(57)【要約】      （修正有）【課題】腫瘍随伴性血小板増加症を示している癌患者における転移性疾患の予防及び／又は治療のための化合物及び医薬組成物の提供。【解決手段】アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナグレリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物であって、前記アナグリレドの活性代謝物が、５、８又は９位が単独で又は組み合わせてヒドロキシル化されたアナグリレドであり、並びに／或いは、第三級窒素の位置で酸化されてＮ−オキシドを形成したアナグリレドであり、且つ、血小板増加性癌患者における転移性疾患の治療又は予防のために使用され、前記治療される癌が、脳、口腔、頭および首、甲状腺癌、消化器癌類、膵臓の、肝細胞癌、結直腸癌、肺及び気管支の癌、卵巣の癌、子宮内膜、子宮頸部、乳房、前立腺、腎臓、皮膚中皮腫、メラノーマ、胆嚢並びに多発性骨髄腫からなる群から選択される、化合物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナグレリドの溶媒和物又はア
ナグリレドの活性代謝物であって、
前記アナグリレドの活性代謝物が、５、８又は９位が単独で又は組み合わせてヒドロキ
シル化されたアナグリレドであり、並びに／或いは、第三級窒素の位置で酸化されてＮ−
オキシドを形成したアナグリレドであり、且つ、血小板増加性癌患者における転移性疾患
の治療又は予防のために使用され、
前記治療される癌が、脳、口腔、頭および首、甲状腺癌、消化器癌類、膵臓の、肝細胞
癌、結直腸癌、肺及び気管支の癌、卵巣の癌、子宮内膜、子宮頸部、乳房、前立腺、腎臓
、皮膚中皮腫、メラノーマ、胆嚢並びに多発性骨髄腫からなる群から選択される、
化合物。
【請求項２】
前記患者が癌を発症する危険性がある血小板増加性の個体である、請求項１に記載の使
用のための化合物。
【請求項３】
前記頭および首の癌が鼻咽頭領域における癌である、請求項１又は２に記載の使用のた
めの化合物。
【請求項４】
前記消化器癌類が食道癌類及び胃癌類：からなる群から選択される、請求項１〜３のい
ずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項５】
舌下錠；口腔スプレー；粘膜付着性口腔錠；粘膜付着性口腔フィルム；口腔トローチ／
ロリポップ；肛門坐薬；直腸ゲル；鼻スプレー；肺送達デバイス；経皮性のパッチ、ゲル
、軟膏又はクリーム；即時及び持続放出性の製剤調製物として、静脈内、筋肉内又は皮下
に付与されるものを含む注射可能な製剤：からなる群から選択される、心臓−保護／副作
用低減製剤として製剤調合された、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための化
合物。
【請求項６】
前記血小板の数が、４００×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬ
の下限超である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記血小板の数が、３５０×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬ
の下限超である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記血小板の数が、３００×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬ
の下限超である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記血小板の数が、２５０×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬ
の下限超である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍随伴性血小板増加症を示している癌患者における転移性疾患の予防及び
／又は治療における、抗巨核球剤であるアナグレリド又はアナグレリドの療法上活性代謝
物の使用に関する。特に、本発明は、このような患者に最も明白に表れる、潜在的に致命
的な骨、肺及びその他の転移の形成及び進行を低減させることに関する。
【０００２】
本発明はまた、血小板増加性癌患者における従来の癌用化学療法剤の効能を高めるため
の、抗巨核球剤であるアナグレリド又はアナグレリドの療法上活性代謝物の使用に関する
。
【０００３】
このような薬は、ＰＤＥ ＩＩＩの阻害活動を小さく抑えることで当該薬の心臓刺激性
活動も小さく抑えるような、適切な副作用調整（ＳＥＭ）／心臓保護製剤に製剤調合され
得る。好適な製剤としては、初回通過代謝を低減又は回避し、それによってこの場合にお
いてはアナグリレドの非常に強力なＰＤＥ ＩＩＩ阻害性心臓活性代謝物の生成も低減又
は回避するような、これまでに確立されたものが挙げられる。このような製剤調製物には
、通常アナグリレドと関連している不必要な心毒性無しに、血小板を介した癌細胞の増殖
、腫瘍の発達及び癌転移の形成を阻害する見込みがある。
【背景技術】
【０００４】
過去２５年間にわたる癌治療における大幅な進歩にもかかわらず、いくつかの癌におけ
る生存率はがっかりするほど低いままである。例えば、胃、脳及び食道の癌に対する５年
の生存率は１５〜２０％程度であり、肺及び膵臓の癌に対しては１０％未満である（癌調
査イギリスデータ、２０１０年、http://www.cancerresearchuk.org/health-professiona
l/cancer-statistics/survival）。例えば、腸及び膀胱の癌といったより一般的な癌の間
でさえ、生存率はたった５０％程度である。
【０００５】
近年、種々多様な種類の癌が血小板増加症、即ち、血液血小板の上昇と関連しているこ
とがわかってきた。このいわゆる腫瘍随伴性血小板増加症は、１８７２年もの昔にReiss
らによって初めて言及されたが、血小板増加症が、急速な癌の進行、転移性疾患及びより
弱い生存性の独立危険因子であることが確認されたのは、ごく最近のことである。腫瘍随
伴性血小板増加症は、癌細胞種（Sierko & Wojtukiewicz 2004）及び疾患ステージにより
異なる数で１０〜５７％もの癌患者に見られる。例えば、血小板増加症を患った癌患者の
割合は、卵巣癌では３３％（Hale, 2012）、乳癌では１８％（Stravodimou & Voutsadaki
s, 2013）、食道癌では２１％（Voutsadakis, 2014）、胃癌では２１％（Wang et al, 20
12）、肺癌では２７％（Maraz et al, 2013）、結腸直腸癌では１４％（Guo et al, 2014
）、腎臓癌では１２．５％（O’Keefe et al, 2002）、そして肝臓癌では３％（Hwang et
al, 2004）と報告されている。これらの癌及び固形癌では、腫瘍随伴性血小板増加症の
患者はケア抗癌療法の標準に対してより弱い反応を示し、正常な血小板数を有する患者と
比べて著しくより悪い生存性を示した。特にこの患者の下位グループは、最も予後不良で
あることと関連している骨転移に頻繁になり易い（Zhang et al 2015）。このことは、こ
れらの患者は現在可能な治療では医療サービスが十分に受けられていないということを示
唆している。
【０００６】
癌の結果に対する血小板数の影響は、例えば、血小板数がより低い（＜３０００００／
μＬ）患者では５年の生存率が６３％であると示されたのと比べて、血小板数がより高い
（＞３０００００／μＬ）患者では５年の生存率がたった１６％であると示された、胃癌
の患者において明々白々である（Lv et al, 2010）。肺癌の患者においても、３年累積全
生存（ＯＳ）確率は、正常な血小板数を有する患者（７５．３％）と比べて、血小板数が
上昇した患者においてより低かった（５９．２％）（Yu et al, 2013）。神経膠芽腫の患
者でも、より高い血小板数はまた、より悪い臨床結果と相関していた（Williams, 2012）
。同様に、マウス及び人間の卵巣癌の両方に対する広範な調査において、Stoneら（2012
）は、腫瘍随伴性血小板増加症が急速な腫瘍の成長及びより弱い生存性を助長すると結論
付けた。ごく近年の研究により、腫瘍の成長ばかりでなく多発性骨髄腫細胞の増殖を刺激
することに対する血小板の主要な役割が示された（Takagi et al, 2015）。血小板を奪っ
たマウスでは、改善した生存性と共に腫瘍成長の低減が明白であった。
【０００７】
癌において血小板が異常であるという証拠はほとんどないが、癌細胞が血小板の過剰生
産及び不適切な活性化を刺激し、腫瘍の成長及び転移にとって好ましい微小環境を作り出
すという受け入れざるを得ない証拠がある。トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ
）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、血小板第４因子（ＰＦ４）及び血小板由来成長
因子（ＰＤＧＦ）を含む３０超の成長調整たんぱく質は血小板の細胞質顆粒内に蓄えられ
、一方でシグナル伝達受容体は、止血、血管形成及び組織治癒などの中心的機能において
、通常、成長因子の放出を誘導する細胞膜を包み込む。癌細胞は、複数の方法で直接的及
び間接的に血小板と相互作用し、この血管形成因子、リンパ管形成因子及び一般的な分裂
促進因子の装備を乗っ取り、腫瘍の拡大及び転移の広がりを高める（Davis et al, 2014;
Bambace & Holmes, 2011; Buergy et al, 2012; Labelle & Hynes, 2012; Riedl et al,
2014）。
【０００８】
いくつかの近年の科学の論評及び学会では、血小板及び癌細胞の間に生じる多重相互作
用を強調している（Bambace and Holmes (2011), Stravodimou & Voutsadakis (2013), L
abelle et al (2011), Riedl et al (2014), 55th ASH meeting Dec 2013）。癌細胞自体
は、癌細胞に作用し返して癌の発達及び広がりを手助けする増加した数の活性化血小板で
もって、血小板増加症を刺激するとみられる。
【０００９】
この血小板−癌細胞の相互作用は、両者の間における共生関係を伴う「悪循環」又は病
原性ループをもたらす。癌細胞は巨核球／血小板の産生を刺激し、今度は、様々な成長因
子の放出を経ながら、癌細胞の成長及び増殖、そして最終的には転移を高める。それから
、増加した数の癌細胞は、病原性フィードバックループにおいてより多くの血小板の形成
等を推進する（Lin RJ et al 2014）。
【００１０】
巨核球形成の初期の刺激は、肝臓を刺激して、血小板産生プロセスの推進役である血小
板産生因子（トロンボポエチン）を産生する、癌細胞のサイトカイン放出によって影響を
受けると一般的に考えられている。結果としての血小板数の増加（血小板増加症）、並び
に、それに伴う血小板由来の栄養成長因子ＴＧＦβ、ＰＦ４、ＶＥＧＦ及びＰＤＧＦのよ
り大きなアベイラビリティは、続いて癌細胞の成長及び増殖を刺激する。更には、ＶＥＧ
Ｆは、血管形成及びアンカリング血管の形成、そして初期腫瘍の形成を促進する。
【００１１】
癌細胞の数が増えるに従い、続いてこのことが、癌細胞によって活性化される、より大
きな巨核球形成及びより多くの血小板の形成を刺激する。一旦活性化されると、これらの
血小板は、初期腫瘍から引き離された循環癌細胞に付着して、免疫システムのナチュラル
キラー細胞から遮蔽することができる。この保護により、循環癌細胞が、二次腫瘍又は転
移が発現し得る骨などの他のターゲット器官に到達してしまう。
【００１２】
現在では、この提案された一連の事象に対する実質的な証拠がある。例えば、血小板が
、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）依存のメカニズムを経て卵巣癌におけ
る癌細胞の成長を高めるという証拠がChoら(2012)によって報告されている。血小板は循
環内でのＴＧＦ−βの主要源であり、そうであるから癌細胞の急増を非常に刺激し易い。
【００１３】
既に述べた通り、また１９７１年にFolkmanによって最初に仮説がたてられたが、一連
の腫瘍の発現及び成長は新たな血管の形成（血管形成）に依存し、そして血小板はこのプ
ロセスを制御する種々の因子のキャリアである。これらの因子は血小板のα顆粒中に蓄え
られ、癌細胞によって血小板の活性化が引き起こされた後に放出される。これらの因子の
うち血管形成にとって最も顕著且つ重要なものがＶＥＧＦである。癌細胞は、α顆粒から
ＶＥＧＦの放出を特異的に誘導するとみられ、そして血管形成を促進し（Kisucka et al,
2006）、これにより腫瘍の形成及び成長を促進する。
【００１４】
腫瘍の拡散（転移）に対する血小板の促進効果を裏付ける証拠は、今や説得力がある（
Gay & Felding Habermann (2011); Borsig (2008)）。全ての癌関連死の９０％超が転移
によって生じているため（Lou et al, 2015）、このプロセスにおける血小板の役割を理
解することがカギを握る。転移時では、癌細胞は、今では血小板によって媒介されること
が知られている血管内異物侵入と呼ばれるプロセス（Battinelli et al, 2014）において
、初期腫瘍から血流に入り込むことにより体の他の部分に広まる。一旦癌細胞が血液に入
り込むと、血小板を活性化して、血小板（the latter）が凝集すること、及び、免疫シス
テムのナチュラルキラー（ＮＫ）細胞から保護することができる循環腫瘍細胞の周辺で遮
蔽物を形成することを可能にする（Nieswandt et al, 1999）。この癌細胞及び血小板の
間の相互作用が影響を受けるメカニズムは完全には解明されていないが、血小板表面イン
テグリン及びそれに対応する腫瘍細胞リガンドを含み、且つ、血小板Ｐ−セレクチンと腫
瘍細胞上で発現したセレクチンリガンドとの結合による数多くのメカニズムが関わってい
ると考えられている（Amo L et al, 2014）。ＮＫ細胞による破壊を逃れているこれらの
循環癌細胞は、最終的には、血管を覆い組織や器官の血管壁を横切っている血管内皮細胞
に付着することにより、転移部にて血管系を血管外遊出する。この血管外遊出プロセスは
アデノシン三リン酸の血小板放出によって容易に行われ、血管内皮バリアを開き、腫瘍細
胞が血管系を逃れられるようにする（Schumacher et al, 2013）。この血管外遊出プロセ
ス及び癌細胞の隣接組織への浸透を容易に行わせる更なるものは、これについてもまた血
小板／癌細胞の相互作用に依存することが最近示された（Labelle et al, 2011）、いわ
ゆる“上皮間葉転換”（ＥＭＴ）と呼ばれるより悪性形質へのそれらの転換である。この
相互作用における血小板由来のＴＧＦβは、癌細胞中のＴＧＦβ／Ｓｍａｄ及びＮＦ−κ
Ｂ経路を相乗的に活性化し、ＥＭＴ転換をもたらす。癌細胞におけるＮＦ−κＢシグナル
伝達の阻害又は血小板のみにおけるＴＧＦβ１発現のアブレーションは、生体内肺転移に
対して保護することが示された（Labelle et al, 2011）。従って、癌細胞は、効率的な
転移のために、初期腫瘍の外の血小板由来シグナルに依存するものと見受けられ得る。確
かに、血小板増加症は転移性癌に罹っている患者に最も頻繁に見られる。
【００１５】
骨転移は非常に深刻な痛みを生じると共に、多くの癌（特に、乳房、前立腺、肺、甲状
腺及び腎臓）で頻繁にある合併症であり、通常は死に至る（Weilbaecher et al 2011）。
１９世紀後半から、局所宿主組織の微小環境が、ある癌の傾向に積極的に関与して“前転
移ニッチ”の発現を含む特定の器官に転移し、骨が特別に肥沃な「土壌」を提供すると考
えられてきた（Paget 1889）。骨髄における腫瘍細胞の移行及び滞留は、腫瘍細胞上、及
び、骨転移の亢進に重要な役割を果たす骨中の支持宿主間質細胞（破骨細胞／骨芽細胞、
新たな血管、炎症細胞、巨核球／血小板、及び骨髄間質細胞）上の双方上の表面インテグ
リンとの相互作用を含む複数の結合相互作用に影響される。
【００１６】
更に血小板増加性癌患者では、より高いレベルの巨核球−そして血小板へのそれらの一
連の発達−が、骨髄中での産生サイトにおいて明らかであり、これらの患者は骨転移のよ
り大きなリスクに陥り易くなるようである。Zhangら(2015)による最近の論文では、肺腺
癌患者における血小板増加症と骨転移の発現との間の強い相関が判明した。血管外遊出し
ている腫瘍に出くわした最初の細胞が骨髄に到達するにつれ、巨核球が癌細胞に対してア
ポトーシス／ファゴサイトーシス効果を有し、防御力をもって作用すると報告されている
（Park et al 2011. Li et al 2011 & Jackson et al 2015）。しかしながら、これと相
容れないのは、巨核球の産生が、癌細胞の成長を刺激すると知られているＴＧＦβ，ＶＥ
ＧＦ及びＰＤＧＦ等を含む成長因子を分泌したことである。更には、自明なことに、骨転
移の発現そのものが巨核球によって果たされ得るいかなる防御的役割の限界を示している
。乳癌骨格転移の促進における巨核球／血小板の重大な役割についての中枢的証拠が、遡
ること２００４年にBoucharabaらによって、また、同年にGupta及びMassagueによって報
告された。巨核球は最初は防御的役割を示すかも知れないが、骨髄に向かう癌細胞の帰巣
及び巨核球との出会いが、複雑な多段階プロセスを介して（Mishra et al 2011）、骨芽
細胞／破骨細胞の骨ホメオスタシスの障害をもたらす（Weilbaecher et al 2011）。これ
は、通常、一部巨核球によって制御されるプロセスである（Kacena et al 2006）。この
走化性の結果として骨髄に入り込んだ圧倒的多数の癌細胞は、続いて骨転移の発症をもた
らすかも知れない。結局、従って、血小板増加症患者において明らかである過剰な数の巨
核球が骨転移の発症を支えているように見えるだろう。
【００１７】
骨髄以外では、巨核球のその他の主要な貯蔵庫は肺である。ここでも、肺転移と関連す
る肺巨核球の数は、限局性癌患者の肺及び健康な個体の肺においてよりも多いと報告され
ており、転移の発症における巨核球に対する重大な役割を改めて指摘している（Soares 1
992）。
【００１８】
従って、癌と関連する血小板増加症は、腫瘍細胞の成長、腫瘍の形成、及び、重要なこ
とに特に骨及び肺におけるその後の転移という観点から、疾患結果において重大な役割を
果たすように見えるだろう。従って、血小板の機能及び／又は形成を低減するための療法
介入は、癌関連の罹患率及び死亡率に取り組む価値ある新たなアプローチを提供するかも
知れない。
【００１９】
この過剰な数の血小板の血小板増加症患者によって引き起こされる課題に対処するため
の一つのアプローチは、いわゆる「抗血小板」剤の使用である。このような薬は実際には
血小板数を減少させずに単に血小板の活性化および凝集を低減するため、この用語は幾分
か紛らわしい。これには、血小板によって提供される免疫遮蔽及びこれに続く癌細胞の血
管付着を低減させる潜在性がある。シロスタゾール、クロピドグレル、プラスグレル、チ
クロピジン、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、アナグレリド、アスピ
リン及びジピリダモールを含む種々の抗凝集剤に不定期に曝された後の回顧的観察研究で
は、Rachidiら(2014)は、頭および首の癌における改善された治療結果と一般的なこのよ
うな治療との明らかな関連を記している。しかしながら、これらの著者は薬の使用を「血
小板を低減させる薬理的介入」と混同して説明しているものの、改善された生存性は、（
アナグレリドの唯一の例外と共に）これらの抗凝集剤ではもたらされなかったであろう、
より低い血小板数を示す患者と最も顕著に関連していた。より昔の論文では、Ambrusら(1
986)は、動物において抗凝集性を有するが血小板の低減効果は有さない（それは、人間に
特有の血小板−低減作用である）薬であるアナグレリドを用いたマウスの抗凝集剤療法が
、転移の発現の可能性が低くなったことの指標である癌細胞の循環時間の増加と関連して
いることを報告している。このような抗血小板療法は癌予防において有用な役割を果たす
ことが近年示されてきたが（Bosetti et al, 2012, Leader et al 2015）、例えば腸の癌
にアスピリンを用いて、癌の進行を阻止する際の選択的血小板低減剤の潜在的価値につい
ては未だ体系的に調査されてこなかった。人間の血小板低減／抗凝集剤であるアナグレリ
ドは、イマチニブ及びアナグレリドを用いて治療を受けた５１歳の男性の血小板を低減さ
せることを試みた、Voglovaら(2006)によって報告された臨床ケーススタディにおいて使
用された。しかしながら、ここでの主な目的は、癌の進行というよりはむしろ、彼の慢性
骨髄性白血病に関連する深刻な血栓−出血性合併症を小さく抑えることであった。５７歳
の男性患者におけるその他の臨床ケーススタディ（Chen YG et al 2012）では、原発性肺
腫瘍性血小板増加症における血小板増加性リスクを軽減するために、アナグレリドの血小
板低減作用を利用した。血栓症起因の脚の腫脹が低減され、癌の進行が無かったことによ
り、成功と評価された。
【００２０】
単に血小板の凝集を改質することの１つに代わるものとして、血小板の低減は癌の進行
を遅らせるという魅力的な戦略をもたらす。たとえ血小板数が１００，０００／μＬに減
少しても止血は本質的に影響を受けないので、適度な血小板の低減と関連し得るいかなる
出血リスクの可能性に対する懸念は間違っているようだ。実際、外科医は、血小板数が７
５，０００／μＬ超においては血小板を輸血することなく頻繁に手術を行うだろう。外科
手術前の予防的な血小板輸血は、血小板数を可能であれば５０，０００及び１００，００
０／μＬの間に上げるために、深刻な血小板減少症患者においてのみ推奨される。外科手
術及び他の侵襲的手技は、低い血小板数において大きな出血を伴うことなく行われてきた
、以下を参照：
http://www.transfusionguidelines.org/?Publication=HTM&Section=9&pageid=1120
従って、出血リスクを生じることなく血小板数を低減させるかなりの範囲がある。
【００２１】
動物では、腫瘍保有マウスにおける血小板枯渇は、腫瘍内出血及びその結果としての腫
瘍壊死を引き起こすことが示されている（Ho-Tin-Noe et al, 2009）。更には、血小板枯
渇は、癌に対するＤＮＡワクチンの治療的抗腫瘍効果を高めることが示されている（Lee 
et al, 2013）。癌治療における血小板枯渇の潜在的価値を追加的に裏付けるものは、血
小板数を実験的に減少させることが大きな抗転移効果を有すると示された更なる動物研究
から来る（Gay & Felding-Habermann, 2011）。また、Stoneら(2012)は、卵巣癌を有する
マウスにおいて血小板増加症を解消することが腫瘍の成長を阻害して腫瘍壊死を増加させ
ることを示した。癌の進行における血小板数の重要性について強調しているいくつかの他
の公開された研究があるが（Demers et al (2011), Li et al (2014)及びCho et al (201
2)）、例えば、抗巨核球剤であるアナグレリドを用いて、これがどのように達成され得る
かについて特定している研究は一つもないし、アナグレリド起因の大きな心臓刺激がどの
ように回避され得るかについて特定している研究は一つもない。
【００２２】
血小板を低減させる一つのアプローチは、癌細胞が血小板増加症を誘発するメカニズム
を理解することに由来する。Buergyらは癌細胞による巨核球の直接的刺激の可能性を推測
しているが、他の証拠は間接的なメカニズムを示唆している。これは、肝臓内でのトロン
ボポエチン産生を誘発し、続いて骨髄内で血小板生成を刺激する、インターロイキンＩＬ
−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８及び／又は顆粒球コロニー刺激因子などのサイトカインの循環
レベルの上昇によって影響を受けると考えられる（Sierko及びWojtukiewicz 2004, Johns
on et al 2015）。卵巣癌を有するマウスモデルにおける近年の研究では、ＩＬ−６抗体
であるシルツキシマブの投与が血小板数及び腫瘍の成長を著しく減少させた（Stone et a
l, 2012）。しかしながら、このような製剤調製物の使用は、他の望ましくない副作用は
勿論のこと、コスト、静脈内投与の必要性、及び特に顕著な免疫抑制剤によって制限され
るかも知れない。シルツキシマブ、それにまたもう一つのＩＬ−６抗体製剤調製物である
トシリズマブに関連した最も顕著な副作用は、上部気道感染症である（シルツキシマブを
服用した患者の２０％超）。免疫システムが損なわれた癌患者にとってこれらは特に望ま
しくない副作用である。確かに、このような免疫抑制剤を受けた患者において、深刻で時
には死に至る感染症が報告されている。以下を参照：
http://www.medicines.org.uk/emc/ingredient/2423/tocilizumab/
【００２３】
血小板低減への別のアプローチは、血液血小板の過剰な数及びその結果としての血栓リ
スクによって特徴づけられる珍しい骨髄増殖性状態である本態性血小板血症（ＥＴ）の治
療に通常用いられる一つ又は複数の薬を使用することかも知れない。ここで血小板数は、
正常範囲である１５０，０００〜３５０，０００血小板／μＬと比べて、１０6血小板／
μＬ血液を大きく超えている可能性がある。この状態に対する治療では歴史的に一つ又は
複数の以下の製剤を使用してきた：−
【００２４】
ヒドロキシカルバミド（ヒドロキシ尿素）
これは、顆粒球、白血球及び赤血球の系譜を含むいくつかの造血細胞株に影響を及ぼす
、非特異的細胞毒性剤である。ヒドロキシカルバミドの投与によって起こり得る結果であ
る白血球減少症は、既に免疫システムが損なわれているかも知れない癌患者において望ま
しくないだろう。以下を参照：
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/18928/SPC
【００２５】
ブスルファン
これはアルキル化化学療法剤である。毒性には、重度の嘔吐、消耗症候群、発作及び肝
毒性（静脈閉塞性疾患、ＶＯＤ）が含まれる。発作及びＶＯＤはブスルファン治療の深刻
な懸念であり、後者は用量制限毒性をもたらす。従ってこのような深刻な副作用を考慮す
るとブルスファンは癌患者において血液血小板を低減するための選択薬ではないかも知れ
ない。以下を参照：
http://www.medicines.org.uk/EMC/medicine/24686/SPC/Busulfan+2+mg+tablets/
【００２６】
インターフェロン−アルファ
この薬は血液血小板数を減少させるであろうが高価であり、注射製剤調製品としてのみ
利用可能であり、そして、これら全ても癌患者において非常に望ましくない、白血球減少
症、筋痛、関節痛及び食欲不振を含むかなりの副作用がある。以下を参照：
http://www.medicines.org.uk/emcsearchresults.aspx?term=Interferon%20alfa2b%20(In
tron-A)s.
【００２７】
アナグレリド
この薬は、現在入手可能な唯一の細胞選択的血小板低減剤、即ち、血小板を除く他の血
液細胞株の形成を阻害しない薬である（Hong et al 2006）。この比類ない選択性は、貧
血及び白血球減少症の両方に罹っている可能性があり既に血液学的に損なわれているかも
知れない癌患者の治療に特に価値があるだろう。アナグレリドは、本態性血小板血症の治
療のための様々なジェネリック製剤に加え、現在、Ａｇｒｙｌｉｎ（登録商標）、Ｘａｇ
ｒｉｄ（登録商標）及びＴｈｒｏｍｂｏｒｅｄｕｃｔｉｎ（登録商標）として市場で売ら
れている。この薬の主な薬理作用、即ち血小板の低減は、血小板の前駆体である巨核球の
成熟に対するその作用によってもたらされる。前述の通り、その細胞選択的作用は、アナ
グレリドを他に類を見ないほど価値あるものにする。しかしながら、当該薬は、二次的だ
が別の薬理作用である、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＩＩの阻害の結果として抗凝
集（抗血小板）作用も示す。残念ながら、この特性、即ちＰＤＥ ＩＩＩの阻害は、その
非常に望ましくない心臓血管副作用ももたらす。
【００２８】
今日では、アナグレリドの望ましくない心臓血管作用は、主に、当該薬の極めて強力な
ＰＤＥ ＩＩＩ阻害性代謝物、即ち（以前はＢＣＨ ２４４２６として知られていた）３−
ヒドロキシアナグレリドによるものであるようだ。陽性変力薬として、この化合物は心臓
に対して顕著な刺激効果を有する（Wang et al, 2005）。アナグレリド自体は多少のＰＤ
Ｅ ＩＩＩ阻害作用を有するが、その作用はこの代謝物と比べると比較的低く、後者はほ
ぼ４０倍強力であるが、アナグレリド自体よりも幾分か低い血小板低減作用を有する（Wa
ng et al, 2005）。この代謝物の形成は、経口投与後の広範な初回通過代謝の結果である
。臨床診療において、この代謝物の血漿濃度は、典型的には親薬物の血漿濃度の２〜３倍
高い（Martinez-Selles et al, 2013）。
【００２９】
頻脈、動悸及び重度の頭痛としてはっきりと表れるこれらの心臓血管への悪影響は、用
量制限となり得、患者が療法を中止する主な原因である。控え目に推定して、アナグレリ
ドを処方した患者の約２５％が、このような心臓血管副作用の結果として薬物治療を中止
する（Birgegard et al, 2004）。アナグレリドに承認されたラベルは、特に既に心疾患
に罹っている患者に投与された場合に、動悸及び頻脈といった心臓血管への影響が当該薬
物の療法投与後に生じ得ることを明らかにしている。従って、当該ラベリングは、このよ
うな患者への当該薬の投与に対して警告し、療法を開始する前の心臓血管検査を推奨する
。以下を参照：−
http://www.medicines.org.uk/emc/medicine/15737/SPC/Xagrid+0.5mg+hard+capsule
これらの心臓血管副作用は、現在では、本態性血小板血症の治療におけるアナグレリド
の使用を第二選択療法に退ける（Birgegard et al, 2004を参照）。
【００３０】
いくつかの文献報告は、アナグレリドの慢性的な使用と関連し得る心臓合併症を更に強
調している（Mlot & Rzepecki 2012）。一つのケーススタディでは、アナグレリドの心毒
性が、真性赤血球増加症に罹っている４８歳の女性におけるうっ血性心不全としてはっき
りと表れた（James CW 2000）。日常的な治療時でのこのような心臓血管副作用の頻度は
以下のように報告されている：−
一般によくある：動悸及び頻脈、
あまり一般的ではない：うっ血性心不全、高血圧、不整脈、心房細動
時々：扁桃炎、心筋梗塞、心肥大、心筋症、心膜滲出液及び起立性低血圧
【００３１】
Jurgensら(2004)によって報告された研究では、アナグレリドは多数の患者において心
筋症を引き起こすことが判明した。本態性血小板血症及び真性赤血球増加症に罹っている
約４３４名の患者から集めたデータでは、１１名において特発性心筋症が明らかであった
。アナグレリドに起因する心筋症についての別のケースがWongら(2008)によって後に報告
された。更には、創薬者であるShire Pharmaceuticalsが全ての医療従事者に送信した最
近の情報（Shire, 2013）は、深刻な心臓血管有害事象が、心臓疾患の疑いがなく、正常
な以前の心臓血管機能を有する患者にさえも起こり得るという事実を強調していた。
【００３２】
心臓血管副作用は、潜在的に化学療法誘発性心臓血管毒性のリスクに直面している癌患
者、特に既存の心臓血管疾患に罹っている高齢の患者において問題となるだろう（Yeh et
al 2004）。腫瘍学の心毒性についての詳細なレビューにおいて、Fuiza M(2012)は、こ
のことが、全てではないが大抵の化学療法剤の一般的な問題であると強調した。確かに、
化学療法は、不整脈から心膜炎、心筋虚血、心筋症までに亘る心毒性についての多くの異
なる観点と関連すると、今や広く認知されている（Saidi及びAlthrethi, (2011), Mlot及
びRzpecki 2012）。シスプラチン、ドキサルビシン及びトラスツズマブといった一般に使
用される化学療法剤の多くが、左心室機能に対して著しい悪影響を有することが示された
（Saidi及びAlthrethi, 2011）。
【００３３】
このように、血小板減少性癌患者における血小板を選択的に減少させるというアナグレ
リドのかなりの潜在的有用性にもかかわらず、恐らく化学療法によって誘発される全ての
心毒性の悪化への懸念が原因で、その使用は見過ごされているようだ。
【００３４】
これらの懸念にもかかわらず、非常に高用量な投与でのその想定されるアポトーシス効
果、又は、むしろ驚くべきことにそのＰＤＥ ＩＩＩ阻害のいずれかを通じて、アナグレ
リドが潜在的に癌患者における抗腫瘍剤として使用され得ると示唆する、３名の患者が最
近現れた。国際公開第2014/183673 A1号パンフレットでは、Quiang Yuらは、様々な癌細
胞株（５０％阻害濃度値（ＩＣ５０値）１００ｎＭ）においてインビトロで明らかに見ら
れるアポトーシス、及び、１０〜３０ｍｇ／ｋｇを投与後のラットにおけるこのような作
用を示すインビボ実験に基づいて「アナグレリド及び誘導体の抗腫瘍使用」を特許請求し
ている。これらの濃度／投与は、人間において安全に成し遂げられるよりも１０倍超、及
び１０００倍超高く、深刻な心臓血管障害をもたらすであろう。加えて、他の公開された
研究では、濃度１μＭまで上昇してもアナグレリドのアポトーシス効果が見られなかった
（Hong et al 2006）。他の２つの特許、国際公開第2015/055898号及び国際公開第2014/1
64794号では、アナグレリドのＰＤＥ ＩＩＩ阻害作用に関する開発が癌の治療に有用であ
るとして特許請求されている。癌患者において既に明らかな心臓血管の問題に対する臨床
上の懸念に照らして、このような提案は特に不適切であると思われる。
【００３５】
要するに、現在利用可能な癌治療の限られた有効性は、この疾病に取り組む新たなアプ
ローチの必要性を強調する。癌細胞の増殖、腫瘍の形成、及び、特に骨内での転移が促進
される際の血小板の役割に話題を呼んでいる最近の臨床データは、治療介入のための潜在
的に新しいアプローチを提供する。最も単純な場合、これは単に血小板数の減少を意味す
るかも知れない。しかしながら、癌細胞に起因する血小板産生の刺激を妨げること、そし
てそれにより癌細胞及び血小板の間の病原性ループを破壊することは、癌治療に対する興
味深い別のアプローチを提供するだろう。更には、癌細胞の骨髄への移行を阻害すること
は、ほとんど必然的に致命的な骨転移のリスクを小さく抑える潜在的なターゲットを提供
するだろう。
【００３６】
現在入手可能な唯一の細胞選択的血小板低減剤は、現在の形態では、心臓罹患のある癌
患者を更なる危険にさらす可能性のある非常に望ましくない心臓血管副作用のために不適
切な候補薬であろうアナグレリドである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３７】
【特許文献１】国際公開第2014/183673(A1)号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2015/055898号
【特許文献３】国際公開第2014/164794号
【特許文献４】国際公開第2015/131058号パンフレット
【特許文献５】米国特許第6131566号明細書
【特許文献６】国際特許出願第02/00196号
【特許文献７】米国特許第8475832(B2)号明細書
【特許文献８】米国特許出願公開第2007/0104763(A1)号明細書
【特許文献９】欧州特許第1542657号明細書
【特許文献１０】米国特許第5498598号明細書
【特許文献１１】国際公開第2011/1036521(A2)号パンフレット
【特許文献１２】米国特許出願公開第2014/0286877(A1)号明細書
【非特許文献】
【００３８】
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【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００３９】
今や、多くの異なる癌における血小板増加症の存在と、癌細胞の増殖、並びに血管形成
及びその後の転移、特に潜在的に致命的な骨転移を含む腫瘍の形成が促進される際に過剰
な数の血小板が果たす役割とを強調する膨大な臨床的証拠が存在する。癌細胞は、巨核球
形成／血小板産生を刺激して、後に癌細胞の成長を推進するので、このことは悪循環又は
病原性ループの確立をもたらす。
【００４０】
腫瘍随伴性血小板増加症はそれゆえ、療法介入に対する潜在的に価値ある新たなターゲ
ットを示し、この悪循環を断つ機会を提供する。これにもかかわらず、恐らく安全な細胞
選択的抗巨核球剤の不足が理由で、癌治療においてこの目的のために現在使用されている
薬は一つもない。少数の現在入手可能な血小板低減剤のうち、血小板形成のみを阻害して
他の造血細胞株を一つも阻害しないアナグレリドは、比類ない価値がある。
【課題を解決するための手段】
【００４１】
本発明の一態様によれば、アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナ
グレリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物であって、血小板増加性癌患者におけ
る転移性疾患の治療又は予防のために使用される化合物が提供される。
【００４２】
本発明の一態様によれば、化合物を患者に投与することを含み、前記化合物がアナグレ
リド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナグレリドの溶媒和物又はアナグリレド
の活性代謝物である、血小板増加性癌患者における転移性疾患の治療方法又は予防方法が
提供される。
【００４３】
血小板増加症患者とは、例えば、４５０，０００／μＬ血液を超える血液血小板数を有
する患者など、高い血液血小板数を有する個体である（Harrison et al, 2010）。しかし
ながら、血小板数の基準が正常よりも低い範囲にある個体では、４００，０００／μＬ、
３５０，０００／μＬ、３００，０００／μＬ、又は２５０，０００／μＬを超える血小
板数でさえも血小板増加症であると見なされることがある。
【００４４】
本発明の別の態様によれば、アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、ア
ナグレリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物であって、巨核球形成プロセスにお
ける癌細胞の刺激効果を阻害するために使用される化合物が提供される。
【００４５】
本発明の別の態様によれば、化合物を患者に投与することを含み、前記化合物がアナグ
レリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナグレリドの溶媒和物又はアナグリレ
ドの活性代謝物である、患者における巨核球形成プロセスに対する癌細胞の刺激効果を阻
害する方法が提供される。一実施形態では、前記患者は血小板増加性癌患者である。
【００４６】
癌の成長及び発達を煽るこの悪循環又は病原性ループを断つことは、当該疾病の治療に
対して根本的に新たなアプローチを提供する。
【００４７】
本発明の別の態様によれば、アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、ア
ナグレリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物であって、巨核球への循環癌細胞の
移動誘引を阻害するために使用される化合物が提供される。
【００４８】
本発明の別の態様によれば、化合物を患者に投与することを含み、前記化合物がアナグ
レリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナグレリドの溶媒和物又はアナグリレ
ドの活性代謝物である、患者における巨核球への循環癌細胞の移動誘引を阻害する方法が
提供される。一実施形態では、前記患者は血小板増加性癌患者である。
【００４９】
巨核球への循環癌細胞の移動誘引を阻害することは、例えば、体内における巨核球の主
要な貯蔵庫である骨中及び肺中での転移の可能性を制限する。この「致命的な誘引」を妨
げることはまた、癌の治療に対して根本的に異なるアプローチを提供する。
【００５０】
本発明の一実施形態では、治療される癌は、肺及び気管支の癌、及び、卵巣、子宮内膜
、子宮頸部、乳房、前立腺、腎臓、皮膚中皮腫、メラノーマ、胆嚢の癌又は多発性骨髄腫
はもちろんのこと、脳、口腔、鼻咽頭領域を含む頭および首、甲状腺癌、食道癌又は胃癌
を含む消化器癌類、膵臓の、肝細胞の又は結直腸の癌、からなる群から選択される。
【００５１】
一実施形態では、前記癌は、卵巣及び乳房の癌からなる群から選択される。
【００５２】
一実施形態では、前記癌は、脳、口腔、鼻咽頭領域を含む頭および首、並びに甲状腺癌
からなる群から選択される。
【００５３】
一実施形態では、前記癌は、卵巣癌、食道の、胃の、及び結直腸の癌からなる群から選
択される。
【００５４】
一実施形態では、前記癌は、食道の、胃の、膵臓の、肝細胞の又は結直腸の癌を含む消
化管の癌からなる群から選択される。
【００５５】
一実施形態では、前記癌は、卵巣癌、肺癌、食道癌、胃癌：からなる群から選択される
。
【００５６】
一実施形態では、前記癌は、肺及び気管支の癌からなる群から選択される。
【００５７】
一実施形態では、前記癌は、膵臓癌、結直腸癌及び腎臓癌：からなる群から選択される
。
【００５８】
一実施形態では、前記癌は、頭および首の癌、肝細胞の癌：からなる群から選択される
。
【００５９】
一実施形態では、前記癌は、卵巣の、子宮内膜の、子宮頸部の、又は乳房の癌からなる
群から選択される。
【００６０】
一実施形態では、前記癌は、前立腺からなる群から選択される。
【００６１】
一実施形態では、前記癌は、脳及び口腔の癌、気管支、子宮内膜、乳房、前立腺、皮膚
中皮腫及びメラノーマの癌：からなる群から選択される。
【００６２】
一実施形態では、前記癌は、腎臓又は胆嚢の癌からなる群から選択される。
【００６３】
一実施形態では、前記癌は多発性骨髄腫である。
【００６４】
一実施形態では、治療を受ける前記患者は、癌発症のリスクにある血小板増加症の個体
である。
【００６５】
一実施形態では、治療を受ける前記患者は、血小板増加性癌患者である。
【００６６】
別の実施形態では、治療を受ける前記患者は、心臓罹患があり血小板増加性癌患者であ
る。
【００６７】
一実施形態では、治療を受ける前記患者は、例えばＢＲＣＡ１／２遺伝子保有の乳癌及
び卵巣癌といった、特定の癌の特有の遺伝的リスクにある。
【００６８】
本発明の一実施形態では、アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナ
グレリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物は、適切な心臓保護療法用製剤調製物
の形で任意の心臓血管副作用も小さく抑えるように製剤調合されている。このような製剤
は、初回通過で生成した非常に強力な心臓活性代謝物である３−ヒドロキシアナグレリド
の形成の速度及び程度を制御し、肝臓を通じて吸収される薬の割合を小さく抑えて、望ま
しくない変力作用及び血管拡張作用のリスクを低減することによって、達成され得る。こ
のようにすることで、血小板増加症患者における癌の予防又は治療の際に当該薬をより安
全に使用することが可能になる（定義を参照）。
【００６９】
当業者は、初回通過代謝、そして、アナグレリドの場合ではその非常に強力な心臓活性
代謝物の生成を低減又は回避するために利用可能な十分に確立された戦略及び方法が多数
あることを認識するであろう。
【００７０】
消化（ＧＩ）管の極近位端及び極遠位端での吸収を利用する経腸投与製剤は、肝臓を通
過する薬の割合を低減させ、それにより初回通過効果も低減させる。例えば、口腔トロー
チ−口の中でゆっくりと溶ける硬質糖製剤−は、口腔及び舌下での吸収を容易にし、そし
てその結果として当該薬が直接全身循環内へと通過することを容易にする。このような製
剤は、結果として生じるアナグレリドの心臓活性代謝物の初回通過生成を伴いながら、通
常、吸収されて肝臓を通過していく場所である消化管の低部に到達する薬の量を低減させ
るであろう。
【００７１】
別の口腔製剤としては、粘膜付着性口腔フィルム及びタブレット（錠）、舌下錠、口腔
粘膜スプレー等が挙げられ、それらの多くは、例えばテストステロン（http://www.actie
ntpharma.com/filebin/pdf/products/5881610_Striant_full_PI_4pager）及びブプレノル
フィン（Krotscheck et al, 2010）といった初回通過代謝物を低減するために様々な薬に
うまく使用されてきた。
【００７２】
消化管の遠位端（直腸）への薬物送達は、大静脈及びそれにより全身循環に直接流入し
て、肝臓を介した送達及びその結果としてのアナグレリドの心臓活性代謝物の顕著な初回
通過生成を低減する、下痔核静脈及び中痔核静脈による一部吸収を生じる。このような位
置特異的薬物送達は、直腸ゲル又は坐薬を用いて容易に達成可能である。
【００７３】
非経口投与−消化管を完全に避けることは、アナグレリドの高心臓活性な代謝物の初回
通過生成を回避する最も直接的な手段を与える。考えられる様々な非経口製剤の一般的な
説明は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, 2012に包
括的にカバーされている。
【００７４】
この初回通過代謝物の形成リスクを低減する魅力的な非経腸経路投与の一つは、鼻腔内
スプレーの使用である。ここで、薬は鼻腔粘膜を通じて全身循環内に直接吸収され、ここ
でも初回通過肝臓代謝を小さく抑える。この十分に確立された戦略は、ミダゾラム及びデ
スモプレシンを含む数多くの薬物治療における全身送達にうまく使用されてきた。
【００７５】
この心臓活性代謝物の形成を小さく抑える別の手段は、肺経路投与を使用することであ
る。全身作用のための肺上皮へのエアロゾル投与もまた、肝臓における初回通過代謝の問
題を解決するだろう。
【００７６】
更なる非経腸経路は、局所的／経皮的適用によって与えられる。ここで当該薬は、皮膚
を通じて全身循環内に直接吸収され、これもまたアナグレリドの心臓活性代謝物の初回通
過形成を回避する。
【００７７】
本発明の製剤は、理想的には日に一回又は二回投与することができるが、それ以外のも
のは、より少ない又はより頻繁な投与によって有用性があるかも知れない。これらの服用
形態の全てにおいて、本質は、十分に確立されたアプローチを用いてアナグレリドの心臓
活性代謝物である３−ヒドロキシアナグレリドの形成を低減させることである。他の抗癌
剤との同時投与及び補助的療法もまた考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】卵巣癌細胞が巨核球の発達を高める：アナグレリドの阻害作用。図に示された密度で播種したＣＯＶ３６２細胞の非存在下又は存在下で、アナグレリド（１μＭ）有り又は無し且つ１０ｎｇ／ｍｌのＴＰＯを含むＭＫ培地中で、増殖ＣＤ３４＋細胞を７日間共培養した。共培養は、分化期開始の４日前にＣＯＶ３６２細胞が底部のコンパートメントに播種されたＢｏｙｄｅｎチャンバー内で行われた。実験手順に記載されている通りにＭＫの発現を分析した。結果（２つの複製培養物の平均±標準誤差）は、ＣＯＶ３６２細胞の非存在下で発現した巨核球の数に対して表されている。
【図２】巨核球が卵巣癌細胞の移行を高める。ＣＯＶ３６２細胞をＢｏｙｄｅｎチャンバー上に載せ、７日間のＭＫ培養物又は同等量のＭＫ培地（コントロール）へのＣＯＶ３６２細胞の移動を、実験手順に記載された指示時間において測定した。結果は、顕微鏡写真領域当たりの移行したＣＯＶ３６２細胞の数（条件当たり５〜１０個の領域の平均±標準誤差）を示す。
【図３】アナグレリドは、卵巣癌細胞の移行の巨核球の増強を阻害する。ＣＯＶ３６２細胞をＢｏｙｄｅｎチャンバー上に載せ、アナグレリド（１μＭ）の非存在下又は存在下で増殖された７日間のＭＫ培養物或いは同等量のＭＫ培地（コントロール）へのＣＯＶ３６２細胞の移動を、実験手順に記載された通り、一晩の培養後に測定した。結果（４回の実験の平均±標準誤差）は、増殖培地単独へと移行したＣＯＶ３６２細胞の数に対して表されている。＊＊はBonferroniの事後検定での分散分析（ＡＮＯＶＡ）によるＰ＜０．０１を示し；ｎｓは有意でないことを示す。
【図４】臨床的に関連する濃度において、アナグレリドは卵巣癌細胞の移行の巨核球の増強を阻害する。ＣＯＶ３６２細胞をＢｏｙｄｅｎチャンバー上に載せ、図に示された濃度でのアナグレリドの非存在下又は存在下で増殖された７日間のＭＫ培養物或いは同等量のＭＫ培地（コントロール）へのＣＯＶ３６２細胞の移動を、実験手順に記載された通り、１６時間後に測定した。結果（２つのウェルプレートの平均±標準誤差）は、増殖培地単独へと移行したＣＯＶ３６２細胞の数に対して表されている。
【発明を実施するための形態】
【００７９】
本明細書において使用される定義：−
【００８０】
抗巨核球性とは、巨核球の発達及び血液血小板への成熟を妨げることによる、人間にお
ける血小板の低減作用を指す。このような薬剤は、癌の発症予防および治療において特に
価値があるかも知れない。
【００８１】
「血小板増加症」は、４５０，０００／μＬ血液超の血小板数（Harrison et al, 2010
）であると世界保健機関によって定義されている。しかしながら、本明細書に記載される
療法的環境においては、より少ない数でも関係があるかも知れない。このような被験者で
は、３５０，０００／μＬの血小板数、又は３００，０００／μＬの血小板数でさえ血小
板増加症であると考えられるかも知れない。他の被験者では、２５０，０００／μＬの血
小板数も、本発明の目的上は血小板増加症であると考えられるかも知れない。
【００８２】
「心臓疾患のある」とは、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、動脈瘤
、不整脈、心不全、心筋虚血／梗塞、高血圧及び血栓塞栓症などのあらゆる心臓の問題に
対する一般用語である。より具体的には、この用語は、化学療法剤を用いた治療を受けて
いる癌患者に頻繁に見られる左心室機能の低下を指すことができる。
【００８３】
用語「副作用調整された」又は「心臓保護」は、初回通過生成及びそれに続く強力な心
臓活性剤である３−ヒドロキシアナグレリド又は他の類似物への全身曝露を小さく抑える
ために特に設計された、アナグレリド又は当該薬の活性代謝物の製剤（及びその投与経路
）を指す。
【００８４】
血小板減少症は、通常、７５，０００／μＬ未満の血小板数として定義される。
【００８５】
用語「キャリア」は、アナグレリド（又はその適切な活性代謝物）が共に投与される希
釈剤、賦形剤、及び／又はビークルを指す。本発明の医薬組成物は、複数のキャリアの組
み合わせを含むことがある。このような医薬キャリアとしては、水；生理食塩水；水性ブ
ドウ糖溶液；水性グリセロール溶液；並びに、ピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油な
どといった、石油、動物、植物又は合成起源の油を含むオイル；などの殺菌液体が挙げら
れる。水、又は水溶液、生理食塩水、水性ブドウ糖溶液及び水性グリセロール溶液は、特
に注射可能な溶液におけるキャリアとして好適に使用される。好適な医薬キャリアについ
ては、Loyd V Allenによって編集された「Remington’s Pharmaceutical Sciences」22nd
Edition, 2012に記載されている。
【００８６】
表現「医薬的に許容される」とは、一般に安全とみなされている分子実体及び組成物を
指す。特に、本発明の実施において使用される医薬的に許容されるキャリアは、生理学的
に許容可能であり、典型的には、患者に投与された際にアレルギー反応又は類似の不都合
な反応（例えば、胃の不調、めまいなど）を引き起こさない。好ましくは、本明細書にお
いて使用されるときは、用語「医薬的に許容される」とは、適切な政府機関の規制当局に
よって承認を受けていること、或いは、人間に対しての使用にあたり米国薬局方又は他の
一般的に認められている薬局方にリストされていることを意味する。
【００８７】
「医薬的に許容される賦形剤」とは、通常安全であり、非毒性であり、且つ生物学的に
もその他の点でも望ましくないものではない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を意味し、
人間の医薬用途に許容される賦形剤を含む。本出願において使用される「医薬的に許容さ
れる賦形剤」は、一つ及び複数の両方のこのような賦形剤を含む。
【００８８】
用語「治療する」とは：（１）ある状態、障害又は調子に罹患している可能性があるか
又は罹患し易くなっている可能性があるものの、当該状態、障害又は調子の臨床的又は準
臨床的な症状をまだ経験していない又は表していない人に発生する、当該状態、障害又は
調子の臨床的症状の出現を予防すること又は遅らせること；（２）当該状態、障害又は調
子を阻害すること（例えば、疾病の発症又は維持治療の場合においてはその再発を、それ
についての少なくとも一つの臨床的又は準臨床的な症状を阻止、低減又は遅延させること
）；並びに／或いは（３）調子を緩和すること（即ち、当該状態、障害又は調子、或いは
その少なくとも一つの臨床的又は準臨床的な症状の後退を引き起こすこと）を含む。治療
を受けている患者にとっての利点は、統計上著しいものであるか、又は少なくとも患者又
は内科医に知覚可能である。一実施形態では、用語「治療する」は、以下のこと：癌細胞
の増殖、腫瘍の形成及び発達、及び転移の形成のいずれか又は全てについての潜在性を低
減することを含む。
【００８９】
用語「被験者」とは、人間を指す。
【００９０】
「有効量」とは、望ましい療法応答をもたらすのに十分な、アナグレリド（又はその適
切な活性代謝物）又は本発明の組成物の量を意味する。療法応答は、使用者（例えば、臨
床医）がその療法に対する有効な応答として認識するであろう、どのような応答であって
もよい。療法応答は、通常、活性薬物を用いて治療可能な一つ又は複数の調子の改善であ
ろう。例えば、患者において腫瘍の発達及び転移を遅くすることである。更に、療法応答
の評価に基づいて適切な治療期間、適切な用量、及びいかなる潜在的な組み合わせの治療
を決定することは、当業者の技術の範囲内である。
【００９１】
用語「有効成分」とは、特に示されない限り、アナグレリド又はそのいかなる適切な活
性代謝物を指すものと理解される。用語「活性代謝物」とは、５、８又は９位のいずれか
において単独で又は組み合わせてヒドロキシル化されたアナグレリドを指す。これとは別
に、Ｎ−オキシドを形成する、第三級窒素の位置での酸化も、５、８又は９位でのヒドロ
キシル化の有無にかかわらず考えられる。
【００９２】
用語「塩」は、酸付加塩又は遊離塩基の付加塩を含み得る。適切な医薬的に許容される
塩としては、限定されることなく、ナトリウム塩、カリウム塩及びセシウム塩などの金属
塩；カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；トリエチルアミン塩、
グアニジン塩、Ｎ置換型グアニジン塩、アセトアミジン塩、Ｎ置換型アセトアミジン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、及びＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；が挙
げられる。（塩基性窒素中心の）医薬的に許容される塩としては、限定されることなく、
塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩；トリフルオロ酢酸塩、マレイ
ン酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩及びナフタレンスルホン酸塩の
ようなスルホン酸塩；並びに、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクツロン酸塩、アラニ
ン酸塩、アスパルギン酸塩及びグルタミン酸塩などのアミノ酸塩（例えば、Bergeら（197
7）を参照）が挙げられる。
【００９３】
用語「初回通過代謝又は効果」とは、経口投与後に薬が最初に肝臓を通過する際に肝臓
によって除かれた（そして一つ以上の代謝物に変換された）薬の量を指す。
【００９４】
本発明の化合物の効果
【００９５】
本明細書で提供されるインビトロ試験により、巨核球形成を刺激する際における癌細胞
の直接的な効果、そして、更には、アナグレリドが、この刺激効果にもかかわらず、依然
として巨核球形成を際立って阻害できることが実証された。これにより、癌細胞−血小板
間の相互作用の「悪循環」は断たれ、これは癌治療に対する全く新たなアプローチを提供
するものである。
【００９６】
当該発明の効果は、臨床的に関係する血漿濃度にて、アナグレリドが循環癌細胞の巨核
球への確認された移動誘引を阻害するということが初めて示されたことである。巨核球は
通常は主に骨髄及び肺の中に位置しているので、これらのサイトへ向かう癌細胞のいかな
る走化性応答をも低減することでこのような局在化を制限し、それによりそこでの転移の
潜在性を制限されて然るべきである。このことも癌治療に対する根本的に新たなアプロー
チを提供する。
【００９７】
本発明は、腫瘍の成長及び転移の発現における血小板を介した同様のメカニズムがほと
んどの癌の種類に行き渡っているとみられるため、幅広く異なる起源の癌の範囲の治療に
広く適用可能であるという利点を有する（以下のリストを参照）。確かに、腫瘍随伴性血
小板増加症は多くの癌において明らかであり、それによって誘発されるということが今や
認識されている。更には、血小板数の程度が生存を左右するという証拠は、今や多くの異
なる癌にわたって受け入れざるを得ない。これまでのところ、生存率は、以下の癌におけ
る血小板数に関連することが示されている：−
【００９８】
脳、−Brockmann MS et al (2007) Williams M et al (2012)
【００９９】
口腔（頭および首、鼻咽頭、食道を含む）−Rachidi S et al (2014), Furlan C et al
(2015) Chen Y-P et al (2015).  Verma GR et al (2015)
【０１００】
甲状腺癌−Sun et al (2013)
【０１０１】
乳癌  Breast cancer Lal I et al (2013), Stravodimou A & Voutsadakis IA (2013),
Rajkumar A & Szallasi A (2013)
【０１０２】
肺癌−Yu D, et al (2013), Zhang X, & Ran Y (2015)
【０１０３】
胃癌−Lv X et al (2010), Li F-X et al (2014), Voutsadakis IA (2014)
【０１０４】
肝臓癌−Lee C-H et al (2015), Pang Q et al (2015)
【０１０５】
胆嚢癌−Wang RT et al (2015),
【０１０６】
膵臓癌−Shimada H et al (2004), Suzuki K et al (2004), Chadha AS et al (2015),
Wang H et al (2014)
【０１０７】
卵巣癌、子宮頸癌、及び子宮内膜癌−Lee et al (2011), Yuan L & Liu X (2015) Bott
sford -Miller KJ et al (2015), Kawano M et al (2015)
【０１０８】
腎臓癌−Gu L et al (2015)
【０１０９】
前立腺癌−Li F et al (2015)
【０１１０】
結直腸癌−Josa V et al (2015)
【０１１１】
多発性骨髄腫−Takagi S et al (2015)
【０１１２】
本発明の別の重要な効果は、本明細書で記載されている様々な心臓保護製剤の一つを利
用することにより、血小板増加症患者における癌を治療するために、細胞選択的で抗巨核
球剤であるアナグレリドのより安全な使用を可能とすることである。これらの製剤は、心
臓刺激性が高い代謝物である３−ヒドロキシアナグレリドの通常の初回通過生成を小さく
抑える。３−ヒドロキシアナグレリドは、この観点において親薬物よりも４０倍強力であ
るが、血小板低減実体としてはより活性の低い化合物である。
【０１１３】
アナグレリドが本来有する効能及びその結果としてのたった１〜２ｍｇという低い経口
一日量は、この種の製剤、つまり、口腔／舌下錠剤、口腔粘膜スプレー、鼻スプレー、肺
送達、直腸又は静脈注射／筋肉注射／皮下注射、の低負荷製剤の開発を容易にする。
【０１１４】
これらの心臓保護製剤の更なる効果は、それらの投与経路、つまり、口腔／舌下、口腔
粘膜スプレー、鼻スプレー、肺送達、直腸又は静脈注射／筋肉注射／皮下注射、のおかげ
で、癌患者における化学療法に起因した嘔吐の結果として生じ得る胃からの薬物損失のリ
スクを小さく抑えることである。
【０１１５】
本発明の更なる効果は、アナグレリド、アナグレリドの医薬的に許容される塩、アナグ
レリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物が他の化学療法剤と組み合わされたとき
に、他の投与された化学療法剤と相乗的に作用してこのような癌治療の有効性を高める可
能性があることである。このような向上は、前記化学療法のより低用量に対する必要性、
及び、全血の様々な細胞成分の不必要な減少に加えて、吐き気、嘔吐、下痢などの、この
ような薬剤に見られる有害な副作用の低減に対する必要性をもたらし得る。これにより、
患者の順応性が改善され得る。
【０１１６】
この発明はまた、使用されるアナグレリドの用量に対する潜在的に有益な変化を可能に
する。当該薬の全身バイオアベイラビリティを高め、且つ、心臓刺激性の高い代謝物への
曝露及び心臓血管のリスクを小さく抑えることによって、現在使用されているよりも低い
用量を使用し得る。アナグレリドの経口バイオアベイラビリティは、心臓刺激性の３−ヒ
ドロキシアナグレリドのみでなく、２−アミノ−５，６−ジクロロ−３，４−ジヒドロキ
ナゾリン（ＲＬ６０３）などの他の非薬理学的に活性な代謝物をも産生する広範な初回通
過代謝に起因して、通常低い。アナグレリドの経口バイオアベイラビリティ評価によれば
、これは５０％未満であると示された。以下を参照：−
http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/dailys/04/aug04/081604/04p-0365-cp00001-09-Tab-
H-vol1.pdf.
従って、これらの心臓保護製剤の一日量は、現在使用されている一日量よりも著しく低
くなり得ることが考えられる。
【０１１７】
更には、頻繁に見られるアナグレリドの用量制限性心臓血管副作用の期待される低減は
、難治性の場合に必要な際に、より高用量の使用を可能にし得る。副作用の低減はまた、
治療を中止する可能性のある患者の数を減らして患者の順応性の改善という恩恵ももたら
すに違いない。
【０１１８】
従って要約すると、本発明は、腫瘍随伴性血小板増加症に起因して予後が著しく悪い患
者における、広範囲に変化する病因の癌における転移性疾患の発症予防及び／又は治療の
際の、様々な心臓保護製剤のいずれか一つにおいて、アナグレリド、アナグレリドの医薬
的に許容される塩、アナグレリドの溶媒和物又はアナグリレドの活性代謝物を使用しよう
とするものである。これは、骨髄及び肺に位置する巨核球への癌細胞の移行を阻害するこ
とを通じてこれらのサイトでの致命的な転移となり得る可能性を低減することは勿論のこ
と、血小板−癌細胞の相互作用の悪循環を断つ血小板数の減少によって影響を受け得るだ
ろう。
【０１１９】
選択された経腸及び非経腸の製剤調製物が、心臓活性の高い代謝物である３−ヒドロキ
シアナグレリドの経口初回通過形成を回避するために使用され、幅広く異なる起源の癌の
治療に対する安全で根本的に新たなアプローチを提供する。
【０１２０】
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通じて、単語「comprise」及び「contain」及び
、例えば、「comprising」及び「comprises」などの当該単語のバリエーションは、「〜
に限定されることなく含む」という意味であり、他の一部分、添加物、成分、完全体又は
工程を排除する意図ではない（し、排除もしない）。
【０１２１】
本明細書の説明及び特許請求の範囲を通じて、文脈が他に必要としない限り、単数は複
数を包含する。特に、不定冠詞が使用される場合、文脈が他に必要としない限り、本明細
書は単数形のみならず複数形も考慮するものとして理解されるべきである。
【０１２２】
本発明の特定の態様、実施形態又は実施例と合わせて記載された特徴、完全体、特性、
化合物、化学的部分又は群は、それと矛盾しない限り、本明細書に記載された他のいかな
る態様、実施形態又は実施例にも適用可能であると理解されるべきである。
【０１２３】
本発明の医薬組成物
【０１２４】
わずか２６ｎＭ＝７ｎｇ／ｍＬの当該薬インビトロ抗巨核球ＩＣ５０及び現在使用され
ている製剤の低用量（単位用量０．５ｍｇ）によって反映される−アナグレリドが本来有
する血小板低減剤としての高い有効性は、理想的には、それ自体を、心臓活性の高い代謝
物である３−ヒドロキシアナグレリド（ＩＣ５０ ０．７ｎＭ）の肝臓初回通過生成を最
小限に抑えることができる「低負荷可能な」投与経路に適したものとする。このことを促
進するために、確立した薬物送達方法及び製剤が利用可能である。
【０１２５】
経腸製剤
【０１２６】
口腔／舌下送達−内側の頬、舌下領域（舌の下）、歯肉領域（歯茎）そして最終的には
口蓋領域（口の上顎）を含む口腔粘膜は、全てではないにしても幾分かの薬品を全身循環
中に直接送達することにより、アナグレリドの心臓活性代謝物の初回通過肝臓生成を小さ
く抑える潜在性を提供する。
【０１２７】
口腔−舌下錠剤。アナグレリドの舌下錠剤は、様々な異なるデザインであり得る。この
ような製剤の一つは、Ｐｒｅｆｉｂｉｎ（登録商標）／Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）(ブ
プレノルフィン）舌下錠剤と共に使用されているものに類似しているかも知れない。この
ような錠剤での典型的な賦形剤としては、クエン酸、無水ラクトース一水和物、マンニト
ール、クエン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、アルファ化デンプン（トウ
モロコシ）が挙げられる。当該錠剤は、溶解されるまで舌の下に置かれる。
【０１２８】
口腔スプレー。口腔スプレー製剤は、様々なデザインのいずれか一つとして製剤調製さ
れ得る。このようなデザインの一つは、フェンタニル口腔スプレーであるＳｕｂｓｙｓ（
登録商標）に類似しているかも知れない。当該薬は、脱水アルコール６３．６％、精製水
、プロピレングリコール、キシリトール、及びＬ−メントール中で溶解される。一度の作
動で、適切な用量の当該薬を含有する１００μＬのスプレーが送達される。別の口腔粘膜
スプレーは、テトラヒドロカンナビノール／カンナビジオール製品であるＳａｔｉｖｅｘ
（登録商標）で使用されているものである。ここで、スプレー装置は、４０ｍｇのエタノ
ール／１００μＬのスプレーを含有する液体二酸化炭素であるガス状噴射剤を使用する。
【０１２９】
粘膜付着性口腔錠剤。アナグレリドの口腔錠剤は、様々な方法で作製することができる
。この種の製剤の一例は、プロクロルペラジン口腔錠剤（Ｂｕｃｃａｓｔｅｍ（登録商標
））で見られる。ここで、当該錠剤は、歯茎の上且つ口のいずれかの側の上唇の下に置か
れる。口腔粘膜は、当該錠剤がその場に留まり、続く１〜２時間の間に亘って溶解するこ
とを確実にする。典型的な賦形剤としては、圧縮性の糖、ポビドンＫ３０、キサンタンガ
ム、ローカストビーンガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム及びリボフラビンナトリ
ウムリン酸塩が挙げられる。
【０１３０】
粘膜付着性口腔フィルム。頬の内側に付着するアナグレリドの自己溶解性フィルムは、
様々な異なるデザインに従って作製することができる。このようなデザインの一つは、Ｂ
ｒｅａｋｙｌ（登録商標）（フェンタニル）に使用されているものと似ているかも知れな
い。Ｂｒｅａｋｙｌ（登録商標）は、溶解性の、長方形で、扁平で、柔軟性のある口腔フ
ィルムであり、一方は頬の内側に付着し、他方は唾液への薬物放出及び飲み込みによる薬
物損失を小さく抑えるように設計されている。異なる強さの薬のパッチが考えられ、０．
８ｃｍ2から２．４ｃｍ2までのサイズ範囲に及ぶであろう。
【０１３１】
口腔トローチ／ロリポップ。これらもまた様々なデザインであり得るが、本質的には硬
質糖の塊の製剤調製物であり、当該薬を、この場合においては、当該薬がｐＨ７において
よりも著しくより水溶性となる理想的なｐＨ約３で含有する（２５０μｇ／ｍＬ ｖｓ 約
１．０μｇ／ｍＬ）。このようなトローチは、フェンタニルのロリポップ製剤であるＡｃ
ｔｉｑ（登録商標）のものと類似した、短いプラスチックの棒上に固定され得る。典型的
な賦形剤としては、水和デキストレート、クエン酸、リン酸ナトリウム二塩基性、人工ベ
リー香料、ステアリン酸マグネシウム、及び食用糊（変性食品デンプン及び菓子用の砂糖
）が挙げられる。
【０１３２】
直腸整剤。直腸投与は、当該薬が、全身血液供給内に直接流入する下痔核静脈及び中痔
核静脈によって吸収されることを可能とすることによって、初回通過代謝の程度を低減す
る。
【０１３３】
肛門坐薬。坐薬製剤は、例えば、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｈ１４又は４５或いはココアバタ
ー及び白蝋などの溶融可能なワックスを頻繁に利用する。別の坐薬製剤のデザインは、坐
薬形状の柔らかいゼラチンカプセルの中に当該薬の溶液をカプセル封入することを含む。
一度直腸に挿入されると、当該ゼラチンの殻が溶解し、当該薬の溶液が吸収のために放出
される。アナグレリドの典型的な坐薬製剤は、１２．５ｍｇ又は２５ｍｇの塩酸プロメタ
ジンをパルミチン酸アスコルビル、二酸化ケイ素、白蝋、及びココアバターと共に含有す
るプロメタジン坐薬に対するものに基づき得る。
【０１３４】
アナグレリドの直腸ゲルは、様々な異なるデザインに作製され得る。アナグレリドの直
腸ゲルは、例えば、直接的な直腸点滴用アプリケータに単位用量分が予め充填された状態
で提供される非殺菌ジアゼパムのゲルである、Ｄｉａｓｔａｔ Ａｃｕｄｉａｌ（登録商
標）としてのジアゼパム用に使用されるものに似ているかも知れない。ジアゼパム直腸ゲ
ルは、プロピレングリコール、エチルアルコール（１０％）、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、安息香酸ナトリウム、ベンジルアルコール（１．５％）、安息香酸及び水と
共に薬を含有する。
【０１３５】
非経腸（非経口）製剤。これらの投与経路もまた、アナグレリドの非常に強力な心臓活
性代謝物の肝臓での生成を小さく抑えるか又は全て回避さえする。様々なこのような製剤
に関する一般的説明は、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 22ndEditi
on, 2012において容易に見つけることができる。
【０１３６】
鼻スプレー。アナグレリドの鼻スプレーは、デスモプレシン（Ｓｔｉｍａｔｅ（登録商
標）鼻スプレー）用に使用されるものに匹敵する方法で製剤調合され得る。当該薬の水溶
液／懸濁液が、指作動ポンプの下に位置する１０ｍＬのプラスチック貯槽の中に含有され
る。一作動毎に１００μＬのスプレーが各鼻孔に送達され、必要な用量の当該薬を提供す
る。別では、アナグレリドは、ミダゾラム用のものに類似した方法で鼻への送達のために
製剤調製され得る。典型的には、これは、シリンジに吸入された、濃縮された水／プロピ
レングリコールの薬液ｐＨ４．０を使用し、次いで、例えば、ＬＭＡ（登録商標）ＭＡＤ
ＮＡＳＡＬ（商標）といった鼻腔内粘膜霧吹き装置に装填される。一スプレー毎に約１
００μＬの溶液を送達し、この場合においては、各鼻孔当たり２回の作動で必要な用量の
当該薬を与える。この投与手法を用いることで、この服用におけるミダゾラムのバイオア
ベイラビリティが、約３０％から経口の場合には８７％にまで増加する（Bjorkman et al
1997）。
【０１３７】
肺送達。気管支喘息等の状態の治療における局所療法と従来から関連しているものの、
肺内薬物投与は潜在的に価値ある全身送達経路を提供する。確かに、たばこの煙を吸入す
ること、又はより最近では、様々ないわゆる「タバコ吸引性（蒸気を吸う）」ニコチン製
品を使用することが、全身送達の新規な方式を示している。蒸気吸引デバイスを使用する
ことで、このような送達に対する薬を製剤調合するための容易な方法が提供される。詳細
は、国際公開第2015131058号パンフレットの「Electronic vaping device and component
s thereof」を参照のこと。別としては、従来からある噴射剤駆動又は乾燥粉末吸入器が
、全身血中循環への直接的な送達の手段を提供し、初回通過代謝を回避する。従来の定量
用量吸入器のデザインの詳細は、米国特許第6131566号明細書の「Metered dose inhaler 
for albuterol」にて見つけることができる。
【０１３８】
局所的送達。本発明の範囲内において更に考えられるものは、皮膚を通じて吸収され、
これもまた初回通過代謝を回避できるであろう、アナグレリドの局所製剤であろう。この
ような製剤には、貯漕又はマトリックスタイプの自己粘着型経皮性パッチが含まれ得る。
アナグレリドの経皮性パッチ製剤は、ブプレノルフィン（ＢＵＴＲＡＮＳ（登録商標））
用又はロチゴチン（Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標））用のものと類似する方法で作製され得る
。
【０１３９】
注射−別の心臓保護製剤は、当該薬が即時及び持続放出性の製剤調製物として与えられ
得る、静脈内、筋肉内又は皮下の投与経路を利用したものだろう。後者の場合では、これ
らは、一度投与されてから所定の期間に亘って当該薬を放出する服用形態を包含するであ
ろう。これらは、デポー製剤の皮膚内インプラント又は筋肉内注射の使用を含み得る。筋
肉内デポー製剤では、これらは、溶解制御、吸収制御、カプセル封入制御、適切な粘性又
は油性のビークル内での溶解など、このような送達に対する様々なアプローチのうちいず
れか一つを含むことができる。インプラントは、他のポリマー材料を使用するものはもち
ろんのこと、Ｓｉｌａｓｔｉｃ（登録商標）（シリコーンエラストマー）ロッドの類の使
用に基づく任意の数の装置の種類を含むだろう。
【０１４０】
改善された水溶性を促進する。ｐＨ４〜８の間のアナグレリドの水溶性は、たった約１
．０μｇ／ｍＬである。従ってアナグレリドは、ＦＤＡの生物医薬品分類システムの下で
は低溶解性／高透過性薬物として分類される。
【０１４１】
溶解性及びそれによる吸収は、これもまた当該技術分野において周知である様々な浸透
促進剤の使用により促進され得る。これらは、非イオン性はもちろんのことアニオン性及
びカチオン性の両方の界面活性剤、オレイン酸及びカプリル酸、胆汁酸塩、プロピレング
リコールなどのポリオールを含む脂肪酸及び誘導体を含むであろう（Dodla & Velmurugan
, 2013を参照）。
【０１４２】
前述した製剤は全て、表面積を増加させて、それにより溶解速度を高めて、吸収を促進
するために、微粉化薬物（＜１００（ミクロン）μｍ、又はより理想的には＜１０μｍ）
又はナノ粒子物質（一般に＜０．１μｍ）のいずれかを使用することから恩恵を受けるか
もしれない。このような粒子サイズに小さくした物質を調製することは、当該技術分野に
精通した者にとって周知であるが、Joshi JT (2011)による「A review of micronization
techniques」にも、Pathak & Thassu (2009)による「Drug delivery nanoparticles; fo
rmulation and characterization」にも広く記載されている。
【０１４３】
アナグレリド（及び関連する化合物）の水溶性を高める更なる手段は、βシクロデキス
トリンによる可逆的複合体の使用を通じてであろう（Rasheed et al, 2008を参照）。
【０１４４】
ｐＨ調整が可能なアナグレリドのこれらの製剤では、僅かに酸性のｐＨ＜４を使用する
ことが、これにより当該薬の水溶性を著しく高めることができるため、好ましい。例えば
ｐＨ１では、アナグレリドの水溶性は２３６μｇ／ｍＬにまで高められる。（http://www
.shirecanada.com/en/documents/AGRYLIN_PM_EN.pdfを参照)
【０１４５】
本発明は、少なくとも一つの有効医薬成分、又は、その医薬的に許容される誘導体（例
えば、塩又は溶媒和物）と、医薬的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
特に、本発明は、療法上効果のある量のアナグレリド（又は適切な活性代謝物）及び医薬
的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０１４６】
本発明で用いられる当該薬は、他の療法剤及び／又は活性剤と共に組み合わせて使用さ
れてもよい。従って、本発明は、本発明を実施するのに有用な少なくとも一つの化合物、
又はその医薬的に許容される塩若しくは溶媒和物、第二の活性剤、及び任意に医薬的に許
容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
【０１４７】
同じ製剤中で組み合わされる場合は、２つの化合物は、好ましくは、互いの化合物及び
当該製剤の他の成分の存在下で安定であり、互いに相容れることが理解されるだろう。別
々に製剤調合される場合は、当該技術分野におけるこのような化合物に対して知られた方
法で、任意の好都合な製剤で提供されてもよい。
【０１４８】
製剤は、一つ又は複数の適切なキャリアの助けを借りた使用のために提供されてもよい
。療法用途として許容可能なキャリアは、製薬分野ではよく知られており、例えば、Remi
ngton’s Pharmaceutical Sciences, 22nd edition 2012に記載されている。医薬キャリ
アの選択は、意図する投与経路及び標準的な製薬実務に関して選択することができる。医
薬組成物は、キャリアに加えて、任意の好適な結合剤、潤滑剤、懸濁剤、コーティング剤
及び／又は可溶化剤をキャリアとして含んでもよい。
【０１４９】
防腐剤、安定剤、染料及び香料剤でさえも、当該医薬組成物中に提供され得る。防腐剤
の例としては、安息香酸ナトリウム、アスコルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエス
テルが挙げられる。抗酸化剤及び懸濁剤もまた使用することができる。
【０１５０】
本発明で使用される化合物は、錠剤及び他の製剤の種類として適切な粒子径を得るため
に、湿式粉砕などの知られたミリング手順を用いて粉砕してもよい。微細に分割された当
該化合物の製剤調製物は、当該技術分野で知られた他の手順、例えば、国際特許出願第02
/00196号（SmithKline Beecham）を参照、によって製剤調製されてもよく、ナノ粒子物質
の使用はもちろんのこと微粉化を含むであろう。
【０１５１】
本発明の化合物及び医薬組成物は、経腸的（しかし、消化管の近位端（頬粘膜）及び遠
位端［直腸］の使用のみ）又は非経口的のいずれかで投与されることが意図されている。
経腸的使用では、当該製剤調製物は、舌下錠剤、粘膜付着性口腔錠剤、口腔粘膜スプレー
、硬質トローチ剤、スティック上のロリポップトローチ、坐薬、又は、直腸ゲル若しくは
懸濁液を含んでもよい。非経腸的送達では、鼻スプレー、肺送達デバイス、蒸気吸引デバ
イス、或いは、注射では、プレミックス製剤調製物、腔坐剤、溶液、懸濁液、分散液、ゲ
ル、又はインプラント／デポー製剤を含んでもよい。固体及び液体の組成物が、当該技術
分野において周知の方法に従って製剤調製され得る。このような組成物はまた、固体形状
又は液体形状であり得る、一つ又は複数の医薬的に許容されるキャリア及び賦形剤を含ん
でもよい。
【０１５２】
分散液は、液体キャリア、又は、グリセリン、液体ポリエチレングリコール、トリアセ
チン油及びこれらの混合物といった中間体中で調製することができる。液体キャリア又は
中間体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレング
リコールなど）、植物油、非毒性グリセリンエステル及びそれらの適切な混合物を含む、
溶媒又は液体分散媒体であり得る。適切な流動性は、分散液の場合には適切な粒子サイズ
での投与によって、又は界面活性剤の添加によって維持することができる。
【０１５３】
口腔粘膜製剤は、微晶質セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム二塩基性及びグリシン；デンプン（好ましくは、トウモロコシ、ジ
ャガイモ又はタピオカのデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロ
ースナトリウム及びある種の複合ケイ酸塩などの崩壊剤；並びに、ポリビニルピロリドン
、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（
ＨＰＣ）、スクロース、ゼラチン及びアカシアなどの造粒バインダー、といった賦形剤を
含んでもよい。
【０１５４】
更には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル及びタルクな
どの潤滑剤が含まれてもよい。
【０１５５】
本発明において有用な口腔粘膜組成物に対する医薬的に許容される崩壊剤の例としては
、制限されることなく、デンプン、アルファ化デンプン、グリコール酸ナトリウムデンプ
ン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セ
ルロース、アルギン酸塩、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水性の珪酸アルミニウム及
び架橋ポリビニルピロリドンが挙げられる。
【０１５６】
本明細書において有用な口腔粘膜組成物に対する医薬的に許容されるバインダーの例と
しては、制限されることなく、アカシア；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはヒドロ
キシエチルセルロースなどのセルロース誘導体;ゼラチン；グルコース；デキストロース
；キシリトール；ポリメタクリレート；ポリビニルピロリドン；ソルビトール；デンプン
；アルファ化デンプン；トラガカント；キサンタン樹脂；アルギン酸塩；ケイ酸アルミニ
ウムマグネシウム；ポリエチレングリコール又はベントナイトが挙げられる。
【０１５７】
本明細書において有用な口腔粘膜組成物に対する医薬的に許容される充填剤の例として
は、制限されることなく、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロー
ス、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特に、微結
晶セルロース）、リン酸二水素カルシウム若しくは無水リン酸カルシウム、炭酸カルシウ
ム及び硫酸カルシウムが挙げられる。
【０１５８】
本発明の組成物において有用な医薬的に許容される潤滑剤の例としては、制限されるこ
となく、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシ
ドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリ
ウム、フマル酸ステアリルナトリウム、及びコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
【０１５９】
口腔粘膜組成物に対する適切な医薬的に許容される着臭剤の例としては、制限されるこ
となく、オイル、花、果実（例えば、バナナ、リンゴ、サクランボ、桃）及びそれらの組
み合わせの抽出物などの合成香料及び天然香油、並びに、類似の香料が挙げられる。それ
らの使用は多くの要因に依存し、最も重要なことは、当該医薬組成物を摂取する人々にと
っての感覚受容性である。
【０１６０】
口腔粘膜組成物に対する適切な医薬的に許容される染料の例としては、制限されること
なく、二酸化チタン、β−カロテン及びグレープフルーツの皮の抽出物などの合成及び天
然の染料が挙げられる。
【０１６１】
放出特性を変更する、外観を改善する、及び／又は当該組成物の味を隠すための、口腔
粘膜組成物に対する有用な医薬的に許容されるコーティング剤の例としては、制限される
ことなく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びア
クリレート−メタクリレート共重合体が挙げられる。
【０１６２】
口腔粘膜組成物に対する医薬的に許容される甘味料の好適な例としては、制限されるこ
となく、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラミン酸ナトリウム
、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース及びスクロースが挙げられる
。
【０１６３】
本明細書において有用な医薬的に許容されるバッファーの好適な例としては、制限され
ることなく、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム二塩
基性、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム及び水酸化マグネシウムが挙げられる。
【０１６４】
本明細書において有用な医薬的に許容される界面活性剤の好適な例としては、制限され
ることなく、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベートが挙げられる。
【０１６５】
医薬的に許容される防腐剤の好適な例としては、制限されることなく、例えば、エタノ
ール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、第４級アンモニ
ウム塩、及びパラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンな
ど）などの溶剤といった、様々な抗菌剤及び抗真菌剤が挙げられる。
【０１６６】
医薬的に許容される安定剤及び抗酸化剤の好適な例としては、制限されることなく、エ
チレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオ尿素、トコフェロール及びブチルヒドロキシア
ニソールが挙げられる。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、本発明に包含される０．０１から９９％重量／体積の当該薬を
含んでもよい。
【０１６８】
適用量
【０１６９】
本明細書を通じて言及されている用量（投与量）は、特記しない限り、アナグレリド遊
離塩基当量又は適切な活性代謝物の量を指す。
【０１７０】
本発明に従って治療を受ける適切な患者としては、治療を必要とする任意の人間が挙げ
られるが、特に血小板増加症を示している癌患者が挙げられる。人間が経験するこのよう
な状態の重症度を含む、様々な癌の診断方法及び臨床評価方法は、当該技術分野において
周知である。従って、患者が治療を必要とするか否かを決定することは、当該技術分野に
おける通常の実務者（例えば、医師／腫瘍学者）の技術範囲内である。
【０１７１】
典型的には、内科医が、血小板数の減少に関する個々の被験者に対して最も適切であろ
う実際の用量を決定するだろう。任意の特定の個体に対する所定の用量レベル及び服用頻
度は変化し得るし、投与経路、年齢、体重、療法を受ける個体の一般的健康、薬の組み合
わせ、特定の状態の重症度（及び、決定的には、その個体における開始血小板数及び血小
板数の変化の割合）のような様々な因子に依存するであろう。
【０１７２】
最終血小板数のターゲットは、１５０〜４００×１０3／μＬ血液の範囲内とすべきで
ある。
【０１７３】
理想的には、血小板数は、１５０×１０3／μＬの下限超ではあるが、３５０×１０3／
μＬの上限にまで減少するであろう。
【０１７４】
より理想的には、血小板数は、１５０×１０3／μＬの下限超ではあるが、３００×１
０3／μＬの上限にまで減少するであろう。
【０１７５】
最も理想的には、血小板数は、１５０×１０3／μＬの下限超ではあるが、２５０×１
０3／μＬの上限にまで減少するであろう。
【０１７６】
本明細書で提案されている心臓保護用服用製剤は、現在市販されているアナグレリドの
製剤とは異なり、心臓活性代謝物の初回通過生成、及びその結果としての有害な心臓血管
作用を低減するよう設計されている。当該薬の全身アベイラビリティの潜在的な改善に起
因して用量はより低くなる可能性があるが、これまでは用量制限を行っていたかも知れな
い心臓血管副作用の低減により、必要な場合にはより高い用量の使用が可能になり得る。
【０１７７】
しかしながら典型的には、臨床環境においては、アナグレリドの現在の典型的な経口一
日量である２〜３ｍｇの半分未満の用量が、血小板数の減少に有効であり、またその結果
として、血小板増加性癌患者における癌の進行のリスクを小さく抑えるのに効果的であろ
うと通常期待されている。用量は、確認された血小板数によって定められる血小板増加症
の程度次第で、日単位で、週単位で、又は月単位で調整してもよい。
【０１７８】
典型的には、アナグレリドは、一日に２回投与される可能性が高い。しかしながら、当
該薬は、確認された血小板数及び使用された製剤の種類次第では、より少ない頻度で又は
不連続的に与えられる必要があるかも知れない。服用頻度、及び、不連続的な服用に対し
てあり得る必要性は、確認された血小板増加症の重症度いかんによって考慮される必要が
あるだろう。典型的には、内科医が個々の被験者に対する最も適切な実際の用量を決定す
るだろう。
【０１７９】
本発明において想定されるアナグレリド製剤は、他の療法剤と合わせて、及び／又は、
他の活性剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、本発明に包含される薬品は、体調
を管理する際に使用される他の活性剤と組み合わせて患者に投与されてもよい。このこと
は、成長因子若しくはサイトカインの阻害剤、化学療法剤、及び／又は痛みに対する緩和
療法剤などの疾患修飾薬を含み得る。本発明によって包含される薬と組み合わせて投与さ
れる活性剤としては、他を排除することなく、アルキル化剤、抗代謝物、抗腫瘍抗生物質
、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、トポイソメラーゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、抗血管
形成剤、チロシンキナーゼ阻害剤、「チェックポイント」阻害剤を含む免疫療法剤、コル
チコステロイド及びその他種々の化学療法剤を含む群から選択される薬が挙げられ得る。
更には、患者は、アスピリン、クロピドグレル、プラスグレル、ジピリダモール等といっ
た抗凝集薬（抗血小板剤）を与えられてもよい。痛みを和らげるためには、患者は、痛み
を制御するために、オピオイド及び非オピオイド両方の鎮痛薬を与えられてもよい。この
ような組み合わせ療法では、本発明によって包含される薬は、他の療法剤及び／又は活性
剤の前に、同時に、又は後に続いて投与されてもよい。これらの共薬物治療での適切な用
量は、当該疾病の勢力及び重症度によって決定されるだろう。
【０１８０】
本発明に包含される薬品が他の活性剤と共に投与される場合、このような組み合わせの
個々の成分は、任意の好都合な経路で、連続的に又は同時に、別々に又は組み合わせた医
薬製剤で投与されてもよい。投与が連続的である場合、本発明に包含される薬品又は二次
的な活性剤のどちらが最初に投与されてもよい。例えば、他の活性剤と共に組み合わせた
治療の場合では、本発明に包含される薬品は、薬の組み合わせの有益な効果をもたらすで
あろう処方計画で、連続的な手法で投与されてもよい。投与が同時である場合は、組み合
わせたものは、同じ又は異なる医薬組成物のどちらで投与されてもよい。例えば、本発明
に包含される薬及び他の活性剤は、実質的に同時の手法で、これらの薬剤の固定された比
率で、又は各薬剤についての複数の別々の服用形態で投与されてもよい。
【０１８１】
本発明の薬が種々の癌の治療方法において作用する他の薬剤と組み合わせて使用される
場合、各化合物の用量は、当該化合物が単独で使用される場合の用量とは異なっていても
よい。適切な用量は、当業者によって容易に理解されるだろう。
【０１８２】
実施例
【０１８３】
実施例１：癌細胞を介した巨核球拡大に対するアナグレリドの阻害効果の実証
【０１８４】
実験手順
【０１８５】
薬−Tocris Bioscience社（ブリストル、イギリス）からアナグレリド塩酸塩を購入し
た。ＤＭＳＯ中でストック溶液を作製し、−２０℃で一定分量ずつ保存し、必要な場合は
実験の直前に培地内で希釈した。
【０１８６】
細胞及び薬物治療−本質的には以前に記載されたように（Ahluwalia M et al 2010）、
巨核球（ＭＫ）を生体外で生成した。簡潔にいえば、終末巨核球分化を促進するために、
他に指示がない限り、１％ヒト臍帯血血漿及び４０ｎｇ／ｍｌトロンボポエチン（ＴＰＯ
）が補充されたＳｔｅｍｓｐａｎ（商標）ＳＦＥＭ ＩＩ培地（Stem Cell Technologies
社）内で、予め展開されたヒト臍帯血由来ＣＤ３４＋造血細胞を７日間培養した（ＭＫ培
地）。必要であれば、分化期の初期にアナグレリド（１μＭ）又は同等量のビークルを添
加した。
【０１８７】
ヒト卵巣癌細胞株ＣＯＶ３６２を、２ｍＭグルタミン及び１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ
）が補充されたイスコフ改変ダルベッコ培地（ＩＭＤＭ）内で増殖させた。５％二酸化炭
素／９５％空気下の加湿インキュベーター内で、細胞培養物を３７℃で維持した。
【０１８８】
共培養実験−ＣＯＶ３６２細胞（ＣＯＶ）及び発達中のＭＫの共培養を、２４ウェルコ
ンパニオンプレートのウェル内部に静置しているカップ型細胞培養インサートからなり、
当該インサートの底部が０．４μｍの孔径を有する透過性の微孔性ポリエチレンテレフタ
レート（ＰＥＴ）膜でできている、改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバー（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ、B
D Biosciences社、オクスフォード、イギリス）内で行った。
【０１８９】
ＭＫの発現に対するＣＯＶの効果を検証する実験では、様々な細胞密度でＣＯＶをコン
パニオンプレートに播種し、インサートを設置するに先立って４日間成長させた。それか
ら、コンパニオンプレート中の培地を取り除き、新しいＭＫ培地に取り替えた。その直後
に、予め展開された造血細胞をインサート内に播種した。共培養を７日間行った後に、イ
ンサート内で増殖している細胞をＭＫ発達の分析のために採取した。
【０１９０】
巨核球発達の分析−カットオフ下限を約７．５μｍに設定したＣａｓｙ ＴＴ細胞カウ
ンター（Innovatis社、ドイツ）を用いて細胞密度を決定した。既に記載されている通り
（Wang G et al 2005）、フルオレセインイソチオシアネートが結合した抗ＣＤ６１抗体
（クローンＹ２／５１、Ｄａｋｏ、イーリー、イギリス）を用いたフローサイトメトリー
で、ＭＫ特異的抗原発現を観察した。培地中の細胞の総数にＣＤ６１陽性細胞の分率を乗
じることにより、ＭＫ数を計算した。
【０１９１】
結果（図１を参照）−ＣＯＶの非存在下では、トロンボポエチンによって誘発されるＭ
Ｋの展開が明らかに実証され、アナグレリド（１μＭ）の存在下では、以前に報告された
データから予測される通り、当該ＭＫの展開は約５０％阻害された。ＣＯＶの存在下（１
０００細胞／ｍＬで播種）ではＭＫ数が１４８％と著しく増加し、より多数のＣＯＶ（３
０００細胞／ｍＬで播種）ではほぼ１６０％増加した。アナグレリド（１μＭ）の添加に
より、ＣＯＶの存在下で見られたＭＫ展開の高まりが実質的に低減された。１０００細胞
／ｍＬの場合ではＣＯＶの刺激効果は完全に消失し、３０００細胞／ｍＬの場合では、予
測された高まりは半分以上であった。
【０１９２】
検討−これらの結果は、巨核球の展開、及びそれによる血小板の産生を刺激することに
際する癌細胞の直接的効果を決定的に実証している。本研究では、ＯＶＣ及びＭＫを分離
する膜の孔径は、前者の物理的移動を妨げ、従って、証拠となった効果は、ある種のＣＯ
Ｖケモカイン放出に起因するものであったに違いない。それらの成長因子を介した血小板
は、癌の発達及び進行に主要な役割を果たすことが知られている。以前は、巨核球の展開
の際の癌細胞の役割は、癌細胞からのサイトカイン（インターロイキン、特にＩＬ−６，
Davis et al 2014を参照）の放出、及びそれに続く、悪循環又は病原性ループと説明され
てきたものにおいて巨核球／血小板産生を促進し且つ更に癌細胞の増殖を煽るトロンボポ
エチンを産生する肝臓の刺激を介した間接的なプロセスであると一般的に考えられてきた
。現在の研究は、癌細胞分泌物が巨核球の展開を直接的に刺激することができることを示
した。重要なことに、この研究は、癌細胞のこのような刺激効果の存在下でさえも、アナ
グレリドは依然としてこの効果を大いに阻害できることを実証した。この新たに発見され
たアナグレリドの特性は、癌細胞及びそれによる疾病の進行及び発達への応答に際し、Ｍ
Ｋの展開を低減させる機会を与える。
【０１９３】
実施例２：癌細胞の巨核球移動に対するアナグレリドの阻害効果の実証
【０１９４】
移行評価−前述の改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバーを使用するものの、より大きな８μｍ孔
のＰＥＴ膜を有するインサートを用いている、十分に確立された癌細胞移動モデル（Hart
et al (2005)及びKramer et al (2013)）で、ヒト卵巣癌細胞であるＣＯＶ３６２細胞（
ＣＯＶ）の移行を検証した。この孔径により、癌細胞が、下に位置する巨核球によって示
される任意の誘引特性に応答して当該チャンバーの下部へと動きまわることができた。こ
の場合では、インサートの配置に先立ち、予め展開された造血細胞を、コンパニオンプレ
ートのウェル内のＭＫ培地中で７日間増殖させた。インサートはその後、これらのＭＫ含
有ウェルの内部、又は、等量のＭＫ培地のみで充填されたパラレルウェル内に配置された
。血漿を含まないＭＫ培地中で２．８６×１０5細胞／ｍｌの密度で作製された０．３５
ｍＬのＣＯＶ細胞の懸濁液を、その後インサート上に載せて、組織培養インキュベーター
内で、３７℃、２４時間まで、ＰＥＴ膜中を移行できるようにした。様々な時間ポイント
で、インサートをコンパニオンプレートのウェルから取り除き、その中身を吸い出すこと
により、移行評価を終了した。インサートをリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で洗浄した後、
ＰＥＴ膜の上側に付着して移動しなかった細胞を、ＰＢＳに浸漬させた麺棒で削り取った
。ＰＥＴ膜の下側にある移動した細胞を２５％メタノール中の０．５％クリスタルバイオ
レットで染色した。明視野デジタル顕微鏡写真を、５つのランダム領域において１００×
の倍率で撮影し、領域当たりの細胞の平均数を手動でカウントして決定した。
【０１９５】
結果（図２、３及び４を参照）−改変Ｂｏｙｄｅｎチャンバーの下部内に入ったＭＫ培
地へと向かうＣＯＶの広範な移動が、このモデルにおけるＭＫのＣＯＶに対する化学誘引
物質特性を実証する現在の研究で示された。ＭＫの非存在下では、ＣＯＶの移動ははるか
に遅く、コントロールインキュベート内の当該チャンバーの下部に加えられた、血漿−含
有培地の非常に穏やかな誘因特性を反映していた。ＣＯＶに関するＭＫのこの誘引挙動は
時間依存性であることが明らかに実証された（図２）。驚くことに、アナグレリド（１μ
Ｍ）の存在下において増殖されたＭＫ培養物の添加は、ＣＯＶに対して何ら誘因特性を有
さないことが判明した（図３）。誘因特性の消失はまた、当該薬の臨床的に関連する濃度
にてＭＫが増殖された場合にも明白であった（図４）。
【０１９６】
検討−骨及び肺内での巨核球の貯蔵所へと移動する癌細胞のこの挙動−そしてそれによ
るこれらの箇所での転移の形成の可能性−に対するモデルとして、この研究で生じたデー
タは、このプロセスを阻害する際のアナグレリドの見込みのある有益な効果についての非
常に貴重な洞察を提供する。癌細胞の骨髄への侵入の際に出会った最初の細胞は巨核球で
あり、現在の研究からのデータは、決定的に−そして驚くべきことに−、卵巣癌細胞に対
するＭＫのポジティブな誘因挙動を示した。この結合相互作用の性質は、複雑である可能
性が高く、腫瘍細胞−血小板相互作用について報告されたものと類似し得る複数のプロセ
スを含む可能性がある（Erpenbeck & Schon 2010）。更には、転移性疾患の形成において
重要な役割を果たす可能性があるのは、癌細胞に対する巨核球のこの誘引特性である。こ
の場合、アナグレリドは転移性疾患の経過を大きく変化させる大いなる潜在性を提供する
。
【０１９７】
実施例３：血小板由来の癌細胞成長因子、血小板第４因子び血管内皮増殖因子を低減す
るアナグレリドの能力の実証（Cacciola et al 2004に続く）
【０１９８】
本態性血小板血症−ＥＴ（疾患平均期間は４年間）に罹っている１３人の患者（平均年
齢が５３歳である８人の男性及び５人の女性）がこの研究に採用された。４人の患者は１
．２５ｇ／日のヒドロキシ尿素（ＨＵ）を服用し、３人の患者は１．５×１０6単位／日
のインターフェロン−アルファ（ＩＦＮ−α）を服用し、そして６人の患者は１．５ｍｇ
／日のアナグレリド（Ａ）を服用した。１０人の健康な被験者はコントロール役となった
。
【０１９９】
酵素結合免疫吸着アッセイ（Boehringer-Mannheim社、ドイツ）を用いてＰＦ４及びＶ
ＥＧＦを測定した。血小板はＳｙｓｍｅｘ ＸＥ−２１３０００（Dasit社、イタリア）に
より計測された。
【０２００】
治療の前は、患者全てが１０４５±２０７×１０3／μＬと高い血小板数、並びに、よ
り高いＰＦ４及びＶＥＧＦ（コントロールの２．１±１．５ＩＵ／ｍＬ及び０．２±０．
０８ｐｇ／ｍＬに対して、１３７±６３ＩＵ／ｍＬ及び１．５±０．７ｐｇ／ｍＬのレベ
ル）を有していた。
【０２０１】
治療後では、患者は４００±６２×１０3／μＬの平均血小板数を有していた。ＨＵ及
びＩＦαのいずれもＰＦ４及びＶＥＧＦを低下させず、興味深いことに、アナグレリド治
療のみがＰＦ４及びＶＥＧＦレベルを正常値にまで低減させた。このことは、アナグレリ
ドのみが血小板機能の正常化を誘因することを示唆する。
【０２０２】
この研究は、ＥＴ患者におけるこれらの薬の効果を調査することに関して行われたが、
癌細胞の増殖及び腫瘍の血管形成におけるこれらの成長因子の両方について現在評価され
ている役割は、これらのデータの重要性を新たな状況に置く。（ＥＴにおいて）血小板を
低減するために最も一般に使用されている治療のうち、アナグレリドのみがこれらの重要
な２つの成長因子の循環血漿レベルを低め、それにより癌細胞及び腫瘍の発達に対するポ
ジティブな療法効果を有するようである。
【０２０３】
実施例４：血小板を低減するが心臓血管リスクを小さく抑える効果に必要なアナグレリ
ドの用量の算定
【０２０４】
本明細書において提案されている心臓−保護製剤の用量は、全身アベイラビリティの改
善及び心臓血管への悪影響の低減の結果として、現在市販の製剤の用量とは異なるかも知
れない。当該薬の全身アベイラビリティの潜在的改善に起因して用量はより低くなりそう
だが、これまでは用量制限を受けていたかも知れない心臓血管副作用の低減により、難治
性の場合ではより高い用量の使用が可能になるかもしれない。以下の決定は有用な洞察を
提供する。
【０２０５】
アナグレリドの非常に望ましくない心臓血管作用は、３−ヒドロキシアナグレリドの初
回通過形成、及び、ＰＤＥ ＩＩＩ（これによってこれらの作用がもたらされるメカニズ
ム）の阻害に関して薬に対するものと比較した際のこの代謝物のそれぞれのＩＣ５０値の
大きな差異に起因する。代謝物では、これはたった０．７ｎＭ（０．２ｎｇ／ｍＬ）であ
るが、当該薬では３２ｎＭ（８．２ｎｇ／ｍＬ）である。
【０２０６】
典型的な１ｍｇの臨床的用量の服用後、当該代謝物のピーク血漿レベルは２９ｎＭ（約
８ｎｇ／ｍＬ）であり、そのインビトロＰＤＥ ＩＩＩ阻害性ＩＣ５０よりも約４０倍高
い。あらゆる生体内での非特異的組織結合を見込んだとしても、これは依然としてＩＣ５
０を大きく超えそうだ。対照的に、アナグレリドのピーク血漿レベルはたった１６ｎＭ（
約４ｎｇ／ｍＬ）であり、そのインビトロＰＤＥ ＩＩＩ阻害性ＩＣ５０の５０％に過ぎ
ない。生体内でのあり得る非特異的組織結合を考慮しても、これは生体内でいかなる大き
な効果も有さない可能性がある。従って、自明であるように、この代謝物は当該薬の心臓
血管作用に対する圧倒的な寄与因子であるようである。
【０２０７】
提案された心臓保護製剤の何れか一つを用いることは、アナグレリドの全身アベイラビ
リティを実質的に高め、そして通常初回通過によって生成される心毒性代謝物を劇的に低
減する可能性がある。最良の場合のシナリオでは、静脈内服用後のアナグレリドのバイオ
アベイラビリティは、定義上、この代謝物の初回通過生成が無い１００％である。本明細
書で提案されている他の製剤戦略では、歴史的な前例から、アナグレリドのバイオアベイ
ラビリティが＞７５％にまで高まり、それにより初回通過生成代謝物が劇的に低減される
可能性が予測される。この代謝物と親薬物との間の心臓血管効力の差の程度を考慮に入れ
た場合、初回代謝物生成のこのような低減ははるかに意味深くなり、心臓血管（ＣＶ）作
用の負担ははるかに少なくなる。
【０２０８】
この計算は、望まれない心臓血管作用を小さく抑えるための、当該代謝物への曝露を低
減する潜在的価値を示す。
【０２０９】
実施例５：アナグレリド口腔錠剤の製剤調製
【０２１０】
アナグレリド口腔錠剤は、様々な異なる方法で製剤調製することができる。一つのアプ
ローチは、同様の水溶性を有し、且つ同様の用量レベルで与えられる（Sarfarez et al 2
011）、もう一つの生物薬剤学分類システム（ＢＣＳ）クラスＩＩ化合物であるグリベン
クラミドの経粘膜送達用に使用されるものに類似した手法であろう。アナグレリドの粘膜
付着性口腔錠剤は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９３４Ｐ、ＨＰＭＣ Ｋ４Ｍ及びＮａＣＭＣなどの
生体付着性ポリマーを用いた直接圧縮方法によって作製されてもよい。好適なアナグレリ
ド口腔錠剤のデザインは以下の組成を有する：−、０．２５〜２．５ｍｇ入りの微粉化（
＜１０μｍ）アナグレリド、４６ｍｇのＣａｒｂｏｐｏｌ−９３４Ｐ、４６ｍｇのＨＰＭ
Ｃ、９４ｍｇのマンニトール、２ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２ｍｇのタルク。こ
の製剤調製物では、約３．５ｇ程度の生体付着強度を有することが期待されるだろう。こ
のような生体付着強度値は頬粘膜に対する良好な接着性を示す一方で、全体的に見込まれ
る表面ｐＨ約７は、粘膜損傷のリスクを最小限にする。
【０２１１】
実施例６：アナグレリド口腔薄型フィルム徐放性製剤の製剤調製
【０２１２】
アナグレリド口腔薄型フィルム製剤は、様々な異なる方法で製剤調製することができる
。一つの製剤化戦略は、同様の用量レベルで与えられる（Bahri-Najafi R et al 2014）
、もう一つのＢＣＳクラスＩＩ化合物であるグリベンクラミドの経粘膜送達用に使用され
るものに類似するかも知れない。自己溶解性薄型フィルム口腔製剤は、投与の容易性に起
因した、より良好な患者の順応性という利点を有する。微粉化アナグレリドの粘膜付着性
口腔フィルムは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）Ｋ４Ｍ、Ｋ１５Ｍ又
はＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００ポリマーと、可塑剤及び共溶媒としてのプロピレングリ
コールとを用いて製剤調製してもよい。フィルムは、溶液流延法を用いて調製される。Ｅ
ｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ１００を用いるものは、透明で、均一で、柔軟で、且つ気泡の混入
を避ける傾向にあるため、最も好ましい。このような製剤の最適な組成は、０．２５〜２
．５ｍｇの薬と、約１００ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔポリマーとを含み、約２５０μｍの典
型的な膜厚を有するであろう。表面ｐＨは６．２〜６．６の範囲内であり、生体付着力は
約５Ｎ程度であると思われる。当該薬の放出プロファイルは、６時間超に亘って放出され
、＞９０％を示すと思われる。
【０２１３】
実施例７：別のアナグレリド口腔薄型フィルム徐放性製剤の製剤調製
【０２１４】
アナグレリドの粘膜付着性口腔薄型フィルムに対する別のデザインは、ＢＵＮＡＶＡＩ
Ｌ（登録商標）に対するものと類似する手法で作製することができる。ブプレノルフィン
及びナロキソンのこの口腔フィルムは、頬粘膜への適用を意図した、シトラス風味の経口
経粘膜性形態である。各用量単位は、粘膜付着性の側にインクの印がある、黄色の長方形
型フィルムである。このフィルムは、湿った頬粘膜との接触によって付着し、局所的に吸
収されるために徐々に溶解して当該薬を放出する。各フィルムはまた、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、クエン酸、シトラスブレンド香料、リン酸ナトリウム二塩基性、
青色インク、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルパラ
ベン、リン酸ナトリウム一塩基性、ポリカルボフィル、プロピレングリコール、プロピル
パラベン、黄色酸化鉄、安息香酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、サッカリンナトリウム
、酢酸ビタミンＥ、及び精製水を含む。青色インクは、ＦＤ＆Ｃブルー＃１、エタノール
、精製セラック、アセトン、水酸化アンモニウム、及び水を含む。アナグレリドの同等の
製剤は、例えば、２．２ｃｍ2のフィルム中に０．１ｍｇのアナグレリド、及び、４．４
ｃｍ2のフィルム中に０．２５ｍｇのアナグレリドなど、様々な強度で得られるように製
剤調製することができた。この製剤調製方法の密な詳細は、米国特許第8475832 B2号「Su
blingual and buccal film compositions」に記載されている。
【０２１５】
実施例８：アナグレリド口腔トローチ／ロリポップの製剤調製
【０２１６】
アナグレリド口腔トローチ／ロリポップは、多数の異なる方法で製剤調合され得る。一
つのアプローチは、短いプラスチックの棒上に固定されたクエン酸フェンタニルの固体糖
塊製剤である、フェンタニルトローチ／ロリポップ（Ａｃｔｉｑ）用に使用されるものに
匹敵するであろう。吸われると、これは口の中で１５分間に亘ってゆっくりと溶解し、当
該薬の効果的な経粘膜吸収をもたらす。本質的には、このようなトローチ製剤は、糖（Ｃ
ｅｒｅｌｏｓｅ ２０４３のようなデキストロース）、結着剤であるコーンスターチ（ア
ルファ化食品グレードデンプン）、及び微粉化薬剤（１〜５μＭの粒径）を含む。トロー
チ中の薬の濃度は、０．２５〜２．５ｍｇの範囲であり得る。更には、レモン、パイナッ
プル又はラズベリーなどの着色料及び香料を、緩衝塩であるリン酸水素二ナトリウム及び
ｐＨを調整するためのクエン酸と共に添加してもよい。アナグレリドの水溶性を最大化す
るためには、酸性のｐＨが好ましく、ｐＨ３が理想的である。最後に、トローチの成形プ
ロセス中に作られた溝内にプラスチックの棒が固定される。フェンタニルトローチロリポ
ップを製剤調製するためのこのプロセスに関する詳細は、米国特許出願公開第2007010476
3 A1号「Composition of fentanyl citrate oral solid dosage from excipient and bin
ding material therefore and methods of making」で見つけることができる。
【０２１７】
実施例９：アナグレリド口腔粘膜スプレーの製剤調製
【０２１８】
口腔粘膜スプレーは、口腔内での当該薬の吸収を利用するために設計されたもう一つの
送達方法である。アナグレリドの製剤は、Ｓａｔｉｖｅｘに対するものと類似した手法で
成し遂げられ得る。これは、ポリプロピレン浸漬管とポリエチレンキャップで覆われたエ
ラストマーネックとを有する定量ポンプが備え付けられた、タイプＩ（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）
コハク色プラスチックで被覆されたガラススプレー容器（１０ｍＬ）を含む。当該定量ポ
ンプは、５．５ｍｌ容量の液溜めから一回のスプレー当たり１００マイクロリットルを送
達する。微粉化アナグレリドは、必要な濃度で、クエン酸緩衝プロピレングリコールとエ
タノールとの共溶媒混合物中で溶解／懸濁され得る。ポンプ作用スプレーは、１００〜５
００μｇ／１００μＬスプレーの間の薬物量を送達するように設計されてもよい。Ｓａｔ
ｉｖｅｘの製剤調製に使用される方法に関する詳細は、欧州特許第1542657号「Cannabino
id Liquid Formulations for Mucosal Administration」で見つけることができる。
【０２１９】
実施例１０：アナグレリド鼻スプレーの製剤調製
【０２２０】
アナグレリドの鼻スプレーは、様々な異なる方法で製剤調合され得る。そのようなもの
の一つは、デスモプレシン（Ｓｔｉｍａｔｅ（登録商標）鼻スプレー）用に使用されるも
のと同様の方法であろう。アナグレリドでは、当該薬の水溶液／懸濁液は、指作動ポンプ
に備え付けられた１０ｍＬのプラスチック液溜めの中に入れられているだろう。これは、
塩酸でｐＨ３．５に調整された、食塩水中の微粉化アナグレリド（１〜５μＭの粒径）の
溶液／懸濁液を含むであろう。これとは別に、クエン酸及びリン酸二ナトリウム二水和物
を緩衝剤として使用してもよい。塩化ブタノール０．５体積／体積％、又は、０．０１重
量／体積％塩化ベンザルコニウムを防腐剤として使用することができる。鼻孔に挿入され
て作動されると、スプレー（１００μＬ）毎に１００〜５００μｇの間の薬を送達するで
あろう。デスモプレシン鼻スプレーを製剤調製するプロセスの詳細は、米国特許第549859
8号「A composition for nasal administration of desmopressin」で見つけることがで
き、アナグレリド鼻スプレーの製剤の別のアプローチは、国際公開第20111036521 A2号「
Formulation comprising triptan compounds」でスマトリプタンについて与えられたもの
である。
【０２２１】
実施例１１：アナグレリド肺吸入器の製剤調製
【０２２２】
サルブタモールの送達用に使用されているものとデザインが類似しているアナグレリド
の乾燥粉末吸入器は、経口吸入した場合、作動毎に１００〜５００μｇの微粉化薬剤を肺
内に送達するように用いられているかも知れない。この装置は、計量バルブが取り付けら
れた小型アルミニウム製加圧キャニスターを備えている。噴射剤は、クロロフルオロカー
ボン又はより新しい代替物、例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタンであっても
よい。プラスチック製のマウスピースを有する標準的なプラスチックアクチュエーター内
に挿入されると、バルブを押し下げる毎に、ラクトース中の「懸濁液」として、当該薬１
００〜５００μｇの間の用量を提供する。この製剤及びより新しい噴射剤を用いたサルブ
タモールの製剤調製に関する詳細は、米国特許出願公開第20140286877 A1号「Compositio
ns comprising sulbutamol sulphate」で見つけることができる。
【０２２３】
実施例１２：アナグレリド肛門坐薬製剤の製剤調製
【０２２４】
アナグレリドは、ジアゼパムの送達用に使用されているものと同様の方法によって坐薬
として製剤調合されてもよい。これは、プロピレングリコール５ｍＬ、シリカゲル２．５
ｇ及びＭｅｄｕｓｃａ社のｐｏｌｙｐｅｇ坐薬基剤を含むベース中に溶解された／懸濁さ
れた１００〜１０００μｇのアナグレリドを含有する１．３ｍＬの坐薬を製剤調製するこ
とを含む。更なる詳細は以下で見つけることができる：−
http://www.medisca.net/pdf/sample/F%20001%20603v2%20Diazepam%205%20mg%20Rectal%2
0Suppositories%201.3%20mL.pdf.
【０２２５】
実施例１３：アナグレリド直腸ゲル製剤の製剤調製
【０２２６】
アナグレリドの直腸ゲルは、ジアゼパム直腸ゲルの製剤調製（Dabbagh MA et al 2007
）用に使用されているものと類似する手法で作製することができる。本質的には、これは
、適切な共溶媒及び防腐剤を含有する薬物物質を含む直腸ヒドロゲル製品である。ベース
（ＨＰＭＣ）のゲルの調製は、必要体積の３分の２の体積の水を８０℃にまで加熱し、そ
れから、最終製剤の濃度（concn）が約６％となるようにある量のＨＰＭＣを添加するこ
とによって行うことができる。残った分量の冷水は、その後添加される。続いて、必要量
のアナグレリド薬物物質は、クエン酸緩衝液ｐＨ３．５（最終混合物の５体積／体積％を
構成する）、及び、共溶媒としてのプロピレングリコール（最終混合物の５０体積／体積
％を構成する）＋エタノール（最終混合物の２体積／体積％を構成する）と混合される。
これに、防腐剤であるベンジルアルコール（最終混合物の２体積／体積％）及び最終的に
、最終混合物の２３％を構成するのに必要な量のゲルベースが添加される。製剤調製され
た製剤は、送達の準備が整った３ｍＬシリンジ内に等分されてもよい。送達される量は、
注入一回当たりアナグレリド１００〜１０００μｇの範囲となるであろう。
【０２２７】
実施例１４：アナグレリドの筋肉内デポー持続放出性高分子ミクロスフェア製剤の製剤
調製
【０２２８】
アナグレリドのデポー製剤には、非常に似た低水溶性を有するもう一つのＢＣＳクラス
ＩＩ化合物であるリスペリドン（ＲＩＳＰＥＲＤＡＬ（登録商標）、ＣＯＮＳＴＡ（登録
商標））のものと類似した製剤調製物が用いられてもよい。このような長時間作用性の注
射製剤は、持続放出性高分子ミクロスフェア及び関連する希釈剤を含む。ＲＩＳＰＥＲＤ
ＡＬ（登録商標）の場合では、当該薬は、７５２５ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（Ｐ
ＬＧ）中にマイクロカプセル封入される。非経口用途に対する希釈剤は、透き通った無色
の溶液であり、ポリソルベート２０、カルボキシメチルセルロースナトリウム、リン酸水
素二ナトリウム二水和物、無水クエン酸、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、及び注射
用水を含む。ミクロスフェアは、注射に先立って希釈剤中で懸濁される。アナグレリドの
製剤は、持続的な筋肉内放出を達成するのに匹敵する手法で作製されてもよい。このよう
な薬のデポー製剤の用量は、１〜１０ｍｇの範囲であり得る。
【０２２９】
実施例１５：別の、アナグレリドの筋肉内持続放出性デポー製剤の製剤調製
【０２３０】
また別に、筋肉内注射用アナグレリドの製剤は、これもまたもう一つのＢＣＳクラスＩ
Ｉ薬剤であるパリペリドン（ＩＮＶＥＧＡ（登録商標）、ＳＵＳＴＥＮＮＡ（登録商標）
）の持続的放出性デポー製剤と類似した手法で製剤調製されてもよい。これは、ポリソル
ベート２０、ポリエチレングリコール４０００、クエン酸一水和物、無水リン酸水素二ナ
トリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物、水酸化ナトリウム、及び注射用水を含むビ
ークル中での殺菌水性持続放出性懸濁液として提供される。ここでもまた、アナグレリド
の製剤は、持続的な筋肉内放出を達成するのに匹敵する手法で作製されてもよい。このよ
うなアナグレリドの薬のデポー製剤の用量は、１〜１０ｍｇの範囲であり得る。
【０２３１】
実施例１６：アナグレリドの皮膚インプラントの製剤調製
【０２３２】
アナグレリドは、これもまたもう一つのＢＣＳクラスＩＩ薬剤であるイベルメクチン用
のものと類似した手法でインプラントとして製剤調製されてもよい。この後者の薬の製剤
調製は、Maedaら(2003)によって説明されている。このようなインプラントは、シリコー
ンマトリックス内のデオキシコール酸ナトリウム及びスクロースのような有効成分及び添
加物を含有する内部コアを有する円筒状シリコーン構造を含む。水は、シリコーンの外側
カバーを貫通することができないので、断面端部を通じて侵入し、有効成分の溶解を引き
起こす。溶解した有効成分は、その後、自由に拡散し、当該有効成分の溶解の結果として
形成された内部コア内に構成されたチャネルを介して放出される。このような薬物放出は
、疑似ゼロオーダープロファイルを提供する。このようなインプラント薬物送達システム
の利点は、それらが容易に外科的に挿入され、必要に応じて及び必要な時に容易に取り除
かれることである。このようなアナグレリドの薬のデポー製剤の用量は、１〜１０ｍｇの
範囲であり得る。
【図１】
2020147593.tif 000002
【図２】
2020147593.tif 000003
【図３】
2020147593.tif 000004
【図４】
2020147593.tif 000005
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月2日(2020.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項２】
ヒトである前記患者における、血小板形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果をさらに阻害する、請求項１に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項３】
前記治療される癌が、脳、口腔、頭および首、甲状腺の癌、消化器の癌、膵臓、肝細胞癌、結直腸癌、肺および気管支の癌、卵巣の癌、子宮内膜、子宮頸部、乳房、前立腺、腎臓の癌、皮膚中皮腫、メラノーマ、胆嚢並びに多発性骨髄腫からなる群から選択される、請求項１又は２に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項４】
舌下錠；口腔スプレー；粘膜付着性口腔錠；粘膜付着性口腔フィルム；口腔トローチ／ロリポップ；肛門坐薬；直腸ゲル；鼻スプレー；肺送達デバイス；経皮性のパッチ、ゲル、軟膏又はクリーム；即時及び持続放出性の製剤調製物として、静脈内、筋肉内又は皮下に付与されるものを含む注射可能な製剤：からなる群から選択される、心臓−保護／副作用低減製剤として製剤調合された、請求項１〜３のいずれか一項に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項５】
前記血小板の数が、４００×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬの下限超である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項６】
前記血小板の数が、３５０×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬの下限超である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項７】
前記血小板の数が、３００×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬの下限超である、請求項１〜６のいずれか一項に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【請求項８】
前記血小板の数が、２５０×１０3／μＬの上限まで減少され且つ１５０×１０3／μＬの下限超である、請求項１〜７のいずれか一項に記載のヒトである血小板増加性癌患者における、巨核球形成プロセスにおける癌細胞の刺激効果を阻害するためのアナグレリド、その医薬的に許容される塩、又はその溶媒和物、を含む組成物。
【外国語明細書】
2020147593000001.pdf