(57)【要約】      （修正有）【課題】大きな細孔サイズおよび大きな細孔容積を有する多孔質シリカ材料、及びそれを調製するための、改善されたより単純な方法を提供する。【解決手段】ナノ粒子状シリカを含む水相と有機相とが互いに混合して油中水型分散液またはエマルジョンを形成し、有機相が、水に不溶性または部分的に溶解性である有機溶媒を含み、水に不溶性かつ有機溶媒に少なくとも部分的に溶解性である非極性有機化合物も任意選択で含み、ナノ粒子状シリカがゲル化して多孔質シリカを形成するように水相中にゲル化剤が存在する、多孔質シリカを生成する方法である。２０〜４５０Åの範囲内の平均細孔直径、０．１５〜１．２ｃｍ３ｇ−１の範囲内の細孔容積、１００〜６００ｍ２ｇ−１の範囲内の表面積、および０．８０以下のスパンを有する多孔質シリカを得る。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
２０〜４５０Åの範囲内の平均細孔直径、２０〜４５０Åの範囲内のメジアン（Ｄ５０）細孔直径、０．１５〜１．２ｃｍ３ｇ−１の範囲内の細孔容積、１００〜６００ｍ２ｇ−１の範囲内の表面積、および０．８０以下のスパンを有する多孔質シリカ。
【請求項２】
次の特徴
（ｉ）前記平均細孔直径および／または中間細孔直径が、８０Å〜４５０Åの範囲内である
（ｉｉ）前記細孔容積が、少なくとも０．５ｃｍ３ｇ−１であり、任意選択で１．０ｃｍ３ｇ−１以下でもある
（ｉｉｉ）前記スパンが、０．３０〜０．８０の範囲内である
（ｉｖ）前記多孔質シリカが、１種または複数のオルガノシラン基など、１種または複数の有機基によって改質されている
（ｖ）前記多孔質シリカの平均粒子サイズが、１〜１００μｍの範囲内である
のうちの１つまたは複数が当てはまる、請求項１に記載の多孔質シリカ。
【請求項３】
ナノ粒子状シリカを含む水相と有機相とが互いに混合して油中水型分散液またはエマルジョンを形成し、前記有機相が、水に不溶性または部分的に溶解性である有機溶媒を含み、水に不溶性かつ前記有機溶媒に少なくとも部分的に溶解性である非極性有機化合物も任意選択で含み、前記ナノ粒子状シリカがゲル化して多孔質シリカを形成するように前記水相中にゲル化剤が存在する、多孔質シリカを生成するための方法。
【請求項４】
次の条件
（ｉ）水中の前記有機溶媒の溶解性および／または前記有機溶媒中の水の溶解性が、１０重量％未満である
（ｉｉ）ナノ粒子状シリカの供給源が水性コロイド状シリカである
（ｉｉｉ）前記非極性有機化合物が、Ｃ５〜２０パラフィン、Ｃ２〜２０ハロパラフィン、Ｃ５〜２０芳香族化合物、およびＣ５〜２０ハロ芳香族化合物から選択され、前記芳香族化合物または前記ハロ芳香族化合物が、１つまたは複数のＣ１〜１０アルキル基、またはＣ１〜１０ハロアルキル基を含みうる
（ｉｖ）前記有機溶媒が、エステル、アミド、アルデヒド、ケトン、アルコール（グリコールを含む）、エーテル、およびスルホキシドから選択される、１つまたは複数の極性基を有する化合物から選択される
（ｖ）前記ゲル化剤が、１〜８個の炭素原子を含む、有機イオン性化合物および有機酸から選択される
（ｖｉ）前記有機溶媒の沸点が、１００℃超、例えば、１１０℃〜４００℃の範囲内である
のうちの１つまたは複数が当てはまる、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
次の条件
（ｉ）前記非極性有機化合物、または前記非極性有機化合物のうちの少なくとも１種が、メシチレンである
（ｉｉ）前記有機溶媒、または前記有機溶媒のうちの少なくとも１種が、フェネチルアルコールである
のうちの１つまたは複数が当てはまる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記多孔質シリカが、次の特性
（ｉ）０．１５〜１．２ｃｍ３ｇ−１の範囲内の細孔容積
（ｉｉ）１００〜６００ｍ２ｇ−１の範囲内の比表面積
（ｉｉｉ）２０〜４５０Åの範囲内の平均細孔直径および／またはメジアン（Ｄ５０）細孔直径
（ｉｖ）０．８０以下のスパン
のうちの１つまたは複数を有する、請求項３から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
次の条件
（ｉ）前記ゲル化が、０．０８〜１０ｂａｒａの範囲内の圧力において起こる
（ｉｉ）前記ゲル化が、４０〜１００℃の範囲内の温度において起こる
（ｉｉｉ）前記エマルジョンまたは前記分散液中のシリカの含有率が、ＳｉＯ２の乾燥重量に基づいて、０．１〜３０重量％の範囲内である
（ｉｖ）シリカとゲル化剤との重量比が、ＳｉＯ２の乾燥重量に基づいて、１：１〜１００：１の範囲内である
（ｖ）有機溶媒とシリカとの重量比が、ＳｉＯ２の乾燥重量に基づいて、２：１〜１００：１の範囲内である
（ｖｉ）有機溶媒と非極性有機化合物との重量比が、２００：１〜１：１の範囲内である
（ｖｉｉ）前記多孔質シリカが、液相から分離され、焼成される
のうちの１つまたは複数が当てはまる、請求項３から６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記多孔質シリカが液相から分離され、任意選択で焼成後、１種または複数の有機基によって改質される、請求項３から７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記多孔質シリカ粒子が、１種もしくは複数のオルガノシラン基、または１種もしくは複数のハロヒドリン基との反応によって改質される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
クロマトグラフィーにおける固定相としての、請求項１または２に記載の多孔質シリカの使用。
【請求項１１】
請求項１または２に記載の多孔質シリカを含む、分離カラムまたは容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多孔質シリカ粒子を含む材料、およびこれらを生成する方法に関する。多孔質シリカ粒子は、そのまま、または表面改質後に多くの用途に用いることができ、特にクロマトグラフィー分離技法における固定相として用いることができる。
【背景技術】
【０００２】
シリカ系材料は、多くの用途において、例えば、クロマトグラフィーにおける固定相として、触媒もしくは触媒担体として、またはイオン交換材として、一般に用いられる。異なる用途には、例えば、粒子純度、アルカリ金属含有率、細孔の特徴、および機械的強度において、異なる要件がある。
【０００３】
シリカの利点は、例えば、細孔の特徴を変化させることによって、または表面を化学的に改質することによって、その特性を大いに調整することができることである。これは、例えば、このような多用性によって多くの異なるタイプの分離に用いることが可能となるため、分離用途において大いに有用でありうる。
【０００４】
分離技術に好適な多孔質シリカ材料を作製するための一般的な経路は、例えばゾル−ゲル化学によるものであり、ナノ粒子状またはコロイド状シリカのようなシリカ前駆体が、制御条件下でゲル化される。このような技法は、欧州特許第０２９８０６２号明細書に記載されている。これは、典型的には、最大１００Åの平均細孔直径を有する多孔質シリカを生成する。このようなシリカは、比較的小さな分子、例えば１００００Ｄａ以下の分子量を有する分子を分離するために用いることができる。しかしながら、分子量がかなり大きい、タンパク質のような大きな分子の分離については、より大きな細孔、典型的には２００Å超、しばしば３００Åのオーダーの細孔が好ましい。
【０００５】
このような大きな細孔の材料は、シリカ前駆体材料（例えば、１００Åのオーダーの細孔サイズを有するもの）のオストワルド熟成によって作製することができるが、これは時間のかかるプロセスであり、例えば小さい分子のための分離媒体として、または触媒担体として、それ自体に価値があるシリカを消費することも多い。加えて、要求される特徴を有する最終的な大きな細孔の生成物に到達するためには、シリカ出発材料を製造するための労力と時間とを要する場合もある。
【０００６】
大きな細孔のシリカを作製するための他の技法は、米国特許第３８５５１７２号明細書、および米国特許第４８７４５１８号明細書に記載されている。
【０００７】
しかしながら、先行技術の材料によるさらなる問題は、大きな細孔サイズには、しばしば比較的大きな細孔容積が付随し、分離性能に否定的な影響を及ぼしうることである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第０２９８０６２号明細書
【０００９】
【特許文献２】米国特許第３８５５１７２号明細書
【特許文献３】米国特許第４８７４５１８号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、多孔質シリカ材料を調製するための、改善されたより単純な方法を提供することを目的とし、これによって、大きな細孔サイズおよび大きな細孔容積を有するシリカを生成するのを支援することができる。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
一態様では、本発明は、ナノ粒子状シリカを含む水相と有機相とが互いに混合して油中水型分散液またはエマルジョンを形成し、有機相が、水に不溶性または部分的に溶解性である有機溶媒を含み、水に不溶性かつ有機溶媒に少なくとも部分的に溶解性である非極性有機化合物も任意選択で含み、ナノ粒子状シリカがゲル化して多孔質シリカを形成するように分散液またはエマルジョンの水相にゲル化剤を加える、多孔質シリカを生成する方法に関する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、２０〜４５０Åの範囲内の平均細孔直径および／またはメジアン細孔直径（Ｄ５０）、０．１５〜１．２ｃｍ３ｇ−１の範囲内の細孔容積、１００〜６００ｍ２ｇ−１の範囲内の表面積、ならびに０．８０以下のスパンを有する多孔質シリカに関する。
【００１３】
さらに別の態様では、本発明は、多孔質シリカを含有する分離カラムまたは容器に関する。
【００１４】
さらなる態様では、本発明は、クロマトグラフィーにおける固定相としての多孔質シリカの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０値をどのように解釈するかを強調した、多孔質材料の累積細孔容積対細孔直径の例示的なプロットである。
【図２】本発明（実施例７０）によるシリカ粒子の電子顕微鏡写真である。スケールバーは、５μｍの長さを表す。
【図３】本発明（実施例７０）によるシリカ粒子の、図２より高倍率な電子顕微鏡写真である。スケールバーは、５００ｎｍの長さを表す。
【図４】本発明によるシリカについて、および比較例のシリカについての細孔容積対細孔直径のプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
［多孔質シリカ］
多孔質シリカは、典型的には、１０重量％以下の他の酸化物成分を含む。実施形態では、５重量％以下の他の酸化物成分が存在する。他の酸化物成分は、他の耐熱性酸化物、例えば、アルミニウム、チタン、鉄、クロム、亜鉛、ジルコニウム、マグネシウム、カルシウム、およびセリウムの酸化物でありうる。
【００１７】
アルカリ含有率およびアルカリ土類含有率も、典型的には低く、例えば合計１重量％未満であり、さらなる実施形態では０．１重量％未満、例えば１００ｐｐｍ未満である。
【００１８】
実施形態では、シリカは、０．１重量％以下、例えば１００ｐｐｍ以下の、任意の他の酸化物またはアルカリ／アルカリ土類金属不純物を含む。
【００１９】
上記他の酸化物のレベルに対する例外は、多孔質シリカの表面、または多孔質シリカを作製するために用いるナノ粒子状シリカの表面が、故意に改質またはドーピングされている実施形態である。これは、下にさらに詳細に記載するが、実施形態では、最大１０重量％の酸化アルミニウム、例えば最大５重量％の酸化アルミニウムが存在しうる。
【００２０】
実施形態では、多孔質シリカは、０．１５〜１．２ｃｍ３ｇ−１、例えば、０．５〜１．０ｃｍ３ｇ−１、または０．８〜１．０ｃｍ３ｇ−１の範囲内の細孔容積を有しうる。
【００２１】
実施形態では、多孔質シリカの平均細孔直径は、２０Å〜４５０Å、例えば、８０Å〜４５０Å、または１００〜３３０Åの範囲内でありうる。
【００２２】
実施形態では、多孔質シリカは、１００〜６００ｍ２ｇ−１の範囲内の比（合計）表面積を有しうる。
【００２３】
実施形態では、多孔質シリカは、２０〜４５０Å、例えば、８０〜４５０Å、１２０〜３８０Åなどのメジアン細孔直径を有しうる。
【００２４】
この方法は、２１０〜４５０Åの範囲内のメジアン細孔直径および／または平均細孔直径と組み合わせて、０．８０〜１．２ｃｍ３ｇ−１、例えば０．８１〜１．０ｃｍ３ｇ−１の範囲内の細孔容積を有する多孔質シリカを生成することができる。
【００２５】
メジアン細孔直径は、任意選択で「Ｄ５０」細孔直径と称する場合もある。メジアン（Ｄ５０）細孔直径以下の直径を有する細孔は、材料の合計細孔容積の５０％を含有する。同様に、「Ｄ１０」または「Ｄ９０」細孔直径は、それぞれ、細孔容積の１０％または９０％が含まれる直径である。したがって、Ｄ１０またはＤ９０直径以下の直径を有する細孔は、それぞれ、合計細孔容積の１０％または９０％を含有する。Ｄ１０、Ｄ５０、およびＤ９０点を、図１に示す。
【００２６】
細孔サイズ分布は、材料における細孔サイズの広がりの尺度である。これは、Ｄ９０／Ｄ１０比によって好都合に表すことができる。より小さい数は、細孔サイズのより狭い広がりを示唆する。別の尺度はスパンであり、すなわち、式［Ｄ９０−Ｄ１０］／Ｄ５０によって計算される。
【００２７】
実施形態では、スパンは０．８０以下、例えば０．０５〜０．８０の範囲内、例えば、０．１０〜０．８０または０．３０〜０．８０の範囲内である。
【００２８】
細孔サイズ分布、ならびにＤ１０、Ｄ５０、およびＤ９０細孔直径を測定する好適な方法は、特に脱着等温線から、窒素吸着／脱着に基づくＢａｒｒｅｔｔ−Ｊｏｙｎｅｒ−Ｈａｌｅｎｄａ（ＢＪＨ）法によるものである。表面積、細孔容積、ならびに（表面積および細孔容積から）平均細孔直径を測定する好適な方法は、やはり窒素吸着／脱着に基づくＢｒｕｎａｕｅｒ−Ｅｍｍｅｔｔ−Ｔｅｌｌｅｒ（ＢＥＴ）法によるものであり、表面積は、典型的には、等温線の線形部分から計算される。このような方法の例は、ＩＳＯ  ９２７７：２０１０（ＢＥＴについて）、およびＩＳＯ  １５９０１−２：２００６（ガス吸着／脱着について）に与えられる。
【００２９】
多孔質シリカは、典型的には、マイクロメートルサイズの多孔質粒子から構成され、すなわち、典型的には、１〜１００μｍの範囲内の平均粒子サイズ（直径）、例えば２〜５０μｍまたは４〜２０μｍの平均直径を有する。
【００３０】
この方法によって、大きな細孔容積、ならびに大きな平均細孔直径および／またはメジアン細孔直径を有する多孔質シリカを、高い規則性（すなわち、比較的小さな細孔サイズ分布）で作製可能であることを含めて、多孔質シリカの細孔の特徴を大いに調整することが可能となる。
【００３１】
大きな細孔容積および細孔直径を有する多孔質シリカは、大きな分子の分離（例えばタンパク質）のための固定相として、とりわけ効果的である。これは、このような大きな分子の吸着を可能にするのに十分に細孔サイズが大きく、一方で高い分離効率を確保するのに十分に大きな細孔容積を維持するためであるが、それゆえに、大量の固定相材料が必要となるであろうことは確実である。また、細孔容積が大きすぎない状態を確保することによって、多孔質シリカの機械的強度および完全性を維持することができ、したがって、例えば分離カラム充填の際の材料への損傷を回避し、重ねて高い分離効率を確保することができる。
【００３２】
多孔質シリカは、典型的には、下にさらに記載するように、液相プロセスにおいて調製される。次いで、多孔質シリカは典型的には通常、例えば、濾過、デカンテーション、または遠心分離によって液相から取り出され、固体相、例えば乾燥粉末を形成する。実施形態では、次いで、多孔質シリカを分離カラム、例えばＨＰＬＣカラムに充填することができる。
【００３３】
多孔質シリカは、固体形態において、例えば乾燥粉末として、提供することができる。実施形態では、多孔質シリカを分離カラム、例えばＨＰＬＣカラムに充填することができる。乾燥粉末形態では、粒子サイズ（直径）は、０．５〜１００μｍの範囲内、例えば０．７〜５０μｍ、０．８〜３０μｍ、または１〜２５μｍの範囲内でありうる。実施形態では、これらを、より狭く、より特定的な範囲の粒子サイズを与えるようにふるい分けすることができる。
【００３４】
［オルガノ改質シリカ］
実施形態では、多孔質シリカは、１種または複数の有機基、例えば１種もしくは複数のＣ１〜Ｃ３０脂肪族基、または１種もしくは複数のＣ５〜１０芳香族基、またはＣ５〜１０ヘテロ芳香族基（以後、「Ａ」基）によって、改質することができる。実施形態では、芳香族基またはヘテロ芳香族基は、Ｃ５〜６芳香族基またはヘテロ芳香族基である。
【００３５】
Ａにおいて、脂肪族有機基は、例えば、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−ＮＲ２、−［ＮＲ３］＋、ハライド、エポキシ、オキソ、Ｃ５〜６芳香族基、Ｃ５〜６ヘテロ芳香族基、Ｃ５〜６ヘテロ環式脂肪族基、および一般式−［Ｏ−（ＣＲａ２）ｎ］ｍ−ＯＲｂのグリコールエーテル基から選択される１つまたは複数の基によって任意選択で置換されてもよい。
【００３６】
Ａにおいて、芳香族有機基は、例えば、−ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２、−ＮＲ２、−［ＮＲ３］＋、ハライド、エポキシ、オキソ、Ｃ１〜３０脂肪族基、Ｃ５〜６ヘテロ環式脂肪族基、および一般式−［Ｏ−（ＣＲａ２）ｎ］ｍ−ＯＲｂのグリコールエーテル基から選択される１つまたは複数の基によって任意選択で置換されてもよい。
【００３７】
各Ｒ基は、独立して、水素、Ｃ１〜３０脂肪族基、Ｃ５〜６芳香族基、Ｃ５〜６ヘテロ芳香族基、およびＣ５〜６ヘテロ環式脂肪族基から選択され、各Ｒａは、水素およびＣ１〜４アルキル基から選択され、各Ｒｂ基は、水素またはＣ１〜１０アルキル基であり、ｎは２〜３の整数であり、ｍは２〜２０の整数である。
【００３８】
本明細書に記載する任意の脂肪族基またはアルキル基（アルコキシ、アミド、アミン、およびエステル基などの官能基におけるものを含む）は、直鎖状、分岐状、または環状であってよく、飽和であっても不飽和であってもよい。典型的には、これらは飽和である。実施形態では直鎖基および分岐鎖基を用い、さらなる実施形態では直鎖基を用いる。
【００３９】
Ｒ基（水素以外）は、ヒドロキシル、エポキシ、Ｃ１〜４アルコキシ、カルボキシル、ハライド（例えば、フッ素または塩素）、および−ＮＨ２から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。
【００４０】
ＲａおよびＲｂ基（水素以外）は、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルコキシ、およびハライド（例えば、フッ素または塩素）から選択される１つまたは複数の置換基によって任意選択で置換されてもよい。実施形態では、Ｒａ基はハライド置換されていない。実施形態では、Ｒａおよび／またはＲｂ基は、いずれの任意選択の置換基も含まない。
【００４１】
本明細書に記載する任意のヘテロ芳香族基またはヘテロ環式脂肪族基は、環内に、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つまたは複数のヘテロ原子、典型的にはＯまたはＮを有しうる。実施形態では、環内に３つ以下、例えば２つ以下のヘテロ原子があり、さらなる実施形態では、１つのみのヘテロ原子がある。
【００４２】
不飽和脂肪族基は、１つもしくは複数の二重結合、および／または１つもしくは複数の三重結合を含みうる。実施形態では、三重結合はない。
【００４３】
荷電基、例えば−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−［ＮＲ３］＋基を含む化合物については、これらはそれぞれ、対カチオンまたは対アニオンも含む場合がある。カチオンは、プロトン（Ｈ＋）、アルカリ金属、アルカリ土類金属、式［ＮＲ４］＋［式中、Ｒは上に定義した通りである］のアンモニウムイオンまたはオルガノアンモニウムイオンから選択されうる。アニオンは、ハライド（例えばＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、およびＩ−）、水酸化物塩、硝酸塩、硫酸塩、塩素酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、リン酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、式ＲｃＳＯ３−のスルホン酸塩、ならびに式ＲｃＲＰＯ３−［式中、各Ｒは上に定義した通りであり、各Ｒｃは、Ｃ１〜３０脂肪族基、Ｃ５〜６芳香族基、およびＣ５〜６ヘテロ芳香族基から選択され、これらは、Ｒ基について上に記載したように任意選択で置換されてもよい］のホスホン酸塩から選択されうる。
【００４４】
シリカの改質は、シリカを好適な有機化合物と、例えば、要求される基を含むオルガノシランと反応させることによって、達成することができる。これは、公知の手順、例えば、国際公開第ＷＯ２００７／０７０００１号パンフレットに記載されている手順を用いて、達成することができる。オルガノシランは、式Ｓｉ［Ｚ］４−ｙ［Ａ］ｙによって表すことができる。各Ｚは、典型的には、ハライド、ヒドロキシル、および低級アルコキシ基、例えば、Ｃ１〜６アルコキシ基、またはＣ１〜４アルコキシ基から選択される。実施形態では、Ｚは、ヒドロキシル、および低級アルコキシ基から選択される。
【００４５】
各Ａは、任意選択で置換された、上に定義したＣ１〜３０脂肪族基、Ｃ５〜１０芳香族基、またはＣ５〜１０ヘテロ芳香族基である。ｙは、１〜３の範囲内の整数である。ｙが１より大きい場合、各Ａは、同じであっても異なってもよい。ｙが３未満である場合、各Ｚは、同じであっても異なってもよいが、実施形態では、すべてのＺ基が同じである。このような化合物は、商業的に購入することができ、または公知の技法、例えば、Ullmann’s Encyclopadie der Technischen Chemie in the section “Silicium-Verbindungen, Organische”、およびthe Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, in the section “Silicon Compounds (Silanes)”に記載されている技法によって、調製することができる。
【００４６】
シリカを改質するためにオルガノシランを用いる場合、１つまたは複数の表面シラノール基との反応によって、シリカ表面と１つまたは複数のＳｉ−Ｏ−Ｓｉ連結を形成する。便宜のため、この連結を［ＳｉＯ２］−Ｓｉ−［Ａ］ｙによって表す場合がある。
【００４７】
他の実施形態では、これらは、式ＨＯ−ＣＲ（ＣＲ２Ｘ）Ａ［式中、ＲおよびＡは、それぞれ上に定義した通りであり、Ｘは、ハロゲン、典型的には塩素または臭素、好ましくは塩素である］をベースとするハロヒドリン化合物を用いて改質することができる。これらは、公知の技法、例えば、国際公開第ＷＯ２０１４／２０６８９３号パンフレットに記載されている技法を用いて、シリカ表面と反応させることができる。実施形態では、各Ｒは、Ｈまたはメチルである。ハロヒドリン化合物は、商業的に購入することができ、または例えば、国際公開第ＷＯ２０１３／０９２７７８号パンフレット、Ullmann’s Encyclopadie der Technischen Chemie, in the section on “Epoxidverbindungen”、およびまたthe Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology, in the section on “Chlorohydrins”に記載されているように、公知の手順を用いて生成することができる。
【００４８】
シリカ表面と反応させると（例えば、化合物をシリカとともに高温で撹拌することによって）、ヒドロキシル基は、シリカの表面シラノール基と反応する。便宜のため、これを［ＳｉＯ２］−Ｏ−ＣＲ（ＣＲ２Ｘ）Ａによって表す場合がある。
【００４９】
シリカを２種以上の異なる有機基によって改質する場合、これは、異なる改質反応物質（例えば、２種の異なるＳｉ［Ｚ］４−ｙ［Ａ］ｙ反応物質、または２種の異なるＨＯ−Ｃ（ＣＲ２Ｘ）Ａ反応物質）のいずれかを用いることによって、達成することができる［式中、各反応物質は、異なるＡ基を有する］。他の実施形態では、Ｓｉ［Ｚ］４−ｙ［Ａ］ｙ反応物質を用いることができる［式中、ｙは少なくとも２であり、２種以上の異なるＡ基を含む］。
【００５０】
実施形態では、シリカを、１種または複数のＡ基によって改質することができ、Ａ基はそれぞれ、Ｃ１〜３０アルキル基から選択され、それぞれ上に記載したように任意選択で置換されるが、実施形態では、アルキル基は非置換である。実施形態では、シリカを、Ｃ１０〜２０アルキル基とＣ１〜４アルキル基とによって改質することができ、それぞれ上に記載したように任意選択で置換されるが、実施形態では、両方のアルキル基が非置換である。
【００５１】
シリカは、公知の技法を用いて、例えば、塩基性ｐＨの水溶液中で、上に定義した１種または複数のオルガノシラン化合物とともにシリカを撹拌することによって、改質することができる。このような技法は、例えば、国際公開第ＷＯ２００７／０７０００１号パンフレット、および国際公開第ＷＯ２０１４／２０６８９３号パンフレットに記載されている。
【００５２】
他の実施形態では、本発明によるシリカを生成するため、出発材料に有機改質を与えることができる。例えば、オルガノシラン化合物を加水分解して、オルガノシラン改質シリカ粒子を形成することができ、または他の実施形態では、例えば、国際公開第ＷＯ２００４／０３５４７３号パンフレット、および国際公開第ＷＯ２００４／０３５４７４号パンフレットに記載されている手順を用いて、コロイド状シリカ出発材料を、ゲル化する前にオルガノシランによって改質し、本発明によるシリカを形成することができる。
【００５３】
［ナノ粒子状シリカ］
本発明の多孔質シリカの生成において、ナノ粒子状シリカという供給源を用いる。これは、下にさらに記載するように、コロイド状シリカの形態であってもよい。他の実施形態では、ナノ粒子状シリカという供給源は、液相中に分散または懸濁した、固体形態のシリカであってもよい。実施形態では、シリカナノ粒子（分散または懸濁の前）は、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、またはシリカヒュームの形態である。これらのタイプのシリカにおいて、一次粒子サイズは、好ましくは２００ｎｍ以下、例えば４〜２００ｎｍの範囲内である。一次粒子は、より大きな粒子に凝結または凝集する傾向があり、３００ｎｍ〜１００μｍの範囲の直径（または有効直径）を有しうる。
【００５４】
結晶形態のシリカ、例えば石英を用いることもできる。しかしながら、結晶形態は健康に有害な場合があるため、これらは、好ましくは回避される。
【００５５】
［コロイド状シリカ］
本発明の好ましい実施形態では、ナノ粒子状シリカという供給源は、２〜２００ｎｍの範囲内の直径を有する一次コロイド状シリカ粒子が、水性媒体中に懸濁しているコロイド状シリカである。典型的には、一次粒子の凝集のレベルは低く、シリカコロイドは数カ月の期間、典型的には４カ月以上、実施形態では６カ月以上にわたって、高度に安定である（すなわち、自動的にゲル化または凝結しない）。コロイド状シリカは、シリカゾルと称されることも多く、この開示では、これらの２つの用語を互換的に用いる。
【００５６】
コロイド状シリカのゲル化または凝結の程度は、いわゆる「Ｓ値」によって記載することができる。実施形態では、非改質コロイド状シリカについて、Ｓ値は１０〜９５％、例えば、２０〜９０％、または３０〜９０％の範囲内である。Ｓ値は、Iler & Daltonによって記載されているように(Iler & Dalton; J. Phys. Chem., 60 (1956), 955-957)、測定および計算される。高いＳ値は、低い凝結のレベルで、シリカ粒子が高度に分散していることを示す。反対に、より低いＳ値は、より高いレベルのミクロ凝結を示す。
【００５７】
コロイド状シリカを用いる場合、これらは、有機溶媒を含有しない、または少量含有する水性ゾルでありうる。水性コロイド状シリカ中に有機溶媒が存在する場合、その濃度は、実施形態では、１０重量％以下、例えば５重量％以下の有機溶媒である。有機溶媒が存在する場合、有機溶媒は、好ましくは水混和性であり、例えば、Ｃ１〜６アルキルアルコール、Ｃ１〜６アルデヒド、Ｃ３〜６ケトン、Ｃ１〜６カルボン酸およびそのＣ１〜６アルキルエステルのうちの１種または複数から選択される。実施形態では、有機溶媒が存在する場合、有機溶媒はＣ１〜６アルコールから選択される。
【００５８】
水性コロイド状シリカは、８．０〜１２．０、例えば８．５〜１１．０の範囲内のｐＨを有する、塩基性であってもよい。このようなゾルの他の成分としては、アルカリ金属の存在、典型的には、リチウム、ナトリウム、およびカリウムのうちの１つもしくは複数、またはアンモニウムもしくはオルガノアンモニウムイオン［ＮＲｐ４］＋［式中、各Ｒｐは独立して、水素、Ｃ１〜３０脂肪族基、Ｃ５〜６芳香族基、およびＣ５〜６ヘテロ芳香族基から選択され、これらは、１つまたは複数の−ＯＨまたはＣ１〜４アルコキシ基によって任意選択で置換される］が挙げられる。
【００５９】
中性または酸性ｐＨを有するコロイド状シリカも、例えば２〜７のｐＨ値において、用いることができる。このような実施形態では、シリカ粒子は、例えば、国際公開第ＷＯ０１／９８２２７号パンフレット、米国特許第５３６８８３３号明細書、およびIlerによってThe Chemistry of Silica, John Wiley and Sons (1979)に記載されているように、アルミニウムイオンなどのカチオンによって、表面改質してもよい。
【００６０】
実施形態では、コロイド状シリカは、溶解性ケイ酸塩（例えば水ガラス）、またはポリケイ酸溶液から作製する。ポリケイ酸は、イオン交換または酸による処理により、溶解性ケイ酸塩をポリケイ酸（典型的には、１〜３の範囲内のｐＨを有する）に変換し、アルカリ金属もしくは［ＮＲｐ４］＋の水酸化物またはケイ酸塩などの塩基性塩を用いて、ｐＨを７以上、典型的には８〜１２、例えば８．５〜１１に上昇させることによって、作製することができる。水性シリカゾルを作製するために用いることができる好適な溶解性ケイ酸塩の例としては、ケイ酸アンモニウム、ケイ酸リチウム、ケイ酸ナトリウム、およびケイ酸カリウム、例えば水ガラスが挙げられる。
【００６１】
出発シリカゾル中の［ＮＲｐ４］＋またはアルカリ金属の含有率は、［ＮＲｐ４］としてまたはアルカリ金属酸化物として表され、典型的には、０．０１〜５．０重量％の範囲内である。実施形態では、含有率は０．０７〜３．０重量％である。
【００６２】
コロイド状シリカ中のシリカ濃度は、ＳｉＯ２として表され、１〜６０重量％、例えば、２〜５０重量％または３〜３５重量％の範囲内でありうる。
【００６３】
コロイド状シリカ粒子は、５０〜９００ｍ２ｇ−１の範囲内、例えば５０〜５００ｍ２ｇ−１の範囲内、１００〜４５０ｍ２ｇ−１などの表面積を有しうる。シリカゾル中のコロイド状シリカ粒子の表面積は、Searsの方法（Sears; Anal. Chem., 1956, 28(12), 1981-1983）に従って、ＮａＯＨ滴定から計算することができる。
【００６４】
コロイド状シリカ粒子は、２〜１５０ｎｍ、例えば、２〜１００ｎｍ、または３〜７５ｎｍの範囲の平均一次粒子直径を有しうる。さらなる実施形態では、粒子直径は、４〜５０ｎｍの範囲内である。
【００６５】
平均粒子直径は、"The Chemistry of Silica", by Iler, K. Ralph, page 465, John Wiley & Sons (1979)に記載されている方法を用いて、滴定表面積から計算することができる。シリカ粒子が２．２ｇｃｍ−３の密度を有し、すべての粒子が同じサイズであり、平滑な平面領域を有し、球状であるという仮定に基づくならば、平均粒子直径（ＰＤ）は、式１から計算することができる。
【００６６】
【数１】
2020193145.tif 000003
【００６７】
平均粒子直径を測定する他の方法としては、ＥＳ−ＤＭＡ（エレクトロスプレー微分型移動度分析）、ＣＬＳ（液相遠心分析）、ＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）、およびＴＥＭ（透過型電子顕微鏡）が挙げられる。
【００６８】
シリカゾルの密度は、少なくとも部分的には、シリカ含有率に依存するが、典型的には１．０１〜１．３０ｇｃｍ−３の範囲内であり、実施形態では１．２ｇｃｍ−３未満である。
【００６９】
コロイド状シリカの粘度は、典型的には４０ｃＰ未満、例えば３０ｃＰ未満、特に２０ｃＰ未満である。実施形態では、粘度は１０ｃＰ未満である。これらの粘度は、２０．０℃において測定する。シリカゾルの粘度は、本明細書に記載するものを含めて、従来の回転式粘度計を用いて測定することができる。用いることができる方法は、ＡＳＴＭ  Ｄ４０１６−１４である。
【００７０】
水性系において、コロイド状シリカ粒子は、アルカリ金属（例えば、Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｌｉ＋）、および式［ＮＲ４］＋［式中、Ｒは上に定義した通りである］のアンモニウムイオンまたはアミノイオンから選択することができる安定化カチオンの存在下、分散することができる。典型的には、これらは、アルカリ金属およびアンモニウム（ＮＨ４＋）から選択され、好ましい実施形態では、アンモニウムイオンを用いる。アルカリ金属は、高純度のクロマトグラフィー分離用途のためにはその存在が望ましくないため、好ましくは回避される。
【００７１】
出発水性シリカゾルとして用いることができるゾルの例としては、ＮｏｕｒｙｏｎからＬｅｖａｓｉｌ（商標）またはＢｉｎｄｚｉｌ（商標）の名称で販売されているシリカゾル、特にアルカリ金属不含グレードが挙げられる。
【００７２】
［ゲル化剤］
ゲル化剤は水溶性イオン性塩であり、本明細書に記載する方法では水相中に存在する。ゲル化剤は、ブレンステッド酸であっても、ブレンステッド酸の塩であってもよい。
【００７３】
いずれの理論によっても束縛されるものではないが、ゲル化剤は、典型的には、シリカナノ粒子の表面に存在する負電荷、例えば水性コロイド状シリカ中に存在する負電荷を遮蔽することを支援し、水相液滴内で、より大きな縮合多孔質シリカ粒子に凝結／凝集することを補助すると考えられる。
【００７４】
酸または塩について好適な無機アニオンとしては、ハライド（例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、およびヨウ化物イオン）、炭酸イオン、ハロゲン酸（halate）（例えば、塩素酸イオン、臭素酸イオン、およびヨウ素酸イオン）、過ハロゲン酸（perhalate）（例えば、過塩素酸イオン、過臭素酸イオン、および過ヨウ素酸イオン）、硝酸イオン、亜硝酸イオン、ケイ酸イオン、アルミン酸イオン、硫酸イオン、亜硫酸イオン、リン酸イオン、ならびに亜リン酸イオンが挙げられる。
【００７５】
酸または塩の好適な有機イオンとしては、カルボキシレート、例えば、１つまたは複数のＣＯＯＨまたはＣＯＯ−基を含む式Ａの有機化合物が挙げられる。典型的には、有機アニオンは、１〜８個の炭素原子、ならびに１つ、２つ、または３つのＣＯＯＨおよび／またはＣＯＯ−基を含む。実施形態では、例えば、対応するハロゲン化アシル（例えば、塩化物、臭化物、もしくはヨウ化物）または無水物の加水分解から、カルボキシレート基をｉｎ  ｓｉｔｕで形成することができる。このようなアニオンの例としては、１つまたは複数のヒドロキシル置換基を任意選択で有する、Ｃ１〜８カルボン酸イオン、ジカルボン酸イオン、トリカルボン酸イオン、およびこれらの酸が挙げられる。カルボン酸イオンの具体例としては、酢酸イオン、クエン酸イオン、およびシュウ酸イオン、ならびにこれらの酸が挙げられる。
【００７６】
塩または酸は、オルガノ炭酸塩、スルホン酸塩、ホスホン酸塩、およびこれらの酸から選択することもできる。例としては、式ＲｃＣＯ３−、ＲｃＣＯ３Ｈ、ＲｃＳＯ３−、ＲｃＳＯ３Ｈ、ＲｃＲＰＯ３−、およびＲｃＲＰＯ３Ｈのものが挙げられる［式中、ＲおよびＲｃは上に定義した通りであり、典型的には、それぞれ８個以下の炭素原子を含む］。
【００７７】
塩を用いる場合、これらは典型的には、アルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩、または上に定義したような、式［ＮＲｐ４］＋のカチオンを有する、アンモニウム塩もしくはオルガノアンモニウム塩である。実施形態では、Ｒｐ基は、８個以下の炭素原子を含む。
【００７８】
実施形態では、ゲル化剤は、有機酸または塩である。さらなる実施形態では、ゲル化剤は、カルボン酸塩、炭酸塩、およびシュウ酸塩、ならびにこれらの酸から選択される。有機化合物は、多孔質シリカを調製する際に使用されうるプロセスステップである高温焼成の後、シリカ表面に残留物（例えば、不揮発性の硝酸部分またはリン酸部分の形態で）が残らないという利点を有する。この理由により、塩を用いる場合、これらは、上に定義したような［ＮＲｐ４］＋塩などの有機塩でありうる。ゲル化剤の具体例は、酢酸アンモニウムである。
【００７９】
［有機相］
有機相は、水に非混和性、または部分的に溶解性である、１種または複数の有機溶媒を含有する。水相は有機相中に分散し、油中水型分散液またはエマルジョンを形成する。水相液滴は、典型的には、１００μｍ以下、例えば、０．５〜１００μｍ、例えば１〜７０μｍ、２〜４０μｍなどの範囲内の平均液滴直径を有する。小さく、分散した水相液滴を長期間にわたって維持するほどに安定であるため、エマルジョンが好ましい。しかしながら、例えば、常に撹拌する、または他の方法で激しく動かす場合、より安定でない分散液を用いることもできる。
【００８０】
有機溶媒は、例えば、双極子相互作用または水素結合相互作用を通じて、シリカナノ粒子の表面と相互作用することができる、１つまたは複数の極性基を有しうる。そのため、実施形態では、有機溶媒は、エステル、アミド、アルデヒド、ケトン、アルコール（グリコールを含む）、エーテル、およびスルホキシドから選択される、１つまたは複数の基を含むものから選択することができる。実施形態では、有機溶媒分子は、３〜１２個の炭素原子を有する。エステル、ケトン、およびエーテルは、実施形態では、環状構造の一部でありうる。
【００８１】
実施形態では、有機溶媒は、周囲条件下（すなわち、大気圧かつ２５℃）、水に部分的に溶解性である。実施形態では、溶解性は、水中で１０重量％以下（すなわち、０〜１００ｇｄｍ−３）であり、実施形態では、溶解性は、０．１〜１０重量％（すなわち、１〜１００ｇｄｍ−３）の範囲内である。さらに、水は、有機溶媒と非混和性、または部分的にのみ混和性のいずれかである。したがって、有機溶媒に溶解または混合することができる水の量は、有機溶媒中に１０重量％以下であり、実施形態では、０．１〜１０重量％の範囲内である。
【００８２】
「油」相を形成する有機溶媒（または有機溶媒のうちの少なくとも１種）は、標準温度および標準圧力（すなわち、１．０１３ｂａｒａかつ２５℃）において、液体である。実施形態では、有機溶媒はまた、水の沸点より高い沸点、すなわち、１００℃超、例えば１１０℃以上、１５０℃以上などの沸点を有する。実施形態では、沸点は４００℃以下である。
【００８３】
有機相の一部を形成することができる有機溶媒の例としては、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、ギ酸ｎ−プロピル、ギ酸イソプロピル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチル、ギ酸ｎ−ペンチル、ギ酸イソペンチル、酢酸ｎ−ペンチル、酢酸イソペンチル、プロピオン酸エチル、イソ酪酸イソブチル、プロピオン酸ｎ−ブチル、３−エトキシプロピオン酸エチル、酢酸２−エチルヘキシル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルイソアミルケトン、メチルｎ−アミルケトン、メシチルオキシド、アセトフェノン、シクロヘキサノン、フタル酸ジエチル、乳酸エチル、酢酸ベンジル、ブチロラクトン、アセチルアセトン、メチルシクロヘキサノン、ベンズアルデヒド、ジイソブチルケトン、ジアセトンアルコール、エチレングリコール、グリセリル−α−モノクロロヒドリン、プロピレングリコール、グリコールエーテル（例えば、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノ−ｎ−ブチルエーテル、プロピレングリコールモノ−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、プロピレングリコールモノブチルエーテル）、グリコールエーテルエステル（例えば、酢酸エチレングリコールモノメチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノ−エチルエーテル、酢酸エチレングリコールモノ−ブチルエーテル、二酢酸エチレングリコール）、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、イソブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、１−フェニルエタノール、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシメタン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、テトラヒドロフラン、アニソール、フェネトール、およびジメチルホルムアミドが挙げられる。溶媒の他の例としては、ジメチルスルホキシド、トルエン、キシレン、ｎ−メチル−２−ピロリドン、塩化メチル、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロ酢酸、臭化メチル、ヨウ化メチル、トリクロロエチレン、およびテトラクロロエチレンが挙げられる。有機溶媒は、２種以上の溶媒の混合物であってもよい。
【００８４】
実施形態では、有機溶媒、または有機溶媒のうちの少なくとも１種は、フェネチルアルコール、１−フェニルエタノール、またはベンジルアルコールである。
【００８５】
［非極性有機化合物］
実施形態では、有機相は、非極性有機化合物を含む。非極性有機化合物は、極性基を含有せず、典型的には、１つまたは複数のハロゲン、例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物によって、典型的にはフッ化物または塩化物によって任意選択で置換された、脂肪族炭化水素または芳香族炭化水素である。実施形態では、非極性有機化合物は、標準温度および標準圧力（すなわち、１．０１３ｂａｒａかつ２５℃）において、液体である。例としては、Ｃ５〜２０パラフィン、Ｃ２〜２０ハロパラフィン、Ｃ５〜２０芳香族化合物、およびＣ５〜２０ハロ芳香族化合物が挙げられ、芳香族化合物またはハロ芳香族化合物は、１つまたは複数のＣ１〜１０アルキル基、またはＣ１〜１０ハロアルキル基を含みうる。パラフィンおよびハロパラフィンは、直鎖状、分岐状、もしくは環状であってよく、または環状部分と非環状部分の両方を含有してもよい。
【００８６】
実施形態では、非極性有機化合物は、非ハロゲン化Ｃ６〜１０芳香族炭化水素、またはこのような化合物の混合物であり、例えば、トルエン、キシレン（ｏ−、ｍ−、またはｐ−キシレンのうちの１つまたは複数）およびメシチレンから選択される。
【００８７】
非極性有機化合物は、水相に非混和性であるが、油中水型エマルジョンの有機相を形成する１種または複数の他の有機溶媒には、少なくとも部分的に混和性である。典型的には、非極性有機化合物は、有機相と完全に混合し、分離した相を形成しない。したがって、非極性有機化合物は、有機相中に存在する１種または複数の有機溶媒と十分に混和性であるか、または有機相における溶解性限度を超えない量で用いるかのいずれかである。
【００８８】
有機溶媒と非極性有機化合物との相対的な量を変化させることによって、水性液滴のサイズに影響を与えることができ、ひいては、得られる多孔質シリカの多孔性の特徴に影響を与えることができる。加えて、非極性有機化合物は、有機相中の水性成分の溶解性を低下させることができ、これによって、水性液滴の縮小を低減することができる。これは、コロイド状シリカが縮合して、水性エマルジョン液滴内で粒子を形成するため、シリカ粒子サイズを維持するのに役立つ。より大きなシリカ粒子は、シリカ粒子を一緒に充填して多孔質シリカを形成した場合、より大きな細孔が形成され、利用可能な細孔サイズおよび細孔容積を増加させるため、有利である。
【００８９】
非極性有機溶媒が、有機相に少なくとも部分的に溶解性である場合、標準条件下（すなわち、大気圧、２５℃）の溶解性は、有機相における１種または複数の他の有機溶媒中、実施形態では、少なくとも１重量％、例えば、少なくとも１０重量％、または少なくとも５０重量％である。
【００９０】
水相における「非混和性」とは、非極性有機化合物が、水と完全に不溶性もしくは非混和性であることを意味し、または非極性有機化合物中の水の溶解性（および／もしくは水中の非極性有機化合物の溶解性）が、０．１重量％未満、例えば０．０１重量％未満（１ｇｄｍ−３未満、例えば、０．５ｇｄｍ−３未満、または０．１ｇｄｍ−３未満）であることを意味する。
【００９１】
［乳化剤、増粘剤、および保護コロイド］
１種または複数の乳化剤を用いることができる。乳化剤は、有機乳化剤から選択することができ、有機乳化剤は典型的には、アニオン性、カチオン性、両性、双性イオン性、またはノニオン性界面活性剤であり、一般に公知であり、市販されている。
【００９２】
イオン性乳化剤の例としては、脂肪酸、脂肪族アミン、ならびに多価アルコール（例えば、モノ、ジ、もしくはトリグリセリド）の脂肪酸エステルおよび部分的脂肪酸エステル、またはこれらの対応する無水物が挙げられる。脂肪基は、Ｃ６〜２２脂肪族基から選択することができる。
【００９３】
乳化剤のさらなる例としては、ソルビタンエステル（Ｓｐａｎ（商標）の商品名で販売されているものなど）、例えば、モノラウリン酸ソルビタン（例えばＳｐａｎ（商標）  ２０）、およびモノオレイン酸ソルビタン（例えばＳｐａｎ（商標）  ８０）が挙げられる。さらなる例としては、ポリエトキシル化ソルビタンエステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ（商標）の商品名で販売されているもの）、例えば、ＰＥＧ−２０モノラウリン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ２０）、ＰＥＧ−２０モノオレイン酸ソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８０）、およびトリオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（商標）  ８５）が挙げられる。他の例としては、Ｃ６〜Ｃ２２硫酸アルキル、例えばドデシル硫酸ナトリウム；式ＣｎＨ２ｎ＋１（ＯＣｍＨ２ｍ）ｐ−ＯＳＯ３−［式中、ｎは６〜２２であり、ｍは２〜３であり、ｐは２〜４である］のアニオンとの硫酸塩、例えば、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム、およびＣ１２〜１４パレス−３硫酸ナトリウム；Ｃ６〜２２アルキルグリコシド、例えばラウリルグルコシド；式ＣｎＨ２ｎ＋１Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｘ）ＣＨ２（Ｃ４Ｈ４［ＯＨ］４）ＣＨ２ＯＨ［式中、ｎは６〜２２であり、Ｘは、ＨまたはＣ１〜４アルキルである］のグルカミド、例えば、カプリルメチルグルカミド、ラウリルメチルグルカミド、およびドデシルグルカミド；Ｃ２〜１６カルボキシレート基によって置換されたアミノ酸およびその塩、例えば、ココイルグルタミン酸ナトリウムまたはココイルグルタミン酸二ナトリウム、およびラウロイルサルコシンナトリウム；Ｃ６〜２２脂肪酸およびその塩、例えば、オレイン酸ナトリウムおよびオレイン酸カリウム；５〜２５グリコール単位を有するポリエチレングリコール置換フェノール、例えば、ポリエチレングリコールｐ−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）−フェニルエーテル（Ｔｒｉｔｏｎ（商標）  Ｘ−１００として入手可能）；Ｃ６〜２２アルキルアミンオキシド、例えば、ラウラミンオキシドおよびＣ６〜２２アルキルアルコール、例えば、セチルアルコールおよびステアリルアルコールが挙げられる。さらなる例としては、ポリマー性乳化剤、例えば、（メタ）アクリレートポリマーおよび（メタ）アクリル酸ポリマー（例えば、ポリメチルメタクリル酸）、ならびに少なくとも１つのＣ３〜１０アルケニル基および少なくとも１つのＣ１〜４アルキル基を有する、オルガノアンモニウム塩系のポリマー、例えば、塩化ポリジアリルジメチルアンモニウム（ポリＤＡＤＭＡＣ）が挙げられる。
【００９４】
しばしば乳化剤と組み合わせて、１種または複数の保護コロイドを用いることができる。例としては、ポリビニルアルコール、またはポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００９５】
ポリビニルアルコールは、部分的にまたは完全に、任意選択でけん化することができる。実施形態では、ポリビニルアルコールは、７０〜１００ｍｏｌ％の範囲内、例えば、８０〜１００ｍｏｌ％、または８０〜９８ｍｏｌ％の範囲内の加水分解度を有する。４％水溶液中のヘプラー粘度は、１〜７０ｍＰａｓ、または他の実施形態では、３〜４０ｍＰａｓの範囲内でありうる（ＤＩＮ  ５３０１５に従って、２０℃において測定）。
【００９６】
１種または複数の増粘剤を用いることができ、例えば、水溶性の多糖類系またはタンパク質系増粘剤、セルロース誘導体およびデンプンなどから選択される。
【００９７】
セルロース誘導体としては、アルキルセルロースエーテル、ヒドロキシアルキルセルロースエーテル、カルボキシアルキルセルロースエーテル、ヒドロキシアルキルポリオキシアルキルセルロースエーテル、ならびにアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキルおよび／またはヒドロキシアルキルポリオキシアルキルから選択される、少なくとも２種の異なる置換基を有する混合エーテルが挙げられる。アルキル基は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基でありうる。
【００９８】
セルロースエーテルは、１．２〜２．９、例えば１．６〜２．２の範囲内の置換度（ＤＳ）を有しうるが、しかしセルロースの完全なエーテル化を意味する最大３にも達しうる。置換基は、アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、および／またはプロポキシ基などのＣ１〜４アルコキシ基でありうる。実施形態では、少なくとも１種の増粘剤は、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシメチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、エチルヒドロキシメチルセルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、エチルヒドロキシプロピルセルロース、プロピルヒドロキシメチルセルロース、プロピルヒドロキシエチルセルロース、およびプロピルヒドロキシプロピルセルロースから選択される。
【００９９】
他の用いることができる多糖類としては、化学的に改質された、または非改質の多糖類、例えば、グアー、デキストラン、キチン、キトサン、マンナン、ガラクタン、キシラン、デンプン、キサンタンガム、ウェランガム、ゲランガム、アルギン酸塩、アラビノキシラン、グルカン、およびペクチンが挙げられる。
【０１００】
ゼラチンも、増粘剤として用いることができる。
【０１０１】
［プロセス条件］
本発明によるプロセスでは、ナノ粒子状シリカをゲル化させ、多孔質シリカを生成する。
【０１０２】
ナノ粒子状シリカのゲル化は、その中に乳化した水相がある有機液体連続相を含む、二相系で行われる。
【０１０３】
この方法では、塩基性ナノ粒子状分散液（例えば、上に記載したような塩基性水性コロイド状シリカ）を、少なくとも１種の有機溶媒、および任意選択で少なくとも１種の非極性有機化合物と混合し、油中水型分散液を形成する。
【０１０４】
１種または複数の乳化剤、増粘剤、および／または保護コロイドも存在してよい。ナノ粒子状シリカは、乳化した水相中に存在する。
【０１０５】
１種または複数の有機溶媒、および任意選択の非極性有機化合物は、連続有機相中に存在する。
【０１０６】
理論に束縛されるものではないが、乳化した水相中のシリカナノ粒子が、（ゲル化剤の存在下、）縮合シリカナノ球によって構成される、水で満たされた空隙を間に有する多孔質シリカネットワークを作ると考えられる。次いで、液体成分が除去され、多孔質シリカが残る。
【０１０７】
全合成混合物中のシリカの含有率（ＳｉＯ２の乾燥重量に基づく）は、０．１〜４０重量％の範囲内、例えば、１〜３０重量％、または５〜２５重量％の範囲内でありうる。
【０１０８】
シリカとゲル化剤との重量比（ＳｉＯ２の乾燥重量に基づく）は、１：１〜１００：１の範囲内、例えば、４：１〜８０：１または２０：１〜５０：１の範囲内でありうる。
【０１０９】
有機溶媒とシリカとの重量比（ＳｉＯ２の乾燥重量に基づく）は、２：１〜１００：１の範囲内、例えば１０：１〜８０：１の範囲内でありうる。
【０１１０】
非極性有機化合物が存在する場合、実施形態では、１種または複数の非極性有機化合物と１種または複数の有機溶媒との重量比は、１：１００〜１００：１の範囲内、例えば１：５０〜５０：１の範囲内、１：１０〜１０：１などである。実施形態では、この比は１：５〜２：１である。
【０１１１】
乳化剤、安定剤、および／または保護コロイドを用いる場合、総量は、全合成混合物の０．０１〜５重量％の範囲内、例えば０．０５〜２重量％の範囲内である。
【０１１２】
任意の他の成分を用いる場合、これらは合成混合物中、１０重量％以下、例えば、５重量％以下または２重量％以下の総量で存在してよい。
【０１１３】
分散液またはエマルジョン（好ましくはエマルジョン）の調製において、全成分を同時に加えても、別々に加えてもよい。実施形態では、ナノ粒子状シリカ含有水相と有機相とを、別々に調製し、次いで互いに混合する。他の実施形態では、水性乳化剤をまず有機相と混合し、続いて、ナノ粒子状シリカ含有水相（例えば、水性コロイド状シリカ）を加える。
【０１１４】
ゲル化剤は、分散液またはエマルジョンを作る際、水性混合物の１つの中に存在してよい。あるいは、他のすべての成分を提供してすぐに、ゲル化剤を加えてもよい。
【０１１５】
ナノ粒子状シリカのゲル化において、分散液／エマルジョンのｐＨ、または少なくとも分散液／エマルジョンの水相のｐＨは、５〜１０の範囲内でありうる。ナノ粒子状シリカの尚早なゲル化を回避するため、特にコロイド状シリカを用いる場合、最初、ゲル化剤を加える前、ｐＨは、好ましくは塩基性であり、例えば７．５以上のｐＨである。ｐＨを制御するため、酸または塩基を、例えば、有機溶媒として用いることができる有機酸、または塩基性化合物、例えば、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属、アンモニアもしくは水酸化アンモニウム、もしくは［ＮＲｐ４］＋イオン［式中、Ｒｐは上に定義した通りである］（例えばアンモニウムイオン）の水酸化物を加えることができる。実施形態では、ゲル化、洗浄、および焼成の後に、多孔質シリカに金属残留物が残らないように、水酸化アルカリ金属および水酸化アルカリ土類金属は回避される。実施形態では、ナノ粒子状（例えばコロイド状）シリカのゲル化を誘導または増強するため、有機酸を加えて、例えば７以下の値、例えば５〜７の範囲内に、水相のｐＨを低下させることができる。
【０１１６】
目下記載したプロセスの利点は、ゲル化を達成するために、先行技術のプロセスにおいて通例用いられる技法である、溶媒の蒸発を要しないことである。これによって、プロセスはより複雑ではなくなり、周囲圧力条件、または周囲圧力に近い条件を用いることが可能となる（例えば、０．８〜１．２ｂａｒａの範囲内）。実施形態では、より高い圧力、例えば、０．８〜１０ｂａｒａ、例えば０．８〜５ｂａｒａの範囲内の圧力の合成が可能な密閉容器、例えばオートクレーブにおいて、合成を実施することができる。
【０１１７】
より低い圧力の使用は回避してもよいが、例えば０．８ｂａｒａ未満、例えば０．０５ｂａｒａ〜０．８ｂａｒａ未満、例えば０．０５ｂａｒａ〜０．４ｂａｒａの圧力において、蒸発法を用いた本プロセスは、依然として機能することができる。
【０１１８】
合成の温度は、典型的には、０〜１００℃の範囲内である。しかしながら、ゲル化の速度を上昇させるため、高温（すなわち、周囲温度超）が好ましく用いられる。したがって、４０〜１００℃、または５０〜９５℃の範囲内の温度を用いることができる。
【０１１９】
必須ではないが、多孔質シリカを合成するためのプロセスにおいて、大気圧未満、例えば０．１ｂａｒａまでの圧力を用いることができる。これは、揮発性成分、例えば、水および任意の低沸点溶媒、または有機成分を蒸発させるのを支援することができ、これによって、続いて反応混合物の液相部分から固体多孔質シリカを分離することが必要な体積が減少する。
【０１２０】
本発明の大細孔多孔質シリカを回収するため、例えば、遠心分離、デカンテーション、または濾過によって、液相（すなわち、残りの液相）を除去する。次いで、固体シリカ生成物を、必要であれば洗浄し、かつ／または乾燥させ、任意選択で焼成してよい。焼成条件としては、４００℃〜９００℃、例えば５５０〜７００℃の範囲内の温度、かつ０．５〜５．０ｂａｒａの範囲内、例えば０．９〜２．５ｂａｒａの範囲内の圧力において、空気中、または５〜１００体積％の酸素を含む酸素含有ガス下で、加熱することが挙げられる。
【実施例】
【０１２１】
３つの異なる実験プロトコルを行った。用いた材料の量を表１に提供し、得られた多孔質シリカの特性を表２に提供する。
【０１２２】
実施例には、４つの異なるコロイド状シリカを用いた。これらは、電荷均衡カチオンとして、アンモニウムイオン（ＮＨ４＋）を含んでいた。これらの特性は次の通りであった。
ゾル１  −  １２重量％シリカ、８００ｍ２ｇ−１
ゾル２  −  １４重量％シリカ、４００ｍ２ｇ−１
ゾル３  −  ３０重量％シリカ、２２０ｍ２ｇ−１
ゾル４  −  脱イオン水で１４重量％に希釈したゾル３
ゾル５  −  ４０重量％シリカ、１３０ｍ２ｇ−１
ゾル６  −  脱イオン水で１５重量％に希釈したゾル５
ゾル７  −  脱イオン水で２５重量％に希釈したゾル５
【０１２３】
ゾル４、６、および７について、アンモニウムイオンの濃度を事前希釈ゾルと確実に同じにするため、脱イオン水は十分なアンモニア水溶液（２５％）を含有した。
【０１２４】
各手順について、乳化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）の５重量％水溶液を用いた。これは、５ｇのＨＰＣを、９５ｇの脱イオン水中に６０℃において分散させることによって、調製した。混合物を継続的に撹拌し、１時間後、室温に冷却した。撹拌を２４時間継続した。次いで、これを５μｍの細孔サイズの濾紙上で２回濾過し、プラスチック容器に保存した。
【０１２５】
［合成手順１］
丸底フラスコ中、室温でフェネチルアルコールと５重量％ＨＰＣ溶液とを混合し、３０分間撹拌することによって油相を調製し、この時点で、混合物は完全に透明であった。
【０１２６】
次いで、コロイド状シリカと（用いる場合）５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液とを、一定で撹拌しながら加え、白色／乳白色の外観を有する油中水型エマルジョンを形成した。６０分間撹拌した後、水浴に収めたロータリーエバポレータに丸底フラスコを取付け、表１に指定した温度および減圧において回転させた。
【０１２７】
回転蒸発を９０分間継続し、この時点で、ほぼすべての水が水相から除去されており、ほぼ全体的に透き通った／透明な混合物が得られた。次いで、さらに３０分間、温度を８５℃に上昇させた後、室温に冷却した。得られた多孔質シリカを、パイレックスガラスフィルタ上で濾過することによって分離し、９０℃において１６時間乾燥させた。次いで、これを６５０℃の空気中で４時間焼成した。
【０１２８】
［合成手順２］
丸底フラスコ中、室温でフェネチルアルコールと５重量％ＨＰＣ溶液とを混合し、３０分間撹拌することによって油相を調製し、この時点で、混合物は完全に透明であった。
【０１２９】
次いで、コロイド状シリカと５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液とを、一定で撹拌しながら加え、油中水型エマルジョンを形成した。６０分間撹拌した後、表２に指定した温度に保った水浴に収めたロータリーエバポレータに、丸底フラスコを取付けた。大気圧において、水浴中でフラスコを回転させた。
【０１３０】
表２に指定した時間、また表２に指定した温度および圧力条件下でフラスコを加熱した後、水浴の温度を８５℃に上昇させた。同じ圧力において、さらに９０分間、撹拌を継続した。
【０１３１】
得られた多孔質シリカを、パイレックスガラスフィルタ上で濾過することによって分離し、９０℃において１６時間乾燥させた。次いで、これを６５０℃の空気中で４時間焼成した。
【０１３２】
［合成手順３］
丸底フラスコ中、室温でフェネチルアルコールと５重量％ＨＰＣ溶液とを混合し、３０分間撹拌することによって油相を調製し、この時点で、混合物は完全に透明であった。次いで、メシチレンを加え、混合物をさらに６０分間撹拌した。
【０１３３】
次いで、コロイド状シリカと５Ｍ酢酸アンモニウム水溶液とを、一定で撹拌しながら加え、油中水型エマルジョンを形成し、６０分間撹拌した。次いで、表２に指定した温度に保った水浴に収めたロータリーエバポレータに、丸底フラスコを取付けた。大気圧において、水浴中でフラスコを回転させた。
【０１３４】
その後にゲル化が起こる表２に指定した時間の後、およそ３０分の期間、表２によるゲル化後減圧を適用した。次いで、水浴の温度を８５℃に上昇させ、同じ圧力において、さらに３０分間撹拌を継続した。
【０１３５】
得られた多孔質シリカを、パイレックスガラスフィルタ上で濾過することによって分離し、９０℃において１６時間乾燥させた。次いで、これを６５０℃の空気中で４時間焼成した。
【０１３６】
[例１〜７１]
【０１３７】
【表１−１】
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【０１３８】
【表１−２】
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【０１３９】
【表１−３】
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【０１４０】
【表１−４】
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【０１４１】
【表２−１】
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【０１４２】
【表２−２】
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【０１４３】
【表２−３】
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【０１４４】
【表２−４】
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【０１４５】
【表３−１】
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【０１４６】
【表３−２】
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【０１４７】
【表３−３】
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【０１４８】
【表３−４】
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【０１４９】
表３は、調製の方法によってサンプルが分類されるように、並べ替えてある。また、合成手順１を用いて作製したサンプルについては、合成においてゲル化剤を用いたか否か次第で、サンプルを比較例にも発明例にも分類した。
【０１５０】
見て取れるように、本発明の方法は適応性が高く、少なくとも従来の方法と同等に（上の比較例参照）、多様な特性を有する多孔質シリカを生成することができるが、多くの場合、大きな平均細孔直径およびメジアン細孔直径、大きな細孔容積、ならびにまた小さな細孔サイズ分布の望ましい組み合わせを有する。例えば、従来の技法（比較例を参照されたい）を用いる場合、最大平均細孔直径は７２Åである。本発明による方法を用いる場合、狭い細孔サイズ分布を依然として維持しながら、細孔容積および表面積を損なうことなく、遥かに大きな細孔直径を得ることができる。
【０１５１】
図２は、実施例７０のシリカ粒子を示す。大きな粒子は、多数の小さな球状粒子から構成される（コロイド状シリカ出発材料から誘導される）。これは、より高倍率な図３において、より明瞭に明らかとなる。大きな粒子を構成する小さなシリカ球同士の間に形成された細孔も、図３において見ることができる。
【０１５２】
[比較例７２〜７８]
例４、５、および７について上で用いた手順に類似する、欧州特許第０２９８０６２号明細書に述べられたプロセスによって、比較的小さな細孔サイズのシリカを作製した。シリカゾル２を用いた。生成したシリカは、１００Åの平均細孔直径、３１９ｍ２ｇ−１の表面積、および０．８４ｃｍ３ｇ−１の細孔容積を有していた。
【０１５３】
次いで、得られた材料をオストワルド熟成に供して粒子を成長させ、平均細孔直径を増加させた。プロセスは、１ｄｍ３スチールオートクレーブに、６１９ｇの水、および７３ｇの２５重量％アンモニア水溶液とともに、３１ｇのシリカを加えることを伴った。オートクレーブを密封し、１１６時間、１２０℃に加熱した。３０℃に冷却後、１０５ｇの６３重量％硝酸を加えた。次いで、シリカを濾過し、３００ｇの水、続いて１５８ｇのアセトンで洗浄した。次いで、シリカを９０℃のオーブン中、１６時間乾燥させた。得られた材料が、比較例７２であった。
【０１５４】
この方法を、さらに６回再現した（比較例７３〜７８）。得られたシリカは、下の表４に述べる特性を有していた。
【０１５５】
【表４】
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【０１５６】
明白に見て取れるように、新しい発明の方法は、従来のオストワルド熟成プロセスより単純であり、著しく狭い細孔サイズ分布（低スパン値）も達成する。
【０１５７】
図４は、発明例（実施例７０）と比較例（例７２）の細孔サイズ分布を比較しており、発明例は、著しく狭い分布を有する。
【０１５８】
[例７９〜８０]
例７９は、実施例６８の再ヒドロキシル化処理を伴った。この手順では、６０ｇの脱イオン水中に懸濁した、２ｇの実施例６８の多孔質シリカを含有する丸底フラスコを、油浴を用いて還流下で一晩加熱した。混合物を４０℃に冷却し、１ｍｌの濃硝酸を加え、さらに３０分間撹拌した。混合物をパイレックスフィルタを用いて濾過し、固体残留物を、多量の脱イオン水、続いてアセトンで洗浄し、９０℃のオーブン中で乾燥させた。
【０１５９】
例８０は、１．６ｇの例７９の再ヒドロキシル化シリカを取り、０．９４ｇのピリジンおよび１５０ｍｌのトルエンとともに丸底フラスコに加え、油浴を用いて沸点まで加熱し、３０分間この温度を保つことによって作製したが、この後、液体の体積は約４０ｍｌ減少していた。油浴温度を９０℃に低下させ、次いで１．０３ｍｌのブチルジメチルクロロシランを加えた。次いで、還流下、混合物を一晩加熱した。次いで、油浴温度を７５℃に低下させ、４０ｍｌのエタノールを加えていずれの未反応のシランもクエンチし、混合物を室温に冷却した。得られた固体を、パイレックスガラスフィルタを用いて濾過し、エタノールで洗浄し、９０℃のオーブン中で乾燥させた。次いで、固体を６５０℃の空気中で５時間焼成し、有機誘導基を除去した。
【０１６０】
これらのサンプルは、通常、誘導形態において供給される（分離の目的のため）、市販のシリカサンプル（下の例８１〜８５）と比較することを意図するものである。シリカの多孔性の特徴を比較できるようにするためには、有機誘導基を焼き取る必要がある。
【０１６１】
表５は、実施例６８と、例７９および８０の特徴を比較している。著しい差は見られず、したがって、多孔質シリカの誘導体化およびそれに続く焼成処理は、シリカの根源的な多孔性の特徴に、大きな影響を与えないようである。それゆえ、有機誘導を除去するための焼成処理後の市販のサンプルによって、妥当な比較をすることができる。
【０１６２】
【表５】
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【０１６３】
[比較例８１〜８５]
約３００Åの細孔サイズ、および１０〜１５μｍの粒子サイズを有する、５つの異なる市販のブチル改質シリカを、６５０℃の空気中で５時間焼成し、有機基を除去した。特性を表６に示す。
【０１６４】
市販のサンプルのスパンは、本明細書に記載する方法によって作製したシリカのスパンより、著しく大きい。
【０１６５】
【表６】
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【０１６６】
［溶解性実験］
有機溶媒および非極性有機化合物の効果を実証するため、いくつかの溶解性試験を実施した。すべての混合物は、室温で調製した。
【０１６７】
［実験１］
フェネチルアルコールをフラスコに加えた。フェネチルアルコールが完全に飽和していることを確実にするため、十分な量の水を加えた。次いで、有機層の含水率を、カール・フィッシャー滴定によって分析した。水の濃度は７．８重量％であった。
【０１６８】
［実験２］
フェネチルアルコールの代わりにメシチレンを用いたことを除いて、実験１の手順を行った。有機層の含水率は、０．０３重量％であった。
【０１６９】
［実験３］
純粋なフェネチルアルコールの代わりに、メシチレンとフェネチルアルコールとの５０／５０重量％混合物を用いたことを除いて、実験１の手順を行った。有機層の含水率は、２．２重量％であった。
【０１７０】
これらの結果は、非極性有機化合物の添加は、有機溶媒への水の溶解性を低下させることができ、それゆえ、ゲル化の際のエマルジョン液滴の縮小を低減する役に立つことを実証している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【外国語明細書】
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