(57)【要約】      （修正有）【課題】免疫応答を誘導し、刺激するための免疫刺激剤として有用であり、免疫原性組成物、例えばワクチン中のアジュバントとして有用である化合物の提供。【解決手段】例えば下式で例示される、化学的に合成され本質的に純粋な合成二糖脂質化合物。該化合物は、少なくとも９９％純粋であることが好ましい。2020147579.tif 000064【選択図】図６
2020147579.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造：
【化１】
2020147579.tif 000050
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも３つはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル以外の基であり、さらに、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの１つがＨである場合には、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４またはＹ５に直接または間接的に連結される基は存在せず；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する本質的に純粋な化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
前記化合物が、以下の構造：
【化２】
2020147579.tif 000051
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたはＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する請求項１記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項３】
Ａ１、Ａ２およびＡ４が、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５が、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである請求項２記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項４】
前記化合物が、以下の構造：
【化３】
2020147579.tif 000052
を有する請求項２記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項５】
前記化合物が、以下の構造：
【化４】
2020147579.tif 000053
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは-ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する請求項１記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項６】
Ａ１、Ａ２およびＡ４が、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３が、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである請求項５記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項７】
前記化合物が、以下の構造：
【化５】
2020147579.tif 000054
を有する請求項５記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項８】
前記化合物が、以下の構造：
【化６】
2020147579.tif 000055
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｙ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する請求項１記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項９】
Ａ１、Ａ２およびＡ４が、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３が、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである請求項８記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項１０】
前記化合物が、以下の構造：
【化７】
2020147579.tif 000056
を有する請求項８記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも９５％純粋である請求項１記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも９９％純粋である請求項５記載の本質的に純粋な化合物。
【請求項１３】
以下の：
ａ．医薬として許容可能な担体；
ｂ．任意の抗原；および
ｃ．次式：
【化８】
2020147579.tif 000057
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも３つはＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル以外の基であり、さらに、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの１つがＨである場合には、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４またはＹ５に直接または間接的に連結される基は存在せず；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
の本質的に純粋な化合物、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグ
を含む医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、以下の構造：
【化９】
2020147579.tif 000058
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ａ１、Ａ２およびＡ４が、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５が、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、以下の構造：
【化１０】
2020147579.tif 000059
を有する請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記化合物が、以下の構造：
【化１１】
2020147579.tif 000060
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ａ１、Ａ２およびＡ４が、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３がＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、以下の構造：
【化１２】
2020147579.tif 000061
を有する請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、以下の構造：
【化１３】
2020147579.tif 000062
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｙ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルであり；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
を有する請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ａ１、Ａ２およびＡ４が、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３がＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化合物が、以下の構造：
【化１４】
2020147579.tif 000063
を有する請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも９５％純粋である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化合物が、重量に基づいて測定した場合、合成二糖脂質化合物に関して少なくとも９９％純粋である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記組成物が抗原を含む請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２６】
第二アジュバントをさらに含む請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記第二アジュバントが一リン酸化ヘキサアシル二糖である請求項２６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記組成物がワクチン組成物である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項２９】
被験体における免疫応答を刺激するかまたは増強するのに有用である請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記医薬として許容可能な担体がリポソームである請求項１３記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の開示は、一般的に、免疫応答を増強するかまたは刺激するのに用いるための化合物に関する。さらに具体的には、本発明の開示は、式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の構造を有する合成二糖脂質Ａ類似体またはその医薬として許容可能な塩に関する。免疫応答を誘導し、刺激するためのこのような化合物の使用、このような化合物を含有する医薬組成物、ならびにこのような化合物を含むワクチン組成物も開示される。
【背景技術】
【０００２】
種々のグラム陰性桿菌の外膜構成成分である内毒素は、種々の生物学的活性、例えば免疫機能の増強を有する、ということが知られている。内毒素の主要活性部分は、リピドＡと呼ばれる二糖部分に存在する。種々のリピドＡ誘導体が研究されており、天然脂質Ａと同様の活性を有することが報告されている。しかしながら、多数のこのような化合物が天然供給源から精製され、これが、これらの化合物の粘稠性および純度に伴う問題をもたらし得る。多くの研究が、純粋な、または本質的に純粋な形態のこのような化合物を提供することに集中してきた。
【図面の簡単な説明】
【０００３】
【図１Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞の増殖に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図１Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏマウスＢ細胞の増殖に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図２Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞の生存度に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図２Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウスＢ細胞の生存度に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図３Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞からのＩｇＭ分泌に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図３Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウスＢ細胞からのＩｇＭ分泌に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図４Ａ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞からのＩｇＧ分泌に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図４Ｂ】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウスＢ細胞からのＩｇＧ分泌に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図５】ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのネズミ単球／マクロファージ細胞からのＩＬ−１２産生に及ぼす本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【図６】ｉｎ  ｖｉｖｏでの抗原特異的免疫応答の刺激に及ぼすワクチン製剤中の本発明の開示の合成二糖脂質化合物の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
詳細な説明
定義
本明細書中で用いる場合、「防止」、「防止する」、「防止すること」、「抑止」、「抑止する」および「抑止すること」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患または症状の症候、態様または特質の開始前に始められ、従ってこのような症候、態様または特質を防止するかまたは低減する働き（例えば、化合物または医薬組成物を投与すること）の経過を指す。このような防止および抑止することは、絶対的に有用であるという必要はない。
【０００５】
本明細書中で用いる場合、「処置」、「処置する」および「処置すること」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患または症状の症候、態様または特質の開始後に始められ、従ってこのような症候、態様または特質を排除するかまたは低減する働き（例えば、化合物または医薬組成物を投与すること）の経過を指す。このような処置することは、絶対的に有用であるという必要はない。
【０００６】
本明細書中で用いる場合、「処置を必要とする」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者が、処置を必要とするかまたは処置から有益性を得られる、という介護者によりなされる判断を指す。本発明の開示の方法または化合物により処置可能である疾患または症状の結果として、この判断は、介護者の専門技術の範囲内であるが、しかし患者が病気であるかまたは病気になるであろうという認識を包含する種々の因子に基づいてなされる。
【０００７】
本明細書中で用いる場合、「防止を必要とする」という用語は、本明細書中で用いる場合、患者が、防止を必要とするかまたは防止から有益性を得られる、という介護者によりなされる判断を指す。本発明の開示の方法または化合物により処置可能である疾患または症状の結果として、この判断は、介護者の専門技術の範囲内であるが、しかし患者が病気であるかまたは病気になり得るという認識を包含する種々の因子に基づいてなされる。
【０００８】
本明細書中で用いる場合、「個体」、「被験体」または「患者」という用語は、本明細書中で用いる場合、任意の動物、例えば哺乳動物、例えばマウス、ラット、その他の齧歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類およびヒトを指す。当該用語は、雄または雌またはその両方を特定し得るし、あるいは雄または雌を除外し得る。
【０００９】
本明細書中で用いる場合、「治療的有効量」という用語は、本明細書中で用いる場合、疾患または症状の任意の症候、態様または特質に及ぼす任意の検出可能な正の作用を有し得る、医薬組成物単独での、または医薬組成物の一部としての化合物の量を指す。このような作用は、有益であることが絶対的である必要はない。
【００１０】
本明細書中で用いる場合、「アルキル」という用語は、単独で用いられても、置換または連結基の一部として用いられる場合でも、１〜２０個の炭素原子を含む直鎖炭化水素基を包含する。従って、当該語句は、直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等を包含する。当該語句は、直鎖アルキル基の分枝鎖異性体、例えば一例として：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨＣ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）等も包含するが、これらに限定されない。当該語句は、環式アルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル、ならびに上記のような直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されるこのような環も包含する。当該語句は、多環式アルキル基、例えばアダマンチル、ノルボルニルおよびビシクロ［２．２．２］オクチル、ならびに上記のような直鎖および分枝鎖アルキル基で置換される環も包含するが、これらに限定されない。
【００１１】
本明細書中で用いる場合、「アルキレン」という用語は、単独でも、置換基の一部であっても、アルキル基から水素原子を除去することにより得られる任意の基を包含する；アルキレン基は、他の基とともに２つの結合を形成する。
【００１２】
本明細書中で用いる場合、「アルケニル」という用語は、単独でも、置換基の一部としても、任意の２つの隣接炭素原子間に少なくとも１つの二重結合を有するアルキル基を包含する。
【００１３】
本明細書中で用いる場合、「非置換アルキル」および「非置換アルケニル」という用語は、異種原子を含有しないアルキルおよびアルケニル基を指す。
【００１４】
「置換アルキル」および「置換アルケニル」という語句は、炭素または水素との１つまたは複数の結合が、非水素または非炭素原子、例えばハロゲン化物におけるハロゲン原子、例えばＦ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩ；ならびにカルボニル、カルボキシル、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基およびエステル基のような基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基のような基におけるイオウ原子；アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、Ｎ−オキシド、イミド、エナミン、イミン、オキシム、ヒドラゾンおよびニトリルのような基における窒素原子；トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基のような基におけるケイ素原子；ならびに種々の他の基におけるその他の異種原子（これらに限定されない）との結合により取り替えられる上記のようなアルキルおよびアルケニル基を指す。その他のアルキル基としては、置換アルキル基がヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ基またはヘテロシクリルオキシ基を含有するよう、炭素または水素原子との１つまたは複数の結合が酸素原子との結合に取り替えられるものが挙げられる。さらに他のアルキル基としては、アミン、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、（アルキル）（アリール）アミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）−アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミンまたはジヘテロシクリルアミン基を有するアルキル基が挙げられる。
【００１５】
二糖合成脂質化合物
本発明の開示は、以下の一般構造式Ｉ〜ＸＸＶの合成二糖脂質化合物を提供する。一実施形態では、合成二糖脂質化合物は、本明細書中に開示される位置に３〜５個のアシル基を含有する。別の実施形態では、開示される合成二糖脂質化合物は、３−0−ジアシル二糖化合物である。さらなる一実施形態では、３−0−ジアシル二糖化合物は、本明細書中に開示される位置に３〜５個のアシル基を含有する。前述の特定の一実施形態では、化合物はモノホスホリルである。このような化合物は、免疫応答を誘導し、刺激するための免疫刺激剤として有用であり、免疫原性組成物、例えばワクチン（これに限定されない）中のアジュバントとして有用である。
【００１６】
本発明の開示の化合物は、化学的に合成され、従って、本質的に純粋な形態で提供される。「本質的に純粋な」とは、合成二糖脂質化合物は、（重量ベースで測定して）合成二糖脂質化合物に関して少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％または少なくとも９９％純粋である、ということが意図される。特定の一態様では、合成二糖脂質化合物は、少なくとも９５％純粋である（重量ベースで測定）。別の態様では、合成二糖脂質化合物は、少なくとも９６％純粋である（重量ベースで測定）。別の態様では、合成二糖脂質化合物は、少なくとも９７％純粋である（重量ベースで測定）。別の態様では、合成二糖脂質化合物は、少なくとも９８％純粋である（重量ベースで測定）。別の態様では、合成二糖脂質化合物は、少なくとも９９％純粋である（重量ベースで測定）。
【００１７】
この純度レベルにより、天然精製リピドＡ化合物が適さない種々の薬理学的用途において、本発明の開示の合成二糖脂質化合物を使用できるようになる。例えば、天然精製リピドＡ化合物は、それらが精製される細菌細胞からの種々の量のタンパク質、核酸、他の脂質およびその他の生成物と同時精製される。さらに、このような不純物のレベルは、精製ごとに変わる。さらに、天然精製リピドＡ化合物は、多くの場合、種々の形態で存在する。例えば、二糖骨格上に存在するアシル鎖の数は、特定位置での所定のアシル鎖の長さと同様に、所定の製剤中で変わり得る。従って、本発明の開示の化合物は、天然供給源から精製される化合物、例えば細菌細胞からのタンパク質、核酸、他の脂質およびその他の生成物（これらに限定されない）中に見出される夾雑物を本質的に含まない。さらに、本発明の開示の化合物は、化学合成中に生成される夾雑物を本質的に含まない。このようなものとして、本発明の開示の化合物は、当該技術分野で既知の化合物を上回る利点を提供する。
【００１８】
本明細書中で用いる場合、「本質的に含まない」という用語は、本発明の開示の化合物が、合成二糖脂質化合物に関して確定した場合（重量ベースで測定）、１％未満、２％未満、３％未満、４％未満、５％未満、１０％未満、１５％未満または２０％未満のこのような夾雑物を含有する、ことを意味する。関連夾雑物としては、異なる数および／または長さのアシル鎖を有する関連化合物、天然供給源からの対応する化合物の単離中に遭遇するそれらの夾雑物、ならびに化学合成の結果として遭遇する夾雑物が挙げられるが、これらに限定されない。一態様において、合成二糖脂質化合物は、合成二糖脂質化合物に関して確定した場合（重量ベースで測定）、１％未満のこのような夾雑物を含有する。一態様において、合成二糖脂質化合物は、合成二糖脂質化合物に関して確定した場合（重量ベースで測定）、２％未満のこのような夾雑物を含有する。一態様において、合成二糖脂質化合物は、合成二糖脂質化合物に関して確定した場合（重量ベースで測定）、３％未満のこのような夾雑物を含有する。一態様において、合成二糖脂質化合物は、合成二糖脂質化合物に関して確定した場合（重量ベースで測定）、４％未満のこのような夾雑物を含有する。一態様において、合成二糖脂質化合物は、合成二糖脂質化合物に関して確定した場合（重量ベースで測定）、５％未満のこのような夾雑物を含有する。
【００１９】
前述の懸念は、製剤ごとに可変するという天然精製リピドＡ化合物の特性をもたらす。さらに、このような天然リピドＡ化合物に対する個々の被験体反応は、同様に変わり得る。本質的に純粋形態での本発明の開示の化合物の提供は、前述の懸念を低減し、天然リピドＡ組成物が適していない用途における本発明の開示の化合物の使用を可能にする。
【００２０】
種々の一リン酸化ヘキサアシル二糖化合物も、当業界は承知している。例えば、このような化合物はＰＨＡＤ（またはＰＨＡＤ（商標））の商品名で提供され、Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ（Ａｌａｂａｓｔｅｒ，Ａｌａｂａｍａ）から入手可能である。しかしながら、これらの化合物は、３位置にアシル基を有する。
【００２１】
３−Ｏ−デアシル一リン酸化二糖化合物、例えばペンタアシル化合物（これに限定されない）が、当該技術分野で既知である。しかしながら、このような３−Ｏ−デアシル一リン酸化二糖化合物は天然供給源から精製され、化学的に処理されて、３位に存在するアシル鎖を除去してきた。その結果、従来技術の３−Ｏ−デアシル一リン酸化二糖化合物の組成物における変異性が問題とされる。さらに、前述の化学的修飾手法も、付加的変異性を誘導する。
【００２２】
従って、従来技術は、本質的に純粋形態の、および／または夾雑物を本質的に含まない合成二糖脂質化合物を提供していない。本発明の開示は、３〜５個のアシル鎖を含有する合成二糖脂質化合物を提供する。一実施形態では、合成二糖脂質化合物は、３−Ｏ−デアシル二糖化合物である。前述の一実施形態では、合成二糖脂質化合物は、３〜５個のアシル鎖を含有する。一実施形態では、３〜５個のアシル鎖は、それぞれ非還元および還元糖の２’、３’および２位に配置される。別の実施形態では、３〜５個のアシル鎖は、それぞれ非還元および還元糖の２’、３’、２および３位に配置される。さらに別の実施形態では、３〜５個のアシル鎖は、それぞれ非還元および還元糖の３’、２および３位に配置される。
【００２３】
２’、３’、２および３位を有する代表的二糖化合物を以下に示す。
【化１】
2020147579.tif 000003
【００２４】
明確にするために記すと、アシル鎖は、２’位、３’位または２位の各々に存在する必要はないが、但し、合成二糖脂質化合物は列挙した位置（２’、３’および２）に合計３〜５個のアシル鎖を有する。さらに、列挙位置は１つより多いアシル鎖を含有し得るが、一方、別の列挙位置はアシル鎖と関連付けることはできず、但し、合成二糖脂質化合物は列挙位置（２’、３’および２）に合計３〜５個のアシル鎖を有する。
【００２５】
例えば、本発明の開示の例示的合成二糖脂質化合物は、３’位に２個のアシル鎖、２位に２個のアシル鎖、および２’位に１個のアシル鎖を含有し得る（合計５個のアシル鎖）。さらに、本発明の開示の例示的合成二糖脂質化合物は、３’位に２個のアシル鎖、２位に１個のアシル鎖、および２’位に１個のアシル鎖を含有し得る（合計４個のアシル鎖）。さらに、本発明の開示の例示的合成二糖脂質化合物は、３’位にアシル鎖はなく、２’位に２個のアシル鎖、３位に１個のアシル鎖および３位に１個のアシル鎖を含有し得る（合計４個のアシル鎖）。さらに、本発明の開示の例示的合成二糖脂質化合物は、３’位に１個のアシル鎖、２位に２個のアシル鎖、および２’位に１個のアシル鎖を含有し得る（合計４個のアシル鎖）。さらに、本発明の開示の例示的合成二糖脂質化合物は、３’位にアシル鎖はなく、２位に２個のアシル鎖、および２’位に１個のアシル鎖を含有し得る（合計３個のアシル鎖）。
【００２６】
本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、３〜５個のアシル鎖を含有する。一実施形態では、アシル鎖の長さは、６個から１９個までの炭素長で変わり得る。明確にするために記すと、３つの合成二糖脂質化合物中に存在する３〜５個のアシル鎖の長さは、各々、同一であり得るし、あるいは異なることもある。特定の一実施形態では、３〜５個のアシル鎖の長さは同じである。３〜５個のアシル鎖は、飽和であり、二重結合を含有し得ないか、あるいは３〜５個のアシル鎖は不飽和であり得る。このようなアシル鎖が不飽和である場合、各不飽和アシル鎖は１〜３個の二重結合を含有し得る。一実施形態では、３〜５個のアシル鎖は、すべて飽和である。別の実施形態では、３〜５個のアシル鎖のうちの少なくとも１つは不飽和であり、二重結合を１つ含有し、アシル鎖の残りは飽和である。
【００２７】
一実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式Ｉ：
【化２】
2020147579.tif 000004
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、存在しないか、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも３つはＨ以外の基であり、さらに、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がＨである場合には、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５に直接または間接的に連結される基は存在せず；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨ、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３から選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００２８】
この実施形態の第一の態様において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも１つは−Ｏ−であり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは−Ｏ−であり、あるいはＸ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３つすべてが−Ｏ−である。
【００２９】
この実施形態の第二態様では、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは−ＮＨ−であり、あるいはＸ１およびＸ２の両方が−ＮＨ−である。
【００３０】
この実施形態の第三態様では、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−である。
【００３１】
この実施形態の第四態様では、Ｘ１〜Ｘ５は、第一〜第三態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも４つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３２】
この実施形態の第五態様では、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５はすべて−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３３】
この実施形態の第六態様では、Ｘ１〜Ｘ５は、第一〜第五態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１〜Ｙ５は、第四および第五態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【００３４】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００３５】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００３６】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００３７】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００３８】
別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＩＩ：
【化３】
2020147579.tif 000005
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択されるが、但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも３つはＨ以外の基であり、さらに、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５がＨである場合には、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４またはＹ５に直接または間接的に連結される基は存在せず；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００３９】
この実施形態の第一の態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のうちの少なくとも４つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４０】
この実施形態の第二態様では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４およびＹ５は第一態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【００４１】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００４２】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００４３】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００４４】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００４５】
さらに別の実施形態では、合成二糖脂質化合物は、式ＩＩＩ：
【化４】
2020147579.tif 000006
（式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは-ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００４６】
この実施形態の第一の態様において、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−およびＢは−ＯＨである。
【００４７】
この実施形態の第二態様では、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００４８】
この実施形態の第三態様では、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−およびＢは−ＯＨであり、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、各々、ＯＨである。
【００４９】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００５０】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００５１】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００５２】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＩＶ：
【化５】
2020147579.tif 000007
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００５３】
この実施形態の第一の態様において、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００５４】
この実施形態の第二態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００５５】
この実施形態の第三態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００５６】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式Ｖ：
【化６】
2020147579.tif 000008
で示される構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００５７】
一実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＶＩ：
【化７】
2020147579.tif 000009
（式中、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００５８】
前記構造ＶＩは、構造Ｉで示されるものに由来し、この場合、基Ｘ３はＯであり、Ｙ３はＨおよびＹ３と結合される基である（Ｘ５、Ｙ５、Ａ５およびＡ４は存在しない）。
【００５９】
この実施形態の第一の態様において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つは−ＮＨ−であり、またはＸ１およびＸ２の両方が−ＮＨ−である。
【００６０】
この実施形態の第二態様では、Ｘ４は−Ｏ−である。
【００６１】
この実施形態の第三態様では、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−である。
【００６２】
この実施形態の第四の別の態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、第一〜第三態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２およびＹ４のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６３】
この実施形態の第五態様では、Ｘ４は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４はすべて−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００６４】
この実施形態の第六態様では、Ｘ１、Ｘ２およびＸ４は、第一〜第五態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、第四および第五態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【００６５】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００６６】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００６７】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００６８】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００６９】
別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＶＩＩ：
【化８】
2020147579.tif 000010
（式中、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００７０】
この実施形態の第一の態様において、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２およびＹ４のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００７１】
この実施形態の第二態様では、Ｙ１、Ｙ２およびＹ４は第一態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【００７２】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００７３】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００７４】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００７５】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００７６】
さらに別の実施形態では、合成二糖脂質化合物は、式ＶＩＩＩ：
【化９】
2020147579.tif 000011
（式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１およびＡ２は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００７７】
この実施形態の第一の態様において、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【００７８】
この実施形態の第二態様では、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００７９】
この実施形態の第三態様では、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨであり、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、各々、ＯＨである。
【００８０】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００８１】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００８２】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００８３】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＩＸ：
【化１０】
2020147579.tif 000012
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００８４】
この実施形態の第一の態様において、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々独立して、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００８５】
この実施形態の第二態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３およびＡ５は、各々、Ｃ１３非置換アルキルである。
【００８６】
この実施形態の第三態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【００８７】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式Ｘ：
【化１１】
2020147579.tif 000013
で示される構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００８８】
一実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＩ：
【化１２】
2020147579.tif 000014
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｙ５は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【００８９】
前述の構造ＸＩは、構造Ｉで示されるものに由来し、この場合、基Ｘ５はＯであり、Ｙ５はＨおよびＹ５と結合される基である（Ａ５は存在しない）。
【００９０】
この実施形態の第一の態様において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも１つは−Ｏ−であり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは−Ｏ−であり、あるいはＸ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３つすべてが−Ｏ−である。
【００９１】
この実施形態の第二態様では、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは−ＮＨ−であり、あるいはＸ１およびＸ２の両方が−ＮＨ−である。
【００９２】
この実施形態の第三態様では、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−である。
【００９３】
この実施形態の第四の別の態様では、Ｘ１〜Ｘ５は、第一〜第三態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ５はＨである。
【００９４】
この実施形態の第五態様では、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４はすべて−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ５はＨである。
【００９５】
この実施形態の第六態様では、Ｘ１〜Ｘ５は、第一〜第五態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１〜Ｙ５は、第四および第五態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【００９６】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【００９７】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【００９８】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【００９９】
別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＩＩ：
【化１３】
2020147579.tif 000015
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｙ５はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１００】
この実施形態の第一の態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ５はＨである。
【０１０１】
この実施形態の第二態様では、Ｙ１〜Ｙ５は第一態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１０２】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【０１０３】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３は、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１０４】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１０５】
さらに別の実施形態では、合成二糖脂質化合物は、式ＸＩＩＩ：
【化１４】
2020147579.tif 000016
（式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１０６】
この実施形態の第一の態様において、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１０７】
この実施形態の第二態様では、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【０１０８】
この実施形態の第三態様では、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨであり、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、各々、ＯＨである。
【０１０９】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１１０】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１１１】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＩＶ：
【化１５】
2020147579.tif 000017
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１１２】
この実施形態の第一の態様において、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３は、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１１３】
この実施形態の第二態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１１４】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＶ：
【化１６】
2020147579.tif 000018
で示される構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１１５】
一実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＶＩ：
【化１７】
2020147579.tif 000019
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｙ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ５は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１１６】
前記構造ＸＶＩは、構造Ｉで示されるものに由来し、この場合、基Ｘ４はＯであり、Ｙ４はＨおよびＹ４と結合される基である（Ａ３は存在しない）。
【０１１７】
この実施形態の第一の態様において、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも１つは−Ｏ−であり、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５のうちの少なくとも２つは−Ｏ−であり、あるいはＸ３、Ｘ４およびＸ５のうちの３つすべてが−Ｏ−である。
【０１１８】
この実施形態の第二態様では、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは−ＮＨ−であり、あるいはＸ１およびＸ２の両方が−ＮＨ−である。
【０１１９】
この実施形態の第三態様では、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−である。
【０１２０】
この実施形態の第四の別の態様では、Ｘ１〜Ｘ５は、第一〜第三態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｙ４はＨである。
【０１２１】
この実施形態の第五態様では、Ｘ３、Ｘ４およびＸ５は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５はすべて−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ４はＨである。
【０１２２】
この実施形態の第六態様では、Ｘ１〜Ｘ５は、第一〜第五態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１〜Ｙ５は、第四および第五態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１２３】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【０１２４】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１２５】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【０１２６】
別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＶＩＩ：
【化１８】
2020147579.tif 000020
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｙ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ５は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１２７】
この実施形態の第一の態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ５のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ４はＨである。
【０１２８】
この実施形態の第二態様では、Ｙ１〜Ｙ５は第一態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１２９】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【０１３０】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ５は、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１３１】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【０１３２】
さらに別の実施形態では、合成二糖脂質化合物は、式ＸＶＩＩＩ：
【化１９】
2020147579.tif 000021
（式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＦは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ５は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１３３】
この実施形態の第一の態様において、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１３４】
この実施形態の第二態様では、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは各々ＯＨである。
【０１３５】
この実施形態の第三態様では、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨであり、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧは、各々、ＯＨである。
【０１３６】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１３７】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【０１３８】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＩＸ：
【化２０】
2020147579.tif 000022
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ５は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択される）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１３９】
この実施形態の第一の態様において、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ５は、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１４０】
この実施形態の第二態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ４は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ５はＣ１３非置換アルキルである。
【０１４１】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＸ：
【化２１】
2020147579.tif 000023
で示される構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１４２】
一実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＸＩ：
【化２２】
2020147579.tif 000024
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＣＨ２−から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；  
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１４３】
前記構造ＸＸＩは、構造Ｉで示されるものに由来し、この場合、基Ｘ３はＯであり、Ｙ３はＨであり、Ｙ３と結合される基は存在せず、Ｅは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｎＣＨ３である。
【０１４４】
この実施形態の第一の態様において、Ｘ４およびＸ６のうちの少なくとも１つは−Ｏ−であり、Ｘ４およびＸ６の両方が−Ｏ−である。
【０１４５】
この実施形態の第二態様では、Ｘ１およびＸ２のうちの少なくとも１つは−ＮＨ−であり、あるいはＸ１およびＸ２の両方が−ＮＨ−である。
【０１４６】
この実施形態の第三態様では、Ｘ４およびＸ６は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−である。
【０１４７】
この実施形態の第四の別の態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、第一〜第三態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１４８】
この実施形態の第五態様では、Ｘ４およびＸ６は−Ｏ−であり、Ｘ１およびＸ２は−ＮＨ−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６はすべて−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【０１４９】
この実施形態の第六態様では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ６は、第一〜第五態様で定義されたものと同じであり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６は、第四および第五態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１５０】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは各々ＯＨである。
【０１５１】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１５２】
この実施形態の第一〜第六態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１５３】
別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＸＩＩ：
【化２３】
2020147579.tif 000025
（式中、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６は、各々独立して、−ＣＨ２−または−Ｃ（＝Ｏ）−から選択され；
Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；  
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１５４】
この実施形態の第一の態様において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のうちの少なくとも１つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のうちの少なくとも２つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のうちの少なくとも３つは−Ｃ（＝Ｏ）−であり、あるいはＹ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６のすべてが−Ｃ（＝Ｏ）である。
【０１５５】
この実施形態の第二態様では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ４およびＹ６は第一態様で定義されたものと同じであり、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１５６】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは各々ＯＨである。
【０１５７】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３は、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１５８】
この実施形態の第一〜第二態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１５９】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＸＩＩＩ：
【化２４】
2020147579.tif 000026
（式中、Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは、各々独立して、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ３、ＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ（ＮＨ２）（ＣＨ２）ｎＣ（＝Ｏ）ＯＨから選択され；
ＪおよびＢは、各々独立して、ＯＨ、ＯＲ１、Ｈ、−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−、−ＯＳ（＝Ｏ）（ＯＲ２）２−、−ＯＳ（ＯＨ）２−、−ＯＳ（ＯＲ２）２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２−または酸性基から選択され；
Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２は、各出現に関して独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキルまたはＮ−結合型アミノ酸残基であり；
ｍおよびｎは、各々独立して、０〜５の整数である）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１６０】
この実施形態の第一の態様において、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨである。
【０１６１】
この実施形態の第二態様では、Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは各々ＯＨである。
【０１６２】
この実施形態の第三態様では、Ｊは−ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２−であり、Ｂは−ＯＨであり、Ｄ、Ｇ、ＦおよびＫは、各々、ＯＨである。
【０１６３】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１６４】
この実施形態の第一〜第三態様のいずれかにおいて、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１６５】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＸＩＶ：
【化２５】
2020147579.tif 000027
（式中、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ６〜Ｃ１８置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ａ３は、Ｃ７〜Ｃ１９置換または非置換アルキルまたはアルケニルから選択され；
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１６６】
この実施形態の第一の態様において、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々独立して、Ｃ９〜Ｃ１３非置換アルキルであり、Ａ３は、Ｃ１１〜Ｃ１５非置換アルキルである。
【０１６７】
この実施形態の第二態様では、Ａ１、Ａ２およびＡ６は、各々、Ｃ１１非置換アルキルであり、Ａ３はＣ１３非置換アルキルである。
【０１６８】
さらに別の実施形態では、このような合成二糖脂質化合物は、式ＸＸＩＶ：
【化２６】
2020147579.tif 000028
で示される一般構造を有するか、あるいはその医薬として許容可能な塩またはプロドラッグである。
【０１６９】
本発明の開示の化合物の使用方法
本発明の開示は、二糖合成脂質化合物は本質的に純粋な形態で調製され得ることを示す。従って、本発明の開示の本質的に純粋な合成二糖脂質化合物の提供は、当該技術分野で既知の化合物の欠点を有さない、被験体における免疫応答を刺激する方法を可能にする。
【０１７０】
一実施形態では、本発明の開示は、被験体における免疫応答を刺激するかまたは引き出すための方法を提供する。このような方法は、かなりの量の本発明の開示の合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を被験体に投与するステップを包含する。一態様において、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、単独で投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原とともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原および第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。一実施形態では、このような投与は、被験体における免疫応答を増強する。抗原が含まれる場合、このような投与は、送達される抗原に少なくとも一部は特異的である、被験体における免疫応答を増強する。
【０１７１】
一実施形態では、本発明の開示は、被験体における免疫応答を増強するための方法を提供する。このような方法は、かなりの量の本発明の開示の合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を被験体に投与するステップを包含する。一態様において、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、単独で投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原とともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原および第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。一実施形態では、このような投与は、被験体における免疫応答を増強する。抗原が含まれる場合、このような投与は、送達される抗原に少なくとも一部は特異的である、被験体における免疫応答を増強する。
【０１７２】
一実施形態では、本発明の開示は、被験体における免疫グロブリン産生を刺激するための方法を提供する。一実施形態では、免疫グロブリンはＩｇＧである。別の実施形態では、免疫グロブリンはＩｇＭである。このような方法は、かなりの量の本発明の開示の合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を被験体に投与するステップを包含する。一態様において、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、単独で投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原とともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原および第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。一実施形態では、このような投与は、被験体における免疫応答を刺激するかまたは増強する。抗原が含まれる場合、産生される免疫グロブリンは、送達される抗原に特異的であり得る。
【０１７３】
Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）、例えばＴＬＲ４は、パターン認識受容体（ＰＲＲ）である。ＴＬＲは、免疫応答の開始において周知の役割を果たす。少なくとも１０個の機能性ＴＬＲが、ヒトにおいて同定されている。各ＴＬＲは、ウイルス、細菌、マイコバクテリウム、真菌および寄生生物由来の異なる病原体関連分子パターンを検出する。グラム陰性細菌は、典型的には、ＬＰＳ結合タンパク質（ＬＢＰ）と複合してＴＬＲ４、ＣＤ１４および関連タンパク質（ＭＤ−２）の受容体複合体と結合する細胞壁構成物質リポ多糖（ＬＰＳ）を介して感知される。ＴＬＲ４媒介性シグナル伝達カスケードは、次に、種々の前炎症性サイトカイン、例えばインターロイキン（ＩＬ）−６、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）−αおよびＩＬ−１２の産生に向けて遺伝子発現を調整する。さらに、これらのシグナル伝達事象は、単球の共刺激性機能を増強する。
【０１７４】
一実施形態では、本発明の開示は、ＴＬＲ４を刺激するおよび／またはＴＬＲ４応答を刺激するための方法を提供する。ＴＬＲ４応答を刺激することは、ＴＬＲ４シグナル伝達を刺激することを含む。このような方法は、かなりの量の本発明の開示の合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩を被験体に投与するステップを包含する。一態様において、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、単独で投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原とともに投与される。別の態様では、合成二糖脂質化合物またはその薬理学的に許容可能な塩は、抗原および第二アジュバントまたは付加的アジュバントとともに投与される。一実施形態では、このような投与は、被験体における免疫応答を刺激するかまたは増強する。抗原が含まれる場合、このような投与は、送達される抗原に、少なくとも一部は、特異的である、被験体における免疫応答を刺激するかまたは増強する。
【０１７５】
これらの実施形態の一態様において、本発明の開示は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物を単独で（すなわち、抗原またはその他の免疫応答修飾物質を伴わない）用いる単独療法を提供する。このような態様では、合成二糖脂質化合物は、被験体における疾患または症状を処置するか、および／または防止する目的のために、被験体における非特異的免疫応答を刺激する。
【０１７６】
これらの実施形態の一態様において、本発明の開示は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物を第二アジュバントと組み合わせて（しかし抗原の付加を伴わない）用いる療法を提供する。このような態様では、合成二糖脂質化合物および第二アジュバントは、被験体における疾患または症状を処置するか、および／または防止する目的のために、被験体における非特異的免疫応答を刺激する。
【０１７７】
これらの実施形態の一態様では、本発明の開示は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物を、抗原および任意の第二アジュバントおよび本明細書中に記載されるような他の構成成分と組み合わせて含む医薬組成物、例えばワクチンを提供する。このような態様では、医薬組成物は、被験体における疾患または症状を処置するか、および／または防止する目的のために、被験体における特異的免疫応答を刺激する。
【０１７８】
これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｉ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｖ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｘ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶＩ）の化合物である。所望に応じて２つ以上の合成二糖脂質化合物を、列挙する方法で使用することができる。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＸ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物である。これらの実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＶ）の化合物である。
【０１７９】
これらの実施形態の一態様において、合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＸ）または（ＸＸＶ）の化合物である。これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｖ）の化合物である。これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｘ）の化合物である。これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物である。これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物である。これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＶ）の化合物である。
【０１８０】
これらの実施形態の一態様において、第二アジュバントは、本発明の開示の合成二糖脂質化合物ではない、免疫刺激作用を有する任意の化合物である。本明細書中で用いる場合、免疫刺激性のという用語および類似の用語は、化合物または組成物が、一般的方法で、または抗原に応答して、被験体の免疫応答を増強する作用物質を提供することを意味する。
【０１８１】
これらの実施形態の一態様において、第二アジュバントは、モノホスホリルリピドＡ（一リン酸化ヘキサアシル二糖およびＰＨＡＤ（商標）としても既知である）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ  ＡＬ；カタログ番号６９９８００）である。これらの実施形態の別の態様では、第二アジュバントはＴＬＲアゴニストである。
【０１８２】
これらの実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物は、単独で、または本明細書中に記載されるような医薬組成物の一部として投与され得る。一般式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の単一化合物が投与され得る；一般式（Ｉ）〜（ＸＸＶ）の多数の化合物が投与され得る。
【０１８３】
これらの実施形態の一態様において、被験体は、このような処置を必要としていると確定される。これらの実施形態のさらなる態様では、合成二糖脂質化合物は、治療的有効量で投与される。さらに、上記の方法の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式Ｖ、ＸまたはＸＶの化合物である。上記の方法の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式Ｖの化合物である。上記の方法の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式Ｘの化合物である。上記の方法の一態様では、合成二糖脂質化合物は、一般式ＸＶの化合物である。
【０１８４】
本明細書中に開示される方法において、被験体は哺乳動物であり得る。ある実施形態では、被験体はヒトである。
【０１８５】
化合物および医薬組成物は、種々の投薬量範囲で投与され得る。前述の実施形態の一態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．０００１μｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約２ｍｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約１μｇ／ｋｇ〜約５０μｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約１μｇ／ｋｇ〜約２５μｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約１μｇ／ｋｇ〜約１５μｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．００１μｇ／ｋｇ〜約１５μｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．０１μｇ／ｋｇ〜約１５μｇ／ｋｇである。前記実施形態の別の態様では、合成二糖脂質化合物の投薬量は、約０．１μｇ／ｋｇ〜約１５μｇ／ｋｇである。
【０１８６】
本明細書中に記載される方法において、処置される被験体は、１つまたは複数の付加的活性作用物質でさらに処置され得る。これらの付加的活性作用物質は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物と一緒に、またはそれとは別個に、投与され得る。投与の回数および頻度は、被験体の応答によって決まる、ということは、当業者には明らかである。
【０１８７】
抗原
抗原は、本明細書中に記載されるある実施形態で用いるためには、免疫応答を生じる任意の分子または分子複合体であり得る。一実施形態では、分子または分子複合体は、弱い、または不完全な免疫応答を生じる。一実施形態では、抗原は、免疫応答が所望される標的エピトープ、分子（例えば、ポリペプチドまたは核酸などの生体分子）、分子複合体（例えば生体分子を含有する分子複合体）、亜細胞分画、免疫応答の惹起が所望される細胞または組織（またはどちらかの分画）である。ポリペプチドが抗原である場合、ポリペプチドは、天然または組換え体であり得る。一実施形態では、本発明のワクチン製剤は、ヒトまたは哺乳動物病原体に対する免疫応答を引き出し得る抗原または抗原性組成物を含有する；このような実施形態では、抗原はこのような病原体に由来するか、あるいはこのような病原体と交差反応する抗原であり得る。
【０１８８】
医薬組成物
本発明の開示は、種々の医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明の開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物および医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含み、それらからなり、または本質的にそれらからなる。本発明の開示の医薬組成物は、付加的作用物質、例えば第二アジュバントおよび抗原（これらに限定されない）をさらに含み得る。
【０１８９】
一実施形態では、本発明の開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物および医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含み、それらからなり、または本質的にそれらからなる。
【０１９０】
一実施形態では、本発明の開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物、医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤、および抗原を含み、それらからなり、または本質的にそれらからなる。
【０１９１】
別の実施形態では、本発明の開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物および医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤、第二アジュバントを含み、それらからなり、または本質的にそれらからなる。
【０１９２】
さらに別の実施形態では、本発明の開示の医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物、医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤、抗原および第二アジュバントを含み、それらからなり、または本質的にそれらからなる。
【０１９３】
前述の実施形態の一態様において、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｉ）の化合物である。前記実施形態の別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｖ）の化合物である。前記実施形態の一態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物である。前記実施形態の別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＶＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＩＸ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｘ）の化合物である。前記実施形態の一態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩ）の化合物である。前記実施形態の別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＶ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＩＸ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＶ）の化合物である。
【０１９４】
前述の実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｖ）、（Ｘ）、（ＸＶ）、（ＸＸ）または（ＸＸＶ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｖ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（Ｘ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＶ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸ）の化合物である。前記実施形態のさらに別の態様では、少なくとも１つの本発明の開示の合成二糖脂質化合物は、一般式（ＸＸＶ）の化合物である。
【０１９５】
前述の実施形態の一態様において、医薬組成物はワクチン組成物である。上記のように、このようなワクチン組成物は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物および医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤のみを含有し得る。このようなものとして、免疫刺激作用は、合成二糖脂質化合物により提供される。さらに、上記のように、このようなワクチン組成物は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物、医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤および抗原のみを含有し得る。このようなものとして、免疫刺激作用は、合成二糖脂質化合物および／または抗原により提供される。さらに、上記のように、このようなワクチン組成物は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物、医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤、抗原および第二アジュバントのみを含有し得る。このようなものとして、免疫刺激作用は、合成二糖脂質化合物、抗原および／または第二アジュバントにより提供される。
【０１９６】
前述の実施形態の一態様において、第二アジュバントは、当該技術分野で既知の任意のアジュバントである。第二アジュバントは、被験体に投与された場合、アジュバント活性を示す（すなわち、Ｐｏｗｅｌｌ  ａｎｄ  Ｎｅｗｍａｎ，“Ｖａｃｃｉｎｅ  ｄｅｓｉｇｎ−Ｔｈｅ  Ｓｕｂｕｎｉｔ  ａｎｄ  Ａｄｊｕｖａｎｔ  Ａｐｒｏａｃｈ”，１９９５，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋに記載されているように、免疫応答の効力および／または長さを変更し、増大し、または減少させる）単数または複数の化合物である。第二アジュバントとしては、サポニンおよびサポニン模倣物（例えばＱＳ２１、ＱＳ１７、ＱＳ７および模倣物（これらに限定されない））、ミョウバン、植物アルカロイド（例えばトマチン（これに限定されない））、洗剤（例えば、サポニン、エスシン、ジギトニンポリソルベート８０、スパン８５およびステアリルチロシン（これらに限定されない））、ブロックコポリマーまたは生分解性ポリマー（例えば、プルロニック、Ｌ１２１、ＣＲＬ１００５、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）、ポリ（乳酸）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）およびポリイノシン酸：ポリシチジル酸（これらに限定されない））、１つまたは複数のサイトカイン（例えば、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ（これらに限定されない））、およびイミダゾキノリン免疫応答修飾物質（例えば、レシキモド（Ｒ８４８）、イミキモドおよびガルジキモド（これらに限定されない））が挙げられるが、これらに限定されない。１つより多い第二アジュバントが用いられ得る。
【０１９７】
前述の実施形態の一態様において、医薬組成物の付加的構成成分は、免疫応答を誘導する化合物（合成二糖脂質化合物、抗原および第二アジュバントは除く）を含まない。
【０１９８】
開示される医薬組成物は、１つまたは複数の本発明開示の化合物を、単独で、または付加的活性作用物質と組み合わせて、医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤と組み合わせて含み得る。このような担体、賦形剤または希釈剤の例、ならびに処方方法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０〜”Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｄａｎｉｅｌ  Ｌｉｍｍｅｒ，ｅｄｉｔｏｒ）に見出され得る。このような医薬組成物は、本明細書中に記載される処置および防止の方法に用いるための医薬品の製造に用いられ得る。本開示の化合物は、遊離形態および医薬として許容可能な塩の形態の両方で有用である。
【０１９９】
本明細書中に記載される医薬として許容可能な担体、賦形剤または希釈剤は、当業者に周知である。担体、賦形剤または希釈剤の選択は、一部は特定の化合物により、ならびに組成物を投与するために用いられる特定の方法により決定される。従って、本発明の医薬組成物の広範な種々の好適な製剤が存在する。以下の方法および説明は、単なる例であって、いかなる点でも本発明を限定するものではない。好適な担体、賦形剤または希釈剤としては、溶媒、例えば水、アルコールおよびプロピレングリコール、固体吸着剤および希釈剤、界面活性剤、沈澱防止剤、錠剤成形結合剤、滑剤、風味剤および着色剤が挙げられる。医薬として許容可能な担体としては、ポリマーおよびポリマーマトリックスが挙げられ得る。典型的には、前者は、組成物中の活性作用物質に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害副作用または毒性を有さない。本発明の開示の化合物および当該開示に記載されるようなこのような化合物を含有する医薬組成物は、個々の治療薬として、または付加的治療薬と組み合わせて、調合薬と一緒に用いるために利用可能な任意の慣用的方法により投与され得る。
【０２００】
一実施形態では、本発明の開示の化合物は、単独であれ、医薬組成物の一部としてであれ、治療的有効量で投与される。治療的有効量および投与される投薬量は、もちろん、既知の因子、例えば特定の作用物質の薬力学的特性およびその様式ならびに投与経路、レシピエントの年齢、健康状態および体重；疾患状態または症状の重症度および段階；併用処置の種類；処置の頻度；ならびに所望の効果によって変わる。
【０２０１】
投与される化合物の総量も、投与の経路、時機および頻度、ならびに化合物の投与に伴い得る任意の副作用の存在、性質および程度、所望の生理学的作用により決定される。種々の症状または疾患状態、特に慢性の症状または疾患状態は、多数回投与を含めた長期処置を要し得る、と当業者は理解する。
【０２０２】
医薬組成物は、組成物を患者に投与され得るようにする任意の形態であり得る。例えば、組成物は、固体、液体または気体（エアロゾル）の形態であり得る。典型的投与経路としては、経口、局所、非経口、舌下および鼻内（例えば、スプレーとして）が挙げられるが、これらに限定されない。非経口的という用語は、本明細書中で用いる場合、イオン泳動的、受動的経皮および皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内、空洞内、くも膜下腔内、耳道内注射または注入技法を包含する。医薬組成物は、そこに含有される本発明の開示の化合物を、投与時に生物学的に利用可能にさせるよう処方される。
【０２０３】
一実施形態では、医薬組成物は、０．１μｍ、０．２μｍまたは０．３μｍ未満の安定懸濁液（例えば、これに限定されないが、水性懸濁液）であり、リン脂質、脂肪酸、界面活性剤、洗剤、サポニン、フッ素化脂質等からなる群から選択される少なくとも１つの構成成分をさらに含む。非経口投与のために適した製剤としては、水性および非水性、等張滅菌注射溶液（酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに製剤を患者の血液と等張にさせる溶質を含み得る）、ならびに水性および非水性滅菌懸濁液（沈澱防止剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤および防腐剤を含み得る）が挙げられる。化合物は、医薬として許容可能な担体中の生理学的に許容可能な希釈剤中で、例えば滅菌液体または液体の混合物（例えば水、生理食塩水、水性デキストロースおよび関連糖溶液）、アルコール（例えばエタノール、イソプロパノールまたはヘキサデシルアルコール）、グリコール（例えばプロピレングリコール）またはポリエチレングリコール（例えばポリ（エチレングリコール）４００）、グリセロールケタール（例えば２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール）、エーテル、油、脂肪酸、脂肪酸エステルまたはグリセリド、あるいはアセチル化脂肪酸グリセリド（石鹸または洗剤のような医薬として許容可能な界面活性剤の付加を伴うかまたは伴わない）、沈澱防止剤（例えばペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはカルボキシメチルセルロース）、あるいは乳化剤およびその他の薬学的アジュバント中で投与され得る。
【０２０４】
非経口製剤中に用いられ得る油としては、石油、動物油、植物油または合成油が挙げられる。油の具体例としては、落花生油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリンおよび鉱油が挙げられる。非経口製剤中に用いるための好適な脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸およびイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルは、好適な脂肪酸エステルの例である。非経口製剤中に用いるための好適な石鹸としては、脂肪アルカリ金属、アンモニウムおよびトリエタノールアミン塩が挙げられ、好適な洗剤としては、（ａ）陽イオン性洗剤、例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウムおよびハロゲン化アルキルピリジニウム、（ｂ）陰イオン性洗剤、例えばアルキル、アリールおよびオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテルおよびモノグリセリド硫酸塩およびスルホコハク酸塩、（ｃ）非イオン性洗剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミドおよびポリオキシエチレンポリプロピレンコポリマー、（ｄ）両性洗剤、例えばアルキルベータアミノプロピオン酸塩および２−アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびに（ｅ）その混合物が挙げられる。
【０２０５】
非経口製剤は、典型的には、約０．５重量％〜約５０重量％の化合物を溶液中に含有する。好適な防腐剤および緩衝剤が、このような製剤中に用いられ得る。注射部位での刺激を最小限にするかまたは排除するために、このような組成物は、約１２〜約１７の親水性−親油性平衡（ＨＬＢ）を有する１つまたは複数の非イオン性界面活性剤を含有し得る。このような製剤中の界面活性剤の量は、約５重量％〜約１５重量％の範囲である。好適な界面活性剤としては、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えばソルビタンモノオレエート）、ならびにプロピレンオキシドとプロピレングリコールの縮合により形成される疎水性基剤を有するエチレンオキシドの高分子量付加物が挙げられる。
【０２０６】
一実施形態では、医薬組成物は、鼻または肺吸入による送達のためにエアロゾル化され得る方法で処方される。これらのエアロゾル製剤は、加圧許容可能噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパンおよび窒素中に入れられ得る。このようなエアロゾル製剤は、定量噴霧吸入器により投与され得る。それらは、例えばネブライザーまたはアトマイザー中で、非加圧調製物のための調合剤としても処方され得る。
【０２０７】
本発明の開示の化合物は、単独で、またはその他の好適な構成成分と組み合わせて、鼻または肺噴霧として水溶液中で投与され、当業者に既知の種々の方法により噴霧形態で調剤され得る。鼻噴霧として液体を調剤するためのシステムは、米国特許第４，５１１，０６９号に開示されている。製剤は、多数回用量投与容器中で、例えば米国特許第４，５１１，０６９号に開示された密閉調剤システム中で提供され得る。付加的エアロゾル送達形態としては、例えば、圧縮エアジェットネブライザー、超音波ネブライザーおよび圧電ネブライザーが挙げられ、これらは、薬学的溶媒（例えば水、エタノールまたはその混合物）中に溶解されるかまたは懸濁された活性作用物質を送達する。本発明の鼻用溶液および肺用溶液は、典型的には、任意に界面活性剤（例えば、ポリソルベート−８０などの非イオン性界面活性剤）および１つまたは複数の緩衝剤とともに処方される、送達されるべき単数または複数の薬剤を含む。本発明のいくつかの実施形態では、鼻用噴霧溶液は、噴射剤をさらに含む。鼻用噴霧溶液のｐＨは、任意に、約ｐＨ３．０〜６．０、好ましくは４．５±０．５である。これらの組成物内で用いるための好適な緩衝剤は、上記と同様であるか、あるいは当該技術分野において既知である。その他の構成成分は、化学的安定性を増強するかまたは保持するために付加され得るが、例としては、防腐剤、界面活性剤、分散剤または気体が挙げられる。好適な防腐剤としては、フェノール、メチルパラベン、パラベン、ｍ−クレゾール、チオメルサール、クロロブタノール、ベンジルアルコニウムクロリド等が挙げられるが、これらに限定されない。好適な界面活性剤としては、オレイン酸、ソルビタントリオレエート、ポリソルベート、レシチン、ホスファチジルコリン、ならびに種々の長鎖ジグリセリドおよびリン脂質が挙げられるが、これらに限定されない。好適な分散剤としては、エチレンジアミン四酢酸等が挙げられるが、これに限定されない。好適な気体としては、窒素、ヘリウム、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、二酸化炭素、空気等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
代替的実施形態内では、鼻用製剤および肺用製剤は、鼻内送達のために好適な粒子サイズを有する、あるいは好適な粒子サイズ範囲内で、乾燥形態で、通常は凍結乾燥形態で活性作用物質を含む乾燥粉末製剤として投与される。鼻または肺通路内の沈着のために適切な最小粒子サイズは、多くの場合、約０．５μｍ空気力学的質量中位径（ＭＭＥＡＤ）、一般に約１μｍ  ＭＭＥＡＤ、さらに典型的には約２μｍ  ＭＭＥＡＤである。鼻通路内沈着に適した最大粒子サイズは、多くの場合、約１０μｍ  ＭＭＥＡＤ、一般に約８μｍ  ＭＭＥＡＤ、さらに典型的には約４μｍ  ＭＭＥＡＤである。これらのサイズ範囲内の鼻内および肺吸込み可能粉末は、種々の慣用的技法、例えばジェットミル法、噴霧乾燥法、溶媒沈澱法、超臨界流体凝縮法等により製造され得る。好適なＭＭＥＡＤを有するこれらの乾燥粉末は、慣用的乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を介して患者に投与され得るが、これは、粉末をエアロゾル化量に分散するために、肺または鼻吸入時の患者の呼吸作用に依存する。代替的には、乾燥粉末は、粉末をエアロゾル化量に分散するために外部電源を用いるエアアシスト装置、例えばピストンポンプを介して投与され得る。
【０２０９】
鼻または肺送達のための組成物を処方するために、活性作用物質は、種々の医薬として許容可能な添加物、ならびに活性作用物質の分散のための基剤または担体と組み合わせられ得る。所望の添加物としては、例えば、ｐＨ制御剤、例えばアルギニン、水酸化ナトリウム、グリシン、塩酸、クエン酸等が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、局所麻酔薬（例えば、ベンジルアルコール）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール）、吸着阻害剤（例えば、トゥイーンＳＯ）、溶解増強剤（例えば、シクロデキストリンおよびその誘導体）、安定化剤（例えば、血清アルブミン）ならびに還元剤（例えば、グルタチオン）が含まれ得る。鼻または肺送達のための組成物が液体である場合、製剤の張度は、単一体として利用される０．９％（ｗ／ｖ）生理学的食塩溶液の張度に関して測定した場合、典型的には、投与部位での鼻粘膜において実質的不可逆的組織損害が誘導されない値に調整される。一般的には、溶液の張度は、約１／３〜３、さらに典型的には１／２〜２、最も多くは３／４〜１．７の値に調整される。
【０２１０】
一実施形態では、本開示の医薬組成物は、乳濁液である。単相または多相乳濁液系は当該技術分野で既知であり、用いられ得る。水中油型乳濁液アジュバントおよび油中水型乳濁液が用いられ得る。一実施形態では、本開示の医薬組成物は、水中油型の乳濁液であって、この場合、合成二糖脂質化合物が油相中に組み入れられる。油は、任意の植物油、魚油、動物油または合成油であり、これは、被験体に対して毒性でなく、代謝により転換され得る。ナッツ（落花生油）、種子および穀粒が、植物油の一般な供給源である。スクアレンは不飽和油であって、これは、サメ肝油中に大量に、オリーブ油、コムギ胚芽油、米糠油および酵母中に少量、見出される。一実施形態では、水中油型乳濁液は、水中スクアレン型乳濁液である。このような乳濁液は、付加的構成成分（例えば第二アジュバント）、その他の化合物（例えば酸化防止剤）および乳濁液を安定化するためのその他の脂質化合物を含有し得る。安定な水中油型乳濁液内に見出される油滴のサイズは、好ましくは１μｍ未満であり、例えば２５〜５００ｎｍの範囲である。水中油型乳濁液の製造方法は、周知である。
【０２１１】
本発明の開示の化合物および組成物は、単位用量で、または多数回用量密閉容器（例えばアンプルおよびバイアル）中で提供され、使用直前に、滅菌液体賦形剤（例えば、注射用水）の添加のみを必要とする。ある組成物は、所望により、冷凍乾燥（凍結乾燥）条件で保存され得る。必要に応じて調合される注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製され得る。注射用組成物のための有効な医薬として許容可能な担体に関する要件は、当業者に周知である。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．，Ｂａｎｋｅｒ  ａｎｄ  Ｃｈａｌｍｅｒｓ，Ｅｄｓ．，２３８−２５０（１９８２）およびＡＳＨＰ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｎ  Ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  Ｄｒｕｇｓ，Ｔｏｉｓｓｅｌ，４ｔｈ  ｅｄ．，６２２〜６３０（１９８６）参照。
【０２１２】
一実施形態では、医薬組成物は、リポソームの形態で、またはその他の緩徐放出機序である。好適な緩徐放出機序は、米国特許第５，８８８，５１９号（この記載内容は、参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されており、種々の型のポリマー、マイクロカプセルおよび微小球を含む。
【０２１３】
リポソーム製剤の作製のための好ましい方法は、Ｂａｎｇｈａｍ（Ｂａｎｇｈａｍ  ｅｔ．ａｌ．，１９６５）により記載されている。この調製は、有機溶媒中にリン脂質を溶解することを包含し、これは次に、蒸発乾燥されて、試験管の内側に薄い脂質皮膜を残す。次いで、乾燥脂質皮膜は適量の水性相中で水和され、混合物が脂質の相転移温度より高い温度に加熱されて、「膨潤」される。多層小胞（ＭＬＶ）からなるその結果生じたリポソームは、試験管を振盪することにより分散される。小胞二重層膜を構成する脂質は、疎水性炭化水素「尾部」が二重層の中心に向かって配向され、一方、親水性「頭部」はそれぞれ内側および外側水性相に向かって配向するよう組織化される。この調製は、音波処理（Ｐａｐａｈａｄｊｏｐｏｕｌｏｓ  ｅｔ．ａｌ．，１９６７）または押出し（米国特許第５，００８，０５０号（Ｃｕｌｌｉｓ等））（これらの記載内容は各々、参照により本明細書中に組み込まれる）といったような方法により、単層小胞（ＵＶ）を産生するための基礎を提供する。
【０２１４】
リポソームは、普通は、内部水性間隙を取り囲み得る脂質膜からなり、その膜は、種々の型の脂質からなる、と理解されている。分かり易くするために、リポソームという用語は、閉鎖膜の存在を必要とするよう意図されるべきでなく、むしろ当該用語は、脂質が、粒状構造を形成するよう自己会合することを要すると理解されるべきである。単独で、または他の脂質と組み合わせて用いられてリポソームを構築する脂質の中に、リン脂質、糖脂質、糖リン脂質、ジグリセリド、トリグリセリド、ステロール、ステロイド、テルペノイド、遊離脂肪酸および類脂質性ビタミンが包含される。
【０２１５】
リポソームからの物質の放出は、拡散により最も一般に起こるが、しかし多数の他の放出機序も当てはまり得る。さらに、リポソームは、薬剤放出レザバーとしてよりむしろ、担体として単独で作用し得る。結果は、リポソームからの化合物の緩徐放出である。これらの機序は、Ｌａｎｇｅｒ，Ｒ．，Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）によりさらに詳細に記載されている。特定の一実施形態では、本発明の開示の医薬組成物中に用いるためのリポソームは、ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）およびコレステロール（Ｃｈｏｌ）の混合物を含む。特定の一実施形態では、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ／Ｃｈｏｌは、９／１／７のモル比で存在する。別の特定の実施形態では、ＤＭＰＣ／ＤＭＰＧ／Ｃｈｏｌは、１．８／０．２／１．５のモル比で存在する。本発明の開示の化合物は、当該技術分野で既知であるような（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０６８４１１およびＷＯ２００５／０８１８７２参照（これらの記載内容は参照により本明細書中に組み込まれる））、本明細書中に記載されるようなリポソーム中に組み入れられ得る。
【実施例】
【０２１６】
実施例１−合成二糖脂質化合物の純度
本発明の開示の合成二糖脂質化合物を合成し、特性を明らかにした。合成された化合物は、一般構造式Ｖ（時として、ＭＰＬＡ−Ｂと呼ばれる）、Ｘ（時として、ＭＰＬＡ−Ｄと呼ばれる）およびＸＶ（時として、ＭＰＬＡ−Ｃと呼ばれる）の化合物を包含する。
【０２１７】
ＭＰＬＡ−Ｂの純度
ＭＰＬＡ−Ｂは、以下に示される構造（ならびに一般構造式Ｖ）を有する。この化合物の分子量は、１５３７．１１（Ｃ８２Ｈ１５８Ｎ３Ｏ２０Ｐ）である。
【化２７】
2020147579.tif 000029
【０２１８】
この化合物において、アシル鎖は２、２’および３’位に存在し、２つのアシル鎖が２’および３’位に存在する。各アシル鎖は、炭素数１４の鎖長を有し、各アシル鎖は飽和される。
【０２１９】
ＴＬＣ、リンＮＭＲ、プロトンＮＭＲおよび質量分光分析により、化合物を分析した。結果を、以下の表１Ａに示す。表から分かるように、純度は９９％を上回り、上記の構造と一致する構造を有する、と化合物は確定された。
【表１】
2020147579.tif 000030
【０２２０】
ＭＰＬＡ−Ｄの純度
ＭＰＬＡ−Ｄは、以下に示される構造（ならびに一般構造式Ｘ）を有する。この化合物の分子量は、１１００．４０（Ｃ５４Ｈ１０６Ｎ３Ｏ１７Ｐ）である。
【化２８】
2020147579.tif 000031
【０２２１】
この化合物において、アシル鎖は２および２’位置に存在し、２つのアシル鎖が２’位置に存在し、１つのアシル鎖が２位置に存在する。各アシル鎖は、炭素数１４の鎖長を有し、各アシル鎖は飽和される。
【０２２２】
ＴＬＣ、リンＮＭＲ、プロトンＮＭＲおよび質量分光分析により、化合物を分析した。結果を、以下の表１Ｂに示す。表から分かるように、純度は９９％を上回り、上記の構造と一致する構造を有する、と化合物は確定された。
【表２】
2020147579.tif 000032
【０２２３】
ＭＰＬＡ−Ｃの純度
ＭＰＬＡ−Ｃは、以下に示される構造（ならびに一般構造式ＸＶ）を有する。この化合物の分子量は、１３２６．７６（Ｃ６８Ｈ１３２Ｎ３Ｏ１９Ｐ）である。
【化２９】
2020147579.tif 000033
【０２２４】
この化合物において、アシル鎖は２、２’および３’位に存在し、２つのアシル鎖が２’位に存在し、１つのアシル鎖が３’および２位に存在する。各アシル鎖は、炭素数１４の鎖長を有し、各アシル鎖は飽和される。
【０２２５】
ＴＬＣ、リンＮＭＲ、プロトンＮＭＲおよび質量分光分析により、化合物を分析した。結果を、以下の表１Ｃに示す。表から分かるように、純度は９９％を上回り、上記の構造と一致する構造を有する、と化合物は確定された。
【表３】
2020147579.tif 000034
【０２２６】
実施例２−合成二糖脂質化合物はヒトおよびマウスＴＬＲ−４受容体を刺激する
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、ヒトおよびマウスＴｏｌｌ様受容体４（ＴＬＲ−４）を活性化するそれらの能力に関して試験した。ＴＬＲ−４は、ほとんどのグラム陰性細菌に見出されるリポ多糖（ＬＰＳ）を検出し、従って、生得的免疫系の活性化において重要である。ＴＬＲ−４は、ＣＤ２８４とも呼ばれている。ＴＬＲ−４は、２つの他の細胞表面タンパク質ＬＹ９６（またはＭＤ２）およびＣＤ１４と会合することによりＬＰＳの存在をシグナル伝達し、ＴＬＲ−４：ＬＹ９６：ＣＤ１４複合体がＬＰＳを結合する場合、細胞内ＮＦκＢシグナル伝達経路は活性化される。ＴＬＲ４遺伝子における突然変異は、ＬＰＳ応答性における差と関連付けられてきた。結果は、本発明の開示の合成二糖脂質化合物が、ヒトおよびマウスＴＬＲ−４受容体の両方を刺激するのに有効であった、ということを示している。
【０２２７】
ヒトまたはネズミＴＬＲ−４受容体を機能的に過剰発現するよう工学処理されたＨＥＫ−２９３細胞株を、以下の実験に利用した。これらの細胞は、ＮＦκＢ誘導性プロモーターの制御下でレポーター遺伝子（分泌アルカリ性ホスファターゼ）も含有する。ＴＬＲ−４活性化結果は、指定ＨＥＫ−２９３細胞株の１８時間刺激後の光学密度（ＯＤ）値として示される。
【０２２８】
組換えＨＥＫ−２９３細胞株に関して二重反復実験で、試料および対照を試験する。検定のための陰性対照は、受容体遺伝子だけでトランスフェクトされた親ＨＥＫ−２９３細胞株であった。陰性対照細胞を、ＮＦκＢ活性の誘導物質であるＴＮＦ−αで刺激した。検定のための陽性対照は、受容体構築物とともにヒトＴＬＲ−４（ｈＴＬＲ−４）またはマウスＴＬＲ−４（ｍＴＬＲ−４）でトランスフェクトされ、１００ｎｇ／ｍｌ〜０．０１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳ０１１１（大腸菌０１１１：Ｂ４株から得られる）または１００ｎｇ／ｍｌ〜０．０１ｎｇ／ｍｌのＬＰＳＫ１２（大腸菌Ｋ１２株から得られる）で活性化されたＨＥＫ−２９３細胞であった。
【０２２９】
この検定に用いられる合成二糖脂質化合物は、構造Ｖ（本明細書中ではＭＰＬＡ−Ｂと呼ばれる）の化合物であった。比較として、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）ヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。単独で試験される場合は、１０μｇ／ｍｌ（ＰＨＡＤ（商標）に関しては５．７μＭ、ＭＰＬＡ−Ｂに関しては６．５μＭに対応する）〜０．０１μｇ／ｍｌの濃度で、組み合わせて試験される場合は、５μｇ／ｍｌ〜０．００５μｇ／ｍｌの濃度で、試験化合物を用いた。
【０２３０】
結果を表２〜１０に提示する。表２および３は、ｈＴＬＲ−４細胞に関する陰性対照結果を示すが、これは、単独でのまたは組み合わせた試験化合物のいずれもが、ネズミ親細胞株（ｍＴＬＲ）を刺激しなかったことを示す。
【表４】
2020147579.tif 000035
【０２３１】
【表５】
2020147579.tif 000036
表４および５は、試験化合物が、単独でも、組み合わせても、ｈＴＬＲ−４受容体を刺激した、ことを示す。
【表６】
2020147579.tif 000037
【表７】
2020147579.tif 000038
【０２３２】
表６および７は、ｍＴＬＲ−４細胞に関する陰性対照結果を示すが、これは、試験化合物がいずれも、単独でも、組み合わせても、ネズミ親細胞株（ｍＴＬＲ）を刺激しなかった、ことを示す。
【表８】
2020147579.tif 000039
【表９】
2020147579.tif 000040
【０２３３】
表８および９は、試験化合物が、単独でも、組み合わせても、ｍＴＬＲ−４受容体を刺激した、を示す。
【表１０】
2020147579.tif 000041
【表１１】
2020147579.tif 000042
【０２３４】
個々の実験においてこの検定に用いられる別の合成二糖脂質化合物は、構造Ｘ（本明細書中ではＭＰＬＡ−Ｄと呼ばれる）の化合物であった。比較として、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。以下の濃度：５．７μＭ／５７０ｎＭ／１７１ｎＭ／５７ｎＭ／１７ｎＭ／５．７ｎＭ／ウェルで試験化合物を用いて、ｍＴＬＲ４発現細胞株を二重反復実験で刺激した。
【０２３５】
結果を表１０に提示する。表１０は、ＭＰＬＡ−ＤがｍＴＬＲ４発現細胞株を５７０ｎＭまで活性化する、ということを示す。
【表１２】
2020147579.tif 000043
【０２３６】
表１１は、陰性対照結果を示すが、これは、試験化合物（ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｄ）のいずれもがネズミ親細胞株（ｍＴＬＲ）を刺激しなかったことを示す。
【表１３】
2020147579.tif 000044
【０２３７】
個々の実験においてこの検定に用いられる別の合成二糖脂質化合物は、構造ＸＶ（本明細書中ではＭＰＬＡ−Ｃと呼ばれる）の化合物であった。比較として、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。以下の濃度：５．７μＭ／５７０ｎＭ／１７１ｎＭ／５７ｎＭ／１７ｎＭ／５．７ｎＭ／ウェルで試験化合物を用いて、ｈＴＬＲ４およびｍＴＬＲ４発現細胞株を二重反復実験で刺激した。
【０２３８】
結果を表１２〜１５に提示する。表１２は、ＭＰＬＡ−ＣがｈＴＬＲ４発現細胞株を活性化することを示す。
【表１４】
2020147579.tif 000045
【０２３９】
表１３は、陰性対照結果を示すが、これは、試験化合物（ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｃ）のいずれもがヒト親細胞株（ｈＴＬＲ）を刺激しなかったことを示す。
【表１５】
2020147579.tif 000046
【０２４０】
表１４は、ＭＰＬＡ−ＣがｍＴＬＲ４発現細胞株を活性化することを示す。
【表１６】
2020147579.tif 000047
【０２４１】
表１５は、陰性対照結果を示すが、これは、試験化合物（ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｃ）のいずれもがネズミ親細胞株（ｍＴＬＲ）を刺激しなかったことを示す。
【表１７】
2020147579.tif 000048
【０２４２】
結果は、本発明の開示の合成二糖化合物が、ヒトおよびネズミＴＬＲ−４の両方を活性化するのに有効である、ということを示す。
【０２４３】
実施例３−合成二糖脂質化合物はマウス脾臓細胞およびＢ細胞増殖、ならびにｉｎ  ｖｉｔｒｏでの生存率増大を刺激する
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞およびＢ細胞の増殖を刺激し、生存度を増大するそれらの能力に関して試験した。この検定に用いられる合成二糖脂質化合物は、構造Ｖ（本明細書中ではＭＰＬＡ−Ｂと呼ばれる）の化合物であった。比較として、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。
【０２４４】
ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂを粉末形態で提供し、５ｍｇ／ｍｌでＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、滅菌発熱性物質除去蒸留水で希釈して、ストック溶液濃度を５００μｇ／ｍｌとした。これらのストック溶液をＲＰＭＩ完全培地中にさらに希釈して、３００μｇ／ｍｌ、１００μｇ／ｍｌおよび３０μｇ／ｍｌで検量線用溶液を作製し、これを次に、好適な細胞培養ウェル中に１：１００で希釈して、最終試験濃度を３、１および０．３μ／ｍｌとした；ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せに関しては、３００μｇ／ｍｌ検量線用溶液をともに好適な細胞培養ウェル中に１：２００で希釈し得、最終試験濃度を各々１．５μｇ／ｍｌとした。溶媒対照として、１０％ＤＭＳＯ（滅菌発熱性物質除去蒸留水）をＲＰＭＩ完全培地中に希釈して、６％ＤＭＳＯの濃度を達成し、これを次に、好適な細胞培養ウェル中に１：１００で希釈して、最終濃度を０．０６％ＤＭＳＯとした。
【０２４５】
６匹のＣ５７ＢＬ／６マウスから脾臓を収集し、各脾臓を機械的に解離させて、７０μｍ細胞濾過器で単細胞懸濁液とした。次に、脾臓細胞の各単細胞懸濁液を完全培地（ＲＰＭＩ＋１０％熱不活性化ＦＢＳ、２ｍＭのＬ−グルタミン、１００Ｕのペニシリン／ｍＬ、１００μｇのストレプトマイシン／ｍＬおよび５０μＭの２−メルカプトエタノール）中で希釈して、核形成生存可能細胞（すなわち、赤血球以外の全細胞）の手動計数を実施した。３匹のマウスからの脾臓細胞を、下記のようなＢ細胞の単離のために用いた。
【０２４６】
ＥａｓｙＳｅｐ（商標）マウスＢ細胞濃化キット（ＳＴＥＭＣＥＬＬ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ番号１９７５４Ａ、ロット番号１１Ｋ４１９４６）をメーカーの使用説明書に従って用いて、３匹のマウスの脾臓細胞からＢ細胞を単離した。細胞分離後の純度を確定するために、細胞をＣＤ４５（造血マーカー；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，カタログ番号５５３０８０、ロット番号４９３６２）およびＣＤ１９（Ｂ細胞マーカー；ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、カタログ番号１２０９３８２、ロット番号Ｅ０１１１３−１６２０）に対する抗体で染色し、ＣＤ４５＋／ＣＤ１９＋のパーセンテージに関してフローサイトメトリー（Ａｃｃｕｒｉ（登録商標）Ｃ６フローサイトメーター）により分析した。
【０２４７】
増殖の分析のために、脾臓細胞およびＢ細胞を、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）または溶媒対照の存在下で、５％ＣＯ２中で３７℃で培養した。４８時間後、Ｍ５  ＳｐｅｃｔｒａＭａｘプレート読取機（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を利用して、メーカーの使用説明書に従って、細胞増殖ＥＬＩＳＡ、ＢｒｄＵ（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、カタログ番号  １１  ６４７  ２２９  ００１、ロット番号  １３０７３２００）を用いて、細胞増殖の検出および定量を測定した。ＢｒｄＵとともにインキュベーション後、細胞プレートを遠心分離して細胞をペレット化して（プレート１）、上清を新鮮なプレート（プレート２）に移して、これも遠心分離して、あらゆる残存浮遊細胞をペレット化した。次に、プレート２からの上清を新鮮なプレートに移して、−２０℃で凍結した。次いで、細胞プレート１および２を増殖検定に用いて、各ウェルの吸光度（ＯＤ）により示されるように、増殖の量を確定した。非特異的結合に関する各試料のＯＤ値を、対照ウェルのＯＤ値を差し引くことにより調整した。次に、プレート１および２からのＯＤ値を一緒に加えて、各試料に関する総増殖指数を求めた。調整したＯＤ値が０．０５未満である試料に関しては、図２Ａおよび２Ｂにおいて０．０５に設定した。
【０２４８】
生存度の分析のために、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）または溶媒対照の存在下で、５％ＣＯ２中で３７℃で、脾臓細胞およびＢ細胞を培養した。７２時間インキュベーション後、細胞プレートを遠心分離して細胞をペレット化して、上清を新鮮なプレートに移して、遠心分離して、あらゆる残存浮遊細胞をペレット化した。次に、上清を新鮮なプレートに移して、その後のＩｇＭ／ＩｇＧ評価（下記参照）のために−２０℃で凍結し、一方、２つのプレートからの細胞ペレットを併合して、メーカーの使用説明書に従ってＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ、カタログ番号  Ｇ７５７１／２／３、ロット番号  ９２１８）を用いて生存度を査定した。
【０２４９】
細胞増殖および生存度検定のために、平底９６ウェル組織培養処理プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｃｏｓｔａｒ（登録商標）３５９５）中に細胞を植え付けた。脾臓細胞を、増殖分析（２ウェル／条件）のために１×１０５細胞／ウェルの密度で、生存度分析（１ウェル／条件）のために１×１０６細胞／ウェルの密度でプレート化した；Ｂ細胞を、両分析（２ウェル／条件）のために１×１０５細胞／ウェルでプレート化した。各ウェルは、２５０μＬの最終容積を含有した。培養形態学における、または培地における変化（例えば、培地の黄変）に関して、毎日、細胞培養をモニタリングした。
【０２５０】
図１Ａおよび１Ｂに示したように、インキュベーションの４８時間後、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞およびＢ細胞の増殖を刺激した。脾臓細胞およびＢ細胞を、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）または対照としての溶媒とともにインキュベートして、細胞増殖の誘導を調べた。４８時間インキュベーション後、増殖中細胞へのＢｒｄＵ組み入れの測定に基づく比色免疫測定法を用いて、細胞増殖の量を測定した。図１Ａおよび１Ｂは、ＢｒｄＵの組み入れを基づく各試験条件に関する脾臓細胞およびＢ細胞の増殖を示す。ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂはともに、脾臓細胞（図１Ａ）において、およびＢ細胞（図１Ｂ）において、用量依存的に増殖を誘導し、Ｂ細胞培養においてわずかに高い増殖レベルが観察された。ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せ（各々１．５μｇ／ｍｌ；合計３μｇ／ｍｌ）は、ＰＨＡＤ（商標）（３μｇ／ｍｌ）およびＭＰＬＡ−Ｂ（３μｇ／ｍｌ）と同様のレベルの増殖を誘導した。
【０２５１】
図２Ａおよび２Ｂに示したように、インキュベーションの７２時間後、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）は、マウス脾臓細胞またはＢ細胞の生存度に有害な影響を及ぼさなかった。実際、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）は、試験された脾臓細胞およびＢ細胞の生存度を増大した。脾臓細胞およびＢ細胞を、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）、または対照としての溶媒とともにインキュベートした。７２時間インキュベーション後、上清をＩｇＭ／ＩｇＧ決定（下記参照）のために採取し、残存細胞の生存度をＣｅｌｌ−Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏを用いて確定した。図２Ａおよび２Ｂは、各試験条件に関して、それぞれ脾臓細胞およびＢ細胞の生存度を示す。ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ単独で処理された脾臓細胞は、溶媒対照と比較した場合、同様の増大レベルの生存度を示した；ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せ（各々１．５μｇ／ｍｌ；合計３μｇ／ｍｌ）で処理された細胞は、ＰＨＡＤ（商標）（３μｇ／ｍｌ）およびＭＰＬＡ−Ｂ（３μｇ／ｍｌ）と同様の生存度レベルを誘導した（図２Ａ）。これに比して、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ単独で処理されたＢ細胞培養は、溶媒対照と比較した場合、生存度の用量依存的増大を示した；ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せ（各々１．５μｇ／ｍｌ；合計３μｇ／ｍｌ）で処理された培養は、ＰＨＡＤ（商標）（３μｇ／ｍｌ）およびＭＰＬＡ−Ｂ（３μｇ／ｍｌ）と同様の生存度レベルを実証した（図２Ｂ）。
【０２５２】
実施例４−合成二糖脂質化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞およびＢ細胞からのＩｇＭおよびＩｇＧ分泌を刺激する
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのマウス脾臓細胞およびＢ細胞からのＩｇＭおよびＩｇＧ分泌を刺激するそれらの能力に関して試験した。この検定に用いられる合成二糖脂質化合物は、構造Ｖ（本明細書中ではＭＰＬＡ−Ｂと呼ばれる）の化合物であった。比較として、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。
【０２５３】
脾臓細胞およびＢ細胞培養のための材料および条件は、実施例３と同様である。脾臓細胞を１×１０６細胞／ウェルの密度でプレート化し（１ウェル／条件）、Ｂ細胞を１×１０５細胞／ウェルでプレート化した（２ウェル／条件）。
【０２５４】
ＩｇＭおよびＩｇＧ分泌の査定のために、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）または溶媒対照の存在下で、５％ＣＯ２中で３７℃で、脾臓細胞およびＢ細胞を培養した。７２時間インキュベーション後、細胞プレートを遠心分離して細胞をペレット化して、上清を新鮮なプレートに移して、再び遠心分離して、あらゆる残存浮遊細胞をペレット化した。次に、上清を新鮮なプレートに移して、−２０℃で凍結した。ＩｇＭ（マウスＩｇＭ  ＥＬＩＳＡ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｔ，Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号  Ｅ９０−１０１、ロット番号  Ｅ９０−１０１−２５）およびＩｇＧ（マウスＩｇＧ  ＥＬＩＳＡ  Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｏｎ  Ｓｅｔ，Ｂｅｔｈｙｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カタログ番号Ｅ９０−１３１、ロット番号Ｅ９０−１３１−２９）に関するＥＬＩＳＡを、メーカーの使用説明書に従って実施した。すべての上清試料を、ＥＬＩＳＡ前に、１：２、１：１０および１：５０に希釈した。免疫グロブリン濃度の決定のために、標準曲線の最高濃度の平均ＯＤの９０〜１０％の範囲にあるＯＤ値を有する試料のみを許容可能であるとみなして、免疫グロブリン濃度の決定のために用いたが、一方、１０％という値は、検定の定量限界（ＬＯＱ）とみなされた。各試験条件に関しては、すべての許容可能なデータ点を平均して、可能な場合、標準偏差を確定した。濃度値が決定され得ない場合、濃度値は、検定で用いられる最低希釈を掛けたＬＯＱに対応する濃度値未満として報告される。グラフにおける算定および提示のために、ＬＯＱに最低希釈を掛けた値を用いた。
【０２５５】
脾臓細胞およびＢ細胞を、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）または溶媒対照とともに７２時間インキュベートして、ＩｇＭの分泌に及ぼす作用を調べた。７２時間のインキュベーション後、ＩｇＭ決定のために上清を採取した。ＩｇＭレベル（ＥＬＩＳＡにより定量）を、それぞれ脾臓細胞およびＢ細胞に関して図３Ａおよび３Ｂに示す。概して、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂはともに、脾臓細胞（図３Ａ）において、およびＢ細胞（図３Ｂ）において、用量依存的に、ＩｇＭ産生を誘導し、脾臓細胞培養において全体的に高いＩｇＭレベルが観察された。ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せ（各々１．５μｇ／ｍｌ；合計３μｇ／ｍｌ）は、ＰＨＡＤ（商標）（３μｇ／ｍｌ）およびＭＰＬＡ−Ｂ（３μｇ／ｍｌ）と同様のレベルのＩｇＭを誘導した。
【０２５６】
脾臓細胞およびＢ細胞を、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（単独でも、組み合わせても）または溶媒対照とともに７２時間インキュベートして、ＩｇＧの分泌に及ぼす作用を調べた。７２時間のインキュベーション後、ＩｇＧ決定のために上清を採取した。ＩｇＧレベル（ＥＬＩＳＡにより定量）を、それぞれ脾臓細胞およびＢ細胞に関して図４Ａおよび４Ｂに示す。脾臓細胞では、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂはマウス２および３において全濃度で、一般的に同様のＩｇＧレベルを誘導し、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せは最高ＩｇＧレベルを示したが、一方、ＩｇＧは、マウス１において用量依存的に誘導された（図４Ａ）。Ｂ細胞では、ＩｇＧは、一般的に、３匹のマウスすべてにおいて、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの最高濃度（３μｇ／ｍｌ）でのみ、検出可能レベルで観察された（図４Ｂ）。
【０２５７】
実施例５−合成二糖脂質化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＩＬ−１２産生を刺激する
この実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのＪ７７４Ａ細胞（雌ＢＡＬＢ／ｃマウスにおける腫瘍由来のネズミ単球／マクロファージ細胞）からのインターロイキン（ＩＬ）−１２産生を刺激するそれらの能力に関して試験した。ＩＬ−１２は、微生物感染中のその産生が生得性応答を調節し、後天性免疫応答の型および持続期間を決定するので、重要な免疫調整物質である。ＩＬ−１２は、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、樹状細胞およびマクロファージによるインターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）産生を誘導する。ＩＬ−１２は、無傷ＣＤ４＋Ｔ細胞のＴヘルパー１（Ｔｈ１）細胞への分化を促し、これは順次、ＩＦＮ−γを産生し、細胞媒介性免疫を手助けする。従って、ＩＬ−１２は、先天性および適応免疫を調整するのに中心的役割を果たし、その産生は化合物の免疫刺激特性に関するマーカーである。
【０２５８】
この検定に用いられる合成二糖脂質化合物は、構造Ｖ（本明細書中では、ＭＰＬＡ−Ｂと呼ばれる）の化合物であった。比較として、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物を用いる結果も提示する。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。
【０２５９】
Ｊ７７４Ａ細胞を１０５細胞／ウェルの密度で２４ウェルプレート上に載せて、標準細胞培養条件下で、１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ中で４８時間増殖させた。ＤＭＥＭ＋０．５％ＦＢＳを含有する培地中で１８時間、細胞を血清欠乏させた。ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ（ＤＭＳＯ中に溶解）を連続希釈して、血清欠乏細胞に付加し（１ｍＬ培地に対して１０μＬ）、さらに２４時間インキュベートした。対照ウェルは、ＤＭＳＯビヒクル単独を受容した。次に、細胞培地を採取し、１６，９００×ｇで１０分間、遠心分離した。上清を新鮮な試験管に移して、分析まで−８０℃で凍結した。マウスＩＬ−１２  ｐ４０非対立遺伝子特異的Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ  ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ；カタログ番号ＭＰ４００）で、マウスＩＬ−１２（ｐ４０）を確定した。
【０２６０】
結果を図５に提示する。図から分かるように、ＭＰＬＡ−ＢおよびＰＨＡＤ（商標）はともに、同様の濃度でＪ７７４Ａ細胞からのＩＬ−１２産生を刺激した。最大刺激は、１〜１０μｇ／ｍｌ範囲で観察された。
【０２６１】
実施例６−合成二糖脂質化合物はｉｎ  ｖｉｖｏでの免疫応答を刺激する
本実施例では、本発明の開示の合成二糖脂質化合物の能力を、マウスモデルにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでの免疫応答を刺激するそれらの能力に関して試験した。本発明の開示の一例示的合成二糖化合物（一般構造Ｖを有することが示され、ＭＰＬＡ−Ｂまたは同類体Ｂとも呼ばれる化合物）、ＰＨＡＤ（商標）（Ａｖａｎｔｉ  Ｐｏｌａｒ  Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）として既知のヘキサ−アシル二糖脂質化合物、または前述の組合せの０．２ｍｌ皮下注射を合計３回（０日目、１４日目および２８日目）、雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスに施した。ＰＨＡＤ（商標）は、免疫刺激特性を有することが示されている。有標抗原（Ｐａｌ１−１５）を、有標リポソームワクチン製剤（ＡＣ  Ｉｍｍｕｎｅ，Ｌａｕｓａｎｎｅ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）と組み合わせて、ワクチン製剤に、およびアミロイドベータ（Ａβ）特異的抗体応答のために用いた。ワクチン製剤は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２００７／０６８４１１（表題：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｖａｃｃｉｎｅ）（この記載内容は参照により本明細書中に組み込まれる）に記載されている。７、２１および３５日目に、血液試料を採取して、総Ａβ特異的抗体応答をＥＬＩＳＡにより確定した。３つの異なるワクチン希釈液を試験した。ワクチン投与プロトコールの詳細を、表１０に示す。示した希釈液は、リン酸塩緩衝生理食塩水中で作製した。
【表１８】
2020147579.tif 000049
【０２６２】
図６に示したように、ワクチン製剤はすべて、参照バッチと同様の高い抗Ａβ  ＩｇＧ抗体応答を誘導した（ｙ軸は、抗体の濃度（ｎｇ／ｍｌ）を示す）。任意の時点でＰＨＡＤ（商標）またはＭＰＬＡ−Ｂを用いて調製された２つのワクチン間で、抗Ａβ  ＩｇＧのレベルに差は認められなかった（二元配置ＡＮＯＶＡ、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後試験：Ｐ＞０．０５）。希釈ワクチンも試験した（表１０参照）。抗Ａβ  ＩｇＧのレベルは高いままで、非希釈ワクチンと同様であった。しかしながら、３５日目に追加免疫効果が観察され、非希釈ワクチンと比較して、１０倍および１００倍希釈液を有するワクチンに関して３５日目に抗体力価が有意に増大した（二元配置ＡＮＯＶＡ、Ｂｏｎｆｅｒｒｏｎｉ事後試験：ＰＨＡＤ（商標）を含有する希釈ワクチンに関してはＰ＜０．０５；ＭＰＬＡ−Ｂを含有する希釈ワクチンに関してはＰ＜０．００１）。等用量では（０．１μｇ、１μｇまたは１０μｇのＰＨＡＤ（商標）またはＭＰＬＡ−Ｂ／注射）、ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂ間に有意差は見出されず、これは、ＰＨＡＤ（商標）またはＭＰＬＡ−Ｂで調製されたこれらの抗Ａβワクチンの等価の免疫原性を実証する。ＰＨＡＤ（商標）およびＭＰＬＡ−Ｂの組合せも有効であった。結果は、５または１０匹のマウスの群において得られた平均±標準偏差として表されている。
【図１Ａ】
2020147579.tif 000065
【図１Ｂ】
2020147579.tif 000066
【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2020147579.tif 000068
【図３Ａ】
2020147579.tif 000069
【図３Ｂ】
2020147579.tif 000070
【図４Ａ】
2020147579.tif 000071
【図４Ｂ】
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【図５】
2020147579.tif 000073
【図６】
2020147579.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月24日(2020.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造を有する、Ｔｏｌｌ様受容体４刺激活性を有する合成二糖脂質化合物：
【化１】
2020147579.tif 000075
又はその医薬として許容可能な塩。
【請求項２】
重量ベースで測定して少なくとも９９％純粋である、請求項１に記載の合成二糖脂質化合物。
【請求項３】
ａ．医薬として許容可能な担体；
ｂ．任意の抗原；および
ｃ．次式で表される、Ｔｏｌｌ様受容体４刺激活性を有する合成二糖脂質化合物：
【化２】
2020147579.tif 000076
又はその医薬として許容可能な塩を含み、
該合成二糖脂質化合物が、重量ベースで測定して少なくとも９５％純粋である合成二糖脂質化合物を含む、医薬組成物。
【請求項４】
合成二糖脂質化合物が、重量ベースで測定して少なくとも９９％純粋である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗原を含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
第二アジュバントをさらに含む請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記第二アジュバントが一リン酸化ヘキサアシル二糖である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物がワクチン組成物である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項９】
被験体における免疫応答を刺激するかまたは増強するのに有用である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬として許容可能な担体がリポソームである、請求項３に記載の医薬組成物。