(57)【要約】      （修正有）【課題】分子の安定な結合構造を計算機により探索する際に用いるビットの数を少なくすることができる結合構造探索装置、結合構造探索方法、及び結合構造探索プログラムを提供する。【解決手段】結合構造探索装置は、分子の安定な結合構造を探索する。分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造とみなし、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置する。同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する。【選択図】図３０
2020173643.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子の安定な結合構造を探索する装置であって、
前記分子を、少なくとも一の分割点で分割し、前記一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、前記一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
前記一の直鎖状分子単位と前記他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む前記直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ前記同一の分割点どうしが同じ前記格子点に位置するように配置して、
前記三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する作成部、
を有することを特徴とする結合構造探索装置。
【請求項２】
前記分子が分岐構造を有する分子であり、
前記分割点が前記分岐構造を有する分子における分岐点であり、
前記分岐構造を有する分子を、前記分岐点から分岐末端までからなる直鎖状分子単位と、一の分岐点から隣接する他の分岐点までからなる直鎖状分子単位を有する構造とみなす、請求項１に記載の結合構造探索装置。
【請求項３】
前記直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなす、請求項１から２のいずれかに記載の結合構造探索装置。
【請求項４】
作成した前記分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、エネルギーが最小となる前記分子の立体構造を算出する算出部を有する、請求項１から３のいずれかに記載の結合構造探索装置。
【請求項５】
前記分子がタンパク質である、請求項１から４のいずれかに記載の結合構造探索装置。
【請求項６】
前記分割点が前記タンパク質の主鎖に位置し、前記直鎖状分子単位がアミノ酸残基又は前記タンパク質の主鎖の一部である、請求項５に記載の結合構造探索装置。
【請求項７】
コンピュータを用いて、分子の安定な結合構造を探索する方法であって、
前記分子を、少なくとも一の分割点で分割し、前記一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、前記一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
前記一の直鎖状分子単位と前記他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む前記直鎖状分子単位については、互いに重ならないようにかつ前記同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
前記三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する工程、
を含むことを特徴とする分子の結合構造探索方法。
【請求項８】
分子の安定な結合構造を探索するプログラムであって、
前記分子を、少なくとも一の分割点で分割し、前記一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、前記一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
前記一の直鎖状分子単位と前記他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む前記直鎖状分子単位については、互いに重ならないようにかつ前記同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
前記三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する処理、
をコンピュータに行わせることを特徴とする結合構造探索プログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、結合構造探索装置、結合構造探索方法、及び結合構造探索プログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、創薬などの場面においては、計算機（コンピュータ）を用いてサイズの大きな分子の安定構造を求めることが必要となる場合がある。しかし、例えば、タンパク質などのサイズの大きな分子は、全ての原子を露わに考慮する計算では、現実的な時間内に安定構造を探索することが困難になる場合がある。
【０００３】
そこで、分子の構造を粗く捉える（粗視化する）ことで、計算時間を短縮する技術が研究されている。分子構造の粗視化に関する技術としては、例えば、標的タンパク質及びこれに結合するペプチド分子について、それぞれの分子を形成する各アミノ酸残基を一つの点（粒子）に粗視化して扱う技術が知られている（例えば、特許文献１参照）。
分子構造の粗視化に関する技術としては、例えば、タンパク質におけるアミノ酸残基の一次元配列情報に基づき、直鎖（一続き）の単純立方格子構造に粗視化して、格子タンパク質（Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ）として扱う技術が研究されている。Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎにおいては、量子アニーリングの技術を用いて、安定構造を高速に探索する技術が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
このようなＬａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎにおける安定構造をアニーリングマシンで探索する技術においては、利用するハードウェアの制約により、扱うことができる演算ビット又は量子ビットの数に制約が存在する場合がある。ここで、Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎにおける安定構造を探索するために必要とされるビット数は、タンパク質やペプチドの規模（アミノ酸残基の数）に対して指数関数的に増加する。
そのため、上記の従来の技術においては、利用するハードウェアで扱うことができるビットの数の制約により、安定構造の探索対象としてのタンパク質やペプチドのアミノ酸残基の数が制限される場合がある。さらに、上記の従来の技術においては、タンパク質やペプチドを形成する全てのアミノ酸を同時に扱うことができる数のビット数が必要とされるため、計算の効率が悪い場合がある。
【０００５】
また、Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎにおける安定構造を探索する従来の技術は、タンパク質の主鎖の構造のみを考慮して構造を探索するものである。このため、このような従来の技術においては、タンパク質の側鎖の構造を考慮することができない。
ここで、例えば、創薬などの場面においては、標的となるタンパク質に結合可能な医薬候補となるタンパク質やペプチドの安定構造を探索する際に、アミノ酸の主鎖の取り得る構造に、当該アミノ酸の側鎖の構造（位置）が影響すると考えられる。そのため、Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎの技術を創薬に応用する場合などには、タンパク質を形成するアミノ酸の主鎖だけでなく、アミノ酸の側鎖を含めた構造における安定構造を探索することが必要になる場合がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】特開２０１０−１１３４７３号公報
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｒ．  Ｂａｂｂｕｓｈ  ｅｔ．ａｌ．，  Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｈｅｔｅｒｏｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｏｄｅｌｓ：  Ａ  Ｃａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｉｎ  Ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ  Ｓａｔｉｓｆａｃｔｉｏｎ  Ｐｒｏｇｒａｍｍｉsｎｇ  ａｎｄ  Ａｄｉａｂａｔｉｃ  Ｑｕａｎｔｕｍ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ，  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，  １５５，  ２０１−２４４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
一つの側面では、本件は、分子の安定な結合構造を計算機により探索する際に用いるビットの数を少なくすることができる結合構造探索装置、結合構造探索方法、及び結合構造探索プログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するための手段の一つの実施態様は、以下の通りである。
すなわち、一つの実施態様では、結合構造探索装置は、分子の安定な結合構造を探索する装置であって、
分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
三次元格子空間に分子の立体構造を作成する作成部、を有する。
【００１０】
また、一つの実施態様では、結合構造探索方法は、コンピュータを用いて、分子の安定な結合構造を探索する方法であって、
分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
三次元格子空間に分子の立体構造を作成する工程、を含む。
【００１１】
さらに、一つの実施態様では、結合構造探索プログラムは、分子の安定な結合構造を探索するプログラムであって、
分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
三次元格子空間に分子の立体構造を作成する処理、をコンピュータに行わせる。
【発明の効果】
【００１２】
一つの側面では、本件は、分子の安定な結合構造を計算機により探索する際に用いるビットの数を少なくすることができる結合構造探索装置、結合構造探索方法、及び結合構造探索プログラムを提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１Ａ】図１Ａは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である（その１）。
【図１Ｂ】図１Ｂは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である（その２）。
【図１Ｃ】図１Ｃは、タンパク質の粗視化して安定構造を探索する際の一例を示す模式図である（その３）。
【図２Ａ】図２Ａは、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その１）。
【図２Ｂ】図２Ｂは、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その２）。
【図２Ｃ】図２Ｃは、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その３）。
【図２Ｄ】図２Ｄは、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その４）。
【図２Ｅ】図２Ｅは、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法の一例を説明するための模式図である（その５）。
【図３】図３は、アミノ酸残基の数と、必要なｂｉｔ数との関係の一例を表すグラフである。
【図４】図４は、従来の技術におけるダイアモンド格子空間を設定手法の一例を説明するための模式図である。
【図５】図５は、本件で開示する技術の一例におけるダイアモンド格子空間を設定手法の一例を説明するための模式図である。
【図６】図６は、直鎖状分子単位の配置の一例を示す模式図である。
【図７】図７は、複数の直鎖状分子単位を有する分子の構造の一例を示す模式図である。
【図８】図８は、直鎖状分子単位を更に分割する際の一例を示す模式図である。
【図９】図９は、アミノ酸残基の側鎖の構造を考慮する場合としない場合における、同一の分子を粗視化した構造の一例を示す模式図である。
【図１０】図１０は、図９に示した分子について、安定な構造を探索した場合の一例を示す模式図である。
【図１１】図１１は、アミノ酸残基の側鎖の構造を考慮して粗視化したタンパク質を、複数の直鎖状分子単位に分割した様子の一例を示す模式図である。
【図１２】図１２は、本件で開示する結合構造探索装置の構成例を表す図である。
【図１３】図１３は、本件で開示する結合構造探索装置の他の構成例を表す図である。
【図１４】図１４は、本件で開示する結合構造探索装置の他の構成例を表す図である。
【図１５】図１５は、直鎖状のタンパク質の安定構造を探索する方法の一例を示すフローチャートである。
【図１６】図１６は、半径ｒにある各格子をＳｒとした場合の一例を表す図である。
【図１７Ａ】図１７Ａは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である（その１）。
【図１７Ｂ】図１７Ｂは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である（その２）。
【図１７Ｃ】図１７Ｃは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である（その３）。
【図１７Ｄ】図１７Ｄは、アミノ酸残基の移動先の格子点の集合の一例を表す図である（その４）。
【図１８】図１８は、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３を三次元で表した場合の一例を示す図である。
【図１９Ａ】図１９Ａは、各ビットＸ１〜Ｘｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である（その１）。
【図１９Ｂ】図１９Ｂは、各ビットＸ１〜Ｘｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である（その２）。
【図１９Ｃ】図１９Ｃは、各ビットＸ１〜Ｘｎに空間の情報を割り振る様子の一例を示す図である（その３）。
【図２０】図２０は、Ｈｏｎｅの一例を説明するための図である。
【図２１】図２１は、Ｈｏｌａｐの一例を説明するための図である。
【図２２】図２２は、Ｈｃｏｎｎ１及びＨｃｏｎｎ２の一例を説明するための図である。
【図２３Ａ】図２３Ａは、Ｈｐａｉｒ１及びＨｐａｉｒ２の一例を説明するための図である（その１）。
【図２３Ｂ】図２３Ｂは、Ｈｐａｉｒ１及びＨｐａｉｒ２の一例を説明するための図である（その２）。
【図２４】図２４は、重みファイルの一例を示す図である。
【図２５】図２５は、イジングモデルのエネルギー式（ハミルトニアン）を構築する際の条件の一例を示す説明図である。
【図２６】図２６は、アミノ酸残基の側鎖の構造を考慮してタンパク質の安定構造を探索する方法の一例を示すフローチャートである。
【図２７】図２７は、焼き鈍し法に用いる最適化装置（制御部）の機能構成の一例を示す図である。
【図２８】図２８は、遷移制御部の回路レベルの一例を示すブロック図である。
【図２９】図２９は、遷移制御部の動作フローの一例を示す図である。
【図３０】図３０は、実施形態１及び２、並びに従来技術において、タンパク質（ペプチド）の安定な結合構造を探索する際に必要とされる格子点の数と、探索した安定構造の差異の一例を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（結合構造探索装置）
本件で開示する結合構造探索装置は、分子の安定な結合構造を探索する装置である。本件で開示する結合構造探索装置は、作成部を有し、算出部を有することが好ましく、更に必要に応じてその他の部（手段）を有する。
【００１５】
まず、本件で開示する技術の詳細を説明する前に、Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎを用いた技術の一つであるＤｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって、タンパク質の折り畳み構造を求める方法について説明する。
【００１６】
Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎを用いたタンパク質（又はべプチド）の構造探索を行う際には、まず、タンパク質の粗視化を行う。ここで、タンパク質の粗視化は、例えば、図１Ａに示すように、タンパク質を構成する原子２を、アミノ酸残基ごとの単位である粗視化粒子１Ａ、１Ｂ、１Ｃに粗視化して粗視化モデルを作成することにより行う。
次に、作成した粗視化モデルを用いて安定な結合構造の探索を行う。図１Ｂにおいては、粗視化粒子１Ｃが矢印の終点に位置する結合構造が安定である場合の例を示す。ここで、安定な結合構造の探索は、後述するＤｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法によって行う。
そして、図１Ｃに示すように、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法を用いて探索した安定な結合構造に基づいて、粗視化モデルを全原子のモデルに戻す。
【００１７】
ここで、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法は、一般的に、タンパク質を形成する鎖状のアミノ酸を粗視化した粒子（粗視化モデル）を、ダイアモンド格子の格子点に当てはめていく手法であり、三次元のタンパク質の構造を表現可能である。
以下では、説明の簡略化のため、Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法について、二次元の場合を例として説明する。
【００１８】
図２Ａは、５つのアミノ酸残基が結合した直鎖ペンタペプチドが直線構造を有する場合の構造の一例を示す図である。また、図２Ａ〜図２Ｅにおいて、丸の中の番号は、直鎖ペンタペプチドにおけるアミノ酸残基の番号を表す。
【００１９】
Ｄｉａｍｏｎｄ  ｅｎｃｏｒｄｉｎｇ法において、まず、ダイアモンド格子の中心に、番号１のアミノ酸残基を配置すると、図２Ａに示すように、番号２のアミノ酸残基の配置可能な場所は、中心に隣接する図２Ｂに示す場所（番号２が付された場所）に限定される。
続いて、番号２のアミノ酸残基に結合する番号３のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｃにおいて、図２Ｂで番号２が付された場所に隣接する場所（番号３が付された場所）に限定される。
そして、番号３のアミノ酸残基に結合する番号４のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｄにおいて、図２Ｃで番号３が付された場所に隣接する場所（番号４が付された場所）に限定される。
さらに、番号４のアミノ酸残基に結合する番号５のアミノ酸残基の配置可能な場所は、図２Ｅにおいて、図２Ｄで番号４が付された場所に隣接する場所（番号５が付された場所）に限定される。
このようにして特定された配置可能な場所どうしを、アミノ酸残基の番号の順に繋いでいくことにより、粗視化したタンパク質の構造を表現することができる。
【００２０】
ここで、上述したような従来の技術においては、安定な結合構造の探索対象としてのタンパク質を、アミノ酸残基が単に鎖状に連続して結合したものとして扱う。このため、タンパク質の安定な構造を、アニーリングマシンなどを用いて探索する際には、タンパク質を形成する全てのアミノ酸を同時に扱うことができる数のビット数が必要となる。
アミノ酸残基が単に鎖状に連続して結合したものとしてタンパク質を扱う場合には、例えば、図３に示すように、構造の探索に必要とされるビット数は、タンパク質を形成するアミノ酸残基の数が増えると指数関数的に増加する。
【００２１】
タンパク質の安定な構造を、アニーリングマシンなどを用いて探索する場合には、用いるハードウェアの制約により、扱うことができる演算ビット又は量子ビットの数に制約が存在する場合がある。このため、利用するハードウェアで扱うことができるビットの数の制約により、安定構造の探索対象としてのタンパク質やペプチドのアミノ酸残基の数が制限される場合がある。
また、近年では、いわゆる中分子創薬に注目が集まっており、中分子医薬候補となる数残基から５０残基程度のタンパク質やペプチドの安定構造を探索することが求められる場合がある。この場合、上述したような従来の技術においては、利用するハードウェアで扱うことができるビットの数の制約により、中分子医薬候補となる数残基から５０残基程度のタンパク質やペプチドの安定構造を探索することができないときがある。
【００２２】
さらに、上記の従来の技術においては、タンパク質やペプチドを形成する全てのアミノ酸を同時に扱うことができる数のビット数が必要とされるため、計算の効率が悪い場合がある。
【００２３】
そこで、本発明者は、分子の安定な結合構造を計算機により探索する際に用いるビットの数を少なくすることができる装置等について鋭意検討を重ね、本件で開示する技術を想到した。すなわち、本発明者は、分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造とみなし、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、三次元格子空間に分子の立体構造を作成することにより、分子の安定な結合構造を計算機により探索する際に用いるビットの数を少なくできることを見出した。
以下では、本件で開示する技術の一例を、図面を参照しながら説明する。
【００２４】
図４に示すように、従来の技術においては、５つのアミノ酸残基が結合した直鎖ペンタペプチドの安定構造を探索する場合、結合させるアミノ酸残基の数（ｎ）に応じて、半径（ｎ）のダイアモンド格子空間を設定する。このため、図４の例においては、格子点を４１個用意する必要があり、格子点の数に応じてアニーリングマシン等における演算ビット又は量子ビットを用意する必要がある。なお、以下では、演算ビットと量子ビットとをまとめて、単に「ビット」と称することがある。
【００２５】
一方、本件で開示する技術の一例においては、例えば、図５に示すように、直鎖ペンタペプチドの３つ目のアミノ酸残基を分割点として、直鎖ペンタペプチドを２つの直鎖上分子単位とを有する構造とみなす。言い換えると、分子としての直鎖ペンタペプチドを、一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造とみなす。
こうすることにより、本件で開示する技術は、一つの側面では、分子の安定な結合構造を探索する際に用いる、三次元格子空間の一例であるダイアモンド格子空間における格子点の数を少なくすることができ、必要とされるビットの数を少なくすることができる。より具体的には、図５に示す例では、一つの直鎖状分子単位は３つのアミノ酸残基で形成されているため、一つの直鎖状分子単位の構造の探索に必要とされる格子点は１３個となる。このため、直鎖状分子単位ごとに格子点を用意した場合には、分子全体の構造を探索するのに必要とされる格子点の数は２６個となる。
このように、図５に示す例においては、図４に示した従来技術の例と比べると、より少ない数の格子点で構造の探索が可能であることがわかる。このように、図５の例では、構造の探索に必要とされる格子点の数を減らすことができるため、必要とされるビットの数を少なくすることができる。また、本件で開示する技術は、一つの側面では、実際には三次元格子空間での構造探索を行うため、上記の図４及び５に示した例よりも、大きな割合で必要とされる格子点の数を減らすことができ、例えば、必要とされるビットの数を１／３以下とすることができる。
すなわち、本件で開示する技術は、一つの側面では、分子を、一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造（一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位が結合した構造）とみなすことにより、構造の探索に必要とされるビットの数を少なくすることができる。
【００２６】
また、本件で開示する技術の一例においては、一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置する。
例えば、図６に示す例では、構造を探索するタンパク質におけるアミノ酸の結合順序（アミノ酸配列）の情報などに基づいて、分割点となる番号３のアミノ酸を、直鎖状分子単位ａと直鎖状分子単位ｂとにおいて同一の格子点に位置するように配置する。さらに、図６に示す例では、例えば、直鎖状分子単位ａに含まれる番号１及び２のアミノ酸残基を、直鎖状分子単位ｂに含まれる番号４及び５のアミノ酸残基と互いに重ならないように配置する。
こうすることにより、本件で開示する技術は、一つの側面では、構造を探索するタンパク質を分割した直鎖状分子単位どうしを、当該タンパク質として矛盾のない構造となるように配置した構造を作成できる。これにより、本件で開示する技術は、一つの側面では、アニーリングマシンなどを用いて基底状態探索を実行する場合に、分子の構造の探索に必要とされるビットの数を抑制しつつ、分子の構造として矛盾がなく、エネルギーが最小となる分子の立体構造を算出することができる。
なお、同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置する具体的な手法については後述する。
【００２７】
なお、直鎖状分子単位の構造（形状）としては、特に制限はなく、直線状でなくてもよい。例えば、図７に示すように、構造を探索する分子における直鎖状分子単位が曲がった構造を有していてもよい。
【００２８】
また、本件で開示する技術の一例においては、直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなす。言い換えると、本件で開示する技術の一例においては、一つ直鎖状分子単位の端以外に位置する粒子を分割点として、当該直鎖状分子単位を更に分割する。
【００２９】
より具体的には、例えば、図８の左部のように、８個の粒子で形成された分子について、番号３の粒子を分割点とすると、当該分子は、３個の粒子で形成された直鎖状分子単位ｃと６個の粒子で形成された直鎖状分子単位ｄを有する構造とみなすことができる。
ここで、図８の右部のように、上記の６個の粒子で形成された直鎖状分子単位ｄを、更に番号６の粒子を分割点として分割すると、直鎖状分子単位ｄは、４つの粒子で形成された直鎖状分子単位ｄ１と３つの粒子で形成された直鎖状分子単位ｄ２からなる構造とみなすことができる。この場合、図８の右部に示す分子は、直鎖状分子単位ｃ、直鎖状分子単位ｄ１、及び直鎖状分子単位ｄ１からなる構造とみなすことができる。
【００３０】
安定構造の探索に必要となる格子点の数は、最も粒子数の多い直鎖状分子単位の粒子数に応じて決まるため、直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなすことで、構造の探索に必要とされる格子点の数を小さくすることができる。構造の探索に必要とされる格子点の数を減らすことができると、上述したように、構造の探索に必要とされるビットの数を少なくすることができる。
すなわち、本件で開示する技術は、一つの側面では、直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなすことにより、構造の探索に必要とされる格子点を少なくできるため、必要とされるビットの数を少なくすることができる。
【００３１】
さらに、本件で開示する技術は、一つの側面では、分岐構造を有する分子に好適に適用することができる。言い換えると、本件で開示する技術の一例では、分割点が分岐構造を有する分子における分岐点であり、当該分子を、分岐点から分岐末端までからなる直鎖状分子単位と、一の分岐点から隣接する他の分岐点までからなる直鎖状分子単位を有する構造とみなす。
こうすることにより、本件で開示する技術は、一つの側面では、分岐構造を有する分子における安定構造を、分子の構造探索に必要とされるビットの数を抑制しつつ探索することができる。
【００３２】
ここで、分岐構造を有する分子としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アミノ酸残基の側鎖を含めた構造におけるタンパク質、ソフトマテリアル分野で用いられる分岐構造を有するポリマー等の分子などが挙げられる。
以下では、分岐構造を有する分子として、アミノ酸残基の側鎖を含めた構造におけるタンパク質を例として説明する。
【００３３】
Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎにおける安定構造を探索する従来の技術は、タンパク質の主鎖の構造のみを考慮して構造を探索するものであり、タンパク質の側鎖の構造を考慮することができない。タンパク質の立体構造には、タンパク質の主鎖だけではなく、タンパク質を形成するアミノ酸残基の側鎖の構造（位置）が影響すると考えられる。
例えば、図９の左部に示すように、Ｌａｔｔｉｃｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎにおける従来の技術においては、構造の探索対象となるタンパク質を形成するアミノ酸残基を、一つの粒子に粗視化して扱っているため、アミノ酸残基の側鎖が考慮されていない。
しかしながら、図９の右部に示すように、実際のタンパク質には側鎖が存在しており、例えば、原子数が２０以上の（側鎖が大きい）アミノ酸残基がタンパク質に含まれる場合には、アミノ酸残基の側鎖がタンパク質の立体構造に大きな影響を及ぼすと考えられる。図９の右部に示すように、粗視化したタンパク質においてアミノ酸残基の側鎖を考慮すると、当該タンパク質は、分岐構造を有する分子としてみなすことができる。
【００３４】
図１０は、図９に示した分子について、安定な構造を探索した場合の一例を示す模式図である。図１０の左部に示すように、タンパク質の主鎖のみを考慮する従来の技術においては、例えば、番号１のアミノ酸残基と番号４のアミノ酸残基が相互作用して、番号１のアミノ酸残基と番号４のアミノ酸残基とが隣接する構造が、安定な構造として探索されるとする。
しかしながら、タンパク質を形成するアミノ酸残基の側鎖を考慮して算出した安定構造は、タンパク質の主鎖のみを考慮して算出して安定構造とは異なる場合がある。例えば、番号１のアミノ酸残基の主鎖と番号３のアミノ酸残基の側鎖３’’の相互作用が、番号１のアミノ酸残基と番号４のアミノ酸残基の相互作用よりも大きいとする。この場合には、例えば、図１０の右部に示すように、番号１のアミノ酸残基の主鎖と番号３のアミノ酸残基の側鎖３’’が隣接する構造が安定な構造として算出されると考えられる。
このように、タンパク質を形成するアミノ酸残基の側鎖の構造を考慮して、当該タンパク質の安定な構造を探索することで、より正確なタンパク質の安定構造を求めることができる。
【００３５】
また、本件で開示する技術の一例では、分岐構造を有する分子としてのタンパク質における分割点は、例えば、分岐構造を有する分子における分岐点とすることができ、分子がタンパク質である場合は、当該タンパク質の主鎖に位置させることが好ましい。この場合、直鎖状分子単位は、アミノ酸残基又はタンパク質の主鎖の一部となる。
ここで、例えば、タンパク質の主鎖における、所定の大きさ以上の側鎖を有するアミノ酸残基を分割点とする場合を考える。この場合、上述した分割点（分岐点）から分岐末端までからなる直鎖状分子単位は、側鎖を含む一つのアミノ酸残基となり、一の分岐点から隣接する他の分岐点までからなる直鎖状分子単位は、タンパク質の主鎖の一部となる。
【００３６】
より具体的には、例えば、図１１に示すように、所定の大きさ以上の側鎖を有する（側鎖を考慮すべき）アミノ酸残基が番号１のアミノ酸残基と番号３のアミノ酸残基であるとする。この場合、分割点は、タンパク質の主鎖における、番号１のアミノ酸残基と番号３のアミノ酸残基となり、図１１に示すように、当該タンパク質を５つの直鎖状分子単位を有する構造とみなすことができる。
【００３７】
このように、本件で開示する技術においては、一つの側面では、分割点がタンパク質の主鎖に位置し、直鎖状分子単位がアミノ酸残基又はタンパク質の主鎖の一部であることで、アミノ酸残基の側鎖の構造を考慮して、より正確に安定な構造を探索することができる。
【００３８】
また、アミノ酸残基の元となるアミノ酸としては、天然アミノ酸であってもよいし、非天然アミノ酸であってもよい。
天然アミノ酸としては、例えば、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、バリン、β−アラニン、β−フェニルアラニンなどが挙げられる。
非天然アミノ酸としては、例えば、パラベンゾイルフェニルアラニン等の化学修飾されたアミノ酸残基などが挙げられる。
【００３９】
また、本件で開示する技術における側鎖を考慮すべきアミノ酸残基としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、原子数が２０以上のアミノ酸とすることができる。より具体的には、側鎖を考慮すべきアミノ酸残基としては、分子が天然アミノ酸の残基で形成される場合は、例えば、グリシン及びアラニン以外のアミノ酸残基とすることができる。さらに、分子の安定な構造を探索する際の条件などによっては、グリシン、アラニン、及びセリン以外のアミノ酸残基としてもよい。
【００４０】
タンパク質におけるアミノ酸残基の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、１０以上５０以下程度であってもよいし、数百であってもよい。なお、本件においては、アミノ酸残基が５０以下程度の分子を「ペプチド」と称することがある。
また、樹脂やゴムなどのポリマーの分子の安定な構造を探索する場合、分割点は、例えば、原子群（例えば、２会場の官能基）又は原子とすることができる。
【００４１】
ここで、本件で開示する技術の一例では、上述した手法により作成した分子の立体構造について、分子の安定な結合構造を探索する。分子の安定な結合構造を探索する手法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、焼き鈍し法（アニーリング）を用いることが好ましい。すなわち、本件で開示する技術の一例では、上述した手法により作成した分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、エネルギーが最小となる分子の立体構造を算出することが好ましい。言い換えると、本件で開示する結合構造探索装置は、一つの側面では、作成した分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、エネルギーが最小となる分子の立体構造を算出する算出部を有することが好ましい。
こうすることにより、本件で開示する技術は、一つの側面では、分子の構造の探索に必要とされるビットの数を抑制しつつ、当該分子の最も安定であると考えられる構造を探索することができる。さらに、本件で開示する技術は、一つの側面では、側鎖を考慮したタンパク質などの分岐構造を有する分子についても、分岐構造を考慮して、より正確に当該分子の最も安定であると考えられる構造を探索することができる。
【００４２】
以下、装置の構成例やフローチャートを用いて、本件で開示する技術の一例を更に詳細に説明する。
図１２に、本件で開示する結合構造探索装置の構成例を示す。
結合構造探索装置１０においては、例えば、制御部１１、メモリ１２、記憶部１３、表示部１４、入力部１５、出力部１６、Ｉ／Ｏインターフェース部１７がシステムバス１８を介して接続されている。
【００４３】
制御部１１は、演算（四則演算、比較演算、焼き鈍し法の演算等）、ハードウェア及びソフトウェアの動作制御などを行う。
制御部１１としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）であってもよいし、後述する焼き鈍し法に用いる最適化装置であってもよく、これらの組み合わせでもよい。
本件で開示する結合構造探索装置における作成部及び算出部は、例えば、制御部１１により実現することができる。
【００４４】
メモリ１２は、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）などのメモリである。ＲＡＭは、ＲＯＭ及び記憶部１３から読み出されたＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍ）及びアプリケーションプログラムなどを記憶し、制御部１１の主メモリ及びワークエリアとして機能する。
【００４５】
記憶部１３は、各種プログラム及びデータを記憶する装置であり、例えば、ハードディスクである。記憶部１３には、制御部１１が実行するプログラム、プログラム実行に必要なデータ、ＯＳなどが格納される。
本件で開示する結合自由エネルギー計算の前処理プログラムは、記憶部１３に格納され、メモリ１２のＲＡＭ（主メモリ）にロードされ、制御部１１により実行される。
【００４６】
表示部１４は、表示装置であり、例えば、ＣＲＴモニタ、液晶パネルなどのディスプレイ装置である。
入力部１５は、各種データの入力装置であり、例えば、キーボード、ポインティングデバイス（例えば、マウス等）などである。
出力部１６は、各種データの出力装置であり、例えば、プリンタなどである。
Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、各種の外部装置を接続するためのインターフェースである。Ｉ／Ｏインターフェース部１７は、例えば、ＣＤ−ＲＯＭ（Ｃｏｍｐａｃｔ  Ｄｉｓｃ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＤＶＤ−ＲＯＭ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ  Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＭＯディスク（Ｍａｇｎｅｔｏ−Ｏｐｔｉｃａｌ  ｄｉｓｋ）、ＵＳＢメモリ〔ＵＳＢ（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｓｅｒｉａｌ  Ｂｕｓ）  ｆｌａｓｈ  ｄｒｉｖｅ〕などのデータの入出力を可能にする。
【００４７】
図１３に、本件で開示する結合構造探索装置の他の構成例を示す。
図１３に示す例は、結合構造探索装置をクラウド型にした場合の例であり、制御部１１が、記憶部１３などとは独立している。図１３に示す例においては、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、記憶部１３などを格納するコンピュータ３０と、制御部１１を格納するコンピュータ４０とが接続される。
ネットワークインターフェース部１９、２０は、インターネットを利用して、通信を行うハードウェアである。
【００４８】
図１４に、本件で開示する結合構造探索装置の他の構成例を示す。
図１４に示す例は、結合構造探索装置をクラウド型にした場合の例であり、記憶部１３が、制御部１１などとは独立している。図１４に示す例においては、ネットワークインターフェース部１９、２０を介して、制御部１１等を格納するコンピュータ３０と、記憶部１３を格納するコンピュータ４０とが接続される。
【００４９】
図１５に、本件で開示する技術の一例を用いて、直鎖状のタンパク質の安定構造を探索する際のフローチャートの例を示す。
【００５０】
まず、制御部１１は、構造を探索するタンパク質を分割点で分割する（Ｓ１０１）。タンパク質における分割点の位置としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、構造の探索に必要となるビットの数をより少なくするという観点からは、タンパク質のアミノ酸配列の中央近傍に位置するアミノ酸残基を分割点の一つとすることが好ましい。なお、この例においては、タンパク質の残基数がｎ個であるものとする。
【００５１】
続いて、タンパク質を分割して形成した、最もアミノ酸残基の数が多い直鎖状分子単位におけるアミノ酸残基の数に応じて、複数のアミノ酸残基が順次配置される格子の集合である三次元格子空間を定義する（Ｓ１０２）。
ここで、三次元格子空間の定義の一例を説明する。なお、格子空間は三次元であるが、以下では、簡略化のため二次元の場合を例として示す。
まず、ダイアモンド格子空間において半径ｒにある格子の集合をＳｈｅｌｌとし、各格子点をＳｒとする。すると、各格子点Ｓｒは、図１６のように表すことができる。
【００５２】
例えば、１から５個目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合Ｖ１〜Ｖ５は図１７Ａ〜図１７Ｄのようになる。
ここで、図１７Ａにおいては、Ｖ１＝Ｓ１であり、Ｖ２＝Ｓ２である。
図１７Ｂにおいて、Ｖ３＝Ｓ３である。
図１７Ｃにおいて、Ｖ４＝Ｓ２、Ｓ４である。
図１７Ｄにおいて、Ｖ５＝Ｓ３、Ｓ５である。
なお、Ｓ１、Ｓ２、Ｓ３を三次元で表すと図１８のようになる。図１８において、Ａ＝Ｓ１であり、Ｂ＝Ｓ２であり、Ｃ＝Ｓ３である。
【００５３】
また、ｎ個のアミノ酸残基を有するタンパク質におけるｉ番目のアミノ酸残基に必要な空間Ｖｉは、以下の式で表される。
【００５４】
【数１】
2020173643.tif 000003
ここで、ｉ＝｛１，２，３，．．．．．．ｎ｝である。
そして、奇数番目（ｉ＝奇数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛１，３，．．．．．ｉ｝であり、偶数番目（ｉ＝偶数）のアミノ酸残基の場合は、Ｊ＝｛２，４，．．．．．ｉ｝である。
【００５５】
続いて、制御部１１は、それぞれの直鎖状分子単位におけるｉ番目のアミノ酸残基の移動先の格子点の集合をＶｉとする（Ｓ１０３）。
【００５６】
次に、制御部１１は、それぞれの直鎖状分子単位について、各格子点にビットを割り当てる。すなわち、各ビットＸ１〜Ｘｎに空間の情報を割り振る（Ｓ１０４）。具体的には、図１９Ａから１９Ｃに示すように、各アミノ酸残基の入る空間に対して、その位置にアミノ酸残基が存在することを「１」で、無いことを「０」で表すビットを割り振る。なお、図１９Ａから１９Ｃにおいては、各アミノ酸残基２〜４に対して複数のＸｉに割当てられているが、実際は、１つのアミノ酸残基に対して、１つのビットＸｉが割り当てられる。
【００５７】
次に、Ｈｏｎｅ、Ｈｏｌａｐ、Ｈｃｏｎｎ１、Ｈｃｏｎｎ２、Ｈｐａｉｒ１、Ｈｐａｉｒ２を設定し、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルを作成する（Ｓ１０５）。
【００５８】
ここで、本件で開示する技術の一例においては、全エネルギーは、以下のように表現できる。
【００５９】
【数２】
2020173643.tif 000004
ここで、Ｈｏｎｅは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ一つしかないという制約を表す。
Ｈｏｌａｐは、１〜ｎ番目のアミノ酸残基はそれぞれ重ならないという制約を表す。
Ｈｃｏｎｎ１は、同一の直鎖状分子単位におけるアミノ酸残基は、タンパク質における結合順序を満たすようにそれぞれ繋がっているという制約を表す。
Ｈｃｏｎｎ２は、直鎖状分子単位は、タンパク質における結合順序を満たすようにそれぞれ繋がっているという制約を表す。
Ｈｐａｉｒ１は、同一の直鎖状分子単位におけるアミノ酸残基同士の相互作用を表す制約を表す。
Ｈｐａｉｒ２は、異なる直鎖状分子単位におけるアミノ酸残基同士の相互作用を表す制約を表す。
【００６０】
各制約の一例は、以下の通りである。
なお、以下において説明する図２０から２３Ａ及び図２３Ｂにおいて、Ｘ１は、番号１のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ２〜Ｘ５は、番号２のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ６〜Ｘ１３は、番号３のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
Ｘ１４〜Ｘ２９は、番号４のアミノ酸残基が配置可能な位置を表す。
【００６１】
Ｈｏｎｅの一例を以下に示す。
【００６２】
【数３】
2020173643.tif 000005
【００６３】
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈｏｎｅは、図２０において、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５のうち、いずれか一つだけ１であるため、いずれか二つ以上１になっていた場合エネルギーが上がる関数であり、一つだけ１であった場合は０になるペナルティーの項である。
なお、上記関数において、λｏｎｅは、重み付けのための係数である。
【００６４】
Ｈｏｌａｐの一例を以下に示す。
【００６５】
【数４】
2020173643.tif 000006
【００６６】
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈｏｌａｐは、図２１において、Ｘ２が１のとき、Ｘ１４が１になった場合にペナルティーが発生する項である。
なお、上記関数において、λｏｌａｐは、重み付けのための係数である。
【００６７】
Ｈｃｏｎｎ１の一例を以下に示す。
【００６８】
【数５】
2020173643.tif 000007
上記の関数は、アミノ酸残基どうしの繋がりを評価する関数であり、Ｘｄ、Ｘｕは、１又は０を取る。すなわち、Ｈｃｏｎｎ１は、図２２において、Ｘ２が１のとき、Ｘ１３、Ｘ６、Ｘ７のいずれかがが１であればエネルギーが下がる式であり、同一の直鎖状分子単位におけるすべてのアミノ酸残基が、タンパク質における結合順序を満たすように連結していると０になるペナルティー項である。
なお、上記関数において、λｃｏｎｎ１は、重み付けのための係数である。例えば、λｏｎｅ＞λｃｏｎｎ１の関係とすることができる。
また、Ｈｃｏｎｎ１は、上記の数式を変形して、同一の直鎖状分子単位におけるアミノ酸残基が連結しているときに、値が小さくなりマイナスになるような関数としてもよい。
【００６９】
Ｈｃｏｎｎ２の一例を以下に示す。
【００７０】
【数６】
2020173643.tif 000008
上記の関数は、直鎖状分子単位どうしの繋がりを評価する関数であり、Ｘｄ、Ｘｕは、１又は０を取る。すなわち、Ｈｃｏｎｎ２は、図２２において、Ｘ２が１のとき、Ｘ１３、Ｘ６、Ｘ７のいずれかがが１であればエネルギーが下がる式であり、すべての直鎖状分子単位が、タンパク質における結合順序を満たすように連結していると０になるペナルティー項である。
なお、上記関数において、λｃｏｎｎ２は、重み付けのための係数である。
また、Ｈｃｏｎｎ２は、上記の数式を変形して、直鎖状分子単位どうしが連結しているときに、値が小さくなりマイナスになるような関数としてもよい。
【００７１】
Ｈｐａｉｒ１の一例を以下に示す。
【００７２】
【数７】
2020173643.tif 000009
【００７３】
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈｐａｉｒ１は、図２３Ａ及び図２３Ｂにおいて、同一の直鎖状分子単位のアミノ酸残基について、Ｘ１が１のとき、Ｘ１５が１になった場合にＸ１のアミノ酸残基とＸ１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）が働きエネルギーが下がるという関数である。相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）は、２つのアミノ酸残基の組み合わせにより決まり、相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ−ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ）  ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定される。また、構造の探索対象となるタンパク質に、非天然アミノ酸残基が含まれる場合は、当該非天然アミノ酸残基と、その他のアミノ酸残基との相互作用パラメータを、適宜作成して用いることが好ましい。
【００７４】
Ｈｐａｉｒ２の一例を以下に示す。
【００７５】
【数８】
2020173643.tif 000010
【００７６】
上記関数において、Ｘａ、Ｘｂは、１又は０を取る。すなわち、Ｈｐａｉｒ２は、図２３Ａ及び２３Ｂにおいて、異なる直鎖状分子単位のアミノ酸残基について、Ｘ１が１のとき、Ｘ１５が１になった場合にＸ１のアミノ酸残基とＸ１５のアミノ酸残基との間に相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）が働きエネルギーが下がるという関数である。相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）は、２つのアミノ酸残基の組み合わせにより決まり、相互作用Ｐω（ｘ１）ω（ｘ１５）は、例えば、ｍｉｙａｚａｗａ−ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ）  ｍａｔｒｉｘなどを参照して決定される。また、構造の探索対象となるタンパク質に、非天然アミノ酸残基が含まれる場合は、当該非天然アミノ酸残基と、その他のアミノ酸残基との相互作用パラメータを、適宜作成して用いることが好ましい。
【００７７】
そして、Ｈｏｎｅ、Ｈｏｌａｐ、Ｈｃｏｎｎ１、Ｈｃｏｎｎ２、Ｈｐａｉｒ１、及びＨｐａｉｒ２を合成することでＨが算出される。
【００７８】
次に、以下のイジングモデルのエネルギー式を用いた計算を通じて抽出され最適化された、上記各関数における重み係数（例えば、λｏｎｅ、λｏｌａｐ、λｃｏｎｎ１、λｃｏｎｎ２など）に対応した重みファイルは、例えば、行列であり、２Ｘ１Ｘ２＋４Ｘ２Ｘ３の場合、図２４のような行列のファイルとなる。
【００７９】
【数９】
2020173643.tif 000011
上記の関数において、状態Ｘｉ、Ｘｊは、「０」又は「１」であり、「０」は、アミノ酸残基が無いことを意味し、「１」は、アミノ酸残基が存在することを意味する。右辺の１項目のＷｉｊは、重み付けのための係数である。
右辺の１項目は、全回路から選択可能な２つの回路の全組み合わせについて、漏れと重複なく、２つの回路の状態と重み値との積を積算したものである。
また、右辺の２項目は、全回路のそれぞれのバイアス値と状態との積を積算したものである。ｂｉは、ｉ番目の回路のバイアス値を示している。
【００８０】
ここで、上記のイジングモデルのエネルギー式を用いて、分岐構造を有する分子の安定な結合構造を探索することについての意味合いを説明する。
【００８１】
上記のイジングモデルのエネルギー式は、各直鎖状分子単位（分岐鎖）を従来技術における主鎖構造とみなした場合のハミルトニアンに、分岐鎖間における制約及び相互作用を考慮したハミルトニアンを組み合わせたものと考えることができる。例えば、分岐鎖内の粒子について、分子全体から見た場合の各粒子間の結合順序を保つことができる制約と相互作用を表すハミルトニアンと、各分岐鎖間の粒子について、分子の結合順序を保つことができる制約と相互作用を表すハミルトニアンを組み合わせる。これは、図２５に示すように、分岐鎖内における条件と分岐鎖間における条件の直積を取ることと同様の計算となる。
このような条件を反映した上記のイジングモデルのエネルギー式を小さくする粒子の位置を探索することにより、分子構造として矛盾のない安定構造を探索することができる。言い換えると、上記のイジングモデルのエネルギー式を小さくする粒子の位置を探索することにより、同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように直鎖状分子単位を配置できる。
【００８２】
次に、アニーリングマシンにおいて、各格子点に関する制約条件に基づいて変換したイジングモデルについて、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、イジングモデルの最小エネルギーを算出する（Ｓ１０６）。
アニーリングマシンとしては、イジングモデルで表されるエネルギー関数について基底状態探索を行なうアニーリング方式を採用するコンピュータであれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。アニーリングマシンとしては、例えば、量子アニーリングマシン、半導体技術を用いた半導体アニーリングマシン、ＣＰＵやＧＰＵ（Ｇｒａｐｈｉｃｓ  Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  Ｕｎｉｔ）を用いてソフトウェアにより実行されるシミュレーテッド・アニーリング（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ａｎｎｅａｌｉｎｇ）を行うマシンなどが挙げられる。また、アニーリングマシンとしては、例えば、デジタルアニーラ（登録商標）を用いてもよい。
【００８３】
Ｓ１０７では、算出結果を出力する。結果は、タンパク質の立体構造図として出力してもよいし、タンパク質を構成する各アミノ酸残基の座標情報として出力してもよい。
このようにして、タンパク質の安定な構造を探索することにより、分子の構造の探索に必要とされるビットの数を抑制しつつ、当該タンパク質の最も安定であると考えられる構造を探索することができる。
【００８４】
図２６に、本件で開示する技術の一例を用いて、側鎖の構造を考慮してタンパク質の安定構造を探索する際のフローチャートの例を示す。
図２６において、Ｓ２０２からＳ２０７は、図１５におけるＳ１０２からＳ１０７と同様の処理であるため、説明を省略する。
【００８５】
Ｓ２０１では、制御部１１は、構造を探索するタンパク質を、当該タンパク質の主鎖における、側鎖の構造を考慮すべきアミノ酸残基を分割点として分割する。ここで、側鎖の構造を考慮すべきアミノ酸残基としては、上述したように、例えば、グリシン及びアラニン以外のアミノ酸残基とすることができる。
このようにして、タンパク質を分割して、複数の直鎖状分子単位を有する構造とみなすことで、側鎖の構造を考慮して、より正確に当該タンパク質の最も安定であると考えられる構造を探索することができる。
【００８６】
以下に、焼き鈍し法及びアニーリングマシンの一例について説明する。
焼き鈍し法は、乱数値や量子ビットの重ね合わせを用いて確率的に解を求める方法である。以下では最適化したい評価関数の値を最小化する問題を例に説明し、評価関数の値をエネルギーと呼ぶことにする。また、評価関数の値を最大化する場合は、評価関数の符号を変えればよい。
【００８７】
まず、各変数に離散値の１つを代入した初期状態からはじめ、現在の状態（変数の値の組み合わせ）から、それに近い状態（例えば、１つの変数だけ変化させた状態）を選び、その状態遷移を考える。その状態遷移に対するエネルギーの変化を計算し、その値に応じてその状態遷移を採択して状態を変化させるか、採択せずに元の状態を保つかを確率的に決める。エネルギーが下がる場合の採択確率をエネルギーが上がる場合より大きく選ぶと、平均的にはエネルギーが下がる方向に状態変化が起こり、時間の経過とともにより適切な状態へ状態遷移することが期待できる。このため、最終的には最適解又は最適値に近いエネルギーを与える近似解を得られる可能性がある。
もし、これを決定論的にエネルギーが下がる場合に採択とし、上がる場合に不採択とすれば、エネルギーの変化は時間に対して広義単調減少となるが、局所解に到達したらそれ以上変化が起こらなくなってしまう。上記のように離散最適化問題には非常に多数の局所解が存在するために、状態が、ほとんど確実にあまり最適値に近くない局所解に捕まってしまう。したがって、離散最適化問題を解く際には、その状態を採択するかどうかを確率的に決定することが重要である。
【００８８】
焼き鈍し法においては、状態遷移の採択（許容）確率を次のように決めれば、時刻（反復回数）無限大の極限で状態が最適解に到達することが証明されている。
以下では、焼き鈍し法を用いて最適解を求める方法について、順序を追って説明する。
【００８９】
（１）状態遷移に伴うエネルギー変化（エネルギー減少）値（−ΔＥ）に対して、その状態遷移の許容確率ｐを、次のいずれかの関数ｆ（  ）により決める。
【００９０】
【数１０】
2020173643.tif 000012
【００９１】
【数１１】
2020173643.tif 000013
【００９２】
【数１２】
2020173643.tif 000014
【００９３】
ここで、Ｔは、温度値と呼ばれるパラメータであり、例えば、次のように変化させることができる。
【００９４】
（２）温度値Ｔを次式で表されるように反復回数ｔに対数的に減少させる。
【００９５】
【数１３】
2020173643.tif 000015
【００９６】
ここで、Ｔ０は、初期温度値であり問題に応じて、十分大きくとることが望ましい。
（１）の式で表される許容確率を用いた場合、十分な反復後に定常状態に達したとすると、各状態の占有確率は熱力学における熱平衡状態に対するボルツマン分布に従う。
そして、高い温度から徐々に下げていくとエネルギーの低い状態の占有確率が増加するため、十分温度が下がるとエネルギーの低い状態が得られると考えられる。この様子が、材料を焼き鈍したときの状態変化とよく似ているため、この方法は焼き鈍し法（または、疑似焼き鈍し法）と称される。なお、エネルギーが上がる状態遷移が確率的に起こることは、物理学における熱励起に相当する。
【００９７】
図２７に焼き鈍し法を行う最適化装置（制御部１１）の機能構成の一例を示す。ただし、下記説明では、状態遷移の候補を複数発生させる場合についても述べるが、基本的な焼き鈍し法は、遷移候補を１つずつ発生させるものである。
【００９８】
最適化装置１００は、現在の状態Ｓ（複数の状態変数の値）を保持する状態保持部１１１を有する。また、最適化装置１００は、複数の状態変数の値のいずれかが変化することによる現在の状態Ｓからの状態遷移が起こった場合における、各状態遷移のエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝を計算するエネルギー計算部１１２を有する。さらに、最適化装置１００は、温度値Ｔを制御する温度制御部１１３、状態変化を制御するための遷移制御部１１４を有する。
【００９９】
遷移制御部１１４は、温度値Ｔとエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝と乱数値とに基づいて、エネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝と熱励起エネルギーとの相対関係によって複数の状態遷移のいずれかを受け入れるか否かを確率的に決定する。
【０１００】
ここで、遷移制御部１１４は、状態遷移の候補を発生する候補発生部１１４ａ、各候補に対して、そのエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝と温度値Ｔとから状態遷移を許可するかどうかを確率的に決定するための可否判定部１１４ｂを有する。さらに、遷移制御部１１４は、可となった候補から採用される候補を決定する遷移決定部１１４ｃ、及び確率変数を発生させるための乱数発生部１１４ｄを有する。
【０１０１】
最適化装置１００における、一回の反復における動作は次のようなものである。
まず、候補発生部１１４ａは、状態保持部１１１に保持された現在の状態Ｓから次の状態への状態遷移の候補（候補番号｛Ｎｉ｝）を１つまたは複数発生する。次に、エネルギー計算部１１２は、現在の状態Ｓと状態遷移の候補を用いて候補に挙げられた各状態遷移に対するエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝を計算する。可否判定部１１４ｂは、温度制御部１１３で発生した温度値Ｔと乱数発生部１１４ｄで生成した確率変数（乱数値）を用い、各状態遷移のエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝に応じて、上記（１）の式の許容確率でその状態遷移を許容する。
そして、可否判定部１１４ｂは、各状態遷移の可否｛ｆｉ｝を出力する。許容された状態遷移が複数ある場合には、遷移決定部１１４ｃは、乱数値を用いてランダムにそのうちの１つを選択する。そして、遷移決定部１１４ｃは、選択した状態遷移の遷移番号Ｎと、遷移可否ｆを出力する。許容された状態遷移が存在した場合、採択された状態遷移に応じて状態保持部１１１に記憶された状態変数の値が更新される。
【０１０２】
初期状態から始めて、温度制御部１１３で温度値を下げながら上記反復を繰り返し、一定の反復回数に達する、又はエネルギーが一定の値を下回る等の終了判定条件が満たされたときに動作が終了する。最適化装置１００が出力する答えは、終了時の状態である。
【０１０３】
図２８は、候補を１つずつ発生させる通常の焼き鈍し法における遷移制御部、特に可否判定部のために必要な演算部分の構成例の回路レベルのブロック図である。
遷移制御部１１４は、乱数発生回路１１４ｂ１、セレクタ１１４ｂ２、ノイズテーブル１１４ｂ３、乗算器１１４ｂ４、比較器１１４ｂ５を有する。
【０１０４】
セレクタ１１４ｂ２は、各状態遷移の候補に対して計算されたエネルギー変化値｛−ΔＥｉ｝のうち、乱数発生回路１１４ｂ１が生成した乱数値である遷移番号Ｎに対応するものを選択して出力する。
【０１０５】
ノイズテーブル１１４ｂ３の機能については後述する。ノイズテーブル１１４ｂ３として、例えば、ＲＡＭ、フラッシュメモリ等のメモリを用いることができる。
【０１０６】
乗算器１１４ｂ４は、ノイズテーブル１１４ｂ３が出力する値と、温度値Ｔとを乗算した積（前述した熱励起エネルギーに相当する）を出力する。
比較器１１４ｂ５は、乗算器１１４ｂ４が出力した乗算結果と、セレクタ１１４ｂ２が選択したエネルギー変化値である−ΔＥとを比較した比較結果を遷移可否ｆとして出力する。
【０１０７】
図２８に示されている遷移制御部１１４は、基本的に前述した機能をそのまま実装するものであるが、（１）の式で表される許容確率で状態遷移を許容するメカニズムについて、更に詳細に説明する。
【０１０８】
許容確率ｐで１を、（１−ｐ）で０を出力する回路は、２つの入力Ａ，Ｂを持ち、Ａ＞Ｂのとき１を出力し、Ａ＜Ｂのとき０を出力する比較器の入力Ａに許容確率ｐを、入力Ｂに区間［０，１）の値をとる一様乱数を入力することで実現することができる。したがって、この比較器の入力Ａに、エネルギー変化値と温度値Ｔにより（１）の式を用いて計算される許容確率ｐの値を入力すれば、上記の機能を実現することができる。
【０１０９】
すなわち、ｆを（１）の式で用いる関数、ｕを区間［０，１）の値をとる一様乱数とするとき、ｆ（ΔＥ／Ｔ）がｕより大きいとき１を出力する回路により、上記の機能を実現できる。
【０１１０】
また、次のような変形を行っても、上記の機能と同じ機能が実現できる。
２つの数に同じ単調増加関数を作用させても大小関係は変化しない。したがって、比較器の２つの入力に同じ単調増加関数を作用させても出力は変わらない。この単調増加関数として、ｆの逆関数ｆ−１を採用すると、−ΔＥ／Ｔがｆ−１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路とすることができることがわかる。さらに、温度値Ｔが正であることから、−ΔＥがＴｆ−１（ｕ）より大きいとき１を出力する回路でよいことがわかる。
図２８中のノイズテーブル１１４ｂ３はこの逆関数ｆ−１（ｕ）を実現するための変換テーブルであり、区間［０，１）を離散化した入力に対して次の関数の値を出力するテーブルである。
【０１１１】
【数１４】
2020173643.tif 000016
【０１１２】
【数１５】
2020173643.tif 000017
【０１１３】
遷移制御部１１４には、判定結果等を保持するラッチやそのタイミングを発生するステートマシン等も存在するが、図２８では図示を簡単にするため省略されている。
【０１１４】
図２９は、遷移制御部１１４の動作フローの一例を示す図である。図２９に示す動作フローは、１つの状態遷移を候補として選ぶステップ（Ｓ０００１）、その状態遷移に対するエネルギー変化値と温度値と乱数値の積の比較で状態遷移の可否を決定するステップ（Ｓ０００２）、状態遷移が可ならばその状態遷移を採用し、否ならば不採用とするステップ（Ｓ０００３）を有する。
【０１１５】
（結合構造探索方法）
本件で開示する結合構造探索方法は、コンピュータを用いて、分子の安定な結合構造を探索する方法であって、分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、三次元格子空間に分子の立体構造を作成する工程、を含む。
【０１１６】
本件で開示する結合構造探索方法は、例えば、本件で開示する結合構造探索装置により行うことができる。また、本件で開示する結合構造探索方法における好適な態様は、例えば、本件で開示する結合構造探索装置における好適な態様と同様にすることができる。
【０１１７】
（結合構造探索プログラム）
本件で開示する結合構造探索プログラムは、分子の安定な結合構造を探索するプログラムであって、分子を、少なくとも一の分割点で分割し、一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、一の直鎖状分子単位と他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、同一の分割点を含む直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、三次元格子空間に分子の立体構造を作成する処理、をコンピュータに行わせる。
【０１１８】
本件で開示する結合構造探索プログラムは、例えば、本件で開示する結合構造探索方法コンピュータを実行させるプログラムとすることができる。また、本件で開示する結合構造探索プログラムにおける好適な態様は、例えば、本件で開示する結合構造探索装置における好適な態様と同様にすることができる。
【０１１９】
本件で開示する結合構造探索プログラムは、使用するコンピュータシステムの構成及びオペレーティングシステムの種類・バージョンなどに応じて、公知の各種のプログラム言語を用いて作成することができる。
【０１２０】
本件で開示する結合構造探索プログラムは、内蔵ハードディスク、外付けハードディスクなどの記録媒体に記録しておいてもよいし、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどの記録媒体に記録しておいてもよい。
さらに、本件で開示する結合構造探索プログラムを、上記の記録媒体に記録する場合には、必要に応じて、コンピュータシステムが有する記録媒体読取装置を通じて、これを直接又はハードディスクにインストールして使用することができる。また、コンピュータシステムから情報通信ネットワークを通じてアクセス可能な外部記憶領域（他のコンピュータなど）に本件で開示する結合構造探索プログラムを記録しておいてもよい。この場合、外部記憶領域に記録された本件で開示する結合構造探索プログラムは、必要に応じて、外部記憶領域から情報通信ネットワークを通じてこれを直接、又はハードディスクにインストールして使用することができる。
なお、本件で開示する結合構造探索プログラムは、複数の記録媒体に、任意の処理毎に分割されて記録されていてもよい。
【０１２１】
（コンピュータが読み取り可能な記録媒体）
本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、本件で開示する結合構造探索プログラムを記録してなる。
本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、内蔵ハードディスク、外付けハードディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤ−ＲＯＭ、ＭＯディスク、ＵＳＢメモリなどが挙げられる。
また、本件で開示するコンピュータが読み取り可能な記録媒体は、本件で開示する結合構造探索プログラムが任意の処理毎に分割されて記録された複数の記録媒体であってもよい。
【０１２２】
＜実施形態１＞
本件で開示する結合構造探索装置の一実施形態として、アミノ酸配列ＡＡＡＡＡ（「Ａ」は、アラニンを意味する）のペプチド（以下では、ペプチド１と称する）について、安定な結合構造を探索する例について説明する。ここで、実施形態１においては、側鎖が水素原子のみからなるアミノ酸残基であるアラニンについては、側鎖の構造を考慮しないものとする。
【０１２３】
まず、実施形態１では、ペプチド１について、各アミノ酸残基をそれぞれ１つの粒子として粗視化する。次に、配列の中央に位置するアミノ酸残基（ペプチド１の場合、末端から３つ目のアラニン残基）を分割点としてペプチド１を分割して、ペプチド１を２つの直鎖状分子単位を有する構造とみなす。また、アミノ酸残基間の相互作用を規定するポテンシャルは、上述したＭｉｙａｚａｗａ−Ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ）  ｍａｔｒｉｘを参照して決定する。
【０１２４】
続いて、ペプチド１における直鎖状分子単位どうしが、互いに重ならないように、かつ分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置可能な制約及びアミノ酸残基間の相互作用などに基づいて、ＱＵＢＯ（Ｑｕａｄｒａｔｉｃ  Ｕｎｃｏｎｓｔｒａｉｎｅｄ  Ｂｉｎａｒｙ  Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ）表現のハミルトニアンを作成する。
そして、アニーリングマシンにより、作成したハミルトニアンの値が最小となるペプチド１の構造を探索する。
【０１２５】
こうすることにより、従来技術では５個のアミノ酸が配置され得る空間全体を考慮しなければならないのに対し、実施形態１の例では、３個のアミノ酸が配置され得る空間のみを探索することで、ペプチド１の安定な構造を探索することができる。このため、実施形態１の例では、アニーリングマシンで必要とするビット数を、従来技術で必要とするビット数の１／３以下に削減でき、効率的に安定構造を探索することができる。
【０１２６】
＜実施形態２＞
本件で開示する結合構造探索装置の一実施形態として、アミノ酸配列ＡＫ（Ｋ’）ＡＡ（「Ｋ」はリシンを意味し、「Ｋ’」はリシン残基の側鎖を意味する）のペプチド（以下では、ペプチド２と称する）について、安定な結合構造を探索する例について説明する。ここで、実施形態２においては、リシン残基の側鎖の構造を考慮して、ペプチド２の構造を探索するものとする。
【０１２７】
まず、実施形態２では、ペプチド２について、各アミノ酸残基及びリシン残基の側鎖をそれぞれ１つの粒子として粗視化する。次に、ペプチド２の分岐点である、ペプチド２の主鎖におけるリシン残基を分割点としてペプチド２を分割して、ペプチド２を３つの直鎖状分子単位を有する構造とみなす。また、アミノ酸残基間の相互作用を規定するポテンシャルは、上述したＭｉｙａｚａｗａ−Ｊｅｒｎｉｇａｎ（ＭＪ）  ｍａｔｒｉｘを参照して決定する。
【０１２８】
続いて、ペプチド２における直鎖状分子単位どうしが、互いに重ならないように、かつ分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置可能な制約及びアミノ酸残基間の相互作用などに基づいて、ＱＵＢＯ表現のハミルトニアンを作成する。
そして、アニーリングマシンにより、作成したハミルトニアンの値が最小となるペプチド２の構造を探索する。
【０１２９】
こうすることにより、ペプチド２を形成するアミノ酸残基の側鎖の構造を考慮して安定な構造を探索できるため、より正確なタンパク質の安定構造を効率よく求めることができる。
【０１３０】
図３０は、実施形態１及び２、並びに従来技術において、タンパク質（ペプチド）の安定な結合構造を探索する際に必要とされる格子点の数と、探索した安定構造の差異の一例を示す図である。
図３０に示すように、本件で開示する技術は、一つの側面では、実施形態１の例において、分子の安定な結合構造を計算機により探索する際に用いるビットの数を少なくすることができる。さらに、本件で開示する技術は、一つの側面では、実施形態２の例において、側鎖を考慮した場合におけるタンパク質等の分岐構造を有する分子について、より正確なタンパク質の安定構造を効率よく算出することができる。
【０１３１】
以上の実施形態に関し、更に以下の付記を開示する。
（付記１）
分子の安定な結合構造を探索する装置であって、
前記分子を、少なくとも一の分割点で分割し、前記一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、前記一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とを有する構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
前記一の直鎖状分子単位と前記他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む前記直鎖状分子単位については、互いに重ならないように、かつ前記同一の分割点どうしが同じ前記格子点に位置するように配置して、
前記三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する作成部、
を有することを特徴とする結合構造探索装置。
（付記２）
前記分子が分岐構造を有する分子であり、
前記分割点が前記分岐構造を有する分子における分岐点であり、
前記分岐構造を有する分子を、前記分岐点から分岐末端までからなる直鎖状分子単位と、一の分岐点から隣接する他の分岐点までからなる直鎖状分子単位を有する構造とみなす、付記１に記載の結合構造探索装置。
（付記３）
前記直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなす、付記１から２のいずれかに記載の結合構造探索装置。
（付記４）
作成した前記分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、エネルギーが最小となる前記分子の立体構造を算出する算出部を有する、付記１から３のいずれかに記載の結合構造探索装置。
（付記５）
前記分子がタンパク質である、付記１から４のいずれかに記載の結合構造探索装置。
（付記６）
前記分割点が前記タンパク質の主鎖に位置し、前記直鎖状分子単位がアミノ酸残基又は前記タンパク質の主鎖の一部である、付記５に記載の結合構造探索装置。
（付記７）
コンピュータを用いて、分子の安定な結合構造を探索する方法であって、
前記分子を、少なくとも一の分割点で分割し、前記一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、前記一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
前記一の直鎖状分子単位と前記他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む前記直鎖状分子単位については、互いに重ならないようにかつ前記同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
前記三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する工程、
を含むことを特徴とする分子の結合構造探索方法。
（付記８）
前記分子が分岐構造を有する分子であり、
前記分割点が前記分岐構造を有する分子における分岐点であり、
前記分岐構造を有する分子を、前記分岐点から分岐末端までからなる直鎖状分子単位と、一の分岐点から隣接する他の分岐点までからなる直鎖状分子単位を有する構造とみなす、付記７に記載の結合構造探索方法。
（付記９）
前記直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなす、付記７から８のいずれかに記載の結合構造探索方法。
（付記１０）
作成した前記分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、エネルギーが最小となる前記分子の立体構造を算出する算出工程を含む、付記７から９のいずれかに記載の結合構造探索方法。
（付記１１）
前記分子がタンパク質である、付記７から１０のいずれかに記載の結合構造探索方法。
（付記１２）
前記分割点が前記タンパク質の主鎖に位置し、前記直鎖状分子単位がアミノ酸残基又は前記タンパク質の主鎖の一部である、付記１１に記載の結合構造探索方法。
（付記１３）
分子の安定な結合構造を探索するプログラムであって、
前記分子を、少なくとも一の分割点で分割し、前記一の分割点を含む一の直鎖状分子単位と、前記一の分割点を含む他の直鎖状分子単位とからなる構造とみなし、
格子の集合である三次元格子空間の各格子点に、
前記一の直鎖状分子単位と前記他の直鎖状分子単位とを配置すると共に、
同一の分割点を含む前記直鎖状分子単位については、互いに重ならないようにかつ前記同一の分割点どうしが同じ格子点に位置するように配置して、
前記三次元格子空間に前記分子の立体構造を作成する処理、
をコンピュータに行わせることを特徴とする結合構造探索プログラム。
（付記１４）
前記分子が分岐構造を有する分子であり、
前記分割点が前記分岐構造を有する分子における分岐点であり、
前記分岐構造を有する分子を、前記分岐点から分岐末端までからなる直鎖状分子単位と、一の分岐点から隣接する他の分岐点までからなる直鎖状分子単位を有する構造とみなす、付記１３に記載の結合構造探索プログラム。
（付記１５）
前記直鎖状分子単位を更に複数の小さな直鎖状分子単位からなる構造とみなす、付記１３から１４のいずれかに記載の結合構造探索プログラム。
（付記１６）
作成した前記分子の立体構造について、焼き鈍し法を用いた基底状態探索を実行することにより、エネルギーが最小となる前記分子の立体構造を算出する、付記１３から１５のいずれかに記載の結合構造探索プログラム。
（付記１７）
前記分子がタンパク質である、付記１３から１６のいずれかに記載の結合構造探索プログラム。
（付記１８）
前記分割点が前記タンパク質の主鎖に位置し、前記直鎖状分子単位がアミノ酸残基又は前記タンパク質の主鎖の一部である、付記１７に記載の結合構造探索プログラム。
【符号の説明】
【０１３２】
１０    結合構造探索装置
１１    制御部
１２    メモリ
１３    記憶部
１４    表示部
１５    入力部
１６    出力部
１７    Ｉ／Ｏインターフェース部
１８    システムバス
１９    ネットワークインターフェース部
２０    ネットワークインターフェース部
３０    コンピュータ
４０    コンピュータ
ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｄ１、ｄ２    直鎖状分子単位
【図１Ａ】
2020173643.tif 000018
【図１Ｂ】
2020173643.tif 000019
【図１Ｃ】
2020173643.tif 000020
【図２Ａ】
2020173643.tif 000021
【図２Ｂ】
2020173643.tif 000022
【図２Ｃ】
2020173643.tif 000023
【図２Ｄ】
2020173643.tif 000024
【図２Ｅ】
2020173643.tif 000025
【図３】
2020173643.tif 000026
【図４】
2020173643.tif 000027
【図５】
2020173643.tif 000028
【図６】
2020173643.tif 000029
【図７】
2020173643.tif 000030
【図８】
2020173643.tif 000031
【図９】
2020173643.tif 000032
【図１０】
2020173643.tif 000033
【図１１】
2020173643.tif 000034
【図１２】
2020173643.tif 000035
【図１３】
2020173643.tif 000036
【図１４】
2020173643.tif 000037
【図１５】
2020173643.tif 000038
【図１６】
2020173643.tif 000039
【図１７Ａ】
2020173643.tif 000040
【図１７Ｂ】
2020173643.tif 000041
【図１７Ｃ】
2020173643.tif 000042
【図１７Ｄ】
2020173643.tif 000043
【図１８】
2020173643.tif 000044
【図１９Ａ】
2020173643.tif 000045
【図１９Ｂ】
2020173643.tif 000046
【図１９Ｃ】
2020173643.tif 000047
【図２０】
2020173643.tif 000048
【図２１】
2020173643.tif 000049
【図２２】
2020173643.tif 000050
【図２３Ａ】
2020173643.tif 000051
【図２３Ｂ】
2020173643.tif 000052
【図２４】
2020173643.tif 000053
【図２５】
2020173643.tif 000054
【図２６】
2020173643.tif 000055
【図２７】
2020173643.tif 000056
【図２８】
2020173643.tif 000057
【図２９】
2020173643.tif 000058
【図３０】
2020173643.tif 000059