(57)【要約】      （修正有）【課題】哺乳動物の癌を治療するための薬剤としてのＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２阻害剤などのＳＭＹＤタンパク質阻害剤となる化合物の提供。【解決手段】例えば、Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド、Ｎ−（１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩、２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本開示は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２阻害剤などのＳＭＹＤタンパク質阻害剤としてのカルボキサミドおよびスルホンアミド、およびＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす病態および疾病を治療する治療方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子発現のエピジェネティック制御は、タンパク質産生および細胞分化の重要な生物学的決定因子であり、多くのヒトの疾病においてかなりの病因的役割を担う。エピジェネティック制御は、そのヌクレオチド配列を変化させずに、遺伝物質の遺伝的修飾に関与する。典型的に、エピジェネティック制御は、クロマチンの転写的に活性な状態と不活性な状態との間で立体配座転移を制御するＤＮＡおよびタンパク質（例えば、ヒストン）の選択的かつ可逆的な修飾（例えば、メチル化）によって媒介される。これらの共有結合修飾は、メチルトランスフェラーゼ（例えば、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質）などの酵素によって制御することができ、それらの多くは、増殖性疾患などのヒトの疾患を引き起こし得る遺伝子変化と関連している。したがって、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性を阻害することが可能な小分子の開発が必要とされている。
【発明の概要】
【０００３】
一態様において、本開示は、以下の式Ｉ〜ＸＶＩＩＩによって表されるカルボキサミドおよびスルホンアミド化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩および溶媒和物（まとめて本明細書において「本開示の化合物」と呼ばれる）を提供する。
【０００４】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物および１つまたは複数の薬学的に許容できる担体を提供する。
【０００５】
別の態様において、本開示は、哺乳動物におけるＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、哺乳動物に、有効量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００６】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するための方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。
【０００７】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００８】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【０００９】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用を提供する。
【００１０】
別の態様において、本開示は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態を治療するための医薬組成物であって、１つまたは複数の薬学的に許容できる担体との混合物中に治療的に有効な量の本開示の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌、例えば、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、肺癌、および前立腺癌を治療するのに使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１２】
別の態様において、本開示は、哺乳動物の癌を治療するための薬剤の製造に使用するための本開示の化合物を提供する。
【００１３】
別の態様において、本開示は、本開示の化合物を含むキットを提供する。
【００１４】
本開示のさらなる実施形態および利点が、以下に続く本明細書に部分的に記載され、本明細書から導き出され、または本開示の実施によって理解され得る。本開示の実施形態および利点は、添付の特許請求の範囲において特に指摘される要素および組合せによって、実現および達成される。
【００１５】
上記の概要および以下の詳細な説明はいずれも、あくまでも例示および説明のためのものであり、権利請求される本発明を限定するものではないことが理解されるべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１７】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ３の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１８】
本開示の一態様は、ＳＭＹＤ２の阻害剤としての本開示の化合物の使用に基づくものである。この特性を考慮して、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ２の阻害に反応性の疾病、疾患、または病態、例えば、癌を治療するのに有用である。
【００１９】
一実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ：
2020090520.tif 000002
（式中：
Ａが、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−イミダゾリル、１−イソキノリニル、１−ピラゾリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−クロメニル−４−オン、２−フラニル、２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−インドリル、２−ナフタレニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、３−インダゾリル、３−インドリル、３−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、３−ピリダジニル、３−ピリジニル−２−オン、３−ピリジル、３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３−キノリニル、４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、４−シクロヘキサニル−１−アミン、４−イミダゾリル、４−インドリニル−２−オン、４−インドリル、４−イソチアゾリル、４−オキサゾリル、４−ピペリジニル、４−ピラゾリル、４−ピリジル、４−キノリニル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル−２−オン）、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、５−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−オン）、５−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エン、５−インドリニル−２，３−ジオン、５−インドリニル−２−オン、５−インドリル、５−イソインドリニル−１−オン、５−イソオキサゾリル、５−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５−ピラゾリル、５−ピリミジニル、５−チアゾリル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）、６−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（３，４−ジヒドロキノキサリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（４，５−ジヒドロピリダジニル−３（２Ｈ）−オン）、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、６−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−クロメニル−２−オン、６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６−インダゾリル、６−インドリニル−２−オン、６−インドリル、６−イソキノリニル、６−キノリニル、６−キノキサリニル、６−キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン、７−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、７−（３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）、７−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、７−インドリニル−２−オン、７−キノリニル、８−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、シクロプロパニル、フェニル、４−（プロパ−１−エン−１−イル）−イミダゾール、１−ブタニル−イミダゾール、ｓｅｃ−ブチルシクロプロパン、２−（エチルスルホニル）プロパニル、１−イソブチルピロリジン、４−ピリジル１−オキシド、および５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル１−オキシドからなる群から選択され、
これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、アラルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７、および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ８からなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｙが、−Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；
Ｂが、Ｃ１〜１０アルキレニル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキレニル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレニル、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクレニル、および−Ｃ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２からなる群から選択される）で表される化合物において、
ただし、Ｂが、任意選択的に置換されるピロリジネニルではなく；
Ｘが、−Ｎ（Ｒ３）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）Ｎ（Ｒ３）−、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず、すなわち、Ｚが、Ｂとともに結合を形成し；
Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；または
Ｚが−ＣＨ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり；
Ｒ９ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｂが、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、およびアルコキシカルボニルからなる群から選択され；
Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ａが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキル、および４員〜１４員ヘテロシクロからなる群から選択され；
Ｒ６がＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ７がＣ１〜４アルキルであり；
Ｒ８が、Ｃ１〜４アルキル、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択され、
ここで、−Ｘ−Ｚが、Ｂ、Ｒ１、またはＲ２の任意の利用可能な炭素または窒素原子に結合され、例えば、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、例えば、エチルである場合、そのエチル基の水素原子が、−Ｘ−Ｚで置換されて、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ−Ｚまたは
2020090520.tif 000003
が得られ；または
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、例えば、シクロヘキシルである場合、シクロヘキシル基の水素原子が、−Ｘ−Ｚで置換されて、
2020090520.tif 000004
が得られ；または
Ｒ２が、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、例えば、ピペリジニルである場合、ピペリジニル窒素原子に結合された水素原子が、−Ｘ−Ｚで置換されて、
2020090520.tif 000005
が得られ；または
Ｒ２が、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、例えば、フェニルである場合、そのフェニル基上の水素原子が、−Ｘ−Ｚで置換されて、
2020090520.tif 000006
が得られる化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが存在しない）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｘが存在しない場合；Ｂが、任意選択的に置換される４員または６員〜１４員ヘテロシクレニルであり；Ｚが、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが、任意選択的に置換される４員または６員〜１４員ヘテロシクレニルであり；Ｘが存在せず；Ｚが−ＣＨ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）である）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが、任意選択的に置換される４員または６員〜１４員ヘテロシクレニルであり；Ｘが存在せず；Ｚが−ＣＨ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）であり、ここで：
Ｒ９ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９ｂが、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、ＢがＣ１〜１０アルキレニルである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−および−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚが、Ｃ１〜６アルキルおよび（アミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００２６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリーレニルである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｂが、任意選択的に置換されるフェニルの二価形態である。
【００２７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩ：
2020090520.tif 000007
（式中、Ｘが存在せず、Ｚが（アミノ）アルキルであり；ＡおよびＹが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキレニルである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００２９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＩＩ、式ＩＶ、または式Ｖ：
2020090520.tif 000008
（式中、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１ａ、およびＲ１１ｂがそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ａ、Ｙ、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｚが（アミノ）アルキルである。別の実施形態において、Ｘが−Ｎ（Ｒ３）−であり、Ｚが水素である。
【００３０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクレニルである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、または式ＶＩＩＩ：
2020090520.tif 000009
（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、およびＲ１３ｂがそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ａ、Ｙ、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され；Ｒ４が、水素およびアミノからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。
【００３２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＶＩ、式ＶＩＩ、または式ＶＩＩＩ（式中、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、およびＲ１３ｂがそれぞれ、独立して、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；Ａが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される５−インドリニル−２−オンであり；Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−であり；Ｚが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ａが、６−クロロ−５−インドリニル−２−オン、すなわち、
2020090520.tif 000010
である。
別の実施形態において、Ｚが、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。
【００３３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｂが−Ｃ（Ｈ）Ｒ１Ｒ２である）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。この実施形態において、Ｒ１およびＲ２の水素原子が、−Ｘ−Ｚで置換される。
【００３４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＩＸ、式Ｘ、または式ＸＩ：
2020090520.tif 000011
で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシカルボニル、および任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリールからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｒ１が、水素およびメチルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−であり、Ｒ４がアミノである。別の実施形態において、Ｘが：
2020090520.tif 000012
からなる群から選択される。
別の実施形態において、ＺがＣ１〜６アルキルである。別の実施形態において、Ｚがメチルである。
【００３５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＩ（式中、Ｙが−Ｃ（Ｒ５ａ）（Ｒ５ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−である）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがそれぞれ、独立して、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００３６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＩ（式中、Ｙが−Ｓ（＝Ｏ）２−である）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＩ（式中、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＩ（式中、Ａが、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−インドリル、２−チアゾリル、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−イソチアゾリル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル−２−オン）、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、５−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、５−インドリニル−２−オン、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、および６−イソキノリニルからなる群から選択される）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００３９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＩ（式中、Ａが５−インドリニル−２−オンである）のいずれか１つで表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＩＩ：
2020090520.tif 000013
（式中：
Ａ１が、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１−イミダゾリル、１−イソキノリニル、１−ピラゾリル、２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル）、２−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、２−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、２−クロメニル−４−オン、２−フラニル、２−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、２−イミダゾリル、２−インドリル、２−ナフタレニル、２−ピラジニル、２−ピリジル、２−ピリミジニル、２−ピロリジニル、２−ピロリル、２−キノリニル、２−キノキサリニル、２−チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、２−チアゾリル、２−チオフェニル、３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン）、３−（１，２，４−オキサジアゾリル）、３−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、３−インダゾリル、３−インドリル、３−イソチアゾリル、３−ピラゾリル、３−ピリダジニル、３−ピリジニル−２−オン、３−ピリジル、３−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３−キノリニル、４−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、４−シクロヘキサニル−１−アミン、４−イミダゾリル、４−インドリニル−２−オン、４−インドリル、４−イソチアゾリル、４−オキサゾリル、４−ピペリジニル、４−ピラゾリル、４−ピリジル、４−キノリニル、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル−２−オン）、５−（１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル−２−オン）、５−（２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル）、５−（２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾリル−３−オン）、５−４Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロリル、５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、５−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、５−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、５−ビシクロ［２．２．１］ヘプチル−２−エン、５−インドリニル−２，３−ジオン、５−インドリニル−２−オン、５−インドリル、５−イソインドリニル−１−オン、５−イソオキサゾリル、５−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、５−ピラゾリル、５−ピリミジニル、５−チアゾリル、６−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル）、６−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（３，４−ジヒドロキノキサリニル−２（１Ｈ）−オン）、６−（４，５−ジヒドロピリダジニル−３（２Ｈ）−オン）、６−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、６−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、６−ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オン、６−ベンゾ［ｄ］チアゾリル、６−クロメニル−２−オン、６−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール、６−インダゾリル、６−インドリニル−２−オン、６−インドリル、６−イソキノリニル、６−キノリニル、６−キノキサリニル、６−キノキサリニル−２（１Ｈ）−オン、７−（３，４−ジヒドロキノリニル−２（１Ｈ）−オン）、７−（３，４−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−オン）、７−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、７−インドリニル−２−オン、７−キノリニル、８−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル−３−オン、シクロプロパニル、フェニル、４−（プロパ−１−エン−１−イル）−イミダゾール、１−ブタニル−イミダゾール、ｓｅｃ−ブチルシクロプロパン、２−（エチルスルホニル）プロパニル、１−イソブチルピロリジン、４−ピリジル１−オキシド、および５−ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル１−オキシドからなる群から選択され、
これらのそれぞれが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、およびアラルキルからなる群から独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で任意選択的に置換され；
Ｂ１が、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキレニルおよび任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクレニルからなる群から選択され；
Ｘ１が、−Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｈ）Ｎ（Ｒ３ａ）−、−Ｎ（Ｒ３ａ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｈ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４ａ）（Ｈ）−からなる群から選択され；またはＸ１が存在せず、すなわち、Ｚ１が、Ｂ１とともに結合を形成し；
Ｚ１が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ａが、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択される）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＩＩ（式中、Ａ１が５−インドリニル−２−オンである）で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物である。別の実施形態において、Ｂ１が、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキレニルである。別の実施形態において、Ｘ１が、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚ１が、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、および（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される。
【００４２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＩＩＩ：
2020090520.tif 000014
（式中、
Ｘ２が、−Ｎ（Ｒ３ｂ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ４ｂ）（Ｈ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４ｂ）（Ｈ）Ｎ（Ｒ３ｂ）−、−Ｎ（Ｒ３ｂ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４ｂ）（Ｈ）−、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４ｂ）（Ｈ）−からなる群から選択され；またはＸが存在せず、すなわち、Ｚ２が、窒素原子とともに結合を形成し；
Ｚ２が、水素、任意選択的に置換されるＣ１〜６アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシアルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（アミノ）（アリール）アルキル、（ヒドロキシ）（アリール）アルキル、（アラルキルアミノ）アルキル、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、アルコキシアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；
Ｒ１ａが、水素、Ｃ１〜６アルキル、および任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリールからなる群から選択され；
Ｒ３ｂが、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４ｂが、水素、Ｃ１〜４アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、およびジアルキルアミノからなる群から選択される）で表される化合物またはその薬学的に許容できる塩または水和物である。
【００４３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＩＩＩ（式中、Ｘ２が、−Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される）で表される化合物、またはその薬学的に許容できる塩または水和物である。別の実施形態において、Ｚ２が、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、および（ジアルキルアミノ）アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘ２が存在せず；Ｚ２が水素である。別の実施形態において、Ｒ１ａが、水素およびメチルからなる群から選択される。
【００４４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ａが、５−インドリニル−２−オンおよび１，２，３−トリアゾリルからなる群から選択される）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＩＶ：
2020090520.tif 000015
（式中、Ａ、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが、Ｓ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−からなる群から選択される。別の実施形態において、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である。別の実施形態において、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ２−である。別の実施形態において、Ｚが、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、および任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚが、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｚが、任意選択的に置換されるピペリジニルであり、ここで、窒素原子は、Ｘに結合され、または４−炭素原子は、Ｘに結合される。別の実施形態において、Ａが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、およびヒドロキシアルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で任意選択的に置換される５−インドリニル−２−オンである。別の実施形態において、Ａが、６−クロロ−５−インドリニル−２−オン、すなわち、
2020090520.tif 000016
である。
別の実施形態において、本開示の化合物は、Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−イル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドまたは６−クロロ−２−オキソ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メチル）スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）インドリン−５−カルボキサミド、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４６】
式ＸＩＶで表される化合物が、例えば、
2020090520.tif 000017
のような様々な方法で描かれ得ることが当業者によって理解されるであろう。
【００４７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ（式中、Ａが、１つの置換基で任意選択的に置換され得る１，２，３−トリアゾリルであり、Ｙが−Ｃ（＝Ｏ）−である）で表される化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００４８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＶ：
2020090520.tif 000018
（式中：
Ｒが、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｂが、任意選択的に置換される４員または６員〜１４員ヘテロシクレニルであり、例えば、Ｂが：
2020090520.tif 000019
（式中、窒素原子が、−Ｘ−Ｚに結合される）であり；
ＸおよびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが存在しない。別の実施形態において、Ｚが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、またはＺが−ＣＨ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）である。別の実施形態において、Ｚが、アラルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚが、アラルキルで置換される（ヘテロアリール）アルキル、例えば、
2020090520.tif 000020
または（ヘテロアリール）アルキル、例えば、
2020090520.tif 000021
である。
【００４９】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＶＩ：
2020090520.tif 000022
（式中：
Ｒ’’が、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜１２シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｂが、任意選択的に置換される４員または６員〜１４員ヘテロシクレニルであり、例えば、Ｂが：
2020090520.tif 000023
（式中、窒素原子が、−Ｘ−Ｚに結合される）であり；
ＸおよびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが存在しない。別の実施形態において、Ｚが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、またはＺが−ＣＨ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）である。別の実施形態において、Ｚが、アラルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚが、アラルキルで置換される（ヘテロアリール）アルキル、例えば、
2020090520.tif 000024
または（ヘテロアリール）アルキル、例えば、
2020090520.tif 000025
である。
【００５０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＶＩＩ：
2020090520.tif 000026
（式中、Ａ、Ｘ、およびＺが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ｘが存在しない。別の実施形態において、Ｚが、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜１２シクロアルキル、アラルキル、および（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され、またはＺが−ＣＨ（Ｒ９ａ）（Ｒ９ｂ）である。別の実施形態において、Ｚが、アラルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択される。別の実施形態において、Ｚがアラルキルである。別の実施形態において、Ｚが（ヘテロアリール）アルキルである。別の実施形態において、Ｚが、アラルキルで置換される（ヘテロアリール）アルキル、例えば、
2020090520.tif 000027
または（ヘテロアリール）アルキル、例えば、
2020090520.tif 000028
である。
【００５１】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
2020090520.tif 000029
（式中：
Ｒ’’’が、アラルキルおよび（ヘテロアリール）アルキルからなる群から選択され；
Ａが、式Ｉに関連して上に定義されるとおりである）で表される化合物ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。別の実施形態において、Ａが、１，２，３−トリアゾリル、３−ピリダジニル、２−ピリジル、および２−イミダゾリルからなる群から選択され、これらのそれぞれが、Ｃ１〜６アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される１つの置換基で任意選択的に置換される。別の実施形態において、Ａが：
2020090520.tif 000030
からなる群から選択される。
別の実施形態において、Ｒ’’’がアラルキルである。別の実施形態において、Ｒ’’’が（ヘテロアリール）アルキルである。別の実施形態において、Ｒ’’’がベンジルであり、ここで、フェニル基が、１つまたは２つの置換基、例えば、−ＣＨ２（４−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ２（３−Ｃｌ−Ｐｈ）、および−ＣＨ２（４−ＣＦ３−Ｐｈ）で任意選択的に置換される。
【００５２】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表１の化合物の化学名は、表１Ａに示される。
【００５３】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表３の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表３の化合物の化学名は、表３Ａに示される。
【００５４】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表４の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表４の化合物の化学名は、表４Ａに示される。
【００５５】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表５の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００５６】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表６の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。表６の化合物の化学名は、表６Ａに示される。
【００５７】
別の実施形態において、本開示の化合物は、表１、１Ａ、３、３Ａ、４、４Ａ、５、６および６Ａの化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物、またはその異なる薬学的に許容できる塩である。
【００５８】
別の実施形態において、本開示の化合物は、
ｒｅｌ−Ｎ−｛１−［（１Ｓ）−１−［２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル］エチル］アゼチジン−３−イル｝−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド；および
１−シクロプロピル−Ｎ−（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドからなる群から選択される化合物、
ならびにその薬学的に許容できる塩または溶媒和物、例えば、水和物である。
【００５９】
特定の実施形態における本開示の化合物は、遊離塩基、様々な塩、および水和物形態であり、表１および３〜６に列挙される特定の塩に限定されないことが理解されるべきである。
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【００６０】
別の実施形態において、本開示の化合物は、式Ｉ〜ＸＶＩＩＩで表される化合物であり、ただし、この化合物は、Ｎ−（１−（（４−アセトアミドフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミド：
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でない。
【００６１】
ある実施形態において、本開示は、Ｎ−（１−（（４−アセトアミドフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物に関する。
【００６２】
ある実施形態において、本開示は、被験体においてＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２、またはその両方などのＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、有効量のＮ−（１−（（４−アセトアミドフェニル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）ベンズアミドを投与する工程を含む方法に関する。
【００６３】
定義
本開示の趣旨では、ＡまたはＡ１に関連して使用される用語は、表２に記載される化学構造を有し、これらのそれぞれが、基の性質および利用可能な位置の数に応じて、１つまたは複数の置換基、例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの置換基で任意選択的に置換され得る。例えば、ＡまたはＡ１が２−フラニルである場合、置換に利用可能な３個の炭素原子がある。ＡまたはＡ１が２−ナフタレニルである場合、置換に利用可能な７個の炭素原子がある。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子で起こり得る。任意選択の置換基としては、限定はされないが、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、Ｃ１〜６アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、（カルボキサミド）アルキル、（シクロアルキル）アルキル、任意選択的に置換されるＣ３〜１２シクロアルキル、任意選択的に置換されるＣ６〜１４アリール、任意選択的に置換される５員〜１４員ヘテロアリール、任意選択的に置換される４員〜１４員ヘテロシクロ、またはアラルキルが挙げられる。
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【００６４】
定義
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキル」という用語は、１〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ１〜１２アルキル）または示される炭素原子数（すなわち、メチルなどのＣ１アルキル、エチルなどのＣ２アルキル、プロピルまたはイソプロピルなどのＣ３アルキル）を含有する直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜１０アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜６アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状Ｃ１〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状Ｃ３〜４アルキル基から選択される。別の実施形態において、アルキル基は、部分的にまたは完全に重水素化され、すなわち、アルキル基の１つまたは複数の水素原子が、重水素原子で置換される。非限定的な例示的なＣ１〜１０アルキル基としては、メチル（−ＣＤ３を含む）、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソ−ブチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルが挙げられる。非限定的な例示的なＣ１〜４アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびイソ−ブチルが挙げられる。
【００６５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるアルキル」という用語は、上に定義されるアルキルが、非置換であるか、またはニトロ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、およびカルボキシアルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるアルキルは、１つの置換基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるアルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＯ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＰｈ、および−ＣＨ２Ｃ６Ｈ１１が挙げられる。
【００６６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「アルキレニル」という用語は、上に定義されるアルキル基の二価形態を指す。一実施形態において、アルキレニルは、Ｃ１〜６アルキルの二価形態である。一実施形態において、アルキレニルは、Ｃ１〜４アルキルの二価形態である。非限定的な例示的なアルキレニル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−が挙げられる。
【００６７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子（すなわち、Ｃ３〜１２シクロアルキル）または示される炭素数を有する１〜３つの環を含有する飽和および部分的に不飽和の（１つまたは２つの二重結合を含有する）環状脂肪族炭化水素を指す。一実施形態において、シクロアルキル基は、２つの環を有する。一実施形態において、シクロアルキル基は、１つの環を有する。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択される。別の実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ３〜６シクロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ノルボルニル、デカリン、アダマンチル、シクロヘキセニル、スピロ［３．３］ヘプタン、およびビシクロ［３．３］ノナンが挙げられる。
【００６８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルキル」という用語は、上に定義されるシクロアルキルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、または（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、１つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、（アミノ）シクロアルキルである。本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）シクロアルキル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるシクロアルキルが、１つのアミノまたはアルキルアミノ基、および任意選択的に１つまたは２つのさらなる置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキルは、（アミノ）シクロヘキシルである。本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）シクロヘキシル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるシクロアルキルが、１つのアミノまたはアルキルアミノ基、および任意選択的に１つまたは２つのさらなる置換基で置換されるシクロヘキシル基であることを意味する。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるシクロアルキル基としては：
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が挙げられる。
【００６９】
非限定的な例示的な（アミノ）シクロアルキル基としては：
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が挙げられる。
【００７０】
非限定的な例示的な（アミノ）シクロヘキシル基としては：
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が挙げられる。
【００７１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロヘキシル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるシクロアルキルが、任意選択的に置換されるシクロヘキシル基であることを意味する。
【００７２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「シクロアルキレニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるシクロアルキル基の二価形態を指す。一実施形態において、シクロアルキレニルは、「シクロヘキシレニル」である。単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「シクロヘキシレニル」という用語は、任意選択的に置換されるシクロヘキシル基の二価形態を指す。非限定的な例示的なシクロアルキレニル基としては：
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が挙げられる。
【００７３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「１，４−シクロヘキシレニル」という用語は、シクロヘキシル環の１位および４位が置換された上に定義されるシクロヘキシレニルを指す。非限定的な例示的な１，４−シクロヘキシレニル基としては：
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が挙げられる。
【００７４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「（シクロアルキレニル）アルキル」という用語は、任意選択的に置換されるシクロアルキル基の二価形態で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルキレニルは、任意選択的に置換されるシクロヘキシルの二価形態である。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキレニル）アルキル基としては：
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が挙げられる。
【００７５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルケニル」という用語は、上に定義される部分的に不飽和のシクロアルキル基を指す。一実施形態において、シクロアルケニルは、１つの炭素間二重結合を有する。別の実施形態において、シクロアルケニル基は、Ｃ４〜８シクロアルケニル基から選択される。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。
【００７６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるシクロアルケニル」という用語は、上に定義されるシクロアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、モノヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１つ、２つ、または３つの置換基で置換されることを意味する。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、２つの置換基で置換される。別の実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルケニルは、１つの置換基で置換される。別の実施形態において、シクロアルケニルは非置換である。
【００７７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルケニル」という用語は、１つ、２つまたは３つの炭素間二重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜６アルケニル基から選択される。別の実施形態において、アルケニル基は、Ｃ２〜４アルケニル基から選択される。非限定的な例示的なアルケニル基としては、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル、ペンテニル、およびヘキセニルが挙げられる。
【００７８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルケニル」という用語は、上に定義されるアルケニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、または任意選択的に置換されるヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【００７９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキニル」という用語は、１〜３つの炭素間三重結合を含有する上に定義されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキニルは、１つの炭素間三重結合を有する。一実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜６アルキニル基から選択される。別の実施形態において、アルキニル基は、Ｃ２〜４アルキニル基から選択される。非限定的な例示的なアルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、２−ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニル基が挙げられる。
【００８０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアルキニル」という用語は、上に定義されるアルキニルが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから独立して選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換されることを意味する。
【００８１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のフッ素、塩素、臭素および／またはヨウ素原子で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素および／または塩素原子で置換される。別の実施形態において、ハロアルキル基は、Ｃ１〜４ハロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、およびトリクロロメチル基が挙げられる。
【００８２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「フルオロアルキル」という用語は、１つまたは複数のフッ素原子で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、アルキル基は、１個、２個、または３個のフッ素原子で置換される。別の実施形態において、フルオロアルキル基は、Ｃ１〜４フルオロアルキル基から選択される。非限定的な例示的なフルオロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロプロピル、および４，４，４−トリフルオロブチルが挙げられる。
【００８３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキル」という用語は、１つまたは複数、例えば、１つ、２つまたは３つのヒドロキシ基で置換されるアルキル基を指す。一実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、モノヒドロキシアルキル基であり、すなわち、１つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、ジヒドロキシアルキル基であり、すなわち、２つのヒドロキシ基で置換される。別の実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル基から選択される。非限定的な例示的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびヒドロキシブチル基（１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシブチル、４−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、および１，３−ジヒドロキシプロパ−２−イルなど）が挙げられる。
【００８４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、任意選択的に置換されるアルケニルまたは任意選択的に置換されるアルキニルを指す。一実施形態において、アルコキシ基は、Ｃ１〜４アルコキシ基から選択される。別の実施形態において、アルコキシ基は、末端酸素原子に結合されたＣ１〜４アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨから選択される。
【００８５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルチオ」という用語は、任意選択的に置換されるアルキル基で置換された硫黄原子を指す。一実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１〜４アルキルチオ基から選択される。非限定的な例示的なアルキルチオ基としては、−ＳＣＨ３、および−ＳＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【００８６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシアルキル」という用語は、アルコキシ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的なアルコキシアルキル基としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、エトキシブチル、プロポキシメチル、イソ−プロポキシメチル、プロポキシエチル、プロポキシプロピル、ブトキシメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、イソブトキシメチル、ｓｅｃ−ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、−ＣＨ２ＯＣＨ２Ｃ≡ＣＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ≡ＣＨが挙げられる。
【００８７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ハロアルコキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたハロアルキルを指す。非限定的な例示的なハロアルコキシ基としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、および２，２，２−トリフルオロエトキシが挙げられる。
【００８８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、またはＳから選択される、同じかまたは異なり得る少なくとも２個のヘテロ原子とを含有する安定した直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指し、ここで：１）窒素原子および硫黄原子が任意選択的に酸化され得；および／または２）窒素原子が任意選択的に四級化され得る。ヘテロ原子は、ヘテロアルキル基の任意の内部位置にまたはヘテロアルキル基が分子の残りの部分に結合された位置に配置され得る。一実施形態において、ヘテロアルキルは、１個の酸素および１個の窒素原子を含有し、例えば、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル基、例えば、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。一実施形態において、ヘテロアルキルは、２個の窒素原子を含有する。非限定的な例示的なヘテロアルキル基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、および−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられる。
【００８９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリール」という用語は、６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香環系（すなわち、Ｃ６〜１４アリール）を指す。非限定的な例示的なアリール基としては、フェニル（「Ｐｈ」と略記される）、ナフチル、フェナントリル、アントラシル（ａｎｔｈｒａｃｙｌ）、インデニル、アズレニル、ビフェニル、ビフェニレニル、およびフルオレニル基が挙げられる。一実施形態において、アリール基は、フェニルまたはナフチルから選択される。一実施形態において、アリール基はフェニルである。
【００９０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるアリール」という用語は、上に定義されるアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、（アラルキルオキシ）アルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、（カルボキサミド）アルキル−Ｏ−、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル−Ｏ−、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、（アミノ）（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、アラルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、アラルキル、または（ヘテロアリール）アルキルである。別の実施形態において、任意選択的に置換されるアリールは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、（アラルキルオキシ）アルキル、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、ヘテロアルキル、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、（Ｃ１〜４ハロアルコキシ）アルキル、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（シクロアルキルアミノ）アルキル、（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル、（アミノ）（ヘテロアリール）アルキル、（ヘテロシクロアミノ）アルキル、（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５、および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５からなる群から独立して選択される１〜５つの置換基で置換される。
【００９１】
一実施形態において、任意選択的に置換されるアリールは、任意選択的に置換されるフェニルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、４つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、３つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、２つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、１つの置換基を有する。別の実施形態において、任意選択的に置換されるフェニルは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（アミノ）（ヘテロアリール）アルキル、または（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する。非限定的な例示的な置換アリール基としては、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−エチルフェニル、４−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジ−フルオロフェニル、２，６−ジ−クロロフェニル、２−メチル、３−メトキシフェニル、２−エチル、３−メトキシフェニル、３，４−ジ−メトキシフェニル、３，５−ジ−フルオロフェニル、３，５−ジ−メチルフェニル、３，５−ジメトキシ、４−メチルフェニル、２−フルオロ−３−クロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、および２−フェニルプロパン−２−アミンが挙げられる。任意選択的に置換されるアリールという用語は、縮合された任意選択的に置換されるシクロアルキルおよび縮合された任意選択的に置換されるヘテロシクロ環を有するアリール基を含むことが意図される。例としては：
2020090520.tif 000213
が挙げられる。
【００９２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「アリーレニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるアリール基の二価形態を指す。一実施形態において、アリーレニルは、任意選択的に置換されるフェニルの二価形態である。一実施形態において、アリーレニルは、フェニルの二価形態である。非限定的な例示的なアルキレニル基としては：
2020090520.tif 000214
が挙げられる。
【００９３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるアリールを指す。非限定的な例示的なアリールオキシ基はＰｈＯ−である。
【００９４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロアリールオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合された任意選択的に置換されるヘテロアリールを指す。
【００９５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルオキシ」または「アリールアルキルオキシ」という用語は、末端酸素原子に結合されたアラルキル基を指す。非限定的な例示的なアラルキルオキシ基はＰｈＣＨ２Ｏ−である。
【００９６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「（アラルキルオキシ）アルキル」という用語は、アラルキルオキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な「（アラルキルオキシ）アルキル」基としては、−ＣＨ２ＯＣＨ２（３−Ｆ−Ｐｈ）および−ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２（２−ＯＭｅ−Ｐｈ）が挙げられる。
【００９７】
本開示の趣旨では、「ヘテロアリール」または「複素環式芳香族」という用語は、５〜１４個の環原子（すなわち、５員〜１４員ヘテロアリール）および酸素、窒素または硫黄から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を有する単環式および二環式芳香環系を指す。一実施形態において、ヘテロアリールは、３個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、２個のヘテロ原子を有する。別の実施形態において、ヘテロアリールは、１個のヘテロ原子を有する。一実施形態において、ヘテロアリールは、５個の環原子を有し、例えば、４個の炭素原子および１個の硫黄原子を有する５員ヘテロアリールであるチエニルである。別の実施形態において、ヘテロアリールは、６個の環原子を有し、例えば、５個の炭素原子および１個の窒素原子を有する６員ヘテロアリールであるピリジルである。非限定的な例示的なヘテロアリール基としては、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フリル、ベンゾフリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾニル、クロメニル、キサンテニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、フェノチアゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、およびフェノキサジニルが挙げられる。一実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル（例えば、チエン−２−イルおよびチエン−３−イル）、フリル（例えば、２−フリルおよび３−フリル）、ピロリル（例えば、１Ｈ−ピロール−２−イルおよび１Ｈ−ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、２Ｈ−イミダゾール−２−イルおよび２Ｈ−イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、および１Ｈ−ピラゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、およびピリミジン−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、およびチアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、およびイソチアゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、およびオキサゾール−５−イル）およびイソオキサゾリル（例えば、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、およびイソオキサゾール−５−イル）から選択される。「ヘテロアリール」という用語は、可能なＮ−オキシドを含むことも意味する。例示的なＮ−オキシドとしては、ピリジルＮ−オキシドが挙げられる。
【００９８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロアリール」という用語は、上に定義されるヘテロアリールが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、任意選択的に置換されるシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、任意選択的に置換されるアリール、任意選択的に置換されるヘテロアリール、任意選択的に置換されるヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（ヘテロアリール）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５から独立して選択される１〜４つの置換基、例えば、１つまたは２つの置換基で置換されることを意味し、ここで、Ｒ４３が、水素またはＣ１〜４アルキルであり；Ｒ４４が、アルコキシアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、（アミノ）アルキル、（アルキルアミノ）アルキル、または（ジアルキルアミノ）アルキルであり；Ｒ４５が、アルキル、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロアリールは、１つの置換基を有する。一実施形態において、置換基は、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、−Ｎ（Ｒ４３）（Ｒ４４）、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ４５である。別の実施形態において、置換基は、アラルキルまたは（ヘテロアリール）アルキルである。例としては：
2020090520.tif 000215
が挙げられる。
一実施形態において、任意選択的に置換されるのは、任意選択的に置換されるピリジル、すなわち、２−、３−、または４−ピリジルである。任意の利用可能な炭素または窒素原子が置換され得る。任意選択的に置換されるヘテロアリールという用語は、縮合された任意選択的に置換されるシクロアルキルおよび縮合された任意選択的に置換されるヘテロシクロ環を有するヘテロアリール基を含むことが意図される。例としては：
2020090520.tif 000216
が挙げられる。
【００９９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「ヘテロアリーレニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるヘテロアリール基の二価形態を指す。一実施形態において、ヘテロアリーレニルは、任意選択的に置換されるピリジルの二価形態である。非限定的な例示的なヘテロアリーレニル基としては：
2020090520.tif 000217
が挙げられる。
【０１００】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「複素環」または「ヘテロシクロ」という用語は、３〜１４個の環員を有する１つ、２つ、または３つの環（すなわち、３員〜１４員ヘテロシクロ）および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する飽和および部分的に不飽和の（例えば、１つまたは２つの二重結合を含有する）環式基を指す。各ヘテロ原子が、独立して、酸素、スルホキシドおよびスルホンを含む硫黄、および／または四級化され得る窒素原子からなる群から選択される。「ヘテロシクロ」という用語が、イミダゾリジニル−２−オンなどの環状ウレイド基、β−ラクタム、γ−ラクタム、δ−ラクタムおよびε−ラクタムなどの環状アミド基、およびオキサゾリジニル−２−オンなどの環状カルバメート基を含むことが意図される。「ヘテロシクロ」という用語が、縮合された任意選択的に置換されるアリール基、例えば、インドリニル、インドリニル−２−オン、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル−２（３Ｈ）−オンを有する基を含むことも意図される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の酸素および／または窒素原子を含有する４員、５員、６員、７員または８員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、１つの環および１個または２個の窒素原子を含有する５員または６員環式基から選択される。一実施形態において、ヘテロシクロ基は、２つの環および１個または２個の窒素原子を含有する８員、９員、１０員、１１員、または１２員環式基から選択される。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介して分子の残りの部分に任意選択的に結合され得る。非限定的な例示的なヘテロシクロ基としては、２−オキソピロリジン−３−イル、２−イミダゾリジノン、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（ノルトロパン）、６−アザスピロ［２．５］オクタン、６−アザスピロ［３．４］オクタン、インドリニル、インドリニル−２−オン、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オンが挙げられる。
【０１０１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるヘテロシクロ」という用語は、上に定義されるヘテロシクロが、非置換であるか、またはハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アラルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換されることを意味する。置換は、任意の利用可能な炭素または窒素原子上で起こり得、スピロ環を形成し得る。別の実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキル、アラルキルオキシ、アルキルチオ、カルボキサミド、スルホンアミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ウレイド、グアニジノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、アルコキシアルキル、（アミノ）アルキル、ヒドロキシアルキルアミノ、（アルキルアミノ）アルキル、（ジアルキルアミノ）アルキル、（シアノ）アルキル、（カルボキサミド）アルキル、メルカプトアルキル、（ヘテロシクロ）アルキル、および（ヘテロアリール）アルキルから独立して選択される１〜４つの置換基で置換される。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロシクロは、少なくとも１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で置換される。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるヘテロシクロ基としては：
2020090520.tif 000218
が挙げられる。
【０１０２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「ヘテロシクレニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるヘテロシクロ基の二価形態を指す。一実施形態において、ヘテロシクレニルは、任意選択的に置換されるアゼチジンの二価形態である。一実施形態において、ヘテロシクレニルは、任意選択的に置換されるピペリジニルの二価形態である。非限定的な例示的なヘテロシクレニル基としては：
2020090520.tif 000219
が挙げられる。
【０１０３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「任意選択的に置換されるピロリジニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるヘテロシクロが、任意選択的に置換されるピロリジニル基であることを意味する。
【０１０４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として本明細書において使用される際の「任意選択的に置換されるピロリジネニル」という用語は、上に定義される任意選択的に置換されるピロリジニル基の二価形態を指す。非限定的な例示的な任意選択的に置換されるピロリジネニル基としては：
2020090520.tif 000220
が挙げられる。
【０１０５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アミノ」という用語は、−ＮＨ２を指す。
【０１０６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルアミノ」という用語は、−ＮＨＲ２２（ここで、Ｒ２２がＣ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２２がＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ３および−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３が挙げられる。
【０１０７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ジアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２３ａＲ２３ｂ（ここで、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜６アルキルである）を指す。一実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂがそれぞれ、独立して、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なジアルキルアミノ基としては、−Ｎ（ＣＨ３）２および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２が挙げられる。
【０１０８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヒドロキシアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２４ａＲ２４ｂを指し、ここで、Ｒ２４ａが、水素またはＣ１〜４アルキルであり、Ｒ２４ｂがヒドロキシアルキルである。非限定的な例示的なヒドロキシアルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、および−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨが挙げられる。
【０１０９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ヒドロキシアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１１０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「シクロアルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２５ａＲ２５ｂを指し、ここで、Ｒ２５ａが、任意選択的に置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２５ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである。
【０１１１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ヘテロシクロアミノ」という用語は、−ＮＲ２５ｃＲ２５ｄを指し、ここで、Ｒ２５ｃが、任意選択的に置換されるヘテロシクロであり、Ｒ２５ｄが、水素またはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なヘテロシクロアミノ基としては：
2020090520.tif 000221
が挙げられる。
【０１１２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロシクロアミノ）アルキル」という用語は、ヘテロシクロアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。
【０１１３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキルアミノ」という用語は、−ＮＲ２６ａＲ２６ｂを指し、ここで、Ｒ２６ａがアラルキルであり、Ｒ２６ｂが、水素またはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的なアラルキルアミノ基としては、−Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０１１４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）アルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＮＨ２）（Ｈ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、および−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２が挙げられる。
【０１１５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アルキルアミノ）アルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３である。
【０１１６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ジアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルはＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ジアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である。
【０１１７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキルアミノ）アルキル」という用語は、シクロアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シクロアルキルアミノ）アルキル基としては、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロプロピル、−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロブチル、および−ＣＨ２Ｎ（Ｈ）シクロヘキシルが挙げられる。
【０１１８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アラルキルアミノ）アルキル」という用語は、アラルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アラルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈである。
【０１１９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル」という用語は、ヒドロキシアルキルアミノ基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的な（ヒドロキシアルキルアミノ）アルキル基は、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０１２０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シアノ）アルキル」という用語は、１つまたは複数のシアノ基、例えば、−ＣＮ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（シアノ）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＮが挙げられる。
【０１２１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはヘテロシクロ基および１つのヒドロキシ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。別の実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）（ヒドロキシ）アルキル基としては：
2020090520.tif 000222
が挙げられる。
【０１２２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（カルボキサミド）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ、および１つのカルボキサミド基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。非限定的な例示的な（アミノ）（カルボキサミド）アルキル基としては：
2020090520.tif 000223
が挙げられる。
【０１２３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（アミノ）（アリール）アルキル基としては：
2020090520.tif 000224
が挙げられる。
【０１２４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（アミノ）（ヘテロアリール）アルキル」という用語は、１つのアミノ、アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基および１つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるヘテロアリール基は、任意選択的に置換されるピリジルである。非限定的な例示的な（アミノ）（ヘテロアリール）アルキル基としては：
2020090520.tif 000225
が挙げられる。
【０１２５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、１つの任意選択的に置換されるシクロアルキル基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜４アルキルである。一実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３〜６シクロアルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるシクロアルキル基は、アミノまたは（アミノ）アルキル基で置換される。非限定的な例示的な（シクロアルキル）アルキル基としては：
2020090520.tif 000226
が挙げられる。
【０１２６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヒドロキシ）（アリール）アルキル」という用語は、１つのヒドロキシ基および１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アルキルは、Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態において、任意選択的に置換されるアリール基は、任意選択的に置換されるフェニルである。非限定的な例示的な（ヒドロキシ）（アリール）アルキル基としては：
2020090520.tif 000227
が挙げられる。
【０１２７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキサミド」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２６ａＲ２６ｂ（ここで、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、任意選択的に置換されるアリール、アラルキル、（ヘテロアリール）アルキル、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり、またはＲ２６ａおよびＲ２６ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。一実施形態において、Ｒ２６ａおよびＲ２６ｂがそれぞれ、独立して、水素または任意選択的に置換されるアルキルである。非限定的な例示的なカルボキサミド基としては、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３、ＣＯＮ（ＣＨ３）２、および−ＣＯＮ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１２８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（カルボキサミド）アルキル」という用語は、カルボキサミド基で置換されたアルキル基を指す。非限定的な例示的な（カルボキサミド）アルキル基としては、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２、−Ｃ（Ｈ）ＣＨ３−ＣＯＮＨ２、および−ＣＨ２ＣＯＮ（Ｈ）ＣＨ３が挙げられる。
【０１２９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「スルホンアミド」という用語は、式−ＳＯ２ＮＲ２７ａＲ２７ｂ（ここで、Ｒ２７ａおよびＲ２７ｂがそれぞれ、独立して、水素、任意選択的に置換されるアルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ２７ａおよびＲ２７ｂが、それらが結合される窒素と一緒になって、３員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なスルホンアミド基としては、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、および−ＳＯ２Ｎ（Ｈ）Ｐｈが挙げられる。
【０１３０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルキル基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニル基は−ＣＯＣＨ３である。
【０１３１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、任意選択的に置換されるアリール基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアリールカルボニル基は−ＣＯＰｈである。
【０１３２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアルキル基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアルキルスルホニル基は−ＳＯ２ＣＨ３である。
【０１３３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アリールスルホニル」という用語は、スルホニル基、すなわち、上記の任意選択的に置換されるアリール基のいずれかで置換された−ＳＯ２−を指す。非限定的な例示的なアリールスルホニル基は−ＳＯ２Ｐｈである。
【０１３４】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「メルカプトアルキル」という用語は、−ＳＨ基で置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。
【０１３５】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシ」という用語は、式−ＣＯＯＨの基を指す。
【０１３６】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「カルボキシアルキル」という用語は、−ＣＯＯＨで置換された上記のアルキル基のいずれかを指す。非限定的な例示的なカルボキシアルキル基は−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。
【０１３７】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基、すなわち、アルコキシ基で置換された−Ｃ（＝Ｏ）−を指す。非限定的な例示的なアルコキシカルボニル基は、−ＣＯ２Ｍｅおよび−ＣＯ２Ｅｔである。
【０１３８】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アラルキル」または「アリールアルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、アラルキル基は、１つの任意選択的に置換されるアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。別の実施形態において、アラルキル基は、１つの任意選択的に置換されるフェニル基で置換されたＣ１またはＣ２アルキルである。別の実施形態において、アラルキル基は、１つの任意選択的に置換されるフェニル基で置換されたＣ１アルキル、すなわち、フェニルが任意選択的に置換されたベンジル基である。非限定的な例示的なアラルキル基としては、ベンジル、フェネチル、−ＣＨＰｈ２、−ＣＨ２（４−ＯＨ−Ｐｈ）、および−ＣＨ（４−Ｆ−Ｐｈ）２が挙げられる。
【０１３９】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「ウレイド」という用語は、式−ＮＲ３０ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ３０ｂＲ３０ｃ（ここで、Ｒ２２ａが、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ３０ｂおよびＲ３０ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、またはＲ３０ｂおよびＲ３０ｃが、それらが結合される窒素と一緒になって、４員〜８員ヘテロシクロ基を形成する）の基を指す。非限定的な例示的なウレイド基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１４０】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「グアニジノ」という用語は、式−ＮＲ２８ａ−Ｃ（＝ＮＲ２９）−ＮＲ２８ｂＲ２８ｃ（ここで、Ｒ２８ａ、Ｒ２８ｂ、およびＲ２８ｃがそれぞれ、独立して、水素、アルキル、または任意選択的に置換されるアリールであり、Ｒ２９が、水素、アルキル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルカルボニル、カルボキサミド、またはスルホンアミドである）の基を指す。非限定的な例示的なグアニジノ基としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＣＮ）−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｃ（Ｃ＝ＮＨ）−ＮＨＣＨ３が挙げられる。
【０１４１】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロシクロ）アルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロシクロ）アルキルは、１つの任意選択的に置換されるヘテロシクロ基で置換されたＣ１〜４アルキルである。ヘテロシクロは、炭素または窒素原子を介してアルキル基に結合され得る。非限定的な例示的な（ヘテロシクロ）アルキル基としては：
2020090520.tif 000228
が挙げられる。
【０１４２】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「（ヘテロアリール）アルキル」または「ヘテロアラルキル」という用語は、１つ、２つ、または３つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたアルキル基を指す。一実施形態において、（ヘテロアリール）アルキル基は、１つの任意選択的に置換されるヘテロアリール基で置換されたＣ１〜４アルキルである。非限定的な例示的な（ヘテロアリール）アルキル基としては：
2020090520.tif 000229
が挙げられる。
【０１４３】
本開示の趣旨では、単独でまたは別の基の一部として使用される際の「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、アミノに結合されたアルキルカルボニル基を指す。非限定的な例示的なアルキルカルボニルアミノ基は−ＮＨＣＯＣＨ３である。
【０１４４】
本開示は、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された１つまたは複数の原子を有することによって同位体標識された（すなわち、放射性標識された）本開示の化合物のいずれかを包含する。開示される化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、それぞれ２Ｈ（または重水素（Ｄ））、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、および１４Ｃなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられる。一実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の実質的に全てが、異なる原子質量または質量数を有する原子で置換された組成物が提供される。別の実施形態において、本開示の化合物内の位置において原子の一部が置換された、すなわち、本開示の化合物が、異なる原子質量または質量数を有する原子を有する位置において富化された組成物が提供される。同位体標識された本開示の化合物は、当該技術分野において公知の方法によって調製され得る。
【０１４５】
本開示の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含有していてもよく、したがって、鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体を生じ得る。本開示は、全てのこのような可能な形態、ならびにそれらのラセミ体および分解形態（ｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｆｏｒｍ）およびそれらの混合物の使用を包含することが意図される。個々の鏡像異性体は、本開示を考慮して、当該技術分野において公知の方法にしたがって分離され得る。本明細書に記載される化合物が、オレフィン性二重結合または他の幾学的不斉中心を含有する場合、特に規定されない限り、それらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。全ての互変異性体も、本開示によって包含されることが意図される。
【０１４６】
本明細書において使用される際、「立体異性体」という用語は、空間におけるそれらの原子の配向のみが異なる個々の分子の全ての異性体の一般用語である。立体異性体は、１つの別の（ジアステレオマー）の鏡像でない２つ以上の不斉中心を有する化合物の鏡像異性体および異性体を含む。
【０１４７】
「不斉中心」または「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる基が結合された炭素原子を指す。
【０１４８】
「鏡像異性体」および「鏡像異性（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃ）」という用語は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性である分子を指し、ここで、鏡像異性体は、一方向に偏光面を回転させ、その鏡像化合物は、逆方向に偏光面を回転させる。
【０１４９】
「ラセミ体（ｒａｃｅｍｉｃ）」という用語は、等量の鏡像異性体の混合物を指し、この混合物は、光学的に不活性である。
【０１５０】
「絶対配置」という用語は、キラル分子実体（または基）の原子の空間的配置およびその立体化学的記述、例えば、ＲまたはＳを指す。
【０１５１】
本明細書において使用される立体化学的条件および慣例は、特に示されない限り、Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ  ６８：２１９３（１９９６）に記載されているものと一致することが意図される。
【０１５２】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」という用語は、どのくらいの１つの鏡像異性体が他の鏡像異性体と比較して存在するかの尺度を指す。ＲおよびＳ鏡像異性体の混合物の場合、鏡像体過剰率パーセントは、│Ｒ−Ｓ│＊１００として定義され、式中、ＲおよびＳが、Ｒ＋Ｓ＝１であるような混合物中の鏡像異性体のそれぞれのモル分率または重量分率である。キラル物質の旋光度を認識した上で、鏡像体過剰率パーセントは、（［α］ｏｂｓ／［α］ｍａｘ）＊１００として定義され、式中、［α］ｏｂｓは、鏡像異性体の混合物の旋光度であり、［α］ｍａｘは、純粋な鏡像異性体の旋光度である。鏡像体過剰率の決定は、ＮＭＲ分光法、キラルカラムクロマトグラフィーまたは光学的な偏光分析法を含む様々な分析技術を用いて可能である。
【０１５３】
「鏡像異性的に純粋な」または「エナンチオピュアな」という用語は、（検出限界の範囲内で）その分子の全てが同じキラリティーの意味を有するキラル物質の試料を指す。
【０１５４】
「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  ｅｎｒｉｃｈｅｄ）」または「鏡像異性体に富んだ（ｅｎａｎｔｉｏｅｎｒｉｃｈｅｄ）」という用語は、鏡像異性体比率が５０：５０を超えるキラル物質の試料を指す。鏡像異性体に富んだ化合物は、鏡像異性的に純粋であり得る。
【０１５５】
単数形（「ａ」および「ａｎ」）の用語は、１つまたは複数を指す。
【０１５６】
本明細書において使用される際の「約」という用語は、記載される数値±１０％を含む。したがって、「約１０」は、９〜１１を意味する。
【０１５７】
本開示は、非毒性の薬学的に許容できる塩を含む、本開示の化合物の塩の調製および使用を包含する。薬学的に許容できる付加塩の例としては、無機および有機酸付加塩および塩基性塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩としては、限定はされないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；およびアルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が挙げられる。本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる塩」という用語は、例えば、標的患者（例えば、哺乳動物、例えば、ヒト）において生理学的に許容される本開示の化合物の、酸または塩基との反応によって得られる任意の塩を指す。
【０１５８】
酸付加塩は、本開示の特定の化合物の溶液を、塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容できる非毒性の酸の溶液と混合することによって形成され得る。塩基性塩は、本開示の化合物の溶液を、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる非毒性の塩基の溶液と混合することによって形成され得る。
【０１５９】
本開示は、本開示の化合物の溶媒和物の調製および使用を包含する。溶媒和物は、典型的に、化合物の生理学的活性または毒性を実質的に変化させず、したがって、薬理学的な同等物として機能し得る。本明細書において使用される際の「溶媒和物」という用語は、本開示の化合物と、例えば二溶媒和物、一溶媒和物または半溶媒和物（ｈｅｍｉｓｏｌｖａｔｅ）などの溶媒分子との組合せ、物理的結合および／または溶媒和であり、ここで、本開示の化合物に対する溶媒分子の比率は、それぞれ約２：１、約１：１または約１：２である。この物理的結合は、水素結合を含む、様々な程度のイオン結合および共有結合を含む。場合によっては、溶媒和物は、１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合などに単離され得る。したがって、「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。本開示の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒とともに溶媒和形態として存在し得、本開示は、本開示の化合物の溶媒和および非溶媒和形態の両方を含むことが意図される。１つのタイプの溶媒和物は、水和物である。「水和物」は、溶媒分子が水である溶媒和物の特定の部分群に関する。溶媒和物は、典型的に、薬理学的な同等物として機能し得る。溶媒和物の調製は、当該技術分野において公知である。例えば、酢酸エチルおよび水を用いたフルコナゾールの溶媒和物の調製を記載しているＭ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．Ｓｃｉ．，９３（３）：６０１−６１１（２００４）を参照されたい。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，ＡＡＰＳ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ．，５（１）：Ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）、およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．６０３−６０４（２００１）によって記載されている。典型的な非限定的な、溶媒和物を調製する方法は、２０℃超〜約２５℃の温度で、本開示の化合物を所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に溶解させる工程と、次に、溶液を、結晶を形成するのに十分な速度で冷却する工程と、公知の方法、例えば、ろ過によって結晶を単離する工程とを含み得る。赤外分光法などの分析技術を用いて、溶媒和物の結晶中の溶媒の存在を確認することができる。
【０１６０】
本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害剤であるため、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質によって媒介されるいくつかの疾病、病態、または疾患が、これらの化合物を用いることによって治療され得る。したがって、本開示は、一般に、その疾患に罹患しているか、または罹患するリスクのある動物における、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害に反応性の疾病、病態、または疾患を治療するための方法であって、この動物に、有効量の１つまたは複数の本開示の化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１６１】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤタンパク質を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１６２】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ３を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１６３】
本開示はさらに、それを必要とする動物におけるＳＭＹＤ２を阻害する方法であって、その動物に、治療的に有効な量の本開示の少なくとも１つの化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１６４】
本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、疾病または病態、および／またはそれに関連する症状を取り除き、軽減し、または改善することを指す。除外されないが、疾病または病態の治療は、疾病、病態、またはそれに関連する症状が完全に取り除かれることを必要としない。本明細書において使用される際、「治療する」、「治療すること」、「治療」などの用語は、「予防的処置」を含んでいてもよく、これは、疾病または病態を再発していないが、再発するリスクがあるかまたは再発しやすい被験体における疾病または病態の再発、または以前に制御された疾病または病態の再発、または疾病または病態の再発の可能性を軽減することを指す。「治療する」という用語および同義語は、治療的に有効な量の本開示の化合物を、このような治療を必要とする個体に投与することを想定している。
【０１６５】
本開示の意味の範囲内で、「治療」は、再発予防またはフェーズ予防（ｐｈａｓｅ  ｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ）、ならびに急性または慢性の兆候、症状および／または機能不全の治療も含む。治療は、例えば、症状を抑制するために、症状に適応され得る（ｏｒｉｅｎｔａｔｅｄ  ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃａｌｌｙ）。治療は、例えば維持療法の文脈の範囲内で、短期間にわたって行われ得、中期にわたって適応され得、または長期治療であり得る。
【０１６６】
本明細書において使用される際の「治療的に有効な量」または「有効量」という用語は、本開示の方法によって投与される場合、該当する病態または疾病の治療のために、それを必要とする個体に活性成分を有効に送達するのに十分な活性成分の量を指す。癌または他の増殖性疾患の場合、治療的に有効な量の薬剤は、望ましくない細胞増殖を軽減し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；癌細胞の数を減少させ；腫瘍サイズを縮小し；末梢器官への癌細胞浸潤を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍転移を阻害し（すなわち、ある程度遅らせ、好ましくは停止させ）；腫瘍増殖をある程度阻害し；標的細胞中のタンパク質メチル化を調節し；および／または癌に関連する症状の１つまたは複数をある程度軽減し得る。投与される化合物または組成物が増殖を防止し、および／または存在する癌細胞を死滅させる程度まで、それは、細胞増殖抑制性および／または細胞傷害性であり得る。
【０１６７】
「容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）」という用語は、医薬品を貯蔵し、輸送し、分配し、および／または取り扱うのに好適な任意のレセプタクル（ｒｅｃｅｐｔａｃｌｅ）およびクロージャ（ｃｌｏｓｕｒｅ）を意味する。
【０１６８】
「挿入物（ｉｎｓｅｒｔ）」という用語は、医師、薬剤師、および患者に、製品の使用に関して十分な情報を得た上での判断を行わせるのに必要な安全性および有効性データとともに、製品を投与する方法の説明を提供する、医薬品に付属する情報を意味する。添付文書は、一般に、医薬品の「ラベル」とみなされる。
【０１６９】
「疾病」または「病態」または「疾患」という用語は、一般に、病的状態または機能とみなされる、特定の兆候、症状、および／または機能不全の形態でそれ自体現れ得る障害および／または異常を示す。以下に示されるように、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害し、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害が利益をもたらす、増殖性疾患などの疾病および病態を治療するのに使用され得る。
【０１７０】
ある実施形態において、本開示の化合物は、「ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患」（例えば、ＳＭＹＤ３媒介性疾患またはＳＭＹＤ２媒介性疾患）を治療するのに使用され得る。ＳＭＹＤタンパク質媒介性疾患は、ＳＭＹＤタンパク質が役割を果たすことが知られている任意の病的状態である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ媒介性疾患は、増殖性疾患である。
【０１７１】
ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の阻害は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の１つまたは複数の活性の活性の阻害である。ある実施形態において、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質の活性は、ＳＭＹＤ３またはＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質が、メチル基を標的タンパク質（例えば、ヒストン）に移動させる能力である。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性が、インビトロまたはインビボで阻害され得ることが理解されるべきである。ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などの１つまたは複数のＳＭＹＤタンパク質の活性の阻害の例示的なレベルとしては、少なくとも１０％の阻害、少なくとも２０％の阻害、少なくとも３０％の阻害、少なくとも４０％の阻害、少なくとも５０％の阻害、少なくとも６０％の阻害、少なくとも７０％の阻害、少なくとも８０％の阻害、少なくとも９０％の阻害、および最大で１００％の阻害が挙げられる。
【０１７２】
リジンメチルトランスフェラーゼ（ＫＭＴ）のＳＭＹＤ（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメイン）ファミリーは、遺伝子発現調節およびＤＮＡ損傷応答を含む、様々な細胞過程において極めて重要な役割を果たす。ヒトＳＭＹＤタンパク質のファミリーは、ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＭＹＤ４およびＳＭＹＤ５からなる。ＳＭＹＤ１、ＳＭＹＤ２、およびＳＭＹＤ３は、高度の配列相同性を共有し、ＳＭＹＤ５を除いて、ヒトＳＭＹＤタンパク質は、少なくとも１つのＣ末端テトラトリコペプチド反復配列（ＴＰＲ）ドメインを保有する（例えば、Ａｂｕ−Ｆａｒｈａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ（２０１１）３（５）３０１−３０８を参照）。ＳＭＹＤタンパク質は、様々な癌に関連があることが分かっている（例えば、Ｈａｍａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｎａｔ  Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００４，６：７３１−７４０を参照）、Ｈｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ２００９，４０６７−４０７２、およびＫｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０１１３９−１１４６）。
【０１７３】
ＳＭＹＤ３は、いくつかの様々な癌において高レベルで発現されることが分かっているタンパク質メチルトランスフェラーゼである（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４））。ＳＭＹＤ３は、乳癌、肝臓癌、前立腺癌および肺癌細胞株の生存に重要な遺伝子転写およびシグナル伝達経路の調節に役割を果たす可能性が高い（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。
【０１７４】
ＳＭＹＤ３の遺伝子ノックダウンが、様々な癌細胞株の増殖の減少につながる（Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｈａｍａｍｏｔｏ，Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｃｉ．，９７（２）：１１３−８（２００６）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２）；Ｌｉｕ，Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，１０５（２２）：１７１９−２８（２０１３）；Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＲＮＡｉに基づく技術を用いるいくつかの研究により、肝細胞癌細胞株におけるＳＭＹＤ３の除去が、細胞生存を非常に低下させ、その生存促進の規則（ｐｒｏ−ｓｕｒｖｉｖａｌ  ｒｏｌｅ）が、その触媒活性に応じて決まることが示された（Ｈａｍａｍｏｔｏ、Ｒ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，６（８）：７３１−４０（２００４）；Ｖａｎ  Ａｌｌｅｒ，Ｇ．Ｓ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓ，７（４）：３４０−３（２０１２））。さらに、ＳＭＹＤ３はまた、癌遺伝子、マウスモデルにおける膵臓腺癌および肺腺癌のいずれの場合もＫＲＡＳにおける機能獲得型突然変異に起因する形質転換の重要な伝達物質であることも示された。ＳＭＹＤ３に対するＫＲＡＳの依存性はまた、その触媒活性に応じて決まることも示された（Ｍａｚｕｒ，Ｐ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５１０（７５０４）：２８３−７（２０１４））。ＳＭＹＤ３機能はまた、大腸癌に関与しているとされており、ＳＭＹＤ３のＲＮＡｉ媒介性ノックダウンは、結腸直腸細胞増殖を弱めることが示されている（Ｐｅｓｅｒｉｃｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  ２８．ｄｏｉ：１０．１００２／ｊｃｐ．２４９７５［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０１７５】
さらに、ＳＭＹＤ３機能はまた、免疫学および発達（ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）に役割を果たすことも示されている。例えば、ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａは、ＳＭＹＤ３が、誘導性制御性Ｔ細胞（ｉＴｒｅｇ）細胞の産生に役割を果たすことを報告した。呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染のマウスモデルにおいて、ｉＴｒｅｇ細胞が肺の病因を調節するのに重要な役割を果たすモデル、ＳＭＹＤ３−／−マウスは、肺内の増大した炎症反応および悪化した病因に関連するＲＳＶに誘発される疾病の悪化を示した（ｄｅ  Ａｌｍｅｉｄａ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｕｃｏｓａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１５  Ｆｅｂ  １１．ｄｏｉ：１０．１０３８／ｍｉ．２０１５．４［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。さらに、発達に関して、Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏらは、骨格筋萎縮の調節におけるＳＭＹＤ３の重要性を示した一方（Ｐｒｏｓｅｒｐｉｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．２０１３  Ｊｕｎ  １；２７（１１）：１２９９−３１２）、Ｆｕｊｉｉらは、心筋および骨格筋の発達におけるＳＭＹＤ３の役割を解明した（Ｆｕｊｉｉ  ｅｔ  ａｌ．ＰＬｏＳ  Ｏｎｅ．２０１１；６（８）：ｅ２３４９１）。
【０１７６】
ＳＭＹＤ２（ＳＥＴおよびＭＹＮＤドメインを含有するタンパク質２）を、基質タンパク質上へのメチル基の部位特異的な移動を触媒するＳＥＴドメイン含有タンパク質のサブファミリーの１つであるタンパク質としてまず特性評価した。ＳＭＹＤ２は、ヒストンＨ３上のリジン３６（Ｈ３Ｋ３６）に対してメチルトランスフェラーゼ活性を有することが最初に示されたが、その後、ヒストンおよび非ヒストンメチルトランスフェラーゼ活性の両方を有することが示された。
【０１７７】
ＳＭＹＤ２は、多発性癌の病因に関与しているとされている。ＳＭＹＤ２は、対応する正常な試料と比較して、乳房、頸部、結腸、腎臓、肝臓、頭頸部、皮膚、膵臓、卵巣、食道および前立腺の腫瘍、ならびにＡＭＬ、Ｂ−およびＴ−ＡＬＬ、ＣＬＬおよびＭＣＬなどの血液悪性疾患において、過剰発現されることが示されており、このことは、これらの癌の生態におけるＳＭＹＤ２の役割を示唆している。より詳細には、ＳＭＹＤ２の遺伝子ノックダウンを用いた研究により、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌および子宮頸癌細胞株における抗増殖効果が実証された（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ  ２００９，３０，１１３９、およびＣｈｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ．２０１２  Ｊｕｎ；１４（６）：４７６−８６を参照）。さらに、ＳＭＹＤ２の高度発現が、ＥＳＣＣおよび小児ＡＬＬの両方における不良の予後因子であることが示されている（例えば、Ｋｏｍａｔｓｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ．２０１５  Ｊａｎ  ２０；１１２（２）：３５７−６４、およびＳａｋａｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｌｅｕｋ  Ｒｅｓ．２０１４  Ａｐｒ；３８（４）：４９６−５０２を参照）。最近、Ｎｇｕｙｅｎらは、ＳＭＹＤ２の小分子阻害剤（ＬＬＹ−５０７）が、いくつかの食道、肝臓および乳癌細胞株の増殖を、用量依存的に阻害したことを示した（Ｎｇｕｙｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｍａｒ  ３０．ｐｉｉ：ｊｂｃ．Ｍ１１４．６２６８６１［冊子体に先行して電子版が公開されている（Ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ）］）。
【０１７８】
ＳＭＹＤ２はまた、免疫学に関与しているとされている。例えば、Ｘｕらは、ＳＭＹＤ２が、インターロイキン−６およびＴＮＦ−α産生を抑制することによるマクロファージ活性化の負の調節因子であることを示した（Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２０１５  Ｆｅｂ  ２７；２９０（９）：５４１４−２３）。
【０１７９】
一態様において、本開示は、患者における癌を治療する方法であって、治療的に有効な量の本開示の化合物を投与する工程を含む方法を提供する。特定の機構に限定されるものではないが、ある実施形態において、本開示の化合物は、ＳＭＹＤ３およびＳＭＹＤ２などのＳＭＹＤタンパク質を阻害することによって、癌を治療することができる。治療可能な癌の例としては、限定はされないが、副腎癌、腺房細胞癌、聴神経腫、末端黒子型黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性赤白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、急性前骨髄球性白血病、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、腺扁平上皮癌、脂肪組織腫瘍、副腎皮質癌、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫、アグレッシブＮＫ細胞白血病、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胞巣型横紋筋肉腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、星細胞腫、非定型奇形腫様ラブドイド腫瘍、Ｂ細胞性慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、基底細胞癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、ブレナー腫瘍、褐色腫、バーキットリンパ腫、乳癌、脳腫瘍、癌腫、上皮内癌、癌肉腫、軟骨腫瘍、セメント腫、骨髄性肉腫、軟骨腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、腎明細胞肉腫、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、子宮頸癌、大腸癌、ドゴー病、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、未分化胚細胞腫、胚性癌腫、内分泌腺腫瘍、内胚葉洞腫瘍、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫、食道癌、封入奇形胎児、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、神経節細胞腫、消化管癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛癌、巨細胞線維芽腫、骨巨細胞腫、グリア系腫瘍、多形膠芽細胞腫、神経膠腫、大脳神経膠腫症、グルカゴノーマ、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、半陰陽性卵巣腫瘍、胆嚢癌、胃癌、有毛細胞性白血病、血管芽腫、頭頸部癌、血管外皮細胞腫、悪性血液疾患、肝芽腫、肝脾Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、浸潤性小葉癌、腸癌、腎臓癌、喉頭癌、悪性黒子、致死性正中線癌、白血病、ライディッヒ細胞腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、ＭＡＬＴリンパ腫、悪性線維性組織球腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性トリトン腫瘍、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、肥満細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、乳腺髄様癌、甲状腺髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、粘液性腫瘍、多発性骨髄腫、筋組織腫瘍、菌状息肉腫、粘液型脂肪肉腫、粘液腫、粘液肉腫、鼻咽頭癌、神経鞘腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性腺腫、視神経鞘髄膜腫、視神経腫瘍、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、パンコースト腫瘍、甲状腺乳頭癌、傍神経節腫、松果体芽腫、松果体細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、多胚腫、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性腹膜癌、前立腺癌、膵臓癌、咽頭癌（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、腹膜偽粘液腫、腎細胞癌、腎髄様癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、直腸癌、肉腫、シュワン細胞腫症、精上皮腫、セルトリ細胞腫、性索・性腺間質性腫瘍、印環細胞癌、皮膚癌、小円形青色細胞腫瘍、小細胞癌、軟組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性いぼ、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、滑膜肉腫、セザリー病、小腸癌、扁平上皮癌、胃癌、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、卵胞膜細胞腫、甲状腺癌、移行上皮癌、咽頭癌（ｔｈｒｏａｔ  ｃａｎｃｅｒ）、尿膜管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、ブドウ膜黒色腫、子宮癌、疣贅性癌、視経路神経膠腫、外陰癌、膣癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
【０１８０】
別の実施形態において、癌は、乳癌、頸癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、頭頸部癌、皮膚癌、膵臓癌、卵巣癌、食道癌、または前立腺癌である。
【０１８１】
別の実施形態において、癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、Ｂ−およびＴ−急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、またはマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）などの血液悪性腫瘍である。
【０１８２】
別の実施形態において、癌は、食道扁平上皮細胞癌（ＥＳＣＣ）、膀胱癌、または子宮頸癌である。
【０１８３】
別の実施形態において、癌は、白血病、例えば、急性単球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病および混合系統白血病（ＭＬＬ）から選択される白血病である。別の実施形態において、癌はＮＵＴ正中線癌である。別の実施形態において、癌は多発性骨髄腫である。別の実施形態において、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌である。別の実施形態において、癌は神経芽細胞腫である。別の実施形態において、癌はバーキットリンパ腫である。別の実施形態において、癌は子宮頸癌である。別の実施形態において、癌は食道癌である。別の実施形態において、癌は卵巣癌である。別の実施形態において、癌は大腸癌である。別の実施形態において、癌は前立腺癌である。別の実施形態において、癌は乳癌である。
【０１８４】
別の実施形態において、本開示は、治療的に有効な量の本開示の化合物をこのような治療を必要とする被験体に投与することによって、上記の癌においてインビボでタンパク質メチル化、遺伝子発現、細胞増殖、細胞分化および／またはアポトーシスを調節する治療方法を提供する。
【０１８５】
本開示の化合物は、存在する他の成分なしに化学原料の形態で哺乳動物に投与され得る。本開示の化合物はまた、好適な薬学的に許容できる担体と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物の一部として哺乳動物に投与され得る。このような担体は、薬学的に許容できる賦形剤および補助剤から選択され得る。「薬学的に許容できる担体」または「薬学的に許容できるビヒクル」という用語は、標準的な医薬担体、溶媒、界面活性剤、またはビヒクルのいずれかを包含する。好適な薬学的に許容できるビヒクルは、水性ビヒクルおよび非水性ビヒクルを含む。標準的な医薬担体およびそれらの製剤が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ，１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５に記載されている。
【０１８６】
本開示の範囲内の医薬組成物は、本開示の化合物が１つまたは複数の薬学的に許容できる担体と組み合わされた全ての組成物を含む。一実施形態において、本開示の化合物は、その意図される治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個体の要求は様々であり得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当該技術分野の技能の範囲内である。典型的に、本開示の化合物は、特定の疾患を治療するために１日当たり、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約１５００ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物の用量で、哺乳動物、例えば、ヒトに、経口投与され得る。哺乳動物に投与される本開示の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重のｋｇ当たり約０．００２５〜約５０ｍｇ、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物である。筋肉内注射の場合、用量は、典型的に、経口用量の約半分である。
【０１８７】
単位経口用量は、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの本開示の化合物、例えば、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの化合物を含み得る。単位用量は、例えば、約０．０１ｍｇ〜約１ｇの化合物、または当量のその薬学的に許容できる塩または溶媒和物をそれぞれが含有する１つまたは複数の錠剤またはカプセル剤として、１日に１回または複数回投与され得る。
【０１８８】
本開示の医薬組成物は、本開示の化合物の有益な効果を受け得る任意の患者に投与され得る。このような患者の中で一番先に挙げられるのは、哺乳動物、例えば、ヒトおよびコンパニオンアニマルであるが、本開示はそのように限定されることが意図されていない。一実施形態において、患者はヒトである。
【０１８９】
本開示の医薬組成物は、その意図される目的を達成する任意の手段によって投与され得る。例えば、投与は、経口、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、鼻腔内、経粘膜、直腸、膣内もしくは口腔経路によって、または吸入によって行うことができる。投与される用量および投与経路は、特定の被験体の状況に応じて、レシピエントの年齢、性別、健康状態、および体重、治療される病態または疾患、もしあれば併用療法の種類、治療の頻度、および所望の効果の性質などの要因を考慮に入れて変化し得る。
【０１９０】
一実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得る。別の実施形態において、本開示の医薬組成物は、経口投与され得、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、または経口液体製剤へと製剤化される。一実施形態において、経口製剤は、本開示の化合物を含む押し出された多粒子（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）を含む。
【０１９１】
あるいは、本開示の医薬組成物は、直腸投与され得、坐薬中で製剤化される。
【０１９２】
あるいは、本開示の医薬組成物は、注入によって投与され得る。
【０１９３】
あるいは、本開示の医薬組成物は、経皮投与され得る。
【０１９４】
あるいは、本開示の医薬組成物は、吸入によって、または鼻腔内もしくは経粘膜投与によって投与され得る。
【０１９５】
あるいは、本開示の医薬組成物は、膣内経路によって投与され得る。
【０１９６】
本開示の医薬組成物は、約０．０１〜９９重量パーセント、例えば、約０．２５〜７５重量パーセントの本開示の化合物、例えば、約１重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、または約７５重量％の本開示の化合物を含有し得る。
【０１９７】
本開示の医薬組成物は、本開示を考慮してそれ自体が公知である方法で、例えば、従来の混合、造粒、糖衣作製（ｄｒａｇｅｅ−ｍａｋｉｎｇ）、溶解、押し出し、または凍結乾燥プロセスによって製造される。したがって、経口使用用の医薬組成物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせて、任意選択的に、得られた混合物を粉砕し、必要に応じてまたは必要な場合、好適な補助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工して、錠剤または糖衣錠コアを得ることによって得られる。
【０１９８】
好適な賦形剤としては、サッカリド（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース調製物、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウムまたはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、ならびにでんぷんペースト（例えば、トウモロコシでんぷん、コムギでんぷん、コメでんぷん、またはジャガイモでんぷんを用いた）、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドンなどの結合剤が挙げられる。必要に応じて、上記のでんぷんおよびさらにカルボキシメチルでんぷん、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１つまたは複数の崩壊剤が加えられ得る。
【０１９９】
補助剤は、典型的に、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えば、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム）、およびポリエチレングリコールなどの、流動調節剤および潤滑剤である。糖衣錠コアには、胃液に耐性のある好適なコーティングが設けられる。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液（ｌａｃｑｕｅｒ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）および好適な有機溶媒または溶媒混合物を任意選択的に含有し得る濃縮サッカリド溶液が使用され得る。胃液に耐性のコーティングを生成するために、酢酸フタル酸セルロース（ａｃｅｔｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ  ｐｈｔｈａｌａｔｅ）またはヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレートなどの好適なセルロース調製物の溶液が使用され得る。例えば、識別のため、または活性化合物用量の組合せを特徴付けるために、染料または顔料が、錠剤または糖衣錠コーティングに加えられ得る。
【０２００】
経口使用され得る他の医薬製剤の例としては、ゼラチンで作製された押し込み型カプセル（ｐｕｓｈ−ｆｉｔ  ｃａｐｓｕｌｅ）、またはゼラチンおよびグリセロールもしくはソルビトールなどの可塑剤で作製された密封された軟カプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤は、ラクトースなどの充填剤、でんぷんなどの結合剤、および／またはタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤および、任意選択的に、安定剤と混合され得る顆粒の形態で、または押し出された多粒子の形態で、化合物を含有し得る。軟カプセルでは、活性化合物は、好ましくは、脂肪油または流動パラフィンなどの好適な液体に溶解または懸濁される。さらに、安定剤が加えられ得る。
【０２０１】
直腸投与用の考えられる医薬製剤としては、例えば、１つまたは複数の活性化合物と、坐薬基剤との組合せからなる坐薬が挙げられる。好適な坐薬基剤としては、特に、天然および合成トリグリセリド、およびパラフィン炭化水素が挙げられる。活性化合物と、例えば、液体トリグリセリド、ポリエチレングリコール、またはパラフィン系炭化水素などの基材との組合せからなるゼラチン直腸投与カプセル剤を使用することも可能である。
【０２０２】
非経口投与用の好適な製剤としては、例えば、水溶性塩、アルカリ性溶液、または酸性溶液などの水溶性形態の活性化合物の水溶液が挙げられる。あるいは、活性化合物の懸濁液は、油性懸濁液として調製され得る。懸濁液などのための好適な親油性溶媒またはビヒクルは、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリド、またはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールを含み得る。水性懸濁液は、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトール、および／またはデキストランを含む、懸濁液の粘度を高めるための１つまたは複数の物質を含有し得る。懸濁液は、安定剤を任意選択的に含有し得る。
【０２０３】
別の実施形態において、本開示は、本開示の方法を実施するためにそれらの使用を容易にする方法で包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含むキットを提供する。一実施形態において、キットは、容器（ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に貼られるかまたは本開示の方法を実施するために化合物または組成物の使用を説明するキットに含まれるラベルとともに、密封された瓶または容器（ｖｅｓｓｅｌ）などの容器中に包装された本開示の化合物（または本開示の化合物を含む組成物）を含む。一実施形態において、化合物または組成物は、単位剤形中に包装される。キットは、意図される投与経路にしたがって、組成物を投与するのに好適なデバイスをさらに含み得る。
【０２０４】
化合物の一般的な合成
本開示の化合物は、本開示を考慮して当業者に公知の方法を用いて、または以下の一般的なスキームに示される例示的な方法によって調製される。一般的なスキーム中、特に示されない限り、式Ａ〜ＤのＡ、Ｙ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３ａ、Ｒ１３ｂ、およびＺが、式ＶＩに関連して定義されるとおりである。一般的なスキームのいずれかにおいて、例えば、Ｚが、（アミノ）アルキルまたは保護を必要とし得る基であり得る任意の他の基である場合、好適な保護が、合成に用いられ得る。（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，“Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，４ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ，２００７を参照）。
2020090520.tif 000230
【０２０５】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な塩化スルホニル（Ｚ−ＳＯ２Ｃｌ）と結合することによって、化合物Ｂ（すなわち、式ＶＩ（式中、Ｘが−Ｓ（＝Ｏ）２−である）で表される化合物）に転化される。
2020090520.tif 000231
【０２０６】
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適な酸塩化物（Ｚ−ＣＯＣｌ）と結合することによって、またはジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｚ−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｃ（すなわち、式ＶＩ（式中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である）で表される化合物）に転化される。
2020090520.tif 000232
化合物Ａが、ジクロロメタン、アセトニトリル、またはＤＭＦなどの好適な溶媒中で、ＨＡＴＵなどの好適なカップリング試薬およびＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、好適なカルボン酸（Ｚ−Ｃ（Ｈ）Ｒ４−ＣＯ２Ｈ）と結合することによって、化合物Ｄ（すなわち、式ＶＩ（式中、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（Ｒ４）（Ｈ）−である）で表される化合物）に転化される。
【実施例】
【０２０７】
一般的な合成方法
本開示の化合物を調製し、特性評価するための一般的な方法および実験手順が、上記の一般的なスキームおよび以下の実施例に記載されている。必要なときはいつでも、反応物を、従来の加熱板装置または加熱マントルまたはマイクロ波照射機器を用いて加熱した。反応を、開放容器または閉鎖容器のいずれかの中で、大気圧または高圧下で、撹拌しながらまたは撹拌せずに行った。反応の進行を、以下に記載される計測器および方法を用いて、ＴＬＣ、ＨＰＬＣ、ＵＰＬＣ、またはＬＣＭＳなどの従来の技術を用いて監視した。反応をクエンチし、粗化合物を、提供される特定の実施例に記載されるように、従来の方法を用いて単離した。溶媒除去を、ロータリーエバポレータまたは遠心エバポレータのいずれかを用いて、大気圧または減圧下で、加熱しながらまたは加熱せずに行った。
【０２０８】
化合物精製を、限定はされないが、順相もしくは逆相ＨＰＬＣまたはフラッシュカラムまたは分取ＴＬＣプレートのいずれかを用いた、酸性、中性、または塩基性条件下における、分取クロマトグラフィーを含む様々な従来の方法を必要に応じて用いて行った。化合物の純度および質量の確認を、標準的なＨＰＬＣおよび／またはＵＰＬＣおよび／またはＭＳ分光計および／またはＬＣＭＳおよび／またはＧＣ機器（すなわち、限定はされないが、以下の計測器：ＺＱ検出器およびＥＳＩ源と接続された２９９６ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＤＭＳ−２０２０；ＳＱ検出器およびＥＳＩ源と接続されたＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｈ  Ｃｌａｓｓ；ＰＤＡ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；２９９８  ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２６９５；ＥＳＩ源を備えたＡＢ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ  ２０００；Ａｇｉｌｅｎｔ  ７８９０  ＧＣを含む）を用いて行った。例示される化合物を、約１ｍｇ／ｍＬの濃度になるまでＭｅＯＨまたはＭｅＣＮのいずれかに溶解させ、以下の表に示される方法を用いて、適切なＬＣＭＳシステム中への０．５〜１０μＬの注入によって分析した。いずれの場合も、流量は１ｍＬ／分である。ＬＣＭＳデータが、表１Ａ、２Ａ、および３Ａに示される。
2020090520.tif 000233
【０２０９】
化合物構造の確認を、必要なときはいつでもｎＯｅとともに行われる標準的な３００または４００ＭＨｚのＮＭＲ分光計を用いて行った。
【０２１０】
以下の略語が、本明細書において使用される：
2020090520.tif 000234
【０２１１】
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000235
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000236
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（２０．０ｇ、８７．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（３６．４６ｇ、９５．９５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１７．６２ｇ、１７４．４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８．９３ｇ、９１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭ層を蒸発させ、残渣をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１．０ｇ、収率：８８．５％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．２７−４．０１（ｍ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，３Ｈ）、１．７５−１．６２（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）．
【０２１２】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000237
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．０ｇ、３６．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（２４．５ｍＬ、７３．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が十分に機能したことが示された。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層を乾燥させ、蒸発させたところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（７．９ｇ、収率：９４．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．８８−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．４６（ｔｔ、Ｊ＝３．６、１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５８−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４１（ｍ，９Ｈ）．
【０２１３】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000238
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−アセチルピペリジン−１−カルボキシレート（７．９ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（１０．７２ｇ、１３９．２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２．６３ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、２ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を残渣に加えた。溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。ＤＣＭ層をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させたところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．９３ｇ、収率：１００％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝４．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７７−２．５７（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．３３−１０（ｍ，５Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）．
【０２１４】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000239
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．９３ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．６ｇ、６９．６ｍｍｏｌ）およびＣｂｚ−Ｃｌ（７．１ｇ、４１．７６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出し、ＥＡ層を蒸発させたところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ、収率：８０．２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．４２−７．２３（ｍ，５Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４５−３．３４（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．５５（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．４２（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，９Ｈ）、１．１３−０．８９（ｍ，５Ｈ）．
【０２１５】
工程５：ベンジル（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000240
ＥＡ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．１ｇ、２７．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＥＡ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させたところ、ベンジル（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメートが白色の固体として得られた。（８．３ｇ、収率：１００％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝８．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２−７．３０（ｍ，５Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０４−４．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．７１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．４０−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０５−０．９９（ｍ，３Ｈ）．
【０２１６】
工程６：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000241
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のベンジル（１−（ピペリジン−４−イル）エチル）カルバメート（７．０ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（８．９ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（４．７３ｇ、４６．８６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．４３ｇ、２３．４３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し、ＤＣＭ層を蒸発させた。残渣をシリカカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（８．９ｇ、収率：８７．７％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７（ｓ，５Ｈ）、５．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．１５−５．０３（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．４、１４．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．９６−３．８６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．９９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．９１−１．６３（ｍ，３Ｈ）、１．４４（ｂｒ．ｓ．，９Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．２１−１．０７（ｍ，４Ｈ）．
【０２１７】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000242
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１Ｓ）−２−［４−［１−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル］−１−ピペリジル］−１−メチル−２−オキソ−エチル］カルバメート（８．９ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を加えた。混合物を、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を蒸発させたところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートが得られた。（５．６ｇ、収率：９１．２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ＝５．６１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１−４．５６（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０６−２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ、９Ｈ）、１．３５−１．２２（ｍ，４Ｈ）、１．１９−１．０４（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３００．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２１８】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000243
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000244
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の、３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（８．３８ｇ、４４．３０ｍｍｏｌ、１．１０当量）およびＴＥＡ（８．２ｇ、８０ｍｍｏｌ、２．０当量）の溶液に、ＨＡＴＵ（１５．３１ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次に、ベンジルＮ−（４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（１０．００ｇ、４０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌し、その時点で、ＬＣＭＳ分析により、反応が完了したことが示された。混合物を水（４００ｍＬ×３）で洗浄し、ＤＣＭ（６００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を（最小限のＭｅＯＨからの）再結晶化によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（１４．６０ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ、８６．４２％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７  ．７８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ、１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ，Ｊ＝７．４０、３．１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｑ，Ｊ＝６．６１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ、２Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．１６−１．２７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．２［Ｍ＋Ｈ−１００］＋．
【０２１９】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）アミノ）−３−オキソプロピル）カルバメートの合成
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［［４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（１４．６０ｇ、３４．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２下でＰｄ／Ｃ（５ｇ）を加えた。懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物を、１２時間にわたって５０℃で、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発材料が完全に消費されたことが示された。反応混合物をろ過し、濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（４−アミノシクロヘキシル）アミノ］−３−オキソ−プロピル］カルバメート（９．８０ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ、９８．６７％の収率）が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ７．７４（ｄ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３−６．８４（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｓ，９Ｈ）、１．０８−１．２０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３０．２［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０２２０】
実施例３
Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（化合物番号４９０）の合成
2020090520.tif 000245
工程１：（（２Ｓ）−１−（４−（１−（６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000246
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボン酸（１００．００ｍｇ、４７２．５９ｕｍｏｌ、１．００当量）と、ＨＡＴＵ（１７９．６９ｍｇ、４７２．５９ｕｍｏｌ、１．００当量）と、ＴＥＡ（４７．８２ｍｇ、４７２．５９ｕｍｏｌ、１．００当量）との混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１４１．５０ｍｇ、４７２．５９ｕｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を２０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。水（５ｍＬ）を反応物に加え、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−（６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１００．００ｍｇ、粗生成物）が得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
工程２：Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000247
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−（６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（１００．００ｍｇ、２０２．８４ｕｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、０℃でＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下して加えた。次に、得られた溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応が完了したことが示された。混合物を蒸発させ、分取ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−６−クロロ−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（３８．５０ｍｇ、収率：４８．３１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）：δ＝７．２９（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．４６（ｄｄ，Ｊ＝６．９、１１．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９−１．１８（ｍ，４Ｈ）．ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２２２】
実施例４
Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号８６）の合成
2020090520.tif 000248
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000249
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−オキソインドリン−５−カルボン酸（０．１７７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．２４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１６８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．１１ｇ、２８％）が得られた。ＬＣＭＳ：３５９．２５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０２２３】
工程２：Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000250
ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃で４Ｍのジオキサン：ＨＣｌ溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびペンタンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．０８ｇ、９３％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｑ，Ｊ＝１１．０、８．４Ｈｚ、４Ｈ）、７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ），３．０９−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５７（ｄｄ，Ｊ＝２５．３、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝２６．２、１２．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．３−１．２８（ｍ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、１．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：３５９．２５（Ｍ＋１）＋．
【０２２４】
実施例５
Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号９４）の合成
2020090520.tif 000251
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000252
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボン酸（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１９１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．１４２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．１０４ｇ、３３％）が得られた。ＬＣＭＳ：３６１．０５（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０２２５】
工程２：Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000253
０℃でジオキサン（１ｍＬ）中の（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン：ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびヘキサンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド塩酸塩（０．００８ｇ、３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｑ，Ｊ＝８．１、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２６】
実施例６
Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物番号９３）の合成
2020090520.tif 000254
工程１：Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000255
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボン酸（０．２ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（０．１９１ｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９１ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−（４−（１−アミノエチル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート（０．１４２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．１４０ｇ、４５％）が得られた。ＬＣＭＳ：３６０．２（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０２２７】
工程２：Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000256
０℃でジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｓ）−１−オキソ−１−（４−（１−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド）エチル）ピペリジン−１−イル）プロパン−２−イル）カルバメート（０．１ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン：ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびヘキサンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、Ｎ−（１−（１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピペリジン−４−イル）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（０．０６０ｇ、６９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．８５（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｐ、Ｊ＝８．９、７．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｑ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４−４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．８８−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．６−２．５７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．６４（ｍ，３Ｈ）、１．３３−０．９９（ｍ，８Ｈ）；ＬＣＭＳ：３６０．２５（Ｍ＋１）＋．
【０２２８】
実施例７
Ｎ−（１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（化合物番号５６０）
2020090520.tif 000257
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000258
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボン酸（２．００ｇ、１７．６９ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＥＡ（２．６８ｇ、２６．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＢＯＰ−Ｃｌ（４．９５ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３．９０ｇ、１９．４６ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。反応混合物を２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨに溶解させ、ろ過し、有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、５９．９％の収率）が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２４０．１［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２２９】
工程２：Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000259
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１３ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０℃で５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、凍結乾燥させたところ、Ｎ−（４−ピペリジル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（６．００ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ、９１．５１％の収率）が淡黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２３０】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000260
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブタン酸（２０３．００ｍｇ、９９８．８７ｕｍｏｌ、１．００ｑ）と、ＨＡＴＵ（３７９．８０ｍｇ、９９８．８７ｕｍｏｌ、１．００当量）との混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２０２．１５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、２．００当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で３０分間撹拌した。次に、Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１９５．００ｍｇ、９９８．８７ｕｍｏｌ、１．００当量）を２０℃で一度に加えた。混合物を２０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。反応混合物を水（４０ｍＬ×３）で洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）カルバメート（２００．００ｍｇ、５２５．７１ｕｍｏｌ、５２．６３％の収率）が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．４５（ｓ，１Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．０１（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ，１Ｈ）３．１１（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）２．８５（ｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．４６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）１．７８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１５Ｈｚ、２Ｈ）１．５３−１．６５（ｍ，２Ｈ）１．３８−１．５３（ｍ，９Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３１】
工程４：Ｎ−（１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000261
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−イル）−４−オキソブチル）カルバメート（２００．００ｍｇ、５２５．７１ｕｍｏｌ、１．００当量）の混合物に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。次に、反応物をゆっくりと２０℃まで温め、この温度でさらに１２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示された。混合物を、６０℃で、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（１−（４−アミノブタノイル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−カルボキサミド（１０４．２０ｍｇ、５０．２６％の収率）が無色油（ＴＦＡ塩）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ−ｄ４）δ  ８．４９（ｓ，１Ｈ）４．５４（ｄ，Ｊ＝１３．５５Ｈｚ、１Ｈ）４．１２−４．２１（ｍ，１Ｈ）４．００（ｄ，Ｊ＝１３．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．２５（ｔ，Ｊ＝１１．８０Ｈｚ、１Ｈ）３．０２（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ、２Ｈ）２．８６（ｔ，Ｊ＝１１．６７Ｈｚ、１Ｈ）２．６０（ｔ，Ｊ＝６．９０Ｈｚ、２Ｈ）１．９２−２．０８（ｍ，４Ｈ）１．４６−１．７３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２３２】
実施例８
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号２９）の合成
2020090520.tif 000262
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000263
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（０．３９３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．１４７ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（０．０８ｇ、２５％）が得られた。ＬＣＭＳ：３１３．１（Ｍ−１００）＋。
【０２３３】
工程２：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000264
０℃でジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（０．０５ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン：ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られた。材料を、エーテルおよびペンタンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド塩酸塩（０．０３ｇ、５１％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．２６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ、３Ｈ）、７．３３−７．１０（ｍ，５Ｈ）、６．６６（ｓ，１Ｈ）、５．６０（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、１．９６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．４７−１．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３４】
実施例９
Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000265
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000266
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）カルバメート（０．０９０ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（０．０９６ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６８ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を加え、溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（０．０６４ｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、残渣が得られ、それをカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（０．０３５ｇ、２４％）が得られた。ＬＣＭＳ：２５０．１（Ｍ−１００）＋実測値。
【０２３５】
工程２：Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000267
メタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）シクロヘキシル）カルバメート（０．０３５ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのメタノール：ＨＣｌ（３ｍＬ）を０℃で加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルおよびＤＣＭでの洗浄によって精製したところ、Ｎ−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（０．０１３ｇ、４９％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．５８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｓ，２Ｈ）、４．１−４．０５（ｍ，Ｊ＝７．５、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．０１−２．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９７（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．５５−１．３４（ｍ，４Ｈ）、１．２５−１．０７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：２５０．０５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３６】
実施例１０
２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号１００）の合成
2020090520.tif 000268
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000269
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−オキソインドリン−５−カルボン酸（０．７ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１．１３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。その後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９３ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗残渣が得られ、それを分取ＨＰＬＣによって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１３０ｇ、８％）が得られた。ＬＣＭＳ：２７４．１（Ｍ−Ｂｏｃ）＋。
【０２３７】
工程２：２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000270
０℃でジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−オキソインドリン−５−カルボキサミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０３ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン：ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。出発材料の完全な消費の後、溶媒を減圧下で除去したところ、粗残渣が得られ、それを、エーテルおよびヘキサンでの繰り返しの洗浄によって精製したところ、２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）インドリン−５−カルボキサミド塩酸塩（０．００８ｇ、３６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｑ，Ｊ＝８．１、７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．１６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２（ｑ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ，１Ｈ）、１．７９（ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ、２Ｈ）、１．３５−１．３２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ：２７４．１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０２３８】
実施例１１
２−オキソ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５ＳＲ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号６０１）の合成
2020090520.tif 000271
工程１：ベンジル４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000272
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、０℃で滴下して加えられる２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（７８０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＴＥＡ（０．９３ｇ）を入れた。次に、ベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．０１ｍｍｏｌ、１．１７当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１〜１０：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１．３ｇ（８４％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３２（ｍ，５Ｈ）、５．３２−５．１０（ｍ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、４．２７−４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．０７（ｍ，５Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，６Ｈ）、１．３０−１．２６（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝６２０．２［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２３９】
工程２：ベンジル４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000273
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、酢酸（１５ｍＬ）、水（１ｍＬ）、および亜鉛（１．６３ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ、１４．８８当量）を入れた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に、３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体をろ去した。ＮａＯＨ（４０％、水溶液）を用いて、ろ液のｐＨ値を９に調整した。得られた溶液を３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、０．７ｇ（９９％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
工程３：ベンジル４−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミド）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000274
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、２．３５当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（１３５ｍｇ、２．００当量）およびＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、２．００当量）を入れた。次に、ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて加えた。完全な添加の後、ＴＥＡ（２５０ｍｇ、５．００当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。この混合物を３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。組み合わされた抽出物を２×３０ｍＬの塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１００ｍｇ（７２％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
工程４：２−オキソ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000275
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−アミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（１２Ｎ、１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％のＢから７０％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣに適用した。生成物を、塩酸（５ｍＬ、１２Ｎ）に再度溶解させ、減圧下で濃縮した。これにより、７．３ｍｇ（９％）の２−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．５２−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．１６（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０８−４．０３（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０２−２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．２４−１．９４（ｍ，１１Ｈ）、１．５４−１．５１（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【０２４２】
実施例１２
（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号６２５）の合成
2020090520.tif 000276
工程１：メチル３−（２−ブロモプロパンアミド）−４−ヒドロキシベンゾエートの合成
2020090520.tif 000277
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、メチル３−アミノ−４−ヒドロキシベンゾエート（１ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）、および炭酸水素ナトリウム（５５３ｍｇ、１．１０当量）を入れた。この後、２−ブロモプロパノイルブロミド（１．３ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、１．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。次に、混合物を、２×３０ｍＬのＨ２Ｏおよび１×３０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、１．５ｇ（８３％）のメチル３−（２−ブロモプロパンアミド）−４−ヒドロキシベンゾエートが褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．８９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、７．８９−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｑ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４３】
工程２：メチル２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000278
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、メチル３−（２−ブロモプロパンアミド）−４−ヒドロキシベンゾエート（１．５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、および炭酸カリウム（８８０ｍｇ、１．３０当量）を入れた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。固体をろ過によって収集した。これにより、１ｇ（９１％）のメチル２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレートが褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７７（ｑ，Ｊ＝１４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４４】
工程３：２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］１，４］オキサジン−６−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000279
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびメチル２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、５ｍｌのＨ２Ｏ中の水酸化ナトリウム（３６２ｍｇ、２．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、氷／塩浴中で、０℃で１０分間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに１５時間にわたって、撹拌しながら反応させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、塩酸（１Ｎ）を用いて、ｐＨを３〜４に調整した。固体をろ過によって収集した。これにより、９００ｍｇ（９６％）の２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、１．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４５】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000280
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）、２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（５００ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（９２３ｍｇ、２．００当量）、ＨＯＢＴ（６５２ｍｇ、２．００当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（７１０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、１．３０当量）を入れた。この後、ＴＥＡ（１２３２ｍｇ、５．０当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で１４時間撹拌した。次に、反応混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈した。得られた混合物を３×３０ｍＬのＨ２Ｏおよび１×３０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、８００ｍｇ（８０％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：８．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９−４．２０（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４６】
工程５：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000281
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。残渣を４０ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。飽和炭酸ナトリウム水溶液を用いて、ｐＨを８に調整し、得られた混合物を３×４０ｍＬのＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせて、２×４０ｍＬの塩水で洗浄した。抽出物を減圧下で濃縮した。これにより、５００ｍｇ（８２％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミドが淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、２．２２−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９５（ｍ，４Ｈ）、１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２４７】
工程６：ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000282
１００ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド（２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（２３１ｍｇ、３．００当量）を入れた。この後、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２．５０当量）の溶液を−２０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−２０℃で３０分間撹拌した。混合物を、室温でさらに１５時間にわたって、撹拌しながら反応させた。混合物を５０ｍＬのＥＡで希釈し、２×２０ｍＬの水および２×２０ｍＬの塩水で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、６０ｍｇ（１２％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝６１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
工程７：ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−アミド］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000283
ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ）を、以下の条件（Ｃｈｉｒａｌ＿ＨＰＬＣ）：カラム、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＩＡ；移動相、ＭＴＢＥ：ＥｔＯＨ＝５０：５０；検出器、２５４ｎｍを用いたキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２８ｍｇ（４７％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが白色の固体として得られた。ｅｅ値：１００％。
【０２４９】
工程８：（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000284
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（１２Ｎ、１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を、２×１０ｍＬのＤＣＭで洗浄し、水層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（Ｐｒｅｐ＿ＨＰＬＣ＿ＭＣ５）：カラム、Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１１．５分で２３％のＢから４２％のＢ；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた画分を減圧下で濃縮した。固体を２ｍｌの塩酸（１２Ｎ）に溶解させ、減圧下で再度濃縮した。これにより、４．９ｍｇ（２１％）の（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７９−４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．１４−２．００（ｍ，６Ｈ）、１．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６５−１．４０（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７７．３［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
実施例１３
Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド（化合物番号５８７）の合成
2020090520.tif 000285
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000286
２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（５ｇ、２２．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、水（１００ｍＬ）、およびＮａＨＣＯ３（４．８３ｇ、１４９．５０ｍｍｏｌ、２．６０当量）を入れた。溶液を０℃に冷却し、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（５．６３ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を１０分間にわたって滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。組み合わされた抽出物を３×１００ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を３×１００ｍＬのヘキサンで洗浄した。これにより、８．３２ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７３（ｓ，２Ｈ）、４．２３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．００−３．８９（ｍ，１Ｈ）、２．３０−２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ−１５］＋．
【０２５１】
工程２：２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000287
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（４ｇ、９．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた。これに、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、３．３ｇ（９８％）の２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：４．７２（ｓ，２Ｈ）、４．０９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ，１Ｈ）、２．２８−１．９５（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ．
【０２５２】
工程３：２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000288
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（１．０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１５ｍＬ）を入れた。この後、ＴＥＡ（１．５ｇ、１４．８２ｍｍｏｌ、５．０１当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、これに、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（クロロスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１．８ｇ、６．０２ｍｍｏｌ、２．０４当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を２０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を３５ｍＬのジクロロメタンで希釈し、３×１０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１．５ｇ（９０％）の２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３−２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９６−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５０７．０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋．
【０２５３】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000289
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）、亜鉛（１．７３ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ、１４．９２当量）および水（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。次に、混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、固体をろ去した。炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いて、ｐＨを９に調整した。得られた溶液を５×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。濃縮後、これにより、５００ｍｇ（７３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３３３．０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０２５４】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000290
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１０９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（１１８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。この後、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、４．９９当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１４時間撹拌した。次に、反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×５ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、２４３ｍｇ（８６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートがオフホワイトの固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．０［Ｍ＋Ｈ−１００］＋。
【０２５５】
工程６：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000291
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（２４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。これに、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を１５℃で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９４％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．３１−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．２１−１．９８（ｍ，８Ｈ）、１．７６−１．６３（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５６】
工程７：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000292
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、およびベンズアルデヒド（１３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、０．９９当量）を入れた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。これに、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．００当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を７０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、２×５ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％のＢから７０％のＢ；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１４．８ｍｇ（１８％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．７０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９−７．４８（ｍ，５Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ，２Ｈ）、４．１４（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｔ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，４Ｈ）、２．２１−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．８５−１．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．２６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２５７】
実施例１４
Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート（化合物番号５９２）の合成
2020090520.tif 000293
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000294
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（１７０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、ＨＯＢＴ（２１６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＥＤＣＩ（３０６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イルカルバメート（３７５ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。この後、ＴＥＡ（４００ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのジクロロメタンで希釈し、２×５ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、３００ｍｇ（６４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが赤色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
工程２：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000295
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ、飽和、６時間にわたって０℃で塩化水素ガスを１，４−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した）を入れた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１７０ｍｇ（６４％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩が赤色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
工程３：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド；トリフルオロ酢酸の合成
2020090520.tif 000296
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（５ｍＬ）、およびベンズアルデヒド（１２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。混合物を２０℃で０．５時間撹拌した。上記に、ＮａＢＨ３ＣＮ（７．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．２０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を７０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１２．５分で５％のＢから３６％のＢ；検出器：２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２８ｍｇ（４２％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［４−（ベンジルアミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：７．５３−７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．４１−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７−２．２１（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．０８（ｍ，４Ｈ）、２．０５−１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６０】
実施例１５
６−クロロ−２−オキソ−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）インドリン−５−カルボキサミド（化合物番号５９５）の合成
2020090520.tif 000297
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000298
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、水（１２０ｍＬ）を入れた。この後、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、１．００当量）、炭酸水素ナトリウム（１．９２ｇ、２２．８５ｍｍｏｌ、２．５９当量）を加えた。混合物に、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチル（２．２８ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、１．２２当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌した。得られた溶液を３×１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、４．１６ｇ（粗生成物）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．８９−２．７１（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ．
【０２６１】
工程２：２，２，２−トリクロロエチル（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000299
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、塩化水素ガスを混合物に導入した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．７ｇ（粗生成物）の２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６２】
工程３：ベンジル４−（（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−３−（（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニルアミノ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イルスルホニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000300
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（２．４ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＥＡ（３．２ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ、３．９７当量）を入れた。次に、ベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（４ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ、１．５１当量）を０℃で滴下して加えた。得られた溶液を１０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を３×３０ｍＬの水および１×３０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（２０：１）を用いたシリカゲルカラムに適用した。これにより、２．８ｇ（５９％）のベンジル４−［［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４１−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，４Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．７６（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，５Ｈ）、１．５７（ｓ，１Ｈ）、１．４０−１．２０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６３】
工程４  ２，２，２−トリクロロエチル（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（ピペリジン−４−イルメチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメート塩酸塩
2020090520.tif 000301
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［［（１Ｒ，５Ｓ）−３−［［（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル］アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、塩酸（１２Ｎ、１４０ｍＬ）を１０℃で加えた。得られた溶液を５０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．１ｇ（８８％）の２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩が黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
工程５：２，２，２−トリクロロエチル（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000302
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（４０ｍＬ）を入れた。この後、メタノール（２０ｍＬ）、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）、４，４，４−トリフルオロブタナール（２２７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３０３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、８．００当量）を回分式に加えた。混合物に、酢酸（１ｍＬ）を加えた。得られた溶液を１０℃で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた溶液を３×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。得られた混合物を１×５０ｍＬの塩水で洗浄した。混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１から１００％のＥｔＯＡｃ）を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これにより、２９５ｍｇ（８６％）の２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートが黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ）、３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３２−１．７８（ｍ，１７Ｈ）、１．６０−１．４８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２６５】
工程６：（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンの合成
2020090520.tif 000303
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、酢酸（１５ｍＬ）、水（１ｍＬ）およびＺｎ（９０ｍｇ）を加えた。得られた溶液を１０℃で１２時間撹拌した。固体をろ去した。炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いて、溶液のｐＨ値を８に調整した。得られた溶液を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、２５ｍｇ（７２％）の（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミンが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６６】
工程７：６−クロロ−２−オキソ−Ｎ−（（１Ｓ，３ｒ，５Ｒ）−８−（（１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル）メチルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）インドリン−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000304
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−クロロ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．７３当量）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０６当量）、ＥＤＣＩ（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、２．０７当量）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ）を入れた。得られた溶液を１０℃で１２時間撹拌した。固体をろ去した。得られた混合物を１０ｍＬの水で希釈した。得られた溶液を２×１０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせた。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を、以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐフェニル、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌの重炭酸アンモニウムおよびアセトニトリル（１０．０％のアセトニトリル、２分で３３．０％まで、８分で５３．０％まで、１分で１００．０％まで、１分で１０．０％に低下）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、５．７ｍｇ（８％）の６−クロロ−２−オキソ−Ｎ−［（１Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−８−（［［１−（４，４，４−トリフルオロブチル）ピペリジン−４−イル］メタン］スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドが薄いピンク色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．３２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．３０−４．１０（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−１．９０（ｍ，１５Ｈ）、１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．３５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６７】
実施例１６
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート（化合物番号６２２）の合成
2020090520.tif 000305
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000306
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）、２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボン酸（１．５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７Ｓ）−７−アミノ−３−アザビシクロ［３．３．２］デカン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、７．８６ｍｍｏｌ、１．０６当量）、ＨＡＴＵ（５．６５ｇ）、およびＴＥＡ（２．２５ｇ、２２．２４ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を２５℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を３×５０ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ＰＥ：ＥＡ（１：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、３．０ｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５ｒ，７Ｓ）−７−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−３−アザビシクロ［３．３．２］デカン−３−カルボキシレートが白色の固体として得られた。１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．５０−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−１．８０（ｍ，８Ｈ）、１．５０−１．３０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６８】
工程２：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000307
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（１．５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。塩化水素ガスを、１時間にわたって０℃で溶液に導入した。得られた溶液を２０℃でさらに１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１．３ｇ（粗生成物）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
工程３：２，２−ジフルオロ−Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−オキソシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000308
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された２５０ｍＬの３つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を入れた。この後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０ｍＬ）を−６０℃で撹拌しながら滴下して加えた。これに、４−オキソシクロヘキサン−１−スルホニルクロリド（７００ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ、１．２３当量）を−６０℃で少しずつ加えた。得られた溶液を室温に温め、２５℃でさらに１２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３×６０ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ／ＣＨ３ＣＮ＝３：５を用いたＣ１８ゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、２６０ｍｇ（１９％）の２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒＳ，５Ｓ）−８−［（４−オキソシクロヘキサン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｂ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
工程４：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノシクロヘキシルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテートの合成
2020090520.tif 000309
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メタノール（１３０ｍＬ），２，２−ジフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（４−オキソシクロヘキサン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＣＯＯＮＨ４（１０８０ｍｇ、１７．１３ｍｍｏｌ、４０．２９当量）、および酢酸（２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、０．９４当量）を入れた。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．８７当量）を回分式に加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、１５０ｍＬのＥｔＯＡｃを用いてスラリー化し、次に、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム、Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２０ｍＬ／分；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１５．２ｍｇ（６％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−［（４−アミノシクロヘキサン）スルホニル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−２，２−ジフルオロ−２Ｈ−１，３−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミドトリフルオロ酢酸が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）：δ  ７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８−３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．３０−１．８０（ｍ，１３Ｈ）、１．６５−１．３８（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７１】
実施例１７
Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号６１０）の合成
2020090520.tif 000310
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000311
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボン酸（４４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２１当量）、ＨＯＢＴ（５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．３６当量））、およびＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．８０当量）を入れた。この後、ジクロロメタン（１ｍｌ）中のトリエチルアミン（８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、２．８０当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１５時間撹拌した。反応を、５０ｍＬの水の添加によってクエンチし、２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、１×５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１２０ｍｇ（８１％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
工程２：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000312
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（１２０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ、飽和、６時間にわたって０℃で塩化水素ガスを１，４−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した）を入れた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、５７．８ｍｇ（５５％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１５−４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．８０−３．７８（ｍ，２Ｈ）、３．３８−３．２２（ｍ，１Ｈ）、２．９８−２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８７（ｍ，８Ｈ）、１．７１−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【０２７３】
実施例１８
Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号６０９）の合成
2020090520.tif 000313
工程１：３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000314
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシレート（１ｇ、４．８３ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）、および水（１５ｍＬ）を入れた。この後、５ｍｌのＨ２Ｏ中の水酸化ナトリウム（３８６ｍｇ、９．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。溶液を、氷／塩浴中で、０℃で２０分間撹拌した。得られた溶液を、室温でさらに１８時間にわたって撹拌しながら反応させた。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、塩酸（１Ｎ）を用いて、ｐＨを３〜４に調整した。得られた混合物を３×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、２×３０ｍＬの水および１×３０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。これにより、８５０ｍｇ（９１％）の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸が褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．６８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７４】
工程２：２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000315
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート塩酸塩（９００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびＴＥＡ（１．３７ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ、５．００当量）を入れた。この後、２ｍｌのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（クロロスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（１．６ｇ、５．３５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を１０℃で１４時間撹拌した。次に、混合物を３×３０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１．１ｇ（７３％）の２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．２２（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、４．４７（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ，１Ｈ）、２．８４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９５−１．８７（ｍ，４Ｈ）、１．５８（ｓ，２Ｈ）、１．５５−１．４０（ｍ，９Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２７５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000316
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２，２，２−トリクロロエチルＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］ピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］カルバメート（１．１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｚｎ（１．９ｇ、１５．００当量）、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）、および水（１ｍＬ）を入れた。得られた混合物を１０℃で３時間撹拌した。固体をろ去した。炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を用いて、ｐＨを８に調整した。得られた溶液を４×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。これにより、７５０ｍｇ（粗生成物）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが淡黄色の粗固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）スルホニル）ピペリジン−４−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000317
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボン酸（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．１０当量）、ＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、ＨＯＢＴ（７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イルカルバメート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。この後、ＴＥＡ（１３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、５．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を１０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×１０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１００ｍｇ（６９％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５８６．０［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２７７】
工程５：Ｎ−（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000318
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を１０℃で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件（Ｐｒｅｐ＿ＨＰＬＣ＿ＭＣ５）：カラム、Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相、Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１２．５分で５％のＢから３６％のＢ；検出器、２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。単離された精製された生成物を２ｍｌの濃塩酸に溶解させ、この溶液を減圧下で濃縮した。これにより、４５．７ｍｇ（５２％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．２８（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｓ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９８（ｍ，６Ｈ）、１．９１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１．６７−１．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳｉ）：ＲＴ＝１．４０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．０［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【０２７８】
実施例１９
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（化合物番号６０５）の合成
2020090520.tif 000319
工程１：エチル２−アミノ−４−オキソヘキサ−２−エノエートの合成
2020090520.tif 000320
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２，４−ジオキソヘキサノエート（１０ｇ、５８．０８ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゼン（１００ｍＬ）、ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（１３．４ｇ、１７３．８４ｍｍｏｌ、２．９９当量）、および酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を２００ｍＬの氷水で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）を用いて、ｐＨを８に調整した。得られた混合物を３×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１０〜１：５）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、７ｇ（７０％）のエチル２−アミノ−４−オキソヘキサ−２−エノエートが黄色の油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．３６−４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２８−１．２４（ｍ，３Ｈ）、１．１４−１．１１（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．
【０２７９】
工程２：エチル５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000321
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル２−アミノ−４−オキソヘキサ−２−エノエート（４ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ、１．００当量）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、およびＰ２Ｓ５（２．６ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ、０．５０当量）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ２（３０％、１０ｍＬ）を滴下して加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。混合物に、活性炭を加えた。ろ過の後、ろ液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。これをＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２．４４ｇ（５６％）のエチル５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキシレートが褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．３６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８０】
工程３：５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000322
１００ｍＬの丸底フラスコ中に、エチル５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキシレート（２．４４ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．６６ｇ、３９．５６ｍｍｏｌ、３．００当量）を入れた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、５×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、１．４４ｇ（７０％）の５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボン酸が褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：７．６３（ｓ，１Ｈ）、３．０４−２．９６（ｍ，２Ｈ）、１．４２−１．１９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０２８１】
工程４：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000323
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボン酸（１．５ｇ、９．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＤＣＩ（２．９２ｇ、１５．２３ｍｍｏｌ、１．６０当量）、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−オール（２．１ｇ、１５．５４ｍｍｏｌ、１．６３当量）、ジクロロメタン（２０ｍＬ）、および（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．４５ｇ、１１．４３ｍｍｏｌ、１．２０当量）を入れた。次に、ＴＥＡ（２．８９ｇ、２８．５６ｍｍｏｌ、２．９９当量）を滴下して加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を３０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、３×３０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。有機層を組み合わせて、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、溶離剤（ＥＡ：ＰＥ＝１／１）を用いたｃｏｍｂｉ−ｆｌａｓｈにおいてクロマトグラフィーにかけた。これにより、１．５ｇの（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが褐色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３７６．１［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８２】
工程５：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000324
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量を、以下の条件：カラム、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３、移動相、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；検出器、２５４ｎｍを用いたキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２００ｍｇ（４３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ｅｅ値：１００％。
【０２８３】
工程６：５−エチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１，２−チアゾール−３−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000325
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、得られた混合物を減圧下で濃縮した。これにより、１５０ｍｇ（９１％）の５−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．４９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２５４．４［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【０２８４】
工程７：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000326
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、５−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。次に、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、５．００当量）を滴下して加えた後、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（クロロスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（７５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、４．８５当量）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、１５０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２８５】
工程８：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000327
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、９０ｍｇ（６８％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．４６（ｓ，１Ｈ）、４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．５５（ｍ，４Ｈ）、３．３３−３．２０（ｍ，２Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ，４Ｈ）、２．０４−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．８０−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．２２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１６．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋．
【０２８６】
実施例２０
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド（化合物番号６２９）の合成
2020090520.tif 000328
工程１：（２Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000329
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件：カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ  ＯＪ−３−；移動相、Ｈｅｘ（０．２％のＩＰＡ）：ＥｔＯＨ＝７０：３０；検出器、２５４ｎｍを用いたキラル−分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１００ｍｇ（２１％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−アミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ｅｅ値：１００％。
【０２８７】
工程２：５−エチル−Ｎ−（（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル）−１，２−チアゾール−３−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000330
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。これにより、７０ｍｇ（８５％）の５−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．４９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２５４．２［Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ］＋。
【０２８８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル１−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）ピペリジン−４−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000331
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、５−エチル−Ｎ−［（２Ｓ，４Ｒ）−２−メチルピペリジン−４−イル］−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド塩酸塩（７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。ＴＥＡ（１２０ｍｇ）を０℃で滴下して加えた。次に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（クロロスルホニル）ピペリジン−４−イル］カルバメート（３５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４．８５当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、７０ｍｇ（５６％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５３８．２［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【０２８９】
工程４：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アミノピペリジン−１−イルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000332
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−（５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミド）−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（７０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）を入れた。上記に、塩化水素（ガス）を導入した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  ＲＰ、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：８分で２５％のＢから４５％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１３．８ｍｇ（２４％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｒ）−１−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル］−５−エチル−１，２−チアゾール−３−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．５７（ｓ，１Ｈ）、４．４０−４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．２５−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６７−３．６２（ｍ，３Ｈ）、３．３０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０６−３．００（ｍ，２Ｈ）、２．８９−２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，５Ｈ）、１．８０−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．４０−１．３６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．６８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋．
【０２９０】
実施例２１
Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミド（化合物番号６３２）の合成
2020090520.tif 000333
工程１：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000334
１Ｌの丸底フラスコ中に、メタノール（６００ｍＬ）、ＨＣＯＯＮＨ４（３２ｇ、５０７．４５ｍｍｏｌ、３６．０８当量）およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−２−メチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシレート（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。ＮａＣＮＢＨ３（１．７ｇ、２７．０５ｍｍｏｌ、１．９２当量）を０〜５℃でゆっくりと回分式に加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×２５０ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、２．５ｇ（８３％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：４．１３−４．１１（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９１】
工程２：（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000335
２５０ｍＬの丸底フラスコ中に、水（５０ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）、炭酸ナトリウム（３．７ｇ、３４．９１ｍｍｏｌ、２．９９当量）、およびｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。次に、クロロギ酸ベンジル（４ｇ、２３．４５ｍｍｏｌ、２．０１当量）を０〜５℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、３×１００ｍＬの塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、２ｇ（４９％）のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレートが無色油として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．３６−７．３０（ｍ，５Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．１０−４．０８（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．７８（ｍ，３Ｈ）、１．６２−１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９２】
工程３：ベンジル（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000336
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ）−４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびジクロロメタン（６ｍＬ）を入れた。次に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０〜５℃で滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、それにより、３００ｍｇ（粗生成物）のベンジルＮ−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］カルバメートが黄色の液体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９３】
工程４：ベンジル（２Ｓ）−１−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000337
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のベンジルＮ−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−４−イル］カルバメート（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリエチルアミン（６００ｍｇ、５．９３ｍｍｏｌ、４．００当量）を入れた。この後、４−アセトアミドベンゼン−１−スルホニルクロリド（７２０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（２／１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、３００ｍｇ（５６％）のベンジルＮ−［（２Ｓ）−１−［（４−アセトアミドベンゼン）スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］カルバメートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９４】
工程５：Ｎ−（４−（（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
2020090520.tif 000338
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジルＮ−［（２Ｓ）−１−［（４−アセトアミドベンゼン）スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、６０℃で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２８０ｍｇ（粗生成物）のＮ−［４−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］フェニル］アセトアミドが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９５】
工程６：Ｎ−（４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アセトアミドおよびＮ−（４−（（（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−イル）スルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
2020090520.tif 000339
Ｎ−［４−［（２Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］フェニル］アセトアミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、１．００当量）を、以下の条件：カラム、Ｌｕｘ  ５ｕセルロース−４４．６＊１５０ｍｍ、５ｕｍキラル−Ａ（ＬＵＸ−４）；移動相、ＭｅＯＨを含む２５％のＩＰＡ；検出器、ＵＶ  ２５４／２２０ｎｍを用いた分取ＳＦＣによって分離した。これにより、１００ｍｇ（１００％）のＮ−［４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］フェニル］アセトアミドが黄色の固体として、および４０ｍｇ（９８％）のＮ−［４−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］フェニル］アセトアミドが黄色の固体として得られた。ｅｅ値：１００％。
【０２９６】
工程７：Ｎ−（（２Ｓ，４Ｓ）−１−（４−アセトアミドフェニルスルホニル）−２−メチルピペリジン−４−イル）−２−オキソインドリン−５−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000340
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（４８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、２．００当量）、１−ヒドロキシベンゾトリゾール（４０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２．００当量）、トリエチルアミン（５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、４．００当量）、Ｎ−［４−［（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチルピペリジン−１−スルホニル］フェニル］アセトアミド（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００当量）、およびジクロロメタン（４ｍＬ）を入れた。Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、２．００当量）を０〜５℃で回分式に加えた。得られた溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次に、混合物を３×５ｍＬの塩水で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件（２＃−Ｗａｔｅｒｓ  ２７６７−２（ＨＰＬＣ−０８））：カラム、Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ  １８、５ｕｍ、１９＊１５０ｍｍ；移動相、５０ｍｍｏｌのＮＨ４ＨＣＯ３およびＣＨ３ＣＮ（１０．０％のＣＨ３ＣＮ、２分で２８．０％まで、１０分で４６．０％まで、１分で１００．０％まで、１分で１０．０％に低下）を含む水；検出器、ＵＶ  ２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、２．６ｍｇ（４％）のＮ−［（２Ｓ，４Ｓ）−１−［（４−アセトアミドベンゼン）スルホニル］−２−メチルピペリジン−４−イル］−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドが白色の固体として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：７．８４−７．７８（ｍ，４Ｈ）、７．７４−７．７１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．９５−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６２−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．３３−３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．０６−１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝２．６２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９７】
実施例２２
Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチルピリダジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテート（化合物番号６１６）の合成
2020090520.tif 000341
工程１：３−クロロ−５−エチルピリダジンの合成
2020090520.tif 000342
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、５−エチル−２，３−ジヒドロピリダジン−３−オン（１００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＰＯＣｌ３（５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を、油浴中で、８０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を１×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を５０ｍＬの炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）および塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０：１００）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、８０ｍｇ（６９％）の３−クロロ−５４−エチルピリダジンが黄色の油として得られた。ＴＬＣ、Ｒｆ＝０．２（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）。
【０２９８】
工程２：メチル５−エチルピリダジン−３−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000343
３０ｍＬの圧力タンク反応器（１００ｍＬ）中に、３−クロロ−５−エチルピリダジン（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１１２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、２．０２当量）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４８ｍｇ）を入れた。上記に、ＣＯ（ガス）を導入し、３０気圧に維持した。得られた溶液を８０℃で１５時間撹拌した。固体をろ去した。ろ液を２×１００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせて、５０ｍＬの塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（３０：１００）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、８０ｍｇ（８６％）のメチル５−エチルピリダジン−３−カルボキシレートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２９９】
工程３：５−エチルピリダジン−３−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000344
１０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル５−エチルピリダジン−３−カルボキシレート８０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＣ２Ｈ５ＯＨ（５ｍＬ）を入れた。この後、水（１ｍＬ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、５．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。次に、反応を、５０ｍＬの水の添加によってクエンチした。塩酸（６Ｎ）を用いて、ｐＨを５に調整した。混合物を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、組み合わされた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、６０ｍｇ（３４．７％）の５−エチルピリダジン−３−カルボン酸が黒色油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３００】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチルピリダジン−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートの合成
2020090520.tif 000345
窒素の不活性雰囲気でパージされ、維持された５０ｍＬの丸底フラスコ中に、ジクロロメタン２０ｍＬ）および５−エチルピリダジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れた。上記に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−アミノ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、０．９８当量）、ＨＯＢＴ（７９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ、１．４９当量））、およびＥＤＣＩ（２２３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．９９当量）を加えた。この後、ジクロロメタン（２ｍｌ）中のトリエチルアミン（１１８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２．９９当量）の溶液を３分間にわたって０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１５時間撹拌した。混合物を２×１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、有機層を組み合わせて、５０ｍＬの水および５０ｍＬの塩水で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／石油エーテル（５０：１００）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。これにより、５０ｍｇ（２４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチルピリダジン−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメートが黄色の油として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．４６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５２３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０１】
工程５：Ｎ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチルピリダジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートの合成
2020090520.tif 000346
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−３−（５−エチルピリダジン−３−カルボキサミド）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−スルホニル］ピペリジン−４−イル］カルバメート（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素／ジオキサン（１０ｍＬ、飽和、６時間にわたって０℃で塩化水素ガスを１，４−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した）を入れた。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｓｅｌｅｃｔ  Ｃ１８、１９＊２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１１．５分で１２％のＢから５２％のＢ；２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１７．９ｍｇ（３５％）のＮ−［（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）−８−（４−アミノピペリジン−１−スルホニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル］−５−エチルピリダジン−３−カルボキサミドトリフルオロアセテートが黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：９．２９（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、４．３７−４．２８（ｍ，１Ｈ）、４．２１−４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．３０−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８０（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１８−２．００（ｍ，８Ｈ）、１．７９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ｄ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．２７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０２】
実施例２３
２−オキソ−Ｎ−［１−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテート（化合物番号６２０）の合成
2020090520.tif 000347
工程１：２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000348
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、メチル２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシレート（８００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、１．００当量）およびメタノール（１０ｍＬ）を入れた。この後、水（１０ｍＬ）中のＮａＯＨ（６７０ｍｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、４．００当量）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を２０ｍＬのＨ２Ｏに取り込んだ。これを２×５ｍＬのジクロロメタンで洗浄した。塩酸（１Ｎ）を用いて、ｐＨを４に調整し、５×５０ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機層を組み合わせた。濃縮により、５９２ｍｇ（８０％）の２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸が黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ：１２．５（ｂｒｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝１７８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０３】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000349
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、１．００当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（３１９ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣＩ（３４４ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、およびＨＯＢＴ（３０４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を入れた。この後、ＴＥＡ（４５４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を２０℃で１４時間撹拌した。固体をろ過によって収集した。これにより、３９３ｍｇ（７３％）のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−アミド）ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３０４．０［Ｍ＋Ｈ−５６］＋。
【０３０４】
工程３：２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩の合成
2020090520.tif 000350
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩化水素／ジオキサン（３ｍＬ、飽和、６時間にわたって０℃で塩化水素ガスを１，４−ジオキサンに導入することによって、この溶液を作製した）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。これにより、２００ｍｇ（９７％）の２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩が淡黄色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６５（ｓ，２Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、３．１２−３．０１（ｍ，２Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０５】
工程４：ベンジル４−［［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000351
５０ｍＬの丸底フラスコ中に、２−オキソ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．００当量）およびＮＭＰ（１６ｍＬ）を入れた。この後、ＴＥＡ（８２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、３．００当量）を０℃で撹拌しながら滴下して加えた。次に、これに、ベンジル４−［（クロロスルホニル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１３５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で数回に分けて加えた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール（５０：１〜２０：１）を用いたシリカゲルカラム上でクロマトグラフィーにかけた。収集した画分を組み合わせて、減圧下で濃縮した。これにより、１００ｍｇ（６７％）のベンジル４−［［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレートが黄色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（方法Ｃ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０６】
工程５：２−オキソ−Ｎ−［１−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテートの合成
2020090520.tif 000352
２５ｍＬの丸底フラスコ中に、ベンジル４−［［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド）ピペリジン−１−スルホニル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．００当量）および塩酸（１２Ｎ、５ｍＬ）を入れた。得られた溶液を２０℃で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件：カラム：Ｘ  Ｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、１９＊１５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水／０．０５％のＴＦＡ、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：３０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％のＢから４３％のＢ；検出器：２５４ｎｍを用いた分取ＨＰＬＣによって精製した。これにより、１３．２ｍｇ（１７％）の２−オキソ−Ｎ−［１−［（ピペリジン−４−イルメタン）スルホニル］ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミドトリフルオロアセテートが白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ：７．６１（ｓ，２Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．００−３．９０（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、３．４３−３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５−２．９２（ｍ，４Ｈ）、２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．１５−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．５０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣＭＳ（方法Ａ、ＥＳＩ）：ＲＴ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３０７】
実施例２４
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000353
工程１：２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチルの合成
2020090520.tif 000354
塩化オキサリル（８７．９ｇ、６９３ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２．３ｇ、５７８ｍｍｏｌ）の冷溶液に加え、反応物を室温で３０分撹拌した後、４０℃でさらに１時間加熱した。反応物を−１０℃に冷却した後、２−ジアゾ酢酸エチル（６３．０ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、残渣をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、固体をろ過によって収集し、１０％のＨＯＡｃ水溶液（２００ｍＬ）に溶解させ、次に、さらに１時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出し、有機物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）および塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮したところ、粗２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチル（２７ｇ、３２．８％）が赤色の油として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：９．６７（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２、３Ｈ）。
【０３０８】
工程２：エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000355
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の２−ジアゾ−３−オキソプロパン酸エチル（２７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２８．３ｇ、４７２ｍｍｏｌ）を加えた。シクロプロパンアミン（１０．７ｇ、１８９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を残渣に加えて、ｐＨを８にした。混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出し、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製したところ、粗エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１８．５ｇ、５４．０％）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３０９】
工程３：１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000356
ＴＨＦ（８０ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のエチル１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（１８．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（４．５ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＥＡ（１００ｍＬ）で抽出した。有機相を廃棄し、水相を、ｐＨ＝５になるまで２ＮのＨＣｌで酸性化し、水溶液をＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（１．５Ｌ）で抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮したところ、６．３ｇの１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸が白色の固体として得られた。水層を濃縮したところ、さらなる１１．４ｇの粗生成物が得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１０】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000357
塩化チオニル（１０ｍＬ）中の１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）の溶液を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。次に、反応残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）で希釈し、０℃で、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（２．２３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ）中のＤＣＭ：ＮＨ３＝１００：０〜５０：１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３ｇ、７５．１％）が黄色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５２．２［Ｍ−５５］＋。
【０３１１】
工程５：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000358
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−シクロプロピル−１Ｈ−１、２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（３．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。完了した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７ｍｏｌ／Ｌ、２０ｍＬ）に溶解させ、３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ）中のＤＣＭ：ＮＨ３＝１００：０〜３０：１〜１５：１）によって精製したところ、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１．６ｇ、８０％）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ，１Ｈ）、３．９８−３．９７（ｍ，１Ｈ）、３．８２−３．７２（ｍ，４Ｈ）、１．２６−１．２０（ｍ，４Ｈ）。
【０３１２】
実施例２５
５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000359
工程１：５−シクロプロピルピリダジン−３−オールの合成
2020090520.tif 000360
トルエン／Ｈ２Ｏ（１００：５、５０ｍＬ）中の５−クロロピリダジン−３−オール（１．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルボロン酸（９８７ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（４．５１ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、ジアセトキシパラジウム（８６．２ｍｇ、３８４μｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１０７ｍｇ、３８４μｍｏｌ）を連続して加えた。反応混合物を、２０時間にわたってＮ２雰囲気下で、１００℃で撹拌し、次に、減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。水（２０ｍＬ）を加え、溶液を、ｐＨ＝３になるまで塩酸（４Ｍ）で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、褐色の残渣が得られ、次に、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製したところ、所望の生成物（３５０ｍｇ、３４％の収率）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１３７．１［Ｍ＋１］＋。
【０３１３】
工程２：３−クロロ−５−シクロプロピルピリダジンの合成
2020090520.tif 000361
オキシ塩化リン（１０ｍＬ）中の５−シクロプロピルピリダジン−３−オール（３５０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃で２時間撹拌した。残っているＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、次に、残渣を冷却し、２０ｇの氷に加えた。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機抽出物を塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去する。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によって精製したところ、生成物３−クロロ−５−シクロプロピルピリダジンが無色油（２００ｍｇ、５０％の収率）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１５５．２［Ｍ＋１］＋。
【０３１４】
工程３：エチル５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000362
酢酸カリウム（２８４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、エタノール（１０ｍＬ）中の３−クロロ−５−シクロプロピルピリダジン（１５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を脱気し、次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３５．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２０時間にわたって７０℃で、ＣＯの雰囲気下で加熱した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によって精製したところ、所望の生成物エチル５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、５４％の収率、無色油）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．１１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６−０．９３（ｍ，２Ｈ）。
【０３１５】
工程４：５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000363
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（８ｍＬ／２ｍＬ）中のメチル５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキシレート（１８５ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（６４．６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣおよびＬＣＭＳによって監視した。完了した後、１ＮのＨＣｌを用いて、混合物をｐＨ＝５になるまで調整し、次に、黄色の固体としての５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボン酸（１７０ｍｇ、９４．６％）になるまで直接濃縮し、そのまま次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１６５［Ｍ＋１］＋。
【０３１６】
実施例２６
２−（３−（１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エチル）−２−クロロフェノキシ）エタン−１−オールの合成
2020090520.tif 000364
工程１：１−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタノールの合成
2020090520.tif 000365
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド（２．３８ｇ、１４ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で撹拌し、エーテル中のメチルマグネシウムブロミド（５．６ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、３Ｍ）の溶液を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮したところ、１−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタノール（２．６０ｇ、９９．６％）が黄色の油として得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０−６．８５（ｍ，２Ｈ）、５．２５（ｑ，Ｊ＝６．４、１２．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１７】
工程２：１−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタノンの合成
2020090520.tif 000366
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、１−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタノール（２．０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）と、酸化マンガン（ＩＶ）（４．６５ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）との混合物を４０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通してろ過し、ろ液を濃縮したところ、１−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタノン（１．８３ｇ、８９．８％）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１８５．０［Ｍ＋１］＋。
【０３１８】
工程３：１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノンの合成
2020090520.tif 000367
モノクロロベンゼン（１０ｍＬ）中の、１−（２−クロロ−３−メトキシフェニル）エタノン（５４０ｍｍｏｌ、２．９２ｍｍｏｌ）と、三塩化アルミニウム（９７２ｍｇ、７．２９ｍｍｏｌ）との混合物を、１２０℃で２時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を、水浴中で、１ＮのＨＣｌに滴下して加え、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）によって精製したところ、１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（４００ｍｇ、８０．３％）が黄色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：１７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１９】
工程４：１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノンの合成
2020090520.tif 000368
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、１−（２−クロロ−３−ヒドロキシフェニル）エタノン（３３０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエタノール（４８２ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（８００ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）との混合物を、一晩、８０℃に加熱した。水を加え、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によって精製したところ、１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン（４００ｍｇ、７９．２％）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イルカルバメートの合成
2020090520.tif 000369
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の、１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エタノン（２１４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（２０６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、酢酸（１２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２５ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）との混合物を、７０℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、Ｎａ２ＣＯ３の飽和溶液を用いて、ｐＨ＝８〜９に調整した。得られた混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２２０ｍｇ、５２．７％）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７１．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２１】
工程６：２−（３−（１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エチル）−２−クロロフェノキシ）エタノールの合成
2020090520.tif 000370
ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、３Ｎ）の溶液中の、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチルと、アゼチジン−３−イル）カルバメート（２００ｍｇ、５３９μｍｏｌ）との混合物を、室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮したところ、２−（３−（１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エチル）−２−クロロフェノキシ）エタノール（１２０ｍｇ、６８．９％）が黄色の油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．２［Ｍ＋１］＋。
【０３２２】
実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物番号８３１）の合成
2020090520.tif 000371
工程１：Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000372
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の、１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（２２．９ｍｇ、１５０μｍｏｌ）と、２（３−（１−（３−アミノアゼチジン−１−イル）エチル）−２−クロロフェノキシ）エタノール（４０．６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（８５．４ｍｇ、２２５μｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３８．６ｍｇ、３００μｍｏｌ）との混合物を室温で２時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わされた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭＥＯＨ＝２０：１）によって精製したところ、Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１５ｍｇ、２４．６％）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．１［Ｍ＋２３］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．６６−４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．０６−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８３−３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５３−３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．３０−１．１９（ｍ，７Ｈ）。
【０３２３】
工程２：（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000373
Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（３５０ｍｇ、８６２μｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣによって分離したところ、２つの単一の鏡像異性体（異性体１：１６０ｍｇ、白色の固体、保持時間５．０２分；異性体２：１７０ｍｇ、保持時間６．５１分）が得られ、絶対立体化学が不確定であり、異性体（保持時間：５．０２分）は、Ｓ立体配置、白色の固体としての（Ｓ）−Ｎ−（１−（１−（２−クロロ−３−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（１６０ｍｇ、４５．８％）であると考えられた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６．２［Ｍ＋１］＋。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．０６−３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．８９−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、１．２７−１．２１（ｍ，７Ｈ）。ＳＦＣ条件：機器：ＳＦＣ−８０（Ｔｈａｒ，Ｗａｔｅｒｓ）ｔ；カラム：ＲＥＧＩＳＣＥＬＬ  ２０＊２５０ｍｍ、５ｕｍ（Ｄａｃｅｌ）；カラム温度：３５℃；移動相：ＣＯ２／ＭＥＯＨ（０．２％のメタノールアミン）＝６０／４０：流量：８０ｇ／分：背圧：１００バール；検出波長：２１４ｎｍ；サイクル時間：８．８分；試料溶液：１５ｍｌのメタノールに溶解される３５０ｍｇ；注入量：３ｍＬ。
【０３２４】
実施例２８
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物番号９８５）の合成
2020090520.tif 000374
工程１：１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
2020090520.tif 000375
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（７０ｍｇ、７２８μｍｏｌ）の溶液に、１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（１４９ｍｇ、７２８μｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥＡおよび水で希釈した。有機相を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１６２ｍｇ、１０１％）が白色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
工程２：Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000376
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（６２ｍｇ、２９９μｍｏｌ）と、１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６５．９ｍｇ、２９９μｍｏｌ）と、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５６．３ｍｇ、８９７μｍｏｌ）との混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残渣をＥＡで希釈し、水（１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ&#8211;ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、５６．９％）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．３８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｓ，２Ｈ）、４．６５−４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、１．３０−１．２４（ｍ，２Ｈ）、１．２１−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
【０３２６】
実施例２９
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド（化合物番号９２９）の合成
2020090520.tif 000377
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメートの合成
2020090520.tif 000378
１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２００ｍｇ、０．９０６３ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチル（アゼチジン−３−イル）カルバメート塩酸塩（３７７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）と、酢酸（５４．４ｍｇ、０．９０６３ｍｍｏｌ）との混合物を、ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）に溶解させた。室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１４２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、溶液を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１（６００ｍｌ））によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２７３ｍｇ、５４．２％）が無色油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２７】
工程２：１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−アミンの合成
2020090520.tif 000379
ｔｅｒｔ−ブチル（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）カルバメート（２７３ｍｇ、０．４９０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３Ｍ）（２０ｍｌ）中のＨＣｌに溶解させた。溶液を５０℃で一晩撹拌した。室温に冷ました後、溶液を濃縮したところ、１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−アミン（２００ｍｇ、７１．７％）が黄色の固体として得られ、それをさらに精製せずに次の工程に使用した。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
工程３：Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000380
５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．３６５４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２５０ｍｇ、０．６５７７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解させた。室温で１時間撹拌した後、１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−アミン（２１９ｍｇ、０．３８３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１１０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次に、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチル層を塩水（５０ｍＬ×１）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４によって乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製したところ、Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−５−シクロプロピルピリダジン−３−カルボキサミド（７２ｍｇ、４６．７％）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：９．１５（ｓ，１Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．７２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７４−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３０−３．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．３３−１．２８（ｍ，２Ｈ）、１．０４−１．００（ｍ，２Ｈ）。
【０３２９】
実施例３０
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミド（化合物番号９３０）の合成
2020090520.tif 000381
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモピコリンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000382
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の４−ブロモピコリン酸（１０．０ｍｍｏｌ、２．０２ｇ）、ＨＡＴＵ（１５．０ｍｍｏｌ、５．７ｇ）、ＨＯＡＴ（１５．０ｍｍｏｌ、２．０４ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２０．０ｍｍｏｌ、２．５８ｇ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（１０．０ｍｍｏｌ、１．７２ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、水（１５０ｍｌ×６）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を酢酸エチル：石油エーテル＝１：５で結晶化させたところ、淡黄色の粉末（２．６３ｇ、７４％）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３０】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シクロプロピルピコリンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000383
ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ブロモピコリンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１６．２ｍｍｏｌ、５．８ｇ）、シクロプロピルボロン酸（３２．４ｍｍｏｌ、２２．８ｇ）、Ｋ３ＰＯ４（４８．５ｍｍｏｌ、１０．２ｇ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．６１ｍｍｏｌ、１．２ｇ）を加えた。混合物を、撹拌しながら減圧下で脱気し、アルゴンガスを再充填し、この手順を７回繰り返し、次に、一晩、１００℃に加熱した。溶媒を除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（溶離剤：酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シクロプロピルピコリンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレートが白色の固体（２．６ｇ、５０．５％）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
工程３：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミドの合成
2020090520.tif 000384
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の３ＮのＨＣｌ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シクロプロピルピコリンアミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（１．１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示され、溶媒を減圧下で除去し、次に、ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍｌ）中のＮＨ３を加え、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ（７Ｎ）中のＤＣＭ：ＮＨ３＝１０：１で溶離される４０ｇのシリカゲルカラム）によって精製したところ、所望の生成物Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミド（５３７ｍｇ、７１．５％）が白色の固体として得られた。
【０３３２】
工程４：Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミドの合成
2020090520.tif 000385
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミド（５０ｍｇ、０．２３０１ｍｍｏｌ）と、１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（５０．７ｍｇ、０．２３０１ｍｍｏｌ）と、ＨＯＡｃ（３４．５ｍｇ、０．６９０３ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１６時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、反応が完了したことが示され、溶媒を減圧下で除去し、ＭｅＯＨ（７Ｎ、１０ｍｌ）中のＮＨ３を加え、濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（溶離剤：ＭｅＯＨ（７Ｎ）中のＤＣＭ：ＮＨ３＝２０：１）によって精製したところ、所望の生成物Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピルピコリンアミド（３０ｍｇ、３０．９％）が無色油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．２８−７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．３２（ｓ，２Ｈ）、４．６７−４．６３（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，２Ｈ）、３．２６−３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．２０−１．１５（ｍ，２Ｈ）、０．９１−０．８７（ｍ，２Ｈ）。
【０３３３】
実施例３１
Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（化合物番号９２７）の合成
2020090520.tif 000386
工程１：４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾールの合成
2020090520.tif 000387
無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール（５．１６ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．８５ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で少しずつ加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物に、ＳＥＭ−Ｃｌ（１１．９ｇ、７１．５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で、０℃で滴下して加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲル（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）におけるカラムクロマトグラフィーで精製したところ、４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（２．１０ｇ，１８．４％）が黄色の液体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
工程２：４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸の合成
2020090520.tif 000388
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、−７０℃でＢｕＬｉ（０．７ｍＬ、２．５Ｍ）を加え、混合物を−７０℃で１時間撹拌し、次に、固体ＣＯ２を−７０℃で加え、次の１時間にわたって撹拌し、ＨＣｌ（１Ｍ）で酸性化した。減圧下で濃縮したところ、所望の生成物（３５０ｍｇ、黄色の油、収率：７４％）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３５】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートの合成
2020090520.tif 000389
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（３１６ｍｍｏｌ、１．８４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、ＤＩＰＥＡ（４７８ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮して、溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル１：１）によって精製したところ、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレートが無色油（２００ｍｇ、３７％）として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３６】
工程４：Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000390
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シクロプロピル−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド）アゼチジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇｎ  ０．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、ＴＦＡ（４４４ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。減圧下で濃縮して、溶媒を除去したところ、残渣が得られ、それを飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を組み合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮したところ、粗Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドが得られ、それをさらに精製せずに使用した（８０ｍｇ、褐色の油、収率：８４％）。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
工程５：Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000391
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ−（アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（４００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）および１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（４２５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液中に、ＮａＢＨ３ＣＮ（６００ｍｇ、９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２０時間撹拌した。生成物を逆相分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ、ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５％〜９５％）によって精製したところ、Ｎ−（１−（（１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（４９ｍｇ、６％）が得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４１１［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．３１−４．２６（ｍ，４Ｈ）、４．１６−４．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８７（ｍ，１Ｈ）、０．９３−０．９０（ｍ，２Ｈ）、０．７５−０．７２（ｍ，２Ｈ）。
【０３３８】
実施例３２
１−シクロプロピル−Ｎ−（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（化合物番号９３２）の合成
2020090520.tif 000392
工程１：１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒドの合成
2020090520.tif 000393
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の、１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（１００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１６２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）との混合物に、炭酸カリウム（２８７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１時間にわたって還流状態で撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮したところ、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（２２０ｍｇ、９３．３％）が無色油として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３９】
工程２：１−シクロプロピル−Ｎ−（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミドの合成
2020090520.tif 000394
メタノール（５ｍＬ）中の、Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５０ｍｇ、０．２４１２ｍｍｏｌ）と、１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルバルデヒド（６２．５ｍｇ、０．２８９４ｍｍｏｌ）との混合物に、酢酸（７２４μｇ、０．０１２０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．３ｍｇ、０．４８２４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＮａ２ＣＯ３の水溶液に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＮＨ３．ＭｅＯＨ＝２０／１）によって精製したところ、１−シクロプロピル−Ｎ−（１−（（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド（５３ｍｇ、５３．９％）が白色の固体として得られた。ＥＳＩ−ＬＣＭＳ（ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  ｐｐｍ：８．３９（ｓ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０  ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．２４（ｓ，２Ｈ）、４．６４−４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．９９−３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ，２Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２７−３．２３（ｍ，２Ｈ）、１，２８−１．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０３４０】
実施例３３
ＳＭＹＤ３生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、トリス、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩溶液（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅｓおよびＳＰＡビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、カタログ番号ＲＰＮＱ００１３）を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０３４１】
基質
参照配列ＡＡＦ６３４９６．３に対応するＮ末端ＧＳＴタグ化ＭＥＫＫ２（ＭＡＰ３Ｋ２）タンパク質を、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（カタログ番号ＰＶ４０１０）から購入した。このタンパク質をＨｉｇｈ  Ｆｉｖｅ昆虫細胞中で発現させ、８５％を超える純度になるまで精製した。タンパク質の同一性をタンパク質分解後のＭＳ／ＭＳ分析によって確認した。使用されるタンパク質配列は以下のものであった：
2020090520.tif 000395
【０３４２】
分子生物学
完全長ヒトＳＭＹＤ３アイソフォーム１（ＢＡＢ８６３３３）を、Ｈｉｓ６タグおよびＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を含有する修飾されたｐＥＴ２１ｂプラスミド中に挿入した。ＳＭＹＤ３の２つの一般的な変異体が集団に存在するため、その後、部位特異的な突然変異生成を行って、アスパラギンからリジンまでのアミノ酸１３を変更して、プラスミドｐＥＰＺ５３３を得た。位置１３におけるリジンが、より一般的に存在する配列（ＮＰ＿００１１６１２１２）に一致する。
【０３４３】
タンパク質発現
大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（ＢＬ２１  ｃｏｄｏｎｐｌｕｓ  ＲＩＬ菌株、Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、コンピテント細胞およびプラスミドＤＮＡを混合し、３０分間にわたって氷上でインキュベートした後、４２℃で１分間にわたって熱ショックを与え、２分間にわたって氷上で冷却することによって、プラスミドｐＥＰＺ５５３を用いて形質転換した。形質転換された細胞を成長させ、３７℃で一晩、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含むＬＢ寒天上で選択した。単一クローンを用いて、１００μｇ／ｍＬのアンピシリンおよび１７μｇ／ｍＬのクロラムフェニコールを含む２００ｍＬのＬＢ培地を接種し、１８０ｒｐｍで、オービタルシェーカー上で、３７℃でインキュベートした。対数増殖期になったら、培養物を２ＬのＬＢ培地中で１：１００に希釈し、ＯＤ６００が約０．３になるまで増殖させ、その後、培養物を１５℃および１６０ｒｐｍでインキュベートした。ＯＤ６００が約０．４に達したら、ＩＰＴＧを０．１ｍＭの最終濃度になるまで加え、細胞を１５℃および１６０ｒｐｍで一晩増殖させた。細胞を、４℃で４分間にわたる、８０００ｒｐｍにおける遠心分離によって採取し、精製のために−８０℃で貯蔵した。
【０３４４】
タンパク質精製
発現された完全長ヒトＨｉｓタグ化ＳＭＹＤ３タンパク質を、緩衝液Ａ（２５ｍＭのトリス、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、ｐＨ７．８）による樹脂の平衡化後に、ニッケル親和性クロマトグラフィーによって細胞ペーストから精製した。カラムを、緩衝液Ｂ（緩衝液Ａおよび２０ｍＭのイミダゾール）で洗浄し、Ｈｉｓタグ化ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ｃ（緩衝液Ａおよび３００ｍＭのイミダゾール）で溶離した。Ｈｉｓタグ、ＴＥＶおよびＳＵＭＯ切断部位を除去し、１：２００（ＵＬＰ１：ＳＭＹＤ３）の比率におけるＵＬＰ１タンパク質の添加によって、天然ＳＭＹＤ３を生成した。イミダゾールを、緩衝液Ａ中で一晩、透析によって除去した。透析された溶液を第２のニッケルカラムに加え、天然ＳＭＹＤ３タンパク質を、カラムフロースルー（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）から収集した。フロースルーを、緩衝液Ｄ（２５ｍＭのトリス、５％のグリセロール、５ｍＭのβ−メルカプトエタノール、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７．８）中で透析し、ＵＬＰ１を、Ｑ  ｓｅｐｈａｒｏｓｅ  ｆａｓｔ  ｆｌｏｗカラムを用いて除去した。ＳＭＹＤ３を、緩衝液Ａで溶離し、緩衝液Ａにより平衡化されたＳ２００サイズ排除カラムを用いてさらに精製した。ＳＭＹＤ３を、８９％の最終純度で２ｍｇ／ｍＬになるまで濃縮した。
【０３４５】
予測される翻訳：
2020090520.tif 000396
【０３４６】
ＭＥＫＫ２タンパク質基質に対するＳＭＹＤ３酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２５ｍＭのトリス−Ｃｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のＢＳＧ、および０．００５％のＴｗｅｅｎ  ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）が装着されたＢｒａｖｏ自動液体処理プラットフォームを用いて、３８４ウェル乳白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅ中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ３の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ３酵素を含有する反応混液（ｃｏｃｋｔａｉｌ）（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ３とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、ＳＡＭおよびＭＥＫＫ２を含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ３は０．４ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは８ｎＭであり、ＭＥＫＫ２は１２ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１ｍＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ＭＥＫＫ２へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する１００ｕＭの最終濃度まで放射性標識されていないＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。放射性標識されたＭＥＫＫ２を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）を用いて検出した。０．５Ｍのクエン酸中のＳＰＡビーズの１０ｕＬの１０ｍｇ／ｍＬの溶液を加え、プレートを１分間にわたって６００ｒｐｍで遠心分離して、放射性標識されたＭＥＫＫ２をＳＰＡビーズ上に沈殿させた。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として、あるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、３Ｈ標識ＭＥＫＫ２の量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０３４７】
阻害％計算
2020090520.tif 000397
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０３４８】
４パラメータＩＣ５０フィット
2020090520.tif 000398
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｙは、阻害％であり、Ｘは、化合物濃度である。
【０３４９】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３生化学的アッセイデータが、表１Ａ、および３Ａ中の、「ＳＭＹＤ３生化学的ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０３５０】
実施例３４
ＳＭＹＤ３細胞アッセイ
トリメチル−ＭＥＫＫ２−Ｉｎ−Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎアッセイ
２９３Ｔ／１７接着細胞を、ＡＴＣＣ（米国培養細胞系統保存機関（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ））（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ，ＵＳＡ）から購入した。ＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地、Ｏｐｔｉｍｅｍ  Ｒｅｄｕｃｅｄ  Ｓｅｒｕｍ培地、ペニシリン−ストレプトマイシン、０．０５％のトリプシンおよび１×Ｄ−ＰＢＳを、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ，ＵＳＡ）から購入した。ＰＢＳ−１０Ｘを、Ａｍｂｉｏｎ、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｇｒａｎｄ  Ｉｓｌａｎｄ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｗｅｅｎ  ２０を含むＰＢＳ（ＰＢＳＴ（１０ｘ））を、ＫＰＬ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｔｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳに承認されたＦＢＳ  ＵＳ  Ｓｏｕｒｃｅを、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ（Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）から購入した。Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液、８００ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）抗体、６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）およびＬｉｃｏｒ  Ｏｄｙｓｓｅｙ赤外線スキャナを、Ｌｉｃｏｒ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＥ，ＵＳＡ）から購入した。トリ−メチル−リジン［Ａ２６０］−ＭＥＫＫ２抗体、ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３プラスミドは、Ｅｐｉｚｙｍｅで作製された。抗ｆｌａｇモノクローナルマウス抗体を、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から購入した。メタノールを、ＶＷＲ（Ｆｒａｎｋｌｉｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）から購入した。１０％のＴｗｅｅｎ  ２０を、ＫＰＬ，Ｉｎｃ．（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，Ｍａｒｙｌａｎｄ，ＵＳＡ）から購入した。Ｆｕｇｅｎｅを、Ｐｒｏｍｅｇａ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入した。Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５を、ＢｉｏＴｅｋ（Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，Ｖｅｒｍｏｎｔ，ＵＳＡ）から購入した。ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  ｃｏｍｂｉを、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｗａｌｔｈａｍ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ，ＵＳＡ）から購入した。
【０３５１】
２９３Ｔ／１７接着細胞を、増殖培地（１０％のｖ／ｖのＴｅｔ  Ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳが補充されたＭＥＭ／Ｇｌｕｔａｍａｘ培地において維持し、５％のＣＯ２下で、３７℃で培養した。
【０３５２】
トリメチル−リジン−ＭＥＫＫ２およびＭＥＫＫ２の検出のための細胞処理、Ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｗｅｓｔｅｒｎ（ＩＣＷ）
２９３Ｔ／１７細胞を、Ｔ１５０フラスコ当たり３０ｍＬの培地中のｃｍ２当たり３３，３３３個の細胞の濃度のアッセイ培地中で播種し、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。滅菌したＥｐｐｅｎｄｏｒｆ中で１３５０μＬのＯｐｔｉ−ＭＥＭを、Ｆｕｇｅｎｅ（８１μＬ）とまず混合することによって、プラスミドを、細胞への送達のために調製し、室温（ＲＴ）で５分間インキュベートした。Ｃ−３ＸＦｌａｇを含むＭＥＫＫ２−ｆｌａｇ（１３．６ｕｇ／Ｔ１５０）ＭＥＫＫ２  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４、およびＣ−３ＸＦｌａｇプラスミドを含まないＳＭＹＤ３（０．１５１ｕｇ／Ｔ１５０）ＳＭＹＤ３  ｐ３ＸＦｌａｇ−ＣＭＶ−１４を、１．７ｍＬの滅菌した微量遠心管に等分した。ＭＥＫＫ２およびＳＭＹＤ３の遺伝子ＩＤは、それぞれＮＭ＿００６６０９．３およびＱ９Ｈ７Ｂ４である。次に、Ｏｐｔｉ−ＭＥＭ／Ｆｕｇｅｎｅ混合物の全体積を、ＤＮＡプラスミドを含有する微量遠心管に加え、混合し、次に、室温で１５分間インキュベートした。２９３Ｔ／１７細胞上の培地を新しくし、ＤＮＡ／Ｆｕｇｅｎｅ複合体を各フラスコに無菌で加え、穏やかに揺すり、３７Ｃで５時間インキュベートした。次に、培地を除去し、細胞を、フラスコ中で、ＰＢＳで１回洗浄した。トリプシン０．０５％（３ｍＬ）を加え、細胞を３分間インキュベートした。室温のＭＥＭ＋１０％のＴｅｔ  ｓｙｓｔｅｍ  ＦＢＳを加え、細胞を穏やかに混合し、Ｖｉ−細胞を用いてカウントした。細胞を、ＤＭＳＯで希釈された試験薬剤を含有する３８４ウェル黒色／透明ポリ−Ｄ−リジン被覆プレートに、５０μＬのＭＥＭ／１０％のＴｅｔ  ＦＢＳ／Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ中で、１００，０００個の細胞／ｍＬで播種した。試験化合物の最終的な最高濃度は４０μＭであった。ＤＭＳＯの総濃度は、０．２％（ｖ／ｖ）を超えなかった。プレートを、低空気流領域（ｌｏｗ−ａｉｒｆｌｏｗ  ａｒｅａ）で、室温で３０分間インキュベートした後、２４時間にわたって、５％のＣＯ２下で、３７℃でインキュベートした。１０分間にわたる氷冷（−２０℃）メタノール（９０μＬ／ウェル）による固化および透過化の前に、アッセイプレートの全てのウェルから培地を吸引した。プレートを、ＢｉｏＴｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳで３回すすいだ。ＰＢＳを、最後の吸引によって除去し、Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（５０μＬ／ウェル）を各ウェルに加え、室温で１時間インキュベートした。一次抗体溶液を調製し（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中の、１：６００の希釈率の抗トリメチル−ＭＥＫＫ２および１：１０，０００の希釈率のマウス抗ｆｌａｇ抗体）、ウェル当たり２０μＬを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉを用いて分配した。次に、アッセイプレートを箔で密封し、４℃で一晩インキュベートした。プレートを、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（１Ｘ）で５回洗浄し、ペーパータオルで拭き取って、過剰な試薬を除去した。検出抗体溶液（希釈剤（Ｏｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：４００に希釈されたＩＲＤｙｅ  ８００  ＣＷヤギ抗ウサギＩｇＧ、および希釈剤（Ｏｄｙｓ��ｅｙブロッキング緩衝液＋０．１％のＴｗｅｅｎ  ２０）中で１：５００のＩＲＤｙｅ  ６８０ＣＷヤギ抗マウスＩｇＧを加え（２０μＬ／ウェル）、室温で１時間にわたって暗所でインキュベートした。次に、プレートを、ＥＬｘ４０５上で、ＰＢＳ−Ｔ（１Ｘ）で４回洗浄した。水による最後のすすぎを行った（１１５μＬ／ウェルで、ＥＬｘ４０５上で３回洗浄）。次に、プレートを、２００×ｇで、ペーパータオル上で逆さにして遠心分離して、過剰な試薬を除去した。プレートを、１時間にわたって暗所で乾燥させた。８４μｍの解像度、中程度の品質（ｍｅｄｉｕｍ  ｑｕａｌｉｔｙ）、フォーカスオフセット（ｆｏｃｕｓ  ｏｆｆｓｅｔ）４．０、ＭＥＫＫ２−ｆｌａｇシグナルを測定するための７００チャネル強度＝３．５、各ウェルのトリメチル−ＭＥＫＫ２シグナルを測定するための８００チャネル強度＝５で、Ｏｄｙｓｓｅｙ  Ｉｍａｇｅｒを用いて、７００および８００の波長の積分強度を測定した。
【０３５３】
計算：
まず、各ウェルの比率を、下式によって求めた：
2020090520.tif 000399
【０３５４】
各プレートは、ＤＭＳＯのみの処理（最小阻害）の１４の対照ウェルならびに最大阻害の１４の対照ウェル（バックグラウンド）を含んでいた。各対照タイプの比率値の平均を計算し、それを用いて、プレート中の各試験ウェルについての阻害パーセントを求めた。対照化合物を、４０μＭから開始して全部で９つの試験濃度に対してＤＭＳＯ中で２倍に連続希釈した。阻害パーセントを（以下で）計算した。
2020090520.tif 000400
【０３５５】
非線形回帰曲線を生成して、化合物の濃度につき３組のウェルを用いてＩＣ５０および用量反応関係を計算した。
【０３５６】
本開示のそれぞれの化合物についてのＳＭＹＤ３細胞アッセイデータが、表１Ａ、および３Ａ中の、「ＳＭＹＤ３細胞ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０３５７】
実施例３５
ＳＭＹＤ２生化学的アッセイ
一般的な材料
Ｓ−アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）、Ｓ−アデノシルホモシステイン（ＳＡＨ）、ビシン、Ｔｗｅｅｎ２０、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ウシ皮膚ゼラチン（ＢＳＧ）、およびトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）を、可能な限り高いレベルの純度でＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。８０  Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性を有する３Ｈ−ＳＡＭを、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから購入した。３８４ウェルストレプトアビジンＦｌａｓｈｐｌａｔｅｓを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒから購入した。
【０３５８】
基質
ペプチドは、２１ｓｔＣｅｎｔｕｒｙＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓによってＮ末端リンカー−親和性タグモチーフおよびＣ末端アミドキャップを用いて合成された。ペプチドを、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により９５％超の純度になるまで精製し、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ−ＭＳ）によって確認した。配列は、ＡＲＴＫＱＴＡＲＫＳＴＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡ（Ｋ−Ｂｉｏｔ）−アミド（配列番号３）であった。
【０３５９】
生化学的酵素活性アッセイのための組み換えＳＭＹＤ２酵素の生成
完全長ＳＭＹＤ２（ＮＰ＿０６４５８２．２）を、ＴＥＶプロテアーゼ切断部位が前にある、Ｎ末端Ｈｉｓ６タグおよびＦＬＡＧタグを有するｐＦａｓｔｂａｃ−Ｈｔｂ−ｌｉｃベクターにクローニングした。タンパク質を、Ｓｆ９昆虫細胞中で発現させた。細胞を、溶解緩衝液（２５ｍＭのＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、ｐＨ７．５、２００ｍＭのＮａＣｌ、５％のグリセロール、および５ｍＭのβ−ＭＥ）中で再懸濁させ、超音波処理によって溶解させた。タンパク質を、Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）によって精製した後、Ｈｉｓ６タグを除去するためのＴＥＶ切断、減法的Ｎｉ−ＮＴＡ（Ｑｉａｇｅｎ）、およびＳ２００カラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用いたゲルろ過クロマトグラフィーを行った。精製されたタンパク質を、２０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＮａＣｌ、および１ｍＭのＴＣＥＰ中で貯蔵した。
【０３６０】
ペプチド基質に対するＳＭＹＤ２酵素アッセイの一般的手順
アッセイは全て、使用当日に調製された、２０ｍＭのビシン（ｐＨ＝７．６）、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．００５％のウシ皮膚ゼラチン、および０．００２％のＴｗｅｅｎ２０からなる緩衝液中で行った。１００％のＤＭＳＯ（１ｕｌ）中の化合物を、３８４チャネルヘッド（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）が装着されたＰｌａｔｅｍａｔｅ  Ｐｌｕｓを用いて、ポリプロピレン３８４ウェルＶ底プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ）中にスポッティングした。ＤＭＳＯ（１ｕｌ）を、最大シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ａ〜Ｈに加え、公知の生成物であり、ＳＭＹＤ２の阻害剤である１ｕｌのＳＡＨを、最小シグナル対照のために列１１、１２、２３、２４、行Ｉ〜Ｐに加えた。ＳＭＹＤ２酵素を含有する反応混液（４０ｕｌ）を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ  Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ−Ｆｉｓｈｅｒ）によって加えた。化合物を、ＳＭＹＤ２とともに、室温で３０分間インキュベートさせ、次に、反応を開始させるために、３Ｈ−ＳＡＭおよびペプチドを含有する反応混液（１０ｕｌ）を加えた（最終容量＝５１ｕｌ）。成分の最終濃度は以下のとおりであった：ＳＭＹＤ２は１．５ｎＭであり、３Ｈ−ＳＡＭは１０ｎＭであり、ペプチドは６０ｎＭであり、最小シグナル対照ウェル中のＳＡＨは１０００ｕＭであり、ＤＭＳＯ濃度は２％であった。３Ｈ−ＳＡＭを、ペプチド基質へのその取り込みが検出されないレベルまで希釈する６００ｕＭの最終濃度まで非放射標識ＳＡＭ（１０ｕｌ）を加えることによって、アッセイを停止した。次に、３８４ウェルポリプロピレンプレート中の５０ｕｌの反応物を、３８４ウェルＦｌａｓｈｐｌａｔｅに移し、ビオチン化ペプチドを、ストレプトアビジン表面に少なくとも１時間結合させてから、Ｂｉｏｔｅｋ  ＥＬｘ４０５プレート洗浄装置において０．１％のＴｗｅｅｎ２０で３回洗浄した。次に、壊変毎分（ｄｐｍ）として測定されるかあるいはカウント毎分（ｃｐｍ）と呼ばれる、Ｆｌａｓｈｐｌａｔｅ表面に結合された３Ｈ標識ペプチドの量を測定するために、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＴｏｐＣｏｕｎｔプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
【０３６１】
阻害％計算
2020090520.tif 000401
ここで、ｄｐｍ＝壊変毎分、ｃｍｐｄ＝アッセイウェル中のシグナル、ｍｉｎおよびｍａｘはそれぞれ最小および最大シグナル対照である。
【０３６２】
４パラメータＩＣ５０フィット
2020090520.tif 000402
ここで、トップおよびボトムは、通常、変動されるが、３パラメーターフィットではそれぞれ１００または０に固定され得る。ヒル係数は、通常、変動されるが、３パラメーターフィットでは同様に１に固定され得る。Ｉは、化合物濃度である。
【０３６３】
本開示の代表的な化合物についてのＳＭＹＤ２生化学的アッセイデータが、表４Ａおよび６Ａ中の、「ＳＭＹＤ２生化学的ＩＣ５０（μＭ）」という表題の列に示される。
【０３６４】
これまで本発明を十分に記載してきたが、本発明が、本発明またはその任意の実施形態の範囲に影響を与えずに、条件、配合、および他のパラメータの広い同等の範囲内で実施され得ることが当業者によって理解されよう。
【０３６５】
本発明の他の実施形態は、本明細書の検討および本明細書に開示される本発明の実施から当業者に明らかであろう。本明細書および実施例はあくまでも例示であるものとみなされることが意図され、本発明の真の範囲および趣旨は以下の特許請求の範囲によって示される。
【０３６６】
本明細書に引用される全ての特許および刊行物は、全体が参照により本明細書に完全に援用される。
【配列表】
2020090520000001.app