(57)【要約】【課題】花粉管成長調節剤を提供すること。【解決手段】一般式（1）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、花粉管成長調節剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（1）：
【化１】
2020147524.tif 000077
［式中：R1は置換されていてもよい炭化水素基を示す。R2は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。R3及びR4は同一又は異なって窒素原子又は炭素原子を示す。R5は同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。nは0、1、又は2を示す。R6は単結合又は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。R7は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。］
で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、花粉管成長調節剤。
【請求項２】
前記化合物が、一般式（1AA）：
【化２】
2020147524.tif 000078
［式中：R111はハロゲン原子又は水酸基を示す。R112は水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示す。R4は窒素原子又は炭素原子を示す。R51は水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン化アルキル基を示す。R61は水素原子、オキソ基、又は水酸基を示す。R7は鎖状アルキル基を示す。］
で表される化合物である、請求項１に記載の花粉管成長調節剤。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の花粉管成長調節剤を植物又は花粉に施用することを含む、花粉管成長調節方法。
【請求項４】
一般式（1）：
【化３】
2020147524.tif 000079
［式中：R1は置換されていてもよい炭化水素基を示す。R2は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。R3及びR4は同一又は異なって窒素原子又は炭素原子を示す。R5は同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。nは0、1、又は2を示す。R6は主鎖構成原子数が単結合又は1〜3のリンカーを示す。R7は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。］
で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、花粉管成長調節剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
農作物の生産、品種改良、育種等においては、人工授粉は不可欠の技術である。しかし、自家不和合性植物を人工授粉させる場合、雑種作出のために人工授粉させる場合等のように、花粉管成長が抑制されており、結実率が低い場合がある。また、低温時にも花粉管成長が抑制され、結実率が低くなる場合がある。花粉管発芽促進、花粉管伸長促進、花粉管誘引促進、花粉管による受精促進等、花粉管成長を調節することができれば、結実率を向上させ、農作物生産等を効率的に行うことができる。
【０００３】
例えば、特許文献１には、ピロロキノリン類を有効成分として含有する花粉発芽促進剤について記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特開平01-156903号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、花粉管成長調節剤を提供することを課題とする。好ましくは、本発明は、より効率的に花粉管成長を促進することができる花粉管成長調節剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は上記課題に鑑みて鋭意研究を進めた結果、一般式（1）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種が、花粉管成長調節作用を有することを見出した。本発明は、この知見に基づいてさらに研究を重ねた結果、完成されたものである。
【０００７】
即ち、本発明は、下記の態様を包含する。
【０００８】
項1.  一般式（1）：
【０００９】
【化１】
2020147524.tif 000002
【００１０】
［式中：R1は置換されていてもよい炭化水素基を示す。R2は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。R3及びR4は同一又は異なって窒素原子又は炭素原子を示す。R5は同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。nは0、1、又は2を示す。R6は単結合又は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。R7は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。］
で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、花粉管成長調節剤。
【００１１】
項2.  前記R1が水酸基、ハロゲン原子、若しくはアルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基である、項1に記載の花粉管成長調節剤。
【００１２】
項3.  前記R2が−CO−、−（CH2）1-3−、−S（O）1-2−、若しくは−CO−O−、又はこれらが2つ以上連結してなる2価の基である、項1又は2に記載の花粉管成長調節剤。
【００１３】
項4.  前記R6で示されるリンカーが−CO−、−C（−OH）−、若しくは−NH−、又はこれらが2つ以上連結してなる2価の基である、項1〜3のいずれかに記載の花粉管成長調節剤。
【００１４】
項5.  前記R7が鎖状アルキル基又は環状アルキル基である、項1〜4のいずれかに記載の花粉管成長調節剤。
【００１５】
項6.  前記化合物が、一般式（1AA）：
【００１６】
【化２】
2020147524.tif 000003
【００１７】
［式中：R111はハロゲン原子又は水酸基を示す。R112は水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示す。R4は窒素原子又は炭素原子を示す。R51は水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン化アルキル基を示す。R61は水素原子、オキソ基、又は水酸基を示す。R7は鎖状アルキル基を示す。］
で表される化合物である、項1〜5のいずれかに記載の花粉管成長調節剤。
【００１８】
項7.  花粉管発芽促進、花粉管伸長促進、花粉管誘引促進、及び花粉管による受精促進からなる群より選択される少なくとも1種に用いるための、項1〜6のいずれかに記載の花粉管成長調節剤。
【００１９】
項8.  項1〜7のいずれかに記載の花粉管成長調節剤を植物又は花粉に施用することを含む、花粉管成長調節方法。
【００２０】
項9.  一般式（1）：
【００２１】
【化３】
2020147524.tif 000004
【００２２】
［式中：R1は置換されていてもよい炭化水素基を示す。R2は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。R3及びR4は同一又は異なって窒素原子又は炭素原子を示す。R5は同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。nは0、1、又は2を示す。R6は主鎖構成原子数が単結合又は1〜3のリンカーを示す。R7は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。］
で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物。
【発明の効果】
【００２３】
本発明によれば、花粉管成長調節剤を提供することができる。また、本発明の好ましい一態様においては、葉、茎、根等の栄養組織の成長への影響がより低いながらも、花粉管の成長調節が可能な薬剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】花粉管発芽の程度の＋＋、＋、−それぞれの評価について、代表的な顕微鏡像（明視野像及び暗視野像）を示す。
【図２】試験例2の結果を示す。縦軸は、花粉管を誘引した胚珠の割合（ガイダンス率）を示す。横軸は、被検化合物を示す（DMSOはネガティブコントロール）。epiBLはEpibrassinolideを示す。
【図３】試験例3の結果を示す。縦軸は、花粉管を誘引した胚珠の割合（ガイダンス率）を示す。横軸は、被検化合物を示す（DMSOはネガティブコントロール）。
【図４】試験例3の結果を示す。縦軸は、花粉管を誘引した胚珠の割合（ガイダンス率）を示す。横軸は、被検化合物を示す（DMSOはネガティブコントロール）。
【図５】試験例3の結果を示す。縦軸は、花粉管を誘引した胚珠の割合（ガイダンス率）を示す。横軸は、被検化合物を示す（DMSOはネガティブコントロール）。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
【００２６】
本発明は、その一態様において、一般式（1）：
【００２７】
【化４】
2020147524.tif 000005
【００２８】
で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種（有効成分）を含有する、花粉管成長調節剤（本明細書において、「本発明の花粉管成長調節剤」と示すこともある。）に関する。以下に、これについて説明する。
【００２９】
1．有効成分
＜1-1．R1＞
R1は置換されていてもよい炭化水素基を示す。
【００３０】
R1で示される炭化水素基としては、例えばアリール基、アルキル基等が挙げられる。これらの中でも、花粉管成長調節活性等の観点から、アリール基、アルキル基等が好ましく、アリール基がより好ましい。
【００３１】
R1で示されるアリール基は、特に制限されないが、炭素数が6〜12のものが好ましく、6〜8のものがより好ましく、6〜8のものが特に好ましい。このようなアリール基としては、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、アントラニル基、テトラセニル基、ペンタセニル基、ピレニル基、ペリレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられ、特に好ましくはフェニル基等が挙げられる。
【００３２】
R1で示されるアルキル基には、直鎖状、分岐鎖状、又は環状（好ましくは環状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1〜8、好ましくは2〜8、より好ましくは3〜8、さらに好ましくは4〜8、よりさらに好ましくは5〜7である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、シクロペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、3−メチルペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。
【００３３】
R1で示される炭化水素基が有していてもよい置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アルキル基等が挙げられる。これらの中でも、水酸基、ハロゲン原子、アルキル基等が好ましい。また、上記置換基の中でも、花粉管成長調節活性等の観点から、水酸基、ハロゲン原子等が好ましい。さらに、上記置換基の中でも、葉、茎、根等の栄養組織の成長への影響がより低いという観点から、ハロゲン原子が好ましい。
【００３４】
上記置換基としてのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの中でも、フッ素原子、塩素原子等が好ましく、フッ素原子がより好ましい。
【００３５】
上記置換基としてのアルキル基には、直鎖状、分岐鎖状、又は環状（好ましくは直鎖状又は分枝鎖状、より好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1〜8、好ましくは1〜6、より好ましくは1〜4、さらに好ましくは1〜2、よりさらに好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、3−メチルペンチル基等が挙げられる。
【００３６】
R1で示される炭化水素基が有していてもよい置換基の数は、特に制限は無く、例えば0〜3個、好ましくは0〜2個、より好ましくは1〜2個である。
【００３７】
R1で示される炭化水素基が有していてもよい置換基の位置は、特に制限は無いが、例えばR1がフェニル基である場合であれば、R2に対してパラ位、オルト位が好ましい。
【００３８】
本発明の一態様において、R1が水酸基、ハロゲン原子、若しくはアルキル基で置換されていてもよいフェニル基、又は水酸基又はハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基であることが好ましく、R1が水酸基、ハロゲン原子、若しくはアルキル基で置換されていてもよいフェニル基であることがより好ましい。
【００３９】
本発明のさらに好ましい一態様において、R1は、一般式（11）：
【００４０】
【化５】
2020147524.tif 000006
【００４１】
［式中：R111はハロゲン原子又は水酸基を示す。R112は水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示す。］
で表される基である。この場合、本発明の一態様においては、R111及びR112はハロゲン原子であることが好ましい。また、本発明の別の一態様においては、R111及びR112は水酸基であることが好ましい。さらに、本発明の別の一態様においては、R111はハロゲン原子又は水酸基であり、且つR112は水素原子であることが好ましい。
【００４２】
＜1-2．R2＞
R2は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。
【００４３】
主鎖構成原子としては、例えば炭素原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等が挙げられる。
【００４４】
主鎖構成原子数は、好ましくは1〜2、より好ましくは1である。
【００４５】
R2で示されるリンカーとして、花粉管成長調節活性等の観点から、より具体的には、−CO−、−（CH2）1-3−、−S（O）1-2−、若しくは−CO−O−、又はこれらが2つ以上連結してなる2価の基が好ましく挙げられる。これらの中でも、より好ましくは−CO−、−CO−O−CH2−、−CH2−、−S（O）2−等が挙げられ、さらに好ましくは−CO−が挙げられる。
【００４６】
＜1-3．R3、R4＞
R3及びR4は同一又は異なって窒素原子又は炭素原子（CH）を示す。
【００４７】
R3及びR4は、花粉管成長調節活性等の観点から、少なくとも一方が窒素原子であることが好ましく、R3が窒素原子であり且つR4が窒素原子又は炭素原子であることがより好ましく、R3及びR4が共に窒素原子であることがさらに好ましい。
【００４８】
＜1-4．R5、n＞
R5は同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。
【００４９】
R5で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの中でも、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくはフッ素原子、塩素原子等が挙げられる。
【００５０】
R5で示されるアルキル基には、直鎖状、分岐鎖状、又は環状（好ましくは直鎖状又は分枝鎖状、より好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1〜8、好ましくは1〜6、より好ましくは1〜4、さらに好ましくは1〜2、よりさらに好ましくは1である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、3−メチルペンチル基等が挙げられる。
【００５１】
R5で示されるアルキル基が有していてもよい置換基としては、例えばハロゲン原子が挙げられる。該ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。これらの中でも、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくはフッ素原子が挙げられる。該置換基の数は、特に制限されず、例えば0〜5であり、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくは1〜4、より好ましくは2〜3、特に好ましくは3である。
【００５２】
R5は、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくはハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基である。また、R1が一般式（11）で表される基である場合において、R112がハロゲン原子又は水酸基である場合、R5は好ましくはハロゲン原子である。
【００５３】
nは0、1、又は2を示す。nは、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくは0又は1であり、より好ましくは1である。また、R1が一般式（11）で表される基である場合において、R111及びR112がハロゲン原子である場合、nは、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくは0又は1である。さらに、R1が一般式（11）で表される基である場合において、R111及びR112が水酸基である場合、nは、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくは1又は2であり、より好ましくは1である。
【００５４】
本発明の好ましい一態様において、R5は、一般式（15）：
【００５５】
【化６】
2020147524.tif 000007
【００５６】
［式中：R51は水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン化アルキル基を示す。*1はR4に連結する側であり、*2はR6に連結する側である。］
で表される基である。R1が一般式（11）で表される基である場合において、R111及びR112がハロゲン原子である場合、R51は、好ましくは水素原子又はハロゲン原子である。R1が一般式（11）で表される基である場合において、R111及びR112が水酸基である場合、R51は、好ましくはハロゲン原子である。R1が一般式（11）で表される基である場合において、R111がハロゲン原子又は水酸基（好ましくはハロゲン原子）である場合、R51は、ハロゲン原子又はハロゲン化アルキル基を示す。
【００５７】
＜1-5．R6＞
R6は単結合又は主鎖構成原子数が1〜3のリンカーを示す。
【００５８】
主鎖構成原子としては、例えば炭素原子、酸素原子、硫黄原子、窒素原子等が挙げられる。
【００５９】
主鎖構成原子数は、好ましくは1〜2、より好ましくは1である。
【００６０】
R6で示されるリンカーとして、花粉管成長調節活性等の観点から、より具体的には、
−CO−、−C（−OH）−、若しくは−NH−、又はこれらが2つ以上連結してなる2価の基が好ましく挙げられる。これらの中でも、より好ましくは−CO−、−C（−OH）−、−CO−NH−等が挙げられ、さらに好ましくは−CO−、−C（−OH）−等が挙げられる。
【００６１】
R6として、好ましくは単結合、−CO−、−C（−OH）−、−CO−NH−等が挙げられ、より好ましくは単結合、−CO−、−C（−OH）−等が挙げられ、さらに好ましくは−CO−、−C（−OH）−等が挙げられる。
【００６２】
本発明の一態様において、R6は−CO−であり、別の一態様においては−C（−OH）−であり、さらに別の一態様においては単結合である。
【００６３】
＜1-6．R7＞
R7は置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアリール基を示す。
【００６４】
R7で示されるアルキル基には、直鎖状、分岐鎖状、又は環状（好ましくは直鎖状又は分岐鎖状、より好ましくは直鎖状）のいずれのものも包含される。該アルキル基の炭素数は、特に制限されないが、例えば1〜7、好ましくは2〜7、より好ましくは2〜6、さらに好ましくは2〜5、よりさらに好ましくは3〜5、特に好ましくは3〜4、とりわけ特に好ましくは3である。該アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、sec−ブチル基、n−ペンチル基、シクロペンチル基、ネオペンチル基、n−ヘキシル基、3−メチルペンチル基、シクロへキシル基等が挙げられる。
【００６５】
R7で示されるアリール基は、特に制限されないが、炭素数が6〜12のものが好ましく、6〜8のものがより好ましく、6〜8のものが特に好ましい。このようなアリール基としては、具体的には、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、ペンタレニル基、インデニル基、アントラニル基、テトラセニル基、ペンタセニル基、ピレニル基、ペリレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基等が挙げられ、特に好ましくはフェニル基等が挙げられる。
【００６６】
R7で示されるアルキル基又はアリール基が有していてもよい置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アルキル基等が挙げられる。ハロゲン原子、アルキル基については、R1で示される炭化水素基が有していてもよい置換基と同様である。
【００６７】
R7で示されるアルキル基又はアリール基が有していてもよい置換基の数は、特に制限は無く、例えば0〜3個、好ましくは0〜1個、より好ましくは0個である。
【００６８】
R7は、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくは置換されていてもよいアルキル基であり、より好ましくは鎖状アルキル基又は環状アルキル基であり、さらに好ましくは鎖状アルキル基であり、よりさらに好ましくは直鎖状アルキル基である。
【００６９】
R7が鎖状アルキル基の場合、R6の主鎖構成原子数とR7の主鎖構成原子数との和は、例えば1〜8、好ましくは2〜8、より好ましくは3〜7、さらに好ましくは3〜6、よりさらに好ましくは4〜6、特に好ましくは4〜5、とりわけ特に好ましくは4である。
【００７０】
＜1-7．好ましい化合物＞
本発明の一態様において、一般式（1）の中でも、花粉管成長調節活性等の観点から、好ましくは一般式（1A）：
【００７１】
【化７】
2020147524.tif 000008
【００７２】
［式中：R111はハロゲン原子又は水酸基を示す。R112は水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示す。R2は−CO−、−（CH2）1-3−、−S（O）1-2−、若しくは−CO−O−、又はこれらが2つ以上連結してなる2価の基を示す。R4は窒素原子又は炭素原子を示す。R5は同一又は異なって、ハロゲン原子又は置換されていてもよいアルキル基を示す。nは0又は1を示す。R6は単結合、或いは−CO−、−C（−OH）−、若しくは−NH−、又はこれらが2つ以上連結してなる2価の基を示す。R7は鎖状アルキル基又は環状アルキル基を示す。］
が挙げられ、より好ましくは一般式（1AA）：
【００７３】
【化８】
2020147524.tif 000009
【００７４】
［式中：R111はハロゲン原子又は水酸基を示す。R112は水素原子、ハロゲン原子、又は水酸基を示す。R4は窒素原子又は炭素原子を示す。R51は水素原子、ハロゲン原子、又はハロゲン化アルキル基を示す。R61は水素原子、オキソ基、又は水酸基を示す。R7は鎖状アルキル基を示す。］
が挙げられる。
【００７５】
本発明の一態様においては、以下の規定の1つ又は2つ以上を組み合わせて満たす化合物が好ましい。
（a）R1が一般式（11）で表される基である。
（b）R1が一般式（11）で表される基であり、R111が水酸基である。
（c）R1が一般式（11）で表される基であり、R112が水素原子である。
（d）R1が一般式（11）で表される基であり、R111がフッ素原子であり且つR112が水素原子である場合が除かれる。
（e）R1が一般式（11）で表される基ありR111がフッ素原子であり且つR112が水素原子であり、且つR5が一般式（15）で表される基でありR51がフッ素原子である場合が除かれる。
（f）R1が置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよい環状アルキル基である。
（g）R7が炭素数2〜7のアルキル基である。
（h）R7が炭素数4〜7のアルキル基である。
【００７６】
＜1-8．その他＞
一般式（1）で表される化合物には、立体異性体及び光学異性体が含まれ得るが、これらは特に限定されるものではない。
【００７７】
一般式（1）で表される化合物の塩は、農学的に許容される塩である限り、特に制限されるものではない。該塩としては、酸性塩、塩基性塩のいずれも採用することができる。酸性塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；  酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基性塩の例としては、ナトリウム塩、及びカリウム塩等のアルカリ金属塩；  並びにカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；  アンモニアとの塩；  モルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、モノ（ヒドロキシアルキル）アミン、ジ（ヒドロキシアルキル）アミン、トリ（ヒドロキシアルキル）アミン等の有機アミンとの塩等が挙げられる。
【００７８】
一般式（1）で表される化合物は水和物、溶媒和物とすることもできる。溶媒としては、例えば、農学的に許容される有機溶媒（例えばエタノール、グリセロール、酢酸等）等が挙げられる。
【００７９】
2．製造方法
一般式（1）で表される化合物は、様々な方法で合成することができる。例えば、R3が窒素原子である場合の化合物は、例えば以下の反応式：
【００８０】
【化９】
2020147524.tif 000010
【００８１】
［式中、R1、R2、R4、R5、R6、R7、及びnは前記に同じである。Xは水酸基又はハロゲン原子を示す。］
に従って又は準じて合成することができる。また、例えばR3が炭素原子である場合は、一般式（1a1）で表される化合物及び／又は一般式（1a2）で表される化合物に代えて適当な化合物を使用して、例えば縮合反応により合成することができる。
【００８２】
一般式（1a2）で表される化合物の使用量は、収率、合成の容易さ等の観点から、通常、一般式（1a1）で表される化合物1モルに対して0.2〜3モルが好ましく、0.5〜2モルがより好ましい。
【００８３】
本反応は、通常、反応溶媒の存在下で行われる。反応溶媒としては、特に制限されないが、例えばジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、アセトン、トルエン等が挙げられ、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。溶媒は単独で使用してもよく、また、複数併用してもよい。
【００８４】
本反応は、縮合剤の存在下で行うことが好ましい。縮合材としては、例えば1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（EDC）、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）等が挙げられ、好ましくはEDCが挙げられる。縮合剤は、1種単独で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８５】
縮合剤の使用量は、一例として、一般式（1a1）で表される化合物1モルに対して、0.5〜3モルが好ましい。
【００８６】
本反応は、塩基の存在下で行うことが好ましい。塩基としては、特に制限されるものではなく、例えば公知の塩基を広く使用することができる。塩基としては、具体的には炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン（DIPEA）等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムが挙げられる。塩基は、1種単独で用いてもよいし、2種以上を組み合わせて用いてもよい。
【００８７】
塩基の使用量は、一例として、一般式（1a1）で表される化合物1モルに対して、0.5〜3モルが好ましい。
【００８８】
本反応においては、上記成分以外にも、反応の進行を著しく損なわない範囲で、適宜添加剤を使用することもできる。
【００８９】
反応温度は、加熱下、常温下及び冷却下のいずれでも行うことができ、通常、10〜80℃で行うことが好ましい。反応時間は特に制限されず、通常、1時間〜30時間とすることができる。
【００９０】
反応の進行は、クロマトグラフィーのような通常の方法で追跡することができる。反応終了後、溶媒を留去し、生成物はクロマトグラフィー法、再結晶法等の通常の方法で単離精製することができる。また、生成物の構造は、元素分析、MS（ESI-MS）分析、IR分析、1H-NMR、13C-NMR等により同定することができる。
【００９１】
3．用途
本発明の花粉管成長調節剤は、一般式（1）で表される化合物、その塩、及びそれらの溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1種を含有する。本発明の花粉管成長調節剤は、より具体的には、例えば花粉管発芽促進、花粉管伸長促進、花粉管誘引促進、及び花粉管による受精促進からなる群より選択される少なくとも1種に用いるための薬剤である。
【００９２】
本発明の花粉管成長調節剤の対象植物は、花粉を有する植物である限り特に限定されない。例えば、被子植物（双子葉植物、単子葉植物等）、裸子植物等の植物に対して広く適用できる。中でも、好ましくは被子植物に適用できる。具体例としては、トマト、ピーマン、トウガラシ、ナス等のナス類、キュウリ、カボチャ、メロン、スイカ等のウリ類、キャベツ、ブロッコリー、ハクサイ等の菜類、セルリー、パセリー、レタス等の生菜又は香辛菜類、ネギ、タマネギ、ニンニク等のネギ類、ダイズ、ラッカセイ、インゲン、エンドウ、アズキ等の豆類、イチゴ等のその他果菜類、ダイコン、カブ、ニンジン、ゴボウ等の直根類、サトイモ、キャッサバ、バレイショ、サツマイモ、ナガイモ等のイモ類、アスパラガス、ホウレンソウ、ミツバ等の柔菜類、トルコギキョウ、ストック、カーネーション、キク等の花卉類、イネ、コムギ、オオムギ、エンバク、トウモロコシ等の穀物類、ベントグラス、コウライシバ等の芝類、ナタネ、ラッカセイ等の油料作物類、サトウキビ、テンサイ等の糖料作物類、ワタ、イグサ等の繊維料作物類、クローバー、ソルガム、デントコーン等の飼料作物類、リンゴ、ナシ、ブドウ、モモ、サクランボ等の落葉性果樹類、ウンシュウミカン、レモン、グレープフルーツといった柑橘類、サツキ、ツツジ、スギ等の木本類等が挙げられる。これらの中でも、落葉性果樹類（好ましくはバラ類の果樹類、より好ましくはバラ科の果樹類）、豆類等が好ましい。
【００９３】
本発明の花粉管成長調節剤は、上記した有効成分のみからなるものでもよいが、上記した有効成分に加えて、後述の剤形、施用態様等に応じて種々の添加剤を含んでいてもよい。花粉管成長調節剤中の上記有効成分の含有割合は、後述の剤形、施用態様等に応じて適宜決定することができるが、例えば0.0001〜100質量％の範囲を例示することができる。
【００９４】
本発明の花粉管成長調節剤の剤形は、農学的に許容される剤形である限り特に限定されない。例えば、液剤、固形剤、粉剤、顆粒剤、粒剤、水和剤、フロアブル剤、乳剤、ペースト剤、分散剤等が挙げられる。
【００９５】
添加剤は、農学的に許容される添加剤である限り特に限定されない。例えば、担体、界面活性剤、展着剤、スプレー・アジュバント、増粘剤、増量剤、結合剤、ビタミン類、酸化防止剤、pH調整剤、揮散抑制剤、色素等が挙げられる。
【００９６】
本発明は、その一態様において、本発明の花粉管成長調節剤を植物又は花粉に施用することを含む、花粉管成長調節方法に関する。本発明の花粉管成長調節剤は、例えば、人工授粉における花粉管成長調節、自然受粉における花粉管成長調節に利用することができる。
【００９７】
本発明の花粉管成長調節剤の施用態様は、農薬の使用態様として公知の態様（或いは将来開発される態様）である限り特に限定されない。例えば、散布、滴下、塗布、植物生育環境中（土壌中、水中、固形培地中、液体培地中等）への混合又は溶解等が挙げられる。対象は花粉であるので、通常は、花粉に接触させることにより、施用する。花粉は、植物中の花粉でもよいし、植物から採取された花粉であってもよい。後者の場合、花粉を本発明の花粉管成長調節剤で処理した後、すぐに、又は一定時間経過後に、使用（例えば人工授粉等に使用）することができる。
【実施例】
【００９８】
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００９９】
特に明記しない限り、乾燥溶媒を含む全ての反応物または試薬は商業的供給者から得た。特に明記しない限り、すべての反応は、標準的な真空ライン技術を使用して、乾燥ガラス器具中のN2雰囲気下で乾燥溶媒を用いて行われた。すべての後処理および精製手順は空気中で試薬級溶媒を用いて実施した。
【０１００】
分析用薄層クロマトグラフィー（TLC）は、E.Merckシリカゲル60 F254プレコートプレート（0.25mm）を用いて実施した。 展開したクロマトグラムをUVランプ（254nm）によって分析した。 WAKO Presep（登録商標）を備えたBiotage Isolera（登録商標）を用いて中圧液体クロマトグラフィー（MPLC）を行った。 分取薄層クロマトグラフィー（PTLC）は、我々の研究室で調製したWakogel B5 - Fシリカ被覆プレート（0.75mm）を用いて実施した。 高分解能質量スペクトル（HRMS）の測定は、Thermo Fisher Scientific Exactiveで行った。 核磁気共鳴（NMR）スペクトルは、JEOL JNM - ECA - 400（1H 400MHz、13C 150MHz）およびJEOL JNM - ECA - 600（1H 600MHz、13C 150MHz）分光計で記録した。1H NMRの化学シフトは、テトラメチルシラン（δ0.00ppm）またはCD3ODの残留ピーク（δ3.31ppm）に対する百万分率（ppm）で表される。13C NMRの化学シフトはCDCl3（δ77.0 ppm）に対するppmで表される。 データは以下のように報告される：化学シフト、多重度（s ＝一重線、d ＝二重線、dd ＝二重線の二重線、dd ＝二重線の二重線、dt ＝二重線の二重線、t ＝三重線、td ＝二重線の三重線、tt ＝トリプレットトリプレット、m ＝マルチプレット、クイント＝クインテット、sex ＝セクステット、sep ＝セプテット、br ＝ブロード、br s ＝ブロードシングレット、br d ＝ブロードダブレット）、結合定数（Hz）、および積分。
【０１０１】
合成例1-1．3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【０１０２】
【化１０】
2020147524.tif 000011
【０１０３】
100 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ安息香酸（1.0 g、6.3 mmol）、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.3 g、13 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt （1.5 g、11 mmol）、EDCl・HCl（1.9 g、9.9 mmol）およびNEt3（4.5 mL、32 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解した。 室温で19時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ 4：1から7：3）で精製して、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを黄色油状物として得た（1.17 g、92 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.65-7.57 (m, 1H), 7.56-7.50 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C9H9NO2Na [M+Na]+: 224.0494, found: 224.0490。
【０１０４】
合成例1-2．1-（3,4-ジフルオロフェニル）ブタン-1-オン
【０１０５】
【化１１】
2020147524.tif 000012
【０１０６】
100 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（2.1 g、9.5 mmol）およびTHF（30 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次いで、THF中の2M n-プロピルマグネシウムブロミド（6.3 mL、13 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で21時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1）で精製して、1-（3,4-ジフルオロフェニル）ブタン-1-オンを黄色油状物として得た（1.6 g、92 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.71 (m, 2H), 7.30-7.20 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H),1.77 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C10H10F2ONa [M+Na]+: 207.0592, found: 207.0593。
【０１０７】
合成例1-3．1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン
【０１０８】
【化１２】
2020147524.tif 000013
【０１０９】
50 mLの二口丸底フラスコへ、1-（3,4-ジフルオロフェニル）ブタン-1-オン（599 mg、3.1 mmol）、ピペラジン（958 mg、11 mmol）およびMeCN（6  mL）を加えた。 22時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去して、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを黄色固体として得た（747 mg、96 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 13.9, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.20-3.17 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70 (br s, 1H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C14H20FN2O [M+Na]+: 251.1554, found: 251.1554。
【０１１０】
合成例1-4．1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1−オン（BL8）
【０１１１】
【化１３】
2020147524.tif 000014
【０１１２】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（103 mg、0.41 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（77 mg、0.49 mmol）および EDCI・HCl（154 mg、0.81 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で18時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ7：3）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1−オンを白色固体として得た（129 mg、83 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.8, 1.9 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.50 (br, 4H), 3.22 (br s, 4H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.31 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H21F3N2O2K [M+K]+: 429.1187, found: 429.1189。
【０１１３】
合成例1-5．1-（4-（4-（4,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1−オン（BL9）
【０１１４】
【化１４】
2020147524.tif 000015
【０１１５】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（295 mg、1.2 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（231 mg、1.5 mmol）および EDCI・HCl（461 mg、2.4 mmol）をジクロロメタン（6 mL）に溶解した。 室温で21時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。
【０１１６】
濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、1-（4-（4-（4,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1−オンを白色固体として得た（173 mg、38 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.7, 1.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79-6.77 (m, 2H), 4.10-3.60 (br, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.62 (br s, 2H) 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H23FN2O4Na [M+Na]+: 409.1534, found: 409.1532。
【０１１７】
合成例1-6．1-（3-フルオロ-4-（4-（4-ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA1）
【０１１８】
【化１５】
2020147524.tif 000016
【０１１９】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（108 mg、0.43 mmol）、4-ヒドロキシ安息香酸（67 mg、0.49 mmol）およびEDCI HCl（153 mg、0.80 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で13時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ 3：2から7：3）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（4-（4-ヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色固形物として得た（75 mg、47 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.7, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (br s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.60-6.20 (br, 2H) 3.82 (br s, 4H), 3.22 (br s, 4H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H23FN2O3Na [M+Na]+: 393.1585, found: 393.1584。
【０１２０】
合成例1-7．1-（3-フルオロ-4-（4-（2,3,4-トリヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA4）
【０１２１】
【化１６】
2020147524.tif 000017
【０１２２】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（99 mg、0.40 mmol）、2,3,4-トリヒドロキシ安息香酸（82 mg、0.48 mmol） ）およびEDCI・HCl（142 mg、0.74 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。 室温で20時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（4-（2,3,4-トリヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（29 mg、18 %）。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.77 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 14.0, 1.9 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.85 (s, 3H), 3.79 (br s, 4H), 3.25 (br s, 4H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.71 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H23FN2O5K [M+K]+: 441.1223, found: 441.1223。
【０１２３】
合成例1-8．1-（4-（4-ベンゾイルピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オン（UA5）
【０１２４】
【化１７】
2020147524.tif 000018
【０１２５】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（110 mg、0.44 mmol）、安息香酸（60 mg、0.49 mmol）およびEDCI・HCl（ 150 mg、0.78 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で17時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（4-（4-ベンゾイルピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを白色固体として得た（111 mg、71 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 13.7, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.44 (s, 5H), 6.92 (t, 8.4 Hz, 1H), 3.95 (br s, 2H), 3.93 (br s, 4H), 3.37-3.07 (br, 4H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.5 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H23FN2O2Na [M+Na]+: 377.1636, found: 377.1635。
【０１２６】
合成例1-9．1-（4-（4-（3,4-ジメチルベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オン（UA11）
【０１２７】
【化１８】
2020147524.tif 000019
【０１２８】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（105 mg、0.42 mmol）、3,4-ジメチル安息香酸（75 mg、0.50 mmol）および EDCI・HCl（130 mg、0.68 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で16時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジメチルベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを白色固体として得た（93 mg、58 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.8, 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19-7.14 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-3.50 (br, 4H), 3.21 (br s, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.87 (t, 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H27FN2O2Na [M+Na]+: 405.1949, found: 405.1947。
【０１２９】
合成例1-10．1-（4-（4-（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オン（UA30）
【０１３０】
【化１９】
2020147524.tif 000020
【０１３１】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（105 mg、0.42 mmol）、シクロヘキサンカルボニル酸（74 mg、0.58 mmol）およびEDCI ・HCl（115 mg、0.60 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で16時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をPTLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 10：1）で精製して、1-（4-（4-（シクロヘキサンカルボニル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを白色固体として得た（120 mg、79 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.85-1.79 (m, 2H,) 1.79-1.67 (m, 5H), 1.55 (q, J = 12.1 Hz, 2H), 1.34-1.21 (m, 3H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H29FN2O2Na [M+Na]+: 383.2105, found: 383.2104。
【０１３２】
合成例1-11．1-（3-フルオロ-4-（4-（4-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA31）
【０１３３】
【化２０】
2020147524.tif 000021
【０１３４】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（105 mg、0.42 mmol）、4-メチルシクロヘキサンカルボニル酸（71 mg、0.50 mmol） そしてEDCI・HCl（146 mg、0.76 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で22時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（4-（4-メチルシクロヘキサン-1-カルボニル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（97 mg、61 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.8, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 2.44 (tt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.83-1.70 (m, 6H), 1.67-1.53 (m, 4H), 1.49-1.34 (m, 1H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H31FN2O2Na [M+Na]+: 397.2262, found: 397.2259。
【０１３５】
合成例1-12．1-（4-（4-（4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オン（UA32）
【０１３６】
【化２１】
2020147524.tif 000022
【０１３７】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（103 mg、0.41 mmol）、4,4-ジメチルシクロヘキサンカルボニル酸（80 mg、0.49 mmol）およびEDCI・HCl（133 mg、0.69 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で22時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、1-（4-（4-（4,4-ジフルオロシクロヘキサン-1-カルボニル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（117 mg、72 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 13.7, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.85-3.76 (br, 2H), 3.73-3.64 (br, 2H) 3.29-3.12 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.65-2.55 (m, 1H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.00-1.67 (m, 8H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H27F3N2O2Na [M+Na]+: 419.1917, found: 419.1917。
【０１３８】
合成例1-13．1-（3-フルオロ-4-（4-（4-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA33）
【０１３９】
【化２２】
2020147524.tif 000023
【０１４０】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（106 mg、0.42 mmol）、4-フルオロ安息香酸（67 mg、0.48 mmol） 、及びEDCI・HCl（141 mg、0.73 mmol）をジクロロメタン（3  mL）に溶解した。 室温で18時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（4-（4-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（141 mg、90 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.7, 1.8 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.13 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.50 (br, 4H), 3.22 (br s, 4H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H22F2N2O2Na [M+Na]+: 395.1542, found: 395.1538。
【０１４１】
合成例1-14．1-（3-フルオロ-4-（4-（3-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA39）
【０１４２】
【化２３】
2020147524.tif 000024
【０１４３】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（52 mg、0.21 mmol）、3-フルオロ安息香酸（43 mg、0.31 mmol）及びEDCI・HCl（73 mg、0.38 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。 室温で22時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ4：1まで）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（4-（3-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色固体として得た（73 mg、94 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 7.46-7.38 (m, 1H), 7.22 (dt, J = 7.7, 1.2Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.96 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 3.35-3.07 (br, 4H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H22F2N2O2K [M+K]+: 411.1281, found: 411.1282。
【０１４４】
合成例1-15．1-（4-（4-ブチリル-2-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）ブタン-1-オン（UA34）
【０１４５】
【化２４】
2020147524.tif 000025
【０１４６】
反応液を室温で24時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ4：1）で精製して、1-（4-（4-ブチリル-2-フルオロフェニル）ピペラジン-1-イル）ブタン-1-オンを白色固体として得た（ 99 mg、77 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.17 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.64 (m, 4H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C18H25FN2O2Na [M+Na]+: 343.1792, found: 343.1792。
【０１４７】
合成例1-16．1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンジル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1−オン（UA36）
【０１４８】
【化２５】
2020147524.tif 000026
【０１４９】
50 mLの二口丸底フラスコおよびK 2 CO 3（135 mg、0.54 mmol）を真空中で3分間ヒートガンで乾燥させ、室温に冷却した後にN2を補充した。 この容器に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（110 mg、0.44 mmol）および3,4-ジフルオロベンジルブロミド（152 mg、0.73）の混合物を加えた。 THF（3 mL）中で溶解した。 20時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ4：1）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンジル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1−オンを黄色油状物として得た（129 mg、78 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 11.1,7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.15-7.07 (m, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.91 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H23F3N2ONa [M+Na]+: 399.1655, found: 399.1651。
【０１５０】
合成例1-17．1-（4-（4 - （（3,4-ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オン（UA41）
【０１５１】
【化２６】
2020147524.tif 000027
【０１５２】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（97 mg、0.39 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次に、3,4-ジフルオロベンゼンスルホニルクロリド（120 mg、0.49 mmol）を滴下した。 室温で18時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ4：1）で精製して、1-（4-（4 - （（3,4-ジフルオロフェニル）スルホニル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを黄色の油状物として得た（119 mg、69 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.66 (m, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H) 7.59-7.56 (m, 1H), 7.42-7.34 (m, 1H), 6.91 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 4H), 3.25-3.19 (t, 4H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.74 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C20H21F3N2O3SNa [M+Na]+: 499.1117, found: 449.1118。
【０１５３】
合成例2-1．1-（3,4-ジフルオロフェニル）エタン-1-オン
【０１５４】
【化２７】
2020147524.tif 000028
【０１５５】
50 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（1.1 g、5.3 mmol）およびTHF（15 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次いで、THF中の3 M n-オクチルマグネシウムブロミド（2.5 mL、7.5 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で18時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ3：2）で精製して、1-（3,4-ジフルオロフェニル）エタン-1-オンを黄色油状物として得た（474 g、57 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82-7.72 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 1H), 2.60 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C8H6F2ONa [M+Na]+: 179.0279, found: 179.0276。
【０１５６】
合成例2-2．1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オン
【０１５７】
【化２８】
2020147524.tif 000029
【０１５８】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（3,4-ジフルオロフェニル）エタン-1-オン（334 mg、2.1 mmol）、ピペラジン（701 mg、8.3 mmol）およびMeCN（4.7 mL）を加えた。 15時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去して、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オンを黄色固体として得た（460 mg、98 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 13.9, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.21-3.17 (m, 4H), 3.07-3.03 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), a NH proton peak was not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C12H15FN2ONa [M+H]+: 223.1241, found: 223.1240。
【０１５９】
合成例2-3．1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）エタン-1-オン（UA9）
【０１６０】
【化２９】
2020147524.tif 000030
【０１６１】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オン（104 mg、0.47 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（82 mg、0.53 mmol）、 EDCI・HCl（130 mg、0.68 mmol）およびHOBt（96 mg、0.71 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で23時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層をブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝ 9：1）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）エタン-1-オンを白色の固体として得た（81 mg、50 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.61 (m, 3H), 7.46-7.40 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 4.10-3.60 (br, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.55 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H19FN2O4Na [M+Na]+: 381.1221, found: 381.1222。
【０１６２】
合成例2-4．1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）エタン-1-オン（UA10）
【０１６３】
【化３０】
2020147524.tif 000031
【０１６４】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オン（103 mg、0.46 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（91 mg、0.58 mmol）および EDCI・HCl（188 mg、0.98 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で23時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ4：1まで）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）エタン-1-オンを白色固体として得た（10 mg、6 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.26-7.18 (m, 2H), 6.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 4.10-3.50 (br, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.55 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H17F3N2ONa [M+Na]+: 385.1134, found: 385.1135。
【０１６５】
合成例3-1．1-（3,4-ジフルオロフェニル）ヘプタン-1-オン
【０１６６】
【化３１】
2020147524.tif 000032
【０１６７】
100 mL二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（973 mg、4.8 mmol）およびTHF（15 mL）を加えた。 次いで混合物を-78℃に冷却した。 次に、THF中の0.8 M臭化n-ヘキシルマグネシウム（10 mL、7.5 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で17時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1まで）で精製して、1-（3,4-ジフルオロフェニル）ヘプタン-1-オンを黄色油状物として得た（590 mg、54 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.76 (m, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.72 (quint, J = 7.4 Hz, 2H), 1.43-1.26 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C13H16F2ONa [M+Na]+: 249.1061, found: 249.1060。
【０１６８】
合成例3-2．1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ヘプタン-1-オン
【０１６９】
【化３２】
2020147524.tif 000033
【０１７０】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（3,4-ジフルオロフェニル）ヘプタン-1-オン（499 mg、2.2 mmol）、ピペラジン（650 mg、7.7 mmol）およびMeCN（4.7 mL）を加えた。 37時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ヘプタン-1-オンを黄色固体として得た（593 mg、92 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 14.0, 2.0Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.21-3.16 (br, 4H), 3.08-3.02 (br, 4H),2.87(t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.75(br s, 1H) 1.74-1.66 (m, 2H), 1.42-1.26 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C17H26FN2O [M+H]+: 293.2024, found: 293.2021。
【０１７１】
合成例3-3．1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1- イル）-3-フルオロフェニル）ヘプタン-1-オン（UA17）
【０１７２】
【化３３】
2020147524.tif 000034
【０１７３】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ヘプタン-1-オン（101 mg、0.35 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（68 mg、0.43 mmol）、 EDCI・HCl（101 mg、0.53 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（76 mg、0.56 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で18時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム/ EtOAc = 4：1までのクロロホルムのみ）およびPTLC（クロロホルム/ EtOAc = 2：3）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1- イル）-3-フルオロフェニル）ヘプタン-1-オンを白色の固体として得た（124 mg、82 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.7, 1.9Hz, 2H), 7.34-7.28 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10- 3.45 (br, 4H), 3.22 (br, 4H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.41-1.27 (m, 6H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H27F3N2O2Na [M+Na]+: 455.1917, found: 455.1920。
【０１７４】
合成例3-4．1-（4-（4-（4,4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル））ピペラジン-1- イル）-3-フルオロフェニル）ヘプタン-1-オン（UA18）
【０１７５】
【化３４】
2020147524.tif 000035
【０１７６】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ヘプタン-1-オン（102 mg、0.35 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（65 mg、0.42 mmol）、 EDCI・HCl（98 mg、0.51 mmol）および1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（73 mg、0.54 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で18時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 2：3までのクロロホルムのみ）およびPTLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 2：3）によって精製して、1-（4-（4-（4,4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル））ピペラジン-1- イル）-3-フルオロフェニル）ヘプタン-1-オンを白色の固体として得た（47 mg、31 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.11 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3,2.1 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.4, 1.7 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.90 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 34.05-3.80 (br, 2H), 3.80-3.55 (br, 2H), 3.37-3.05 (br, 4H), 2.86 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.32-1.26 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C24H29FN2O4Na [M+Na]+: 451.2004, found: 451.2002。
【０１７７】
合成例4-1．1-（3,4-ジフルオロフェニル）デカン-1-オン
【０１７８】
【化３５】
2020147524.tif 000036
【０１７９】
50 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（822 mg、4.1 mmol）およびTHF（12 mL）を加えた。 次いで混合物を-78℃に冷却した。 次に、THF中の0.5 M臭化n-オクチルマグネシウム（1.3 mL、6.2 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で17時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1）で精製して、1-（3,4-ジフルオロフェニル）デカン-1-オンを黄色油状物として得た（1.0 g、97 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.76 (m, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 2.91 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.43-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H20F2ONa [M+Na]+: 277.1374, found: 277.1375。
【０１８０】
合成例4-2．1- ［3-フルオロ-4-（1-ピペラジニル）フェニル］デカン-1-オン
【０１８１】
【化３６】
2020147524.tif 000037
【０１８２】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（3,4-ジフルオロフェニル）デカン-1-オン（507 mg、2.0 mmol）、ピペラジン（589 mg、7.0 mmol）およびMeCN（4 mL）を加えた。 16時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1- ［3-フルオロ-4-（1-ピペラジニル）フェニル］デカン-1-オンを黄色固体として得た（201 mg、31 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 14.0, 1.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.87 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quin, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41-1.23 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H), a NH proton peak was not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C19H19FN2ONa [M+Na]+: 343.2156, found: 343.2157。
【０１８３】
合成例4-3．1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1 - イル）-3-フルオロフェニル）ノナン-1-オン（UA20）
【０１８４】
【化３７】
2020147524.tif 000038
【０１８５】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ノナン-1-オン（100 mg、0.31 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（61 mg、0.40 mmol）およびEDCI・HCl（104 mg、0.54 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で19時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム/ MeOH = 9：1までのクロロホルムのみ）およびPTLC（クロロホルム/ EtOAc = 2：3）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1 - イル）-3-フルオロフェニル）ノナン-1-オンを白色固体として得た（28 mg、20 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.6, 1.9 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.10-3.60 (br, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.88 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 (quin, J = 7.4 Hz, 2H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), two OH proton peaks were not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C26H33FN2O4Na [M+Na]+: 479.2317, found: 479.2314。
【０１８６】
合成例5-1．1-（3,4-ジフルオロフェニル）-3-メチルブタン-1-オン
【０１８７】
【化３８】
2020147524.tif 000039
【０１８８】
50 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（1.0 g、5.0 mmol）およびTHF（15 mL）を加えた。 次いで混合物を-78℃に冷却した。 次に、THF中の0.9 M臭化イソブチルマグネシウム（8 mL、7.5 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で23時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1）で精製して、1-（3,4-ジフルオロフェニル）-3-メチルブタン-1-オンを黄色油状物として得た（357 mg、36 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.76 (m, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 2.79 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.28 (nonet, J = 6.7 Hz, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 6H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C11H12F2ONa [M+Na]+: 221.0748, found: 211.0748。
【０１８９】
合成例5-2．1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）-3-メチルブタン-1-オン
【０１９０】
【化３９】
2020147524.tif 000040
【０１９１】
50 mL二口丸底フラスコに、1-（3,4-ジフルオロフェニル）-3-メチルブタン-1-オン（261 mg、1.3 mmol）、ピペラジン（398 mg、4.7 mmol）およびMeCN（4 mL）を加えた。 追加されました。 20時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）-3-メチルブタン-1-オンを黄色固体として得た（267 mg、77 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 14.1, 1.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.27 (sep, J = 6.7 Hz, 1H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 6H), a NH proton peak was not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H22FN2O [M+H]+: 265.1711, found: 265.1709。
【０１９２】
合成例5-3．1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1- イル）-3-フルオロフェニル）-3-メチルブタン-1-オン（UA15）
【０１９３】
【化４０】
2020147524.tif 000041
【０１９４】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）-3-メチルブタン-1-オン（93 mg、0.37 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（79 mg、0.50 mmol）およびEDCI・HCl（112 mg、0.58 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で23時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム/ EtOAc = 9：1までのクロロホルムのみ）およびPTLC（ヘキサン/ EtOAc = 4：1）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1- イル）-3-フルオロフェニル）-3-メチルブタン-1-オンを白色固体として得た（70 mg、48 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 13.6, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.10-3.45 (br, 4H), 3.22 (br s, 4H), 2.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.27 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.3 Hz, 6H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H23F3N2O2Na [M+Na]+: 427.1604, found: 427.1600。
【０１９５】
合成例5-4．1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）-3- メチルブタン-1-オン（UA16）
【０１９６】
【化４１】
2020147524.tif 000042
【０１９７】
25 mLスクリューキャップチューブに、11-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）-3-メチルブタン-1-オン（90 mg、0.34 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（75） mg、0.49 mmol）およびEDCI・HCl（110 mg、0.57 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で22時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 7：3から1：1）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）-3- メチルブタン-1-オンを白色固体として得た（64 mg、47 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 13.7, 2.0 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.790 (s, 1H), 6.788 (s, 1H), 4.10-3.55 (m, 4H), 3.22 (br s, 4H), 2.76 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.27 (sext, J = 6.7 Hz, 1H), 0.99 (d, J = 6.7 Hz, 6H), OH proton peaks were not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H25FN2O4Na [M+Na]+: 423.1691, found: 423.1688。
【０１９８】
合成例6-1．2-シクロヘキシル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）エタン-1-オン
【０１９９】
【化４２】
2020147524.tif 000043
【０２００】
50 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（683 mg、3.4 mmol）およびTHF（16 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次いで、THF中の0.87M臭化シクロヘキシルメチルマグネシウム（6 mL、5.2 mmol）を滴下した。
【０２０１】
得られた混合物を室温で18時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ95：5まで）によって精製して、2-シクロヘキシル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）エタン-1-オンを黄色油状物として得た（427 g、53 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (ddd, J = 10.9, 7.7, 2.3 Hz, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 1H), 2.78 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.79-1.62 (m, 5H), 1.36-1.22 (m, 2H), 1.22-1.09 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 2H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C14H17F2O [M+H]+: 261.1061, found: 261.1059。
【０２０２】
合成例6-2．2-シクロヘキシル-1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オン
【０２０３】
【化４３】
2020147524.tif 000044
【０２０４】
50 mLの二口丸底フラスコに、2-シクロヘキシル-1-（3,4-ジフルオロフェニル）エタン-1-オン（210 mg、0.88 mmol）、ピペラジン（246 mg、2.9 mmol）およびMeCN（3 mL）を加えた。 ）を加えた。 19時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、2-シクロヘキシル-1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オンを黄色固体として得た（247 mg、92 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.09-3.02 (m, 4H), 2.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.78-1.61 (m, 5H), 1.35-1.21 (m, 2H), 1.21-1.08 (m, 1H), 1.07-0.93 (m, 2H), a NH proton peak was not observed or overlaped. HRMS (ESI+) m/z calcd for C18H26FN2O [M+H]+: 305.2024, found: 305.2022。
【０２０５】
合成例6-3．2-シクロヘキシル-1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）エタン-1-オン（UA42）
【０２０６】
【化４４】
2020147524.tif 000045
【０２０７】
25 mLスクリューキャップチューブに、2-シクロヘキシル-1-（3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）エタン-1-オン（71 mg、0.23 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（ 39 mg、0.25 mmol）およびEDCI・HCl（66 mg、0.34 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解した。 室温で17時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ4：1まで）で精製して、2-シクロヘキシル-1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロフェニル）エタン-1-オンを白色固体として得た（92 mg、90 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 13.7, 1.9 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.10-3.45 (br, 4H), 3.23 (br s, 4H), 2.74 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H), 1.35-1.08 (m, 3H), 1.06-0.93 (m, 2H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C25H27F3N2O2Na [M+Na]+: 467.1917, found: 467.1914。
【０２０８】
合成例7-1．4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミド
【０２０９】
【化４５】
2020147524.tif 000046
【０２１０】
100 mL二口丸底フラスコに、4-フルオロ安息香酸（1.0 g、7.1 mmol）、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.4 g、14 mmol）およびEDCl・HCl（2.1 g、21 mmol）を加えた。 ジクロロメタン（12 mL）に溶解した。 室温で13時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ 9：1から7：3）で精製して、4−フルオロ−N−メトキシ−N−メチルベンズアミドを黄色油状物として得た（932 mg、72 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.21 (m, 2H), 7.08 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.36 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C9H10NO2Na [M+Na]+: 206.0587, found: 206.0588。
【０２１１】
合成例7-2．1-（4-フルオロフェニル）ブタン-1-オン
【０２１２】
【化４６】
2020147524.tif 000047
【０２１３】
50 mL二口丸底フラスコに、4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（933 mg、5.1 mmol）およびTHF（15 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次いで、THF中の2M n-プロピルマグネシウムブロミド（6.3 mL、13 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で13時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去して、1-（4-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを黄色油状物として得た（750 mg、88 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 2H), 7.12 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.77 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C10H11FONa [M+Na]+: 189.0686, found: 189.0687。
【０２１４】
合成例7-3．1-（4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン
【０２１５】
【化４７】
2020147524.tif 000048
【０２１６】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（4-フルオロフェニル）ブタン-1-オン（677 mg、4.1 mmol）、ピペラジン（1.2 g、14 mmol）およびMeCN（7.6 mL）を加えた。 42時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを黄色固体として得た（662 mg、70 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.34-3.28 (m, 4H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H), a NH proton peak was not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C14H21N2O [M+H]+: 233.1648, found: 233.2647。
【０２１７】
合成例7-4．1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA7）
【０２１８】
【化４８】
2020147524.tif 000049
【０２１９】
シュレンク管に、1-（4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（109 mg、0.47 mmol）、3,4-ジクロロ安息香酸（76 mg、0.48 mmol）およびEDCI・HCl（154 mg、0.80 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で14時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（141 mg、80 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.26-7.16 (m, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.75 (br s, 4H), 3.38 (br s, 4H), 2.87 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H22F2N2O2Na [M+Na]+: 395.1542, found: 395.1540。
【０２２０】
合成例8-1．4-フルオロ-N-メトキシ-N、3-ジメチルベンズアミド
【０２２１】
【化４９】
2020147524.tif 000050
【０２２２】
50 mLの二口丸底フラスコに、4-フルオロ-3-メチル安息香酸（694 mg、4.5 mmol）、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（947 mg、13 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（1.1 g、8.0 mmol）、EDCl・HCl（1.5 g、7.9 mmol）およびNEt3（3 mL、22 mmol）をジクロロメタン（25 mL）に溶解した。 室温で19時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1まで）で精製して、4-フルオロ-N-メトキシ-N、3-ジメチルベンズアミドを黄色油状物として得た（791 mg、89 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.01 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C10H12FNO2Na [M+Na]+: 220.0744, found: 220.0742。
【０２２３】
合成例8-2．1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）ブタン-1-オン
【０２２４】
【化５０】
2020147524.tif 000051
【０２２５】
50 mLの二口丸底フラスコに、4-フルオロ-N-メトキシ-N、3-ジメチルベンズアミド（494 mg、2.5 mmol）およびTHF（7.5 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次いで、THF中2Mのn-プロピルマグネシウムブロミド（2.0 mL、4.0 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で21時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ9：1まで）で精製して、1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）ブタン-1-オンを黄色油状物として得た（418 mg、92 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81-7.76 (m, 1H), 7.06 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.76 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C11H13FONa [M+Na]+: 203.0843, found: 203.0844。
【０２２６】
合成例8-3．1-（3-メチル-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン
【０２２７】
【化５１】
2020147524.tif 000052
【０２２８】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（4-フルオロ-3-メチルフェニル）ブタン-1-オン（316 mg、1.8 mmol）、K 2 CO 3（801 mg、5.8 mmol）、ピペラジン（507 g、6.0 mmol）およびDMSO（4 mL）を加えた。 120℃で3日間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（3-メチル-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを黄色固体として得た（159 mg、37 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.75 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.07-3.02 (m, 4H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.89 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.81-1.69 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), a NH proton peak was not observed or overlap. HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H23N2O [M+H]+: 247.1805, found: 247.1802。
【０２２９】
合成例8-4．1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-メチルフェニル）ブタン-1-オン（UA14）
【０２３０】
【化５２】
2020147524.tif 000053
【０２３１】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-メチル-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（57 mg、0.23 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（48 mg、0.31 mmol）およびEDCI・HCl（90 mg、0.47 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。 室温で21時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をPTLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 2：3まで）で精製して、1-（4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-メチルフェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（28 mg、31 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83-7.76 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.80 (s, 2H), 4.05-3.55 (br, 4H), 3.35-2.93 (br, 4H), 2.90 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.82-1.68 (m, 2H), 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H), two OH proton peaks were not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H26N2O4Na [M+Na]+: 405.1785, found: 405.1787。
【０２３２】
合成例9-1．4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-3-（トリフルオロメチル）ベンズアミド
【０２３３】
【化５３】
2020147524.tif 000054
【０２３４】
100 mLの二口丸底フラスコに、4-フルオロ-3-トリフルオロメチル安息香酸（1.0 g、5.7 mmol）、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.2 g、12 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（ 1.3 g、9.7 mmol）、EDCl・HCl（2.0 g、10 mmol）およびNEt3（4.8 mL、35 mmol）をジクロロメタン（35 mL）に溶解した。 室温で18時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ4：1）で精製して、4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-3-（トリフルオロメチル）ベンズアミドを黄色油状物として得た（1.1 g、78 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.6, 4.8, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55 (s, 3H), 3.37 (s, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C10H9F4NO2Na [M+Na]+: 274.0462, found: 274.0464。
【０２３５】
合成例9-2．1-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン-1-オン
【０２３６】
【化５４】
2020147524.tif 000055
【０２３７】
50 mLの二口丸底フラスコに、4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチル-3-（トリフルオロメチル）ベンズアミド（708 mg、2.8 mmol）およびTHF（7.5 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次に、THF中の2M n-プロピルマグネシウムブロミド（2.1 mL、4.2 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で13時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ4：1）で精製して、1-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン-1-オンを黄色油状物として得た（523 mg、82 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０２３８】
合成例9-3．1-（4-（ピペラジン-1-イル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン-1-オン
【０２３９】
【化５５】
2020147524.tif 000056
【０２４０】
50 mLの二口丸底フラスコに、1-（4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン-1-オン（355 mg、1.5 mmol）、ピペラジン（460 mg、5.5 mmol）およびMeCN（3 mL）を加えた。 21時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（4-（ピペラジン-1-イル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン-1-オンを黄色固体として得た（395 mg、88 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.17-3.09 (m, 4H), 3.09-3.00 (m, 4H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 (br s, 1H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C15H20F3N2O [M+H]+: 301.1522, found: 301.1524。
【０２４１】
合成例9-4．1-（4-（4-（4-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン - 1-オン（UA29）
【０２４２】
【化５６】
2020147524.tif 000057
【０２４３】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（4-（ピペラジン-1-イル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン-1-オン（79 mg、0.26 mmol）、4-フルオロ安息香酸（54 mg、0.38 mmol）およびEDCI・HCl（84 mg、0.44 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。 室温で23時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（4-（4-（4-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-（トリフルオロメチル）フェニル）ブタン - 1-オンを白色固体として得た（108 mg、94 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.46 (q, J = 4.8 Hz, 2H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.10-3.50 (br, 4H), 3.30-3.00 (br, 4H), 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.76 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C22H22F4N2O2Na [M+Na]+: 445.1510, found: 445.1512。
【０２４４】
合成例10-1．3-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド
【０２４５】
【化５７】
2020147524.tif 000058
【０２４６】
50 mLの二口丸底フラスコに、3-クロロ-4-フルオロ安息香酸（593 mg、3.4 mmol）、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（680 mg、7.0 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（ 798 mg、9.7 mmol）、EDCl・HCl（2.0 g、5.9 mmol）およびNEt3（2.9 mL、21 mmol）をジクロロメタン（21 mL）に溶解した。 室温で18時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみ4：1）で精製して、3-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミドを黄色油状物として得た（606 g、83 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.98-7.94 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 3.55 (s, 3H), 3.39 (s, 3H)。
【０２４７】
合成例10-2．1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）ブタン-1-オン
【０２４８】
【化５８】
2020147524.tif 000059
【０２４９】
50 mLの二口丸底フラスコに、3-クロロ-4-フルオロ-N-メトキシ-N-メチルベンズアミド（484 mg、2.2 mmol）およびTHF（7.5 mL）を加えた。 次いで混合物を0℃に冷却した。 次に、THF中の2M n-プロピルマグネシウムブロミド（1.5 mL、3.0 mmol）を滴下した。 得られた混合物を室温で21時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NH4Cl水溶液を加えることにより反応をクエンチした。 そして室温で10分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン/ EtOAc =ヘキサンのみ4：1）で精製して、1-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）ブタン-1-オンを黄色油状物として得た（352 mg、76 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.30 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.79 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２５０】
合成例10-3．1-（3-クロロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン
【０２５１】
【化５９】
2020147524.tif 000060
【０２５２】
50 mL二口丸底フラスコに、1-（4-フルオロ-3-クロロメチルフェニル）ブタン-1-オン（295 mg、1.5 mmol）、ピペラジン（460 mg、5.5 mmol）およびMeCN（3 mL）を加えた。
【０２５３】
21時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、1-（3-クロロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを黄色固体として得た（286 mg）。 、71 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 14.0, 2.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.23-3.15 (m, 4H), 3.09-3-01(m, 4H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H), a NH proton peak was not observed。
【０２５４】
合成例10-4．1-（3-クロロ-4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン - 1-オン（UA24）
【０２５５】
【化６０】
2020147524.tif 000061
【０２５６】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-クロロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（71 mg、0.27 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（54 mg、0.38 mmol）およびEDCI・HCl（84 mg、0.44 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。 室温で16時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ7：3）で精製して、1-（3-クロロ-4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン - 1-オンを白色固体として得た（118 mg、96 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.0  Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.5, 2.0  Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 4.10-3.45 (br, 4H), 3.20-2.96 (br, 4H), 2.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０２５７】
合成例10-5．1-（3-クロロ-4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA25）
【０２５８】
【化６１】
2020147524.tif 000062
【０２５９】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-クロロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（69 mg、0.26 mmol）、3,4-ジヒドロキシ安息香酸（75 mg、0.49） mmol）およびEDCI・HCl（81 mg、0.42 mmol）をジクロロメタン（2 mL）に溶解した。 室温で21時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 4：1から3：2）で精製して、1-（3-クロロ-4-（4-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（57 mg、54 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3  Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 4.05-3.55 (br, 4H), 3.20-2.90 (br, 4H), 2.98-2.88 (m, 2H), 1.77 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H), two OH proton peaks were not observed。
【０２６０】
合成例10-6．1-（3-クロロ-4-（4-（4-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（UA28）
【０２６１】
【化６２】
2020147524.tif 000063
【０２６２】
25 mLスクリューキャップチューブに、1-（3-クロロ-4-（ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（74 mg、0.28 mmol）、4-ジフルオロ安息香酸（51 mg、0.36 mmol）及びEDCI・HCl（81 mg、0.42 mmol）をジクロロメタン（2  mL）に溶解した。 室温で23時間撹拌した後、混合物をEtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、1-（3-クロロ-4-（4-（4-フルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色固体として得た（102 mg、95 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.10-3.10 (br, 4H), 3.20-2.95 (br, 4H), 2.93 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.78 (sext, J = 7.4 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H22ClFN2O2Na [M+Na]+: 411.1246, found: 411.1245。
【０２６３】
合成例11-1．3,4-ジフルオロ安息香酸エチル
【０２６４】
【化６３】
2020147524.tif 000064
【０２６５】
100 mL二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ安息香酸（1.0 g、6.3 mmol）、EtOH（0.74 mL、13 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（1.5 g、11 mmol）、EDCI ・HCl（2.2 g、11 mmol）およびNEt3（5.3 mL、38 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解した。 室温で24時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1まで）で精製して、3,4-ジフルオロ安息香酸エチルを黄色油状物として得た（746 mg、64 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.81 (m, 2H), 7.22 (q, J = 8.7 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C9H8F2O2Na [M+Na]+: 209.0385, found: 209.0386。
【０２６６】
合成例11-2．3-フルオロ-4-（1-ピペラジン-1-イル）安息香酸エチル
【０２６７】
【化６４】
2020147524.tif 000065
【０２６８】
50 mLの二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ安息香酸エチル（243 mg、1.3 mmol）、ピペラジン（407 mg、4.8 mmol）およびMeCN（2.5 mL）を加えた。 3日間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ4：1）で精製して、3-フルオロ-4-（1-ピペラジン-1-イル）安息香酸エチルを黄色油状物として得た（201 mg、61 %）。
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 13.8, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.18-3.15 (m, 4H), 3.06-3.03 (m, 4H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
【０２６９】
合成例11-3．4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロ安息香酸エチル（UA37）
【０２７０】
【化６５】
2020147524.tif 000066
【０２７１】
25 mLスクリューキャップチューブに、3-フルオロ-4-（1-ピペラジン-1-イル）安息香酸エチル（73 mg、0.29 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（51 mg、0.32 mmol）およびEDCI・HCl （83 mg、0.43 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で20時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ4：1）で精製して、4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-3-フルオロ安息香酸エチルを黄色油状物として得た（85 mg、75 %）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J = 8.4, 12.4 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 13.4, 1.8 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.10-3.50 (m, 4H), 3.35-3.30 (br s, 4H), 3.21 (br, 4H), 1.38 (t, J = 7.1  Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C20H19F3N2O3Na [M+Na]+: 393.1421, found: 393.1417。
【０２７２】
合成例12-1．N-エチル3,4-ジフルオロベンゾアミド
【０２７３】
【化６６】
2020147524.tif 000067
【０２７４】
100 mL二口丸底フラスコに、3,4-ジフルオロ安息香酸（1.0 g、6.3 mmol）、EtNH 2（0.74 mL、13 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）（1.5 g、11 mmol）、EDCI ・HCl（2.2 g、11 mmol）およびNEt3（5.3 mL、38 mmol）をジクロロメタン（40 mL）に溶解した。 室温で24時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、ジクロロメタンで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ EtOAc ＝クロロホルムのみ9：1）で精製して、N-エチル3,4-ジフルオロベンゾアミドを黄色油状物として得た（1.0 g、89 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (ddd, J = 10.8, 7.6, 2.2 Hz, 2H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H). 6.08 (br s, 1H), 3.52-3.43 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
【０２７５】
合成例12-2．N-エチル-3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）ベンズアミド
【０２７６】
【化６７】
2020147524.tif 000068
【０２７７】
50 mLの二口丸底フラスコに、N-エチル3,4-ジフルオロベンゾアミド（0.26 mg、1.4 mmol）、ピペラジン（410 mg、4.9 mmol）およびMeCN（2.5 mL）を加えた。 3日間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ8：2まで）で精製して、N-エチル-3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）ベンズアミドを黄色油状物として得た（201 mg、61 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49-7.46 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.97 (br s, 1H), 3.53-3.44 (m, 2H), 3.16-3.10 (m, 4H), 3.08-3.03 (m, 4H), 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), a NH proton peak was not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C13H19FN3O [M+H]+: 252.1507, found: 252.1507。
【０２７８】
合成例12-3．4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-N-エチル-3-フルオロベンズアミド（UA38）
【０２７９】
【化６８】
2020147524.tif 000069
【０２８０】
25 mLスクリューキャップチューブに、エチルN-エチル-3-フルオロ-4-（ピペラジン-1-イル）ベンズアミド（72 mg、0.29 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（57 mg、0.36 mmol）およびEDCI ・HCl（89 mg、0.46 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 室温で20時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（クロロホルム／ MeOH ＝クロロホルムのみ4：1）で精製して、4-（4-（3,4-ジフルオロベンゾイル）ピペラジン-1-イル）-N-エチル-3-フルオロベンズアミドを黄色油状物として得た（90 mg、80 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53-7.45 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 1H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.92 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 5.98 (br s, 1H), 4,10-3,55 (m, 4H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.18 (br s, 4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C20H20F3N3O2Na [M+Na]+: 414.1400, found: 414.1400。
【０２８１】
合成例13-1．1-（3-フルオロ-4-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン
【０２８２】
【化６９】
2020147524.tif 000070
【０２８３】
50 mL二口丸底フラスコに、1-（3,4-ジフルオロフェニル）ブタン-1-オン（329 mg、1.8 mmol）および4-ピペリジンメタノール（658 mg、5.7 mmol）をMeCN（3 mL）に溶解した。15時間還流した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ 9：1から2：3）で精製して、1-（3-フルオロ-4-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オンを白色の固体として得た（385 mg、77 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 14.0, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 3.66 (br d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (td, J = 12.1, 2.3 Hz, 2H), 1.86 (br d, J = 14.1 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53-1.39 (m, 3H), 0.99 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C16H23FNO2[M+H]+: 302.1527, found: 302.1526。
【０２８４】
合成例13-2．（1-（4-ブチリル-2-フルオロフェニル）ピペリジン-4-イル）メチル3,4-ジフルオロベンゾアート（UA23）
【０２８５】
【化７０】
2020147524.tif 000071
【０２８６】
シュレンク管に、1-（3-フルオロ-4-（4-（ヒドロキシメチル）ピペリジン-1-イル）フェニル）ブタン-1-オン（108 mg、0.60 mmol）、3,4-ジフルオロ安息香酸（90 mg） 、0.57 mmol）、DMAP（64 mg、0.52 mmol）およびEDCI・HCl（138 mg、0.72 mmol）をジクロロメタン（3 mL）に溶解した。 80℃で9時間撹拌した後、混合物を水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をMPLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ヘキサンのみからEtOAcのみ）で精製して、（1-（4-ブチリル-2-フルオロフェニル）ピペリジン-4-イル）メチル3,4-ジフルオロベンゾアートを黄色油状物として得た（144 mg、76 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.82 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 13.8, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.68 (br d, J = 12.2 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87-2.77 (m, 2H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.92 (br d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.75 (sext, J = 7.3 Hz, 2H), 1.67-1.54 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.5 Hz, 3H). HRMS (ESI+) m/z calcd for C23H24F3NO3Na [M+Na]+: 442.1600, found: 442.1604。
【０２８７】
合成例14-1．（3,4-ジヒドロキシフェニル）（4-（2-フルオロ-4-（1-ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）メタノン（UA21）
【０２８８】
【化７１】
2020147524.tif 000072
【０２８９】
5 mLスクリューキャップチューブに、N-（3,4-ジヒドロキシベンゾイル）-N ' - （4-ブタノイル-2-フルオロフェニル）ピラジン（31 mg、0.080 mmol）をMeOH（1 mL）に溶解した。 次いで混合物を-10℃に冷却した。 次いで、無水MeOH（0.5 mL）中のNaBH4（9.2 mg、0.24 mmol）の溶液を加えた。 得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を加えることによって反応をクエンチした。 そして5分間撹拌した。
【０２９０】
有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をPTLC（クロロホルム／ EtOAc ＝ 2：3）で精製して、（3,4-ジヒドロキシフェニル）（4-（2-フルオロ-4-（1-ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）メタノンを白色の固体として得た（20 mg、61 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09-7.00 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 4.62 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.02-3.80 (br, 2H), 3.79-3.50 (br, 2H), 3.23-2.85 (br, 4H), 1.83-1.57 (m, 2H), 1.47-1.19 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 3H), three NH proton peaks were not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H26FN2O4[M+H]+: 425.1683, found: 425.1680。
【０２９１】
合成例14-2．（3,4-ジフルオロフェニル）（4-（2-フルオロ-4-（1-ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）メタノン（UA22）
【０２９２】
【化７２】
2020147524.tif 000073
【０２９３】
5 mLスクリューキャップチューブに、N-（3,4-ジフルオロベンゾイル）-N ' - （4-ブタノイル-2-フルオロフェニル）ピラジン（28 mg、0.073 mmol）をMeOH（1 mL）に溶解した。 次いで混合物を-10℃に冷却した。 次いで、無水MeOH（0.5 mL）中のNaBH4（5.9 mg、0.16 mmol）の溶液を添加した。 得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。 EtOAcおよび飽和NaHCO3水溶液を加えることによって反応をクエンチした。 そして5分間撹拌した。 有機層を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。 濾過後、溶媒を蒸発により除去した。 得られた残渣をPTLC（ヘキサン／ EtOAc ＝ 3：2）で精製して、（3,4-ジフルオロフェニル）（4-（2-フルオロ-4-（1-ヒドロキシブチル）フェニル）ピペラジン-1-イル）メタノンを白色の固体として得た（27 mg、93 %）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.28 (m, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 2H), 6.90 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 4.66-4.59 (m, 1H), 4.10-3.50 (br, 4H), 3.25-2.90 (br, 4H), 1.85-1.58 (m, 2H), 1.48-1.22 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), a NH proton peak was not observed. HRMS (ESI+) m/z calcd for C21H24F3N2O2[M+H]+: 415.1604, found: 415.1600。
【０２９４】
試験例1．花粉成長調節活性の測定
花粉管成長調節活性の測定にはモデル植物であるシロイヌナズナを用いた。シロイヌナズナは23℃、16時間明期・8時間暗期のサイクルで培養した。開花したばかりの花の花粉を花粉管伸長培地（0.01 % H3BO3, 1 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 10 % sucrose, 1 % low-melting agaroseに終濃度10 μMの各化合物を添加）上に塗布した。花粉を塗布したサンプルを湿潤箱に入れ、23℃で一晩インキュベーションして花粉管を発芽・伸長させた。
【０２９５】
顕微鏡像から花粉管の発芽の程度を評価した。評価は、＋＋、＋、−の3段階で行った。評価基準は以下の通りである。なお、＋＋、＋、−それぞれの評価について、代表的な顕微鏡像を図１に示す。
＋＋：被検物質としてブラシノライド（BL）を使用した場合と同程度
−：被検物質無しの場合（ネガティブコントロール）と同程度
＋：＋＋と−の評価の中間。
【０２９６】
結果を表１〜３に示す。
【０２９７】
試験例2．花粉管誘引活性の測定 (in vitro法)
花粉管誘引活性の測定(in vitro法)にはシロイヌナズナを用いた。シロイヌナズナは試験例1と同様の条件で培養した。開花したばかりの花の花粉を花粉管伸長培地（0.01 % H3BO3, 1 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 10 % sucrose, 1 % low-melting agaroseに終濃度5 μMの各化合物を添加）上に塗布した。実験前日に除雄しておいためしべの子房部分を切り開き、胚珠を取り出して培地上に花粉から約100μm離して置いた。1サンプルにつき、胚珠6-8個ずつを並べた。サンプルを湿潤箱に入れ、23℃で3時間インキュベーションして花粉管を発芽・伸長させ、その後共焦点顕微鏡で花粉管が胚珠に誘引されるかどうかを12時間タイムラプス観察した。
【０２９８】
顕微鏡像から花粉管の誘引率を評価した。評価は、1サンプルあたり6-8個並べた胚珠のうち、花粉管を誘引した胚珠の割合を求めることにより行った。
【０２９９】
結果を図２に示す。
【０３００】
試験例3．花粉管誘引活性の測定 (semi-in vivo法)
花粉管誘引活性の測定(semi-in vivo法)にはシロイヌナズナを用いた。シロイヌナズナは試験例1と同様の条件で培養した。実験前日に除雄しておいためしべの柱頭に、開花したばかりの花の花粉を受粉した。受粉しためしべの花柱と柱頭部分だけを切り取り、花粉管伸長培地（0.01 % H3BO3, 1 mM CaCl2, 5 mM KCl, 1 mM MgSO4, 10 % sucrose, 1 % low-melting agaroseに終濃度5 μMの各化合物を添加）上にのせた。残った子房部分を切り開き、胚珠を取り出して花柱の切り口から約200-300μm離して置いた。花柱1個につき、胚珠6個ずつを並べた。サンプルを湿潤箱に入れ、23℃で3時間インキュベーションして花粉管を発芽・伸長させ、その後共焦点顕微鏡で花粉管が胚珠に誘引されるかどうかを12時間タイムラプス観察した。
【０３０１】
顕微鏡像から花粉管の誘引率を評価した。評価は、花柱1個あたり6個並べた胚珠のうち、花粉管を誘引した胚珠の割合を求めることにより行った。
【０３０２】
結果を図３〜５に示す。
【０３０３】
【表１】
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【０３０４】
【表２】
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【０３０５】
【表３】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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