(57)【要約】      （修正有）【課題】癌と腫瘍性疾患を処置するための化合物、医薬組成物、及びその使用の提供。【解決手段】置換されたピロロピリジン誘導体化合物と当該化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物と組成物は、ヒストンデメチラーゼの阻害に役立つ。さらに、主題の化合物と組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に役立つ。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【化１】
2020169183.tif 000105
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは
【化２】
2020169183.tif 000106
であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ３はアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−であり、および、
Ｒ５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ１は水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ１はアルキルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１はメチルである、請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ２は水素である、請求項１−４のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化３】
2020169183.tif 000107
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化４】
2020169183.tif 000108
【請求項８】
Ｒ３はアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ３はメチルである、請求項８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ３は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
Ｒ３はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである、請求項１−７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
Ｒ３は以下からなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化５】
2020169183.tif 000109
【請求項１３】
Ｒ４はハロゲンである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
Ｒ４はクロロまたはフルオロである、請求項１３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
Ｒ４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ４は−ＣＦ３である、請求項１５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
Ｒ４はアルコキシである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
Ｒ４はメトキシである、請求項１７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
Ｒ４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
Ｒ４は−ＯＣＦ３である、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
Ｒ４はカルボシクリルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｒ４はヘテロシクリルである、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
ヘテロシクリルは以下からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化６】
2020169183.tif 000110
【請求項２４】
Ｒ４はＸ−Ｒ５である、請求項１−１２のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
Ｘは−Ｏ−である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｘは−Ｓ−である、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
Ｘは−ＮＲ１−であり、および、Ｒ１はメチルである、請求項２４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
Ｒ５はアリールである、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、または炭素環で随意に置換されたフェニルである、請求項２８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
Ｒ５はヘテロアリールである、請求項２４−２７のいずれか１つに記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシまたは炭素環で随意に置換されたピリジニルである、請求項３０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
請求項１−３１のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１−３１のいずれかの化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法。
【請求項３４】
被験体の癌を処置する方法であって、
請求項１−３１のいずれかの化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を、被験体に投与する工程を含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
＜相互参照＞
本出願は、２０１４年９月１７日に出願された米国仮出願６２／０５１，８５０号の利益を主張するものであり、当該文献は参照により本明細書に組み込まれる。
【背景技術】
【０００２】
癌および腫瘍疾患の有効な処置が当該技術分野で必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
本明細書では、置換されたピロロピリジン誘導体化合物と上記化合物を含む医薬組成物が提供される。主題の化合物および組成物は、ヒストンデメチラーゼでの阻害に有用である。さらに、主題の化合物および組成物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などの癌の処置に有用である。本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、７−位置にカルボン酸またはその生物学的等価体を、２−位置に第２の置換基を有する、二置換のピロロ［３，２−ｂ］ピリジン環系に基づく。２−位置置換基は、様々な実施形態において、二環式のヘテロアリール基から選択される。
【０００４】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【０００５】
【化１】
2020169183.tif 000002
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは
【０００６】
【化２】
2020169183.tif 000003
であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ３はアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−であり、および、
Ｒ５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【０００７】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の化合物にヒストンデメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する方法を提供する。
【０００９】
１つの実施形態は、被験体の癌を処置する方法を提供し、該方法は、被験体に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む。
＜参照による組み込み＞
【００１０】
本明細書で言及されるすべての公報、特許、および特許出願は、個々の公報、特許、または特許出願が引用によって組み込まれるように具体的且つ個別に示されるのと同じ程度まで、引用によって本明細書に組み込まれる。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に既知の同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。数または数の範囲について言及するときの用語「約」は、言及される数または数の範囲が、実験的な可変性の範囲内の（または統計的実験誤差内の）概算であることを意味し、故に、数または数の範囲は明示された数または数の範囲の１％−１５％の間で変動することがある。用語「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」または「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、または「有している（ｈａｖｉｎｇ）」または「含んでいる（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連語）は、他の実施形態において、例えば、本明細書に記載される任意の合成物、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「〜からなる」または「〜から本質的になる」場合があることを除外することを意図したものではない。
【００１２】
定義
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
【００１３】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００１４】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００１５】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００１６】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００１７】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００１８】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００１９】
「イミノ」は＝Ｎ−Ｈラジカルを指す。
【００２０】
「オキシモ（Ｏｘｉｍｏ）」は＝Ｎ−ＯＨを指す。
【００２１】
「ヒドラジノ」は＝Ｎ−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２２】
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、不飽和を含有せず、１乃至１５の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル（例えば、Ｃ１−Ｃ１５アルキル）を指す。特定の実施形態において、アルキルは１〜１３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ１３アルキル）を含む。特定の実施形態において、アルキルは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜１５の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ１５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキルは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキル）を含む。他の実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、１−プロピル（ｎ−プロピル）、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、１−ブチル（ｎ−ブチル）、１−メチルプロピル（ｓｅｃ−ブチル、２−メチルプロピル（イソ−ブチル）、１，１−ジメチルエチル（ｔｅｒｔ−ブチル）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル）から選択される。アルキルは、単結合によって分子の残りに結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２３】
「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
【００２４】
「アルケニル」は、炭素原子および水素原子のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および２〜１２の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニルは、２〜４の炭素原子を含む。アルケニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エテニル（すなわちビニル）、プロプ（ｐｒｏｐ）−１−エニル（すなわちアリル）、ブト（ｂｕｔ）−１−エニル、ペント（ｐｅｎｔ）−１−エニル、ペンタ（ｐｅｎｔａ）−１，４−ジエニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２５】
「アルキニル」は、炭素原子と水素原子からなる、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含む、２〜１２の炭素原子を有する、直線または分枝鎖の炭化水素鎖ラジカル基を指す。特定の実施形態において、アルキニルは２〜８の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニルは２〜４の炭素原子を含む。アルキニルは単結合によって分子の残りに結合し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基の１つ以上によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２６】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素と水素のみからなり、不飽和を含まず、１〜１２の炭素原子、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎブチレンなどを有する、ラジカル基に分子の残りを結合する直鎖または分枝鎖の二価の炭化水素鎖を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖における１つの炭素を介する、または鎖内の任意の２つの炭素を介するものであり得る。特定の実施形態において、アルキレンは１〜８の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜５の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜４の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ４アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜３の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ３アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１〜２の炭素原子（例えばＣ１−Ｃ２アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは１つの炭素原子（例えばＣ１アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは５〜８の炭素原子（例えばＣ５−Ｃ８アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは２〜５の炭素原子（例えばＣ２−Ｃ５アルキレン）を含む。他の実施形態において、アルキレンは３〜５の炭素原子（例えばＣ３−Ｃ５アルキレン）を含む。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン鎖は、以下の置換基によって随意に置換される：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）；ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
【００２７】
「アリール」は、環状の炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系から得られるラジカルを指す。芳香族単環式または多環式の炭化水素環系は、水素と、５から１８の炭素原子からの炭素のみを含み、環系の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、それはヒュッケル理論に従って環状の非局在化した（４ｎ＋２）π−電子系を含む。アリール基が得られる環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。本明細書において具体的に別段の定めの無い限り、用語「アリール」または接頭辞「ａｒ−」（「アラルキル」におけるものなど）は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、シアノ、ニトロ、随意に置換したアリール、随意に置換したアラルキル、随意に置換したアラルケニル、随意に置換したアラルキニル、随意に置換したカルボサイクリ、随意に置換したカルボシクリルアルキル、随意に置換したヘテロシクリル、随意に置換したヘテロシクリルアルキル、随意に置換したヘテロアリール、随意に置換したヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基で随意に置換される）、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接の単結合または直鎖あるいは分枝鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレン鎖であり、別段の定めのない限り、上記の置換基のそれぞれは非置換型である。
【００２８】
「アラルキル」は、式−Ｒｃ−アリールのラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなどの上で定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００２９】
「アラルケニル」は、式−Ｒｄ−アリールのラジカルを指し、Ｒｄは上に定義されるようなアルケニレン鎖である。アラルケニルラジカルのアリール基部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。アラルケニルラジカルのアルケニレン鎖部分は、アルケニレン基について上に定義されるように随意に置換される。
【００３０】
「アラルキニル」は、式−Ｒｅ−アリールのラジカルを指し、Ｒｅは上に定義されるようなアルキニレン鎖である。アラルキニルラジカルのアリール部分は、アリール基について上記に記載されるように、随意に置換される。アラルキニルラジカルのアルキニレン鎖部分は、アルキニレン鎖について上記に定義されるように、随意に置換される。
【００３１】
「アラルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−アリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは例えばメチレン、エチレンなどの上に定義されるようなアルキレン鎖である。アラルキルラジカルのアルキレン鎖部分は、アルキレン鎖について上に記載されるように随意に置換される。アラルキルラジカルのアリール部分は、アリール基について上に記載されるように随意に置換される。
【００３２】
「カルボシクリル」は、縮合した環系または架橋した環系を含み得る、炭素原子と水素原子のみからなり、３〜１５の炭素原子を有する、安定した非芳香族の単環式または多環式の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、カルボシクリルは３〜１０の炭素原子を含む。他の実施形態において、カルボシクリルは５〜７の炭素原子を含む。カルボシクリルは、単結合により分子の残りに結合する。カルボシクリルは、飽和（すなわち、単一のＣ−Ｃ結合のみを含む）または不飽和（すなわち、１以上の二重結合または三重結合を含む）であり得る。完全に飽和したカルボシクリルラジカルは「シクロアルキル」とも呼ばれる。単環式シクロアルキルの例は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。不飽和カルボシクリルは「シクロアルケニル」とも呼ばれる。単環式のシクロアルケニルの例は、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルを含む。多環式カルボシクリルラジカルとしては、例えば、アダマンチル、ノルボルニル（つまり、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル）、ノルボルネニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、７，７−ジメチル−ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書において具体的に他に明示されない限り、用語「カルボシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００３３】
「カルボシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−カルボシクリルのラジカルを指し、Ｒｃは上で定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００３４】
「カルボシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−カルボシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。アルキレン鎖およびカルボシクリルラジカルは、上に定義されるように随意に置換される。
【００３５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードの置換基を指す。
【００３６】
「フルオロアルキル」は、１つ以上のフルオロラジカル、上に定義されるように例えばトリフルオロメチルジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどによって置換される、上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。フルオロアルキルラジカルのアルキル部分は、アルキル基について上に定義されるように随意に置換され得る。
【００３７】
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１２の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む、安定した３〜１８員の非芳香環ラジカルを指す。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、これは縮合または架橋した環系を含み得る。ヘテロシクリルラジカルにおけるヘテロ原子は随意に酸化されることもある。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロシクリルラジカルは、部分的または完全に飽和される。ヘテロシクリルは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合することもある。こうしたヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、および１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロシクリル」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００３８】
「Ｎ−ヘテロシクリル」または「Ｎ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロシクリルラジカルの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。こうしたＮ−ヘテロシクリルラジカルの例としては、限定されないが、１−モルホリニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、およびイミダゾリジニルが挙げられる。
【００３９】
「Ｃ−ヘテロシクリル」または「Ｃ結合ヘテロシクリル」は、少なくとも１つのヘテロ原子を含む上に記載されるようなヘテロシクリルラジカルを指し、ここでヘテロシクリルラジカルの分子の残りへの結合点は、ヘテロシクリルラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロシクリルラジカルは、ヘテロシクリルラジカルについて上記に記載されるように、随意に置換される。そのようなＣ−ヘテロシクリルラジカルの例は、限定されないが、２−モルホリニル、２−または３−または４−ピペリジニル、２−ピペラジニル、２−または３−ピロリジニルなどを含む。
【００４０】
「ヘテロシクリルアルキル」は、式−Ｒｃ−ヘテロシクリルのラジカルを指し、Ｒｃが上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルキルラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４１】
「ヘテロシクリルアルコキシ」は、式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロシクリルの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロシクリルが窒素含有ヘテロシクリルである場合、ヘテロシクリルは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロシクリルアルコキシラジカルのヘテロシクリル部分は、ヘテロシクリル基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４２】
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される２〜１７の炭素原子と１〜６つのヘテロ原子を含む３〜１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和である、つまり、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π電子系を含んでいる。ヘテロアリールは、縮合または架橋した環系を含む。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、随意に酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、随意に四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。ヘテロアリールの例としては、限定されないが、アゼピニル、アクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル（ｄｉｏｘｅｐｉｎｙｌ）、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾジオキシニル（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル（ｂｅｎｚｏｐｙｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル（ｆｕｒａｎｏｎｙｌ）、フロ（ｆｕｒｏ）［３，２−ｃ］ピリジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリダジニル、５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｄ］ピリジニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソキサゾリル、５，８−メタノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、１，６−ナフチリジノニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｏｎｙｌ）、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）、フタラジニル、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ���、プリニル（ｐｕｒｉｎｙｌ）、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ（ｐｙｒａｚｏｌｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド（ｐｙｒｉｄｏ）［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリジニル、およびチオフェニル（すなわち、チエニル）が挙げられる。本明細書において具体的に別段の定めのない限り、用語「ヘテロアリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、随意に置換されたアリール、随意に置換されたアラルキル、随意に置換されたアラルケニル、随意に置換されたアラルキニル、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたカルボシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたヘテロシクリルアルキル、随意に置換されたヘテロアリール、随意に置換されたヘテロアリールアルキル、−Ｒｂ−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｒａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−ＯＲａ、−Ｒｂ−ＯＣ（Ｏ）−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｏ−Ｒｃ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｒｂ−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＲａ（ｔは１または２である）、−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、および−Ｒｂ−Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、ここで、Ｒａはそれぞれ独立して、水素、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｂはそれぞれ独立して、直接的な結合、あるいは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、Ｒｃは直鎖または分枝鎖のアルキレンまたはアルケニレンの鎖であり、ここで上記置換基の各々は、別段の定めのない限り非置換型である。
【００４３】
「Ｎ−ヘテロアリール」は、少なくとも１つの窒素を含む上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて窒素原子を介する。Ｎ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４４】
「Ｃ−ヘテロアリール」は、上に定義されるようなヘテロアリールラジカルを指し、ここで分子の残りへのヘテロアリールラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカルにおいて炭素分子を介する。Ｃ−ヘテロアリールラジカルは、ヘテロアリールラジカルについて上に記載されるように随意に置換される。
【００４５】
「ヘテロアリールアルキル」は式−Ｒｃ−ヘテロアリールのラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルキルラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルキルラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４６】
「ヘテロアリールアルコキシ」は式−Ｏ−Ｒｃ−ヘテロアリールの酸素原子によって結合したラジカルを指し、Ｒｃは上に定義されるようなアルキレン鎖である。ヘテロアリールが窒素含有ヘテロアリールである場合、ヘテロアリールは、窒素原子にてアルキルラジカルに随意に結合する。ヘテロアリールアルコキシラジカルのアルキレン鎖は、アルキレン鎖について上に定義されるように随意に置換される。ヘテロアリールアルコキシラジカルのヘテロアリール部分は、ヘテロアリール基について上に定義されるように随意に置換される。
【００４７】
本明細書で使用されるように、「カルボン酸生物学的等価体」とは、カルボン酸部分として同様の物理的、生物学的、および／または化学的な性質を示す官能基または部分を指す。カルボン酸生物学的等価体の例としては、限定されないが、以下が挙げられる。
【００４８】
【化３】
2020169183.tif 000004
【００４９】
本明細書で開示された化合物は、１つ以上の不斉中心を含むこともあるともに、したがって、絶対的な立体化学の観点から（Ｒ）または（Ｓ）として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性形態を生じさせることもある。別段の定めのない限り、本明細書に開示される化合物のすべての立体異性形態が本開示によって企図されている。本明細書に記載される化合物がアルケン二重結合を含む場合、特段の明記のない限り、本開示はＥとＺの両方の幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を含むことが意図されている。同様に、すべての起こり得る異性体、そのラセミ体や光学的に純粋な形態、およびすべての互変異性体も含まれるよう意図されている。用語「幾何異性体」は、アルケン二重結合のＥまたはＺの幾何異性体（例えば、シスまたはトランス）を指す。「位置異性体」との用語は、ベンゼン環のまわりのオルト−、メタ−、およびパラ−異性体などの、中心環のまわりの構造異性体を指す。
【００５０】
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子からの同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。本明細書で示される化合物は、特定の実施形態では互変異性体として存在することもある。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な割合は、物理的状態、温度、溶媒、およびｐＨを含む複数の因子に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、次のものを含む：
【００５１】
【化４】
2020169183.tif 000005
【００５２】
「随意の」または「随意に」とは、これより後に記載される出来事または状況が生じることもあれば生じないこともあること、および本記載が出来事または状況が生じた際の例と、出来事または状況が生じない際の例を含むことを意味している。例えば、「随意に置換されたアリール」は、アリールラジカルが置換されることもあれば置換されないこともあること、およびその記載が置換したアリールラジカルと置換を含まないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。
【００５３】
「薬学的に許容可能な塩」は酸と塩基付加塩の両方を含んでいる。本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物のいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、あらゆる薬学的に適切な塩の形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
【００５４】
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果と特性を保持する塩を指し、これは生物学的にまたはそれ以外の点で好ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により作られる。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ  ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。従って、典型的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、琥珀酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図される（例えば、全体として引用することで本明細書に組み込まれる、「Ｂｅｒｇｅ  Ｓ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ，”  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  ６６：１−１９  （１９９７）」を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、当業者が精通する方法および技術に従って、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させて、塩を生成することによって調製され得る。
【００５５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果と特性を保持し、生物学的またはそれ以外の方法で望ましくないものではない塩を指す。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に加えることによって調製される。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ性土類金属または有機アミンなどの、金属またはアミンにより形成されることもある。無機塩基に由来する塩は、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などを含む。有機塩基に由来する塩としては、限定されないが、１級アミン、２級アミン、３級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および、塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｎｉｌｉｎｅ）、Ｎ−メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などが挙げられる。上述のＢｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．を参照。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「処置」または「処置すること」または「緩和すること」または「寛解すること」は交換可能に使用されている。これらの用語は、限定されないが、治療効果および／または予防効果を含む、有益なまたは所望の結果を得るための手法を指す。「治療効果」は、処置されている基礎疾患の根絶または寛解を意味する。同様に、治療効果は、患者が依然として基礎疾患による影響を受け得るにもかかわらず、患者の改善が観察されるように、基礎疾患に関連する生理学的症状の１つ以上の根絶または寛解により達成される。予防効果に関して、組成物は、疾患の診断が行われなくとも、特定の疾患を進行させる危険のある患者に、または疾患の生理学的な症状の１つ以上を報告する患者に投与され得る。
【００５７】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下で、または加溶媒分解によって、本明細書に記載される生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を指すことを目的としている。ゆえに、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、被験体に投与される時は不活性であり得るが、例えば加水分解により、活性化合物にインビボで変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物の生命体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，  Ｈ．，  Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  （１９８５），  ｐｐ．７９，  ２１  ２４  （Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，  Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
【００５８】
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｐｒｏ  ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”  Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，  Ｖｏｌ．  １４，  と、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，  ｅｄ．  Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，  １９８７で提供され、文献は両方とも引用によって十分に本明細書に組み込まれる。
【００５９】
用語「プロドラッグ」は、哺乳動物の被験体に投与される際に生体内で活性化合物を放出する、任意の共有結合された担体も含むことも目的としている。活性化合物のプロドラッグは、本明細書に記載されるように、所定の操作（ｒｏｕｔｉｎｅ  ｍａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ）またはインビボのいずれかで、修飾物が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは化合物を含み、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物の被験体に投与されると、切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、アルデヒドプロドラッグ、またはアルデヒドに等価なプロドラッグ前駆体のインビボ酸化によって得られる。以下に例証されるように、アルデヒドに等価なプロドラッグ前駆体はインビボでアルデヒドプロドラッグに転換される。アルデヒドプロドラッグのインビボの酸化により、本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物が得られる。アルデヒドに等価なプロドラッグ前駆体は、イミン、ヒドラゾン、オキシムなどのアルデヒド誘導体である。
【００６０】
【化５】
2020169183.tif 000006
【００６１】
置換されたピロロピリジン誘導体化合物
ヒストンデメチラーゼ酵素を阻害する置換されたピロロピリジン誘導体化合物が本明細書で記載されている。これらの化合物、およびこれらの化合物を含む組成物は、癌および腫瘍疾患の処置に有用である。したがって、本明細書に記載される化合物は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、および／または黒色腫などを処置するのに役立つこともある。
【００６２】
１つの実施形態は、式（Ｉ）の構造を有する化合物、
【００６３】
【化６】
2020169183.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは
【００６４】
【化７】
2020169183.tif 000008
であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ３はアルキル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−であり、および、
Ｒ５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００６５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩を提供する。そこではＲ１は水素である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ１はメチルである。
【００６６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ２は水素である。
【００６７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）である：
【００６８】
【化８】
2020169183.tif 000009
【００６９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉｂ）である：
【００７０】
【化９】
2020169183.tif 000010
【００７１】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３はアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３はメチルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。
【００７２】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３はカルボシクリルアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ３は以下からなる群から選択される：
【００７３】
【化１０】
2020169183.tif 000011
【００７４】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はハロゲンである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はクロロまたはフルオロである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルキルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【００７５】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はアルコキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はメトキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は少なくとも１つのハロゲンで置換されたアルコキシである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４は−ＯＣＦ３である。
【００７６】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はカルボシクリルである。
【００７７】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はヘテロシクリルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ヘテロシクリルは以下からなる群から選択される：
【００７８】
【化１１】
2020169183.tif 000012
【００７９】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＸ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは−Ｏ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは−Ｓ−である。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｘは−ＮＲ１−であり、および、Ｒ１はメチルである。
【００８０】
別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ５はアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、アリールは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシ、または炭素環で随意に置換されたフェニルである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ５はヘテロアリールである。別の実施形態は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、ヘテロアリールは、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、アルキニル、アルコキシまたは炭素環で随意に置換されたピリジニルである。
【００８１】
１つの実施形態は、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、
【００８２】
【化１２】
2020169183.tif 000013
またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、
式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
Ｇは
【００８３】
【化１３】
2020169183.tif 000014
であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、またはＸ−Ｒ５であり、
ここで、
Ｘは−（Ｃ１−Ｃ６）アルキレン−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ１−であり、および、
Ｒ５はカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
【００８４】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、
【００８５】
【化１４】
2020169183.tif 000015
である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、
【００８６】
【化１５】
2020169183.tif 000016
である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、
【００８７】
【化１６】
2020169183.tif 000017
である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｇは、
【００８８】
【化１７】
2020169183.tif 000018
である。
【００８９】
別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はアリールである。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＸ−Ｒ５である。別の実施形態は、式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を提供し、ここで、Ｒ４はＸ−Ｒ５であり、Ｘは−ＮＲ１−であり、および、Ｒ５はアリールである。
【００９０】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示されるような式（Ｉ）の化合物は、表１で提供される構造を有する。
【００９１】
【表１−１】
2020169183.tif 000019
【００９２】
【表１−２】
2020169183.tif 000020
【００９３】
【表１−３】
2020169183.tif 000021
【００９４】
さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は表２で提供される化合物から選択される。
【００９５】
【表２−１】
2020169183.tif 000022
【００９６】
【表２−２】
2020169183.tif 000023
【００９７】
【表２−３】
2020169183.tif 000024
【００９８】
【表２−４】
2020169183.tif 000025
【００９９】
【表２−５】
2020169183.tif 000026
【０１００】
【表２−６】
2020169183.tif 000027
【０１０１】
置換されたピロロピリジン誘導体化合物の調製物
本明細書で記載される反応で使用される化合物は、市販の化学製品および／または化学の文献に記載される化合物から始まる、当業者に知られている有機合成技術によって作られる。「市販の化学製品」とは、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  （Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，  ＷＩ，  ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｆｌｕｋａ），  Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．  （Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ，  ＵＫ），  Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ，  Ｕ．Ｋ．），  ＢＤＨ  Ｉｎｃ．  （Ｔｏｒｏｎｔｏ，  Ｃａｎａｄａ），  Ｂｉｏｎｅｔ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．  （Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，  ＰＡ），  Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｈａｕｐｐａｕｇｅ，  ＮＹ），  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ  （Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，  ＮＹ），  Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．  （Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，  ＰＡ），  Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  （Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，  ＵＫ），  Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  （Ｌｏｇａｎ，  ＵＴ），  ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ，  ＣＡ），  Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （Ｗｉｎｄｈａｍ，  ＮＨ），  Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  Ｌｔｄ．  （Ｃｏｒｎｗａｌｌ，  Ｕ．Ｋ．），  Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｏｒｅｍ，  ＵＴ），  Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ，  Ｉｎｃ．  （Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ，  ＣＮ），  Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ  （Ｈｏｕｓｔｏｎ，  ＴＸ），  Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．  （Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ），  Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ  （Ｈａｎｏｖｅｒ，  Ｇｅｒｍａｎｙ），  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ，  Ｉｎｃ．  （Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，  ＮＪ），  ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ  （Ｐｏｒｔｌａｎｄ，  ＯＲ），  Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，  ＭＤ），  ａｎｄ  Ｗａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ，  Ｉｎｃ．  （Ｒｉｃｈｍｏｎｄ，  ＶＡ）を含む標準の民間ソースから得られる。
【０１０２】
当業者に知られている方法は、様々な文献やデータベースによって特定される。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、“Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｉｎｃ．  ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．  Ｒ．  Ｓａｎｄｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，”  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９８３；  Ｈ．  Ｏ．  Ｈｏｕｓｅ，  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｗ．  Ａ．  Ｂｅｎｊａｍｉｎ，  Ｉｎｃ．  Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ，  Ｃａｌｉｆ．  １９７２；  Ｔ．  Ｌ．  Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，  “Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ２ｎｄ  Ｅｄ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２；  Ｊ．  Ｍａｒｃｈ，  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”，  ４ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９２を含む。本明細書に記載の化合物の調製に役立つ反応物の合成を詳述する、または調製について記載した記事を参照する適切な参考文献や論文は、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，  Ｍｅｔｈｏｄｓ，  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ”，  Ｓｅｃｏｎｄ，  Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｎｌａｒｇｅｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９４）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：  ３  ５２７−２９０７４−５；  Ｈｏｆｆｍａｎ，  Ｒ．Ｖ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ”  （１９９６）  Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，  ＩＳＢＮ  ０−１９−５０９６１８−５；  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  “Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：  Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９９）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０３１−４；  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．  “Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ”  ４ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９２）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−６０１８０−２；  Ｏｔｅｒａ，  Ｊ．  （ｅｄｉｔｏｒ）  “Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  （２０００）  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９８７１−１；  Ｐａｔａｉ，  Ｓ．  “Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  （１９９２）  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−９３０２２−９；  Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，  Ｔ．  Ｗ．  Ｇ．  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−１９０９５−０；  Ｓｔｏｗｅｌｌ，  Ｊ．Ｃ．，  “Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  （１９９３）  Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，  ＩＳＢＮ：  ０−４７１−５７４５６−２；  “Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ”  （１９９９）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ，  ｉｎ  ８  ｖｏｌｕｍｅｓ；  “Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”  （１９４２−２０００）  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ｏｖｅｒ  ５５  ｖｏｌｕｍｅｓ；  ａｎｄ  “Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ｉｎ  ７３  ｖｏｌｕｍｅｓを含む。
【０１０３】
特定のおよび類似する反応物も、ほとんどの公立図書館や大学図書館、およびオンラインデータベースで入手可能な米国化学学会のＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅによって調製される既知の化学製品の索引によって特定されることもある（詳細についてはワシントンＤＣの米国化学学会に連絡されたい）。既知ではあるがカタログで市販されていない化学物質は、慣習化学合成室（ｃｕｓｔｏｍ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｈｏｕｓｅ）によって調製され得、そこでは、標準の化学合成室（例えば、上記に記載のもの）の多くは、慣習合成サービスを提供している。本明細書に記載される置換されたピロロピリジン誘導体化合物の薬学的な塩の調製と選択に関する参考文献は、Ｐ．  Ｈ．  Ｓｔａｈｌ  ＆  Ｃ．  Ｇ．  Ｗｅｒｍｕｔｈ  “Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ”，  Ｖｅｒｌａｇ  Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，  Ｚｕｒｉｃｈ，  ２００２である。
【０１０４】
置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、模式図１−３で以下に記載される一般的な合成ルートによって調製される。
【０１０５】
【化１８】
2020169183.tif 000028
【０１０６】
模式図１を参照すると、置換されたインダゾールＡがＲ１−Ｘで選択的にアルキル化されることで、化合物Ｂが得られる（Ｃｈｅｕｎｇ，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ２００３，  ４０９３を参照）。塩基の存在下で化合物Ｂをヨード化することで化合物Ｃが得られる。代替的に、塩基の存在下で化合物Ａをヨード化することで化合物Ｄが得られる。化合物ＤをＲ１−Ｘでアルキル化することで、化合物Ｅ（多）と化合物Ｃ（少）の混合物が得られる。
【０１０７】
【化１９】
2020169183.tif 000029
【０１０８】
模式図２を参照すると、薗頭カップリング条件下でＴＭＳアセチレンを使用して、化合物Ｆをアセチレン化合物Ｇに変換し、その後、ＴＢＡＦを用いてＴＭＳ脱保護した。化合物Ｇとハロ−インダゾールＣを薗頭カップリング条件下で化合物Ｈに変換させる。化合物Ｈを塩基と銅の存在下で加熱して化合物Ｊに環化する。化合物Ｊを塩基条件下で加水分解して化合物Ｋを得る。
【０１０９】
【化２０】
2020169183.tif 000030
【０１１０】
模式図３を参照すると、薗頭カップリング条件下でＴＭＳアセチレンを使用して、化合物Ｆをアセチレン化合物Ｇに変換し、その後、ＴＢＡＦを用いてＴＭＳ脱保護した。化合物Ｇとハロ−インダゾールＥを薗頭カップリング条件下で化合物Ｌに変換させる。化合物Ｌを塩基と銅の存在下で加熱して化合物Ｍに環化する。化合物Ｍを塩基条件下で加水分解して化合物Ｎを得る。
【０１１１】
上記の反応手順または模式図の各々において、様々な置換基を本明細書で教示される他の様々な置換基の中から選択されてもよい。
【０１１２】
医薬組成物
特定の実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、純粋な化学薬品として投与される。他の実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、選択された投与経路や、例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎＴｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５））に記載されるような標準的な薬務に基づいて選択される、薬学的に適切か許容可能な担体（本明細書では、薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、または生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされ、当該文献の開示は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１３】
これに応じて、本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピロロピリジン誘導体化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容可能な塩、水和物、溶媒和物、あるいはＮ−オキシドを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に含む医薬組成物が本明細書で提供される。担体（または賦形剤）は、組成物の他の成分と適合性があり、組成物のレシピエント（すなわち被験体）に有害でない場合に、許容可能であるか、または適切である。
【０１１４】
１つの実施形態は、薬学的に許容可能な担体、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を提供する。
【０１１５】
ある実施形態において、本明細書に記載されるような置換されたピロロピリジン誘導体化合物は、例えば、合成方法の１つ以上の工程で形成される汚染性の中間体または副産物などの他の有機的な小さな分子を約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満含んでいるという点で実質的に純粋である。
【０１１６】
適切な経口剤形は、例えば、錠剤、丸剤、小袋、またはハードあるいはソフトなゼラチン、メチルセルロース、または消化管に溶けやすい別の適切な材料のカプセルを含む。例えば、薬学のグレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、滑石、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどの医薬品グレードを含む適切な無毒の固体担体が使用され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  （Ｇｅｎｎａｒｏ，  ２１ｓｔ  Ｅｄ．  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  （２００５）を参照）。
【０１１７】
本明細書に記載されるような少なくとも１つの置換されたピロロピリジン誘導体化合物を含む組成物の投与量は、患者（例えばヒト）の状態、すなわち、疾患の段階、一般的な健康状態、年齢、および投与量を決定するために当業者が用いる他の因子に依存して異なり得る。
【０１１８】
医薬組成物は、医療業界の当業者によって決定されるような治療される（または予防される）疾患に対して適切なやり方で投与され得る。適切な投与量および投与の適切な持続時間と頻度は、患者の疾病、患者の疾患のタイプおよび重症度、活性成分の特定の形態、および投与の方法などの因子によって決定される。一般に、適切な投与量および処置のレジメンは、より頻繁な完全寛解または部分寛解、またはより長い無病生存および／または全生存率、あるいは症状の重症度の低下などの、治療上のおよび／または予防的な恩恵（例えば、臨床結果の改善）をもたらすのに十分な量で組成物を提供する。一般に、実験モデルおよび／または臨床試験を使用して、適量が決定され得る。適量は、患者の体重、重量、または血液量に依存し得る。
【０１１９】
経口量は典型的には１日当たり１〜４回またはそれ以上、約１．０ｍｇから約１０００ｍｇまでの範囲で変動し得る。
【０１２０】
ヒストンデメチラーゼ
染色質は染色体を構築するＤＮＡとタンパク質の複合体である。ヒストンはクロマチンの主要なタンパク質成分であり、ＤＮＡが巻き付くスプールとして作用する。クロマチン構造の変化は、ヒストンタンパク質の共有結合修飾、および非ヒストンの結合タンパク質によって影響される。ヒストンを様々な部位で共有結合的に修飾することができる複数のクラスの酵素が知られている。
【０１２１】
タンパク質は、リジンのアミノ基とアルギニンのグアニジノ基でのメチル化によって翻訳後に修飾可能であるか、あるいはアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、またはタンパク質のＣ末端上でカルボキシメチル化可能である。翻訳後のタンパク質メチル化は、ＲＮＡプロセシング、受容体媒介性のシグナル伝達、および細胞分化などの様々な細胞プロセスに関与している。翻訳後のタンパク質メチル化は、ヒストン上に生じることが広く知られており、こうした反応は、ヒストンメチルトランスフェラーゼによって触媒されることが知られており、これによって、メチル基をＳ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）からヒストンまで移動させる。ヒストンメチル化は異質染色質形成、Ｘ染色体不活性化、および転写調節を含む多種多様な生物学的プロセスに関与することが知られている（Ｌａｃｈｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  （２００３）  Ｊ．  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．  １１６：２１１７−２１２４；  Ｍａｒｇｕｅｒｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（２００５）  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎ．  Ｇｅｎｅｔ．  Ｄｅｖ．  １５：１６３−１７６）。
【０１２２】
一般に転写活性化と相関するアセチル化とは異なり、ヒストンメチル化が転写の活性化または抑制をもたらすか否かは、メチル化の特定の部位とメチル化の程度（例えば、特定のヒストンリシン残基がモノメチル化、ジメチル化、またはトリメチル化されるか否か）に依存する。しかしながら、一般に、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、およびＨ４Ｋ２０上でのメチル化は、遺伝子サイレンシングに連結されるが、一方でＨ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ３６、およびＨ３Ｋ７９上でのメチル化は、一般に活性遺伝子の発現に関連付けられる。さらに、Ｈ３Ｋ４のトリメチル化とジメチル化は、一般に、活性転写した遺伝子の転写開始部位を示すが、一方でＨ３Ｋ４のモノメチル化はエンハンサー配列に関連付けられる。
【０１２３】
「デメチラーゼ」または「タンパク質デメチラーゼ」は、本明細書で言及されるように、アミノ酸側鎖から少なくとも１つのメチル基を取り除く酵素を指す。いくつかのデメチラーゼは、ヒストン上で作用し、例えば、ヒストンＨ３またはＨ４のデメチラーゼとして作用する。例えば、Ｈ３デメチラーゼは、Ｈ３Ｋ４、Ｈ３Ｋ９、Ｈ３Ｋ２７、Ｈ３Ｋ３６、および／またはＨ３Ｋ７９の１つ以上を脱メチル化し得る。代替的に、Ｈ４デメチラーゼは、ヒストンＨ４Ｋ２０を脱メチル化し得る。デメチラーゼは、モノ−、ジ−および／またはトリ−メチル化された基質のいずれかを脱メチル化することができると知られている。さらに、ヒストンデメチラーゼは、（例えば、細胞ベースのアッセイにおいて）メチル化されたコアヒストン基質、モノヌクレオソーム基質、ジヌクレオソーム基質および／またはオリゴヌクレオソーム基質、ペプチド基質および／またはクロマチン上で作用することができる。
【０１２４】
最初に発見されたリジンデメチラーゼはリジン特異的デメチラーゼ１（ＬＳＤ１／ＫＤＭ１）であり、これは補助因子としてフラビンを使用して、モノメチル化およびジメチル化したＨ３Ｋ４またはＨ３Ｋ９の両方を脱メチル化する。ヒストンデメチラーゼを含む第２クラスのＪｕｍｏｎｊｉＣ（ＪｍｊＣ）ドメインは予測されていたものであり、ホルムアルデヒド放出アッセイを使用してＨ３Ｋ３６デメチラーゼを発見したときに確認され、ヒストンデメチラーゼ１（ＪＨＤＭ１／ＫＤＭ２Ａ）を含むＪｍｊＣドメインと名付けられた。
【０１２５】
より多くのＪｍｊＣドメインを含有するタンパク質がその後同定され、これらは系統発生的に７つのサブファミリー：ＪＨＤＭ１、ＪＨＤＭ２、ＪＨＤＭ３、ＪＭＪＤ２、ＪＡＲＩＤ、ＰＨＦ２／ＰＨＦ８、ＵＴＸ／ＵＴＹ、およびＪｍｊＣドメインのみに分けることができる。
【０１２６】
ＪＭＪＤ２ファミリー
タンパク質のＪＭＪＤ２ファミリーは、トリ−メチル化およびジメチル化されたＨ３−Ｋ９を脱メチル化することが知られているヒストン−デメチラーゼのファミリーであり、最初に特定されたヒストン・トリ−メチル・デメチラーゼであった。特に、ＪＭＪＤ２ファミリーの異所的発現は、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを劇的に低下させることが分かったが、一方でモノ−メチル化されたＨ３−Ｋ９のレベルを増加させ、これは、ヘテロクロマチンタンパク質１（ＨＰ１）を非局在化し、インビボでのヘテロクロマチンの全体的なレベルを低下させた。ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーのメンバーは、ＪＭＪＤ２Ｃおよびその同族体ＪＭＪＤ２Ａ、ＪＭＪＤ２Ｂ、ＪＭＪＤ２Ｄ、およびＪＭＪＤ２Ｅを含む。Ｊｕｍｏｎｊｉタンパク質のＪＭＪＤ２サブファミリーで見られる共通の構造的特徴は、ＪｍｊＮ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤ、およびＴｄｒの配列を含む。
【０１２７】
ＧＡＳＣ１とＫＤＭ４Ｃとしても知られているＪＭＪＤ２Ｃは、トリメチル化されたＨ３Ｋ９およびＨ３Ｋ３６を脱メチル化することが知られている。ＪＭＪＤ２Ｃによるヒストンの脱メチル化は、鉄とα−ケトグルタル酸に依存してヒドロキシル化反応によって生じ、ＪＭＪＤ２Ｃによるα−ケトグルタル酸の酸化的脱炭酸により、二酸化炭素、コハク酸塩、およびフェリルが生成され、フェリルはその後、ホルムアルデヒドを放出してリジンＨ３Ｋ９のメチル基をヒドロキシル化する。ＪＭＪＤ２Ｃは、核受容体ＰＰＡＲγによって脂肪生成の調整（ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）を調節（ｍｏｄｕｌａｔｅ）することが知られており、胚性幹細胞中の自己複製の調整に関与すると知られている。
【０１２８】
ＪＡＲＩＤファミリー
本明細書で使用されるように、「ＪＡＲＩＤタンパク質」は、ＪＡＲＩＤ１サブファミリー（例えば、ＪＡＲＩＤ１Ａ、ＪＡＲＩＤ１Ｂ、ＪＡＲＩＤ１Ｃ、およびＪＡＲＩＤ１Ｄのタンパク質）とＪＡＲＩＤ２サブファミリー中のタンパク質、同様に、それらのホモログを含む。ＪＡＲＩＤタンパク質のさらなる記載とリストは、Ｋｌｏｓｅ  ｅｔ  ａｌ．  （２００６）  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ７：７１５−７２７で見られる。ＪＡＲＩＤ１ファミリーは、以下のいくつかの保存されたドメインを含有している：ＪｍｊＮ、ＡＲＩＤ、ＪｍｊＣ、ＰＨＤおよびＣ５ＨＣ２のジンクフィンガー（ｚｉｎｇ  ｆｉｎｇｅｒ）。
【０１２９】
ＫＤＭ５ＡまたはＲＢＰ２とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ａは、最初に網膜芽細胞腫（Ｒｂ）タンパク質の結合パートナーとして発見された。ＪＡＲＩＤ１Ａは、その後、トリ−およびジ−メチル化されたＨ３Ｋ４のデメチラーゼとして機能することが分かり、老化および分化を阻害しつつ細胞成長を促進することが分かった。例えば、マウス細胞からのＪＡＲＩＤ１Ａの抑止は細胞成長を阻害し、老化および分化を誘発し、およびインビトロで胚性幹細胞の多分化能の損失を引き起こす。ＪＡＲＩＤ１Ａは胃癌において過剰発現されることが分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ａの喪失はネズミ癌モデルにおいて腫瘍形成を減少させることが分かった。加えて、様々な研究により、網膜芽細胞腫結合タンパク質２（ＲＢＰ２）ヒストンデメチラーゼの喪失がＲｂ１またはＭｅｎ１を欠いたマウスで腫瘍形成を抑えることが実証され  （Ｌｉｎ  ｅｔａｌ．  Ｐｒｏｃ．  Ｎａｔｌ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ＵＳＡ，  Ａｕｇｕｓｔ  １６，  ２０１１，  １０８（３３），１３３７９−８６；  ｄｏｉ：  １０．１０７３／ｐｎａｓ．１１１０１０４１０８）、ＲＢＰ２阻害性医薬品は抗癌活性を有するという結論が導き出された。
【０１３０】
ＫＤＭ５ＢやＰＬＵ１とも呼ばれるＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＨＥＲ２チロシンキナーゼによって調節した遺伝子を発見するための実験で最初に見つかった。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、一貫して、乳癌細胞株で発現されることが分かったが、精巣を例外として、ＪＡＲＩＤ１Ｂの制限（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｏｎ）が、正常な成人組織において見られた。加えて、浸潤性腺管癌の９０％は、ＪＡＲＩＤ１Ｂを発現することが分かった。加えて、ＪＡＲＩＤ１Ｂは、良性の前立腺中の発現がより限定されるなかで、前立腺癌においてアップレギュレートされることが分かっており、膀胱癌と肺癌（ＳＣＬＣおよびＮＳＣＬＣの両方）においてアップレギュレートされることも分かっている。ＪＡＲＩＤ１Ｂは、ＢＲＣＡ１、ＣＡＶ１、および１４−３−３σといった癌抑制遺伝子を抑えることも分かっており、ＪＡＲＩＤ１Ｂのノックダウンは、これらの遺伝子でトリ−メチル化されたＨ３Ｋ４の値を増加させることが分かった。
【０１３１】
追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にヒストン−デメチラーゼ酵素を接触させる工程を含む、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害する方法がある。
【０１３２】
追加の実施形態では、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここで、ヒストン−デメチラーゼ酵素はＪｍｊＣドメインを含む。追加の実施形態では、ヒストン−デメチラーゼ酵素を阻害する方法があり、ここで、ヒストン−デメチラーゼ酵素はＪＭＪＤ２Ｃである。
【０１３３】
処置の方法
一般に、または１つ以上の特異的な標的遺伝子に関して、細胞または被験体における脱メチル化を調節する方法が本明細書で開示される。脱メチル化は、限定なく、以下を含む様々な細胞機能を制御するために調節され得る：分化；増殖；アポトーシス；腫瘍形成、白血病誘発または他の癌化事象；脱毛；または性分化。例えば、特別の実施形態では、本発明は、ＪｍｊＣドメインを含むデメチラーゼ（例えば、ＪＭＪＤ２Ｃタンパク質などのヒストン−デメチラーゼ）の活性を調節することにより被験体のヒストンのメチル化および／または脱メチル化によって調節した疾患を処置する方法を提供する。
【０１３４】
追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を被験体に投与する工程を含む、被験体の癌を処置する方法がある。
【０１３５】
さらなる実施形態では、被験体の癌を処置する方法があり、癌は、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肺癌、または黒色腫から選択される。
【０１３６】
追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、ここで、腫瘍は、網膜芽細胞腫遺伝子（ＲＢ１）機能の喪失を特徴とする。
【０１３７】
追加の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与する工程を含む、腫瘍の成長を阻害する方法があり、ここで、腫瘍は多発性内分泌腫瘍症１型遺伝子（Ｍｅｎ１）機能の喪失を特徴とする。
【０１３８】
他の実施形態および使用は、本開示の観点から当業者に明白となる。以下の実施例は、様々な実施形態の例証となるものとしてのみ提供され、いかなる方法でも本発明を制限するようには解釈されないものとする。
【実施例】
【０１３９】
１．化学合成
特段の明記のない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収率を最適化しなかった。反応時間はおおよそであり、最適化されたものではない。他に特に明記のない限り、カラムクロマトグラフイーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。スペクトルはｐｐＭ、δ）で与え、結合定数Ｊはヘルツで報告した。プロトンスペクトルについては、溶媒ピークを、参照ピークとして使用した。
調製物１ａ：メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩
【０１４０】
【化２１】
2020169183.tif 000031
【０１４１】
メチル３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸塩（１．８６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＴＭＳアセチレン（１．１８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（５．０５ｇ、５０ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、４０°Ｃで夜通し撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタンに溶かし、ろ過した。濾液を濃縮してＴＨＦ（１０ｍＬ）中に再度溶かした。混合物を０°Ｃに冷まし、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．３５ｍＬ）を液滴で加え、反応を３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜５／１）によって精製することで、黄色の固形物として１．１ｇ（６２％）の表題化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８Ｎ２Ｏ２，  １７７；Ｆｏｕｎｄ，  １７７．
調製物１ｂ：３−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１４２】
【化２２】
2020169183.tif 000032
【０１４３】
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（９００ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＫＯＨ（１．２５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を加え、その後、Ｉ２（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を分量ごとに加えた。反応を１６時間室温で撹拌した。完了後、反応をＮａＨＣＯ３（飽和した２０ｍＬ）でクエンチし、内容物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として１．１９ｇの表題化合物（７４％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ，  ２８９；Ｆｏｕｎｄ，  ２８９．
調製物１ｃ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１４４】
【化２３】
2020169183.tif 000033
【０１４５】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ヨード−６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（４３２ｍｇ、１．５０ミリモル）、メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２ｍｌ）で満たされた丸底フラスコを、２分間にわたって窒素でパージし、１６時間にわたって４０°Ｃで撹拌した。反応をろ過し、濾液を真空内で濃縮した。残留物をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製することで、茶色の固形物として１５４ｍｇの表題化合物（３０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３，  ３３７；Ｆｏｕｎｄ，  ３３７．
調製物１ｄ：メチル２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１４６】
【化２４】
2020169183.tif 000034
【０１４７】
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のメチル３−アミノ−２−［２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩（１５４ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（４６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）で満たされた丸底フラスコを窒素でパージし、１２０°Ｃで１２時間撹拌した。反応を真空内で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り込み、ろ過した。濾液を真空内で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、黄色の固形物として２０ｍｇの表題化合物（１３％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ３，  ３３７；Ｆｏｕｎｄ，  ３３７．
実施例１：２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１４８】
【化２５】
2020169183.tif 000035
【０１４９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中のメチル２−（６−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、および水（１ｍＬ）で満たされた丸底フラスコを３時間室温で撹拌した。ｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）で６〜７に調節し、沈殿物をろ過した。固形物をジクロロメタンで洗浄し、乾燥させることで、オレンジ色の固形物として１３ｍｇの表題化合物（６８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１１  （３Ｈ，ｓ），  ４．２５  （３Ｈ，ｓ），  ７．２３  （１Ｈ，Ｊ＝  ９．３  Ｈｚ，ｄ），  ７．５０−７．５３  （２Ｈ，ｍ），  ７．８３  （１Ｈ，Ｊ＝  ９．０  Ｈｚ，ｄ），  ８．４５−８．４９  （２Ｈ，ｍ），  １２．７９  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８０４分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３２３；Ｆｏｕｎｄ，  ３２３．
調製物２ａ：５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１５０】
【化２６】
2020169183.tif 000036
【０１５１】
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５−メトキシ−インダゾール（１．０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ４Ｏ（ＣＨ３）３（１．３ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３時間室温で撹拌した。飽和したＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として０．６４ｇの表題化合物（５９％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ，  １６３；Ｆｏｕｎｄ，  １６３．
調製物２ｂ：３−ヨード−５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０１５２】
【化２７】
2020169183.tif 000037
【０１５３】
調製物１ｂのための手順にしたがって５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから７０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ９ＩＮ２Ｏ，  ２８９；Ｆｏｕｎｄ，  ２８９．
実施例２：２−（５−メトキシ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１５４】
【化２８】
2020169183.tif 000038
【０１５５】
実施例１（調製物１ｃ、調製物１ｄ、実施例１）の調製のための作業手順にしたがって調製物２ｂから出発して＜１０％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．７８  （３Ｈ，ｓ），  ４．２２  （３Ｈ，ｓ），  ６．９７−７．０１  （２Ｈ，ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，ｓ），  ７．５９−７．６３  （２Ｈ，ｍ），  ８．５５−８．５７  （１Ｈ，ｍ），  １１．６２  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＴＦＡ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８５３分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ３，  ３２３；Ｆｏｕｎｄ，  ３２３．
調製物３ａ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１５６】
【化２９】
2020169183.tif 000039
【０１５７】
メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩（１７６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＣＮ）２Ｃｌ２（７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（１０ｍＬ）の混合物を窒素でパージし、８０°Ｃで夜通し撹拌した。反応をろ過し、濃縮し、濾液をシリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜２／１）によって精製することで、黄色の固形物として３００ｍｇの表題化合物（８８％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；Ｆｏｕｎｄ，  ３４１．
調製物３ｂ：メチル２−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１５８】
【化３０】
2020169183.tif 000040
【０１５９】
調製物３ａ（１７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＣａＣＯ３（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１０ｍＬ）の混合物を、窒素でパージし、１２０°Ｃで１時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をジクロロメタンに溶かしてろ過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製することで、６５ｍｇの表題化合物（３８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９９  （３Ｈ，ｓ），  ４．２７  （３Ｈ，ｓ），  ７．１５−７．２１  （２Ｈ，ｍ），  ７．７０−７．８２  （３Ｈ，ｍ），  ８．６２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  １１．８６  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．９３０分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；Ｆｏｕｎｄ，  ３４１．
実施例３：２−（６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１６０】
【化３１】
2020169183.tif 000041
【０１６１】
メタノール（１ｍＬ）中の調製物３ｂ（０．１６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物を１５分間６０°Ｃで加熱した。溶液を室温まで冷まし、１Ｎ  ＨＣｌ水溶液を用いてｐＨを３〜４に調節した。結果として生じた沈殿物をろ過によって集め、ＤＣＭで洗浄し、真空下で乾燥させることで、２０ｍｇの表題化合物（６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．２７  （３Ｈ，ｓ），  ７．１５−７．１９  （２Ｈ，ｍ），  ７．６８−７．８０  （３Ｈ，ｍ），  ８．６０  （１Ｈ，ｓ），  １１．８２  （１Ｈ，ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．４８２分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２，  ３２７；Ｆｏｕｎｄ，  ３２７．
調製物４ａ：メチル３−アミノ−２−｛２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１６２】
【化３２】
2020169183.tif 000042
【０１６３】
調製物３ａのための手順にしたがって、３−ヨード−２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾールから８５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３７５；Ｆｏｕｎｄ，  ３７５．
調製物４ｂ：メチル２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１６４】
【化３３】
2020169183.tif 000043
【０１６５】
調製物３ｂのための手順にしたがって調製物４ａから４３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０１  （３Ｈ，ｓ），  ４．３２  （３Ｈ，ｓ），  ７．３０  （１Ｈ，ｓ），  ７．５５−７．５９  （１Ｈ，ｍ），  ７．７１−７．７３  （１Ｈ，ｍ），  ７．９３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ９．３  Ｈｚ），  ８．１０  （１Ｈ，ｓ），  ８．６２−８．６４  （１Ｈ，ｍ），  １１．９７  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．７６６分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３７５；Ｆｏｕｎｄ，  ３７５．
実施例４：２−［２−メチル−５−（トリフルオロメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１６６】
【化３４】
2020169183.tif 000044
【０１６７】
実施例３の手順にしたがって調製物４ｂから７０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３１  （３Ｈ，ｓ），  ７．２６  （１Ｈ，ｓ），  ７．５６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ９．２Ｈｚ），  ７．６８  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ７．９１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ），  ８．０９  （１Ｈ，ｓ），  ８．５９−８．６３  （１Ｈ，ｍ），  １１．９１  （１Ｈ，ｓ），  １３．８１  （１Ｈ，ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．３７１分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ２，  ３６１；Ｆｏｕｎｄ，  ３６１．
調製物５ａ：メチル３−アミノ−２−｛２−［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１６８】
【化３５】
2020169183.tif 000045
【０１６９】
調製物３ａのための手順にしたがって、３−ヨード−２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾールから７９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，  ３９１；Ｆｏｕｎｄ，  ３９１．
調製物５ｂ：メチル２−［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１７０】
【化３６】
2020169183.tif 000046
【０１７１】
調製物３ｂのための手順にしたがって調製物５ａから６６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．９９  （３Ｈ，ｓ），  ４．２９  （３Ｈ，ｓ），  ７．２２  （１Ｈ，ｓ），  ７．３２−７．３４  （１Ｈ，ｍ），  ７．６３  （１Ｈ，ｓ），  ７．７１  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ），  ７．８６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ），  ８．６２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  １１．８６  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．８５７分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１３Ｆ３Ｎ４Ｏ３，  ３９１；Ｆｏｕｎｄ，  ３９１．
実施例５：２−［２−メチル−５−（トリフルオロメトキシ）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１７２】
【化３７】
2020169183.tif 000047
【０１７３】
実施例３の手順にしたがって調製物５ｂから８８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ４．２９  （３Ｈ，ｓ），  ７．１９  （１Ｈ，ｓ），  ７．３１−７．３３  （１Ｈ，ｍ），  ７．６３−７．６８  （２Ｈ，ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ９．２  Ｈｚ），  ８．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  １１．８２  （１Ｈ，ｓ），  １３．８３  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６１０分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１１Ｆ３Ｎ４Ｏ３，  ３７７；Ｆｏｕｎｄ，  ３７７．
調製物６ａ：メチル３−アミノ−２−［２−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１７４】
【化３８】
2020169183.tif 000048
【０１７５】
調製物３ａのための手順にしたがって５−シクロプロピル−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから８１％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３４７；Ｆｏｕｎｄ，  ３４７．
調製物６ｂ：メチル２−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１７６】
【化３９】
2020169183.tif 000049
【０１７７】
調製物３ｂのための手順にしたがって調製物６ａから４０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７６−０．７８  （２Ｈ，ｍ），  ０．９８−１．０２  （２Ｈ，ｍ），  ２．０２−２．０４  （１Ｈ，ｍ），  ４．０８  （３Ｈ，ｓ），  ４．３７  （３Ｈ，ｓ），  ７．０６−７．１３  （２Ｈ，ｍ），  ７．１２  （１Ｈ，ｓ），  ７．５２  （１Ｈ，ｓ），  ７．６６−７．７１  （１Ｈ，ｍ），  ８．６６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  ９．９４  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％ＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．９７２分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１８Ｎ４Ｏ２，  ３４７；Ｆｏｕｎｄ，  ３４７．
実施例６：２−（５−シクロプロピル−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１７８】
【化４０】
2020169183.tif 000050
【０１７９】
実施例３の手順にしたがって調製物６ｂから８５％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．６９−０．７１  （２Ｈ，ｍ），  ０．９１−０．９４  （２Ｈ，ｍ），  ２．０１−２．０４  （１Ｈ，ｍ），  ４．２４  （３Ｈ，ｓ），  ７．０４−７．１２  （２Ｈ，ｍ），  ７．４１  （１Ｈ，ｓ），  ７．５７−７．６５  （２Ｈ，ｍ），  ８．５７  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  １１．６４  （１Ｈ，ｓ），  １３．７６  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．６１２分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１６Ｎ４Ｏ２，３３３；Ｆｏｕｎｄ，３３３．
実施例７：２−（５−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１８０】
【化４１】
2020169183.tif 000051
【０１８１】
実施例１（調製物１ｃ、調製物１ｄ、実施例１）の調製のための作業手順にしたがって６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから出発して＜１０％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．３６  （３Ｈ，ｓ），  ６．６６  （１Ｈ，ｓ），  ７．０６  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．６  Ｈｚ），  ７．１８  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ８．９，  ２．１  Ｈｚ），  ７．５７  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．９  Ｈｚ），  ７．８９  （１Ｈ，ｓ），  ７．９２  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．６  Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２，  ３２７；Ｆｏｕｎｄ，  ３２７．
調製物８ａ：６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
【０１８２】
【化４２】
2020169183.tif 000052
【０１８３】
ＤＭＦ（８０ｍＬ）中の６−クロロ−インダゾール（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（４．２ｇ、７４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｉ２（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）を０°Ｃで加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和したＮａ２Ｓ２Ｏ３（３０ｍＬ）クエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上に乾燥させ、ろ過して、濾液を濃縮して、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製することで、赤い固形物として３．９ｇの表題化合物（７１％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ７Ｈ４ＣｌＩＮ２，  ２７９；Ｆｏｕｎｄ，  ２７９．
調製物８ｂ：６−クロロ−１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
調製物８ｃ：６−クロロ−２−エチル−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０１８４】
【化４３】
2020169183.tif 000053
【０１８５】
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（１．１１ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１１ｇ、８ｍｍｏｌ）、およびヨードエタン（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）の混合物を８０°Ｃで夜通し撹拌した。反応をろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）によって精製することで、黄色の固形物として２つの生成物を得た。６−クロロ−１−エチル−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール（８６６ｍｇ、６０％）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＮ２，  ３０７；Ｆｏｕｎｄ，  ３０７．６−クロロ−２−エチル−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール（２６０ｍｇ、１８％）：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ８ＣｌＩＮ２，  ３０７；Ｆｏｕｎｄ，  ３０７．
調製物８ｄ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１８６】
【化４４】
2020169183.tif 000054
【０１８７】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物８ｃから８０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３５５；Ｆｏｕｎｄ，  ３５５．
調製物８ｅ：メチル２−（６−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１８８】
【化４５】
2020169183.tif 000055
【０１８９】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物８ｄから１１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．５７  （３Ｈ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ｔ），  ４．０８  （３Ｈ，ｓ），  ４．６４−４．７０  （２Ｈ，ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，ｓ），  ７．１７−７．１９  （１Ｈ，ｍ），  ７．７２−７．７４  （２Ｈ，ｍ），  ７．８４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  ８．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．１４４分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３５５；Ｆｏｕｎｄ，  ３５５．
実施例８：２−（６−クロロ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１９０】
【化４６】
2020169183.tif 000056
【０１９１】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物８ｅから６４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４５  （３Ｈ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ｔ），  ４．５６−４．５８  （２Ｈ，ｍ），  ７．１３−７．１５  （２Ｈ，ｍ），  ７．６８−７．７２  （２Ｈ，ｍ），  ７．８２  （１Ｈ，ｓ），  ８．６２  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  １１．９３  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８７２分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；Ｆｏｕｎｄ，  ３４１．
調製物９ａ：６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール
調製物９ｂ：６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール
【０１９２】
【化４７】
2020169183.tif 000057
【０１９３】
調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、（ヨードメチル）シクロプロパンと６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−１Ｈ−インダゾール：（６１％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮ２，  ３３３；Ｆｏｕｎｄ，  ３３３．６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−３−ヨード−２Ｈ−インダゾール：（１９％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１１Ｈ１０ＣｌＩＮ２，  ３３３；Ｆｏｕｎｄ，  ３３３．
調製物９ｃ：メチル３−アミノ−２−｛２−［６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０１９４】
【化４８】
2020169183.tif 000058
【０１９５】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物９ｂから８２％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８１；Ｆｏｕｎｄ，  ３８１．
調製物９ｄ：メチル２−［６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０１９６】
【化４９】
2020169183.tif 000059
【０１９７】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物９ｃから３１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．３０−０．３２  （２Ｈ，ｍ），  ０．５４−０．５６  （２Ｈ，ｍ），  １．３４−１．３７  （１Ｈ，ｍ），  ４．０８  （３Ｈ，ｓ），  ４．５１  （２Ｈ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，ｄ），  ７．１１  （１Ｈ，ｓ），  ７．１７  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．０  Ｈｚ，ｄ），  ７．７１−７．７３  （２Ｈ，ｍ），  ７．８４−７．８５  （１Ｈ，ｍ），  ８．６０  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．２３８分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８１；Ｆｏｕｎｄ，  ３８１．
実施例９：２−［６−クロロ−２−（シクロプロピルメチル）−２Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０１９８】
【化５０】
2020169183.tif 000060
【０１９９】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物９ｄから７３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．２４−０．２８  （２Ｈ，ｍ），  ０．４３−０．４７  （２Ｈ，ｍ），  １．２４−１．２９  （１Ｈ，ｍ），  ４．４５  （２Ｈ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，ｄ），  ７．１５−７．１９  （２Ｈ，ｍ），  ７．６９−７．７４  （２Ｈ，ｍ），  ７．８６  （１Ｈ，ｓ），  ８．６４  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ），  １２．０３  （１Ｈ，ｂｒ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．７４１分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３６７；Ｆｏｕｎｄ，  ３６７．
調製物１０ａ：５−クロロ−３−ヨード−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール
調製物１０ｂ：５−クロロ−３−ヨード−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール
【０２００】
【化５１】
2020169183.tif 000061
【０２０１】
調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩と５−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。５−クロロ−３−ヨード−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール（３９％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＩＮ３，  ３７６；Ｆｏｕｎｄ，  ３７６．５−クロロ−３−ヨード−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール（２１％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＩＮ３，  ３７６；Ｆｏｕｎｄ，  ３７６．
調製物１０ｃ：メチル３−アミノ−２−（２−｛５−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２０２】
【化５２】
2020169183.tif 000062
【０２０３】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１０ｂから６９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，  ４２４；Ｆｏｕｎｄ，  ４２４．
調製物１０ｄ：メチル２−｛５−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２０４】
【化５３】
2020169183.tif 000063
【０２０５】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１０ｃから３５％の収率で表題化合物を調製した。Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，  ４２４；Ｆｏｕｎｄ，  ４２４．
実施例１０：２−｛５−クロロ−２−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２０６】
【化５４】
2020169183.tif 000064
【０２０７】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１０ｄから６９％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，  Ｄ２Ｏ）：δ  １．７５  （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ２．７１  （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．５６  （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ４．８２  （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．２４  （１Ｈ，ｓ），  ７．３７  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ９．０，  ２．０  Ｈｚ），  ７．６７  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ５．１  Ｈｚ），  ７．７５−７．８１  （２Ｈ，ｍ），  ８．６０  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，  ４１０；Ｆｏｕｎｄ，  ４１０．
調製物１１ａ：６−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０２０８】
【化５５】
2020169183.tif 000065
【０２０９】
ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯ２Ｃｌ２（０．５８ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を４時間室温で撹拌した。２ＭのＮａＯＨ水溶液（６０ｍＬ）を加え、反応をＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製することで、黄色の固形物として１．１ｇの表題化合物（９６％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＮ２，  ２４５；Ｆｏｕｎｄ，  ２４５．
調製物１１ｂ：３−クロロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン
【０２１０】
【化５６】
2020169183.tif 000066
【０２１１】
トルエン（５０ｍＬ）中の６−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール（１．０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−アニリン（６２７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（７３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびｔ−ＢｕＯＫ（６４２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１２０°Ｃで夜通し撹拌した。反応物をろ過して濃縮した。シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）による精製により、黄色の固形物として２２２ｍｇの表題化合物（２０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３，  ２７２；Ｆｏｕｎｄ，  ２７２．
調製物１１ｃ：メチル３−アミノ−２−（２−｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２１２】
【化５７】
2020169183.tif 000067
【０２１３】
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の調製物１１ｂ（４０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、メチル３−アミノ−２−エチニルピリジン−４−カルボン酸塩（２６４ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＡＣＮ）２Ｃｌ２（１２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ｘｐｈｏｓ（３６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（８２８ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１１０°Ｃで夜通し撹拌した。反応をろ過し、濾液を濃縮し、シリカゲル・クロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／２）によって精製することで、黄色の固形物として３０８ｍｇの表題化合物（５０％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，  ４１２；Ｆｏｕｎｄ，  ４１２．
調製物１１ｄ：メチル２−｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２１４】
【化５８】
2020169183.tif 000068
【０２１５】
調製物３ｂのための手順にしたがって調製物１１ｃから１５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，  ４１２；Ｆｏｕｎｄ，  ４１２．
実施例１１：２−｛２−メチル−６−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２１６】
【化５９】
2020169183.tif 000069
【０２１７】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１１ｄから８７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．３４  （３Ｈ，ｓ），  ４．２１  （３Ｈ，ｓ），  ６．８０−６．８４  （１Ｈ，ｍ），  ６．９０−６．９５  （１Ｈ，ｍ），  ６．９９−７．０２  （２Ｈ，ｍ），  ７．０７  （１Ｈ，ｓ），  ７．１５  （１Ｈ，ｓ），  ７．２４−７．２９  （２Ｈ，ｍ），  ７．５６−７．５９  （２Ｈ，ｍ），  ８．５０  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  １１．５２  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＴＦＡ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．４４９分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２，  ３９８；Fｏｕｎｄ，  ３９８．
調製物１２ａ：７−ブロモ−３−クロロ−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０２１８】
【化６０】
2020169183.tif 000070
【０２１９】
調製物１１ａのための基本手順にしたがって７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−インダゾールから８７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＢｒＣｌＮ２，  ２４５；Ｆｏｕｎｄ，  ２４５．
調製物１２ｂ：３−クロロ−Ｎ，２−ジメチル−Ｎ−フェニル−２Ｈ−インダゾール−７−アミン
【０２２０】
【化６１】
2020169183.tif 000071
【０２２１】
調製物１１ｂのための基本手順にしたがって調製物１２ａから２９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１４ＣｌＮ３，  ２７２；Ｆｏｕｎｄ，  ２７２．
調製物１２ｃ：メチル３−アミノ−２−（２−｛２−メチル−７−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２２２】
【化６２】
2020169183.tif 000072
【０２２３】
調製物１１ｃのための基本手順にしたがって調製物１２ｂから３７％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，  ４１２；Ｆｏｕｎｄ，  ４１２．
調製物１２ｄ：メチル２−｛２−メチル−７−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２２４】
【化６３】
2020169183.tif 000073
【０２２５】
調製物３ｂのための手順にしたがって調製物１２ｃから２０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２１Ｎ５Ｏ２，  ４１２；Ｆｏｕｎｄ，  ４１２．
実施例１２：２−｛２−メチル−７−［メチル（フェニル）アミノ］−２Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２２６】
【化６４】
2020169183.tif 000074
【０２２７】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１２ｄから８７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ３．４６  （３Ｈ，ｓ），  ４．２４  （３Ｈ，ｓ），  ６．７７−６．８４  （３Ｈ，ｍ），  ７．０４−７．２１  （５Ｈ，ｍ），  ７．５４−７．５９  （２Ｈ，ｍ），  ８．５１  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．５  Ｈｚ，ｄ），  １１．５６  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．５３１分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ１９Ｎ５Ｏ２，  ３９８；Ｆｏｕｎｄ，  ３９８．
調製物１３ａ：メチル２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２２８】
【化６５】
2020169183.tif 000075
【０２２９】
メチル３−アミノ−２−クロロピリジン−４−カルボン酸塩（１８６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エタノン（３４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＭｇＳＯ４（１２０ｍｇ）、および酢酸（８５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３ｍＬ）中で組み合わせ、反応混合物を１０分間窒素でパージした。Ｐｄ（ＰｔＢｕ３）２（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＫ３ＰＯ４（２７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を密封して１６時間１２０°Ｃで加熱した。反応を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０．１％のギ酸を含む２０−６５％のＡＣＮ／水）によって精製することで、３６ｍｇの表題化合物（１２％）を得た。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１４Ｎ４Ｏ２，  ３０７；Ｆｏｕｎｄ，  ３０７．
実施例１３：２−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２３０】
【化６６】
2020169183.tif 000076
【０２３１】
実施例１の手順にしたがって調製物１３ａから７２％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２，  ２９３；Ｆｏｕｎｄ，  ２９３．
実施例１４：２−（５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２３２】
【化６７】
2020169183.tif 000077
【０２３３】
実施例１（調製物１ｃ、調製物１ｄ、実施例１）の調製のための作業手順にしたがって５−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾールから出発して＜１０％の全収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１９  （３Ｈ，ｓ），  ７．３５−７．４５  （３Ｈ，ｍ），  ７．８０  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝  ９．１，  ４．２  Ｈｚ），  ８．０４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ），  ８．２５−８．３２  （２Ｈ，ｍ），  １１．０５  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＴＦＡ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８５３分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２，  ３１１；Ｆｏｕｎｄ，  ３１１．
調製物１５ａ：６−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
調製物１５ｂ：６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０２３４】
【化６８】
2020169183.tif 000078
【０２３５】
調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、ヨードメタンと６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−クロロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：（６１％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２，  ２９３；Ｆｏｕｎｄ，  ２９３．６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール：（２２％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＣｌＩＮ２，  ２９３；Ｆｏｕｎｄ，  ２９３．
調製物１５ｃ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２３６】
【化６９】
2020169183.tif 000079
【０２３７】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１５ａから９６％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；Ｆｏｕｎｄ，  ３４１．
調製物１５ｄ：メチル２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２３８】
【化７０】
2020169183.tif 000080
【０２３９】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１５ｃから６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ４．２０  （３Ｈ，ｓ），  ４．２４  （３Ｈ，ｓ），  ７．４０−７．４６  （２Ｈ，ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，ｓ），  ８．０３  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，ｄ），  ８．１６  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，ｄ），  ８．６４  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度〉９５％、Ｒｔ＝４．３８８分である：［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；Ｆｏｕｎｄ，  ３４１．
実施例１５：２−（６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２４０】
【化７１】
2020169183.tif 000081
【０２４１】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１６ｄから６７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１８  （３Ｈ，ｓ），  ７．３１−７．３４  （１Ｈ，ｍ），  ７．４８−７．５０  （１Ｈ，ｍ），  ７．６１−７．６３  （１Ｈ，ｍ），  ７．９８−８．００  （１Ｈ，ｍ），  ８．３１−８．３３  （１Ｈ，ｍ），  ８．５３−８．５５  （１Ｈ，ｍ），  １０．４９  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．９５２分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ４Ｏ２，  ３２７；Ｆｏｕｎｄ，  ３２７．
調製物１６ａ：６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール
調製物１６ｂ：６−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール
【０２４２】
【化７２】
2020169183.tif 000082
【０２４３】
調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって、ヨードメタンと６−フルオロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−フルオロ−３−ヨード−１−メチル−１Ｈ−インダゾール：（６１％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２，  ２７７；Ｆｏｕｎｄ，  ２７７．６−フルオロ−３−ヨード−２−メチル−２Ｈ−インダゾール：（２０％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ８Ｈ６ＦＩＮ２，  ２７７；Ｆｏｕｎｄ，  ２７７．
調製物１６ｃ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２４４】
【化７３】
2020169183.tif 000083
【０２４５】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１６ａから９０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２，  ３２５；Ｆｏｕｎｄ，  ３２５．
調製物１６ｄ：メチル２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２４６】
【化７４】
2020169183.tif 000084
【０２４７】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１６ｃから８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．０３  （３Ｈ，ｓ），  ４．１６  （３Ｈ，ｓ），  ７．１８−７．２１  （１Ｈ，ｍ），  ７．６１−７．７０  （２Ｈ，ｍ），  ８．２９−８．３３  （１Ｈ，ｍ），  ８．５５−８．５８  （１Ｈ，ｍ），  １０．７５  （１Ｈ，ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．１５０分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ４Ｏ２，  ３２５；Ｆｏｕｎｄ，  ３２５．
実施例１６：２−（６−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２４８】
【化７５】
2020169183.tif 000085
【０２４９】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１６ｄから６７％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ４．１５  （３Ｈ，ｓ），  ７．１９−７．２１  （１Ｈ，ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，ｓ），  ７．５９  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．０  Ｈｚ，ｄ），  ７．６８  （１Ｈ，Ｊ＝  １０．４  Ｈｚ，ｄ），  ８．３３−８．３６  （１Ｈ，ｍ），  ８．５３  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  １０．４２  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝２．８０９分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ１１ＦＮ４Ｏ２，  ３１１；Ｆｏｕｎｄ，  ３１１．
調製物１７ａ：メチル３−アミノ−２−［２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）エチニル］ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２５０】
【化７６】
2020169183.tif 000086
【０２５１】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物８ｂから４５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３５５；Ｆｏｕｎｄ，  ３５５．
調製物１７ｂ：メチル２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２５２】
【化７７】
2020169183.tif 000087
【０２５３】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１７ａから１３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  １．６２  （３Ｈ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，  ｔ），  ４．１８  （３Ｈ，ｓ），  ４．６１−４．６３  （２Ｈ，ｍ），  ７．３９−７．４１  （２Ｈ，ｍ），  ７．８５  （１Ｈ，ｓ），  ７．９８  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，ｄ），  ８．１２  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  ８．６１  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．６  Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．６２８分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３５５；Ｆｏｕｎｄ，  ３５５．
実施例１７：２−（６−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２５４】
【化７８】
2020169183.tif 000088
【０２５５】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１７ｂから７１％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．４８  （３Ｈ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，  ｔ），  ４．５９−４．６０  （２Ｈ，ｍ），  ７．３４  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，ｄ），  ７．５０  （１Ｈ，ｓ），  ７．６６  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，ｄ），  ８．０５  （１Ｈ，ｓ），  ８．３１  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，ｄ），  ８．５７  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．４  Ｈｚ，ｄ），  １０．６６  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．１１５分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１３ＣｌＮ４Ｏ２，  ３４１；Ｆｏｕｎｄ，  ３４１．
調製物１８ａ：メチル３−アミノ−２−｛２−［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２５６】
【化７９】
2020169183.tif 000089
【０２５７】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物９ａから９０％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８１；Ｆｏｕｎｄ，  ３８１．
調製物１８ｂ：メチル２−［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２５８】
【化８０】
2020169183.tif 000090
【０２５９】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１８ａから１６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ０．５２−０．５６  （２Ｈ，ｍ），  ０．６４−０．６８  （２Ｈ，ｍ），  １．４６−１．４８  （１Ｈ，ｍ），  ４．１１  （３Ｈ，ｓ），  ４．４０  （２Ｈ，Ｊ＝  ７．２  Ｈｚ，ｄ），  ７．２８  （１Ｈ，ｓ），  ７．３１−７．３３  （１Ｈ，ｍ），  ７．７１−７．７７  （２Ｈ，ｍ），  ８．１２  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，ｄ），  ８．４８  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．８４８分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ４Ｏ２，  ３８１；Ｆｏｕｎｄ，  ３８１．
実施例１８：２−［６−クロロ−１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２６０】
【化８１】
2020169183.tif 000091
【０２６１】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１８ｂから６０％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ０．４７−０．５４  （４Ｈ，ｍ），  １．３８−１．４２  （１Ｈ，ｍ），  ４．４６  （２Ｈ，Ｊ＝  ６．８  Ｈｚ，ｄ），  ７．３１−７．３４  （１Ｈ，ｍ），  ７．５０  （１Ｈ，ｓ），  ７．６０  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  ８．０８  （１Ｈ，ｓ），  ８．３３  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，ｄ），  ８．５４  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  １０．４５  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．２０９分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ２，  ３６７；Ｆｏｕｎｄ，  ３６７．
調製物１９ａ：６−クロロ−３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール
調製物１９ｂ：６−クロロ−３−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾール
【０２６２】
【化８２】
2020169183.tif 000092
【０２６３】
調製物８ｂと８ｃのための手順にしたがって１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタンと６−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−インダゾールから表題化合物を調製した。６−クロロ−３−ヨード−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール：（６０％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ３ＩＮ２，  ３６１；Ｆｏｕｎｄ，  ３６１．６−クロロ−３−ヨード−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２Ｈ−インダゾール：（２０％）。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ９Ｈ５ＣｌＦ３ＩＮ２，  ３６１；Ｆｏｕｎｄ，  ３６１．
調製物１９ｃ：メチル３−アミノ−２−｛２−［６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］エチニル｝ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２６４】
【化８３】
2020169183.tif 000093
【０２６５】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１９ａから７８％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，  ４０９；Ｆｏｕｎｄ，４０９．
調製物１９ｄ：メチル２−［６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２６６】
【化８４】
2020169183.tif 000094
【０２６７】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物１９ｃから１３％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ  ４．１１  （３Ｈ，ｓ），  ５．３４−５．４１  （２Ｈ，ｍ），  ７．３５  （ｓ，  １Ｈ），  ７．３９−７．４１  （１Ｈ，ｍ），  ７．７４  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，ｄ），  ７．８５  （１Ｈ，ｓ），  ８．１７  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ，ｄ），  ８．５１  （１Ｈ，Ｊ＝  ５．２  Ｈｚ，ｄ）．ＬＣＭＳ（移動相：５％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝４．５８３分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ１２ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，  ４０９；Ｆｏｕｎｄ，  ４０９．
実施例１９：２−［６−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２６８】
【化８５】
2020169183.tif 000095
【０２６９】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物１９ｄから７４％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ５．６４−５．６７  （２Ｈ，ｍ），  ７．４１−７．４３  （１Ｈ，ｍ），  ７．５９−７．６４  （２Ｈ，ｍ），  ８．１７  （１Ｈ，ｓ），  ８．３９  （１Ｈ，Ｊ＝  ８．４  Ｈｚ，ｄ），  ８．５７  （１Ｈ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ，ｄ），  １０．４６  （１Ｈ，ｂｒ  ｓ）．ＬＣＭＳ（移動相：１０％−９５％アセトニトリル−水−０．０２％のＮＨ４Ａｃ）：純度は＞９５％であり、Ｒｔ＝３．２３１分である；［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ１０ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２，  ３９５；Ｆｏｕｎｄ，  ３９５．
調製物２０ａ：メチル３−アミノ−２−（２−｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２７０】
【化８６】
2020169183.tif 000096
【０２７１】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって調製物１０ａから６５％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，  ４２４；Ｆｏｕｎｄ，  ４２４．
調製物２０ｂ：メチル２−｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２７２】
【化８７】
2020169183.tif 000097
【０２７３】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物２０ａから３９％の収率で表題化合物を調製した。Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２，  ４２４；Ｆｏｕｎｄ，  ４２４．
実施例２０：２−｛５−クロロ−１−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２７４】
【化８８】
2020169183.tif 000098
【０２７５】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物２０ｂから６６％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １．９１  （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ２．６７  （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．６２−３．７７  （２Ｈ，ｍ），  ４．９１  （２Ｈ，ｔ，Ｊ＝  ６．４  Ｈｚ），  ７．５６−７．６５  （３Ｈ，ｍ），  ７．９４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ８．８  Ｈｚ），  ８．４２  （１Ｈ，ｓ），  ８．５３  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝  ４．８  Ｈｚ），  １０．５４  （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２，  ４１０；Ｆｏｕｎｄ，  ４１０．
調製物２１ａ：メチル３−アミノ−２−（２−｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝エチニル）ピリジン−４−カルボン酸塩
【０２７６】
【化８９】
2020169183.tif 000099
【０２７７】
調製物１ｃのための基本手順の概略にしたがって５−フルオロ−３−ヨード−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール（米国特許出願公開第２０１４／１７１４３２号を参照）から５９％の収率で表題化合物を調製した。［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３，  ４２４；Ｆｏｕｎｄ，  ４２４．
調製物２１ｂ：メチル２−｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸塩
【０２７８】
【化９０】
2020169183.tif 000100
【０２７９】
調製物１ｄのための基本手順の概略にしたがって調製物２１ａから３０％の収率で表題化合物を調製した。Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２２ＦＮ５Ｏ３，  ４２４；Ｆｏｕｎｄ，  ４２４．
実施例２１：２−｛５−フルオロ−１−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−カルボン酸
【０２８０】
【化９１】
2020169183.tif 000101
【０２８１】
実施例１の基本手順の概略にしたがって調製物２１ｂから６８％の収率で表題化合物を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．６７  （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．０２  （２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ３．５９  （４Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ４．７６  （２Ｈ，ｂｒ  ｓ），  ７．４６  （１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），  ７．５５  （１Ｈ，ｓ），  ７．６１  （１Ｈ，ｓ），  ７．９３  （１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，  ４．０  Ｈｚ），  ８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ），  ８．５６  （１Ｈ，ｓ）．［Ｍ＋Ｈ］  Ｃａｌｃ’ｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ３，４１０；Ｆｏｕｎｄ，  ４１０．
【０２８２】
ＩＩ．生物学的評価
実施例１：インビトロの酵素阻害アッセイ
【０２８３】
この分析は、試験化合物のＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現のＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ  ２−３７２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。
【０２８４】
ＪＭＪＤ２Ｃアッセイ
この分析は、試験化合物のＪＭＪＤ２Ｃデメチラーゼ活性を阻害する能力を判定する。バキュロウィルス発現のＪＭＪＤ２Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ  Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ＃ＢＣ１４３５７１、ＡＡ  ２−３７２）を、ＢＰＳ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ（Ｃａｔ＃５０１０５）から購入した。
【０２８５】
試験化合物のＪＭＪＤ２Ｃの活性を阻害する能力は、以下の反応条件下で３８４のウェルプレートフォーマットで判定された：０．３ｎＭ  ＪＭＪＤ２Ｃ、３００ｎＭ  Ｈ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチド（Ａｎａｓｐｅｃ  ｃａｔ＃６４３６０）、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳのアッセイ緩衝液中の２μＭ  α‐ケトグルタル酸、ｐＨ７．３、０．００５％  Ｂｒｉｊ３５、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ、０．２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０μＭ  Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、および２μＭ  硫酸鉄（ＩＩ）アンモニウム。ＬＡＮＣＥ検出緩衝液（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中の５ｍＭのＥＤＴＡの存在下で、検出試薬Ｐｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニン（Ｐｒｏｚｙｍｅ）およびユウロピウム−抗−ジ−メチル化ヒストンＨ３リジン９（Ｈ３Ｋ９ｍｅ２）抗体（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それぞれ、５０ｎＭおよび１ｎＭの終末濃度で加えた後に、反応生成物をＴＲ−ＦＲＥＴによって定量した。
【０２８６】
分析反応は以下によって開始された：３％のＤＭＳＯ中の２μｌの１１点連続希釈阻害剤を用いた９００ｎＭのＨ３Ｋ９ｍｅ３−ビオチン標識化ペプチドと６μＭのα−ケトグルタル酸の２μｌの混合物をプレートの各ウェルに加え、その後、２μｌの０．９ｎＭのＪＭＪＤ２Ｃを加えて、反応を開始させた。反応混合物を３０分間室温でインキュベートし、１００ｎＭのＰｈｙｃｏｌｉｎｋストレプトアビジン−アロフィコシアニンと２ｎＭのユウロピウム−抗−Ｈ３Ｋ９ｍｅ２抗体を含有しているＬＡＮＣＥ検出緩衝剤中に６μｌの５ｍＭ  ＥＤＴＡを加えることによって終了した。プレートを、室温での１時間のインキュベーション後に、ＴＲ−ＦＲＥＴモード（３２０ｎｍでの励起、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの発光）でＥｎＶｉｓｉｏｎＭｕｌｔｉｌａｂｅｌ  Ｒｅａｄｅｒによって読み取った。各ウェルに対する比率を計算し（６６５／６１５）、それを阻害定数（ＩＣ５０）の決定に適合させた。
【０２８７】
本明細書に開示されたピリジン化合物のデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化して、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は本明細書で開示された様々な化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０２８８】
本明細書に開示された化合物のデメチラーゼ活性を阻害する能力を定量化し、それぞれのＩＣ５０値を判定した。表３は本明細書で開示された様々な化合物のＩＣ５０値を提供する。
【０２８９】
【表３−１】
2020169183.tif 000102
【０２９０】
【表３−２】
2020169183.tif 000103
【０２９１】
実施例２：インビトロのセルに基づくアッセイ
ＪＭＪＤ２Ｃ阻害のための主要な細胞アッセイは、１６８時間の化合物インキュベーション後にブロモデオキシウリジン（ＢｒｄＵ）の取り込みを介して細胞増殖を測定するアッセイである。試験された細胞株はＪＭＪＤ２Ｃ遺伝子増幅された細胞株ＫＹＳＥ−１５０を含んでいる。これは細胞増殖の直接的な読み出しとしてＳ相でＢｒｄＵのＤＮＡ取り込みを測定する定量ＥＬＩＳＡアッセイである。
【０２９２】
アッセイの原理：これは細胞増殖の定量化のための比色分析イムノアッセイである。試験化合物を用いて１６８時間処置された細胞は、増殖能の指標としてＳ相を経験するその能力について分析される。
【０２９３】
アッセイ方法：ヒトＫＹＳＥ−１５０（ＳＭＡＤ４  ｍｕｔ、ＴＰ５３  ｍｕｔ）食道癌細胞株を、９６ウェルの組織培養処理済みプレート上で２，０００細胞／ウェルに播種した。一晩インキュベーションした後、最終濃度が１００μＭから２ｎＭまでで変動させつつ、１１点の連続希釈シリーズで化合物を用いて細胞を処理した。その後、細胞を１６８時間にわたって化合物の存在下で培養した。化合物のインキュベーション後、ＢｒｄＵ細胞増殖ＥＬＩＳＡ（Ｒｏｃｈｅ）を使用して、細胞を分析した。細胞を２時間ＢｒｄＵ標識化試薬で最初に培養した。２時間後、ＢｒｄＵを取り込んだ細胞を固定して変性させ、１．５時間にわたって抗−ＢｒｄＵペルオキシダーゼ抗体で調べて洗浄した。最後に、テトラメチルベンジジンペルオキシダーゼ基質を１５分かけて各ウェルに加え、その後、Ｈ２ＳＯ４停止液を加えた。プレートを４５０ｎｍで読みとり、式：適合＝（Ｄ＋（（Ｖｍａｘ＊（ｘ＾ｎ））／（（ｘ＾ｎ）＋（Ｋｍ＾ｎ））））を用いるＩＣ５０の計算のために、生の光学密度データをＸＬＦｉｔ（ＩＤＢＳ）へ移した。
【０２９４】
表４は、本明細書に開示された様々な化合物の細胞のＩＣ５０値を与える。
【０２９５】
【表４】
2020169183.tif 000104
【０２９６】
実施例３：インビボのキセノグラフ（Ｘｅｎｏｇｒａｐｈ  ）研究
０．７２ｍｇの１７−βエストラジオールを含む持続放出型ペレット剤をｎｕ／ｎｕマウスの皮下へ注入する。３７°Ｃ、５％のＣＯ２下で、１０％のＦＢＳを含むＲＰＭＩ中でＭＣＦ−７細胞を成長させる。１Ｘ１０７細胞／ｍＬで５０％のＲＰＭＩ（無血清）および５０％のマトリゲルにおいて、細胞を遠心沈殿させ、再懸濁する。ペレット剤を移植後２−３日目に右側腹部にＭＣＦ−７細胞を皮下注入し（１００μＬ／動物）、腫瘍容積（長さｘ幅２／２）を隔週モニタリングする。腫瘍が２００ｍｍ３の平均容積に達すると、動物を無作為化して処置を開始する。動物を４週間にわたって毎日ビヒクルまたは化合物で処置する。腫瘍容積と体重は研究のあいだずっと隔週でモニターする。処置期間の終わりに、血漿および腫瘍のサンプルを、それぞれ、薬物動態学的および薬理学的な解析のために採取する。
【０２９７】
ＩＩＩ．  製薬剤形の調製物
実施例１：経口錠剤
【０２９８】
錠剤は、４８重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、４５重量％の微結晶性セルロース、５重量％の低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および２重量％のステアリン酸マグネシウムを混合することにより調製される。錠剤は直接の圧縮によって調製される。圧縮錠剤の全重量は２５０−５００ｍｇで維持される。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月1日(2020.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物であって、
【化１】
2020169183.tif 000111
ここで、式（ＩＩ）の化合物は随意に、その薬学的に許容可能な塩であり、
式中、
Ｒ１は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇは
【化２】
2020169183.tif 000112
であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒ４は、ハロゲン、随意に置換されたアルキル、随意に置換されたアルコキシ、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、もしくは随意に置換されたヘテロアリール、またはＸ−Ｒ５であり、
ここで、
Ｒ５は、随意に置換されたカルボシクリル、随意に置換されたヘテロシクリル、随意に置換されたアリール、または随意に置換されたヘテロアリールであり、
Ｘは、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６−であり、および、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである、化合物。
【請求項２】
Ｒ１は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２の両方は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ｎは１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇは
【化３】
2020169183.tif 000113
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｇは
【化４】
2020169183.tif 000114
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４は、随意に置換されたアリールである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４は、Ｘ−Ｒ５である、請求項７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５はアリールであり、Ｘは−ＮＲ６−であり、およびここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５はフェニルであり、Ｒ６はメチルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｇは
【化５】
2020169183.tif 000115
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｇは
【化６】
2020169183.tif 000116
である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１およびＲ２は水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４は随意に置換されたアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ４はＸ−Ｒ５であり、ここで、Ｘは−ＮＲ６−であり、Ｒ５はアリールである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ５はアリールであり、Ｘは−ＮＲ６−であり、およびここで、Ｒ６はＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５はフェニルであり、Ｒ６はメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
必要としている患者における癌を処置するための薬剤の製造における、請求項１−１８のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の使用。
【外国語明細書】
2020169183000001.pdf