(57)【要約】【課題】ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒の組成物を提供すること。【解決手段】生分解性ポリオルトエステルポリマー、非プロトン性溶媒、および薬物を含有するデリバリーシステムおよび組成物を記載する。溶媒は、組成物からの薬物放出を調節するように選択される。本発明のある実施形態において、投与後に溶媒が急速に放出され、これに対応して急速な薬物放出速度が得られる。あるいは、本発明の他の実施形態においては、投与後に溶媒が組成物からゆっくりと放出され、これに対応して遅い薬物放出速度が得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
図面に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の引用
本願は、２０１３年３月１５日に出願した米国仮特許出願第６１／７８９，４６９号および２０１３年１１月８日に出願した米国仮特許出願第６１／９０２，０１８号の優先権の利益を主張する。これらの出願の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
技術分野
本開示は、生分解性ポリオルトエステルポリマー、非プロトン性溶媒、および薬物を含有する組成物、システム、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
背景
活性な薬剤を投与するためのポリマー系デポー剤システムが知られている。上記システムは活性な薬剤をポリマーマトリックス等の担体組成物中に配合したものであり、担体組成物を患者に投与すると担体組成物から活性な薬剤がデリバリーされる。
【０００４】
上記システムの設計および性能には多くの因子、たとえば、薬物の物理的および化学的特性、上記システムの構成成分の物理的および化学的特徴、他のシステムとの併用時における上記他のシステムの構成成分に対する性能および挙動、ならびに適用部位における外部条件および環境条件等が影響する。ドラッグデリバリー用のポリマー系システムを設計する際には、望ましいドラッグデリバリー速度や望ましい薬物作用発現速度、ドラッグデリバリー特性、ならびに意図するデリバリー継続時間をすべて考慮しなければならない。
【０００５】
薬物放出速度を調節またはオーダーメイドできる汎用性をもつポリマー系組成物が求められている。本システム、本組成物、および関連する本方法は、こうした要件を満たすものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
簡単な概要
一態様において、すなわち第１の態様において、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する（comprised  of）デリバリーシステムが提供される。上記活性な薬剤はおよそ１日間からおよ
そ８週間の期間にわたって上記システムから放出される。
【０００７】
一実施形態において、本明細書中の任意の１つまたはそれを超える態様または他の実施形態に関し、３７℃における上記デリバリーシステムの粘度は約１０，０００ｃＰ未満である。
【０００８】
別の実施形態において、上記溶媒は有機溶媒であり、室温での上記有機溶媒の水に対する水溶解度は、上記溶媒の２５重量％を超える。
【０００９】
さらに別の実施形態において、上記溶媒は双極性非プロトン性溶媒である。
【００１０】
またさらに別の実施形態において、上記溶媒は、アミド、生体適合性油、酸エステル、アルコールエステル、エーテル、ケトン、スルホキシド、トリグリセリド、およびトリグリセリドエステルからなる群より選択される区分に分類される。
【００１１】
一実施形態において、上記溶媒は、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、およびカプロラクタムからなる群より選択されるアミドである。
【００１２】
別の実施形態において、上記溶媒は、非水素添加植物油、部分水素添加植物油、ピーナッツ油、ゴマ油、またはヒマワリ油以外の生体適合性油である。
【００１３】
またさらに別の実施形態において、上記溶媒は、ジカプリン酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコール以外のカルボン酸エステルおよび脂肪酸エステルからなる群より選択される酸エステルである。
【００１４】
さらに別の実施形態において、上記溶媒は、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチルからなる群より選択される。
【００１５】
別の実施形態において、上記溶媒はアルコールエステルであり、炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン（4-methyl-1,3-diololan-2-one））である。
【００１６】
一実施形態において、上記溶媒は、ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである。
【００１７】
別の実施形態において、上記溶媒は、アセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトンである。
【００１８】
またさらに別の実施形態において、上記溶媒は、カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群より選択されるラクトンである。
【００１９】
さらに別の実施形態において、上記溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである。
【００２０】
一実施形態において、上記溶媒は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである。
【００２１】
別の実施形態において、上記溶媒は、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、グリコフロール、非水素添加もしくは部分水素添加植物油、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、（カプリル／カプリン酸）グリセリル、（カプリル／カプリン／ラウリン酸）グリセリル１０、ポリ（エチレングリコール）−コポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−ｃｏｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル５５０、ポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル２５０、グリセリン三酢酸、またはトリグリセリド以外である。
【００２２】
一実施形態において、上記治療上活性な薬剤は制吐剤である。
【００２３】
別の実施形態において、上記治療上活性な薬剤は麻酔剤である。
【００２４】
さらなる実施形態において、上記治療上活性な薬剤は半合成オピオイドである。
【００２５】
別の実施形態において、上記ポリオルトエステルは、本明細書中以下に述べる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶで表されるポリオルトエステルから選択される。
【００２６】
別のさらなる実施形態において、上記ポリオルトエステルは本明細書中に述べる式ＩＩＩで表される。
【００２７】
一実施形態において、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩに示す構造で表され、上記活性な薬剤は上記デリバリーシステムの１〜５重量パーセントの量のグラニセトロンであり、上記溶媒は上記デリバリーシステムの１０〜３５重量パーセントの量のＤＭＳＯである。
【００２８】
さらに別の実施形態において、上記ポリオルトエステルは、式ＩＩＩに示す構造に関連して本明細書中に提供される任意の１つまたはそれを超える組み合わせおよび一連の変形実施形態にしたがって、上記構造で表され、上記活性な薬剤は上記デリバリーシステムの３〜３０重量パーセントの量のロピバカインまたはブピバカインであり、上記溶媒は、上記デリバリーシステムの１５〜５０重量パーセントの量のジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドンから選択される。
【００２９】
別の態様において、つまり第２の態様において、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する流動可能な組成物が提供され、上記溶媒は双極子モーメントが約２デバイ（Ｄ）を超える非プロトン性溶媒である。
【００３０】
一実施形態において、上記溶媒は、アルコールエステルである炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）である。
【００３１】
別の実施形態において、上記溶媒はアセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトンである。
【００３２】
さらに別の実施形態において、上記溶媒は、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびジメチルアセトアミドからなる群より選択されるアミドである。
【００３３】
またさらに別の実施形態において、上記溶媒は、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである。
【００３４】
一実施形態において、上記溶媒は、ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである。
【００３５】
一実施形態において、上記溶媒は、エステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群より選択されるラクトンである。
【００３６】
任意の実施形態において、上記組成物は、上記治療上活性な薬剤として制吐剤をふくむことができる。
【００３７】
また、任意の実施形態において、上記組成物は、上記治療上活性な薬剤としてたとえばロピバカインまたはブピバカイン等の麻酔剤をふくむことができる。
【００３８】
さらに、任意の実施形態において、上記組成物は、上記治療上活性な薬剤としてブプレノルフィン等のオピオイドをふくむことができる。
【００３９】
任意の実施形態において、上記組成物は、上記ポリオルトエステルとして、本明細書中以下に述べる式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、およびＩＶで表される群より選択されるポリオルトエステルをふくむことができる。
【００４０】
任意の実施形態において、上記組成物は、３７℃における粘度が約１０，０００ｃＰ未満であり得る。
【００４１】
一実施形態において、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩに示す構造で表され、上記活性な薬剤は上記組成物の１〜５重量パーセントの量のグラニセトロンであり、上記溶媒は上記組成物の１０〜３５重量パーセントの量のＤＭＳＯである。
【００４２】
別の態様において、治療上活性な薬剤を投与する方法が提供される。上記方法は、本明細書中に記載するデリバリーシステムまたは組成物を、注射針を用いて投薬することをふくむ。
【００４３】
別の態様において、処置方法が提供される。上記処置方法は、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する組成物を、注射針を用いて投薬することをふくみ、上記溶媒は、上記組成物から上記活性な薬剤を所定の放出プロフィールに従って制御放出を達成するよう選択されており、上記活性な薬剤の放出はおよそ１日間からおよそ８週間の期間にわたる。
【００４４】
一実施形態において、上記溶媒として、双極子モーメントが約２デバイ（Ｄ）を超えるものが選択される。
【００４５】
別の実施形態において、３７℃における上記組成物の粘度は約１０，０００ｃＰ未満である。
【００４６】
本システム、本組成物、および本方法の他の実施形態を、以下の記載、図面、実施例、および請求項により明らかに示す。上述の記載および以下の記載からわかるように、本明細書中に記載される特色のひとつひとつおよびこのような特色２つ以上からなる組み合わせのひとつひとつは、当該組み合わせに含まれる特色が相反するものでない限り、本開示に含まれる。また、任意の特色、または特色を任意に組み合わせたものが、本発明の任意の実施形態から個別に除外される場合がある。特に付属の実施例および図面と合わせて考慮する場合について、本発明の他の態様および他の利点を以下の記載および請求項に記載する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
デリバリーシステムであって、
ポリオルトエステル、
非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤
を含有し、
前記活性な薬剤がおよそ１日間からおよそ８週間の期間にわたって前記システムから放出される、デリバリーシステム。
（項目１）
前記溶媒が、室温の水中で前記溶媒の２５重量％を超える水溶解度を有する有機溶媒である、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目２）
前記溶媒が双極性非プロトン性溶媒である、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目３）
３７℃における前記デリバリーシステムの粘度が約１０，０００ｃＰ未満である、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目４）
前記溶媒が、アミド、生体適合性油、酸エステル、アルコールエステル、エーテル、ケトン、スルホキシド、トリグリセリド、およびトリグリセリドエステルからなる群より選択される区分に分類される、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目５）
前記溶媒が、（ｉ）２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、およびカプロラクタムからなる群より選択されるアミド、または（ｉｉ）非水素添加植物油、部分水素添加植物油、ピーナッツ油、ゴマ油、またはヒマワリ油以外の生体適合性油である、項目５に記載のデリバリーシステム。
（項目６）
前記溶媒が、ジカプリン酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコール以外のカルボン酸エステルおよび脂肪酸エステルからなる群より選択される酸エステルである、項目５に記載のデリバリーシステム。
（項目７）
前記溶媒が、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチルからなる群より選択される、項目７に記載のデリバリーシステム。
（項目８）
前記溶媒が、（ｉ）アルコールエステルである炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）、または（ｉｉ）ジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランから選択されるエーテルである、項目５に記載のデリバリーシステム。
（項目９）
前記溶媒が、アセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトン、またはエステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群より選択されるラクトンである、項目５に記載のデリバリーシステム。
（項目１０）
前記溶媒がジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである、項目５に記載のデリバリーシステム。
（項目１１）
前記溶媒が１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オンである、項目５に記載のデリバリーシステム。
（項目１２）
前記溶媒が、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、グリコフロール、非水素添加もしくは部分水素添加植物油、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル、（カプリル／カプリン酸）グリセリル、（カプリル／カプリン／ラウリン酸）グリセリル１０、ポリ（エチレングリコール）−コポリプロピレングリコール、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル５５０、ポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル２５０、グリセリン三酢酸、またはトリグリセリドのいずれでもない、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目１３）
前記溶媒がジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドンから選択される、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目１４）
前記治療上活性な薬剤が制吐剤または局所麻酔剤である、前記項目のいずれかに記載のデリバリーシステム。
（項目１５）
前記治療上活性な薬剤がグラニセトロン、ロピバカイン、またはブピバカインである、項目１５に記載のデリバリーシステム。
（項目１６）
前記ポリオルトエステルが式ＩＩＩとして示される構造で表される、項目１〜１４のいずれか一項に記載のデリバリーシステム。
（項目１７）
前記ポリオルトエステルが式ＩＩＩとして示される構造で表され、前記活性な薬剤が前記デリバリーシステムの１〜５重量パーセントの量のグラニセトロンであり、前記溶媒が前記デリバリーシステムの１０〜３５重量パーセントの量のＤＭＳＯである、項目１に記載のデリバリーシステム。
（項目１８）
流動可能な組成物であって、
ポリオルトエステル、
溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤
を含有し、
前記溶媒が、双極子モーメントが約２デバイ（Ｄ）を超える非プロトン性溶媒である、流動可能な組成物。
（項目１９）
前記溶媒が、アルコールエステルである炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）である、項目１９に記載の組成物。
（項目２０）
前記溶媒がアセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトンである、項目１９に記載の組成物。
（項目２１）
前記溶媒が２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、およびジメチルアセトアミドからなる群より選択されるアミドである、項目１９に記載の組成物。
（項目２２）
前記溶媒がジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである、項目１９に記載の組成物。
（項目２３）
前記溶媒がエステル−カプロラクトンおよびブチロラクトンからなる群より選択されるラクトンである、項目１９に記載の組成物。
（項目２４）
前記治療上活性な薬剤が制吐剤、局所麻酔剤、またはオピオイドである、項目１９〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
前記治療上活性な薬剤がグラニセトロン、ロピバカイン、ブピバカイン、またはブプレノルフィンである、項目２５に記載の組成物。
（項目２６）
前記ポリオルトエステルが式ＩＩＩとして示される構造で表される、項目１９〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２７）
３７℃における粘度が約１０，０００ｃＰ未満である、項目１９〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２８）
前記ポリオルトエステルが式ＩＩＩとして示される構造で表され、前記活性な薬剤が前記組成物の１〜５重量パーセントの量のグラニセトロンであり、前記溶媒が前記組成物の１０〜３５重量パーセントの量のＤＭＳＯである、項目１９に記載の組成物。
（項目２９）
治療上活性な薬剤を投与する方法であって、
項目０〜１６のいずれか一項に記載のデリバリーシステムまたは項目１９〜２８のいずれか一項に記載の組成物を注射針を用いて投薬することを含む方法。
（項目３０）
処置方法であって、
ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する組成物を、注射針を用いて投薬することを含み、
前記溶媒が、前記組成物から前記活性な薬剤を所定の放出プロフィールに従って制御放出を達成するように選択されており、前記活性な薬剤の放出がおよそ１日間からおよそ８週間の期間にわたる、処置方法。
（項目３１）
前記溶媒が、約２デバイ（Ｄ）を超える双極子モーメントを有するように選択される、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
３７℃における前記組成物の粘度が約１０，０００ｃＰ未満である、項目３０に記載の方法。
（項目３３）
デリバリーシステムであって、
式ＩＩＩとして示される構造で表されるポリオルトエステル、
非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成し、非プロトン性溶媒が、前記デリバリーシステムの１０〜３５重量パーセントの量のＤＭＳＯである、前記非プロトン性溶媒、および
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤であって、前記治療上活性な薬剤が、前記デリバリーシステムの１〜５重量パーセントの量のグラニセトロンである、前記治療上活性な薬剤
を含有し、
前記活性な薬剤がおよそ１日間からおよそ８週間の期間にわたって前記デリバリーシステムから放出される、デリバリーシステム。
（項目３４）
デリバリーシステムであって、
式ＩＩＩとして示される構造で表されるポリオルトエステル、
非プロトン性溶媒であって、その中に前記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成し、前記非プロトン性溶媒が、前記デリバリーシステムの１５〜５０重量パーセントの量のジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、およびＮ−メチルピロリドンから選択される、前記非プロトン性溶媒、ならびに
前記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤であって、前記治療上活性な薬剤が前記デリバリーシステムの３〜３０重量パーセントの量のロピバカインまたはブピバカインである、前記治療上活性な薬剤
を含む、デリバリーシステム。
【図面の簡単な説明】
【００４７】
【図１Ａ】図１Ａおよび１Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解装置において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、図１Ａ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、図１Ｂ）、を含有するデリバリーシステムから放出された溶媒について、その割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して表したグラフである。図１Ａでは組成物は３０％ＤＭＳＯ（菱形）、４０％ＤＭＳＯ（四角）、および５０％ＤＭＳＯ（三角）をふくみ、図１Ｂでは組成物は２０％ＤＭＡＣ（菱形）、３０％ＤＭＡＣ（四角）、４０％ＤＭＡＣ（三角）、または５０％ＤＭＡＣ（記号ｘ）をふくむものであった。
【図１Ｂ】図１Ａおよび１Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解装置において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、図１Ａ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、図１Ｂ）、を含有するデリバリーシステムから放出された溶媒について、その割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して表したグラフである。図１Ａでは組成物は３０％ＤＭＳＯ（菱形）、４０％ＤＭＳＯ（四角）、および５０％ＤＭＳＯ（三角）をふくみ、図１Ｂでは組成物は２０％ＤＭＡＣ（菱形）、３０％ＤＭＡＣ（四角）、４０％ＤＭＡＣ（三角）、または５０％ＤＭＡＣ（記号ｘ）をふくむものであった。
【００４８】
【図２Ａ】図２Ａおよび２Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解装置において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、図２Ａ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、図２Ｂ）、を含有するデリバリーシステムから放出された活性な薬剤グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して表したグラフである。
【図２Ｂ】図２Ａおよび２Ｂは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解装置において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、図２Ａ）またはジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、図２Ｂ）、を含有するデリバリーシステムから放出された活性な薬剤グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して表したグラフである。
【００４９】
【図３Ａ】図３Ａは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出試験において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、白抜きバー）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ、斜線バー）、またはＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ、ドット付きバー）、を含有する組成物から２４時間で放出された活性な薬剤グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を示す棒グラフである。
【００５０】
【図３Ｂ】図３Ｂおよび３Ｃは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出試験において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、を含有する組成物から、上記非プロトン性溶媒の割合（百分率）を１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％と変えて、２４時間（図３Ｂ）および７２時間（図３Ｃ）で放出された活性な薬剤グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を示す棒グラフである。
【図３Ｃ】図３Ｂおよび３Ｃは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出試験において、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、を含有する組成物から、上記非プロトン性溶媒の割合（百分率）を１０％、２０％、３０％、４０％、または５０％と変えて、２４時間（図３Ｂ）および７２時間（図３Ｃ）で放出された活性な薬剤グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を示す棒グラフである。
【００５１】
【図４】図４は、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒、ここではシステム中における濃度が１９．６重量％（菱形）および９．８重量％（四角）のジメチルイソソルビド、を含有するデリバリーシステムから放出された活性な薬剤グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して表したグラフである。
【００５２】
【図５】図５は、ポリオルトエステル、グラニセトロン、および２６．５重量％のＤＭＳＯ（四角）または３４．３重量％のＤＭＳＯを含有するデリバリーシステムについて、血漿中のグラニセトロン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を経過時間（時間）に関して表したグラフである。
【００５３】
【図６】図６は、実施例９中に記載するようにポリオルトエステル、ロピバカイン、および非プロトン性溶媒をふくむ多様なデリバリーシステムの具体例について、イヌ血漿中のロピバカイン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、経過時間（時間）に関して表したグラフである。データは、７５．０重量％のポリオルトエステル、ロピバカイン（４．７５重量％の遊離塩基、０．２５重量％のＨＣｌ塩）、２５．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含有する調製物Ｎｏ．０７−０３（菱形）、５６．４重量％のポリオルトエステル、２０．７０重量％のロピバカイン遊離塩基、２２．９重量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を含有する調製物Ｎｏ．０７−０４（四角）、４５．０重量％のポリオルトエステル、１０．００重量％のロピバカイン遊離塩基、４５．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する調製物Ｎｏ．０７−０５（丸）、ならびに７１．０重量％のポリオルトエステル、ロピバカイン（４．５０重量％の遊離塩基、０．５０重量％のＨＣｌ塩）、および２４．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する調製物Ｎｏ．０７−０６（三角）についてのものである。
【００５４】
【図７】図７は、実施例１２中に記載するようにポリオルトエステル、ブピバカイン、および非プロトン性溶媒をふくむ二種のデリバリーシステムの具体例について、イヌ血漿中のブピバカイン濃度（ｎｇ／ｍＬ）を、経過時間（時間）に関して表したグラフである。データは、５５．０重量％のポリオルトエステル、１５．０重量％のブピバカイン、および３０．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含有する調製物Ｎｏ．０２−０１、ならびに４２．５重量％のポリオルトエステル、１５．０重量％のブピバカイン、および４２．５重量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する調製物Ｎｏ．０２−０２についてのものである。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
詳細な説明
Ｉ．定義
本明細書において、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、本明細書において別途明瞭に指定されない限り、複数形も含む。したがって、例えば、「ポリマー（ｐｏｌｙｍｅｒ）」に言及する場合はポリマー１種の場合および同種または異種のポリマー２種以上の場合の両方を含み、「賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）」に言及する場合は賦形剤１種の場合および同種または異種の賦形剤２種以上の場合の両方を含む。
【００５６】
値の範囲について、該当する範囲の上限と下限の間にある中間値のすべて、および該当する範囲内の任意の他の記載値または任意の他の中間値が本開示内容に包含されるものとする。例えば、１μｍから８μｍの範囲については、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、および７μｍと、１μｍを超えるまたは１μｍに等しい値および８μｍ未満または８μｍに等しい値とについても、開示内容に明白に包含されるものとする。
【００５７】
ポリオルトエステル等のポリマーについて、その「分子質量」は、典型的にはサイズ排除クロマトグラフィー、光散乱技術、または速度により決定される、ポリマーの分画平均分子質量を指す。分子量は数平均分子量または重量平均分子量のいずれかで表すことができる。特に記載がなければ、本明細書中において分子量に言及する場合は、いずれも重量平均分子量を指す。数平均分子量および重量平均分子量のいずれの分子量の決定も、ゲル浸透クロマトグラフィー技術または他の液体クロマトグラフィー技術によって測定できる。束一的特性（たとえば、凝固点降下、沸点上昇、または浸透圧）を測定して数平均分子量を決定する方法や、光散乱技術、超遠心法、または粘度測定を使用して重量平均分子量を決定する方法等、他の分子量値測定法も使用できる。本発明のポリマーは、典型的には多分散系であり（すなわち、ポリマーの数平均分子量と重量平均分子量とが一致しない）、多分散度が低く、約１．２未満、約１．１５未満、約１．１０未満、約１．０５未満、および約１．０３未満等である。なお、ポリマー、たとえばポリオルトエステルの特定の特性、たとえば分子量、分子数、およびモノマーのサブユニットの数（典型的には、ポリマーのモノマーサブユニットを囲む括弧の下方に下付きで示される）等は、一般に、別個の値として本明細書中に記載される。但し、ポリマーの性質が複雑であることから、こうした値は一般に平均値を指すことが当業者に理解される。
【００５８】
「生体内崩壊性」、「生体内崩壊特性」、および「生分解性」は、本明細書中で区別なく使用され、生物による作用を含む生物的環境の作用により生じる、とりわけ生理的ｐＨおよび生理的温度において生じる、ポリマーの分解、解体、または消化を指す。ポリオルトエステルの生体内崩壊の主要な機構の一例として、ポリオルトエステル単位間およびポリオルトエステル単位内の結合の加水分解が挙げられる。
【００５９】
本明細書において、用語「嘔吐」は吐き気および吐出を含む。
【００６０】
水中における溶媒の溶解度の値は、２０℃において決定されるとみなす。
【００６１】
ポリオルトエステルポリマー等の「加水分解し易いポリマー」は、水分子と反応して分解、解体、または消化され得るポリマーを指す。このようなポリマーはポリマー内に加水分解性基を含有する。加水分解し易いポリマーとして、本明細書中に記載されるポリマー、ならびに米国特許第４，０７９，０３８号明細書、米国特許第４，０９３，７０９号明細書、米国特許第４，１３１，６４８号明細書、米国特許第４，１３８，３４４号明細書、米国特許第４，１８０，６４６号明細書、米国特許第４，３０４，７６７号明細書、米国特許第４，９５７，９９８号明細書、米国特許第４，９４６，９３１号明細書、米国特許第５，９６８，５４３号明細書、米国特許第６，６１３，３３５号明細書、米国特許第８，２５２，３０４号明細書、および米国特許公報第２００７／０２６５３２９号中に記載されるポリマーを含んでもよいが、これらに限定されない。上記米国特許および上記米国特許公報は、その内容全体を参考として本明細書に組み込む。
【００６２】
「医薬品に許容され得る塩」は、薬物の塩の形態であって、塩の形成に好適な少なくとも１つの基を有するものを表し、有意な有害毒性を患者にもたらさない塩を表す。本明細書中の活性な薬剤は、その医薬品に許容され得る塩ならびにその溶媒和物および水和物をも包含するものである。医薬品に許容され得る塩は、薬物中の官能基の性質に応じて、無機酸、有機酸、塩基性アミノ酸、または酸性アミノ酸との反応により調製される塩を含む。好適には、医薬品に許容され得る塩には、酸付加塩、例えば、塩基性薬物の溶液を、この塩基性薬物の医薬品に許容され得る塩の形態を形成できる酸、例えば塩酸、ヨウ素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、および硫酸等の溶液と混合することにより形成されてもよい、酸付加塩が含まれる。塩基性薬物の典型的なアニオンには、そのプロトン化形態として、塩化物、硫酸塩、臭化物、メシル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、およびリン酸塩が含まれる。好適には、医薬品に許容され得る塩の形態は、たとえば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ／Ｚｕｅｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ／ＶＨＣＡ，２００２；Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ  ａｎｄ  Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ編中に記載される。
【００６３】
「ポリオルトエステル適合性」は、上記ポリオルトエステルの特性についての特定の態様において、上記ポリオルトエステルと混合した場合に単相を形成しかつ上記ポリオルトエステルに物理的または化学的変化をもたらさない添加剤または構成成分または溶媒の特性を指す。
【００６４】
「治療的有効量」は、疾患の処置を目的として動物に投与した場合に、その疾患を有効に処置するのに十分な量を意味する。
【００６５】
疾患もしくは病状を「処置する」または疾患もしくは病状の「処置」には、その疾患に罹り易いかもしれないがその疾患の症状を未だ感じていないまたは呈していない動物において、その疾患の発症を予防すること（予防的処置）、その疾患を阻害すること（その発病を減速または抑止すること）、その疾患の症状または副作用を除去すること（待期的処置を含む）、およびその疾患を軽減すること（その疾患を退縮させること）が含まれる。
【００６６】
「任意の」または「任意に」は、その後に記載される状況が生じても生じなくてもよいことを意味し、したがって表現「任意の」または「任意に」は、そうした状況が生じる場合と生じない場合とを含む。
【００６７】
特定の特色または要素に言及する場合において、用語「実質的に」は、その特色または要素の度合いが有意であることまたは完全に近い（すなわち、その度合いが８５％またはそれを超える）ことを意味する。
【００６８】
用語「約」は、特に所与の量に言及する場合において、プラスまたはマイナス５パーセントの誤差を包含するものである。
【００６９】
ＩＩ．デリバリーシステムおよび組成物
本明細書中に記載されるシステムおよび組成物は、生分解性ポリオルトエステルポリマーと生体適合性の有機溶媒とを組み合わせてふくみ、例えばドラッグデリバリーシステムや医療用または手術用装置として使用される。本明細書中において以下に記載されるように、上記システムにおいて使用する溶媒は、上記システムからの活性な薬剤の放出プロフィールを調節する目的で選択してもよい。一実施形態において、上記システムは、標準シリンジおよび小径の注射針にて体内に容易に注射できる低粘度の溶液である。この点において、以下に記載されるように、上記組成物の粘度を調節することによって上記組成物からの上記活性な薬剤の放出動態の変化を最小とするよう、溶媒を選択してもよい。別の実施形態において、上記調製物の粘度を有意に変化させることなく上記組成物からの上記活性な薬剤の放出動態を調節する目的で、上記溶媒を選択する。
【００７０】
ポリオルトエステルデリバリーシステムからの溶媒および活性な薬剤の放出の調節を実証するために、複数の研究を行った。一研究においては、実施例１に詳細を示すように、ポリオルトエステルポリマー、グラニセトロン塩基、および非プロトン性溶媒を含有する組成物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）およびジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）を溶媒の具体例として使用して、調製した。上記組成物からの溶媒の放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解放出装置を用いて測定し、その結果を図１Ａおよび１Ｂに示す。
【００７１】
図１Ａは、３０％のＤＭＳＯ（菱形）、４０％のＤＭＳＯ（四角）、および５０％のＤＭＳＯ（三角）を含有する組成物について、放出されたＤＭＳＯの割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して示す。図１Ｂは、２０％のＤＭＡＣ（菱形）、３０％のＤＭＡＣ（四角）、４０％のＤＭＡＣ（三角）、または５０％のＤＭＡＣ（記号ｘ）を含有する組成物について、放出されたＤＭＡＣの割合（パーセント）を経過時間（時間）に関して示す。図より分かるように、溶媒ＤＭＳＯはＤＭＡＣよりも遅い速度で上記組成物から放出され、このことより、各溶媒が上記ポリオルトエステルとの間で異なる相互作用を示すことがわかる。例えば、３０％のＤＭＳＯを含有する組成物は溶媒の約３０％を２４時間の時点で放出したが、ＤＭＡＣを含有する組成物は溶媒の約７９％を２４時間の時点で放出した。この知見を利用して、本明細書中の組成物からの活性な薬剤の放出を数種の方法で調節できる。例えば、上記組成物から急速に放出される非プロトン性溶媒に対して可溶性である活性な薬剤は、この活性な薬剤が上記溶媒と上記ポリマーの相互作用を変化させないと想定すれば、この溶媒の放出速度に類似する放出速度において放出され得る。上記組成物から急速に放出される非プロトン性溶媒に対する溶解度が小さい活性な薬剤は、上記活性な薬剤が上記ポリマーよりも上記非プロトン性溶媒に対して大きな溶解度をもつ場合には特に、上記溶媒の放出速度とは異なる、おそらくはそれより遅い放出速度において上記組成物から放出され得る。また、上記データは以下の考え方を実証するものでもある。すなわち、二種の異なる溶媒に対する活性な薬剤の溶解度が同じであれば、放出速度の速い方の溶媒または放出速度の遅い方の溶媒のいずれかを選択すれば上記システムからの上記活性な薬剤の放出速度をオーダーメイドできるため、上記組成物からの活性な薬剤の放出をオーダーメイドまたは調節する目的で溶媒を選択する、という考え方である。
【００７２】
この考え方は、実施例３中に記載される研究においてさらに実証される。この研究では、モデル薬物グラニセトロンが、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒を含有する組成物に含まれており、溶媒の具体例としてＤＭＳＯおよびＤＭＡＣが用いられている。その結果を図２Ａおよび２Ｂ中に示す。図２Ａは、３０重量％（三角）、４０重量％（四角）、および５０重量％（三角）のＤＭＳＯをふくむ組成物からの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるグラニセトロンの放出を示す。上記システム中の溶媒の量は薬物放出速度に影響を及ぼし、上記組成物中に溶媒が多く含まれていると薬物放出速度が高くなる。この相関関係は放出時間約７０時間未満においてより顕著に観察される。
【００７３】
図２Ｂは、２０重量％（三角）、３０重量％（四角）、４０重量％（三角）、および５０重量％（記号ｘ）のＤＭＡＣをふくむ組成物からの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるグラニセトロンの放出を示す。ＤＭＡＣを含有する組成物の場合、図２ＡのＤＭＳＯについて観察されたものと比べて、上記組成物中の溶媒の量がグラニセトロンの放出速度に及ぼす影響が小さい。ポリオルトエステルと２０重量％、３０重量％、および４０重量％のＤＭＡＣとの組成物は上記薬物の約３０〜４０％を２４時間の時点で放出し、７０時間経過前には上記薬物の実質的に全量（たとえば８０〜１００％）を上記組成物から放出した。このシステムは、溶媒放出速度が薬物放出速度を左右するまたは薬物放出速度と相関関係にあるシステムの一例である。図２Ｂのデータと図２Ａのデータを比較すると、ＤＭＳＯを含有する組成物によっても同様に、薬物放出と溶媒放出速度とが相関関係にあるシステムが得られることがわかるが、ＤＭＳＯはＤＭＡＣよりもゆっくりと上記組成物から放出されるために、薬物放出速度はより遅い。このことから、本明細書中に提供されるシステムが幅広い用途をもつことが実証される。
【００７４】
別の研究において、ポリオルトエステルと溶媒の例としてＤＭＳＯ、ＤＭＡＣ、およびＮＭＰとを含有する組成物からの薬物の放出を評価した。実施例４中に記載するように、溶媒の量を変えて組成物を調製し、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出装置において薬物の放出を測定した。図３Ａは、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出装置において上記組成物から２４時間で放出された薬物グラニセトロンについて、その割合（パーセント）を示す棒グラフである。溶媒を２０重量％および３０重量％含有する組成物の場合、上記組成物からの活性な薬剤の放出は溶媒に応じて決まり、２０〜３０重量％のＤＭＳＯを含有する組成物（白抜きバー）は２０〜３０重量％のＤＭＡＣを含有する組成物（斜線バー）よりも薬物をゆっくりと放出し、２０〜３０重量％のＤＭＡＣを含有する組成物（斜線バー）は２０〜３０重量％のＮＭＰを含有する組成物（ドット付きバー）よりも薬物をゆっくりと放出する。したがって、一実施形態において、ポリオルトエステルと１０重量％を超え４０重量％未満の非プロトン性溶媒とを含有する組成物が意図され、この場合、組成物からの薬物の放出速度は非プロトン性溶媒に応じて決まる。図より分かるように、ＮＭＰを上記非プロトン性溶媒として選択すると、その組成物は、ＤＭＡＣまたはＤＭＳＯのいずれかをふくむ組成物よりも急速に薬物を放出する。ＤＭＳＯを上記非プロトン性溶媒として選択すると、その組成物は、同じポリマーおよび薬物をふくみＮＭＰまたはＤＭＡＣのいずれかをふくむ組成物と比べて、よりゆっくりと薬物を放出する。
【００７５】
一実施形態において、上記組成物中の上記溶媒は、ドラッグデリバリー期間にわたって上記組成物中に留まる。上記ポリマーとの結合により上記溶媒を留めている組成物について、その典型的な薬物放出速度は、２〜５時間、または４〜６時間、４〜８時間の時間間隔において、その溶媒放出速度の約１０％、または２０％、または３０％以下である。別の実施形態において、上記組成物中の上記溶媒は上記薬物よりも速い速度で上記組成物から放出され、上記薬物は上記溶媒よりも長時間にわたって上記ポリマー中に留まる。この第２の実施形態は重要である場合がある。この第２の実施形態において、不溶性の薬物が上記組成物中に分散した後、上記不溶性の薬物を残して上記溶媒が急速に離れることにより、上記薬物の放出が実際に遅くなる。
【００７６】
図３Ｂのデータは、組成物中の溶媒の量が薬物放出速度に及ぼす効果を実証する。ポリオルトエステル（ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｓｅｓｔｅｒ）、薬物グラニセトロン、および非プロトン性溶媒の具体例としてＤＭＳＯを含有する組成物を、上記調製物中の溶媒の割合（パーセント）を１０重量％〜５０重量％で変えて調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ放出装置における薬物の放出を測定した。早期段階、すなわち２４時間で放出された薬物の割合（百分率）を図３Ｂに示す。早期段階では、上記組成物からのグラニセトロンの放出は拡散により制御され、ＤＭＳＯの閾値濃度に達するまで比較的一定のままであり、その後、上記調製物からのグラニセトロンの拡散速度が増大する。後期段階、すなわち７２時間で放出される薬物の割合（百分率）を図３Ｃに示す。後期段階では、上記組成物からのグラニセトロンの放出が上記組成物の生分解によってさらに制御される。後期段階における薬物の放出は、薬物ポリマーと溶媒との複雑な相互作用に応じて決まる。２％のグラニセトロン塩基、ＤＭＳＯ、およびポリオルトエステルを含有する組成物の場合、ＤＭＳＯが３０％の場合における放出速度が最も遅いことが観察される。
【００７７】
ポリオルトエステル、非プロトン性エーテル溶媒としてジメチルイソソルビド、およびモデル薬物としてグラニセトロンを含有する別のデリバリーシステムを、実施例４中に記載するように調製した。上記システムは、ジメチルイソソルビドの濃度を二通り、すなわち１９．６重量％および９．６重量％として調製した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける上記システムからの薬物の放出を測定した。その結果を図４に示す。約３０時間未満で観察された薬物放出速度は両システムについて本質的に同じであり、薬物の３０％未満が、使用環境に与えてから２４時間で放出された。約４０時間後、薬物放出速度が増大し、約２０重量％の溶媒をふくむシステム（菱形）の放出速度が、約１０重量％の溶媒を含有するシステム（四角）の放出速度より速くなった。
【００７８】
したがって、一実施形態において、本明細書中に記載されるデリバリーシステムおよび組成物は、薬物および／または溶媒を二相性にて放出できる。実施形態によっては、薬物および／または溶媒の放出は、使用環境中への投与から約４８時間未満、約２４時間未満、約６時間未満、約５時間未満、約４時間未満、約３時間未満、約２時間未満、および約１時間未満の時間では拡散により制御され、また、薬物および／または溶媒の放出は、使用環境中への投与後６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間、２４時間、および４８時間を超える時間では、ポリマー崩壊速度により制御される、またはポリマー崩壊と相関関係を有する。
【００７９】
組成物およびデリバリーシステムのさらなる具体例を実施例７に示す。実施例７に例として示す組成物は、４５重量％〜８０重量％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、２０重量％〜４５重量％の非プロトン性溶媒、およびモデル治療剤（麻酔剤）として４重量％〜２２重量％のロピバカインをふくむ。対象とするデリバリーシステムは非プロトン性溶媒としてジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、およびジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含むものであった。上記組成物の一例は、ＤＭＳＯおよびＮＭＰ（４．７％のＤＭＳＯおよび２２．５％のＮＭＰ）の混合物を含有するものであった。別の研究において、実施例８中に記載するように、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおいて、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水中における上記組成物からの活性な薬剤ロピバカインの放出を評価した。活性な薬剤の放出を２４時間間隔で、２４時間〜１４４時間またはそれより長い時間にわたって評価した。２４時間において、４５．２６％と最も高い割合（百分率）でロピバカインを放出した組成物は、２４重量％のＮＭＰを含有する調製物であった。この調製物は最初の２４時間以内で最も高い割合（百分率）で活性な薬剤を放出したが、この後から薬物放出速度は有意に減速し、９６時間での薬物の累積放出は５８．６５パーセントと低かった。一方、非プロトン性溶媒として同様にＮＭＰを含有するが、その含有量が４５．２重量％（前者の調製物の二倍近い量）である調製物は、最初の２４時間で活性な薬剤の３５．７８パーセントを放出し、９６時間の時点で活性な薬剤の８６．６重量％を放出した。ＮＭＰを２８．９重量％ふくむ調製物の活性な薬剤放出速度は、２４重量％のＮＭＰを含有する調製物にて観察された結果と類似していた。このように、所与の非プロトン性溶媒の量を変えると活性な薬剤の放出プロフィールに影響が及ぶ。非プロトン性溶媒としてＤＭＳＯおよびＮＭＰの混合物を含有する調製物は薬物の放出が最も遅く、２４時間で薬物の８．６１重量％が放出され、９６時間でも薬物の３４．１７重量％しか放出されなかった。一般に、同等量の非プロトン性溶媒を含有するＤＭＳＯ含有組成物は同等量のＮＭＰを含有する調製物よりも活性な薬剤をゆっくりと放出するが、ＤＭＡＣ含有調製物は、対応する、同等量のＮＭＰを含有する調製物よりも、活性な薬剤をゆっくりと放出する。この結果は、非プロトン性溶媒としてＮＭＰを選択して得られた組成物がＤＭＡＣまたはＤＭＳＯのいずれかをふくむ組成物よりも急速に薬物を放出するという、前出の研究の結果と一致する。
【００８０】
別の研究では、実施例１１中に記載するように、本明細書中に提供され非プロトン性溶媒をふくむドラッグデリバリーシステムにおける、さらに別のアミノ−アミド麻酔剤モデル薬物としてブピバカインの、ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける放出を調べた。およそ４２重量％〜６０重量％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、約３０重量％〜４２重量％の非プロトン性溶媒、および約９重量％〜１５重量％の麻酔剤ブピバカインを含有する組成物を調製した。上記組成物の概要は実施例１０に記載する。本実施例中においては非プロトン性溶媒としてＮＭＰを使用したが、本明細書中に提供される任意の非プロトン性溶媒を使用してもよい。この研究により、上記組成物が長期間、この場合は少なくとも１９２時間にわたって活性な薬剤を放出できることがさらに示される。各時点において、活性な薬剤の含有重量割合（百分率）が小さい調製物が放出した活性な薬剤の量（すなわち割合（百分率））は、より多量の活性な薬剤を含有する調製物より低かった。
【００８１】
さらに、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒、および半合成オピオイドとしてブプレノルフィンをふくむデリバリーシステムについて研究した。これらの実施形態において、７６．２重量％〜６２．１重量％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、３０．０重量％〜４２．５重量％の非プロトン性溶媒、および４．９〜１５重量％の半合成オピオイドを含有する組成物を調製した。たとえば実施例１４を参照。この研究では、モデル溶媒としてＤＭＳＯおよびＮＭＰを使用した。ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける放出研究を実施例１５中に記載するように実施した。この研究により、本明細書中に提供され非プロトン性溶媒をふくむ調製物が活性な薬剤を経時的に持続放出できることがさらに示される。
【００８２】
本明細書中に提供されるシステムおよび組成物は、ポリオルトエステルポリマーを含む。多様なポリオルトエステルポリマーを、本明細書中に提供されるシステムおよび組成物において好適に使用できる。例としては、一実施形態において、本明細書中に記載される組成物およびデリバリーシステムは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶのポリオルトエステル：
【化１】
2020169224.tif 000002
（式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−の結合であり、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１〜５の整数であり、
Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒ’’、およびＲ’’’はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｎは５以上の整数であり、
Ａはジオールである）を含有する。
【００８３】
別の、他の実施形態において、本明細書中に記載される組成物およびデリバリーシステムは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶのポリオルトエステル：
【化２】
2020169224.tif 000003
（式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−の結合であり、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１〜５の整数であり、
Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、
Ｒｏ、Ｒ’’、およびＲ’’’はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｎは５以上の整数であり、
ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４であり（式中、
Ｒ１は：
【化３】
2020169224.tif 000004
または
【化４】
2020169224.tif 000005
（式中、
ｐおよびｑは約１〜約２０の間で変動する整数であり、ｐの平均数値またはｐおよびｑの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において１〜７であり、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は：
【化５】
2020169224.tif 000006
（式中、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは２〜２００の整数であり、
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである）である）であり、
Ｒ２は：
【化６】
2020169224.tif 000007
であり、
Ｒ３は：
【化７】
2020169224.tif 000008
（式中、
ｘは０〜１００の整数であり、
ｙは２〜２００の整数であり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−１２アルキレンであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルでありかつＲ１２はＣ１−６アルキルである、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−１０アルキレンである）であり、
Ｒ４は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基である）を含有する。
【００８４】
本明細書中で使用する他のポリオルトエステルは、一部の実施形態において、ＡはＲ１、Ｒ３、またはＲ４（式中、
Ｒ１は：
【化８】
2020169224.tif 000009
または
【化９】
2020169224.tif 000010
（式中、
ｐおよびｑは約１〜約２０の間で変動する整数であり、ｐの平均数値またはｐおよびｑの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において１〜７であり、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して：
【化１０】
2020169224.tif 000011
（式中、
ｘは０〜３０の整数であり、
ｙは２〜２００の整数であり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−１２アルキレンであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルでありかつＲ１２はＣ１−６アルキルである、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−１０アルキレンである）であり、
Ｒ４はアミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残留物であり、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである）である）である。
【００８５】
１つまたはそれを超える好ましい実施形態において、上記または下記の実施形態のうち１つまたはそれを超える実施形態に記載される置換基、構造、および変形実施形態の記載は、特に式ＩＩＩのポリオルトエステルに関する。
【００８６】
１つまたはそれを超える実施形態において、上記ポリオルトエステルの濃度は１％〜９９重量％の範囲である。
【００８７】
特定の実施形態において、上記ポリオルトエステルの分子量は１，０００〜１０，０００である。
【００８８】
さらに別の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は約０〜２５モルパーセントである。
【００８９】
さらに別の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は約０〜１０モルパーセントである。
【００９０】
さらに別の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は約０〜５モルパーセントである。
【００９１】
さらに別の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は約１０〜２５モルパーセントである。
【００９２】
さらに別の実施形態において、Ａ単位はいずれも式Ｒ１ではない。
【００９３】
他のポリオルトエステルは、たとえば別の実施形態において、式ＩＩＩのポリオルトエステル（式中、いずれの単位においてもＡはＲ２ではなく、
Ｒ３は：
【化１１】
2020169224.tif 000012
（式中、
ｘは０〜１０の整数であり、
ｙは２〜３０の整数である）であり、
Ｒ６は：
【化１２】
2020169224.tif 000013
（式中、
ｓは０〜１０の整数であり、
ｔは２〜３０の整数である）であり、
Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素またはメチルである）を含む。
【００９４】
別の実施形態において、Ｒ３およびＲ６はいずれも−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）２（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ５はメチルであり、ｐは１または２である。
【００９５】
上記ポリオルトエステルのさらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ６はいずれも−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）９−（ＣＨ２ＣＨ２）−であり、Ｒ５はメチルであり、ｐまたはｐおよびｑの合計は平均して２である。
【００９６】
別の変形した実施形態において、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩを有し、Ｒは−（ＣＨ２）ｂＯ（ＣＨ２）ｃ−（式中、ｂおよびｃはいずれも２であり、Ｒ＊はＣ２アルキルである）である。
【００９７】
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、および式ＩＶに示す上記ポリオルトエステルは、ある実施形態において、ジケテンアセタールおよびジオールの交互に並んだ残基の１つであり、隣り合うジケテンアセタール残基対の間にポリオール１つ、例えばジオール１つの残基が存在する。
【化１３】
2020169224.tif 000014
【００９８】
「α−ヒドロキシ酸含有」単位のモル百分率が高いポリオルトエステルは、高い生体内崩壊速度を有する。変形した一実施形態において、そうしたポリオルトエステルは、「α−ヒドロキシ酸含有」単位のモル百分率が少なくとも０．０１モルパーセント、約０．０１〜約５０モルパーセントの範囲、約０．０５〜約３０モルパーセントの範囲、例えば約０．１〜約２５モルパーセントの範囲、特に約１〜約２０モルパーセントの範囲である。所望の組成物を得るのに適切な「α−ヒドロキシ酸含有」単位のモル百分率は、調製物によって異なる。
【００９９】
別の実施形態の上記ポリオルトエステルにおいて、ｎは５〜１０００の整数であり、上記ポリオルトエステルの分子量は１０００〜２０，０００、または１，０００〜１０，０００、または１０００〜８０００であり、Ｒ５は水素またはメチルであり、
Ｒ６は：
【化１４】
2020169224.tif 000015
（式中、ｓは０〜１０、特に１〜４の整数であり、ｔは２〜３０、特に２〜１０の整数であり、Ｒ７は水素またはメチルである）であり、
Ｒ３は：
【化１５】
2020169224.tif 000016
（式中、ｘは０〜１０、特に１〜４の整数であり、ｙは２〜３０または２〜１０の整数であり、Ｒ８は水素またはメチルである）であり、
Ｒ４は、アミド基、イミド基、尿素、またはウレタン基１つまたは２つにより分断された炭素原子２〜２０個または炭素原子２〜１０個の脂肪族ジオールの残基から選択され、
ＡがＲ１である単位が占める割合は約０〜５０モル％、または０．０１〜５０モル％、または０．０５〜３０モル％、または０．１〜２５モル％であり、
ＡがＲ２である単位が占める割合は２０％未満、または１０％未満、特に５％未満であり、
ＡがＲ４である単位が占める割合は２０％未満、１０％未満、または５％未満である。
【０１００】
１つまたはそれを超える他の実施形態において、本明細書中に開示されるデリバリーシステムおよび組成物に使用される上記ポリオルトエステルは、以下の式ＩＩＩおよびＩＶから選択される：
【化１６】
2020169224.tif 000017
（式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−の結合（式中、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１〜５の整数である）であり、Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、
Ｒ０、ＲＩＩおよびＲＩＩＩはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ｎは５以上、例えば５〜１０００の整数であり、
ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４（式中、
Ｒ１は：
【化１７】
2020169224.tif 000018
（式中、
ｐは１〜２０の整数であり、
Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は：
【化１８】
2020169224.tif 000019
（式中、
ｓは０〜３０の整数であり、
ｔは２〜２００の整数であり、
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである）である）である）であり、
Ｒ２は：
【化１９】
2020169224.tif 000020
であり、
Ｒ３は：
【化２０】
2020169224.tif 000021
（式中、
ｘは０〜１００の整数であり、
ｙは２〜２００の整数であり、
ｑは２〜２０の整数であり、
ｒは１〜２０の整数であり、
Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−１２アルキレンであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルでありかつＲ１２はＣ１−６アルキルである、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−１０アルキレンである）であり、
Ｒ４は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基である）。
【０１０１】
上記に関する好ましい一実施形態において、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩにより記載される。
【０１０２】
上記ポリオルトエステルポリマーは、例えば、下記式：
【化２１】
2020169224.tif 000022
（式中、Ｌは水素またはＣ１−３アルキルであり、Ｒは上記に定義する通りである）のうち１つによるジケテンアセタールと、式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ２−ＯＨ、ＨＯ−Ｒ３−ＯＨ、またはＨＯ−Ｒ４−ＯＨ（式中（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は上述の通りである）による少なくとも１つのジオールとの反応によって調製される。水の存在下において、α−ヒドロキシ酸含有サブユニットは体温および生理的ｐＨにおいて簡単に加水分解されて、対応するヒドロキシ酸を生成する。生成したヒドロキシ酸は触媒として作用できるため、外から酸を添加することなく上記ポリオルトエステルの加水分解速度を制御できる。したがって、α−ヒドロキシ酸含有サブユニットのモル百分率が高いポリオルトエステルは、より高い生体内崩壊性を有する。
【０１０３】
好ましいポリオルトエステルはα−ヒドロキシ酸含有サブユニットのモル百分率が少なくとも約０．０１モルパーセントであるものであるが、α−ヒドロキシ酸含有サブユニットを有さないポリオルトエステルを使用してもよい場合もある。上記ポリマー中のα−ヒドロキシ酸含有サブユニット（たとえば、グリコリド由来サブユニット）の割合（百分率）の具体例は、約０〜約５０モルパーセント、または約０．０１〜約５０モルパーセント、または約０．０５〜約３０モルパーセント、または約０．１〜約２５モルパーセントである。一例として、α−ヒドロキシ酸含有サブユニットの割合（百分率）は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２４、２６、２７、２８、２９、または３０モルパーセントであってもよく、上記数値の間の、すなわち低いモル百分率の数値と高いモル百分率の数値との組み合わせにより形成される、任意の範囲およびすべての範囲も含まれる。
【０１０４】
一実施形態において、好ましいポリオルトエステルは、Ｒ５が水素またはメチルであり、Ｒ６が
【化２２】
2020169224.tif 000023
（式中、ｓが０〜１０の整数、たとえば好ましくは１、２、３、または４から選択される整数であり、ｔが２〜３０の整数、特に２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される整数であり、Ｒ７が水素またはメチルである）であり、Ｒ３が
【化２３】
2020169224.tif 000024
（式中、ｘが０〜１０の整数、たとえば好ましくは１、２、３、または４から選択される整数であり、ｙが２〜３０の整数、特に２、３、４、５、６、７、８、９、および１０から選択される整数であり、Ｒ８が水素またはメチルである）であり、Ｒ４が、アミド基、イミド基、尿素、またはウレタン基１つまたは２つにより分断された、炭素原子２〜２０個（たとえば、炭素原子２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０個から選択される）、好ましくは炭素原子２〜１０個を有する脂肪族ジオールの残基から選択される、ものである。好ましくは、ＡがＲ１であるポリオルトエステルにおいてサブユニットが占める割合は、約０〜５０モルパーセント、または０．０１〜５０モルパーセント、または約０．０５〜約３０モルパーセント、または約０．１〜２５モルパーセントである。好ましいモル百分率として、すなわちＡがＲ１であるポリオルトエステルにおけるサブユニットの割合（百分率）として、０、５、１０、１５、２５、および２５モルパーセントが挙げられる。好ましい一実施形態において、約２０モルパーセントである。さらに別の好ましい実施形態において、選択される上記非プロトン性溶媒および上記活性な薬剤に応じて、ＡがＲ２であるサブユニットが占める割合は２０パーセント未満、好ましくは約１０パーセント未満、より好ましくは約５パーセント未満、ＡがＲ４であるサブユニットが占める割合は２０パーセント未満、好ましくは約１０パーセント未満、より好ましくは５パーセント未満である。
【０１０５】
具体例としてのポリオルトエステルは、以下から選択されるサブユニットをふくむ：
【化２４】
2020169224.tif 000025
および
【化２５】
2020169224.tif 000026
（式中、
ｘは１〜４の整数であり（たとえば、１、２、３、および４から選択され得る）、
ｐの合計は１〜２０の整数であり（たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、および２０から選択され得る）、
ｓは１〜４の整数であり（たとえば、１、２、３、および４から選択され得る）、
上記ポリオルトエステル中におけるα−ヒドロキシ酸含有サブユニットのモル百分率は約０〜約２５モルパーセントまたは約０．１〜約２５モルパーセントであり、上記ポリオルトエステルの分子量は約１，０００Ｄａ〜１０，０００Ｄａの範囲である）。
【０１０６】
例えば、一実施形態において、上記ポリオルトエステルは、３，９−ジエチル−３，９−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン−３，９−ジイル：
【化２６】
2020169224.tif 000027
の交互に並んだ残基と、トリエチレングリコールの、またはトリエチレングリコールおよび０．５〜１０モル当量のグリコリドを約１００〜２００℃において約１２時間〜４８時間反応させて調製されるトリエチレングリコールジグリコリドの、ジオール−アート（ａｔｅ）残基と、をふくむ。典型的には、上記ポリオルトエステル中におけるグリコリド含有サブユニットのモル百分率は約０．１〜約２５モルパーセントであり、上記ポリオルトエステルの分子量は約１，０００Ｄａ〜１０，０００Ｄａである。
【０１０７】
上述したポリオルトエステル等のポリオルトエステルは、ジケテンアセタールの例として３，９−ジ（エチリデン）−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ［５．５］ウンデカン（ＤＥＴＯＳＵ）：
【化２７】
2020169224.tif 000028
と、１つまたはそれを超える上述のジオール、たとえばトリエチレングリコール（ＴＥＧ）およびトリエチレングリコールジグリコリド（ＴＥＧｄｉＧＬ）と、を反応させて調製される。例としては、トリエチレンジグリコリドまたはトリエチレンモノグリコリド等のポリオルトエステルジオール等が、米国特許第５，９６８，５４３号明細書中に記載されるように調製される。たとえば、トリエチレングリコール（ｔｒｉｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｃｏｌ）とグリコリドとを無水状態にて反応させて、所望の物質を形成する。例えば、ポリエステル部位をふくむ式ＨＯ−Ｒ１−ＯＨのジオールの調製を、式ＨＯ−Ｒ６−ＯＨのジオールと、ラクチドまたはグリコリド等の、α−ヒドロキシ酸の環状ジエステル０．５〜１０モル当量とを反応させ、この反応を１００〜２００℃において約１２時間〜約４８時間進行させることによっておこなってもよい。上記反応に好適な溶媒は、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ピロリドン、テトラヒドロフラン、およびメチルブチルエーテル等の有機溶媒を含む。得られるジオールは、本明細書中において一般に個別で単純な形、たとえばＴＥＧジグリコリド（およびＴＥＧジグリコリド等の製品）で示される。しかし、この反応物ジオールは、たとえばグリコリドが開環するなど反応性が高く、そのため反応物ジオールは実際には上記反応により生成される混成物である。したがって、ＴＥＧジグリコリドという用語はこの物質の平均的または全般的な性質を一般に指すということが、当業者には理解される。好ましい実施形態において、上記ポリオルトエステルは、ＤＥＴＯＳＵ、トリエチレングリコール、およびトリエチレングリコールジグリコリドを、モル比９０：８０：２０で反応させて調製される。したがって、特定の実施形態において、上記ポリオルトエステルは約２０モルパーセントのＲ１（式中、Ｒ１はトリエチレングリコールジグリコリドである）および８０モルパーセントのＲ３（式中、Ｒ３はトリエチレングリコールである）をふくむ。
【０１０８】
上記ポリオルトエステルを製造する他の方法が、当技術分野において公知である。
【０１０９】
上記組成物および上記デリバリーシステムにおいて使用する溶媒は非プロトン性溶媒であり、水混和性であっても、部分水混和性であっても、または貧水混和性であってもよく、所与の活性な薬剤に対する所望の放出プロフィールならびに上記ポリオルトエステルポリマーおよびポリマー／溶媒の組み合わせ中における上記活性な薬剤の溶解度に応じて決められる。また、上記溶媒は望ましくは非毒性である。一実施形態において、上記溶媒は、例えば体液といった水性の環境と接触した後で上記組成物から迅速に離れ得るものが選択される。別の実施形態において、上記溶媒は、体液と接触した後で上記組成物中に少なくとも一部残るものが選択される。
【０１１０】
ある実施形態において、組成物は、ポリマーと親水性（水混和性）溶媒の組み合わせに薬物を溶解したものから成っており、上記薬物は、上記親水性溶媒が上記組成物から体液中に溶解または消散する際にポリマーマトリックス内に封入または閉じ込められていてもよい。他の実施形態において、組成物は親油性（貧水混和性）溶媒から成っており、上記親油性溶媒は周囲の水性組織液に比較的ゆっくりと溶解または拡散し得、その結果、投与後の組成物の粘度上昇も遅い。しかし、親油性溶媒は、自身が消散するまで上記組成物からの活性な薬剤の放出を減速させることによって、活性な薬剤が閉じ込められたポリマーをデリバリー部位に残したままとするものであってもよい。上記ポリマーおよび／または上記溶媒の親水性や親油性という特徴を調整することによって、上記活性な薬剤の放出を制御し、上記活性な薬剤が親水性であっても親油性であってもその急激な初期放出を遅くして徐放性とすることができる。また、親水性または親油性の活性な薬剤の溶解度を制御して、上記活性な薬剤を液体ポリマーおよび溶媒の組成物に溶解または分散させ、溶液または分散液を得ることもできる。
【０１１１】
好適には、使用できる親水性（水混和性）で生体適合性の有機溶媒は、一実施形態において、水に対する水溶解度が上記溶媒の１０重量％を超えるものであってもよい。親水性で生体適合性の有機溶媒の例は、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、Ｎ−シクロヘキシル（ｃｙｃｙｌｏｈｅｘｙｌ）−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、およびジメチルホルムアミド等のアミド、乳酸メチル、乳酸エチル、および酢酸メチル等の一塩基酸エステル、ジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシド等のスルホキシド、ｅ−カプロラクトンおよびブチロラクトン等のラクトン、アセトンおよびメチルエチルケトン等のケトン、ならびにジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフラン等のエーテルを含む。
【０１１２】
好適には、本明細書中に記載される組成物およびデリバリーシステムにおいて使用されてもよい親油性で生体適合性の有機溶媒は、一実施形態において、水に対する水溶解度が上記溶媒の１０重量％未満である。親油性で生体適合性の有機溶媒の例は、酢酸エチル、オレイン酸エチル、およびミリスチン酸イソプロピル等のモノ、ジ、およびトリカルボン酸のエステル、ならびに安息香酸ベンジル等の芳香族酸のエステルを含む。
【０１１３】
異なる親水性溶媒を組み合わせて使用することによって、得られる溶液中における上記液体ポリマーおよび上記生理活性な薬剤の溶解度を高くしたり低くしたりできる。また、有機溶媒を組み合わせて使用することによって、上記液体ポリマーと溶媒と上記活性な薬剤の組成物を体内に与えた際の上記溶媒の溶解速度または消散速度を制御し、これにより上記活性な薬剤の放出速度を制御できる。同様に、異なる親油性溶媒を組み合わせて使用することによって、溶媒中への上記液体ポリマーおよび上記活性な薬剤の溶解度ならびに体内における上記活性な薬剤の放出を制御できる。他の実施形態において、親水性溶媒および親油性溶媒を組み合わせて使用することによって、溶媒の特徴をデリバリーシステムに最適なものとすることができる。例としては、Ｎ−メチルピロリドンとミリスチン酸イソプロピルの組み合わせによって、Ｎ−メチルピロリドン単独の場合より疎水性の高い溶媒を得たり、Ｎ−メチルピロリドンとこれより可溶性の高い別の有機溶媒の組み合わせによって、Ｎ−メチルピロリドン単独の場合より親水性の高い溶媒組み合わせを得たりすることが含まれる。
【０１１４】
一実施形態において、上記溶媒は下記溶媒の１種またはそれ以上ではない：ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、グリコフロール、非水素添加もしくは部分水素添加植物油、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｃａｐｔａｔｅ）、（カプリル／カプリン酸）グリセリル、（カプリル／カプリン／ラウリン酸）グリセリル１０、ポリ（エチレングリコール）−コポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−ｃｏｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル５５０、ポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル２５０、グリセリン三酢酸、またはトリグリセリド。
【０１１５】
上記有機溶媒は、典型的には、上記組成物の総重量に対して約１０重量パーセント〜約７０重量パーセントの範囲の量で上記組成物に添加される。上記溶媒は、上記溶媒自身、上記ポリオルトエステル、上記活性な薬剤、および上記治療剤の所望の放出プロフィールに応じて、約２０重量パーセント〜約５０重量パーセントまたは約１５重量パーセント〜約４０重量パーセントの範囲の量で上記組成物中にあってもよい。他の実施形態において、上記溶媒は、約１０〜６０重量％、約１５〜６０重量％、約１５〜５０重量％、約２０〜６０重量％、約２５〜５０重量％、約３０〜７０重量％、約３０〜６０重量％、約３０〜５０重量％、約３５〜７０重量％、約３５〜６０重量％、約３５〜５０重量％、約１０〜２０重量％、約１５〜２５重量％、約２０〜３０重量％、約１５〜３５重量％、約２０〜３５重量％、または約２０〜４０重量％の範囲の量で上記組成物中にあってもよい。溶媒の濃度を上記のようにすることにより、上記組成物中におけるポリマーのレベルを、上記組成物全体に対して約３０重量パーセント〜約９０重量パーセントまたは約５０重量パーセント〜約８０重量パーセントの範囲とすることができる。
【０１１６】
他の実施形態において、上記組成物は溶媒を、上記組成物中における上記ポリマーおよび上記溶媒の重量を合わせたものに対して約１０重量パーセント〜約７０重量パーセントふくむ、または上記組成物は溶媒を、上記組成物中における上記ポリマーおよび上記溶媒の重量を合わせたものに対して約２０〜５０重量パーセントまたは約１５〜４０重量パーセントふくんでもよい。他の実施形態において、上記溶媒は上記組成物中に、上記組成物中のポリマーおよび溶媒の量を合わせたものに対して、約１０〜６０重量％、約１５〜６０重量％、約１５〜５０重量％、約２０〜６０重量％、約２５〜５０重量％、約３０〜７０重量％、約３０〜６０重量％、約３０〜５０重量％、約３５〜７０重量％、約３５〜６０重量％、約１０〜２０重量％、約１５〜２５重量％、約２０〜３０重量％、約１５〜３５重量％、約２０〜３５重量％、または約２０〜４０重量％の範囲の量で存在してもよい。溶媒の濃度を上記のようにすることにより、上記組成物中におけるポリマーのレベルを、上記組成物中における上記ポリマーおよび上記溶媒の重量に対して約３０重量パーセント〜約９０重量パーセントまたは約５０重量パーセント〜約８０重量パーセントの範囲とすることができる。
【０１１７】
上記ポリマーおよび上記溶媒の濃度を上記のようにすることにより、上記液体ポリマーと上記溶媒との上記組成物を標準シリンジおよび小径の注射針（たとえば、約１８〜２６ゲージ）にて容易に注射できる。上述した従来の液体ポリマー調製物は、本組成物とは異なり、例えばある実施形態においてはシリンジおよび注射針での注射用に許容され得る粘度とするために粒子状材料の添加を要する。本発明の組成物は、人間の対象またはイヌやネコ、ウマ等の動物の体内に投与できる。
【０１１８】
上記活性な薬剤（たとえば、薬物）の放出速度を、上記生分解性ポリマーの組成、および／または使用する有機溶媒の親水性もしくは親油性によって制御できる。上記液体ポリマーの組成（すなわち、使用するモノマーの種類または共重合体もしくはターポリマーにおけるモノマーの比率、ポリマー鎖の末端基、および上記ポリマーの分子量）により、上記液体ポリマー材料の親水性または親油性および上記液体ポリマーデポー剤の分解時間が決定され得る。活性な薬剤に対して、親水性のより高い液体ポリマー（たとえば、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール、またはポリエチレングリコールといった、ジオールモノマーが親水性であるポリオルトエステル等）および／または親水性のより高い溶媒（たとえば、Ｎ−メチル−２−ピロリドン）を、速い放出速度と短い放出継続時間（たとえば、約１〜３日間）が要求される用途に使用できる。放出がよりゆっくりである活性な薬剤および放出継続時間がより長い長期デリバリー（たとえば、約７〜９０日間）が望まれる場合には、そうした利点を得るために、より疎水性が高くよりゆっくりと分解する液体ポリマー（たとえば、１−ヘキサンジオールから６−ヘキサンジオール、１−デカンジオールから１０−デカンジオール、または１−ドデカンジオールから１２−ドデカンジオールといった、ジオールモノマーが疎水性であるポリオルトエステル等）および／またはより親油性の高い溶媒（たとえば、ミリスチン酸イソプロピル）を使用できる。活性な薬剤をさらにゆっくりとした放出速度でさらに長い継続時間にわたって放出する場合には、上記活性な薬剤を例えば親油性の塩、複合薬物、および／またはプロドラッグのエステル、アミド、もしくはエーテルの形態で使用することによって、上記活性な薬剤自身の非水溶性を高めることができる。このように、必要に応じて上記薬物を多様な形態にて使用できる。上記組成物は、上記活性な薬剤を、所望の治療効果を放出期間にわたって得ることができる有効量において含む。上記組成物中における上記活性な薬剤の濃度の範囲は、例えば上記活性な薬剤、上記調製物、および上記デポー剤からの放出速度によって変動し得、その範囲は例えば約０．１重量％〜約３０重量％であり得る。上記液体組成物は上記生理活性な薬剤の有効量を、上記組成物が体内で生分解を受ける間に、上記組成物からの拡散または溶解によって放出する。
【０１１９】
本出願中においてはポリオルトエステルおよび溶媒を単数形で記載するが、上述の群より選択される１種を超えるポリオルトエステルおよび／または１種を超える溶媒を上記デリバリーシステムにおいて使用してもよいことが理解される。上記方法のある実施形態において、上記組成物はさらに賦形剤をふくみ、好ましい実施形態において上記賦形剤は、上記組成物からの溶媒および／または活性な薬剤の放出に影響を及ぼさないものである。上記デリバリービヒクル中における上記ポリオルトエステルおよび賦形剤の濃度は変動してもよい。例えば、上記ビヒクル中における賦形剤の濃度は、上記ビヒクルの１〜９９重量％、または５〜８０重量％、または２０〜６０重量％の範囲であってもよい。本出願中においてはポリオルトエステルおよび賦形剤を単数形で記載するが、１種を超えるポリオルトエステルおよび賦形剤を上記デリバリーシステムまたは上記組成物において使用してもよいことが理解される。また、必須ではないが、着色剤および防腐剤等の医薬品に許容され得る他の不活性な薬剤を上記組成物にさらに配合してもよいことも理解される。
【０１２０】
一般に、上記賦形剤は、医薬品に許容され得る、ポリオルトエステル適合性の材料である。一実施形態において、上記賦形剤は室温において液状であり、上記ポリオルトエステルと簡単に混和できる。
【０１２１】
本明細書中に記載される組成物は、シリンジによる注射が容易である、または注射が容易である。このことは、本明細書中に記載される組成物を、局所用調製物または点眼用調製物の用途にて知られる種類の従来のチューブを用い、針なしシリンジ、または１６ゲージかそれより小径の注射針（１６〜２５ゲージ等）のシリンジを用いて、簡単に投薬でき、また皮下、皮内、または筋肉内に簡単に注射できることを意味する。上記調製物は、シリンジ、注射剤、またはチューブ型ディスペンサーを含む、当技術分野において公知の多様な方法によって適用されてもよい。
【０１２２】
好ましい非プロトン性溶媒の例を表１に記載するが、これらに限定されるものではない。
【表１】
2020169224.tif 000029
【０１２３】
一実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、双極子モーメントが約２Ｄを超える、または約２．２Ｄを超える、または約２．４Ｄを超える溶媒である。一実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、双極子モーメントが約２Ｄを超える、または約２．２Ｄを超える、または約２．４Ｄを超える、水混和性の溶媒である。別の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、双極子モーメントが約２Ｄを超える、または約２．２Ｄを超える、または約２．４Ｄを超える、貧水混和性の溶媒である。一実施形態において、溶媒の全量が室温（２０〜２５℃）において水と均質な溶液を形成する場合に、その溶媒は水に対して混和性である。溶媒の一部が室温（２０〜２５℃）において水と均質な溶液を形成する場合に、その溶媒は部分混和性である。溶媒が水（２０〜２５℃）と均質な溶液を形成しない場合に、その溶媒は貧混和性である。
【０１２４】
ポリオルトエステルおよび溶媒の上記組成物からの活性な薬剤の放出は、二相性の挙動を示すことが多い。この際、活性な薬剤の早期段階放出に続いて同活性な薬剤の後期段階放出が生じ得る。一実施形態において、上記活性な薬剤の早期段階放出を、上記組成物からの上記薬物の拡散によって制御でき、上記薬物の後期段階放出を上記ポリマーの生分解によって制御できる。上記活性な薬剤の拡散放出相および崩壊放出相は、時間的に分かれている場合もあり、一部または完全に重なる場合もある。
【０１２５】
一実施形態において、上記溶媒は、上記組成物から急速に離れるものが選択される。この場合、早期時点における活性な薬剤の放出は、上記組成物中に上記溶媒が存在することおよびその性質によって弱められ、後期時点における上記活性な薬剤の放出は上記ポリマーの性質によって弱められる。別の実施形態において、上記溶媒は、上記組成物からゆっくりと離れるものが選択される。この場合、上記組成物からの上記活性な薬剤の放出は、上記溶媒が存在することおよびその性質、ならびに上記ポリマーが存在することおよびその性質の両方によって弱められる。
【０１２６】
別の実施形態において、上記溶媒は、上記組成物からの活性な薬剤の放出動態を所望の放出動態とするものが選択されてもよい。上記溶媒は、初期薬物放出を増大させるもの、例えば、最初の２〜５時間にわたる初期薬物放出が約２５〜４０％でありその後はよりゆっくりと放出するようにするものが選択されてもよい。あるいは、上記溶媒は、ゼロ次により近い（線形により近い）カイネティック放出プロフィールを得られるもの、例えば、１〜３時間で薬物の１０％を放出した後は上記システム内に薬物がなくなるまでゆっくりと連続的にゼロ次放出を行うものが選択されてもよい。
【０１２７】
上記組成物からの活性な薬剤の放出速度および上記組成物の粘度に及ぼす上記溶媒の効果は一般に独立したものである、ということが分かった。上記組成物の粘度は、溶媒の添加量を増やすことで粘度を下げたり、溶媒の添加量を減らすことで粘度を上げたりして調整できる。また、上記組成物の粘度は、溶媒の選択によっても改変できる。しかし、上記溶媒の性質にもよるが、こうした変化が活性な薬剤の放出速度に及ぼす影響は非常に小さい場合が多い。本明細書中に提供される組成物およびデリバリーシステムによれば、予想外にも、上記ポリオルトエステル構成成分の長期安定性、すなわちその分解性が、ポリエチレングリコール等のプロトン性溶媒をふくむ組成物およびデリバリーシステムの場合と比較して良好であり、上記活性な薬剤の放出プロフィールが経時的に良好に維持されることが認められた。
【０１２８】
「活性な薬剤」または「有効成分」は、有益なまたは有用な結果を生じる任意の化合物または化合物の混合物を指す。活性な薬剤は、ビヒクル、担体、希釈剤、滑剤、および結合剤等の配合助剤といった構成成分、ならびに封入用構成成分や保護的構成成分とは区別できる。活性な薬剤の例は、医薬剤、農用剤、または化粧用剤である。好適な医薬剤は、局所適用もしくは病巣内適用（例えば、擦過皮膚、裂傷、穿刺傷等ならび外科的切開への適用を含む）、または皮下注射、皮内注射、筋肉内注射、眼内注射、もしくは関節内注射等の注射により対象に投与してもよい、局所に作用するまたは全身に作用する医薬活性な薬剤を含む。好適な医薬剤は、多糖、ＤＮＡ、および他のポリヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、抗原、抗体、ワクチン、ビタミン、酵素、タンパク質、天然に存在するまたは生物工学によって作成した物質等、抗感染薬（抗生物質、抗ウイルス薬、抗真菌剤、抗疥癬薬、または殺シラミ剤を含む）、殺菌剤（たとえば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、酢酸マフェニド、塩化メチルベンゼトニウム、ニトロフラゾン、およびニトロメルソール等）、ステロイド（たとえば、エストロゲン、プロゲスチン、アンドロゲン、およびアドレノコルチコイド等）、オピオイド（例えばブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、メプタジノール、ナルブフィン、オキシモルホン、およびペンタゾシン）、治療用ポリペプチド（例えばインスリン、エリスロポエチン、および骨形態形成タンパク質等の形態形成タンパク質等）、鎮痛薬および抗炎症剤（たとえば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、ケトロラック、ＣＯＸ−１阻害剤、およびＣＯＸ−２阻害剤等）、抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、トリフルプロマジン、メソリダジン、ピペラセタジン、およびチオリダジンを含むフェノチアジン、ならびにクロルプロチキセン等を含むチオキサンテン）、抗血管新生薬（たとえば、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｉａｔｉｎ）、コントルトロスタチン、および抗ＶＥＧＦ薬等）、抗不安薬（例えば、ジアゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、およびオキサゼパムを含むベンゾジアゼピン、ならびにバルビツル酸塩）、抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチリン、ドクサピン、ノルトリプチリン、アモキサピン、トラニルシプロミン、およびフェネルジンを含む三環系抗うつ薬ならびにモノアミンオキシダーゼ阻害剤等を含む）、興奮薬（例えば、メチルフェニデート、ドキサプラム、およびニケタミド等）、麻薬（例えば、ブプレノルフィン、モルフィン、メペリジン、およびコデイン等）、鎮痛解熱薬および抗炎症剤（例えば、アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセン等）、局所麻酔剤（たとえば、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、およびロピバカイン等のアミド系またはアニリド系局所麻酔剤等）、避妊薬、化学療法薬および抗新生物薬（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、チオグアニン、カルムスチン、ロムスチン、メルファラン、クロラムブチル、ストレプトゾシン、メトトレキサート、ビンクリスチン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、ビンデシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、およびタモキシフェン等）、心臓血管薬および降圧薬（例えば、プロカインアミド、亜硝酸アミル、ニトログリセリン、プロプラノロール、メトプロロール、プラゾシン、フェントールアミン、トリメタファン、カプトプリル、およびエナラプリル等）、肺障害治療薬、抗癲癇薬（例えば、フェニトインおよびエトトイン等）、抗発汗薬、角質軟化薬、色素沈着用薬または皮膚軟化薬、ならびに制吐薬剤（オンダンセトロン、グラニセトロン、トロピセトロン、メトクロプラミド、ドンペリドン、およびスコポラミン等）を含む。また、本出願の組成は、上記以外の局所的に作用する活性な薬剤、例えば収れん剤、発汗抑制剤、刺激薬、発赤薬、発疱薬、皮膚硬化薬、焼灼薬、腐食薬、角質溶解剤、日焼け止め剤、ならびに色素脱失剤および止痒剤を含む種々の皮膚科薬等に適用してもよい。用語「活性な薬剤」はさらに、抗真菌剤、農薬、および除草剤等の殺生物剤、植物成長促進剤または阻害剤、防腐剤、消毒薬、空気清浄剤、ならびに栄養剤を含む。上記活性な薬剤のプロドラッグおよび医薬品に許容され得る塩も、本出願の範囲内に含まれる。
【０１２９】
一実施形態において、上記活性な薬剤は制吐薬剤である。制吐薬剤（ａｍｔｉｅｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）の具体例は、５−ＨＴ３拮抗薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ならびにＧＡＢＡＡアルファ２および／またはアルファ３受容体作動薬を含む。一実施形態において、上記活性な薬剤は、オンダンセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンからなる群より選択される５−ＨＴ３拮抗薬である。
【０１３０】
別の実施形態において、上記活性な薬剤は麻酔剤であり、たとえば、疼痛を効果的に緩和または予防できる麻酔剤放出速度をもたらし得る有効量の非プロトン性溶媒を上記組成物がふくむよう設計された、アミノアミド麻酔剤である。代表的な麻酔剤は、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、およびロピバカインを含む。特定の一実施形態において、上記麻酔剤はロピバカインまたはブピバカインである。
【０１３１】
別のさらなる実施形態において、上記活性な薬剤はブプレノルフィン等のオピオイドである。
【０１３２】
上記活性な薬剤は、ポリオルトエステルおよび生体適合性の溶媒をふくむ上記組成物に溶解または分散され得る。上記組成物中における上記活性な薬剤の濃度は、約１重量％〜２０重量％、約１重量％〜１０重量％、約１０重量％〜２０重量％、約２重量％〜５重量％、約１０重量％〜１５％、または約１５重量％〜２０重量％にて変動してもよく、１重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、２重量％、２．１重量％、２．２重量％、２．３重量％、２．４重量％、２．５重量％、２．６重量％、２．７重量％、２．８重量％、２．９重量％、３重量％、３．１重量％、３．２重量％、３．３重量％、３．４重量％、３．５重量％、３．６重量％、３．７重量％、３．８重量％、３．９重量％、４重量％、４．１重量％、４．２重量％、４．３重量％、４．４重量％、４．５重量％、４．６重量％、４．７重量％、４．８重量％、４．９重量％、５重量％、５重量％、５．１重量％、５．２重量％、５．３重量％、５．４重量％、５．５重量％、５．６重量％、５．７重量％、５．８重量％、５．９重量％、６重量％、６．１重量％、６．２重量％、６．３重量％、６．４重量％、６．５重量％、６．６重量％、６．７重量％、６．８重量％、６．９重量％、７重量％、７．１重量％、７．２重量％、７．３重量％、７．４重量％、７．５重量％、７．６重量％、７．７重量％、７．８重量％、７．９重量％、８
重量％、８．１重量％、８．２重量％、８．３重量％、８．４重量％、８．５重量％、８．６重量％、８．７重量％、８．８重量％、８．９重量％、９重量％、９．１重量％、９．２重量％、９．３重量％、９．４重量％、９．５重量％、９．６重量％、９．７重量％、９．８重量％、９．９重量％、１０  ｗｔ％  ，  １１重量％、１１．１重量％、１１．２重量％、１１．３重量％、１１．４重量％、１１．５重量％、１１．６重量％、１１．７重量％、１１．８重量％、１１．９重量％、１２重量％、１２．１重量％、１２．２重量％、１２．３重量％、１２．４重量％、１２．５重量％、１２．６重量％、１２．７重量％、１２．８重量％、１２．９重量％、１３重量％、１３．１重量％、１３．２重量％、１３．３重量％、１３．４重量％、１３．５重量％、１３．６重量％、１３．７重量％、１３．８重量％、１３．９重量％、１４重量％、１４．１重量％、１４．２重量％、１４．３重量％、１４．４重量％、１４．５重量％、１４．６重量％、１４．７重量％、１４．８重量％、１４．９重量％、１５重量％、１５重量％、１５．１重量％、１５．２重量％、１５．３重量％、１５．４重量％、５．５重量％、１５．６重量％、１５．７重量％、１５．８重量％、１５．９重量％、１６重量％、１６．１重量％、１６．２重量％、１６．３重量％、１６．４重量％、１６．５重量％、１６．６重量％、１６．７重量％、１６．８重量％、１６．９重量％、１７重量％、１７．１重量％、１７．２重量％、１７．３重量％、１７．４重量％、１７．５重量％、１７．６重量％、１７．７重量％、１７．８重量％、１７．９重量％、１８  重量％、１８．１重量％、１８．２重量％、１８．３重量％、１８．４重量％、１８．５重量％、１８．６重量％、１８．７重量％、１８．８重量％、１８．９重量％、１９重量％、１９．１重量％、１９．２重量％、１９．３重量％、１９．４重量％、１９．５重量％、１９．６重量％、１９．７重量％、１９．８重量％、１９．９重量％、２０重量％であってもよい。
【０１３３】
上記組成物は、第２の活性な薬剤をふくんでもよい。一実施形態において、第１および第２の制吐薬剤が上記組成物中に含まれる。変形した一実施形態において、上記第２の制吐薬剤は、アルファ−２アドレナリン受容体作動薬、ドーパミン拮抗薬、抗コリン剤、ＧＡＢＡＢ受容体作動薬、ＮＫ１受容体拮抗薬、ならびにＧＡＢＡＡアルファ２および／またはアルファ３受容体作動薬からなる群より選択される。別の変形した実施形態において、上記アルファ−２アドレナリン受容体作動薬は、クロニジン、アプラクロニジン、パラ−アミノクロニジン、ブリモニジン、ナファゾリン、オキシメタゾリン、テトラヒドロゾリン、トラマゾリン、デトミジン、メデトミジン、デクスメデトミジン、Ｂ−ＨＴ  ９２０、Ｂ−ＨＩＴ  ９３３、キシラジン、リルメニジン、グアナベンズ、グァンファシン、ラベタロール、フェニレフリン、メフェンテルミン、メタラミノール、メトキサミン、およびキシラジンからなる群より選択される。
【０１３４】
別の態様において、本明細書中に記載される組成物およびシステムは対象を処置するためのものであり、上記組成物または上記システムをそれを必要とする対象に注射によって投与する。
【０１３５】
一実施形態において、上記組成物は、患者の、化学療法薬により誘発された嘔吐、放射線誘発の吐き気および吐出により誘発された嘔吐、ならびに／または術後誘発性の吐き気および吐出により誘発された嘔吐を処置するための方法において使用される。上記処置は、５−ＨＴ３拮抗薬等の制吐剤をふくむ組成物を上記患者に投与することを含み、この場合、上記組成物は、制吐治療を効果的に行い得る放出速度を与える非プロトン性溶媒を含むよう設計される。
【０１３６】
別の実施形態において、上記組成物は、局所麻酔を必要とする患者に局所麻酔を施す方法において使用される。上記処置は、麻酔剤、たとえばロピバカインまたはブピバカイン等のアミノアミド麻酔剤をふくむ組成物を患者に投与することを含み、この場合、上記組成物は、疼痛を効果的に緩和または予防できる麻酔剤放出速度をもたらし得る有効量の非プロトン性溶媒をふくむよう設計される。局所投与は、たとえば神経、硬膜外腔、くも膜下腔、または直接的に手術部位もしくは傷に対して施すことができる。
【０１３７】
また、さらなる一実施形態は、麻酔剤、たとえばロピバカインまたはブピバカイン等のアミノアミド麻酔剤をふくむ組成物を神経に近接する組織領域に投与して局所的または局部的神経ブロックを行うことによって、対象に局部麻酔を施す方法を提供する。上記投薬単位は、神経ブロック（運動ブロックとして作用する場合を含む）として、または感覚ブロックとして投与できる。
【０１３８】
さらに別の実施形態において、本明細書中に提供される組成物およびデリバリーシステムは、急性または慢性疼痛を緩和または処置するためのものである。上記処置は、ブプレノルフィンまたは他のオピオイド等のオピオイドをふくむ組成物を患者に投与することを含み、この場合、上記組成物は、疼痛を効果的に緩和または予防できるオピオイド放出速度をもたらし得る有効量の非プロトン性溶媒をふくむよう設計される。
【０１３９】
より一般に、上記組成物および上記システムは、病状の処置または予防を必要とする対象（たとえば患者）に、本明細書中に記載される上記流動可能な組成物の有効量において投与される。上記組成物は、液体であるために、活性な薬剤（たとえば薬物）のための医療用もしくは手術用装置および／またはデリバリーシステムを作り得るという利点を提供する。また、液体ポリマーと溶媒の本組成物であれば、溶媒なしで製造される他の液体ポリマーシステムの場合と比較して、径の小さな注射針を使用できる。本組成物においては溶媒を使用するため、溶媒なしで製造される液体ポリマーシステムの場合とは異なり、活性な薬剤を溶液としても投与できる。また、本システムにおいては液体生分解性ポリマーを使用するため、非ポリマーの流動可能な組成物を使用する場合とは異なり、活性な薬剤の放出速度および上記流動可能な組成物の分解を多様に変えることができる。
【０１４０】
ｉｎ  ｖｉｖｏにおける研究により、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒を含有するデリバリーシステムからの活性な薬剤の放出を、溶媒の具体例としてＤＭＳＯを使用して評価した。実施例６は上記デリバリーシステムおよびそのプロトコールを記載する。研究対象のイヌから、血漿試料を、デリバリーシステム投与の２４時間前と、投与後１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間の時点において採取した。２週間後、デリバリーシステムをわずかに変えて上記処置を再度行い、血漿試料を再度採取した。上記デリバリーシステムにおける活性な薬剤グラニセトロンの血漿中の濃度と経過時間（時間）を、図５に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも５日間にわたって血漿中のグラニセトロン濃度を測定可能であった。ＤＭＳＯ含有量のより多い調製物（３４．３％）では、ＤＭＳＯ含有量のより少ない調製物（２６．５重量％）よりも、Ｃｍａｘが高かった。
【０１４１】
さらに、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける別の研究により、ポリオルトエステルおよび非プロトン性溶媒を含有するデリバリーシステムからの、具体例としての他の活性な薬剤の放出を、溶媒の具体例としてＮ−メチルピロリドンおよびジメチルアセトアミドを使用して評価した。これらの研究の詳細を実施例９および１２にそれぞれ示す。実施例９中に記載される研究においては、下記組成物を投与した：７５．０重量％のポリオルトエステル、ロピバカイン（４．７５重量％の遊離塩基、０．２５重量％のＨＣｌ塩）、および２５．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）を含む調製物Ｎｏ．０７−０３、５６．４重量％のポリオルトエステル、２０．７０重量％のロピバカイン遊離塩基、および２２．９重量％のジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）を含む調製物Ｎｏ．０７−０４、４５．０重量％のポリオルトエステル、１０．００重量％のロピバカイン遊離塩基、および４５．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含む調製物Ｎｏ．０７−０５、ならびに７１．０重量％のポリオルトエステル、ロピバカイン（４．５０重量％の遊離塩基、０．５０重量％のＨＣｌ塩）、および２４．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含む調製物Ｎｏ．０７−０６。研究対象のイヌから、血漿試料を、投与の２４時間前と、投与後１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間の時点において採取した。上記デリバリーシステムにおける活性な薬剤ロピバカイン（ｒｏｐｉｃａｖａｉｎｅ）の血漿中の濃度と経過時間（時間）を、図６に示す。有利には、いずれの調製物についても、少なくとも５日間にわたって血漿中のロピバカイン濃度を測定可能であった。投与した上記デリバリーシステムは、４５〜７５重量％のポリオルトエステル、約５〜２１重量％のロピバカイン（遊離塩基および酸性塩の両方の形態を含む）、および約２３〜４５重量％の非プロトン性溶媒を含有するものであった。溶解を助けるため、上記調製物が上記活性な薬剤の塩形態、たとえばその塩酸塩、を少量含む場合もあった。興味深いことに、上記調製物のうちでロピバカインの重量割合（百分率）が最も低い調製物０７−０３（総量５重量％）および０７−０６（総量５重量％）は、薬物の含有量がより多い（１０重量％および２０重量％）調製物よりも、Ｃｍａｘ値が高かった。調製物０７−０３および０７−０６は、非プロトン性溶媒ＮＭＰの含有量が類似していた（それぞれ２５重量％および２４重量％）。この実施例は、投与後長期間にわたって活性な薬剤を血中に放出できるという、本明細書中に一般に記載されるデリバリーシステムの有用性をさらに示すものである。
【０１４２】
これに類似するｉｎ  ｖｉｖｏにおける研究を実施例１２中に詳細に記載する。実施例１２においては、上記デリバリーシステムに含まれる活性な薬剤はブピバカインであり、溶媒の具体例としてＮＭＰを使用した。以下の二種の異なる調製物を投与した：５５．０重量％のポリオルトエステル、１５．０重量％のブピバカイン、および３０．０重量％のＮ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（調製物０２−０１）、ならびに４２．５重量％のポリオルトエステル、１５．０重量％のブピバカイン、および４２．５重量％のＮ−メチル−２−ピロリドン（調製物０２−０２）。上記調製物はいずれも、薬物ブピバカインを同一の重量割合（百分率）にて含むものであった。イヌ血漿中のブピバカイン濃度（ｎｇ／ｍＬ）と経過時間（時間）のグラフを図７に示す。図より分かるように、上記調製物のいずれにおいても、投与後少なくとも５日間にわたって血漿中のブピバカイン濃度を測定可能とすることができた。上記二種の調製物はＣｍａｘ値が類似していたが、ＮＭＰ含有量が高い調製物（４２．５重量％）の方が、ＮＭＰ含有量が低い調製物（３０重量％）と比較して、投与後約４日間〜約７日間の期間にわたって薬物の血漿中の濃度を高く維持することができた。
【０１４３】
また、別の研究では、局所麻酔剤調製物をｉｎ  ｖｉｖｏにおいて投与し、薬力学的に詳しく調べた。したがって、さらなる実施形態において、本明細書中に提供される調製物は疼痛の緩和、たとえば、患者における外科手術後の切開疼痛の緩和に有用である。先の研究に話を戻すが、同研究においては、実施例１３中に記載するように、ポリオルトエステルと非プロトン性溶媒と麻酔剤の調製物二種について、モデルシステム、すなわちブタモデルにおける外科手術後の切開疼痛を緩和する能力を評価した。局所的に投与した上記調製物は、（ｉ）３０．０重量％のＮＭＰ、５５．０重量％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、および１５重量％のブピバカインを含むもの、ならびに（ｉｉ）２４．０重量％のＮＭＰ、７２．０重量％のポリオルトエステル、および５．００重量％のロピバカインを含むものであった。投与は、傷周囲の組織に直接点滴注入または注射することによっておこなった。上記麻酔剤の活性を、術後疼痛の緩和を推定することによって評価した。上記調製物はいずれも直接点滴注入した場合に、同調製物を注射した場合と比較して、疼痛が緩和される度合いが概して大きく、その効力は投与後少なくとも６日間（上限）にわたって続いた。試料を点滴注入した場合は投与後すぐ、たとえば１時間の時点で疼痛を有効に緩和したが、試料を注射した場合には投与して約３〜５時間後において疼痛の緩和効果が概して最も高かった。投与様式にかかわらず上記調製物はいずれも、また上記麻酔剤のいずれについても、投与後少なくとも６日間（上限）にわたって、またそれ以降も、疼痛が有効に緩和された。したがって、本明細書中に提供されるような組成物は、その用途の中でもとりわけ、長期にわたる疼痛の低減に有効である。
【０１４４】
ＩＩＩ．態様および実施形態
本明細書中に提供されるデリバリーシステム、組成物、および関連する方法の態様および実施形態を以下に記載する。
【０１４５】
第１の態様は、デリバリーシステムであって：
ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤をふくみ、上記活性な薬剤がおよそ１日間からおよそ８週間の期間にわたって上記システムから放出される、上記デリバリーシステムを提供する。
【０１４６】
第２の態様は、流動可能な組成物であって、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤をふくみ、上記溶媒が、双極子モーメントが約２デバイ（Ｄ）を超える非プロトン性溶媒である、上記流動可能な組成物を提供する。
【０１４７】
第３の態様は、処置方法であって、ポリオルトエステル、非プロトン性溶媒であって、その中に上記ポリオルトエステルが混和性であって単相を形成する非プロトン性溶媒、および上記単相に分散または可溶化された治療上活性な薬剤を含有する組成物を注射針を用いて投薬することをふくみ、上記溶媒は、上記組成物から上記活性な薬剤を所定の放出プロフィールに従って制御放出を達成するように選択されており、上記活性な薬剤の放出はおよそ１日間からおよそ８週間の期間にわたる、上記処置方法を提供する。
【０１４８】
第１の態様のデリバリーシステム、第２の態様の流動可能な組成物、または第３の態様の組成物に関する第１の実施形態において、上記デリバリーシステム、上記流動可能な組成物、または上記組成物は、３７℃における粘度が約１０，０００ｃＰ未満である。
【０１４９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は有機溶媒であり、室温での上記有機溶媒の水に対する水溶解度は、上記有機溶媒の２５重量％を超える。
【０１５０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は双極性非プロトン性溶媒である。
【０１５１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、アミド、生体適合性油、酸エステル、アルコールエステル、エーテル、ケトン、スルホキシド、トリグリセリド、およびトリグリセリドエステルからなる群より選択される区分に分類される。
【０１５２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はアミドである。上述の別のさらなる実施形態において、上記溶媒は、２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−エチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、Ｎ−シクロヘキシル−２−ピロリドン、およびカプロラクタムからなる群より選択されるアミドである。別のさらなる実施形態において、上記溶媒は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）である。
【０１５３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は、生体適合性油である。上記に関するさらなる実施形態において、上記溶媒は、非水素添加植物油、部分水素添加植物油、ピーナッツ油、ゴマ油、またはヒマワリ油以外の生体適合性油である。
【０１５４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は酸エステルである。上記に関するさらなる実施形態において、上記溶媒は、ジカプリン酸プロピレングリコールまたはジカプリル酸プロピレングリコール以外のカルボン酸エステルおよび脂肪酸エステルからなる群より選択される酸エステルである。第７の実施形態に関する別のさらなる実施形態において、上記溶媒は、酢酸エチル、安息香酸ベンジル、酢酸メチル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸エチル、乳酸メチル、および乳酸エチルからなる群より選択される。
【０１５５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はアルコールエステルである。上記に関する実施形態において、上記溶媒は炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）である。
【０１５６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はエーテルである。上記に関する実施形態において、上記エーテルはジメチルイソソルビドおよびテトラヒドロフランから選択される。
【０１５７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１０の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はケトンである。別の上記に関するさらなる実施形態において、上記溶媒はアセトンおよびメチルエチルケトンからなる群より選択されるケトンである。第１０の実施形態に関するさらに別の実施形態において、上記溶媒はカプロラクトンおよびブチロラクトンから選択されるラクトンである。
【０１５８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１１の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はスルホキシドである。上記に関するさらなる実施形態において、上記溶媒はジメチルスルホキシドおよびデシルメチルスルホキシドからなる群より選択されるスルホキシドである。上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１２の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はトリグリセリドまたはトリグリセリドエステルである。
【０１５９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１３の実施形態において、上記溶媒は、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、グリコフロール、非水素添加もしくは部分水素添加植物油、カプリル酸グリセリル、カプリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｃａｐｔａｔｅ）、（カプリル／カプリン酸）グリセリル、（カプリル／カプリン／ラウリン酸）グリセリル１０、ポリ（エチレングリコール）−コポリプロピレングリコール（ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ−ｃｏｐｏｌｙｐｒｏｐｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）、ポリ（エチレングリコール）モノメチルエーテル５５０、ポリ（エチレングリコール）ジメチルエーテル２５０、グリセリン三酢酸、またはトリグリセリドではない。
【０１６０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１４の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は２−ピロリドンである。
【０１６１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１５の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はジメチルホルムアミドである。
【０１６２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１６の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【０１６３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１７の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はＮ−エチル−２−ピロリドンである。
【０１６４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１８の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はジメチルアセトアミドである。
【０１６５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１９の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はＮ−シクロヘキシル−２−ピロリドンである。
【０１６６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２０の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はカプロラクタムである。
【０１６７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２１の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（アゾン）である。
【０１６８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２２の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は酢酸エチルである。
【０１６９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２３の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は安息香酸ベンジルである。
【０１７０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２４の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は酢酸メチルである。
【０１７１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２５の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はミリスチン酸イソプロピルである。
【０１７２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２６の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はオレイン酸エチルである。
【０１７３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２７の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は乳酸メチルである。
【０１７４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２８の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は乳酸エチルである。
【０１７５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第２９の実施形態において、上記非プロトン性溶媒は炭酸プロピレン（４−メチル−１，３−ジオキソラン−２−オン）である。
【０１７６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３０の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はジメチルエーテルである。
【０１７７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３１の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はジメチルイソソルビドである。
【０１７８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３２の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はテトラヒドロフランである。
【０１７９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３３の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はアセトンである。
【０１８０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３４の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はメチルエチルケトンである。
【０１８１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３５の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はカプロラクトン（ａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）である。
【０１８２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３６の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はブチロラクトンである。
【０１８３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３７の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はジメチルスルホキシドである。
【０１８４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３８の実施形態において、上記非プロトン性溶媒はデシルメチルスルホキシドである。
【０１８５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第３９の実施形態において、ならびに第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は、上記組成物の総重量に対して約１０重量パーセント〜約７０重量パーセントの範囲の量で存在する。
【０１８６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４０の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約２０重量パーセント〜約５０重量パーセントの範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１８７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４１の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約１０〜６０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１８８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４２の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約１５〜６０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１８９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４３の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約１５〜５０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４４の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約２０〜６０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４５の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約２５〜５０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４６の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約３０〜７０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４７（ｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約３０〜６０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４７（ｉｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約１０〜２０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４８（ｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約３０〜５０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４８（ｉｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約１５〜２５重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４９（ｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約３５〜７０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第４９（ｉｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約２０〜３０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０１９９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５０（ｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約３５〜６０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０２００】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５０（ｉｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約１５〜３５重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０２０１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５１（ｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約３５〜５０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０２０２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５１（ｉｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約２０〜３５重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０２０３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５１（ｉｉｉ）の実施形態において、または第１〜３８の実施形態の任意の１つにおいて、上記非プロトン性溶媒は約２０〜４０重量％の範囲の量で上記組成物中に存在する。
【０２０４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５２の実施形態において、ならびに第１〜５１の実施形態の任意の１つにおいて、上記ポリオルトエステルは、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、または式ＩＶ：
【化２８】
2020169224.tif 000030
（式中、
Ｒは−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−の結合であり、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１〜５の整数であり、Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、Ｒｏ、Ｒ’’、およびＲ’’’はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、ｎは５以上の整数であり、Ａはジオールである）に定義される構造を有する。
【０２０５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５３の実施形態において、ならびに第１〜５１の実施形態の任意の１つにおいて、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩ（式中、Ｒは−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂ−Ｏ−（ＣＨ２）ｃ−の結合であり、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１〜５の整数であり、Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、Ｒｏ、Ｒ’’、およびＲ’’’はそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、ｎは５以上の整数であり、ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４（式中、Ｒ１は：
【化２９】
2020169224.tif 000031
または（式中、ｐおよびｑは約１〜約２０の間で変動する整数であり、ｐの平均数値またはｐおよびｑの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において１〜７であり、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は：
【化３０】
2020169224.tif 000032
（式中、ｓは０〜３０の整数であり、ｔは２〜２００の整数であり、Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである）である）であり、
Ｒ２は
【化３１】
2020169224.tif 000033
であり、
Ｒ３は
【化３２】
2020169224.tif 000034
（式中、ｘは０〜１００の整数であり、ｙは２〜２００の整数であり、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−１２アルキレンであり、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルでありかつＲ１２はＣ１−６アルキルである、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−１０アルキレンである）である）であり、Ｒ４は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基である）の構造を有する。
【０２０６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５４の実施形態において、ならびに第１〜５１の実施形態の任意の１つにおいて、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩ（式中、ＡはＲ１、Ｒ３、またはＲ４（式中、Ｒ１は、
【化３３】
2020169224.tif 000035
（式中、ｐおよびｑは約１〜約２０の間で変動する整数であり、ｐの平均数値またはｐおよびｑの合計の平均は上記ポリマーのモノマーユニットの少なくとも一部において１〜７であり、Ｒ３およびＲ６はそれぞれ独立して：
【化３４】
2020169224.tif 000036
（式中、ｘは０〜３０の整数であり、ｙは２〜２００の整数であり、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−１２アルキレンであり、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルでありかつＲ１２はＣ１−６アルキルである、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−１０アルキレンである）である）である）であり、Ｒ４はアミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残留物であり、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルである）による構造を有する。
【０２０７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５５の実施形態において、ならびに第１〜５３の実施形態の任意の１つにおいて、上記ポリオルトエステルの分子量は３，０００〜１０，０００である。
【０２０８】
第５２〜５４の実施形態に関する第５６（ｉ）の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は０〜２５モルパーセントである。第５２〜５４の実施形態に関する第５６（ｉｉ）の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は０〜１０モルパーセントである。第５２〜５４の実施形態に関する第５６（ｉｉｉ）の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は０〜５モルパーセントである。第５２〜５４の実施形態に関する第５６（ｉｖ）の実施形態において、式Ｒ１であるＡ単位のモル分率は１０〜２５モルパーセントである。
【０２０９】
第５２〜５４の実施形態に関する第５７の実施形態において、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩ（式中、いずれの単位においてもＡはＲ２ではなく、Ｒ３は
【化３５】
2020169224.tif 000037
（式中、ｘは０〜１０の整数であり、ｙは２〜３０の整数である）であり、Ｒ６は
【化３６】
2020169224.tif 000038
（式中、ｓは０〜１０の整数であり、ｔは２〜３０の整数である）であり、Ｒ５、Ｒ７、およびＲ８は独立して水素またはメチルである）を有する。第５７の実施形態に関するさらに別の実施形態において、Ｒ３およびＲ６はいずれも−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）２−（ＣＨ２−ＣＨ２）−であり、Ｒ５はメチルであり、ｐは１または２である。
【０２１０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５８の実施形態において、ならびに第１〜５１の実施形態の任意の１つにおいて、上記ポリオルトエステルは下記式ＩＩＩおよびＩＶ
【化３７】
2020169224.tif 000039
（式中、Ｒは−（ＣＨ２）ａ−または−（ＣＨ２）ｂＯ（ＣＨ２）ｃ−の結合（式中、ａは１〜１０の整数であり、ｂおよびｃは独立して１〜５の整数である）であり、Ｒ＊はＣ１−４アルキルであり、Ｒ０、ＲＩＩおよびＲＩＩＩはそれぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり、ｎは５以上、例えば５〜１０００の整数であり、
ＡはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４（式中、Ｒ１は
【化３８】
2020169224.tif 000040
（式中、ｐは１〜２０の整数であり、Ｒ５は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ６は：
【化３９】
2020169224.tif 000041
（式中、ｓは０〜３０の整数であり、ｔは２〜２００の整数であり、
Ｒ７は水素またはＣ１−４アルキルである）である）である）であり、
Ｒ２は：
【化４０】
2020169224.tif 000042
であり、
Ｒ３は：
【化４１】
2020169224.tif 000043
（式中、
ｘは０〜１００の整数であり、ｙは２〜２００の整数であり、
ｑは２〜２０の整数であり、ｒは１〜２０の整数であり、Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキルであり、
Ｒ９およびＲ１０は独立してＣ１−１２アルキレンであり、Ｒ１１は水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ１２はＣ１−６アルキルである、またはＲ１１およびＲ１２は一緒になってＣ３−１０アルキレンである）であり、
Ｒ４は、アミド基、イミド基、尿素、およびウレタン基から独立して選択される少なくとも１つの官能基を含有するジオールの残基である）から選択され、
上記Ａ単位の少なくとも０．０１モルパーセントは式Ｒ１である。上記の第５８の実施形態の副実施形態において、上記Ａ単位はいずれも式Ｒ１ではない。
【０２１１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第５９の実施形態において、または第１〜５８の実施形態の任意の１つにおいて、ポリオルトエステルの量は、上記組成物全体または上記デリバリーシステム全体に対して約３０重量パーセント〜約９０重量パーセントの範囲である。
【０２１２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６０の実施形態において、または第１〜５８の実施形態の任意の１つにおいて、ポリオルトエステルの量は、上記組成物全体または上記デリバリーシステム全体に対して約５０重量パーセント〜約８０重量パーセントの範囲である。
【０２１３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６１の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記活性な薬剤は上記組成物中または上記デリバリーシステム中に溶解している。
【０２１４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６２の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記活性な薬剤は上記組成物または上記デリバリーシステム中に分散している。
【０２１５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６３の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１重量％〜２０重量％の範囲に及ぶ。
【０２１６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６４の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１０重量％〜２０重量％の範囲に及ぶ。
【０２１７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６５の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約２重量％〜５重量％の範囲に及ぶ。
【０２１８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６６の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１０重量％〜１５重量％の範囲に及ぶ。
【０２１９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６７の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１５重量％〜２０重量％の範囲に及ぶ。
【０２２０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６８の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１重量％である。
【０２２１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第６９の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約２重量％である。
【０２２２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７０の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約３重量％である。
【０２２３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７１の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約４重量％である。
【０２２４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７２の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約５重量％である。
【０２２５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７３の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約６重量％である。
【０２２６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７４の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約７重量％である。
【０２２７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７５の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約８重量％である。
【０２２８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７６の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約９重量％である。
【０２２９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７７の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１０重量％である。
【０２３０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７８の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１１重量％である。
【０２３１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第７９の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１２重量％である。
【０２３２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８０の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１３重量％である。
【０２３３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８１の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１４重量％である。
【０２３４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８２の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１５重量％である。
【０２３５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８３の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１６重量％である。
【０２３６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８４の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１７重量％である。
【０２３７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８５の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１８重量％である。
【０２３８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８６の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約１９重量％である。
【０２３９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８７の実施形態において、または第１〜６０の実施形態の任意の１つにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤の量は約２０重量％である。
【０２４０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８８の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤はグラニセトロンである。
【０２４１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第８９の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中における上記活性な薬剤は局所用「カイン（ｃａｉｎｅ）」型麻酔剤である。
【０２４２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９０の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、ブピバカイン、レボブピバカイン、ジブカイン、メピバカイン、プロカイン、リドカイン、テトラカイン、およびロピバカインから選択される。
【０２４３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９１の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、ブピバカインである。
【０２４４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９２の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、ロピバカインである。
【０２４５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９３の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、レボブピバカインである。
【０２４６】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９４の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、ジブカインである。
【０２４７】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９５の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、メピバカインである。
【０２４８】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９６の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、プロカインである。
【０２４９】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９７の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、リドカインである。
【０２５０】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９８の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、テトラカインである。
【０２５１】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第９９の実施形態において、または第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステム中の上記活性な薬剤は、制吐剤である。
【０２５２】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１００の実施形態において、上記ポリオルトエステルは式ＩＩＩに示す構造で表され、上記活性な薬剤は１〜５重量パーセントの量のグラニセトロンであり、上記非プロトン性溶媒は１０〜３５重量パーセントの量のＤＭＳＯである。
【０２５３】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１０１の実施形態において、ならびに第１〜１００の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物または上記デリバリーシステムの３７℃における粘度は約１０，０００ｃＰ未満である。
【０２５４】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１０２の実施形態において、ならびに第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物中における上記活性な薬剤はオピオイドである。
【０２５５】
上記の第１、第２、または第３の態様に関する第１０３の実施形態において、ならびに第１〜８７の実施形態の任意のものにおいて、上記組成物中における上記活性な薬剤はブプレノルフィン（ｂｕｐｅｎｏｒｐｈｉｎｅ）である。
【０２５６】
第４の態様は、上記の第１もしくは第２の態様に関する、または第１〜１０３の実施形態の任意の１つに関するデリバリーシステムまたは組成物を注射針を用いて投薬することをふくむ、治療上活性な薬剤を投与する方法を提供する。
【実施例】
【０２５７】
ＩＶ．実施例
下記実施例は例示を目的とし、制限を加えることを意図するものではない。
【０２５８】
実施例１
非プロトン性溶媒をふくむデリバリーシステム
トリエチレングリコールおよびＲ１を２：１の比率で含有する式ＩＩＩのポリオルトエステル、グラニセトロン塩基、ならびに異なる量のＤＭＳＯまたはＤＭＡＣの組成物各２〜５グラムを調製するため、適切な量のグラニセトロン塩基を各溶媒におよそ８０℃において溶解した。
【０２５９】
次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、２０％（ＤＭＡＣの場合のみ）、３０％、４０％、および５０％の溶媒ならびに２％のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。各組成物からの溶媒の放出を決定するため、少量（およそ５０ｍｇ）の各ポリマー調製物を、ガラス製シンチレーションバイアル中の１５〜２０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく３７℃においてインキュベートした。上記バイアルを２４時間間隔で数回反転させ、上記緩衝液の一部を取り出して、ガスクロマトグラフィーにより各溶媒について分析した。その結果を図１Ａおよび１Ｂならびに下記表に示す。
【表１−１】
2020169224.tif 000044
【表１−２】
2020169224.tif 000045
【０２６０】
実施例２
粘度の測定
式ＩＩＩのポリオルトエステル（ＰＯＥ）、グラニセトロン塩基、および異なる量のジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドンの組成物各２〜５グラムを調製するため、適切な量のグラニセトロン塩基を各溶媒におよそ８０℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、１０％、２０％、および３０％の溶媒ならびに２％のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。上記組成物の粘度をコーンプレート型ブルックフィールド粘度計により測定した。粘度測定は３７℃において行う。
【表２−１】
2020169224.tif 000046
【０２６１】
実施例３
非プロトン性溶媒の選択により調節される薬物放出
式ＩＩＩのポリオルトエステル、グラニセトロン、および異なる量のＤＭＳＯまたはＤＭＡＣの組成物各２〜５グラムを調製するため、適切な量のグラニセトロン塩基を各溶媒におよそ８０℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、２０％（ＤＭＡＣの場合のみ）、３０％、４０％、および５０％の溶媒ならびに２％のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。各組成物からの溶媒の放出を決定するため、少量（およそ５０ｍｇ）の各ポリマー調製物を、ガラス製シンチレーションバイアル中の１５〜２０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく３７℃においてインキュベートした。上記バイアルを２４時間間隔で数回反転させ、上記緩衝液の一部を取り出して、高速液体クロマトグラフィーによりグラニセトロンについて分析した。その結果を図２Ａおよび図２Ｂ中ならびに下記表に示す。
【表３−１】
2020169224.tif 000047
【表３−２】
2020169224.tif 000048
【０２６２】
実施例４
非プロトン性エーテル溶媒をふくむデリバリーシステム
式ＩＩＩのポリオルトエステル、グラニセトロン塩基、および二種の濃度のジメチルイソソルビドの組成物を調製するため、まず適切な量のグラニセトロン塩基をジメチルイソソルビドに高温において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合して均一とし、１９．６％および９．８％のジメチルイソソルビドならびに２％のグラニセトロン塩基を含有する組成物を形成した。各組成物からの薬物の放出を決定するため、少量（およそ５０ｍｇ）の各ポリマー調製物を、ガラス製シンチレーションバイアル中の１５〜２０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく３７℃においてインキュベートした。上記バイアルを２４時間間隔で数回反転させ、上記緩衝液の一部を取り出して、高速液体クロマトグラフィーによりグラニセトロンについて分析した。その結果を図４および下記表４−１に示す。
【表４−１】
2020169224.tif 000049
【０２６３】
実施例５
非プロトン性溶媒をふくむデリバリーシステム
式ＩＩＩのポリオルトエステル、薬物としてメロキシカム、グラニセトロン、メピバカイン、ブピバカイン、ロピバカイン、およびブプレノルフィン、ならびに溶媒としてＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＤＭＡＣ、およびジメチルイソソルビドを含有する組成物を調製する。上記組成物からの薬物および溶媒の放出をｉｎ  ｖｉｔｒｏ溶解装置において測定する。薬物放出速度はＤＭＳＯおよびＮＭＰの溶媒放出速度と相関関係にある。ＤＭＡＣを含有する組成物の薬物放出速度は、上記溶媒中の上記薬物の溶解度に応じて決まる。
【０２６４】
実施例６
イヌ科におけるグラニセトロン調製物の薬物動態学的分析
イヌ１０匹を、第１週目の第１日目に、２％のグラニセトロン塩基を６３．７％の式ＩＩＩのポリオルトエステルおよび３４．３％のＤＭＳＯの中に含有する調製物で処置した（雄５匹、雌５匹）。上記調製物を０．５グラム（１０ｍｇのグラニセトロン）を含有するシリンジ一回分の全量を、各イヌに与えた。各イヌについて、血漿試料を下記時点、すなわち−２４、１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。第３週目の第１日目に、同じ１０匹のイヌに対して上記研究を再度実施した。上記研究の上記第２部では、上記イヌ１０匹を、２％のグラニセトロン塩基を７１．５％の式ＩＩＩのポリオルトエステルおよび２６．５％のＤＭＳＯの中に含有する調製物で処置した（雄５匹、雌５匹）。再度、各イヌについて、血漿試料を下記時点、すなわち−２４、１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。続いて上記血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりグラニセトロンについて分析した。血漿中のグラニセトロン濃度と時間とのプロットを図５に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも５日間にわたって血漿中のグラニセトロン濃度を測定可能であった。ＤＭＳＯ含有量のより多い調製物では、２６．５％のＤＭＳＯを含有する調製物よりも、Ｃｍａｘが高かった。
【０２６５】
実施例７
非プロトン性溶媒をふくむロピバカインデリバリーシステム
４５％〜８０％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、２０％〜４５％の非プロトン性溶媒、および４％〜２２．０％のロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｃｉａｎｅ）を含有する組成物を調製した。上記組成物に使用したロピバカインは、任意にロピバカイン塩基およびロピバカイン塩酸塩を組み合わせて含有するものであった。ロピバカインが溶液状である組成物の場合、その組成物を調製するため、まず、適切な量のロピバカイン塩基を適切な量の非プロトン性溶媒におよそ８０℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合し、均一とした。ロピバカインが懸濁状である組成物の場合、その組成物を調製するため、まず、適切な量のポリオルトエステルポリマーを適切な量の非プロトン性溶媒とおよそ８０℃において合わせた。得られた溶液をおよそ室温に冷却し、ロピバカインを上記ポリマー混合溶媒に添加した。上記組成物の具体例を表７−１中に示す。
【表７−１】
2020169224.tif 000050
【０２６６】
実施例８
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるロピバカイン組成物の放出
上記組成物からのロピバカインの放出を決定するため、少量（およそ５０ｍｇ）の上記ポリマー調製物を１５０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく３７℃においてインキュベートした。上記溶液を全く撹拌せずに、上記バイアルから試料を１ｍＬずつ、２４時間間隔で採取した。上記試料をＨＰＬＣによって分析し、ロピバカインの濃度を決定した。次いで、５０ｍｇのデポー剤からの薬物の累積的な放出を計算した。
【表８−１】
2020169224.tif 000051
【０２６７】
実施例９
イヌ科におけるロピバカイン調製物の薬物動態学的分析
一連の薬物動態学的研究において、イヌ１０匹（雄５匹、雌５匹）を、表８−１に列記する調製物で処置した。およそ１００ｍｇのロピバカインをデリバリーするのに十分なポリオルトエステル調製物を含有するシリンジ一回分の全量を、各イヌに与えた。各イヌについて、血漿試料を下記時点、すなわち−２４、１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。続いて上記血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりロピバカインについて分析した。血漿中のロピバカイン濃度と時間とのプロットを図６に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも５日間にわたって血漿中のロピバカイン（ｒｏｐｉｖａｉｃａｉｎｅ）濃度を測定可能であった。
【表９−１】
2020169224.tif 000052
【０２６８】
実施例１０
非プロトン性溶媒をふくむブピバカインデリバリーシステム
およそ４２％〜６０％の式ＩＩＩのポリオルトエステル、およそ３０％〜４２％の非プロトン性溶媒、およびおよそ９％〜１５％ブピバカイン塩基を含有する組成物を調製した。上記組成物を調製するため、まず、適切な量のブピバカイン塩基を適切な量の非プロトン性溶媒中におよそ８０℃において溶解した。次いで上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合し、均一とした。上記組成物の具体例を表１０−１中に示す。
【表１０−１】
2020169224.tif 000053
【０２６９】
実施例１１
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるブピバカイン組成物の放出
上記組成物からのブピバカインの放出を決定するため、少量（およそ５０ｍｇ）の上記ポリマー調製物を１５０ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく３７℃においてインキュベートした。上記溶液を全く撹拌せずに、上記バイアルから試料を１ｍＬずつ、２４時間間隔で採取した。上記試料をＨＰＬＣによって分析し、ブピバカインの濃度を決定した。次いで、５０ｍｇのデポー剤からの薬物の累積的な放出を計算した。
【表１１−１】
2020169224.tif 000054
【０２７０】
実施例１２
イヌ科におけるブピバカイン調製物の薬物動態学的分析
一連の薬物動態学的研究において、２〜１０匹のビーグルを、表１２−１（実施例１０）に列記する調製物で処置した。およそ１００ｍｇのブピバカインをデリバリーするのに十分なポリオルトエステル調製物を含有するシリンジ一回分の全量を、各ビーグルに与えた。各ビーグルについて、血漿試料を下記時点、すなわち−２４、１、６、１２、２４、４８、７２、９６、１２０、１４４、および１６８時間において採取し、採取した血漿試料を凍結させた。続いて上記血漿試料をＬＣ／ＭＳ／ＭＳによりブピバカインについて分析した。血漿中のブピバカイン濃度と時間とのプロットを図７に示す。上記調製物のいずれについても、少なくとも５日間にわたって血漿中のブピバカイン濃度を測定可能であった。
【表１２−１】
2020169224.tif 000055
【０２７１】
実施例１３
ブタにおける局所麻酔剤調製物の薬力学的分析
二種の調製物０２−０１（実施例１２）および０７−０３（実施例９）について、ブタモデルシステムにおける外科手術後の切開疼痛を緩和する能力を評価した。上記モデルにおいて、全身麻酔下、左側腹部の皮膚および筋膜を７ｃｍの長さで切開した。２ミリリットルの試験調製物を傷周囲の組織に注射、または傷中に直接点滴注入し、対照群においては傷周囲に生理食塩水を注射した（各群につきｎ＝４）。次いで、切開した皮膚を滅菌縫合によって閉じた。
【０２７２】
術後疼痛をＶｏｎ  Ｆｒｅｙ法によって推定した。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメント（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を側腹部皮膚表面の切開線からおよそ〜０．５ｃｍの箇所にあてた。ブタが刺激をよける（刺激から離れる行為）までフィラメントをあて続けた。各フィラメントをあてた回数はそれぞれ３〜５回とした。刺激をよけなかった場合には、より太いフィラメントをあてた。フィラメントによる力は最大で６０ｇとした。刺激をよけた場合には、より細いフィラメントをあてた（太い、細いとは、太い／高重量グラム、細い／低重量グラムということを指す）。フィラメントの太さを変えることによって、刺激をよける反応を生じるのに必要な重量グラムを決定し、これを記録した。
【表１３−１】
2020169224.tif 000056
【０２７３】
実施例１４
非プロトン性溶媒をふくむブプレノルフィンデリバリーシステム
７６．２％〜６２．１％の式ＩＩＩのポリオルトエステルを含有し、０．１％のグリコールエステルＲ１，３０．０％〜４２．５％の非プロトン性溶媒、および４．９％〜１５．０％のブプレノルフィンを含有する組成物を調製した。上記組成物を調製するため、まず、適切な量のブプレノルフィンを適切な量の非プロトン性溶媒中におよそ８０℃において溶解した。次いで、上記薬物溶液を適切な量のポリマーと高温において混合し、均一とした。上記組成物の具体例を表１３−１に示す。
【表１４−１】
2020169224.tif 000057
【０２７４】
実施例１５
ｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるブプレノルフィン組成物の放出
上記組成物からのブプレノルフィンの放出を決定するため、少量（およそ２５ｍｇ）の上記ポリマー調製物を、０．０５％のセチルトリメチルアンモニウムブロミドを含有するリン酸緩衝生理食塩水１５０ｍＬ中に加えた。次いで、上記試料を、撹拌することなく３７℃においてインキュベートした。上記溶液を全く撹拌せずに、上記バイアルから試料を１ｍＬずつ、所定の間隔で採取した。上記試料をＨＰＬＣによって分析し、ブプレノルフィンの濃度を決定した。次いで、２５ｍｇのデポー剤からの薬物の累積的な放出を計算した。
【表１５−１】
2020169224.tif 000058
【０２７５】
上記に複数の態様および実施形態を具体例として挙げたが、当業者には、これらを何らか改変、置き換え、付加、および副次的に組み合わせたものも認識される。したがって、下記の付属の請求項および下記に示す請求項は、そのような改変、置き換え、付加、および副次的な組み合わせをも本来の思想および範囲内に含むものとして解釈されるものである。
【図１Ａ】
2020169224.tif 000059
【図１Ｂ】
2020169224.tif 000060
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
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