(57)【要約】【課題】新たなパーキンソン病治療剤の提供。【解決手段】胆汁酸類を有効成分とするパーキンソン病治療剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
胆汁酸類を有効成分とするパーキンソン病治療剤。
【請求項２】
胆汁酸類が、一次胆汁酸、二次胆汁酸及び抱合胆汁酸から選ばれる１種又は２種以上である請求項１記載のパーキンソン病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新たなパーキンソン病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は、黒質のドーパミン神経細胞の変性を主体とする進行性神経変性疾患であり、安静時振戦、筋強剛（筋固縮）、無動・寡動、姿勢反射障害などの運動障害を呈し、α−シヌクレインを主要構成成分とするレビー小体と呼ばれるタンパク質凝集体の形成とドーパミン神経の特異的な変性を病理学的特徴とする。この凝集体の形成メカニズムとしてはいまだ不明な点が多いが、タンパク質に病的な変異が加わった際に繰り返し配列を持つ折り畳み構造が成形され、それらが重合することにより強固な不溶性の塊となることが知られている。パーキンソン病であればシヌクレインタンパク質がこれにあたり、病的変異（Ａ５３Ｔ）が加わったシヌクレイン遺伝子がコードする変異シヌクレインタンパク質は凝集体を形成し神経細胞死の原因とされた（非特許文献１）。このようなシヌクレインタンパク質の凝集体は遺伝性パーキンソン病だけではなく、多くを占める孤発性（遺伝性ではない）パーキンソン病のドーパミン細胞内にも見られる。そこで本発明者はドーパミン細胞特異的にオートファジーを欠損したマウス（Ａｔｇ７  Ｆ／Ｆ：ＴＨ−Ｃｒｅ）を作製し、封入体の形成過程を長期に観察した。その結果、ドーパミン細胞内でｐ６２が凝集の種となり、そこにシヌクレインが沈着することによりレビー小体様の凝集体となることを発見した（非特許文献２、特許文献１）。
【０００３】
一方、パーキンソン病治療剤としては、Ｌ−ドパ及びドーパミン受容体アゴニストが主であるが、いずれも対症療法にすぎず、病勢の進行を止める治療剤はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開２０１８−６８１３６号公報
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Science 1997; 276: 2045-2047
【非特許文献２】Sci. Rep. 2018, 8: 2813
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、新たなパーキンソン病治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
そこで、本発明者は、ドーパミン神経においてａｔｇ７遺伝子の機能が欠損したパーキンソン病モデルマウス（特許文献１）を用いて、レビー小体様の凝集体の形成を抑制する薬物をスクリーニングした結果、胆汁酸類がレビー小体様の凝集体形成抑制効果を有し、パーキンソン病治療剤として有用であることを見出した。
【０００８】
すなわち、本発明は、次の〔１〕及び〔２〕を提供するものである。
〔１〕胆汁酸類を有効成分とするパーキンソン病治療剤。
〔２〕胆汁酸類が、一次胆汁酸、二次胆汁酸及び抱合胆汁酸から選ばれる１種又は２種以上である〔１〕記載のパーキンソン病治療剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、パーキンソン病の発症メカニズムに直接作用するパーキンソン病治療剤が提供できる。胆汁酸類は、安全性が確認されている薬物であり、長期間投与も可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】タウロウルソデオキシコール酸投与のｐ６２細胞内顆粒数に及ぼす作用を示す。ＮＴ：タウロウルソデオキシコール酸非投与群。ＴＸ：タウロウルソデオキシコール酸投与群。
【図２】凝集体の染色例を示す（黒色部が凝集体）。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明のパーキンソン病治療剤の有効成分は、胆汁酸類である。
胆汁酸は、コレステロールの主要な代謝産物であり、肝臓で生合成される。また、胆汁酸は消化管内でミセルの形成を促進し、食物脂肪を吸収しやすくする。胆汁酸類のうち、ウルソデオキシコール酸は、肝機能改善薬として使用されているが、パーキンソン病に対する作用は全く知られていない。
【００１２】
胆汁酸類には、一次胆汁酸、二次胆汁酸及び抱合胆汁酸が含まれる。一次胆汁酸としては、コール酸、グリココール酸、タウロコール酸、ケノデオキシコール酸等が挙げられる。二次胆汁酸としては、デオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、ヒオデオキシコール酸等が挙げられる。抱合胆汁酸としては、グリココール酸、タウロコール酸、タウロウルソデオキシコール酸等が挙げられる。これらの胆汁酸類のうち、ウソルデオキシコール酸、タウロウルソデオキシコール酸、デオキシコール酸、タウロコール酸等が好ましい。また、これらの胆汁酸類は、１種又は２種以上を用いることができる。
【００１３】
胆汁酸類は、後記実施例に示すように、パーキンソン病モデル動物のドーパミン細胞におけるレビー小体様凝集体の形成を抑制する作用を有し、パーキンソン病治療剤として有用である。パーキンソン病の神経変性の本体である、レビー小体様凝集体の形成を抑制することから、パーキンソン病の症状が発生する前に投与すれば、パーキンソン病の具体的症状である運動障害の発症を防止できる可能性がある。従って、本発明のパーキンソン病治療剤は、具体的な運動障害が発生する前に投与するのがより好ましい。
【００１４】
本発明の医薬は、経口投与、経皮投与、経腸投与、経静脈投与などによって投与できるが、経口投与がより好ましい。経口投与用の製剤としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤等が挙げられるが、液剤、錠剤が好ましく、液剤がより好ましい。
【００１５】
これらの経口投与製剤とするには、乳糖、マンニトール、トウモロコシデンプン、結晶セルロースなどの賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチンなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、非イオン界面活性剤等の溶解補助剤、矯味剤、甘味剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等を使用することができる。また、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、メタクリレートコポリマーなどの被覆剤を用いてもよい。
【００１６】
また、本発明の医薬には、他の有効成分を配合することもできる。
他の有効成分としては、Ｌ−ドパ、ドーパミン受容体アゴニスト等が挙げられる。
【００１７】
本発明の医薬における胆汁酸類の含有量は、投与形態によっても異なるが、通常、１〜６０質量％が好ましく、１〜５０質量％がより好ましい。また、本発明の医薬における胆汁酸類の１日投与量は、１０ｍｇ〜１０００ｍｇが好ましく、２０ｍｇ〜８００ｍｇがより好ましく、５０ｍｇ〜８００ｍｇが更に好ましい。
【実施例】
【００１８】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれに限定されるものではない。
【００１９】
実施例１
特許文献１の実施例に従って、Ａｔｇ７  Ｆ／Ｆ：ＴＨ−Ｃｒｅマウスを作製した。８週齢のＡｔｇ７  Ｆ／Ｆ：ＴＨ−Ｃｒｅマウスの胃内に、マウスの体重（ｇ）当たり０．２５ｍｇのタウロウルソデオキシコール酸を胃ゾンデを用いて直接投与した（２週間毎日１回連続）。２週間後のマウスから、特許文献１の実施例記載の方法に従い、ドーパミン神経細胞内におけるｐ６２陽性顆粒数を測定した。
その結果、図１に示すように、タウロウルソデオキシコール酸投与群では、非投与群に比べて凝集体数の減少が観察された。また、図２に、ドーパミン細胞内における凝集体の染色像を示す。
【図１】
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【図２】
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