(57)【要約】【課題】      製造トラブルもなくダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有し、良好な溶出性を示し、優れた保存安定性を有する多層錠を提供すること。  【解決手段】          本発明は、ダビガトランエテキシラート又はその薬学的に許容される塩（以下、（ａ）という）及び薬学的に許容される酸（以下、（ｂ）という）を含有する固形製剤であって、前記（ａ）及び（ｂ）が互いに接触しないように別々の層に分離配合されていることを特徴とする多層錠であって、  1錠中、ダビガトランエテキシラートとして、２５〜２５０ｍｇ含有し、  そして、（ｂ）を含有する層はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシプロピルセルロースから選択される徐放剤を含有していないことを特徴とする固形製剤に関する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ダビガトランエテキシラート又はその薬学的に許容される塩  （以下、（ａ）という）及び薬学的に許容される酸（以下、（ｂ）という）を含有する固形製剤であって、前記（ａ）及び（ｂ）が互いに接触しないように別々の層に分離配合されていることを特徴とする多層錠であって、
1錠中、ダビガトランエテキシラートとして、２５〜２５０ｍｇ含有し、
そして、（ｂ）を含有する層はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシプロピルセルロースから選択される徐放剤を含有していないことを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
ダビガトランエテキシラートとして、１錠中、７５〜１５０ｍｇ含有する請求項１記載の固形製剤。  
【請求項３】
該多層錠が、フィルムコーティングされている請求項１又は２記載の固形製剤。
【請求項４】
多層錠が二層錠であって、第１の層に上記（ａ）、賦形剤、崩壊剤を含有する層を有し、他方の層に上記（ｂ）、賦形剤、崩壊剤を含有する層を有する請求項１〜３記載の固形製剤。
【請求項５】
多層錠が三層錠であって、第１の層に上記（ａ）、賦形剤、崩壊剤を含有する層を有し、これと賦形剤を含有し、ＰＶＰ及びα化デンプンから選択される結合剤を含有しない中間層を挟んで、他方の層に上記（ｂ）、賦形剤、崩壊剤を含有する第２の層を有する請求項１〜３記載の固形製剤。
【請求項６】
多層錠が内核と外層からなる有核錠であって、内核は上記（ｂ）、賦形剤、崩壊剤を含有し、外層は上記（ａ）、賦形剤、崩壊剤を含有する請求項１〜３記載の固形製剤。
【請求項７】
打錠圧が２〜８ｋＮである請求項１〜６記載の固形製剤。
【請求項８】
上記（ｂ）が有機酸である請求項１〜７記載の固形製剤。
【請求項９】
上記（ｂ）が２０℃で１ｇ／２５０ｍＬよりも大きい水溶性を有する薬学的に許容される有機酸の１又は２種以上の組み合わせである請求項８記載の固形製剤。
【請求項１０】
上記（ｂ）が酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、グルタミン酸から選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項８記載の固形製剤。
【請求項１１】
賦形剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、マンニトール、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、無水リン酸カルシウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項４〜１０記載の固形製剤。
【請求項１２】
賦形剤が、マンニトール又は結晶セルロースである請求項４〜１０記載の固形製剤。
【請求項１３】
結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項４〜１２記載の固形製剤。
【請求項１４】
結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである請求項４〜１２記載の固形製剤。
【請求項１５】
崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化でんぷんから選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項４〜１４記載の固形製剤。
【請求項１６】
崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項４〜１４記載の固形製剤。
【請求項１７】
更に流動化剤及び／又は滑沢剤を含有する請求項４〜１６記載の固形製剤。
【請求項１８】
流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項１７記載の固形製剤。
【請求項１９】
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項１７記載の固形製剤。
【請求項２０】
さらに着色剤を含有する請求項４〜１９記載の固形製剤。
【請求項２１】
着色剤が、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄
から選択される１又は２種以上の組み合わせである請求項２０記載の固形製剤。
【請求項２２】
上記（ａ）を含有する層が湿式造粒により得られた顆粒を圧縮して得られるものである請求項１〜２１記載の固形製剤。
【請求項２３】
上記（ｂ）を含有する層が湿式造粒により得られた顆粒を圧縮して得られたものである請求項１〜２２記載の固形製剤。
【請求項２４】
上記（ｂ）を含有する層中、上記（ｂ）がコーティングされていない請求項２３記載の固形製剤。
【請求項２５】
次の（１）〜（４）の工程を含有することを特徴とする二層錠の製造方法。
（１）上記（ａ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥することで、薬物含有顆粒を得る工程、
（２）別に、上記（ｂ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、酸含有顆粒を得る工程、
（３）酸含有顆粒と滑沢剤を混合後、打錠機に投入後、打錠する工程、
（４）次いで、薬物含有顆粒と滑沢剤との混合物をこれに投入後、打錠する工程。
【請求項２６】
次の（１）〜（５）の工程を含有することを特徴とする三層錠の製造方法。
（１）上記（ａ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥することで、薬物含有顆粒を得る工程、
（２）別に、上記（ｂ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、酸含有顆粒を得る工程、
（３）酸含有顆粒と滑沢剤を混合後、打錠機に投入後、打錠する工程、
（４）次いで、これに賦形剤と滑沢剤の混合物を投入後、打錠する工程、
（５）さらにこれに薬物含有顆粒と滑沢剤の混合物を投入後、打錠する工程。
【請求項２７】
次の（１）〜（５）の工程を含有することを特徴とする有核錠の製造方法。
（１）上記（ｂ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、造粒物を得る工程、
（２）（１）で得られた造粒物に滑沢剤を加え、混合後、圧縮成形することで内核錠を得る工程、
（３）別に上記（ａ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、造粒物を得る工程、
（４）上記（３）で得られた造粒物に滑沢剤を加え、混合し、混合末を得る工程、
（５）上記（４）の混合末を上記（２）の内核錠に外層として配合し、圧縮成形する工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する多層錠に関する。
【背景技術】
【０００２】
エチル 3-[(2-{[4-(ヘキシルオキシカルボニルアミノ-イミノ-メチル)-フェニルアミノ]-メチル}-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-5-イル-カルボニル)-ピリジン-2-イル-アミノ]-プロピオナートは、一般名ダビガトランエテキシラート（Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ  Ｅｔｈｅｘｉｌａｔｅ）と命名され、直接トロンビン阻害剤、抗凝固剤として知られている。ダビガトランエテキシラートのメタンスルホン酸塩を含有するカプセル剤は、本邦を含め世界中で広く使用されている。（非特許文献１）
【０００３】
特許文献１には、ダビガトランエテキシラートの合成法、該化合物がトロンビン時間を延長する効果を有すること、製剤例として、カプセル剤、湿式造粒法で得られた錠剤等が記載されている。
特許文献２には、有機酸含有のコア材料を、ダビガトランエテキシラートを含有する被覆層で被覆した医薬組成物が開示され、該医薬組成物は更にコーティングされていても良く、斯くして得られたペレットはカプセルへ充填されている。
特許文献３には、ダビガトランエテキシラート、フマル酸、賦形剤・充填剤からなる直打法で製造された錠剤が開示されている。
特許文献４には、ダビガトランエテキシラートと無機酸添加剤を含有する経口用医薬組成物が記載されている。
特許文献５には、ダビガトランエテキシラートを含有する粒子と有機酸を含有する粒子を含み、前記の何れかの粒子が保護コーティング層を有する組成物を含有するカプセル剤が記載されている。
ダビガトランエテキシラートを含有する二層錠、三層錠は、特許文献６〜９に記載されている。
特許文献６には、中間層にPVP（ポリビニルピロリドン）やα化デンプンを含有する三層錠が記載されている。
また特許文献７には、HPMC（ヒプロメロース）でコーティングされた有機酸のペレットを含有する層を有する二層錠が記載されている。特許文献６及び７には溶出試験や安定性試験結果等の試験結果に関する記載はない。
また特許文献８には、HPMC等の徐放材を含有する有機酸含有層を有する二又は三層錠が記載されている。
さらにまた、特許文献９には、主薬含有層、有機酸含有層の何れの層にもHPMCを含有する二又は三層錠が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第３３４３３５９号
【特許文献２】特許第３８６６７１５号
【特許文献３】特許第４９７７４６２号
【特許文献４】特許第５８０１８２６号
【特許文献５】特表２０１５―５１１２４１
【特許文献６】WO  ２０１８／１０４３８７
【特許文献７】WO  ２０１８／１２２２６２
【特許文献８】中国特許１０５９１９９６２
【特許文献９】中国特許１０４０４２５８８
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】プラザキサ（登録商標）カプセル７５ｍｇ  プラザキサ（登録商標）カプセル１１０ｍｇ  医薬品インタビューフォーム  ２０１７年９月（第１２版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩の溶解度は、ｐＨ依存性が高く、酸性溶液中では、高い溶解度を示すが、中性・塩基性溶液中では、極めて低い溶解度しか示さない（特許文献４，特許文献５）。また、ＦＤＡ  のＣｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗ（ｓ）では、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩の溶解度は、ｐＨ１では、４０ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６では、５μｇ／ｍＬであり、そして、ＢＣＳ  クラス２（ｌｏｗ  ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ／ｈｉｇｈ  ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）の薬物として記載されている。  低胃酸患者やＰＰＩの前投与患者に前記製剤を経口投与する場合、通常製剤では、胃内での溶解度が低く、生物学的利用率の低下が予想される。
また、現在、本邦で市販されているダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩製剤は、カプセル剤のみで、一包化や服薬コンプライアンスの向上のため、市場への錠剤の提供が望まれている。
【０００７】
本発明者らは、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を含有する製剤に関する研究を進めた結果、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を含有する特定の多層錠が製造トラブルもなく、また得られた多層錠は保存安定性に優れ、しかも低胃酸患者に対しても良好な溶出性を期待できることを見いだし、本発明を完成した。  
本発明の目的は、中性領域での溶出性が向上し、低胃酸患者等における消化管内での溶出性が向上し、優れた保存安定性を有するダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する多層錠を提供することにある。
さらにまた本発明は、簡便な方法で、ダビガトランエテキシラート・メタンスルホン酸塩を有効成分として含有する多層錠の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
即ち
（１）
本発明は、ダビガトランエテキシラート又はその薬学的に許容される塩（以下、（ａ）という）及び薬学的に許容される酸（以下、（ｂ）という）を含有する固形製剤であって、前記（ａ）及び（ｂ）が互いに接触しないように別々の層に分離配合されていることを特徴とする多層錠であって、
1錠中、ダビガトランエテキシラートとして、２５〜２５０ｍｇ含有し、
そして、（ｂ）を含有する層はヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びカルボキシプロピルセルロースから選択される徐放剤を含有していないことを特徴とする固形製剤に関する。
（２）
また本発明は、ダビガトランエテキシラートとして、１錠中、７５〜１５０ｍｇ含有する上記１記載の固形製剤に関する。  
（３）
また本発明は、該多層錠が、フィルムコーティングされている上記１又は２記載の固形製剤に関する。
（４）
また本発明は、多層錠が二層錠であって、第１の層に上記（ａ）、賦形剤、崩壊剤を含有する層を有し、他方の層に上記(ｂ)、賦形剤、崩壊剤を含有する層を有する上記１〜３記載の固形製剤に関する。
（５）
また本発明は、多層錠が三層錠であって、第１の層に上記（ａ）、賦形剤、崩壊剤を含有する層を有し、これと賦形剤を含有し、PVP及びα化デンプンから選択される結合剤を含有しない中間層を挟んで、他方の層に上記(ｂ)、賦形剤、崩壊剤を含有する第２の層を有する上記１〜３記載の固形製剤に関する。
（６）
また本発明は、多層錠が内核と外層からなる有核錠であって、内核は上記(ｂ)、賦形剤、崩壊剤を含有し、外層は上記（ａ）、賦形剤、崩壊剤を含有する上記１〜３記載の固形製剤に関する。
（７）
また本発明は、打錠圧が２〜８ｋＮである上記１〜６記載の固形製剤に関する。
（８）
また本発明は、上記（ｂ）が有機酸である上記１〜７記載の固形製剤に関する。
（９）
また本発明は、上記（ｂ）が２０℃で１ｇ／２５０ｍＬよりも大きい水溶性を有する薬学的に許容される有機酸の１又は２種以上の組み合わせであるである上記８記載の固形製剤に関する。
（１０）
また本発明は、上記（ｂ）が酒石酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、グルタミン酸から選択される１又は２種以上の組み合わせである上記８記載の固形製剤に関する。
（１１）
また本発明は、賦形剤が、乳糖水和物、結晶セルロース、マンニトール、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、無水リン酸カルシウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである上記４〜１０記載の固形製剤に関する。
（１２）
また本発明は、賦形剤が、マンニトール又は結晶セルロースである上記４〜１０記載の固形製剤に関する。
（１３）
また本発明は、結合剤がヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選択される１又は２種以上の組み合わせである上記４〜１２記載の固形製剤に関する。
（１４）
また本発明は、結合剤がヒドロキシプロピルセルロースである上記４〜１２記載の固形製剤に関する。
（１５）
また本発明は、崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化でんぷんから選択される１又は２種以上の組み合わせである上記４〜１４記載の固形製剤に関する。
（１６）
また本発明は、崩壊剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである上記４〜１４記載の固形製剤に関する。
（１７）
また本発明は、更に流動化剤及び／又は滑沢剤を含有する上記４〜１６記載の固形製剤に関する。
（１８）
また本発明は、流動化剤が、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである上記１７記載の固形製剤に関する。
（１９）
また本発明は、滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである上記１７記載の固形製剤に関する。
（２０）
また本発明は、さらに着色剤を含有する上記４〜１９記載の固形製剤に関する。
（２１）
また本発明は、着色剤が、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄
から選択される１又は２種以上の組み合わせである上記２０記載の固形製剤に関する。
（２２）
また本発明は、上記（ａ）を含有する層が湿式造粒により得られた顆粒を圧縮して得られるものである上記１〜２１記載の固形製剤に関する。
（２３）
また本発明は、上記（ｂ）を含有する層が湿式造粒により得られた顆粒を圧縮して得られたものである上記１〜２２記載の固形製剤に関する。
（２４）
また本発明は、上記（ｂ）を含有する層中、上記（ｂ）がコーティングされていない上記２３記載の固形製剤に関する。
（２５）
また本発明は、次の（１）〜（４）の工程を含有することを特徴とする二層錠の製造方法に関する。
（１）上記（ａ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥することで、薬物含有顆粒を得る工程、
（２）別に、上記（ｂ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、酸含有顆粒を得る工程、
（３）酸含有顆粒と滑沢剤を混合後、打錠機に投入後、打錠する工程、
（４）次いで、薬物含有顆粒と滑沢剤との混合物をこれに投入後、打錠する工程。
（２６）
また本発明は、次の（１）〜（５）の工程を含有することを特徴とする三層錠の製造方法に関する。
（１）上記（ａ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥することで、薬物含有顆粒を得る工程、
（２）別に、上記（ｂ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、得られた混合物に、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、酸含有顆粒を得る工程、
（３）酸含有顆粒と滑沢剤を混合後、打錠機に投入後、打錠する工程、
（４）次いで、これに賦形剤と滑沢剤の混合物を投入後、打錠する工程、
（５）さらにこれに薬物含有顆粒と滑沢剤の混合物を投入後、打錠する工程。
（２７）
更にまた本発明は、次の（１）〜（５）の工程を含有することを特徴とする有核錠の製造方法に関する。
（１）上記（ｂ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、造粒物を得る工程、
（２）（１）で得られた造粒物に滑沢剤を加え、混合後、圧縮成形することで内核錠を得る工程、
（３）別に上記（ａ）と賦形剤、崩壊剤、流動化剤を混合し、造粒液を加え、造粒し、乾燥し、造粒物を得る工程、
（４）上記（３）で得られた造粒物に滑沢剤を加え、混合し、混合末を得る工程、
（５）上記（４）の混合末を上記（２）の内核錠に外層として配合し、圧縮成形する工程。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する多層錠を簡便な方法で、製造トラブルもなく製造でき、また得られた多層錠は良好な溶出性を示し、優れた保存安定性を有する。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、賦形剤としては、乳糖水和物、結晶セルロース、マンニトール、ブドウ糖、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、無水リン酸カルシウムから選択される１又は２種以上の組み合わせが用いられる。
好ましくは、賦形剤としては、マンニトール又は結晶セルロースである。
本発明において、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体から選択される１又は２種以上の組み合わせが用いられる。
好ましくは、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロースである。
本発明において、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチ、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、部分アルファー化でんぷんから選択される１又は２種以上の組み合わせが用いられる。
好ましくは、崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選択される１又は２種以上の組み合わせである。
本発明において、流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される１又は２種以上の組み合わせが用いられる。
本発明において、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、フマル酸ステアリルナトリウムから選択される１又は２種以上の組み合わせが用いられる。
本発明において、着色剤としては、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄から選択される１又は２種以上の組み合わせが用いられる。
【００１１】
本発明の二層錠、三層錠、有核錠は、例えば上記の特許文献６〜９、特許第５６６６４７１号、製剤機械技術研究会誌, 2004, 13(2), 6-15「新規有核錠(OSDRC)ロータリー打錠機の開発」や以下の方法等と同様な方法により製造することができる。
（A）二層錠の製造方法
有効成分と賦形剤、崩壊剤、流動化剤等の添加剤を混合し、得られた混合物に、結合剤等の添加剤を水等の溶剤に分散・溶解した液を加え、造粒し、乾燥することで、薬物含有顆粒を得る。
別に、酸と賦形剤、崩壊剤、流動化剤等の添加剤を混合し、得られた混合物に、結合剤等の添加剤を水等の溶剤に分散・溶解した液を加え、造粒し、乾燥することで酸含有顆粒を得る。
薬物含有顆粒と滑沢剤等の添加剤を混合し、打錠機に投入後、打錠し、次いで、酸含有顆粒と滑沢剤等の添加剤との混合物をこれに投入し、打錠することで本発明の二層錠が得られる。
（B）三層錠の製造方法
有効成分と賦形剤、崩壊剤、流動化剤等の添加剤を混合し、得られた混合物に、結合剤等の添加剤を水等の溶剤に分散・溶解した液を加え、造粒し、乾燥することで、薬物含有顆粒を得る。
別に、酸と賦形剤、崩壊剤、流動化剤等の添加剤を混合し、得られた混合物に、結合剤等の添加剤を水等の溶剤に分散・溶解した液を加え、造粒し、乾燥することで酸含有顆粒を得る。
薬物含有顆粒と滑沢剤等の添加剤を混合し、打錠機に投入し、打錠後、これに賦形剤と滑沢剤等の添加剤の混合物を投入し、打錠した後、さらにこれに酸含有顆粒と滑沢剤等の添加剤との混合物をこれに投入し、打錠することで本発明の三層錠を得られる。
（C）有核錠の製造方法
酸と賦形剤、流動化剤等の添加剤を混合し、結合剤等の添加剤を水等の溶剤に分散・溶解した液を加え、造粒し、乾燥することで造粒物を得る。得られた造粒物に崩壊剤、滑沢剤等の添加剤を加え、混合後、圧縮成形することで内核錠を得る。
別に有効成分と賦形剤、流動化剤等の添加剤を混合し、得られた混合物に結合剤等の添加剤を水等の溶剤に分散・溶解した液を加え、造粒、乾燥することで造粒物を得る。得られた造粒物に崩壊剤、滑沢剤などの添加剤を加え、混合末を得る。
この混合末を上記内核錠に外層として配合し、圧縮成形することで本発明の有核錠が得られる。
かくして得られた二層錠、三層錠及び有核錠は、常法のフィルムコーティングを施すことでフィルムコーティング錠を得ることができる。
フィルムコーティングにおいて、コーティング基剤としては、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール・アクリル酸・メタクリル酸メチル共重合体、マクロゴール６０００、タルク、酸化チタンが用いられ、コーティング層には、着色剤（例えば、黄色三二酸化鉄など）を含有していても良い。
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
【実施例】
【００１２】
（実施例１）
三層錠
（薬物含有顆粒の製造）
表１の薬物層で、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、これに別に調整した造粒液（ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解）を加え、造粒し、乾燥後、分級することで薬物含有顆粒を得た。
（酸含有顆粒の製造）
表１の酸層で、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、これに別に調整した造粒液（ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解）を加え、造粒し、乾燥後、分級することで酸含有顆粒を得た。
（三層錠の製造）
酸含有顆粒とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機に投入、１ｋNで打錠し、次いで乳糖とステアリン酸マグネシウムの混合物を加え、１ｋNで打錠後、更に薬物含有顆粒とステアリン酸マグネシウムとの混合物をこれに投入し、５ｋNで打錠することで本発明の三層錠を得た。
【００１３】
【表１】
2020147542.tif 000002
【００１４】
（実施例２）
二層錠
（薬物含有顆粒の製造）
表２の薬物層で、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、これに別に調整した造粒液（ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解）を加え、造粒し、乾燥後、分級することで薬物含有顆粒を得た。
（酸含有顆粒の製造）
表２の酸層で、ヒドロキシプロピルセルロース及びステアリン酸マグネシウムを除く成分を混合し、これに別に調整した造粒液（ヒドロキシプロピルセルロースを水に溶解）を加え、造粒し、乾燥後、分級することで酸含有顆粒を得た。
（二層錠の製造）
酸含有顆粒とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機に投入後、１ｋNで打錠後、薬物含有顆粒とステアリン酸マグネシウムとの混合物をこれに投入し、５ｋNで打錠することで本発明の二層錠を得た。
【００１５】
【表２】
2020147542.tif 000003
【００１６】
（実施例３）
安定性試験結果
実施例１及び２で得られた製剤及ぶ通常錠（単層錠）について、６０℃閉鎖系（乾燥剤入り）２週間及び４０℃７５％閉鎖系（乾燥剤入り）１か月の保存安定性試験を行った。
通常錠は実施例２の二層錠の酸層と薬物層を混合して単発打錠機にて５ｋＮで打錠したものである。
結果を表４，５に示す。
表４，５記載の数値は、UPLCで測定した類縁物質の総量（％）である。
純度試験条件（別途、言及がなければ他の実施例も同様）
UPLC条件
移動相A：50mM酢酸アンモニウム溶液に薄めた酢酸（1→100）を加えてpH5.55〜5.60に調整する。この液を10倍希釈する。
移動相B：アセトニトリル
溶解溶媒：移動相Aと移動相Bを2:3の割合で混合する。
試料溶液：ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩として12.5mg相当量の試料を秤取し、溶解溶媒50mLで溶解した溶液をフィルターろ過したものを試料溶液とする。
流量：ダビガトランエテキシラートの保持時間が約15分になるように調整する。
グラジエント：下記表のとおりとする。
【００１７】
【表３】
2020147542.tif 000004
（試験結果）
６０℃閉鎖系（乾燥剤入り）で２週間の保存安定性試験
【００１８】
【表４】
2020147542.tif 000005
【００１９】
４０℃７５％閉鎖系（乾燥剤入り）１か月の保存安定性試験
【００２０】
【表５】
2020147542.tif 000006
表４及び５記載のように、実施例１及び２記載の製剤は良好な保存安定性を有することが明らかになった。
【００２１】
（実施例４）
溶出試験
実施例１（三層錠）及び実施例２（二層錠）及び通常錠について、溶出試験を行った。
その結果を表６に記載する。表中の値は３回試験を行った平均溶出率を示す。
溶出試験条件
溶出試験液：水
溶出試験条件：パドル法（回転数：50 rpm、37°C、900 mL）
ダビガトランの定量；
HPLC条件
移動相：10mM リン酸二水素アンモニウム溶液に薄めたアンモニア水（28）
（1→100）を加えてpH5.5に調整する。この液450mLにアセトニトリル550mLを加える。
試料溶液：溶出液をフィルターろ過し、同量の移動相を加えたものを試料溶液とする。
試験結果
【００２２】
【表６】
2020147542.tif 000007
表６から明らかなように実施例1及び２記載の多層錠は、水を用いた溶出試験において、６０分後には８５％以上、溶出することが明らかになった。
【００２３】
（実施例５）
打錠圧の影響
実施例２記載の製剤処方で、表７記載の打錠圧を用い、類縁物質の変化を測定した。
６０℃閉鎖系（乾燥剤入り）で２週間の保存安定性試験を行い、その結果を表８に示す。
なお、保存安定性試験では、指標として、類縁物質のＤＡＢ−９−ａｍｉｄｅの量（％）を測定することで行った。
ＤＡＢ−９−ａｍｉｄｅは、相対保持時間が０．９７である非特許文献１の８頁記載のＢＩＢＲ１１５４（ダビガトランエテキシラートの加水分解物）である。
(試験製剤)
【００２４】
【表７】
2020147542.tif 000008
（安定性試験結果）
【００２５】
【表８】
2020147542.tif 000009
表８の結果から打錠圧を５ｋNと低めにすることで、安定性が向上することが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００２６】
本発明においては、ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する多層錠を簡便な方法で、製造トラブルもなく製造でき、また得られた多層錠は保存安定性に優れ、しかも低胃酸患者に対しても使用できる。