(57)【要約】【課題】非晶質状態を維持したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供する。または、類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供する。または、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供する。【解決手段】非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を非晶質維持ポリマーと共存させる。非晶質維持ポリマーは、置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１つ以上であってもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含むことを特徴とするテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項２】
前記非晶質維持ポリマーは、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー及びガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項３】
前記非晶質維持ポリマーは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項４】
前記非晶質維持ポリマーは、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項５】
前記非晶質維持ポリマーは、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項６】
前記非晶質維持ポリマーは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１つ以上であることを特徴とする請求項１に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項７】
前記非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対して、前記非晶質維持ポリマーを５重量％以上含有することを特徴とする請求項１又は２に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項８】
抗酸化剤をさらに含むことを特徴とする請求項１乃至７の何れか一に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか一に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物を含有することを特徴とするテネリグリプチン含有錠剤。
【請求項１０】
請求項１乃至８の何れか一に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物と、抗酸化剤とを含むことを特徴とするテネリグリプチン含有錠剤。
【請求項１１】
見かけ密度が１．１７ｇ／ｃｍ3以上であることを特徴とする請求項９又は１０に記載のテネリグリプチン含有錠剤。
【請求項１２】
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを、物理混合する、造粒する、又は、固体分散体化する、ことを特徴とするテネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
湿式造粒法又は乾式造粒法により造粒することを特徴とする請求項１２に記載のテネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１２又は１３に記載の製造方法により製造したテネリグリプチン含有医薬組成物、及び任意の添加剤を混合して、圧縮成形することを特徴とするテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。
【請求項１５】
請求項１２乃至１４の何れか一に記載の製造方法により製造したテネリグリプチン含有医薬組成物と、添加剤とを混合し、
得られた混合物を見かけ密度が１．１７ｇ／ｃｍ3以上になるよう圧縮成形することを特徴とするテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。
【請求項１６】
前記非晶質維持ポリマーはヒプロメロースであり、
前記ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により前記非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒することを特徴とする請求項１４又は１５に記載のテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。
【請求項１７】
前記非晶質維持ポリマーが、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースであり、
前記ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により前記非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒することを特徴とする請求項１４又は１５に記載のテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。
【請求項１８】
前記非晶質維持ポリマーを含む溶液を用いて、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び崩壊剤を造粒することを特徴とする請求項１６に記載のテネリグリプチン含有錠剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有し、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持された医薬組成物及び錠剤、ならびに、その製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
[(2S,4S)-4-[4-(3-Methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl)piperazin-1-yl]pyrrolidin-2-yl] (1,3-thiazolidin-3-yl)methanoneは、テネリグリプチンとも称されるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）の選択的な阻害薬であり、２型糖尿病の治療薬として臨床で使用されている。
【０００３】
本邦においては、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物を含む２型糖尿病の治療薬が市販されているが、非晶質形態のテネリグリプチン臭化水素酸塩を含む製剤は知られていない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】テネリア（登録商標）錠２０ｍｇ  医薬品インタビューフォーム  ２０１８年３月改定（第１１版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
結晶形態の原薬に代えて非晶質形態の原薬を用いることにより、溶解性や生体内への吸収率を向上できる可能性がある。しかし一方で、非晶質原薬は一般に化学的に不安定であるため、製剤の品質を担保するための特別な工夫、例えば製剤の製造工程中に非晶質状態を維持するための工夫、流通期間や服用までの保管中に高温や多湿のような極端な条件に曝されることがあっても非晶質状態を維持するための工夫、および上記期間中の類縁物質の生成や溶出率の低下を抑制するための工夫が必要となることがある。しかし、非晶質状態のテネリグリプチン臭化水素酸塩を用いたテネリグリプチン含有製剤、及び、非晶質のテネリグリプチン含有製剤における、上記のような非晶質状態を維持するための工夫、類縁物質の生成や溶出率の低下を抑制するための工夫については、これまで検討されていない。
【０００６】
本発明の一つの目的は、製造工程中、及び、流通期間や服用までの保管中に高温や多湿のような極端な条件下に置かれた場合も、非晶質状態を維持したテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物を提供することである。また、本発明の一つの目的は、類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供することである。また、本発明の一つの目的は、テネリグリプチン含有固形製剤の保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供することである。
【０００７】
さらに、本発明の一つの目的は、上記テネリグリプチン含有医薬組成物及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーを含有することを特徴とする。非晶質維持ポリマーの含有方法は限定されず、テネリグリプチン臭化水素酸塩と共に含まれていればテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。したがって、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び非晶質維持ポリマーを含む、物理混合物、造粒物、固体分散体のいずれであってもよい。さらに、本発明では、類縁物質の増加を抑制する方法及び保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制する方法も提供される。
【０００９】
本発明の一実施形態によると、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含むテネリグリプチン含有医薬組成物が提供される。本明細書において「非晶質維持ポリマー」とは、テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤においてテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持する効果を持つポリマーを指す。
【００１０】
本発明の非晶質維持ポリマーとしては、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー及びガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーが挙げられる。
【００１１】
セルロース系ポリマーとしては、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。一実施形態において好ましいポリマーは、置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルである。
【００１２】
アクリル系ポリマーとしては、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどを挙げることができる。一実施形態において好ましいポリマーは、メタクリル酸コポリマーＬＤ、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥである。
【００１３】
ガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。一実施形態において好ましいポリマーは、ポリビニルピロリドンである。
【００１４】
上述した、非晶質維持ポリマーのうち、好ましくは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１つ以上である。
【００１５】
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対して、非晶質維持ポリマーを５重量％以上含有してもよい。
【００１６】
本発明の一実施形態によると、前記何れかのテネリグリプチン含有医薬組成物を含有するテネリグリプチン含有錠剤が提供される。
【００１７】
テネリグリプチン含有医薬組成物又はテネリグリプチン含有錠剤は、抗酸化剤をさらに含んでもよい。
【００１８】
テネリグリプチン含有錠剤は、見かけ密度が１．１７ｇ／ｃｍ3以上であってもよい。
【００１９】
また、本発明の一実施形態によると、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマー、場合により添加剤とを、造粒する、物理混合する又は固体分散体化する、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法が提供される。
【００２０】
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとは、湿式造粒法若しくは乾式造粒法により造粒してもよい。
【００２１】
本発明の一実施形態によると、テネリグリプチン含有医薬組成物を、必要に応じて各種添加剤と混合し、圧縮成形する、テネリグリプチン含有錠剤の製造方法が提供される。
【００２２】
非晶質維持ポリマーはヒプロメロースであり、ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒してもよい。また、他の各種添加剤を必要に応じて加えて造粒してもよい。
【００２３】
非晶質維持ポリマーは、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースであり、前記ヒプロメロースを含む溶液を用いて、湿式造粒法により非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩を造粒してもよい。また、他の各種添加剤を必要に応じて加えて造粒してもよい。
【００２４】
非晶質維持ポリマーを含む溶液を用いて、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び崩壊剤を造粒してもよい。また、他の各種添加剤を必要に応じて加えて造粒してもよい。
【発明の効果】
【００２５】
本発明は、非晶質状態が維持されたテネリグリプチン臭化水素酸塩を含有する医薬組成物、及び、テネリグリプチン含有錠剤を提供する。また、本発明の一実施形態として、類縁物質の増加を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供する。また、本発明の一実施形態として、保存期間中に生じる溶出率の低下を抑制したテネリグリプチン含有錠剤を提供する。
【００２６】
さらに、本発明の一実施形態として、上記テネリグリプチン含有医薬組成物および上記テネリグリプチン含有錠剤の製造方法を提供する。また、本発明は、非晶質維持ポリマーを単に共存させるだけで、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持でき、造粒や固体分散体の調整が必須ではないことから、簡便かつ汎用性が高い方法と言える。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】一実施例のテネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度に対して個々最大類縁物質量をプロットした図である。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含有することを特徴とする。非晶質維持ポリマーの含有方法は限定されず、テネリグリプチン臭化水素酸塩と共に含まれていればテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。すなわち、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び非晶質維持ポリマーを含む、物理混合物、造粒物または固体分散体のいずれであってもよい。
【００２９】
以下、本発明に係るテネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法について説明する。但し、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有医薬組成物の製造方法、テネリグリプチン含有錠剤及びテネリグリプチン含有錠剤の製造方法は、以下に示す実施の形態及び実施例の記載内容に限定して解釈されるものではない。
【００３０】
本明細書における「非晶質」とは、粉末Ｘ線回折測定法により、特許第４２０８９３８号に記載されている、テネリグリプチン臭化水素酸塩水和物結晶由来の回折ピーク（２θ＝５．５°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．４°±０．２°）を認めない状態を指す。粉末Ｘ線回折測定方法は、第十七改正日本薬局方に準じて行うことができる。
【００３１】
一実施形態において、テネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとを含み、必要に応じて後に示す添加剤をさらに含む。テネリグリプチン含有医薬組成物に含まれるテネリグリプチン臭化水素酸塩は、製造工程中、及び、高温や多湿といった極端な条件下（例えば、温度６０℃・相対湿度６０％、温度４０℃・相対湿度７５％、温度２５℃・相対湿度７５％、温度６０℃条件下）に置かれた場合も非晶質状態が維持される。
【００３２】
本明細書において「非晶質維持ポリマー」とは、テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤においてテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持する効果を持つポリマーを指す。非晶質維持ポリマーは、例えば、セルロース系ポリマー、アクリル系ポリマー及びガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーからなる群から選択される１つ以上である。
【００３３】
セルロース系ポリマーとしては、置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、ヒプロメロースフタル酸エステル、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースなどが挙げられる。
【００３４】
アクリル系ポリマーとしてはアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーなどが挙げられる。
【００３５】
ガラス転移温度が７０℃以上であるビニル系ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、コポリビドン、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマーなどが挙げられる。
【００３６】
上述したテネリグリプチン含有医薬組成物に含まれる非晶質維持ポリマーのうち好ましくは、ヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％以上であるヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒプロメロース、ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル、メタクリル酸コポリマーＬＤ及びアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥからなる群から選択される１つ以上である。また、一実施形態において、特に好ましい非晶質維持ポリマーとしてはヒプロメロースが挙げられる。また、後述するように、さらに好ましい非晶質維持ポリマーとしては、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースが挙げられ、上記ヒプロメロースを含む溶液を、造粒液として用いると、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチンの溶出率の低下をより顕著に抑制することができる。
【００３７】
上記非晶質維持ポリマーの配合量は、本発明の効果が得られる範囲であれば特に制限はない。例えば、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対して、非晶質維持ポリマーを５重量％以上含有するとき、高温多湿下に置かれた場合もテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。
【００３８】
一実施形態において、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマー、さらに必要に応じて後に示す添加剤を、物理混合する、湿式造粒法若しくは乾式造粒法により造粒する、又はスプレードライ法等により固体分散体を調製することにより製造することができ、製造方法に依らず、本発明の効果を得ることができる。造粒方法としては、特に限定されず、例えば、流動層造粒、転動造粒、押出造粒、湿式解砕造粒、解砕造粒等の各種造粒方法を採用することができる。固体分散体の調製は、特に限定されず、例えば、スプレードライ法等により行うことができる。湿式造粒法や固体分散体の調製等において使用される溶媒としては、特に限定されず、例えば、水、水とエタノールの混合物等を採用することができる。
【００３９】
従来、ポリマー等で非晶質を安定化する場合、スプレードライ法等で固体分散体とするのが一般的とされてきた。また、一般的に、湿式造粒法のような溶媒を用いる造粒法は結晶化を誘発するため、非晶質の原薬を用いる製剤の製造方法では用いられない。しかし、本発明においては、非晶質維持ポリマーを含有すれば、固体分散体を調製しなくても、また、溶媒を用いる湿式造粒法により製造した場合も、テネリグリプチン含有医薬組成物において、製造直後及び高温多湿のような極端な条件下に置かれてもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。すなわち、テネリグリプチン含有医薬組成物は、非晶質維持ポリマーを含むことにより、製造方法によらず、製造直後及び高温多湿のような極端な条件下に置かれてもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。
【００４０】
テネリグリプチン含有錠剤は、テネリグリプチン含有医薬組成物と、必要に応じて所望の添加剤とを含む。本発明において、錠剤とは、圧縮成形により一定の形に成型した固形の製剤をいい、マイクロタブレット、カプレット等を包含し、カプセル皮膜に充填されてもよい。
【００４１】
テネリグリプチン含有医薬組成物及びテネリグリプチン含有錠剤に含有される添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤が例示されるが、これらに限定されるものではない。賦形剤としては、Ｄ−マンニトール、ソルビトール、キシリトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、乳糖、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００４２】
結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ヒプロメロース、カルメロースナトリウム、メチルセルロース等が例示されるが、これらに限定されるものではない。崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン等が例示されるが、これらに限定されるものではない。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が例示されるが、これらに限定されるものではない。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル等が例示されるが、これらに限定されるものではない。
【００４３】
一実施形態において、テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤は抗酸化剤を含むことが好ましい。抗酸化剤の配合量は、医薬組成物重量又は錠剤重量に対して、０．０１重量％以上１０重量％以下、好ましくは０．１重量％以上１０重量％以下、より好ましくは０．５重量％以上１０重量％以下であることが好ましい。抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）又はアスコルビン酸等が例示されるが、これらに限定されるものではない。テネリグリプチン含有医薬組成物、テネリグリプチン含有錠剤に抗酸化剤を含有させることにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。なお、本明細書において、類縁物質の測定は、液体クロマトグラフィーを用いた測定により検出される全てのピーク面積の合計に対する、テネリグリプチン臭化水素酸塩由来の類縁物質のピーク面積の比率を算出することにより求めることができる。
【００４４】
一実施形態において、テネリグリプチン含有錠剤（素錠）は、１．１７ｇ／ｃｍ3以上の見かけ密度を有する。本明細書において、見かけ密度は、質量（g）を体積（ｃｍ3）で割ることにより算出される。体積は、例えば、テネリア錠のような円柱部分とキャップ部分（錠剤のドーム状の形状を有する部分）を持つ錠剤である場合、「円柱部分の体積（π×ｒ2×（錠剤の厚み−２×キャップ部分の厚み））＋２×キャップ部分の体積（１／６×π×ｈ(３ａ2+ｈ2)）」である（式中ｒは円柱部分の半径、ａはキャップ部分の半径、ｈはキャップ部分の高さ）。テネリグリプチン含有錠剤が１．１７ｇ／ｃｍ3以上の見かけ密度を有することにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。このような知見はこれまでに報告されていない。なお、１．４１ｇ／ｃｍ3を超える見かけ密度での打錠は困難である。
【００４５】
本発明のテネリグリプチン含有錠剤は、
Ａ）テネリグリプチン含有医薬組成物を、必要に応じて賦形剤、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤などの各種添加剤と混合し、そして場合により整粒することで、散剤または顆粒剤を得る工程、ならびに
Ｂ）上記混合品を圧縮成形する工程、
を含む工程によって製造することができる。テネリグリプチン含有医薬組成物が、湿式造粒法または乾式造粒法により得られる造粒物である場合は、得られた造粒物を整粒し、得られた整粒物を、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤等の添加剤と混合する。テネリグリプチン含有医薬組成物が、物理混合された混合物又はスプレードライ法等により製造された固体分散体である場合は、混合物又は固体分散体に、賦形剤、崩壊剤、流動化剤及び滑沢剤等の添加剤をさらに混合する。得られた混合物を常法により圧縮成形して、テネリグリプチン含有錠剤を製造することができる。
【００４６】
一実施形態において、テネリグリプチン含有錠剤に含まれるテネリグリプチン含有医薬組成物の製造において、非晶質維持ポリマーとしてヒプロメロースを造粒液として用いる。テネリグリプチン含有錠剤に含まれるテネリグリプチン含有医薬組成物が、非晶質維持ポリマーとしてヒプロメロースを含む造粒液を用い、湿式造粒法により製造された場合、保存期間中に生じる溶出率の低下が抑制される。さらに、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下のヒプロメロース（例えば、信越化学工業株式会社製造のＴＣ−５（登録商標）Ｅ）を含む造粒液を使用した場合は、２０℃、２重量％水溶液における粘度が３．６ｍＰａ・ｓ以上５．１ｍＰａ・ｓ以下のヒプロメロース（例えば、信越化学工業株式会社製造のＴＣ−５（登録商標）Ｍ）を含む造粒液を使用した場合よりも、保存期間中に生じる溶出率の低下をさらに抑制することができる。
【００４７】
また、一実施形態において、テネリグリプチン含有錠剤の製造において、テネリグリプチン臭化水素酸塩を含む造粒物中に崩壊剤を含有させる。崩壊剤の配合量は、造粒物重量に対して０．１重量％以上５０重量％以下、好ましくは1重量％以上５０重量％以下、より好ましくは２重量％以上５０重量％以下含有させる。非晶質維持ポリマーを含む溶液を用いて、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩及び崩壊剤を、必要に応じてその他の添加剤を加えて造粒し、造粒物であるテネリグリプチン含有医薬組成物を得る。得られた造粒物を整粒し、得られた整粒物に必要に応じて各種添加剤を混合する。得られた混合物を圧縮成形することにより、テネリグリプチン含有錠剤を製造してもよい。テネリグリプチン含有錠剤の製造において、造粒物中に崩壊剤を含有させることにより、造粒物中の崩壊剤含有量に依存して、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。
【００４８】
以上説明したように、本発明のテネリグリプチン含有医薬組成物は製造方法に依らず、非晶質維持ポリマーを含有することにより、製造直後及び高温多湿下に置かれた場合もテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持することができる。一実施形態において、テネリグリプチン含有医薬組成物またはテネリグリプチン含有錠剤は抗酸化剤を含むことにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。テネリグリプチン含有錠剤は１．１７ｇ／ｃｍ3以上の見かけ密度を有することにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減することができる。一実施形態において、非晶質維持ポリマーとしてヒプロメロースを含む造粒液を用いることにより、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。一実施形態において、非晶質維持ポリマーとして、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５ｍＰａ・ｓ以上３．５ｍＰａ・ｓ以下であるヒプロメロースを含む造粒液を用いることにより、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。一実施形態において、造粒物中に崩壊剤を含有することにより、造粒物中の崩壊剤含有量に依存して、テネリグリプチン含有錠剤の保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を抑制することができる。
【実施例】
【００４９】
［実施例１］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ、置換度：５３．４〜７７．５％）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５０】
［実施例２］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、実施例１とはグレードが異なるヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＳＬ、置換度：５３．４〜７７．５％、）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５１】
［実施例３］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒプロメロース（ＨＰＭＣ、信越化学工業株式会社、ＴＣ−５（登録商標）Ｅ、粘度：２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５２】
［実施例４］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、実施例４とはグレードが異なるヒプロメロース（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５（登録商標）Ｍ、粘度：３．６〜５．１ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５３】
［実施例５］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業株式会社、ＬＦ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５４】
［実施例６］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、アクリル系ポリマーとしてメタクリル酸コポリマーＬＤ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００−Ｄ５５）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５５】
［実施例７］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、アクリル系ポリマーとしてアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｒｏｅｈｍ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＥＰＯ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５６】
［実施例８］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、ビニル系ポリマーとしてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、第一工業製薬株式会社、Ｋ−３０、ガラス転移温度：１６１℃）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５７】
［比較例１］
比較例１として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩のみを用いた。
【００５８】
［比較例２］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、セルロース系ポリマーとしてヒドロキシプロポキシ基への置換度が１６．０％未満の低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学工業株式会社、ＬＨ−１１、置換度：１０．０〜１２．９％）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００５９】
［比較例３］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、ビニル系ポリマーとしてガラス転移温度が７０℃未満のポリビニルアルコール（ＰＶＡ、日本酢ビ・ポバール、ＰＥ−０５ＪＰＳ、ガラス転移温度：６０〜６５℃）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６０】
［比較例４］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニット−Ｐ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６１】
［比較例５］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６２】
［比較例６］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、アスコルビン酸（協和ファーマケミカル株式会社、アスコルビン酸１００Ｍ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６３】
［比較例７］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６４】
［比較例８］
９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩０．９ｇと、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６５】
実施例１〜８及び比較例１〜８のテネリグリプチン含有医薬組成物を容器に密栓した後、６０℃、相対湿度６０％で１４日間保存し、粉末Ｘ線回折測定法にて、非晶質状態であることを確認した。測定には、粉末Ｘ線回折装置Ｂｒｕｋｅｒ  Ｄ８  ＡＤＶＡＮＣＥを用い、Ｃｕ−Ｋａ線、管電圧４０ｋＶ、管電流４０ｍＡ、測定範囲：２θ＝３．０〜３０．０°、スキャンスピード：１ｓｅｃ／ｓｔｅｐ、ステップサイズ：０．１°の条件により測定した。
【００６６】
結晶状態の評価結果を表１に示す。
【表１】
2020070260.tif 000003
【００６７】
テネリグリプチン臭化水素酸塩のみの比較例１では、１４日間保存後に結晶化した。一方、非晶質維持ポリマーとともに混合した実施例１〜８においては、１４日間保存後においても非晶質状態が維持された。しかし、他の高分子や糖アルコール等、錠剤で通常用いられる添加剤とともに混合した比較例２〜８においては、１４日間保存後に非晶質状態を維持することはできなかった。
【００６８】
［実施例９］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＣ−Ｌ（実施例１と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００６９】
［実施例１０］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＣ−ＳＳＬ（実施例２と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００７０】
［実施例１１］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＭＣ  ＴＣ−５Ｅ（実施例３と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００７１】
［実施例１２］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＨＰＭＣ  ＴＣ−５Ｍ（実施例４と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００７２】
［実施例１３］
１９：１の割合となるように、ビニール袋内で非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩１．９ｇと、ＰＶＰ  Ｋ−３０（実施例８と同じ）０．１ｇを混合した後に３０号篩で篩過し、再度ビニール袋内で混合した。
【００７３】
実施例９〜１３のテネリグリプチン含有医薬組成物を容器に密栓した後、６０℃、相対湿度６０％で１４日間保存し、上述した測定方法により結晶状態を評価した。実施例９〜１３の結晶状態の評価結果を表２に示す。
【表２】
2020070260.tif 000004
【００７４】
非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩と非晶質維持ポリマーとの割合を１９：１に変更しても、１４日間保存後においても非晶質状態が維持された。すなわち、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対する非晶質維持ポリマーの添加割合が５．３質量％であっても、高温多湿下に置かれた場合にもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持可能であることが示された。
【００７５】
なお、実施例３、１１に用いたＨＰＭＣ  ＴＣ−５Ｅ及び実施例８、１３に用いたＰＶＰ  Ｋ−３０について、テネリグリプチン臭化水素酸塩と各非晶質維持ポリマーとの質量比を１：１とし、スプレードライ法により固体分散体化し、粒子を調製し、テネリグリプチン含有医薬組成物を得た。得られたテネリグリプチン含有医薬組成物を、４０℃・相対湿度７５％・開放状態、または、２５℃・相対湿度６０％・開放状態で１ヶ月保存した。上述した測定方法により結晶状態を評価したところ、どちらの保存条件で保存した場合もテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態は維持されていた。また、テネリグリプチン臭化水素酸塩と各非晶質維持ポリマーとの質量比を２：１、１：３に変更し、同様に固体分散体であるテネリグリプチン含有医薬組成物を得た。得られたテネリグリプチン含有医薬組成物を、開放状態で、２５℃、相対湿度６０％で１ヶ月間保存した。上述した測定方法により結晶状態を評価したところ、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態は維持されていた。非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩に対する非晶質維持ポリマーの添加割合が３００％であっても、高温多湿下に置かれた場合にもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持可能であることが示された。
【００７６】
［実施例１４］
処方比率として、ＨＰＣ（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ）１．８ｍｇを溶媒（精製水）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）２１．５２ｍｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇ及び軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ−０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ、ペアリトール２００ＳＤ）４８．３ｍｇ、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−１１）１２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例１４の錠剤を得た。
【００７７】
［実施例１５］
処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（ＲＯＱＵＥＴＴＥ  ＦＲＥＲＥＳ、ペアリトール１００ＳＤ）７４．３２ｍｇを３０号篩にて篩過し、ＨＰＣ（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−ＳＳＬ）２．４ｍｇ、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−１１）１２ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．６ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリンマグネシウム（植物））１．２ｍｇをビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例１５の錠剤を得た。
【００７８】
実施例１４、１５で得られたテネリグリプチン含有錠剤を密栓した後、４０℃、相対湿度７５％で２８日間保存し、上述した粉末Ｘ線回折測定法にて、結晶状態を確認した。
【００７９】
結晶状態の評価結果を表３に示す。
【表３】
2020070260.tif 000005
【００８０】
実施例１４のテネリグリプチン含有錠剤の結果から、溶媒を用いる湿式造粒法（流動層造粒法）を用いても、２８日間保存後のテネリグリプチン含有錠剤において、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持された。一般的に、溶媒の存在によって結晶化の誘発が懸念されるため、非晶質状態を維持するためには、溶媒を用いない製造方法が選択される。湿式造粒法（流動層造粒法）を用いても、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持されるという実施例１４の結果は、これまでに報告されていない新規な知見である。また、実施例１５のテネリグリプチン含有錠剤の結果から、直打法によって製造したテネリグリプチン含有錠剤においても、３ヶ月保存後にテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態が維持された。以上より、非晶質維持ポリマーを含有することにより、製造方法によらず、製造直後及び高温多湿下に置かれた場合にもテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持可能であることが明らかとなった。
【００８１】
［実施例１６］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｅ）３．６ｍｇを溶媒（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６７．４２ｍｇ、トウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇ及び抗酸化剤としてジブチルヒドロキシトルエン（メルク、Ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）０．６ｍｇを混合した混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ−０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）１２ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇ、と、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例１６の錠剤を得た。
【００８２】
［実施例１７］
抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン（メルク、Ｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）０．６ｍｇの代わりに、アスコルビン酸（協和ファーマケミカル株式会社、アスコルビン酸１００Ｍ）を処方比率として２．４ｍｇ用いたこと以外は、実施例１６と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例１７の錠剤を得た。
【００８３】
［実施例１８］
抗酸化剤を添加しなかったこと以外は実施例１６と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例１８の錠剤を得た。
【００８４】
実施例１６〜１８のテネリグリプチン含有錠剤を開放状態で、２５℃、相対湿度７５％で１ヶ月間保存し、液体クロマトグラフィーを用いて、個々最大類縁物質量及び総類縁物質量を算出した。液体クロマトグラフィーを用いた測定により検出された全てのピーク面積の合計に対して、テネリグリプチン臭化水素酸塩由来の類縁物質それぞれのピーク面積の比率を算出した。個々最大類縁物質量は、算出した類縁物質の比率の中で最大量となる類縁物質の比率を示した。また、総類縁物質量は、液体クロマトグラフィーを用いた測定により検出された全てのピーク面積の合計に対して、テネリグリプチン臭化水素酸塩由来の類縁物質のピーク面積の合計の比率を示した。個々最大類縁物質量及び総類縁物質量を表４に示す。
【表４】
2020070260.tif 000006
【００８５】
実施例１６及び１７の結果から、抗酸化剤を添加することにより、保存後のテネリグリプチン含有錠剤において、個々最大類縁物質量及び総類縁物質量の増加が有意に低減されることが明らかとなった。したがって、非晶質維持ポリマーを含有することによりテネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持し、さらに抗酸化剤を併用することにより、テネリグリプチン含有錠剤における、個々最大類縁物質量及び総類縁物質量の増加を低減することができる。
【００８６】
［実施例１９］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｅ）７．２ｍｇを溶媒（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩  ２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６６．８２ｍｇ及びアスコルビン酸（協和ファーマケミカル株式会社、アスコルビン酸１００Ｍ）２．４ｍｇ、タルク（富士タルク工業株式会社、ＭＬ１１５）１．２ｍｇ、及びＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−１１）３．０ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ−０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−１１）９．０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて、見かけ密度が１．０９ｇ／ｃｍ3、１．１３ｇ／ｃｍ3、１．１７ｇ／ｃｍ3、１．２１ｇ／ｃｍ3、１．２６ｇ／ｃｍ3、１．３２ｇ／ｃｍ3、１．３７ｇ／ｃｍ3、１．４１ｇ／ｃｍ3となるように打圧を変更して打錠し、直径０．７ｃｍで厚みがそれぞれ０．２３０、０．２２０、０．２１０、０．２００、０．１９０、０．１８０、０．１７０、０．１６５ｃｍである円柱部分と、直径０．６８ｃｍで厚み０．０６ｃｍであるキャップ部分を２つ持つ、重量１２０ｍｇの実施例１９の錠剤を得た。
【００８７】
実施例１９のテネリグリプチン含有錠剤を開放状態で、２５℃、相対湿度７５％で２週間保存し、液体クロマトグラフィーを用いて、個々最大類縁物質量を算出した。図１は、テネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度に対して個々最大類縁物質量をプロットした図である。なお、見かけ密度は、質量（ｇ）＝０．１２を、体積（ｃｍ3）＝円柱部分の体積（π×０．３５2×円柱厚み）＋２×キャップ部分の体積（１／６×π×０．０６×（３×０．３４2＋０．０６2））で割ることにより算出した。
【００８８】
テネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度を１．１７ｇ／ｃｍ3以上とすることにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の類縁物質の増加を低減可能であることが示された。テネリグリプチン含有錠剤の見かけ密度が増加するとともに、類縁物質の増加が低減されることは、これまでに報告されていない知見である。
【００８９】
［実施例２０］
ＨＰＣ（日本曹達株式会社、ＨＰＣ−Ｌ）１．８ｍｇを溶媒（精製水）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６９．８２ｍｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ−０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−１１）１２ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例２０の錠剤を得た。
【００９０】
［実施例２１］
ＨＰＣの代わりにＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｍ）１．８ｍｇを用い、精製水の代わりに（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した以外は、実施例２０と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例２１の錠剤を得た。
【００９１】
実施例２０、２１のテネリグリプチン含有錠剤を乾燥剤とともに密栓し、６０℃で２週間保存した。保存後の実施例２０、２１のテネリグリプチン含有錠剤について、第１７改正日本薬局方  溶出試験法  パドル法に準じ、有効成分であるテネリグリプチン臭化水素酸塩の１０分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、５０ｒｐｍで１０分間撹拌したときの溶出率をそれぞれ測定した。
【００９２】
溶出率の測定結果を表５に示す。
【表５】
2020070260.tif 000007
【００９３】
表５より、ヒプロメロースを造粒液に用いた実施例２１のテネリグリプチン含有錠剤においては、２週間保存後の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが示された。したがって、ヒプロメロースを造粒液に用いた湿式造粒により、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持するとともに、保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが明らかとなった。
【００９４】
［実施例２２］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｍ、粘度：３．６〜５．１ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））量を３．６ｍｇ、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）量を６８．０２ｍｇに変更したこと以外は、実施例２１と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例２２の錠剤を得た。
【００９５】
［実施例２３］
ＨＰＭＣを、実施例２２とは粘度が異なるＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｅ、粘度：２．５〜３．５ｍＰａ・ｓ（２０℃、２％水溶液））に変更したこと以外は、実施例２２と同様の製造方法により、重量１２０ｍｇの実施例２３の錠剤を得た。
【００９６】
実施例２２、２３のテネリグリプチン含有錠剤を乾燥剤とともに密栓し、６０℃で２週間保存した。保存後の実施例２２、２３のテネリグリプチン含有錠剤について、第１７改正日本薬局方  溶出試験法  パドル法に準じ、有効成分であるテネリグリプチン臭化水素酸塩の１０分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、５０ｒｐｍで１０分間撹拌したときの溶出率をそれぞれ測定した。
【００９７】
溶出率の測定結果を表６に示す。
【表６】
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【００９８】
表６より、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを造粒液に用いた実施例２３において、溶出率の低下に顕著な抑制効果が認められた。したがって、２０℃、２重量％水溶液における粘度が２．５〜３．５ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを造粒液に用いた湿式造粒により、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持するとともに、保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが明らかとなった。
【００９９】
［実施例２４］
処方比率として、ＨＰＭＣ（信越化学工業株式会社、ＴＣ−５Ｅ）３．６ｍｇを溶媒（精製水／エタノール＝８：２）に溶解して、造粒液を調製した。処方比率として、非晶質のテネリグリプチン臭化水素酸塩２９．４８ｍｇ（テネリグリプチンとして２０ｍｇ）、Ｄ−マンニトール（三菱商事フードテック株式会社、マンニットＰ）６８．０２ｍｇ及びトウモロコシデンプン（日本食品化工株式会社、ｘｘ１６）６．０ｍｇの混合物に造粒液を噴霧して、流動層造粒装置（株式会社パウレック、機種：ＭＰ−０１）にて流動層造粒した。得られた造粒物を２２号篩にて篩過し、整粒した。得られた整粒物を、処方比率として、Ｌ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）１２．０ｍｇ、軽質無水ケイ酸（フロイント産業株式会社、アドソリダー（登録商標）１０１）０．３ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業株式会社、ステアリン酸マグネシウム（植物））０．６ｍｇと、ビニール袋中で混合し、ロータリー式打錠機（株式会社菊水製作所）にて打錠し、重量１２０ｍｇの実施例２４の錠剤を得た。
【０１００】
［実施例２５］
流動層造粒の前に、処方比率としてＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）３．０ｍｇ（造粒物に対して２．７重量％）を混合すること、整粒物と混合するＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）を処方比率として９．０ｍｇとすること以外は、実施例２４と同様の製造方法により重量１２０ｍｇの実施例２５の錠剤を得た。
【０１０１】
［実施例２６］
流動層造粒の前に、処方比率としてＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）６．０ｍｇ（造粒物に対して５．３重量％）を混合すること、整粒物と混合するＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）を処方比率として６．０ｍｇとすること以外は、実施例２４と同様の製造方法により重量１２０ｍｇの実施例２６の錠剤を得た。
【０１０２】
［実施例２７］
流動層造粒の前に、処方比率としてＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）９．０ｍｇ（造粒物に対して７．８重量％）を混合すること、整粒物と混合するＬ−ＨＰＣ（信越化学工業株式会社、ＬＨ−３１）を処方比率として３．０ｍｇとすること以外は、実施例２４と同様の製造方法により重量１２０ｍｇの実施例２７の錠剤を得た。
【０１０３】
実施例２４〜２７のテネリグリプチン含有錠剤を乾燥剤とともに密栓し、６０℃で２週間保存した。保存後の実施例２４〜２７のテネリグリプチン含有錠剤について、第１７改正日本薬局方  溶出試験法  パドル法に準じ、有効成分であるテネリグリプチン臭化水素酸塩の１０分当りの溶出率を測定した。溶出試験液として精製水を用いて、５０ｒｐｍで１０分間撹拌したときの溶出率をそれぞれ測定した。
【０１０４】
溶出率の測定結果を表７に示す。
【表７】
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【０１０５】
表７より、Ｌ−ＨＰＣを造粒物中に含まず、後から添加した実施例２４のテネリグリプチン含有錠剤よりも、Ｌ−ＨＰＣを造粒物中に含む実施例２５〜２７のテネリグリプチン含有錠剤で、２週間保存後の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが示された。また、実施例２５〜２７のテネリグリプチン含有錠剤の結果より、造粒物中に含まれるＬ−ＨＰＣの量依存的にこの溶出率低下の抑制効果が得られることが示された。したがって、テネリグリプチン含有錠剤の製造方法において、非晶質維持ポリマーを造粒液に用い、造粒物中に崩壊剤を含有させることにより、テネリグリプチン臭化水素酸塩の非晶質状態を維持するとともに、保存期間中に生じるテネリグリプチン臭化水素酸塩の溶出率の低下を有意に抑制可能であることが明らかとなった。
【図１】
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