(57)【要約】      （修正有）【課題】イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異アレルの存在を特徴とする固形腫瘍、具体的には、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、又は胆管細胞癌である固形腫瘍の治療方法の提供。【解決手段】治療上有効用量の２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、又はそのメタンスルホン酸塩を投与する方法。【選択図】図１
2020147571.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異アレルの存在を特徴とする固形腫
瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、変異ＩＤＨ２の阻害剤を治療上有効用
量で投与することを含み、前記阻害剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−
イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールま
たは２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６
−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール・メタンスルホン酸塩である、前記方法
。
【請求項２】
前記固形腫瘍は、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌である、請求項１に
記載の方法。
【請求項３】
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異アレルの存在を特徴とする血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の治療方法であって、それを必要とする対象に、変
異ＩＤＨ２の阻害剤を治療上有効用量で投与することを含み、前記阻害剤は、２−メチル
−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル
）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イ
ル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール・メ
タンスルホン酸塩である、前記方法。
【請求項４】
前記阻害剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３
，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその結晶形である、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。４。
【請求項５】
前記阻害剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３
，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール・メタンスルホン酸塩また
はその結晶形である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−
｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２
−オール・メタンスルホン酸塩は、経口投与される、請求項１〜５のいずれか１項に記載
の方法。
【請求項７】
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−
｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２
−オール・メタンスルホン酸塩の前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇであ
る、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇである、請求項１〜７のいずれか１
項に記載の方法。
【請求項９】
前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇである、請求項１〜８のいずれか１
項に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約
１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約
２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約
３００ｍｇである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）
ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン
−２−オール・メタンスルホン酸塩は、５ｍｇ、または１０ｍｇ、または２５ｍｇ、また
は５０ｍｇ、または１００ｍｇ、または１５０ｍｇ、または２００ｍｇの経口剤形で投与
される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２０１４年９月２９日出願の米国仮出願第６２／０５６，９９６号の優先権
を主張し、これはそのまま全体が本明細書において参照により援用される。
【０００２】
分野
本明細書中提供されるのは、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする癌の治療方法で
あり、本方法は、癌患者にＩＤＨ２阻害剤を投与することを含む。
【背景技術】
【０００３】
背景
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）は、イソクエン酸から２−オキソグルタル酸
（すなわち、α−ケトグルタル酸）への酸化脱炭酸反応を触媒する。これらの酵素は、２
つの別個のサブクラスに属し、サブクラスの一方は、電子受容体としてＮＡＤ（＋）を利
用し、他方はＮＡＤＰ（＋）を利用する。５種のイソクエン酸デヒドロゲナーゼが報告さ
れている：３種のＮＡＤ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、これらは、ミトコ
ンドリア基質に局在、及び２種のＮＡＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼ、
これらのうち一方はミトコンドリア性であり、他方は主に細胞基質性である。各ＮＡＤＰ
（＋）依存性イソ酵素は、ホモ二量体である。
【０００４】
ＩＤＨ２（イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＮＡＤＰ＋）、ミトコンドリア性）は、
ＩＤＨ、ＩＤＰ、ＩＤＨＭ、ＩＤＰＭ、ＩＣＤ−Ｍ、またはｍＮＡＤＰ−ＩＤＨとしても
知られる。この遺伝子によりコードされるタンパク質は、ミトコンドリアで見つかるＮＡ
ＤＰ（＋）依存性イソクエン酸デヒドロゲナーゼである。これは、中間代謝及びエネルギ
ー産生で役割を果たす。このタンパク質は、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ複合体と密接に
会合または相互作用する場合がある。ヒトＩＤＨ２遺伝子は、４５２のアミノ酸からなる
タンパク質をコードする。ＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、それぞれ、
ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＭ＿００２１６８．２及びＮＰ＿００２１５９．２で見つける
ことができる。ヒトＩＤＨ２のヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、例えば、Ｈｕｈ  
ｅｔ  ａｌ．（ＥＭＢＬ／ＧｅｎＢａｎｋ／ＤＤＢＪデータベースに提出（１９９２年１
１月））、及びＭＧＣ  Ｐｒｏｊｅｃｔ  Ｔｅａｍ，  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．  １４：
２１２１−２１２７（２００４）にも記載されている。
【０００５】
非変異型、例えば、野生型のＩＤＨ２は、例えば、正反応で、イソクエン酸からα−ケ
トグルタル酸（α−ＫＧ）への酸化脱炭酸反応を触媒し、それによりＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ
＋）をＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）へと還元する：
イソクエン酸＋ＮＡＤ＋（ＮＡＤＰ＋）→α−ＫＧ＋ＣＯ２＋ＮＡＤＨ（ＮＡＤＰＨ）
＋Ｈ＋。
【０００６】
ある特定の癌細胞に存在するＩＤＨ２が変異を起こすと、その酵素に、α−ケトグルタ
ル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸（２−ＨＧ）へのＮＡＰＨ依存性還元を触
媒する新たな能力がもたらされることが発見されている。２−ＨＧは、野生型ＩＤＨ２に
より形成されることはない。２−ＨＧの産生は、癌の形成及び進行に寄与すると思われる
（Ｄａｎｇ，  Ｌ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  ２００９，  ４６２：７３９−４４）
。
【０００７】
したがって、変異ＩＤＨ２及びその新活性を阻害することは、癌の治療方法として可能
性がある。したがって、アルファヒドロキシル新活性を有するＩＤＨ２変異体の阻害剤に
対する要求が現行で存在する。
【０００８】
ＰＣＴ公開公報第ＷＯ２０１３／１０２４３１号及びＵＳ公開公報第ＵＳ２０１３／０
１９０２８７号は、そのまま全体が本明細書により参照することによって援用されるが、
これらは、ＩＤＨ２変異体（例えば、ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ）を阻
害する化合物を開示する。これらの出願は、さらに、変異ＩＤＨ２の阻害剤の調製方法、
これら化合物を含有する医薬組成物、及び変異ＩＤＨ２の過剰な発現及び／または増殖が
関連する疾患、障害、または症状（例えば、癌）の治療方法を開示する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本明細書中開示されるのは、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌を含む進
行固形腫瘍、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の対象の治療方法であり、
進行固形腫瘍及びＡＩＴＬはそれぞれ、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】化合物１第１型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００１１】
【図２】化合物１第２型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００１２】
【図３】化合物１第２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）特性である。
【００１３】
【図４】化合物１第２型の熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００１４】
【図５】化合物２第３型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００１５】
【図６】化合物２第３型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）特性である。
【００１６】
【図７】化合物２第３型の熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００１７】
【図８】化合物２第３型の動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）特性である。
【００１８】
【図９】化合物２第４型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００１９】
【図１０】化合物２第４型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００２０】
【図１１】化合物２第５型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００２１】
【図１２】化合物２第５型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００２２】
【図１３】化合物２第６型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００２３】
【図１４】化合物２第６型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００２４】
【図１５】化合物２第７型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００２５】
【図１６】化合物２第７型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００２６】
【図１７】化合物２第８型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００２７】
【図１８】化合物２第８型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００２８】
【図１９】化合物２第９型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００２９】
【図２０】化合物２第９型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００３０】
【図２１】化合物２第１０型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００３１】
【図２２】化合物２第１０型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００３２】
【図２３】化合物２第１１型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００３３】
【図２４】化合物２第１１型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）特性である。
【００３４】
【図２５】化合物２第１１型の熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００３５】
【図２６】化合物２第１２型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００３６】
【図２７】化合物２第１２型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００３７】
【図２８】化合物２第１３型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００３８】
【図２９】化合物２第１３型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００３９】
【図３０】化合物２第１４型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００４０】
【図３１】化合物２第１４型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００４１】
【図３２】化合物２第１５型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００４２】
【図３３】化合物２第１５型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）及び熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００４３】
【図３４】化合物１第１６型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００４４】
【図３５】化合物１第１６型の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）特性である。
【００４５】
【図３６】化合物１第１６型の熱重量分析（ＴＧＡ）特性である。
【００４６】
【図３７】化合物１第１７型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００４７】
【図３８】化合物１第１８型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００４８】
【図３９】化合物１第１９型の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）である。
【００４９】
【図４０】用量漸増スキームを表す図である。アスタリスクは、代替として、ＭＴＤ（最大耐用量）を上回る用量レベルとその手前の用量レベルの中間の用量レベルを、その用量でＤＬＴ（用量制限毒性）が見られるならば、そのレベルを調査してＭＴＤとして宣言し得ることを示す。ＭＴＤレベルで対象が３人しか登録されていなかった場合は、追加で３人の対象を登録して、その用量で対象６人のうち２人未満にＤＬＴが見られることを確認することになる。
【００５０】
【図４１】標準の３＋３用量漸増計画において、ＤＬＴの真の割合の範囲に対して、低い方の用量からその次に高い用量へと漸増させる確率を図で表したものである。
【発明を実施するための形態】
【００５１】
以下の説明で記載される、または図面で示される、構成の詳細及び構成要素の配置は、
制限することを意図しない。他の実施形態や本発明を実施する異なるやり方も、明らかに
包含される。同じく、本明細書中使用される表現及び用語は、説明を目的とするものであ
って、制限するものとしてみなされるべきではない。本明細書での「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ
（含む）」、「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含む）」、または「ｈａｖｉｎｇ（有する）」、
「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ（含有する）」、「ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ（伴う）」、及びそれら
の活用形の使用は、その後ろに列挙される項目及びその等価物、ならびに追加項目を包含
することを意味する。
【００５２】
定義：
上記及び本発明の説明全体を通じて使用される場合、以下の用語は、特に他に示されな
い限り、以下の意味を有するものとする。
【００５３】
本明細書中使用される場合、「上昇したレベルの２−ＨＧ」という用語は、変異ＩＤＨ
アレル（例えば、変異ＩＤＨ２アレル）を保有しない対象に存在するよりも１０％、２０
％、３０％、５０％、７５％、１００％、２００％、５００％、またはそれより多い２−
ＨＧを意味する。「上昇したレベルの２−ＨＧ」という用語は、細胞内、腫瘍内、腫瘍を
含む臓器内、または体液内の、２−ＨＧの量を示す場合がある。
【００５４】
「体液」という用語は、胎児を取り巻く羊水、水性体液、血液（例えば、血漿）、血清
、脳脊髄液、耳垢、消化粥、カウパー液、女性精液、間質液、リンパ、母乳、粘液（例え
ば、鼻水または痰）、胸水、膿、唾液、皮脂、精液、血清、汗、涙、尿、腟分泌物、また
は嘔吐物のうちの１種または複数を含む。
【００５５】
本明細書中使用される場合、「阻害する」または「予防する」という用語は、完全及び
部分的の双方の、阻害ならびに予防を含む。阻害剤は、目的とする標的を完全に阻害して
も部分的に阻害してもよい。
【００５６】
「変異ＩＤＨ２阻害剤」または「ＩＤＨ２変異体（複数可）の阻害剤」という用語は、
ＩＤＨ２変異体サブユニットに結合して、例えば、二量体の形成を阻害することにより、
例えば、変異ＩＤＨ２サブユニットのホモ二量体または変異体と野生型サブユニットのヘ
テロ二量体の形成を阻害することにより、新活性を阻害する分子、例えば、ポリペプチド
、ペプチド、もしくは小分子（例えば、１，０００ダルトン未満の分子）、またはアプタ
マーを意味する。いくつかの実施形態において、新活性阻害は、少なくとも約６０％、７
０％、８０％、９０％、９５％、または９９％である。
【００５７】
「治療する」という用語は、疾患／障害（例えば、進行固形腫瘍、例えば、それぞれが
ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、もしくは胆管
細胞癌、またはＡＩＴＬ）の発症または進行を、低下、抑制、減弱、減少、停止、または
安定化、あるいは疾患／障害の重篤度を低下、あるいは疾患／障害と関連する症候を改善
することを意味する。
【００５８】
本明細書中使用される場合、化合物の、その結晶形も含めて、障害を治療するのに有効
な量、または「治療上有効量」、または「治療上有効用量」は、化合物、またはその薬学
上許容される塩の、その結晶形も含めて、対象に単回または複数回用量投与した際に、細
胞を治療するのに有効な、あるいはそのような治療がない場合に予想されるよりも、障害
を持つ対象を治癒、軽減、緩和、または改善するのに有効である量を示す。
【００５９】
本明細書中使用される場合、「対象」という用語は、ヒトを意味することが意図される
。ヒト対象の例は、障害、例えば、本明細書中記載される障害を有するヒト患者（患者と
も称する）、または正常な対象を含む。
【００６０】
本明細書中使用される場合、「遊離塩基当量」または「遊離塩基当量強度」という用語
は、ある化合物が塩ではない、すなわち遊離塩基の場合と等しい量を達成するために必要
とされる、その化合物の塩での量である。ある化合物の塩は、その化合物の塩ではない場
合よりも重くなる可能性があるため、ある化合物の塩は、非塩（遊離塩基の）形状にある
その化合物と等しい量を達成するために、より多く必要になる可能性がある。化合物２は
、化合物１のメシル酸塩であり、結果的に、化合物２は、化合物１よりも大きい分子量を
有する。したがって、特定量の化合物１が望ましく、そして化合物１が化合物２などの塩
の形態をしているならば、化合物１と等しい量を達成するために必要な化合物２の量（例
えば、ｍｇの数字）は、化合物１の量よりも大きくなるであろう。例えば、３０ｍｇ（遊
離塩基当量強度）は、３６ｍｇの化合物２に等しくなるだろうし、５０ｍｇ（遊離塩基当
量強度）は、６０ｍｇの化合物２に等しくなるだろうし、７５ｍｇ（遊離塩基当量強度）
は９０ｍｇに等しくなるだろうし、１００ｍｇ（遊離塩基当量強度）は１２０ｍｇに等し
くなるだろうし、１２５ｍｇ（遊離塩基当量強度）は１５０ｍｇに等しくなるだろう。
【００６１】
「第１型」または「化合物１第１型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
３Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図１に示されるデータにより表される
とおりの、化合物１の第１型を記載する。
【００６２】
「第２型」または「化合物１第２型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
４Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図２、図３、及び図４に示されるデー
タにより表されるとおりの、化合物１の第２型を記載する。
【００６３】
「第３型」または「化合物２第３型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
６Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図５、図６、図７、及び図８に示され
るデータにより表されるとおりの、化合物２の第３型を記載する。
【００６４】
「第４型」または「化合物２第４型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
７Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図９及び図１０に示されるデータによ
り表されるとおりの、化合物２の第４型を記載する。
【００６５】
「第５型」または「化合物２第５型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
８Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図１１及び図１２に示されるデータに
より表されるとおりの、化合物２の第５型を記載する。
【００６６】
「第６型」または「化合物２第６型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
９Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図１３及び図１４に示されるデータに
より表されるとおりの、化合物２の第６型を記載する。
【００６７】
「第７型」または「化合物２第７型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
１０Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図１５及び図１６に示されるデータ
により表されるとおりの、化合物２の第７型を記載する。
【００６８】
「第８型」または「化合物２第８型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
１１Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図１７及び図１８に示されるデータ
により表されるとおりの、化合物２の第８型を記載する。
【００６９】
「第９型」または「化合物２第９型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実施例
１２Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図１９及び図２０に示されるデータ
により表されるとおりの、化合物２の第９型を記載する。
【００７０】
「第１０型」または「化合物２第１０型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例１３Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図２１及び図２２に示されるデ
ータにより表されるとおりの、化合物２の第１０型を記載する。
【００７１】
「第１１型」または「化合物２第１１型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例１４Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図２３、図２４、及び図２５に
示されるデータにより表されるとおりの、化合物２の第１１型を記載する。
【００７２】
「第１２型」または「化合物２第１２型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例１５Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図２６及び図２７に示されるデ
ータにより表されるとおりの、化合物２の第１２型を記載する。
【００７３】
「第１３型」または「化合物２第１３型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例１６Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図２８及び図２９に示されるデ
ータにより表されるとおりの、化合物２の第１３型を記載する。
【００７４】
「第１４型」または「化合物２第１４型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例１７Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図３０及び図３１に示されるデ
ータにより表されるとおりの、化合物２の第１４型を記載する。
【００７５】
「第１５型」または「化合物２第１５型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例１８Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図３２及び図３３に示されるデ
ータにより表されるとおりの、化合物２の第１５型を記載する。
【００７６】
「第１６型」または「化合物１第１６型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例２Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図３４、図３５、及び図３６に示
されるデータにより表されるとおりの、化合物１の第１６型を記載する。
【００７７】
「第１７型」または「化合物１第１６型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例２０Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図３７に示されるデータにより
表されるとおりの、化合物１の第１６型を記載する。
【００７８】
「第１８型」または「化合物１第１６型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例２１Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図３８に示されるデータにより
表されるとおりの、化合物１の第１６型を記載する。
【００７９】
「第１９型」または「化合物１第１６型」は、同義で使用され、以下の実施例の節の実
施例２２Ａで合成されるとおりの、かつ以下に記載され、図３９に示されるデータにより
表されるとおりの、化合物１の第１６型を記載する。
【００８０】
本明細書中使用される場合、「結晶状」は、高度に規則的な化学構造を有する固体を示
す。詳細には、結晶状化合物１または化合物２は、１種または複数の単結晶形の化合物１
または化合物２として生成する場合がある。本出願の目的に関して、「結晶形」、「単結
晶形」、及び「多形」という用語は、同義語である。これらの用語は、異なる性質（例え
ば、異なるＸＲＰＤパターン及び／または異なるＤＳＣ走査結果）を有する結晶同士を区
別する。「多形」という用語は、偽多形を含み、偽多形は、典型的には、ある物質の異な
る溶媒和物であるので、そのためそれらの性質は互いに異なっている。すなわち、化合物
１または化合物２の各個別の多形及び偽多形は、本明細書中、別個の単結晶形であると見
なされる。
【００８１】
「実質的に結晶状」は、少なくとも特定の重量パーセント結晶状である可能性がある形
を示す。特定の重量パーセントは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、
７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、
９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、
または１０％〜１００％の任意のパーセントである。いくつかの実施形態では、実質的に
結晶状は、少なくとも７０％結晶状である化合物１または化合物２を指す。他の実施形態
において、実質的に結晶状は、少なくとも９０％結晶状である化合物１または化合物２を
指す。
【００８２】
本明細書中使用される場合、「単離された」という用語は、少なくとも特定の重量パー
セントが化合物２または化合物１の特定結晶形である可能性がある形態を示す。特定の重
量パーセントとは、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％
、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または９０％〜１００％の任意のパーセン
トである。
【００８３】
「溶媒和物または溶媒和した」という用語は、本発明の化合物の、その結晶形も含めて
、１種または複数の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的会合として、水素
結合が挙げられる。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１種または複数の溶
媒分子が結晶状固体の結晶格子に組み込まれている場合などで、単離することができるよ
うになる。「溶媒和物または溶媒和した」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包
含する。代表的な溶媒和物として、例えば、水和物、エタノラート、またはメタノラート
が挙げられる。
【００８４】
「水和物」という用語は、溶媒分子が定められた化学量論的量で存在するＨ２Ｏである
溶媒和物であり、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物を含み得る
【００８５】
「混合物」という用語は、組み合わせの相状態（例えば、液体または液体／結晶）に関
わらず要素を組み合わせた混合物を示すのに用いる。
【００８６】
「種を加える」という用語は、再結晶または結晶化を起こさせるために結晶状物質を加
えることを示すのに用いる。
【００８７】
「貧溶媒」という用語は、化合物が、その結晶形も含めて、あまり溶解しない溶媒を示す
。
【００８８】
本明細書中使用される場合、「約」という用語は、およそ、その領域にある、おおまか
に、または大体の、を意味する。「約」という用語が数値範囲と一緒に使用される場合、
この用語は、記載される数値範囲の上下に境界を広げることにより、その範囲を修飾する
。概して、「約」という用語は、本明細書中、記載される値を１０％の変動で上下に修飾
するのに使用される。
【００８９】
医薬組成物及び治療方法
提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形腫瘍、
例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を治療す
る、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、本方法
は、そのような治療を必要とする対象に、変異ＩＤＨ２阻害剤を治療上有効量で投与する
ことを含む。
【００９０】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、それぞれ
ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、
軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性
Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、本方法は、そのような治療を必要と
する対象に、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イ
ル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５
−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール（本明細書中以下、化合物１と
して特徴づける）またはその薬学上許容される塩を治療上有効量で投与することを含む。
【００９１】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、２−メチル−１−［（４−［６−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン
−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オ
ール・メタンスルホン酸塩（本明細書中以下、化合物２として特徴づける）を治療上有効
量で投与することを含む。
【００９２】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効量の変異ＩＤＨ２阻害剤、及
び１種または複数の薬学上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００９３】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効量の化合物１またはその薬学
上許容される塩、及び１種または複数の薬学上許容される担体を含む医薬組成物を投与す
ることを含む。
【００９４】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効量の化合物２、及び１種また
は複数の薬学上許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００９５】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効量の化合物１もしくはその結
晶形、または化合物２もしくはその結晶形を投与することを含む。
【００９６】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効量の化合物１もしくはその結
晶形、または化合物２もしくはその結晶形、及び１種または複数の薬学上許容される担体
を含む医薬組成物を投与することを含む。
【００９７】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、治療上有効用量の化合物１の薬学上許容
される塩（例えば、化合物２）を投与することを含み、治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜
約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回または１日２回、例えば、１日１回（例
えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇを１日１回または１日２回（例えば、１日１回）、ある
いは約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇを１日１回または１日２回（例えば、１日１回））である
。１つの実施形態において、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で３０ｍｇを、１日１
回または１日２回（例えば、１日１回）である。別の実施形態において、治療上有効用量
は、遊離塩基当量強度で５０ｍｇを、１日１回または１日２回（例えば、１日１回）であ
る。別の実施形態において、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で７５ｍｇを、１日１
回または１日２回（例えば、１日１回である）。別の実施形態において、治療上有効用量
は、遊離塩基当量強度で１００ｍｇを、１日１回または１日２回（例えば、１日１回）で
ある。別の実施形態において、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で１２５ｍｇを、１
日１回または１日２回（例えば、１日１回）である。別の実施形態において、治療上有効
用量は、遊離塩基当量強度で１５０ｍｇを、１日１回または１日２回（例えば、１日１回
）である。別の実施形態において、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で１７５ｍｇを
、１日１回または１日２回（例えば、１日１回）である。別の実施形態において、治療上
有効用量は、遊離塩基当量強度で２００ｍｇを、１日１回または１日２回（例えば、１日
１回）である。別の実施形態において、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で２２５ｍ
ｇを、１日１回または１日２回（例えば、１日１回）である。別の実施形態において、治
療上有効用量は、遊離塩基当量強度で２５０ｍｇを、１日１回または１日２回（例えば、
１日１回）である。別の実施形態において、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で２７
５ｍｇを、１日１回または１日２回（例えば、１日１回）である。別の実施形態において
、治療上有効用量は、遊離塩基当量強度で３００ｍｇを、１日１回または１日２回（例え
ば、１日１回）である。
【００９８】
いくつかの実施形態において、本発明の方法において、化合物１の薬学上許容される塩
が、任意の組み合わせの５、１０、５０、または２００ｍｇ遊離塩基当量強度錠剤として
、１日２回または１日１回（例えば、１日１回）、経口投与される。いくつかの実施形態
において、化合物２が、任意の組み合わせの５、１０、５０、または２００ｍｇ遊離塩基
当量強度錠剤として、１日２回または１日１回（例えば、１日１回）、経口投与される。
いくつかの実施形態において、ある結晶形の化合物２が、任意の組み合わせの５、１０、
５０、または２００ｍｇ遊離塩基当量強度錠剤として、１日２回または１日１回（例えば
、１日１回）、経口投与される。
【００９９】
いくつかの実施形態において、本発明の方法において、化合物１の薬学上許容される塩
が、任意の組み合わせの５、１０、５０、１００、１５０、または２００ｍｇ遊離塩基当
量強度錠剤として、１日２回または１日１回（例えば、１日１回）、経口投与される。い
くつかの実施形態において、化合物２が、任意の組み合わせの５、１０、５０、１００、
１５０、または２００ｍｇ遊離塩基当量強度錠剤として、１日２回または１日１回（例え
ば、１日１回）、経口投与される。いくつかの実施形態において、ある結晶形の化合物２
が、任意の組み合わせの５、１０、５０、１００、１５０、または２００ｍｇ遊離塩基当
量強度錠剤として、１日２回または１日１回（例えば、１日１回）、経口投与される。
【０１００】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物２を、少なくとも約３０ｍｇ（遊
離塩基当量強度）の用量で（例えば、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００
ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の量で）、１日１回投与す
ることを含む。
【０１０１】
いくつかの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進
行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠
腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法は
、そのような治療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２
もしくはその結晶形を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で（例えば、
約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍ
ｇ（遊離塩基当量強度）の量で）、１日１回投与することを含む。
【０１０２】
いくつかの実施形態において、２回目の毎日投与が、１回目の投与後約１２時間〜約３
６時間の間に、例えば約２４時間後に提供される。
【０１０３】
１つの実施形態において、用量は、３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である
。別の実施形態において、用量は、５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。
別の実施形態において、用量は、７５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、１００ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、１２５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、１５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、１７５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、２００ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、２２５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。別
の実施形態において、用量は、２５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回である。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進
行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠
腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法は
、そのような治療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２
もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日１
回投与することを含む。
【０１０５】
１つの実施形態において、本方法は、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とす
る、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、
神経膠腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する
方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結
晶形を、または化合物２もしくはその結晶形を、錠剤という経口剤形で、約７５ｍｇ〜約
１５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日１回投与することを含む。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、２回目の毎日投与が、１回目の投与後約１２時間〜約３
６時間の間に、例えば約２４時間後に提供される。
【０１０７】
いくつかの実施形態において、本明細書中記載される方法は、化合物１もしくはその結
晶形、または化合物２もしくはその結晶形を、対象に、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５
ｍｇ、約１００ｍｇ、１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２
５ｍｇ、または約２５０ｍｇの用量で（これらはそれぞれ、遊離塩基当量強度である）で
１日１回経口投与することを含む。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進
行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠
腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法は
、そのような治療を必要とする対象に、化合物２を、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩
基当量強度）の用量で１日１回（例えば、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基当量強度
）で、１日１回）投与することを含む。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進
行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠
腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法は
、そのような治療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２
もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日１
回（例えば、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基当量強度）で、１日１回）投与するこ
とを含む。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、
または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リン
パ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法、あるいはその結晶形は、そのような治療を必要とする
対象に、化合物２もしくはその結晶形を、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度
）の用量で１日１回（例えば、約７５ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基当量強度）で、１日
１回）投与することを含む。
【０１１１】
１つの実施形態において、用量は、１００ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回であ
る。１つの実施形態において、用量は、１５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回で
ある。１つの実施形態において、用量は、１７５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１回
である。１つの実施形態において、用量は、２００ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日１
回である。１つの実施形態において、用量は、２２５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１日
１回である。１つの実施形態において、用量は、２５０ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、１
日１回である。１つの実施形態において、用量は、２７５ｍｇ（遊離塩基当量強度）を、
１日１回である。
【０１１２】
いくつかの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進
行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠
腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法は
、そのような治療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２
もしくはその結晶形を、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日
１回（例えば、約１５０ｍｇ〜約２００ｍｇ（遊離塩基当量強度）で、１日１回）投与す
ることを含む。
【０１１３】
１つの実施形態において、本方法は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする神経膠
腫などの進行固形腫瘍を治療する方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする
対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２もしくはその結晶形を、約１０
０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日１回（例えば、約１５０ｍｇ〜
約２００ｍｇ（遊離塩基当量強度）で、１日１回）投与することを含む。
【０１１４】
１つの実施形態において、本方法は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする神経膠
腫などの進行固形腫瘍を治療する方法であり、この方法は、そのような治療を必要とする
対象に、化合物２もしくはその結晶形を、錠剤という経口剤形で、約１５０ｍｇ〜約３０
０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日１回投与することを含む。
【０１１５】
１つの実施形態において、本方法は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、この方法は、そのような治
療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２もしくはその結
晶形を、約１００ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で１日１回投与するこ
とを含む。
【０１１６】
１つの実施形態において、本方法は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、この方法は、そのような治
療を必要とする対象に、化合物１もしくはその結晶形を、または化合物２もしくはその結
晶形を、錠剤という経口剤形で、約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用
量で１日１回投与することを含む。
【０１１７】
いくつかの実施形態において、本方法は、化合物１もしくはその結晶形を、または化合
物２もしくはその結晶形を、約７５、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１
７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、または約３００
ｍｇ（これらはそれぞれ遊離塩基当量強度である）の用量で１日１回、対象に経口投与す
ることを含む。
【０１１８】
当然のことながら、治療上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効
量の化合物２もしくはその結晶形は、日中または夜間の何時に摂取されてもよい。他の実
施形態において、治療上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効量の
化合物２もしくはその結晶形は、朝または晩に摂取される。当然のことながら、治療上有
効用量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効量の化合物２もしくはその結晶
形は、食物とともにまたはなしで摂取されてもよい。いくつかの実施形態において、治療
上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効量の化合物２もしくはその
結晶形は、食事とともに摂取される（例えば、高脂肪食［高脂肪食及び薬物投与の標準食
、例えば、２個の特大卵をバターで調理したもの、２切れの塩漬け調理済ベーコン、２枚
の栄養強化白パンにバターを付けたもの、４オンスのハッシュドブラウンポテト、及び８
オンスの全乳（３．３％）］の開始３０分後に単回経口用量を投与）。いくつかの実施形
態において、対象は、治療上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、または治療上有効
用量の化合物２もしくはその結晶形の後、少なくとも４時間絶食することが要求される。
水は、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形の投与１時間前
から１時間後までを除いて、いつでも許される。
【０１１９】
いくつかの実施形態において、治療上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、または
治療上有効用量の化合物２もしくはその結晶形は、絶食の間に摂取される（例えば、少な
くとも２時間絶食後に単回経口用量を投与）。
【０１２０】
１つの実施形態において、本発明は、治療上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、
または治療上有効用量の化合物２もしくはその結晶形を含む経口剤形を包含する。別の実
施形態において、本発明は、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５
０ｍｇ、または２００ｍｇ（これらはそれぞれ遊離塩基当量強度である）の経口剤形を包
含し、剤形は、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を含む
。１つの実施形態において、経口剤形はさらに、１種または複数の薬学上許容される担体
を含む。
【０１２１】
１つの実施形態において、本発明は、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とす
る、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、
神経膠腫）を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する
方法において、そのような治療を必要とする対象に使用するための、化合物１もしくはそ
の結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を包含する。１つの実施形態において、本
発明は、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形腫瘍、例えば、神
経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を治療する、あるい
は血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法において、そのような治療
を必要とする対象に使用するための、治療上有効用量の化合物１もしくはその結晶形、ま
たは治療上有効用量の化合物２もしくはその結晶形、及び１種または複数の薬学上許容さ
れる担体を含む医薬組成物を包含する。
【０１２２】
同じく提供されるのは、本明細書中記載される方法において、２−ＨＧの治療前または
ベースラインレベル（例えば、患者の−３日目の治療前レベル、またはＩＤＨ−２遺伝子
変異疾患のない対象で測定されるレベル）を低下させる方法（例えば、プロトン磁気共鳴
分光法または磁気共鳴画像により測定されるとおり）、腫瘍試料でのＫｉ６７レベルの治
療前またはベースラインレベル（例えば、患者の−３日目の治療前レベル、またはＩＤＨ
−２遺伝子変異疾患のない対象で測定されるレベル）を修飾する（例えば、低下させる）
方法、腫瘍細胞におけるヒストン及びＤＮＡメチル化特性を修飾、例えば低下させる方法
、抗腫瘍活性または耐性を予測することが可能な遺伝子発現特性または他の予後診断マー
カーを評価する方法、ＩＤＨ２変異型腫瘍細胞における代謝特性の変化を評価する方法、
ならびに、血漿コレステロール及び４β−ＯＨコレステロールレベルを、例えば、シトク
ロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４誘導マーカーとして、モニタリングする方法であり、本明
細書中記載される方法とは、例えば、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする
、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神
経膠腫）のある対象を治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を
治療する方法であり、この方法は、対象に、（ａ）化合物１もしくはその結晶形、または
化合物２化合物２もしくはその結晶形を少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用
量で、１日１回または１日２回、例えば、１日１回（例えば、遊離塩基化合物１の約３０
ｍｇ〜約３００ｍｇ当量で（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇで１日１回または１日２
回、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇで１日１回または１日２回（例えば、１日１回））
、あるいは（ｂ）化合物１もしくはその結晶形、または化合物２化合物２もしくはその結
晶形を少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で（例えば、遊離塩基化合物１
の約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ当量で（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇで１日１回また
は１日２回（例えば、１日１回）、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇで１日１回または１
日２回（例えば、１日１回））含み、及び１種または複数の薬学上許容される担体を含む
医薬組成物を投与することを含む。
【０１２３】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
有する対象における治療、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の治療の
有効性を評価する方法であり、本方法は、以下を含む治療反応の査定方法を含む：
腫瘍試料の治療前またはベースラインレベルについての知見を得る（例えば、治療前ま
たはベースラインレベルを測定する）こと（例えば、固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色
腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）のある対象でコンピュータ断層撮
影法またはＭＲＩを用いて、あるいは神経膠腫以外の固形腫瘍のある、またはＡＩＴＬを
有する対象についてポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）／ＣＴスキャンを用いて）、
対象に、（ａ）化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を、
少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で（例えば、遊離塩基化合物１の約３
０ｍｇ〜約３００ｍｇ当量で（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇで１日１回または１日
２回（例えば、１日１回）、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇで１日１回または１日２回
（例えば、１日１回））、あるいは（ｂ）化合物１もしくはその結晶形、または化合物２
もしくはその結晶形を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で（例えば、
遊離塩基化合物１の約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ当量で（例えば、約３０ｍｇ〜約２００ｍ
ｇで１日１回または１日２回（例えば、１日１回）、または約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇで
１日１回または１日２回（例えば、１日１回））含み、及び１種または複数の薬学上許容
される担体を含む医薬組成物を、投与すること、
腫瘍試料の治療後レベルについての知見を得る（例えば、治療後レベルを測定する）こ
と（例えば、神経膠腫などの固形腫瘍のある対象でコンピュータ断層撮影法またはＭＲＩ
を用いて、あるいは神経膠腫以外の固形腫瘍のある、またはＡＩＴＬを有する対象につい
てポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）／ＣＴスキャンを用いて）
対象の骨髄及び／または末梢血芽細胞の治療後レベルを、治療前またはベースラインレ
ベルと比較すること、及び
治療が有効であるかどうか判定すること（例えば、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ．１．１に従って
、改変ＲＡＮＯ判定基準により、またはＩＷＧ判定基準により（例えば、ＡＩＴＬ対象の
場合））。
【０１２４】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、ポリペプチドである。ある実施形態
において、ポリペプチドは、変異酵素の新活性に関してドミナントネガティブ体として作
用する。ポリペプチドは、全長ＩＤＨ２に一致していても、その断片に一致していてもよ
い。ポリペプチドは、野生型ＩＤＨ２の相当する残基と同一である必要はないが、いくつ
かの実施形態において、野生型ＩＤＨ２と、少なくとも６０、７０、８０、９０、または
９５％相同性を有する。
【０１２５】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、ＩＤＨ２新活性変異タンパク質のＮ
ＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、または二価金属イオン、例えば、Ｍｇ２＋もしくはＭｎ２＋に対す
る親和性を低下させるか、あるいは、ＮＡＤＨ、ＮＡＤＰＨ、または二価金属イオン、例
えば、Ｍｇ２＋もしくはＭｎ２＋のレベルまたは利用可能度を、例えば、変異酵素と結合
について競合することにより、低下させる。ある実施形態において、酵素は、Ｍｇ２＋ま
たはＭｎ２＋がＣａ２＋に置き換えられることにより阻害される。
【０１２６】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、ＩＤＨ２の新活性、例えば、２−Ｈ
Ｇ新活性のレベルを低下させる。
【０１２７】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、ＩＤＨ２変異体の新活性を有する変
異体の産生レベルを低下させ、例えば、この阻害剤は、２−ＨＧ、例えば、Ｒ−２−ＨＧ
のレベルを低下させる。
【０１２８】
ある実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、変異ＩＤＨ２タンパク質と直接相互作
用する、例えば結合するか、または変異ＩＤＨ２のｍＲＮＡと直接相互作用する、例えば
結合する。
【０１２９】
ある実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、変異ＩＤＨ２タンパク質と直接相互作
用する、例えばこの阻害剤は結合する。
【０１３０】
ある実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、変異ＩＤＨ２のｍＲＮＡと直接相互作
用する、例えばこの阻害剤は結合する。
【０１３１】
ある実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、新活性な酵素活性の量を、例えば、変
異ＩＤＨ２タンパク質と相互作用する、例えば結合することにより、低下させる。
【０１３２】
ある実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、小分子、例えば、化合物２であり、変
異ＲＮＡ、例えば、変異ＩＤＨ２のｍＲＮＡと相互作用、例えば結合する。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤は、１つまたは複数の同位体置換も
含み得る。例えば、Ｈは、どのような同位体形でもよく、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたは重水素）
、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含み、Ｃは、どのような同位体形でもよく、１１Ｃ
、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含み、Ｎは、どのような同位体形でもよく、１３Ｎ、１
４Ｎ、及び１５Ｎを含み、Ｏは、どのような同位体形でもよく、１５Ｏ、１６Ｏ、及び１
８Ｏを含み、Ｆは、どのような同位体形でもよく、１８Ｆを含む、などである。例えば、
化合物には、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／またはＦの特定の同位体形が少なくとも約６０％、６
５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、ま
たは９９％豊富に含まれている。例えば、化合物２または化合物１の同位体置換体として
、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−
｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル−４−１４Ｃ）アミノ］プロパン−２−オール、１−（（４−（６−（ジフ
ルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ
）−２−メチルプロパン−２−オール、１−（（４−（（２−（ジフルオロ（フルオロ−
１８Ｆ）メチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピ
リジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパ
ン−２−オール、２−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−
６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ）メチル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−オ
ール、２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−
６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ）プロパン−１，１−ｄ２−２−オール、またはそれらの薬学
上許容される塩（例えば、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝
−１，３，５−トリアジン−２−イル−４−１４Ｃ）アミノ］プロパン−２−オール・メ
タンスルホン酸塩、１−（（４−（６−（ジフルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピリ
ジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール・メ
タンスルホン酸塩、１−（（４−（（２−（ジフルオロ（フルオロ−１８Ｆ）メチル）ピ
リジン−４−イル）アミノ）−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）
−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２−メチルプロパン−２−オール）メ
タンスルホン酸塩、２−（（（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）
−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミノ）−１，３，５−ト
リアジン−２−イル）アミノ）メチル）プロパン−１，１，１，３，３，３−ｄ６−２−
オール・メタンスルホン酸塩、２−メチル−１−（（４−（６−（トリフルオロメチル）
ピリジン−２−イル）−６−（（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル）アミ
ノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）プロパン−１，１−ｄ２−２−オー
ル・メタンスルホン酸塩）が挙げられる。
【０１３４】
これらの治療方法及び医薬組成物を、以下に示す詳細な説明及び例示の実施例によりさ
らに説明する。
【０１３５】
組成物及び投与経路
本明細書に記載される方法で使用される変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしく
はその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形は、１種または複数の薬学上許容され
る担体またはアジュバント（複数可）と一緒に、薬学上許容される組成物に配合されてか
ら、対象に投与されてもよい。
【０１３６】
「薬学上許容される担体またはアジュバント」という用語は、本明細書中記載される化
合物と一緒に対象に投与することができ、かつ化合物の薬理活性を破壊することがなく、
かつ化合物が治療的量で送達されるのに十分な用量で投与された場合に無毒である、担体
またはアジュバントを示す。
【０１３７】
いくつかの実施形態において、医薬組成物に使用してもよい薬学上許容される担体、ア
ジュバント、及びビヒクルとして、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム
、レシチン、ｄ−ａ−トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシナートなど
の自己乳化薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）、Ｔｗｅｅｎなどの医薬剤形で使用される界面活性
剤もしくは他の同様な重合体送達マトリクス、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質
、緩衝物質、例えば、リン酸化合物、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和
植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質など、例えば、硫酸プロタミ
ン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド
状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチ
レングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス
、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、ポリエチレングリコール、及
び羊毛脂を挙げることができるが、これらに限定されない。シクロデキストリン、例えば
、α−、β−、及びγ−シクロデキストリン、または２−及び３−ヒドロキシプロピル−
β−シクロデキストリンをはじめとするヒドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化
学修飾誘導体、または他の可溶化誘導体も、本明細書中記載される式の化合物の送達を向
上させるのに都合よく使用され得る。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより
、外用で、直腸で、経鼻で、頬側で、経膣で、または移植リザーバーを介して、好ましく
は、経口投与により、または注射による投与で、投与され得る。本発明の１つの態様の医
薬組成物は、従来の無毒の薬学上許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをどれ
でも含有してよい。いくつかの場合には、配合物のｐＨを、薬学上許容される酸、塩基、
または緩衝剤で調整して、配合された化合物またはその送達形の安定性を向上させてもよ
い。非経口という用語は、本明細書中使用される場合、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関
節内、動脈内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射または輸液
技法を含む。
【０１３９】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、滅菌注射製剤、例えば、滅菌注射用水性
もしくは油性懸濁剤の形態であり得る。この懸濁剤は、当該分野で既知の技法に従って、
適切な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）及び懸濁化剤を用いて配合す
ることができる。滅菌注射製剤はまた、無毒の非経口で許容される希釈剤または溶媒に加
えた滅菌注射用液剤または懸濁剤、例えば、１，３−ブタンジオール液剤であり得る。使
用可能な許容されるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張
性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌、不揮発性油が、溶媒または懸濁媒体として
従来から使用されている。この目的のために、どのような無刺激不揮発性油を使用しても
よく、そのような無刺激不揮発性油として、合成モノまたはジグリセリドが挙げられる。
オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射液の製造に有用であり、天然の
薬学上許容される油、例えば、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチ
ル化体も同様である。これらの油性液剤または懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤もしくは
分散剤、あるいはカルボキシメチルセルロースまたは乳剤及びまたは懸濁剤など薬学上許
容される剤形の配合に一般的に使用される同様な分散剤も含有する場合がある。他の一般
的に使用される界面活性剤、例えばＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎｓ及び／または薬学上許容
される固形剤形、液状剤形、または他の剤形の製剤で一般的に使用される他の同様な乳化
剤または生体利用度向上剤もまた、配合の目的で使用され得る。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、任意の経口で許容される剤形で経口投与
することができ、そのような剤形として、カプセル剤、錠剤、乳剤、ならびに水性の懸濁
剤、分散剤、及び液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤の場合、一般
的に使用される担体として、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤
、例えばステアリン酸マグネシウムなども、典型的に加えられる。カプセル剤形での経口
投与の場合、有用な希釈剤として、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられ
る。水性懸濁剤及び／または乳剤が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤及び／また
は懸濁化剤と組み合わせた油相に分散または溶解させてもよい。望ましければ、ある特定
の甘味剤及び／または香味剤及び／または着色剤を加える場合がある。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形態でも投与され得る
。そうした組成物は、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形
を、室温では固体だが直腸温度では液体であり、したがって直腸で溶解して活性成分を放
出する適切な無刺激性賦形剤と混合することにより製造することができる。そのような材
料として、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられるが、これ
らに限定されない。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、所望の治療が外用投与で容易に到達可能な領域または器
官に関与する場合に、医薬組成物の外用投与が有用である。皮膚に外用塗布するためには
、医薬組成物は、活性成分を担体に分散または溶解させて含む適切な軟膏と配合しなけれ
ばならない。化合物１もしくはその結晶形または化合物２もしくはその結晶形の外用投与
用担体として、鉱物油、石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられるが、これらに限定さ
れない。あるいは、医薬組成物は、適切な乳化剤を用いて活性化合物を担体に分散または
溶解させて含む適切なローションまたはクリームで配合することができる。適切な担体と
して、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワッ
クス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水
が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の１つの態様の医薬組成物は、直腸坐剤
配合物として、または適切な浣腸配合物にして、下部消化管に外用投与することもできる
。外用経皮パッチもまた、本発明の１つの態様に含まれる。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、医薬組成物は、経鼻エーロゾルまたは吸入により投与さ
れ得る。そのような組成物は、医薬配合物の当該分野で周知の技法に従って製造され、ベ
ンジルアルコールまたは他の適切な保存料、生体利用度を向上させるための吸収促進剤、
フッ化炭素、及び／または当該分野で既知の他の溶解もしくは分散剤を用いて、生理食塩
水溶液として製造され得る。
【０１４４】
本明細書中記載される方法で使用される変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしく
はその結晶形または化合物２もしくはその結晶形は、例えば、静脈内、動脈内、真皮下、
腹腔内、筋肉内、皮下で注射により、あるいは、経口で、頬側で、経鼻で、経粘膜で、外
用で、点眼製剤にして、または吸入により、約０．５〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲の
投薬量で、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量の投薬量で４〜１２０時間ごとに、ある
いは特定の薬物の必要性に応じて、投与することができる。本明細書中の方法は、化合物
または化合物の組成物を、所望のまたは所定の効果を達成するのに有効な量で投与するこ
とを企図する。典型的には、医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、あるいは連続注入
液として投与され得る。そのような投与は、慢性または急性治療として使用可能である。
単回剤形を製造するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療さ
れる宿主及び特定の投与様式に応じて変わるであろう。典型的な製剤は、約５％〜約９５
％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有するであろう。あるいは、そのような製剤は、約２０％
〜約８０％の活性化合物を含有する。
【０１４５】
対象には、実施例に記載されるとおり、変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしく
はその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形の１用量が投与され得る。上に記載さ
れるよりも低いまたは高い用量が必要とされる場合もある。任意の特定の対象に対する具
体的な投薬量及び治療レジメンは、様々な要因に依存し、そのような要因として、使用さ
れる特定化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康状態、性別、食事、投与の時間、排出
速度、薬剤の組み合わせ、疾患、症状、または症候の重篤度及び過程、疾患、症状、また
は症候に対する対象の性質、及び治療する医師の判断が挙げられる。
【０１４６】
対象の状態が改善した際、必要であれば、本発明の１つの態様の化合物、組成物、結晶
形、またはそれらの併用を維持用量で投与する場合がある。症状が所望のレベルまで軽減
されたら、続いて、投薬量または投与頻度、あるいはその両方を、症状の関数として、軽
減された状態が維持されるレベルまで低下させてもよい。しかしながら、対象は、疾患症
状の任意の再発に際して、長期的に断続的な治療を必要とし得る。
【０１４７】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１種の薬学上許容される担体、及び変異Ｉ
ＤＨ２阻害剤を含む錠剤に関する。
【０１４８】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１種の薬学上許容される担体、及び化合物
１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を含む錠剤に関する。本発明
のいくつかの実施形態の中は、少なくとも１種の薬学上許容される担体、及び化合物２も
しくはその結晶形を含む錠剤に関する。
【０１４９】
本発明のいくつかの実施形態は、少なくとも１種の薬学上許容される担体または希釈剤
、及び化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を含む錠剤に関
する。他の実施形態において、化合物１または化合物２の結晶形は、少なくとも９０重量
％が特定の結晶形をしており、特定の結晶形は、本明細書中記載される形である。他の実
施形態において、化合物１または化合物２の結晶形は、少なくとも９５重量％が特定の結
晶形をしており、特定の結晶形は、本明細書中記載される形である。
【０１５０】
使用方法
化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形の、ＩＤＨ２変異体
（例えば、ＩＤＨ２Ｒ１４０Ｑ及びＩＤＨ２Ｒ１７２Ｋ）に対する阻害活性は、ＰＣＴ公
報第ＷＯ２０１３／１０２４３１号及びＵＳ公報第ＵＳ２０１３／０１９０２８７号の実
施例１２に記載される方法または類似する方法により試験することができ、これらの公報
は、本明細書によりそのまま全体が参照として援用される。
【０１５１】
提供されるのは、変異ＩＤＨ２活性を阻害する方法であり、本方法は、そのような阻害
を必要としている対象を、変異ＩＤＨ２阻害剤と接触させることを含む。１つの実施形態
において、変異ＩＤＨ２活性を阻害する方法は、そのような阻害を必要としている対象を
、化合物１または化合物２（例えば、化合物２）と接触させることを含む。１つの実施形
態において、治療しようとする進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、ま
たは胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴ
Ｌ）は、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とし、このＩＤＨ２の変異の結果、酵素は、
患者において、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル酸へのＮＡＰ
Ｈ依存性還元を触媒する新たな能力を持つ。この実施形態の１つの態様において、変異Ｉ
ＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異
は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１
４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｌ変
異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ変異を有する
。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異である。この実
施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。
【０１５２】
別の実施形態において、変異ＩＤＨ２活性を阻害する方法は、そのような阻害を必要と
している対象を、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形と接
触させることを含む。１つの実施形態において、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色
腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）、または治療しようとする血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ
）を治療することは、ＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とし、このＩＤＨ２の変異の結
果、酵素は、患者において、α−ケトグルタル酸からＲ（−）−２−ヒドロキシグルタル
酸へのＮＡＰＨ依存性還元を触媒する新たな能力を持つ。この実施形態の１つの態様にお
いて、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１４０Ｘ変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ
１４０Ｘ変異は、Ｒ１４０Ｑ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ
変異は、Ｒ１４０Ｗ変異である。この実施形態の別の態様において、Ｒ１４０Ｘ変異は、
Ｒ１４０Ｌ変異である。この実施形態の別の態様において、変異ＩＤＨ２は、Ｒ１７２Ｘ
変異を有する。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｋ変異で
ある。この実施形態の別の態様において、Ｒ１７２Ｘ変異は、Ｒ１７２Ｇ変異である。そ
れぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、及
び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）は、細胞試料を配列決定して、ＩＤＨ２の
１４０番及び／または１７２番アミノ酸に変異が存在する、及び変異の特定の性質がある
（例えば、変更されたアミノ酸がそこに存在する）かどうか判定することにより、分析す
ることができる。
【０１５３】
１つの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固
形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）
、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の治療の有効性は、対象の２ＨＧレベ
ルを測定することによりモニタリングされる。典型的には、２ＨＧレベルを治療前に測定
し、その高いレベルが、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形腫
瘍、例えば、神経膠腫、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療するため
の化合物２の使用の適応を示す。
【０１５４】
１つの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固
形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）
、及び血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の治療の有効性は、対象の２−ＨＧレ
ベルを測定することによりモニタリングされる。典型的には、２−ＨＧレベルを治療前に
測定し、その高いレベルが、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固
形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）
、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療するための化合物１もしく
はその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形の使用の適応を示す。いったん、上昇
したレベルが確立されたら、治療過程中及び／または治療終了後に２−ＨＧのレベルを判
定し、有効性を確立する。ある特定の態様において、２−ＨＧのレベルは、治療過程中及
び／または治療終了後に判定されるのみである。治療過程中及び治療後の２−ＨＧレベル
の低下は、有効性を示す。同様に、治療過程中及び／または治療後に２−ＨＧレベルが上
昇しないという判定も、有効性を示すものである。典型的には、これらの２−ＨＧ測定は
、癌治療の有効性を判定する他の周知の方法、例えば腫瘍及び／または他の癌関連病変の
個数及び大きさの減少、骨髄生検及び／または吸引液の評価、全血球数、末梢血塗沫標本
検査、対象の全体的な健康の改善、ならびに、癌治療有効性と関連する他のバイオマーカ
ーでの変化などと併用されることになる。
【０１５５】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）、
あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を有する対象において、２−ＨＧの
治療前またはベースラインレベル（例えば、患者の治療前−３日目、またはＩＤＨ−２遺
伝子変化型疾患のない対象で測定されたレベル）との比較として２−ＨＧを（例えば、少
なくとも５０％）阻害する方法であり、本方法は以下を含む：
対象の２−ＨＧの治療前またはベースラインレベルについての知見を得る（例えば、治
療前またはベースラインレベルを測定する）こと、
対象に、（ａ）化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を、
少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で（例えば、遊離塩基化合物１の約３
０ｍｇ〜約３００ｍｇ当量の量で、あるいは（ｂ）化合物１もしくはその結晶形、または
化合物２もしくはその結晶形を、少なくとも約３０ｍｇ（遊離塩基当量強度）の用量で（
例えば、遊離塩基化合物１の約３０ｍｇ〜約３００ｍｇ当量の量で）含み、及び１種また
は複数の薬学上許容される担体を含む医薬組成物を、投与すること、
対象の２−ＨＧの治療後レベルの知見を得る（例えば、治療後レベルを測定する）こと
対象の２−ＨＧの治療後レベルを治療前またはベースラインレベルと比較すること、及
び
２−ＨＧのレベルが（例えば、少なくとも５０％）阻害されたかどうか判定すること。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本方法は、ＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ変異を有する、または
有すると判定された患者において、治療前またはベースラインレベル（例えば、患者の治
療前−３日目、またはＩＤＨ−２遺伝子変化型疾患のない対象で測定されたレベル）との
比較として、２−ＨＧを少なくとも５０％（例えば、５０％、５５％、６０％、６５％、
７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、
９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％）
阻害することを含む。いくつかの実施形態において、本方法は、ＩＤＨ２のＲ１７２Ｋ変
異を有する、または有すると判定された患者において、治療前またはベースラインレベル
（例えば、患者の治療前−３日目、またはＩＤＨ−２遺伝子変化型疾患のない対象で測定
されたレベル）との比較として、２−ＨＧを上限６０％まで阻害する（例えば、２−ＨＧ
のレベルを、上限５０％、５１％、５２％、５３％、５４％、５５％、５６％、５７％、
５８％、５９％、または６０％までで低下させる）ことを含む。いくつかの実施形態にお
いて、対象での２−ＨＧレベル測定は、分光分析、例えば、磁気共鳴を利用した分析、例
えば、ＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液試料分析、例えば、血液、血漿、尿、骨髄、
または脊椎液分析などにより、あるいは外科材料の分析、例えば、質量分析（例えばＬＣ
−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ）により、達成され得る。
【０１５７】
２−ＨＧは、ＰＣＴ公報第ＷＯ２０１３／１０２４３１号及びＵＳ公報第ＵＳ２０１３
／０１９０２８７号の方法により、または類似の方法により、試料で検出することができ
、これらの公報はそのまま全体が本明細書により参照として援用される。
【０１５８】
１つの実施形態において、２−ＨＧは、直接評価される。
【０１５９】
別の実施形態において、分析方法を行う過程で形成される２−ＨＧ誘導体が評価される
。例として、そのような誘導体は、ＭＳ分析で形成される誘導体であることができる。誘
導体として、塩付加物、例えば、Ｎａ付加物、水和変異体、または水和変異体であると同
時に塩付加物でもあるもの、例えば、ＭＳ分析で形成されるような、例えばＮａ付加物を
挙げることができる。
【０１６０】
別の実施形態において、２−ＨＧの代謝誘導体が評価される。例として、２−ＨＧの存
在の結果として、構築される、または増加もしくは減少する種、例えば２−ＨＧと相関す
るグルタル酸またはグルタミン酸、例えば、Ｒ−２−ＨＧが挙げられる。
【０１６１】
２−ＨＧ誘導体の例として、脱水誘導体、例えば以下に提示する化合物またはそれらの
塩付加物などが挙げられる：
【化１】
2020147571.tif 000003
【０１６２】
１つの実施形態において、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固
形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）
、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）は、診断または治療時に、腫瘍細
胞の少なくとも３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％がＩＤＨ２変異を、
特にＩＤＨ２のＲ１４０Ｑ、Ｒ１４０Ｗ、もしくはＲ１４０Ｌ及び／またはＲ１７２Ｋも
しくはＲ１７２Ｇ変異を保有している腫瘍である。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、対象は、診断または治療時に、ＩＤＨ２遺伝子変異型疾
患（例えば、Ｒ１４０Ｑ変異またはＲ１７２Ｋ変異）を有しているまたは有すると判定さ
れている。いくつかの実施形態において、対象は、診断または治療時に、ＦＬＴ３−ＩＴ
Ｄ（Ｆｍｓ関連チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）遺伝子内縦列重複（ＩＴＤ））、ＣＥＰ
ＢＡ（ＣＣＡＡＴ／エンハンサー結合タンパク質アルファ）、ＮＰＭ１（ヌクレオフォス
ミン（核小体リン酸化タンパク質Ｂ２３））、及びＤＮＭＴ３Ａ（ＤＮＡ（シトシン−５
−）メチルトランスフェラーゼ３アルファ、ＡＳＸＬ１：追加性決定櫛様（ａｄｄｉｔｉ
ｏｎａｌ  ｓｅｘ  ｃｏｍｂｓ  ｌｉｋｅ）１）から選択される変異を有しているまたは
有すると判定されている。
【０１６４】
いくつかの実施形態において、対象は、治療前に細胞遺伝学的に正常である。他のいく
つかの実施形態において、対象は、治療前に細胞遺伝学的に異常または不都合であり、例
えば以下の１種または複数を有する：７番染色体モノソミー（または７番染色体の長腕の
部分欠失（７ｑ−））、８番染色体トリソミー、１１番染色体トリソミー、ｔ（１７；１
８）転座、またはｔ（１；１３）転座。
【０１６５】
ある実施形態において、本方法は、黒色腫、神経膠腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌、
例えば、進行神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌を治療することを含む。
【０１６６】
本明細書中記載される方法は、神経系での癌、例えば、脳腫瘍、例えば、神経膠腫、例
えば、多形神経膠芽腫（ＧＢＭ）を治療するのに有用である。
【０１６７】
神経膠腫は、脳腫瘍の１種であるが、これは、世界保健機構（ＷＨＯ）により確立され
た組織病理学的及び臨床的基準に基づいて、グレードＩからグレードＩＶまで分類するこ
とができる。ＷＨＯグレードＩの神経膠腫は、良性と判断されることが多い。ＷＨＯグレ
ードＩＩまたはＩＩＩの神経膠腫は、浸潤性であり、より高いグレードの病変へと進行す
る。ＷＨＯグレードＩＶの腫瘍（神経膠芽腫）は、最も浸潤性の高い形態である。脳腫瘍
の例として、例えば、星細胞腫瘍（例えば、毛様細胞性星細胞腫、上衣下巨細胞性星状細
胞腫、びまん性星状細胞腫、多形黄色星状細胞腫、未分化星状細胞腫、星状細胞腫、巨細
胞膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫、及び原発性小児神経
膠芽腫）、乏突起膠細胞腫瘍（例えば、乏突起膠腫、及び退形成乏突起膠腫）、乏突起膠
星細胞腫（例えば、乏突起膠星細胞腫、及び退形成乏突起膠星細胞腫）、上衣腫（例えば
、粘液乳頭状上衣腫、及び退形成上衣腫）、髄芽細胞腫、原始神経外胚葉性腫瘍、シュワ
ン細胞腫、髄膜腫、非定型髄膜腫、退形成髄膜腫、ならびに下垂体腺腫が挙げられる。癌
の例は、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ  （２００８）  １１６：５９７−６０２及
びＮ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．  ２００９  Ｆｅｂ  １９；３６０（８）：７６５−７３
に記載されており、これらの内容は、それぞれが、本明細書中参照として援用される。
【０１６８】
複数の実施形態において、進行固形腫瘍は、神経膠腫である。ある実施形態において、
神経膠腫は、標準療法などの先の治療後に再発した、または進行したものである。ある実
施形態において、神経膠腫などの進行固形腫瘍は、標準療法に反応しなかったものである
。１つの実施形態において、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその
結晶形は、神経膠腫などの進行固形腫瘍の第二選択、第三選択、または第四選択治療とし
て投与される。１つの実施形態において、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２
もしくはその結晶形は、初回再発後に投与される。１つの実施形態において、化合物２が
、一次誘導失敗後に投与される。１つの実施形態において、化合物２が、再誘導失敗後に
投与される。１つの実施形態において、再発及びその後の再誘導失敗後に、化合物１もし
くはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形は、投与される。
【０１６９】
ある実施形態において、本方法は、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の治療
方法を含む。血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）は、米国の全ＮＨＬ症例のうち
１パーセント〜２パーセントを占める稀な、侵襲性（高増殖性）Ｔ細胞リンパ腫である。
高齢の患者のほうがＡＩＴＬになりやすく、また女性よりも男性で発生することが多い。
ＡＩＴＬの症状として、高熱、寝汗、発疹、ならびに自己免疫障害、例えば自己免疫性溶
血性貧血（ＡＩＨＡ）及び免疫性血小板減少症（ＩＴＰ）が挙げられる。これらの自己免
疫障害の結果として、身体の免疫系は、自分自身の細胞及び組織、例えば赤血球（ＡＩＨ
Ａの場合）または血小板（ＩＴＰの場合）を認識しなくなり、その結果破壊する。ＡＩＴ
Ｌの患者の大部分は、進行した段階の疾患、ステージＩＩＩまたはステージＩＶの疾患い
ずれかとして診断される。ステージＩＩＩでは、冒されたリンパ節が横隔膜の上下両方で
見つかる。ステージＩＶでは、リンパ節外の１つまたは複数の器官、例えば、骨、骨髄、
皮膚、または肝臓などが冒される。それほど大規模ではない疾患、ステージＩまたはＩＩ
は、稀である。ステージＩの患者は、患部が腫瘍外に拡散しておらず局在しており、ステ
ージＩＩの患者は、癌が拡散していたとしても、近くのリンパ節しか冒していない。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、ＡＩＴＬは、再発である、及び／または原発性治療抵抗
性である。他の実施形態において、ＡＩＴＬは、治療されていない。１つの実施形態にお
いて、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形が、ＡＩＴＬの
第一選択治療として投与される。１つの実施形態において、化合物１もしくはその結晶形
、または化合物２もしくはその結晶形は、ＡＩＴＬの第二選択、第三選択、または第四選
択治療として投与される。１つの実施形態において、化合物２が、ＡＩＴＬの第一選択治
療として投与される。１つの実施形態において、化合物２が、ＡＩＴＬの第二選択、第三
選択、または第四選択治療として投与される。１つの実施形態において、化合物１もしく
はその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形は、初回再発後に投与される。１つの
実施形態において、化合物２は、一次誘導失敗後に投与される。１つの実施形態において
、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形は、再誘導失敗後に
投与される。１つの実施形態において、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２も
しくはその結晶形の投与は、移植の前、最中、または後に行うことができる。１つの実施
形態において、化合物１もしくはその結晶形、または化合物２もしくはその結晶形は、移
植後の再発後に投与される。
【０１７１】
本明細書中記載される治療方法は、変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしくはそ
の結晶形、または化合物２もしくはその結晶形を用いた治療の前及び／または後に様々な
評価ステップを追加で含むことができる。
【０１７２】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしくはその結晶形
、または化合物２もしくはその結晶形を用いた治療の前及び／または後、本方法はさらに
、進行固形腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神
経膠腫）、あるいはＡＩＴＬの、増殖、大きさ、重さ、侵襲性、ステージ、及び／または
他の表現型を評価するステップを含む。
【０１７３】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしくはその結晶形
、または化合物２もしくはその結晶形を用いた治療の前及び／または後、本方法はさらに
、癌のＩＤＨ２遺伝子型を評価するステップを含む。これは、当該分野で通常の方法、例
えば、ＤＮＡ配列決定、免疫分析、及び／または２−ＨＧの存在、分布、もしくはレベル
の評価により達成され得る。
【０１７４】
１つの実施形態において、変異ＩＤＨ２阻害剤、例えば、化合物１もしくはその結晶形
、または化合物２もしくはその結晶形を用いた治療の前及び／または後、本方法はさらに
、対象の２−ＨＧレベルを決定するステップを含む。これは、分光分析、例えば、磁気共
鳴を利用した分析、例えば、ＭＲＩ及び／またはＭＲＳ測定、体液試料分析、例えば、血
液、血漿、尿、骨髄、または脊椎液分析などにより、あるいは外科材料の分析、例えば、
質量分析（例えばＬＣ−ＭＳ、ＧＣ−ＭＳ）により、達成され得る。
【０１７５】
結晶形
化合物１及び化合物２の結晶形が提供される。
【０１７６】
１つの実施形態において、化合物１は、単結晶形であるか、本明細書中記載される複数
の単結晶形のいずれか１種である。同じく提供されるのは、少なくとも１種の薬学上許容
される担体または希釈剤、及び化合物１を含む医薬組成物であり、化合物１は、単結晶形
であるか、本明細書中記載される複数の単結晶形のいずれか１種である。同じく提供され
るのは、医薬組成物を製造するための化合物１の使用であり、化合物１は、単結晶形であ
るか、本明細書中記載される複数の単結晶形のいずれか１種である。
【０１７７】
１つの実施形態において、化合物２は、単結晶形であるか、本明細書中記載される複数
の単結晶形のいずれか１種である。同じく提供されるのは、少なくとも１種の薬学上許容
される担体または希釈剤、及び化合物２を含む医薬組成物であり、化合物２は、単結晶形
であるか、本明細書中記載される複数の単結晶形のいずれか１種である。同じく提供され
るのは、医薬組成物を製造するための化合物２の使用であり、化合物２は、単結晶形であ
るか、本明細書中記載される複数の単結晶形のいずれか１種である。
【０１７８】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要としている対象に、（ａ）単結晶形の化合物１または化
合物２、あるいは（ｂ）（ａ）及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物を投与するこ
とを含む。１つの実施形態において、（ａ）の単結晶形は、純度が９０％〜１００％の任
意のパーセンテージである。
【０１７９】
同じく提供されるのは、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在を特徴とする、進行固形
腫瘍、例えば、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌（例えば、神経膠腫）を
治療する、あるいは血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）を治療する方法であり、
本方法は、そのような治療を必要としている対象に、（ａ）単結晶形の化合物１または化
合物２、あるいは（ｂ）（ａ）及び薬学上許容される担体を含む医薬組成物を投与するこ
とを含む。１つの実施形態において、（ａ）の単結晶形は、純度が９０％〜１００％の任
意のパーセンテージである。
【０１８０】
本明細書中提供されるのは、化合物１及び化合物２の結晶形を説明する特性決定情報の
取り合わせである。しかし、当然のことながら、所定の組成物に、そのような特定の形態
が存在することを決定するために当業者がこうした情報全てを必要とするわけではなく、
特定の形態の決定は、当業者が特定の形態の存在を確立させるのに十分であると認める特
性決定情報の任意の一部分を用いて達成することができ、例えば、１つの際立ったピーク
だけでも、当業者にはそのような特定の形態が存在すると認めるのに十分となり得る。
【０１８１】
化合物２の結晶形は、医薬配合物の大規模製造に適切な物性を有する。本明細書中記載
される化合物２の結晶形の多くは、高い結晶性、高い融点、及び限定的な吸蔵されたまた
は溶媒和した溶媒を示す。化合物２の結晶形は、化合物２の非晶質形と比べて改善された
生体利用度を有する。特に、第３型は、非吸湿性であり、相対湿度が上限４０％まで、室
温で少なくとも３ヶ月間、安定性の利点（例えば、熱力学的、化学的、または物理的安定
性）を示す。
【０１８２】
１つの実施形態において、化合物１の少なくとも特定の重量パーセンテージが、結晶状
である。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０
％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２
％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９
％、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージであり得る。化合物１の特定の重量
パーセンテージが結晶状である場合、化合物１の残りは、化合物１の非晶質形である。結
晶状化合物１の非限定例として、単結晶形の化合物１または様々な単結晶形の混合物が挙
げられる。いくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも９０重量％が結晶状で
ある。他のいくつかの実施形態において、化合物１は、少なくとも９５重量％が結晶状で
ある。
【０１８３】
別の実施形態において、結晶状化合物１の特定の重量パーセンテージが特定の単結晶形
であるかまたは複数の単結晶形の組み合わせである。特定の重量パーセンテージは、１０
％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７
％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７
％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセ
ンテージであり得る。別の実施形態において、化合物１は、少なくとも９０重量％が単結
晶形である。別の実施形態において、化合物１は、少なくとも９５重量％が単結晶形であ
る。
【０１８４】
１つの実施形態において、化合物２の少なくとも特定の重量パーセンテージが結晶状で
ある。特定の重量パーセンテージは、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％
、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％
、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％
、または１０％〜１００％の任意のパーセンテージであり得る。化合物２の特定の重量パ
ーセンテージが結晶状である場合、化合物２の残りは、化合物２の非晶質形である。結晶
状化合物２の非限定例として、単結晶形の化合物２または様々な単結晶形の混合物が挙げ
られる。いくつかの実施形態において、化合物２は、少なくとも９０重量％が結晶状であ
る。他のいくつかの実施形態において、化合物２は、少なくとも９５重量％が結晶状であ
る。
【０１８５】
別の実施形態において、結晶状化合物２の特定の重量パーセンテージが特定の単結晶形
であるかまたは複数の単結晶形の組み合わせである。特定の重量パーセンテージは、１０
％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７
％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７
％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の任意のパーセ
ンテージであり得る。別の実施形態において、化合物２は、少なくとも９０重量％が単結
晶形である。別の実施形態において、化合物２は、少なくとも９５重量％が単結晶形であ
る。
【０１８６】
以下の化合物１の記載において、本発明の実施形態は、本明細書中説明される１つまた
は複数の性質により特徴づけられるとおりの、化合物１の特定の結晶形に関して記載され
得る。結晶形を特徴づける記載はまた、結晶状化合物１に存在する可能性がある様々な結
晶形の混合物を説明するのにも用いられ得る。しかしながら、化合物１の特定の結晶形は
、特定の結晶形に言及するしないに関わらず、本明細書中記載されるとおりの結晶形の特
徴の１つまたは複数によっても特徴づけられる。
【０１８７】
以下の化合物２の記載において、本発明の実施形態は、本明細書中説明される１つまた
は複数の性質により特徴づけられるとおりの、化合物２の特定の結晶形に関して記載され
得る。結晶形を特徴づける記載はまた、結晶状化合物２に存在する可能性がある様々な結
晶形の混合物を説明するのにも用いられ得る。しかしながら、化合物２の特定の結晶形は
、特定の結晶形に言及するしないに関わらず、本明細書中記載されるとおりの結晶形の特
徴の１つまたは複数によっても特徴づけられる。
【０１８８】
結晶形を、以下に示す詳細な説明及び実例によりさらに例示する。表１Ａ〜表１９Ａに
示すＸＲＰＤピークは、データを得るために使用した装置に応じて、±０．２°変動し得
る。表１Ａ〜表１９Ａに示すＸＲＰＤピークの強度は、１０％変動し得る。
【０１８９】
第１型
１つの実施形態において、化合物１の単結晶形第１型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１に示すデータにより特徴づけ
られる。特定の実施形態において、多形体は、表１Ａに示すとおり、図１から選出した１
つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表１Ａに示す
ピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つま
たは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１】
2020147571.tif 000004
【０１９０】
別の実施形態において、第１型は、８．９、１３．０、１８．９、２３．８、及び２８
．１°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の実施形態にお
いて、第１型は、８．９、１８．９、及び２４．８°の２θ角度で特定されるピークによ
り特徴づけることができる。
【０１９１】
第２型
１つの実施形態において、化合物１の単結晶形第２型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図２に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表２Ａに示すデータにより特徴づ
けられる。特定の実施形態において、多形体は、表２Ａに示すとおり、図２から選出した
１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表２Ａに示
すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つ
または８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表２】
2020147571.tif 000005
【０１９２】
別の実施形態において、第２型は、１２．７、１７．１、１９．２、２３．０、及び２
４．２°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の実施形態に
おいて、第２型は、１２．７、１９．２、及び２４．２°の２θ角度で特定されるピーク
により特徴づけることができる。
【０１９３】
別の実施形態において、第２型は、図３に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）により
特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロット
したものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約８８．２℃の開始温度及
び約９１．０℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０１９４】
別の実施形態において、第２型は、図４に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけら
れる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもので
あり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２６．６℃から１５０
．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約９．９％減少することを表す。
【０１９５】
第３型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第３型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図５に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表３Ａに示すデータにより特徴づ
けられる。特定の実施形態において、多形体は、表３Ａに示すとおり、図５から選出した
１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表３Ａに示
すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つ
または８つまたは９つまたは１０のピークにより特徴づけることができる。
【表３】
2020147571.tif 000006
【０１９６】
別の実施形態において、第３型は、７．５、９．３、１４．５、１８．８、２１．３、
及び２４．８°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる
実施形態において、第３型は、７．５、１４．５、１８．８、及び２４．８°の２θ角度
で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の実施形態において、第３型は、
７．５、１４．５、及び２４．８°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけること
ができる。
【０１９７】
別の実施形態において、第３型は、図６に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）により
特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロット
したものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約２１０．７℃の開始温度
及び約２１３．４℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０１９８】
別の実施形態において、第３型は、図７に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけら
れる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもので
あり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２１℃から１９６℃へ
と変化するにつれて、試料の重量が約０．０３％減少し、温度が、約１９６℃から２４１
℃へと変化するにつれて、試料の重量が約７．５％減少することを表す。
【０１９９】
別の実施形態において、第３型は、図５と実質的に同様な粉末Ｘ線回折パターンにより
特徴づけられる。別の実施形態において、第３型は、図６と実質的に同様な示差走査熱量
測定（ＤＳＣ）特性により特徴づけられる。別の実施形態において、第３型は、図７と実
質的に同様な熱重量分析（ＴＧＡ）特性により特徴づけられる。さらなる実施形態におい
て、第３型の単結晶形は、この段落に列挙される特徴の１つまたは複数により特徴づけら
れる。別の実施形態において、第３型は、図８と実質的に同様なＤＶＳ特性により特徴づ
けられる。
【０２００】
第４型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第４型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図９に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表４Ａに示すデータにより特徴づ
けられる。特定の実施形態において、多形体は、表４Ａに示すとおり、図９から選出した
１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表４Ａに示
すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７つ
または８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表４】
2020147571.tif 000007
【０２０１】
別の実施形態において、第４型は、６．５、１９．０、１９．４、１９．９、及び２４
．７°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態
において、第４型は、６．５、１９．４、及び１９．９°の２θ角度で特定されるピーク
により特徴づけることができる。
【０２０２】
別の実施形態において、第４型は、図１０に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）によ
り特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロッ
トしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約５９．２℃の開始温度
及び約８５．５℃における融解での弱い吸熱転移により、ならびに約２０５．２℃の開始
温度及び約２０９．１℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２０３】
別の実施形態において、第４型は、図１０に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけ
られる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもの
であり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約４４．８℃から１４
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約１．８％減少することを表す。
【０２０４】
第５型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第５型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図１１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表５に示すデータにより特徴づ
けられる。特定の実施形態において、多形体は、表５Ａに示すとおり、図１１から選出し
た１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表５Ａに
示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは７
つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表５】
2020147571.tif 000008
【０２０５】
１つの実施形態において、第５型は、７．１、１４．５、１７．１、及び２１．８°の
２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態において
、第５型は、７．１及び２１．８°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけること
ができる。
【０２０６】
別の実施形態において、第５型は、図１２に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）によ
り特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロッ
トしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約５０．１℃の開始温度
及び約７７．５℃における融解での弱い吸熱転移により、ならびに約２０３．１℃の開始
温度及び約２０８．２℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２０７】
別の実施形態において、第５型は、図１２に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけ
られる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもの
であり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約３６．０℃から１２
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約０．３％減少することを表す。
【０２０８】
第６型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第６型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図１３に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表６Ａに示すデータにより特徴
づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表６Ａに示すとおり、図１３から選出
した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表６Ａ
に示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは
７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表６】
2020147571.tif 000009
【０２０９】
別の実施形態において、第６型は、６．３、７．２、８．１、１２．７、及び１４．９
°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態にお
いて、第６型は、６．３、７．２、及び８．１°の２θ角度で特定されるピークにより、
特徴づけることができる。
【０２１０】
別の実施形態において、第６型は、図１４に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）によ
り特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロッ
トしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、３つの弱い吸熱転移、約
６１．７℃の開始温度及び約８６．７５℃における融解での吸熱転移、約１４０．０℃の
開始温度及び約１４９．０℃における融解での吸熱転移、ならびに約１７５．３℃の開始
温度及び約１９２．１℃における融解での吸熱転移により特徴づけられる。
【０２１１】
別の実施形態において、第６型は、図１４に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけ
られる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもの
であり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約３１．８℃から１５
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約５．４％減少することを表す。
【０２１２】
第７型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第７型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図１５に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表７Ａに示すデータにより特徴
づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表７Ａに示すとおり、図１５から選出
した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表７Ａ
に示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは
７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表７】
2020147571.tif 000010
【０２１３】
別の実施形態において、第７型は、１４．１、１９．１、２１．８、２３．５、及び２
５．７°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形
態において、第７型は、１９．１、２１．８、及び２３．５°の２θ角度で特定されるピ
ークにより特徴づけることができる。
【０２１４】
別の実施形態において、第７型は、図１６に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）によ
り、特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロ
ットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約２１３．６℃の開始
温度及び約２１４．７℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２１５】
別の実施形態において、第７型は、図１６に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけ
られる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもの
であり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約３２．２℃から１５
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約０．０１％減少することを表す。
【０２１６】
第８型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第８型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図１７に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表８Ａに示すデータにより特徴
づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表８Ａに示すとおり、図１７から選出
した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表８Ａ
に示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは
７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表８】
2020147571.tif 000011
【０２１７】
別の実施形態において、第８型は、９．０、９．２、２１．９、２２．１、２４．２、
及び２４．６°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる
実施形態において、第８型は、２１．９、２２．１、２４．２、及び２４．６°の２θ角
度で特定されるピークにより特徴づけることができる。
【０２１８】
別の実施形態において、第８型は、図１８に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）により
特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロット
したものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約２１１．５℃の開始温度
及び約２１２．８℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２１９】
別の実施形態において、第８型は、図１８に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけ
られる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもの
であり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約３１．２℃から１５
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約０．２％減少することを表す。
【０２２０】
第９型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第９型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図１９に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表９Ａに示すデータにより特徴
づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表９Ａに示すとおり、図１９から選出
した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表９Ａ
に示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つまたは
７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表９】
2020147571.tif 000012
【０２２１】
別の実施形態において、第９型は、６．５、１９．６、２０．１、及び２１．６°の２
θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態において、
第９型は、１９．６及び２０．１°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけること
ができる。
【０２２２】
別の実施形態において、第９型は、図２０に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）によ
り、特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロ
ットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１７２．３℃の開始
温度及び約１７５．９５℃における融解での強い吸熱転移により、ならびに約１９２．３
℃の開始温度及び約２０２．１℃における融解での吸熱転移により特徴づけられる。
【０２２３】
別の実施形態において、第９型は、図２０に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づけ
られる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたもの
であり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２４．７℃から１５
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約０．７％減少することを表す。
【０２２４】
第１０型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第１０型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図２１に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１０Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１０Ａに示すとおり、図２１か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１０Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１０】
2020147571.tif 000013
【０２２５】
別の実施形態において、第１０型は、６．７、９．１、１０．８、１９．９、及び２１
．９°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態
において、第１０型は、９．１、１０．８、及び１９．９°の２θ角度で特定されるピー
クにより、特徴づけることができる。
【０２２６】
別の実施形態において、第１０型は、図２２に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より、特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプ
ロットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１３９．９℃の開
始温度及び約１５０．９℃における融解での吸熱転移により、ならびに約１９７．３℃の
開始温度及び約２０１．３℃における融解での吸熱転移により特徴づけられる。
【０２２７】
別の実施形態において、第１０型は、図２２に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約３１．０℃から１
２０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約０．５％減少することを表す。
【０２２８】
第１１型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第１１型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図２３に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１１Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１１Ａに示すとおり、図２３か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１１Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つまたは１０または１１のピークにより特徴づけること
ができる。
【表１１】
2020147571.tif 000014
【０２２９】
別の実施形態において、第１１型は、６．３、２０．０、２０．２、２０．５、２１．
２、及び２６．５°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さら
なる実施形態において、第１１型は、２０．０、２０．２、２０．５、及び２１．２°の
２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。
【０２３０】
別の実施形態において、第１１型は、図２４に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロ
ットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１４４．３℃の開始
温度及び約１５４．５℃における融解での吸熱転移により、ならびに約１９３．４℃の開
始温度及び約２０１．６℃における融解での吸熱転移により特徴づけられる。
【０２３１】
別の実施形態において、第１１型は、図２５に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２５．７℃から９
８．４℃へと変化するにつれて、試料の重量が約３．０％減少することを表す。
【０２３２】
第１２型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第１２型は、ＣｕＫａ線を用いて得られた
、図２６に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１２Ａに示すデータにより特
徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１２Ａに示すとおり、図２６から
選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、表
１２Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６つ
または７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
表１２Ａ
【表１２】
2020147571.tif 000015
【０２３３】
別の実施形態において、第１２型は、７．２、７．４、８．０、８．２、１６．５、及
び１８．６°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実
施形態において、第１２型は、７．２、７．４、８．０、及び８．２°の２θ角度で特定
されるピークにより特徴づけることができる。
【０２３４】
別の実施形態において、第１２型は、図２７に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロ
ットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約８０．９℃の開始温
度及び約１０６．３℃における融解での吸熱転移により、約１３６．３２℃の開始温度及
び約１５０．３℃における融解での吸熱転移により、ならびに約１９９．０℃の開始温度
及び約２０３．１℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２３５】
別の実施形態において、第１２型は、図２７に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２５．９℃から８
０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約６．４％減少すること、及び温度が、約
２５．９℃から１５０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約７．２％減少するこ
とを表す。
【０２３６】
第１３型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第１３型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図２８に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１３Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１３Ａに示すとおり、図２８か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１３Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１３】
2020147571.tif 000016
【０２３７】
別の実施形態において、第１３型は、６．３、１２．７、２０．３、２０．８、及び２
６．５°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形
態において、第１３型は、６．３、１２．７、及び２０．３°の２θ角度で特定されるピ
ークにより、特徴づけることができる。
【０２３８】
別の実施形態において、第１３型は、図２９に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より、特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプ
ロットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１４４．１℃の開
始温度及び約１５２．４℃における融解での弱い吸熱転移により、ならびに約１９８．１
℃の開始温度及び約２０４．８℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２３９】
別の実施形態において、第１３型は、図２９に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２４．９℃から１
５０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約４．１％減少することを表す。
【０２４０】
第１４型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第１４型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図３０に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１４Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１４Ａに示すとおり、図３０か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１４Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１４】
2020147571.tif 000017
【０２４１】
別の実施形態において、第１４型は、６．６、１７．５、２０．８、及び２３．３°の
２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態において
、第１４型は、６．６及び２０．８°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけるこ
とができる。
【０２４２】
別の実施形態において、第１４型は、図３１に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプロ
ットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１２２．３℃の開始
温度及び約１３４．５℃における融解での弱い吸熱転移により、ならびに約２０７．６℃
の開始温度及び約２１１．８℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２４３】
別の実施形態において、第１４型は、図３１に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２８．１℃から１
５０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約５．７１％減少することを表す。
【０２４４】
第１５型
１つの実施形態において、化合物２の単結晶形第１５型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図３２に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１５Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１５Ａに示すとおり、図３２か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１５Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１５】
2020147571.tif 000018
【０２４５】
別の実施形態において、第１５型は、６．４、１２．９、２０．２、及び２６．１°の
２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。さらなる実施形態において
、第１５型は、６．４、１２．９、及び２６．１°の２θ角度で特定されるピークにより
特徴づけることができる。
【０２４６】
別の実施形態において、第１５型は、図３３に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より、特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプ
ロットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１３６．５℃の開
始温度及び約１４０．１℃における融解での弱い吸熱転移により、ならびに約２１３．１
℃の開始温度及び約２１５．２℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２４７】
別の実施形態において、第１５型は、図３３に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２８．７℃から１
５０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約７．６％減少することを表す。
【０２４８】
第１６型
１つの実施形態において、化合物１の単結晶形第１６型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図３４に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１６Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１６Ａに示すとおり、図３４か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１６Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１６】
2020147571.tif 000019
【０２４９】
別の実施形態において、第１６型は、６．８、１０．６、１３．６、１４．２、及び１
９．２°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の実施形態に
おいて、第１６型は、１０．６、１４．２、及び１９．２°の２θ角度で特定されるピー
クにより、特徴づけることができる。
【０２５０】
別の実施形態において、第１６型は、図３５に示す示差走査熱量測定特性（ＤＳＣ）に
より、特徴づけることができる。ＤＳＣグラフは、温度の関数として試料からの熱流をプ
ロットしたものであり、変温速度は、約１０℃／分である。特性は、約１６９．７℃の開
始温度及び約１７２．１℃における融解での強い吸熱転移により特徴づけられる。
【０２５１】
別の実施形態において、第１６型は、図３６に示す熱重量分析（ＴＧＡ）により特徴づ
けられる。ＴＧＡ特性は、温度の関数として試料の重量減少パーセントをグラフにしたも
のであり、変温速度は、約１０℃／分である。重量減少は、温度が、約２３．９℃から１
５０．０℃へと変化するにつれて、試料の重量が約０．１％減少することを表す。
【０２５２】
第１７型
１つの実施形態において、化合物１の単結晶形第１７型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図３７に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１７Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１７Ａに示すとおり、図３７か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１７Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１７】
2020147571.tif 000020
【０２５３】
別の実施形態において、第１７型は、７．２、１３．６、１８．５、１９．３、２１．
９、及び２３．５°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の
実施形態において、第１７型は、１３．６、１８．５、及び２３．５°の２θ角度で特定
されるピークにより特徴づけることができる。
【０２５４】
第１８型
１つの実施形態において、化合物１の単結晶形第１８型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図３８に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１８Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１８Ａに示すとおり、図３８か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１８Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つまたは９つのピークにより特徴づけることができる。
【表１８】
2020147571.tif 000021
【０２５５】
別の実施形態において、第１８型は、６．４、８．４、９．８、１７．８、及び１９．
７°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の実施形態におい
て、第１８型は、８．４及び９．８°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけるこ
とができる。
【０２５６】
第１９型
１つの実施形態において、化合物１の単結晶形第１９型は、ＣｕＫａ線を用いて得られ
た、図３９に示す粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターン、及び表１９Ａに示すデータにより
特徴づけられる。特定の実施形態において、多形体は、表１９Ａに示すとおり、図３９か
ら選出した１つまたは複数のピークにより特徴づけることができる。例えば、多形体は、
表１９Ａに示すピークのうち、１つまたは２つまたは３つまたは４つまたは５つまたは６
つまたは７つまたは８つのピークにより特徴づけることができる。
【表１９】
2020147571.tif 000022
【０２５７】
別の実施形態において、第１９型は、８．１、１４．１、１６．４、１７．３、２０．
５、及び２４．１°の２θ角度で特定されるピークにより特徴づけることができる。別の
実施形態において、第１９型は、８．１、１６．４、１７．３、及び２４．１°の２θ角
度で特定されるピークにより特徴づけることができる。
【０２５８】
他の実施形態は、本明細書中記載される単結晶形のいずれかについての上記特徴の組み
合わせにより特徴づけられる、化合物１または化合物２の単結晶形に関する。特徴づけは
、特定の多形体について記載したＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、及びＤＶＳのうちの１つま
たは複数の任意の組み合わせによるものでもよい。例えば、化合物１または化合物２の単
結晶形は、ＸＲＰＤスキャンの主要ピークの位置に関してＸＲＰＤの結果の任意の組み合
わせ、及び／またはＸＲＰＤスキャンから得られるデータに由来する１つまたは複数のパ
ラメーターの任意の組み合わせにより特性決定されてもよい。化合物１または化合物２の
単結晶形はまた、指定の温度範囲にわたる、及び／または特定の重量減少転移が始まる温
度での、試料に付随する重量減少のＴＧＡ測定により特性決定されてもよい。熱流転移中
の最大熱流に伴う温度及び／または試料が熱流転移を開始する温度のＤＳＣ測定もまた、
結晶形を特徴づけ得る。ある範囲の相対湿度（例えば、０％〜９０％）にわたる水吸着／
脱離測定で決定されるとおりの、試料の重量変化及び／または化合物１または化合物２の
１分子あたりの水吸着／脱離変化もまた、化合物１または化合物２の結晶形を特徴づけ得
る。
【０２５９】
上記で説明される特徴づけの組み合わせを用いて、本明細書中説明される化合物１また
は化合物１の多形体のいずれか、あるいはそれら多形体の任意の組み合わせを記載し得る
。
【実施例】
【０２６０】
略号
ｃａ  約
ＣＨＣｌ３−クロロホルム
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド
Ｅｔ２Ｏ−ジエチルエーテル
ＥｔＯＨ−エチルアルコール
ＥｔＯＡｃ−酢酸エチル
ＭｅＯＨ−メチルアルコール
ＭｅＣＮ−アセトニトリル
ＰＥ−石油エーテル
ＴＨＦ−テトラヒドロフラン
ＡｃＯＨ−酢酸
ＨＣｌ−塩酸
Ｈ２ＳＯ４−硫酸
ＮＨ４Ｃｌ−塩化アンモニウム
ＫＯＨ−水酸化カリウム
ＮａＯＨ−水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３−炭酸ナトリウム
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
ＮａＨＣＯ３−重炭酸ナトリウム
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＳＣ  示差走査熱量測定
ＤＶＳ  動的水蒸気吸収
ＧＣ  ガスクロマトグラフィー
ｈ  時間
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ｍｉｎ  分
ｍ／ｚ  質量電荷比
ＭＳ  質量スペクトル
ＮＭＲ  核磁気共鳴
ＲＴ  室温
ＴＧＡ  熱重量分析
ＸＲＰＤ  粉末Ｘ線回折／粉末Ｘ線回折図／粉末Ｘ線回折装置
【０２６１】
方法全般
以下の実施例において、試薬は市販品（Ａｌｆａ、Ａｃｒｏｓ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒ
ｉｃｈ、ＴＣＩ、及びＳｈａｎｇｈａｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅａｇｅｎｔ  Ｃｏｍｐ
ａｎｙを含む）を購入し得、さらに精製することなく使用し得る。核磁気共鳴（ＮＭＲ）
スペクトルは、Ｂｒｕｃｋｅｒ  ＡＭＸ−４００  ＮＭＲ（Ｂｒｕｃｋｅｒ、Ｓｗｉｔｚ
ｅｒｌａｎｄ）で測定し得る。化学シフトは、テトラメチルシランからの低磁場への移動
を百万分率（ｐｐｍ、δ）で報告する。質量スペクトルは、Ｗａｔｅｒｓ  ＬＣＴ  ＴＯ
Ｆ質量分析器（Ｗａｔｅｒｓ、ＵＳＡ）を用いエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）で
測定し得る。
【０２６２】
この節で説明される、例示化合物については、それらの結晶形も含めて、立体異性体の
特定（例えば、（Ｒ）または（Ｓ）立体異性体）は、その化合物が、その特定される立体
中心において少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％豊富
であるように、その化合物を調製することを示す。
【０２６３】
以下に記載される例示化合物のそれぞれの化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗソフトウェアに
より作成する。
【０２６４】
粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パラメーター：ＸＲＰＤ分析は、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  
Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置（ＸＲＰＤ）を使用し、１２−オートサンプルステー
ジで行った。使用したＸＲＰＤパラメーターを表２０に記載する。
【表２０】
2020147571.tif 000023
【０２６５】
第３型については、ＸＲＰＤ分析を、ＬＹＮＸＥＹＥ  ＸＥ検出器（Ｂｒｕｋｅｒ）を
用いて行った。使用したＸＲＰＤパラメーターを表２１に記載する。
【表２１】
2020147571.tif 000024
【０２６６】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パラメーター：ＤＳＣ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓのＴＡ  Ｑ１００、またはＱ２００／Ｑ２０００  ＤＳＣを使用して行った。温度は
、室温から所望の温度まで、加熱速度１０℃／分で勾配させ、パージガスとしてＮ２を使
用し、パンは圧着した。
【０２６７】
熱重量分析（ＴＧＡ）パラメーター：ＴＧＡ分析は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓの
ＴＡ  Ｑ５００／Ｑ５０００  ＴＧＡを使用して行った。温度は、室温から所望の温度ま
で、加熱速度１０℃／分または２０℃／分で勾配させ、パージガスとしてＮ２を使用した
。
【０２６８】
動的水蒸気吸収（ＤＶＳ）パラメーター：ＤＶＳは、ＳＭＳ（Ｓｕｒｆａｃｅ  Ｍｅａ
ｓｕｒｅｍｅｎｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）ＤＶＳ  Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃで測定した。２５℃で
の相対湿度を、ＬｉＣｌ、Ｍｇ（ＮＯ３）２、及びＫＣｌの潮解点に対して較正した。使
用したＤＶＳパラメーターを、表２２に記載する。
【表２２】
2020147571.tif 000025
【０２６９】
実施例１：化合物１の合成
実施例１、ステップ１：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製
Ｎ２雰囲気下の反応容器に、ジエチルエーテル（４．３２Ｌ）及びヘキサン（５．４０
Ｌ）を加え、−７５℃〜−６５℃に冷却する。Ｎ２雰囲気下、−６５℃未満で、ｎ−ブチ
ルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液で３．７８Ｌ）を滴下し、続いてジメチルアミノエタ
ノール（３２７．４５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴下し、それから１０分後、２−トリフル
オロメチルピリジン（３６０ｇ、２．４５ｍｏｌ）を滴下する。温度を−６５℃未満に維
持しながら、反応物をＮ２下で約２．０〜２．５時間攪拌する。反応混合物を、Ｎ２下で
、砕いたドライアイスにそそぎ、次いで攪拌しながら０〜５℃の温度にして（約１．０〜
１．５ｈ）、続いて水（１．８Ｌ）を加える。反応混合物を、５〜１０分間攪拌し、５〜
１０℃に昇温させる。混合物のｐＨが１．０〜２．０になるまで、６ＮのＨＣｌ（９００
ｍＬ）を滴下し、次いで混合物を５〜１０℃で１０〜２０分間攪拌する。反応混合物を、
２５〜３５℃で、酢酸エチルで希釈し、次いでブライン溶液で洗浄する。反応物を濃縮し
、ｎ−ヘプタンですすぎ、次いで乾燥させて、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−
カルボン酸を得る。
【０２７０】
実施例１、ステップ２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエ
ステルの調製
窒素雰囲気下の反応容器に、メタノールを加える。周囲温度で、６−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を加えて溶解させる。４
５℃未満の温度で、塩化アセチル（６７．７８ｇ、０．８６３ｍｏｌ）を滴下する。反応
混合物を、約２〜２．５時間、６５〜７０℃に維持し、次いで３５〜４５℃で減圧濃縮し
、２５〜３５℃に冷却する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液です
すぎ、次いでブライン溶液ですすぐ。混合物を、３５〜４５℃の温度で減圧濃縮し、２５
〜３５℃に冷却し、次いでｎ−ヘプタンですすいで３５〜４５℃の温度で減圧濃縮し、次
いで脱気して、褐色固体を得る。この固体をｎ−ヘプタンですすぎ、２５〜３５℃で１０
〜１５分間攪拌する。懸濁液を、攪拌しながら−４０〜−３０℃に冷却し、ろ過し、乾燥
させて、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０２７１】
実施例１、ステップ３：６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ
−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの調製
Ｎ２雰囲気下の反応容器に、１Ｌの無水エタノールを投入し、Ｎ２雰囲気下、５０℃未
満で、ナトリウム金属（１１．２ｇ、０．４８８ｍｏｌ）を少しずつ加える。反応物を５
〜１０分間攪拌し、次いで５０〜５５℃に加熱する。Ｎ２雰囲気下の反応容器に、５０〜
５５℃の温度で乾燥ビウレット（１２．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を加え、１０〜１５分
間攪拌する。５０〜５５℃に維持しながら、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加える。反応混合物を加熱
還流させ（７５〜８０℃）、それを１．５〜２時間維持する。次いで、３５〜４０℃に冷
却し、４５〜５０℃の温度で減圧濃縮する。水を加え、混合物を減圧濃縮し、次いで３５
〜４０℃に冷却し、さらに水を加え、混合物を０〜５℃に冷却する。６ＮのＨＣｌをゆっ
くりと加えてｐＨを７〜８に調整すると、固体が沈殿し、これを遠心し、水ですすぎ、再
度遠心する。オフホワイト〜明褐色固体の６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２
−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを、５０℃〜６０℃で６００
ｍｍ／Ｈｇ圧下、８〜１０時間真空乾燥させて、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを得る。
【０２７２】
実施例１、ステップ４：２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン
−２−イル）−１，３，５−トリアジンの調製
反応容器に、２０〜３５℃で、ＰＯＣｌ３（１７５．０ｍＬ）を投入し、５０℃未満で
、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジ
ン−２，４−ジオン（３５．０ｇ、０．１３５５ｍｏｌ）を少しずつ加える。５〜２０分
Ｎ２ガスでパージすることにより、反応混合物を脱気する。攪拌しながら、５０℃未満で
、五塩化リン（１１２．８６ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を加え、得られるスラリーを加熱還
流させ（１０５〜１１０℃）、それを３〜４時間維持する。反応混合物を５０〜５５℃に
冷却し、５５℃未満で濃縮し、次いで２０〜３０℃に冷却する。反応混合物を酢酸エチル
ですすぎ、攪拌しつつ、温度を１０℃未満に維持しながら、酢酸エチル層を冷水（温度約
５℃）にゆっくりと加える。混合物を１０〜２０℃の温度で３〜５分間攪拌し、酢酸エチ
ル層を集める。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させる。物質を、４５℃未満で、２〜３時間真空乾燥させ、２，４−ジクロロ−６−（６
−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンを得る。
【０２７３】
実施例１、ステップ５：４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−ト
リアジン−２−アミンの調製
反応容器に、２０〜３５℃で、ＴＨＦ（１３５ｍＬ）と２，４−ジクロロ−６−（６−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（２７．０ｇ、０
．０９１５ｍｏｌ）の混合物を加え、次いで４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピ
リジン（１６．３１ｇ、０．１００６ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．５２ｇ、０
．１３７２ｍｏｌ）を加える。得られるスラリーを、２０〜２４時間加熱還流させる（７
５〜８０℃）。反応物を、３０〜４０℃に冷却し、ＴＨＦを、４５℃未満で、減圧蒸発さ
せる。反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を
集め、０．５ＮのＨＣｌ及びブライン溶液ですすぐ。有機層を、４５℃未満で減圧濃縮し
、次いでジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、ろ過し、ヘキサンで洗い、４５〜５０℃
で５〜６時間真空乾燥させて、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５
−トリアジン−２−アミンを得る。
【０２７４】
実施例１、ステップ６：２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジ
ン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−１，
３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールの調製
反応容器に、２０〜３５℃で、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）、４−クロロ−６−（６−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン
−４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９．０ｇ、０．０６８９３ｍｏ
ｌ）、重炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、０．１０３３ｍｏｌ）、及び１，１−ジメチルア
ミノエタノール（７．３７ｇ、０．０８２７１ｍｏｌ）を加える。得られるスラリーを、
１６〜２０時間加熱還流させる（７５〜８０℃）。反応物を３０〜４０℃に冷却し、ＴＨ
Ｆを、４５℃未満で減圧蒸発させる。反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、酢酸エチル及
び水ですすぎ、酢酸エチル層を集める。有機層を、４５℃未満で減圧濃縮し、次いでジク
ロロメタン及びヘキサンですすぎ、ろ過し、ヘキサンで洗い、４５〜５０℃で８〜１０時
間、真空乾燥させて、２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールを得る。
【０２７５】
実施例２：化合物２の合成
反応容器に、２０〜３５℃で、アセトン（４３５．０ｍＬ）及び化合物１（８７．０ｇ
、０．１８４ｍｏｌ）を加える。別の容器中、攪拌しながら、冷（０〜４℃）アセトン（
１９１．４ｍＬ）にメタンスルホン酸を１０分かけて加え、メタンスルホン酸溶液を調製
する。ミクロンフィルターを通過させながら、調製したばかりのメタンスルホン酸溶液を
、反応混合物に滴下する。得られるスラリーを、ヌッチェフィルターでろ過し、アセトン
で洗う。ろ過した物質を３０〜４０分間真空乾燥させて、化合物２を得る。
【０２７６】
実施例２Ａ：化合物１第１６型の合成
実施例２Ａ、ステップ１：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸の調製
Ｎ２雰囲気下の反応容器に、ジエチルエーテル（４．３２Ｌ）及びヘキサン（５．４０
Ｌ）を加え、−７５℃〜−６５℃に冷却する。Ｎ２雰囲気下、−６５℃未満で、ｎ−ブチ
ルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液で３．７８Ｌ）を滴下し、続いてジメチルアミノエタ
ノール（３２７．４５ｇ、３．６７ｍｏｌ）を滴下し、それから１０分後、２−トリフル
オロメチルピリジン（３６０ｇ、２．４５ｍｏｌ）を滴下する。温度を−６５℃未満に維
持しながら、反応物をＮ２下で約２．０〜２．５時間攪拌する。反応混合物をＮ２下で砕
いたドライアイスにそそぎ、次いで攪拌しながら０〜５℃の温度にして（約１．０〜１．
５ｈ）、続いて水（１．８Ｌ）を加える。反応混合物を、５〜１０分間攪拌し、５〜１０
℃に昇温させる。混合物のｐＨが１．０〜２．０になるまで、６ＮのＨＣｌ（９００ｍＬ
）を滴下し、次いで混合物を５〜１０℃で１０〜２０分間攪拌する。反応混合物を、２５
〜３５℃で、酢酸エチルで希釈し、次いでブライン溶液で洗う。反応物を濃縮し、ｎ−ヘ
プタンですすぎ、次いで乾燥させて、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン
酸を得る。
【０２７７】
実施例２Ａ、ステップ２：６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチル
エステルの調製
窒素雰囲気下の反応容器に、メタノールを加える。周囲温度で、６−トリフルオロメチ
ル−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｇ、０．７８５ｍｏｌ）を加えて溶解させる。４
５℃未満の温度で、塩化アセチル（６７．７８ｇ、０．８６３ｍｏｌ）を滴下する。反応
混合物を、約２〜２．５時間、６５〜７０℃に維持し、次いで３５〜４５℃で減圧濃縮し
、２５〜３５℃に冷却する。混合物を、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液です
すぎ、次いでブライン溶液ですすぐ。混合物を、３５〜４５℃の温度で減圧濃縮し、２５
〜３５℃に冷却し、次いでｎ−ヘプタンですすいで３５〜４５℃の温度で減圧濃縮し、次
いで脱気して、褐色固体を得る。この固体をｎ−ヘプタンですすぎ、２５〜３５℃で１０
〜１５分間攪拌する。懸濁液を、攪拌しながら−４０〜−３０℃に冷却し、ろ過し、乾燥
させて、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステルを得る。
【０２７８】
実施例２Ａ、ステップ３：６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１
Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンの調製
Ｎ２雰囲気下の反応容器に、１Ｌの無水エタノールを投入し、Ｎ２雰囲気下、５０℃未
満で、ナトリウム金属（１１．２ｇ、０．４８８ｍｏｌ）を少しずつ加える。反応物を５
〜１０分間攪拌し、次いで５０〜５５℃に加熱する。Ｎ２雰囲気下の反応容器に、５０〜
５５℃の温度で乾燥ビウレット（１２．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を加え、１０〜１５分
間攪拌する。５０〜５５℃に維持しながら、６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カ
ルボン酸メチルエステル（５０．０ｇ、０．２４４ｍｏｌ）を加える。反応混合物を加熱
還流させ（７５〜８０℃）、それを１．５〜２時間維持する。次いで、３５〜４０℃に冷
却し、４５〜５０℃の温度で減圧濃縮する。水を加え、混合物を減圧濃縮し、次いで３５
〜４０℃に冷却し、さらに水を加え、混合物を０〜５℃に冷却する。６ＮのＨＣｌをゆっ
くりと加えてｐＨを７〜８に調整すると、固体が沈殿するので、これを遠心し、水ですす
ぎ、再度遠心する。オフホワイト〜明褐色固体の６−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを、５０℃〜６０℃で
６００ｍｍ／Ｈｇ圧下、８〜１０時間真空乾燥させて、６−（６−トリフルオロメチル−
ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジン−２，４−ジオンを得る。
【０２７９】
実施例２Ａ、ステップ４：２，４−ジクロロ−６−（６−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−２−イル）−１，３，５−トリアジンの調製
反応容器に、２０〜３５℃で、ＰＯＣｌ３（１７５．０ｍＬ）を投入し、５０℃未満で
、６−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，３，５−トリアジ
ン−２，４−ジオン（３５．０ｇ、０．１３５５ｍｏｌ）を少しずつ加える。５〜２０分
Ｎ２ガスでパージすることにより、反応混合物を脱気する。攪拌しながら、５０℃未満で
、五塩化リン（１１２．８６ｇ、０．５４２ｍｏｌ）を加え、得られるスラリーを加熱還
流させ（１０５〜１１０℃）、それを３〜４時間維持する。反応混合物を５０〜５５℃に
冷却し、５５℃未満で濃縮し、次いで２０〜３０℃に冷却する。反応混合物を酢酸エチル
ですすぎ、攪拌しつつ、温度を１０℃未満に維持しながら、酢酸エチル層を冷水（温度約
５℃）にゆっくりと加える。混合物を１０〜２０℃の温度で３〜５分間攪拌し、酢酸エチ
ル層を集める。反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液ですすぎ、無水硫酸ナトリウムで乾燥
させる。物質を、４５℃未満で、２〜３時間真空乾燥させ、２，４−ジクロロ−６−（６
−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジンを得る。
【０２８０】
実施例２Ａ、ステップ５：４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５−
トリアジン−２−アミンの調製
反応容器に、２０〜３５℃で、ＴＨＦ（１３５ｍＬ）と２，４−ジクロロ−６−（６−
トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１，３，５−トリアジン（２７．０ｇ、０
．０９１５ｍｏｌ）の混合物を加え、次いで４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ピ
リジン（１６．３１ｇ、０．１００６ｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（１１．５２ｇ、０
．１３７２ｍｏｌ）を加える。得られるスラリーを、２０〜２４時間加熱還流させる（７
５〜８０℃）。反応物を、３０〜４０℃に冷却し、ＴＨＦを、４５℃未満で、減圧蒸発さ
せる。反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、酢酸エチル及び水ですすぎ、酢酸エチル層を
集め、０．５ＮのＨＣｌ及びブライン溶液ですすぐ。有機層を、４５℃未満で減圧濃縮し
、次いでジクロロメタン及びヘキサンですすぎ、ろ過し、ヘキサンで洗い、４５〜５０℃
で５〜６時間真空乾燥させて、４−クロロ−６−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン
−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イル）−１，３，５
−トリアジン−２−アミンを得る。
【０２８１】
実施例２Ａ、ステップ６：２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−２−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−
１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オール化合物１の調製
反応容器に、２０〜３５℃で、ＴＨＦ（２９０ｍＬ）、４−クロロ−６−（６−（トリ
フルオロメチル）ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ピリジン−
４−イル）−１，３，５−トリアジン−２−アミン（２９．０ｇ、０．０６８９３ｍｏｌ
）、重炭酸ナトリウム（８．６８ｇ、０．１０３３ｍｏｌ）、及び１，１−ジメチルアミ
ノエタノール（７．３７ｇ、０．０８２７１ｍｏｌ）を加える。得られるスラリーを、１
６〜２０時間加熱還流させる（７５〜８０℃）。反応物を３０〜４０℃に冷却し、ＴＨＦ
を、４５℃未満で減圧蒸発させる。反応混合物を２０〜３５℃に冷却し、酢酸エチル及び
水ですすぎ、酢酸エチル層を集める。有機層を、４５℃未満で減圧濃縮し、次いでジクロ
ロメタン及びヘキサンですすぎ、ろ過し、ヘキサンで洗い、４５〜５０℃で８〜１０時間
、真空乾燥させて、２−メチル−１−（４−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル）−６−（２−（トリフルオロメチル）−ピリジン−４−イルアミノ）−１，３，
５−トリアジン−２−イルアミノ）プロパン−２−オールを得る。
【０２８２】
実施例３Ａ：化合物１第１型の合成
方法Ａ：
第３型約１０ｍｇを水０．５〜１．０ｍＬに懸濁させて、スラリー変換を行う。懸濁液
を５０℃で４８時間攪拌した後、残存する固体を遠心して、第１型を得る。
【０２８３】
方法Ｂ：
第３型９．６１ｍｇを、エタノール０．２ｍＬに溶解させる。溶液を周辺条件で放置し
、エタノールを蒸発させて第１型を得る。
【０２８４】
方法Ｃ：
第３型６．９３ｍｇを酢酸イソプロピル０．２ｍＬに溶解させる。溶液を周囲温度で放
置し、酢酸イソプロピルを蒸発させて第１型を得る。
【０２８５】
実施例４Ａ：化合物１第２型の合成
方法Ａ：
第３型約１０ｍｇを水０．５〜１．０ｍＬに懸濁させて、スラリー変換を行う。懸濁液
をＲＴで４８時間攪拌した後、残存する固体を遠心して、第２型を得る。
【０２８６】
方法Ｂ：
第３型６．０７ｍｇを水１．０ｍＬに懸濁させる。懸濁液を室温で約２４時間攪拌する
。固体を単離して第２型を得る。
【０２８７】
実施例６Ａ：化合物２第３型の合成
反応容器に、攪拌しながら、アセトン（９６１．１ｍｌ）を加える。反応物を攪拌及び
１５℃に冷却し、次いでメタンスルホン酸（２８．３ｇ）を加え、反応物を少なくとも１
０分間熟成させる。第３型の結晶化が、以下の塩形成を介して達成される：１）晶析装置
に、アセトン（５００ｍｌ、４．１７ｖｏｌ）を投入し、混合物を１０分間攪拌する（５
５０ｒｐｍ）、２）晶析装置に、化合物１（１２０．０ｇ、２５３．５ｍｍｏｌ）を、固
体投入器を介して４５分かけて投入する、３）固体投入器をアセトン（１００ｍｌ、０．
８３ｖｏｌ）ですすぐ、４）反応物を攪拌（５５０ｒｐｍ）及び３５℃に加熱して、透明
な溶液を（１０分で）得る、５）ＭＳＡ／アセトン溶液（０．３ｍｏｌ／Ｌ、１８．１ｍ
ｌ、３．８ｍｌ／分）の最初の投入分（２％）を、ピストンポンプを介して５分かけて加
え、次いでポンプのパイプラインをアセトン（５ｍｌ、０．０４ｖｏｌ）で洗う、６）溶
液が透明なままであることを確保しながら、混合物を３５℃で１０〜１５分間熟成させる
、７）化合物２の種（実施例５で生成したとおりのもの２．４ｇ、２ｗｔ％）を、透明溶
液に加える、８）ＭＳＡ／アセトン溶液（０．３ｍｏｍ／Ｌ、４４４ｍｌ、３．７ｍｌ／
分）の２番目の投入分（４９％）を２時間かけて加える、９）混合物を３５℃で３０分間
熟成させる、１０）ＭＳＡ／アセトン溶液（０．３ｍｏｍ／Ｌ、４４４ｍｌ、７．４ｍｌ
／分）の３番目の投入分（４９％）を１時間かけて加える、１１）混合物を３５℃で２時
間熟成させる、１２）混合物を２０℃で１時間冷却する、１３）混合物をろ過し、ろ過ケ
ーキをアセトン（２４０ｍｌで２回）で洗う、１７）そして３０℃で真空乾燥して、第３
型結晶を得る。
【０２８８】
実施例７Ａ：化合物２第４型の合成
ＭｅＣＮ中で化合物１（０．１ｍｏｌ／Ｌ）とメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）
を混合することにより反応晶析を行い、第４型を得る。
【０２８９】
実施例８Ａ：化合物２第５型の合成
イソプロピルアルコール中で化合物１（０．１ｍｏｌ／Ｌ）とメタンスルホン酸（０．
１ｍｏｌ／Ｌ）を混合することにより反応晶析を行い、第５型を得る。
【０２９０】
実施例９Ａ：化合物２第６型の合成
３−ｍＬガラスバイアル中、溶媒０．４〜３．０ｍＬに第３型約１０ｍｇを溶解させる
ことで、ゆっくりと蒸発を行う。穴を約６〜８つ開けたホイルでバイアルを覆い、見た目
に透明な溶液をＲＴでゆっくりと蒸発させて、沈殿を誘導する。次いで、固体を単離する
。第６型は、溶媒または溶媒混合物が、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＩＰＡ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ
／トルエン＝３：１、ＭｅＯＨ／ＣＡＮ＝３：１、ＭｅＯＨ／ＩＰＡｃ＝３：１、ＭｅＯ
Ｈ／Ｈ２Ｏ＝３：１、ＥｔＯＨ／アセトン＝５：１、ＥｔＯＨ／ＤＣＭ＝５：１、ＭｅＯ
Ｈ／ジオキサン＝３：１、ＭｅＯＨ／ＭＴＢＥ＝３：１、ＥｔＯＨ／アセトン＝１：１、
及びＴＨＦ／Ｈ２Ｏ＝３：１である場合に、得られる。
【０２９１】
実施例１０Ａ：化合物２第７型の合成
アセトンまたはＭｅＣＮ中で化合物１（０．１ｍｏｌ／Ｌ）にメタンスルホン酸（０．１
ｍｏｌ／Ｌ）を素早く加えることにより反応晶析を行い、第７型を得る。
【０２９２】
実施例１１Ａ：化合物２第８型の合成
方法Ａ
アセトン中で化合物１（０．１ｍｏｌ／Ｌ）にメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）
を素早く加えて、第８型を得る。
【０２９３】
方法Ｂ
ＴＧＡ中に第１２型を１５５℃に加熱し、ＲＴに冷却すると、第８型が得られる。
【０２９４】
実施例１２Ａ：化合物２第９型の合成
アセトン中で化合物１（０．１ｍｏｌ／Ｌ）とメタンスルホン酸（０．１ｍｏｌ／Ｌ）
を混合すると、第９型が直ちに溶液から沈殿する。
【０２９５】
実施例１３Ａ：化合物２第１０型の合成
ＴＧＡ中に、第１２型を１０℃／分で８０℃に加熱するか第１２型をＮ２掃引条件下に
維持することにより、第１０型が生成する。
【０２９６】
実施例１４Ａ：化合物２第１１型の合成
ＸＲＰＤ中に、第６型を８０℃に加熱するか第１３型を１００℃に加熱することにより
、第１１型が得られる。
【０２９７】
実施例１５Ａ：化合物２第１２型の合成
方法Ａ
溶媒または溶媒混合物０．３〜１．０ｍＬに、６０℃で、第３型約１０ｍｇを溶解させ
ることで、ゆっくりと冷却を行う。懸濁液を、６０℃でろ過し、濾液を集める。飽和溶液
を、インキュベーター中、０．０５℃／分の速度で、６０℃から５℃に冷却する。沈殿が
観察されない場合は、溶液をＲＴで蒸発させて、沈殿を誘導する。溶媒または溶媒混合物
がＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１、ｎ−ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ＝３：１、またはＴＨＦ／ＭＴＢＥ
＝３：１である場合に、固体が単離されて第１２型が得られる。
【０２９８】
方法Ｂ
３ｍＬバイアル中、ＭｅＯＨに第３型約１０ｍｇを溶解させて透明な溶液を得ることに
より、ＲＴで、溶媒中で溶液蒸気拡散を行う。このバイアルを、水約３ｍＬを入れた２０
ｍＬバイアルに入れて密閉し、５〜７日間ＲＴに維持して、沈殿に十分な時間を経過させ
る。固体を分離して、第１２型を得る。
【０２９９】
実施例１６Ａ：化合物２第１３型の合成
方法Ａ：
第６型を８０℃に加熱し、ＲＴに冷却することにより、第１３型を得る。
【０３００】
方法Ｂ：
ＲＴで、水活性０．３１で、第６型と第１２型の混合物から開始して、スラリー変換を
行う。
【０３０１】
実施例１７Ａ：化合物２第１４型の合成
３-ｍＬバイアル中、ＭｅＯＨに第３型約１０ｍｇを溶解させて透明な溶液を得ること
により、ＲＴで、溶媒中で溶液蒸気拡散を行う。このバイアルを、ヘプタン約３ｍＬを入
れた２０-ｍＬバイアルに入れて密閉し、５〜７日間ＲＴに維持して、沈殿に十分な時間
を経過させる。固体を分離して、第１４型を得る。
【０３０２】
実施例１８Ａ：化合物２第１５型の合成
３-ｍＬバイアル中、ＥｔＯＨに第３型約１０ｍｇを溶解させて透明な溶液を得ること
により、ＲＴで、溶媒中で溶液蒸気拡散を行う。このバイアルを、ＩＰＡｃまたはＭＴＢ
Ｅ約３ｍＬを入れた２０-ｍＬバイアルに入れて密閉し、５〜７日間ＲＴに維持して、沈
殿に十分な時間を経過させる。固体を分離して、第１５型を得る。
【０３０３】
実施例２０Ａ：化合物１第１７型の合成
方法Ａ：
第１６型１０．２６ｍｇをヘプタン０．４ｍＬに懸濁させる。懸濁液をＲＴで約２４時
間攪拌する。固体を単離して、第１７型を得る。
【０３０４】
方法Ｂ：
第１６型１０．１０ｍｇをメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル０．２ｍＬに溶解させる。
懸濁液をＲＴで約２４時間攪拌する。固体を単離して、第１７型を得る。
【０３０５】
実施例２１Ａ：化合物１第１８型の合成
第１６型８．１７ｍｇをＭｅＯＨ０．２ｍＬに溶解させる。溶液を周囲ＲＴに維持し、
ＭｅＯＨを蒸発させて、第１８型を得る。
【０３０６】
実施例２２Ａ：化合物１第１９型の合成
第１６型９０５．６１ｍｇを水５．０ｍＬに懸濁させる。懸濁液をＲＴで約４時間攪拌
し、固体を単離して、第１９型を得る。
【０３０７】
以下の実施例３、４、及び５では、化合物２は、非晶質、または複数の結晶形の混合物
、または単結晶形であり得る。
【０３０８】
実施例３：
臨床試験は、神経膠腫を含む進行固形腫瘍のある対象、及びＩＤＨ２変異を有する血管
免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫のある対象での化合物２の第Ｉ／ＩＩ相、多施設、非盲検、用
量漸増試験である。この実施例では、化合物２の用量強度は、遊離塩基当量強度を反映す
ることが意図される（例えば、化合物２の用量強度が３０ｍｇと記載される場合、この用
量は、遊離塩基化合物１の３０ｍｇを反映し、化合物２の３６ｍｇに等しい）。
【０３０９】
主要目的は、以下を含む：１）神経膠腫を含む進行固形腫瘍のある対象及び血管免疫芽
球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）のある対象に２８日サイクルの１日目から２８日目まで
単独薬剤の経口投薬として連続的に投与した場合の、化合物２を用いた治療の安全性及び
耐用性の評価、ならびに、神経膠腫を含む進行固形腫瘍のある対象及びＡＩＴＬのある対
象における、化合物２の最大耐用量（ＭＴＤ）及び／または推奨される第ＩＩ相用量の決
定。試験の副次目的は、以下を含む：１）進行悪性腫瘍のある対象における、化合物２の
用量規制毒性（ＤＬＴ）の描写、進行固形腫瘍のある対象における、化合物２及びその代
謝産物の薬物動態（ＰＫ）の特徴づけ、血液試料中の、化合物２と２−ヒドロキシグルタ
ル酸（２−ＨＧ）とのＰＫ／薬物動力学（ＰＤ）関連性の評価、ならびに、進行悪性腫瘍
のある対象における、化合物２に関連した臨床活性の特徴づけ。
【０３１０】
探索試験の目的は、以下を含む：１）腫瘍試料におけるＫｉ６７レベルの変化の評価、
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ−２（ＩＤＨ２）変異型腫瘍細胞の細胞分化のパターンに
おける変化、ならびにＩＤＨ２変異型腫瘍細胞のヒストン及びデオキシリボ核酸（ＤＮＡ
）メチル化特性における変化を査定することによる、進行悪性腫瘍のある対象における、
化合物２のＰＤ効果の特徴づけ、磁気共鳴画像（ＭＲＩ）でプロトン磁気共鳴分光法（１
Ｈ−ＭＲＳ）により検出されるとおりの２−ＨＧ濃度変化の査定による、神経膠腫のある
対象における、化合物２のＰＤ効果の特徴づけ、抗腫瘍活性及び／または抵抗性の予測因
子を調査するための、ＩＤＨ２変異型腫瘍細胞における遺伝子変異状態、全般的な遺伝子
発現特性、及び他の予後マーカー候補の評価（細胞遺伝学）、ＩＤＨ２変異型腫瘍細胞に
おける代謝特性変化の評価、ならびにシトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）３Ａ４誘導マーカー
候補として血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルのモニタリング。
【０３１１】
この試験は、ＩＤＨ２変異を有する、神経膠腫を含む進行固形腫瘍のある対象及びＡＩ
ＴＬのある対象に経口投与された化合物２の、第Ｉ／ＩＩ相、多施設、非盲検、用量漸増
、安全性、ＰＫ／ＰＤ、及び臨床活性評価である。組織学的または細胞学的に固形腫瘍が
確認された対象で、神経膠腫のない場合は固形癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）ｖ１．１
（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、２００９）により測定可能な疾患のある対象、または神経膠
腫のある場合は改変された神経腫瘍応答評価（ＲＡＮＯ）基準（Ｗｅｎら、２０１０）に
より測定可能な疾患のある対象が適格であり、同じく適格であるのは、組織学的または細
胞学的にＡＩＴＬが確認された対象で、悪性リンパ腫についての改訂国際作業部会（ＩＷ
Ｇ）応答基準により測定可能な疾患のある対象である（Ｃｈｅｓｏｎら、２００７）。
【０３１２】
用量漸増スキームの概略図を図４０に示す。この試験は、ＭＴＤを決定するための用量
漸増相、続いてコホートを拡大することによりＭＴＤの安全性及び耐用性をさらに評価す
ることを含む。用量漸増相は、標準の「３＋３」計画を用いる。用量漸増相の間、同意し
た適格対象を化合物２の漸増用量の連続コホートに登録する。各用量コホートは、最小で
３人の対象を登録する予定である。用量漸増相で登録された各コホートの最初の３人の対
象は、−３日目（すなわち、毎日の投薬を開始する３日前）に、化合物２の単回用量を最
初に投与されて、化合物２濃度、その代謝産物、及び２−ＨＧレベルを評価されることに
なる。安全性も査定されることになるが、ただしメディカルモニターがこれを不要と伝え
た場合は行わない。連続した毎日の投薬はＣ１Ｄ１に開始されることになる。最初の投薬
レジメンは、１日１回（約２４時間ごと）になる。最新データに基づいて是認されるなら
ば、代替投薬スケジュール（例えば、初回量に続く１日１回の投薬）が、臨床試験チーム
による合意に基づき、用量漸増相及び症例拡大相で調査され得る。コホート内の３番目の
対象が治療を開始する時点でスクリーニング過程に複数の対象が存在するならば、追加の
対象をメディカルモニターの認可とともに登録する場合がある。これらの追加の対象につ
いて、−３日目のＰＫ／ＰＤ査定は、メディカルモニターと検討した結果、任意選択とみ
なされ得る。
【０３１３】
臨床試験の候補者は、１８歳以上の成人対象で、組織学的または細胞学的に固形腫瘍が
確認されており、神経膠腫のない場合はＲＥＣＩＳＴｖ１．１により測定可能な疾患のあ
る対象、または神経膠腫のある場合は改変ＲＡＮＯ基準により測定可能な疾患のある対象
、及び組織学的または細胞学的にＡＩＴＬが確認されており、悪性リンパ腫の改訂ＩＷＧ
効果基準により測定可能な疾患のある対象である。
【０３１４】
原発性悪性腫瘍の確定が必要である。対象は、地域施設での検査により文書で確認され
たＩＤＨ２遺伝子変異型疾患を有することが要求される。同時に伴行診断開発を支援する
ために遺伝子変異の後向き確証分析を中央検査室で行う。地域施設での検査ができない場
合は、治療開始前、スクリーニング期間中に、中央検査質から確定を得てもよい。
【０３１５】
投薬の安全性は、臨床試験チームにより評価されるが、このチームは、試験依頼者（医
療責任者）、試験メディカルモニター、及び治験責任医師で構成される。臨床試験チーム
は、各コホートから得られつつある安全性データを審査して、用量漸増を行うかどうかを
判断することになる。もし、３番目の対象が２８日間のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイ
クル１）を完了した後、ＤＬＴが観測されなければ、臨床試験チームによる審査に従って
、臨床試験は、用量漸増して次のコホートへと進行することになる。もし、最初のサイク
ル中に、対象３人のうち１人にＤＬＴが出たならば、３人の追加対象をそのコホートに登
録する。もし、追加の対象３人の誰にもＤＬＴが出なければ（すなわち、ＤＬＴが対象６
人のうち２人未満で出たならば）、臨床試験チームによる審査に従って、次のコホートへ
と用量漸増を続け得る。もし、最初のサイクル中に、コホートの２人以上の対象でＤＬＴ
が出たならば、用量漸増を中止し、一段階低い用量レベルがＭＴＤと宣言される。あるい
は、その用量で対象６人のうち２人未満でＤＬＴが出たならば、ＭＴＤを上回る用量レベ
ルとその手前の用量レベルの中間の用量レベルを調査してＭＴＤとして宣言し得る。もし
、ＭＴＤコホートに３人しか対象が含まれていなかったならば、３人の追加対象をその用
量レベルで登録し、その用量で対象６人のうち２人未満でＤＬＴが出ることを確認する。
【０３１６】
なお、もし所定のコホートが最初に４または５人の対象を登録していた（すなわち、も
し、コホート内の３番目の対象が治療を開始した時点でスクリーニング過程に複数の対象
が存在していた）ならば、用量漸増のものと同じ規則が適用される。もし、４人（または
５人の対象）のうち１人にＤＬＴが出たならば、合計で６人の対象を含むようにコホート
を拡大する。用量漸増は、対象６人のうち１人だけにＤＬＴが出たならば行い、２人以上
の対象にＤＬＴが出たならば中止する。
【０３１７】
毒性の重篤度は、国立癌研究所有害事象共通用語規準（ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥ）第４．０
３版に従って等級付けする。ＤＬＴは、化合物２と関連するとみなされる、以下の基準の
１つに当てはまる事象と定義される。非血液学的：基礎疾患または介入性疾病と関連しな
いことを考慮して、ＮＣＩ  ＣＴＣＡＥがグレード３以上である全ての臨床上顕著な非血
液学的毒性、ただし、ウリジン二リン酸（ＵＤＰ）−グルクロノシルトランスフェラーゼ
１ファミリー、ポリペプチドＡ１（ＵＧＴ１Ａ１）変異を持つ対象でのグレード３以上の
血液ビリルビン上昇は除く。ＵＧＴ１Ａ１変異を持つ対象では、正常の上限（ＵＬＮ）の
５倍を超える血液ビリルビンの上昇なら、ＤＬＴとみなされる場合がある。血液学的：サ
イクル１の２８日目を超えて続く≧グレード４の好中球減少症または血小板減少症という
薬物関連の骨髄抑制延長、ただしＡＩＴＬによる骨髄介入と関連する場合を除く。
【０３１８】
試験中の集団における同時罹患性及び併用療法の頻度が高いため、有害事象（ＡＥ）を
特定の薬物のせいにすることは、困難である場合がある。したがって、化合物２と関連し
ないと明らかに判断することができないＡＥは全て、ＤＬＴの判定に関連するとみなされ
、臨床試験チームの審査対象となる。臨床試験チームは、ＤＬＴ基準により明確に定義さ
れてはいない他のどのような創発毒性も審査して、どのようなものでも、ＤＬＴ指定を是
認するかどうかを判断する。
【０３１９】
計画された試験薬物用量を、表２３にまとめる。この試験の開始用量は、ＧＬＰ用量範
囲設定試験の結果及び進行中の第Ｉ相臨床検査の暫定的結果に基づいて、１００ｍｇが約
２４時間ごとに投与される。先の用量レベルの安全性、耐用性、及びＰＫ／ＰＤデータの
評価に基づいて、表２３に指定されていない中間の用量レベルで漸増を行うかどうかを判
断する場合もある。
【０３２０】
各用量コホートについて化合物２の用量の増加は、加速漸増デザインに誘導される。コ
ホートにまたがる用量の増加の絶対パーセントは、ＭＴＤが決定されるまで、先の用量コ
ホートで見られたあらゆる毒性の種類及び重篤度ならびに、可能性としてＰＫ及びＰＫ／
ＰＤデータに基づいて、臨床試験チームにより決定される（しかし、決して１００％を超
えない）。最新データに基づいて是認されるならば、代替投薬スケジュール（例えば、初
回量に続く１日１回の投薬）が、臨床試験チームによる合意に基づき、調査される場合が
ある。ＭＴＤは、対象６人のうち２人未満でＤＬＴを引き起こす最高用量である。
【０３２１】
もし、３番目の対象が２８日間のＤＬＴ評価期間（すなわち、サイクル１）を完了した
後、ＤＬＴが観測されなければ、臨床試験チームによる安全性審査に従って、臨床試験は
、用量漸増して次のコホートへと進行する。もし、最初のサイクル中に、対象３人のうち
１人にＤＬＴが出たならば、３人の追加対象をそのコホートに登録する。もし、追加対象
３人の誰にもＤＬＴが出なければ、臨床試験チームによる安全性審査に従って、次のコホ
ートへと用量漸増を続け得る。もし、最初のサイクル中に、コホートの２人以上の対象で
ＤＬＴが出たならば、用量漸増を中止し、一段階低い用量レベルがＭＴＤと宣言される。
あるいは、ＭＴＤを上回る用量レベルとその手前の用量レベルの中間の用量レベルを調査
して、その用量で対象６人のうち２人未満でＤＬＴが出たならば、ＭＴＤとして宣言し得
る。もし、ＭＴＤコホートに３人しか対象が含まれていなかったならば、３人の追加対象
をその用量レベルで登録し、その用量で対象６人のうち２人未満でＤＬＴが出ることを確
認する。
【０３２２】
各用量コホートについて化合物２の用量の増加は、加速漸増デザインに誘導される。コ
ホートにまたがる用量の増加の絶対パーセントは、先の用量コホートで見られたあらゆる
毒性の種類及び重篤度ならびに可能性としてＰＫ及びＰＫ／ＰＤデータに基づいて、臨床
試験チームにより決定されることになる（しかし、決して１００％を超えない）。最新デ
ータに基づいて是認されるならば、代替投薬スケジュール（例えば、初回量に続く１日１
回の投薬）が、臨床試験チームによる合意に基づき、調査され得る。ＭＴＤは、対象６人
のうち２人未満でＤＬＴを引き起こす最高用量である。用量漸増相中にＤＬＴが特定され
ることがなければ、用量漸増は、ＰＫ／ＰＤの進行中の査定及び観察されるあらゆる臨床
活性により決定して、計画された最大生物学的効果曝露を超える少なくとも２段階の用量
レベルで続けて、推奨される第ＩＩ相用量を決定してもよい。
【表２３】
2020147571.tif 000026
１１日１回投与（約２４時間ごとに）。最新データに基づいて是認されるならば、臨床試
験チームによる合意に基づき、代替投薬スケジュール（例えば、初回量に続く１日１回の
投薬）を、用量漸増及び症例拡大相で続けて調査し得る。
２ＤＬＴが用量レベル１（１００ｍｇ）で観測されるならば、第二コホートの用量は、７
５ｍｇ（用量レベル−１）に低下させる。
３後に続くコホート（コホート２の後）の用量の増加の絶対パーセントは、ＭＴＤが決定
されるまで、先の用量コホートで見られたあらゆる毒性の種類及び重篤度ならびに可能性
としてＰＫ及びＰＫ／ＰＤデータに基づいて、臨床試験チームにより決定される。用量漸
増は、決して１００％を超えない。
４対象３人のうち１人未満または６人のうち２人未満でＤＬＴを引き起こす最高用量とし
て定義される。ＤＬＴが同定されることがなければ、ＰＫ／ＰＤの進行中の査定及び観測
されるあらゆる臨床活性により決定して、投薬を、計画された最大生物学的効果曝露より
高い少なくとも２段階の用量レベルまで続けて、推奨される第ＩＩ相用量を決定してもよ
い。
５それぞれ１２人からなる少なくとも３つのコホートを含む。
６この表では、化合物２の用量強度は、遊離塩基当量強度を反映する（例えば、化合物２
の用量強度が３０ｍｇと記載される場合、この用量は、遊離塩基化合物１の３０ｍｇを反
映し、化合物２の３６ｍｇに等しい）。
【０３２３】
治療中止基準のどれにも当てはまらない対象は、サイクル１後も治療を続けてよい。臨
床上適切な可能性のある用量で治療されている対象数を最適にするため、メディカルモニ
ターの認可により対象内での用量漸増を許容する。
【０３２４】
定期的に予定された遠隔会議が、臨床試験チームによる安全性及び他の関連するデータ
を審査するための会議となる。用量漸増の決定を、決定を支持する情報の要約と合わせて
文書化する。
【０３２５】
推奨される第ＩＩ相用量の決定後、それぞれ約１２人の対象からなる固形腫瘍、神経膠
腫、及びＡＩＴＬ適応症の少なくとも３つの拡大コホートをその用量で治療する。拡大コ
ホートの目的は、具体的な疾患適応症における、推奨される第ＩＩ相用量の安全性、耐用
性、及び臨床活性を評価及び確認することである。これらのコホートに登録された対象は
、用量漸増コホートの対象と同じ手順を踏むことになるが、ただし−３日目〜１日目のＰ
Ｋ／ＰＤの査定は、メディカルモニターの認可により任意選択である。
【０３２６】
この臨床試験は、米国及びフランスの最大１２箇所の臨床施設で行われることになると
予想される。
【０３２７】
約４５人の対象がこの臨床試験に登録されると見積もられる。これは、ＭＴＤの特定が
、２種類の用量レベルの化合物２で１用量レベルあたり３人のみの対象しか必要としない
が、ただし、ＭＴＤは、６人の対象を必要とすること（ｎ＝９）、及び３つの拡大コホー
トに１２人の対象が登録される（ｎ＝３６）ことを前提としている。追加対象が、用量漸
増中のコホート拡大のため、評価不能な対象の交換のため、あるいは計画された漸増スキ
ーム以外の代替投薬レジメンまたはＭＴＤの評価のため、推奨される第ＩＩ相用量を最適
化するのに、必要となる場合がある。
【０３２８】
インフォームドコンセント後、対象は、適格性を判定するために、試験薬治療の開始前
２８日以内にスクリーニング手順を受ける。スクリーニング期間中、腫瘍生検を１プロト
コルごとに行わなければならない。スクリーニング中に腫瘍生検を行うことができない場
合、メディカルモニターに通知する。ＡＩＴＬのある対象では、スクリーニング中に骨髄
生検及び／または吸引液を得るものとする。ＡＩＴＬのある対象で皮膚に合併症がある対
象は、スクリーニング時に皮膚生検も行う必要がある。追加スクリーニング手順として、
病歴、手術歴、及び薬歴、疾患の範囲を決めるＸ線検査、完全身体検査（肝腫大、脾腫大
、リンパ節腫大の評価、及びＡＩＴＬのある患者での皮膚の合併症を含む）、バイタルサ
イン、東海岸癌臨床試験グループ（ＥＣＯＧ）活動状態（ＰＳ）、１２リード心電図（Ｅ
ＣＧ）、左室駆出分画（ＬＶＥＦ）、生殖細胞系列変異分析用頬側スワブ、臨床検査査定
（血液検査、化学検査、凝固検査、尿検査、及び血清妊娠検査）、２−ＨＧ測定用の血液
及び尿試料、ならびにＵＧＴ１Ａ１変異状態、及び血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−
コレステロールレベルの判定用血液試料が挙げられる。
【０３２９】
化合物２の連続毎日投薬を開始する３日前（−３日目）、用量漸増相の各コホートの最
初の３人の対象に、診療所で単回用量の化合物２を投与し、化合物２、その代謝産物、及
び２−ＨＧの血液／血漿濃度を測定するために連続して血液試料を採取するが、ただしメ
ディカルモニターがそれを不要と伝えた場合は行わない。完全７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を
得る：対象は、−３日目は少なくとも１０時間、検査施設に留まっていること、及び−２
日目、−１日目、及び１日目に、それぞれ２４時間、４８時間、及び７２時間試料のため
に戻ってくることが要求される。−３日目の診療所滞在中、臨床的観察ならびに連続的な
１２リードＥＣＧ及びバイタルサイン査定を、最初の投薬後８時間にわたり行う。
【０３３０】
化合物２を用いた毎日の治療がＣ１Ｄ１に始まる。最初の投薬レジメンは、１日１回（
約２４時間ごと）となる。最新データに基づいて是認されるならば、代替投薬スケジュー
ル（例えば、初回量に続く１日１回の投薬）が、臨床試験チームによる合意に基づき、用
量漸増相及び症例拡大相で調査され得る。化合物２の−３日目投薬を受けなかった対象は
、臨床的観察、連続的な１２リードＥＣＧ、及びバイタルサイン査定のため、Ｃ１Ｄ１投
薬後８時間診療所に留まるものとする。治療期間中に行われる安全性査定には、身体検査
、バイタルサイン、ＥＣＯＧ  ＰＳ、１２リードＥＣＧ、ＬＶＥＦの評価、及び臨床検査
査定（血液検査、化学検査、凝固検査、及び尿検査）が含まれる。
【０３３１】
全ての対象が、Ｃ２Ｄ１、Ｃ４Ｄ１、及びＣ６Ｄ１で、１０時間にわたり、ＰＫ／ＰＤ
査定を受ける。追加の投薬前尿及び／または血液試料採取が、Ｃ１Ｄ８、Ｃ１Ｄ１５、Ｃ
１Ｄ２２、Ｃ２Ｄ１５、Ｃ３Ｄ１、Ｃ３Ｄ１５で、及びその後の全てのサイクルの１日目
に行われる。
【０３３２】
全ての対象が、スクリーニング時、及び試験薬物治療中、投薬遅延及び／または投薬中
止に関わらずスクリーニングの後５６日ごとに、及び／または疾患の進行が疑われる任意
の時点で、対象らの疾患の範囲を査定するためにコンピュータ断層撮影（ＣＴ）／ＭＲＩ
スキャンを受ける。神経膠腫以外の固形腫瘍のある対象及びＡＩＴＬの対象については、
ポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャンもスクリーニング時に行い、もし陽性であれ
ば、スクリーニング後にＣＴ／ＭＲＩスキャンと同時点で行う。神経膠腫のある対象につ
いては、１Ｈ−ＭＲＳも、探索分析の一部として、ＣＴ／ＭＲＩスキャンと同時点で、な
らびに追加でＣ１Ｄ１５及び２９日目に行う。１Ｈ−ＭＲＳスキャンの結果は、治療維持
状況に関して判断するのには使用されない。施設で１Ｈ−ＭＲＳを行うことができない場
合及び神経膠腫のある患者を登録する場合は、メディカルモニターに通知するものとする
。
【０３３３】
腫瘍生検（及びベースラインで活動性皮膚合併症のあるＡＩＴＬの患者については皮膚
生検）及び血漿試料を、スクリーニング時、反応の最初の査定時、客観的反応についての
時点、及び疾患進行時及び／または治療終了（ＥＯＴ）訪問時に採取する。予定される査
定時点の前後±３日間の幅が、全ての生検試料について許容される。血漿試料は、生検の
時点で採取されなければならない。何らかの理由により必要とされる腫瘍生検を行うこと
ができない場合は、メディカルモニターに通知するものとする。
【０３３４】
ＡＩＴＬの患者については、身体検査の一部分として、治療全体を通じて、肝腫大、脾
腫大、リンパ節腫大、及び皮膚の合併症の有無の評価を行う。完全奏功（ＣＲ）したＡＩ
ＴＬの患者は、ＣＲを確認するため反復骨髄生検及び／または吸引を受ける。対象は、疾
患が進行するまたは他の許容できない毒性が発生するまでは、化合物２を用いた治療を続
け得る。全ての対象が、治療終了の査定を（試験薬物の最終投薬の約５日以内に）受ける
ものとする。さらに、追跡調査が最後の投薬から２８日後に予定されるものとする。
【０３３５】
治療に対する反応は、神経膠腫のない対象についてはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１（Ｅｉｓ
ｅｎｈａｕｅｒら、２００９）に基づいてまたは神経膠腫のある対象については改変ＲＡ
ＮＯ基準（Ｗｅｎら、２０１０）により、及びＡＩＴＬの対象については悪性リンパ腫の
改訂ＩＷＧ反応判定基準（Ｃｈｅｓｏｎら、２００７）により、治験責任医師が判定する
。対象は、スクリーニング時、治療中の指定された時点、及び／または疾患の進行が疑わ
れる任意の時点で、対象の疾患の範囲を査定するために連続Ｘ線撮影検査を受ける。神経
膠腫のある対象については、１Ｈ−ＭＲＳも、探索分析の一部分として行う。１Ｈ−ＭＲ
Ｓスキャンの結果は、治療維持状況に関して判断するのには使用されない。施設で１Ｈ−
ＭＲＳを行うことができない場合及び神経膠腫のある患者を登録する場合は、メディカル
モニターに通知するものとする。
【０３３６】
約４５人の対象がこの臨床試験に登録されると見積もられる。患者の５０％が組入れ及
び／または排除基準に合わない、すなわちスクリーニングで落ちると仮定すると、４５人
を登録するために約９０人の患者がスクリーニングされる必要がある。スクリーニングで
落ちた理由を記録する。ＭＴＤの特定に約２種類の化合物２の用量レベルの評価が必要で
あり、また６人の対象を必要とするＭＴＤを除いては、１用量レベルあたり３人の対象し
か必要としないという前提から、臨床試験の用量漸増段階中、９人の対象が登録される。
特定の固形腫瘍、神経膠腫、及びＡＩＴＬのある１２人の追加対象からなる少なくとも３
つのコホート（合計３６人の対象）が、臨床試験のコホート拡大段階で登録されることが
予測される。追加対象が、用量漸増中のコホート拡大のため、評価不能な対象の交換のた
め、あるいは計画された漸増スキーム以外の代替投薬レジメンまたはＭＴＤの評価のため
、推奨される第ＩＩ相用量を最適化するのに、必要となり得る。
【０３３７】
対象は、臨床試験に登録されるために以下の基準を全て満たさなければならない：
１．対象は、年齢が１８歳以上でなければならない。
２．対象は、標準治療後に再発または進行した、あるいは標準治療に反応しなかった、組
織学的または細胞学的に確定した、神経膠腫を含む進行固形腫瘍またはＡＩＴＬを有さな
ければならない。
３．対象は、地域施設での検査に基づき記録されたＩＤＨ２遺伝子変異型疾患を有してい
なければならない。（集中検査が遡及的に行われることになる。）
４．対象は、神経膠腫のない固形腫瘍の対象についてはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１により、
または神経膠腫のある対象については改変ＲＡＮＯ基準により、またはＡＩＴＬの対象に
ついては改訂ＩＷＧ効果判定基準により測定可能な疾患を有していなければならない。
５．対象は、連続末梢血試料採取、尿試料採取、及び生検を受け入れられなければならな
い。
６．対象は、インフォームドコンセントを理解することができ、かつそれに署名すること
に同意しなければならない。施設及び／または施設の施設内倫理委員会（ＩＲＢ）が許容
及び認可するならば、何らかの理由でインフォームドコンセントを提出することができな
い対象の代わりに、法律上公認の代理人が同意してインフォームドコンセントを提出する
ことができる。
７．対象は、０〜２のＥＣＯＧ  ＰＳを有していなければならない。
８．対象は、３ヶ月以上生存することが予想されていなければならない。
９．ＡＩＴＬの対象以外の対象は、以下のエビデンスのとおりの適切な骨髄機能を有して
いなければならない：
ａ．好中球絶対数が１．０×１０９／Ｌ以上、
ｂ．ヘモグロビンが９ｇ／ｄＬ超（対象は、このレベルまで輸血することが認められる
）
ｃ．血小板が５０×１０９／Ｌ以上。
１０．対象は、以下のエビデンスのとおりの適切な肝機能を有していなければならない：
ａ．血清総ビリルビンが１．５×正常の上限値（ＵＬＮ）未満、ただし、ジルベール病
、ＵＧＴ１Ａ１の遺伝子変異、または疾患の合併症によるものとみなされ、メディカルモ
ニターにより認可を受けた場合を除く。
ｂ．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフ
ェラーゼ（ＡＬＴ）、及びアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）が２．５×ＵＬＮ以下。骨
への転移がある対象及び／または疾患関連の肝臓または胆管合併症があることが疑われる
対象については、ＡＬＰは、５×ＵＬＮ以下でなければならない。
１１．対象は、以下のエビデンスのとおりの適切な腎機能を有していなければならない：
ａ．血清クレアチニンが２．０×ＵＬＮ以下
または
ｂ．クレアチニンクリアランスが、コッククロフト・ゴールト糸球体濾過速度（ＧＦＲ
）推定に基づいて４０ｍＬ／分超：
（１４０−年齢）×（ｋｇでの体重）×（女性の場合は０．８５）／７２×血清クレア
チニン
１２．対象は、あらゆる以前の手術、放射線治療、または癌治療を目的とする他の治療法
のどのような臨床上関連する毒性効果からも回復していなければならない。（例えば、以
前の化学療法によるグレード１の残留毒性または安定なグレード２の末梢神経障害がある
対象は、メディカルモニターによる認可を受けることで認められる。）
１３．生殖能力のある女性対象は、治療開始前の７日以内の血清妊娠検査が陰性でなけれ
ばならない。生殖能力のある対象は、生物学的に妊娠可能である対象と定義される。妊娠
の可能性がある女性、ならびに繁殖力のある男性とそのパートナーは、臨床検査中及び化
合物２の最後の投薬後９０日間（女性及び男性）、性交渉を控えるまたは避妊の有効な手
段を使用することに同意しなければならない。
１４．以前の同種幹細胞移植は、対象が幹細胞移植から１００日超経過しており、未制御
の急性または慢性移植片対宿主病を有していない場合に限り、認められる。
【０３３８】
以下の基準のどれかを満たす対象は、臨床試験に登録されない：
１．試験薬物投与の初日前の２１日未満内に全身性抗癌治療または放射線治療を受けた対
象。
２．試験薬物投与の初日前の１４日未満内に治験薬を受けた対象。さらに、化合物２の最
初の投薬は、治験薬の半減期の５倍以上の長さの期間が経過する前に行われてはならない
。
３．狭い治療範囲を有する以下の感受性シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ）基質薬物を摂取し
ている対象は、臨床試験から排除されるが、ただし登録前に対象が他の薬物に移行可能な
場合を除く：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）、ワルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２
Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオ
フィリン、及びチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）。
４．Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）及び乳癌抵抗性タンパク質（ＢＣＲＰ）輸送体感受性
基質ジゴキシン及びロスバスタチンを摂取している対象は、臨床試験から排除されるが、
ただし登録前に対象が他の薬物に移行可能な場合を除く。
５．根治的抗癌治療を利用できる可能性がある対象。
６．妊娠中または授乳中の対象。
７．スクリーニングで来訪中に、または試験薬物投与の初日に、抗感染療法の必要な活性
で重篤な感染のある、または３８．５℃超の不明な高熱のある対象（研究員の慎重さ次第
で、腫瘍熱のある対象は登録される場合がある）。
８．化合物２の成分のいずれかに対して既知の過敏症のある対象。
９．Ｃ１Ｄ１の約２８日内に、ニューヨーク心臓協会（ＮＹＨＡ）クラスＩＩＩもしくは
ＩＶのうっ血性心不全のある、またはＬＶＥＦが心エコー図（ＥＣＨＯ）もしくはマルチ
ゲート（ＭＵＧＡ）スキャンで４０％未満である対象。
１０．最近６ヶ月以内に心筋梗塞歴のある対象。
１１．未制御の高血圧（収縮期血圧が１８０ｍｍＨｇ超または拡張期血圧が１００ｍｍＨ
ｇ超）の対象は排除される。高血圧を制御するために２種以上の薬物を必要とする対象は
、メディカルモニターによる認可があれば適格になる。
１２．既知の不安定または未制御の狭心症のある対象。
１３．重篤な及び／または未制御の心室性不整脈の既知の病歴がある対象。
１４．心拍補正ＱＴ（ＱＴｃ）時間が４５０ｍｓ以上またはＱＴ延長もしくは不整脈事象
の危険性を高める他の因子（例えば、心不全、低カリウム血症、長期ＱＴ間隔症候群の家
族歴）を持つ対象。右脚ブロック及びＱＴ間隔延長のある対象は、組入れの可能性につい
てメディカルモニターにより審査されなければならない。
１５．ＱＴ間隔を延長することが既知である薬物を摂取している患者。
１６．ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）または活動性Ｂ型もしくはＣ型肝炎の既知の感染
がある対象。
１７．臨床試験においてインフォームドコンセントに署名する、協力する、または参加す
る対象の能力に干渉する可能性があると治験責任医師がみなす、何か他の医学的または心
理学的条件のある対象。
１８．嚥下障害、短腸症候群、胃不全麻痺、または経口投与される薬物の摂取もしくは胃
腸吸収を制限する他の症状のあることが既知の対象。
１９．未治療、症候性、または症状を制御する治療を必要とする脳腫瘍転移のある対象、
あるいは最初の投薬の２ヶ月以内に、症状を制御するために使用されるものも含めて、放
射線、手術、または他の療法を何であれ受けた対象。ＭＲＩでのスクリーニングの前に、
安定したステロイド投薬レジメンを受けている神経膠腫の対象は、メディカルモニターに
よる認可があれば登録可能になる場合がある。
２０．ＡＩＴＬの対象では、髄膜もしくは大脳疾患のエビデンスまたは進行性多巣性白質
脳症歴。
２１．試験治療の最初の投薬前２１日以内に、造血性活動性骨髄の２５％未満が関与する
放射線治療。
２２．試験治療の最初の投薬前４２日以内に、造血性活動性骨髄の２５％以上が関与する
放射線治療。
【０３３９】
化合物２は、経口投与するために、錠剤配合物１（５、１０、５０、及び２００ｍｇ遊
離塩基当量強度）または錠剤配合物２（２５、５０、１００、及び／または１５０ｍｇ遊
離塩基当量強度）いずれかで提供される。
【０３４０】
臨床試験の用量漸増相における各コホートの最初の対象３人は、−３日目に、試験薬物
の単回用量を投与されるが、ただしメディカルモニターがこれを不要と伝えた場合は行わ
ない。試験薬物の対象への次の用量はＣ１Ｄ１に投与され、その時点で対象は、２８日サ
イクルで１日目から２８日目まで１日１回（約２４時間ごと）の投薬を開始し、これには
、最新データに基づいて是認されるならば、代替投薬レジメンを調査する計画が含まれる
。Ｃ１Ｄ１で開始して、投薬は連続して行い、サイクル中の休止期間はない。−３日目の
ＰＫ／ＰＤ査定を受ける必要がない対象は、Ｃ１Ｄ１に化合物２の投薬を開始する。
【０３４１】
対象全員が、１日１回（約２４時間ごとに）化合物２を経口投与される。最新データに
基づいて是認されるならば、代替投薬スケジュール（例えば、初回量に続く１日１回の投
薬）が、臨床試験チームによる合意に基づき、用量漸増及び症例拡大相で引き続き調査さ
れ得る。各対象についての化合物２の用量は、属するコホートに基づく。
【０３４２】
各用量コホートは、最初に対象３人を登録する。コホート内の３番目の対象が試験薬物
治療を開始する時点でスクリーニング過程に複数の対象が存在するならば、追加の対象を
メディカルモニターの認可とともに登録し得る。
【０３４３】
追加対象が、用量漸増中のコホート拡大のため、ＰＫ／ＰＤ、安全性、もしくは臨床活
性について評価不能な対象の交換のため、あるいは計画された漸増スキーム以外の代替投
薬レジメンまたはＭＴＤの評価のため、推奨される第ＩＩ相用量を最適化するのに、必要
となり得る。
【０３４４】
対象に投与される化合物２の用量は、対象が臨床試験に適格である場合に、どの用量コ
ホートに登録の空きがあるかに左右される。最初のコホートの対象に投与される化合物２
の開始用量は、１００ｍｇを１日１回経口投与するものである。
【０３４５】
化合物２は、２８日サイクルで１日目から２８日目まで１日１回（約２４時間ごとに）
経口投与される。最初の投薬レジメンは、１日１回（約２４時間ごと）になる。最新デー
タに基づいて是認されるならば、代替投薬スケジュール（例えば、初回量に続く１日１回
の投薬）が、臨床試験チームによる合意に基づき、用量漸増及び症例拡大相で継続して調
査され得る。Ｃ１Ｄ１で開始して、投薬は連続して行う。サイクル中の休止期間はない。
治療中止基準のどれにも当てはまらない対象は、サイクル１後も治療を続けてよい。
【０３４６】
対象は、絶食することが要求され、これは、各一日量（ＰＫ／ＰＤ血液試料採取が関係
する日を含む）が、絶食（水は許容される）から２時間後に摂取されることを意味する。
食物の摂取は、試験薬物投与後少なくとも１時間は回避しなければならない。投薬中の絶
食は、進行中の食物効果試験の結果が完全に得られたら中止される場合がある。
【０３４７】
対象は、彼らの一日量を毎日ほぼ同時刻に摂取するように指導されなければならない。
各用量は、コップ１杯の水とともに摂取され、できるだけ短時間で消費されなければなら
ない。対象は、錠剤を噛まずに丸ごと嚥下するように指導されなければならない。錠剤（
複数可）を嚥下することが困難な対象については、メディカルモニターは、投与について
相談を受けなければならない。
【０３４８】
対象が毎朝の投薬の摂取を忘れた場合、その対象は、忘れた投薬の１２時間以内に化合
物２を摂取しなければならない。１２時間超が経過してしまった場合は、その投薬は省略
しなければならず、対象は、次に計画された用量で治療を再開しなければならない。
【０３４９】
以下の治療は、臨床試験中に許容されない：
・他の抗悪性腫瘍治療。対象の疾患を治療するのに代替治療が必要な場合は、その対象で
の試験薬物治療は中止しなければならない。
・コルチコステロイド、ただし、外用の皮膚ステロイド、眼ステロイド、鼻ステロイド、
及び吸入ステロイドは除く。（共存疾患を治療するための短期間のステロイド治療、悪性
腫瘍ではない基礎疾患を治療するための慢性的低用量ステロイドの使用、及び神経膠腫の
ある対象で症状を制御するためのステロイド治療は、メディカルモニターの認可とともに
許容される。）（ＡＩＴＬ関連皮疹及び／または関節痛を治療するためのコルチコステロ
イドは、メディカルモニターの認可により許容され得る。）
・ＱＴ間隔を延長することが既知の薬物療法：アミオダロン、三酸化ヒ素、アステミゾー
ル、アジスロマイシン、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、シタ
ロプラム、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリ
ドール、エリスロマイシン、エスシタロプラム、フレカイニド、ハロファントリン、ハロ
ペリドール、イブチリド、レボメタジル、メソリダジン、メサドン、モキシフロキサシン
、ペンタミジン、ピモジド、プロブコール、プロカインアミド、キニジン、セボフルラン
、ソタロール、スパルフロキサシン、テルフェナジン、チオリダジン、またはバンデタニ
ブ。
・狭い治療範囲を有する感受性ＣＹＰ基質薬物療法：パクリタキセル（ＣＹＰ２Ｃ８）ワ
ルファリン、フェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ９）、Ｓ−メフェニトイン（ＣＹＰ２Ｃ１９）、
チオリダジン（ＣＹＰ２Ｄ６）、テオフィリン、及びチザニジン（ＣＹＰ１Ａ２）。他の
ＣＹＰ２Ｃ８、２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、及び１Ａ２基質の同時投与は、使用が医療上
必要な場合に限定されなければならない。
・Ｐ−ｐｇ及びＢＣＲＰ輸送体感受性基質ジゴキシン及びロスバスタチン。他のＰ−ｇｐ
またはＢＣＲＰ基質の同時投与は、使用が医療上必要な場合に限定されなければならない
。
【０３５０】
対象は、化合物２を摂取している間、制酸薬、Ｈ２遮断薬、またはプロトンポンプ阻害
薬の摂取を回避しなければならない。化合物２の溶解特性を考慮すると、胃のｐＨが上昇
した対象では曝露量が非常に低くなる可能性がある。
【０３５１】
上記に指定されるもの以外の薬物及び治療は、臨床試験中に許容される。基礎悪性腫瘍
の全ての介入性病状及び合併症は、治験責任医師の裁量で、現場の医療許容基準に従って
治療される。対象は、必要に応じて、鎮痛薬、制吐薬、抗感染薬、解熱薬、及び血液製剤
を投与されなければならない。全ての併用薬物は、血液製剤の輸液も含めて、ｅＣＲＦに
記録される。
【０３５２】
増殖因子（顆粒球コロニー刺激因子［Ｇ−ＣＳＦ］、顆粒球マクロファージコロニー刺
激因子［ＧＭ−ＣＳＦ］）を使用して、用量を規制するグレード４の好中球減少またはグ
レード３の好中球減少を発症しており発熱及び／または感染のある対象を支援することが
できる。赤血球生成刺激剤の使用は、米国臨床腫瘍学会ガイドライン（Ｒｉｚｚｏら、２
０１０）に従って許容される。
【０３５３】
脳転移の症状を制御するために、または神経膠腫のある対象について、安定用量のステ
ロイドがメディカルモニターの認可とともに許容される。ＡＩＴＬ関連皮疹及び／または
関節痛を治療するためのコルチコステロイドは、メディカルモニターの認可により許容さ
れ得る。
【０３５４】
全ての併用薬物は、ＡＥを治療するために使用されるものをはじめとして臨床試験中に
行われたあらゆる手技を含めて、ｅＣＲＦに記録される。
【０３５５】
化合物２は、直接型及び間接型の日光に対する敏感性を引き起こし得る。対象には、直
接日光を浴びることを回避するように警告しなければならない。１５分より長く日光を浴
びることが予想される場合、対象には、露出した部分に指数３０以上の日焼け止めを使用
するように、ならびに保護用衣服及びサングラスを着用するように指導しなければならな
い。
【０３５６】
評価基準
安全性
完全身体検査が、体重測定も含めて、スクリーニング時、及びＥＯＴ訪問時に行われる
。限定的な身体検査が、体重測定も含めて、−３日目（７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調べる
対象について）、サイクル１の１、８、及び１５日目、ならびにその後の各治療サイクル
の１日目に、行われる。身長は、スクリーニングで訪問した際に測定する。
ＡＩＴＬの対象については、完全身体検査は、肝腫大、脾腫大、リンパ節腫大、及び皮
膚合併症の有無の査定を含む。
【０３５７】
ＥＣＯＧ  ＰＳの測定を、スクリーニング時、−３日目（７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調
べる対象について）、サイクル１の１及び１５日目、その後の各治療サイクルの１日目、
ＥＯＴ訪問時、ならびに経過観察訪問時に行う。
【０３５８】
１２リードＥＣＧを、スクリーニング時、サイクル１の８、１５、及び２２日目、サイ
クル２の１及び１５日目、その後の各治療サイクルの１日目、治療終了の訪問時、ならび
に経過観察訪問時に測定するものとする。さらに、連続１２リードＥＣＧを、試験治療の
最初の投薬（すなわち、７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調べる対象については−３日目、−３
日目査定に参加しない対象についてはＣ１Ｄ１）後、以下の時点で測定するものとする：
投薬前、ならびに投薬後３０±１０分及び２、４、６、及び８時間後（±１５分）。連続
ＥＣＧは、バイタルサイン査定に続いて行われなければならない。１２リードＥＣＧは、
３分間の横臥位または半横臥位後に３つ組で測定されなければならない。
【０３５９】
対象は、Ｃ１Ｄ１の２８日以内にＥＣＨＯまたはＭＵＧＡによりＬＶＥＦを決定するも
のとする。繰り返し査定は、Ｃ３Ｄ１、その後の治療サイクル１つおきに１日目（例えば
、Ｃ５Ｄ１、Ｄ７Ｄ１など）、ＥＯＴ訪問時、及び経過観察訪問時に行われるものとする
。ＬＶＥＦを評価する同一手順が臨床試験を通じて行われなければならない。
【０３６０】
以下の安全性の検査パラメーターを測定するものとする：
【表２４】
2020147571.tif 000027
【０３６１】
血液学及び血清化学用の血液は、スクリーニング時、−３日目（７２時間ＰＫ／ＰＤ特
性を調べる対象について）、サイクル１の１、８、１５、及び２２日目、サイクル２及び
３の１及び１５日目、その後の各治療サイクルの１日目、ならびにＥＯＴ訪問時に採取す
るものとする。
【０３６２】
クレアチンキナーゼ、心筋トロポニン、アミラーゼ、及びリパーゼ用の血液は、スクリ
ーニング時、−３日目（７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調べる対象について）、各治療サイク
ルの１日目、及び治療終了の訪問時に採取するものとする。
【０３６３】
凝固検査用の血液は、スクリーニング時、−３日目（７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調べる
対象について）、サイクル１の１及び１５日目、その後の各治療サイクルの１日目、なら
びに治療終了の訪問時に採取するものとする。
【０３６４】
尿検査用の尿は、スクリーニング時、−３日目（７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調べる対象
について）、サイクル１の１及び１５日目、その後の各治療サイクルの１日目、ならびに
治療終了の訪問時に採取するものとする。
妊娠検査：妊娠する可能性のある女性は全て、適格となるためには妊娠検査で陰性でな
ければならない。血清妊娠検査は、スクリーニング時に行われる。尿妊娠検査は、試験薬
物投与の初日の投薬前（７２時間ＰＫ／ＰＤ特性を調べる対象については−３日目、そう
でなければＣ１Ｄ１）に行って陰性であることを確認しなければならない。
【０３６５】
各対象は、インフォームドコンセントの署名から最終投薬の２８日後まで、臨床試験全
体を通じてどのようなものでもＡＥの発生がないか注意深くモニタリングされなければな
らない。さらに、処置後２８日を超えて生じる、試験治療と関連する可能性があるまたは
可能性が高いと査定されるＳＡＥも報告されるものとする。
【０３６６】
腫瘍生検（及びベースラインで活動性皮膚合併症を有するＡＩＴＬの対象については皮
膚生検）及び血漿試料採取を、スクリーニング時、最初の疾患査定時（５６日目）、客観
的効果の時点、及び疾患進行が疑われる任意の時点、及び／またはＥＯＴ訪問時に行う。
全ての生検試料について、予定される査定時点前後±３日間の幅が許容される。血漿試料
は、生検の時点で採取されなければならない。何らかの理由により必要とされる腫瘍生検
を行うことができない場合は、メディカルモニターに通知するものとする。
【０３６７】
腫瘍組織は、施設でその場で、形態評価、ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色
による細胞分化評価、及び免疫組織化学（ＩＨＣ）方法によるＫｉ６７レベル評価を行う
。さらに、腫瘍組織の試料は、ＩＤＨ２遺伝子変異状態、２−ＨＧレベルの評価のため、
ならびにＩＨＣ、遺伝子発現特性決定、及びヒストン及びＤＮＡメチル化を介した特定の
細胞型マーカーのため、試験依頼者（または被指名人）に提出される。腫瘍試料はまた、
代謝特性について、及び実行可能な場合は、腫瘍内化合物２レベルについても評価する場
合がある。
【０３６８】
腫瘍生検の時点で採取された血漿試料は、ＩＤＨ変異状態及び代謝特性について、試験
依頼者（または被指名人）が評価する。
【０３６９】
臨床活性査定
化合物２の臨床活性は、治療に対する反応を、神経膠腫のない固形腫瘍のある対象につ
いてはＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、２００９）に従って、神経膠
腫のある対象については改変ＲＡＮＯ基準（Ｗｅｎら、２０１０）により、またはＡＩＴ
Ｌの対象については改訂ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎら、２００７）により、査定すること
により評価する。
【０３７０】
腫瘍測定図を得るためのコンピュータ断層撮影またはＭＲＩスキャンは、全ての対象で
、スクリーニング時、及び試験薬物治療中、投薬遅延及び／または投薬中止に関わらずス
クリーニングの後５６日ごとに、及び疾患の進行が疑われる任意の時点で、行うものとす
る。査定は、疾患の進行以外の理由で臨床試験を中止する対象のＥＯＴ訪問時にも行われ
る。
【０３７１】
固形腫瘍（神経膠腫以外）のある対象及びＡＩＴＬのある対象については、スクリーニ
ング時にポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）／ＣＴスキャンが必要である。対象がベース
ラインにＰＥＴ陽性（ＰＥＴ−ａｖｉｄ）疾患を有する場合は、連続ＰＥＴ／ＣＴスキャ
ンをＣＴ／ＭＲＩスキャンと同じスケジュールで測定しなければならない。固形腫瘍のあ
る対象については、反応がＲＥＣＩＳＴ基準に基づくことになるので、ＰＥＴ画像化の結
果は探査の性質のものとなる。
【０３７２】
神経膠腫のある対象については、１Ｈ−ＭＲＳもまた、探索分析の一部として、ＣＴ／
ＭＲＩスキャンと同じスケジュールで、ならびにＣ１Ｄ１５及び２９日目の追加スキャン
として、行われる。１Ｈ−ＭＲＳスキャンの結果は、治療維持状況に関して判断するのに
は使用されない。施設で１Ｈ−ＭＲＳを行うことができない場合及び神経膠腫のある患者
を登録する場合は、メディカルモニターに通知するものとする。
【０３７３】
ＡＩＴＬの対象については、骨髄生検及び／または吸引液を、スクリーニング時に得る
ものとし、スクリーニングで陽性の場合は、サイクル１の終了時、サイクル２の前に（Ｃ
１Ｄ２８またはＣ２Ｄ１）及びＣＲの時点で繰り返して反応を確認するものとする。骨髄
吸引液及びコア試料採取は、国際血液学標準化協議会（ＩＣＳＨ）ガイドライン（Ｌｅｅ
ら、２００８）に従って、治療基準に従って行われなければならず、現場の検査室で分析
されなければならない。
【０３７４】
活動性皮膚合併症のあることが既知または疑われるＡＩＴＬの対象については、６ｍｍ
以上のパンチ生検が、スクリーニング時、５６日目に行われる最初の疾患査定時、客観的
反応の時点、及び疾患進行時及び／またはＥＯＴ訪問時に必要である。予定される査定時
点前後±３日間の幅が許容される。皮膚疾患の程度は、関与する全身表面積（ＢＳＡ）の
評価及び発疹のＣＴＣＡＥグレードも含めて、スクリーニング時、各疾患査定時、客観的
反応の時点、及び疾患進行時及び／またはＥＯＴ訪問時に行われる。全身ＢＳＡは、以下
の解剖学的構造による関与パーセント（９の法則）に基づいて評価される：前後頭部（各
４．５％）、前後胴体（各１８％）、前後脚部（各脚について各９％）、前後腕部（各腕
について各４．５％）、及び生殖器／会陰部（１％）。
【０３７５】
神経膠腫以外の固形腫瘍のある対象については、腫瘍病変は、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１
（Ｅｉｓｅｎｈａｕｅｒら、２００９）に基づき、測定可能対測定不能、及び標的対非標
的として分類されるものとする。
【０３７６】
腫瘍病変：少なくとも一方向で正確に測定されていなければならず（測定面の最長径が
記録されるものとする）、その最小寸法が以下のもの：
・ＣＴスキャンで１０ｍｍ（ＣＴスキャン用スライスの厚さは５ｍｍを超えない）。
・臨床検査でノギス測定により１０ｍｍ（ノギスで正確に測定することができない病変
は、測定不能と記録しなければならない）。
・胸部Ｘ線で２０ｍｍ。
【０３７７】
悪性リンパ節：病理学的に肥大かつ測定可能とみなされるためには、リンパ節は、ＣＴ
スキャンにより査定した場合に短軸が１５ｍｍ以上でなければならない。
【０３７８】
全ての他の病変、これには、小病変（最長径が１０ｍｍ未満または１０ｍｍ以上〜１５
ｍｍ未満の短軸を持つ病的リンパ節）ならびに真に測定不能な病変が含まれ、そのような
病変として、再現性のある画像化技法で測定不能な、身体検査で特定される、軟髄膜疾患
、腹水、胸水または心膜液貯留、炎症性乳房疾患、皮膚または肺のリンパ管性合併症、腹
部腫瘤／腹部臓器肥大が挙げられる。
【０３７９】
１つより多い測定可能な病変がベースラインに存在する場合、全ての関与する臓器を代
表する最大で合計５までの全ての病変（及び１臓器あたり最大２の病変）が、標的病変と
して特定され、ベースラインとして測定されなければならない。
【０３８０】
標的病変は、それらの大きさ（最長径を持つ病変であること）、全ての関与する臓器を
代表するものであることに基づいて選択されなければならないが、それだけでなく、再現
可能な繰り返し測定を行うことができるものでなければならない。
【０３８１】
測定可能と定義されかつ標的病変として特定される病的リンパ節は、ＣＴスキャンで短
軸が１５ｍｍ以上でなければならない。これらリンパ節の短軸のみがベースライン合計に
寄与する。
【０３８２】
全ての標的病変の径（非結節性病変の最長径、結節性病変の短軸）の合計は、ベースラ
イン合計径として計算及び記録される。ベースライン合計径は、疾患の測定可能な寸法に
おける客観的腫瘍退縮をどのようなものでもさらに特徴づけるための参照として使用され
る。
【０３８３】
病的リンパ節を含む全ての他の病変（または疾患部位）は、非標的病変として説くｋ定
されなければならず、同じくベースラインとして記録されなければならない。測定は必要
ではなく、これらの病変は、「あり」、「なし」、または「明らかに進行」として追跡さ
れなければならない。表２４及び表２５にまとめる以下の基準が、治療に対する反応を査
定するのに使用される。
【表２５】
2020147571.tif 000028
【表２６】
2020147571.tif 000029
【０３８４】
この試験は、神経腫瘍効果判定（ＲＡＮＯ）作業部会により最近提案された基準（Ｗｅ
ｎら、２０１０）を使用する。ＲＡＮＯ基準は、確立されたその前バージョン、改変Ｍａ
ｃｄｏｎａｌｄ基準（Ｍａｃｄｏｎａｌｄら、１９９０）を更新したものである。
【０３８５】
特定の病変が、連続的に評価されなければならず、造影領域、ならびに非造影構成要素
の変化の比較分析が行われなければならない。Ｍａｃｄｏｎａｌｄ基準（Ｍａｃｄｏｎａ
ｌｄら、１９９０）を用いる場合と同様、最大造影断面径の積を用いて、造影病変の大き
さを求める。
測定可能な疾患：
・ＣＴまたはＭＲＩスキャンにより輪郭のはっきりした辺縁を持ち、最小径が１ｃｍで
あり、２枚の横断スライス、これらは少なくとも５ｍｍ離れておりスキップが０ｍｍであ
る、で視認できる、二次元で造影する測定可能な病変。嚢胞または摘出腔周囲の腫瘍の測
定は、必要な場合には、最小厚さ３ｍｍが必要である。測定可能な病変が多すぎて各評価
で測定しきれない場合、治験責任医師は、対象を試験に登録するまえに、追跡すべき最大
の病変２つを選択しなければならない。残りの病変は、客観的効果判定の目的に関して測
定不能とみなされる。
測定不能で評価可能な疾患：
・一次元で測定可能な病変、輪郭のはっきりしない辺縁を持つ腫瘤、最大径が１ｃｍ未
満の病変。
【０３８６】
病変数：
複数の造影病変が存在する場合、ＲＥＣＩＳＴ  ｖ１．１で全身性腫瘍用に提案される
基準と同様に、最少で２つの最大病変を測定しなければならず、これらの病変の垂直径の
積の合計を求めなければならない。しかしながら、高悪性度の神経膠腫の不均一性及び病
変によっては測定が困難であることを考慮すると、最多で５つの最大病変を測定し得る。
一般に、最大の拡大中病変（複数可）を選択しなければならない。しかしながら、再現可
能な繰り返し測定を可能にする病変に重点が置かれなければならない。時に、最大病変は
、再現可能な測定ができない場合があり、再現可能に測定可能な次に大きい病変を選択し
なければならない。再発疾患の対象で複数の病変を有しそのうち１つまたは２つのみが大
きくなっていっている対象については、出現してきている病変を応答評価のための最大病
変とみなす。その他の病変は、非標的病変とみなし、同じく記録されなければならない。
【０３８７】
応答／進行の分類
なお、全ての測定可能及び測定不能な病変が、臨床試験全体を通じて同一の技法を用い
て査定されなければならないことに留意する。
【０３８８】
進行が観察されない限り、客観的応答は、全ての測定可能及び測定不能な病変が査定さ
れる場合にのみ決定することができる。
【０３８９】
低悪性度神経膠腫の査定については、以下に概要を述べるとおりのＲＡＮＯ高悪性度神
経膠腫基準を用いる。しかしながら、腫瘍の大きさは、造影径の代わりに水抑制反転回復
（ＦＬＡＩＲ）の最大横断面径の積により決定しなければならない。
【０３９０】
完全奏功（ＣＲ）
以下の基準の全てを満たさなければならない：
・全ての造影する測定可能及び測定不能な疾患の完全な消失が少なくとも４週間続くこと
。４週間後の確認スキャンがない間は、このスキャンは安定疾患とみなされる。
・新病変がないこと。
・参加者は、ステロイド投与がないのであってはならず、または生理的補充用量のみの投
与中でなくてはならない。
・安定または改善された非造影（Ｔ２／ＦＬＡＩＲ）病変。
・ベースラインに存在し、疾患に関連すると記録されている臨床徴候及び症状に関して、
臨床的に安定または改善されている。
【０３９１】
測定不能な疾患のみを持つ対象は、ＣＲになり得ない。可能な最良応答は、安定疾患で
ある。
【０３９２】
部分奏功（ＰＲ）
以下の基準の全てを満たさなければならない：
・全ての測定可能な造影病変の垂直径の積の合計が、ベースラインと比較して５０％以上
減少し、それが少なくとも４週間続くこと。４週間後の確認スキャンがない間は、このス
キャンは安定疾患とみなされる。
・測定不能な疾患の進行がないこと。
・新病変がないこと。
・スキャン評価時点でのステロイド用量が、ベースラインスキャン時点の用量より多くあ
ってはならない。
・ベースラインスキャンと比較して、同じまたはそれより少ない用量のコルチコステロイ
ドを投与されていて、安定または改善された非造影（Ｔ２／ＦＬＡＩＲ）病変。
・ベースラインに存在し、疾患に関連すると記録されている臨床徴候及び症状に関して、
臨床的に安定または改善されている。
測定不能な疾患のみを持つ対象は、ＰＲになり得ない。可能な最良応答は、安定疾患であ
る。
【０３９３】
安定（ＳＤ）
以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ＣＲ、ＰＲ、または進行の基準を満たさない。
・ベースラインスキャンと比較して、同じまたはそれより少ない用量のコルチコステロイ
ドで、安定な非造影（Ｔ２／ＦＬＡＩＲ）病変。神経画像処理で疾患進行の確定はないが
新症状及び徴候のためコルチコステロイド用量を増加させ、その後の経過観察画像で、疾
患進行のためこのコルチコステロイド増量が必要であったことが示される事象では、安定
疾患を示すとみなされる最後のスキャンは、コルチコステロイド用量がベースライン用量
と等しかった時点で得られたスキャンとなる。
・臨床的に安定。
【０３９４】
進行（ＰＤ）
以下の基準の全てを満たさなければならない：
・ベースライン（減少がない場合）または安定もしくは増加用量のコルチコステロイドで
の最良応答いずれかで得られた最小腫瘍測定値と比較して、造影病変の垂直径の積の合計
が２５％以上増加
及び／または以下の１つまたは複数の基準：
・併存事象（放射線療法、脱髄、虚血傷害、感染、発作、術後の変化、または他の治療効
果）によらない、ベースラインスキャンまたは治療開始後の最良応答と比較して、安定ま
たは増加用量のコルチコステロイドでのＴ２／（ＦＬＡＩＲ）非造影病変の顕著な増加。
・あらゆる新病変
・腫瘍と切り離される他の原因（例えば、発作、薬物副作用、治療の合併症、脳血管イベ
ント、感染など）またはコルチコステロイド用量の変化に起因するのではない明白な臨床
的増悪。
・死亡または症状悪化により評価に復帰できないこと
・測定不能な疾患の明白な進行。
【０３９５】
まれに、標的病変での安定または部分奏功の設定でも、治療の中止が必要になる非標的
病変の明らかな進行または新たな造影病変の発生が起こる場合がある。こうした変化は、
進行と判定される。
【表２７】
2020147571.tif 000030
ａ＊のついた基準のいずれかが存在する場合、進行が起こっている。
ｂＮＡ：コルチコステロイド増加は、それのみでは持続性の臨床的増悪のない進行を判断
するのに考慮にいれない。
ＡＩＴＬのある対象での治療に対する反応の評価は、改訂ＩＷＧ基準（Ｃｈｅｓｏｎら
、２００７）に基づくものとする。リンパ節腫大は、リンパ腫で示される主な異常である
。さらに、関連する節外性合併症の部位は、肝臓、脾臓、胃、腸、皮膚、鼻腔、及び他の
解剖学的場所に存在する場合がある（すなわち、節外性病変）。連続画像化のためのベー
スラインとして特定された患部節、結節性腫瘤、及び節外性病変は、以下に説明するとお
り、評価対象病変または非評価対象病変と分類されるものとし、さらに「結節性」または
「節外性」と分類されるものとする。
【０３９６】
評価対象病変及び非評価対象病変の特定
ＩＷＧ基準に基づいて、異常リンパ節または結節性腫瘤を、以下に基づいて特定する：
１．少なくとも２つの垂直寸法で明らかに測定可能であり、最長寸法の測定値が最小でも
１０ｍｍ超である、
２．できるだけ身体の異なる領域にある場所、及び
３．疾患の縦隔及び後腹膜領域が関与していた場合はいつでもそれらの部位から。
【０３９７】
評価対象病変は、病変の最大直線寸法（主軸）及び最長垂直寸法（短軸）で測定される
。１時点あたりの疾患の総負荷を、評価対象病変の二方向積和（ＳＰＤ）を用いて求める
。異常リンパ節及び／または結節性腫瘤を代表する最大６つの結節性評価対象病変を特定
する。放射線科医は、最大結節を選択することが（解剖学上の部位基準に従いながらも）
強く奨励される。
【０３９８】
さらに、リンパ腫と一致するが、リンパ節を含まない（ベースラインで１０ｍｍ超）測
定可能疾患のエビデンス、例えば、肝小結節、脾臓小結節、皮膚病変、またはリンパ系の
外側で見つかるあらゆる関連病変などは、節外性評価対象病変として特定されるものとす
る。結節性プラス節外性疾患が存在するならば、または節外性疾患のみが存在するならば
、最大で１０の評価対象病変を選択するものとする。
【０３９９】
他の査定可能な疾患は全て、非評価対象病変として特定されるものとする。非評価対象
病変の有無または明らかな進行、及びあらゆる新病変の出現は、臨床試験を通じて記録さ
れるものとする。
【表２８】
2020147571.tif 000031
【０４００】
薬物動態学的査定
血液試料採取及び用量漸増中の薬物動態測定
化合物２（及び技術的に実現可能であれば、化合物２の代謝産物）の循環血漿中濃度を
求める目的で、連続血液試料採取を、化合物２の投薬前後に行う。血液試料は、２−ＨＧ
濃度及び代謝特性を求めるために、ならびにコレステロールレベル及び４β−ＯＨ−コレ
ステロールレベルを評価するためにも使用される。
【０４０１】
用量漸増相中にコホートに登録された最初の３人の対象について、単回用量の化合物２
を、−３日目（すなわち、彼らに計画されていたＣ１Ｄ１投薬の３日前）に投与するが、
ただしメディカルモニターがこれを不要と伝えた場合は行わない。血液試料は、化合物２
の単回用量投与前（３０分以内）、及び投与後の以下の時点で採取する：３０（±１０）
分、ならびに１、２、３、４、６、８、及び１０時間後（±１０分）、ならびに２４、４
８、及び７２時間後（±１時間）。７２時間の血液試料採取後、対象は、化合物２の毎日
の経口投薬を開始する（すなわち、Ｃ１Ｄ１）。−３日目から１日目までのＰＫ／ＰＤ特
性は、用量漸増相に追加登録された対象（すなわち、コホートに最初から登録されている
対象３人以降のあらゆる対象）及び拡大コホートに登録された対象については、任意選択
である（メディカルモニターの承認に従う）。
【０４０２】
全ての対象が、Ｃ２Ｄ１、Ｃ４Ｄ１、及びＣ６Ｄ１で１０時間ＰＫ／ＰＤ試料採取を受
ける。この特性については、１つの血液試料をその日の最初の化合物２投薬の直前に行う
（すなわち、化合物２の投薬は臨床施設で行う）。その後の血液試料は、以下の時点で採
取される：３０（±１０）分後、ならびに１、２、３、４、６、８、及び１０時間後（±
１０分）。血液試料は、サイクル１の８、１５、及び２２日目、サイクル２の１５日目、
サイクル３の１及び１５日目、ならびにその後の各サイクルの１日目にも採取される。全
ての試料は、投薬前に採取される（すなわち、化合物２の投薬は臨床施設で行う）。さら
に、１つの血液試料をＥＯＴ訪問時に採取する。
【０４０３】
化合物２濃度測定用の血液試料採取の時点は、最新のデータが、化合物２のＰＫ特性を
より良く特徴づけるのに試料採取スキームの変更が必要であることを示すならば、変更さ
れ得る。
【０４０４】
薬物動力学査定
血液試料
２−ＨＧの循環濃度を求めるために、連続血液試料採取を、化合物２の投薬前後に行う
。ＰＫ査定用に収集された試料は、２−ＨＧ濃度及び代謝特性を査定するためにも使用さ
れる。さらに、対象は、スクリーニング査定時に、２−ＨＧレベルを求めるために血液を
採取される。
【０４０５】
２−ＨＧ濃度測定用の血液試料採取の時点は、最新のデータが、化合物２治療に対する
２−ＨＧ反応をより良く特徴づけるのに試料採取スキームの変更が必要であることを示す
ならば、変更され得る。
【０４０６】
尿試料
対象は、２−ＨＧレベルを求めるために、スクリーニング査定時、ならびにサイクル１
の１５日目の投薬前、サイクル２の１日目の投薬前、及びその後の各サイクルの１日目の
投薬前に尿試料を採取される。各試料に少なくとも２０ｍＬの尿が集められる。
【０４０７】
各収集物の体積を測定して記録し、尿中２−ＨＧ濃度測定のため中央検査室に送る。各
収集物の一定分量を尿中クレアチニン濃度について分析する。
腫瘍及び皮膚生検試料
腫瘍及び皮膚生検検体も、２−ＨＧレベル、代謝特性、及び実現可能であれば、腫瘍内
化合物２レベルについて査定する。
【０４０８】
コレステロール及び４β−ＯＨ−コレステロールの評価
ＣＹＰ３Ａ４誘導マーカーとなる可能性がある血漿コレステロール及び４β−ＯＨ−コ
レステロールレベルを求めるため、連続血液試料採取を行う。ＰＫ査定用に収集された試
料は、コレステロールレベル及び４β−ＯＨ−コレステロールレベルを査定するためにも
使用される。具体的には、−３日目の投薬前（３０分以内）、ならびに２４、４８、及び
７２時間後（±１時間）に得られた試料を、コレステロールレベル及び４β−ＯＨ−コレ
ステロールレベルについて査定し、サイクル１の８、１５、及び２２日目、サイクル２及
び３の１及び１５日目、ならびにその後の各サイクルの１日目の投薬前試料でも同じく査
定する。
【０４０９】
さらに、対象は、スクリーニング査定時にも、コレステロールレベル及び４β−ＯＨ−
コレステロールレベル測定用の血液を採取される。
【０４１０】
有害事象
ＡＥのモニタリングが、臨床試験全体を通じて行われる。有害事象及びＳＡＥは、イン
フォームドコンセントに署名した時点から最後の試験薬物投薬の２８日後までｅＣＲＦに
記録される。さらに、処置から２８日超後に生じた試験治療と関連する可能性があるまた
は可能性が高いと査定されるＳＡＥも、報告される。全てのＡＥは、それらが解消される
まで、あるいはそれらが対象の安定もしくは慢性症状または介入性疾病（複数可）による
ものであると断定されるまで、モニタリングされなければならない。
【０４１１】
有害事象（ＡＥ）とは、薬物に関連するとみなされるかどうかにかかわらず、ヒトでの
薬物使用に伴うあらゆる有害な医薬的出来事である。ＡＥ（有害体験とも称する）は、因
果関係についてのどのような判断もなく、あらゆる、望ましくない及び意図しない、徴候
（例えば、異常な検査所見）、症状、または薬物使用に一時的に関連した疾患が可能であ
る。ＡＥは、どのような薬物使用（例えば、適応外使用、別の薬物との併用）から生じた
のかも、どのような投与経路、配合、または過剰投与を含む投薬から生じたのかも問わな
い。
【０４１２】
副作用と疑われるものは、薬物が引き起こしたＡＥであるとする合理的な可能性が存在
するあらゆるＡＥである。安全性報告の迅速化の目的で、「合理的な可能性」は、薬物と
ＡＥの間に因果関係があることを示唆するエビデンスが存在することを意味する。
【０４１３】
予期せぬＡＥとは、その事象の性質または重篤度が、適応製品情報、例えば、治験責任
医師向けパンフレットと一致しないもののことである。
【０４１４】
ＡＥまたは副作用と疑われるものは、それが以下の結果のいずれかをもたらす場合に、
治験責任医師または試験依頼者いずれかの見解で、重篤（ＳＡＥ）と見なされる：
・死亡
・生命を危うくする。生命を危うくするとは、その事象が起こることで対象が差し迫った
死亡の危険にさらされたことを意味する、すなわち、この事象には、より重篤な形で起こ
ったとしたら死を引き起こすかもしれないと仮定される反応は含まれない。
・入院患者の入院加療または既存の入院加療の長期化。臨床検査期間中に行うことが計画
されていたが、臨床試験に入る前の予定であった入院加療の承認及び／または外科手術は
、対象が臨床試験に登録される前から疾病または疾患が存在していた場合にはＡＥと見な
されないが、ただしその疾病または疾患が、臨床試験中に予期せぬ様式で悪化（例えば、
手術が予定より早く行われたなど）しなかった場合に限る。
・持続性もしくは顕著な無能または正常な生活機能をこなす能力の実質的な破壊。
・先天性異常／先天性欠損。
・重大な医療事象。重大な医療事象とは、死亡を招く、生命を危うくする、または入院加
療が必要にならないかもしれないが、適切な医療判断に基づいて、その事象が患者または
対象を危険にさらす可能性があり、ＳＡＥの定義で列挙される結果の１つを防ぐために医
療介入または手術介入が必要になる可能性がある場合にＳＡＥであると見なされ得る事象
である。そのような医療事象の例として、救急治療室または在宅での集中治療を必要とす
るアレルギー性気管支痙攣、入院患者の入院加療を招くものではない血液疾患または痙攣
、あるいは薬物依存または薬物乱用の発生が挙げられる。
【０４１５】
統計手法
標本の大きさの推定
予定される用量漸増スキームに基づいて、約４５人の対象がこの臨床試験に登録される
と見積もられる。これは、ＭＴＤの特定に化合物２の２種類の用量レベルの評価が必要で
あり、６人の対象を必要とするＭＴＤを除いては、１用量レベルあたり３人の対象しか必
要とせず（ｎ＝９）、症例拡大相では１コホートあたり１２人の対象が登録される（ｎ＝
３６）ことを前提とする。追加対象が、用量漸増中にコホートを拡大するため、評価不能
な対象の交換のため、あるいは予定された漸増スキーム以外の代替投薬レジメンまたはＭ
ＴＤの評価のため、推奨される第二相用量を最適化するのに、必要となり得る。
【０４１６】
図４１は、標準の３＋３用量漸増計画において、ＤＬＴの真の割合の範囲に対して、低
い方の用量からその次に高い用量へと漸増させる可能性を表す。例えば、真のＤＬＴ割合
が０．２０（２０％）であったならば、用量漸増の可能性は、約０．７０（７０％）にな
る。
【０４１７】
ＭＴＤまたはさらなる試験で使用され得る他の用量及びレジメンでの毒性を確実にする
ために、ＭＴＤで最大３６の追加対象が生じる。毒性割合の見積もりは、３６人の追加対
象及びＭＴＤで先に投薬された６人の対象に基づく。毒性割合は、ｎ＝４２の場合、±１
３．４％の最大マージンまたは誤差（９０％正確信頼区間）で推定することができる。ｎ
＝４２という標本規模は、９５％信頼性で６．９％の真の発生率を持つ少なくとも１つの
ＡＥの検出を可能にするであろう。ｎ＝４２という標本規模及び６．９％という真の発生
率を用いると、少なくとも１つのＡＥを観測する９５％の可能性がある。
【０４１８】
データを提示するために、以下の対象集団（すなわち、分析セット）を評価及び使用す
る：
・治療企図（ＩＴＴ）解析セット：試験治療に登録されており試験治療の少なくとも１種
の用量を投与された全ての対象。ＩＴＴ解析セットは、安全性データ分析の基本セットに
なる。
・パープロトコル（ＰＰ）解析セット：ＩＴＴ解析セットに含まれていて、重大なプロト
コル違反のなかった全ての対象。化合物２の臨床活性の可能性についての結果は、ＰＰ解
析セットに基本的に基づく。
【０４１９】
欠落データ要素の補完は行わない。
【０４２０】
ＡＥデータを表にする場合、部分的な日付を以下のとおり処理する。発生日について、
月の日が欠けている場合、その月の初日に設定するものとするが、ただし試験治療と同月
及び同年である場合を除く。この場合、事象を治療中に出現したものとして控えめに記録
する目的で、発生日は、治療の日付であると仮定される。発生の日付及び月の両方が欠け
ている場合、その日付及び月は、１月１日であると仮定されることになるが、ただし事象
が試験治療と同年に発生した場合を除く。この場合、事象を治療中に出現したものとして
控えめに記録する目的で、事象の発生は、治療の日付が付けられる。欠けている発生日は
、治療日が付けられる。
【０４２１】
データの公式の中間解析は行わない。安全性の中間総括は、各投薬コホートの完了後、
用量漸増及び次のコホートの登録の前に、臨床試験チームにより行われる。ＰＫ及びＰＤ
変数の評価も、化合物２のレベルと２−ＨＧレベルの間の関連性の可能性を評価するため
に、必要性に応じて行われる。
【０４２２】
統計分析は、基本的に性質が記述的となる。なぜなら、臨床検査の目的は、化合物２の
ＭＴＤを求めることだからである。これは、決定論アルゴリズムの結果により達成される
。すなわち、統計的仮説検定は、ＭＴＤの査定を意図するものでもない。表によるまとめ
は、適切な、内訳、人口統計、ベースライン、安全性、ＰＫ、ＰＤ、及び臨床活性パラメ
ーターについて、臨床試験の用量漸増相と症例拡大相とで別々に行われる。用量漸増相に
ついては、データは、用量レベルごと及び総合でまとめられ、症例拡大相については、悪
性腫瘍タイプごと及び総合でまとめられる。カテゴリー変数は、頻度分布（対象の人数及
びパーセンテージ）によりまとめられ、及び連続変数は、記述統計（平均、標準偏差、中
央値、最小値、及び最大値）によりまとめられる。
【０４２３】
全てのデータは、対象別一覧で提供される。
【０４２４】
対象の内訳の表が提示され、表には登録人数、治療人数、及び治療中止の理由が合わせ
て報告される。組入れ基準及びプロトコル逸脱も列挙される。
【０４２５】
用量群の比較可能性を記述的に査定する目的で、人口統計及びベースラインの疾患特性
データのまとめが行われる。表によるまとめの対象のデータには、性別、年齢、ならびに
人種及び民族、ならびに疾患に特定した情報が含まれる。
【０４２６】
投与された用量の数、合計用量、治療期間、服薬遵守、及び用量修飾した対象の割合を
含めて試験薬物服用のまとめが作成される。
【０４２７】
有害事象は、国際医薬用語集（ＭｅｄＤＲＡ）器官別大分類及び基本語によりまとめら
れる。全ての治療により発生したＡＥ（ＴＥＡＥ）、治療関連ＡＥ（治験責任医師により
薬物関連の可能性が少なくともあると見なされるもの）、ＳＡＥ、ＡＥによる中止、及び
少なくともグレード３の重篤度のＡＥについて、別々の表によるまとめが行われる。対象
別一覧は、死亡、ＳＡＥ、ＤＬＴ、及び治療中止を招くＡＥについて提供される。
【０４２８】
記述統計は、臨床検査、ＥＣＧ間隔、ＬＶＥＦ、及びバイタルサインデータについて提
供され、これらは、実際の値、ならびに各試験中の評価の及び試験での最後の評価のベー
スラインからの変化の両方で表される。
【０４２９】
治療での、ベースラインから最悪値まで及びベースラインから最小値までの検査データ
のシフト表は、ＣＴＣＡＥ  ｖ４．０３等級付けに基づいて表される。シフト表は、治療
での、ＥＣＯＧ  ＰＳの、ベースラインから最悪値まで、ベースラインから最高値まで、
及びベースラインから最終値までについても提供される。
【０４３０】
薬物動態分析
記述統計（すなわち、対象数、平均、標準偏差、幾何平均及び変動係数、中央値、最小
値、ならびに最大値）を用いて、各用量群について、及び適切であれば、全集団について
、ＰＫパラメーターをまとめる。そのようなパラメーターには、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘ、Ａ
ＵＣ、排出半減期が含まれる（が、これらに限定されない）。用量と、Ｃｍａｘ及びＡＵ
Ｃ両方との関連性を、用量比例性についてグラフを使って調査する。
【０４３１】
薬力学分析
化合物２の血漿レベルと血液／血漿または尿２−ＨＧレベルとの関連の可能性を、記述
的及びグラフを使った方法で調査する。
【０４３２】
臨床活性分析
施設の治験責任医師がＲＥＣＩＳＴ、改変ＲＡＮＯ、または改訂ＩＷＧ基準を用いて査
定したとおりの治療に対する反応を表にまとめる。各用量レベル及び全体について反応割
合の両側９０％信頼区間を計算する。データはまた、悪性腫瘍の型についてもまとめる。
【０４３３】
記述統計を用いて、腫瘍生検からＫｉ６７レベルをまとめる。
【０４３４】
初期臨床活性の評価及びＰＤ生体マーカーとの関連性の可能性を含む探査分析の評価の
詳細は、統計分析計画において記載する。
【０４３５】
実施例４：
表Ａに記載する乾式ブレンドプロセスを用いて、５ｍｇ及び１０ｍｇ用量強度の錠剤（
遊離塩基当量）を調製することができる。
【表２９】
2020147571.tif 000032
【０４３６】
表Ｂに記載する乾式造粒プロセスを用いて、５０ｍｇ及び２００ｍｇ用量強度の錠剤（
遊離塩基当量）を調製することができる。
【表３０】
2020147571.tif 000033
【０４３７】
表Ｃに記載する乾式造粒共通ブレンドを用いて、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、及
び１５０ｍｇ用量強度の錠剤（遊離塩基当量）を調製することができる。
【表３１】
2020147571.tif 000034
【０４３８】
明確にするため及び理解のため、上記の発明をある程度詳細に説明したが、これらの特
定の実施形態は、例示であって限定ではないと見なされるものである。当業者には、本開
示を読むことで本発明の真の範囲から逸脱することなく形状及び詳細に様々な変化を加え
ることができ、本発明の真の範囲は、特定の実施形態によるのではなく、添付の請求項に
より定義されることが理解される。
【０４３９】
本明細書中言及される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立するもので
ある。特に記載がない限り、本明細書中使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発
明が属する分野の当業者が一般的に理解するとおりのものと同じ意味を有する。本明細書
中記載される交付済み特許、出願、及び参照は、それぞれが、参照により援用されると具
体的かつ個別に示されるのと同じ程度に本明細書により参照により援用される。矛盾が生
じる場合は、本開示が、定義も含めて、優先されるものとする。
【図１】
2020147571.tif 000035
【図２】
2020147571.tif 000036
【図３】
2020147571.tif 000037
【図４】
2020147571.tif 000038
【図５】
2020147571.tif 000039
【図６】
2020147571.tif 000040
【図７】
2020147571.tif 000041
【図８】
2020147571.tif 000042
【図９】
2020147571.tif 000043
【図１０】
2020147571.tif 000044
【図１１】
2020147571.tif 000045
【図１２】
2020147571.tif 000046
【図１３】
2020147571.tif 000047
【図１４】
2020147571.tif 000048
【図１５】
2020147571.tif 000049
【図１６】
2020147571.tif 000050
【図１７】
2020147571.tif 000051
【図１８】
2020147571.tif 000052
【図１９】
2020147571.tif 000053
【図２０】
2020147571.tif 000054
【図２１】
2020147571.tif 000055
【図２２】
2020147571.tif 000056
【図２３】
2020147571.tif 000057
【図２４】
2020147571.tif 000058
【図２５】
2020147571.tif 000059
【図２６】
2020147571.tif 000060
【図２７】
2020147571.tif 000061
【図２８】
2020147571.tif 000062
【図２９】
2020147571.tif 000063
【図３０】
2020147571.tif 000064
【図３１】
2020147571.tif 000065
【図３２】
2020147571.tif 000066
【図３３】
2020147571.tif 000067
【図３４】
2020147571.tif 000068
【図３５】
2020147571.tif 000069
【図３６】
2020147571.tif 000070
【図３７】
2020147571.tif 000071
【図３８】
2020147571.tif 000072
【図３９】
2020147571.tif 000073
【図４０】
2020147571.tif 000074
【図４１】
2020147571.tif 000075
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月11日(2020.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月11日(2020.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３９】
本明細書中言及される特許及び科学文献は、当業者に利用可能な知識を確立するもので
ある。特に記載がない限り、本明細書中使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発
明が属する分野の当業者が一般的に理解するとおりのものと同じ意味を有する。本明細書
中記載される交付済み特許、出願、及び参照は、それぞれが、参照により援用されると具
体的かつ個別に示されるのと同じ程度に本明細書により参照により援用される。矛盾が生
じる場合は、本開示が、定義も含めて、優先されるものとする。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異アレルの存在を特徴とする固形腫
瘍の治療方法であって、それを必要とする対象に、変異ＩＤＨ２の阻害剤を治療上有効用
量で投与することを含み、前記阻害剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオ
ロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−
イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールま
たは２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６
−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリア
ジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール・メタンスルホン酸塩である、前記方法
。
（構成２）
前記固形腫瘍は、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、または胆管細胞癌である、構成１に記
載の方法。
（構成３）
イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）の変異アレルの存在を特徴とする血管免
疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）の治療方法であって、それを必要とする対象に、変
異ＩＤＨ２の阻害剤を治療上有効用量で投与することを含み、前記阻害剤は、２−メチル
−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル
）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロ
メチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イ
ル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール・メ
タンスルホン酸塩である、前記方法。
（構成４）
前記阻害剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３
，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたはその結晶形である、
構成１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（構成５）
前記阻害剤は、２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２
−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３
，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール・メタンスルホン酸塩また
はその結晶形である、構成１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（構成６）
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−
｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２
−オール・メタンスルホン酸塩は、経口投与される、構成１〜５のいずれか１項に記載の
方法。
（構成７）
２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−
｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジ
ン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６−（
トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリ
ジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２
−オール・メタンスルホン酸塩の前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇであ
る、構成１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（構成８）
前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜約２００ｍｇである、構成１〜７のいずれか１項
に記載の方法。
（構成９）
前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ〜約１５０ｍｇである、構成１〜８のいずれか１項
に記載の方法。
（構成１０）
前記治療上有効用量は、約３０ｍｇ、または約５０ｍｇ、または約７５ｍｇ、または約
１００ｍｇ、または約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇ、または約１７５ｍｇ、または約
２００ｍｇ、または約２２５ｍｇ、または約２５０ｍｇ、または約２７５ｍｇ、または約
３００ｍｇである、構成１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（構成１１）
前記２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−
６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリ
アジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オールまたは２−メチル−１−［（４−［６
−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）
ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン
−２−オール・メタンスルホン酸塩は、５ｍｇ、または１０ｍｇ、または２５ｍｇ、また
は５０ｍｇ、または１００ｍｇ、または１５０ｍｇ、または２００ｍｇの経口剤形で投与
される、構成１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【外国語明細書】
2020147571000001.pdf