な液体水のそのような量である。本発明の投薬形態が、乾式造粒したエムトリシタビン／テノホビルＤＦ成分を含むならば、その場合最終投薬形態において許容される分解生成物の量は、やはり上記に示したものと同様である。すなわち水曝露および接触の量は、一緒にまたは単独で、上述の標準を満たすことができない分解生成物をもたらさないものとすべきである。もちろん一選択肢として、乾式造粒物について最初に分解生成物のレベルを試験し、それらが合格すれば、それらを製剤して本発明の投薬形態とし、次いでその接触が、得られた投薬形態を確立したパラメータから逸脱させるような、分解生成物の何らかの増加をもたらすかどうかを決定する。
【００３８】
結合、連行、または吸収水が一般に賦形剤中に存在する。この水は、テノホビルＤＦの安定性に著しい悪影響を及ぼさないであろう。したがって本発明の投薬形態物において必要に応じて使用される乾燥造粒物から排除されない。一般に、任意の供給源、例えば化学反応、凝縮、連行氷などからの液体水（添加され、またはその場で生成される）は、造粒から排除すべきである。しかし、微量の液体水は、必要に応じて造粒中に添加される。これらの量は、典型的には約５重量％未満、普通約１重量％未満であろうが、水分が発生または添加される。水分は、最終造粒生成物中に約１０重量％まで（カールフィッシャー）存在するが、より少なく、０．１重量％と低いことが好ましい。しかし、許容される水分量は、造粒における他の因子、例えば賦形剤の型、温度などに応じて変動できる。例えば、吸湿性賦形剤が含まれる場合、これにより添加水分が結合形態に変換されるであろう。必要なことは、水分が、最終製品においてテノホビルＤＦおよび／またはエムトリシタビンの分解をもたらさないことだけである。一般に、水分は、予備造粒段階（造粒において直接使用される組成物の調製）ならびに造粒工程それ自体の間の両方で排除される。
【００３９】
水分が存在しないことまたは「乾燥した」は、液体の不在を意味するものではない。有機溶媒による造粒も、不安定化する量の水分が排除されるならば、実行可能である。
【００４０】
乾式造粒は、最少量の水分を含有する製品をもたらす。製品造粒物またはそれから製造した投薬形態中の水分の量は、乾燥減量（ＬＯＤ）により、またはカールフィッシャー法により測定される。本発明の組成物のＬＯＤは、約１５重量％、約１０重量％、約５重量％、または典型的には約３重量％未満である。カールフィッシャー水は、約０．１〜１０重量％、通常約５重量％未満または約２重量％未満である。最終製剤中の水分量は、造粒物と異なり、造粒物水分、ならびにコーティングなどのその後の工程ステップ中に使用される微量の水分の関数である。造粒よりも後のステップで添加されるこれらの水分量は、一般にエムトリシタビン／テノホビルＤＦのＡＰＩの安定性に影響を及ぼさないであろう。したがってかなりの許容できる変動を受ける。
【００４１】
以下に記述している製造方法は、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦを含有する３種併用型錠剤の調製を対象とする。この特定の実施形態において、後二者の薬剤は、エファビレンツを含有する錠剤部分から分離され、しかしその部分と接触している錠剤部分内に納まっている。しかし、本発明の実施形態であるこの錠剤のエムトリシタビンおよびテノホビルＤＦ成分は、必要に応じて独立型の製品として製造され、必ずしもエファビレンツ成分と組み合わされないと理解される。この選択肢において、以下に記述するエムトリシタビン／テノホビルＤＦ乾式造粒中間体を、単に圧縮して錠剤とし、あるいは従来のように加工して他の従来の、カプセル、カシェ、坐薬などの一体型投薬形態とする。
【００４２】
本発明の投薬形態は、約１０％未満、好ましくは約５％未満の投薬形態上の相対湿度を維持するのに一般に十分な量の、好ましくはシリカゲルなどの乾燥剤のもとで、容器内に貯蔵する。
【００４３】
材料
エファビレンツ粉末ブレンド、ＦＴＣ／ＴＤＦ粉末ブレンド、およびフィルムコーティング二層型ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤の定量的組成を、それぞれ表１、表２、および表３に掲げる。それぞれの造粒物において、医薬含量ファクター（ＤＣＦ）についての値が０．９９未満である場合、微結晶セルロースの量に対して付随的薬剤を減量することにより、エファビレンツ、エムトリシタビン、およびテノホビルＤＦの量を調節した。
【００４４】
【化２】
2020169219.tif 000003
【００４５】
【化３】
2020169219.tif 000004
【００４６】
【化４】
2020169219.tif 000005
エファビレンツの湿式造粒
エファビレンツは、Ｎｉｔｒｏ−Ｆｉｅｌｄｅｒ  ＰＭＡ−４００設備列を使用して湿式造粒した。エファビレンツ、微結晶セルロース、およびラウリル硫酸ナトリウム（表１）をＰＭＡ−４００に加え、３分間ブレンドした。クロスカルメロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース（表１）をプレミックスに添加し、さらに２分間ブレンドした。精製水を添加して、適切な造粒状態を形成し、続いて水添加後さらに湿った塊とした。表４は、２つの代表的なロットおよび副部分（ｓｕｂ  ｐａｒｔ）について使用した造粒パラメータを要約したものを掲げる。全ての副部分は、水：エファビレンツ比１．２５を使用したＡＢ５０９のミックスＣを除いて、水：エファビレンツ比１．３０を使用した。
【００４７】
【化５】
2020169219.tif 000006
一般に、湿式顆粒は摩砕し、次いでＬＯＤ１．５％以下まで乾燥させた。乾燥した顆粒は摩砕し、ステアリン酸マグネシウム（表１）とブレンドした。
【００４８】
エファビレンツ造粒物のかさ密度、粒径、およびＬＯＤによる水分含量を、表５の最初の３行に掲げる（ロット番号Ｂはエファビレンツ製品であり、ロット番号Ｃはエムトリシタビン／テノホビルＤＦである）。粒径は、ソニックシフター（Ｍｏｄｅｌ  Ｌ３Ｐ、ＡＴＭ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ミルウォーキー、ウイスコンシン州、米国）を使用して直径３インチ篩を通し、試料１０ｇを篩分けすることにより測定した。次の米国標準メッシュサイズ（開口）を使用した：＃２０（８５０μｍ）、＃３０（６００μｍ）、＃４０（４２５μｍ）、＃６０（２５０μｍ）、＃８０（１８０μｍ）、および＃２５０（６３μｍ）。撹拌およびパルスは７に設定し、篩分け時間は５分であった。篩上および微粉コレクタ上に保持された粉末の量を、篩分け前および篩分け後の重量差を計算することにより測定した。篩分け分布を対数的に重みづけすることにより幾何（相乗）平均粒径を計算した。
【００４９】
１００ｍＬメスシリンダーに試料を充填し、単位体積当りの空のメスシリンダーと充填したメスシリンダーとの間の重量差を計算することによりかさ密度を測定した。
【００５０】
乾燥減量（ＬＯＤ）による水分含量測定は、加熱ランプ／天秤系（（Ｍｏｄｅｌ  ＬＰ１６／ＰＭ４００、Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ社、コロンバス、オハイオ州、米国）を使用して試料２．５ｇを８５度Ｃで１５分間加熱することにより行った。
【００５１】
造粒物は、同様なかさ密度（０．５４〜０．５６ｇ／ｍＬ）および同様な幾何平均粒度分布（２１５〜２６８μｍ）を有していた。最終ブレンドのＬＯＤ値は、首尾一貫して０．９８〜１．８０％であった。エファビレンツ造粒物についての個々の篩分け分布を、表６に掲げる。
【００５２】
【化６】
2020169219.tif 000007
【００５３】
【化７】
2020169219.tif 000008
エムトリシタビン／テノホビルＤＦの乾式造粒
Ｇａｌｌａｙブレンダーを使用し、６５０Ｌ運搬用ビン内でエムトリシタビン、微結晶セルロース、テノホビルＤＦ、およびクロスカルメロース（表２）を１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウム（表２）を添加し、さらに５分間ブレンドした。次いでこのプレブレンドを、ローラー圧密ホッパー中への物質移動を助けるコーンバルブ排出装置を取り付けた３２０−Ｌ  Ｍａｔｃｏｎビンに移した。
【００５４】
このプレブレンドを、直径２５０ｍｍ幅５０ｍｍ平滑ロールを有するＧｅｒｔｅｉｓ  Ｍａｃｒｏ−Ｐａｃｔｏｒ２５０／２５／３型を使用してローラー圧密した。全てのバッチについてロールギャップ厚み（２ｍｍ）、ロール速度（１０ｒｐｍ）、圧密力（４ｋＮ／ｃｍ）、振動ミル速度（時計方向および反時計方向７５ｒｐｍ）、および振動ミル篩開口（１．２５ｍｍ）を一定に保持した。振動ミル回転角も全ロットについて同一であり、時計方向１５０°および反時計方向１４０°であった。
【００５５】
ローラー圧密機中に供給する間、全ての３バッチ間で材料取扱いの問題は全くなかった。ローラー圧密工程全体が、装置における蓄熱、生成物の蓄積または融解の見掛け上の兆候が全くなく進行した。次いで造粒物は、顆粒外のクロスカルメロースナトリウム（全量の３４％）、およびステアリン酸マグネシウム（全量の４７％）とブレンドした。
【００５６】
エムトリシタビン／テノホビルＤＦ乾式造粒物の粒径、かさ密度、およびＬＯＤは３バッチについて全て同様であった。これを表５（下部３区画）に掲げている。幾何学的粒径は非常に類似し、３３０〜３４４μｍであった。かさ密度は０．５９〜０．６０ｇ／ｍＬの範囲であった。最終ブレンドのＬＯＤ値は、首尾一貫して０．９１〜１．０２％であった。最終粉末ブレンドは、極めて首尾一貫した物理的性質を有する。
【００５７】
エファビレンツ造粒物およびテノホビルＤＦ造粒物はそれぞれ、必要に応じて約１００〜６００μｍの範囲にある幾何平均粒径、必要に応じて約０．１〜１ｇ／ｍＬの範囲にあるかさ密度、および必要に応じて約０．１〜１０重量％の範囲にあるＬＯＤ値を有する。
【００５８】
最終ブレンド
エファビレンツ造粒物および顆粒外ステアリン酸マグネシウムの質量は、エムトリシタビン／テノホビルＤＦ乾式造粒物の収量に基づいて適正に調整した。エファビレンツ造粒物、およびエムトリシタビン／テノホビルＤＦ乾式造粒物を、３立方フィートＶ−ブレンダーで１０分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを添加し、さらに５分間ブレンドした。ブレンディング後、最終粉末ブレンド試料を１０カ所の異なる位置から採取し、ブレンド均一性について分析した。エファビレンツおよびエムトリシタビン／テノホビルＤＦ最終粉末ブレンドは、全ての３種の活性成分について許容できるブレンド均一性および均質性を示し、エムトリシタビン／テノホビルＤＦ乾式造粒物およびエファビレンツ造粒物の粒径またはかさ密度にかかわらない、製剤の頑強さを示している。これらの造粒物、およびブレンディング手順は、より大規模な製剤向けに満足の行くものであろう。
【００５９】
錠剤芯部の圧縮
Ｓｔｏｋｅｓ  Ｇｅｎｅｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  ７５７の、平面形上面／エンボス形「１２３」底面、カプセル形状（２０．０ｍｍ×１０．４ｍｍ）パンチを備えた４１ステーション二層型錠剤プレスを使用して、エファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルＤＦ最終粉末ブレンドを圧縮して錠剤芯部とした。錠剤芯部の目標質量は１５５０ｍｇであった。圧縮操作の間に最小限２０カ所の等間隔位置から錠剤芯部の試料を採取し、含量の均一性について分析した。全体として、全ての粉末ブレンドが、錠剤の硬さ、脆さ、錠剤の厚さ、錠剤の外観、および錠剤の重量変動に関して、この回転型錠剤プレスで満足の行くように圧縮された。満足の行く錠剤重量の均一性をもたらすため、圧縮操作は、およそ錠剤５００個／分（プレス速度１２ｒｐｍ）またはおよそ０．８ｋｇ／分の速さで行われた。
【００６０】
錠剤のフィルムコーティング
適切なフィルムコーティングは、商業的に使用できる製剤を日常的に選別することにより、選択される。この活動は、十分に当業者の熟練の範囲内にある。錠剤芯部の各ロットを、２つのコーティング用サブロットに分割し、４８−インチＴｈｏｍａｓ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ社ＣＯＭＰＵ−ＬＡＢコーティングパンにおいて２ノズル噴霧システムを使用してフィルムコーティングした。製剤の２４時間以内に使用する１５重量／重量％水性コーティング懸濁液Ｏｐａｄｒｙ  ＩＩ  Ｐｉｎｋを用い、全ての錠剤芯部をフィルムコーティングした。全ての錠剤芯部は、目標噴霧速度１８０ｇ／分を用い目標重量増３．０％までコーティングし、これは標準化した噴霧速度１．５〜２．３ｇ／分／ｋｇ錠剤に相当する。
【００６１】
分解生成物向けＨＰＬＣアッセイ
ＨＰＬＣによりエファビレンツ／エムトリシタビン／テノホビルＤＦ錠剤（ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤）のＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦについて、外部対照標準を使用して検定する。適正なものへの、相対的応答係数の適用による面積の標準化によりＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの分解生成物を測定する。ＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの同一性を、それらの保持時間を対照標準のそれと比較することにより確認する。
【００６２】
標準および試料溶液調製
標準および試料溶媒
２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ  ３
３．４ｇの無水一塩基性リン酸カリウムの重量をはかり、１Ｌメスフラスコに移し入れる。約８００ｍＬの水を添加し、溶解するまで混合する。リン酸でｐＨを３．０±０．１に調節し、次いで水で体積に合わせて希釈する。
【００６３】
試料溶媒（２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ  ３：アセトニトリル：メタノール  ４０：３０：３０）
４００ｍＬの２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ  ３と、３００ｍＬのアセトニトリルと、３００ｍＬのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。
【００６４】
５０：５０アセトニトリル：メタノール
５００ｍＬのアセトニトリルと、５００ｍＬのメタノールとを合わせて、混合する。周囲温度まで平衡化させる。
【００６５】
標準溶液
およそ６０ｍｇのＥＦＶ対照標準と、２０ｍｇのＦＴＣ対照標準と、３０ｍｇのＴＤＦ対照標準とを、正確に重量をはかり、１００ｍＬメスフラスコに移し入れる。およそ８０ｍＬの試料溶媒（４０：３０：３０）をこのフラスコに添加し、溶解するまで混合し、または超音波処理する。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。各成分の最終濃度は、およそ０．６ｍｇ／ｍＬのＥＦＶ、０．２ｍｇ／ｍＬのＦＴＣ、および０．３ｍｇ／ｍＬのＴＤＦである。
【００６６】
システム適合性試験用溶液
感度チェック標準
およそ１０ｍｇのＦＴＵ基準物質を、正確に重量をはかり出し１００ｍＬメスフラスコに入れることにより、１０μｇ／ｍＬ  ＦＴＵ貯蔵溶液を調製する。試料溶媒（４０：３０：３０）を体積のおよそ８０％まで添加し、溶解するまで混合または超音波処理する。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。１０ｍＬのこの溶液を１００ｍＬメスフラスコにピペットで入れる。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、十分に混合する。
【００６７】
０．２ｍｇ／ｍＬのＦＴＣと、０．２μｇ／ｍＬのＦＴＵ（ＦＴＣに対して０．１０％）とを含有する感度チェック標準を調製する。２０ｍｇのＦＴＣを、正確に重量をはかり出し１００ｍＬメスフラスコに入れる。等級Ａのピペットを使用し、２．０ｍＬのＦＴＵ貯蔵溶液を、この同じフラスコに移す。さらなる試料溶媒（４０：３０：３０）をこのフラスコに添加し、溶解するまで混合または超音波処理する。試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈し、よく混合する。別法として、体積に合わせて希釈する前に、２．０ｍＬの１０μｇ／ｍＬ  ＦＴＵ貯蔵溶液を標準溶液に添加できる。
【００６８】
ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤のための試料調製
ＥＦＶ／ＦＴＣ／ＴＤＦ錠剤の強度および分解生成物含量を、錠剤１０個から調製した複合溶液の分析により測定する。試料溶液中の各成分の最終濃度は、およそ０．６ｍｇ／ｍＬのＥＦＶ、０．２ｍｇ／ｍＬのＦＴＣ、および０．３ｍｇ／ｍＬのＴＤＦである。
【００６９】
ａ）錠剤１０個を１Ｌメスフラスコに入れ、４００ｍＬの２５ｍＭリン酸塩緩衝液、ｐＨ  ３をこのメスフラスコに添加する。
【００７０】
ｂ）約７５分間激しく撹拌することにより混合する。
【００７１】
ｃ）フラスコの体積標線のおよそ２ｃｍ下まで、５０：５０アセトニトリル：メタノールを添加する。
【００７２】
ｄ）１時間混合することにより、溶液を周囲温度まで平衡化する。５０：５０アセトニトリル：メタノールで体積に合わせて希釈する。フラスコを反転させることにより、または磁気撹拌バーで撹拌することにより、十分に混合する。
【００７３】
ｅ）シリンジ付きの０．４５μｍシリンジフィルターを使用して、次の希釈のためステップ（ｄ）のおよそ１０ｍＬを濾過する。最初の濾液２ｍＬを捨てる。
【００７４】
ｆ）等級Ａのピペットを使用して、５．０ｍＬのステップ（ｅ）からの濾液を５０ｍＬメスフラスコに移し、試料溶媒（４０：３０：３０）で体積に合わせて希釈する。十分に混合する。
【００７５】
クロマトグラフィー
１．ＵＶ検出器および電子的データ収集系を備えたＨＰＬＣを使用している。
【００７６】
２．Ｃ１２の逆相、粒径４μｍ、細孔径８０Å物質を充填したＨＰＬＣカラム（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）を使用している。
【００７７】
３．移動相緩衝液：２０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ｐＨ  ４．６を調製する。必要とされる場合酢酸でｐＨを調節する。
【００７８】
４．移動相勾配：６７分にわたり移動相緩衝液：アセトニトリル９９：１〜１：９９により溶離する。
【００７９】
５．ピーク検出：２６２ｎｍにおけるＵＶ。
【００８０】
６．注入体積：１０μＬ。
【００８１】
指定したクロマトグラフ条件下で、ＦＴＣ、ＴＤＦ、およびＥＦＶピークの保持時間は、典型的にはそれぞれ１１、３３、および５０分である。
【００８２】
注入順序
カラムが平衡していることを確認し、また何らかの可能性のあるアーチファクトピークを特定するため、ブランクとして試料溶媒を少なくとも２回注入する。
【００８３】
検出感度を測定するため、ＦＴＵおよそ０．１０％を含有する感度チェック標準または標準溶液を注入する。
【００８４】
標準溶液１（Ｒ１）を５回注入し、続いて標準溶液２（Ｒ２）を１回注入する。標準溶液注入から理論的プレートおよびテーリング係数を計算する。
【００８５】
同定、強度、および分解生成物測定のため、試料溶液の２回注入を行う。
【００８６】
全ての試料溶液は、標準溶液注入により夾叉（ブラケティング）しなければならない。一般に、標準液注入による夾叉間における多くとも１０回の試料溶液注入が推奨される。
【００８７】
システム適合性
理論的プレートおよびテーリング係数
標準溶液クロマトグラムから、ＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦピークについての理論的プレート係数（Ｎ）およびテーリング係数（Ｔ）の数字を計算する。ＮおよびＴ測定のための式は、現在の米国薬局方において定義されている。これらのパラメータの値は、判定基準：Ｎ≦４０，０００、および０．８≦Ｔ≧２．０に適合しなければならない。
【００８８】
感度チェック
感度チェックには、感度チェック標準におよそ０．１０％存在するＦＴＵピークを利用する。個々の分解生成物パーセントの計算を使用して、適正なＲＲＦ（表２に掲げている）を感度チェック標準に適用することにより、ＦＴＵピークの面積パーセントを計算する。この結果を、下記のように感度チェック標準についてのＦＴＵの理論パーセントと比較する：
【００８９】
【化８】
2020169219.tif 000009
式中、
ＦＴＵ測定＝感度チェック標準または標準溶液について測定したＦＴＵの面積パーセント、
ＦＴＵ理論＝感度チェック標準または標準溶液についてのＦＴＵの理論面積パーセント。
【００９０】
感度は、０．７０〜１．３０の間になければならない。
【００９１】
評価および計算
分解生成物の同定
０．０５％以下で存在するピークの検出を可能にするため、適正な検出パラメータ（ピーク閾値、最小ピーク面積など）を用いる。試料溶液注入物のクロマトグラム中に存在するＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの不純物および分解生成物を、観察された二次ピークの相対的保持時間（ＲＲＴ）を求めること、試料に関連のないどんなピークも考慮に入れないことにより同定する。分解生成物だけが定量される。全ての試料溶液注入物からの結果の平均を０．０１％に最も近付くまで計算する。１回の注入および／または試料において、分解生成物が検出されないまたは積分の閾値未満である場合、定量された結果だけを計算に使用する（すなわち、ゼロ値として処理しない）。
【００９２】
【化９】
2020169219.tif 000010
ＥＦＶについての可能性のある不純物および分解生成物のＲＲＴおよび相対的応答係数（ＲＲＦ）値を表１に示し、分解生成物は、肉太活字で示している。ＦＴＣについての不純物および分解生成物を表２に示し、分解生成物は、肉太活字で示している。ＴＤＦについての不純物および分解生成物を表３に示し、分解生成物は、肉太活字で示している。
【００９３】
ＲＲＴは変動するので、必要な場合、基準物質との（または対照標準の不純物ピークおよび分解生成物ピークとの）比較により、不純物および分解生成物について同一性を確認できる。
【００９４】
分解生成物含量の測定
ＦＴＣ分解生成物の定量
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるＦＴＣの各分解生成物のレベルを測定する：
【００９５】
【化１０】
2020169219.tif 000011
式中、
Ｉ＝分解生成物ピークの面積、
ＴＰＡ＝ＲＲＦにより補正した合計ピーク面積（不純物およびアーチファクトを除く、ＦＴＣおよび全ての関連分解生成物の面積）、
ＲＲＦ＝ＦＴＣに関する相対的応答係数。
【００９６】
８．４．３  ＴＤＦ分解生成物の定量
下記の式を使用して、試料溶液注入物のクロマトグラムにおいて観察されるＴＤＦの各分解生成物のレベルを測定する：
【００９７】
【化１１】
2020169219.tif 000012
式中、
Ｉ＝分解生成物ピークまたは未帰属ピークの面積、
ＴＰＡ＝ＲＲＦにより補正した合計ピーク面積（不純物およびアーチファクトを除く、ＴＤＦ主ピーク、全ての関連分解生成物ピーク、および未特定ピークの面積）、
ＲＲＦ＝ＴＤＦに関する相対的応答係数。
【００９８】
結果および報告
分解生成物含量
観察された各分解生成物についての結果の平均を、０．０１％に最も近付くまで個別に報告する。ＥＦＶ、ＦＴＣ、およびＴＤＦの全分解生成物含量を、観察された全ての分解生成物ピークの平均レベルの合計としてそれぞれ、０．１％に最も近付くまで報告する。０．０５％未満のレベルで見出された分解生成物については、痕跡量としてそれらのレベルを報告し、全分解生成物含量の計算にはそれらのレベルを含めない。
【００９９】
参考文献
【０１００】
【化１２】
2020169219.tif 000013
【０１０１】
【化１３】
2020169219.tif 000014
【外国語明細書】
2020169219000001.pdf