(57)【要約】    【課題】ヤング率が低く、引っ張り強度が高く、かつ繰り返しの引っ張りに対する耐久性に優れる生分解性または生体吸収性を発現し得る新規ポリエステルコポリマーを提供すること。    【解決手段】２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマー残基を有するコポリマーＡ単位と、２つ以上の水酸基を有する化合物の残基を有するポリオール由来Ｂ単位と、２つ以上のカルボキシル基を有する化合物の残基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位と、を主構成単位とするポリエステルコポリマーであって、前記ヒドロキシアルカン酸モノマー残基の少なくとも１種の結晶化率が１４％未満であり、前記ポリオール由来Ｂ単位および／または前記ポリカルボン酸由来Ｃ単位が架橋可能な部位を有する、ポリエステルコポリマー。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマー残基を有するコポリマーＡ単位と、
２つ以上の水酸基を有する化合物の残基を有するポリオール由来Ｂ単位と、
２つ以上のカルボキシル基を有する化合物の残基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位と、
を主構成単位とするポリエステルコポリマーであって、
前記ヒドロキシアルカン酸モノマー残基の少なくとも１種の結晶化率が１４％未満であり、
前記ポリオール由来Ｂ単位および／または前記ポリカルボン酸由来Ｃ単位が架橋可能な部位を有する、
ポリエステルコポリマー。
【請求項２】
前記コポリマーＡ単位が２種のヒドロキシアルカン酸モノマーで構成され、その２種を等モルで共重合させた場合の初期重合速度が相対的に大きいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ１」、初期重合速度が相対的に小さいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ２」としたとき、下記式（１）で表されるＲの値が０．４５以上０．９９以下である、請求項１に記載のポリエステルコポリマー。
Ｒ＝｛［Ａ１Ａ２］／（２［Ａ１］［Ａ２］）｝×１００    （１）
［Ａ１］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ１残基のモル分率（％）
［Ａ２］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ２残基のモル分率（％）
［Ａ１Ａ２］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基が隣り合った構造（Ａ１−Ａ２およびＡ２−Ａ１）のモル分率（％）。
【請求項３】
前記コポリマーＡ単位が２種のヒドロキシアルカン酸モノマーで構成され、その２種を等モルで共重合させた場合の初期重合速度が相対的に大きいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ１」、初期重合速度が相対的に小さいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ２」とし、前記モノマーＡ１の初期重合速度をＶＡ１、前記モノマーＡ２の初期重合速度をＶＡ２としたとき、１．１≦ＶＡ１／ＶＡ２≦４０を満たす、請求項１または２に記載のポリエステルコポリマー。
【請求項４】
前記２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマー残基が骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマーＡ単位と、前記ポリオール由来Ｂ単位と、前記ポリカルボン酸由来Ｃ単位とがエステル結合により連結した構造を有する、請求項１〜３のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項５】
重量平均分子量が６０，０００以上である、請求項１〜４のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項６】
前記ヒドロキシアルカン酸モノマーが、ヒドロキシカルボン酸、ラクトンおよび／またはラクチドを含む、請求項１〜５のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項７】
前記ヒドロキシアルカン酸モノマーが、ジラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトンおよび／またはδ−バレロラクトンである、請求項６に記載のポリエステルコポリマー。
【請求項８】
前記２つ以上の水酸基を有する化合物が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、３−メチルー１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリテトラメチレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパンおよび／またはこれらの炭素−炭素結合の一部が二重結合または三重結合に置換された化合物を含む、請求項１〜７のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項９】
前記２つ以上のカルボキシル基を有する化合物が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ドデカン二酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、α−ヒドロムコン酸および／またはその酸ハロゲン化物、酸無水物、エステルを含む、請求項１〜８のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項１０】
生分解性または生体吸収性を有する、請求項１〜９のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項１１】
ヤング率が６．３ＭＰａ以下であり、かつ最大点応力が５ＭＰａ以上である、請求項１〜１０のいずれかに記載のポリエステルコポリマー。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のポリエステルコポリマーを、前記架橋可能な部位により架橋してなる、架橋ポリエステルコポリマー。
【請求項１３】
少なくとも「モノマーＡ１」と「モノマーＡ２」を含む２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマーを、重合完了時においてモノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基の和が全残基の５０モル％以上、かつモノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合させるマクロマー合成工程（ただし、２種のヒドロキシアルカン酸モノマーを等モルで共重合させた場合の初期重合速度が相対的に大きいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ１」、初期重合速度が相対的に小さいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ２」とする）；
前記マクロマー合成工程で得られたマクロマー、前記２つ以上の水酸基を有するポリオール由来Ｂ単位および前記２つ以上のカルボキシル基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位を連結することによりマルチ化してマルチグラジエントコポリマーを得るマルチ化工程；
を有するポリエステルコポリマーの製造方法。
【請求項１４】
前記ポリエステルコポリマーの、下記式（１）で表されるＲの値が０．４５以上０．９９以下である、請求項１３に記載のポリエステルコポリマーの製造方法。
Ｒ＝｛［Ａ１Ａ２］／（２［Ａ１］［Ａ２］）｝×１００
［Ａ１］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ１残基のモル分率（％）
［Ａ２］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ２残基のモル分率（％）
［Ａ１Ａ２］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基が隣り合った構造（Ａ１−Ａ２およびＡ２−Ａ１）のモル分率（％）。
【請求項１５】
前記ポリエステルコポリマーの、モノマーＡ１残基および／またはモノマーＡ２残基の結晶化率が１４％未満である、請求項１３または１４に記載のポリエステルコポリマーの製造方法。
【請求項１６】
前記ヒドロキシアルカン酸モノマーが、ヒドロキシカルボン酸、ラクトンおよび／またはラクチドを含む、請求項１３〜１５のいずれかに記載のポリエステルコポリマーの製造方法。
【請求項１７】
前記ヒドロキシアルカン酸モノマーが、乳酸と、カプロラクトンおよび／またはバレロラクトンとの組み合わせである、請求項１６に記載のポリエステルコポリマーの製造方法。
【請求項１８】
前記２つ以上の水酸基を有する化合物が、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、３−メチルー１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリテトラメチレングリコール、グリセリンおよび／またはトリメチロールプロパンを含む、請求項１３〜１７のいずれかに記載のポリエステルコポリマーの製造方法。
【請求項１９】
前記２つ以上のカルボキシル基を有する化合物が、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸若しくはドデカン二酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、α−ヒドロムコン酸および／またはその酸ハロゲン化物、酸無水物、エステルを含む、請求項１３〜１８のいずれかに記載のポリエステルコポリマーの製造方法。
【請求項２０】
請求項１３〜１９のいずれかに記載の方法により得られるマルチグラジエントコポリマーの架橋可能な部位を架橋する架橋工程をさらに有する、架橋ポリエステルコポリマーの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエステルコポリマーおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンあるいはこれらの共重合体に代表される、エステル結合形成性モノマーから製造されるポリエステルは、生分解性あるいは生体吸収性ポリマーとして注目され、例えば、縫合糸等の医用材料、医薬、農薬、肥料等の徐放性材料等、多方面に利用されている。更に、生分解性汎用プラスチックとして容器やフィルム等の包装材料としても期待されている。
【０００３】
しかし、一般に、エステル結合形成性モノマーから製造される生分解性ポリエステルや生体吸収性ポリエステルは硬くて脆弱である。そのため、機械的特性を改善して実用に耐える強度や成形性を有する生分解性ポリマーを得る目的で、各種コポリマーの開発が試みられている。
【０００４】
例えば、優れたゴム弾性と優れた生分解性を併有する生分解性弾性体の製造方法として、重合体構成成分として重合禁止剤の存在下に合成した脂肪族不飽和多塩基酸を含む脂肪族ポリエステルを、架橋することを特徴とする、生分解性弾性体の製造方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。また、溶融張力に優れ、良好な成形性と打ち抜き性を有する生分解性積層シートとして、脂肪族ジカルボン酸単位と、脂肪族ジオール単位と、脂肪族ヒドロキシカルボン酸単位と、脂肪族不飽和ジカルボン酸単位とを少なくとも含む脂肪族ポリエステル樹脂と有機過酸化物を含有した樹脂組成物を基材に積層してなる生分解性積層シートが提案されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００５】
さらに、結晶性が高いため硬くて脆いポリ乳酸と、他の運動性の高いポリマーとを組み合わせた新たなマルチブロックコポリマーを開発する試みも数多くなされている。例えば、低ヤング率かつ高引っ張り強度を有し、かつ生分解性や生体吸収性を発現し得るポリエステルコポリマーの製造方法として、２種類のエステル形成性モノマーであるモノマーＡとモノマーＢを重合させるマクロマー合成工程；前記マクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結するか、あるいは前記マクロマー合成工程で得られたマクロマー溶液に前記モノマーＡおよび前記モノマーＢを追添加することによりマルチ化するマルチ化工程；を有するポリエステルコポリマーの製造方法が提案されている（例えば、特許文献３参照）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開平１１−１８１０３４号公報
【特許文献２】特開２０１１−７４３号公報
【特許文献３】国際公開第２０１９／３５３５７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
特許文献１〜２に記載の（マルチ）ブロックコポリマーは架橋構造の導入により引っ張りに対する良好な復元性、すなわち耐久性を有している。しかしながら、これらは各モノマー成分を全て混合して重合しているためにコポリマーのブロック構造単位が大きくなり、高い結晶性を有する。すなわち、ヤング率が高く、例えば再生医療用の足場材料などに用いられる場合は、筋肉や関節の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用が働く部分への生体追従性が不十分である課題があった。
【０００８】
これに対して、特許文献３に記載のマルチグラジエントコポリマーは、ヤング率が低く、かつ引っ張り強度が高いため、生体組織に類似した機械強度を有しており、生体追従性に優れている。しかしながら、結晶性が低いことから引っ張りに対して塑性変形しやすく、復元性が十分ではないために、繰り返しの屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用に対する耐久性に課題があった。
【０００９】
再生医療用の足場材料など医療分野の生分解性あるいは生体吸収性ポリマーは、生体追従性と繰り返しの屈曲、延伸、圧迫などの物理作用に対する耐久性との両立が課題であった。そこで、ヤング率が低く、引っ張り強度が高く、かつ繰り返しの引っ張りに対する耐久性に優れる（すなわち低ヒステリシス性を示す）生分解性または生体吸収性ポリマーが求められている。
【００１０】
本発明は、ヤング率が低く、引っ張り強度が高く、かつ繰り返しの引っ張りに対する耐久性に優れる生分解性または生体吸収性を発現し得る新規ポリエステルコポリマーを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するため、本発明は主として以下の構成を有する。
２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマー残基を有するコポリマーＡ単位と、
２つ以上の水酸基を有する化合物の残基を有するポリオール由来Ｂ単位と、
２つ以上のカルボキシル基を有する化合物の残基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位と、
を主構成単位とするポリエステルコポリマーであって、
前記ヒドロキシアルカン酸モノマー残基の少なくとも１種の結晶化率が１４％未満であり、
前記ポリオール由来Ｂ単位および／または前記ポリカルボン酸由来Ｃ単位が架橋可能な部位を有する、
ポリエステルコポリマー。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、ヤング率が低く、引っ張り強度が高く、かつ繰り返しの引っ張りに対する耐久性に優れるポリエステルコポリマーを得ることができる。本発明のポリエステルコポリマーは、生分解性または生体吸収性を発現し得る、医療用途やエラストマー用途に好適に用いることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
＜ポリエステルコポリマー＞
本発明のポリエステルコポリマーは、２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマー残基を有するコポリマーＡ単位と、２つ以上の水酸基を有する化合物の残基を有するポリオール由来Ｂ単位と、２つ以上のカルボキシル基を有する化合物の残基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位と、を主構成単位とする。コポリマーＡ単位は、ヤング率を低減し、引っ張り強度を向上させる作用を有する。ポリオール由来Ｂ単位とポリカルボン酸由来Ｃ単位は、架橋構造を導入することができるため繰り返しの引っ張りに対する耐久性を向上させる作用を有する。
【００１４】
本明細書においては、コポリマーＡ単位が２種のヒドロキシアルカン酸モノマーから構成される場合、その２種を等モルで共重合させた場合の初期重合速度が相対的に大きいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ１」、初期重合速度が相対的に小さいヒドロキシアルカン酸モノマーを「モノマーＡ２」と表現することがある。
【００１５】
本明細書において、「モノマー残基」とは、原則として、当該モノマーを含む２種以上のモノマーを重合して得られたコポリマーの化学構造中における、当該モノマーに由来する化学構造の反復単位を言う。例えば、「ヒドロキシアルカン酸モノマー残基」とは、ヒドロキシアルカン酸モノマーの水酸基の水素とカルボキシル基の水酸基を除いた構造を言う。
【００１６】
「ヒドロキシアルカン酸モノマー残基を有するコポリマーＡ単位」とは、ヒドロキシアルカン酸モノマーがエステル結合により連結したコポリマー、すなわちポリエステルコポリマーを言う。コポリマーＡ単位は、本発明の効果を損なわない限りにおいて、ヒドロキシアルカン酸モノマー残基とともに、他の構造単位を有してもよい。他の構造単位を形成するモノマーとしては、例えば、アミノ酸、ジアミン、ジイソシアネート、ジエポキシド等が挙げられる。これらを２種以上用いてもよい。本明細書においては、アミノ酸、ジアミン、ジイソシアネート、ジエポキシド等のモノマーを構成単位に含むことにより、一部にエステル結合以外の結合で連結された構成単位を含むコポリマーも含めて「ポリエステルコポリマー」と表記するものとする。
【００１７】
本発明において、ヒドロキシアルカン酸モノマーとは分子内にヒドロキシ基とカルボキシル基の両方を有する化合物のことをいう。ただし、本発明においては、ヒドロキシアルカン酸のヒドロキシ基とカルボキシル基が分子内脱水縮合した環状化合物であるラクトンや、２分子のヒドロキシカルボン酸の互いのヒドロキシ基とカルボキシル基が脱水縮合した環状化合物であるラクチドも、ヒドロキシアルカン酸モノマーに含めるものとする。
【００１８】
ヒドロキシアルカン酸モノマーとしては、例えば、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシヘプタン酸やこれらの誘導体、これらの１種以上が分子内脱水縮合したε−カプロラクトンやδ−バレロラクトン、これらの１種以上が２分子間で脱水縮合したラクチドやグリコリド等が挙げられる。これらを２種以上用いてもよい。これらの中でも、ジラクチド、グリコリド、ε−カプロラクトンおよび／またはδ−バレロラクトンが好ましい。
【００１９】
乳酸としては、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸が挙げられ、これらを組み合わせてもよい。得られるポリエステルコポリマーの物性や生体適合性の観点から、Ｌ−乳酸が好ましい。Ｌ−乳酸とＤ−乳酸を組み合わせて用いる場合、Ｌ体の含有率は８５％以上が好ましく、９５％以上がより好ましい。
【００２０】
ラクトンとしては、ε−カプロラクトン、ジオキセパノン、エチレンオキザラート、ジオキサノン、１，４−ジオキサン−２，３−ジオン、β−プロピオラクトン、δ−バレロラクトン、β−プロピオラクトン、β−ブチロラクトン、γ−ブチロラクトン、ピバロラクトン等を用いることができる。
【００２１】
ラクチドとしては、乳酸２分子が脱水縮合したジラクチドや、グリコール酸２分子が脱水縮合したグリコリド、テトラメチルグリコリドを用いることができる。
【００２２】
本発明において、前述のコポリマーＡ単位と、ポリオール由来Ｂ単位と、ポリカルボン酸由来Ｃ単位と、を「主構成単位とする」とは、当該Ａ単位、Ｂ単位およびＣ単位の数の和が、その他の単位を含めたポリエステルコポリマー全体の５０モル％以上であることを意味する。また、前記コポリマーＡ単位は、ポリエステルコポリマー全体の２０モル％以上であることが好ましい。例えば、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基とを有するコポリマーＡ単位、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位とを主構成単位とする、とは、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基の合計残基数、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位の和が、ポリエステルコポリマー全体の５０モル％以上であることを意味する。さらに、モノマーＡ１残基がポリエステルコポリマー全体の２０モル％以上であり、かつモノマーＡ２残基がポリエステルコポリマー全体の２０モル％以上であることが好ましい。ここで、モノマーＡ１残基、モノマーＡ２残基、その他の残基のモル分率は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定により、それぞれの残基に由来するシグナルの面積値より決定できる。例えば、モノマーＡ１残基が乳酸残基、モノマーＡ２残基がカプロラクトン残基である場合には、後述する測定例２に記載の方法で測定することができる。
【００２３】
モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基の和は、前述の定義から、その他のモノマー残基を含めたポリエステルコポリマー全体の５０モル％以上であり、７５モル％以上であることが好ましく、９０モル％以上であることがより好ましい。また、モノマーＡ１残基およびモノマーＡ２残基は、それぞれ２０モル％以上であることが好ましく、３０モル％以上であることがより好ましく、４０モル％以上であることがさらに好ましい。モノマーＡ１残基およびモノマーＡ２残基の和がポリマー全体の１００％である、すなわちモノマーＡ１およびモノマーＡ２のみからなるポリマーは、特に好ましい態様として挙げられる。
【００２４】
本発明のポリエステルコポリマーにおいて、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基のモル比は、一方のモノマーが過剰に存在するとホモポリマー様の性質に近づくことから、好ましくは７／３から３／７であり、より好ましくは６／４から４／６である。
【００２５】
２つ以上の水酸基を有する化合物の残基を有するポリオール由来Ｂ単位を構成するポリオールは、２つ以上の水酸基を有する化合物であり、飽和化合物でも不飽和化合物でもよい。飽和ポリオールとしては、例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、３−メチルー１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，９−ノナンジオール、ネオペンチルグリコール、ポリテトラメチレングリコール、グリセリン、トリメチロールプロパン等が挙げられる。不飽和系ポリオールとしては、例えば、前記飽和ポリオールの炭素−炭素結合の一部が二重結合または三重結合に置換された化合物等が挙げられる。これらを２種以上用いてもよい。結晶性をより低減して生体追従性を向上させる観点から、得られるポリエステルコポリマーが直鎖状であることが好ましく、ポリオールとしては、直鎖状のポリオールが好ましい。
【００２６】
ポリエチレングリコールやポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコールコポリマー等のポリアルキレングリコールは、生体内で分解されないため、体内から排出されやすくする観点から、重量平均分子量は５０，０００以下が好ましい。一方、ポリエステルコポリマーの分子量を高める観点からは、ポリアルキレングリコールの重量平均分子量は、７，０００以上が好ましく、８，０００以上がより好ましく、１０，０００以上がさらにより好ましい。
【００２７】
２つ以上のカルボキシル基を有する化合物の残基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位を構成するポリカルボン酸は、２つ以上のカルボキシル基を有する化合物またはこれらのポリカルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物、エステルであり、飽和化合物でも不飽和化合物でもよい。飽和ポリカルボン酸としては、例えば、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ドデカン二酸、クエン酸や、これらの酸ハロゲン化物、酸無水物、エステル等が挙げられる。また、不飽和ポリカルボン酸としては、例えば、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸や、これらの酸ハロゲン化物、酸無水物、エステル等が挙げられる。結晶性をより低減して生体追従性を向上させる観点から、得られるポリエステルコポリマーが直鎖状であることが好ましく、ポリカルボン酸としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、リンゴ酸、酒石酸、ドデカン二酸、フマル酸、マレイン酸、イタコン酸、シトラコン酸、α−ヒドロムコン酸や、これらの酸ハロゲン化物、酸無水物、エステルが好ましい。
【００２８】
架橋ポリエステルコポリマーのヤング率をより低減しつつ、より高い引っ張り強度を維持し生体組織に類似した機械強度を示すためには、架橋時に分子間の距離が近づき過ぎないことが好ましく、ポリカルボン酸由来Ｃ単位における不飽和結合はポリオールおよび／またはポリカルボン酸の側鎖にあることが好ましい。
【００２９】
本発明のポリエステルコポリマーは、前記ポリオール由来Ｂ単位および／または前記ポリカルボン酸由来Ｃ単位が架橋可能な部位を有する。「架橋可能な部位」とは、熱重合、光重合および／または電子線／γ線重合によりラジカルを発生し分子間で結合する部位を有する。架橋可能な部位としては、例えば、二重結合や三重結合等の不飽和結合が挙げられる。架橋構造により繰り返しの引っ張りに対する耐久性をより向上させる観点から、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位の両方に架橋可能な部位を有することが好ましい。一方、架橋密度を精密に調整する観点から、ポリオール由来Ｂ単位またはポリカルボン酸由来Ｃ単位のいずれかに架橋可能な部位を有することが好ましく、ポリカルボン酸由来単位Ｃに架橋可能な部位を有することがより好ましい。
【００３０】
本発明のポリエステルコポリマーは、生分解性あるいは生体吸収性を有することが好ましい。当業者は、上記例示したモノマーを適宜組み合わせ、また本発明に規定する範囲内においてモノマーの量比を調整することにより、用途に応じて適当な生分解性あるいは生体吸収性を発現するコポリマーを合成することができるであろう。
【００３１】
本発明のポリエステルコポリマーは、コポリマーＡ単位が２種のヒドロキシアルカン酸モノマーで構成される場合、前述のモノマーＡ１とモノマーＡ２を等モルで共重合させた場合の初期重合速度をそれぞれＶＡ１、ＶＡ２としたとき、１．１≦ＶＡ１／ＶＡ２≦４０を満たすものであることが好ましい。
【００３２】
ここで、ＶＡ１、ＶＡ２は以下の方法で求められる。モノマーＡ１とモノマーＡ２を等モル混合し、必要に応じて溶媒、触媒を添加し、最終的に合成された、あるいは合成しようとするポリエステルコポリマーにおける後述するＲ値と誤差１０％の範囲内で同じＲ値になるように温度等の条件を調整し重合反応を開始する。重合中の試料から定期的にサンプリングを行い、モノマーＡ１とモノマーＡ２の残量を測定する。残量は、例えば、クロマトグラフィーや核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定で測定する。仕込み量から残量を差し引くことで、重合反応に供されたモノマー量が求められる。サンプリング時間に対して重合反応に供されたモノマー量をプロットすると、その曲線の初期勾配がＶＡ１、ＶＡ２である。
【００３３】
このようなモノマーＡ１とモノマーＡ２とを反応させると、重合初期においてモノマーＡが重合中のポリマー末端に結合する確率が高い。一方、モノマーＡ１が消費され反応液中の濃度が減少する重合後期においては、モノマーＡ２が重合中のポリマー末端に結合する確率が高くなる。その結果、一方の末端からモノマーＡ１残基の割合が徐々に減少するグラジエントポリマーが得られる。このようなグラジエントポリマーは、結晶性が低くなり、ヤング率上昇も抑えられる。こうしたグラジエント構造が形成されやすくするため、ＶＡ１／ＶＡ２は、１．３以上であることがより好ましく、１．５以上であることがさらに好ましい。一方、グラジエントポリマー構造により結晶性をより低減する観点から、ＶＡ１／ＶＡ２は３０以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましく、１０以下であることが一層好ましい。
【００３４】
このようなモノマーＡ１とモノマーＡ２の好ましい組み合わせとしては、ジラクチドとε−カプロラクトン、グリコリドとε−カプロラクトン、グリコリドとジラクチド、ジラクチドとジオキセパノン、エチレンオキザラートとジラクチド、ジラクチドとδ−バレロラクトン、グリコリドとδ−バレロラクトンが挙げられる。本発明においては、モノマーＡ１として乳酸、モノマーＡ２としてカプロラクトンおよび／またはバレロラクトンの組み合わせが好ましい。
【００３５】
（１）Ｒ値
本発明のポリエステルコポリマーは、コポリマーＡ単位が前述のモノマーＡ１とモノマーＡ２から構成される場合、下記式（１）で表されるＲ値が０．４５以上０．９９以下であることが好ましい。
Ｒ値＝［Ａ１Ａ２］／（２［Ａ１］［Ａ２］）×１００      （１）
［Ａ１］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ１残基のモル分率（％）
［Ａ２］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ２残基のモル分率（％）
［Ａ１Ａ２］：ポリエステルコポリマー中の、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基が隣り合った構造（Ａ１−Ａ２、およびＡ２−Ａ１）のモル分率（％）。
【００３６】
Ｒ値は、すなわちモノマーＡ１残基およびモノマーＡ２残基を含むコポリマーＡ単位、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位とを主構成単位とするポリエステルコポリマーにおける、モノマー残基の配列のランダム性を示す指標として用いられる。例えば、完全にモノマー配列がランダムなランダムコポリマーでは、Ｒ値は１となる。また、ブロックコポリマーではＲ値は０〜０．４４である。
【００３７】
Ｒ値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定によって、隣り合う二つのモノマーの組み合わせ（Ａ１−Ａ１、Ａ２−Ａ２、Ａ１−Ａ２、Ａ２−Ａ１）の割合を定量することにより決定でき、具体的には後述する測定例２に記載の方法で測定するものとする。Ｒ値が０．４５以上であると、得られるポリエステルコポリマーの結晶性をより低くしてヤング率をより低減することができる。Ｒ値は０．５０以上がより好ましい。一方、Ｒ値が０．９９以下であると、得られるポリエステルコポリマー成形品の粘着性を抑制し、取扱性を向上させることができる。Ｒ値は０．８０以下がより好ましい。
【００３８】
なお、Ｒ値を上記範囲にする方法としては、例えば、後述するマルチ化工程を有する製造方法によりポリエステルコポリマーを製造する方法などが挙げられる。
【００３９】
（２）結晶化率
ポリマーの結晶性は、その機械強度に大きな影響を与えることが知られている。一般に、低結晶性のポリマーは低ヤング率を示すため、柔軟性を得るためには結晶性が低いことが好ましい。ポリマーの結晶化率は、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定により融解熱から求められる。
【００４０】
本発明のポリエステルコポリマーは、ヒドロキシアルカン酸モノマー残基の少なくとも１種の結晶化率が１４％未満である。結晶化率が１４％未満であれば、ヤング率を低減し、医療材料やエラストマー用途により適したポリエステルコポリマーを得ることができる。ヒドロキシアルカン酸モノマー残基の結晶化率は１０％以下であることが好ましく、５％以下であることがより好ましい。２種以上のヒドロキシアルカン酸モノマー残基の全てにおいて、結晶化率が上記範囲にあることが好ましい。
【００４１】
ここで言うモノマー残基の結晶化率とは、あるモノマー残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たりの融解熱と本発明のポリエステルコポリマー中の当該モノマー残基の重量分率の積に対する、本発明のポリエステルコポリマー中の当該モノマー残基単位重量当たりの融解熱の割合である。すなわち、ヒドロキシアルカン酸モノマー残基の結晶化率とは、ヒドロキシアルカン酸モノマーのみからなるホモポリマーの単位重量あたりの融解熱と本発明のポリエステルコポリマー中のヒドロキシアルカン酸モノマー残基の重量分率の積に対する、ポリエステルコポリマー中のヒドロキシアルカン酸モノマー残基単位重量当たりの融解熱の割合である。例えば、モノマーＡ１残基の結晶化率とは、モノマーＡ１のみからなるホモポリマーの単位重量あたりの融解熱と本発明のポリエステルコポリマー中のモノマーＡ１残基の重量分率の積に対する、ポリエステルコポリマー中のモノマーＡ１残基単位重量当たりの融解熱の割合である。ヒドロキシアルカン酸モノマー残基、モノマーＡ１残基およびモノマーＡ２残基の結晶化率は、それぞれ本発明のポリエステルコポリマーのヒドロキシアルカン酸モノマー残基、モノマーＡ１残基、モノマーＡ２残基の中で結晶構造を形成している割合を示す。
【００４２】
特に、モノマーＡ１残基が乳酸残基、モノマーＡ２残基がカプロラクトン残基である場合には、乳酸残基の結晶化率は１４％未満が好ましく、１０％以下がより好ましい。結晶化率は、具体的には後述する測定例４に記載の方法で求めるものとする。
【００４３】
なお、結晶化率を上記範囲にする方法としては、例えば、後述するマルチ化工程を有する製造方法によりポリエステルコポリマーを製造する方法などが挙げられる。
【００４４】
本発明のポリエステルコポリマーの重量平均分子量は、引っ張り強度をより向上させる観点から、好ましくは６万以上である。上限は特に限定されないが、粘度の上昇を抑制して成形性を向上させる観点から、好ましくは１６０万以下であり、より好ましくは８０万以下、更に好ましくは４０万以下である。
【００４５】
コポリマーＡ単位の重量平均分子量は、好ましくは１万以上、より好ましくは２万以上である。また、結晶性をより低減して柔軟性をより向上させる観点から、コポリマーＡの重量平均分子量は、１５万以下であることが好ましく、１０万以下であることがより好ましく、４万以下であることがさらにより好ましい。
【００４６】
重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により求めることができ、具体的には後述する測定例１に記載の方法で求めるものとする。
【００４７】
前述の通り、柔軟性を得るためにはポリマーは低結晶性であることが望ましい。モノマーＡ１残基が乳酸残基、モノマーＡ２残基がカプロラクトン残基であるポリエステルコポリマーの場合、ポリエステルコポリマーを溶媒キャストフィルム法によりフィルム状に成形し、Ｘ線回折（ＸＲＤ）により測定したポリ乳酸α晶の結晶子サイズは２４ｎｍ以下であることが好ましく、１０ｎｍ以下であることがより好ましい。また、同様にポリカプロラクトンの結晶子サイズは３０ｎｍ以下であることが好ましく、１０ｎｍ以下であることがより好ましい。
【００４８】
本発明のポリエステルコポリマーのヤング率は、好ましくは６．３ＭＰａ以下、より好ましくは３．６ＭＰａ以下である。ヤング率は、好ましくは０．１ＭＰａ以上、より好ましくは０．５ＭＰａ以上、さらに好ましくは１．０ＭＰａ以上である。本発明のポリエステルコポリマーの最大点応力は５ＭＰａ以上であることが好ましく、より好ましくは２０ＭＰａ以上である。本発明のポリエステルコポリマーの破断伸度は、好ましくは２００％以上であり、より好ましくは５００％以上であり、更に好ましくは１０００％以上である。高い破断伸度を有すると、伸長など変形を加えられた際に破壊することがないため好ましい。ヤング率、最大点応力および破断伸度はＪＩＳ  Ｋ６２５１（２０１０）に従って求めた値であり、具体的には後述する測定例３の方法により測定するものとする。
【００４９】
＜ポリエステルコポリマーの製造方法＞
本発明のポリエステルコポリマーの製造方法について、コポリマーＡ単位がモノマーＡ１とモノマーＡ２の２種のヒドロキシアルカン酸モノマーから構成されるポリエステルコポリマーを例に説明する。
【００５０】
モノマーＡ１とモノマーＡ２の２種のヒドロキシアルカン酸モノマーを、重合完了時においてモノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基の和が全残基の５０モル％以上、かつモノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合させるマクロマー合成工程；
前記マクロマー合成工程で得られたマクロマー、２つ以上の水酸基を有するポリオール由来Ｂ単位および２つ以上のカルボキシル基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位を連結することによりマルチ化してマルチグラジエントコポリマーを得るマルチ化工程；
を有することが好ましい。
【００５１】
〔マクロマー合成工程〕
マクロマー合成工程では、モノマーＡ１とモノマーＡ２を、理論上重合完了時においてモノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基の和が全残基の５０モル％以上、かつモノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合を行う。これにより、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基を主構成単位とするコポリマーＡ単位が得られるが、本製造方法においてはさらに後述するマルチ化工程を行うため、本明細書においては、本工程により得られるポリエステルコポリマーを「マクロマー」と表現する。なお、本発明において、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基を「主構成単位とする」とは、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基の和が、その他の単位を含めたコポリマーＡ単位全体の５０モル％以上であることを意味する。モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基それぞれがコポリマーＡ単位全体の２０モル％以上であることが好ましい。
【００５２】
２種のヒドロキシアルカン酸モノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーを構成するモノマー残基の分布のランダム性は、重合時のモノマーの反応性の違いにより変化する。すなわち、重合時に、当該２種のモノマーのうち、一方のモノマーの後に、同じモノマーと他方のモノマーが同確率で結合すれば、モノマー残基が完全にランダムに分布したランダムコポリマーが得られる。しかし、一方のモノマーの後にいずれかのモノマーが結合し易い傾向がある場合は、モノマー残基の分布に偏りのあるグラジエントコポリマーが得られる。得られたグラジエントコポリマーは、その分子鎖にそって重合開始末端から重合終了末端にかけてモノマー残基の組成が連続的に変化している。
【００５３】
ここで、モノマーＡ１をモノマーＡ２よりも初期重合速度が大きいモノマーであるとすると、マクロマー合成工程においてモノマーＡ１とモノマーＡ２とを共重合させた場合、モノマーＡ１の後にモノマーＡ１が結合し易い。そのため、合成されたマクロマーにおいては、重合開始末端から重合終了末端にかけてモノマーＡ１単位の割合が徐々に減少するグラジエント構造が形成される。すなわち、本工程で得られるマクロマーは、モノマーＡ１とモノマーＡ２との初期重合速度差により、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマーとなる。このようなマクロマーを、本明細書においては「グラジエントマクロマー」と呼ぶ場合がある。
【００５４】
マクロマー合成工程においては、このようなグラジエント構造を実現するために、開始末端から一方向に起こる重合反応によりマクロマーを合成することが望ましい。このような合成反応としては、開環重合、リビング重合を利用することが好ましい例として挙げられる。
【００５５】
本工程により得られるマクロマーは、最終的に上記（１）に示すＲ値を満たすポリエステルコポリマーを製造しやすくするため、上記（１）に記載したポリエステルコポリマーと同様のＲ値を有するものが好ましい。
【００５６】
また同様に、本工程により得られるマクロマーは、最終的に上記（２）に示すモノマーＡ１残基またはモノマーＡ２残基の結晶化率を有するポリエステルコポリマーを製造しやすくするため、上記（２）に記載したモノマー残基の結晶化率を有するもの、すなわち、モノマーＡ１残基またはモノマーＡ２残基の少なくとも一方の結晶化率が１４％未満であるものであることが好ましく、１０％以下であることがより好ましく、５％以下であることがさらに好ましく、１％以下であることがさらに好ましい。
【００５７】
マクロマー合成工程において合成されるマクロマーの重量平均分子量は、好ましくは１万以上、より好ましくは２万以上である。また、結晶性をより低減して柔軟性をより向上させる観点から、マクロマーの重量平均分子量は、１５万以下であることが好ましく、１０万以下であることがより好ましく、４万以下であることがさらにより好ましい。
【００５８】
〔マルチ化工程〕
マルチ化工程では、マクロマー合成工程で得られたマクロマー、２つ以上の水酸基を有するポリオール由来Ｂ単位および２つ以上のカルボキシル基を有するポリカルボン酸由来Ｃ単位を連結することによりマルチ化する。本工程においては、一のマクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結してもよいし、二以上のマクロマー合成工程で得られた複数のマクロマーを連結してもよい。
【００５９】
ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位は、マクロマーとともに、前述のポリオールとポリカルボン酸を反応させることにより、連結することができる。
【００６０】
なお、「マルチ化」とは、これらのいずれかの方法により、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位が骨格中で組成勾配を有するグラジエント構造を有する分子鎖が複数繰り返される構造を形成することを意味する。
【００６１】
マルチ化するマクロマー単位の数は２以上であればよいが、連結数が多いほど分子鎖の絡み合いにより引っ張り強度がより向上することから、６以上が好ましい。一方、ポリエステルコポリマーの分子量を適度に抑えて、成形性を向上させる観点から、マクロマー単位の数は２０以下が好ましい。
【００６２】
マクロマー単位の連結数は、マルチ化工程において使用する触媒や反応時間によって調整することができる。マクロマー同士を連結させてマルチ化を行う場合、マクロマー単位の数は、最終的に得られたポリエステルコポリマーの重量平均分子量を、マクロマーの重量平均分子量で除することによりして求めることができる。
【００６３】
本発明のポリエステルコポリマーは、マクロマー単位が直線状に連結した直鎖状ポリマーでもよいし、分岐して連結した分岐鎖状ポリマーであってもよい。
【００６４】
直鎖状のポリエステルコポリマーは、例えば、グラジエントマクロマーの両末端に同様のグラジエントマクロマーを１分子ずつ、末端同士を介して結合させてゆくことにより合成できる。
【００６５】
グラジエントマクロマーがヒドロキシル基とカルボキシル基を各末端に有する場合は、末端同士を縮合剤により縮合させることにより、マルチ化したポリエステルコポリマーが得られる。縮合剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウム、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウム＝クロリドｎ水和物、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクトキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、３−（ジエトキシホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−（Ｎ−スクシンイミジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｓ−（１−オキシド−２−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルチウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ−［２−オキソ−１（２Ｈ）−ピリジル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、｛｛［（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝−４−モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−フルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩等が挙げられる。これらを２種以上用いてもよい。
【００６６】
以上のような製造方法により得られるポリエステルコポリマーは、モノマーＡ１残基とモノマーＡ２残基とが骨格中で組成勾配を有するコポリマーＡ単位と、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位がそれぞれ１つ以上連結した構造のコポリマーとなり、これは本発明のポリエステルコポリマーの好ましい態様である。本明細書においては、このような構造を便宜的に「マルチグラジエント」、マルチグラジエント構造を有するコポリマーを「マルチグラジエントコポリマー」と記載する場合がある。マルチグラジエントコポリマーとしては、モノマーＡ１残基と前記モノマーＡ２残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマー単位が２つ以上連結した構造を有することが好ましく、３つ以上連結した構造を有することが好ましい。
【００６７】
前述の通り、モノマーＡ１残基が乳酸残基、モノマーＡ２残基がカプロラクトン残基であるポリエステルコポリマーは、本発明の特に好ましい態様である。このようなポリエステルコポリマーは、下記のような製造方法により好ましく製造される。
【００６８】
まず、ジラクチド、ε−カプロラクトンおよび触媒を、撹拌機を備えた反応容器に入れ、窒素気流下において加熱しながら撹拌する。反応容器内部の水分を除去するために、反応容器を減圧にして加熱撹拌することが好ましい。
【００６９】
ジラクチドとε−カプロラクトンの反応性は文献（Ｄ．Ｗ．Ｇｒｉｊｐｍａｅｔａｌ．ＰｏｌｙｍｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ２５，３３５，３４１）に記されているように大きく異なり、ジラクチドモノマーの方がε−カプロラクトンよりも初期重合速度が大きい。ジラクチドのＶＡ１は、反応率（％）で示すと３．６％／ｈであり、ε−カプロラクトンのＶＡ２は、０．８８％／ｈであり、ＶＡ１／ＶＡ２は４．１となる。そのため、ジラクチドとε−カプロラクトンを共重合して得られるマクロマーはグラジエントマクロマーとなる。
【００７０】
撹拌機としては、プロペラ型の撹拌翼を備えた撹拌機が好ましく、撹拌翼の回転速度は、５０ｒｐｍ以上２００ｒｐｍ以下が好ましい。
【００７１】
重合反応の加熱温度は、１００℃以上２５０℃以下が好ましい。重合反応の反応時間は、重合度を高める観点から、３時間以上が好ましく、５時間以上がより好ましく、７時間以上がさらに好ましい。一方、重合反応の反応時間は、生産性をより向上させる観点から、２４時間以下が好ましい。
【００７２】
ジラクチド、ε−カプロラクトンは、不純物を取り除くために予め精製して用いることが好ましい。ジラクチドの精製方法としては、例えば、ナトリウムによって乾燥されたトルエンからの再結晶が挙げられる。ε−カプロラクトンの製造方法としては、例えば、ＣａＨ２を混合してのＮ２雰囲気下における減圧蒸留が挙げられる。
【００７３】
触媒としては、例えば、オクチル酸スズ、三フッ化アンチモン、亜鉛粉末、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズなどが挙げられる。触媒の反応系への添加方法としては、例えば、原料仕込み時に原料中に分散させた状態で添加する方法や、前述の方法における減圧開始時や加熱開始直前に、媒質に分散した状態で添加する方法などが挙げられる。触媒の使用量は、反応時間を短縮して生産性をより向上させる観点から、ジラクチドおよびε−カプロラクトンの合計１００重量部に対して、金属原子換算値で０．０１重量部以上が好ましく０．０４重量部以上がより好ましい。一方、触媒の使用量は、ラクチド／カプロラクトン共重合体への金属残存量をより低減する観点から、ジラクチドおよびε−カプロラクトンの合計量に対して、金属原子換算値で０．５重量部以下が好ましい。
【００７４】
水を助開始剤として使用する場合は、重合反応に先立って、９０℃付近で助触媒反応を行うことが好ましい。
【００７５】
次に、マルチ化工程において、乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するグラジエントマクロマー、ポリオール由来Ｂ単位およびポリカルボン酸由来Ｃ単位の末端同士を縮合反応により連結し、マルチ化する。縮合反応の反応温度は１０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは２０〜５０℃である。反応時間としては１日以上、更に好ましくは２日以上が好ましい。ただし、長時間反応を行いすぎるとポリマーの着色の問題が生じるため、２〜４日が好ましい。
【００７６】
＜架橋ポリエステルコポリマー＞
本発明の架橋ポリエステルコポリマーは、前述の本発明のポリエステルコポリマーを架橋してなる。架橋ポリエステルコポリマーのヤング率は、好ましくは７．０ＭＰａ以下、より好ましくは４．０ＭＰａ以下である。ヤング率は、好ましくは０．１ＭＰａ以上、より好ましくは０．５ＭＰａ以上、さらに好ましくは１．０ＭＰａ以上である。架橋ポリエステルコポリマーの最大点応力は５ＭＰａ以上であることが好ましく、より好ましくは２０ＭＰａ以上である。本発明のポリエステルコポリマーの破断伸度は、好ましくは２００％以上であり、より好ましくは５００％以上であり、更に好ましくは１０００％以上である。高い破断伸度を有すると、伸長など変形を加えられた際に破壊することがないため好ましい。ヤング率、最大点応力および破断伸度はＪＩＳ  Ｋ６２５１（２０１０）に従って求めた値であり、具体的には後述する測定例３の方法により測定するものとする。
【００７７】
＜架橋ポリエステルコポリマーの製造方法＞
本発明の架橋ポリエステルコポリマーは、前述の本発明のポリエステルコポリマーを架橋することにより得ることができる。具体的には、ポリエステルコポリマーの架橋可能な部位を架橋する、架橋工程を有することが好ましい。
【００７８】
〔架橋工程〕
本工程において、得られたマルチグラジエントコポリマーの架橋可能な部位を架橋する。架橋可能な部位が不飽和結合である場合、架橋方法としては、熱重合、光重合、電子線／γ線重合等が挙げられる。
【００７９】
架橋可能な部位が不飽和結合であり、架橋方法が熱重合および／または光重合の場合、ラジカル重合開始剤を使用することが好ましい。ラジカル重合開始剤としては、例えば、熱重合の場合は、過酸化ベンゾイルや４−ｔ−ブチルパーオキサイドなどの過酸化物およびアゾビスイソブチロニトリル等のアゾ化合物等が挙げられる。また、紫外線による光重合の場合は、４−フェノキシジクロロアセトフェノンや１−フェニル−２−ヒドロキシ−２メチルプロパン−１−オン等が挙げられる。これらを２種以上用いてもよい。
【００８０】
本発明のポリエステルコポリマーおよび架橋ポリエステルコポリマーは、さらに各種症状を治療するための薬剤を含有してもよい。薬剤としては、例えば、膀胱痛や刺激性排尿症状を治療するためのリドカイン；様々な皮膚科学的状態を治療するためのダプソンおよびダプソン／アダパレン組成物；肌の疾患または肌の状態を治療するための７−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンまたはその各光学異性体もしくはその各互変異性体、またはその薬学的に許容される塩；毛細血管拡張症を治療するためのオキシメタゾリン；胃食道疾患を治療するためのプロスタグランジンＥＰ４アゴニスト等が挙げられる。
【実施例】
【００８１】
以下、具体的に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定的に解釈されるべきでなく、本発明の概念に接した当業者が想到し、実施可能であると観念するであろうあらゆる技術的思想およびその具体的態様が本発明に含まれるものとして理解されるべきものである。
【００８２】
［測定例１：ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による重量平均分子量の測定］
各実施例および比較例において得られたコポリマーＡ単位、ポリオール由来Ｂ単位、ポリカルボン酸由来Ｃ単位、ポリエステルコポリマーをそれぞれクロロホルムに溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルター（ＤＩＳＭＩＣ−１３ＨＰ；ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）を通過させて不純物等を除去した後、下記条件のＧＰＣ測定により、重量平均分子量を算出した。
機器名：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社島津製作所製）
移動相：クロロホルム（ＨＰＬＣ用）（和光純薬工業株式会社製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＴＳＫｇｅｌ  ＧＭＨＨＲ−Ｍ（φ７．８ｍｍＸ３００ｍｍ；東ソー株式会社製）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）、ＲＩ
カラム、検出器温度：３５℃
標準物質：ポリスチレン。
【００８３】
［測定例２：核磁気共鳴（ＮＭＲ）による各残基のモル分率およびＲ値の測定］
各実施例および比較例において得られたポリエステルコポリマーを重クロロホルムに溶解し、下記条件の１Ｈ−ＮＭＲにより、ポリエステルコポリマー中の乳酸モノマー残基及びカプロラクトンモノマー残基の比率をそれぞれ算出した。また、１Ｈホモスピンデカップリング法により、乳酸のメチン基（５．１０ｐｐｍ付近）、カプロラクトンのαメチレン基（２．３５ｐｐｍ付近）、εメチレン基（４．１０ｐｐｍ付近）について、隣り合うモノマー残基が乳酸もしくはカプロラクトンに由来するシグナルで分離し、それぞれのピーク面積を定量した。ただし、実施例４の場合、乳酸のメチン基（５．１０ｐｐｍ付近）、δ−バレロラクトンのαメチレン基（２．３５ｐｐｍ付近）、δメチレン基（４．１０ｐｐｍ付近）について、隣り合うモノマー残基が乳酸もしくはδ−バレロラクトンに由来するシグナルで分離し、それぞれのピーク面積を定量した。それぞれの面積比から式（１）の［Ａ１Ａ２］を計算しＲ値を算出した。ここで、［Ａ１Ａ２］は乳酸残基とカプロラクトン残基またはδ−バレロラクトン残基が隣り合った構造のモル分率であり、具体的にはＡ１−Ａ１、Ａ１−Ａ２、Ａ２−Ａ１、Ａ２−Ａ２の総数に対するＡ１−Ａ２、Ａ２−Ａ１の数の割合である。
機器名：ＪＮＭ−ＥＸ２７０（日本電子株式会社製）
１Ｈホモスピンデカップリング照射位置：１．６６ｐｐｍ
溶媒：重クロロホルム
測定温度：室温。
【００８４】
［測定例３：引張試験によるヤング率および最大点応力の測定］
各実施例および比較例において得られた架橋ポリエステルコポリマーを減圧乾燥し、これを濃度が５重量％になるようにクロロホルムに溶解した溶液を“テフロン”（登録商標）製シャーレ上に移して、常圧、室温下で１昼夜乾燥した。これを減圧乾燥して、コポリマーフィルムを得た。ただし、比較例１〜２においては架橋ポリエステルコポリマーにかえてポリエステルコポリマーを用いた。
【００８５】
得られたコポリマーフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）を短冊状（５０ｍｍ×５ｍｍ）に切り出し、テンシロン万能試験機ＲＴＭ−１００（株式会社オリエンテック製）を用いて、ＪＩＳ  Ｋ６２５１（２０１０）に従い下記の条件で引張試験を実施し、ヤング率および最大点応力を算出した。
機器名：テンシロン万能引張試験機ＲＴＭ−１００（株式会社オリエンテック製）
初期長：１０ｍｍ
引張速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
ロードセル：５０Ｎ
試験回数：５回。
【００８６】
［測定例４：示差走査熱量（ＤＳＣ）による乳酸残基の結晶化率の測定］
各実施例および比較例において得られた架橋ポリエステルコポリマーを用いて、測定例３と同様の方法によりコポリマーフィルムを得た。ただし、比較例１〜２においては架橋ポリエステルコポリマーにかえてポリエステルコポリマーを用いた。得られたコポリマーフィルムをアルミナＰＡＮに採取し、示差走査熱量を用いて、下記条件のＤＳＣ法により、温度条件（Ｄ）から（Ｅ）の測定結果から融解熱を算出した。結晶化率は下記式から算出した。
結晶化率＝（ポリエステルコポリマーの乳酸残基単位重量当たりの融解熱）／｛（乳酸残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たり融解熱）×（ポリエステルコポリマー中の乳酸残基の重量分率）｝×１００
機器名：ＥＸＳＴＡＲ  ６０００（セイコーインスツル株式会社製）
温度条件：（Ａ）２５℃→（Ｂ）２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｃ）２５０℃（５ｍｉｎ）→（Ｄ）−７０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｅ）２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｆ）２５０℃（５ｍｉｎ）→（Ｇ）２５℃（１００℃／ｍｉｎ）
標準物質：アルミナ。
【００８７】
［測定例５：復元率の測定］
各実施例および比較例において得られた架橋ポリエステルコポリマーを用いて、測定例３と同様の方法によりコポリマーフィルムを得た。ただし、比較例１〜２においては架橋ポリエステルコポリマーにかえてポリエステルコポリマーを用いた。得られたコポリマーフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）を短冊状（５０ｍｍ×５ｍｍ）に切り出し、テンシロン万能試験機ＲＴＭ−１００（株式会社オリエンテック製）で下記の条件でフィルムを１回伸縮させたときの復元率を下記式（２）により算出した。
初期長（Ｌ０）：１０ｍｍ
引張長（Ｌ）：１０ｍｍ
保持時間：１ｓ
引張速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
復元速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
ロードセル：５０Ｎ
伸縮後のフィルム長さ（Ｌ１）
復元率＝｛（Ｌ−Ｌ１）／（Ｌ−Ｌ０）｝×１００（％）  （３）。
【００８８】
［測定例６：生分解性あるいは生体吸収性の評価］
各実施例および比較例において得られた架橋ポリエステルコポリマーを用いて、測定例３と同様の方法によりコポリマーフィルムを得た。ただし、比較例１〜２においては架橋ポリエステルコポリマーにかえてポリエステルコポリマーを用いた。得られたコポリマーフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）を短冊状（２０ｍｍ×１０ｍｍ）に切り出し、リン酸緩衝液（１０ｍＬ）の入ったプラスチックチューブにポリマーフィルム全体が浸るように入れ、これを３７℃に設定したインキュベーター内で振盪させた。６ヵ月後にフィルムを室温下で１昼夜乾燥した後のフィルム重量が試験前の乾燥重量よりも小さくなっている場合、フィルムには生分解性あるいは生体吸収性があり、とした。
【００８９】
［実施例１］
５０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ  Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３８．５ｍＬのε−カプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下、触媒として０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）を１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した溶液と、助開始剤としてイオン交換水をモノマー／助開始剤比が１４２．９となるよう添加し、９０℃に加熱しながら１時間助触媒反応を行った後、１５０℃で６．５時間共重合反応させて、粗コポリマーＡを得た。
【００９０】
得られた粗コポリマーＡを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、撹１４００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物を７０℃で減圧乾燥してコポリマーＡを得た。
【００９１】
得られたコポリマーＡを１４．２ｇ、ポリエチレングリコール（重量平均分子量１０，０００；シグマアルドリッチ社製）を０．４１ｇ、イタコン酸（和光純薬工業株式会社製）を０．００４３ｇ混合し、触媒として０．５６ｇのｐ−トルエンスルホン酸４，４−ジメチルアミノピリジニウム（Ｍｅｓｓｍｏｒｅ，Ｂｅｎｊａｍｉｎ  Ｗ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００４，１２６，１４４５２．に記載の方法で合成）と、０．２０ｇの４，４−ジメチルアミノピリジン（和光純薬工業株式会社製）を添加した。これらをアルゴン雰囲気下、２８ｍＬのジクロロメタン（脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解し、７ｍＬのジクロロメタンに溶解した縮合剤である２．０６ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（シグマアルドリッチ社製）を添加し、室温で２日間縮合重合させた。
【００９２】
反応混合物に６０ｍＬのクロロホルムを添加し、１０００ｍＬのメタノールに撹拌しながら滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、１０００ｍＬのメタノールに撹拌しながら滴下して、沈殿物を得た。この操作を２回繰り返し、沈殿物として精製されたポリエステルコポリマー１を得た。
【００９３】
得られた２０ｇのポリエステルコポリマー１に、０．６ｇの１−フェニル−２−ヒドロキシ−２メチルプロパン−１−オンを添加し、紫外線照射により得られた架橋ポリエステルコポリマー１を得た。
【００９４】
［実施例２］
ポリエチレングリコール（重量平均分子量１０，０００；シグマアルドリッチ社製）をジエチレングリコール（重量平均分子量１０６；シグマアルドリッチ社製）に変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー２を得た。
【００９５】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー２に変更した以外は、実施例１と同様の方法により架橋ポリエステルコポリマー２を得た。
【００９６】
［実施例３］
イオン交換水をモノマー／助開始剤比が１４２．９の代わりに２８５．７となるよう添加し、１５０℃で１２時間の共重合に変更しコポリマーＢを得た以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー３を得た。
【００９７】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー３に変更した以外は、実施例１と同様の方法により架橋ポリエステルコポリマー３を得た。
【００９８】
［実施例４］
ε−カプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）をδ−バレロラクトン（和光純薬工業株式会社製）に変更しコポリマーＣを得た以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー４を得た。
【００９９】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー４に変更した以外は、実施例１と同様の方法により架橋ポリエステルコポリマー４を得た。
【０１００】
［実施例５］
０．００４３ｇのイタコン酸（和光純薬工業株式会社製）を０．００５９ｇのα−ヒドロムコン酸（微生物培養により合成）に変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー５を得た。
【０１０１】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー５に変更した以外は、実施例１と同様の方法により架橋ポリエステルコポリマー５を得た。
【０１０２】
［比較例１］
０．００４３ｇのイタコン酸（和光純薬工業株式会社製）を０．００９４ｇのドデカン二酸（和光純薬工業株式会社製）に変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー１’を得た。
【０１０３】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー１’に変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー１’を得た。
【０１０４】
［比較例２］
ポリエチレングリコール（重量平均分子量１０，０００；シグマアルドリッチ社製）とイタコン酸（和光純薬工業株式会社製）を使用せずに、コポリマーＡのみでの縮合重合に変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー２’を得た。
【０１０５】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー２（’変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー２’を得た。
【０１０６】
［比較例３］
コポリマーＡを５０．０ｇのＬ−乳酸（ＰＵＲＡＳＯＲＢ  Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、１６．０ｍＬの６−ヒドロキシカプロン酸（和光純薬工業株式会社製）に変更し、３．３ｇのトリエチレングリコール（和光純薬工業株式会社製）、２．７ｇのイタコン酸（和光純薬工業株式会社製）との縮合重合に変更した以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー３’を得た。
【０１０７】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー３’に変更した以外は、実施例１と同様の方法により架橋ポリエステルコポリマー３’を得た。
【０１０８】
［比較例４］
５０．０ｇのＬ−ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ  Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）を、モノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これをアルゴン雰囲気下、触媒として０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した溶液を添加し、１５０℃で３時間重合反応させた。これに、３８．５ｍＬのε−カプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）を添加し、さらに１５０℃で６時間重合反応させ、粗コポリマーＣを得た。
【０１０９】
得られた粗コポリマーＣを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、１４００ｍＬのメタノールに撹拌しながら滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物を７０℃で減圧乾燥してブロックコポリマーＡを得た以外は、実施例１と同様の方法によりポリエステルコポリマー４’を得た。
【０１１０】
ポリエステルコポリマー１をポリエステルコポリマー４’に変更した以外は、実施例１と同様の方法により架橋ポリエステルコポリマー４’を得た。
【０１１１】
各実施例、比較例の構成および各種評価結果表１〜２に示す。
【０１１２】
【表１】
2020193295.tif 000002
【０１１３】
【表２】
2020193295.tif 000003
【産業上の利用可能性】
【０１１４】
本発明のポリエステルコポリマーは、不織布等の繊維分野、使い捨てのトイレタリー製品などの容器分野、化粧品分野、包装用フィルム、農業用マルチフィルム、テープ類等のフィルム分野、縫合糸、人工骨、人工皮膚、創傷被覆材、マイクロカプセル等の医療分野、ＤＤＳ分野、組織や臓器の再生用足場材料、トナーや熱転写用インキのバインダー等各種分野に利用することができる。