(57)【要約】      （修正有）【課題】皮膚疾患又は皮膚障害の治療に有用なジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）を安定に配合した経口投与用の新規カプセル製剤の提供。【解決手段】カプセルシェル内に被包された、ＤＧＬＡ又はその誘導体を含む薬学的組成物。前記カプセルシェルはゼラチン及びグリセロールを含むか、或いは、ゼラチン、ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むことが好ましい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルシェル内に被包された、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物。
【請求項２】
ゼラチン及びグリセロールを含むカプセルシェル内に被包された、ＤＧＬＡまたはその
誘導体を含む薬学的組成物。
【請求項３】
最大約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、請求
項１に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包さ
れる、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記ゼラチンは、石灰骨ゼラチンを含み、前記カプセルシェルは、グリセロール、精製
水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、及び／またはレシチンのうちの１つ以上をさら
に含む、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
皮膚疾患または皮膚障害の治療を必要とする対象における前記皮膚疾患または皮膚障害
を治療する方法であって、前記対象に、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を
経口投与することを含む、方法。
【請求項７】
前記薬学的組成物は、カプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む
、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記組成物は、前記対象に、１日当たり約０．２ｇ〜約８ｇのＤＧＬＡを提供するのに
十分な量で投与される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物は、１日当たり１〜８個のカプセルで投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
各カプセルは、約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
皮膚ＤＧＬＡレベルを上昇させるか、または皮膚疾患を治療する方法であって、それを
必要とする対象に、ゼラチン、ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコール
を含むカプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経
口投与することを含む、方法。
【請求項１２】
カプセルシェル内に被包された２００ｍｇ〜約１ｇの前記組成物を含む薬学的組成物で
あって、９５重量％以上のＤＧＬＡ、２０：２ω６、２０：３ω３、２０：４ω６、２０
：４ω３、及び２０：５ω３から選択される５％以下の任意の個々の脂肪酸、ならびに２
重量％以下の未同定関連物質を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
疾患または障害の治療を必要とする対象における前記疾患または障害を治療する方法で
あって、前記方法は、前記対象に、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口
投与することを含み、前記疾患または障害は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚
炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び
光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性
膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障
害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎
疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性
関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スク
レロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患
、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗
塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全、循環器疾
患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠
動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性
糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、
脂肪性肝疾患、心疾患、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族性高コ
レステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロー
ル血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、
中度から軽度の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発作性心
房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、
発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高
コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的
不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤
、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、ＩＩ型
糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害から選択され
る、方法。
【請求項１４】
尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌
、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱
癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路
感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、
慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症
、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節
炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性
肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器
障害；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム
性動脈硬化症、動脈細動、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、循
環器疾患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不
全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害
、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞
栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族
性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレス
テロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異
常症、中度から軽度の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発
作性心房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／
粗動、発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原
発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行
動態的不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂
動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、
ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害の治療
における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１５】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇ
のＤＧＬＡを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）約４００ｎｇ／ｍｌ〜約４５００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約３４００
ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約３３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７００ｎｇ／ｍｌ
〜約３２００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｂ）約１５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０００ｎｇ・ｈ
／ｍｌ〜約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１０００
０ｎｇ・ｈ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｃ）約１．５〜約１０ｈ／ｋＬ、約１．７〜約８ｈ／ｋＬ、もしくは約２〜約６ｈ／
ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｄ）約２〜約１０時間もしくは約３〜約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｅ）約４０００ｎｇ／ｍｌ〜約４５０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ〜約３
４０００ｎｇ／ｍｌ、約６０００ｎｇ／ｍｌ〜約３３０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７０
００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｆ）約１５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約９００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０，００
０ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約５００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５，０００ｎｇ・ｈ
／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｇ）約５０〜約４００ｈ／ｋＬ、約６０〜約２５０ｈ／ｋＬ、もしくは約７０〜約２
２５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｈ）約２〜約２５時間もしくは約３〜約２０時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｉ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ
）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｊ）約０．３（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量
、
（ｋ）約５：１〜約１２：１、約６：１〜約１０：１、もしくは約７：１〜約１０：１
の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、ならびに／または
（ｌ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１
〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡ皮膚の比率のう
ちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
【請求項１６】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇ
のＤＧＬＡを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｂ）約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵ
Ｃ０−２４、
（ｃ）約２〜約６ｈ／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｄ）約３〜約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｅ）約７０００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｆ）約２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ
ＡＵＣ０−２４、
（ｇ）７０〜約２２５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｈ）約３〜約２０時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｉ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ
）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｊ）約０．３（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量
、
（ｋ）約７：１〜約９：１の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、
及び／または
（ｌ）約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤ
ＧＬＡ皮膚の比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
【請求項１７】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に、各１日用量が約２００ｍｇ〜
約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む、複数回の１日用量の前記組成物を約２〜約３０日の期
間にわたって経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）最大約２０００ｎｇ／ｍｌ、最大約７５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大約３５０ｎ
ｇ／ｍｌの定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、
（ｂ）最大２５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１８０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１５０，
０００ｎｇ／ｍｌ、最大１２５，０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大１００，０００ｎｇ／
ｍｌの定常状態全ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、及び／または
（ｃ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１
〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡの比率のうちの
１つ以上を呈する、薬学的組成物。
【請求項１８】
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象及び摂食した対象に、各１日用量
が約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む複数の１日用量の前記組成物を約２〜
約３０日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、
（ａ）１：１〜５：１；約２．５：１、約３：１、もしくは約３．５：１の絶食した対
象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、
（ｂ）１：１〜５：１；約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の絶食した対
象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率、
（ｃ）１：１〜５：１；約１：１、約１．５：１、もしくは約２：１の絶食した対象：
摂食した対象の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、及び／または
（ｄ）１：１〜５：１；約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の絶食した対
象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率を呈する、薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、概して、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）は、ガンマリノレン酸（ＧＬＡ）の伸長生成物と
して体内に自然に見られる必須脂肪酸である。次に、ＧＬＡは、リノール酸の脱飽和生成
物である。ＤＧＬＡの軟ゼラチンカプセル封入は、それが酸化されて、カプセルシェル内
のゼラチンポリマーにおけるアミノ基と相互作用し得るアルデヒドになりやすいため、困
難である。これは、ゼラチンポリマーの架橋に起因して、薬物放出の減速をもたらし得る
。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
本開示の多くの態様は、以下の図面を参照して、よりよく理解することができる。図面
内の構成要素は、必ずしも縮尺どおりではない。代わりに、本開示の原理を明瞭に例示す
ることに重点が置かれている。
【図１】連続７日間の１０ｍｇ／ｋｇ／日でのアスピリンの強制経口投与後の、フェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧（ｍｍ  Ｈｇ）における変化を示す。
【０００４】
【０００５】
【図２】連続７日間の５０ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡ、及び１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンの強制経口投与後の、フェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧（ｍｍＨｇ）における変化を示す。
【０００６】
【図３】連続７日間の１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンと共投与された５００ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡの強制経口投与後の、フェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧（ｍｍ  Ｈｇ）における変化を示す。
【０００７】
【図４】６つの異なる強制経口投与群を用いた、連続７日間後のベースライン時の平均動脈圧を示す。
【０００８】
【図５】６つの異なる強制経口投与群を用いた連続７日間後に、２０μｋ／ｋｇでのフェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧を示す。
【０００９】
【図６】用量群（単回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００１０】
【図７】用量群（単回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００１１】
【図８】用量群（単回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿全ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００１２】
【図９】用量群（単回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿全ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００１３】
【図１０】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００１４】
【図１１】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００１５】
【図１２】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿全ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００１６】
【図１３】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿全ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００１７】
【図１４】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の遊離ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００１８】
【図１５】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の遊離ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００１９】
【図１６】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の全ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００２０】
【図１７】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の全ＤＧＬＡの平均皮膚水疱液中濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００２１】
【図１８】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の血漿及び皮膚水疱液中の平均遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００２２】
【図１９】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の血漿及び皮膚水疱液中の平均遊離ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００２３】
【図２０】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の血漿及び皮膚水疱液中の平均全ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００２４】
【図２１】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の血漿及び皮膚水疱液中の平均全ＤＧＬＡ濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【００２５】
【図２２】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿ジヒドロテストステロン濃度（ｎｇ／ｍＬ、線形プロット）を示す。
【００２６】
【図２３】用量群（複数回用量、母集団ＰＫ）別の平均血漿ジヒドロテストステロン濃度（ｎｇ／ｍＬ、対数線形プロット）を示す。
【発明の概要】
【００２７】
本開示は、ＤＧＬＡを含む経口送達可能な薬学的組成物、ならびに様々な病態及び障害
を治療するためのその使用方法を提供する。
【００２８】
一実施形態において、本開示は、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態
において、組成物は、カプセルシェル内に被包される。一実施形態において、本開示は、
ゼラチン、ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェ
ル内に被包されたＤＧＬＡを含む薬学的組成物を提供する。一実施形態において、約５０
０ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、カプセルシェル内に被包される。
【００２９】
一実施形態において、本開示は、皮膚疾患または皮膚障害の治療を必要とする対象にお
ける皮膚疾患または皮膚障害を治療する方法であって、対象に、ＤＧＬＡを含む薬学的組
成物を経口投与することを含む。任意選択的に、薬学的組成物は、ゼラチン、ｄ−ソルビ
トール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたＤＧ
ＬＡを含む。任意選択的に、組成物は、対象に、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのＤＧＬＡを
提供するのに十分な量で投与される。一実施形態において、ゼラチンは、約９５００〜約
１１０００、例えば、約９７７５または約１０，５００のゲル質量粘度を有する。別の実
施形態において、ゼラチンは、約１６５〜約１９０、例えば約１７０〜約１８５のブルー
ムを有する。別の実施形態において、ゼラチンは、約０．３３以上の灰分を有する。
【００３０】
一実施形態において、本開示は、過活動膀胱の治療を必要とする対象における過活動膀
胱を治療する方法であって、対象に、ＤＧＬＡを含む薬学的組成物を経口投与することを
含む。任意選択的に、薬学的組成物は、ゼラチン、ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソル
ビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡを含む。任意選択的に
、組成物は、対象に、１日当たり約１ｇ〜約４ｇのＤＧＬＡを提供するのに十分な量で投
与される。一実施形態において、ゼラチンは、約９５００〜約１１０００、例えば、約９
７７５または約１０，５００のゲル質量粘度を有する。別の実施形態において、ゼラチン
は、約１６５〜約１９０、例えば約１７０〜約１８５のブルームを有する。別の実施形態
において、ゼラチンは、約０．３３以上の灰分を有する。本発明のこれらの実施形態及び
他の実施形態は、以下にさらに詳細に記載される。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
本発明が様々な形態で具現化され得る一方で、いくつかの実施形態の以下の説明は、本
開示が本発明の例示として見なされ、本発明が例示される特定の実施形態に限定されるこ
とを意図しないという理解の下で行われる。見出しは、便宜上のみで提供され、いかなる
様式でも本発明を制限すると解釈されるべきではない。いずれかの見出しの下に例示され
る実施形態は、他のいずれかの見出しの下に例示される実施形態と組み合わされても良い
。
【００３２】
明示的に示されない限り、本出願において指定される様々な定量値における数値の使用
は、あたかも指定の範囲内の最小値及び最大値が共に「約」という単語より始まるように
、近似値として指定される。このように、指定の値からのほんのわずかな変動を、指定の
値と実質的に同じ結果を達成するために使用することができる。また、範囲の開示は、列
挙される最小値と最大値との間のすべての値を含む連続的範囲、及びそのような値によっ
て形成され得るあらゆる範囲が意図される。また、本明細書で、列挙される数値を任意の
他の列挙される数値に分けることによって形成され得るあらゆるすべてのの比率（及びあ
らゆるそのような比率の範囲）が開示される。したがって、当業者は、多くのそのような
比率、範囲、及び比率の範囲が、本明細書に提示される数値から明確に得られ得、すべて
の事例において、そのような比率、範囲、及び比率の範囲が、本発明の様々な実施形態を
表すことを理解するであろう。
【００３３】
組成物
様々な実施形態において、本開示は、経口送達可能なＤＧＬＡを含む薬学的組成物また
はその誘導体を提供する。ＤＧＬＡという用語は、本明細書で遊離酸の形態のＤＧＬＡを
指す。本発明の組成物はまた、ＤＧＬＡに加えて、またはＤＧＬＡの代わりにＤＧＬＡ誘
導体を含んでも良い。そのような誘導体には、アルキルエステル、ＤＧＬＡメチルエステ
ルもしくはエチルエステル等の低級アルキエステル、またはトリグリセリドの形態のＤＧ
ＬＡが含まれる。一実施形態において、本開示は、カプセルシェル内に被包されたＤＧＬ
Ａを含む薬学的組成物またはその誘導体を提供する。一実施形態において、約５００ｍｇ
〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、カプセルシェル内に被包される。
【００３４】
一実施形態において、カプセルシェルは、ゼラチン、例えば、より低い分子量を有する
ゼラチンＲＸＬまたは石灰骨ゼラチンを含む。別の実施形態において、カプセルシェルは
、ゼラチンパターンを切断し、分子量を効果的に減少させるために、タンパク質分解酵素
によって処理されたゼラチンＲＸＬを含む。別の実施形態において、薬学的組成物は、Ｄ
−ソルビトール及び１，４−ソルビタンのＤＧＬＡエステルを含む。一実施形態において
、カプセルシェルは、（ａ）ゼラチン、ならびに（ｂ）ｄ−ソルビトール及び１，４−ソ
ルビタンのうちの１つ以上から選択される可塑剤を含む。一実施形態において、ゼラチン
は、米国特許第７，４８５，３２３号に記載されているようなものであり、参照によりそ
の全体が本明細書に組み込まれる。
【００３５】
一実施形態において、可塑剤は、（無水ベースで）２０％〜３０％、例えば約２４％及
び２８％の量の１−４ソルビタン、ならびに（無水ベースで）約３０％〜５０％、例えば
約３５％〜４５％のＤ−ソルビトール含有量を含む。
【００３６】
いくつかの実施形態において、カプセルシェルは、グリセロール、精製水、二酸化チタ
ン、中鎖トリグリセリド、及びレシチンをさらに含む。
【００３７】
様々な実施形態において、ＤＧＬＡまたは誘導体は、本発明の組成物中に約５０ｍｇ〜
約５０００ｍｇ、約７５ｍｇ〜約２５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、
例えば約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２０
０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約
３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ
、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５
ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７
７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、
約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０
５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０
７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３
００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４
２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５
５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６
７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８
００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９
２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２０２５ｍｇ、約２０
５０ｍｇ、約２０７５ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２１２５ｍｇ、約２１５０ｍｇ、約２１
７５ｍｇ、約２２００ｍｇ、約２２２５ｍｇ、約２２５０ｍｇ、約２２７５ｍｇ、約２３
００ｍｇ、約２３２５ｍｇ、約２３５０ｍｇ、約２３７５ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２４
２５ｍｇ、約２４５０ｍｇ、約２４７５ｍｇ、または約２５００ｍｇの量で存在する。い
ずれかのそのような実施形態において、組成物は、Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビ
タンのＤＧＬＡエステルをさらに含み得る。
【００３８】
一実施形態において、本発明の組成物は、全脂肪酸の約１０重量％以下、約９重量％以
下、約８重量％以下、約７重量％以下、約６重量％以下、約５重量％以下、約４重量％以
下、約３重量％以下、約２重量％以下、約１重量％以下、または約０．５重量％以下のＤ
ＧＬＡ以外の脂肪酸を含有する。
【００３９】
別の実施形態において、ＤＧＬＡまたはその誘導体は、本発明の組成物中に存在するす
べての脂肪酸の、少なくとも約３０重量％、約４０重量％、約５０重量％、少なくとも約
６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量
％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、少なくとも約９８重量％、少な
くとも約９９重量％、または１００重量％に相当する。
【００４０】
一実施形態において、本発明の組成物は、例えば、水を溶媒として用いて、ＵＳＰ２０
４０（Ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅ
ｔａｒｙ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ）に設置されている標準崩壊試験に配置されたとき、
４０℃／７５％の相対湿度で約１ヶ月間、約２ヶ月間、または約３ヶ月間の保管した後、
約６０分未満、約５０分未満、約４０分未満、約３０分未満、または２０分未満のＤＧＬ
Ａ放出速度を有する。
【００４１】
一実施形態において、４０℃／７５％の相対湿度で、約１ヶ月間、約２ヶ月間、約３ヶ
月間、または約６ヶ月間保管した後、本発明の組成物は、全脂肪酸の約５重量％未満のＤ
ＧＬＡエステル、全脂肪酸の約４重量％未満のＤＧＬＡエステル、全脂肪酸の約３重量％
未満のＤＧＬＡエステル、全脂肪酸の約２重量％未満のＤＧＬＡエステル、または全脂肪
酸の約１重量％未満のＤＧＬＡエステルを含む。
【００４２】
方法
本明細書で先に記載された組成物、または本開示の様々な実施形態の組み合わせから製
剤化され得る組成物を含む任意の本発明の組成物は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー
性皮膚炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化
、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神
経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌
尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を
含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、
変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎
、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血
管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害；ならびに急性心虚血事象、急性
心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全（ｃ
ａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、循環器疾患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  
ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部
静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡
張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全
（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）
、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、
高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全（ｈｅａ
ｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌ
ａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ
）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高
脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再
発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中
、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞
栓症、及び心室性不整脈、ならびに他の循環器事象を含む、循環器障害の治療または予防
において使用することができる。
【００４３】
所与の疾患または障害に関する「治療」という用語は、疾患もしくは障害の抑制、例え
ば、疾患もしくは障害の進行を妨げること；疾患もしくは障害の緩和、例えば、疾患もし
くは障害の退行をもたらすこと；あるいは疾患もしくは障害に起因するか、または疾患も
しくは障害から生じる病態の緩和、例えば、疾患もしくは障害の症状の緩和、予防、もし
くは治療することを含むが、これらに限定されない。所与の疾患または障害に関する「予
防」という用語は、何も起こっていない場合、疾患の進行の発症を予防すること、障害も
しくは疾患に罹りやすくあり得るが、まだ障害もしくは疾患を有すると診断されていない
対象において、疾患もしくは障害が起こることを予防すること、及び／または、すでに存
在する場合、さらなる疾患／障害の進行を予防することを意味する。
【００４４】
様々な実施形態において、本発明の組成物は、１日当たり、約５０ｍｇ〜約１００００
ｍｇ、約１００ｍｇ〜約７５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、例えば約
２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ
、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１２００ｍｇ、約
１３００ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１７００ｍｇ、約
１８００ｍｇ、約１９００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約２１００ｍｇ、約２２００ｍｇ、約
２３００ｍｇ、約２４００ｍｇ、約２５００ｍｇ約２６００ｍｇ、約２７００ｍｇ、約２
８００ｍｇ、約２９００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約３１００ｍｇ、約３２００ｍｇ、約３
３００ｍｇ、約３４００ｍｇ、約３５００ｍｇ、３６００ｍｇ、約３７００ｍｇ、約３８
００ｍｇ、約３９００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約４１００ｍｇ、約４２００ｍｇ、約４３
００ｍｇ、約４４００ｍｇ、約４５００ｍｇ、４６００ｍｇ、約４７００ｍｇ、約４８０
０ｍｇ、約４９００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約５１００ｍｇ、約５２００ｍｇ、約５３０
０ｍｇ、約５４００ｍｇ、約５５００ｍｇのＤＧＬＡの、１日のＤＧＬＡ用量を提供する
のに十分な量で投与される。
【００４５】
一実施形態において、本発明は、アトピー性皮膚炎、例えば、軽度から中度のアトピー
性皮膚炎を治療する方法を提供する。一実施形態において、本方法は、そのような治療を
必要とする対象に、１日当たり約５００ｍｇ〜約３ｇ、１日当たり約１ｇ〜約２．５ｇ、
１日当たり約１ｇ、または１日当たり約２ｇの量のＤＧＬＡを投与することを含む。一実
施形態において、ＤＧＬＡは、少なくとも約２週間、少なくとも約４週間、または少なく
とも約８週間の期間、毎日対象に投与される。関連実施形態において、例えば、約１〜約
１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約４週間の期間にわたり、本発明に従って治療
を行なうと、対象または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を呈する：
【００４６】
（ａ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、湿疹面積と重症度インデックス（Ｅ
ＡＳＩ）スコアの減少、
【００４７】
（ｂ）ベースラインもしくは対照群に対する、アトピー性皮膚炎によって冒された解剖
学的部位の面積のパーセンテージの減少、
【００４８】
（ｃ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、治験責任医師による全般評価スコア
の減少、
【００４９】
（ｄ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、紅斑、浮腫／母集団、滲出／痂皮、
擦過傷、苔癬化、及び／もしくは乾燥状態の強度の減少、
【００５０】
（ｅ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、紅斑、浮腫／母集団、滲出／痂皮、
擦過傷、苔癬化、及び／もしくは乾燥状態の減少、
【００５１】
（ｆ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、アトピー性皮膚炎によって冒された
体表面積（ＢＳＡ）の減少、
【００５２】
（ｇ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、不眠の減少、
【００５３】
（ｈ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、掻痒症（皮癬）の発生の減少、
【００５４】
（ｉ）視覚的アナログ尺度での、過去３日及び／もしくは３夜の平均としての掻痒症の
重症度の減少、
【００５５】
（ｊ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、ＳＣＯＲＡＤスコアの減少、
【００５６】
（ｋ）ベースラインもしくは偽薬対照群と比較した、改善された患者志向湿疹測定値（
ｐａｔｉｅｎｔ−ｏｒｉｅｎｔｅｄ  Ｅｃｚｅｍａ  Ｍｅａｓｕｒｅ）（ＰＯＥＭ）、
【００５７】
（ｌ）対象が、湿疹に起因して皮膚が痒いと報告した前週における日数の減少、
【００５８】
（ｍ）対象が自身の湿疹に起因して自身の睡眠が妨害されたと報告した、前週における
日数の減少、
【００５９】
（ｎ）対象が皮膚の出血を経験した、前週における日数の減少、
【００６０】
（ｏ）対象が、透明な体液が滴るか、もしくは滲出する皮膚を経験した前週における日
数の減少、
【００６１】
（ｐ）対象の皮膚がひび割れた、前週における日数の減少、
【００６２】
（ｑ）対象の皮膚がはがれ落ちた、前週における日数の減少、
【００６３】
（ｒ）対象が乾燥肌を経験した、前週における日数の減少、
【００６４】
（ｓ）ベースラインもしくは偽薬対照群と比較した、経皮水分喪失の増加、
【００６５】
（ｔ）ベースラインと比較した、血漿全ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡの増加、
【００６６】
（ｕ）ベースラインもしくは偽薬対照群と比較した、ＤＧＬＡ：ＡＡ比の増加、ならび
に／または
【００６７】
（ｖ）ベースラインまたは偽薬対照群と比較した動脈圧の減少。
【００６８】
一実施形態において、本発明の方法は、対象または対象群に投薬する前に、上記（ａ）
〜（ｖ）に記載される１つ以上のマーカーまたはパラメータのベースラインレベルを測定
することを含む。別の実施形態において、本方法は、（ａ）〜（ｖ）に記載される１つ以
上のマーカーまたはパラメータのベースラインレベルが決定された後に、対象に本明細書
に開示されるように組成物を投与することと、続いて、前記１つ以上のマーカーの追加の
測定を行なうことと、を含む。
【００６９】
別の実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約
４週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療したら、対象または対象群は、直
前に記載される結果（ａ）〜（ｖ）のうちの、いずれか２個以上、いずれか３個以上、い
ずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、いずれか８
個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いずれか１２個
以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いずれか１６個
以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いずれか２０個
以上、いずれか２１個以上、または２２個すべてを呈する。
【００７０】
別の実施形態において、本発明の組成物を用いて治療すると、対象または対象群は、以
下の結果のうちの１個以上を呈する：
【００７１】
（ａ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対して、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％の湿疹面積と重症度インデックス（ＥＡＳＩ）スコア
の減少、
【００７２】
（ｂ）ベースラインもしくは対照群に対して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％
、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％
、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％
、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％
、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％
、もしくは少なくとも約９５％の、アトピー性皮膚炎によって冒された解剖学的部位の面
積のパーセンテージの減少、
【００７３】
（ｃ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％の、治験責任医師による全般評価スコアの減少、
【００７４】
（ｄ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％の、紅斑、浮腫／母集団、滲出／痂皮、擦過傷、苔癬
化、及び／もしくは乾燥状態の強度の減少、
【００７５】
（ｅ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％もしくは少なくとも約９５％の、紅斑、浮腫／母集団、滲出／痂皮、擦過傷、苔癬化
、及び／もしくは乾燥状態の減少、
【００７６】
（ｆ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％のアトピー性皮膚炎によって冒された体表面積（ＢＳ
Ａ）の減少、
【００７７】
（ｇ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％の不眠の減少、
【００７８】
（ｈ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％の掻痒症（皮癬）の発生の減少、
【００７９】
（ｉ）視覚的アナログ尺度での、過去３日及び／もしくは３夜の平均として、少なくと
も約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも
約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも
約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも
約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも
約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の掻痒症の重症度の減少、
【００８０】
（ｊ）ベースラインもしくは偽薬対照群に対する、少なくとも約５％、少なくとも約１
０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３
０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５
０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７
０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９
０％、もしくは少なくとも約９５％のＳＣＯＲＡＤスコアの減少、
【００８１】
（ｋ）ベースラインもしくは偽薬対照群と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約
１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約
３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約
５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約
７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約
９０％、もしくは少なくとも約９５％の改善された患者志向湿疹測定値（ＰＯＥＭ）、
【００８２】
（ｌ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、対象
が湿疹に起因して自身の皮膚が痒いと報告した前週における日数の減少、
【００８３】
（ｍ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、対象
が自身の湿疹に起因して自身の睡眠が妨害されたと報告した、前週における日数の減少、
【００８４】
（ｎ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、対象
が皮膚の出血を経験した前週における日数の減少、
【００８５】
（ｏ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、対象
が透明な体液が滴るか、もしくは滲出する皮膚を経験した前週における日数の減少、
【００８６】
（ｐ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、対象
の皮膚がひび割れた前週における日数の減少、
【００８７】
（ｑ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％の、対象
の皮膚がはがれ落ちた前週における日数の減少、
【００８８】
（ｒ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％もしくは少なくとも約９５％の、対象が
乾燥肌を経験した前週における日数の減少、
【００８９】
（ｓ）ベースラインもしくは偽薬対照群と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約
１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約
３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約
５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約
７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約
９０％、もしくは少なくとも約９５％の、経皮水分喪失の増加、
【００９０】
（ｔ）ベースラインと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも
約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも
約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも
約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも
約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、もしくは少
なくとも約９５％の血漿全ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡの増加、及び／または
【００９１】
（ｕ）ベースラインもしくは偽薬対照群と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約
１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約
３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約
５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約
７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約
９０％、もしくは少なくとも約９５％のＤＧＬＡ：ＡＡ比の増加、及び／または
【００９２】
（ｖ）少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２
０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４
０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６
０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８
０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％もしくは少なくとも約９５％の平均動脈
圧の減少。
【００９３】
別の実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、または約１〜約
４週間の期間にわたって、単回用量投与または複数回用量投与後、本発明の組成物を用い
て治療したら、対象または対象群は、直前に記載される結果（ａ）〜（ｖ）のうちの、い
ずれか２個以上、いずれか３個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６
個以上、いずれか７個以上、いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上
、いずれか１１個以上、いずれか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上
、いずれか１５個以上、いずれか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上
、いずれか１９個以上、いずれか２０個以上、いずれか２１個以上、または２２個すべて
を呈する。
【００９４】
別の実施形態において、（１つ以上の用量単位として、例えば、約５００ｍｇ、約１０
００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０
００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇの合計１日のＤＧＬＡ用量に等しい、
５００ｍｇまたは１ｇ用量単位として投与される）約２００ｍｇのＤＧＬＡ〜約８０００
ｍｇのＤＧＬＡを含む組成物を用いて（摂食もしくは絶食した）対象または対象群を治療
する際、単回用量投与後または複数回用量投与後、対象または対象群は、以下の結果のう
ちの１つ以上を呈する：
【００９５】
（ａ）約４００ｎｇ／ｍｌ〜約４５００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約３４００
ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約３３００ｎｇ／ｍｌ、約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２
００ｎｇ／ｍｌ、例えば約９００ｎｇ／ｍｌ、約１０００ｎｇ／ｍｌ、約１１００ｎｇ／
ｍｌ、約１２００ｎｇ／ｍｌ、約１３００ｎｇ／ｍｌ、約１４００ｎｇ／ｍｌ、約１５０
０ｎｇ／ｍｌ、約１６００ｎｇ／ｍｌ、約１７００ｎｇ／ｍｌ、約１８００ｎｇ／ｍｌ、
約１９００ｎｇ／ｍｌ、約２０００ｎｇ／ｍｌ、約２１００ｎｇ／ｍｌ、約２２００ｎｇ
／ｍｌ、約２３００ｎｇ／ｍｌ、約２４００ｎｇ／ｍｌ、約２５００ｎｇ／ｍｌ、約２６
００ｎｇ／ｍｌ、約２７００ｎｇ／ｍｌ、約２８００ｎｇ／ｍｌ、約２９００ｎｇ／ｍｌ
、約３０００ｎｇ／ｍｌ、約３１００ｎｇ／ｍｌ、約３２００ｎｇ／ｍｌ、約３３００ｎ
ｇ／ｍｌ、約３４００ｎｇ／ｍｌ、約３５００ｎｇ／ｍｌ、約３６００ｎｇ／ｍｌ、約３
７００ｎｇ／ｍｌ、約３８００ｎｇ／ｍｌ、約３９００ｎｇ／ｍｌ、約４０００ｎｇ／ｍ
ｌ、約４１００ｎｇ／ｍｌ、約４２００ｎｇ／ｍｌ．約４３００ｎｇ／ｍｌ約４４００ｎ
ｇ／ｍｌ、もしくは約４５００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（または平均Ｃｍａ
ｘもしくは半Ｃｍａｘ）、
【００９６】
（ｂ）約０．５（１／ｋＬ）〜約３（１／ｋＬ）、約０．６（１／ｋＬ）〜約２．５（
１／ｋＬ）、もしくは約０．７（１／ｋＬ）〜約２（１／ｋＬ）、例えば約０．７（１／
ｋＬ）、約０．８（１／ｋＬ）、約０．９（１／ｋＬ）、約１（１／ｋＬ）、約１．５（
１／ｋＬ）、約１．６（１／ｋＬ）、約１．７（１／ｋＬ）、もしくは約１．８（１／ｋ
Ｌ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量（または平均Ｃｍａｘもしくは半Ｃｍａｘ／用量）
、
【００９７】
（ｃ）約１５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０００ｎｇ・ｈ
／ｍｌ〜約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１０００
０ｎｇ・ｈ／ｍｌ、例えば約１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約１５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２
０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約３０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約３５
００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約４０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約４５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約５００
０ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約５５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約６０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約６５００
ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約７０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約７５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約８０００ｎ
ｇ・ｈ／ｍｌ、約８５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約９０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約９５００ｎｇ
・ｈ／ｍｌ、約１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約１０５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約１１０００
ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約１１５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの
遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（または平均ＡＵＣ０−２４もしくは半ＡＵＣ０−２４）
、
【００９８】
（ｄ）約１．５〜約１０ｈ／ｋＬ、約１．７〜約８ｈ／ｋＬ、もしくは約２〜約６ｈ／
ｋＬ、例えば約２ｈ／ｋＬ、約２．５ｈ／ｋＬ、約３ｈ／ｋＬ、約３．５ｈ／ｋＬ、約４
ｈ／ｋＬ、約４．５ｈ／ｋＬ、約５ｈ／ｋＬ、もしくは約５．５ｈ／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ
ＡＵＣ０−２４／用量（または平均ＡＵＣ０−２４もしくは半ＡＵＣ０−２４／用量）
、
【００９９】
（ｅ）約２〜約１０時間、約３〜約８時間、例えば約３時間、約４時間、約５時間、約
６時間、約７時間、もしくは約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
【０１００】
（ｆ）約４０００ｎｇ／ｍｌ〜約４５０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ〜約３
４０００ｎｇ／ｍｌ、約６０００ｎｇ／ｍｌ〜約３３０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７０
００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌ、例えば約７０００ｎｇ／ｍｌ、約７２００ｎ
ｇ／ｍｌ、約７５００ｎｇ／ｍｌ、約８０００ｎｇ／ｍｌ、約８５００ｎｇ／ｍｌ、約９
０００ｎｇ／ｍｌ、約９５００ｎｇ／ｍｌ、約１００００ｎｇ／ｍｌ、約１１０００ｎｇ
／ｍｌ、約１２０００ｎｇ／ｍｌ、約１３０００ｎｇ／ｍｌ、約１４０００ｎｇ／ｍｌ、
約１５０００ｎｇ／ｍｌ、約１６０００ｎｇ／ｍｌ、約１７０００ｎｇ／ｍｌ、約１８０
００ｎｇ／ｍｌ、約１９０００ｎｇ／ｍｌ、約２００００ｎｇ／ｍｌ、約２１０００ｎｇ
／ｍｌ、約２２０００ｎｇ／ｍｌ、約２３０００ｎｇ／ｍｌ、約２４０００ｎｇ／ｍｌ、
約２５０００ｎｇ／ｍｌ、約２６０００ｎｇ／ｍｌ、約２７０００ｎｇ／ｍｌ、約２８０
００ｎｇ／ｍｌ、約２９０００ｎｇ／ｍｌ、約３００００ｎｇ／ｍｌ、約３１０００ｎｇ
／ｍｌ、約３２０００ｎｇ／ｍｌ、約３３０００ｎｇ／ｍｌ、約３４０００ｎｇ／ｍｌ、
もしくは約３５０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ（または平均全ＤＧＬＡ  Ｃｍ
ａｘもしくは半全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ）、
【０１０１】
（ｇ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ
）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）、例えば約６（１／ｋｌ）、約９（
１／ｋｌ）、約１４（１／ｋｌ）、もしくは約１６（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ
／用量（または平均全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘもしくは半全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量）、
【０１０２】
（ｈ）約１５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約９００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０，００
０ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約２５０，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５，０００ｎｇ・ｈ
／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、例えば約４０，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２
１０，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２１５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約４３５，０
００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４（または平均全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−
２４もしくは半全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４）、
【０１０３】
（ｉ）約５０〜約４００ｈ／ｋＬ、約６０〜約２５０ｈ／ｋＬ、もしくは約７０〜約２
２５ｈ／ｋＬ、例えば約８０ｈ／ｋＬ、約１００ｈ／ｋＬ、約１１０ｈ／ｋＬ、もしくは
約２１５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量（または平均全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ
０−２４もしくは半全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量）、
【０１０４】
（ｊ）約２〜約２５時間もしくは約３〜約２０時間、例えば約８時間、約１０時間、も
しくは約１８時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
【０１０５】
（ｋ）約５：１〜約１２：１、約６：１〜約１０：１、もしくは約７：１〜約９：１、
例えば約７．７：１、約８．６：１、約８．８：１、もしくは約９．８：１の、全ＤＧＬ
Ａ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、
【０１０６】
（ｌ）連続１〜約３０、１〜約２８、１〜約１４、もしくは１〜約１０日間の連日投与
後、最大約２０００ｎｇ／ｍｌ、最大約７５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大約７００ｎｇ／
ｍｌ、例えば約３８５ｎｇ／ｍｌ、もしくは約６７５ｎｇ／ｍｌの定常状態遊離ＤＧＬＡ
血漿レベル（Ｃａｖｇ）、または平均定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベルもしくは半定常状
態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、
【０１０７】
（ｍ）連続１〜約３０、１〜約２８、１〜約１４、もしくは１〜約１０日間の連日投与
後、最大２５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１８０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１５０，００
０ｎｇ／ｍｌ、最大１２５，０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大１００，０００ｎｇ／ｍｌ
の定常状態全ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、または平均定常状態全ＤＧＬＡ血漿レベ
ルもしくは半定常状態全ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、及び／あるいは
【０１０８】
（ｎ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１
〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対（例えば、皮膚水疱液中で測定される）ＤＧＬＡ皮
膚の比率。別の実施形態において、例えば、約１〜約１２週間、約１〜約８週間、もしく
は約１〜約４週間の期間にわたって、本発明の組成物を用いて治療したら、対象または対
象群は、直前に記載される結果（ａ）〜（ｎ）のうちの、いずれか２個以上、いずれか３
個以上、いずれか４個以上、いずれか５個以上、いずれか６個以上、いずれか７個以上、
いずれか８個以上、いずれか９個以上、いずれか１０個以上、いずれか１１個以上、いず
れか１２個以上、いずれか１３個以上、いずれか１４個以上、いずれか１５個以上、いず
れか１６個以上、いずれか１７個以上、いずれか１８個以上、いずれか１９個以上、いず
れか２０個以上、いずれか２１個以上、または２２個すべてを呈する。
【０１０９】
別の実施形態において、（１つ以上の用量単位として、例えば、約５００ｍｇ、約１０
００ｍｇ、約２０００ｍｇ、約３０００ｍｇ、約４０００ｍｇ、約５０００ｍｇ、約６０
００ｍｇ、約７０００ｍｇ、または約８０００ｍｇの合計１日のＤＧＬＡ用量に等しい、
５００ｍｇまたは１ｇ用量単位として投与される）約２００ｍｇのＤＧＬＡ〜約８０００
ｍｇのＤＧＬＡを含む組成物を用いて、絶食した対象及び摂食した対象、または絶食した
対照群及び摂食した対象群を治療する際、単回用量投与後または複数回用量投与後、対象
または対象群は、以下の結果のうちの１つ以上を呈する：
【０１１０】
（ａ）約１：１〜約５：１、例えば、約２．５：１、約３：１、もしくは約３．５：１
の絶食した対象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、
【０１１１】
（ｂ）約１：１〜約５：１、例えば、約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１
の絶食した対象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率、
【０１１２】
（ｃ）約１：１〜約５：１、例えば、約１：１、約１．５：１、もしくは約２：１の絶
食した対象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、及び／または
【０１１３】
（ｄ）約１：１〜約５：１、例えば、約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１
の絶食した対象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率。
【０１１４】
一実施形態において、ＤＧＬＡを含有する本発明の組成物は、以下の脂肪酸フィンガー
プリントを含む：
【表１】
2020090508.tif 000002
【０１１５】
一実施形態において、ＤＧＬＡを含有する本発明の組成物は、以下の脂肪酸フィンガー
プリントを含む：
【表２】
2020090508.tif 000003
【０１１６】
例示的なＤＧＬＡを含有する本発明の組成物は、以下の脂肪酸フィンガープリントを含
む：
【表３】
2020090508.tif 000004
【０１１７】
一実施形態において、ＤＧＬＡを含有する本発明の組成物は、以下の脂肪酸フィンガー
プリントを含む：
【表４】
2020090508.tif 000005
【０１１８】
一実施形態において、ＤＧＬＡを含有する本発明の組成物は、以下の脂肪酸フィンガー
プリントを含む：
【表５】
2020090508.tif 000006
【実施例】
【０１１９】
実施例１
ゼラチンカプセル内に充填された、（２０００ｐｍ  ｄｌ−アルファトコフェロールと
共に）ＤＧＬＡを含む薬学的組成物の３つのバッチを、表１に示されるとおり調製した。
表１．
【表６】
2020090508.tif 000007
【０１２０】
カプセルシェルは、次の賦形剤：ゼラチン、精製水、グリセロール、二酸化チタン、な
らびに加工助剤、レシチン及び中鎖トリグリセリドを含む。
【０１２１】
表２に示すように、ゼラチン、ｐｏｌｙｓｏｒｂ、またはギリセロール／ｐｏｌｙｓｏ
ｒｂの混合物、精製水、二酸化チタン、ならびに加工助剤レシチン及び中鎖トリグリセリ
ドを含有するカプセル内の、（公称２０００ｐｐｍ  ｄｌ−アルファトコフェロールで安
定化した）ＤＧＬＡ  ＦＦＡを含むＤＧＬＡカプセルの追加のバッチもまた、調製した。
表２．
【表７】
2020090508.tif 000008
【０１２２】
バッチの各々のカプセルシェル組成物は、以下表３及び４に示す。
表３．
【表８】
2020090508.tif 000009
１ＲＸＬゼラチンは、より少ない数の高分子量ポリマーを含む（約５％＞２００，０００
Ｄａ）
表４．
【表９】
2020090508.tif 000010
【０１２３】
上記カプセルの安定性試験を行った。各バッチからのカプセルを最大６ヶ月間管理し、
定性的または定量的ＵＳＰ２０４０崩壊及び溶出試験プロトコルを使用して評価した。結
果は、表５〜７に示す。
表５．ＤＧＬＡソフトゲルカプセルの安定性データ：定性的破断試験結果
【表１０】
2020090508.tif 000011
表６．ＤＧＬＡグリセリドパーセンテージ
【表１１】
2020090508.tif 000012
表７．
【表１２】
2020090508.tif 000013
2020090508.tif 000014
【０１２４】
上に見られるように、グリセロール及び標準酸ウシゼラチン（Ｅ０９７２６／０１、及
びＥ０９７２７）を用いて配合されたカプセルの、水中での経時的溶出速度が減速した。
４０℃／７５％の相対湿度で６ヶ月後、模擬胃液（ｐＨ１．２、ペプシン）中で、３０分
超のＤＧＬＡ放出速度であった。
【０１２５】
６ヶ月の４０℃／７５％の相対湿度後に、３０分未満のＤＧＬＡ放出速度は、模擬胃液
（ｐＨ１．２、ペプシン）で、より低い分子量（Ｍｗ）（Ｅ０９７７７／０２）を有する
石灰骨ゼラチンを含有するカプセルでのみ達成された。
【０１２６】
グリセロールを含有するＤＧＬＡカプセルシェルにおいて、ＤＧＬＡグリセリド形成が
経時的に大幅に上昇した（表４）。これは、４０℃、７５％の相対湿度で形成されたＤＧ
ＬＡの最高濃度の状態で、温度に依存した。
【０１２７】
Ｐｏｌｙｓｏｒｂは、一般的に、カプセル充填媒体とシェルとの間の交換を制限するた
めの親水性可塑剤として使用される。Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンは、ゼラ
チンシェルを通るグリセロールの可動性を制限する、グリセロールよりも高いＭＷを有す
る。これにも関わらず、バッチＥ０９７７７  １／２及び３でＤＧＬＡ  ＦＦＡエステル
を形成するためのＤ−ソルビトールと１，４−ソルビタンとの相互作用が、依然として存
在する。
【０１２８】
Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンを用いて製剤化されたバッチ（Ｅ０９７７７
１／０２／３）のＤＧＬＡの酸化が、減少しなかったのに対し、グリセロールで製剤化
されたＥ０９７７８の酸化は減少した。
【０１２９】
Ｄ−ソルビトール及び１，４−ソルビタンを用いて製剤化されたカプセルの、水中の経
時的溶出速度は減速しなかった（Ｅ０９７７７／０３）。ＤＧＬＡ放出速度は、３ヶ月の
４０℃／７５％の相対湿度の後に、水中で３０分未満であった。
【０１３０】
実施例２
中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者にＤＧＬＡを経口投与する有効性及び安
全性を評価するためのランダム化、二重盲検、偽薬制御の第ＩＩ相研究を行った。中度か
ら重度のアトピー性皮膚炎（ＡＤ）を有する、年齢が１８歳以上のおおよそ１００人の男
性または女性の対象が、本研究に含まれる。
【０１３１】
アトピー性皮膚炎は、掻痒、丘疹、苔癬化、擦過傷、乾燥症、及び滲出の存在を特徴と
する慢性炎症性皮膚障害である。ＡＤの有病率は、過去数十年で上昇しており、幼児の最
大２０パーセントに発症し、大多数の場合、５歳未満の年齢の子供において始まる。ほと
んどの場合、成人期までには改善する。
【０１３２】
ＡＤは、多因子性疾患であり、遺伝、環境、及び免疫反応障害が、主な要因である。樹
枝状細胞、Ｔリンパ球、マクロファージ、ケラチン生成細胞、肥満細胞、及び好酸球はす
べて、アトピー性皮膚炎病変の炎症性反応特性を含む、炎症性サイトカイン及びケモカイ
ンを放出することにより、ＡＤの一因となる。
【０１３３】
ＡＤに対して現在承認されている治療の大部分は、局所的であり、コルチコステロイド
、ピメクロリムス、及びタクロリムスを含む。コルチコステロイドは、ＡＤの治療の主流
であり、異なる有効性及び配合が入手可能である。局所コルチコステロイドは、ＡＤの治
療に有効であるが、これらの使用は、皮膚萎縮及び皮膚線条等の局部的副作用の可能性に
よって制限される。コルチコステロイドの体内吸収もまた、糖尿病、白内障、骨粗鬆症、
及び視床下部下垂体軸の抑制を誘発し得る。さらに、一過性の改善は、多くの場合、その
後に、治療の中断によるリバウンド再発がある。利用可能な他の治療としては、局所性カ
ルシニューリン阻害剤（例えば、ピメクロリムス、タクロリムス）、及びコールタール調
製物が挙げられる。リンパ腫の事例が、カルシニューリン阻害剤で治療した患者において
報告されている。より重度の疾患を有する患者は、紫外線Ｂ及びＡ光線療法、またはコル
チコステロイド、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、メトトレキサート、及
びアザチオプリン等の経口剤で治療される。
【０１３４】
ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）は、２炭素伸長生成物ガンマリノレン酸（ＧＬＡ
）として、体内に自然に見られる必須脂肪酸である。ＤＧＬＡは、シクロオキシゲナーゼ
（ＣＯＸ）酵素及びリポキシゲナーゼ（ＬＰＯ）酵素によって代謝され、１連のエイコサ
ノイド、プロスタグランジン（ＰＧ）、及び１５ヒドロキシエイコサトリエン酸ＤＧＬＡ
（１５ＨＥＴｒＥ）としてヒドロキシル脂肪酸も形成する。
【０１３５】
研究仮説及び目的
ＤＳ１０７Ｇは、中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する患者において、偽薬よりも
ＥＡＳＩスコアの改善に優れている。
【０１３６】
第一目的：中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する大人の患者の治療における、経口
投与されたＤＳ１０７Ｇカプセル対偽薬の２用量の有効性を比較すること。
【０１３７】
第二目的：中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する大人の患者における、経口投与さ
れたＤＳ１０７Ｇカプセル対偽薬の２用量の安全性を評価すること。
【０１３８】
研究のエンドポイント
主要エンドポイント
８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡ（治験責任医師による全般評価）、
及びＩＧＡにおける少なくとも２点の減少を達成した患者の割合。
【０１３９】
副次的エンドポイント
２、４、及び８週目のＩＧＡにおけるベースラインからの変化、
【０１４０】
２、４、及び８週目のＥＡＳＩ（湿疹面積と重症度インデックス）におけるベースライ
ンからの変化、
【０１４１】
８週目にＩＧＡにおいて少なくとも１点の減少を達成した患者の割合、
【０１４２】
２、４、及び８週目の患者志向湿疹測定値（ＰＯＥＭ）におけるベースラインからの変
化、
【０１４３】
２、４、及び８週目の皮膚科学生活の質インデックス（Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  Ｌｉ
ｆｅ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｄｅｘ）（ＤＬＱＩ）スコアにおけるベースラインからの変
化、
【０１４４】
２、４、及び８週目のＳＣＯＲＡＤにおけるベースラインからの変化、
【０１４５】
２、４、及び８週目の患者の視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）掻痒スコアにおけるベース
ラインからの変化、
【０１４６】
２、４、及び８週目の体表面積（ＢＳＡ）におけるベースラインからの変化、
【０１４７】
各治療群における治療中に発生した有害事象（ＴＥＡＥ）の数、
【０１４８】
診査エンドポイント
２、４、及び８週目の経皮水分喪失（ＴＥＷＬ）におけるベースラインからの変化（選
択部位のみ）、
【０１４９】
ベースライン時の血漿全ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡ濃度、４週目及び８週目、
【０１５０】
ベースライン時の血漿全脂肪酸特性、４週目及び８週目（試料を保持し、後日分析する
）、
【０１５１】
研究設計
中度から重度のアトピー性皮膚炎を有するおおよそ１００人の患者が、この多施設二重
盲検偽薬制御の第ＩＩａ相研究に含められる。すべての対象は、インフォームドコンセン
トに署名し、研究適格性に関してスクリーニングを受ける。対象を、ベースライン訪問時
に、絶食状態で８週間、１日１回、経口の２ｇのＤＳ１０７Ｇ（ＤＧＬＡカプセルは、５
００ｍｇのＤＧＬＡを含有する不透明な楕円形軟ゼラチンカプセルとして提供される）、
１ｇのＤＳ１０７Ｇ、または偽薬のいずれかを受け取るように、ランダム化（１：１）す
る。登録者数を（ＩＧＡに基づいて）疾患重症度別に層別化し、（２のＩＧＡスコアによ
って定義される）軽度のアトピー性皮膚炎を有する患者の最大３０％を採用する。
【０１５２】
対象は、スクリーニング、ベースライン、２週目、４週目、８週目（治療の終了／早期
終了）、及び１０週目（経過観察）に、６回クリニックに来る。すべての対象は、１０週
目訪問で研究から抜ける。一次有効性変数は、８週目に０（消失）または１（ほぼ消失）
のＩＧＡ、及びＩＧＡにおける少なくとも２点の減少を達成した患者の割合である。二次
有効性変数は、他の訪問でのＩＧＡ、（ＳＣＯＲＡＤ視覚的アナログ尺度から得られた）
掻痒、ＥＡＳＩ、ＢＳＡ、ＰＯＥＭ、ＤＬＱＩ、ＳＣＯＲＡＤ、及びＴＥＷＬ（選択部位
に関してのみ）を含む。安全性を、有害事象、身体検査、バイタルサイン、及び（妊娠の
可能性が女性の場合、妊娠検査を含む）安全性臨床検査を介して評価する。薬物動態試料
を、全ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡ血漿トラフレベル（ｆｒｅｅ  ＤＧＬＡ  ｐｌａｓｍａ
ｔｒｏｕｇｈ  ｌｅｖｅｌ）を測定するために、ベースライン（０日目）、４週目、及
び８週目訪問時に得る。別個の血漿試料を、全脂肪酸特性及びインターロイキン特性の後
の分析のために、保持する。
【０１５３】
研究母集団
ＩＧＡスコア及び最低１０％のＢＳＡにより中度から重度のアトピー性皮膚炎を有する
おおよそ１００人の対象を、本研究に含めても良い。対象は、男性または女性、１８歳以
上である。
【０１５４】
組み入れ基準：
インフォームドコンセント用紙（ＩＣＦ）に署名する日に、年齢が１８歳以上の男性ま
たは女性の対象。
【０１５５】
ハニフィン及びライカ基準（付録Ｇ）に従った活動性アトピー性皮膚炎の臨床的確定診
断。
【０１５６】
ベースライン訪問時に最低３のＩＧＡによって定義される、ベースライン時の中度から
重度のアトピー性皮膚炎。
【０１５７】
ベースライン時に体表面積の最低１０％を覆っているアトピー性皮膚炎。
【０１５８】
肥満度指数（ＢＭＩ）が、始めと終りを含む１８〜３５ｋｇ／ｍ２である。
【０１５９】
妊娠の可能性がある女性患者は、適切な避妊法（全身性ホルモン避妊薬、子宮内避妊器
具、もしくは殺精子薬と併せた避妊の遮断法）を使用するか、または研究の持続期間、不
妊化した相手を有するか、あるいは禁欲に合意しなければならない。ホルモン避妊薬は、
ベースラインの前に少なくとも１ヶ月間、安定した用量を服用しなければならない。注記
：妊娠の可能性がない女性とは、
外科的不妊化（子宮摘出もしくは両側卵巣摘出、または卵管結紮）を受けた女性、
年齢が６０歳超の女性、
少なくとも１２ヶ月間生理が停止し、かつ卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）検査が、妊娠の
可能性がないこと裏付けたか（ＦＳＨ≧４０ｍＩＵ／ｍＬ）、またはＦＳＨレベルの裏付
けなしに、少なくとも２４ヶ月間生理が停止している、年齢が４０歳超〜６０歳未満の女
性である。
【０１６０】
研究の間中、（許可された皮膚軟化剤を除く）アトピー性皮膚炎の治療を停止すること
ができ、かつ治療を進んで停止する患者、
【０１６１】
署名したインフォームドコンセントを提供する能力があり、かつ進んで提供し、この同
意は、あらゆる研究関連手順の前に得られなければならない。
【０１６２】
除外基準
スクリーニングまたは０日目訪問（ベースライン）時に、妊娠検査が陽性である女性患
者、または乳を分泌している女性。
【０１６３】
治験責任医師の評価において、患者を過度の危険にさらすか、または研究結果の解釈を
妨げるであろう、あらゆる臨床的に重大な制御もしくは制御されていない医学的状態、ま
たは検査所見の異常。
【０１６４】
腎機能または肝機能の臨床的に重大な障害。
【０１６５】
（乾癬または流行しているウイルス性、細菌性、及び菌性皮膚感染症等の）アトピー性
皮膚炎の診断及び／または評価を妨げ得る、他の皮膚疾患。
【０１６６】
ＤＳ１０７Ｇまたは偽薬カプセル内のあらゆる物質に対する過敏症の病歴。
【０１６７】
治療の開始／０日目訪問（ベースライン）の３ヶ月前まで、または５半減期（どちらか
長い方）の生物製剤の使用。
【０１６８】
ベースライン訪問（０日目）の４週間未満前までの、アトピー性皮膚炎に影響を与え得
る（生物製剤以外の）全身的治療法、例えば、レチノイド、カルシニューリン阻害剤、メ
トトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）、アザチオ
プリン、及び経口／注入可能なコルチコステロイドの使用（安定した医学的状態ための鼻
腔内コルチコステロイド及び吸入コルチコステロイドは、許可される）。
【０１６９】
０日目訪問（ベースライン）の３０日以内、または５半減期以内（どちらか長い方）の
あらゆる実験薬を用いた治療。
【０１７０】
０日目訪問（ベースライン）の４週間前までの、過度の日光暴露、日焼け室または他の
紫外線（ＵＶ）光源の使用、及び／あるいは、スクリーニングと経過観察訪問との間に、
日のよく照る気候への旅行、または日焼け室もしくは他のＵＶ源を使用することを計画し
ている。
【０１７１】
治療の開始／０日目訪問（ベースライン）の２週間前までの、限定されないが、局所コ
ルチコステロイド、カルシニューリン阻害剤、タール、漂白剤、抗菌薬、及び漂白剤浴を
含む、アトピー性皮膚炎のためのあらゆる局所的投与治療の使用。
【０１７２】
０日目の２週間前までの、尿素、セラミド、またはヒアルロン酸を含有する局所製品の
使用。
【０１７３】
ベースラインの２週間以内のアトピー性皮膚炎のための抗ヒスタミン剤の使用。
【０１７４】
重大な制御されていない循環器疾患（治験責任医師の評価において臨床的に重大である
心電図異常の病歴）、神経疾患、悪性疾患、精神疾患、呼吸器疾患、または高血圧疾患、
ならびに糖尿病及び関節炎。
【０１７５】
慢性伝染性疾患（例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、またはヒト免疫不全ウイルスへの感染
）の治療歴。
【０１７６】
０日目（ベースライン）の前年の、臨床的に重大な薬物またはアルコール乱用の病歴。
【０１７７】
研究の制約
各対象に、薬物投与前に、以下に列挙される特定の点に関して、質問をする。対象がこ
れらの制約を順守していないことを認めた場合、主任研究員（もしくは被指名人）及び／
または治験依頼者が、対象が研究に残ることを許可されるかどうかを決定する。これらの
制約への不順守を、記録する。
【０１７８】
対象に、スクリーニングと経過観察訪問の間、日のよく照る気候への旅行の計画、また
は日焼け装置の使用を控えるように指示する。
【０１７９】
対象に、研究の間中、アトピー性皮膚炎に影響を与え得る、あらゆる薬物／治療（除外
基準及び禁止治療または処置の部分を参照のこと）の使用を控えるように指示する。
【０１８０】
対象は、起床したら、薬物投与前に少なくとも８時間絶食を開始する必要がある。絶食
は、薬物投与後、少なくとも６０分継続し、対象はこれの後に朝食を食べることができる
。水は、絶食期間の間、常時許可されるが、他の液体は、許可されない。本研究において
許可されている、他の病態のための薬（複数可）は、通常通り服用することができる。
【０１８１】
ベースライン（０日目）、４週目、及び８週目訪問に関して、採血が、薬物動態分析の
ために行われる。薬物動態試料は、投与前に採取されなければならず、したがって、治験
薬投与は、０日目及び４週目訪問のための訪問の間に起こる。投薬は、０日目及び４週目
にクリニックで起こるため、対象は、治験薬投与より少なくとも８時間前に絶食する必要
があり、治験薬投与の６０分後に食事を摂ることが許可される。
【０１８２】
中断
対象は、いかなる理由でも違約金なしにいつでも研究から脱落する権利を有する。治験
責任医師もまた、治験責任医師が、対象にとって脱落が一番の利益になると感じる場合、
または対象が非協力的であるか、もしくは順守しない場合、対象を本研究から脱落させる
権利を有する。脱落の過度の割合は、研究を解釈不能にし得、したがって、対象の不必要
な脱落は避けるべきであることが、すべての関係者によって理解される。万一対象が脱落
すると決めたら、観察、特に経過観察を完了及び報告するように、可能な限り徹底的にす
べての努力をする。
【０１８３】
治験責任医師またはその所員のうちの１人は、脱落の理由をできるだけ完全に究明し、
対象の原資料及びＣＲＦに理由を記録するために、電話または個人的訪問をとおしてのい
ずれかで、対象に連絡をするべきである。対象の脱落時の完全な最終早期終了（８週目）
評価を、対象がなぜ研究から脱落したかの説明を用いて、行うべきである。対象の解任の
理由が有害事象または異常臨床検査結果である場合、主たる特定の事象または検査を記録
する。８週目訪問より前に研究を中止する対象に、合意した場合、最終評価のために来る
よう依頼する（早期終了訪問）。
【０１８４】
中断の理由としては、以下が挙げられる：
治験責任医師が、対象は脱落すべきであることを決定する。この決断が重大または持続
的有害事象、検査所見の異常、または併発性疾患のために下された場合、治験薬を中止し
、適切な措置がとられる。治験責任医師は、直ちに治験依頼者または被指名人に通知する
。
【０１８５】
対象または主治医が、対象が研究から脱落することを依頼する。
【０１８６】
対象は、何らかの理由で、研究症状の治療に有効であることを示した別の治療薬での治
療が必要である。この場合、研究からの脱落は、新しい作用剤の導入にあたり、即座に起
こる。
【０１８７】
対象が、経過観察に来なくなり、この場合、対象への連絡及び対象者の状態の究明の適
度な試みが行われなければならず、これらの試みは、文書化されなければならない。
【０１８８】
繰り返される不順守を含む、重大なプロトコル違反。
【０１８９】
治験依頼者または規制当局が、何らかの理由で研究を中止する。すべての対象を研究を
中止させ、中断の理由を通知する。
【０１９０】
研究の間のあらゆる時点での妊娠。
【０１９１】
その他：対象は、同意の離脱を含む、他のあらゆる理由のために、研究から脱落しても
よい。
【０１９２】
治療
治療投与
すべての組み入れを満たし、かつ除外基準のいずれも満たさない対象は、研究に許可さ
れても良い。各対象は、あらゆるスクリーニング手順が行われる前に、インフォームドコ
ンセント用紙を読み、署名しなければならない。本研究は、８週間の合計持続期間中、起
床したら、１日１回経口で投与されるＤＳ１０７Ｇ（２ｇ）と偽薬との比較を伴う。最後
の治験薬投与は、８週目訪問／早期終了（ＥＴ）訪問の前日に起きるべきである。対象は
、２つの治療群のうちの１つに、１：１の比率でランダム化される。
【０１９３】
治療群Ａ：２グラムのＤＳ１０７Ｇ（４個のカプセル）。
【０１９４】
治療群Ｂ：２グラムの偽薬カプセル（４個のカプセル）。
【０１９５】
対象は、起床したら、薬物投与前に少なくとも８時間絶食を開始する必要がある。絶食
は、薬物投与後、少なくとも６０分継続し、対象はこれの後に朝食を食べることができる
。水は、絶食期間の間、常時許可されるが、他の液体は、許可されない。本研究において
許可されている、他の病態のための薬（複数可）は、通常通り服用することができる。
【０１９６】
ブリスターパックは、４個のカプセルの７つの列からなる。各列は、１つの１日用量を
構成する。対象は、左から右に、上から下に、４個のカプセルを服用するように、指示さ
れる。
【０１９７】
研究治療
ＤＳ１０７Ｇカプセルを、５００ｍｇのＤＧＬＡ遊離脂肪酸（ＦＦＡ）を含有した、不
透明な楕円形軟ゼラチンカプセルとして提供する。
【０１９８】
偽薬カプセルもまた、５００ｍｇの液体パラフィンを含有する不透明な楕円形軟ゼラチ
ンカプセルとして提供する。
【０１９９】
ＤＳ１０７Ｇカプセルを、２８個単位のアルミホイルブリスター内に包装された、製造
形態で供給する（盲検）。偽薬を、同様のブリスター及びパック内で提示し、ＤＳ１０７
Ｇカプセルと同じ様に保管／包装する。治験薬を、米国及びカナダの法令に従ってラベル
付けする。
【０２００】
治験薬は、治験依頼者によって治験責任医師に提供され、現場の制限されたアクセスで
鍵がかかった部屋または棚の中に保持する。ＤＳ１０７Ｇ及び偽薬カプセルは、１５〜３
０℃の制御された室温で保管されるべきであり、治験責任医師の管理下でのみ治験の対象
に提供される。
【０２０１】
治験薬は、各研究訪問時に対象に研究現場によって分配される。対象は、（使用済み及
び未使用の）すべての治験薬ブリスターパックを研究現場に返却する。ブリスターパック
内のカプセルを、分配の前及び返却の際に数え、総数を原資料及びｅＣＲＦに記録する。
各対象は、次の研究訪問時に治験薬を返却することの重要性関して、指導を受ける。対象
が治験薬を返却しない場合、その対象は、できるだけ早く返却するよう指導を受ける。
【０２０２】
治験責任医師は、最初に受領した治験薬、分配／使用された治験薬、対象によって返却
された薬、及び破壊または治験依頼者もしくは被指名人に返却された薬の正確な記録の管
理の責任を負う。すべての治験薬管理用紙及び治療ログは、治験責任医師の研究ファイル
内に保持されなければならない。これらの記録は、常時、治験依頼者、治験依頼者の被指
名人、または規制機関による監査に利用可能でなければならない。
【０２０３】
使用済み薬物箱／ブリスターパックは、破壊まで安全に保管され、治験責任医師によっ
て説明されなければならない。研究モニターは、現場のすべての治験薬に対する薬物管理
を行い、使用済み及び未使用治験薬の治験依頼者または被指名人への返却を含む、治験薬
を返却する上で補助する。治験依頼者による薬物管理の確認後、治験責任医師は、適切な
破壊または残りの治験生成物の返却を確実にする。
【０２０４】
うっかりまたは意図的に破壊されたあらゆる治験薬は、説明責任を追う。分配された量
と返却された量との間のあらゆる不一致は、説明される。
【０２０５】
薬物目録及び管理記録は、ＧＣＰ／ＩＣＨガイドラインに従って、各現場で管理される
。おおよそ１００人の患者が、Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｗｅｂ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ  Ｓ
ｙｓｔｅｍ（ＩＷＲＳ）またはＩｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ  Ｖｏｉｃｅ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅ
Ｓｙｓｔｅｍ（ＩＶＲＳ）によって、以下のように、１：１の比率で二重盲検治療群へ
とランダム化される：
【０２０６】
治療群Ａ：２グラムのＤＳ１０７Ｇ（４個のカプセル）。
【０２０７】
治療群Ｂ：２グラムの偽薬カプセル（４個のカプセル）。
【０２０８】
ブロックを並び替え、現場別に層別化されたランダム化リストは、Ｄｉｇｎｉｔｙ  Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓまたはその被指名人によって生成される。治験薬割り当てと共にランダム
化スケジュールが、研究の開始より前に生成され、治験薬のラベル付けに対して責任があ
る個人にのみ知られる。ＩＶＲＳまたはＩＷＲＳは、治験薬キット番号を各対象に割り当
て、含有量は、ランダム化コードに基づく。
【０２０９】
治験現場で、各対象に、スクリーニング中にすべての患者の証拠文書に使用される患者
識別番号を割り当てる。患者識別番号は、現場番号及びスクリーニング訪問時に番号順で
割り当てられる患者番号を含む（例えば、現場番号０２でスクリーニングされた１０人目
の患者の場合、０２−０１０）。番号は、００１から始まる昇順で割り当てられる。
【０２１０】
研究における用量の選択及びタイミングの論理的根拠
最大４ｇの用量は、健康な対象において十分に耐えられる。２ｇの用量は、１日当たり
２ｇ超の反復経口投薬を用いた、全ＤＧＬＡの可飽和皮膚レベルを示唆した第Ｉ相治験か
らの薬物動態の結果に主に基づいて、現在の研究における検査済み用量として選択された
。さらに、以下の要因を考慮した：
【０２１１】
１日４ｇと比較して２ｇの用量で記録されたより低い頻度の一時的な胃腸の事例が存在
した。
【０２１２】
１日に投与されるカプセル（４）の数より高い用量は、可能であったであろうが、多す
ぎるカプセルは、治療への患者の順守に負の影響を与え得るため、より望ましくないと見
なされる。
【０２１３】
研究盲検の中断
常時、治療情報及びランダム化情報は、研究の結果の後に続いて起きるまで、部外秘で
保たれ、治験責任医師、治験スタッフ、ＣＲＯ、または治験依頼者の研究チームに公表さ
れない。
【０２１４】
盲検コードは、対象の安全性の理由の緊急事態にのみ中断されるべきである。本方法は
、手動のプロセスまたは電子的プロセスのいずれかである。対象に対する盲検が破られた
とき、その理由を完全に文書化しなければならない。可能な時はいつでも、治験責任医師
は、盲検を中断する前に、治験依頼者またはその被指名人に連絡をとるべきである。盲検
が中断された場合、治験責任医師は、直ちに医療モニターに通知するべきである。盲検の
中断の証拠文書は、盲検が中断された日時、及び関与した職員の名前と共に記録されるべ
きである。
【０２１５】
盲検が中断された対象は、研究を中止され、早期終了（ＥＴ）処置（８週目訪問）を経
る。対象を研究に留まらせる倫理的理由が存在する場合、治験責任医師は、治験依頼者ま
たはその被指名人から、対象が研究を続けるための明確な許可を得なければならない。
【０２１６】
併用治療
スクリーニングの４週間未満前まで、かつ研究の間中ずっと服用された（市販の薬物、
ビタミン、及び制酸薬を含む）すべての薬を、記録しなければならない。スクリーニング
の２ヶ月以内にアトピー性皮膚炎のために服用したすべての薬を、記録しなければならな
い。
【０２１７】
薬の記入は、一般名に固有のものであるべきである。商品名は、複合薬のために使用さ
れても良い。記入は、用量、単位、ならびに投与の頻度、投与の経路、開始日、中断日、
及び指示を含む。薬が中断されたか、または投与量が変更された場合、これらの詳細を、
記録しなければならない。
【０２１８】
治験責任医師は、明確に禁止されていない、あらゆる併用処置、薬、及び栄養補助食品
を、許容性に関して評価するべきである。
【０２１９】
許可された治療
皮膚軟化剤
【０２２０】
対象は、自身が選択した無菌性皮膚軟化剤を、ＡＤ病変を含む自身の皮膚に適用するこ
とができるが、但し、皮膚軟化剤の使用は、０日目の少なくとも２週間前までに開始し、
研究の間中ずっと同じ頻度で、かつ同じ皮膚面積上に継続することを条件とする。対象は
、以下の成分のうちのいずれかを含有する皮膚軟化剤の使用を避けるように依頼される：
【０２２１】
（１）尿素
【０２２２】
（２）セラミド
【０２２３】
（３）ヒアルロン酸
【０２２４】
同じ皮膚軟化剤を研究の間中ずっと保持するためのあらゆる努力を、するべきである。
選択された皮膚軟化剤（複数可）の企業名を、原資料及びｅＣＲＦに記録する。他のあら
ゆる生成物を、研究の間に病変に適用することはできない。
【０２２５】
他の許可された治療
非鎮静性抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン、フェキソフェナジン）は、アトピー性
皮膚炎以外の医学的状態を治療するために使用される場合にのみ、研究の間許可される。
そのような薬は、対象が０日目の少なくとも２週間前までに安定した用量を服用しており
、かつ研究の間中ずっと毎日同じ作用剤を使用し続ける場合にのみ、研究の間、許可され
る。
【０２２６】
安定した医学的状態のための吸引及び鼻腔内コルチコステロイドは、許可される。
【０２２７】
禁止治療または処置
以下の局所的治療または処置は、すべての対象に対して研究の間禁止される：
【０２２８】
以下を含むが、これらに限定されない、アトピー性皮膚炎に影響を与え得る局所的薬の
治療：
【０２２９】
局所コルチコステロイド
【０２３０】
カルシニューリン阻害剤
【０２３１】
タール
【０２３２】
漂白剤
【０２３３】
抗菌薬
【０２３４】
漂白剤浴
【０２３５】
尿素、セラミド、またはヒアルロン酸を含有するあらゆる局所製品
【０２３６】
アトピー性皮膚炎に影響を与え得る全身性治療、例えば、レチノイド、カルシニューリ
ン阻害剤、メトトレキサート、シクロスポリン、ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素
）、アザチオプリン、及び経口／注入可能なコルチコステロイド
【０２３７】
（非鎮静性抗ヒスタミン剤を除く）抗ヒスタミン剤
【０２３８】
あらゆる生物学的製剤
【０２３９】
ＵＶＡまたはＵＶＢ光線療法
【０２４０】
ソラレン＋紫外線Ａ（ＰＵＶＡ）治療
【０２４１】
過度の日光暴露または日焼け室の使用
【０２４２】
あらゆる治験薬
【０２４３】
順守の評価
治療順守を、各訪問時に直接的質問、対象の順守ログの審査、及びカプセル総数によっ
て評価し、治療順守は、後者に基づく。対象に、各訪問時に治験薬とともに紙の日記を与
える。対象は、あらゆる服用しそこねた用量、ならびに治験薬投与より前の最後の食物摂
取及び治験薬投与後の食物摂取のタイミングを、日記に簡単に述べる。対象は、（使用済
み及び未使用の）すべてのカプセル及びブリスターパック、ならびに順守ログを、次の研
究訪問に持ってくるように、指示される。処方された投与レジメンからのあらゆる偏差を
、原資料及びｅＣＲＦに記録する。大幅に順守していない対象には、忠告する。
【０２４４】
研究手順
各訪問時に行なう手順のフローチャートに関して、付録Ａをご参照ください。
【０２４５】
スクリーニング、訪問１（−３０日目〜−１日目）
スクリーニング評価は、対象が参加に合意し、インフォームドコンセント用紙に署名及
び日付を入れた後でのみ行われる。治療または治験関連手順は、インフォームドコンセン
トに署名する前には、開始しない。０日目訪問は、遅くともスクリーニング訪問の３０日
後に行われなければならない。
【０２４６】
スクリーニング評価を、組み入れ基準及び除外基準に従って行なう。対象がすべての組
み入れ基準を満たし、かつ除外基準を満たさない場合、対象は、研究に組み入れられる。
【０２４７】
以下の手順は、スクリーニング訪問時に行われる：
【０２４８】
インフォームドコンセント、
【０２４９】
ハニフィン及びライカ基準（付録Ｇ）の審査を含む、組み入れ／除外基準の審査、
【０２５０】
対象識別番号（現場番号−対象番号）の割り当て、
【０２５１】
人口統計、
【０２５２】
併用薬、
【０２５３】
病歴／手術病歴、
【０２５４】
身体検査、
【０２５５】
バイタルサイン、
【０２５６】
ＢＭＩ、
【０２５７】
安全性臨床（化学的、凝固、血液学的、及び検尿）、
【０２５８】
血清妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）、及び少なくとも１２ヶ月間〜２４ヶ月
間未満、生理が停止している年齢が４０歳超かつ６０歳未満の女性の場合、ＦＳＨレベル
検査、
【０２５９】
ＢＳＡ評価、
【０２６０】
ＩＧＡ、
【０２６１】
ベースライン、訪問２（０日目）
対象は、治験薬投与より少なくとも８時間絶食する必要がある。対象は、治験薬投与の
６０分後に食事を摂ることが許可される。
【０２６２】
以下の手順は、この訪問時に行われる：
【０２６３】
（１）組み入れ基準及び除外基準との適格性を確認する
【０２６４】
（２）病歴／手術歴を更新または確認する
【０２６５】
（３）併用薬
【０２６６】
（４）バイタルサイン
【０２６７】
（５）ＢＭＩ
【０２６８】
（６）安全性臨床及び炎症のバイオマーカー（化学的、凝固、血液学的、検尿、及びイ
ンターロイキン特性）。
【０２６９】
（７）尿妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）
【０２７０】
（８）投与前採血薬物動態
【０２７１】
（９）採血全脂肪酸特性
【０２７２】
（１０）ＢＳＡ評価
【０２７３】
（１１）ＩＧＡ
【０２７４】
（１２）ＥＡＳＩ評価
【０２７５】
（１３）（ＶＡＳ掻痒評価を含む）ＳＣＯＲＡＤ評価
【０２７６】
（１４）ＰＯＥＭ質問表
【０２７７】
（１５）ＤＬＱＩ質問表
【０２７８】
（１６）（選択部位のみに対する）ＴＥＷＬ評価
【０２７９】
（１７）ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳで対象をランダム化する
【０２８０】
（１８）治験薬投与
【０２８１】
（１９）治験薬の分配
【０２８２】
（２０）対象順守ログの分配
【０２８３】
（２１）有害事象評価（最初の治験薬投与後）
【０２８４】
２週目、訪問３（１４日目±２日）
以下の手順は、この訪問時に行われる：
【０２８５】
（１）バイタルサイン
【０２８６】
（２）尿妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）
【０２８７】
（３）ＢＳＡ評価
【０２８８】
（４）ＩＧＡ
【０２８９】
（５）ＥＡＳＩ評価
【０２９０】
（６）（ＶＡＳ掻痒評価を含む）ＳＣＯＲＡＤ評価
【０２９１】
（７）ＰＯＥＭ質問表
【０２９２】
（８）ＤＬＱＩ質問表
【０２９３】
（９）（選択部位のみに対する）ＴＥＷＬ評価
【０２９４】
（１０）治験薬審査の回収及び分配、対象順守ログの回収及び分配
【０２９５】
（１１）カプセルを数える
【０２９６】
（１２）併用薬
【０２９７】
（１３）有害事象評価
【０２９８】
４週目、訪問４（２８日目±２日）．
対象は、治験薬投与より少なくとも８時間絶食する必要がある。対象は、治験薬投与の
６０分後に食事を摂ることが許可される。
【０２９９】
以下の手順は、この訪問時に行われる：
【０３００】
（１）バイタルサイン
【０３０１】
（２）尿妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）
【０３０２】
（３）身体検査
【０３０３】
（４）安全性臨床（化学的、凝固、血液学的、検尿、及びインターロイキン特性）
【０３０４】
（５）投与前採血薬物動態（治験薬を訪問の前に服用した場合、対象は、次の日に戻っ
て来なければならない）
【０３０５】
（６）採血全脂肪酸特性
【０３０６】
（７）ＢＳＡ評価
【０３０７】
（８）ＩＧＡ
【０３０８】
（９）ＥＡＳＩ評価
【０３０９】
（１０）（ＶＡＳ掻痒評価を含む）ＳＣＯＲＡＤ評価
【０３１０】
（１１）ＰＯＥＭ質問表
【０３１１】
（１２）ＤＬＱＩ質問表
【０３１２】
（１３）（選択部位のみに対する）ＴＥＷＬ評価
【０３１３】
（１４）治験薬投与（最後の投与は、８週目訪問の前日に起きるべきであることを対象
に指示する）
【０３１４】
（１５）治験薬の回収及び分配
【０３１５】
（１６）対象順守ログの審査、回収、及び分配
【０３１６】
（１７）カプセルを数える
【０３１７】
（１８）併用薬
【０３１８】
（１９）有害事象評価。
【０３１９】
８週目、訪問５（５６日目±２日）（治療／早期終了訪問の終了）。
以下の手順は、この訪問時に行われる：
【０３２０】
（１）現在続いている治療歴の審査
【０３２１】
（２）バイタルサイン
【０３２２】
（３）身体検査
【０３２３】
（４）ＢＭＩ
【０３２４】
（５）安全性臨床（化学的、凝固、血液学的、及び検尿）
【０３２５】
（６）血清妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）
【０３２６】
（７）採血薬物動態（治験薬を訪問の前に服用した場合、対象は、次の日に戻って来な
ければならない）
【０３２７】
（８）採血全脂肪酸特性
【０３２８】
（９）ＢＳＡ評価
【０３２９】
（１０）ＩＧＡ
【０３３０】
（１１）ＥＡＳＩ評価
【０３３１】
（１２）（ＶＡＳ掻痒評価を含む）ＳＣＯＲＡＤ評価
【０３３２】
（１３）ＰＯＥＭ質問表
【０３３３】
（１４）ＤＬＱＩ質問表
【０３３４】
（１５）（選択部位のみに対する）ＴＥＷＬ評価
【０３３５】
（１６）治験薬の回収
【０３３６】
（１７）対象順守ログの審査及び回収
【０３３７】
（１８）カプセルを数える
【０３３８】
（１９）併用薬
【０３３９】
（２０）有害事象評価
【０３４０】
経過観察／１０週目、訪問６（７０日目±３日）。
以下の手順は、この訪問時に行われる：
【０３４１】
（１）現在続いている治療歴の審査
【０３４２】
（２）バイタルサイン
【０３４３】
（３）身体検査
【０３４４】
（４）安全性臨床（化学的、凝固、血液学的、及び検尿）、８週目の安全性臨床結果に
おいて、臨床的に重大なベースラインからの変化が存在する場合のみ
【０３４５】
（５）尿妊娠検査（妊娠の可能性がある女性のみ）
【０３４６】
（６）ＢＳＡ評価
【０３４７】
（７）ＩＧＡ
【０３４８】
（８）ＥＡＳＩ評価
【０３４９】
（９）（ＶＡＳ掻痒評価を含む）ＳＣＯＲＡＤ評価
【０３５０】
（１０）ＰＯＥＭ質問表
【０３５１】
（１１）ＤＬＱＩ質問表
【０３５２】
（１２）（選択部位のみに対する）ＴＥＷＬ評価
【０３５３】
（１３）併用薬
【０３５４】
（１４）有害事象評価
【０３５５】
（１５）早期終了訪問。
【０３５６】
対象が完了前に研究を終了する場合、８週目訪問時に列挙される手順を完了すべきであ
る。
【０３５７】
研究評価
有効性評価
アトピー性皮膚炎の臨床評価は、経験豊か、かつ（有免許またはそれに同等の）資格要
件を満たした皮膚科医によって行われる。一貫性を確実にし、かつ変動性を低減するため
に、同じ評価者が、できる限り所与の対象に対するすべての評価を行なうべきである。
【０３５８】
治験責任医師による全般評価
疾患重症度（付録Ｂ）の治験責任医師による全般評価（ＩＧＡ）は、各訪問時に評価さ
れる。ＩＧＡは、疾患の現在の状態の包括的評価である。これは、全体的疾患重症度の６
点形態的評価であり、以下の定義に従って決定される：０（消失）、１（ほぼ消失）、２
（軽度）、３（中度）、４（重度）、及び５（極めて重度）。適任であるために、対象は
、ベースライン訪問時（０日目）に３以上のＩＧＡスコアを有さなければならない。
【０３５９】
湿疹面積と重症度インデックス（ＥＡＳＩ）
湿疹面積と重症度インデックス（ＥＡＳＩ）を、スクリーニング訪問を除く各訪問時に
評価する。ＥＡＳＩは、病変重症度及び冒されたＢＳＡのパーセントに基づいて、対象の
アトピー性皮膚炎の重症度を定量化する。ＥＡＳＩは、各身体領域に対する冒されたＢＳ
Ａのパーセント、及び全身に対する身体領域の割合の調整を用いた、４つの身体領域の各
々に対する（各々が０〜３で別々に採点される）紅斑、硬結／丘疹形成、擦過傷、及び苔
癬化の度合いを考慮に入れる、０〜７２にわたる集成値である。ＥＡＳＩスコア計算の詳
細な手順は、付録Ｃに提供する。
【０３６０】
体表面積（ＢＳＡ）
ＡＤによって冒された全体的ＢＳＡを、各訪問時に評価する（０〜１００％）。一患者
の手のひらは、自身の総ＢＳＡの１％を表す。スクリーニングジを除くすべての研究訪問
に関して、冒された皮膚のＢＳＡを、ＳＣＯＲＡＤ測定（説明は以下を参照されたい）を
用いて測定し、別個のエンドポイントとして評価する。適任であるために、対象は、ベー
スライン訪問（０日目）時に少なくとも１０％のＢＳＡを有さなければならない。
【０３６１】
アトピー性皮膚炎の採点（ＳＣＯＲＡＤ）ＳＣＯＲＡＤを、スクリーニング訪問を除く
各訪問時に測定する。ＳＣＯＲＡＤ格付けシステムは、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｔａｓｋ  Ｆ
ｏｒｃｅ  ｏｎ  Ａｔｏｐｉｃ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓによって開発され（１９９３）、
欧州で臨床研究においてＡＤ重症度を評価するための標準ツールである。６つのアイテム
項目（紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、擦過傷、苔癬化、及び乾燥状態）が、ＡＤ重
症度を評価するために選択される。ＡＤによって冒された全体的ＢＳＡを評価し（０〜１
００％）、ＳＣＯＲＡＤスコアの中に含める。不眠及び掻痒は、視覚的アナログ尺度（０
〜１０）で、患者によって評価される。これらの測定値の合計は、ＳＣＯＲＡＤを表し、
これは、０〜１０３で変化し得る。ＳＣＯＲＡＤスコア計算の詳細な手順は、付録Ｄに提
供する。
【０３６２】
掻痒の視覚的アナログ尺度
スクリーニングを除くすべての研究訪問に関して、掻痒重症度スコアを、ＳＣＯＲＡＤ
測定を用いて記録し、これを別個のエンドポイントとして評価する。これは、評価用紙の
１０ｃｍ目盛り（０〜１０）上で、過去３日間／夜の平均値に対応する点数を示すように
対象に依頼することによって評価される。
【０３６３】
患者志向湿疹測定値（ＰＯＥＭ）
患者志向湿疹測定値（ＰＯＥＭ）を、スクリーニング訪問を除く各訪問時に評価する。
Ｃｈａｒｍａｎらによって開発されたＰＯＥＭは、患者による疾患重症度の自己評価であ
る。ＰＯＥＭは、以下の尺度に従って採点される、７つの質問に対する患者の回答に基づ
く２８の最大値を有する：
【０３６４】
日数なし＝０
【０３６５】
１〜２日＝１
【０３６６】
３〜４日＝２
【０３６７】
５〜６日＝３
【０３６８】
毎日＝４
【０３６９】
ＰＯＥＭ評価の詳細な説明は、付録Ｅに提供する。
【０３７０】
皮膚科学生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）質問表
ＤＬＱＩは、スクリーニングを除く各訪問時に完了する、単純な１０個の質問の検証さ
れた質問表である。この質問表は、付録Ｆに提供する。
【０３７１】
経皮水分喪失（ＴＥＷＬ）（選択部位のみ）
ＡＤの臨床的重症度及び皮膚バリア機能への関連した影響を、スクリーニング訪問を除
く各訪問時に評価する。この評価は、この装置を用いた過去の経験を証明した、選択され
た現場で行われる。
【０３７２】
ベースライン時（０日目）に、治験責任医師は、各対象に関して活動性ＡＤの３箇所の
代表的面積を選択し、これらの部位の位置を記録する。後の訪問時に、標準部屋周囲条件
（２２〜２５℃、４０〜６０％相対湿度）でＡＤの各面積のＴＥＷＬを測定し、ＴＥＷＬ
測定の平均を、分析のために使用する。
【０３７３】
安全性評価
バイタルサイン
次のバイタルサインを、すべての訪問時に少なくとも５分間静かに座らせた後、座った
体勢で記録する：最高血圧及び最低血圧（ｍｍＨｇ）、脈拍（ｂｐｍ）、体温（℃）、な
らびに呼吸速度（呼吸数／分）。
【０３７４】
体重（ｋｇ）及び身長（ｃｍ）を、ＢＭＩを計算するために収集し、スクリーニング、
ベースライン、及び８週目訪問時に記録する。身長は、スクリーニング訪問時に１回だけ
記録し、同じ値をベースライン及び８週目訪問時のＢＭＩの計算のために使用する。
【０３７５】
治験責任医師が臨床的に重大であると見なしたバイタルサインに関連したあらゆる異常
所見は、ＡＥとして記録されなければならない。
【０３７６】
身体検査
以下の部位／系が、身体検査に含まれる。各系は、正常／異常（非臨床的に重大または
臨床的に重大）として採点される。適切な詳細をあらゆる臨床的に重大な所見に関して記
録しなければならない。
【０３７７】
（１）一般的外見
【０３７８】
（２）皮膚科学的（アトピー性皮膚炎を除く）
【０３７９】
（３）頭部、目、耳、鼻、喉（ＨＥＥＮＴ）
【０３８０】
（４）呼吸
【０３８１】
（５）循環器
【０３８２】
（６）腹部
【０３８３】
（７）神経学的
【０３８４】
（８）筋骨格系
【０３８５】
（９）リンパ管
【０３８６】
臨床検査
臨床検査を、スクリーニング時、０日目、４週目、及び８週目に行なう。８週目の結果
が臨床的に重大なベースラインからの変化を示す場合、臨床検査もまた、１０週目に行な
う。検査には、検尿、差分検査及び凝固検査を用いた血液学的検査、標準化学的パネル（
化学的検査には肝機能検査及びコレステロールが含まれる）、凝固検査、妊娠の可能性が
ある女性（ＷＯＣＢＰ）の場合、血清妊娠検査（スクリーニング及び８週目／早期終了訪
問）が含まれる。ベースラインに（０日目）、２週目、４週目、及び１０週目訪問時に、
（治験責任医師の現場で行われる）尿妊娠検査を妊娠の可能性がある女性に対して行なう
。スクリーニング訪問時に、ＦＳＨレベルを少なくとも１２ヶ月間〜２４ヶ月間未満、生
理が停止している年齢が４０歳超かつ６０歳未満の女性に対して検査する。これらのパネ
ルにおける特定の検査は、以下表８に示す。
表８．臨床検査
【表１３】
2020090508.tif 000015
【０３８７】
全ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡ血漿レベル
ベースライン、４週目、及び８週目訪問時に、治験薬投与の前に採血を行なう（８週目
訪問時には治験薬投与なし）。対象が治験薬の自身の１日用量を服用した後にクリニック
に来た場合、この対象は、薬物動態採血のために、翌日に戻ってくる必要がある。血漿レ
ベルをとおした全ＤＧＬＡ及び遊離ＤＧＬＡを測定する。第２の採血を、血漿中の全脂肪
酸特性の後の評価のために行なう。血液生化学検査分析のための採血は、化学分析及びイ
ンターロイキンの後の評価のために、２分割量に分割する。
【０３８８】
訪問前の自宅での対象の最後の投与の日時を、正確に記録する。研究現場は、対象に、
４週目の訪問のために自宅で対象の１日治験薬用量を服用しないように、指示する。投薬
は、研究訪問の間にクリニックで起こる。試料採取の正確な時間を、記録しなければなら
ない。
【０３８９】
血液試料を、血液採取後、１時間以内にできるだけ早く処理する。得られた血漿を、ポ
リプロピレン管内に移す。各管に、分析評価される分析物を識別するために、ラベル付け
する。すべての試料を、直立位置で凍結する。薬物動態、全脂肪酸、及びインターロイキ
ン試料の採取、処理、保管、ならびに発送に関する詳細な指示は、中央研究所マニュアル
内に提供される。各管上のラベルは、少なくとも以下の情報を含む：
【０３９０】
（１）研究プロトコル
【０３９１】
（２）現場番号
【０３９２】
（３）対象識別番号
【０３９３】
（４）訪問名
【０３９４】
（５）分析物名
【０３９５】
（６）一次（Ａ）または複製（Ｂ）
【０３９６】
実験試料の発送は、ＩＣＯＮ  Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓに発送され
る。
【０３９７】
発送に関する詳細な指示は、中央研究所マニュアル内に提供される。次いで、試料を分
析機関に発送し、分析機関の標準操作手順に順守した検証された分析法を使用して、分析
する。
【０３９８】
薬物動態分析のための血液検体を、盲検様式で管理する。
【０３９９】
有害事象
有害事象は、本治療との因果関係の可能性を顧慮しない、製剤製品を投与された患者に
おける好ましくないあらゆる医療上の出来事である。
【０４００】
治験責任医師は、本研究に参加している対象の安全性をモニタリングし、かつ、たとえ
この事象が対象にとって予想外の利益であると見なされ得たとしても、異常なように見え
るあらゆる事象の治験依頼者に通知する責任を負う。治験責任医師は、研究の間、対象の
適切な医療的ケアの責任を負う。
【０４０１】
治験責任医師は、適切なヘルスケア選択肢、重大または研究を完了する前に対象を中断
させた有害事象を最後まで遂行する責任を抱えたままである。対象は、事象が解決するか
、または安定するまで、フォローされるべきである。経過観察の頻度は、治験責任医師の
裁量に委ねる。
【０４０２】
安全性を、有害事象、バイタルサインの収集、身体検査の実施、及び臨床結果の評価に
よって評価する。報告された有害事象を、ＭｅｄＤＲＡ用語集に従ってコード化する。
【０４０３】
登録の前に、研究現場の職員は、原資料及びＣＲＦの適切な部分に、各対象の医学的状
態（複数可）の発生及び性質を書き留める。重ねて、研究の間、現場職員は、状態（複数
可）おけるあらゆる変化、ならびにあらゆる有害事象の発生及び性質を書き留める。
【０４０４】
対象が治験薬の最初の投与後に有害事象を経験した場合、その事象を原資料及びＣＲＦ
に有害事象として記録する。すべてのＡＥを、原資料及びＣＲＦに記載する。
【０４０５】
有害事象因果関係
治験責任医師は、実験的治療に対するＡＥの因果関係をはっきりさせる。治験責任医師
は、対象の病歴、直近の身体検査所見、及び併用薬を考慮に入れるべきである。
【０４０６】
以下の定義を、ＡＥの因果関係を判定するために使用する：
【０４０７】
関連なし：実験的治療に関連したＡＥの発症の一時的関係は、妥当ではないか、または
別の原因がＡＥの発生を説明することができる。
関連あり：実験的治療に関連したＡＥの発症の一時的関係は、妥当であり、治療の既知の
反応パターンに従っており、別の原因の可能性は低い。
【０４０８】
有害事象の重症度
ＡＥの強度は、治験責任医師の臨床経験及び文献の熟知に基づいて、治験責任医師によ
って立てられた、事象の相対的重症度の推定である。以下の定義を、ＡＥの重症度を格付
けするために使用する：
【０４０９】
軽度：対象が辛うじて症状を自覚することができ、日々の活動のふるまいに影響を与え
ない。治療は、通常指示されない。
【０４１０】
中度：症状が、対象を不快にするのに十分に重度であり、日々のふるまいに影響がある
。治療が、必要であり得る。
【０４１１】
重度：症状が重度の不快感を生じ、日々の活動が、大幅に損なわれるか、または妨げら
れる。治療が、必要であり得る。
【０４１２】
重大な有害事象
患者が治験薬の最初の投与後に重大な有害事象を経験した場合、その事象を重大な有害
事象として記録する。すべてのＡＥを、原資料及びＣＲＦに記載する。
【０４１３】
重大な有害事象（経験）または反応とは、いずれかの用量で、以下のとおりである、好
ましくないあらゆる医療上の出来事である：
●死をもたらす、
●命に関わる、
●対象の入院または既存の入院の延長を必要とする、
●永続的もしくは著しい身体障害／無能をもたらす、または
●先天異常／出生異常である。
【０４１４】
「重大な」の定義における「命に関わる」という用語は、事象の時点で対象が死の危険
にあった事象を指し、より重度であった場合、仮説上は死をもたらし得た事象を指さない
。
【０４１５】
即座には命に関わり得ないか、または死もしくは入院を引き起こし得るが、対象を危険
にさらし得るか、または上記の定義に列挙される他の結果のうちの１つを予防するために
、介入が必要であり得る等の医学的判断及び化学的判断が、報告の促進が他の状況で適切
かどうかの決定に行われるべきである。これらもまた、通常、重大と見なされるべきであ
る。
【０４１６】
そのような事象の例は、アレルギー性気管支痙攣、入院を引き起こさない血液疾患もし
くは痙攣、または薬物依存もしくは薬物乱用の進行に対する救急処置室または自宅での集
中治療である。
【０４１７】
妊娠報告
対象が研究の間に妊娠した場合、対象は、できるだけ早く研究現場に連絡するべきであ
る。妊娠を確認したら、対象は、治験薬から脱落しなければならないが、研究参加を継続
してもよい。治験責任医師は、妊娠を確認したら、研究固有の妊娠用紙に記入し、妊娠の
確認から２４時間以内に、Ｉｎｎｏｖａｄｅｒｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈに用紙を送付しなけ
ればならない。Ｉｎｎｏｖａｄｅｒｍ  Ｒｅｓｅａｒｃｈは、適時に治験依頼者に妊娠の
すべての事例を報告する（使用される連絡先は、ＳＡＥ報告のための連絡先と同じである
）。治療後経過観察を、対象の安全性を確実にするために、行なうべきである。妊娠自体
は、ＡＥまたはＳＡＥではないが、母親／胎児の合併症または異常を、必要に応じて、Ａ
ＥまたはＳＡＥと記録する。治験責任医師は、完了まで（または妊娠中絶まで）妊娠をフ
ォローし、最初の妊娠用紙に対する対応として、Ｉｎｎｏｖａｄｅｒｍ  Ｒｅｓｅａｒｃ
ｈに結果を報告する。
【０４１８】
データ品質保証／現場モニタリング
研究の間、モニタリング訪問を、一定間隔で行なう。モニタリング訪問は、プロトコル
順守、データの質、ｅＣＲＦへの記入の正確さ、薬物管理、規制上の要件の順守、ならび
に治験現場及びその施設の継続した適合性を確実にするために行われる。
【０４１９】
現場は、治験依頼者によって指名された品質保証官によって監査及び／もしくはモニタ
リングされても良く、かつ／または規制当局は、現場の監査を行なうことを望んでも良い
。治験責任医師は、監査が起こる前に通知され、要望されたようにあらゆる監査に協力し
、支援及び（ソースデータを含む）文書を提供することが期待される。
【０４２０】
データ収集及び保存
対象データは、Ｍｅｄｒｉｏ  ｅＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ、ウェブベー
スの電子データ収集（ＥＤＣ）及び報告システムを使用して、現場職員によって入力され
る。このアプリケーションは、遠隔入力のために設定される。Ｍｅｄｒｉｏ  Ｉｎｃ．  
は、Ｍｅｄｒｉｏ  ｅＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔの開発者及び所有者である
。ＥＤＣソフトウェアは、十分に検証され、２１  ＣＦＲ１部１要件に従う。治験所スタ
ッフは、治験依頼者または代表者によって完全に訓練されるまで、ＥＤＣシステムへのア
クセスを与えられない。指定された治験スタッフは、このウェブベースのアプリケーショ
ンを使用してｅＣＲＦ内にプロトコルによって必要とされるデータを入力する。自動検証
プログラムは、ｅＣＲＦにおけるデータ不一致を確認し、適切なエラーメッセージを生成
することにより、データを確定する前に治験スタッフによって入力されたデータの修正ま
たは検証を可能にする。治験責任医師は、データが完全かつ正確であることを、電子署名
をｅＣＲＦに適用することにより保証しなければならない。
【０４２１】
治験責任医師は、人口統計及び医療情報、ならびにあらゆる検査または評価の結果を含
む、事例及び訪問覚書（臨床医療記録）からなる、研究における各対象に関する原資料を
管理しなければならない。ｅＣＲＦのすべての情報は、対象のファイル内のこれらの原資
料に追跡可能でなければならない。手書きの記録または電子記録を必要としないデータは
、研究が開始する前に定義され、ｅＣＲＦに直接記録され、これが、ソースデータとして
記録される。
【０４２２】
収集されたデータは、コード化され、データベースシステムに電子的に保存される。続
いて、検証済みデータが、治験依頼者に転送されても良い。
【０４２３】
治験文書及び対象記録の機密保持
治験責任医師は、対象の匿名性が維持され、対象の身元が権限のない関係者から保護さ
れることを確実にしなければならない。ＣＲＦまたは治験依頼者に提出された他の文書上
で、対象は、自身の名前ではなく、識別コードによって識別されるべきである。治験責任
医師は、対象登録ログ関連コードを、対象の名前と一緒に保持するべきである。治験責任
医師は、治験依頼者への提出用ではない文書、例えば、対象の手書きの同意用紙を、極秘
扱いで管理するべきである。
【０４２４】
治験責任医師のファイル／文書の保存
治験責任医師は、研究の実施が完全に記録され、かつ続いて研究データが検証されるこ
とを可能にするために、適切かつ正確な記録を管理しなければならない。これらの記録に
は、すべての参加対象の身元、すべての元の署名済みインフォームドコンセント文書、す
べてのＣＲＦの複写、安全性報告用紙、原資料、及び治療配置の詳細な記録、ならびに関
連やりとりの適切な文書化が含まれるが、これらに限定されない。これらの文書は、２つ
の異なる別個のカテゴリー：治験責任医師研究ファイル及び対象臨床原資料に分類される
べきである。
【０４２５】
記録は、治験責任医師によって、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ
ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｓａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）、地方条例に従って、または臨床治験取
り決め（ＣＴＡ）に指定されるように、いずれか長い方で保存されるべきである。
【０４２６】
サンプルサイズ及び統計法
サンプルサイズの決定
主要エンドポイントは、ベースラインからの２点の減少を考慮して、対象が８週目に０
（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡスコアに達した場合、対象が反応者に分類される
、反応者分析と説明することができる。４５人の対象のサンプルサイズは、カイ二乗検定
及び０．０５のアルファに基づいて、治療群からの反応者と偽薬群からの反応者との間の
２５％の統計的に有意な差異を検出するための、８０％の力を有する。文献審査に基づい
て、治療群中に望まれる最小割合が少なくとも３２％であるはずであるように、偽薬は最
大７％に達し得ることが見込まれる。１０％の脱落者を可能にすると、合計１００人の対
象が本研究に参加するべきである。
【０４２７】
統計及び分析計画
連続変数は、表に要約し、対象の数、平均、標準偏差、中央値、最小、最大、及び四分
位範囲を含む。カテゴリー変数を、頻度及びパーセンテージとして表内に提示する。
【０４２８】
すべての統計的検定は、両側検定であり、指定されない限り、０．０５の有意レベルで
行われる。
【０４２９】
対象配置
有効性をＩＴＴ母集団に基づいて評価し、分析を、受けた治療ではなくランダム化した
治療に基づいて行なう。
【０４３０】
プロトコル毎（ＰＰ）母集団は、有意プロトコル偏差を有さないランダム化されたすべ
ての対象を含む。ＰＰ母集団及びＩＴＴ母集団に対する特定の基準は、別個の統計的分析
計画内に詳述する。
【０４３１】
安全性母集団は、少なくとも１用量の薬が投与されたすべての対象と定義される。分析
は、対象が受けた実際の治療に従って行われる。
【０４３２】
有効性分析
主要エンドポイントは、ベースラインからの２点の減少を考慮して、対象が８週目に０
（消失）または１（ほぼ消失）のＩＧＡスコアに達した場合、対象が反応者に分類される
、反応者分析と説明することができる。主要エンドポイントの群間の比較は、カイ二乗検
定を使用して行なう。比較における現場の貢献度を調査するための感度分析を、現場を層
別化要因として使用するコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を使用して行なう。一次有
効性分析を、観察値を使用して行い、支援分析を、欠損値の影響を評価するために使用さ
れる方策である転換点分析を用いて行なう。欠損値を、連続的に反応者／非反応者に設定
し、ｐ値に基づく決定を座標で描く。この方策の詳細は、統計分析計画内に提示される。
他の訪問時の欠損データの補完はない。分析は、ＩＴＴ母集団を使用して行われ、一次分
析の役割を果たす一方で、ＰＰ母集団を使用した主要エンドポイントの分析は、感度分析
として使用される。
【０４３３】
ベースラインからの変化を伴う副次的エンドポイントは、ベースラインからの変化を従
属として、現場群及び治療群ならびに現場を母数効果として、ベースライン値を共変量と
して含む共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）を使用して分析される。最小二乗平均及び９５％の
ＣＩを、治療の比較から対応するｐ値と共に提示する。割合を伴う副次的エンドポイント
を、現場別に層別化されたコクラン−マンテル−ヘンツェル検定を使用して分析し、ｐ値
を提示する。副次的エンドポイントの分析を、観察データを使用して行い、データの補完
は、欠損観察に対して使用しない。
【０４３４】
統計分析に関するすべての詳細は、別個の統計分析計画内に含まれる。
【０４３５】
安全性分析
研究の間、最初の治験薬投与後に起こるすべての有害事象（ＡＥ）を、Ｍｅｄｉｃａｌ
Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ｆｏｒ  Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ（Ｍｅ
ｄＤＲＡ）用語集に基づいて、分類する。ＡＥの説明には、発症日、（解決された場合）
ＡＥが終わった日、ＡＥの重症度及び重篤度、治験薬に対するＡＥの関係、ならびに結果
が含まれる。このプロトコルにおける焦点は、治療によって出現した有害事象に限定され
る。
【０４３６】
報告されたＡＥを、その事象を報告した対象の数別、ならびに器官別大分類別、基本語
別、重症度別、重篤度別、及び治験薬に対する関係別に要約する。重症度別のＡＥの要約
について、各患者は、各分析について各カテゴリー内の最高強度を有するＡＥを使用する
ことにより、器官別大分類または基本語内で１回のみ数えられる。治験薬に対する関係別
のＡＥの要約について、各患者は、各カテゴリー内の最も強い報告された関係を有するＡ
Ｅを使用することにより、器官別大分類または基本語内で１回のみ数えられる。治験薬に
対する関係及び重症度別のＡＥの要約について、各患者は、（１）最も強い報告された関
係、続いて（２）最も高い報告された強度を使用することにより、器官別大分類または基
本語内で１回のみ数えられる。
【０４３７】
研究の間に書き留められたＡＥに関するすべての情報は、患者別、詳細記述別、器官別
大分類別、基本語別、発現日別、消失日別、強度別、結果別、及び治験薬に対する関係別
に列挙する。ＡＥ発症もまた、被験物質投与日に対して（日数で）示す。重大な有害事象
（ＳＡＥ）を、治療群別、被験物質に対する関係別、及び投薬の相対日に対するＳＡＥの
発生への参照別に表にする。
【０４３８】
併用薬をＷＨＯドラッグディクショナリを用いてコード化し、対象別に列挙する。
【０４３９】
さらに、研究を中断した対象のリスト、及びＳＡＥを経験した対象のリストもまた、提
供される。
【０４４０】
臨床分析及びバイタルサインからの結果を、記述統計を使用して表にする。訪問時の値
、及びベースラインからの変化を、記述的に提示する。
【０４４１】
推測統計学は、安全性変数（ＴＥＡＥ、併用薬、臨床及びバイタルサイン）に関して行
わない。
【０４４２】
倫理
地方条例／ヘルシンキ宣言
本研究は、ヘルシンキ宣言（２００８）を起源とし、「優良臨床試験基準」ＩＣＨ  Ｔ
ｒｉｐａｒｔｉｔｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（２００２年７月）、ならびに調査が行われる
国の適用法及び条例（個人に対してより高い保護を提供するいずれか）と一致する倫理原
則に従って行なう。
【０４４３】
倫理審査
治験依頼者は、このプロトコル（及びあらゆる修正）ならびに適切な同意手順が、研究
倫理委員会（ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｅｔｈｉｃｓ  ｂｏａｒｄ）／施設内審査委員会（ｉｎ
ｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｏａｒｄ）（ＲＥＢ／ＩＲＢ）によって審査
及び承認されることを、理解する。この委員会は、最新の連邦規制に従って活動しなけれ
ばならない。許可の手紙または証明書が、研究開始前、及びプロトコルに対して後に修正
が加えられたときはすぐに、治験責任医師によって治験依頼者に送付される。
【０４４４】
インフォームドコンセント
目標、方法、目的、及び研究の潜在的危険の適切な説明後に、本研究に参加する各個人
から手書きのインフォームドコンセントを手に入れることは、治験責任医師、または（地
方条例によって許容可能である場合）治験責任医師によって指定された人の責任である。
対象はいかなる理由でもいつでも完全に自由に研究に参加するか、または研究から脱落す
ることができることも、対象に説明しなければならない。
【０４４５】
新しい安全性情報が、危険／利益評価における大幅な変更、または参加継続への意欲に
影響を与え得るあらゆる新しい情報をもたらす場合、必要に応じて、同意用紙は、研究倫
理委員会（ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｅｔｈｉｃｓ  ｂｏａｒｄ）／施設内審査委員会（ｉｎｓ
ｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｂｏａｒｄ）によって審査及び更新されるべきで
ある。（すでに治療されている対象を含む）すべての対象は、新しい情報を通知され、改
定された用紙の複写を提供され、研究の継続を承諾するよう依頼されるべきである。
付録Ａ研究フローチャート
【表１４】
2020090508.tif 000016
2020090508.tif 000017
付録Ｂ−治験責任医師による全般評価
【表１５】
2020090508.tif 000018
【０４４６】
付録Ｃ−湿疹面積と重症度インデックス（ＥＡＳＩ）
４つの解剖学的部位（頭部、上肢、胴体、及び下肢）を、検査日に見られる紅斑、硬結
（丘疹）、擦過傷、及び苔癬化に関して評価する。各徴候の重症度を、４点目盛りを使用
して評価する：
【０４４７】
０＝症状なし
【０４４８】
１＝ほんのわずか
【０４４９】
２＝中度
【０４５０】
３＝著しい
【０４５１】
所与の解剖学的部位内のアトピー性皮膚炎によって冒された面積を、その解剖学的部位
の総面積のパーセンテージとして推定し、以下のとおり、アトピー性皮膚炎併発度に従っ
て数値を割り当てる：
【０４５２】
０＝併発なし
【０４５３】
１＝１０％未満
【０４５４】
２＝１０〜３０％未満
【０４５５】
３＝３０〜５０％未満
【０４５６】
４＝５０〜７０％未満
【０４５７】
５＝７０〜９０％未満
【０４５８】
６＝９０〜１００％
【０４５９】
ＥＡＳＩスコアを、以下の式を使用して得る
【０４６０】
ＥＡＳＩ＝０．１（Ｅｈ＋Ｉｈ＋Ｅｘｈ＋Ｌｈ）Ａｈ＋０．２（Ｅｕ＋Ｉｕ＋Ｅｘｕ＋
Ｅｘｕ）Ａｕ＋０．３（Ｅｔ＋Ｉｔ＋Ｅｘｔ＋Ｅｘｔ）Ａｔ＋０．４（Ｅｌ＋Ｉｌ＋Ｅｘ
ｌ＋Ｅｘｌ）Ａｌ
式中、Ｅ、Ｉ、Ｅｘ、Ｌ、及びＡは、それぞれ紅斑、硬結、擦過傷、苔癬化、及び面積を
示し、ｈ、ｕ、ｔ、及びｌは、それぞれ頭部、上肢、胴体、及び下肢を示す。
【０４６１】
付録Ｄ−アトピー性皮膚炎の採点（ＳＣＯＲＡＤ）
６つの項目（紅斑、浮腫／丘疹形成、滲出／痂皮、擦過傷、苔癬化、及び乾燥状態）が
、ＡＤ重症度を評価するために選択される。各項目の強度を、４点目盛りを使用して等級
付けする：
【０４６２】
０＝症状なし
【０４６３】
１＝軽度
【０４６４】
２＝中度
【０４６５】
３＝重度
【０４６６】
格付けのために選択された面積は、各項目の代表（平均強度）でなければならない。次
いで、各項目の個々の強度評定を足し（０〜１８にわたる）、３．５を乗じ、６３の最大
スコアを得る。
【０４６７】
ＡＤに冒された全体的ＢＳＡを評価し（０〜１００％）、５で除す。一患者の手のひら
は、自身の総ＢＳＡの１％を表す。最大は、２０である。
【０４６８】
主観の項目としては、不眠及び掻痒の発生が挙げられる。これらは、評価用紙の１０ｃ
ｍ目盛り（０〜１０）上で、過去３日間／夜の平均値に対応する点数を示すように患者に
依頼することによって評価する。これら２つを合わせた最大スコアは、２０である。
【０４６９】
上記測定値の合計は、０〜１０３で変化し得るＳＣＯＲＡＤを表す。掻痒及び不眠の主
観スコアを含めない場合、ＳＣＯＲＡＤは、客観的ＳＣＯＲＡＤ（スコア範囲０〜８３）
になる。
付録Ｅ−患者志向湿疹測定値（ＰＯＥＭ）
【表１６】
2020090508.tif 000019
【０４７０】
著作権：ＣＲ  Ｃｈａｒｍａｎ，ＡＪ  Ｖｅｎｎ，ＨＣ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄｅｃｅ
ｍｂｅｒ  ２００４。
【０４７１】
付録Ｆ−皮膚科学生活の質インデックス（ＤＬＱＩ）
本質問表の目的は、あなたの皮膚問題が、過去１週間にわたってどれくらいあなたの生
活に影響をしているかを測定することです。各質問当たり１つのボックスにチェックマー
クを入れてください。
【表１７】
2020090508.tif 000020
【０４７２】
本質問表の目的は、あなたの皮膚問題が、過去１週間にわたってどれくらいあなたの生
活に影響をしているかを測定することです。各質問当たり１つのボックスにチェックマー
クを入れてください。
【０４７３】
付録Ｇ−アトピー性皮膚炎の診断基準
組み入れ基準２によって、対象は、ハニフィン及びライカの基準に従って、アトピー性
皮膚炎の臨床診断が下る。基準は、以下のとおり進む：
【０４７４】
大基準（少なくとも３つなければならない）
掻痒
【０４７５】
典型的な形態及び分布：
【０４７６】
成人：屈曲苔癬化または直線性
【０４７７】
小児及び幼児：顔面及び伸筋表面の併発
【０４７８】
慢性または再発性皮膚炎
【０４７９】
アトピーの個人歴または家族歴
【０４８０】
小基準（少なくとも３つなければならない）
乾燥症
【０４８１】
魚鱗癬／毛孔性角化症／手掌の多紋理
【０４８２】
即時（１型）皮膚試験反応性
【０４８３】
血清ＩｇＥの上昇
【０４８４】
発症時に若年齢
【０４８５】
皮膚感染の傾向（黄色ブドウ球菌、単純ヘルペス）／細胞性免疫
【０４８６】
障害
【０４８７】
手／足の皮膚炎
【０４８８】
乳首の湿疹
【０４８９】
結膜炎
【０４９０】
ダニー・モーガンしわ（Ｄｅｎｎｉｅ−Ｍｏｒｇａｎ  ｆｏｌｄ）
【０４９１】
円錐角膜
【０４９２】
前嚢下白内障
【０４９３】
眼窩黒ずみ
【０４９４】
顔面蒼白／紅斑
【０４９５】
白色粃糠疹
【０４９６】
前頸部しわ
【０４９７】
汗をかいているときの皮癬
【０４９８】
羊毛及び脂肪族溶媒に対する不耐性
【０４９９】
毛包周囲の亢進
【０５００】
食物不耐性
【０５０１】
環境／感情要因によって影響を受けた経過
【０５０２】
白人人口統計／遅延ブランチ（ｄｅｌａｙｅｄ  ｂｌａｎｃｈ）
【０５０３】
実施例３
自然発生高血圧ラットにおける、ＤＧＬＡとアスピリンとの共投与後の、抗高血圧有効
性の生体内調査を実施した。この実験は、自然発生高血圧ラットにおける、フェニレフリ
ンによって急性的に誘発された高血圧反応を低減するために、アスピリンを慢性的に共投
与したときの、ＤＧＬＡの有効性を調査した。Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓによって繁殖された自然発生高血圧成体オスラット（２５０〜３００ｇ）
を、本分析評価のために使用した。動物が到着したら、ＣＣＰＡガイドラインに従って識
別した。動物を、手術前に、経口強制経口投与の期間、群別（低用量＋アスピリン、高用
量＋アスピリン、またはアスピリン単独）に１つのケージ当たり２匹収容した。すべての
動物管理及び動物飼養場管理を記録し、文書を、試験施設に保持した。
【０５０４】
ラットは、よく特徴付けられ、かつ、被験物質への慢性的暴露後の血管緊張効果の評価
及び有効性の評価に対して、高感受性モデルである。この研究設計は、最新の調和国際会
議（ＩＣＨ）統一三極ガイドライン［ＩＣＨ  Ｓ７Ａ］に基づき、医薬化合物の試験のた
めの概して許容されている手法である。この非臨床試験は、非試験実施規範順守試験とし
て設計され、品質保証関与を必要としなかった。
【０５０５】
試験されるＤＧＬＡの濃度（５０及び５００ｍｇ／ｋｇ）ならびにアスピリンの濃度（
１０ｍｇ／ｋｇ）は、本研究の設計の時点で利用可能な情報に基づいて、治験依頼者によ
って選択された。これらは、被験物質の作用の機構の識別に有用な濃度の範囲を含むよう
に選択された。
【０５０６】
陽性対照の濃度（カルベジロール０．１ｍｇ／ｋｇ）、ならびに昇圧薬の濃度（フェニ
レフリン３、１０、及び２０μｇ／ｋｇ）を、文献参照に基づいて選択した。すべての溶
液調製を、溶液含有量用紙に記述し、バッチ番号、保管条件、含有量、及び調製／使用期
限に関するラベル付け情報ならびにすべての関連情報を定義した。
【０５０７】
被験物質を、オリーブ油をビヒクルとして使用して配合した。次いで、この保存溶液を
、１日当たり１回、連続７日日間、経口強制経口投与により投与した。低用量及び高用量
（５０ｍｇ／ｋｇ及び５００ｍｇ／ｋｇ）を試験した。
【０５０８】
５ｍｇ／ｍｌのアスピリンの保存溶液を、適切な量のアスピリンを１００％のＤＭＳＯ
中に溶解することにより調製し、次いで、これを水で希釈した。ＤＭＳＯの濃度は、１％
未満であった。適切な量を、１日当たり１回、連続７日日間、各動物に経口強制経口投与
により投与した。保存溶液を室温で保存し、強制経口投与の持続期間、安定していると考
えられた。
【０５０９】
０．４ｍｇ／ｍｌのカルベジロールの保存溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ＝４．００±０．０５
）中に調製した。適切な量を、手術日の実験の最後に、各動物に静脈内注射により投与し
た。保存溶液を４℃で保存し、実験の持続期間、安定していると考えられた。
【０５１０】
１ｍｇ／ｍｌのフェニレフリンの保存溶液を、ＰＢＳ（ｐＨ＝７．４±０．０５）中に
調製した。保存溶液を４℃で保存した。使用期限を、調製後１４日と設定した。
【０５１１】
あらゆる残りの被験物質を、研究の完了後に破棄する。
【０５１２】
おおよそ３００ｇの重量のオスの自然発生高血圧ラットは、経口強制経口投与開始の少
なくとも２日前に施設に到着した。動物を、３つの群（低用量＋アスピリン、高用量＋ア
スピリン、及びアスピリン）のうちの１つに割り当て、馴養期間の間、１つのケージ当た
り２匹収容した。各群（ｎ＝４）に、１６Ｇ経口ゾンデを使用して、経口強制経口投与に
より適切な化合物を投与した。この保存溶液を、１日当たり１回、連続７日日間投与した
。投与の７日目に、動物は、手術及び高血圧モニタリングを受けた。
【０５１３】
ラットを、導入ボックス内で２．５〜３．０％のイソフルラン−Ｏ２混合物を用いて、
麻酔をかけた。動物が導入ボックスから取り出された時、動物を、気管切開の間、麻酔を
維持するために、ノーズコーン上に接続した。動物を、自発呼吸を促進し、血行動態を安
定化させ、ラットをイソフルラン−Ｏ２混合物で麻酔科に置いておくために、気管内チュ
ーブ（コネクタから、ＢＤからのＰＥ２０５管及び１６Ｇゾンデでできた先端まで７ｃｍ
の長さ）を用いて気管切開した。２つのカテーテル、１つは、全身動脈圧（ＳＡＰ）測定
のために右大腿動脈内に、１つは、昇圧薬及び陽性対照の送達のために右大腿静脈内に挿
入した。心電図信号を、麻酔を掛けた動物上に第１誘導構成で置かれた心電図接触を用い
て取得し、パルスオキシメーターを、ラットの一般的状態の連続的モニタリングを可能に
するために、動物の後足に取り付けた。ベースライン測定に続いて、３用量のフェニレフ
リン（３、１０、及び２０μｇ／ｋｇ）を、静脈内ボーラス注入によって送達し、投与間
に５分空けた。１用量の陽性対照、カルベジロール（０．１ｍｇ／ｋｇ）、次いで、最高
濃度のフェニレフリンを投与した。陽性対照後、１０μｇ／ｋｇのフェニレフリンを再度
投与した。血圧、全身動脈圧（ＳＡＰ）、及び心拍数を、合計３０分間連続してモニター
した。高血圧症を、最低血圧、最高血圧、または平均血圧の上昇として検出した。実験の
最後に、動物を、失血によって安楽死した。
【０５１４】
使用した分析ソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓを実行する、ネッ
トワーク化されたパーソナルコンピュータにインストールされた、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒ
ｕｍｅｎｔｓ製Ｃｌａｍｐｆｉｔ１０．２．０．１４であった。Ｃｌａｍｐｆｉｔ１０．
２．０．１４は、それが使用される接続された状況において十分に検証されている。図の
ためのグラフィックソフトウェアは、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｗｉｎｄｏｗｓを実行する、
ネットワーク化されたパーソナルコンピュータにインストールされた、Ｍｉｃｒｏｓｏｆ
ｔ  Ｏｆｆｉｃｅ  Ｅｘｃｅｌ  ２００７であった。連続的に記録された全身動脈圧（Ｓ
ＡＰ）を、各条件に関して平均全身動脈圧（ｍＳＡＰ）を計算するために使用した。心拍
数を、麻酔を導入した時点から連続してモニターした。実験群にわたる一元配置分散分析
、暴露前パラメータと暴露後パラメータとの比較を分析した。統計的有意性をｐ≦０．０
５で確認した。
【０５１５】
表９フェニレフリンの静脈内投与前７日の強制経口投与後に、動脈圧及び平均全身動脈
圧（ｍｍ  Ｈｇ）。
表９．
【表１８】
2020090508.tif 000021
＊ベースラインとの比較  ＊＊ＰＨＥ２０μｇ／ｋｇとの比較  †第２のベースラインと
の比較  §カルベジロールとの比較
【０５１６】
表１０は、連続７日間の１０ｍｇ／ｋｇ／日でのアスピリンの強制経口投与後の、静脈
内フェニレフリン投与を用いた平均全身動脈圧における変化を示す。
表１０．
【表１９】
2020090508.tif 000022
【０５１７】
図１は、フェニレフリン投与後の、ｍｍでのＨｇの平均全身動脈圧における変化を例示
している。５匹のラットに、連続７日日間の１０ｍｇ／ｋｇ／日でのアスピリンの強制経
口投与後、フェニレフリンの静脈内投与を行なった。３用量のフェニレフリンの各々での
平均全身動脈圧を、第１のベースラインと統計的に比較した一方で、カルベジロール条件
を、投与直前にベースラインと統計的に比較し、最終用量のフェニレフリン（１０μｇ／
ｋｇ）を、直前に陽性対照条件と比較した。
【０５１８】
これらの結果は、フェニレフリンの用量の増加と共に、平均全身動脈圧の上昇を示した
。得られたすべてのデータは、ベースラインとは統計的に異なり、アスピリンを与えられ
た自然発生高血圧ラットモデルにおけるフェニレフリンの昇圧薬効果を確認した。フェニ
レフリンの効果は、完全に可逆的であり、（２０μｇ／ｋｇ後の）第２のベースラインの
間の平均動脈圧は、実際には、元のベースラインと非常に似ていた。
【０５１９】
カルベジロールは、フェニレフリンの直後に添加された時、大幅な減少をもたらし、高
血圧を低減するそのよく知られた能力を確認した（カルベジロールは、非特異的ベータ遮
断薬／アルファ−１遮断薬であり、フェニレフリンのアルファ−１アドレナリン受容体へ
の結合を遮断する）。カルベジロール後のフェニレフリンの最後の添加は、平均全身動脈
圧の一定限度の上昇をもたらした。
【０５２０】
図２。連続７日間の５０ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡ、及び１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリン
の強制経口投与後の、フェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧（ｍｍＨｇ）にお
ける変化。
【０５２１】
表１１。連続７日間の５０ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンの
強制経口投与後の、静脈内フェニレフリン投与を用いた平均動脈圧におけるベースライン
からの変化。
表１１．
【表２０】
2020090508.tif 000023
【０５２２】
図２に提示される結果は、７日間の５０ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇでの
アスピリンの傾向摂取後に、５匹の自然発生高血圧ラット内にフェニレフリンの静脈内投
与をした後の、ｍｍでのＨｇの平均動脈圧における変化を示す。被験物質に対する結果を
、アスピリンのみの群（１０ｍｇ／ｋｇ）で得られたデータと比較した。カルベジロール
を、第２のベースラインと比較し、最後の用量のフェニレフリンを、カルベジロールと統
計的に比較した。
【０５２３】
動物は、フェニレフリン濃度が上昇するに伴い、血圧における用量依存の上昇を呈した
。ＤＧＬＡ５０ｍｇ／ｋｇ及びアスピリンを投与されたラットは、１０日にわたってアス
ピリンを投与されたラットにおいて測定されたものと本質的に同じ所与の用量のフェニレ
フリンに対する動脈圧の上昇を呈した。１０ｍｇ／ｋｇのアスピリンに加えて５０ｍｇ／
ｋｇでＤＧＬＡを与えたラットを用いてフェニレフリンの濃度のいずれかでアスピリン群
と比較したとき、平均動脈圧における有意な差異は存在しなかった。したがって、毎日の
アスピリンは、１日用量の５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡから得られる利益を妨げるようであ
る。
【０５２４】
カルベジロールは、ＤＧＬＡ＋アスピリンを摂食した動物において、血圧の大幅な減少
をもたらした。麻酔との問題に起因して、ラット３番に、最後の用量のフェニレフリンを
与えなかった（この状態の場合ｎ＝４）。
【０５２５】
表１２．連続７日間の１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンと一緒に共投与された５００ｍｇ
／ｋｇでのＤＧＬＡの強制経口投与後に、静脈内フェニレフリン投与を用いた平均動脈圧
における変化。
表１２．
【表２１】
2020090508.tif 000024
【０５２６】
図３は、４匹の自然発生高血圧ラットにおける、連続７日日間の１０ｍｇ／ｋｇでのア
スピリンと一緒に共投与されたＤＧＬＡ５００ｍｇ／ｋｇの強制経口投与後、フェニレフ
リンの静脈内投与後の、平均動脈圧における変化を例示する。より低い用量のＤＧＬＡ＋
アスピリンと同様に、フェニレフリン条件をアスピリンのみの群のものと比較した。カル
ベジロールを、投与の直前にベースラインと統計的に比較した一方で、最後の用量のフェ
ニレフリン（１０μｇ／ｋｇ）を、陽性対照と比較した。
【０５２７】
観察されたより低い平均動脈圧に関わらず、ＤＧＬＡ及びアスピリンの両方を与えたラ
ットの平均全身動脈圧と、アスピリンのみを与えたラットの平均全身動脈圧と、の間に有
意な統計的差異は存在しなかった。したがって、アスピリンは、重ねて、５００ｍｇ／ｋ
ｇのＤＧＬＡの連日投与の利益を、妨げるようである。陽性対照は、他の群において観察
されたように、動物の動脈圧を統計的に減少させることに成功した。最後の用量のフェニ
レフリンによってもたらされた上昇は、有意と見なされなかった。
【０５２８】
表１３は、６つの異なる強制経口投与群を用いた、連続７日間後のベースライン時の平
均動脈圧を示す。
表１３．
【表２２】
2020090508.tif 000025
【０５２９】
図４は、本研究の２部の間に摂食した、６つの群のベースライン時の平均動脈圧を提示
する。気管切開は、血行動態を安定させたが、ラットの動脈圧における変化ももたらした
。アスピリンを投与しなかったラット（ビヒクル、ＤＧＬＡ５０ｍｇ／ｋｇ、及びＤＧＬ
Ａ５００ｍｇ／ｋｇ）の動脈圧を、この研究（研究番号２０１３１０２２−１）の第１相
の間に得、他の群の動脈圧を本研究の間に記録した（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒからの
動物の異なるバッチだが、同じ種族及びサイズのラット）。統計的ｔ検定を、５０または
５００ｍｇ／ｋｇでＤＧＬＡを投与された群と、１０ｍｇ／ｋｇでアスピリンを追加した
これらの同等物との間で行った。５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡ単独と、１０ｍｇ／ｋｇでア
スピリンと一緒に共投与された５０ｍｇ／ｋｇのＤＧＬＡとの間、及びアスピリン１０ｍ
ｇ／ｋｇと一緒のＤＧＬＡ５００ｍｇ／ｋｇと比較したＤＧＬＡの５００ｍｇ／ｋｇ群の
間に、ベースライン時の平均動脈圧の統計的有意な上昇が、存在した（有意な上昇は、＊
マークがついている）。
【０５３０】
したがって、ＤＧＬＡは、アスピリンによって排除された効果である、自然発生高血圧
ラットにおける動脈圧をうまく減少させるようである。
【０５３１】
表１４は、６つの異なる強制経口投与群を用いた連続７日間後に、２０μｋ／ｋｇでの
フェニレフリンの静脈内投与を用いた平均動脈圧を示す。
表１４．
【表２３】
2020090508.tif 000026
【０５３２】
図５は、ＤＧＬＡを調査する２つの研究にわたって分析されたすべての群の平均動脈圧
を提示する。これらの動脈圧を、２０μｇ／ｋｇでのフェニレフリンの静脈内投与後に得
た。ベースラインにおいて得られた結果と同様に、ＤＧＬＡの各用量を、アスピリンのみ
の群のその同等の状態と統計的に比較した。平均動脈圧の有意な増加が、両方の対応する
群間にあることが分かる（＊マークが付いている）。
【０５３３】
本研究は、高血圧ラットにおいて測定された動脈圧を減少させるために、ＤＧＬＡ単独
、及びアスピリンと一緒に長期間供与されたときの有効性と、同じ種族の自然発生高血圧
ラットにおける、フェニレフリンによって急性的に誘発された高血圧反応における減少と
、を調査するように設計した。
【０５３４】
自然発生高血圧ラット（ＳＨＲ）は、各コロニー内で、循環器系への直接的及び間接的
エフェクターに反応して均一な変化を生成するため、高血圧症調査において一般的に使用
されるモデルである。ラットは、数世代にわたって選択及び近親交配され、１ヶ月間超続
く１５０ｍｍ  Ｈｇ超の最高血圧によって高血圧性と画定される。
【０５３５】
研究は、ＤＧＬＡで治療された自然発生高血圧ラットにおいて先に観察されたように、
ＤＧＬＡ及びアスピリンの長期間にわたる共投与が、ＤＧＬＡが平均全身動脈圧を（最大
２５％）低下させるのを防いだことを示した。
【０５３６】
１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンと組み合わせた試験したＤＧＬＡの用量（５０及び５０
０ｍｇ／ｋｇ）は、アスピリン単独を与えた動物と比較したとき、フェニレフリン注入後
の平均動脈圧の用量依存の上昇を有意には減少させなかった。２用量のＤＧＬＡは、類似
した効果をもたらし、アスピリンが共投与される場合、より多くの用量のＤＧＬＡの利益
は、最小であり得ることを示唆した。両方の用量のＤＧＬＡを、これらと同等のアスピリ
ンのみの条件と比較したとき、アスピリンは、ベースライン条件で、及びラットが２０μ
ｇ／ｋｇのフェニレフリンの静脈内投与に挑戦したとき、平均動脈圧の明らかな上昇をも
たらした。
【０５３７】
本研究において、カルベジロールを、陽性対照として使用した。カルベジロールは、心
不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）及び高血圧を治療するために使用される、ベータ遮
断薬である。カルベジロールは、血管を弛緩させ、かつ心拍数を遅くすることによって作
用し、したがって、心室の再充填、血流を改善し、血圧を減少させる。カルベジロールの
効果は、自然発生高血圧ラット内に静脈内に注入したとき、３用量のフェニレフリンの各
々の後、血圧を減少させるその能力を確認し、試験系の感度を示した。
【０５３８】
実施例４
単一施設、二重盲検、ランダム化偽薬制御の、２部第１相研究を、始めと終わりを含む
１８〜４５歳の年齢の健康な男性及び女性の対象において行った。本研究の第一目的は、
健康な対象における、経口投与された単回用量及び経口投与された複数回用量のＤＳ１０
７Ｇカプセル（１日１回、２８日間）の安全性及び血漿薬物動態（ＰＫ）を評価すること
であった。
【０５３９】
本研究の第二目的は、以下を評価することであった：
【０５４０】
健康な対象における、経口投与された単回用量のＤＳ１０７Ｇカプセルの薬物動態への
食物の影響。
【０５４１】
複数回用量のＤＳ１０７Ｇカプセルを１日１回２８日間健康な対象に与えた後の、ヒト
の皮膚におけるＤＧＬＡのＰＫ。
【０５４２】
（単回用量研究のための３２人及び複数回用量研究のための１６人を含む）合計４８人
の対象が参加した。単回量及び複数回用量研究は、１群当たり８人の対象からなる（理想
的には４人の男性及び４人の女性であるが、１つの性別当たり３人以上）。
【０５４３】
対象を、ブロックランダム化により、ＤＧ１０７Ｇ対偽薬の３：１の比率でランダムに
割り当てた。本研究の単回用量１部は、各々８人の対象の３つの群と、安全性モニタリン
グ委員会（Ｓａｆｅｔｙ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ）（ＳＭＣ）によ
る、群３の安全性データの評価に基づく群４の追加を含んだ。単回経口用量のＤＳ１０７
Ｇまたは対応偽薬を、群１〜３の絶食した対象（それぞれ５００、１０００、及び２００
０ｍｇ）に並行して投与し、群３の終了後に、群４の対象に４０００ｍｇの用量を投与し
た。群２の対象に、最初の用量後１４日以降に摂食した状態で１０００ｍｇまたは対応偽
薬を投与した。
【０５４４】
本研究の複数回用量２部は、２８日間絶食した状態で複数回用量の治験薬が投与された
、各々８人の対象の２つの群（群５及び群６）を含む。群５及び群６の対象には、１日１
回２８日間、それぞれＤＳ１０７Ｇ  ２０００ｍｇもしくは４０００ｍｇ、または対応偽
薬を投与した。群６は、群５の安全性データがＳＭＣによって評価された後に開始した。
中間分析は、計画しなかった。
【０５４５】
本研究の１部で、ジホモガンマリノレン酸（ＤＧＬＡ）及び１５−ヒドロキシエイコサ
トリエン酸（１５−ＨＥＴｒＥ）のＰＫ分析を、絶食した対象においてのみ、投与後最長
３１２時間、研究１〜５、８、１４日目、及び経過観察訪問時に群１〜４に対して行った
。２部で、ＤＧＬＡのＰＫ分析を、投与後最大１６８時間、研究１、２、３、５、及び８
日目に、群５及び群６に対して行った。安全性評価を、研究の間中ずっとモニターした。
【０５４６】
ランダム化、偽薬制御、二重盲検設計を、安全性及び耐性評価の間、バイアスを最小化
するために使用した。
【０５４７】
本研究の１部は、４０００ｍｇへの用量増大を用いた単回上昇用量設計に従った。４０
００ｍｇ用量を除いて、本研究の１部の用量のすべては、ヒトにおいて事前に試験されて
いた。治療関連有害事象（ＴＥＡＥ）は、１５０ｍｇ／日を２８日間、４５０ｍｇ／日を
２８日間、１０００ｍｇ／日を１４日間、及び２０００ｍｇ／日を１０日間等の事前に試
験された複数回用量レジメンにおいて観察されなかった。用量選択は、事前臨床研究で試
験された経口ＤＧＬＡの用量に基づき、ＰＫの特性評価、ならびに事前に試験された用量
及びより高い用量の安全性を、主な目的として観察した。
【０５４８】
ＤＧＬＡの経口生物学的利用能への食物の影響もまた評価した。
【０５４９】
健康な女性の対象を、ＤＧＬＡは、ステロイド代謝に関わるため、バイオマーカージヒ
ドロテストステロンへの潜在的性別要素を評価するために、本研究に含んだ。
【０５５０】
本研究の１部における各対象の参加の合計持続期間は、スクリーニング期間を除き、お
およそ１４日間であった。本研究の２部において、参加の持続期間は、おおよそ４２日で
あった。
【０５５１】
スクリーニング処置を、−１日目（ベースライン）の研究の開始前に安全性評価を評価
することにより、１部及び２部の両方に対して行った。安全性評価は、有害事象（ＡＥ）
、臨床検査（血液学、生化学、ウイルス学［Ｂ型肝炎表面抗原、ヒト免疫不全ウイルス（
ＨＩＶ）抗体、Ｃ型肝炎抗体］、及び尿分析）、乱用薬物（ＤＯＡ）検査結果、及び女性
の対象に対する妊娠検査（尿βヒト絨毛性ゴナドトロピン［βＨＣＧ］）、バイタルサイ
ン（血圧［ＢＰ］、脈拍、体温）、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、身体検査、ならびに併用
薬の評価（本研究の２部のみ）を含んだ。
【０５５２】
すべての対象は、以下に記載される組み入れ基準及び除外基準を満たすことが求められ
た。しかしながら、臨床的に有意ではなく、かつ安全性の懸念を引き起こさないわずかな
逸脱は、治験責任医師及び治験依頼者によって許容できると見なされ、プロトコルと一致
する。
【０５５３】
研究への参加を検討するすべての対象は、以下の組み入れ基準を満たすことが求められ
た：
１．対象は、男性または女性であった。
２．女性の対象及び男性対象の女性のパートナーは、
●妊娠していてはならなかった（女性の対象は、研究への参加前に陰性の尿妊娠検査を
示さなければならなかった）。
●授乳中であってはならなかった。
●研究期間の間または研究後３ヶ月以内に妊娠する計画をしていてはならなかった。
●研究に参加する前、及び経過観察訪問後追加の３ヶ月間、避妊の適切な形態を順守し
ていなければならなかった。
３．対象は、始めと終りを含む１８〜４５歳の年齢であった。
４．対象は、インフォームドコンセント用紙に署名をした。
５．対象の肥満度指数（ＢＭＩ）は、始めと終りを含む１８．０〜３０．０ｋｇ／ｍ２で
あった。
６．対象は、安全性評価を評価することによる治験責任医師の評価において、良好な健康
状態であると見なされた。
７．対象は、治験責任医師と十分に意思疎通をすることができ、研究の要件を理解し順守
することができ、かつ手書きのＩＣＦを理解し署名をすることができなければならなかっ
た。対象は、次の基準のうちのいずれかの徴候があった場合、本研究から除外された：対
象は、スクリーニングの前の４週間、臨床的に重大な病気であった。
８．妊娠の可能性がある女性と、研究より前の３ヶ月間、安全な避妊方法を使用しておら
ず、研究の持続期間、安全な避妊方法を使用する意思がない男性対象の女性パートナー；
安全な避妊方法の例は、子宮内避妊器具もしくは経口避妊薬、ペッサリー、または殺精子
薬と併せて使用した場合、コンドームを含んだ。
９．対象は、投薬前の２週間以内に処方薬を使用したか、または投薬前の１週間以内に（
ビタミン及び栄養補助食品を含む）市販薬（投薬前の最大４８時間許可されたパラセタモ
ールを除く）、ならびにホルモン避妊薬を使用した。
１０．対象は、オメガ−３またはオメガ−６脂肪酸を豊富に含む栄養補助食品を使用した
。
１１．対象は、薬物／有機溶媒乱用の重大な病歴を有したか、またはＤＯＡのスクリーニ
ングで陽性の検査結果を示した。
１２．対象は、治験責任医師の評価において、アルコール乱用の病歴を有したか、または
スクリーニングの時点で、１週間当たり２８単位超を飲酒したか（男性）もしくは１週間
当たり２１単位超を飲酒した（女性）。
１３．対象は、治験責任医師の評価において、本研究に参加するのに適していなかった。
１４．対象は、治験薬の投与の初日の前の３ヶ月以内に、治験薬／デバイスを用いた別の
臨床研究に参加した。
１５．対象は、スクリーニング時にＨＩＶ抗体、Ｂ型肝炎表面抗原、またはＣ型肝炎抗体
の陽性の検査結果を示した。
１６．対象は、何らかの薬物に対して、重大な有害反応または重大な過敏症を有する。
１７．対象は、スクリーニング前の３ヶ月以内に、血液または血液製剤を提供した。
１８．対象は、治験薬のいずれかの成分に対して既知の過敏症を有する。
【０５５４】
対象は、いかなる理由でもいつでも研究から同意を自由に反故にすることができた。さ
らに、治験責任医師は、治験責任医師の評価において、脱落が対象にとって一番の利益に
なった場合、対象を研究参加から脱落させることができた。対象は、以下の理由のいずれ
かのために研究から脱落した：
●いつでも同意の反故
●プロトコルからの逸脱
●偶発的病気
●ＡＥ（有害影響）。
【０５５５】
対象は、時期尚早の脱落の理由を述べる義務はなかったが、治験責任医師は、対象の権
利を完全に尊重する一方で、理由を得る適度な努力をした。同意の反故の医学的根拠があ
った場合、その対象は、対象が十分に健康な状態になるまで、治験責任医師の管理下に置
かれたままになり、治験責任医師は、経過観察評価を行った。
【０５５６】
治験責任医師が、脱落が対象の福祉の利益になると考えられると見なした場合、治験責
任医師は、対象の一般開業医に研究からの対象の脱落の医学的根拠を通知した。対象が十
分な健康状態にあることを確実にするために、いずれかの経過観察の予約で現場に戻って
こなかった対象に連絡をとるあらゆる努力が行われた。
【０５５７】
本研究の１部で、群１〜３の対象に、表１５に従って、少なくとも８時間の絶食後、研
究１日目に並行して単回用量の治験薬（５００ｍｇのＤＳ１０７Ｇカプセルまたは対応偽
薬カプセルとして、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、または２０００ｍｇのいずれか）を投与
した。群４は、ＳＭＣによる群３からの安全性データの審査後に開始した。
【０５５８】
食物の影響を、群２において、第２の単回用量が投与された、最初の投与の少なくとも
１４日後に評価した。対象に、１０時間の絶食期間後、かつ食事摂取開始の３０分後に、
２４０ｍＬの水と一緒に１０００ｍｇ用量の治験薬を投与した。次いで、対象は、投薬後
少なくとも４時間、食物摂取を控えた。食物摂取を、標準化高脂肪食（脂肪から５００〜
６００ｋｃａｌ及び炭水化物から２５０ｋｃａｌを含む８００〜１０００ｋｃａｌ）を使
用して、投薬後少なくとも１２時間標準化した。典型的な標準試験食は、バターで炒めた
２個の卵、ベーコン２枚、バターを塗ったトースト２枚、１２０ｍＬのハッシュブラウン
ポテト、及び２４０ｍＬの全乳からなった。
【０５５９】
本研究の２部（群５及び群６）で、対象に、２８日間絶食した状態で１日１回、治験薬
（５００ｍｇのＤＳ１０７Ｇカプセルまたは対応偽薬カプセル）を投与した。群５の対象
が、最初に治験薬を投与され、彼らが最初の１４日間２０００ｍｇの１日用量を耐えた場
合、群６の対象が、２８日間の４０００ｍｇの１日用量を開始した。
表１５治療群
【表２４】
2020090508.tif 000027
注記：各ＤＳ１０７Ｇカプセルは、５００ｍｇのＤＧＬＡを含有した。
【０５６０】
用量レベルのあらゆる上昇または後続の群の開始は、主任研究員によって決定された。
群３（２０００ｍｇ用量）から評価可能な安全性データを有する最低５人の対象が、群４
（４０００ｍｇ用量）を開始する前に、必要であった。２部で、群５（２０００ｍｇ／日
）から、１４日分の評価可能な安全性データを有する最低５人の対象が、群６（４０００
ｍｇ／日）を開始する前に、必要であった。
【０５６１】
ＤＳ１０７Ｇ  ＤＧＬＡカプセルの１つの長所を、５００ｍｇのＤＧＬＡ遊離脂肪酸（
ＦＦＡ）を含有して伸ばした。カプセルは、次の賦形剤を含んだ：（公称２０００ｐｐｍ
のｄｌ−アルファトコフェロールで安定化した）ＤＧＬＡ  ＦＦＡ。カプセルシェル内の
すべての賦形剤は、軟ゼラチン生成物内で一般的に使用され、次の成分を含有する達性海
綿状脳症（ＴＳＥ）保証ゼラチンシェルを含む：精製水、可塑剤グリセロール、着色剤二
酸化チタン、ならびに加工助剤レシチン及び中鎖トリグリセリド。臨床研究の偽薬カプセ
ル（ＤＳ１０７Ｇ偽薬カプセル）は、軟ゼラチンシェル内に被包された液体パラフィンか
らなり、ＤＧＬＡカプセルと外見がそっくりである。
【０５６２】
適格性基準を満たしている対象に、ランダム化スケジュールを使用して、ＤＧＬＡ（５
００、１０００、２０００、４０００ｍｇ用量）または対応偽薬カプセルを投与するよう
にランダムに割り当てた。ランダム化は、３：１の積極的治療対偽薬の比率を用いた、ブ
ロックランダム化であった。ランダム化スケジュールは、ＳＡＳ（登録商標）９．１．３
ＳＰ４を使用して、Ｐｌａｎｉｍｅｔｅｒによって生成した。
【０５６３】
対象は、投薬の２週間前までの処方薬の使用、または投薬前の最大４８時間許可された
パラセタモールを除く、投薬前の１週間の（ビタミン及び栄養補助食品を含む）市販薬及
びホルモン避妊薬の使用を許可されなかった。さらに、対象は、オメガ−３またはオメガ
−６脂肪酸を豊富に含む栄養補助食品の使用を許可されなかった。対象は、１週間当たり
２８単位超（男性対象）または１週間当たり２１単位超（女性の対象）のアルコールの摂
取を許可されなかった。
【０５６４】
対象は、スクリーニングの４週間前まで及び研究の間、オメガ−３またはオメガ−６脂
肪酸（例えば、タラ肝油カプセル）を豊富に含む栄養補助食品の摂取を避けるよう勧告さ
れた。
【０５６５】
対象は、ケシの実が、時折陽性の検査結果を生じ得るため、ＤＯＡの検査のための尿試
料回収前の少なくとも２４時間、ケシの実及びケシの実を含む食品を食べることを避ける
よう勧告された。
【０５６６】
経口１０００ｍｇのＤＧＬＡカプセルへの食物の影響の評価を受ける群２の対象は、投
薬後少なくとも４時間、食品摂取を制限された。食品摂取を、標準化高脂肪食を使用して
、投与後少なくとも１２時間、標準化した。
【０５６７】
対象は、研究の間、ホルモン避妊薬を除く、（ビタミン及び栄養補助食品を含む）あら
ゆる全身投与または市販の薬の摂取を控えた。（最大４ｇ／日の用量での）パラセタモー
ルは、投薬前最大４８時間許可された。対象はまた、治験薬の最初の投与（１日目）の４
８時間前から経過観察訪問まで、アルコール摂取も控えた。
【０５６８】
研究前または研究の間、カフェイン摂取またはタバコの使用への制約はなかった。
【０５６９】
対象は、臨床検査のために血液が採取される前の少なくとも３〜４時間、運動及び激し
い身体活動を避けることを求められた。
【０５７０】
（遊離及び全）ＤＧＬＡ及び遊離１５−ＨＥＴｒＥの血漿濃度の分析を、対象から得た
血液試料で行った。さらに、皮膚水疱液を、遊離及び全ＤＧＬＡの分析のために、１、７
、１４、及び２８日目に得た。
【０５７１】
ジヒドロキシテストステロン（ＤＨＴ）の血漿濃度を、バイオマーカーまたは試験的有
効性エンドポイントとして、２部で評価した。
【０５７２】
すべての血漿及び皮膚水疱液試料の分析を、検証された方法を使用して行った。遊離Ｄ
ＧＬＡ及び全ＤＧＬＡの濃度を、液体クロマトグラフィーによってタンデム質量分析（Ｌ
Ｃ／ＭＳ／ＭＳ）を用いて血漿及び皮膚水疱液中で測定し、定量範囲は、遊離ＤＧＬＡに
ついては１００〜１０，０００ｎｇ／ｍｌであり、全ＤＧＬＡについては５０００〜５０
０，０００ｎｇ／ｍｌであった。遊離１５−ＨＥＴｒＥの血漿濃度を、１００〜１０，０
００ｎｇ／ｍｌの定量範囲を用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳによって測定した。ＤＨＴの血漿濃
度を、０．０２〜１．５ｎｇ／ｍｌの定量範囲を用いて、ＬＣ／ＭＳによって測定した。
【０５７３】
対象を、拘束している間中ずっと、第１相単位で治験薬及び／または処置に対する有害
反応についてモニターした。
【０５７４】
本研究で使用した薬物動態評価は、潜在的治療薬の評価の標準規格であった。安全性評
価は、第１相臨床研究の標準規格であると見なされた方法を含んだ。
【０５７５】
研究は、試験的であり、正式な出力計算は、行わなかった。各群に対して計画した対象
の数（８人の対象）は、ＤＳ１０７Ｇカプセルの安全性及び全身暴露の評価を可能にする
のに十分であると見なされた。
【０５７６】
母集団の分析には、以下が含まれた：
●割り付け重視分析（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ）（ＩＴＴ）母集団は、
少なくとも１用量の治験薬を投与された、すべてのランダム化した対象からなる。
●パープロトコル（ＰＰ）母集団は、ＳＡＰで定義される、重大なプロトコル違反のな
かったＩＴＴ母集団内のすべての対象からなる。
●母集団ＰＫは、血漿から得られた評価可能な薬物動態データを有したＰＰ母集団内に
含まれる、すべての対象を含む。血漿濃度観察は、次のデータ：研究識別番号、ランダム
化番号、サンプリングの日時、用量、及び濃度が利用可能である場合、有効な評価可能な
測定であると見なされた。同じ試料からの一連のそのような測定は、各プロトコル指定の
濃度が評価可能であった場合、完全であると見なされた。血漿ＰＫデータは、データが完
全な一連の観察を含んだ場合、定義により評価可能であった。あらゆる欠測血漿ＰＫ値は
、不完全ＰＫデータをもたらし、したがって、あらゆる欠測血漿ＰＫ値を有する対象は、
母集団ＰＫから除外した。偽薬に対してランダム化された対象もまた、母集団ＰＫから除
外した。
【０５７７】
上で定義される母集団は、研究１部及び２部データとは別に生成した。安全性分析を、
ＩＴＴ母集団に対して行った。
【０５７８】
安全性分析を、治療群、群、及び訪問別に表にした安全性母集団に対して行った。すべ
ての安全性データは、説明的統計手段を特徴とした。仮説は、調査するために研究プロト
コルに設定しなかった。安全性評価の評価を、説明的様式で行った。連続変数は、連続変
数の平均、標準偏差（ＳＤ）、中央値、最小値、及び最大値を特徴とし、離散変数は、離
散変数の絶対（頻度）及び相対（パーセンテージ［％］）分布を特徴とした。治療群はま
た、であった
【０５７９】
主要エンドポイント（ＤＳ１０７Ｇカプセルの単回及び多経口用量から得られたＰＫ特
性）は、非コンパートメントＰＫモデリングの助けを借りて得た。副次的エンドポイント
は、ＤＳ１０７Ｇカプセルの単回経口用量のＰＫへの食物の影響の特徴付けと、ＤＳ１０
７Ｇカプセルの多経口用量後のヒトの皮膚におけるＤＧＬＡのＰＫの特徴付けと、）から
なる。
【０５８０】
副次的エンドポイントを、次の説明的分析手段を使用して報告した：治療群、訪問、及
び群別に分類した連続パラメータに対して得られた有効な観察の数、平均、標準偏差（Ｓ
Ｄ）、中央値、最小値、及び最大値。
【０５８１】
正式な仮説検定は、研究データの評価の間行わなかった。１部（単回上昇用量）で、暴
露の程度は、（治験薬の成功した投与の場合）定義により１日だった。２部（多上昇用量
）で、暴露の程度は、（治験薬投与における中断が報告されなかったとき）最終治験薬摂
取の日−最初の治験薬摂取の日＋１として計算した。中断（複数可）の場合、上記の式の
結果は、中断（複数可）の数とともに減少した。
【０５８２】
ＰＫデータの統計分析を、ＳＡＳソフトウェア（バージョン９．１．３）を使用して行
った。薬力学的分析は、行わなかった。
【０５８３】
ＤＧＬＡの血漿ＰＫパラメータ及び１５−ＨＥＴｒＥの血漿ＰＫパラメータを、モデル
非依存法（非コンパートメント分析）を使用して推定し、１部及び２部に関してＣｍａｘ
、ｔｍａｘ、Ｃｌａｓｔ、Ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−２４、ＡＵＣ０−ｉｎｆ、ＡＵＣｌａ
ｓｔ、λｚ、ＣＬ、Ｖ、及びｔ1/2、ならびに２部（定常状態）データのみに関して、ｔ
ｍｉｎ、ｃｍｉｎ、ＣＬｓｓ、Ｖｓｓ、Ｃａｖｇ、及びＰＴＦ％を含んだ。
【０５８４】
すべてのＰＫパラメータは、記述的に要約し、正式な統計的検定は、研究の試験的性質
に起因して行わなかった。
【０５８５】
単回用量設定（１部）で、治験薬中断は、群１、群３、及び群４において潜在的結果で
はなく、したがって、これらの群に関して、報告活動は必要としなかった。群２に関して
、参加した対象に、治験薬を、絶食状態で投与された単回用量及び摂食状態で投与された
第２の単回用量の２回投与した。
【０５８６】
以下の修正もまた、プロトコルに加えた。
●経口ＤＧＬＡを用いた先の臨床検査及びそれらの安全性の結論を明確にするために、
臨床研究の表を追加した。
●治験責任医師及び倫理委員会の利益のため、提案された治験の評価済み危険及び利益
を明確にするために、危険／利益評価を追加した。
●研究の１部（単回用量群）に参加した対象が、２部（複数回用量群）に戻ってきて再
参加できるが、但し、それらの対象が、治験薬と関連したＡＥを有さず、複数回用量レジ
メンを開始する前に、少なくとも１４日のウォッシュアウト期間を有したことを条件とす
るように登録基準を変更した。この変更の論理的根拠は、志願者の安全性を妥協すること
なく、採用を補助することであった。
●凝固の臨床検査（プロトロンビン時間及び活性化部分的プロトロンビン時間［ＡＰＴ
Ｔ］）を、研究の２部（複数回用量群５及び６）にすべての臨床検査評価時点での評価と
して追加した。今後の研究のため、試験的バイオマーカーとしての凝固要因におけるあら
ゆる潜在的変化をモニターするためにこれらの評価を追加した。
●曖昧な表現を、単一のＥＣＧ記録が得られることを明確にするために、置き換えた。
●１部群からの予備的ＰＫデータが、１５−ＨＥＴｒＥのすべての試料が定量化の限界
未満（ＢＬＱ）であったことを明らかにしたため、１５−ＨＥＴｒＥを２部（複数回用量
群）の試験の分析物として除外した。
●「全」の血漿ＰＫ特性が「遊離」とは異なり得るため、遊離（非エステル化）ＤＧＬ
Ａに加えて、「全」ＤＧＬＡの定量化をすべての分析に追加した。
●また、計画済み分析への変更を、追加の分析及び統計的出力を提供するために含めた
。
【０５８７】
結果
単回用量研究。
４０人の対象をスクリーニングし、これら４０人のうち、４人の対象を、組み入れ／除
外要件を満たしていなかったため除外し、４人の対象が同意をやめた。治験薬に対してラ
ンダム化された３２人の対象の配置は、表１６に提示する。
表１６対象配置の要約−ＩＴＴ母集団（単回用量）。
【表２５】
2020090508.tif 000028
ＩＴＴ＝割り付け重視分析
１偽薬を投与された８人の対象のうち、２人の対象を、ＤＳ１０７Ｇ投薬群の各々に対し
てランダム化した。
【０５８８】
ＤＳ１０７Ｇの投与前、ベースライン時の遊離ＤＧＬＡ及び全ＤＧＬＡの血漿濃度は、
表１７に要約した。これらの濃度は、概して大きなばらつきがあった。
表１７  ＤＧＬＡのベースライン血漿濃度（単回用量、母集団薬物動態）
【表２６】
2020090508.tif 000029
【０５８９】
単回用量のＤＳ１０７Ｇ後の平均血漿濃度を、図表により用量群別に、遊離ＤＧＬＡに
関しては、図６（線形プロット）及び図７（対数線形プロット）に、ならびに全ＤＧＬＡ
に関しては、図８（線形プロット）及び図９（対数線形プロット）に示す。
【０５９０】
単回用量のＤＳ１０７Ｇカプセル（５００、１０００、２０００、及び４０００ｍｇ）
後、遊離ＤＧＬＡ及び全ＤＧＬＡの（ＳＤによって測定した）対象間変動性は、血漿濃度
及びベースライン補正ＰＫパラメータの両方に関して高かった。絶食状態でで、遊離ＤＧ
ＬＡ及び全ＤＧＬＡの両方の平均ベースライン補正Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４は、直線
的に上昇した（表１８、表１９）。最高濃度（Ｔｍａｘ）への中位時間は、遊離ＤＧＬＡ
に関して４時間であり（表１８）、用量にわたって一貫しておらず、２用量低い用量で８
時間の値、及び２用量高い用量で１８時間であった（表１９）。ベースライン補正排出Ｐ
Ｋパラメータは、一部の群において対象の半分未満に関して決定できたが、遊離ＤＧＬＡ
または全ＤＧＬＡのいずれかの排出半減期または排出能における非線形薬物動態の痕跡は
存在しなかった（表１９及び表２０）。統計的に評価されてはいないが、絶食状態での単
回１０００ｍｇ用量のＤＳ１０７Ｇの投与は、ベースライン補正平均Ｃｍａｘ及びＡＵＣ
０−２４に基づいて、全ＤＧＬＡ吸収のおおよそ５０％より高い速度及び程度をもたらし
た（表１９）。
表１８絶食投与（単回用量、母集団薬物動態）後の遊離ＤＧＬＡのベースライン補正血漿
薬物動態パラメータ
【表２７】
2020090508.tif 000030
表１９絶食投与後の全ＤＧＬＡのベースライン補正血漿薬物動態パラメータ（単回用量、
母集団薬物動態）
【表２８】
2020090508.tif 000031
【０５９１】
１０００ｍｇ用量（群２）を使用して、遊離ＤＧＬＡ及び全ＤＧＬＡの単回用量ベース
ライン補正ＰＫへの食物の影響を評価し、表２１に報告した。簡潔に、平均ベースライン
補正遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘは、絶食状態で、摂食状態でよりも約３倍高く、かつ１時間
（中央値）早く起こった（表２１）。絶食状態での平均遊離ＤＧＬＡベースライン補正Ａ
ＵＣ０−２４は、摂食状態でよりも２倍高かった。したがって、絶食状態でＤＧＬＡ吸収
の速度及び程度の上昇が観察された。絶食状態対摂食状態の明らかな差異は、遊離ＤＧＬ
Ａの排出において存在しなかった（表２０）。
【０５９２】
全ＤＧＬＡに関して、平均ベースライン補正Ｃｍａｘは、絶食状態で、摂食状態でより
も約１．５倍高く、ｔｍａｘは、約５０％早く起こった（中央値、８時間対１５時間）（
表２０）。絶食状態での平均ベースライン補正ＡＵＣ０−２４は、摂食状態でよりも約１
．８倍高かった。対象の半数足らず（２／６人の絶食対象、３／６人の摂食対象）が、全
ＤＧＬＡ  λｚ、ｔ１／２、排出能、及び分布の体積を推定するための十分なデータを有
した。これらのデータは、吸収絶食状態での全ＤＧＬＡの速度及び程度の上昇を示唆する
。小さいデータ母集団に起因して、全ＤＧＬＡ排出または体積分布に関する信頼できる結
論はない。
【０５９３】
表２０に示されるＰＫパラメータに基づいて、平均ベースライン補正Ｃｍａｘは、全Ｄ
ＧＬＡに関して、遊離ＤＧＬＡのものより、約１０倍（絶食）及び約２０倍（摂食）高か
った。平均ベースライン補正ＡＵＣ０−２４は、全ＤＧＬＡに関して、遊離ＤＧＬＡのも
のより約５４倍（絶食）及び約５６倍（摂食）高かった。
表２０  ＤＧＬＡのベースライン補正血漿薬物動態パラメータ、絶食後対摂食後投与（単
回用量、母集団薬物動態）
【表２９】
2020090508.tif 000032
【０５９４】
ＤＳＩ０７Ｇは、健康な志願者に対して、単回用量として５００、１０００、２０００
、または４０００ｍｇの量で、良好な耐容性を示した。報告された最も一般的なＴＥＡＥ
は、積極的治療と偽薬制御対象との間の対象の類似した割合による、軽度から中度の下痢
（報告された用語：軟便）であった（発生率：５／２４［２０．８％］積極的治療対象に
対して２／８［２５．０％］偽薬制御対象）。下痢事象は、比較的短い持続期間のもので
あり、（偽薬制御対象において起こるものを含む）すべての下痢事象は、あるいは治験薬
に関係すると治験責任医師によって見なされた。注目すべきことに、絶食状態でＤＳ１０
７Ｇの第２の単回用量を投与され、下痢のＴＥＡＥを示した対象は、下痢を再発しなかっ
た摂食状態で投薬後、軽度の感染症、または中咽頭痛、及び咽頭炎；ならびに中等度の発
熱及び尿路感染症を含むすべての他のＴＥＡＥは、わずか各々１人の対象及び積極的治療
群においてのみ発生した。
【０５９５】
複数回用量の結果−研究２部
２部の定常状態での平均血漿濃度及び平均濃度を、図表により用量群別に、遊離ＤＧＬ
Ａに関しては、図１０（線形プロット）及び図１１（対数線形プロット）に、ならびに全
ＤＧＬＡに関しては、図１２（線形プロット）及び図１３（対数線形プロット）に示す。
１日目及び２８日目に、遊離ＤＧＬＡの平均濃度が、投薬後約４時間でピークに達したの
に対し、平均ピーク濃度は、全ＤＧＬＡに関してははっきりとしなかった。遊離ＤＧＬＡ
及び全ＤＧＬＡ両方の平均濃度は、反復した投薬によって経時的に上昇したが、全ＤＧＬ
Ａの平均濃度の上昇は、より顕著であった。血漿濃度は、平均濃度プロットの目視検査に
基づいて、用量（１日２０００及び４０００ｍｇ）ならびに分析物（遊離ＤＧＬＡ及び全
ＤＧＬＡ）の両方に関して、１４日目あたりまでに定常状態に達したと思われる。用量が
、１日２０００から４０００ｍｇに２倍になったとき、定常状態での平均濃度は、遊離Ｄ
ＧＬＡに関して１．６倍上昇したが、全ＤＧＬＡに関してはわずか１．２倍で、より高い
用量での１つ以上の飽和過程を示唆した。
【０５９６】
ＰＫパラメータを、ベースラインＤＧＬＡ濃度を用いて投与されたＤＧＬＡ濃度を補正
した後に計算した。
【０５９７】
遊離ＤＧＬＡの血漿ベースライン補正薬物動態を、表２１に報告する。簡潔に、平均遊
離ＤＧＬＡベースライン補正Ｃｍａｘ及びＡＵＣは、評価を行った両方の日に、より高い
ＤＳ１０７Ｇ用量群においてより高かった。４０００ｍｇ用量の平均ベースライン補正Ｃ
ｍａｘは、１日目に２０００ｍｇ用量のものよりも約３倍高かったが、２８日目には約わ
ずか１．４倍だけ高かった。４０００ｍｇ用量の平均ベースライン補正ＡＵＣ０−２４は
、１日目に２０００ｍｇ用量のものよりも約２．５倍高く、２８日目にわずか約１．７倍
だけ高かった。用量に伴う変化は、１日目はベースライン補正Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２
４に関して線形であったが、２８日目には、ベースライン補正ＡＵＣ０−２４に関しての
み線形であった。高対象間変動性が、この矛盾をもたらしたかもしれない。半ｔｍａｘは
、１日目及び２８日目に両方の用量群に関して、４または５時間の値で類似していた。半
排出ｔ１／２は、１日目よりも２８日目により長く、２８日目の値は、評価された時間間
隔によって決まる。平均排出能は減少し、平均分布の体積は、複数回用量とともに上昇し
た。
表２１遊離ＤＧＬＡの血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ（複数回用量、母集団薬
物動態）
【表３０】
2020090508.tif 000033
【０５９８】
遊離ＤＧＬＡの定常状態血漿ベースライン補正薬物動態を、表２２に報告する。簡潔に
、遊離ＤＧＬＡ及び全ＤＧＬＡの血漿濃度は、反復した投薬によって上昇し、おおよそ１
４日目で定常状態に達した。定常状態にある時、２８日目（０〜２４時間）に評価したピ
ーク値トラフ値変動（ＰＴＦ）は、両方の用量群に関してかなり高かった（平均、約４３
０％及び約４９０％、表９）。平均蓄積率（ＡＲ）は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方に関し
て、４０００ｍｇ用量群よりも２０００ｍｇが高かった（２０００ｍｇに関して約２．８
及び約３．３のＡＲに対して、４０００ｍｇに関して約１．４及び約１．６のＡＲ。この
データは、遊離ＤＧＬＡの反復投与での、飽和動力学及び／または分布体積における変化
の存在を示唆する。
表２２遊離ＤＧＬＡの定常状態血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ（複数回用量、
母集団薬物動態）
【表３１】
2020090508.tif 000034
【０５９９】
全ＤＧＬＡの血漿ベースライン補正薬物動態を、表２３に報告する。簡潔に、平均全Ｄ
ＧＬＡベースライン補正Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４は、予想通り、評価した両日により
高いＤＳ１０７Ｇ用量群においてより高かった。４０００ｍｇ用量の平均ベースライン補
正Ｃｍａｘ及びＡＵＣ０−２４は、１日目に２０００ｍｇ用量のものよりもそれぞれ約１
．５倍及び約１．５倍高かったが、２８日目に２０００ｍｇ用量のものよりもわずか約１
．２倍及び約１．４倍だけ高かった。
【０６００】
用量に伴うベースライン補正Ｃｍａｘ及びＡＵＣ４の変化は、評価したいずれの日にも
全ＤＧＬＡに関して線形ではなかった。高対象間変動性が、この矛盾をもたらしたかもし
れない。半Ｔｍａｘは、両方の用量群において、単回用量（１０  １８時間）でよりも複
数回用量（８〜１０時間）でより早く起こった。２０００ｍｇ用量群の中央値全ＤＧＬＡ
排出ｔ１／２は、２４時間にわたって評価したとき、３４．４〜４４．０時間であり（そ
れぞれ１日目及び２８日目）、０〜１６８時間にわたって評価したとき、２８日目に６２
．６時間であった。平均排出能及び分布の体積は、複数回用量で減少した。
表２３全ＤＧＬＡの血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ（複数回用量、母集団薬物
動態）
【表３２】
2020090508.tif 000035
【０６０１】
遊離ＤＧＬＡの定常状態血漿ベースライン補正薬物動態を、表２４に報告する。簡潔に
、定常状態で、２８日目（０〜２４時間）に評価したピーク値トラフ値変動（ＰＴＦ）は
、両方の用量群に関してかなり高かった（平均、６２．５％及び４４．９％）。平均ＡＲ
は、Ｃｍａｘ及びＡＵＣの両方に関して、４０００ｍｇ用量群よりも２０００ｍｇが高か
った。このデータは、全ＤＧＬＡの反復投与での、飽和動力学及び／または分布体積にお
ける変化の存在を示唆する。
表２４全ＤＧＬＡの定常状態血漿ベースライン補正薬物動態パラメータ（複数回用量、母
集団薬物動態）
【表３３】
2020090508.tif 000036
【０６０２】
皮膚水疱液中の平均遊離ＤＧＬＡ濃度を、用量群別に図１４（線形プロット）及び図１
５（対数線形プロット）に示す。平均濃度は、用量を２倍にするのに伴い（１、８、１４
、及び２８日目からの濃度に基づいて）おおよそ２倍になり、両方のレジメンにおいて反
復投与で蓄積した。２８日目の平均遊離ＤＧＬＡ濃度は、１日２０００及び４０００ｍｇ
の両方に関して１日目のものよりも約３倍高かった。
【０６０３】
皮膚水疱液中の平均全ＤＧＬＡ濃度を、用量群別に図１６（線形プロット）及び図１７
（対数線形プロット）に示す。全ＤＧＬＡの平均濃度は、用量を２倍にしたら、（１、８
、１４、及び２８日目の濃度に基づいて）約１．４倍上昇した。２８日目の平均全ＤＧＬ
Ａ濃度は、それぞれ１日２０００及び４０００ｍｇ関して、１日目のものよりも約２．５
倍及び３倍高かった。
【０６０４】
血漿及び皮膚水疱液中の濃度特性を、重ね合わせ、遊離ＤＧＬＡの平均濃度は、８日目
及び１４日目と同じ（しかし、２８日目とは同じではない）ＤＳ１０７Ｇ用量に関して、
血漿及び皮膚水疱液中で、幾分似ていた。図１８［線形プロット］及び図１９［対数線形
プロット］）は、遊離ＤＧＬＡが血漿及び皮膚中に同じように分配することを示唆する。
【０６０５】
全ＤＧＬＡに関して、平均濃度は、１日目の後、同じＤＳ１０７Ｇ用量に関して、皮膚
水疱液中よりも血漿中の方がはるかに高く（図２０［線形プロット］及び図２１［対数線
形プロット］）、全ＤＧＬＡが、皮膚内よりも血漿中に容易に見つかることを示した。皮
膚内への全ＤＧＬＡの限定された分布の機構は、おそらく、血漿と比較して皮膚中のより
少ない量の脂質に関係している。
【０６０６】
血漿ジヒドロテストステロン（ＤＨＴ）濃度を、試験的有効性エンドポイントまたはバ
イオマーカーとして定量化した。濃度データにおける対象間変動性は、ほとんどの時点で
ＳＤに基づいて高かった。ＤＨＴの平均血漿濃度を、用量群別に図２２（線形）及び図２
３（対数線形）に示す。
【０６０７】
試料のいずれも、測定可能な遊離１５−ＨＥＴｒＥ濃度を有さず、すべての濃度は、Ｌ
ＬＯＱ（１００ｎｇ／ｍｌ）未満であった。
【０６０８】
複数回用量研究に関して、死亡はなかった。１日１回連続２８日間、２０００ｍｇまた
は４０００ｍｇ用量として健康な志願者に投与したとき、ＤＳＩ０７Ｇは、良好な耐容性
を示し、最悪のＴＥＡＥは、比較的短い持続期間の軽度から中度の下痢（報告された用語
：軟便）であった。下痢の事象の大部分は（発生率７／１２［４３．８％］の積極的治療
対象に対して０／４［０．０％］の偽薬制御対象）は、あるいは治験薬に関係すると治験
責任医師によって見なされた。２０００ｍｇ群（３／６［５０％］）よりも４０００ｍｇ
群（４／６［６６．７％］）において高い割合の対象が、下痢を報告した。積極的治療対
象間のＴＥＡＥの発生率は、偽薬制御対象のものよりもはるかに高かった（それぞれ、１
１／１２［９１．７３％］人の対象が合計５２個のＴＥＡＥを報告したのに対して、１／
４［２５．０％］人の対象が合計Ｉ  ＴＥＡＥを報告した）。重度のＴＥＡＥはなく、下
痢のＴＥＡＥ以外、すべての事象は、治験薬と関係ないか、または治験薬と関係している
可能性が低いかのいずかであると見なされた。嘔気は、次に最も一般的に報告されたＴＥ
ＡＥであり（４０００ｍｇ治療群における４／６［６６．７％］人の対象中、１０個の事
象）、嘔吐の事象の９／１０は、重症度が軽度であり、他のものは、中度であった。下痢
以外に、すべての残りのＴＥＡＥは、各々２人の対象（気管支炎及び上咽頭炎）または各
々１人の対象（腹痛、無力、発熱、血液ＣＰＫの増加、ＣＲＰの増加、ＷＢＣ数減少、目
まい、頭痛、咳、及び血腫）において報告され、これらの大部分は、治験責任医師によっ
て治験薬に関係している可能性は低いか、または関係していないと見なされた。ことによ
ると治験薬に関係していると考えられた他のＴＥＡＥは、腹痛及び無力（報告された用語
「衰弱」）であり、これらの両方とも、軟便の事象との一時的な関連があった。
【０６０９】
バイタルサインまたはＥＣＧにおける臨床的に重大な異常は、複数回用量研究のいずれ
の患者においても観察されたなかった。
【図１】
2020090508.tif 000037
【図２】
2020090508.tif 000038
【図３】
2020090508.tif 000039
【図４】
2020090508.tif 000040
【図５】
2020090508.tif 000041
【図６】
2020090508.tif 000042
【図７】
2020090508.tif 000043
【図８】
2020090508.tif 000044
【図９】
2020090508.tif 000045
【図１０】
2020090508.tif 000046
【図１１】
2020090508.tif 000047
【図１２】
2020090508.tif 000048
【図１３】
2020090508.tif 000049
【図１４】
2020090508.tif 000050
【図１５】
2020090508.tif 000051
【図１６】
2020090508.tif 000052
【図１７】
2020090508.tif 000053
【図１８】
2020090508.tif 000054
【図１９】
2020090508.tif 000055
【図２０】
2020090508.tif 000056
【図２１】
2020090508.tif 000057
【図２２】
2020090508.tif 000058
【図２３】
2020090508.tif 000059
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月10日(2020.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２０】
データ収集及び保存
対象データは、Ｍｅｄｒｉｏ  ｅＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔ、ウェブベースの電子データ収集（ＥＤＣ）及び報告システムを使用して、現場職員によって入力される。このアプリケーションは、遠隔入力のために設定される。Ｍｅｄｒｉｏ  Ｉｎｃ．  は、Ｍｅｄｒｉｏ  ｅＣｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｎｉｇｈｔの開発者及び所有者である。ＥＤＣソフトウェアは、十分に検証され、２１  ＣＦＲ  Ｐａｒｔ  １１の要件に従う。治験所スタッフは、治験依頼者または代表者によって完全に訓練されるまで、ＥＤＣシステムへのアクセスを与えられない。指定された治験スタッフは、このウェブベースのアプリケーションを使用してｅＣＲＦ内にプロトコルによって必要とされるデータを入力する。自動検証プログラムは、ｅＣＲＦにおけるデータ不一致を確認し、適切なエラーメッセージを生成することにより、データを確定する前に治験スタッフによって入力されたデータの修正または検証を可能にする。治験責任医師は、データが完全かつ正確であることを、電子署名をｅＣＲＦに適用することにより保証しなければならない。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２２】
図２に提示される結果は、７日間の５０ｍｇ／ｋｇでのＤＧＬＡ＋１０ｍｇ／ｋｇでのアスピリンの経口摂取後に、５匹の自然発生高血圧ラット内にフェニレフリンの静脈内投与をした後の、ｍｍでのＨｇの平均動脈圧における変化を示す。被験物質に対する結果を、アスピリンのみの群（１０ｍｇ／ｋｇ）で得られたデータと比較した。カルベジロールを、第２のベースラインと比較し、最後の用量のフェニレフリンを、カルベジロールと統計的に比較した。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６０９】
バイタルサインまたはＥＣＧにおける臨床的に重大な異常は、複数回用量研究のいずれの患者においても観察されなかった。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
カプセルシェル内に被包された、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物。
（構成２）
ゼラチン及びグリセロールを含むカプセルシェル内に被包された、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物。
（構成３）
最大約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、構成１に記載の薬学的組成物。
（構成４）
約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡまたはその誘導体が、前記カプセルシェル内に被包される、構成１に記載の薬学的組成物。
（構成５）
前記ゼラチンは、石灰骨ゼラチンを含み、前記カプセルシェルは、グリセロール、精製水、二酸化チタン、中鎖トリグリセリド、及び／またはレシチンのうちの１つ以上をさらに含む、構成１に記載の薬学的組成物。
（構成６）
皮膚疾患または皮膚障害の治療を必要とする対象における前記皮膚疾患または皮膚障害を治療する方法であって、前記対象に、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。
（構成７）
前記薬学的組成物は、カプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む、構成６に記載の方法。
（構成８）
前記組成物は、前記対象に、１日当たり約０．２ｇ〜約８ｇのＤＧＬＡを提供するのに十分な量で投与される、構成７に記載の方法。
（構成９）
前記組成物は、１日当たり１〜８個のカプセルで投与される、構成６に記載の方法。
（構成１０）
各カプセルは、約２００ｍｇ〜約１ｇのＤＧＬＡを含む、構成９に記載の方法。
（構成１１）
皮膚ＤＧＬＡレベルを上昇させるか、または皮膚疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、ゼラチン、ｄ−ソルビトール、及び１，４−ソルビタン糖アルコールを含むカプセルシェル内に被包されたＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口投与することを含む、方法。
（構成１２）
カプセルシェル内に被包された２００ｍｇ〜約１ｇの前記組成物を含む薬学的組成物であって、９５重量％以上のＤＧＬＡ、２０：２ω６、２０：３ω３、２０：４ω６、２０：４ω３、及び２０：５ω３から選択される５％以下の任意の個々の脂肪酸、ならびに２重量％以下の未同定関連物質を含む、薬学的組成物。
（構成１３）
疾患または障害の治療を必要とする対象における前記疾患または障害を治療する方法であって、前記方法は、前記対象に、ＤＧＬＡまたはその誘導体を含む薬学的組成物を経口投与することを含み、前記疾患または障害は、尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全、循環器疾患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害から選択される、方法。
（構成１４）
尋常性座瘡、酒土性座瘡、アトピー性皮膚炎、乾癬、掻痒／皮癬、放射線防護、乾燥肌、滑らかな皮膚、健康な皮膚、抗老化、及び光防護を含む、皮膚障害及び皮膚疾患；膀胱癌、膀胱瘤、血尿、間質性膀胱炎、神経因性膀胱、ペロニー病、前立腺疾患、失禁、尿路感染症、及び膀胱尿管逆流を含む、泌尿器障害及び泌尿器疾患；腎不全、急性腎臓損傷、慢性腎疾患、及び多発性嚢胞腎疾患を含む腎疾患及び腎障害；強直性脊椎炎、線維筋痛症、痛風、感染性関節炎、尋常性狼瘡、変形性関節症、リウマチ性多発筋痛症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ性関節炎、スクレロドーマを含む、リウマチ性疾患；炎症性肺疾患、気道感染症、胸腔疾患、肺血管疾患、肺炎、肺塞栓症、及び肺癌を含む、呼吸器障害；ならびに急性心虚血事象、急性心筋梗塞、狭心症、不整脈、心房細動、アテローム性動脈硬化症、動脈細動、心不全（ｃａｒｄｉａｃ  ｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、循環器疾患、慢性心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、慢性安定狭心症、うっ血性心不全、冠動脈疾患、冠動脈心疾患、深部静脈血栓、糖尿病、真性糖尿病、糖尿病性神経障害、真性糖尿病を有する対象における拡張機能障害、浮腫、本態性高血圧症、最終的な肺塞栓症、脂肪性肝疾患、心疾患、心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、ホモ接合性家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）、ホモ接合性家族性シトステロール血症、高コレステロール血症、高脂血症、高血圧症、高トリグリセリド血症、代謝症候群、混合型脂質異常症、中度から軽度の心不全（ｈｅａｒｔ  ｆａｉｌｕｒｅ）、心筋梗塞、肥満管理、発作性心房／動脈細動（ｆｉｂｒｉｌｌａｔｉｏｎ）／細動（ｆｉｂｒｕｌａｔｉｏｎ）／粗動、発作性上室性頻拍症（ＰＳＶＴ）、特に重度または急激発症浮腫、血小板凝集、原発性高コレステロール血症、原発性高脂血症、肺動脈高血圧症、肺高血圧症、再発性血行動態的不安定心室性頻拍（ＶＴ）、再発性心室性不整脈、再発性心室細動（ＶＦ）、破裂動脈瘤、シトステロール血症、脳卒中、上室性頻拍症、症候性心房細動／粗動、頻拍症、ＩＩ型糖尿病、血管疾患、静脈血栓塞栓症、及び心室性不整脈を含む、循環器障害の治療における、構成１〜３のいずれか一項に記載の薬学的組成物の使用。
（構成１５）
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）約４００ｎｇ／ｍｌ〜約４５００ｎｇ／ｍｌ、約５００ｎｇ／ｍｌ〜約３４００ｎｇ／ｍｌ、約６００ｎｇ／ｍｌ〜約３３００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｂ）約１５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１１０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｃ）約１．５〜約１０ｈ／ｋＬ、約１．７〜約８ｈ／ｋＬ、もしくは約２〜約６ｈ／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｄ）約２〜約１０時間もしくは約３〜約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｅ）約４０００ｎｇ／ｍｌ〜約４５０００ｎｇ／ｍｌ、約５０００ｎｇ／ｍｌ〜約３４０００ｎｇ／ｍｌ、約６０００ｎｇ／ｍｌ〜約３３０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは約７０００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｆ）約１５０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約９００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、約２０，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約５００，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ、もしくは約２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｇ）約５０〜約４００ｈ／ｋＬ、約６０〜約２５０ｈ／ｋＬ、もしくは約７０〜約２２５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｈ）約２〜約２５時間もしくは約３〜約２０時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｉ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｊ）約０．３（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｋ）約５：１〜約１２：１、約６：１〜約１０：１、もしくは約７：１〜約１０：１の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、ならびに／または
（ｌ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡ皮膚の比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
（構成１６）
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む単回用量の前記組成物を経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）約７００ｎｇ／ｍｌ〜約３２００ｎｇ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｂ）約２５００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約１００００ｎｇ・ｈ／ｍｌの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｃ）約２〜約６ｈ／ｋＬの遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｄ）約３〜約８時間の遊離ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｅ）約７０００ｎｇ／ｍｌ〜約３２０００ｎｇ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ、
（ｆ）約２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌ〜約２２５，０００ｎｇ・ｈ／ｍｌの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４、
（ｇ）７０〜約２２５ｈ／ｋＬの全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４／用量、
（ｈ）約３〜約２０時間の全ＤＧＬＡ  ｔｍａｘ（時間）、
（ｉ）約２（１／ｋＬ）〜約２５（１／ｋｌ）、約４（１／ｋｌ）〜約２０（１／ｋｌ）、もしくは約５（１／ｋｌ）〜約１７（１／ｋｌ）の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｊ）約０．３（１／ｋＬ）〜約２．５（１／ｋＬ）の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ／用量、
（ｋ）約７：１〜約９：１の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘ対遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、及び／または
（ｌ）約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡ皮膚の比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
（構成１７）
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象に、各１日用量が約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む、複数回の１日用量の前記組成物を約２〜約３０日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、以下の結果：
（ａ）最大約２０００ｎｇ／ｍｌ、最大約７５０ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大約３５０ｎｇ／ｍｌの定常状態遊離ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、
（ｂ）最大２５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１８０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１５０，０００ｎｇ／ｍｌ、最大１２５，０００ｎｇ／ｍｌ、もしくは最大１００，０００ｎｇ／ｍｌの定常状態全ＤＧＬＡ血漿レベル（Ｃａｖｇ）、及び／または
（ｃ）約０．２：１〜約５：１、約０．５：１〜約２．５：１、もしくは約０．６：１〜約１．５：１の遊離ＤＧＬＡ血漿対皮膚水疱液中で測定されるＤＧＬＡの比率のうちの１つ以上を呈する、薬学的組成物。
（構成１８）
ＤＧＬＡを含む薬学的組成物であって、絶食した対象及び摂食した対象に、各１日用量が約２００ｍｇ〜約８０００ｍｇのＤＧＬＡを含む複数の１日用量の前記組成物を約２〜約３０日の期間にわたって経口投与すると、前記対象は、
（ａ）１：１〜５：１；約２．５：１、約３：１、もしくは約３．５：１の絶食した対象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、
（ｂ）１：１〜５：１；約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の絶食した対象：摂食した対象の遊離ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率、
（ｃ）１：１〜５：１；約１：１、約１．５：１、もしくは約２：１の絶食した対象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  Ｃｍａｘの比率、及び／または
（ｄ）１：１〜５：１；約１．５：１、約２：１、もしくは約２．５：１の絶食した対象：摂食した対象の全ＤＧＬＡ  ＡＵＣ０−２４の比率を呈する、薬学的組成物。
【外国語明細書】
2020090508000001.pdf