(57)【要約】      （修正有）【課題】膵がんを治療する方法の提供。【解決手段】患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。2020147601.tif 000045（Ａ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の膵がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【化１】
2020147601.tif 000032
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
化合物が、下記：
【化２】
2020147601.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
化合物が、下記：
【化３】
2020147601.tif 000034
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
膵がんが、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
治療が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
患者が完全な応答を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
患者が部分的な応答を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
患者が安定した疾患を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
患者が、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍のうちの１つまたは複数に罹患している、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
式Ｉの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物が１日１回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物が１日２回投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤
、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イ���チニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、
ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
患者の膵がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉｂ：
【化４】
2020147601.tif 000035
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２１】
膵がんが、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
治療が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
患者が完全な応答を達成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２４】
患者が部分的な応答を達成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
患者が安定した疾患を達成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、請求項２０に記載の方法。
【請求項２７】
患者が、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍に罹患している、請求項２０に記載の方法。
【請求項２８】
式Ｉｂの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２９】
化合物が１日１回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３０】
化合物が１日２回投与される、請求項２０に記載の方法。
【請求項３１】
有効量が５０ｍｇ〜３００ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３２】
有効量が１５０ｍｇである、請求項２０に記載の方法。
【請求項３３】
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項３４】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、
ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ���ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３８】
式Ｉ：
【化５】
2020147601.tif 000036
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
１つ以上の追加の治療用化合物と
を含む医薬組合せ。
【請求項３９】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナー
ゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４０】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダル
ビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４１】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４２】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４３】
組合せが、固定用量の組合せ、または別々の用量を含む、請求項３８に記載の医薬組み合わせ物。
【請求項４４】
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４５】
化合物が、下記：
【化６】
2020147601.tif 000037
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４６】
化合物が、下記：
【化７】
2020147601.tif 000038
またはその薬学的に許容される塩である、請求項３８に記載の医薬組合せ。
【請求項４７】
膵がんを治療する方法であって、請求項３８に記載の医薬組合せを投与することを含む方法。
【請求項４８】
癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、またはシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【化８】
2020147601.tif 000039
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項４９】
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
化合物が、下記：
【化９】
2020147601.tif 000040
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
化合物が、下記：
【化１０】
2020147601.tif 000041
またはその薬学的に許容される塩である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
癌遺伝子の過剰発現、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、または様々なシグナル伝達タンパク質の調節解除が、患者に膵がんの診断をもたらした、請求項４８に記載の方法。
【請求項５３】
患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、膵管腺癌、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍と診断されている、請求項４８に記載の方法。
【請求項５４】
式Ｉの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５５】
患者が完全な応答を達成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５６】
患者が部分的な応答を達成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５７】
患者が安定した疾患を達成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５８】
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、請求項４８に記載の方法。
【請求項５９】
化合物が１日１回投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項６０】
化合物が１日２回投与される、請求項４８に記載の方法。
【請求項６１】
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項６２】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタッ
ト、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メル���プトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６４】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６５】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、請求項６１に記載の方法。
【請求項６６】
患者の腺癌を制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【化１１】
2020147601.tif 000042
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項６７】
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
化合物が、下記：
【化１２】
2020147601.tif 000043
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６９】
化合物が、下記：
【化１３】
2020147601.tif 000044
またはその薬学的に許容される塩である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７０】
腺癌が膵臓腺癌である、請求項６６に記載の方法。
【請求項７１】
患者が完全な応答を達成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７２】
患者が部分的な応答を達成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７３】
患者が安定した疾患を達成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７４】
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７５】
患者が臨床的な利益を達成する、請求項６６に記載の方法。
【請求項７６】
臨床的な利益が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、進行する時間の遅
延、新たな腫瘍もしくは病変なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数である、請求項７５に記載の方法。
【請求項７７】
式Ｉの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７８】
化合物が１日１回投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項７９】
化合物が１日２回投与される、請求項６６に記載の方法。
【請求項８０】
有効量が５０ｍｇ〜３００ｍｇである、請求項６６に記載の方法。
【請求項８１】
有効量が１５０ｍｇである、請求項６６に記載の方法。
【請求項８２】
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、請求項６６に記載の方法。
【請求項８３】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホ���ファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバ
ルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、請求項８２に記載の方法。
【請求項８５】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、請求項８２に記載の方法。
【請求項８６】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、請求項８２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
[0001]本出願は、２０１６年６月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／３４９，２１７号、表題「ＭＥＴＨＯＤ  ＯＦ  ＴＲＥＡＴＩＮＧ  ＰＡＮＣＲＥＡＴＩＣ  ＣＡＮＣＥＲ」の特許法１１９条（ｅ）下での利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
[0002]本開示は、患者において膵がんを治療する、および癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、またはシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、本明細書に記載されているＣＣＲ２ケモカイン阻害剤化合物および医薬組合せを投与することを含む方法を記載する。
【背景技術】
【０００３】
[0003]がんは、世界中の重大な健康問題である。がんの検出および療法は進歩してきたが、予防および／もしくは治療のためのワクチン、または他の普遍的に成功している方法で、現在利用可能なものはない。
【０００４】
[0004]現在の療法は、一般に化学療法または外科手術および放射線の組合せに基づいており、多くの患者において不適切であることが証明され続けている。
[0005]後腹膜の上腹部に位置して、膵臓は、門脈、胃、十二指腸、総胆管、および上腸間膜動脈を含む多くの主要な構造物と密接に関連している。
【０００５】
[0006]膵がんは、米国におけるがんの死因の第５位である。男性においてより一般的であり、６０〜７０歳の男性に最も高い危険性がある。腫瘍が増殖すると、患者の症状は周囲構造物への腫瘍浸潤によってもたらされ、疼痛、嘔気、嘔吐、体重減少、および黄疸を引き起こす。後者の状態は、患者の半数にしか症状が現れない。
【０００６】
[0007]腫瘍浸潤が発生すると、門脈などの他の構造物が冒され、このことは膵臓の治癒的切除を妨げる。
[0008]膵がんの有効な治療は、たびたび数か月間遅れる。この遅れが深刻な意味を持ち、それは、肝臓またはリンパ節への転移性の拡散が診断時に６０％の患者に観察され、この要因が長期生存の見込みを小さくするからである。また膵臓の癌腫は、その初期では無症候性である。最も一般的な後期の症状は、体重減少、腹部疼痛、および黄疸である。体重減少は、その原因は完全に理解されていないが、通常は顕著である。黄疸は、がんが総胆管を封鎖すると発生する。悪性腫瘍が同定されるまでに、多くの場合、身体の他の部分に拡散（転移）している。生存期間中央値は、診断時から６か月を少し超えるぐらいである。
【０００７】
[0009]この一般的であり治療が困難である疾患に対する現行療法には、外科手術および／または化学療法が含まれる。多くの場合、この腫瘍は外科手術によって除去することができず、その理由は、除去することができない重要な構造物に侵入しているから、または遠位部位に拡散しているからである。
【０００８】
[0010]したがって、原発性および転移性膵がんの改善された治療の必要性が、当該技術に求められている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】[0011]化合物Ｉｂをイヌにおいてｉ．ｖ．投与した後の化合物Ｉｂの平均血漿濃度を表す。
【図２】[0012]化合物Ｉｂをイヌにおいてｐ．ｏ．投与した後の化合物Ｉｂの平均血漿濃度を表す。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
[0013]本開示は、ＣＣＲ２ケモカインリガンド活性を調節する化合物を提供し、膵がんを治療する方法に使用され得る。したがって、本開示の化合物は、哺乳動物のＣＣＲ２、例えば、ヒトのＣＣＲ２タンパク質の少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物である。
【００１１】
[0014]したがって本開示は、患者の膵がんを治療する方法であって、本明細書に記載されている化合物および医薬組合せを投与することを含む方法を記載する。癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、およびシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載されているいずれかの化合物または医薬組合せを投与することを含む方法も記載される。
【００１２】
[0015]本開示の一実施形態は、患者の膵がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【００１３】
【化１】
2020147601.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施態様において、化合物は、下記：
【００１５】
【化２】
2020147601.tif 000003
【００１６】
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。一実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
【００１７】
【化３】
2020147601.tif 000004
【００１８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、膵がんは、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである。一実施形態において、治療は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間または無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界（ｂｏｒｄｅｒｌｉｎｅ  ｒｅｓｅｃｔａｂｌｅ）膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法
抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ａｂｅｒｒａｎｔｌｙ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｅｘｏｃｒｉｎｅ）（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン（ｅｎｄｒｏｃｒｉｎｅ）腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン（ｎｅｕｒｏｅｎｄｒｏｃｒｉｎｅ）腫瘍のうちの１つまたは複数に罹患している。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット（ｕｐａｍｏｓｔａｔ）、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド（ｎａｓｔｏｒａｚｅｐｉｄｅ）、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ（ｉｓｔｉｒａｔｕｍａｂ）、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ（ｐｅｌａｒｅｏｒｅｐ）、タレクスツマブ（ｔａｒｅｘｔｕｍａｂ）、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ（ｖａｒｌｉｔｉｎｉｂ）、アグラチマゲンベサデノベク（ａｇｌａｔｉｍａｇｅｎｅ  ｂｅｓａｄｅｎｏｖｅｃ）、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ（ｇａｌｕｎｉｓｅｒｔｉｂ）、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド（ｇｌｕｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン（ｃｌｉｖａｔｕｚｕｍａｂ  ｔｅｔｒａｘｅｔａｎ）、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル（ａｌｇｅｎｐａｎｔｕｃｅｌ）−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド（ｔｅｒｔｏｍｏｔｉｄｅ）、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ（ｍａｓｉｔｉｎｉｂ）、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン（ｍｅｔｏｐｒｉｎｅ）、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプソテシン（ｃａｍｐｔｈｏｔｈｅｃｉｎ）、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩（ｄｒｏｍｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ  ｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ  ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ（ｎｏｆｅｔｕｍｏｍａｂ）、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において���１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【００１９】
[0016]一実施形態は、患者の膵がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉｂ：
【００２０】
【化４】
2020147601.tif 000005
【００２１】
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、膵がんは、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである。一実施形態において、治療は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間または無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍に罹患している。一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、有効量は５０ｍｇ〜３００ｍｇである。一実施形態において、有効量は１５０ｍｇである。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサ���クリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプソシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３��、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【００２２】
[0017]本開示の一実施形態は、式Ｉ：
【００２３】
【化５】
2020147601.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６ア
ルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、１つまたは複数の追加の治療用化合物とを含む医薬組合せを含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つま���は複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ｎｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプソテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロ��シ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。一実施形態において、組合せは、固定用量の組合せ、または別々の用量を含む。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、組合せは、下記：
【００２５】
【化６】
2020147601.tif 000007
【００２６】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
【００２７】
【化７】
2020147601.tif 000008
【００２８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
[0018]一実施形態は、癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、またはシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【００２９】
【化８】
2020147601.tif 000009
【００３０】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つが−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、化合物は、下記：
【００３１】
【化９】
2020147601.tif 000010
【００３２】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
【００３３】
【化１０】
2020147601.tif 000011
【００３４】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、癌遺伝子の過剰発現、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、または様々なシグナル伝達タンパク質の調節解除は、患者に膵がんの診断をもたらした。一実施形態において、患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、膵管腺癌、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍と診断されている。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレ���ックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【００３５】
[0019]一実施形態は、患者の腺癌を制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【００３６】
【化１１】
2020147601.tif 000012
【００３７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、化合物は、下記：
【００３８】
【化１２】
2020147601.tif 000013
【００３９】
またはその薬学的に許容される塩をから選択される。一実施態様において、化合物は、下記：
【００４０】
【化１３】
2020147601.tif 000014
【００４１】
またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、腺癌は膵臓腺癌である。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、患者は臨床的な利益を達成する。一実施形態において、臨床的な利益は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、進行する時間の遅延、新たな腫瘍または病変なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間または無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、有効量は５０ｍｇ〜３００ｍｇである。一実施形態において、有効量は１５０ｍｇである。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナスト���ゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
[0020]本開示は、患者の膵がんを治療する方法であって、本明細書に記載されている化合物および医薬組合せを投与することによる方法を対象とする。癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、またはシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載されているいずれかの化合物または医薬組合せを投与することを含む方法も記載される。したがって、本開示は、哺乳動物のＣＣＲ２、例えば、ヒトのＣＣＲ２タンパク質の少なくとも１つの機能または特徴を調節する化合物を記載する。
略語および定義
[0021]以下の定義は、定義される用語を明確にすることが意図され、制限することを意図していない。本明細書において使用される特定の用語が特定的に定義されていない場合、そのような用語が不明確であると考慮されるべきではない。むしろ、用語は、当業者に許容される意味の範囲内で使用される。
【００４３】
[0022]「アルキル」は、それ自体または別の置換基の一部として、指定された炭素原子の数を有する（すなわち、Ｃ１〜８は、１〜８個の炭素原子を意味する）、直鎖状、環状、もしくは分枝状、またはこれらの組み合わせであり得る炭化水素基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタンなどが含まれる。
【００４４】
[0023]「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキルを指す。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシなどが含まれる。
[0024]「臨床的な利益」は、がんを治療する医師および／または臨床医により使用されるある語句を指す。この用語は療法の際に患者が遭遇した、あらゆる認識または感知される利益を包含する。本明細書において使用されるとき、この用語は、臨床的な利益が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、進行する時間の遅延、新たな腫瘍もしくは病変なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数である、１つあるいは複数を含むが、これらに限定されない。
【００４５】
[0025]「完全な応答」は、非浸潤性または浸潤性がんの完全な消滅をもたらす応答を指す。
[0026]「ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ」は、進行性膵がんを治療する化学療法レジメンを指す。これは、以下の４つの薬物から構成される。
ａ）ＦＯＬ  −  フルオロウラシルの副作用を調節／増強／低減するビタミンＢ誘導体であるフォリン酸（ロイコボリン）、
ｂ）Ｆ  −  ＤＮＡ分子に組み込まれてＤＮＡ合成を停止させる、ピリミジン類縁体および代謝拮抗物質であるフルオロウラシル（５−ＦＵ）、
ｃ）ＩＲＩＮ  −  ＤＮＡが解けて複製するのを防止するトポイソメラーゼ阻害剤である、イリノテカン（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）、ならびに
ｄ）ＯＸ  −  ＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する、白金に基づいた抗悪性腫瘍剤である、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）。
【００４６】
[0027]「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または置換基の一部として、塩素、臭素、ヨウ素、またはフッ素原子を指す。
[0028]「ハロアルキル」は、置換アルキル基として、モノハロアルキルまたはポリハロアルキル基を指し、最も典型的には、１〜３個のハロゲン原子で置換されている。例には、１−クロロエチル、３−ブロモプロピル、トリフルオロメチルなどが含まれる。
【００４７】
[0029]「ヘテロ原子」には、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）、およびケイ素（Ｓｉ）が含まれることが意図される。
[0030]「部分的な応答」は、ベースライン、すなわち化合物の投与前と比較して、腫瘍サイズに少なくとも３０％の低減をもたらす応答を指す。
【００４８】
[0031]「薬学的に許容される」担体、希釈剤、または賦形剤は、製剤中の他の成分と適合し、その受容者に有害ではない担体、希釈剤、または賦形剤である。
[0032]「薬学的に許容される塩」は、哺乳動物などの患者への投与に許容される塩（例えば、所定の投与量レジメンにおいて哺乳動物に許容される安全性を有する塩）を指す。そのような塩は、本明細書に記載されている化合物に見出される特定の置換基に応じて、薬学的に許容される無機または有機塩基から、および薬学的に許容される無機または有機酸から誘導され得る。本開示の化合物が比較的酸性の官能基を含有する場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の塩基と、未希釈で（ｎｅａｔ）、または適切な不活性溶媒中において接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。薬学的に許容される有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなど、置換アミン、環状アミン、天然に生じるアミンなどを含む第一級、第二級、第三級、および第四級アミンの塩が含まれる。本開示の化合物が比較的塩基性の官能基を含有する場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を十分な量の所望の酸と、未希釈で、または適切な不活性溶媒中において接触させることによって得ることができる。薬学的に許容される酸から誘導される塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンホスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸の塩などが含まれる。
【００４９】
[0033]アルギン酸塩などのアミノ酸の塩、およびグルコン酸塩またはガラクツロン酸塩
などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍ．ら、 「Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７、６６：１〜１９ページを参照すること）。本開示のある特定の化合物は、塩基性と酸性の両方の官能基を含有し、化合物が塩基または酸のいずれかの付加塩に変換されることを可能にする。
【００５０】
[0034]化合物の中性形態は、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を従来の様式で単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒中の溶解度など、ある特定の物理的特性が様々な塩形態と異なるが、それ以外では、塩は化合物の親形態と本開示の目的において同等である。
【００５１】
[0035]「進行性疾患」は、治療を開始してから腫瘍のサイズまたは腫瘍の拡散に少なくとも２０％の進展があることを指す。
[0036]「その塩」は、酸の水素が金属カチオンもしくは有機カチオンなどのカチオンで置き換えられたときに形成される化合物、または対イオンでプロトン化された塩基から形成される化合物のいずれかを指す。好ましくは、塩は薬学的に許容される塩であるが、このことは、患者に投与されることが意図されない中間体化合物の塩には要求されない。
【００５２】
[0037]塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態の化合物を提供する。本明細書に記載されている化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で容易に化学変化を受けて、本開示の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ  ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的な方法によって本開示の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を有する経皮パッチレザバーに配置されると、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
【００５３】
[0038]「安定した疾患」は、範囲または重症度が増加もしなければ、減少もしない、がんを指す。
[0039]「治療有効量」は、治療の必要な患者に投与されたとき、治療をもたらすのに十分な量を指す。
【００５４】
[0040]「治療すること」または「治療」には、本明細書において使用されるとき、哺乳動物（特に、ヒトまたは愛玩動物）などの患者において、疾患または医学的状態（例えば、ウイルス、細菌、もしくは真菌の感染、または他の感染性疾患、ならびに自己免疫性または炎症性の状態）を治療すること、または治療を指し、患者において疾患または医学的状態を改善すること、すなわち、疾患もしくは医学的状態を排除すること、または退行させること、患者において疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、疾患または医学的状態の発症を緩徐または停止すること、あるいは、患者において疾患または医学的状態の症状を緩和することが含まれる。
【００５５】
[0041]本発明のある特定の化合物は、水和形態を含む溶媒和形態と同様に、非溶媒和形態として存在していてよい。一般に、溶媒和形態と非溶媒和形態は、両方とも、本開示の範囲内に包含されることが意図される。本開示のある特定の化合物は、多重結晶質または非晶質の形態（すなわち、多形体）で存在していてもよい。一般に、全ての物理的形態は、本開示により考慮される使用において同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
【００５６】
[0042]本開示のある特定の化合物は、互変異性形態で存在していてよく、化合物のそのような互変異性形態は全て本開示の範囲内であることが、当業者に理解される。本開示のある特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的中心）または二重結合を有し、ラセミ化合物、ジアステレオマー、幾何異性体、および個別の異性体（例えば、別個の鏡像異性体）は、全て本開示の範囲内に包含されることが意図される。また本開示の化合物は、そのような化合物を構成する１個または複数の原子に対して非天然の割合で原子同位体を含有してもよい。同位体の非天然の割合とは、天然に見出される量から、当該原子１００％からなる量までの範囲と定義され得る。例えば化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、もしくは炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体、または重水素（２Ｈ）もしくは炭素１３（１３Ｃ）などの非放射性同位体を組み込むことができる。そのような同位体の変異は、本出願内の他の箇所に記載されたものに追加的な有用性を提供することができる。例えば、本発明の化合物の同位体変異体には、診断用および／もしくは画像用試薬、または細胞傷害性／放射線傷害性治療剤が含まれるが、これらに限定されない追加の有用性を見出すことができる。加えて、本発明の化合物の同位体変異体は、薬物動態および薬力学特性を変更することができ、このことは、治療の際に安全性、耐容性、または有効性を増強させることに寄与することができる。本発明の化合物の全ての同位体の変異は、放射性であっても、なくても、本開示の範囲内に包含されることが意図される。
ＣＣＲ２活性を調節する化合物
[0043]本開示は、ＣＣＲ２活性を調節する化合物を提供する。ケモカイン受容体は、ケモカインなどの細胞外リガンドと相互作用する膜内在性タンパク質であり、リガンドに対する細胞応答、例えば、走化性、細胞内カルシウムイオン濃度の増加などを媒介する。したがって、ケモカイン受容体機能の調節、例えば、ケモカイン受容体リガンド相互作用の干渉は、ケモカイン受容体媒介応答を調節し、ケモカイン受容体媒介状態または疾患を治療または予防する。ケモカイン受容体機能の調節には、機能の誘導と阻害の両方が含まれる。達成される調節の種類は、化合物の特性、すなわち、アンタゴニスト、または完全、部分的、もしくは逆アゴニストに応じて決まる。
【００５７】
[0044]いかなる特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書において提供される化合物は、ケモカイン受容体と１つまたは複数の対応するリガンドとの間の相互作用に干渉すると考えられる。特に、本化合物は、ＣＣＲ２と、ＭＣＰ−１などのＣＣＲ２リガンドとの間の相互作用に干渉すると考えられる。本開示において考慮される化合物には、本明細書において提供されている例示的な化合物およびそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
【００５８】
[0045]本開示の化合物は、ケモカイン受容体機能を特異的に調節または阻害することによって、不適切なＴ細胞輸送に干渉すると考えられる。本開示において考慮される化合物には、本明細書において提供されている例示的な化合物およびそれらの塩が含まれるが、これらに限定されない。
化合物
[0046]本開示の一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を含み、
【００５９】
【化１４】
2020147601.tif 000015
【００６０】
[0047]Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
[0048]Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮを含む群から選択され、
[0049]Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルを含む群から選択され、
[0050]Ｒ４は、存在する場合、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルを含む群から選択され、
[0051]各Ｒ５は、存在する場合、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２を含む群から独立して選択され、
[0052]ｎは、０、１、２、または３であり、
[0053]Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である。
【００６１】
[0054]本明細書に記載されているいずれかの組成物が、すなわち、Ａ１、Ａ２、およびＡ３において任意の原子を窒素と定義する限り、当業者は、窒素原子がその芳香族性を維持することを理解するべきである。本開示において、そうではないと解釈されるべきものは存在しない。
【００６２】
[0055]一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎであり、Ａ２は−ＣＨであり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施態様において、化合物は、以下の式またはその塩から選択される。
【００６３】
【化１５】
2020147601.tif 000016
【００６４】
[0056]別の実施形態において、化合物は、式Ｉｂの化合物、またはその塩である。
【００６５】
【化１６】
2020147601.tif 000017
【００６６】
組成物
[0057]薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に経口的、直腸内、非経口的、大槽内、膣内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、または点滴による）、口腔または鼻腔噴霧剤として頬側などに投与され得る。
【００６７】
[0058]経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルション剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤が含まれるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当該技術において一般的に使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなどの可溶化剤および乳化剤、ならびにこれらの混合物を含有することができる。不活性希釈剤の他に、経口組成物には、湿潤剤、乳化および懸濁化剤、甘味料、香味料、および芳香剤などの補助剤も含まれ得る。
【００６８】
[0059]注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用する公知の技能に従って製剤化され得る。滅菌注射用調製物は、また、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤など、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用液剤、懸濁剤、またはエマルジョンであってもよい。許容されるビヒクルおよび溶媒のうちで用いることができるものは、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および塩化ナトリウム等張液である。加えて、滅菌の不揮発性油が溶媒または懸濁化媒体として慣用的に用いられる。このために、合成モノ−またはジグリセリドを含む任意の無刺激不揮発性油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸を注射用生成物に組み込むことができる。注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターでの濾過によって、あるいは使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことによって、滅菌され得る。
【００６９】
[0060]本開示の化合物の効果を持続させるため、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅くすることが、多くの場合に望ましい。このことは、水溶性が不十分な結晶質または非晶質材料の液体懸濁剤の使用によって達成され得る。本化合物の吸収速度は、溶解速度によって決まり、次に結晶のサイズおよび結晶形態によって左右され得る。あるいは、非経口投与された化合物形態の遅延吸収は、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで化合物のマイクロエンカプセル（ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌｅ）マトリックスを形成することによって作製される。ポリマーに対する化合物の比、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、化合物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポー注射用製剤は、化合物を、身体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルションに閉じ込めることによっても調製される。
【００７０】
[0061]直腸内または膣内投与用の組成物は、好ましくは坐剤であり、これは本開示の化合物を、周囲温度で固体であるが、体温で液体となり、その結果、直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出するカカオ脂、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。
【００７１】
[0062]経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤が含まれる。そのような固形剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいは（ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、（ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、およびアカシアなどの結合剤、（ｃ）グリセロールなどの保湿剤、（ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、（ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、（ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、（ｇ）例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレートなどの湿潤剤、（ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびに（ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、およびこれらの混合物の少なくとも１つと混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤を含むこともできる。
【００７２】
[0063]類似した種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような、そうした賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング、ならびにシェルを用いて調製され得る。これらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、活性成分（単数または複数種類）のみを、または、腸管のある特定の部分に優先的に、任意選択で遅延的様式に放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。類似した種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコールなどの賦形剤を使用して、軟および硬充填ゼラチンカプセルに充填剤として用いることもできる。
【００７３】
[0064]本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、ナノテクノロジーを使用して製剤化され得る。ナノ粒子は、表面対質量比が他の粒子のものより大きいこと、量子的性質、ならびに他の化合物を吸着および搬送する能力などのそれらの独自の特徴に基づいて、医療目的において魅力的である。ナノ粒子は、０．１μｍまたは１００ｎｍを下回る寸法を有してもよい。あるいは医薬組成物は、十分な量の薬物を粒子上に負荷するために、必要であれば比較的大きな（サイズが＞１００ｎｍの）ナノ粒子を含んでもよい。加えて、薬物送達のために、加工粒子を担体として使用できるだけでなく、薬物それ自体をナノスケールで製剤化し、それ自体を担体として機能させることもできる。加工ナノ粒子の組成物は、様々であり得る。原材料は、リン脂質、脂質、乳酸、デキストラン、キトサンなどの生体由来のもの、または様々なポリマー、炭素、ケイ素、および金属などのより化学的な特徴を有するものであり得る。とりわけポリマー由来の加工ナノ粒子の分野では、化学組成物にとって非常に広範囲の可能性がある。例えば、Ｍａｒｔｉｎｓら、Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ：Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、Ｒｅｃｅｎｔ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ｏｎ  Ｎａｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ、２０１３、３（２）、１〜１４ページを参照すること。
【００７４】
[0065]本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩は、上記に示された１つまたは複数の賦形剤によりマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤技術において周知の他のコーティングなどのコーティング、ならびにシェルを用いて調製され得る。そのような固形剤形において、活性化合物は、スクロース、ラクトース、またはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合され得る。そのような剤形は、慣行的に、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤成形滑沢剤、ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微晶質セルロースなどの他の錠剤成形助剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は緩衝剤を含むこともできる。これらは、任意選択で乳白剤を含有してもよく、活性成分（単数または複数種類）のみを、または、腸管のある特定の部分に優先的に、任意選択で遅延的様式に放出する組成物でもあり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
【００７５】
[0066]本開示の化合物の局所または経皮投与用の剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、噴霧剤、吸入剤、またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、薬学的に許容される担体、および必要に応じて任意の必要とされる防腐剤または緩衝剤と滅菌条件下で混合される。眼科製剤、点耳薬、および点眼薬も、本開示の範囲内であると考慮される。加えて、本開示は、経皮パッチ剤の使用を考慮しており、これは、化合物の制御送達を身体にもたらす追加的な利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分散することによって調製される。吸収増強剤を使用して、皮膚にわたって化合物の流動を増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供することによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散することによって、制御され得る。
治療方法
[0067]本開示の一実施形態は、患者の膵がん治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の本明細書に記載されているいずれかの化合物を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、膵がんは、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶである。一実施形態において、治療は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間または無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍のうちの１つまたは複数に罹患している。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ア���トラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、��Ａ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【００７６】
[0068]本開示の一実施形態は、患者の膵がん治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉｂの化合物を投与することを含む方法を含む。
【００７７】
【化１７】
2020147601.tif 000018
【００７８】
一実施形態において、膵がんは、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである。一実施形態において、治療は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、患者は、膵臓腺癌、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、切除不能膵がん、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍に罹患している。一実施形態において、式Ｉｂの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。式Ｉｂの化合物の一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、有効量は５０ｍｇ〜３００ｍｇである。一実施形態において、有効量は１５０ｍｇである。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む。実施形態の態様において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、���トポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲ��ＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【００７９】
[0069]本開示の一実施形態は、式１：
【００８０】
【化１８】
2020147601.tif 000019
【００８１】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩、および１つまたは複数の追加の治療用化合物を含む医薬組合せを含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン���カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。一実施形態において、組合せは、固定用量の組合せ、または別々の用量を含む。実施形態の一態様において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ���は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施態様において、化合物は、以下の式またはその塩から選択される。
【００８２】
【化１９】
2020147601.tif 000020
【００８３】
一実施形態において、化合物は、式Ｉｂの化合物である。
【００８４】
【化２０】
2020147601.tif 000021
【００８５】
一実施形態において、本方法は、本明細書に記載されているいずれか１つの化合物の医薬組合せを投与することを含む。
[0070]本開示の一実施形態は、癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、またはシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【００８６】
【化２１】
2020147601.tif 000022
【００８７】
（式中、Ｒ１はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、化合物は、下記：
【００８８】
【化２２】
2020147601.tif 000023
【００８９】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、化合物は、式Ｉｂ：
【００９０】
【化２３】
2020147601.tif 000024
【００９１】
の化合物、またはその薬学的に許容される塩である。実施形態の態様において、癌遺伝子の過剰発現、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、または様々なシグナル伝達タンパク質の調節解除は、患者に膵がんの診断をもたらした。一実施形態において、患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、膵管腺癌、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍と診断されている。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチ
ロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲ���ＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミ��タン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
【００９２】
[0071]本開示の一実施形態は、患者の腺癌を制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【００９３】
【化２４】
2020147601.tif 000025
【００９４】
（式中、Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、ｎは、０、１、２、または３であり、Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を含む。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、Ｒ１はハロゲンまたはメチルであり、Ｒ２はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ３はハロゲンまたはＣ１〜３アルキルであり、Ｒ４は水素であり、ｎは０であり、Ａ１は−ＣＨ−または−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＨ−であり、Ａ３は−Ｎ−である。一実施形態において、化合物は、下記：
【００９５】
【化２５】
2020147601.tif 000026
【００９６】
またはその薬学的に許容される塩から選択される。一実施形態において、化合物は、式Ｉ
ｂ：
【００９７】
【化２６】
2020147601.tif 000027
【００９８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。一実施形態において、腺癌は膵臓腺癌である。一実施形態において、患者は完全な応答を達成する。一実施形態において、患者は部分的な応答を達成する。一実施形態において、患者は安定した疾患を達成する。一実施形態において、患者は緩徐進行性の疾患を達成する。一実施形態において、患者は臨床的な利益を達成する。一実施形態において、臨床的な利益は、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、進行する時間の遅延、新たな腫瘍もしくは病変なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数である。一実施形態において、式Ｉの化合物は、経口投与用の医薬組成物として提供される。一実施形態において、化合物は１日１回投与される。一実施形態において、化合物は１日２回投与される。一実施形態において、有効量は５０ｍｇ〜３００ｍｇである。一実施形態において、有効量は１５０ｍｇである。一実施形態において、本方法は、患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチ���、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラス
ブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである。一実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、ゲムシタビンおよびｎａｂ−パクリタキセルである。
投与レジメン
[0072]膵がんを治療する投与レジメンであって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて、６、１２、２４、または４８週間にわたって投与することを含む投与レジメンが、本明細書において提供される。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて１２週間にわたって投与することを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉｂの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて、６、１２、２４、または４８週間にわたって投与することを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉｂの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて１２週間にわたって投与することを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉｂの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘと組み合わせて１２週間にわたって投与することを含む。
【００９９】
[0073]膵がんを治療する投与レジメンであって、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて、６、１２、２４、または４８週間にわたって投与し、続いてフルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で投与する、または式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物を単独で投与することを含む投与レジメンが、明細書において提供される。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、またはＩｃの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて１２週間にわたって投与し、続いてフルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で投与する、または式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、もしくはＩｃの化合物を単独で投与することを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉｂの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘ、またはゲムシタビンおよびパクリタキセル、またはゲムシタビンおよびｎａｂパクリタキセルと組み合わせて１２週間にわたって投与し、続いてフルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で投与する、または式Ｉｂの化合物を単独で投与することを含む。一部の実施形態において、投与レジメンは、式Ｉｂの化合物をＦｏｌｆｉｒｉｎｏｘと組み合わせて１２週間にわたって投与し、続いてフルオロウラシル（５−ＦＵ）を単独で投与する、または式Ｉｂの化合物を単独で投与することを含む。
【０１００】
実施例１
治療方法
[0074]年齢が１８歳以上の患者５４人を非盲検１−ｂ介入研究に登録して、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ化学療法も受けている膵臓腺癌の患者における化合物Ｉｂの安全性および有効性について評価した。投与は、少なくとも１２週間にわたる１日に１回または２回経口で与えられた経口投与用の１５０ｍｇ錠剤からなった。
【０１０１】
[0075]参入基準には下記が含まれた：
・転移を伴う、または伴わない、組織学的または細胞学的に確認された切除不能膵臓腺癌であること
・東部共同腫瘍学グループ（Ｅａｓｔｅｒｎ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ｇｒｏｕｐ）（ＥＣＯＧ）の活動指標スコアが≦２であること
・予測平均余命が≧１２週間であること
・ＲＥＣＩＳＴ  １．１に準じたＸ線撮影により測定可能な疾患であること
・適切な避妊法（プロトコールの記載による）を使用していること
・書面のインフォームドコンセントを提出し、研究要件に従う能力があること。
【０１０２】
[0076]除外基準には下記が含まれた：
・他のがん治療または調査薬をスクリーニングされる前の４週間以内に受けたこと
・妊娠している、または授乳中の女性であること
・研究薬物の最初の投与の４週間以内に大きな手術を受けたこと
・最初の投与の２週間以内に不適切な肝臓、腎臓、また骨髄機能があること
・同時発生的な重い病気、医学的状態の変更、またはいずれかの制御不能な医学的状態があること
・スクリーニングの４週間以内に抗生物質または抗ウイルス治療を要する、いずれかの感染があること
・活性ＨＩＶ、ＨＢＶ、またはＨＣＶ感染が知られていること、
・錠剤を嚥下することが不可能であること
・研究者の見解において、研究に参加させるのに許容不能な危険性に対象を曝し得る、いずれかの医学的状態または疾患の病歴もしくは存在があること。
【０１０３】
実施例２
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおける化合物ＩｂおよびＰＦ−０４１３６３０９の薬物動態パラメーター
[0077]化合物ＩｂおよびＰＦ−０４１３６３０９を、水性ヒドロキシプロピルメチルセルロース中０．５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与および２ｍｇ／ｋｇで経口投与した。血液試料を、各投与後の所定の時点で収集し、化合物ＩｂおよびＰＦ−０４１３６３０９の対応する血漿濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法の使用によって分析した。血漿濃度時間曲線を構築し、対応する薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメント分析（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）の使用によって導き出した。
【０１０４】
[0078]血液（０．２ｍＬ）を、ｉ．ｖ．投与では、投与の２、５、１０、１５、および３０分前に、投与の１、２、６、および８時間後に、経口投与では、投与の５、１５、および３０分前に、投与の１、１．５、２、４、６、および８時間後に頸静脈、または心臓穿刺（最終採取時のみ）によって試料採取した。血液試料を、抗凝固剤としてナトリウムＥＤＴＡを含有する冷却したポリプロピレン管の中に収集し、血漿を、１０，０００ｒｐｍおよび４℃で６分間遠心分離すること（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ  ５４１７Ｒ）によって収集し、分析するまで−２０℃で貯蔵した。
【０１０５】
[0079]血液試料（５０μＬ）を、内部標準を含有した２００μＬのアセトニトリルにより直線式振とう機に１０分間かけて抽出し、次に、３７００ｇにより４℃で１０分間にわ
たって遠心分離した（Ａｌｌｅｇｒａ  Ｘ−１５Ｒ遠心分離機、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）。１００μＬの得られた上清を新たなプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、１００μＬの水中０．１％ギ酸と混合した。
【０１０６】
[0080]較正標準試料を、ブランクＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット血漿により、５０００、２５００、１０００、５００、１００、５０、２０、１０、４、２、および１ｎｇ／ｍＬの化合物で調製した。３つのレベルの標準ストック溶液（１０００、１００、および１０ｍｇ／ｍＬ）を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット血漿に別々にスパイクとして添加し、ＱＣ試料として使用した。血漿標準およびＱＣ試料を同一に処理し、血漿試料と並行して調製した。抽出試料をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析した。
【０１０７】
[0081]質量分析計による取得および積分を、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウエア（バージョン１．４．２）により実施した。較正曲線を二次回帰により得て、較正範囲は２〜５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１０８】
[0082]機器：
・ＡＰＩ  ３０００質量分析計（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ、ＣＡ）
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣバイナリポンプ（ｂｉｎａｒｙ  ｐｕｍｐ）（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）
・ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  Ｐａｌ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）
・Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ａｒｉａ  ＬＸ−２デュプレックスシステム（ｄｕｐｌｅｘｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ）（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｐｈｅｎｙｌ  ２．１×５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）
注入容量：１０μＬ
流速：０．６０ｍＬ／分
【０１０９】
【表１】
2020147601.tif 000028
【０１１０】
[0083]イオン化様式：エレクトロスプレー（ＥＳＩ）。検出様式：陽性ＭＲＭ。各投与経路において、記述された薬物動態パラメーターは、血漿濃度時間曲線から標準的なノンコンパートメント分析（Ｗａｇｎｅｒ、１９９３）によって決定した。薬物動態分析は、
ＸＬＦｉｔ（登録商標）ｖ．４．３．１（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ
Ｉｎｃ．、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌ  ２００３と共に使用して実施した。
【０１１１】
【表２】
2020147601.tif 000029
【０１１２】
[0084]ＰＦ−４１３６３０９と比較して、化合物Ｉｂは、かなり低いクリアランスおよびかなり高い曝露（ＡＵＣ）を有する。
実施例３
ビーグル犬における化合物Ｉｂの薬物動態パラメーター
[0085]化合物Ｉｂの薬物動態プロファイルを、雄ビーグル犬において静脈内（ｉ．ｖ．）および経口（ｐ．ｏ）投与後に評価した。化合物Ｉｂの単回用量を０．５ｍｇ／ｋｇで静脈内および２ｍｇ／ｋｇで経口に投与した。血液試料を、各投与後の所定の時点で収集し、対応する血漿濃度を、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ法の使用によって分析した。血漿濃度時間曲線を血漿濃度の使用によって構築し、対応する薬物動態パラメーターを、ノンコンパートメント分析によって導き出した。
【０１１３】
[0086]それぞれ体重が１１．５、９．９、９．９、１４．６、１１．１、および９．８ｋｇの６匹の動物を使用し、化合物Ｉｂを０．５ｍｇ／ｋｇで静脈内（最初の３匹の動物）および２ｍｇ／ｋｇで経口（次の３匹の動物）に投与した。
【０１１４】
[0087]ｉ．ｖ．投与では、化合物Ｉｂの溶液製剤を３６．８％の水／３１．６％のプロピレングリコール／３１．６％のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドによって０．５ｍｇ／ｍＬに調製し、各動物は１ｍＬ／ｋｇを受けた。２ｍｇ／ｋｇの経口投与では、溶液製剤を、１％のヒドロキシプロピルメチルセルロース中０．５ｍｇ／ｍＬに調製し、各動物は４ｍＬ／ｋｇを受けた。
【０１１５】
[0088]投与では、血液（約１ｍＬ）を投与前、ならびに投与の５、１５、および３０分、１、２、４、８、１２、および２４時間後に採取した。血液をバタフライカテーテルにより前肢静脈から試料採取し、次に、抗凝固剤としてＫ２ＥＤＴＡを含有する冷却したポリプロピレン管の中に入れ、遠心分離するまで氷上に保持した。血漿を遠心分離により収集し、試料分析のためにドライアイス上に載せた。
【０１１６】
[0089] 血漿試料（５０μＬ）を、内部標準を含有した２００μＬの０．１％ギ酸／ア
セトニトリルにより直線式振とう機において１０分間かけて抽出し、次に、３７００ｇにより４℃で１０分間にわたって遠心分離した（Ａｌｌｅｇｒａ  Ｘ−１５Ｒ遠心分離機、Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）。１００μＬ
の得られた上清を新たなプレートに移し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために、１００μＬの水中０．１％ギ酸と混合した。
【０１１７】
[0090]較正標準試料を、ブランクイヌ血漿により、５０００、２５００、１０００、５００、１００、５０、２０、１０、４、２、および１ｎｇ／ｍＬの化合物Ｉｂで調製した。３つのレベルの標準ストック溶液（１０００、１００、および１０ｍｇ／ｍＬ）を、雄ビーグル犬血漿に別々にスパイクとして添加し、ＱＣ試料として使用した。血漿標準およびＱＣ試料を同一に処理し、血漿試料と並行して調製した。
【０１１８】
[0091]試料分析をＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより実施した（詳細を下記に示す）。取得およびピーク積分を、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ−Ｓｃｉｅｘ  Ａｎａｌｙｓｔソフトウエア（バージョン１．４．２）により実施した。較正曲線は、１／×の重みづけによって二次回帰によって得た。較正範囲は、１〜５０００ｎｇ／ｍＬであった。
【０１１９】
[0092]機器：
・Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ  ３０００質量分析計（Ｆｏｓｔｅｒ
Ｃｉｔｙ、ＣＡ）
・Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣバイナリポンプ（Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）
・ＬＥＡＰ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＨＴＳ  Ｐａｌ  Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ（Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）
・Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏｈｅｓｉｖｅ  Ａｒｉａ  ＬＸ−２デュプレックスシステム（Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ  Ｐｈｅｎｙｌ  ２．１×５０ｍｍ（Ａｇｉｌｅｎｔ、Ｓａｎｔａ  Ｃｌａｒａ、ＣＡ）
注入容量：１０μＬ
流速：０．６０ｍＬ／分
【０１２０】
【表３】
2020147601.tif 000030
【０１２１】
イオン化様式：Ｔｕｒｂｏ  Ｉｏｎｓｐｒａｙ  ＥＳＩ
検出様式：陽性ＭＲＭ
各投与経路において、記述された薬物動態パラメーターは、血漿濃度時間曲線から標準的なノンコンパートメント分析（Ｗａｇｎｅｒ、１９９３）によって決定した。
・ＣＬ：全身クリアランス
・ＡＵＣ：曲線下面積
・Ｆ：生体利用能
[0093]薬物動態分析は、ＸＬＦｉｔ（登録商標）ｖ．４．３．１（ＩＤ  Ｂｕｓｉｎｅｓｓ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  Ｉｎｃ．、Ａｌａｍｅｄａ、ＣＡ）をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  
Ｅｘｃｅｌ  ２００３と共に使用して実施した。
【０１２２】
【表４】
2020147601.tif 000031
【０１２３】
[0094]ＰＦ−４１３６３０９の薬物動態パラメーターは、ＡＣＳ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１１、２、９１３〜９１８ページに開示された。
[0095]ＰＦ−４１３６３０９と比較して、化合物Ｉｂは、同等の用量でかなり低いクリアランスおよびかなり高い曝露（ＡＵＣ）を有する。
【０１２４】
[0096]図１は、化合物Ｉｂをｉ．ｖ．投与した後のイヌにおける、化合物Ｉｂの平均血漿濃度を表す。
[0097]図２は、化合物Ｉｂをｐ．ｏ．投与した後のイヌにおける、化合物Ｉｂの平均血漿濃度を表す。
【０１２５】
[0098]観察された特異的な薬理学的反応は、選択された特定の活性化合物、または医薬担体が存在するか、否か、ならびに用いられる製剤の種類および投与様式に従って、また応じて変わることがあり、結果におけるそのような予測される変動または差異は、本開示の実施において考慮される。
【０１２６】
[0099]本開示の特定の実施態様が本明細書において説明され、詳細に記載されているが、本開示はそれらに限定されない。上記の詳細な記載は、本開示を例示するために提供されており、本開示のあらゆる限定を構成すると考慮されるべきではない。変更が当業者には明らかであり、本開示の精神を逸脱しない全ての変更が、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。
【図１】
2020147601.tif 000046
【図２】
2020147601.tif 000047
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月23日(2020.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020147601.tif 000048
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
１つまたは複数の追加の治療用化合物と
を含む医薬組合せであって、
ここで、１つまたは複数の追加の治療用化合物は、下記の１つまたは複数から選択される：
Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーター。
【請求項２】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブメシル酸���、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項３】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項４】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項５】
組合せが、固定用量の組合せ、または別々の用量を含む、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項７】
化合物が、下記：
【化２】
2020147601.tif 000049
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項８】
化合物が、下記：
【化３】
2020147601.tif 000050
またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組合せ。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組合せを含む膵がんを治療するための医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
本発明の態様
態様１
患者の膵がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【化２７】
2020147601.tif 000051
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
態様２
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
態様１に記載の方法。
態様３
化合物が、下記：
【化２８】
2020147601.tif 000052
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、態様１に記載の方法。
態様４
化合物が、下記：
【化２９】
2020147601.tif 000053
またはその薬学的に許容される塩である、態様１に記載の方法。
態様５
膵がんが、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである、態様１に記載の方法。
態様６
治療が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する、態様１に記載の方法。
態様７
患者が完全な応答を達成する、態様１に記載の方法。
態様８
患者が部分的な応答を達成する、態様１に記載の方法。
態様９
患者が安定した疾患を達成する、態様１に記載の方法。
態様１０
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、態様１に記載の方法。
態様１１
患者が、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍のうちの１つまたは複数に罹患している、態様１に記載の方法。
態様１２
式Ｉの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、態様１に記載の方法。
態様１３
化合物が１日１回投与される、態様１に記載の方法。
態様１４
化合物が１日２回投与される、態様１に記載の方法。
態様１５
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、態様１に記載の方法。
態様１６
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、態様１５に記載の方法。
態様１７
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、イ���チニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、態様１５に記載の方法。
態様１８
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、態様１５に記載の方法。
態様１９
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、態様１５に記載の方法。
態様２０
患者の膵がんを治療する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉｂ：
【化３０】
2020147601.tif 000054
の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
態様２１
膵がんが、ステージＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶである、態様２０に記載の方法。
態様２２
治療が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、新たな腫瘍形成なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数を提供する、態様２０に記載の方法。
態様２３
患者が完全な応答を達成する、態様２０に記載の方法。
態様２４
患者が部分的な応答を達成する、態様２０に記載の方法。
態様２５
患者が安定した疾患を達成する、態様２０に記載の方法。
態様２６
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、態様２０に記載の方法。
態様２７
患者が、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、膵管腺癌、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍に罹患している、態様２０に記載の方法。
態様２８
式Ｉｂの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、態様２０に記載の方法。
態様２９
化合物が１日１回投与される、態様２０に記載の方法。
態様３０
化合物が１日２回投与される、態様２０に記載の方法。
態様３１
有効量が５０ｍｇ〜３００ｍｇである、態様２０に記載の方法。
態様３２
有効量が１５０ｍｇである、態様２０に記載の方法。
態様３３
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、態様２０に記載の方法。
態様３４
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、態様３３に記載の方法。
態様３５
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホ���ファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、態様３３に記載の方法。
態様３６
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、態様３３に記載の方法。
態様３７
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、態様３３に記載の方法。
態様３８
式Ｉ：
【化３１】
2020147601.tif 000055
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、およびＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩と、
１つ以上の追加の治療用化合物と
を含む医薬組合せ。
態様３９
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４０
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホ���ファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４１
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４２
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４３
組合せが、固定用量の組合せ、または別々の用量を含む、態様３８に記載の医薬組み合わせ物。
態様４４
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４５
化合物が、下記：
【化３２】
2020147601.tif 000056
またはその薬学的に許容される塩から選択される、態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４６
化合物が、下記：
【化３３】
2020147601.tif 000057
またはその薬学的に許容される塩である、態様３８に記載の医薬組合せ。
態様４７
膵がんを治療する方法であって、態様３８に記載の医薬組合せを投与することを含む方法。
態様４８
癌遺伝子の過剰発現を制限する、腫瘍抑制遺伝子を活性化する、またはシグナル伝達タンパク質を調節する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【化３４】
2020147601.tif 000058
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
態様４９
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
態様４８に記載の方法。
態様５０
化合物が、下記：
【化３５】
2020147601.tif 000059
またはその薬学的に許容される塩から選択される、態様４８に記載の方法。
態様５１
化合物が、下記：
【化３６】
2020147601.tif 000060
またはその薬学的に許容される塩である、態様４８に記載の方法。
態様５２
癌遺伝子の過剰発現、腫瘍抑制遺伝子の不活性化、または様々なシグナル伝達タンパク質の調節解除が、患者に膵がんの診断をもたらした、態様４８に記載の方法。
態様５３
患者は、膵臓腺癌、切除不能膵がん、局所進行性膵がん、切除可能境界膵がん、局所進行性膵管腺癌、切除可能境界膵管腺癌、転移性膵がん、化学療法抵抗性膵がん、扁平上皮膵がん、膵臓前駆体、免疫原性膵がん、内分泌外分泌異常分化型（ＡＤＥＸ）腫瘍、膵管腺癌、外分泌性膵がん、膵上皮内新生物、膵管内乳頭粘液性新生物、粘液性嚢胞新生物、粘液性膵がん、腺扁平上皮癌、印環細胞癌、肝様癌、膠様癌、未分化癌、破骨細胞様巨細胞を有する未分化癌、膵嚢胞性新生物、島細胞腫瘍、膵臓内エンドロクリン腫瘍、または膵臓ニューロエンドロクリン腫瘍と診断されている、態様４８に記載の方法。
態様５４
式Ｉの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、態様４８に記載の方法。
態様５５
患者が完全な応答を達成する、態様４８に記載の方法。
態様５６
患者が部分的な応答を達成する、態様４８に記載の方法。
態様５７
患者が安定した疾患を達成する、態様４８に記載の方法。
態様５８
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、態様４８に記載の方法。
態様５９
化合物が１日１回投与される、態様４８に記載の方法。
態様６０
化合物が１日２回投与される、態様４８に記載の方法。
態様６１
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、態様４８に記載の方法。
態様６２
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアー阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、態様６１に記載の方法。
態様６３
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホ���ファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、態様６１に記載の方法。
態様６４
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、態様６１に記載の方法。
態様６５
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、態様６１に記載の方法。
態様６６
患者の腺癌を制御する方法であって、それを必要とする患者に有効量の式Ｉ：
【化３７】
2020147601.tif 000061
（式中、
Ｒ１は、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々は、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
態様６７
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ１が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
態様６６に記載の方法。
態様６８
化合物が、下記：
【化３８】
2020147601.tif 000062
またはその薬学的に許容される塩から選択される、態様６６に記載の方法。
態様６９
化合物が、下記：
【化３９】
2020147601.tif 000063
またはその薬学的に許容される塩である、態様６６に記載の方法。
態様７０
腺癌が膵臓腺癌である、態様６６に記載の方法。
態様７１
患者が完全な応答を達成する、態様６６に記載の方法。
態様７２
患者が部分的な応答を達成する、態様６６に記載の方法。
態様７３
患者が安定した疾患を達成する、態様６６に記載の方法。
態様７４
患者が緩徐進行性の疾患を達成する、態様６６に記載の方法。
態様７５
患者が臨床的な利益を達成する、態様６６に記載の方法。
態様７６
臨床的な利益が、腫瘍サイズの減少、腫瘍増殖の抑制もしくは減少、進行する時間の遅延、新たな腫瘍もしくは病変なし、新たな腫瘍形成の減少、生存期間もしくは無増悪生存期間の増加、転移なし、治療選択肢の増加、外科手術から再発までの期間の遅延、黄疸の低減、肝臓への拡散の抑制、疼痛の低減、食欲の改善、消化の改善、胆嚢サイズの低減、および血栓発生率の低減のうちの１つまたは複数である、態様７５に記載の方法。
態様７７
式Ｉの化合物が経口投与用の医薬組成物として提供される、態様６６に記載の方法。
態様７８
化合物が１日１回投与される、態様６６に記載の方法。
態様７９
化合物が１日２回投与される、態様６６に記載の方法。
態様８０
有効量が５０ｍｇ〜３００ｍｇである、態様６６に記載の方法。
態様８１
有効量が１５０ｍｇである、態様６６に記載の方法。
態様８２
患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、態様６６に記載の方法。
態様８３
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、Ｂｔｋチロシンキナーゼ阻害剤、Ｅｒｂｂ２チロシンキナーゼ受容体阻害剤、Ｅｒｂｂ４チロシンキナーゼ受容体阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、チミジル酸シンターゼ阻害剤、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ受容体阻害剤、上皮増殖因子アンタゴニスト、Ｆｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ｋｉｔチロシンキナーゼ阻害剤、Ｌｙｎチロシンキナーゼ阻害剤、ＮＫ細胞受容体モジュレーター、ＰＤＧＦ受容体アンタゴニスト、ＰＡＲＰ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ１阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ２阻害剤、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ３阻害剤、ガラクトシルトランスフェラーゼモジュレーター、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ阻害剤、オロチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤、テロメラーゼモジュレーター、ムチン１阻害剤、ムチン阻害剤、セレクチンアゴニスト、ＴＮＦ関連アポトーシス誘導リガンドモジュレーター、ＩＬ１７遺伝子刺激剤、インターロイキン１７Ｅリガンド、ニューロキニン受容体アゴニスト、サイクリンＧ１阻害剤、チェックポイント阻害剤、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ４阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、Ａｌｋ−５プロテインキナーゼ阻害剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、ノッチ−２受容体アンタゴニスト、ノッチ−３受容体アンタゴニスト、ヒアルロニダーゼ刺激剤、ＭＥＫ−１プロテインキナーゼ阻害剤、ＭＥＫ−２プロテインキナーゼ阻害剤、ＧＭ−ＣＳＦ受容体モジュレーター、ＴＮＦアルファリガンドモジュレーター、メソテリンモジュレーター、アスパラギナーゼ刺激剤、カスパーゼ−３刺激剤、カスパーゼ−９刺激剤、ＰＫＮ３遺伝子阻害剤、ヘッジホッグタンパク質阻害剤、スムーズンド受容体アンタゴニスト、ＡＫＴ１遺伝子阻害剤、ＤＨＦＲ阻害剤、チミジンキナーゼ刺激剤、ＣＤ２９モジュレーター、フィブロネクチンモジュレーター、インターロイキン−２リガンド、セリンプロテアーゼ阻害剤、Ｄ４０ＬＧ遺伝子刺激剤、ＴＮＦＳＦ９遺伝子刺激剤、２−オキソグルタル酸デヒドロゲナーゼ阻害剤、ＴＧＦ−ベータＩＩ型受容体アンタゴニスト、Ｅｒｂｂ３チロシンキナーゼ受容体阻害剤、コレシストキニンＣＣＫ２受容体アンタゴニスト、Ｗｉｌｍｓ腫瘍タンパク質モジュレーター、Ｒａｓ  ＧＴＰアーゼモジュレーター、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ４阻害剤Ａモジュレーター、エストロゲン受容体ベータモジュレーター、４−１ＢＢ阻害剤、４−１ＢＢＬ阻害剤、ＰＤ−Ｌ２阻害剤、Ｂ７−Ｈ３阻害剤、Ｂ７−Ｈ４阻害剤、ＢＴＬＡ阻害剤、ＨＶＥＭ阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＧＡＬ９阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＶＩＳＴＡ阻害剤、ＫＩＲ阻害剤、２Ｂ４阻害剤、ＣＤ１６０阻害剤、およびＣＤ６６ｅモジュレーターのうちの１つまたは複数から選択される、態様８２に記載の方法。
態様８４
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、バビツキシマブ、ＩＭＭ−１０１、ＣＡＰ１−６Ｄ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、ゲニステイン、ＣＶａｃ、ＭＭ−Ｄ３７Ｋ、ＰＣＩ−２７４８３、ＴＧ−０１、モセチノスタット、ＬＯＡｄ−７０３、ＣＰＩ−６１３、アパモスタット、ＣＲＳ−２０７、ＮｏｖａＣａｐｓ、トラメチニブ、Ａｔｕ−０２７、ソニデギブ、ＧＲＡＳＰＡ、トラベデルセン、ナストラゼピド、Ｖａｃｃｅｌｌ、オレゴボマブ、イスチラツマブ、レファメチニブ、レゴラフェニブ、ラパチニブ、セルメチニブ、ルカパリブ、ペラレオレプ、タレクスツマブ、ＰＥＧ化ヒアルロニダーゼ、バルリチニブ、アグラチマゲンベサデノベク、ＧＢＳ−０１、ＧＩ−４０００、ＷＦ−１０、ガルニセルチブ、アファチニブ、ＲＸ−０２０１、ＦＧ−３０１９、ペルツズマブ、ＤＣＶａｘ−Ｄｉｒｅｃｔ、セリネクサー、グルホスフアミド、ビルリジン、イットリウム（９０Ｙ）クリバツズマブテトラキセタン、ブリブジン、ニモツズマブ、アルゲンパンツセル−Ｌ、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム＋ホリナートカルシウム、オラパリブ、イブルチニブ、ピラルビシン、Ｒｈ−Ａｐｏ２Ｌ、テルトモチド、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、テガフール＋ギメラシル＋オテラシルカリウム、マシチニブ、Ｒｅｘｉｎ−Ｇ、マイトマイシン、エルロチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、白金誘導体、タキサン、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン、エトポシド、シスプラチン、ラパマイシン、メトトレキサート、アクチノマイシンＤ、ドラスタチン１０、コルヒチン、エメチン、トリメトレキサート、メトプリン、シクロスポリン、ダウノルビシン、テニポシド、アムホテリシン、アルキル化剤、クロラムブシル、５−フルオロウラシル、カンプトテシン、シスプラチン、メトロニダゾール、Ｇｌｅｅｖｅｃ、Ａｖａｓｔｉｎ、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ、アバレリックス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ＡＺＤ９２９１、ＢＣＧ  Ｌｉｖｅ、ベバクジマブ、フルオロウラシル、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カンプトテシン、カルボプラチン、カルムスチン、セレコキシブ、セツキシマブ、クロラムブシル、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダウノルビシン、デニロイキン、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン（中性）、ドキソルビシン塩酸塩、ドロモスタノロンプロピオン酸塩、エピルビシン、エポエチンアルファ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フロクスリジンフルダラビン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホ���ファミド、イマチニブメシル酸塩、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−２ｂ、イリノテカン、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド酢酸塩、レバミソール、ロムスチン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、６−ＭＰ、メスナ、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オプレルベキン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリフェルミン、パミドロネート、ペガデマーゼ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ロシレチニブ、サルグラモスチム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブマレイン酸塩、タルク、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、ＶＭ−２６、テストラクトン、チオグアニン、６−ＴＧ、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ＡＴＲＡ、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ゾレドロネート、ゾレドロン酸、ペンブロリズマブ、ニボルマブ、ＩＢＩ−３０８、ｍＤＸ−４００、ＢＧＢ−１０８、ＭＥＤＩ−０６８０、ＳＨＲ−１２１０、ＰＦ−０６８０１５９１、ＰＤＲ−００１、ＧＢ−２２６、ＳＴＩ−１１１０、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＴＳＲ−０４２、ＫＤ−０３３、ＣＡ−１７０、ＳＴＩ−１０１４、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ、およびＫＹ−１００３のうちの１つまたは複数から選択される、態様８２に記載の方法。
態様８５
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸである、態様８２に記載の方法。
態様８６
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ゲムシタビンおよびパクリタキセルである、態様８２に記載の方法。
[0099]本開示の特定の実施態様が本明細書において説明され、詳細に記載されているが、本開示はそれらに限定されない。上記の詳細な記載は、本開示を例示するために提供されており、本開示のあらゆる限定を構成すると考慮されるべきではない。変更が当業者には明らかであり、本開示の精神を逸脱しない全ての変更が、添付の特許請求の範囲の範囲に含まれることが意図される。
【外国語明細書】
2020147601000001.pdf