(57)【要約】      （修正有）【課題】遺伝子によってコードされる、ｍＲＮＡ前駆体などのｍＲＮＡのスプライシングをモジュレートする低分子スプライシングモジュレーター化合物、ならびにスプライシングをモジュレートして疾患および状態を処置する低分子スプライシングモジュレーター化合物の提供。【解決手段】８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルオキシ基を有する、下式のような化合物。2020169171.tif 000700【選択図】図１２
2020169171.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
【化１】
2020169171.tif 000679
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−であり、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは
無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、置換もしくは無置換のＣ３〜８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、ＣＲ２であり、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
Ｗは、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ４アルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリールおよび置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１およびＲ１３は組み合わされて、置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基または置換もしくは無置換のＣ１〜３ヘテロアルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１５は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、スピロ環式Ｃ３〜８シクロアルキルを形成するか、あるいは、
Ｒ１７およびＲ２は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ１６は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成し、
ａおよびｂは、０、１、２または３からそれぞれ独立して選択され、
ｃおよびｄは、１、２、３または４からそれぞれ独立して選択される）であって、式（ＩＶ）の化合物が、少なくとも８０％の立体化学純度を有する、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｗが、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３】
【化２】
2020169171.tif 000680
が、
【化３】
2020169171.tif 000681
である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４】
【化４】
2020169171.tif 000682
が
【化５】
2020169171.tif 000683
である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｏ−、−ＮＲ３−または−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項７】
環Ｑが、置換または無置換のアリールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
環Ｑが、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、Ｓ、ＯおよびＮから独立して選択される、１または２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルで
あり、
ここで、２つのＣ１〜６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができ、ここで、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
環Ｑが、
【化６】
2020169171.tif 000684
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１０】
環Ｑが、
【化７】
2020169171.tif 000685
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１１】
環Ｐが、
【化８】
2020169171.tif 000686
からなる群から選択されるヘテロアリール
（式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロ
シクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である）である、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
環Ｐが、
【化９】
2020169171.tif 000687
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
環Ｐが、
【化１０】
2020169171.tif 000688
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
環Ｐが、
【化１１】
2020169171.tif 000689
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
環Ｐが、
【化１２】
2020169171.tif 000690
からなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項９または１０に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
環Ｑが、３位においてヒドロキシにより場合により置換されており、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されている２−ナフチルであり、ここで、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている、請求項７に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
環Ｑが、
【化１３】
2020169171.tif 000691
である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１８】
環Ｑが、
【化１４】
2020169171.tif 000692
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成し一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換
のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項１７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１９】
環Ｑが、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２０】
環Ｑが、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２１】
環Ｑが、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、縮合二環式ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２２】
環Ｑが、
【化１５】
2020169171.tif 000693
からなる群から選択される単環式複素環である、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２３】
環Ｑが、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである、請求項１９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２４】
環Ｑが、
【化１６】
2020169171.tif 000694
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２５】
環Ｑが、
【化１７】
2020169171.tif 000695
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２６】
Ｘが、−ＮＲ３−である、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３が、シクロプロピルである、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ３が、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３が−ＣＨ３または−ＣＦ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ３が、−ＣＤ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ３が、−ＯＣＤ３である、請求項２６に記載の化合物。
【請求項３５】
【化１８】
2020169171.tif 000696
が
【化１９】
2020169171.tif 000697
であり、式中、ｐが、１、２または３である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３６】
Ｒが、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８が、Ｈであり、ｐが、２または３である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３７】
Ｒが、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８が、Ｈであり、ｐが、２である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３８】
Ｒが、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８が、Ｈであり、ｐが、３である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項３９】
Ｒが、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８が、ＣＨ３であり、ｐが、２または３である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４０】
Ｒが、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８が、ＣＨ３であり、ｐが、２である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４１】
Ｒが、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８が、ＣＨ３であり、ｐが、３である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４２】
【化２０】
2020169171.tif 000698
が
【化２１】
2020169171.tif 000699
（式中、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、
−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルである）である、請求項１から３４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４３】
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］
ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−１，５−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−１，５−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（フルオロメトキシ）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２
．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロピリジン−２−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリル；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（エチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（エチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
５−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ
）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−フルオロ−６−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４’−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５
−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３
−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メト
キシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（メチル−ｄ３）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−
イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３’−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−（メチル−ｄ３）オキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（２−（メチル−ｄ３）オキサゾール−５−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；および
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール
である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４４】
（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（６−（ピペリジン−４−イルチオ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メタノン；
２−（６−（（６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メタノン；
２−（６−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メトキシ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（ヒドロキシ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタノン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（２−メトキシエトキシ）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロメチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノ
ール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（３−フルオロプロピル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（２−メトキシエトキシ）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−
イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−１−メチルイソキノリン−７−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メタノン；
２−（６−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ビニル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−
２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−メチルイソキノリン−７−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−
３，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１，２，３−トリアジン−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１，２，３−トリアジン−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１，２，３−トリアジン−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
７−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
７−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；および
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド
である、化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項４５】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を含む組成物であって、ＳＭＳＭはＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、ＲＮＡ二本鎖が、スプライス部位を含む、組成物。
【請求項４６】
ＲＮＡ二本鎖に結合した低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を含む複合体を含む組成物であって、ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、ＲＮＡ二本鎖がスプライス部位を含む、組成物。
【請求項４７】
二本鎖ＲＮＡが、アルファヘリックスを含む、請求項４５または４６に記載の組成物。
【請求項４８】
バルジ形成不対核酸塩基が、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
バルジ形成不対核酸塩基が、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部部分に位置する、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
ＳＭＳＭが、二本鎖ＲＮＡと１つまたは複数の分子内相互作用を形成する、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
ＳＭＳＭが、バルジ形成不対核酸塩基と１つまたは複数の分子内相互作用を形成する、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
分子内相互作用が、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を含む群から選択される、請求項５０または５１に記載の組成物。
【請求項５３】
ＳＭＳＭの第１の部分が、ＲＮＡ二本鎖の第１のＲＮＡ鎖上のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用する、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
ＳＭＳＭの第２の部分が、ＲＮＡ二本鎖の第２のＲＮＡ鎖の１つまたは複数の核酸塩基と相互作用し、ここで、第１のＲＮＡ鎖が第２のＲＮＡ鎖ではない、請求項５３に記載の組成物。
【請求項５５】
二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側内からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対核酸塩基の交換速度が低下する、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
ＳＭＳＭが、バルジ形成不対核酸塩基の回転速度を低下させる、請求項４５から５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対核酸塩基の回転速度を低下させる、請求項４５から５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
ＳＭＳＭが、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離をモジュレートする、請求項４５から５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
ＳＭＳＭが、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離を短くする、請求項５８に記載の組成物。
【請求項６０】
バルジ形成不対核酸塩基が、複合体の二本鎖ＲＮＡのヘリックス内側内に位置する、請求項４６から５９のいずれか一項の請求項に記載の組成物。
【請求項６１】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズを縮小させる、請求項４５から６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のバルジを取り除く、請求項４５から６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のバルジを安定化させる、請求項４５から５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングをモジュレートする、請求項４５から６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位において、スプライシングを増加させる、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６６】
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位において、スプライシングを低減させる、請求項６４に記載の組成物。
【請求項６７】
バルジ形成不対核酸塩基が、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内にモジュレートされた塩基スタッキングを有する、請求項４５〜６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
バルジ形成不対核酸塩基が、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に増加した塩基スタッキングを有する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項６９】
バルジ形成不対核酸塩基が、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に低減した塩基スタッキングを有する、請求項６７に記載の組成物。
【請求項７０】
ＳＭＳＭがアプタマーではない、請求項４５から６９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
ＲＮＡ二本鎖が、ｍＲＮＡ前駆体を含む、請求項４５から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
バルジ形成不対核酸塩基が、ＳＭＳＭの非存在下では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りを自由に回転する、請求項４５から７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、５０ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる方法。
【請求項７４】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体のスプライス部位配列においてスプライシングをモジュレートし、ｍＲＮＡが、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードし、ｍＲＮＡの総量が、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、少なくとも約１０％増加する、方法。
【請求項７５】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体のスプライス部位配列においてスプライシングをモジュレートし、ｍＲＮＡが、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードし、ｍＲＮＡ、標的タンパク質および／または機能性ＲＮＡの総量が、対照細胞におけるｍＲＮＡ、標的タンパク質および／または機能性ＲＮＡの総量よりも少なくとも１０％低い、方法。
【請求項７６】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、疾患または状態に関連する第１のｍＲＮＡアイソフォームおよび第２のｍＲＮＡアイソフォームをコードするｍＲＮＡ前駆体のスプライス部位配列において、スプライシングをモジュレートし、
ａ）  第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量が、対照細胞における第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量と比較して、少なくとも約１０％低下する、および／または
ｂ）  第2のｍＲＮＡアイソフォームの総量が、対照細胞における第１のｍＲＮＡアイソ
フォームの総量と比べて、少なくとも約１０％増加する、
方法。
【請求項７７】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、細胞中に存在するある量の第１のｍＲＮＡアイソフォームおよびある量の第２のｍＲＮＡアイソフォームをで含む
細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、第２のｍＲＮＡアイソフォームに対する第１のｍＲＮＡアイソフォームの比が、少なくとも１．２分の１に減少し、第１および第２のｍＲＮＡが、スプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体によりコードされ、第１のｍＲＮＡアイソフォームが、疾患または状態、および第２のｍＲＮＡアイソフォームに関連する、方法。
【請求項７８】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、エクソン含有、エクソン排除、偽エクソン含有、イントロン保持、またはポリヌクレオチドの隠れたスプライス部位におけるスプライシングをモジュレートし、ＳＭＳＭが、スプライス部位配列のスプライシングをモジュレートする、方法。
【請求項７９】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄのスプライス配列部位からなる群から選択されるスプライス部位配列を有する、方法。
【請求項８０】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、ＧＧＡｇｕａａｇおよびＡＧＡｇｕａａｇから選択される配列を含む、方法。
【請求項８１】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含む、スプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位において、少なくとも１つのバルジ形成ヌクレオチドを含む、方法。
【請求項８２】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含む、スプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位に変異体ヌクレオチドを含む、方法。
【請求項８３】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、ＮＧＡｇｕｎｖｒｎ、ＮＨＡｄｄｄｄｄｎ、ＮＮＢｎｎｎｎｎｎ、およびＮＨＡｄｄｍｈｖｋからなる群から選択される配列（式中、Ｎまたはｎは、Ａ、Ｕ、ＧまたはＣであり、Ｂは、Ｃ、ＧまたはＵであり、Ｈまたはｈは、Ａ、ＣまたはＵであり、ｄは、ａ、ｇまたはｕであり、ｍは、ａまたはｃであり、ｒは、ａまたはｇであり、ｖは、ａ、ｃまたはｇであり、ｋは、ｇまたはｕである）を含む、方法。
【請求項８４】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、ＮＮＢｇｕｎｎｎｎ、ＮＮＢｈｕｎｎｎｎまたはＮＮＢｇｖｎｎｎｎからなる群から選択される配列（式中、Ｎまたはｎは、Ａ、Ｕ、ＧまたはＣであり、Ｂは、Ｃ、ＧまたはＵであり、Ｈまたはｈは、Ａ、ＣまたはＵであり、ｄは、ａ、
ｇまたはｕであり、ｍは、ａまたはｃであり、ｒは、ａまたはｇであり、ｖは、ａ、ｃまたはｇであり、ｋは、ｇまたはｕである）を含む、方法。
【請求項８５】
スプライス部位配列が、ＮＮＢｇｕｒｒｒｎ、ＮＮＢｇｕｗｗｄｎ、ＮＮＢｇｕｖｍｖｎ、ＮＮＢｇｕｖｂｂｎ、ＮＮＢｇｕｋｄｄｎ、ＮＮＢｇｕｂｎｂｄ、ＮＮＢｈｕｎｎｇｎ、ＮＮＢｈｕｒｍｈｄまたはＮＮＢｇｖｄｎｖｎからなる群から選択される（式中、Ｎまたはｎは、Ａ、Ｕ、ＧまたはＣであり、Ｂは、Ｃ、ＧまたはＵであり、Ｈまたはｈは、Ａ、ＣまたはＵであり、ｄは、ａ、ｇまたはｕであり、ｍは、ａまたはｃであり、ｒは、ａまたはｇであり、ｖは、ａ、ｃまたはｇであり、ｋは、ｇまたはｕである）配列を含む、請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位のヌクレオチドが、バルジ形成ヌクレオチドである、請求項８３〜８５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８７】
スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位のヌクレオチドが、変異したヌクレオチドである、請求項８３〜８６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８８】
スプライス部位配列が、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択される配列を含む、請求項７４から８７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８９】
低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ポリヌクレオチドが、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄの遺伝子からなる群から選択される遺伝子によりコードされる、方法。
【請求項９０】
遺伝子が、ＳＭＮ２である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップが、エクソン７のスキップを阻害するステップを含む、請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
遺伝子が、ＤＭＤである、請求項８９に記載の方法。
【請求項９３】
ポリヌクレオチドのスプライシングが、エクソン５１のスキップを促進するステップを含む、請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
細胞に低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を接触させるステップを含む、スプライシングをモジュレートする方法であって、
ＳＭＳＭが、細胞におけるＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、
二本鎖ＲＮＡが、スプライス部位配列を含み、
ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のスプライシングをモジュレートする、方法。
【請求項９５】
第２の核酸塩基に対する第１の核酸塩基の相対位置をモジュレートする方法であって、第１の核酸塩基および第２の核酸塩基が、二本鎖ＲＮＡ内に存在し、該方法が
二本鎖ＲＮＡに低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）、またはその薬学的に許容される塩を接触させるステップを含み、
第１の核酸塩基が、ＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基であり、
二本鎖ＲＮＡが、スプライス部位配列を含む、方法。
【請求項９６】
二本鎖ＲＮＡがヘリックスを含む、請求項９４または９５に記載の方法。
【請求項９７】
バルジ形成不対核酸塩基が、ＳＭＳＭを接触させるステップの前、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する、請求項９４から９６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９８】
ＳＭＳＭが、二本鎖ＲＮＡと１つまたは複数の分子内相互作用を形成する、請求項９４から９７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９９】
ＳＭＳＭが、バルジ形成不対核酸塩基と１つまたは複数の分子内相互作用を形成する、請求項９４から９８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１００】
分子内相互作用が、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を含む群から選択される、請求項９８または９９に記載の方法。
【請求項１０１】
二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側内からヘリックスの外側部分へのバルジ不対核酸塩基の交換速度が低下する、請求項９４から１００のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０２】
バルジ形成不対核酸塩基の回転速度が低下する、請求項９４から１０１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０３】
ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りをバルジ形成不対核酸塩基が回転する速度が低下する、請求項９４から１０２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０４】
二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離が、ＳＭＳＭを接触させるステップの後にモジュレートされる、請求項９４から１０３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０５】
二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離が短くなる、請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
バルジ形成不対核酸塩基が、複合体の二本鎖ＲＮＡのヘリックス内側内に位置する、請求項９４から１０５のいずれか一項の請求項に記載の方法。
【請求項１０７】
ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズが縮小する、請求項９４から１０６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０８】
ＲＮＡ二本鎖のバルジが、取り除かれるかまたは維持される、請求項９４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０９】
ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングが促進される、請求項９４から１０８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１０】
ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対核酸塩基の塩基スタッキングが、ＳＭＳＭを接触させるステップの後に増加する、請求項９４から１０７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１１】
二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離が、長くなるかまたは維持される、請求項９４から１０４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１２】
ＲＮＡ二本鎖のバルジが、ＳＭＳＭを接触させるステップの後に安定化される、請求項９４から１０４および１１１のいずれか一項の請求項に記載の方法。
【請求項１１３】
バルジ形成不対核酸塩基が、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分に位置する、請求項９４から１０４、１１１および１１２のいずれか一項の請求項に記載の方法。
【請求項１１４】
ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズが増大する、請求項９４から１０４および１１１から１１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１５】
ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングが阻害される、請求項９４から１０８および１１１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１６】
スプライシングがスプライス部位において阻害される、請求項９４〜１００および１１１〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１７】
ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対核酸塩基の塩基スタッキングが、ＳＭＳＭを接触させるステップの後に減少する、請求項９４から１００および１１１から１１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１８】
ＲＮＡ二本鎖がｍＲＮＡ前駆体を含む、請求項９４から１１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１９】
対象に低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、腫瘍のサイズが縮小する、方法。
【請求項１２０】
対象に低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、腫瘍成長が少なくとも２０阻害される、方法。
【請求項１２１】
対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、状態または疾患を処置する、予防する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、ＳＭＳＭが、対象の細胞におけるポリヌクレオチドのスプライス部位のスプライシングをモジュレートし、状態または疾患が、スプライス部位のスプライシングに関連する、方法。
【請求項１２２】
対象が疾患または状態を有する、請求項１２１に記載の方法。
【請求項１２３】
表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄの疾患からなる群から選択される疾患または状態を有する対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、疾患または状態を有する対象を処置する方法。
【請求項１２４】
疾患または状態を有する対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、ＳＭＳＭが、表１Ａ、表１Ｂまたは表１ＣのＳＭＳＭからなる群から選択される、方法。
【請求項１２５】
疾患または状態を有する対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、ＳＭＳＭが、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択されるスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体に結合する、方法。
【請求項１２６】
疾患または状態が、脊髄性筋萎縮症である、請求項１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２７】
疾患または状態が、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである、請求項１２１から１２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２８】
ＳＭＳＭが、表１Ａ、表１Ｂおよび表１ＣのＳＭＳＭからなる群から選択される、請求項７３から１２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２９】
ＳＭＳＭが、請求項１から７２のいずれか一項に記載の化合物である、請求項７３から１２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３０】
対象に追加の治療分子を投与するステップをさらに含む、請求項７８から１２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３１】
対象が哺乳動物である、請求項７８から１３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３２】
哺乳動物がヒトである、請求項１３１に記載の方法。
【請求項１３３】
ポリヌクレオチドがｍＲＮＡ前駆体である、請求項７３から１３２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３４】
スプライシングをモジュレートするステップが、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列において、スプライシングを防止、阻害または低減することを含む、請求項７３から１３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３５】
スプライシングをモジュレートするステップが、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列において、スプライシングを増強、促進または増加させることを含む、請求項７３から１３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３６】
スプライス部位配列が、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点スプライス部位配列または隠れたスプライス部位配列である、請求項７３から１３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３７】
（ａ）スプライス部位が変異体を含む、
（ｂ）スプライス部位がバルジを含む、
（ｃ）スプライス部位が、変異体およびバルジを含む、
（ｄ）スプライス部位が、変異体を含まない、
（ｅ）スプライス部位が、バルジを含まない、または
（ｆ）スプライス部位が、変異体も含まず、バルジも含まない、
請求項７３から１３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３８】
バルジが、変異によって引き起こされたバルジである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１３９】
バルジ形成ヌクレオチドが変異体ヌクレオチドである、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４０】
バルジ形成ヌクレオチドが変異体ヌクレオチドではない、請求項１３７に記載の方法。
【請求項１４１】
ＳＭＳＭが、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドへのＫＤを低下させる、請求項７３から１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４２】
ＳＭＳＭが、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドへのＫＤを低下させる、請求項７３から１４０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４３】
ＳＭＳＭが、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流において、ポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分の結合を阻害する、請求項７３から１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４４】
ＳＭＳＭが、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流において、ポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分の結合を促進する、請求項７３から１４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４５】
ポリヌクレオチドがＲＮＡである、請求項７３から１４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４６】
ＲＮＡがｍＲＮＡ前駆体である、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４７】
ＲＮＡが異質核内ＲＮＡである、請求項１４５に記載の方法。
【請求項１４８】
スプライス部位配列が、５’プライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点（ＢＰ）スプライス部位配列、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列、ポリピリミジントラクト配列またはそれらの任意の組合せである、請求項７３から１４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４９】
ポリヌクレオチドが、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，０００、５，０００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００または１，０００，０００個のヌクレオチド長である、請求項７３から１４８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５０】
ＳＭＳＭがポリヌクレオチドのスプライス部位配列に結合する、請求項７３から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５１】
ＳＭＳＭがポリヌクレオチドのスプライス部位配列のバルジと相互作用する、請求項７３から１４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５２】
ポリヌクレオチドがシス作用性エレメント配列を含む、請求項１５０に記載の方法。
【請求項１５３】
シス作用性エレメント配列がバルジを含まない、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５４】
シス作用性エレメント配列が変異を含まない、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５５】
シス作用性エレメント配列が、シス作用性エレメント配列、シス作用性エレメント配列の上流の１〜１０００個の核酸塩基、またはシス作用性エレメント配列の下流の１〜１０００個の核酸塩基において、変異体、バルジまたはそれらの組合せを含む、請求項１５２に記載の方法。
【請求項１５６】
シス作用性エレメント配列が、ポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分の動員をモジュレートする調節エレメント配列を含む、請求項１５２から１５５のいずれか
一項に記載の方法。
【請求項１５７】
シス作用性エレメント配列が、ポリヌクレオチドへのスプライセオソームの動員をモジュレートする、調節エレメント配列を含む、請求項１５２から１５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５８】
調節エレメント配列が、エクソンスプライシングエンハンサー配列（ＥＳＥ）配列、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列およびそれらの組合せを含む、請求項１５６または１５７に記載の方法。
【請求項１５９】
ＳＭＳＭが、スプライシング複合体構成成分に結合する、請求項７３から１５８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６０】
スプライシング複合体構成成分が、９Ｇ８、Ａ１  ｈｎＲＮＰ、Ａ２  ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ−１、ＡＳＤ−２ｂ、ＡＳＦ、Ｂ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ２  ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ  ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ−１、Ｆｏｘ−２、Ｇ  ｈｎＲＮＰ、Ｈ  ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ  １、ｈｎＲＮＰ  ３、ｈｎＲＮＰ  Ｃ、ｈｎＲＮＰ  Ｇ、ｈｎＲＮＰ  Ｋ、ｈｎＲＮＰ  Ｍ、ｈｎＲＮＰ  Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ  ｈｎＲＮＰ、Ｋ  ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング調節タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ  ｈｎＲＮＰ、Ｍ  ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ−１、Ｎｏｖａ−２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰ１９複合体タンパク質、Ｒ  ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３  ａ、ＳＦ３Ｂ、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ−１２、ＴＡＳＲ−１、ＴＡＳＲ−２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ  ｈｎＲＮＰ、Ｕ１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１−Ｃ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１−ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ、ＹＢ１、またはそれらの任意の組合せである、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６１】
スプライシング複合体構成成分が、ＲＮＡを含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６２】
スプライシング複合体構成成分が核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）である、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６３】
ｓｎＲＮＡが、Ｕ１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡまたはそれらの任意の組合せを含む、請求項１６２に記載の方法。
【請求項１６４】
スプライシング複合体構成成分が、タンパク質を含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６５】
スプライシング複合体構成成分が、核内低分子リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）を含む、請求項１５９に記載の方法。
【請求項１６６】
ｓｎＲＮＰが、Ｕ１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ４  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ４ａｔａｃ  
ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＰまたはそれらの任意の組合せを含む、請求項１６５に記載の方法。
【請求項１６７】
タンパク質が、セリン／アルギニンリッチ（ＳＲ）タンパク質である、１６４の方法。
【請求項１６８】
スプライス部位配列が、ｓｎＲＮＡ配列の塩基にミスマッチな塩基を含む、請求項７３から１６７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６９】
バルジが、スプライス部位配列とｓｎＲＮＡ配列との間のミスマッチ塩基対による、請求項７３から１６８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７０】
６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５
−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
２ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；または
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンである化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照
[0001]本出願は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０１７年８月４日に出願の米国仮特許出願第６２／５４１，２０２号、２０１７年９月２５日に出願の米国仮特許出願第６２／５６２，９２７号、および２０１７年９月２５日に出願の米国仮特許出願第６２／５６２，９４８号に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
[0002]ヒトゲノムにおけるタンパク質をコードする遺伝子の大多数は、イントロン（非コード化領域）によって隔離されている複数のエクソン（コード化領域）からなる。遺伝子発現は、単一の前駆体メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体）をもたらす。続いて、イントロン配列は、スプライシングと呼ばれる過程によってｍＲＮＡ前駆体から取り除かれ、これにより、成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）がもたらされる。選択的スプライシングは、エクソンの異なる組合せを含むことにより、別個のタンパク質アイソフォームをコードする複数のｍＲＮＡを生じさせる。複数のタンパク質およびリボ核タンパク質の細胞内複合体であるスプライセオソームは、スプライシングを触媒する。
【０００３】
[0003]ｍＲＮＡ発現を指示し、制御するための現在の治療的手法は、遺伝子治療、ゲノム編集、または幅広い範囲のオリゴヌクレオチド技術（アンチセンス、ＲＮＡｉなど）などの方法を必要とする。遺伝子治療およびゲノム編集は、ＤＮＡコードに影響を及ぼすことにより、ｍＲＮＡの転写の上流で作用し、これにより、ｍＲＮＡ発現を変化させる。オリゴヌクレオチドは、正規型塩基／塩基のハイブリッド化を介して、ＲＮＡの作用をモジュレートする。この手法の魅力は、オリゴヌクレオチドの基礎ファーマコフォアの設計にあり、これは、標的配列対象への既知の塩基対によって簡単な様式により定義され得る。これらの治療的モダリティの各々は、実質的な技術的、臨床的および規制的課題を受ける。治療学（例えば、アンチセンス、ＲＮＡｉ）としてのオリゴヌクレオチドの制限のいくつかには、不都合な薬物動態、経口バイオアベイラビリティの欠如、および血液脳関門の通過の欠如が挙げられ、血液脳関門の通過の欠如は、疾患（例えば、神経系疾患、脳がん）を処置するための非経口薬物投与後の脳または脊髄への送達を不可能にする。さらに、オリゴヌクレオチドは、脂質ナノ粒子などの複雑な送達系なしでは、固形腫瘍には効果的に取り込まれない。さらに、細胞および組織に取り込まれたオリゴヌクレオチドの大部分は、非機能性コンパートメント（例えば、エンドソーム）に留まり、標的が認められるサイトゾルおよび／または核には接近しない。
【０００４】
[0004]さらに、標的へのアニール化のためには、オリゴヌクレオチド治療法は、標的の相補性塩基対への接近を必要とする。この手法は、細胞におけるＲＮＡの線状鎖としてｍＲＮＡ前駆体配列が存在していることを前提としている。しかし、ｍＲＮＡ前駆体が線状であることは稀であり、ｍＲＮＡ前駆体は、複雑な二次および三次構造を有する。さらに、シス作用性エレメント（例えば、タンパク質結合エレメント）およびトランス作用因子（例えば、スプライシング複合体構成成分）は、二次元および三次元のさらなる複雑さを生じさせ得る（例えば、ｍＲＮＡ前駆体への結合による）。これらの特徴は、オリゴヌクレオチド治療法に対する効能および有効性を制限する恐れがある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
[0005]本明細書に記載されている新規低分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）は、上記の制限も、オリゴヌクレオチド治療法を大きく制限する構造的および立体障害
（例えば、ｍＲＮＡ前駆体標的へのハイブリッド化を遮断することによる）も受けない。低分子は、ＤＮＡ複製、転写および翻訳を含めた、機構、調節、および多くの細胞過程の機能を明らかにする際に必須である。最近のいくつかの報告は、スプライシングの低分子エフェクターに関するスクリーニングを記載しているが、わずか少数の恒常的または選択的スプライシングのモジュレーターが特定されているに過ぎず、低分子阻害剤の多くは、特異性を欠き、選択性を欠き、効力を欠き、毒性を示し、または経口利用可能ではない。低分子モジュレーターを用いるＲＮＡトランスクリプトームの標的化は、様々なＲＮＡ媒介性疾患を処置するための未開発な治療的手法である。したがって、治療剤として有用な低分子ＲＮＡモジュレーターを開発する必要性が依然として残る。スプライシングまたはスプライシング依存過程の新規なモジュレーターが当分野において必要とされている。このような必要性を満足させる低分子スプライシングモジュレーター、およびその使用が本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
[0006]式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
【０００７】
【化１】
2020169171.tif 000003
【０００８】
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、単環式（ｍｏｍｏｃｙｃｌｉｃ）アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−であり、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝
Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、置換または無置換のＣ３〜８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、ＣＲ２であり、Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
Ｗは、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ４アルケニレン、または置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリールおよび置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１およびＲ１３は組み合わされて、置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基または置換もしくは無置換のＣ１〜３ヘテロアルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１５は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、スピロ環式Ｃ３〜８シクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ１７およびＲ２は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ１６は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成し、
ａおよびｂは、０、１、２または３からそれぞれ独立して選択され、
ｃおよびｄは、１、２、３または４からそれぞれ独立して選択される）
であって、式（ＩＶ）の化合物が、少なくとも８０％の立体化学純度を有する、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書において提供される。
【０００９】
[0007]一部の実施形態では、Ｗは、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
[0008]一部の実施形態では、
【００１０】
【化２】
2020169171.tif 000004
【００１１】
は、
【００１２】
【化３】
2020169171.tif 000005
【００１３】
である。
[0009]一部の実施形態では、
【００１４】
【化４】
2020169171.tif 000006
【００１５】
は、
【００１６】
【化５】
2020169171.tif 000007
【００１７】
である。
[0010]一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。
【００１８】
[0011]一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。
[0012]一部の実施形態では、環Ｑは、置換または無置換のアリールである。
[0013]一部の実施形態では、環Ｑは、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル
、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、あるいはＳ、ＯおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５、６または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルであり、ここで、２つのＣ１〜６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができ、ここで、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有しており、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている。
【００１９】
[0014]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００２０】
【化６】
2020169171.tif 000008
【００２１】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。
[0015]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００２２】
【化７】
2020169171.tif 000009
【００２３】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。
[0016]一部の実施形態では、環Ｐは、
【００２４】
【化８】
2020169171.tif 000010
【００２５】
からなる群から選択されるヘテロアリールであり、式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【００２６】
[0017]一部の実施形態では、環Ｐは、
【００２７】
【化９】
2020169171.tif 000011
【００２８】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0018]一部の実施形態では、環Ｐは、
【００２９】
【化１０】
2020169171.tif 000012
【００３０】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0019]一部の実施形態では、環Ｐは、
【００３１】
【化１１】
2020169171.tif 000013
【００３２】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0020]一部の実施形態では、環Ｐは、
【００３３】
【化１２】
2020169171.tif 000014
【００３４】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0021]一部の実施形態では、環Ｑは、３位においてヒドロキシにより場合により置換されており、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されている２−ナフチルであり、ここで、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている。
【００３５】
[0022]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００３６】
【化１３】
2020169171.tif 000015
【００３７】
である。
[0023]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００３８】
【化１４】
2020169171.tif 000016
【００３９】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００４０】
[0024]一部の実施形態では、環Ｑは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
[0025]一部の実施形態では、環Ｑは、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【００４１】
[0026]一部の実施形態では、環Ｑは、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている縮合二環式ヘテロアリールである。
【００４２】
[0027]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００４３】
【化１５】
2020169171.tif 000017
【００４４】
からなる群から選択される単環式複素環である。
[0028]一部の実施形態では、環Ｑは、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである。
【００４５】
[0029]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００４６】
【化１６】
2020169171.tif 000018
【００４７】
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールである。
[0030]一部の実施形態では、環Ｑは、
【００４８】
【化１７】
2020169171.tif 000019
【００４９】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【００５０】
[0031]一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。
[0032]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【００５１】
[0033]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
[0034]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。
【００５２】
[0035]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルから選択されるＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
[0036]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
【００５３】
[0037]一部の実施形態では、Ｒ３は−ＣＤ３である。
[0038]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００５４】
[0039]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＤ３である。
[0040]一部の実施形態では、
【００５５】
【化１８】
2020169171.tif 000020
【００５６】
は、
【００５７】
【化１９】
2020169171.tif 000021
【００５８】
であり、式中、ｐは、１、２または３である。
[0041]一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｈであり、ｐは、２または３である。
【００５９】
[0042]一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｈであり、ｐは、２である。
[0043]一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｈであり、ｐは、３である。
【００６０】
[0044]一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、ＣＨ３であり、ｐは、２または３である。
[0045]一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、ＣＨ３であり、ｐは、２である。
【００６１】
[0046]一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、ＣＨ３であり、ｐは、３である。
[0047]一部の実施形態では、
【００６２】
【化２０】
2020169171.tif 000022
【００６３】
は、
【００６４】
【化２１】
2020169171.tif 000023
【００６５】
であり、式中、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【００６６】
[0048]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を含む組成物であって、ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のバルジ形成（ｂｕｌｇｅｄ）不対核酸塩基と相互作用し、
ＲＮＡ二本鎖がスプライス部位を含む、組成物が本明細書において提供される。
【００６７】
[0049]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を含む複合体を含む組成物であって、ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、ＲＮＡ二本鎖がスプライス部位を含む、組成物が本明細書において提供される。
【００６８】
[0050]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、アルファヘリックスを含む。
[0051]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する。
【００６９】
[0052]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部部分に位置する。
[0053]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡと１つまたは複数の分子内相互作用を形成する。
【００７０】
[0054]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対核酸塩基と１つまたは複数の分子内相互作用を形成する。
[0055]一部の実施形態では、分子内相互作用は、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を含む群から選択される。
【００７１】
[0056]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの第１の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第１のＲＮＡ鎖上のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用する。
[0057]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの第２の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第２のＲＮＡ鎖の１つまたは複数の核酸塩基と相互作用し、ここで、第１のＲＮＡ鎖は、第２のＲＮＡ鎖ではない。
【００７２】
[0058]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側内からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対核酸塩基の交換速度が低下する。
[0059]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対核酸塩基の回転速度を低下させる。
【００７３】
[0060]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対核酸塩基の回転速度を低下させる。
[0061]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離をモジュレートする。
【００７４】
[0062]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離を短くする。
[0063]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、複合体の二本鎖ＲＮＡのヘリックス内側内に位置する。
【００７５】
[0064]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズを縮小させる。
[0065]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを取り除く。
【００７６】
[0066]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを安定化させる。
[0067]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位において、スプライシングをモジュレートする。
【００７７】
[0068]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位において、ス
プライシングを増加させる。
[0069]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングを低減する。
【００７８】
[0070]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に、モジュレートされた塩基スタッキングを有する。
[0071]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に増加した塩基スタッキングを有する。
【００７９】
[0072]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内に低減した塩基スタッキングを有する。
[0073]一部の実施形態では、ＳＭＳＭはアプタマーではない。
【００８０】
[0074]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖は、ｍＲＮＡ前駆体を含む。
[0075]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＳＭＳＭの非存在下では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りを自由に回転する。
【００８１】
[0076]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、５０ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる、方法が本明細書において提供される。
【００８２】
[0077]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体のスプライス部位配列においてスプライシングをモジュレートし、ｍＲＮＡが、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードし、ｍＲＮＡの総量が、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、少なくとも約１０％増加する、方法が本明細書において提供される。
【００８３】
[0078]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体のスプライス部位配列においてスプライシングをモジュレートし、ｍＲＮＡが、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードし、ｍＲＮＡ、標的タンパク質および／または機能性ＲＮＡの総量が、対照細胞におけるｍＲＮＡ、標的タンパク質および／または機能性ＲＮＡの総量よりも少なくとも１０％低い、方法が本明細書において提供される。
【００８４】
[0079]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、疾患または状態に関連する第１のｍＲＮＡアイソフォームおよび第２のｍＲＮＡアイソフォームをコードするｍＲＮＡ前駆体のスプライス部位配列において、スプライシングをモジュレートし、第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量が、対照細胞における第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量と比べて、少なくとも約１０％低い、および／または第２の（ｓｅｃｏｄ）ｍＲＮＡアイソフォームの総量が、対照細胞における第１のｍＲＮＡアイソフォームの総量と比べて少なくとも約１０％増加する、方法が本明細書において提供される。
【００８５】
[0080]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、細胞中に存在するある量の第１のｍＲＮＡアイソフォームおよびある量の第２のｍＲＮＡアイソフォームを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、第２のｍＲＮＡアイソフォームに対する第１のｍＲＮＡアイソフォームの比が、少なくとも１．２分の１に減少し、第１および第２のｍＲＮＡが、スプライス部位配列を含むｍＲ
ＮＡ前駆体によりコードされ（ｅｎｏｄｅｄ）、第１のｍＲＮＡアイソフォームが、疾患または状態、および第２のｍＲＮＡアイソフォームに関連する、方法が本明細書において提供される。
【００８６】
[0081]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、エクソン含有、エクソン排除、偽エクソン含有、イントロン保持、またはポリヌクレオチドの隠れたスプライス部位におけるスプライシングをモジュレートし、ＳＭＳＭが、スプライス部位配列のスプライシングをモジュレートする、方法が本明細書において提供される。
【００８７】
[0082]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択されるスプライス部位配列を含む、方法が本明細書において提供される。
【００８８】
[0083]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、ＧＧＡｇｕａａｇおよびＡＧＡｇｕａａｇから選択される配列を含む、方法が本明細書において提供される。
【００８９】
[0084]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位において、少なくとも１つのバルジ形成ヌクレオチドを含む、方法が本明細書において提供される。
【００９０】
[0085]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位に変異体ヌクレオチドを含む、方法が本明細書において提供される。
【００９１】
[0086]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、ＮＧＡｇｕｎｖｒｎ、ＮＨＡｄｄｄｄｄｎ、ＮＮＢｎｎｎｎｎｎおよびＮＨＡｄｄｍｈｖｋからなる群から選択される配列（式中、Ｎまたはｎは、Ａ、Ｕ、ＧまたはＣであり、Ｂは、Ｃ、ＧまたはＵであり、Ｈまたはｈは、Ａ、ＣまたはＵであり、ｄは、ａ、ｇまたはｕであり、ｍは、ａまたはｃであり、ｒは、ａまたはｇであり、ｖは、ａ、ｃまたはｇであり、ｋは、ｇまたはｕである）を含む、方法が本明細書において提供される。
【００９２】
[0087]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、スプライス部位配列が、ＮＮＢｇｕｎｎｎｎ、ＮＮＢｈｕｎｎｎｎまたはＮＮＢｇｖｎｎｎｎからなる群から選択される配列（式中、Ｎまたはｎは、Ａ、Ｕ、Ｇまた
はＣであり、Ｂは、Ｃ、ＧまたはＵであり、Ｈまたはｈは、Ａ、ＣまたはＵであり、ｄは、ａ、ｇまたはｕであり、ｍは、ａまたはｃであり、ｒは、ａまたはｇであり、ｖは、ａ、ｃまたはｇであり、ｋは、ｇまたはｕである）を含む、方法が本明細書において提供される。
【００９３】
[0088]一部の実施形態では、スプライス部位配列は、ＮＮＢｇｕｒｒｒｎ、ＮＮＢｇｕｗｗｄｎ、ＮＮＢｇｕｖｍｖｎ、ＮＮＢｇｕｖｂｂｎ、ＮＮＢｇｕｋｄｄｎ、ＮＮＢｇｕｂｎｂｄ、ＮＮＢｈｕｎｎｇｎ、ＮＮＢｈｕｒｍｈｄまたはＮＮＢｇｖｄｎｖｎからなる群から選択される配列（式中、Ｎまたはｎは、Ａ、Ｕ、ＧまたはＣであり、Ｂは、Ｃ、ＧまたはＵであり、Ｈまたはｈは、Ａ、ＣまたはＵであり、ｄは、ａ、ｇまたはｕであり、ｍは、ａまたはｃであり、ｒは、ａまたはｇであり、ｖは、ａ、ｃまたはｇであり、ｋは、ｇまたはｕである）配列を含む。
【００９４】
[0089]一部の実施形態では、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位のヌクレオチドは、バルジ形成ヌクレオチドである。
[0090]一部の実施形態では、スプライス部位配列の−３、−２、−１、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５または＋６位のヌクレオチドは、変異したヌクレオチドである。
【００９５】
[0091]一部の実施形態では、スプライス部位配列は、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択される配列を含む。
[0092]低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を、スプライス部位配列を有するポリヌクレオチドを含む細胞に接触させて、これにより、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ポリヌクレオチドが、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄの遺伝子からなる群から選択される遺伝子によりコードされる、方法が本明細書において提供される。
【００９６】
[0093]一部の実施形態では、遺伝子は、ＳＭＮ２である。
[0094]一部の実施形態では、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップは、エクソン７のスキッピングを阻害するステップを含む。
【００９７】
[0095]一部の実施形態では、遺伝子は、ＤＭＤである。
[0096]一部の実施形態では、ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートするステップは、エクソン５１のスキッピングを促進するステップを含む
[0097]細胞に低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、細胞におけるＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用し、二本鎖ＲＮＡが、スプライス部位配列を含み、ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のスプライシングをモジュレートする、方法が本明細書において提供される。
【００９８】
[0098]第２の核酸塩基に対する第１の核酸塩基の相対位置をモジュレートする方法であって、第１の核酸塩基および第２の核酸塩基が、二本鎖ＲＮＡ内に存在し、該方法が、二本鎖ＲＮＡに低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）またはその薬学的に許容される塩を接触させるステップを含み、第１の核酸塩基が、ＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基であり、二本鎖ＲＮＡが、スプライス部位配列を含む、方法が本明細書において提供される。
【００９９】
[0099]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、ヘリックスを含む。
[0100]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、ＳＭＳＭを接触させるステップの前、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する。
【０１００】
[0101]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡとの１つまたは複数の分子内相互作用を形成する。
[0102]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対核酸塩基と１つまたは複数の分子内相互作用を形成する。
【０１０１】
[0103]一部の実施形態では、分子内相互作用は、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を含む群から選択される。
[0104]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側内からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対核酸塩基の交換速度が低下する。
【０１０２】
[0105]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基の回転速度が低下する。
[0106]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りをバルジ形成不対核酸塩基が回転する速度が低下する。
【０１０３】
[0107]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離は、ＳＭＳＭを接触させるステップの後にモジュレートされる。
[0108]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離は短くなる。
【０１０４】
[0109]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックス内側内に位置する。
[0110]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズは縮小する。
【０１０５】
[0111]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジは、取り除かれるかまたは維持される。
[0112]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングは促進される。
【０１０６】
[0113]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対核酸塩基の塩基スタッキングは、ＳＭＳＭを接触させるステップの後に増加する。
[0114]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２の核酸塩基からのバルジ形成不対核酸塩基の距離は、長くなるかまたは維持される。
【０１０７】
[0115]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジは、ＳＭＳＭを接触させるステップの後に安定化される。
[0116]一部の実施形態では、バルジ形成不対核酸塩基は、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外側部分に位置する。
【０１０８】
[0117]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズは増大する。
[0118]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングは、阻害される。
【０１０９】
[0119]一部の実施形態では、スプライシングは、スプライス部位で阻害される。
[0120]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対核酸塩基の塩基スタッキングは、ＳＭＳＭに接触した後に低減する。
【０１１０】
[0121]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖は、ｍＲＮＡ前駆体を含む。
[0122]対象に低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、腫瘍のサイズが縮小する、方法が本明細書において提供される。
【０１１１】
[0123]対象に低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、腫瘍を有する対象を処置する方法であって、腫瘍成長が少なくとも２０阻害される、方法が本明細書において提供される。
【０１１２】
[0124]対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、状態または疾患を処置する、予防する、および／またはその進行を遅延させる方法であって、ＳＭＳＭが、対象の細胞におけるポリヌクレオチドのスプライス部位のスプライシングをモジュレートし、状態または疾患が、スプライス部位のスプライシングに関連する、方法が本明細書において提供される。
【０１１３】
[0125]一部の実施形態では、対象は、疾患または状態を有する。
[0126]表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄの疾患からなる群から選択される疾患または状態を有する対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、疾患または状態を有する対象を処置する方法が本明細書において提供される。
【０１１４】
[0127]疾患または状態を有する対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、ＳＭＳＭが、表１Ａ、表１Ｂまたは表１ＣのＳＭＳＭからなる群から選択される、方法が本明細書において提供される。
【０１１５】
[0128]疾患または状態を有する対象に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を投与するステップを含む、疾患または状態を有する対象を処置する方法であって、ＳＭＳＭが、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃまたは表２Ｄのスプライス部位配列からなる群から選択されるスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体に結合する、方法が本明細書において提供される。
【０１１６】
[0129]一部の実施形態では、疾患または状態は、脊髄性筋萎縮症である。
[0130]一部の実施形態では、疾患または状態は、デュシェンヌ型筋ジストロフィーである。
【０１１７】
[0131]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、表１Ａ、表１Ｂおよび表１ＣのＳＭＳＭからなる群から選択される。
[0132]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、本明細書において記載（ｄｅｓｒｉｂｅｄ）されている化合物である。
【０１１８】
[0133]一部の実施形態では、方法は、対象に追加の治療分子を投与するステップをさらに含む。
[0134]一部の実施形態では、対象は哺乳動物である。
【０１１９】
[0135]一部の実施形態では、哺乳動物はヒトである。
[0136]一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ｍＲＮＡ前駆体である。
[0137]一部の実施形態では、スプライシングをモジュレートするステップは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列において、スプライシングを防止、阻害または低減することを含む。
【０１２０】
[0138]一部の実施形態では、スプライシングをモジュレートするステップは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列において、スプライシングを増強、促進または増加させることを含む。
【０１２１】
[0139]一部の実施形態では、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点スプライス部位配列または隠れたスプライス部位配列である。
[0140]一部の実施形態では、スプライス部位は変異を含む、スプライス部位はバルジを含む、スプライス部位は、変異およびバルジを含む、スプライス部位は、変異を含まない、スプライス部位はバルジを含まない、またはスプライス部位は、変異を含まず、かつバルジを含まない。
【０１２２】
[0141]一部の実施形態では、バルジは、変異によって引き起こされたバルジである。
[0142]一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、変異体ヌクレオチドである。
[0143]一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、変異体ヌクレオチドではない。
【０１２３】
[0144]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドへのＫＤを低減する。
[0145]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分のポリヌクレオチドへのＫＤを増加させる。
【０１２４】
[0146]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流において、ポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分の結合を阻害する。
【０１２５】
[0147]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライス部位配列、スプライス部位配列の上流またはスプライス部位配列の下流において、ポリヌクレオチドに対するスプライシング複合体構成成分の結合を促進する。
【０１２６】
[0148]一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡである。
[0149]一部の実施形態では、ＲＮＡは、ｍＲＮＡ前駆体である。
[0150]一部の実施形態では、ＲＮＡは、異質核内ＲＮＡである。
【０１２７】
[0151]一部の実施形態では、スプライス部位配列は、５’スプライス部位配列、３’スプライス部位配列、分岐点（ＢＰ）スプライス部位配列、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列、ポリピリミジントラクト配列またはそれらの任意の組合せである。
【０１２８】
[0152]一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、５０、１００、２５０、５００、７５０、１，０００、２，０００、５，０００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００または１，０００，０００のヌクレオチド長である。
【０１２９】
[0153]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列に結合する。
[0154]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位配列のバルジと相互作用する。
【０１３０】
[0155]一部の実施形態では、ポリヌクレオチドは、シス作用性エレメント配列を含む。
[0156]一部の実施形態では、シス作用性エレメント配列は、バルジを含まない。
[0157]一部の実施形態では、シス作用性エレメント配列は、変異（ｍｕｔａｉｏｎ）を含まない。
【０１３１】
[0158]一部の実施形態では、シス作用性エレメント配列は、シス作用性エレメント配列、シス作用性エレメント配列の上流の１〜１０００個の核酸塩基、またはシス作用性エレメント配列の下流の１〜１０００個の核酸塩基において、変異、バルジまたはそれらの組合せを含む。
【０１３２】
[0159]一部の実施形態では、シス作用性エレメント配列は、ポリヌクレオチドへのスプライシング複合体構成成分の動員をモジュレートする調節エレメント配列を含む。
[0160]一部の実施形態では、シス作用性エレメント配列は、ポリヌクレオチドへのスプライセオソームの動員をモジュレートする、調節エレメント配列を含む。
【０１３３】
[0161]一部の実施形態では、調節エレメント配列は、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）配列、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）配列、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）配列、イントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）配列およびそれらの組合せを含む。
【０１３４】
[0162]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、スプライシング複合体構成成分に結合する。
[0163]一部の実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、９Ｇ８、Ａ１  ｈｎＲＮＰ、Ａ２  ｈｎＲＮＰ、ＡＳＤ−１、ＡＳＤ−２ｂ、ＡＳＦ、Ｂ１  ｈｎＲＮＰ、Ｃ１
ｈｎＲＮＰ、Ｃ２  ｈｎＲＮＰ、ＣＢＰ２０、ＣＢＰ８０、ＣＥＬＦ、Ｆ  ｈｎＲＮＰ、ＦＢＰ１１、Ｆｏｘ−１、Ｆｏｘ−２、Ｇ  ｈｎＲＮＰ、Ｈ  ｈｎＲＮＰ、ｈｎＲＮＰ
１、ｈｎＲＮＰ  ３、ｈｎＲＮＰ  Ｃ、ｈｎＲＮＰ  Ｇ、ｈｎＲＮＰ  Ｋ、ｈｎＲＮＰ
Ｍ、ｈｎＲＮＰ  Ｕ、Ｈｕ、ＨＵＲ、Ｉ  ｈｎＲＮＰ、Ｋ  ｈｎＲＮＰ、ＫＨ型スプライシング調節タンパク質（ＫＳＲＰ）、Ｌ  ｈｎＲＮＰ、Ｍ  ｈｎＲＮＰ、ｍＢＢＰ、マッスルブラインド様（ＭＢＮＬ）、ＮＦ４５、ＮＦＡＲ、Ｎｏｖａ−１、Ｎｏｖａ−２、ｎＰＴＢ、Ｐ５４／ＳＦＲＳ１１、ポリピリミジントラクト結合タンパク質（ＰＴＢ）、ＰＲＰ１９複合体タンパク質、Ｒ  ｈｎＲＮＰ、ＲＮＰＣ１、ＳＡＭ６８、ＳＣ３５、ＳＦ、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＳＦ２、ＳＦ３  ａ、ＳＦ３Ｂ、ＳＦＲＳ１０、Ｓｍタンパク質、ＳＲタンパク質、ＳＲｍ３００、ＳＲｐ２０、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲＰ３５Ｃ、ＳＲＰ３６、ＳＲＰ３８、ＳＲｐ４０、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ７５、ＳＲＳＦ、ＳＴＡＲ、ＧＳＧ、ＳＵＰ−１２、ＴＡＳＲ−１、ＴＡＳＲ−２、ＴＩＡ、ＴＩＡＲ、ＴＲＡ２、ＴＲＡ２ａ／ｂ、Ｕ  ｈｎＲＮＰ、Ｕ１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１−Ｃ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ２ＡＦ１−ＲＳ２、Ｕ２ＡＦ３５、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ４  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ｓｎＲＮＰ、Ｕｒｐ、ＹＢ１またはそれらの任意の組合せである。
【０１３５】
[0164]一部の実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、ＲＮＡを含む。
[0165]一部の実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）である。
【０１３６】
[0166]一部の実施形態では、ｓｎＲＮＡは、Ｕ１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＡ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＡ、Ｕ４ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡ、Ｕ５  ｓｎＲＮＡ、Ｕ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＡまたはそれらの任意の組合せを含む。
【０１３７】
[0167]一部の実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、タンパク質を含む。
[0168]一部の実施形態では、スプライシング複合体構成成分は、核内低分子リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）を含む。
【０１３８】
[0169]一部の実施形態では、ｓｎＲＮＰは、Ｕ１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ
４  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１１  ｓｎＲＮＰ、Ｕ１２  ｓｎＲＮＰ、Ｕ４ａｔａｃ  ｓｎＲＮＰ、Ｕ５  ｓｎＲＮＰ、Ｕ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＰまたはそれらの任意の組合せを含む。
【０１３９】
[0170]タンパク質が、セリン／アルギニンリッチ（ＳＲ）タンパク質である、１６４の方法。
[0171]一部の実施形態では、スプライス部位配列は、ｓｎＲＮＡ配列の塩基にミスマッチな塩基を含む。
【０１４０】
[0172]一部の実施形態では、バルジは、スプライス部位配列とｓｎＲＮＡ配列との間のミスマッチ塩基対による。
参照による組込み
[0173]本明細書において言及されている、刊行物、特許および特許出願はすべて、あたかも個々の刊行物、特許または特許出願のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれて示されているかのごとく同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
【図面の簡単な説明】
【０１４１】
【図１】[0174]例示的なｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングの略図である。図示されているｍＲＮＡアイソフォームの１つは、細胞増殖および／またはがんを増強または促進するタンパク質をコードする。図示されている他のｍＲＮＡアイソフォームは、細胞増殖および／またはがんを増強または阻害するタンパク質をコードする。２つのアイソフォームは、単一エクソンだけ異なる。
【図２】[0175]ＲＮＡ（左）、変異を有するＲＮＡ（中央）、および変異を有するＲＮＡに結合した低分子（右）の略図である。図示されている変異は、５’ｓｓへの接近を増大させる変異塩基を含有するステムループを撹乱する。５’スプライス部位への接近は、図示したステムループを安定化する低分子スプライシングモジュレーターによって低減され得る。この場合、生じたｍＲＮＡアイソフォームは、低分子スプライシングモジュレーターによってスキップされた１つのエクソンを有する。
【図３】[0176]例示的な一次ＲＮＡ構造（上）、例示的な二次ＲＮＡ構造（中央）および例示的な三次ＲＮＡ構造（下）の略図を示す。
【図４】[0177]ポリヌクレオチドおよびスプライシング複合体タンパク質を含む複合体に結合した例示的な低分子スプライシングモジュレーターの略図である。
【図５】[0178]表示した遺伝子から転写された例示的なｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングの略図である。左に図示したｍＲＮＡアイソフォームは、正常である。右に図示されたｍＲＮＡアイソフォームは、がんを促進する。
【図６】[0179]図６Ａは、バルジを有する、例示的なＳＭＮ２  ｍＲＮＡ前駆体配列の図である。[0180]図６Ｂは、バルジを有する、例示的なｍＲＮＡ前駆体配列の図である。[0181]図６Ｃは、バルジを有する、例示的なｍＲＮＡ前駆体配列の図である。[0182]図６Ｄは、バルジを有する、例示的なｍＲＮＡ前駆体配列の図である。[0183]図６Ｅは、バルジを含まない、例示的なｍＲＮＡ前駆体配列の図である。
【図７】[0184]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートしたＡ−６７３細胞における、ＦＯＸＭ１アイソフォームＡ（がんを抑制する）およびＦＯＸＭ１アイソフォームＢ（がんを促進する）の相対転写レベルのグラフである。
【図８】[0185]表示された細胞に関する、ＳＭＳＭの細胞生存率の測定されたＩＣ５０をプロットしたグラフである。
【図９Ａ】[0186]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｂ】[0187]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｃ】[0188]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｄ】[0189]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｅ】[0190]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｆ】[0191]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｇ】[0192]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図９Ｈ】[0193]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−６７３細胞のグラフである。
【図１０】[0194]表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合の、生存可能なＡ−３７５細胞のグラフである。
【図１１Ａ】[0195]図１１Ａは、表示濃度のＳＭＳＭと共にインキュベートした場合に、ＨＤＡＣ阻害剤と比べると、１００倍高い治療指数を有する、生存可能な正常ヒト真皮線維芽（ＮＨＤＦ）細胞のグラフである。
【図１１Ｂ】[0196]図１１Ｂは、表示濃度のＤＭＳＯと共にインキュベートした場合の、生存可能な正常ヒト真皮線維芽（ＮＨＤＦ）細胞のグラフである。
【図１２】[0197]本明細書において開示されているＳＭＳＭに関する、ＩＣ５０スプライシング対ＩＣ５０増殖のグラフである。結果は、生存率の効力が、細胞スプライシングと相関することを示す。
【図１３】[0198]細胞活性に及ぼす、図示した化合物１および化合物２の立体化学の代表的な影響を例示する図である。
【図１４Ａ】[0199]表示時間の間、ＳＭＳＭの表示用量でマウスを処置した後の、Ａ−６７３異種移植片腫瘍体積の、正規化後の倍率変化を示すグラフである。
【図１４Ｂ】[0200]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスの体重変化率のグラフである。
【図１４Ｃ】[0201]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスのＡ−６７３異種移植片腫瘍体積の正規化後変化率を示すグラフである。
【図１５Ａ】[0202]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスのＡ−６７３異種移植片腫瘍体積の変化を示すグラフである。
【図１５Ｂ】[0203]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスの体重変化率のグラフである。
【図１６Ａ】[0204]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスのＡ−６７３異種移植片腫瘍体積の正規化後変化率を示すグラフである。
【図１６Ｂ】[0205]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスの体重変化率のグラフである。
【図１６Ｃ】[0206]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスにおける、ＦＯＸＭ１アイソフォームＢの正規化後の相対転写レベルを示すグラフである。
【図１７Ａ】[0207]表示用量のＳＭＳＭまたはベムラフェニブによる処置後のマウスのＡ−３７５異種移植片腫瘍体積における正規化後の倍率変化を示すグラフである。
【図１７Ｂ】[0208]表示用量のＳＭＳＭまたはベムラフェニブによる処置後のマウスの体重変化率を示すグラフである。
【図１７Ｃ】[0209]表示用量のＳＭＳＭまたはベムラフェニブによる処置後のマウスにおけるＦＯＸＭ１アイソフォームＢの正規化後の相対転写レベルを示すグラフである
【図１８Ａ】[0210]図１８Ａは、表示用量のＳＭＳＭにより重症複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）マウスを３日間処置した後の、Ｕ８７（神経膠芽腫）異種移植片腫瘍体積の倍率変化を示すグラフである。
【図１８Ｂ】[0211]図１８Ｂは、表示用量のＳＭＳＭでＳＣＩＤマウスを３日間処置した後の、Ｕ８７（神経膠芽腫）異種移植片腫瘍体積の倍率変化を示すグラフである。
【図１９Ａ】[0212]ＳＭＳＭで処置した後のＲａｊｉ（リンパ腫）異種移植片ＳＣＩＤマウスにおける、背部および腹部の生物発光を示す図である。
【図１９Ｂ】[0213]ＳＭＳＭでの処置後のＲａｊｉ（リンパ腫）異種移植片ＳＣＩＤマウスにおける腹部の生物発光のグラフである。
【図１９Ｃ】[0214]ＳＭＳＭで５日間、処置した後のＲａｊｉ（リンパ腫）異種移植片ＳＣＩＤマウスにおける腹部の生物発光を示す図である。
【図２０Ａ】[0215]図２０Ａは、表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスのＡ−６７３異種移植片腫瘍体積の倍率変化率を示すグラフである。
【図２０Ｂ】[0216]図２０Ｂは、表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスの体重変化率のグラフである。
【図２１Ａ】[0217]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスのＡ−３７５異種移植片腫瘍体積の正規化後変化率を示すグラフである。
【図２１Ｂ】[0218]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のＡ−３７５異種移植片マウスの腫瘍体積を示すグラフである。
【図２１Ｃ】[0219]表示用量のＳＭＳＭまたはベムラフェニブによる処置後のマウスの体重変化率のグラフである。
【図２２】[0220]表示用量のＳＭＳＭを１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）投与することによる処置後の、Ａ−６７３ユーイング肉腫マウスの平均値の経時的な生存率のカプラン−マイヤープロットのグラフである。
【図２３】[0221]表示用量のＳＭＳＭによる処置後のマウスのＡ−６７３異種移植片腫瘍重量のグラフである。
【図２４Ａ】[0222]表示用量のビヒクル、ＳＭＳＭ、ビヒクル＋放射線療法（ＲＴ）およびＳＭＳＭ＋放射線療法による処置後のＡ−３７５異種移植片マウスの腫瘍体積を示すグラフである。
【図２４Ｂ】[0223]表示用量のビヒクル、ＳＭＳＭ、ビヒクル＋放射線療法（ＲＴ）およびＳＭＳＭ＋放射線療法による処置後のマウスの体重変化率を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０１４２】
[0224]様々な実施形態の完全な理解をもたらすために、この記載のある種の具体的な詳細が説明される。しかし、当業者は、これらの詳細がなくとも本開示が実施され得ることを理解しているであろう。他の例では、実施形態の記載を不必要に不明瞭にすることを回避するため、周知の構造が詳細に示されていないか、または記載されていない。文脈が特に必要としない限り、以下に続く本明細書および特許請求の範囲の全体にわたり、語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのその変化形は、オープンな包括的意味で、すなわち「含むが、以下に限定されない」として解釈されるべきである。さらに、本明細書に示されている項目は、便宜的な目的に過ぎず、特許請求された開示の範囲または意味を説明するわけではない。
【０１４３】
[0225]本明細書および添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が特に明確に指示することがない限り、複数の指示物を含む。用語「または」は、その文脈が特に明白に示さない限り、「および／または」を含む意味で一般に使用されることにやはり留意すべきである。
【０１４４】
[0226]特に定義されない限り、本明細書において使用される技術的および科学的用語はすべて、この開示が属する当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと類似のまたは等価な方法および物質が本実施に使用され得るか、または本開示の試験、好適な方法および物質は、以下に記載されている。
定義
[0227]用語「この開示の化合物」、「本開示の化合物」、「低分子ステリックモジュレーター」、「低分子スプライシングモジュレーター」、「ステリックモジュレーター」、「スプライシングモジュレーター」、「スプライシングを改変する化合物」および「スプライシング改変化合物」、「ＳＭＳＭ」または「標的ＲＮＡに結合する低分子」は、本明細書において互換的に使用され、本明細書において開示されている化合物、およびその立体異性体、互変異性体、溶媒和物および塩（例えば、薬学的に許容される塩）を指す。用語「この開示の化合物」、「本開示の化合物」、「低分子ステリックモジュレーター」、「低分子スプライシングモジュレーター」、「ステリックモジュレーター」、「スプライシングモジュレーター」、「スプライシングを改変する化合物」および「スプライシング改変化合物」、「ＳＭＳＭ」または「標的ＲＮＡに結合する低分子」は、細胞構成成分（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体、タンパク質、ＲＮＰ、ｓｎＲＮＡ、炭水化物、脂質、共因子、栄養素および／または代謝産物）に結合する低分子化合物を表し、標的ポリヌクレオチド、例えばｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする。例えば、ＳＭＳＭは、変異、非変異、バルジ形成および／または異常スプライス部位を有する標的ポリヌクレオチド、例えばＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ前駆体）に直接的または間接的に結合して、標的ポリヌクレオチドのスプライシングのモジュレートをもたらすことができる。例えば、ＳＭＳＭは、タンパク質、例えば、スプライセオソームタンパク質またはリボ核タンパク質に直接的または間接的に結合して、タンパク質のステリックモジュレートおよび標的ＲＮＡのスプライイングのモジュレートをもたらすことができる。例えば、ＳＭＳＭは、スプライセオソーム構成成分、例えば、スプライセオソームタンパク質またはｓｎＲＮＡに直接的または間接的に結合して、スプライセオソームタンパク質またはｓｎＲＮＡのステリックモジュレート、および標的にポリヌクレオチドのスプライシングのモジュレートをもたらすことができる。これらの用語は、オリゴヌクレオチドからなる化合物を特に除外する。これらの用語は、標的ＲＮＡの１つまたは複数の二次または三次構造エレメントに結合することができる低分子化合物を含む。これらの部位は、ＲＮＡトリプレックス、３ＷＪ、４ＷＪ、パラレル−Ｙジャンクション、ヘアピン、バルジループ、シュードノット、内部ループおよび他の高次ＲＮＡ構造モチーフを含む。
【０１４５】
[0228]用語「ＲＮＡ」（リボ核酸）は、本明細書で使用する場合、供給源に依存しない天然または合成オリゴリボヌクレオチド（例えば、ＲＮＡは、ヒト、動物、植物、ウイルスまたは細菌によって産生され得るか、または合成起源となり得る）、生物学的文脈（例えば、ＲＮＡは、核中に存在するもの、血液中での循環物、インビトロ、細胞溶解物、または単離もしくは純粋形態とすることができる）または物理形態（例えば、ＲＮＡは、単鎖、二本鎖または三本鎖形態（ＲＮＡ−ＤＮＡハイブリッドを含む）は、エピジェネティックな修飾、生来の転写後修飾、人工修飾（例えば、化学的またはインビトロ修飾により得られる）、もしくは他の修飾を含んでもよく、例えば、金属イオン、低分子、シャペロンなどのタンパク質もしくは共因子に結合していてもよく、またはクワドルプレックス、ヘアピン、トリプレックス、スリーウェイジャンクション（３ＷＪ）、フォーウェイジャンクション（４ＷＪ）、パラレル−Ｙジャンクション、ヘアピン、バルジループ、シュードノットおよび内部ループなどの任意の生来のもしくは非天然の二次または三次構造を含めた、変性状態、部分変性状態または折りたたみ状態、および任意の一過性形態、またはＲＮＡによりとられる構造にあってもよい）を意味する。一部の実施形態では、ＲＮＡは、２０、２２、５０、７５もしくは１００、またはそれ以上のヌクレオチド長である。一部の実施形態では、ＲＮＡは、２５０以上のヌクレオチド長である。一部の実施形態では、ＲＮＡは、３５０、４５０、５００、６００、７５０、または１，０００、２，０００、３，０００、４，０００、５，０００、７，５００、１０，０００、１５，０００、２５，０００、５０，０００、またはそれ以上のヌクレオチド長である。一部の実施形態では、ＲＮＡは、２５０〜１，０００の間のヌクレオチド長である。一部の実施形態では、ＲＮＡは、ＲＮＡ前駆体、ｍｉＲＮＡ前駆体または転写前のものである。一部の実施形態では、ＲＮＡは、ノンコーディングＲＮＡ（ｎｃＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲ
ＮＡ）、マイクロ−ＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、リボザイム、リボスイッチ、ｌｎｃＲＮＡ、ｌｉｎｃＲＮＡ、ｓｎｏＲＮＡ、ｓｎＲＮＡ、ｓｃａＲＮＡ、ｐｉＲＮＡ、ｃｅＲＮＡ、偽遺伝子、ウイルスＲＮＡ、真菌ＲＮＡ、パラサイトＲＮＡまたは細菌ＲＮＡである。
【０１４６】
[0229]用語「標的ポリヌクレオチド」または「標的ＲＮＡ」は、本明細書で使用する場合、それぞれ、本明細書に記載されている低分子化合物によってモジュレートされ得る、スプライス部位を有する、任意のタイプのポリヌクレオチドまたはＲＮＡを意味する。例えば、「標的ポリヌクレオチド」または「標的ＲＮＡ」は、本明細書に記載されている低分子化合物に結合することが可能な二次または三次構造を有することができる。
【０１４７】
[0230]本明細書における「立体的変更」、「立体修飾」または「ステリックモジュレート」とは、互いに関して化学部分の空間的配向の変化を指す。当業者は、立体機構には、以下に限定されないが、立体障害、立体的遮蔽、立体的引力、鎖による架橋、立体反発、共鳴の立体阻害、およびプロトン化の立体阻害が含まれることを認識するであろう。
【０１４８】
[0231]本明細書における構造中の炭素、酸素、硫黄または窒素原子上に現れる任意の空の原子価は、特に示さない限り、水素が存在していることを示す。
[0232]本明細書に記載されている定義は、問題となる用語が、単独で、または組み合わせされて現れるかに関わりなく適用される。本明細書に記載されている定義は、例えば「ヘテロシクロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクロアルキル」または「アルコキシアルキル」などの、化学的に関連する組合せを形成するよう付け加えられ得ることが企図されている。組合せの最後のメンバーは、分子の残りに結合しているラジカルである。組合せの他のメンバーは、文字配列に関して、反対の順序で結合ラジカルに結合しており、例えば、アリールアルキルヘテロシクロアルキルの組合せとは、アリールにより置換されているアルキルにより置換されているヘテロシクロアルキル−ラジカルを指す。
【０１４９】
[0233]置換基の数を示す場合、用語「１つまたは複数の」とは、１つの置換基から考えられる最高の置換数までの範囲、すなわち、１個の水素の置き換えから置換基によるすべての水素の置き換えまでを指す。
【０１５０】
[0234]用語「任意選択の」または「場合により」は、後に続いて記載されている事象または状況が、起こり得るが、必要ではないこと、およびその記載は、事象または状況が起こる場合、およびそれらが起こらない場合を含む。
【０１５１】
[0235]用語「置換基」は、親分子上の水素原子を、ある原子または原子群が置き換えていることを表す。
[0236]用語「置換されている」は、指定した基が１つまたは複数の置換基を有することを表す。任意の基が、複数の置換基を有することができ、多様な考えられる置換基が提供される場合、これらの置換基は、独立して選択され、同じである必要はない。用語「無置換の」とは、指定した基が置換基を有していないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、指定した基が無置換であるか、または考えられる置換基の群から独立して選択される、１つまたは複数の置換基により置換されていることを意味する。置換基の数を示す場合、用語「１つまたは複数の」とは、１つの置換基から考えられる最高数の置換数まで、すなわち、１個の水素の置き換えから置換基によるすべての水素の置き換えまでを意味する。
【０１５２】
[0237]本明細書全体を通じて、以下の略称：酢酸（ＡｃＯＨ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；ブチルアルコール（ｎ−ＢｕＯＨ）；１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）；ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ）；ジイソプロピルエチルアミン（Ｄｉｉｐｅａ）；ジ
メチルホルムアミド（ＤＭＦ）；塩化水素（ＨＣｌ）；メタノール（ＭｅＯＨ）；臭化メトキシメチル（ＭＯＭＢｒ）；Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）；ヨウ化メチル（ＭｅＩ）；ｎ−プロパノール（ｎ−ＰｒＯＨ）；ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）；トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）；［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）；（Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）；ナトリウムエタンチオレート（ＥｔＳＮａ）；酢酸ナトリウム（ＮａＯＡｃ）；水素化ナトリウム（ＮａＨ）；水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）；テトラヒドロピラン（ＴＨＰ）；テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）が使用される。
【０１５３】
[0238]本明細書で使用する場合、Ｃ１〜Ｃｘとしては、Ｃ１〜Ｃ２、Ｃ１〜Ｃ３、・・・Ｃ１〜Ｃｘが含まれる。単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４」として表される基は、その部分に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子または４個の炭素原子を含有する基であることを示す。したがって、単なる例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」は、アルキル基中に、１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルの中から選択されることを示す。
【０１５４】
[0239]用語「オキソ」は、＝Ｏ置換基を指す。
[0240]用語「チオオキソ」とは、＝Ｓ置換基を指す。
[0241]用語「ハロ」、「ハロゲン」および「ハライド」は、本明細書において互換的に使用され、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す。
【０１５５】
[0242]用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素鎖ラジカルであって、単結合によって分子の残りに結合している上記の炭化水素鎖ラジカルを指す。１０個までの炭素原子を含むアルキルは、同様に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキルと称され、例えば、最大６個の炭素原子を含有するアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。他の炭素原子数を含むアルキル（および、本明細書において定義されている他の部分）も同様に表される。アルキル基には、以下に限定されないが、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ９アルキル、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８アルキルおよびＣ４〜Ｃ８アルキルが含まれる。代表的なアルキル基には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（ｉ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、１−エチル−プロピルなどが含まれる。一部の実施形態では、アルキルは、メチルまたはエチルである。一部の実施形態では、アルキルは、−ＣＨ（ＣＨ３）２または−Ｃ（ＣＨ３）３である。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキル基は、以下に記載されている通り、場合により置換されていてもよい。「アルキレン」または「アルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結させる直鎖または分岐の二価炭化水素鎖を指す。一部の実施形態では、アルキレンは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、アルキレンは、−ＣＨ２−である。一部の実施形態では、アルキレンは、−ＣＨ２ＣＨ２−である。一部の実施形態では、アルキレンは、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【０１５６】
[0243]用語「アルコキシ」は、式−ＯＲであるラジカルを指し、Ｒは、定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルコキシ基は、以下に記載されている通り、場合により置換されていてもよい。代表的なアルコキシ基には、以下に限定されないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシが含まれる。一部の実施形態では、アルコキシはメトキシである。一部の実施形態では、アルコキシはエトキシである。
【０１５７】
[0244]用語「アルキルアミノ」とは、式−ＮＨＲまたは−ＮＲＲのラジカルを指し、Ｒはそれぞれ、独立して、上で定義されているアルキルラジカルである。本明細書において特に具体的に明記しない限り、アルキルアミノ基は、以下に記載されている通り、場合により置換されていてもよい。
【０１５８】
[0245]用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合が存在するアルキル基のタイプを指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ（Ｒ）＝ＣＲ２を有しており、Ｒは、アルケニル基の残りの部分を指し、このアルケニル基は、同一であってもよく、または異なっていてもよい。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。一部の実施形態では、アルケニルは、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル（すなわち、アリル）、ブテニル、ペンテニル、ペンタジエニルなどから選択される。アルケニル基の非限定例には、−ＣＨ＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２が含まれる。
【０１５９】
[0246]用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合が存在するアルキル基のタイプを指す。一実施形態では、アルケニル基は、式−Ｃ≡Ｃ−Ｒを有し、この場合、Ｒは、アルキニル基の残りの部分を指す。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈまたはアルキルである。一部の実施形態では、アルキニルは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどから選択される。アルキニル基の非限定例には、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−Ｃ≡ＣＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが含まれる。
【０１６０】
[0247]用語「芳香族」とは、４ｎ＋２π電子を含有する非局在化π電子系を有する平面環を指し、ｎは整数である。芳香族は、場合により置換され得る。用語「芳香族」は、アリール基（例えば、フェニル、ナフタレニル）およびヘテロアリール基（例えば、ピリジニル、キノリニル）の両方を含む。
【０１６１】
[0248]用語「アリール」とは、環を形成する各原子が炭素原子である、芳香族環を指す。アリール基は、場合により置換され得る。アリール基の例には、以下に限定されないが、フェニルおよびナフチルが含まれる。一部の実施形態では、アリールは、フェニルである。構造に応じて、アリール基は、モノラジカルまたはジラジカル（すなわち、アリーレン基）とすることができる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、用語「アリール」または接頭語「アラ（ａｒ−）」（「アラルキル（ａｒａｌｋｙｌ）」における場合など）は、場合により置換されているアリールラジカルを含むことが意図されている。一部の実施形態では、アリール基は、部分的に還元されて、明細書において定義されているシクロアルキル基を形成する。一部の実施形態では、アリール基は、完全に還元されて、本明細書において定義されているシクロアルキル基を形成する。
【０１６２】
[0249]用語「ハロアルキル」は、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が、同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられたアルキル基を表す。ハロアルキルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メチル、−エチルまたは−プロピル、例えば、３，３，３−トリフルオロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フルオロメチルまたはトリフルオロメチルが含まれる。用語「パーハロアルキル」は、アルキル基のすべての水素原子が、同一または異なるハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を表す。
【０１６３】
[0250]用語「ハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個が、同一または異なるハロゲン原子、特にフルオロ原子により置き換えられたアルコキシ基を表す。ハロアルコキシルの例には、モノフルオロ−、ジフルオロ−またはトリフルオロ−メトキシ、−エトキシまたは−プロポキシ、例えば、３，３，３−トリフルオロプロポキシ、
２−フルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、フルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシが含まれる。用語「パーハロアルコキシ」は、アルコキシ基の水素原子のすべてが、同一または異なるハロゲン原子により置き換えられたアルコキシ基を表す。
【０１６４】
[0251]用語「二環式環系」は、共通の単結合または二重結合（環化した二環式環系）により、３個以上の共通原子（架橋した二環式環系）により、または共通単一原子（スピロ二環式環系）により、互いに縮合している２つの環を表す。二環式環系は、飽和、部分的に不飽和、不飽和または芳香族とすることができる。二環式環系は、Ｎ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を含むことができる。
【０１６５】
[0252]用語「炭素環式」または「炭素環」は、環の骨格を形成する原子がすべて炭素原子である、環または環系を指す。したがって、この用語は、炭素環式環と「複素環式」環または「複素環」とを区別し、この場合、環骨格は、炭素とは異なる少なくとも１個の原子を含有する。一部の実施形態では、二環式炭素環の２つの環の少なくとも１つは、芳香族である。一部の実施形態では、二環式炭素環の両方の環が芳香族である。炭素環には、シクロアルキルおよびアリールが含まれる。
【０１６６】
[0253]用語「シクロアルキル」とは、単環式または多環式非芳香族ラジカルを指し、環を形成する原子の各々（すなわち、骨格原子）は、炭素原子である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、飽和または部分的に不飽和である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、スピロ環式化合物または架橋化合物である。一部の実施形態では、シクロアルキルは、芳香族環と縮合している（この場合、シクロアルキルは、非芳香族環炭素原子を介して結合される）。シクロアルキル基には、３〜１０個の環原子を有する基が含まれる。代表的なシクロアルキルには、以下に限定されないが、３〜１０個の炭素原子、３〜８個の炭素原子、３〜６個の炭素原子、または３〜５個の炭素原子を有するシクロアルキルが含まれる。単環式シクロアルキルラジカルには、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。一部の実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、単環式シクロアルキルは、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。一部の実施形態では、単環式シクロアルキルはシクロペンテニルである。多環式ラジカルには、例えば、アダマンチル、１，２−ジヒドロナフタレニル、１，４−ジヒドロナフタレニル、テトライニル、デカリニル、３，４−ジヒドロナフタレニル−１（２Ｈ）−オン、スピロ［２．２］ペンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［１．１．１］ペンチルが含まれる。本明細書において特に具体的に明記しない限り、シクロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【０１６７】
[0254]用語「架橋されている」とは、２個の橋頭原子を連結する架橋を含む２個以上の環を有する任意の環構造を指す。橋頭原子は、分子の骨格フレームワークの部分である原子であって、３個以上の他の骨格原子に結合している原子として定義される。一部の実施形態では、橋頭原子は、Ｃ、ＮまたはＰである。一部の実施形態では、架橋は、２個の橋頭原子を連結する単一原子または原子鎖である。一部の実施形態では、架橋は、２個の橋頭原子を連結する原子価結合である。一部の実施形態では、架橋環系は、シクロアルキルである。一部の実施形態では、架橋環系は、ヘテロシクロアルキルである。
【０１６８】
[0255]用語「縮合した」とは、既存の環構造に縮合した、本明細書に記載されている任意の環構造を指す。縮合環が、ヘテロシクリル環またはヘテロアリール環である場合、縮合ヘテロシクリル環または縮合ヘテロアリール環の部分となる既存の環構造上の炭素原子はいずれも、Ｎ、ＳおよびＯ原子のうちの１個または複数により置き換えられていてもよい。縮合ヘテロシクリルまたはヘテロアリール環構造の非限定例には、６−５縮合複素環
、６−６縮合複素環、５−６縮合複素環、５−５縮合複素環、７−５縮合複素環および５−７縮合複素環が含まれる。
【０１６９】
[0256]用語「ハロアルキル」とは、上で定義されている通り、１個または複数のハロラジカルにより置き換えられている、上で定義したアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチルなどを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ハロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【０１７０】
[0257]用語「ハロアルコキシ」とは、上で定義されている通り、１個または複数のハロラジカルにより置き換えられている、上で定義したアルコキシラジカル、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，２−ジフルオロエトキシ、３−ブロモ−２−フルオロプロポキシ、１，２−ジブロモエトキシなどを指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ハロアルコキシ基は、場合により置換されていてもよい。
【０１７１】
[0258]用語「フルオロアルキル」とは、１個または複数の水素原子がフッ素原子により置き換えられたアルキルを指す。一態様では、フルオロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６フルオロアルキルである。一部の実施形態では、フルオロアルキルは、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチルなどから選択される。
【０１７２】
[0259]用語「ヘテロアルキル」とは、アルキルの１個または複数の骨格原子が、炭素以外の原子、例えば、酸素、窒素（例えば、−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−または−Ｎ（アリール）−）、硫黄（例えば、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−または−Ｓ（＝Ｏ）２−）またはそれらの組合せから選択される、アルキル基を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルの炭素原子において、分子の残りに結合している。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、ヘテロアルキルのヘテロ原子において分子の残りに結合している。一部の実施形態では、ヘテロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。代表的なヘテロアルキル基には、以下に限定されないが、−ＯＣＨ２ＯＭｅ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２が含まれる。
【０１７３】
[0260]用語「ヘテロアルキレン」とは、上記のアルキルラジカルであって、アルキルの１個または複数の炭素原子が、Ｏ、ＮまたはＳ原子により置き換えられている、アルキルラジカルを指す。「ヘテロアルキレン」または「ヘテロアルキレン鎖」とは、分子の残りをラジカル基に連結させる、直鎖または分岐の二価ヘテロアルキル基を指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロアルキル基またはヘテロアルキレン基は、以下に記載されている通り、場合により置換されていてもよい。代表的なヘテロアルキレン基には、以下に限定されないが、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−が含まれる。
【０１７４】
[0261]用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含むシクロアルキル基を指す。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式環または二環式環系とすることができ、これらは、縮合（アリールまたはヘテロアリール環と縮合している場合、ヘテロシクロアルキルは、非芳香族環原子を介して結合している）または架橋環系を含むことができる。ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は、場合により酸化されていてもよい。窒素原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロシクロアルキ
ルラジカルは、部分不飽和または完全飽和である。ヘテロシクロアルキルラジカルの例には、以下に限定されないが、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルが含まれる。用語ヘテロシクロアルキルはまた、以下に限定されないが、単糖類、二糖類および多糖類を含む、炭水化物のすべての環形態を含む。特に明記されていない限り、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１２個の炭素を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１０個の炭素を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１０個の炭素および１または２個のＮ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に２〜１０個の炭素および３または４個のＮ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に、２〜１２個の炭素、０〜２個のＮ原子、０〜２個のＯ原子、０〜２個のＰ原子および０〜１個のＳ原子を有する。一部の実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、環に、２〜１２個の炭素、１〜３個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、および０〜１個のＳ原子を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及する場合、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子数は、ヘテロシクロアルキルを構成する原子（ヘテロ原子を含む）の総数（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）と同じではないことが理解される。本明細書において特に具体的に明記しない限り、ヘテロシクロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。
【０１７５】
[0262]用語「複素環」または「複素環式」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される、少なくとも１個のヘテロ原子を含む、複素芳香族環（ヘテロアリールとしても知られている）およびヘテロシクロアルキル環（ヘテロ脂環式基としても知られている）を指し、この場合、複素環式基はそれぞれ、その環系に３〜１２個の原子を有しているが、ただし、いずれの環も２個の隣接Ｏ原子またはＳ原子を含有しないことを条件とする。一部の実施形態では、複素環は、単環式、二環式、多環式、スピロ環式または架橋化合物である。非芳香族複素環式基（ヘテロシクロアルキルとしても知られている）は、その環系に、３〜１２個の原子を有する環を含んでおり、芳香族複素環式基は、その環系に５〜１２個の原子を有する環を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環式基の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオキサニル、ピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピロリン−２−イル、ピロリン−３−イル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、３ｈ−インドリル、インドリン−２−オニル、イソインドリン−１−オニル、イソインドリン−１，３−ジオニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オニル、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オニル、イソインドリン−１，３−ジチオニル、ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オニル、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オニル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２（３Ｈ）−オニル、およびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、
テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シンノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、およびフロピリジニルである。上述の基は、このようなものが可能な場合、Ｃ結合型（またはＣ連結型）またはＮ結合型のいずれか一方である。例えば、ピロールに由来する基は、ピロール−１−イル（Ｎ結合型）またはピロール−３−イル（Ｃ結合型）の両方を含む。さらに、イミダゾールに由来する基は、イミダゾール−１−イルまたはイミダゾール−３−イル（Ｎ結合型の両方）またはイミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イルまたはイミダゾール−５−イル（すべてがＣ結合型）を含む。複素環式基は、ベンゾ縮合環系を含む。非芳香族複素環は、ピロリジン−２−オンなどの、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）部分により場合により置換されている。一部の実施形態では、二環式複素環の２つの環のうちの少なくとも１つは、芳香族である。一部の実施形態では、二環式複素環の両方の環が、芳香族である。
【０１７６】
[0263]用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個または複数の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。ヘテロアリールは、単環式または二環式である。単環式ヘテロアリールの例示的な例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジン、およびプテリジンを含む。単環式ヘテロアリールの例示的な例には、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルおよびフラザニルが含まれる。二環式ヘテロアリールの例示的な例には、インドリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、キノリジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、１，８−ナフチリジンおよびプテリジンが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、チアゾリル、チエニル、チアジアゾリルまたはフリルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環に０〜６個のＮ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環に１〜４個のＮ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環に４〜６個のＮ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環に、０〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子、０〜１個のＰ原子および０〜１個のＳ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、環に、１〜４個のＮ原子、０〜１個のＯ原子および０〜１個のＳ原子を含む。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ９ヘテロアリールである。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。一部の実施形態では、単環式ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、二環式ヘテロアリールは、Ｃ６〜Ｃ９ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、部分的に還元されて、本明細書において定義されているヘテロシクロアルキル基を形成する。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は完全に還元されて、本明細書において定義されているヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１７７】
[0264]用語「部分」とは、分子の特定のセグメントまたは官能基を指す。化学部分は、多くの場合、分子に埋めこまれたまたは分子に付加している、認識される化学実体である
。
【０１７８】
[0265]用語「場合により置換されている」または「置換されている」は、参照される基が、１つまたは複数の追加の基により個々に場合により置換されており、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、フルオロアルキル、ヘテロアルキル、アルコキシ、フルオロアルコキシ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルスルホンおよびアリールスルホンから独立して選択されることを意味する。一部の他の実施形態では、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルコキシ、−ＳＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｓ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび−Ｓ（＝Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から独立して選択される。一部の実施形態では、任意選択の置換基は、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（シクロプロピル）、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立して選択される。一部の実施形態では、置換基は、前述の基のうちの１つまたは２つにより置換されている。一部の実施形態では、脂肪族炭素原子上の任意選択の置換基（非環式または環式）は、オキソ（＝Ｏ）を含む。
【０１７９】
[0266]用語「互変異性体」とは、分子の１個の原子から同一分子の別の原子へのプロトンシフトを指す。本明細書において提示されている化合物は、互変異性体として存在することがある。互変異性体は、単結合と隣接二重結合との切り替えを伴う、水素原子の移動により相互変換可能な化合物である。互変異性化が可能な結合配置では、互変異性体の化学平衡が存在するであろう。本明細書において開示されている化合物のすべての互変異性体形態が、企図される。互変異性体の正確な比は、温度、溶媒およびｐＨを含めたいくつかの因子に依存する。互変異性相互変換の一部の例には、以下：
【０１８０】
【化２２】
2020169171.tif 000024
【０１８１】
が含まれる。
[0267]用語「投与する」、「投与すること」、「投与」などは、本明細書で使用する場合、生物学的作用の所望の部位への化合物または組成物の送達を可能にするために使用す
ることができる方法を指す。これらの方法には、以下に限定されないが、経口経路（ｐ．ｏ．）、十二指腸内経路（ｉ．ｄ．）、非経口注射（静脈内（ｉ．ｖ．）、皮下（ｓ．ｃ．）、腹腔内（ｉ．ｐ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）、血管内または注入（ｉｎｆ．）を含む）、局所（ｔｏｐ．）および直腸（ｐ．ｒ．）投与が含まれる。当業者は、本明細書に記載されている化合物および方法を用いて使用することができる投与技法に精通している。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物および組成物は、経口投与される。
【０１８２】
[0268]用語「共投与」などは、本明細書で使用する場合、単一患者への選択治療剤の投与を包含することが意図されており、薬剤が、同一もしくは異なる投与経路によって、または同一もしくは異なる時間に投与される処置レジメンを含むことが意図されている。
【０１８３】
[0269]用語「有効量」または「治療有効量」は、本明細書で使用する場合、処置される疾患または状態の症状の１つまたは複数をある程度に軽減（例えば、疾患の兆候、症状もしくは原因のうちの１つまたは複数の軽減および／もしくは緩和、または生物系の任意の他の所望の改変）するであろう、投与される薬剤または化合物の十分な量を指す。例えば、治療的使用の場合の「有効量」は、１つまたは複数の疾患症状の臨床的に有意な低下を実現する薬剤の量とすることができる。適切な「有効」量は、個々の場合における、用量増大試験などの技法を使用して決定され得る。
【０１８４】
[0270]用語「増強」または「増強すること」とは、本明細書で使用する場合、量、効能または期間、所望の作用のいずれかの増大または延長を意味する。例えば、標的のスプライシングの増強に関して、用語「増強すること」とは、標的の量、効能または期間のいずれかで、スプライシングを増大または延長する能力を指すことができる。
【０１８５】
[0271]用語「対象」または「患者」は、哺乳動物を包含する。哺乳動物の例には、以下に限定されないが、哺乳動物クラス：ヒト、チンパンジーおよび他の類人猿およびサル種などの非ヒト霊長類、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌおよびネコなどの家庭内動物、ラット、マウスおよびモルモットなどのげっ歯類を含めた実験用動物などのいずれかのメンバーが含まれる。一態様では、哺乳動物は、ヒトである。用語「動物」は、本明細書で使用する場合、ヒトおよび非ヒト動物を含む。一実施形態では、「非ヒト動物」は、哺乳動物、例えば、ラットまたはマウスなどのげっ歯類である。一実施形態では、非ヒト動物はマウスである。
【０１８６】
[0272]用語「処置する」、「処置すること」または「処置」は、本明細書で使用する場合、予防的および／または治療的のいずれかで、疾患または状態の少なくとも１つの症状を緩和する、弱化させる、または改善すること、追加の症状を予防する、疾患または状態を阻害する、例えば、疾患または状態の発症を抑止する、疾患または状態を軽減する、疾患または状態の後退を引き起こす、疾患または状態により引き起こされる状態を軽減する、または疾患または状態の症状を停止させることを含む。
【０１８７】
[0273]疾患状態の用語「予防する」または「予防」は、疾患状態に曝露されるまたはこれに罹患し易い恐れがあるが、疾患状態の症状をまだ経験していないかまたは示していない対象において、疾患状態の臨床的症状を発症させないことを表す。
【０１８８】
[0274]用語「医薬組成物」および「医薬製剤」（または「製剤」）は、互換的に使用され、それを必要とする対象、例えばヒトに投与される１種または複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒にした治療有効量の活性医薬成分を含む混合物または溶液を指す。
【０１８９】
[0275]用語「医薬組合せ」は、本明細書で使用する場合、１種超の活性成分を混合また
は組み合わせて生じる生成物を意味し、活性成分の固定組合せおよび非固定組合せの両方を含む。用語「固定組合せ」は、活性成分、例えば、本明細書に記載されている化合物および共薬剤の両方が、単一実体または投与量の形態で、患者に同時に投与される。用語「非固定組合せ」は、活性成分、例えば本明細書に記載されている化合物および共薬剤が、特定の介入時間制限なしに、同時、一斉または逐次のいずれかで、個々の実体として患者に投与されることを意味し、ここで、このような投与は、患者の身体における２つの化合物の有効レベルを提供する。後者の非固定組合せは、カクテル治療法、例えば、３種以上の活性成分にも適用される。
【０１９０】
[0276]用語「薬学的に許容される」は、一般に、安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他にも望ましくないものではない医薬組成物であって、獣医向け使用およびヒト医薬品使用に許容可能な医薬組成物を調製する際に有用な物質の属性を表す。「薬学的に許容される」は、担体または希釈剤などの、化合物の生物活性または特性を無効化しない、比較的非毒性の物質を指すことができ、すなわち、これらの物質は、含有されている組成物の構成成分のいずれかにより、望ましくない生物的作用または有害な相互作用を引き起こすことなく、個体に投与され得る。
【０１９１】
[0277]用語「薬学的に許容される賦形剤」および「薬学的に許容される担体」および「治療的に不活性な賦形剤」は、互換的に使用され得、医薬製品を配合する際に使用される、崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定化剤、抗酸化剤、界面活性剤、担体、希釈剤、賦形剤、保存剤または滑沢剤などの、投与される対象に対して治療活性がなく、かつ非毒性である医薬組成物中の任意の薬学的に許容される成分を表す。
【０１９２】
[0278]用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にまたは他に望ましくないものではない塩を表す。薬学的に許容される塩は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容される塩」は、投与される生物に対して有意な刺激を引き起こすことがない、かつ／または化合物の生物活性および特性を弱化させない化合物の製剤を指すことができる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか１つのＳＭＳＭ化合物を酸と反応させることにより得られる。薬学的に許容される塩はまた、式（Ｉ）〜（Ｖ）のいずれか１つの化合物を塩基と反応させて塩を形成させることにより得られる。
【０１９３】
[0279]用語「核酸」とは、本明細書で使用する場合、一般に、核酸塩基、ヌクレオシドまたはヌクレオチドのうちの１つまたは複数を指し、この用語は、ポリ核酸塩基、ポリヌクレオシドおよびポリヌクレオチドを含む。
【０１９４】
[0280]用語「ポリヌクレオチド」は、本明細書で使用する場合、一般に、２つ以上の連結された核酸サブユニット、例えば、ヌクレオチドを含む分子を指し、「オリゴヌクレオチド」と互換的に使用され得る。例えば、ポリヌクレオチドは、アデノシン（Ａ）、シトシン（Ｃ）、グアニン（Ｇ）、チミン（Ｔ）およびウラシル（Ｕ）またはそれらのバリアントから選択される、１つまたは複数のヌクレオチドを含むことができる。ヌクレオチドは、一般に、ヌクレオシド、および少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のリン酸エステル（ＰＯ３）基を含む。ヌクレオチドは、核酸塩基、五炭糖（リボースまたはデオキシリボースのいずれか）、および１つまたは複数のリン酸エステル基を含むことができる。リボヌクレオチドは、糖がリボースであるヌクレオチドを含む。デオキシリボヌクレオチドは、糖がデオキシリボースである、ヌクレオチドを含む。ヌクレオチドは、ヌクレオシド一リン酸、ヌクレオシド二リン酸、ヌクレオシド三リン酸またはヌクレオシドポリリン酸とすることができる。例えば、ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオシド三リン酸（ｄＮＴＰ）などのデオキシリボヌクレオシドポリリン酸とすることができる。例示的なｄＮＴＰには、デオキシアデノシン三リン酸（ｄＡＴＰ）
、デオキシシチジン三リン酸（ｄＣＴＰ）、デオキシグアノシン三リン酸（ｄＧＴＰ）、ウリジン三リン酸（ｄＵＴＰ）およびデオキシチミジン三リン酸（ｄＴＴＰ）が含まれる。ｄＮＴＰはまた、発光タグまたはマーカー（例えば、フルオロフォア）などの検出可能なタグを含んでもよい。例えば、ヌクレオチドは、プリン（すなわち、ＡもしくはＧ、またはそれらのバリアント）またはピリミジン（すなわち、Ｃ、ＴもしくはＵ、またはそれらのバリアント）とすることができる。一部の例では、ポリヌクレオチドは、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）、またはそれらの誘導体もしくはバリアントである。例示的なポリヌクレオチドには、以下に限定されないが、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、プラスミドＤＮＡ（ｐＤＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、前駆体ｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体）、アンチセンスＲＮＡ（ａｓＲＮＡ）および異核ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ）が含まれ、一本鎖、二本鎖、三本鎖、ヘリックス形、ヘアピン、ステムループ、バルジなどの、ヌクレオチド配列およびその任意の構造的実施形態のどちらも包含する。一部の場合、ポリヌクレオチドは、円形である。ポリヌクレオチドは、様々な長さを有することができる。例えば、ポリヌクレオチドは、少なくとも約７塩基、８塩基、９塩基、１０塩基、２０塩基、３０塩基、４０塩基、５０塩基、１００塩基、２００塩基、３００塩基、４００塩基、５００塩基、１キロ塩基（ｋｂ）、２ｋｂ、３ｋｂ、４ｋｂ、５ｋｂ、１０ｋｂ、５０ｋｂ、またはそれ以上の長さを有することができる。ポリヌクレオチドは、細胞または組織から単離され得る。例えば、ポリヌクレオチド配列は、単離および精製されたＤＮＡ／ＲＮＡ分子、合成ＤＮＡ／ＲＮＡ分子、および／または合成ＤＮＡ／ＲＮＡアナログを含むことができる。
【０１９５】
[0281]ポリヌクレオチドは、非標準ヌクレオチド、非天然ヌクレオチド、ヌクレオチドアナログおよび／または修飾ヌクレオチドを含む、１つまたは複数のヌクレオチドバリアントを含むことができる。修飾ヌクレオチドの例には、以下に限定されないが、ジアミノプリン、５−フルオロウラシル、５−ブロモウラシル、５−クロロウラシル、５−ヨードウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、４−アセチルシトシン、５−（カルボキシヒドロキシルメチル）ウラシル、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオウリジン、５−カルボキシメチルアミノメチルウラシル、ジヒドロウラシル、β−Ｄ−ガラクトシルクェオシン、イノシン、Ｎ６−イソペンテニルアデニン、１−メチルグアニン、１−メチルイノシン、２，２−ジメチルグアニン、２−メチルアデニン、２−メチルグアニン、３−メチルシトシン、５−メチルシトシン、Ｎ６−アデニン、７−メチルグアニン、５−メチルアミノメチルウラシル、５−メトキシアミノメチル−２−チオウラシル、β−Ｄ−マンノシルクェオシン、５’−メトキシカルボキシメチルウラシル、５−メトキシウラシル、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニルアデニン、ウラシル−５−オキシ酢酸（ｖ）、ワイブトキソシン（ｗｙｂｕｔｏｘｏｓｉｎｅ）、シュードウラシル、クエオシン、２−チオシトシン、５−メチル−２−チオウラシル、２−チオウラシル、４−チオウラシル、５−メチルウラシル、ウラシル−５−オキシ酢酸メチルエステル、５−メチル−２−チオウラシル、３−（３−アミノ−３−Ｎ−２−カルボキシプロピル）ウラシル、（ａｃｐ３）ｗ、２，６−ジアミノプリンなどが含まれる。一部の場合、ヌクレオチドは、リン酸エステル部分への修飾を含めた、それらのリン酸エステル部分における修飾を含むことができる。このような修飾の非限定例は、より長いリン酸エステル鎖（例えば、４、５、６、７、８、９、１０個またはそれ以上のリン酸エステル部分を有するリン酸エステル鎖）、およびチオール部分による修飾（例えば、アルファ−チオ三リン酸エステルおよびベータ−チオ三リン酸エステル）を含む。核酸分子はまた、塩基部分（例えば、相補性ヌクレオチドとの水素結合を形成するために通常、利用可能な１個または複数の原子において、および／または相補性ヌクレオチドとの水素結合を形成することが通常、可能ではない１個または複数の原子において）、糖部分またはリン酸エステル骨格において修飾され得る。核酸分子はまた、アミノアリル−ｄＵＴＰ（ａａ−ｄＵＴＰ）およびアミノヘキシルアクリルアミド（ａｍｉｎｏｈｅｘｈｙｌａｃｒｙｌａｍｉｄｅ）−ｄＣＴＰ（ａｈａ−ｄＣＴ
Ｐ）などのアミン修飾基を含んで、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＮＨＳ）などのアミン反応性部分の共有結合を可能にする。本開示のオリゴヌクレオチドにおける標準ＤＮＡ塩基対またはＲＮＡ塩基対への代替は、より高い密度（立方ｍｍあたりのビット数）、より高い安全性（天然毒素の偶然の合成または意図的な合成に対する抵抗性）、光プログラム化ポリメラーゼにおける容易な区別、またはより低い二次構造を提供することができる。デノボおよび／または増幅合成のための天然および変異体ポリメラーゼと適合可能なこのような代替的塩基対は、すべての目的のために参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｅｔｚ  Ｋ、Ｍａｌｙｓｈｅｖ  ＤＡ、Ｌａｖｅｒｇｎｅ  Ｔ、Ｗｅｌｔｅ
Ｗ、Ｄｉｅｄｅｒｉｃｈｓ  Ｋ、Ｄｗｙｅｒ  ＴＪ、Ｏｒｄｏｕｋｈａｎｉａｎ  Ｐ、Ｒｏｍｅｓｂｅｒｇ  ＦＥ、Ｍａｒｘ  Ａ．Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２０１２年７月；第８巻（７号）：６１２〜４頁に記載されている。
【０１９６】
[0282]本明細書で使用する場合、用語「ポリペプチド」、「タンパク質」および「ペプチド」は互換的に使用され、ペプチド結合を介して連結しているアミノ酸残基のポリマーを指し、２つ以上のポリペプチド鎖からなることができる。用語「ポリペプチド」、「タンパク質」および「ペプチド」は、アミド結合を介して、一緒に連結された少なくとも２つのアミノ酸モノマーのポリマーを指す。アミノ酸は、Ｌ−光学異性体またはＤ−光学異性体とすることができる。より詳細には、用語「ポリペプチド」、「タンパク質」および「ペプチド」は、特定の順序、例えば、遺伝子中のヌクレオチドの塩基配列またはタンパク質をコードするＲＮＡによって決定される順序で、２つ以上のアミノ酸からなる分子を指す。タンパク質は、身体の細胞、組織および臓器の構造、機能ならびに調節に必須であり、各タンパク質は、特有の機能を有する。例は、ホルモン、酵素、抗体、およびそれらの任意の断片である。一部の場合、タンパク質は、タンパク質の一部、例えば、タンパク質のドメイン、サブドメインまたはモチーフとすることができる。一部の場合、タンパク質は、タンパク質のバリアント（または変異体）とすることができ、この場合、１つまたは複数のアミノ酸残基が、タンパク質の天然（または、少なくとも既知の）アミノ酸配列に挿入されている、これから欠失されている、および／またはこれらに置換されている。タンパク質またはそのバリアントは、天然または組換えとすることができる。
【０１９７】
[0283]生体物質中のポリペプチドの検出および／または測定の方法は、当分野で周知であり、以下に限定されないが、ウェスタンブロッティング、フローサイトメトリー、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡおよび様々なプロテオミクス技法を含む。ポリペプチドを測定または検出する例示的な方法は、ＥＬＩＳＡなどの免疫アッセイである。このタイプのタンパク質定量は、特異的抗原を捕捉することが可能な抗体、および捕捉された抗原を検出することが可能な第２の抗体に基づくことができる。ポリペプチドを検出および／または測定するための例示的なアッセイは、Ｈａｒｌｏｗ，Ｅ．およびＬａｎｅ、Ｄ．、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、（１９８８年）、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。
【０１９８】
[0284]生体物質中のＲＮＡを検出および／または測定をする方法は、当分野で周知であり、以下に限定されないが、ノーザンブロッティング、ＲＮＡプロテクションアッセイ、ＲＴ  ＰＣＲを含む。好適な方法は、Ｍｉｃｈａｅｌ  Ｒ．Ｇｒｅｅｎ、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｓａｍｂｒｏｏｋ、Ｐｅｔｅｒ  ＭａｃＣａｌｌｕｍによる、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ（第４版）、２０１２年、２，０２８頁、ＩＳＢＮ９７８−１−９３６１１３−４２−２に記載されている。
【０１９９】
[0285]ここで使用される場合、「低分子量化合物」は、「低分子」または「有機低分子」と互換的に使用することができる。低分子は、ペプチドまたはオリゴヌクレオチド以外の化合物を指し、通常、約２０００ダルトン未満、例えば約９００ダルトン未満の分子量を有する。
【０２００】
[0286]リボ核タンパク質（ＲＮＰ）は、ＲＮＡを含有する核タンパク質を指す。ＲＮＰは、リボ核酸およびＲＮＡ結合タンパク質の複合体となり得る。このような組合せはまた、タンパク質−ＲＮＡ複合体として称され得る。これらの複合体は、以下に限定されないが、ＤＮＡ複製、遺伝子発現、ＲＮＡの代謝およびｍＲＮＡ前駆体スプライシングを含む、いくつかの生物学的機能において機能することができる。ＲＮＰの例は、リボソーム、酵素のテロメラーゼ、ヴォールトリボ核タンパク質、ＲＮアーゼＰ、ヘテロ核内ＲＮＰ（ｈｎＲＮＰ）および核内低分子ＲＮＰ（ｓｎＲＮＰ）を含む。
【０２０１】
[0287]ｍＲＮＡ前駆体とまとめて称される、タンパク質をコードする遺伝子、およびｍＲＮＡプロセシング中間体に由来する新生ＲＮＡ転写物は、真核細胞の核内のタンパク質によって、一般に結合している。新生転写物がＲＮＡポリメラーゼ（例えば、ＲＮＡポリメラーゼＩＩ）からまず出現して成熟ｍＲＮＡが細胞質内へ輸送されるまでの時間、ＲＮＡ分子は、多数の組のスプライシング複合体構成成分（例えば、核内タンパク質およびｓｎＲＮＡ）と関係する。これらのタンパク質は、ｈｎＲＮＰｓの構成成分となり得、これは、様々なサイズの異質核内ＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ）（例えば、ｍＲＮＡ前駆体および核内ＲＮＡ複合体）を含有することができる。
【０２０２】
[0288]スプライシング複合体構成成分は、スプライシングおよび／またはスプライシング調節において機能する。スプライシング複合体構成成分は、以下に限定されないが、リボ核タンパク質（ＲＮＰ）、スプライシングタンパク質、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、核内低分子リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）およびヘテロ核内リボ核タンパク質（ｈｎＲＮＰ）を含むことができる。スプライシング複合体構成成分は、以下に限定されないが、恒常的スプライシング、選択的スプライシング、調節スプライシング、および特定のメッセージまたはメッセージの群のスプライシングなどの、スプライシングに必要となり得るものを含む。関連タンパク質である、セリンアルギニンリッチタンパク質（ＳＲタンパク質）の一群は、恒常的ｍＲＮＡ前駆体スプライシングに機能することができ、濃度依存的な手法により、代替的なスプライス部位選択をやはり調節することができる。ＳＲタンパク質は、通常、１つまたは２つのＲＮＡ認識モチーフ（ＲＲＭ）、ならびにアルギニンおよびセリン残基に富むＣ末端（ＲＳドメイン）からなるモジュール構造を有する。選択的スプライシングにおけるその活性は、タンパク質のｈｎＲＮＰ  Ａ／Ｂファミリーメンバーにより拮抗され得る。スプライシング複合体構成成分はまた、１つまたは複数のｓｎＲＮＡに関連するタンパク質を含むことができる。ヒトにおけるＳＲタンパク質には、以下に限定されないが、ＳＣ３５、ＳＲｐ５５、ＳＲｐ４０、ＳＲｍ３００、ＳＦＲＳ１０、ＴＡＳＲ−１、ＴＡＳＲ−２、ＳＦ２／ＡＳＦ、９Ｇ８、ＳＲｐ７５、ＳＲｐ３０ｃ、ＳＲｐ２０およびＰ５４／ＳＦＲＳ１１が含まれる。スプライス部位に含まれ得るヒトにおける他のスプライシング複合体構成成分には、以下に限定されないが、Ｕ２  ｓｎＲＮＡ補助因子（例えば、Ｕ２ＡＦ６５、Ｕ２ＡＦ３５）、Ｕｒｐ／Ｕ２ＡＦ１−ＲＳ２、ＳＦ１／ＢＢＰ、ＣＢＰ８０、ＣＢＰ２０、ＳＦ１およびＰＴＢ／ｈｎＲＮＰ１が含まれる。ヒトにおけるｈｎＲＮＰタンパク質には、以下に限定されないが、Ａ１、Ａ２／Ｂ１、Ｌ、Ｍ、Ｋ、Ｕ、Ｆ、Ｈ、Ｇ、Ｒ、ＩおよびＣ１／Ｃ２が含まれる。ヒト遺伝子をコードするｈｎＲＮＰは、ＨＮＲＮＰＡ０、ＨＮＲＮＰＡ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ１、ＨＮＲＮＰＡ１Ｌ２、ＨＮＲＮＰＡ３、ＨＮＲＮＰＡ２Ｂ１、ＨＮＲＮＰＡＢ、ＨＮＲＮＰＢ１、ＨＮＲＮＰＣ、ＨＮＲＮＰＣＬ１、ＨＮＲＮＰＤ、ＨＮＲＰＤＬ、ＨＮＲＮＰＦ、ＨＮＲＮＰＨ１、ＨＮＲＮＰＨ２、ＨＮＲＮＰＨ３、ＨＮＲＮＰＫ、ＨＮＲＮＰＬ、ＨＮＲＰＬＬ、ＨＮＲＮＰＭ、ＨＮＲＮＰＲ、ＨＮＲＮＰＵ、ＨＮＲＮＰＵＬ１、ＨＮＲＮＰＵＬ２、ＨＮＲＮＰＵＬ３、およびＦＭＲ１を含む。スプライシング複合体構成成分は、安定的かつ一過的に、ｓｎＲＮＰまたは転写に関連し得る。
【０２０３】
[0289]用語「イントロン」は、遺伝子内のＤＮＡ配列とプロセッシングされていないＲ
ＮＡ転写における対応する配列の両方を指す。ＲＮＡプロセッシング経路の部分として、イントロンは、転写直後または転写と同時のいずれかで、ＲＮＡスプライシングにより除去され得る。イントロンは、大部分の生物および多数のウイルスの遺伝子に見いだされる。それらは、タンパク質、リボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）およびトランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）を生成するものを含めた、幅広い範囲の遺伝子に位置し得る。
【０２０４】
[0290]「エクソン」は、イントロンがＲＮＡスプライシングによって除去された後のその遺伝子によって産生された最終の成熟ＲＮＡの部分をコードする遺伝子の任意の部分とすることができる。用語「エクソン」は、遺伝子内のＤＮＡ配列と、ＲＮＡ転写における対応する配列の両方を指す。
【０２０５】
[0291]「スプライセオソーム」は、ｓｎＲＮＡおよびタンパク質複合体から組み立てられ得る。スプライセオソームは、転写後ｍＲＮＡ前駆体からイントロンを取り除くことができる。
【０２０６】
[0292]「５０％有効用量」（ＥＤ５０）は、集団の５０％が指定された応答を発現する用量である。「５０％致死用量」（ＬＤ５０）は、集団の５０％が死滅する用量である。「５０％毒性用量」（ＴＤ５０）は、集団の５０％が指定した毒性作用を発現する用量である。特に有用な薬理学的指標の１つは、「治療指数」であり、これは、ＬＤ５０とＥＤ５０との比、またはＴＤ５０とＥＤ５０との比として従来から定義されている。治療指数は、薬物の利益対有害作用の単純かつ有用な指標をもたらす。高い治療指数を有するそのような薬物は、大きな治療濃度域を有している。すなわち、この薬物は、顕著な有害事象を招くことなく、より幅広い範囲の有効用量にわたり投与することができる。反対に、小さな治療指数を有する薬物は、小さな治療濃度域を有する（顕著な有害事象を招くことのない有効用量の範囲は小さい）。
【０２０７】
[0293]用語「ＡＵＣ」は、本明細書で使用する場合、治療剤が投与される対象の、血液または血漿などのある種の部分または組織における、経時的な治療剤の濃度のグラフにおける、「曲線下面積」に関する略称を指す。
低分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）
[0294]本発明の化合物、およびその薬学的に許容される組成物は、標的ＲＮＡに関連する疾患または状態を処置する、予防するまたは改善する際に使用するための薬剤として有効である。本発明は、ある種の化学低分子が、本明細書において、低分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）と称される、ｍＲＮＡ前駆体分子におけるスプライシング事象を改変することができるという予期せぬ発見を提供する。これらのＳＭＳＭは、特定のｍＲＮＡ前駆体分子における、特定のスプライシング事象をモジュレートすることができる。これらのＳＭＳＭは、スプライシング事象を改変する多様な機構によって作動することができる。例えば、本発明のＳＭＳＭは、１）ｈｎＲＮＰ、ｓｎＲＮＰ、ＳＲタンパク質および他のスプライシング因子またはエレメントなどの、スプライシング複合体、スプライセオソームおよび／またはそれらの構成成分の形成および／または機能および／または他の特性を妨害し、ｍＲＮＡ前駆体分子におけるスプライシング事象の防止または誘発をもたらすことができる。別の例として、２）その後に、スプライセオソームもしくはスプライシング複合体構成成分の形成および／または機能に関与し得る、ｈｎＲＮＰ、ｓｎＲＮＰ、ＳＲタンパク質および他のスプライシング因子などの遺伝子産物の転写後調節（例えば、スプライシング）を防止および／または改変する、３）リン酸化、グリコシル化、および／またはその後に、スプライセオソームまたはスプライシング複合体構成成分の形成および／または機能に関与し得る、以下に限定されないが、ｈｎＲＮＰ、ｓｎＲＮＰ、ＳＲタンパク質および他のスプライシング因子を含めた遺伝子産物の他の修飾を防止および／または改変する、４）特定のｍＲＮＡ前駆体に結合する、および／またはそうでない場合、影響を及ぼし、その結果、例えば、配列特異的な手法によりにＲＮＡとの塩基対
を含まない機構を介して、特異的なスプライシング事象が防止または誘発される。本発明の低分子は、アンチセンスまたは抗原（ａｎｔｉｇｅｎｅ）オリゴヌクレオチドとは異なり、これらに関係しない。
【０２０８】
[0295]疾患または状態（ｃｏｎｄｉａｔｉｏｎ）（例えば、がん）の処置、予防および／またはそれらの進行の遅延に使用するための遺伝子産物のスプライシングを改変する化合物が本明細書に記載されている。遺伝子産物のスプライシングを改変する化合物であって、転写に不活性なバリアント、または遺伝子産物の転写を誘発する、化合物が本明細書に記載されている。遺伝子産物のスプライシングを改変する化合物であって、転写に活性なバリアント、または遺伝子産物の転写を抑制する、化合物が本明細書に記載されている。
【０２０９】
[0296]一態様では、式（Ｉ）の構造を有する化合物：
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書に記載されている。
【０２１０】
【化２３】
2020169171.tif 000025
【０２１１】
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは
無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルは、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＯ２Ｈ以外の１つまたは複数の置換基を含み、
置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも２個のＯ原子、２個のＮ原子またはＳ原子を含み、
置換Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルは、Ｄ、ハロゲンおよび−ＯＲ１から選択される少なくとも１つの置換基を含み、
Ｒ４は、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
環Ｇは、式
【０２１２】
【化２４】
2020169171.tif 000026
【０２１３】
の基であり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
ａ、ｂおよびｃは、０、１または２からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されているか、または
ＲおよびＲ１３は組み合わされて、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０または１個の追加の環ヘテロ原子を有する、５員または６員の縮合複素環式環を形成し、
Ｒ１１およびＲ１３は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１５は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、結合を形成するか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、スピロ環式Ｃ３〜８シクロアルキルを形成するか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ２は組み合わされて、二重結合を形成するか、または
Ｒ１７およびＲ２は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｚが、ＣＲ７である場合、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成するか、または
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ１６は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成するか、あるいは
Ｚが、ＣＲ７であり、Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−である場合、Ｒ７およびＲ５は、場合により組み合わされて、二重結合を形成する）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が本明細書に記載されている。
【０２１４】
[0297]実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙されている選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、一部の実施形態では、ａは、０、１または２である。他の実施形態では、ａは、０である。一部の他の実施形態では、ａは、１である。一部の他の実施形態では、ａは、２である。
【０２１５】
[0298]一部の実施形態では、
【０２１６】
【化２５】
2020169171.tif 000027
【０２１７】
は、
【０２１８】
【化２６】
2020169171.tif 000028
【０２１９】
である。一部の実施形態では、
【０２２０】
【化２７】
2020169171.tif 000029
【０２２１】
は、
【０２２２】
【化２８】
2020169171.tif 000030
【０２２３】
である。
[0299]一部の実施形態では、Ｚは、Ｎであり、Ｘは、−ＮＲ３−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−、−ＣＨ（ＯＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＨ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＣＨ３）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−である。
【０２２４】
[0300]一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０２２５】
[0301]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０２２６】
[0302]一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−または−ＣＨ（ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ１）−である。
【０２２７】
[0303]一部の実施形態では、環Ｑは、置換または無置換のアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、置換のアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、無置換のアリールである。
【０２２８】
[0304]一部の実施形態では、環Ｑは、置換フェニルである。一部の実施形態では、環Ｑは、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、あるいはＳ、ＯおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。
【０２２９】
[0305]一部の実施形態では、環Ｑは、２つのＣ１〜６アルキルにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、２つのＣ１〜６アルキル基は、そ
れらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができる。
【０２３０】
[0306]一部の実施形態では、環Ｑは、ヘテロアリールにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている。
【０２３１】
[0307]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２３２】
【化２９】
2020169171.tif 000031
【０２３３】
からなる群から選択されるヘテロアリールにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルであり、
式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０２３４】
[0308]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２３５】
【化３０】
2020169171.tif 000032
【０２３６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２３７】
【化３１】
2020169171.tif 000033
【０２３８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２３９】
【化３２】
2020169171.tif 000034
【０２４０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２４１】
【化３３】
2020169171.tif 000035
【０２４２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２４３】
【化３４】
2020169171.tif 000036
【０２４４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２４５】
【化３５】
2020169171.tif 000037
【０２４６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２４７】
【化３６】
2020169171.tif 000038
【０２４８】
である。
[0309]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２４９】
【化３７】
2020169171.tif 000039
【０２５０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２５１】
【化３８】
2020169171.tif 000040
【０２５２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２５３】
【化３９】
2020169171.tif 000041
【０２５４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２５５】
【化４０】
2020169171.tif 000042
【０２５６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２５７】
【化４１】
2020169171.tif 000043
【０２５８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２５９】
【化４２】
2020169171.tif 000044
【０２６０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２６１】
【化４３】
2020169171.tif 000045
【０２６２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２６３】
【化４４】
2020169171.tif 000046
【０２６４】
である。
[0310]一部の実施形態では、環Ｑは、３位においてヒドロキシにより場合により置換されている２−ナフチルであり、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されており、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アル
キルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている。
【０２６５】
[0311]一部の実施形態では、環Ｑは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
[0312]一部の実施形態では、環Ｑは、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【０２６６】
[0313]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２６７】
【化４５】
2020169171.tif 000047
【０２６８】
からなる群から選択される５員の単環式ヘテロアリールであり、
式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０２６９】
[0314]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２７０】
【化４６】
2020169171.tif 000048
【０２７１】
からなる群から選択される６員の単環式ヘテロアリールであり、
式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０２７２】
[0315]一部の実施形態では、環Ｑは、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、縮合二環式ヘテロアリールである。
【０２７３】
[0316]一部の実施形態では、環Ｑは、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである。
【０２７４】
[0317]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０２７５】
【化４７】
2020169171.tif 000049
【０２７６】
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールであり、
式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは
、１、２または３である。
【０２７７】
[0318]一部の実施形態では、Ｘは、Ｓである。
[0319]一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。
[0320]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０２７８】
[0321]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＣＯ２Ｈ以外の１つまたは複数の置換基を含む置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３である。
【０２７９】
[0322]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【０２８０】
[0323]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルは、少なくとも２個のＯ原子またはＳ原子を含む。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３または−ＣＨ２ＳＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＳＣＨ３である。
【０２８１】
[0324]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【０２８２】
[0325]一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−であり、環Ｇは、
【０２８３】
【化４８】
2020169171.tif 000050
【０２８４】
である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−であり、環Ｇは、
【０２８５】
【化４９】
2020169171.tif 000051
【０２８６】
である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−であり、環Ｇは、
【０２８７】
【化５０】
2020169171.tif 000052
【０２８８】
である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−であり、環Ｇは、
【０２８９】
【化５１】
2020169171.tif 000053
【０２９０】
である。
[0326]一部の実施形態では、環Ｇは、
【０２９１】
【化５２】
2020169171.tif 000054
【０２９２】
であり、式中、ｐは、１または２である。一部の実施形態では、環Ｇは、
【０２９３】
【化５３】
2020169171.tif 000055
【０２９４】
である。一部の実施形態では、環Ｇは、
【０２９５】
【化５４】
2020169171.tif 000056
【０２９６】
である。一部の実施形態では、環Ｇは、
【０２９７】
【化５５】
2020169171.tif 000057
【０２９８】
である。
[0327]一部の実施形態では、環Ｇは、
【０２９９】
【化５６】
2020169171.tif 000058
【０３００】
であり、式中、ｐは、１または２である。一部の実施形態では、環Ｇは、
【０３０１】
【化５７】
2020169171.tif 000059
【０３０２】
である。一部の実施形態では、環Ｇは、
【０３０３】
【化５８】
2020169171.tif 000060
【０３０４】
である。一部の実施形態では、環Ｇは、
【０３０５】
【化５９】
2020169171.tif 000061
【０３０６】
である。
[0328]一部の実施形態では、環Ｇは、
【０３０７】
【化６０】
2020169171.tif 000062
【０３０８】
であり、式中、ＲＣはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＯＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および置換または無置換のＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である。
【０３０９】
[0329]一部の実施形態では、環Ｇは、
【０３１０】
【化６１】
2020169171.tif 000063
【０３１１】
である。
[0330]一部の実施形態では、
【０３１２】
【化６２】
2020169171.tif 000064
【０３１３】
は、
【０３１４】
【化６３】
2020169171.tif 000065
【０３１５】
である。一部の実施形態では、
【０３１６】
【化６４】
2020169171.tif 000066
【０３１７】
は、
【０３１８】
【化６５】
2020169171.tif 000067
【０３１９】
である。一部の実施形態では、
【０３２０】
【化６６】
2020169171.tif 000068
【０３２１】
は、
【０３２２】
【化６７】
2020169171.tif 000069
【０３２３】
である。
[0331]一部の実施形態では、
【０３２４】
【化６８】
2020169171.tif 000070
【０３２５】
は、
【０３２６】
【化６９】
2020169171.tif 000071
【０３２７】
である。一部の実施形態では、
【０３２８】
【化７０】
2020169171.tif 000072
【０３２９】
は、
【０３３０】
【化７１】
2020169171.tif 000073
【０３３１】
である。
[0332]一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、表１Ａ、表１Ｂまたは表１Ｃ中の化合物から選択される。
【０３３２】
[0333]一態様では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物：
【０３３３】
【化７２】
2020169171.tif 000074
【０３３４】
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ２）２）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−であり、
環Ｓは、二環式縮合複素環であり、
Ｒは、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリールおよび置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、アル
キルは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子と組み合わされて、置換もしくは無置換のＣ３〜８シクロアルキルまたは置換もしくは無置換のＣ２〜７ヘテロシクロアルキルを形成する）
であって、式（ＩＩ）の化合物が少なくとも８０％の立体化学純度を有する、式（ＩＩ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に記載されている。
【０３３５】
[0334]実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙されている選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、一部の実施形態では、ａは、０、１または２である。他の実施形態では、ａは、０である。一部の他の実施形態では、ａは、１である。一部の他の実施形態では、ａは、２である。
【０３３６】
[0335]一部の実施形態では、
【０３３７】
【化７３】
2020169171.tif 000075
【０３３８】
は、
【０３３９】
【化７４】
2020169171.tif 000076
【０３４０】
である。一部の実施形態では、
【０３４１】
【化７５】
2020169171.tif 000077
【０３４２】
は、
【０３４３】
【化７６】
2020169171.tif 000078
【０３４４】
である。一部の実施形態では、
【０３４５】
【化７７】
2020169171.tif 000079
【０３４６】
は、
【０３４７】
【化７８】
2020169171.tif 000080
【０３４８】
である。
[0336]一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。
【０３４９】
[0337]一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−または−ＣＨ（ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ１）−である。
【０３５０】
[0338]一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０３５１】
[0339]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０３５２】
[0340]一部の実施形態では、環Ｑは、置換または無置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、無置換の単環式アリールである。
【０３５３】
[0341]一部の実施形態では、環Ｑは、置換フェニルである。一部の実施形態では、環Ｑは、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、あるいはＳ、ＯおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。
【０３５４】
[0342]一部の実施形態では、環Ｑは、２つのＣ１〜６アルキルにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、２つのＣ１〜６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができる。
【０３５５】
[0343]一部の実施形態では、環Ｑは、ヘテロアリールにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている。
【０３５６】
[0344]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３５７】
【化７９】
2020169171.tif 000081
【０３５８】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３５９】
【化８０】
2020169171.tif 000082
【０３６０】
であり、式中、環Ｐは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３６１】
【化８１】
2020169171.tif 000083
【０３６２】
であり、式中、環Ｐは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、以下：
【０３６３】
【化８２】
2020169171.tif 000084
【０３６４】
からなる群から選択され、
式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシ
クロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０３６５】
[0345]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３６６】
【化８３】
2020169171.tif 000085
【０３６７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３６８】
【化８４】
2020169171.tif 000086
【０３６９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３７０】
【化８５】
2020169171.tif 000087
【０３７１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３７２】
【化８６】
2020169171.tif 000088
【０３７３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３７４】
【化８７】
2020169171.tif 000089
【０３７５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３７６】
【化８８】
2020169171.tif 000090
【０３７７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３７８】
【化８９】
2020169171.tif 000091
【０３７９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３８０】
【化９０】
2020169171.tif 000092
【０３８１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３８２】
【化９１】
2020169171.tif 000093
【０３８３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３８４】
【化９２】
2020169171.tif 000094
【０３８５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３８６】
【化９３】
2020169171.tif 000095
【０３８７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３８８】
【化９４】
2020169171.tif 000096
【０３８９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３９０】
【化９５】
2020169171.tif 000097
【０３９１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３９２】
【化９６】
2020169171.tif 000098
【０３９３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３９４】
【化９７】
2020169171.tif 000099
【０３９５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３９６】
【化９８】
2020169171.tif 000100
【０３９７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０３９８】
【化９９】
2020169171.tif 000101
【０３９９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４００】
【化１００】
2020169171.tif 000102
【０４０１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４０２】
【化１０１】
2020169171.tif 000103
【０４０３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４０４】
【化１０２】
2020169171.tif 000104
【０４０５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４０６】
【化１０３】
2020169171.tif 000105
【０４０７】
である。
[0346]一部の実施形態では、環Ｑは、３位においてヒドロキシにより場合により置換されている２−ナフチルであり、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されており、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている。
【０４０８】
[0347]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４０９】
【化１０４】
2020169171.tif 000106
【０４１０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４１１】
【化１０５】
2020169171.tif 000107
【０４１２】
である。
[0348]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４１３】
【化１０６】
2020169171.tif 000108
【０４１４】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４１５】
[0349]一部の実施形態では、環Ｑは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
[0350]一部の実施形態では、環Ｑは、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【０４１６】
[0351]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４１７】
【化１０７】
2020169171.tif 000109
【０４１８】
からなる群から選択される５員の単環式ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換
のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０４１９】
[0352]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４２０】
【化１０８】
2020169171.tif 000110
【０４２１】
からなる群から選択される６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０４２２】
[0353]一部の実施形態では、環Ｑは、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、縮合二環式ヘテロアリールである。
【０４２３】
[0354]一部の実施形態では、環Ｑは、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである。
【０４２４】
[0355]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４２５】
【化１０９】
2020169171.tif 000111
【０４２６】
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールであり、
式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシ
クロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、１、２または３である。
【０４２７】
[0356]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４２８】
【化１１０】
2020169171.tif 000112
【０４２９】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４３０】
[0357]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０４３１】
【化１１１】
2020169171.tif 000113
【０４３２】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、
置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０４３３】
[0358]一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。
[0359]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。
【０４３４】
[0360]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３である。
[0361]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【０４３５】
[0362]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０４３６】
[0363]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【０４３７】
[0364]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
[0365]一部の実施形態では、
【０４３８】
【化１１２】
2020169171.tif 000114
【０４３９】
は、
【０４４０】
【化１１３】
2020169171.tif 000115
【０４４１】
であり、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルまたは−ＣＨ２ＯＲ１である。
[0366]一部の実施形態では、
【０４４２】
【化１１４】
2020169171.tif 000116
【０４４３】
は、
【０４４４】
【化１１５】
2020169171.tif 000117
【０４４５】
である。一部の実施形態では、
【０４４６】
【化１１６】
2020169171.tif 000118
【０４４７】
は、
【０４４８】
【化１１７】
2020169171.tif 000119
【０４４９】
である。一部の実施形態では、
【０４５０】
【化１１８】
2020169171.tif 000120
【０４５１】
は、
【０４５２】
【化１１９】
2020169171.tif 000121
【０４５３】
である。一部の実施形態では、
【０４５４】
【化１２０】
2020169171.tif 000122
【０４５５】
は、
【０４５６】
【化１２１】
2020169171.tif 000123
【０４５７】
である。
[0367]一部の実施形態では、
【０４５８】
【化１２２】
2020169171.tif 000124
【０４５９】
は、
【０４６０】
【化１２３】
2020169171.tif 000125
【０４６１】
である。
[0368]一部の実施形態では、
【０４６２】
【化１２４】
2020169171.tif 000126
【０４６３】
は、
【０４６４】
【化１２５】
2020169171.tif 000127
【０４６５】
であり、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１である。
[0369]一部の実施形態では、
【０４６６】
【化１２６】
2020169171.tif 000128
【０４６７】
は、
【０４６８】
【化１２７】
2020169171.tif 000129
【０４６９】
である。一部の実施形態では、
【０４７０】
【化１２８】
2020169171.tif 000130
【０４７１】
は、
【０４７２】
【化１２９】
2020169171.tif 000131
【０４７３】
である。一部の実施形態では、
【０４７４】
【化１３０】
2020169171.tif 000132
【０４７５】
は、
【０４７６】
【化１３１】
2020169171.tif 000133
【０４７７】
である。
[0370]一部の実施形態では、
【０４７８】
【化１３２】
2020169171.tif 000134
【０４７９】
は、
【０４８０】
【化１３３】
2020169171.tif 000135
【０４８１】
であり、式中、環Ｒは、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールである。
【０４８２】
[0371]一部の実施形態では、
【０４８３】
【化１３４】
2020169171.tif 000136
【０４８４】
は、
【０４８５】
【化１３５】
2020169171.tif 000137
【０４８６】
である。
[0372]一部の実施形態では、
【０４８７】
【化１３６】
2020169171.tif 000138
【０４８８】
は、
【０４８９】
【化１３７】
2020169171.tif 000139
【０４９０】
である。一部の実施形態では、
【０４９１】
【化１３８】
2020169171.tif 000140
【０４９２】
は、
【０４９３】
【化１３９】
2020169171.tif 000141
【０４９４】
である。
[0373]一部の実施形態では、
【０４９５】
【化１４０】
2020169171.tif 000142
【０４９６】
は、
【０４９７】
【化１４１】
2020169171.tif 000143
【０４９８】
である。一部の実施形態では、
【０４９９】
【化１４２】
2020169171.tif 000144
【０５００】
は、
【０５０１】
【化１４３】
2020169171.tif 000145
【０５０２】
である。
[0374]一部の実施形態では、
【０５０３】
【化１４４】
2020169171.tif 000146
【０５０４】
は、
【０５０５】
【化１４５】
2020169171.tif 000147
【０５０６】
である。一部の実施形態では、
【０５０７】
【化１４６】
2020169171.tif 000148
【０５０８】
は、
【０５０９】
【化１４７】
2020169171.tif 000149
【０５１０】
である。
[0375]一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物はラセミではない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、実質的に他の異性体を含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、実質的に他の異性体を含まない、単一異性体である。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、他の異性体を２５％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、他の異性体を２０％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、他の異性体を１５％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、他の異性体を１０％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、他の異性体を５％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、他の異性体を１％以下しか含まない。
【０５１１】
[0376]一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも７５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも８０％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも８５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９０％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９６％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９７％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９８％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、少なくとも９９％の立体化学純度を有する。
【０５１２】
[0377]一部の好ましい実施形態では、式（Ｉ）の化合物の不斉炭素原子（ＣＲ７）は、鏡像異性体に富む形態で存在する。ある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物の不斉炭素原子（ＣＲ７）は、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置の、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。
【０５１３】
[0378]一部の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、表１Ａ、表１Ｂまたは表１Ｃ中の化合物から選択される。
[0379]様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通じ、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすよう当業者によって選択される。
【０５１４】
[0380]一態様では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物：
【０５１５】
【化１４８】
2020169171.tif 000150
【０５１６】
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、置換もしくは無置換の単環式アリール、置換もしくは無置換の二環式アリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、または置換もしくは無置換の縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−であり、
Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ
１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
ａ、ｂおよびｃは、０、１または２からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、および置換または無置換のＣ１〜６アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、または
Ｒ１１およびＲ１３は組み合わされて、結合、または置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｒ１１およびＲ１５は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｒ１１およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、結合、または置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、スピロ環式Ｃ３〜８シクロアルキルを形成するか、あるいは、
Ｚが、ＣＲ７である場合、Ｒ１６およびＲ７は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、二重結合、または置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｚが、ＣＲ７であり、Ｘが、ＮＲ３である場合、Ｒ３およびＲ７は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｚが、ＣＲ７であり、Ｘが、ＮＲ３である場合、Ｒ３およびＲ１６は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、または
Ｚが、ＣＲ７であり、Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−である場合、Ｒ７およびＲ５は、場合により組み合わされて、二重結合を形成し、
Ｙは、Ｗ−Ｌ−Ｖであり、
Ｗは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ１−または−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ１−であり、
Ｌは、存在しない、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ４アルケニレン、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ４アルキニレン、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４シクロアルキレン、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロシクロアルキレン、置換もしくは無置換アリーレン、または置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリーレン、またはそれらの組合せであり、
Ｖは、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４フルオロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキル、置換もしく
は無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリールである）
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に記載されている。
【０５１７】
[0381]実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙されている選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、一部の実施形態では、ａは、０、１または２である。他の実施形態では、ａは、０である。一部の他の実施形態では、ａは、１である。一部の他の実施形態では、ａは、２である。
【０５１８】
[0382]一部の他の実施形態では、
【０５１９】
【化１４９】
2020169171.tif 000151
【０５２０】
は、
【０５２１】
【化１５０】
2020169171.tif 000152
【０５２２】
である。一部の他の実施形態では、
【０５２３】
【化１５１】
2020169171.tif 000153
【０５２４】
は、
【０５２５】
【化１５２】
2020169171.tif 000154
【０５２６】
である。一部の他の実施形態では、
【０５２７】
【化１５３】
2020169171.tif 000155
【０５２８】
は、
【０５２９】
【化１５４】
2020169171.tif 000156
【０５３０】
である。一部の他の実施形態では、
【０５３１】
【化１５５】
2020169171.tif 000157
【０５３２】
は、
【０５３３】
【化１５６】
2020169171.tif 000158
【０５３４】
である。
[0383]一部の他の実施形態では、
【０５３５】
【化１５７】
2020169171.tif 000159
【０５３６】
は、
【０５３７】
【化１５８】
2020169171.tif 000160
【０５３８】
である。
[0384]一部の実施形態では、Ｚは、Ｎである。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７である。
【０５３９】
[0385]一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ２）２）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部
の実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｃ（Ｒ２）２）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）２−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−である。
【０５４０】
[0386]一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−または−ＣＨ（ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ１）−である。
【０５４１】
[0387]一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０５４２】
[0388]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０５４３】
[0389]
[0390]一部の実施形態では、環Ｑは、置換または無置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、無置換の単環式アリールである。
【０５４４】
[0391]一部の実施形態では、環Ｑは、置換フェニルである。一部の実施形態では、環Ｑは、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、あるいはＳ、ＯおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。
【０５４５】
[0392]一部の実施形態では、環Ｑは、２つのＣ１〜６アルキルにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、２つのＣ１〜６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができる。
【０５４６】
[0393]一部の実施形態では、環Ｑは、ヘテロアリールにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ
−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている。
【０５４７】
[0394]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５４８】
【化１５９】
2020169171.tif 000161
【０５４９】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５５０】
【化１６０】
2020169171.tif 000162
【０５５１】
であり、式中、環Ｐは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５５２】
【化１６１】
2020169171.tif 000163
【０５５３】
であり、式中、環Ｐは、ヘテロアリールである。
[0395]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５５４】
【化１６２】
2020169171.tif 000164
【０５５５】
であり、式中、環Ｐは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、以下：
【０５５６】
【化１６３】
2020169171.tif 000165
【０５５７】
からなる群から選択され、式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０５５８】
[0396]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５５９】
【化１６４】
2020169171.tif 000166
【０５６０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５６１】
【化１６５】
2020169171.tif 000167
【０５６２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５６３】
【化１６６】
2020169171.tif 000168
【０５６４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５６５】
【化１６７】
2020169171.tif 000169
【０５６６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５６７】
【化１６８】
2020169171.tif 000170
【０５６８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５６９】
【化１６９】
2020169171.tif 000171
【０５７０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５７１】
【化１７０】
2020169171.tif 000172
【０５７２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５７３】
【化１７１】
2020169171.tif 000173
【０５７４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５７５】
【化１７２】
2020169171.tif 000174
【０５７６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５７７】
【化１７３】
2020169171.tif 000175
【０５７８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５７９】
【化１７４】
2020169171.tif 000176
【０５８０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５８１】
【化１７５】
2020169171.tif 000177
【０５８２】
である。
[0397]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５８３】
【化１７６】
2020169171.tif 000178
【０５８４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５８５】
【化１７７】
2020169171.tif 000179
【０５８６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５８７】
【化１７８】
2020169171.tif 000180
【０５８８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５８９】
【化１７９】
2020169171.tif 000181
【０５９０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５９１】
【化１８０】
2020169171.tif 000182
【０５９２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５９３】
【化１８１】
2020169171.tif 000183
【０５９４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５９５】
【化１８２】
2020169171.tif 000184
【０５９６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５９７】
【化１８３】
2020169171.tif 000185
【０５９８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０５９９】
【化１８４】
2020169171.tif 000186
【０６００】
である。
[0398]一部の実施形態では、環Ｑは、３位においてヒドロキシにより場合により置換されている２−ナフチルであり、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されており、ここで、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている。
【０６０１】
[0399]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６０２】
【化１８５】
2020169171.tif 000187
【０６０３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６０４】
【化１８６】
2020169171.tif 000188
【０６０５】
である。
[0400]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６０６】
【化１８７】
2020169171.tif 000189
【０６０７】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０６０８】
[0401]一部の実施形態では、環Ｑは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
[0402]一部の実施形態では、環Ｑは、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【０６０９】
[0403]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６１０】
【化１８８】
2020169171.tif 000190
【０６１１】
からなる群から選択される５員の単環式ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０６１２】
[0404]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６１３】
【化１８９】
2020169171.tif 000191
【０６１４】
からなる群から選択される６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ
１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０６１５】
[0405]一部の実施形態では、環Ｑは、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、縮合二環式ヘテロアリールである。
【０６１６】
[0406]一部の実施形態では、環Ｑは、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである。
【０６１７】
[0407]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６１８】
【化１９０】
2020169171.tif 000192
【０６１９】
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロア
ルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、１、２または３である。
【０６２０】
[0408]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０６２１】
【化１９１】
2020169171.tif 000193
【０６２２】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０６２３】
[0409]一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ−または−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−ＮＲ３−である。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−Ｏ−である。
【０６２４】
[0410]一部の実施形態では、Ｚは、ＣＲ７であり、Ｘは、−ＮＲ３−である。
[0411]一部の実施形態では、Ｒ７はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１である。
【０６２５】
[0412]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１である。一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３である。
【０６２６】
[0413]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘプチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロオクチルである。
【０６２７】
[0414]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキセニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘプテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロオクテニルである。
【０６２８】
[0415]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。
【０６２９】
[0416]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０６３０】
[0417]一部の実施形態では、
【０６３１】
【化１９２】
2020169171.tif 000194
【０６３２】
は、
【０６３３】
【化１９３】
2020169171.tif 000195
【０６３４】
である。一部の実施形態では、
【０６３５】
【化１９４】
2020169171.tif 000196
【０６３６】
は、
【０６３７】
【化１９５】
2020169171.tif 000197
【０６３８】
である。一部の実施形態では、
【０６３９】
【化１９６】
2020169171.tif 000198
【０６４０】
は、
【０６４１】
【化１９７】
2020169171.tif 000199
【０６４２】
である。
[0418]一部の実施形態では、
【０６４３】
【化１９８】
2020169171.tif 000200
【０６４４】
は、
【０６４５】
【化１９９】
2020169171.tif 000201
【０６４６】
である。一部の実施形態では、
【０６４７】
【化２００】
2020169171.tif 000202
【０６４８】
は、
【０６４９】
【化２０１】
2020169171.tif 000203
【０６５０】
である。一部の実施形態では、
【０６５１】
【化２０２】
2020169171.tif 000204
【０６５２】
は、
【０６５３】
【化２０３】
2020169171.tif 000205
【０６５４】
である。一部の実施形態では、
【０６５５】
【化２０４】
2020169171.tif 000206
【０６５６】
は、
【０６５７】
【化２０５】
2020169171.tif 000207
【０６５８】
である。一部の実施形態では、ｐは、１または２である。一部の実施形態では、ｐは、１である。一部の実施形態では、ｐは、２である。
[0419]一部の実施形態では、
【０６５９】
【化２０６】
2020169171.tif 000208
【０６６０】
は、
【０６６１】
【化２０７】
2020169171.tif 000209
【０６６２】
であり、式中、
ＲＣはそれぞれ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−ＯＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、および置換または無置換のＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、ｑは、０、１、２、３、４、５または６である。
【０６６３】
[0420]一部の実施形態では、
【０６６４】
【化２０８】
2020169171.tif 000210
【０６６５】
は、
【０６６６】
【化２０９】
2020169171.tif 000211
【０６６７】
である。一部の実施形態では、
【０６６８】
【化２１０】
2020169171.tif 000212
【０６６９】
は、
【０６７０】
【化２１１】
2020169171.tif 000213
【０６７１】
である。一部の実施形態では、
【０６７２】
【化２１２】
2020169171.tif 000214
【０６７３】
は、
【０６７４】
【化２１３】
2020169171.tif 000215
【０６７５】
である。
[0421]一部の実施形態では、
【０６７６】
【化２１４】
2020169171.tif 000216
【０６７７】
は、
【０６７８】
【化２１５】
2020169171.tif 000217
【０６７９】
である。
[0422]一部の実施形態では、
【０６８０】
【化２１６】
2020169171.tif 000218
【０６８１】
は、
【０６８２】
【化２１７】
2020169171.tif 000219
【０６８３】
である。
[0423]一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｙＮＨ２、−Ｓ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｙＮＨ２または−Ｓ（＝Ｏ）２（ＣＨ２）ｙＮＨ２であり、ｙは、０、１または２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＮＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２である。
【０６８４】
[0424]一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｙＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ
（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｙＣ≡ＣＨであり、ここで、ｙは、０、１または２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ≡ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ２である。一部の実施形態では、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ≡ＣＨ２である。
【０６８５】
[0425]一部の実施形態では、Ｙは、
【０６８６】
【化２１８】
2020169171.tif 000220
【０６８７】
である。一部の実施形態では、Ｙは、
【０６８８】
【化２１９】
2020169171.tif 000221
【０６８９】
である。一部の実施形態では、Ｙは、
【０６９０】
【化２２０】
2020169171.tif 000222
【０６９１】
である。
[0426]一部の実施形態では、Ｙは、
【０６９２】
【化２２１】
2020169171.tif 000223
【０６９３】
であり、式中、ｙは、０、１または２である。
[0427]一部の実施形態では、Ｙは、
【０６９４】
【化２２２】
2020169171.tif 000224
【０６９５】
である。
[0428]一部の実施形態では、Ｙは、
【０６９６】
【化２２３】
2020169171.tif 000225
【０６９７】
である。
[0429]一部の実施形態では、Ｙは、
【０６９８】
【化２２４】
2020169171.tif 000226
【０６９９】
である。
[0430]一部の実施形態では、Ｙは、
【０７００】
【化２２５】
2020169171.tif 000227
【０７０１】
であり、式中、ｙは、０、１または２である。
[0431]一部の実施形態では、一部の実施形態では、Ｙは、
【０７０２】
【化２２６】
2020169171.tif 000228
【０７０３】
である。
[0432]一部の実施形態では、一部の実施形態では、Ｙは、
【０７０４】
【化２２７】
2020169171.tif 000229
【０７０５】
である。
[0433]一部の実施形態では、Ｙは、
【０７０６】
【化２２８】
2020169171.tif 000230
【０７０７】
である。
[0434]一部の実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物は、表１Ａ、表１Ｂまたは表１Ｃ中の化合物から選択される。
【０７０８】
[0435]一態様では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物：
【０７０９】
【化２２９】
2020169171.tif 000231
【０７１０】
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−であり、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換も
しくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、置換または無置換のＣ３〜８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、ＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
Ｗは、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ４アルケニレンまたは置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリールおよび置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１およびＲ１３は組み合わされて、置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基または置換もしくは無置換のＣ１〜３ヘテロアルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１５は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、スピロ環式Ｃ３〜８シクロアルキルを形成するか、あるいは、
Ｒ１７およびＲ２は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成す
るか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ１６は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成し、
ａおよびｂは、０、１、２または３からそれぞれ独立して選択され、
ｃおよびｄは、１、２、３または４からそれぞれ独立して選択される）
であって、式（ＩＶ）の化合物が、少なくとも８０％の立体化学純度を有する、式（ＩＶ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に記載されている。
【０７１１】
[0436]実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙されている選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、一部の実施形態では、ａは、０、１または２である。他の実施形態では、ａは、０である。一部の他の実施形態では、ａは、１である。一部の他の実施形態では、ａは、２である。
【０７１２】
[0437]一部の実施形態では、Ｗは、置換または無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレンである。
[0438]一部の実施形態では、
【０７１３】
【化２３０】
2020169171.tif 000232
【０７１４】
は、
【０７１５】
【化２３１】
2020169171.tif 000233
【０７１６】
である。
[0439]一部の実施形態では、
【０７１７】
【化２３２】
2020169171.tif 000234
【０７１８】
は、
【０７１９】
【化２３３】
2020169171.tif 000235
【０７２０】
である。一部の実施形態では、
【０７２１】
【化２３４】
2020169171.tif 000236
【０７２２】
は、
【０７２３】
【化２３５】
2020169171.tif 000237
【０７２４】
である。一部の実施形態では、
【０７２５】
【化２３６】
2020169171.tif 000238
【０７２６】
は、
【０７２７】
【化２３７】
2020169171.tif 000239
【０７２８】
である。
[0440]一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−または−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。
【０７２９】
[0441]一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−または−ＣＨ（ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ１）−である。
【０７３０】
[0442]一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０７３１】
[0443]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換
のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０７３２】
[0444]一部の実施形態では、環Ｑは、置換または無置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、無置換の単環式アリールである。
【０７３３】
[0445]一部の実施形態では、環Ｑは、置換フェニルである。一部の実施形態では、環Ｑは、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、あるいはＳ、ＯおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。
【０７３４】
[0446]一部の実施形態では、環Ｑは、２つのＣ１〜６アルキルにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、２つのＣ１〜６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができる。
【０７３５】
[0447]一部の実施形態では、環Ｑは、ヘテロアリールにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている。
【０７３６】
[0448]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７３７】
【化２３８】
2020169171.tif 000240
【０７３８】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７３９】
【化２３９】
2020169171.tif 000241
【０７４０】
であり、式中、環Ｐは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７４１】
【化２４０】
2020169171.tif 000242
【０７４２】
であり、式中、環Ｐは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７４３】
【化２４１】
2020169171.tif 000243
【０７４４】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７４５】
【化２４２】
2020169171.tif 000244
【０７４６】
であり、式中、環Ｐは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７４７】
【化２４３】
2020169171.tif 000245
【０７４８】
であり、式中、環Ｐは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｐは、ヘテロアリールであり、ヘテロアリールは、以下：
【０７４９】
【化２４４】
2020169171.tif 000246
【０７５０】
からなる群から選択され、式中、
[0449]ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０７５１】
[0450]一部の実施形態では、環Ｐは、
【０７５２】
【化２４５】
2020169171.tif 000247
【０７５３】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0451]一部の実施形態では、環Ｐは、
【０７５４】
【化２４６】
2020169171.tif 000248
【０７５５】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0452]一部の実施形態では、環Ｐは、
【０７５６】
【化２４７】
2020169171.tif 000249
【０７５７】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0453]一部の実施形態では、環Ｐは、
【０７５８】
【化２４８】
2020169171.tif 000250
【０７５９】
からなる群から選択されるヘテロアリールである。
[0454]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７６０】
【化２４９】
2020169171.tif 000251
【０７６１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７６２】
【化２５０】
2020169171.tif 000252
【０７６３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７６４】
【化２５１】
2020169171.tif 000253
【０７６５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７６６】
【化２５２】
2020169171.tif 000254
【０７６７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７６８】
【化２５３】
2020169171.tif 000255
【０７６９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７７０】
【化２５４】
2020169171.tif 000256
【０７７１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７７２】
【化２５５】
2020169171.tif 000257
【０７７３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７７４】
【化２５６】
2020169171.tif 000258
【０７７５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７７６】
【化２５７】
2020169171.tif 000259
【０７７７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７７８】
【化２５８】
2020169171.tif 000260
【０７７９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７８０】
【化２５９】
2020169171.tif 000261
【０７８１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７８２】
【化２６０】
2020169171.tif 000262
【０７８３】
である。
[0455]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７８４】
【化２６１】
2020169171.tif 000263
【０７８５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７８６】
【化２６２】
2020169171.tif 000264
【０７８７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７８８】
【化２６３】
2020169171.tif 000265
【０７８９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７９０】
【化２６４】
2020169171.tif 000266
【０７９１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７９２】
【化２６５】
2020169171.tif 000267
【０７９３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７９４】
【化２６６】
2020169171.tif 000268
【０７９５】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７９６】
【化２６７】
2020169171.tif 000269
【０７９７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０７９８】
【化２６８】
2020169171.tif 000270
【０７９９】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８００】
【化２６９】
2020169171.tif 000271
【０８０１】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８０２】
【化２７０】
2020169171.tif 000272
【０８０３】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８０４】
【化２７１】
2020169171.tif 000273
【０８０５】
である。
[0456]一部の実施形態では、環Ｑは、３位においてヒドロキシにより場合により置換されている２−ナフチルであり、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されており、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている。
【０８０６】
[0457]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８０７】
【化２７２】
2020169171.tif 000274
【０８０８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８０９】
【化２７３】
2020169171.tif 000275
【０８１０】
である。
[0458]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８１１】
【化２７４】
2020169171.tif 000276
【０８１２】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０８１３】
[0459]一部の実施形態では、環Ｑは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
[0460]一部の実施形態では、環Ｑは、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【０８１４】
[0461]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８１５】
【化２７５】
2020169171.tif 000277
【０８１６】
からなる群から選択される５員の単環式ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換
のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０８１７】
[0462]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８１８】
【化２７６】
2020169171.tif 000278
【０８１９】
からなる群から選択される６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０８２０】
[0463]一部の実施形態では、環Ｑは、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、縮合二環式ヘテロアリールである。
【０８２１】
[0464]一部の実施形態では、環Ｑは、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである。
【０８２２】
[0465]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８２３】
【化２７７】
2020169171.tif 000279
【０８２４】
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロア
ルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、１、２または３である。
【０８２５】
[0466]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０８２６】
【化２７８】
2020169171.tif 000280
【０８２７】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０８２８】
[0467]一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。
[0468]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０８２９】
[0469]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＤ３である。
【０８３０】
[0470]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３である。
[0471]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【０８３１】
[0472]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
[0473]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０８３２】
[0474]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【０８３３】
[0475]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキセニルである。
【０８３４】
[0476]一部の実施形態では、
【０８３５】
【化２７９】
2020169171.tif 000281
【０８３６】
は、
【０８３７】
【化２８０】
2020169171.tif 000282
【０８３８】
であり、式中、ｐは、１、２または３である。
[0477]一部の実施形態では、
【０８３９】
【化２８１】
2020169171.tif 000283
【０８４０】
は、
【０８４１】
【化２８２】
2020169171.tif 000284
【０８４２】
であり、式中、ｐは、１、２または３である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｈであり、ｐは、２または３である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｈであり、ｐは、２である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、Ｈであり、ｐは、３である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、ＣＨ３であり、ｐは、２または３である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、ＣＨ３であり、ｐは、２である。一部の実施形態では、Ｒは、Ｈであり、Ｒ１５およびＲ１８は、ＣＨ３であり、ｐは、３である。
【０８４３】
[0478]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【０８４４】
【化２８３】
2020169171.tif 000285
【０８４５】
のエカトリアル位にある。
[0479]一部の実施形態では、
【０８４６】
【化２８４】
2020169171.tif 000286
【０８４７】
は、
【０８４８】
【化２８５】
2020169171.tif 000287
【０８４９】
である。一部の実施形態では、
【０８５０】
【化２８６】
2020169171.tif 000288
【０８５１】
は、
【０８５２】
【化２８７】
2020169171.tif 000289
【０８５３】
である。一部の実施形態では、
【０８５４】
【化２８８】
2020169171.tif 000290
【０８５５】
は、
【０８５６】
【化２８９】
2020169171.tif 000291
【０８５７】
である。一部の実施形態では、
【０８５８】
【化２９０】
2020169171.tif 000292
【０８５９】
は、
【０８６０】
【化２９１】
2020169171.tif 000293
【０８６１】
である。
[0480]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【０８６２】
【化２９２】
2020169171.tif 000294
【０８６３】
のエカトリアル位にある。一部の他の好ましい実施形態では、
【０８６４】
【化２９３】
2020169171.tif 000295
【０８６５】
は、
【０８６６】
【化２９４】
2020169171.tif 000296
【０８６７】
の構造を有する。
[0481]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【０８６８】
【化２９５】
2020169171.tif 000297
【０８６９】
のエカトリアル位にある。一部の他の好ましい実施形態では、
【０８７０】
【化２９６】
2020169171.tif 000298
【０８７１】
は、
【０８７２】
【化２９７】
2020169171.tif 000299
【０８７３】
の構造を有する。
[0482]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【０８７４】
【化２９８】
2020169171.tif 000300
【０８７５】
のエカトリアル位にある。一部の他の好ましい実施形態では、
【０８７６】
【化２９９】
2020169171.tif 000301
【０８７７】
は、
【０８７８】
【化３００】
2020169171.tif 000302
【０８７９】
の構造を有する。
[0483]一部の実施形態では、
【０８８０】
【化３０１】
2020169171.tif 000303
【０８８１】
は、
【０８８２】
【化３０２】
2020169171.tif 000304
【０８８３】
である。
[0484]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【０８８４】
【化３０３】
2020169171.tif 000305
【０８８５】
のエカトリアル位にある。
[0485]一部の実施形態では、
【０８８６】
【化３０４】
2020169171.tif 000306
【０８８７】
は、
【０８８８】
【化３０５】
2020169171.tif 000307
【０８８９】
であり、式中、
Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【０８９０】
[0486]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【０８９１】
【化３０６】
2020169171.tif 000308
【０８９２】
のエカトリアル位にある。
[0487]一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物はラセミではない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、実質的に他の異性体を含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、実質的に他の異性体を含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を２５％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を２０％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を１５％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を１０％以下しか含
まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を５％以下しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、他の異性体を１％以下しか含まない。
【０８９３】
[0488]一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも７５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも８０％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも８５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９０％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９６％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９７％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９８％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、少なくとも９９％の立体化学純度を有する。
【０８９４】
[0489]一部の好ましい実施形態では、式（ＩＶ）の化合物の不斉炭素原子（ＣＲ７）は、鏡像異性体に富む形態で存在する。ある種の実施形態では、式（ＩV）の化合物の不斉
炭素原子（ＣＲ７）は、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置の、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。
【０８９５】
[0490]一部の実施形態では、式（ＩＶ）の化合物は、表１Ａ、表１Ｂまたは表１Ｃ中の化合物から選択される。
[0491]別の態様では、式（Ｖ）の構造を有する化合物：
【０８９６】
【化３０７】
2020169171.tif 000309
【０８９７】
（式中、
Ａはそれぞれ、独立して、ＮまたはＣＲＡであり、
ＲＡはそれぞれ、Ｈ、Ｄ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、＝Ｏ、＝Ｎ−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）Ｒ２、−ＮＲ１Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ２）２、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリール、および置換または無置換の単環式ヘテロアリールから独立して選択され、
環Ｑは、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ１）−であり、Ｒ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ２はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、置換もしくは無置換の単環式ヘテロアリール、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、−ＣＨ２ＯＲ１、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、または−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１であり、
Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＤ３、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｄ、Ｆ、−ＣＮ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、置換または無置換のＣ３〜８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜７ヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｚは、ＣＲ７であり、Ｒ７は、Ｈ、Ｄ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、または−ＣＨ２ＯＲ１であり、
Ｗは、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキレン、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ４アルケニレンまたは置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｒは、Ｈ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアリールおよび置換または無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場合により置換されており、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は、Ｈ、Ｆ、ＯＲ１、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６フルオロアルキル、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択され、アルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、置換もしくは無置換のモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、または置換もしくは無置換のジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより場
合により置換されており、
Ｒ１１およびＲ１３は組み合わされて、置換もしくは無置換のＣ１〜３アルキレン基または置換もしくは無置換のＣ１〜３ヘテロアルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１１およびＲ１５は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１６およびＲ１７は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と組み合わされて、スピロ環式Ｃ３〜８シクロアルキルを形成するか、あるいは、
Ｒ１７およびＲ２は組み合わされて、置換または無置換のＣ１〜３アルキレン基を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ２は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成するか、あるいは、
Ｘが、−ＮＲ３−である場合、Ｒ３およびＲ１６は、それらが結合している介在原子と場合により一緒になって、４員、５員または６員環を形成し、
ａ、ｂおよびｅは、０、１または２からそれぞれ独立して選択される）
であって、式（Ｖ）の化合物が、少なくとも８０％の立体化学純度を有する、式（Ｖ）の構造を有する化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、本明細書に記載されている。
【０８９８】
[0492]実施形態のいずれかおよびすべてに関して、置換基は、列挙されている選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、一部の実施形態では、ａは、０、１または２である。他の実施形態では、ａは、０である。一部の他の実施形態では、ａは、１である。一部の他の実施形態では、ａは、２である。
【０８９９】
[0493]一部の実施形態では、
【０９００】
【化３０８】
2020169171.tif 000310
【０９０１】
は、
【０９０２】
【化３０９】
2020169171.tif 000311
【０９０３】
である。一部の実施形態では、
【０９０４】
【化３１０】
2020169171.tif 000312
【０９０５】
は、
【０９０６】
【化３１１】
2020169171.tif 000313
【０９０７】
である。一部の実施形態では、
【０９０８】
【化３１２】
2020169171.tif 000314
【０９０９】
は、
【０９１０】
【化３１３】
2020169171.tif 000315
【０９１１】
である。
[0494]一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−、−ＮＲ３−、−Ｓ−、−ＣＲ４Ｒ５−、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｏ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｓ−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＲ４Ｒ５−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−Ｃ（＝ＣＲ２２）−である。
【０９１２】
[0495]一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−または−ＣＨ（ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＲ１）−である。一部の実施形態では、Ｘは、−ＣＨ（ＯＲ１）−である。
【０９１３】
[0496]一部の実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０９１４】
[0497]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキルである。
【０９１５】
[0498]一部の実施形態では、環Ｑは、置換または無置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、置換の単環式アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、無置換の単環式アリールである。
【０９１６】
[0499]一部の実施形態では、環Ｑは、置換フェニルである。一部の実施形態では、環Ｑは、Ｃ１〜６アルキル、オキソ、オキシム、ヒドロキシ、ハロ−Ｃ１〜６アルキル、ジハ
ロ−Ｃ１〜６アルキル、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルコキシ−Ｃ３〜７シクロアルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ジハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、トリハロ−Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヘテロアリール、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルキル、アリールにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキルヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、Ｃ１〜６アルキル−ＮＨＣ（＝Ｏ）−ヘテロアリール、Ｃ３〜７シクロアルキル、５〜７員のシクロアルケニル、あるいはＳ、ＯおよびＮから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含有する５員、６員または９員の複素環から独立して選択される０、１、２または３つの置換基により置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。
【０９１７】
[0500]一部の実施形態では、環Ｑは、２つのＣ１〜６アルキルにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、２つのＣ１〜６アルキル基は、それらが結合している原子と一緒になって、５〜６員環を形成することができる。
【０９１８】
[0501]一部の実施形態では、環Ｑは、ヘテロアリールにより置換されている２−ヒドロキシ−フェニルである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、５、６、９または１０個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有し、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６アルキル−ＯＨ、トリハロ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨ２、−ＮＯ２、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、４〜７員の複素環−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている。
【０９１９】
[0502]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９２０】
【化３１４】
2020169171.tif 000316
【０９２１】
であり、式中、環Ｐは、アリールまたはヘテロアリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９２２】
【化３１５】
2020169171.tif 000317
【０９２３】
であり、式中、環Ｐは、アリールである。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９２４】
【化３１６】
2020169171.tif 000318
【０９２５】
であり、式中、環Ｐは、ヘテロアリールである。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、
【０９２６】
【化３１７】
2020169171.tif 000319
【０９２７】
からなる群から選択され、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０９２８】
[0503]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９２９】
【化３１８】
2020169171.tif 000320
【０９３０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９３１】
【化３１９】
2020169171.tif 000321
【０９３２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９３３】
【化３２０】
2020169171.tif 000322
【０９３４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９３５】
【化３２１】
2020169171.tif 000323
【０９３６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９３７】
【化３２２】
2020169171.tif 000324
【０９３８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９３９】
【化３２３】
2020169171.tif 000325
【０９４０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９４１】
【化３２４】
2020169171.tif 000326
【０９４２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９４３】
【化３２５】
2020169171.tif 000327
【０９４４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９４５】
【化３２６】
2020169171.tif 000328
【０９４６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９４７】
【化３２７】
2020169171.tif 000329
【０９４８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９４９】
【化３２８】
2020169171.tif 000330
【０９５０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９５１】
【化３２９】
2020169171.tif 000331
【０９５２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９５３】
【化３３０】
2020169171.tif 000332
【０９５４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９５５】
【化３３１】
2020169171.tif 000333
【０９５６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９５７】
【化３３２】
2020169171.tif 000334
【０９５８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９５９】
【化３３３】
2020169171.tif 000335
【０９６０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９６１】
【化３３４】
2020169171.tif 000336
【０９６２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９６３】
【化３３５】
2020169171.tif 000337
【０９６４】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９６５】
【化３３６】
2020169171.tif 000338
【０９６６】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９６７】
【化３３７】
2020169171.tif 000339
【０９６８】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９６９】
【化３３８】
2020169171.tif 000340
【０９７０】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９７１】
【化３３９】
2020169171.tif 000341
【０９７２】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９７３】
【化３４０】
2020169171.tif 000342
【０９７４】
である。
[0504]一部の実施形態では、環Ｑは、３位においてヒドロキシにより場合により置換されている２−ナフチルであり、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ１〜６アルコキシから選択される０、１または２つの置換基によりさらに置換されており、アルコキシは、無置換であるか、またはヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン−４〜７員複素環、４〜７員の複素環、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されている。
【０９７５】
[0505]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９７６】
【化３４１】
2020169171.tif 000343
【０９７７】
である。一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９７８】
【化３４２】
2020169171.tif 000344
【０９７９】
である。
[0506]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９８０】
【化３４３】
2020169171.tif 000345
【０９８１】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０９８２】
[0507]一部の実施形態では、環Ｑは、単環式ヘテロアリールまたは縮合二環式ヘテロアリールである。
[0508]一部の実施形態では、環Ｑは、１〜４個の環窒素原子を有する５員または６員の単環式ヘテロアリールであって、フェニル、または５もしくは６個の環原子、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１または２個の環ヘテロ原子を有するヘテロアリールにより置換されており、かつシアノ、Ｃ１〜６アルキル、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびモノ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノ−Ｃ１〜６アルキルから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている５員または６員の単環式ヘテロアリールである。
【０９８３】
[0509]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９８４】
【化３４４】
2020169171.tif 000346
【０９８５】
からなる群から選択される５員の単環式ヘテロアリールであり、式中、ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキ
ル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０９８６】
[0510]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９８７】
【化３４５】
2020169171.tif 000347
【０９８８】
からなる群から選択される６員の単環式ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、０、１、２または３である。
【０９８９】
[0511]一部の実施形態では、環Ｑは、８〜１０個の環原子、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される１、２または３個の環ヘテロ原子を有する縮合二環式ヘテロアリールであって、シアノ、オキシム、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシにより置換されているＣ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノから独立して選択される０、１または２つの置換基により置換されている、縮合二環式ヘテロアリールである。
【０９９０】
[0512]一部の実施形態では、環Ｑは、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリール、５−６縮合ヘテロアリール、５−５縮合ヘテロアリール、７−５縮合ヘテロアリールまたは５−７縮合ヘテロアリールである。
【０９９１】
[0513]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９９２】
【化３４６】
2020169171.tif 000348
【０９９３】
からなる群から選択される、６−５縮合ヘテロアリール、６−６縮合ヘテロアリールまたは５−６縮合ヘテロアリールであり、式中、
ＲＢはそれぞれ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換または無置換のＣ１〜６アルキル、−ＯＣＨ３、−ＯＣＤ３、置換または無置換のＣ２〜６アルケニル、置換または無置換のＣ２〜６アルキニル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ、置換または無置換のＣ３〜７シクロアルキル、置換または無置換のＣ２〜８ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル−Ｃ１〜６アルキル、置換または無置換
のＣ１〜６アルキル−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルキル−ヘテロアリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−アリール、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロシクロアルキル、置換または無置換のＣ１〜６アルコキシ−ヘテロアリール、ならびにヒドロキシ、Ｃ１〜６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜６アルキルアミノおよびジ−Ｃ１〜６アルキルアミノにより置換されているＣ１〜６アルコキシから独立して選択され、ｍは、１、２または３である。
【０９９４】
[0514]一部の実施形態では、環Ｑは、
【０９９５】
【化３４７】
2020169171.tif 000349
【０９９６】
であり、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、−ＯＲ１、−Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換もしくは無置換のアリール、または置換もしくは無置換のヘテロアリールであるか、あるいは、２つのＲ６は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、置換または無置換のＣ２〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルを形成する。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ６はそれぞれ、独立して、Ｈ、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたは置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ６シクロアルキルである。
【０９９７】
[0515]一部の実施形態では、Ｘは、−ＮＲ３−である。
[0516]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０９９８】
[0517]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＲ１である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨまたは−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＤ３である。
【０９９９】
[0518]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＤ３である。
[0519]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。一部
の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３である。
【１０００】
[0520]一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＦ３である。
[0521]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３または−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＦ３である。一部の実施形態では、Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【１００１】
[0522]一部の実施形態では、Ｒ３は、置換または無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロブチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンチルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキシルである。
【１００２】
[0523]一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロペンテニルである。一部の実施形態では、Ｒ３は、シクロヘキセニルである。
【１００３】
[0524]一部の実施形態では、
【１００４】
【化３４８】
2020169171.tif 000350
【１００５】
は、
【１００６】
【化３４９】
2020169171.tif 000351
【１００７】
であり、式中、ｐは、１、２または３である。
[0525]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【１００８】
【化３５０】
2020169171.tif 000352
【１００９】
のエカトリアル位にある。
[0526]一部の実施形態では、
【１０１０】
【化３５１】
2020169171.tif 000353
【１０１１】
は、
【１０１２】
【化３５２】
2020169171.tif 000354
【１０１３】
である。一部の実施形態では、
【１０１４】
【化３５３】
2020169171.tif 000355
【１０１５】
は、
【１０１６】
【化３５４】
2020169171.tif 000356
【１０１７】
である。
[0527]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【１０１８】
【化３５５】
2020169171.tif 000357
【１０１９】
のエカトリアル位にある。一部の他の好ましい実施形態では、
【１０２０】
【化３５６】
2020169171.tif 000358
【１０２１】
は、
【１０２２】
【化３５７】
2020169171.tif 000359
【１０２３】
の構造を有する。
[0528]一部の実施形態では、
【１０２４】
【化３５８】
2020169171.tif 000360
【１０２５】
は、
【１０２６】
【化３５９】
2020169171.tif 000361
【１０２７】
であり、式中、ｐは、１、２または３である。
[0529]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【１０２８】
【化３６０】
2020169171.tif 000362
【１０２９】
のエカトリアル位にある。
[0530]一部の実施形態では、
【１０３０】
【化３６１】
2020169171.tif 000363
【１０３１】
は、
【１０３２】
【化３６２】
2020169171.tif 000364
【１０３３】
である。一部の実施形態では、
【１０３４】
【化３６３】
2020169171.tif 000365
【１０３５】
は、
【１０３６】
【化３６４】
2020169171.tif 000366
【１０３７】
である。
[0531]一部の実施形態では、
【１０３８】
【化３６５】
2020169171.tif 000367
【１０３９】
は、
【１０４０】
【化３６６】
2020169171.tif 000368
【１０４１】
であり、式中、Ｗは、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
[0532]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【１０４２】
【化３６７】
2020169171.tif 000369
【１０４３】
のエカトリアル位にあり、式中、Ｗは、−ＣＨ２ＯＣＨ２−である。
[0533]一部の実施形態では、
【１０４４】
【化３６８】
2020169171.tif 000370
【１０４５】
は、
【１０４６】
【化３６９】
2020169171.tif 000371
【１０４７】
であり、式中、Ｗは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２−であり、
ここで、Ｒ１９は、Ｈ、Ｄ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＲ１、−ＳＲ１、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１）２、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ１）２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１、−ＣＯ２Ｒ１、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ハロアルキル、置換もしくは無置換のＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、置換もしくは無置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、または置換もしくは無置換のＣ２〜Ｃ８ヘテロシクロアルキルである。
【１０４８】
[0534]一部の好ましい実施形態では、Ｘは、
【１０４９】
【化３７０】
2020169171.tif 000372
【１０５０】
のエカトリアル位にあり、式中、Ｗは、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１９）ＣＨ２−である。
[0535]一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物はラセミではない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を実質的に含まない、単一異性体である。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を２５％未満しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を２０％未満しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を１５％未満しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を１０％未満しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を５％未満しか含まない。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、他の異性体を１％未満しか含まない。
【１０５１】
[0536]一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも７５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも８０％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも８５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９０％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９５％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９６％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態で
は、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９７％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９８％の立体化学純度を有する。一部の好ましい実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、少なくとも９９％の立体化学純度を有する。
【１０５２】
[0537]一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物の不斉炭素原子（ＣＲ７）は、鏡像異性体に富む形態で存在する。ある種の実施形態では、式（Ｖ）の化合物の不斉炭素原子（ＣＲ７）は、（Ｓ）−または（Ｒ）−立体配置の、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。
【１０５３】
[0538]一部の実施形態では、式（Ｖ）の化合物は、表１Ａ、表１Ｂまたは表１Ｃ中の化合物から選択される。
[0539]様々な可変基に関して上記の基の任意の組合せが、本明細書において企図される。本明細書の全体を通じ、基およびその置換基は、安定な部分および化合物をもたらすよう当業者により選択される。
【１０５４】
[0540]一部の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物は、以下：
（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン；
２−（６−（ピペリジン−４−イルチオ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メタノン；
２−（６−（（６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メタノン；
２−（６−（（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メトキシ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（ヒドロキシ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（３，３，５，５−テトラメチルピペラジン−１−イル）メタノン；
（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メタノン；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（２−メトキシエトキシ）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イリデン）メチル）ピリダジン−３−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（トリフルオロメチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（３−フルオロプロピル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（２−フルオロエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（２−メトキシエトキシ）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）メチル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−１−メチルイソキノリン−７−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）チオ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メタノン；
２−（６−（１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ビニル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチルオキサゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）フェノール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）ナフタレン−２，７−ジオール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）イソキノリン−７−オール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−メチルイソキノリン−７−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１，２，３−トリアジン−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（１，２，３−トリアジン−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（１，２，３−トリアジン−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５
−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（２−フルオロエチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２，３−ジフルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３
．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）−４−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）−５−フルオロピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
７−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
７−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルイソキノリン−３−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチルキノリン−２−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−１−フルオロ−７−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド；
２−（６−（シクロプロピル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロブチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１−イル）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（２−メトキシエチル）（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリミジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピリジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（５−（メチル（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ）ピラジン−２−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（（３Ｒ，５ｒ，６Ｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（メチル（（３Ｒ，５ｓ，６Ｓ）−オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｓ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，８ｒ）−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−１，５−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−１，５−ジメチル−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）−３−オキサ−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）キノリン−７−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−メトキシナフタレン−２−オール；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−３−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−２（３Ｈ）−オン；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（フルオロメトキシ）ナフタレン−２−オール；
３−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−７−（ジフルオロメトキシ）ナフタレン−２−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（フルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−メチル−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（ト
リフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−フルオロ−６−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−６−フルオロピリジン−２−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピコリノニトリル；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（エチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（エチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
１−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル；
５−（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−フルオロ−６−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（２−フルオロ−６−（メトキシ−ｄ３）ピリジン−４−イル）フェノール；
４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４’−フルオロ−３’−メトキシ−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メトキシピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−フルオロ−５−メトキシピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル−ｄ３）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−
イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メチルピリジン−３−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルピリミジン−５−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メチルピリダジン−３−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（５−メチル−２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５
−（６−（メトキシ−ｄ３）ピリダジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（６−メトキシピリミジン−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（２−メチルオキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）オキシ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェノール；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−２−（メチル−ｄ３）ピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（メチル−ｄ３）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−
３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（メチル−ｄ３）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−メトキシピリジン−４−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−（フルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３’−メトキシ−４’−メチル−［１，１’−ビフェニル］−３−オール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ−メチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−６−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゾフラン−２−カルボキサミド；
５−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピル−６−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボキサミド；
６−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−３−メチルピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（シクロプロピル（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−５−（２−（メチル−ｄ３）オキサゾール−５−イル）フェノール；
２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−４−フルオロ−５−（２−（メチル−ｄ３）オキサゾール−５−イル）フェノール；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）−１−メチルピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
４−（４−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）−２−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン；
５−（２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−４−イル）−２−（６−（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−イル）（メチル）アミノ）ピリダジン−３−イル）フェノール；
３−アミノ−１−（４−（シクロプロピル（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−カルボニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）チオ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（（１Ｒ，５Ｓ）−６−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（シクロブチル（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メトキシ）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（１−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オクタヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（１−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オクタヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−
イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（１−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−１，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）チオ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（２−メトキシエトキシ）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチレン）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−カルボニル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；３−アミノ−１−（４−（ヒドロキシ（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）メチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メトキシ）メチル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−カルボニル）−２，２，６，６−テトラメチルピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（トリフルオロメチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（２−フルオロエチル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（３−フルオロプロピル）（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（２−メトキシエチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（５−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）（メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（５−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（５−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
３−アミノ−１−（４−（（２−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリミジン−５−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
５−（４−（５−（（１−（３−アミノプロパノイル）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）ピラジン−２−イル）−３−ヒドロキシフェニル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン；
１−（４−（（４−（５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）−３−ヒドロキシフェニル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）−３−アミノプロパン−１−オン；
２’−（４−（（１−（３−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）（メチル）アミノ）−２−ヒドロキシフェニル）−［５，５’−ビピリミジン］−２（１Ｈ）−オン；（Ｅ）−３−（４−アミノフェニル）−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパ−２−エン−１−オン；
３−（４−アミノフェニル）−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン；
１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）エタン−１−オン；
４−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−カルボニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸；
１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）−２−（２−（メチルアミノ）エトキシ）エタン−１−オン；
４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチル−Ｎ−（３−（メ
チルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキサミド；
（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）（ピペリジン−４−イル）メタノン；
１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）−２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）エタン−１−オン；
２−（アゼチジン−３−イル）−１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）エタン−１−オン；
１−（４−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル）ペンタ−４−イン−１−オン
から選択される。
【１０５５】
[0541]例示的なＳＭＳＭ化合物は、表１Ａ、表１Ｂおよび表１Ｃにまとめられている。
【１０５６】
【表１−１】
2020169171.tif 000373
【１０５７】
【表１−２】
2020169171.tif 000374
【１０５８】
【表１−３】
2020169171.tif 000375
【１０５９】
【表１−４】
2020169171.tif 000376
【１０６０】
【表１−５】
2020169171.tif 000377
【１０６１】
【表１−６】
2020169171.tif 000378
【１０６２】
【表１−７】
2020169171.tif 000379
【１０６３】
【表１−８】
2020169171.tif 000380
【１０６４】
【表１−９】
2020169171.tif 000381
【１０６５】
【表１−１０】
2020169171.tif 000382
【１０６６】
【表１−１１】
2020169171.tif 000383
【１０６７】
【表１−１２】
2020169171.tif 000384
【１０６８】
【表１−１３】
2020169171.tif 000385
【１０６９】
【表１−１４】
2020169171.tif 000386
【１０７０】
【表１−１５】
2020169171.tif 000387
【１０７１】
【表１−１６】
2020169171.tif 000388
【１０７２】
【表１−１７】
2020169171.tif 000389
【１０７３】
【表１−１８】
2020169171.tif 000390
【１０７４】
【表１−１９】
2020169171.tif 000391
【１０７５】
【表２−１】
2020169171.tif 000392
【１０７６】
【表２−２】
2020169171.tif 000393
【１０７７】
【表２−３】
2020169171.tif 000394
【１０７８】
【表２−４】
2020169171.tif 000395
【１０７９】
【表２−５】
2020169171.tif 000396
【１０８０】
【表２−６】
2020169171.tif 000397
【１０８１】
【表２−７】
2020169171.tif 000398
【１０８２】
【表２−８】
2020169171.tif 000399
【１０８３】
【表２−９】
2020169171.tif 000400
【１０８４】
【表２−１０】
2020169171.tif 000401
【１０８５】
【表２−１１】
2020169171.tif 000402
【１０８６】
【表２−１２】
2020169171.tif 000403
【１０８７】
【表２−１３】
2020169171.tif 000404
【１０８８】
【表２−１４】
2020169171.tif 000405
【１０８９】
【表２−１５】
2020169171.tif 000406
【１０９０】
【表２−１６】
2020169171.tif 000407
【１０９１】
【表２−１７】
2020169171.tif 000408
【１０９２】
【表２−１８】
2020169171.tif 000409
【１０９３】
【表２−１９】
2020169171.tif 000410
【１０９４】
【表２−２０】
2020169171.tif 000411
【１０９５】
【表２−２１】
2020169171.tif 000412
【１０９６】
【表２−２２】
2020169171.tif 000413
【１０９７】
【表２−２３】
2020169171.tif 000414
【１０９８】
【表２−２４】
2020169171.tif 000415
【１０９９】
【表２−２５】
2020169171.tif 000416
【１１００】
【表２−２６】
2020169171.tif 000417
【１１０１】
【表２−２７】
2020169171.tif 000418
【１１０２】
【表２−２８】
2020169171.tif 000419
【１１０３】
【表２−２９】
2020169171.tif 000420
【１１０４】
【表２−３０】
2020169171.tif 000421
【１１０５】
【表２−３１】
2020169171.tif 000422
【１１０６】
【表２−３２】
2020169171.tif 000423
【１１０７】
【表２−３３】
2020169171.tif 000424
【１１０８】
【表２−３４】
2020169171.tif 000425
【１１０９】
【表２−３５】
2020169171.tif 000426
【１１１０】
【表２−３６】
2020169171.tif 000427
【１１１１】
【表２−３７】
2020169171.tif 000428
【１１１２】
【表２−３８】
2020169171.tif 000429
【１１１３】
【表２−３９】
2020169171.tif 000430
【１１１４】
【表２−４０】
2020169171.tif 000431
【１１１５】
【表２−４１】
2020169171.tif 000432
【１１１６】
【表２−４２】
2020169171.tif 000433
【１１１７】
【表２−４３】
2020169171.tif 000434
【１１１８】
【表２−４４】
2020169171.tif 000435
【１１１９】
【表２−４５】
2020169171.tif 000436
【１１２０】
【表２−４６】
2020169171.tif 000437
【１１２１】
【表２−４７】
2020169171.tif 000438
【１１２２】
【表２−４８】
2020169171.tif 000439
【１１２３】
【表２−４９】
2020169171.tif 000440
【１１２４】
【表２−５０】
2020169171.tif 000441
【１１２５】
【表３−１】
2020169171.tif 000442
【１１２６】
【表３−２】
2020169171.tif 000443
【１１２７】
【表３−３】
2020169171.tif 000444
【１１２８】
【表３−４】
2020169171.tif 000445
【１１２９】
【表３−５】
2020169171.tif 000446
【１１３０】
【表３−６】
2020169171.tif 000447
【１１３１】
【表３−７】
2020169171.tif 000448
【１１３２】
[0542]一部の実施形態では、化合物は、以下：
６−クロロ−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
Ｎ−シクロプロピル−６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）ピリダジン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−メトキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−クロロピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−カルボキシレート
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−１，５−ジメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５
−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−クロロピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−Ｎ−（６−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）−９−（４−メトキシベンジル）−Ｎ，１，５−トリメチル−９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−３−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（４−クロロ−５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
２ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（５−フルオロ−２−（メトキシメトキシ）−４−（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）（メチル）アミノ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（６−クロロピリダジン−３−イルオキシ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン；および
（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）−３−（（６−（２−（メトキシメトキシ）−４−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−１，５−ジメチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンから選択される。
【１１３３】
[0543]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、１個または複数の立体中心を有し、各立体中心は、独立して、ＲまたはＳ立体配置のいずれかで存在する。本明細書において提示されている化合物は、ジアステレオマー体、鏡像異性体およびエピマー体、ならびに適切なそれらの混合物のすべてを含む。本明細書において提供される化合物および方法は、ｃｉｓ、ｔｒａｎｓ、ｓｙｎ、ａｎｔｉ、エントゲーゲン（Ｅ）およびツザンメン（Ｚ）異性体のすべて、ならびに適切なそれらの混合物を含む。ある種の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、この化合物のラセミ混合物を光学活性な分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物／塩を形成させて、これらのジアステレオマーを分離して、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、個々の立体異性体として調製される。一部の実施形態では、鏡像異性体の分割は、本明細書において記載されている化合物の共有結合によるジアステレオマー誘導体を使用して実施される。別の実施形態では、ジアステレオマーは、溶解度の差異に基づく分離／分割技法によって分離される。他の実施形態では、立体異性体の分離は、クロマトグラフィーによって、またはジアステレオマー塩の形成、および再結晶またはクロマトグラフィーによる分離、またはそれらの任意の組合せによって行われる。Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ
Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  Ａｎｄ  Ｓｏ
ｎｓ、Ｉｎｃ．、１９８１年。一態様では、立体異性体は、立体選択的合成によって得られる。
【１１３４】
[0544]一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物は、プロドラッグとして調製される。「プロドラッグ」とは、インビボで親薬物に変換される薬剤を指す。プロドラッグは、一部の状況では、親薬物よりも投与が容易となることがあるので、多くの場合、有用である。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生体利用可能となることがある一方、その親はそうではない。プロドラッグはまた、親薬物よりも医薬組成物の溶解度を改善することがある。一部の実施形態では、プロドラッグの設計は、効果的な水への溶解度を増大させる。例として、非限定的に、本明細書に記載されている化合物のプロドラッグがあり、これは、エステル（「プロドラッグ」）として投与されて、水溶解度に悪影響を及ぼす細胞膜の通過を促進するが、これは、次に、水溶解度に都合のよい細胞内部に一旦入ると、代謝により加水分解を受けて活性実体であるカルボン酸になる。プロドラッグのさらなる例は、ペプチドが代謝されて活性部分を露にする酸基に結合した単鎖ペプチド（ポリアミノ酸）となることがある。ある種の実施形態では、インビボ投与時に、プロドラッグは、化合物の生物的、薬学的または治療的に活性な形態へと化学的に変換される。ある種の実施形態では、プロドラッグは、１つまたは複数の工程または過程により酵素により代謝されて、化合物の生物学的、薬学的または治療的に活性な形態となる。
【１１３５】
[0545]一態様では、プロドラッグは、代謝安定性、または薬物の輸送特徴を改変するため、副作用もしくは毒性を覆い隠すため、薬物の風味を改善するため、または薬物の他の特徴もしくは特性を改変するために設計される。インビボでの薬物動態、薬力学過程および薬物代謝の知識により、薬理学的に活性な化合物が一旦、既知になると、本化合物のプロドラッグの設計が可能となる。（例えば、Ｎｏｇｒａｄｙ（１９８５年）Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、３８８〜３９２頁；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（１９９２年）、Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ
Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｉｎｃ．、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、３５２〜４０１頁、Ｒｏｏｓｅｂｏｏｍら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ、第５６巻：５３〜１０２頁、２００４年；Ａｅｓｏｐ  Ｃｈｏ、「Ｒｅｃｅｎｔ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒａｌ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ」、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４１巻、３９５〜４０７頁、２００６年；Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻を参照されたい）。
【１１３６】
[0546]一部の場合、本明細書において記載されている化合物の一部は、別の誘導体または活性化合物に対するプロドラッグとなることがある。
[0547]一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の芳香族環部分の部位は、様々な代謝反応に感受性があり、したがって、芳香族環構造上に適切な置換基を取り込ませると、この代謝経路を低減する、最小化する、またはなくすことになろう。具体的な実施形態では、単なる例として、代謝反応に対する芳香族環の感受性を低下させる、またはなくすための適切な置換基は、ハロゲンまたはアルキル基である。
【１１３７】
[0548]別の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、同位体として（例えば、放射性同位体を用いる）、または以下に限定されないが、発色団もしくは蛍光部分、生物発光標識または化学発光標識の使用を含めた、別の他の手段によって標識化される。
【１１３８】
[0549]本明細書に記載されている化合物は、１個または複数の原子が、天然に通常、見いだされる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられている以外、本明細書において示されている様々な式および構造に列挙されたものと同一の同位体標識化合物を含む。本化合物に組み込まれ得る同位体の例は、例えば、２Ｈ、３ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６ｃｌなどの、水素、炭素、窒素、酸素、硫黄、フッ素および塩素の同位体を含む。一態様では、本明細書に記載されている同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射活性同位体が取り込まれている化合物は、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。一態様では、重水素などの同位体による置換により、例えば、インビボ半減期の増大または投与量要件の低減などのより大きな代謝安定性をもたらすある種の治療的利点をもたらす。
【１１３９】
[0550]追加の実施形態またはさらなる実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、それを必要とする生物に投与すると、代謝されて代謝産物を生成し、この代謝産物は、次に、所望の治療効果を含めた、所望の効果を生じる。
【１１４０】
[0551]本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される塩として形成されてもよく、かつ／または使用されてもよい。薬学的に許容可能な塩のタイプには、以下に限定されないが：（１）化合物の遊離塩基形態を薬学的に許容される無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸など）または有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン二スルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸など）と反応させることにより形成する酸付加塩；（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えば、マグネシウムまたはカルシウム）、またはアルミニウムイオンにより置き換えられた場合に形成される塩が含まれる。一部の場合、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの有機塩基と適合することができる。他の場合では、本明細書に記載されている化合物は、以下に限定されないが、アルギニン、リシンなどアミノ酸との塩を形成することがある。酸性プロトンを含む化合物との塩を形成するために使用される許容可能な無機塩基は、以下に限定されないが、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどを含む。
【１１４１】
[0552]薬学的に許容される塩の言及は、溶媒付加形態、特に溶媒和物を含むことが理解されるべきである。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量の溶媒のいずれかを含有し、水、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒を用いる結晶化の過程の間に形成され得る。溶媒が水である場合、水和物が形成されるか、または溶媒がアルコールの場合、アルコレートが形成される。一部の実施形態では、本明細書に記載されている化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されている方法の間に都合よく、調製または形成される。さらに、本明細書において提供される化合物は、非溶媒和物形態および溶媒和物形態で存在し得る。一般に、溶媒和物形態は、本明細書において提供される化合物および方法の目的のた
めに、非溶媒和物形態と等価とみなされる。
【１１４２】
[0553]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、最大でも約２０００ダルトン、１５００ダルトン、１０００ダルトンまたは９００ダルトンの分子量を有する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも１００ダルトン、２００ダルトン、３００ダルトン、４００ダルトンまたは５００ダルトンの分子量を有する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ホスホジエステル連結基を含まない。
化合物の作製方法
[0554]本明細書に記載されている化合物は、本明細書に記載されている方法と組み合わせて、標準的合成技法または当分野において公知の方法を使用して合成され得る。特に示さない限り、質量分光法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技法および薬理学の従来の方法が使用され得る。化合物は、例えば、March’ｓ  Ａｄｖａ
ｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載されているものなどの標準的有機化学技法を使用して調製され得る。多様な溶媒、反応温度、反応時間、ならびに様々な化学試薬および他の反応条件などの、本明細書に記載されている合成変換に関する代替的反応条件が使用されてもよい。出発原料は、商業的供給源から入手可能となり得るか、または容易に調製することができる。単なる例として、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームが提示されている。
【１１４３】
[0555]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１である：
【１１４４】
【化３７１】
2020169171.tif 000449
【１１４５】
[0556]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム２である：
【１１４６】
【化３７２】
2020169171.tif 000450
【１１４７】
[0557]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキ
ームは、スキーム３である：
【１１４８】
【化３７３】
2020169171.tif 000451
【１１４９】
[0558]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム４である：
【１１５０】
【化３７４】
2020169171.tif 000452
【１１５１】
[0559]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム５である：
【１１５２】
【化３７５】
2020169171.tif 000453
【１１５３】
[0560]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム６である：
【１１５４】
【化３７６】
2020169171.tif 000454
【１１５５】
[0561]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキ
ームは、スキーム７である：
【１１５６】
【化３７７】
2020169171.tif 000455
【１１５７】
[0562]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム８である：
【１１５８】
【化３７８】
2020169171.tif 000456
【１１５９】
[0563]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキ
ームは、スキーム９である：
【１１６０】
【化３７９】
2020169171.tif 000457
【１１６１】
[0564]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１０である：
【１１６２】
【化３８０】
2020169171.tif 000458
【１１６３】
[0565]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１１である：
【１１６４】
【化３８１】
2020169171.tif 000459
【１１６５】
[0566]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１２である：
【１１６６】
【化３８２】
2020169171.tif 000460
【１１６７】
[0567]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１３である：
【１１６８】
【化３８３】
2020169171.tif 000461
【１１６９】
[0568]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１４である：
【１１７０】
【化３８４】
2020169171.tif 000462
【１１７１】
[0569]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１５である：
【１１７２】
【化３８５】
2020169171.tif 000463
【１１７３】
[0570]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１６である：
【１１７４】
【化３８６】
2020169171.tif 000464
【１１７５】
[0571]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１７である：
【１１７６】
【化３８７】
2020169171.tif 000465
【１１７７】
[0572]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１８である：
【１１７８】
【化３８８】
2020169171.tif 000466
【１１７９】
[0573]一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを調製するためのスキームは、スキーム１９である：
【１１８０】
【化３８９】
2020169171.tif 000467
【１１８１】
[0574]本明細書に記載されている化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述する、または調製を記載する論文への参照を提供する、好適な参照書物および論文には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３年；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ、Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２年；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年；Ｊ．March、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏ
ｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年が含まれる。本明細書に記載されている化合物の調製に有用な反応剤の合成を詳述する、または調製を記載する論文への参照を提供する、さらなる好適な参照書物および論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ、Ｊ．ａｎｄ  Ｐｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ、Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２版、改訂版および増補版（１９９４年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  ＩＳＢＮ：３  ５２７−２９０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ、Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６年）Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ０−１９−５０９６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ、Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版（１９９９年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０３１−４；３月、Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ、ａｎｄ
Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版（１９９２年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０１８０−２；Ｏｔｅｒａ、Ｊ．（編）「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００年）Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９８７１−１；Ｐａｔａｉ、Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９
９２年）Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ＩＳＢＮ：０−４７１−９３０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ、Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第７版（２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ、Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第２版（１９９３年）Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：  ｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：  ３−５２７−２９６４５−Ｘ、第８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００年）Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第５５巻全体；および「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、第７３巻が含まれる。
【１１８２】
[0575]記載されている反応では、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基を保護するために必要なことがあり、この場合、これらは、反応中の望ましくない調製を回避するため、最終生成物に望ましい。保護基の生成およびその除去に適用可能な技法の詳細な説明は、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれている、Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９９年、およびＫｏｃｉｅｎｓｋｉ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９４年に記載されている。
【１１８３】
[0576]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、公知技法を使用して作製されて、さらに化学的に修飾されて、例えば、スプライシング複合体構成成分、スプライセオソームまたはｍＲＮＡ前駆体分子への核内輸送を促進することができる。当業者は、核内輸送のための化学修飾に関する標準的な医薬品化学手法を認識していよう（例えば、電荷の低下、サイズの最適化および／または親油性の改変）。
医薬組成物
[0577]一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、薬学的に使用され得る調製物への活性化合物の加工を促進する、１種または複数の薬学的に許容される不活性成分を使用し、従来の手法により製剤化される。適切な製剤は、選択される投与経路に依存する。本明細書に記載されている医薬組成物の要約は、例えば、このような開示のために参照により本明細書に組み込まれている、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｙ、第１９版（Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）；Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９７５年；Ｌｉｂｅｒｍａｎ、Ｈ．Ａ．  ａｎｄ  Ｌａｃｈｍａｎ、Ｌ．、編集、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０年；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、第７版（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ  １９９９年）に見いだされ得る。
【１１８４】
[0578]医薬組成物は、本明細書に記載されているＳＭＳＭと、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁化剤、着香剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、保湿剤、可塑剤、安定化剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、抗酸化剤、保存剤、または１つもしくは複数のそれらの組合せなどの、１種または複数の他の化学構成成分（すなわち薬学的に許容される成分）との混合物とすることができる。医薬組成物
は、生物への化合物の投与を促進する。
【１１８５】
[0579]本明細書に記載されている組成物は、非経口的、静脈内、皮内、経筋肉、結腸内、直腸内または腹腔内を含めた様々な方法で対象に投与され得る。一部の実施形態では、低分子スプライシングモジュレーターまたはその薬学的に許容される塩は、対象の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射によって投与される。一部の実施形態では、本医薬組成物は、非経口的、静脈内、経筋肉または経口的に投与され得る。低分子スプライシングモジュレーターを含む経口薬剤は、液体剤、錠剤、カプセル剤などの経口投与に好適な任意の形態であり得る。経口用製剤は、胃内での溶出を防止または低減するため、さらにコーティングまたは処理され得る。本発明の組成物は、任意の好適な当分野において公知の方法を使用して、対象に投与され得る。本発明において使用するための好適な製剤、および送達方法は、一般に、当分野で周知である。例えば、本明細書に記載されている低分子スプライシングモジュレーターは、薬学的に許容される希釈剤、担体または賦形剤と共に医薬組成物として製剤化され得る。本組成物は、例えば、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、モノラウリン酸ソルビタン、オレイン酸トリエタノールアミンなどのｐＨ調節剤および緩衝化剤、等張性調節剤、湿潤剤などを含めた、ほぼ生理的条件に必要な薬学的に許容される補助物質を含有してもよい。
【１１８６】
[0580]本明細書に記載されている医薬製剤は、以下に限定されないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内、髄内注射、鞘内、心室内に直接、腹腔内、リンパ内、鼻内注射）、鼻内、口内、局所または経皮投与経路を含めた、複数の投与経路による多様な方法で対象に投与可能となり得る。本明細書に記載されている医薬製剤は、以下に限定されないが、水性液体分散液剤、自己乳化性分散液剤、固形溶液剤、リポソーム分散液剤、エアゾール剤、固形剤形、散剤、即時放出製剤、放出制御製剤、迅速溶融製剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、遅延放出製剤、徐放性製剤、パルス放出製剤、多微粒子製剤、および即時放出と放出制御との混合型製剤を含む。
【１１８７】
[0581]一部の実施形態では、医薬製剤は、錠剤の形態にある。他の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭを含有する医薬製剤は、カプセル剤の形態にある。一態様では、経口投与向け液状製剤剤形は、以下に限定されないが、水性経口分散液剤、エマルション剤、溶液剤、エリキシル剤、ゲル剤およびシロップ剤を含む群から選択される水性懸濁液剤または溶液剤の形態にある。
【１１８８】
[0582]吸入による投与の場合、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、エアゾール剤、ミスト剤または粉末剤として使用するために製剤化され得る。口内または舌下投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された、錠剤、ロゼンジ剤、またはゲル剤の形態をとることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、経皮剤形として調製され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、筋肉内、皮下または静脈内注射に好適な医薬組成物に製剤化され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、局所的に投与することができ、溶液剤、懸濁液剤、ローション剤、ゲル剤、ペースト剤、薬用スティック剤、バーム剤、クリーム剤または軟膏剤などの局所投与可能な多様な組成物に製剤化され得る。一部の実施形態では、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、浣腸、直腸ゲル剤、直腸発泡剤、直腸エアゾール剤、坐剤、ゼリー坐剤または保持浣腸などの直腸用組成物で製剤化され得る。
スプライシング
[0583]真核生物のｍＲＮＡ前駆体が、成熟して核から細胞質へと出ていく前に、５’末端部での７−メチルグアノシンキャップの付加、３’末端部でのポリＡ尾部の開裂および付加、ならびにスプライセオソームによる介在配列またはイントロンの除去を含めた、大規模な転写後プロセッシングが起こる。より高等な真核生物遺伝子の大部分は、エクソン
の読み枠を維持するために、高精度および忠実度で、スプライシングで切り出された複数のイントロンを含有する。ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングは、大多数の核内低分子リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）複合体（例えば、ｓｎＲＮＰ  Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５、Ｕ６、Ｕ１１、Ｕ１２ｍ  Ｕ４ａｔｃおよびＵ６など）および大多数のタンパク質（スプライセオームタンパク質、ならびに陽性および陰性作用するスプライシングモジュレーターを含む）によって、イントロンおよびエクソン境界において、およびこれらの内部で短いコンセンサス配列の認識を利用することができる。
【１１８９】
[0584]セリン−アルギニンリッチな（ＳＲ）ドメイン含有タンパク質は、一般に、恒常的スプライシングを促進するよう働く。それらのタンパク質はまた、それぞれ、イントロンまたはエクソンのスプライシングエンハンサー（それぞれ、ＩＳＥまたはＥＳＥ）配列への結合によって選択的スプライシングをモジュレートすることができる。ｈｎＲＮＰなどの他のｍＲＮＡ前駆体結合タンパク質は、イントロンまたはエクソンのスプライシング抑制因子（それぞれ、ＩＳＳまたはＥＳＳ）配列に結合することによりスプライシングを調節し、一般的なスプライシングモジュレーターとしてやはり働くことができる。ＳＲタンパク質ファミリーは、ＲＮＡ結合に加えて、特徴的なセリン／アルギニンリッチドメインを有する少なくとも１０種からなるタンパク質のクラスである。ＳＲタンパク質は、一般に、５’スプライス部位においてＵ１  ｓｎＲＮＰのコア構成成分であるＵ１７０Ｋに、および３’スプライス部位においてＵ２ＡＦ３５に同時に結合することによりスプライシングを増強し、こうして、イントロンの２つの末端を架橋すると考えられる。ＳＲタンパク質の特定の機能は、余計なものと思われるが、いかなる個々のＳＲタンパク質も、恒常的スプライシングに対するｍＲＮＡ前駆体として働くことができるので、特定のｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングにおける様々なＳＲタンパク質の役割は、部分的に特有のコンセンサス配列を認識して結合する能力によるため、明確である。ＳＲタンパク質のＲＳドメインのリン酸化は、そのタンパク質相互作用、ＲＮＡ結合、局在化、トラフィッキングおよび選択的スプライシングにおける役割の調節をもたらすことができる。ＳＲタンパク質キナーゼ（ＳＲＰＫ）、Ｃｄｃ２様キナーゼ（Ｃｌｋ）、ｍＲＮＡ前駆体プロセッシング変異体４（ＰＲＰ４）およびトポイソメラーゼＩを含めた、ＳＲタンパク質をリン酸化するいくつかの細胞キナーゼが特定されている。ＳＲドメインの低リン酸化および過剰リン酸化のどちらも、恒常的および選択的スプライシングにおけるその役割に有害となり得るので、ＳＲタンパク質の最適リン酸化が適切な機能化にとって必要となり得る。
【１１９０】
[0585]より高等な真核生物では、遺伝子の大部分は、１つまたは複数のイントロンを含有し、このイントロンは、エクソンが一緒にスプライシングされて、成熟ｍＲＮＡおよびマイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）を生成する状況を作り出す。宿主核の場合、ｍＲＮＡ前駆体スプライシングとは、イントロンがｍＲＮＡ前駆体から取り除かれ、エクソンが一緒にライゲーションされて、成熟ｍＲＮＡおよびｍｉＲＮＡ前駆体を生成し、これらは、次に、ポリペプチド遺伝子産物への翻訳のために細胞質に運び出されるという機構である。ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングは、２つのエクソンが２つの隣接する同時転写配列に由来する場合、シスで起こり得、２つのエクソンが異なるｍＲＮＡ前駆体転写に由来する場合、トランスで起こり得る。様々なタンパク質産生物（アイソフォーム）の比は、様々な量の個々のスプライスバリアントに至る、ｍＲＮＡ前駆体内の選択的スプライシング事象の頻度によるものとすることができる。一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のタンパク質アイソフォームの発現に至り得る。
【１１９１】
[0586]スプライシングの異常は、すべての遺伝疾患のほぼ半分の原因と考えられる。エクソン−イントロン境界認識に関与するコンセンサス配列の変異によるスプライシング異常は、遺伝性疾患の最大で１５％の原因である。さらに、スプライシング因子およびモジュレーターの機能の喪失または獲得によるスプライシング機構自体の欠損が、がんから神
経変性疾患までに及ぶ幅広い範囲のヒトの病気の原因となっている。恒常的および選択的スプライシングのどちらも、上流シグナル伝達経路による調節を受ける。この調節は、発達の間、ある種のアイソフォームの組織特異的発現において、細胞周期の間、および外因性シグナル伝達分子に応答に必須となり得る。
【１１９２】
[0587]選択的スプライシングにより、単一遺伝子は、ｍＲＮＡの様々なアイソフォームを発現することが可能となり、こうして、ゲノムを拡張する必要なしに、高等真核生物における細胞の複雑さに寄与する際に主要な役割を果たす。スプライシングはまた、上流のシグナル伝達経路による調節を受け得る。例えば、上流のシグナル伝達経路は、選択的スプライシングをモジュレートし、ｍＲＮＡの様々なアイソフォームの発現レベルを上昇または低下させることができる。
【１１９３】
[0588]選択的スプライシング事象は、組織タイプ依存的、発達段階依存的、およびシグナル依存的に、多数のスプライシング因子によって高度に調節される。さらに、例えば、スプライシングの非変異に基づく原因は、例えば、スプライシング因子の機能の喪失／獲得、またはそれらの相対的化学量論、がんから神経変性疾患に及ぶ幅広い範囲のヒトの病気の原因のために、スプライシング機構自体に欠損が生じる。多数の疾患では、疾患状態は、遺伝子から発現した２種以上のタンパク質の異なるアイソフォームの比の変化によって引き起こされる。一部の実施形態では、タンパク質産生物の比の変化は、ｍＲＮＡ前駆体内の選択的スプライシング事象の頻度の変化によるものであり、産生したスプライスバリアントの比の変化をもたらす。一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングは、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０のタンパク質アイソフォームの発現に至り得る。一部の実施形態では、スプライスバリアント比の変化は、遺伝子変異によって引き起こされる。
【１１９４】
[0589]真核生物では、スプライシング過程の大部分は、特有の工程において起こるＲＮＡタンパク質複合体であるスプライセオソームによって触媒され、５種のスプライセオソームｓｎＲＮＡに加え、数百の異なるタンパク質のサブセットを含むことができる。これらの因子は、５’および３’スプライス部位配列上のスプライセオソームの正確な位置決めを担う。そのような多数の因子が必要である理由は、エクソン認識が、エクソン長さ、配列認識、エンハンサーおよびサイレンサーエレメントの存在、上流のスプライシングシグナルの強度、プロモータアーキテクチャ、およびＲＮＡ処理能力の速度、二次および三次ＲＮＡ構造などの多数のｍＲＮＡ前駆体特徴によって影響を受け得る。
【１１９５】
[0590]哺乳動物疾患はすべて、結局、トランスクリプトームによって媒介される。メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）が、トランスクリプトームの一部であり、すべてのタンパク質発現が、ｍＲＮＡに由来する限り、関連タンパク質の発現をモジュレートすることにより、およびひいては、対応する上流のｍＲＮＡの翻訳をモジュレートすることにより、タンパク質媒介性疾患に介在する可能性がある。しかし、ｍＲＮＡは、トランスクリプトームの小さな部分でしかない：他の転写されたＲＮＡはまた、構造およびＲＮＡ構造の機能によって直接（例えば、リボ核タンパク質）、および（以下に限定されないが）マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、長鎖ノンコーディングＲＮＡ（ｌｎｃＲＮＡ）、長鎖遺伝子間ノンコーディングＲＮＡ（ｌｉｎｃＲＮＡ）、低分子ＲＮＡ（ｓｎｏＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、低分子カハール体特異的ＲＮＡ（ｓｃａＲＮＡ）、ｐｉｗｉ相互作用ＲＮＡ（ｐｉＲＮＡ）、競合的内在性（ｃｅＲＮＡ）および偽遺伝子を含めたタンパク質発現および作用を介してのいずれかで細胞生物学をやはり調節する。このレベルで介在する薬物は、ありとあらゆる細胞過程をモジュレートする可能性を有する。大部分の場合、アンチセンスＲＮＡまたはｓｉＲＮＡなどの既存の治療モダリティは、薬物送達、吸収、標的臓器への分布、薬物動態および細胞浸透などの、大きな課題をいまだ克服していない。対照的に、低分子は、これらの障壁を首尾よく克服する長い歴史を有しており
、これらを薬物として好適にするこれらの質は、一連のアナログにより容易に最適化されて、このような課題を克服する。際立って対照的に、治療的利益をもたらすＲＮＡに対するリガンドとして低分子を適用することは、創薬界から皆無かほとんど関心を集めていない。
【１１９６】
[0591]染色体中のＤＮＡ配列は、コード化領域（エクソン）を含有するｍＲＮＡ前駆体に転写され、一般に、介在非コード化領域（イントロン）をやはり含有する。イントロンは、スプライシングによりｍＲＮＡ前駆体から除かれる。ｍＲＮＡ前駆体スプライシングは、２工程機構により進行する。第１の工程では、５’スプライス部位が開裂され、「遊離」５’エクソンおよびラリアート中間体をもたらす。第２の工程では、５’エクソンは、ラリアート産生物としてイントロンの放出を伴って、３’エクソンにライゲーションされる。これらの工程は、スプライセオソームと呼ばれる、核内低分子リボ核タンパク質とタンパク質との複合体中で触媒される。
【１１９７】
[0592]大部分の場合、スプライシング反応は、同じｍＲＮＡ前駆体分子内で起こり、これがシススプライシングと呼ばれる。２つの独立して転写されたｍＲＮＡ前駆体間のスプライシングは、トランススプライシングと呼ばれる。
【１１９８】
[0593]イントロンは真核生物ＤＮＡの部分であり、これは、コード部分またはそのＤＮＡの「エクソン」間に介在する。イントロンおよびエクソンは、「ｍＲＮＡへの一次転写前駆体」（または「ｍＲＮＡ前駆体」）と呼ばれるＲＮＡに転写される。イントロンは、ｍＲＮＡ前駆体から除去され得、その結果、エクソンによってコードされる生来のタンパク質が産生され得る（用語「生来のタンパク質」とは、本明細書で使用する場合、天然、野生型または機能性タンパク質を指す）。ｍＲＮＡ前駆体からのイントロンの除去、およびその後のエクソンの接合は、スプライシング過程で行われる。
【１１９９】
[0594]スプライシング過程は、一連の反応であり、これは、翻訳前ではなく転写後のＲＮＡ上で行われ、スプライシング因子により媒介される。したがって、「ｍＲＮＡ前駆体」は、エクソンとイントロンの両方を含有するＲＮＡとすることができ、成熟ｍＲＮＡ（「ｍＲＮＡ」）は、ＲＮＡであって、この中でイントロンが除去されてエクソンが、逐次、一緒に接合されて、その結果、タンパク質がリボソームによってそこから翻訳され得る、ＲＮＡとすることができる。
【１２００】
[0595]イントロンは、スプライシング機構の一部であり、スプライシングに必要とされ得る一組の「スプライスエレメント」であって、スプライシング反応を行う様々なスプライシング因子を結合させる、比較的短い保存されたＲＮＡセグメントである上記の「スプライスエレメント」によって定義され得る。したがって、各イントロンは、５’スプライス部位、３’スプライス部位、およびそれらの間に位置する分岐点により定義される。スプライスエレメントはまた、エクソンに位置するエクソンスプライシングエンハンサーおよびサイレンサー、ならびにスプライス部位および分岐点からある距離にあるイントロンに位置するイントロンスプライシングエンハンサーおよびサイレンサーを含む。これらのエレメントは、スプライス部位および分岐点に加えて、代替的な異常スプライシングおよび恒常的スプライシングを制御する。
【１２０１】
[0596]大部分の真核生物の遺伝子の初期のＲＮＡ転写物（ｍＲＮＡ前駆体）は、非コードイントロン配列が、スプライセオソームにより除去されて、成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を産生するまで核内に保持される。起こるスプライシングは様々となり得、そうして、同じ一次転写に由来する代替的タンパク質生成物の合成は、組織特異的シグナルまたは発生シグナルによって影響を受け得る。いくつかのがんを含む、ヒト遺伝子疾患の大きな割合は、ｍＲＮＡ前駆体スプライシングの正常なパターンにおける逸脱からの結
果と考えられている。スプライセオソームは、核内低分子ＲＮＡおよびタンパク質からなる、リボ核タンパク質（ｓｎＲＮＰ）粒子を含む複合体である。スプライセオソームのｓｎＲＮＡ構成成分は、スプライシングの２つのエステル交換反応を促進することができる。
【１２０２】
[0597]２つの特有のスプライセオソームが、大部分の真核生物において共存している：Ｕ２型イントロンの除去を触媒するＵ２依存性スプライセオソーム、および真核生物のサブセットでしか存在しておらず、イントロンの稀なＵ１２型クラスをスプライスする、それほど豊富ではないＵ２依存性スプライセオソーム。Ｕ２依存性スプライセオソームは、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ５およびＵ４／Ｕ６  ｓｎＲＮＰおよび多数の非ｓｎＲＮＰタンパク質から組み立てられる。Ｕ２  ｓｎＲＮＰは、スプライセオソームアセンブリにおける最初のＡＴＰ依存性工程の間に、２つの弱く結合したタンパク質サブユニット、ＳＦ３ａおよびＳＦ３ｂと共に動員される。ＳＦ３ｂは、ＰＨＦ５α、ＳＦ３ｂ１５５、ＳＦ３ｂ１４５、ＳＦ３ｂ１３０、ＳＦ３ｂ４９、ＳＦ３ｂ１４ａおよびＳＦ３ｂ１０を含めた、７つの保存されたタンパク質からなる。
【１２０３】
[0598]スプライシングまたはＲＮＡスプライシングとは、通常、新生前駆体メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ前駆体）転写の成熟メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）への編集を指す。スプライシングは、イントロンの除去とその後のエクソンライゲーションを含む生化学的過程である。連続エステル交換反応は、下流のイントロンにおける分岐アデノシン（分岐点；ＢＰ）による５’スプライス部位（５’ｓｓ）の求核攻撃により開始され、２’、５’−ホスホジエステル連結基を有するイントロンラリアート中間体の形成をもたらす。この後に、３’スプライス部位（３’ｓｓ）上での５’ｓｓ媒介性攻撃が続き、イントロンラリアートの除去、およびスプライスされたＲＮＡ産生物の形成に至る。
【１２０４】
[0599]スプライシングは、様々なシス作用性エレメントおよびトランス作用因子によって調節され得る。シス作用性エレメントは、ｍＲＮＡの配列であり、コアコンセンサス配列および他の調節エレメントを含むことができる。コアコンセンサス配列は、通常、５’ｓｓ、３’ｓｓ、ポリピリミジントラクトおよびＢＰ領域を含む、保存されたＲＮＡ配列モチーフを指すことができ、これは、スプライセオソームの動員に機能することができる。ＢＰは、一般に、３’ｓｓの上流の５０個未満のヌクレオチドである、ｍＲＮＡ前駆体の部分的に保存された配列を指す。ＢＰは、スプライシング反応の第１の工程の間に、５’ｓｓと反応する。他のシス作用性調節エレメントは、エクソンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ）、エクソンスプライシングサイレンサー（ＥＳＳ）、イントロンスプライシングエンハンサー（ＩＳＥ）およびイントロンスプライシングサイレンサー（ＩＳＳ）を含むことができる。トランス作用因子は、シス作用性エレメントに結合するタンパク質またはリボ核タンパク質とすることができる。
【１２０５】
[0600]スプライス部位の特定および調節されたスプライシングは、２つの動的マクロ分子機構、すなわち主要な（Ｕ２依存性）スプライセオソームおよび微量な（Ｕ１２依存性）スプライセオソームによって主に行われ得る。スプライセオソームはそれぞれ、主要なスプライセオソーム（これは、すべてのイントロンの約９５．５％を有する）の場合、５つのｓｎＲＮＰ：Ｕ１、Ｕ２、Ｕ４、Ｕ５およびＵ６  ｓｎＲＮＰ；ならびに微量なスプライセオソームの場合、Ｕ１１、Ｕ１２、Ｕ４ａｔａｃ、Ｕ５およびＵ６  ａｔａｃ  ｓｎＲＮＰを含有する。５’ｓｓ、３’ｓｓおよびＢＰ部位におけるコンセンサス配列エレメントのスプライセオソーム認識は、スプライシング経路における工程の１つであり、ＳＲタンパク質およびｈｎＲＮＰを含めた、補助スプライシング因子により認識され得る、ＥＳＥ、ＩＳＥ、ＥＳＳおよびＩＳＳによりモジュレートされ得る。ポリピリミジントラクト−結合タンパク質（ＰＴＢＰ）は、イントロンのポリピリミジントラクトに結合することができ、ＲＮＡルーピングを促進することができる。
【１２０６】
[0601]選択的スプライシングは、単一遺伝子がいくつかの異なるタンパク質を最終的に生じることができる機構である。選択的スプライシングは、ｍＲＮＡ前駆体に関連する「選択的スプライシング調節タンパク質」と呼ばれる多様な異なるタンパク質の協調作用により行われ得、個別の代替的エクソンを成熟ｍＲＮＡに含ませる。遺伝子の転写のこのような代替形態は、特定のタンパク質の個別のアイソフォームを生じ得る。選択的スプライシング調節タンパク質に結合することができるｍＲＮＡ前駆体分子における配列は、以下に限定されないが、ＩＳＳ、ＩＳＥ、ＥＳＳ、ＥＳＥおよびポリピリミジントラクトを含めた、イントロンまたはエクソンに見いだされ得る。多くの変異が、スプライシングパターンを改変することができる。例えば、変異は、シス作用性エレメントとすることができ、ＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥおよびＩＳＳを含む、スプライセオソーム動員をモジュレートするコアコンセンサス配列（例えば、５’ｓｓ、３’ｓｓおよびＢＰ）または調節エレメントに位置し得る。
【１２０７】
[0602]隠れたスプライス部位、例えば、隠れた５’ｓｓおよび隠れた３’ｓｓは、スプライセオソームによって通常、認識されないスプライス部位を指すことができ、したがって、休眠状態にある。隠れたスプライス部位は、例えば、シス作用性エレメントまたはトランス作用性因子における変異、またはバルジなどの構造的立体配置によって、認識または活性化され得る。
スプライシングモジュレート
[0603]本発明は、標的ＲＮＡのスプライシングの活性をモジュレートする、好都合な薬物特性を有する低分子の使用を企図する。標的ポリヌクレオチドのスプライシングをモジュレートする低分子スプライシングモジュレーター（ＳＭＳＭ）が本明細書において提供される。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、標的ＲＮＡに結合してモジュレートする。一部の実施形態では、１つまたは複数の標的ＲＮＡに結合してモジュレートするＳＭＳＭのライブラリが本明細書において提供される。一部の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。一部の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡをノンコーディングＲＮＡである。一部の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、標的ＲＮＡは、ｈｎＲＮＡである。一部の実施形態では、低分子は、標的ＲＮＡのスプライシングをモジュレートする。一部の実施形態では、本明細書において提供される低分子は、標的ＲＮＡの配列におけるスプライシングをモジュレートする。一部の実施形態では、本明細書において提供される低分子は、標的ＲＮＡの隠れたスプライス部位配列において、スプライシングをモジュレートする。一部の実施形態では、本明細書において提供される低分子は、標的ＲＮＡに結合する。一部の実施形態では、本明細書において提供される低分子は、スプライシング複合体構成成分に結合する。一部の実施形態では、本明細書において提供される低分子は、標的ＲＮＡおよびスプライシング複合体構成成分に結合する。
【１２０８】
[0604]したがって、ｍＲＮＡ前駆体分子における、スプライシング事象を防止または誘発させる方法であって、ｍＲＮＡ前駆体分子および／またはスプライシング機構の他のエレメント（例えば、細胞内）に本明細書において提供されている化合物を接触させて、ｍＲＮＡ前駆体分子においてスプライシング事象を防止または誘発させるステップを含む、方法が本明細書において提供される。防止または誘発されるスプライシング事象は、例えば、異常スプライシング事象、恒常的スプライシング事象または代替スプライシング事象とすることができる。
【１２０９】
[0605]さらに、ｍＲＮＡ前駆体分子におけるスプライシング事象を防止または誘発することが可能な化合物を特定する方法であって、陽性（スプライシングを防止または誘発する）または陰性（スプライシングを防止も誘発もしない）作用が生じて検出される条件下で、本化合物に本明細書に記載されている（例えば、細胞内）選択的スプライシング、異
常スプライシングおよび／もしくは恒常的スプライシングに関与するスプライシングエレメントならびに／または因子を接触させるステップ、および陽性作用を生じる化合物のスプライシング事象を防止または誘発することが可能な化合物として特定するステップを含む、方法が本明細書において提供される。
【１２１０】
[0606]一部の実施形態では、薬学的に許容される担体中の本明細書に記載されている低分子化合物は、ｍＲＮＡ前駆体分子における選択的スプライシング事象または異常スプライシング事象を防止または誘発する。上記の通り、本明細書に提供されている低分子化合物は、アンチセンスまたは抗原オリゴヌクレオチドではない。表１Ａ、表１Ｂおよび表１Ｃは、例示的な化合物の化学構造および名称を示しており、すべてを包含することを意図するものではない。
【１２１１】
[0607]一部の実施形態では、生来タンパク質をコードするＤＮＡを含有する細胞における生来タンパク質の発現を上方調節する方法であって、ＤＮＡが、その異常スプライシングおよび／または代替スプライシングによって生来タンパク質の下方調節を引き起こす変異を含む、またはこのような変異を含まない、方法が本明細書において提供される。例えば、ＤＮＡは、タンパク質の１つまたは複数のアイソフォームの下方調節を引き起こす、変異または異常な二次もしくは三次構造を有するｍＲＮＡ前駆体をコードすることができる。本方法は、異常スプライシング事象を防止する、本明細書において提供される低分子を細胞に導入し、これにより、生来イントロンが、正しいスプライシングにより除去されて、生来タンパク質が該細胞により産生されるステップを含むことができる。一部の実施形態では、方法は、代替スプライシング事象をモジュレートする、本明細書において提供される低分子を細胞に導入して、代替スプライシングのモジュレートなしに産生されると思われるタンパク質とは異なる機能を有するタンパク質を産生するステップを含む。
【１２１２】
[0608]一部の実施形態では、生来タンパク質をコードするＤＮＡを含有する細胞において、生来タンパク質の発現を下方調節する方法であって、ＤＮＡが、その異常スプライシングおよび／または代替スプライシングによって生来タンパク質の上方調節を引き起こす変異を含む、またはこのような変異を含まない、方法が本明細書において提供される。例えば、ＤＮＡは、タンパク質の１つまたは複数のアイソフォームの上方調節を引き起こす変異、または異常な二次もしくは三次構造を有するｍＲＮＡ前駆体をコードすることができる。本方法は、異常スプライシング事象を防止する、本明細書において提供される低分子を細胞に導入し、これにより、生来イントロンが、正しいスプライシングにより除去されて、生来タンパク質が該細胞により産生されるステップを含むことができる。一部の実施形態では、方法は、代替スプライシング事象をモジュレートする、本明細書において提供される分子を細胞に導入して、代替スプライシングのモジュレートなしに産生されると思われるタンパク質とは異なる機能を有するタンパク質を産生するステップを含む。例えば、方法は、変異、または異常な二次もしくは三次構造を含有する、および／または選択的スプライシング事象を防止するｍＲＮＡ前駆体分子における異常なスプライシングを防止するステップを含むことができる。ｍＲＮＡ前駆体に存在する場合、変異、または異常な二次もしくは三次構造は、ｍＲＮＡ前駆体が正しくないスプライスを引き起こし、変異、または異常な二次もしくは三次構造なしにｍＲＮＡ前駆体から普通に生じるｍＲＮＡとは異なる異常なｍＲＮＡまたはｍＲＮＡ断片を生じることができる。例えば、ｍＲＮＡ前駆体分子は、（ｉ）変異、または異常な二次もしくは三次構造が存在しない場合、生来タンパク質をコードする第１のｍＲＮＡ分子を生じる、スプライシングにより除去され得る生来イントロンを規定する第１の組のスプライスエレメント、および（ｉｉ）変異、または異常な二次もしくは三次構造が存在する場合、生来イントロンとは異なる異常イントロンを規定する変異、または異常な二次もしくは三次構造によって誘発されて（異常イントロンは、スプライシングにより除去される）、第１のｍＲＮＡ分子とは異なる異常な第２のｍＲＮＡ分子を産生する、第２の組のスプライスエレメントを含有することができる。
本方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子、ならびに／または本明細書に記載されている（例えば、細胞内）スプライシング機構の他の因子および／もしくはエレメントを本明細書に記載されている化合物に接触させて、ｍＲＮＡ前駆体分子における、異常スプライシング事象を防止または促進するステップであって、細胞において、生来イントロンが正しいスプライシングにより除去されて、生来タンパク質産生が増加する、ステップを含むことができる。
【１２１３】
[0609]同様に、ＲＮＡにおける、選択的スプライシング事象をモジュレートすることにより、そうでなければ下方調節されと思われるＲＮＡの発現を上方調節する方法が本明細書において提供される。本方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子、ならびに／またはスプライシング機構の他の要素および／もしくは因子に本明細書に記載されている化合物を接触させて、代替スプライシング事象をモジュレートさせて、これにより、生来のスプライシング事象が阻害され、生来のスプライシング事象の制御下にあるとき、そうでない場合、下方調節されるＲＮＡの発現を上方調節させる代替スプライシング事象が促進される、ステップを含むことができる。
【１２１４】
[0610]同様に、ＲＮＡにおいて、選択的スプライシング事象をモジュレートすることにより、そうでない場合、上方調節すると思われるＲＮＡの発現を下方調節する方法も、本明細書において提供されている。本方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子、ならびに／またはスプライシング機構の他のエレメントおよび／もしくは因子に本明細書に記載されている化合物を接触させて、代替スプライシング事象をモジュレートし、これにより、生来のスプライシング事象が阻害され、生来のスプライシング事象の制御下にあるとき、そうでない場合、上方調節されるＲＮＡの発現を下方調節させる代替スプライシング事象が促進されるステップを含むことができる。
【１２１５】
[0611]本明細書に記載されている方法、化合物および組成物は、多様な用途を有する。例えば、本方法、化合物および組成物は、発現されることになるＲＮＡの発現をある時間まで下方調節し、この後に、ＲＮＡ発現を上方調節することが望ましい手段を有することが望ましい任意の過程に有用である。このような使用の場合、発現されることになるＲＮＡは、遺伝子が生来イントロンを含有する限り、産生されるタンパク質をコードする任意のＲＮＡとすることができる。ＲＮＡは、部位特異的突然変異誘発（Ｔ．Ｋｕｎｋｅｌ、米国特許第４，８７３，１９２号を参照されたい）などの任意の好適な手段によって変異されて、遺伝子の発現を実質的に下方調節する異常イントロンを規定する異常な第２の組のスプライスエレメントを意図的に生成することができる。ＲＮＡをコードする配列は、好適な発現ベクターに挿入され得、この発現ベクターは、標準組換え技法によって、宿主細胞（例えば、酵母、昆虫または哺乳動物細胞（例えば、ヒト、ラット）などの真核細胞）に挿入される。次に、宿主細胞は、標準技法によって培養物中で成長させることができる。変異した遺伝子の発現を上方調節することが望ましい場合、好適な製剤中の好適な本発明の化合物が培養培地に加えられて、その結果、遺伝子の発現が上方調節される。
【１２１６】
[0612]同様に、遺伝子から産生されるスプライスバリアントの比を変える方法も、本明細書において提供される。本方法は、ｍＲＮＡ前駆体分子、ならびに／またはスプライシング機構の他のエレメントおよび／もしくは因子にある化合物または本明細書に記載されている１種または複数の化合物を接触させて、選択的スプライシング事象をモジュレートするステップを含むことができる。本発明の１種または複数の化合物が使用されて、ｍＲＮＡ前駆体内で起こることがある、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０の選択的スプライシング事象に作用させることができる。一部の実施形態では、第１のスプライスバリアントは、下方調節または阻害され得、かつ／または第２のスプライスバリアントが上方調節され得、その結果、２つ以上のＲＮＡのスプライスバリアントの比が変わる。一部の実施形態では
、第１のスプライスバリアントが上方調節され得る一方、第２のスプライスバリアントは影響を受けないことがあり、これにより、ＲＮＡの比が変わる。一部の実施形態では、第１のスプライスバリアントは、下方調節され得る一方、第２のスプライス事象は影響を受けないことがあり、これにより、ＲＮＡの比が変わる。
【１２１７】
[0613]本明細書に記載されている方法、化合物および製剤はまた、遺伝子、例えば発達上のもの、および／または調節された組織（例えば、代替スプライシング事象）によりコードされたヒトまたは動物のＲＮＡにおける、スプライシング事象を検査およびモジュレートするための、インビトロまたはインビボ手段としても有用である。
【１２１８】
[0614]本明細書に記載されている化合物および製剤は、異常スプライシングおよび／または代替スプライシングを含む、疾患の処置における治療剤としてやはり有用である。したがって、一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体分子における、選択的スプライシング事象または異常スプライシング事象に関連する状態または障害を有する対象を処置する方法は、対象に、治療有効量の本明細書に記載されている化合物を投与して、選択的スプライシング事象をモジュレートするか、または異常スプライシング事象を防止して、これによって対象を処置するステップを含む。本方法は、例えば、ｍＲＮＡ前駆体分子において、正しいスプライシング事象を回復させることができる。本方法は、例えば、薬学的に許容される担体中の本明細書に記載されている低分子化合物を利用することができる。
【１２１９】
[0615]本明細書に記載されている低分子を含有する製剤は、水性担体などの生理的または薬学的に許容される担体を含むことができる。したがって、本明細書に記載されている方法に使用するための製剤には、以下に限定されないが、経口投与、皮下、皮内、筋肉内、静脈内および動脈内投与を含めた、非経口投与、ならびに局所投与（例えば、嚢胞性線維症もしくは肺がんに罹患した患者の肺への吸入可能な粒子のエアゾール製剤、または乾癬を有する患者の経皮投与向けのクリーム製剤もしくはローション製剤の投与）に好適なものが含まれる。製剤は、単位剤形で都合よく提供され得、当分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。任意の所与の場合における最も好適な投与経路は、当業者により容易に決定されると思われる、対象、性質および処置される状態の重症度、ならびに使用されている特定の活性化合物に依存することがある。
【１２２０】
[0616]同様に、上で議論した通り、ｍＲＮＡ前駆体分子の異常または代替スプライシングに関連する障害を有する患者において、ＲＮＡ発現を上方調節または下方調節する医薬の調製のため、上記の特徴を有する本明細書に記載されている化合物を使用する方法が本明細書において提供される。一部の実施形態では、本医薬は、遺伝子発現を上方調節する。他の実施形態では、本医薬は、遺伝子発現を下方調節する。本発明による医薬の製造において、本化合物は、とりわけ、薬学的に許容される担体と混合され得る。担体は、固体または液体とすることができる。１つまたは複数の化合物が、本明細書に記載されている製剤中で任意の組合せで組み込まれ得、この製剤は、構成成分、および／または１種もしくは複数の補助治療成分を含む構成成分を混合するなどの、調剤の周知技法のいずれかによって調製することができる。
【１２２１】
[0617]本発明者らは、ｍＲＮＡスプライシングを遮断する、および／またはｍＲＮＡスプライシングを増強（促進、増大）する低分子量化合物（時として、本明細書において低分子と称される）を本明細書において特定する。本明細書に記載されている方法によって調節され得るスプライシングは、選択的スプライシング、例えば、エクソンスキップ、イントロン保持、偽エクソンスキップ、エクソン排除、部分イントロン排除などを含む。スプライシング配列、および関与するＲＮＡ（またはＲＮＡをコードする遺伝子）またはエクソンなどの因子に応じて、スプライシングのモジュレートは、目的のスプライシング配列に特異的なアンチセンスオリゴヌクレオチド（ＡＯ）の存在下または非存在下で行われ
得る。一部の実施形態では、低分子およびＡＯは、相乗的に作用する。
【１２２２】
[0618]一部の態様では、方法は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートするｍＲＮＡ前駆体にスプライスをモジュレートする化合物（例えば、ＳＭＳＭ）を接触させて、細胞増殖を促進する転写物の発現を有利にするステップを含む。例えば、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、細胞増殖を促進する転写物の１つまたは複数のアイソフォームを増加させることができる。例えば、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、細胞増殖を防止または阻止する転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現量を低減させることができる。
【１２２３】
[0619]一部の態様では、方法は、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートするｍＲＮＡ前駆体にスプライスをモジュレートする化合物（例えば、ＳＭＳＭ）を接触させて、細胞増殖を防止または阻止する転写物の発現を有利にするステップを含む。例えば、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、細胞増殖を防止または阻止する転写物の１つまたは複数のアイソフォームを増大させることができる。例えば、本明細書に記載されているＳＭＳＭは、細胞増殖を促進する転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現量を低減させることができる。
【１２２４】
[0620]一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートする方法は、ＳＭＳＭを使用して、対象における、転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現量または機能性を低下させるステップを含む。本方法は、対象に、ＳＭＳＭまたはＳＭＳＭを含む組成物を投与するステップであって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体構成成分に結合し、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートして、転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現を有利にするステップを含むことができる。対象に、ＳＭＳＭまたはＳＭＳＭを含む組成物を投与するステップであって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体構成成分に結合し、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートして、転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現を不利にするステップを含むことができる。
【１２２５】
[0621]一部の実施形態では、本発明は、ｍＲＮＡ前駆体の異常なスプライシングに関連する疾患または状態に罹患している対象を処置する方法を提供する。本方法は、対象にＳＭＳＭ、またはＳＭＳＭを含む組成物を投与するステップであって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体構成成分に結合して、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートし、転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現を阻害するステップを含むことができる。本方法は、対象にＳＭＳＭ、またはＳＭＳＭを含む組成物を投与するステップであって、ＳＭＳＭが、ｍＲＮＡ前駆体またはスプライシング複合体構成成分に結合して、ｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートし、転写物の１つまたは複数のアイソフォームの発現量を増加させるステップを含むことができる。
【１２２６】
[0622]いくつかの疾患は、遺伝子の異常な遺伝子産物（例えば、ＲＮＡ転写物またはタンパク質）の発現に関連する。例えば、ＲＮＡ転写物の異常量は、タンパク質発現の対応する変化により疾患に至る恐れがある。特定のＲＮＡ転写量の変化は、いくつかの要因の結果であることがある。最初に、ＲＮＡ転写物の量の変化は、転写因子の振れまたは転写過程の部分によるなどの特定の遺伝子の転写物のレベル異常によることがあり、特定のＲＮＡ転写物の発現レベルの変化をもたらす。第２に、スプライシングの改変に至らしめる遺伝子における特定のスプライシング過程または変異の振れによるなどの特定のＲＮＡ転写のスプライシングの変化は、特定のＲＮＡ転写物のレベルを変化させ得る。特定のＲＮＡ転写物の安定性に対する変化、あるいはポリＡ尾部の取り込み過程、またはＲＮＡ転写物に結合してこれを安定化させるある種の因子もしくはタンパク質に及ぼす影響などのＲＮＡ転写物安定性を維持する構成成分に対する変化は、特定のＲＮＡ転写物のレベルの変
化をもたらすことがある。特定のＲＮＡ転写物の翻訳のレベルはまた、そのような転写物の量に影響を及ぼし、ＲＮＡ転写の減衰過程に影響を及ぼすか、またはこれを上方調節することができる。最後に、異常なＲＮＡ輸送またはＲＮＡ隔離もまた、ＲＮＡ転写物の機能レベルに変化をもたらすことがあり、ＲＮＡ転写物の安定性、さらにはそのプロセッシングまたは翻訳に影響を及ぼすことがある。
【１２２７】
[0623]一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体によりコードされる、１、２、３つまたはそれ以上のＲＮＡ転写物の量をモジュレートする方法であって、細胞にＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させるステップを含む方法が、本明細書において提供される。一部の実施形態では、細胞は、細胞培養物中でＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる。他の実施形態では、細胞は、対象（例えば、非ヒト動物対象またはヒト対象）において、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させる。
【１２２８】
[0624]一部の実施形態では、対象に、特に哺乳動物に、本明細書に記載されている有効量の低分子スプライシングモジュレーターを投与するステップを含む、疾患または状態を処置、予防および／またはそれらの進行を遅延させる方法が、本明細書において提供される。
【１２２９】
[0625]一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体のエクソンスキップの防止または修正を促進する、ステリックモジュレーター化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含めた、疾患または状態を処置する組成物および方法が、本明細書において提供される。本発明は、それを必要とする対象、例えば、タンパク質の産生量の増加から恩恵を受けることができる対象の細胞における、成熟ｍＲＮＡの産生、ひいてはタンパク質の産生量を増加させる組成物および方法をさらに提供する。本発明は、それを必要とする対象、例えば、タンパク質の産生量の増加から恩恵を受けることができる対象の細胞における、成熟ｍＲＮＡの産生量、ひいてはタンパク質の産生量を低減させる組成物および方法を提供する。一実施形態では、記載した方法は、ミスセンス、スプライシング、フレームシフトおよびナンセンス変異、ならびに全遺伝子喪失を含めた、遺伝子の変異によって引き起こされる疾患または状態を有する対象を処置するために使用され得、これにより、タンパク質の産生が不十分となる。別の実施形態では、記載した方法を使用して、遺伝子変異により引く起こされない疾患または状態を有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、タンパク質の産生量の増加から恩恵を受け得る、疾患または状態を有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、タンパク質の産生量の増加から恩恵を受け得る、疾患または状態を有する対象を処置する。一部の実施形態では、本発明の組成物および方法を使用して、タンパク質の生成量増加から恩恵を受けることができる、疾患または状態を有する対象を処置する。
【１２３０】
[0626]一部の実施形態では、対象の細胞によって、標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現量を増加させることにより、それを必要とする対象における、疾患または状態を処置する方法であって、細胞が、例えばｍＲＮＡ前駆体のエクソンスキップもしくはイントロン包含、またはそれらの一部を引き起こす変異を有し、ｍＲＮＡ前駆体が、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするステップが本明細書において提供される。本方法は、対象の細胞に、標的タンパク質または機能性ＲＮＡまたはスプライシング複合体構成成分をコードするｍＲＮＡ前駆体を標的とするＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させて、これにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体に由来するエクソンのスプライシングが防止または阻止され、これにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを上昇させて、対象の細胞における、標的タンパク質または機能性ＲＮＡの発現量を増加させるステップを含むことができる。一部の実施形態では、同様に、エクソンスキップを引き起こす変異体、または
異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造を含むｍＲＮＡ前駆体のエクソンスキップを引き起こす異常、または二次もしくは三次ＲＮＡ構造を有する細胞によって、標的タンパク質の発現量を増加させる方法が、本明細書において開示されている。本方法は、細胞に、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体を標的とするＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩を接触させて、これにより、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡ前駆体に由来するエクソンのスプライシングが防止または阻害され、これにより、細胞における機能性タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを上昇させて、タンパク質の発現量を増加させるステップを含むことができる。一部の実施形態では、標的タンパク質は、腫瘍抑制因子である。一部の実施形態では、標的タンパク質は、腫瘍プロモータである。一部の実施形態では、標的タンパク質または機能性ＲＮＡは、対象における量または活性が不足している標的タンパク質または機能性ＲＮＡを機能的に増大する、またはこれらを置き換える、補償タンパク質または補償機能性ＲＮＡである。一部の実施形態では、細胞は、タンパク質の不足量または活性によって引き起こされる状態を有する対象に存在するか、またはこの対象に由来する。一部の実施形態では、標的タンパク質の不足量は、標的タンパク質のハプロ不全により引き起こされ、対象は、機能性標的タンパク質をコードする第１のアレル、および機能性標的タンパク質が産生しない第２のアレル、または非機能性標的タンパク質をコードする第２のアレルを有し、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、第１のアレルから転写されたｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。一部の実施形態では、標的タンパク質は、エクソンがスキップされた、またはエクソンがないｍＲＮＡから産生された等価なタンパク質と完全に機能的に比較される形態で産生する。一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体は、ｍＲＮＡ前駆体に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝配列によってコードされる。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、機能性ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングをモジュレートすることによって、標的タンパク質または機能性ＲＮＡの量を増加させる。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする遺伝子の変異から生じるスプライシングの異常をモジュレートすることによって、標的タンパク質または機能性ＲＮＡの量を増加させる。
【１２３１】
[0627]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、少なくとも約３００％，少なくとも約４００％、または少なくとも約５００％増加する。
【１２３２】
[0628]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、または約２００％〜約２５０％増加する。
【１２３３】
[0629]一部の実施形態では、ＳＭＳＭＳ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触
させた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生された標的タンパク質の総量と比べて、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％増加する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生された標的タンパク質の総量と比べて、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、または約２００％〜約２５０％増加する。
【１２３４】
[0630]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍に増加する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、または約４〜約９倍に増加する。
【１２３５】
[0631]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生された標的タンパク質の総量に比べて、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍に増加する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生された標的タンパク質の総量と比べて、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、または約４〜約９倍に増加する。
【１２３６】
[0632]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。
【１２３７】
[0633]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの
総量は、対照細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比べて、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％  約９０％〜約１００％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、７０％〜約８０％、約７０％〜約９０％、または約８０％〜約９０％減少する。
【１２３８】
[0634]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生された標的タンパク質の総量と比べて、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約１００％減少する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって産生された標的タンパク質の総量と比べて、約１０％〜約１００％、約２０％〜約１００％、約３０％〜約１００％、約４０％〜約１００％、約５０％〜約１００％、約６０％〜約１００％、約７０％〜約１００％、約８０％〜約１００％  約９０％〜約１００％、約２０％〜約３０％、約２０％〜約４０％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約６０％、約２０％〜約７０％、約２０％〜約８０％、約２０％〜約９０％、約３０％〜約４０％、約３０％〜約５０％、約３０％〜約６０％、約３０％〜約７０％、約３０％〜約８０％、約３０％〜約９０％、約４０％〜約５０％、約４０％〜約６０％、約４０％〜約７０％、約４０％〜約８０％、約４０％〜約９０％、約５０％〜約６０％、約５０％〜約７０％、約５０％〜約８０％、約５０％〜約９０％、約６０％〜約７０％、約６０％〜約８０％、約６０％〜約９０％、７０％〜約８０％、約７０％〜約９０％、または約８０％〜約９０％減少する。
【１２３９】
[0635]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの間の量の差異は、対照細胞によって産生された２つのスプライスバリアントの間の量の差異に比べて、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％上昇する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された、第１のスプライスバリアントから発現した第１のタンパク質アイソフォームと、第２のスプライスバリアントから発現した第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差異は、対照細胞によって産生されたスプライスバリアントから産生する２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差異に比べて、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００
％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％上昇する。
【１２４０】
[0636]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの間の量の差異は、対照細胞によって産生された２つのスプライスバリアント間の量の差異に比べて、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍に上昇する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された、第１のスプライスバリアントから発現した第１のタンパク質アイソフォームと、第２のスプライスバリアントから発現した第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差異は、対照細胞によって産生されたスプライスバリアントから発現する２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差異に比べて、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍に上昇する。
【１２４１】
[0637]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの間の量の差異は、対照細胞によって産生された２つのスプライスバリアント間の量の差異に比べて、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％減少する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された、第１のスプライスバリアントから発現した第１のタンパク質アイソフォームと、第２のスプライスバリアントから発現した第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差異は、対照細胞によって産生されたスプライスバリアントから産生された２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差異に比べて、約２０％〜約３００％、約５０％〜約３００％、約１００％〜約３００％、約１５０％〜約３００％、約２０％〜約５０％、約２０％〜約１００％、約２０％〜約１５０％、約２０％〜約２００％、約２０％〜約２５０％、約５０％〜約１００％、約５０％〜約１５０％、約５０％〜約２００％、約５０％〜約２５０％、約１００％〜約１５０％、約１００％〜約２００％、約１００％〜約２５０％、約１５０％〜約２００％、約１５０％〜約２
５０％、約２００％〜約２５０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、少なくとも約１００％、少なくとも約１５０％、少なくとも約２００％、少なくとも約２５０％、または少なくとも約３００％減少する。
【１２４２】
[0638]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞において産生された標的タンパク質または機能性ＲＮＡアイソフォームをコードする第１のスプライスバリアントと第２のスプライスバリアントとの間の量の差異は、対照細胞によって産生された２つのスプライスバリアント間の量の差異に比べて、約１．１〜約１０分の１、約１．５〜約１０分の１、約２〜約１０分の１、約３〜約１０分の１、約４〜約１０分の１、約１．１〜約５分の１、約１．１〜約６分の１、約１．１〜約７分の１、約１．１〜約８分の１、約１．１〜約９分の１、約２〜約５分の１、約２〜約６分の１、約２〜約７分の１、約２〜約８分の１、約２〜約９分の１、約３〜約６分の１、約３〜約７分の１、約３〜約８分の１、約３〜約９分の１、約４〜約７分の１、約４〜約８分の１、約４〜約９分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約２．５分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約３．５分の１、少なくとも約４倍、少なくとも約５分の１、または少なくとも約１０分の１に減少する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩に接触させた細胞によって産生された、第１のスプライスバリアントから発現した第１のタンパク質アイソフォームと、第２のスプライスバリアントから発現した第２のタンパク質アイソフォームとの間の量の差異は、対照細胞によって産生されたスプライスバリアントから発現する２つのタンパク質アイソフォーム間の量の差異に比べて、約１．１〜約１０分の１、約１．５〜約１０分の１、約２〜約１０分の１、約３〜約１０分の１、約４〜約１０分の１、約１．１〜約５分の１、約１．１〜約６分の１、約１．１〜約７分の１、約１．１〜約８分の１、約１．１〜約９分の１、約２〜約５分の１、約２〜約６分の１、約２〜約７分の１、約２〜約８分の１、約２〜約９分の１、約３〜約６分の１、約３〜約７分の１、約３〜約８分の１、約３〜約９分の１、約４〜約７分の１、約４〜約８分の１、約４〜約９分の１、少なくとも約１．１分の１、少なくとも約１．５分の１、少なくとも約２分の１、少なくとも約２．５分の１、少なくとも約３分の１、少なくとも約３．５分の１、少なくとも約４分の１、少なくとも約５分の１、または少なくとも約１０分の１に減少する。
【１２４３】
[0639]第１のアイソフォームおよび第２のアイソフォームの比は、いくつかの状態または疾患の一因になり得る。一部の実施形態では、状態または疾患のない対象は、第１のアイソフォームと第２アイソフォームとの比が１：１を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている状態または疾患を有する対象は、約１：１．２、１：１．４、１：１．６、１：１．８、１：２、１：２．５、１：３、１：３．５、１：４、１：４．５または１：５となる第１のアイソフォームと第２のアイソフォームの比を有する。一部の実施形態では、本明細書に記載されている状態または疾患を有する対象は、約１：１〜約１：１．１、約１：１〜約１：１．２、約１：１〜約１：１．３、約１：１〜約１：１．４、約１：１〜約１：１．５、約１：１〜約１：１．６、約１：１〜約１：１．８、約１：１〜約１：２、約１：１〜約１：３、約１：１〜約１：３．５、約１：１〜約１：４、約１：１〜約１：４．５、約１：１〜約１：５、１：２〜約１：３、約１：２〜約１：４、約１：２〜約１：５、約１：３〜約１：４、約１：３〜約１：５、または約１：４〜約１：５となる、第１のアイソフォームと第２のアイソフォームの比を有する。
【１２４４】
[0640]一部の実施形態では、ｍＲＮＡ前駆体へのＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の結合は、ｍＲＮＡ前駆体の集団に由来する、１つまたは複数のエクソンおよび／もしくはイントロン、および／もしくはそれらのタンパク質からのスプライシングを防止して、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生する。一部の実施形態では、細胞は、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードする遺伝子から転写
されたｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ｍＲＮＡ前駆体の集団は、１つまたは複数のエクソンからスプライシングを引き起こす変異体を含み、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＲＮＡ前駆体の集団における１つまたは複数のエクソンからスプライシングを誘発する変異体に結合する。一部の実施形態では、１つまたは複数のエクソンからスプライシングを引き起こす変異へのＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の結合は、ｍＲＮＡ前駆体の集団に由来する、１つまたは複数のエクソンからのスプライシングを防止して、標的タンパク質または機能性ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生する。一部の実施形態では、状態は、疾患または障害である。一部の実施形態では、本方法は、タンパク質発現を評価するステップをさらに含む。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩は、ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する。
【１２４５】
[0641]一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の結合は、存在しないエクソンの含有、または望ましくない保持されたイントロンまたはその一部の除去を触媒し、健全なｍＲＮＡおよびタンパク質をもたらす。一部の実施形態では、ＳＭＳＭ化合物またはその薬学的に許容される塩の結合は、非疾患細胞に及ぼす影響は最小限か全くない。
【１２４６】
[0642]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、５０ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる。一部の実施形態では、細胞は原発性細胞である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、４８ｎＭ、４５ｎＭ、４０ｎＭ、３５ｎＭ、３０ｎＭ、２５ｎＭ、２０ｎＭ、１５ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭまたは１ｎＭ未満のＩＣ５０で細胞を死滅させる。
【１２４７】
[0643]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは原発性細胞のポリヌクレオチドのスプライス部位配列において、スプライシングをモジュレートする。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、原発性細胞の増殖または生存をモジュレートする。一部の実施形態では、原発性細胞は、原発性疾患細胞である。一部の実施形態では、原発性疾患細胞は、原発がん細胞である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも約１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１μＭ、１０μＭ、１００μＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ、１００ｍＭまたは１Ｍの濃度で存在する。一部の実施形態では、原発性疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％が死滅される。一部の実施形態では、原発性疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％がアポトーシスを受ける。一部の実施形態では、原発性疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％が壊死を受ける。一部の実施形態では、増殖は、原発性疾患細胞の少なくとも約５％、１０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％または１００％で低減または阻止される。一部の実施形態では、原発性疾患細胞は、非形質転換細胞である。
【１２４８】
[0644]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、対象における腫瘍のサイズを縮小する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭまたはその薬学的に許容される塩を投与された対象における腫瘍のサイズは、対象において、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％縮小する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭまたはその薬学的に許容される塩を投与された対象における腫瘍の直径は、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％縮小する。一部の実施形態では、腫瘍の体
積は、対象において、少なくとも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％減少する。一部の実施形態では、腫瘍は悪性である。
【１２４９】
[0645]一部の実施形態では、方法は、ＳＭＳＭを原発性非疾患細胞に接触させるステップを含む。一部の実施形態では、原発性非疾患細胞の最大でも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または５０％が死滅される。一部の実施形態では、原発性非疾患細胞の最大でも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または５０％がアポトーシスを受ける。一部の実施形態では、原発性非疾患細胞の最大でも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または５０％が壊死を受ける。一部の実施形態では、増殖は、原発性非疾患細胞の最大でも約１％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％または５０％で低減または阻害される。一部の実施形態では、原発性非疾患細胞は、原発性疾患細胞と同じ組織である。一部の実施形態では、原発性非疾患細胞は、分化細胞である。
【１２５０】
[0646]ＳＭＳＭは、ポリヌクレオチドのスプライス部位においてスプライシングをモジュレートすることができ、顕著な毒性を示さない。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、対象に投与されると、血液脳関門（ＢＢＢ）を通過する。
【１２５１】
[0647]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．５、３．０、３．５、４０またはそれ以上の脳／血液ＡＵＣを有する。
【１２５２】
[0648]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ヒトにおいて、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４２５、４５０、４７５、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００時間の半減期を有する。
【１２５３】
[0649]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２か月；または少なくとも１、２、３、４または５年間、室温で安定である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２か月；または少なくとも１、２、３、４または５年間、４℃で安定である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２か月；または少なくとも１、２、３、４または５年間、水または有機溶媒中、室温で安定である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３または２４時間；または少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、
９、１０、１１または１２か月；または少なくとも１、２、３、４または５年間、水または有機溶媒中、４℃で安定である。
【１２５４】
[0650]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、０．０１〜１０ｎＭ、０．０１〜５ｎＭ、０．０１〜２．５ｎＭ、０．０１〜１ｎＭ、０．０１〜０．７５ｎＭ、０．０１〜０．５ｎＭ、０．０１〜０．２５ｎＭ、０．０１〜０．１ｎＭ、０．１〜１００ｎＭ、０．１〜５０ｎＭ、０．１〜２５ｎＭ、０．１〜１０ｎＭ、０．１〜７．５ｎＭ、０．１〜５ｎＭ、０．１〜２．５ｎＭ、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭ、または５００〜１０００ｎＭの細胞生存率ＩＣ５０を有する。
【１２５５】
[0651]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、最大でも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、または１０μＭとなる細胞生存率ＩＣ５０を有する。
【１２５６】
[0652]一部の実施形態では、細胞が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭ、または５００〜１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで処置されると、ＳＭＳＭは、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、
８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％超で、または１００％、疾患細胞の細胞増殖を低減する。
【１２５７】
[0653]一部の実施形態では、細胞が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間、少なくとも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、または１０μＭの濃度のＳＭＳＭで処置されると、ＳＭＳＭは、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％超で、または１００％、疾患細胞の細胞増殖を低減する。
【１２５８】
[0654]一部の実施形態では、細胞が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭ、または５００〜１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで処置されると、ＳＭＳＭは、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％
、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％超で、または１００％、疾患細胞の生存率を低下させる。
【１２５９】
[0655]一部の実施形態では、細胞が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間、少なくとも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、または１０μＭの濃度のＳＭＳＭで処置されると、ＳＭＳＭは、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％超で、または１００％、疾患細胞の生存率を低下させる。
【１２６０】
[0656]一部の実施形態では、細胞が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間、２〜１０００ｎＭ、２〜５００ｎＭ、２〜２５０ｎＭ、２〜１００ｎＭ、２〜７５ｎＭ、２〜５０ｎＭ、２〜２５ｎＭ、２〜１０ｎＭ、１０〜１０００ｎＭ、１０〜５００ｎＭ、１０〜２５０ｎＭ、１０〜１００ｎＭ、１０〜７５ｎＭ、１０〜５０ｎＭ、１０〜２５ｎＭ、２５〜１０００ｎＭ、２５〜５００ｎＭ、２５〜２５０ｎＭ、２５〜１００ｎＭ、２５〜７５ｎＭ、２５〜５０ｎＭ、５０〜１０００ｎＭ、５０〜５００ｎＭ、５０〜２５０ｎＭ、５０〜１００ｎＭ、５０〜７５ｎＭ、６０〜７０ｎＭ、１００〜１０００ｎＭ、１００〜５００ｎＭ、１００〜２５０ｎＭ、２５０〜１０００ｎＭ、２５０〜５００ｎＭ、または５００〜１０００ｎＭの濃度のＳＭＳＭで処置されると、ＳＭＳＭは、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０超えで、非疾患細胞の生存率を低下させない。
【１２６１】
[0657]一部の実施形態では、細胞が、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、２１、３２、３３、３４、３５、３
６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７または４８時間、少なくとも２ｎＭ、３ｎＭ、４ｎＭ、５ｎＭ、６ｎＭ、７ｎＭ、８ｎＭ、９ｎＭ、１０ｎＭ、１１ｎＭ、１２ｎＭ、１３ｎＭ、１４ｎＭ、１５ｎＭ、１６ｎＭ、１７ｎＭ、１８ｎＭ、１９ｎＭ、２０ｎＭ、２１ｎＭ、２２ｎＭ、２３ｎＭ、２４ｎＭ、２５ｎＭ、３０ｎＭ、３５ｎＭ、４０ｎＭ、４５ｎＭ、５０ｎＭ、５１ｎＭ、５２ｎＭ、５３ｎＭ、５４ｎＭ、５５ｎＭ、５６ｎＭ、５７ｎＭ、５８ｎＭ、５９ｎＭ、６０ｎＭ、６１ｎＭ、６２ｎＭ、６３ｎＭ、６４ｎＭ、６５ｎＭ、６６ｎＭ、６７ｎＭ、６８ｎＭ、６９ｎＭ、７０ｎＭ、７１ｎＭ、７２ｎＭ、７３ｎＭ、７４ｎＭ、７５ｎＭ、７６ｎＭ、７７ｎＭ、７８ｎＭ、７９ｎＭ、８０ｎＭ、８１ｎＭ、８２ｎＭ、８３ｎＭ、８４ｎＭ、８５ｎＭ、９０ｎＭ、９５ｎＭ、１００ｎＭ、１１０ｎＭ、１２０ｎＭ、１３０ｎＭ、１４０ｎＭ、１５０ｎＭ、１６０ｎＭ、１７０ｎＭ、１８０ｎＭ、１９０ｎＭ、２００ｎＭ、２１０ｎＭ、２２０ｎＭ、２３０ｎＭ、２４０ｎＭ、２５０ｎＭ、２７５ｎＭ、３００ｎＭ、３２５ｎＭ、３５０ｎＭ、３７５ｎＭ、４００ｎＭ、４２５ｎＭ、４５０ｎＭ、４７５ｎＭ、５００ｎＭ、５５０ｎＭ、６００ｎＭ、６５０ｎＭ、７００ｎＭ、７５０ｎＭ、８００ｎＭ、８５０ｎＭ、９００ｎＭ、９５０ｎＭ、１μＭ、または１０μＭの濃度のＳＭＳＭで処置されると、ＳＭＳＭは、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％または５０％超は非疾患細胞の生存率を低下させない。
【１２６２】
[0658]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、対象における腫瘍のサイズを、少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％縮小する。
【１２６３】
[0659]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、対象における腫瘍の腫瘍成長を少なくとも５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、５８％、５９％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４％、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％阻害する。
ＳＭＳＭ標的
[0660]ｍＲＮＡ前駆体などのｍＲＮＡの異常なスプライシングは、不完全なタンパク質をもたらす恐れがあり、対象における疾患または障害を引き起こし得る。本明細書に記載されている組成物および方法は、ｍＲＮＡ前駆体などのｍＲＮＡのこのような異常なスプライシングを低減し、このような異常なスプライシングによって引き起こされる疾患または障害を処置することができる。
【１２６４】
[0661]ＲＮＡ転写物の量への変化に関連する疾患は、異常なタンパク質発現に焦点をおいて処置されることが多い。しかし、この過程が、スプライシング過程、または関連転写因子、または関連安定性因子の構成成分などの、ＲＮＡレベルの変化異常の原因となる過程が、低分子による処置によって標的化され得る場合、タンパク質発現レベルを、ＲＮＡ
転写物または関連タンパク質の異常なレベルの発現という望ましくない影響になるよう回復させることが可能となろう。したがって、ＲＮＡ転写物または関連タンパク質の発現異常に関連する疾患を予防または処置する方法として、ある種の遺伝子によってコードされるＲＮＡ転写物の量をモジュレートする方法が必要とされている。
構造上の標的
[0662]シス作用性エレメントにおける変異および／または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、ｍＲＮＡ前駆体の三次元構造変化を引き起こし得る。ｍＲＮＡ前駆体が、例えば、少なくとも１つのｓｎＲＮＡまたは少なくとも１つのｓｎＲＮＰまたは少なくとも１つの他の補助スプライシング因子に結合している場合、シス作用性エレメントにおける変異体および／または異常な二次ＲＮＡ構造は、ｍＲＮＡ前駆体の三次元構造変化を引き起こし得る。例えば、ｓｎＲＮＡに対する非正規型スプライス部位配列の非正規型塩基対は、バルジを形成することができる。例えば、バルジは、５’ｓｓが、Ｕ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジが形成され得る。例えば、少なくとも１つの変異を含有する５’ｓｓが、Ｕ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジの形成が誘発され得る。例えば、隠れた５’ｓｓが、Ｕ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジが形成され得る。例えば、少なくとも１つの変異を含有する隠れた５’ｓｓが、Ｕ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジの形成が誘発され得る。例えば、３’ｓｓが、Ｕ２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジが形成され得る。例えば、３’ｓｓが、Ｕ２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジの形成が誘発され得る。例えば、隠れた３’ｓｓが、Ｕ２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジが形成され得る。例えば、隠れた３’ｓｓが、Ｕ２  ｓｎＲＮＡまたはその一部に結合している場合、バルジの形成が誘発され得る。Ｕ１およびＵ２のタンパク質構成成分は、バルジの形成をもたらすことがあるか、またはもたらさないことがある。バルジ構造を誘発することができる、例示的な５’スプライス部位の変異体、ならびに／または異常な二次および／もしくは三次構造が、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄに示されている。本明細書において開示された方法におけるポリヌクレオチドは、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄにまとめられている例示的な５’スプライス部位配列のいずれか１つを含有することができる。
【１２６５】
[0663]一部の実施形態では、低分子は、バルジに結合することができる。一部の実施形態では、バルジは天然である。一部の実施形態では、バルジは、スプライス部位と核内低分子ＲＮＡとの間の非正規型塩基対により形成される。例えば、バルジは、５’ｓｓとＵ１−Ｕ１２  ｓｎＲＮＡとの間の非正規型塩基対により形成され得る。バルジは、１ヌクレオチド、２ヌクレオチド、３ヌクレオチド、４ヌクレオチド、５ヌクレオチド、６ヌクレオチド、７ヌクレオチド、８ヌクレオチド、９ヌクレオチド、１０ヌクレオチド、１１ヌクレオチド、１２ヌクレオチド、１３ヌクレオチド、１４ヌクレオチドまたは１５のヌクレオチドを含むことができる。一部の実施形態では、３次元構造変化は、バルジ形成なしに変異によって誘発され得る。一部の実施形態では、バルジは、スプライス部位において、なんら変異なしに形成され得る。一部の実施形態では、認識部分は、シス作用性エレメントのいずれかにおける変異により形成され得る。一部の実施形態では、低分子は、変異によって誘発される認識部分に結合することができる。一部の実施形態では、正しい５’スプライス部位における変異体、および／または二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、隠れた５’スプライス部位にスプライシングをもたらすことができる。一部の実施形態では、変異体、および／または二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、ＥＳＥ、ＥＳＳ、ＩＳＥおよびＩＳＳを含めた、調節エレメントの１つに存在する。
【１２６６】
[0664]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、エクソンにおけるバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、スプライス部位配列のスプライス部位の上流（５’）のバルジ形成ヌクレオチドを有するス
プライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する−１位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する−２位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、Ｎ＊はバルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する−３位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、Ｎ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、この場合、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
【１２６７】
[0665]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、イントロンにおけるバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位の下流（３’）にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。
【１２６８】
[0666]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋１位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋２位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎのスプライス部位配列を含む、ｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋３位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎのスプライス部位配列を含む、ｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋４位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎのスプライス部位配列を含む、ｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋５位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎのスプライス部位配列を含む、ｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋６位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含む、ｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対する＋７位のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含む、ｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
【１２６９】
[0667]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して、−１、−２、−３、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６および／または＋７
位に１つまたは複数のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎ、ＮＮ＊Ｎｎｎｎｎｎｎ、Ｎ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊またはＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊からなるスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、Ｎ＊またはｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
【１２７０】
[0668]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して、−１、−２および／または−３位における、１つまたは複数のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮ＊ｎｎｎｎｎｎ、ＮＮ＊ＮｎｎｎｎｎｎまたはＮ＊ＮＮｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、この場合、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
【１２７１】
[0669]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して、＋１、＋２、＋３、＋４、＋５、＋６および／または＋７位に１つまたは複数のバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮＮｎ＊ｎｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎ＊ｎｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎ＊ｎｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎ＊ｎｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎ＊ｎ、ＮＮＮｎｎｎｎｎｎ＊またはＮＮＮｎｎｎｎｎｎｎ＊のスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
【１２７２】
[0670]一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−１位のバルジ形成ヌクレオチド、およびスプライス部位配列のスプライス部位に対して−２位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、ＮＮ＊Ｎ＊ｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの標的は、スプライス部位配列のスプライス部位に対して−２位のバルジ形成ヌクレオチド、およびスプライス部位配列のスプライス部位に対して−３位にバルジ形成ヌクレオチドを有するスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体である。例えば、ＳＭＳＭの標的は、Ｎ＊Ｎ＊Ｎｎｎｎｎｎｎのスプライス部位配列を含むｍＲＮＡ前駆体とすることができ、Ｎ＊は、バルジ形成ヌクレオチドを表す。
【１２７３】
[0671]一部の実施形態では、ＳＭＳＭはスプライス部位を含むＲＮＡ二本鎖のバルジ形成ヌクレオチドと相互作用する。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖は、ｍＲＮＡ前駆体を含む。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖に結合し、スプライス部位を含むＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対核酸塩基と相互作用する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの第１の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第１のＲＮＡ鎖上のバルジ形成ヌクレオチドと相互作用する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭの第２の部分は、ＲＮＡ二本鎖の第２のＲＮＡ鎖の１つまたは複数のヌクレオチドと相互作用し、第１のＲＮＡ鎖は、第２のＲＮＡ鎖ではない。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡとの１つまたは複数の分子内相互作用、例えば、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を形成する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成ヌクレオチドとの１つまたは複数の分子内相互作用、例えば、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を形成する。
【１２７４】
[0672]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、アルファヘリックスを含む。一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する。一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部部分に位置する。
【１２７５】
[0673]一部の実施形態では、ヘリックスの外側部分に対する二本鎖ＲＮＡのヘリックス内側に由来するバルジ形成ヌクレオチドの変換率が低下する。
[0674]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成ヌクレオチドの二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからの距離をモジュレートする。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成ヌクレオチドの二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからの距離を短くする。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成ヌクレオチドの二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからの距離を長くする。
【１２７６】
[0675]一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、複合体の二本鎖ＲＮＡのヘリックス内部に位置する。一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内にモジュレートされた塩基スタッキングを有する。一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＲＮＡ二本鎖内に増加した塩基スタッキングを有する。一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＲＮＡ二本鎖内に低減した塩基スタッキングを有する。
【１２７７】
[0676]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位において、スプライシングをモジュレートする。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位において、スプライシングを増加させる。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングを低減させる。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズを縮小させる。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを取り除く。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のバルジを安定化させる。
【１２７８】
[0677]一部の実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドは、ＳＭＳＭの非存在下で、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りを自由に回転する。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度を低下させる。一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りのバルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度を低下させる。
【１２７９】
[0678]一部の実施形態では、ＳＭＳＭはアプタマーではない。
[0679]同様に、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）を細胞に接触させるステップを含むスプライシングをモジュレートする方法であって、ＳＭＳＭが、細胞におけるＲＮＡ二本鎖のバルジ形成不対ヌクレオチドと相互作用し、二本鎖ＲＮＡがスプライス部位を含み、ＳＭＳＭが、ＲＮＡ二本鎖のスプライシングをモジュレートする方法が、本明細書において提供される。
【１２８０】
[0680]第２のヌクレオチドに対する第１のヌクレオチドの相対位置をモジュレートする方法であって、第１のヌクレオチドおよび第２のヌクレオチドが、二本鎖ＲＮＡ内に存在し、該方法が、低分子スプライシングモジュレーター化合物（ＳＭＳＭ）またはその薬学的に許容される塩を二本鎖ＲＮＡに接触させるステップを含み、第１のヌクレオチドが、ＲＮＡ二本鎖のバルジ形成ヌクレオチドであり、二本鎖ＲＮＡがスプライス部位を含む、方法が本明細書において提供される。
【１２８１】
[0681]一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡは、ヘリックスを含む。
[0682]一部の実施形態では、バルジ形成ヌクレオチドは、ＳＭＳＭに接触させるステップの前、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する。
【１２８２】
[0683]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、二本鎖ＲＮＡとの１つまたは複数の分子内相互作用を形成する。
[0684]一部の実施形態では、ＳＭＳＭは、バルジ形成不対ヌクレオチドとの１つまたは複数の分子内相互作用を形成する。一部の実施形態では、分子内相互作用は、イオン性相互作用、水素結合、双極子双極子相互作用またはファンデルワールス相互作用を含む群から選択される。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内側内からヘリックスの外側部分へのバルジ形成不対ヌクレオチドの交換速度が低下する。一部の実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドの回転速度が低下する。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖のリン酸骨格の周りをバルジ形成不対ヌクレオチドが回転する速度は低下する。一部の実施形態ではバルジ形成不対ヌクレオチドの、ＲＮＡ二本鎖の第２のヌクレオチドからの距離は、ＳＭＳＭに接触させたステップの後にモジュレートされる。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成不対ヌクレオチドまでの距離は減少する。一部の実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの内部に位置する。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズは低下する。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジは、取り除かれるかまたは維持される。
【１２８３】
[0685]一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングは促進される。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対ヌクレオチドの塩基スタッキングは、ＳＭＳＭに接触させるステップの後に増加する。一部の実施形態では、二本鎖ＲＮＡの第２のヌクレオチドからのバルジ形成不対ヌクレオチドまでの距離は、増加するかまたは維持される。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジは、ＳＭＳＭに接触させた後に安定化される。一部の実施形態では、バルジ形成不対ヌクレオチドは、二本鎖ＲＮＡのヘリックスの外部部分に位置する。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のバルジのサイズは増大する。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のスプライス部位におけるスプライシングは、阻害される。一部の実施形態では、スプライシングは、スプライス部位で阻害される。一部の実施形態では、ＲＮＡ二本鎖のＲＮＡ鎖内のバルジ形成不対ヌクレオチド塩基スタッキングは、ＳＭＳＭを接触させるステップの後に減少する。
【１２８４】
[0686]本明細書に記載されているＳＭＳＭによって標的とされる例示的な部位には、５’スプライス部位、３’スプライス部位、ポリピリミジントラクト、分岐部位、スプライシングエンハンサーおよびサイレンサーエレメントが含まれる。ホットスポットにおける変異、または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、標的とされ得るｍＲＮＡ部位または足場配列を生成することができる。例えば、多くのエクソンが、それぞれ、５’および３’スプライス部位において、イントロンジヌクレオチドＧＴおよびＡＧによって挟まれている。例えば、これらの部位における変異、または異常な二次もしくは三次ＲＮＡ構造は、例えば、隣接エクソンの排除または隣接イントロンの包含を引き起こすことができる。多くの因子が、数百の異なるタンパク質、少なくとも５種のスプライセオソームｓｎＲＮＡ、ｍＲＮＡ上の配列、配列長さ、エンハンサーおよびサイレンサーエレメント、ならびにスプライシングシグナルの強度を含めた、複雑なｍＲＮＡ前駆体スプライシング過程に影響を及ぼす。本明細書に記載されているＳＭＳＭによって標的にされた例示的な部位は、ＲＮＡの二次構造、および時として三次構造を含む。例えば、本明細書に記載されているＳＭＳＭによって標的とされる例示的な部位には、ステムループ、ヘアピン、分岐点配列（ＢＰＳ）、ポリピリミジントラクト（ＰＰＴ）、５’スプライス部位（５’ｓｓ）および３’スプライス部位（３’ｓｓ）、二本鎖ｓｎＲＮＡおよびスプライス部位、ならびにＲＮＡに結合するトランス作用性タンパク質が含まれる。標的ｍＲＮＡ前駆体は、酵素活性、または発現の欠如などの発現などの機能改変を有するタンパク質などの不完全タンパク質を生成する配列などの欠陥配列を含むことができる。一部の実施形態では、欠陥配列は、ＲＮＡの構造に影響を及ぼす。一部の実施形態では、欠陥配列は、ｓｎＲＮＰによる認識に影響を及ぼす。
【１２８５】
[0687]変異に起因するものを含めた構造上の制約は、コンセンサススプライス部位配列に加えて、エクソン／イントロンスプライシングエンハンサー（ＥＳＥ／ＩＳＥ）またはサイレンサーエレメント（ＥＳＳ／ＩＳＳ）などのシス作用性配列に影響を及ぼすことができる。
【１２８６】
[0688]一部の実施形態では、生来ＤＮＡおよび／またはｍＲＮＡ前駆体における変異、またはＲＮＡの異常な二次もしくは三次構造は、新しいスプライス部位配列を生成する。例えば、変異または異常なＲＮＡ構造は、通常、休眠状態にあるＲＮＡの生来領域を引き起こすことがあるか、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たして、活性化状態になり、スプライス部位またはスプライスエレメントとして働くことができない。このようなスプライス部位およびエレメントは、「隠れた」と呼ぶことができる。例えば、生来イントロンは、２つの異常なイントロンに分割された状態になることがあり、新しいエクソンは、それらの間に位置する。例えば、変異は、生来５’スプライス部位と生来分岐点との間に新しいスプライス部位を生成することができる。例えば、変異は、生来スプライス部位と生来分岐点との間に隠れた分岐点配列を活性化することができる。例えば、変異は、生来分岐点と生来スプライス部位との間に新しいスプライス部位を生成することができ、異常な変異スプライス部位の上流の隠れたスプライス部位、および隠れた分岐点を逐次、さらに活性化することができる。
【１２８７】
[0689]一部の実施形態では、スプライシング活性を調節するトランス作用性タンパク質の変異または誤発現は、通常、休眠状態にあるＲＮＡの生来領域を引き起こすことがあるか、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさず、活性化状態になり、スプライス部位またはスプライスエレメントとして作用することができない。例えば、ＳＲタンパク質の変異または誤発現は、通常、休眠状態にあるＲＮＡの生来領域を引き起こすことができるか、またはスプライシングエレメントとしての役割を果たさず、活性化状態になり、スプライス部位またはスプライスエレメントとして作用することができない。
【１２８８】
[0690]一部の実施形態では、生来ＤＮＡおよび／またはｍＲＮＡ前駆体における変異は、スプライス部位においてスプライシングを阻害する。例えば、変異は、生来スプライス部位配列の上流（すなわち、５’の方向）および生来分岐点配列の下流（すなわち、３’の方向）に新しいスプライス部位をもたらすことができる。生来スプライス部位配列および生来分岐点配列は、生来の一組のスプライス部位配列と異常な組のスプライス部位配列の両方のメンバーとして働くことができる。
【１２８９】
[0691]一部の実施形態では、生来のスプライスエレメント（例えば、分岐点）はまた、一組の異常なスプライスエレメントのメンバーでもある。例えば、本明細書において提供されているＳＭＳＭは、生来エレメントを遮断して、隠れたエレメント（例えば、隠れた５’ｓｓ、隠れた３’ｓｓまたは隠れた分岐手点）を活性化することができ、これにより、生来の組のスプライスエレメントの残りのメンバーを動員して、誤ったスプライシングよりも正しいスプライシングを促進することができる。一部の実施形態では、活性化された隠れたスプライスエレメントは、イントロンに存在する。一部の実施形態では、活性化された隠れたスプライスエレメントは、エクソンに存在する。本明細書において提供される化合物および方法が使用されて、異常スプライスエレメント（例えば、変異スプライスエレメントまたは非変異スプライスエレメント）のタイプに応じて、および／またはスプライスエレメントの調節（例えば、上流のシグナル伝達経路による調節）に応じて、様々なスプライスエレメントを遮断または活性化し得る。例えば、本明細書において提供される化合物および方法は、変異エレメント、非変異エレメント、隠れたエレメントまたは生来エレメントを遮断することができる。これらは、５’スプライス部位、３’スプライス部位または分岐点を遮断することができる。
【１２９０】
[0692]一部の実施形態では、代替スプライシング事象は、本明細書において提供される化合物を使用することによりモジュレートされ得る。例えば、本明細書において提供される化合物は、細胞に導入され得、この細胞内で、代替スプライス部位を含むｍＲＮＡ前駆体をコードする遺伝子が存在する。一部の実施形態では、本化合物の非存在下で、第１のスプライシング事象が起こり、特定の機能を有する遺伝子産物を産生する。例えば、本明細書において提供される化合物の存在下で、第１のスプライシング事象が阻害され得る。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物の存在下で、第１のスプライシング事象が阻害され得、第２のスプライシングまたは代替スプライシング事象が起こり、同じ遺伝子の発現をもたらして、異なる機能を有する遺伝子産物を産生する。
【１２９１】
[0693]一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物の存在下で、第１の阻害されたスプライシング事象（例えば、スプライシング事象は、変異、変異誘発性バルジまたは非変異誘発性バルジにより阻害される）が促進または増強される。一部の実施形態では、本明細書において提供される化合物の存在下で、この第１の阻害されたスプライシング事象（例えば、スプライシング事象は、変異、変異誘発性バルジまたは非変異誘発性バルジにより阻害される）が促進または増強される。例えば、第１のスプライシング事象の阻害（例えば、スプライシング事象は、変異、変異誘発性バルジまたは非変異誘発性バルジにより阻害される）は、本明細書において提供される化合物の存在下で、阻害されない対応する第１のスプライシング事象へと回復され得る。または第１のスプライシング事象の阻害は、本明細書において提供される化合物の存在下で低減され得る。一部の実施形態では、第２のスプライシング事象または代替スプライシング事象が起こり、同じ遺伝子の発現をもたらして、異なる機能を有する遺伝子産物を産生する。
【１２９２】
[0694]
標的ポリヌクレオチド
[0695]本明細書において記載されている化合物は、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄに示されているものなどの、遺伝子産物のスプライシングをモジュレートすることができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、疾患または状態（例えば、がんおよび神経変性疾患）を処置、予防および／またはそれらの進行の遅延に使用される。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、スプライシングをモジュレートして、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄに示されているものなどの、転写に不活性なバリアントまたは遺伝子産物の転写物を誘発することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、スプライシングをモジュレートし、表２Ａ、表２Ｂ、表２Ｃおよび表２Ｄに示されているものなどの、転写に不活性なバリアントまたは遺伝子産物の転写を抑制することができる。
【１２９３】
[0696]本明細書において記載されている化合物によるスプライシングのモジュレートには、以下に限定されないが、天然スプライシング、疾患細胞において発現されたＲＮＡのスプライシング、ＲＮＡの隠れたスプライス部位配列のスプライシング、または選択的スプライシングのモジュレートが含まれる。本明細書において記載されている化合物によるスプライシングのモジュレートは、正しいスプライシング事象または望ましいスプライシング事象を回復または促進することができる。本明細書において記載されている化合物によるスプライシングのモジュレートには、以下に限定されないが、異常スプライシング事象の予防、例えば、条件および疾患に関連するＲＮＡの変異、または異常な二次もしくは三次構造により引き起こされるスプライシング事象が含まれる。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、スプライス部位配列において、スプライシングを予防または阻止する。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、スプライス部位配列におけるスプライシングを促進または増大する。一部の実施形態では、本明細書において記載されている化合物は、特定のスプライス部位配列におけるスプライシングをモジュレートする。
【１２９４】
[0697]本明細書に記載されている組成物および方法を使用して、遺伝子によりコードされる、標的ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ前駆体のスプライシングをモジュレートすることができる。標的ＲＮＡ、例えばｍＲＮＡ前駆体をコードする遺伝子の例には、以下に限定されないが、表２Ａ中の遺伝子が含まれる。本明細書に記載されている組成物および方法の標的ＲＮＡをコードする遺伝子、例えば、ｍＲＮＡ前駆体の例には、以下に限定されないが、ＡＢＣＡ４、ＡＢＣＤ１、ＡＣＡＤＭ、ＡＣＡＤＳＢ、ＡＤＡ、ＡＤＡＭＴＳ１３、ＡＧＬ、ＡＧＴ、ＡＬＢ、ＡＬＤＨ３Ａ２、ＡＬＧ６、ＡＮＧＰＴＬ３、ＡＰＣ、ＡＰＯＡ１、ＡＰＯＢ、ＡＰＯＣ３、ＡＲ、ＡＴＭ、ＡＴＰ７Ａ、ＡＴＰ７Ｂ、ＡＴＲ、ＡＴＸＮ２、ＡＴＸＮ３、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２様１１（ＢＩＭ）ＢＭＰ２Ｋ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＴＫ、Ｃ３、ＣＡＣＮＡ１Ｂ、ＣＡＣＮＡ１Ｃ、ＣＡＬＣＡ、ＣＡＴ、ＣＤ３３、ＣＤ４６、ＣＤＨ１、ＣＤＨ２３、ＣＦＢ、ＣＦＴＲ、ＣＨＭ、ＣＬＣＮ１、ＣＯＬ１１Ａ１、ＣＯＬ１１Ａ２、ＣＯＬ１Ａ１、ＣＯＬ１Ａ２、ＣＯＬ２Ａ１、ＣＯＬ３Ａ１、ＣＯＬ４Ａ５、ＣＯＬ６Ａ１、ＣＯＬ７Ａ１、ＣＯＬ９Ａ２、ＣＯＬＱ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＴＢ、ＣＵＬ４Ｂ、ＣＹＢＢ、ＣＹＰ１７、ＣＹＰ１９、ＣＹＰ２７Ａ１、ＤＥＳ、ＤＧＡＴ２、ＤＭＤ、ＤＵＸ４、ＤＹＳＦ、ＥＧＦＲ、ＥＭＤ、ＥＴＶ４、Ｆ１１、Ｆ１３Ａ１、Ｆ５、Ｆ７、Ｆ８、ＦＡＨ、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＧ、ＦＢＮ１、ＦＥＣＨ、ＦＧＡ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＧ、ＦＩＸ、ＦＬＮＡ、ＦＯＸＭ１、ＦＲＡＳ１、ＧＡＬＣ、ＧＢＡ、ＧＣＧＲ、ＧＨ１、ＧＨＲ、ＧＨＶ、ＧＬＡ、ＨＡＤＨＡ、ＨＢＡ２、ＨＢＢ、ＨＥＸＡ、ＨＥＸＢ、ＨＬＣＳ、ＨＭＢＳ、ＨＭＧＣＬ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＰＲＴ１、ＨＰＲＴ２、ＨＳＦ４、ＨＳＰＧ２、ＨＴＴ、ＩＤＨ１、ＩＤＳ、ＩＫＢＫＡＰ、ＩＬ７ＲＡ、ＩＮＳＲ、ＩＴＧＢ２、ＩＴＧＢ３、ＩＴＧＢ볯膀볯ꆼ볯醼胣ꮼ볯ꮼ볯醼胣ꮼ볯ꆼ볯膀볯늼볯閼胣겼볯ꎼ볯궼胣겼볯궼볯銼胣겼볯궼볯鎼胣겼볯겼볯膀볯Ꞽ볯겼볯鎼胣겼볯꺼볯膀볯낼볯膀볯낼볯膀볯늼볯ꮼ볯膀볯ꆼ볯꒼胣궼볯낼볯膀볯ꖼ볯膀볯겼볯醼胣궼볯ꢼ볯膀볯뎼볯醼볯膀볯뒼볯ꚼ볯膀볯떼볯膀볯뚼볯膀볯ꚼ볯膀볯ꚼ볯膀볯늼볯ꢼ볯膀볯ꆼ볯膀볯낼볯醼胣꾼볯ꎼ胣꾼볯뒼胣낼볯ꢼ胣낼볯Ꞽ볯膀볯ꎼ볯ꆼ胣낼볯ꢼ볯膀볯Ꞽ볯醼胣낼볯ꖼ볯膀볯ꮼ볯銼胣낼볯겼볯膀볯ꮼ볯醼胣낼볯궼볯膀볯겼볯ꮼ볯궼볯膀볯겼볯늼胣낼볯궼볯銼胣낼볯꒼볯醼胣낼볯ꮼ볯늼볯ꆼ胣낼볯꾼볯膀볯뎼볯꺼볯膀볯뒼볯ꢼ볯膀볯뒼볯꺼胣낼볯Ꞽ볯膀볯낼볯ꮼ볯鎼胣늼볯Ꞽ볯膀볯뎼볯銼胣뎼볯ꎼ볯꒼胣뎼볯꺼볯ꆼ胣뎼볯꺼볯膀볯ꖼ볯낼볯꺼볯醼胣뎼볯銼볯醼볯膀볯겼볯醼볯ꆼ볯膀볯겼볯隼볯颼胣뎼볯꺼볯膀볯꾼볯醼胣뎼볯ꦼ볯ꮼ볯膀볯낼볯ꆼ볯膀볯궼볯늼볯뎼볯膀볯낼볯鎼胣뒼볯ꆼ볯낼볯銼胣뒼볯ꎼ볯膀볯뎼볯銼胣뒼볯ꢼ볯膀볯뒼볯膀볯뒼볯膀볯ꊼ볯鎼볯膀볯Ꞽ볯醼볯醼臣袂臣떼볯ꢼ볯ꆼ臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 嬠㘰㠹馨髧늼볯ꆼ胣设臣낁뷯늼볯ꆼ觥蚧뷤銂苣벃菣馁苣몁볤邭臣设臣꾁胣ꖻ룤ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀ꇨ銼볯궸臣몁볤邭臣ꮐ臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂뗧邈觧誁苣뎁雦閳臣馨髧늼볯ꆼ苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥膀뻤袁臣趽볯꺼볯趉꟩鎽臣꾁胣ꖻ룤ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀볯ꊼ볯꒼볯膀볯낼볯ꊼ胣ꆼ볯膀볯뒼볯膀볯늼볯ꆼ볯膀볯鎼胣ꎼ볯뒼볯膀볯꾼볯醼볯醼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯꾼볯隼볯醼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯림볯醼볯膀볯림볯銼볯ꆼ볯膀볯궼볯膀볯閼胣ꚼ볯膀볯ꆼ볯膀볯ꊼ볯醼胣ꚼ볯ꆼ胣Ꞽ볯ꮼ胣Ꞽ볯뚼胣ꢼ볯ꆼ볯膀볯ꊼ볯膀볯궼볯ꎼ볯膀볯낼볯뒼볯膀볯뢼볯膀볯꒼볯膀볯뒼볯ꊼ볯膀볯뒼볯ꊼ볯膀볯늼볯閼胣겼볯겼볯膀볯궼볯ꆼ胣겼볯겼胣궼볯ꢼ볯늼胣꺼볯醼胣꺼볯銼胣낼볯Ꞽ볯膀볯Ꞽ볯醼胣낼볯꒼볯膀볯뒼볯꺼胣늼볯Ꞽ볯膀볯낼볯鎼胣뒼볯ꎼ볯膀볯Ꞽ볯醼볯醼臣袂臣림볯궼臣ꮐ臣貂苣芀㰊䐯噉ਾ䐼噉㰾䥄㹖胣醼볯馼볯醀⼼䥄㹖 嬠㘰㤹馨髧늼볯ꆼ胣设臣낁뷯늼볯ꆼ觥蚧뷤銂苣벃菣馁苣몁볤邭臣设臣꾁胣ꖻ룤ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀ꇨ銼볯궸臣몁볤邭臣ꮐ臣貂苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂뗧邈觧誁苣뎁雦閳臣馨髧늼볯ꆼ胣设臣낁胣趽볯꺼볯趉꟩鎽苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥꺁뻤ꮁ臣膀믤许臣邙껥閁苣ꪁ臣貁胣馨髧늼볯ꆼ苣뎂菣覃臣讂臩鶼귥膀뻤袁臣趽볯꺼볯趉꟩鎽臣ꮐ臣貂胣릂菣ꦃ苣릂菩趽臣膀볯Ꞽ볯螽뷯膽뷯螽臣릂菣ꦃ苣릂菩趽藩鞈苣ꮐ苣芀鳦躘듧뢛臣風볨閁苣ꚁ臣讂뗧邈觧誁苣뎁雦閳臣馨髧늼볯ꆼ胣设臣낁뷯늼볯ꆼ觥蚧뷤銂苣벃菣馁苣몁볤邭臣꾁胣ꖻ룤ꮁ駩骮臣貂臣蒁臣膀볯ꊼ볯ꆼ볯膀볯ꊼ볯ꊼ볯膀볯ꊼ볯ꊼ볯膀볯ꎼ볯꒼볯膀볯ꎼ볯뎼볯膀볯꒼볯겼胣ꆼ볯㲤牢ਾ볯궼볯邼胣ꆼ볯ꆼ볯醼볯膀볯꒼볯궼볯뎼볯邼胣ꆼ볯ꆼ볯뒼볯隼胣ꆼ볯ꆼ볯뒼볯馼胣ꆼ볯ꎼ볯醼볯膀볯꒼볯림볯膀볯ꚼ볯膀볯Ꞽ볯膀볯ꢼ볯뒼볯醼胣ꆼ볯ꆼ볯醼볯膀볯ꮼ볯낼볯膀볯겼볯뎼볯膀볯겼볯銼볯겼胣ꆼ볯ꊼ볯ꆼ볯膀볯꺼볯鎼胣ꆼ볯뒼볯늼볯膀볯꺼볯ꆼ볯邼胣ꆼ볯뢼볯醼볯膀볯낼볯ꆼ볯膀볯낼볯ꖼ볯膀볯낼볯ꊼ胣ꆼ볯ꚼ볯ꖼ볯醼胣ꆼ볯ꚼ볯ꖼ볯銼胣ꆼ볯ꢼ볯ꆼ볯醼胣ꆼ볯ꢼ볯ꆼ볯醼볯膀볯늼볯Ꞽ볯ꚼ볯颼胣ꆼ볯ꢼ볯ꖼ볯銼胣ꆼ볯낼볯鎼胣ꆼ볯뎼볯膀볯뎼볯醼볯膀볯뎼볯뎼볯醼胣ꆼ볯낼볯膀볯뒼볯꒼볯膀볯뒼볯钼볯膀볯뒼볯醼볯ꎼ胣ꆼ볯낼볯뚼볯Ꞽ볯膀볯ꊼ볯뢼볯膀볯ꎼ볯醼볯膀볯궼볯늼볯膀볯늼볯ꎼ볯膀볯늼볯ꮼ볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯鎼볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯邼胣ꎼ볯銼뷯銽뷯閼볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯閼胣ꎼ볯钼뷯銽뷯醼볯颼胣ꎼ볯閼뷯銽뷯銼볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯銼胣ꎼ볯隼뷯銽뷯鎼볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯颼胣ꎼ볯隼뷯銽뷯钼볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯膀볯醼볯辽뷯蚽볯銼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯邼볯膀볯醼뷯銽뷯醼볯钼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯鎼볯膀볯醼뷯銽뷯醼볯馼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯鞼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯醼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯钼胣ꎼ볯늼胣ꎼ볯邼뷯銽뷯鞼볯膀볯銼볯辽뷯蚽볯邼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯鎼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯颼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯钼胣ꎼ볯ꊼ胣ꎼ볯辽뷯蚽볯鎼胣ꎼ볯辽뷯蚽볯醼볯膀볯馼뷯銽뷯颼볯膀볯馼뷯銽뷯馼볯膀볯ꆼ볯醼胣ꎼ볯ꊼ볯馼胣ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯꒼볯膀볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯銼胣ꎼ볯궼볯醼볯膀볯ꆼ볯ꮼ볯醼胣ꎼ볯낼볯馼胣ꎼ볯낼볯겼胣ꎼ볯뢼볯膀볯ꊼ볯鎼胣ꎼ볯꒼볯醼볯銼볯膀볯ꎼ볯ꎼ볯醼胣ꎼ볯꒼볯醼볯膀볯ꎼ볯ꎼ볯颼胣ꎼ볯꒼볯閼胣ꎼ볯꒼볯颼볯膀볯꒼볯膀볯꒼볯醼볯ꆼ胣ꎼ볯ꎼ볯隼胣ꎼ볯ꎼ볯겼볯膀볯꒼볯钼볯ꊼ볯ꊼ胣ꎼ볯ꎼ볯颼胣ꎼ볯ꢼ볯邼胣ꎼ볯ꢼ볯醼胣ꎼ볯ꢼ볯钼胣ꎼ볯ꢼ볯膀볯꒼볯馼胣ꎼ볯ꮼ볯늼볯낼볯膀볯꒼볯颼胣ꎼ볯겼볯늼볯膀볯ꖼ볯낼볯膀볯ꖼ볯뒼볯銼胣ꎼ볯꺼볯Ꞽ볯膀볯ꖼ볯醼볯邼胣ꎼ볯낼볯鞼볯膀볯ꖼ볯醼볯銼胣ꎼ볯뒼볯膀볯ꚼ볯膀볯ꢼ볯ꚼ볯ꆼ胣ꎼ볯꒼볯膀볯ꢼ볯ꎼ볯膀볯ꢼ볯醼胣ꎼ볯ꦼ볯銼胣ꎼ볯ꦼ볯뒼볯膀볯겼볯ꊼ胣ꎼ볯ꦼ볯膀볯꺼볯뒼볯膀볯꺼볯뒼볯膀볯꾼볯鎼胣ꎼ볯겼볯醼볯醼胣ꎼ볯겼볯銼볯醼胣ꎼ볯겼볯钼볯醼胣ꎼ볯겼볯馼볯醼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯꾼볯醼볯銼胣ꎼ볯겼볯銼볯醼胣ꎼ볯겼볯钼볯醼胣ꎼ볯겼볯閼볯醼胣ꎼ볯겼볯馼볯醼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯꾼볯鎼볯醼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯꾼볯钼볯銼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯꾼볯钼볯隼胣ꎼ볯겼볯ꆼ볯膀볯꾼볯馼볯醼胣ꎼ볯궼볯꒼볯膀볯꾼볯ꆼ胣ꎼ볯낼볯銼胣ꎼ볯낼볯鞼볯膀볯꾼볯몼볯膀볯낼볯ꚼ볯膀볯낼볯궼볯膀볯늼볯膀볯늼볯ꊼ볯낼胣ꎼ볯ꮼ볯뎼胣ꎼ볯ꖼ볯겼胣ꎼ볯钼볯銈볯膀볯떼볯꺼胣ꎼ볯겼볯膀볯뢼뷯銽뷯钼볯膀볯림볯鎼볯钼胣ꎼ볯낼볯ꆼ볯鎼胣ꎼ볯낼볯ꆼ볯膀볯ꎼ볯膀볯ꎼ볯꺼볯膀볯꒼볯醼胣꒼볯뢼볯膀볯꒼볯銼볯膀볯꒼볯钼胣꒼볯꺼볯꒼볯꒼胣꒼볯낼볯ꎼ볯膀볯ꢼ볯늼胣꒼볯늼볯鞼胣꒼볯낼볯ꆼ胣꒼볯꒼胣꒼볯ꆼ볯鎼胣꒼볯ꆼ볯颼胣꒼볯ꆼ볯醼胣꒼볯ꆼ볯ꆼ볯膀볯꺼볯ꪼ볯醼볯膀볯꺼볯ꪼ볯鞼胣꒼볯뒼볯ꦼ볯銼胣꒼볯ꎼ볯醼볯膀볯꾼볯ꮼ볯膀볯낼볯钼胣꒼볯ꎼ볯醼胣꒼볯꺼볯醼볯醼胣ꖼ볯궼볯膀볯꒼볯궼볯膀볯ꚼ볯ꆼ볯鎼胣ꖼ볯ꎼ볯ꊼ볯ꊼ胣ꖼ볯ꚼ볯ꆼ胣ꖼ볯ꆼ볯膀볯겼볯銼볯膀볯궼볯꺼胣ꖼ볯겼볯膀볯꺼볯낼볯膀볯낼볯钼볯겼볯膀볯낼볯ꆼ볯膀볯낼볯ꊼ볯膀볯낼볯ꊼ볯膀볯낼볯醼볯膀볯늼볯ꎼ볯膀볯늼볯ꦼ볯鎼胣ꖼ볯궼볯膀볯늼볯낼볯膀볯늼볯醼胣ꖼ볯꺼볯膀볯뒼볯銼胣ꖼ볯ꎼ볯膀볯뢼볯醼胣ꖼ볯꾼볯钼胣ꚼ볯膀볯ꆼ볯醼볯ꆼ볯膀볯ꆼ볯醼볯ꊼ볯膀볯ꆼ볯醼볯ꎼ볯膀볯ꆼ볯醼볯钼볯膀볯ꆼ볯醼볯ꆼ볯膀볯ꆼ볯銼볯ꆼ胣ꚼ볯궼볯鎼볯膀볯ꆼ볯隼볯ꎼ胣ꚼ볯꺼볯ꆼ胣ꚼ볯꺼볯궼胣ꚼ볯꺼볯醼胣ꚼ볯늼볯膀볯ꊼ볯꾼볯閼胣ꚼ볯뢼볯醼볯膀볯ꊼ볯꾼볯颼胣ꚼ볯몼볯膀볯Ꞽ볯늼볯꾼볯膀볯Ꞽ볯늼볯꾼볯銼胣ꚼ볯ꚼ볯銼胣ꚼ볯늼胣ꚼ볯ꪼ볯閼볯钼볯膀볯겼볯鎼볯邼볯邼胣ꚼ볯꺼볯膀볯꺼볯膀볯꺼볯낼볯겼胣ꚼ볯겼볯醼胣ꚼ볯ꆼ볯醼胣ꚼ볯뒼볯膀볯몼볯鎼胣ꚼ볯꒼볯膀볯ꆼ볯醼胣Ꞽ볯겼볯뒼볯膀볯ꆼ볯뒼胣Ꞽ볯뎼볯겼볯膀볯ꎼ볯膀볯ꪼ볯醼胣Ꞽ볯뒼볯꒼볯膀볯꺼볯뎼胣Ꞽ볯ꊼ볯膀볯꾼볯Ꞽ볯醼胣Ꞽ볯겼볯醼볯膀볯꾼볯뒼볯ꊼ胣Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯醼胣Ꞽ볯늼볯隼볯膀볯늼볯궼볯鎼胣Ꞽ볯ꢼ볯늼胣Ꞽ볯ꦼ볯醼胣Ꞽ볯ꦼ볯鎼胣Ꞽ볯ꦼ볯钼胣Ꞽ볯ꦼ볯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袁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣ꞁ룦膂胣醼볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯뒰뫦늶볯醼볯趽볯覼苣ꂊ臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ볯趽뷯覽뷯閽뷯薽볯銂볯钽볯ꆼ뷯袼볯邼뷯겼韃볯覼臣붊蟥鞁臣芀郥辂臣龁鳦龩뫦銪苣隃菣ꒂ菣袼볯邼뷯겼볯ꮁ苣誂듦蒵臣ꚁ볯膽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣놄냦鞁胣莿룧鞁臣膀볯薼볯钽볯ꆼ뷯込鿧릲苣벃菣ꮃ臣覂蛥邵駦馁苣ꢁ胣醼볯隼뷯꺁볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅臣ꪂ菣鮃菣ꒂ菣늉臣몛뷤袼迥螎볯銼볯覼臣鞁臣鞾苣貂臣芀볯ꎼ볯뎼볯趽볯骽†볯馼볯躼볯뮼볯銈볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯閼裥芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 嬠㤰㐷ꖷ꣧馼볯钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯鎼뷯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢銼裢袼菣袃苣랂菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢醼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㘱ㄹㄷ琮晩㸢〲〲㘱ㄹㄷ琮晩ꃂ〰㔰〸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯銼胣㲑䐯噉ਾ†せ㜹崵볯邼뷯겼臣뢂苣궂苣뎃臣袂臣颼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯鎼뷯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈苣궃菣钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣㲸牢ਾ菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯隼뷯膀볯隼볯钼뷯趽뷯貽볯膀볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ菣궃菣뢅볯閼볯鎼뷯膀볯钼볯隼뷯趽뷯貽볯膀볯蒽볯蒽뷯邽뷯覼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯醼볯隼뷯螽胣銼뷯趽뷯貽볯誁苣뎁볯㲫畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵袼볯躼볯鎼뷯螽胣鎼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣讂럦袐觧銂蓨鞰臣ꚁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣龁胣꒮룦뺁臣랆跥鞁臣貾胣鎁臣랷郥ꦉ苣莿룧鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯邼胣隼볯薼볯钽볯ꆼ뷯込鿧릲苣벃菣ꮃ볯ꮁ苣誂닧붣臣讂臣膀볯躼볯銼뷯꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢鎼裢袼볯隼裢袼볯銈苣궃菣銈볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣貁駧늉鯥鎽볯躏軧閼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣겼볯궼볯骼뷯込뷯ₚ閼볯鞼볯鎼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯隼裥芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 嬠㤰㘷ꖷ꣧醼볯骼뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢鎼裢袼볯隼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤶㜱⸱楴≦㈾㈰㄰㤶㜱⸱楴쉦゠〰㠵㰱愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 嬠㤰㜷鎼볯趽볯꺁苣ꪂ苣떂菣誁苣뎁볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣钽뷯銽뷯銈菣膃菣袼볯늼볯鎼뷯貼볯뎼볯銈볯銈볯袼볯銈볯钼裢꾂菣궃裢銼裢袼菣袃苣랂菣袃苣랂볯閃苣讃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼裢醼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ菣궂苣것菣袃볯钼뷯膀볯躼볯閼뷯趽뷯貽볯膀볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣鲃菣뎃藩袼볯躼볯鞼뷯膀볯醼볯隼뷯趽뷯貽볯膀꟨銪볯隼볯邼뷯螽뷯螽胣邼볯鞼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢볯鎼볯銼볯螽胣醼볯躼볯趽뷯辽뷯覼臣覂臣讂럦袐觧銂蓨鞰臣ꚁ胣醼볯邼蓢ꞁ볯芙雩膀鋦貋臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣趂臩鞁胣莿룧鞁臣랂菣ꮂ苣ꮃ苣ꦃ菣袼볯鲀볯閼볯ꖼ뷯꾼볯莽볯뎟닦ꢂ菣蚃菣覼臣袂苣뺲ꏨ馁苣ꢁ胣钼볯銼뷯꺁뷯薽뷯钽裢隃菣ꮃ볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢鎼裢袼볯隼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣貁駧늉鯥鎽볯躏軧鞼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣겼볯궼볯骼뷯込뷯ₚ閼볯邼볯銼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯馼裥芀㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 嬠㤰㠷ꖷ꣧醼볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢醼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤶㜱⸱楴≦㈾㈰㄰㤶㜱⸱楴쉦゠〰㠵㰲愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯鞼볯醀⼼䥄㹖 嬠㤰㤷銼볯趽볯꺁볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣袂臣銼볯趽볯꺁볯薽볯ꢼ룤꺁볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢钽뷯銽뷯銈菣膃菣鎼裢袼볯隼裢袼볯銈볯ꆃ菣궂苣ꆃ菣궂苣覼裢钼裢袼볯銈菣膃菣銈볯銈苣궂苣銈볯貼볯銈苣銃菣궃菣ꪃ苣뎃裢钼裢ꒂ菣覼菣Ꞃ菣ꮃ볯钃菣肃苣뎃裢鎼裢ꒂ菣覼볯ꆃ菣ꮃ볯ꊂ菣躃볯銈볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢颼裢ꮂ菣鲃苣랂菣벃菣袼볯螽胣閼볯醼뷯趽뷯貽볯꺁鋦貋뫦늶臣膀볯꺼†볯ꎼ뷯꺁苣ꪂ苣떂菣뚺뛦鎼볯趽볯銂諥袁臣芀臣꺁럦袐觧銂껥ꦸ臣鎼駦鎖胣릒详鞁胣鮸鳥许臣莿룧鞁臣芀臣꺁껦馕觧銂냦ꮁ뫦ꎧ臣龁胣ꮼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢냦뚺뛦銂諥袁臣膀뷯ꢼ볯馼臣뾪꿧鞁臣芀臣꺁鯥鎽苣ꆎ鯩鞁臣龜ꧧꞁ매ꖇ臣讂臣膀볯躼볯閼뷯꺁볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢醼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣覃菣궂苣閃苣讃菣覼裢醼裢ꆃ菣ꮃ菣ꪃ苣뎃裢銼볯醼볯覼裢ꪂ菣貁믩늉鯥鎽볯躏軧颼볯薼볯ꢁ臣ꚁ뻥覂苣龁胣ં䐼噉邀볯隼볯馼胣㲑䐯噉ਾ†せ㠹崰猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰‾㰱猯灵䠾丠前⠠〵‰䡍ⱺ䐠卍ⵏ搠猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾⼼畳㹢 듎ㄠ⸳㔷⠠ⱳㄠ⥈‬⸸㔲⠠Ɽ䨠㴠ㄠ⸰‰穈‬䠱Ⱙ戼㹲 ⸷㜹⠠Ɽ䨠㴠㠠㈮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠷⠠Ɽ䨠㴠㜠ㄮ䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㠳⠠Ɽ䨠㴠㤠㤮䠠ⱺㄠ⥈‬⸷㤲ⴠ㜠㈮′洨‬䠲Ⱙ㘠㜮‰猨‬䠱Ⱙ㘠㘮‱搨‬⁊‽⸷′穈‬䠱Ⱙ㐠㤮‴猨‬䠱Ⱙ㌠㐮‶猨‬䠳Ⱙ㈠㤮‴猨‬䠳Ⱙㄠ㠮ⴸ⸱㌸⠠Ɑ㈠⥈‬⸱ㄶⴠㄠ㐮′洨‬䠶Ⱙㄠ㈮″猨‬䠶⸩볯ꎼ戼㹲궼볯骼뷯込뷯ₚ钼볯隼볯醼볯궼볯ꢼ볯㲽畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲋猯灵鮼뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲲猯扵鶼볯躼볯銼裥芀戼㹲龮雦设볯骼볯銈볯钼裢袼볯銈볯袼볯醼볯貼볯鎽볯閼볯覼裢醼볯閼裢뢂菣膃菣銈볯銈苣뚂菣랂苣궃볯鎼볯銼볯醼볯ꪂ苣뾂菣銈볯銈苣ꮃ볯袼菣膃菣覼苣龃菣覼菣ꪃ菣뢂菣銈볯銈苣ꮃ볯銈볯銈菣ꮃ苣궃裢閼裢銃菣궃苣랂菣Ꞃ菣ꮃ볯銈볯銈菣膃菣钃菣뢂菣銈볯袼볯ꢼ볯銈苣뎃臣袐裦ઐ䐼噉邀볯隼볯邼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀賥钼볯隼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉㰾⁡牨晥∽〲〲㘱ㄹㄷ琮晩㸢〲〲㘱ㄹㄷ琮晩ꃂ〰㔰㌸⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯隼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†せ㠹崱럥讨볯骼볯貼볯銈苣ꆃ菣ꮃ裢颼裢ꊂ苣鎃苣꾂菣뮼볯躼볯躼볯붼苣꾂苣뎃裢鎼裢ꪂ菣꺁郥邈㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖胣隌볯鞼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤶㜱⸱楴≦㈾㈰㄰㤶㜱⸱楴쉦゠〰㠵㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯颼볯醀⼼䥄㹖 嬠㤰㈸鎼볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣鎼裢ꪂ苣붂菣뎃苣뎃菣뢅볯醼볯邼뷯膀볯銼볯趽뷯辽뷯覼臣袂臣颃苣떂菣銈볯貼볯銈苣ꪂ菣袼볯馼볯銼뷯膀볯鎼볯趽뷯辽뷯覼臣릒详뚺뛦ꮁ胣邼蓢ꞁ볯邼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣뒰藩隌苣ꪃ苣ꂃ볯醼볯颼뷯膀볯躼볯鎼뷯辽뷯覼苣ꂊ臣龁胣뮷諥貾胣隼볯鞼뷯겼臣ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯궸臣꺼볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꎼ뷯袼볯邼볯醼뷯膀볯躼볯銼뷯辽뷯覼臣袂臣꺼뷯꾼볯莽룤뒰鋥ꦉ볯鞼볯躼볯螽胣閼볯閼뷯趽뷯貽볯銂諥袁臣芀볯꺼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀뷯ꢼ臣ꒀ苣蒴볯ꮁꫨ肯臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣꒮룦ꞁ볯銼駦鎖胣릒详鞁胣鎁臣鎖胣붿諥꺁볯꺼†볯膽볯ꢼ냦뚺뛦銂뷤ꢔ臣讂臣ꢁ臣袂苣膀뷯ꢼ臣ꒀ苣蒴볯ꮁꫨ肯臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꎼ볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷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晩ꃂ〰㘰㌳⼼㹡⼼䥄㹖ਊ䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ䐼噉邀ꇨ醼볯醀⼼䥄㹖㰊䥄㹖愼栠敲㵦㈢㈰㄰㤶㜱⸱楴≦㈾㈰㄰㤶㜱⸱楴쉦゠〰㌶㰴愯㰾䐯噉ਾ㰊䥄㹖胣醼볯銼볯醀⼼䥄㹖 嬠〱㔸ꆬ臣膀뇦骮臣龁苣ꒂ苣閃苣벃菣銼臣袂臣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ볯꺁蟩銂뷤ꢔ臣ꚁ胣颧胣ꪁ賥袐觧莿뫥ꮁ臣醁苣ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ†볯骼苣ꒂ苣閃苣벃菣銼臣钯苣몱껥鞁臣芀賥袐觧꺁듧麃ꋥ隮諥鲞苣ꎧ蟩馁苣龁苣膀귦辦賥ꮁ볯낼볯ꆼ蟩銂뷤ꢔ臣龁胣㲂牢ਾ꣦隺꟦邈戼㹲낼볯ꦼ볯馨뫦膓볯閼볯鎼볯芽뷯鎽볯㲉牢ਾ볯隃菣莃苣超裥袼볯꒼볯₴꒼볯ꆼ볯㲉牢ਾ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ戼㹲ꚼ뷯颽볯醼†볯銼볯閼볯閼볯芽뷯鎽볯㲉牢ਾ볯隃菣莃苣超裥袼볯꒼볯₴꒼볯ꆼ볯㲉牢ਾ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ戼㹲ꚼ뷯颽볯銼†볯ꎼ볯隼볯鎼볯芽뷯鎽볯㲉牢ਾ볯隃菣莃苣超裥袼볯꒼볯₴꒼볯ꆼ볯㲉牢ਾ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ戼㹲ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ戼㹲궼볯꒼볯ꊂ苣붂菣ꦂ菣ꂃ볯袼볯뒼볯袼볯隼볯颼뷯邽뷯覼戼㹲Ꞽ菣궃菣꾂藩鞈볯ꦼ볯뒼†볯꺼볯覼戼㹲Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯㲣牢ਾ볯ꆼ볯꒼苣ꒂ苣閃苣벃菣鎼볯龮雦设볯隼볯袼볯隼볯馼뷯邽뷯覼戼㹲Ꞽ菣궃菣꾂藩鞈볯ꦼ볯뒼†볯꺼볯覼戼㹲Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯뒼볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ戼㹲궼볯낼苣Ꚃ껥ꢅ闩袼볯늼볯袼볯隼볯钼뷯邽뷯覼戼㹲Ꞽ菣궃菣꾂藩鞈볯ꦼ볯뒼†볯꺼볯覼戼㹲Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯㲣牢ਾ볯ꆼ볯뾂苣袃菣뎃苣벃苣ꞃ菣袼볯늼볯袼볯隼볯钼뷯邽뷯覼戼㹲Ꞽ菣궃菣꾂藩鞈볯ꦼ볯뒼†볯꺼볯覼戼㹲Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꆼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯뒼볯Ꞽ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯뒼볯ꆼ볯ꆼ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꆼ볯ꎼ볯뒼볯ꆼ볯뒼볯ꎼ볯ꆼ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯ꆼ볯뒼볯Ꞽ볯ꆼ볯Ꞽ볯Ꞽ볯ꎼ볯Ꞽ볯㲣牢ਾ†ㅛ㠰崶돦ꖅ苣궃菣讃菣낂諦鎡볯ꎼ뷯辽뷯钽뷯莽뷯覼苣뾽铧鞁臣膀볯莽뷯늼볯誁苣뎁볯辽뷯ꦼ裥邙菩趽볯ꪤ귥覼臣誁臣ꚁ胣邽볯ꦼ裢趃苣몓매開觧몙迧馃苣뾂菣袼볯銽뷯趽뷯螽뷯覼臣Ꞽ菣궃菣꾂苣薣藥鞁臣芀곦ꮁ胣馨뫦趽뷯躽뷯邽뷯薽뷯뺁臣꾁뷯膽뷯覽뷯銽뷯邽苣莃菣袼볯膽뷯袽뷯銽뷯馽†볯膽뷯薽뷯覼苣뾽铧鞁臣鞃菣릂菣覃苣뺲ꏨ鞁臣芀戼㹲馨뫦늛럧꺁뷤붣戼㹲 嬠〱㜸肜ꯩ馨뫦膓苣鲽ꏨ馁苣龁苣ꮁ뿥膦臣貸蟩ꚺ苣袨껧馁苣芀뿤颭菣ꦃ苣龃菣꺁鳦颫뿦ꚺ볯邼볯貼볯邼볯貼볯邼볯뎂菣벃볯캏겼苣뒼볯ꦷꇨ늶룤ꞁꫨ붣臣龁胣ꆬ臣膀苣꾁苣뒼볯궸臣肸胩꺁볯邼胥貸蟩銂ꇨꎁ臣芀郥袨臣閼볎볯꺁郥馨뫦膓苣醽볯ꎼ볯Ꚃ苣ꮃ臣뾽铧鞁臣膀볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰馼⼼畳㹰苣钃菣膀볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰颼⼼畳㹰苣钃菣膀볯邼猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鞼⼼畳㹰菣벃胣醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲖猯灵뎂菣벃胣醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲕猯灵뎂菣벃胣醼볯㲐畳⁰浸湬㩳灪∽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