(57)【要約】      （修正有）【課題】陽電子放出断層撮影を使用して病原性疾患を診断及び／又はモニターするための化合物を提供する。【解決手段】以下の式で表される接合体またはその薬学的に許容できる塩。Ｂ−Ｌ−Ｐ（式中、Ｂは、ＰＳＭＡ結合リガンド又はＰＳＭＡ阻害剤のラジカルであり、Ｌは、二価リンカーであり、Ｐは、以下からなる群から選択される基であり、二価リンカーであるＬは、式ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨのジラジカルを含まず、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸及びこれらの組合せを含むポリペプチドを含む。）2020165975.tif 000136【選択図】図１Ａ
2020165975.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式で表される接合体またはその薬学的に許容できる塩。
Ｂ−Ｌ−Ｐ
（式中、Ｂは、ＰＳＭＡ結合リガンド又はＰＳＭＡ阻害剤のラジカルであり、
Ｌは、二価リンカーであり、
Ｐは、
2020165975.tif 000135
からなる群から選択される基であり、
前記二価リンカーであるＬは、式ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨのジラジカルを含まず、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、アスパラギン酸及びこれらの組合せを含むポリペプチドを含む。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本願は、２０１３年１１月１４日出願の米国仮特許出願第６１／９０４，３８７号明細書、２０１３年１１月１４日出願の第６１／９０４，４００号明細書、および２０１３年１１月２７日出願の第６１／９０９，８２２号明細書の米国特許法第１１９条（ｅ）に関する特典を請求し、これらのそれぞれの開示内容は、その全体が参照により本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
本明細書中で述べる発明は、放射性核種を使用して疾患および病状を診断および／またはモニターするための化合物、組成物、および方法に関する。具体的には本明細書中で述べる発明は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）用の放射性核種を使用して疾患および病状を診断および／またはモニターするための化合物、組成物、および方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＰＥＴは、陽電子を生成する放射性核種によって間接的に放射される一組のガンマ線を検出する核画像診断法である。それら二つの放射されたガンマ線は正確に反対方向に進むので、それらの元の位置を突き止め、それによってそれら発射されたガンマ線の出自のコンピュータ分析からすべての陽電子放射体の三次元画像を再構成することができる。報じられているところによれば、ＳＰＥＣＴなどの他の放射線画像診断のモダリティと比較してＰＥＴは、より高い検出感度（約２桁）と、より良好な空間分解能（約５ｍｍ）と、より大きな信号対ノイズ比（ｓｉｇｎａｌ  ｔｏ  ｎｏｉｓｅ）と、臨床前および臨床用途の両方においてすぐれたトレーサー定量化とを示す。これに加えて、標準的なＳＰＥＣＴ画像診断のボディスキャンに必要とされる約９０分間とは対照的にＰＥＴ画像の取得は、いつも決まって約２０分間で行うことができる。さらにｉｎ  ｖｉｖｏＰＥＴ画像診断は、一般にナノモル以下（１０−１０〜１０−１２）の濃度の放射性トレーサーを必要とするに過ぎず、これは他の生体系の起こり得る損傷を最小限度に抑えることが報告されている。最後にＰＥＴは、定量的な動的画像診断を可能にし、これは受容体占有を通じて標的関与（ｔａｒｇｅｔ  ｅｎｇａｇｅｍｅｎｔ）の速度論的検討を容易にすることができる。本明細書ではビタミン受容体および／または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）を使用してＰＥＴ剤を予め決められた組織に向かわせることができることを発見した。
【０００４】
例えばビタミン受容体は、多くの癌細胞型、活性マクロファージ、および活性単核細胞を含めた或る種の病原性細胞において過剰に発現する。特に葉酸受容体は、多くの癌において過剰に発現する。ビタミンである葉酸に高い親和性（＜１ｎＭ）で結合する葉酸受容体、すなわち３８ＫＤ  ＧＰＩにつなぎ止められたタンパク質は、卵巣、乳房、気管支、および脳の癌を含めた多くの悪性組織において過剰に発現する。すべての卵巣癌腫のうちの９５％が葉酸受容体を過剰に発現させると推定される。これとは対照的に、腎臓、脈絡叢、および胎座以外の正常な組織は、低いまたは検出不能レベルの葉酸受容体を発現させる。また大部分の細胞は、関係のない還元葉酸キャリアを使用して必要な葉酸を取得する。
【０００５】
葉酸受容体はまた、活性マクロファージおよび活性単核細胞において過剰に発現する。さらに、葉酸受容体β、すなわち葉酸受容体の非上皮性アイソフォームが、活性だが休止している滑膜マクロファージにおいて発現することもまた報告されている。活性マクロファージは、そのマクロファージ内に外来の病原体を非特異的に飲み込み、殺すことによって、またマクロファージ細胞表面に外来タンパク質由来の分解ペプチドを提示することによって（そこで、それらを他の免疫細胞が認識することができる）、またＴおよびＢリン
パ球の機能を調節するサイトカインおよび他の因子を分泌し、免疫反応のさらなる刺激を生じさせることによって免疫反応に関与することができる。しかしながら活性マクロファージはまた、時には疾患の病態生理の原因となる可能性がある。例えば活性マクロファージは、数ある他の病状の中でもアテローム性動脈硬化症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患の病状、および移植片対宿主病の一因となることがある。
【０００６】
ビタミンのビタミン受容体との受容体結合、例えば葉酸および葉酸の類似体および誘導体の葉酸受容体との受容体結合の後、迅速エンドサイトーシスがそのビタミンを細胞中に送達し、そこでそれをより低いｐＨでエンドソーム区画中でアンロードする。重要なことは、小分子、タンパク質、さらにはリポソームの、ビタミンおよび他のビタミン受容体結合リガンドとの共有結合は、そのリガンドの受容体との結合能力を阻害せず、したがってそのようなリガンド接合体は容易に細胞に送達され、受容体を介するエンドサイトーシスによって細胞に入ることができる。したがって診断薬、画像形成剤、および治療薬を、葉酸受容体を含めたビタミン受容体に向かわせ、ビタミン受容体発現細胞中に送達することができる。
【０００７】
前立腺は、精液を生産し貯蔵する働きをする男性の生殖器官であり、生殖の間に膣中に導入された精子の生存のための栄養および流体を提供する。他の組織と同様に、前立腺は悪性（癌性）または良性（非癌性）の腫瘍を発症することがある。報じられているところによれば、前立腺癌は、西欧社会における最も一般的な男性の癌の一つであり、アメリカ人の男性の中で第二の主要な悪性腫瘍の形態である。
【０００８】
前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）は、前立腺癌において過剰に発現するバイオマーカーである。ＰＳＭＡは、腎臓、近位小腸、および唾液腺などのヒトの体の他の器官と比べた場合、悪性前立腺組織では過剰に発現する。ＰＳＭＡはまた、肺、結腸、乳房、腎臓、肝臓、および膵臓の癌腫を含めた多くの非前立腺の充実性腫瘍内の新血管系においても発現するが、正常な血管系では発現しない。しかしながらＰＳＭＡは、脳内でほんのわずか発現する。ＰＳＭＡは、細胞内部分（アミノ酸１〜１８個）、貫膜ドメイン（アミノ酸１９〜４３個）、および広範な細胞外ドメイン（アミノ酸４４〜７５０個）を含めて、約１１０ｋＤまでの分子量を有するＩＩ型細胞表面膜結合糖タンパク質である。これまでのところこの細胞内部分および貫膜ドメインの役割は重要でないことが報告されているが、細胞外ドメインは、幾つかの明瞭な活動に関与している。例えばＰＳＭＡは中枢神経系において、グルタミン酸Ｎ−アセチルアスパルチル（ＮＡＡＧ）を代謝してグルタミン酸およびＮ−アセチルアスパラギン酸にする役割を演じる。ＰＳＭＡはまた、近位小腸において、ポリ−γ−グルタミン酸型葉酸からγ−結合したグルタミン酸を取り除き、またペプチドおよび小分子からα−結合したグルタミン酸を取り除く役割を演じる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
前立腺癌細胞におけるＰＳＭＡの詳細な役割は未解決のままであるが、ＰＳＭＡはビタミン受容体と同様に、細胞表面結合受容体に似た細胞中への急速なインターナリゼーションを受けることが知られている。ＰＳＭＡはクラスリン被覆ピットを通って取り込まれ、続いて再循環して細胞表面に向かうか、またはリソソームに行くことができる。したがって診断薬、画像形成剤、および治療薬をＰＳＭＡに向かわせ、前立腺癌細胞などのＰＳＭＡ発現細胞中に送達することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本明細書中で述べる化合物および組成物が、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断および／またはモニターするための放射性核種を目標に向かわせ、送達するのに役立つことを本明細書では発見した。これに加えて、本明細書中で述べ
る化合物および組成物はまた、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を放射線療法で治療するために放射性核種を目標に向かわせ、送達するのに役立つことを発見した。
【００１１】
本明細書中で述べる本発明の一つの例示的かつ非限定的実施形態では、本明細書中で述べる化合物および組成物を、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断および／またはモニターするために、あるいは治療するために使用する。別の例示的実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断および／またはモニターするために、あるいは治療するために、本明細書中で述べる化合物および組成物を投与する方法を述べる。別の実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断および／またはモニターするための、あるいは治療するための薬剤を製造するための化合物および組成物の使用法を本明細書中で述べる。別の実施形態では、病原性細胞集団によって引き起こされる様々な疾患および病状を診断および／またはモニターするために、あるいは治療するために本明細書中で述べる化合物および組成物を調製するための、かつ／または使用するためのキットを本明細書中で述べる。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】ＫＢ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに注射して９０分後における様々な組織における１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７葉酸−ＮＯＴＡ−Ａ１−１８Ｆ接合体および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３葉酸−ＮＯＴＡ−Ａ１−１８Ｆ接合体の死後体内分布ついての検討を示す図である。各組織についてヒストグラムは、左から右へ１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７＋過剰の葉酸、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３＋過剰の葉酸の４グループに対するものである。
【図１Ｂ】ＫＢ腫瘍異種移植片またはＡ５４９腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに注射して９０分後における様々な組織における１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７葉酸−ＮＯＴＡ−Ａ１−１８Ｆ接合体の死後体内分布についての検討を示す図である。縦軸が拡大されていること、および腎臓のデータは先端が切り取られていることを理解されたい。各組織についてヒストグラムは、左から右へ、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７＋過剰の葉酸、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７＋過剰の葉酸の４グループに対するものである。
【図１Ｃ】ＫＢ腫瘍異種移植片またはＡ５４９腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに注射して９０分後における様々な組織における１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３葉酸−ＮＯＴＡ−Ａ１−１８Ｆ接合体の死後体内分布ついての検討を示す図である。縦軸が拡大されていること、および腎臓のデータは先端が切り取られていることを理解されたい。各組織についてヒストグラムは、左から右へ、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３＋過剰の葉酸、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３＋過剰の葉酸の４グループに対するものである。
【図２Ａ】ヌードマウスに注射して９０分後におけるＫＢ腫瘍異種移植組織における９９ｍＴｃ−ＥＣ２０と比較した、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３葉酸−ＮＯＴＡ−Ａ１−１８Ｆ接合体の死後体内分布ついての検討を示す図である。ヒストグラムは、左から右へ、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する９９ｍＴｃ−ＥＣ２０、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する９９ｍＴｃ−ＥＣ２０＋過剰の葉酸、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７＋過剰の葉酸、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３、ＫＢ腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３＋過剰の葉酸。
【図２Ｂ】ヌードマウスに注射して９０分後におけるＡ５４９腫瘍異種移植組織における９９ｍＴｃ−ＥＣ２０と比較した、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３葉酸−ＮＯＴＡ−Ａ１−１８Ｆ接合体の死後体内分布ついての検討を示す図である。ヒストグラムは、左から右へ、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する９９ｍＴｃ−ＥＣ２０、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する９９ｍＴｃ−ＥＣ２０＋過剰の葉酸、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７＋過剰の葉酸、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３、Ａ５４９腫瘍異種移植片に対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３＋過剰の葉酸。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
前述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいて化学式は、それら化合物のすべての薬学的に許容できる塩を含み、表すだけでなく、その化合物の化学式のいずれかの、またすべての水和物および／または溶媒和物を含み、表すことを理解されたい。幾つかの官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および／または様々な溶媒と共に、それら化合物の様々な物理的形態の複合体および／または配位化合物を形成することが分かる。したがって本明細書中で述べる化学式は、これらの様々な水和物および／または溶媒和物を含み、表すことを理解されたい。また、化合物の化学式の水和物および／または溶媒和物だけでなく、その化合物の化学式の非水和物および／または非溶媒和物もそのような化学式によって記述されることを理解されたい。
【００１４】
本明細書中で使用される用語「組成物」とは、一般には指定された量の指定された成分を含む任意の生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的にもたらされる任意の生成物を指す。本明細書中で述べる組成物は、本明細書中で述べる単離された化合物から、または本明細書中で述べる化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、および他の形態から調製することができることを理解されたい。幾つかの官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および／または様々な溶媒と共に、それら化合物の様々な物理的形態の複合体および／または配位化合物を形成することが分かる。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々なアモルファス形態、非アモルファス形態、部分結晶形、結晶形、かつ／または形態学的形状から調製することができることを理解されたい。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、本明細書中で述べる化合物のこのような医薬組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な形態学的形状および／または水和物もしくは溶媒和物の形態のそれぞれ、または任意の組合せを含むことを理解されたい。これに加えて、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な共結晶から調製することができることを理解されたい。
【００１５】
具体例としてこれら化合物は、１種類または複数種類の担体、増量剤、および／または医薬品添加剤を含むことができる。本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法にとって適切な任意の通常の剤形で、治療に有効な量で製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって、また既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる（全般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１版、２００５）を参照されたい）。
【００１６】
前述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいてこれら化学式は、それぞれのあり得る異性体、例えば立体異性体および幾何異性体を、個別にまた
いずれかのおよびすべてのあり得る混合物として含み、表すこともまた理解されたい。前述の実施形態のそれぞれにおいて、また下記の実施形態のそれぞれにおいてこれら化学式は、それら化合物のいずれかのおよびすべての結晶形、部分結晶形、および非結晶かつ／またはアモルファス形を含み、表すこともまた理解されたい。
【００１７】
本発明の例示的実施形態を下記の文節によって述べる。
式、
Ｂ−Ｌ−Ｐ
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。式中、Ｂは、ビタミン受容体結合リガンド、ＰＳＭＡ結合リガンド、およびＰＳＭＡ阻害剤から選択される標的薬のラジカルであり、Ｌは、二価リンカーであり、またＰは、画像形成剤または放射線治療薬の、例えば放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または放射性核種含有基、例えば金属キレート基に結合することができる化合物のラジカルである。
【００１８】
標的薬が、葉酸受容体結合リガンドのラジカルである、前述の文節に記載されている接合体。
標的薬が、葉酸のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−Ａｓｐを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−Ａｓｐ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＬｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｓｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、ポリアミンラジカル、例えば、式ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨのポリアミンジラジカルを含まない、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Ｐが、式
2020165975.tif 000003
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000004
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されて
いる接合体。
葉酸−ＰＥＧを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧ２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧ６を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
葉酸−ＰＥＧ１２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００１９】
リンカーが、［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ、［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ（式中、ｎは１〜約１２の整数である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２０】
リンカーが、［（ＣＨ２）２Ｏ］２、［（ＣＨ２）２Ｏ］６、または［（ＣＨ２）２Ｏ］１２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２１】
リンカーが、（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、または［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２２】
リンカーが、（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、または［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２３】
リンカーが、（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、または［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２４】
リンカーが、（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ、［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ、［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ、または［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２５】
リンカーが、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ（式中、ｎは１〜約１２の整数である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２６】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２７】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）を含む、前述の文節のいずれ
か一つに記載されている接合体。
【００２８】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００２９】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３０】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨ、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）２ＮＨを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３１】
リンカーが、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２ＮＨ（式中、ｎは１〜約１２の整数である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３２】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２ＮＨ、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２ＮＨ、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２ＮＨを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３３】
リンカーが、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］ｎ−（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）（式中、ｎは１〜約１２の整数である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３４】
リンカーが、ＮＨ（ＣＨ２）２Ｏ−（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］２−（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］６−（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）、またはＮＨ［（ＣＨ２）２Ｏ］１２−（ＣＨ２）２ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３５】
式
2020165975.tif 000005
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Ｐが、式
2020165975.tif 000006
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000007
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３６】
標的薬が、ＰＳＭＡ結合リガンドまたはＰＳＭＡ阻害剤のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
標的薬がＰＳＭＡ阻害剤のラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３７】
式
2020165975.tif 000008
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０から選択される整数である）、または
2020165975.tif 000009
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０から選択される整数である）、または
2020165975.tif 000010
（式中、ＷはＯまたはＳである）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３８】
リンカーがポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、フェニルアラニン、リシン、アルギニン、またはアスパラギン酸、またはこれらの組合せを含むポリペプチドを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがリシンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＬｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＡｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一
つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーがＰｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種または放射性核種含有基のラジカル、またはその前駆体、あるいは放射性核種または放射性核種含有基に結合することができる化合物のラジカルが、ＮＯＴＡのラジカルである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００３９】
Ｐが、式
2020165975.tif 000011
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000012
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000013
（式中、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０から選択される整数である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000014
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
2020165975.tif 000015
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
2020165975.tif 000016
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
リンカーが、式
2020165975.tif 000017
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フェニルアラニンのうちの１個または複数個がＬ−フェニルアラニンである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000018
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Ｐが、式
2020165975.tif 000019
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000020
またはキレート化金属を含むその誘導体を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００４０】
放射性核種が陽電子放出核種である、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が金属イオンである、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が金属塩である、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ハロゲン化アルミニウム、例えばフッ化アルミニウム、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
１８Ｆ−フッ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
１２５Ｉ−ヨウ化アルミニウムを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ガリウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
６６Ｇａイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
６８Ｇａイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
ジルコニウムイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
８９Ｚｒイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
銅イオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
６４Ｃｕイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
放射性核種が、１３１Ｉを含めたヨウ素、１７７Ｌｕを含めたルテチウム、９０Ｙを含めたイットリウム、８９Ｓｒを含めたストロンチウム、１５３Ｓｍを含めたサマリウムなどの放射線治療薬、または放射線治療薬含有基である、前述の文節のいずれか一つに記載
されている接合体。
【００４１】
ルテチウムイオン、例えば１７７Ｌｕイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
イットリウムイオン、例えば９０Ｙイオンを含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００４２】
式
2020165975.tif 000021
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
2020165975.tif 000022
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
2020165975.tif 000023
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
式
2020165975.tif 000024
の接合体またはその薬学的に許容できる塩。
Ｐが、式
2020165975.tif 000025
（式中、Ｘ−はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000026
（式中、Ｘ−はトリフルオロメタンスルホン酸などの酸の共役塩基である）を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Ｐが、式
2020165975.tif 000027
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
Ｐが、式
2020165975.tif 000028
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000029
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
式
2020165975.tif 000030
を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
【００４３】
Ｐが、式＊ＮＨ−Ｃ（ＣＨ２ＯＨ）３を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
１８Ｆ−フッ化ホウ素を含む、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体。
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体の１種類または複数種類を、１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せと併せて含む医薬組成物。
【００４４】
病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患を診断および／またはモニターするための、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の診断に有効な量を、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組み合わせと併せて含む単位用量のまたは単位用量形態の組成物。
【００４５】
病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患を治療するための、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の治療に有効な量を、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組み合わせと併せて含む単位用量のまたは単位用量形態の組成物。
【００４６】
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患または病状を診断および／またはモニターするための、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の診断に有効な量を含む組成物、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の診断に有効な量を含み、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
【００４７】
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患または病状を治療するための、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の治療に有効な量を含む組成物、あるい
は前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の治療に有効な量を含み、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物。
【００４８】
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患または病状を診断および／またはモニターするために、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の診断に有効な量をその宿主動物に投与する、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の診断に有効な量を含み、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【００４９】
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患または病状を治療するために、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の治療に有効な量をその宿主動物に投与する、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類の治療に有効な量を含み、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【００５０】
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患または病状を診断および／またはモニターするための薬剤の製造において、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類を含む、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類を含み、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を使用すること。
【００５１】
宿主動物において病原性細胞集団、例えば癌または感染性疾患によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患または病状を治療するための薬剤の製造において、前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類を含む、あるいは前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類を含み、場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含む医薬組成物を使用すること。
【００５２】
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類、あるいは場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含むその医薬組成物と、任意選択の溶媒と、任意選択の反応容器と、１種類または複数種類の放射性核種を調製し、その１種類または複数種類の放射性核種をこの１種類または複数種類の接合体と組み合わせて、画像形成剤、診断薬、または治療薬を調製するための一組の使用説明書とを含むキット。
【００５３】
前述の文節のいずれか一つに記載されている接合体のうちの１種類または複数種類、あるいは場合によっては１種類または複数種類の担体、増量剤、または医薬品添加剤、またはこれらの組合せをさらに含むその医薬組成物と、任意選択の溶媒と、任意選択の反応容器と、１種類または複数種類の放射性核種を調製し、その１種類または複数種類の放射性核種をこの１種類または複数種類の接合体と組み合わせて、画像形成剤、診断薬、または治療薬を調製するための一組の使用説明書とを含むキット。
【００５４】
化合物または化学式が、（＊）の印を付けられるか、この印を含む原子または座を含む各事例において、（＊）は、その化合物または化学式が、その原子または座に空きのある
結合価（ｏｐｅｎ  ｖａｌｅｎｃｅ）を有するラジカルであり、その原子または座が、別のラジカルの付着位置であることを表すことを理解されたい。
【００５５】
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
2020165975.tif 000031
の化合物（式中、各Ｒは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エステル、またはアミドを形成するように選択され、またＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される）、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカルを含む。
【００５６】
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、単位用量、方法、使用法、またはキットは、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカルを含む。
【００５７】
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
2020165975.tif 000032
の化合物（式中、各Ｒは、それぞれの事例において独立してカルボン酸またはその塩、エステル、またはアミドを形成するように選択され、またＲ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される）、あるいはキレート化金属を含むその誘導体、あるいは前述のラジカル、例えば、実例としての
2020165975.tif 000033
の化合物（式中、
2020165975.tif 000034
である）、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体（ＣＯＮＨ２）、あるいは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
【００５８】
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
2020165975.tif 000035
の化合物（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素と、場合によっては置換されるアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルとから選択される）、またはキレート化金属を含むその誘導体、または前述のラジカル、例えば、実例としての化合物（式中、
2020165975.tif 000036
である）、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体（ＣＯＮＨ２）、あるいは前述のラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
【００５９】
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
2020165975.tif 000037
の化合物（式中、
2020165975.tif 000038
2020165975.tif 000039
2020165975.tif 000040
である）、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体（ＣＯＮＨ２）、あるいは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
【００６０】
別の例示的実施形態では、本明細書中で述べる任意の他の実施形態の接合体、組成物、単位用量、方法、使用法、またはキットは、式
2020165975.tif 000041
（式中、ｎは１、２、３、４、５、または６から選択される整数である）から選択される化合物、あるいはそのカルボン酸塩またはカルボキサミド誘導体（ＣＯＮＨ２）、あるいは前述のいずれかのラジカル、あるいはキレート化金属を含むその誘導体を含む。
【００６１】
本明細書中で使用される用語「ラジカル」とは、一般にはカルボン酸から水素原子またはヒドロキシル基を除去した後に生ずる結合価の空きのある化合物または化学フラグメントを指す。例えばラジカル
2020165975.tif 000042
（式中、各（＊）原子は、リンカーおよび／または標的薬に付着させるための空きのある結合価である）は、Ｌ−ＮＥＴＡから形成することができる。
【００６２】
前述の化合物およびそのラジカルを、リンカーおよび／または標的基（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｇｒｏｕｐ）の後続の付着のための反応基を付着させるためにさらに官能基化することができることを理解されたい。実例として本明細書中ではその反応性中間体
2020165975.tif 000043
について述べる。式中、ｎは０または１であり、またＮＸは、
2020165975.tif 000044
などである。
【００６３】
化合物
2020165975.tif 000045
（式中、ｎは１または３である）およびその金属キレート化合物は、本発明の接合体ではないことを理解されたい。
【００６４】
本明細書中で述べる化合物は、１個または複数個のキラル中心を含有することもでき、また複数の立体異性体として存在することもできる。一実施形態において本明細書中で述べる本発明が、特定の立体化学的必要条件に限定されないこと、またこれら化合物および組成物、方法、使用法、およびそれらを含む薬剤は、任意選択で純粋であることもでき、また鏡像異性体のラセミ混合物および他の混合物、ジアステレオマーの他の混合物などを含めた様々な立体異性混合物のどれかであることもできることを理解されたい。立体異性体のこのような混合物は、１個または複数個のキラル中心の所に単一の立体化学的配置を、１個または複数個の他のキラル中心の所に立体化学的配置の混合体を含んだままの状態で含むことができることもまた理解されたい。
【００６５】
同様に本明細書中で述べる化合物は、シス、トランス、Ｅ、およびＺの二重結合などの幾何学的中心を含むことができる。別の実施形態において本明細書中で述べる本発明が、特定の幾何異性体の必要条件に限定されないこと、またこれら化合物および組成物、方法、使用法、およびそれらを含む薬剤は、純粋であることもでき、また様々な幾何異性体の混合物のどれかであることもできることを理解されたい。幾何異性体のこのような混合物
は、１個または複数個の二重結合の所に単一の立体配置を、１個または複数個の他の二重結合の所に幾何形状の混合体を含んだままの状態で含むことができることもまた理解されたい。
【００６６】
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、場合によっては分岐した炭素原子の鎖を含む。本明細書中で使用される用語「アルケニル」および「アルキニル」は、場合によっては分岐した炭素原子の鎖をそれぞれ含み、かつそれぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む。アルキニルはまた、１個または複数個の二重結合を含むことができることを理解されたい。幾つかの実施形態ではアルキルは、有利にはＣ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含めて限定された長さのものであることをさらに理解されたい。実例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含めてこのような特に限定された長さのアルキル基を低級アルキルと呼ぶことがある。幾つかの実施形態ではアルケニルおよび／またはアルキニルはそれぞれ、有利にはＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含めた限定された長さのものであることができることをさらに理解されたい。実例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含めてこのような特に限定された長さのアルケニルおよび／またはアルキニル基を低級アルケニルおよび／またはアルキニルと呼ぶことがある。アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与えることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが本明細書中で分かる。本明細書中で述べる本発明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキルについての詳述は、本明細書中で定義されるアルキル、および場合によっては低級アルキルを指すことを理解されたい。本明細書中で述べる本発明の実施形態においては、いずれの場合にもアルケニルについての詳述は、本明細書中で定義されるアルケニル、および場合によっては低級アルケニルを指すことを理解されたい。本明細書中で述べる本発明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキニルについての記述は、本明細書中で定義されるアルキニル、および場合によっては低級アルキニルを指すことを理解されたい。アルキル、アルケニル、および／またはアルキニル基の実例は、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなど、および１個または複数個の二重および／または三重結合を含有する対応する基、またはこれらの組合せである。
【００６７】
本明細書中で使用される用語「アルキレン」は、場合によっては分岐した炭素原子の二価の鎖を含む。本明細書中で使用される用語「アルケニレン」および「アルキニレン」は、場合によっては分岐した炭素原子の二価の鎖を含み、かつそれぞれ少なくとも１個の二重結合または三重結合を含む。アルキニレンはまた、１個または複数個の二重結合を含むことができることを理解されたい。幾つかの実施形態ではアルキレンは、有利にはＣ１〜Ｃ２４、Ｃ１〜Ｃ１２、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含めて限定された長さのものであることをさらに理解されたい。実例として、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、およびＣ１〜Ｃ４を含めてこのような特に限定された長さのアルキレン基を低級アルキレンと呼ぶことがある。幾つかの実施形態ではアルケニレンおよび／またはアルキニレンはそれぞれ、有利にはＣ２〜Ｃ２４、Ｃ２〜Ｃ１２、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含めた限定された長さのものであることができることをさらに理解されたい。実例として、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、およびＣ２〜Ｃ４を含めてこのような特に限定された長さのアルケニレンおよび／またはアルキニレン基を低級アルケニレンおよび／またはアルキニレンと呼ぶことができる。アルキレン、アルケニレン、および／またはアルキニレン基は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与えることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが本明細書中で分かる。本明細書中で述べる本発明の実施形態においては、いずれの場合にもアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンについての記述は、本明細書中で定義されるアルキレン、アルケニレン、およびアル
キニレン、および場合によっては低級アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレンを指すことを理解されたい。アルキル基の実例は、これらに限定されないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、ペンチレン、１，２−ペンチレン、１，３−ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレンなどである。
【００６８】
本明細書中で使用される用語「リンカー」は、分子の２個以上の官能性部分に結合して接合体を形成する原子の鎖を含む。実例として原子の鎖は、Ｃ、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓｉ、およびＰ、あるいはＣ、Ｎ、Ｏ、おＳ、およびＰ、あるいはＣ、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される。原子の鎖は、標的薬、薬物、診断薬、画像診断剤などの接合体の様々な官能基能力と共有結合により結合する。リンカーは、その連続した骨格中に、例えば原子約２個〜約１００個の範囲の多種多様の長さを有することができる。リンカーの形成に使用される原子は、あらゆる化学的に適切な方法で、例えばアルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン基などを形成する炭素原子の鎖で、またエーテル、ポリオキシアルキレン基を形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはエステルおよびカーボネートなどを形成する炭素と酸素原子の鎖で、またアミン、イミン、ポリアミン、ヒドラジン、ヒドラゾンを形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはアミド、尿素、セミカルバジド、カルバジドなどを形成する炭素と窒素原子の鎖で、またアルコキシアミン、アルコキシルアミンを形成する、またはカルボニル基に結合する場合にはウレタン、アミノ酸、アシルオキシルアミン、ヒドロキサム酸などを形成する炭素と窒素と酸素の原子の鎖で、また他の多くの鎖で結合させることができる。これに加えて、前述の例示的実施形態のそれぞれにおいて鎖を形成する、したがって、例えばアルカン、アルケン、アルキン、イミンなどがそのリンカー中に含まれるラジカルであることができるような単結合、二重結合、または三重結合を形成する原子は、飽和していても、また不飽和であってもよいことを理解されたい。これに加えて、リンカーを形成する原子はまた、リンカー中でシクロアルカン、環状エーテル、環状アミン、および他のヘテロ環のアリーレン、ヘテロアリーレンなどを含めたリンカーを形成する二価環状構造を形成するように相互に開環することも、または環状構造の一部であることもできることを理解されたい。この後者の配置ではリンカーの長さは、その１個または複数個の環状構造を貫く任意の経路によって画定することができることを理解されたい。実例としてリンカーの長さは、それら環状構造のそれぞれを貫く最短経路によって画定される。リンカーは任意選択で、原子の鎖に沿って空きのある結合価のうちのいずれか１ヶ所または複数ヶ所で、例えば、炭素、窒素、ケイ素、またはリン原子上のいずれかの任意の置換基で置換することができることを理解されたい。リンカーは、分子の２つ以上の官能性部分に結合して、任意の空きのある結合価で接合体を形成することができ、接合体を形成する分子のその２つ以上の官能性部分は、必ずしもリンカーの外見上の端部に付着している必要はないこともまた理解されたい。
【００６９】
本明細書中で使用される用語「シクロアルキル」は、鎖の少なくとも一部が環状の、場合によっては分岐した炭素原子の鎖を含む。シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルの下位集団であることを理解されたい。シクロアルキルは多環式であることもできることを理解されたい。シクロアルキルの実例には、これらに限定されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、シクロペンチルエテン−２−イル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌｅｔｈ−２−ｙｌ）、アダマンチルなどが挙げられる。本明細書中で使用される用語「シクロアルケニル」は、鎖の少なくとも一部が環状の、少なくとも１個の二重結合を含む、場合によっては分岐した炭素の鎖を含む。その１個または複数個の二重結合は、シクロアルケニルの環状部分および／またはシクロアルケニルの非環状部分中に存在することができることを理解されたい。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルはそれぞれ、シクロアルケニルの下位集団であることを理解されたい。シクロアルキルは、多環式であることもできることを理解されたい。シクロアルケニルの実例には、これらに限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ルエテン−２−イル、シクロヘプテニルプロペニルなどが挙げられる。シクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成する鎖は、有利にはＣ３〜Ｃ２４、Ｃ３〜Ｃ１２、Ｃ３〜Ｃ８、Ｃ３〜Ｃ６、およびＣ５〜Ｃ６を含めて限定された長さのものであることをさらに理解されたい。それぞれシクロアルキルおよび／またはシクロアルケニルを形成するアルキルおよび／またはアルケニル鎖は短いほど化合物により小さい脂肪親和性を与えることができ、したがって異なる薬物動態学的挙動を有することになることが本明細書中で分かる。
【００７０】
本明細書中で使用される用語「ヘテロアルキル」は、炭素と少なくとも１個のヘテロ原子との両方を含み、場合によっては分岐している。ヘテロ原子の実例には、窒素、酸素、およびイオウが挙げられる。幾つかの変形形態ではヘテロ原子の実例には、リンおよびセレンもまた挙げられる。本明細書中で使用される、ヘテロシクリルおよびヘテロ環を含めて「シクロヘテロアルキル」という用語は、炭素と少なくとも１個のヘテロ原子との両方を含む原子の鎖、例えばヘテロアルキルを含み、場合によっては分岐しており、その鎖の一部が環状である。ヘテロ原子の実例には、窒素、酸素、およびイオウが挙げられる。幾つかの変形形態ではヘテロ原子の実例には、リンおよびセレンもまた挙げられる。シクロヘテロアルキルの実例には、これらに限定されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニルなどが挙げられる。
【００７１】
本明細書中で使用される用語「アリール」は、単環式および多環式の芳香族炭素環基を含み、そのそれぞれは任意選択で置換することができる。本明細書中で述べる芳香族炭素環基の実例には、これらに限定されないが、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、芳香族ヘテロ環基を含み、そのそれぞれは任意選択で置換することができる。芳香族ヘテロ環基の実例には、これらに限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどが挙げられる。
【００７２】
本明細書中で使用される用語「任意選択で置換される」は、任意選択で置換されるラジカル上で水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。そのような他の官能基には、これらには限定されないが、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸とその誘導体、カルボン酸とその誘導体などが実例として挙げられる。実例としてアミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置換される。
【００７３】
本明細書中で使用される用語「任意選択で置換されるアリール」および「任意選択で置換されるヘテロアリール」は、任意選択で置換されるアリールまたはヘテロアリール上で水素原子を他の官能基で置き換えることを含む。そのような他の官能基はまた、本明細書中ではアリール置換基とも呼ばれ、実例としてこれらに限定されないが、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸とその誘導体、カルボン酸とその誘導体などが挙げられる。実例としてアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および／またはスルホン酸のいずれかが、任意選択で置換される。
【００７４】
置換基の実例には、これらに限定されないが、ラジカル−（ＣＨ２）ｘＺｘが挙げられる。式中、ｘは０〜６の整数であり、Ｚｘは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルカノイルオキシを含むアルカノイルオキシ、任意選択で置換されるアリールオキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルを含むアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシを含むアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルを含むシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルコキシを含むシクロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルを含むアルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルを含むアルキニル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキルを含むハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシを含むハロアルコキシ、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルキルを含むハロシクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ８ハロシクロアルコキシを含むハロシクロアルコキシ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ、アルキルカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選択されるか、またはＺｘは、−ＣＯ２Ｒ４および−ＣＯＮＲ５Ｒ６から選択される（ただしＲ４、Ｒ５、およびＲ６は、各事例においてそれぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヘテロ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルから選択される）。
【００７５】
本明細書中で開示されるあらゆる事例において任意の変数についての整数の範囲の記述は、その引用された範囲、その範囲の全ての個々のメンバー、およびその変数についての全てのあり得る部分的範囲を表現することを理解されたい。例えばｎが０〜８の整数であるという記述は、その範囲、ならびに０、１、２、３、４、５、６、７、および８の個々のかつ選択可能な値、例えばｎが０、またはｎが１、またはｎが２などを表現している。これに加えて、ｎが０〜８の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部分的範囲を表現し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としては、例えばｎは１から８までの、１から７までの、１から６までの、２から８までの、２から７までの、１から３までの、２から４までなどの整数であることができる。
【００７６】
本明細書中で使用される用語「組成物」とは、一般には、指定された量の指定された成分を含む任意の生成物、および指定された量の指定された成分の組合せから直接または間接的に得られる生成物を指す。本明細書中で述べる組成物は、本明細書中で述べる単離された化合物から、あるいは本明細書中で述べる化合物の塩、溶液、水和物、溶媒和物、および他の形態から調製することができることを理解されたい。幾つかの官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、および類似の基は、水および／または様々な溶媒と共にそれら化合物の様々な物理的形状の複合体および／または配位化合物を形成することが分かる。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々なアモルファス形態、非アモルファス形態、部分結晶形、結晶形、かつ／または形態学的形状から調製することができることを理解されたい。また、これら組成物は、本明細書中で述べる化合物の様々な水和物および／または溶媒和物から調製することができることを理解されたい。したがって、本明細書中で述べる化合物を物語るこのような医薬組成物には、本明細書中で述べる化合物の様々な形態学的形状および／または水和物もしくは溶媒和物の形態のそれぞれ、または任意の組合せが含まれることを理解されたい。
【００７７】
具体例として組成物は、１種類または複数種類の担体、増量剤、および／または医薬品添加剤を含むことができる。本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は、診断または治療に有効な量で、本明細書中で述べる方法にとって適切な任意の通常の剤
形で製剤化することができる。このような製剤を含めて本明細書中で述べる化合物またはそれらを含有する組成物は、本明細書中で述べる方法のための広範な通常の経路によって、また既知の手順を利用した広範な投与形式で投与することができる（全般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２１版、２００５）を参照されたい）。
【００７８】
本明細書中で使用される用語「診断に有効な量」とは、治療される疾患または障害の症状の診断および／またはモニターを含めた研究者、獣医師、医師、または他の専門家が求めている組織系、動物、またはヒトにおける生体応答または薬物応答を顕在化させる活性化合物または医薬品の量を指す。実例としての宿主動物に投与される接合体の診断に有効な量には、約１ｐｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１０μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇが挙げられる。
【００７９】
本明細書中で使用される用語「治療に有効な量」とは、治療される疾患または障害の症状の緩和を含めた研究者、獣医師、医師、または他の専門家が求めている組織系、動物、またはヒトにおける生体応答または薬物応答を顕在化させる活性化合物また医薬品の量を指す。一態様において治療に有効な量は、いずれの治療にも適用できる妥当な受益／危険比で疾患または疾患の症状を治療または緩和することができる量である。しかしながら、本明細書中で述べる化合物および組成物の一日当たりの総使用量は、信頼できる医学的判断の範囲内で主治医が決定することができることを理解されたい。任意の特定の患者に対するその特定の治療に有効な用量レベルは、治療される障害およびその障害の重篤度と、使用されるその特定の化合物の活性度と、使用されるその特定の化合物と、患者の年齢、体重、総体的な健康、性別、および食生活と、使用されるその特定の化合物の投与の時間、投与の経路、および排泄率と、治療の継続期間と、使用されるその特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物などとを含めた様々な因子、および研究者、獣医師、医師、または他の通常の技量の専門家によく知られている同様の因子によって決まるはずである。実例としての宿主動物に投与される接合体の治療に有効な量には、約１ｐｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、１ｎｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１０μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、または約１００μｇ／ｋｇ〜約５００μｇ／ｋｇが挙げられる。
【００８０】
本明細書中で使用される用語「投与」は、本明細書中で述べる化合物および組成物を宿主動物に導入するすべての手段を含み、これらに限定されないが、経口（ｐｏ）、静脈内（ｉｖ）、筋内（ｉｍ）、皮下（ｓｃ）、経皮、吸入、口内、目、舌下、膣、直腸などが挙げられる。本明細書中で述べる化合物および組成物は、通常の非毒性の薬学的に許容できる担体、アジュバント、および／または賦形剤を含有する単位投与形態および／または製剤の状態で投与することができる。
【００８１】
本明細書中で使用される用語「アミノ酸」とは、一般にはベータ、ガンマ、およびより長鎖のアミノ酸、例えば、式
−Ｎ（Ｒ）−（ＣＲ’Ｒ”）ｑ−Ｃ（Ｏ）−
のアミノ酸を指す。式中、Ｒは、水素、アルキル、アシル、または適切な窒素保護基であり、Ｒ’およびＲ”は、各事例においてそれぞれ独立して選択される水素または置換基であり、ｑは、１、２、３、４、または５などの整数である。実例としてＲ’および／またはＲ”は、これらに限定されないが、独立して、メチル、ベンジル、ヒドロキシメチル、チオメチル、カルボキシル、カルボキシメチル、グアニジノプロピルなど、およびそれらの誘導体および保護された誘導体などの天然に存在するアミノ酸上に存在する水素または側鎖に対応する。前述の式には、すべての立体異性変異体が含まれる。例えばアミノ酸は、アラニン、アスパラギン酸、アスパラギン、システイン、グルタミン酸、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、グルタミ
ン、アルギニン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、チロシン、およびオルニチンなどから選択することができる。
【００８２】
本明細書中で開示されるあらゆる事例において任意の変数についての整数の範囲の記述は、その引用された範囲、その範囲中の全ての個々のメンバー、およびその変数についての全てのあり得る部分的範囲を表現することを理解されたい。例えばｎが０〜８の整数であるという記述は、その範囲、ならびに０、１、２、３、４、５、６、７、および８の個々のかつ選択可能な値、例えばｎが０、またはｎが１、またはｎが２などを表現している。これに加えて、ｎが０〜８の整数であるという記述はまた、それぞれのおよび全ての部分的範囲を表現し、そのそれぞれは、さらなる実施形態の基準としては、例えばｎは１から８までの、１から７までの、１から６までの、２から８までの、２から７までの、１から３までの、２から４までなどの整数であることができる。
【００８３】
別の実施形態では本明細書中で述べるリンカーはポリエーテル、例えば式
2020165975.tif 000046
のリンカーを含む。式中、ｍは、各事例において１〜約８から独立して選択される整数であり、ｐは、１〜約１０から独立して選択される整数であり、ｎは、各事例において１〜約３から独立して選択される整数である。一態様ではｍは、各事例において独立して１〜約３である。別の態様ではｎは、各事例において１である。別の態様ではｐは、各事例において独立して約４〜約６である。実例として本明細書中では前述のものに対応する該当ポリプロピレンポリエーテルが示され、それらはリンカーとして接合体中に含ませることができる。これに加えて、ポリエチレンポリエーテルとポリプロピレンポリエーテルの混合物をリンカーとして接合体中に含ませることもできることが分かる。さらに、本明細書では前述のポリエーテル化合物の環状変異体、例えばテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサンなどを含むものが示される。
【００８４】
別の実施形態では、本明細書中で述べるリンカーは、単糖類、オリゴ糖類、多糖類などを組み込んだリンカーなど、複数個のヒドロキシル官能基を含む。そのポリヒドロキシル含有リンカーは、複数個の−（ＣＲＯＨ）−基（式中、Ｒは水素またはアルキルである）を含むことを理解されたい。
【００８５】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000047
のうちの１個または複数個を含む。式中、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、ｍは１〜約３の整数であり、ｎ１は１〜約５の整数、またはｎ１は２〜約５の整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。一態様では、整数ｎは３または４である。別の態様では、整数ｐは３または４である。別の態様では、整数ｒは１である。
【００８６】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000048
のうちの１個または複数個を含む。式中、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、ｍは１〜約３の整数であり、ｎは１〜約５または２〜約５の整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。一態様では、整数ｎは３または４である。別の態様では、整数ｐは３または４である。別の態様では、整数ｒは１である。
【００８７】
別の実施形態ではリンカーは、環状ポリヒドロキシル基
2020165975.tif 000049
のうちの１個または複数個を含む。式中、ｎは２〜約５の整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、各ｒは１〜約４から独立して選択される整数である。一態様では、整数ｎは３または４である。別の態様では、整数ｐは３または４である。別の態様では各整数ｒは、独立して２または３である。リンカーのそのような部分のすべての立体化学形態が本明細書中で記述されることを理解されたい。例えば、上記の式においてこの部分はリボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導することができ、これらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学的配置を維持する。これに加えて、前述の式において様々なデオキシ化合物もまた記述されることを理解されたい。実例として、式
2020165975.tif 000050
の化合物を示す。式中、ｎはｒに等しいかｒ未満であり、例えばｒが２または３の場合、ｎはそれぞれ１または２か、１、２、または３である。
【００８８】
別の実施形態ではリンカーは、式
2020165975.tif 000051
のポリヒドロキシル化合物を含む。式中、ｎおよびｒは、それぞれ１〜約３から選択される整数である。一態様ではリンカーは、式
2020165975.tif 000052
のうちの１種類または複数種類のポリヒドロキシル化合物を含む。リンカーのそのような部分のすべての立体化学形態が本明細書中で記述されることを理解されたい。例えば、上記の式においてこの部分はリボース、キシロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、または他の糖から誘導することができ、これらの分子上に存在するペンダントヒドロキシルおよびアルキル基の立体化学的配置を維持する。
【００８９】
別の立体配置では本明細書中で述べるリンカーＬは、リンカーの骨格から離間したポリヒドロキシル基を含む。一実施形態ではこのような炭水化物基またはポリヒドロキシル基は、トリアゾール基によって骨格に結合し、トリアゾール結合リンカーを形成する。実例としてこのようなリンカーは、式
2020165975.tif 000053
のジラジカルを含む。式中、ｎ、ｍ、およびｒは整数であり、各事例においてそれぞれ独立して１〜約５から選択される。一つの例示的態様においてｍは、各事例において独立して２または３である。別の態様においてｒは、各事例において１である。別の態様においてｎは、各事例において１である。一変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格に結合させる基は、これらに限定されないがピロール、ピラゾール、１，２，４−トリアゾール、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チエニル、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾールなどを含めた様々なヘテロアリール基である。同様に、二価の六員環ヘテロアリール基も示される。前述の例示的リンカーの他の変形形態は、式
2020165975.tif 000054
などのオキシアルキレン基を含む。式中、ｎおよびｒは整数であり、各事例においてそれぞれ独立して１〜約５から選択され、ｐは１〜約４から選択される整数である。
【００９０】
別の実施形態ではこのような炭水化物基またはポリヒドロキシル基は、アミド基によって骨格に結合し、アミド結合リンカーを形成する。実例としてこのようなリンカーは、式
2020165975.tif 000055
のジラジカルを含む。式中、各ｎは独立して選択される１〜約３の整数であり、ｍは独立して選択される１〜約２２の整数である。一つの例示的態様において各ｎは、独立して１または２である。別の例示的態様においてｍは約６〜約１０から選択され、実例としては８である。一つの変形形態ではポリヒドロキシル基をリンカーの骨格に結合させる基は、これらに限定されないがエステル、尿素、カルバマート、アシルヒドラゾンなどを含めた様々な官能基である。同様に、環状変形体も示される。前述の例示的リンカーの他の変形形態は、式
2020165975.tif 000056
などのオキシアルキレン基を含む。式中、ｎは各事例において独立して１〜約５から選択される整数であり、ｐは１〜約４から選択される整数である。
【００９１】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000057
2020165975.tif 000058
のうちの１種類または複数種類を含む。式中、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、各ｍは独立して１〜約３から選択される整数であり、各ｎは
１〜約６から独立して選択される整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。一つの変形形態では各ｎは独立して３または４である。別の変形形態では整数ｐは３または４である。別の変形形態では整数ｒは１である。
【００９２】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000059
のうちの１種類または複数種類を含む。式中、ＲはＨ、アルキル、シクロアルキル、またはアリールアルキルであり、各ｍは１〜約３から独立して選択される整数であり、各ｎは２〜約６から独立して選択される整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。一つの変形形態では各ｎは独立して３または４である。別の変形形態では、整数ｐは３または４である。別の変形形態では整数ｒは１である。
【００９３】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000060
のうちの１種類または複数種類を含む。式中、各ｍは１〜約３から独立して選択される整数であり、各ｎは１〜約６から独立して選択される整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。一つの変形形態では各ｎは独立して３または４である。別の変形形態では整数ｐは３または４である。別の変形形態では整数ｒは１である。
【００９４】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000061
のうちの１種類または複数種類を含む。式中、各ｍは１〜約３から独立して選択される整数であり、各ｎは２〜約６から独立して選択される整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。一つの変形形態では各ｎは独立して３または４である。別の変形形態では整数ｐは３または４である。別の変形形態では整数ｒは１である。
【００９５】
別の実施形態ではリンカーは、ジラジカル
2020165975.tif 000062
のうちの１種類または複数種類を含む。式中、各ｍは１〜約３から独立して選択される整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約３から選択される整数である。別の変形形態では整数ｐは３または４である。別の変形形態では整数ｒは１である。
【００９６】
別の実施形態ではリンカーは、式
2020165975.tif 000063
（式中、ｎは各事例において独立して０〜約３から選択される整数である）によって例示されるような骨格および分岐側鎖の図柄の組合せである。上記の式は、４員、５員、６員、またさらに大きい員数の環状糖を表すことを意図している。これに加えて、上記の式は、デオキシ糖を表すように修飾する（式上に存在するヒドロキシ基のうちの１個または複数個が水素、アルキル、またはアミノによって置き換えられる）こともできることを理解されたい。これに加えて、その対応するカルボニル化合物（ヒドロキシ基のうちの１個または複数個が酸化されて対応するカルボニルになる）も上記の式によって記述されることも理解されたい。これに加えて、この例示的実施形態ではそのピラノースは、カルボキシル官能基とアミノ官能基の両方を含み、それらを（ａ）骨格中に挿入することができ、また（ｂ）この実施形態の変形形態では分岐側鎖の合成の取っ掛かりを与えることができる。それらペンダントヒドロキシル基のいずれかを使用して、追加の糖を含めた他の化学ラジカルを付着させて対応するオリゴ糖を調製することができる。ピラノースまたは他の糖をただ一つの炭素の所で骨格中に挿入すること、すなわちジェミナル対の炭素でのスピロ配置および同様の配置を含む、この実施形態の他の変形形態もまた示される。例えば、リンカーの１つまたは２つの端部、または試薬Ｐ、またはリガンドＢを、骨格中に挿入される糖に、１，１、または１，２、または１，３、または１，４、または２，３、または他の配置で結合させることができる。
【００９７】
別の実施形態ではリンカーは、式
2020165975.tif 000064
のうちの１種類または複数種類のアミノ基を含む。式中、各ｎは各事例において独立して１〜約３から選択される整数である。一態様では各ｎは、各事例において独立して１または２である。別の態様では整数ｎは、各事例において１である。
【００９８】
別の実施形態ではリンカーは硫酸エステル、例えば硫酸のアルキルエステルである。実例としてこのリンカーは、式
2020165975.tif 000065
のものである。式中、各ｎは各事例において独立して１〜約３から選択される整数である。実例として各ｎは、各事例において独立して１または２である。
【００９９】
このようなポリヒドロキシル、ポリアミノ、カルボン酸、硫酸などにおいては、ヘテロ原子に結合した遊離水素を含むそれらリンカーは、それらの遊離水素原子のうちの１個または複数個を、それぞれ適切なヒドロキシル保護基、アミノ保護基、または酸保護基で保護することができ、あるいは別法では対応するプロドラッグとして保護化することもできることを理解されたい。この後者は、特定の用途、例えば一般的または特定の生理的条件下で親薬物を放出するプロドラッグとして選択される。
【０１００】
前述の実例のそれぞれにおいて本明細書中で示される立体化学的配置は単に例示に過ぎず、他の立体化学的配置も描出されることを理解されたい。例えば一つの変形形態では、
2020165975.tif 000066
（式中では上記と同様に、各ｎは２〜約５から独立して選択される整数であり、ｐは１〜約５の整数であり、ｒは１〜約４の整数である）のような対応する不自然なアミノ酸立体配置も本明細書中で述べる接合体に含めることができる。
【０１０１】
前述の実施形態において（＊）印の原子などの空きのある位置は、標的薬Ｂまたは試薬（Ｐ）が付着するための場所であることをさらに理解されたい。これに加えて、ＢおよびＡのどちらかまたは両方のそのような付着は直接でもよく、また介在リンカーを介してもよいことを理解されたい。追加のリンカーの実例は、米国特許第７，６０１，３３２号明細書中に記載されており、その開示内容は参照により本明細書中に援用される。
【０１０２】
リンカーの一部を形成する二価ラジカルの実例。
2020165975.tif 000067
2020165975.tif 000068
【０１０３】
二価リンカーは、任意の化学的に関係のある方法で、直接にまたは介在ヘテロ原子を介して結合させて、本明細書中で述べるリンカーを構築することができることを理解されたい。
【０１０４】
別の実施形態において本明細書中で述べる多価リンカーは、カルボニル、チオノカルボニル、アルキレン、シクロアルキレン、アルキレンシクロアルキル、アルキレンカルボニル、シクロアルキレンカルボニル、カルボニルアルキルカルボニル、１  アルキレンスクシンイミド−３−イル、１  （カルボニルアルキル）スクシンイミド−３−イル、アルキレンスルホキシル、スルホニルアルキル、アルキレンスルホキシルアルキル、アルキレン
スルホニルアルキル、カルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、カルボニルテトラヒドロフラニル、１−（カルボニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル）スクシンイミド−３−イル、および１−（カルボニルテトラヒドロフラニル）スクシンイミド−３−イルからなる群から選択されるリンカーを含む。
【０１０５】
別の実施形態では本明細書中で述べる化合物は、１種類または複数種類のアミノ酸を含む。
【０１０６】
本明細書中で述べる化合物は、ヒトの臨床医学および獣医用途の両方に使用することができる。したがって病原性細胞集団を宿し、本明細書中で述べる化合物を投与される宿主動物は、ヒトであることもでき、あるいは獣医用途の場合には、実験動物、農業動物、家畜、または野生動物であることもできる。本発明は、これらに限定されないが、ヒトと、齧歯動物（例えばマウス、ラット、ハムスターなど）、ウサギ、サル、チンパンジーなどの実験動物と、イヌ、ネコ、およびウサギなどの家畜と、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなどの農業動物と、クマ、パンダ、ライオン、トラ、ヒョウ、ゾウ、シマウマ、キリン、ゴリラ、イルカ、およびクジラなどの飼育されている野生動物とを含めた宿主動物に応用することができる。
【０１０７】
本明細書中で述べる化合物、組成物、方法、および使用法は、宿主動物に様々な病理をもたらし得る病原性細胞集団によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患を診断および／またはモニターするのに役立つ。本明細書中で使用される用語「病原性細胞」または「病原性細胞集団」とは、癌細胞と、細菌およびウィルスなどの感染因子と、細菌またはウィルスに感染した細胞と、炎症細胞と、病状を引き起こしかねない活性化マクロファージと、本明細書中で述べる標的薬の結合部位を特有の形で発現させる、選択的に発現させる、または過剰に発現させる任意の他の種類の病原性細胞とを全般的に指す。
【０１０８】
実例として病原性細胞集団は、良性腫瘍および悪性腫瘍を含めた発癌性の癌細胞集団であることもあり、または非発癌性であることもある。癌細胞集団は、自然に現れることも、また宿主動物の生殖細胞系に存在する突然変異、または体細胞突然変異のようなプロセスによって現れることも、またそれは化学的に、ウィルスにより、または放射線により誘発されることもある。本発明は、癌腫、肉腫、リンパ腫、ホジキン病、黒色腫、中皮腫、バーキットリンパ腫、鼻咽頭癌、白血病、および骨髄腫を含めてそのような癌を診断、モニター、および／または治療するために利用することができる。癌細胞集団には、これらに限定されないが、口腔癌、甲状腺癌、内分泌癌、皮膚癌、胃癌、食道癌、咽頭癌、膵臓癌、結腸癌、膀胱癌、骨癌、卵巣癌、子宮頸癌、子宮癌、乳癌、睾丸癌、前立腺癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、および肺癌が挙げられる。
【０１０９】
実例として癌細胞集団はまた、線維筋痛、慢性関節リウマチ、骨関節症、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、骨髄炎、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、サルコイドーシス、全身性硬化症、移植臓器拒絶（ＧＶＨＤ）、紅斑性狼瘡、シェーグレン症候群、糸球体腎炎、乾癬などの皮膚の炎症、慢性炎症、頭部または脊髄の外傷などの外傷による炎症、塞栓症などの病状に関係した活性化単核細胞またはマクロファージであることもある。
【０１１０】
本明細書中で述べる接合体は、例えば多種多様なビタミンまたは受容体結合性ビタミン類似体／誘導体と、リンカーと、画像形成剤および放射線治療薬とから形成することができる。本明細書中で述べる接合体は、病原性細胞上において結合のために利用しやすいビタミンなどの標的薬のための受容体の選択的発現により宿主動物中の病原性細胞集団を選択的に標的することができる。標的薬（Ｂ）として使用することができるビタミン分子部分の実例には、カルニチン、イノシトール、リポ酸、ピリドキサール、アスコルビン酸、
ナイアシン、パントテン酸、葉酸、リボフラビン、チアミン、ビオチン、ビタミンＢ１２、および脂溶性ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、およびＫが挙げられる。これらのビタミンおよび受容体結合性の類似体および誘導体は、二価リンカー（Ｌ）により画像形成剤または放射線治療薬に結合することができる実例としての標的化実体を構成して、本明細書中で述べる標的薬（Ｂ）または放射線治療薬の接合体を形成する。ビタミンという用語は、別段の指定がない限り、ビタミン類似体および／または誘導体を含むものと理解される。実例として、葉酸の誘導体であるプテロイル酸や、ビオシチン、ビオチンスルホキシド、オキシビオチン、および他のビオチン受容体結合性化合物などのビオチン類似体などは、ビタミン、ビタミン類似体、およびビタミン誘導体であると考えられる。本明細書中で述べるビタミン類似体または誘導体とは、そのビタミン類似体または誘導体が共有結合により二価リンカー（Ｌ）に結合するヘテロ原子を組み込んだビタミンを指すことを理解されたい。
【０１１１】
ビタミン分子部分の実例には、葉酸、ビオチン、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ１２、およびこれらのビタミン分子の受容体結合性の類似体および誘導体、および他の関連のある受容体結合性分子が挙げられる。
【０１１２】
一実施形態では標的基Ｂは、葉酸、葉酸の類似体、または葉酸の誘導体である。本明細書中で使用される葉酸という用語は、葉酸自体を指すために、かつ／または葉酸受容体に結合することができる葉酸のそのような類似体および誘導体を指すために個別的および集合的の両方で使用されることを理解されたい。
【０１１３】
ビタミンの類似体および／または誘導体の例示的実施形態には、葉酸と、フォリン酸などの葉酸の類似体および誘導体と、プテロポリグルタミン酸（ｐｔｅｒｏｐｏｌｙｇｌｕｔａｍｉｃ  ａｃｉｄ）と、テトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンと、これらのデアザ類似体およびジデアザ類似体とが挙げられる。用語「デアザ」および「ジデアザ」類似体とは、天然に存在する葉酸構造、またはその類似体、またはその誘導体中の１個または２個の窒素原子を炭素原子で置換した当技術分野で認められている類似体を指す。例えばデアザ類似体には、葉酸の、フォリン酸の、プテロポリグルタミン酸の、またテトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの１−デアザ、３−デアザ、５−デアザ、８−デアザ、および１０−デアザ類似体が挙げられる。ジデアザ類似体には、例えば葉酸の、フォリン酸の、プテロポリグルタミン酸の、またテトラヒドロプテリン、ジヒドロ葉酸、テトラヒドロ葉酸などの葉酸受容体結合性プテリジンの１，５−ジデアザ、５，１０−ジデアザ、８，１０−ジデアザ、および５，８−ジデアザ類似体が挙げられる。本発明のリガンドを形成する複合体として有用な他の葉酸類は、葉酸受容体結合性類似体であるアミノプテリンと、アメトプテリン（またメトトレキサートとしても知られる）と、Ｎ１０−メチル葉酸と、２−デアミノ−ヒドロキシ葉酸と、１−デアザメトプテリンまたは３−デアザメトプテリンなどのデアザ類似体と、３’，５’−ジクロロ−４−アミノ−４−デオキシ−Ｎ１０−メチルプテロイルグルタミン酸（ジクロロメトトレキサート）である。前述の葉酸類似体および／または誘導体は、葉酸受容体とのその結合能力を反映して通常は「葉酸類」と呼ばれ、そのようなリガンドは、外因性分子と抱合させた場合、例えば本明細書中で述べる葉酸が仲介するエンドサイトーシスを介して膜貫通輸送を促進させるのに有効である。
【０１１４】
葉酸受容体に結合する追加の葉酸類似体は、米国特許出願公開第２００５／０２２７９８５号明細書および米国特許出願公開第２００４／０２４２５８２号明細書に記載されており、それらの開示内容は参照により本明細書中に援用される。実例としてこのような葉酸類似体のラジカルは、一般式
2020165975.tif 000069
を有する。
式中、ＸおよびＹは、それぞれ独立してハロ、Ｒ２、ＯＲ２、ＳＲ３、およびＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され、
Ｕ、Ｖ、およびＷは、それぞれ独立して（Ｒ６ａ）Ｃ＝、Ｎ＝、（Ｒ６ａ）Ｃ（Ｒ７ａ）、およびＮ（Ｒ４ａ）からなる群から選択される二価分子部分を表し、
Ｑは、ＣおよびＣＨからなる群から選択され、
Ｔは、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、および−Ｃ＝Ｃ−からなる群から選択され、
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して酸素、イオウ、Ｃ（Ｚ）、Ｃ（Ｚ）Ｏ、ＯＣ（Ｚ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｚ）、ＯＣ（Ｚ）Ｎ（Ｒ４ｂ）、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｚ）Ｏ、Ｎ（Ｒ４ｂ）Ｃ（Ｚ）Ｎ（Ｒ５ｂ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒ４ａ）Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｒ６ｂ）（Ｒ７ｂ）、Ｎ（Ｃ≡ＣＨ）、Ｎ（ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキレン、およびＣ１〜Ｃ１２アルキレンオキシからなる群から選択され（ただしＺは酸素またはイオウである）、
Ｒ１は、水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ５ｂ、Ｒ６ｂ、およびＲ７ｂは、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキニル、（Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ）カルボニル、および（Ｃ１〜Ｃ１２アルキルアミノ）カルボニルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシからなる群から選択されるか、Ｒ６およびＲ７は、まとまってカルボニル基を形成し、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、それぞれ独立して水素、ハロ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、およびＣ１〜Ｃ１２アルコキシからなる群から選択されるか、Ｒ６ａおよびＲ７ａは、まとまってカルボニル基を形成し、
Ｌは、１個以上の、例えば１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０個のアミノ酸であり、また
ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、およびｔは、それぞれ独立して０または１のどちらかである。
【０１１５】
本明細書中で使用される葉酸という用語は、接合体の形成に使用される個々の葉酸、あるいは葉酸または葉酸受容体に結合することができるその葉酸類似体または誘導体の両方を指すことを理解されたい。
【０１１６】
別の実施形態では標的基は、ＰＳＭＡリガンドまたは阻害剤、例えば式
2020165975.tif 000070
のペンタン二酸の誘導体である。式中、Ｘは、ＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＣＨ２−（米国特許第５，９６８，９１５号明細書）、ＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｎ（Ｒ１）−（米国特許第５，８６３，５３６号明細書）、ＲＰ（Ｏ）（ＯＨ）Ｏ−（米国特許第５，７９５，８７７号明細書）、ＲＮ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）Ｙ−またはＲＣ（Ｏ）ＮＨ（ＯＨ）Ｙ−（ただしＹは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＮＲ３−、または−Ｏ−）（米国特許第５，９６２，５２１号明細書）、ＲＳ（Ｏ）Ｙ、ＲＳＯ２ＹまたはＲＳ（Ｏ）（ＮＨ）Ｙ（ただしＹは、−ＣＲ１Ｒ２−、−ＮＲ３−、または−Ｏ−）（米国特許第５，９０２，８１７号明細書）、およびＲＳ−アルキル（ただしＲは、例えば水素、アルキル、アリール、またはアリールアルキルであ
り、それらのいずれも任意選択で置換されてもよい）（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６：１９８９−１９９６（２００３））である。
【０１１７】
前述の式のそれぞれにおいてＲ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して水素、Ｃ１〜Ｃ９直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ９直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、およびアリールから選択される。これに加えて、それぞれの場合に、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、任意選択で、例えばＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、アリールから選択される１種類または複数種類の基で置換されてもよい。一態様においてアリールは、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インドリル、３−インドリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ベンジル、およびフェニルから選択され、またそれぞれの場合にアリールは、任意選択で、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ２〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルケニル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、およびアミノから選択される１種類または複数種類の基、実例として１種類〜３種類の基で置換されてもよい。上記の式のそれぞれの一変形形態ではＲは水素でない。
【０１１８】
ＰＳＭＡリガンドの実例（米国特許第５，９６８，９１５号明細書）には、
２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［シクロヘキシルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［２−（テトラヒドロフラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（２−テトラヒドピラニル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２−［［（（４−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２−［［（（２−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（（３−フェニルプロピル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（（３−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（（２−フェニルブチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（４−フェニルブチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸、および
２−［［（アミノメチル）ヒドロキシホスフィニル］メチル］ペンタン二酸
が挙げられる。
【０１１９】
ＰＳＭＡリガンドの実例（米国特許第５，８６３，５３６号明細書）には、
Ｎ−［メチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［エチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［プロピルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［ブチルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］
グルタミン酸、Ｎ−［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、Ｎ−［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸、およびＮ−メチル−Ｎ−［フェニルヒドロキシホスフィニル］グルタミン酸
が挙げられる。
【０１２０】
ＰＳＭＡリガンドの実例（米国特許第５，７９５，８７７号明細書）には、
２−［［メチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、
２−［［エチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、
２−［［プロピルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、
２−［［ブチルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、
２−［［フェニルヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、
２−［［（（４−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、２−［［（（２−ピリジル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、２−［［（フェニルメチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸、および
２−［［（（２−フェニルエチル）メチル）ヒドロキシホスフィニル］オキシ］ペンタン二酸
が挙げられる。
【０１２１】
ＰＳＭＡリガンドの実例（米国特許第５，９６２，５２１号明細書）には、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−フェニル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−２−フェニルエチル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−エチル−Ｎ−ヒドロキシ）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−プロピル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−３−フェニルプロピル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−４−ピリジル）カルバモイル］メチル］ペンタン二酸、２−［［（Ｎ−ヒドロキシ）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（メチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（ベンジル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（フェニル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（２−フェニルエチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（エチル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（プロピル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（３−フェニルプロピル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸、および
２−［［Ｎ−ヒドロキシ（４−ピリジル）カルボキサミド］メチル］ペンタン二酸
が挙げられる。
【０１２２】
ＰＳＭＡリガンドの実例（米国特許第５，９０２，８１７号明細書）には、
２−［（スルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（メチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（エチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（プロピルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（ブチルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（フェニルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［［（２−フェニルエチル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（３−フェニルプロピル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（４−ピリジル）スルフィニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［（ベンジルスルフィニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（スルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（メチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（エチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（プロピルスルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（ブチルスルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（フェニルスルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［［（２−フェニルエチル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（３−フェニルプロピル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（４−ピリジル）スルホニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［（ベンジルスルホニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（スルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（メチルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（エチルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（プロピルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（ブチルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［（フェニルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸、
２−［［（２−フェニルエチル）スルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（３−フェニルプロピル）スルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸、
２−［［（４−ピリジル）スルホキシイミニル］メチル］ペンタン二酸、および
２−［（ベンジルスルホキシイミニル）メチル］ペンタン二酸
が挙げられる。
【０１２３】
ＰＳＭＡリガンドの実例には、
2020165975.tif 000071
が挙げられる。
【０１２４】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、２種類のアミノ酸の尿素である。一態様ではこれらアミノ酸は、１種類または複数種類の追加のカルボン酸を含む。別の実施形態ではこれらアミノ酸は、１種類または複数種類の追加のリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸、スルフィン酸、スルホン酸、またはボロン酸を含む。別の態様においてそれらアミノ酸は、１種類または複数種類のチオール基またはその誘導体を含む。別の態様においてそれらアミノ酸は、１種類または複数種類のカルボン酸の生物学的等価体、例えばテトラゾールな
どを含む。
【０１２５】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、式
2020165975.tif 000072
の化合物である。式中、Ｒ１は、
2020165975.tif 000073
である。
【０１２６】
別の例示的実施形態では結合剤は、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノジカルボン酸と、別のアミノジカルボン酸またはその類似体との尿素、例えば式
2020165975.tif 000074
の結合剤である。式中、Ｑは、アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノジカルボン酸またはその類似体であり、ｎおよびｍは、それぞれ独立して１〜約６の間の整数から選択され、また（＊）印は、リンカーＬの付着点を表す。
【０１２７】
実例としてＰＳＭＡリガンドは、式
2020165975.tif 000075
の化合物である。
【０１２８】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、２−［３−（１−カルボキシ−２−メルカプト−エチル）−ウレイド］−ペンタン二酸（ＭＵＰＡ）または２−［３−（１，３−ジカルボキシ−プロピル）−ウレイド］−ペンタン二酸（ＤＵＰＡ）である。
【０１２９】
ＰＳＭＡリガンドの他の実例には、キスカル酸、アスパラギン酸グルタミン酸（Ａｓｐ−Ｇｌｕ）、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、Ｇｌｙ−Ｇｌｕ、γ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ、ベータ−Ｎ−アセチル−Ｌ−アスパラギン酸−Ｌ−グルタミン酸（β−ＮＡＡＧ）などのペプチド類似体が挙げられる。
【０１３０】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、リシンと、アミノ酸あるいはその１種類または複数種類のカルボン酸誘導体との尿素またはチオ尿素を含み、それにはこれらに限定されないがリシンと、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはホモグルタミン酸との尿素またはチオ尿素が挙げられる。
【０１３１】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、Ｌ−リシンとＬ−グルタミン酸の尿素またはチオ尿素を含む。
【０１３２】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、
2020165975.tif 000076
から選択される化合物を含む。
【０１３３】
別の実施形態ではＰＳＭＡリガンドは、
2020165975.tif 000077
を含む。
【０１３４】
本明細書中で述べる化合物、リンカー、中間体、および接合体は、国際公開第２００９／００２９９３号パンフレット、国際公開第２００４／０６９１５９号パンフレット、国際公開第２００７／０２２４９４号パンフレット、および国際公開第２００６／０１２５２７号パンフレット、ならびに米国特許出願第１３／８３７５３９号明細書（２０１３年３月１５日出願）（上記のそれぞれの開示内容はそれらの全体が参照により本明細書中に援用される）中に記載されているものを含めて、通常の方法を使用して調製することができる。
【０１３５】
本明細書中に引用される各刊行物は、参照により本明細書中に援用される。
【０１３６】
別の実施形態では疾患または病状を診断および／またはモニターするための方法を述べ、その方法は、病状を評価される患者に一般式Ｂ−Ｌ−Ｐの接合体の有効量を投与するステップを含む。この方法は、接合体が標的組織に結合するための十分な時間を与えることおよび、例えば陽電子放出断層撮影によって体外で疾患または病状を診断および／またはモニターすることを含む。
【０１３７】
この放射性核種には、適切な半減時間および毒性プロフィールを有する陽電子放出同位体を挙げることができる。様々な実施形態において放射性同位体は、３０分を超える、７０分を超える、８０分を超える、９０分を超える、１００分を超える、８時間未満の、６時間未満の、４時間未満の、または３時間未満の半減期を有する。他の実施形態では放射性同位体は、約３０分〜約４時間の、約７０分〜約４時間の、約８０分〜約４時間の、約９０分〜約４時間の、約１００分〜約４時間の、約３０分〜約６時間の、約７０分〜約６時間の、約８０分〜約６時間の、約９０分〜約６時間の、約１００分〜約６時間の、約３０分〜約８時間の、約７０分〜約８時間の、約８０分〜約８時間の、約９０分〜約８時間の、または約１００分〜約８時間の半減期を有する。
【０１３８】
放射性核種には、１種類または複数種類の陽電子放出同位体、例えばこれらに限定されないが、８９Ｚｒ、４５Ｔｉ、５１Ｍｎ、６４Ｃｕ、６１Ｃｕ、６３Ｚｎ、８２Ｒｂ、６８Ｇａ、６６Ｇａ、１１Ｃ、１３Ｎ、１５Ｏ、１２４Ｉ、３４Ｃｌ、および１８Ｆから選択される同位体を挙げることができる。別の実施形態では放射性核種はハロゲン化物、例えば陽電子放出ハロゲン化物である。別の実施形態では放射性核種は金属イオン、例えば陽電子放出金属イオンである。別の実施形態では放射性核種は、ガリウムイオン、例えば陽電子放出ガリウムイオンである。別の実施形態では放射性核種は、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、６６Ｇａ、１２４Ｉ、および１８Ｆから選択される。別の例示的実施形態では放射性同位体は、８９Ｚｒ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、１２４Ｉ、および１８Ｆから選択される。別の実施形態では放射性同位体は、６８Ｇａまたは８９Ｚｒまたは１８Ｆである。別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位体は、６８Ｇａである。別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位体は、１８Ｆである。別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位体は、８９Ｚｒである。別の実施形態では本明細書中で述べる上記および下記実施形態のそれぞれにおいて放射性同位体は、６４Ｃｕである。本明細書中で述べるフッ素同位体は、１８Ｆと１９Ｆの様々な同位体の組合せから選択することができることもまた理解されたい。適切な同位体の選択時に含めることができる因子には、患者に投与される前に薬学的に許容できる担体中で診断用組成物の調製を可能にするのに十分な陽電子放出同位体の半減期と、ＰＥＴスキャンによる体外測定を可能にするのに十分な活性度を生ずるのに十分な残存半減期とを挙げることができることを理解されたい。さらに、好適な同位体は、患者を不必要な放射線に曝すことを制限するのに十分に短い半減期を有するべきである。例示的実施形態では、１１０分の半減期を有する１８Ｆが、診断用組成物の調製にとって適正な時間および許容できる劣化速度を与える。さらに、崩壊すると１８Ｆは１８Ｏに変換する。
【０１３９】
好適な半減期を有する陽電子崩壊性同位体の実例には、３４Ｃｌ（半減期は約３２分）、４５Ｔｉ（半減期は約３時間）、５１Ｍｎ（半減期は約４５分）、６１Ｃｕ（半減期は約３．４時間）、６３Ｚｎ（半減期は約３８分）、８２Ｒｂ（半減期は約２分）、６８Ｇａ（半減期は約６８分）、６６Ｇａ（半減期は約９．５時間）、１１Ｃ（半減期は約２０分）、１５Ｏ（半減期は約２分）、１３Ｎ（半減期は約１０分）、または１８Ｆ（半減期は約１１０分）が挙げられる。
【０１４０】
別の実施形態では放射性核種は放射線治療薬である。放射線治療用の放射性核種の実例には、１７７Ｌｕなどのルテチウムの同位体、９０Ｙなどのイットリウムの同位体、６７Ｃｕおよび６４Ｃｕなどの銅の同位体などが挙げられる。
【０１４１】
放射性核種を、接合体に、例えばベンゾアミジル、ベンジル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミゾリル、ベンゾオキサゾリルなどの基を含めたアリールまたはヘテロアリール芳香基に共有結合で付着させることができる。一つの例示的実施形態では放射性同位体は１８Ｆであり、この放射性核種は放射性同位体が共有結合で付着するアリール基を含む。
放射性核種は、非共有結合で接合体に、例えばキレート内に付着することもできる。
【０１４２】
これらの方法はまた、他のすでに開発されている診断薬を使用する方法、およびＸ線コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、磁気共鳴撮影（ＭＲＩ）、機能的核磁気共鳴撮影（ｆＭＲＩ）、超音波画像診断、および単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）を利用する方法を含めて、すでに開発され当業界で知られている癌診断の任意の他の方法と組み合わせて使用することもできる。
【０１４３】
本明細書中で述べた方法、すなわち本明細書中で述べるそれぞれのプロセスおよび合成
法の幾つかの応用例において、実質上完全なフッ素化または部分的のみのフッ素化のどちらかが望ましい場合があることが分かる。したがって本明細書中で述べる方法および合成法は、様々な代替実施形態において実施することができる。したがって部分的のみのフッ素化が望ましいそれらの態様において本明細書中で述べる方法および合成法は、化学量論量未満のフッ素化剤を用いて実施することができることが分かる。同様に、本明細書中で述べた方法、すなわち本明細書中で述べるそれぞれのプロセスおよび合成法の幾つかの応用例において、実質上完全な放射性フッ素化（ｒａｄｉｏｆｌｕｏｒｉｎａｔｉｏｎ）または部分的のみの放射性フッ素化のどちらかが望ましい場合があることが分かる。したがって本明細書中で述べる方法および合成法は、様々な代替実施形態において実施することができる。したがって部分的のみの放射性フッ素化が望ましいそれらの態様において本明細書中で述べる方法および合成法は、化学量論量未満の放射性フッ素化剤（残りは任意選択で１９Ｆである）を用いて実施することができることが分かる。
【０１４４】
下記実施例は本発明の特定の実施形態をさらに例示するが、下記の例示的実施例は、決して本発明を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１４５】
全般：水を蒸留し、次いでＭｉｌｌｉ−Ｑ水濾過システム（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ）に通すことによって脱イオン化（１８ＭΩ／ｃｍ２）した。指定がない限り、すべての化学薬品および溶剤はＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、さらなる精製なしに使用した。アミノ酸は、Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔ（Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）から購入した。２，２’−（７−（２−（（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ）−２−オキソエチル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸（ＮＯＴＡ−ＮＨＳ）は、ＣｈｅＭａｔｅｃｈ（Ｆｒａｎｃｅ）から購入した。Ｎ１０−ＴＦＡ−プテロイン酸は、Ｅｎｄｏｃｙｔｅ，Ｉｎｃ．によって提供された。高性能液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）分析およびＤＵＰＡ−ＮＯＴＡ前駆体の精製は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ機器上で行った。放射性ＨＰＬＣは、Ｘｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８（２５０×１０ｍｍ）カラムと、移動相としてＭｅＣＮおよび０．１％ギ酸とを使用するγ−カウンターにより行った。
2020165975.tif 000078
【０１４６】
実施例：Ｃ−ＮＥＴＡ
ｔｅｒｔ−ブチル［２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）エチル］カルバマート（ＱＣ０４０１１）を、市販のメチル  ２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノアートからＮａＢＨ４還元およびＢｏｃ保護により調製した。ＱＣ０４００１の連続的デス−マーチン酸化および還元的アミノ化によりｔｒｉｓ−Ｂｏｃで保護された化合物ＱＣ０４０１３を得た。これはジオキサンに溶かした４Ｍ  ＨＣｌ中でのＢｏｃ脱保護の後にＱＣ０４０１４に変換された。ＱＣ０４０１４のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルによる処理、続いてＮＯ２基の水素添加分解によりＱＣ０４０１６を得た。ＱＣ０４０１６のコハク酸無水物とのさらなる反応により、対応するｔｅｒｔ−ブチルエステルとしての二官能性Ｃ−ＮＥＴＡ（ＱＣ０４０１８）を得た。
2020165975.tif 000079
【０１４７】
実施例：［１，４，７］トリアザノナン−１，４−ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＱＣ０４００１）
ＱＣ０４００１を、以前に報告された合成手順［１９〜２１］の修正手順に従って調製した。ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）に溶かした１，４，７−トリアゾナン三塩酸塩（ＴＡＣＮ・３ＨＣｌ、１．８５ｇ、７．７ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：２３８．６）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（４．０ｍＬ、３．０ｇ、２３．１ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：１２９．２４、ｄ：０．７４２）およびＢＯＣ−ＯＮ（３．７７ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：２４６．２６）を少しずつ加えた。得られた混合物を５日間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）とジエチルエーテル（３０ｍＬ）に分配した。エーテル層を分離し、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で数回洗浄した。そのエーテル層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、真空下で濃縮してＱＣ０４００１（２．５３ｇ、定量的）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．４７〜３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４２〜３．４５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），３，２８〜３．３４（ｍ，２Ｈ），３．１６〜３．２８（ｍ，２Ｈ），２．８６〜２．９９（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，１８Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５６．０８，１５５．８５（Ｃ＝Ｏ），７９．８０，７９．７０（ｔ−Ｂｕ），５３．２０，５２．６２，５２．５２，５１．７８，５０．５０，４９．４１，４９．６３，４８．３９，４８．２３，４７．８３，４７．４６（５３．２０〜４７．６由来のＴＡＣＮ環），２８．６０（ｔ−Ｂｕ）。
2020165975.tif 000080
【０１４８】
実施例：［２−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）エチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＱＣ０４０１１）［１９］
報告された手順［１９］の小さな修正を加え、２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチルのＨＣｌ塩を、Ｅｔ３Ｎによる中和なしに直接に使用し、２３℃でＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶かしたこの２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパン酸メチル塩酸塩（６．２２ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．８６ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応をＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより監視した。この混合物を加熱して還流（約７０℃の水槽で）させ、出発材料の大部分が消滅するまで必要に応じてＮａＢＨ４を少しずつ加えた（全体で約６グラムのＮａＢＨ４を必要とする）。溶媒を蒸発させた後、残渣をＨ２Ｏ（７０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ／ＩＰＡ（３／１）
で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して白色固体のＱＣ０４０１０（４．４ｇ、９４）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
【０１４９】
実施例：ＱＣ０４０１０（４．４ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を周囲温度でＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）中に溶解し、それにＢＯＣ−ＯＮ（１１．２ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．２当量）少しずつを加えた。上記混合物に、ＤＩＰＥＡ（５．２４ｍＬ、３．７６ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：１２９．２４、ｄ：０．７４２）を加え、得られた混合物を４時間撹拌し、蒸発させた。残渣をエチルエーテル（５０ｍＬ）と１０％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）に分配した。エーテル層を分離し、１０％ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。そのエーテル層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。その残渣をエーテル（２０ｍＬ）で洗浄してＱＣ０４０１１（５．３１ｇ、７５％）を得た。これをさらなる精製なしに使用した。分析試料を調製するためにこの残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（１％のＭｅＯＨを含む３／１〜１／１）で溶出するＳｉＯ２上でのカラムクロマトグラフィにより精製して、純粋なＱＣ０４０１１を白色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１５（ｄ、Ｊ＝８．８ＭＨｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．８ＭＨｚ，２Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝６．８ＭＨｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３．１ＭＨｚ，１Ｈ），３．５７（ｄｄ，Ｊ＝３．１ＭＨｚ，１Ｈ），２．９８（ｄ，Ｊ＝６．０ＭＨｚ，２Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５６．０，１４６．４，１４６．２，１３０．１，１２３．５，７９．８，６３．３，５３．１，３７．３，２８．０。
2020165975.tif 000081
【０１５０】
実施例：（１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＱＣ０４０１１（１．２７ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ２ＣＬ２（４０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却し、それにデス−マーチンペルヨージナン（１．７０ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、１．２当量）を一度に加えた。０℃で１５分間撹拌した後、反応物を２３℃に温め、４５分間撹拌した。反応物を、塩基性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および水性Ｎａ２ＨＣＯ３の５０／５０ｖ／ｖ）の添加によって急冷し、得られた混合物を１５分間激しく撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２による抽出（３×）の後、有機相を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮してＱＣ０４０１２を得た。これをさらなる精製なしに使用した。
2020165975.tif 000082
【０１５１】
実施例：ＱＣ０４０１３、すなわち７−（２−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジカルボン酸１，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＱＣ０４０１３）を調製するためのＱＣ０４０１２およびＱＣ０４００１の還元的アミノ化４
化合物ＱＣ０４０１２（理論上４．３ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＣＥ（１００ｍＬ）に溶かしたＱＣ０４００１（１．４０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を１０分間撹拌し、その溶液にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．４当量）を３０分かけて少しずつ加えた。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（５０ｍＬ）で濃縮、処理し、酢酸
エチルで抽出（３×５０ｍＬ）した。一緒にした有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、Ｈｅｘ／ＥＡ＝３／１）により精製して、ＱＣ０４０１３（理論上の２．６１ｇを基準にして２．３１ｇ、２ステップで８８．５％）を黄白色の半固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝８．１１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）５．２８（１Ｈ，ｓ，ｂｒ），３．５４〜３．８８（２Ｈ，ｍ），３．３９〜３．５４（２Ｈ，ｍ），３．３２〜３．４０（１Ｈ，ｍ），３．１５〜３．３２（２Ｈ，ｍ），２．７９〜３．１５（４Ｈ，ｍ），２．３７〜２．７３（６Ｈ，ｍ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．３８（９Ｈ，ｓ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１５６．１５，１５５．９９，１５５．７０，１５５．５６，１４７．００，１４６．９５，１４６．８１，１４６．７６，１３０．３６，１２３．７３，１２３．６５，１２３．６０，８０．０７，７９．９９，７９．９２，７９．８１，７９．５７，７９．４６，６０．７９，６０．４７，５５．５２，５４．３３，５４．０６，５３．６４，５３．１５，５３．２８，５１．５４，５０．８０，５０．７１，５０．４２，４９．８７，４９．０７，４８．１２，３９．６７，３９．４５，２８．７４，２８．６１。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３０Ｈ５０Ｎ５Ｏ８（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：６０８．４、実測値：６０８．３。
2020165975.tif 000083
【０１５２】
実施例：１−（４−ニトロフェニル）−３−（１，４，７−トリアゾナン−１−イル）プロパン−２−アミン
ＱＣ０４０１３（２．３１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を３０ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン中に分散し、得られた混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を素早く冷Ｅｔ２Ｏに加えて、白色固体を沈殿させた。この固体を回収し、空気中で乾燥して純粋生成物ＱＣ０４０１４（定量的収率で１．７１ｇ）をペールホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ１５Ｈ２６Ｎ５Ｏ２（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：３０８．２、実測値：３０８．２。
2020165975.tif 000084
【０１５３】
実施例：エチル酢酸トリ−ｔｅｒｔ−ブチルの導入１ｂ
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かしたＱＣ０４０１４（７８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２７２ｍＬ、２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８．２当量、Ｍ．Ｗ．：１２９．２４、ｄ：０．７４２）の溶液に、ＮａＩ（２３３．８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８．２当量、Ｍ．Ｗ．：１４９．８９）およびブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２６ｍＬ、１６８ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、４．５当量、Ｍ．Ｗ．：１９５．０５，ｄ：１．３２１）を室温でゆっくり加えた。得られた混合物を６０〜７０℃に温め、２０時間撹拌した。完了後、ＴＬＣおよびＬＣ−ＭＳにより監視し、その反応物を水によって急冷し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。一緒にした有機溶媒を水およびブラインで連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた暗色の油残渣を、ＳｉＯ２上でのフラッシュクロマトグラフィ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１００／４）によって精製して、黄色の油としてのＱＣ０４０１５（１４ｍｇ、１０％）とＱＣ０４０
１５’（６１ｍｇ、４９．４％）とが得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３９Ｈ６６Ｎ５Ｏ１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：７６４．５、実測値：７６４．４。
2020165975.tif 000085
【０１５４】
実施例：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かしたＱＣ０４０１５（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ触媒（５ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、Ｈ２（ｇ）と一緒に１気圧（約１５ｐｓｉ）で周囲温度で１４時間撹拌することによる水素添加分解にかけた。その反応混合物を過剰のＤＣＭで希釈し、セライトに通して濾過し、その濾液を真空中で濃縮してＱＣ０４０１６（１３ｍｇ、６７．５％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３９Ｈ６８Ｎ５Ｏ８（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：７３４．５、実測値：７３４．４。
【０１５５】
葉酸に向けられた実施例
2020165975.tif 000086
実施例：２−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアミド）ペンタン二酸（Ｓ）−５−ｔｅｒｔ−ブチル  １−メチル（ＱＣ０２０２３）
ＨＣｌ・Ｈ２Ｎ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯＭｅ（３５０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（６．０ｍＬ）に溶かしたＮ１０−ＴＦＡ−プテロイン酸（５６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２下において２３℃で加えた。２３℃で１５分間撹拌した後、ＰｙＢＯＰ（７２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して粗生成物を半固体として得た。これを、さらにＨｅｘ／ＥＡ（１／１）による３回の固形物抽出により精製して、黄白色の固体としてＱＣ０２０２３を定量的収率で得た。これをさらなる精製なしに使用した。λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝５．６２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ７Ｏ７（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：６０８．２、実測値：６０８．１。
2020165975.tif 000087
【０１５６】
実施例：（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（ＱＣ０２０２４）
２２４ｍｇのＱＣ０２０２３を、２３℃においてＴＦＡ／ＤＣＭ（１５ｍＬ、１／３）
で処理した。反応物を２３℃で撹拌し、ＴＬＣにより監視した。１．５時間後、出発材料はＴＬＣにより観察されなくなった。揮発物質を減圧下で除去し、半固体残渣を得た。これを冷Ｅｔ２Ｏで処理して、ペールホワイトの沈殿物を得た。これを濾過により回収し、空気中で乾燥して（Ｓ）−４−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアミド）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（ＱＣ０２０２４）（１６９ｍｇ、２ステップに対して８３％）を得た。λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝３．４０分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ７Ｏ７（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：５５２．１、実測値：５５２．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１２．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．３８〜４．５５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．２８〜２．４０（ｍ，２Ｈ），２．００〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７〜２．００（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１７３．９１，１７２．３６，１６５．９３，１６１．０３，１５６．１１，１５５．７６（ｄ，Ｊ＝３５．８ＨＺ），１５４．１９，１４９．４０，１４４．４５，１４１．８０，１３４．３０，１２８．８９，１２８．６２，１２８．２９，１１７．９１（ｄ，Ｊ＝４８．５Ｈｚ），５３．９０，５２．２３，５２．０６，３０．２６，２５．８１；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６２．８７。
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【０１５７】
実施例：Ｐｔｅ−γＧｌｕ−Ｌｙｓ−ＯＨ（ＥＣ１７７７）
下記の固相ペプチド合成を使用してＥＣ１７７７を調製した。
【０１５８】
【表１】
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【０１５９】
ペプチド合成容器にＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−樹脂（１．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。最初のＦｍｏｃ脱保護を、ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）に溶かした２０％ピペリジン溶液を使用して１サイクルにつき１０分間行った。ＤＭＦ（３×１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）の洗浄の後、Ｋａｉｓｅｒテストを
行って反応の完了を判断した。別のＤＭＦ洗浄（３×１０ｍＬ）の後、ＤＭＦ、ＰｙＢＯＰ（２．０当量）、およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）に溶かしたアミノ酸溶液（２．０当量）を容器に加え、その溶液をアルゴンで１時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、反応の完了を判断するためにＫａｉｓｅｒテストを行った。上記過程は、追加のカップリングに対しても連続的に行われた。樹脂の切断は、９５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、２．５％Ｈ２Ｏ、および２．５％トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液（１０ｍＬ）を樹脂上に注ぎ、アルゴンで３０分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。１０分間ごとにさらなる切断を新鮮な切断反応混液で連続して２回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を４０００ｒｐｍで５分間（３Ｘ）遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ−アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらＮａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。ＬＣＭＳによって確かめられる反応の完了時に２Ｍ  ＨＣｌを使用して溶液をｐＨ３に酸性化し、所望のリンカーを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５）、有機相Ｂ＝アセトニトリル、方法：３０分で１０％Ｂから１００％Ｂ）により精製してＥＣ１７７７（１１２ｍｇ、３９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），６．６０（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値５７０．２３、実測値５７０．５８２。
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【０１６０】
実施例：Ｐｔｅ−γＧｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ
乾燥フラスコ中でＥＣ１７７７（３０．５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（１３．４５μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）を１時間、アルゴン下で超音波処理した。この溶液にＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、続いて追加の時間、超音波処理した。その透明溶液にｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ．３ＨＣｌ（３３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応の完了までＬＣＭＳによって監視し、分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５）、有機相Ｂ＝アセトニトリル、方法：３０分で１０％Ｂから１００％Ｂ）を使用して精製してＥＣ１７７８（１６ｍｇ、２９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），６．６１（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．２０（ｔ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１０２０．３９、実測値１０２０．６３。
【０１６１】
実施例：公表されている方法を使用してＰｔｅ−γＧｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡをＡｌ１８Ｆ３・３Ｈ２Ｏと反応させること（１段階法）によって、またはＡｌＣｌ３・３Ｈ２Ｏ、続いてＮａ１８Ｆと反応させること（２段階法）によってＰｔｅ−γＧｌｕ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ−Ａｌ−１８Ｆを調製する。
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【０１６２】
実施例：Ｎ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−γＧｌｕ−ＯｔＢｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（３）
樹脂結合葉酸−ペプチド樹脂（１）の合成について述べた一般手順が、２Ｘ  Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、およびＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−ＯＨの、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とのカップリングのために踏襲された。
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【０１６３】
実施例：Ｐｔｅ−γＧｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（４）（ＥＣ２２１７）
ペプチド合成容器にＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−γＧｌｕ−ＯｔＢｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（０．２８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その容器に２％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＤＣＭ溶液を加え、アルゴンで１０分間泡立てることによって選択的Ｍｔｔ脱保護を行った。濾過後、樹脂をジクロロメタン、続いて２％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＤＣＭの新鮮な溶液で洗浄した。それ以上黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Ｋａｉｓｅｒテストを行った。ＤＭＦ洗浄（３×１０ｍＬ）後、容器にＤＭＦに溶かしたｐ−ＳＣＮ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ．３ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＤＩＰＥＡ（８０μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加え、その溶液をアルゴンで２時間泡立てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｋａｉｓｅｒテストを行って反応の完了を判断した。樹脂の切断／全体的ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護を、９５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、２．５％Ｈ２Ｏ、および２．５％トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液（１０ｍＬ）を樹脂上に注ぎ、アルゴンで６０分間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。２０分間の泡立てごとに新鮮な切断反応混液でさらなる切断を連続して２回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を４０００ｒｐｍで５分間（３Ｘ）遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ−アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらＮａ２ＣＯ３でｐＨ
９に塩基性化した。ＬＣＭＳによって確かめられる反応の完了時に２Ｍ  ＨＣｌを使用して溶液をｐＨ５に酸性化し、所望のリンカーを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５）、有機相Ｂ＝アセトニトリル、方法：３０分で１０％Ｂから１００％Ｂ）により精製してＥＣ２２１７（３５ｍｇ、３５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ８．６１（ｓ、１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７〜７．０３（ｍ、２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．５２〜４．４５（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．９，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ）４．０７〜３．９７（ｍ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１３３２．５９、実測値１３３２．８７。
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【０１６４】
実施例：Ｎ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−γＧｌｕ−ＯｔＢｕ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（５）
樹脂結合葉酸−ペプチド樹脂（１）の合成について述べた一般手順が、２Ｘ  Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、およびＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−ＯＨの、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とのカップリングのために踏襲された。
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【０１６５】
実施例：Ｐｔｅ−γＧｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（６）（ＥＣ２２１８）
葉酸−ペプチド−ＮＯＴＡ（４）で述べた方法に従ってＰｔｅ−γＧｌｕ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（ＥＣ２２１８）を１８％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４〜７．０８（ｍ，４Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１６〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，４．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．７Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１４４９．６４、実測値１４４９．７６。
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【０１６６】
実施例：Ｎ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−γＧｌｕ−ＯｔＢｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（７）
樹脂結合葉酸−ペプチド樹脂（１）の合成について述べた一般手順が、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−ＯｔＢｕ、およびＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−ＯＨの、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とのカップリングのために踏襲された。
2020165975.tif 000096
【０１６７】
実施例：Ｐｔｅ−γＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（８）（ＥＣ２２１９）
葉酸−ペプチド−ＮＯＴＡ（４）で述べた方法に従ってＰｔｅ−γＧｌｕ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（ＥＣ２２１９）を２０％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ８．６８（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），７．２７〜６．９７（ｍ，４Ｈ），６．７７〜６．６９（ｍ，２Ｈ），４．２８〜ｆ４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１１７８．５１、実測値１１７８．７。
2020165975.tif 000097
【０１６８】
実施例：Ｐｔｅ−γＧｌｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ（９）（ＥＣ２２２２）
ペプチド合成容器にＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｅ−γＧｌｕ−ＯｔＢｕ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）
−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（０．５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を入れ、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。その容器に２％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＤＣＭ溶液を加え、アルゴンで１０分間泡立てることによって選択的Ｍｔｔ脱保護を行った。濾過後、樹脂をジクロロメタン、続いて新鮮な２％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ／ＤＣＭ溶液で洗浄した。それ以上黄色溶液が生じなくなるまでこの過程を繰返し、Ｋａｉｓｅｒテストを行った。ＤＭＦ洗浄（３×１０ｍＬ）後、容器にＤＭＦに溶かしたＮＯＴＡ−ビス（ｔＢｕ）エステル（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＰｙＢＯＰ（０．１４ｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．２当量）、およびＤＩＰＥＡ（６４μＬ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、その溶液をアルゴンで２時間泡立てた。このカップリング溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｋａｉｓｅｒテストを行って反応の完了を判断した。樹脂の切断／全体的ｔｅｒｔ−ブチルエステル脱保護を、９５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ、２．５％Ｈ２Ｏ、および２．５％トリイソプロピルシランからなる反応混液で行った。この切断反応混液（１０ｍＬ）を樹脂上に注ぎ、アルゴンで１時間泡立て、続いて濾過して清浄なフラスコに入れた。１０分間の泡立てごとにさらなる切断を新鮮な切断反応混液で連続して２回行った。一緒にした濾液を冷ジエチルエーテル上に注ぎ、形成された沈殿物を４０００ｒｐｍで５分間（３Ｘ）遠心分離することによって回収した。沈殿物は、デカントおよび真空下での固体の乾燥後に得られた。トリフルオロ−アセチル基の脱保護は、粗沈殿物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶解することによって達成され、これをアルゴンで泡立てながらＮａ２ＣＯ３でｐＨ９に塩基性化した。ＬＣＭＳによって確かめられる反応の完了時に２Ｍ  ＨＣｌを使用して溶液をｐＨ５に酸性化し、所望のリンカーを分取ＨＰＬＣ（移動相Ａ＝１０ｍＭ酢酸アンモニウム（ｐＨ＝５）、有機相Ｂ＝アセトニトリル、方法：３０分で１０％Ｂから１００％Ｂ）により精製してＥＣ２２２２（２８ｍｇ、２０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ８．６０（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２１〜４．０９（ｍ，２Ｈ），４．０９〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．９８〜３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｓ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１１６７．５７、実測値１１６７．８。
2020165975.tif 000098
【０１６９】
実施例：１８−４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアミド）−２，２−ジメチル−４，１５−ジオキソ−３，８，１１−トリオキサ−５，１４−ジアザノナデカン−１９−酸（Ｓ）−メチル（ＱＣ０７０１０）
ＱＣ０２０２４（１００ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を、２３℃においてＮ２下でＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶かしたＭｏｎｏ−Ｂｏｃ−ＰＥＧ−ＮＨ２（４５ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５８ｍＬ，０．９０５ｍｍｏｌ）の溶液に加える。２３℃で１５分間撹拌した後、ＰｙＢＯＰ（９４．２ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去し、さらに粗材料をＳＰＥ精製によって精製し、ＡＣＮ（２×）、ＥＡ（１×）、およびＥｔ２Ｏ（１×）で連続的に抽出して純粋生成物ＱＣ０７０１０（１２７ｍｇ、９０％）を得た。λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：
０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝５．０６分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３３Ｈ４３Ｆ３Ｎ９Ｏ１０（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：７８２．３、実測値：７８２．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１１．５９（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．８５〜８．０２（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．３３〜４．４８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，４Ｈ），３．３０〜３．４１（ｓ，４Ｈ），３．１４〜３．２３（ｍ，２Ｈ），３．０１〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．１９〜２．３０（ｍ，２Ｈ），２．０２〜２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８９〜２．００（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１７２．４３，１７１．４６，１６５．７３，１６０．８７，１５６．８０，１５５．７０（ｄ，Ｊ＝３５．５Ｈｚ），１５５．６７，１５４．１７，１４９．４９，１４４．２０，１４１．７３，１３４．３０，１２８．８２，１２８．５５，１２８．２３，１１６．２０（ｄ，Ｊ＝２９０．０Ｈｚ），７７．６５，６９．５８，６９．５０，６９．１９３，６９．１９２，５３．８８，５２．５２，５１．９６，３８．８９，３８．６２，３１．６５，２８．２３，２６．３２；１９Ｆ  ＮＭＲ（３７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝−６２．８７。
2020165975.tif 000099
【０１７０】
実施例：２−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアミド）−５−（（２−（２−（２−アミノエトキシ）エトキシ）エチル）アミノ）−５−オキソペンタン酸（Ｓ）−メチル（ＱＣ０７０１１）
ＱＣ０７０１０（２７４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（４ｍＬ、１／３）で２３℃において処理した。反応物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。１．５時間後、ＴＬＣはすべての出発材料が消滅したことを示した。この混合物をＣＨ３ＣＮで希釈し、ｒｏｔａ−ｖａｐにより蒸発させて乾燥した。残余のＴＦＡ（沸点７２．４℃）をＡＣＮと共に共沸蒸留により除去して生成物ＱＣ０７０１１を定量的収率で得た。これをさらなる精製なしに使用した。λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＡＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：０〜１００  ＡＣＮ  １５分、ｔＲ＝３．８４分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ９Ｏ８（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：６８２．２、実測値：６８２．２。
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【０１７１】
実施例：（Ｓ）−２，２’−（７−（４−（４−（Ｎ−（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド）ベンゾアミド）−３，７，１８−トリオキソ−２，１１，１４−トリオキサ−８，１７−ジアザノナデカン−１９−イル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸（ＱＣ０７０１３）
ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶かしたＱＣ０７０１１（１５．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）にＮＯＴＡ−ＮＨＳ（１８．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１５μＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。出発材料の大部分が５時間のうちにＱＣ０７０１３に変換した。生成物をＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製して純粋生成物ＱＣ０７０１３（１３ｍｇ、５８．５％）を得た。λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００
ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝３．７４分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ４０Ｈ５４Ｆ３Ｎ１２Ｏ１３（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：９６７．４、実測値：９６７．２；ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−３０分、ｔＲ＝１０．７５分。
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【０１７２】
実施例：（Ｓ）−２，２’−（７−（１−（４−（（（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル）メチル）アミノ）フェニル）−３−カルボキシ−１，６，１７−トリオキソ−１０，１３−ジオキサ−２，７，１６−トリアザオクタデカン−１８−イル）−１，４，７−トリアゾナン−１，４−ジイル）二酢酸（ＦＡ−ＰＥＧ１−ＮＯＴＡ、ＱＣ０７０１７）
ＱＣ０７０１３（２０．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、１．２ｍＬの１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）中で２３℃において撹拌し、反応をＬＣ−ＭＳにより監視した。１５分後、すべての出発材料は生成物に変換し、その粗材料をＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製してＱＣ０７０１７（１１．３ｍｇ、６０％）を得た。λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜３０  ＣＨ３ＣＮ−３０分、ｔＲ＝１１．４９分。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ  １５分、ｔＲ＝２．７２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３７Ｈ５３Ｎ１２Ｏ１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：８５７．４、実測値：８５７．２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６〜７．８０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１３〜４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，４Ｈ），３．３１〜３．４
１（ｍ，４Ｈ），３．２９〜３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０３〜３．１０（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．９０〜３．０３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．１０〜２．１４（ｍ，２Ｈ），１．９７〜２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８４〜１．９（ｍ，１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝１７４．３３，１７２．２１，１７１．１７，１７０．３５，１６５．７０，１６１．８５，１５６．１９，１５４．９５，１５０．５６，１４８．４５，１４８．３２，１２８．６２，１２７．８７，１２１．８４，１１１．３８，６９．４４，６９．３０，６９．０８，６８．７０，６０．９５，５７．４８，５３．１１，５０．８５，４９．４１，４８．９１，４５．８８，３８．６０，３８．１８，３２．０４，２７．５２。
2020165975.tif 000102
【０１７３】
実施例：ＦＡ−ＰＥＧ６−ＥＤＡ−ＮＨ２前駆体（ＱＣ０３０１９）の固相合成（ＳＰＳ）
１，２−ジアミノエタントリチル樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、３ｍＬ）、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）で膨潤した。ＤＭＦ中で樹脂を膨潤させた後、ＤＭＦに溶かしたフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−ＰＥＧ６−ＯＨ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）の溶液を加えた。アルゴンで２時間泡立て、樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨとＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｃ−ＯＨを接合させるために上記手順は、あと２回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシランの反応混液（９５：２．５：２．５）を使用して最終生成物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Ｎａ２ＣＯ３中でインキュベートし、ＬＣ−ＭＳによって監視した。１時間後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝７に中和し、分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜５０％Ｂ；Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）で精製した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体（５９ｍｇ、６０％）としてＱＣ０３０１９を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．２２分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１１．７分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒
勾配：３０分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜３０  ＣＨ３ＣＮ−３０分、ｔＲ＝１１．７分。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜５０  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝４．２２分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３６Ｈ５５Ｎ１０Ｏ１２（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：８１９．４、実測値：８１９．２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６／Ｄ２Ｏ）δ＝８．６３（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．１２〜４．２１（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．４１〜３．５３（ｍ，２４Ｈ），３．１８〜３．２５（ｍ，２Ｈ），３．１１〜３．１８（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），２．１５（ｔ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．０３（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ。
2020165975.tif 000103
【０１７４】
実施例：ＦＡ−ＰＥＧ６−ＮＯＴＡ
ＤＭＳＯ（０．００２９Ｍの濃度で０．４０ｍＬ）に溶かしたＱＣ０３０１９（９．５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）にＮＯＴＡ−ＮＨＳ（８．６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（７．０μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。出発材料の大部分が５時間で対応する生成物に変換した。粗材料をＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣにより精製して純粋生成物ＱＣ０７０２９（５．５ｍｇ、４５％）を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９１分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．５１分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜３０  ＣＨ３ＣＮ−３０分、ｔＲ＝１０．５１分。ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ
ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＡＣＮ；方法：０〜５０  ＡＣＮ−１５分、ｔＲ＝３．９１分；ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ４８Ｈ７４Ｎ１３Ｏ１７（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：１１０４．５、実測値：１１０４．４。
2020165975.tif 000104
【０１７５】
実施例：ＦＡ−ＮＯＴＡ−Ａｌ−１８Ｆ放射性トレーサー［２］
ＦＡ−ＮＯＴＡ−Ａｌ−１８Ｆの形成のための２つの方法を本明細書中で述べる。１８Ｆ−Ａｌとのキレート反応のためのｐＨ値、物質の濃度、および温度を含む条件は変えることができる。ＦＡ−ＮＯＴＡ−Ａｌ−１８Ｆのための一般的な方法を下記に述べる。
【０１７６】
方法ａ）：ＦＡ−ＮＯＴＡ前駆体を２ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）および０．５ｍＬのエタノール中に溶解し、それを適用前に新たに調製したＡｌ１８Ｆ３・３Ｈ２Ｏ（１．５当量）で処理した。ｐＨを４．５〜５．０に調整し、ｐＨを４．５〜５．０に保った状態で反応混合物を１５〜３０分間還流させた。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出した。滅菌濾過し、適切な放射能（５〜１０ｍＣｉ）および比放射能（＞１Ｃｉ／μｍｏｌ）まで希釈した後、その放射性トレーサーはｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像検査の準備が整った。
【０１７７】
方法ｂ）：ＦＡ−ＮＯＴＡ前駆体を２ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）中に溶解し、それをＡｌＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（１．５当量）で処理した。ｐＨを４．５〜５．０に調整し、ｐＨを４．５〜５．０に保った状態で反応混合物を１５〜３０分間還流させた。粗材料をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１８Ｆ−標識化の準備の整ったＦＡ−ＮＯＴＡ−Ａｌ−ＯＨ中間体を得た。適切な量のＦＡ−ＮＯＴＡ−Ａｌ−ＯＨを、Ｎａ１８Ｆ食塩水とエタノール（１／１、ｖ／ｖ）で処理し、その混合物全体を１００〜１１０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出した。滅菌濾過し、適切な放射能（５〜１０ｍＣｉ）および比放射能（＞１Ｃｉ／μｍｏｌ）まで希釈した後、その放射性トレーサーはｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像検査の準備が整った。
2020165975.tif 000105
【０１７８】
実施例：葉酸−ＮＯＴＡ−Ａｌ１８Ｆ放射性トレーサーの形成のための標準プロトコル
この１８Ｆを含有する樹脂を最初に１．５ｍＬの超純水で洗浄し、次いで１．０ｍＬの０．４Ｍ  ＫＨＣＯ３溶液を使用することによって１８Ｆを樹脂から溶出した。１８Ｆを含有する溶出溶液の１００μＬを、１０μＬの酢酸、２５μＬのＡｌＣｌ３（０．１Ｍ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４）緩衝液に溶かした２ｍＭ）、および１２５μＬの０．１Ｍ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４）緩衝液を満たした台付き瓶（ｓｔｅｍ  ｖｉａｌ）に加えた。その混合物全体を２分間インキュベートしてから、１２５μＬの０．１Ｍ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４）緩衝液中に溶けた０．２５ｍｇの葉酸−ＮＯＴＡ前駆体（１）をその同じ台付き瓶に移した。反応物を直ちに１００℃で１５分間加熱した。
【０１７９】
室温まで冷却した後、粗材料を０．７ｍＬの０．１％葉酸と混合し、移動相としてＭｅＣＮおよび０．１％葉酸を使用するＸｓｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｃ１８（２５０×１０ｍｍ）カラム上での放射性ＨＰＬＣにより精製した。１１．５分における画分を回収して、約
９８％の放射化学的純度（ＲＣＰ）を有する純粋な放射性トレーサーを約４０〜５０％の放射化学的収率（ＲＣＹ）で得た。７０±１８．４ＧＢｑ／μｍｏｌの比放射能（ＳＡ）を有する葉酸−ＮＯＴＡ−Ａｌ１８Ｆ（（２）、Ａｌ１８Ｆ−ＱＣ０７０１７）のこの全放射化学合成は、約３７分で達成された。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による適切な希釈の後、葉酸−ＮＯＴＡ−Ａｌ１８Ｆ（２）の放射性トレーサーはＰＥＴ画像検査の準備が整った。
【０１８０】
同じ戦略を使用して、４９±１７．１ＧＢｑ／μｍｏｌの比放射能（ＳＡ）を有するＦＡ−ＰＥＧ１２−ＮＯＴＡ−Ａｌ１８Ｆ放射性トレーサー（ＱＣ０７０４３）の放射化学合成は、約３５分で達成された。放射化学的純度は優秀であり、放射性ＨＰＬＣ精製の後に１００％であるが、その全放射化学的収率（ＲＣＹ）は比較的低く、約２５〜３０％である。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による適切な希釈の後、このＦＡ−ＰＥＧ１２−ＮＯＴＡ−Ａｌ１８Ｆ放射性トレーサーはＰＥＴ画像検査の準備が整った。
2020165975.tif 000106
【０１８１】
実施例：ＦＡ−ＰＥＧ１２−ＥＤＡ−ＮＨ２（ＱＣ０７０４２）［１１］の固相合成（ＳＰＳ）
１，２−ジアミノエタントリチル樹脂（１．２ｍｍｏｌ／ｇ、５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ、３ｍＬ）、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）で膨潤した。ＤＭＦ中で樹脂を膨潤させた後、ＤＭＦに溶かしたフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）−ＰＥＧ１２−ＯＨ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（２．０当量）の溶液を加えた。アルゴンで２時間泡立て、樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。Ｆｍｏｃ−Ｇｌｕ−（ＯｔＢｕ）−ＯＨとＮ１０−ＴＦＡ−Ｐｔｃ−ＯＨを接合させるために上記手順は、あと２回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシランの反応混液（９５：２．５：２．５）を使用して最終生成物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物をジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。次いでこれを飽和Ｎａ２ＣＯ３中でインキュベートし、ＬＣ−ＭＳによって監視した。１時間後、混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝７に中和し、分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜５０％Ｂ；Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ）によって精製した。アセトニトリルを真空下で除
去し、残渣を凍結乾燥して、黄色固体（３２．５ｍｇ、５０％）として純ＱＣ０７０４２を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．７６分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１３．７５分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；ＵＶ−Ｖｉｓ：λｍａｘ＝２８０ｎｍ；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜５０  ＣＨ３ＣＮ、３０分、ｔＲ＝１３．７５分。生成物移動相のＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜５０  ＣＨ３ＣＮ、１５分、ｔＲ＝４．７６分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ４８Ｈ７９Ｎ１０Ｏ１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：１０８３．６、実測値：１０８３．４。
2020165975.tif 000107
【０１８２】
実施例：ＦＡ−ＰＥＧ１２−ＥＤＡ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ（ＱＣ０７０４３）
ＤＭＳＯ（０．０２５Ｍの濃度を有する０．２５ｍＬ）に溶かしたＦＡ−ＰＥＧ１２−ＥＤＡ−ＮＨ２（ＱＣ０７０４２、４．７８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：１０８２．５）に、ＮＯＴＡ−ＮＨＳ（３．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ、１．２当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物全体を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳによって監視した。４時間後、ＬＣ−ＭＳは出発材料のほとんど全部が生成物に変換したことを示した。次いで粗材料を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して純粋なＦＡ−ＰＥＧ１２−ＥＤＡ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ（ＱＣ０７０４３、４．０９ｍｇ、６８％）を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２１分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜３０％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１５．６０分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜３０％Ｂ）；ＵＶ−Ｖｉｓ：λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ：生成物移動相のＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜８．００（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），６．８１〜６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９５〜４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６４〜３．７０（ｍ，２Ｈ），３．５６〜３．６３（ｍ，６Ｈ），３．３８〜３．５０（ｍ，２８Ｈ），３．３３〜３．３６（ｍ，６Ｈ），３．２０〜３．２４（ｍ，４Ｈ），３．０９〜３．１８（ｍ，１０Ｈ），３．０４〜３．０９（ｍ，４Ｈ），２．５０（ｓ，１２Ｈ，ＤＭＳＯの残留物のピークと重なる）、２．２７〜２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０２〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９９〜２．０１（ｍ，２Ｈ）。
2020165975.tif 000108
【０１８３】
実施例：Ｃ−ＮＥＴＡおよび葉酸−Ｃ−ＮＥＴＡ
ＰｙＢＯＰで促進されるＱＣ０４０１８と化合物（６）の間のカップリング、続いてＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により、葉酸−Ｃ−ＮＥＴＡが得られた。この葉酸−Ｃ−ＮＥＴＡを使用してＡｌ１８Ｆおよび６８Ｇａの標識効率を評価し、またｉｎ  ｖｉｖｏＰＥＴ画像診断を評価する。
2020165975.tif 000109
【０１８４】
実施例：３−シアノ−４−（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（ＱＣ０７００２）［１］
ＤＭＳＯ（６ｍＬ）に溶かした３−シアノ−４−フルオロ安息香酸メチル（５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（２．７５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、続いて炭酸カリウム（８．１ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮させた。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）中に溶解し、水（２×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して３−シアノ−４−（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（ＱＣ０７００２）を定量的収率で得て、さらなる精製なしに使用した。
2020165975.tif 000110
【０１８５】
実施例：トリフルオロメタンスルホン酸２−シアノ−４−（メトキシカルボニル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム（ＱＣ０７００３）
無水ジクロロメタン（１７ｍＬ）に溶かした３−シアノ−４−（ジメチルアミノ）安息香酸メチル（３．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．１６４．１）を１滴ずつ加えた。反応物を室温で１６時間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸メチルの別の一部（１０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．１６４．１）を加えた。その反応物をもう一度１６時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）をゆっくり加えた。その懸濁液を濾過し、回収した固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。粗生成物をＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水の勾配１：９９〜８０：２０）により精製して、生成物Ｑ
Ｃ０７００３（３．６９ｇ）を６０％の収率で得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４９分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；λｍａｘ＝２７５ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝０．４９分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ１２Ｈ１５Ｎ２Ｏ２（［Ｍ］＋）に対する計算値：２１９．１、実測値：２１９．０。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）δ＝８．６７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ。
2020165975.tif 000111
【０１８６】
実施例：トリフルオロメタンスルホン酸４−カルボキシ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウム（ＱＣ０７００４）
水（８３ｍＬ）およびＴＦＡ（８３ｍＬ）に溶かしたＱＣ０７００３（３．６ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃で４８時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、その薄緑色の油をジエチルエーテルで処理して懸濁液を得た。その固形物を濾過により回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥してトリフルオロメタンスルホン酸４−カルボキシ−２−シアノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルベンゼンアミニウムＱＣ０７００４（２．８ｇ、８２％）を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．６１分（Ａ＝１０ｍＭ
ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；λｍａｘ＝２４０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ、１５分、ｔＲ＝０．６１分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ１１Ｈ１３Ｎ２Ｏ２（［Ｍ］＋）に対する計算値：２０５．１、実測値：２０５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ＝８．５８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ），８．３９〜８．４９（ｍ，１Ｈ），８．２３〜８．３５（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，９Ｈ）。
2020165975.tif 000112
【０１８７】
実施例：ＦＡ−ＰＥＧ１−ＴＭＡ前駆体（ＱＣ０７００５）
ＱＣ０７００４（６２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、２３℃においてＮ２下でＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）に溶かしたＱＣ０７０１１（０．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２３℃で１５分間撹拌した後、ＰｙＢＯＰ（９１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。揮発物質を減圧下で除去して粗生成物を得た。これをさらにＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によ
り精製して純粋化合物ＱＣ０７００５を黄白色の固体（１２５．１ｍｇ、７２％）として得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝４．１７分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；カラム：分析用Ｃ１８カラム；方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝４．１７分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ２８Ｈ３５Ｆ３Ｎ９Ｏ８（［Ｍ］＋）に対する計算値：８６８．３、実測値：８６８．２。
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【０１８８】
実施例：ワンポット１９Ｆ導入および脱保護のための一般手順
８．３μＬの新たに調製したＫＦ−Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（１／１．５）（０．００１２ｍｍｏｌ、０．１４４Ｍ）溶液を、９０〜１００℃でＣＨ３ＣＮと共に共沸により乾燥した。その１．２ｍｇ（０．００１２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、５０ｕＬの無水ＤＭＳＯに溶かしたＱＣ０７００５を０．０２４Ｍの前駆体濃度で加えた。得られた混合物を、７０〜７５℃に予熱した油浴中に直ちに浸漬し、７０〜７５℃で１０分間保った。室温まで冷却した後、２００ｕＬの１Ｍ  ＮａＯＨ（水性）を０．８ＭのＮａＯＨ（水性）の濃度で加えた。反応をＬＣ−ＭＳによって監視し、５分後に完了したことが分かった。これを１Ｍ  ＨＣｌ（水性）で中和し、ＬＣ−ＭＳによって分析した（ＱＣ０７００６）。また、全標識効率は、ＬＣ−ＭＳの分析に基づき約３０％であった。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；λｍａｘ＝２８０ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ：方法：０〜１００  ＣＨ３ＣＮ−１５分、ｔＲ＝５．１３分。ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３６Ｈ３７Ｆ４Ｎ１０Ｏ９（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：８２９．３、実測値：８２９．１。
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【０１８９】
実施例：葉酸−１８Ｆ−ボロン酸ＰＥＴ画像形成剤
ＰＳＭＡに向けられた実施例
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【０１９０】
実施例：ＥＣ１３８０（１０）
乾燥フラスコにＨ−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ・ＨＣｌ（２．４８ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸４−ニトロフェニル（１．８６ｇ、９．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、アルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液を０℃まで冷やし、続いてＤＩＰＥＡ（４．５０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、３当量）を１滴ずつ加えた。反応混合物を放置して室温まで温め、１時間撹拌した。この撹拌溶液に、Ｈ−Ｌｙｓ−（Ｚ）−ＯｔＢｕ（４．３９ｇ、１１．８ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＤＩＰＥＡ（４．５０ｍＬ、２５．２ｍｍｏｌ、３当量）を加え、１時間撹拌した。完了したら反応物を飽和ＮａＨＣＯ３で急冷し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。石油エーテルおよび酢酸エチルによるシリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製した。そのＣｂｚで保護されたアミンを１０％Ｐｄ／Ｃ（１０重量％当量）と共に丸底フラスコに移し、水素雰囲気（１気圧）下でＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中に溶解し、３時間撹拌した。完了したらその反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を減圧により除去して粗アミンを得た。このアミンをアルゴン雰囲気下でＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷やした。その冷やした溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニル（２．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、１．３当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０ｍＬ、３３．６ｍｍｏｌ、４当量）を連続して加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、溶媒を真空下で除去し、シリカゲルクロマトグラフィを使用して生成物を精製して所望の活性アミンＥＣ１３８０（２．５４ｇ、４６％）を得た。
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【０１９１】
実施例：Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ−Ｌｙｓ−ＯｔＢｕ−ＡＭＰＡＡ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（１１）
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂（１）の合成について述べた一般手順が、２Ｘ  Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−ＡＭＰＡＡ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ、およびＦｍｏｃ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）の、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とのカップリングのために踏襲された。この樹脂結合ペンタ−ペプチドを、標準的なＦｍｏｃ脱保護、洗浄、およびＫａｉｓｅｒテストにかけた。もう一度ＤＭＦ洗浄（３×１０ｍＬ）した後、ＤＭＦに溶かしたＥＣ１３８０溶液（２．０当量）およびＤＩＰＥＡ（３．０当量）を容器に加え、その溶液をアルゴンで２時間泡立てた。そのカップリング溶液を濾過し、樹脂をＤＭＦ（３×１０ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｋａｉｓｅｒテストを行って反応の完了を判断した。
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【０１９２】
実施例：Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＰＡＡ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（１２）
Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−ＡＭＰＡＡ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ｂｎ−ＮＯＴＡ（ＥＣ２２０９）を、葉酸−ペプチド−ＮＯＴＡ（４）について述べた方法に従って４７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ７．２５〜７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２〜７．０６（ｍ，５Ｈ），４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１７．８，７．５，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．１１〜４．０８（ｍ，３Ｈ），４．０８〜４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．１Ｈｚ，１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１３１９．５０、実測値１３１９．７０。
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【０１９３】
実施例：Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）−ＯｔＢｕ−Ｌｙｓ−ＯｔＢｕ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−樹脂（１３）
樹脂結合葉酸ペプチド樹脂（１）の合成について述べた一般手順が、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ、２Ｘ  Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ａｏｃ−ＯＨ、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯｔＢｕ、Ｆｍｏｃ−（Ｌ）−Ｇｌｕ（ＯｔＢｕ）、およびＥＣ１３８０の、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｙｓ（Ｍｔｔ）−Ｗａｎｇ樹脂とのカップリングのために踏襲された。
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【０１９４】
実施例：Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ（１４）
Ｇｌｕ−Ｌｙｓ−Ａｏｃ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ（ＥＣ２３９０）を、葉酸−ペプチド−ＮＯＴＡ（４）について述べた方法に従って３７％の収率で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主シグナル：δ７．２５〜７．１４（ｍ、６Ｈ），７．１６〜７．０８（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７〜３．８８（ｍ，２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］＋＝計算値１６３９．８４、実測値１６４０．２２。
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【０１９５】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（２−［３−（３−ベンジロキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ウレイド］ペンタン二酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２））［１，２］
−７８℃でＤＣＭ（２５．０ｍＬ）に溶かしたＬ−グルタミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル塩酸塩（１）（１．０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびトリホスゲン（３２９．８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（ＴＥＡ、１．０ｍＬ、８．１９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン下において−７８℃で２時間撹拌した後、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かしたＬ−Ｇｌｕ（ＯＢｎ）−ＯｔＢｕ（１．２ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（６００μＬ、４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その反応混合物を放置して１時間かけて室温（ｒｔ）に至らせ、周囲温度で一晩撹拌した。反応物を１Ｍ  ＨＣｌで急冷し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）を使用して粗生成物を精製して中間体（２）（１．７６ｇ、９０．２％）を無色の油として得た。これをヘキサン：ＤＣＭを使用して結晶化させた。Ｒｆ＝０．６７（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１：１）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３−ｔＢｕ）；１．４４（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３−ｔＢｕ）；１．４６（ｓ，９Ｈ，ＣＨ３−ｔＢｕ）；１．８５（ｍ，１Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；１
．８７（ｍ，１Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．０６（ｍ，１Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．４４（ｍ，２Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；４．３４（ｓ（ブロード），１Ｈ，ＲＨ）；４．３８（ｓ（ブロード），１Ｈ，Ｒ−Ｈ）；５．１０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−Ａｒ）；５．２２（ｓ（ブロード），２Ｈ，尿素−Ｈ）；７．３４（ｍ，５Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。ＥＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ３０Ｈ４７Ｎ２Ｏ９に対する（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：５７９．３２８２、実測値：５７９．３２８９。
【０１９６】
実施例：２−［３−（１，３−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル）−ウレイド］ペンタン二酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＤＵＰＡ＿１
ＤＣＭに溶かした（２）（２５０ｍｇ、４３２ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応混合物を室温において１気圧で２４時間水素化した。セライトに通してＰｄ／Ｃを濾過し、ＤＣＭで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０）を使用して粗生成物を精製してＤＵＰＡ＿１（１６９ｍｇ、８０．２％）を無色の油として得た。これをヘキサン：ＤＣＭを使用して結晶化させた。Ｒｆ＝０．５８（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝４０：６０）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４６（ｍ，２７Ｈ，ＣＨ３−ｔＢｕ）；１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．０７（ｍ，１Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．１８（ｍ，１Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．３３（ｍ，２Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ）；２．４６（ｍ，２Ｈ，Ｇｌｕ−Ｈ），４．３１（ｓ（ブロード），１Ｈ，ＲＨ），４．３５（ｓ（ブロード），１Ｈ，Ｒ−Ｈ）；５．０５（ｔ，２Ｈ，尿素−Ｈ）；ＥＩ−ＨＲＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ２３Ｈ４１Ｎ２Ｏ９に対する（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：４８９．２８１２、実測値：４８９．２８０８。
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【０１９７】
試薬および条件：（ａ）（ｉ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ−ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｂ）（ｉ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ−ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｃ）（ｉ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）Ｆｍｏｃ−８−アミノ−オクタン（ＥＡＯ）酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｄ）（ｉ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）（ｔＢｕＯ）３−ＤＵＰＡ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５）、１時間。
【０１９８】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２
Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（Ｂｏｃ）−Ｗａｎｇ樹脂（０．４３ｍＭ）をＤＣＭ（３ｍＬ）、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）で膨潤した。この樹脂にＤＭＦ（３×３ｍＬ）に溶かした２０％ピペリジンの溶液を加え、アルゴンを５分間泡立てた。その樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（ｉ−ＰｒＯＨ、３×３ｍＬ）で洗浄した。遊離アミンの形成をＫａｉｓｅｒテストによって判断した。ＤＭＦ中で樹脂を膨潤させた後、ＤＭＦに溶かしたＦｍｏｃ−Ａｒｇ（Ｂｏｃ）２−ＯＨ（２．５当量）、ＨＢＴＵ（２．５当量）、ＨＯＢｔ（２．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液を加えた。アルゴンを２時間泡立て、樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。カップリング効率はＫａｉｓｅｒテストによって評価した。フェニルアナリン（Ｐｈｅ）、８−アミノ−オクタン酸（ＥＡＯ）、およびＤＵＰＡを連続的に導入するために上記手順は、あと３回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン反応混液（９５：２．５：２．５）を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（（λ）２１０ｎｍ、溶媒勾配：３０分のランで０％Ｂ〜５０％Ｂ、移動相：Ａ）０．１％ＴＦＡ（ｐＨ＝２）、Ｂ）アセトニトリル（ＡＣＮ））を使用して粗生成物を精製した。ＡＣＮを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２を白色の固体として得た。ＵＶ／ｖｉｓ：λｍａｘ＝２０５ｎｍ。分析用ＲＰ−ＨＰＬＣ：ｔＲ＝６．２分（Ａ＝０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｃ４０Ｈ６５Ｎ１０Ｏ１３に対する（Ｍ＋Ｈ）＋計算値：８９３．５、実測値：８９３．４。
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【０１９９】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ
ＤＭＳＯ（０．０２８Ｍの濃度で０．２０ｍＬ）に溶かしたＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＱＣ８００１、５．０ｍｇ、０．００５６ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：８９３．０）に、ＮＯＴＡ−ＮＨＳ（５．５ｍｇ、０．００８４ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いてＤＩＰＥＡ（２．９μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより監視し、出発材料の大部分が５時間で対応生成物に変換した。粗材料をＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣによって精製した。ＡＣＮを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥して、純粋なＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ（ＱＣ０８００２、３．３ｍｇ、５０％）を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔ
Ｒ＝５．９８分（Ａ＝０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．１６分（Ａ＝０．１％ＴＦＡ；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜５０％Ｂ）；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ＝２０１ｎｍ；ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）；移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜５０  ＣＨ３ＣＮ−３０分、ｔＲ＝１６．１６分；ＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：移動相：Ａ＝０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜５０  ＣＨ３ＣＮ−３０分、ｔＲ＝５．９８分、ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ５２Ｈ８４Ｎ１３Ｏ１８（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：１１７８．６、実測値：１１７８．４。
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【０２００】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ−Ａｌ１８Ｆ
方法ａ）ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡを２ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）および０．５ｍＬのエタノール中に溶解し、それを適用前に新たに調製したＡｌ１８Ｆ３・３Ｈ２Ｏ（１．５当量）で処理する。ｐＨを４．５〜５．０に調整し、ｐＨが４．５〜５．０に保たれた状態で反応混合物を１５〜３０分間還流させる。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出した。滅菌濾過後、適切な放射能（５〜１０ｍＣｉ）および比放射能（＞１Ｃｉ／μｍｏｌ）まで希釈した後、その放射性トレーサーはｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像診断の準備が整う。
【０２０１】
方法ｂ）ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡを２ｍＭ  ＮａＯＡｃ（ｐＨ４．５）中に溶解し、それをＡｌＣｌ３・３Ｈ２Ｏ（１．５当量）で処理する。ｐＨを４．５〜５．０に調整し、ｐＨを４．５〜５．０に保った状態で反応混合物を１５〜３０分間還流させる。粗材料をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、１８Ｆ−標識化の準備の整ったＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ−Ａｌ−ＯＨ中間体を得る。適切な量のＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２−ＮＯＴＡ−Ａｌ−ＯＨを、Ｎａ１８Ｆ塩類溶液およびエタノール（１／１、ｖ／ｖ）で処理し、その混合物全体を１００〜１１０℃で１５分間加熱する。室温まで冷却した後、粗材料をカートリッジに装填し、放射性トレーサーを瓶中に溶出する。滅菌濾過後、適切な放射能（５〜１０ｍＣｉ）および比放射能（＞１Ｃｉ／μｍｏｌ）まで希釈した後、その放射性トレーサーはｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像診断に使用される準備が整う。
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【０２０２】
試薬および条件：（ａ）Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ−ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｂ）（ｉ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｃ）（ｉ）２
０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）Ｆｍｏｃ−８−アミノ−オクタン（ＥＡＯ）酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＭＦ／ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｄ）（ｉ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、室温、１０分、（ｉｉ）（ｔＢｕＯ）３−ＤＵＰＡ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、２時間、（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ／ＴＩＰＳ（９５：２．５：２．５）、１時間。
【０２０３】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＥＤＡ−ＮＨ２の固相ペプチド合成（ＳＰＰＳ）［２，３］
ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＨ２（ＱＣ０８００１）について本明細書中で述べたと同様に、ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＥＤＡ−ＮＨ２を調製する。市販のＴｒｔ−ＥＤＡ樹脂をＤＣＭ（３ｍＬ）、続いてジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３ｍＬ）で膨潤し、それにＤＭＦに溶かしたＦｍｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２．５当量）、ＨＢＴＵ（２．５当量）、ＨＯＢｔ（２．５当量）、およびＤＩＰＥＡ（４当量）の溶液を加えた。アルゴンを２時間泡立て、樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびｉ−ＰｒＯＨ（３×３ｍＬ）で洗浄した。そのカップリング効率をＫａｉｓｅｒテストによって評価した。ＤＭＦ（３×３ｍＬ）に溶かした２０％ピペリジンの溶液を樹脂に加え、アルゴンを５分間泡立てた。樹脂をＤＭＦ（３×３ｍＬ）およびイソプロピルアルコール（ｉ−ＰｒＯＨ、３×３ｍＬ）で洗浄した。遊離アミンの形成をＫａｉｓｅｒテストによって判断した。第二のフェニルアナリン（Ｐｈｅ）、８−アミノ−オクタン酸（ＥＡＯ）、およびＤＵＰＡを連続的に導入するために上記手順は、あと３回のカップリングのステップが繰り返された。トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）：Ｈ２Ｏ：トリイソプロピルシラン反応混液（９５：２．５：２．５）を使用して最終化合物を樹脂から切断し、真空下で濃縮した。濃縮された生成物を冷ジエチルエーテル中で沈殿させ、真空下で乾燥した。分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（（λ）２１０ｎｍ、溶媒勾配：３０分のランで０％Ｂ〜１００％Ｂ、移動相：Ａ）１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７、緩衝液）、Ｂ）アセトニトリル（ＡＣＮ））を使用して粗生成物を精製した。ＡＣＮを真空下で除去し、純粋画分を凍結乾燥してＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＥＤＡ−ＮＨ２を白色の固体として得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．９９分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１６．０５分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ＝２０９ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ：生成物移動相のＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００  ＡＣＮ−１５分、ｔＲ＝３．９９分、ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ３９Ｈ５６Ｎ７Ｏ１１（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：７９８．４、実測値：７９８．３；Ｃ３９Ｈ５５Ｎ７Ｏ１１Ｋ（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：８３６．４、実測値：８３６．３。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）；移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００  ＡＣＮ−３０分、ｔＲ＝１６．０５分。
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【０２０４】
実施例：ＤＭＳＯ（０．０２５Ｍの濃度で０．２５ｍｌ）に溶かしたＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＥＤＡ−ＮＨ２（ＱＣ０８００８、５．９ｍｇ、０．００７４ｍｍｏｌ、Ｍ．Ｗ．：７９７．４）に、ＮＯＴＡ−ＮＨＳ（７．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、１．５当量）、続いて４滴のＤＩＰＥＡを加えた。混合物を２３℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより監視した。４時間後、ＬＣ−ＭＳは出発材料のほとんど全部が生成物に変換したことを示した。次いで粗材料を分取ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、純粋なＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯＴＡ（ＱＣ０８００９、２１０ｎｍでのＨＰＬＣによる純度９７％である理論上の８．０２ｍｇに対して４．５０ｍｇ、５６％）を得た。分析用ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４５分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：１５分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；分取ＲＰ−Ｃ１８ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１０．０９分（Ａ＝１０ｍＭ  ＮＨ４ＯＡｃ（ｐＨ＝７．０）；Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ、溶媒勾配：３０分で０％Ｂ〜１００％Ｂ）；ＵＶ−ｖｉｓ：λｍａｘ＝２１１ｎｍ；ＬＣ−ＭＳ：生成物移動相のＬＣ−ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｇ６１３０Ｂ  Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ  ＬＣ／ＭＳ）：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００  ＡＣＮ−１５分、ｔＲ＝３．４５分、ＭＳ  ｍ／ｚ：ＭＳ−ＡＰＩ：Ｃ５１Ｈ７５Ｎ１０Ｏ１６（［Ｍ＋Ｈ］＋）に対する計算値：１０８３．５、実測値：１０８３．３。ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ  Ｃ１８  Ｃｏｌｕｍｎ）；移動相：緩衝液（ｐＨ７）−ＣＨ３ＣＮ；方法：０〜１００  ＡＣＮ−３０分、ｔＲ＝１０．０９分。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１０．１３（ｂｒ，１Ｈ），８．９８（ｂｒ，１Ｈ），８．４３（ｂｒ，１Ｈ），７．９０（ｂｒ，３Ｈ），７．３０〜７．１０（ｍ，１０Ｈ），６．３７（ｂｒ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），４．６０〜４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３２〜４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２４〜４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９５〜４．０３（ｍ，２Ｈ），３．８５〜３．９２（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，４Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９２〜３．０２（ｍ，４Ｈ），２．５４〜２．６７（ｍ，１２Ｈ），２．３１〜２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１９〜２．３１（ｍ，３Ｈ），２．１１〜２．１８（ｍ，２Ｈ），２．０２〜２．１０（ｍ，３Ｈ），１．５２〜１．７２（ｍ，４Ｈ），１．２５〜１．３７（ｍ，４Ｈ），１．０５〜１．１３（ｍ，２Ｈ）。
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【０２０５】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ−６４Ｃｕ放射性トレーサーの放射化学合成
核医学／放射線治療用のＮＯＴＡ−６４／６７Ｃｕの製剤においてはＮＯＴＡ系キレート剤もまた報告され、使用されている［１４〜１６］。対応するＤＵＰＡ−ＮＯＴＡ−６４Ｃｕを画像診断および治療の二重の目的（セラノスティックス（ｔｈｅｒａｎｏｓｔｉｓ）とも呼ばれる）で調製した。ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−ＮＯＴＡ−６４Ｃｕは、小さな修正を伴う標準的なプロトコルに従って調製された［４、１４〜１６］。０．１Ｍ酢酸アンモニウム（ｐＨ５．５）を用いて現地で６４ＣｕＣｌ２から調製された６４Ｃｕ（ＯＡｃ）２を、ＤＵＰＡ−ＮＯＴＡ前駆体を含有する反応管に加えた。次いで、その得られた混合物を９５℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、移動相としてＭｅＣＮおよび０．１％ＴＦＡを使用するＣ１８カラム上での放射性ＨＰＬＣによってその粗材料を精製して、目標の放射性トレーサーを約９０％の放射化学的純度（ＲＣＰ）で得た。滅菌濾過および所望の放射能への等張食塩水による希釈が、ＰＥＴ画像診断の準備の整った放射性トレーサーをもたらした。
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【０２０６】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯＴＡ−６４Ｃｕ／Ａｌ−１８Ｆの放射化学合成
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【０２０７】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯＴＡ−６８Ｇａの放射化学合成
【０２０８】
実施例：６８Ｇａ標識化のための一般手順
６８Ｇａを０．１Ｎ  ＨＣｌにより６８Ｇｅ／６８Ｇａ発生剤から溶出した。０．１Ｎ
ＨＣｌに溶かした所定量の６８Ｇａを、酢酸緩衝液（ｐＨ４．８）に溶かしたＤＵＰＡ−ＮＯＴＡ溶液に加えた。この標識混合物を室温でインキュベートし、標識効率を放射性ＨＰＬＣにより調べた。この放射標識された生成物を放射性ＨＰＬＣによって精製し、ＤＵＰＡ−ＮＯＴＡ−６８Ｇａピーク試料を回収した。滅菌濾過し、適切な放射能（５〜１０ｍＣｉ）および比放射能（＞１Ｃｉ／μｍｏｌ）まで希釈した後、その放射性トレーサーはｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像検査の準備が整った。
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【０２０９】
実施例：ＤＵＰＡ−Ｃ−ＮＥＴＡ系セラノスティックスの放射化学合成
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【０２１０】
実施例：ＮＯＴＡ誘導体の調製
本明細書中では二機能性接合体（セラノティックス（ｔｈｅｒａｎｏｔｉｃｓ）とも呼ばれる）について述べる。本明細書中で述べる化合物は、ＰＥＴ画像診断用の１８Ｆおよび６８Ｇａなどの放射性核種、および放射線治療用の放射性核種１７７Ｌｕおよび９０Ｙの両方をしっかりとキレート化することができる。ＮＯＴＡの誘導体であるＣ−ＮＥＴＡは、ＮＯＴＡの約２倍の効率（８７％）でＡｌ１８Ｆをキレート化することが報告されている［１７］。さらにＣ−ＮＥＴＡはまた、１７７Ｌｕおよび９０Ｙなどの一般に使用される放射線治療用核種を高い標識化効率でキレート化することが報告されている［１８］。したがってＣ−ＮＥＴＡは、ＰＥＴ画像診断および放射線治療の両方に対して使用することができる二機能性キレート剤（その放射性核種は金属または金属ハロゲン化物、例えばＡｌ１８Ｆ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、または９０Ｙである）として役立つことが本明細書で分かる。
【０２１１】
実施例：ＰｙＢＯＰで促進されるＱＣ０４０１８とＱＣ０８００８の間のカップリング、続いてＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により、ＤＵＰＡ−Ｃ−ＮＥＴＡが得られる。ＤＵＰＡ−Ｃ−ＮＥＴＡを使用してＡｌ１８Ｆ、６８Ｇａ、１７７Ｌｕ、および９０Ｙの標識効率の数値を求め、またｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像診断および放射線治療を評価する。
【０２１２】
方法の実施例
実施例：放射性核種含有接合体のＦＲへの結合の特異性を、ＫＢ異種移植片ホモジネートおよびＣａ１５１異種移植片ホモジネートに対して評価する。１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３について濃度依存的な結合を評価し、特異的結合と非特異的結合に分ける。ＫＢホモジネートでは顕著な非特異的結合は観察されなかった。Ｃａ１５１ホモジネートでは、少量の非特異的結合が観察され、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７については約３０ｎＭまでのすべての濃度で＞３：１の特異的／非特異的結合比、また１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３については約２０ｎＭまでのすべての濃度で＞２：１の特異的／非特異的結合比である。Ａ５４９ホモジネートでは、少量の非特異的結合が観察され、１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３については約１０ｎＭまでのすべての濃度で＞２：１の特異的／非特異的結合比である。またスキャッチャード分析が行われた。自己競合によるヒト腫瘍異種移植片（ＫＢおよびＣａ１５１）における１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７の置換結合および飽和結合を観察した。１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３の両方が、すべての細胞異種移植片におい
て高い親和性で一つの部位に結合した。Ｂｍａｘ／Ｋｄの高い比率は、ＫＢ異種移植片に対する高い特異的結合親和性を示した。中程度の結合親和性がＣａ１５１異種移植片について観察され、また最低の結合親和性がＡ５４９異種移植片について観察された。理論に縛られないが、Ｃａ１５１異種移植片中でのＦＲの中程度の発現が、より低い結合親和性の主な原因であると本明細書では考えている。
【０２１３】
【表２】
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【０２１４】
【表３】
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【０２１５】
実施例：ＫＢ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに関して基準条件および競合条件下でμＰＥＴ画像診断を行って、ＦＲに対する１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７（２）のｉｎ
ｖｉｖｏ結合特異性を評価した。左肩にＫＢ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスに０．３０〜０．４０ｍＣｉの（２）を注射した。（２）の静脈内注射の１０分前に、競合グループには１００μｇの葉酸を与え、処理グループには対応する量のリン酸緩衝液を注射した。様々な時点で得られるＰＥＴ画像の経時的観察は、トレーサー注射の６０〜９０分後に得られたデータが最良の視覚によるＰＥＴ画像診断を与えることを明らかにした。（２）の取込みが葉酸と競合することによって完全に阻害されたのに、処理グループではＫＢ腫瘍がはっきり目に見えるようになった。これは、ｉｎ  ｖｉｖｏで（２）のＦＲに対する結合の高い特異性を立証する。理論に縛られないが、腎臓で見つかった高い放射能は、腎臓中の近位尿細管細胞中で発現するＦＲを介した取込みと、腎排泄による放射性トレーサーの潜在的蓄積とが原因であると本明細書では考えている。これはさらに、本明細書中で述べる生体内分布試験によって立証される。肝臓を除いて他の器官における顕著な取込みは観察されなかった。競合条件下では肝臓の取込みの顕著な遮断効果が観察された。
【０２１６】
実施例：左肩にＫＢ腫瘍異種移植片を有するヌードマウスにおける基準条件および競合条件の両方の下での本明細書中で述べた化合物のｅｘ  ｖｉｖｏ生体内分布試験は、ＦＲ（＋）腫瘍における高いかつ特異的な取込みを実証する。全血、血漿、心臓、腎臓、肝臓、肺、筋肉、脾臓、ＫＢ異種移植片腫瘍組織、およびＡ５４９異種移植片腫瘍組織中の１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３の放射性トレーサー量を求めた（図１Ａ、図１Ｂ、および図１Ｃ）。最も高いシグナルは腎臓中で観察された。肝臓中では蓄積が、かなり少ない程度で観察された。理論に縛られないが、腎臓における放射能の最も高い蓄積は、肝胆汁系、すなわち肝臓、胆汁、および腸／糞便中の放射性トレーサーの比較的低い取込みと共に、腎排泄が支配的な排泄経路であることを立証して
いると本明細書では考えている。腎臓を除くと、ＫＢ異種移植片腫瘍組織中の蓄積は最も大きく、肝臓中の蓄積に比べて著しく大きい。Ａ５４９異種移植片腫瘍組織中の蓄積は肝臓と同等である。ＫＢ異種移植片腫瘍組織およびＡ５４９異種移植片腫瘍組織の両方における蓄積は、葉酸との競合条件下で遮断される（図２Ａおよび図２Ｂ）。１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０１７および１８Ｆ−ＡＩＦ−ＱＣ０７０４３のＦＲ特異性は、ＫＢ異種移植片腫瘍組織およびＡ５４９異種移植片腫瘍組織の両方が臨床試験中の化合物であるｅｔａｒｆｏｌａｔｉｄｅ（ＥＣ２０）と同等であった。
【０２１７】
【表４】
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【０２１８】
【表５】
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【０２１９】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯＴＡ−６８Ｇａ放射性トレーサー（６８Ｇａ−ＱＣ０８００９）のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価
６７Ｇａは６８Ｇａよりも長い半減期を有する（それぞれ約３．３日対約６８分）。したがって６７Ｇａは、Ｋｄ値および組織画像診断のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価のために６８Ｇａの代用物として使用される。６７Ｇａについて観察されるＫｄ値および組織画像診断のｉｎ  ｖｉｔｒｏ評価は、６８Ｇａの予言的なものであることを理解されたい。ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯＴＡ−６７Ｇａ（６７Ｇａ−ＮＯＴＡ−ＬＣ−ＰＳＭＡ（２））は、ほぼ定量的放射化学収率で調製された。ＰＳＭＡ（−）細胞系（ＰＣ３）およびＰＳＭＡ（＋）細胞系（ＬｎＣａＰおよびＰＩＰ−ＰＣ３）の両方でのｉｎ  ｖｉｔｒｏ検討は、ＰＳＭＡが介在する高いかつ特異的な取込みを明らかにし、Ｋｄ＝８．４５±２．１６ｎＭであった。ＰＣ３はＰＳＭＡ（−）細胞系であり、ＬｎＣａＰはＰＳＭＡ（＋）細胞系であり、またＰＩＰ−ＰＣ３は、より高いＰＳＭＡ発現を有するトランスフェクト細胞系である。ＰＩＰ−ＰＣ３細胞による６８Ｇａ−ＱＣ０８００９の取込みは少量であり、競合させた場合には変化しなかった。ＬｎＣａＰおよびＰＩＰ−ＰＣ３によ
る６８Ｇａ−ＱＣ０８００９の取込みはかなりの量であり、ＰＩＰ−ＰＣ３細胞が最も高い取込みを示す。両方のケースにおいてＬｎＣａＰおよびＰＩＰ−ＰＣ３による６８Ｇａ−ＱＣ０８００９の取込みは、競合リガンドによって遮断される。臨床試験中の画像形成剤である６７Ｇａ−ＤＫＦＺ−ＰＳＭＡ（１１）と比較して、６７Ｇａ−ＮＯＴＡ−ＬＣ−ＰＳＭＡ（２）は、ＰＳＭＡ（＋）前立腺癌組織との優れた結合を実証した。
【０２２０】
実施例：ＤＵＰＡ−ＥＡＯＡ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−ＮＯＴＡ−６８Ｇａ放射性トレーサー（６８Ｇａ−ＱＣ０８００９）のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＰＥＴ画像診断およびＢｉｏＤ検定
ＰＳＭＡ（＋）ＬｎＣａＰ異種移植片を有するマウスでの６８Ｇａ−ＮＯＴＡ−ＬＣ−ＰＳＭＡ（２）放射性トレーサーによるｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｉｃｒｏ−ＰＥＴ／ＣＴスキャンは、ＰＳＭＡ（＋）腫瘍の４．２９％ＩＤの取込みを示した。注射の１時間後、放射性トレーサーの大部分が膀胱中に見出された。理論に縛られないが、データは主要な排泄経路が尿であることを立証していると本明細書では考えている。これに加えて、他の組織と比べて腎臓中で放射性トレーサーの少量の蓄積が観察された。理論に縛られないが、他の組織と比べてマウスの腎臓における比較的高いＰＳＭＡの発現が、腎臓中での６８Ｇａ−ＮＯＴＡ−ＬＣ−ＰＳＭＡ（２）放射性トレーサーの少量の蓄積の理由の少なくとも一部を説明していると本明細書では考えている。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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