(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた経口生物学的利用性を維持しながら高親油性薬のための高い薬物負荷（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ）を可能にする、組成物および投与剤形を提供する。【解決手段】テストステロントリデカノアートのような疎水性薬のピルバーデンを減少させることができ、ピルバーデンの減少、つまり患者アドヒアランスまたはコンプライアンスの改善を可能にする適切な生物学的利用性をもたらしながら（例えば、１日あたり１０未満の単位投与剤形で性腺機能低下男性を処置し得る）、有利な薬物負荷（例えば、２３％を超える）で配合され得る。加えて、該組成物（例えば、投与剤形）は、生物学的利用性のあるＡＰＩを提供するのに適し、経時的に安定している（例えば、保存条件下）、放出プロファイルを有する。【選択図】図１
2020193220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート医薬品原薬（ＡＰＩ）の溶解度が５ｍｇ／ｇを超える液体医薬担体中での１０〜５０％ｗ／ｗの範囲の量の前記ＡＰＩと、（ｂ）生物学的利用性、放出プロファイルまたは放出プロファイル安定性を実質的に損失させることなく、前記医薬担体中の前記ＡＰＩの溶解度を超えるレベルでのＡＰＩの負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）を可能にする、１種または複数の添加剤または安定化剤と、（ｃ）場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を含む経口医薬組成物であって、
前記１種または複数の添加剤または安定化剤は、
式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜２０００の整数である）で示される化合物、
５％〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；またはそれらの組み合わせ、および
オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカン酸；オクタデカン酸、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカン酸のモノ−、ジ−、プロパントリオールエステル；またはそれらの組み合わせ、
からなる群から選択される化合物を含み、
前記ＡＰＩが、単位投与剤形あたり約１５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲内の量で存在する、
経口医薬組成物
【請求項２】
前記ＡＰＩが、２３〜３２％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項３】
前記ＡＰＩが、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートである、請求項２に記載の経口医薬組成物。
【請求項４】
前記医薬的に許容し得る液体担体が、３０〜７０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項５】
前記添加剤または安定化剤が、１〜３０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項６】
オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、１−オクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−オクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−ヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−  ジオクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−３−オクタデカノイル−グリセロールもしくは１，３−ジヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項７】
約３０〜約７５％の範囲内の量で存在する、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、１−オクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−オクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−ヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−  ジオクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−３−オクタデカノイル−グリセロールもしくは１，３−ジヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、またはそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項８】
室温で非液体である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項９】
室温で非固体である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１０】
ハードゲルカプセルまたはソフトゲルカプセルとして配合される、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１１】
１日あたり１、２、３、４、５、または６個の単位投与剤形として性腺機能低下男性に投与されると、３００ｎｇ／ｄＬを超えるＣａｖｇ血清テストステロンレベルをもたらす、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１２】
前記式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨにおけるｎは、９〜５００の整数である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１３】
前記式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨにおけるｎは、１０〜３００の整数である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１４】
ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１５】
０〜約２５％ｗ／ｗの範囲内の量の、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＡＰＩが、単位投与剤形あたり１５０ｍｇ〜４００ｍｇの範囲内の量で存在する、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１７】
３７℃（±０．５）の８％Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９（Ｔｒｉｔｏｎ−１００）水溶液１０００ｍＬを有するＵＳＰ２型パドル装置でテストされた場合に、（ａ）４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間目に前記医薬品原薬の８０％以上を放出するか、（ｂ）４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間目に１００％未満を放出するか、（ｃ）５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間目に約１００％を放出するか、または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせである単位投与剤形である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１８】
３７℃（±０．５）の８％Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９（Ｔｒｉｔｏｎ−１００）水溶液１０００ｍＬを有するＵＳＰ２型パドル装置でテストされた場合に、（ａ）４時間目に前記医薬品原薬の８０％以上を放出し、（ｂ）０．２５時間目に１００％未満を放出する単位投与剤形である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
【請求項１９】
男性性腺機能低下症の治療用の、請求項１〜１８のいずれかに記載の経口医薬組成物であって、前記治療は、男性性腺機能低下症の男性に対して前記医薬組成物を１、２、３、４、５、または６個の単位投与剤形として投与して、３００ｎｇ／ｄＬを超えるＣａｖｇ血清テストステロンレベルをもたらすことを含む、男性性腺機能低下症の治療用の経口医薬組成物。
【請求項２０】
前記男性性腺機能低下症の前記治療は、１日１回の前記単位投与剤形の投与である、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【請求項２１】
前記男性性腺機能低下症の前記治療は、血清テストステロンについて正常な性腺機能の男性のサーカディアンリズムに近似させる、請求項１９に記載の経口医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、全体として参照により本明細書に組み入れられる、２０１４年８月２８日出願の米国特許仮出願第６２／０４３，３４９号の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
医薬業界が直面する特に困難な課題は、疎水性医薬剤の十分な生物学的利用性をもたらす経口投与用の単位投与剤形の開発である。疎水性薬のためのそのような経口単位投与剤形を開発する上での１つの難題は、薬物の疎水性と、経口投与経路が水性環境（例えば、水に基づくもの）に媒介または仲介されるという事実に関連する。定義によれば、疎水性薬は、水溶性をほとんど、または全く有さず、そのため循環血液内（例えば、全身またはリンパ系）への活性薬剤の輸送を促進する単位投与剤形の開発は、難題になり得る。典型的には、薬物が循環血液内へ進入することができなければ、薬物は治療効果を発揮し得ない。
【０００３】
経口活性を有するために、ほとんどの認可薬は、薬物様の性能の特定の組み合わせに分類される特性を有する。周知のリピンスキーのルール・オブ・ファイブは、２０００種を超える薬物および臨床試験下の候補の生理化学的特性の評価に基づいており、薬物類似性を推定するために医薬品化学者によって用いられている（Ｌｉｐｉｎｓｋｉ  ＣＡ，Ｌｏｍｂａｒｄｏ  Ｆ，  Ｄｏｍｉｎｙ  ＢＷ，  Ｆｅｅｎｅｙ  ＰＪ  （Ｍａｒｃｈ  ２００１）．  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．  ４６  （１−３）：  ３−２６）。そのルールは、薬物特性分布の９０パーセンタイルに基づくものであった。薬物様分子が経口生物学的利用性を有するための１つの重要なパラメータは、リピンスキーのルール・オブ・ファイブが５よりも小さくなることを示すｌｏｇＰ値（水と１−オクタノールとの分配係数）である。この予測のさらなる精密化によって、２〜３のｌｏｇＰが経口生物学的利用性を確実にするのに最適であることが示唆される（Ｔｈｏｍａｓ  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｔｏｘｉｃｏｌ．  （２００６）  ２（４）参照）。
【０００４】
ＤｒｕｇＢａｎｋは、１５４９種のＦＤＡ認可された低分子薬、１５５種のＦＤＡ認可された生物工学（タンパク質／ペプチド）薬、８９種の機能性食品および６０００種を超える実験薬をはじめとする、７６８５種の薬物登録を有する薬物のデータベース（生理化学的特性および他の情報）である。５を超える予測ｌｏｇＰを有するＤｒｕｇＢａｎｋ内の薬物セットのサーチは、４５３のヒットをもたらし（認可薬１３７種）；６を超える予測ｌｏｇＰでは、１８７のヒットをもたらし；７を超える予測ｌｏｇＰでは９３のヒットをもたらし（認可薬２９種）；８を超える予測ｌｏｇＰでは９３のヒットをもたらし（認可薬１３種）；９を超える予測ｌｏｇＰでは９３のヒットをもたらす（認可薬１２種）。データベースの２種の薬物だけは、認可されていて、かつ１０よりも大きな予測ｌｏｇＰを有する。これらの傾向は、高いｌｏｇＰを有する薬物をその系に入れることが困難である（例えば、経口生物学的利用性）、という事実を反映している。
【０００５】
疎水性薬を経口投与用に配合させる上での本質的問題は、高用量の薬物が必要とされればさらに悪化する。１日あたりに多くの単位投与剤形の投与を必要とする投与レジメンは、望ましくなく、患者コンプライアンスまたは患者アドヒアランスの欠如および他の問題をまねき得ることから、高用量の経口投与用疎水性薬の配合の開発は、特に難題である。疎水性薬の１用量が高い程、大きな単位投与剤形、高いピルバーデン、またはその両方を必要とすることが多い。複数の試験から、高ピルバーデンは患者コンプライアンスを低下させ、最適処置に達しない可能性があることが見出された。したがって、（１）個体が嚥下し得る、そして嚥下するピルサイズ、および（２）１日あたりに摂取し得るピル数には、実践上の制約がある。これらの問題を解決するには、特に疎水性薬に関係して、実質的な改革が必要になり得る。
【０００６】
疎水性薬のための配合剤を開発するための難題は、薬物負荷（ｄｒｕｇ  ｌｏａｄｉｎｇ）に関係する。薬物が単位投与剤形あたり十分な薬物負荷で配合され得ない場合、治療有効性を実現するのに必要なピルバーデンまたは投与レジメンは、実行可能な治療でない程、非実用的になり得るか、または最適に満たない治療をもたらし得る。例えば、ピルバーデンと患者コンプライアンスが逆相関を有するという、文献の報告がある（例えば、Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．  Ｎｅｐｈｒｏｌ  Ｄｉａｌ  Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  （２０１３）  ０：  １−９；  Ｈａｒｄｉｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ．  ２０１２  Ｍａｙ；３２（５）：４２７−３２；  ａｎｄ  Ｓａｘ  ｅｔ  ａｌ．  ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．  ２０１２；７（２）：ｅ３１５９１参照）。疎水性薬のための高薬物負荷の配合剤は、幾つかの理由で問題になり得る。例えば配合剤中の高濃度の薬物は、活性薬剤（例えば、単位投与剤形中での）の結晶化を誘発し、より低い生物学低利用性を生じる可能性がある。
【０００７】
疎水性薬の特定の一分類、即ちテストステロンエステルは、十分な生物学的利用性をもたらす薬物の経口配合剤を作製する上での問題点を示す。数多くのテストステロンエステル（テストステロンシピオナート、テストステロンエナンセート、テストステロンウンデカノアート）が、テストステロン欠乏の処置用に認可されているが、これらは、経口投与が特に好ましいにもかかわらず、注射によって送達される。米国において、米国食品医薬品局によって認可されている経口投与用テストステロンエステルは、現在、全くない。
【０００８】
ステロイドエステルに関連して、市場から排除された経口製品の１種は、オレイン酸中のテストステロンウンデカノアートからなるものであった。各単位投与剤形が活性薬剤４０ｍｇのみを有するカプセルを複数必要とする投与レジメンが必要となる溶解度の問題、およびオレイン酸中でのこの活性薬剤の低い安定性など、複数の問題がこの製品に関連する。この製品は市場から排除され、ヒマシ油およびラウログリコール中の新しい配合剤に取って代わられた。Ｍｕｃｈｏｗ  ｅｔ  ａｌ．  （２０１３）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  （ｄｏｉ：  １０．７２４３／２０５０−１２０Ｘ−２−４）を参照されたい。その他に、テストステロンエステルにまつわる高い薬物負荷の議論が報告されている。例えば  Ｄｕｄｌｅｙらは、テストステロンパルミチタートの２３％を超える薬物負荷が、不適切な特性を有することを明らかにした（ＷＯ２００６１１３５０５参照）。
【０００９】
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの任意の他のエステルとは異なり、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートは、特有の物理化学的特性（高い親油性および高融点による低水溶性）および経口投与時の特有の薬物動態性／生物学的利用性（例えば、半減期、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−  １７−イルウンデカノアートに対する相対的生物学的利用性、Ｔｍａｘなど）を有する。それゆえ３００〜１５００ｍｇの範囲内の特定の治療的１日量のみが、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン療法を必要とする患者を処置する上で治療的価値を有すると予測される。これらの特性は、１日あたりの実際の数のカプセルまたは錠剤などの単位投与剤形を可能にすると同時に十分な生物学的利用性を同時にもたらす組成物および投与剤形を配合する際の少なからぬ難題を示す。多量の単位投与剤形／用量は、顕著な患者コンプライアンス問題を示し、治療有効性を損なう可能性がある。
【００１０】
インビボでの（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートのビヒクルへの不適当な溶解度または不十分な放出／生物学的利用性は、治療を必要とする患者に著しいピルバーデンをもたらす可能性がある。典型的には可溶化された液体配合剤が、所望の吸収のための（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの適切かつ適時の放出に望ましい。しかし、該当する最も一般的な溶媒（共溶媒および脂質添加剤）中での（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの非常に限られた溶解度（実施例１の表参照）から、経口送達用の液体配合剤は、依然として得難い。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
対象への投与時に十分な治療的血中レベルを保持しながら、用量あたり、または１日あたりより低いピルバーデンで（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを配合することが、依然として強く求められている。本発明者らは、驚くべきことに、ある特定の組成物および投与剤形のみが、より低い１日あたりのピルバーデン要件を満たし、利用可能な先行技術に基づいて推定または計算され得ない十分な放出／生物学的利用性を有する、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの十分な負荷を可能にすることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の概要
本明細書に記載された通り、本発明者らは、医薬組成物または単位投与剤形への特定の担体、添加剤またはその両方を含有することで、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの十分な負荷がもたらされることを見出した。これらの医薬組成物および単位投与剤形は、より低いピルバーデンおよび改善された患者に優しい投与レジメンにつながる。
【００１３】
一形態において、該組成物および投与剤形は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの有利な負荷を可能にする（例えば、＞２３％ｗ／ｗ）。該組成物および投与剤形は、非固体として配合され得、保存の際に任意の著しい沈殿リスクを有さない（例えば、溶解または放出プロファイル安定性）。該組成物および投与剤形は、本発明者らが特に望ましいことを見出した適切な放出になるように配合させることができる（例えば、２時間以内に少なくとも５０％）。該組成物および投与剤形は、「ピルバーデン」を最小限に抑え、複雑な処置レジメンを回避しながら、十分な生物学的利用性（例えば、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアート、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン、またはそれらの両方の）をもたらす。
【００１４】
一実行において、本発明者らは、医薬組成物または投与剤形への添加剤（例えば、長鎖脂肪酸（例えば、飽和されている）または脂肪酸グリセリド）を含有することで、適切な放出（例えば、２時間以内に５０％を超える）での医薬品原薬（「ＡＰＩ」）（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの有利な負荷が可能になることを見出した。長鎖脂肪酸（例えば、飽和されている）または脂肪酸グリセリドの含有によって、該組成物および投与剤形において２３％を超え３２％以下の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを負荷させることが可能になる。該組成物および投与剤形は、非固体として配合され得、以下のうちの１つまたは複数をもたらす：保存時に沈殿のリスクが低い、またはほとんどもしくは全くない（例えば、溶解または放出プロファイル安定性）；より低いピルバーデン；患者に優しい投与レジメン；適切な放出または溶解性、および適切な生物学的利用性。この文脈において、非固体は、錠剤として配合されない、または配合され得ない医薬組成物を指す。同時に該医薬組成物は、該組成物の粘度が担体単独よりも高いという意味で液体ではないが、または周囲（例えば、約２０〜２３℃）よりも高温では液体である。特定の実行において、該医薬組成物は、ソフトゲルカプセルの充填を可能にする温度で流動性である。特定の温度、例えば周囲温度未満または１５もしくは１０℃未満では、該組成物は、より固体状であり、流動性ではない（例えば、この温度でソフトゲルカプセルを充填するのに用いることができない）。これらの組成物は、ハードゲルまたはソフトゲルカプセルに用いられ得る。これらの組成物は、液体担体の範囲の溶解度を超えるＡＰＩ負荷を可能にする医薬的に許容し得る液体担体および添加剤を含む。
【００１５】
別の形態において、本発明者らは、該組成物および投与剤形への安定化剤を含有することで、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの有利な負荷が可能になることを見出した。安定化剤が、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの価値のある負荷（例えば、＞２３％ｗ／ｗ）を可能にする。安定化剤によって、該組成物および投与剤形を非液体として配合させることができ、以下のうちの１つまたは複数がもたらされる：保存時に沈殿のリスクが低い、またはほとんどもしくは全くない（例えば、溶解または放出プロファイル安定性）；より低いピルバーデン；患者に優しい投与レジメン；および適切な生物学的利用性。特定の実行において、該医薬物は、ハードゲルカプセルの充填を可能にする温度で流動性である。特定の温度、例えば周囲温度では、または１５もしくは１０℃未満では、該組成物は、より固体状であり、流動性ではない（例えば、ソフトゲルカプセルを充填するのに用いることができない）。一態様において、これらの組成物は、ハードゲル用に用いられ得る。これらの組成物は、液体担体の範囲の溶解度を超えるＡＰＩ負荷を可能にする医薬的に許容し得る液体担体および安定化剤を含む。
【００１６】
さらに別の実行において、本発明者らは、該組成物および投与剤形への安定化剤を含有することで、十分な放出性（例えば、２時間以内に５０％を超える）での（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの有利な負荷が可能になることを見出した。安定化剤によって、該組成物および投与剤形を非液体として配合させることができ、以下のうちの１つまたは複数が提供される：より低いピルバーデン；例えば２３％を超え、３２％以下の有益な負荷；保存時に沈殿のリスクが低い、またはほとんどもしくは全くない（例えば、溶解または放出プロファイル安定性）；十分な生物学的利用性；および患者に優しい投与レジメン。
【００１７】
本明細書に記載された通り、本発明者らは、幾つかの実施形態において、優れた経口生物学的利用性を維持しながら高親油性薬のための予想外に高い薬物負荷を可能にする、組成物および投与剤形を発見した。本明細書に記載された医薬組成物および単位投与剤形は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートのような疎水性薬のピルバーデンを減少させることができる。予想外のこととして、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートが、ピルバーデンの減少、つまり患者アドヒアランスまたはコンプライアンスの改善を可能にする適切な生物学的利用性をもたらしながら（例えば、１日あたり１０未満の単位投与剤形で性腺機能低下男性を処置し得る）、有利な薬物負荷（例えば、２３％を超える）で配合され得ることが見出された。加えて、該組成物（例えば、投与剤形）は、生物学的利用性のあるＡＰＩを提供するのに適し、経時的に安定した（例えば、保存条件下）放出プロファイルを有する。
【００１８】
一実行によれば、該医薬組成物は、液体（例えば、流動性）であるか、または該単位投与剤形は、液体医薬組成物を含む。例えば該単位投与剤形は、薬物を溶解した（一部または完全に）液体医薬担体を含有するハードまたはソフトゲルカプセルであり得る。特定の文脈において、流動性は、４０℃の温度で流動する組成物の能力を指す。液体組成物に関して、一文脈において、液体医薬担体（一箇所の不飽和を有するＣ１８脂肪酸など）は、周囲温度（例えば、約２０〜約２５℃）で液体である。典型的には該液体医薬組成物はまた、溶解（放出）、生物学的利用性、またはその両方の実質的な損失を起こさずに溶解度を超えた、担体への医薬品原薬の負荷増加を可能にする１種または複数の添加剤を含む。特定の態様における１種または複数の添加剤は、該医薬組成物の粘性を上昇させ得る。特定の形態において、該液体医薬組成物（例えば、担体＋添加剤＋ＡＰＩ（医薬品原薬））は、高温（例えば、５０℃のような４０℃を超える）では透明液で、約３０℃〜約４０℃の範囲内で流動性であり、周囲温度ではより濁った外観で、ペーストまたはゲル状の粘稠性を有し得る。別の実行において、該医薬組成物は、液体であるか、または該単位投与剤形は、液体を含む。例えば、該単位投与剤形は、１種または複数の添加剤と一緒に薬物を溶解した液体医薬担体を含有するハードゲルまたはソフトゲルカプセルであり得る。特定の実行において、該単位投与剤形は、ソフトゲルカプセルである。ソフトゲルカプセルの実行によれば、該配合剤（例えば、１種または複数の医薬的に許容し得る担体と医薬品原薬との混合物）は、４０℃未満の温度で流動性である。例示的担体としては、脂肪酸（例えば、０、１、２、または３箇所の不飽和を有するＣ１６〜Ｃ１８）、ならびにそのモノ−、ジ−、およびトリグリセリドが挙げられる。この実行によれば、該組成物または投与剤形は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを含む。
【００１９】
別の実行によれば、該医薬組成物は、非液体（例えば、流動性）であるか、または該単位投与剤形は、非液体医薬組成物を含む。例えば該単位投与剤形は、薬物を溶解した（一部または完全に）液体医薬担体を含有するハードまたはソフトゲルカプセルであり得る。特定の文脈において、流動性は、４０℃の温度で流動する組成物の能力を指す。非液体組成物に関して、一文脈において、医薬担体（例えば、脂肪酸、脂肪酸グリセリド、またはそれらの組み合わせ）は、周囲温度（例えば、約２０〜約２５℃）で液体または固体である。典型的には該非液体医薬組成物はまた、溶解（放出）、生物学的利用性、またはその両方の実質的な損失を起こさずに溶解度を超えた、担体への医薬品原薬の負荷増加を可能にする１種または複数の添加剤を含む。特定の態様における１種または複数の添加剤は、該医薬組成物の粘性を上昇させ得る。特定の形態において、該非液体医薬組成物（例えば、担体＋添加剤＋ＡＰＩ（医薬品原薬））は、高温（例えば、５０℃のような４０℃を超える）では透明液で、約３０℃〜約４０℃の範囲内で流動性であり、周囲温度ではより濁った外観であり、ペーストまたはゲル状の粘稠性を有し得る。別の実行において、該医薬組成物は、非液体であるか、または該単位投与剤形は、非液体を含む。例えば、該単位投与剤形は、１種または複数の添加剤と一緒に薬物を溶解した非液体医薬担体を含有するハードゲルまたはソフトゲルカプセルであり得る。特定の実行において、該単位投与剤形は、ハードゲルカプセルである。ハードゲルカプセルの実行によれば、該配合剤（例えば、１種または複数の医薬的に許容し得る担体と医薬品原薬との混合物）は、３５または４０℃を超える温度で流動性であり、２５℃未満の温度では流動性でない（例えば、この温度でのカプセル充填に適さない）。例示的担体としては、脂肪酸（例えば、０、１、２、または３箇所の不飽和を有するＣ１６〜Ｃ１８）、ならびにそのモノ−、ジ−、およびトリグリセリドが挙げられる。この実行によれば、該組成物または投与剤形は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを含む。
【００２０】
特定の例示的組成物は、液体または液状担体および添加剤、ならびにＡＰＩを含む。該担体は、ＡＰＩが十分な溶解度を有する周囲温度で液体であり、該添加剤は、生物学的利用性または放出の実質的な損失を起こさずに配合剤に負荷され得るＡＰＩ量を増加させ得る。特別な例において、該組成物は、（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸もしくはそれらの組み合わせ、（ｂ）それらのモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルもしくはそれらの組み合わせ、または（ｃ）ＡＰＩが２６％〜３５％もしくは２６％〜３２％の範囲内で負荷されるそれらの組み合わせを含む。別の特別な例において、該組成物は、（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸もしくはそれらの組み合わせ、（ｂ）それらのモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルもしくはそれらの組み合わせ、（ｃ）２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン、または（ｄ）ＡＰＩが２６％〜３５％もしくは２６％〜３２％の範囲内で負荷されるそれらの組み合わせを含む。
【００２１】
別の特定の例の組成物は、ＡＰＩが十分な溶解度を有する周囲温度（例えば、２０〜２３℃）で液体である担体と、ＡＰＩの結晶化または再結晶化を予防する添加剤と、を含む。特定の例において、該担体は、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸と、平均分子量約６００〜約１５，０００グラム／モルを有することを特徴とする式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（式中、ｎは、ＡＰＩが２６％〜３５％または２６％〜３２％の範囲内で負荷されると前記平均分子量を与えるように定義される）で示される化合物と、を含む。
【００２２】
これらの特定の組成物は、２〜６個の単位投与剤形（ハードゲルまたはソフトゲルカプセル）中でのＡＰＩ  ３００〜１５００ｍｇの送達を可能にする。より少数の単位投与剤形では、充填を可能にする温度（例えば、３８℃以下）での該組成物の流動性が必要であるため、追加的革新の反映であるソフトゲルカプセル（テストステロン欠乏を処置するための十分な生物学的利用性をもたらす）によって提供される。これらの組成物は、テストステロンのための優れた生物学的利用性をもたらす（本明細書に含まれる実施例を参照されたい）。単位投与剤形は、経時的に溶解（放出）プロファイル安定性であり（単一ポイントまたはプロファイル）、４時間で７０％を超える薬物、そして２時間では５０％を超える薬物を放出する。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】例示的組成物の放出プロファイル安定性を示す。実施例９参照。
【図２】例示的組成物の放出プロファイル安定性を示す。実施例９参照。
【図３】実施例１１に由来する薬物動態データのプロットを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
発明の詳細な記載
親油性医薬品原薬（１０を超えるｃｌｏｇＰ）（例えば、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート）の有利な負荷を有する配合剤が、本明細書において提供される。本明細書に記載された薬物の有利な負荷を有する配合剤としては、医薬組成物、該医薬組成物を有する単位投与剤形、ならびに本明細書に記載された高い薬物負荷量の配合剤、医薬組成物および単位投与剤形の製造における中間体組成物が挙げられる。本明細書に記載された医薬組成物および単位投与剤形は、固体ではない。「固体でない」は、ソフトゲル充填のハードゲルに適するが活性薬剤の実質的変性または分解をもたらさない周囲温度もしくは加工温度で流動性、半固体、液体、ペースト、ゲル、または液状である医薬組成物を指す。この文脈における「固体」は、錠剤（またはカプレット）であるか、または許容し得る特性（例えば、破砕性、硬度および崩壊性）を有する錠剤に成形され得る組成物を指す。
【００２５】
本明細書に記載された通り、本発明者らは、驚くべきことに、４時間以内に活性薬剤の実質的全てを放出することをはじめとする優れた溶解特性を有し、経時的に溶解プロファイルが安定性した（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの有利な薬物負荷配合剤が作製され得ることを見出した。例えば図１および図２は、４時間で活性薬剤の実質的に全て（例えば、９０％または９５％を超える）を放出する配合剤を示す。４時間で活性薬剤の実質的全てを放出しない配合剤タイプが、実施例１３に記載される。
【００２６】
予想外のこととして、液体担体が溶解または生物学的利用性を実質的に損失することなく、１種または複数の添加剤を有する液体担体に配合されると、改善された薬物負荷（例えば、液体担体中の薬物の溶解度を超える）を有し得ることが見出された。特定の一実施形態において、該配合剤または組成物（例えば、活性薬剤＋液体担体＋１種または複数の添加剤）は、カプセルまたはＡＰＩの構造統合性を実質的に含むことなく、ソフトゲルカプセル単位投与剤形の製造（例えば、充填）を可能にする温度（例えば、４０℃以下）で流動性である。担体と添加剤とＡＰＩとの組み合わせが、担体へのＡＰＩの溶解度を超える負荷を可能にし、適切な生物学的利用性をもたらす、相乗効果または予想外の効果をもたらすと思われる。
【００２７】
他に明確な断りがなければ、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」が複数の対象を含むことが留意されなければならない。したがって、例えば「賦形剤」の対象は、そのような賦形剤の１種または複数の対象を含み、「担体」の対象は、そのような担体の１種または複数の対象を含む。
【００２８】
本明細書で用いられる「医薬品原薬」または「ＡＰＩ」は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを指す。本開示の文脈において、ＡＰＩは、本明細書に記載された医薬組成物または単位投与剤形中の物質である。これらの両ＡＰＩの生物活性代謝産物は、インビボでエステル分解によって産生される（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（例えば、テストステロン）である。別の重要な生物活性代謝産物は、（５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，４，５，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オン（ＣＡＳ  Ｎｏ．５２１−１８−６）というＩＵＰＡＣ名の（１７−β）−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン−３−オンである。
【００２９】
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンもまた、テストステロンとして公知であり、５８−２２−０というＣＡＳ番号を有する。したがって医薬品原薬である（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートは、トリデカン酸（ＣＡＳ番号６３８−５３−９を有するアルカン酸のＩＵＰＡＣ名）によってエステル化されたテストステロンである。
【００３０】
本明細書で用いられる用語「Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００」またはＴｒｉｔｏｎ「Ｘ−１００」は、非イオン性洗剤であり、ポリエチレングリコールｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル、オクチルフェノールエトキシラート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、４−オクチルフェノールポリエトキシラート、Ｍｏｎｏ  ３０、ＴＸ−１００、ｔ−オクチルフェノキシポリエトキシエタノール、またはＯｃｔｏｘｙｎｏｌ−９として知られる組成物を指し、ＣＡＳ  ＮＯ．９００２−９３−１を有する。
【００３１】
本明細書で用いられる「医薬組成物」は、ＡＰＩと、医薬的に許容し得る担体、賦形剤、添加剤、安定化剤またはそれらの組み合わせと、を含む、またはそれらから調製される組成物を指す。本明細書で用いられる「単位投与剤形」は、医薬組成物から調製される、またはそれらを含む薬剤を指し、典型的には必要とする対象へのＡＰＩ投与の非経口、経腸、局所または他の投与形態に関連する、錠剤、カプセル、カプレット、ゲルカプセル、アンプル、懸濁剤、溶液、ゲル、分散体、および他の投与単位が挙げられる。
【００３２】
本明細書で用いられる「含む」、「含んでいる」、「含有している」および「有している」などは、米国特許法におけるそれらに起因する意味を有し得、「包含する」、「包含している」などを意味し得、概ね非制限的用語であると解釈される。用語「からなっている」または「からなる」は、閉鎖的用語であり、そのような用語と共に具体的に列挙される成分、構造、ステップなどのみを包含し、米国特許法に従う。「から本質的になっている」または「から本質的になる」は、米国特許法によるそれらに概ね起因する意味を有する。特にそのような用語は、関連して用いられる項目（複数可）の基本的および新規な特性または機能に実質的に影響しない追加的項目、材料、成分、ステップ、または要素の包含が可能であることを除き、概ね閉鎖的用語である。例えば組成物中に存在するが該組成物の性質または特徴に影響を及ぼさない微量元素は、そのような用語に続く項目のリストに明確に列挙されていないとしても、ある言語「から本質的になっている」の下で存在するならば差し支えない。「含んでいる」または「包含している」など、本明細書において非制限的用語を用いていれば、明白に述べられているのと同様に、直接の裏づけが、ある言語「から本質的になっている」およびある言語「からなっている」に与えられるべきであり、またその逆も言えることは理解されよう。
【００３３】
濃度、量、レベルおよび他の数値データが、範囲形式で本明細書において表現または表示され得る。そのような範囲形式が単に利便性および簡潔さのために用いられており、つまり範囲の限定として明白に列挙された数値だけでなく、各数値および部分範囲が明白に列挙されたのと同様にその範囲内に包含される個々の数値または部分範囲または小数単位の全てを包含するように柔軟に解釈されるべきであることは、理解されなければならない。例示の通り、「約１〜約５」の数値範囲は、約１〜約５の明白に引用された値だけでなく、示された範囲内の個々の値および部分範囲も包含すると解釈されなければならない。したがってこの数値範囲に包含されるのは、２、３および４の各値、ならびに１〜３、２〜４および３〜５などの部分範囲に加え、個々の１、２、３、４、および５である。この同じ原理が、唯一の数値を最小または最大として列挙する範囲に適用される。さらにそのような解釈は、記載されている範囲の大きさまたは特徴にかかわらず適用されなければならない。
【００３４】
用語「血清テストステロン」または「血清（１７−β）−ヒドロキシ−４−アンドロステン−３−オンレベル」、「血清Ｔレベル」、「血清テストステロン濃度」、「血漿テストステロン濃度」、「血中のテストステロン濃度」および「血清テストステロン濃度」は、互換的に用いられており、遊離または結合テストステロン濃度を含む生物学的利用性テストステロンの総和である「総」テストステロン濃度を指す。他に断りがなければ、これらの値は、調整していない「観察」テストステロン濃度または対象（複数可）におけるベースライン血清テストステロンレベルに対して補正していない「観察」テストステロン濃度である。高粘稠性のための任意の生物分析測定と同様に、初期血清テストステロンレベルを測定するのに用いられる方法は、対象の臨床検査およびテストステロン療法の間に血清テストステロンレベルをモニタリングおよび再測定するために用いられる方法と一致していなければならない。他に断りがなければ、「テストステロン濃度」は、血清総テストステロン濃度を指す。
【００３５】
平均血清テストステロン濃度は、当該技術分野で公知の方法および実務を利用して決定され得る。例えばヒト男性の平均ベースライン血漿テストステロン濃度は、互いに合理的間隔をあけて、例えば約１時間〜約１６８時間あけて、少なくとも２つの連続した時点で測定された総血漿テストステロン濃度の算術平均である。特定の例において、血漿テストステロン濃度は、約１２時間〜約４８時間あけて少なくとも２つの連続した時間に測定され得る。別の特定の方法において、ヒト男性の血漿テストステロン濃度は、午前約５時〜約１１時のある時間に測定され得る。さらに血漿テストステロン濃度は、例えば自動化または用手法での免疫測定法、液体クロマトグラフィーまたは液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析法（ＬＣ−ＭＳＭＳ）など、標準的分析手順および当該技術分野で利用可能な方法によって測定され得る。
【００３６】
本明細書で用いられる用語「ＡＵＣｔ１−ｔ２」は、「時間ｔ１〜時間ｔ２」に被分析物で測定された血漿対時間グラフの曲線下面積である。ここでｔ１およびｔ２は、投与後の時間（時間の単位）である。例えばｔ１は１時間であり得、ｔ２は２時間であり得る。本明細書で用いられる用語「Ｃａｖｇ」、「Ｃａｖｅ」または「Ｃ−ａｖｅｒａｇｅ」は、互換的に用いられ、期間（｜ｔ１−ｔ２｜）によって割算されたＡＵＣｔ１−ｔ２平均ＡＵＣとして測定される。例えばＣａｖｇｔ０−ｔ８は、ＡＵＣｔ０−ｔ８値を８で割算することによって決定されたｔ１＝投与後０時間からｔ２＝投与後８時間までの８時間の期間の平均血漿濃度である。同様に、Ｃａｖｇｔ０−ｔ１２は、ＡＵＣｔ０−ｔ１２値を１２（ｔ１＝０〜ｔ２＝１２）で割算することによって決定された投与後１２時間の期間の平均血漿濃度である。同様に、Ｃａｖｇｔ１２−ｔ２４は、ＡＵＣｔ１２−ｔ２４値を１２（ｔ１＝１２〜ｔ２＝２４）で割算することによって決定された投与後１２時間の期間の平均血漿濃度であり、Ｃａｖｇ−ｔ２４は、ＡＵＣｔ０−ｔ２４値を２４（ｔ１＝０〜ｔ２＝２４）で割算することによって決定された投与後２４時間の期間の平均血漿濃度、などとなる。他に断りがなければ、全てのＣａｖｇ値が、Ｃａｖｇ−ｔ２４であると見なされ、他に断りがなければ、全ての時間値が、時間（ｈ）で表される。例えば用語Ｃａｖｇｔ０−ｔ２４は、投与後ゼロ（０）時間〜２４時間のＣａｖｇを表す。
【００３７】
一実施形態において、医薬組成物が提供される。この実施形態によれば、該医薬組成物は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである活性薬剤と、液体担体と、１種または複数の添加剤と、を含む。担体（任意の添加剤または安定化剤を含まない）中の活性薬剤の溶解度は、選択された温度で１０ｍｇ／ｍＬ、２０ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、６０ｍｇ／ｍＬ、７０ｍｇ／ｍＬ、８０ｍｇ／ｍＬ、９０ｍｇ／ｍＬ、１００ｍｇ／ｍＬ、１１０ｍｇ／ｍＬ、１２０ｍｇ／ｍＬ、１３０ｍｇ／ｍＬ、１４０ｍｇ／ｍＬ、または１５０ｍｇ／ｍＬを超える。この実施形態によれば、該選択された温度は、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、または８５℃から選択される。この実施形態によれば、該選択された温度は、約３２℃、３３℃、３４℃、３５℃、３６℃、３７℃、３８℃、３９℃、または４０℃から選択される。この実施形態の特定の態様において、該液体担体は、医薬的に許容し得る担体である。この実施形態の医薬組成物は、１種または複数の添加剤をさらに含む。該１種または複数の添加剤は、生物学的利用性、溶解プロファイル、溶解プロファイル安定性、またはそれらの組み合わせを実質的に損失せずに該医薬組成物の薬物負荷を改善する。例として、活性薬剤の溶解度が選択された温度（例えば２０℃）で４０ｍｇ／ｍＬである場合には、液体担体（任意の添加剤を含まない）を考慮されたい。単位投与剤形（Ａ）は、この担体（任意の添加剤を含まない）１ｍＬ中に活性薬剤４０ｍｇを有する。類似の単位投与剤形（Ｂ）は、この担体１ｍＬ中に活性薬剤８０ｍｇ（溶解された４０ｍｇと、溶解されていない（例えば結晶）４０ｍｇ）を有する。別の単位投与剤形（Ｃ）は、担体１ｍＬおよび追加として本明細書に記載された１種または複数の添加剤の中に活性薬剤８０ｍｇを有する。（Ａ）の２つの単位投与剤形は、（Ｂ）または（Ｃ）の１つの単位投与剤形と等量の活性薬剤を有する。この実施形態によれば、単位投与剤形（Ｂ）の生物学的利用性、溶解（放出）プロファイル、溶解（放出）プロファイル安定性またはそれらの組み合わせは、２つの（Ａ）単位投与剤形または（Ｃ）単位投与剤形のものと比較して実質的に損失している。
【００３８】
一部の文脈における本明細書で用いられる用語「実質的に損失している」は、同一または類似条件下でテストされた場合の５％、１０％、１５％、２０％または２５％を超える差を指す。例えば、１つの時点での、例えば１時間の溶解値を考慮されたい。「実質的に損失している」は、同一または類似条件下でテストされた場合に、例えば１時間で、テスト組成物の溶解が参照組成物よりも１５％低くなった場合である。溶解プロファイルに関連して、同一または類似条件下でテストされた場合に、２、３、４もしくは５、またはそれを超える時点での値が、５％、１０％、１５％、２０％または２５％を超えて異なっていなければならない。生物学的利用性に関連して、同一または類似条件（活性薬剤の同じ投与）下でテストされた場合の５％、１０％、１５％、２０％または２５％を超える差は、実質的に損失している。
【００３９】
一実施形態において、結晶の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートそれぞれよりも高いエネルギー状態を有する物理的形態である、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの有利な負荷を有する医薬組成物が提供される。この文脈において、結晶よりも高いエネルギー状態は、例えば部分的または完全に溶解されたもの（高エネルギー）対結晶（低エネルギー）、または非晶質（高エネルギー）対結晶（低エネルギー）を指す。この実施形態の一態様によれば、本明細書で提供されるのは、医薬組成物中で（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの有利な負荷を可能にする、１種もしくは複数の医薬的に許容し得る担体、１種もしくは複数の医薬的に許容し得る添加剤、またはその両方を有する該組成物、およびこれらの成分の量である。担体中の薬物の溶解度は、典型的には５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬを超え、典型的には３００ｍｇ／ｍＬ未満である。該添加剤は、放出、生物学的利用性またはその両方を実質的に含むことなく薬物負荷の量を増加させることができる。１種もしくは複数の担体、１種もしくは複数の添加剤、またはその両方、およびこれらの薬剤の濃度（また量）、および（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの濃度（または量）は、単位投与剤形の最小数において予想外に良好な生物学的利用性をもたらす。該配合剤はまた、溶解プロファイル安定性である。これらの高い薬物負荷配合剤は、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗを超える薬物負荷を可能にする。例えば性腺機能低下男性における実質的治療効果をもたらすのに十分な１日量、例えば３００ｎｇ／ｄＬを超える（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの血清レベル（例えばＣａｖｇ）は、本明細書に記載された単位投与剤形１、２、３、４、５、または６個の投与によって実現され得る。本明細書に記載された単位投与剤形は、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇ以上の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを有し得る。あるいは該単位投与剤形は、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７５ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜３２５ｍｇ、３２５ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４２５ｍｇ、４２５ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜４７５ｍｇ、４７５ｍｇ〜５００ｍｇ、５２５ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜５７５ｍｇ、５７５ｍｇ〜６００ｍｇの（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを、優れた生物学的利用性をもたらす形態で有し得る。一態様において、該医薬組成物は、カプセル化されている（ハードゲルまたはソフトゲル）。
【００４０】
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを優れた生物学的利用性を有する形態で提供することに加えて、該組成物または投与剤形は、最大で１、２、３または４時間以内に５０％、７０％、または８５％を超える放出を可能にする。その上、該組成物および投与剤形は、溶解または放出プロファイル安定性である。本明細書で用いられる「放出プロファイル安定性」または「溶解プロファイル安定性」は、１５℃〜６５℃（例えば、１０℃、１５℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、６０℃、または６５℃）の範囲内の特定の温度条件下で保存された場合に、一定期間（例えば、１日、１週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月、１年もしくは２年、またはそれを超える期間）にわたる実質的に類似した放出プロファイル（少なくとも１５分間あけて２つ以上の時点、例えば２つ、３つ、４つ、５つの時点で）または単一の時点（例えば、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０または２４０分）での放出の割合％（５％、１０％、１５％または２０％未満の変化）を保持する単位投与剤形の能力を指す。
【００４１】
一実施形態において、該医薬組成物は、重量対重量基準で、約１０％〜約５０％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートと、約１０％〜約９０％の（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸もしくはそれらの組み合わせ、および（ｂ）それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、または（ｃ）それらの組み合わせと、を有する。該医薬組成物は、封入された、例えばソフトゲルまたはハードゲルであり得る。該医薬組成物は、安定化剤、任意選択による添加剤またはその両方を含み得る。
【００４２】
典型的には本明細書で議論される脂肪酸およびそのエステル（例えば、グリセリドのエステル（モノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル））は、「Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸（複数可）」であり、本明細書においては、分子または部分が炭素原子を８〜２２個有する、飽和脂肪酸（例えば、炭素−炭素二重結合を有さない）および不飽和脂肪酸（例えば、１つまたは複数の炭素−炭素二重結合を有する（例えば、２つ、３つ、４つまたは５つまたはそれよりも多く））の両方を指すために称される。部分範囲もまた、本明細書に明記され、例えばＣ１６〜Ｃ１８脂肪酸は、炭素１６、１７、１８個の脂肪酸を指す。飽和Ｃ８〜Ｃ２２の例としては、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、トリデカン酸、テトラデカン酸、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸、ノナデカン酸、エイコサン酸、ヘンイコサノン酸、ドコサン酸、トリコサン酸、およびテトラコサン酸が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸の例は、９Ｚ−オクタデセン酸、５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−エイコサテトラエン酸、２Ｚ−オクテン酸、２Ｅ−オクテン酸、３Ｚ−オクテン酸、３Ｅ−オクテン酸、４Ｚ−オクテン酸、５Ｚ−オクテン酸、５Ｅ−オクテン酸、６Ｚ−オクテン酸、６Ｅ−オクテン酸、２Ｚ−ノネン酸、３−ノネン酸、８−ノネン酸、２−デセン酸、３−デセン酸、４Ｅ−デセン酸、８−デセン酸、９−デセン酸、２−ウンデセン酸、９−ウンデセン酸、１０−ウンデセン酸、２−ドデセン酸、４−ドデセン酸、６−ドデセン酸、７−ドデセン酸、９−ドデセン酸、１０−ドデセン酸、１１−ドデセン酸、２−トリデセン酸、１１−トリデセン酸、１２−トリデセン酸、２−テトラデセン酸、４−テトラデセン酸、８Ｚ−テトラデセン酸、９Ｚ−テトラデセン酸、２−ペンタデセン酸、１４−ペンタデセン酸、２−ヘキサデセン酸、７−ヘキサデセン酸、９Ｚ−ヘキサデセン酸、９Ｅ−ヘキサデセン酸、１０Ｚ−ヘキサデセン酸、２−ヘプタデセン酸、９Ｚ−ヘプタデセン酸、２Ｚ−オクタデセン酸、２Ｚ−オクタデセン酸、３−オクタデセン酸、４−オクタデセン酸、５Ｅ−オクタデセン酸、６Ｚ−オクタデセン酸、６Ｅ−オクタデセン酸、７Ｚ−オクタデセン酸、７Ｅ−オクタデセン酸、８Ｚ−オクタデセン酸、８Ｅ−オクタデセン酸、９Ｅ−オクタデセン酸、１０Ｚ−オクタデセン酸、１０Ｅ−オクタデセン酸、１１Ｚ−オクタデセン酸、１１Ｅ−オクタデセン酸、１２Ｚ−オクタデセン酸、１２Ｅ−オクタデセン酸、１５Ｅ−オクタデセン酸、１６Ｅ−オクタデセン酸、１７Ｚ−オクタデセン酸、２−ノナデセン酸、９Ｚ−エイコセン酸、１１Ｚ−エイコセン酸、１１Ｅ−エイコセン酸、１４Ｚ−エイコセン酸、１１Ｚ−ドコセン酸、１３Ｚ−ドコセン酸、１３Ｅ−ドコセン酸、２２−トリコセン酸、１５Ｚ−テトラコセン酸、１５Ｅ−テトラコセン酸、２Ｅ，４Ｚ−デカジエン酸、２Ｅ，４Ｅ−デカジエン酸、２Ｚ，６Ｚ−デカジエン酸、２Ｅ，６Ｚ−デカジエン酸、２Ｅ，６Ｅ−デカジエン酸、４Ｅ，６Ｅ−デカジエン酸、９，１２−ヘキサデカジエン酸、５Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸、５Ｚ，１２Ｅ−オクタデカジエン酸、５Ｅ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸、５Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジエン酸、６，８−オクタデカジエン酸、８Ｅ，１０Ｅ−オクタデカジエン酸、８Ｚ，１１Ｚ−オクタデカジエン酸、９Ｚ，１１Ｚ−オクタデカジエン酸、９Ｚ，１１Ｅ−オクタデカジエン酸、９Ｅ，１１Ｅ−オクタデカジエン酸、９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸、９Ｚ，１２Ｅ−オクタデカジエン酸、９Ｅ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸、９Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジエン酸、１０Ｚ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸、１０Ｅ，１２Ｚ−オクタデカジエン酸、１０Ｅ，１２Ｅ−オクタデカジエン酸、１０Ｚ，１３Ｚ−オクタデカジエン酸、１０Ｚ，１３Ｚ−ノナデカジエン酸、１１，１４−エイコサジエン酸、５，１３−ドコサジエン酸、１３，１６−ドコサジエン酸、１７，２０−ヘキサコサジエン酸、４，７，１０−ヘキサデカトリエン酸、５Ｅ，８Ｅ，１１Ｅ−ヘキサデカトリエン酸、６，９，１２−ヘキサデカトリエン酸、６，１０，１４−ヘキサデカトリエン酸、７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−ヘキサデカトリエン酸、９，１２，１５−ヘキサデカトリエン酸、３Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカトリエン酸、６Ｚ，９Ｚ，１２Ｚ−オクタデカトリエン酸、６，１０，１４−オクタデカトリエン酸、８Ｚ，１０Ｅ，１２Ｚ−オクタデカトリエン酸、８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｚ−オクタデカトリエン酸、８Ｅ，１０Ｅ，１２Ｅ−オクタデカトリエン酸、９Ｚ，１１Ｅ，１３Ｚ−オクタデカトリエン酸、９Ｚ，１１Ｅ，１３Ｅ−オクタデカトリエン酸、９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ−オクタデカトリエン酸、９，１２，１４−オクタデカトリエン酸、９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエン酸、９Ｅ，１２Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエン酸、１０，１２，１４−オクタデカトリエン酸、１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエン酸、１０，１２，１５−オクタデカトリエン酸、５，８，１１−エイコサトリエン酸、８Ｚ，１１Ｚ，１４Ｚ−エイコサトリエン酸、１１，１４，１７−エイコサトリエン酸、７，１０，１３−ドコサトリエン酸、８，１１，１４−ドコサトリエン酸、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ−ヘキサデカテトラエン酸、４，７，１１，１４−ヘキサデカテトラエン酸、４，８，１２，１６−ヘキサデカテトラエン酸、６，９，１２，１５−ヘキサデカテトラエン酸、３Ｅ，９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカテトラエン酸、６，９，１２，１５−オクタデカテトラエン酸、９Ｅ，１１Ｅ，１３Ｅ，１５Ｅ−オクタデカテトラエン酸、９，１２，１５，１７−オクタデカテトラエン酸、４，８，１２，１６−エイコサテトラエン酸、６，１０，１４，１８−エイコサテトラエン酸、８，１１，１４，１７−エイコサテトラエン酸、４，７，１０，１３−ドコサテトラエン酸、７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ドコサテトラエン酸、８，１２，１６，１９−ドコサテトラエン酸、４，８，１２，１５，１８−エイコサペンタエン酸、４，７，１０，１３，１６−ドコサペンタエン酸、４，８，１２，１５，１９−ドコサペンタエン酸、７，１０，１３，１６，１９−ドコサペンタエン酸、４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ−ドコサヘキサエン酸、４，８，１２，１５，１９，２１−テトラコサヘキサエン酸、５−（２−シクロペンテニル）−ペンタン酸、７−（２−シクロペンテニル）−ヘプタン酸、９−（２−シクロペンテニル）−ノナン酸、３Ｚ−デセン酸、４Ｚ−デセン酸、２，３−デカジエン酸、２，５−デカジエン酸、２Ｅ，７Ｅ−デカジエン酸、２Ｅ，７Ｚ−デカジエン酸、２Ｚ，６Ｅ−デカジエン酸、３，４−デカジエン酸、３，５−デカジエン酸、３Ｅ，５Ｚ−デカジエン酸、３Ｚ，５Ｅ−デカジエン酸、４，８−デカジエン酸、４Ｅ，９−デカジエン酸、５Ｅ，９−デカジエン酸、５Ｅ，８Ｅ−デカジエン酸、６Ｅ，８Ｅ−デカジエン酸、７，９−デカジエン酸、２Ｅ，６Ｅ，８Ｅ−デカトリエン酸、２Ｅ，６Ｚ，８Ｅ−デカトリエン酸、２Ｚ−ウンデセン酸、３Ｅ−ウンデセン酸、６Ｚ−ウンデセン酸、８Ｚ−ウンデセン酸、９Ｚ−ウンデセン酸、２Ｅ，４Ｅ−ウンデカジエン酸、１０Ｚ−ドデセン酸、２Ｚ−ドデセン酸、５Ｅ−ドデセン酸、５Ｚ−ドデセン酸、６Ｚ−ドデセン酸、７Ｚ−ドデセン酸、９Ｚ−ドデセン酸、２Ｅ，４Ｅ−ドデカジエン酸、２Ｅ，６Ｚ−ドデカジエン酸、２Ｅ，８Ｅ−ドデカジエン酸、２Ｅ，８Ｚ−ドデカジエン酸、２Ｚ，８Ｅ−ドデカジエン酸、２Ｚ，８Ｚ−ドデカジエン酸、５Ｅ，７Ｅ−ドデカジエン酸、７Ｚ，９Ｅ−ドデカジエン酸、８Ｅ，１０Ｅ−ドデカジエン酸、８Ｚ，１０Ｅ−ドデカジエン酸、２Ｅ，４Ｅ，８Ｚ，１０Ｅ−ドデカテトラエン酸、２Ｅ，６Ｅ，８Ｅ，１０Ｅ−ドデカテトラエン酸、２Ｅ，６Ｅ，８Ｚ，１０Ｅ−ドデカテトラエン酸、３，５，７，９，１１−ドデカペンタエン酸、３Ｅ，５Ｅ−トリデカジエン酸、３Ｚ，５Ｅ−トリデカジエン酸、３Ｅ−テトラデセン酸、４Ｚ−テトラデセン酸、５Ｚ−テトラデセン酸、７Ｚ−テトラデセン酸、９Ｅ−テトラデセン酸、１０Ｚ，１２Ｅ−テトラデカジエン酸、２Ｅ，４Ｅ−テトラデカジエン酸、３，４−テトラデカジエン酸、３Ｚ，５Ｅ−テトラデカジエン酸、３Ｚ，５Ｚ−テトラデカジエン酸、５，８−テトラデカジエン酸、５Ｚ，８Ｚ−テトラデカジエン酸、５，７，９，１１，１３−テトラデカペンタエン酸、１０Ｚ−ペンタデセン酸、１０−ヘキサデセン酸、１１−ヘキサデセン酸、１１Ｚ−ヘキサデセン酸、１３−ヘキサデセン酸、１３Ｚ−ヘキサデセン酸、および２Ｚ−ヘキサデセン酸から選択され得る。脂肪酸の炭素総数が炭素８個〜２２個の範囲内である限り、用語Ｃ８〜Ｃ２２が、分枝鎖型、環状型の両方に加え、直鎖型を包含することに留意されたい。この段落に記載されたＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のうち好ましいのは、医薬的に許容し得るものである。この段落に記載されたＣ８〜Ｃ２２脂肪酸のうちより好ましいのは、米国食品医薬品局（例えば、認可された薬物製品中の不活性成分；あるいは１．該物質がＴｉｔｌｅ  ２１  ，  Ｕ．Ｓ．  Ｃｏｄｅ  ｏｆ  Ｆｅｄｅｒａｌ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ，  Ｐａｒｔｓ  １８２，  １８４もしくは１８６  （２１  ＣＦＲ  １８２，  １８４  ＆  １８６）に準じて「一般に安全と認められる」（ＧＲＡＳ）というＦＤＡによる決定；２．２１  ＣＦＲ  １７１に示された食品添加物申請の認可；または３．賦形剤が特定の薬物製品の特別な機能に関して、認可された新医薬品承認申請（ＮＤＡ）において、もしくはその一部において参照される）、欧州医薬品庁、日本医薬品医療機器総合機構などの１箇所もしくは複数の管理当局から医薬的に許容され得るもの、または薬局方（例えば、欧州、米国、日本、国際、または世界保健機関の薬局方指針（Ｉｎｄｅｘ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａｓ））に列挙されたものである。一態様において、好ましいＣ８〜Ｃ２２脂肪酸は、Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸から選択される。一態様において、好ましいＣ８〜Ｃ２２脂肪酸は、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカ−９−エン酸から選択される。一態様において、好ましいＣ８〜Ｃ２２脂肪酸は、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、またはヘキサデカ−９−エン酸から選択される。
【００４３】
本明細書で用いられる「モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル」は、プロパン−１，２，３−トリオールの脂肪酸エステルまたは複数の脂肪酸エステル（例えば、２種以上（エステルの組み合わせまたはエステル混合物））を指す。同じプロパントリオールが異なるエステル部分（化学的に異なる脂肪酸に由来する）を有し得ることに留意されたい。この文脈において、脂肪酸は、先に定義された通り、例えばＣ８〜Ｃ２２脂肪酸である。特定の定義において、該モノ−、ジ−、プロパントリオールエステルのエステル部分または複数のエステル部分を形成するＣ８〜Ｃ２２脂肪酸は、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカ−９−エン酸から選択される。別の特定の定義において、該モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルは、１−オクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−オクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−ヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−  ジオクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−３−オクタデカノイル−グリセロールまたは１，３−ジヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロールである。別の特定の態様において、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの総量の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、または８５％は、１−オクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−オクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−ヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−３−オクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロールまたはそれらの組み合わせである。別の特定の定義において、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせは、オクタデカン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせのエステルである。別の特定の定義において、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせは、トリグリセリド含量３０％〜６０％、ジグリセリド含量２５％〜５５％、およびモノ���リセリド含量４％〜１５％のオクタデカン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせのエステルである。
【００４４】
本明細書に記載された特定の実施形態および組成物において、遊離脂肪酸が用いられる（例えば、ＡＰＩの担体または溶媒として）。そのような化合物が、本明細書で参照される場合、そのような化合物が多くの場合に１種の特定の遊離脂肪酸が１００％ではないことは理解されよう。したがって特定の遊離脂肪酸の言及は、特定の遊離脂肪酸が重量で少なくとも５０％、好ましくは少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％である化合物を指す。１つの特定の脂肪酸は、少なくとも５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％または９０％が（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸である、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸である。例えば少なくとも６５％または少なくとも８５％が（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸。１つの特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、約６３％〜１００％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、７％未満のテトラデカン酸、１８％未満のヘキサデカン酸、１０％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、８％未満のオクタデカン酸、２０％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、６％未満のリノレン酸および５％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である。別の特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、約７０％〜１００％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、７％未満のテトラデカン酸、１８％未満のヘキサデカン酸、１０％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、８％未満のオクタデカン酸、２０％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、６％未満のリノレン酸および５％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である。１つの特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、約８０％〜１００％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、７％未満のテトラデカン酸、１８％未満のヘキサデカン酸、１０％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、８％未満のオクタデカン酸、２０％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、６％未満のリノレン酸および５％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である。１つの特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、約７０％〜９５％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、７％未満のテトラデカン酸、１８％未満のヘキサデカン酸、１０％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、８％未満のオクタデカン酸、２０％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、６％未満のリノレン酸および５％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である。１つの特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、約７５％〜９５％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、４％未満のテトラデカン酸、１４％未満のヘキサデカン酸、６％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、４％未満のオクタデカン酸、１６％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、４％未満のリノレン酸および３％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である。特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、以下のものの１つまたは複数を有する：０．１％を超えるテトラデカン酸、０．１％を超えるヘキサデカン酸、０．１％を超える（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、０．１％を超えるオクタデカン酸、０．１％を超える（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、０．１％を超えるリノレン酸および０．１％を超える炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸。特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、８０または８５％を超える（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸であり、以下のものの１つまたは複数を有する：０．１〜５％のテトラデカン酸、０．１〜１６％のヘキサデカン酸、０．１〜８％の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、０．１〜６％のオクタデカン酸、０．１１８％を超える（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、０．１〜４％のリノレン酸および０．１〜４％の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸。特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、約４〜１４℃または約６〜１２℃の範囲内の融点を有する。特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、植物供給源のものである。特定の態様において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸は、食用供給源のものである。
【００４５】
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸調製物がこの担体を含む経口医薬組成物の安定性および性能を実現し得ることが見出された。したがって、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含有する本明細書に記載された配合剤、組成物および投与剤形は、好ましくは以下の表およびそれ続く２つの段落に記載された調製物を含有する。
【表１】
2020193220.tif 000003
【００４６】
上記の表において、番号７〜１５は、所望の特性を有すると見なされるが、番号１〜６は、望ましくない特性を有すると見なされる。望ましくない特性としては、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含有する配合剤からのＡＰＩの望ましくない溶解もしくは放出プロファイル（またはその安定性）、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含有する配合剤におけるＡＰＩの望ましくない安定性、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含有する配合剤へのＡＰＩの望ましくない溶解度、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含有する配合剤の望ましくない製造特性、またはそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
幾つかの実施形態において、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸の特定の成分比が、望ましいこと、または望ましくないこと（例えば、上記段落に記載されたものなど、望ましいまたは望ましくない特性を有すること）も見出された。例えば１０：１以上の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：オクタデカン酸比が望ましく；４：１以上の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：ヘキサデカン酸比が望ましく；２：１を超える不飽和：不飽和Ｃ１４〜Ｃ１８脂肪酸比が望ましい。関連の例において、４：１を超える（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：オクタン酸比が望ましく；４：１未満の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：オクタン酸比が望ましくなく；４：１を超える（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：ヘキサン酸比が望ましく；４：１を超える（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：デカン酸比が望ましい。成分レベルの上昇は、ＡＰＩの化学的不安定性、該組成物もしくは単位投与剤形の物理的不安定性、配合剤からのＡＰＩの望ましくない溶解もしくは放出プロファイル（またはそれらの安定性）、またはそれらの組み合わせなど、望ましくない特性をもたらすため、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、リノレン酸またはその両方に対する比がより高い方が望ましいことも見出された。例えば４：１、３．８：１、または３．５：１未満の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸比が、望ましくない。例えば２０：１、１７：１、または１５：１未満の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸：リノレン酸比が、望ましくない。したがって、先の表の実施例１６および１７は、望ましくない。
【００４８】
一実施形態において、この段落に記載された（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの医薬品原薬は、以下のものから選択される１種または複数の成分を有する組成物のさらなる一部である：Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）；２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）；分枝状；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）の星形またはくし形類似体。この実施形態のより特定の態様において、この段落に記載された（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの医薬品原薬は、以下のものから選択される１種または複数の成分を有する組成物のさらなる一部である：
（Ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、またはヘキサデカン酸；
（Ｂ）（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；
（Ｃ）（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ；
（Ｄ）（Ａ）〜（Ｃ）の１つまたは複数の組み合わせ；
（Ｅ）（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせ；
（Ｆ）２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン、酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル、またはそれらの組み合わせ；
（Ｇ）ポリオキシエチル化油；
（Ｈ）ポリオキシエチル化水添植物油；
（Ｉ）ポリオキシエチル化水添植物油；
（Ｊ）ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；
（Ｋ）Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜６００の整数である）；
（Ｌ）Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜６００の整数である）の分枝状、星形またはくし形類似体（この特定の文脈において、類似体は、同じ分子量または平均分子量を有する分子を指す）；および
（Ｍ）ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリエチレンオキシド、ポリ（アクリル酸）、ポリメチルアクリラート、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニル、ポリエーテルポリオール、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、またはそれらの組み合わせ。該医薬組成物は、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗを超える（かつ５０％、４０％、３５％、３３％、または３２％未満の）薬物負荷の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを有する。例えば性腺機能低下男性において実質的治療効果をもたらすのに十分な１日量、例えば３００ｎｇ／ｄＬを超える（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの血清レベル（例えばＣａｖｇ）は、本明細書に記載された単位投与剤形１、２、３、４、５、または６個の投与によって実現され得る。本明細書に記載された単位投与剤形は、１５０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性であり、適切な放出プロファイル（例えば、２時間以内に少なくとも５０％）を有する。該配合剤はまた、以下の段落において以下に記載される任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００４９】
本明細書に記載された組成物または投与剤形は、該組成物または投与剤形の特性が本明細書に記載されたものと一致する限り、以下の７つの段落において以下の添加剤（それらの一部は、当業者が認識する通り、本明細書に記載された有利な特性を有する組成物の製造を可能にする安定化剤または添加剤として働く）のいずれかを場合により含み得る。
【００５０】
本明細書に記載された様々な実施形態において用いられる適切な添加剤としては、非限定的例として、吸着剤、付着防止剤、抗凝固剤、消泡剤、抗酸化剤、固化防止剤、帯電防止剤、結合剤、胆汁酸、緩衝剤（ｂｕｆｆｅｒａｎｔｓ）、増量剤、キレート剤、凝固剤、着色剤、共溶媒、不透明化剤（ｏｐａｑｕａｎｔ）、凝結剤（ｃｏｎｇｅａｌｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、冷却剤、抗凍結剤、希釈剤、脱湿剤、乾燥剤、減感剤、崩壊剤、分散剤、酵素阻害剤、滑剤、充填剤、水和剤、超崩壊剤、ガム、ゴムのり、水素結合剤、酵素、香味剤、保湿剤、増湿剤、潤滑油、イオン交換樹脂、滑沢剤、可塑剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、固化剤、溶媒、可溶化剤、展着剤、甘味剤、安定化剤、表面積増大剤（ｓｕｒｆａｃｅ  ａｒｅａ  ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、懸濁剤、シックナー、増粘剤、ワックスおよびそれらの混合物が挙げられる。
【００５１】
本開示に適した添加剤の幾つかの非限定的例は、アルコールおよび／またはポリオール（例えば、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、脂肪酸アルコール、ビニルアルコールポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、トコフェロール、セルロースシクロデキストリン、それらの他の誘導体、形態、混合物など）；約２００〜約２０，０００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエーテル（例えば、テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル、メトキシＰＥＧなど）；アミド（例えば、２−ピロリドン、２−ピペリドン、８−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキルカプロラクタム、ジメチルアセトアミド、ポリビニルピロリドンなど）；エステル（例えば、エチルプロピオナート、トリブチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、アセチルトリブチルシトラート、トリエチルシトラート、エチルオレアート、エチルカプリラート、エチルブチラート、トリアセチン、プロピレングリコールモノアセタート、プロピレングリコールジアセタート、８−カプロラクタムおよびその異性体、６−バレロラクトンおよびその異性体、γ−ブチロラクトンおよびその異性体；ならびに当該技術分野で公知の他の添加剤、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなど）；アミノ酸（例えば、Ｐ−アミノベンズアミジン、グリココール酸ナトリウム）メシラート；アミノ酸および修飾アミノ酸（例えば、アミノボロン酸誘導体およびｎ−アセチルシステイン；ペプチドおよび修飾ペプチド（例えば、バシトラシン、ホスフィン酸ジペプチド誘導体、ペプスタチン、アンチパイン、ロイペプチン、キモスタチン、エラスチン、ベスタチン、ホスホラミドン（ｐｈｏｓｈｐｏｒａｍｉｎｄｏｎ）、ピューロマイシン、サイトカラシンポテトカルボキシペプチダーゼ阻害剤、アマスタチンなど）；ポリペプチドプロテアーゼ阻害剤；粘膜付着性ポリマーなど（例えば、ポリアクリラート誘導体、キトサン、セルロース系物質、キトサン−ＥＤＴＡ、キトサン−ＥＤＴＡ−アンチパイン、ポリアクリル酸、カルボキシメチルセルロースなど）など；またはそれらの組み合わせであり得る。
【００５２】
本明細書で記載された組成物および／または投与剤形に適した添加剤の幾つかのさらなる例としては、非限定的例として、タルク、ステアリン酸マグネシウム、シリカ（例えば、ヒュームドシリカ、微粉化シリカ、ケイ酸アルミニウムマグネシウムなど）および／または誘導体、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、油、セチルアルコール、ポリビニルアルコール、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、水添植物油、水添ヒマシ油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、ＰＥＧ、アルキル硫酸塩；アセチル化モノグリセリド；長鎖アルコール；シリコーン誘導体；ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチル化ヒドロキシルアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、４−ヒドロキシメチル−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、乾燥デンプン、乾燥糖、ポリビニルピロリドン、デンプンペースト、メタクリル酸コポリマー、ベントナイト、スクロース、ポリマーセルロース誘導体、シェラック、糖シロップ；コーンシロップ；多糖類、アカシア、トラガカント、グアーガム、キサンタンガム；アルギナート；ゼラチン；ゼラチン加水分解物；寒天；スクロース；デキストロース；ＰＥＧ、ビニルピロリドンコポリマー、ポロキサマー；α化デンプン、ソルビトール、グルコース）；酢酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸および尿酸、ビネガー、医薬的に許容し得る塩基、例えばアミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化アルミニウムマグネシウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン；医薬的に許容し得るカチオンおよびアニオンの塩；ＥＤＴＡおよびＥＤＴＡ塩；二酸化チタン、食用色素、レーキ、天然の植物性着色剤、酸化鉄、ケイ酸塩、硫酸塩、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；ハロゲン化炭化水素、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン、ジエチルエーテル、トレハロース、リン酸塩、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、デキストランおよびマンニトール、ラクトース、マンニトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、噴霧乾燥ラクトース、加水分解デンプン、直打用デンプン、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロース系材料、硫酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシ���ム、デキストロース、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、クレイ、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギナート、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロース、酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム；減感剤、噴霧乾燥フレーバー、精油、エチルバニリン、スチレン／ジビニルベンゼンコポリマー、第四級アンモニウム化合物、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル（例えば、クエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリエチル、アセチルクエン酸トリブチル）、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル）、ヒマシ油、ソルビトールおよびセバシン酸ジブチル、アスコルビン酸、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸、およびそれらの塩、パラベン、フェノール、ベンジルアルコール、および第四級アンモニウム化合物；アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素水；甘味剤（例えば、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、グリセリンおよびデキストリン、アスパルテーム、サッカリン、サッカリン塩、グリチルリチン）、粘度調整剤、糖、ポリビニルピロリドン、セルロース系材料、ポリマー、ガムおよび／またはアルギナートが挙げられる。
【００５３】
一実施形態において、添加剤は、タンパク質（例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、イガイタンパク質、リポタンパク質）；炭水化物（例えば、アルギナート、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン）；ガム（例えば、キサンタンガム、アラビアゴム）；鯨ロウ；天然もしくは合成ワックス；カルナウバワックス；脂肪酸（例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸）；脂肪アルコール；糖；シェラック、例えば糖に基づくもの（例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース）またはデンプン；多糖系シェラック（例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストラート、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体）；セルロース系ポリマー（例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＨＰＭＣ酸スクシナート、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、トリメリト酸酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート）、シェラック；無機物、例えばリン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、タルクおよびチタニア；ポリオール、例えばマンニトール、キシリトールおよびソルビトール；ポリエチレングリコールエステル；ならびにポリマー、例えばアルギナート、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ゼラチン、架橋ゼラチン、およびアガーアガーなどの材料でもあり得る。医薬的に許容し得る担体の少なくとも一部として用いられ得る化合物（例えば、添加剤）の非限定的例としては、セルロース；デキストリン、ガム；カルボマー；メタクリラート；糖；ラクトース；無機炭酸塩、酸化物、塩化物、硫酸塩など；カルシウム塩；マグネシウム塩；脂肪酸塩；無機および有機酸；塩基および塩；プロピレングリコール；グリセロール；脂肪酸；脂肪アルコール；脂肪酸エステル；グリセロールエステル；モノ−、ジ−、またはトリグリセリド；食用油；ω油；植物油、水添植物油；部分または完全水添植物油；脂肪酸のグリセロールエステル；ワックス；アルコール；ゼラチン；ポリエチレングリコール；ポリエチレンオキシドコポリマー；シリカート；抗酸化剤、トコフェロール；糖ステアラート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリラート；メチルコポリマー；ポリビニルアルコール；デンプン；フタラート；およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
一実施形態において、該添加剤は、セルロース、デキストリン、ガム、カルボマー、メタクリラート、無機炭酸塩、カルシウム塩；マグネシウム塩、脂肪酸、脂肪酸エステル、ゼラチン、ラクトース、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、シリカート、部分水添植物油、完全水添植物油、ワックス、抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアラート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの成分を包含し得る。
【００５５】
別の実施形態において、該添加剤は、セルロース、デキストリン、ガム、カルボマー、メタクリラート、糖、ラクトース、無機炭酸塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、脂肪酸塩、無機および有機酸、塩基および塩、プロピレングリコール、グリセロール、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、グリセロールエステル、脂肪酸のモノグリセロールエステル、脂肪酸のジグリセロールエステル、脂肪酸のモノグリセロールエステルとジグリセロールエステルとの混合物、ω油、ワックス、アルコール、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシドコポリマー、シリカート、抗酸化剤、トコフェロール、糖ステアラート、デンプン、シェラック、樹脂、タンパク質、アクリラート、メチルコポリマー、ポリビニルアルコール、デンプン、フタラート、およびそれらの組み合わせから選択される少なくとも１つの成分を包含し得る。
【００５６】
用いられ得る放出調整剤（ｒｅｌｅａｓｅ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）としての添加剤の非限定的例としては、脂溶性樹脂、エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰｒ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートトリメリタート（ＨＰＭＣＡＴ）、イオン交換樹脂；ポロキサマー；エチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）トコフェロール；シェラック；およびそれらの組み合わせが挙げられる。脂質親油性放出調整剤の非限定的例としては、脂肪酸；脂肪酸とグリセロールのモノ−、ジ−、トリ−エステル；脂肪酸のスクロースエステル；セチルアルコール；ステアリン酸；モノステアリン酸グリセリル；ジステアリン酸グリセリル；トリステアリン酸グリセリル；パルミトステアリン酸グリセリル；水添ヒマシ油；脂肪酸のブチルおよびグリコールエステル；オレイン酸；セチルアルコール；ステアリルアルコール；セトステアリルアルコール；水添植物油；ワックス；ビーズワックス；ラード；ω脂肪酸エステル；水添大豆油；水添植物油；水添綿実およびヒマシ油；部分水添大豆油；部分水添ヒマシ油；部分大豆および綿実油；リン脂質；水添油、ならびにそれらの誘導体および組み合わせが挙げられる。
【００５７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート（２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗを超える（かつ５０％、４０％、３５％、３３％、または３２％未満の）薬物負荷）と、以下のもの：Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）；２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）の分枝状、星形またはくし形類似体、から選択される１種または複数の成分と、を含み、該組成物は、３７℃（±０．５）の８％Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）水溶液１０００ｍＬを有するＵＳＰ２型パドル装置でテストされた場合に、（ａ）１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間で医薬品原薬の８０％以上を放出するか、（ｂ）１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間で１００％未満を放出するか、（ｃ）１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間で約１００％を放出するか、または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせである。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）０．２５、０．５、１、２、３、もしくは４時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）６、５、４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で１００％未満；（ｃ）８、７、６、５、４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）０．２５、０．５、１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で１００％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）０．２５時間で９５％もしくは９０％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。この実施形態の特定の態様において、該組成物は、約２３〜約３５％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの医薬品原薬と、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）；２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）の分枝状、星形またはくし形類似体。この段落の特定の態様において、該組成物は、２３〜３５％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの医薬品原薬と、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）；ポ��オキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添植物油；およびポリオキシエチル化水添ヒマシ油。別の特定の態様において、該組成物は、２３〜３５％の該医薬品原薬と、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２３〜３５％の親油性四環式医薬品原薬と、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２３〜３５％の医薬品原薬と、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、２５％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、３０％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、４０％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１４〜Ｃ２０脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２３〜３５％の医薬品原薬と、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２３〜３５％の医薬品原薬と、２５％〜７７％の以下のものから選択される１種また��複数の成分と、を含む：Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、２５％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、３０％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、４０％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）。別の特定の態様において、該組成物は、２５〜３５％の医薬品原薬と、４０％〜７５％の以下のものから選択される１種または複数と、を含む：（Ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸またはそれらの組み合わせ；（Ｂ）（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；（Ｃ）（Ａ）のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ；および（Ｄ）（Ａ）〜（Ｃ）の１つまたは複数の組み合わせ。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル
化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含み得、０％〜２５％、１％〜２５％、０％〜１５％、１％〜１５％、０％〜１０％、１％〜１０％、０％〜８％、１％〜８％、５％未満、４％未満、３％未満、または２％未満の量（ｗ／ｗ）で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、１５０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇのＡＰＩを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００５８】
一実施形態において、該組成物は、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗを超える（かつ５０％、４０％、３５％、３３％、または３２％未満の）薬物負荷の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートと、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの１種または組み合わせと、を含む。特定の態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの１種または組み合わせは、オクタデカン酸またはヘキサデカン酸の１種または複数のエステルである。一態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの１種または組み合わせは、放出プロファイル、放出プロファイル安定性、生物学的利用性またはそれらの組み合わせを実質的に損失することなく、溶解度限界を上回る配合剤中ＡＰＩ負荷を可能にする添加剤である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約０％〜約５０％である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約２％〜約５０％である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約３％〜約４０％である。一態様において、該総モノ−エステル含量は、約４％〜約３５％である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約０％〜約９０％である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約１０％〜約９０％である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約２０％〜約８０％である。一態様において、該総ジ−エステル含量は、約２５％〜約７５％である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約０％〜約９０％である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約５％〜約８０％である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約１５％〜約７０％である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約１５％〜約６０％である。一態様において、該総トリ−エステル含量は、約１５％〜約５０％である。一態様において、該エステル含量は、約１０％〜約９０％オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約２０％〜約８０％オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約２５％〜約７５％オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約３０％〜約７０％オクタデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約１０％〜約９０％ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約２０％〜約８０％ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約２５％〜約７５％ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約３０％〜約７０％ヘキサデカン酸である。一態様において、該エステル含量は、約３０％〜約７０％ヘキサデカン酸；約３０％〜約７０％オクタデカン酸であり、モノエステル含量は、約４％〜約３５％であり、ジエステル含量は、約２５％〜約７５％であり、トリエステル含量は、約１５％〜約５０％である。一態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約３０℃〜１００℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約３５℃〜９０℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約４０℃〜８０℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約４０℃〜７０℃の範囲内である。別の態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせの融点は、約４５℃〜６５℃の範囲内である。したがって、この実施形態の一態様によれば、約０．１％〜約２５％ｗ／ｗのプロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと；約１０％〜約４０％の医薬品原薬と；約２０％〜約７５％の脂肪酸と；場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。この実施形態の別の態様によれば、約１％〜約２０％ｗ／ｗのプロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと；約２０％〜約４０％の医薬品原薬と；約２０％〜約７５％の脂肪酸と；場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。この実施形態のさらに別の態様によれば、約１％〜約２０％ｗ／ｗのプロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと；約２５％〜約４０％の医薬品原薬と；約２０％〜約７５％の脂肪酸と；場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。この実施形態のさらに別の態様によれば、約１％〜約２０％ｗ／ｗのプロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルの組み合わせと；約２５％〜約３５％の医薬品原薬と；約３０％〜約７５％の脂肪酸と；場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。代わりに態様において、該脂肪酸は、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカン酸またはヘキサデカン酸である。別の代わりの態様において、該脂肪酸は、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸である。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含み得、０％〜２５％、０％〜１５％、０％〜１０％、または１％〜約８％の量（ｗ／ｗ）で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、１５０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇのＡＰＩを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００５９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜２０００の整数である）で示される化合物であり、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート（２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗを超える（かつ５０％、４０％、３５％、３３％、または３２％未満の）薬物負荷）を含む。式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、ＡＰＩの結晶化を予防または阻害する安定化剤として働き得、放出プロファイル、放出プロファイル安定性、生物学的利用度またはそれらの組み合わせを実質的に損失せずにＡＰＩの負荷を増加させることができる。この実施形態の幾つかの態様において、ｎは、９〜１０００の整数である。この実施形態の幾つかの態様において、ｎは、９〜１０００の整数である。この実施形態の幾つかの態様において、ｎは、９〜５００の整数である。この実施形態の幾つかの態様において、ｎは、９〜５００の整数である。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、平均分子量約１００〜約５０，０００グラム／ｍｏｌを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、平均分子量約２００〜約３０，０００グラム／ｍｏｌを有することを特徴とする。幾つかの態様において、約３０℃〜約１００℃の融点が、平均分子量約３００〜約２０，０００グラム／ｍｏｌを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、平均分子量約４００〜約２０，０００グラム／ｍｏｌを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、平均分子量約６００〜約１５，０００グラム／ｍｏｌを有することを特徴とする。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、約４℃〜約１５０℃の融点を有する。幾つかの態様において、該融点は約１０℃〜約１００℃である。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、約２０℃〜約１００℃の融点を有する。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、約２５℃〜約１００℃の融点を有する。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、約２０℃〜約７０℃の融点を有する。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、約２５℃〜約６０℃の融点を有する。幾つかの態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、約３０℃〜約６０℃の融点を有する。したがってこの実施形態の一態様によれば、０．１％〜約３０％の式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜２０００の整数である）で示される化合物と；約２０％〜約４０％ｗ／ｗの医薬品原薬と；約２０％〜約７５％の脂肪酸（Ｃ１６〜Ｃ１８）；約０％〜約２０％ｗ／ｗのプロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせと；場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する組成物が提供される。特定の態様において、該脂肪酸は、Ｃ１６〜Ｃ１８脂肪酸である。特定の態様において、該脂肪酸は、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、またはヘキサデカン酸である。特定の態様において、プロパン−１，２，３−トリオールのモノ−、ジ−、トリ−脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせは、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、またはヘキサデカン酸のエステルの組み合わせである。特定の態様において、式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨで示される化合物は、分子量約８００〜約１２０００グラム／ｍｏｌを有する。この実施形態の一態様によれば、該医薬品原薬は、約１０％〜約４０ｗ／ｗの量で該組成物中に存在する。この実施形態の別の態様によれば、該医薬品原薬は、約２０％〜４０ｗ／ｗの量で該組成物中に存在する。この実施形態のさらに別の態様によれば、該医薬品原薬は、約２５％〜３５ｗ／ｗの量で該組成物中に存在する。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含み得、０％〜２５％、０％〜１５％、０％〜１０％、または１％〜約８％の量（ｗ／ｗ）で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、１５０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇのＡＰＩを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００６０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート（２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、または２９％ｗ／ｗを超える（かつ５０％、４０％、３５％、３３％、または３２％未満の）薬物負荷）と、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせのうちの１種または複数と、を含む。したがって特定の態様において、該組成物は、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせを、約５％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で含む。別の特定の態様において、該医薬組成物（例えば、単位投与剤形、配合剤、または医薬組成物）は、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせを有する組成物を約５％〜約４０％（ｗ／ｗ）含み、ここで２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、またはそれらの組み合わせは、少なくとも１０％、２０％、または２５％の（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールと、少なくとも５％、８％または１２％の（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノンと、である。該��成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、１５０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇのＡＰＩを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００６１】
一実施形態において、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートは、約２０〜４０％ｗ／ｗの量で該組成物中に存在する。この実施形態のさらに別の態様によれば、該ＡＰＩは、約２５〜３５％ｗ／ｗの量で該組成物中に存在する。この実施形態によれば、幾つかの態様において、該組成物は、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含み得、０％〜２５％、０％〜１５％、０％〜１０％、または１％〜約８％の量（ｗ／ｗ）で存在する。該組成物は、本明細書に記載された単位投与剤形として配合され得、１５０ｍｇ以上、２００ｍｇ以上、２２５ｍｇ以上、２５０ｍｇ以上、２７５ｍｇ以上、３００ｍｇ以上、３２５ｍｇ以上、３５０ｍｇ以上、３７５ｍｇ以上、４００ｍｇ以上、４２５ｍｇ以上、４５０ｍｇ以上、４７５ｍｇ以上、５００ｍｇ以上、５２５ｍｇ以上、５５０ｍｇ以上、５７５ｍｇ以上、または６００ｍｇのＡＰＩを有し得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００６２】
一実施形態において、該組成物は、重量対重量基準で、約２０％〜約５０％、２３％〜３５％、または２６％〜３２％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートと、約１０％〜約９０％の（ａ）１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を有する。この実施形態によれば、該医薬的に許容し得る賦形剤および（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの量は、それらが約３００ｎｇ／ｄＬ以上、３５０ｎｇ／ｄＬ以上、または４５０ｎｇ／ｄＬ以上の性腺機能低下男性におけるＣａｖｇ血清テストステロン値をもたらす単位投与剤形１、２または３つを１日あたり１回または２回投与することが可能なように選択される。この実施形態の幾つかの態様において、該組成物は、Ｃａｖｇ値が少なくとも５００ｎｇ／ｄＬ以上、５５０ｎｇ／ｄＬ以上、６００ｎｇ／ｄＬ以上または６５０ｎｇ／ｄＬ以上になるように配合される。この実施形態の幾つかの態様において、該組成物は、それが超生理的血清テストステロンレベルを最小限にするように配合される。特定の態様において、超生理的血清テストステロンレベルを最小限にするとは、患者の母集団の１％以下で２５００ｎｇ／ｄＬを超えること、患者の母集団の５％未満で１８００ｎｇ／ｄＬを超えて２５００ｎｇ／ｄＬ未満であること、または患者の母集団の８５％より多くにおいて１５００ｎｇ／ｄＬ未満であることを指す。本明細書で用いられる母集団は、１０〜２０、２０〜５０、または５０〜１００の個体を指す。この実施形態の幾つかの態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約１５０ｍｇを超える（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇまたは３００ｍｇを超える（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約６００ｍｇ、５００ｍｇ、４７５ｍｇ、４５０ｍｇ、４４００ｍｇ、４３０ｍｇ、４２０ｍｇ、４１０ｍｇ、４００ｍｇ、３９０ｍｇ、３８０ｍｇ、３７０ｍｇ、３６０ｍｇ、３５０ｍｇ、３４０ｍｇまたは３３０ｍｇ未満の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、３００ｍｇ、３１０ｍｇ、３２０ｍｇ、３３０ｍｇ、３４０ｍｇ、３５０ｍｇ、３６０ｍｇ、３７０ｍｇ、３８０ｍｇ、３９０ｍｇ、４００ｍｇ、４１０ｍｇ、４２０ｍｇ、４３０ｍｇ、４４０ｍｇ、４５０ｍｇ、４６０ｍｇ、４７０ｍｇ、４８０ｍｇ、４９０ｍｇ、または５００ｍｇを超える医薬的に許容し得る賦形剤（複数可）を有する。別の特定の態様において、該組成物は、単位投与剤形として配合され、約１０００ｍｇ、９５０ｍｇ、９００ｍｇ、８５０ｍｇ、８００ｍｇ、７５０ｍｇ、７００ｍｇ、６５０ｍｇ、６００ｍｇ、または５５０ｍｇ未満の医薬的に許容し得る賦形剤を有する。この実施形態の一態様において、該組成物は、５℃では液体でない；１５℃ではゲル、ペースト、もしくは半固体でない；２５、３０、３５もしくは４０℃では液体でない、またはそれらの組み合わせでない。この実施形態の一態様において、医薬的に許容し得る賦形剤の１種または複数は、（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、もしくはヘキサデカン酸、または（ｂ）それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、または（ｃ）それらの任意の組み合わせである。幾つかの態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤は、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；またはそれらの組み合わせから選択され得るか、またはそれらを包含し得る。別の態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤はまた、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜６００の整数である）；またはそれらの組み合わせから選択され得る。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００６３】
別の態様において、該組成物は、重量対重量に基づき、約２０％〜約５０％、約２３％〜約３５％、または約２６％〜約３２％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートと、約１０％〜約９０％の（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、もしくはヘキサデカン酸、（ｂ）それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、または（ｃ）それらの組み合わせと、を有する。該配合剤はまた、放出プロファイル安定性である。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。
【００６４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された組成物は、３７℃（±０．５）の８％Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００）水溶液１０００ｍＬを有するＵＳＰ２型パドル装置でテストされた場合に、（ａ）１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間で医薬品原薬の８０％以上を放出するか、（ｂ）１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間で１００％未満を放出するか、（ｃ）１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間で約１００％を放出するか、または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせである。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）０．２５、０．５、１、２、３、もしくは４時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）６、５、４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で１００％未満；（ｃ）８、７、６、５、４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）０．２５、０．５、１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で１００％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）０．２５時間で９５％もしくは９０％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。この実施形態の特定の態様において、該組成物は、約２３〜約３５％、２４％〜３５％、２５％〜３３％または２６％〜３２％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートと、２０％〜７７％の以下のものから選択される１種または複数の成分と、を含む：Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル；Ｃ８〜Ｃ２２脂肪酸のモノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ（例えば、混合物）；２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）。該配合剤はまた、先に記載された任意選択的添加剤を含み得る。一態様において、該組成物は、カプセル、例えばソフトゲルまたはハードゲルとして配合される。一態様において、該組成物は、重量対重量に基づき、約２０％〜約５０％、約２３％〜約３５％、または約２６％〜約３２％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを有する。
【００６５】
例示的ソフトゲルカプセル配合剤
この節で提供されるのは、約２０％〜約５０％、２３％〜３５％、または２６％〜３２％の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである医薬品原薬と、該医薬品原薬の担体である医薬的に許容し得る担体と、を有する例示的ソフトゲルカプセルまたはソフトゲルカプセル充填配合剤である。より具体的には該担体は、該医薬品原薬の溶媒である。典型的にはこれらの配合剤は、室温で非固体である。所望なら該担体は、生物学的利用性を実質的に損失することなく、高濃度の医薬品原薬を可能にする。幾つかの特定の態様において、該担体はまた、１種または複数の医薬的に許容し得る添加剤を含む。一態様において、該担体は、４０℃以上で液体である。別の態様において、該担体は、３８℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３６℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３４℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３２℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３０℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、２７℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、２４℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、２０℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、１６℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、１２℃以上で液体である。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への５０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への７５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、テストステロントリデカノアートは、３０〜４０℃の温度で該担体への１００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への１３０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への１６０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への１９０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２２０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２３０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２４０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２５０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２６０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２７０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２８０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２９０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への３００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。典型的には該医薬品原薬の溶解度は、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、または３００ｍｇ／ｍＬ未満である。この実施形態の一態様において、該担体は、５０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、４０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、３０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、２０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、１０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、５％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、３％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、１％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まない。この文脈において、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは、該組成物中で用いられる少量または微量の別の担体として存在するトリグリセリドレベルが可能である。例えば幾つかのモノグリセリド担体は、成分として一定量のトリグリセリドも有し得る。そのようなモノグリセリド担体は、本明細書に記載された組成物中で用いられる場合、添加されたトリグリセリドを実質的に含まない。反対に、この同じモノグリセリドが用いられ、トリグリセリドが、担体、例えばヒマシ油に添加される場合、この担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは見なされない。この実施形態の一態様において、該医薬的に許容し得る担体または賦形剤の１種または複数は、（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸もしくは（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、（ｂ）それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、または（ｃ）それらの組み合わせである。一態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤または担体としては、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、パルミチン酸もしくはそれらの組み合わせのモノ−もしくはジ−グリセリド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリエチレンオキシド、ポリ（アクリル酸）、ポリメチルアクリラート、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニル、ポリエーテルポリオール、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートを挙げることができる。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）０．２５時間で９５％もしくは９０％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。
【００６６】
一実施形態において、該医薬組成物または投与剤形は、添加剤を有し得る。この実施形態によれば、該添加剤は、任意の医薬的に許容し得る添加剤であり得る。特定の態様において、該医薬的に許容し得る添加剤は、経口投与された時に対象に十分な生物学的利用性をもたらす形態で、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートを提供する機能を有する。一態様において、該添加剤は、該配合剤の特性を実質的に損失することなく、担体中のＡＰＩの溶解度を超えるレベルでの担体へのＡＰＩ負荷を可能にする。例えば一態様において、該添加剤は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの結晶化の量を予防または低減または阻害する。一態様において、該添加剤は、該組成物の粘度を上昇させる。別の態様において、該添加剤は、溶解安定性をもたらす。さらに別の態様において、該添加剤は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートの分解を予防または低減する。一態様において、該組成物は、約２０％〜約５０％、２３％〜３５％、または２６％〜３２％のＡＰＩを有する。特定の態様において、該添加剤は、ポリエチレングリコールである。特定の態様において、該ポリエチレングリコールは、１０００未満の平均分子量を有する。別の特定の実施形態において、該ポリエチレングリコールは、８００未満の平均分子量を有する。さらに別の特定の実施形態において、該ポリエチレングリコールは、５００未満の平均分子量を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、５５℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、４５℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、３５℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、２５℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、１５℃未満の融点を有する。一態様において、該ポリエチレングリコールは、１０℃未満の融点を有する。別の態様において、該添加剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、またはそれらの組み合わせのモノ−またはジ−グリセリドである。一態様において、該添加剤は、ポリビニルピロリドンである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。一態様において、該添加剤は、酢酸フタル酸セルロースである。一態様において、該添加剤は、酢酸フタル酸ポリビニルである。一態様において、該添加剤は、ポリエチレンオキシドである。一態様において、該添加剤は、ポリ（アクリル酸）である。一態様において、該添加剤は、ポリメチルアクリラートである。一態様において、該添加剤は、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）である。一態様において、該添加剤は、ポリビニルアルコールである。一態様において、該添加剤は、ポリスチレンスルホン酸である。一態様において、該添加剤は、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニルである。一態様において、該添加剤は、ポリエーテルポリオールである。一態様において、該添加剤は、カルボキシメチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、メチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシエチルセルロースである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラートである。一態様において、該添加剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートである。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）０．２５時間で９５％もしくは９０％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。
【００６７】
例示的ハードゲルカプセル配合剤
この節で提供されるのは、約２０％〜約５０％、２３％〜３５％、または２６％〜３２％（ｗ／ｗ）の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである医薬品原薬と、該医薬品原薬の担体である医薬的に許容し得る担体と、を有する例示的ハードゲルカプセル充填配合剤である。典型的にはこれらの配合剤は、室温で非液体である。より具体的には、該担体は、医薬品原薬の溶媒である。所望なら該担体は、生物学的利用性を実質的に損失することなく、高濃度の医薬品原薬を可能にする。幾つかの特定の態様において、該担体はまた、１種または複数の医薬的に許容し得る添加剤（例えば、安定化剤）を含む。一態様において、該担体は、４０℃以上で液体である。別の態様において、該担体は、３８℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３６℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３４℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３２℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、３０℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、２７℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、２４℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、２０℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、１６℃以上で液体である。さらに別の態様において、該担体は、１２℃以上で液体である。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への５０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への７５ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、テストステロントリデカノアートは、３０〜４０℃の温度で該担体への１００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への１３０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への１６０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への１９０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２２０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２３０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２４０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２５０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２６０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２７０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２８０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への２９０ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。この実施形態の一態様において、該医薬品原薬は、３０〜４０℃の温度で該担体への３００ｍｇ／ｍＬを超える溶解度を有する。典型的には該医薬品原薬の溶解度は、６００ｍｇ／ｍＬ未満であろう。この実施形態の一態様において、該担体は、５０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、４０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、３０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、２０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、１０％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、５％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、３％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、１％以下のトリグリセリドを有する。この実施形態の一態様において、該担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まない。この文脈において、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは、該組成物中で用いられる少量または微量の別の担体として存在するトリグリセリドレベルが可能である。例えば幾つかのモノグリセリド担体は、成分として一定量のトリグリセリドも有し得る。そのようなモノグリセリド担体は、本明細書に記載された組成物中で用いられる場合、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないであろう。反対に、この同じモノグリセリドが用いられ、トリグリセリドが、担体、例えばヒマシ油に添加される場合、この担体は、添加されたトリグリセリドを実質的に含まないとは見なされない。この実施形態の一態様において、該医薬的に許容し得る担体または賦形剤の１種または複数は、（ａ）オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、もしくはヘキサデカン酸、（ｂ）それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステル、それらのモノ−、ジ−、もしくはトリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、または（ｃ）それらの組み合わせである。一態様において、該医薬的に許容し得る賦形剤または担体としては、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、パルミチン酸もしくはそれらの組み合わせのモノ−もしくはジ−グリセリド、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、ポリエチレンオキシド、ポリ（アクリル酸）、ポリメチルアクリラート、ポリ（エチレンオキシド）−ポリ（プロピレンオキシド）−ポリ（エチレンオキシド）、ポリビニルアルコール、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ポリ酢酸ビニル、ポリエーテルポリオール、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートを挙げることができる。一態様において、この実施形態の組成物は、（ａ）１もしくは２時間で少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）０．２５時間で９５％もしくは９０％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間で約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。
【００６８】
例示的配合剤の実施形態
この節で提供されるのは、配合剤である。
【表２】
2020193220.tif 000004
【表３】
2020193220.tif 000005
【表４】
2020193220.tif 000006
【表５】
2020193220.tif 000007
【表６】
2020193220.tif 000008
【表７】
2020193220.tif 000009
【表８】
2020193220.tif 000010
【表９】
2020193220.tif 000011
【表１０】
2020193220.tif 000012
【表１１】
2020193220.tif 000013
【表１２】
2020193220.tif 000014
【表１３】
2020193220.tif 000015
【表１４】
2020193220.tif 000016
【表１５】
2020193220.tif 000017
【表１６】
2020193220.tif 000018
【００６９】
一態様において、先の表におけるこの実施形態の組成物は、例えば１００ｒｐｍで特定温度（例えば、３７℃）の８％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００水溶液約１０００ｍＬ中でＵＳＰ２型パドル装置を用いてテストされた場合に、（ａ）１もしくは２時間目に少なくとも８０％もしくはそれを超える量；（ｂ）０．２５時間目に９５％もしくは９０％未満；（ｃ）４、３、２、１、０．５もしくは０．２５時間目に約１００％；または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせを放出する。
【００７０】
方法
本明細書に記載された通り、本発明者らは、幾つかの実施形態において、Ｃｍａｘ値を最小限に抑えながら予想外に高い血清Ｃａｖｇテストステロンレベルをもたらし、性腺機能正常男性の自然な日中のピークからトラフまでの血清テストステロンレベルを模倣する組成物、方法および投与レジメンを発見した。理論に拘束されるものではないが、超生理学的な規定外変動を最小限に抑えながら、典型的には他のテストステロン置換療法で認められるものよりも高い血清Ｃａｖｇテストステロンレベルをもたらすことが、性腺機能低下に臨床効果をもたらすと考えられる。その上、幾つかの態様における該組成物および方法は、精子形成、精子運動性、精子の性質、特定レベル（例えば、トラフでの時間量）未満の血清テストステロンレベル、およびＴｍａｘのうちの１つまたは複数への有益効果を有する。本明細書に記載された結果が、個体間の薬物動態変動性が例えば注射などの他の投与経路に比較してより顕著であると思われる経口投与経路を用いて得られれば、より関心が高い。
【００７１】
本発明の組成物、方法および投与レジメンは、Ｃｍａｘ規定外変動の確率を低下させながらより高いＣａｖｇ値をもたらすことによって、現在市販されるテストステロン置換薬を超える驚くべき利益をもたらす。したがって、Ｃｍａｘ値を実質的に安全な範囲、例えば患者母集団の１％以下において２５００ｎｇ／ｄＬを超える、患者母集団の５％以下において１８００ｎｇ／ｄＬを超えて２５００ｎｇ／ｄＬ未満、または患者母集団の８５％よりも多くで１５００ｎｇ／ｄＬ未満に維持しながら、３００ｎｇ／ｄＬ、３５０ｎｇ／ｄＬ、４００ｎｇ／ｄＬ、４５０ｎｇ／ｄＬ、５００ｎｇ／ｄＬ、５５０ｎｇ／ｄＬ、６００ｎｇ／ｄＬ、または６５０ｎｇ／ｄＬを超えるＣａｖｇテストステロン値を、性腺機能低下患者において、または複数の性腺機能低下患者の相当な割合において実現することができる。
【００７２】
したがって約２００ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲内の（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの量および医薬的に許容し得る担体を有する医薬組成物、即ち経口投与用の単位投与剤形が、本明細書で提供される。
【００７３】
さらに、１、２、３、４、５または６個の単位投与剤形を１日１回投与することを含む、テストステロン置換療法薬の投与方法が、本明細書で提供される。さらに、４個以下の単位投与剤形を１日１回投与することを含む、テストステロン置換療法薬の投与方法が、本明細書で提供される。さらに３個以下の単位投与剤形を１日１回投与することを含む、テストステロン置換療法薬の投与方法が、本明細書で提供される。追加としてこれらの投与は、１日２回以上の投与に分割され得る。
【００７４】
その上、本明細書で提供されるのは、性腺機能正常男性の自然な血清テストステロンレベルを模倣するのに十分な投与レジメンで、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの十分量を性腺機能低下男性に投与することによって、性腺機能低下男性において、性腺機能正常男性の血清（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの日内パターンを生成する方法である。この方法は、性腺機能低下男性において、本発明者らが認識している任意の他の認可されたテストステロン置換療法よりも性腺機能正常男性に類似した血清テストステロンの日内変動およびレベルをもたらす。例えば、性腺機能正常男性（例えば、２０〜３０歳若齢者）は、高齢の男性よりも平均血清テストステロン濃度が高く、および１日の過程でより大きな変動を有する。若齢健常男性において、血清テストステロンレベルは、午前にピークに達し、就寝時間に最小値に低下する。高齢男性では、血清テストステロンレベルは、若齢男性で認められる変動に比較してより平坦である。本明細書に開示された一方法は、午前にピークのテストステロンレベルをもたらして、おおよそ就寝時間まで低下する。午前のピーク血清テストステロンレベルは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートおよび医薬的に許容し得る担体を有する医薬組成物の単位投与剤形１、２、または３個を特定の時間に投与することによってもたらされる。医薬的に許容し得る担体と組み合わせて投与される（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの量が、おおよそ午前６時〜午後２時に最大血清テストステロン濃度をもたらし、約３００ｎｇ／ｄＬ〜約１１００ｎｇ／ｄＬの性腺機能正常範囲であるＣａｖｇ血清テストステロンレベルももたらす。加えてこの方法の幾つかの態様において、血清テストステロントラフは、Ｃｍａｘの約１２時間後に生じる。したがって本発明者らは、健常な性腺機能正常男性で認められる自然な日中血清テストステロンパターンを、性腺機能低下男性において実質的に再現する方法を発見した。
【００７５】
本明細書に記載された組成物および単位投与剤形は、活性薬剤の１日量を提供し得る。一態様において、該１日量は、３００〜７００ｍｇの範囲内であり、選択した投与剤形１または２個として提供され得る。一態様において、該１日量は、６００〜１２００ｍｇの範囲内であり、選択した投与剤形（カプセル）２、３または４個を、全て一度に（ＱＤ）、または午前に単位投与剤形１個、そして午後に単位投与剤形１個（ＢＩＤ）、または朝食時、昼食時および夕食時のそれぞれに単位投与剤形１個（ＴＩＤ）、として提供され得る。他の例としては、３個の単位投与形態を、全て一度に（ＱＤ）、または午前に単位投与剤形２個、そして午後に単位投与剤形１個（ＢＩＤ）、または朝食時、昼食時および夕食時のそれぞれに単位投与剤形１個（ＴＩＤ）が挙げられる。これらの回数は、一般的な参考であり、例えば該用量は、昼食の１０分後、朝食の５分後などに摂取され得る。一態様において、該用量は、食事と一緒に投与される。
【００７６】
本明細書に記載されるのは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートを有する組成物、および性腺機能低下男性を処置する際のそれらの使用である。本発明者らは、予想外に、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートおよび１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤が、性腺機能低下男性に経口投与されて、性腺機能正常男性と密接に近似する日内Ｃａｖｇ値を与える血清テストステロンレベルを生成し得ることを見出した。その上、該組成物は、本発明者らが認知している任意の現在市販される製品、または開発中の任意の他の製品と比較して、性腺機能正常男性と実質的に類似した昼間の血清テストステロン値を生じる手法で投与され得る。理論に束縛されるのを望むものではないが、正常男性とより密接に近似する、改善された血清テストステロンレベルが、より低いレベルを生成する製品と比較して、患者への複数の臨床効果をもたらすと考えられる。その上、性腺機能正常男性とより密接に近似する昼間のテストステロンパターンを生じることが、性腺機能正常パターンと実質的に近似していない製品と比較して、性腺機能正常男性への複数の臨床効果につながると考えられそうである。
【００７７】
本明細書に記載された医薬組成物（または単位投与剤形）は、特定の１日量範囲を有し、一群（例えば、少なくとも１２名の性腺機能低下男性）の各対象に少なくとも８４日の期間、１日１回投与すると、その群の性腺機能低下男性の少なくとも７５％で３００ｎｇ／ｄＬ〜１１００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣａｖｇ、および以下の事柄：
・対象の５０％以下で２４時間の期間のうち７時間未満での３００ｎｇ／ｄＬ未満の定常血清Ｔ濃度
・対象の大部分で２４時間の期間のうち投与後少なくとも１２〜２４時間の３００ｎｇ／ｄＬを超える定常血清Ｔ濃度
・対象の５０％以下で２４時間の期間のうち７時間以内での３００ｎｇ／ｄＬ未満の、または対象の大部分で２４時間の期間のうち投与後少なくとも１２〜２４時間の３００ｎｇ／ｄＬの定常血清Ｔ濃度
・その群の対象の少なくとも８５％で１５００ｎｇ／ｄＬ未満の血清テストステロンＣｍａｘ
・その群の対象の５％以下で約１８００ｎｇ／ｄＬ〜約２５００ｎｇ／ｄＬの血清テストステロンＣｍａｘ
・その群の対象の約１％以下における２５００ｎｇ／ｄＬを超える血清テストステロンＣｍａｘ
のうちの少なくとも１つをもたらすことが発見された。
【００７８】
該組成物および単位投与剤形は、当業者に知られる任意の適切な方法によって調製され得、または本明細書における教示を考慮して開発され得る。１つの特定の態様において、担体（複数可）およびＡＰＩは、流動性である（例えば、１０℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃を超える）温度にされる、またはその温度を保持される。一態様において、担体とＡＰＩとの混合物は、特定温度（例えば、１０℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃を超える）で透明溶液である。一態様において、担体とＡＰＩとの混合物は、（例えば、１０℃、２０℃、２５℃、３０℃、３５℃、または４０℃未満）で曇った、または濁った溶液である。
【００７９】
一実施例において、該組成物は、ＡＰＩ以外の成分全てを清潔なステンレス鋼コンテナ内へ測り取ることによって調製され、周囲温度または高温、例えば約２５℃〜約３０℃、約３０℃〜約３５℃、約３５℃〜約４０℃、約４０℃〜約４５℃、約４５℃〜約４５℃、または約５０℃〜約７０℃で、撹拌機を用いて互いに混合される。ＡＰＩを添加し、ＡＰＩが溶解するまで他の成分の混合物中に撹拌される。所定の量のこの「液体充填材」を、カプセル（例えば、ハードゼラチンカプセル）に配置させて、必要となるＡＰＩ用量／投与単位を得る。カプセルを室温まで放冷して、束ね（必要に応じて）、ＨＤＰＥボトルに装填して、適当な蓋でしっかりと密封する。様々なカプセルサイズ（例えば、ハードゲルまたはソフトゲル）が当業者に入手可能であり、単位投与剤形あたりのＡＰＩ負荷量ｍｇの変動が可能であることに留意されたい。典型的には経口投与用のソフトゼラチンカプセルは、１．５ｍＬ、１．３ｍＬ、または１．２５ｍＬ未満の充填容量を有し、これらの範囲内で様々な充填容量の増分を含む。同様にハードゲルカプセルは、典型的には１．２５ｍＬ、１．１０ｍＬまたは１ｍＬ未満の充填容量を有する。一部のハードゲルカプセルの性質により、総充填容量が利用できない場合がある。カプセルが充填される温度には実用限界があり、例えば４０℃を超える温度は、典型的には工業で用いられるソフトゲルカプセルに典型的には溶融、変形または他の損傷を与える。ハードゲルカプセルは、典型的には温度感受性が低く、高温、例えば４０℃を超える温度で充填され得る。
【００８０】
特定の実施形態において、本明細書に記載された任意の医薬組成物は、例えば溶融混合物が得られるまで全ての成分を混和および加熱すること（例えば、５０〜７０℃）；ならびに（ｉｉ）精選された用量（例えば、治療有効量、または治療有効量の部分用量）のＡＰＩを含む溶融混合物の一定量をカプセル化して、経口投与剤形を得ること、によって調製され得る。特定の例において、該溶融混合物を噴霧凝固造粒して、ビーズを得る。幾つかの例において、該溶融混合物を不活性コア（例えば、糖球（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ））上に噴霧して、コーティングされたコアを得る。特定の実施形態において、そのようなビーズ、コア、または類似形態をカプセル化または他の方法で配合して、経口投与剤形を提供する。幾つかの例において、該溶融混合物を、混和、均質分散、または担体上に造粒して、錠剤投与剤形に打錠する。特定の実施形態において、打錠の前に、該溶融混合物／担体組成物を、非限定的例として滑剤、滑沢剤、結合剤などの１種または複数の医薬助剤とさらに混和する。幾つかの実施形態において、該担体は、非限定的例として微結晶セルロース、デンプン、ラクトースなどの治療上不活性な担体である。
【００８１】
様々な実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物は、経口投与剤形として配合される。経口投与剤形は、非限定的例として、凝集、エアサスペンション冷却、エアサスペンション乾燥、ボーリング、コアセルベーション、粉砕、圧縮、ペレット化、凍結ペレット化（ｃｒｙｏｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ）、カプセル化、押出し、造粒、均質化、封入複合体形成、凍結乾燥、ナノカプセル化、溶融、混合、成形、パンコーティング、溶媒脱水、超音波処理、球状化、噴霧冷却、噴霧凝結、噴霧乾燥などの１つまたは複数のステップを含む任意の適切な工程によって調製される。
【００８２】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物を基質と共に配合して、経口投与剤形を形成させる。様々な実施形態において、本明細書に記載された医薬組成物を配合するのに有用な基質は、非限定的例として粉末またはマルチパーティキュレート（例えば、１つもしくは複数の顆粒、１つもしくは複数のペレット、１つもしくは複数のビーズ、１つもしくは複数の小球、１つもしくは複数のビーズレット、１つもしくは複数のマイクロカプセル、１つもしくは複数のミリスフェア、１つもしくは複数のミニカプセル、１つもしくは複数のマイクロカプセル、１つもしくは複数のナノカプセル、１つもしくは複数のナノスフェア、１つもしくは複数のマイクロスフェア、１つもしくは複数のミニタブレット、１つもしくは複数の錠剤、１つもしくは複数のカプセル、またはそれらの１つもしくは複数の組み合わせ）を包含または含有する。特定の例において、粉末は、有効成分もしくは添加剤の分子凝集物、または複数の成分の化合物凝集物、または有効成分および／もしくは添加剤の凝集物の物理的混合物の微粉化（粉砕、微粒子化、ナノサイズ化、沈殿）形態を構成する。
【００８３】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態のより明瞭な理解を促すために提供されており、本発明を限定するものではない。
【００８４】
実施例
実施例１：幾つかの医薬的に許容し得る担体／賦形剤への溶解度
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの溶解度を、以下に列挙される溶媒（典型的な医薬担体）中で測定した。
【表１７】
2020193220.tif 000019
【００８５】
この表は、本明細書に記載されたＡＰＩが、経口医薬組成物の成分として適した医薬的に許容し得る担体（例えば、溶媒）において５ｍｇ／ｇ、２０ｍｇ／ｇ、５０ｍｇ／ｇ、７５ｍｇ／ｇまたは１００ｍｇ／ｇを超える溶解度を有することを示している。さらに、室温で固体または半固体である類似の担体におけるＡＰＩは、経口投与剤形の製造に適した高温（２５、３０、３５、４０、４５、５０、６０、７０、７５、または８０℃を超える）で類似の溶解度を有すると考えられる。典型的には医薬組成物を製造するのにもはや適さない実用上限温度がある。一般にその上限は、ＡＰＩの顕著な分解が起こる温度である。
【００８６】
実施例２：医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、１００％になるまで添加されており（ＡＰＩを含まない）、ＡＰＩの重量％は、該医薬組成物中の最終重量％である。
【表１８】
2020193220.tif 000020
【００８７】
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸である。特定の組成物における賦形剤２は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ；Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）；オクタデカン酸；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールと、（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノンと、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステルと、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタンと、（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンと、のうちの１つもしくは複数の組み合わせ；あるいはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤３は、ポリオキシル化水添植物油である。特定の組成物における賦形剤４は、パルミチン酸アスコルビルである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度での流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
【００８８】
実施例３：医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、１００％になるまで添加されており（ＡＰＩを含まない）、ＡＰＩの重量％は、該医薬組成物中の最終重量％である。
【表１９】
2020193220.tif 000021
【００８９】
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸である。特定の組成物における賦形剤２は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤３は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールと、（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノンと、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステルと、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタンと、（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンと、の１つもしくは複数の組み合わせである。特定の組成物における賦形剤４は、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）（例えば、２０００〜１２０００の範囲内の平均分子量を有するＰＥＧ）である。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。これらの組成物は、親水性添加剤を含み得る。
【００９０】
実施例３：医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、１００％になるまで添加されており（ＡＰＩを含まない）、ＡＰＩの重量％は、該医薬組成物中の最終重量％である。
【表２０】
2020193220.tif 000022
【００９１】
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸である。特定の組成物における賦形剤２は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤３は、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）（例えば、２０００〜１２０００の範囲内の平均分子量を有するＰＥＧ）である。特定の組成物における賦形剤４は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールと、（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノンと、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステルと、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタンと、（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンと、の１つもしくは複数の組み合わせである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
【００９２】
実施例４：医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、１００％になるまで添加されており（ＡＰＩを含まない）、ＡＰＩの重量％は、該医薬組成物中の最終重量％である。
【表２１】
2020193220.tif 000023
【００９３】
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸である。特定の組成物における賦形剤２は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせ、オクタデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤３は、Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、３〜９００の整数である）（例えば、２０００〜１２０００の範囲内の平均分子量を有するＰＥＧ）である。特定の組成物における賦形剤４は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール、または（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノールと、（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノンと、酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステルと、１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２，２，２］オクタンと、（Ｒ）−１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセンと、の１つもしくは複数の組み合わせである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
【００９４】
実施例５：医薬組成物
以下に示されるのは、本明細書に記載された経口投与に適した様々な組成物である。これらの実施例において、賦形剤の量は、１００％になるまで添加されており（ＡＰＩを含まない）、ＡＰＩの重量％は、該医薬組成物中の最終重量％である。
【表２２】
2020193220.tif 000024
【００９５】
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアートである。特定の組成物における賦形剤１は、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、またはそれらの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤２は、オクタデカン酸およびヘキサデカン酸の、モノ−、ジ−、トリ−プロパン−１，２，３−トリオールエステルの組み合わせである。特定の組成物における賦形剤３は、ポリオキシル化された水添ヒマシ油（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  Ｒ４０）である。特定の組成物における賦形剤４は、パルミチン酸アスコルビルである。これらの組成物は、これらの投与剤形を作製するのに有用な温度でのその流動性に応じて、ソフトゲルまたはハードゲルカプセルに充填され得る。
【００９６】
実施例６：医薬組成物、配合剤および単位投与剤形
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートである。
【００９７】
これらの組成物は、任意の適切な方法で作製することができ、適宜、ハードゲルまたはソフトゲルカプセルに充填され得る。例えば成分の１種または複数が任意の固体成分を溶解することが可能な温度まで加温または加熱され、ＡＰＩが添加され、均質混合物が得られるまで混合されて、カプセルが適切な温度で充填され得、必要に応じて室温まで放冷され得る。
【表２３】
2020193220.tif 000025
【表２４】
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【表２５】
2020193220.tif 000027
【表２６】
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【表２７】
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【００９８】
実施例７：医薬組成物、配合剤および単位投与剤形
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートである。
【００９９】
これらの組成物は、任意の適切な方法で作製することができ、適宜、ハードゲルまたはソフトゲルカプセルに充填され得る。例えば成分の１種または複数が任意の固体成分を溶解することが可能な温度まで加温または加熱され、ＡＰＩが添加され、均質混合物が得られるまで混合されて、カプセルが適切な温度で充填され得、必要に応じて室温まで放冷され得る。
【表２８】
2020193220.tif 000030
【表２９】
2020193220.tif 000031
【表３０】
2020193220.tif 000032
【表３１】
2020193220.tif 000033
【表３２】
2020193220.tif 000034
【０１００】
本明細書で提供された記述および臨床試験の結果に基づけば、例えば１２５ｍｇ〜１５０ｍｇ、１５０ｍｇ〜１７５ｍｇ、１７５ｍｇ〜２００ｍｇ、２００ｍｇ〜２２５ｍｇ、２２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、２５０ｍｇ〜２７５ｍｇ、２７５ｍｇ〜３００ｍｇ、３００ｍｇ〜３２５ｍｇ、３２５ｍｇ〜３５０ｍｇ、３５０ｍｇ〜３７５ｍｇ、３７５ｍｇ〜４００ｍｇ、４００ｍｇ〜４２５ｍｇ、４２５ｍｇ〜４５０ｍｇ、４５０ｍｇ〜４７５ｍｇ、４７５ｍｇ〜５００ｍｇ、５２５ｍｇ〜５５０ｍｇ、５５０ｍｇ〜５７５ｍｇ、または５７５ｍｇ〜６００ｍｇの量で、ＡＰＩ（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート）を有する組成物（Ａ）〜（Ｊ）として記載されたものと類似の医薬組成物を提供することが、ここに可能になる。組成物（Ａ）〜（Ｊ）に類似の組成物もまた、例えば
（ａ）異なる脂肪酸、追加の脂肪酸、もしくはその両方、
（ｂ）異なる親水性界面活性剤、追加的親水性界面活性剤、もしくはその両方、
（ｃ）脂肪酸もしくは脂肪酸の組み合わせの代わりのモノ−もしくはジ−グリセリド、
（ｄ）異なる固化剤、追加的な固化剤、もしくはその両方、
（ｅ）パルミトステアリン酸グリセリル以外のジグリセリド、追加的なジグリセリド、もしくはその両方、
（ｆ）異なる抗酸化剤、追加的な抗酸化剤、もしくはその両方、
（ｇ）追加的な添加剤を有する、
（ｈ）ペパーミントオイルの代わりに、もしくはそれに加えて、メントールもしくは別のアルコールを使用する、
（ｉ）脂肪酸の代わりに、脂肪酸と組み合わせて、ペパーミントオイルの代わりに、ペパーミントオイルに加えて、もしくはそれらの組み合わせに加えて、トコフェロールを使用する
（ｊ）モノリノール酸グリセリル以外のモノグリセリド、追加のモノグリセリド、モノリノール酸グリセリルの代わりのジグリセリド、モノリノール酸グリセリルと組み合わせたジグリセリドを使用する、もしくはそれらの組み合わせを使用する、または
（ｋ）上述のいずれかの組み合わせ、
を有し得る。
【０１０１】
実施例８：放出プロファイル
ＡＰＩを含有する本明細書に記載された組成物、投与剤形は、水性媒体約１０００ｍＬにおいて、ＵＳＰ２型装置を用いたインビトロ溶解（放出）試験に供され得る。該組成物（例えば、投与剤形）は、例えば特定時間に（例えば、試料を取り出してＡＰＩ量を分析する（例えば、ＨＰＬＣを介して）、１、２、３、４、５、１０、１５、３０、４５、６０、７５、９０、１２０、１８０、または２４０分の時点で）、特定温度（例えば、３７℃）および１００ｒｐｍで、８％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００水溶液約１００ｍＬ中で、ＵＳＰ２型装置を用いてインビトロ溶解試験に供される。
【０１０２】
実施例９：放出プロファイル安定性
ＡＰＩを含有する本明細書に記載された組成物、投与剤形は、特定条件下で特別な時間の間、保存された後に、上記の実施例に記載された通り、水性媒体約１０００ｍＬ中で、ＵＳＰ２型装置を用いたインビトロ溶解（放出）試験に供され得る。図１は、本明細書に記載された組成物（Ｉ）（例えば、実施例７の組成物（Ｉ）の単位投与剤形）の放出プロファイル安定性を示す。１と表示された菱形＋実線は、０時点を表し；菱形＋点線は、２５℃および相対湿度６０％での１ヶ月保存を表し（表示２）；正方形＋長い破線は、４０℃および相対湿度７５％での１ヶ月保存を表し（表示３）；正方形＋一点短鎖線は、２５℃および相対湿度６０％での３ヶ月保存を表し（表示４）；正方形＋淡色の実線は、４０℃および相対湿度７５％での３ヶ月保存を表す（表示５）。Ｘ軸は、時間単位での時間を表し、測定は１５分目、３０分目、４５分目、１時間目、２時間目および４時間目に実施されている。Ｙ軸は、１００ＲＰＭのＵＳＰ２型装置を用いた３７℃の８％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００媒体１０００ｍＬに放出されたＡＰＩ％を表す。
【０１０３】
図２は、０時間目（１）、２５℃＋６０％ＲＨ（２）または４０℃＋７５％ＲＨ（３）のいずれかで１ヶ月保存、２５℃＋６０％ＲＨ（４）または４０℃＋７５％ＲＨ（５）のいずれかで２ヶ月保存、２５℃＋６０％ＲＨ（６）または４０℃＋７５％ＲＨ（７）のいずれかで３ヶ月保存、の組成物（Ｈ）の放出プロファイル安定性を示す。ＲＨは、相対湿度である。Ｘ軸は、時間単位での時間を表し、測定は１５分目、３０分目、４５分目、１時間目、２時間目および４時間目に実施されている。Ｙ軸は、１００ＲＰＭのＵＳＰ２型装置を用いた３７℃の８％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００媒体１０００ｍＬに放出されたＡＰＩ％を表す。
【０１０４】
実施例１０：本明細書に記載された組成物中のＡＰＩの安定性
以下の表は、示された時間および条件での、示された組成物の安定性試験の結果を表す。結果は、試料のＨＰＬＣ分析から得られた。
【表３３】
2020193220.tif 000035
【表３４】
2020193220.tif 000036
【０１０５】
ＲＲＴは、ＨＰＬＣによって分析された場合の、ＡＰＩに比較した相対的保持時間を表す。例示的ＨＰＬＣ条件は、Ｃ１８カラム（５μｍ）、１５０×３．９ｍｍ、および流速１．０ｍＬ／分の９０％メタノール：１０％脱イオン水であり、カラムは２５℃である。
【０１０６】
実施例１１：薬物動態試験
この実施例は、３つの期間（期間１、２および３）からなる非盲検の用量増加単回投与試験を記載する。
期間１：ＡＰＩ３３０ｍｇを単回投与
期間２：ＡＰＩ５５０ｍｇを単回投与
期間３：ＡＰＩ７７０ｍｇを単回投与
【０１０７】
特定の組成物におけるこの実施例でのＡＰＩは、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートである。
【０１０８】
対象
対象は、１８〜８０歳（全てを含む）の男性であり、６５歳前に性腺機能低下の発症が示されている。３００ｎｇ／ｄＬ未満で記録されたＴ（テストステロン）値を、性腺機能低下を示す許容し得る方法として用いることができる。
【０１０９】
対象は、連続しない２日の午前６〜１０時に得られた２つの血液試料に基づく血清総テストステロンが３００ｎｇ／ｄＬ未満であった。過去に示された検査結果は、現在アンドロゲン置換療法を受けていない対象では−１日目の６週間以内の検査通院時、またはアンドロゲン置換療法のウォッシュアウト後の検査通院時に得ることができた。Ｔ値の１つが、３００ｎｇ／ｄＬ未満のでなければ、スポンサーの自由裁量で、２つのＴ値の平均が３００ｎｇ／ｄＬ未満である限り、対象を登録することができた。
【０１１０】
対象は、アンドロゲン置換が未経験であるか、または現行の処置を中断して、筋肉内アンドロゲン注射後１２週間；局所もしくは口腔アンドロゲン療法後４週間；経口アンドロゲン療法後３週間のウォッシュアウトを完了しているか、または対象は、研究者の考えで、適格となるための十分なウォッシュアウト機会を有していた。ウォッシュアウトは、試験の適格性を決定するためのベースライン血清テストステロン試料の採取前に完了していなければならなかった。
【０１１１】
各用量を、午前中の、標準的な朝食からおよそ３０分目に投与した（０時間目と設定）。期間１、２および３の間（その期間の終了から次の開始まで）に、少なくとも３日間のウォッシュアウトがあった。
【０１１２】
期間１、２および３の間に、１日目の予定した投与の約１２時間前に、拘束を開始し、投与後２４時間目の血液採取の後に終了した。
期間１
−１２、−２、０、２、４、６、８、１２、１６、２０および２４時間目の血液試料
期間２
０、２、４、６、８、１２、１６、２０および２４時間目の血液試料
期間３
０、２、４、６、８、１２、１６、２０および２４時間目の血液試料
【０１１３】
血清ＰＫ分析を、それぞれＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３以降（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．，カリフォルニア州マウンテンビュー所在）およびＥｘｃｅｌ  ２００７以降（ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，ワシントン州シアトル所在）によりノンコンパートメント法を利用して実施した。この試験の結果の概要を、図３および以下の表に示す。
【表３５】
2020193220.tif 000037
【０１１４】
各用量でのこの試験の対象は全て、３００〜１１４０範囲のＣａｖｇ，２４ｈ（ｎｇ／ｄＬ）を有した。実施例７の組成物（Ｆ）による性腺機能低下男性（ｎ＝１０）の母集団における単回投与（ＡＰＩ  ５５０ｍｇ）薬物動態試験のプロットを、図３に示す。
【０１１５】
実施例１２
この実施例は、健常な閉経後女性におけるＡＰＩ（（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアート）配合剤／単位投与剤形の薬物動態を評価するための無作為化非盲検での単回投与二群三期間五処置試験を記載する。この試験は、閉経後女性で実施したが、それは、彼女らが非常に低レベルの内因性テストステロンを有するため、結果の解釈、および性腺機能低下男性への外挿がより容易になるためである。
【０１１６】
５種の配合剤をテストした（処置（Ａ）〜（Ｅ））。配合剤は全て、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートおよび異なる賦形剤を含有した。この試験は、各群に対象８名を含む二群（群１、群２）のうちの一方に閉経後女性を無作為に割り付けた、単一施設での非盲検単回投与の五処置三期間二群試験であった。
【０１１７】
群１に割り付けられた対象は、処置の間に少なくとも３日間のウォッシュアウトを含む３つの期間（期間１、２または３）において、無作為化クロスオーバー法での処置（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を受けた。
【０１１８】
群２に割り付けられた対象は、処置の間に少なくとも３日間のウォッシュアウトを含む３つの期間（期間１、２または３）において、無作為化クロスオーバー法での処置（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を受けた。
【０１１９】
各処置については、対象は、予定の投与時間のおよそ１２時間前に試験場所に入り、３６時間隔離された。この時間の間、連続で血液試料（８．５ｍＬ／試料）を採取して、安全性の変数を、各試験薬物投与後２４時間を超えて評価した。対象は、各処置期間の終了時の２４時間目採血の後に試験場所から解放され、最短で３日間のウォッシュアウト期間の後、次の処置のために戻って来た。安全性および耐容性は、試験期間を通して評価された。
【０１２０】
処置は全て、以下の通り投与あたり総量５００ｍｇのテストステロントリデカノアートを含んだ：
１）群１（期間１、２または３）
ａ）処置Ａ：組成物（Ｆ）１１０ｍｇ（各投与で５カプセル）
ｂ）処置Ｂ：組成物（Ｇ）１８３．３ｍｇ（各投与で３カプセル）
ｃ）処置Ｃ：組成物（Ｈ）１８３．３ｍｇ（各投与で３カプセル）
２）群２（期間１、２または３）
ａ）処置Ａ：組成物（Ｆ）１１０ｍｇ（各投与で５カプセル）
ｂ）処置Ｄ：組成物（Ｉ）１８３．３ｍｇ（各投与で３カプセル）
ｃ）処置Ｅ：組成物（Ｊ）１８３．３ｍｇ（各投与で３カプセル）
【０１２１】
各用量を、午前中の、標準的な朝食からおよそ３０分目に投与した（０時間目と設定）。静脈血試料を、以下の通り採取した：各処置薬の投与後０（ＡＭ投与前）、２、３、４、５、６、８、１２、１６、２０および２４時間目。
【０１２２】
血清ＰＫ分析を、それぞれＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標）Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．３以降（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ  Ｃｏｒｐ．，カリフォルニア州マウンテンビュー所在）およびＥｘｃｅｌ  ２００７以降（ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．，ワシントン州シアトル所在）によりノンコンパートメント法を利用して実施した。
【０１２３】
これらの試験の結果から、処置が、処置（Ａ）と生物学的同等性であること（例えば、生物学的利用性（ＡＵＣ０−∞）およびＣｍａｘが８０％〜１２５％）が示された。したがって本明細書に記載された組成物（担体＋（添加剤および／または安定化剤））は、本明細書で議論された所望の特性を有する有利なＡＰＩ負荷を提供する。この試験から、より高いＡＰＩ負荷により、単位投与剤形の数が減少され得ることが示される。
【０１２４】
実施例１３：溶解／放出対生物学的利用性
ヒトにおける臨床試験を、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンのエステルで作製された、またはそれを含む組成物で実施した。単回投与での薬物動態パラメータを、同じｍｇ量のテストステロンが投与される該組成物について測定したが、該単位投与剤形は、異なる溶解／放出パラメータを有した。各試験配合剤の投与３０分前に、対象は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）の指針書「Ｆｏｏｄ−Ｅｆｆｅｃｔ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ａｎｄ  Ｂｉｏｅｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ  Ｓｔｕｄｉｅｓ」で推奨された以下の標準化された高脂肪高カロリー朝食を提供された。各群に対象が、少なくとも１０名であった。対象は、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンの内因性エステルに関連する影響を最小限に抑えるために、４５歳以上の健常な閉経後女性とした。
【０１２５】
正常に設定された（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンのエステルの単位投与剤形Ａ
ＡＵＣ０−ｔ＝１
ＡＵＣ０−∞＝１
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンのエステルの単位投与剤形Ｂ：
投与剤形Ａに標準化されたＡＵＣ０−ｔ（Ｂ／Ａ）＝０．７３
投与剤形Ａに標準化されたＡＵＣ０−∞（Ｂ／Ａ）＝０．７３
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンのエステルの単位投与剤形Ｃ：
投与剤形Ａに標準化されたＡＵＣ０−ｔ（Ｃ／Ａ）＝０．４６
投与剤形Ａに標準化されたＡＵＣ０−∞（Ｃ／Ａ）＝０．４６
（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１７−ヒドロキシ−１０，１３−ジメチル−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−オンのエステルの単位投与剤形Ｄ：
投与剤形Ａに標準化されたＡＵＣ０−ｔ（Ｄ／Ａ）＝０．４０
投与剤形Ａに標準化されたＡＵＣ０−∞（Ｄ／Ａ）＝０．４０
【０１２６】
【表３６】
2020193220.tif 000038
【０１２７】
単位投与剤形ＡおよびＢは、本明細書に記載されたものと類似しているが、単位投与剤形ＣおよびＤは、組み込まれた制御放出剤（例えば、１５％＋ＨＰＬＣ（例えば、ヒプロメロース１００ｃＰ（Ｋ１００）または４０００ｃＰ（Ｋ４Ｍ）））および他の賦形剤を、それらが放出を実質的に遅延させるレベルで有する。
【０１２８】
この試験で認められる通り、インビトロ放出時間が増加する程、該配合剤の生物学的利用性が低下する。
【０１２９】
上記の様々なタイプの組成物、投与剤形および／または適用方式が本発明の好ましい実施形態の例示に過ぎないことは、理解されよう。本発明の主旨および範囲を逸脱することなく、数多くの改良および代わりの配列が、当業者に案出され得、添付の特許請求の範囲は、そのような改良および配列を網羅するものとする。したがって本発明を、目下、本発明の最も実用的で好ましい実施形態であると思われるものに関連して、特性および詳細と共に先に記載したが、非限定的にサイズ、材料、形状、形態、機能、ならびに操作、組立ておよび使用の手法における変動などの変動が、本明細書に示された原理および概念を逸脱することなく実施され得ることは、当業者に自明であろう。
【０１３０】
本発明は下記の態様を包含する。
（１）
（ａ）（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートまたは（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルテトラデカノアート医薬品原薬（ＡＰＩ）の溶解度が５ｍｇ／ｇを超える液体医薬担体中での１０〜５０％ｗ／ｗの範囲の量の前記ＡＰＩと、（ｂ）生物学的利用性、放出プロファイルまたは放出プロファイル安定性を実質的に損失させることなく、前記医薬担体中の前記ＡＰＩの溶解度を超えるレベルでのＡＰＩの負荷（ｌｏａｄｉｎｇ）を可能にする、１種または複数の添加剤または安定化剤と、（ｃ）場合により１種または複数の医薬的に許容し得る賦形剤と、を含む経口医薬組成物。
（２）
前記ＡＰＩが、２３〜３２％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、（１）に記載の経口医薬組成物。
（３）
前記ＡＰＩが、（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートである、（２）に記載の経口医薬組成物。
（４）
前記医薬的に許容し得る液体担体が、３０〜７０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、（１）に記載の経口医薬組成物。
（５）
前記添加剤または安定化剤が、１〜３０％ｗ／ｗの範囲内の量で存在する、（１）に記載の経口医薬組成物。
（６）
オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、１−オクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−オクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−ヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−  ジオクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−３−オクタデカノイル−グリセロールもしくは１，３−ジヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、またはそれらの組み合わせを含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（７）
約３０〜約７５％の範囲内の量で存在する、オクタデカン酸、（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、ヘキサデカン酸、１−オクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−オクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１−ヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，３−ジオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−ジヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリヘキサデカノイル−グリセロール、１，２，３−トリオクタデカノイル−グリセロール、１，２−ジオクタデカノイル−３−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，３−  ジオクタデカノイル−２−ヘキサデカノイル−グリセロール、１，２−ジヘキサデカノイル−３−オクタデカノイル−グリセロールもしくは１，３−ジヘキサデカノイル−２−オクタデカノイル−グリセロール、またはそれらの組み合わせを含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（８）
室温で非液体である、（１）に記載の経口医薬組成物。
（９）
室温で非固体である、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１０）
ハードゲルカプセルまたはソフトゲルカプセルとして配合される、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１１）
１日あたり１、２、３、４、５、または６個の単位投与剤形として性腺機能低下男性に投与されると、３００ｎｇ／ｄＬを超えるＣａｖｇ血清テストステロンレベルをもたらす、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１２）
式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、５〜２０００の整数である）で示される化合物をさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１３）
０．１％〜２０％の式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、９〜５００の整数である）で示される化合物をさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１４）
１％〜１０％の式：Ｈ−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｎ−ＯＨ（ここでｎは、１０〜３００の整数である）で示される化合物をさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１５）
２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；またはそれらの組み合わせをさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１６）
５％〜４０％（ｗ／ｗ）の範囲内の量で存在する、２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；（２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノン；酢酸［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；酢酸［（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキシル］  エステル；（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；（２−イソプロピル−５−メチルシクロヘキサノール；またはそれらの組み合わせをさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１７）
ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１８）
０〜約２５％ｗ／ｗの範囲内の量の、ポリオキシエチル化油；ポリオキシエチル化水添植物油；ポリオキシエチル化水添油；ポリオキシエチル化水添ヒマシ油；またはそれらの組み合わせをさらに含む、（１）に記載の経口医薬組成物。
（１９）
前記ＡＰＩが、単位投与剤形あたり１５０ｍｇ〜約４００ｍｇの範囲内の量で存在する、（１）に記載の経口医薬組成物。
（２０）
３７℃（±０．５）の８％Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９（Ｔｒｉｔｏｎ−１００）水溶液１０００ｍＬを有するＵＳＰ２型パドル装置でテストされた場合に、（ａ）４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間目に前記医薬品原薬の８０％以上を放出するか、（ｂ）４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間目に１００％未満を放出するか、（ｃ）５、４、３、２、１、０．５、もしくは０．２５時間目に約１００％を放出するか、または（ｄ）（ａ）〜（ｃ）の１つ、２つもしくは３つの組み合わせである単位投与剤形である、（１）に記載の経口医薬組成物。
（２１）
３７℃（±０．５）の８％Ｏｃｔｏｘｙｎｏｌ−９（Ｔｒｉｔｏｎ−１００）水溶液１０００ｍＬを有するＵＳＰ２型パドル装置でテストされた場合に、（ａ）４時間目に前記医薬品原薬の８０％以上を放出し、（ｂ）０．２５時間目に１００％未満を放出する単位投与剤形である、（１）に記載の経口医薬組成物。
（２２）
少なくとも２３％ｗ／ｗの（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートと、液体担体、添加剤、安定化剤またはそれらの組み合わせと、を含み；（ｂ）４時間以内に（８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）−１０，１３−ジメチル−３−オキソ−１，２，６，７，８，９，１１，１２，１４，１５，１６，１７−ドデカヒドロシクロペンタ［ａ］フェナントレン−１７−イルトリデカノアートの８５％以上を放出し、１００ｒｐｍおよび３７℃の８％Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ１００水溶液１０００ｍＬ中のＵＳＰ  ＩＩ型パドル装置でテストされた場合に、２５℃および相対湿度６０％で少なくとも１ヶ月間保存すると放出プロファイル安定性である、経口投与するための医薬組成物。
（２３）
４０℃および相対湿度７５％で少なくとも１ヶ月間保存すると放出プロファイル安定性である、（２１）に記載の医薬組成物
（２４）
前記担体が２５℃で液体溶媒であり、前記ＡＰＩが２０ｍｇ／ｇを超え、３００ｍｇ／ｇ未満の溶解度を有する、（２２）に記載の医薬組成物。
（２５）
前記添加剤または安定化剤が、室温で固体である、（２２）に記載の医薬組成物。
（２６）
前記添加剤または安定化剤が、ポリエチレングリコール、ステアリン酸、パルミトステアリン酸グリセリルまたはそれらの組み合わせである、（２２）に記載の医薬組成物。
（２７）
５０℃で透明液であり、３６℃で流動性である、（２２）に記載の医薬組成物。
（２８）
ハードゲルカプセル内に配置される、（２２）に記載の医薬組成物。
（２９）
ソフトゲルカプセル内に配置される、（２２）に記載の医薬組成物。
（３０）
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含み、前記（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸が、約６３％〜１００％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、７％未満のテトラデカン酸、１８％未満のヘキサデカン酸、１０％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、８％未満のオクタデカン酸、２０％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、６％未満のリノレン酸および５％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である、（２２）に記載の医薬組成物。
（３１）
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含み、前記（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸が、約７５％〜９５％の（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸、４％未満のテトラデカン酸、１４％未満のヘキサデカン酸、６％未満の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、４％未満のオクタデカン酸、１６％未満の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、４％未満のリノレン酸および３％未満の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸である、（２２）に記載の医薬組成物。
（３２）
（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸を含み、前記（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸が、８０または８５％を超える（９Ｚ）−オクタデカ−９−エン酸であり、以下のもの：０．１〜５％のテトラデカン酸、０．１〜１６％のヘキサデカン酸、０．１〜８％の（９Ｚ）−ヘキサデカ−９−エン酸、０．１〜６％のオクタデカン酸、０．１〜１８％の（９Ｚ，１２Ｚ）−９，１２−オクタデカジエン酸、０．１〜４％のリノレン酸および０．１〜４％の炭素１８個を超える鎖長の脂肪酸、の１つまたは複数を有する、（２２）に記載の医薬組成物。
（３３）
請求項１〜３２のいずれかに記載の医薬組成物を、１、２、３、４、５、または６個の単位投与剤形として前記性腺機能低下男性に投与して、３００ｎｇ／ｄＬを超えるＣａｖｇ血清テストステロンレベルをもたらすことを含む、性腺機能低下男性を処置する方法。
（３４）
１日１回投与である、（３３）に記載の方法。
（３５）
血清テストステロンについて正常な性腺機能の男性のサーカディアンリズムに近似させる、（３３）に記載の方法。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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