(57)【要約】      （修正有）【課題】腎疾患又は障害に罹患している患者の処置における、特にＣ３糸球体症及びＩｇＡ腎症に罹患している患者の処置のための、特定のピペリジニル−インドール誘導体。【解決手段】式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。2020193222.tif 000004式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシル、Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニル、Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵ
Ｓ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有
する他の腎症の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化１】
2020193222.tif 000003
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである）。
【請求項２】
Ｒが、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、
請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
Ｒが、水素であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシである、
請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
前記化合物が：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４
−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル
）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチ
ル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−イン
ドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容
され得る塩。
【請求項５】
前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ
−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジ
ン−２−イル）安息香酸である、請求項１に記載の使用のための化合物。
【請求項６】
前記使用が、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいず
れか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項７】
前記使用が、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいず
れか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項８】
前記使用が、ＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１
項に記載の使用のための化合物。
【請求項９】
前記使用が、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）の処置にお
けるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
【請求項１０】
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）
及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の
証拠を有する他の腎症を、それに罹患している患者において処置又は予防する方法であっ
て、有効量の請求項１、２、３、４又は５のいずれか１項の定義に従う式（Ｉ）の化合物
又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することからなる方法。
【請求項１１】
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ
（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有す
る他の腎症から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の請求
項１〜５の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の
薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腎疾患等の補体代替経路活性化に関連する状態及び疾患に罹患している患者
の処置における、特にＣ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）及びＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）に
罹患している患者の処置のための、特定のピペリジニル−インドール誘導体の使用に関す
る。
【背景技術】
【０００２】
補体系は、先天性免疫系の重要な成分であり、通常不活性状態で存在するプロテアーゼ
のカスケードを含む。これらのプロテアーゼは、３つの活性化経路：古典的経路、レクチ
ン経路、並びに全てがＣ３及びＣ５切断に収束する代替経路、並びに共通の末端経路にお
いて組織化される（Ｖ．Ｍ．Ｈｏｌｅｒｓ，Ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏ
ｇｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，ｅｄ．Ｒ．Ｒ．Ｒｉｃｈ，Ｍ
ｏｓｂｙ  Ｐｒｅｓｓ；１９９６，３６３−３９１）。微生物、抗体又は細胞成分由来の
分子は、これらの経路を活性化し得、Ｃ３−コンバターゼ及びＣ５−コンバターゼとして
知られるプロテアーゼ複合体の形成を生じる。古典的経路は、カルシウム／マグネシウム
依存性カスケードであり、これは通常、抗原−抗体複合体の形成によって活性化される。
それはまた、リガンドに複合体化したＣ反応性タンパク質の結合によって、及びグラム陰
性細菌を含む多くの病原体によって、抗体非依存的な様式で活性化され得る。レクチン経
路はまた、カルシウム及びマグネシウム依存性であり、通常、レクチンによって刺激され
る。代替経路は、マグネシウム依存性カスケードであり、これは、特定の感受性表面（例
えば、酵母及び細菌の細胞壁多糖類、並びに特定の生体高分子材料）上のＣ３の沈着及び
活性化によって活性化される。代替経路特異的刺激に加えて、代替経路は、他の補体経路
の増幅ループとしても働く。
【０００３】
Ｂ因子は、代替経路の重要なプロテアーゼであり、代替経路の阻害及び他の補体経路の
増幅のための適切な標的であり得る。そのヒト中での血漿濃度は、一般に約３００μｇ／
ｍｌ（又は約３μＭ）であり、代替補体経路の活性化に決定的な酵素であることが示され
ている（Ｐ．Ｈ．Ｌｅｓａｖｒｅ  ａｎｄ  Ｈ．Ｊ．Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｅｂｅｒｈａｒｄ
．Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１９７８；１４８：１４９８−１５１０；Ｊ．Ｅ．Ｖｏｌａｎ
ａｋｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，１９８５；３１２：３９５−
４０１）。
【０００４】
国際公開第２０１７／１０９２０８号パンフレットは、補体活性化を阻害するための特
定のポリペプチド、並びに非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、Ｃ３Ｇ及びＩｇＡ腎
症等の障害におけるそれらの使用を開示している。それは、天然に存在する補体レギュレ
ーター（補体因子Ｈ（ＦＨ）及び補体ＦＨ関連タンパク質１（ＦＨＲ１））由来の複数の
活性ドメインが単一の分子に組み合わされた融合構築物を記載する。分子のＦＨ部分は、
ＡＰのＣ３コンバターゼを解離し、同時に、補体因子Ｉの補因子として作用し、これはＣ
３ｂをより小さな不活性フラグメントに切断する。さらに、融合構築物はまた、Ｃ５に結
合し、（ＡＰ）Ｃ５コンバターゼを阻害する。最後に、構築物のＦＨＲ１部分は、古典的
経路活性についてのＷｉｅｓｌａｂアッセイに示されるように、古典的補体経路（ＣＰ）
を阻害する。従って、これは、古典的経路及び代替経路／増幅ループの二重阻害をもたら
すはずである。
【０００５】
国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットは、ピペリジニル−インドール誘導
体の合成及びいくつかの有用性を記載している。前記化合物は強力なＢ因子阻害剤であり
、活性化の初期メカニズム（例えば、古典的、レクチン又は代替経路の活性化を含む）に
かかわらず、Ｃ３活性化によって引き起こされる補体系の増幅を抑制する。国際公開第２
０１５／００９６１６号パンフレットは、腎疾患の非定型溶血性尿毒症症候群（ａｔｙｐ
ｉｃａｌｙ  ｈｅｍｏｌｙｔｉｃ  ｕｒｅｍｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（ａＨＵＳ）及び
膜増殖性糸球体腎炎を含む糸球体腎炎を含む多種多様な適応症を開示している。上記とは
明らかに異なる因果関係を有する別個の状態である他の腎疾患におけるピペリジニル−イ
ンドール誘導体の使用については記載されておらず、特に古典的ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃ
ｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）及び膜性腎症における使用については記載されてい
ない。国際公開第２０１７／１０９２０８号パンフレットによるポリペプチド構築物とは
対照的に、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示されている低分子量
化合物は、ＡＰのＣ３及びＣ５の切断に関与するプロテアーゼ補体因子Ｂを特異的に阻害
する。これにより、古典経路を介したＣ３ａ、Ｃ５ａ及びＣ５ｂ−９の直接的な生成が回
避される。２０１７年に、Ｋｏｎａｒ及びＤｒａｎｏｆｆ（Ｋｏｎａｒ  Ｍ  ａｎｄ  Ｇ
ｒａｎｏｆｆ  ＤＭ  ２０１７．Ｅｃｕｌｉｚｕｍａｂ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  
ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｏｐｓｏｎｏｐｈａｇｏｃｙｔｉｃ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｅｎ
ｉｎｇｏｃｏｃｃｉ  ｂｙ  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｉｚｅｄ  
ａｄｕｌｔｓ．Ｂｌｏｏｄ．１３０（７）：８９１−８９９）は、ＦＢを活性化するプロ
テアーゼであるＤ因子の選択的阻害が、ワクチン接種した個体における髄膜炎菌（Ｎ．ｍ
ｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）に対する防御免疫応答を損なわなかった一方、Ｃ５レベルでの
阻害は損なうことを見事に示した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、補体駆動性腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球
体症）及びＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大
腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他
の腎症から選択される腎疾患又は障害に罹患している患者に投与することからなる、Ｂ因
子媒介疾患を処置又は予防する方法をここに提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
第１の実施形態では、本発明は、補体駆動性腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ
（免疫グロブリンＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ
）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症の処置におけ
る使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。式（Ｉ
）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、以下の構造で表される：
【化１】
2020193222.tif 000002
式中
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである。
【０００８】
第２の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物又はそ
の薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで
Ｒは、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである。
【０００９】
第３の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物又はそ
の薬学的に許容され得る塩を提供し、ここで
Ｒは、水素であり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシである。
【００１０】
第４の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物を提供
し、化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、以下からなる群から選択される：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４
−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル
）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル
）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチ
ル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イ
ル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−イン
ドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル。
【００１１】
第５の実施形態では、本発明は、第１の実施形態に従って使用するための化合物を提供
し、化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−
１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン
−２−イル）安息香酸である。
【００１２】
第６の実施形態では、本発明は、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリン
Ａ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒
症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症を、それらに罹患している患者に
おいて処置又は予防する方法であって、それらに罹患している患者に、実施形態１、２、
３、４又は５の定義のいずれかに従って、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許
容され得る塩を投与することからなる方法に関する。
【００１３】
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＣ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるもの
である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する。
【００１４】
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）の処置に
おけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する
。
【００１５】
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである
、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用のための化合物を提供する。
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、使用がＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血
性尿毒症症候群）の処置におけるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用
のための化合物を提供する。
【００１７】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリ
ンＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性
尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される疾患又は障害
の処置において使用するための、治療有効量の実施形態１の定義に従った式（Ｉ）の化合
物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬
組成物に関する。
【００１８】
本明細書を解釈するために、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数形で
使用される用語は複数形も含み、その逆も同様である。
【００１９】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、２０個までの炭素原子を有する完全
に飽和した分枝状又は非分枝状炭化水素部分を指す。特に断らない限り、アルキルは、１
〜１６個の炭素原子、１〜１０個の炭素原子、１〜７個の炭素原子、又は１〜４個の炭素
原子を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、
２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、
ｎ−ノニル、ｎ−デシル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２０】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−を指し、ここで、
アルキルは、本明細書で上記に定義されている。アルコキシの代表的な例としては、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチ
ルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピルオキシ−、シクロヘキシルオキシ−等が挙げ
られるが、これらに限定されない。典型的には、アルコキシ基は、約１〜７個、より好ま
しくは、約１〜４個の炭素を有する。
【００２１】
薬学的に許容され得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸で形成され得る。
【００２２】
薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機及び有機塩基で形成され得る。
【００２３】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容され得る塩の代表的な例は、国際公開第２０１５／０
０９６１６号パンフレットに既に記載されており、同様に本発明に適している。
【００２４】
本明細書で使用される場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、当業者に公知であ
るように、任意の及び全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保
存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定
剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、香味剤、染料等、及びこれらの組み合わ
せを含む（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄ．Ｍａｃｋ  Ｐｒｉｎｔｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０、
ｐｐ．１２８９−１３２９を参照のこと）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である
限りを除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が意図される。
【００２５】
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答、例え
ば、酵素若しくはタンパク質活性の減少若しくは阻害、症状の寛解、状態の緩和、疾患の
進行の緩慢化若しくは遅延、又は疾患の予防等を引き起こす、本発明の化合物の量を指す
。１つの非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与された場合
、（１）（ｉ）因子Ｂによって媒介される、若しくは（ｉｉ）因子Ｂ活性に関連する、若
しくは（ｉｉｉ）補体代替経路の活性（正常又は異常）によって特徴付けられる、状態若
しくは障害若しくは疾患若しくは生物学的プロセス（例えば、組織再生及び生殖）を、少
なくとも部分的に緩和、阻害、予防し及び／又は寛解させる；又は（２）因子Ｂの活性を
減少若しくは阻害する；又は（３）因子Ｂの発現を減少若しくは阻害する；又は（４）補
体系の活性化を減少若しくは阻害する、特に、補体代替経路の活性化によって生成される
Ｃ３ａ、ｉＣ３ｂ、Ｃ５ａ若しくは膜攻撃複合体の生成を減少若しくは阻害するのに有効
な、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、用語「治療有効量」は、
細胞、又は組織、又は非細胞生物学的物質、又は培地に投与された場合、因子Ｂ及び／又
は補体代替経路の活性を少なくとも部分的に減少又は阻害し、又は因子Ｂ及び／又は補体
代替経路の発現を少なくとも部分的に減少又は阻害するのに有効な、本発明の化合物の量
を指す。因子Ｂ及び／又は補体代替経路についての上記実施形態に例示されるような用語
「治療有効量」の意味。
【００２６】
本明細書で使用される場合、用語「対象」は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳
動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ
、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、鳥等を指す。特定の実施形態では、対象は
、霊長類である。さらに別の実施形態では、対象は、ヒトである。
【００２７】
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」、「阻害」又は「阻害している」は、所
与の状態、症状、若しくは障害、若しくは疾患の減少若しくは抑制、又は生物学的活性若
しくはプロセスのベースライン活性の有意な減少を指す。
【００２８】
本明細書で使用される場合、任意の疾患又は障害の「処置する」、「処置している」又
は「処置」という用語は、１つの実施形態では、疾患又は障害を寛解させること（即ち、
疾患又はその臨床症状の少なくとも１つの発症を緩慢化又は停止又は減少させること）を
指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置している」又は「処置」は、患者によっ
て認識され得ないものを含む少なくとも１つの身体的パラメータを緩和又は改善すること
を指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置している」又は「処置する」は
、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理学的に（例えば、身体的パラメー
タの安定化）、又はその両方で、疾患又は障害を調節することを指す。さらに別の実施形
態では、「処置する」、「処置している」又は「処置」は、疾患又は障害の発生又は発症
又は進行を予防し又は遅延させることを指す。
【００２９】
本明細書で使用される場合、対象は、そのような対象がそのような処置から生物学的に
、医学的に、又は生活の質において利益を得る場合、処置を「必要とする」。
【００３０】
本明細書で使用される場合、用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」及び本発明の文脈（特
に特許請求の範囲の文脈）で使用される同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り
、又は文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方を含むと解釈されるべ
きである。
【００３１】
本明細書で記載した全ての方法は、本明細書に別段の指示がない限り、又は文脈によっ
て明らかに矛盾しない限り、任意の好適な順序で実行され得る。本明細書で提供される任
意の及び全ての例、又は例示的な言語（例えば、「〜等」）の使用は、単に本発明をより
よく説明することを意図したものであり、別様に特許請求される本発明の範囲を限定する
ものではない。
【００３２】
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素等）は、ラセミ又はエナンチオマーに
富む、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）立体配置で存在することができる。特
定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−又は（Ｓ）−立体配置における少なくとも５
０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも６０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも７
０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも８０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９
０％のエナンチオマー過剰率、少なくとも９５％のエナンチオマー過剰率、又は少なくと
も９９％のエナンチオマー過剰率を有する。不飽和結合を有する原子における置換基は、
可能であれば、シス（Ｚ）又はトランス（Ｅ）形態で存在し得る。
【００３３】
従って、本明細書で使用される場合、本発明の化合物の使用は、例えば、実質的に純粋
な幾何（シス又はトランス）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ
体又はそれらの混合物としての、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの
混合物等の可能な異性体のうちの１つの形態であってもよい。明確にするために、位置異
性体は、上記に包含されない。
【００３４】
任意の得られた異性体の混合物は、成分の物理化学的差異に基づいて、純粋な又は実質
的に純粋な幾何異性体又は光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体に、例えばクロマト
グラフィー及び／又は分別結晶化によって分離することができる。
【００３５】
最終生成物又は中間体の任意の得られたラセミ体は、公知の方法によって、例えば、光
学活性な酸又は塩基で得られた、そのジアステレオマー塩の分離、及び光学活性な酸性又
は塩基性化合物の遊離によって、光学対掌体に分離され得る。特に、塩基性部分は、例え
ば、光学活性な酸（例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，
Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸又はカンファー−１０−スルホン酸
）で形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をそれらの光学対掌体に分離す
るために使用され得る。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー（例えば、高速
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又はキラル吸着剤を使用する超臨界流体クロマトグ
ラフィー（ＳＦＣ））によって分離され得る。
【００３６】
予防的及び治療的使用
別の実施形態では、本発明は、腎疾患又は障害を処置する方法を提供し、この方法は、
実施形態１〜５のいずれか１つの定義に従って、有効量の化合物又はその薬学的に許容さ
れ得る塩を、そのような処置を必要とする対象に投与することを含み、前記疾患又は障害
は、Ｃ３Ｇ、ＩｇＡＮ、及び糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、約５０〜７０ｋｇの対象につい
て、約０．１〜１０００ｍｇの活性成分、又は約０．１〜５００ｍｇ、又は約０．１〜２
５０ｍｇ、又は約０．１〜１５０ｍｇ、又は約０．５〜１００ｍｇ、又は約０．５〜５０
ｍｇの活性成分の単位用量で投与することができる。その治療有効量は、対象の種、体重
、年齢及び個体の状態、障害若しくは疾患、又は処置されるその重症度に依存し得る。通
常の技術を有する医師、臨床医又は獣医は、障害又は疾患の進行を予防、処置又は阻害す
るのに必要な活性成分の各々の有効量を容易に決定することができる。
【００３８】
実施形態１による化合物の効力は、以下の方法によって評価することができる：
１．補体駆動性腎疾患；特にＩｇＡＮの臨床試験
患者は、以下の基準に従って募集される：
・２年以内に診断された成人ＩｇＡＮ患者
・高血圧及び／又は降圧治療、並びに＞１ｇ／日のタンパク尿等の急速進行の高リスク
としての診断基準を満たすこと
・腎生検＝ＩｇＡＮ、血管炎を伴うＩｇＡＮを含む
・ｅＧＦＲ（糸球体ろ過率）が＞４０及び＜１００ｍｌ／分／１．７３ｍ２
・試験中維持するべき支持療法（利尿薬、ＡＣＥ（アンギオテンシン変換酵素）阻害剤
、ＡＲＢ（アンギオテンシン・レニン・ブロッカー）、スタチンを含む）。
・導入期間後の無作為化。
【００３９】
試験のために、患者をワクチン接種して、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、
及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を含む、カプ
セル化された生物によって引き起こされる感染症のリスクを排除する。ワクチン接種は、
例えば、２３価多糖類（ＰＳ）ワクチン、又は７価性タンパク質−多糖類結合（ＰＣＶ−
７）ワクチンで実施することができる。
【００４０】
ワクチン接種に従い、次いで、１日２回（ＢＩＤ）投与される２５、５０、１００及び
２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量で患者を処置する。血圧を標準的な実施に従っ
て監視し、アルブミン及びグロブリンのような尿中の低分子量タンパク質を定期的に決定
することによって、タンパク尿を決定する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物による処置期間は、少なくとも３ヶ月であり、有効な処置の一次エン
ドポイントは、尿タンパク質クレアチニン比（ＵＰＣＲ）の減少が２５％以上で達成され
る。
【００４２】
二次エンドポイントとして、腎組織学が選択された患者において実施され、ここで、組
織学的スコアにおいて、減少した補体活性化、より少ない炎症、減少したメサンギウム拡
大が目的とされる。
【００４３】
２．補体駆動性腎疾患、特にＣ３Ｇに関する臨床試験：
患者は、以下の基準に従って募集される：
・Ｃ３Ｇと診断された成人患者
・Ｃ３Ｇを示す腎生検（３ヵ月以内に確認された結果）
・血清Ｃ３（コンバターゼ）又はＦＢ（Ｂ因子）値が低く、ＧＦＲ（糸球体ろ過率）値
が任意の患者
・ＧＦＲ≧４０ｍｌ／分／１．７３ｍ２
・試験中維持すべき支持療法（利尿薬、ＡＣＥ阻害剤、ＡＲＢ、スタチンを含む）。
・導入期間後の無作為化
【００４４】
試験のために、患者をワクチン接種して、肺炎球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐ
ｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ）、
及びインフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）を含む、カプ
セル化された生物によって引き起こされる感染症のリスクを排除する。ワクチン接種は、
例えば、２３価多糖類（ＰＳ）ワクチン、又は７価性タンパク質−多糖類結合（ＰＣＶ−
７）ワクチンで実施することができる。
【００４５】
ワクチン接種に従い、次いで、１日２回（ＢＩＤ）投与される２５、５０、１００及び
２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の１日用量で患者を処置する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物による処置期間は、少なくとも２ヶ月である。
【００４７】
有効な処置の一次エンドポイントは、タンパク尿が２５％を超えて減少した場合に達成
される。
【００４８】
有効な処置の二次エンドポイントは、腎生検における改善されたｅＧＦＲ及び改善され
た組織学、処置の３ヶ月後（可能であれば、処置の６ヶ月後）の組織における標的効果で
ある。
【００４９】
実施形態１〜５に開示される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、Ｂ
因子の強力な阻害剤であり、上記の臨床試験（１）及び（２）において試験される。
【実施例】
【００５０】
１．補体調節不全の阻害を、免疫固定電気泳動によって測定した（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａ
ｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈｒｏｌｏｇｙ  ７，ｐｐ２６５−２７４（
２０１２）により記載）。
このアッセイは、患者血清中の安定化されたＣ３コンバターゼに基づく。患者血清を正
常血清と１：１で混合し、３７℃で３０分間インキュベートする。正常な血清は、患者の
Ｃ３レベルが非常に低くなり得るので、Ｃ３の供給源として役立つ。結果は、切断された
Ｃ３対切断されていないＣ３の割合である。Ｍｇ２＋ＥＧＴＡ−ＰＢＳ中で血清をインキ
ュベートすることにより最大切断を決定し、ＥＤＴＡ−ＰＢＳ中で血清をインキュベート
することによりバックグラウンド切断を決定した。試験化合物による阻害は、以下の式に
よって計算した：
（試験化合物の存在下での切断−バックグラウンド切断）／（最大切断−バックグラウ
ンド切断）
このアッセイは、代替経路（ＡＰ）調節不全について以下の原因を有するＣ３Ｇを有す
る９人の患者のサンプルにおいて実施された：
・３人の患者におけるＣ３Ｎｅｆ（Ｃ３コンバターゼを安定化させる自己抗体）
・２人の患者におけるＦＨ（Ｈ因子）に対する自己抗体
・２人の患者における原因不明
・２人の患者におけるＦＢ（Ｂ因子）に対する自己抗体。Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体腎炎）及
びＤＤＤ（デンスデポジット病）の両方を有する患者のサンプルを含めた。
【００５１】
このアッセイにおいて、本発明者らは、実施形態４の化合物を試験した。例えば、実施
形態５の化合物は、３．３マイクロモルの濃度で＞９７％、１．１マイクロモルの存在下
で６３％、Ｃ３切断を阻害した。
【００５２】
２．Ｃ３Ｎｅｆ又はＦＢ自己抗体によって安定化される予備形成されたＣ３コンバターゼ
の阻害
予備形成され安定化されたＣ３コンバターゼの阻害を、Ｃ３コンバターゼ安定化アッセ
イ（Ｃ３ＣＳＡ）（Ｚｈａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ａｍ  Ｓｏｃ  Ｎｅｐｈ
ｒｏｌｏｇｙ  ７，ｐｐ２６５−２７４（２０１２）により記載）によって測定した。こ
のアッセイでは、Ｃ３コンバターゼは、ヒツジ赤血球の表面上に人工的に構築される。Ｃ
３コンバターゼは、通常、３７℃で９０秒の半減期を有するが、患者から精製されたＩｇ
Ｇの添加によって崩壊が遅延される。コンバターゼ安定化／コンバターゼ活性を阻害し、
その崩壊を可能にするために、患者由来のＩｇＧと同時に化合物を添加した。ＩｇＧ（及
び化合物）投与後、コンバターゼを３０℃で１５分間崩壊させた。次いで、ＥＤＴＡ中の
ラット血清を３７℃で３０分間添加して、安定化されたＣ３コンバターゼにより末端補体
経路を活性化し、赤血球を溶解させた。赤血球溶解は、ヘモグロビン放出に関連し、従っ
て、４１５ｎｍでの上清における吸収を介して定量化された。最大溶血を、時間０での溶
解によって決定し、バックグラウンドとして、ＥＤＴＡ緩衝液中の溶血（全ての補体経路
の完全な阻害）を測定した。
【００５３】
安定化されたＣ３コンバターゼの阻害は、Ｃ３Ｇを有する１５人の患者からのＩｇＧを
使用して測定され、７人の患者はＤＤＤを有し、８人の患者はＣ３ＧＮを有した。患者の
うち４人は、ＦＢに対する抗体を有し、１１人の患者は、Ｃ３腎炎因子、即ちＣ３コンバ
ターゼに対する抗体を有していた。実施形態５の化合物は、化合物濃度０．１５マイクロ
モルでＥＤＴＡ（補体活性なし）の存在下で観察されたレベルと比較して、Ｃ３コンバタ
ーゼ負荷赤血球の溶血を＞９９％阻害した。
【００５４】
３．志賀毒素産生大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群（ＳＴＥＣ−ＨＵＳ
又は古典的ＨＵＳ）を有する患者由来の血清で刺激されたヒト微小血管内皮細胞へのＣ３
沈着の阻害
Ｍｏｒｉｇｉ  ｅｔ  ａｌ．，２０１１（Ｍｏｒｉｇｉ  Ｍ，Ｇａｌｂｕｓｅｒａ  Ｍ
，Ｇａｓｔｏｌｄｉ  Ｓ，Ｌｏｃａｔｅｌｌｉ，Ｍ，Ｂｕｅｌｌｉ，Ｓ，Ｐｅｚｚｏｔｔ
ａ  Ａ，Ｐａｇａｎｉ  Ｃ，Ｎｏｒｉｓ  Ｍ，Ｇｏｂｂｉ  Ｍ，Ｓｔｒａｖａｌａｃｉ  
Ｍ，Ｒｏｔｔｏｌｉ  Ｄ，Ｔｅｄｅｓｃｏ  Ｆ，Ｒｅｍｕｚｚｉ  Ｇ  ａｎｄ  Ｊｏｊａ
Ｃ：２０１１．Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｗａｙ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏ
ｆ  ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ  ｂｙ  Ｓｈｉｇａ  ｔｏｘｉｎ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｅｘｕ
ｂｅｒａｎｔ  Ｃ３ａ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｔｈａｔ  ｔｒｉｇｇｅｒｓ  ｍｉｃｒｏ
ｖａｓｃｕｌａｒ  ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８７（１）：１７２
−８０）に記載されているように、皮膚由来のヒト微小血管内皮細胞株（ＨＭＥＣ−１、
ＡＴＣＣ  ＣＲＬ−３２４３）をスライドガラス上に蒔き、コンフルエント時に使用した
。細胞を１０μＭ  ＡＤＰで１０分間活性化し、次いで、２つの異なる濃度（１及び１０
マイクロＭ）の実施形態５のＣＦＢ阻害剤の存在下又は非存在下で、試験培地（０．５％
ＢＳＡを含むＨＢＳＳ）で１：２に希釈した血清（疾患の急性期中の３人のＳＴＥＣ−
ＨＵＳ患者又は健康な対照から収集した）と共に４時間インキュベートした。インキュベ
ーション工程の終わりに、ＨＭＥＣ−１を蛍光色素結合抗ヒトＣ３ｃで処理した。各実験
において、健康な対照からの血清のプールを、患者血清と並行して試験した。内皮細胞表
面の蛍光染色を得るために、共焦点倒立レーザー顕微鏡を使用した。
【００５５】
サンプル当たり１５の視野を獲得し、蛍光染色によって占められた範囲を、ソフトウェ
アＩｍａｇｅ  Ｊの組み込み特定関数を使用する自動エッジ検出によって評価し、分析し
た視野当たりのｐｉｘｅｌ２として表した。最高値及び最低値を廃棄し、残りの１３視野
について平均±ＳＥを計算した。
【００５６】
結果：急性ＳＴＥＣ−ＨＵＳ患者からの血清は、健康な対照からの血清に関して、ＡＤ
Ｐ活性化内皮細胞上に大量のＣ３沈着を誘導した（Ｐ＜０．０００１）。ＳＴＥＣ−ＨＵ
Ｓ患者の血清中の実施形態５のＣＦＢ阻害剤の存在は、ＡＤＰ活性化ＨＭＥＣ．−１上の
Ｃ３沈着の用量応答減少を誘導した（１マイクロＭについて７３％の減少及び１０マイク
ロＭについて８９％の減少、両方についてｐ＜０．０００１）。特に、１０マイクロＭの
濃度で実施形態５のＣＦＢ阻害剤を添加したＳＴＥＣ−ＨＵＳ血清に曝露された内皮細胞
上のＣ３沈着物の量は、対照血清に曝露された細胞上で観察されたＣ３沈着物と有意に異
ならなかった。
【００５７】
４．ＦＢ阻害剤は、ラットにおける受動的ヘイマン腎炎の発症及び進行を予防する
ラットにおける受動的ヘイマン腎炎は、膜性腎症の最も一般的な動物モデルである（Ｊ
ｅｆｆｅｒｓｏｎ  ＪＡ，Ｐｉｐｐｉｎ  ＪＷ  ａｎｄ  Ｓｈａｎｋｌａｎｄ  ＳＪ  ２
０１０．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ  ｎｅ
ｐｈｒｏｐａｔｈｙ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  Ｄｉｓ  Ｍｏｄｅｌｓ．７
（１−２）：２７−３３を参照のこと）。これは、ラットメガリンで免疫化されたウサギ
由来のポリクローナル血清の移入によって誘導され、ヒト疾患を非常に思い出させる腎臓
における炎症性変化を示す。抗体移入の４日後に有意なタンパク尿が観察され、移入の２
週間後まで増加する。
【００５８】
実施形態５のＢ因子阻害剤による予防的処置（１日２回の強制経口投与、２０又は６０
ｍｇ／ｋｇ／日）は、移入後１４日目のタンパク尿を８２％又は７５％有意に減少させ（
ｐ＜０．０００１）、組織病理学的変化を有意に減少させた（組み合わせスコアは、ビヒ
クル、２０及び６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤について、各々２．２、０．３
及び０．４である、ｐ＜０．００５）。さらに、別の実験において、タンパク尿の発現（
血清移入後６日）後に開始する６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤（１日２回の強
制経口投与）による治療的処置は、疾患のさらなる進行をブロックした。タンパク尿は、
対照群では６日目の０．７９から１４日目の１．９３に増加したが、実施例５のＦＢ阻害
剤で処置した群では安定したままであった（６日目及び１４日目に、各々０．７４及び０
．８１。組み合わせ組織病理学スコアは、ビヒクルで処置した群の２．７からＦＢ阻害剤
で処置した群の１．１に減少した、ｐ＜０．００５）。
【手続補正書】
【提出日】令和2年8月26日(2020.8.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）、及びＭＮ（膜性腎症）から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含み、
前記処置は、１日２回（ＢＩＤ）投与される２５、５０、１００または２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の用量を含む、医薬組成物
【化１】
2020193222.tif 000005
（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである）。
【請求項２】
Ｒが、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒが、水素であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシである、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化合物が：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル
からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、４−（（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置のためのものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）の処置のためのものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＭＮ（膜性腎症）の処置のためのものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記処置は、１日２回（ＢＩＤ）投与される２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の用量を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記処置は、１日２回（ＢＩＤ）投与される５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の用量を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記処置は、１日２回（ＢＩＤ）投与される１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の用量を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記処置は、１日２回（ＢＩＤ）投与される２００ｍｇの式（Ｉ）の化合物の用量を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
実施形態５のＢ因子阻害剤による予防的処置（１日２回の強制経口投与、２０又は６０ｍｇ／ｋｇ／日）は、移入後１４日目のタンパク尿を８２％又は７５％有意に減少させ（ｐ＜０．０００１）、組織病理学的変化を有意に減少させた（組み合わせスコアは、ビヒクル、２０及び６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤について、各々２．２、０．３及び０．４である、ｐ＜０．００５）。さらに、別の実験において、タンパク尿の発現（血清移入後６日）後に開始する６０ｍｇ／ｋｇの実施形態５のＦＢ阻害剤（１日２回の強制経口投与）による治療的処置は、疾患のさらなる進行をブロックした。タンパク尿は、対照群では６日目の０．７９から１４日目の１．９３に増加したが、実施例５のＦＢ阻害剤で処置した群では安定したままであった（６日目及び１４日目に、各々０．７４及び０．８１。組み合わせ組織病理学スコアは、ビヒクルで処置した群の２．７からＦＢ阻害剤で処置した群の１．１に減少した、ｐ＜０．００５）。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）、並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症の処置における使用のための、式（Ｉ）
【化１】
2020193222.tif 000006
の化合物又はその薬学的に許容され得る塩（式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；又はヒドロキシルであり；
Ｒ４は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８は、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、又はアミノである）。
［２］
Ｒが、水素；又はＣ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ；又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシル又はＣ１−Ｃ４アルコキシである、
［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［３］
Ｒが、水素であり；
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ２アルキルであり；
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ２アルコキシであり；
Ｒ４が、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８で場合により置換されたフェニルであり、
Ｒ８が、ヒドロキシである、
［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［４］
前記化合物が：
４−（１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−メトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（５−ヒドロキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル−安息香酸；
４−（エチル−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸；
４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）−４−メチルピペリジン−２−イル）安息香酸エチル；及び
４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸エチル
からなる群から選択される、［１］に記載の使用のための化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
［５］
前記化合物又はその薬学的に許容され得る塩が、４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−エトキシ−１−（（５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−４−イル）メチル）ピペリジン−２−イル）安息香酸である、［１］に記載の使用のための化合物。
［６］
前記使用が、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［７］
前記使用が、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［８］
前記使用が、ＭＮ（膜性腎症）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［９］
前記使用が、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）の処置におけるものである、［１］〜[５］のいずれかに記載の使用のための化合物。
［１０］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、又はＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症を、それに罹患している患者において処置又は予防する方法であって、有効量の［１］、[２］、[３］、[４]又は[５]のいずれか１項の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を前記患者に投与することからなる方法。
［１１］
Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（ＩｇＡ腎症）並びにＭＮ（膜性腎症）及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発性溶血性尿毒症症候群）等の糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症から選択される疾患又は障害の処置における使用のための、治療有効量の［１］〜[５]の定義に従う式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩及び１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。