(57)【要約】【課題】経皮投与可能な新規な正荷電したＮＳＡＩＡプロドラッグを設計し合成することを目的とする。【解決手段】化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの、新規な正荷電したＮＳＡＩＡプロドラッグを設計し合成した。本発明においてプロドラッグの正荷電したアミノ基は、水中での薬剤の溶解度を非常に大きくし、膜のリン酸ヘッドグループの負荷電と結合する。この結合は膜をやや不安定化し、プロドラッグの親油性部分に対していくらかの余地を作ることができ、プロドラッグの結合によりわずかに「ひび」が入る場合がある。これによりプロドラッグは膜内に入るようになる。ｐＨ７．４においてはアミノ基の約９９％がプロトン化される。アミノ基がプロトン化されないときにはプロドラッグのアミノ基と膜のリン酸ヘッドグループとの間の結合は乖離し、プロドラッグは完全に膜に入ることになる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物であって、
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式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ1は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）a−を表し、−（ＣＨ2）a−においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ2は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）b−を表し、−（ＣＨ2）b−においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ3は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）c−を表し、−（ＣＨ2）c−においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ5は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ6、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｒ7は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ6又はＳを表し；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の他の酸を表し、全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、ア���ラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよく、Ａｒｙ−は次式を表すが限定されず、
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式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｆを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；いずれのＡｒｙ−は、アキラル又はキラルであり；Ａｒｙ−がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい、化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非常に速い皮膚及び血液脳関門浸透速度を有する、非ステロイド抗炎症剤（ＮＳＡＩＡ）の正荷電した水溶性プロドラッグの設計及び調製と、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、血糖及び血中脂質の異常レベル、脳卒中、心臓発作等の心臓及び血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒、前立腺炎、前立腺膀胱炎、食道静脈瘤、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎及び他の炎症、皮膚癌、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌、傷、異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ、高齢スポット（肝斑）、及び他の皮膚疾患の治療及び予防における新規医薬使用と、に関する。これらのプロドラッグは、経皮吸収促進剤の補助なしに経皮投与できる。
【背景技術】
【０００２】
ＮＳＡＩＡは、慢性関節リウマチ、変形性関節症及び強直性脊椎炎の徴候及び症状を緩和するために用いられる。ＮＳＡＩＡは、胆石疝痛、発熱、及び会陰切開の痛みの治療において単独又は補助として用いられる。これは、痛風、急性片頭痛、及び腎疝痛、並びに白内障抽出術を受ける患者の術後炎症治療にも用いられる。アスピリンは、心臓及び血管の疾患予防に用いられる。
【０００３】
残念ながら、消化不良、胃十二指腸出血、胃の潰瘍、胃炎等の非常に顕著な胃腸障害という、多数の副作用がＮＳＡＩＡ使用には伴う。Ｆｉｓｈｍａｎ（Ｆｉｓｈｍａｎ；Ｒｏｂｅｒｔ、米国特許第７０５２７１５号）は、痛み又は炎症の遠位領域を効果的に治療する目的では、血流中においてかなりの濃度レベルに達しなければならないという、経口医薬に伴う追加的な問題点を示した。このレベルは、痛み又は傷の特定部位を正確に目標とすることが可能な場合に必要となるものよりも、ずっと高いことが多い。フィッシュマン及び多くの報告者により（Ｖａｎ  Ｅｎｇｅｌｅｎら、米国特許第６４１６７７２号；Ｍａｃｒｉｄｅｓら、米国特許第６３４６２７８号；Ｋｉｒｂｙら、米国特許第６４４４２３４号、Ｐｅａｒｓｏｎら、米国特許第６５２８０４０号、及びＢｏｔｋｎｅｃｈｔら、米国特許第５８８５５９７）、処方によって経皮的に塗布するための送達システムの開発が試行されてきた。Ｓｏｎｇらは、ジクロフェナクジエチルアンモニウム塩を含む抗炎症鎮痛薬のための経皮的薬物送達システムを開発した（Ｓｏｎｇら、米国特許第６７２３３３７号）。Ｄｏｎａｔｉらは、ヘパリン及びジクロフェナクを含有する局所使用するための膏薬を開発した（Ｄｏｎａｔｉら、米国特許第６５９２８９１号）。Ｋａｗａｊｉらは、ジクロフェナクナトリウム塩を含有する外用の油性パッチを開発した（Ｋａｗａｊｉら、米国特許第６２６２１２１号）。Ｅｆｆｉｎｇらは、ジクロフェナクを経皮的に送達する装置を開発した（Ｅｆｆｉｎｇら、米国特許第６１９３９９６号）。しかしながら、処方によって患者内に治療上有効なＮＳＡＩＡの血漿濃度を送達することはたいへん困難である。Ｓｕｓａｎ  Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈらは、テストステロニル−４−ジメチルアミノブチラートを設計し調製した。ＨＣｌ（ＴＳＢＨ）は、親油性部分及び生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式で存在する第三級アミン基を有する。彼らは、プロドラッグ（ＴＳＢＨ）が、薬物（ＴＳ）自体の約６０倍の早さでヒトの皮膚を通じて拡散することを見出した（Ｓｕｓａｎ  Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８２巻、２２７ページ、１９９３年）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ＮＳＡＩＡは、１００年以上、医薬として使用されてきた。ＮＳＡＩＡは、慢性関節リウマチ及び変形性関節症の徴候及び症状の緩和、痛みを和らげる穏やかな緩和、発熱の低減、及び月経困難症の治療に適応される。これは、世界的に最も広範に使用される薬物である。
【０００５】
残念ながら、消化不良、胸焼け、嘔吐、胃十二指腸出血、胃の潰瘍、胃炎等の非常に顕著な胃腸障害という、多数の副作用がＮＳＡＩＡ使用には伴う。ＮＳＡＩＡにより引き起こされる胃十二指腸出血は、一般的に無痛であるが、糞便への失血を導く可能性があり、持続的な欠乏性貧血を招く場合がある。
【０００６】
経皮送達システムは、胃腸管を直接的に傷つけることと、胃腸管及び肝臓における「初回通過代謝」により生じる薬物の不活性化とを、回避する助けとなる。従来の経皮吸収促進剤を用いる経皮的薬物送達システムには限界がある。第一に、浸透速度は非常に遅い（μｇ／ｃｍ2／時間のスケール）。第二に、大量の促進剤が患者体内に入ることになる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
経皮送達システムは、胃腸管を直接的に傷つけることと、胃腸管及び肝臓における「初回通過代謝」により生じる薬物の不活性化とを、回避する助けとなる。従来の経皮吸収促進剤を用いる経皮的薬物送達システムには限界がある。第一に、浸透速度は非常に遅い（μｇ／ｉｎ2／時間のスケール）。第二に、大量の促進剤が患者体内に入ることになり、余分な副作用を生じる場合がある。第三に、経皮吸収促進剤の使用による従来の経皮的薬物送達においては、処方中の高濃度促進剤が薬物の皮膚通過の補助となりうるが、促進剤及び薬物が皮膚に入るときには、促進剤の濃度は非常に薄められ、薬物分子がより生物的な膜を通過するための助けにはならず、薬物分子は皮下脂肪層に累積することになり、累積した薬物は非常に深刻かつ致死的ですらある副作用を生じる場合がある。
【０００８】
薬物の生物活性は、全身循環に達する相対的な薬物投与量を測定する。しかしながら、全身循環は、ほとんどの薬物にとって「作用部位」ではない。薬物分子は、たとえ全身循環に達した場合であっても、より生物的な膜を通過しなければならず、これは消化器官の膜よりも透過性が低く、「作用部位」と呼ばれるとらえどころのない流体に達する前に分子間及び分子内流体と相互作用し、このためにほとんどの薬物は、「作用部位」に達する前に、腸粘膜、肝臓、腎臓及び肺により代謝されることになる。この状況は、治療効果が非常に低くなるだけでなく、腸粘膜、肝臓、腎臓及び肺に有毒な負担も発生する。様々な膜における薬物の浸透速度を増すことができれば、薬物の治療効果及び臨床反応は非常に向上するので、必要な薬物服用はより少量となり、副作用を低減することになる。非常に速い皮膚及び膜の浸透速度を有するプロドラッグのための、経皮的なプロドラッグ送達は、局所疾患だけでなく、全身性疾患に対しても非常に有用となる。これらのプロドラッグは、親薬物の数十倍から数百倍の有効性を有するため、通常薬物の数十分の一から数百分の一のみを必要とし、副作用は非常に少なくなる。これは、経皮的な薬物送達のみならず、任意の他の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻）に対しても有用となる。
【０００９】
発明者らは、親油性部分と、生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、第三級アミン基（好適には第三級アミン基）とを有する薬物が、皮膚、血液脳、及び血液胎盤の関門を非常に高速に（ｍｇ／ｃｍ2／時間のスケールで）浸透できることを見出した。これらのプロドラッグの設計原理を以下に示す。
１．本プロドラッグは、親油性部分と、生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、第三級アミン基（好適には第三級アミン基）とを有しなければならない。
２．全てのＮＳＡＩＡプロドラッグは、生理的ｐＨにおいてプロトン化された形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、第三級アミン基を、一つ又は二つ（好適には一つ）のみ有するべきである。
３．第一級、第二級、第三級アミン基の主要な役割は、皮膚、膜、血液脳、血液胎盤、傷、又は他の関門を薬物が通過する助けとなることである。第一級、第二級、第三級アミン基は、無毒かつ親薬物の生物活性を仲介する任意の構造とすることができる。
【００１０】
発明者らは、一般式（１）の「化学構造１」を有する全てのＮＳＡＩＡプロドラッグのいくつかを、特許として開示した（国際出願第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２８１５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５６３号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５７５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３７４１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９０号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５４９号）。
【化１】
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【００１１】
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール残基、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｒ1又はＲ2は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール部分、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ、又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の酸を表す。全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよく；Ａｒｙ−は次式を表すが限定されず、
【化２】
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【化３】
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【化４】
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【化５】
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【化６】
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【化７】
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【化８】
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【化９】
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【化１０】
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【化１１】
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式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＯＨ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｆを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；いずれのＡｒｙ−は、アキラル又はキラルであり；Ａｒｙ−がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい。
【００１２】
発明者らは、第一級、第二級、第三級アミン基の主要な役割は、皮膚、膜、血液脳、血液胎盤、傷、又は他の関門を薬物が通過する助けとなることのみであるため、第一級、第二級、第三級アミン基は、無毒かつ親薬物の生物活性を仲介する任意の構造とすることができることを見出した。したがって、発明者らは、この性質に対して様々な種類のアミン基を設計し調製した。新規なＮＳＡＩＡプロドラッグは、一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」を有する。
【化１２】
2020147604.tif 000014
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ1は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）a−を表し、−（ＣＨ2）a−においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ2は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）b−を表し、−（ＣＨ2）b−においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ3は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）c−を表し、−（ＣＨ2）c−においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ5は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ6、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｒ7は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ6又はＳを表し；一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」におけるＡｒｙ−は、一般式（１）の「化学構造１」におけるＡｒｙ−と同一に定義され、ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の酸を表す。全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ���Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい。
【００１３】
薬物吸収は、消化管又は他の部位からのいずれでも、隔膜を通じる分子形式での薬物通過を必要とする。薬物は、最初に溶解しなければならず、薬物が好適な生物医薬特性を有している場合には、高濃度領域から低濃度領域へ、膜を通じて血中又は全身循環の中に通過することになる。全ての生物的な膜は、主要構成物として脂質を含有する。膜形成に支配的役割を演じる分子は、全てリン酸を含有する極性の大きなヘッドグループを有し、ほとんどの場合に二つの疎水性炭化水素テールを有する。膜は二層であり、親水性ヘッドグループは、両サイドにおいて水溶性領域に外向きとなる。親水性の高い薬物は、膜の疎水性層を通過できず、親水性の高い薬物は、その類似性のために膜の一部として疎水性の膜内にとどまることになり、効率的に内部の細胞質に入ることはできない。
【００１４】
本発明の一つの目的は、経口投与を可能とする胃液中でのＮＳＡＩＡの溶解度と、経皮的な（局所的な）投与を可能とする膜及び皮膚障壁を通過するＮＳＡＩＡの浸透速度とを増すことにより、ＮＳＡＩＡの副作用を避けることである。本発明の最も重要な目標は、皮膚、細胞膜、特に脳細胞及び神経細胞の膜を浸透することができ、全身循環に極めて短時間とどまり、これにより親薬物の数百倍の有効性を有し、通常薬剤服用量の数十分の一から数百分の一のみを必要として副作用の発生を極めて少なくすることのできる、ＮＳＡＩＡプロドラッグを設計することである。これは、経皮的薬物送達だけでなく、他の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻等）にも有効であり、親薬物によっては治療できない多くの症状を治療することができる。これらの新規なＮＳＡＩＡプロドラッグは、一般的に二つの構造上の特徴を有する。すなわち、これは、親油性部分と、生理的ｐＨにおいてプロトン化される形式（親水性部分）で存在する第一級、第二級、又は第三級アミン基とを有する。このような親水性−親油性の均衡は、膜障壁を介しての効率的な通過に必要である（Ｓｕｓａｎ  Ｍｉｌｏｓｏｖｉｃｈら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８２巻、２２７ページ、１９９３年）。正荷電したアミノ基は、水中での薬物の溶解度を非常に大きくする。これらのプロドラッグ上のアミノ基の正荷電は、膜のリン酸ヘッドグループの負荷電と結合することになる。したがって、膜又は皮膚の外側での局所的な濃度は非常に高く、高濃度領域から低濃度領域へのこれらのプロドラッグの通過を容易にすることになる。この結合は、膜をやや不安定化し、プロドラッグの親油性部分に対していくらかの余地を作ることができる。膜分子が移動するときには、膜は、プロドラッグの結合により、わずかに「ひび」が入る場合がある。これにより、プロドラッグは膜内に入るようになる。ｐＨ７．４においては、アミノ基の約９９％のみがプロトン化される。アミノ基がプロトン化されないときには、プロドラッグのアミノ基と膜のリン酸ヘッドグループとの間の結合は乖離し、プロドラッグは完全に膜に入ることになる。プロドラッグのアミノ基が膜の反対側に移動してプロトン化されると、このときにはプロドラッグは、半流動体の濃縮された水溶液又はサスペンジョンである細胞基質に引き込まれる。消化管内の滞在が短時間であるため、本プロドラッグは、胃粘膜細胞の損傷を生じない。新規なプロドラッグのヒトの皮膚を介する浸透速度は、腹側及び背側大腿領域のヒト皮膚組織（厚さ３６０〜４００μｍ）由来のフランツ改良型透過セルを用いて、試験管内で測定した。受容流体は、通常生理食塩水１０ｍＬに２％ウシ血清アルブミンで構成し、毎分６００回転でかき混ぜた。プロドラッグ及び皮膚に入る薬物の経時的な累積量を、選択的高速液体クロマトグラフィ法により決定した。ＮＳＡＩＡプロドラッグの見かけのフラックス値は、０．１〜５０ｍｇ／ｃｍ2／時間であった。この結果は、本プロドラッグは、その親薬物よりも少なくとも数百倍高速にヒトの皮膚を介して拡散することを示唆する。この結果は、ジアルキルアミノエチル基上の正荷電は、膜及び皮膚障壁を介する薬物の通過において重要な役割���有することを示唆する。
【００１５】
新規なＮＳＡＩＡプロドラッグは、皮膚障壁、血液脳関門、及び血液胎盤関門を浸透できる。無傷のラット皮膚を介してのプロドラッグ及びその親薬物の試験管内での浸透速度を比較した。エタノール１ｍＬ中２０％のプロドラッグ又はその親薬物を、ラット（約２００ｇ）背部の約５ｃｍ2の領域に塗布して、ドナーを構成した。４時間後、ラットを殺し、メタノール５ｍＬを血液１ｍＬ、肝臓１ｇ、腎臓１ｇ、脳１ｇ（肝臓、腎臓又は脳は、ｐＨ７．２のバッファで３回洗浄した）に加え、混合物をホモジナイズした。次いで、試料を５分間超遠心分離し、ＨＰＬＣを用いて分析した。結果を表１から表５に示す。
【００１６】
【表１】
2020147604.tif 000015
【００１７】
【表２】
2020147604.tif 000016
【００１８】
【表３】
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【００１９】
【表４】
2020147604.tif 000018
【００２０】
【表５】
2020147604.tif 000019
【００２１】
エタノール１ｍＬ中２０％のアスピリン、ジクロフェナク、ケトプロフェン、フェノプロフェン、又はイブプロフェンを、ラット背部の約５ｃｍ2の領域に塗布した。４時間後、ラットを殺し、メタノール５ｍＬを血液１ｍＬ、肝臓１ｇ、腎臓１ｇ、脳１ｇ（肝臓、腎臓又は脳は、ｐＨ７．２のバッファで３回洗浄した）に加え、混合物をホモジナイズした。いずれのラットの組織又は血漿中にも、これらの薬物は見られなかった。この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグは、皮膚障壁、血液脳関門、及び他の膜障壁を、非常に高速に浸透することができるが、親であるＮＳＡＩＡは、検出可能な量では皮膚障壁を浸透できないことを示している。
【００２２】
一般式（１）の「化学構造１」のプロドラッグは、発明者らの特許（国際出願番号第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２７３２号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２３１８号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２８１５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５６３号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５７５号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３７４１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９１号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５３０９０号、第ＰＣＴ／ＩＢ２００６／０５２５４９号）において、抗炎症性、鎮痛性、解熱性、及び抗リウマチ性の活性を示した。発明者らは、一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」のプロドラッグの全てが、抗炎症性、鎮痛性、解熱性、及び抗リウマチ性の活性を示すことを見出した。本発明の主要な目的は、ＮＳＡＩＡプロドラッグの新規な医薬利用である。
【００２３】
炎症と癌との間の関係は周知である。Ｔｈｅａ  Ｄ．Ｔｌｓｔｙ博士は、講演において（Ｋｅｙｓｔｏｎｅ  Ｓｙｍｐｏｓｉａ：Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ、米国コロラド州のブリッケンリッジ、２００５年２月２７日〜３月３日）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）がアロマターゼ活性、血管新生、増殖、浸潤、及びプロスタグランジン合成を刺激することを述べている。プロスタグランジンの増加は、細胞死の阻害を導く。アスピリン及び他のＮＳＡＩＡは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害する。大腸癌、食道癌、卵巣癌又は他の癌の全体的な相対リスクは、長期にアスピリンを摂取する人において低下する。しかしながら、癌細胞は、ＮＳＡＩＡが癌細胞に入らないよう、その膜構造を変化する場合がある。本発明の新規プロドラッグは、いかなる膜障壁にも浸透でき、癌の場所の外側皮膚領域に局所的に塗布することができ、全身暴露を極めて低くして癌細胞に大量のプロドラッグが入ることになる。
【００２４】
ＮＳＡＩＡプロドラッグの抗腫瘍活性を評価するために、ヒト乳癌細胞（ＢＣＡＰ−３７、各マウスに２−３ｍｍ3の腫瘍組織を用いた）をヌードマウス（ＢＡＬＢ、１２群、各群に７匹のマウス）に対し皮下的に異種移植した。１４日後に、腫瘍は、５０±１０ｍｍ3（０．０５ｍｌ）のサイズに増殖していた。次いで、３０μｌの５％（プロドラッグ１．５ｍｇに等しい）ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）；１−ピペリジンプロピル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２、水中）、１−ピロリジンプロピル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３、水中）、４−ピペリジンメチル２−（３−フェノキシフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４、水中）、３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５、水中）、ジエチルアミノエチル１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチルインドール３−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１１、水中）、２−（４−モルホリニル）エチル（Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−［（４−メチルスルフィニル）フェニルメチレン］−１Ｈ−インデン−３−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１２、水中）、ジエチルアミノエチル２−（２，４−ジクロロフェノキシ）ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１９、水中）、ジエチルアミノエチル２−（８−メチル−１０，１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ（ｂ，ｆ）オキゼピン−２−イル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３７、水中）、１−ピロリジンプロピル２−［［（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アミノ］ベンゾエート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４８、水中）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチリルオキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド．ＨＣｌ（Ｐ−５１、アセトン中）を、８週ごとにヒト乳癌細胞の移植領域（前足付近）に局所塗布した。４２日目における腫瘍サイズを、表６及び表７に示す。
【００２５】
【表６】
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【００２６】
【表７】
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【００２７】
第二の抗腫瘍実験においては、ヒト大腸癌細胞（ＬＳ１７４Ｊ、２−３ｍｍ3の腫瘍組織を各マウスに用いた）を、ヌードマウス（ＢＡＬＢ）に皮下的に異種移植した。７日後に、腫瘍は５５±１０ｍｍ3（０．０５５ｍｌ）のサイズに増殖していた。次いで、約３０μＬの５％（プロドラッグ１．５ｍｇに等しい）ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）；１−ピペリジンプロピル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２、水中）、１−ピロリジンプロピル２−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３、水中）、４−ピペリジンメチル２−（３−フェノキシフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４、水中）、３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５、水中）、ジエチルアミノエチル１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１３、水中）、２−（４−モルホリニル）エチル２−アミノ−３−ベンゾイルベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１６、水中）、ジエチルアミノエチル２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−２−イル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−３６）、ジエチルアミノエチル２−［（２，３−ジメチルフェニル）アミノ］ベンゾエート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４６、水中）、ジエチルアミノエチル２−［（２，６−ジクロロ−３−メチルフェニル）アミノ］ベンゾエート．ＡｃＯＨ（Ｐ−４７、水中）、Ｎ−（２−チアゾイル）−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノブチリルオキシ−２−メチル−２Ｈ，１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−ジオキシド．ＨＣｌ（Ｐ−５２、アセトン中）を、ヒト大腸癌細胞の移植領域（前足付近）に８週ごとに局所塗布した。３０日目における腫瘍サイズを、表８及び表９に示す。
【００２８】
【表８】
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【００２９】
【表９】
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これらの結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが非常に強い抗腫瘍活性を有し、副作用がないかほとんどないことも示している。
【００３０】
サリチラートの低血糖効果は、１００年以上前にドイツ人医師らによって最初に観察された（Ｅｄｍｕｎｄ  Ｊ．Ｈｅｎｇｅｓｈ、「Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、５９１ページ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ社、１９９５年）。サリチラートは、グルコースによって刺激されるインシュリン分泌を高め、乳酸及びアラニンからの糖生成を阻害する（Ｈ．Ｆ．Ｗｏｏｄｓら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、第１巻、５３４ページ、１９７４年）。ある種のサリチラートは、フリーの脂肪酸、トリグリセリド、及びコレステロールの血漿濃度を低下させる。血漿のフリー脂肪酸濃度が上昇すると、ブドウ糖の利用が阻害され、その濃度が低下すると低血糖作用に寄与することができる。残念ながら、血糖値及び血中脂質濃度の適切な制御を維持するためには、サリチラートの大量服用（毎日５ｇ）が必要である。この服用レベルでは、胃の不快感、吐き気、嘔吐、耳鳴り等の、無数の副作用が頻繁に発生する。本発明の新規プロドラッグは、非常に速い皮膚及び膜の浸透速度を有する。これは、「作用部位」に非常に高速に到達でき、これらのプロドラッグの薬理的効果及び臨床反応は非常に向上するので、必要な薬物服用量はずっと少なく（親薬物の数百分の一から数十分の一のみを要する）、副作用の発生を非常に少なくすることになる。
【００３１】
本発明のプロドラッグは、ラットモデル（ＳＬＡＣ／ＧＫ、２型糖尿病、ｎ＝７）において血糖値を低下させる。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）の５０％アセトン溶液；４−アセトアミドフェニルサリチリルジメチルアミノブチラート．ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチラート．５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１０）、ジエチルアミノエチル５−アセトアミド−アセチルサリチラート（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（２０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）を、５週間、１日１回（午前８時に）、ラット（被毛を剃った）背部（約１．５ｃｍ2）に経皮投与した。血糖値は、第２週から第５週までの、３日に１回、午後３時に（絶食なし）測定した。結果を表１０に示す。血中脂質濃度は、第５週の最後に測定した。結果を表１１に示す。
【００３２】
【表１０】
2020147604.tif 000024
この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血糖値を低下させ、正常ラットの血糖値には影響しないことを示した。最も興味深いことは、処置を３０日間停止した後に、ラットの血糖値が通常レベル（７〜８ｍｍｏｌ／Ｌ、絶食なし）にとどまったことである。これは、本プロドラッグが血糖値を低下するだけでなく、糖尿病を治療できることも意味している。
【００３３】
【表１１】
2020147604.tif 000025
この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血中脂質濃度（全コレステロール及びトリグリセリド）を低下し、ＨＤＬレベルには影響しないことを示した。
【００３４】
胃液のｐＨは１から３である。リン酸ヘッドグループの負荷電は水素イオンによって中和され、これらのプロドラッグのアミノ基の正電荷は膜のリン酸ヘッドグループとは結合できないため、プロドラッグは、胃壁を介して通過することができず、胃を痛めたり悪くしたりすることがない。十二指腸のｐＨは約５〜７であり、プロドラッグは、十二指腸の粘膜を通過できる。膵臓が近傍にあり、プロドラッグの大部分は、肝臓、腎臓、及び全身循環に至る前にこれに入ることになり、ここで薬物は代謝されるので、これらのプロドラッグでは非常にわずかな服用量のみが必要であり、副作用の発生は非常に少数かつ低度となる。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）の２０％アセトン溶液；４−アセトアミドフェニルサリチリルジメチルアミノブチラート．ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチラート．５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１０）、ジエチルアミノエチル５−アセトアミド−アセチルサリチラート（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（２０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）を、５週間、毎日、食事と共にラット（ＳＬＡＣ／ＧＫ、２型糖尿病、ｎ＝７）に経口投与した。血糖値は、第２週から第５週まで、３日ごとに１回、午後３時に測定した（絶食なし）。結果を表１２に示す。血中脂質濃度は、第５週の最後に測定した。結果を表１３に示す。
【００３５】
【表１２】
2020147604.tif 000026
この結果は、プロドラッグが経口摂取され、親薬物よりも服用量がずっと少量であるときに、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血糖値を低下させ、正常ラットの血糖値には影響しないことを示した。
【００３６】
【表１３】
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この結果は、プロドラッグが経口摂取され、親薬物よりも服用量がずっと少量であるときに、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病ラットモデルにおいて非常に効果的に血中脂質濃度を低下することを示した。
【００３７】
本発明のプロドラッグは、ラットモデル（ＳＬＡＣ：ＮＯＤ−ＩＤＤＭ、１型糖尿病、ｎ＝７）において血糖値を低下させる。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中）の５０％アセトン溶液；４−アセトアミドフェニルサリチリルジメチルアミノブチラート．ＨＣｌ（Ｐ−６）、ジエチルアミノエチル５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチラート．５−（２，４−ジフルオロフェニル）アセチルサリチル酸塩（Ｐ−８）、ジエチルアミノエチルサリチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−９）、ジエチルアミノエチルサリチラート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１０）、ジエチルアミノエチル５−アセトアミド−アセチルサリチラート（Ｐ−５８）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９）、ジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−６０）（３０ｍｇ／ｋｇのＮＳＡＩＡに等しい）を、７週間、１日１回（午前８時に）、ラット（被毛を剃った）背部（約１．５ｃｍ2）に経皮投与した。血糖値は、第４週から第７週までの、３日に１回、午後３時に（絶食なし）測定した。結果を表１４に示す。
【００３８】
【表１４】
2020147604.tif 000028
この結果は、ＮＳＡＩＡプロドラッグが、糖尿病（Ｉ型）マウスモデルにおいて非常に効果的に血糖値を低下することを示した。
【００３９】
体重３．０から３．５ｋｇ（６〜７月齢）のチャイニーズシロウサギ１８匹を選別し、３群に分けた（対照、Ｐ−１及びＰ１０群、ｎ＝６）。実験の１時間前に、静脈血（１ｍＬ）を滅菌ボトルに吸引して凝固することにより、血栓を作製した。破断化及び低速な溶解を避けるため、自家移植の血液凝固物は、温度制御した（７０℃）蒸留水で１０分間安定化させた。麻酔後に、大腿回旋静脈を露出して遠位隔離し、より早期に隔離した大腿回旋静脈内に配置した留置カテーテル（２０ＧＡ）を通じて、自家移植の血栓（０．０５ｇ／ｋｇ）を注射した。ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中、２０ｍｇ／ｋｇ）及びジエチルアミノエチルアセチルサリチルサリチラート．アセチルサリチルサリチル酸塩（Ｐ−５９、２０ｍｇ／ｋｇ）の５０％アセトン溶液を、ウサギ背部に局所塗布した。２日後に、アモバルビタールナトリウムの過剰静脈注射（６０ｍｇ／ｋｇ）により、ウサギを安楽死させた。肺及び心臓を隔離し、血栓が肺動脈に存在するかどうかを観察した。肺は、１０％ホルマリンに２４時間浸漬した。塞栓された肺動脈に沿った連続横断面をパラフィン包埋し、ヘマトキシリン−エオシンで染色した。対照群においては、血小板の血栓及び混合した血栓が、注入した凝血を取り囲み、大サイズの血管並びに拡張した血管壁において、近位及び遠位方向の両方とも存在していた。これらの血管には、内皮細胞及び繊維細胞の過剰な増殖があった。加えて、急性の肺うっ血があった。Ｐ−１及びＰ−５９群においては、両者の肺組織及び血管壁は正常であった。この結果は、血栓作用、及びその塞栓に付随する血栓の進行が、これらのＮＳＡＩＡプロドラッグによって予防できることを示した。これらのプロドラッグは、脳卒中、心臓麻痺及び臓器移植拒絶反応の主要な原因である血液凝固の予防及び治療に、非常に有用でありうる。
【００４０】
本発明のプロドラッグは、ウサギモデルにおいて、外傷を治癒し、切り傷や火傷跡を軟化して縮小する助けとなることができる。本プロドラッグにより治療したウサギの平均的な傷の面積は、チャイニーズシロウサギモデルにおいて、同一の切り傷に由来する対照のウサギのものの三分の一にすぎず、その傷は正常な無傷の組織と同様の柔軟さである。
【００４１】
ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２は、動物の免疫応答において非常に重要な役割を演じる。ＮＳＡＩＡは、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２を阻害する。本発明のＮＳＡＩＡプロドラッグは、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、及び他の自己免疫疾患の治療に対して非常に有用でありうる。チャイニーズシロウサギ（ｎ＝４×６）背部の剃毛皮膚に、高濃度マラセジア（Ｍａｌａｓｓｅｚｉａ）サスペンジョン（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ｅ．Ｗ．ら、Ｍｙｃｏｐａｔｈｏｌｏｇｉａ、第７２巻、１４７−１５４ページ、１９８０年）を、２週間、１日２回（午前７時及び午後７時）塗布し、乾癬様の病斑を発生させた。次いで、３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５）、ジエチルアミノエチル１−メチル−５−（４−メチルベンゾイル）−１Ｈ−ピロール−２−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１３）、ジエチルアミノエチル５−（４−クロロベンゾイル）−１，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１４）、ジエチルアミノエチル１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］インドール−１−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１５）、ジエチルアミノエチル２−アミノ−３−（４−ブロモ−ベンゾイル）ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１７）、ジエチルアミノエチル３−クロロ−４−（２−プロペニルオキシ）ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−１８）、ジエチルアミノエチル１−（４−クロロベンゾイル−５−メトキシ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−アセトキシアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２０）、ジエチルアミノエチル４−（４−クロロフェニル）−２−フェニル−５−チアゾールアセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２１）、ジエチルアミノエチル３−（４−クロロフェニル）−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセタート．ＡｃＯＨ（Ｐ−２２）の５％水溶液を、高濃度マラセジアサスペンジョンの塗布（午前７時及び午後７時）の３時間後（午前１０時及び午後１０時）に、同一領域に塗布した。これらのプロドラッグ塗布の１０日後に、病斑を分離した。
【００４２】
抗エリテマトーデス活性の評価のため、５％ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートアセチルサリチル酸塩（Ｐ−１、アセトン中、３０ｍｇ／ｋｇ）、又は３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨ（Ｐ−５、水中、３０ｍｇ／ｋｇ）を、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデスを有するマウス（ＭＲＬ／ＬＰＲ、ｎ＝５×３）背部の皮膚に、１日２回、局所塗布した。６週後、全ての皮膚病斑及びループス腎炎は、プロドラッグ処理マウスにおいては解消されたが、対照マウスの症状は悪化していた。
【００４３】
これらの結果は、これらのＮＳＡＩＡプロドラッグが、ヒトにおける乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、多発性硬化症（ＭＳ）、及び他の自己免疫疾患の治療について有望な薬剤であることを示唆している。
【００４４】
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）における細胞死の発症は、グルタメート媒介の興奮毒性、酸化的損傷、及びアポトーシスを含む場合がある。シクロオキシゲナーゼ−２は、脊髄ニューロン及び星状膠細胞に存在し、プロスタグランジンＥ２の合成を触媒する。プロスタグランジンＥ２が、星状膠細胞からのグルタメート放出を刺激する一方で、シクロオキシゲナーゼ−２は、炎症誘発性のサイトカイン、反応性の酸素種、及びフリーラジカルの生産に重要な役割も演じる。選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤であるセレコキシブを用いる治療は、ＡＬＳマウスの脊髄におけるプロスタグランジンＥ２の生産を顕著に阻害した。セレコキシブ治療は、衰弱及び体重減少の開始を顕著に遅延させ、生存を２５％延長させた。治療したＡＬＳマウスの脊髄は、脊髄ニューロンの保存が顕著であり、星状膠細胞増生及び小膠細胞の活性化は低下することを示した（Ｍｅｒｉｔ．Ｅ．Ｃｕｄｋｏｗｉｃｚら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、第５２巻、７７１−７７８ページ、２００２年）。これらの結果は、シクロオキシゲナーゼ−２の阻害が、ＡＬＳ患者に有益でありうることを示唆する。本発明のＮＳＡＩＡプロドラッグは、皮膚及び神経細胞膜の障壁を、非常に速い速度で浸透でき（ほとんどのＮＳＡＩＡは、効果的には神経細胞に浸透できない）、消化管を傷付けることなく経皮投与できるため、これらのプロドラッグは、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患の治療に対して非常に有用な薬剤である。
【００４５】
炎症のメカニズムは、アルツハイマー病の発病カスケードにおける重要な媒介として提案されてきた（ＭｃＧｅｅｒ  ＰＬ、ＭｃＧｅｅｒ  ＥＧ、“Ｔｈｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｙｓｔｅｍ  ｏｆ  ｂｒａｉｎ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．”、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、１９９５年；第２１巻：１９５−２１８ページ）。ｉｎ’ｔ  Ｖｅｌｄらの研究（ｔｈｅ  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、２００１年；第３４５巻、１５１５ページ）において、彼らは、アルツハイマー病のリスクのある約７０００人を７年近く追跡した。彼らの結果は、ＮＳＡＩＡが、認知症の開始以前のＮＳＡＩＡの累積的使用が少なくとも２年、又は２年以上である人に対して、相対的リスクを低減できることを示唆した。ＮＳＡＩＡの神経保護能が認知症開始の直前の年に停止すると、これらの化合物は、病気の前駆症状を有するほとんどの人において、進行に対する防御を与えなくなった。発明者らは、この理由は、損傷した神経細胞周辺の組織が、さらなる損傷から神経細胞を保護するために傷跡を形成すると考えている。ほとんどのＮＳＡＩＡは、脳血液及び神経細胞障壁の浸透速度が非常に遅く、傷跡の障壁に浸透することができない。本発明のこれらのプロドラッグは、非常に速い皮膚、血液脳、神経細胞膜、及び傷跡の障壁への浸透速度を有し、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の進行性神経変性疾患の治療に対して非常に有望な薬剤である。
【００４６】
これらのプロドラッグは、損傷脊髄周辺の保護された傷跡により治癒が停止された、脊髄損傷を有する患者を助けることができる。ほとんどのＮＳＡＩＡは、治療上有効量において傷跡の障壁に浸透することができないが、本発明のプロドラッグは、傷跡の障壁に浸透でき、抗炎症活性を有し、傷の治癒の助けとなることができる。
【００４７】
ＮＳＡＩＡは、上述の症状の治療に対してあまり効果的ではなく、細胞膜、特に脳細胞及び神経細胞にあまり効果的に浸透できないために深刻な副作用を有し、全身循環の滞在が長すぎるため、薬物の大部分は「作用部位」に達する前に腸粘膜、肝臓、腎臓、及び肺により代謝されることになる。この状況は、非常に低い薬理的効果を生むだけでなく、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺、及び他の身体部分に有毒な負担も生じる。これらのプロドラッグは、皮膚、脳血液、脳細胞、神経細胞及び他の膜障壁に非常に良好に浸透し、親薬物の数百倍の能力を有し、通常の薬物服用量のわずか数十分の一又は数百分の一を必要とし、副作用の発生が非常に少なくなる。これは、経皮的な薬物送達だけでなく、任意の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻等）にも有益となり、それぞれの親薬物によって治療可能であるよりも良好に多くの症状を、及びそれぞれの親薬物では治療できないいくつかの症状さえ、治療できる。
【００４８】
上述の一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド又は他のカップリング試薬を用いて無水物を形成する反応、次いで適切なアルコール、チオール、又はアミンを用いる反応によって、ＮＳＡＩＡから調製することができる。
【００４９】
上記の一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物は、適切なハロゲン化物を用いて、ＮＳＡＩＡの金属塩、有機塩基性塩、又は固定化された塩基性塩から調製することができる。
【００５０】
有効成分としての、一般的な「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は一般的な「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の、経皮的治療アプリケーションシステムは、ヒト又は動物におけるＮＳＡＩＡによる治療が可能な任意の症状、及び本発明に記載の新規症状を治療するために使用できる。これらのシステムは、一つの有効成分を含有するマトリクス層と、不浸透性の裏地層とを含む、バンデージ又はパッチとすることができる。最も好適なシステムは、有効成分収容体であり、皮膚に面する浸透性の底部を有する。放出率を制御することにより、本システムは、ＮＳＡＩＡが至適な治療上血液濃度に一定に達し、有効性を増し、ＮＳＡＩＡの副作用を低減するようにできる。これらのシステムは、手首、足首、腕、脚、又は身体の任意の部分に装着できる。
【発明の効果】
【００５１】
ＮＳＡＩＡは、上述の症状の治療に対してあまり効果的ではなく、細胞膜、特に脳細胞及び神経細胞にあまり効果的に浸透できないために深刻な副作用を有し、全身循環の滞在が長すぎるため、薬物の大部分は「作用部位」に達する前に腸粘膜、肝臓、腎臓、及び肺により代謝されることになる。この状況は、非常に低い薬理的効果を生むだけでなく、腸粘膜、肝臓、腎臓、肺、及び任意の他の身体部分に有毒な負担も生じる。これらのプロドラッグは、皮膚、脳血液、脳細胞、神経細胞及び他の膜障壁に非常に良好に浸透し、親薬物の数百倍の能力を有し、通常の薬物服用量のわずか数十分の一又は数百分の一を必要とし、副作用の発生が非常に少なくなる。これは、経皮的な薬物送達だけでなく、任意の薬物送達システム（経口、皮下、静脈内、吸入、及び経鼻等）にも有益となり、親薬物では治療できない多くの症状を治療できる。これらのプロドラッグは、経皮だけでなく、任意の種類の医薬治療に対して経口（胃壁に浸透できないため、胃を傷つけることがない）でも投与でき、ＮＳＡＩＡの副作用の大部分である、消化不良、胃十二指腸出血、胃の潰瘍、胃炎等の非常に顕著な胃腸障害を避けるはずである。これらのプロドラッグの経皮投与の別の大きな利益は、特に子供への医薬品投与が非常に容易であることである。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図中、一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」におけるＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ＨＡ、及びＡｒｙ−は、請求項１及び請求項２におけるＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｘ、ＨＡ、及びＡｒｙ−と同一と定義する。
【発明を実施するための形態】
【００５３】
（最良の形態）
ジエチルアミノエチルアセチルサリチラート．アセチルサリチル酸塩の調製
１８０ｇの２−アセチルサリチル酸を、１０００ｍｌのクロロホルムに溶解した。混合物を５℃に冷却した。１０３ｇの１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミドを、混合物に加えた。混合物を、室温で２時間かき混ぜた。固形廃棄物を濾過して取り除き、クロロホルムで洗浄した（３×３００ｍｌ）。５９ｇのジエチルアミノエタノールを、反応混合物に加えた。混合物を、室温で３時間かき混ぜた。有機溶液を蒸発させた。乾燥後、所望生成物２２０ｇを得た（９６％）。元素分析：Ｃ24Ｈ29ＮＯ8、分子量：４５９．１８．計算％Ｃ：６２．７３、Ｈ：６．３６、Ｎ：３．０５、Ｏ：２７．８６、実測％Ｃ：６２．７０、Ｈ：６．４０、Ｃｌ：Ｎ：３．０１、Ｏ：２７．９０。
【００５４】
（発明の形態）
１−ピペリジンプロピル２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタート．ＡｃＯＨの調製
３１．８ｇ（０．１ｍｏｌ）のナトリウム２［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］ベンゼンアセタートを、１８０ｍｌのクロロホルム中にサスペンドした。２８．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−ピペリジンプロピルブロミド．ＨＢｒを混合物に加え、室温で５時間かき混ぜた。混合物を５％Ｎａ2ＣＯ3（１×３００ｍｌ）及び水（３×１００ｍｌ）で洗浄した。混合物を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。硫酸ナトリウムを濾過して取り除き、クロロホルム（３×５０ｍｌ）で洗浄した。６ｇの酢酸を溶液に加えた。溶液を真空中で１００ｍｌまで濃縮した。次いで、３００ｍｌのヘキサンを溶液に加えた。固体生成物を濾過して集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、所望生成物４０ｇを得た（８６％）。元素分析：Ｃ24Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4、分子量：４８１．４３、計算％Ｃ：５９．８８、Ｈ：６．２８、Ｃｌ：１４．７３、Ｎ：５．８２、Ｏ：１３．２９、実測％Ｃ：５９．８３、Ｈ：６．３２、Ｃｌ：１４．７１、Ｎ：５．７９、Ｏ：１３．３５。
【００５５】
３−ピペリジンメチル２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオナート．ＡｃＯＨの調製
６０ｇのポリマー結合トリエチルアミン（３ｍｍｏｌ／ｇ、１００−２００メッシュ）を、１８０ｍｌのクロロホルム中にサスペンドした。２０．６ｇ（０．１ｍｏｌ）の２−（ρ−イソブチルフェニル）プロピオン酸を、かき混ぜながら混合物に加えた。３９ｇ（０．１５ｍｏｌ）の３−ピペリジンメチルブロミド．ＨＢｒを混合物に加え、混合物を室温で５時間かき混ぜた。ポリマーを濾過して取り除き、アセトン（３×５０ｍｌ）で洗浄した。３００ｍｌの５％Ｎａ2ＣＯ3を、かき混ぜながら溶液に加えた。混合物を３０分間かき混ぜた。クロロホルム溶液を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥した。硫酸銅を濾過して取り除き、クロロホルム（３×１００ｍｌ）で洗浄した。６ｇの酢酸を混合物に加えた。溶液を真空中で１００ｍｌまで濃縮した。３００ｍｌのヘキサンを溶液に加えた。固体生成物を濾過して集め、ヘキサン（３×１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥後、所望生成物３５ｇを得た（９６％）。元素分析：Ｃ21Ｈ33ＮＯ4、分子量：３６３．４９、計算％Ｃ：６９．３９、Ｈ：９．１５、Ｎ：３．８５、Ｏ：１７．６１、実測％Ｃ：６９．３５、Ｈ：９．１８、Ｎ：３．８３、Ｏ：１７．６４。
【産業上の利用可能性】
【００５６】
一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」のプロドラッグは、ＮＳＡＩＡよりも優れている。これらは、ＮＳＡＩＡによる治療が可能なヒト又は動物の任意の症状の治療に、医薬として使用できる。これらは、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、血糖及び血中脂質の異常レベル、脳卒中、心臓発作等の心臓及び血管疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患、乾癬、円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状及び肛門掻痒、前立腺炎、前立腺膀胱炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、静脈炎及び他の炎症、脊髄損傷、傷、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌、並びに他の多くの症状の治療及び予防にも使用できる。これらのプロドラッグは、経皮吸収促進剤の補助なしに経皮投与できる。
【００５７】
本発明の態様として、例えば以下のものがある。
１．一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物であって、
【化１３】
2020147604.tif 000029
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ1は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）a−を表し、−（ＣＨ2）a−においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ2は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）b−を表し、−（ＣＨ2）b−においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ3は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）c−を表し、−（ＣＨ2）c−においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール残基、又は他の環系と置き換えられてもよく；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ6Ｒ7、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ5は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ6、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく、Ｒ7は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ6、ＣＲ7Ｒ5、アリール又はヘテロアリール部分、又は他の環部分と置き換えられてもよく；Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ6又はＳを表し；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の他の酸を表し、全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、ア���ラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよく、Ａｒｙ−は次式を表すが限定されず、
【化１４】
2020147604.tif 000030
【化１５】
2020147604.tif 000031
【化１６】
2020147604.tif 000032
【化１７】
2020147604.tif 000033
【化１８】
2020147604.tif 000034
【化１９】
2020147604.tif 000035
【化２０】
2020147604.tif 000036
【化２１】
2020147604.tif 000037
【化２２】
2020147604.tif 000038
【化２３】
2020147604.tif 000039
式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｆを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；いずれのＡｒｙ−は、アキラル又はキラルであり；Ａｒｙ−がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい、化合物。
【００５８】
２．一般式（１）の「化学構造１」の化合物であって、
【化２４】
2020147604.tif 000040
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，…であり、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＮＲ8、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール残基、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｒ1は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール部分、又は薬理学的に許容できる任意の他の部分と置き換えられてもよく；Ｒ2は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し、いずれのＣＨ2がＯ、Ｓ、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ≡Ｃ、ＣＨＲ8、ＣＲ8Ｒ9、アリール又はヘテロアリール部分、又は薬理学的に許容できる他の部分と置き換えられてもよく；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ、又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；前記一般式（１）の「化学構造１」におけるＡｒｙ−は、請求項１に記載の前記一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」と同一のＡｒｙ−として定義され；ＨＡは、存在しない、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、ＨＩ、ＨＯＡｃ、クエン酸、又は薬理学的に許容できる任意の酸を表し；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ｃ、Ｈ、Ｏ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｐ、Ｓ、Ｎ又は任意の他の薬理学的に許容できる原子を含んでもよく、単結合、二重結合、及び／又は三重結合を含んでもよく；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、アキラル又はキラルでもよく；基がキラルであれば、一以上のキラル中心を有してもよく、単独の（Ｒ）若しくは（Ｓ）エナンチオマー又は（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーの混合物でもよい、化合物。
【００５９】
３．上記１及び上記２に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド又は他のカップリング試薬を用いて無水物を形成する反応、次いで適切なアルコール、チオール、又はアミンを用いる反応により、ＮＳＡＩＡから調製することができる、上記１及び上記２に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
４．上記１及び上記２に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、適切なハロゲン化物を用いて、ＮＳＡＩＡの金属塩、有機塩基性塩、又は固定化された塩基性塩から調製することができる、上記１及び上記２に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
５．ヒト又は動物における任意のＮＳＡＩＡにより治療可能な症状を治療するために、経皮、経口、皮下、静脈内、又は経鼻的に投与することができる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物であって、前記ＮＳＡＩＡにより治療可能な症状は、歯痛、頭痛、関節炎及び他の炎症性の痛みに由来する痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、月経困難症、及び認知症を含むが、これらに限定されない。
６．上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することによってヒト又は動物における任意のＮＳＡＩＡにより治療可能な症状を治療する方法。
【００６０】
７．上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の前記化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の治療上有効量を炎症領域に局所的に投与することにより、ヒト又は動物における頭痛、歯痛、筋肉痛、並びに関節炎及び他の炎症性の痛みを局所的に治療する方法。
８．ヒト又は動物における糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、異常血糖、異常血中脂質濃度、及び他の代謝疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
９．ヒト又は動物における糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、異常血糖値、異常血中脂質濃度、及び他の代謝疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１０．ヒト又は動物における異常血圧及び異常血中脂質濃度の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６１】
１１．ヒト又は動物における異常血圧及び異常血中脂質濃度の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。１２．ヒト又は動物における脳卒中、心臓発作、及び他の心臓と血管の病気の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与し得る、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１３．治療上有効量を感染領域（首、頭、胸、脚、又は／及び身体の任意の他の部分等）に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における脳卒中、心臓発作、及び他の心臓と血管の病気を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１４．ヒト又は動物における脳卒中、心臓発作、及び他の心臓と血管の病気の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６２】
１５．ヒト又は動物における臓器移植拒絶反応の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与し得る、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１６．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における臓器移植拒絶反応を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１７．ヒト又は動物における臓器移植拒絶反応の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
１８．アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（好ましくは首及び頭に、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６３】
１９．アルツハイマー病、パーキンソン病及び他の神経変性疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２０．乾癬及び他の皮膚疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又ゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２１．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における乾癬及び他の皮膚疾患を治療するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２２．乾癬及び他の皮膚疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６４】
２３．ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２４．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２５．ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）、クローン病、及び他の自己免疫疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２６．ヒト又は動物における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６５】
２７．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２８．ヒト又は動物における筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）、封入体筋炎（ＩＢＭ）、及びその他の筋疾患の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
２９．前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３０．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６６】
３１．前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、他の肛門直腸の炎症性症状、及び肛門掻痒の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３２．ヒト又は動物における自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎、及び他の炎症の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３３．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎、及び他の炎症を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３４．ヒト又は動物における自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎、及び他の炎症の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６７】
３５．ヒト又は動物における脊髄損傷の治療のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３６．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、ヒト又は動物における脊髄損傷を治療するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３７．ヒト又は動物における脊髄損傷の治療のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
３８．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療及び予防のため、治療上有効な血漿濃度を送達するために、身体の任意の部分に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）経皮投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６８】
３９．治療上有効量を感染領域に局所的に（溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で）投与することにより、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌を治療及び予防するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、及び２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４０．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療及び予防のために、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に（溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤、又は任意の他の処方の形式で）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４１．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療及び予防のために、経皮的に、皮下に、静脈内に、経鼻的に又は経口的に、単独で又は他の癌治療薬と組み合わせて投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４２．ヒト又は動物における乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、肺及び他の呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病及び他の血液とリンパ組織の癌並びに他の癌の治療のために、癌を取り除く手術の前又は後に、経皮的に、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
【００６９】
４３．切り傷、火傷、又は他の外傷の治療のために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮的に（局所的に）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４４．異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ、高齢スポット（肝斑）、及び他の皮膚疾患の治療のために、溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮的に（局所的に）投与することのできる、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物。
４５．ヒト又は動物におけるＮＳＡＩＡによる治療が可能な任意の症状、及び本発明に記載の新規症状を治療するための、上記１及び２に記載の、有効成分としての、前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物、又は前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の少なくとも一つの化合物を含む組成物の、経皮的治療応用システムであって、一つの有効成分を含有するマトリクス層と、不浸透性の裏地層とを含む、バンデージ又はパッチとすることができ、最も好適なシステムは、有効成分収容体であり、皮膚に面する浸透性の底部を有し、放出率を制御することにより、前記ＮＳＡＩＡが至適な治療上血液濃度に一定に達し、有効性を増し、ＮＳＡＩＡの副作用を低減することを可能にするシステム。
【００７０】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
［１］化学構造１の化合物を含む、癌、心臓発作又は脳卒中を治療するための経皮投与用医薬組成物。
【化２５】
2020147604.tif 000041
式中、Ｒは−（ＣＨ2）n−を表し、ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２であり；Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し；Ａｒｙ−は下式の化学構造を表し、
【化２６】
2020147604.tif 000042
式中、Ｙは、ＣＨ3ＣＯＯを表し；Ｙ1及びＹ2は、独立して、Ｈ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ又はＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表す。
［２］化学構造１の化合物を含む、血中脂質レベルを低下させるための経皮投与用医薬組成物。
【化２７】
2020147604.tif 000043
式中、Ｒは−（ＣＨ2）n−を表し、ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２であり；Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し；Ａｒｙ−は下式の化学構造を表し、
【化２８】
2020147604.tif 000044
式中、Ｙは、ＣＨ3ＣＯＯを表し；Ｙ1及びＹ2は、独立して、Ｈ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ又はＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表す。
［３］化学構造１の化合物を含む、ＩＩ型又はＩ型糖尿病を治療するための経皮投与用医薬組成物。
【化２９】
2020147604.tif 000045
式中、Ｒは−（ＣＨ2）n−を表し、ｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１又は１２であり；Ｒ1及びＲ2は、独立して、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し；Ａｒｙ−は下式の化学構造を表し、
【化３０】
2020147604.tif 000046
式中、Ｙは、ＣＨ3ＣＯＯを表し；Ｙ1及びＹ2は、独立して、Ｈ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ又はＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表す。
［４］水及び／又はエタノールを更に含む、前記［１］〜［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５］Ｙ1及びＹ2のそれぞれがＨである、前記［１］〜［４］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［６］Ｒ1及びＲ2が、独立して、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表す、前記［１］〜［５］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［７］Ｒ1及びＲ2が、独立して、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基のいずれか一つを表す、前記［１］〜［６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８］ＸがＯ又はＳである、前記［１］〜［７］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［９］前記化学構造１の化合物が、ジエチルアミノエチルアセチルサリチラートＨＡである、前記［１］〜［８］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【００７１】
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔１〕一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物であって、
【化３１】
2020147604.tif 000047
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ1は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）a−を表し、−（ＣＨ2）a−においてａ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ2は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）b−を表し、−（ＣＨ2）b−においてｂ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ3は分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）c−を表し、−（ＣＨ2）c−においてｃ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０…であり；Ｒ4はＨ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ5は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ6は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ7は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、存在しない、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ6又はＳを表し；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し、全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖であり、Ａｒｙ−は以下の化学構造からなる群から選択される化学構造を表し、
【化３２】
2020147604.tif 000048
【化３３】
2020147604.tif 000049
【化３４】
2020147604.tif 000050
【化３５】
2020147604.tif 000051
【化３６】
2020147604.tif 000052
【化３７】
2020147604.tif 000053
【化３８】
2020147604.tif 000054
【化３９】
2020147604.tif 000055
【化４０】
2020147604.tif 000056
【化４１】
2020147604.tif 000057
式中、Ｒxは、Ｈ、ＣＨ3、ＣＨ3Ｏ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＨ2、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＨ2Ｆ、Ｃｌ、Ｆ、又はＢｒを表し；Ｒyは、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘ1又はＸ4は、ＣＨ2、Ｓ、Ｏ、ＮＨ、又はＣＯを表し；Ｘ2又はＸ5は、ＣＨ、ＣＲ8、又はＮを表し；Ｘ3は、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ8を表し；Ｙ、Ｙ1、Ｙ2、Ｙ3、Ｙ4、Ｙ5、又はＹ6は、独立してＨ、ＨＯ、ＣＨ3ＣＯＯ、ＲyＣＯＯ、ＨＳ、ＮＯ2、ＣＮ、ＣＨ3ＣＯＳ、ＮＨ2、ＣＨ3ＣＯＮＨ、ＲyＣＯＮＨ、ＣＨ3、ＣＨ3ＣＨ2、Ｃ3Ｈ7、Ｃ4Ｈ9、ＣＨ3Ｏ、ＣＨ3ＣＨ2Ｏ、Ｃ3Ｈ7Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ3Ｓ、ＣＨＦ2Ｏ、ＣＦ3Ｏ、ＣＦ3ＣＦ2Ｏ、Ｃ3Ｆ7Ｏ、ＣＦ3、ＣＦ3ＣＦ2、Ｃ3Ｆ7、Ｃ4Ｆ9、ＣＨ3ＳＯ2、ＲyＳＯ2、ＣＨ3ＳＯ、ＲyＳＯ、ＣＨ3ＣＯ、又はＣＨ3ＣＨ2ＣＯを表す化合物。
【００７２】
〔２〕一般式（１）の「化学構造１」の化合物であって、
【化４２】
2020147604.tif 000058
式中、Ｒは分岐又は直鎖の−（ＣＨ2）n−を表し、−（ＣＨ2）n−においてｎ＝０，１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，…であり；Ｒ1は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル、若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ2は、Ｈ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｘは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ8、Ｓ、又は存在しないことを表し；Ｒ8は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；Ｒ9は、Ｈ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、１から１２の炭素原子を有するアルキル、アルキルオキシ、アルケニル、パーフルオロアルキル、ハロゲン化アルキル若しくはアルキニル残基、アリール又はヘテロアリール部分のいずれか一つを表し；前記一般式（１）の「化学構造１」におけるＡｒｙ−は、前記〔１〕に記載の前記一般式（２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」と同一のＡｒｙ−として定義され；ＨＡは、存在しない、又は薬理学的に許容できる酸を表し；全てのＲ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ8、Ｒ9、又は−（ＣＨ2）n−基は、分岐又は直鎖である化合物。
〔３〕前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、カップリング試薬を用いて無水物を形成する反応、次いでアルコール、チオール、又はアミンを用いる反応により、ＮＳＡＩＡから調製する、前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
〔４〕前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄの「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を、ハロゲン化物を用いて、ＮＳＡＩＡの金属塩、有機塩基性塩、又は固定化された塩基性塩から調製する、前記〔１〕又は前記〔２〕に記載の前記一般式（１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ）の「化学構造１、２ａ、２ｂ、２ｃ、又は２ｄ」の化合物を調製する方法。
〔５〕代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための薬剤の製造のための前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物の使用。
〔６〕前記薬剤が、治療上有効な血漿濃度を送達するために、ヒト又は動物において身体の部分に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で経皮投与される、前記〔５〕に記載の使用。
〔７〕前記薬剤が、経口的に、皮下に、静脈内に、又は経鼻的に溶液、スプレー、エマルジョン、丸剤、錠剤の形式で投与される、前記〔５〕に記載の使用。
〔８〕前記薬剤が、治療上有効量を感染領域に局所的に溶液、スプレー、ローション、軟膏、エマルジョン又はゲルの形式で投与される、前記〔５〕に記載の使用。
〔９〕前記痛みが、歯痛、頭痛及び炎症性の痛みから選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１０〕前記代謝疾患が、糖尿病（Ｉ型及び／又はＩＩ型）、異常血糖、異常血中脂質濃度からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１１〕前記心臓及び血管疾患が、脳卒中及び心臓発作からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１２〕前記神経変性疾患が、アルツハイマー病及びパーキンソン病からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１３〕前記皮膚疾患が、乾癬である、前記〔５〕に記載の使用。
〔１４〕前記自己免疫疾患が、ヒト又は動物における円板状エリテマトーデス、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫疾患肝炎、強皮症、シェーグレン症候群、関節リウマチ、多発性筋炎、強皮症、橋本甲状腺炎、若年型糖尿病、アジソン病、白斑、悪性貧血、糸球体腎炎、肺線維症、多発性硬化症（ＭＳ）及びクローン病からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１５〕前記筋疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、眼球咽頭型筋ジストロフィー（ＯＰＭＤ）、筋緊張性ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、多発性筋炎（ＰＭ）、皮膚筋炎（ＤＭ）及び封入体筋炎（ＩＢＭ）からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１６〕前記炎症性症状が、前立腺の炎症（前立腺炎）、前立腺膀胱炎、痔、炎症性の痔、照射（人工形成）後直腸炎、慢性潰瘍性大腸炎、腺窩炎、肛門直腸の炎症性症状、肛門掻痒、自己免疫性肝炎、自己免疫性腎炎、結腸直腸炎、腸炎、静脈炎、血管炎から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１７〕前記癌が、乳癌、結腸直腸癌、口腔癌、呼吸器系の癌、皮膚癌、子宮癌、生殖器癌、泌尿器癌、白血病、並びに血液及びリンパ組織の癌から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１８〕前記傷が、切り傷及び火傷からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔１９〕前記皮膚疾患が、異常血管性皮膚病変、あざ、ほくろ（母斑）、スキンタグ及び高齢スポット（肝斑）からなる群から選択される、前記〔５〕に記載の使用。
〔２０〕代謝疾患、異常血圧、心臓及び血管疾患、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、筋疾患、痛み、発熱、癌、月経困難症、急性片頭痛、急性痛風性関節炎、強直性脊椎炎、関節リウマチ、変形性関節症、認知症、炎症性症状、脊髄損傷及び傷からなる群から選択される、ヒト又は動物における疾患若しくは症状を治療又は予防するための、前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物の経皮的治療応用システムであって、一つの有効成分を含有するマトリクス層と不浸透性の裏地層とを含むバンデージ又はパッチを含むシステム。
〔２１〕有効成分収容体を含み、皮膚に面する浸透性の底部を有し、放出率を制御することにより、ＮＳＡＩＡが至適な治療上血液濃度に一定に達し、有効性を増し、ＮＳＡＩＡの副作用を低減することを可能にする、前記〔２０〕に記載のシステム。
〔２２〕水及び前記〔１〕又は〔２〕に記載の化合物からなる組成物。
【図１】
2020147604.tif 000070