(57)【要約】【課題】生体内安定性が良好で抗菌性を有する生体適合部材を提供する。【解決手段】生体適合部材１は、凹部３Ａと凸部３Ｂを備えた凹凸の表面形態を有する基材３と、前記表面形態に沿いつつ、基材３を被覆する六方晶のハイドロキシアパタイト結晶１０と、を備える。生体適合部材１は、凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１が、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面の値Ｃ２よりも小さい。【選択図】図１
2020199159.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凹部と凸部を備えた凹凸の表面形態を有する基材と、
前記表面形態に沿いつつ、前記基材を被覆する六方晶のハイドロキシアパタイト結晶と、を備えた生体適合部材であって、
以下の測定方法によって算出される、前記凹部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ１が、前記凸部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ２よりも小さい、生体適合部材。
［測定方法］
前記生体適合部材の表面について、走査電子顕微鏡を用いて１００倍の条件で観察した１２００μｍ×９００μｍの領域の観察像であって、前記基材における前記凹部と前記凸部が含まれる観察像を取得する。
前記１２００μｍ×９００μｍの領域を１００等分した１２０μｍ×９０μｍの領域の各々について、前記走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で合焦点を検出し、合焦点における焦点の深さ方向の位置を特定する。
１００等分した前記１２０μｍ×９０μｍの領域から、合焦点における焦点の深さ方向の位置が最も深い領域を選択し、前記凹部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶が観察される領域Ｒ１として特定し、合焦点における焦点の深さ方向の位置が最も浅い領域を選択し、前記凸部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶が観察される領域Ｒ２として特定する。
前記領域Ｒ１について、前記走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で観察した１２０μｍ×９０μｍの観察像を取得する。前記１２０μｍ×９０μｍの観察像を４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々について画像解析を行う。前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々においてｃ面が見えている面積が最も大きい前記ハイドロキシアパタイト結晶を特定し、特定された前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面が見えている面積を算出する。４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々で算出されたｃ面が見えている面積を合算して、４で除して求めた平均値を、前記凹部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ１とする。
前記領域Ｒ２について、前記走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で観察した１２０μｍ×９０μｍの観察像を取得する。前記１２０μｍ×９０μｍの観察像を４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々について画像解析を行う。４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々においてｃ面が見えている面積が最も大きい前記ハイドロキシアパタイト結晶を特定し、特定された前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面が見えている面積を算出する。４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々で算出されたｃ面が見えている面積を合算して、４で除して求めた平均値を、前記凸部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ２とする。
【請求項２】
前記基材が、チタン又はチタン合金からなる、請求項１に記載の生体適合部材。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は生体適合部材に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体に埋入可能な生体適合部材の開発が行われている。
例えば、特許文献１には、次の生体適合部材が開示されている。すなわち、チタン基材の表面に、溶射によりハイドロキシアパタイトをコーティングした生体適合部材が開示されている。
また、特許文献２には、次の生体適合部材が開示されている。すなわち、金属製人工骨の表面層における凹部の内奥表面のみに生体活性材料層が形成された生体適合部材が開示されている。この生体適合部材では、生体新組織が金属製人工骨の凹部の内奥に侵入し易くなり、生体骨と人工骨を強固に固着できる、と記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開平１０−１５５８２２号公報
【特許文献２】特開平４−２３４１号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生体適合部材と生体骨との固定力を高める技術として、生体適合部材の表面に凹凸形状を付与して、アンカー効果により固定力を高める技術や、生体適合部材の表面を生体骨と親和性の高いハイドロキシアパタイトでコーティングする技術が考えられている。
これらの技術を組み合わせることによって、生体骨との固定力をさらに高めることが期待されている。
【０００５】
しかし、特許文献１のように溶射によりハイドロキシアパタイトをコーティングした場合、凹凸形状を有する基材の表面に均一に溶射膜を形成することが難しく、凹部内において基材が露出することが懸念される。この場合、生体適合部材において、凹部の奥にまで生体骨が侵入しにくくなり十分なアンカー効果が得られない。また、生体適合部材の凹部においてハイドロキシアパタイトと生体骨との親和性による固定力向上の効果が得られない。
また、特許文献２では、生体適合部材において凸部の表面に金属製の人工骨が露出している。このため、生体適合部材の凸部においてハイドロキシアパタイトと生体骨との親和性による固定力向上の効果が得られない。
本開示は、上記実情に鑑みてなされたものであり、生体適合部材と生体骨との固定力を高めることを目的とする。本開示は、以下の形態として実現することが可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
〔１〕凹部と凸部を備えた凹凸の表面形態を有する基材と、
前記表面形態に沿いつつ、前記基材を被覆する六方晶のハイドロキシアパタイト結晶と、を備えた生体適合部材であって、
以下の測定方法によって算出される、前記凹部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ１が、前記凸部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ２よりも小さい、生体適合部材。
［測定方法］
前記生体適合部材の表面について、走査電子顕微鏡を用いて１００倍の条件で観察した１２００μｍ×９００μｍの領域の観察像であって、前記基材における前記凹部と前記凸部が含まれる観察像を取得する。
前記１２００μｍ×９００μｍの領域を１００等分した１２０μｍ×９０μｍの領域の各々について、前記走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で合焦点を検出し、合焦点における焦点の深さ方向の位置を特定する。
１００等分した前記１２０μｍ×９０μｍの領域から、合焦点における焦点の深さ方向の位置が最も深い領域を選択し、前記凹部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶が観察される領域Ｒ１として特定し、合焦点における焦点の深さ方向の位置が最も浅い領域を選択し、前記凸部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶が観察される領域Ｒ２として特定する。
前記領域Ｒ１について、前記走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で観察した１２０μｍ×９０μｍの観察像を取得する。前記１２０μｍ×９０μｍの観察像を４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々について画像解析を行う。前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々においてｃ面が見えている面積が最も大きい前記ハイドロキシアパタイト結晶を特定し、特定された前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面が見えている面積を算出する。４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々で算出されたｃ面が見えている面積を合算して、４で除して求めた平均値を、前記凹部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ１とする。
前記領域Ｒ２について、前記走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で観察した１２０μｍ×９０μｍの観察像を取得する。前記１２０μｍ×９０μｍの観察像を４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々について画像解析を行う。４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々においてｃ面が見えている面積が最も大きい前記ハイドロキシアパタイト結晶を特定し、特定された前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面が見えている面積を算出する。４等分した前記６０μｍ×４５μｍの領域の各々で算出されたｃ面が見えている面積を合算して、４で除して求めた平均値を、前記凸部を被覆する前記ハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ２とする。
【０００７】
〔２〕前記基材が、チタン又はチタン合金からなる、〔１〕に記載の生体適合部材。
【発明の効果】
【０００８】
本開示の生体適合部材は、生体骨との固定力が高い。
基材がチタン又はチタン合金からなる場合には、生体適合性が高くなる。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】ハイドロキシアパタイト結晶を模式的に表す断面図である。
【図２】（Ａ）ステップＳ１を説明するための説明図である。（Ｂ）ステップＳ２を説明するための説明図である。（Ｃ）ステップＳ３を説明するための説明図である。（Ｄ）ステップＳ４を説明するための説明図である。（Ｅ）ステップＳ５を説明するための説明図である。
【図３】ステップＳ４を説明するための説明図である。
【図４】ステップＳ５を説明するための説明図である。
【図５】基材の表面の凹部近傍のＳＥＭによる観察像である（倍率１００倍）。
【図６】実験例３における生体適合部材の表面の凹部付近のＳＥＭによる観察像である（倍率１００倍）。
【図７】実験例３における凹部のハイドロキシアパタイト結晶のＳＥＭによる観察像である（倍率１０００倍）。
【図８】基材の表面の凸部近傍のＳＥＭによる観察像である（倍率１００倍）。
【図９】実験例３における生体適合部材の表面の凸部付近のＳＥＭによる観察像である（倍率１００倍）。
【図１０】実験例３における凸部のハイドロキシアパタイト結晶のＳＥＭによる観察像である（倍率１０００倍）。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本開示を詳しく説明する。なお、本明細書において、数値範囲について「〜」を用いた記載では、特に断りがない限り、下限値及び上限値を含むものとする。例えば、「１０〜２０」という記載では、下限値である「１０」、上限値である「２０」のいずれも含むものとする。すなわち、「１０〜２０」は、「１０以上２０以下」と同じ意味である。
【００１１】
１．生体適合部材
本実施形態の生体適合部材１は、図１に示すように、基材３と、基材３を被覆する六方晶のハイドロキシアパタイト結晶１０と、を備える。生体適合部材１は、基材３がハイドロキシアパタイト結晶１０によって直接または間接的に被覆された構成とされる。ここで、間接的な被覆とは、基材３とハイドロキシアパタイト結晶１０の間に中間層を備える被覆を意味する。中間層は、例えば、ＣａＴｉＯ３によって構成することができる。この生体適合部材１の表面は、ハイドロキシアパタイト結晶１０によって構成される。
【００１２】
（１）基材
基材３の材質は、特に限定されないが、高い生体適合性を確保するという観点から、チタンまたはチタン合金であることが好ましい。
チタンは、特に限定されないが、純チタンＪＩＳ  １〜４種が例示される。
チタン合金は、特に限定されないが、Ｎｂ（ニオブ）、Ｔａ（タンタル）、Ｗ（タングステン）、Ｚｒ（ジルコニウム）、Ｐ（リン）、Ａｕ（金）、Ｃａ（カルシウム）、Ａｇ（銀）、Ｐｔ（白金）、Ａｌ（アルミニウム）、Ｖ（バナジウム）、Ｓｉ（ケイ素）、Ｂ（ホウ素）、Ｎ（窒素）、Ｃ（炭素）、Ｐｄ（パラジウム）、Ｙ（イットリウム）、Ｈｆ（ハフニウム）、Ｉｒ（イリジウム）、Ｍｏ（モリブデン）、Ｆｅ（鉄）、Ｍｇ（マグネシウム）、Ｎａ（ナトリウム）、及びＫ（カリウム）からなる群より選ばれた１種以上の元素と、残部がＴｉ（チタン）及び不可避不純物であるチタン合金が例示される。
基材３の大きさ、厚さ、形状等は、生体適合部材の用途等により適宜選定される。
【００１３】
基材３は、凹部３Ａと凸部３Ｂを備えた凹凸の表面形態を有する。基材３の表面は、例えば、複数の細孔が露出したポーラス形状をなし、凹部３Ａが細孔によって構成されていてもよい。
凹部３Ａの開口径は、特に限定されない。凹部３Ａの開口径は、ハイドロキシアパタイト結晶１０のｃ面の値Ｃ１，Ｃ２を制御するという観点から、１０００μｍ以下であることが好ましく、７５０μｍ以下であることがより好ましく、５００μｍ以下であることがさらに好ましい。凹部３Ａの開口径は、アンカー効果により生体骨との固定力を高めるという観点から、１０μｍ以上であることが好ましく、２５μｍ以上であることがより好ましく、５０μｍ以上であることがさらに好ましい。これらの観点より、凹部３Ａの開口径は、１０μｍ以上１０００μｍ以下であることが好ましく、２５μｍ以上７５０μｍ以下であることがより好ましく、５０μｍ以上５００μｍ以下であることがさらに好ましい。
凹部３Ａの開口径は、走査電子顕微鏡（Ｓｃａｎｎｉｎｇ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、ＳＥＭ）を用いて、電圧１５ｋＶ、１００倍の条件で基材３の断面を観察して、例えばＡＳＴＭ  Ｆ１８５４に基づく算出方法にて算出する。
凹部３Ａの深さは、特に限定されない。凹部３Ａの深さは、ハイドロキシアパタイト結晶１０のｃ面の値Ｃ１，Ｃ２を制御するという観点から、１０μｍ以上であることが好ましく、２５μｍ以上であることがより好ましく、５０μｍ以上であることがさらに好ましい。凹部３Ａの深さは、通常５００μｍ以下である。
凹部３Ａの深さは、後述する凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１と、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面の値Ｃ２を求めた際の、領域Ｒ１と領域Ｒ２の合焦点における焦点の深さ方向Ｚの位置の差分値として算出することができる。
なお、基材３の表面形態（凹部３Ａの開口径及び凹部３Ａの深さ等）は基材３の表面の形成方法（例えば、溶射法）を適宜選択することや、基材３の表面にレーザー加工やエッチング等の立体成形加工を施すこと等により適宜設定することができる。
【００１４】
（２）ハイドロキシアパタイト結晶
ハイドロキシアパタイト結晶１０は、六方晶の結晶構造を有するハイドロキシアパタイト（ヒドロキシアパタイト、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２、ＨＡｐ）である。ハイドロキシアパタイト結晶１０は、例えば六角板状、六角柱状をなす。この場合、略六角形をなすハイドロキシアパタイト結晶１０の端面１５がｃ面であり、側面１７がａ面である。ハイドロキシアパタイト結晶１０は、柱状結晶の成長方向がｃ面に垂直なｃ軸とされる。ハイドロキシアパタイトは、人間の骨、歯の主要構成物質である。ハイドロキシアパタイトは、生体親和性が高く、人工骨、人工歯根等のインプラント素材として幅広く用いられている。
【００１５】
ハイドロキシアパタイト結晶１０は、基材３の表面形態に沿いつつ基材３を被覆する。このような構成により、生体適合部材１の表面は、基材３の表面形態に倣った凹凸の表面形態を有するとともに、基材３が表面に露出しにくいものとなる。以下の説明では、生体適合部材１の表面における凹部を凹部１Ａとし、凸部を凸部１Ｂと称する。ハイドロキシアパタイト結晶１０は、柱状又は板状の結晶が集合した集合体として、基材３の表面を被覆する層状をなしていてもよい。ハイドロキシアパタイト結晶１０が集合体として存在する場合には、生体内ですぐに溶解されず安定である。
ハイドロキシアパタイト結晶１０のうち、基材３の凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０をハイドロキシアパタイト結晶１０Ａと称し、基材３の凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０をハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂと称する。
【００１６】
凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１と、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面の値Ｃ２は、以下の測定方法によって算出される。
この測定方法は、次のステップＳ１〜Ｓ５を順次に行う。
ステップＳ１では、図２（Ａ）に示すように、生体適合部材１の表面について、走査電子顕微鏡を用いて１００倍の条件で観察した１２００μｍ×９００μｍの領域Ｒ０の観察像であって、基材３における凹部３Ａと凸部３Ｂが含まれる観察像を取得する。
ステップＳ２では、図２（Ｂ）に示すように、１２００μｍ×９００μｍの領域Ｒ０を１００等分した１２０μｍ×９０μｍの領域の各々について、走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で合焦点を検出し、合焦点における焦点の深さ方向Ｚの位置を特定する。図２（Ｂ）においては、走査電子顕微鏡の電子銃Ｅを模式的に描いている。合焦点の検出は、例えば、各領域で焦点の深さが生体適合部材１に合う位置より浅い状態から、焦点を生体適合部材１に合わせていき、観察像のぼけ度合が最も小さくなる合焦点を目視にて検出してもよい。また、各領域で焦点の深さが異なる複数の観察像を取得し、合焦測度に基づき合焦点を検出してもよい。合焦測度は、例えば取得された観察像のコントラストから算出することができる。
ステップＳ３では、図２（Ｃ）に示すように、１００等分した１２０μｍ×９０μｍの領域Ｒ０から、合焦点における焦点の深さ方向Ｚの位置が最も深い領域を選択し、凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａが観察される領域Ｒ１として特定し、合焦点における焦点の深さ方向Ｚの位置が最も浅い領域を選択し、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂが観察される領域Ｒ２として特定する。合焦点における焦点の深さ方向Ｚの位置が最も深い領域が複数存在する場合には、それらの領域から任意の領域を領域Ｒ１として選択する。また、合焦点における焦点の深さ方向Ｚの位置が最も浅い領域が複数存在する場合には、それらの領域から任意の領域を領域Ｒ２として選択する。
ステップＳ４では、図２（Ｄ）に示すように、領域Ｒ１について、走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で観察した１２０μｍ×９０μｍの観察像を取得する。そして、１２０μｍ×９０μｍの観察像を４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々について画像解析を行う。図３に示すように、６０μｍ×４５μｍの領域の各々においてｃ面が見えている面積が最も大きいハイドロキシアパタイト結晶１０Ａを特定し、特定されたハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面が見えている面積を算出する。４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々で算出されたｃ面が見えている面積を合算して、４で除して求めた平均値を、凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１とする。なお、「ｃ面が見えている面積」は、ハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の実際の面積ではなく、観察像に現れるｃ面の外形で囲まれた図形の面積とする。例えば、ｃ面が焦点の深さ方向Ｚに対して傾いた姿勢の場合には、「ｃ面が見えている面積」は傾き角度に応じてｃ面の実際の面積より小さくなる。図３においては、４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々の観察像に現れるｃ面の外形線で囲まれた図形を描いている。
ステップＳ５では、図２（Ｅ）に示すように、領域Ｒ２について、走査電子顕微鏡を用いて１０００倍の条件で観察した１２０μｍ×９０μｍの観察像を取得する。そして、１２０μｍ×９０μｍの観察像を４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々について画像解析を行う。図４に示すように、６０μｍ×４５μｍの領域の各々においてｃ面が見えている面積が最も大きいハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂを特定し、特定されたハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面が見えている面積を算出する。４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々で算出されたｃ面が見えている面積を合算して、４で除して求めた平均値を、凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ２とする。なお、「ｃ面が見えている面積」の算出方法は、ステップＳ４と同様とする。図４においては、４等分した６０μｍ×４５μｍの領域の各々に観察像に現れるｃ面の外形線で囲まれた図形を描いている。
【００１７】
凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１は、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面の値Ｃ２よりも小さい。
ｃ面の値Ｃ２に対するｃ面の値Ｃ１の割合（Ｃ１／Ｃ２×１００％）は、特に限定するものではないが、９０％以下であることが好ましく、７５％以下であることがより好ましく、６０％以下であることがさらに好ましい。ｃ面の値Ｃ２に対するｃ面の値Ｃ１の割合は（Ｃ１／Ｃ２×１００％）、通常、３０％以上である。
なお、ｃ面の値Ｃ１及びｃ面の値Ｃ２は、凹部３Ａの開口径の大きさ、ハイドロキシアパタイト結晶１０Ａ，１０Ｂを形成する際の昇温時間、反応時間、温度等によりコントロールすることができる。
【００１８】
凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａは、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂよりも小さくてもよい。このような構成によれば、生体適合部材１表面において、凸部１Ｂより凹部１Ａ内の単位面積あたりの表面積を大きくする効果が期待できる。
なお、ハイドロキシアパタイト結晶１０Ａ，１０Ｂの大きさは、基材３の凹部３Ａの開口径の大きさ、ハイドロキシアパタイト結晶１０Ａ，１０Ｂを形成する際の昇温時間、反応時間、温度等によりコントロールすることができる。
【００１９】
２．ハイドロキシアパタイト結晶１０のｃ面の値と生体骨の生成との関係
ハイドロキシアパタイト結晶１０において、キンク等の表面欠陥は結晶の成長とともに消滅する。また、ハイドロキシアパタイト結晶１０によって被覆された面の表面は、ハイドロキシアパタイト結晶１０の大きさが小さいほど、隣り合うハイドロキシアパタイト結晶１０間等に形成される角部が多く含まれることになる。このようなキンクや角部は、ハイドロキシアパタイト結晶１０で被覆された面において、生体骨の生成サイトとなると考えられる。
ハイドロキシアパタイト結晶１０のｃ面の値は、ハイドロキシアパタイト結晶１０の成長の程度や、ハイドロキシアパタイト結晶１０の大きさを表す指標となる。つまり、ハイドロキシアパタイト結晶１０のｃ面の値が小さいと、生体骨の生成サイトが多くなり、生体骨の生成が促進されると推測される。
【００２０】
３．生体適合部材の作用及び効果
本実施形態の生体適合部材１は、生体骨との固定力が高い。具体的には、凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１が、凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面の値Ｃ２よりも小さいから、凸部１Ｂ表面より凹部１Ａ内において生体骨が生成されやすく、凹部１Ａ内への生体骨の侵入が促進される。この結果、アンカー効果により生体適合部材１と生体骨との固定力が向上する。さらに、本実施形態の生体適合部材１は、凸部１Ｂの表面も基材３より生体骨との親和性が高いハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂで被覆されるから、例えば、生体適合部材の凸部において基材が露出する構成に比して、全体的な骨結合性を向上することができる。
以上のように、本実施形態の生体適合部材１は凹部１Ａへの高い骨侵入性を有し、かつ、生体適合部材１全体の骨結合性が高く、生体骨との固定力が高い。このような生体適合部材１を生体内に埋植した場合には、生体骨との初期から長期固定性が向上する。
また、本実施形態において、基材３がチタン又はチタン合金からなる場合には、生体適合性が高くなる。
【００２１】
４．生体適合部材の製造方法
生体適合部材１の製造方法は、特に限定されない。ここでは、生体適合部材１の製造方法の好適な一例を説明する。この生体適合部材の製造方法は、陽極酸化工程と、水熱合成工程と、を備える。
この生体適合部材１の製造方法では、基材３として表面に凹凸の表面形態を有しているものを用いる。このような基材３を用いると、凹部３Ａと凸部３Ｂとで、ハイドロキシアパタイト結晶の成長速度に違いが生じる。すると、凸部３Ｂは粗大化したハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂで被覆され、凹部３Ａは凸部３Ｂより小さいハイドロキシアパタイト結晶１０Ａで被覆される。この結果、凹部３Ａを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ａのｃ面の値Ｃ１が凸部３Ｂを被覆するハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂのｃ面の値Ｃ２よりも小さく、かつ、基材３の被覆性が良好な生体適合部材１を作製することができる。
【００２２】
（１）陽極酸化工程
陽極酸化工程では、基材３の表面に金属酸化物層を陽極酸化にて形成する。
この工程では、酸溶液（酸水溶液）を用いることができる。酸としては、特に限定されないが、リン酸、硫酸が好適に用いられる。この工程で用いられる酸溶液の成分は酸化膜内部に取り込まれるが、取り込まれた酸溶液の成分が仮に酸化膜から溶出した場合でも、ハイドロキシアパタイト層が形成される際に利用されるリンの供給源になりうるという観点から、リン酸水溶液が好ましい。
酸溶液を用いる場合に、その濃度は特に限定されない。濃度は、０．００１Ｍ〜１０．０Ｍが好ましく、０．００５Ｍ〜５．０Ｍがより好ましく、０．１Ｍ〜１．０Ｍが更に好ましい。濃度がこの範囲内であると、中間層（ＣａＴｉＯ３）の核生成を促進する金属酸化物層が形成されやすくなる。
【００２３】
陽極酸化工程における反応温度は、特に限定されない。反応温度は、コスト等を考慮すると、常温（１５〜２５℃）であることが好ましい。
【００２４】
反応時間は、特に限定されない。所定電圧に上昇後、その電圧を５秒以上維持することが好ましく、１５秒以上維持することがより好ましく、３０秒以上維持することがより好ましい。なお、ここで「所定電圧」とは、後述の「印加電圧」を意味する。
【００２５】
印加電圧は、特に限定されない。印加電圧は、均質性と膜厚を調整する観点から、１０Ｖ〜１００Ｖが好ましく、３０Ｖ〜７０Ｖがより好ましく、４０Ｖ〜６０Ｖが更に好ましい。印加電圧がこの範囲内であると、中間層（ＣａＴｉＯ３）の核生成を促進する金属酸化物層が形成されやすくなる。
【００２６】
印加電圧まで昇圧する昇圧速度は、特に限定されない。昇圧速度は、均質性の観点から、１００Ｖ／ｓ以下が好ましく、１Ｖ／ｓ以下がより好ましく、０．１Ｖ／ｓ以下が更に好ましい。昇圧速度がこの範囲内であると、中間層（ＣａＴｉＯ３）の核生成を促進する金属酸化物層が形成されやすくなる。
【００２７】
（２）水熱合成工程
水熱合成工程では、基材３の表面形態に沿いつつ、基材３を被覆する六方晶のハイドロキシアパタイト結晶１０を形成する。
水熱合成に用いる合成溶液は、高結晶性の六方晶ハイドロキシアパタイトを生成するという観点から、カルシウムイオン、水酸化物イオン、有機リン酸エステル、キレート剤、水を含有していることが好ましい。
カルシウムイオン源としては、特には限定されないが、例えば、硝酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、ハロゲン化カルシウム、酸化カルシウム、及びリン酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種を好適に用いることができる。
水酸化物イオン源としては、特には限定されないが、例えば、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム等の水酸化物含有化合物、アンモニア、酸化カルシウム等の水溶液中で水酸化物イオンを生成させる化合物から選ばれる少なくとも１種を好適に用いることができる。
有機リン酸エステルとしては、特には限定されないが、例えば、リン酸トリエチル、リン酸トリメチル、リン酸トリブチル、及びリン酸トリフェニルからなる群より選ばれる少なくとも１種を好適に用いることができる。
キレート剤は、特には限定されないが、例えば、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を好適に用いることができる。
【００２８】
ここで、合成溶液における各種成分の好ましい配合割合を説明する。中間層の厚み、及びハイドロキシアパタイト層の厚みを本発明の所望の値にするという観点から、各成分は次の範囲で添加されていることが好ましい。
カルシウムイオン源の添加量は、水和物として、例えば硝酸カルシウムであれば、好ましくは０．０１ｍｏｌ／ｋｇ〜１．０ｍｏｌ／ｋｇであり、より好ましくは０．０５ｍｏｌ／ｋｇ〜０．４ｍｏｌ／ｋｇであり、更に好ましくは０．１ｍｏｌ／ｋｇ〜０．３ｍｏｌ／ｋｇである。
キレート剤の添加量は、例えばＥＤＴＡであれば、好ましくは０．０１ｍｏｌ／ｋｇ〜１．０ｍｏｌ／ｋｇであり、より好ましくは０．０５ｍｏｌ／ｋｇ〜０．４ｍｏｌ／ｋｇであり、更に好ましくは０．１ｍｏｌ／ｋｇ〜０．３ｍｏｌ／ｋｇである。
有機リン酸エステルの添加量は、例えばリン酸トリエチルであれば、好ましくは０．０１ｍｏｌ／ｋｇ〜１．０ｍｏｌ／ｋｇであり、より好ましくは０．０５ｍｏｌ／ｋｇ〜０．４ｍｏｌ／ｋｇであり、更に好ましくは０．１ｍｏｌ／ｋｇ〜０．３ｍｏｌ／ｋｇである。
水酸化物イオン源の添加量は、例えば水酸化カリウムであれば、好ましくは０．１ｍｏｌ／ｋｇ〜１０ｍｏｌ／ｋｇであり、より好ましくは０．５ｍｏｌ／ｋｇ〜４ｍｏｌ／ｋｇであり、更に好ましくは１ｍｏｌ／ｋｇ〜３ｍｏｌ／ｋｇである。
【００２９】
なお、水酸化物イオンを含む予備溶液（１）と、カルシウムイオン、キレート剤、及び有機リン酸エステルを含む予備溶液（２）を予め用意し、両者を混合して合成溶液としてもよい。また、初めから全ての成分を添加した合成溶液を用意してもよい。
合成溶液の均質性の観点から、予備溶液（１）と予備溶液（２）を予め用意し、両者を混合して合成溶液とすることが好ましい。
【００３０】
水熱合成工程における加熱温度は、特に限定されないが、好ましくは１６０〜２５０℃であり、より好ましくは１７０〜２３０℃であり、更に好ましくは１８０〜２２０℃である。
昇温時間は、特に限定されないが、基材の凹部においてハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂより小さいハイドロキシアパタイト結晶１０Ａを形成するという観点から、好ましくは６〜２０時間であり、より好ましくは８〜１６時間であり、更に好ましくは１０〜１４時間である。
また、加熱の際には、大気圧よりも大きな圧力をかけることが好ましい。このために、耐圧反応容器を用いることが好ましい。
反応時間は、特に限定されないが、基材の凹部においてハイドロキシアパタイト結晶１０Ｂより小さいハイドロキシアパタイト結晶１０Ａを形成するという観点から、好ましくは７〜１９時間であり、より好ましくは９〜１５時間であり、更に好ましくは１１〜１３時間である。
【００３１】
合成液にＥＤＴＡを添加した場合、Ｃａイオンがキレート安定化され、昇温過程でキレートが徐々に解離する。このため、基材にＣａイオンが緩やかに供給されるようになる。また、Ｐ（リン）源としてリン酸トリエチルを使用した場合、昇温過程でリン酸トリエチルが徐々に加水分解することで、基材にＰイオンが緩やかに供給されるようになる。
【実施例】
【００３２】
実施例により本開示を更に具体的に説明する。
なお、実験例２，３，４が実施例に相当し、実験例１は比較例である。
【００３３】
１．生体適合部材の作製
基材３として、Ｔｉ合金（Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ）からなる５ｍｍ×１０ｍｍの基材を用いた。この基材は、表面に溶射法によって形成された凹凸の表面形態を有している。図５に基材の表面の凹部付近のＳＥＭの観察像を示す。図８に基材の表面の凸部付近のＳＥＭの観察像を示す。
実験例１，２，３，４では、基材３に洗浄処理、陽極酸化、水熱合成を順に行って、各サンプルを作製した。
各実験例における洗浄処理、陽極酸化、水熱合成の詳細は以下の通りである。
【００３４】
＜洗浄処理＞
アセトン、エタノール、純水にて各５分間、常温で超音波洗浄を行った。
【００３５】
＜陽極酸化＞
基材３を、下記の表１に記載の条件で陽極酸化した。
【００３６】
＜水熱合成＞
硝酸カルシウム、リン酸トリエチル、ＥＤＴＡ、水酸化カリウムを純水に溶解し、表１に記載の各合成液を調製した。
テフロン（登録商標）製の内筒容器を備えた耐圧反応容器に、合成液と基材３を入れて密閉した。耐圧反応容器を密閉後、１２時間かけて５０℃から２００℃まで昇温し、２００℃で表２に記載の時間維持した。
【００３７】
【表１】
2020199159.tif 000003
【００３８】
２．評価方法
（１）基材の被覆性
各サンプルの表面を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて、電圧１５ｋＶ、１００倍、１０００倍の条件で観察した。
表２において、「基材の被覆性」は、基材の表面の全域がハイドロキシアパタイト結晶で被覆されている場合は「○」とする。生体適合部材の表面に、基材自体が露出する領域が存在する場合は「×」とする。
（２）凹凸構造
各サンプルの表面を、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）を用いて、電圧１５ｋＶ、１００倍の条件で観察した。
表２において、「凹凸構造」は、ハイドロキシアパタイト結晶を形成する前の基材と比較して凹部の頻度が同等のものを「○」とする。基材の凹部のうち径が小さい凹部がハイドロキシアパタイト結晶で塞がれて、ハイドロキシアパタイト結晶を形成する前の基材より凹部の頻度が少なくなっているものを「×」とする。
（３）ｃ面の値Ｃ１＜ｃ面の値Ｃ２の充足性、及びＣ１／Ｃ２×１００％≦６０％の充足性
各サンプルについて、上記の実施形態の測定方法に即して凹部を被覆するハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ１と凸部を被覆するハイドロキシアパタイト結晶のｃ面の値Ｃ２を算出し、ｃ面の値Ｃ１とｃ面の値Ｃ２を比較した。実験例２は、ｃ面の値Ｃ１が５０、ｃ面の値Ｃ２が７５であり、Ｃ１／Ｃ２×１００％が６７％であった。実験例３は、ｃ面の値Ｃ１が６０、ｃ面の値Ｃ２が１３０であり、Ｃ１／Ｃ２×１００％が４６％であった。
表２において、「ｃ面の値Ｃ１＜ｃ面の値Ｃ２の充足性」は、ｃ面の値Ｃ１がｃ面の値Ｃ２より小さい場合には「〇」とし、ｃ面の値Ｃ１がｃ面の値Ｃ２と同じか大きい場合には「×」とする。凹部または凸部にハイドロキシアパタイト結晶が十分に形成されておらず、ｃ面の値Ｃ１又はｃ面の値Ｃ２を測定不能である場合には「―」とする。
表２において、「Ｃ１／Ｃ２×１００％≦６０％の充足性」は、Ｃ１／Ｃ２×１００％≦６０％を満たす場合には「〇」とし、Ｃ１／Ｃ２×１００％＞６０％となる場合には「×」とする。凹部または凸部にハイドロキシアパタイト結晶が十分に形成されておらず、ｃ面の値Ｃ１とｃ面の値Ｃ２を比較できない場合には「―」とする。
【００３９】
【表２】
2020199159.tif 000004
（４）全体骨結合能
表３において、「全体骨結合能」は、基材の全域が基材より生体骨との親和性が高い材料で被覆されている場合は「〇」と評価し、生体適合部材の表面に基材自体が露出する領域が存在する場合は「×」と評価する。
実験例１〜４においては、表２の「基材の被覆性」が「〇」の場合は「全体骨結合能」を「〇」とし、「×」の場合は「全体骨結合能」を「×」とする。
なお、従来技術である特開平４−２３４１では、金属製人工骨の表面層における凹部の内奥表面のみに生体活性材料層が形成された生体適合部材が開示されている。この従来例においては、金属製人工骨の表面層における凸部表面は金属製人工骨が露出しており、「全体骨結合能」が「×」と評価されると考えられる。この技術については、従来例として表３に示す。
（５）生体適合部材の凹部への骨侵入性
表３において、「凹部への骨侵入性」は、生体適合部材の凹部において凸部より生体骨の生成が促進されない場合は「×」と評価する。生体適合部材の凹部において凸部より生体骨の生成が促進される場合は、促進される程度が普通の場合を「〇」と評価し、促進される程度がより高い場合を「◎」と評価する。
実験例１〜４においては、表２の「凹凸構造」、「ｃ面の値Ｃ１＜ｃ面の値Ｃ２の充足性」、「Ｃ１／Ｃ２×１００％≦６０％の充足性」のすべてが「〇」の場合は、「凹部への骨侵入性」を「◎」とする。「ｃ面の値Ｃ１＜ｃ面の値Ｃ２の充足性」が「〇」、かつ、「凹凸構造」と「Ｃ１／Ｃ２×１００％≦６０％の充足性」の少なくとも一方が「×」の場合は、「凹部への骨侵入性」を「〇」とする。「ｃ面の値Ｃ１＜ｃ面の値Ｃ２の充足性」が「〇」でない場合は、「凹部への骨侵入性」を「×」とする。
上記従来例では、金属製人工骨の表面層における凹部の内奥表面のみに生体活性材料層が形成されることにより、生体新組織が金属製人工骨の凹部の内奥に侵入し易くなると記載されている。当該記載によれば、従来例の「凹部への骨侵入性」は「〇」又は「◎」と評価されると考えられる。
（６）総合評価
表３において、「凹部への骨侵入性」が「◎」かつ「全体骨結合能」が「〇」の場合に、総合評価を「◎」とする。「凹部への骨侵入性」と「全体骨結合能」の双方が「〇」の場合に、総合評価を「〇」とする。「凹部への骨侵入性」と「全体骨結合能」の一方又は双方が「×」の場合に、総合評価を「×」とする。
【００４０】
【表３】
2020199159.tif 000005
【００４１】
３．評価結果
表３に総合評価の評価結果を示す。
図６、図７、図９、図１０に、実験例３のＳＥＭの観察像を示す。図６は、１００倍の条件で観察した、生体適合部材１の凹部１Ａ付近の観察像である。図７は、１０００倍の条件で観察した、凹部１Ａのハイドロキシアパタイト結晶１０Ａの観察像である。図９は、１００倍の条件で観察した、生体適合部材１の凸部１Ｂ付近の観察像である。図１０は、１０００倍の条件で観察した、生体適合部材の凸部１Ｂのハイドロキシアパタイト結晶１０Ａの観察像である。
【００４２】
実験例１は、生体適合部材の凹部表面においてハイドロキシアパタイト結晶が形成されていない領域があった。このため、実験例１は、凹部への骨侵入性に乏しく、かつ、生体骨との親和性に乏しく、生体骨との固定力が低いと推測される。
従来例は、金属製人工骨の表面層における凹部の内奥表面のみに生体活性材料層が形成されており、凹部への骨侵入性が高いと考えられる。しかし、基材の被覆性に乏しいことに起因して、全体骨結合能に乏しいと考えられる。この結果、従来例は、生体骨との固定力が低いと推測される。
実験例４は、生体適合部材の凸部及び凹部共にハイドロキシアパタイト結晶で被覆され、ｃ面の値Ｃ１がｃ面の値Ｃ２より小さかった。このため、実験例１と比較して、実験例４は全体骨結合能と凹部への骨侵入性に優れ、生体骨の固定力が高いと推測される。
実験例２は、生体適合部材の凸部及び凹部共にハイドロキシアパタイト結晶で被覆され、ｃ面の値Ｃ１がｃ面の値Ｃ２より小さかった。このため、実験例１と比較して、実験例２は全体骨結合能と凹部への骨侵入性に優れ、生体骨の固定力が高いと推測される。実験例４では、ハイドロキシアパタイト結晶が粗大化していることに起因して、基材の小さい凹部がハイドロキシアパタイト結晶によって塞がれる様子が観察された。一方、実験例２ではハイドロキシアパタイト結晶によって基材を被覆した状態であっても基材の凹凸構造が維持されている様子が観察された。このため、実験例４と比較して、実験例２は凹凸構造のアンカー効果が高く、生体骨の固定力がより高いと推測される。
実験例３は、生体適合部材の凸部及び凹部共にハイドロキシアパタイト結晶で被覆され、ｃ面の値Ｃ１がｃ面の値Ｃ２より小さかった。このため、実験例１と比較して、実験例３は全体骨結合能と凹部への骨侵入性に優れ、生体骨の固定力が高いと推測される。さらに、実験例３ではハイドロキシアパタイト結晶によって基材を被覆した状態であっても基材の凹凸構造が維持されている様子が観察された。このため、実験例４と比較して、実験例３は凹凸構造のアンカー効果が高く、生体骨の固定力がより高いと推測される。さらに、実験例２はＣ１／Ｃ２×１００％が６７％であったが、実験例３はＣ１／Ｃ２×１００％が４６％であり、６０％以下であった。このため、実験例２と比較して、実験例３は凹部への骨侵入性に優れ、生体骨の固定力がさらに高いと推測される。
【００４３】
＜他の実施形態（変形例）＞
なお、この発明は上記の実施例や実施形態に限られるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において種々の態様において実施することが可能である。
【符号の説明】
【００４４】
１…生体適合部材
１Ａ…凹部
１Ｂ…凸部
３…基材
３Ａ…凹部
３Ｂ…凸部
１０…ハイドロキシアパタイト結晶
１０Ａ…凹部を被覆するハイドロキシアパタイト結晶
１０Ｂ…凸部を被覆するハイドロキシアパタイト結晶
１５…端面
１７…側面
Ｒ０…領域
Ｒ１…領域
Ｒ２…領域
【図１】
2020199159.tif 000006
【図２】
2020199159.tif 000007
【図３】
2020199159.tif 000008
【図４】
2020199159.tif 000009
【図５】
2020199159.tif 000010
【図６】
2020199159.tif 000011
【図７】
2020199159.tif 000012
【図８】
2020199159.tif 000013
【図９】
2020199159.tif 000014
【図１０】
2020199159.tif 000015