(57)【要約】      （修正有）【課題】ＦＧＦＲ４酵素の阻害剤であり、癌等のＦＧＦＲ４関連疾患の治療に有用な、二環式複素環化合物を含む医薬組成物の提供。【解決手段】Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミドなどの二環式複素環化合物と、さらなる治療剤とを含む組合せ医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミド；
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド；
Ｎ−（（６’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−２’−イル）メチル）アクリルアミド；および
Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド
から選択される化合物またはその薬学的に受容可能な塩とさらなる治療剤とを含む組合せ医薬であって、癌の治療を必要とする患者に、該化合物またはその薬学的に受容可能な塩と該さらなる治療剤とを、単一の剤形で投与するかまたは別々の剤形として同時にもしくは連続して投与することによる癌治療に用いるための組合せ医薬であり、
該さらなる治療剤が、
ｉ）抗ホルモン剤；
ｉｉ）ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１またはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、及び癌関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体；
ｉｉｉ）ＰＩ３キナーゼに対する薬剤；
ｉｖ）ｍＴＯＲの阻害剤；
ｖ）アルキル化剤；
ｖｉ）プラチナ併用療法剤（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）；
ｖｉｉ）代謝拮抗物質；
ｖｉｉｉ）細胞毒性剤；
ｉｘ）免疫療法薬；
ｘ）共刺激分子に対する抗体治療剤；
ｉｘ）抗癌ワクチン；ならびに
ｘｉｉ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、及びテニポシド
から選択される、組合せ医薬。
【請求項２】
癌が、腎臓癌、胃癌、食道癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、肺癌、前立腺癌、乳癌、膀胱癌、肝臓癌、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、頭頸部癌、卵巣癌、およびグリア芽細胞腫から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
癌が、腎臓癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
癌が、胃癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
癌が、食道癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
癌が、多発性骨髄腫である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
癌が、膵臓癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項８】
癌が、肺癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項９】
癌が、前立腺癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
癌が、乳癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
癌が、膀胱癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
癌が、肝臓癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
癌が、真性赤血球増加症である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
癌が、本態性血小板血症である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
癌が、原発性骨髄線維症である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
癌が、頭頸部癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
癌が、卵巣癌である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
癌が、グリア芽細胞腫である、請求項１または２に記載の組合せ医薬。
【請求項１９】
さらなる治療剤が、抗ホルモン剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２０】
さらなる治療剤が、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１またはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、および癌関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体から選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２１】
さらなる治療剤が、ＰＩ３キナーゼに対する薬剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
さらなる治療剤が、ｍＴＯＲの阻害剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２３】
さらなる治療剤が、アルキル化剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２４】
さらなる治療剤がプラチナ併用療法剤（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２５】
プラチナ併用療法剤（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）が、シスプラチンとゲムシタビンとの、カルボプラチンとゲムシタビンとの、シスプラチンとドセタキセルとの、カルボプラチンとドセタキセルとの、シスプラチンとパクリタキセルとの、カルボプラチンとパクリタキセルとの、シスプラチンとペメトレキセドとの、カルボプラチンとペメトレキセドとの、およびゲムシタビンとパクリタキセルとの結合粒子から選択される、請求項２４に記載の組合せ医薬。
【請求項２６】
さらなる治療剤が、代謝拮抗物質である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２７】
さらなる治療剤が、細胞毒性剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２８】
さらなる治療剤が、免疫療法薬である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２９】
免疫療法薬が、共刺激分子に対する抗体治療剤およびサイトカインに対する抗体から選択される、請求項２８に記載の組合せ医薬。
【請求項３０】
さらなる治療剤が、共刺激分子に対する抗体治療剤である、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３１】
さらなる治療剤が、抗癌ワクチンである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３２】
さらなる治療剤が、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン、エトポシド、およびテニポシドから選択される、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３３】
化合物が、Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３４】
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３５】
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３６】
Ｎ−（（６’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−２’−イル）メチル）アクリルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項３７】
Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本開示は、ＦＧＦＲ４酵素の阻害剤であり、癌等のＦＧＦＲ４関連疾患の治療に有用な、二環式複素環及びその医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
線維芽細胞成長因子受容体（Ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｆａｃｔｏｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体チロシンキナーゼである。リガンドに結合することができ、組織発生、血管新生、創傷治癒及び代謝調節を含む多くの生理学的過程の調節に関与する４つのＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１−４）が存在する。リガンド結合の際、受容体は二量体化及びリン酸化を受け、タンパク質キナーゼ活性の刺激及び多くの細胞内ドッキングタンパク質の増加をもたらす。これらの相互作用は、細胞増殖、組織増殖及び生存にとって重要なＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣを含む細胞内シグナル伝達経路のアレイの活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒら、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５に記載）。ＦＧＦリガンドまたはＦＧＦＲの過剰発現、またはＦＧＦＲにおける活性化突然変異のいずれかによるこの経路の異常な活性化は、腫瘍発生、進行、及び従来の癌治療に対する抵抗をもたらし得る。ヒト癌においては、遺伝子増幅、染色体転座、及びリガンド非依存性受容体活性化をもたらす体細胞突然変異等の遺伝子改変が記載されている。数千もの腫瘍サンプルの大規模ＤＮＡ塩基配列決定により、ＦＧＦＲ経路の成分がヒト癌において最も頻繁に変異していることが明らかになった。 これらの活性化突然変異の多くは、骨格異形成症候群を引き起こす生殖細胞系突然変異と同一である。ヒト疾患において異常なリガンド依存性シグナル伝達をもたらす機構には、ＦＧＦの過剰発現、及びより乱雑なリガンド結合能力を有する受容体をもたらすＦＧＦＲスプライシングの変化が含まれる（Ｋｎｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｃｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０； Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０に記載）。従って、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発は、ＦＧＦまたはＦＧＦＲ活性が上昇した疾患の臨床的治療に有用であり得る。
【０００３】
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与する癌の種類には、癌腫（例えば、膀胱、乳房、頚部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）；造血器悪性腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物、及びヴァルデンストレームのマクログロブリン血症）；及び他の新生物（例えば、グリア芽細胞腫、黒色腫、及び横紋筋肉腫）が含まれるが、これらに限定されない。発癌性新生物における役割に加えて、ＦＧＦＲ活性化はまた、限定されないが、軟骨無形成症及び頭蓋骨形成症症候群を含む骨格及び軟骨細胞障害に関与している。発癌性新生物における役割に加えて、ＦＧＦＲ活性化はまた、限定されないが、軟骨無形成症及び頭蓋骨形成症症候群等の骨格及び軟骨細胞障害に関与している。
【０００４】
ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９シグナル伝達軸は、具体的には、肝細胞癌等の多くの癌の発症に関与している（Ｈｅｉｎｚｌｅら，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１４，２０：２８８１）。遺伝子導入マウスにおけるＦＧＦ１９の異所性発現は、肝臓における腫瘍形成をもたらし、ＦＧＦ１９に対する中和抗体はマウスにおける腫瘍増殖を阻害することが分かった。さらに、ＦＧＦＲ４の過剰発現は、肝細胞癌、結腸直腸癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肺癌及び甲状腺癌等の多発性腫瘍の型で観察されている。さらに、ＦＧＦＲ４の活性化突然変異が横紋筋肉腫において報告されている（Ｔａｙｌｏｒら，ＪＣＩ ２００９，１１９：３３９５）。従って、選択的小分子阻害剤を用いてＦＧＦＲ４を標的とすることは、特定の癌の治療において有益であることを証明する可能性がある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
癌及び他の疾患の治療のための新薬の開発が引き続き求められており、本明細書に記載のＦＧＦＲ４阻害剤は、この要求への取り組みを支援するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本開示は、式（Ｉ）：
【化１】
2020147592.tif 000002
（但し、構成変数は本明細書に記載されている。）
を有するＦＧＦＲ４の阻害剤、またはその薬学的に受容可能な塩に関する。
【０００７】
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、及び少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体を含む医薬組成物に関する。
【０００８】
本開示はさらに、酵素を式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と接触させることを含む、ＦＧＦＲ４酵素を阻害する方法に関する。
【０００９】
本開示はさらに、ＦＧＦＲ４酵素の異常な活性または発現に関連する疾患を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を投与することを含む方法に関する。
【００１０】
本開示はさらに、ＦＧＦＲ４酵素の異常な活性または発現に関連する疾患の治療に使用される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
本開示はさらに、その治療を必要とする患者におけるＦＧＦＲ４酵素またはその変異体により媒介される障害を治療する方法であって、前記患者に本発明による化合物または医薬的に受容可能な組成物を投与する工程を含む方法に関する。
【００１２】
本開示はさらに、その治療を必要とする患者におけるＦＧＦＲ４酵素またはその変異体により媒介される障害を治療する方法であって、患者に本発明による化合物または薬学的に受容可能な塩を、もしくは本発明の化合物を含む組成物を、本明細書に記載の別の治療または治療剤と組み合わせて、投与することを含む方法に関する。
【００１３】
本開示はさらに、治療において使用するための医薬品の調製における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
発明の詳細な説明
化合物
一実施態様において、本開示は、下記の式（Ｉ）：
【化２】
2020147592.tif 000003
（但し、
Ｘ１はＣＲ１０Ｒ１１またはＮＲ７であり；
ＸはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ６及びＲ７の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒ１０Ａから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ１７基で任意に置換されていてもよく、またはＲ１３及びＲ１４はそれらが結合する炭素原子と共にＣ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；前記Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル基は１〜３個のＲ１７員で任意に置き換えされ；下付き文字ｎは１、２または３であるり；いくつかの実施形態では、下付き文字ｎは１または２である。）であり；
Ｒ８は、Ｈ、またはハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、または炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり；前記Ｒ８の、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ１または２個のＲ１９基で任意に置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０及びＲ１１の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ１、２、３または４個のＲ１０Ａで任意に置換されており；
Ｒ１０Ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０Ａの、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ４は、それぞれ独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ１０、及びＲ１１は、それらが結合する炭素原子と共に、３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−員のヘテロシクロアルキル基は１、２、３または４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、またはＲ１７で任意に置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１７の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ７、及びＲｄ７は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ７は、出現ごとに独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１９は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒｂ９は、出現ごとに独立してＣ１−４アルキルである。）
で表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。一実施形態では、ＹはＯである。別の実施形態では、ＹはＮＲ８である。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において：
Ｘ１はＣＲ１０Ｒ１１またはＮＲ７であり；
ＸはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ６の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１０Ａから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ7の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１０Ａから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜７員のヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ１７基で任意に置換されていてもよく、下付き文字ｎは１又は２である。）であり；
Ｒ８は、Ｈ、またはハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、または炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり；前記Ｒ８の、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ１又は２個のＲ１９基で任意に置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０及びＲ１１の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、１、２、３または４個のＲ１０Ａで任意に置換されており；
Ｒ１０Ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０Ａの、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ４は、出現ごとにＨまたはＣ１−４アルキルであり；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する炭素原子と共に、３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−員のヘテロシクロアルキル基は１、２、３または４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、またはＲ１７で任意に置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、
Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１７の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から独立して選択され；前記Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ７、及びＲｄ７は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ７は、出現ごとに独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１９は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；
Ｒｂ９は、出現ごとに独立してＣ１−４アルキルである。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキ部分から選択され；前記Ｒ7の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒ１０Ａから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されている。
【００１７】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、本開示は、下記の式（ＩＩ）を有する化合物であるＦＧＦＲ４の阻害剤を提供する：
【化３】
2020147592.tif 000004
（但し、
ＸはＮまたはＣＲ６であり；
Ｒ１はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ２はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ３はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ４はＣ１−３アルキルまたはＣ１−３ハロアルキルであり；
Ｒ５はＨ、ハロ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、ＣＮまたはＣ１−３アルコキシであり；
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分であり；前記Ｒ６の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒ１０Ａから独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲ１７基で任意に置換されていてもよく、各Ｒ１７は１〜３個のＲ１９で任意に置換されており、下付き文字ｎは１、２または３である。）であり；
Ｒ８は、Ｈ、またはハロ、ＣＮ、ＯＲａ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分で任意に置換されたＣ１−４アルキルであり；前記Ｒ８の、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ１又は２個のＲ１９基で任意に置換されており；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、１、２、３または４個のＲ１０Ａで任意に置換されており；
Ｒ１０Ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０Ａの、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から独立して選択され；前記Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ４は、それぞれＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキル、から選択され；前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びＣ２−６アルキニルは、それぞれ、Ｒ１９から独立して選択される１、２、または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する炭素原子と共に、３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基、または４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−員のヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、７−、８−、９−または１０−員のヘテロシクロアルキル基は１、２、３または４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており；
Ｒ１２は、Ｈ、またはＲ１７で任意に置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ７、ＳＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（＝ＮＲｅ７）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から独立して選択され；前記Ｒ１７の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒａ７、Ｒｂ７、Ｒｃ７、及びＲｄ７の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ７、及びＲｄ７は、それらが結合する窒素原子と共に、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ７は、出現ごとに独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；            
Ｒ１９は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、
ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒｂ９は、出現ごとにＣ１−４アルキルである。］。
【００１８】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、本開示は、ＦＧＦＲ４の阻害剤であり、下記式（ＩＩＩ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【化４】
2020147592.tif 000005
変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ及びＬは式（Ｉ）の化合物のいずれの実施形態においても定義されている。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、本開示は、ＦＧＦＲ４の阻害剤であり、下記の式（ＩＶ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【化５】
2020147592.tif 000006
変数Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ及びｎは式（Ｉ）の化合物のいずれの実施形態においても定義されている。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、本開示は、ＦＧＦＲ４の阻害活性を有する、下記の式（Ｖ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【化６】
2020147592.tif 000007
【００２１】
式（Ｖ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、任意に１または２個のＲ１０Ａ基で置換されてもよいＣ３−６シクロアルキルを形成する。
【００２２】
式（Ｉ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。一実施形態では、ＸはＣＨである。別の実施形態では、ＸはＮである。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、本開示は、ＦＧＦＲ４の阻害活性を有する、下記の式（ＶＩ）の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する：
【化７】
2020147592.tif 000008
【００２４】
式（ＶＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキルであり、そのそれぞれは、任意に、ハロ、Ｃ１−４アルキル ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５員または６員のヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクロアルキルで置換されていてもよい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ７が、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−メトキシエチル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロエチル、ベンジル、３−フルオロベンジル、ピリジン−３−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、または（テトラヒドロフラニル−３−イル）メチルである。一実施形態では、ＸはＣＨである。別の実施形態では、ＸはＮである。
【００２６】
いくつかの実施形態において、本開示は、式（Ｉａ）またはその薬学的に受容可能な塩を有するＦＧＦＲ４の阻害剤を提供する：
【化８】
2020147592.tif 000009
（但し、
Ｒ２はＦまたＣｌであり；
Ｒ５はＦまたＣｌであり；
Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールであり、前記Ｃ１−６アルキルまたはＣ６−１０アリールは１〜３個のＲ１７基で任意に置換されており；あるいはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成し；Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員のヘテロシクロアルキル基が１〜３個のＲ１７で任意に置換されている。）であり；
Ｒ８は、Ｈ、またはメチルであり；
Ｒ１０は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜１０員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０の、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、及び４〜１０員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれ１、２、３または４個のＲ１０Ａで任意に置換されており；
Ｒ１０Ａは、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、
Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、
ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、
Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒ１０Ａの、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、出現ごとに独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール部分、及び炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分から選択され；前記Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５〜６員のヘテロアリール、及び４〜７員のヘテロシクロアルキル基は、それぞれＲ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換されており；
あるいは、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、Ｒ１９から独立に選択される１、２または３個の置換基で任意に置換された４−、５−、６−または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒｅ４は、出現ごとに独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、及びＣ１−６ハロアルキルから選択され；
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクロアルキル基を形成し；前記３−、４−、５−、６−または７−員のシクロアルキル基または４−、５−、６−、または７−員のヘテロシクロアルキル基はそれぞれ１、２、３または４個のＲ１０Ａで任意に置換されており；
Ｒ１７は、出現ごとに独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４ハロアルキル、及びＣ１−４ハロアルコキシルから選択され；
Ｒ１９は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択され；
Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、出現ごとに独立して、Ｈ及びＣ１−４アルキルから選択され；そして
Ｒｂ９は、出現ごとに独立してＣ１−４アルキルである。）。
【００２７】
上記のような式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル及びＣ６−１０アリールであり、このＣ１−６アルキル及びＣ６−１０アリールは、独立して選択される１〜３個のＲ１７基で任意に置換されていてもよい。）である。
【００２８】
いくつかの実施形態では、ＸはＮである。
【００２９】
いくつかの実施形態では、ＸはＣＲ６である。
【００３０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、またはＣ１−６アルキルである。 いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＣＮである。
【００３１】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルである。
【００３２】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロである。 いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はクロロである。
【００３３】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００３４】
いくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１−３アルキルである。 いくつかの実施形態では、Ｒ４はメチルである。
【００３５】
いくつかの実施形態では、Ｒ５はハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はクロロである。
【００３６】
いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロであり、Ｒ５はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ２はクロロであり、Ｒ５はクロロである。
【００３７】
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１−６アルキル、フェニル、５員または６員ヘテロアリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４員〜６員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＮ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、Ｃ３−６シクロアルキル、５−または６−員ヘテロアリール、または４−〜６−員ヘテロシクロアルキルから選択される１〜２個のメンバーで任意に置換される。
【００３８】
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロエチル、ベンジル、３−フルオロベンジル、ピリジン−３−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル、（テトラヒドロフラニル−３−イル）メチル、２−フルオロエチル、４−ピリジル、（ピペリジン−４−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル、（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）メチル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、イソブチル、１−（シクロブチルメチル）、または４−メチル−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミドである。
【００３９】
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、シアノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、フェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、 テトラヒドロフラン−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、２，２−ジフルオロエチル、ベンジル、３−フルオロベンジル、ピリジン−３−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチルまたは（テトラヒドロフラニル−３−イル）メチルである。
【００４０】
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、エチル、プロピル、イソプロピル、シアノメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、フェニル、３−ピリジル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、２−メトキシエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、３−フルオロベンジル、ピリジン−３−イルメチル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、または（テトラヒドロフラニル−３−イル）メチルである。
【００４１】
いくつかの実施形態では、Ｒ７が、２−フルオロエチル、４−ピリジル、（ピペリジン−４−イル）メチル、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル、（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）メチル、（１−メチルスルホニルピペリジン−４−イル）メチル、テトラヒドロピラン−４−イル、シクロブチル、シクロペンチル、イソブチル、１−（シクロブチルメチル）、または４−メチル−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミドである。
【００４２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；Ｒ２はハロであり；Ｒ３はＨであり；  Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；Ｒ５はハロである。
【００４３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はＨであり；  Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；Ｒ５はＦである。
【００４４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＦであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５はＦである。
【００４５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり；Ｒ２はＣｌであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はＣ１−３アルキルであり；Ｒ５はＣｌである。
【００４６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１はメチルであり；Ｒ２はＣｌであり；Ｒ３はＨであり；Ｒ４はメチルであり；Ｒ５はＣｌである。
【００４７】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はメチルである。
【００４８】
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
【００４９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＣ１−６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１はそれぞれメチルである。
【００５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−または７−員シクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、または６−員のシクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３−、４−、または５−員のシクロアルキル基を形成する．
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘプチル基を形成する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１または２個のＲ１０Ａで任意に置換されていてもよいシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１または２個のＲ１０Ａで任意に置換されていてもよいシクロブチル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１または２個のＲ１０Ａで任意に置換されていてもよいシクロペンチル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１または２個のＲ１０Ａで任意に置換されていてもよいシクロヘキシル基を形成する。
【００５３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。
【００５４】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルまたはシクロペンチル基を形成する。
【００５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４−、５−、６−または７−員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基（例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル基（例えば、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル ）、テトラヒドロチオフェニル基（例えば、２−テトラヒドロチオフェニル、または３−テトラヒドロチオフェニル）、ピロリジニル基（例えば、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル）、ピペリジニル基（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、２−モルホリニルまたは３−モルホリニルであり、これらのそれぞれは１または２個のＲ１０Ａ基で任意に置換されていてもよい。いくつかの実施形態においてＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基を形成する。いくつかの実施形態ではＲ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１または２個のＲ１０Ａで任意に置換されていてもよいテトラヒドロピラニル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０Ａで置換されていてもよいテトラヒドロフラニル基を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０Ａで任意に置換されていてもよいアゼチジニル基を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは１〜３個のＲ１７基で任意に置換されていてもよく、ｎは１又は２である。）である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールまたは４〜１０員ヘテロシクロアルキルである。）である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、あるいはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、前記３〜６員シクロアルキル基、または４〜７員ヘテロシクロアルキル基は、１または２個のＲ１７基で任意に置換されていてもよい。）である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｎ−（但し、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立してＨ、あるいはＲ１３及びＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、３〜６員シクロアルキル基、または４〜７員ヘテロシクロアルキル基を形成する。）である。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）ＣＨ２−（但し、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成し、これらのそれぞれは、１または２個のＲ１７基で任意に置換されていてもよい。）である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）ＣＨ２−（但し、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を形成する。）である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）ＣＨ２−（但し、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基 （例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル基 （例えば、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチオフェニル基（例えば、２−テトラヒドロチオフェニルまたは３−テトラヒドロチオフェニル）、ピロリジニル基（例えば、２−ピロリジニルまたは３−ピロリジニル）、ピペリジニル基（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、または４−ピペリジニル）、２−モルホリニルまたは３−モルホリニルを形成し、これらのそれぞれは、１または２個のＲ１７基で任意に置換されていてもよい。）である。いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−または−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）ＣＨ２−（但し、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基 （例えば、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニルまたは４−テトラヒドロピラニル）、テトラヒドロフラニル基（例えば、２−テトラヒドロフラニルまたは３−テトラヒドロフラニル）、テトラヒドロチオフェニル基（例えば、２−テトラヒドロチオフェニルまたは３−テトラヒドロチオフェニル）、ピロリジニル基（例えば、２−ピロリジニル、または３−ピロリジニル）、ピペリジニル基（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルまたは４−ピペリジニル）、２−モルホリニルまたは３−モルホリニルを形成する。）である。
【００６１】
いくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１、２または３である。一実施形態では、ＬはＣＨ２である。
【００６２】
いくつかの実施形態では、Ｌは−（ＣＨ２）ｎ−であり、ここでｎは１または２である。
【００６３】
好ましい実施形態において、Ｒ８はＨである。別の好ましい実施形態において、Ｒ１２はＨである。別の好ましい実施形態において、ＸはＣＨである。別の好ましい実施形態では、ＸはＮである。
【００６４】
いくつかの実施形態では、Ｒ１７はメチルである。
【００６５】
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨまたはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
【００６６】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、ＨまたはＲ１７で任意に置換されていてもよいＣ１−４アルキルであり；Ｒ１７は、出現ごとに独立して、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ７、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ７、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＯＲａ７、ＮＲｃ７Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、ＮＲｃ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ７、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ７Ｒｄ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ７、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、及びＣ１−４ハロアルキルから選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態では、Ｒａ７、Ｒｃ７及びＲｄ７は、出現ごとに独立してＨ及びＣ１−４アルキルから選択される。Ｒｂ７は独立してＣ１−４アルキルである。
【００６８】
いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、−Ｎ（ＣＨ３）２で置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２はピペリジン−１−イルで置換されたＣ１−４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１２は、−ＣＨ２（ピペリジン−１−イル）である。
【００６９】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２はＨである。
【００７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、下記の式（Ｉｂ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、ＦＧＦＲ４の阻害剤を提供する：
【化９】
2020147592.tif 000010
（但し、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２は本明細書に定義されており、Ｒ１２ａはＨであり；Ｒ１２ｂはＨである。）。
【００７１】
いくつかの実施形態において、本開示は、下記の式（Ｉｃ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩である、ＦＧＦＲ４の阻害剤を提供する：
【化１０】
2020147592.tif 000011
（但し、Ｌ、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は本明細書に定義されており、Ｒ１２ａはＨであり；Ｒ１２ｂはＨである。）。
【００７２】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ａはＨ、Ｆ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００７３】
いくつかの実施形態では、Ｒ１２ｂはＨ、Ｆ、メチルまたはトリフルオロメチルである。
【００７４】
明確にするために別の実施形態において記載された本発明の特定の特徴は、単一の実施形態における組み合わせでも示すことができることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態において記載されている本発明の様々な特徴は、別々にまたは任意の適当なサブコンビネーションで示すこともできる。
【００７５】
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、基または範囲で開示されている。 本発明では、このような基及び範囲のメンバーの個々のサブコンビネーションをそれぞれ及び全て含むことが特に意図されている。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル及びＣ６アルキルを個々に開示することを特に意図している。
【００７６】
本明細書の様々な箇所で、種々のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル環が記載されている。特段の規定がない限り、これらの環は、原子価で受容可能なように、任意の環員で分子の残りと結合することができる。例えば、「ピリジン環」または「ピリジニル」という用語は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、またはピリジン−４−イル環を意味し得る。
【００７７】
「ｎ員の」（但し、ｎが整数である）という用語は、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の例である。
【００７８】
変数が１回を超えて現れる本発明の化合物について、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２つのＲ基を有する構造が記載されている場合、２つのＲ基は、Ｒについて定義した基から独立して選択される異なる部分を表すことができる。
【００７９】
定義
本明細書で使用される「場合により置換された」という語句は、置換されていない、又は置換された、を意味する。
【００８０】
本明細書で使用する「置換された」という用語は、水素原子でない基で置き換えられていることを意味する。所与の原子における置換は原子価によって制限されることは理解されるはずである。
【００８１】
本明細書で使用される場合、用語「Ｃｉ−ｊ」（但し、ｉ及びｊは化学基と組み合わせて使用される整数である）は、範囲を定義するｉ−ｊを有する化学基における炭素原子の数の範囲を示す。例えば、Ｃ１−６アルキルは、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル基を指す。
【００８２】
本明細書で使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖であり得る飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピル等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキル基は、メチル、エチル、またはプロピルである。
【００８３】
本明細書で使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「Ｃｉ−ｊアルキレン」という用語は、ｉ〜ｊ個の炭素を有する直鎖または分枝鎖であり得る飽和二価連結炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキレン基は、１〜４個の炭素原子、１〜３個の炭素原子、または１〜２個の炭素原子を含む。アルキレン部分の例は、メチレン、エチレン、１，１−エチレン、１，２−エチレン、１，３−プロピレン、１，２−プロピレン、１，１−プロピレン、 イソプロピレン等の化学基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８４】
本明細書で使用する「アルケニル」は、単独または他の用語と組み合わせて使用され、１個以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例としては、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８５】
本明細書で使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて使用される「アルキニル」は、１個以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例としては、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロはＦまたはＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロはＦである
【００８７】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ハロアルキル」は、同一でも異なっていてもよいハロゲン原子置換基の全原子価までを有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。 いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。 ハロアルキル基の例としては、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５等が挙げられる。
【００８８】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。
【００８９】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ハロアルコキシ」は、式−Ｏ−（ハロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６個、１〜４個、または１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例は−ＯＣＦ３である。
【００９０】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アミノ」は、ＮＨ２を指す。
【００９１】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルアミノ」は、式−ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施形態において、アルキルアミノ基は１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する。 アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えばｎ−プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）等が挙げられる。
【００９２】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ジアルキルアミノ」は、式−Ｎ（アルキル）２の基を指す。ジアルキルアミノ基の例としては、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ−プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）等が挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９３】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は１〜６個、または１〜４個の炭素原子を有する。
【００９４】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「シクロアルキル」は、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基は、単環式又は多環式（例えば、２、３または４個の縮合環、架橋した環またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。また、シクロアルキルの定義には、シクロアルキル環に縮合した（即ち、共有結合を有する）１個以上の芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、 シクロヘキサン等のベンゾ誘導体、またはシクロペンタンまたはシクロヘキサンのピリド誘導体が含まれる。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソにより任意に置換されていてもよい。 シクロアルキル基には、シクロアルキリデンも含まれる。用語「シクロアルキル」はまた、ブリッジヘッドシクロアルキル基（例えば、アダマンタン−１−イル等の、少なくとも１個のブリッジヘッド炭素を含む非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、スピロ［２．５］オクタン等の、単一の炭素原子で縮合した少なくとも２個の環を含む非芳香族炭化水素部分）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３〜１０個の環員、または３〜７個の環員、または３〜６個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式または二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３−７単環式シクロアルキル基である。 シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニル等が挙げられる。 いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００９５】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の一部として１個以上のアルケニレンまたはアルキニレン基を任意に含むことができ、窒素、硫黄、酸素及びリンから独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環員を含む非芳香族環または環系を指す。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３または４個の縮合環、架橋した環またはスピロ環を有する）環系を含むことができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。また、ヘテロシクロアルキルの定義には、非芳香族ヘテロシクロアルキル環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン等）に縮合した（即ち、共有結合を有する）１個以上の芳香環（例えば、アリールまたはヘテロアリール環）を有する部分も含まれる。ヘテロシクロアルキル基はまた、ブリッジヘッドヘテロシクロアルキル基（例えば、アザアダマンタン−１−イル等の、少なくとも１個のブリッジヘッド原子を含有するヘテロシクロアルキル部分）、及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、単一の原子に縮合した少なくとも２個の環を含むヘテロシクロアルキル部分、 例えば、［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］等）も含み得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環形成原子、４〜１０個の環形成原子、または３〜８個の環形成原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、Ｎ−オキシドまたはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成することができ、または窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部分は、Ｃ２−７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン、アゼチジン環またはテトラヒドロフラン環である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜７員のヘテロシクロアルキル部分である。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、 Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する４〜１０員のヘテロシクロアルキル部分である。
【００９６】
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２個の縮合環を有する）芳香族炭化水素部分を指し、例えばフェニル、１−ナフチル 、２−ナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は６〜１０個の炭素原子または６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、単環式または二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基はフェニルまたはナフチルである。
【００９７】
本明細書で使用される場合、単独または他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１個以上のヘテロ原子環員を有する単環式または多環式（例えば、２または３個の縮合環を有する） 芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を有する単環式または二環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環内の炭素原子またはヘテロ原子は、環の芳香性が保存されるとの条件で、酸化されてカルボニル、Ｎ−オキシドまたはスルホニル基（または他の酸化結合）が形成され得るか、または窒素原子は四級化され得る。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員のヘテロアリール基である。別の実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜６員のヘテロアリール基である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１，２または３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、炭素及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１、２、または３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分である。
【００９８】
本明細書に記載の化合物は、非対称（例えば、１つ以上の立体中心を有する）であり得る。 エナンチオマー及びジアステレオマー等のすべての立体異性体が、特段の指示がない限り意図されている。不斉炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体で単離することができる。光学的に不活性な出発物質から光学活性形態を調製する方法は、ラセミ混合物の分割または立体選択的合成等、当技術分野で公知である。オレフィンの多数の幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合等もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、このような安定な異性体のすべてが本発明において考慮される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体は記載されており、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離することができる。
【００９９】
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の方法により行うことができる。その方法の例としては、光学活性塩生成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に好適な分割剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または種々の光学活性樟脳スルホン酸のＤ及びＬ型等の光学活性酸である。分別結晶化法に好適な他の分割剤には、メチルベンジルアミンの立体異性的に純粋な形態（例えばＳ体及びＲ体、またはジアステレオマー的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン等が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上への溶出によって行うこともできる。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
【０１００】
本発明の化合物は、互変異性体も含む。 互変異性体は、プロトンの付随する移動とともに、単結合が隣接する二重結合と交換することから生じる。互変異性体には、同じ実験式と全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、エナミン−イミン対、及びプロトンが複素環式系の２つ以上の位置を占めることができる環状型、例えば１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、及び１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、適切な置換によって、平衡状態または立体的に１つの形態に固定され得る。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子の全ての同位体を含む。 同位体には、原子番号は同じであるが質量数が異なる原子が含まれる。 例えば、水素の同位体としては、トリチウム及び重水素が挙げられる。
【０１０２】
本明細書で使用する用語「化合物」は、描かれた構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。
【０１０３】
全ての化合物及びその薬学的に受容可能な塩は、水及び溶媒のような他の物質と共に（例えば、水和物及び溶媒和物の形態）見出すことができ、または単離することができる。
【０１０４】
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。 「実質的に単離された」とは、化合物が形成または検出された環境から少なくとも部分的または実質的に分離されることを意味する。部分的分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含むことができる。 実質的な分離は、組成物の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９７％、または 少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含むことができる。化合物及びその塩を単離するための方法は、当技術分野では日常的なものである。
【０１０５】
語句「薬学的に受容可能な」は、ヒト及び動物の組織と接触において、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症が無く、使用するのに適しており、また合理的な利益／リスク比に見合っている、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。
【０１０６】
本発明は、本明細書に記載の化合物の薬学的に受容可能な塩も含む。本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能な塩」は、親化合物が、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す。薬学的に受容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリまたは有機塩；等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に受容可能な塩には、例えば無毒性無機または有機酸から形成された親化合物の無毒性塩が含まれる。
本発明の薬学的に受容可能な塩は、従来の化学的方法によって塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、またはその２種の混合物中で反応させることによって調製することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、またはブタノール）またはアセトニトリル（ＡＣＮ）等の非水性媒体が好ましい。好適な塩の例示は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、その各々は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１０７】
本明細書では以下の略語を用いることができる：ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）； ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（大気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）； Ｃｂｚ（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算された）；ｄ（併用療法）；ｄｄ（複数の併用療法の併用療法）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）； ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）； Ｊ（カップリング定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ｍ（多重項）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロペルオキシ安息香酸）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（ノーマル）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）；ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重項）；ｔ（三重項または三次）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）； ｔｅｒｔ（ターシャリー）；ｔｔ（複数三重項の三重項）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量％）。
【０１０８】
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を用いて、様々な可能な合成経路に従って調製することができる。
【０１０９】
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者が容易に選択することができる好適な溶媒中で行うことができる。好適な溶媒は、反応が実施される温度、例えば溶媒の凍結温度から溶媒の沸点までの範囲の温度において、出発物質（反応物）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で行うことができる。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に好適な溶媒を当業者が選択することができる。
【０１１０】
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護及び脱保護を含むことができる。保護及び脱保護の必要性及び適当な保護基の選択は、当業者により容易に決定され得る。保護基の化学は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版， Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０１１１】
反応は、当該分野で公知の任意の適当な方法に従ってモニターすることができる。 例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えばＵＶ−可視光、）または質量分析法等の分光手段によって、あるいは高速液体 クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー等のクロマトグラフィーによってモニターすることができる。
【０１１２】
本明細書で使用される表現「周囲温度」、「室温」及び「ｒ．ｔ．」は、当該技術分野において理解されており、一般に、温度、例えば反応温度、即ち反応が行われる部屋の室温くらいの温度、例えば約２０℃〜約３０℃の温度、を指す。
【０１１３】
本発明の化合物は、文献に公知の調製経路に従って、当業者により調製することができる。 本発明の化合物を調製するための合成方法の例は、以下のスキームに示される。
【０１１４】
スキーム１に示されている手順を用いて、式４の化合物を合成することができる。ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いるエステル１の還元により、対応するアルデヒド２を得ることができる。酢酸またはトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸の存在下で、トリアセトキシボロヒドリド［Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ］等の好適な還元剤を用いて、アルデヒド２をアニリン３で還元的アミノ化することにより、式４のアミンを得ることができる
【化１１】
2020147592.tif 000012
【０１１５】
式８の置換ジクロロピリミジンは、スキーム２に記載の方法によって調製することができる。市販の５−（クロロメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ、３Ｈ）−ジオン５を塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）で処理すると、式６の３塩化ピリミジンが得られる。ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（Ｂｕ４ＮＩ）、または同等のヨウ化物試薬を用いて、化合物６を式７のヨウ化物に転化することができる。化合物７は、ジイソプロピルエチルアミン（ｉＰｒ２ＮＥｔ）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）または水素化ナトリウム（ＮａＨ）等の適当な塩基の存在下にアニリン３とカップリングされて、式８のジクロロピリミジンを得ることができる。
【化１２】
2020147592.tif 000013
【０１１６】
化合物１４の合成の概要をスキーム３に示す。化合物９をＴＨＦ中で３−クロロ−３−オキソプロパン酸エチル及びＮａＨで処理してアミド１０を得ることができる。ラクタム１１は、化合物１０をＤＭＦ中で強塩基、例えばＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３で処理し、次いでＨＣｌ等の酸媒介により脱カルボキシル化することにより調製することができる。α-置換ラクタム１２は、ＤＭＦまたはアセトニトリル中で、ＮａＨまたはＣｓ２ＣＯ３等の塩基で化合物１１を処理し、続いてハロゲン化物Ｒ１０Ｘ及び／またはＲ１１Ｘ（ＸはＣｌ、ＢｒまたはＩ等のハロである） を添加することにより得ることができる。塩化物１２をＤＭＦ中でＺｎ（ＣＮ）２／Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２で処理すると、化合物１３に転化することができる。 ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いた化合物１３の還元により対応するアミンが生じ、そのアクリロイル化をｉＰｒ２ＮＥｔ等の塩基の存在下に塩化アクリロイルを用いて行うことにより、アミド１４を得ることができる。
【化１３】
2020147592.tif 000014
【０１１７】
スキーム４に示す手順に従って、アルケン１７を合成することができる。従って、化合物９は、最初にピリジン等の塩基の存在下にトリホスゲンで処理し、次に別の塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下にアミンＲ７ＮＨ２で処理して、尿素１５を得る。適切な塩基（例えば、Ｃｓ２ＣＯ３）で処理すると、１５の環化が起こり、環式尿素１６が生成し、次いで、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランの存在下に標準的なスズキ条件を用いて、 化合物１７に転化することができる。
【化１４】
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【０１１８】
アルケン１７は、スキーム５に示した別の手順によって調製することができる。化合物９と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロランとのスズキカップリングにより、アルケン１８が得ることができ、例えばＰｄ（ＯＡｃ）２／キサントホス／Ｃｓ２ＣＯ３またはＰｄ２（ｄｂａ）３／ＢＩＮＡＰ／ＮａＯｔＢｕ等の試薬を用いて、標準Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化条件下において、対応するアミン１９に転化され得る。アミン１９をＥｔ３ＮまたはＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下にトリホスゲンで処理することにより、化合物１７を得ることができる。
【化１５】
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【０１１９】
化合物２３は、スキーム６に記載の方法により合成することができる。ＯｓＯ４／ＮａＩＯ４を用いたアルケン１７の酸化開裂により、アルデヒド２０が得られる。次に、化合物２０を還元アミノ化により対応するアミン２１に転化する。 アミン２１と酸塩化物２２との間のカップリング反応は、ｉＰｒ２ＮＥｔまたはＥｔ３Ｎ等の塩基の存在下で起こり、アミド２３を得ることができる。
【化１６】
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【０１２０】
使用方法
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４酵素の活性を阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、阻害する量の本発明の化合物を細胞、個体または患者に投与することによって、酵素の阻害を必要とする細胞もしくは個体または患者におけるＦＧＦＲ４酵素の活性を阻害するために使用することができる。
【０１２１】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及び／またはＦＧＦＲ３の１つ以上よりも、酵素ＦＧＦＲ４に対して選択的である。 いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３よりも、酵素ＦＧＦＲ４に対して選択的である。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、ＶＥＧＦＲ２よりも酵素ＦＧＦＲ４に対して選択的である。いくつかの実施形態において、選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、または１００倍以上である。
【０１２２】
ＦＧＦＲ４阻害剤として、本発明の化合物は、ＦＧＦＲ４酵素またはＦＧＦＲリガンドの異常発現または活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、腫瘍の増殖を防止するか、または腫瘍におけるアポトーシスを誘導する手段を、特に血管新生を阻害することによって、提供するのに有用であろう。従って、化合物は、癌等の増殖性障害の治療または予防に有用であることが予想される。特に、受容体チロシンキナーゼの活性化突然変異体または受容体チロシンキナーゼの上方制御を有する腫瘍は、阻害剤に対して特に感受性であり得る。
【０１２３】
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４またはその突然変異体の活性は、不可逆的に阻害される。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４またはその突然変異体は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ５５２を共有結合的に修飾することによって不可逆的に阻害される。
【０１２４】
特定の実施形態では、本発明は、当該治療を必要とする患者におけるＦＧＦＲ４媒介性障害の治療方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を前記患者に投与する工程を含む方法を提供する。
【０１２５】
例えば、本発明の化合物は癌の治療に有用である。癌の例としては、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮体癌、胃癌、頭頸部癌（例えば、喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭、唇及び口の癌）、腎臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、肺胞性及び非小細胞肺癌、気管支癌、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚癌）、及び脳癌（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。
【０１２６】
さらなる例としては、白血病またはリンパ腫等の造血悪性腫瘍、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキンまたは非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性新生物（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、毛状細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、及びバーキットリンパ腫が挙げられる。
【０１２７】
本発明の化合物で治療可能な他の癌には、眼、膠芽細胞腫、メラノーマ、横紋筋肉腫、リンパ肉腫及び骨肉腫の腫瘍が含まれる。
【０１２８】
本発明の化合物は、腫瘍転移の阻害にも有用であり得る。
【０１２９】
いくつかの実施形態において、本発明は、当該治療を必要とする患者における肝細胞癌の治療方法であって、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を前記患者に投与する工程を含む、治療方法を提供する。
【０１３０】
いくつかの実施形態では、本発明は、当該治療を必要とする患者における横紋筋肉腫、食道癌、乳癌、または頭頸部の癌を治療する方法であって、本発明による化合物をまたはその薬学的に受容可能な組成物を前記患者に投与する工程を含む、方法を提供する。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、本発明は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、メラノーマ、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される癌を治療する方法を提供する。
【０１３２】
本明細書中で使用される場合、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボまたはインビボの細胞を指すことを意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳動物等の生物から切除された組織サンプルの一部であり得る。いくつかの実施形態において、インビトロ細胞は、細胞培養物中の細胞であり得る。いくつかの実施形態において、インビボ細胞は、哺乳動物等の生物に存在する細胞である
【０１３３】
本明細書で使用される場合、用語「接触させる」は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を一緒にすることを指す。例えば、ＦＧＦＲ４酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことは、ＦＧＦＲを有する個体または患者、例えばヒトに、本発明の化合物を投与すること、同様に、例えば、本発明の化合物を、ＦＧＦＲ４酵素を含有する細胞または精製調製物を含む試料に導入することが、含まれる。
【０１３４】
本明細書で使用される場合、交換可能に使用される用語「個体」または「患者」は、哺乳動物、好ましくはマウス、ラット、他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、または霊長類、最も好ましくはヒトである。
【０１３５】
本明細書で使用される場合、語句「治療上有効な量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床医が求める組織、系、動物、個体またはヒトにおける生物学的または医学的応答を誘発する活性化合物または医薬品の量を指す。
【０１３６】
本明細書で使用する場合、用語「治療する」または「治療」は、１）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害に罹患しやすい可能性があるが、疾患の病理または症候をまだ経験または呈していない個体の疾患、状態または障害を予防すること；２）疾患を阻害すること；例えば、疾患、状態または障害の病状または兆候を経験しているかまたは呈している個体において疾患、状態または障害を阻害する（即ち、病理及び／または症候のさらなる発達を阻止する）こと、または３）疾患を改善すること； 例えば、疾患、状態または障害の病理または症候を経験しているかまたは呈している個体の疾患、状態または障害を改善する（即ち、病理及び／または症候を逆転させる）ことを指す。
【０１３７】
併用療法
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤、または他の抗癌剤、免疫増強剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン療法（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦ等）、及び／またはチロシンキナーゼ阻害剤等の１つまたは複数の追加の医薬品または治療法は、ＦＧＦＲ関連の疾患、障害または状態の治療のために、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。薬剤は、単一の剤形で本発明の化合物と組み合わせることができるか、薬剤を別々の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。
【０１３８】
本発明の化合物と組み合わせて使用することが意図される好適な抗ウイルス剤には、ヌクレオシドおよびヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤及び他の抗ウイルス薬が含まれ得る。
【０１３９】
好適なＮＲＴＩの例としては、ジドブジン（ＡＺＴ）； ジダノシン（ｄｄｌ）；ザルシタビン（ｄｄＣ）；スタブジン（ｄ４Ｔ）；ラミブジン（３ＴＣ）； アバカビル（１５９２Ｕ８９）；  アデホビルジピボキシル［ｂｉｓ（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］；ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；ＢＣＨ−１０６５２；エミリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；ベータ−Ｌ−ＦＤ４（ベータ−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、ベータ−Ｌ−２’，３’−ジクロキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；ＤＡＰＤ、（（−）−ベータ−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキソラン）； 及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）； デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）；ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；及び（+）−カラノライドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的な適当なプロテアーゼ阻害剤としては、サキナビル（Ｒｏ ３１−８９５９）；リトナビル（ＡＢＴ−５３８）；インジナビル（ＭＫ−６３９）；ｎｅｌｆｎａｖｉｒ（ＡＧ−１３４３）；アンプレナビル（１４１Ｗ９４）；ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０；ＢＭＳ−２３２２６２３；ＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１ ５４９が挙げられる。他の抗ウイルス剤には、ヒドロキシウレア、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフサイド及びＹｉｓｓｕｍ Ｐｒｏｊｅｃｔ Ｎｏ．１１６０７が含まれる。
【０１４０】
癌の治療のために本発明の化合物と組み合わせて好適に使用される手段（agent）としては、化学療法剤、標的癌療法、免疫療法または放射線療法が挙げられる。本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のために抗ホルモン剤との併用が有効であり得る。好適な例としては、タモキシフェン及びトレミフェン（これらに限定されない）等の抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール及びエキセメスタン、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メゲストロール）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）（これらに限定されない）等のアロマターゼ阻害剤が挙げられる。前立腺癌及び他の癌の治療に使用される好適な抗ホルモン剤もまた、本発明の化合物と併用することができる。これらには、フルタミド、ビカルタミド及びニルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）及び アンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４１】
本発明の化合物は、特に、標的療法に対して初回または獲得耐性を発症した患者のために、膜受容体キナーゼに対して他の剤と組み合わせて、またはそれと連続して投与することができる。
これらの治療剤としては、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１またはＦｌｔ−３に対する阻害剤または抗体、及びＢｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋ等の癌関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体が挙げられる。ＥＧＦＲに対する阻害剤としては、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤としては、ダコミニブ、アファチニブ、ラピチニブ及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体には、セツキシマブ、パニツムマブ及びネチツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用することができる。これらとしては、オナルツズマブ、ティバントニブ、及びＩＮＣ−２８０が挙げられる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する薬剤としては、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対するものとしては、クリゾチニブが挙げられる。
【０１４２】
血管形成阻害剤は、いくつかの腫瘍において、ＦＧＦＲ阻害剤と併用して有効であり得る。 これらとしては、ＶＥＧＦまたはＶＥＧＦＲに対する抗体、またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質としては、ベバシズマブ及びアフリベセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤としては、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４３】
細胞内シグナル伝達経路の活性化は癌において頻繁であり、これらの経路の成分を標的とする薬剤は、受容体標的剤と併用されてきており、効力を増強し耐性を低下させる。本発明の化合物と組み合わせることができる薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、及びタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。
【０１４４】
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤としては、トピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるが、これに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムス等のｍＴＯＲの阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と併用することができる。他の適当な例としては、これらに限定されないが、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）及びトラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられる。１種以上のＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バロチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）もまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３よりもＪＡＫ１に対して選択的である。
【０１４５】
本発明の化合物と組み合わせて使用するための他の好適な薬剤には、肺癌及び他の固形腫瘍において使用されるプラチナ併用療法（ｐｌａｔｉｎｕｍ−ｂａｓｅｄ  ｄｏｕｂｌｅｔｓ）のような化学療法の組合せ（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が含まれる。
【０１４６】
好適な化学療法剤または他の抗癌剤としては、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミド等のアルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレア及びトリアゼンが含まれるが、これらに限定されない）が挙げられる。
【０１４７】
本発明の化合物と併用される他の適当な薬剤としては、任意にカルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチン等の他の化学療法薬と一緒に使用される、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）； ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる“ダートマスレジメン”；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロマイドが挙げられる。本発明による化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）等のサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせてもよい。
【０１４８】
好適な化学療法剤または他の抗癌剤としては、例えば、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、フルダラビンホスフェート、ペントスタチン、及びゲムシタビン等の代謝拮抗物質（葉酸アンタゴニスト、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない）が挙げられる。
【０１４９】
好適な化学療法剤または他の抗癌剤としては、さらに、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、アラ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ−α）、エトポシド及びテニポシド等の特定の天然産物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）が挙げられる。
【０１５０】
他の細胞傷害剤としては、ナベルベン、ＣＰＴ−１１、アナストロゾール、レトロゾール、カペシタビン、リロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキサフィンが挙げられる。
【０１５１】
また、エピドフィロトキシン； 抗腫瘍性酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；生物学的反応修飾物質； 成長阻害剤；抗ホルモン療法剤；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子等の細胞毒性剤も好適である。
【０１５２】
他の抗癌剤としては、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）等の抗体治療剤、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１等の共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β等）に対する抗体が挙げられる。
【０１５３】
他の抗癌剤としては、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニスト等の免疫細胞移動を阻止するものも挙げられる。
【０１５４】
他の抗癌剤として、アジュバントまたは養子Ｔ細胞移植等の免疫系を増強するものも挙げられる。
【０１５５】
抗癌ワクチンとしては、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスが挙げられる。
【０１５６】
これらの化学療法剤の大部分を安全かつ有効に投与するための方法は、当業者に公知である。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ、例えば、１９９６版，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、その全体が記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５７】
医薬製剤及び剤形
医薬品として使用する場合、本発明の化合物は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩と、少なくとも１つの薬学的に受容可能な担体との組み合わせを意味する医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製することができ、局所的または全身的治療が所望されるかどうかに応じて、及び治療される領域に応じて、様々な経路で投与することができる。投与は局所的（例えば、眼、及び鼻腔内、膣及び直腸送達等の粘膜を含む）、肺（例えば、噴霧器による等の、粉末またはエアロゾルの吸入または吹送による；気道または気管内、鼻腔内、表皮及び経皮を含む）、眼、 経口、または非経口であり得る。眼内送達のための方法としては、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲または硝子体内注射、または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルまたは眼科用インサートによる導入を挙げることができる。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内注射または注入が含まれ；または頭蓋内、例えば髄腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であってもよく、または例えば、連続灌流ポンプによってもよい。局所投与のための医薬組成物及び製剤としては、経皮パッチ剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、滴剤、坐剤、スプレー剤、液体剤及び散剤が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要または望ましい場合がある。
【０１５８】
本発明はまた、有効成分として、上記の本発明の化合物の１つ以上を、１つ以上の薬学的に受容可能な担体と組み合わせて含む医薬組成物を包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には、賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈されるか、または例えばカプセル、小袋（ｓａｃｈｅｔ）、紙または他の容器の形態でこのような担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、それは、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する、固体、半固体または液体物質であり得る。従って、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤（ｃａｃｈｅｔ）、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固体として、または液体の媒体中に）、例えば最高１０重量％の活性化合物を含む軟膏剤、軟質及び硬質ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液及び滅菌包装粉末を含む。
【０１５９】
製剤の調製において、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に、粉砕して適切な粒径にすることができる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは２００メッシュ未満の粒径に粉砕することができる。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中で実質的に均一な分布を得るために粉砕することにより調整することができる（例えば、約４０メッシュ）。
【０１６０】
適当な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。製剤はさらに、タルク、ステアリン酸マグネシウム及び鉱油等の潤滑剤；湿潤剤；乳化剤及び懸濁剤；メチル−及びプロピルヒドロキシ−ベンゾエート等の防腐剤；甘味剤；及び香味剤を含むことができる。本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いて患者に投与した後に活性成分の迅速、持続的または遅延放出が得られるように製剤化することができる。
【０１６１】
組成物は、単位用量形態で製剤化することができ、各用量は、約５〜約１００ｍｇ、より通常では約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含有する。用語「単位剤形」は、ヒト被験体及び他の哺乳動物のための単位用量として適当である物理的に個別の単位を指し、各単位は適当な薬学的賦形剤と関連して所望の治療効果を生じるように計算された所定量の活性物質を含有する。
【０１６２】
活性化合物は、広い投与量範囲にわたって有効であり得、一般に、薬学的に有効な量で投与される。しかしながら、実際に投与される化合物の量は、通常、処置すべき状態、選択された投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、 体重、及び応答、患者の症状の重篤度等の関連する状況に応じて医師が決定することと理解されるであろう。
【０１６３】
錠剤のような固体組成物を調製するために、主な有効成分を薬学的賦形剤と混合して、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備製剤組成物を形成する。これらの予備製剤組成物を均質とみなす場合、活性成分は、典型的には、組成物が錠剤、丸剤及びカプセル等の均一に有効な単位剤形に容易に細分されるように、組成物全体にわたって均一に分散されている。次いで、この固体予備製剤を、本発明の活性成分を例えば０．１〜約５００ｍｇ含有する上記タイプの単位剤形に細分する。
【０１６４】
本発明の錠剤または丸薬は、長期作用の利点を有する剤形を提供するために、被覆または他の方法で配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分及び外部用量成分を含むことができ、後者は、前者の外被の形態である。２つの成分は、胃内での崩壊に抵抗し、内部成分が十二指腸に無傷で通過するか、または放出が遅れることを担う腸溶層によって分離することができる。このような腸溶性層またはコーティングには、様々な材料を使用することができ、そのような材料としては、多数のポリマー酸、及びポリマー酸とシェラック、セチルアルコール、及び酢酸セルロース等の材料との混合物を挙げることができる。
【０１６５】
本発明の化合物及び組成物を経口または注射により投与するために組み込むことができる液体形態としては、水溶液、適切に風味づけされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油等の食用油で風味づけされた乳濁液、並びにエリキシル剤及び類似の製薬用ビヒクルが挙げられる。
【０１６６】
吸入または吹送のための組成物としては、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒またはその混合物の溶液及び懸濁液、及び粉末が挙げられる。液体または固体組成物は、上記のような適当な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態において、組成物は、局所的または全身的効果のために、経口または鼻の呼吸経路によって投与される。組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧することができる。噴霧された溶液は、噴霧装置から直接呼吸されてもよく、あるいは噴霧装置を、顔面マスクテントまたは間欠的陽圧呼吸装置に取り付けてもよい。溶液、懸濁液または粉末組成物は、適切なやり方で製剤を送達するデバイスから経口的または経鼻的に投与することができる。
【０１６７】
患者に投与される化合物または組成物の量は、何が投与されているか、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変わる。治療用途では、疾患の症状及びその合併症を治癒または少なくとも部分的に阻止するために十分な量の組成物を、既に疾患に罹患している患者に投与することができる。効果的な用量は、治療される疾患状態、ならびに疾患の重篤度、患者の年齢、体重及び全身状態等の因子に応じてなされる担当臨床医の判断に依存して変化する。
【０１６８】
患者に投与される組成物は、上記の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌技術によって滅菌することができ、または滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用するために包装してもよく、または凍結乾燥してもよく、凍結乾燥製剤を投与前に滅菌水性担体と組み合わせてもよい。化合物製剤のｐＨは、一般には３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。上記の賦形剤、担体または安定剤の内特定のものを使用すると、 医薬品塩の形成をもたらすと理解されるであろう。
【０１６９】
本発明の化合物の治療的投与量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与様式、患者の健康及び状態、及び処方する医師の判断に依存して変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特性（例えば、疎水性）及び投与経路等の多くの要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％ｗ／ｖの化合物を含有する水性生理学的緩衝溶液中に提供することができる。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の進行のタイプ及び程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方及びその投与経路等の変数に依存する傾向がある。有効量は、インビトロまたは動物モデル試験系から誘導された用量反応曲線から外挿することができる。
【０１７０】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫増強剤、免疫抑制剤、抗炎症剤等のような任意の医薬品を含むことができる１つ以上の追加の有効成分と組み合わせて製剤化することもできる.
【０１７１】
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、本発明の蛍光色素、スピン標識、重金属または放射性標識化合物に関するものであり、これらは、ヒトを含む組織サンプルにおけるＦＧＦＲ酵素を局在化及び定量するために、及び標識された化合物の結合を阻害することによってＦＧＦＲ酵素リガンドを同定するために、インビトロ及びインビボの両方で、画像化のみならずアッセイにおいても有用である。従って、本発明は、このような標識化合物を含むＦＧＦＲ酵素アッセイを含む。
【０１７２】
本発明は、さらに本発明の同位体標識化合物を含む。「同位体的」または「放射標識された」化合物は、１つまたは複数の原子が、自然界に通常見られる（即ち、自然発生）原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により交換または置換されている本発明の化合物である。本発明の化合物に組み込むことができる好適な放射性核種としては、限定されないが、２Ｈ（重水素についてはＤとも記される）、３Ｈ（トリチウムについてはＴとも記される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられる。即時放射性標識化合物に組み込まれる放射性核種は、その放射性標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＦＧＦＲ酵素標識及び競合アッセイについては、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉまたは３５Ｓを組み込む化合物が一般に最も有用である。 ラジオイメージング用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒまたは７７Ｂｒが一般に最も有用である。
【０１７３】
「放射標識」または「標識化合物」は、少なくとも１つの放射性核種を取り込んだ化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。放射性同位体を有機化合物に組み込むための合成方法は、本発明の化合物に適用可能であり、当技術分野で周知である。
【０１７４】
本発明の放射性標識化合物は、化合物を同定／評価するためのスクリーニングアッセイに使用することができる。一般に、新たに合成または同定された化合物（即ち、試験化合物）は、ＦＧＦＲ４酵素に対する本発明の放射性標識化合物の結合を低下させる能力について評価することができる。従って、ＦＧＦＲ４酵素に対する結合について、放射性標識化合物と競合する試験化合物の能力は、その結合親和性と直接相関する。
【０１７５】
キット
本発明はまた、例えば、ＦＧＦＲ関連疾患または障害、肥満、糖尿病及び本明細書で言及される他の疾患の治療または予防に有用であって、治療有効量の本発明の化合物を含有する医薬組成物を含む１つ以上の容器を含む医薬キットを含む。このようなキットには、必要に応じて、例えば、当業者には容易に明らかであろう、１つ以上の薬学的に受容可能な担体を有する容器、追加の容器等の様々な従来の医薬キット構成要素の１つ以上が含まれ得る。投与されるべき成分の量、投与のためのガイドライン、及び／または成分を混合するためのガイドラインを示す挿入物（ｉｎｓｅｒｔｓ）またはラベルのいずれかの指示書も、キットに含めることができる。
【０１７６】
本発明を、具体的な実施例によってより詳細に記載する。以下の実施例は、例示のために示されるもので、本発明を限定するものではない。当業者は、実質的に同じ結果を生じるように変更または修飾することができる様々な重要でないパラメータを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、以下に記載するように、１つ以上のＦＧＦＲの阻害剤であることが見出された。
【実施例】
【０１７７】
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。すべての出発物質は、市販されているか、または当該分野で公知の手順に従って容易に合成される。調製された化合物のいくつかの予備ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｗａｔｅｒｓ質量分析分画システムで行った。これらのシステムの動作のための基本的な装置セットアップ、プロトコル、及び制御ソフトウェアは、文献に詳細に記載されている。例えば、“Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ ”，Ｋ． Ｂｌｏｍ，Ｊ．  Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；“Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ、Ｂ． Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照。分離された化合物は、典型的には、以下の条件下で純度を確認するために分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）に付された。 装置：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８５μｍ粒径、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％ＴＦＡ及び移動相Ｂ：アセトニトリル；流速２．０ｍＬ／分において３分間でＢの２％〜８０％の勾配。
【０１７８】
調製された化合物のいくつかはまた、実施例に示されるように、ＭＳ検出器またはフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって分取スケールで分離された。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラム条件は以下の通りである：
ｐＨ＝２精製：移動相Ａ：０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）水及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出する、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８５μｍ粒径、１９×１００ｍｍカラム；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されているような化合物特定方法最適化プロトコルを用いて各化合物について最適化された［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ、Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照］。典型的には、３０×１００ｍｍカラムで使用される流速は６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０精製：移動相Ａ：０．１５％ＮＨ４ＯＨ水及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出するＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８５μｍ粒径、１９×１００ｍｍカラム；流速は３０ｍＬ／分であり、分離勾配は、文献に記載されているような化合物特定方法最適化プロトコルを用いて各化合物について最適化された［“Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ： Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ”，Ｋ．Ｂｌｏｍ、Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４−８８３（２００４）を参照］。典型的には、３０×１００ｍｍカラムで使用される流速は６０ｍＬ／分であった。
【０１７９】
実施例１
Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］  −６’−イル］メチル｝アクリルアミド
【化１７】
2020147592.tif 000018
工程１：４，６−ジクロロニコチンアルデヒド
【化１８】
2020147592.tif 000019
塩化メチレン（１００．０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−カルベトキシピリジン（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メチレン中の水素化ジイソブチルアルミニウム（５０．０ｍＬ、１．０Ｍ、５０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。２時間後、ロッシェル塩の飽和溶液で反応を停止させた。１２時間攪拌した後、水溶液をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗アルデヒド（７．５１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：１７６．０；実測値１７６．０。
【０１８０】
工程２：Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化１９】
2020147592.tif 000020
塩化メチレン（６０ｍＬ）／トリフルオロ酢酸（３０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（９．０３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、室温で少量ずつ、４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（８．００ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、揮発性物質を真空除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中の０〜０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１５．０ｇ）を得た。Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３４９．０；実測値３４９．１。
【０１８１】
工程３：エチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート
【化２０】
2020147592.tif 000021
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（３．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分後、塩化エチルマロニル（１．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。 さらに１時間後、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−３５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（４．２０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：４６３．１；実測値４６３．１。
【０１８２】
工程４：エチル６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート
【化２１】
2020147592.tif 000022
ＤＭＦ（１５．ｍＬ）中のエチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（１．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗ、３３７ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、得られた混合物を１１０℃まで温めた。５時間後、反応物を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を加えて沈殿を生成させた。濾過後、固体を真空中で乾燥して、粗環化生成物（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：４２７．１；実測値４２７．０。
【０１８３】
工程５：６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
【化２２】
2020147592.tif 000023
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中のエチル６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化水素（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃まで温めた。４時間後、反応物を周囲温度に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ＤＣＭ中０〜０−３０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．７５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３５５．１；実測値３５５．１。
【０１８４】
工程６：６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
【化２３】
2020147592.tif 000024
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−２−クロロ−エタン（７０１μＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。５時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止し、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−５０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を得た。Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３８１．１；実測値３８１．１。
【０１８５】
工程７：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−カルボニトリル
【化２４】
2020147592.tif 000025
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．９ｍＬ）中の、６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３‘Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（８６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で錯体化された［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１：１）の反応混合物を、１３０℃でＮ２雰囲気下にて６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ＤＣＭ中０〜０−２０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物（０．２８ｇ）を得た。Ｃ１９Ｈ１６Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３７２．１；実測値３７２．１。
【０１８６】
工程８：６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
【化２５】
2020147592.tif 000026
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−カルボニトリル（９９．９ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ、０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して、所望の生成物（１５ｍｇ）をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３７６．２；実測値３７６．１。
【０１８７】
工程９：Ｎ−｛［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５-ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］メチル｝アクリルアミド
塩化メチレン（４．０ｍＬ）中の６’−（アミノメチル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（２５．５ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４６μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）及び塩化２−プロペノイル（５．８μＬ，０．０７２ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。３分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して、そのＴＦＡ塩として所望の生成物（１５ｍｇ）を得た。Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ４ ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４３０．２； 実測値：４３０．１。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ, ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ８．６３ （ｔ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ）, ８．４０ （ｓ，１Ｈ）， ７．０７（ｔ, Ｊ＝８．２ Ｈｚ，１Ｈ）， ６．９７（ｓ, １Ｈ）， ６．３１（ｄｄ, Ｊ＝１７．１, １０．２ Ｈｚ，１Ｈ），６．１１ （ｄｄ, Ｊ＝１７．１，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），５．６２ （ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．１ Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｄ，Ｊ＝５．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ， ６Ｈ），１．７６ （ｑ， Ｊ＝３．９ Ｈｚ, ２Ｈ），１．４６（ｑ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１８８】
実施例２
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化２６】
2020147592.tif 000027
工程１：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２７】
2020147592.tif 000028
０℃で、トリホスゲン（３４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）溶液に、まずピリジン（０．２５０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。 次いで、反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、続いてＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例１、工程２のようにして調製、９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、ＴＨＦ中のエチルアミン（２．０Ｍ、６．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、続いてＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗中間体１−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−１−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−エチル尿素を得た。粗中間体を最初にＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、続いてＣｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を９５℃で５時間、完了するまで撹拌し、室温に冷却し、水で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜５５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、わずかに黄色の固体として生成物を得た。Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３８４．１；実測値３８４．１。
【０１８９】
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−ビニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化２８】
2020147592.tif 000029
１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）と水（４．３ｍＬ）中の７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（４６０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（２４０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０８ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．６６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−４０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物を得た。 Ｃ１９Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３７６．１；実測値３７６．１。
【０１９０】
工程３：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド
【化２９】
2020147592.tif 000030
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）中の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−ビニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（０．３２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、四酸化オスミウム（０．８１ｍＬ、４％ｗ／ｗ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間撹拌し、その後過ヨウ素酸ナトリウム（０．５４７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を合わせ水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０１９１】
工程４：（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドオキシム
【化３０】
2020147592.tif 000031
ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（６ｍＬ）中の粗３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒド（０．３１ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のスラリーに室温で添加した。得られた混合物を７０℃で１時間攪拌した。揮発性物質を除去し、残留物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次の工程で直接使用した。Ｃ１８Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３９３．１；実測値３９３．１。
【０１９２】
工程５：７−（アミノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化３１】
2020147592.tif 000032
粗（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−カルバルデヒドオキシム（０．３０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（３ｍＬ）溶液に、室温にて亜鉛（４４０ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣に塩化水素（０．５４ｍＬ、１，４−ジオキサン中４．０Ｍ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を減圧濃縮して、ＨＣｌ塩としての粗生成物（０．３０ｇ）を得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３７９．２；実測値３７９．１。
【０１９３】
工程６：Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
粗７−（アミノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）− オン（０．２８、０．７４ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン（３５０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、室温で２−プロペノイルクロリド（７０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２）で精製して、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：４３３．２；実測値４３３．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８７（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ），６．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ、Ｊ＝１７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１９４】
実施例３
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化３２】
2020147592.tif 000033
工程１：Ｎ−（（４−クロロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化３３】
2020147592.tif 000034
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例１、工程２と同様にして調製、２．００ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）、 ４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．９８ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．２ｇ、２３ミリモル）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で反応停止し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、所望の生成物（１．３ｇ）を得た。Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３４１．１；実測値３４１．１。
【０１９５】
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−７−ビニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−１−オン
【化３４】
2020147592.tif 000035
１，４−ジオキサン（６ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）中の、Ｎ−［（４−クロロ−６−ビニルピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１００．０ｍｇ、０．２９３５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１８ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２９０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３−ピリジンアミン（３９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１３０℃でＮ２雰囲気下にて一晩撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗Ｎ−（５−（（（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−２−ビニルピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミンを、さらに精製することなく使用した。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：３９９．２； 実測値３９９．２。
【０１９６】
トリホスゲン（８７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、粗Ｎ−（５−（（（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）メチル）−２−ビニルピリジン−４−イル）ピリジン−３−アミン及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に０℃で加えた。１５分後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。Ｃ２２Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４２５．２； 実測値４２５．２。
【０１９７】
工程３：Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
標題化合物を、実施例２、工程３〜６について記載した手順と類似の手順を用い、工程３の３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−ビニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンに代えて３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（ピリジン−３−イル）−７−ビニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣ−ＭＳ計算値：４８２．２； 実測値：４８２．２。
【０１９８】
実施例４
Ｎ−（（６’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−２’−イル）メチル）アクリルアミド
【化３５】
2020147592.tif 000036
工程１：２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン
【化３６】
2020147592.tif 000037
塩化ホスホリル（２５ｍＬ、２７０ｍｍｏｌ）及びトルエン（６．０ｍＬ）中の５−（ヒドロキシメチル）ウラシル（５．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ） を室温で滴下した。得られた溶液を１１０℃で一晩加熱した。 室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ＤＣＭ中０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物６．４ｇを得た。Ｃ５Ｈ４Ｃｌ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：１９６．９；実測値：１９７．０。
【０１９９】
工程２：２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン
【化３７】
2020147592.tif 000038
アセトン（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（クロロメチル）ピリミジン（１．５０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．２０ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、１．５ｇの所望の生成物を得た。Ｃ５Ｈ４Ｃｌ２ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：２８８．９； 実測値：２８８．８。
【０２００】
工程３：Ｎ−［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化３８】
2020147592.tif 000039
Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−（ヨードメチル）ピリミジン（１．５０ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１．０８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。 残渣をシリカゲルで精製し（ＤＣＭ中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物１．７０ｇを得た。Ｃ１３Ｈ１２Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３５０．０；実測値：３５０．０。
【０２０１】
工程４：エチル３−（（（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル）（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ）−３−オキソプロパノエート
【化３９】
2020147592.tif 000040
標題化合物を、実施例１、工程３について記載した手順と類似の手順を用い、Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンに代えてＮ−［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンを用いて調製した。Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｆ２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４６４．１； 実測値：４６４．０。
【０２０２】
工程５：エチル２−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシレート
【化４０】
2020147592.tif 000041
塩化メチレン（６ｍＬ）中のエチル３−［［（２，４−ジクロロピリミジン−５−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（１．２ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｅｒｔ−ブチルイミノ）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１，３−ジメチル−１，３，２λ（５）− ジアザホスフィナン−２−アミン（１．５ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルで精製し（ＤＣＭ中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）、０．８８ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１８Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４２８．１；実測値：４２８．０。
【０２０３】
工程６：２−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オン
【化４１】
2020147592.tif 000042
標題の化合物を、実施例１、工程５について記載されたものと類似の手順を用い、６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレートの代わりにエチル２−クロロ−６−（２，６-ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−８−カルボキシレートを用いて調整した。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３５６．１；実測値：３５６．１。
【０２０４】
工程７：２’−クロロ−６’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’−オン
【化４２】
2020147592.tif 000043
標題の化合物を、実施例１、工程６について記載されたものと類似の手順を用い、６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オンの代わりに２−クロロ−６−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７（６Ｈ）−オンを用いて調整した。Ｃ１７Ｈ１５ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３８２．１；実測値：３８２．０。
【０２０５】
工程８：Ｎ−（（６’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７’−オキソ−６’，７’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−２’−イル）メチル）アクリルアミド
標題の化合物を、実施例２、工程２〜６について記載されたものと類似の手順を用い、工程２の７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに２’−クロロ−６’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５’，６’−ジヒドロ−７’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，８’−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン］−７’オンを用いて調整した。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４３１．２；実測値：４３１．１。
【０２０６】
実施例５
Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５-ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド
【化４３】
2020147592.tif 000044
工程１：６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−［２，７］ナフチリジン−３’（２’Ｈ）−オン
【化４４】
2020147592.tif 000045
表題の化合物を、実施例１、工程６について記載した手順と類似の手順を用い、１−ブロモ−２−クロロ−エタンの代わりに１，４−ジブロモブタンを用いて調製した。Ｃ２０Ｈ２０ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４０９．１； 実測値：４０９．１．
【０２０７】
工程２：Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド
表題の化合物を、実施例２、工程２〜６について記載した手順と類似の手順を用い７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）− オンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ８．７４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），４．５１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，６Ｈ），２．３８（ｄｔ，Ｊ＝１４．４，７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．３，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．７３（ｍ，４Ｈ）。
【０２０８】
実施例６
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化４５】
2020147592.tif 000046
標題化合物は、実施例３について記載したものと同様の手順を用い、工程２において３−ピリジンアミンの代わりにアニリンを用いて調製した。Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８１．２；  実測値：４８１．２。
【０２０９】
実施例７
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化４６】
2020147592.tif 000047
標題化合物は、実施例３について記載したものと類似の手順を用い、工程２において３−ピリジンアミンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを使用して調製した。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８５．２；実測値：４８５．２。
【０２１０】
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化４７】
2020147592.tif 000048
標題化合物は、実施例３について記載したものと類似の手順を用い、工程２において３−ピリジンアミンの代わりに（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４７５．２；実測値：４７５．１。
【０２１１】
実施例９
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化４８】
2020147592.tif 000049
標題化合物を、実施例３に記載の手順と類似の手順を用い、工程２で３−ピリジンアミンの代わりに３，３−ジフルオロシクロブタンアミンを用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４９５．２；実測値：４９５．２。
【０２１２】
実施例１０
Ｎ−（（１−シクロプロピル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４-テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル） メチル）アクリルアミド
【化４９】
2020147592.tif 000050
表題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１でエチルアミンに代えてシクロプロパンアミンを用いて調製した。Ｃ２２Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４４５．２； 実測値：４４５．２。
【０２１３】
実施例１１
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ ピリジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５０】
2020147592.tif 000051
標題化合物を、実施例２について記載した手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに２−メトキシエタンアミンを用いて調製した。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４６３．２； 実測値：４６３．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．８３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），４.０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，６Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ）。
【０２１４】
実施例１２
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−プロピル−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル） メチル）アクリルアミド
【化５１】
2020147592.tif 000052
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにプロパン−１−アミンを用いて調製した。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４４７．２；実測値：４４７．２。
【０２１５】
実施例１３
Ｎ−（（１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド
【化５２】
2020147592.tif 000053
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにシクロプロピルメタンアミンを用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４５９．２；実測値：４５９．１。
【０２１６】
実施例１４
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５３】
2020147592.tif 000054
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに２，２−ジフルオロエタンアミンを用いて調製した。Ｃ２１Ｈ２１Ｆ４Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４６９．２；実測値：４６９．１。
【０２１７】
実施例１５
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５４】
2020147592.tif 000055
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにプロパン−２−アミンを用いて調製した。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４４７．２；実測値：４４７．２。
【０２１８】
実施例１６
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５５】
2020147592.tif 000056
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに（３−フルオロフェニル）メタンアミンを用いて調製した。Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５１３．２；実測値：５１３．２。
【０２１９】
実施例１７
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５６】
2020147592.tif 000057
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにピリジン−３−イルメタンアミンを用いて調製した。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４９６．２；実測値：４９６．２。
【０２２０】
実施例１８
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５７】
2020147592.tif 000058
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにピリジン−３−イルメタンアミンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４９９．２；実測値：４９９．２。
【０２２１】
実施例１９
（Ｒ）−Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５８】
2020147592.tif 000059
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８９．２；実測値：４８９．２。
【０２２２】
実施例２０
Ｎ−（（１−（シアノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化５９】
2020147592.tif 000060
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに２−アミノアセトニトリルを用いて調製した。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４４４．２；実測値：４４４．２。
【０２２３】
実施例２１
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６０】
2020147592.tif 000061
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに２，２，２−トリフルオロエタンアミンを用いて調製した。Ｃ２１Ｈ２０Ｆ５Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８７．１；実測値：４８７．１。
【０２２４】
実施例２２
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６１】
2020147592.tif 000062
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにメチルアミンを用いて調製した。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４１９．２；実測値：４１９．１。
【０２２５】
実施例２３
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６２】
2020147592.tif 000063
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８９．２；実測値：４８９．２。
【０２２６】
実施例２４
Ｎ−（（７−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，５−ジメチル−６−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−３−イル）メチル）アクリルアミド
【化６３】
2020147592.tif 000064
標題化合物を、実施例１に記載の手順と類似の手順を用い、工程６において１−ブロモ−２−クロロ−エタンの代わりにヨウ化メチルを用いて調製した。Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４３２．２；実測値：４３２．２。
【０２２７】
実施例２５
Ｎ−（（１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６４】
2020147592.tif 000065
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにシクロブチルアミンを用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４５９．２；実測値：４５９．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ８．８２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２  Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄｄ，Ｊ＝１７．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，６Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２８】
実施例２６
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６５】
2020147592.tif 000066
標題化合物を、実施例３に記載の手順と類似の手順を用い、工程２において３−ピリジンアミンの代わりに４−アミノピリジンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８２．２；実測値：４８２．１。
【０２２９】
実施例２７
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−フルオロエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６６】
2020147592.tif 000067
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンに代えて２−フルオロエチルアミン塩酸塩を用いて調製した。Ｃ２１Ｈ２２Ｆ３Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４５１．２；実測値：４５１．１。
【０２３０】
実施例２８
Ｎ−（（１−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６７】
2020147592.tif 000068
標題化合物を、実施例３に記載の手順と類似の手順を用い、工程２において３−ピリジンアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４７３．２；実測値：４７３．１。
【０２３１】
実施例２９
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６８】
2020147592.tif 000069
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンに代えて２−メチルプロパン−１−アミンを用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４６１．２；実測値：４６１．２。
【０２３２】
実施例３０
Ｎ−（（１−（シクロブチルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化６９】
2020147592.tif 000070
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりにシクロブチルメタンアミンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４７３．２；実測値：４７３．２。
【０２３３】
実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化７０】
2020147592.tif 000071
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１においてエチルアミンの代わりに（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）メタンアミンを用いて調製した。Ｃ２４Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４８９．２；実測値：４８９．２。
【０２３４】
実施例３２
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化７１】
2020147592.tif 000072
工程１：４−クロロ−５−（（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）ピコリノニトリル
【化７２】
2020147592.tif 000073
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（実施例１、工程２と同様にして調製、３．５０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．７９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．９２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びジクロロメタンで錯体化された［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．８２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）（１：１）の撹拌混合物をＮ２雰囲気下で１２５〜１３０℃で１．５時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出）、２．５７ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３４０．１；実測値：３４０．０。
【０２３５】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−シアノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７３】
2020147592.tif 000074
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、４−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝ピリジン−２−カルボニトリル（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノメチル） ピペリジンカルボキシレート（１７０μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（５８０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１１０℃にてＮ２雰囲気下で５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
【０２３６】
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の上記残渣の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２０μＬ、３．５ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（１７０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）に、室温で順次添加した。３０分後、ＮａＯＨ（水中２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ヘキサン中０−４５％ＥｔＯＡｃで溶出）、所望の生成物０．２０ｇを得た。Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ５ＮａＯ５［Ｍ＋Ｎａ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５６６．２；実測値：５６６．２。
【０２３７】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（アミノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリニジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７４】
2020147592.tif 000075
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［７−シアノ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝ピペリジン−１−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（水中１．０Ｍ、６８０μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）、２０ｍｇ）を室温で順次加えた。得られた混合物を室温でＨ２雰囲気下にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ＨＣｌ塩として粗生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３６Ｆ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５４８．３；実測値：５４８．３。
【０２３８】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（アクリルアミドメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７５】
2020147592.tif 000076
アセトニトリル（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（アミノメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１６０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）及び２−プロペノイルクロリド（２７μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を室温で順次添加した。３０分後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル（ＤＣＭ中０−１００％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、０．０９ｇの所望の生成物を得た。Ｃ３０Ｈ３８Ｆ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：６０２．３；実測値：６０２．２。
【０２３９】
工程５：Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化７６】
2020147592.tif 000077
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（（７−（アクリルアミドメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。１時間後、揮発性物質を減圧下で除去して、ＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。Ｃ２５Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５０２．２；実測値：５０２．２。
【０２４０】
工程６：Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のＮ−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル｝アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（水中の１０．０Ｍ、６．２μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温で順次加えた。５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加えた。さらに２時間後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５１６．２；実測値：５１６．２。
【０２４１】
実施例３３
メチル４−（（７−（アクリルアミドメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【化７７】
2020147592.tif 000078
テトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中の、Ｎ−｛［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］メチル｝アクリルアミド２，２，２−トリフルオロアセテート（実施例３２、工程５のように調製、１５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（２．４μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。３０分後、反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ（ｐＨ＝１０、アセトニトリル／水＋ＮＨ４ＯＨ）で精製して、所望の生成物を得た。Ｃ２７Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５６０．２；実測値：５６０．３。
【０２４２】
実施例３４
４−（（７−（アクリルアミドメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）  −イル）メチル）−Ｎ−イソプロピルピペリジン−１−カルボキサミド
【化７８】
2020147592.tif 000079
標題化合物を、実施例３３に記載の手順と類似の手順を用い、メチルクロロホルメートの代わりに２−イソシアナトプロパンを用いて調製した。Ｃ２９Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５８７．３；実測値：５８７．２。
【０２４３】
実施例３５
Ｎ−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化７９】
2020147592.tif 000080
標題化合物を、実施例３３に記載の手順と類似の手順を用い、メチルクロロホルメートの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて調製した。Ｃ２６Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：５８０．２；実測値：５８０．１。
【０２４４】
実施例３６
Ｎ−（（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
【化８０】
2020147592.tif 000081
工程１：Ｎ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
【化８１】
2020147592.tif 000082
トルエン（２００ｍＬ）中の３，５−ジメトキシアニリン（１５．０ｇ、９７．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（１０．２ｍＬ、１０８ｍｍｏｌ）を滴下した。３時間後、反応混合物を１００ｍＬのヘキサンで希釈し、濾過し、そして固体をトルエン／ヘキサン（２：１，３０ｍＬ）、次いでヘキサンで洗浄した。固体を減圧下で乾燥して、所望の化合物（１８．９ｇ）を得た。Ｃ１０Ｈ１４ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：１９６．１；実測値：１９６．２。
【０２４５】
工程２：Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド
【化８２】
2020147592.tif 000083
アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＮ−（３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（１６．０ｇ、８２．０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、塩化スルフリル（１３．０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を０℃で５分間かけて滴下した。３０分後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１２５ｍＬ）で反応停止し、濾過し、そして固体を水及びヘキサンで洗浄して、所望の生成物（８．５ｇ）を得た。濾液を１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。 残留物をシリカゲル（ヘキサン中の０〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出）で精製して、さらに１０．０ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１０Ｈ１２Ｃｌ２ＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：２６４．０；実測値：２６３．９。
【０２４６】
工程３：２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化８３】
2020147592.tif 000084
Ｎ−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）アセトアミド（８．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）をエタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、次いで水酸化カリウム（９．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）の水（８０ｍＬ） 溶液を添加した。混合物を加熱還流し、４８時間撹拌した。 反応を室温に冷却した後、濾過により白色沈殿物を集め、冷水で洗浄し、次いで乾燥して所望の生成物（６．０ｇ）を得た。Ｃ８Ｈ１０Ｃｌ２ＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：２２２．０；  実測値：２２１．９。
【０２４７】
工程４：２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシアニリン
【化８４】
2020147592.tif 000085
標題化合物を、実施例１、工程２に記載の手順と類似の手順を用い、２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの代わりに２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシアニリンを用いて調製した。Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３８１．０；実測値：３８１．０。
【０２４８】
工程５：Ｎ−（（３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）メチル）アクリルアミド
標題化合物を、実施例２に記載の手順と類似の手順を用い、工程１において２，６−ジフルオロ−Ｎ−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシアニリンの代わりに２，６−ジクロロ−Ｎ−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−３，５−ジメトキシアニリン（工程４）を用いて調製した。Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４６５．１；実測値：４６５．１。
【０２４９】
実施例３７
Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５’−メチル−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）メチル）アクリルアミド
【化８５】
2020147592.tif 000086
工程１：（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール
【化８６】
2020147592.tif 000087
塩化メチレン（１００ｍＬ）中のエチル４，６−ジクロロ−５−メチルニコチネート（６．７０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（トルエン中１．０Ｍ、６０．ｍＬ、６０．ｍｍｏｌ）を −７８℃で滴下した。１時間後、反応混合物を飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液（７ｍＬ）で反応停止し、次いで室温で一晩撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（５．４６ｇ）を得た。Ｃ７Ｈ８Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：１９２．０；実測値：１９２．０。
【０２５０】
工程２：Ｎ−（（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
【化８７】
2020147592.tif 000088
塩化メチレン（１００ｍＬ）中の（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メタノール（５．４６ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．９０ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニル塩化物（２．９ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）を０℃で順次添加した。さらに２時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製することなく次の工程で使用した。
【０２５１】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２４ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）中の上記残留物に２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（７．５ｇ、４０．ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応停止し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し（ヘキサン中の０−２５％ＥｔＯＡｃで溶出）、７．５ｇの所望の生成物を得た。Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３６３．０；  実測値：３６３．０。
【０２５２】
工程３：６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
【化８８】
2020147592.tif 000089
標題化合物を、実施例１に記載の手順と類似の手順を用い、工程３においてＮ−（（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの代わりにＮ−（（４，６−ジクロロ−５−メチルピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（工程２）を用いて調製した。Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：３９５．１；実測値：３９５．１。
【０２５３】
工程４：Ｎ−（（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５’−メチル−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン）−６’−イル）メチル）アクリルアミド
標題化合物を、実施例２、工程２〜６に記載の手順と類似の手順を用い、工程２において７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５’−メチル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（工程３）を用いて調製した。Ｃ２３Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ｍ／ｚのＬＣＭＳ計算値：４４４．２；実測値：４４４．２。
【０２５４】
実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素アッセイ
例示された化合物の阻害剤効力は、ペプチドリン酸化を、生成物形成を検出するためにＦＲＥＴ測定を用いて測定する酵素アッセイで測定された。阻害剤をＤＭＳＯ中で連続的に希釈し、０．５μＬの容量を３８４ウェルプレートのウェルに移した。ＦＧＦＲ３については、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０，５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）で希釈した１０μＬ容量のＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をプレートに添加し、５〜１０分から４時間以下の間予備培養（プレインキュベート）した。適切なコントロール（酵素ブランク及び阻害剤のない酵素）がプレートに盛り込まれた。アッセイ緩衝液中のビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）及びＡＴＰ（それぞれ最終濃度５００ｎＭ及び１４０μＭ）を含む１０μＬ溶液を、ウェルに添加することによってアッセイを開始した。プレートを２５℃で１時間インキュベートした。反応を、１０μＬ／ウェルのクエンチ溶液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ｐＨ７．８；３．７５ｎＭ Ｅｕ抗体ＰＹ２０及び１８０ｎＭ ＡＰＣ−ＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎにおけるＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔを有する３０ｍＭ ＥＤＴＡ）を添加して終了させた。プレートを約１時間平衡させた後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でウェルをスキャンした。
【０２５５】
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ４を、酵素及びＡＴＰ濃度における以下の変化を有する等価条件下で測定する：ＦＧＦＲ１、それぞれ０．０２ｎＭ及び２１０ｕＭ、ＦＧＦＲ２、それぞれ０．０１ｎＭ及び１００ｕＭ、及びＦＧＦＲ４、それぞれ０．０４ｎＭ及び６００ｕＭ。酵素はＭｉｌｌｉｐｏｒｅまたはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。
【０２５６】
ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ３を使用してデータを分析した。ＩＣ５０値は、可変スロープを有するシグモイド用量応答の式にデータを当てはめることによって誘導された。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ  ＋  （Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）＊ＨｉｌｌＳｌｏｐｅ））
上式において、Ｘは濃度の対数であり、Ｙは応答である。１μＭ以下のＩＣ５０を有する化合物が活性であると考えられる。
【０２５７】
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ酵素アッセイによるＦＧＦＲ４の選択的阻害剤であることが見出された。表１は、アッセイ緩衝液中で希釈し、プレートに添加し、４時間プレインキュベートした後、ＦＧＦＲ酵素アッセイで分析した本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。 記号「+」は１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「++」は１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「+++」は３０ｎＭ以上２００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「++++」は２００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。
【表１】
2020147592.tif 000090
【０２５８】
表２は、アッセイ緩衝液中で希釈し、プレートに添加し、５〜１０分間予備培養した後にＦＧＦＲ酵素アッセイで分析した本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。記号「+」は１０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「++」は１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「+++」は３０ｎＭ以上２００ｎＭ未満のＩＣ５０を示し、「++++」は２００ｎＭ以上のＩＣ５０を示す。
【表２】
2020147592.tif 000091
【０２５９】
実施例Ｂ
ＦＧＦＲ４細胞及びインビボアッセイ
細胞、組織及び／または動物における例示化合物のＦＧＦＲ４阻害活性は、当技術分野例えば、Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＦＧＦＲ４ Ｉｎｉｈｉｂｉｔｓ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ （ＦＧＦＲ４の標的化は、前臨床マウスモデルにおける肝細胞癌を阻害する）”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，Ｍａｙ，２０１２，Ｖｏｌ．７，Ｉｓｓｕｅ ５，ｅ３６７１３（その全体が参照により本明細書に組み込まれる）、に記載されている１つ以上のアッセイまたはモデルに従って、示すことができる。
【０２６０】
本発明の様々な改変は、本明細書に記載されたものに加えて、上記の記載から当業者には明らかであろう。そのような改変も、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図されている。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び刊行物を含む各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【配列表】
2020147592000001.app