(57)【要約】【課題】皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症又は金属中毒を処置または改善するための薬学的組成物の提供。【解決手段】約−９９０〜約−０．０００１ｍＶの負電位を有し、かつＨ２Ｏ、およびＨＯＣｌを含む、電気活性化水である注射用の磁気双極子安定化溶液を含む、薬学的組成物。該組成物は、（ｉ）アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム２Ｈ２Ｏ、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、及び（ｉｉ）ビタミン、塩、酸、アミノ酸又はその塩、ビタマー、２ジメチルアミノエタノールＨＣｌ、１種又は複数種の麻酔薬、安定化された酸化種、ヘパリン、及びリポ酸、リポ酸塩又はその混合物から選択される、１種又は複数種の成分を更に含む、薬学的組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、2010年7月22日付で出願された米国特許仮出願第61/366,845号、2010年7月22日付で出願された米国特許仮出願第61/366,852号、2010年7月22日付で出願された米国特許仮出願第61/366,853号、および2010年7月22日付で出願された米国特許仮出願第61/366,844号に対する優先権を主張するものであり、これらの全てが参照により本明細書に組み入れられる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、皮膚状態、糖尿病状態、心血管状態、がんおよび感染症を処置もしくは改善するため、対象における金属をキレートするため、その量を低減するため、もしくは対象からの金属排泄量を増大させるため、栄養補給を提供するため、または行動を向上させるための、それを必要とする対象への磁気双極子安定化溶液を含む組成物の投与を伴う、方法に向けられる。
【背景技術】
【０００３】
背景
電気活性化水でありうる磁気双極子安定化溶液は、無菌かつ発熱物質陰性であり、しっかりと隔離され完全に密封された反応器空間中で強力な電(磁)界力に水を曝露することによって作製される。これは陰性(陰極)および陽性(陽極)の両方の電気活性化水流を生成することができる。
【０００４】
生理食塩溶液を含む水の電気分解は、抗微生物特性で知られており、硬表面での使用で知られている(米国特許第4,236,992号（特許文献1）および同第4,316,787号（特許文献2）)。電気分解水は摂取または局所投与を通じて治療用に投与されている。米国特許出願公開第2006008908号（特許文献3）は、耐用寿命を促進するために電気分解水およびセシウムまたはルビジウム塩を含有する飲料を開示している。この出願は、電気生理学的不均衡が疾患の原因であり得ること、および電気分解水が最適なpHを回復できることに言及している。電気分解水はアルカリ水として開示されている。米国特許出願公開第20050074421号（特許文献4）は、酸性の電気分解水組成物について開示している。それは外用であり、化粧料および育毛剤であると主張されている。電気分解水組成物は米国特許第6,544,502号（特許文献5）に開示されている。抗生物質を水中で混和し、局所的に用いてにきびを処置することができる。調節された量のオゾンおよび活性塩素種を含有する電気分解された生理食塩溶液が米国特許第5,622,848号（特許文献6）に記載されている。この溶液は静脈内に投与されうる。
【０００５】
冠動脈性心疾患(心臓発作)、脳血管疾患、血圧上昇(高血圧症)、末梢動脈疾患、リウマチ性心疾患、先天性心疾患および心臓麻痺を含む心血管疾患は、脳および心臓それ自体を含めた生命維持に不可欠な生命維持器官に酸素を供給する心臓、動脈および静脈の機能障害状態に由来する。心血管疾患の主な原因は喫煙、運動不足および不健康な食事である。
【０００６】
心臓発作および脳卒中は、血液が心臓または脳へ流れるのを妨げる血管内壁の閉塞によって主に引き起こされる。動脈硬化およびアテローム性動脈硬化は、酸素付加された血液を心臓に供給する静脈の狭窄を引き起こす、それぞれ、脂肪またはプラーク沈着物の過剰な蓄積であり、虚血性心疾患、つまり心臓への血流の妨害に至りうる。過剰な脂肪またはプラークの蓄積はまた、最初の前兆が狭心症発作、致命的な心臓発作または脳卒中であるため「サイレントキラー」として公知の疾患である、高血圧(高血圧症)を引き起こしうる。腎臓障害、肥満、糖尿病、喫煙、過剰なアルコール、ストレス、ならびに甲状腺および副腎の問題も高血圧状態を悪化させうる。
【０００７】
心血管疾患または心臓手術に由来する心臓組織への損傷は、心臓の自然な電気的刺激を乱し、心不整脈を引き起こす。心拍数の突然の変動は、動悸、上室性頻拍症、細動、失神状態またはめまいを含め、心臓の不規則性および機能不全を引き起こし、場合によっては心臓発作を起こしうる。激しい運動中の心拍出量の不整合は、筋損傷をもたらし、疲労を誘導し、運動行動に影響を及ぼしうる。脳内の血管の不規則な伸縮および動脈攣縮は、後頭葉からの血流を低減し、片頭痛を誘発しうる。250 mg/dLを上回る血中総コレステロールレベル、130 mg/dL (3.0 mmol/L)を上回るLDLコレステロールレベル、35 mg/dLを下回るHDLコレステロールレベルおよび30 mg/dLを超えるリポタンパク質(a)レベルも心臓発作または脳卒中をもたらしうる。
【０００８】
心炎および心内膜炎として公知の心臓感染症は、弱い免疫系、肝臓障害、心臓手術の結果としてまたはリウマチ熱のような自己免疫障害から起こりうる。
【０００９】
多量の喫煙は、バージャー病を引き起こし得、これは、手足の動脈および静脈の急性炎症および血栓症(凝固)である血栓閉塞性脈管炎(thrombophlebitis obliterans)としても公知であり、手足の激痛、足および/または手の跛行、四肢の無感覚および/または刺痛、皮膚潰瘍形成、壊疽、ならびに寒冷暴露によって遠位手足が蒼白になる状態であるレイノー現象と関係していることが多い。
【００１０】
末梢動脈閉塞性疾患は、糖尿病患者での下肢切断につながる最も一般的な足の損傷である、糖尿病性潰瘍を引き起こしうる。
【００１１】
研究からヒト細胞の機能喪失、劣化、破壊および死につながる事象の経過が示唆されているが、大方の場合、研究は、細胞内で起こる、酸素代謝に対するヒト細胞依存の問題に関連している。細胞内の酸素取り込みは、エネルギーの代謝要求により支配され、ミトコンドリア内で行われて、ATP、つまり細胞のエネルギー源を生み出す。そのような化学反応は100%の効率ではなく、結果として起こる細胞質への極めて反応性に富む酸素種の放出は、細胞損傷に関与する。そのような酸素副産物の相対量は、他の多くの哺乳類種においては産生される量よりも少ないが、しかし、そのような副産物は極めて有毒である。そのような例としてはスーパーオキシド基およびヒドロキシル基が挙げられ、これらは細胞および組織に対する酸化的損傷を引き起こしうる。スーパーオキシドおよび水は濃縮過酸化水素を生成し、ヒト皮膚に塗布されると数秒以内に強烈に皮膚を損傷しうる。細胞内でも、同じ反応が細胞質内で起こり、重度の損傷を引き起こす。細胞は酵素により防護されて持続的にペルオキシド基を破壊するが、しかし、そのような防護は100%の効率ではなく、その結果、細胞の化学的破壊が起こる。
【００１２】
活性酸素種(ROS)としても公知の遊離酸素種は、脂質、タンパク質および核酸を含む巨大分子に大きな損傷を引き起こす。酸素基の主な有毒作用の1つは、原形質、ミトコンドリアおよび細胞内膜系を含む細胞膜への損傷であり、これは脂質過酸化により開始され、膜剛性の増大、膜結合酵素の活性の減少、膜受容体の活性の変化および膜透過性の変化を伴う。さらに、酸素基はまた、膜タンパク質を直接攻撃し、脂質-脂質、脂質-タンパク質およびタンパク質-タンパク質の架橋結合を誘導することができ、これが今度は膜機能に影響を及ぼす。
【００１３】
その反応性のため、遊離酸素基はDNAと反応し、結果として、細胞周期に悪影響を及ぼしかつがんおよび悪性病変に潜在的につながりうる、変異を引き起こすことがある。さらに、酸素遊離基は、心血管疾患、老化プロセス、ALS、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む、神経変性疾患、白内障発生、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、虚血再かん流傷害、クワシオルコル、老化性および薬物性難聴、統合失調症、アテローム性動脈硬化症ならびにアルコール性肝障害に関与する。
【００１４】
文献には、遊離酸素基が低密度リポタンパク質(LDL)を酸化し、これが次に食細胞により取り込まれて、心血管壁で泡沫細胞およびプラークを形成させるという強力な証拠がある。これらのプラークは血管を硬化および狭小化し、血流を損ない、かくして心臓から酸素および栄養素を奪う。さらに、虚血の後には再かん流傷害が続くことが多く、これは、細胞内抗酸化物質の不十分な供給によって引き起こされる。虚血および再かん流は脳卒中の主な原因である。また、激しい運動中の心拍出量の不整合が遊離酸素基の放出を引き起こし、これが筋損傷の一因となり、疲労および/または損傷を引き起こすという証拠も増えている。さらに、抗酸化物質酵素スーパーオキシドジスムターゼ(SOD)、カタラーゼ(CAT)およびグルタチオンペルオキシダーゼ(GSH-Px)の活性は、片頭痛を患う対象において顕著に低いことが報告されている。SODは、スーパーオキシド基によって誘導される血管収縮または血管攣縮を防御することが知られている。片頭痛はアテローム性動脈硬化症に関連する疾患の潜在的なリスク因子またはマーカーである。
【００１５】
酸素反応によって引き起こされる細胞損傷の例は、DNAへの損傷である。DNA破壊反応は正常な人では毎日起きることが明らかになっている。これらの大部分は酵素的に修復され、もしそうでなければ、そのような細胞は、制御できないほど複製し、結果として新生物を生ずる。しかしながら、内因性損傷の長期にわたる老化の影響は、加齢に伴う皮膚および動脈のしわおよび硬化によって例示される。皮膚および動脈はコラーゲンおよびエラスチン組織からなる。コラーゲンは身体の結合組織、軟骨および骨の白色線維の主要なタンパク質である。エラスチンは大血管および皮膚のような構造の主要な結合組織である。これらの構造が元のサイズおよび形状に伸びかつ戻ることを可能にするのがエラスチンである。上記の遊離基変化は病態をもたらし、これは新生物変化、アテローム性動脈硬化症および皮膚の弾性の喪失につながる。病態は全器官の細胞膜に集中し、微小循環を通じた栄養素、ビタミン、および核酸の供給によって影響を受ける。最近の科学的研究から、この機構が遊離基反応から酸化物へと進行し、これが細胞および組織に損傷を与えることが示されている。これは体全体の全ての細胞、組織および器官に同時に影響を及ぼし、徐々に進行する。これらのプロセスは恒常性および細胞生理の基本的な局面を伴う。
【００１６】
生細胞において作製された化学損傷の臨床的重要性が実証されている。それゆえ、これらの機構によって引き起こされる損傷を阻害するための方法を開発することが必要である。
【００１７】
循環障害は大衆における一般的な障害である。これは難しい医学的課題であり、四肢欠損およびQOLの著しい低下に至ることがある。循環障害は疾患の後期に診断されることが多い。非治癒性の小さな創傷は循環不良の早期の特徴である。そのような創傷は根底にある原因が正しく診断されないまま処置されることが多い。これは潰瘍形成、不快感および疼痛を引き起こし、手足の切断につながりうる。循環不良はまた、短い距離しか歩けない患者において現れることもあり、重度の痙攣の原因となりうる。他の例としては、つま先およびまたは足に感覚がなく、手または足いずれかの重度の変色がある患者があげられる。
【００１８】
この疾患における全身状態は、血管系の全身炎症状態、より具体的には血管炎として現れる自己免疫症候群の一部であると特定されている。血管炎は、血管壁の構造変化を伴う炎症症候群と考えられ得、管腔閉塞を合併し、組織虚血に至る。全身性血管炎では任意のサイズの血管が変化されうるが、しかし皮膚型では、変化は小さい血管、とりわけ後毛細管のそれに影響を及ぼす。さまざまな形態は、その他の特徴の中で特に、発症の年齢、罹患器官、ならびに寛解および増悪の期間の存在によって異なる。時に、それらは、新生物、アレルギー反応および感染症のような二次的状態と同定され、血管障害として他の明確に定義された疾患と重ね合わされることもある。
【００１９】
感染症は任意の直径をもつ任意の器官の血管内膜壁の炎症を促進しうる。触知できる紫斑は血管炎の最も一般的な兆候であるが、紅斑、小結節、出血斑、糜爛、潰瘍形成、出血性水疱、壊死、および壊疽も起こりうる。皮膚はこの種の血管病変における標的器官でありうる。皮膚の血管炎の相対頻度は、非常に重篤な全身性疾患の最初の兆候でありうる。
【００２０】
老化に起因する硬化症のような血管疾患によって引き起こされる相対的およびまたは絶対的な虚血は、組織および細胞への血流障害不良を引き起こす。これは、細胞に到達する細胞レベルでの栄養素および酸素の欠如をもたらし、その結果として老化の症状が起きる。これは頭の回転の早さ、注意の喪失、記憶喪失および老化によくみられる他の状態のような症状により明らかになる。正常な代謝においては、代謝エネルギーの大部分は、細胞膜前後の勾配を維持するために用いられる。栄養基質の供給は、細胞における継続的なエネルギー必要量および代謝活性レベルを維持するために最良の基盤と認識される。これらの場合、老化に伴う神経変性に見られる疾患も調節されうる。ニューロン機能は血中の多くの物質により妨害されうるので、血中へ帯電物質およびまたは脂質物質を導入することにより血液脳関門を突破し、これを達成しうる担体流体によって中枢神経系を標的化することが必要である。脳における化学コミュニケーションは、ノルエピネフリン、アセチルコリン、セロトニン(seretonin)、エンドルフィンおよび脳内の他の多くの天然化学物質によって影響を受けうることが知られている。
【００２１】
老化の影響は、分子レベルで、タンパク質、脂質および核酸にとって有害な、細胞における酸化プロセスに起因しうる。十分な抗酸化物質を供給することにより、分子レベルで老化の影響を調節または場合により反転することが可能でありうる。生物学的な老化プロセスは、細胞レベルでの障害の増大の一部であり、認知される差異は、病理多系統萎縮症または細胞レベルでの老化の場合、多器官不全が起こりうることである。このプロセスは、器官の細胞塊の低減により実証され、検視の老人において見られうる。例えば、ヒト脳は1500グラムの平均重量から高齢では1000グラム未満まで減少しうる。
【００２２】
老化器官は多くの機能を失い、早期老化を引き起こし、例えば、脳はその記憶維持能を失い、外部刺激に素早く反応することができず、新しい情報を記憶することができない。質量の喪失は、肝臓、腎臓、リンパ節、骨格筋および骨のような器官においても実証される。対応する変化は脂肪沈着物の枯渇、皮膚弾力性、脆くなった骨、感染症に対する低い抵抗力、運動耐容能および生殖能力の欠如において見られる。細胞レベルで、老化は不十分なDNA修復を意味し、細胞複製の障害、細胞の核における有糸分裂の喪失、引き続いて微小循環の閉鎖をもたらす。これは、いわゆる、膜機能、具体的にはTNPまたは膜電位ならびに器官の喪失および細胞脱落を引き起こす。このプロセスは進行性であり、体全体の全ての器官および組織に影響を与える。この状態の病因および発病は、細胞生理の普遍的かつ基本的な局面を伴う。
【００２３】
老化に関するいずれの研究でも、異なる2種の細胞が考慮されねばならない。これらには正常に分裂する細胞および有糸分裂後細胞が含まれ、正常に分裂する細胞は皮膚、髪および胃腸管のものである。何千ものそのような細胞が毎日死滅するが、老化期間が始まるまで正確な複製物と継続的に置き換えられる。これはヒトでは20歳から30歳になるまでの期間に始まる。第2の細胞種は、中枢神経系、脳および心臓を構成するものである。一般に、有糸分裂後細胞は分裂または再生しない。ヒトは固定された数の有糸分裂後細胞を持って生まれるが、この細胞は機能を失っており、ヒトの寿命を通じて毎日死滅する。老化の結果としての、死は、臨界数の有糸分裂後細胞が脳のような、重要器官内で機能を失う場合に起きる。
【００２４】
先天性欠損症および感染症はどこでも襲いうる。最も一般的な疾患の1つは動脈内で起きる: アテローム性動脈硬化症。封鎖は静脈内および動脈内で起こりうるが、しかしこれらはアテローム性動脈硬化症によるよりもむしろ、血液凝固、または血栓によって引き起こされる傾向がある。血栓静脈炎(または静脈炎と呼ばれることも多い)は、最も一般的には、脚の静脈の炎症および血液凝固を伴う。これは、凝血塊の一部が剥離されるようになり、心臓を通って移動し、肺に送り込まれ、そこで肺塞栓として肺動脈を封鎖する場合に、重篤でありうる。肺塞栓を有する人の約10%が1時間以内に死亡する。静脈中の血液凝固は、血流が遅いまたは流れない場合に起きうる。これは、長期間の不動化の間に、例えば、ある者が病院用ベッドに伏せっている場合に、長距離フライトで混雑した飛行機に束縛される場合に、または長時間の運転中に起こりうる。
【００２５】
アテローム性動脈硬化症(動脈の硬化)は、タンパク質および多糖類のような巨大分子の架橋結合の結果として老化とともに「自然に」発生する。アテローム性動脈硬化症とは動脈の内表面の脂肪プラーク(アテローム)の形成および硬化を指す。アテローム性動脈硬化症では、動脈が硬化するだけでなく、それらは狭小化し、時に、ほとんど血液が通過できないほど非常に狭小化する。そのような狭い血管は、収縮または血流中の物体によって容易に封鎖される。
【００２６】
動脈の内壁面は、テラス上の敷石のように、相互に押し付けられている内皮細胞の単層で覆われている。アテローム性動脈硬化症は内皮細胞への損傷から始まり、内皮の下の動脈表面の部分を曝露する。遊離基、タバコの煙の中の化学物質または他の刺激物は、高血圧による機械力および乱流と同様に、損傷に関与しうる。血小板(赤血球の半分の大きさの円形細胞)は、損傷した内皮細胞の周りに凝集し、プロスタグランジンを放出し、これが内皮細胞をがんのように増殖させる。LDL-コレステロール粒子はその脂肪を、プロスタグランジンによって多孔性とされた領域へ放出する。マクロファージ(スカベンジャ白血球)は、アテロームに浸潤する認識できない「泡沫細胞」になるまで、酸化されたLDL-コレステロールを貪食する。その後、アテロームは線維素(これは瘢痕組織を形成する)によって、および最終的には、カルシウム斑によって硬化される。悪循環は瘢痕組織で起こり、より多くの血小板およびLDL貪食マクロファージを引き付けることが多い。アテローム性動脈硬化症は任意の動脈において起こりうる。最も一般的には、これは大動脈、つまり心臓から血液を直接受ける動脈において起こる。大動脈は体内で最大の動脈であるので、これがアテロームにより危機的に狭小化されることは稀である。それでもなお、アテローム性動脈硬化症は動脈瘤(心臓発作の死亡率のわずか40分の1に関与する、動脈の膨化−アルバート・アインシュタインは大動脈瘤によって死亡したが、彼は手術されることを拒んだ)の一因となりうる。しかしながら、最も多い生命にかかわる問題は、心臓、脳および腎臓に供給を行う動脈により、この順場で引き起こされる。
【００２７】
血液は80%が水であるため、脂肪は血中に溶解しないであろう。それゆえ、脂肪は、血流を通じて移動するには担体分子に付着される必要がある。脂肪に対する主たる(principle)担体分子は、アルブミン、カイロミクロン、超低密度リポタンパク質(VLDL)、低密度リポタンパク質(LDL)および高密度リポタンパク質(HDL)である。遊離脂肪酸(FFA)はアルブミンに付着され、その一方でトリグリセリドはカイロミクロンおよびVLDLによって主に運搬される。コレステロールおよびリン脂質はLDLおよびHDLによって主に運搬される。コレステロールは、細胞膜上の特異的LDL受容体へのLDLの付着によって主に、細胞に供給される。甲状腺ホルモンは細胞上のLDL受容体の数を増加させることにより、血中コレステロールを低下させる。大部分の人の場合、血中の過剰のLDL-コレステロールによるアテローム性動脈硬化症は、肝臓による高いLDL-コレステロール産生を引き起こす高レベルの食事飽和脂肪の結果である。HDLの主要機能は、血流から過剰のコレステロールを除去することであるように思われる。LDLは、プロスタグランジンによって多孔性とされた動脈領域へコレステロールを直接放出しうる−その一方でHDLは、この結合していないコレステロールを集めて、これを肝臓に戻しうる。したがって、HDL欠乏はLDL-コレステロール過剰と同じくらい深刻なアテローム性動脈硬化症リスクでありうる。血中コレステロールの「正常」レベルの範囲内で、血中コレステロールの1%の低減は一般に、冠動脈疾患リスクの2%の低減と関連している。
【００２８】
遊離脂肪酸は、心臓を含む、多くの器官に対する主要なエネルギー源である。トリグリセリドは、毛細血管の内皮細胞の表面にも細胞内部にも見られる、酵素リパーゼによってFFAおよびグリセロールへ加水分解される。リン脂質は細胞膜の不可欠な構成成分である。コレステロールはまた、特に神経系における、細胞膜の不可欠な構成成分である。コレステロールはまた、コルチゾンおよび性ホルモンの主たる(principle)前駆体である。コレステロールの93%が細胞中に見られ、わずか7%が血漿中に見られる。
【００２９】
冠動脈カルシウムスキャンは、血管中のプラーク(脂肪性沈着物)の存在を判定することにより、患者が冠動脈疾患(CAD)を発症するリスクがあるかどうかを示すことを補助する検査である。冠状動脈において検出されるカルシウムの存在および量は、動脈硬化性プラークの存在および量を示す。カルシウム沈着は胸痛および息切れのような心疾患症状の発症の何年も前に現れるので、冠動脈カルシウムスキャンは、今後10年以内に心臓発作を有する中度のリスクのある人に最も有用であり、患者が処置を要するかどうか医師が決定する補助となりうる。カルシウム沈着によって引き起こされる石灰化プラーク負荷は、カルシウム沈着の体積および密度に基づき冠状動脈の各々に対してコンピュータ計算される、アガットストン・カルシウム・スコアとも呼ばれる、カルシウム・スコアで測定される。石灰化プラーク負荷は、動脈における狭小化の割合に直接対応するのではなく、基礎冠状動脈アテローム性動脈硬化症の重篤度と相関している。次に、このスコアを用いてカルシウムパーセンタイルを決定し、これによって対象における石灰化プラーク負荷を同年齢の他の無症状の男性および女性における石灰化プラーク負荷と比較する。カルシウム・スコアは、パーセンタイルとの組み合わせで、医師が、症候性冠動脈疾患を発症するリスクを判定すること、ならびに疾患の進行および処置の有効性を測定することを可能にする。
【００３０】
スコアゼロは、石灰化プラーク負荷および顕著な冠状動脈狭小化のないことを示唆するが、軟質な、非石灰化プラークの存在または心臓事象の可能性を完全に排除するというわけではない。スコアゼロの対象は、少なくとも今後3年にわたって心臓事象の可能性が非常に低い。ゼロを超えるスコアは、少なくともいくらかの冠動脈疾患を示唆する。スコアが上昇すると、より低いスコアの人と比べて、今後3年にわたる顕著な冠動脈狭小化および冠動脈事象の可能性も増す。同様に、冠動脈事象の可能性はカルシウムパーセンタイルの増加によって増す。
【００３１】
多くの場合、基礎心血管疾患の症状はなく、心臓発作または脳卒中が最初の警鐘でありうる。早期の医学的検出および処置が利用可能であるが、しかし、必ずしも有効であるわけではない。血管造影図、バイパス術および血管形成術は、高い費用を伴う、多くの場合、さらなる治療および/または治療介入を要する、侵襲性かつ外傷性の処置である。
【００３２】
磁気共鳴映像法において有用な、金属イオンを捕捉するためのさまざまなタイプのキレート剤の使用が周知である。一般に、キレート剤は、相当な数の非共有電子対または負に帯電したもしくは潜在的に負に帯電した種を含有する。恐らく、これらのなかで最も単純なのは、硬水軟化剤としてよく用いられるエチレンジアミン四酢酸(EDTA)である。しかし、最も注目すべきは、およびよく用いられる、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)およびテトラアザシクロドデカン四酢酸(DOTA)ならびにそれらの誘導体を含めて、多くのそのような薬剤が公知である。米国特許第5,573,752号（特許文献7）および同第6,056,939号（特許文献8）は、ベンジルまたはフェニル部分にカップリングされ、このフェニル環がイソチオシアネートによって置換されている、DOTAの誘導体について開示している。このイソチオシアネートは、さまざまなさらなる化合物とのカップリングのための反応基を提供する。これらの特許において記載されているように、イソチオシアネート基を用いて、抗体またはその断片のような標的化薬剤にキレート薬をカップリングさせることができる。
【００３３】
しかしながら、多くの状態および疾患は細胞レベルおよび細胞内レベルでの損傷によってもたらされる。多くの場合、細胞修復の機構は不十分であり、またはそのようにして損なわれており、細胞は回復することができず、または損傷を引き起こす機構が単に細胞を凌駕する。生細胞において生み出された損傷の臨床的意義は、病的細胞または基礎状態の症状にて現れる。細胞損傷の阻害を促進するためのまたは回復を助長するための方法を開発することは有益であろう。本開示の主題は、全体としてまたは一部分において、当技術分野におけるこれらのおよびその他の要求に対処する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３４】
【特許文献１】米国特許第4,236,992号
【特許文献２】米国特許第4,316,787号
【特許文献３】米国特許出願公開第2006008908号
【特許文献４】米国特許出願公開第20050074421号
【特許文献５】米国特許第6,544,502号
【特許文献６】米国特許第5,622,848号
【特許文献７】米国特許第5,573,752号
【特許文献８】米国特許第6,056,939号
【発明の概要】
【００３５】
それゆえ、上記の要求への解決策を提供することが本発明の目的である。
【００３６】
この目的を達成するために、本発明では、磁気双極子安定化溶液(MDSS)を投与する段階によって皮膚状態、糖尿病状態、心血管状態、がんまたは感染症を処置または改善する方法を提供する。磁気双極子安定化溶液(MDSS)を投与する段階によって対象における金属をキレートする方法、その量を低減する方法、対象からの金属排泄量を増大させる方法、行動および栄養補給を向上させる方法も提供される。したがって、1つの態様において、本発明は、それを必要とする対象において皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症または金属中毒を処置または改善する方法であって、磁気双極子安定化溶液を含む組成物の治療的有効量を注射によって対象に投与する段階を含む、前記方法を提供する。好ましくは、磁気双極子安定化溶液は、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である。本発明の1つの局面において、皮膚状態は、皮膚老化、しわ、にきび、光損傷、酒さ、瘢痕、湿疹、脱毛症、肥厚性瘢痕、ケロイド、伸展線もしくは皮膚伸展線条、乾癬、掻痒症、エーラース・ダンロス症候群、強皮症、炎症後色素過剰、黒皮症、脱毛症、シヴァット多形皮膚萎縮症、白斑症、皮膚癌、皮膚色素異常症、火傷またはしみだらけの色素形成である。本発明の好ましい局面において、皮膚状態はにきびである。本発明の別の好ましい局面において、皮膚状態は脱毛症である。
【００３７】
本発明の異なる局面において、糖尿病と関連する状態は、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、腎不全、網膜症、糖尿病性潰瘍、白内障、インスリン抵抗症候群、悪液質、糖尿病性足部潰瘍または糖尿病性下腿潰瘍である。
【００３８】
本発明のさらに別の局面において、心血管機能障害と関連する状態は、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、高血圧症、末梢動脈疾患、閉塞性動脈疾患、狭心症、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、心臓麻痺、心不全、動悸、上室性頻拍症、細動、失神型めまい、動揺性めまい、疲労、片頭痛、高レベルの血中総コレステロールおよび/もしくはLDLコレステロール、低レベルのHDLコレステロール、高レベルのリポタンパク質、心炎および心内膜炎のような心臓感染症、糖尿病性潰瘍、血栓性静脈炎、レイノー病、跛行、壊疽、アテローム性動脈硬化症または末梢動脈疾患である。
【００３９】
1つの態様において、金属中毒は慢性である。異なる態様において、金属中毒は急性である。好ましくは、金属は、カルシウム、アルミニウム、ベリリウム、カドミウム、銅、鉄、鉛、ウラン、プルトニウム、ヒ素、モリブデン、および水銀からなる群より選択される重金属である。
【００４０】
本発明の方法において投与される組成物は、ビタミン、塩、酸、ビタマー、アミノ酸、またはそれらの混合物、ジメチルアミノエタノールおよび抗生物質をさらに含んでもよい。本発明の好ましい局面において、抗生物質はエリスロマイシンまたはゲンタマイシンである。本発明の別の好ましい局面において、投与される組成物は、約250 mgの量でリポ酸およびその塩または混合物をさらに含む。本発明のさらに別の好ましい局面において、投与される組成物は、約400 mgの量で葉酸をさらに含む。組成物は、約1分間から約1時間の期間にわたって注入により投与されてもよい。注入は、約1週間〜約1年間より選択される期間にわたって必要に応じて繰り返されてもよい。本発明の別の好ましい局面において、投与される組成物は、リグノカイン、ブピバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカインおよびキシロカイン、ならびにその塩、誘導体および混合物からなる群より選択される麻酔薬をさらに含む。本発明のさらに別の好ましい局面において、投与される組成物はヘパリンをさらに含む。
【００４１】
好ましい態様において、投与される組成物は、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、および電気活性化水を含む。
【００４２】
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において金属の量を低減する方法であって、磁気双極子安定化溶液を含む組成物を注射によって対象に投与する段階を含む、前記方法を提供する。好ましい局面において、金属は、カルシウム、アルミニウム、ベリリウム、カドミウム、銅、鉄、鉛、ウラン、プルトニウム、ヒ素、モリブデン、および水銀からなる群より選択される、+1、+2または+3の酸化状態を有する重金属である。好ましくは、金属は遷移状態または遷移後状態の金属である。さらにより好ましくは、金属は二価陽イオンである。本発明の別の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である。好ましくは、溶液は約250 mgの量でリポ酸およびその塩または混合物を含む。本発明の好ましい局面において、組成物は、約1分間から約1時間の期間にわたって注入により投与される。注入は、約1週間〜約1年間より選択される期間にわたって必要に応じて繰り返される。本発明の好ましい局面において、本発明の方法において投与される組成物は、麻酔薬および1種もしくは複数種のアミノ酸またはそれらの塩をさらに含む。
【００４３】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象からの金属または1種もしくは複数種の毒素の排泄を増大させる方法であって、磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階を含む、前記方法を提供する。好ましくは、磁気双極子安定化溶液は、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である。
【００４４】
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において運動行動、認知行動または注意行動を向上させる方法であって、磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階を含む、前記方法を提供する。好ましくは、磁気双極子安定化溶液は、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である。組成物は、約1分間から約1時間の期間にわたって注入により投与されてもよい。注入は、約1週間〜約1年間より選択される期間にわたって行動の約24時間以内に、約1週間以内に、または約1ヶ月間以内に必要に応じて繰り返されてもよい。本発明の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、および電気活性化水を含む。本発明の別の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム; 約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O; 約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl; 約1 mg〜約100 mgのチアミン; 約1 mg〜約100 mgのリボフラビン; 約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド; 約1 mg〜約100 mgのピリドキシン; 約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム; 約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン; および電気活性化水を含む。
【００４５】
さらなる態様において、本発明は、それを必要とする対象に栄養補給を提供する方法であって、磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階を含む、前記方法を提供する。好ましくは、磁気双極子安定化溶液は、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である。対象は、健常個体であってよく、または栄養障害、悪液質、糖尿病、重症食物アレルギー、短腸症候群、嚢胞性線維症、膵臓病、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性下痢症、タンパク質消化不良症、壊死性腸炎、感染症、代謝亢進、外傷、好酸球性胃腸炎、および胃食道逆流症からなる群より選択される疾病を患っていてもよい。本発明の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、Zn、Se、Cu、MnおよびFeからなる群より選択される1種または複数種の微量金属を含む。好ましい態様において、栄養補給を受ける対象は、特別食の必要性を有する。好ましくは、特別食の必要性とは、運動競技者、小児、肥満対象、がんに対する化学療法を受けている対象、AIDS患者、栄養障害の対象、または昏睡状態にある対象に関連する。本発明の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム; 約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O; 約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl; 約1 mg〜約100 mgのチアミン; 約1 mg〜約100 mgのリボフラビン; 約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド; 約1 mg〜約100 mgのピリドキシン; 約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム; 約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン; 約1 mg〜約20 mgのZn; 約1 mg〜約100 mgのSe; 約1 mg〜約1000 mgのCu; 約0.01 mg〜約10 mgのMn; および約1 mg〜約20 mgのFeを含む電気活性化水である。本発明の別の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、約395 mgのアスコルビン酸ナトリウム; 約255 mgの塩化マグネシウム2 H2O; 約200 mgの2-ジメチルアミノエタノールHCl; 約36 mgのチアミン; 約7.3 mgのリボフラビン; 約100 mgのニコチンアミド; 約18.2 mgのピリドキシン; 約18.2 mgのパントテン酸カルシウム; 約320 μgのシアノバラミン; 約10 mgのZn; 約45 mgのSe; 約400 mgのCu; 約0.3 mgのMn; 約8 mgのFe; および電気活性化水を含む。
【００４６】
異なる態様において、本発明は、ビタミン、塩、酸、ビタマー、またはそれらの混合物を含む溶液を含有する第1のバイアル、および電気活性化水を含む磁気双極子安定化溶液を含有する第2のバイアルを含むキットを提供する。好ましくは、キットは使用説明書を含む。本発明の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、バイアルの内容物を混合する前に正電位を有する。本発明のさらにより好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、第1および第2のバイアルを混ぜ合わせた後に負電位を有する。好ましくは、第1のバイアル中の溶液は、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、およびシアノバラミンを含む。
【００４７】
別の態様において、本発明は、電気活性化水とヘパリン、ビタミン、塩、酸、リポ酸、葉酸、抗生物質およびビタマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数とを含む磁気双極子安定化溶液を含有する第1のバイアル; 磁気双極子安定化溶液を含有する第2のバイアル; 使用説明書を含む、キットを提供する。本発明の好ましい局面において、第1のバイアル中の溶液は約10 mg〜500 mgの量でリポ酸を含む。好ましくは、リポ酸の量は約100 mg〜400 mgである。さらにより好ましくは、リポ酸の量は約250 mgである。本発明の別の好ましい局面において、第1のバイアル中の溶液は、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、リポ酸、葉酸、および抗生物質を含む。
[本発明1001]
以下の段階を含む、それを必要とする対象において皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症または金属中毒を処置または改善する方法：
磁気双極子安定化溶液を含む組成物の治療的有効量を注射によって対象に投与する段階であって、該磁気双極子安定化溶液が、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である、段階。
[本発明1002]
前記皮膚状態が、皮膚老化、しわ、にきび、光損傷、酒さ、瘢痕、湿疹、脱毛症、肥厚性瘢痕、ケロイド、伸展線もしくは皮膚伸展線条、乾癬、掻痒症、エーラース・ダンロス症候群、強皮症、炎症後色素過剰、黒皮症、脱毛症、シヴァット多形皮膚萎縮症、白斑症、皮膚癌、皮膚色素異常症、火傷、およびしみだらけの色素形成からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記糖尿病と関連する状態が、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、腎不全、網膜症、糖尿病性潰瘍、白内障、インスリン抵抗症候群、悪液質、糖尿病性足部潰瘍および糖尿病性下腿潰瘍からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記心血管機能障害と関連する状態が、冠動脈性心疾患、脳血管疾患、高血圧症、末梢動脈疾患、閉塞性動脈疾患、狭心症、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、心臓麻痺、心不全、動悸、上室性頻拍症、細動、失神型めまい、動揺性めまい、疲労、片頭痛、高レベルの血中総コレステロールおよび/もしくはLDLコレステロール、低レベルのHDLコレステロール、高レベルのリポタンパク質、心炎および心内膜炎のような心臓感染症、糖尿病性潰瘍、血栓性静脈炎、レイノー病、跛行、壊疽、アテローム性動脈硬化症および末梢動脈疾患からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記中毒が急性である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記金属が、カルシウム、アルミニウム、ベリリウム、カドミウム、銅、鉄、鉛、ウラン、プルトニウム、ヒ素、モリブデン、および水銀からなる群より選択される重金属である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
前記組成物が、ビタミン、塩、酸、ビタマー、アミノ酸、およびこれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数の成分をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
前記組成物が、ジメチルアミノエタノールならびにエリスロマイシンおよびゲンタマイシンからなる群より選択される抗生物質をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記組成物が、約250 mgの量でリポ酸およびその塩または混合物をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記組成物が約400 mgの量で葉酸をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記投与する段階が、約1分間から約1時間の期間にわたって注入により前記組成物を導入することを含み、該注入が、約1週間から約1年間より選択される期間にわたって必要に応じて繰り返される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
前記組成物が、リグノカイン、ブピバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカインおよびキシロカイン、ならびにその塩、誘導体および混合物からなる群より選択される麻酔薬をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記組成物がヘパリンをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記組成物が、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、および電気活性化水を含む、本発明1001の方法。
[本発明1015]
磁気双極子安定化溶液を含む組成物を注射によって対象に投与する段階を含む、対象において金属の量を低減する方法であって、該金属が、カルシウム、アルミニウム、ベリリウム、カドミウム、銅、鉄、鉛、ウラン、プルトニウム、ヒ素、モリブデン、および水銀からなる群より選択される、+1、+2または+3の酸化状態を有する重金属であり、かつ該磁気双極子安定化溶液が、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である、前記方法。
[本発明1016]
前記溶液が、約250 mgの量でリポ酸およびその塩または混合物を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記金属が遷移状態または遷移後状態の金属である、本発明1015の方法。
[本発明1018]
前記金属が二価陽イオンである、本発明1015の方法。
[本発明1019]
前記投与する段階が、約1分間から約1時間の期間にわたって注入により前記溶液を導入することを含み、該注入が、約1週間から約1年間より選択される期間にわたって必要に応じて繰り返される、本発明1015の方法。
[本発明1020]
前記組成物が、麻酔薬および1種もしくは複数種のアミノ酸またはそれらの塩をさらに含む、本発明1015の方法。
[本発明1021]
以下の段階を含む、それを必要とする対象からの金属または1種もしくは複数種の毒素の排泄を増大させる方法：
i. 磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階であって、該磁気双極子安定化溶液が、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である、段階。
[本発明1022]
以下の段階を含む、それを必要とする対象において運動行動、認知行動または注意行動を向上させる方法：
磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階であって、該磁気双極子安定化溶液が、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である、段階。
[本発明1023]
前記投与する段階が、約1分間から約1時間の期間にわたって注入により前記溶液を導入することを含み、該注入が、約1週間から約1年間より選択される期間にわたって、前記行動の約24時間以内に、約1週間以内に、または約1ヶ月間以内に必要に応じて繰り返される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
磁気双極子安定化溶液が、
アスコルビン酸ナトリウム、
塩化マグネシウム2 H2O、
2ジメチルアミノエタノールHCl、
チアミン、
リボフラビン、
ニコチンアミド、
ピリドキシン、
パントテン酸カルシウム、
シアノバラミン、および
電気活性化水
を含む、本発明1022の方法。
[本発明1025]
磁気双極子安定化溶液が、
約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム、
約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O、
約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl、
約1 mg〜約100 mgのチアミン、
約1 mg〜約100 mgのリボフラビン、
約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド、
約1 mg〜約100 mgのピリドキシン、
約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム、
約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン、および
電気活性化水
を含む、本発明1022の方法。
[本発明1026]
以下の段階を含む、それを必要とする対象に栄養補給を提供する方法：
磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階であって、該磁気双極子安定化溶液が、約-990〜約-0.0001 mVの負電位を有しかつH2O、O2、H2O2、Cl2OおよびH3Oからなる群より選択される安定化された酸化種を含む、電気活性化水である、段階。
[本発明1027]
前記対象が、栄養障害、悪液質、糖尿病、重症食物アレルギー、短腸症候群、嚢胞性線維症、膵臓病、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性下痢症、タンパク質消化不良症、壊死性腸炎、感染症、代謝亢進、外傷、好酸球性胃腸炎、および胃食道逆流症からなる群より選択される疾病を患っており、かつ前記磁気双極子安定化溶液が、Zn、Se、Cu、MnおよびFeからなる群より選択される1種または複数種の微量金属を含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記対象は、運動競技者、小児、肥満対象、がんに対する化学療法を受けている対象、AIDS患者、栄養障害の対象、または昏睡状態にある対象に関連する特別食の必要性を有する、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記磁気双極子安定化溶液が、Zn、Se、Cu、MnおよびFeからなる群より選択される1種または複数種の微量金属を含む、本発明1026の方法。
[本発明1030]
前記磁気双極子安定化溶液が、
約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム、
約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O、
約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl、
約1 mg〜約100 mgのチアミン、
約1 mg〜約100 mgのリボフラビン、
約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド、
約1 mg〜約100 mgのピリドキシン、
約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム、
約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン、
約1 mg〜約20 mgのZn、
約1 mg〜約100 mgのSe、
約1 mg〜約1000 mgのCu、
約0.01 mg〜約10 mgのMn、および
約1 mg〜約20 mgのFe
を含む電気活性化水である、本発明1026の方法。
[本発明1031]
前記磁気双極子安定化溶液が、
約395 mgのアスコルビン酸ナトリウム、
約255 mgの塩化マグネシウム2 H2O、
約200 mgの2-ジメチルアミノエタノールHCl、
約36 mgのチアミン、
約7.3 mgのリボフラビン、
約100 mgのニコチンアミド、
約18.2 mgのピリドキシン、
約18.2 mgのパントテン酸カルシウム、
約320 μgのシアノバラミン、
約10 mgのZn、
約45 mgのSe、
約400 mgのCu、
約0.3 mgのMn、
約8 mgのFe、および
電気活性化水
を含む、本発明1026の方法。
[本発明1032]
ビタミン、塩、酸およびビタマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数を含む溶液を含有する、第1のバイアル;
電気活性化水を含む磁気双極子安定化溶液を含有する第2のバイアル; ならびに
使用説明書
を含み、
該磁気双極子安定化溶液が正電位を有し、かつ
該磁気双極子安定化溶液が、該第1および第2のバイアルを混ぜ合わせた後に負電位を有する、
キット。
[本発明1033]
第1のバイアル中の前記溶液が、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、およびシアノバラミンを含む、本発明1032のキット。
[本発明1034]
電気活性化水と、ヘパリン、ビタミン、塩、酸、リポ酸、葉酸、抗生物質およびビタマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数とを含む磁気双極子安定化溶液を含有する第1のバイアル;
磁気双極子安定化溶液を含有する第2のバイアル; ならびに
使用説明書
を含む、キット。
[本発明1035]
第1のバイアル中の前記溶液が約10 mg〜500 mgの量のリポ酸を含む、本発明1034のキット。
[本発明1036]
前記リポ酸が約100 mg〜400 mgの量で存在する、本発明1035のキット。
[本発明1037]
前記リポ酸が約250 mgの量で存在する、本発明1036のキット。
[本発明1038]
第1のバイアル中の前記溶液が、
アスコルビン酸ナトリウム、
塩化マグネシウム2 H2O、
2ジメチルアミノエタノールHCl、
チアミン、
リボフラビン、
ニコチンアミド、
ピリドキシン、
パントテン酸カルシウム、
シアノバラミン、
リポ酸、
葉酸、および
抗生物質
を含む、本発明1034のキット。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
詳細な説明
これから本発明を以下でさらに十分に記載する。しかしながら、先の記載のなかで提示された教示の恩典を有する、本発明に関連のある当業者には、本明細書に記載される本発明の多くの修正および他の態様が思い浮かぶであろう。それゆえ、本発明は、開示される特定の態様に限定されるべきではないこと、ならびに修正および他の態様は添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれると意図されることが理解されるべきである。
【００４９】
磁気双極子安定化溶液(MDSS)を投与する段階によって皮膚状態、糖尿病状態、心血管状態、がんおよび感染症を処置または改善する方法が提供される。磁気双極子安定化溶液(MDSS)を投与する段階によって哺乳類における金属をキレートする方法、その量を低減する方法、哺乳類からの金属排泄量を増大させる方法、行動および栄養補給を向上させる方法も提供される。本明細書におけるMDSS組成物は、それを必要とする対象に投与された場合に皮膚に対する治療効果または美容効果を提供する、行動または栄養補給を向上させる、糖尿病状態、心血管状態、がんおよび感染症を処置または改善する、キレート化を提供する、対象における金属の量を低減する、ならびに対象からの金属排泄を増大させる特性を保有する。その他の特性の中でも、組成物は、細胞完全性および膜電位を回復することができ、細胞膜透過性を調節することができ、かつ細胞膜を通じた分子およびイオンの移動を増強することができる。本明細書において提供されるデータから、これらの特性は、本明細書に記載される状態に対して対象に投与される場合に有益な結果を有することが示される。驚いたことに、本明細書に記載されるビタミンまたは他の成分を含むMDSS組成物は、前処置には反応しなかった状態に対してさえ非常に効果的である。MDSS組成物は安全かつ無毒性であるので、それらを予防的に投与して、本明細書に記載される状態または症状の発症の可能性を予防または低減することができる。一例は、体内の金属増加の高いリスクをもたらしうる物質への曝露の後の、MDSS組成物の投与である。
【００５０】
キレート化剤の目的は、もちろん、常磁性金属、重金属または放射性核種のような、金属を隔離することである。重金属には、遷移金属、一部の半金属、ランタニドおよびアクチニドを主に含む、金属特性を示す有毒金属および元素が含まれる。適切な金属には、カルシウム、アルミニウム、ベリリウム、カドミウム、銅、鉄、鉛、ウラン、プルトニウム、ヒ素および水銀が含まれる。他の適切な常磁性金属には、原子番号58〜70のランタニド元素または原子番号21〜29、42もしくは44の遷移金属、例えばスカンジウム、チタン、バナジウム、クロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、モリブデン、ルテニウム、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、およびイッテルビウム、最も好ましくはGd(III)、Mn(II)、鉄、ユーロピウムおよび/またはジスプロシウムが含まれる。適切な放射性核種には、例えば、Sm、Ho、Y、Pm、Gd、La、Lu、Yb、Sc、Pr、Tc、Re、Ru、Rh、Pd、Pt、Cu、Au、Ga、In、Sn、およびPbの放射性型が含まれる。
【００５１】
本明細書において用いられる場合、「金属中毒」という用語は、哺乳類における特定の金属の過剰な蓄積を指す。金属中毒の症状は周知であり、特定の金属および哺乳類に依って異なる。哺乳類は無症状であるにも関わらず金属中毒を患っている場合がある。
【００５２】
本明細書において用いられる場合、「哺乳類」という用語はヒトおよび全ての他の哺乳類動物を指す。本明細書において用いられる場合、「哺乳類」という用語は「対象」または「患者」を含み、温血動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ヤギ、ウシ、ヒツジ、動物園の動物、家畜、霊長類、およびヒトは、この用語の意味の範囲内の動物の全ての例であることが理解されよう。本明細書において用いられる場合、「それを必要とする哺乳類」とは、処置が意図される状態を患っていると診断されたことがあってもよいが、それと診断されたことがある必要はない、対象でありうる。1つの局面において、本方法は、対象にとって認識可能な状態に向けられ、対象は正式な診断なしに該状態を処置または改善することを望んでいる。例えば、脱毛症を改善することを望む対象とは、脱毛を有する対象であるか、またはその後の脱毛を食い止めることを望む対象である。別の例では、にきびを有する対象が、自分がにきびを有することを理解するように診断されることは、必ずしも必要ではない。あるいは、対象はある皮膚状態を有すると診断されていてもよく、本明細書において開示される方法による処置または改善を求めていてもよい。医療従事者による正式な診断があってもなくても、これらの状態を患う者が該問題を鋭敏に察知することは明らかである。あるいは、金属中毒が症状を引き起こしている可能性があることを知らないで、金属中毒と関連する症状を自覚しているかもしれない。症状を改善または良くするためにキレート剤処置を受けることを望むかもしれない。言い換えれば、処置を必要とする哺乳類がヒトである場合、処置される既知もしくは未知の原因または根底の原因の症状が正式な診断を受けているかどうかにかかわらず、自分が処置されている目的を理解することができる。あるいは、それを必要とする哺乳類とは、ある状態を有すると診断されたことがあり、特別な処置を必要とする哺乳類である。
【００５３】
本明細書において用いられる場合、「処置する」および「改善する」という用語は、状態または症状の進行の緩徐化、中断、抑止または停止であり得る全てのプロセスを指すことが意図され、基礎状態の全消失を必ずしも示す必要はない。これらの用語にはMDSS組成物の投与も包含され、ここで、該哺乳類は状態もしくは症状をまたは状態もしくは症状になりやすい素因を有し、該状態もしくは症状をまたは該素因を治療する、治癒する、緩和する、軽減する、変化させる、改善するまたはそれらに影響を及ぼすことを目的とする。本明細書に記載されるMDSS組成物を予防的に投与することにより、状態もしくは症状をまたは状態もしくは症状になりやすい素因を予防することも企図される。
【００５４】
本明細書において用いられる場合、「皮膚状態」という用語は、皮膚に関連する障害、疾患または症状を意味する。「皮膚」という用語は、非限定的に、表皮、真皮および皮下組織を含む、哺乳類型の外部被覆を記載するように意図される。皮膚は毛包および汗腺のような他の構成要素を含みうる。いくつかの皮膚状態は、本発明の方法にしたがって処置することができ、毛包および皮脂腺の皮膚障害を含む。これらのおよびその他の状態には、内因性皮膚老化、しわ、にきび、光損傷、酒さ、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、伸展線もしくは皮膚伸展線条、乾癬、養分状態、抗酸化状態、活力状態、酸素状態、エイコサノイド状態、ロイコトリエン状態、掻痒症、エーラース・ダンロス症候群、強皮症、炎症後色素過剰、黒皮症、脱毛症、シヴァット多形皮膚萎縮症、白斑症、皮膚癌、皮膚色素異常症、またはしみだらけの色素形成が含まれるが、これらに限定されることはない。好ましくは、数ある中でも、にきび、脱毛症および火傷のような皮膚状態を本発明によって処置することができる。皮膚は、ヒトの体内に存在する最大の器官にある。その中に存在する機能化構造のうち、血管系、リンパ系、腺および神経は分離される。整然としたその構造全ての相互作用は、皮膚に、生き物の存在および生存における基本的な役割を与え、これは、外部環境と内部器官との間で有効な界面を構成し、その主な機能は、水分損失、偶発的な侵入者、外来物質、病原生物および微生物から防御することである。これらの機能に付け加えて、皮膚は内部生化学的プロセス由来の一連の異化生成物を排除することができ、生物の十分な機能性のために理想的な温度を一定に維持することができる。
【００５５】
皮膚は2つの組織層から構造的に構成される。表皮は最外層である。これは連続した重層上皮細胞層で構成されており、このケラチンタンパク質量は最外層で比例的に増加する。この配置は最外層をよりコンパクトにし、剥離および損傷に対するさらに高い抵抗性を与えることに加えて、過度の水分損失、外来物質および生物の作用に関してさらに高い防御を与える。この層はいかなる血管も含有せず、真皮の直下にある層の流体により維持されるが、これは不規則な接続配置を示し、もっと複雑な組織を示し、一連の特殊構造の間に血管を含有する。
【００５６】
皮膚の完全性は最終的には破壊され、生物の内部機能の維持に関連した一連の問題を引き起こしうる。この破壊は、数ある中でも、穿孔、偶発的または計画的切断(外科手術)、火傷、変性プロセスから生じる損傷、疾患の保有、先天異常、または潰瘍を生じる原因としての生化学的プロセスの変化によって起こりうる。
【００５７】
通常の条件下で、身体は、その完全性および機能性を回復するために、いくつかの皮膚破壊を部分的にまたは完全に修復しかつ最終的には元に戻すための機構を有する。この修復プロセスは破壊の拡大、罹患組織、損傷および患者の身体状態と直接関連している。外来物質および生物による曝露組織の汚染は、修復プロセスの機構および速度に影響を及ぼす別の要因であろう。皮膚治癒プロセスは、複雑な生化学的機構における特定の群の細胞およびタンパク質を伴う。この修復プロセスは一般的に、炎症、増殖および再形成として知られる3つの一時的な相に分けられる。
【００５８】
炎症の初期段階で、循環系の範囲外に存在する血小板がさらに活性となり、凝集をもたらす。したがって、それらは修復プロセスの始まりをシグナル伝達し、一時的な細胞のセットを形成させて、出血を回避し、細菌侵入を抑止する。成長中の血管は罹患部位の中に浸潤し、増殖因子、ウィルブランド因子、トロンボスポンジン、フィブロネクチン、フィブリノゲン、5-ヒドロキシトリプトファン、トロンボキサン-A2およびアデノシン二リン酸から生じる他の血小板を含めて、さまざまなメディエータ分子を放出する(Kirsner e Eaglstein, J. Dermatol. 151:629-640, 1993)。凝固を特徴付ける細胞のセットが接着されて、単球、線維芽細胞および角化細胞のマトリックスを提供する。ケモスタット(chemostatic)分子は単球を誘引し、これがマクロファージへ転換されて、さらなる増殖因子を分泌する(Nathan e Sporn, J. Cell Biol. 113:981-986, 1991)。好中球はこれらのプロセスを補助して、分解酵素エラスターゼおよびコラゲナーゼを分泌し、細胞膜の基盤を通じた通過を増大しうる。好中球の最も重要な役割は、罹患組織の浄化または偶発的な侵入者からの領域の防御であるように思われ、全体としてプロセスを加速し、死細胞および血小板を除去する。好中球の浸潤は、細菌汚染が起こらなければ、およそ48時間以内に終わる。過剰の好中球は、循環系の単球から生じるマクロファージによって貪食される。マクロファージは効率的な回復プロセスに不可欠であり、同様に病原生物の貪食プロセスに関与し、身体にとって外来他の物質の浄化に関与しているものと考えられる。さらに、それらは、組織回復プロセスにおけるその後の事象に関与する無数の因子を送達する。
【００５９】
第2の回復段階である増殖は一般的に、組織損傷を起こしてから48時間後に始まる。線維芽細胞が増殖し、罹患した間隙内部へ移動し始め、既に接着された組織から出発して、損傷の末端に到達する。線維芽細胞はコラーゲンおよびグリコサミノグリカンを生じ、内皮細胞の増殖を刺激する。内皮細胞は新しい血管網の増殖を促進する。コラゲナーゼおよびプラスミノゲン活性化因子は角化細胞から分泌される。回復プロセス、つまり酸素による栄養素の十分な供給が妨害されなければ、角化細胞は罹患組織へ移動することができる。角化細胞は生組織上しか移動せず、結果として、角化細胞は死組織の真下の領域を通じて、罹患した領域と既に回復した領域との間の界面に移動するものと考えられる。血管新生、つまり走化性シグナルに応じた新しい血管の形成(Folkman and Klagsbrun, Science 255:442-447, 1987)、ならびに線維増殖、つまり線維芽細胞の蓄積および組織肉芽の形成も、増殖相の間に起こる。
【００６０】
第3かつ最後の回復段階である再形成は、上皮が既に回復されている場合に始まる。この相は何年間にもわたり得、該相において、罹患組織はその正常な強度を獲得し、常に罹患域の範囲および深さのために、ゆっくりと構造の再調整を受ける。組織の再形成の後には、細胞移動のためのおよび組織のための支持として働く、フィブロネクチン、コラーゲンおよびプロテオグリカンを含む、細胞マトリックス成分の分泌が続く。回復プロセスの初期段階で合成されたIII型コラーゲンは、タンパク質分解プロセス応答により、I型コラーゲン、つまり最も永続的な形態によって置換される。罹患した表面は、その後、拡張プロセスとともに被覆され、表面がさらに滑らかになる。これらの上皮細胞は、罹患した層およびその上の層がゆっくり置換されまたは回復されるように、非構造化領域の下の層で広げられる。
【００６１】
自然再生のこの複合プロセスは、かなりの期間を要し、感染、浸軟、乾燥皮膚および患者の全身的健康状態のような病態によって影響されうる。これは慢性潰瘍形成につながり、このプロセスをさらにゆっくりにさせうる。他の重篤な状態は組織再生過程において樹立されうる。例えば虚血とは血管系の局在的機能障害から生じる病態を指し、これは、不十分な血液供給と、それに続いて罹患細胞組織への損傷とを引き起こす。
【００６２】
「にきび」という用語は、皮膚の毛穴が詰まるようになり、かつ/またはそれによって炎症を起こす、任意の皮膚状態を含むように意図される。にきびという用語には、非限定的に、面皰、炎症性丘疹、浅部嚢胞および膿疱を含む、浅部にきび; ならびに深部炎症性小結節(deep inflamed module)および膿充満嚢胞を含む、深部にきびが含まれる。具体的なにきび状態は、尋常性座瘡、にきび面皰、丘疹性にきび、月経前にきび、思春期前にきび、毒物性にきび、化粧品にきび、ポマードにきび、アクネデターギカンス(acne detergicans)、表皮剥離性アクネ、グラム陰性にきび、酒さ性にきび、偽性毛嚢炎、毛包炎、口周囲皮膚炎、および汗腺膿瘍を含むことができるが、これらに限定されることはない。にきびは、面皰、丘疹、膿疱、炎症性小結節、浅部膿充満嚢胞、ならびに(極端な場合は)疎通性の(canalizing)および深い、炎症化した、時に化膿性嚢によって特徴付けられる毛嚢脂腺の一般の炎症性疾患である。にきびは、ホルモン、角質化、皮脂、ならびににきびの経過および重篤度を何らかの形で決定する細菌間の相互作用を伴う。にきびは思春期に、アンドロゲンの増加が毛包脂腺のサイズおよび活動の増加を引き起こすと、始まることが多い。最も初期の顕微鏡的変化は濾胞内過角化であるものと考えられ、これは皮脂、角質および微生物、具体的にはプロピオニバクテリウムアクネス(Propionibacterium acnes)から構成される、面皰の結果的な形成による毛嚢脂腺濾胞の封鎖をもたらす。P.アクネス(P. acnes)由来のリパーゼは皮脂中のトリグリセリドを分解して、濾胞壁を刺激する遊離脂肪酸(FFA)を形成する。皮脂腺分泌の滞留および濾胞の膨張は嚢胞形成をもたらしうる。
【００６３】
皮膚状態はまた、分化および増殖を伴う角質化の障害に関連した皮膚病変、具体的には、尋常性座瘡、面皰性(comedonic)にきびまたは多形性にきび、嚢胞性にきび、集簇性にきび、老年性にきびおよび二次的なにきび、例えば太陽光にきび、薬物にきびまたは職業性にきび; 他種の角質化障害の場合、とりわけ、魚鱗癬、魚鱗癬様状態、ダリエ病、掌蹠角皮症、白板症および白板症様(luecoplakiform)状態または苔癬および扁平苔癬; 炎症性または免疫アレルギー性成分を有する皮膚障害、具体的には、皮膚、粘膜または爪のいずれかの、全ての形態の乾癬、および乾癬性リウマチ、ならびに皮膚アトピー、例えば湿疹もしくは呼吸器アトピー、乾燥皮膚、皮膚の炎症、太陽光紅斑、皮膚アレルギーまたは表皮および真皮の他の皮膚障害を含むが、これらに限定されることはない。
【００６４】
乾癬は、表皮の肥厚および赤色の鱗状斑の存在をもたらす角化細胞の過形成によって特徴付けられる皮膚状態である。この慢性疾患における病変は典型的に、緩解および悪化を受ける。いくつかのパターンがあるが、このなかでは尋常性乾癬が最も一般的である。雨粒の形をした病変が体幹および手足に点在する、滴状乾癬は、小児において最も頻度の高い形態であり、一方で膿疱性乾癬は、通常、手掌および足底に局在化される。古典的な炎症性病変は、離散性の紅色丘疹および銀白色の鱗屑に覆われた斑から、鱗屑の除去時に出血する鱗屑性・掻痒性の白斑症までさまざまである。乾癬は、細胞増殖が個体の正常速度の最大10倍まで増大した状態である。皮膚は、3つの皮膚層内の細胞から構成されるヒト身体のうちの最大の部分である。皮膚層のそれぞれが一定の増殖状態にあり、外層は、正常な状態では正常速度で捨てられる主に死組織から形成されている。下位層からの細胞の置き換えは細胞分裂および成熟により達成され、ここで細胞は個体の年齢、性別および/または健康状態に依って異なる速度で上方および外側へ移動する。乾癬は細胞の代謝回転の増大を引き起こし、これが今度は、細胞増殖および細胞死の速度を増大させる。この細胞増殖および細胞死の速度の増大は、全組織成分の合成の増大を伴い、かつ、皮膚または他の組織における緊張および罹患域内での細胞の生合成能をさらに高める、損傷および/または障害を引き起こす可能性がある。
【００６５】
湿疹および皮膚炎という用語は、通常は痒みのある、病変の発赤、腫れ、滲出、しみ(rusting)または落屑を通常は伴う、皮膚の重度の炎症に一般的に用いられる名称である。湿疹は、生まれつき「アトピー」またはアレルギーである個体において接触性皮膚炎(原因との皮膚の接触による)またはアトピー性皮膚炎の形態をとりうる。頭皮が関与する場合、この障害は脂漏性皮膚炎として公知である。皮膚炎は、化学物質、植物、靴、衣類、金属化合物、および場合によっては皮膚炎を処置するために用いられる医薬によって引き起こされうる。アトピー性皮膚炎において、環境温度、湿度変化、細菌皮膚感染、空中アレルゲンおよび衣服、例えば羊毛は全て、皮膚炎を引き起こしうる。
【００６６】
脱毛症は、頭皮および他の場所での脱毛を引き起こす皮膚状態である。これは通常、1つまたは複数の小さく、丸い、滑らかな斑点から始まり、全年齢の男性および女性において起こる。1つまたはいくつかの小さな斑における脱毛が一般的であるが、しかし全ての頭髪を失うこと(全頭性脱毛症)、または稀有であるが、身体のあらゆる毛を失うこと(全身性脱毛症)が起こりうる。
【００６７】
酒さという皮膚状態は原因不明である。これは通常、顔の中央3分の1に影響を及ぼし、皮膚の発赤、顕著な血管新生、丘疹、膿疱および腫れ、ならびに顔面紅潮および赤面の傾向を引き起こす。しかし、酒さは、胸、首、背中または頭皮を含む身体の他の部分にも起こりうる。皮膚近傍の血管が拡張し、そこでより明らかになりつづけ、毛細血管拡張症を引き起こす。結果として生じる丘疹および膿疱は、10代のにきびと似ており、それと間違われることが多い。にきびと異なり、酒さは毛穴の黒ずみまたは毛穴の皮脂を持たない。酒さは、しかしながら、全年齢群の男女において起こり得、その傾向は女性ではより高頻度であるが、男性ではより重篤である。酒さによって顔の顔面紅潮および赤面の領域が影響を受ける。不安、困惑またはストレスのような感情的要素が、酒さを引き起こし、または増悪しうる。加えて、再発が環境変化または気候変化によって引き起こされることがあり、UV曝露は酒さを増悪することが知られている。さらに、食事が酒さを増悪することも知られている。香辛料の入った料理、アルコール飲料、熱い飲み物、および喫煙は、再発を引き起こすことが知られている。酒さは単なる麻酔合併症(aesthetic complication)ではない。酒さは、その進行を止めることがまれにしか実証されていない慢性疾患である。処置されなければ、この状態は悪化し、広がる。処置されていない酒さは、鼻瘤と呼ばれる、外観を損なう鼻の状態を引き起こすことがあり、これは赤い団子鼻および炎症を起こした頬によって特徴付けられる。重度の鼻瘤は外科手術、すなわち侵襲的手技を要しうるが、これは時宜にかなった処置によって回避されうる。進行した酒さのもう1つの問題は、眼に関する。酒さを患う者は結膜炎、つまり眼の灼熱感およびゴロゴロ感を経験しうる。処置されなければ、これは酒さ性角膜炎などの重篤な合併症に至ることがあり、角膜を損傷し、視力を損なう可能性がある。
【００６８】
火傷はある種の皮膚完全性の破壊を伴う。火傷は、この組織において樹立されうる最も痛みを伴うプロセスの一つに当たり、その回復および疼痛処置を補助するには協調的治療の樹立を必要とする。火傷はいくつかの要因により、中でも高温または低温への曝露、化学物質への曝露により、電気により、放射線および機械的摩擦への曝露により、引き起こされうる。火傷の重篤度およびそのリスクは、罹患組織の量および達した深さによって評価される。罹患組織の量は火傷体表面(BCS)の割合によって表される。この種の評価において、火傷は低度、中度、高度または重度の火傷に分けることができ、その火傷の領域は、それぞれ、15%のBCSよりも低い、15%から最大49%のBCS、50%から最大69%のBCSおよび70%超のBCSである。罹患域の範囲は、火傷した患者の年齢に応じたLund-Browderスキームによって決定され、これは、火傷の比率を考慮に入れる。罹患域の範囲を決定するために最も使われる別の法則は、ワレスの法則(Wallace Rule)または9の法則(Rule of Nines)として公知のものであり、前記のものよりも効率は悪いが、しかし、覚えやすく、緊急の事例において大変よく利用される技法である。この法則では、各上肢の場合9%、頭部の場合9%、各下肢の場合18%、各胴体顔の場合18%および生殖器の場合1%の、9に等しい値または9倍の値を罹患部に適用する。
【００６９】
第一度、第二度および第三度としての分類は、火傷の深さに対応する。第一度の損傷は、最外層の皮膚(表皮)に影響を与える火傷に対応し、血液動態の変化を生じないが、しかし、罹患域は水膨れまたは小水疱なしで充血していると分かる。この種の損傷は、太陽光線または温水から生じる紅斑において観察することができる。第二度の損傷は、真皮の一部としての表皮に影響を及ぼすか、熱湯処理から生じるものまたは過熱した液体から生じる熱傷などの、水膨れまたは小水疱の形成によって主に特徴付けられる。第三度の損傷は皮膚層(表皮および真皮)の全体を危険にさらし、多くの場合、皮下細胞組織、筋肉組織および骨組織などの、他の組織に影響を及ぼしうる。第三度の火傷は全ての熱傷のなかで最も重篤と考えられ、変形性の損傷を生じる。これは、より深い場合、痛みの情報の発射に関与する神経終末を消失させる。自然回復プロセスのために必要な構造および細胞小器官が消失しているので、この種の火傷は、破壊された組織の再構成のための移植を要する。火傷は皮膚に関わる創傷であるので、損傷した組織の再生および再構成に関する上記の複合プロセスを発生する。関与領域が大きいほど、罹患域の再上皮化の速度または程度は低下し、損傷が10%または15%超の体表面を覆い始める場合、回復期間は著しく増大する。
【００７０】
火傷外傷の直後に炎症プロセスが起こり、さまざまな作用物質が送達され、創傷表面で活性化された血小板および線維素の沈着を生じる。有機物質に富むマトリックスが生み出され、外傷に付随しうる敗血症により症例をしばしば悪化させる細菌および他の外来物質を、包囲することができる。この炎症プロセスの間に、大量の滲出液が火傷域から生じ、患者を激しい液体喪失に至らせ、これは、火傷の範囲および深さに依っては重篤な脱水例を引き起こしうる。炎症プロセスは隣接組織にまで及び、当初は無傷であったこれらの組織の機能を危うくする要因になる。
【００７１】
広く深い火傷は、解剖学的変化、代謝的変化、生理学的変化、内分泌学的変化および免疫変化のような、罹患した局所をはるかに超えて広がった変化を引き起こし、特別な看護を要する。顕著な体液喪失、多数の炎症性メディエータの送達および細菌による汚染が起こる。細菌および炎症性メディエータは、血液循環を通じて中心的器官に広められると、心臓の危急、胃腸粘膜完全性の破綻、および極端な場合には多器官不全を引き起こしうる。
【００７２】
重度の熱傷の後に起こる血液動態の変化は、心拍出量の減少および循環血漿の体積の低減を含み、全て血液量減少性ショックの一因となる。炎症性メディエータ(サイトカイン、プロスタグランジン、酸化窒素およびスーパーオキシドイオンを含む)は、さらなる損傷を組織に与えるのに関与するとされている。局所的な利益にもかかわらず、そのようなメディエータは、顕著に高いレベルに達した場合に望ましくない効果を誘導するものと考えられる。一例として、組織へのさらに大きな損傷は、マクロファージおよび活性化白血球のタンパク質分解酵素およびスーパーオキシドイオンの送達によって引き起こされうる。
【００７３】
このように、火傷は、危機にさらされた組織だけに限定されず、影響されうる多数の器官を伴う、一連の天然器官の機構を不安定にする皮膚状態である。さらに、大きな熱傷は基礎代謝率の急増に誘導する。火傷した患者において観察される、身体の大量の窒素の喪失は、火傷した皮膚を通じたタンパク質滲出によって、およびまた、そのような異化ストレス状況の下で、身体タンパク質が、生物が必要とする総エネルギーの15〜20%の生成に用いられる代謝基質になりうるという事実によって、主に起こる。これらの異常に付け加えて、ホルモンレベルは、正常のまたはわずかに高いレベルのインスリンの存在下で、カテコールアミン(cathecolamines)、コルチゾールおよびグルカゴンの増加とともに変化する。これらのホルモンの変化は、タンパク質分解および脂肪分解の増加を促進する。したがって、全体の複合プロセスは不均衡によって特徴付けられる。火傷した哺乳類の皮膚の素早い回復は、その正常な器官機能の回復に最も重要である。
【００７４】
他の皮膚状態は乾燥した/ひび割れた皮膚を含むことができる。したがって、本明細書において開示される方法は、環境状態の影響に対して皮膚を処置または改善するのに有用である。
【００７５】
本明細書において用いられる場合、「糖尿病と関連する状態」は、肥満、高血圧症、高脂血症、脂肪肝疾患、腎症、神経障害、腎不全、網膜症、糖尿病性潰瘍、白内障、インスリン抵抗症候群および悪液質を含む。本明細書に記載されるMDSS組成物で処置または改善するのに特に適している糖尿病性疾患および状態は、潰瘍である。
【００７６】
本明細書において用いられる場合、「心血管機能障害」は冠動脈性心疾患、脳血管疾患、高血圧症、末梢動脈疾患、閉塞性動脈疾患、狭心症、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、心臓麻痺、心不全、動悸、上室性頻拍症、細動、失神型めまい、動揺性めまい、疲労、片頭痛、高レベルの血中総コレステロールおよび/もしくはLDLコレステロール、低レベルのHDLコレステロール、高レベルのリポタンパク質、心炎および心内膜炎のような心臓感染症、糖尿病性潰瘍、血栓性静脈炎、レイノー病、跛行および壊疽のような状態および疾患を含む。本明細書に記載されるMDSS組成物で処置または改善するのに特に適した疾患および状態は、末梢動脈疾患およびアテローム性動脈硬化症である。
【００７７】
本明細書において用いられる場合、「がん」という用語は、無秩序な細胞成長/増殖によって典型的には特徴付けられる、哺乳類における生理学的状態を指す。がんの例としては、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫および白血病が挙げられるが、これらに限定されることはない。そのようながんのさらに具体的な例としては、副腎皮質癌; 膀胱癌; 骨肉腫; 脳腫瘍; 乳癌; 腹膜癌; 子宮頸癌; 結腸癌; 結腸直腸癌; 子宮内膜癌または子宮癌; 食道癌; 眼の癌; 胆嚢癌; 消化管癌; 膠芽細胞腫; さまざまな種類の頭頸部癌; 肝癌; 肝細胞癌; 腎臓癌; 喉頭癌; 肝臓癌; 例えば、肺腺癌、小細胞肺癌、肺扁平上皮癌、非小細胞肺癌のような、肺癌; 黒色腫および非黒色腫皮膚癌; 例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、慢性特発性骨髄線維症、骨髄化生を伴う骨髄線維症、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病、慢性好酸球性白血病、好酸球増加症候群、全身性肥満細胞疾患、非定型慢性骨髄性白血病または若年性骨髄単球性白血病のような、骨髄増殖性疾患; 卵巣癌; 膵臓癌; 良性前立腺過形成を含む、前立腺癌; 直腸癌; 唾液腺癌; 扁平上皮癌; 精巣癌; 甲状腺癌; ならびに外陰部癌が挙げられる。上記のがんの1つに対する一次治療の補助としてのMDSS組成物の使用も企図される。がんは、がんの症状またはがんの二次的状態を処置または改善することにより処置または改善することができる。
【００７８】
本明細書において用いられる場合、「抗感染性」という用語は、抗ウイルス活性もしくは抗生物質活性または任意の生物静力学(biostatic)活性、すなわち、標的種の増殖が低下または消失すること、および、標的種が死滅化する真の殺菌活性を含む。さらに、「微生物」または「抗菌」という用語は、細菌および真菌、ならびにかび、白かびおよび藻類のような他の単細胞生物を具体的に包含するものと解釈されるべきである。この態様において、組成物は抗生物質をさらに含むことが好ましい。抗生物質は、グラム陰性生物およびグラム陽性生物を含む、細菌に対して有効な抗生物質であることができる。抗生物質には、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、リンコマイシン、ペニシリンG、クリンダマイシン、カナマイシン、クロラムフェニコール、フラジオマイシン、ストレプトマイシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、グレパフロキサシン、レボフロキサシン、スパルフロキサシン、アンピシリン、カルベニシリン、メチシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、バシトラシン、ゲンタマイシン、フシジン酸、シプロフロキシンおよび他のキノロン、エリスロマイシン、ゲンタマイシン、スルホンアミド、トリメトプリム、ダプソン、イソニアジド、テイコプラニン、アボパルシン、シナシッド、バージニアマイシン、ピペラシリン、チカルシリン、セフェピム、セフピロム、リファンピシン、ピラジナミド、エンロフロキサシン、アミカシン、ネチルマイシン、イミペネム、メロペネム、イネゾリドセフロキシム、セフトリアキソン、セファドロキシル、セファゾリン、セフタジジム、セフォタキシム、ロキシスロマイシン、セファクロル、セファレキシン、セフォキシチン、アモキシシリン、コアモキシクラブ、ムピロシン、クロキサシリン、コトリモキサゾール、薬学的に許容されるそれらの塩、それらの誘導体、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。特に好ましい薬剤はエリスロマイシンおよびゲンタマイシンである。MDSS組成物はあるいは、または加えて、1つまたは複数の抗ウイルス剤、防腐剤または抗菌剤を含みうる。
【００７９】
本明細書において用いられる場合、「金属中毒」という用語は、対象における特定の金属の過剰な蓄積を指す。金属中毒の症状は周知であり、特定の金属および対象に依って異なる。対象は無症状であるにも関わらず金属中毒を患っている場合がある。
【００８０】
「運動行動」とは、行為者、例えば運動競技者がランニング、水泳、ゴルフ、ボウリング、アーチェリー、フットボール、野球、バスケットボール、サッカー、ハイキング、サイクリング、ダンスなどのような身体活動を発揮する、任意の専門的または娯楽的活動を指す。「認知行動」とは、行為者が精神的活動を発揮する任意の活動を指し、受験、焦点合わせ（focusing）、集中、記憶、勉強などを含みうる。「注意」の一般的状態とは、所与の課題または作業に焦点を合わせまたは集中する行動を指す。よって注意は、疲労、精神疲労、または、運転、船遊び、機器の操作、操縦、演説、監視、警察または警備の仕事、セミナーおよび授業への参加、労働などの際における認知行動の低下を食い止める能力と見なすことができる。本明細書に記載される磁気双極子安定化溶液の組成物は、長時間のスポーツ活動の好ましくは前に、しかしまたその最中に、活力上昇が望まれる任意の時点で、または活力レベルの維持が望まれるときに、投与することができる。
【００８１】
本明細書において用いられる場合、「栄養補給」という用語は、栄養素を含みうる有益な成分を提供する組成物を意味するように意図される。有益な成分は、哺乳類の食事に関する必要性を満たすための別個の主栄養源とともに働くことが意図される。
【００８２】
本明細書において用いられる場合、「特別食の必要性」という用語は、制限食を摂る任意の哺乳類を指す。制限食とは、アレルギーのためだけではなく、非制限食により哺乳類が食物媒介性の状態を発症させる可能性が高いために、制限されうるものである。例えば、いくつかの胃腸状態の病因は、ある種の哺乳類でのある種の食物に対する反応によって引き起こされる。吐き気がある対象もまた、健康的な栄養摂取を維持するために特別食を摂る可能性が高い。この例はがん化学療法患者またはAIDS患者である。これらの個体は、食欲を維持することが困難であり、または悪液質を患っている可能性がある。小児はさまざまな理由で食欲がないことが多く、したがって食事の必要性を満たすために特別食を要することもある。長時間にわたって無意識の個体、例えば昏睡状態の患者は、栄養摂取を維持するために特別な栄養補給液を要するであろう。本明細書に記載される磁気双極子安定化溶液は、これらのような状況において食事の必要性を維持するのを助けるのに有用な補助剤でありうる。
【００８３】
本明細書において用いられる場合、「行動を向上させる」という用語は、行動の任意の改善を意味するように意図される。行動は任意の方法で評価することができる。ある種の向上は容易に測定される。例えば、記録会（timed-event）では、タイムの改善により行動の向上を評価することができる。運動競技者もしくは行為者または観察者は、ある種の行動向上特性を主観的に判断することができる。これらの場合、行動の向上は、行動が改善されている、強められている、より素早くなっている、より良好になっているなどと主観的に感知されたことを意味する。本明細書に記載される組成物は、カフェイン、または運動競技での使用を禁じられた他の物質、または吐き気もしくは他の状態のために哺乳類が摂取に耐えられない物質のような、従来の刺激性作用物質の副作用なく、行動を向上させるのに有効である。行動は運動行動、認知行動または一般的な注意状態であることができる。
【００８４】
したがって、1つの態様において、本発明は、それを必要とする対象において皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症もしくは金属中毒を処置もしくは改善する方法、またはそれを必要とする対象において金属の量を低減する方法、またはそれを必要とする対象からの金属排泄を増大させる方法、または対象の行動を向上させる方法、またはそれを必要とする対象に栄養補給を提供する方法であって、磁気双極子安定化溶液の組成物を注射によって対象に投与する段階を含む、前記方法に向けられる。本発明の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2-ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、および電気活性化水を含む。好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は、約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム、約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O、約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl、約1 mg〜約100 mgのチアミン、約1 mg〜約100 mgのリボフラビン、約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド、約1 mg〜約100 mgのピリドキシン、約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム、約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン、および電気活性化水を含む。本発明の別の好ましい局面において、磁気双極子安定化溶液は葉酸および/または抗生物質をさらに含む。本発明の1つの局面において、皮膚状態の処置または改善は、処置または改善されるべき皮膚領域を該溶液と接触させる段階を含む。本発明の異なる局面において、がんの処置または予防のために用いられる磁気双極子安定化溶液は、ビタミンK2をさらに含む。
【００８５】
別の態様において、本発明は、感染症である皮膚状態を処置または改善する方法であって、磁気双極子安定化溶液を注射によって対象に投与する段階を含み、該感染症が処置または改善される、前記方法に向けられる。この関連で、この方法は抗感染性の処置であるということができる。好ましい態様において、磁気双極子安定化溶液は電気活性化水を含む。注射用の磁気双極子安定化溶液は、好ましくは、負電位または中性電位を有する。
【００８６】
別の態様において、本開示は、それを必要とする対象において皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症もしくは金属中毒を処置もしくは改善する方法、またはそれを必要とする対象において金属の量を低減する方法、またはそれを必要とする対象からの金属排泄を増大させる方法、または対象の行動を向上させる方法、またはそれを必要とする対象に栄養補給を提供する方法であって、それを必要とする対象にアスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2 ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、リポ酸および電気活性化水を含む磁気双極子安定化溶液の組成物を注射によって投与する段階を含む、前記方法に向けられる。溶液は葉酸および/または抗生物質をさらに含んでもよい。
【００８７】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症もしくは金属中毒を処置もしくは改善する方法、またはそれを必要とする対象において金属の量を低減する方法、またはそれを必要とする対象からの金属排泄を増大させる方法、または対象の行動を向上させる方法、またはそれを必要とする対象に栄養補給を提供する方法であって、それを必要とする対象にアスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2 ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、リポ酸、葉酸および電気活性化水を含む磁気双極子安定化溶液の組成物を注射によって投与する段階を含む、前記方法に向けられる。溶液は抗生物質をさらに含んでもよい。
【００８８】
別の態様において、本発明は、それを必要とする対象において皮膚状態、糖尿病と関連する状態、心血管機能障害と関連する状態、がん、感染症もしくは金属中毒を処置もしくは改善する方法、またはそれを必要とする対象において金属の量を低減する方法、またはそれを必要とする対象からの金属排泄を増大させる方法、または対象の行動を向上させる方法またはそれを必要とする対象に栄養補給を提供する方法であって、それを必要とする対象にアスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2 ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、リポ酸、葉酸、1つまたは複数の抗生物質および電気活性化水を含む磁気双極子安定化溶液の組成物を注射によって投与する段階を含む、前記方法に向けられる。
【００８９】
別の態様において、本主題は、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2 ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウム、シアノバラミン、および電気活性化水を含む、疾患を処置または改善するための組成物に向けられる。組成物はリポ酸、葉酸および/または1つもしくは複数の抗生物質をさらに含んでもよい。
【００９０】
好ましくは、アスコルビン酸ナトリウムは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 g〜約10 gのアスコルビン酸と等しい量で存在する。好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.24 g〜約0.9 gである。
【００９１】
好ましくは、塩化マグネシウムは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 g〜約10 gの量で存在する。好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.5 g〜約0.8 gである。
【００９２】
好ましくは、ジメチルアミノエタノールHClは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 g〜約10 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約0.2 g〜約0.87 gである。
【００９３】
好ましくは、チアミンは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 g〜約10 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約0.12 g〜約0.15 gである。
【００９４】
好ましくは、リボフラビンは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.001 g〜約1.0 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.01 g〜約1.0 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約0.01 g〜約0.02 gである。
【００９５】
好ましくは、ニコチンアミドは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 g〜約10 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約0.10 g〜約0.15 gである。
【００９６】
好ましくは、ピリドキシンは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 g〜約10 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約0.55 g〜約0.65 gである。
【００９７】
好ましくは、パントテン酸カルシウムは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.001 g〜約1.0 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.01 g〜約1.0 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約0.03 g〜約0.04 gである。
【００９８】
好ましくは、シアノバラミンは、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.1 g〜約10 gの量で存在する。より好ましくは、その量は1用量あたり約1 g〜約5 gである。さらにより好ましくは、その量は1用量あたり約1.8 g〜約2.25 gである。
【００９９】
好ましくは、ビタミンK2は、1用量あたり約1 mg、約5 mg、約20 mg、約50 mg、約75 mgおよび約100 mgを含めて、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.01 mg〜125 mgの量で存在する。
【０１００】
リポ酸、その塩またはそれらの混合物が存在する場合、リポ酸の量は、好ましくは、約10 mg〜約500 mgである。約100 mg〜約400 mgの量も好ましい。より好ましくは、その量は約250 mg〜約350 mgである。最も好ましくは、その量は約250 mgである。ホスファチジルコリンのような乳化剤を含むがこれに限定されない溶解度調整剤を必要に応じて用い、リポ酸を所望の量で配合することができる。
【０１０１】
葉酸、その塩またはそれらの混合物が存在する場合、葉酸の量は、好ましくは、1用量あたり約0.01 g、約0.1 g、約1 gおよび約5 gを含めて、1用量あたり(好ましくは10 mlの用量中)約0.001 g〜約10 gである。好ましくは、その量は1用量あたり約0.1 g〜約1.0 gである。より好ましくは、その量は1用量あたり約0.2 g〜約0.5 gである。溶解度調整剤を必要に応じて用い、リポ酸を所望の量で配合することができる。
【０１０２】
抗生物質剤、抗ウイルス剤、抗菌剤または防腐剤の1つまたは複数をMDSSと組み合わせて、溶液を形成させることができ、あるいはこれらの薬剤をMDSSと組み合わせて、組成物を形成させることができる。企図される薬剤は、アモキシシリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびポサコナゾールを含むがこれらに限定されない、当技術分野において公知であるものである。これらの薬剤の有効量も公知である。具体的には、MDSSの組成物および溶液はMDSS 1用量あたり約500 mgのエリスロマイシンおよび/またはMDSS 1用量あたり約30 mgのゲンタマイシンを含む。
【０１０３】
異なる態様において、本発明は、それを必要とする対象において金属の量を低減する方法、金属の排泄を増大させる方法または金属中毒を処置もしくは改善する方法に向けられる。1つの局面において、金属は重金属である。別の局面において、金属は、カルシウム、鉛、ウラン、プルトニウム、ヒ素、モリブデン、および水銀からなる群より選択される。別の局面において、金属は、+1、+2または+3の酸化状態を有する。別の局面において、金属は遷移状態または遷移後状態の金属である。別の局面において、金属は二価陽イオンである。好ましくは、金属は、Fe+3、HG+2、Cu+2、Al+3、Pb+2、Co+2、Cd+2およびMn+2からなる群より選択される。1つの局面において、金属中毒は急性である。異なる局面において、金属中毒は慢性である。好ましい態様において、キレート化のためのMDSSの溶液はグリシンを含む。グリシンは二価陽イオンと複合体形成し、金属隔離および/または減少効果を増強しうる。
【０１０４】
別の態様において、本発明は、哺乳類からの1種または複数種の毒素の排泄を増大させる方法であって、磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって対象に投与する段階を含み、該1種または複数種の毒素の排泄が増大される、前記方法に向けられる。この態様において、毒素は電気活性化水にずっと溶けやすく、排泄によって身体から排除される。
【０１０５】
さらに別の態様において、本発明は、それを必要とする対象に栄養補給を提供する方法であって、磁気双極子安定化溶液の有効量を対象に投与する段階を含む、前記方法に向けられる。本発明による栄養補給を受ける対象は、健常対象であってよく、または栄養障害、悪液質、糖尿病、重症食物アレルギー、短腸症候群、嚢胞性線維症、膵臓病、胃腸炎、炎症性腸疾患、難治性下痢症、タンパク質消化不良症、壊死性腸炎、感染症、代謝亢進、外傷、好酸球性胃腸炎もしくは胃食道逆流からなる群より選択される疾病を患う対象であってよい。
【０１０６】
別の態様において、本発明は、磁気双極子安定化溶液がZn、Se、Cu、MnおよびFeからなる群より選択される1種または複数種の微量金属を含む方法に向けられる。好ましい態様において、磁気双極子安定化溶液は、約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム、約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O、約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl、約1 mg〜約100 mgのチアミン、約1 mg〜約100 mgのリボフラビン、約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド、約1 mg〜約100 mgのピリドキシン、約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム、約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン、約1 mg〜約20 mgのZn、約1 mg〜約100 mgのSe、約1 mg〜約1000 mgのCu、約0.01 mg〜約10 mgのMn、約1 mg〜約20 mgのFeを含む電気活性化水および電気活性化水である。より好ましい態様において、磁気双極子安定化溶液は、約395 mgのアスコルビン酸ナトリウム、約255 mgの塩化マグネシウム2 H2O、約200 mgの2-ジメチルアミノエタノールHCl、約36 mgのチアミン、約7.3 mgのリボフラビン、約100 mgのニコチンアミド、約18.2 mgのピリドキシン、約18.2 mgのパントテン酸カルシウム、約320 μgのシアノバラミン、約10 mgのZn、約45 mgのSe、約400 mgのCu、約0.3 mgのMn、約8 mgのFe、および電気活性化水を含む。
【０１０７】
本発明の1つの局面において、栄養補給を受ける対象は特別食の必要性を有する。本方法は、それを必要とする対象に、本明細書に記載される磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって投与する段階を含む。好ましくは、特別食の必要性とは、運動競技者、小児、肥満対象、がんに対する化学療法を受けている対象、栄養障害の対象、または昏睡状態にある対象に関連する。好ましい態様において、本発明の方法は体重減少の補助のためである。体重増加は、その基礎代謝機能、および個体が関与するさらなる活動のために身体が必要とするカロリーよりも多くのカロリーを摂取することによって引き起こされる。ヒトの身体は、これらの過剰なカロリーを体中の脂肪蓄積物(脂肪組織中の脂質)として貯蔵するが、エネルギー要求を満たすためにこれらの脂肪蓄積物を利用することは容易ではない。これらの貯蔵された脂質をエネルギー源として用いるためには、摂取されたカロリー数が、身体の総エネルギー消費(基礎代謝率＋活動レベル)よりも少なくなければならない。低カロリー状態の下で身体は脂肪を燃料源として消費するが、貯蔵された脂肪のエネルギー利用への切替えは、瞬時ではない。身体は、既存の脂質貯蔵を保とうとするフィードバック機構を有する。それゆえ、カロリー摂取の最初の低下と脂質からエネルギーへの転換との合間において、身体はエネルギー源として除脂肪体重を消費する。肝臓のグルコース新生では、筋肉からのアミノ酸を用いてグルコースを生成し、これを身体はその好ましいエネルギー源として用いる。こうして身体は、この転換期の間、一部の筋肉組織をそのエネルギー源として消費する。カロリー摂取の低下は通常、食物への渇望を誘導し、これは、体重減少レジメンの順守を低下させる。これらの渇望は、心理学的機構および生理学的機構の両方により引き起こされる。例えば、摂取された糖質は、消化管から血流へ吸収されて、血中グルコースレベルを向上させる。血中グルコースの増加に反応して、膵臓はインスリンを放出し、グルコースがエネルギー源として利用される体内細胞へのグルコースの輸送を助ける。しかし、放出されるインスリンの量が、存在するグルコースの量よりも多い場合(これは過体重の個体においてよく見られる)、身体は次に、血流中のインスリンの量に拮抗させるためにより多くの糖質を摂取するよう脳へシグナル伝達することにより反応する。インスリンに誘導された糖質へのこの渇望は、カロリー制限時には非常によく見られる。本明細書に記載されるMDSSの溶液は、カロリー摂取低下と関連する症状を処置または改善することができる。
【０１０８】
さらに別の態様において、本発明は、閉経期に関連する症状を処置または改善する方法に向けられる。閉経期とは、正常な排卵周期が停止し、正常な月経が休止した後の期間のことである。エストラジオール(E2)産生の減少は、卵巣がE2製造を停止するため更年期に付随する。このE2産生の減少は、体内のホルモンバランスの変化を生じ、しばしば閉経期に関連する種々の症状を引き起こす。閉経前期または更年期としても知られる閉経周辺期は閉経期前の期間であり、この期間に、正常な排卵サイクルから次第に月経停止へと向かう。排卵サイクルが長くなりかつより不規則になるため、E2のレベルは初期には向上しても、最終的には閉経期の開始とともに低下する。閉経期症状はしばしばE2レベルの低下に付随する。閉経周辺期、閉経期および閉経後の症状には、血管運動不安定性によって二次的に派生する顔面紅潮や発汗などの物理的な症状が含まれる。さらに、疲労、短気、不眠、集中力の低下、抑うつ、記憶喪失、頭痛、不安および神経過敏などの心理的および感情的な症状が、更年期の開始に付随する場合がある。さらなる症状としては、吐き気、便秘、下痢、関節痛、筋肉痛、手足の冷えおよび体重増加、ならびに間欠性めまい、錯感覚、動悸および頻拍症を挙げることができる。加えて、生殖器系への変化、尿失禁、膣乾燥、骨盤筋緊張の損失、循環器疾患のリスク増加および骨粗鬆症が、閉経期の開始とともに増加する。顔面紅潮は、多くの閉経周辺期、閉経期および閉経後の女性にとって一般的であり、かつ厄介である。何十年間にもわたり、エストロゲンによるホルモン補充療法が顔面紅潮の標準処置であったが、多くの女性が、潜在的な副作用、特に乳癌への不安から、ホルモン療法(HT)を断念してきた。本明細書に記載されるMDSS組成物は、上記の症状の1つまたは複数を処置または改善するうえで有用である。1つの態様において、本方法は、それを必要とする女性対象に、本明細書に記載される磁気双極子安定化溶液の有効量を注射によって投与する段階を含む。
【０１０９】
別の態様において、本発明は、ヘパリン、ビタミン、塩、酸、リポ酸、葉酸、抗生物質およびビタマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数を含む溶液を含有する第1のバイアル; 磁気双極子安定化溶液を含有する第2のバイアル; ならびに任意で使用説明書を含む、キットに向けられる。好ましくは、第1のバイアルは、ビタミン、塩、酸およびビタマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数を含有する。好ましくは、この態様の1つの局面において、キットに含有される磁気双極子安定化溶液は電気活性化水である。別の局面において、第1のバイアルは、好ましくは、リポ酸を含み、リポ酸の量は、好ましくは、約10 mg〜約500 mgである。好ましくは、リポ酸の量は約100 mg〜約400 mgである。より好ましくは、リポ酸の量は約250 mg〜約350 mgである。最も好ましくは、リポ酸の量は約250 mgである。必要に応じて溶解度調整剤を使用し、リポ酸を含む成分を、所望の量で配合することができる。
【０１１０】
好ましい態様において、キットは、アスコルビン酸ナトリウム、塩化マグネシウム2 H2O、2 ジメチルアミノエタノールHCl、チアミン、リボフラビン、ニコチンアミド、ピリドキシン、パントテン酸カルシウムおよびシアノバラミンを含む第1のバイアルを含有する。任意で、第1のバイアルは葉酸、リポ酸および/または抗生物質、例えばエリスロマイシンまたはゲンタマイシンを含有してもよい。
【０１１１】
別の態様において、本主題は、約100 mg〜約500 mgのアスコルビン酸ナトリウム、約100 mg〜約500 mgの塩化マグネシウム2 H2O、約100 mg〜約500 mgの2 ジメチルアミノエタノールHCl、約1 mg〜約100 mgのチアミン、約1 mg〜約100 mgのリボフラビン、約1 mg〜約300 mgのニコチンアミド、約1 mg〜約100 mgのピリドキシン、約1 mg〜約100 mgのパントテン酸カルシウム、約100 μg〜約500 μgのシアノバラミン、約1 mg〜約20 mgのZn、約1 mg〜約100 mgのSe、約1 mg〜約1000 mgのCu、約0.01 mg〜約10 mgのMnおよび約1 mg〜約20 mgのFeを含む溶液を含有する第1のバイアル、ならびに磁気双極子安定化溶液を含有する第2のバイアル; ならびに任意で使用説明書を含む、キットに向けられる。好ましい態様において、磁気双極子安定化溶液は電気活性化水である。好ましくは、磁気双極子安定化溶液は電気活性化水を含む。
【０１１２】
電気活性化水は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、Van Kalkenら、国際特許出願番号PCT/US2011/020691、Davisら、米国特許第7,374,645号および/またはDalyら、米国特許第7,691,249号に開示されている方法、装置およびシステムを用いて調製することができる。電気活性化水のORPは中性の陽極液のそれであり、これは、好ましくは+100 mV超の、正のORPを有する。+200 mV超、+300 mV超、+400 mV、+500 mV超、+600 mV、+700 mV超、+800 mV、+900 mV超および+1000 mVの値も好ましい。しかしながら、注射用の磁気双極子安定化溶液は、さらなる成分が組み合わされると、例えば、ビタミンがキット中のバイアルの内容物に組み合わされると、負性または中性の電位を有することが好ましい。この局面の好ましい態様において、負電位は約-990 mV未満である。好ましい態様において、電位は約-990 mV〜約-0.0001 mVである。より好ましくは、電位は約-150 mV〜約-5 mVである。約-120 mV〜約-20 mVの電位も、より好ましい。最も好ましくは、電位は約-70 mVである。
【０１１３】
1つの態様において、MDSS組成物は2-(ジエチルアミノ)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミドまたはその誘導体を含む。理論によって束縛されるわけではないが、MDSSはインサイチューで有効成分を加水分解でき、それによって、チャネル封鎖、シクロオキシゲナーゼ活性および酵素誘導に及ぼすその効果を増強しうる。より具体的には、2-(ジエチルアミノ)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミドがMDSS溶液に存在する場合、これはインサイチューで加水分解されて、式(I)の類似体を形成しうる:
2020169220.tif 000002
式中、R1がアルキル、カルボキサミドまたはアミノカルバミル部分であり; かつR2がメチル、エチル、メトキシまたはカルボニル部分である。薬学的組成物は、2.5%〜3.5%の有効成分を含んでもよく、約2.5〜約3.5のpHを有してもよい。
【０１１４】
1つの態様において、インサイチューで薬学的組成物を活性化するための方法であって、該薬学的組成物が、2-(ジエチルアミノ)-N-(2,6-ジメチルフェニル)アセトアミドおよびその類似体、それらの薬学的に許容される塩、代謝産物およびエステルからなる群より選択される有効成分; ならびに抗菌性を有する磁気双極子安定化溶液の形態での担体を含み; その投与の前に該薬学的組成物に二酸化炭素源が提供される、前記方法が提供される。二酸化炭素源は炭酸水素ナトリウムであってよい。二酸化炭素源の導入は有効成分のイオン化部分の活性を増強し、それによって薬学的組成物の有効性を増大するものと認識される。
【０１１５】
磁気双極子安定化溶液は、他の成分をさらに含むことができる。具体的には、磁気双極子安定化溶液は電気活性化水を含むことが好ましく、ビタミン、塩、酸、アミノ酸またはその塩、ビタマー、ジメチルアミノエタノール、麻酔薬、安定化酸化種、ヘパリンおよびリポ酸、ならびにそれらの混合物からなる群より独立的に選択される1つまたは複数をさらに含む。したがって、いくつかの態様において、薬学的組成物は酵素の補因子として適した栄養素、素早い細胞エネルギー生成に適したビタミン、pH調整剤および緩衝成分をさらに含んでもよい。栄養素は、アミノ酸、糖質および脂質、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択されうる。いくつかの態様において、栄養素とMDSSとの組み合わせは、有効成分の相乗増強効果をもたらすことができる。より具体的には、栄養素はMDSSにより電気活性化され、その細胞膜前後での送達が向上する。
【０１１６】
単糖類もしくは複合糖類または環状オリゴ糖のような糖質は、MDSS組成物の成分であることができる。好ましくは、糖質はフルクトースまたはシクロデキストリン、例えばβシクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルシクロデキストリンである。存在する場合、シクロデキストリンは約0.001 mg〜約10 mgの量である。好ましくは、その量は約0.05 mg〜約1.0 mgである。最も好ましくは、その量は約0.01 mg〜約0.5 mgである。
【０１１７】
MDSSの溶液の成分であることができる他の化合物および分子は、無機質ともいわれる、分子である。身体によって比較的多量に必要とされるものは、ナトリウム、カリウム、塩素、カルシウム、リンおよびマグネシウムである。より少量で必要とされるものは「微量」無機質であり、セレン、鉄、亜鉛、マンガン、モリブデン、クロム、フッ化物、ヨウ素、銅などを含む。
【０１１８】
MDSS組成物の別の成分は、1つまたは複数のアミノ酸またはその塩もしくはエステルであることができる。好ましくは、アミノ酸は、グリシン、アラニン、アルギニン、グルタミン酸およびチロシンならびにその塩またはエステルからなる群より選択される。
【０１１９】
好ましい成分はリポ酸である。リポ酸はラセミ混合物であってもよく、またはそのRおよびS鏡像異性体へ分離されてもよい。リポ酸のR鏡像異性体型が天然型であるので、好ましい。これは以下の構造を有する。
2020169220.tif 000003
【０１２０】
リン酸およびその塩または酢酸およびその塩からなる群より選択される緩衝成分、ならびにコハク酸、硫酸、塩酸、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよびエタノールアミン化合物からなる群より選択されるpH調整剤が組成物に含まれてもよい。
【０１２１】
組成物中にあってもよい酸化種は、H2O、O2、H2O2、Cl2O、H3O、O3およびClO2からなる群より選択される。
【０１２２】
有効量は、症状または基礎疾患の改善を対象にもたらすために必要とされる量である。脱毛症およびにきびの場合など、多くの状態は改善を判断するための主観的指標を持ちうる。それゆえ、有効量は、対象によってまたは供給者によって判断される改善をもたらす量である。状態のなかには臨床的指標を持つものもある。これらの場合、有効量は、臨床的評価によって判定される指標による改善をもたらす量である。これは、もちろん、処置される症状または状態の改善を判断する唯一の方法である。最後に、状態のなかには主観的および/または臨床的指標に基づく改善を持ちうるものもある。概説すると、MDSS組成物は、意図した結果を得るために有効な量で、例えば、最初の段階で特定の状態を処置、予防するために、または症状を改善するために有効な量で用いられる。MDSS組成物は、治療的に投与されて治療的有用性を得てもよく、または予防的に投与されて予防的有用性を得てもよい。予防的有用性とは、たとえ患者が基礎疾患を患い続けているとしても、気分または状態の改善が患者により報告されるような、処置される基礎疾患の根絶もしくは改善、および/または基礎疾患に関連する症状の1つもしくは複数の根絶もしくは改善を意味する。例えば、皮膚状態を患う患者へのMDSS組成物の投与は、根本的な皮膚状態が根絶または改善される場合にだけでなく、皮膚状態に関連する症状の重篤度または持続期間の低減が患者から報告される場合にも治療的有用性をもたらす。治療的有用性にはまた、改善が実感されるかどうかに関係なく、疾患の進行の停止または緩徐化も含まれる。
【０１２３】
本発明の組成物の治療的有効量は一般に、約0.001 ml/kg〜約1.0 ml/kg (活性溶液の重量/哺乳類の体重)の投与を意味する。好ましくは、その量は約0.01 ml/kg〜約1.0 ml/kgである。しかしながら、有効量は哺乳類によって異なることがあり、投与の容量および頻度を変化させることによって当業者により容易に調整されうる。投与される組成物の量は、例えば、処置されている特定の適応症、投与の方法、望ましい有用性が予防的であるか治療的であるか、処置されている適応症の重篤度および患者の年齢と体重、特定の組成物の生物学的利用能などを含む、種々の要因に依存すると考えられる。有効な投与量の判定は、本明細書において開示される一般的および具体的な例と相まって、十分に当業者の能力の範囲内である。予防的に用いられる場合、同じ投薬原理および指針が当てはまる。投与は1回の注入で行われてもよいが、より好ましくは、数週間または数ヶ月間続けて、1週間につき1〜5回の注入にわたり送達される。
【０１２４】
本発明の方法の実践では、対象に、MDSS組成物の治療的有効量を任意の適切な全身製剤または局所製剤の中で、投与量を送達するのに有効な量で投与する段階を含む。本処置方法の実践または本方法の使用に際しては、MDSS組成物の治療的有効量が哺乳類に単独でまたは他の治療法との組み合わせで投与される。全ての態様における好ましい組み合わせには、別個のビタミン服用と組み合わせて磁気双極子安定化溶液を投与する方法が含まれる。本明細書において用いられる場合、「服用」という用語は、単回投与としてのまたは毎日もしくは毎週の投薬としての、1種または複数種のビタミンの意図的な投与または摂取を意味する。これらの態様において、ビタミンは、望ましい量のビタミンを哺乳類に提供するためにいかなる方法で投与または摂取されてもよい。これらの態様において、MDSS組成物それ自体がビタミンを含んでもまたは含まなくてもよい。言い換えれば、本方法はビタミンと組み合わせたMDSS組成物の投与を含み、ここでビタミンはMDSS組成物の投与と同時にまたは異なる時点で別個の組成物として投与または摂取されることが企図される。MDSSの投与とビタミンの投与または摂取の間の期間は、1日、1週間、またはそれ以上であることができる。本明細書に記載されるMDSS療法は、好ましくは、数週間にわたる投与で提供される。したがって、本明細書に記載される方法においてその期間内での任意のビタミン服用が企図される。より好ましい期間はビタミン投与または摂取からおよそ1週間以内のMDSS投与である。より好ましくは、MDSSの投与はビタミン投与または摂取からおよそ1日以内である。好ましくは、ビタミン服用は1回限りの投与または毎日もしくは毎週の投与として経口的に摂取されるビタミン補填剤または総合ビタミン剤を含む。本明細書において開示されたビタミンの1種または複数種を開示された量で含む組成物または総合ビタミン剤を提供するビタミン投与計画が、特に好ましい。より具体的には、ビタミンは、A (2000〜25000 IU/投与)、B1 (10〜100 mg/投与)、B2 (1〜400 mg/投与)、B3 (10〜200 mg/投与)、B5 (25〜100 mg/投与)、B6 (1〜200 mg/投与)、B12 (0.4〜1500 μg/投与)、C (10〜2000 mg/投与)、D (200〜800 IU/投与)、E (6〜800 IU/投与)およびK (70〜500 μg/投与)からなる群より選択されるビタミンのファミリーならびにそれらのビタマーから選択される。抗酸化物質、β-カロテン、ピコリン酸クロム、コエンザイムQ-10、共役リノール酸、魚油、ヨウ素、L-アルギニン、レシチン、L-リジン、ルテイン、微量金属、大豆イソフラボン、グルコサミン、コンドロイチン、メラトニン、セイヨウオトギリソウ、パントテン酸およびS-アデノシルメチオニンのような他の栄養補助食品を含む併用療法も企図される。繰り返すが、ビタミンについて上述したのと全く同じように、これらの栄養補助食品もMDSSとの組み合わせで投与されるが、同時にまたは同じ組成物中で投与される必要はない。
【０１２５】
MDSS組成物の治療的有効量の投与経路は静脈内または非経口投与、経口投与、局所投与、経粘膜投与および経皮投与を含むが、これらに限定されることはない。静脈内または非経口投与、すなわち、注射または注入の場合、MDSS組成物は水、生理食塩水、デキストロース溶液、フルクトース溶液、エタノール、または動物、植物もしくは合成由来の油などの、適切な薬学的希釈液および担体を含有してもよい。MDSS組成物は当技術分野において公知である通りの保存剤、および緩衝液を含有してもよい。治療的有効量が静脈内注射、皮膚注射または皮下注射によって投与される場合、溶液はpH、等張性、安定性などを調整するための成分を含有することができ、それらの全てが当技術分野における技術の範囲内である。静脈内注射、皮膚注射または皮下注射用のMDSS組成物は、ペプチドに加え、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロースおよび塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液クエン酸緩衝液pH 5.5のような等張媒体、または当技術分野において公知である通りの他の担体、希釈液および添加物を含有するはずである。本明細書における他の箇所で十分に記載されるように、本発明の薬学的組成物は、安定剤、保存剤、緩衝液、抗酸化物質、または当業者に知られている他の添加物を含有してもよい。薬学的組成物は静脈内または非経口投与用に配合される。典型的には、静脈内または非経口投与用の組成物は、等張性水性緩衝液であってよい、適切な無菌溶媒、または薬学的に許容される有機溶媒を含む。本明細書における他の箇所で十分に記載されるように、必要ならば、組成物は可溶化剤を含むこともできる。静脈内または非経口投与用の組成物は、注射の部位での痛みを軽減するために局所麻酔薬を任意で含んでもよい。一般に、成分は別々に供給されてもよく、または、アンプルもしくは小袋のような密封容器内の単位投与剤形としてともに混合されて供給されてもよい。注射または注入による投与用の薬学的組成物は、例えば、無菌の薬学的等級の水または生理食塩水を、例えば、含有する注入ボトルで分注されることができる。薬学的組成物が注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合できるように、注射用の滅菌水、生理食塩水、または薬学的に許容される有機溶媒のような他の溶媒のアンプルを提供することができる。
【０１２６】
本発明の薬学的組成物を用いた静脈内療法の期間は、処置または改善される状態ならびに各個々の哺乳類の状態および潜在的特異反応に依り、異なると考えられる。各注入の期間は約1分〜約1時間である。注入は24時間以内に繰り返すことができる。したがって、哺乳類は1日あたり約1回〜約5回の注入を受けることができる。好ましくは、1日あたりの注入数は1回または2回である。各注入の間の期間は1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12時間またはそれ以上であることができる。あるいは、注入は、間に十分な期間を入れずに次々に与えられてもよい。1つの態様において、注入は約45分間続く。投与は患者における栄養素の相対的または絶対的欠損の重篤度に依って1週間に2〜3回繰り返されてもよい。臨床評価は状況を確立するために必要なこともあるが、病歴の見直し、症状の主観的見直し、ヒトの場合には哺乳類の主観的見解または任意の特定の欠損の見直しに限定されうる。
【０１２７】
全身製剤には注射、例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、髄膜注射または腹腔内注射による投与のためにデザインされたものが含まれる。有用な注射用製剤には水性または油性媒体中の活性化合物の無菌懸濁液、溶液または乳濁液が含まれる。組成物は可溶化剤、配合剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および/または分散剤を含有することもできる。注射用製剤は、例えばアンプルまたは複数回投与容器中の、単位投与剤形で提示されてもよく、また追加の保存剤を含有してもよい。予防的投与の場合、化合物は、前述の状態または疾患の1つを発病するリスクがある患者に投与されてもよい。あるいは、予防的投与は、基礎疾患を患う患者または基礎疾患と正式に診断された患者における症状の発症を回避するために適用されてもよい。
【０１２８】
投与される化合物の量は、例えば、処置されている特定の適応症、投与の方法、望ましい有用性が予防的であるか治療的であるか、処置されている適応症の重篤度および患者の年齢と体重、特定の活性化合物の生物学的利用能などを含む、種々の要因に依存すると考えられる。有効な投与量の判定は、本明細書において開示される一般的および具体的な例と相まって、十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１２９】
MDSS組成物の経口投与は、カプセル、カプレット、溶液、懸濁液および/またはシロップを含むがこれらに限定されない投与剤形を用いて達成することができる。そのような投与剤形は、薬学的製剤の分野における当業者に知られ、かつ関連する文章、例えばRemington: The Science and Practice of Pharmacy (2000)、前記に記載されている従来の方法を用いて調製される。
【０１３０】
投与剤形はカプセルであってよく、その場合、活性薬剤を含有する組成物は液体の形態でカプセル化されてもよい。適切なカプセルは硬質または軟質のどちらであってもよく、一般にゼラチン、デンプンまたはセルロース系材料から作られるが、ゼラチンカプセルが好ましい。ツーピース硬質ゼラチンカプセルは、好ましくは、例えば、ゼラチンバンドなどで密封される。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000)、上記を参照されたく、これにはカプセル化医薬を調製するための材料および方法が記載されている。
【０１３１】
望ましい場合、遅延放出を与えるようにカプセルを被覆してもよい。遅延放出被覆を有する投与剤形は、標準的な被覆手順および設備を用いて製造されうる。そのような手順は当業者に知られており、関連する文章(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000)、上記を参照のこと)に記載されている。概説すると、カプセルの調製後、被覆パン、エアレススプレイ技術、流動床被覆設備などを用いて、遅延放出被覆組成物が塗布される。遅延放出被覆組成物は、重合体材料、例えば、酪酸フタル酸セルロース、フタル酸セルロース水素、プロピオン酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸ジオキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アクリル酸、メタクリル酸および/またはこれらのエステルから形成された重合体および共重合体を含む。
【０１３２】
徐放性投与剤形は、長時間にわたる薬物放出をもたらし、遅延放出されてもまたはされなくてもよい。概説すると、当業者によって認識されるとおり、徐放性投与剤形は、不溶性プラスチック、親水性重合体または脂肪化合物のような徐々に生体内分解性(加水分解性)となる材料のマトリックス内に薬物を分散させることによって製剤化される。不溶性プラスチックマトリックスは、例えば、ポリ塩化ビニルまたはポリエチレンから構成されうる。徐放性被覆を提供するのに有用な親水性重合体またはマトリックスセルロース重合体は、非限定的に、以下を含む: ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルセルロース、ヘキサヒドロフタル酸セルロース、酢酸ヘキサヒドロフタル酸セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース重合体; 好ましくはアクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸アルキルエステル、メタクリル酸アルキルエステルなどから形成された、アクリル酸重合体および共重合体、例えば、アクリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよび/またはメタクリル酸エチルの共重合体であり、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸トリメチルアンモニオエチルクロライドの三元重合体(Eudragit RSの商品名で販売されている)が好ましい); ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸フタル酸ビニル、酢酸ビニルクロトン酸共重合体およびエチレン-酢酸ビニル共重合体のようなビニル重合体および共重合体; ゼイン; ならびにセラック、アンモニア処理セラック、セラック-アセチルアルコールおよびセラックステアリン酸n-ブチル。徐放性マトリックス材料として用いるための脂肪化合物は、ワックス一般(例えば、カルナウバ蝋)およびトリステアリン酸グリセリルを含むが、これらに限定されることはない。
【０１３３】
MDSS組成物の局所投与は、体表面への適用に適した任意の製剤を用いて達成することができ、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、溶液、ペーストなどを含んでもよく、ならびに/あるいはリポソーム、ミセルおよび/またはミクロスフェアを含有するように調製されてもよい。本明細書における好ましい局所製剤は軟膏、クリームおよびゲルである。
【０１３４】
軟膏は、薬学的製剤の分野において周知であるように、石油または他の石油誘導体に典型的に基づく半固形調製物である。当業者によって認識されるように、用いられる特定の軟膏基剤は、最適な薬物送達を提供する基剤であり、好ましくは、他の所望の特徴、例えば、皮膚軟化性なども提供する。他の担体または媒体と同様に、軟膏基剤は不活性、安定、非刺激性かつ非感作性でなければならない。Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000)、前記において説明されているように、軟膏基剤は油脂性基剤; 乳化性基剤; 乳剤性基剤; および水溶性基剤の4つのクラスに分類されうる。油脂性軟膏基剤は、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体の炭化水素を含む。吸収性軟膏基剤としても公知の乳化可能な軟膏基剤は、水をほとんど含まないかまたは全く含まず、例えば、ヒドロキシステアリン硫酸、無水ラノリンおよび親水性ワセリンを含む。乳剤性軟膏基剤は、油中水型(W/O)乳濁液または水中油型(O/W)乳濁液のいずれかであり、例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリンおよびステアリン酸を含む。好ましい水溶性軟膏基剤は、さまざまな分子量のポリエチレングリコールから調製される(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2002)、前記を参照のこと)。
【０１３５】
クリームは、同様に当技術分野において周知であるように、粘性の液体または水中油型もしくは油中水型のいずれかの、半固体の乳濁液である。クリーム基剤は水洗可能であり、油相、乳化剤および水相を含有する。「内部」相とも呼ばれる油相は一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールから構成される。水相は通常、必ずというわけではないが、体積が油相より大きく、一般的に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。
【０１３６】
薬学的製剤の分野における当業者によって認識されるように、ゲルは、半固体で懸濁型の系である。単相ゲルは、典型的には水性であるが好ましくはアルコールおよび任意で、油を含有してもよい担体液体全体に実質的に均一に分散された、有機高分子を含有する。好ましい「有機高分子」、すなわちゲル化剤は、架橋化アクリル酸重合体、例えば重合体の「カルボマー」ファミリー、例えば、Carbopol(登録商標)の商品名で商業的に入手できるカルボキシポリアルキレンである。ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体およびポリビニルアルコールのような親水性重合体; ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースのようなセルロース重合体; トラガカントおよびキサンタンゴムのようなゴム; アルギン酸ナトリウム; ならびにゼラチンも好ましい。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンのような分散剤を添加してもよく、あるいは粉砕、機械的混合および/または撹拌によってゲル化剤を分散させてもよい。
【０１３７】
当業者に知られているさまざまな添加物が、局所製剤に含まれてもよい。例えば、溶解剤を用いてある種の活性薬剤を可溶化してもよい。皮膚または粘膜組織を通じた透過率が著しく低い薬物の場合、製剤に透過増強剤を含めることが望ましい場合がある; 適切な増強剤は本明細書における他の箇所に記載される通りである。
【０１３８】
MDSS組成物の経粘膜投与は、粘膜組織への適用に適した任意のタイプの製剤または投与単位を用いて達成することができる。例えば、MDSS組成物は接着パッチとして頬粘膜に投与されてもよく、クリーム、軟膏もしくはペーストとして舌下にもしくは舌側に投与されてもよく、液滴もしくは鼻腔用スプレイとして経鼻的に投与されてもよく、またはエアロゾル製剤もしくは非エアロゾル液体製剤の吸入によって投与されてもよい。
【０１３９】
好ましい口腔投与剤形は、典型的には、該投与剤形を頬粘膜に接着させるのにも役立ちうる生体内分解性(加水分解性)の重合体担体およびMDSS組成物の治療的有効量を含む。口腔投与剤形は所定の期間にわたって侵食されるように製造され、その際に薬物送達は本質的に期間中ずっと提供される。この期間は、典型的には、約1時間から約72時間の範囲である。好ましい口腔薬物送達は、好ましくは、約2時間から約24時間の期間にわたって行われる。短期間使用の口腔薬物送達は、好ましくは、約2時間から約8時間の期間にわたって、より好ましくは、約3時間から約4時間の期間にわたって行われるはずである。必要に応じて口腔薬物送達は、好ましくは、約1時間から約12時間の期間、より好ましくは約2時間から約8時間の期間、最も好ましくは約3時間から約6時間の期間で行われる。持続性口腔薬物送達は、好ましくは、約6時間から約72時間の期間、より好ましくは約12時間から約48時間の期間、最も好ましくは約24時間から約48時間の期間にわたって行われる。口腔薬物送達は、当業者によって認識されるように、経口薬物投与で遭遇する不利益、例えば、遅い吸収、胃腸管に存在する体液による活性薬剤の分解および/または肝臓での初回通過による不活性化を回避する。
【０１４０】
口腔投与単位におけるMDSS組成物の「治療的有効量」は、もちろん、MDSS組成物の効力および意図した投与量に依り、これらは、処置を受けている特定の個体、具体的な適応症などに依存する。口腔投与単位は一般に、約1.0重量%〜約60重量%の活性薬剤を含有し、好ましくは、約1重量%〜約30重量%程度の活性薬剤を含有する。生体内分解性(加水分解性)の重合体担体に関して、所望の薬物放出プロファイルが損なわれず、担体がMDSS組成物および口腔投与単位のその他任意の成分と適合性である限り、実質的にそのような任意の担体を使用できることが理解されよう。一般に、重合体担体は、頬粘膜の湿表面に接着する親水性(水溶性および水膨潤性)重合体を含む。本明細書において有用な重合体担体の例としては、アクリル酸重合体および共重合体、例えば「カルボマー」として公知のもの(B. F. Goodrichから入手できるCarbopol(登録商標)は、このような重合体の1つである)が挙げられる。他の適切な重合体は、加水分解ポリビニルアルコール; ポリエチレンオキシド(例えば、Union Carbideから入手可能な、Sentry Polyox(登録商標)水溶性樹脂); ポリアクリレート(例えば、Gantrez(登録商標)、これはGAFから入手できる); ビニル重合体および共重合体; ポリビニルピロリドン; デキストラン; グアーガム; ペクチン; デンプン; ならびにセルロース重合体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(例えば、Methocel(登録商標)、これはDow Chemical Companyから入手できる)、ヒドロキシプロピルセルロース(例えば、Klucel(登録商標)、これもDowから入手できる)、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル(例えば、Aldermanの米国特許第4,704,285号を参照のこと)、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸酪酸セルロースなどを含むが、これらに限定されることはない。
【０１４１】
他の成分が、本明細書に記載される口腔投与剤形に組み入れられてもよい。追加の成分は、崩壊剤、希釈液、結合剤、滑沢剤、香味料、着色剤、保存剤などを含むが、これらに限定されることはない。使用されうる崩壊剤の例としては、架橋ポリビニルピロリドン、例えばクロスポビドン(例えば、Polyplasdone(登録商標) XL、これはGAFから入手できる)、架橋カルボン酸メチルセルロース、例えばクロスカルメロース(例えば、Ac-di-sol(登録商標)、これはFMCから入手できる)、アルギン酸、およびナトリウムカルボキシメチルデンプン(例えば、Explotab(登録商標)、これはEdward Medell Co., Inc.から入手できる)、メチルセルロース、寒天ベントナイトならびにアルギン酸が挙げられるが、これらに限定されることはない。適切な希釈液は、圧縮技術を用いて調製される薬学的製剤において一般に有用なものであり、例えば、第二リン酸カルシウム二水和物(例えば、Di-Tab(登録商標)、これはStaufferから入手できる)、デキストリンとの共結晶化によって処理された糖(例えば、共結晶化されたスクロースおよびDi-Pak(登録商標)のようなデキストリン、これらはAmstarから入手できる)、リン酸カルシウム、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、粉砂糖などである。結合剤は、使用される場合、接着を増強するものである。そのような結合剤の例としては、デンプン、ゼラチンおよび糖、例えばスクロース、デキストロース、糖蜜およびラクトースが挙げられるが、これらに限定されることはない。特に好ましい滑沢剤はステアリン酸塩およびステアリン酸であり、最適な滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
【０１４２】
舌下および舌側投与剤形にはクリーム、軟膏およびペーストが含まれる。舌下または舌側送達のためのクリーム、軟膏またはペーストには、治療的有効量の選択された活性薬剤、および舌下または舌側の薬物投与に適した1つまたは複数の従来の非毒性担体が含まれる。本発明の舌下および舌側投与剤形は、従来のプロセスを用いて製造することができる。舌下および舌側投与単位は、素早く崩壊するように作られる。投与単位が完全に崩壊する期間は、典型的には、約10秒〜約30分の範囲内であり、最適には、5分未満である。
【０１４３】
他の成分が、本明細書に記載される舌下および舌側投与剤形に組み入れられてもよい。追加の成分は、結合剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤などを含むが、これらに限定されることはない。使用されうる結合剤の例としては、水、エタノール、ポリビニルピロリドン; デンプン溶液、ゼラチン溶液などが挙げられる。適切な崩壊剤には、乾燥デンプン、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、ラクトースなどが含まれる。湿潤剤には、使用される場合、グリセリン、デンプンなどが含まれる。特に好ましい滑沢剤は、ステアリン酸塩およびポリエチレングリコールである。舌下および舌側投与剤形に組み入れられうる追加の成分は、公知であり、または当業者には明らかであろう(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2000)、前記を参照のこと)。
【０１４４】
舌下投与のための他の好ましい組成物には、例えば、MDSS組成物を舌下に保持するための生体接着剤; 舌に適用されるスプレイ、塗布剤、またはスワブなどが含まれる。滞留期間が増大すればするほど、投与された本発明が粘膜組織によって吸収されうる可能性が高まる。
【０１４５】
皮膚または粘膜組織を通じたMDSS組成物の経皮投与は、皮膚に貼付される薬物送達デバイスとして働く積層構造(典型的には経皮「パッチ」といわれる)内に薬剤が含有される、従来の経皮薬物送達系を用いて達成することができる。
【０１４６】
経皮薬物送達は、受動拡散を伴ってもよく、または電気輸送、例えば、イオン泳動を用いて促進されてもよい。典型的な経皮「パッチ」では、薬物組成物は、上側裏打ち層の下にある層、または「貯留層」に含有される。積層構造は単一の貯留層を含有してもよく、または複数の貯留層を含有してもよい。「単体」システムといわれる、1種類のパッチでは、貯留層は、薬物送達中にシステムを皮膚に貼付するのに役立つ薬学的に許容される接触接着材料の重合体マトリックスから構成される。適切な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタンなどが挙げられるが、これらに限定されることはない。
【０１４７】
あるいは、薬物を含有する貯留層および皮膚接触接着材料は別個かつ異なる層であり、この接着材料は貯留層の下にあり、貯留層は、この場合、上記の重合体マトリックスであってもよく、または液体貯留層もしくはヒドロゲル貯留層であってもよく、またはいくつかの他の形態をとってもよい。
【０１４８】
これらの積層体の裏打ち層はデバイスの上面となり、積層構造の一次構造要素として機能し、デバイスにその可撓性の多くを提供する。裏打ち材料に選択される材料は、実質的に活性薬剤および存在するその他任意の材料に対して不透過性であるように選択されるべきであり、裏打ちは、好ましくは、可撓性のエラストマー材料のシートまたはフィルムから作られる。裏打ち層に適した重合体の例としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステルなどが挙げられる。
【０１４９】
保存中および使用前に、積層構造に剥離ライナを含める。使用の直前にこの層をデバイスから除去し、薬物貯留層または別個の接触接着層のいずれかであるその基部表面を露出させ、その結果、該系が皮膚に貼付される。剥離ライナは、薬物/媒体不透過性の材料から作製されるべきである。
【０１５０】
経皮薬物送達系はさらに、皮膚透過増強剤を含有してもよい。すなわち、一部の薬物に対する皮膚の固有の透過性が低すぎて、治療レベルの薬物が、合理的な大きさの無傷の皮膚域を通過できないことがあるため、皮膚透過増強剤をこのような薬物と同時投与することが必要である。適切な増強剤は、当技術分野において周知であり、例えば、経粘膜組成物に下記の増強剤を含む。
【０１５１】
上記のように、本明細書に記載されるMDSS組成物はビタミン、およびビタミン様の活性を有する物質であるビタマーを含んでもよい。水溶性群および脂溶性群からなる群より選択されるビタミン、ならびにそれらの2種またはそれ以上の組み合わせが薬学的組成物に添加されてもよい。好ましくは、薬学的組成物はアスコルビン酸を含む。アスコルビン酸は負の特性を増大させ、製剤の抗酸化特性を安定化させることが想定される。アスコルビン酸は、強力な抗酸化成分として、ならびに上皮基底膜を含む結合組織の構造的完全性を維持するためにおよび創傷治癒を促進するために含まれる。アスコルビン酸はまた、強力な抗炎症作用を有する作用物質としての異なる役割を果たしうる。ビタミンの酸化型は細胞内に移行することが示されており、細胞内でその一部が還元される。その他B群ならびにAおよびEの欠乏はまた、このビタミンによって防護される。ビタミンB群はヒトの食物摂取において重要であることが示されており、細胞代謝およびエネルギー生産において補酵素として作用し、重要な役割を果たす。この産物で処置される患者集団におけるいずれの欠乏にも対処できるように全てのビタミンを確実に存在させるために、ビタミンB群全てが製剤に含まれる。ビタミンB群は、天然において食物中で一緒に存在することが常に見出されており、この理由から含まれている。B群には、1) 細胞内でのエネルギー生産において、具体的には糖質の代謝での補酵素として重要な枠割を果たす、チアミン(B1)が含まれる。少なくとも24種の酵素がチアミンを補酵素として用いることが知られている; 2) フラビンモノヌクレオチドおよびフラビンアデニンジヌクレオチドの形態でのリボフラビン(B2)は全デヒドロゲナーゼ酵素の一部である。このビタミンの欠乏は口、舌の炎症、皮膚炎、視覚異常および造血機能障害を引き起こす; 3) ナイアシンアミド(B3)は、臨床ペラグラにおける不全症候群が欠乏の周知の臨床症状であるので、ビタミンB群の一部として含まれる。このビタミンの欠乏状態は、腸疾患およびアルコール乱用と関連している。これは糖尿病およびカルチノイド症候群でも起こる。このビタミンの活性型にはニコチンアミドジヌクレオチドNADおよびNADPが含まれ、これらは、エネルギー生産に不可欠な、ヒト細胞内での酸化還元系に関与する多数のデヒドロゲナーゼに対する補酵素および補基質である。製剤中で投与されたニコチンアミドからのニコチン酸の形成は、コレステロール合成の阻害のような、ニコチンアミドによって共有されないさらなる作用を保有するニコチン酸を生ずる; 4) D-パントテン酸カルシウム(B5)、つまりパントテン酸は補酵素A分子の主要な部分を形成し、これは全ての細胞のミトコンドリアでのエネルギー生産代謝サイクルにおいて重要である。さまざまな疾患症候群に及ぼすこのビタミンの効果が認識されている。例えばストレプトマイシンによってもたらされる神経毒性でのその使用、ならびに糖尿病性神経障害、皮膚疾患および無力性腸閉塞症でのその使用など; かつ5) ピリドキシン(B6)は40種超の酵素反応における補酵素として広く利用される。これらのうち最も重要なのは、アミノ基転移反応およびトリプトファン代謝に及ぼすピリドキシンの影響である。ピリドキシン欠乏を特定するために用��られる酵素であるキヌレニナーゼ(kynureminase)は、ピリドキシンが存在しない場合にその活性を失い、キヌレニナーゼによるトリプトファンからのニコチン酸の変換の欠如の結果として二次的なニコチン酸欠乏をもたらしうる。
【０１５２】
シアノコバラミン(B12)は、粗末な食習慣、老化、および、糖尿病で血糖降下剤として用いられるある種の薬物(メトホルミン)によって引き起こされるシアノコバラミンの吸収不良に関して頻繁に報告があるため、用いられる。このビタミンは、正常な赤血球生成が行われるのに不可欠であり、最近の所見はまた、運動ニューロン疾患におけるニューロンの信号伝達の向上とこのビタミンを関係付けている。
【０１５３】
ビタミンKは脂溶性ビタミンである。このビタミンの天然形態が2つ存在する。ビタミンK1は食物性ビタミンKであり、緑色葉野菜で豊富であり、その一方でビタミンK2は組織中に存在する。ビタミンK2は細菌によって合成される。ビタミンK2は発酵大豆、チーズ、凝乳のような発酵製品に主に見出され、ある程度、肉および肉製品にも見出される(Thijssen, H. H., M. J. Drittij-Reijnders, and M. A. Fischer, 1996, Phylloquinone and menaquinone-4 distribution in rats: synthesis rather than uptake determines menaquinone-4 organ concentrations, J Nutr 126:537-43)。ビタミンK2は動物ではメナキノンとして見出されている。これはヒト活性型のビタミンKであり、骨折の治癒を促進するといわれている。これは、カルビンジンおよびオステオカルシンのような多くのカルシウム結合タンパク質におけるグルタミン酸残基のカルボキシル化に不可欠である。これらのタンパク質はカルシウム取り込みおよび骨石灰化に関わる。ビタミンK1についてのみ1日投与量が確立され、ビタミンK2については確立されていない。骨粗しょう症のためのビタミンK2の典型的な治療的経口量は、45 mg/日である。がん患者のための治療的用量は、25 mg/日であるが、通常は、45 mg/日の範囲である。凝固とは違って、オステオカルシンの完全なγカルボキシル化のためには、ずっと高いレベルのビタミンKがヒトには必要である。ビタミンK欠乏は寛骨ミネラル密度の低減および健常な高齢婦人での骨折リスクの増大と関連している。動物実験によって、最も強力な型のビタミンKはビタミンK2であることが示されており、これは0.1 mg/kgでラットに経口投与された。メナキノン-4の形態のビタミンK2は、最も生物学的に活性な形態である。ビタミンK2は、γカルボキシラーゼの補因子であり、したがって、カルビンジンおよびオステオカルシンのような多くのカルシウム結合タンパク質におけるグルタミン酸残基のカルボキシル化に不可欠である(Shearer, M. J., 1992, Vitamin K metabolism and nutriture, Blood Rev 6:92-104)。これらのタンパク質はカルシウム取り込みおよび骨石灰化に関わり、ゆえにビタミンK2は骨折の治癒を促進するといわれている(Hara, K., Y. Akiyama, T. Nakamura, S. Murota, and I. Morita, 1995, The inhibitory effect of vitamin K2 (menatetrenone) on bone resorption may be related to its side chain, Bone 16:179-84)。
【０１５４】
凝固とは違って、オステオカルシンの完全なγカルボキシル化のためにはずっと高いレベルのビタミンKが必要である(Booth, S. L., and J. W. Suttie, 1998, Dietary intake and adequacy of vitamin K, J. Nutr 128:785-8)。ビタミンK欠乏は寛骨ミネラル密度の低減および健常な高齢婦人での骨折リスクの増大と関連している。動物実験によって、最も強力な型のビタミンKはビタミンK2であることが示されており、これは0.1 mg/kgでラットに経口投与された(Akiyama, Y., K. Hara, A. Matsumoto, S. Takahashi, and T. Tajima, 1995, Comparison of intestinal absorption of vitamin K2 (menaquinone) homologues and their effects on blood coagulation in rats with hypoprothrombinaemia, Biochem Pharmacol 49:1801-7)。メナキノン-4の形態のビタミンK2は、最も生物学的に活性な形態である。これは骨粗しょう症の処置において広く研究されている。これらの研究の1つでは、骨粗しょう症の女性241人に45 mg/日のビタミンK2および150 mgの基礎カルシウムを与えた。2年後、ビタミンK2は、腰椎骨ミネラル密度を維持し、骨折発生を顕著に低下させること(対照群での30%に比べて10%)が示された(Shiraki, M., Y. Shiraki, C. Aoki, and M. Miura, 2000, Vitamin K2 (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis, J Bone Miner Res 15:515-21)。
【０１５５】
ビタミンK2は動脈プラークの石灰化を阻害しうるが、ビタミンK1は阻害できない。1996年に、ラットに関する動物実験から、合成ビタミンDの大量投与により誘導された腎臓および大動脈の両方におけるカルシウムの増大が、高用量のビタミンK2 (毎日100 mg/kg体重)によって阻害されることが分かった(Seyama, Y., M. Horiuch, M. Hayashi, and Y. Kanke, 1996, Effect of vitamin K2 on experimental calcinosis induced by vitamin D2 in rat soft tissue, Int J Vitam Nutr Res 66:36-8)。類似の研究がウサギで行われた。高用量のビタミンK2 (10週間毎日1〜10 mg/kg)は、大動脈および肺動脈におけるアテローム動脈硬化性プラークの進行を阻害した(Kawashima, H., Y. Nakajima, Y. Matubara, J. Nakanowatari, T. Fukuta, S. Mizuno, S. Takahashi, T. Tajima, and T. Nakamura, 1997, Effects of vitamin K2 (menatetrenone) on atherosclerosis and blood coagulation in hypercholesterolemic rabbits, Jpn J Pharmacol 75: 135-43)。ビタミンK2はまた、対照群と比べて、総コレステロールレベル、脂質過酸化反応、大動脈でのエステルコレステロール沈着および血漿での第X因子活性を低減させることも認められた。500人超の閉経後の女性に関する研究により、ビタミンK1およびK2の摂取と冠動脈石灰化との間の関係が調査された。研究のためにサンプリングされた女性の62%が冠動脈石灰化を有していた。冠動脈石灰化の減少の傾向と関連していたのはビタミンK2の摂取だけであった(Beulens, J. W., M. L. Bots, F. Atsma, M. L. Bartelink, M. Prokop, J. M. Geleijnse, J. C. Witteman, D. E. Grobbee, and Y. T. van der Schouw, 2009, High dietary menaquinone intake is associated with reduced coronary calcification, Atherosclerosis 203:489-93)。
【０１５６】
インビボおよびインビトロでの研究の両方でビタミンK2が抗がん効果を有することが実証された。日本では多施設研究が、MDSおよびMDS後急性骨髄性白血病患者に及ぼすビタミンK2の効果を試験するために行われた。ビタミンK2の投与量は、経口投与で20〜135 mg/日または静脈内投与で10〜50 mg/日の範囲に及んだ。ビタミンK2は、他の薬物療法を同時に受けているもののおよそ71%では骨髄および/または末梢血中の芽細胞数の低減において効果的であった(Takami, A., S. Nakao, Y. Ontachi, H. Yamauchi, and T. Matsuda, 1999, Successful therapy of myelodysplastic syndrome with menatetrenone, a vitamin K2 analog, Int J Hematol 69:24-6)。通常の治療法を受けている肝細胞癌を有する患者121人に関わる別の研究によって、患者に45 mg/日の経口ビタミンK2を与えた場合に、生存率の著しい増加が認められたことが示されている(Jancin, B, 2002, Vitamin K cuts hepatocellular CA mortality, Fam Pract News 32)。最近の研究により、ビタミンK2と前立腺癌との間には逆相関があることが実証された。ビタミンK2の摂取量増加により、前立腺癌のリスクが35%低減し得た。この相関は進行性前立腺癌の場合にさらに強かった。興味深いことに、乳製品由来のビタミンK2は、肉および肉製品のような他のビタミンK2源と比べてさらに強い効果を有していた(Nimptsch, K., S. Rohrmann, and J. Linseisen. 2008. Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg), Am J Clin Nutr 87:985-92)。
【０１５７】
塩化マグネシウムは、正常代謝では比較的高濃度で必要とされる。マグネシウムの欠乏は大抵、嘔吐および下痢における他の電解質の重度の喪失を伴う。しかしながら、塩化マグネシウムは現代の食事に欠けていると認識されることが多く、筋肉の震えおよび失神型めまいのような症状を伴う。このミネラルは多くの酵素反応において重要であり、興奮性膜を安定化するものと考えられる。静脈内に投与されると、マグネシウムは麻酔作用を生ずることができ、これは、血管壁の表面を安定化かつ正常化する血管壁内皮成分に及ぼすその作用の間接的証拠である。
【０１５８】
ヘパリンは、血小板凝集を低減できる抗血栓剤である。ヘパリンは血管内皮正常化に影響を与えることもできる。というのは、血管壁の構成要素として天然に見られ、完全には理解されていないが、内皮に影響を与える、コンドロイチン硫酸(chondroiten sulphate)とヘパリンが関連しているからである。ヘパリンは強力な抗炎症作用を有し、これは、ヘパリンの酸性電荷を中和できる炭酸の存在のために本明細書に記載される製剤中で強く刺激されるように思われる。ヘパリンは、D-グルコサミン単位とL-イズロン酸またはD-グルクロン酸との繰り返しから構成される、さまざまな多糖鎖の混合物に存在する右旋性のグリコサミノグリカンである。その分子量は6,000ダルトン〜30,000ダルトンに及び、これは入手源、またはその単離のために利用される方法論に依るであろう。血液凝固期間を引き延ばす能力は、最も知られているヘパリンの特性である。抗凝固活性に付け加えて、ヘパリンはまた、酵素抗タンパク質分解活性、抗トロンビン活性、血小板抗溶解(antilyse)活性、血栓溶解(thrombolitic)活性、セロトニン拮抗活性、および抗ヒスタミン活性を示す。
【０１５９】
製剤は1種または複数種の麻酔薬を含んでもよい。注射の部位に麻酔薬を用いて患者の苦痛または静脈炎などを管理することができる。使用する場合、麻酔薬は別個にまたは組成物の成分として投与することができる。1種または複数種の麻酔薬は、組成物に存在する場合、リグノカイン、ブピバカイン、ジブカイン、プロカイン、クロロプロカイン、プリロカイン、メピバカイン、エチドカイン、テトラカイン、リドカインおよびキシロカイン、ならびにその塩、誘導体または混合物からなる群より選択される。
【０１６０】
製剤は総じて生物の処置のための他の成分を含んでもよい。例えば、抗酸化添加物および/または酸化促進添加物が存在してもよい。後者は、予防手段として働く作用物質でありえ、一方で前者は、特定の医学的状態を処置するように働く作用物質でありえる。
【０１６１】
注射用の磁気双極子安定化溶液を含むキットが記載される。この態様において、この溶液はバイアル中の無菌組成物として提供される。バイアルは好ましくは、注射器を挿入して溶液をバイアルまたは軟質の静脈内輸液バッグから引き抜くのに適した膜を有する注射バイアルであることができる。溶液は、注射の前に希釈液が添加される濃縮溶液として提供することができる。希釈液は滅菌水であることができる。キットは、希釈液を含有する充填済み容器をさらに含んでもよい。好ましい態様において、軟質の輸液バッグは希釈液で予め充填される。あるいは、磁気双極子安定化溶液のバイアルは、希釈なしで注射に適した濃度である溶液を含有することができる。好ましくは、注射用の溶液は等張性である。すなわち、溶液は塩、糖質、例えばグルコース、NaHCO3またはアミノ酸、例えばグリシンを含有することができ、血漿と等張性である。
【０１６２】
いくつかの態様において、キットは、磁気双極子安定化溶液を含有する第1のバイアル、および注射用の組成物を調製するために該溶液と混和される成分を含有する第2のバイアルを含む。成分は上記に掲載されている。好ましくは、成分および溶液は投与の直前に混ぜ合わされる。好ましくは、この態様において、キットは、ビタミン、塩、酸およびビタマー、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される1つまたは複数を含む溶液を含有する第1の容器; かつ磁気双極子安定化溶液を含有する第2の容器を含む。本明細書に記載されるように、磁気双極子安定化溶液は電気活性化水であることが好ましい。さらに、容器はバイアルもしくはバッグまたはその両方の組み合わせであることができる。
【０１６３】
本明細書に記載される各キットは、使用説明書をさらに含んでもよい。使用説明書は、もちろん、キットそれ自体および希釈液が用いられるかどうか、または投与の前に磁気双極子安定化溶液と他の成分が混和されるかどうかに依るであろう。
【０１６４】
米国特許第7,588,488号によれば、3種の電解水があり、これらは、イオンが溶解している水の電気分解によって調製することができる。厳密に定義するわけではないが、本発明者らは、A型水が多種多様の細菌、ウイルス、かびおよび胞子を接触後数秒以内に殺処理する殺菌剤であることを概説することができる。負の電荷を帯びたイオンが陽極へ移動する場合、陽極の周りの流体は1.8〜4.9範囲付近の低いpHおよび+950〜+1450ミリボルト(mV)の範囲付近のORPを生じる。A型水は、1.8〜4.9のpH、+950〜+1450 mVのORPを有しかつ8〜200パーツ・パー・ミリオン (ppm)のHOClを含有する澄明溶液の連続流として、生成することができる。A型水が有機材料と接触すると、そのpHは高くなり、そのORPは下がり、HOClは消散しまたはガスオフ（gas off）し、したがって少量の遊離塩素(Cl)を有する普通の水に戻る。いわゆるB型水は、抗菌性を有する有効な乳化剤かつ洗浄剤である。B型水は接触によって表面を鹸化することができる。B型水はアルカリ水流であり、電気分解中に負極、すなわち陰極の周りに生成される澄明溶液の連続流として生成することができる。このB型水は塩基性であり、9.1〜12.2の範囲付近のpHを有する。B型水のORPは+100〜-980 mVの範囲付近である。B型水はまた、8〜200 ppmの範囲付近の水酸化ナトリウム(NaOH)イオンを含有する。B型水は、油および脂質の乳化において有効であり、残留物を残さない。安全性および毒性試験から、B型水は9.5〜12.2のpHおよび-350〜-950 mVのORPで無毒性であることが明らかになっている。いわゆるC型水は、本質的には、安定化されたA型水の形態であり、いっそう長い保存可能期間を有する。C型溶液は、0〜+900 mVの範囲付近のORP、5.5〜8.2の範囲付近のpH値を有し、8〜80 ppmの範囲付近のHOClを含有する。
【０１６５】
上記のように、安定な正または負の酸化還元電位を有する電気活性化溶液は、当技術分野において公知の任意の方法によって調製されてもよい。好ましくは、無菌精製水は、少なくとも7.5ガウスの固定磁界を一定時間、一般的には少なくとも1.75分にわたって、特定の流量、一般的には少なくとも0.75リットル/分で与えられる、鉄合金および非鉄合金を含んだモジュールのセラミック型筐体中の開放プレート式パラジウム被覆電極を用いて電気活性化される。このようにして得られた電気活性化水は、初期の正の酸化還元電位(ORP)を有する。正電気を帯びた陽極水は、電気活性化中に形成される種のための担体である。負電気を帯びた陰極水の使用も企図される。注射用の電気活性化溶液は、好ましくは、約-990 mV〜約-0.0001 mVの負電位を有するであろう。負電位は、正電気を帯びた陽極水を、本明細書に記載される他の成分と混合して注射用のMDSS溶液を調製することにより調製される。注射用のMDSSは、-70 mVのORPを有することができ、好ましくは、性質が水性である。
【０１６６】
本主題は、本明細書に記載されるMDSS組成物が、多くの状態および疾患ならびにそれらの症状を処置、改善および予防するのに有用であるという予想外の発見に基づく。いずれかの理論に束縛されるわけではないが、該組成物は、細胞膜の濃度勾配における変化を引き起こし、これが次に、ナトリウムおよびカリウムのような生理学的イオンの輸送を調節することによって、動脈、静脈および心筋への酸素運搬ならびに血流への抗酸化物質および無機物の輸送を改善すると考えられる。さらに、MDSS組成物は膜透過性を向上させ、かくして、溶液中の無機物および抗酸化物質の輸送速度を増大するものと考えられる。さらに、血流への組成物の注射によって、血中での高レベルの栄養素、抗酸化物質および無機物の速く素早い到達がもたらされる。本明細書に記載されるMDSS組成物のこれらの特性の結果として、該組成物はいくつかの状態および疾患に対して驚くほどに効果的であるものと考えられる。
【０１６７】
本発明の方法は、本明細書に記載されるようにH2O、O2、H2O2、Cl2O、H3O、O3およびClO2からなる群より選択される安定化された酸化種を含有する磁気双極子安定化溶液(MDSS)の全身適用を含む。
【０１６８】
本発明は、本発明をさらに例証する以下の非限定的な例により本明細書においてさらに記載され、かつ、本発明の範囲を限定すると意図されてはおらず、そのように解釈されるべきでもない。
【実施例】
【０１６９】
1. 磁気双極子安定化溶液(MDSS)を調製する方法
以下の表は、MDSS (電気活性化水ともいわれる)の調製について記載する。
2020169220.tif 000004
【０１７０】
2. 具体的配合
a. 1つの態様において、注射のための具体的配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000005
【０１７１】
b. 1つの態様において、注射のための2容器配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000006
【０１７２】
c. 1つの態様において、注射のための2容器配合には以下が含まれる。
容器1はバイアルであり、これは無機物、単一アミノ酸、アミノ-酢酸および局所麻酔薬(リドカイン)との総合ビタミン剤の組み合わせを含む多成分注射として本明細書に記載される、MDSSを含有する。容器2は、容器1と混ぜ合わされた場合に、生体相への効果的な送達に向けて成分を安定化する生理学的緩衝液中での成分の溶解に使われる、担体溶液/溶媒系を含む。この溶媒系は、NaHCO3に由来する炭酸を少量含有する滅菌注射用液(WFI)から調製される。この溶媒は、用途のために選択された、強力な正電荷または負電荷を帯びている。電荷は、少なくとも800ミリボルトであるように精確な電位測定によってモニタリングされうる。電荷は、注射液の溶解および充填中に、約-400〜約-700ミリボルトに減弱される可能性があり、貯蔵および保存可能期間中に、さらに約-70ミリボルトに減弱する可能性があるが、それでもなお、これは十分かつ有効と考えられる。局所麻酔作用は、ナトリウムチャネルの封鎖および血管壁弛緩の提供によって血管内皮細胞の膜を安定化するために利用される。どちらの容器も使用の前に希釈される。最終用量は200 mlであり、0.9%塩化ナトリウム注射液を含有する。最終用量は輸液バッグ中で提供することができる。
【０１７３】
d. 1つの態様において、注射のための具体的配合REV-1は以下である。
2020169220.tif 000007
【０１７４】
e. 1つの態様において、注射のための具体的配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000008
2020169220.tif 000009
【０１７５】
f. 1つの態様において、注射のための具体的配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000010
【０１７６】
この具体的配合における上記の成分の全てを、好ましくは約-120 mV〜約-20 mVの負電位をもたらすMDSSの溶液の中に混ぜ合わせる。最も好ましくは、電位は約-70 mVである。成分をアスコルビン酸、引き続きビタミンおよび糖質構成成分の添加によって媒体に導入する。その後、βシクロデキストリンによって約5分間、高速混合機の中で予め可溶化された非イオン化脂溶性成分。酸化が起こるのを最小限とするように混合物への窒素などの不活性ガスの添加によって、ゆっくりした撹拌により成分を混ぜ合わせる。得られた溶液を次いで、窒素のような不活性雰囲気下で10 mlのガラスバイアルに移す。各バイアルを次いで、ストッパおよびアルミニウムキャップにより、密封が気密であることを確実とするように封の周りに圧着させて密封する。
【０１７７】
g. 1つの態様において、注射のための具体的配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000011
【０１７８】
h. 1つの態様において、注射のための具体的配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000012
【０１７９】
i. 1つの態様において、注射のための具体的配合には以下が含まれる。
2020169220.tif 000013
【０１８０】
3. 臨床データ
a. 異なる疾患および状態に及ぼす本発明の製剤の効果
2020169220.tif 000014
2020169220.tif 000015
2020169220.tif 000016
【０１８１】
b. にきびの症状の処置および改善
患者3人に最低でも10週間、REV-1を週1回または2回注入した。結果から、以下が明らかになっている:
患者1人は4回目の処置の直後ににきびの状態が改善していた。
患者1人はにきびによる明らかな瘢痕化が少なくなった。
患者1人は顔色が改善していた。
患者2人で皮膚の水和が改善された。結果として、湿潤剤はあまり必要とされなかった。
患者2人は処置中および処置後にしわがさらに少なくなった。
【０１８２】
c. 金属イオン除去
以下は、金属イオンを除去するMDSS組成物の能力について記載する。24歳から63歳の男性および女性個体20人を年齢、身体活動、および体格指数(BMI)に基づいて、処置のために無作為に選択した。心血管疾患、糖尿病またはがんの家族歴を有する対象を処置に含めた。個体を完全な身体検査、血液および尿検査、カルシウム・スコア測定および放射線検査に供した。
【０１８３】
冠動脈カルシウムスキャンは、冠動脈中のカルシウムの存在および量を検出する、かつそのデータをプラーク形成と関連付ける検査である。カルシウム・スコアは、対象9人が0; 対象1人が1; 対象2人が24; 対象1人が32; 対象1人が40; 対象1人が42; 対象1人が46; 対象1人が57; 対象1人が155; 対象1人が482; および対象1人が1668であった。個体20人に対して行った放射線学的研究は、カルシウム・スコア0の個体が石灰化プラークを有しないことを示したが、カルシウム・スコア24〜57の対象が左前下行枝(LAD)において石灰化プラークを有することを示した。カルシウム・スコア155または482の対象は、右冠動脈(RCA)および左前下行枝(LAD)において石灰化を示した。カルシウム・スコア1668の患者は、右冠動脈、左主幹動脈、左前下行枝(LAD)、対角枝および回旋動脈の石灰化を示した。
【０１８４】
対象は全て、各処置セッションの前後にその血圧および脈拍を計測し、以下のように調製された電気活性化溶液である磁気双極子安定化溶液で処置した。
【０１８５】
電気活性化水溶液は、少なくとも7.5ガウスの固定磁界を少なくとも1.75分の一定時間にわたって少なくとも0.75リットル/分の流量で与えられる鉄合金および非鉄合金を含んだモジュールのセラミック型筐体中の開放プレート式パラジウム被覆電極を用いて調製される。+700 mV〜+900 mVの範囲の初期の正の酸化還元電位(ORP)を有する、このようにして得られた電気活性化水を次に、滅菌された、空気を含まないかつ内毒素を含まない容器の中に集め、溶液Aおよび溶液Bを調製するために用いる。両方の溶液をビタミン、塩および無機物の希釈液として用いる。
【０１８６】
1.0リットルの溶液Aは、以下のビタミン、塩および無機物を溶解することによって調製される。
硫酸マグネシウム六水和物 60.2 g/L
2-ジエチルアミノアセト、キシリダイド  30.0 g/L
ナイアシンアミド  9.90 g/L
ピリドキシンHCL  9.90 g/L
リボフラビン-5-リン酸ナトリウム  0.19 g/L
チアミンHCL  6.05 g/L
シアノコバラミン結晶  0.18 g/L
電気化学的に活性化された水 + 997.50 ml
【０１８７】
強力な抗酸化物質であるアスコルビン酸を、それぞれ88.0 g/Lおよび95.0 g/Lの濃度で加えて、-500 mV〜-900 mVの範囲の安定な負のORPに到達させる。
【０１８８】
溶液Bを調製するために、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸マグネシウムおよびカルシウムを加えて、イオン化を増大させ、安定に電荷を帯びた抗炎症溶液を作製する。安定剤を0.5%質量/体積の量で溶液に加えて、伝導性イオン化を増大させ、+ 500 mV〜+ 900 mVの範囲の安定な正の酸化還元電位を有する、安定に電荷を帯びた溶液を作製してもよい。安定剤は撹拌または超音波処理浴によって溶液中に混合されてもよく、溶液を直ちに密封して酸素の進入を阻止する。
1.0リットルの溶液Bは、以下の塩および無機物を溶解することによって調製される。
炭酸水素ナトリウムUSP  86.70 g/L
硫酸マグネシウム六水和物  20.2 g/L
電気化学的に活性化された水  + 998.5 ml
【０１８９】
溶液Aも溶液Bもともに、20℃〜34℃で貯蔵された場合、少なくとも12ヶ月の間、安定である。
【０１９０】
溶液Aおよび溶液Bを次に、投与の直前に混合して、-50 mV〜-150 mVの範囲の安定な負の酸化還元電位(ORP)、6.6〜7.9の安定なpH、および11〜14 mS/cmの範囲の伝導性を有する安定な組成物を作製する。
【０１９１】
このようにして得られた最終混合物は、以下の成分を含む。
硫酸マグネシウム六水和物  0.5〜10%
炭酸水素ナトリウム  0.5〜10%
アスコルビン酸  5.0〜20%
ナイアシンアミド  0.2〜2.0%
ピリドキシンHCl 0.005〜0.2%
Dパントテン酸カルシウム  0.01〜2.0%
チアミンHCl  0.1〜1.0%
リボフラビン  0.01〜0.1%
シアノコバラミン  0.001〜0.1%
磁気双極子安定化液  5.0〜500 ml
2-ジメチルアミノエタノール  1.0〜3.0%
【０１９２】
溶液を、2週間から2ヶ月間に及ぶ期間、週に1回または2回35〜55分間にわたり、無菌希釈液(0,9%の塩化ナトリウム注射液) 100 mlの量で、静脈内注射によって各対象に投与した。
【０１９３】
カルシウム・スコアを、電気活性化溶液による処置に供された個体において処置の終わりに測定した。下記表3は、12回の処置セッションの前後に、初期カルシウム・スコアが中程度であった〜高かった個体9人のカルシウム・スコアを示す。表1中のデータは、初期カルシウム・スコア46およびそれ以上の個体に及ぼす処置のプラス効果を明らかに示す。
【０１９４】
【表１】
2020169220.tif 000017
【０１９５】
本明細書に記載される磁気双極子安定化溶液は、金属イオンの除去において驚くほど効果的である。この目的のために特に好ましい磁気双極子安定化溶液は、本明細書の他の箇所に記載される量のリポ酸をさらに含む。
【０１９６】
d. 全身性栄養障害
以下では、栄養障害症状を処置するMDSS組成物の能力について記載する。上記のREV-1+配合を含んだ週に注入1回の用量を投与した。試験は10週続いた。対象データ: 対象は栄養障害の問題を有していた。II型糖尿病の症状を呈する対象もいた。結果: 患者の1人は処置後にとても気分が良いと述べた。処置の前に、足首の皮膚色は青色であった。処置の後、色はピンク色である。別の患者は眼の水和の改善を呈し(電気活性化水を同様に点眼薬として用いた)、血液循環が増大した。別の患者は手の損傷域への血液供給の改善によってとても気分が良いと報告した。別の患者は同じ体重での全身的な健康および改善を報告し、好ましい栄養学的効果を示唆している。他の患者は、より元気になった感じがすると報告している。患者の1人は、より元気になった感じがして、かかとの部分の疼痛が改善したと報告した。
【０１９７】
e. 運動行動の向上
製剤REV-1を対象に投与した。対象はイベントの最大2週間前まで週1回の処置を受け、イベントの時点で、対象はイベントまでに週あたり2回の処置を受けた。わずか4回の処置の後、対象は、91 kmのランニングタイムが処置前のタイムと比べて向上したことに気付いた。経過観察試験において、対象は1年後に6回の処置を受け、同じく対象は、競技中の活力レベルがより高かったと報告した。
【０１９８】
本明細書および添付の特許請求の範囲の全体を通して、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」および「含む(comprising)」という語は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非排他的な意味で用いられる。
【０１９９】
本明細書において用いられる場合、「約」という用語は、値に言及する場合、特定の値からの、いくつかの態様では±20%、いくつかの態様では±10%、いくつかの態様では±5%、いくつかの態様では±1%、いくつかの態様では±0.5%、およびいくつかの態様では±0.1%のバラツキを包含するように意図され、そのようなバラツキは、開示の方法を実施するのに、または開示の組成物を利用するのに適切である。
【０２００】
全ての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は、各個別の刊行物、特許出願、特許および他の参考文献が具体的かつ個別的に参照により組み入れられるように指示されているかのような程度まで参照により本明細書に組み入れられる。いくつかの特許出願、特許および他の参考文献が本明細書において言及されているが、そのような言及は、これらの文書のいずれかが当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することの承認とはならないことが理解されるであろう。
【０２０１】
前述の主題について、理解の明確さを目的とした説明および例示として多少詳しく記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲の範囲内である種の変更および修正が実践されうることを理解するであろう。
【０２０２】
本発明の好ましい態様をこのように詳細に記載してきたが、上記の段落によって定義される本発明は、本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、その多くの明らかな変形が可能であるので、上記の説明において記載されている特定の詳細に限定されるべきではないことが理解されるべきである。