(57)【要約】      （修正有）【課題】腎障害や脂肪性肝障害の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防のための医薬組成物の提供。【解決手段】（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択されるアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤又はカンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択されるアンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）と、医薬的に許容される担体と、を含み、対象に投与された後に、前記対象における尿アルブミン／クレアチニン比を約３０％以上減少させる、医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）カナグリフロジン及び
（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢを含む
治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腎障害の
治療又は予防方法。
【請求項２】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合
わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与する
ことを含む、微量アルブミン尿症（尿アルブミンレベルの上昇）の治療方法。
【請求項３】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合
わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与する
ことを含む、尿アルブミンレベルの減少方法。
【請求項４】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合
わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与する
ことを含む、アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）の減少方法。
【請求項５】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含む治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要と
する対象に投与することを含む、腎過剰濾過傷害の治療又は予防方法。
【請求項６】
過剰濾過性糖尿病性腎症、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾過、代償性
過剰濾過、過剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満からなる群から選択
される病態又は障害の治療又は予防方法であって、治療上有効量の（ａ）カナグリフロジ
ン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢを含む組合せ治療剤を、そ
れを必要とする対象に投与することを含む、治療又は予防方法。
【請求項７】
それを必要とする前記対象が、以下の病態：
（ａ）真正糖尿病（型とは無関係）、
（ｂ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）、
（ｃ）急性腎不全（ＡＲＦ）、
（ｄ）腎臓移植レシピエント、
（ｅ）腎臓移植ドナー、又は
（ｆ）腎臓を片側全部若しくは部分的に摘出された患者、又は
（ｇ）ネフローゼ症候群
のうちの１つ又は２つ以上に該当すると診断されているか又はその症状を呈する、請求
項１に記載の方法。
【請求項８】
それを必要とする前記対象が、真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、
請求項１に記載の方法。
【請求項９】
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿
病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されて
いるか又はその症状を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈す
る、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病かつ血糖管理が不十分と診断されている
か又はその症状を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病及び糖尿病性腎症と診断されているか又
はその症状を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
それを必要とする前記対象が、ＧＦＲが１２５ｍｌ／分／１．７３ｍ2以上と測定され
た患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
それを必要とする前記対象が、ＧＦＲが１４０ｍｌ／分／１．７３ｍ2以上と測定され
た患者である、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
それを必要とする前記対象が、
（１）過体重、肥満、内臓脂肪型肥満及び腹部肥満からなる群から選択される病態のう
ちの１つ又は２つ以上に該当すると診断されている個体、或いは
（２）以下の徴候のうちの１つ、２つ、又は３つ以上を呈する個体：
（ａ）空腹時血中グルコース濃度又は血清グルコース濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ超、
特に約１２５ｍｇ／ｄＬ超、
（ｂ）食後血漿グルコースが約１４０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が約７．０％以上、
（３）以下の病態のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上が存在する個体：
（ａ）肥満、内臓脂肪型肥満及び／又は腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中濃度が約１５０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨＤＬコレステロール血中濃度が、女性患者では約４０ｍｇ／ｄＬ未満、男性
患者では約５０ｍｇ／ｄＬ未満、
（ｄ）収縮期血圧が約１７ｋＰａ（１３０ｍｍＨｇ）以上、かつ拡張期血圧が約１１
ｋＰａ（８５ｍｍＨｇ）以上、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ以上、或いは
（４）肥満の個体
である、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項１
に記載の方法。
【請求項１８】
前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、イ
ミダプリル及びラミプリルからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルから
なる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＡＲＢが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからな
る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、請求項１に
記載の方法。
【請求項２２】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢを含む治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投
与することを含む、脂肪性肝障害の治療又は予防方法。
【請求項２３】
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）
、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬ
Ｄ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコ
ール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項２２に記
載の方法。
【請求項２４】
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単
純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非
アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、請求項２２
に記載の方法。
【請求項２６】
それを必要とする前記対象が、
真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿
病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されて
いるか又はその症状を呈する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２８】
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈す
る、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
前記カナグリフロジンが結晶性半水和物として存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３０】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項２
２に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リ
シノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルから
なる群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＡＲＢが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからな
る群から選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、請求項２２
に記載の方法。
【請求項３５】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項３６】
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、請求項３５に記載の医薬組
成物。
【請求項３７】
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量である、請求項３５に記載
の医薬組成物。
【請求項３８】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量である、請求項３５に記
載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リ
シノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルから
なる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記ＡＲＢが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからな
る群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、請求項３５
に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬を含む治
療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、脂肪性肝障
害の治療又は予防方法。
【請求項４４】
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）
、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬ
Ｄ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコ
ール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項４３に記
載の方法。
【請求項４５】
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単
純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非
アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、請求項４３
に記載の方法。
【請求項４７】
それを必要とする前記対象が、
真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿
病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されて
いるか又はその症状を呈する、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈す
る、請求項４３に記載の方法。
【請求項５０】
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項４
３に記載の方法。
【請求項５２】
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログ
リタゾン、ネトグリタゾン及びシグリタゾンからなる群から選択される、請求項４３に記
載の方法。
【請求項５３】
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンからな
る群から選択される、請求項４３に記載の方法。
【請求項５４】
（ａ）カナグリフロジン及び
（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬と、医薬的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
【請求項５５】
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、請求項５４に記載の医薬組
成物。
【請求項５６】
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量である、請求項５４に記載
の医薬組成物。
【請求項５７】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量である、請求項５４に記
載の医薬組成物。
【請求項５８】
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログ
リタゾン、ネトグリタゾン及びシグリタゾンからなる群から選択される、請求項５４に記
載の医薬組成物。
【請求項５９】
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンからな
る群から選択される、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
治療上有効量のカナグリフロジンを、それを必要とする対象に投与することを含む、脂
肪性肝障害の治療又は予防方法。
【請求項６１】
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）
、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬ
Ｄ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコ
ール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項６０に記
載の方法。
【請求項６２】
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単
純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非
アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項６０に記載の方法。
【請求項６３】
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、請求項６０
に記載の方法。
【請求項６４】
それを必要とする前記対象が、真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、
請求項６０に記載の方法。
【請求項６５】
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿
病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されて
いるか又はその症状を呈する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６６】
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈す
る、請求項６０に記載の方法。
【請求項６７】
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、請求項６０に記載の方法。
【請求項６８】
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項６０
に記載の方法。
【請求項６９】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、請求項６
０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、米国仮特許出願第６１／９３４，００３号（２０１４年１月３１日出願）、
及び米国仮特許出願第６１／９４８，８８２号（２０１４年３月６日出願）の利益を主張
するものであり、これらの出願は、その全体が本明細書において参照により援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又
は１種若しくは２種以上のＡＲＢを含むか、それらからなるか又はそれらから本質的にな
る治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腎疾患
の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防方法を目的とする。
【０００３】
本発明は更に、治療上有効量のカナグリフロジンを、それを必要とする対象に投与する
ことを含む、脂肪性肝障害（例えば、ＮＡＦＬＤ若しくはＮＡＳＨ）の治療、遅延、その
進行の減速、及び／又は予防方法を目的とする。本発明は更に、（ａ）カナグリフロジン
及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ又は
１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬を含むか、それらからなるか又はそれらから本
質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む
、脂肪性肝障害（例えば、ＮＡＦＬＤ若しくはＮＡＳＨ）の治療、遅延、その進行の減速
、及び／又は予防方法を目的とする。
【背景技術】
【０００４】
腎臓は、背中の中央近くに位置する豆形の器官である。各腎臓の内部では、ネフロンと
称される約百万もの極小構造によって血液が濾過され、老廃物及び余分な水が除去されて
、尿になる。ネフロンに対する損傷は、重要な腎疾患形態を表す。この損傷のせいで、腎
臓が老廃物を除去できないままになる可能性もある。損傷によっては、例えば、過剰濾過
に関連する損傷は、初期にはしばしば明白な症状を呈することなしに、何年にもわたって
徐々に顕在化するものもある。
【０００５】
「過剰濾過性仮説」は、限られた腎予備力に対する過剰な要求が、腎臓において適応性
変化及び究極的には病理学的変化を生じさせ、これが最終的に「ネフロン消耗」につなが
る。単一のネフロンレベルにおいて、過剰濾過は、糸球体内高血圧症からアルブミン尿症
へと、続いて、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の低減につながる一連の事象における早期のリン
クであると仮定される。したがって、この過剰濾過に基づいて、以後の腎傷害のリスクを
表し、しばしば過剰濾過段階と称される腎損傷の早期症状発現として分類することができ
る。そのような腎過剰濾過は、早期の糸球体病変及び微量アルブミン尿症につながる場合
があり、それ自体が顕性アルブミン尿症及び末期腎疾患につながる可能性もある。
【０００６】
過剰濾過が腎機能の低下に及ぼす影響は、腎臓移植レシピエント及びドナー、並びに後
天性腎疾患で腎臓を片方摘出された患者だけでなく、真性糖尿病の患者においても、きわ
めて周到に評価されてきた（Ｍａｇｅｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ  ２０
０９；５２：６９１〜６９７）。理論上、機能するネフロン数の減少は、遺伝的に、外科
的に、又は後天性腎疾患により誘発されたかを問わず、適応性糸球体過剰濾過につながる
。しかも、過剰濾過は、例えば糖尿病において、腎量が損なわれていない場合でも、ある
特定の病理生理学的状態で起こることが明らかにされてきた。したがって、腎過剰濾過傷
害に関して良好な有効性を伴う介入に対する医療ニーズが存在する。
【０００７】
クレアチニンは、筋組織におけるクレアチンリン酸の分解生成物であり、通常は身体内
で一定速度にて生成される。血清クレアチニンは、腎臓が元のままの状態で排泄する筋肉
代謝の副産物であり、測定が容易であることから、腎臓の健康の重要な指標となる。血液
中のクレアチニンは、その大部分が腎臓を介して、主には糸球体濾過によるが、また近位
尿細管分泌によっても除去される。クレアチニンの尿細管再吸収は、ほとんど又は全く起
こらない。腎臓の濾過に欠陥がある場合は、クレアチニン血中濃度が上昇する。したがっ
て、血中及び尿中のクレアチニンレベルを用いることにより、糸球体濾過量（ＧＦＲ）と
相関するクレアチニン・クリアランス（ＣｒＣｌ）を算出することが可能である。また、
血液クレアチニンレベルを単独で用いて、ＧＦＲを推定（ｅＧＦＲ）することも可能であ
る。ＧＦＲは、腎機能の測定であるため、臨床的に重要である。クレアチニンの血液（血
漿）濃度を尿のそれと共に解釈する際には、腎機能の代替推定（alternate estimation）
を行うことができる。ＢＵＮ対クレアチニン比（血尿／クレアチニン比）が、腎臓に固有
の問題以外の他の問題を示唆する場合もある。例えば、クレアチニンと不釣り合いに上昇
した尿素値は、細胞外液喪失のような腎前性問題を示唆している場合がある。
【０００８】
血液クレアチニンレベルの上昇は、機能しているネフロンに対する損傷が著しい場合に
限り、観察される。腎機能の推定値は、推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）を算出することに
よって与えられる。ｅＧＦＲは、血清クレアチニン濃度を用いて正確に算出できる。血清
クレアチニンのヒトにおける典型的な基準範囲は、女性では０．５〜１．０ｍｇ／ｄｌ（
約４５〜９０μｍｏｌ／ｌ）、男性では０．７〜１．２ｍｇ／ｄｌ（６０〜１１０μｍｏ
ｌ／ｌ）である。経時的な血清クレアチニンレベルの傾向は、絶対クレアチニンレベルよ
りも概ね重要性が高い。
【０００９】
ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥｉ）、又はアンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（又はアンギオテ
ンシン受容体遮断薬、ＡＲＢ）を摂取したときのクレアチニンレベルの増加は控え目にな
り得る。ＡＣＥ阻害剤及びＡＲＢの両方を付随的に使用した場合、２つの薬物のいずれか
を個別に使用した場合よりも高い程度まで、クレアチニンレベルが増加する。ＡＣＥ阻害
剤又はＡＲＢの使用時には、３０％未満の増加が予期されるはずである。
【００１０】
アルブミン尿症とは、尿中にアルブミンが存在する病態である。健康な個体では、アル
ブミンは腎臓で濾過される。尿からの大分子（例えば、アルブミン）が腎臓で適切に濾過
されない場合、アルブミンが尿中に排泄され、これは典型的には腎損傷の徴候又は塩の過
剰摂取である。また、長年の真正糖尿病、１型又は２型いずれの真正糖尿病患者でも、ア
ルブミン尿症が起こる可能性がある。尿アルブミンは、ディップスティックを用いて測定
することも、又は２４時間の期間にわたって集められた尿の総容量中のタンパク質排泄量
を直接的尺度として測定することもできる。
【００１１】
腎糸球体中でアルブミンの浸透性が異常に高くなった結果として、腎臓が少量のアルブ
ミンを尿中に漏出させたときに、微量アルブミン尿症が起こる。微量アルブミン尿症は、
尿アルブミンレベルが２４時間の期間で３０ｍｇ〜３００ｍｇの範囲になったときに糖尿
病性腎症の徴候となる病態として示唆される。
【００１２】
微量アルブミン尿症の代替測定は、クレアチニンレベル、及び血清中のアルブミン対ク
レアチニン比である。アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）及び微量アルブミン尿症は
、ＡＣＲ≧３．５ｍｇ／ｍｍｏｌ（女性）、又は≧２．５ｍｇ／ｍｍｏｌ（男性）として
定義されるか、或いは両方の物質は、３０μｇ（アルブミン）／ｍｇ（クレアチニン）〜
３００μｇ（アルブミン）／ｍｇ（クレアチニン）のＡＣＲとして質量単位で測定される
。
【００１３】
微量アルブミン尿症は、真正糖尿病又は高血圧の患者においては特に、腎疾患の発症及
び進行に関する重要な予後マーカーであり得る。微量アルブミン尿症はまた、不顕性心血
管疾患の指標、血管内皮機能不全のマーカー、及び静脈血栓症のリスク因子にもなる。
【００１４】
糖尿病性腎症は、真正糖尿病の微小血管性合併症の１つであり、持続的なアルブミン尿
症及び腎機能の段階的低下を特徴とする。高血糖症は、糖尿病性腎症の発症及び進行に大
きく寄与する。
【００１５】
Ｔ１ＤＭ（１型真正糖尿病）患者における糖尿病性腎症の臨床的進行は十分に特性把握
されている。初期には、糸球体濾過量（ＧＦＲ）の上昇及び腎血漿流量の増加に付随して
、過剰濾過が見られる。メタ分析によって、Ｔ１ＤＭ患者における過剰濾過が存在するた
めに、微量アルブミン尿症又は顕性アルブミン尿症が、進展するリスクが２倍を超えたこ
とが見出された。このフェーズに続いて、ＧＦＲが減少し、微量アルブミン尿症を発症す
る。この微量アルブミン尿症は、尿アルブミン排泄量が≧３０ｍｇ／日（又は２０μｇ／
分）かつ＜３００ｍｇ／２４時間（又は＜２００μｇ／分）であるものとして定義され、
血圧の上昇を伴う場合がある。その疾患の進行の後期には、ＧＦＲが引き続き減少し、そ
れに伴い、尿アルブミン排泄量＞３００ｍｇ／日として定義される明白なタンパク質尿（
すなわち顕性アルブミン尿症）が続いて起こり、高血圧の悪化を伴う。最終的には、ＥＳ
ＫＤ（末期腎疾患）が進行し、腎臓置換療法を必要とするようになる。
【００１６】
２型真正糖尿病（Ｔ２ＤＭ）患者においては、高血糖症だけでなく血管病理学も含めた
複数の腎臓侵襲が虚血性腎傷害をもたらすことを主な理由として、臨床的進行は変動し得
る。しかしながら、尿細管細胞中へのナトリウム結合型グルコースの輸送が増強された結
果として、単一ネフロンのレベルでの過剰濾過、近位の尿細管糖毒性、及び尿細管細胞成
長への刺激を含む、他の一般的な特徴が、Ｔ２ＤＭ患者において腎傷害に寄与する傾向が
ある。
【００１７】
アルブミン尿症が糖尿病性腎症の進行を予測するためのバイオマーカーであると共に心
血管（ＣＶ）リスク因子でもあることは、研究により実証されてきた。ノルモアルブミン
尿（normo-albuminuria）患者及び推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）が≧９０ｍｌ／分／１
．７３ｍ2の患者と比較して、顕性アルブミン尿症かつｅＧＦＲが６０ｍｌ／分／１．７
３ｍ2未満の患者は、ＣＶ死のリスクが５．９倍高く（９５％ＣＩで３．５〜１０．２）
、ＥＳＫＤに遭うリスクが２２．２倍高く（９５％ＣＩで７．６〜６４．７）、なお顕性
アルブミン尿症かつ低ｅＧＦＲ（すなわち、６０ｍｌ／分／１．７３ｍ2未満）の対象は
、複合腎臓事象（すなわち、腎疾患の結果としての死亡、透析若しくは移植の必要性、又
は血清クレアチニンの倍加）に見舞われる可能性がほぼ６倍高かった（例えば、Ｊ  Ａｍ
Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌ  ２０（８）：１８１３〜１８２１，２００９を参照のこと）
。また、ＲＥＮＡＡＬ研究においてアルブミン尿症の度合いとＣＶ疾患との緊密な関連が
実証されてきた。尿アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）が高ベースライン（≧３ｇ／
ｇ）の患者は、ＡＣＲが１．５ｇ／ｇ未満の患者と比較して、心筋梗塞（ＭＩ）、発作、
心不全若しくは不安定狭心症による初回入院、冠状若しくは末梢血管再生、又はＣＶ死を
合併するリスクが１．２倍高く（９５％ＣＩで１．５４〜２．３８）、心不全のリスクが
２．７倍高かった（９５％ＣＩで１．９４〜３．７５）。また、尿アルブミン排泄量の上
昇及びｅＧＦＲの減少は独立に、Ｔ２ＤＭ患者における心血管及び腎臓転帰の両方のリス
クに関連付けられるが、これらのリスク因子間の相互作用に関しては証拠がない。アルブ
ミン尿症の中等度の増加もまた、腎疾患の進行の増強に関連付けられた。
【００１８】
要するに、アルブミン尿症の規模は、ＥＳＫＤの発症及び不利なＣＶ転帰と正に相関す
る。血行力学機序（すなわち、ＡＣＥｉ及びＡＲＢ）を介して作用する薬剤を使用してい
るＴ２ＤＭ患者並びにアルブミン尿症患者において、治療に関連したアルブミン尿の減少
は、不利なＣＶ転帰が発生した際の糖尿病性腎症の進行の軽減と相関する。ゆえに、一意
の血行力学機序を介して作用することによって他の血圧降下薬又は血糖降下剤で見られる
より多くのアルブミン尿を減少させる薬剤で、かつレニン−アンギオテンシン系を妨げる
薬剤に対して相加的でもある薬剤であれば、腎臓防護効果を発揮できると共に、糖尿病性
腎症における不利なＣＶ転帰を軽減できる可能性もある。
【００１９】
脂肪性肝疾患（ＦＬＤ）としても知られる脂肪肝は、脂肪症（すなわち、細胞内部での
異常な脂質貯留）のプロセスを介して、トリグリセリド脂質の大液胞が肝細胞内に蓄積す
る可逆的状態である。脂肪の蓄積はまた、脂肪性肝炎と呼ばれる肝臓の進行性炎症（肝炎
）を伴う場合もある。脂肪肝は、アルコールの寄与を考慮した場合、アルコール性脂肪症
又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、及び重篤度の高い形態を、アルコール
性脂肪性肝炎（アルコール性肝臓病の一部）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
と呼ぶこともできる。
【００２０】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は、肝臓に脂肪が堆積されたときに起こる
脂肪肝（脂肪症）の一因である。ＮＡＦＬＤは、疾患活性のスペクトラムを包含するもの
と見なされる。このスペクトルは、肝臓における脂肪蓄積として開始される（肝脂肪症）
。肝臓は、肝機能を妨げることなしに脂肪質の状態を維持し得るが、また、多様な機序及
び肝臓に対する侵襲の可能性により進行して、ＮＡＳＨ、すなわち、脂肪症が炎症及び線
維症と合併される状態に至る場合もある。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、重
篤な形態の進行性ＮＡＦＬＤである。１０年間の期間にわたって、ＮＡＳＨ患者の最大２
０％が肝臓の肝硬変を発症し、１０％が肝臓病に関連した死を被るであろう。ＮＡＦＬＤ
の厳密な原因は依然として不明であるが、疾病プロセスにおいて肥満及びインスリン耐性
の両方が強力な役目を果たすと考えられている。疾患がある段階から次の段階へと進行す
る厳密な理由及び機序は、不明である。
【００２１】
ＮＡＦＬＤは、インスリン耐性（ＩＲ）及び代謝症候群（ＭＳ）に関連付けられている
。レニン−アンギオテンシン系（ＲＡＳ）はインスリン耐性において、並びに後続してＮ
ＡＦＬＤ及びＮＡＳＨにおいても中心的な役割を果たすため、ＲＡＳ過剰発現の悪影響を
妨げる試みが、治療の標的（target for treatment）として提案されてきた。ＮＡＳＨに
おいて試験された有力な療法の多くが、この病態の重要性のみを標的とし、又は過剰脂肪
の「除去」を試みたのに対し、アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）は、ＮＡＳＨ／
ＮＡＦＬＤにおいて調和して作用する様々なアンバランス修正用ツールとして機能し得る
。事実上、ＲＡＳの阻害によって、細胞内インスリンシグナル経路が改善され、結果とし
て、脂肪組織増殖及びアジポキン産生のよりよい制御、並びに様々なサイトカインの局所
及び全身レベルのよりよいバランスがもたらされる。同時に、肝臓における局所的ＲＡＳ
の制御によって、線維症を予防でき、脂肪症を壊死性炎症に連結するサイクルを遅延でき
る。（ＧＥＯＲＧＥＳＣＵ，Ｅ．Ｆ．，ｉｎ  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｙ
，２００８，ｐｐ  １１４１〜１１７４，Ｖｏｌ．２５，Ｉｓｓｕｅ  １１）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
腎障害の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防のための医薬療法に対するニー
ズが存続している。
【００２３】
例えば、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨを含む、脂肪性肝障害の治療、遅延、その進行の減速
、及び／又は予防のための医薬療法に対するニーズが存続している。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
本発明は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（
複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、その組み合わせからな
るか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要と
する対象に投与することを含む、腎障害の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防
方法を目的とする。
【００２５】
本発明は更に、（ａ）微量アルブミン尿症（尿アルブミンレベルの上昇）の治療、遅延
、その進行の減速、寛解の誘発若しくは予防、（ｂ）顕性アルブミン尿症の治療、遅延、
その進行の減速若しくは予防、（ｃ）尿アルブミンレベルの減少、及び／又は（ｄ）アル
ブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）の減少のための方法に関し、この方法は、（ａ）カナ
グリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しく
は２種以上のＡＲＢ（複数可）の組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はそ
の組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に
投与することを含む。
【００２６】
本発明は更に、尿アルブミンレベルを約３０％以上、好ましくは約５０％以上減少させ
る方法に関し、この方法は、治療上有効量の（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若し
くは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）の
組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる組
合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００２７】
本発明は更に、尿アルブミンレベルを約３０％〜約９０％の範囲内、好ましくは約３０
％〜約７０％の範囲内、より好ましくは約３０％〜約５０％の範囲内に減少させるための
方法に関し、治療上有効量の（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上の
ＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）の組み合わせを含
む、その組み合わせからなる又はその組み合わせから本質的になる組合せ治療剤を、それ
を必要とする対象に投与することを含む。
【００２８】
本発明は更に、尿アルブミン／クレアチニン比を約３０％以上、好ましくは約５０％以
上、好ましくは約８０％以上減少させる方法に関し、この方法は、治療上有効量の（ａ）
カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若
しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）の組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又
はその組み合わせから本質的になる組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与するこ
とを含む。
【００２９】
本発明は更に、尿アルブミン／クレアチニン比を約３０％〜約９０％の範囲内、好まし
くは約３０％〜約７０％の範囲内、より好ましくは約３０％〜約５０％の範囲内に減少さ
せるための方法に関し、治療上有効量の（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは
２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）の組み
合わせを含む、その組み合わせからなる又はその組み合わせから本質的になる組合せ治療
剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３０】
本発明は更に、腎過剰濾過傷害の予防、その進行の減速、遅延及び／又は治療のための
方法に関し、この方法は、治療上有効量の（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しく
は２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）の組
み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる組合
せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３１】
本発明は更に、過剰濾過性糖尿病性腎症、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過
剰濾過、代償性過剰濾過（例えば、外科手術で腎量が減少した後）、過剰濾過性慢性腎疾
患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満からなる群から選択される病態又は障害の予防、そ
の進行の減速、遅延又は治療のための方法に関し、この方法は、治療上有効量の（ａ）カ
ナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢ（複数可）の組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又は
その組み合わせから本質的になる組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与すること
を含む。
【００３２】
本発明は更に、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害
剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、その組み合わせか
らなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必
要とする対象に投与することを含む、糖尿病性腎症の予防、その進行の減速、遅延又は治
療方法を目的とする。
【００３３】
本発明は更に、対象における糖尿病性腎症の予防、その進行の減速、又は腎臓置換療法
（腎臓透析、腎臓移植などを含む）の必要性が生ずるのを遅延させる方法に関し、この方
法は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可
）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、その組み合わせからなるか又
はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、対象に投与すること
を含む。
【００３４】
本発明は更に、対象における糖尿病性腎症の予防、その進行の減速、又は腎臓死を遅延
させる方法に関し、この方法は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以
上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、そ
の組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療
剤を、対象に投与することを含む。
【００３５】
本発明は更に、糖尿病性腎症を有する対象における心血管事象の発生を予防するに関し
、この方法は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤
（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、その組み合わせから
なるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、対象に投与
することを含む。
【００３６】
本発明は更に、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（
ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変
、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アルコール性肝硬変を含
むがこれらに限定されない）の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防のための方
法に関し、この方法は、治療上有効量のカナグリフロジンを、それを必要とする対象に投
与することを含む。
【００３７】
本発明は更に、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（
ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変
、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アルコール性肝硬変を含
むがこれらに限定されない）の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防のための方
法に関し、この方法は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣ
Ｅ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、その組み合
わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる、治療上有効量の組合せ治療剤を、
それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３８】
本発明は更に、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（
ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変
、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アルコール性肝硬変を含
むがこれらに限定されない）の治療、遅延、その進行の減速、及び／又は予防のための方
法に関し、この方法は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰ
ＡＲγ作動薬を含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる
、治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００３９】
本発明は更に、（ａ）アルコール性単純性脂肪肝の治療、遅延、その進行の減速若しく
は予防、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）の治
療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｃ）アルコール性肝線維症の治療、遅延、そ
の進行の減速若しくは予防、（ｄ）アルコール性肝硬変の治療、遅延、その進行の減速若
しくは予防、（ｅ）ＮＡＦＬＤの治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｆ）非ア
ルコール性単純性脂肪肝の治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｇ）ＮＡＳＨの
治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｈ）非アルコール性肝線維症の治療、遅延
、その進行の減速若しくは予防、及び／又は（ｉ）非アルコール性肝硬変の治療、遅延、
その進行の減速若しくは予防、のための方法に関し、この方法は、治療上有効量のカナグ
リフロジンを、それを必要とする対象に組合せ治療剤を投与することを含む。
【００４０】
本発明は更に、（ａ）アルコール性単純性脂肪肝の治療、遅延、その進行の減速若しく
は予防、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）の治
療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｃ）アルコール性肝線維症の治療、遅延、そ
の進行の減速若しくは予防、（ｄ）アルコール性肝硬変の治療、遅延、その進行の減速若
しくは予防、（ｅ）ＮＡＦＬＤの治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｆ）非ア
ルコール性単純性脂肪肝の治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｇ）ＮＡＳＨの
治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｈ）非アルコール性肝線維症の治療、遅延
、その進行の減速若しくは予防、及び／又は（ｉ）非アルコール性肝硬変の治療、遅延、
その進行の減速若しくは予防、のための方法に関し、この方法は、（ａ）カナグリフロジ
ン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上
のＡＲＢ（複数可）の組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わ
せから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与するこ
とを含む。
【００４１】
本発明は更に、（ａ）アルコール性単純性脂肪肝の治療、遅延、その進行の減速若しく
は予防、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）の治
療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｃ）アルコール性肝線維症の治療、遅延、そ
の進行の減速若しくは予防、（ｄ）アルコール性肝硬変の治療、遅延、その進行の減速若
しくは予防、（ｅ）ＮＡＦＬＤの治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｆ）非ア
ルコール性単純性脂肪肝の治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｇ）ＮＡＳＨの
治療、遅延、その進行の減速若しくは予防、（ｈ）非アルコール性肝線維症の治療、遅延
、その進行の減速若しくは予防、及び／又は（ｉ）非アルコール性肝硬変の治療、遅延、
その進行の減速若しくは予防、のための方法に関し、この方法は、（ａ）カナグリフロジ
ン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬の組み合わせを含むか、その組み
合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、
それを必要とする対象に投与することを含む。
【００４２】
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）１種若しくは２
種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）、及び（
ｃ）医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を目的とする。本発明の実例は、（ａ）
カナグリフロジン、（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若し
くは２種以上のＡＲＢ（複数可）、及び（ｃ）医薬的に許容される担体を混合することに
より作製される医薬組成物である。更なる実施形態において、本発明は更に、（ａ）カナ
グリフロジン、（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは
２種以上のＡＲＢ（複数可）、及び（ｃ）医薬的に許容される担体を混合することを含む
、医薬組成物を作成するプロセスを目的とする。
【００４３】
更なる実施形態において、本発明は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）１種若しくは２
種以上のＰＰＡＲγ作動薬、及び（ｃ）医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物を目
的とする。本発明の実例は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）１種若しくは２種以上のＰ
ＰＡＲγ作動薬、及び（ｃ）医薬的に許容される担体を混合することにより作製される医
薬組成物である。更なる実施形態において、本発明は更に、（ａ）カナグリフロジン、（
ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬、及び（ｃ）医薬的に許容される担体を混
合することを含む、医薬組成物を作成するプロセスを目的とする。
【００４４】
ある特定の実施形態において、本発明は、腎臓病（尿アルブミンレベルの上昇、アルブ
ミン／クレアチニン比の増加、微量アルブミン尿症、顕性アルブミン尿症、腎過剰濾過傷
害、糖尿病性腎症（過剰濾過性糖尿病性腎症を含むがこれらに限定されない）、腎過剰濾
過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾過、代償性過剰濾過、過剰濾過性慢性腎疾患、過
剰濾過性急性腎不全、及び肥満からなる群から選択される）の治療方法に関し、この治療
方法は、それを必要とする対象に（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以
上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）若しくは上述
の医薬組成物の組み合わせを含むか、それらからなるか又はそれらから本質的になる治療
上有効量の組合せ治療剤を、投与することを含む。
【００４５】
実施形態において、本発明は、薬剤として用いられるカナグリフロジンと１種若しくは
２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）との組
み合わせを目的とする。別の実施形態において、本発明は、腎障害（例えば、尿アルブミ
ンレベルの上昇、アルブミン／クレアチニン比の増加、微量アルブミン尿症、顕性アルブ
ミン尿症、腎過剰濾過傷害、糖尿病性腎症（過剰濾過性糖尿病性腎症を含むがこれらに限
定されない）、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾過、代償性過剰濾過、過
剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満）の治療に用いられる、カナグリ
フロジン及び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上
のＡＲＢ（複数可）の組み合わせを目的とする。別の実施形態において、本発明は、腎障
害（例えば、尿アルブミンレベルの上昇、アルブミン／クレアチニン比の増加、微量アル
ブミン尿症、顕性アルブミン尿症、腎過剰濾過傷害、糖尿病性腎症（過剰濾過性糖尿病性
腎症を含むがこれらに限定されない）、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾
過、代償性過剰濾過、過剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満）の治療
用カナグリフロジン及び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しく
は２種以上のＡＲＢ（複数可）を含む組成物を目的とする。
【００４６】
本発明の別の実施例は、それを必要とする対象における（ａ）尿アルブミンレベルの上
昇、（ｂ）血清アルブミン／クレアチニン比の増加、（ｃ）微量アルブミン尿症、（ｄ）
顕性アルブミン尿症、（ｅ）腎過剰濾過傷害、（ｆ）糖尿病性腎症（過剰濾過性糖尿病性
腎症を含むがこれらに限定されない）、（ｇ）腎過剰濾過、（ｈ）糸球体過剰濾過、（ｉ
）同種移植腎過剰濾過、（ｊ）代償性過剰濾過、（ｋ）過剰濾過性慢性腎疾患、（ｌ）過
剰濾過性急性腎不全、又は（ｍ）肥満の治療用薬剤を調製する際の、カナグリフロジン及
び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（
複数可）の併用である。
【００４７】
別の実施例において、本発明は、それを必要とする対象の腎障害（例えば、尿アルブミ
ンレベルの上昇、血清アルブミン／クレアチニン比の増加、微量アルブミン尿症、顕性ア
ルブミン尿症、腎過剰濾過性傷害、糖尿病性腎症（過剰濾過性糖尿病性腎症を含むがこれ
らに限定されない）、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾過、代償性過剰濾
過、過剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満）を治療する方法における
、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは
２種以上のＡＲＢ（複数可）との組み合わせを目的とする。
【００４８】
ある特定の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、
アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線
維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール
性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び
非アルコール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されな
い）の治療方法に関し、この治療方法は、治療上有効量のカナグリフロジン、又はカナグ
リフロジンを含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む。
【００４９】
ある特定の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、
アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝
線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコー
ル性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及
び非アルコール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定され
ない）の治療方法に関し、この治療方法は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若し
くは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）若
しくは上述の医薬組成物の組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み
合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与す
ることを含む。
【００５０】
ある特定の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、
アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線
維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール
性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び
非アルコール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されな
い）の治療方法に関し、この治療方法は（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは
２種以上のＰＰＡＲγ作動薬若しくは上述の医薬組成物の組み合わせを含むか、その組み
合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、
それを必要とする対象に投与することを含む。
【００５１】
別の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、
アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純
性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アル
コール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されない）の
治療に用いられるカナグリフロジンを目的とする。別の実施形態において、本発明は、脂
肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコー
ル性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂
肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（
ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アルコール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ
又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されない）の治療用カナグリフロジンを含む組成物を
目的とする。
【００５２】
別の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、
アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純
性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アル
コール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されない）の
治療に用いられる、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）
又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）との組み合わせを目的とする。別の実施形
態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性
肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、アルコール性
肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非
アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アルコール性肝硬
変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されない）の治療用カナグ
リフロジン及び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以
上のＡＲＢ（複数可）を含む組成物を目的とする。
【００５３】
別の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性単純性脂肪肝、アルコ
ール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、アルコール性肝線維症、
アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純
性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症及び非アル
コール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれらに限定されない）の
治療に用いられる、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬との組
み合わせを目的とする。別の実施形態において、本発明は、脂肪性肝障害（アルコール性
単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、ア
ルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）
、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール
性肝線維症及び非アルコール性肝硬変、好ましくはＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨを含むがこれ
らに限定されない）の治療用カナグリフロジン及び１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作
動薬を含む組成物を目的とする。
【００５４】
本発明の別の実施例は、それを必要とする対象における（ａ）アルコール性単純性脂肪
肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）
アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコール性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患
（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎
（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝線維症、又は（ｉ）非アルコール性肝硬変の治療
用薬剤を調製する際の、カナグリフロジンの使用である。別の実施例において、本発明は
、それを必要とする対象における（ａ）アルコール性単純性脂肪肝、（ｂ）アルコール性
脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）アルコール性肝線維症、
（ｄ）アルコール性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）
非アルコール性単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非
アルコール性肝線維症、又は（ｉ）非アルコール性肝硬変を対象とした方法のカナグリフ
ロジンを目的とする。
【００５５】
本発明の別の実施例は、それを必要とする対象における（ａ）アルコール性単純性脂肪
肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）
アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコール性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患
（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎
（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝線維症、又は（ｉ）非アルコール性肝硬変の治療
用薬剤を調製する際の、カナグリフロジン及び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複
数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）の併用である。別の実施例において
、本発明は、それを必要とする対象における（ａ）アルコール性単純性脂肪肝、（ｂ）ア
ルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）アルコール性
肝線維症、（ｄ）アルコール性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ
）、（ｆ）非アルコール性単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）
、（ｈ）非アルコール性肝線維症、又は（ｉ）非アルコール性肝硬変を治療する方法にお
ける、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）及び／又は１
種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）との組み合わせを目的とする。
【００５６】
本発明の別の実施例は、それを必要とする対象における（ａ）アルコール性単純性脂肪
肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）
アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコール性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患
（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎
（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝線維症、又は（ｉ）非アルコール性肝硬変の治療
用薬剤を調製する際の、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬と
の併用である。別の実施例において、本発明は、それを必要とする対象における（ａ）ア
ルコール性単純性脂肪肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線
維症を含む）、（ｃ）アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコール性肝硬変、（ｅ）非アル
コール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性単純性脂肪肝、（ｇ）非ア
ルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝線維症、又は（ｉ）非アル
コール性肝硬変を治療する方法における、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上のＰ
ＰＡＲγ作動薬との組み合わせを目的とする。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】ＣＡＮＶＡＳ臨床治験における、微量アルブミン尿症を有する対象のアルブミン／クレアチニン比のベースラインからの経時的な変化％の中央値を例証したものである。
【図２】ＣＡＮＶＡＳ臨床治験における、顕性アルブミン尿症を有する対象のアルブミン／クレアチニン比のベースラインからの経時的な変化％の中央値を例証したものである。
【図３】ＣＡＮＶＡＳ臨床治験における、研究における最後の投薬後２日間以内での（レスキュー投薬とは無関係な）ｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ2）の、ベースラインからの経時的な変化量の平均値を例証したものである。
【図４】ＤＩＡ３００４臨床治験におけるｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ2）の、ベースラインからの経時的な変化量の平均値を例証したものである。
【図５】ＤＩＡ３００９臨床治験における、研究における最後の投薬後２日間以内での（レスキュー投薬とは無関係な）ｅＧＦＲ（ｍＬ／分／１．７３ｍ2）の、ベースラインからの経時的な変化量の平均値を例証したものである。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
本発明は、腎障害の予防、その進行の減速、遅延及び／又は治療のための方法に関し、
この方法は、治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含
み、この組合せ治療剤は（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣ
Ｅ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、それらから
なるか又はそれらから本質的になる。
【００５９】
本発明は更に、（ａ）アルコール性単純性脂肪肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（Ａ
ＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコー
ル性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性
単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝
線維症、及び（ｉ）非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、脂肪性肝障害の予
防、その進行の減速、遅延及び／又は治療のための方法に関し、この方法は、治療上有効
量のカナグリフロジンを、それを必要とする対象に組合せ治療剤を投与することを含む。
【００６０】
本発明は更に、（ａ）アルコール性単純性脂肪肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（Ａ
ＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコー
ル性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性
単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝
線維症、及び（ｉ）非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、脂肪性肝疾患の予
防、その進行の減速、遅延及び／又は治療のための方法に関し、この方法は、治療上有効
量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、この組合せ治療剤は
、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又
は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）を含むか、それらからなるか又はそれらから
本質的になる。
【００６１】
本発明は更に、（ａ）アルコール性単純性脂肪肝、（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（Ａ
ＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、（ｃ）アルコール性肝線維症、（ｄ）アルコー
ル性肝硬変、（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、（ｆ）非アルコール性
単純性脂肪肝、（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、（ｈ）非アルコール性肝
線維症、及び（ｉ）非アルコール性肝硬変からなる群から選択される脂肪性肝疾患の予防
、その進行の減速、遅延及び／又は治療方法を目的とする。これらの方法は、治療上有効
量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含み、この組合せ治療剤は
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬を含むか、
それらからなるか又はそれらから本質的になる。
【００６２】
本発明のある実施形態において、それを必要とする対象は、以下のいずれか１つ又は２
つ以上の症状に該当すると診断されているか又はそれを呈する任意の個体である：
（ａ）真正糖尿病（型とは無関係）、
（ｂ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）、
（ｃ）急性腎不全（ＡＲＦ）、
（ｄ）腎臓移植レシピエント、
（ｅ）腎臓移植ドナー、
（ｆ）腎臓を片側全部若しくは部分的に摘出された患者、又は
（ｇ）ネフローゼ症候群。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態において、それを必要とする対象は、真正糖尿病と診断され
ているか又はその症状を呈している。別の実施形態において、それを必要とする対象は、
１型真正糖尿病若しくは２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈している。
別の実施形態において、それを必要とする対象は、１型真正糖尿病と診断されているか又
はその症状を呈している。別の実施形態において、それを必要とする対象は、２型真正糖
尿病と診断されているか又はその症状を呈している。本発明の別の実施形態において、そ
れを必要とする対象は、２型真正糖尿病かつ血糖管理が不十分と診断されているか又はそ
の症状を呈する。本発明の別の実施形態において、それを必要とする対象は、２型真正糖
尿病及び糖尿病性腎症と診断されているか又はその症状を呈している。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、それを必要とする対象は、例えば、若年成人発症型糖
尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病のような他
の型の真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈している任意の個体である。本発
明の別の実施形態において、それを必要とする対象は、前糖尿病、血中グルコース濃度の
上昇又は耐糖能異常であると診断されているか又はその症状を呈している任意の個体であ
る。本発明の別の実施形態において、それを必要とする対象は、代謝症候群（別称：症候
群Ｘ）と診断されているか又はその症状を呈している任意の個体である。
【００６５】
本発明のある実施形態において、それを必要とする対象は、ＧＦＲ測定値が約１２５ｍ
ｌ／分／１．７３ｍ2以上の患者である。本発明の別の実施形態において、それを必要と
する対象は、ＧＦＲ測定値が約１４０ｍｌ／分／１．７３ｍ2以上の患者である。
【００６６】
本発明の別の実施形態において、それを必要とする対象は以下である：
（１）過体重、肥満、内臓脂肪型肥満及び腹部肥満からなる群から選択される病態のう
ちの１つ又は２つ以上に該当すると診断されている個体、或いは
（２）以下の徴候のうちの１つ、２つ、又は３つ以上を呈する個体：
（ａ）空腹時血中グルコース濃度又は血清グルコース濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ超、
好ましくは約１２５ｍｇ／ｄＬ超、
（ｂ）食後血漿グルコースが約１４０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が約６．０％以上、好ましくは約６．５％以上、好ましくは７．
０％以上、好ましくは約７．５％以上、好ましくは約８．５％以上、或いは
（３）以下の病態のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上が存在する個体：
（ａ）肥満、内臓脂肪型肥満及び／又は腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中濃度が約１５０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨＤＬコレステロール血中濃度が、女性患者では約４０ｍｇ／ｄＬ未満、男性
患者では約５０ｍｇ／ｄＬ未満、
（ｄ）収縮期血圧が約１７ｋＰａ（１３０ｍｍＨｇ）以上、かつ拡張期血圧が約１１
ｋＰａ（８５ｍｍＨｇ）以上、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ以上、或いは
（４）肥満の個体（ＢＭＩの算出値が約３０超の個体、より好ましくはＢＭＩの算出値
が約３５超の個体）、より好ましくは病的肥満（ＢＭＩの算出値が約４０超、又はＢＭＩ
の算出値が約３５超で、かつ真正糖尿病又は高血圧のような共存症の個体）。
【００６７】
本発明のある実施形態において、それを必要とする対象は、以下のいずれか１つ又は２
つ以上の症状に該当すると診断されているか又はそれを呈する任意の個体である：
（ａ）アルコール性単純性脂肪肝、
（ｂ）アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）（アルコール性肝線維症を含む）、
（ｃ）アルコール性肝線維症、
（ｄ）アルコール性肝硬変、
（ｅ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、
（ｆ）非アルコール性単純性脂肪肝、
（ｇ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、
（ｈ）非アルコール性肝線維症、又は
（ｉ）非アルコール性肝硬変。
【００６８】
本発明の別の実施形態において、それを必要とする対象は、以下のいずれか１つ又は２
つ以上の症状に該当すると診断されているか又はその症状を呈する任意の個体である：
（ａ）非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、（ｂ）非アルコール性単純性脂肪
肝、（ｃ）非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、（ｄ）非アルコール性肝線維症、又
は（ｅ）非アルコール性肝硬変。本発明の別の実施形態において、それを必要とする対象
は、以下のいずれか１つ又は２つ以上の症状に該当すると診断されているか又はその症状
を呈する任意の個体である：
（ａ）ＮＡＦＬＤ又は（ｂ）ＮＡＳＨ。
【００６９】
定義
本明細書で使用されるとき、用語「カナグリフロジン」は、別途注記のない限り、以下
の式（Ｉ−Ｘ）
【００７０】
【化１】
2020090511.tif 000002
の化合物、又は式（Ｉ−Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態の化合物を意味するものと
する。式（Ｉ−Ｘ）の化合物は、例えば、ＳＧＬＴ２などのナトリウム依存性グルコース
輸送体に対する阻害活性を呈するものであり、本明細書において参照により援用される、
Ｎｏｍｕｒａ，Ｓ．らの米国特許出願公開第２００５／０２３３９８８（Ａ１）号（２０
０５年１０月２０日公開）において開示されているプロセスに従って調製されてもよい。
【００７１】
本明細書で使用されるとき、用語「カナグリフロジン」は、立体異性体の混合物、又は
各々純粋な異性体若しくは実質的に純粋な異性体を更に含むものとする。更に、用語「カ
ナグリフロジン」は、これらの分子内塩、水和物、溶媒和物又は多形体を含むものとする
。ある実施形態において、用語「カナグリフロジン」は、その開示が参照により全てにお
いて本明細書に援用される国際公開第２００８／０６９３２７号に記載される、式（Ｉ−
Ｘ）の化合物の結晶性半水和物形態を意味するものとする。
【００７２】
本発明のある実施形態において、カナグリフロジンは、約５０〜約５００ｍｇの範囲内
の量で投与される。本発明の別の実施形態において、カナグリフロジンは、約１００〜約
３００ｍｇの範囲内である。本発明の別の実施形態において、カナグリフロジンは、約１
００ｍｇの量で投与される。本発明の別の実施形態において、カナグリフロジンは、約３
００ｍｇの量で投与される。
【００７３】
本明細書で使用されるとき、用語「ＡＣＥ阻害剤」又は「アンギオテンシン変換酵素阻
害剤」は、別途注記のない限り、アンギオテンシン変換酵素を阻害することにより血管張
力及び血液容量（すなわち、血管の膨張）を減少させ、それにより血圧を降下させる、任
意の医薬品を意味するものとする。そのようなものとしてＡＣＥ阻害剤は、高血圧、急性
心筋梗塞（ＭＩ、心発作）、心不全（例えば、左心室収縮期機能不全）、鬱血性心不全、
真正糖尿病の腎臓合併症（例えば、糖尿病性腎症）、慢性腎不全、及び全身性硬化症にお
ける腎病変の治療に使用できる。
【００７４】
ＡＣＥ阻害剤は、それらの分子構造に基づいて３つの群、すなわち、（ａ）アラセプリ
ル、カプトプリル（ＣＡＰＯＴＥＮ（登録商標））及びゾフェノプリルを含むがこれらに
限定されないスルフヒドリル含有薬剤、（ｂ）エナラプリル（ＶＡＳＯＴＥＣ（登録商標
））、ラミプリル（ＡＬＴＡＣＥ（登録商標）、ＰＲＩＬＡＣＥ（登録商標）、ＲＡＭＡ
ＣＥ（登録商標））、キナプリル（ＡＣＣＵＰＲＩＬ（登録商標））、ペリンドプリル（
ＣＯＶＥＲＳＹＬ（登録商標）、ＡＣＥＯＮ（登録商標））、リシノプリル（ＰＲＩＮＩ
ＶＩＬ（登録商標）、ＺＥＳＴＲＩＬ（登録商標））、ベナゼプリル（ＬＯＴＥＮＳＩＮ
（登録商標））、イミダプリル（ＴＡＮＡＴＲＩＬ（登録商標）、ＴＡＮＡＰＲＥＳＳ（
登録商標）、ＣＡＲＤＩＰＲＩＬ（登録商標））、ゾフェノプリル（ＺＯＦＥＣＡＲＤ（
登録商標））、トランドラプリル（ＭＡＶＩＫ（登録商標）、ＯＤＲＩＫ（登録商標））
、モエキシプリル（ＵＮＩＶＡＳＣ（登録商標））、シラザプリル、デラプリル、スピラ
プリル及びテモカプリルを含むがこれらに限定されないジカルボン酸塩含有薬剤、並びに
（ｃ）フォシノプリル（ＦＯＳＩＴＥＮ（登録商標）、ＭＯＮＯＰＲＩＬ（登録商標））
を含むがこれらに限定されないホスホン酸塩含有薬剤に分類できる。好ましくは、ＡＣＥ
阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及
びラミプリルからなる群から選択される。より好ましくは、ＡＣＥ阻害剤は、エナラプリ
ル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される。
【００７５】
本発明のある実施形態において、ＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、カプトプリル、エナ
ラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される。本発
明の別の実施形態において、ＡＣＥ阻害剤は、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリ
ル及びラミプリルからなる群から選択される。
【００７６】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「ＡＲＢ」及び「アンギオテン
シン受容体遮断薬」及び「アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬」は、レニン−アンギオテ
ンシン−アルドステロン系を調節する任意の医薬品を意味するものとする。より具体的に
は、ＡＲＢはアンギオテンシンＩＩ  ＡＴ１受容体の活性化を妨げ、その結果、血管が拡
張（血管が膨張）し、他の作用の中でもとりわけ、バソプレシン分泌量が減少すると共に
、アルドステロンの産生及び分泌量が減少する。この複合効果によって血圧が降下する。
そのようなものとしてＡＲＢは、高血圧、糖尿病性腎症及び鬱血性心不全の治療に使用で
きる。
【００７７】
ＡＲＢの好適な例としては、ロサルタン（ＣＯＺＡＡＲ（登録商標））、イルベサルタ
ン（ＡＰＲＯＶＥＬ（登録商標）、ＫＡＲＶＥＡ（登録商標）、ＡＶＡＰＲＯ（登録商標
））、オルメサルタン、（ＢＥＮＩＣＡＲ（登録商標））、カンデサルタン、（ＢＬＯＰ
ＲＥＳＳ（登録商標）、ＡＴＡＣＡＮＤ（登録商標））、バルサルタン（ＤＩＯＶＡＮ（
登録商標））、テルミサルタン（ＭＩＣＡＲＤＩＳ（登録商標））、アジルサルタン（Ｅ
ＤＡＲＢＩ（登録商標））及びエプロサルタン（ＴＥＶＥＴＡＮ（登録商標））が挙げら
れるが、これらに限定されない。好ましくは、ＡＲＢは、カンデサルタン、イルベサルタ
ン、ロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される。より好ましくは、ＡＲＢは
、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される。
【００７８】
本発明のある実施形態において、ＡＲＢは、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサル
タン及びバルサルタンからなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、ＡＲ
Ｂは、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される。
【００７９】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「ＰＰＡＲγ作動薬」は、ペル
オキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲγ）の作動薬として作用する任意の医薬
品で、血糖の低下、トリグリセリドの低下などに有用なものを意味するものとする。好適
な例としては、チアゾリジンジオン（ＴＺＤ）が挙げられ、これは、例えば、２型真正糖
尿病、及びインスリン耐性を呈する他の疾患の治療に用いられる。
【００８０】
ＰＰＡＲγ作動薬の好適な例としては、ピオグリタゾン（ＡＣＴＯＳ（登録商標））、
リボグリタゾン、ロシグリタゾン（ＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、トログリタゾン、ネ
トグリタゾン、シグリタゾン、及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定さ
れない。好ましくはＰＰＡＲγ作動薬は、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリ
タゾンからなる群から選択される。より好ましくはＰＰＡＲγ作動薬は、ピオグリタゾン
及びロシグリタゾンからなる群から選択される。
【００８１】
本発明のある実施形態において、ＰＰＡＲγ作動薬は、ピオグリタゾン、リボグリタゾ
ン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン及びシグリタゾンからなる群から
選択される。本発明の別の実施形態において、ＰＰＡＲγ作動薬は、ピオグリタゾン、ロ
シグリタゾン及びトログリタゾンからなる群から選択される。
【００８２】
当業者であれば、既知の及び／又は流通のＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、並びにＰＰＡＲγ作
動薬について推奨される投与量及びレジメンが、例えば、薬物添付文書、ＦＤＡガイドラ
イン、医師机上便覧（Physician's Desk Reference）などのような適切な参考資料を参照
することによって決定され得ることを、容易に認識するであろう。
【００８３】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「腎障害」は、腎機能及び／若
しくは腎過剰濾過に関連する又はこれに影響を及ぼす任意の障害を意味するものとする。
腎障害は、尿アルブミンレベルの上昇、血清アルブミン／クレアチニン比の増加、微量ア
ルブミン尿症、顕性アルブミン尿症、腎過剰濾過傷害、糖尿病性腎症（過剰濾過性糖尿病
性腎症を含むがこれらに限定されない）、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰
濾過、代償性過剰濾過、過剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満を含む
がこれらに限定されない。
【００８４】
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ（ＮＫＦ）Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄ
ｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＫＤＯＱＩ
）の糖尿病性腎疾患のスクリーニング及び診断のガイドライン（Guidelines for Screeni
ng and Diagnosis of Diabetic Kidney Disease）によれば、微量アルブミン尿症は、ア
ルブミン−クレアチニン比（ＡＣＲ）が３０ｍｇ／ｇ〜３００ｍｇ／ｇの対象（患者）に
おいて診断され、顕性アルブミン尿症は、アルブミン−クレアチニン比（ＡＣＲ）が３０
０ｍｇ／ｇ超の対象（患者）において診断される。
【００８５】
用語「過剰濾過」は、腎臓の糸球体濾過量の上昇として定義される。一態様において、
過剰濾過は、本明細書に後述されている方法を使用して測定される、約１２５ｍｌ／分／
１．７３ｍ2以上、特に約１４０ｍｌ／分／１．７３ｍ2以上の全腎臓濾過率として定義さ
れる。過剰濾過はまた、性別、年齢、体重、身長、及びＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢの使用に
ついて調節した後で、治験母集団における９０、又は９５パーセンタイル順位を上回る絶
対ＧＦＲに関連するものとしても定義できる（Ｍｅｌｓｏｍ  ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔ
ｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０１１；ＤＯＩ：１０．２３３７／ｄｃ１１−０２３５）。
【００８６】
用語「糸球体濾過量（ＧＦＲ）」は、腎臓（腎臓）糸球体毛管から濾過されてボーマン
嚢に入る単位時間当たりの流体の容量として定義されるもので、全体的な腎機能を示す。
糸球体濾過量（ＧＦＲ）は、血液中で一定のレベルを有し、かつ自由に濾過されるが、腎
臓で再吸収も分泌もされない任意の化学物質を測定することによって計算できる。このよ
うにして測定される速度は、計算可能な血液容量に由来する尿中の物質の量である。ＧＦ
Ｒは典型的に、時間当たりの容量の単位（例えば、ミリリットル／分）で記録され、次式
を使用できる。
【００８７】
【数１】
2020090511.tif 000003
【００８８】
ＧＦＲは、イヌリンを血漿中に注入することによって決定されてもよい。イヌリンは糸
球体濾過後に腎臓で再吸収も分泌もされないため、その排泄速度は、糸球体フィルターに
通された水及び溶質の濾過率に直接比例する。正常値は、ＧＦＲ＝９０〜１２５ｍｌ／分
／１．７３ｍ2、特にＧＦＲ＝１００〜１２５ｍｌ／分／１．７３ｍ2である。ＧＦＲを決
定するための他の原理は、５１Ｃｒ−ＥＤＴＡ、［１２５Ｉ］ヨータラム酸塩又はイオヘ
キシル（iohexyl）を測定することを伴う。
【００８９】
「推算糸球体濾過量（ｅＧＦＲ）」は、例えば、慢性腎疾患疫学共同研究（Chronic Ki
dney Disease Epidemiology Collaboration）（ＣＫＤ−ＥＰＩ）の等式、コッククロフ
ト−ゴールトの式又は腎疾患における食生活の変更（Modification of Diet in Renal Di
sease）（ＭＤＲＤ）式に基づく、血清クレアチニン値からのスクリーニングによって導
かれると定義される。これらは、全て当該技術分野で知られている。腎機能が正常な対象
は、ｅＧＦＲが９０ｍｌ／分以上であるとして定義される。腎機能に軽度の障害がある対
象は、ｅＧＦＲが６０以上かつ９０ｍｌ／分）未満であるとして定義される。中等度の障
害がある対象は、ｅＧＦＲが３０以上かつ６０ｍｌ／）分未満であるとして定義される。
重篤な障害がある対象は、ｅＧＦＲが１５以上かつ３０ｍｌ／分未満であるとして定義さ
れる。
【００９０】
用語「腎過剰濾過傷害」は、その大部分が腎過剰濾過に起因する腎損傷の症状発現とし
て定義される。過剰濾過は多くの場合、腎傷害の病理発生における他の慢性腎疾患のリス
ク因子と連携して作用することが認められるため、腎過剰濾過は、更なる腎傷害へとつな
がる一連の事象における早期のリンクとなることもしばしばである。
【００９１】
ヒト患者の「肥満度指数」又は「ＢＭＩ」という用語は、身長（メートル）の二乗で除
した体重（キログラム）と定義され、ＢＭＩは、ｋｇ／ｍ2の単位を有する。用語「過体
重」は、白色人種の血統の成人個体が２５ｋｇ／ｍ2以上かつ３０ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩ
を有する病態として定義される。アジア人種の血統の対象において、用語「過体重」は、
成人個体が２３ｋｇ／ｍ2以上かつ２５ｋｇ／ｍ2未満のＢＭＩを有する病態として定義さ
れる。用語「過体重」及び「肥満予備軍」は互換的に用いられる。
【００９２】
用語「肥満」は、白色人種の血統の成人個体が３０ｋｇ／ｍ2以上のＢＭＩを有する病
態として定義される。ＷＨＯの定義によると、肥満という用語は以下のように分類できる
。
【００９３】
用語「クラスＩ肥満」とは、ＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ2以上、ただし３５ｋｇ／ｍ2未満の
病態である。用語「クラスＩＩ肥満」とは、ＢＭＩが３５ｋｇ／ｍ2以上、ただし４０ｋ
ｇ／ｍ2未満の病態である。用語「クラスＩＩＩ肥満」とは、ＢＭＩが４０ｋｇ／ｍ2以上
の病態である。アジア人種の血統の対象において、用語「肥満」は、成人個体が２５ｋｇ
／ｍ2以上のＢＭＩを有する病態であると定義される。アジア人における肥満は、更に下
記のように分類できる。「クラスＩ肥満」という用語は、ＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ2以上で
あり、ただし３０ｋｇ／ｍ2未満である病態である。用語「クラスＩＩ肥満」とは、ＢＭ
Ｉが３０ｋｇ／ｍ2以上の病態である。
【００９４】
用語「内臓脂肪型肥満」は、腰／臀部比が男性では１．０以上、女性では０．８以上と
測定される病態であると定義され、それにより、インスリン耐性及び前糖尿病発症のリス
クが定義される。用語「腹部肥満」は通常、胴囲が、男性では１０２ｃｍ（すなわち４０
インチ）超、女性では９４ｃｍ（すなわち３５インチ）超である病態として定義される（
母集団の正常範囲については、例えば「Ｊｏｉｎｔ  ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  ｓｔａｔｅ
ｍｅｎｔ（ＩＤＦ，ＮＨＬＢＩ，ＡＨＡ，ＷＨＯ，ＩＡＳ，ＩＡＳＯ）．Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ  ２００９；１２０：１６４０〜１６４５」を参照）。
【００９５】
本明細書において用語「病的な肥満」は、白色人種の血統の個体が、ＢＭＩが４０より
大きいか又は３５より大きく、かつ真性糖尿病又は高血圧のような共存症を有する病態と
して定義される（Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ．Ｏｂｅｓｉｔ
ｙ；Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ  ａｎｄ  Ｍａｎａｇｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｅｐｉ
ｄｅｍｉｃ；Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｎ  ａ  ＷＨＯ  Ｃｏｎｓｕｌｔａｔｉｏｎ．Ｗｏｒｌｄ
Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎ  Ｔｅｃｈ  Ｒｅｐ  Ｓｅｒ．２０００；８９４；ｉ−ｘｉ
ｉ，１〜２５３を参照）。
【００９６】
用語「空腹時」は、通常の医学用語としての意味を有する。
【００９７】
用語「正常血糖」は、対象の空腹時血中グルコース濃度が正常範囲内、すなわち７０ｍ
ｇ／ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）超かつ１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）未満
で、食後２時間のグルコース濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ未満の状態として定義される。
【００９８】
用語「高血糖症」は、対象の空腹時血中グルコース濃度が正常範囲を超える（すなわち
１００ｍｇ／ｄＬ（５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）超の）病態として定義される。
【００９９】
用語「低血糖症」は、対象の血中グルコース濃度が正常範囲を下回る、特に７０ｍｇ／
ｄＬ（３．８９ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の病態として定義される。
【０１００】
用語「食後高血糖症」は、対象の食後２時間血中グルコース濃度又は血清グルコース濃
度が２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）超の病態として定義される。
【０１０１】
用語「空腹時血中グルコース異常」又は「ＩＦＧ」は、対象の空腹時血中グルコース濃
度又は空腹時血清グルコース濃度が、１００〜１２５ｍｇ／ｄｌ（すなわち、５．６〜６
．９ｍｍｏｌ／ｌの範囲内にある病態として定義される。「正常空腹時グルコース」を有
する対象は、１００ｍｇ／ｄｌ未満、すなわち、５．６ｍｍｏｌ／ｌ未満の空腹時グルコ
ース濃度を有する。
【０１０２】
用語「耐糖能異常」又は「ＩＧＴ」は、対象の食後２時間血中グルコース濃度又は血清
グルコース濃度が１４０ｍｇ／ｄｌ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）超かつ２００ｍｇ／ｄＬ（
１１．１１ｍｍｏｌ／Ｌ）未満の病態として定義される。異常な耐糖能、すなわち、食後
２時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度は、絶食後に７５ｇのグルコースを摂取
した２時間後の血糖値（血漿ｄＬ当たりのグルコースｍｇ単位）として測定できる。「正
常耐糖能」を有する対象は、食後２時間の血中グルコース又は血清グルコース濃度が１４
０ｍｇ／ｄｌ（７．７８ｍｍｏｌ／Ｌ）未満である。
【０１０３】
用語「高インスリン血症」は、インスリン耐性を有する対象において、正常血糖を有す
るかどうかに関係なく空腹時若しくは食後の血清又は血漿インスリン濃度が、インスリン
耐性なしの正常な痩型の個体のそれを上回る（すなわち、腰／臀部比が男性では１．０未
満また女性では０．８未満の）病態として定義される。
【０１０４】
用語「インスリン耐性」は、正常血糖状態を維持するのにグルコース負荷に対する正常
な反応を超えた循環インスリンレベルが必要とされる病態であるとして定義される（Ｆｏ
ｒｄ  Ｅ  Ｓ，ｅｔ  ａｌ．ＪＡＭＡ．（２００２）２８７：３５６〜９）。インスリン
耐性を決定する方法は、正常血糖高インスリンクランプ試験である。インスリン対グルコ
ースの比は、合わせたインスリン−グルコース注入技術の範囲内で決定される。グルコー
ス吸収が、調査を受けた背景母集団の２５パーセンタイル順位を下回る場合、インスリン
耐性があるものとされる（ＷＨＯの定義）。静脈内ブドウ糖負荷試験の間に、血中インス
リン濃度及び血中グルコース濃度を一定の時間間隔で測定し、これらの濃度測定値からイ
ンスリン耐性を算出する、いわゆる最小モデルは、クランプ試験に比べていくらか労力が
かからない。この方法では、肝臓と末梢のインスリン耐性との判別は不可能である。
【０１０５】
毎日の臨床診療でのインスリン耐性の評価には、原則として、他のパラメータが使用さ
れる。例えば、トリグリセリドレベルの上昇は、インスリン耐性の存在と有意に相関する
ため、患者のトリグリセリド濃度を使用することが好ましい。
【０１０６】
ＩＧＴ又はＩＦＧ又は２型糖尿病の発症についての素因を有する患者は、高インスリン
血症と共に正常血糖を有するものであり、定義上、インスリン耐性である。インスリン耐
性を有する典型的な患者は通常、過体重、すなわち肥満である。インスリン耐性が検出で
きる場合、このことは、前糖尿病が存在することを特に強く示唆している。このように、
グルコース恒常性を維持するために、健康な人より２〜３倍多くのインスリンが必要とさ
れる場合があり、この量のインスリンがないと何らかの臨床症状に帰結する。
【０１０７】
用語「前糖尿病」とは、個体が２型糖尿病を発症する素因がある状態を言う。前糖尿病
とは、耐糖能異常の定義を拡大して、空腹時血中グルコースが正常範囲内の高域１００ｍ
ｇ／ｄＬ（Ｊ．Ｂ．Ｍｅｉｇｓ，ｅｔ  ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ２００３；５２：１４
７５〜１４８４）、かつ空腹時インスリン血症の高い（血漿インスリン濃度の高い）個体
を包含したものである。前糖尿病を健康に対する大きな脅威として特定するための科学的
及び医学的基礎は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及び
Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｇｅｓ
ｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅｓが共同で発行した「Ｔｈｅ  Ｐｒｅ
ｖｅｎｔｉｏｎ  ｏｒ  Ｄｅｌａｙ  ｏｆ  Ｔｙｐｅ  ２  Ｄｉａｂｅｔｅｓ」と題する
見解に明確に述べられている（Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２００２；２５：７４２〜
７４９）。インスリン耐性を有する傾向の大きい個体は、以下の属性のうちの２つ以上を
有する：１）過体重又は肥満、２）高血圧、３）高脂血症、４）１人以上の一等親血縁者
がＩＧＴ又はＩＦＧ又は２型糖尿病と診断されている。
【０１０８】
用語「２型糖尿病」は、対象の絶食中に（すなわち、８時間カロリー摂取なしで）最小
限２回の独立した時機に測定したときに、血中グルコース濃度又は血清グルコース濃度が
１２５ｍｇ超／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）の病態として定義される。血中グルコース
値の測定は、日常の医療分析における標準的な手順である。２型糖尿病はまた、対象のＨ
ｂＡ１ｃが６．５％以上、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中の２時間血漿グルコース
が２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、又はランダムグルコース濃度が２０
０ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、又は高血糖症若しくは高血糖緊急症の古典
的症状と併せた、ランダムグルコースが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上
である病態として定義される。明白な高血糖症の不在下では、ほとんどの診断試験の場合
と同様、糖尿病の試験結果の診断を繰り返すことにより、実験室での誤差が排除される。
ＨｂＡ１ｃの評価の実施には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓ
ｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）による認定を受けていて、
かつＤｉａｂｅｔｅｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉ
ａｌ（ＤＣＣＴ）リファレンスアッセイに対応するように標準化されている（すなわちト
レース可能な）方法を用いる必要がある。ＯＧＴＴを行った場合、７５ｇのグルコースを
空の胃に摂取した２時間後の糖尿病患者の血糖値（血漿中グルコース）は、２００ｍｇ／
ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）超になる。ブドウ糖負荷試験では、最小限８時間絶食後、
典型的には１０〜１２時間絶食後の試験対象患者に対し７５ｇのグルコースを経口投与し
、グルコースを摂取する直前、並びにグルコースを摂取してから１時間後及び２時間後の
血糖値を記録した。健康な対象において、血漿中の血糖値は、グルコース摂取前で６０〜
１１０ｍｇ／ｄＬ、グルコース摂取後１時間経つと２００ｍｇ／ｄＬ未満、グルコース摂
取後２時間経つと１４０ｍｇ／ｄＬ未満になる。２時間後に、この値が１４０〜２００ｍ
ｇの場合、これは耐糖能異常と見なされる。
【０１０９】
用語「後期２型真正糖尿病」には、長期持続型糖尿病、二次薬物で失敗した患者、イン
スリン療法が必要な患者、並びに微小血管及び大血管合併症、例えば、糖尿病性腎症又は
冠動脈心疾患（ＣＨＤ）に進行している患者が含まれる。
【０１１０】
用語「１型糖尿病」は、対象が膵β細胞に対する自己免疫の存在下で（すなわち、循環
膵島細胞自己抗体［「１Ａ型真正糖尿病」］の検出、すなわち、ＧＡＤ６５［グルタミン
酸脱炭酸酵素−６５］、ＩＣＡ［膵島細胞細胞質］、ＩＡ−２［チロシンホスファターゼ
様タンパク質ＩＡ−２の細胞質内ドメイン］、ＺｎＴ８［亜鉛輸送体８］若しくは抗イン
スリンのうちの少なくとも１つの検出、又は典型的な循環する自己抗体［１Ｂ型糖尿病］
の不在下で自己免疫の他の徴候（例えば、膵臓の生検若しくは画像診断で検出されるもの
））で、１２５ｍｇ／ｄＬ（６．９４ｍｍｏｌ／Ｌ）超の空腹時（すなわち、８時間カロ
リー摂取なし）血中グルコース若しくは血清グルコース濃度を有する病態であるとして定
義される。１型糖尿病はまた、膵β細胞に対する自己免疫の存在下で、対象のＨｂＡ１ｃ
が６．５％以上、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）中の２時間血漿グルコースが２００
ｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上、又は高血糖症若しくは高血糖緊急症の典型的症
状と併せた、ランダムグルコースが２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）以上であ
る病態として定義される。明白な高血糖症の不在下では、ほとんどの診断試験の場合と同
様、糖尿病の試験結果の診断を繰り返すことにより、実験室での誤差が排除される。血中
グルコース値の測定は、日常の医療分析における標準的な手順である。ＨｂＡ１の評価の
実施には、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｇｌｙｃｏｈｅｍｏｇｌｏｂｉｎ  Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚ
ａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＧＳＰ）による認定を受けていて、かつＤｉａｂｅｔｅ
ｓ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  Ｔｒｉａｌ（ＤＣＣＴ）リ
ファレンスアッセイに対応するように標準化されている（すなわちトレース可能な）方法
を用いる必要がある。膵β細胞に対する自己免疫の存在下で、ＯＧＴＴを行った場合、７
５ｇのグルコースを空の胃に摂取した２時間後の糖尿病患者の血糖値（血漿中グルコース
）は、２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／ｌ）超になる。ブドウ糖負荷試験では、最
低８時間の絶食後、典型的には１０〜１２時間の絶食後の試験対象患者に対し７５ｇのグ
ルコースを経口投与し、グルコースを摂取する直前、並びにグルコースを摂取してから１
時間後及び２時間後の血糖値を記録する。典型的には、遺伝的素因（例えば、ＨＬＡ、Ｉ
ＮＳＶＮＴＲ及びＰＴＰＮ２２）が存在するが、これは、常に当てはまるわけではない。
【０１１１】
用語「ＭＯＤＹ」（「若年発症型成人型糖尿病」）は、遺伝子の影響によってＭＯＤＹ
バリアント、例えば、ＭＯＤＹ  １，２．３．４などに分けられる、糖尿病の一遺伝子性
形態を言う。
【０１１２】
用語「ＬＡＤＡ」（「成人潜在性自己免疫性糖尿病」）とは、２型真正糖尿病の臨床診
断を有し、かつ膵β細胞に対して自己免疫を有することが検出される患者のことを指す。
【０１１３】
用語「ＨｂＡ１ｃ」は、ヘモグロビンＢ鎖の非酵素的糖化の産物を指し、その決定法は
当業者に周知である。真正糖尿病の治療を監視する際、ＨｂＡ１ｃ値は非常に重要である
。その産生は血糖値及び赤血球の寿命によって本質的に決まるため、「血糖の記憶」とい
う意味でのＨｂＡ１ｃには、先行する４〜６週間の平均血糖値が反映される。糖尿病患者
のＨｂＡ１ｃ値が糖尿病の集中治療によって一貫して良好に調節されている場合（すなわ
ち、試料中の総ヘモグロビンが６．５％未満の場合）、糖尿病性微小血管不全に対する防
護が有意に良好化される。例えば、メトホルミン単独では、糖尿病患者におけるＨｂＡ１
ｃ値を平均およそ１．０〜１．５％改善する。この程度にＨｂＡ１Ｃ値が減少しても、全
ての糖尿病患者において所望される標的範囲（ＨｂＡ１ｃの６．５％未満、好ましくは６
％未満）を達成するのには十分ではない。
【０１１４】
本発明の範囲における用語「血糖管理が不十分」又は「血糖管理が不適当」は、患者が
６．５％超、特に７．０％超、更により好ましくは７．５％超、特に８％超のＨｂＡ１ｃ
値を呈する病態を意味する。
【０１１５】
「代謝症候群」は、（代謝疾患の文脈で用いられた場合）「症候群Ｘ」ともまた称され
、「代謝異常症侯群」ともまた称される「代謝症候群」は、基本的な特色がインスリン耐
性である症候群の複合である（Ｌａａｋｓｏｎｅｎ  Ｄ  Ｅ，ｅｔ  ａｌ．Ａｍ  Ｊ  Ｅ
ｐｉｄｅｍｉｏｌ  ２００２；１５６：１０７０〜７）。ＡＴＰ  ＩＩＩ／ＮＣＥＰガイ
ドライン（Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｓｕｍｍａｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｔｈｉｒｄ  Ｒｅｐｏ
ｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ
Ｐｒｏｇｒａｍ（ＮＣＥＰ）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｐａｎｅｌ  ｏｎ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，
Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｉｇｈ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃ
ｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｐａｎ
ｅｌ  ＩＩＩ）ＪＡＭＡ；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｍｅｄｉ
ｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（２００１）２８５：２４８６〜２４９７）によると、
代謝症候群の診断が為されるのは、以下のリスク因子のうちの３つ以上が存在する場合で
ある。
１．胴囲が男性では約１０２ｃｍ（すなわち４０インチ）超、女性では約９４ｃｍ（す
なわち３５インチ）超として定義される腹部肥満、
２．トリグリセリドが約１５０ｍｇ／ｄＬ以上、
３．ＨＤＬコレステロールが、男性では約４０ｍｇ／ｄＬ未満、女性では約５０未満、
４．血圧が約１７／１１ｋＰａ（１３０／８５ｍｍＨｇ）以上（すなわち、ＳＢＰが約
１３０以上、或いはＤＢＰが約８５以上）、
５．空腹時血中グルコースが約１００ｍｇ／ｄＬ以上。
【０１１６】
収縮期血圧（ＳＢＰ）が１９ｋＰａ（１４０ｍｍＨｇ）値を超える場合、かつ拡張期血
圧（ＤＢＰ）が１２ｋＰａ（９０ｍｍＨｇ）値を超える場合に、一般的に用いられる定義
に従って高血圧を診断する。患者が顕性糖尿病に罹患している場合、収縮期血圧を１７ｋ
Ｐａ（１３０ｍｍＨｇ）未満のレベルに降下させ、かつ拡張期血圧を１１ｋＰａ（８０ｍ
ｍＨｇ）未満のレベルに降下させることが、現時点で推奨される。
【０１１７】
ＮＯＤＡＴ（腎臓移植後新規発症糖尿病）及びＰＴＭＳ（移植後代謝症候群）の定義は
、２型糖尿病に関してはＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ
の診断基準の定義、代謝症候群に関してはＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｄｉａｂｅｔｅ
ｓ  Ｆｅｄｅｒａｔｉｏｎ（ＩＤＦ）及びＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｅａｒｔ  Ａｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ，Ｌｕｎｇ，ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔ
ｉｔｕｔｅの定義に緊密に従う。ＮＯＤＡＴ及び／又はＰＴＭＳは、微小血管及び大血管
の疾病及び事象、移植片拒絶、感染、並びに死亡のリスク上昇を伴う。ＮＯＤＡＴ及び／
又はＰＴＭＳに関連する潜在的なリスク因子として、移植時に高齢である、性別が男性で
ある、移植前の肥満度指数、移植前の糖尿病、及び免疫抑制といった幾つかの予測因子が
特定されてきた。
【０１１８】
用語「妊娠糖尿病」（妊娠期間の糖尿病）は、妊娠中に発症し、通常は出産直後に再び
止む糖尿病の形態を意味する。妊娠糖尿病の診断は、妊娠期間の第２４週〜第２８週の間
に行われるスクリーニング試験で為される場合が多いが、以前に妊娠糖尿病と診断された
ことがある場合は特に、妊娠期間の如何なる時期にも実施することが可能である。通常は
、簡単な試験であり、例えば、５０ｇのグルコース溶液の投与１時間後に血糖値を測定す
る。この１時間レベルが１４０ｍｇ／ｄｌを超える場合、妊娠糖尿病の疑いがある。例え
ば、７５ｇのグルコースを用いた標準的なブドウ糖負荷試験（５０ｇの攻撃投与の不在下
にて診断試験としても供する）において、最終確認を得ることができる。
【０１１９】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「脂肪性肝障害」は、肝細胞に
おける脂肪（例えば、トリグリセリド）の蓄積を特徴とする、任意の疾患、障害又は病態
を意味するものとする。脂肪性肝障害としては、アルコール性肝疾患、障害及び病態；並
びに非アルコール性脂肪性肝疾患、障害及び病態が挙げられる。
【０１２０】
アルコール性肝臓病（別称：アルコール性肝傷害）は、アルコール摂取の結果、肝細胞
に脂肪が蓄積されて引き起こされる疾病である。アルコール性肝疾患の例としては、アル
コール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症、ア
ルコール性肝硬変、及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されず、この
うちのアルコール性脂肪性肝炎（別称：アルコール性脂肪性肝炎）にはアルコール性肝線
維症が包含される。
【０１２１】
非アルコール性脂肪性肝疾患は、肝臓における脂肪堆積を伴う疾病であり、その患者の
アルコール摂取量が肝傷害を引き起こすのに十分でない場合に起こる（ただし、病因がウ
イルス性肝炎及び自己免疫肝炎のように周知のものである場合を除く）。非アルコール性
肝疾患の例としては、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳ
Ｈ）、非アルコール性肝線維症、非アルコール性肝硬変、及びこれらに類するものが挙げ
られるが、これらに限定されない。非アルコール性単純性脂肪肝は、単に肝細胞への脂肪
堆積を伴うに過ぎない疾病である。非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）は、肝脂肪の
変化、並びにアルコール性脂肪性肝炎と同様な炎症、肝細胞壊死、患部の風船様拡大及び
線維症を伴う疾病であり、また、非アルコール性肝線維症も包含する。非アルコール性肝
線維症は、肝臓組織における線維症の進行、並びにコラーゲン及び他の細胞外基質成分の
過剰生成及び蓄積を伴う疾病である。非アルコール性肝硬変は、線維症が進行した結果と
して肝小葉構造の再構築を伴う疾患である。
【０１２２】
本発明のある実施形態において、脂肪性肝障害は、アルコール性脂肪肝障害、疾患及び
病態からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、脂肪性肝障害は、アル
コール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症、ア
ルコール性肝硬変、及びこれらに類するものからなる群から選択される。
【０１２３】
本発明の実施形態において、脂肪性肝障害は、非アルコール性脂肪肝障害、疾患及び病
態からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において、脂肪性肝障害は、非アル
コール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維
症及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される。本発明の別の実施形態において
、脂肪性肝障害は、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される。
【０１２４】
本明細書において用いられている用語「対象」は、治療、観察又は実験の対象である動
物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。対象は、処置及び／若しくは予防
すべき疾患又は障害のうちの少なくとも１つの症状を経験し、かつ／又は呈していること
が好ましい。
【０１２５】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「治療する」、「治療」及びこ
れらに類するものは、疾患、病態若しくは障害の予防を目的とした、対象又は患者（好ま
しくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを包含するものとする。用語「治療
する」、「治療」は、本明細書において記載されている化合物（複数可）又は医薬組成物
（複数可）の投与によって、（ａ）疾患、病態若しくは障害における１つ若しくは２つ以
上の症状若しくは合併症を軽減すること、（ｂ）１つ若しくは２つ以上の症状、若しくは
疾患、病態若しくは障害における１つ若しくは２つ以上の症状若しくは合併症の発症を予
防すること、及び／又は（ｃ）疾患、病態若しくは障害における１つ若しくは２つ以上の
症状若しくは合併症を排除すること、を包含する。
【０１２６】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「〜の進行の遅延」及び「〜の
進行の減速」は、（ａ）疾患、病態若しくは障害における１つ若しくは２つ以上の症状若
しくは合併症の発症を遅延させるか若しくは減速させること、（ｂ）疾患、病態若しくは
障害における１つ若しくは２つ以上の新規／追加の症状若しくは合併症の発症を遅延させ
るか若しくは減速させること、及び／或いは（ｃ）疾患、病態若しくは障害の進行をもっ
と後の段階まで遅延させるか若しくは減速させる、又は該疾患、病態若しくは障害をより
重篤度の高い形態になるまで遅延させるか若しくは減速させること、を包含するものとす
る。
【０１２７】
本明細書で使用されるとき、別途注記のない限り、用語「予防する」及び「予防」は、
（ａ）１つ若しくは２つ以上の症状の頻度を減少させること、（ｂ）１つ若しくは２つ以
上の症状の重篤度を低減させること、（ｃ）１つ若しくは２つ以上の付加的な症状が発現
するのを遅延させるか、減速させるか若しくは回避すること、及び／或いは（ｄ）障害、
病態若しくは疾患の発症をもっと後の段階まで、又は重篤度の高い形態になるまで遅延さ
せるか、減速させるか若しくは回避すること、を包含するものとする。
【０１２８】
当業者に認識されるように、本発明は、予防方法を目的とするものであり、この方法を
必要としている対象（すなわち、予防を必要とする対象）は、予防すべき障害、疾患若し
くは病態のうち少なくとも１つの症状を経験又は呈している任意の対象又は患者（好まし
くは哺乳類、より好ましくはヒト）を包含するものとする。更に、それを必要とする対象
は、付加的に、予防すべき障害、疾患若しくは病態の任意の症状を呈さないが、医師、臨
床医若しくは他の医師業に、該障害、疾患若しくは病態が進展するリスクに曝されている
と見なされている対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であり得る。例えば、
特に限定されるものではないが、対象の家族歴、素因、併発（重複）障害若しくは病態、
遺伝子検査などを内包する医療歴の結果として、対象は疾患若しくは病態が進展するリス
クに曝されている（それゆえに、予防若しくは予防的治療の必要がある）と見なされる場
合がある。
【０１２９】
本明細書において用いられている用語「治療上有効量」は、研究者、獣医師、医師若し
くは他の臨床医が求めている、治療している疾患若しくは障害の症状の緩和を内包する、
組織系、動物若しくはヒトにおいて生体応答若しくは薬物応答を引き出す、活性化合物若
しくは医薬品の量を意味する。
【０１３０】
ここで、本発明は、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ
阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ又は１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬
の投与を含む、組合せ治療剤又は併用治療剤に関し、「治療有効量」は、併用効果が所望
の生体応答又は薬物反応を引き出すように一緒に服用される、組み合わせられた薬剤の量
を意味する。例えば、（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の投与を含む治療
上有効量の組合せ治療剤は、一緒に又は続けて服用された際に治療上有効な複合効果を有
する（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の量である。更に、当業者に認識さ
れるように、上述の例におけるもののような、治療有効量での組合せ治療剤の場合、（ａ
）カナグリフロジンの量及び／又は（ｂ）ＡＣＥ阻害剤の量は個々に治療上有効である場
合もない場合もある。
【０１３１】
投与すべき最適用量（カナグリフロジン、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、ＰＰＡＲγ作動薬、
又はカナグリフロジン及び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以
上のＡＲＢ又は１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬を含む組合せ治療剤において）
は、当業者により容易に決定することができ、例えば投与様式、製剤の強度、及び疾患状
態の進行度により変動するであろう。加えて、患者の年齢、体重、食事及び投与回数をは
じめとする、治療を受ける特定の患者に関連した要因の結果として投薬量の調節が必要に
なる。
【０１３２】
本明細書で使用されるとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む製品、並
びに特定の成分の特定の量の組み合わせから直接的又は間接的に得られる任意の製品を包
含することが意図される。
【０１３３】
より簡潔な記載を提供するため、本明細書では所与の幾つかの定量的表現を「約／おお
よそ」という用語で修飾していない。用語「約／おおよそ」が明示的に用いられていよう
といまいと、本明細書に記載するいずれの所与の数量も、その実際の所与の値を言うこと
を意味し、並びにこのような所与の値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、こ
の技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるものとなる、このような所
与の値の近似値を言うことも意味すると理解される。更に、より簡潔な記載を提供するた
め、本明細書にて幾つかの定量的表現を、約Ｘ量〜約Ｙ量の範囲と表記する。範囲を表記
している場合、その範囲は表記された上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量を通
じての全範囲、又は任意の量若しくはその範囲を内包すると理解される。
【０１３４】
腎臓濾過及びグルコースの再摂取は、他の機序の中でもとりわけ、定常状態の血漿グル
コース濃度に寄与するため、抗糖尿病性標的としての役目を果たし得る。腎臓の上皮細胞
全体で濾過されたグルコースの再摂取は、細管内の刷毛縁膜に位置するナトリウム依存性
グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）を介してナトリウム勾配に沿って進行する。発現パター
ンだけでなく生理化学的性質も異なる少なくとも３つのＳＧＬＴイソ型が存在する。ＳＧ
ＬＴ２は腎臓内でほとんど排他的に発現するのに対し、ＳＧＬＴ１は腸管、結腸、骨格及
び心臓筋肉などの他の組織内で付加的に発現する。ＳＧＬＴ３は、輸送機能が一切ない腸
管の間質性細胞内のグルコースセンサーであることが見出されてきた。関連があるが未だ
特性把握されていない他の遺伝子も、腎臓グルコースの再摂取に更に寄与する可能性があ
る。正常血糖の下では、腎臓内でグルコースがＳＧＬＴによって完全に再吸収されるが、
腎臓の再摂取機能は１０ｍＭを超えるグルコース濃度で飽和し、糖尿（「真正糖尿病」）
に帰結する。この閾値濃度は、ＳＧＬＴ２の阻害により、減少する可能性があるＳＧＬＴ
阻害剤フロリジンを用いた実験において、ＳＧＬＴの阻害によって糸球体濾液から血液中
へグルコース再摂取が部分的に阻害され、血中グルコース濃度の低下及び糖尿につながる
ことが明らかにされてきた。
【０１３５】
実施形態において、本発明の文脈における対象は、腎過剰濾過を呈するか又は腎過剰濾
過が進展するリスクに曝されている個体である。そのような対象は、例えば、真正糖尿病
と診断されているか又はそれを呈する個体である（例えば、Ｍｅｌｓｏｍ  ｅｔ  ａｌ．
Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０１１；ＤＯＩ；１０．２３３７／ｄｃ１１−０２３５
を参照）。そのような対象は、例えば、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、ＭＯＤＹ、Ｌ
ＡＤＡ、前糖尿病、肥満、先天性若しくは後天性閉塞性尿路症／腎症、慢性腎疾患（ＣＫ
Ｄ）及び／又は急性腎不全（ＡＲＦ）と診断されているか、或いはそれを呈する個体であ
る。そのような患者はまた、例えば、腎臓移植レシピエント、腎臓移植ドナー、又は腎臓
を片側全部若しくは部分的に摘出された患者でもある。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明の文脈における対象は、糸球体濾過量（ＧＦＲ）が１２
５ｍｌ／分／１．７３ｍ2以上の個体である。更なる態様において、本発明の文脈におけ
る対象は、ＧＦＲが１４０ｍｌ／分／１．７３ｍ2以上の個体である。個体のＧＦＲは、
当該技術分野において公知の方法、又は本明細書に記載の方法で測定される。
【０１３７】
実施形態において、対象は、１型真正糖尿病と診断されている個体である。別の実施形
態において、対象は、２型真正糖尿病、ＭＯＤＹ、ＬＡＤＡ又は前糖尿病と診断されてい
る個体である。ある実施形態において、対象は、
（１）過体重、肥満、内臓脂肪型肥満及び腹部肥満からなる群から選択される病態のう
ちの１つ又は２つ以上が存在すると診断されている個体である；或いは
（２）以下の徴候のうちの１つ、２つ、又は３つ以上を呈する個体である：
（ａ）空腹時血中グルコース濃度又は血清グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬ超、特
に１２５ｍｇ／ｄＬ超、
（ｂ）食後血漿グルコースが１４０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が６．０％以上、特に６．５％以上、特に８．０％以上、
（３）以下の病態のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上が存在する個体である：
（ａ）肥満、内臓脂肪型肥満及び／又は腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中濃度が１５０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨＤＬコレステロール血中濃度が、女性患者では４０ｍｇ／ｄＬ未満、男性患
者では５０ｍｇ／ｄＬ未満、
（ｄ）収縮期血圧≧１７ｋＰａ（１３０ｍｍＨｇ）かつ拡張期血圧≧１１ｋＰａ（８
５ｍｍＨｇ）、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度≧１００ｍｇ／ｄＬ；或いは
（４）肥満（好ましくは病的な肥満）の個体である。
【０１３８】
本発明のある特定の実施形態による医薬組成物を投与することにより、特にカナグリフ
ロジンのＳＧＬＴ２阻害剤活性を鑑みると、過剰な血中グルコースは患者の尿を通して排
泄されるので、体重増加又は更には体重減少にも帰結しない。したがって、本発明による
治療又は予防は、過体重及び肥満、特にクラスＩ肥満、クラスＩＩ肥満、クラスＩＩＩ肥
満、病的肥満、内臓脂肪型肥満及び腹部肥満からなる群から選択される病態のうちの１つ
又は２つ以上に該当すると診断されていて、そのような治療又は予防を必要としている患
者において、好都合にも好適である。加えて、体重増加を回避することが好ましい対象に
おいては好都合にも、本発明による治療又は予防は好適である。
【０１３９】
更に、本発明による方法及び／又は使用は、好都合にも以下の徴候のうちの１つ、２つ
、又は３つ以上を呈する対象に適用可能である：
（ａ）空腹時血中グルコース濃度又は血清グルコース濃度が１００ｍｇ／ｄＬ超、特に
１２５ｍｇ／ｄＬ超、
（ｂ）食後血漿グルコースが１４０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が、６．０％以上、６．５％以上、７．０％以上、７．５％以上、
又は８．０％以上。
【０１４０】
本発明による方法及び使用は、抗糖尿病薬剤で前処置を施され、かつ過剰濾過が進展す
るリスクを有するか又は過剰濾過と診断されている対象において、特に好都合であり得る
。また、本発明による方法及び使用は、抗糖尿病薬剤で前処置を施され、かつ糖尿病性腎
症が進展するリスクを有するか又は糖尿病性腎症と診断されている対象においても、特に
好都合であり得る。
【０１４１】
本発明は、カナグリフロジンと１種若しくは２種以上の医薬的に許容される担体（複数
可）とを含有する、医薬組成物を更に含む。本発明は、（ａ）カナグリフロジン、（ｂ）
１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ又は１種若しく
は２種以上のＰＰＡＲγ作動薬、及び（ｃ）１種若しくは２種以上の医薬的に許容される
担体（複数可）を含有する、医薬組成物を更に含む。本明細書に活性成分として記載され
ている本発明の化合物のうちの１つ又は２つ以上を含有する医薬組成物は、従来の医薬配
合技術に従って、化合物と医薬担体とよく混合することにより調製できる。担体は、望み
の投与経路（例えば、経口、非経口）に応じて多様な形態を取り得る。それゆえに、懸濁
液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、
水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類する
ものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体及
び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれ
らに類するものが挙げられる。固体経口製剤には、糖などの物質によりコーティングする
こともでき、又は主要な吸収部位を調節するため腸溶コーティングすることもできる。非
経口投与については、担体は通常、無菌水から構成されるものであり、並びに他の成分を
添加して溶解度若しくは保存性を向上させることができる。注射用の懸濁剤若しくは液剤
もまた、水性担体を適切な添加剤と共に利用し調製することができる。
【０１４２】
本発明の医薬組成物を調製するために、活性成分として本発明の１つ又は２つ以上の化
合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所
望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、多種多様な形態
を取ることができる。組成物を経口剤の形に製剤する場合、通常の製薬用媒体のいずれか
を採用し得る。そのため、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び液剤などの経口液体製剤に
ついて、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防
腐剤、着色剤などが挙げられる。例えば散剤、カプセル剤、カプレット、ジェルキャップ
及び錠剤などの経口固形製剤について、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖、
希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠
剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位投薬剤形の代表であり、この場合、固体の製薬用
担体を採用することが明らかである。望まれる場合、標準的な技法により錠剤を糖衣又は
腸溶コーティングすることができる。非経口用の担体は、通常、無菌水を含有するもので
あるが、例えば溶解性の補助などを目的として、若しくは保存のために他の成分を内包し
得る。注射用懸濁剤もまた製剤し得、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを採用し
得る。本明細書における医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注射液、小さ
じ１杯などといった投薬単位当たり、前述の有効量を送達するのに必要な量の活性成分を
含むものである。本明細書において医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、注
射液、坐剤、小さじ１杯などの投薬単位当たり約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの各ＡＣＥ阻
害剤若しくはＡＲＢ若しくはＰＰＡＲγ作動薬、又は任意の量若しくはその範囲（医薬組
成物が活性成分の組み合わせを含む場合）と、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇのカナグリフロ
ジン又は任意の量若しくはその範囲（好ましくは、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍ
ｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、及び約３００ｍｇのカナグリフロジン（canagliflozi
n）からなる群から選択される）を含有する。ただし、患者の必要条件、治療すべき病態
の重症度、及び採用する化合物に応じ、投薬量を変更することができる。連日投与又は断
続的（post-periodic）投薬のいずれも採用し得る。
【０１４３】
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、経皮、舌下若しくは直腸投与の
ための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散
剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロッ
プ、アンプル、自動注入装置又は坐薬などの単位剤形である。錠剤などの固体組成物の調
製に関しては、主要活性成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ
糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシ
ウム又はゴムのような従来の錠剤化成分、及び他の医薬希釈剤（例えば、水）と混合する
ことにより、本発明の化合物の均質混合物又はその医薬的に許容される塩を含有する固体
の予備処方組成物が形成される。特定の実施形態において、２つの活性成分が、例えば二
相錠剤製剤のように一緒に配合され得る。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、組
成物を錠剤、丸剤及びカプセルのような同等に有効な剤形に容易に細分することができる
ように、活性成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。次いで
、この固体予備処方組成物を、約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの各ＡＣＥ阻害剤若しくはＡ
ＲＢ若しくはＰＰＡＲγ作動薬、又は任意の量若しくはその範囲（医薬組成物が活性成分
の組み合わせを含む場合）と、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇのカナグリフロジン（好ましく
は１００ｍｇ又は３００ｍｇのカナグリフロジン）、又は任意の量若しくはその範囲と、
を含む上述したタイプの単位剤形に再分割する。組成物の錠剤若しくは丸剤を、コーティ
ングし得、又は他の方法により調合し得るものであり、持続的作用の利点を付与する投薬
剤形を提供し得る。例えば、錠剤又は丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むこと
ができ、後者は前者を覆う外被の形態である。２つの成分は、胃での崩壊を阻止し、また
内側成分を無傷で十二指腸内まで通過させること、又は放出を遅延させることができる腸
溶性の層により分離されていてもよい。様々な材料をそのような腸溶性の層又はコーティ
ングに用いることができ、そのような材料は、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セ
ルロースなどの材料と共に多数のポリマー酸を含む。ある特定の実施形態において、外側
投与成分及び内側投与成分に含まれる活性成分は、それぞれ異なり得る。例えば、外側投
与成分がカナグリフロジンを含む場合もあれば、内側投与成分が１種若しくは２種以上の
ＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）又は１種若しくは
２種以上のＰＰＡＲγ作動薬（複数可）を含む場合もあるし、又は外側投与成分が１種若
しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤（複数可）又は１種若しくは２種以上のＡＲＢ（複数可）
若しくはＰＰＡＲγ作動薬（複数可）を含む場合もあれば、内側投与成分がカナグリフロ
ジン、及びこれらに類するものを含む場合もある。
【０１４４】
本発明の新規組成物を経口投与又は注射により組み込み得る液剤の剤形としては、水性
液剤、好適に香味付けされたシロップ剤、水性若しくは油性懸濁剤、及び、綿実油、ゴマ
油、ヤシ油若しくはピーナッツ油などの食用油による、香味付けされたエマルジョン、並
びにエリキシル剤及び同様の製薬用賦形剤が挙げられる。水性懸濁剤用の好適な分散剤又
は懸濁化剤としては、トラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチン
などの、合成及び天然ゴムが挙げられる。
【０１４５】
本発明において記載されている腎障害、脂肪性肝障害（例えば、ＮＡＳＨ又はＮＡＦＬ
Ｄ）及び関連疾患の治療方法はまた、本明細書に定義される化合物のいずれか、及び医薬
的に許容される担体を含む医薬組成物を使用して実施することもできる。担体としては、
必要かつ不活性な製薬用添加物が挙げられ、それには、特に限定されるものではないが、
結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、防腐剤、色素、及びコーティングが挙げら
れる。経口投与用に好適な組成物としては、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル剤（各々
、即時放出、時限放出及び徐放用処方物を含む）、顆粒剤及び散剤などの固形剤形、並び
に液剤、シロップ剤、エリキシル剤、エマルジョン及び懸濁剤などの液体剤形が挙げられ
る。非経口投与用に有用な剤形としては、無菌液剤、エマルジョン及び懸濁剤が挙げられ
る。
【０１４６】
好都合にも、脂肪性肝障害（例えば、ＮＡＳＨ若しくはＮＡＦＬＤ）の治療用カナグリ
フロジンは、１回に１日用量を投与してもよいし、又は全１日用量を１日２回、３回若し
くは４回に分割して投与してもよい。更に、脂肪性肝障害（例えば、ＮＡＳＨ若しくはＮ
ＡＦＬＤ）の治療用カナグリフロジンは、当業者に周知の好適な鼻腔用賦形剤を局所的に
用いて又は経皮的な皮膚パッチを介して、経鼻形態で投与し得る。経皮的送達系の剤形に
て投与する場合、もちろんではあるが、薬の投与は、投薬計画全体を通じ、断続的ではな
く、継続的なものとなる。
【０１４７】
好都合にも、本発明の組合せ治療剤の化合物は、１回に１日用量を投与してもよいし、
又は全１日用量を１日２回、３回若しくは４回に分割して投与してもよい。更に、本発明
の組合せ治療剤の化合物は、当業者に周知の好適な鼻腔用賦形剤を局所的に使用して、又
は経皮的な皮膚パッチを介して経鼻形態で投与することができる。経皮的送達系の剤形に
て投与する場合、もちろんではあるが、薬の投与は、投薬計画全体を通じ、断続的ではな
く、継続的なものとなる。
【０１４８】
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与には、活性薬剤成分（複数可）をエタノ
ール、グリセロール、水などの経口用の無毒性の医薬的に許容される不活性担体と併用す
ることができる。更に、所望又は必要に応じて適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤
を混合物に取り入れてもよい。好適な結合剤としては、限定するものではないが、デンプ
ン、ゼラチン、天然の糖（ブドウ糖若しくはβ−ラクトースなど）、コーン甘味料、天然
及び合成ガム（アカシア、トラガカント若しくはオレイン酸ナトリウムなど）、ステアリ
ン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩
化ナトリウム、及び同様物が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、
デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。
【０１４９】
液体は、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなど
の好適に香味付けされた懸濁化剤又は分散剤の形態を取る。非経口投与のためには、無菌
懸濁剤及び液剤が望ましい。静脈内投与が望ましい場合、好適な保存剤を一般に含む等張
製剤を採用する。
【０１５０】
本発明のある特定の医薬組成物を調製するには、活性成分として、カナグリフロジンを
、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、
経口又は非経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態を取ること
ができる。本発明の医薬組成物を更に調製するには、活性成分として、カナグリフロジン
及び１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢ又はＰＰＡＲγ作動薬を、従来の医
薬配合技術に従って、医薬担体とよく混合されるが、担体は、投与（例えば、経口又は非
経口）において所望される製剤の形態に応じて、非常に様々な形態を取ることができる。
好適な医薬的に許容され得る担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的
に許容される幾つかの担体の説明は、その開示が本明細書において参照により援用される
「Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎ
ｔｓ」（ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔ
ｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒ
ｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ出版）に見出すことができる。
【０１５１】
医薬組成物の処方法は、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ
；Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａ
ｎｄｅｄ」（Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜３，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら著）、「Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ；Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏ
ｎｓ」（Ｖｏｌｕｍｅｓ  １〜２，Ａｖｉｓら著）、及び「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ
ｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ；Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」（Ｖｏｌｕｍｅｓ
１〜２，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら著，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．発行）のよ
うな多数の公報に記載されてきた。それらの開示は本明細書において参照により援用され
る。
【０１５２】
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属す
る特許請求の範囲に記載される発明を如何なる形であれ限定することを目的としたもので
はなく、またそのように解釈すべきではない。
【実施例】
【０１５３】
実施例１：微量アルブミン尿症又は顕性アルブミン尿症を有する対象において測定され
たアルブミン／クレアチニン比に対するカナグリフロジンの影響
１２週間、５２週間、及び１０４週間にわたりカナグリフロジン心血管評価研究（ＣＡ
ＮＶＡＳ）、ＤＩＡ３００４臨床治験、及びＤＩＡ３００９臨床治験に参加した対象のア
ルブミン／クレアチニン比を、それぞれベースラインにて測定した（ＣＡＮＶＡＳ、ＤＩ
Ａ３００４及びＤＩＡ３００９臨床治験に関するプロトコルの完全な詳細は、ｗｗｗ．ｃ
ｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖで入手可能）。
【０１５４】
図１及び図２に示すように、ＣＡＮＶＡＳ治験での治療の５２週間後、微量アルブミン
尿症及び顕性アルブミン尿症を有する対象におけるカナグリフロジン治療で、ベースライ
ンにてアルブミン尿の減少が見られた。顕性アルブミン尿症を有する対象において、ＣＡ
ＮＶＡＳの５２週間目に、ＡＣＲのベースラインからの変化率の中央値が、プラセボ群で
は−３．６％、カナグリフロジン１００ｍｇ群では−５８．６％、及びカナグリフロジン
３００ｍｇ群では−５３．３％であった。注目すべきことに、この影響は、ＡＣＥｉ及び
ＡＲＢの使用を背景にして確認されてきた（ＣＡＮＶＡＳにおける対象の８２％が、ＡＣ
ＥＩ又はＡＲＢをベースラインにて摂取していた）。
【０１５５】
中等度の腎障害（すなわち、ベースラインｅＧＦＲが３０ｍｌ／分／１．７３ｍ2〜５
０ｍｌ／分／１．７３ｍ2未満）の対象における５２週間の研究（ＤＩＡ３００４）で、
カナグリフロジン１００ｍｇ及び３００ｍｇで治療を受けた対象において、アルブミン尿
の減少もまた観察された。その減少率の中央値（％）は、プラセボ（１９．７％）に対し
それぞれ−１６．４％及び−２８．０％であった。
【０１５６】
カナグリフロジンを用いた治療は更に、用量依存のｅＧＦＲの可逆減少を伴った。これ
は初回ベースライン後の臨検（post baseline visit）では最大限であったが、継続的な
治療を受けて安定になった（すなわち減衰した）。５２週間にわたるＣＡＮＶＡＳ臨床治
験でのｅＧＦＲ変化量の時間推移を、図３に示す。中等度の腎障害の対象における５２週
間にわたる研究（ＤＩＡ３００４臨床治験）を、図４に示す。１０４週の期間にも及ぶ活
性コンパレータ研究（ＤＩＡ３００９、すなわちメトホルミンに対する付加的な治験）を
、図５に示す。−これらのｅＧＦＲの減少は急激かつ控え目で、進行することなしに経時
的に減弱し得るものであり、血行力学的に媒介された効果と一貫性がある点では、ＡＣＥ
ｉ及びＡＲＢ療法で見られる効果と大して違わない。
【０１５７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示する
が、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に含まれる全て
の通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
【図１】
2020090511.tif 000004
【図２】
2020090511.tif 000005
【図３】
2020090511.tif 000006
【図４】
2020090511.tif 000007
【図５】
2020090511.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月14日(2020.2.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）カナグリフロジン及び
（ｂ）ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択されるＡＣＥ阻害剤又はカンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択されるＡＲＢと、医薬的に許容される担体と、を含み、
対象に投与された後に、前記対象における尿アルブミン／クレアチニン比を約３０％以上減少させる、医薬組成物。
【請求項２】
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
腎障害の治療又は予防に用いるための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
微量アルブミン尿症（尿アルブミンレベルの上昇）の治療に用いるための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
過剰濾過性糖尿病性腎症、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾過、代償性過剰濾過、過剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満からなる群から選択される病態又は障害の治療又は予防に用いるための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
脂肪性肝障害の治療に用いるための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、請求項１０に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
前述の明細書は、例示を目的として提供される実施例と共に、本発明の原理を教示するが、本発明の実践は、以下の特許請求の範囲及びそれらの均等物の範囲内に含まれる全ての通常の変形、改作及び／又は修正を包含することが理解されるであろう。
本発明は、以下の態様を含む。
［１］
（ａ）カナグリフロジン及び
（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢを含む治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腎障害の治療又は予防方法。
［２］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、微量アルブミン尿症（尿アルブミンレベルの上昇）の治療方法。
［３］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、尿アルブミンレベルの減少方法。
［４］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含むか、その組み合わせからなるか又はその組み合わせから本質的になる治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、アルブミン／クレアチニン比（ＡＣＲ）の減少方法。
［５］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢの組み合わせを含む治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、腎過剰濾過傷害の治療又は予防方法。
［６］
過剰濾過性糖尿病性腎症、腎過剰濾過、糸球体過剰濾過、同種移植腎過剰濾過、代償性過剰濾過、過剰濾過性慢性腎疾患、過剰濾過性急性腎不全、及び肥満からなる群から選択される病態又は障害の治療又は予防方法であって、治療上有効量の（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又はＡＲＢを含む組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、治療又は予防方法。
［７］
それを必要とする前記対象が、以下の病態：
（ａ）真正糖尿病（型とは無関係）、
（ｂ）慢性腎疾患（ＣＫＤ）、
（ｃ）急性腎不全（ＡＲＦ）、
（ｄ）腎臓移植レシピエント、
（ｅ）腎臓移植ドナー、又は
（ｆ）腎臓を片側全部若しくは部分的に摘出された患者、又は
（ｇ）ネフローゼ症候群
のうちの１つ又は２つ以上に該当すると診断されているか又はその症状を呈する、［１］に記載の方法。
［８］
それを必要とする前記対象が、真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［１］に記載の方法。
［９］
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［１］に記載の方法。
［１０］
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［１］に記載の方法。
［１１］
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病かつ血糖管理が不十分と診断されているか又はその症状を呈する、［１］に記載の方法。
［１２］
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病及び糖尿病性腎症と診断されているか又はその症状を呈する、［１］に記載の方法。
［１３］
それを必要とする前記対象が、ＧＦＲが１２５ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上と測定された患者である、［１］に記載の方法。
［１４］
それを必要とする前記対象が、ＧＦＲが１４０ｍｌ／分／１．７３ｍ２以上と測定された患者である、［１］に記載の方法。
［１５］
それを必要とする前記対象が、
（１）過体重、肥満、内臓脂肪型肥満及び腹部肥満からなる群から選択される病態のうちの１つ又は２つ以上に該当すると診断されている個体、或いは
（２）以下の徴候のうちの１つ、２つ、又は３つ以上を呈する個体：
（ａ）空腹時血中グルコース濃度又は血清グルコース濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ超、特に約１２５ｍｇ／ｄＬ超、
（ｂ）食後血漿グルコースが約１４０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨｂＡ１ｃ値が約７．０％以上、
（３）以下の病態のうちの１つ、２つ、３つ、又は４つ以上が存在する個体：
（ａ）肥満、内臓脂肪型肥満及び／又は腹部肥満、
（ｂ）トリグリセリド血中濃度が約１５０ｍｇ／ｄＬ以上、
（ｃ）ＨＤＬコレステロール血中濃度が、女性患者では約４０ｍｇ／ｄＬ未満、男性患者では約５０ｍｇ／ｄＬ未満、
（ｄ）収縮期血圧が約１７ｋＰａ（１３０ｍｍＨｇ）以上、かつ拡張期血圧が約１１ｋＰａ（８５ｍｍＨｇ）以上、
（ｅ）空腹時血中グルコース濃度が約１００ｍｇ／ｄＬ以上、或いは
（４）肥満の個体
である、［１］に記載の方法。
［１６］
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、［１］に記載の方法。
［１７］
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、［１］に記載の方法。
［１８］
前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、イミダプリル及びラミプリルからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［１９］
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［２０］
前記ＡＲＢが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［２１］
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［２２］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢを含む治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、脂肪性肝障害の治療又は予防方法。
［２３］
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２４］
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２５］
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［２６］
それを必要とする前記対象が、
真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［２２］に記載の方法。
［２７］
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［２２］に記載の方法。
［２８］
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［２２］に記載の方法。
［２９］
前記カナグリフロジンが結晶性半水和物として存在する、［２２］に記載の方法。
［３０］
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、［２２］に記載の方法。
［３１］
前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［３２］
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［３３］
前記ＡＲＢが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［３４］
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、［２２］に記載の方法。
［３５］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＡＣＥ阻害剤又は１種若しくは２種以上のＡＲＢと、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［３６］
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、［３５］に記載の医薬組成物。
［３７］
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３８］
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量である、［３５］に記載の医薬組成物。
［３９］
前記ＡＣＥ阻害剤が、ベナゼプリル、カプトプリル、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、［３５に記載の医薬組成物。
［４０］
前記ＡＣＥ阻害剤が、エナラプリル、イミダプリル、リシノプリル及びラミプリルからなる群から選択される、［３５］に記載の医薬組成物。
［４１］
前記ＡＲＢが、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン及びバルサルタンからなる群から選択される、［３５］に記載の医薬組成物。
［４２］
前記ＡＲＢが、イルベサルタン及びロサルタンからなる群から選択される、［３５］に記載の医薬組成物。
［４３］
（ａ）カナグリフロジン及び（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬を含む治療上有効量の組合せ治療剤を、それを必要とする対象に投与することを含む、脂肪性肝障害の治療又は予防方法。
［４４］
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、［４３］に記載の方法。
［４５］
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、［４３］に記載の方法。
［４６］
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、［４３］に記載の方法。
［４７］
それを必要とする前記対象が、
真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［４３］に記載の方法。
［４８］
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［４３］に記載の方法。
［４９］
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［４３］に記載の方法。
［５０］
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、［４３］に記載の方法。
［５１］
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、［４３］に記載の方法。
［５２］
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン及びシグリタゾンからなる群から選択される、［４３］に記載の方法。
［５３］
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンからなる群から選択される、［４３］に記載の方法。
［５４］
（ａ）カナグリフロジン及び
（ｂ）１種若しくは２種以上のＰＰＡＲγ作動薬と、医薬的に許容される担体と、
を含む、医薬組成物。
［５５］
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、［５４］に記載の医薬組成物。
［５６］
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量である、［５４］に記載の医薬組成物。
［５７］
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量である、［５４］に記載の医薬組成物。
［５８］
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、リボグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ネトグリタゾン及びシグリタゾンからなる群から選択される、［５４］に記載の医薬組成物。
［５９］
前記ＰＰＡＲγ作動薬が、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン及びトログリタゾンからなる群から選択される、［５４］に記載の医薬組成物。
［６０］
治療上有効量のカナグリフロジンを、それを必要とする対象に投与することを含む、脂肪性肝障害の治療又は予防方法。
［６１］
前記脂肪性肝障害が、アルコール性単純性脂肪肝、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、アルコール性肝線維症、アルコール性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、［６０］に記載の方法。
［６２］
前記脂肪性肝障害が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性単純性脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性肝線維症、及び非アルコール性肝硬変からなる群から選択される、［６０］に記載の方法。
［６３］
前記脂肪性肝障害が、ＮＡＦＬＤ及びＮＡＳＨからなる群から選択される、［６０］に記載の方法。
［６４］
それを必要とする前記対象が、真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［６０］に記載の方法。
［６５］
それを必要とする前記対象が、１型真正糖尿病、２型真正糖尿病、若年成人発症型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、又は前糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［６０］に記載の方法。
［６６］
それを必要とする前記対象が、２型真正糖尿病と診断されているか又はその症状を呈する、［６０］に記載の方法。
［６７］
前記カナグリフロジンが、結晶性半水和物として存在する、［６０］に記載の方法。
［６８］
前記カナグリフロジンが、約５０〜約５００ｍｇの範囲の量で投与される、［６０］に記載の方法。
［６９］
前記カナグリフロジンが、約１００〜約３００ｍｇの範囲の量で投与される、［６０］に記載の方法。
【外国語明細書】
2020090511000001.pdf