(57)【要約】      （修正有）【課題】２−置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールの効率的な製造方法の提供。【解決手段】式１の化合物の製造方法であって（式中、Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基であり、Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である）、式４の化合物を式１の化合物に転換することによる、方法。2020169193.tif 000048【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１の化合物の製造方法であって
【化１】
2020169193.tif 000044
（式中、
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基であり、
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である）、
式４の化合物：
【化２】
2020169193.tif 000045
（式中、Ｒ２およびＲ３は、上記意味である）
を式１の化合物に転換することによる、方法。
【請求項２】
熱的にまたは活性剤の存在下で前記転換を行う、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記活性剤が、無機塩基、単純アルコールのアルカリ金属塩、脂肪族または芳香族アミン、強酸および銅塩を含んでなる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式４の化合物：
【化３】
2020169193.tif 000046
（式中、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の意味である）。
【請求項５】
式１０の化合物：
【化４】
2020169193.tif 000047
（式中、
Ｘは、硫黄または酸素のどちらかであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、フェニル（非置換、または以下の記載：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ（直鎖または分岐鎖であってよい）、またはニトロ基から独立して選択される１〜５個の基で置換されている）、
または
２つのＲ１基がＣ１〜３アルキル基により結合するか、または１，２−二置換フェニル基の一部になって環単位を形成してもよく、該環単位は以下の記載：Ｃ１〜６アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ベンジル、トリメチルシリル、アセトキシ、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（直鎖または分岐鎖であってよい）、カルボン酸、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよく、かつ
Ｒ２は、請求項１に記載の意味である）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールの効率的製造を開示する。
【０００２】
２−置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールは、例えば、防除剤 （例えば、構造１ａ、ＷＯ２０１４／０５３４５０Ａ１）または医薬品（例えば、構造１ｂ、ＷＯ２０１４／０５１０５５Ａ１）として重要な用途を有する複素環の一種である。
【０００３】
【化１】
2020169193.tif 000002
これら有用な特性にもかかわらず、これらの化合物の大規模な製造のための単純で効率的方法は未だ開発されていない。４−アミド−１，２，３−トリアゾールは、４−アミノ−１，２，３−トリアゾールの標準的アシル化により容易に製造されるが、これらのアミノ誘導体自体を製造するのが難しい。４−アミノ−１，２，３−トリアゾールのいくつかの合成は、クルチウス転位（ＷＯ２０１４／０５３４５０Ａ１、ＷＯ２０１４／０５１０５５Ａ１）、またはＢｅｇｔｒｕｐおよび共同研究者の方法（J. Chem. Soc.Perkin Trans. 1,1981,503-513）に従って適切に活性化したトリアゾールに窒素求核剤を添加することによるなど、既に存在する１，２，３−トリアゾールに４−アミノ基を導入することに基づいて報告された。これらの合成は、長時間になり、工学規模の反応において便利に取り扱えないエネルギー化合物または珍しい化合物を伴う傾向にある。
【０００４】
スキーム１：Ｂｅｇｔｒｕｐおよび共同研究者らの方法による４−アミノ−１，２，３−トリアゾール
【化２】
2020169193.tif 000003
Ｎｉｋｉｔｉｎおよび共同研究者らは、対応の４−ニトロトリアゾールの還元による２−フェニル−４−アミノ−１，２，３−トリアゾールの製造（Zh. Obshchei. Khim.1992,28,2334-2343）であって、当業者に公知の様々な方法により対応の４−アミド−１，２，３−トリアゾールにアシル化し得ることについて記載している。この中間体アミンを、アリールジアゾニウム塩と極めて感応性のメタゾン酸との反応により製造し得る（ドイツ特許第１１６８４３７号）。合理的に短時間だが、この経路も大規模な活動において安全に取り扱うのはチャレンジングであろうエネルギー化学および反応性中間体を伴う。
【０００５】
Ｏ’Ｍａｈｏｎｙおよび共同研究者らは、金属介在酸化またはオキシムアシル化のどちらかによる、オキシイミノヒドラゾンからの４−アミノ−１，２，３−トリアゾールの製造を報告した（Pestic. Sci.1996,48,189-196；欧州特許出願第０３５０２３７（Ａ２）号）。いくつかの高エネルギー中間体の通過に加えて、これらの製造は、高価になり、廃棄物の取り扱いが困難になる珍しい試薬または金属酸化剤の化学量論量を伴う。
【０００６】
あるいは、アリールアジドおよびシアノメチレン化合物間のジムロート環化（Albert, A.Adv. Heterocycl. Chem. 1986, 40, 129-197）は、２−非置換−４−アミノ−１，２，３−トリアゾールに数工程で転換できる１−アリール−２−アミノ−１，２，３−トリアゾールを生成する（ＷＯ２０１４／０８１６８９Ａ１）。最新の金属触媒Ｃ−Ｎ結合形成反応を使用して、同様な中間体から２−アリール化−１，２，３−トリアゾールを製造した（ＷＯ２０１４／１１３３０３Ａ１：Buchwald, et al. Angew. Chem. Int. Ed. Int. 2011. 50, 8944-9747）。しかしながら、これらのＣ−Ｎカップリングは、高価な触媒（例えば、Buchwald, et al. J. Org. Chem. 2012, 77, 2543-2547）も必要とし、結合の選択性に乏しい(例えば、Baxter, et al. Org. Process Res. Dev. 2011, 15, 367-375)ので、製品の工学的量の製造に概して適切でない。
【０００７】
概して、上記合成は長時間で非効率的であり、安全、経済、または環境の観点から大規模生産に不都合である化学品または試薬を要する。したがって、５位が非置換である２−置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールの一般的で簡単かつ拡張性のある合成に対する満たされていないニーズ(unmet need)がいまだ存在する。
【０００８】
容易に入手可能な化合物から出発し、高価な触媒もしくはエネルギー的に好ましくないアジドまたはジアゾ化の方法に頼らない２−置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールの直接的かつ効率的な製造の発明によりこの問題を解決した。フェニルケトン（例えば、一般構造２の化合物）から誘導される３−カルボノヒドラゾノイル−１，２，４−オキサジアゾールは、ボルトン−カトリツキー（Ｂｏｕｌｔｏｎ−Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ）転位により４−アミド−５−フェニル−１，２，３−トリアゾール（一般構造５の化合物）を得ることが公知である（Spinelli, D., et al. Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 141-169）。このようなフェニル置換誘導体の製造はこれまでもたくさん書かれているが、５−メチルトリアゾールがこの化学（例えば、一般構造３のヒドラゾンの一般構造６の１，２，３−トリアゾールへの転位；Vivona, et al. Adv. Heterocycl. Chem. 1993, 56, 50-154）により製造されたことの詳細なしで曖昧な報告のみであり、驚くべきことに、５−非置換トリアゾール（一般構造１の化合物）に導くアルデヒド誘導ヒドラゾン（一般構造４の化合物）の使用に先例はなかった。
【０００９】
【化３】
2020169193.tif 000004
【００１０】
本発明は、一般構造４の３−カルボノヒドラゾノイル−１，２，４−オキサジアゾールのボルトン−カトリツキー転位による一般構造１の５−非置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールの予期しない複雑でなくかつ簡便な製造について記載している。この転位の最初の報告から３０年間にアルデヒド誘導ヒドラゾンに関する例は全くなかった。驚くべきことに、一般構造４のヒドラゾニルオキサジアゾールが、効率的ボルトン−カトリツキー転位に参加して５位が非置換である式１の４−アミド−１，２，３−トリアゾールの良好な収率を得ることができることを見出した。この製造は、簡単な出発物質から進行し、エネルギー的に好ましくないジアゾ化またはアジドの化学的性質(azide chemistry)を回避する。
【化４】
2020169193.tif 000005
【００１１】
本発明に記載の合成は、一般構造７の保護化アルデヒドを有するニトリルにヒドロキシルアミンを添加することにより一般構造８のアミドキシムの製造で開始する。アミドキシム８と適切なアシル化剤９との反応により、アミドキシムエステル１０を得てから、オキサジアゾール１１に環化できる。１１の保護基を開裂してアルデヒド１２とし、その後、一般構造１３の有機ヒドラジンとの縮合により、一般構造４のヒドラゾンを得るが、概して、Ｅ異性体およびＺ異性体の混合物として存在する。最終的に、このようなヒドラゾンのボルトン−カトリツキー転位は、一般構造１の所望の４−アミド−１，２，３−トリアゾールを生成する。
【化５】
2020169193.tif 000006
あるいは、簡便なワンポット多段階シーケンス(one-pot, multi-step sequence)で最終の２または３工程を実施して、対応する中間体の単離なしに保護化オキサジアゾール１１あるいはアルデヒド１２のいずれかをトリアゾール１に迅速転換することを可能とすることにより、この方法の効率を増大できる。
【００１２】
本発明に従った方法の第一工程は、一般構造７のニトリルから一般構造８のアミドキシムの製造である。
【００１３】
【化６】
2020169193.tif 000007
（式中、
Ｘは、硫黄または酸素のどちらかであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、フェニル（非置換または以下の記載：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ（直鎖または分岐鎖であってよい）、またはニトロ基から独立して選択される１〜５個の基で置換されている）。あるいは、２つのＲ１基がＣ１〜３アルキル基により結合するかまたは１，２−二置換フェニル基の一部となって環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載：Ｃ１〜６アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ベンジル、トリメチルシリル、アセトキシ、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（直鎖または分岐鎖であってよい）、カルボン酸、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよい。
【００１４】
ここでおよび以下の実施態様では、「直鎖、環式、または分岐鎖」という語は、２個より多い炭素原子を有する基にのみ関連する。
【００１５】
本発明の好ましい実施態様では、
Ｘは、酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル（直鎖または分岐鎖であってよい）、フェニル（非置換、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ（直鎖または分岐鎖であってよい）、またはニトロ基から独立して選択される１〜２個の基で置換されている）である。あるいは、２つのＲ１基がＣ１〜３アルキル基により結合するかまたは１，２−二置換フェニル基の一部となって環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載：Ｃ１〜６アルキル（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（直鎖または分岐鎖であってよい）、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよい。
【００１６】
本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｘは、酸素であり；
Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル（直鎖または分岐鎖であってよい）である。あるいは、２つのＲ１基がＣ１〜３アルキル基により結合して環単位を形成してもよい。この環単位は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の基でさらに置換されていてもよい。
【００１７】
同様のニトリルを用いて文献に既に公知の方法と同様にアミドキシムを製造できる（例えば、 LaMattina, J. L. et al., J. Org. Chem. 1984, 49, 4800-4805；ＷＯ２０１３／１７１３１８Ａ１）。構造８に示すアミドキシムのＺ立体化学は、実験データにより確認されていない。当業者は、アミドキシムがＥ異性体およびＺ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できると認識するだろう（Dondoni, A., et al. J. Org. Chem. 1975, 40, 2979-2980）。本発明は、これらの異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。内容を明確にするため、可能性のある異性体の１つのみを一般式８のアミドキシムのために示す。
【００１８】
方法の第二工程は、アシル化剤９を用いて一般構造８のアミドキシムをアシル化して一般構造１０の新規化合物を得ることである。
【００１９】
【化７】
2020169193.tif 000008
（式中、ＸおよびＲ１は、一般構造８の化合物の製造のため上記と同じ定義を有し、かつ；
Ｙは、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖または分岐鎖であってよい）、フェノキシ基（非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル（直鎖または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、またはニトロから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている）、または式ＲＺＣ（＝Ｏ）Ｏの基であり、ここで、ＲＺはＲ２と同じであるか、またはＲＺはＣ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、もしくはＣ１〜８ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）であり；
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である。）
【００２０】
Ｒ２がアルキル基である場合、Ｃ１〜８基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、以下の記載：ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリルまたは構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜１７個の基を含んでもよい。あるいは、Ｒ２は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリルまたは構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００２１】
Ｒ２が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００２２】
Ｒ２が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環である。この複素環は、非置換、または以下の一覧：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリル、ニトロ基、ハロゲン、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００２３】
本発明の好ましい実施態様では、ＸおよびＲ１は、一般構造８の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｙは、ハロゲン、または式ＲＺＣ（＝Ｏ）Ｏの基であり、ＲＺはＲ２と同じであるか、またはＲＺはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、もしくはＣ１〜４ハロアルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり；
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００２４】
Ｒ２がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、以下の記載：ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜９個の基を含んでいてもよい。あるいは、Ｒ２は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００２５】
Ｒ２が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨおよびＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００２６】
Ｒ２が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環であり、特に、以下からなる群から選択される：
【００２７】
【化８】
2020169193.tif 000009
（環炭素原子のいずれかを介して上記分子の他の部分と結合していてもよい。この複素環は、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖または分岐鎖であってよい）、ニトリル、ニトロ基、ハロゲン、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
【００２８】
本発明の特に好ましい実施態様では、ＸおよびＲ１は、構造８の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｙは、ハロゲンまたは式ＲＺＣ（＝Ｏ）Ｏの基であり、ＲＺは、Ｒ２と同じであり；
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００２９】
Ｒ２がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、ハロゲンを含んでもよい。あるいは、Ｒ２は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００３０】
Ｒ２が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００３１】
Ｒ２が複素環である場合、ピリジン環；ピラジン環；チオフェン環；チアゾール環、または１−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００３２】
Ｙがハロゲンまたは式ＲＺＣ（＝Ｏ）Ｏの基である場合、必要に応じて、脂肪族アミン（例えば、トリエチルアミン（ＮＥｔ３）、ヒューニッヒ塩基）、芳香族アミン（例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））、または無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩、または重炭酸塩）などの塩基の存在下アシル化を実施してもよい。
【００３３】
Ｙがハロゲンまたは式ＲＺＣ（＝Ｏ）Ｏの基である場合、ニート(neat)または溶媒の存在下に式８のアミドキシムおよび式９のアシル化剤のアシル化反応を実施してもよい。溶媒を使用する反応では、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ））、ニトリル類（例えば、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ブチロニトリル（ＰｒＣＮ））、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチル（ｔ）−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ））、エステル類（例えば、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、酢酸ブチル（ＢｕＯＡｃ））、芳香族炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン）、炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体（例えば、メチルシクロヘキサン、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）などの溶媒、または水を、単独またはその２つ以上の混合物として使用してもよい。ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、エーテル類、芳香族炭化水素、またはその混合物を使用するのが好ましい。
【００３４】
Ｙが、ＯＨである場合、脱水剤（例えば、ＰＯＣｌ３、ＳＯＣｌ２、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ））を用いてアシル化を実施してもよい。必要に応じて、式中Ｙがハロゲンまたは式ＲＺＣ（＝Ｏ）Ｏの基である一般構造９のアシル化試薬の使用のために上記塩基および／または溶媒のうち１つの存在下、式中ＹがＯＨである一般構造９の試薬を用いて一般構造８の化合物のアシル化を実施できる。カルボン酸を有する一般構造８により表されるものと類似のアミドキシムのアシル化は、Ｍｅｒｒｉｔｔおよび共同研究者らにより報告された（Chimia, 1997, 51, 832-837）。
【００３５】
式８のアミドキシムと式９の試薬との間の反応化学量論は、０．５〜１．５当量の範囲が好ましいが、０．１当量〜５当量の範囲であってよい。
【００３６】
−４０℃〜１５０℃で反応を実施してもよく、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で実施する。
【００３７】
反応を、０．１バール〜１０バール圧で実施してもよく、好ましくは０．８バール〜１．２バールで実施する。
【００３８】
構造１０で示すアシル化アミドキシムのＺ立体化学は、実験データにより確認されていない。当業者は、このような化合物がＥ異性体およびＺ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できると認識するだろう。本発明は、異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。この内容を明確にするため、可能性のある異性体の１つのみを一般式１０の化合物のために示す。
【００３９】
方法の第三工程は、構造１０のアシル化アミドキシムの構造１１の１，２，４−オキサジアゾールへの環化である。
【００４０】
【化９】
2020169193.tif 000010
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、一般式１０のアシル化アミドキシムの製造のための上記と同じ定義を有する。
【００４１】
本発明の好ましい実施態様では、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、一般式１０のアシル化アミドキシムの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
【００４２】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、一般式１０のアシル化アミドキシムの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
【００４３】
Ｂｅｄｆｏｒｄおよび共同研究者らの方法（J. Med. Chem. 1986, 29, 2174-2183）に従った熱条件下、ＣｈｉｏｕおよびＳｈｉｎｅの方法（J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 125-128）に従った塩基条件下、酸条件下（ＷＯ２０１０／１２３４５１Ａ１）、またはＰｏｒｃｏおよび共同研究者らの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1999, 9, 209-212）に従って１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの脱水剤の存在下、類似オキサジアゾールへの環化を行うことができる。あるいは、Ｇａｎｇｌｏｆｆおよび共同研究者らの方法（Tetrahedron Lett. 2001, 42, 1441-1443）に従って準化学量論量のフッ化テトラ−（ｎ）−ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）を用いて、環化を達成できる。ＴＢＡＦの存在下で環化を達成するのが好ましい。Ｇａｎｇｌｏｆｆおよび共同研究者らの研究に基づき、当業者は、他のフッ化物源（例えば、ＫＦ）の存在下でも、この環化は達成可能であるべきと期待するだろう。
【００４４】
方法の第四工程は、一般構造１１のオキサジアゾール中の保護基を開裂して構造１２のアルデヒドを得ることである。
【００４５】
【化１０】
2020169193.tif 000011
式中、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、一般式１１の保護化オキサジアゾールの製造のための上記と同じ定義を有する。
【００４６】
本発明の好ましい実施態様では、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、一般式１１の保護化オキサジアゾールの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
【００４７】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｘ、Ｒ１およびＲ２は、一般式１１の保護化オキサジアゾールの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
【００４８】
ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓにより記載されたもの（Greene, T. W.; Wuts, P. G. M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley & Sons: New York, 1999）などのアセタールおよびチオアセタールの開裂の方法を用いて反応を実施してもよい。ＭｅＣＮ、トルエン、ＴＨＦ、水などの溶媒中、またはこれらの溶媒の２つ以上を含んでなる混合物中、鉱酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４）または有機酸（例えば、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＨ３ＳＯ３Ｈ、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）の使用が好ましい。
【００４９】
Ｐｌａｚｚｏおよび共同研究者ら（J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1469-1475）は、一般構造１２のアルデヒドが、一般構造１４の安定な水和物を容易に生成し、これらの水和物が遊離アルデヒド体１２と同じ化学反応性を示すことを報告した。本発明は、一般構造１の５−非置換−４−アミド−１，２，３−トリアゾールの製造においてアルデヒド体１２あるいは対応する水和物体１４のいずれかの製造または使用を包含すると理解すべきである。一般的に明確にするために、アルデヒド体１２のみ、本文書中スキームおよび図で示す。
【００５０】
【化１１】
2020169193.tif 000012
構造１２で表されるアルデヒドへの代替の合成経路は、対応するエステルの還元（ＷＯ２００４／０１４３７０Ａ２）または対応するアルコールの酸化（ＵＳ２０１４／０１８４４６０Ａ１）を含む。このようなアルデヒドを、３−クロロメチル−１，２，４−オキサジアゾールから多段階方法によっても製造できる（Plazzo, G. et al. J. Heterocycl. Chem. 1979, 16, 1469-1475）。当業者は、これらの代替手順が、上記合成より長い、または高コスト、廃棄生成物の取り扱い困難、もしくは反応中の安全性に対する懸念が理由で大規模反応に容易に適用しない試薬を要することを認識するだろう。
【００５１】
方法の第五工程は、構造１２のアルデヒドを構造４の新規ヒドラゾンに転換することである。
【００５２】
【化１２】
2020169193.tif 000013
式中、Ｒ２は、一般式１２のアルデヒドの製造のため上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００５３】
Ｒ３がアルキル基である場合、Ｃ１〜８基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、以下の記載：Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される１〜１７個の置換基を含んでいてもよい。あるいは、Ｒ３は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００５４】
Ｒ３が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）の基、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００５５】
Ｒ３が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環である。この複素環は、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）の基、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００５６】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ２は、一般式１２のアルデヒドの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００５７】
Ｒ３がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、１〜９個のハロゲンを含んでもよい。あるいは、それは以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００５８】
Ｒ３が芳香族基である場合、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００５９】
Ｒ３が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環であり、特に、以下からなる群から選択される：
【００６０】
【化１３】
2020169193.tif 000014
（環炭素原子のいずれかを介して上記分子の他の部分と結合していてもよい。この複素環は非置換であるか、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）。
【００６１】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ２は、一般式１２のアルデヒドの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００６２】
Ｒ３がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖）であり、１〜９個のハロゲンを含んでいてもよい。あるいは、それは以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００６３】
Ｒ３が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６４】
Ｒ３が複素環である場合、ピリジン環；ピラジン環；チオフェン環；チアゾール環、または１−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００６５】
一般構造１３の遊離ヒドラジンまたはこのようなヒドラジンの塩を用いて反応を実施してもよい。このような塩を使用する場合、一般構造１３のヒドラジンの塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、または４−トルエンスルホン酸塩であってよい。遊離ヒドラジンまたはその塩酸塩を使用するのが好ましい。
【００６６】
当業者は、構造１２のアルデヒドと構造１３のヒドラジン（またはその対応する塩）との縮合を、ニートまたはＭｅＣＮ、水、トルエン、またはＴＨＦなどの様々な溶媒中で実施できること、および必要に応じて、酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＨＯＡｃ、ｐＴＳＡ、ＭｅＳＯ３Ｈ）の存在下で反応を実施できることを認識するだろう。
【００６７】
当業者は、一般構造４のヒドラゾンが、Ｅ異性体またはＺ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できることをさらに認識するだろう。必要に応じて、これらの異性体を、概して、標準的単離技術（例えば、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留）により分離できる。本発明は、これらの異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。
【００６８】
本発明のより効率的な実施態様では、一般構造４のヒドラゾンを、中間体アルデヒド１２の単離なしで、二段階シーケンスで保護化オキサジアゾール１１から直接製造できる。
このタンデムシーケンスは、対応する中間体アルデヒドを単離するのが困難または不便である場合に特に好ましい。
【００６９】
方法の第六工程は、一般構造４のヒドラゾンを一般構造１の１，２，３−トリアゾールに転換することである。
【００７０】
【化１４】
2020169193.tif 000015
（式中、Ｒ２およびＲ３は、一般構造４のヒドラゾンの製造のための上記と同じ定義を有する）。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、一般構造４のヒドラゾンの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
【００７２】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ２およびＲ３は、一般構造４のヒドラゾンの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有する。
【００７３】
フェニルケトンから誘導されるヒドラゾンでこの転位が実証された（イミン炭素上の明示的に示された水素原子がフェニル基で置換された一般式１の構造類似化合物）。ルイス酸触媒（Spinelli, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1993, 2491-2493）の存在下だけでなく、熱的条件（Spinelli, et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, 1978, 19-22）、塩基条件（Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2002, 67, 8010-8018）、または酸性条件（Spinelli, et al. J. Org. Chem. 2004, 69, 8718-8722）下でこれらのフェニル類似体との反応を達成した。
【００７４】
驚くべきことに、この転位の最初の報告から３０年にわたって、構造４のアルデヒド誘導ヒドラゾンを用いた１つの例も報告されなかった。一般構造４のアルデヒド誘導ヒドラゾンが熱的条件下または活性剤の存在下一般構造１の１，２，３−トリアゾールに予期しない効率的かつスムーズな転位をすることを本発明者らは見出した。転位のための適切な活性剤としては、無機塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩）、単純アルコールのアルカリ金属塩（例えば、ＭｅＯＮａ、（ｔ）−ＢｕＯＫ、ＥｔＯＮａ）、脂肪族または芳香族アミン（例えば、ＮＥｔ３、ヒューニッヒ塩基、Ｂｕ３Ｎ、ＤＢＵ、ピリジン、ＤＭＡＰ）、強酸（例えば、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、ＣＨ３ＳＯ２Ｈ、ｐＴＳＡ、ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ）、および銅塩（ＣｕＣｌ２、Ｃｕ（ＯＡｃ）２）が挙げられる。無機塩基または強酸のいずれかの存在下で、一般構造１の１，２，３−トリアゾールへの一般構造４のヒドラゾンの転位を優先的に実施する。
【００７５】
ニートまたは溶媒の存在下で、一般構造１の１，２，３−トリアゾールへの一般構造４のヒドラゾンの転位を実施してもよい。溶媒を使用する反応では、アミド類（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ）、ニトリル類（例えば、ＭｅＣＮ、ＰｒＣＮ）、アルコール類（例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、（ｉ）−ＰｒＯＨ、（ｎ）−ＢｕＯＨ）、エーテル類（例えば、Ｅｔ２Ｏ、２−メチルテトラヒドロフラン、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ）、エステル類（例えば、ＥｔＯＡｃ、ＢｕＯＡｃ）、芳香族炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体（例えば、トルエン、キシレン、クロロベンゼン）、炭化水素類もしくはそのハロゲン化誘導体（例えば、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、ジクロロメタン、ジクロロエタン）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド、スルホラン）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン）などの溶媒、または水を、単独またはその２つ以上の混合物として使用してもよい。ニトリル類、アルコール類、水、またはその混合物を使用するのが好ましい。ＭｅＯＨ、（ｉ）−ＰｒＯＨ、（ｎ）−ＢｕＯＨ、ＭｅＣＮ、水、またはこれらの溶媒の２つ以上の混合物を使用するのが特に好ましい。
【００７６】
溶媒または溶媒混合物中で転位を行う場合、得られた混合物中の一般構造４のヒドラゾン濃度は、５％〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲が好ましいが、１％〜５０％（ｗ／ｗ）であってよい。
【００７７】
活性剤を使用する場合、構造４のヒドラゾンおよび活性剤の反応化学量論は、０．０５〜５当量が好ましいが、０．０１当量〜１０当量の範囲であってよい。
【００７８】
−４０℃〜１８０℃で反応を実施してもよく、好ましくは、−１０℃〜１２０℃で実施する。
【００７９】
反応を、０．１バール〜１０バール圧で実施してもよく、好ましくは０．８バール〜１．２バールで実施する。
【００８０】
当業者は、一般構造４で表されるものなどのヒドラゾンが、Ｅ異性体またはＺ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できることをさらに認識するだろう。一般構造１の１，２，３−トリアゾールへの転位反応を、その純粋な形態(pure form)のこれらの異性体の１つまたは２つの立体異性体の混合物に対して実施してもよい。
【００８１】
本発明のより効率的な実施態様では、一般構造１の１，２，３−トリアゾールを、一般構造４の中間体ヒドラゾンの単離なしで、一般構造１３のヒドラジン（またはその塩）の二段階シーケンスにおいて一般構造１２のアルデヒドから直接製造できる。
【００８２】
【化１５】
2020169193.tif 000016
本発明のさらにより効率的な実施態様では、一般構造１の１，２，３−トリアゾールを、対応するアルデヒド１２またはヒドラゾン４の単離なしで、一般構造１３のヒドラジン（またはその塩）の三段階シーケンスにおいて一般構造１１の保護化オキサジアゾールから直接製造できる。
【００８３】
【化１６】
2020169193.tif 000017
一般構造１の４−アミド−１，２，３−トリアゾールへのこの方法に加えて、本発明者らは、一般構造１０の以前に報告されていないアシル化アミドキシムの製造および使用を特許請求している。
【００８４】
【化１７】
2020169193.tif 000018
式中、ＸおよびＲ１は、一般構造８の化合物の製造のため上記と同じ定義を有し、かつ；
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００８５】
Ｒ２がアルキル基である場合、Ｃ１〜８基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、以下の記載：ハロゲン、Ｃ１〜８アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリルまたは構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜１７個の基を含んでもよい。あるいは、Ｒ２は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリルまたは構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜６個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００８６】
Ｒ２が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【００８７】
Ｒ２が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環である。この複素環は、非置換または以下の記載：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜８アルキルチオ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリル、ニトロ基、ハロゲン、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００８８】
本発明の好ましい実施態様では、ＸおよびＲ１は、一般構造８の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００８９】
Ｒ２がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、以下の記載：ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜９個の基を含んでいてもよい。あるいは、Ｒ２は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜４個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００９０】
Ｒ２が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【００９１】
Ｒ２が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環であり、特に、以下からなる群から選択される：
【００９２】
【化１８】
2020169193.tif 000019
（環炭素原子のいずれかを介して上記分子の他の部分と結合していてもよい。この複素環は、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖または分岐鎖であってよい）、ニトリル、ニトロ基、ハロゲン、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
【００９３】
本発明の特に好ましい実施態様では、ＸおよびＲ１は、構造８の化合物の製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００９４】
Ｒ２がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）であり、ハロゲンを含んでもよい。あるいは、Ｒ２は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【００９５】
Ｒ２が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ニトロ基、ニトリル基から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００９６】
Ｒ２が複素環である場合、ピリジン環；ピラジン環；チオフェン環；チアゾール環、または１−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【００９７】
本発明の同等の箇所は、以前に記載されていない構造４のヒドラゾンの製造および使用である。
【００９８】
【化１９】
2020169193.tif 000020
式中、Ｒ２は、一般式１２のアルデヒドの製造のため上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【００９９】
Ｒ３がアルキル基である場合、Ｃ１〜８基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、以下の記載：Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、またはＣ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される１〜１７個の置換基を含んでいてもよい。あるいは、Ｒ３は、以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜５個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【０１００】
Ｒ３が芳香族基である場合、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、またはピレニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜５個の置換基で置換されている。
【０１０１】
Ｒ３が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環である。この複素環は、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル基（直鎖または分岐鎖であってよい）、構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１０２】
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ２は、一般式１２のアルデヒドの製造の好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【０１０３】
Ｒ３がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖であってよい）であり、１〜９個のハロゲンを含んでもよい。あるいは、それは以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の基で置換されていてもよいＣ３〜６炭素環である。
【０１０４】
Ｒ３が芳香族基である場合、フェニル基、ナフチル基、またはアントラセニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜４個の置換基で置換されている。
【０１０５】
Ｒ３が複素環である場合、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４員、５員、または６員環であり、特に、以下からなる群から選択される：
【化２０】
2020169193.tif 000021
（環炭素原子のいずれかを介して上記分子の他の部分と結合していてもよい。この複素環は非置換であるか、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。）
【０１０６】
本発明の特に好ましい実施態様では、Ｒ２は、一般式１２のアルデヒドの製造の特に好ましい実施態様のための上記と同じ定義を有し、かつ
Ｒ３は、アルキル、芳香族、または複素環基である。
【０１０７】
Ｒ３がアルキル基である場合、Ｃ１〜４基（直鎖または分岐鎖）であり、１〜９個のハロゲンを含んでもよい。あるいは、それは非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、またはハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されているＣ３〜６炭素環である。
【０１０８】
Ｒ３が芳香族基である場合、フェニル基であり、非置換または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトロ基、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【０１０９】
Ｒ３が複素環である場合、ピリジン環；ピラジン環；チオフェン環；チアゾール環、または１−メチルピラゾール環である。この複素環は非置換であるか、または以下の記載：Ｃ１〜４アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４ハロアルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、Ｃ１〜４アルコキシ基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ニトリル、またはハロゲンから独立して選択される１〜２個の置換基で置換されている。
【０１１０】
当業者は、一般構造４のヒドラゾンが、Ｅ異性体またはＺ異性体として存在でき、これらの異性体は相互転換できることをさらに認識するだろう。必要に応じて、これらの異性体を、概して、標準的単離技術（例えば、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留）により分離できる。本発明は、これらの異性体およびその混合物のいずれかの製造および使用を包含する。
【実施例】
【０１１１】
使用略語：
ＲＴ＝室温、Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、Ｐｈ＝フェニル、ｈ＝時間（複数可）、ｍｉｎ＝分（複数可）
【０１１２】
実施例は本発明を限定するものと解釈すべきでないが、本発明を以下の実施例により詳細に例証する。
【０１１３】
実施例１：一般構造８のアミドキシムの製造：２，２−ジエトキシ−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド８ａの製造
【化２１】
2020169193.tif 000022
水（１８０ｍＬ）およびエタノール（３６０ｍＬ）中のヒドロキシアミン塩酸塩（５９．３ｇ、８２７ｍｍｏｌ）およびジエトキシアセトニトリル（７３．５ｇ、５５１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温において固体のＮａ２ＣＯ３（４５．６ｇ、４３０ｍｍｏｌ）で少量ずつ処理した。１時間後、減圧下蒸溜により混合物からエタノールを除去した。得られた混合物を、水（２５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１×３００ｍＬ、２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮して白色固体の表題化合物を得た（８７．０ｇ、５３６ｍｍｏｌ、９７％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  ＣＤ３ＣＮ）：δ  ７．５１  （ｂｒ  ｓ，  １Ｈ），４．７３（ｂｒ  ｓ，  ２Ｈ），４．６２（ｓ，  １Ｈ），３．５５（ｍ，  ４Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ  ＝
７．１Ｈｚ，  ６Ｈ）。
【０１１４】
実施例２：一般構造１０の化合物を得るためのアミドキシムのアシル化：２，２−ジエトキシ−Ｎ’−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］エタンイミドアミド１０ａ
【化２２】
2020169193.tif 000023
ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のピリジン（６．４４ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）および２，２−ジエトキシ−Ｎ’−ヒドロキシエタンイミドアミド（１２．０ｇ、７３．９ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃において、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の塩化４−メトキシベンゾイル（１３．４ｇ、７７．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。得られた混合物を室温にして、４５分間撹拌してから水（７５ｍＬ）を添加した。相を分離し、有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮してベージュ色固体の表題化合物を得た（２２．０ｇ、純度９５％、７０．６ｍｍｏｌ、９５％）。
【０１１５】
表１：本方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造１０のアシル化アミドキシムの実施例
【化２３】
2020169193.tif 000024
【表１】
2020169193.tif 000025
【０１１６】
実施例３：一般構造１１の保護化１，２，４−オキサジアゾールへのアシル化アミドキシムの環化：５−（４−メトキシフェニル）−３−（ジエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール１１ａ
【化２４】
2020169193.tif 000026
トルエン（４ｍＬ）中の２，２−ジエトキシ−Ｎ’−［（４−メトキシベンゾイル）オキシ］エタンイミドアミド（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＢＡＦ（１ＭのＴＨＦ溶液、３２０μＬ、０．３２０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で一夜撹拌した。それから、得られた混合物を室温まで冷却し、１０％ＮａＯＨ（１ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、残りの水相をトルエン（２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、シリカゲルパッドを通してろ過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して無色油状物の表題化合物を得た（４００ｍｇ、純度９８％、１．４１ｍｍｏｌ、８８％）。
【０１１７】
表２：本方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造１１の１，２，４−オキサジアゾールの実施例
【化２５】
2020169193.tif 000027
【表２】
2020169193.tif 000028
【０１１８】
実施例４：一般構造１２のアルデヒドへの保護化１，２，４−オキサジアゾールの脱保護：５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド１２ａの製造
【化２６】
2020169193.tif 000029
ＭｅＣＮ（１３０ｍＬ）中５−（４−メトキシフェニル）−３−（ジエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１３．０ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ＨＣｌ（５５ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で１．５時間撹拌した。大部分のアセトニトリルを減圧下蒸留により除去し、得られた白色懸濁液を水（１３０ｍＬ）で希釈し、室温まで冷却してろ過した。ろ過ケーキを水（２０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器（５０℃、２０ミリバール）内で一夜乾燥して白色固体の表題化合物を得た（８．６４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、９３％）。
【０１１９】
表３：本方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造１２のアルデヒドの実施例
【化２７】
2020169193.tif 000030
【表３】
2020169193.tif 000031
【０１２０】
実施例５Ａ：一般構造４のヒドラゾンへのアルデヒドと一般構造１３のヒドラジンとの縮合：３−［（（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）メチル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール４ａの製造
【化２８】
2020169193.tif 000032
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および２，４−ジクロロフェニルヒドラジン（４５０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、３１％ＨＣｌ（３００μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した。得られた白色懸濁液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器（５０℃、２０ミリバール）内で一夜乾燥して白色固体の表題化合物を得た（８６０ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、９９％、約１０：１立体異性体混合物）。
【０１２１】
実施例５Ｂ：一般構造４のヒドラゾンへのアルデヒドと一般構造１３のヒドラジンの塩との縮合：２−（２−［［５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］メチレン］ヒドラジノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリジン４ｂの製造
【化２９】
2020169193.tif 000033
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（５００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）および２−ヒドラジノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（８７７ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた懸濁液を水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥器（５０℃、２０ミリバール）内で一夜乾燥して褐色固体の表題化合物を得た（６３０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、７２％、約９０：１０立体異性体混合物）。
【０１２２】
実施例５Ｃ：一般構造１１の保護化オキサジアゾールから一般構造４のヒドラゾンのタンデム製造：２−［２−［（５−（６−クロロピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチレン］ヒドラジノ］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン４ｇの製造
【化３０】
2020169193.tif 000034
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中２−クロロ−６−［３−（ジエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］ピリジン（７５０ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％ＨＣｌ（３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で３時間撹拌した。それから、得られた溶液を室温まで冷却し、２−ヒドラジノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン塩酸塩（９４３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１．５時間撹拌後、微細懸濁液を水（１５ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水（１０ｍＬ）で洗浄し、室温で乾燥して褐色固体の表題化合物を得た（７９０ｍｇ、純度９２％、１．９７ｍｍｏｌ、７６％、＞９５：５立体異性体混合物）。
【０１２３】
表４：これらの方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造４のヒドラゾニル−１，２，４−オキサジアゾールの実施例
【化３１】
2020169193.tif 000035
【表４】
2020169193.tif 000036
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを実施例４ａおよび４ｆを除き、ＣＤ３ＣＮ中４００ＭＨｚで記録し、実施例４ａおよび４ｆをＤＭＳＯ−ｄ６中記録した。実施例４ｅを除く全ヒドラゾンを、１Ｈ  ＮＭＲにより決定したとき異性体純度＞９０：１０で単離した。これらの実施例の主要異性体についてＮＭＲデータを報告し；この主要異性体の正確な構造は実験的に決定されなかった。実施例４ｅを約１：１立体異性体混合物として単離し、その構造をクロマトグラフィー分離後決定した。
【０１２４】
実施例６Ａ：塩基条件下、一般構造１の１，２，３−トリアゾールへの一般構造４のヒドラゾニル−１，２，４−オキサジアゾールの転位：Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−４−メトキシベンズアミド１ｃの製造
【化３２】
2020169193.tif 000037
（ｉ）−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）中３−［（２，４−ジクロロフェニル）カルボノヒドラゾノイル］−５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（６５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の白色懸濁液を、１０％ＮａＯＨ（０．６５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）で処理し、得られた明黄色懸濁液を８０℃で１時間撹拌した。それから、溶媒を減圧下蒸留により除去し、残渣を水（５ｍＬ）に採り、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下濃縮し、真空乾燥器（５０℃、２０ミリバール）内で一夜乾燥してベージュ色固体の表題化合物を得た（６１０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、９２％）。
【０１２５】
実施例６Ｂ：酸性条件下での一般構造１の１，２，３−トリアゾールへの一般構造４のヒドラゾニル−１，２，４−オキサジアゾールの転位：４−メトキシ−Ｎ−［２−［５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］ベンズアミド１ｄの製造
【化３３】
2020169193.tif 000038
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中２−［２−［（５−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）メチレン］ヒドラジン］−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１０：１立体異性体混合物、６２０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の懸濁液をＭｅＳＯ３Ｈ（３３５μＬ、５．１２ｍｍｏｌ）で処理し、８５℃で６時間撹拌した。得られた赤色懸濁液を室温まで冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ過ケーキを水（５ｍＬ）で洗浄して明褐色固体の表題化合物を得た（０．６０ｇ、１．６ｍｍｏｌ、９７％）。
【０１２６】
実施例６Ｃ：ルイス酸触媒の存在下での一般構造１の１，２，３−トリアゾールへの一般構造４のヒドラゾニル−１，２，４−オキサジアゾールの転位：Ｎ−［２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１ｇの製造
【化３４】
2020169193.tif 000039
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中３−［（Ｚ）−フェニルヒドラゾノ］メチル］−５−［２−トリフルオロメチルフェニル］−１，２，４−オキサジアゾール（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間撹拌後、混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（１５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮して無色油状物の表題化合物を得た（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率８３％）。
【０１２７】
実施例６Ｄ：中間体ヒドラゾンの単離なしでの一般構造１２のアルデヒドから一般構造１の１，２，３−トリアゾールのタンデム製造：Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−２−（トリフルオロメチル）ベンズアミド１ｈの製造
【化３５】
2020169193.tif 000040
アセトニトリル（７．５ｍＬ）中５−（２−トリフルオロメチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−カルバルデヒド（１．００ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）および塩化（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジニウム（０．８１７ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液を、２０％硫酸（１７０μＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。それから、得られた溶液（約１：１ヒドラゾン立体異性体混合物）を５０℃まで温め、３２％ＮａＯＨ（０．８ｍＬ、９ｍｍｏｌ）で処理し、一夜撹拌した。得られた赤色溶液を水（１０ｍＬ）で希釈し、アセトニトリルを減圧下蒸留により除去した。得られた懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（１×５０ｍＬ、１×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製してベージュ色固体の表題化合物を得た（１．２０ｇ、純度９６％、３．１３ｍｍｏｌ、８１％）。
【０１２８】
実施例６Ｅ：中間体アルデヒドまたはヒドラゾンの単離なしでの一般構造１１の保護化オキサジアゾールから一般構造１の１，２，３−トリアゾールのタンデム製造：Ｎ−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］アセトアミド１ｋの製造
【化３６】
2020169193.tif 000041
水（１ｍＬ）中５−メチル−３−（ジエトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール（１０２ｍｇ、０．５４５ｍｍｏｌ）、塩化（２，６−ジフルオロフェニル）ヒドラジニウム（１０３ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）および９６％Ｈ２ＳＯ４（５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で３時間撹拌した。それから、得られた黄色懸濁液を、１０％ＮａＯＨ（３００μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）および（ｎ）−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）で処理し、８０℃で１時間撹拌した。それから、２つの相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３×１ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下濃縮して褐色粉末の表題化合物を得た（１１４ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ、８８％）。
【０１２９】
表５：これらの方法に従ってまたは同様にして製造した一般構造１の１，２，３−トリアゾールの実施例
【化３７】
2020169193.tif 000042
【表５】
2020169193.tif 000043
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月20日(2020.7.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１０の化合物：
【化１】
2020169193.tif 000049
（式中、
Ｘは、硫黄または酸素のどちらかであり、
Ｒ１は、Ｃ１〜８アルキル（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、フェニル（非置換、または以下の記載：Ｃ１〜８アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、Ｃ１〜４アルコキシ（直鎖または分岐鎖であってよい）、またはニトロ基から独立して選択される１〜５個の基で置換されている）、
あるいは
２つのＲ１基がＣ１〜３アルキル基により結合するか、または１，２−二置換フェニル基の一部になって環単位を形成してもよく、該環単位は以下の記載：Ｃ１〜６アルキル基（直鎖、環式、または分岐鎖であってよい）、ハロゲン、ベンジル、トリメチルシリル、アセトキシ、フェニル、４−メトキシフェニル、２−ニトロフェニル、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル（直鎖または分岐鎖であってよい）、カルボン酸、または構造Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂの基（式中、ＲａおよびＲｂは、ＨまたはＣ１〜４アルキル基（直鎖または分岐鎖であってよい）から独立して選択される）から選択される１〜６個の基でさらに置換されていてもよく、かつ
Ｒ２は、アルキル、芳香族、または複素環基である）。
【外国語明細書】
2020169193000001.pdf