(57)【要約】      （修正有）【課題】変性グアーガムを用いるソフトゼラチンカプセル剤形の提供。【解決手段】医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、（ａ）ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、（ｂ）少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含む医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、シェルの一体性（硬度）及びフィル粘度を、保存後に維持する。【選択図】図３
2020147569.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、
ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、
少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含む、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２】
前記医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、経口投与用又は膣内投与用である、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項３】
前記医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、膣内投与用である、請求項２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項４】
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、ステロイド及び低用量非ステロイド性化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項５】
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エステトロール、酢酸ノルエチンドロン、エトノゲストレル、ダリフェナシン、ウデナフィル、リセドロン酸、アレンドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸、及びゾレドロン酸からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項６】
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、エストラジオール、及びその塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項７】
前記変性グアーガムの量は、前記フィルの重量の約０．５％から約３．０％である、請求項６に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項８】
前記変性グアーガムは、ヒドロキシプロピルグアーガムである、請求項７に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項９】
前記ポリエチレングリコールは、９００より低い分子量を有する、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１０】
少なくとも１つの９００を超える分子量の追加のポリエチレングリコールをさらに含む、請求項９に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１１】
前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００とＰＥＧ３３５０の組み合わせである、請求項１０に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１２】
前記ＰＥＧ４００とＰＥＧ３３５０は、９０：１０から９５：５の範囲内の重量比率で含まれる、請求項１１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１３】
前記フィルは、抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１４】
前記抗酸化剤は、トコフェロールである、請求項１３に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１５】
前記フィルは、溶剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１６】
前記溶剤は、プロピレングリコールである、請求項１５に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１７】
前記プロピレングリコールは、前記フィルの総重量の約５％の量で含まれる、請求項１６に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１８】
前記ヒドロキシプロピルグアーガムは、前記フィルの重量の約１．０％である、請求項８に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１９】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、
ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、
少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含み、
前記フィルは、カプセル化後に、約−１．０から約１．０の対数せん断速度に亘って、カプセル化前のフィルの対数粘度よりも約１から約２倍大きい対数粘度を有する、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２０】
前記変性グアーガムは、前記フィルの重量の約０．５％から約３．０％である、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２１】
前記変性グアーガムは、０．６超の置換レベルを有する、請求項２０に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２２】
前記変性グアーガムは、約１．０から約１．５の置換レベルを有する、請求項２１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２３】
前記変性グアーガムは、約１．２の置換レベルを有する、請求項２２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願］
本出願は、２０１３年３月１５日に出願された米国仮出願、出願番号６１／７９４９０６号からの優先権を主張し、参照により本明細書にその全体が組み込まれている。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、粘膜付着性を高めたカプセルフィルにおける、医薬的に活性な成分の膣内投与に有利に使用できる剤形に関する。本発明のソフトゼラチンカプセル剤形は、シェルの一体性（硬度）及びフィル粘度を、保存期間に亘って維持する。
【背景技術】
【０００３】
［関連技術の説明］
ソフトゼラチン医薬製剤は、飲みやすい点、いやな臭いや不快な味をマスキングする点、及び一旦飲み込まれると、内容物を迅速に放出する点等、いくつかの利点を有する。しかし、ソフトゼラチンカプセルについて、保存中の溶解の低下が知られ、それにより最終的に薬剤の放出が阻止される可能性又は放出が有害な影響を受ける可能性がある。溶解の低下は一般に、カプセルシェルにおいてゼラチンが架橋結合し、結果としてペリクルが形成されることに起因するとされている。ペリクルの形成は、例えば低グレード過酸化物及びアルデヒドに伴いカプセルフィルに賦形剤を使用すること、又は架橋剤の形成を最小化するためにペリクルを形成しにくいゼラチンのグレードを使用すること等、様々な方法で最小化できる。製造方法も、例えば窒素下でフィルを保存すること、製造環境の温度や湿度を制御すること、加熱工程の温度や熱暴露時間を最小化すること、賦形剤にホルムアルデヒドや低分子量アルデヒドの検査をすること、又は耐湿及び耐光包装を使用すること等で最適化できる。
【０００４】
本出願人は、ペリクルの形成を最少化するための対策を講じても、フィルにおけるポリアクリル酸等のイオン性成分を含むソフトゼラチンカプセルは、保存後に不安定な溶解プロファイルを示すことを見出した。理論により限定されるものではないが、ソフトゼラチンカプセルのフィルに含まれるポリアクリル酸は、シェルにおけるゼラチンと相互作用し、破裂を防止することにより溶解プロファイルを変化させると考えられている。よって、保存後の不安定な溶解プロファイルを回避するために、フィルにおいて非イオン性成分を用いるソフトゼラチンカプセル剤形を提供することが有利である可能性がある。
【０００５】
ソフトゼラチンカプセルを使用して医薬的に活性な成分を膣内に投与することは、保存期間に亘って安定な溶解プロファイルだけを必要とするのではなく、時間に亘って一定の粘度を維持し、膣腔の粘膜層に活性成分を安定的かつ効率的に適用することを確実にする粘膜付着特性を有する医薬的に活性な成分を含むフィルを必要とする。
【０００６】
よって、イオン性成分を含まない医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、エストロゲン等の低用量薬剤を、粘膜付着性的に向上したフィルにおいて提供でき、その間シェルの一体性（硬度）及びフィル粘度を、１年間、好ましくは１８ヶ月間、より好ましくは２年間まで保存した後の場合でも維持できるソフトゼラチンカプセル剤形を提供することは有利である。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、（ａ）ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、（ｂ）少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含む医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に関する。医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、保存後にシェルの一体性（硬度）を維持し、保存期間にわたって粘度を維持する有利なゲルマトリックスを含む。
【０００８】
１つの実施態様によって、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、膣内投与に使用される。また別の実施態様によって、変性グアーガムはヒドロキシプロピルグアーガムである。
【０００９】
本発明の他の実施態様は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、（ａ）ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、（ｂ）少なくとも１つの医薬活性成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含み、約−１．０〜１．０の対数logせん断速度に亘ってカプセル化した後のフィルの粘度の対数logは、カプセル化前のフィルの対数log粘度より１倍〜２倍大きい。１つの実施態様において、フィルは親水性のゲルという形態であり、親水性のゲルはフィルのカプセル化後、その場で形成される。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】図１は、フィルに１０％及び２０％の水の添加を伴う９０％ＰＥＧ４００：１０％ＰＥＧ３３５０の製剤のレオロジープロファイルを示すグラフである。
【００１１】
【図２】図２は、フィルに１０％及び２０％の水の添加を伴う標準グアーガム製剤のレオロジープロファイルを示すグラフである。
【００１２】
【図３】図３は、フィルに１０％、２０％、及び３０％の水の添加を伴う変性グアーガム製剤のレオロジープロファイルを示すグラフである。
【００１３】
【図４】図４は、変性グアーガムを有する製剤と有しない製剤の付着性に対する含水率の影響を示すグラフである。
【００１４】
【図５】図５は、本発明のある実施態様のソフトゼラチンカプセル剤形のカプセル化前とカプセル化後のフィルレオロジープロファイルを示すグラフである。
【００１５】
【図６】図６は、本発明のある実施態様による変性グアーガム／ＰＥＧ４００フィル製剤を、ｔ＝０、ｔ＝１ヶ月、ｔ＝６ヶ月、及びｔ＝１５ヶ月の保存後のレオロジープロファイルを示すグラフである。
【００１６】
【図７】図７は、変性グアーガム／ＰＥＧ４００フィル製剤を伴う本発明のある実施態様によるソフトゼラチンカプセル剤形の硬度に対する、保存の影響を示すグラフである。
【００１７】
【図８】図８は、本発明の様々な実施態様の溶解プロファイルを示す図である。
【００１８】
【図９】図９は、本発明のある実施態様のレオロジープロファイルと、その実施態様に対するカプセル化前、カプセル化後、及び乾燥工程中毎日の時点における乾燥の影響を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明のある実施態様は、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、（ａ）ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、（ｂ）少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含む医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に関する。
【００２０】
本発明の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は経口投与又は膣内投与されてもよいが、特に膣内投与されると有利な特性を提供する。ある実施態様は、医薬的に活性な成分がエストロゲンであり、膣内投与される医薬ソフトゼラチンカプセル剤形を含む。
【００２１】
ここにいう「薬学的に許容可能」とは、その成分は人間に対して経口投与又は膣内投与のために適していることを意味する。１つの実施態様において、その成分は、膣内環境への応用に適していることが必要とされている。
【００２２】
ソフトゼラチンカプセルは公知であり、よくソフトゲルと記載される。ソフトゼラチンカプセルは、フィル製剤、フィル材料、又はフィルという溶液、懸濁液、又は半固体を包含する、一体の、密封されたゼラチンベースのシェルを含む。ソフトゼラチンカプセルにおけるゼラチンブルーム強度は、通常約１５０〜約２００ブルーム（又はグラム）である。ソフトゲルの代表的な製造者は、Catalent Pharma Solutions, Somerset, N.J., Pharmagel Engineering spa, Lodi, Italy及びSoft Gel Technologies, Inc., Commerce, CAである。本発明のソフトゼラチンカプセルは、ゼラチンベースのシェルとフィルを含む医薬剤形である。
【００２３】
本発明のある実施態様において、シェルはゼラチン及び塑性剤を含む得る。シェルは、随意的に不透明剤及び／又は染料を含み得る。ゼラチンは、牛、豚、及び魚を含む動物の皮膚、白い結合組織、及び骨から得られるコラーゲンの部分的な加水分解により得られる。ゼラチンは主に可溶タンパク質（８４〜９０％ｗ／ｗ）に加えてミネラル塩（１〜２％ｗ／ｗ）及び水（８〜１５％ｗ／ｗ）により構成される。タンパク質分画は、ポリペプチド鎖においてアミド結合により結合されているアミノ酸を含む。
【００２４】
コラーゲンは繊維状タンパク質であり、動物の皮膚、骨、及び結合組織の主成分である。コラーゲンは、約３００，０００Ｄａの分子量を有する３つのポリペプチド鎖の三重へリックスにより構成される。変性は、コラーゲンへリックスを不安定化させるために水素結合を切断することを含み、結果として分子量及び本質的粘度が顕著に低下する。骨や皮膚を水でゆでることによりコラーゲンを加水分解させると、低収穫率で悪い物理的性質の不純ゼラチンが得られる。よって、ゼラチンの商業的製造は、まず汚染物質の初期除去をし、その後にタイプＡゼラチンを製造するために希酸を用いて、又はタイプＢゼラチンを製造するために希アルカリを用いて熱変性することを含む。ゼラチンは両性の性質を有し、タイプＡゼラチンの場合は６．０〜９．０の範囲の等電点を有し、タイプＢゼラチンの場合は４．７〜５．３の等電点を有する。アルカリ性加水分解は、コラーゲンにおけるアスパラギン及びグルタミンのアミノ酸のアミド分解をより高い程度に及ぼし、結果として酸性加水分解と比較してより多数の遊離カルボン酸をもたらすと考えられている。適切なタイプＡゼラチンの例は、限定なしに、酸性骨ゼラチンを含む。適切なタイプＢゼラチンの例は、限定なしに、石灰骨ゼラチンを含む。
【００２５】
ゼラチンベースのソフトゼラチンカプセルは、一般に、フィルがカプセル化された後かつ水がカプセルからフィルに移動した後に、ゼラチンシェルの重量の約１％〜約２５％、より好ましくは約１％〜約１５％、さらに好ましくは約５％〜約１０％の量の水を含む。理論により限定されることなく、例えば重量２０％〜５０％のフィルする前のゼラチンカプセルにおける水は、少なくとも部分的にフィルをゲル化及びフィルの粘度を増加させることを補助するために移動すると考えられている。
【００２６】
好適実施態様において、ゼラチンは、ゼラチンシェルの重量約３５％〜約８５％、より好ましくは約４０％〜約８０％の量で存在する。
【００２７】
本発明のある実施態様において、いかなる医薬的に許容可能な塑性剤を使用してもよい。適切な塑性剤の非限定的な例としては、ソルビトール、グリセリン、マンニトール、キシリトール、及びソルビタン等の多価アルコール、フタル酸ジアルキル、低級アルキルが１〜６の炭素原子を有するクエン酸低級アルキル、約２００〜約２，０００の分子量範囲を有するポリエチレングリコール、メトキシルプロピレングリコール、及び１，２−プロピレングリコールを含むグリコール及びポリグリコール、グリセロールのモノ−、ジ−、及びトリ−アセテート等のポリヒドロキシアルコールのエステル、リシノール酸及びそのエステル、及びそれらの混合物が含まれる。
【００２８】
ある好ましい実施態様において、塑性剤は、ゼラチンシェルの重量約１０％〜約６０％、より好ましくは約２０％〜約５５％、さらに好ましくは約３０％〜約５０％の量で存在する。
【００２９】
本発明のある実施態様において、フィルは少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含む。フィルは、経口投与又は膣内投与に医薬的に許容可能でない量で成分を含まない。
【００３０】
適切な医薬的に活性な成分の非限定的な例としては、ステロイド及び低用量非ステロイド性化合物及びその医薬的に許容可能な塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体が含まれる。適切な低用量非ステロイド性化合物の非限定的な例は、ダリフェナシン、ウデナフィル、及びリセドロン酸、アレンドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸、及びゾレドロン酸のようなビスホスホネート化合物を含む。好ましくは、活性成分は、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エステトロール、酢酸ノルエチンドロン、エトノゲストレル等のエストロゲン又はプロゲストーゲンの化合物、それらの医薬的に許容可能な塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体、及びそれらの混合物である。
【００３１】
ここにいう化合物の「医薬的に許容可能な塩」とは、医薬的に許容可能な塩である、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は、本発明の化合物において存在する酸性基又はアルカリ性基の塩を含む。医薬的に許容可能な付加塩は、これらに限定されないが、塩酸塩、水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、重酒石酸塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモン酸塩（つまり、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））を含む。適切なアルカリ性塩は、これらに限定されないが、アルミニウム塩、カルシウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩、及びジエタノールアミン塩を含む。
【００３２】
ここにいう「エステル」は、酸の水素をアルキル基、例えばＣ１からＣ６アルキル又はその他の有機基と交換した有機化合物を意味する。様々なエステルは周知である。エステルの非限定的な例は、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、アセチルグリコール酸エステル、及び酪酸エステルを含む。
【００３３】
ここにいう「水和物」は、水の付加によって生成される化合物を意味する。水和物は、化合物を水に溶解させ、結晶構造に水を取り込むように再結晶化させることにより、従来の方法で取得可能である。水和物の非限定的な例は、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、及び五水和物を含む。
【００３４】
ここにいう「プロドラッグ」は、医薬の不活性な前駆体であって、通常の代謝プロセスにより体の中で活性型に変換されるものを意味する。いくつかのプロドラッグの形態は周知である。
【００３５】
ある実施態様において、医薬的に活性な成分は本発明のソフトゼラチンカプセルにおいて、活性成分の所望の用量に依存して、約０．０１μｇ〜約５００ｍｇの量で存在する。
【００３６】
ある実施態様において、医薬的に活性な成分がエストロゲンである場合、本発明の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形に、医薬カプセルフィルの重量の約０．００００１％〜約２％、より好ましくは約０．０００１５％〜約０．００７５％、さらに好ましくは約０．００３％の量で含まれる。
【００３７】
ある実施態様において、少なくとも１つの活性成分はエストロゲンである。ある好ましい実施態様において、エストロゲンは、１７β−エストラジオール、メストラノール、結合型エストロゲンＵＳＰ、エストロン、エステトロール、エチニルエストラジオール、又はその塩、エステル、又はプロドラッグである。他の適切なエストロゲンは、米国特許第７，０６７，５０４号、米国特許第７，０６７，５０５号、及び米国特許第７，７９５，２４１号及び米国特許出願公開第２００７／００１５７４１号及び米国特許出願公開第２００７／０００４６９４号のそれぞれに記載されているものを含む。これら特許及び特許出願公開のそれぞれの開示内容は、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【００３８】
ある好ましい実施態様において、少なくとも１つの活性成分は、エストラジオール及びその塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される。ある好ましい実施態様において、エストロゲンは、１７β−エストラジオールである。１７β−エストラジオールの医薬的に許容可能な塩は周知であり、限定せずに塩酸１７β−エストラジオール塩、β−エストラジオール１７−（β−Ｄ−グルクロニド）ナトリウム塩、及び硫酸β−エストラジオール３−（β−Ｄ−グルクロニド）１７−ジカリウム塩を含む。１７β−エストラジオールのエステルも周知であり、限定せずにエストラジオール−３−酢酸、エストラジオール−１７−酢酸、エストラジオール−３，１７−二酢酸、エストラジオール−３，１７−吉草酸、エストラジオール−３−吉草酸、エストラジオール−１７−吉草酸、エストラジオール−３−安息香酸、エストラジオールシピオン酸、エストラジオールジプロピオネート、及びエストラジオールエナンテートを含む。１７β−エストラジオールの水和物も周知であり、限定せずに半水和物を含む。１７β−エストラジオールのプロドラッグも周知であり、限定せずに、米国特許第７，０６７，５０５号に記載のプロドラッグを含む。ある好ましい実施態様において、１７β−エストラジオールは、１７β−エストラジオール半水和物である。別の好ましい実施態様において、活性成分はエステトロールである。
【００３９】
ここにいう「変性グアーガム」は、高分子骨格に沿って遊離ヒドロキシル基を置換するために反応性官能基を用いることにより化学的に修飾したグアーガムを意味する。本発明において使用されるある変性グアーガムは、複数の変性グアーガムの混合物である。好ましくは、変性グアーガムはヒドロキシプロピルグアーガムである（例えば、商標Ｊａｇｕａｒ（Ｒ）ＨＰ１２０（Ｒｈｏｄｉａ）で市販されている）。好ましくは、置換レベルは約０．６より上、より好ましくは約１．０〜約１．５、最も好ましくは約１．２である。本発明のある実施態様において、変性グアーガムはフィルの総重量の約０．５％〜約３．０％、より好ましくは約０．５％〜約１．５％の量でフィルに存在する。ＰＥＧ３３５０等のポリエチレングリコールの追加は、変性グアーガムのより低いレベルで起きる、下記例で考察される問題を含む、弾性問題の対処に資することが見出された。
【００４０】
フィルは、１つ以上のポリエチレングリコールを含む。本発明のある実施態様において、ポリエチレングリコールは、約２００〜約９００の分子量範囲を有する。ある好ましい実施態様において、ポリエチレングリコールは、９００より低い分子量を有する。本発明のある実施態様において、フィルは、少なくとも１つの９００を超える分子量の追加のポリエチレングリコールを含む。本発明のある実施態様において、フィルは、２つのポリエチレングリコールを含み、第２のポリエチレングリコールは９００を超える分子量を有し、第１と第２のポリエチレングリコールの重量比は約９９：１〜約１：９９の範囲内である。ある好ましい実施態様において、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ３３５０が６０：４０〜９５：５の範囲内の重量比で存在し、より好ましくはＰＥＧ４００：ＰＥＧ３３５０の重量比は９０：１０〜９５：５の範囲内である。
【００４１】
本発明のある実施態様において、フィルは、随意的に溶剤を含んでもよい。適切な溶剤の非限定的な例は、プロピレングリコール、アセトン、エタノール、ブチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、鉱油、落花生油、及びゴマ油を含む。ある好ましい実施態様において、溶剤はプロピレングリコールである。本発明のある実施態様において、溶剤はフィルの総重量の約１％〜２０％、より好ましくは約５％〜約１５％、さらに好ましくは約５％の量でフィルに存在する。
【００４２】
本発明のある実施態様において、フィルは抗酸化剤も含む。適切な抗酸化剤の非限定的な例は、トコフェロール、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸ドデシル、没食子酸オクチル、没食子酸プロピル、アスコルビルパルミテート、アスコルビン酸ナトリウム、及びチモールを含む。ある好ましい実施態様において、抗酸化剤はトコフェロールである。
【００４３】
本発明の発明者は、ポリアクリル酸等のイオン性成分を含むソフトゼラチンカプセルについて、保存中の溶解の低下を発見した。しかし、上記ペリクルの形成を最少化する様々な方法は、問題を緩和させなかった。すると、本発明者は、溶解の低下の原因はペリクルの形成ではなく、ゼラチンとフィルにおけるアニオン性ポリマーの相互作用であることを仮定した。
【００４４】
上記のように、いかなる理論にも限定されることを望むものではないが、フィルにおけるポリカルボフィル等のポリアクリル酸はアニオン性のポリマーであるため、ゼラチンと相互作用して非溶解性のかたまりを形成し、このかたまりはソフトゼラチンカプセル剤形の溶解安定性を低下させることが発見された。ポリアクリル酸以外のフィルにおけるアニオン性ポリマーもゼラチンと相互作用し、結果として非溶解性のかたまりを形成する。そのようなアニオン性のポリマーの非限定的な例は、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）（Ｇａｎｔｒｅｚ）＃、カルボマー、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びアルギン酸カルシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、及びアルギン酸等のアルギネートを含む。
【００４５】
ポリカルボフィル等のフィルにおけるポリアクリル酸の適切な代替物質として様々なポリマーが検討された。流動性を研究するために、特に粘度を決定し、それが２５℃／６０％ＲＨでの保存後にどのように変化するかを決定するために、フィル製剤のレオロジー解析が実行された。本発明のある実施態様において、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、実質的にポリアクリル酸を含まず、エストロゲン等の低用量薬剤を提供でき、カプセルを１年間、又はより好ましくは２年間保存した後に硬度及びフィル粘度を維持できる。ここにいう実質的に含まないとは、ポリアクリル酸を含まない、又は例えばフィルの重量の１％より低い量等、溶解不安定性を起因させないような量を含むことを意味する。
【００４６】
粘度は、生体内の保持力、そしてそれにより最終ソフトゲル製品の臨床的有用性を大きく影響できるため、ソフトゲルフィルの重要な品質特性である。下記の、そして試験された例のフィル製剤の粘度は、コーン・プレートレオメーターを使用して２５℃で継続的なフローレオロジーを実行することにより測定された。各レプリケートに対して、サイズ２０の長円形ソフトゲル２つの内容又はカプセル化前のフィルのその対応量が試験された。レオメーターの下プレートにサンプルが適用され、試験の前に５分間平衡化させた。せん断速度は０．１から１０ｓ−１に増加され、オーダー毎に１０サンプルを用いた。本発明のある実施態様において、上述のように測定したフィルの粘度は、カプセル化後に、ゼロ対数せん断速度で対数粘度は約１〜約５の範囲内であった。
【００４７】
サンプルは患者に取り扱われ適切に投与できるような適切な硬度を維持する必要があるため、ソフトゲルカプセルシェル一体性（硬度）は、もう１つの決定的な品質特性である。下記の例に記載されかつ試験されたサンプルの硬度は、Ｂａｒｅｉｓｓ硬度試験器を用いて測定された。試験器は、ロードセルに取り付けられたプランジャーと自動的に上げられるプラットフォームの間にソフトゲルを圧縮することにより作動する。ソフトゲルは、継ぎ目の輪郭がプラットフォームと並列するようにプラットフォーム上に横に配置される。プラットフォームは自動的に上がり、ロードセルの表示機は、圧縮力に対するソフトゲルの抵抗値を表示する。値はニュートン（Ｎ）単位で表示され、試験中のソフトゲルの硬度を表す。
【００４８】
次に、下記の実施例を参照して本発明の具体的な実施態様を説明する。この実施例は、発明を説明するために開示されるものであり、本発明を限定するものではないことを理解されたい。
［実施例］
【００４９】
ポリカルボフィル等のアニオン性ポリマーの代替ポリマーを識別し、親水性のフィル製剤と合体することに対する適合性を評価するために、様々なポリマーが検討された。検討されたポリマーは、ヒプロメロース、カラゲナン、普通のグアーガム、ヒドロキシプロピルグアーガム、及びヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）を含む。フィル製剤の粘度は、上述したように継続的なフローレオロジーを実行することにより測定された。初めに、代替ポリマーで製造されたゲルの目視比較を提供するために、ポリカルボフィルを含む製剤を作成した。フィルは、透明で均一なゲルであって、重力によって流れる。ポリカルボフィルの代わりにヒプロメロースを添加することよって、均一なゲルが形成されなかったが、フィルの全体に渡る固化かたまりとしてゲルが形成された。カラゲナンとＨＥＣは、検討したレベルではゲルを形成しなかった。一方、変性グアーガム（例えば、ヒドロキシプロピルグアーガム）は、粘性のゲルであって、ポリマーレベルを増加させると粘度が激増するゲルを形成した。２％及び３％のヒドロキシプロピルグアーガムを含む製剤は、ポリカルボフィルゲルに比較して非常に粘性が高かったため、１．５％及び１．７５％のより低いヒドロキシプロピルグアーガムレベルも検討された。このより低いレベルは、ゲルの流動性を向上させたが、製剤の弾性が高いため、カプセル化及び効率的なシールの形成に対して問題を及ぼす可能性があることも注目された。
【００５０】
フィルの粘性に対するポリエチレングリコールの影響は、ＰＥＧ４００及びＰＥＧ３３５０を含む製剤において研究された。ＰＥＧ４００：ＰＥＧ３３５０のいくつかの比率が検討され、６０：４０から９０：１０まで検討された。ＰＥＧ４００の含量を増加させることにより製剤の粘性が低下されることと、９０：１０比率の製剤は、重量によって流れることが見出された。また、これらの系の水レベルを増加させて試すと、９０％ＰＥＧ４００：１０％ＰＥＧ３３５０の製剤に対して図１のレオロジープロファイルと、表１の対数せん断速度ゼロの粘性データが示すように、結果として粘性が損なわれることが見出された。６０℃で１０％、２０％、及び３０％ｗ／ｗの水が添加され、その後混合物を室温まで冷ました。３０％ｗ／ｗ水の添加は、粘性の完全な損失に伴い沈降をもたらしたため、レオメーターで試験できなかった。
【表１】
2020147569.tif 000003
【００５１】
製剤が粘度変化を抵抗できるようにすることを目的として、製剤（９０％ＰＥＧ４００：１０％ＰＥＧ３３５０）に様々な親水性ポリマーが組み込まれた。これらは、ＨＥＣ，ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、標準グアーガム、及び変性グアーガムを含んだ。ＨＥＣ、ＨＰＣ、及び標準グアーガムは、増加した水のレベルで統計的に有意な（ｐ＞０．５）粘度の低下を示す図１におけるデータと比較して図２のレオロジープロファイル例で示すように、製剤の粘度を維持しなかった。表２は、通常のグアーガム製剤の対数せん断速度ゼロの粘度データを示す。
【表２】
2020147569.tif 000004
【００５２】
標準グアーガムをヒドロキシプロピルグアーガムに置き換えると、図１のデータと比較して、図３に示されるように、１０％及び２０％ｗ／ｗの水をフィルに添加する場合に粘度を維持できる製剤が得られた。また、フィルに３０％水を添加した場合に、他のサンプルとは違い、製剤は崩れず、沈澱が生じなかった。ヒドロキシプロピルグアーガムは、より早い水和を可能にし、結果として水の添加で希釈するよりはゲル化する。ヒドロキシプロピルグアーガム製剤の対数せん断速度ゼロでの粘度データは、表３に示されている。
【表３】
2020147569.tif 000005
【００５３】
水を添加した製剤及び水を添加していない製剤の粘膜付着性に対する変性グアーガムの影響は、フィルの表面から水和したムチンディスクを除去するための力を測定することで検討された。約１５ｇの材料をガラスのビーカーに配置し、予め水和されたムチンディスクをサンプルの表面から除去するために必要な力をＴＡ．ＸＴｐｌｕｓテクスチャーアナライザーで測定した。ムチンディスクは、ムチンを２ｇとＡｖｉｃｅｌ  ＰＨＩ  ０５を、１：１の比率で含み、２５ｍｍの平面ツーリングを用いて、７トンの圧力で、単一端末プレスを使用して圧縮された。ディスクは５％ｗ／ｗムチンの溶液で予め水和され、余分な溶液を除去するためにブロットされ、そしてテクスチャーアナライザーのロードセルのプローブに取り付けられた。プローブは、試験材料と均一な接触を確実にするために、手動で下げられた。３０秒後に試験が開始され、プローブはディスクを０．５ｍｍ／ｓの速度でサンプルから上げ出され、合成力−距離のカーブにおける最大力が記録された。各サンプルに対して３つのレプリケートが実行され、毎回新しいディスクと新しいサンプルが試験された。フィルの材料は、カプセルシェル材料からの水分の進入をシミュレートし、かつゲル化を誘発させるための６％ｗ／ｗの水の添加前と添加後に試験された。
【００５４】
図４に示す結果は、変性グアーガムを含むことにより、サンプルの粘膜付着性が顕著に増加したことを示している。また、フィル材料のゲル化を追って、付着性が顕著に増加したことも示している。
【００５５】
検討された、本発明による例示的なフィル製剤を表４に示す。
【表４】
2020147569.tif 000006
【００５６】
ＰＥＧ／変性グアーガムのフィル製剤を含む、本発明のある実施態様による医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の物理的安定性が検討された。表５及び表６にそれぞれ示されているフィル及びシェル組成を備える医薬ソフトゼラチンカプセル剤形が、ホイルの蓋を有するＡＣＬＡＲ（Ｒ）ブリスターに梱包された。
【表５】
2020147569.tif 000007
【表６】
2020147569.tif 000008
【００５７】
変性グアーガム／ＰＥＧ４００のフィル製剤の粘度に対する、カプセル化の影響は、図５に示されている。結果は、カプセル化後に、フィルの粘度において有意な増加を示す。カプセル化後のフィルは、親水性のゲルの形を有し、約−１．０から約１．０の対数せん断速度に亘って、カプセル化前のフィルの対数粘度よりも約１から約２倍大きい対数粘度を有する。この原因は、カプセルシェルから移転される水による変性グアーガム／ＰＥＧ４００の水和であり、結果は粘性のゲル材料の形成である。カプセル化前のフィル材料における水含量は通常１・０％ｗ／ｗより低く、カプセル化後に約６．０から１１．０％ｗ／ｗに増加する。この高粘性フィルは、標準のソフトゲル製造方法を使用してカプセル化するのは非常に困難であり、よってカプセル化後にその場でゲルを形成する能力は、この困難性を乗り越え、有意な利点を提供する。カプセル化前のフィルとカプセル化後のフィルの対数せん断速度ゼロの粘性データは、表７に示されている。
【表７】
2020147569.tif 000009
【００５８】
上記ホイルの蓋を有するＡＣＬＡＲ（Ｒ）ブリスターに梱包された医薬用ソフトゼラチンカプセル剤形は、２５℃／６０％ＲＨで１５ヶ月間、安定性について保存された。ソフトゲルの硬度とフィル粘性は、初期とｔ＝１，３，６，及び１５ヶ月で試験された。ソフトゲルの硬度は、上述したように、Ｂａｒｅｉｓｓ硬度試験器で測定された。フィルの粘度は、上述したように、継続的フローレオロジーを実行することで測定された。
【００５９】
変性グアーガム／ＰＥＧ４００のフィル製剤の粘性に対する保存の影響は、図６に表示されている。この結果は、これらのシステムは、２５℃／６０％ＲＨで１５ヶ月の安定保存後に粘性を維持することを示す。
【００６０】
ソフトゲルの硬度に対する保存の影響は、図７に示されている。この結果は、ソフトゲルは、２５℃／６０％ＲＨで１５ヶ月の安定保存後に硬度を維持することを示す。つまり、患者が剤形を取扱い、かつ投与する能力に有害な効果をもたらす明白な硬度の低下が起こらない。
【００６１】
図６及び７の結果から見られるように、変性グアーガム／ＰＥＧ４００のフィル製剤を含む医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、２５℃／６０％ＲＨで１５ヶ月の安定保存後に物理的に安定である。
【００６２】
ＰＥＧ／変性グアーガムフィル製剤を含む、本発明のある実施態様による医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の溶解特性を検討した。５００ｇのフィル製剤を、酸性骨ゼラチンと、１，４−ソルビタン、ソルビトール、マンニトール（ソルビトールソルビタン溶液ＮＦ）及びグリセリンＵＳＰのブレンドである特別ソルビトール／グリセリンブレンドＡ８１０を含むゲル材料にカプセル化した。ゲル材料の製造に、ウェットのゲル質量溶液の重量の約４０％まで水が使用されるが、いくつかの乾燥ステップを含むカプセル製造プロセスの終わりに、カプセルは、ソフトゼラチンカプセルの重量の約２％から１５％の水を含む。この試験のために、８つの異なるフィルが選択された。検討された本発明の幾つかの実施態様によるフィル製剤の組成は、表８に示されている。
【表８】
2020147569.tif 000010
【００６３】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形の溶解は、下記の溶解方法で測定された。溶解は、溶解装置としてパドルを備えたＵＳＰＡｐｐａｒａｔｕｓ２を使用して、酢酸塩緩衝液ｐＨ４．５の５００ｍｌの溶解媒質体積と、５０ｒｐｍのパドル速度と、３７±０．５℃の温度で測定された。溶解プロファイルは図８に示されている。この結果は、本発明に記載されているフィル製剤の医薬的に許容できる薬剤放出プロファイルを示す。
【００６４】
フィル粘性に対する乾燥の影響は、図９に示されている。表９に詳述したフィル製剤を製造し、カプセル化前、カプセル化後、及び乾燥プロセルの間に毎日粘性について試験された。カプセルは、トレーの上に均一に広げられ、乾燥棚に配置された。カプセルは、２１〜２４℃の温度及び２０〜３０％の相対湿度の穏和な乾燥条件下で乾燥された。この結果は、フィルが一度カプセル化されると増加した粘性が得られ、乾燥プロセス中にその粘性が維持されることを示す。
【表９】
2020147569.tif 000011
【００６５】
以上、本発明は具体的な実施態様を参照して記載されているが、ここに開示する発明概念から離れることなく様々な変更、改造、及びバリエーションも可能であることは自明である。よって、本願の特許請求の意図及び範囲にそのような変更、改造、及びバリエーションの全てを含むことを意図する。ここに記載する特許出願、特許、及びその他の刊行物全ては、参照により本明細書にその全体が組み込まれる。
【図１】
2020147569.tif 000012
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年6月11日(2020.6.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、
ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、
少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含む、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２】
前記医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、経口投与用又は膣内投与用である、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項３】
前記医薬ソフトゼラチンカプセル剤形は、膣内投与用である、請求項２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項４】
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、ステロイド及び低用量非ステロイド性化合物並びにその医薬的に許容可能な塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項５】
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、エストラジオール、エチニルエストラジオール、エステトロール、酢酸ノルエチンドロン、エトノゲストレル、ダリフェナシン、ウデナフィル、リセドロン酸、アレンドロン酸、エチドロン酸、イバンドロン酸、クロドロン酸、及びゾレドロン酸からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項６】
前記少なくとも１つの医薬的に活性な成分は、エストラジオール、及びその塩、エステル、水和物、プロドラッグ、及び誘導体からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項７】
前記変性グアーガムの量は、前記フィルの重量の約０．５％から約３．０％である、請求項６に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項８】
前記ポリエチレングリコールは、９００より低い分子量を有する、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項９】
少なくとも１つの９００を超える分子量の追加のポリエチレングリコールをさらに含む、請求項８に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１０】
前記ポリエチレングリコールは、ＰＥＧ４００とＰＥＧ３３５０の組み合わせである、請求項９に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１１】
前記ＰＥＧ４００とＰＥＧ３３５０は、９０：１０から９５：５の範囲内の重量比率で含まれる、請求項１０に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１２】
前記フィルは、抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１３】
前記抗酸化剤は、トコフェロールである、請求項１２に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１４】
前記フィルは、溶剤をさらに含む、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１５】
前記溶剤は、プロピレングリコールである、請求項１４に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１６】
前記プロピレングリコールは、前記フィルの総重量の約５％の量で含まれる、請求項１５に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１７】
前記変性グアーガムは、前記フィルの重量の約１．５％である、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１８】
医薬ソフトゼラチンカプセル剤形であって、
ゼラチン及び塑性剤を含むシェルと、
少なくとも１つの医薬的に活性な成分、１つ以上のポリエチレングリコール、及び変性グアーガムを含むフィルとを含み、
前記フィルは、カプセル化後に、約−１．０から約１．０の対数せん断速度に亘って、カプセル化前のフィルの対数粘度よりも約１から約２倍大きい対数粘度を有する、医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項１９】
前記変性グアーガムは、前記フィルの重量の約０．５％から約３．０％である、請求項１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２０】
前記変性グアーガムは、０．６超の置換レベルを有する、請求項１９に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２１】
前記変性グアーガムは、約１．０から約１．５の置換レベルを有する、請求項２０に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【請求項２２】
前記変性グアーガムは、約１．２の置換レベルを有する、請求項２１に記載の医薬ソフトゼラチンカプセル剤形。
【外国語明細書】
2020147569000001.pdf