(57)【要約】      （修正有）【課題】薄膜状としたポリエチレン製シート状基材の表面に光刺激に応じた受容器電位を誘発する有機色素化合物を化学結合させた人工網膜において、高い吸光度を長期間維持可能である人工網膜の提供。【解決手段】発煙硝酸処理を行うことで表面にカルボキシル基を導入するとともに、このカルボキシル基にジアミン修飾を行った高分子シートに、下記有機色素化合物を結合させて成る人工網膜。2020146296.tif 000008【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
発煙硝酸処理を行うことで表面にカルボキシル基を導入するとともに、このカルボキシル基にジアミン修飾を行った高分子シートに、下記有機色素化合物
【化１】
2020146296.tif 000006
を結合させて成る人工網膜において、
前記有機色素化合物の対イオンのBr-を(CF3SO2)2N-に置換した人工網膜。
【請求項２】
高分子シートの表面ににカルボキシル基を導入するとともに、このカルボキシル基にジアミン修飾を行う工程と、
前記高分子シートに下記有機色素化合物
【化２】
2020146296.tif 000007
を結合させる工程と
を有する人工網膜において、
前記有機色素化合物の対イオンのBr-を(CF3SO2)2N-に置換する工程を有する人工網膜の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工網膜及びその製造方法に関し、特に光刺激に応じた受容器電位を誘発する有機色素化合物を高分子シートに結合させて成る人工網膜及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明者らは、薄膜状としたポリエチレン製シートを基材として、この基材表面に光刺激に応じた受容器電位を誘発する有機色素化合物を化学結合させた人工網膜を開発している（例えば、特許文献１参照。）。
【０００３】
ポリエチレン製シートは、高密度ポリエチレン粉末を熱プレスすることで薄膜状とし、このポリエチレン製シートに対して発煙硝酸処理を行うことで表面にカルボキシル基を導入し、このカルボキシル基にジアミン修飾を行うことで有機色素化合物の接合部とし、この接合部に有機色素化合物を結合させて人工網膜としている。
【０００４】
有機色素化合物としては、株式会社林原から「ＮＫ−５９６２」として報告、製造されている、以下の構造式の有機色素化合物を用いている。
【化１】
2020146296.tif 000002
【０００５】
上記した人工網膜の埋植試験を行ったところ、埋植期間の増加にともなって人工網膜の吸光度が低下することがわかった。人工網膜の吸光度が低下するということは、人工網膜としての性能が低下していることを示しており、できるだけ長期間、高い吸光度を維持することが望ましい。
【０００６】
この吸光度の低下の原因として、有機色素化合物のＮＫ−５９６２における対イオンのBr-が影響していると考えられた。すなわち、このBr-によってポリエチレン製シートに結合している有機色素化合物の結合が切断され、吸光度が低下していると考えられた。
【０００７】
そこで、他の有機色素化合物とすることで吸光度の低下の影響を低減できるか検討を行ったところ、株式会社林原から「ＮＫ−１０７１４」として報告、製造されている、以下の構造式の有機色素化合物が候補となった。
【化２】
2020146296.tif 000003
【０００８】
すなわち、有機色素化合物の対イオンをBr-から(CF3SO2)2N-に変更したものである。(CF3SO2)2N-はいわゆるTFSI-(Bis(trifluoromethanesulfonyl)imide-)である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】再表２０１５／１５２２３３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、ＮＫ−１０７１４自体は、ＮＫ−５９６２を用いた従来の製造方法ではポリエチレン製シートに結合させることができなかった。そこで、本発明者らは、ＮＫ−１０７１４を用いた人工網膜を作成すべく研究開発を行って、本発明を成すに至ったものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の人工網膜では、発煙硝酸処理を行うことで表面にカルボキシル基を導入するとともに、このカルボキシル基にジアミン修飾を行った高分子シートに、下記有機色素化合物
【化３】
2020146296.tif 000004
を結合させて成る人工網膜において、有機色素化合物の対イオンのBr-を(CF3SO2)2N-に置換した。
【００１２】
また、本発明の人工網膜の製造方法では、高分子シートの表面ににカルボキシル基を導入するとともに、このカルボキシル基にジアミン修飾を行う工程と、ジアミン修飾された高分子シートに下記有機色素化合物
【化４】
2020146296.tif 000005
を結合させる工程とを有する人工網膜において、有機色素化合物の対イオンのBr-を(CF3SO2)2N-に置換する工程を有することとした。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、高分子シートに結合させた有機色素化合物が高分子シートから切断されることを抑制でき、従来よりも長期間にわたって機能する人工網膜を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】対イオン置換前の高分子シートのエネルギー分散型Ｘ線分析結果のグラフである。
【図２】対イオン置換後の高分子シートのエネルギー分散型Ｘ線分析結果のグラフである。
【図３】対イオン置換前の人工網膜の吸光度のグラフである。
【図４】対イオン置換後の人工網膜の吸光度のグラフである。
【図５】発煙硝酸処理の処理時間の違いによる人工網膜の吸光度を示したグラフである。
【図６】発煙硝酸処理の処理時間の違いによる人工網膜の引張試験のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明の人工網膜及びその製造方法では、従来の有機色素化合物ＮＫ−５９６２の対イオンであるBr-を(CF3SO2)2N-に置換するものである。
【００１６】
以下において、本発明の人工網膜の製造方法を説明する。
【００１７】
［ポリエチレン製の高分子シートの作製］
高分子シートは、高密度ポリエチレン粉末を加熱して溶融させ、プレス機でプレスすることでシート状として作製している。
【００１８】
プレス機は、いわゆるホットプレス機であって、ヒーターを内蔵した下基台と、この下基台に向けて下降する上基台とを備えている。高密度ポリエチレン粉末をプレスする際には、下基台の上面にアルミ製の下側平板を載置し、この下側平板の上面にポリテトラフルオロエチレン製の下側フィルムを載置して、この下側フィルムの上面に所定量の高密度ポリエチレン粉末を載置している。さらに、高密度ポリエチレン粉末を挟んで、下側フィルムの上面にポリテトラフルオロエチレン製の上側フィルムを載置し、この上側フィルムの上面にアルミ製の上側平板を載置して、この上側平板の上方から上基台を下降させて、高密度ポリエチレン粉末をプレスすることとしている。
【００１９】
本実施形態では、下側フィルムの上面の中央部分に60mgの高密度ポリエチレン粉末を載置して、160℃で１分間加熱し、下基台と上基台とで30秒間加圧することで50μｍの厚みを有する高分子シートとした。下基台と上基台とによる圧力条件は、加圧後の高分子シートの厚みが50μｍとなるように調整している。また、このプレス工程は、減圧状態下で行うことで、高分子シートでの気泡の混入を抑制できる。
【００２０】
［発煙硝酸処理］
発煙硝酸処理は、97wt%の発煙硝酸を貯留したフラスコに上記高分子シートを入れ、80℃のオイルバスで加熱して行った。本実施形態では、オイルバスでの加熱期間を18分間、19分間、20分間の３種類とした。所定時間の発煙硝酸処理を行った後、フラスコから高分子シートを取り出して、蒸留水で中性になるまで洗浄し、その後、乾燥させてカルボキシル基が導入された高分子シートとした。
【００２１】
［ジアミン修飾］
ジアミン修飾は、200mLのフラスコに、75mLのクロロベンゼンを入れ、さらに2.6μＬのエチレンジアミンと8.25mgのＤＣＣ（N,N-dicyclohexylcarbodiimide）を加えて、上記のカルボキシル基が導入された高分子シートを入れて行った。本実施形態では、フラスコを35℃の恒温振盪水槽で加温するとともに、50rpmで撹拌しながら48時間反応させた。反応後、フラスコから高分子シートを取り出し、クロロベンゼンで洗浄し、乾燥させた。
【００２２】
［色素固定薄膜の作製］
有機色素化合物ＮＫ−５９６２の固定は、200mLのフラスコに、75mLのクロロベンゼンを入れ、さらに、20mgの有機色素化合物ＮＫ−５９６２と8.25mgのＤＣＣを加えて、上記のジアミン修飾された高分子シートを入れて行った。本実施形態では、フラスコを35℃の恒温振盪水槽で加温するとともに、50rpmで撹拌しながら48時間反応させた。反応後、フラスコから高分子シートを取り出し、蒸留水で繰り返し洗浄し、乾燥させて色素固定薄膜とした。
【００２３】
［対イオン置換］
対イオンの置換は、200mLのフラスコにアセトニトリルを入れ、TFSI-を286.7g/Lとなるように加えてアニオン交換溶液を作製し、このアニオン交換溶液に有機色素化合物ＮＫ−５９６２が固定された高分子シートを入れて、50℃で３日間反応させて行った。反応後、フラスコから高分子シートを取り出し、蒸留水で繰り返し、乾燥させて対イオン置換色素固定薄膜とした。
【００２４】
図1に示すように、対イオン置換前の高分子シートのエネルギー分散型Ｘ線分析(AMETEK社製EDAX-Genesis)結果では、TFSI-に含まれるフッ素元素のピークが存在していないが、図２に示すように、対イオン置換後の高分子シートのエネルギー分散型Ｘ線分析結果では、フッ素元素のピークが現れており、Br-からTFSI-への置換が生じていることが確認できた。
【００２５】
［熱加速劣化試験］
人工網膜の吸光度の低下による劣化を短期間で評価する加速試験として、温度を80℃とし、湿度を20%以下として窒素雰囲気中で８日間静置した条件とする熱加速劣化試験を行った。この条件は、室温(25℃)における約１年間の保管状態と同等であり、この熱加速劣化試験を２回繰り返すことで、２年相当の耐久性の評価が可能である。
【００２６】
厚み50μｍとしたポリエチレン製の高分子シートに18分間の発煙硝酸処理を行い、有機色素化合物ＮＫ−５９６２を固定した従来の人工網膜では、図３に示すように、横軸の500nm近傍に存在している吸光度のピークが、熱加速劣化試験後に吸光度が大きく低下している。なお、図３では、波長500nmにおいて、上から０日目（熱加速劣化試験開始前）、８日目、１６日目である。
【００２７】
上記の人工網膜に、対イオン置換を行った本発明の人工網膜では、図４に示すように、熱加速劣化試験後の吸光度の低下が見られず、劣化が抑制されていることが分かる。
【００２８】
複数枚の人工網膜をそれぞれ作製し、０日目の吸光度を基準として吸光度の低下度合いから有機色素化合物の残存率を評価したところ、従来のＮＫ−５９６２のままでは、８日目が６９％で、１６日目が６６％であったのに対し、対イオン置換を行うことで、８日目が９９％で、１６日目が９７％であり、劣化を抑制できることが確認された。
【００２９】
本実施形態では、発煙硝酸処理において処理時間を18分間、19分間、20分間の３種類の高分子シートを作製しているが、高分子シートに対して発煙硝酸処理の処理時間をできるだけ長くすることで、より多くのカルボキシル基を導入できる。図５は、発煙硝酸処理の処理時間の違いによる吸光度の差を示している。
【００３０】
ただし、発煙硝酸処理では、高分子シートの高分子鎖を切断していることにもなっているため、図６に示すように、発煙硝酸処理の処理時間を長くすることで引張試験において破断強度が低下することとなっている。ちなみに、20分間では約50％のひずみで破断し、19分間では約150％のひずみで破断し、18分間では約300％のひずみで破断していることから、実用面から本実施形態では発煙硝酸処理を18分間としている。
【００３１】
高分子シートの引張試験強度は、高分子シートの厚みに依存するため、高分子シートの厚みをさらに暑くすることで発煙硝酸処理の処理時間を長くすることも可能ではあるが、高分子シートを人工網膜として眼内留置することを考えると、できるだけ薄い方が望ましく、これらを勘案して本実施形態では、高分子シートの厚みを約50μｍとしている。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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