(57)【要約】【課題】レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含む、保存安定性が改善された医薬組成物及び医薬製剤、並びにレボセチリジン塩酸塩の安定化方法を提供することを課題とする。【解決手段】レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含むコアと、該コアを被覆する中間層と、該中間層を被覆する苦味マスキング層とを有する医薬組成物、及びこの医薬組成物を含む医薬製剤により、上記の課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含むコアと、前記コアを被覆する中間層と、前記中間層を被覆する苦味マスキング層とを有する、医薬組成物。
【請求項２】
前記中間層が、レボセチリジン塩酸塩に対する反応性が低い高分子を含む請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記レボセチリジン塩酸塩に対する反応性が低い高分子が、水溶性高分子である請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択される少なくとも１種である請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記コアが、乳糖を含まない請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記コアが、結晶セルロースを含む請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記苦味マスキング層が、水不溶性高分子、胃溶性高分子又は腸溶性高分子を含む請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記水不溶性高分子が、エチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチル及びメタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体から選択される少なくとも１種である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記胃溶性高分子が、アミノアルキルメタクリレートコポリマー及びポリビニルアルコールジエチルアミノアセテートから選択される少なくとも１種である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記腸溶性高分子が、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート及びポリビニルアルコールアセテートフタレートから選択される少なくとも１種である請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
粒子の形態にある請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、医薬製剤。
【請求項１３】
口腔内崩壊錠である請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含む医薬組成物において、前記有効成分を含むコアと、前記有効成分の苦味をマスキングするための苦味マスキング層との間に、前記コアを被覆する中間層を設けることを含む、レボセチリジン塩酸塩の安定化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含む医薬組成物に関する。また、本発明は、該医薬組成物を含む医薬製剤に関する。さらに、本発明は、レボセチリジン塩酸塩の安定化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
レボセチリジン塩酸塩は、下記の構造式で示される化合物であり、その化学名は、2-[2-[4-[(R)-(4-クロロフェニル)フェニルメチル]ピペラジン-1-イル]エトキシ]酢酸二塩酸塩である。レボセチリジン塩酸塩は、選択的ヒスタミンH1受容体拮抗作用を有し、アレルギー性疾患の治療に用いられる。
【０００３】
【化１】
2020147511.tif 000002
【０００４】
他方、レボセチリジン塩酸塩は強い苦味を呈することが知られている。苦味をマスキングする手法として、例えば特許文献１には、レボセチリジン塩酸塩を含む主薬部分を、マンニトール、β-シクロデキストリン、アセスルファムカリウムなどの甘味剤を含むコーティング層で被覆することが記載されている。また、特許文献１には、マンニトールなどの低分子量ポリオールは味の改善に有用であるが、レボセチリジン塩酸塩と反応して望ましくない副生成物を生じるので、主薬には添加しないことが記載されている。しかし、乳糖は例外であり、主薬部分に乳糖を添加してもよいことが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第4724367号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
一般に、有効成分の苦味は、医薬製剤から有効成分が口中に溶出することで感じられる。甘味剤の添加の他に、有効成分を含む主薬を水不溶性高分子やpH感受性高分子で被覆することも、苦味をマスキングする手法として知られている。そこで、本発明者らは、レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含むコアを、水不溶性高分子を含む苦味マスキング層で被覆した粒状組成物を含む製剤を試作した。そして、この製剤の安定性を確認するために苛酷試験を行ったところ、予期せぬことに、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質の量が顕著に増加した。このように、本発明者らは、レボセチリジン塩酸塩を含むコアを苦味マスキング層で被覆すると、医薬製剤の保存安定性が低下するという別の問題が生じることを見出した。本発明は、レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含む、保存安定性が改善された医薬組成物及び医薬製剤の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、有効成分を含むコアと苦味マスキング層との間に中間層を設けることにより、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質の生成を抑制できることを見出して本発明を完成した。よって、本発明は、レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含むコアと、該コアを被覆する中間層と、該中間層を被覆する苦味マスキング層とを有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、この医薬組成物を含む医薬製剤を提供する。さらに、本発明は、レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含む医薬組成物において、該有効成分を含むコアと、該有効成分の苦味をマスキングするための苦味マスキング層との間に、コアを被覆する中間層を設けることを含む、レボセチリジン塩酸塩の安定化方法を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質の発生及び発生の促進が抑制された保存安定性の高い医薬組成物及び医薬製剤が提供される。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
類縁物質とは、有効成分の分解生成物の総称であり、温度(熱)、湿度(水分)、光、添加物との相互作用などの種々の要因により生じる。上述のとおり、本発明者らは、レボセチリジン塩酸塩を含むコアを苦味マスキング層で直接被覆すると、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質が種々生じることを見出した。これは、レボセチリジン塩酸塩と、苦味マスキング層に用いられる高分子との反応により生じたと考えられる。本実施形態の医薬組成物は、レボセチリジン塩酸塩を含むコアと、苦味マスキング層との間に中間層を設けることにより、熱に対する安定性が向上し、類縁物質の発生及び発生の促進を抑制することを可能にする。
【００１０】
本実施形態において、コアとは、有効成分であるレボセチリジン塩酸塩を含む主薬部分をいう。コアの形状は、中間層による被覆が可能であれば特に限定されず、例えば、粒子又は錠剤(素錠)などの形態にあってもよい。コアの好ましい形状は粒子である。
【００１１】
本実施形態の医薬組成物におけるレボセチリジン塩酸塩の含有量は、例えば、0.1重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上であり、且つ50重量％以下、好ましくは10重量％以下、より好ましくは５重量％以下である。
【００１２】
コアは、レボセチリジン塩酸塩の他、薬学的に許容される添加剤を含むことが好ましい。そのような添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤などが挙げられる。本実施形態のコアに用いることのできる賦形剤としては、例えば、結晶セルロース、β-シクロデキストリン、乳糖などが挙げられる。これらの中でも、結晶セルロース及びβ-シクロデキストリンが好ましい。結晶セルロースは、崩壊剤又は崩壊補助剤としての役割も果たす。賦形剤は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。
【００１３】
本実施形態のコアに用いることのできる結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。結合剤は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。
【００１４】
乳糖は、コアにおける賦形剤として使用可能ではあるが、本発明者らは、検討の結果、コアに乳糖を含まない医薬組成物による製剤の方が、コアに乳糖を含む医薬組成物による製剤よりも、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質をさらに低減できることを見出している。これは、乳糖がレボセチリジン塩酸塩との反応性の低いポリオールであるという特許文献１の教示に反する意外な事実である。よって、本実施形態では、レボセチリジン塩酸塩を含むコアは、乳糖を含まないことが好ましい。なお、医薬品添加物の分野では、乳糖の別名として乳糖水和物(乳糖一水和物とも言う)が知られており、乳糖と乳糖水和物は同義である。よって、本明細書において「乳糖を含まない」とは、コアが乳糖水和物を含まないことも包含される。
【００１５】
本実施形態では、レボセチリジン塩酸塩を含むコアは、中間層により被覆される。類縁物質の発生を抑制する観点から、中間層は、レボセチリジン塩酸塩に対する反応性が低い高分子(以下、「低反応性高分子」ともいう)を含むことが好ましい。ここで、「レボセチリジン塩酸塩に対する反応性」とは、レボセチリジン塩酸塩を分解して類縁物質を発生させる活性又は発生を促進させる活性の程度をいう。また、「レボセチリジン塩酸塩に対する反応性が低い」とは、低反応性高分子とレボセチリジン塩酸塩との相互作用により生じる類縁物質の量が、後述の苦味マスキング層に含まれる高分子とレボセチリジン塩酸塩との相互作用により発生する類縁物質の量よりも少ないことをいう。
【００１６】
熱に対する安定性は、当業者であれば、当該技術分野において公知の方法(安定性試験など)により評価できる。そのような方法としては、実施例に示されるような苛酷試験などが挙げられる。具体的には、医薬組成物又はこれを含む医薬製剤を容器に入れて高温(例えば70℃)の温度条件下で数日(例えば９日)貯蔵し、適切な溶媒で有効成分及びその類縁物質を抽出した後、液体クロマトグラフィーにより類縁物質の量を分析することが挙げられる。
【００１７】
中間層に用いられる低反応性高分子としては、例えば水溶性高分子が挙げられ、具体的にはヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどが挙げられる。低反応性高分子は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。
【００１８】
本実施形態の医薬組成物における低反応性高分子の含有量は、例えば、0.01重量％以上、好ましくは0.1重量％以上、より好ましくは0.5重量％以上であり、且つ10重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは２重量％以下である。
【００１９】
中間層は、必要に応じて、薬学的に許容される非高分子のコーティング剤をさらに含んでもよい。そのようなコーティング剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、珪酸などが挙げられる。
【００２０】
本実施形態では、中間層により被覆されたコアは、苦味マスキング層により、さらに被覆される。すなわち、本実施形態の医薬組成物は、レボセチリジン塩酸塩を含むコアを中心として、中間層及び苦味マスキング層の二層のコーティング層を有する。
【００２１】
苦味マスキング層は、コアからレボセチリジン塩酸塩が口中に溶出することを防止できる高分子(以下、「マスキング用高分子」ともいう)を含むことが好ましい。そのような高分子としては、水不溶性高分子、胃溶性高分子及び腸溶性高分子が挙げられる。水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース、メタクリル酸共重合体、メタクリル酸メチルとメタクリル酸ブチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体などが挙げられる。水不溶性高分子は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。
【００２２】
胃溶性高分子としては、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、ポリビニルアルコールジエチルアミノアセテートなどが挙げられる。胃溶性高分子は、一種でもよいし、二種以上を組み合わせてもよい。また、腸溶性高分子としては、例えば、メタクリル酸共重合体、セルロースアセテートフタレート、ヒプロメロースフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレートなどが挙げられる。腸溶性高分子は、１種でもよいし、２種以上を組み合わせてもよい。
【００２３】
本実施形態の医薬組成物におけるマスキング用高分子の含有量は、例えば、0.1重量％以上、好ましくは１重量％以上、より好ましくは２重量％以上であり、且つ20重量％以下、好ましくは10重量％以下、より好ましくは６重量％以下である。
【００２４】
苦味マスキング層は、必要に応じて、薬学的に許容される添加剤をさらに含んでもよい。そのような添加剤としては、例えば、着色剤、非高分子のコーティング剤などが挙げられる。着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黄色４号アルミニウムレーキ、黄色５号アルミニウムレーキなどが挙げられる。非高分子のコーティング剤としては、例えば、タルク、酸化チタン、珪酸などが挙げられる。
【００２５】
本実施形態の医薬組成物の形状は、レボセチリジン塩酸塩を含むコアが中間層により被覆され、該中間層が苦味マスキング層で被覆されている限り、特に限定されない。例えば、医薬組成物の形状は、粒子、錠剤(コーティング錠)などであってもよい。本実施形態の医薬組成物の好ましい形状は粒子である。
【００２６】
本実施形態の医薬組成物は、採用する形状に応じて、常法により製造できる。粒子の形態にある本実施形態の医薬組成物は、例えば、次のようにして製造できる。まず、レボセチリジン塩酸塩と、本実施形態のコアに用いることのできる添加剤とを混合して造粒し、得られた造粒物を乾燥及び整粒する。造粒は、公知の乾式造粒法、流動層造粒法などにより行うことができる。次に、レボセチリジン塩酸塩を含む造粒物に、低反応性高分子を含む溶液を噴霧した後、乾燥及び整粒する。そして、得られた造粒物に、マスキング用高分子を含む溶液を噴霧した後、乾燥及び整粒する。これにより、中間層及び苦味マスキング層で被覆されたコアを有する粒子が得られる。造粒物への液体の噴霧は、公知の流動層造粒法により行うことができる。
【００２７】
錠剤の形態にある本実施形態の医薬組成物は、例えば、次のようにして製造できる。まず、レボセチリジン塩酸塩と、本実施形態のコアに用いることのできる添加剤とを混合して造粒し、得られた造粒物を乾燥及び整粒する。次に、レボセチリジン塩酸塩を含む造粒物と、適切な滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウムなど)とを混合して、打錠用粉末を得る。得られた打錠用粉末を公知の打錠機により打錠する。得られた錠剤に低反応性高分子を含む溶液を噴霧した後、乾燥する。そして、中間層で被覆した錠剤に、マスキング用高分子を含む溶液を噴霧した後、乾燥する。これにより、中間層及び苦味マスキング層で被覆されたコアを有する錠剤が得られる。錠剤のコーティングは、公知のパンコーティング法、流動コーティング法などにより行うことができる。
【００２８】
本発明の範囲には、本実施形態の医薬組成物を含む医薬製剤も含まれる。医薬製剤の形態(剤形)は特に限定されず、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤などが挙げられる。これらの中でも錠剤が特に好ましい。錠剤としては、普通錠、口腔内崩壊錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、徐放性錠剤、トローチ、チュアブル錠、咀嚼錠、舌下錠などが挙げられる。これらの中でも、口腔内崩壊錠が好ましい。
【００２９】
本実施形態の医薬製剤が錠剤である場合、１錠中にレボセチリジン塩酸塩を１mg以上かつ10 mg以下の範囲で含むことが好ましく、特に2.5 mg又は５mg含むことが好ましい。
【００３０】
本実施形態の医薬製剤が口腔内崩壊錠である場合、この口腔内崩壊錠は、粒子の形態にある本実施形態の医薬組成物と、速崩壊性顆粒と、混合・打錠用成分とから構成されることが好ましい。この口腔内崩壊錠においては、本実施形態の医薬組成物の粒子と、速崩壊性顆粒とが共存している。
【００３１】
速崩壊性顆粒は、デンプン由来の崩壊剤を含むことが好ましい。デンプン由来の崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、バレイショデンプン、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。速崩壊性顆粒は、薬学的に許容できる添加剤(例えば、賦形剤、上記以外の崩壊剤、流動化剤、着色剤など)をさらに含んでもよい。賦形剤としては、例えば、乳糖、エチルセルロース、D-マンニトール、結晶セルロースなどが挙げられる。デンプン由来以外の崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンなどが挙げられる。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄などが挙げられる。
【００３２】
混合・打錠用成分は、錠剤の製造に通常用いられる、薬学的に許容できる添加剤(例えば、賦形剤、崩壊剤、甘味剤、香料、滑沢剤など)から適宜選択できる。賦形剤としては、例えば、乳糖、D-マンニトールなどの糖類、エチルセルロース、結晶セルロースなどの高分子、トウモロコシデンプンなどのデンプン類などが挙げられる。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。甘味剤としては、アセスルファムカリウム、アスパルテームなどが挙げられる。香料としては、ヨーグルトミクロン、レモンミクロンなどが挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルクなどが挙げられる。
【００３３】
口腔内崩壊錠である本実施形態の医薬製剤は、例えば、次のようにして製造できる。まず、粒子の形態にある本実施形態の医薬組成物と、速崩壊性顆粒と、滑沢剤を除く混合・打錠用成分とを混合する。ここに、滑沢剤を添加して混合し、打錠用粉末を得る。得られた打錠用粉末を公知の打錠機により打錠する。これにより、口腔内崩壊錠を得ることができる。
【００３４】
本発明の範囲には、レボセチリジン塩酸塩の安定化方法も含まれる。この方法は、レボセチリジン塩酸塩を有効成分として含む医薬組成物において、該有効成分を含むコアと、該有効成分の苦味をマスキングするための苦味マスキング層との間に、コアを被覆する中間層を設けることを含む。中間層の存在により、コア中のレボセチリジン塩酸塩と、苦味マスキング層に用いられる高分子との接触が妨げられる。その結果、レボセチリジン塩酸塩の類縁物質の生成が抑制される。
【００３５】
以下に、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【００３６】
[試験例１]
試験例１では、レボセチリジン塩酸塩を含むコアを苦味マスキング層で被覆した顆粒を含む製剤(比較例１)と、当該コアと苦味マスキング層との間に中間層を設けた顆粒を含む製剤(実施例１)を製造し、両者の保存安定性を比較した。
【００３７】
１．口腔内崩壊錠の製造
(1.1) 速崩壊性顆粒
乳糖水和物、エチルセルロース及び軽質無水ケイ酸を流動層造粒機へ投入し、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン及び黄色三二酸化鉄を精製水に分散した造粒液をスプレーした。得られた造粒物を乾燥及び整粒して、速崩壊性顆粒を得た。
【００３８】
(1.2) 比較例１の口腔内崩壊錠の製造
表１に、比較例１の口腔内崩壊錠の処方(１錠当たりの成分量)を示す。具体的には、次のようにして錠剤を製造した。レボセチリジン塩酸塩、乳糖水和物、β-シクロデキストリン及びデンプングリコール酸ナトリウムを撹拌造粒機に投入し、精製水を加えて造粒した後、乾燥及び整粒して、整粒末(レボセチリジン塩酸塩を含むコア)を得た。得られた整粒末を流動層造粒機に投入し、エチルセルロース、タルク及び黄色三二酸化鉄を含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒して、コーティング顆粒を得た。得られたコーティング顆粒、上記(1.1)で得た速崩壊性顆粒、乳糖水和物、エチルセルロース、アスパルテーム及び香料を拡散式混合機に投入し、混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを投入し、混合して、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、比較例１の口腔内崩壊錠(錠剤径８mm)を得た。
【００３９】
(1.3) 実施例１の口腔内崩壊錠の製造
表１に、実施例１の口腔内崩壊錠の処方(１錠当たりの成分量)を示す。なお、実施例１において、表１中の「コーティング顆粒」は、本実施形態の医薬組成物に相当し、得られる口腔内崩壊錠は、本実施形態の医薬製剤に相当する。具体的には、次のようにして錠剤を製造した。レボセチリジン塩酸塩、乳糖水和物、β-シクロデキストリン及びデンプングリコール酸ナトリウムを撹拌造粒機に投入し、精製水を加えて造粒した後、乾燥及び整粒して、整粒末(レボセチリジン塩酸塩を含むコア)を得た。得られた整粒末を流動層造粒機に投入し、ヒプロメロース及びタルクを含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒し、コーティング顆粒Ｉ(中間層で被覆されたコア)を得た。得られたコーティング顆粒Ｉを流動層造粒機に投入し、エチルセルロース、タルク及び黄色三二酸化鉄を含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒して、コーティング顆粒II(苦味マスキング層及び中間層で被覆されたコア)を得た。得られたコーティング顆粒II、上記(1.1)で得た速崩壊性顆粒、乳糖水和物、エチルセルロース、アスパルテーム及び香料を拡散式混合機に投入し、混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを投入し、混合して、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、実施例１の口腔内崩壊錠(錠剤径８mm)を得た。
【００４０】
【表１】
2020147511.tif 000003
【００４１】
２．安定性試験
比較例１及び実施例１の錠剤をそれぞれポリエチレン製の密閉容器に入れ、温度70℃の環境下で９日間貯蔵した。製造直後及び９日後の類縁物質の量を、次のように測定した。まず、錠剤を一定量の抽出溶媒(水／メタノール混液(4：1))にて抽出し、メンブランフィルターでろ過して試料溶液を得た。各試料溶液を、下記の条件で液体クロマトグラフィーにより分析した。試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めた。
【００４２】
＜試験条件＞
検出器：紫外吸光光度計(測定波長：230 nm)
カラム：Inertsil ODS-3 4.6 mm×25 cm, 5μm
カラム温度：40℃付近の一定温度
移動相Ａ：0.02 mol/Lリン酸塩緩衝液(pH 3.0)
移動相Ｂ：アセトニトリル
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を変えて濃度勾配制御した。
【００４３】
３．結果
表２に、代表的な類縁物質の量(%)の測定結果を示す。表中、「RRT」で示されるものは、構造が未知の類縁物質であり、レボセチリジンをメインピークとする相対保持時間に基づいて命名した。「総類縁」は、検出された全て類縁物質の合計を示す。「−」は、検出限界以下であることを示す。
【００４４】
【表２】
2020147511.tif 000004
【００４５】
表２に示されるように、比較例１では、類縁物質の増加が顕著であり、保存安定性が良好ではなかった。一方、実施例１では、全体的に類縁物質の生成が抑えられており、特に、RRT0.70、RRT0.96及びセチリジン関連化合物Ａの生成が顕著に抑制された。これらの結果から、レボセチリジン塩酸塩を含むコアを苦味マスキング層で直接被覆するよりも、コアと苦味マスキング層との間に中間層を設ける方が、保存安定性を改善できることが示された。
【００４６】
[試験例２]
試験例２では、レボセチリジン塩酸塩を含むコアにおいて、賦形剤の乳糖水和物を結晶セルロースに代え、該コアと苦味マスキング層との間に中間層を設けた顆粒を含む製剤(実施例２)を製造し、保存安定性を試験した。
【００４７】
１．実施例２の口腔内崩壊錠の製造
表３に、実施例２の口腔内崩壊錠の処方(１錠当たりの成分量)を示す。なお、実施例２において、表３中の「コーティング顆粒」は、本実施形態の医薬組成物に相当し、得られる口腔内崩壊錠は、本実施形態の医薬製剤に相当する。具体的には、次のようにして錠剤を製造した。速崩壊性顆粒は、試験例１と同様にして調製した。レボセチリジン塩酸塩、結晶セルロース、βシクロデキストリン及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌造粒機に投入し、精製水を加えて造粒した後、乾燥及び整粒して、整粒末を得た。得られた整粒末を流動層造粒機に投入し、ヒプロメロース及びタルクを含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒し、コーティング顆粒Ｉを得た。得られたコーティング顆粒Ｉを流動層造粒機に投入し、エチルセルロース、タルク及び黄色三二酸化鉄を含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒して、コーティング顆粒IIを得た。得られたコーティング顆粒II、速崩壊性顆粒、エチルセルロース、アセスルファムカリウム及び香料を拡散式混合機に投入し、混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを投入し、混合して、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、実施例２の口腔内崩壊錠(錠剤径８mm)を得た。
【００４８】
【表３】
2020147511.tif 000005
【００４９】
２．安定性試験及び結果
実施例２の錠剤をポリエチレン製の密閉容器に入れ、温度70℃の環境下で９日間貯蔵した。製造直後及び９日後の類縁物質の量(%)を、試験例１と同じ試験条件で液体クロマトグラフィーにより測定した。表４に、代表的な類縁物質の量(%)の測定結果を示す。
【００５０】
【表４】
2020147511.tif 000006
【００５１】
表４に示されるように、70℃で９日間の保存後、実施例２では、ほとんどの類縁物質の生成が抑制されており、総類縁の量も顕著に低下した。特に、RRT0.70及びRRT0.96は検出限界以下になった。特許文献１では、乳糖は、レボセチリジン塩酸塩との反応性の低いポリオールとされていたが、試験例２の結果から、レボセチリジン塩酸塩を含むコアに乳糖水和物を添加しないことにより、保存安定性をさらに改善できることが示された。
【００５２】
[好ましい処方例]
本実施形態の医薬組成物及び医薬製剤の好ましい処方例として、表５に、実施例３の口腔内崩壊錠の処方(１錠当たりの成分量)を示す。表中の「コーティング顆粒」は、本実施形態の医薬組成物に相当し、得られる口腔内崩壊錠は、本実施形態の医薬製剤に相当する。
【００５３】
【表５】
2020147511.tif 000007
【００５４】
実施例３の口腔内崩壊錠は、次のようにして製造した。速崩壊性顆粒は、試験例１と同様にして調製した。レボセチリジン塩酸塩、結晶セルロース、β-シクロデキストリン及びヒドロキシプロピルセルロースを撹拌造粒機に投入し、精製水を加えて造粒した後、乾燥及び整粒して、整粒末を得た。得られた整粒末を流動層造粒機に投入し、ヒプロメロース及びタルクを含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒し、コーティング顆粒Ｉを得た。得られたコーティング顆粒Ｉを流動層造粒機に投入し、エチルセルロース、タルク及び黄色三二酸化鉄を含む分散液をスプレーした後、乾燥及び整粒して、コーティング顆粒IIを得た。得られたコーティング顆粒II、速崩壊性顆粒、エチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、アセスルファムカリウム及び香料を拡散式混合機に投入し、混合した。さらにステアリン酸マグネシウムを投入し、混合して、打錠用粉末を得た。得られた打錠用粉末を、ロータリー式打錠機を用いて打錠し、実施例３の口腔内崩壊錠(錠剤径８mm)を得た。