(57)【要約】      （修正有）【課題】多様な構造修飾可能性を有するアルカロイド類を自己集合体の骨格構造として用いた新規機能性化合物の提供。【解決手段】下式で表されるビスピロリジノインドリン誘導体である両親媒性化合物。2020070268.tif 000015式中、Ｒ１及びＲ２はＨ、保護基等、Ｘは互いの末端において連結していてもよい炭化水素基、Ｙはアルキレングリコール鎖等である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式（Ｉ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体である両親媒性化合物：
【化１】
2020070268.tif 000013
（式中、Ｘは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、疎水性鎖を有する基であり；Ｙは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、親水性鎖を有する基であり；各Ｒ１は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基であり；各Ｒ２は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基である。）。
【請求項２】
２つのＹが連結する２位及び２’位の立体配置が、［２Ｓ、２’Ｓ]又は［２Ｒ、２’Ｒ]である、請求項１に記載の両親媒性化合物。
【請求項３】
Ｘが、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する基であり、それら炭化水素鎖は互いの末端において連結していてもよい、請求項１又は２に記載の両親媒性化合物。
【請求項４】
前記炭化水素鎖が、Ｃ５−Ｃ３０の炭化水素鎖である、請求項３に記載の両親媒性化合物。
【請求項５】
Ｙが、アルキレングリコール鎖、ポリアミン、又はポリペプチドを有する基である、請求項１〜４のいずれか１に記載の両親媒性化合物。
【請求項６】
前記アルキレングリコール鎖が、エチレングリコール鎖である、請求項５に記載の両親媒性化合物。
【請求項７】
Ｘが、ビスピロリジノインドリン骨格との連結基として、アルキニレン、アルケニル、又はアリール基を有する、請求項１〜６のいずれか１に記載の両親媒性化合物。
【請求項８】
Ｙが、ビスピロリジノインドリン骨格との連結基として、エステル基、スルホン酸エステル基、アミノ基を有するアルキレン基、エーテル基、アミド基、又はスルホンアミド基を有する、請求項１〜７のいずれか１に記載の両親媒性化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１に記載の両親媒性化合物が集合して形成されている、球状分子集合体。
【請求項１０】
平均粒子サイズが、１００〜２０００ｎｍである、請求項９に記載の球状分子集合体。
【請求項１１】
以下の式（ＩＩ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体化合物：
【化２】
2020070268.tif 000014
（式中、Ｒａは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、ハロゲン原子又はスルホン酸エステル基であり；Ｒｂは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、エステル基、スルホン酸エステル基、エーテル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、又はスルホンアミド基であり；各Ｒ１は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基であり；各Ｒ２は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基である。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルカロイド骨格を有する新規両親媒性化合物、より詳細には、両親媒性を有するビスピロリジノインドリン誘導体化合物、及びそれらの分子集合体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルカロイド類は自然界の貴重な資源の１つであり、構造的および機能的に多様な化合物が存在することが知られている。特に、医学的に重要なインドール／キノリンアルカロイド化合物は、以下に例示するように、複数の立体中心に加えて、豊富な官能基を有する骨格構造を有する。
【化１】
2020070268.tif 000002
【０００３】
これらのアルカロイド類の機能の１つは、キラル認識であり、例えば、インドールアルカロイドである（−）／（＋）−ブルシンは、光学分割のためのキラルアミンとして用いられてきた。また、キノリンアルカロイドの分子認識機能を活用した例は、不斉ジヒドロキシ化のためのＣ２対称性リガンドのジアステレオマー対の開発である。（−）−キニンをＣ２対称リガンドのキラル構成要素として用いることで、オレフィンのジヒドロキシル化を高いエナンチオ選択的で実現できる。一方、（−）−キニンに代えて、８位及び９位の立体化学が異なるジアステレオマー（＋）−キニジンを用いることで、エナンチオ面選択性が逆転した不斉ジヒドロキシル化を進行させ、鏡像体のジオールを高いエナンチオ選択性で得ることができる。
【０００４】
また、アルカロイド類として、ピロリジン環を連結したインドリンの二量体からなる骨格構造を有する化合物であるビスピロリジノインドリン群が知られており、例えば、（＋）−ケトシンがヒストンメチル化酵素阻害作用を有し、或いは、（＋）−ＷＩＮ６４８２１がＮＫ１受容体アゴニストであることが報告されている（例えば、非特許文献１〜３）。
【化２】
2020070268.tif 000003
【０００５】
これまで、天然アルカロイドおよびそれらの合成誘導体については、薬物、光学分割試薬、およびキラル補助基の分野において開発がなされてきているが、かかるアルカロイド類を自己集合分子の骨格構造として用いる試みはなされていない。また、一般に、自己集合分子の骨格構造としては、リン脂質や糖脂質、アミノ酸脂質、ステロイド類などが従来用いられてきたが、種々の機能性を付与するための官能基の合成的導入が容易ではなく、また、集合体の熱的安定性等の課題が存在した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】M. J. Fuchter ら、 Nat. Chem. Biol. 2013, 9, 136.
【非特許文献２】C. J. Barrow Bioorg、 Med. Chem. Lett. 1995, 5, 377.
【非特許文献３】A. D. Borthwick、 Chem. Rev. 2012, 112, 3641.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
このような背景から、本発明は、多様な構造修飾可能性を有するアルカロイド類を自己集合体の骨格構造として用いた新規機能性化合物を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討を行った結果、両親媒性を付与したビスピロリジノインドリン骨格を有する化合物が、熱安定性が高く、キラルで、均一で制御可能なサイズの球状分子集合体を形成することを見出した。また、かかるビスピロリジノインドリン誘導体が、Ｌ−トリプトファンを原料とし、光学分割操作を行わずに合成することができ、多様な構造修飾が可能であり、種々の機能的用途において好適なスキャッフォールドとして用いられ得ることを見出した。これら知見に基づき、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、一態様において、
＜１＞  以下の式（Ｉ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体である両親媒性化合物：
【化３】
2020070268.tif 000004
（式中、Ｘは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、疎水性鎖を有する基であり；Ｙは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、親水性鎖を有する基であり；各Ｒ１は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基であり；各Ｒ２は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基である。）；
＜２＞２つのＹが連結する２位及び２’位の立体配置が、［２Ｓ、２’Ｓ]又は［２Ｒ、２’Ｒ]である、上記＜１＞に記載の両親媒性化合物；
＜３＞Ｘが、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する基であり、それら炭化水素鎖は互いの末端において連結していてもよい、上記＜１＞又は＜２＞に記載の両親媒性化合物；
＜４＞前記炭化水素鎖が、Ｃ５−Ｃ３０の炭化水素鎖である、上記＜３＞に記載の両親媒性化合物；
＜５＞Ｙが、アルキレングリコール鎖、ポリアミン、又はポリペプチドを有する基である、上記＜１＞〜＜４＞のいずれか１に記載の両親媒性化合物；
＜６＞前記アルキレングリコール鎖が、エチレングリコール鎖である、上記＜５＞に記載の両親媒性化合物；
＜７＞Ｘが、ビスピロリジノインドリン骨格との連結基として、アルキニレン、アルケニル、又はアリール基を有する、上記＜１＞〜＜６＞のいずれか１に記載の両親媒性化合物；及び
＜８＞Ｙが、ビスピロリジノインドリン骨格との連結基として、エステル基、スルホン酸エステル基、アミノ基を有するアルキレン基、エーテル基、アミド基、又はスルホンアミド基を有する、上記＜１＞〜＜７＞のいずれか１に記載の両親媒性化合物
を提供するものである。
【００１０】
また、別の態様において、本発明は上記両親媒性化合物の集合体及び、両親媒性化合物の合成に好適な中間体化合物にも関する。すなわち、本発明は、
＜９＞上記＜１＞〜＜８＞のいずれか１に記載の両親媒性化合物が集合して形成されている、球状分子集合体；
＜１０＞平均粒子サイズが、１００〜２０００ｎｍである、上記＜９＞に記載の球状分子集合体；及び
＜１１＞以下の式（ＩＩ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体化合物：
【化４】
2020070268.tif 000005
（式中、Ｒａは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、ハロゲン原子又はスルホン酸エステル基であり；Ｒｂは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、エステル基、スルホン酸エステル基、エーテル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、又はスルホンアミド基であり；各Ｒ１は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基であり；各Ｒ２は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基である。）。
を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、ビスピロリジノインドリン骨格の両側にそれぞれ疎水性鎖と親水性鎖を連結した両親媒性の構造を有することで、熱安定性が高く、キラルで、均一で制御可能なサイズの球状分子集合体を形成するができる。そして、ビスピロリジノインドリン部分の２、２’位の立体配置を改変することにより、２、２’位と３ａ、３ａ’位との相対的な立体化学がそれぞれ［ｓｙｎ／ｓｙｎ]型、 [ａｎｔｉ／ａｎｔｉ]型となる２種類の異性体に変換することができ、これにより分子集合特性や光学特性などの物理化学的性質を制御できるという特徴的な効果を奏する。
【００１２】
かかる両親媒性化合物は、光学分割不要で簡便に光学活性体が得られるという点で、既存の人工両親媒性物質とは差別化される。また、リン脂質や糖脂質、アミノ酸脂質、ステロイド類に代表される、従来、自己集合体等のスキャッフォールド分子に対して、（１）分子設計・合成の自在性を有すること、（２） キラリティー改変、立体配座改変が可能であること、（３）安定性や機能性を格段に向上させた分子集合体を合理的かつ系統的に創製するプラットフォームとして優位性を持つものであり、その拡張性が高いという優れた点を有する。
【００１３】
本発明の球状分子集合体は、熱安定性が高く、均一で制御可能なサイズであるとともに、種々の機能性官能基を容易に修飾できることから、薬剤輸送のためのキャリア、化粧品などの分散剤、不斉反応を行うための微小反応場、光学分割剤、抗菌剤等の種々の産業上の用途への応用が期待でき、さらに、円二色性シグナル変化を示すことからキラルセンシング材料としての用途も期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、ＴＨＦ／水の混合溶媒中における両親媒性化合物４〜７のＣＤスペクトルを示すものである（図中、a)：化合物４、ｂ）：化合物５、ｃ）：化合物６、ｄ）：化合物７）。
【図２】図２は、両親媒性化合物４の凝集体の粒子サイズ分布を示すＤＬＳチャートである。
【図３】図３は、両親媒性化合物５の凝集体の粒子サイズ分布を示すＤＬＳチャートである。
【図４】図４は、両親媒性化合物６の凝集体の粒子サイズ分布を示すＤＬＳチャートである。
【図５】図５は、両親媒性化合物７の凝集体の粒子サイズ分布を示すＤＬＳチャートである。
【図６】図６は、両親媒性化合物４〜７の凝集体のＴＥＭ画像である（図中、a)：化合物４、ｂ）：化合物５、ｃ）：化合物６、ｄ）：化合物７）。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
以下、本発明の実施形態について説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。
【００１６】
１．定義
本明細書中において、「アルキル又はアルキル基」は直鎖状、分枝鎖状、環状、又はそれらの組み合わせからなる脂肪族炭化水素基のいずれであってもよい。アルキル基の炭素数は特に限定されないが、例えば、炭素数１〜２０個（Ｃ１〜２０）、炭素数１〜１５個（Ｃ１〜１５）、炭素数１〜１０個（Ｃ１〜１０）である。本明細書において、アルキル基は任意の置換基を1個以上有していてもよい。例えば、Ｃ１〜８アルキルには、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が含まれる。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子のいずれであってもよい）、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アルキル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アルキル部分を含む他の置換基（例えばアルコシ基、アリールアルキル基など）のアルキル部分についても同様である。
【００１７】
本明細書中において、「アルキレン」とは、直鎖状または分枝状の飽和炭化水素からなる二価の基であり、例えば、メチレン、１−メチルメチレン、１，１−ジメチルメチレン、エチレン、１−メチルエチレン、１−エチルエチレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、１，１−ジエチルエチレン、１，２−ジエチルエチレン、１−エチル−２−メチルエチレン、トリメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、１，２−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレン、１，１−ジエチルトリメチレン、１，２−ジエチルトリメチレン、２，２−ジエチルトリメチレン、２−エチル−２−メチルトリメチレン、テトラメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、１，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジ−ｎ−プロピルトリメチレン等が挙げられる。
【００１８】
本明細書中において、「アルケニレン」とは、任意の位置に少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有している直鎖状または分枝状の不飽和炭化水素からなる二価の基であり、例えば、エテニレン、１−メチルエテニレン、１−エチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、１，２−ジエチルエテニレン、１−エチル−２−メチルエテニレン、プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、１，１−ジメチル−２−プロペニレン、１，２−ジメチル−２−プロペニレン、１−エチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン、１，１−ジエチル−２−プロペニレン、１，２−ジエチル−２−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、１−メチル−２−ブテニレン、２−メチル−２−ブテニレン、１，１−ジメチル−２−ブテニレン、１，２−ジメチル−２−ブテニレン等が挙げられる。
【００１９】
本明細書中において、「アルキニレン」とは、任意の位置に少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有している直鎖状または分枝状の不飽和炭化水素からなる二価の基であり、炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６、さらに好ましくは炭素数２〜４の直鎖または分枝状の２価の炭化水素基を包含する。例えば、アセチレン、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
【００２０】
本明細書中において、「アシルまたはアシル基」は、脂肪族アシル基又は芳香族アシル基のいずれであってもよく、芳香族基を置換基として有する脂肪族アシル基であってもよい。アシル基は１個又は２個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。例えば、アシル基としてアルキルカルボニル基（アセチル基など）、アルキルオキシカルボニル基（アセトキシカルボニル基など）、アリールカルボニル基（ベンゾイル基など）、アリールオキシカルボニル基（フェニルオキシカルボニル基など）、アラルキルカルボニル基（ベンジルカルボニル基など）、アルキルチオカルボニル基（メチルチオカルボニル基など）、アルキルアミノカルボニル基（メチルアミノカルボニル基など）、アリールチオカルボニル基（フェニルチオカルボニル基など）、又はアリールアミノカルボニル基（フェニルアミノカルボニル基など）などのアシル基を挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらのアシル基は任意の置換基を１個以上有していてもよい。該置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アシル基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２１】
本明細書中において、「アリール又はアリール基」は単環式又は縮合多環式の芳香族炭化水素基のいずれであってもよく、環構成原子としてヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、又は硫黄原子など）を１個以上含んでいてもよい。この場合、これを「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」と呼ぶ場合もある。アリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。本明細書において、アリール基はその環上に任意の置換基を１個以上有していてもよい。そのような任意置換基としては、例えば、アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、モノ若しくはジ置換アミノ基、置換シリル基、又はアシルなどを挙げることができるが、これらに限定されることはない。アリール基が２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。アリール部分を含む他の置換基（例えばアリールオキシ基やアリールアルキル基など）のアリール部分についても同様である。
【００２２】
本明細書中において、「アルコキシ基」とは、前記アルキル基が酸素原子に結合した構造であり、例えば直鎖状、分枝状、環状又はそれらの組み合わせである飽和アルコキシ基が挙げられる。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロブトキシ基、シクロプロピルメトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロプロピルエチルオキシ基、シクロブチルメチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロプロピルプロピルオキシ基、シクロブチルエチルオキシ基又はシクロペンチルメチルオキシ基等が好適な例として挙げられる。
【００２３】
本明細書中において用いられる「アミド」とは、ＲＮＲ’ＣＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルアミノカルボニル−）およびＲＣＯＮＲ’−（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルアミノ−）の両方を含む。
【００２４】
本明細書中において用いられる「エステル」とは、ＲＯＣＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルコキシカルボニル−）およびＲＣＯＯ−（Ｒ＝アルキルの場合、アルキルカルボニルオキシ−）の両方を含む。
【００２５】
本明細書中において、ある官能基について「置換されていてもよい」と定義されている場合には、置換基の種類、置換位置、及び置換基の個数は特に限定されず、２個以上の置換基を有する場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。置換基としては、例えば、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、カルボキシル基、ハロゲン原子、スルホ基、アミノ基、アルコキシカルボニル基、オキソ基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。これらの置換基にはさらに置換基が存在していてもよい。このような例として、例えば、ハロゲン化アルキル基などを挙げることができるが、これらに限定されることはない。
【００２６】
本明細書中において、「環構造」という用語は、二つの置換基の組み合わせによって形成される場合、複素環または炭素環を意味し、そのような環は飽和、不飽和、または芳香族であることができる。従って、上記において定義した、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、及びヘテロアリールを含むものである。
【００２７】
本明細書中において、特定の置換基は、別の置換基と環構造を形成することができ、そのような置換基同士が結合する場合、当業者であれば、特定の置換、例えば水素への結合が形成されることを理解できる。従って、特定の置換基が共に環構造を形成すると記載されている場合、当業者であれば、当該環構造は通常の化学反応によって形成することができ、また容易に生成することを理解できる。かかる環構造およびそれらの形成過程はいずれも、当業者の認識範囲内である。また、当該ヘテロ環構造は、環上に任意の置換基を有していてもよい。
【００２８】
２．両親媒性化合物
発明の両親媒性化合物は、以下の式（Ｉ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体であって、ピロリジン環を連結したインドリンが架橋により二量体化したビスピロリジノインドリン骨格（Ｃ２対称アルカロイド）を有し、その両側にそれぞれ疎水性鎖と親水性鎖を連結した両親媒性の構造を有することを特徴とする。
【化５】
2020070268.tif 000006
【００２９】
式（Ｉ）において、２つのＸは、それぞれビスピロリジノインドリン骨格のベンゼン環上の５位及び５’位に結合する疎水性鎖を有する基である。２つのＸは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい。Ｘにおける疎水性鎖は、好ましくは、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和の炭化水素鎖を有する基であり、場合により、それら炭化水素鎖は互いの末端において連結することで環構造を形成してもよい。かかる炭化水素鎖の例示としては、長鎖アルキル基、アリール基、アリールアルキル基、及びアルキルアリール基などが挙げられる。長鎖アルキル基は、１以上の不飽和結合によって連結されていてもよく、また、末端に不飽和結合を有していてもよい。炭化水素鎖における炭素数は特に限定されないが、好ましくは、Ｃ５−Ｃ３０、より好ましくはＣ１０−Ｃ２０であることができる。したがって、炭化水素鎖が長鎖アルキル基の場合には、好ましくは、Ｃ５−Ｃ３０アルキル基、より好ましくはＣ１０−Ｃ２０アルキル基であることができる。
【００３０】
例えば、疎水性鎖は、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル（ステアリル）基、シス−９−ヘキサデセニル（パルミトレイル）基、シス−８−ヘプタデセニル基、トランス−８−ヘプタデセニル基、トランス−９−オクタデセニル（エライジル）基、シス−９−オクタデセニル（オレイル）基、シス，シス−９，１２−オクタデカジエニル（リノレニル）基、（９Ｅ，１２Ｅ，１５Ｅ）−オクタデカ−９，１２，１５−トリエニル（エライドリノレニル）基であることができる。これらの疎水性鎖は、疎水性を損なわない限り任意の置換基で置換されていてもよく、またＮ、Ｓ、Ｏ等のヘテロ原子を含んでもよい。
【００３１】
Ｘにおける疎水性鎖は、ベンゼン環上の５位及び５’位に直接結合することもできるが、好ましくは、連結基を介してビスピロリジノインドリン骨格に結合することもできる。そのような連結基としては、例えば、アルキニレン基、アルケニル、アリール基、アミド基、エステル基や関連する官能基等を挙げることができる。好ましくは、アセチレン基である。
【００３２】
次に、式（Ｉ）において、２つのＹは、それぞれビスピロリジノインドリン骨格のピロリジン環上の２位及び２’位に結合する親水性鎖を有する基である。２つのＹは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい。Ｙにおける親水性鎖は、好ましくは、アルキレングリコール鎖であることができ、より好ましくは、エチレングリコール鎖である。例えば、テトラエチレングリコール（ＴＥＧ）であることができる。その他、かかる親水性鎖としては、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリペプチド、ポリアクリルアミド、ポリアミン、およびデキストラン等の多糖類、あるいはグリコール酸誘導体や乳酸誘導体、ｐ−ジオキサン誘導体の重合体や共重合体等の親水性ポリマー鎖を用いることができる。ポリアルキレングリコールとしては、例えば、炭素数２〜４のオキシアルキレン単位の重合体であって、その平均重合数が２〜５００の範囲であるものを用いることができる。当該親水性ポリマーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）であることがより好ましい。親水性鎖は、その親水性が損なわれない限り、さらに任意の置換基を有していてもよい。
【００３３】
Ｙにおける親水性鎖は、ピロリジン環上の２位及び２’位に直接結合することもできるが、好ましくは、連結基を介してビスピロリジノインドリン骨格に結合することもできる。そのような連結基としては、エステル基、スルホン酸エステル基、アミノ基を有するアルキレン基、エーテル基、アミド基、スルホンアミド基や関連する官能基を挙げることができる。
【００３４】
式（Ｉ）において、アミノ基上の置換基である各Ｒ１は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基であることができる。或いは、後述の球状分子集合体の用途等に応じて、これら以外にも、任意の機能性官能基をＲ１に導入することもできる。保護基としては、典型的には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基（ＢＯＣ）に代表されるカルバメート置換基や、エステル基、スルホンアミド基、アルキル基等、窒素の保護基として汎用されているものを用いることができる。
【００３５】
式（Ｉ）において、ピロリジン環上の置換基である各Ｒ２は、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいＣ１−Ｃ２０アルキル基、水酸基、アミノ基、チオール基、ケトンや関連する官能基であることができる。また、ペプチド鎖、ポリアミン、脂質、又は保護基であることもできる。Ｒ１と同様に、後述の球状分子集合体の用途等に応じて、これら以外にも、任意の機能性官能基をＲ２に導入することもできる。
【００３６】
本発明の両親媒性化合物は、上述のように、ビスピロリジノインドリン骨格の両側にそれぞれ疎水性鎖と親水性鎖を連結した両親媒性の構造を有することを特徴とするものであり、ピロリジン環上の２位及び２’位におけるＹと、上下２つのピロリジノインドリンを連結する炭素−炭素結合上における３ａ位及び３ａ’位と関係で立体配置が異なる異性体が存在し得る。本発明では、驚くべきことに、かかる立体化学の相違によって、分子集合特性や光学特性などの物理化学的性質を制御できるということを見出した。
【００３７】
具体的には、本発明の両親媒性化合物は、２つのＹが連結する２位及び２’位の立体配置が［２Ｓ、２’Ｓ]又は［２Ｒ、２’Ｒ]とすることができ、これにより、以下に示すように、２、２’位と３ａ、３ａ’位との相対的な立体化学をそれぞれ[ａｎｔｉ／ａｎｔｉ]型（「ｅｎｄｏ体」ともいう。）又は［ｓｙｎ／ｓｙｎ]型（「ｅｘｏ体」ともいう。）となる２種類の異性体に変換することができる。後述のように、本発明の両親媒性化合物が集合して形成されている球状分子集合体は、この[ａｎｔｉ／ａｎｔｉ]型と［ｓｙｎ／ｓｙｎ]型の相違により、粒子サイズ等の点で異なる特性を示す。
【化６】
2020070268.tif 000007
【００３８】
本発明の両親媒性化合物の具体例としては、以下の構造を有する化合物を挙げることができる。ただし、これらに限定されるものではない。
【化７】
2020070268.tif 000008
【００３９】
化合物４と５は、いずれも[ａｎｔｉ／ａｎｔｉ]型（ｅｎｄｏ体）であり、化合物６と７は、［ｓｙｎ／ｓｙｎ]型（ｅｘｏ体）である。一方、化合物４と６は、疎水鎖であるＸは直鎖状であり末端はそれぞれ連結していないのに対し、化合物５と７は、Ｘの末端が連結してマクロ環状構造を形成している。
【００４０】
本発明の両親媒性化合物は、後述の実施例で示すように、Ｌ−トリプトファンを原料として、ピロリジノインドリンを炭素−炭素結合により二量化する反応を用いて、光学分割操作を行うことなく得ることができる。当業者であれば、実施例に記載の合成法及び当該技術分野における公知の合成化学に基づけば、本発明の両親媒性化合物を合成できることが十分に理解できるであろう。Ｎｉ触媒を用いるピロリジノインドリンの二量化反応については、文献（Wada, M.; Murata, T.; Oikawa, H.; Oguri, H. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 298.）に記載されている反応を好適に用いることができる。
【００４１】
以上に説明した本発明の両親媒性化合物の構造的特徴をまとめると以下のとおりである。
ａ）合成及び光学活性：天然から安価に手に入れることができるＬ−トリプトファンを原料として、光学分割操作を行わずに単一の光学活性体として得ることができる。グラムスケールで簡便に大量合成が可能である。
ｂ） 立体構造変換可能性： ２，２’位の絶対立体配置 （２Ｓ, ２’Ｓ） を（２Ｒ, ２’Ｒ）に改変(エピ化)することで、［ｓｙｎ／ｓｙｎ]型（ｅｘｏ体）又は[ａｎｔｉ／ａｎｔｉ]型（ｅｎｄｏ体）となる２種類の異性体(ジアステレオマー)を選択的に合成可能である。この立体構造変換によって、分子集合特性や光学特性などの物理化学的性質を変えることができる。
ｃ）多様な構造修飾可能性：ビスピロリジノインドリン骨格は、２種類のアミノ基（脂肪族アミン、芳香族アニリン）を有し、またＹにおける連結基としてカルボン酸（エステル）を有することができる。また、芳香環５，５’位に位置選択的にハロゲンを導入したハロゲン化アリール型合成中間体を活用して、５，５’位への置換基導入も可能である。ビスピロリジノインドリン骨格に組み込んだこれらの官能基に対し、官能基・位置選択的なカップリング反応を適用することで多様な置換基を自在に導入することができる。
ｄ）分子認識能：ビスピロリジノインドリン骨格は、Ｙにおける連結基としてカルボン酸（エステル）を用いた場合には、カルボン酸とアミノ基がキラル環境で近接して配置されたリジッドな構造を持っている。そのため、アミノ酸やペプチドなどの生体関連分子と水素結合ネットワークを形成して多点で相互作用し、強固で精密な分子認識の用途にも用いることができる。また、芳香環を持つ部分構造においては、疎水性相互作用によるゲスト分子の認識も期待される。したがって、様々な相互作用様式による不斉分子認識能を利用した用途に対して好適である。
【００４２】
３．球状分子集合体
本発明はまた、上述の式（Ｉ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体である両親媒性化合物により、熱安定性が高く、均一で制御可能なサイズの球状分子集合体を自己集合的に形成できることを新たに見出した点にも特徴を有するものである。すなわち、別の態様において、本発明は、両親媒性化合物が集合して形成されている球状分子集合体にも関する。
【００４３】
本発明の球状分子集合体は、式（Ｉ）で表される両親媒性化合物を、溶液中に溶解し、特定の濃度とすることで、自己集合的に形成される。溶媒としては、有機溶媒であっても、水であってもよく、これらの混合溶媒であることもできる。有機溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、 １，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、 ＮＭＰ、 ＤＭＰＵ、各種アルコール、アセトニトリルのような水と混合する極性溶媒を用いることができる。
【００４４】
本発明の球状分子集合体は、平均粒子サイズが、１００〜１０００ｎｍであることができる。加えて、上述の、[ａｎｔｉ／ａｎｔｉ]型（ｅｎｄｏ体）又は［ｓｙｎ／ｓｙｎ]型（ｅｘｏ体）の立体異性の違いにより、当該粒子サイズを制御できることを大きな特徴とする。さらに、疎水性鎖である２つのＸが末端で環構造を形成させることによっても、当該粒子サイズを制御できる。具体的には、以下の表に示すように粒子サイズを制御できる。
【表１】
2020070268.tif 000009
【００４５】
また、本発明の球状分子集合体の特徴として、高温環境下においても安定に存在し、熱安定性に優れる点が挙げられる。溶液温度を８０℃以上に変化させても、紫外線吸収（ＵＶ）スペクトルや円偏光二色性（ＣＤ）スペクトルにおいて大きな変化を示さない。
【００４６】
一方で、本発明の球状分子集合体を形成している両親媒性化合物は、溶媒の極性に変化によって、円偏光二色性（ＣＤ）スペクトルが変化することが確認された。したがって、本発明の球状分子集合体は、円偏光二色性シグナル応答によって、キラルセンシングとして疎水性置換基の空間配置・キラリティーをリアルタイムでセンシング可能な機能を有している。
【００４７】
４．中間体化合物
また、別の態様において、本発明は、上記両親媒性化合物を得るための中間体化合物である、以下の式（ＩＩ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体化合物にも関する。
【化８】
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【００４８】
式（ＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）におけるＸとＹをビスピロリジノインドリン骨格に導入する前段階における前駆体に相当するものである。
【００４９】
式（ＩＩ）において、Ｒａは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、ハロゲン原子又はスルホン酸エステル基である。好ましくは、Ｒａは、臭素又はヨウ素である。かかるＲａを脱離基として、ビスピロリジノインドリン骨格の５位及び５’位に位置選択的に疎水性鎖を有するＸを導入することができる。
【００５０】
また、式（ＩＩ）において、Ｒｂは、それぞれ独立に、同一でも異なっていてもよい、エステル基、スルホン酸エステル基、エーテル基、アミノ基、アルキルアミノ基、アミド基、又はスルホンアミド基であり、好ましくはエステル基である。かかるＲｂを反応基として、ビスピロリジノインドリン骨格の２位及び２’位に位置選択的に親水性鎖を有するＹを導入することができる。
【００５１】
式（ＩＩ）におけるＲ１及びＲ２は、式（Ｉ）におけるＲ１及びＲ２と同じであり、既に述べた説明がそのまま適用される。
【００５２】
実施例に記載の合成法及び当該技術分野における公知の合成化学に基づき、当業者であれば、式（ＩＩ）で表されるビスピロリジノインドリン誘導体化合物を合成できることが十分に理解できるであろう。
【実施例】
【００５３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００５４】
１．両親媒性ビスピロリジノインドリン誘導体の合成
本発明の両親媒性化合物である化合物４〜７を合成した。
【化９】
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【００５５】
これら化合物４〜７は、以下に示す反応スキームに従い、Ｌ−トリプトファンから合成した。
【化１０】
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【００５６】
各工程における試薬及び反応条件は、以下のとおりである。
試薬および条件：
(c) NBS, PPTS, CH2Cl2, 89%; 
(d) NiI2・6H2O (15 mol%), dppe (12 mol%), Mn, DMA, r.t., 65%; 
(e) Li[N(SiMe3)2], THF, 0 °C, 次いで、 MeOH, -78 °C, 79%; 
(f) NIS, PPTS, CH3CN, 89%; 
(g) 化合物14, Pd(PPh3)4 (31 mol%), CuI, Et3N, DMF, 100 °C, 46%; 
(h) LiOH, t-BuOH, H2O, quant.; 
(i) 化合物16, MNBA, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 61% (2 steps) 
(j) 化合物18 (30 mol%), CH2Cl2, reflux, 63%; 
(k) NBS, CH3CN, 99%; 
(l) 化合物14, Pd(PPh3)4 (26 mol%), CuI, Et3N, DMF, 90 °C, 40%; 
(m) LiOH, THF/MeOH = 2/1, 
(n) 化合物16, MNBA, Et3N, DMAP, CH2Cl2, 44% (2 steps) 
(o) 化合物18 (x mol%), CH2Cl2, reflux, 54%; 
(p) NaI, acetone, reflux; 
(q) trimethylsilyl acetylene, n-BuLi, THF, HMPA, -78 to 0 °C, 92% (2 steps); 
(r) K2CO3, MeOH, 95%.
【００５７】
上記反応スキームに示すように、本発明の両親媒性化合物である化合物４〜７は、式（ＩＩ）の対応する化合物１０を共通の中間体として合成した。この化合物１０は、化合物８から公知の手法により合成した。概略を説明すると、まずＬ−トリプトファンのメチルエステルを形成し、続いてＢＯＣ基により２つのアミノ基を段階的に保護し、化合物８を得た（公知の反応であるため詳細な反応条件はここでは省略する）。次いで、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を添加して化合物８の分子内環化を行い、第３級ベンジルブロミドを有する三環式ピロリジノインドリン骨格の化合物９を得た。次いで、化合物９のニッケル触媒還元二量化により、中心Ｃ−Ｃ結合の形成を伴う共通中間体化合物１０を得た。化合物９から化合物１０の反応は、文献（Wada, M.; Murata, T.; Oikawa, H.; Oguri, H. Org. Biomol. Chem. 2014, 12, 298.）の記載に従い行った。さらに、化合物１０をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドで処理し、得られたリチウムエノラートをプロトン化して化合物１１を得た（収率７９％）。
【００５８】
次いで、５位及び５ ’位に疎水性置換基を２段階変換によって導入した。 まず、化合物１１について、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）によるヨウ素化を行い、化合物１２を得た（収率８９％）。化合物１２と、市販の化合物１５から３段階で容易に調製した末端アルキン化合物１４との間の園頭ソノガシラ型クロスカップリング反応を行い、アセチレン基を導入した化合物１３を得た。
次いで、２位及び２’位にテトラエチレングリコール（ＴＥＧ）を２つのステップで導入した。化合物１３の塩基加水分解、続いて、得られたカルボン酸と縮合試薬としてＭＮＢＡを用いた市販の化合物１６とのエステル化により、化合物４を得た。
【００５９】
一方、同様の方法により、２位および２’位にＳｙｎ立体化学を有する化合物６を中間体化合物１０から合成した。５位及び５ ’位での位置選択的臭素化の後に、化合物１４との園頭型クロスカップリングにより化合物１７を得た。メチルエステルの加水分解およびその後の化合物１６との縮合により、化合物６を得た。
【００６０】
さらに、化合物４及び６について、オレフィンメタセシス反応を用いて２つのアルキル側鎖の末端を閉環して、それぞれ化合物５及び７を合成した。第1世代Ｇｒｕｂｂｓ触媒１８の存在下で閉環反応を行い、３２員環大環状骨格が形成された化合物５を得た（収率６３％）。同様の反応により、化合物７を得た（収率５４％）。化合物５及び７は、Ｅ ／ Ｚ幾何異性体を分離することなく用いた。
【００６１】
２．両親媒性ビスピロリジノインドリン誘導体の光学特性
得られた両親媒性化合物４〜７について、溶液中でＣＤスペクトルを測定した。
【００６２】
ＴＨＦと水の混合溶媒に両親媒性化合物４〜７に溶解し、種々の混合比において得られたＣＤスペクトルを図１に示す。溶媒は、ＴＨＦ：水＝１００：０、５０：５０、１０：９０を用いた。水の割合の増加による溶媒極性の向上により、分子内および分子間での疎水性相互作用などの超分子的相互作用が働いた結果、化合物４は、溶媒極性の変化によって、スペクトル変化を示すことが分かった（図１（ａ））。一方で、化合物５〜７については、大きな変化は見られなかった(図１（ｂ）〜（ｄ））。これらの結果は、ビスピロリジノインドリン骨格の２位及び２’位における立体配置の違いが、２つのピロリジノインドリンを連結するＣ−Ｃ中心結合の周りのねじれ角に影響することを示していると考えられる。
【００６３】
３．分子集合体の形成 
次に、得られた両親媒性化合物４〜７を用いて、溶液中で分子集合体を形成させた。
【００６４】
両親媒性化合物４〜７（いずれも２０μＭ）を溶媒中に溶解させ、動的光散乱法（ＤＬＳ）による測定を行ったところ、両親媒性化合物４〜７がＴＨＦ ／水（１０／９０）の混合溶媒中において自己集合的に凝集体を形成していることを確認した。２０℃、６０℃、９０℃の各段階、及び、さらに２０℃まで温度を戻した後の、各温度条件下で得られたＤＬＳによる粒子サイズ分析のチャートを図２〜５に示す。
【００６５】
図２〜５の結果から、化合物４は、平均粒子サイズが６００〜８００ｎｍの大きな凝集体を形成するのに対し、化合物５〜７では、粒子サイズが約２００ｎｍの凝集体であることが分かった。平均流体力学的直径Ｄｈ は、それぞれ、化合物４＝７９５ｎｍ、化合物５＝１５０ｎｍ、化合物６＝２０５ｎｍ、化合物７＝１９３ｎｍであった。また、温度変化によって、サイズ分布の変化は見られなかったことから、化合物４〜７により形成される凝集体は、いずれも熱力学的に安定であることが分かった。
【００６６】
また、ＴＨＦ ／水（１０／９０）の混合溶媒中で生成した凝集体を、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）により直接観察した（両親媒性化合物４〜７は、いずれも２０μＭ）。図６に、両親媒性化合物４〜７の凝集体のＴＥＭ画像を示す。いずれの場合も、ほぼ球状の分子集合体が形成されていることが確認された。また、画像から判別される粒子サイズは、いずれもＤＬＳの結果とほぼ対応するものであった。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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