(57)【要約】【課題】保持可能な薬剤の量の増大が可能な薬剤投与装置を提供する。【解決手段】薬剤投与装置は、第１面Ｓ１を有する基体１１と、第１面Ｓ１から突き出た突起部１２と、固形物である薬剤１４とを備える。第１面Ｓ１と交差する１つの方向が第１方向であり、第１面Ｓ１に沿った１つの方向が第２方向である。突起部１２には、収容部としての溝１３が形成され、収容部は、第１方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、突起部１２における周面の一部に開口するように、第２方向に沿って延びている。薬剤１４は、収容部に収容されている。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１面を有する基体と、
前記第１面から突き出た突起部であって周面を有する前記突起部と、
固形物である薬剤と、を備え、
前記第１面と交差する１つの方向が第１方向であり、
前記第１面に沿った１つの方向が第２方向であり、
前記突起部には、収容部が形成されており、
前記収容部は、前記第１方向に沿って前記基体に向かって窪む空間を区画し、前記突起部を前記第２方向に沿って貫通して前記周面の一部に開口するように、前記第２方向に沿って延びており、前記第２方向に沿って見た前記収容部の幅は、前記基体に近づくにつれて小さくなり、
前記薬剤は、前記収容部に収容されている
薬剤投与装置。
【請求項２】
前記突起部は、円錐形状を有するとともに尖った形状の先端部を有し、
前記第１面に対向する向きから見て、前記収容部は、前記突起部の中心からずれた位置に配置されている
請求項１に記載の薬剤投与装置。
【請求項３】
前記突起部の周面は、前記第１面から円錐状に延び、
前記第１面に対向する向きから見て、前記収容部は、前記突起部の中心に配置されている
請求項１に記載の薬剤投与装置。
【請求項４】
前記薬剤は、凍結乾燥された薬剤である
請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬剤投与装置。
【請求項５】
前記収容部は底部を有する溝であって、
前記溝の前記底部は、前記第１方向において前記基体から離れた位置に位置している
請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬剤投与装置。
【請求項６】
前記薬剤投与装置は、複数の前記突起部を有し、
複数の前記突起部の各々における前記第２方向が同一の方向である
請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬剤投与装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬剤の投与に用いられるマイクロニードル等の薬剤投与装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤を皮膚から体内に投与する薬剤投与装置として、マイクロニードルが知られている。マイクロニードルは、針形状を有する複数の突起部を基体の表面に有している。マイクロニードルを用いた薬剤の投与方法では、基体が皮膚に押し付けられることによって突起部が皮膚を穿孔し、突起部によって形成された孔から、薬剤が体内に送り込まれる（例えば、特許文献１参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２００６−３４１０８９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
薬剤を備えるマイクロニードルは、例えば、突起部の先端付近の表面に液状の薬剤が塗布され、その薬剤が乾燥されることによって形成される。しかし、この構成の場合、突起部に一定量以上の薬剤が塗布されると、薬剤が突起部先端に丸く集まった状態で固まって、突起部の穿刺性能が低下するため、塗布可能な薬剤の量は大きく制限される。その結果、マイクロニードルを用いて投与可能な薬剤の量も大きく制限される。
【０００５】
こうした実情に鑑みて、本発明は、保持可能な薬剤の量の増大が可能な薬剤投与装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記課題を解決する薬剤投与装置は、第１面を有する基体と、前記第１面から突き出た突起部であって周面を有する前記突起部と、固形物である薬剤と、を備え、前記第１面と交差する１つの方向が第１方向であり、前記第１面に沿った１つの方向が第２方向であり、前記突起部には、収容部が形成されており、前記収容部は、前記第１方向に沿って前記基体に向かって窪む空間を区画し、前記突起部における前記周面の一部に開口するように、前記第２方向に沿って延びており、前記薬剤は、前記収容部に収容されている。
【０００７】
上記構成によれば、薬剤が突起部の内部に向かって窪む収容部に収容されているため、薬剤が突起部の表面に付されている構成と比較して、薬剤投与装置の保持可能な薬剤の量を増大させることができる。
【０００８】
上記構成において、前記薬剤は、凍結乾燥された薬剤であることが好ましい。
上記構成によれば、薬剤投与装置が凍結乾燥された薬剤を備えているため、薬剤投与装置の長期保存が可能である。
【０００９】
上記構成において、前記収容部は、前記突起部を前記第２方向に沿って貫通していることが好ましい。
上記構成によれば、薬剤が収容部に入りやすくなるため、薬剤の充填が容易になる。
【００１０】
上記構成において、前記収容部は底部を有する溝であって、前記溝の前記底部は、前記第１方向において前記基体から離れた位置に位置していることが好ましい。
上記構成によれば、溝の底部が基体まで達している構成と比較して、応力の集中しやすい突起部の基部にて突起部の機械的強度が高められる。また、突起部のなかで皮膚のより深い位置に刺さる部分に薬剤が集中して配置されるため、溝に収容された薬剤が投与対象の体内に送り込まれやすくなる。
【００１１】
上記構成において、前記突起部は、尖った形状の先端部であって頂点を備える前記先端部を有し、前記第１面に対向する向きから見て、前記頂点は、前記突起部の縁部に位置することが好ましい。
【００１２】
上記構成によれば、突起部が尖った先端部を有することによって皮膚への突起部の刺さりやすさが高められるとともに、こうした突起部の先端が突起部の縁部に配置されることによって、先端を避けた領域に配置される収容部の大きさや形状や位置の自由度が高められる。
【００１３】
上記構成において、前記薬剤投与装置は、複数の前記突起部を有し、複数の前記突起部の各々における前記第２方向が同一の方向であることが好ましい。
上記構成によれば、収容部の形成されている方向が複数の突起部の各々において同じであるため、機械加工やレーザー加工などの各種の加工技術を用いて、複数の突起部に対して収容部を一度に形成すること、あるいは、複数の突起部に対して、突起部ごとの収容部の形成を連続して行うことが可能である。したがって、薬剤投与装置の生産効率が高められる。
【００１４】
上記課題を解決する薬剤投与装置の製造方法は、第１面を有する基体と、前記第１面から突き出た突起部であって周面を有するとともに収容部が形成された前記突起部とを備える本体部を作製する第１工程と、前記収容部に液状の薬剤を充填する第２工程と、前記収容部に充填された前記薬剤を乾燥する第３工程と、を含み、前記第１面と交差する１つの方向が第１方向であり、前記第１面に沿った１つの方向が第２方向であり、前記収容部は、前記第１方向に沿って前記基体に向かって窪む空間を区画し、前記突起部における前記周面の一部に開口するように、前記第２方向に沿って延びている。
【００１５】
上記方法によれば、上記薬剤投与装置を製造することができる。こうした薬剤投与装置によれば、上述のように、保持可能な薬剤の量を増大させることができる。
上記方法において、前記第３工程では、前記薬剤を凍結乾燥することが好ましい。
【００１６】
上記方法によれば、薬剤が凍結乾燥されるため、薬剤投与装置の長期保存が可能である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、薬剤投与装置の保持可能な薬剤の量の増大が可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】一実施形態の薬剤投与装置の一例であるマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図２】一実施形態のマイクロニードルの断面構造を示す断面図である。
【図３】一実施形態のマイクロニードルであって、複数の突起部を有するマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図４】一実施形態のマイクロニードルの製造工程を示す図であって、作製された本体部を示す図である。
【図５】一実施形態のマイクロニードルの製造工程を示す図であって、薬剤の充填工程の一例を示す図である。
【図６】一実施形態のマイクロニードルの製造工程を示す図であって、薬剤の充填工程の一例を示す図である。
【図７】一実施形態のマイクロニードルの製造工程を示す図であって、凍結乾燥工程を経たマイクロニードルを示す図である。
【図８】変形例のマイクロニードルの断面構造を示す断面図である。
【図９】変形例のマイクロニードルの断面構造を示す断面図である。
【図１０】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１１】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１２】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１３】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１４】変形例のマイクロニードルの側面構造を示す側面図である。
【図１５】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１６】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１７】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１８】変形例のマイクロニードルの斜視構造を示す斜視図である。
【図１９】（ａ）は、実施例のマイクロニードルにおける本体部の撮影画像を示す図であり、（ｂ）は、（ａ）の撮影画像における本体部を模式化して示す模式図である。
【図２０】（ａ）は、実施例のマイクロニードルにおける薬剤の充填前の突起部の撮影画像を示す図であり、（ｂ）は、実施例のマイクロニードルにおける薬剤の充填後の突起部の撮影画像を示す図である。
【図２１】（ａ）〜（ｃ）は、実施例のマイクロニードルを用いて実施した薬剤の拡散過程の観察画像を示す図である。
【図２２】（ａ）は、比較例のマイクロニードルにおける本体部の撮影画像を示す図であり、（ｂ）は、（ａ）の撮影画像における本体部を模式化して示す模式図である。
【図２３】（ａ）は、比較例のマイクロニードルにおける薬剤の充填前の突起部の撮影画像を示す図であり、（ｂ）は、比較例のマイクロニードルにおける薬剤の充填後の突起部の撮影画像を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
図１〜図７を参照して、薬剤投与装置および薬剤投与装置の製造方法の一実施形態として、薬剤投与装置をマイクロニードルに具体化した実施形態について説明する。
［マイクロニードルの構成］
図１〜図３を参照して、マイクロニードルの構成について説明する。
【００２０】
図１に示されるように、マイクロニードル１０は、板状の基体１１と、基体１１から突き出た突起部１２と、収容部の一例である溝１３に収容された凍結乾燥薬剤１４とを備えている。基体１１は、突起部１２の形成された面である第１面Ｓ１と、第１面Ｓ１とは反対側の面である第２面Ｓ２とを有し、第１面Ｓ１は突起部１２の基端を支持している。
【００２１】
図１に示される例では、突起部１２と凍結乾燥薬剤１４とからなる構造体は、四角柱をその延びる方向に対して斜めに切断した形状を有している。そして、突起部１２は、第１面Ｓ１内に区画された矩形状の底面から垂直に延びる周面である側面Ｓ３と、底面に対して傾斜した上面Ｓ４とを有している。上面Ｓ４に含まれる辺は、いずれも、底面に対して傾斜しており、突起部１２の第１面Ｓ１からの長さは、上面Ｓ４における紙面奥側の頂点にて最も大きくなっている。
【００２２】
突起部１２には、溝１３が形成されている。溝１３は、第１面Ｓ１に直交する方向に沿って延びるとともに、突起部１２の底面を構成する２組の向かい合う辺のうちの１組に沿った方向に延びて、第１面Ｓ１に沿った方向に突起部１２を貫通している。すなわち、溝１３は、上面Ｓ４に開口するとともに、上面Ｓ４を横断するように延びている。本実施形態では、第１面Ｓ１に直交する方向が、第１方向の一例であり、第１面Ｓ１に沿った方向のなかで、上記突起部１２の底面を構成する２組の向かい合う辺のうちの１組に沿った方向が、第２方向の一例である。
【００２３】
換言すれば、溝１３は、第１方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、この空間が第２方向に沿って連続して延びることによって、溝１３は、側面Ｓ３の一部に開口している。より具体的には、溝１３は、突起部１２の上面Ｓ４と側面Ｓ３のうちの２箇所とに開口している。そして、これらの開口部は繋がっている。
【００２４】
溝１３には、凍結乾燥された薬剤である凍結乾燥薬剤１４が収容されている。こうした構成では、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、凍結乾燥薬剤１４がマイクロニードル１０の表面に露出するとともに、第１面Ｓ１に平行な向きから見ても、凍結乾燥薬剤１４がマイクロニードル１０の表面に露出している。
【００２５】
図２に示されるように、溝１３の底部は、突起部１２の内部であって第１面Ｓ１に直交する方向において基体１１から離れた位置に位置している。
突起部１２の長さＬｔは、第１面Ｓ１に直交する方向における基体１１の第１面Ｓ１から突起部１２の先端までの長さである。突起部１２の長さＬｔは、突起部１２による穿孔の目的や投与される薬剤の種類等に応じて決定されればよい。例えば、突起部１２の長さＬｔを、突起部１２が人体の皮膚に刺されたときに突起部１２の先端が皮膚の最外層である角質層を貫通し、かつ、神経層へ到達しない長さに設定するとき、突起部１２の長さＬｔは、１００μｍ以上２ｍｍ以下の範囲内であることが好ましい。また、第１面Ｓ１に沿った方向であって、溝１３の延びる方向に沿った方向から見た突起部１２の最大の幅Ｄｔ、すなわち、第２方向に沿って見た突起部１２の最大の幅Ｄｔは、１０μｍから６００μｍ程度であることが好ましい。
【００２６】
溝１３の大きさは、突起部１２の機械的強度を過度に低下させない範囲で、目的とする薬剤の投与量に応じて決定されればよい。例えば、第２方向に沿って見た溝１３の幅Ｄｍは、突起部１２の幅Ｄｔの１／５から１／２程度とされる。幅Ｄｍが幅Ｄｔの１／５よりも小さいと、突起部１２について十分な機械的強度が得られるものの、薬剤を溝１３に充填することが難しくなり、また、溝１３に充填できる薬剤の量が少なくなる。一方、幅Ｄｍが幅Ｄｔの１／２よりも大きいと、溝１３に多くの薬剤を充填することができるものの、突起部１２の機械的強度を確保し難くなる。なお、幅Ｄｍが変化する場合には、幅Ｄｍの最大値が幅Ｄｔの１／５以上であり、幅Ｄｍの最小値が幅Ｄｔの１／２以下であることが好ましい。
【００２７】
また、第１面Ｓ１に直交する方向における第１面Ｓ１から溝１３の底部までの長さＬｍは、突起部１２の長さＬｔの１／３程度以上とされることが好ましい。長さＬｍが長さＬｔの１／３以上であると、溝１３に収容された凍結乾燥薬剤１４の体内への供給が円滑に進む。さらに、上記長さＬｍは、上記長さＬｔの４／５程度以下とされることが好ましい。長さＬｍが長さＬｔの４／５以下であると、溝１３内に充填された液状の薬剤が凍結乾燥によって凝集するときに、十分な大きさの凝集体が形成されるため、溝１３の内部に凍結乾燥後の薬剤が保持されやすい。
【００２８】
突起部１２は、尖った形状の先端部を有し、先端部の頂点である先端は、突起部１２の底面の中心を通って突起部１２の延びる方向に延びる直線Ａの線上に位置せず、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、突起部１２の先端は、突起部１２の縁部に位置する。
【００２９】
図３に示されるように、突起部１２の数は、１以上であれば特に限定されず、複数であってもよい。図３では、突起部１２に形成された溝１３の形状を理解しやすくするため、最も手前に位置する突起部１２を、溝１３に凍結乾燥薬剤１４が収容されていない状態で示している。
【００３０】
マイクロニードル１０が複数の突起部１２を有する場合、複数の突起部１２の各々は、基体１１の表面に規則的に並んでいてもよいし、不規則に並んでいてもよい。例えば、複数の突起部１２は、格子状や同心円状に配列される。
【００３１】
また、マイクロニードル１０が複数の突起部１２を有する場合、複数の突起部１２の各々に形成された溝１３の延びる方向、すなわち、溝１３の開口する方向が揃っていることが好ましい。具体的には、各突起部１２に形成された溝１３は、いずれも、第１面Ｓ１に直交する方向に開口するとともに、第１面Ｓ１に沿った方向のなかで、同一の方向に開口する。要は、複数の突起部１２において、第２方向が同一の方向であることが好ましい。これにより、凍結乾燥される前の液状の薬剤に対する突起部１２のぬれ性の制御が簡便になるため、液状の薬剤を溝１３に注入しやすいように上記ぬれ性を制御することができる。その結果、溝１３内における、目標量に対する凍結乾燥薬剤１４の充填量の精度が高められる。
【００３２】
マイクロニードル１０の使用の際には、突起部１２が皮膚に向けられた状態で基体１１が皮膚に押し付けられ、これにより、突起部１２が皮膚を穿孔する。その結果、凍結乾燥薬剤１４が皮膚周辺の水分に溶け、液状化した薬剤が溝１３から出て投与対象の体内に送り込まれる。
【００３３】
こうした構成によれば、凍結乾燥薬剤１４が溝１３に収容されているため、薬剤が突起部１２の表面に付されている構成と比較して、マイクロニードル１０の保持可能な薬剤の量を増大させることができる。
【００３４】
また、従来、水への溶解性を有する高分子等の材料から構成され、突起部に薬剤を含有するマイクロニードルが知られている。こうしたマイクロニードルの利用時には、突起部が投与対象の皮膚に刺さった状態で溶解することによって、薬剤が投与対象の体内に送り込まれる。こうした構成のマイクロニードルにて、投与される薬剤の増大を試みた場合、突起部の構成成分における薬剤の割合が高くなり、高分子等の機械的強度を高める成分の割合が低くなるため、突起部の機械的強度が低くなる。その結果、突起部の穿刺性能が低下する。また、こうした構成のマイクロニードルは、湿気により変形しやすく、その結果、保存により突起部の穿刺性能が低下しやすい。
【００３５】
これに対し、本実施形態では、突起部１２は薬剤を含んでおらず、機械的強度の高い材料から形成可能であるため、突起部１２の穿刺性能の低下を抑えつつ、薬剤の量の増大が可能である。
【００３６】
また、従来、液状の薬剤を備えるマイクロニードルが知られており、こうしたマイクロニードルの使用に際して、液状の薬剤は、例えば、突起部に設けられた貫通孔を通じて投与されたり、突起部による穿孔に合わせて外部から供給されたりする。しかしながら、マイクロニードルが液状の薬剤を備えて、これらが共に保管される構成では、当該液状の薬剤は長期保存に適さないため、マイクロニードルの使用期限を近い時期に設定せざるを得ない。
【００３７】
これに対し、本実施形態では、マイクロニードル１０の保持する薬剤が凍結乾燥されているため、薬剤を含めたマイクロニードル１０の長期保存が可能となる。
［マイクロニードルの製造方法］
図４〜図７を参照して、上述したマイクロニードル１０の製造方法について説明する。
【００３８】
図４に示されるように、まず、基体１１と突起部１２とからなる本体部１５が形成される。
本体部１５は、生体適合性を有する材料から形成されることが好ましく、こうした材料のなかで薬剤の凍結乾燥工程に耐え得る材料が本体部１５の形成材料として用いられる。このような材料としては、例えば、シリコン、あるいは、ステンレス鋼、チタン、マンガン等の金属、あるいは、医療用シリコーン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカーボネート、環状オレフィンコポリマー等の樹脂等が挙げられる。また、本体部１５の形成材料として、水溶性高分子が用いられてもよい。
【００３９】
本体部１５は、各種の公知技術を用いて製造することが可能である。例えば、本体部１５は、本体部１５を構成する材料に応じて、ダイシングやドリル加工等の機械加工や、レーザー加工や、射出成形等の成形技術や、エッチング等によって形成される。また、こうした方法によって本体部１５の原版を作製し、さらに、めっき法や樹脂を用いた型取り法によって原版の凹凸を反転させた凹版を作製し、作製された凹版を用いて本体部１５を複製してもよい。
【００４０】
また、本体部１５は、機械加工によって作製された金型を用いた転写成形によって形成されてもよい。より具体的には、本体部１５の形成材料として樹脂材料を用い、金型を利用した射出成形、圧縮成形、ブロー成形等によって、本体部１５が形成されてもよい。
【００４１】
本実施形態の本体部１５では、溝１３が第１面Ｓ１に直交する方向と第１面Ｓ１に沿った方向とに連なって開口しているため、突起部１２に、第１面Ｓ１に直交する方向のみに開口する貫通孔や非貫通孔等の収容部が形成されている構成と比較して、収容部の形成が容易であり、収容部を形成することの可能な加工技術の範囲も広がる。特に、複数の突起部１２の各々に形成された溝１３の開口する方向が揃っている構成であれば、ダイシングによって、一列に並ぶ複数の突起部１２に、刃の向きを変えることなく、溝１３を連続して形成することができる。また、こうした構成では、突起部１２の外形の形成と溝１３の形成とで加工法を変える必要もない。したがって、本体部１５の生産効率が高められる。
【００４２】
図５に示されるように、続いて、本体部１５の突起部１２に形成された溝１３に、液状の薬剤が充填される。薬剤の充填方法としては、例えば、図５に示されるように、貯留された薬剤の液面に突起部１２の先端部を浸けて、毛細管現象によって薬剤を溝１３内に這い上がらせる方法が用いられる。あるいは、図６に示されるように、溝１３に向けて液滴状の薬剤が滴下されることにより、薬剤が溝１３に充填されてもよい。
【００４３】
薬剤の種類は、皮膚内に投与されることにより機能する薬剤であって、凍結乾燥が可能な薬剤であれば特に限定されず、薬剤は、ワクチン等の薬理活性物質であってもよいし、美容効果を有する化粧品組成物であってもよい。
【００４４】
ここで、本実施形態の本体部１５では、溝１３が、第１面Ｓ１に直交する方向と第１面Ｓ１に沿った方向とに連なって開口している。そのため、突起部１２に、第１面Ｓ１に直交する方向のみに開口する貫通孔や非貫通孔等の収容部が形成されている構成と比較して、第１面Ｓ１と直交する方向以外からも薬剤は収容部に入ることができ、また、薬剤が収容部に入ったことによって収容部から押し出される空気は薬剤の入った方向とは異なる方向から抜けられる。したがって、薬剤が収容部に入りやすい。
【００４５】
また、本実施形態の構成では、収容部への薬剤の入り口を広く確保しやすい。突起部１２は非常に微小であるため、収容部が第１面Ｓ１に直交する方向のみに開口する構成では、薬剤が有する表面張力の影響が大きくなって、薬剤が収容部に入りにくい。これに対し、本実施形態では、収容部への薬剤の入り口が広く確保されることによって収容部の入り口での本体部１５と薬剤との接触面積が拡大され、その結果、薬剤に対する本体部１５のぬれ性が向上して、薬剤が収容部に入りやすくなる。
【００４６】
また、毛細管現象の利用によって薬剤が充填される場合、本実施形態の構成では、毛細管現象による薬剤の這い上がりは、突起部１２を構成する材料や、溝１３の内側面における加工跡の周期性や表面粗さ等の溝１３の表面形状や、薬剤の粘度や表面張力等の液物性や、溝１３の幅Ｄｍによって制御される。このうち、特に、溝１３の表面形状と溝１３の幅Ｄｍとの設計は適宜変更することが可能であるため、これらを、突起部１２を構成する材料や薬剤の液物性に合わせて、毛細管現象が生じるように調節することができる。したがって、突起部１２を構成する材料や薬剤の種類として、多様な材料や薬剤が利用可能であるため、汎用性が高い。
【００４７】
一方、液滴状の薬剤の滴下によって薬剤が充填される場合、本実施形態の構成では、第１面Ｓ１に直交する方向のみに開口する収容部が形成されている構成と比較して、液滴が突起部１２の上面Ｓ４にて収容部に引っ掛かりやすく、液滴が上面Ｓ４を滑り落ちることが抑えられる。こうした観点からも、薬剤の充填が容易になる。
【００４８】
図７に示されるように、溝１３に充填された薬剤が凍結乾燥されることにより、凍結乾燥薬剤１４が溝１３に収容されたマイクロニードル１０が得られる。凍結乾燥方法としては、公知の方法が用いられればよく、凍結乾燥工程では、マイナス数十度の環境下で薬剤が凍結された後、真空状態で、凍結された薬剤から水分が昇華される。
【００４９】
以上説明したように、本実施形態の薬剤投与装置としてのマイクロニードル１０によれば、以下に列挙する効果を得ることができる。
（１）薬剤が収容部としての溝１３に収容されているため、薬剤が突起部１２の表面に付されている構成と比較して、マイクロニードル１０の保持可能な薬剤の量を増大させることができる。また、マイクロニードル１０が凍結乾燥された薬剤を備えているため、薬剤を含めたマイクロニードル１０の長期保存が可能となる。
【００５０】
そして、こうしたマイクロニードル１０は、基体１１と突起部１２とを備える本体部１５を作製する工程と、収容部に液状の薬剤を充填する工程と、収容部に充填された薬剤を凍結乾燥する工程とを含む製造方法によって製造することができる。
【００５１】
（２）凍結乾燥薬剤１４の収容される収容部としての溝１３は、第１面Ｓ１に直交する方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、突起部１２の側面Ｓ３の一部に開口するように、第１面Ｓ１に沿った１つの方向に沿って延びている。そのため、収容部が第１面Ｓ１に直交する方向のみに開口する構成と比較して、凍結乾燥前の液状の薬剤が収容部に入りやすい。したがって、薬剤の充填が容易になるとともに、目標量に対する薬剤の充填量の精度が高められる。
【００５２】
また、本実施形態の収容部の上記構成によれば、収容部が第１面Ｓ１に直交する方向のみに開口する構成と比較して、収容部の容積を大きく確保しやすいため、薬剤の収容量を増大させやすい。さらに、薬剤の突起部１２の表面への露出量が拡大するため、凍結乾燥の効率が高められるとともに、薬剤が均一に凍結乾燥しやすい。また、薬剤の突起部１２の表面への露出量が拡大するため、薬剤の投与に際し、凍結乾燥薬剤１４が水分に溶けて体内に拡散される効率も高められる。これにより、凍結乾燥薬剤１４を予め生理食塩水等で溶解させなくても、マイクロニードル１０を投与対象に刺すだけで薬剤を投与することが可能となる。
【００５３】
（３）溝１３の底部が、突起部１２の内部であって基体１１から離れた位置に位置しているため、溝１３の底部が基体１１まで達している構成と比較して、応力の集中しやすい突起部１２の基部にて突起部１２の機械的強度が高められる。また、突起部１２のなかで皮膚のより深い位置に刺さる部分に凍結乾燥薬剤１４が集中して配置されるため、溝１３に収容された凍結乾燥薬剤１４が体内に確実に送り込まれやすくなる。
【００５４】
（４）溝１３が、第１面Ｓ１に沿った方向に突起部１２を貫通しているため、収容部の容積や突起部１２の周面での収容部の開口面積をより大きく確保しやすい。したがって、上述の（２）の効果が高められる。また、溝１３の形成が容易となる。
【００５５】
（５）突起部１２は、尖った形状の先端部を有し、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、先端部の頂点である先端が突起部１２の縁部に位置する。したがって、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、突起部１２の先端を避けた領域における溝１３の配置の自由度が高められる。すなわち、尖った先端部によって皮膚への突起部１２の刺さりやすさが高められるとともに、こうした突起部１２の先端が突起部１２の縁部に配置されることによって、溝１３の大きさや形状や位置の自由度も高められる。
【００５６】
また、上記構成では、突起部１２の先端から基端への傾斜角は、突起部１２の先端の周囲で一定ではない。したがって、液滴状の薬剤の滴下によって薬剤が溝１３に充填される場合に、円錐のように傾斜角が一定の構成と比較して、液滴が突起部１２の周面を滑り落ちにくくなる。その結果、溝１３への薬剤の充填が容易となる。
【００５７】
（６）複数の突起部１２において、複数の突起部１２の各々に形成された溝１３の開口する方向が揃っているため、溝１３の形成が容易である。具体的には、機械加工やレーザー加工などの各種の加工技術を用いて、複数の突起部１２に対して溝１３を一度に形成すること、あるいは、複数の突起部１２に対して、突起部１２ごとの溝１３の形成を連続して行うことが可能である。したがって、本体部１５の生産効率が高められる。
【００５８】
［変形例］
図８〜図１８を参照して、上述したマイクロニードルの形状の変形例について説明する。なお、以下では、上記実施形態と同様の構成については同じ符号を付してその説明を省略する。
【００５９】
図８に示されるマイクロニードル２０は、上記実施形態のマイクロニードル１０の溝１３に代えて、溝２３を有している。図８に示される溝２３のように、溝の底部は、突起部１２の底面内に位置していてもよい。すなわち、溝２３は、突起部１２を貫通する一方で、基体１１の内部には入り込んでいない。こうした構成によれば、上記実施形態のマイクロニードル１０と比較して、突起部１２の機械的強度は劣るものの、凍結乾燥薬剤１４の収容可能な空間を大きく確保することができるため、凍結乾燥薬剤１４の収容量を増大させることができる。
【００６０】
図９に示されるマイクロニードル３０には、上記実施形態のマイクロニードル１０の溝１３に代えて、収容部として貫通路３３が形成されている。貫通路３３は、基体１１と突起部１２とを突起部１２の延びる方向に貫通しており、貫通路３３における孔の深さ以外の構成は、上記実施形態の溝１３と同様である。
【００６１】
この場合、マイクロニードル３０の使用の際には、突起部１２が皮膚に刺さった状態で、基体１１の第２面Ｓ２に開口する貫通路３３の開口部から、貫通路３３に水を含む液体が注がれることが好ましい。これによれば、注入された液体に凍結乾燥薬剤１４が溶けて、液状化した薬剤が、突起部１２の上面Ｓ４に開口する貫通路３３の開口部から出て投与対象の体内に送り込まれる。
【００６２】
こうした構成によっても、凍結乾燥薬剤１４の収容可能な空間を大きく確保することができる。また、マイクロニードル３０の使用の際に、凍結乾燥薬剤１４に積極的に水分を供給することができるため、薬剤の投与効率の向上が可能である。
【００６３】
図１０に示されるマイクロニードル４０は、上記実施形態のマイクロニードル１０の溝１３に代えて、溝４３を有している。図１０に示される溝４３のように、収容部は、第１面Ｓ１に沿った方向に沿って突起部１２を貫通していなくてもよい。こうした構成においても、溝４３は、第１面Ｓ１に直交する方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、この空間が第１面Ｓ１に沿った１つの方向に沿って連続して延びることによって、溝４３は突起部１２の側面Ｓ３の一部に開口している。より具体的には、溝４３は、突起部１２の上面Ｓ４と側面Ｓ３のうちの１箇所とに開口している。そして、これらの開口部は繋がっている。
【００６４】
図１１に示されるマイクロニードル５０は、上記実施形態のマイクロニードル１０の溝１３に代えて、溝５３を有している。図１１に例示されるように、収容部は、第１面Ｓ１に直交する方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、第１面Ｓ１に沿った１つの方向に沿って延びて、突起部１２の側面Ｓ３の一部に開口していれば、さらに異なる方向に延びて突起部１２の側面Ｓ３のうちの３箇所以上に開口していてもよい。図１１に示される例では、溝５３は、第１面Ｓ１に直交する方向に延びるとともに、突起部１２の底面を構成する２組の向かい合う辺のそれぞれの組に沿った方向に延びている。この場合、上記２組の向かい合う辺のうちの任意の１組に沿った方向が第２方向である。そして、溝５３は、突起部１２の上面Ｓ４と側面Ｓ３のうちの４箇所とに開口し、これらの開口部はすべて繋がっている。第１面Ｓ１と対向する方向から見て、溝５３の外形は、十字状を有している。
【００６５】
なお、溝の形成の容易さと突起部１２の機械的強度とを高める観点では、溝は、上記実施形態のように、突起部１２の上面Ｓ４と側面Ｓ３のうちの２箇所とに開口し、第１面Ｓ１に沿った１つの方向のみに突起部１２を貫通していることが好ましい。
【００６６】
図１２に示されるマイクロニードル６０は、上記実施形態のマイクロニードル１０の突起部１２に代えて、突起部６２を有している。突起部６２と凍結乾燥薬剤１４とからなる構造体は、円柱をその延びる方向に対して斜めに切断した形状を有している。この場合、突起部６２は、第１面Ｓ１内に区画された円形状の底面から垂直に延びる周面である側面Ｓ５と、底面に対して傾斜した上面Ｓ６とを有している。そして、溝１３は、第１面Ｓ１に直交する方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、この空間が第１面Ｓ１に沿った１つの方向に沿って連続して延びることによって、溝１３は突起部６２の側面Ｓ５の一部に開口している。より具体的には、溝１３は、突起部６２の上面Ｓ６と側面Ｓ５のうちの２箇所とに開口している。
【００６７】
こうした構成においても、突起部６２は、尖った形状の先端部を有し、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、突起部６２の先端は、突起部６２の縁部に位置する。
図１３に示されるマイクロニードル７０は、上記実施形態のマイクロニードル１０の突起部１２に代えて、突起部７２を有している。図１３に示される突起部７２のように、突起部は尖った形状の先端部を有し、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、突起部の先端は、突起部の中心に位置していてもよい。図１３に示される例では、突起部７２は円錐形状を有し、溝１３は、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、突起部７２の中心からずれた位置に配置されている。こうした構成においても、溝１３は、第１面Ｓ１に直交する方向に沿って基体１１に向かって窪む空間を区画し、この空間が第１面Ｓ１に沿った１つの方向に沿って連続して延びることによって、溝１３は突起部７２の周面Ｓ７の一部に開口している。また、こうした構成に代えて、溝１３は、第１面Ｓ１に対向する向きから見て、突起部７２の中心に配置され、突起部７２が先端部の先端として頂点を有さなくてもよい。
【００６８】
さらには、突起部は、これまで挙げた例に限らず、四角錐形状を有してもよいし、円柱形状や角柱形状のように、先端部が尖っていない形状を有していてもよい。また、突起部は、例えば、円柱に円錐が積層された形状のように、２以上の立体が結合した形状であってもよい。要は、突起部は皮膚を刺すことが可能な形状であって、突起部に形成された収容部に凍結乾燥された薬剤が収容されていれば、上記（１）の効果は得られる。
【００６９】
例えば、図１４に示されるマイクロニードル８０の有する突起部８２のように、突起部は、曲面である上面Ｓ８を有していてもよい。こうした突起部８２の上面Ｓ８は、例えば、曲面状に加工されたダイシングブレードを用いて、ダイシングによって形成される。
【００７０】
また、収容部の形状も、これまで挙げた例に限らず、収容部は、突起部の延びる方向に対して斜めに延びていてもよい。すなわち、第１方向は、第１面Ｓ１に直交する方向に限らず、第１面と交差する１つの方向であればよい。要は、収容部は、基体１１から離れる向きに第１面Ｓ１と交差する方向に延びて、その延びる方向の先端と第１面Ｓ１から延びる周面とに開口していれば、上記（２）の効果は得られる。そして、こうした構成を有する収容部であれば、収容部は、例えば、第１面Ｓ１と平行な面において収容部としての溝の占める領域の大きさが、溝の底部に近づくにつれて大きくなる、あるいは、小さくなる形状を有していてもよい。また、収容部の壁面は平面でなくてもよい。
【００７１】
具体的には、図１５に示されるマイクロニードル９０の有する溝９３のように、第１面Ｓ１と平行な面において溝の占める領域の大きさは、溝の底部に近づくにつれて小さくなってもよい。図１５に示される例では、第１面Ｓ１に直交する方向、すなわち、第１方向に沿って、基体１１に近づくにつれて、溝９３の幅Ｄｍは小さくなり、溝９３の底部は、第１面Ｓ１に沿った溝９３の延びる方向、すなわち、第２方向に沿って延びる線形状を有している。
【００７２】
また、図１６に示されるマイクロニードル１００の有する溝１０３のように、溝の底面は曲面であってもよい。この場合、底面のなかで最も窪んでいる部分、すなわち、底面のなかで最も基体１１に近い部分が溝の底部である。
【００７３】
また、溝の幅Ｄｍは、第１面Ｓ１に沿った溝の延びる方向、すなわち、第２方向に沿って変化してもよい。例えば、図１７に示されるマイクロニードル１１０の有する溝１１３のように、溝の幅Ｄｍは、第２方向に沿って、溝の一方の端部から他方の端部に向けて、徐々に大きくなってもよい。あるいは、図１８に示されるマイクロニードル１２０の有する溝１２３のように、溝の幅Ｄｍは、第２方向に沿って、溝の一方の端部と他方の端部との中間部で大きくなっていてもよい。また、図１８に示される溝１２３のように、溝の内側面は曲面であってもよい。
【００７４】
また、薬剤投与装置の具体例は、マイクロニードルに限られず、突起部における凍結乾燥薬剤の収容されている部分が皮膚に刺される構成であれば、突起部の長さＬｔは、数十ｍｍ以上であってもよい。この場合、薬剤投与装置の使用の際には、例えば、突起部における凍結乾燥薬剤の収容されている部分が皮膚内に留まる程度に、突起部における皮膚に刺さる長さを調節するスペーサーが用いられる。こうした構成においては、液状の薬剤を収容部に充填する際に、薬剤が基体１１に付着して、薬剤が不要に消費されることが抑えられる。
【００７５】
また、収容部に収容されている薬剤は、凍結乾燥された状態の薬剤に限らず、乾燥された状態の薬剤であればよい。すなわち、薬剤投与装置の備える薬剤は、固形物であればよい。凍結乾燥に代わる乾燥方法としては、例えば、常温乾燥や真空乾燥や加熱乾燥等が挙げられる。こうした構成によっても、薬剤投与装置の保持可能な薬剤の量を増大させることはできる。
【００７６】
［実施例］
上述した薬剤投与装置およびその製造方法について、具体的な実施例および比較例を用いて説明する。
【００７７】
（実施例）
［本体部の作製］
本体部の形成材料としてシリコンを用い、ダイシングによって、先の図１に示される形状の突起部が、基体上に５列×５列の格子状に２５本配置された本体部を作製した。突起部の長さＬｔは１．２ｍｍであり、突起部の幅Ｄｔは３００μｍであり、基体の第１面から溝の底部までの長さＬｍは４００μｍであり、溝の幅Ｄｍは１００μｍであった。作製された本体部を、顕微鏡を用いて撮影した画像を図１９（ａ）に示す。なお、図１９（ｂ）は、この撮影画像における本体部を模式化して表す模式図である。
【００７８】
［薬剤の調整］
薬剤として、卵白アルブミン（ＯＶＡ）（ＳＩＧＭＡ社製，ＧｒａｄｅＶＩ，Ａ−２５１２−５Ｇ）：３０ｍｇ、スクロース：３０００ｍｇ、Ｅｖａｎｓ  ｂｌｕｅ（ＥＢ）（東京化成工業社製）：３０ｍｇを、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）３ｍＬに溶解させた抗原溶液を用いた。上記処方の抗原溶液の全体量は約５ｍＬになった。したがって、抗原溶液中における抗原としてのＯＶＡの濃度は、約６ｍｇ／ｍＬである。
【００７９】
［薬剤の充填］
ピペッターを用いて、突起部を覆うように抗原溶液の液滴を本体部に載せ、直後にピペッターで液滴を吸引した。その結果、突起部の周りの抗原溶液は回収されて、溝の中に抗原溶液が残った。また、基体付近の余分な抗原溶液は、針付きシリンジを用いて吸引した。これにより、溝に薬剤が充填された。
【００８０】
上述の形状を有する本体部において、１つのマイクロニードルが有する２５個の突起部の各々に形成された溝の容積の合計は、０．３μＬ程度であると推定される。したがって、１つのマイクロニードルに充填されたＯＶＡの量は、上記ＯＶＡ濃度に基づいて、１．８μｇ程度と推定される。
【００８１】
［薬剤の凍結乾燥］
抗原溶液を充填した本体部を、−８０℃のフリーザー内で凍結した。その後、ドライアイス入りコンテナを用いて、抗原溶液が充填された本体部を凍結状態で運搬し、本体部を凍結乾燥機（東京理化器械社製，ＦＲＥＥＺＥ  ＤＲＹＥＲ  ＦＤ−１）に入れて、即座に凍結乾燥を開始した。凍結乾燥は、半日程度、継続した。これにより、薬剤が凍結乾燥されて、実施例のマイクロニードルが得られた。図２０（ａ）は、溝に薬剤が充填される前の突起部を撮影した画像を示し、図２０（ｂ）は、溝に薬剤が充填され、薬剤が凍結乾燥された後の突起部を撮影した画像を示す。
【００８２】
実施例のマイクロニードルを、平板状の寒天に刺し、薬剤の拡散の過程を観察することによって、実施例のマイクロニードルによって薬剤の投与が可能であることを擬似的に確認した。図２１は、寒天に突起部を穿刺してから２０分が経過した時点における薬剤の拡散状態の観察結果を示す。図２１（ａ）は、試験中のサンプルの全体を含む画像を示し、図２１（ｂ）は、寒天におけるマイクロニードルの穿刺部分を拡大した画像を示し、図２１（ｃ）は、寒天におけるマイクロニードルの穿刺部分の断面の画像を示す。
【００８３】
（比較例）
［本体部の作製］
突起部に、溝に代えて、基体の第１面に直交する方向のみに開口する貫通孔が形成されている以外は実施例と同様の構成を有する本体部を作製した。貫通孔の形成はレーザー加工によって行った。突起部の長さＬｔは１．２ｍｍであり、突起部の幅Ｄｔは３００μｍであり、貫通孔の径は、約１５０μｍであった。作製された本体部を、顕微鏡を用いて撮影した画像を図２２（ａ）に示す。なお、図２２（ｂ）は、この撮影画像における本体部を模式化して表す模式図である。
【００８４】
［薬剤の充填］
実施例と同様に調整した抗原溶液を、針付きシリンジを用いて、専用ホルダーに装着した本体部の貫通孔に注入した。抗原溶液の注入後の突起部を実体顕微鏡によって確認したところ、抗原溶液の充填されていない突起部、あるいは、抗原溶液が貫通孔の一部にのみ入った突起部が多数認められた。そこで、基板の第２面に開口した孔を通じて貫通孔内を吸引しつつ、抗原溶液を貫通孔に充填した。これにより、貫通孔をほぼ満たすように、抗原溶液が貫通孔に充填された。基体付近の余分な抗原溶液は、ピペッターおよび針付きシリンジによる吸引や、ペーパーによるふき取りによって取り除いた。
【００８５】
［薬剤の凍結乾燥］
実施例と同様の条件で薬剤の凍結乾燥を行い、比較例のマイクロニードルを得た。図２３（ａ）は、溝に薬剤が充填される前の突起部を撮影した画像を示し、図２３（ｂ）は、溝に薬剤が充填され、薬剤が凍結乾燥された後の突起部を撮影した画像を示す。
【００８６】
＜機能試験＞
実施例および比較例のマイクロニードルによる薬剤投与機能の試験を行った。
［試験方法］
試験例１〜４として、上記比較例のマイクロニードルを用いて薬剤投与を行い、試験例５〜８として、上記実施例のマイクロニードルを用いて薬剤投与を行った。
【００８７】
薬剤の投与対象として、３２週齢のオスのＷｉｓｔａｒラットを用いた。ラットに麻酔をかけて、バリカンで背部皮膚を除毛し、薬剤の投与部位をさらにシェーバーで除毛した。指でラットの皮膚を摘んでひだをつくり、予め絆創膏に貼り付けたマイクロニードルを指とラットの皮膚との間に強く挟み込んで、マイクロニードルをラットの皮膚に刺した。テーピング用テープでラットの体を巻くようにして、マイクロニードルを固定した。この状態で半日放置した後マイクロニードルを取り除いたところ、ラットの皮膚が青色に染色されており、凍結乾燥された抗原溶液が溶解してラットの皮膚内に投与されたことが確認された。投与日から４週間経過後、ラットの採血を行って、ＯＶＡに対する免疫グロブリンＧの抗体価を計測した。
【００８８】
試験例９〜１２として、上記実施例のマイクロニードルの凍結乾燥工程と同様の条件で凍結乾燥させたのち、再溶解させた抗原溶液を、針付きシリンジで、３２週齢のオスのＷｉｓｔａｒラットに投与した。投与日から４週間経過後、ラットの採血を行って、抗体価を計測した。
【００８９】
試験例１３〜１６として、凍結乾燥させていない抗原溶液を、針付きシリンジで、３２週齢のオスのＷｉｓｔａｒラットに投与した。投与日から４週間経過後、ラットの採血を行って、抗体価を計測した。
【００９０】
試験例９〜１２で用いた凍結乾燥再溶解液と、試験例１３〜１６で用いた未凍結乾燥溶液との抗原溶液は、ＯＶＡをＰＢＳで希釈後、全体量に対する濃度が１％となるようにＥＢを加えた溶液を用い、ラット１個体へのＯＶＡの投与量が試験例１〜８と同等になるようにした。
【００９１】
なお、試験例９，１０，１３，１４は皮内投与であり、試験例１１，１２，１５，１６は皮下投与である。
［試験結果］
上述の試験結果を表１に示す。
【００９２】
【表１】
2020099800.tif 000003
表１に示されるように、マイクロニードルによる凍結乾燥された薬剤の投与によって、シリンジによる凍結乾燥された薬剤や凍結乾燥されていない薬剤の投与と、同等の効能が得られることが示された。また、凍結乾燥前の薬剤の充填に関しては、比較例よりも実施例のマイクロニードルの方が容易であることが確認された。また、薬剤の保持量が増大された実施例のマイクロニードルによって、良好な穿刺性能が得られることが確認された。
【符号の説明】
【００９３】
１０，２０，３０，４０，５０，６０，７０，８０，９０，１００，１１０，１２０…マイクロニードル、１１…基体、１２，６２，７２，８２…突起部、１３，２３，４３，５３，９３，１０３，１１３，１２３…溝、３３…貫通路、１４…凍結乾燥薬剤、１５…本体部、Ｓ１…第１面、Ｓ２…第２面、Ｓ３，Ｓ５…側面、Ｓ４，Ｓ６，Ｓ８…上面、Ｓ７…周面。
【図１】
2020099800.tif 000004
【図２】
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【図３】
2020099800.tif 000006
【図４】
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【図５】
2020099800.tif 000008
【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
2020099800.tif 000013
【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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