(57)【要約】      （修正有）【課題】本発明は、推算糸球体濾過量（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）を得るための装置及び方法を提供する。【解決手段】個体からの首周り信号、年齢信号及び性別信号を含む複数の信号を受信するように配置される受信ユニットと、前記複数の信号を記憶するように配置される記憶ユニットと、前記記憶ユニットから前記複数の信号を取得し、前記首周り信号及び年齢信号に基づいてそれらの対数信号を生成し、前記対数信号と前記性別信号との加算を実行して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行して逆対数信号を生成するように配置される処理ユニットと、及び、前記処理ユニットから前記逆対数信号を取得し、前記逆対数信号を糸球体濾過量として出力する出力ユニットと、を含む推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を得るための装置が提供される。【選択図】図１
2020116100.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体からの首周り信号、年齢信号及び性別信号の複数の信号を受信するように配置される受信ユニットと、
前記複数の信号を記憶するように配置される記憶ユニットと、
前記記憶ユニットから前記複数の信号を取得し、前記首周り信号及び年齢信号に基づいてそれらの対数信号を生成し、前記複数の対数信号と前記性別信号との加算を実行して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行して逆対数信号を生成するように配置される処理ユニットと、
処理ユニットから前記逆対数信号を取得し、前記逆対数信号を推算糸球体濾過量として出力する出力ユニットと、
を含む、推算糸球体濾過量（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）を得るための装置。
【請求項２】
前記逆対数信号の生成は、Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）に従って実行され、
ここで、Ａの範囲は０．３３８から３．６３６、Ｘ１の範囲は０．３７８から１．９３１、Ｘ２の範囲は−１．６３４から−０．７４３、Ｘ３の範囲は−０．０５５から０．０８７である、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記推算糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の場合、前記個体が腎臟病に罹患している可能性があることを示す、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記複数の信号は、１つ又は複数の血清クレアチニン、血清シスタチンＣ及び／又はアルブミン尿における生化学的信号をさらに含み、前記記憶ユニットは、受信した生化学的信号を記憶することをさらに含み、前記処理ユニットは、さらに前記生化学的信号、首周り信号及び年齢信号に基づいてそれらの対数信号を生成し、前記複数の対数信号と前記性別信号との加算を実行して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行して逆対数信号を生成する、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記逆対数信号の生成は、
（１）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）（ここで、Ａの範囲は０．４８０から３．３１８、Ｘ１の範囲は０．２７７から１．４５５、Ｘ２の範囲は−１．１０６から−０．４０６、Ｘ３の範囲は−０．１８８から−０．０５１、Ｘ４の範囲は−１．２から−０．７５５である。）と、
（２）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は−０．７１９から２．３８４、Ｘ１の範囲は０．３８９から１．８２５、Ｘ２の範囲は−０．９２２から−０．０８７、Ｘ３の範囲は−０．０８７から０．０４１、Ｘ４の範囲は−１．２０２から−０．７５０である。）と、
（３）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は０．２８３から３．６０７、Ｘ１の範囲は０．３９７から１．９７９、Ｘ２の範囲は−１．６３４から−０．７４１、Ｘ３の範囲は−０．０５５から０．０８７、Ｘ４の範囲は−０．０４８から０．０３０である。）と、
（４）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は−０．０６５から２．７８１、Ｘ１の範囲は０．２９１から１．６０２、Ｘ２の範囲は−１．００７から−０．２４２、Ｘ３の範囲は−０．１６３から−０．０３５、Ｘ４の範囲は−１．０６１から−０．５０７、Ｘ５の範囲は−０．６１５から０．０１６である。）と、
（５）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は０．６６１から３．５４０、Ｘ１の範囲は−０．０２０から１．２１１、Ｘ２の範囲は−１．０５３から−０．３３７、Ｘ３の範囲は−０．２０２から−０．０７２、Ｘ４の範囲は−１．３７３から−０．９３０、Ｘ５の範囲は０．０２８から０．１０４である。）と、
（６）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は−０．６８７から２．３０４、Ｘ１の範囲は０．２４０から１．６３７、Ｘ２の範囲は−０．７９７から０．０１９、Ｘ３の範囲は−０．０９０から０．０３３、Ｘ４の範囲は−１．４０２から−０．９１８、Ｘ５の範囲は０．０２７から０．０９８である。）と、
（７）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）＋Ｘ６・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は０．０６３から２．７１１、Ｘ１の範囲は０．１０４から１．３３７、Ｘ２の範囲は−０．８５５から−０．１３６、Ｘ３の範囲は−０．１７４から−０．０５４、Ｘ４の範囲は−１．１３１から−０．６１１、Ｘ５の範囲は０．０４５から０．１０８、Ｘ６の範囲は−０．７５０から−０．１５０である。）と、
からなる群より選択される１つ又は複数に従って実行される、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記（１）から（７）のいずれか１つの推算糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の場合、前記個体が腎臟病に罹患している可能性があることを示す、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記推算糸球体濾過量は、
（ａ）参照糸球体濾過量（ｒＧＦＲ）に対して１．７５よりも小さい偏差（ｂｉａｓ）を有すること、
（ｂ）ｒＧＦＲに対して１２．５よりも大きい精度（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）を有すること、及び
（ｃ）ｒＧＦＲに対して１７よりも小さい標準偏差（ＳＤ）を有すること、
のうちの１つ又は複数の性質を有し、
前記ｒＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）は、２４時間クレアチニンクリアランス（ＣＣＲ）を体表面積で調整してから測定したものである、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項８】
前記推算糸球体濾過量は、
（ａ）その偏差がＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）式で得られた偏差よりも小さいこと、
（ｂ）その標準偏差がＭＤＲＤ式で得られた標準偏差よりも小さいこと、
（ｃ）その偏差がＣＧ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式で得られた偏差よりも小さいこと、及び
（ｄ）その標準偏差がＣＧ式で得られた標準偏差よりも小さいこと、
のうちの１つ又は複数の性質を有する、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項９】
前記個体は、心血管疾患リスクが高い個体である、請求項１から６のいずれか１項に記載の装置。
【請求項１０】
個体の慢性腎臓病（ＣＫＤ）の診断方法であって、
前記個体の首周り、年齢及び性別を測定するステップと、
前記首周り及び年齢の対数を取得するステップと、
複数の対数と前記性別とを加算して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行して推算糸球体濾過量（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）を得るステップと、を含み、
前記推算糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の場合、前記個体が腎臟病に罹患している可能性がある方法。
【請求項１１】
前記推算糸球体濾過量は、
Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）（ここで、Ａの範囲は０．９２８から４．４９５、Ｘ１の範囲は０．０５７から１．５１５、Ｘ２の範囲は−１．７３９から−０．８０５、Ｘ３の範囲は−０．０７２から−０．０８５である。）に従って得られる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
血清クレアチニン、血清シスタチンＣ及びアルブミン尿のうちの１つ又は複数の生化学的値を測定し、前記生化学的値の対数を取得し、前記複数の対数と前記性別とを加算して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行して推算糸球体濾過量を得るステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記推算糸球体濾過量は、
（１）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）（ここで、Ａの範囲は０．４８０から３．３１８、Ｘ１の範囲は０．２７７から１．４５５、Ｘ２の範囲は−１．１０６から−０．４０６、Ｘ３の範囲は−０．１８８から−０．０５１、Ｘ４の範囲は−１．２から−０．７５５である。）と、
（２）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は−０．７１９から２．３８４、Ｘ１の範囲は０．３８９から１．８２５、Ｘ２の範囲は−０．９２２から−０．０８７、Ｘ３の範囲は−０．０８７から０．０４１、Ｘ４の範囲は−１．２０２から−０．７５０である。）と、
（３）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は０．２８３から３．６０７、Ｘ１の範囲は０．３９７から１．９７９、Ｘ２の範囲は−１．６３４から−０．７４１、Ｘ３の範囲は−０．０５５から０．０８７、Ｘ４の範囲は−０．０４８から０．０３０である。）と、
（４）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は−０．０６５から２．７８１、Ｘ１の範囲は０．２９１から１．６０２、Ｘ２の範囲は−１．００７から−０．２４２、Ｘ３の範囲は−０．１６３から−０．０３５、Ｘ４の範囲は−１．０６１から−０．５０７、Ｘ５の範囲は−０．６１５から０．０１６である。）と、
（５）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は０．６６１から３．５４０、Ｘ１の範囲は−０．０２０から１．２１１、Ｘ２の範囲は−１．０５３から−０．３３７、Ｘ３の範囲は−０．２０２から−０．０７２、Ｘ４の範囲は−１．３７３から−０．９３０、Ｘ５の範囲は０．０２８から０．１０４である。）と、
（６）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は−０．６８７から２．３０４、Ｘ１の範囲は０．２４０から１．６３７、Ｘ２の範囲は−０．７９７から０．０１９、Ｘ３の範囲は−０．０９０から０．０３３、Ｘ４の範囲は−１．４０２から−０．９１８、Ｘ５の範囲は０．０２７から０．０９８である。）と、
（７）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）＋Ｘ６・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は０．０６３から２．７１１、Ｘ１の範囲は０．１０４から１．３３７、Ｘ２の範囲は−０．８５５から−０．１３６、Ｘ３の範囲は−０．１７４から−０．０５４、Ｘ４の範囲は−１．１３１から−０．６１１、Ｘ５の範囲は０．０４５から０．１０８、Ｘ６の範囲は−０．７５０から−０．１５０である。）と、
からなる群より選択される１つ又は複数により得られる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記（１）から（７）のいずれか１つの推算糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の場合、前記個体が腎臟病に罹患している可能性があることを示す、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記推算糸球体濾過量は、
（ａ）参照糸球体濾過量（ｒＧＦＲ）に対して１．７５よりも小さい偏差（ｂｉａｓ）を有すること、
（ｂ）ｒＧＦＲに対して１２．５よりも大きい精度（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）を有すること、及び
（ｃ）ｒＧＦＲに対して１７よりも小さい標準偏差（ＳＤ）を有すること、
のうちの１つ又は複数の性質を有し、
前記ｒＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）は、２４時間クレアチニンクリアランス（ＣＣＲ）を体表面積で調整してから測定したものである、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記推算糸球体濾過量は、
（ａ）その偏差がＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）式で得られた偏差よりも小さいこと、
（ｂ）その標準偏差がＭＤＲＤ式で得られた標準偏差よりも小さいこと、
（ｃ）その偏差がＣＧ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式で得られた偏差よりも小さいこと、及び
（ｄ）その標準偏差がＣＧ式で得られた標準偏差よりも小さいこと、
のうちの１つ又は複数の性質を有する、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記個体は、心血管疾患リスクが高い個体である、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、推算糸球体濾過量（ｅｓｔｉｍａｔｅｄ  ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  ｒａｔｅ，ｅＧＦＲ）を得るための装置及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
過去１０年間で、慢性腎臓病（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｋｉｄｎｅｙ  ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）及び末期腎疾患（ｅｎｄ−ｓｔａｇｅ  ｒｅｎａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＲＤ）の有病率及び発症率は、すべての国で急増し、より高い罹患率及び死亡率をもたらしている［１−３］。糸球体濾過量（ＧＦＲ）は腎機能を評価するための指標である。現在、腎機能を確認するための最高基準は、外因性物質（例えば、イヌリン（ｉｎｕｌｉｎ）及び細胞核医薬物質）を人体に注入してから、これらの物質の血液又は尿中の濃度を測定することで糸球体濾過状況を確定することである［４］。この方法は、精度が高いが、過程が複雑で、時間がかかり高価である。さらに、臨床上、通常２４時間クレアチニンクリアランス（２４時間ＣＣＲ）を基準として用いている。しかし、この方法は、複雑であり、患者の採尿に対する協力の程度の影響を受ける［４］。
【０００３】
従来技術では、腎機能の検査は、通常、例えば、単一の尿サンプルを採取して微量タンパク質を測定する方法、及び血液サンプルを採取して血清クレアチニン含有量を測定する方法により行われる。しかし、多くの研究によって明らかであるように、単なる尿又は血清クレアチニンによる腎臓病の判断は、腎機能の過大推算を招くことが多い。また、血清クレアチニンは、主に筋肉量の影響を受ける。従って、最近発展してきた腎機能の評価モデルでは、血清クレアチニンの内因性指標に基づいて構築され、クレアチニンに影響を与える可能性のある要素を調整して検査の精度を向上させている。これらの要素には、年齢、性別、人体の表面積、及び人種が含まれる。多くの研究によって、腎疾患に対する食事改善療法（ＭＤＲＤ）及びＣｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ（ＣＧ）モデルを含む一般に用いられる推算ＧＦＲ（ｅＧＦＲ）モデルは、初期段階では腎機能障害を予測する能力が不足していることが発見された。さらに、特にアジア人においては、これらのモデルは、腎機能を過大に推算しやすいため、ＣＫＤの早期発見には精度が低い問題がある［５，６］。ＭＤＲＤに比べて、他の単なる血清クレアチニンに基づく算式のうち、慢性腎臓病疫学コラボレーション（Ｔｈｅ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ  Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ，ＣＫＤ−ＥＰＩ）式は、正確な算式であることが報告されている。血清クレアチニンのみならず、例えば、シスタチンＣなどの他の内因性物質は、評価の指標としてより多く使われてきた。報告によると、血清シスタチンＣに基づく算式は、ＣＫＤ−ＥＰＩ式よりも正確である［７−９］。さらに、報告によると、血清クレアチニンとシスタチンＣとの測定値の組み合わせにより、ｅＧＦＲ予測の能力を向上させることができる［１０−１２］。
【０００４】
この臨床研究では、人体表面積に対して補正した２４時間ＣＣＲによって反映されたＧＦＲを基準として用いて腎機能を評価した。アルブミン尿は、腎機能を評価するための重要な指標であり、早期段階で進行性ＣＫＤを検出するのに役立てることができる［１３］。本発明者らはアルブミンの尿中の含有量を測定して腎臓損傷を評価し、且つ内因性血清指標、クレアチニン及びシスタチンＣの濃度と腎機能の変化との相関性を比較した。現在、ｅＧＦＲのために最も一般的に使用されている方法はまだＭＤＲＤモデルである。しかし、ＭＤＲＤモデルは臨床的に満足のいくものではない。従って、推算糸球体濾過量を計算する装置及び方法の開発は依然として必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の一態様によれば、
個体からの首周り信号、年齢信号及び性別信号を含む複数の信号を受信するように配置される受信ユニットと、
前記複数の信号を記憶するように配置される記憶ユニットと、
前記記憶ユニットから前記複数の信号を取得し、前記首周り信号及び年齢信号に基づいてそれらの対数信号を生成し、前記対数信号と前記性別信号との加算を実行して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行して逆対数信号を生成するように配置される処理ユニットと、及び、
前記処理ユニットから前記逆対数信号を取得し、前記逆対数信号を糸球体濾過量として出力する出力ユニットと、
を含む推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を得るための装置が提供される。
【０００６】
本発明の他の態様によれば、
個体の首周り、年齢、及び性別を測定するステップと、
前記首周り及び年齢の対数を取得するステップと、
前記対数と前記性別とを加算して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行することで糸球体濾過量を得るステップと、
を含む糸球体濾過量を推算する方法が提供される。
【０００７】
一実施例において、前記推算した糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）は、９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満であり、前記個体がＣＫＤに罹患している可能性があることを示す。
【０００８】
一実施例において、前記個体は、心血管疾患リスクが高い個体である。
【０００９】
本発明の他の態様によれば、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の診断方法であって、
個体から複数の変数を取得するステップと、
下記の多変数式に従って推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を得るステップと、
を含み、
前記ｅＧＦＲが９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満である場合、前記個体はＣＫＤに罹患している可能性があることを示す、診断方法が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様によれば、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の治療方法であって、
治療有効量の薬物を９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有する個体に投与することを含み、前記ｅＧＦＲは、下記の多変数式に従って算出される、治療方法が提供される。
【００１１】
本発明の他の態樣によれば、慢性腎臓病（ＣＫＤ）に罹患している個体を治療するための薬物の調製における治療有効量の薬物の使用であって、前記個体は９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を有し、前記ｅＧＦＲは下記の多変数式に従って算出される、使用が提供される。
【００１２】
一実施例において、前記多変数式は、
（１） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）、
（２） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）、
（３） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）、
（４） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（アルブミン尿）、
（５） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）、
（６） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）、
（７） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）、又は
（８） Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）＋Ｘ６・ｌｏｇ（血清シスタチン）、
からなる群より選択される。
【００１３】
好適な実施例において、前記多変数式の変数の範囲は以下の通りである。
式（１）において、Ａの範囲は０．３３８から３．６３６、Ｘ１の範囲は０．３７８から１．９３１、Ｘ２の範囲は−１．６３４から−０．７４３、Ｘ３の範囲は−０．０５５から０．０８７である。
式（２）において、Ａの範囲は０．４８０から３．３１８、Ｘ１の範囲は０．２７７から１．４５５、Ｘ２の範囲は−１．１０６から−０．４０６、Ｘ３の範囲は−０．１８８から−０．０５１、Ｘ４の範囲は−１．２から−０．７５５である。
式（３）において、Ａの範囲は−０．７１９から２．３８４、Ｘ１の範囲は０．３８９から１．８２５、Ｘ２の範囲は−０．９２２から−０．０８７、Ｘ３の範囲は−０．０８７から０．０４１、Ｘ４の範囲は−１．２０２から−０．７５０である。
式（４）において、Ａの範囲は０．２８３から３．６０７、Ｘ１の範囲は０．３９７から１．９７９、Ｘ２の範囲は−１．６３４から−０．７４１、Ｘ３の範囲は−０．０５５から０．０８７、Ｘ４の範囲は−０．０４８から０．０３０である。
式（５）において、Ａの範囲は−０．０６５から２．７８１、Ｘ１の範囲は０．２９１から１．６０２、Ｘ２の範囲は−１．００７から−０．２４２、Ｘ３の範囲は−０．１６３から−０．０３５、Ｘ４の範囲は−１．０６１から−０．５０７、Ｘ５の範囲は−０．６１５から０．０１６である。
式（６）において、Ａの範囲は０．６６１から３．５４０、Ｘ１の範囲は−０．０２０から１．２１１、Ｘ２の範囲は−１．０５３から−０．３３７、Ｘ３の範囲は−０．２０２から−０．０７２、Ｘ４の範囲は−１．３７３から−０．９３０、Ｘ５の範囲は０．０２８から０．１０４である。
式（７）において、Ａの範囲は−０．６８７から２．３０４、Ｘ１の範囲は０．２４０から１．６３７、Ｘ２の範囲は−０．７９７から０．０１９、Ｘ３の範囲は−０．０９０から０．０３３、Ｘ４の範囲は−１．４０２から−０．９１８、Ｘ５の範囲は０．０２７から０．０９８である。
式（８）において、Ａの範囲は０．０６３から２．７１１、Ｘ１の範囲は０．１０４から１．３３７、Ｘ２の範囲は−０．８５５から−０．１３６、Ｘ３の範囲は−０．１７４から−０．０５４、Ｘ４の範囲は−１．１３１から−０．６１１、Ｘ５の範囲は０．０４５から０．１０８、Ｘ６の範囲は−０．７５０から−０．１５０である。
【００１４】
一実施例において、本発明で得られたｅＧＦＲは、
（ａ）ｒＧＦＲに対して１．７５よりも小さい偏差を有すること、
（ｂ）ｒＧＦＲに対して１２．５よりも大きい精度を有すること、及び
（ｃ）ｒＧＦＲに対して１７よりも小さい標準偏差を有すること、
のうちの１つ又は複数の性質を有する。
ここで、前記ｒＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）は、２４時間クレアチニンクリアランス（ＣＣＲ）を体表面積で調整してから測定したものである。
【００１５】
一実施例において、本発明で得られたｅＧＦＲは、
（ａ）その偏差がＭＤＲＤ（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅ）式で得られた偏差よりも小さいこと、
（ｂ）その標準偏差がＭＤＲＤ式で得られた標準偏差よりも小さいこと、
（ｃ）その偏差がＣＧ（Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ）式で得られた偏差よりも小さいこと、
（ｄ）その標準偏差がＣＧ式で得られた標準偏差よりも小さいこと、及び
（ｅ）その偏差が３変数式で得られた偏差よりも小さいこと、
のうちの１つ又は複数の性質を有する。
【００１６】
一実施例において、前記薬物は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥｉ）、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（ＡＲＢ）、ペントキシフィリン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ビタミンＤ、アリスキレン（ａｌｉｓｋｉｒｅｎ）、スピロノラクトン（ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、重炭酸塩、スタチン系（ｓｔａｔｉｎｓ）薬物（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤）又はフィブリン酸誘導体（フィブラート系）である。
【００１７】
一実施例において、前記ＡＣＥｉは、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）、イミダプリル（ｉｍｉｄａｐｒｉｌ）又はラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）である。ＡＲＢは、カンデサルタン（ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ）、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）、ロサルタン（ｌｏｓａｒｔａｎ）、オルメサルタン（ｏｌｍｅｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）又はバルサルタン（ｖａｌｓａｒｔａｎ）である。スタチン系薬物は、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）又はピタバスタチン（ｐｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）である。フィブラート系は、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、フェノフィブラート（ｆｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）又はベザフィブラート（ｂｅｚａｆｉｂｒａｔｅ）である。
【００１８】
以下、本発明を詳しく説明する。本発明の他の説明、目的、及び利点は、本発明の詳細な説明及び特許請求の範囲に容易に見出すことができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】本発明の決定木分析モデルである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
定義
特に定義されない限り、本明細書で使用される関連する科学技術用語は、当業者によって一般的に理解される意味を有するものとする。用語の意味及び範囲は明確であるべきである。しかし、曖昧さの可能性があるならば、本明細書で提供される定義がいずれの辞書及び外部定義よりも優先される。
【００２１】
文脈上別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形を含み、複数形の用語は単数形を含むものとする。例えば、本明細書で用いられる用語「一（ａ又はａｎ）」は、１つ以上として定義される。
【００２２】
本明細書で用いられる用語「又は」は、代替物及び相互に排他的な代替物のみを指すと明示的に示さない限り、特許請求の範囲において「及び／又は」を意味するものである。
【００２３】
通常、範囲は、本明細書において「約」特定値から及び／又は「約」別の特定値までとして表される。このような範囲が表される場合、実施例は、ある特定値から及び／又は別の特定値までの範囲を含む。同様に、数値が「約」という用語を用いた近似として表される場合、前記特定値は別の実施例を形成することが理解されるべきである。さらに、各範囲の端点は、他の端点に関連している場合も他の端点から独立している場合も重要であることが理解されるべきである。本明細書で用いられる用語「約」は、±３０％、好ましくは±２０％、より好ましくは±１０％、さらに好ましくは±５％を意味する。
【００２４】
用語「推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）」とは、統計的方法により被検体からの変数に基づいて実際のＧＦＲを導き出したものを指す。
【００２５】
用語「クレアチニンクリアランス（ＣＣＲ）」とは、単位時間当たりにクレアチニンがクリアされた血漿量を指す。
【００２６】
用語「参照糸球体濾過量（ｒＧＦＲ）」とは、体表面積（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）について調整された２４時間ＣＣＲによって測定されたＧＦＲを指す。
【００２７】
用語「回帰分析」とは、変数間の関係を推定するために使用される統計的方法を指す。
【００２８】
用語「微量アルブミン尿」とは、尿中アルブミンが約２０〜２００μｇ／ｍｉｎ又は約３０〜３００ｍｇ／２４ｈの速度で排泄される任意の疾患（ｄｉｓｅａｓｅ）、障害（ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、及び病状（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を指す。
【００２９】
用語「首周り（ＮＣ）」とは、非伸縮性のプラスチック製ベルトを用いて、被検体が直立している状態で、頚部の頚椎中央部と中央の前頚部との間で測定したものを指す。
【００３０】
用語「入力ユニット」とは、使用者がデータを入力するときに、入力ユニットをトリガすることでデータを電子信号に変換し、記憶ユニットに伝送し記憶するものである。入力ユニットは、キーボード、カードリーダー、マウス、ライトペン、バーコードリーダー、スキャナー、デジタルカメラ又はデジタルコンテンツを入力するのに使用できる他の装置であり得る。
【００３１】
用語「記憶ユニット」は、一般的にハードディスクドライブ（ＨＤＤ）、ソリッドステートドライブ（ＳＳＤ）、クラウドドライブ又はデジタルコンテンツを記憶するのに使用できる装置であり得る。
【００３２】
用語「処理ユニット」は、一般的にノートパソコン又はデスクトップコンピューターなどの計算能力を備えたコンピューターであり得る。前記処理ユニットは、有線又は無線方式で記憶ユニットに接続されてデータ伝送を行うことができる。
【００３３】
用語「出力ユニット」は、処理ユニットが処理した結果を、文字、数字、図形又は符号等の方式で表示するか、又は記憶ユニットに記憶するものである。処理ユニットは、一般的に表示画面、プリンター、ディスクドライブ、プロッタ又はデジタルコンテンツを出力するのに使用できる他の装置であり得る。
【００３４】
用語「アプリケーションプログラム」とは、コンピューター機器にインストールされ得る及び／又はコンピューター機器で実行され得る任意のアプリケーションプログラム、プログラム、モジュール及び／又はソフトウェアパッケージを指す。
【００３５】
推算糸球体濾過量
特定の実施例において、前記逆対数信号の実行は、Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）である。ここで、Ａの範囲は０．９２８から４．４９５、Ｘ１の範囲は０．０５７から１．５１５、Ｘ２の範囲は−１．７３９から−０．８０５、Ｘ３の範囲は−０．０７２から−０．０８５である。
【００３６】
特定の実施例において、糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満の場合、前記個体が腎臟病に罹患している可能性があることを示す。
【００３７】
他の特定の実施例において、前記信号は、血清クレアチニン、血清シスタチンＣ又はアルブミン尿のうちの１つ又は複数の生化学的信号をさらに含み、前記記憶ユニットは、受信した生化学的信号を記憶することをさらに含み、前記処理ユニットは、さらに前記生化学的信号、首周り信号及び年齢信号に基づいてそれらの対数信号を生成し、前記複数の対数信号と前記性別信号との加算を実行して総和を得、前記総和の逆対数変換を実行し、逆対数信号を生成する。
【００３８】
他の特定の実施例において、前記逆対数信号の生成は、
（１）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）（ここで、Ａの範囲は０．４８０から３．３１８、Ｘ１の範囲は０．２７７から１．４５５、Ｘ２の範囲は−１．１０６から−０．４０６、Ｘ３の範囲は−０．１８８から−０．０５１、Ｘ４の範囲は−１．２から−０．７５５である。）、
（２）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は−０．７１９から２．３８４、Ｘ１の範囲は０．３８９から１．８２５、Ｘ２の範囲は−０．９２２から−０．０８７、Ｘ３の範囲は−０．０８７から０．０４１、Ｘ４の範囲は−１．２０２から−０．７５０である。）、
（３）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は０．２８３から３．６０７、Ｘ１の範囲は０．３９７から１．９７９、Ｘ２の範囲は−１．６３４から−０．７４１、Ｘ３の範囲は−０．０５５から０．０８７、Ｘ４の範囲は−０．０４８から０．０３０である。）、
（４）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は−０．０６５から２．７８１、Ｘ１の範囲は０．２９１から１．６０２、Ｘ２の範囲は−１．００７から−０．２４２、Ｘ３の範囲は−０．１６３から−０．０３５、Ｘ４の範囲は−１．０６１から−０．５０７、Ｘ５の範囲は−０．６１５から０．０１６である。）、
（５）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は０．６６１から３．５４０、Ｘ１の範囲は−０．０２０から１．２１１、Ｘ２の範囲は−１．０５３から−０．３３７、Ｘ３の範囲は−０．２０２から−０．０７２、Ｘ４の範囲は−１．３７３から−０．９３０、Ｘ５の範囲は０．０２８から０．１０４である。）、
（６）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）（ここで、Ａの範囲は−０．６８７から２．３０４、Ｘ１の範囲は０．２４０から１．６３７、Ｘ２の範囲は−０．７９７から０．０１９、Ｘ３の範囲は−０．０９０から０．０３３、Ｘ４の範囲は−１．４０２から−０．９１８、Ｘ５の範囲は０．０２７から０．０９８である。）、及び
（７）Ｌｏｇ（ｅＧＦＲ）＝Ａ＋Ｘ１・ｌｏｇ（首周り）＋Ｘ２・ｌｏｇ（年齢）＋Ｘ３（性別：女性＝１、男性＝０）＋Ｘ４・ｌｏｇ（血清クレアチニン）＋Ｘ５・ｌｏｇ（アルブミン尿）＋Ｘ６・ｌｏｇ（血清シスタチンＣ）（ここで、Ａの範囲は０．０６３から２．７１１、Ｘ１の範囲は０．１０４から１．３３７、Ｘ２の範囲は−０．８５５から−０．１３６、Ｘ３の範囲は−０．１７４から−０．０５４、Ｘ４の範囲は−１．１３１から−０．６１１、Ｘ５の範囲は０．０４５から０．１０８、Ｘ６の範囲は−０．７５０から−０．１５０である）、
からなる群より選択される１つ又は複数に従って実行される。
【００３９】
他の特定の実施例によれば、（１）から（７）のうちのいずれか１つの糸球体濾過量が６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満であると、前記個体が腎臟病に罹患している可能性があることを示す。
特定の実施例において、前記ｅＧＦＲは参照糸球体濾過量（ｒＧＦＲ）に対して１．７５よりも小さい偏差（ｂｉａｓ）を有し、ｒＧＦＲに対して１２．５よりも大きい精度（ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ）を有し、又はｒＧＦＲに対して１７よりも小さい標準偏差（ＳＤ）を有する。
【００４０】
特定の実施例において、前記ｒＧＦＲ（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）は、２４時間クレアチニンクリアランス（ＣＣＲ）を体表面積で調整してから測定したものである。
【００４１】
本発明の装置又は方法により得られたｅＧＦＲは、
（ａ）ｒＧＦＲに対して、１．８０、１．７５、１．７０、１．６５、１．６０、１．５５、１．５０又は１．４５よりも小さい偏差を有すること、
（ｂ）ｒＧＦＲに対して、１２．０、１２．３、１２．５、１２．８又は１２．９よりも大きい精度を有すること、及び
（ｃ）ｒＧＦＲに対して、２０、１９、１８又は１７よりも小さい標準偏差を有すること、
のうちの１つ又は複数の性質を有する。
【００４２】
以下の実施例は、当業者が本発明を実施するのを支援するために提供される。当業者であれば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本明細書で論じる実施形態に修正及び変更を加えることができるので、実施例は本発明を過度に制限するものとして解釈されるべきではない。
【００４３】
実施例１：推算糸球体濾過量
患者及びデータ収集
研究のフレームワーク
この研究は、収集されたサンプルを分析してモデルを構築する横断的研究である。この研究は、三軍総合病院及び嘉義長庚記念病院の人体試験委員会（ｔｈｅ  ｈｕｍａｎ  ｔｒｉａｌ  ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｒｉ−Ｓｅｒｖｉｃｅ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  ａｎｄ  Ｃｈｉａｙｉ  Ｃｈａｎｇ  Ｇｕｎｇ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）  によって審査され承認された。この研究に対する承認は、長庚記念病院（ｔｈｅ  Ｃｈａｎｇ  Ｇｕｎｇ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）の研究倫理審査委員会（ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄ，ＩＲＢ）によって提供された（審査番号：ＣＧＭＨ−ＩＲＢ−９９−３６２３Ｂ）。
【００４４】
被検体及びデータ収集
２０１０年から２０１１年まで、患者の症例は三軍総合病院及び嘉義長庚記念病院の心臓学クリニックから募集された患者で構成される。選択基準は、正常な腎機能を有するか又はステージ１〜５の間のＣＫＤと診断された２０歳を超える患者を含む。除外基準は、急性腎不全、遺伝性腎疾患、他の腎臓関連疾患、がん、妊娠、授乳、ステロイドの長期使用及び最近の放射線検査を受けた患者を含む。研究の目的と内容を説明した後、研究に参加する患者は同意書への署名を求められた。今回の研究では、Ｍａｇｎａｎｉ（１９９７）により、α誤差の９５％信頼区間で下式に従ってサンプルのサイズを算出した。
2020116100.tif 000003
サンプルのサイズは、約１３９＝（１．９６）２×（０．９）×（０．１）／（０．０５）２であった。
【００４５】
結果測定と定義
腎機能の評価
人体表面積（ｒＧＦＲ）（ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２）に対して調整した２４時間ＣＣＲで示されるＧＦＲを腎機能評価の基準として用い、アルブミン尿を測定して腎臓損傷を評価する。２４時間ＣＣＲモデルは、（２４時間尿量×尿中クレアチニン濃度）／（血清クレアチニン濃度×１４４０）で得た値を１．７３ｍ２の人体表面積に対して調整したものである。アルブミン尿の含有量を測定するために、尿中アルブミン濃度に尿量を掛けて２４時間アルブミン尿濃度（ｍｇ／日）を得る。クレアチニン濃度測定は、修正Ｊａｆｆｅ法（Ｊａｆｆｅ  Ｍｅｔｈｏｄ）に基づき、ＳＹＮＣＨＲＯＮ  ＬＸＩ  ７２５（日本、東京（Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ））を用いて測定する。血清シスタチンＣ濃度測定は、粒子増強濁度イムノアッセイに基づき、Ｈｉｔａｃｈｉ  ７１７０シリーズアナライザー（日本、東京）を用いて行われる。
【００４６】
統計分析
データ処理
ＳＰＳＳ  １８．０を用いて統計分析する。データが正規分布でない場合、対数変換によりデータを正規化する。スピアマン相関性（Ｓｐｅａｒｍａｎ’ｓ  ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ）により変数の相関性を分析して血清生化学的パラメータと標準ｒＧＦＲ及び腎臓損傷との相関性を検討する。α含有量は０．０５に設定され、ｐ値＜０．０５は各変数の相関が統計的に有意であることを示す。
【００４７】
特徴選択
今回の研究では、ＮＣ（その測定は遥かに簡単で、違いは僅かである）、ほとんどの人体測定学及び腎臓生理学測定値を用いて腎機能を測定して関係を分析した。前記測定値は、例えば、ボディマス指数、腰周りとヒップ周り、年齢、収縮期血圧、拡張期血圧、空腹時血糖、血清トリグリセリド、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、総コレステロール、クレアチニン、シスタチンＣ、血中尿素窒素、尿酸、総タンパク質、アルブミン、Ｃ反応性タンパク質、グルタミン酸トランスアミナーゼ（Ｇｌｕｔａｍｉｃ  Ｏｘａｌｏａｃｅｔｉｃ  Ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ，ＧＯＴ）、グルコン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ（Ｇｌｕｔａｍｉｃ  Ｐｙｒｕｖｉｃ  Ｔｒａｎｓａｍｉｎａｓｅ，ＧＰＴ）、総ビリルビン、カルシウム、リン酸塩、ナトリウム及び微量アルブミン尿である。さらに、複数の変数（年齢、クレアチニン、シスタチンＣ、ＮＣ及び微量アルブミン尿）（図１）などの決定木分析モデルの特徴選択を用いた。ＣＧ及びＭＤＲＤの方程式と比較すると、モデル方程式は、ｅＧＦＲの他の回帰モデルに用いられるために、年齢、クレアチニン、シスタチンＣ、ＮＣ、微量アルブミン尿及び性別を含む。
【００４８】
モデル構築
決定木分析及び測定モデルの変数を用い、基本症例情報、病歴、ライフスタイル及び血液生化学指標情報を独立変数として用いた。ｒＧＦＲを従属変数として用いた。決定木を用いて得られた結果をスピアマン相関係数と比較してモデルの変数を測定した。ステップワイズ重回帰は、独立変数として所定変数、従属変数として対数変換されたｅＧＦＲを用いて行われた。異常変数についても対数変換してから変数としてｅＧＦＲモデルを構築した。最終的には、モデルのＲ２説明力に基づいて最も適切なモデルを選択した。その後、このモデルを用いてこの研究のサンプルに対して予測した。また、ＭＤＲＤ及びＣＧモデルを用いてサンプルについて計算し、各モデルの予測値を得た。その後、前記複数のモデルの信頼性及び有効性を比較した。
【００４９】
結果
人口特徴の研究
基本人口統計データ
この研究には、心臓学クリニックから募集した合計１７７人の外来患者が含まれた。基本患者人口統計データを表１に示す。患者の平均年齢は、６６．６±９．６歳であり、ほとんど男性（７０．６％）であった。平均首周りは３８．７±３．８ｃｍであった。平均血圧は１３５．７±１３．８／７７．６±８．２ｍｍＨｇであった。
【００５０】
血液及び尿の生化学的パラメータ
ＧＦＲ標準ｒＧＦＲの平均値は５０．４±１９．７ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった。クレアチニン含有量をＭＤＲＤ及びＣＧモデルに用いて変換した後、ｅＧＦＲ値は、それぞれ６８．６±１９．３ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２及び６６．６±２４．１ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２となった。標準ｒＧＦＲに比べて、該２つの値はＧＦＲを過大に推算する傾向があった。サンプルの平均２４時間アルブミン濃度は、１７６．１±８０５．１ｍｇ／日であった。微量アルブミン尿に応じて病状を分類すると、１１８人の患者（６８．６％）は正常とみなされた（表１）。
【００５１】
表１．患者の研究的な特徴
2020116100.tif 000004
ＳＤ：標準偏差、ＢＭＩ：ボディマス指数、ｒＧＦＲ：ＧＦＲの基準値、ＭＤＲＤ：腎臓病の変化、ＣＧ：コッククロフト−ゴールト
【００５２】
腎機能評価モデルの構築
この研究で構築した５つのモデルを表２に示す。５つのモデルにより算出したｅＧＦＲを最高基準値と比較し、データをコッククロフト−ゴールト及びＭＤＲＤモデルに用いて比較した。モデル１では、血清クレアチニンしか考慮せず、年齢及び性別を調整した結果、説明力Ｒ２は０．５２２、平均予測値は４８．３５±１４．７０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった。モデル２では、血清シスタチンＣをモデルに追加した結果、説明力は０．５５１に増加し、平均予測値は４８．４７±１４．７０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった。モデル３では、アルブミン尿を追加した結果、説明力は０．６２２に増加し、平均予測値は４８．８４±１６．０４ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった。モデル４では、初期年齢、性別、血清クレアチニン及びシスタチンＣに加えて、ＮＣを追加した結果、説明力は０．５７６であり、平均予測値は４８．５９±１４．９９ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった。モデル５では、６つの変数をモデルに追加した結果、説明力は０．６３５に増加し、平均予測値は４８．９０±１６．２８ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった。
【００５３】
ＧＦＲ予測での各モデルの信頼性及び有効性を比較した。結果として、平均ｒＧＦＲは５０．３３±１９．２６ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２、血清クレアチニンのみにより構築したＭＤＲＤ及びコッククロフト−ゴールトモデルでは、平均値はそれぞれ６８．５４±１９．６６ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２及び６６．２２±２４．０１ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２であった（表２）。平均ｒＧＦＲに対して、この２つのモデルの偏差は、それぞれ−１８．２１及び−１５．８９であり、精度は１６．２８及び１６．９５であり、２つの偏差はいずれも有意差を示した。モデル１は、血清クレアチニンのみにより構築したものであり、その偏差は２．０１、精度は１４．０４であった。両者の間の偏差のｐ値は０．０６２であった。血清シスタチンＣをモデル２に追加した後、予測値とｒＧＦＲとの間の偏差は１．８６に低減し、精度は１３．４８であり、これは、シスタチンＣを転化した後、予測能力はクレアチニンのみによるモデルよりも向上したことを示している。さらに、モデル３及び４には、それぞれアルブミン尿及びＮＣを追加した。モデル３の偏差は１．４９、精度は１２．８９であり、モデル４の偏差は１．７４、精度は１２．９７であった。これらの結果は、アルブミン尿を追加することにより、偏差はさらに顕著に低減したことを示している。モデル５には、同時に２つの変数を追加した結果、偏差は１．４０、精度は１２．５３であった。血清シスタチンＣとｒＧＦＲとの相関性は、クレアチニンよりも高く、この２つの指標間のアルブミン濃度との相関性の差は大量アルブミン尿（ｒ＝０．７８５対ｒ＝０．５９７）の場合にのみ顕著であった（表３）。
【００５４】
表２：各ＧＦＲ式の誤差値、精度及び相関性の比較
2020116100.tif 000005
偏差：平均差、精度：偏差のＳＤ、ＣＧ：Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ、ｃｒｅａ：クレアチニン、ｃｙｓＣ：シスタチンＣ、ＮＣ：首周り、ｍｉｃｒｏａｌｂ：微量アルブミン尿
Ｃｏｃｋｃｒｏｆｔ−Ｇａｕｌｔ：（（１４０−年齢）×体重）／（０．７２×ｃｒｅａ）×（０．８５、女性の場合）
ＭＤＲＤ：１８６×ｃｒｅａ−１．１５４×年齢−０．２０３×（０．７４２、女性の場合）×（１．２１２、黒人の場合）
式１：２３８７×年齢−０．８９４×ｃｒｅａ−０．９９８×（０．１００、女性の場合）
式２：１５０４×年齢−０．７３１×ｃｒｅａ−０．８１９×ｃｙｓＣ−０．２３５×（０．１６２、女性の場合）
式３：５５４×年齢−０．６１０×ｃｒｅａ−０．９０３×ｃｙｓＣ−０．４１４×ｍｉｃｒｏａｌｂ０．０８２×（０．７０４、女性の場合）
式４：２３×年齢−０．６２５×ｃｒｅａ−０．７８４×ｃｙｓＣ−０．２９９×ＮＣ０．９４７（０．５０２、女性の場合）
式５：２４×年齢−０．４９５×ｃｒｅａ−０．８７１×ｃｙｓＣ−０．４５×ＮＣ０．４５×ｍｉｃｒｏａｌｂ０．０７７×（０．５０２、女性の場合）
【００５５】
表３：アルブミン尿の重症度により、クレアチニン及びシスタチンＣとｒＧＦＲ及びアルブミン尿が層化した後の生化学的パラメータの相関性を比較する。
2020116100.tif 000006
ｒＧＦＲ：ＧＦＲの基準値
【００５６】
本発明の結果より明らかであるように、血清シスタチンＣを追加した後、従来の単なる血清クレアチニンモデルに比べてｅＧＦＲの予測能力を改善することができる。アルブミン尿を計算することにより、偏差をより顕著に低減させることができる。アルブミン尿及び首周りの式を組み合わせることでより正確なｅＧＦＲ予測を得ることができる。
【００５７】
実施例２：糸球体濾過量を推算する装置
本発明の糸球体濾過量を推算する装置は、入力ユニット、記憶ユニット、処理ユニット及び出力ユニットを含む。実施例１で得られた多変数式を記憶ユニットのアプリケーションプログラムに記憶した。前記アプリケーションプログラムは、入力ユニットを介して個体の測定した各個変数を入力し、出力ユニットを介して多変数式で算出した推算糸球体濾過量値を出力することができるように設計された。
【００５８】
当業者であれば、例示的な実施例に記載の本発明の多くの修正及び変形を想到できると考えられる。従って、添付した特許出願の範囲に現れるこのような制限のみが本発明に適用される。
【００５９】
参考文献
1. Lin MY, Hwang SJ, Mau LW, Chen HC, Hwang SC, Wu LC, et al. Impact of late-stage CKD and aging on medical utilization in the elderly population: a closed-cohort study in Taiwan. Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 3230-3235.
2. Go AS, Chertow GM, Fan D, McCulloch CE, Hsu CY. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med. 2007; 351: 1296-1305.
3. Baumeister SE, Boger CA, Kramer BK, Doring A, Eheberg D, Fischer B, et al. Effect of chronic kidney disease and comorbid conditions on health care costs: A 10-year observational study in a general population. Am J Nephrol. 2010; 31: 222-229.
4. Stevens LA, Coresh J, Greene T, Levey AS. Assessing kidney function--measured and estimated glomerular filtration rate. N Engl J Med. 2006; 354: 2473-2483.
5. Matsuo S, Imai E, Horio M, Yasuda Y, Tomita K, Nitta K, et al. Collaborators developing the Japanese equation for estimated GFR: Revised models for estimated GFR from serum creatinine in Japan. Am J Kidney Dis. 2009; 53: 982-992.
6. Rule AD, Teo BW. GFR estimation in Japan and China: what accounts for the difference  Am J Kidney Dis. 2009; 53: 932-935.
7. Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang YL, Castro AF 3rd, Feldman HI,  et al; CKD-EPI(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). A new equation to estimate glomerular filtration rate. Ann Intern Med. 2009; 150: 604-612.
8. Bevc S, Hojs R, Ekart R, Gorenjak M, Puklavec L. Simple cystatin C formula compared to serum creatinine-based formulas for estimation of glomerular filtration rate in patients with mildly to moderately impaired kidney function. Kidney Blood Press Res. 2012; 35: 649-654.
9. Ferraro S, Pasqualetti S, Carnevale A, Panteghini M. Cystatin C provides a better estimate of the effect of glomerular filtration rate on serum human epididymis protein 4 concentrations. Clin Chem Lab Med. 2016 Oct 1; 54: 1629-1634.
10. Chehade H, Cachat F, Jannot AS, Meyrat BJ, Mosig D, Bardy D, et al. New combined serum creatinine and cystatin C quadratic formula for GFR assessment in children. Clin J Am Soc Nephrol. 2014; 9: 54-63.
11. Ma YC, Zuo L, Chen JH, Luo Q, Yu XQ, Li Y, et al; Chinese eGFR Investigation Collaboration. Improved GFR estimation by combined creatinine and cystatin C measurements. Kidney Int. 2007; 72: 1535-1542.
12. Tidman M, Sjostrom P, Jones I. A Comparison of GFR estimating formulae based upon s-cystatin C and s-creatinine and a combination of the two. Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 154-160.
13. Pontillo C, Jacobs L, Staessen JA, Schanstra JP, Rossing P, Heerspink HJ, et al. A urinary proteome-based classifier for the early detection of decline in glomerularfiltration. Nephrol Dial Transplant. 2016; pii: gfw239.
14. Liang J, Wang Y, Li H, Liu X, Qiu Q, Qi L. Neck circumference and early stage atherosclerosis: the cardiometabolic risk in Chinese(CRC) study. Cardiovasc Diabetol. 2014; 13: 107.
15. Liu YF, Chang ST, Lin WS, Hsu JT, Chung CM, Chang JJ, et al. Neck circumference as a Predictive Indicator of CKD for High Cardiovascular Risk Patients. Biomed Res Int. 2015; 2015: 745410.
16. National Kidney Foundation. KDOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002; 39: S1-266.
17. Artunc FH, Fischer IU, Risler T, Erley CM. Improved estimation of GFR by serum cystatin C in patients undergoing cardiac catheterization. Int J Cardiol. 2005; 102: 173-178.
18. Dharnidharka VR, Kwon C, Stevens G. Serum cystatin C is superior to serum creatinine as a marker of kidney function: a meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2002; 40: 221-226.
19. Canales MT, Blackwell T, Ishani A, Taylor BC, Hart A, Barrett-Connor E, et al. Outcomes of Sleep Disorders in Older Men(MrOS Sleep) Study: Estimated GFR and Mortality in Older Men: Are All eGFR Formulae Equal. Am J Nephrol. 2016; 43: 325-333.
20. Peralta CA, Muntner P, Scherzer R, Judd S, Cushman M, Shlipak MG. A Risk Score to Guide Cystatin C Testing to Detect Occult-Reduced Estimated Glomerular Filtration Rate. Am J Nephrol. 2015; 42: 141-147.
21. Delanaye P, Pieroni L, Abshoff C,   Lutteri L, Chapelle JP, Krzesinski JM, et al. Analytical study of three cystatin C assays and their impact on cystatin C-based GFR-prediction equations. Clin Chim Acta. 2008; 398: 118-124.
22. Ebert N, Delanaye P, Shlipak M, Jakob O, Martus P, Bartel J, et al. Cystatin C standardization decreases assay variation and improves assessment of glomerular filtration rate. Clin Chim Acta. 2016; 456: 115-121.
23. Hofstra JM, Vervoort G, Willems JL, Wetzels JF. Cystatin C levels are unaltered in patients with diabetes mellitus and normal renal function. Kidney Int. 2009; 76: 462.
24. Hoebel S, Malan L, de Ridder JH. Determining cut-off values for neck circumference as a measure of the metabolic syndrome amongst a South African cohort: the SABPA study. Endocrine. 2012; 42: 335-342.
25. Stabe C, Vasques AC, Lima MM, Tambascia MA, Pareja JC, Yamanaka A, et al.  Neck circumference as a simple tool for identifying the metabolic syndrome and insulin resistance: results from the Brazilian Metabolic Syndrome Study. Clin Endocrinol(Oxf). 2013; 78: 874-881.
26. Cho NH, Oh TJ, Kim KM, Choi SH, Lee JH, Park KS, et al. Neck circumference and Incidence of Diabetes Mellitus over 10 Years in the Korean Genome and Epidemiology Study (KoGES). Sci Rep. 2015; Dec 18; 5: 18565.
27. White C, Akbari A, Hussain N,   Dinh L, Filler G, Lepage N, et al. Estimating glomerular filtration rate in kidney transplantation: a comparison between serum creatinine and cystatin C-based methods. J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3763-3770.
【図１】
2020116100.tif 000007
【外国語明細書】
2020116100000001.pdf