(57)【要約】【課題】本発明は、精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）の診断用バイオマーカーを提供することを目的とする。【解決手段】  本発明者らは、ＡＲＭＳ患者において、バイオピリン及びコルチゾールが有意に増加し、かつ免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）が、有意に減少していることを発見した。したがって、本発明は、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上を含む、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを提供する。生体試料中の本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することにより、迅速、容易、かつ正確にＡＲＭＳを診断することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
バイオピリン、コルチゾール、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上を含む、精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）診断用バイオマーカー。
【請求項２】
バイオピリンを含む、請求項1記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項３】
バイオピリンと；コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上と；を含む、請求項1又は2記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項４】
バイオピリンと、コルチゾールとを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項５】
バイオピリンと、κＦＬＣ若しくはその断片とを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項６】
バイオピリンと、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項７】
バイオピリンと、κＦＬＣ若しくはその断片と、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項８】
バイオピリンと、コルチゾールと、κＦＬＣ若しくはその断片と、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項９】
さらに、クレアチニン及びアルブミンからなる群から選択される1つ以上を含む、請求項1〜8のいずれか一項記載のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー。
【請求項１０】
バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上の物質を含む、精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）診断用キット。
【請求項１１】
バイオピリンに結合することができる物質を含む、請求項10記載のＡＲＭＳ診断用キット。
【請求項１２】
バイオピリンに結合することができる物質と；コルチゾールに結合することができる物質、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、及びλＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上の物質と；を含む、請求項10又は11記載のキット。
【請求項１３】
バイオピリンに結合することができる物質と、コルチゾールに結合することができる物質とを含む、請求項10〜12のいずれか一項記載のキット。
【請求項１４】
バイオピリンに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む、請求項10〜12のいずれか一項記載のキット。
【請求項１５】
バイオピリンに結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む、請求項10〜12のいずれか一項記載のキット。
【請求項１６】
バイオピリンに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む、請求項10〜12のいずれか一項記載のキット。
【請求項１７】
バイオピリンに結合することができる物質と、コルチゾールに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む、請求項10〜12のいずれか一項記載のキット。
【請求項１８】
さらに、クレアチニンに結合することができる物質及びアルブミンに結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上の物質を含む、請求項10〜17のいずれか一項記載のキット。
【請求項１９】
前記物質が、抗体又は有機化合物である、請求項10〜18のいずれか一項記載のキット。
【請求項２０】
前記物質が、固体支持体上に固定されている、請求項10〜19のいずれか一項記載のキット。
【請求項２１】
対象の精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）を診断するためのデータの取得方法であって、該対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上の量を測定する工程を含む、前記方法。
【請求項２２】
前記生体試料中のバイオピリンの量を測定する工程を含む、請求項21記載の方法。
【請求項２３】
前記生体試料中のバイオピリンの量と；コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及びλＦＬＣ若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上の量とを測定する工程を含む、請求項21又は22記載の方法。
【請求項２４】
前記生体試料中のバイオピリンの量と、コルチゾールの量とを測定する工程を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記生体試料中のバイオピリンの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
前記生体試料中のバイオピリンの量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
前記生体試料中のバイオピリンの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
前記試料中のバイオピリンの量と、コルチゾールの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む、請求項21〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
さらに、前記生体試料中のアルブミンの量を測定する工程を含む、請求項21〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
さらに、前記生体試料中のクレアチニンの量を測定する工程を含む、請求項21〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記量を、対照のものと比較する工程を含む、請求項21〜30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
さらに、前記量の、前記生体試料中のクレアチニンの量に対する比の値を算出する工程を含む、請求項21〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
前記比の値を、対照のものと比較する工程を含む、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
前記生体試料が尿である、請求項21〜33のいずれか一項記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、精神疾患発症危険状態（At Risk Mental State：ＡＲＭＳ）の診断用バイオマーカーに関する。また、本発明は、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質を含むＡＲＭＳ診断用キット、及び生体試料中のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定する工程を含むＡＲＭＳの診断方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＡＲＭＳは、精神疾患発症に移行するリスクの高い状態を意味する。ＡＲＭＳ患者のうちの約２０〜３０％が、数年以内に様々な精神疾患を発症する。精神疾患は、早期発見及び早期治療が重要であると考えられているため、ＡＲＭＳをいち早く正確に発見する必要がある。しかしながら、ＡＲＭＳは一見軽症で、注意深く診察しないと一般的なうつ状態などと鑑別することが非常に難しいという問題があった。
【０００３】
今までに、精神疾患を診断するためのバイオマーカーを探索する試みが数多くなされてきた（例えば、特許文献１〜３）。一方で、ＡＲＭＳの診断に関しては、ほとんど行われていない。そこで、我々は、ＡＲＭＳの早期発見を目指し、ＡＲＭＳの新たな診断方法の開発に着手した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１７−２１５３３５号公報
【特許文献２】特開２０１７−１１４８５５号公報
【特許文献３】再表２０１５／０１９９７９号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】茅野 分 著、「診療科診療所におけるＡＲＭＳ診療」、予防精神医学 Vol.1 (1) 2016, p.37-47
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカー、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質を含むＡＲＭＳ診断用キット、及び生体試料中のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定する工程を含むＡＲＭＳの診断方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題に鑑み、研究を行った。本発明者らは、ＡＲＭＳ患者と健常者とにおける生体試料中の免疫物質及びストレス関連物質を比較検討した。その結果、本発明者らは、ＡＲＭＳ患者において、バイオピリン及びコルチゾールが健常者と比較して有意に増加し、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）が、健常者と比較して有意に低下していることを発見した。すなわち、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上の生体物質を、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーとして使用することができる。
【０００８】
したがって、本発明は、バイオピリン、コルチゾール、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上を含む、精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）診断用バイオマーカーを提供する。該ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、さらに、クレアチニン及びアルブミンからなる群から選択される1つ以上をさらに含むことができる。
【０００９】
また、本発明は、バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上の物質を含む、精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）診断用キットを提供する。該ＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、クレアチニンに結合することができる物質及びアルブミンに結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上の物質を含むことができる。一実施態様において、前記物質は、抗体又は有機化合物である。一実施態様において、前記物質は、固体支持体上に固定されている。
【００１０】
さらに、本発明は、対象の精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ）の診断方法又は対象のＡＲＭＳを診断するためのデータの取得方法であって、該対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上の量を測定する工程を含む、前記方法を提供する。本発明の方法は、さらに、前記生体試料中のアルブミンの量を測定する工程を含むことができる。本発明の方法は、さらに、前記生体試料中のクレアチニンの量を測定する工程を含むことができる。一実施態様において、本発明の方法は、さらに、前記量を、対照のものと比較する工程を含む。一実施態様において、本発明の方法は、さらに、前記量の、前記生体試料中のクレアチニンの量に対する比の値を算出する工程を含む。この実施態様において、本発明の方法は、さらに、前記比の値を、対照のものと比較する工程を含むことができる。一実施態様において、生体試料は尿である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを利用して、対象のＡＲＭＳを、迅速、容易、かつ正確に診断することができる。また、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、対象の尿中から測定することができる。したがって、本発明の方法は、非侵襲的である、
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】実施例２において有意差のあった４つの因子についてのＲＯＣ（Receiver Operating Characteristic）曲線を示す。
【図２】実施例２において有意差のあった４つの因子について、ロジスティック回帰分析後のＲＯＣ曲線を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（１．定義）
本明細書において、用語「精神疾患」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。用語「精神疾患」の例を挙げると、制限されないが、統合失調症、自閉症、アルツハイマー病、認知異常、うつ病、双極性障害（躁うつ病）、脳神経発達障害、妊娠中の感染症による神経障害に起因する認知機能障害、免疫障害に起因する精神障害、てんかん、脳器質性精神障害、中毒性精神障害、知的障害(精神遅滞)、精神病質、神経症、梅毒性精神障害、老年期精神障害、脳血管性精神障害、頭部外傷による精神障害、非定形内因性精神病、内分泌性精神障害及び外因反応型、及び退行期精神障害などがある。
【００１４】
本明細書において、用語「精神疾患発症危険状態」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。例えば、用語「精神疾患発症危険状態」は、精神疾患の発症に移行するリスクの高い状態を意味する。精神疾患発症危険状態は、精神疾患の前駆状態であり、精神疾患、例えば、統合失調症又は自閉症とは異なる。一般に、精神疾患発症危険状態の患者のうちの約２０〜３０％が、数年以内に様々な精神疾患を発症する。精神疾患発症危険状態の対象は、ある特定の精神疾患を発症するというものではない。精神疾患発症危険状態の対象は、どの精神疾患を発症するかは実際に発症するまで分からない。本明細書中において、用語「精神疾患発症危険状態」を、「ＡＲＭＳ」（At Risk Mental State）ともいう。
【００１５】
本明細書において、用語「診断」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。用語「精神疾患発症危険状態の診断」、「精神疾患発症危険状態を診断する」、「ＡＲＭＳ診断」及び「ＡＲＭＳを診断する」とは、例えば、対象がＡＲＭＳであるか否か、対象がＡＲＭＳの可能性があるか否か、対象がＡＲＭＳを治癒若しくは寛解しているか否か、又はＡＲＭＳの予後予測を判定することを意味する。
【００１６】
本明細書において、用語「精神疾患発症危険状態の診断用バイオマーカー」は、ＡＲＭＳ診断の指標となり得るもの、例えば、ＡＲＭＳ診断の指標となり得る生体物質を意味する。本明細書中において、用語「精神疾患発症危険状態の診断用バイオマーカー」は、「ＡＲＭＳ診断用バイオマーカー」とも呼ばれる。対象から得られた生体試料中ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定し、該量を対照のものと比較することで、該対象のＡＲＭＳを診断することができる。用語「精神疾患発症危険状態の診断用バイオマーカー」は、１つであっても複数（例えば、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）であってもよい。例えば、健常者と比較して、ＡＲＭＳ患者においてある2つ以上の生体物質が増加又は減少している場合、その2つ以上の生体物質を組み合わせたものは、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーになり得る。また例えば、健常者と比較して、ＡＲＭＳ以外のある疾患又は状態においてある2つ以上の生体物質が増加又は減少するが、ＡＲＭＳにおいては、健常者と比較して、そのうちの1つ以上の生体物質が増加又は減少し他のものが変化しない場合も、その2つ以上の生体物質を組み合わせたものは、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーになり得る。ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーが複数である場合、ＡＲＭＳ診断の信頼性が向上し得る。
【００１７】
本明細書中において、用語「生体物質」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。例えば、用語「生体物質」は、対象の体内に存在する又は対象から得られた試料中に存在する化学物質である。用語「生体物質」は、生体試料中に存在する小分子、大分子、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、又は抗体若しくはその断片などの化学物質を含む。バイオピリン、コルチゾール、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片、免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片、クレアチニン、及びアルブミンは、生体物質であり得る。
【００１８】
用語「バイオピリン」は、本発明の技術分野において公知の物質であり、生体内において、ビリルビンが活性酸素と反応した際に生じる最終酸化産物である。用語「バイオピリン」は、尿中の酸化ストレスマーカーとしても知られている。本明細書中において、用語「バイオピリン」は、生体内において修飾されているもの、例えば、リン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化、及び/又はアセチル化されているものを含む。
【００１９】
用語「コルチゾール」は、本発明の技術分野において公知の物質であり、副腎皮質ホルモンである糖質コルチコイドの一種である。用語「コルチゾール」は、心理ストレスマーカーとしても知られている。本明細書中において、用語「コルチゾール」は、生体内において修飾されているもの、例えば、リン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化、及び/又はアセチル化されているものを含む。
【００２０】
用語「免疫グロブリン遊離κ鎖」及び用語「免疫グロブリン遊離λ鎖」は、本発明の技術分野において一般的に用いられており、それぞれ、遊離（Free）状態の免疫グロブリンκ鎖、及び免疫グロブリンλ鎖を意味する。用語「遊離（Free）」は、IgG又はB細胞などに発現しておらず、単独で存在していることを意味する。本明細書中において、免疫グロブリン遊離κ鎖を、「κＦＬＣ」（kappa free light chain）ともいい、免疫グロブリン遊離λ鎖を、「λＦＬＣ」（lambda free light chain）ともいう。本明細書中において、用語「免疫グロブリン遊離κ鎖」及び用語「免疫グロブリン遊離λ鎖」は、生体内において修飾されているもの、例えば、リン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化、及び/又はアセチル化されているものを含む。
【００２１】
用語「クレアチニン」は、本発明の技術分野において公知の物質である。用語「クレアチニン」は、腎機能検査に用いられる物質としても知られている。本明細書中において、用語「クレアチニン」は、生体内において修飾されているもの、例えば、リン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化、及び/又はアセチル化されているものを含む。
用語「アルブミン」も、本発明の技術分野において公知の物質である。本明細書中において、用語「アルブミン」は、生体内において修飾されているもの、例えば、リン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化、及び/又はアセチル化されているものを含む。
【００２２】
バイオマーカーの文脈において、用語「断片」は、全長タンパク質の一部のアミノ酸配列からなるポリペプチドを意味する。例えば、用語「断片」は、そのアミノ酸残基数が、全長タンパク質から少なくとも1アミノ酸残基短いポリペプチド、例えば、約1〜約100、約1〜約50、約1〜約20、約1〜約10、約1〜約5アミノ酸残基短いポリペプチドをいう。例えば、κＦＬＣの断片は、その定常領域（免疫グロブリンκ鎖C領域）又は抗体で検出する際に抗原になり得る部位（抗原部位）である。例えば、λＦＬＣの断片は、その定常領域（免疫グロブリンλ鎖C領域）又は抗体で検出する際に抗原になり得る部位（抗原部位）である。用語「断片」は、１種又は複数種からなる混合物であってもよい。
【００２３】
本願明細書中において、用語「対象」とは、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。用語「対象」は、ヒト又は非ヒト動物を包含する。非ヒト動物は、例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、又はミニブタなどの非ヒト哺乳動物を含む。対象がヒトである場合、該対象は、「被験者」又は「患者」とも呼ばれる場合がある。対象がヒトである場合、該対象は、男性であっても女性であってもよい。対象がヒトである場合、該対象の年齢は、特に制限されないが、例えば、新生児、乳児、幼児、児童（少年）、青年、壮年、中年、又は老年である。
【００２４】
本明細書中において、用語「生体試料」とは、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。例えば、用語「生体試料」は、血液又は尿などの体液、或いは細胞である。用語「血液」は、血清、血漿、及び全血を含む。本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、生体試料中に存在し得る。
【００２５】
本明細書中において、用語「測定」は、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。本明細書中において、用語「測定」は、定量を含む。用語「定量」は、半定量を含む。量の単位は、制限されないが、例えば、mg、μg、ng、mmol、μmol又はnmolである。本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの文脈において、用語「量」は、濃度を含む。濃度の単位は、制限されないが、例えば、mg/ml、μg/ml、ng/ml、mmol/ml、μmol/ml、又はnmol/mlである。本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの文脈において、用語「量」は、ある特定の物質、例えば、内部標準物質に対する比であってもよい。その場合において、量の単位は、制限されないが、mg/g、μg/g、ng/g、mmol/g、μmol/g、又はnmol/g（内部標準物質の量に対する比）である。
ある実施態様において、用語「量」は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合した標識体などの放射線強度、蛍光強度、又は吸光度などである。またある実施態様において、用語「量」は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合した一次抗体に結合する二次抗体の量である。用語「量」は、絶対量又は相対量であってもよい。ある実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量の値は、ある特定の物質の量の値で補正される。該特定の物質は、例えば、クレアチニンなどの生体試料中の物質である。該補正された値は、任意の数値で、例えば、ある基準値又は特定の物質の量の値などで、加算された値、減算された値、乗算された値、又は除算された値（比の値）である。
【００２６】
本明細書中において、用語「対照」とは、本発明の技術分野において用いられている最も広い意味を有する。例えば、用語「対照」は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを利用して、本発明のキットを用いて、又は本発明の方法に従って、診断される対象と比較される対象を意味する。対照も、本発明の方法に従って、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定され得る。用語「対照」は、例えば、正常な対象、健常者、ＡＲＭＳと診断されていない対象、以前にＡＲＭＳと診断されたが現在ＡＲＭＳが治癒若しくは寛解されている対象、ＡＲＭＳ又は精神疾患を治療するための候補薬剤の投与前若しくは後の対象、又は過去の自分自身などである。対照は、対象と同一人であってもよいし、他人であってもよい。
【００２７】
本明細書中において、用語「約」は、当業者が許容できる範囲の変動があり得ることを意味し、例えば、±0.1〜20％、±0.1〜10％、±0.1〜5％、±0.1〜1.0％、又は±0.1〜0.5％の変動があることをいう。
【００２８】
（２．本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー）
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリン、コルチゾール、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）を含む。具体的な実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリン、コルチゾール、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）からなる。バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片は、生体内で修飾、例えば、リン酸化、糖鎖付加、アミド化、ユビキチン化、及び/又はアセチル化などにより修飾されていてもよい。
【００２９】
好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンを含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、コルチゾールを含む。また他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、κＦＬＣ若しくはその断片を含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、λＦＬＣ若しくはその断片を含む。
【００３０】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される2つ以上（例えば、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の組合せを含む。具体的な実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される2つ以上（例えば、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の組合せからなる。バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される2つ以上の組合せを利用することにより、ＡＲＭＳ診断の信頼性を向上させることができる。
【００３１】
好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと；コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）と；を含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、コルチゾールと；バイオピリン、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）と；を含む。また他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、κＦＬＣ若しくはその断片と；バイオピリン、コルチゾール、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）と；を含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、λＦＬＣ若しくはその断片と；バイオピリン、コルチゾール、及びκＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）と；を含む。
【００３２】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、コルチゾールとを含む。好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、κＦＬＣ若しくはその断片とを含む。他の好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、コルチゾールと、κＦＬＣ若しくはその断片とを含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、コルチゾールと、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。さらにまた他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、κＦＬＣ若しくはその断片と、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。
【００３３】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、コルチゾールと、κＦＬＣ若しくはその断片とを含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、コルチゾールと、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、κＦＬＣ若しくはその断片と、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、コルチゾールと、κＦＬＣ若しくはその断片と、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。さらにまた他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、バイオピリンと、コルチゾールと、κＦＬＣ若しくはその断片と、λＦＬＣ若しくはその断片とを含む。
【００３４】
バイオピリンの構造は公知である。生体試料中のバイオピリンは、公知の方法により検出、測定又は比較することができる。例えば、生体試料中のバイオピリンは、バイオピリンELISAキット（Metallogenics Co., Ltd社）を用いて検出、測定又は比較することができる。また例えば、生体試料中のバイオピリンは、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて検出、測定又は比較することができる。ＡＲＭＳ患者において、バイオピリンの量は増加する。
【００３５】
コルチゾールの構造は公知である。生体試料中のコルチゾールは、公知の方法により検出、測定又は比較することができる。例えば、生体試料中のコルチゾールは、DetectX CORTISOL Enzyme Immunoassay Kit（ARBOR ASSAYS社）を用いて検出、測定又は比較することができる。また例えば、生体試料中のコルチゾールは、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて検出、測定又は比較することができる。ＡＲＭＳ患者において、コルチゾールの量は増加する。
【００３６】
κＦＬＣのアミノ酸配列は公知である。生体試料中のκＦＬＣ若しくはその断片は、公知の方法により検出、測定又は比較することができる。例えば、生体試料中のκＦＬＣ若しくはその断片は、FREELITEκチェーン（MBL社、コード番号：BS-LK016BD）を用いて検出、測定又は比較することができる。また例えば、生体試料中のκＦＬＣ若しくはその断片は、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて検出、測定又は比較することができる。ＡＲＭＳ患者において、κＦＬＣ若しくはその断片の量は減少する。
【００３７】
κＦＬＣは、定常領域（免疫グロブリンκ鎖C領域）及び/又は抗原部位を含み得る。κＦＬＣの断片は、κＦＬＣの定常領域（免疫グロブリンκ鎖C領域）又は抗原部位であることができる。κＦＬＣは、ヒト由来であっても、ラット、マウス、又はラビットなどの非ヒト由来であってもよい。一実施態様において、κＦＬＣは、下記の配列番号：１のアミノ酸配列（免疫グロブリンκ鎖C領域）（ヒト由来）を含む。
【化１】
2020085762.tif 000003
【００３８】
好ましくは、κＦＬＣは、下記の配列番号：２又は３のアミノ酸配列（抗原部位）（ヒト由来）を含む。
【化２】
2020085762.tif 000004
【００３９】
他の実施態様において、κＦＬＣは、下記の配列番号：４のアミノ酸配列（免疫グロブリンκ鎖C領域）（ラット由来）を含む。
【化３】
2020085762.tif 000005
【００４０】
好ましくは、κＦＬＣは、下記の配列番号：５のアミノ酸配列（抗原部位）（ラット由来）を含む。
【化４】
2020085762.tif 000006
【００４１】
λＦＬＣのアミノ酸配列は公知である。生体試料中のλＦＬＣ若しくはその断片は、公知の方法により検出、測定又は比較することができる。例えば、生体試料中のλＦＬＣ若しくはその断片は、FREELITE λチェーン（MBL社、コード番号：BS-LK018BD）を用いて検出、測定又は比較することができる。また例えば、生体試料中のλＦＬＣは、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて検出、測定又は比較することができる。ＡＲＭＳ患者において、λＦＬＣ若しくはその断片の量は減少する。
【００４２】
λＦＬＣは、定常領域（免疫グロブリンλ鎖C領域）及び/又は抗原部位を含み得る。λＦＬＣの断片は、λＦＬＣの定常領域（免疫グロブリンκ鎖C領域）又は抗原部位であることができる。λＦＬＣは、ヒト由来であっても、ラット、マウス、又はラビットなどの非ヒト由来であってもよい。一実施態様において、λＦＬＣは、下記の配列番号：６のアミノ酸配列（免疫グロブリンλ鎖C領域）（ヒト由来）を含む。
【化５】
2020085762.tif 000007
【００４３】
ラットなどの非ヒト由来のアミノ酸配列を含むκＦＬＣ及びλＦＬＣは、ＡＲＭＳモデル動物において、ＡＲＭＳを診断するために用いることができる。これは、特に、ＡＲＭＳモデル動物の作成又は品質管理等に有用である。
【００４４】
κＦＬＣ又はλＦＬＣの独自性、例えば、κＦＬＣ又はλＦＬＣを特徴づけるアミノ酸配列（例えば、モチーフ、ドメイン又はボックス配列など）などが保持されることを条件として、κＦＬＣ又はλＦＬＣのアミノ酸配列において欠失、付加、変異、及び/又は置換されているものも、本発明の範囲内に含まれる。そのような欠失、付加、変異、及び/又は置換の数は、κＦＬＣ又はλＦＬＣの独自性が保持されていれば、特に限定されない（例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、又はそれ以上）。一般的に、同じ性質を有するアミノ酸相互間での変異又は置換は、κＦＬＣ又はλＦＬＣの機能に全くあるいはほとんど影響を与えないので、そのような変異又は置換を含むκＦＬＣ又はλＦＬＣは、元のκＦＬＣ又はλＦＬＣ（例えば、上記配列番号で特定されるκＦＬＣ又はλＦＬＣ）と同等であるとみなすことができる。そのようなアミノ酸の性質としては、例えば以下のようなカテゴリーを挙げることができる：酸性アミノ酸（アスパラギン酸及びグルタミン酸）、塩基性アミノ酸（リジン、ヒスチジン及びアルギニン）、疎水性（脂肪族）アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシン）、含硫アミノ酸（メチオニン及びシステイン）、芳香族アミノ酸（フェニルアラニン、トリプトファン及びチロシン）、酸性アミノ酸アミド（アスパラギン及びグルタミン）、又は中性アミノ酸（グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリン、セリン、スレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン及びグルタミン）。例えば、配列番号：１のアミノ酸配列のうち、第１０５番目のGlu及び第１０６番目のCysが決失したアミノ酸配列も、本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
また、κＦＬＣ又はλＦＬＣの独自性、例えば、κＦＬＣ又はλＦＬＣを特徴づけるアミノ酸配列（例えば、モチーフ、ドメイン又はボックス配列など）などが保持されることを条件として、κＦＬＣ又はλＦＬＣのアミノ酸配列に対して特定の配列同一性（例えば、少なくとも約70％同一性、少なくとも約80％同一性、少なくとも約85％同一性、少なくとも約90％同一性、少なくとも約95％同一性、少なくとも約99％同一性）を有するアミノ酸配列も本発明の範囲内に含まれる。
【００４６】
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、さらに、クレアチニン及びアルブミンからなる群から選択される1つ以上を含むことができる。一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、さらに、クレアチニンを含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、さらに、アルブミンを含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーは、さらに、クレアチニン及びアルブミンを含む。
【００４７】
対象から得られる尿は、日内変動で濃縮又は希釈されることがある。この日内変動により、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の濃度が変化する場合がある。この変化による影響を補正するために、クレアチニンを、内部標準物質として用いることができる。対象から得られた生体試料中のバイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量を、該生体試料中のクレアチニンの量で補正することができる。好ましくは、対象から得られた生体試料中のバイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の濃度を、該生体試料中のクレアチニンの濃度で補正する。
【００４８】
また、対象から得られた生体試料中のバイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量を、クレアチニンの量で補正することにより、対象の腎臓機能を反映させた値を得ることができる。その補正された値を、対照のものと比較することにより、より高い精度で、ＡＲＭＳを診断することができる。補正することは、除算すること、すなわち、クレアチニンの量に対する比の値を算出することを含み得る。
【００４９】
また、クレアチニン及び/又はアルブミンは、腎臓機能に異常があるか否かを判断するために使用することができる。腎臓機能に異常がある場合、ＡＲＭＳでなくとも、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量が変化する場合がある。例えば、腎臓機能に異常がある対象は、バイオピリンの量の増加、コルチゾールの量の増加、κＦＬＣ若しくはその断片の量の減少、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の減少を示すとともに、クレアチニン及び/又はアルブミンの量の変化（増加又は減少）も示し得る。一方で、腎臓機能が正常であるＡＲＭＳ患者は、バイオピリンの量の増加、コルチゾールの量の増加、κＦＬＣ若しくはその断片の量の減少、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の減少を示すが、クレアチニン及び/又はアルブミンの量は変化し得ない。したがって、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ若しくはその断片、及びλＦＬＣ若しくはその断片からなる群から選択される1つ以上と、クレアチニン及び/又はアルブミンとの組合せは、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーとして使用することができる。また、クレアチニン及び/又はアルブミンの量は、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の変化が、腎臓機能の異常に起因したものか否かを判定するのに用いることができる。例えば、アルブミンの量/クレアチニンの量の比が、約20、約25、約30、約35、又は約40 mg/gよりも大きい場合、特に、約30 mg/gよりも大きい場合、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の変化が、腎臓機能の異常に起因したものであると判断することができる。逆に、アルブミンの量/クレアチニンの量の比が、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、又は約40 mg/g以下の場合、特に、約30 mg/g以下の場合、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の変化が、腎臓機能の異常に起因したものでない、すなわち、腎臓機能が正常であると判断することができる。
【００５０】
クレアチニンの構造は公知である。生体試料中のクレアチニンは、公知の方法により検出、測定又は比較することができる。例えば、生体試料中のクレアチニンは、DetectX Creatinine detection Kit（ARBOR ASSAYS社）を用いて検出、測定又は比較することができる。生体試料中のクレアチニンは、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて検出、測定又は比較することができる。
アルブミンの構造も公知である。生体試料中のアルブミンは、公知の方法により検出、測定又は比較することができる。例えば、生体試料中のアルブミンは、Albumin (Human) ELISA Kit（Cayman Chemical社）を用いて検出、測定又は比較することができる。生体試料中のアルブミンは、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて検出、測定又は比較することができる。
【００５１】
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを利用して、ＡＲＭＳを診断することができる。具体的には、対象から得られた生体試料中の本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することにより、対象のＡＲＭＳを診断することができる。ＡＲＭＳの診断は、本発明のＡＲＭＳの診断方法に従って行うことができる。また、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを利用して、ＡＲＭＳを診断するためのデータを取得することができる。具体的には、対象から得られた生体試料中の本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することにより、対象のＡＲＭＳを診断するためのデータを取得することができる。該データの取得方法は、本発明のＡＲＭＳを診断するためのデータの取得方法に従って行うことができる。さらに、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを利用して、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに特異的に結合することができる物質（例えば、抗体）を作製することができる。そのような物質を用いて、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを検出又は測定することができる。
【００５２】
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーによるＡＲＭＳの診断を介して、ＡＲＭＳ患者のスクリーニング、ＡＲＭＳの効率的な治療法の確立、精神疾患発症の効率的な予防法の確立、ＡＲＭＳに有用な候補薬剤のスクリーニング、及びＡＲＭＳのモデル動物の開発などを行うことができる。
【００５３】
（３．本発明のＡＲＭＳ診断用キット）
本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質を含む。該物質は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合し、それによって、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを検出し、又は本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することができる。本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質は、１つ又は複数の物質（例えば、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）であってもよい。本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質は、バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質、免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質、クレアチニンに結合することができる物質、及び/又はアルブミンに結合することができる物質である。一実施態様において、該物質は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに特異的に結合することができる。本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質を用いて、生体試料中の、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを検出し、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することができる。
【００５４】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の物質を含むことができる。
【００５５】
好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質を含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、コルチゾールに結合することができる物質を含む。また他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質を含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質を含む。
【００５６】
好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と；コルチゾールに結合することができる物質、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、及びλＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の物質と；を含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、コルチゾールに結合することができる物質と；バイオピリンに結合することができる物質、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、及びλＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の物質と；を含む。また他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と；バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、及びλＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の物質と；を含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と；バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、及びκＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の物質と；を含む。
【００５７】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、コルチゾールに結合することができる物質とを含む。好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。他の好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、コルチゾールに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。また他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、コルチゾールに結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。さらにまた他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。
【００５８】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、コルチゾールに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、コルチゾールに結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。好ましい実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。また他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、コルチゾールに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、バイオピリンに結合することができる物質と、コルチゾールに結合することができる物質と、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質と、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質とを含む。
【００５９】
本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、クレアチニンに結合することができる物質及びアルブミンに結合することができる物質からなる群から選択される1つ以上の物質を含むことができる。一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、クレアチニンに結合することができる物質を含む。他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、アルブミンに結合することができる物質を含む。さらに他の実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、クレアチニンに結合することができる物質及びアルブミンに結合することができる物質を含む。
【００６０】
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに親和性を有する任意の物質を含む。一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質は、抗体又は有機化合物である。有機化合物は、低分子又は高分子であり得る。有機化合物の例を挙げると、色素、蛍光色素、染料、顔料、発色試薬、呈色試薬、免疫染色試薬、酵素、又は標識化された化合物などがある。呈色試薬は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに対して呈色反応を示す化合物を含む。標識化された化合物の例を挙げると、制限されないが、無機物質、色素、蛍光色素、染料、顔料、発色試薬、呈色試薬、免疫染色試薬、酵素、又は放射性同位体などにより標識された化合物がある。一実施態様において、バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、クレアチニンに結合することができる物質、及び/又はアルブミンに結合することができる物質が、抗体又は有機化合物である。抗体は、ポリクローナル抗体、又はモノクローナル抗体を含むことができる。
【００６１】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質は、標識体により標識されていている。一実施態様において、バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、クレアチニンに結合することができる物質、及び/又はアルブミンに結合することができる物質は、標識体により標識されている。標識体の例を挙げると、制限されないが、無機物質、色素、蛍光色素、染料、顔料、発色試薬、呈色試薬、免疫染色試薬、酵素、又は放射性同位体などがある。該標識体を検出することにより、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを検出し、又は本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することができる。
【００６２】
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質が抗体である場合、該抗体を、一次抗体として本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合させ、二次抗体により本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーを検出し、又は本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定することができる。
【００６３】
一実施態様において、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質は、固体支持体上に固定されている。一実施態様において、バイオピリンに結合することができる物質、コルチゾールに結合することができる物質、κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、λＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質、クレアチニンに結合することができる物質、及び/又はアルブミンに結合することができる物質が、固体支持体上に固定されている。該固体支持体は、ポリスチレン樹脂、ポリカーボネート樹脂、ポリエチレン樹脂、又はポリプロピレン樹脂などのプラスチック、或いはガラスなど任意の適切な材質から作成されてもよい。また、該固体支持体は、ディッシュ、ウェル、ストリップ又はチップなどの任意の形状の基板であってよい。該基板の表面は、任意に被覆修飾されたものでよい。
【００６４】
バイオピリンに結合することができる物質の例を挙げると、抗バイオピリン抗体、例えば、バイオピリンELISAキット（Metallogenics Co., Ltd社）に含まれる抗体などがある。また、当業者は、抗バイオピリン抗体を容易に作製することができる。抗バイオピリン抗体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヒツジ由来であり得る。
コルチゾールに結合することができる物質の例を挙げると、抗コルチゾール抗体、例えば、DetectX CORTISOL Enzyme Immunoassay Kit（ARBOR ASSAYS社）に含まれる抗体などがある。また、当業者は、抗コルチゾール抗体を容易に作製することができる。抗コルチゾール抗体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヒツジ由来であり得る。
【００６５】
κＦＬＣ若しくはその断片に結合することができる物質の例を挙げると、抗κＦＬＣ抗体、例えば、FREELITEκチェーン（MBL社、コード番号：BS-LK016BD）に含まれる抗体などがある。また、当業者は、抗κＦＬＣ抗体を容易に作製することができる。抗κＦＬＣ抗体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヒツジ由来であり得る。抗κＦＬＣ抗体は、免疫グロブリンκ鎖C領域、又はその抗原部位のポリペプチドを、ラット又はラビットなどの哺乳動物に投与して作成してもよい。抗κＦＬＣ抗体は、例えば、配列番号：１〜５のいずれか１つのアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは、配列番号：１〜５のいずれか１つのアミノ酸配列からなるポリペプチドを、ラット又はラビットなどの哺乳動物に投与して作成してもよい。
【００６６】
λＦＬＣに結合することができる物質の例を挙げると、抗λＦＬＣ抗体、例えば、FREELITE λチェーン（MBL社、コード番号：BS-LK018BD）に含まれる抗体などがある。また、当業者は、抗λＦＬＣ抗体を容易に作製することができる。抗抗λＦＬＣ抗体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヒツジ由来であり得る。抗λＦＬＣ抗体は、免疫グロブリンλ鎖C領域、又はその抗原部位のポリペプチドを、ラット又はラビットなどの哺乳動物に投与して作成してもよい。抗κＦＬＣ抗体は、例えば、配列番号：６のアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいは、配列番号：６のアミノ酸配列からなるポリペプチドを、ラット又はラビットなどの哺乳動物に投与して作成してもよい。
【００６７】
クレアチニンに結合することができる物質の例を挙げると、クレアチニンに対して呈色反応を示す化合物、例えば、DetectX Creatinine detection Kit（ARBOR ASSAYS社）に含まれる化合物などがある。
アルブミンに結合することができる物質の例を挙げると、抗アルブミン抗体、例えば、Albumin (Human) ELISA Kit（Cayman Chemical社）に含まれる抗体などがある。また、当業者は、抗アルブミン抗体を容易に作製することができる。抗アルブミン抗体は、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、又はヒツジ由来であり得る。
【００６８】
本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの検出、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量の測定、及び/又は本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量の比較を行うためのアッセイに使用される試薬を含むことができる。該アッセイの例を挙げると、制限されないが、免疫学的アッセイ（ドットブロットアッセイなど）、ウェスタンブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、サンドイッチELISA、免疫電気泳動法、一元放射免疫拡散法（SRID）、放射免疫測定法（RIA）、酵素免疫測定法（EIA)、ラテックス免疫測定法（LIA）、蛍光免疫測定法（FIA)、呈色反応、及び比色法などがある。本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、前記アッセイに使用される一次抗体又は二次抗体を含むことができる。一次抗体及び/又は二次抗体は、無機物質、色素、蛍光色素、染料、顔料、発色試薬、呈色試薬、免疫染色試薬、酵素、又は放射性同位体などの任意の標識体で標識され得る。
【００６９】
本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定するための指示書、及び/又は健常者における本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量についてのデータを記載した資料などを含むことができる。本発明のＡＲＭＳ診断用キットは、さらに、対象から生体試料を得るための機器（例えば、検尿コップなどの容器又は注射器）を含むことができる。
【００７０】
本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの検出、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量の測定、及び/又は本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量の比較を行うことができる。本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて、ＡＲＭＳの診断をすることができる。ＡＲＭＳの診断は、本発明のＡＲＭＳの診断方法に従って行うことができる。また、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて、ＡＲＭＳを診断するためのデータを取得することができる。データの取得方法は、本発明のＡＲＭＳを診断するためのデータの取得方法に従って行うことができる。
【００７１】
（４．本発明のＡＲＭＳの診断方法、及び本発明のＡＲＭＳを診断するためのデータ取得方法）
本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー、又は本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて、対象のＡＲＭＳを診断又は検査することができる。また、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカー、又は本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて、対象のＡＲＭＳを診断又は検査するためのデータを取得することができる。本発明のＡＲＭＳの診断方法及び本発明のＡＲＭＳを診断するためのデータ取得方法（以下、合わせて「本発明の方法」ともいう）は、生体試料中の本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を指標として用い得る。本発明の方法により、ＡＲＭＳ又は精神疾患の治療、予防、診断、鑑別、又は予後推定に必要なデータを取得することができる。また、本発明の方法は、ＡＲＭＳ又は精神疾患の発症、発症の可能性、又は発症後の予後予測を判定するのに有用な情報を提供することができる。さらに、本発明の方法により得られた結果から、対象の治療方法又は治療計画を決定することができる。さらに、本発明の方法により得られた結果から、ＡＲＭＳ又は精神疾患の治療薬をスクリーニング又は決定することができる。そのような治療薬を用いて、ＡＲＭＳ又は精神疾患の対象を治療、予防、又は管理することができる。さらに、本発明の方法により、健康診断などでのＡＲＭＳ又は精神疾患の１次スクリーニングを行うことができる。また、精神科における初診患者において、ＡＲＭＳ又は精神疾患のスクリーニングを行うこともできる。
【００７２】
一実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーの量を測定する工程を含む。特定の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の量を測定する工程を含む。
【００７３】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量を測定する工程を含む。他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中におけるコルチゾールの量を測定する工程を含む。また他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量を測定する工程を含む。さらに他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中におけるλＦＬＣ若しくはその断片の量を測定する工程を含む。
【００７４】
好ましい実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリの量と；コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及びλＦＬＣ若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の量と；を測定する工程を含む。他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、コルチゾールの量と；バイオピリンの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及びλＦＬＣ若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の量と；を測定する工程を含む。また他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、κＦＬＣ若しくはその断片の量と；バイオピリンの量、コルチゾールの量、及びλＦＬＣ若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の量と；を測定する工程を含む。さらに他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、λＦＬＣ若しくはその断片の量と；バイオピリンの量、コルチゾールの量、及びκＦＬＣ若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、1つ、2つ、3つ、4つ、5つ又は6つ）の量と；を測定する工程を含む。
【００７５】
一実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、コルチゾールの量とを測定する工程を含む。好ましい実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。他の好ましい実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、コルチゾールの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。また他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、コルチゾールの量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。さらにまた他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、κＦＬＣ若しくはその断片の量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。
【００７６】
一実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、コルチゾールの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、コルチゾールの量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。好ましい実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。また他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、コルチゾールの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。さらに他の実施態様において、本発明の方法は、対象から得られた生体試料中における、バイオピリンの量と、コルチゾールの量と、κＦＬＣ若しくはその断片の量と、λＦＬＣ若しくはその断片の量とを測定する工程を含む。
【００７７】
本発明の方法は、さらに、対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量及びアルブミンの量からなる群から選択される1つ以上の量を測定する工程を含むことができる。一実施態様において、本発明の方法は、さらに、対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量を測定する工程を含む。他の実施態様において、本発明の方法は、さらに、対象から得られた生体試料中のアルブミンの量を測定する工程を含む。さらに他の実施態様において、本発明の方法は、さらに、対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量とアルブミンの量とを測定する工程を含む。
【００７８】
測定工程は、本発明のＡＲＭＳ診断用キットを用いて行うことができる。測定工程は、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質を用いて行うことができる。一実施態様において、測定工程は、対象から得られた生体試料を、本発明のＡＲＭＳ診断用バイオマーカーに結合することができる物質と接触させる工程を含む。測定工程は、当業者に公知の一般的方法で行うことができる。当業者に公知の一般的方法の例を挙げると、制限されないが、免疫学的アッセイ（ドットブロットアッセイなど）、ウェスタンブロット法、酵素結合免疫吸着測定法（ELISA）、サンドイッチELISA、免疫電気泳動法、一元放射免疫拡散法（SRID）、放射免疫測定法（RIA）、酵素免疫測定法（EIA)、ラテックス免疫測定法（LIA）、及び蛍光免疫測定法（FIA)などがある。あるいは、前記測定工程は、市販の抗体又は測定キットを用いて行うことができる。市販の抗体又は測定キットの例を挙げると、バイオピリンELISAキット（Metallogenics Co., Ltd社）、DetectX CORTISOL Enzyme Immunoassay Kit（ARBOR ASSAYS社）、FREELITEκチェーン（MBL社、コード番号：BS-LK016BD）、FREELITE λチェーン（MBL社、コード番号：BS-LK018BD）、DetectX Creatinine detection Kit（ARBOR ASSAYS社）などがある。
【００７９】
本発明の方法は、さらに、測定工程の前に、対象から生体試料を得る工程を含むことができる。該工程は、当業者に公知の方法で行うことができ、特に制限されない。例えば、生体試料が尿であれば、該工程は、検尿コップなどの容器を用いて行うことができる。得られた尿は、さらに濃縮又は分離操作に供されてもよい。また例えば、生体試料が血液であれば、該工程は、注射器などを用いて行うことができる。生体試料が血液である場合、本発明の方法は、該血液から血清又は血漿を得る工程をさらに含むことができる。
【００８０】
本発明の方法は、さらに、前記測定されたバイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量を対照のものと比較する工程を含むことができる。本発明の方法は、さらに、前記測定されたアルブミンの量及び/又はクレアチニンの量を対照のものと比較する工程を含むことができる。
【００８１】
本発明の方法は、対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量を、該対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量で補正する工程を含むことができる。クレアチニンの量で補正することにより、対象の腎臓機能を反映させた値を得ることができる。その補正された値を、対照のものと比較することにより、より高い精度で、ＡＲＭＳを診断することができる。一実施態様において、バイオピリンの量を、クレアチニンの量で補正する。他の実施態様において、コルチゾールの量を、クレアチニンの量で補正する。また他の実施態様において、κＦＬＣ若しくはその断片の量を、クレアチニンの量で補正する。さらに他の実施態様において、λＦＬＣ若しくはその断片の量を、クレアチニンの量で補正する。本発明の方法は、さらに、対象から得られた生体試料中のアルブミンの量を、該対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量で補正する工程を含むことができる。クレアチニンの量に対するアルブミンの量の比（アルブミン/クレアチニン比）は、対象の腎臓機能が正常であるか否かを判断する際に使用することができる。一実施態様において、該補正することは、除算すること、すなわち、クレアチニンの量に対する比の値を算出することである。該補正工程により、対象の腎臓機能を反映させた値を得ることができる。本発明の方法は、さらに、該補正された値を、対照のものと比較する工程を含むことができる。
【００８２】
本発明の方法において、生体試料は、好ましくは、血液又は尿であり、より好ましくは、尿である。本発明の方法において、対象及び対照は、好ましくはヒトである。該ヒトの年齢は、好ましくは、児童（少年）又は青年あり、より好ましくは、約5歳〜約25歳、約10歳〜約20歳、約12歳〜約18歳、又は約14歳〜約16歳である。
【００８３】
具体的な実施態様において、本発明の方法は、(a)対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の量を測定する工程；及び(b)工程(a)において測定された量を対照のものと比較する工程を含む。
【００８４】
他の具体的な実施態様において、本発明の方法は、(a)対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の量を測定する工程；及び(b)該生体試料中のクレアチニンの量及びアルブミンの量からなる群から選択される1つ以上の量を測定する工程を含む。この実施態様において、本発明の方法は、さらに、(c)工程(a)及び(b)において測定された量を対照のものと比較する工程を含むことができる。
【００８５】
また他の具体的な実施態様において、本発明の方法は、(a)対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の量を測定する工程；(b)該生体試料中のクレアチニンの量を測定する工程；及び(c)工程(a)において測定された量を、工程(b)で測定された量で補正する工程を含む。この実施態様において、本発明の方法は、さらに、(d)該補正された量を対照のものと比較する工程を含むことができる。前記補正する工程(c)は、工程(a)において測定された量を工程(b)で測定された量で除算する工程、すなわち、工程(a)において測定された量の、工程(b)で測定されたクレアチニンの量に対する比の値を算出する工程を含むことができる。
【００８６】
さらに他の具体的な実施態様において、本発明の方法は、(a)対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、免疫グロブリン遊離κ鎖（κＦＬＣ）若しくはその断片の量、及び免疫グロブリン遊離λ鎖（λＦＬＣ）若しくはその断片の量からなる群から選択される1つ以上（例えば、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、又は６つ）の量を測定する工程；(b)該生体試料中のアルブミンの量を測定する工程；(c)該生体試料中のクレアチニンの量を測定する工程；及び(d)工程(a)及び(b)において測定された量を、工程(c)で測定された量で補正する工程を含む。この実施態様において、本発明の方法は、さらに、(e)工程(d)で補正された量を対照のものと比較する工程を含むことができる。前記補正する工程(d)は、工程(a)及び工程(b)において測定された量を工程(c)で測定された量で除算する工程、すなわち、工程(a)及び工程(b)において測定された量の、工程(c)で測定されたクレアチニンの量に対する比の値を算出する工程を含むことができる。
【００８７】
本発明の方法は、さらに、対象がＡＲＭＳであるか否か又はその可能性があるか否かを判定する工程を含むことができる。一実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量が、対照のものと比較して増加している場合又は対照群の中央値よりも大きい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量が、対照のものと比較して増加している場合又は対照群の中央値よりも大きい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。また他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量が、対照のものと比較して減少している場合又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。さらに他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるλＦＬＣ若しくはその断片の量が、対照のものと比較して減少している場合又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。
【００８８】
一実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量及びコルチゾールの量が、対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。好ましい実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。また好ましい実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるコルチゾールの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。また他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるコルチゾールの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。さらに他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量及びλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。
【００８９】
一実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量及びコルチゾールの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量及びコルチゾールの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。好ましい実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量及びλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。また他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるコルチゾールの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量及びλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。さらに他の実施態様において、対象から得られた生体試料中におけるバイオピリンの量及びコルチゾールの量が対照のものと比較して増加し又は対照群の中央値よりも大きく、かつ該対象から得られた生体試料中におけるκＦＬＣ若しくはその断片の量及びλＦＬＣ若しくはその断片の量が対照のものと比較して減少し又は対照群の中央値よりも小さい場合、該対象がＡＲＭＳである又はその可能性があると判定することができる。
【００９０】
腎臓機能に異常がある対象は、バイオピリンの量の増加、コルチゾールの量の増加、κＦＬＣ若しくはその断片の量の減少、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の減少を示すとともに、クレアチニンの量及び/又はアルブミンの量の変化（増加又は減少）も示し得る。一方で、腎臓機能が正常であるＡＲＭＳ患者は、バイオピリンの量の増加、コルチゾールの量の増加、κＦＬＣ若しくはその断片の量の減少、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の減少を示すが、クレアチニンの量及び/又はアルブミンの量は変化し得ない。したがって、前記判定基準に加えて、さらに、該対象から得られた生体試料中におけるクレアチニンの量及び/又はアルブミンの量が、対照のものと比較して変化がない又は対照群の中央値と比較して変化がない場合、該対象がＡＲＭＳであると判定してもよい。或いは、前記判定基準に加えて、さらに、アルブミン/クレアチニン比（クレアチニンの量に対するアルブミンの量の比）が、対照のものと比較して変化がない又は対照群の中央値と比較して変化がない場合、或いは、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、又は約40 mg/g以下の場合、該対象がＡＲＭＳであると判定してもよい。
【００９１】
対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量及び/又はアルブミンの量を測定することにより、対象の腎臓機能が正常であるか否かを判定してもよい。例えば、対象から得られた生体試料中におけるクレアチニンの量及び/又はアルブミンの量が、対照のものと比較して変化がない又は対照群の中央値と比較して変化がない場合、対象の腎臓機能が正常であると判定することができる。或いは、アルブミン/クレアチニン比が、対照のものと比較して変化がない又は対照群の中央値と比較して変化がない場合、或いは、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、又は約40 mg/g以下の場合、対象の腎臓機能が正常であると判定することができる。また、対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量及び/又はアルブミンの量を測定することにより、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の変化が、対象の腎臓機能の異常に起因したものか否かを判定するのに用いることができる。例えば、該対象から得られた生体試料中におけるクレアチニンの量及び/又はアルブミンの量が、対照のものと比較して変化がない又は対照群の中央値と比較して変化がない場合、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の変化が対象の腎臓機能の異常に起因したものではないと判定することができる。或いは、アルブミン/クレアチニン比が、対照のものと比較して変化がない又は対照群の中央値と比較して変化がない場合、或いは、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、又は約40 mg/g以下の場合、バイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はλＦＬＣ若しくはその断片の量の変化が対象の腎臓機能の異常に起因したものではないと判定することができる。
【００９２】
別の特定の実施態様において、該対象から得られた生体試料中のバイオピリンの量、コルチゾールの量、κＦＬＣ若しくはその断片の量、λＦＬＣ若しくはその断片の量、及び/又はアルブミンの量は、該対象から得られた生体試料中のクレアチニンの量で除算された値、すなわち、クレアチニンの量に対する比の値である。
【００９３】
前記増加とは、例えば、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約50倍、約100倍又はそれ以上、増加していることであり得る。前記対照群の中央値よりも大きいとは、対照群の中央値よりも、例えば、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約50倍、約100倍又はそれ以上大きいことであり得る。前記減少とは、例えば、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約50倍、約100倍又はそれ以上、減少していることであり得る。前記対照群の中央値よりも小さいとは、対照群の中央値よりも、例えば、約1.3倍、約1.4倍、約1.5倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約10倍、約15倍、約20倍、約30倍、約50倍、約100倍又はそれ以上小さいことであり得る。対象群の中央値は、既知の中央値を用いても、実際に測定した対照群から算出された値でもよい。
【００９４】
本明細書中において、「変化がない」又は「変化しない」は、完全同一を意味するものではない。当業者に許容可能な変化、例えば、約40％、約35％、約30％、約25％、約20％、約15％、約10％、約5％、又は約1％以下程度の変化があってもよい。
【実施例】
【００９５】
（５．実施例）
以下に本発明の実施例を記載する。下記実施例は、本発明の特許請求の範囲に関する理解を深めるために記載しているものであり、本発明の特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。
【００９６】
（実施例１）
島根大学臨床研究倫理委員会の許可のもと、専門の精神科医によって診断された精神疾患発症危険状態（ＡＲＭＳ)患者及び健常者の随時尿を採取した。被験者背景は、下記表１に示す通りである。
【表１】
2020085762.tif 000008
【００９７】
採取した尿中のアルブミン、クレアチニン、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ、及びλＦＬＣの量を、それぞれ、下記に示す市販の測定キットを用いて測定した。測定は、各測定キットの指示書に従って行った。
【表２】
2020085762.tif 000009
【００９８】
バイオピリンについてのデータを以下に示す。
【表３】
2020085762.tif 000010
【００９９】
健常者及びＡＲＭＳ患者の腎臓機能を反映させるため、各量をクレアチニンの量で補正（除算）し、その値を比較した。結果を下記表４に示す。表４から明らかなように、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ、及びλＦＬＣの量に有意差が観察された。
【表４】
2020085762.tif 000011
【０１００】
これらの有意差のあった４つの因子についてROC曲線解析を行った。解析には統計ソフトウェアEZR（EASY R）を使用した。結果を図１及び下記表５に示す。４因子ともＡＵＣ（Area Under the Curve）が0.7以上でありＡＲＭＳの診断方法として良好な結果を示した。これは、バイオピリン、コルチゾール、κＦＬＣ及びλＦＬＣが、各々単独であっても、ＡＲＭＳ診断用バイオマーカーとして使用できることを示している。
【表５】
2020085762.tif 000012
【０１０１】
さらに、これらの有意差のあった４つの因子について、ロジスティク回帰分析によって統合し解析を行った。解析には統計ソフトウェアEZR（EASY R）を使用した。結果を図２及び下記表６に示す。バイオピリン＆コルチゾールについて、ＡＵＣが0.7以上であり、バイオピリン＆コルチゾール＆κＦＬＣ＆λＦＬＣ、バイオピリン＆κＦＬＣ、バイオピリン＆λＦＬＣ、バイオピリン＆κＦＬＣ＆λＦＬＣについては、ＡＵＣが0.9以上であった。全てにおいて診断確率が高かった。その中でも、バイオピリンとκＦＬＣとλＦＬＣとの組合せが最も診断確率が高いことが明らかになった（ＡＵＣ＝0.915）。
【表６】
2020085762.tif 000013
【配列表フリーテキスト】
【０１０２】
配列番号：１は、κＦＬＣの定常領域（ヒト由来）のアミノ酸配列を示す。
配列番号：２は、κＦＬＣの抗原部位（ヒト由来）のアミノ酸配列を示す。
配列番号：３は、κＦＬＣの抗原部位（ヒト由来）のアミノ酸配列を示す。
配列番号：４は、κＦＬＣの定常領域（ラット由来）のアミノ酸配列を示す。
配列番号：５は、κＦＬＣの抗原部位（ラット由来）のアミノ酸配列を示す。
配列番号：６は、λＦＬＣの定常領域（ヒト由来）のアミノ酸配列を示す。
【図１】
2020085762.tif 000014
【図２】
2020085762.tif 000015
【配列表】
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