(57)【要約】【課題】  化学的に安定であり、経時的に半水化物に転移しない、低水分含量のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを工業的に製造する方法の提供。【解決手段】  ａ）メタンスルホン酸を、ダビガトランエテキシラートベース無水和物のアセトン溶液に添加し、ｂ）析出した結晶を固液分離して得、次いで、ｃ）該湿結晶をトルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で洗浄すること、を特徴とする、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法である。【選択図】  図１
2020193184.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）メタンスルホン酸を、ダビガトランエテキシラートベース無水和物のアセトン溶液に添加し、
ｂ）析出した湿結晶を固液分離して得、次いで、
ｃ）得られた該湿結晶をトルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で洗浄すること、
を特徴とするダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法。
【請求項２】
トルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）の使用量（体積）が、ダビガトランエテキシラートベース無水和物の質量の５〜２０倍量（ｖ／ｗ）であり、該使用量で１〜２回洗浄することを特徴とする、請求項１に記載のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法。
【請求項３】
トルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で洗浄後のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の湿結晶の水分値が０．４０％以下であることを特徴とする、請求項１に記載のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩（下記式（Ｉ）の化合物）の形態Ｉは、粉末Ｘ線回折で２θ（°）＝４．４±０．２に特徴的なピークを有する。
該形態Ｉを得る製法としては、例えば、エチル  ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネートベースのアセトン溶液に、メタンスルホン酸のアセトン溶液を添加し、析出した生成物をろ過し、アセトンで洗浄後、生成物を乾燥する製法が知られている（特許文献１）。
しかしながら、上記の製法により得られる湿結晶中に一定量の水分を含む場合には、時間経過によって一部が半水化物に転移するため、安定して形態Ｉを得ることができない。
【０００３】
ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩には形態ＩＩも知られているが（特許文献１）、一旦、固液分離により形態Ｉの湿結晶を単離すると、形態ＩＩへ転移する可能性は極めて低く、半水加物への転移が問題となる。
なお、転移した半水化物は、粉末Ｘ線回折で２θ（°）＝３．９±０．２に特徴的なピークを有するため、転移の有無を容易に判断することができる。
【０００４】
【化１】
2020193184.tif 000003
（Ｉ）
【０００５】
また、脱水剤（例えば、モレキュラーシーブ）で前処理したアセトンを使用して、エチル  ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネートベースのアセトン溶液にメタンスルホン酸のアセトン溶液を添加する製法が知られている（特許文献２）。
しかしながら、得られた形態Ｉの湿結晶の水分量や安定性に関しては、一切明らかにされていない。
【０００６】
さらに、上記のようにアセトン溶液から得られたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の湿結晶をエステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、ギ酸エチル）またはエーテル系溶媒（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル）に懸濁し、加熱撹拌後、ろ過および乾燥することにより、形態Ｉを得る製法が知られている（特許文献３）。
しかしながら、乾燥後の結晶の安定性については記載があるものの、湿結晶の安定性に関しては一切明らかにされていない。加えて、該製法では、湿結晶の単離のために、固液分離を２回行う必要があり、操作が煩雑になっている。
【０００７】
一般に、固液分離の開始から、乾燥機が使用可能となるまでは湿結晶を保管する必要がある。特に、工業的な規模で生産する場合、固液分離のために多くは遠心分離機を使用するが、生産量に応じて、同一ロットであっても複数回にわたって遠心分離が必要となり、最初の遠心分離から最後の遠心分離が終了するまで相当の時間を要することがある。
また、専用設備でない限り、使用する乾燥機の洗浄確認が終了するまで乾燥工程を実施することはできない。
【０００８】
以上からすれば、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを工業的に製造するには、安定な湿結晶として得ることが望まれている。しかしながら、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は不安定であり、継時的に半水化物に転移するため、工業的に製造するには、種々の問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特許第５３４８８４２号
【特許文献２】インド特許出願 ＩＮ２０１４ＣＨ０１９２８
【特許文献３】中国特許公報 ＣＮ１０４７２５３６０Ａ
【特許文献４】特表２００８−５４５７３４
【特許文献５】ＥＰ２６１０２５１（Ａ１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記の問題点を解決することを課題とする。
かかる課題を解決するべく本発明者らは鋭意検討した結果、メタンスルホン酸のアセトン溶液をダビガトランエテキシラートベース無水物のアセトン溶液に添加し、析出したダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを固液分離後、該形態Ｉの湿結晶に対して、トルエン、ヘプタン若しくはＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）で洗浄することで、含水率の低い湿結晶が得られ、かかる湿結晶について結晶形転移を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
すなわち本発明は、具体的には、以下の構成からなるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの製造方法である。
（１）ａ）メタンスルホン酸を、ダビガトランエテキシラートベース無水和物のアセトン溶液に添加し、
ｂ）析出した湿結晶を固液分離して得、次いで、
ｃ）得られた該湿結晶をトルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で洗浄すること、
を特徴とするダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法；
（２）トルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）の使用量（体積）が、ダビガトランエテキシラートベース無水和物の質量の５〜２０倍量（ｖ／ｗ）であり、該使用量で１〜２回洗浄することを特徴とする、上記（１）に記載のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法；
（３）トルエン、ヘプタン、若しくはメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で洗浄後のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の湿結晶の水分値が０．４０％以下であることを特徴とする、上記（１）に記載のダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを製造する方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の製造方法により得られるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は、含水率が低いものであり、安定性が極めて高く、結晶形の転移を抑制することが可能となる。
したがって、工業化に際して、遠心分離が複数回にわたり、固液分離に長時間を要したとしても、形態Ｉを保持することができるものである。また、乾燥機が即時に使用できない状況が発生したとしても、長期間の保存が可能である。
さらに、本発明の製造方法は、例えば、特許文献２に記載の方法のように使用溶媒を脱水剤により前処理する必要がなく、特許文献３に記載の方法のように湿結晶を再度溶媒に浸漬・撹拌して、固液分離をする必要もないため、作業効率が極めて高いものである。
したがって、本発明が提供するダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの製造方法は、工業的な製造方法として応用性が高く、優れたものであり、その貢献度は多大なものである。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】実施例２のトルエン洗浄で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図２】実施例２のヘプタン洗浄で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図３】実施例３で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図４】比較例１で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図５】比較例２のメチルエチルケトン洗浄で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図６】比較例２の酢酸エチル洗浄で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図７】試験例のアセトニトリル洗浄で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【図８】試験例のＭＩＢＫ洗浄で得られた形態Ｉの粉末Ｘ線回折図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明に使用するダビガトランエテキシラートベース無水和物は、ダビガトランエテキシラートベース四水和物、またはダビガトランエテキシラートベースイソプロパノール溶媒和物より調製することができる。
具体的には、ダビガトランエテキシラートベース四水和物は、例えば、特許文献４（実施例３）に記載の方法により調製することができる。
【００１５】
また、ダビガトランエテキシラートベースイソプロパノール溶媒和物は、例えば、特許文献５（Ｅｘａｍｐｌｅ  １）に記載の方法により製造することができる。
なお、本発明に使用するダビガトランエテキシラートベース無水和物として、特許文献４（実施例１、２）に開示されている３−［（２−｛［４−（アミノ−ヘキシルオキシカルボニルイミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル無水形Ｉまたは無水形ＩＩを使用してもよい。
【００１６】
ダビガトランエテキシラートベース無水和物を溶解するアセトンの使用量は、ダビガトランエテキシラートベース無水和物に対して５〜３０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１０〜２０倍量がより好ましい。
メタンスルホン酸はそのままダビガトランエテキシラートベース無水和物のアセトン溶液に添加してもよいが、ダビガトランエテキシラートベース無水和物に対して０．５〜５倍量（ｖ／ｗ）のアセトンに溶解して滴下することが好ましい。
【００１７】
メタンスルホン酸を添加するダビガトランエテキシラートベース無水和物のアセトン溶液の温度は、１０〜５０℃が好ましく、２５〜４０℃がより好ましい。
添加するメタンスルホン酸の使用量は、ダビガトランエテキシラートベース無水和物に対して０．９〜１．０当量が好ましく、０．９５〜０．９９当量がより好ましい。
【００１８】
洗浄に使用するトルエン、ヘプタン若しくはＭＩＢＫの使用量は、ダビガトランエテキシラートベース無水和物に対して３〜４０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、５〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
これらの洗浄に使用する溶媒の温度は、０〜４０℃が好ましく、１０〜３０℃がより好ましい。また、洗浄回数は、上記の溶媒の使用量で１回洗浄してもよいが、２回洗浄することが好ましい。
【００１９】
本発明により得られたダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は、洗浄に使用した溶媒を５〜２５％含有するが、減圧乾燥により低減でき、医薬品の残留溶媒ガイドライン（ＩＣＨ  Ｑ３Ｃ）に示される濃度限度値（ｐｐｍ）の１／１０以下に制御することが可能である。
すなわち、本発明によれば、トルエンは８９ｐｐｍ以下、ヘプタンは５００ｐｐｍ以下、ＭＩＢＫは４５０ｐｐｍ以下に制御することができる。
【実施例】
【００２０】
以下に、本発明を具体的実施例、比較例等により詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではなく、その技術的範囲を逸脱しない限り種々の変形が可能であり、かかる範囲も本発明の技術的範囲に包含されることはいうまでもない。
【００２１】
なお、以下に記載する実施例、比較例等で検討した純度試験、粉末Ｘ線回折測定、残留溶媒試験の条件は、以下のとおりである。
【００２２】
＜純度試験条件＞
純度試験の測定はＳＨＩＭＡＤＺＵ社のＬＣ−２０１０ＡＨＴを使用した。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２３０ｎｍ）
カラム：ＺＯＲＢＡＸ ＳＢ Ｐｈｅｎｙｌ（１５０ｍｍ×４．６ｍｍ、３．５μｍ  Ａｇｉｌｅｎｔ社製）
カラム温度：３０℃
移動相Ａ：緩衝液／アセトニトリル（３：２）
移動相Ｂ：緩衝液／アセトニトリル（２：３）
緩衝液：３０ｍｍｏｌ／Ｌ  リン酸二水素ナトリウム二水和物水溶液を、１Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ５．８に調整した液
流量：１．０ｍＬ／分
【００２３】
＜粉末Ｘ線回折＞
粉末Ｘ線回折の測定はＲＩＧＡＫＵ社のＵｌｔｉｍａＩＶを使用した。
Ｘ線：Ｃｕ／４０ｋＶ／３０ｍＡ
発散スリット：１／２°
発散縦制限スリット：１０.００ｍｍ
散乱スリット：１／２°
受光スリット：０．１５ｍｍ
モノクロ受光スリット：０．８ｍｍ
スキャンスピード：２．００００°／ｍｉｎ
サンプリング幅：０．０２００°
走査範囲：２．００００〜４０．００００°
【００２４】
＜残留溶媒試験条件＞
ガスクロマトグラフ：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ７８９０Ｂ
検出器：水素炎イオン化検出器
カラム：内径０．３２ｍｍ、長さ３０ｍのフューズドシリカ管の内面に、ガスクロマトグラフィー用６％シアノプロピルフェニル−９４％ジメチルポリシロキサンを厚さ１．８μｍで被覆する（Ａｇｉｌｅｎｔ製ＤＢ−６２４を使用）。
カラム温度：４０℃付近の一定温度で注入し、５分間保った後、１２０℃になるまで毎分１０℃の割合で昇温する。その後、２００℃になるまで毎分８０℃で昇温し、５分間保つ。
注入口温度：２５０℃付近の一定温度
検出器温度：２５０℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
流量：３５ｃｍ／秒
スプリット比：  １：５０
面積測定範囲：約１５分間
ヘッドスペースサンプラー：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ７６９７Ａ
バイアル内平衡温度：８０℃付近の一定温度
バイアル内平衡時間：４０分間
ループ温度：９５℃付近の一定温度
トランスファーライン温度：１０５℃付近の一定温度
キャリヤーガス：ヘリウム
加圧時間：３０秒間
試料注入量：１．０ｍＬ
【００２５】
参考例：エチル  ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネートベース無水和物（ダビガトランエテキシラートベース無水和物）の種結晶の調製
アセトニトリル９０ｍＬにエチル  ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネートベースイソプロパノール溶媒和物（ダビガトランエテキシラートベースイソプロパノール溶媒和物）６．０４ｇを加えて６３℃まで加温し、溶解させた。その後、５８℃まで徐冷却し、５３〜５８℃で１時間撹拌後、２４℃まで７８分かけて徐冷却し、析出した結晶をろ過した。ろ過物をアセトニトリル１２ｍＬで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、ダビガトランエテキシラートベース無水和物を白色結晶として５．７６ｇ得た。
【００２６】
実施例１：エチル  ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネートベース無水和物（ダビガトランエテキシラートベース無水和物）の調製
アセトニトリル（３６０ｍＬ）にエチル  ３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］プロピオネートベース四水和物（ダビガトランエテキシラートベース四水和物）２４．８６ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）を加えて７１℃まで加温し、溶解させた。その後、５３℃まで徐冷却し、同温でダビガトランエテキシラートベース無水和物の種結晶を添加した。５３〜５５℃で１時間撹拌後、２５℃まで２時間かけて徐冷却し、析出した結晶をろ過した。ろ過物をアセトニトリル５０ｍＬで洗浄した後、４０℃で減圧乾燥し、ダビガトランエテキシラートベース無水和物を白色結晶として２２．１５ｇ得た。収率は９９％であり、水分値は０．３２％であった。
【００２７】
実施例２：ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの調製
アセトン１４０ｍＬにダビガトランエテキシラートベース無水和物１０ｇを加えて３８℃まで加熱し、溶解させた。この溶液を３２℃に調節して、メタンスルホン酸１．５０ｇ（１５ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解した溶液を滴下した。６℃まで１時間かけて冷却し、析出した生成物をろ過した。ろ過物（形態Ｉ、水分値：０．９５％）を二分割して下記の検討を実施した。
【００２８】
（ａ）トルエンによる洗浄
上記で得たろ過物６．４８ｇをトルエン５０ｍＬで２回洗浄し、形態Ｉの湿結晶６．５１ｇ（水分値：０．０７％、純度：９９．８９％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で８日間保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉを保持していた（図１）。純度は９９．８８％であった。
また、該湿結晶１．０ｇを５５〜６０℃で減圧乾燥し、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを０．８３ｇ得た。水分値は０．１８％であった。残留溶媒（トルエン）は５ｐｐｍであった。
【００２９】
（ｂ）ヘプタンによる洗浄
上記で得たろ過物６．１７ｇをヘプタン１００ｍＬで２回洗浄し、形態Ｉの湿結晶４．４７ｇ（水分値：０．２８％、純度：９９．８９％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で８日間保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉを保持していた（図２）。純度は９９．８８％であった。
また、該湿結晶１．０３ｇを４０℃で減圧乾燥し、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを１．０２ｇ得た。水分値は０．０７％であった。残留溶媒（ヘプタン）は１７４ｐｐｍであった。
【００３０】
実施例３：ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの調製
アセトン５６ｍＬにダビガトランエテキシラートベース無水和物４ｇを加えて４０℃まで加熱し、溶解させた。この溶液を３２℃に調節して、メタンスルホン酸０．６０ｇ（６ｍｍｏｌ）をアセトン４ｍＬに溶解した溶液を滴下した。３℃まで６０分かけて冷却し、析出した生成物をろ過した。ろ過物（形態Ｉ、水分値：１．２６％）を、ＭＩＢＫ４０ｍＬで洗浄し、形態Ｉの湿結晶（水分値：０．２８％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で終夜保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉを保持していた（図３）。
該湿結晶を４０℃で減圧乾燥し、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを４．３３ｇ得た。収率は９５．７％であり、水分値は０．１６％であった。残留溶媒（ＭＩＢＫ）は５１ｐｐｍであった。
【００３１】
比較例１：ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の調製
アセトン１４０ｍＬにダビガトランエテキシラートベース無水和物１０ｇを加えて３７℃まで加熱し、溶解させた。この溶液を３２℃に調節して、メタンスルホン酸１．５０ｇ（１５ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解した溶液を滴下した。４℃まで８０分かけて冷却し、析出した生成物をろ過した。ろ過物をアセトン５０ｍＬで洗浄し、形態Ｉの湿結晶（水分値：０．５６％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で終夜保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉと半水化物の混合物であった（図４）。
【００３２】
比較例２：ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の調製
アセトン１４０ｍＬにダビガトランエテキシラートベース無水和物１０ｇを加えて３５℃まで加熱し、溶解させた。この溶液を３２℃に調節して、メタンスルホン酸１．５０ｇ（１５ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解した溶液を滴下した。５℃まで３５分かけて冷却し、析出した生成物をろ過した。ろ過物（形態Ｉ、水分値：０．５７％）を二分割して下記の検討を実施した。
【００３３】
（ａ）ＭＥＫ（メチルエチルケトン）による洗浄
上記で得たろ過物６．５ｇをＭＥＫ２５ｍＬで２回洗浄し、形態Ｉの湿結晶（水分値：０．６４％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で終夜保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉと半水化物の混合物であった（図５）。
【００３４】
（ｂ）酢酸エチルによる洗浄
上記で得たろ過物６．５ｇを酢酸エチル２５ｍＬで２回洗浄し、形態Ｉの湿結晶（水分値：０．４５％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で終夜保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉと半水化物の混合物であった（図６）。
【００３５】
試験例：洗浄溶媒による安定性の比較
＜ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の調製＞
アセトン１４０ｍＬにダビガトランエテキシラートベース無水和物１０ｇを加えて３５℃まで加熱し、溶解させた。この溶液を３２℃に調節して、メタンスルホン酸１．５０ｇ（１５ｍｍｏｌ）をアセトン１０ｍＬに溶解した溶液を滴下した。５℃まで１時間かけて冷却し、析出した生成物をろ過した。
上記で得られたろ過物（形態Ｉ、水分値：０．４１％）を二分割して、下記の洗浄溶媒の相違（アセトニトリルと本発明のＭＩＢＫによる相違）検討を実施した。
【００３６】
（ａ）アセトニトリルによる洗浄
上記で得たろ過物６．０ｇをアセトニトリル２５ｍＬで２回洗浄し、形態Ｉの湿結晶（水分値：０．５５％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で終夜保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉと半水化物の混合物であった（図７）。
【００３７】
（ｂ）ＭＩＢＫによる洗浄（本発明）
上記で得たろ過物６．０ｇをＭＩＢＫ２５ｍＬで２回洗浄し、形態Ｉの湿結晶（水分値：０．１７％、純度：９９．９０％）を得た。該湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘した。これを常温暗所で８日間保管した後、粉末Ｘ線回折を測定した結果、形態Ｉを保持していた（図８）。純度は９９．８９％であった。
【００３８】
上記した実施例、比較例、試験例から明らかなように、本発明のメタンスルホン酸のアセトン溶液をダビガトランエテキシラートベース無水和物のアセトン溶液に添加し、析出したダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉを固液分離後、該形態Ｉの湿結晶に対して、トルエン、ヘプタン若しくはＭＩＢＫで洗浄することにより、水分値が０．４０％以下の含水率が低い湿結晶が得られる。
【００３９】
本発明により得られるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は安定性が高く、結晶形の転移を抑制することが可能となる。すなわち、本発明により、トルエン、ヘプタン、若しくはＭＩＢＫで洗浄した湿結晶をポリエチレン袋に封入し、このポリエチレン袋を別のポリエチレン袋に入れ、さらにこの別のポリエチレン袋をアルミ蒸着したポリエチレン袋に入れて封緘し、成り行き室温下において８週間保管した結果、結晶形および純度の変化は認めなかった。
一方、先行技術である特許文献１および２に記載されたアセトンで洗浄する場合（比較例１）、或いは特許文献３に記載された酢酸エチル、ならびにＭＥＫなどで洗浄する場合（比較例２、３）、湿結晶の水分値を０．４０％以下とすることは困難であった。
【００４０】
また、これらの湿結晶を本発明により得られた湿結晶と同様の包装形態で終夜保管したところ、何れも一部について半水化物へと結晶形の転移を認め、形態Ｉと半水化物の混合物となった。各種溶媒で洗浄した湿結晶について、水分値および結晶形変化を比較した結果を、下記表１に示した。
【００４１】
【表１】
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【００４２】
表１に示すように、本発明により得られるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は極めて安定である。
したがって、工業化に際して、遠心分離が複数回にわたり、固液分離に長時間を要したとしても、形態Ｉを保持することができる。また、乾燥機が即時に使用できない状況が発生したとしても、長期間の保存が可能である。
【００４３】
加えて、本発明により得られるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は、乾燥後も安定であり、例えば乾燥品を下記表２に示した各条件下に保管しても、結晶形の変化は何ら認められなかった。
【００４４】
【表２】
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【００４５】
以上に示したように、本発明により得られるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶は極めて安定であり、乾燥後においても結晶形の変化が何ら認められないものであることが理解される。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明により、含水率が低いものであり、安定性が極めて高く、結晶形の転移を抑制することが可能となるダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの湿結晶が提供される。
本発明の製造方法は、先行特許文献２に記載の方法のように使用溶媒を脱水剤により前処理する必要がなく、また、特許文献３に記載の方法のように湿結晶を再度溶媒に浸漬・撹拌して、固液分離をする必要もないため、作業効率が極めて高いものであり、ダビガトランエテキシラートメタンスルホン酸塩の形態Ｉの工業的製造方法を提供できる点で、その産業上の利用性は多大である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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