(57)【要約】      （修正有）【課題】糖尿病および肥満を含む様々な疾患および状態の処置のために、小腸のＬ細胞を刺激してインクレチンおよび他のペプチドを生産させるための装置および方法を提供する。【解決手段】嚥下可能カプセル１０は、カプセルボディ２０と、所望の細胞に電気刺激を提供するための少なくとも二つ以上の電極４０と、カプセルの一つ以上の操作を制御し、電極により組織に送達される電気シグナルを生成するためのコントローラ３０と、コントローラ等のカプセルの一つ以上の構成要素に給電するための電源５５と、管内のカプセルの位置および／またはＧＩ管内の様々な事象および状態を特定するための少なくとも一つのセンサ６０が含まれ、カプセルは、カプセルの腸管を通る移動速度を測定し、移動のない期間を特定するための加速度計６５も含みうる。【選択図】図４
2020032236.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載のカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本出願は２００９年８月３日に出願された米国仮特許出願第６１／２７３，３８９号、名称「ＳＷＡＬＬＯＷＡＢＬＥ  ＣＡＰＳＵＬＥ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤ  ＦＯＲ  ＳＴＩＭＵＬＡＴＩＮＧ  ＩＮＣＲＥＴＩＮ  ＰＲＯＤＵＣＴＩＯＮ  ＷＩＴＨＩＮ  ＴＨＥ
ＩＮＴＥＳＴＩＮＡＬ  ＴＲＡＣＴ」への優先権の利益を主張する。前述の優先権の出願は、その全容が参照によって本明細書に援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本明細書に記載される実施形態は、糖尿病および肥満等の様々な状態の処置のために、ＧＩ系の細胞を電気的に刺激してポリペプチドを生産させるための装置および方法に関する。より具体的には、本発明の実施形態は、胃腸（ＧＩ；ｇａｓｔｒｏ−ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ）系の細胞を電気的に刺激して、インクレチン等のグルコース調節ホルモンを生産させることによる、糖尿病の処置に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
西洋型の食生活に見られる高脂肪および／または高カロリーの食物の消費増加により、米国および他の先進諸国において糖尿病および肥満が流行してきた。糖尿病は、膵臓で生産されるホルモンであるインスリンを体が十分に生産しないか、またはこれに適切に反応しない疾患である。インスリンは、糖および他の食物をエネルギーに変えるために必要とされる。糖尿病においては、体がインスリンを十分に作らないか、または体内のインスリンを本来のようにうまく使用できないか、またはその両者である。これにより血液に糖が蓄積し、しばしば様々な合併症をもたらす。米国糖尿病協会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）は２００９年に、米国内の２，３６０万人の子供および大人が糖尿病であると報告した（全人口の約７．８％に等しい）。米国内だけで約１，７９０万人が糖尿病と診断されている一方、約四人に一人の糖尿病患者（５７０万人）は、自分がその疾患であると気づいていない。
【０００４】
糖尿病の主な種類には、１型、２型および妊娠糖尿病が含まれる。１型糖尿病は、体がインスリンを生産できないことから生じる。糖尿病と診断されるアメリカ人の５〜１０％が、１型糖尿病であると推定される。現在、１型糖尿病の人はほぼ全員がインスリン注射をしなければならない。
【０００５】
２型糖尿病は、相対的なインスリン欠乏と合わせて体がインスリンを適切に使用できない状態から生じる。糖尿病と診断されるアメリカ人のほとんどは、２型糖尿病である。２型糖尿病を発症する運命にある多くの人は、糖尿病前症の状況で長年を過ごす。これは「アメリカにおける健康問題で最大の流行病」と言われ、血液グルコースレベルが正常より高いが、２型糖尿病と診断されるほどは高くない場合に生じる状態である。２００９年現在で、５，７００万人のアメリカ人が糖尿病前症であった。先進国においては、糖尿病は非高齢者における成人失明の最も大きな原因であり、成人の非外傷性切断の一番の原因である。さらに、米国で腎臓透析を必要とする主な疾患は糖尿病性腎症である。
【０００６】
１９２０年代にインスリンが医学的に利用可能になったこともあり、ほとんどの形の糖尿病は処置可能となっている。現在では多くの糖尿病患者が血液グルコース測定器を使用して自分の血液グルコースをモニタし、一日に一回以上自分でインスリン注射を打つ。しかし、このアプローチには、インスリン送達の過剰または不足、ならびに長期的に血液グルコースを調節できないことにより、多くの合併症がある。疾患が適切にコントロールされない場合には、低血液グルコース症、糖尿病性ケトアシドーシス、または非ケトン性高浸透圧性昏睡を含む急性合併症が生じうる。深刻な長期合併症には、心血管疾患、慢性腎不全、網膜損傷（失明につながりうる）、神経損傷、および微小血管損傷（勃起障害および創傷治癒遅延の原因となりうる）が含まれる。特に足の創傷治癒遅延は壊疽をもたらすこともあり、切断に至る可能性もある。
【０００７】
Ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥとして公知である）等、他の形の薬物療法も利用可能である。しかし、この薬はＩＩ型インスリン非依存型糖尿病の処置にのみ指定され、様々な胃腸の副作用を含む多くの副作用がある。また、腎臓疾患の患者には使用できない。他の処置の形には、埋め込み型インスリンポンプが含まれるが、これらは高コストであり最終的には体に拒絶される。したがって、改良された形の糖尿病および他のグルコース調節障害の処置が必要である。
【０００８】
肥満は、ボディマスインデックス（ＢＭＩ；ｂｏｄｙ  ｍａｓｓ  ｉｎｄｅｘ）３０超として定義され、米国および他の国において主要な健康問題である。三人に一人のアメリカ人および世界中で３億人超が肥満であると推定されている。肥満の合併症には、高血圧、糖尿病、冠状動脈疾患、脳卒中、うっ血性心不全、肺動脈弁閉鎖不全症、複数の整形外科的問題、様々ながんおよび平均余命の顕著な減少を含む、数多くの重大な生命にかかわる疾患が含まれる。食事療法、薬物療法、および胃のステープリング等のより侵襲性の処置を含めて、肥満処置のために多数の療法が試みられている。しかし、人に満腹を知らせる満腹シグナル経路を起動できないために失敗するものが多い。現在では研究により、塩、糖および脂肪分が高いものを含む食品産業により供給される多くの食品が、脳において食べ続ける強いシグナル反応を起動することが示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、満腹シグナルおよび／または食欲抑制シグナルを刺激して人に食べるのを止めさせるか、または他の方法で食欲を抑制できるものを含む、改善された形の肥満処置が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
患者の腸トラック内のＬ細胞を刺激するための嚥下可能カプセルであって、
表面を有するカプセルボディであって；該カプセルボディは、嚥下されて患者の腸管を通過する大きさに設定される、カプセルボディと；
該Ｌ細胞を電気的に刺激するために該カプセルボディ表面上に配置された、少なくとも一対の電極と；
該腸トラックの特性を感知して該腸管内の該カプセルの位置を特定するために該カプセルボディに連結された、少なくとも一つのセンサと；
該少なくとも一対の電極と該少なくとも一つのセンサとに連結されたコントローラであって、該コントローラは該カプセルボディ内に配置され、かつ該少なくともの一つのセンサから入力シグナルを受け取り、該入力に基づいて該腸管内の該カプセルの位置を特定し、該少なくとも一対の電極に出力される波形を生成するように構成され、該波形は、該カプセル位置のすぐ近くのＬ細胞を電気的に刺激して該腸管の蠕動性収縮を引き起こさずにポリペプチドを分泌させるように構成される、コントローラと；
該コントローラに連結された電源と
を含む、カプセル。
（項目２）
前記分泌されるポリペプチドが、インクレチンまたはＧＬＰ−１のうちの一つである、項目１に記載のカプセル。
（項目３）
前記コントローラは、前記カプセルが前記腸管内の選択可能な位置に到達したときに前記波形の生成を開始するように構成される、項目１に記載のカプセル。
（項目４）
前記選択可能な位置が、小腸のすぐ近くである、項目３に記載のカプセル。
（項目５）
前記波形が、前記カプセルの腸壁との接触により作動される、項目１に記載のカプセル。（項目６）
前記カプセルボディ表面上に配置された前記少なくともの一対の電極または接触センサもしくは圧力センサのうちの少なくとも一つにより接触が検知される、項目５に記載のカプセル。
（項目７）
前記少なくとも一対の電極の長手軸が、前記カプセルボディの長手軸に対して並べられている、項目１に記載のカプセル。
（項目８）
前記少なくとも一対の電極の長手軸が、前記カプセルボディの半径軸に対して並べられている、項目１に記載のカプセル。
（項目９）
前記少なくとも一対の電極が、環形の電極を含む、項目１に記載のカプセル。
（項目１０）
前記環形の電極が、前記カプセルボディの長手軸に対して同軸で並べられている、項目９に記載のカプセル。
（項目１１）
前記少なくとも一対の電極が、前記腸管の粘膜層の下の組織の電気刺激を最小化するように構成された間隔を有する、項目１に記載のカプセル。
（項目１２）
前記少なくとも一対の電極が、前記腸管の粘膜層の表面の下約３〜５ｍｍ超の組織の電気刺激を最小化するように構成された間隔を有する、項目１１に記載のカプセル。
（項目１３）
前記電極間の前記間隔が、約０．０１〜０．２インチの間の範囲内である、項目１１に記載のカプセル。
（項目１４）
前記電極間の前記間隔が、約０．０５〜０．２インチの間の範囲内である、項目１１に記載のカプセル。
（項目１５）
前記コントローラが、シグナル発生器を含む、項目１に記載のカプセル。
（項目１６）
前記シグナル発生器が、パルス発生器またはＨ−ブリッジのうちの一つを含む、項目１５に記載のカプセル。
（項目１７）
前記シグナル発生器が、パルスシグナルを生成するように構成される、項目１５に記載のカプセル。
（項目１８）
前記パルスシグナルが、約１〜１００Ｈｚの間の範囲内の周波数を有する、項目１７に記載のカプセル。
（項目１９）
前記少なくとも一つのセンサが、前記腸管内の収縮または収縮力を感知するための圧力センサを含む、項目１に記載のカプセル。
（項目２０）
前記少なくとも一つのセンサが、前記カプセルが前記管を通って移動する際の該腸管のｐＨまたは該腸管のｐＨの変化を感知するためのｐＨセンサを含む、項目１に記載のカプセル。
（項目２１）
前記少なくとも一つのセンサが、ｐＨセンサおよび圧力センサを含む、項目１に記載のカプセル。
（項目２２）
前記コントローラが、前記少なくとも一つのセンサからの入力をコンディショニングするためのセンサコンディショニング回路を含む、項目１に記載のカプセル。
（項目２３）
前記コンディショニング回路が、帯域通過フィルタ、高域通過フィルタまたは低域通過フィルタのうちの少なくとも一つを含む、項目２２に記載のカプセル。
（項目２４）
前記電源が、コンデンサ、電気電池、リチウム電池またはリチウムイオン電池を含む、項目１に記載のカプセル。
（項目２５）
前記電源が、前記腸管を通る前記カプセルの運動、または該カプセルの該腸管または腸管の内容物との機械的相互作用から電力を生成するように構成された圧電式電源を含む、項目１に記載のカプセル。
（項目２６）
前記波形が、前記カプセルボディ表面から約５ｃｍ以内のＬ細胞を刺激するように構成される、項目１に記載のカプセル。
（項目２７）
前記波形が、前記カプセルボディ表面から約２ｃｍ以内のＬ細胞を刺激するように構成される、項目１に記載のカプセル。
（項目２８）
前記波形が、前記カプセルボディ表面から約１ｃｍ以内のＬ細胞を刺激するように構成される、項目１に記載のカプセル。
（項目２９）
前記腸管を通る前記カプセルの運動を感知するための加速度計であって、前記コントローラに連結された、加速度計をさらに含む、項目１に記載のカプセル。
（項目３０）
前記コントローラが、第一波形および第二波形を生成するように構成され、該第一波形が、前記カプセル位置のすぐ近くのＬ細胞を電気的に刺激して前記腸管の蠕動性収縮を引き起こさずに分泌されるポリペプチドを生産させるように構成され、該第二波形が、該腸管内で該カプセルを前進させるために該カプセルのすぐ近くの該腸管の一部分の蠕動性収縮を引き起こすように構成される、項目１に記載のカプセル。
（項目３１）
第二波形が、前記腸管を通るカプセル運動の速度が最低レベルを下回ることを示す入力に応答して作動される、項目３０に記載のカプセル。
（項目３２）
前記入力が、前記コントローラに連結された加速度計からのものである、項目３１に記載のカプセル。
（項目３３）
前記第一波形および前記第二波形が、前記コントローラまたは該コントローラに連結されたメモリリソースの中に電子的に格納されたアルゴリズムにより生成される、項目３０に記載のカプセル。
（項目３４）
患者の腸トラック内のＬ細胞を刺激してポリペプチドを分泌させるための方法であって、
腸管を通って進み、該腸管内のＬ細胞を電気的に刺激するように構成された嚥下可能デバイスを摂取するステップと；
該デバイスからの電気シグナルを、該デバイスのすぐ近くの腸壁へ送達するステップであって、該シグナルは、該腸管内のＬ細胞を電気的に刺激して該ポリペプチドを分泌させるように構成された波形を含む、ステップと；
該Ｌ細胞を電気的に刺激して、該ポリペプチドを分泌させるステップと
を含む、方法。
（項目３５）
前記腸壁が、小腸の壁である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ペプチドが、インクレチンを含む、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記インクレチンが、ＧＬＰ−１を含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記分泌されたポリペプチドに応答して前記患者におけるインスリンの放出を調整するステップをさらに含む、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記インスリン放出が、前記Ｌ細胞の前記電気刺激により刺激の３０分以内に血漿インスリンの増加を生じさせることにより調整される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記分泌されたポリペプチドに応答して前記患者の血液グルコースレベルを制御するステップをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目４１）
前記分泌されたポリペプチドに応答して前記患者の食欲レベルを抑制するステップをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目４２）
前記波形が、実質的に方形の波形を有する、項目３４に記載の方法。
（項目４３）
前記波形が、実質的に蠕動性収縮を引き起こさずに前記Ｌ細胞を刺激するように構成される、項目３４に記載の方法。
（項目４４）
前記波形が、第一波形および第二波形を含み、該第一波形が、実質的に蠕動性収縮を引き起こさずに前記Ｌ細胞を刺激するように構成される、項目３４に記載の方法。
（項目４５）
前記第二波形が、前記デバイスのすぐ近くの腸組織の蠕動性収縮を生成するように構成される項目４４に記載の方法であって、該生成された蠕動性収縮を用いて前記腸管内で該デバイスを前進させるステップをさらに含む、方法。
（項目４６）
前記第二波形が、前記第一波形と実質的に異なるときに生じる、項目４５に記載の方法。（項目４７）
前記第二波形が、前記腸管を通って移動する前記デバイスの速度に応答して生成される、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記速度が、前記デバイスの上または中に配置された加速度計を用いて測定される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
ＧＩ管内の前記デバイスの位置を特定するステップであって、該腸管内の該デバイスの該位置に応答して前記シグナルが送達される、ステップをさらに含む、項目３４に記載の方法。
（項目５０）
前記位置が、小腸である、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記位置が、センサを用いて特定される、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記位置が、感知されたｐＨまたは腸壁組織により前記デバイス表面に加えられて感知された圧力のうちの少なくとも一つに基づいて特定される、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記デバイスの前記摂取が、食物の摂取と調和させられる、項目３４に記載の方法。
（項目５４）
前記デバイスが、食物の摂取前、摂取中、または摂取後の選択された期間中に摂取される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記期間が、前記Ｌ細胞の前記刺激と食物から血流への栄養分の吸収とが調和するように選択される、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記デバイスが、嚥下可能カプセルを含む、項目３４に記載の方法。
（項目５７）
前記デバイスが、コントローラ、少なくとも一つの電極、および波形発生器を含む、項目３４に記載の方法。
（項目５８）
患者の腸トラック内のＬ細胞を刺激して、インスリンの放出を調整するインクレチンを分泌させるための方法であって、
腸管を通って進み、該腸管内のＬ細胞を電気的に刺激するように構成された嚥下可能デバイスを摂取するステップと；
該デバイスからの電気シグナルを、該デバイスのすぐ近くの腸壁へ送達するステップであって、該シグナルは、該腸管内のＬ細胞を電気的に刺激して、小腸または他のＧＩ器官の蠕動性収縮を実質的に引き起こさずに該インクレチンを分泌させるように構成された波形を含む、ステップと；
該Ｌ細胞を電気的に刺激して、該インクレチンを分泌させるステップと；
該分泌されたインクレチンに応答して該患者におけるインスリンの放出を調整するステップと
を含む、方法。
（項目５９）
インスリン放出が、前記Ｌ細胞の前記電気刺激により刺激の３０分以内に血漿インスリンの増加を生じさせることにより調整される、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記インクレチンが、ＧＬＰ−１を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記分泌されたインクレチンに応答して前記患者の身体組織のインスリン感受性を高めるステップをさらに含む、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記分泌されたインクレチンに応答して前記患者の血液グルコースレベルを制御するステップをさらに含む、項目５８に記載の方法。
（項目６３）
患者の腸管内のＬ細胞を刺激して、食欲レベルを抑制するインクレチンを分泌させるための方法であって、
該腸管を通って進み、該腸管内のＬ細胞を電気的に刺激するように構成された嚥下可能デバイスを摂取するステップと；
該デバイスからの電気シグナルを、該デバイスのすぐ近くの腸壁へ送達するステップであって、該シグナルは、該腸管内のＬ細胞を電気的に刺激して、小腸または他のＧＩ器官の蠕動性収縮を実質的に引き起こさずに該インクレチンを分泌させるように構成された波形を含む、ステップと；
該Ｌ細胞を電気的に刺激して、該インクレチンを分泌させるステップと；
該分泌されたインクレチンに応答して該患者の食欲レベルを抑制するステップと
を含む、方法。
（項目６４）
前記インクレチンが、ＧＬＰ−１を含む、項目６３に記載の方法。
（簡潔な概要）
本発明の実施形態は、糖尿病および肥満を含む様々な疾患および状態の処置のために、小腸のＬ細胞を刺激してインクレチンおよび他のペプチドを生産させるための装置および方法を提供する。多くの実施形態は、Ｌ細胞を電気的に刺激してグルカゴン様タンパク質（ＧＬＰ；ｇｌｕｃａｇｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ、本明細書でグルカゴン様ペプチドとも称する）および他のインクレチンを分泌させ、インスリンの生産を刺激することによる、肥満、糖尿病および他のグルコース調節障害の処置のための方法および装置を提供する。具体的実施形態は、カプセルが腸管を通って移動する際に腸管内のＬ細胞を電気的に刺激してＧＬＰを分泌させるための、嚥下可能カプセルを提供する。カプセルの実施形態には、Ｌ細胞に電気刺激を提供するための二つ以上の電極と、腸管内のカプセルの位置を感知するためのセンサと、カプセル内の一つ以上（ｏｎｅ  ｍｏｒｅ）の電気構成要素に給電するための電池等の電源と、カプセルの一つ以上の操作を制御するためのコントローラと、Ｌ細胞を刺激してグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）等のインクレチンを生産させるために電極により組織に送達される電気シグナルを生成するためのシグナル／波形発生器とが含まれうる。シグナルは、選択可能なパルス持続時間を有する方形波等の波形を典型的に含み、コントローラに統合または連結されたシグナル／波形発生器により生成されうる。シグナルは、Ｌ細胞を刺激してＧＬＰ−１等のインクレチンを分泌させるが、カプセル付近の腸管部位または腸管の他のどの位置にも蠕動性収縮を引き起こさないように構成されるのが望ましい。しかし、いくつかの実施形態では、波形発生器は、蠕動性収縮を引き起こさずにＬ細胞を刺激するための一方の波形と、カプセルを腸管に沿って前進させるために蠕動性収縮を引き起こすための第二波形の、二つの波形を生じるように構成されてもよい。これらの後者の実施形態においては、カプセルは、カプセルが移動を止めているとき、または所望の速度閾値未満で移動しているときを検知するための加速度計を含みうる。使用においては、これらの後者の実施形態により、腸の神経障害または腸の壊死等の他の関連の状態を有する患者等、腸管の動きが非常に遅い患者においてカプセルを前進させうる。コントローラが加速度計からカプセルが停止しているかまたは移動が遅すぎることを示す入力を受け取ると、コントローラが波形発生器にシグナルを送って第二波形を生成させることにより、カプセル付近の領域で腸の蠕動性収縮を引き起こし、これによりカプセルが腸内を遠位に推進されうる。このプロセスは、蠕動性収縮の不応期を考慮した選択可能な遅延を伴って、必要に応じて繰り返されうる。
【００１１】
電極は、カプセル表面上に様々な位置および向きに配置されうる少なくとも一対の電極を典型的に含む。これは、カプセルの長手軸または半径軸に対して長さ方向の様式において含みうる。具体的実施形態においては、電極は、表面カプセル上に配置される一対以上の環状電極を含みうる。電極は、例えば銀−塩化銀またはプラチナを含む公知技術の様々な導電性金属を含みうる。電極の間隔は、腸管の粘膜層下の組織の電気刺激を最小化するように構成されうる。具体的実施形態においては、間隔は、腸壁の電気刺激を５ｍｍ以下の深さに制限するように構成されうる。
【００１２】
様々な実施形態においては、少なくとも一つのセンサは、胃から小腸へのカプセルの通過を検知するための一つ以上のｐＨセンサと、（ｐＨセンサからの入力から独立して、またはこれと組み合わせて）カプセルが腸内にあるときを検知するために腸の蠕動性収縮を感知するための圧力センサとを含みうる。圧力センサは、腸がカプセルと接触しているとき（例えば蠕動性収縮中に圧搾されている際）を検知し、したがって刺激期間を開始すべきときを検知するためにも用いうる。具体的実施形態は、蠕動性収縮に加えて胃から腸へのｐＨの変化を特定するために、ｐＨセンサおよび圧力センサの両方を含み得、管中のセンサの場所の特定における精度レベルを高める。温度、Ｏ２、ＣＯ２、光学センサ等、さらに他のセンサも企図される。複数のセンサからの入力を組み合わせて、コントローラにカプセルの場所を特定するための合計感覚入力を得てもよい。様々な実施形態においては、コントローラに入力される前にセンサシグナルをコンディショニングするために、センサコンディショニング回路（例えば帯域通過フィルタ）がコントローラに連結されうる。
【００１３】
使用方法の例示的実施形態においては、インスリンの放出を促進しおよび／または体内活性を増強するために本発明の嚥下可能カプセルを用いてＬ細胞によるＧＬＰ等の様々なタンパク質の分泌を刺激しうる。これらおよび他の関連の実施形態においては、使用者が、食事前、食事中または食事後にカプセルを嚥下しうる。摂取後、嚥下可能カプセルは、胃を通過して小腸に至る。カプセル内のセンサにより体内におけるその相対的位置を検知しうる。例えばｐＨ、圧力、または他の関連の徴候のセンサにより、カプセルが小腸に達したときを特定しうる。小腸に入ったら、（典型的にはカプセル内の）コントローラにより嚥下可能カプセルが作動されて電気刺激を提供し、これにより小腸のＬ細胞がＧＬＰ−１またはその他のインクレチン（ＧＩＰ、ＰＹＹ等）を分泌する。その後、ＧＬＰ−１および／またはその他のインクレチンが、インスリンの分泌を誘発しおよび／または体のインスリン使用を促進する。電気刺激を提供するための嚥下可能カプセルの作動は、例えば嚥下可能カプセル内の内部指示および／またはプログラムにより命令され得、または嚥下可能カプセルの外的制御により提供されうる。ＧＬＰ−１および／またはその他のインクレチンの分泌の刺激が消化食物からの栄養分の吸収と調和させられ、これによりその後のインスリン生産もグルコース、脂肪およびその他の栄養分の血流への流入と調和させられるように、嚥下可能カプセルは食事のすぐ前に、または食事とともに摂取されるのが好ましい。このようにして、患者の血液グルコースレベルが、食事後に糖尿病でない正常個体のものにより近くなるように制御されうる。
【００１４】
これらならびに他の実施形態および本発明の態様に関するさらなる詳細を、添付の図面を参照してさらに詳しく後述する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、小腸および腸壁に沿ったＬ細胞の分布を示す図である。
【図２】図２は、腸壁のＬ細胞の場所を示す腸の断面図である。
【図３】図３は、ホルモン分泌および細胞内シグナル伝達を含むＬ細胞の生化学的機能および生理的機能を示す略図である。
【図４】図４は、本発明の嚥下可能カプセルの実施形態を示す側面図である。
【図５】図５は、Ｌ細胞を刺激してインクレチンを分泌させるための腸管内の嚥下可能カプセルの実施形態の使用を示す断面図である。
【図６】図６は、嚥下可能カプセルの実施形態の電極間のギャップを示す側面図である。
【図７】図７ａ−ｄは、カプセル上の電極の構成の様々な実施形態を示す図である。図７ａは、環状電極を有するカプセルの実施形態を示す側面図である。図７ｂは、側面方向（ｌａｔｅｒａｌｌｙ  ｏｒｉｅｎｔｅｄ）の電極を有する実施形態を示す側面図である。図７ｃは、複数の側面方向の電極を有する実施形態を示す断面図である。図７ｄは、環状および側面方向の電極の両方を有する実施形態を示す側面図である。
【図８】図８は、嚥下可能カプセルの一つ以上の機能を制御するための電子構造の実施形態を示すブロック線図である。
【図９】図９ａ−ｄは、腸管を通ってカプセルを移動させるための蠕動波を惹起するためにカプセルから発された電気的刺激波形の使用を示す側面図である。
【図１０】図１０は、分化ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞によるインビトロのＧＬＰ−１の生産に対する電気刺激の効果を示す棒グラフである。
【図１１】図１１は、分化ＮＣＩ−Ｈ７１６細胞によるインビトロのＧＬＰ−１の生産に対する電気刺激の効果を示す時間経過グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載の実施形態は、糖尿病および肥満を含む様々な状態の処置のために、小腸の細胞を刺激してグルカゴン様タンパク質（本明細書においてグルカゴン様ペプチドとも称する）およびその他のホルモン類ならびに分泌化合物を分泌させる方法および装置を提供する。
【００１７】
ここで図１〜３を参照すると、小腸および大腸を含む腸管の粘膜表面に、Ｌ細胞（ＬＣ）およびＫ細胞（ＫＣ）を含む多くの細胞が並んでいる。Ｌ細胞は、粘膜下部分ＳＰと、粘膜Ｍの表面から伸び、グルコースを含む様々な分子と結合する管腔突出部分ＬＰとを含む。Ｌ細胞およびＫ細胞は、グルカゴン様タンパク質（ＧＬＰ−１）、グルコース依存性インスリン分泌性（ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ）ペプチドＧＩＰおよびオキシントモジュリン（ＯＸＭ）を含む、インクレチンとして知られる様々な胃腸ホルモンを分泌する。
【００１８】
ホルモンＧＩＰは、ＧＬＰ−１の分泌を増強しうる。ＧＩＰは、腸のコリン作動性ニューロンのある程度の制御下で、近位十二指腸のいわゆる「Ｋ」細胞により分泌される。Ｋ細胞に加えてＬ細胞も、グルコースへの曝露に応答してＧＬＰ−１およびＧＩＰを分泌する。そしてＧＩＰは、ＧＬＰ−１の放出を増加させるように作用する。次に、ＧＬＰ−１は、後述のようにインスリンの生産を増加させるように作用する。インクレチンは、食欲抑制、減量、身体組織のインスリン感受性の回復および膵臓のβ細胞の保存等の他の有益効果も生じる。インクレチンは、腎臓およびペプチダーゼにより急速に代謝／分解される（半減期ＧＬＰ−１＜２分、ＧＩＰ＜７分）。
【００１９】
インクレチンは、体内のグルコース制御に重要な役割を果たすと考えられ、「インクレチン効果」として知られる現象においてＧＬＰ−１等のインクレチンがグルコース依存的様式でインスリン分泌を増加させる。実際のところ、食事に対するインスリン反応のおよそ５０％以上がインクレチン効果に起因する。このインクレチン効果により、通常はグルコースの摂取後最初の約３０分後以内に血漿インスリンの非常に急速な増加が生じる。多くの２型糖尿病患者は、ＧＬＰ−１の分泌減少、およびＧＩＰのインスリン分泌性活性の相当な減少を含む、インクレチン効果の有意な減少を有する。これにより、糖尿病患者においてインスリン生産の速度および量の相当な減少が生じる。
【００２０】
ＩＩ型糖尿病を含む糖尿病で生じるインクレチン効果の喪失を逆転させるための、いくつかのアプローチが企図されうる。これには、ＧＩＰおよび／またはＧＬＰ−１の生産を増加させることが含まれる。上述のように、ＩＩ型糖尿病患者ではＧＩＰがそのインスリン分泌性活性を失い、したがって超生理学的（ｓｕｐｒａｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ）（薬理学的）血漿レベルでもグルコース依存的インスリン分泌を調整できなくなっている。この活性の喪失は、特に食後の膵臓のβ−細胞によるインスリン生産に有害である。したがって、ＧＩＰの生産を増加させることは実行可能な選択肢ではないかもしれない。しかし、ＩＩ型糖尿病においてもＧＬＰ−１は、有意に減少したレベルではあるが、インスリン分泌性である。したがって、ＧＬＰ−１のレベルを増加させることは、ＩＩ型糖尿病患者を含む糖尿病患者におけるインスリン生産を増加させるためのアプローチであるように見える。
【００２１】
したがって、本発明の様々な実施形態は、食事摂取と同時または実質的に同時に腸の部分を電気的に刺激することにより、ＧＬＰ−１および他のインクレチンの生産を増加させることを企図する。これは、食事摂取前、食事摂取中または食事摂取後に嚥下可能カプセルを摂取することにより達成でき、このカプセルは、腸の部分を電気的に刺激することによりＬ細胞を刺激してＧＬＰ−１および他のインクレチンを分泌させて、インスリン生産を増加させるように構成されている。カプセルは、ＧＬＰ−１または他のインクレチンの分泌が血流への栄養分の吸収と調和するように、食事摂取と調和した様式で嚥下されるのが望ましい（例えば食事摂取前、食事摂取中または食事摂取後の選択された時間中、例えば食事摂取前または食事摂取後１〜３０分）。本明細書に記載の食欲抑制等の他の効果を生じるために、食事摂取とカプセルの調和またはタイミングが選択されてもよい。
【００２２】
次に図４〜８を参照すると、腸管ＩＴ内のＬ細胞および他の細胞を刺激してインクレチンを分泌させるための嚥下可能カプセル１０の実施形態には、カプセルボディ２０と、所望の細胞に電気刺激を提供するための少なくとも二つ以上の電極４０と、カプセルの一つ以上の操作を制御し、電極により組織に送達される電気シグナルを生成するためのコントローラ３０と、コントローラ等のカプセルの一つ以上の構成要素に給電するための電源５５と、管内のカプセルの位置および／またはＧＩ管内の様々な事象および状態を特定するための少なくとも一つのセンサ６０が含まれる。本明細書に記載の様々な実施形態においては、カプセル１０は、カプセルの腸管ＩＴを通る移動速度を測定し、移動のない期間を特定するための加速度計６５も含みうる。
【００２３】
カプセルボディ２０（本明細書においてボディ２０と称する）は、使用者（本明細書において患者とも称する）により嚥下され、通常の蠕動運動により腸管を完全に通過する大きさで成形されるのが望ましい。ボディ２０は、ボディ表面２５と、例えばコントローラ３０等の様々な構成要素のための内部空洞２１とを含む。ボディ２０は、当技術分野で公知の様々な生体適合性の不活性プラスチックから製造でき、様々なコーティング（例えば腸溶コーティング）も含みうる。
【００２４】
電極４０は、銀−塩化銀、プラチナまたはステンレス鋼を含む様々な生体適合性の導電材料を含みうる。様々な導電性ポリマー等、当技術分野で公知のさらに他の導電材料も企図される。電極４０は、表面上により防腐性の高い材料を伴う積層構造も有しうる。典型的には電極４０は、双極電極として構成されうる電極の少なくとも一つの電極対５０を含む。二つ、三つ、四つおよびさらに大きな数を含む、電極４０の複数の対５０も企図される。
【００２５】
電極４０は、カプセルボディ２０の表面２５上に様々な様式で配置されうる。これには、図７ａの実施形態に示される、カプセルの半径２０ｒに対して長さ方向の様式が含まれる。図７ａは、電極４０が表面カプセル上に配置された環状電極４０ｒの一つ以上の対５０を含む実施形態も示す。環状電極４０ｒの複数の対５０がカプセル２０の長さに沿って分布し、各対がコントローラ３０または他の切替回路によりスイッチ切替可能でありうる。このような実施形態により、例えば蠕動性収縮または圧搾がカプセルの一部分で検知されるが別の部分には検知されないときなど、様々な要因に基づいてＬ細胞の刺激を最適化するために、コントローラ３０が個別の電極対５０をオンおよびオフに切り替えることが可能になる。
【００２６】
他の実施形態では、図７ｂの実施形態に示されるように、電極４０が、カプセル２０の長手軸２０Ｌに対して長さ方向の様式で向けられうる。好ましい実施形態では、カプセル２０は、図７ｃの実施形態に示されるようにカプセル周囲２０ｐの周りに分布するように側面軸２０Ｌに対して向けられた電極４０の複数の対５０を含みうる。さらに他の実施形態では、カプセル２０は、図７ｄの実施形態に示されるように、側面方向および半径方向に向けられた電極の組み合わせを含みうる。このような実施形態は、異なる種類の細胞（例えばＬ細胞およびＫ細胞）、異なる位置の細胞を刺激するため、または本明細書に記載のようにＬ細胞を刺激するとともに腸の筋組織を刺激して蠕動性収縮を惹起するために、使用されうる。
【００２７】
個々の電極間の間隔またはギャップ４５は、図６の実施形態に示されるように、腸管粘膜層の下の組織の電気刺激を最小化するように構成されるのが望ましい。間隔４５は、腸壁の電気刺激を５ｍｍ以下、より好ましくは３ｍｍ以下、さらにより好ましくは１ｍｍ以下の深さに制限するように構成されうる。特定の実施形態においてギャップ４５は、約０．０５〜約０．２インチの範囲内であり得、具体的実施形態において０．１、０．１５インチでありうる。より浅い刺激効果を達成するために、より近い間隔を用いうる。特定の実施形態では電極対５０の間の間隔が様々であり、一部の対がより浅い刺激効果のために構成され、他の対はより深い刺激効果のために構成されることができる。後者の場合には、より深い刺激効果は腸の筋組織を刺激して本明細書に記載のように腸の蠕動性収縮を惹起するように構成されうる。
【００２８】
電源５５には典型的に、リチウムまたはリチウムイオン電池等の小型化学電池が含まれる。電源５５の電池の実施形態では、電池は、少なくとも５時間以上の電池寿命を提供するように構成されうる。コントローラ３０は、電池寿命を最適化するための様々な電力管理回路を含みうる。様々な代替的実施形態においては、電源５５は、腸管を通るカプセルの移動によるカプセルの圧縮または変形からエネルギーを得るように構成された圧電性電気材料を使用した圧電式電源も含みうる。さらに他の実施形態においては、電源は、患者の体の熱を利用して電力を生成するように構成されたペルティエ効果電源デバイス等の熱電電源を含みうる。このような実施形態においては、カプセルの全体または一部分は、ペルティエ効果デバイスに熱を伝導するように構成された熱伝導層または他の熱伝導素子を含みうる。
【００２９】
様々な実施形態では、少なくとも一つのセンサ６０は、一つ以上のｐＨセンサおよび圧力／力センサを含みうる。ｐＨセンサは、カプセルが幽門弁から十二指腸へと通過する際のｐＨの急上昇により示される胃から小腸へのカプセルの通過を検知するために構成されうる。当技術分野で公知の様々な小型ｐＨセンサが利用できる。圧力センサ６０は、カプセルが腸内にあるときを検知するために、腸の蠕動性収縮を感知するために利用されうる。圧力センサ６０を用いて、腸がカプセルと接触しているとき（例えば蠕動性収縮または蠕動性圧搾の間に圧搾されているとき）、したがって刺激期間を開始すべきときを検知しうる。様々な微小電気機械システム（ＭＥＭＳ；ｍｉｃｒｏ−ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌ−ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ｓｙｓｔｅｍｓ）ベースの歪みゲージを含む様々な小型歪みゲージセンサまたは他の関連の圧力／力センサ等の、様々な小型固体状態圧力／力センサが用いられうる。特定の実施形態は、胃から腸へのｐＨの変化および蠕動性収縮を特定することにより、管内のセンサの場所の特定における精度レベルを高めるために、ｐＨおよび圧力センサの両方を含みうる。様々な実施形態においては、カプセルの一部分が腸に入ったときを特定するため、または蠕動性収縮により一部分が圧搾されているとき（したがってそのセクションの電極がオンに切り替えられうる）もしくはカプセルの位置もしくは状況を変化させないその他の圧力差を特定するために、複数のｐＨおよび圧力センサ６０がカプセルボディ表面２５上に分布されうる。
【００３０】
温度センサ、Ｏ２センサ、ＣＯ２センサ、光学センサ、音響センサ等、さらに他のセンサも企図される。さらに、複数のセンサからの入力が組み合わせられて、カプセルの場所を特定するためのコントローラへの合計感覚入力が生成されてもよい。また、本明細書に記載のように、様々な実施形態では、コントローラ３０に入力される前にセンサシグナル６１をコンディショニングするために、センサコンディショニング回路６３がコントローラ３０に連結されうる。
【００３１】
次に図５を参照すると、使用方法の一実施形態では、本発明の嚥下可能カプセル１０を用いて、インスリンの放出を促進しおよび／または体内活性を増強しうる。摂取された嚥下可能カプセル１０は、胃を通過して小腸ＳＩに至る。カプセル１０内のセンサ６０により、体内での相対的場所を検知できる。例えばｐＨ、圧力、または他の関連する徴候のセンサにより、カプセルが幽門括約筋を過ぎて小腸に達したときを特定することができる。ｐＨ測定の場合にはこれは、カプセルが幽門括約筋を過ぎて十二指腸に行った後に生じるｐＨの急上昇により特定できる。
【００３２】
嚥下可能カプセル１０が小腸に入ったら作動させて電気刺激を提供させ、これにより小腸のＬ細胞にＧＬＰ−１または他のインクレチン（ＧＩＰ、ＰＹＹ等）を分泌させる。そしてＧＬＰ−１および／または他のインクレチンが、インスリンの分泌を誘発しおよび／または体のインスリン使用を促進する。電気刺激を提供するための嚥下可能カプセルの作動は、例えば嚥下可能カプセル内に配置されたコントローラまたは他の論理リソース内の内部指示および／またはプログラムにより命令され得、または嚥下可能カプセルの外的制御により提供されうる。
【００３３】
一部の患者（特に大半が遠位に位置した不均一な分布を有する糖尿病患者）ではＬ細胞が遠位により集中する傾向があるため、特定の実施形態では、カプセルが小腸内をどれくらい進んだかをコントローラが推定できるように、小腸到達の際にカプセルコントローラ３０がタイマーを開始させうる。この距離は、腸内平均通過時間を用いて、またはＧＩ診断技術において公知の方法を用いた特定患者の通過時間の個別の測定により推定されうる。そして、タイマー機能を用いて刺激開始の適切な遅延が決定されうる。通過時間がより長い患者には、より長い遅延を用いうる。加速度計を有する実施形態においては、腸を通るカプセルの実際の速度を計算し、これを利用してカプセルが小腸に入った後いつ刺激シグナルを開始するかを決定できる。また、後述のように、蠕動性収縮刺激シグナルを用いた実施形態において、Ｌ細胞刺激シグナルのタイミングの加減を行いうる。
【００３４】
カプセルが小腸に入ったときを含むカプセルの場所を特定するためのｐＨセンサの使用に代わりまたは加えて、カプセル１０は、腸壁が例えば蠕動性収縮によりカプセルを圧搾しているときを検知するための圧力センサ６０も含みうる。腸による圧搾を示す適切な圧力／力レベルは、公知の生理学的測定から特定され得、または圧搾圧力の相対的増加（例えば２倍、３倍、５倍または一桁以上）を探すことにより確立されうる。電極が腸壁と接触しているか、あるいはその付近にあることが望ましい場合があるため、いくつかの実施形態では腸壁による圧搾の検知がＬ細胞の電気刺激を開始させるトリガーの役割も果たしうる。そのような接触または接近は、ＧＬＰ−１を生産させるためにＬ細胞に電流をより有効に送達し、脱分極するのに役立ちうる。また、関連の実施形態では、刺激によりもたらされるＧＬＰ−１または他のインクレチンの放出が最適以下となりうる間、電池残量を節約するために、圧力の減少（腸壁が弛緩してカプセルから離れることを示す）が検知されたら電気刺激が（最初からまたはプログラムした遅延後に）停止されうる。このようにして、カプセルが腸の全部または選択部分を通過するまで、腸（小腸または大腸）の各蠕動性収縮に伴い電極からの刺激シグナルがオン／オフにされうる。
【００３５】
ＧＬＰ−１および／または他のインクレチンを分泌させるためのＬ細胞（または他の細胞）の刺激が、食事からの栄養分の吸収に調和させられ、これによりその後のインスリン生産もグルコース、脂肪および他の栄養分の血流への流入に調和させられるように、嚥下可能カプセルが食事とともに摂取されるのが好ましい。このようにして、通常の食物消化に際したインスリンの生理学的送達を模倣した様式でインスリンが送達され、したがって血液グルコース管理の改善が達成される。このプロセスは、標準のグルコースモニタリング法（例えば血液グルコース測定器）を用いて食事後の血液グルコースレベルをモニタし、刺激シグナルの遅延または他のタイミングを加減することにより、さらに改善できる。いくつかの実施形態では、カプセルは、使用者が消費される食物の量および種類（例えば高炭水化物または高脂肪の食事、それらは、血液グルコース値の急上昇を生じる可能性がより高い）をカプセルに入力できるように構成されうる。これにより、カプセル１０内のコントローラ３０または他の論理リソース内に存在するかまたはこれに連結されたソフトウェアモジュールが、食物の消費に応答して生成されるインスリンのレベルを加減（ｔｉｔｒａｔｅ）するために、Ｌ細胞刺激シグナルのタイミングおよびシーケンスを加減しうる。カプセルへの入力は、ＢＬＵＥＴＯＯＴＨ（登録商標）または当技術分野で公知の他のワイヤレス接続またはプロトコルを用いて携帯電話または類似のデバイス等の携帯デバイスにより送られうる。これらおよび関連の実施形態では、カプセル１０にはＲＦ−通信チップが含まれうる。
【００３６】
次に図８を参照しながら、カプセル１０の一つ以上の機能を制御するための、回路アーキテクチャ１００の実施形態についてここで述べる。アーキテクチャ１００は典型的に、コントローラ３０と、センサ６０（圧力およびｐＨセンサ等）と、センサコンディショニング回路６３と、刺激シグナル源７０（本明細書のシグナル源７０）と、Ｈ−ブリッジまたは類似のデバイス８０とを含む。コントローラ３０は典型的に、マイクロプロセッサまたはステートデバイス等のマイクロコントローラを含み、図８の実施形態に示されるように、カプセル１０の一つ以上の他の電子構成要素に連結されうる。また、図に示すように、電源５５がアーキテクチャ１００の一つ以上の構成要素（例えばコントローラ３０、センサ６０、刺激シグナル源７０等）に連結されて、それらの構成要素に電力を供給しうる。センサコンディショニング回路６３は、当技術分野で公知の標準回路を含み得、センサ６０から受け取られる入力６１をコンディショニングする（例えば高域通過または低域通過フィルタにより分離する）役割を果たしうる。シグナル源シグナル７０は、電池または他の電源５５からの固定ＤＣ電圧をプログラム可能なエネルギー様式に転換する様々なエネルギー変換回路を含む。シグナル源７０に好適なエネルギー変換回路には、プログラム可能な電流源、プログラム可能な電圧源、ＤＣ−ＤＣ変換器またはＤＣ−ＡＣ変換器の一つ以上が含まれうる。Ｈ−ブリッジデバイス８０は、電極４０にシグナルを供給し、（コントローラ３０により作動可能な一つ以上のスイッチにより）電流の流れを完全に停止させるだけでなく二相刺激シグナル（後述）を生じるために電極４０間の電流の流れの方向を変更するように構成されうる。
【００３７】
コントローラ３０、刺激シグナル源７０およびＨ−ブリッジ８０は、波形発生器１１０としても知られるシグナル発生器１１０を共同で構成し、これが刺激シグナル２００を生成し、これが電極４０に送達されてから腸組織（例えば腸壁）に伝えられてＬ細胞（または他の細胞）を刺激してＧＬＰ等のインクレチンを生産させ、これによりインスリン生産が刺激されるかまたはインスリンの効果が増強される。シグナル２００は、Ｌ細胞を刺激してＧＬＰ−１等のインクレチンを生産させるが、カプセル２００付近の腸の部位または腸管の他のどの位置にも蠕動性収縮を引き起こさないように構成されるのが望ましい。この品質は、本明細書に記載のように、パルスシグナルのパルス持続時間だけでなく電流、電圧および／またはシグナルの周波数の一つ以上を制御することにより達成できる。Ｌ細胞（およびＫ細胞）を刺激する目的においては、シグナル２００は約０．１〜１０Ｖの電圧、約１０μａ〜２ｍＡの電流、および１Ｈｚ〜１００Ｈｚの周波数を有しうる。電圧、電流および周波数はまた、処置される状態（例えば糖尿病、肥満等）、状態の重症度（例えばＩ型対ＩＩ型糖尿病）、および他の患者の状態（腸の神経障害等）に応じて微調整またはそうでなければ加減しうる。
【００３８】
シグナル２００は、例えば方形波、正弦波、鋸歯状波、台形波等の様々な波形を有しうる。好ましい実施形態では、シグナル２００は二相シグナル２００ｂを含み得、これは上述のようにＨ−ブリッジデバイス８０を使用して生成されうる。方形波を有するものを含む多くの実施形態では、シグナル２００はパルスシグナル２００ｐを含みうる。パルスシグナル２００ｐは、１０μｓ〜１００ｍｓの範囲内のパルス幅を有しうる。
【００３９】
上述の通り、シグナル２００は、Ｌ細胞（またはＫ細胞等の他の関連細胞）を刺激してＧＬＰ−１等のインクレチンを生産させるが、カプセル付近の腸の部位または腸管の他のどの位置にも蠕動性収縮を引き起こさないように構成されるのが望ましい。しかし、いくつかの実施形態では、波形発生器１１０は、蠕動性収縮を引き起こさずにＬ細胞を刺激するための第一波形２００と、カプセル１０を腸管に沿って前進させるために蠕動性収縮を引き起こすための第二波形２１０の、二つの波形を生じるように構成されてもよい。これらの後者の実施形態では、カプセルは、カプセル１０が移動を止めているとき、または所望の速度閾値未満で移動しているときを検知するための加速度計６５を含みうる。使用においては、これらの後者の実施形態により、腸の神経障害または腸の壊死等の他の関連の状態を有する患者等、腸管の動きが非常に遅い患者においてカプセル１０を前進させうる。コントローラ３０が加速度計６５からカプセル１０が停止しているかまたは移動が遅すぎることを示す入力６６を受け取ると、コントローラが波形発生器１１０にシグナルを発生して第二波形２１０を生成させることにより、カプセル付近の領域で腸の蠕動性収縮を引き起こし、これによりカプセルが腸内を遠位に推進されうる。このプロセスは、蠕動性収縮の不応期を考慮した選択可能な遅延を伴って、必要に応じて繰り返されうる。
【００４０】
次に図９ａ〜９ｄを参照しながら、蠕動性収縮を惹起することにより腸を通してカプセルを推進する方法の実施形態の考察をここに示す。本明細書に記載のように、一部の患者、特に糖尿病患者は、腸に分布する運動ニューロンの損傷により食物の小腸および／または大腸通過時間が大きく減少している、腸の神経障害として知られる状態を有する。そのため特定の実施形態では、コントローラが、蠕動性収縮を引き起こさずにＬ細胞を刺激するための第一波形を有する一方のシグナルと、カプセルを腸管に沿って前進させるために蠕動性収縮を惹起するための第二波形を有する第二シグナルの、二つの刺激シグナルを生じるように構成されうる。本明細書に記載のように、第二シグナルは、第一シグナルよりも高い、例えば２〜５ｍａの範囲内の刺激電流を有しうる。蠕動性刺激シグナルを用いた実施形態では、カプセル１０は、カプセルが移動を止めているとき、または所望の速度閾値未満で移動しているときを検知するための加速度計６５を含みうる。コントローラ３０が、カプセルが所望の閾値未満であるかまたはカプセルが所望の期間（例えば０．５〜２分であるが、より長い期間および短い期間も企図される）を超えて静止していることを検知すると、一つ以上の蠕動性刺激シグナルの生成を開始することにより蠕動性収縮を引き起こして、カプセルを腸内で遠位に推進する。そして、Ｌ細胞刺激シグナルが送達される前に適切な遅延が組み入れられ得、腸の電気不応期についても蠕動性収縮の発生を許容する。必要に応じて、例えば特に遅い通過時間を有する患者のために、またはカプセルがちょうど小腸に入るときに、Ｌ細胞刺激シグナルが送達される前にカプセルを腸管内でより遠位に移動させるために、一連の蠕動性収縮を引き起こすため、複数の蠕動惹起シグナルが生成されうる。使用においては、このような実施形態により、腸の神経障害または腸の壊死等の他の関連の状態を有する患者等、腸管の動きが非常に遅い患者においてカプセルを前進させうる。コントローラが加速度計からカプセルが停止しているかまたは移動速度が遅すぎることを示す入力を受け取ると、コントローラが第二波形を生成することによりカプセル付近の領域で腸の蠕動性収縮を引き起こし、これによりカプセルが腸内を遠位に推進される。このプロセスは、蠕動性収縮の不応期を考慮した選択可能な遅延を伴って、必要に応じて繰り返されうる。
【実施例】
【００４１】
（実施例）
次に本発明の様々な実施形態を以下の実施例を参照してさらに示す。しかし、当然のことながらこれらの実施例は説明の目的で示されるものであり、本発明がこれらの具体的実施例またはその詳細により制限されるものではない。
【００４２】
（実施例１−インビトロＧＬＰ−１放出の電気刺激）
培養皿を、５０ｕｌ／ｃｍ２（２４ウェル皿に１９０ｕｌ）を加えることによりマトリゲルにより氷上でコーティングした。この皿を３０分間３７℃で暖めてから、２ｍＭのグルタミン（５００ｍｌあたり０．１４６ｇ）、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、および１％のＰｅｎ  Ｓｔｒｅｐを補充した高グルコースＤＭＥＭを用いて２６０，０００の細胞を播種した。４８時間後に、ウェルあたり１，５００，０００〜２，０００，０００の細胞があった。初代細胞はＮＣＩ−Ｈ７１６細胞であり、これはヒト低分化結腸直腸腺癌である。これらの細胞は、懸濁物において未分化で増殖した。しかし、上述の４８時間の処理後には、細胞はＧＬＰ−１分泌細胞に分化した。これらのＧＬＰ−１分泌細胞を、以下の実験で用いた。
【００４３】
実験では、細胞培地を０．５％のＦＢＳおよび以下の試験因子のうちの任意選択の一つを補充したＨＢＳＳと交換した。
【００４４】
１．ＰＭＡ（ホルボール−１２−ミリステート−１３−アセテート）（１．６ｍｌのＤＭＳＯ中１ｍｇのストック溶液＝１ｍＭ；培地１ｍｌあたり１ｕｌを加えて、１ｕＭの終濃度を得る）
２．１．５％のスクロース
３．１０％のグルコース
４．電気刺激（２５０ｕＡ、５Ｈｚ、０．１、１．０または１０ミリ秒の交流パルス波）。
【００４５】
細胞を２時間培養した。試験因子を加え、分析のために細胞上清を様々な時点で取り出した。ＰＭＳＦ（１０ｕｌ）を細胞上清に加え、これは、冷凍または直ちに使用できる。ＲＩＰＡを１０ｕｌのＰＭＳＦ、１０ｕｌのプロテイナーゼインヒビター、および１０ｕｌのオルトホウ酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｏｒｔｈｏｖａｔｅ）と合わせることにより、溶解緩衝液を調製した。その後、２００〜３００ｕｌのＲＩＰＡ溶解緩衝液を、細胞上清サンプルとともにウェルに加えた。ウェルを細胞スクレイパーでこすり取り、混合物をピペットで１．５ｍｌチューブに移した後、細胞および細胞膜を壊すために再度ピペット操作を行った。チューブを５分間全速でスピンダウンし、上清を回収した後、冷凍または直ちに分析した。
【００４６】
ＥＬＩＳＡでＧＬＰ−１を測定した。ストレプトアビジンでコーティングしたウェルを、ＧＬＰ−１を特異的に結合するビオチン結合体化抗体とともにインキュベートした。溶解細胞上清とのインキュベート後、サンプルをＨＲＰ（ホースラディシュペルオキシダーゼ）に結合体化されたＧＬＰ−１結合抗体とともにインキュベートした。そしてＨＲＰによる基質変換を用いて、ＧＬＰ−１を定量化した。結果が図１０および１１に示される。
【００４７】
（結論）
以上の本発明の様々な実施形態の説明は、例示および説明の目的で提示されている。これは、本発明を開示された正確な形に制限することを意図するものではない。多くの修正、変形および改良が、当業者に明らかとなる。例えば、カプセルは様々な小児科用途の大きさに作られうる。また、波形は、腸管の様々な細胞を刺激するだけでなく阻害するためも構成されうる。例えば波形は、一つの細胞型を刺激し、別の細胞型を阻害するように構成されうる。加えて、カプセルの様々な実施形態には、外部のモニタリングおよび／または制御デバイスへの、およびそれらからの、シグナル伝達のための遠隔測定が含まれうる。
【００４８】
一実施形態からの要素、特性、または行為は、他の実施形態からの一つ以上の要素、特性、または行為と容易に組み換えまたは代替されて、本発明の範囲内の多数の追加の実施形態を形成しうる。さらに、他の要素と組み合わせられるものとして示される、または説明される要素は、様々な実施形態において、独立の要素として存在しうる。それ故、本発明の範囲は記載される実施形態の詳細に制限されず、添付の請求の範囲のみにより制限される。
【図１】
2020032236.tif 000003
【図２】
2020032236.tif 000004
【図３】
2020032236.tif 000005
【図４】
2020032236.tif 000006
【図５】
2020032236.tif 000007
【図６】
2020032236.tif 000008
【図７】
2020032236.tif 000009
【図８】
2020032236.tif 000010
【図９】
2020032236.tif 000011
【図１０】
2020032236.tif 000012
【図１１】
2020032236.tif 000013
【外国語明細書】
2020032236000001.pdf