(57)【要約】【課題】従来よりも低温で造膜することができ、かつ／又は高温による薬物の分解やノズル閉塞による操作上のトラブルを回避することができる造膜性に優れた腸溶性コーティング用組成物等を提供する。【解決手段】ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、水とを少なくとも含む腸溶性コーティング用組成物を提供し、この腸溶性コーティング用組成物を、薬物を含有する芯部にコーティングしてコーティング層を得る工程と、前記コーティング層を乾燥する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法を提供する。また、薬物を含有する芯部と、前記芯部の上に、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを少なくとも含むコーティング層とを備える固形製剤を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、水とを少なくとも含む腸溶性コーティング用組成物。
【請求項２】
前記ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルの平均粒子径（Ｄ５０）が、３０μｍ以下である請求項１に記載の腸溶性コーティング用組成物。
【請求項３】
更に、可塑剤及び／又は中和剤を含む請求項１又は請求項２に記載の腸溶性コーティング用組成物。
【請求項４】
前記可塑剤が、高級アルコール、多価アルコール、アルキレングリコール、クエン酸トリアルキル、アシルグリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ジブチルセバセート及びビーズワックスからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上である請求項３に記載の腸溶性コーティング用組成物。
【請求項５】
前記中和剤が、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム及びアルギニンからなる群から選ばれる少なくとも一つ以上である請求項３又は請求項４に記載の腸溶性コーティング用組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の腸溶性コーティング用組成物を、薬物を含有する芯部にコーティングしてコーティング層を得る工程と、前記コーティング層を乾燥する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法。
【請求項７】
薬物を含有する芯部と、前記芯部の上に、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを少なくとも含むコーティング層とを備える固形製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル及び水を少なくとも含む水分散液である腸溶性コーティング用組成物及びその応用に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬用途に用いられる薬物には、酸性条件で分解するものが存在する。このような薬物を投与すると、吸収部位である小腸に到達する前に酸性条件である胃内で分解し、薬物投与の効果を発揮することが困難である。こうした薬物を腸内へ送達するために、耐酸性を付与した剤形が広く用いられている。例えば、錠剤、顆粒剤及び散剤を高分子で被覆して、胃内での分解からの保護と腸内での速やかに溶解を実現させる手法として、腸溶性コーティング用組成物によるコーティングが知られている。
【０００３】
腸溶性基材に使用される高分子の一例として、セルロース骨格にエーテル構造としてメトキシ基（−ＯＣＨ３）とヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣ３Ｈ６ＯＨ）の２つの置換基を、エステル構造としてアセチル基（−ＣＯＣＨ３）とスクシニル基（−ＣＯＣ２Ｈ４ＣＯＯＨ）の２つの置換基を有するヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（以下、「ＨＰＭＣＡＳ」とも記載する。)がある。
ここで、第１７改正日本薬局方に収載されているＨＰＭＣＡＳの各置換基含有量は、以下の通りに規定されている（非特許文献１）。
【０００４】
【表１】
2020169142.tif 000002
【０００５】
ＨＰＭＣＡＳを含む水分散液である腸溶性コーティング用組成物としては、平均粒子径１０μm（最大粒子径３０μｍ）であるＨＰＭＣＡＳを可塑剤であるクエン酸トリエチルを含む水媒体中に分散させてなる固形薬剤用腸溶性コーティング剤組成物が提案されている（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開昭５６−１２７３２２号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】第１７改正日本薬局方医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかし、特許文献１においてはＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロポキシ基（ＭＳ）０．２７、メトキシル基（ＤＳ）１．８５、アセチル基（ＤＳ）０．５１、サクシニル基０．２８）１００質量部に対して可塑剤であるクエン酸トリエチルを２５重部使用している。これは、十分な腸溶性被膜を形成するためであるが、多量の可塑剤は水分散液の調製時のＨＰＭＣＡＳの集塊を生じさせたり、コーティング時にノズル閉塞を生じさせたりすることもあり、腸溶性被膜の安定性や腸溶性を維持する面においても改善の余地があった。一方、可塑剤の量を少なくすることは、膜を形成させるために高い温度で加熱する必要を生じさせ、薬物の安定性の観点から好ましくない。
このように、ＨＰＭＣＡＳを用いた腸溶性コーティング用組成物には、改善の余地があった。本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、従来よりも低温で造膜することができ、かつ／又は高温による薬物の分解やノズル閉塞による操作上のトラブルを回避することができる造膜性に優れた腸溶性コーティング用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数を特定の範囲にすることにより、腸溶性コーティング用組成物の造膜性を改善できることを見出し、本発明を為すに至った。
本発明の一つの態様によれば、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルと、水とを少なくとも含む腸溶性コーティング用組成物が提供される。
また、本発明の他の態様によれば、前記腸溶性コーティング用組成物を、薬物を含有する芯部にコーティングしてコーティング層を得る工程と、前記コーティング層を乾燥する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、薬物を含有する芯部と、前記芯部の上に、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを少なくとも含むコーティング層とを備える固形製剤を提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、従来よりも低温で、かつ／又は可塑剤を添加しないか、もしくはより少ない可塑剤の添加量で造膜することができるため、高温による薬物の分解やノズル閉塞による操作上のトラブルを回避することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
まず、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるＨＰＭＣＡＳと、水とを少なくとも含む水分散液である腸溶性コーティング用組成物について説明する。水分散液であるが、ＨＰＭＣＡＳの一部が溶解していてもよい。
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）は、０．４０以上、好ましくは０．４２以上、より好ましくは０．５０以上、更に好ましくは０．５５以上、特に好ましくは０．６０以上である。ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０未満の場合、造膜の際に高い温度を必要としたり、腸溶性コーティング用組成物に十分な造膜性を付与するために、一定量の可塑剤が必要となり、ＨＰＭＣＡＳの集塊を増大させコーティング時の取り扱いを悪化させたりコーティング後の安定性を悪化させることがある。
また、ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）は、ＨＰＭＣＡＳの製造性の観点から、好ましくは１．００以下、より好ましくは０．９０以下、更に好ましくは０．８５以下、特に好ましくは０．８０以下である。
より詳細には、ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）は、好ましくは０．４０〜１．００、より好ましくは０．４２〜０．９０、更に好ましくは０．５０〜０．８５、特に好ましくは０．５５〜０．８５、とりわけ好ましくは０．６０〜０．８０である。
【００１２】
ＨＰＭＣＡＳにおけるメトキシ基の置換度（ＤＳ）は、特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳの製造性および被膜強度の観点から、好ましくは０．７０〜２．５０、より好ましくは１.００〜２．２０、更に好ましくは１.４０〜１．９５である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるアセチル基の置換度（ＤＳ）は、特に限定されないが、耐酸性および腸溶性の観点から、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．４０〜０．９６である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基の置換度（ＤＳ）は、特に限定されないが、耐酸性および腸溶性の観点から、好ましくは０．１０〜２．５０、より好ましくは０．１０〜１．００、更に好ましくは０．１０〜０．６０、特に好ましくは０．１５〜０．４５である。
【００１３】
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基、メトキシ基の含有量は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」に記載されている方法により得られる。
また、アセチル基及びスクシニル基の含有量は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」に記載されている方法により得られる。
【００１４】
ＨＰＭＣＡＳにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数に対するアセチル基の置換度（アセチル基の置換度／ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数）は造膜温度および耐酸性の観点から、好ましくは０を超えて２．５０以下、より好ましくは０．４０〜２．００、更に好ましくは０．５０〜１．６０、特に好ましくは０．６０〜１．３０、最も好ましくは０．７０〜１．００である。
ＨＰＭＣＡＳにおけるスクシニル基の置換度に対するアセチル基の置換度（アセチル基の置換度／スクシニル基の置換度）は、造膜温度の観点から、好ましくは０を超えて４．５以下、より好ましくは０．５０〜４．００、更に好ましくは０．５０〜３．００、特に好ましくは０．５０〜２．５０である。
【００１５】
上述した、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）、メトキシ基の置換度（ＤＳ）、アセチル基の置換度（ＤＳ）及びスクシニル基の置換度（ＤＳ）の各範囲を組み合わせて好ましいＨＰＭＣＡＳを得ることができる。このとき、上述のヒドロキシプロポキシ基の置換モル数に対するアセチル基の置換度の範囲、及び上述のスクシニル基の置換度に対するアセチル基の置換度の範囲のいずれか一方を満たすことがより好ましく、両方を満たすことが更により好ましい。
例えば、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）が０．４０〜１．００、メトキシ基の置換度（ＤＳ）が０．７０〜２．５０、アセチル基の置換度（ＤＳ）が０.１０〜２．５０、スクシニル基の置換度（ＤＳ）が０．１０〜２．５０であるＨＰＭＣＡＳが好ましく、このとき、より好ましくはアセチル基の置換度／ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０を超えて２．５以下及び／又はアセチル基の置換度／スクシニル基の置換度が０を超えて４．５以下であることがより好ましい。また、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）が０．４０〜０．９０、メトキシ基の置換度（ＤＳ）が１.４０〜１．９５、アセチル基の置換度（ＤＳ）が０．４０〜０．９６、スクシニル基の置換度（ＤＳ）が０．１５〜０．４５であるＨＰＭＣＡＳが更に好ましく、このとき、より好ましくはアセチル基の置換度／ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．７０〜１．００及び／又はアセチル基の置換度／スクシニル基の置換度が０．５０〜４．００であることがより更に好ましい。
【００１６】
各置換基の置換度及び置換モル数は、各置換基の含有量から計算することができる。具体的には下記の式によって換算することができる。
なお、「Ｄａ」はダルトンを表し、ＡＧＵは無水グルコース単位を表し、「％ＨＰＯ」はヒドロキシプロポキシ基の含有量を表し、「％ＭｅＯ」はメトキシ基の含有量を表し、「％Ａｃ」はアセチル基の含有量を表し、「％Ｓｕｃ」はスクシニル基の含有量を表し、「Ｆｗ」はＨＰＭＣＡＳのグルコースユニット当たりの平均分子量を表す。また、「Ｍ（ＭｅＯ）」は（ＯＣＨ３）の分子量であり、３１．０３Ｄａを用い、「Ｍ（ＨＰＯ）」はヒドロキシプロポキシ基ＯＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３の分子量であり、７５．０９Ｄａを用い、Ｍ（Ａｃ）はアセチル基ＣＯＣＨ３の分子量であり、４３．０４Ｄａを用い、Ｍ（Ｓｕｃ）はスクシニル基の分子量であり、１０１．０８Ｄａを用い、Ｍ（ＡＧＵ）はセルロースにおけるグルコース単位当たりの分子量であり、１６２．１４Ｄａを用い、Ｍ（ＯＨ）はＯＨの分子量であり、１７．００８Ｄａを用い、Ｍ（Ｈ）はＨの原子量であり、１．００８Ｄａを用いる。
ＭＳ（ＨＰＯ）＝｛％ＨＰＯ／Ｍ（ＨＰＯ）｝＊Ｆｗ
ＤＳ（Ｍｅ）＝｛％ＭｅＯ／Ｍ（ＭｅＯ）｝＊Ｆｗ
ＤＳ（Ａｃ）＝｛％Ａｃ／Ｍ（Ａｃ）｝＊Ｆｗ
ＤＳ（Ｓｕｃ）＝｛％Ｓｕｃ／Ｍ（Ｓｕｃ）｝＊Ｆｗ
Ｆｗ＝（Ｍ（ＡＧＵ）×１００）／
（１００−［％ＭｅＯ×｛Ｍ（ＭｅＯ）−Ｍ（ＯＨ）｝／Ｍ（ＭｅＯ）］
−［％ＨＰＯ×｛Ｍ（ＨＰＯ）−Ｍ（ＯＨ）｝／Ｍ（ＨＰＯ）］
−［％Ａｃ×｛Ｍ（Ａｃ）−Ｍ（Ｈ）｝／Ｍ（Ａｃ）］
−［％Ｓｕｃ×｛Ｍ（Ｓｕｃ）−Ｍ（Ｈ）｝／Ｍ（Ｓｕｃ）］）
【００１７】
ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む希水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）の２０℃における粘度は、製造性及び被膜強度の観点から、好ましくは１．１０〜２０．００ｍＰａ・ｓ、より好ましくは１．５０〜４．００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは２．４０〜３．６０ｍＰａ・ｓである。
ＨＰＭＣＡＳを２質量％含む希水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）の２０℃における粘度は、第１７改正日本薬局方の「ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル」の「粘度」に記載するように、同局方の「一般試験法」の「粘度測定法」により、ウベローデ型粘度計を用いて測定することができる。
【００１８】
ＨＰＭＣＡＳの体積平均粒子径は、乾式のレーザ回折式粒度分布測定装置により、測定することができる。
体積平均粒子径は、例えば「改訂増補粉体物性図説」粉体工学会・日本粉体工業技術協会編、日経技術図書、１９８５年、第８８頁に記載されているように、式｛Σ（ｎＤ３）／Σｎ｝１／３を用いて計算される。式中、Ｄは粒子の直径、ｎはその直径の粒子数、Σｎは全粒子数を表す。
乾式のレーザ回折式粒度分布測定装置は、圧縮空気で粉体サンプルを噴出させ、それにレーザー光を照射し、その回折強度により体積平均粒子径を測定する装置であり、例えば、英国マルバーン社製のマスターサイザーやドイツＳｙｍｐａｔｅｃ社のＨＥＬＯＳ装置等が挙げられる。測定条件については実施例にて詳述する。
【００１９】
体積粒子径において、Ｄ１０は粒度分布の累積１０％の粒子径を、Ｄ５０は累積５０％の粒子径を、Ｄ９０は累積９０％の粒子径を意味する。
ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ１０）は、造膜性及び緻密な膜を形成する観点の観点から、好ましく１０．０μｍ以下、より好ましくは０．１〜５．０μｍ、更に好ましくは０．２〜３．０μｍ、特に好ましくは０．５〜２．５μｍである。
ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ５０）は、造膜性及び緻密な膜を形成する観点から、好ましく３０μｍ以下、より好ましくは１〜２０μｍ、更に好ましくは２〜１５μｍ、特に好ましくは３〜１０μｍである。
ＨＰＭＣＡＳの平均粒子径（Ｄ９０）は、造膜性及び緻密な膜を形成する観点の観点から、好ましく４０μｍ以下、より好ましくは２〜３０μｍ、更に好ましくは３〜２０μｍである。
【００２０】
ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるＨＰＭＣＡＳは、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）が０．４０以上のヒプロメロース（別名ヒドロキシプロピルメチルセルロース、以下、「ＨＰＭＣ」とも記載する。）を用いて製造できる。
ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）は、合成するＨＰＭＣＡＳの置換モル数（ＭＳ）の観点から、好ましくは０．４０以上、より好ましくは０．４０〜１．００であり、より詳細にはＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）として前記した内容と同じである。ＨＰＭＣにおけるメトキシ基の置換度（ＤＳ）は、合成するＨＰＭＣＡＳの置換度（ＤＳ）の観点から、ＨＰＭＣＡＳのメトキシ基の置換度（ＤＳ）として前記した内容と同じであり、好ましくは０．７０〜２．５０、より好ましくは１.００〜２．２０、更に好ましくは１.４０〜１．９５である。
なお、ＨＰＭＣにおけるヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）及びメトキシ基の置換度（ＤＳ）は、第１７改正日本薬局方の医薬品各条「ヒプロメロース」に記載されている方法により計算される値から換算することができる。
なお、ＨＰＭＣにおける置換度（ＤＳ）は、無水グルコース１単位当たりのメトキシ基の平均個数をいい、ＨＰＭＣにおける置換モル数（ＭＳ）は、無水グルコース１モル当たりのヒドロキシプロポキシ基の平均モル数をいう。
【００２１】
ＨＰＭＣＡＳは、公知の製造方法によりＨＰＭＣをエステル化して製造することができ、ＨＰＭＣは、公知の方法により製造したもの等を用いることができる。例えば、原料となるＨＰＭＣを氷酢酸に溶解し、エステル化剤として無水酢酸と無水コハク酸を、反応触媒として酢酸ナトリウムを添加して６０〜１１０℃で、２〜２５時間加熱反応させる。反応終了後、反応液に多量の水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を得る。ＨＰＭＣＡＳを精製水等で洗浄し、乾燥後、篩にて篩過することによりＨＰＭＣＡＳを合成することができる。得られたＨＰＭＣＡＳは、粉砕して、必要に応じて篩過することにより目的の平均粒子径とすることができる。
【００２２】
ＨＰＭＣＡＳの粉砕は、特に制限されず、乾式粉砕であっても湿式粉砕であってもよい。
粉砕機としては、所望の粒子径まで粉砕可能な粉砕機であれば特に制限されず、気流式衝撃粉砕機、衝撃粉砕機、媒体撹拌粉砕機、容器駆動媒体粉砕機、圧密粉砕機等が挙げられる。ＨＰＭＣＡＳは軟化温度が低いため、品温が高くなることを防ぐ観点から、気流式衝撃粉砕機、衝撃粉砕機、媒体撹拌粉砕機が好ましい。例えば、気流式衝撃粉砕機としてはジェットミル等が、衝撃粉砕機としてはナイフミル、ピンミル等が、媒体撹拌粉砕機としてはビーズミル等が挙げられる。
【００２３】
ＨＰＭＣＡＳは、腸溶性コーティング用組成物において水に分散した状態にある。水としては、イオン交換水、純水等が挙げられるが、含まれる不純物の観点から、純水が好ましい。
水の添加量は、コーティングの効率の観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは３００．０〜３０００．０質量部、より好ましくは４００．０〜２５００．０質量部、更に好ましくは５００．０〜２０００．０質量部、特に好ましくは６００．０〜１５００．０質量部である。
【００２４】
腸溶性コーティング用組成物は、更に可塑剤及び／又は中和剤を含んでいてもよい。
可塑剤としては、高級アルコール（好ましくは炭素数６〜２２のアルコール）、多価アルコール（好ましくは価数２〜６のアルコール）、アルキレングリコール、クエン酸トリアルキル、アシルグリセロール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、その他、ジブチルセバセート、ビーズワックス等が挙げられる。可塑剤は、必要に応じて単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。
高級アルコールとしては、セタノール、ステアリルアルコール等が挙げられる。
多価アルコールとしては、グリセリン等が挙げられる。
アルキレングリコールとしては、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール等が挙げられる。
クエン酸トリアルキルとしては、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル等が挙げられる。
アシルグリセロールとしては、グリセリンモノアセテート、グリセリンモノステアレート等のモノアシルグリセロール、トリアセチン等のトリアシルグリセロール等が挙げられる。
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルとしては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０）等のポリソルベート類が挙げられる。
造膜性の観点から、クエン酸トリエチル、プロピレングリコール、グリセリンモノアセテート及びトリアセチンが好ましい。
【００２５】
可塑剤の添加量は、フィルムの強度や耐酸性を維持し、水分散液中での集塊を低減する観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは３５質量部以下、より好ましくは３０質量部以下、更に好ましくは２８質量部以下、特に好ましくは２５質量部以下である。また、乾燥後に均一な被膜を調製する観点から、好ましくは２質量部以上、より好ましくは７質量部以上、更に好ましくは１５質量部以上である。
特に、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）を０．４０以上としたことにより、従来と同じ添加量を用いた場合であっても、より低温で造膜できることが知見された。可塑剤の使用の有無にかかわらず、上述のＨＰＭＣＡＳを使用できる。例えば、ＨＰＭＣＡＳのヒドロキシプロポキシ基の置換モル数（ＭＳ）、メトキシ基の置換度（ＤＳ）、アセチル基の置換度（ＤＳ）、スクシニル基の置換度（ＤＳ）、アセチル基の置換度／ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数の比、及びアセチル基の置換度／スクシニル基の置換度の比の各好ましい範囲、粘度の好ましい範囲、及び体積平均粒子径の好ましい範囲は、可塑剤の使用の有無にかかわらず上述の通りである。可塑剤の使用時には、好ましくは、アセチル基の置換度／スクシニル基の置換度の比「Ａｃ／Ｓｕｃ」に対する「２５℃の造膜に必要な可塑剤のＨＰＭＣＡＳに対する最小質量割合Ｐ（％）」、すなわち、「Ｐ／（Ａｃ／Ｓｕｃ）」の値は、好ましくは０を超えて８．００以下、より好ましくは１．００〜６．００とすることができる。「Ａｃ／Ｓｕｃ」が造膜製の指標として有効であり、アセチル基の置換度が大きい程、造膜しにくく、スクシニル基の置換度が小さい程、造膜しにくくなる傾向がある。「Ａｃ／Ｓｕｃ」の値が大きく造膜しにくい場合は、造膜性のある可塑剤を添加して「Ｐ／（Ａｃ／Ｓｕｃ）」の値を上記範囲することが好ましい。
【００２６】
中和剤としては、アンモニア、モノエタノールアミン、水酸化ナトリウム、アルギニン等の塩基性物質が挙げられる。中和剤は、必要に応じて単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。中和剤としては、固形製剤の製造方法における乾燥により揮発して残存が少ない観点から、アンモニアが好ましい。
中和剤は、必要に応じて水等の溶媒に溶かして、溶液として用いてもよい。
中和剤の添加量は、コーティング操作の作業性の観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは０．０１〜５．００質量部、より好ましくは１．５０〜４．００質量部である。
中和剤を溶液として使用する場合においては、溶液に含まれる中和剤の量が上述範囲となるように添加すればよい。
【００２７】
腸溶性コーティング用組成物には、必要に応じて、滑沢剤、他のコーティング基剤、界面活性剤、甘味料、顔料、消泡剤等の通常この分野で常用され得る種々の添加剤を通常用いられる量で配合しても良い。種々の添加剤は、必要に応じて単独で用いても良く、２種以上を併用してもよい。
滑沢剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ヒュームドシリカ等が挙げられるが、コーティング時のＨＰＭＣＡＳの粒子同士の粘着を防止する観点から、タルクが好ましい。
腸溶性コーティング用組成物における滑沢剤の添加量は、耐酸性を妨げない限り特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは２００．０質量部以下、更に好ましくは０．１〜１００．０質量部である。
【００２８】
他のコーティング基剤としては、腸溶性基剤であるＨＰＭＣＡＳ以外のコーティング基剤であり、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等の水溶性ビニル誘導体、エチルセルロース、ヒプロメロースフタル酸エステル等の水不溶性セルロースエーテル類、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー等のアクリル酸系共重合体等が挙げられる。
他のコーティング基剤の添加量は、耐酸性の観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは１００．０質量部以下、更に好ましくは０．１〜５０．０質量部である。
【００２９】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルソジュウムスルホサクシネート等のアルキル硫酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム等の脂肪酸ナトリウム、脂肪酸カリウム等の陰イオン性界面活性剤、ポリソルベート８０、硬化油、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール（ＰＥＰ１０１）、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコールなどが挙げられるが、耐酸性の観点から、ラウリル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸のアルカリ金属塩が好ましい。
界面活性剤の添加量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、ＨＰＭＣＡＳの団粒の発生を抑止する観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは３０質量部以下、より好ましくは１〜１０質量部、更に好ましくは２〜５質量部である。
【００３０】
甘味料としては、ブドウ糖、果糖、ショ糖、乳糖、パラチノース、トレハロース、キシロース等の単糖や二糖、ブドウ糖果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖等の異性化糖、エリスリトール、キシリトール、ラクチトール、パラチニット、ソルビトール、還元水飴等の糖アルコール、スクラロース、アセスルファムカリウム、ソーマチン、アスパルテーム等の高甘味度甘味料、はちみつ等が挙げられる。
甘味料の添加量は、フィルムの強度や耐酸性を維持しつつ、味覚を改善させる観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは０．１〜５０．０質量部である。
【００３１】
顔料としては、ルチル型酸化チタン、アナターゼ型酸化チタン、鉛白、塩基性硫酸鉛、塩基性ケイ酸鉛、亜鉛華、硫化亜鉛、三酸化アンチモン等が挙げられる。
顔料の添加量は、フィルムの強度や耐酸性を維持しつつ、着色させる観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは０．１〜５０．０質量部である。
【００３２】
消泡剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、含水二酸化ケイ素、二酸化ケイ素等が挙げられる。
消泡剤の添加量は、フィルムの強度や耐酸性を維持しつつ、消泡させる観点から、ＨＰＭＣＡＳ１００質量部に対して、好ましくは０．１〜５０．０質量部である。
【００３３】
腸溶性コーティング用組成物は、ＨＰＭＣＡＳと水を混合することにより腸溶性コーティング用組成物を得る工程を少なくとも含む方法によって製造することができる。
ＨＰＭＣＡＳと水の混合は、ＨＰＭＣＡＳを水に添加してもよいし、水をＨＰＭＣＡＳに添加してもよいが、ＨＰＭＣＡＳの分散性の観点から、ＨＰＭＣＡＳを水に添加することが好ましい。
可塑剤、中和剤及び添加剤の添加は、特に制限されず、水と可塑剤、中和剤及び添加剤を任意に先に混合してからＨＰＭＣＡＳを添加してもよいし、ＨＰＭＣＡＳと水を混合した後に可塑剤、中和剤及び添加剤を任意に添加してもよいが、ＨＰＭＣＡＳの集塊を低減しや分散性を向上させる観点から、水と可塑剤や添加剤として界面活性剤等を任意に先に混合してもよい。
【００３４】
ＨＰＭＣＡＳと水の混合は、撹拌機や分散装置等により行うことができる。
撹拌機としては、プロペラ撹拌機等が挙げられる。撹拌機における回転数は、泡の発生によるＨＰＭＣＡＳの集塊を防ぐ観点から、好ましくは１００〜１０００ｒｐｍである。
分散装置としては、ホモジナイザーやビーズミル等の等の高せん断力を加える分散装置等が挙げられ、ＨＰＭＣＡＳを微粉砕化しながら水と混合することが出来る。分散装置における回転数は、微細化の観点から、ホモジナイザーの場合においては好ましくは１０００〜１００００ｒｐｍ、ビーズミルの場合は好ましくは１０００〜１００００ｒｐｍである。
【００３５】
腸溶性コーティング用組成物の製造時における温度は、任意に選択が可能であるが、製造の簡便性の観点から、好ましく５〜３０℃、より好ましくは５〜２５℃である。
腸溶性コーティング用組成物の製造時における混合時間は、ＨＰＭＣＡＳを十分に分散させ、可塑剤、中和剤及び添加剤と良く混合させる観点から、ＨＰＭＣＡＳ、水、必要に応じて可塑剤、中和剤及び添加剤を全て添加してから、好ましくは５〜６０分間である。
【００３６】
次に、前記腸溶性腸溶性コーティング用組成物でコーティングされた固形製剤について説明する。固形製剤は、薬物を含有する芯部と、前記芯部の上に、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上であるＨＰＭＣＡＳを少なくとも含むコーティング層とを備える。
ＨＰＭＣＡＳを少なくとも含むコーティング層を備える固形製剤、すなわちＨＰＭＣＡＳを少なくとも含む被膜を備える腸溶性製剤は、薬物を含有する芯部を腸溶性コーティング用組成物で被覆、内包することにより、胃内での薬物の分解及び失活を防ぎ、薬物の胃に対する刺激作用を低減させた製剤である。
腸溶性製剤としては、第１７改正日本薬局方に記載された腸溶錠、腸溶性カプセル製剤、もしくは腸溶顆粒剤及び腸溶顆粒を充填したカプセル剤等が挙げられる。
【００３７】
固形製剤におけるＨＰＭＣＡＳを少なくとも含むコーティング層の被覆量は、薬物を含有する芯部の種類、形、大きさ、表面状態、更に芯部中に含まれる薬剤及び添加剤の性質等によって異なる。薬物を含有する芯部１００質量部に対して、ＨＰＭＣＡＳを、十分なラグタイムを付与し、かつ腸内で被膜が十分に溶解できるようにする観点から、錠剤の場合においては、好ましくは２〜１００質量部、より好ましくは４〜１２質量部であり、細粒剤又は顆粒剤の場合においては、好ましくは３〜１００質量部、より好ましくは１０〜３０質量部である。
【００３８】
次に、腸溶性コーティング用組成物を、薬物を含有する芯部にコーティングしてコーティング層を得る工程と、前記コーティング層を乾燥する工程とを少なくとも含む固形製剤の製造方法について説明する。
【００３９】
薬物としては、経口投与可能な薬物であれば特に限定されるものではなく、中枢神経系薬物、循環器系薬物、呼吸器系薬物、消化器系薬物、抗生物質、鎮咳・去たん剤、抗ヒスタミン剤、解熱鎮痛消炎剤、利尿剤、自律神経作用薬、抗マラリア剤、止潟剤、向精神剤、ビタミン類及びその誘導体等が挙げられる。
【００４０】
中枢神経系薬物としては、ジアゼパム、イデベノン、パラセタモール、ナプロキセン、ピロキシカムインドメタシン、スリンダック、ロラゼパム、ニトラゼパム、フェニトイン、アセトアミノフェン、エテンザミド、及びクロルジアゼポキシド等が挙げられる。
循環器系薬物としては、モルシドミン、ビンポセチン、プロプラノロール、メチルドパ、ジピリダモール、フロセミド、トリアムテレン、ニフェジビン、アテノロール、スピロノラクトン、メトプロロール、ビンドロール、カプトプリル、硝酸イソソルビト、塩酸デラプリル、塩酸メクロフェノキサート、塩酸ジルチアゼム、塩酸エチレフリン、ジギトキシン及び塩酸アルプレノロール等が挙げられる。
【００４１】
呼吸器系薬物としては、アムレキサノクス、デキストロメトルファン、テオフィリン、プソイドエフェドリン、サルブタモール及びグアイフェネシン等が挙げられる。
消化器系薬物としては、例えば、２−［〔３−メチル−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジル〕メチルスルフィニル］ベンゾイミダゾール及び５−メトキ
シ−２−〔（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンゾイミダゾール等の抗潰瘍作用を有するベンゾイミダゾール系薬物、シメチジン、ラニチジン、塩酸ピレンゼピン、パンクレアチン、ビサコジル並びに５−アミノサリチル酸等が挙げられる。
【００４２】
抗生物質としては、塩酸タランピシリン、塩酸バカンピシリン、セファクロル及びエリスロマイシン等が挙げられる。
鎮咳・去たん剤としては、塩酸ノスカピン、クエン酸カルベタペンタン、クエン酸イソアミニル及びリン酸ジメモルファン等が挙げられる。
抗ヒスタミン剤としては、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン及び塩酸プロメタジン等が挙げられる。
解熱鎮痛消炎剤としては、イブプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、スルピリン、アスピリン及びケトプロフェン等が挙げられる。
【００４３】
利尿剤としては、カフェイン等が挙げられる。
自律神経作用薬としては、リン酸ジヒドロコデイン及びｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硫酸アトロピン、塩化アセチルコリン、ネオスチグミン等が挙げられる。
抗マラリア剤としては、塩酸キニーネ等が挙げられる。
止潟剤としては、塩酸ロペラミド等が挙げられる。
向精神剤としては、クロルプロマジン等が挙げられる。
ビタミン類及びその誘導体としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、フルスルチアミン、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、パントテン酸カルシウム及びトラネキサム酸等が挙げられる。
【００４４】
薬物を含有する芯部には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、凝集防止剤、医薬品化合物の溶解補助剤等、通常この分野で常用され得る種々の添加剤を配合してもよい。これら添加剤の含有量は、薬剤の種類等に応じて適宜決定することができる。
【００４５】
賦形剤としては、白糖、乳糖、マンニトール、グルコース等の糖類、でんぷん、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられる。
結合剤としては、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルピロリドン、グルコース、白糖、乳糖、麦芽糖、デキストリン、ソルビトール、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール類、アラビアゴム、ゼラチン、寒天、でんぷん等が挙げられる。
【００４６】
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース又はその塩、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び結晶セルロース・カルメロースナトリウム等が挙げられる。
滑択剤としては、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール類、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
医薬化合物の溶解補助剤としては、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸等の有機酸等が挙げられる。
【００４７】
薬物を含有する芯部の形状（剤形）は、特に限定されないが、錠剤、丸剤、ゼラチンやＨＰＭＣ等を用いて製造された腸溶性でないカプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられる。
【００４８】
腸溶性コーティング用組成物のコーティングは、例えば、コーティング装置を用いるスプレーコーティング等、公知の方法により行うことができる。コーティング装置としては、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置、転動流動コーティング装置等が挙げられ、これらの装置に付帯するスプレー装置としてはエアースプレー、エアレススプレー、３流体スプレー等いずれをも用いることができる。
腸溶性コーティング用組成物をコーティング装置に送液する際の温度は、任意に選択が可能であるが、送液性及び簡便性の観点から、好ましくは５〜３０℃、より好ましくは５〜２５℃、更に好ましくは５〜１０℃である。腸溶性コーティング用組成物が、可塑剤を含有しないため、あるいは含有しても低減した量であるため、コーティング時のノズル閉塞の発生を回避したり、低減できる。
【００４９】
乾燥は、水を除去することができれば特に制限されず、前記コーティング装置内で、又は前記コーティング装置から取り出して、加熱等を行うことにより行うことができる。
乾燥に用いる送風温度は、薬物を含有する芯部を所望のレベルの湿り気に保ちながら、十分な速度で乾燥させる観点から、好ましくは２５〜９０℃である。
【実施例】
【００５０】
以下に、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
＜ＨＰＭＣＡＳ−１の合成＞
５Ｌニーダーに氷酢酸９６０ｇ秤込み、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数０．４５、メトキシ基の置換度１．８２のヒプロメロース（ＨＰＭＣ）６００ｇを加えて溶解した。更に、無水酢酸３７１ｇ及び無水コハク酸８１ｇ、酢酸ナトリウム２６０ｇを加えて、８５℃で５時間反応を行った。これに精製水６７０ｇを加えて撹拌した後、この溶液に精製水を添加してＨＰＭＣＡＳを析出させた懸濁液を得た。濾過により粗ＨＰＭＣＡＳを得た後、精製水にて洗浄し、乾燥後、１０メッシュ（目開き：１７００μｍ）の篩にて篩過し、ＨＰＭＣＡＳを得た。
得られたＨＰＭＣＡＳを粉砕することにより、ＨＰＭＣＡＳ−１を得た。粉砕は、ＬＪ−Ｋ１（ジェットミル、日本ニューマチック社）を用いて、フィード量２．０ｇ／ｍｉｎ、ノズル圧０．４ＭＰａ、ディスタンスリングなし、ルーバーのサイズ小の条件下のもとで行った。
得られたＨＰＭＣＡＳ−１のヒドロキシプロポキシ基の置換モル数、メトキシ基の置換度、アセチル基の置換度、スクシニル基の置換度、ＨＰＭＣＡＳ−１を２質量％含む希水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ）の２０℃における粘度及び平均粒子径（Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）を表２に示す。なお、ＨＰＭＣＡＳ−１の平均粒子径（Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０）は、乾式のレーザ回折式粒度分布測定装置（マスターサイザー３０００、マルバーン社）を用いて分散圧２ｂaｒにて測定した。
【００５１】
＜ＨＰＭＣＡＳ−２〜８の合成＞
ＨＰＭＣＡＳ−１と同様な方法により、置換度が異なるＨＰＭＣを用いたり、無水酢酸と無水コハク酸の添加量を適宜変更したり、粉砕様式を変更する等して、表２に示すＨＰＭＣＡＳ−２〜８を得た。
なお、ＨＰＭＣＡＳ−２、３、５、６及び８は、ジェットミルＬＪ−Ｋ１を用いて、それぞれ得られたＨＰＭＣＡＳをＨＰＭＣＡＳ−１の粉砕条件と同様の粉砕条件下にて粉砕することにより調製した。
また、ＨＰＭＣＡＳ−４及び７は、ジェットミルＬＪ−Ｋ１を用いて、それぞれ得られたＨＰＭＣＡＳをＨＰＭＣＡＳ−１の粉砕条件においてルーバーのサイズを大に変えることで分級点を変えた粉砕条件下にて粉砕することにより調製した。
【００５２】
【表２】
2020169142.tif 000003
【００５３】
（１）可塑剤を含有しない腸溶性コーティング用組成物
実施例１〜５及び比較例１
純水（１３２５．６質量部）を２００ｍＬビーカーに加えた後、氷浴中で約１０℃に冷却しながら、プロペラ撹拌機（ＮＺ−１１００、東京理化器械社製）を用いて２００ｒｐｍで撹拌した。次に、約１０℃に冷却したまま、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（３質量部）を混合した後、ＨＰＭＣＡＳ−２〜４及び６〜８から選ばれたＨＰＭＣＡＳ（１００質量部）を添加し、約１０℃に冷却したまま、２００ｒｐｍで３０分間撹拌することにより、ＨＰＭＣＡＳの水分散液である腸溶性コーティング用組成物を製造した。
製造した各腸溶性コーティング用組成物のコーティング性能（造膜性）を評価するために、ガラスプレート上での造膜の可否を確認した。腸溶性コーティング用組成物５枚のガラスプレートに１００μｌずつキャストし、各温度のオーブン（２５、３０、４０、５０及び６０℃）にて２時間乾燥して、フィルムの形成を目視で確認した。５枚のプレートにおいて、全体にわたって透明なフィルム形成した最も低い乾燥温度を「造膜温度」と判定した。結果を表３に示す。
【００５４】
実施例６〜８及び比較例２
室温下で、純水（１３２３．０質量部）を２００ｍＬビーカーに加えた後、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（３質量部）を加え、プロペラ撹拌機（ＮＺ−１１００、東京理化器械社製）を用いて２００ｒｐｍで撹拌しながら混合した。次に、ＨＰＭＣＡＳ−１、３又は５（１００質量部）を添加し、室温下、２００ｒｐｍで撹拌することにより水分散液を調製した。そして、１０質量％のアンモニア水溶液（アンモニア換算で２．６０質量部）を加えて、室温下、２００ｒｐｍで３０分間撹拌することにより、部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳの水分散液である腸溶性コーティング用組成物を製造した。
製造した各腸溶性コーティング用組成物のコーティング性能（造膜性）を評価するために、実施例１〜５と同様に、ガラスプレート上での造膜の可否を確認した。結果を表３に示す。
【００５５】
【表３】
2020169142.tif 000004
【００５６】
実施例１〜５の結果から、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４以上である場合においては可塑剤を用いることなく、より低い温度で造膜できることが確認された。
また、実施例６〜８の結果から、中和剤を使用した場合においても同様な効果が確認された。
【００５７】
（２）通常よりも少ない可塑剤を含有する腸溶性コーティング用組成物
実施例９〜１７及び比較例３〜５
純水を２００ｍＬビーカーに加えた後、氷浴中で約１０℃に冷却しながら、可塑剤を加えプロペラ撹拌機（ＮＺ−１１００、東京理化器械社製）を用いて２００ｒｐｍで撹拌しながら混合した。次に、約１０℃に冷却したまま、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（３質量部）を混合した後、ＨＰＭＣＡＳ−１〜８から選ばれたＨＰＭＣＡＳ（１００質量部）を添加し、約１０℃に冷却したまま、２００ｒｐｍで３０分間撹拌することにより、ＨＰＭＣＡＳに対する可塑剤の含有量が異なる水分散液である腸溶性コーティング用組成物を製造した。腸溶性コーティング用組成物は、可塑剤の含有量に応じて組成タイプＡ〜Ｃに分類し、各タイプの組成を表４に示す。
製造した各腸溶性コーティング用組成物のコーティング性能（造膜性）を評価するために、ガラスプレート上での造膜の可否を確認した。腸溶性コーティング用組成物５枚のガラスプレートに１００μｌずつキャストし、各温度のオーブン（２５、３０、４０、５０及び６０℃）にて２時間乾燥して、フィルムの形成を目視で確認した。５枚のプレートにおいて、全体にわたって透明なフィルム形成した最も低い乾燥温度を造膜した温度と判定した。結果を表５〜６に示す。
【００５８】
実施例１８〜２０及び比較例６
室温下で、純水を２００ｍＬビーカーに加えた後、界面活性剤としてラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）（３質量部）を加え、プロペラ撹拌機（ＮＺ−１１００、東京理化器械社製）を用いて２００ｒｐｍで撹拌しながら混合した。次に、ＨＰＭＣＡＳ−１、５又は８（１００質量部）を添加し、室温下、２００ｒｐｍで撹拌することにより水分散液を調整した。そして、１０質量％のアンモニア水溶液（ＮＨ３(ａｑ)）（アンモニア換算で２．６０質量部）を加えて、室温下、２００ｒｐｍで撹拌した後に、可塑剤を添加し、室温下、２００ｒｐｍで３０分間撹拌することにより、表４に示す部分的に中和されたＨＰＭＣＡＳに対する可塑剤の含有量が異なる水分散液である腸溶性コーティング用組成物を製造した。腸溶性コーティング用組成物は、可塑剤の含有量に応じてタイプＤ〜Ｅに分類し、各タイプの組成を表４に示す。
製造した各腸溶性コーティング用組成物のコーティング性能（造膜性）を評価するために、実施例１〜６と同様に、ガラスプレート上での造膜の可否を確認した。結果を表５〜６に示す。
【００５９】
【表４】
2020169142.tif 000005
【００６０】
【表５】
2020169142.tif 000006
【００６１】
【表６】
2020169142.tif 000007
【００６２】
同程度のアセチル基、スクシニル基量かつ同程度の粒子径を持つ実施例９〜１０及び比較例３〜４の結果より、ヒドロキシプロポキシ基の置換モル数が０．４０以上である場合においてはより少ない可塑剤量、より低い温度で造膜できることが確認された。
また、実施例１１〜１７及び比較例５の結果より、種々の置換度や可塑剤を使用した場合においても同様の効果が確認された。
更に、実施例１８〜２０及び比較例６の結果より、中和剤を使用した場合においても同様な効果が確認された。特に、中和剤と可塑剤を併用した場合においては、可塑剤のみの使用より低い温度で造膜することができた。これはヒドロキシプロポキシ基が持つ親水性がＨＰＭＣＡＳと水との親和性を改善し、乾燥工程においてＨＰＭＣＡＳが溶融したため、造膜したと考えられる。
更に、「Ｐ／（Ａｃ／Ｓｕｃ）」の値は、同じ種類の可塑剤を使用する実施例及び比較例を考察すると、実施例においてはより低い値を示すことが知見された。