(57)【要約】【課題】光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤を提供すること。【解決手段】高圧蒸気滅菌を行わず、滅菌工程においてろ過滅菌を行うことを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌工程において、高圧蒸気滅菌を行わず、ろ過滅菌を行うことを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造方法。
【請求項２】
高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
【請求項３】
Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
スガマデクスナトリウムの効能及び効果は、ロクロニウム臭化物又はベクロニウム臭化物による筋弛緩状態からの回復である（非特許文献１）。貯法として、遮光が必須とされている（非特許文献１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】ブリディオン（登録商標）静注２００ｍｇ、ブリディオン（登録商標）静注５００ｍｇ、添付文書、２０１５年１０月改訂（第７版）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造に際し、滅菌のために通常行われている高圧蒸気滅菌を行わず、ろ過滅菌のみを行うことによって、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤は、光安定性が改善され、遮光保存を必ずしも必要としないことを見出し、この知見に基づいてさらに研究を進め、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下の発明に関する。
［１］滅菌工程において、高圧蒸気滅菌を行わず、ろ過滅菌を行うことを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造方法。
［２］高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
［３］Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
［４］上記［１］の方法により製造されたスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤を提供することができる。
光安定性の改善の程度に関して、好ましくは、光分解の度合が、従来製品、すなわち高圧蒸気滅菌されているスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤と比較して１０分の１以下にまで達し得る。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
製造方法
本開示は、高圧蒸気滅菌を行わず、滅菌工程においてろ過滅菌を行うことを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造方法（以下、本発明の製造方法ともいう。）を提供する。
ここで、スガマデクスの薬理学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等の一価のアルカリ金属との塩、又はマグネシウム塩若しくはカルシウム塩等の二価のアルカリ土類金属との塩等が挙げられ、好ましくは、ナトリウム塩若しくはカリウム塩等の一価のアルカリ金属との塩である。スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩は、例えば、日本特許第３８８００４１号明細書の実施例４に記載の合成方法又はそれに準ずる方法により得られる。
【０００９】
本発明の製造方法は、高圧蒸気滅菌を行わないことが特徴である。高圧蒸気滅菌は、オートクレーブ滅菌と通常同義語である。本明細書で用いられる高圧蒸気滅菌の用語は、通常、高圧蒸気滅菌器（オートクレーブ）を用いて、例えば１１５〜１１８℃で３０分間、１２１〜１２４℃で１５〜２０分間、又は１２６〜１２９度で１０分間の条件下で行われるもので、対象物が無菌状態に達するまで行われるものをいう。本発明の製造方法は、前記条件を満たさないような不十分な高圧蒸気滅菌を行う場合は除外されない。
【００１０】
本発明の製造方法では、滅菌工程においてろ過滅菌を行う。ろ過滅菌は、従来充分に確立されており、本発明においてもそれに従ってよい。すなわち、ろ過滅菌方法は本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、公知又は自体公知の方法に従ってよい。ろ過滅菌に用いるメンブレンフィルターの最大孔径は約０．１〜０．５μｍ程度であることが好ましい。ろ過滅菌に用いるメンブレンフィルターの材質として好ましくは、ＰＶＤＦ（フッ化ポリビニリデン）、ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＭＣＥ（セルロース混合エステル）等である。
尚、本発明の製造方法では、本発明の効果を妨げない限り、滅菌工程において、その他の滅菌（γ線滅菌、乾熱滅菌等）を行ってもよい。
【００１１】
本開示において、「約」及び「程度」とは、例えば少々逸脱した場合も含ませる意図で使用する用語である。これらの用語は、例えば、±５％以内、±２％以内、±１％以内、±０．５％以内、±０．２％以内、±０．１％以内又は±０．０５％以内を指すことがある。このような範囲は、所与の値又は範囲の測定及び／又は定量に使用される標準の方法に特有である実験誤差内の場合も含まれる。
【００１２】
本発明の製造方法は、好ましくは、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び溶媒、並びに必要に応じて添加剤又はスガマデクス若しくはその薬理学的に許容される塩以外の薬効成分を混合する混合工程を有する。
ろ過滅菌工程は、混合工程前、混合工程中、混合工程後のいずれにおいて行ってもよいが、少なくとも混合工程後において行うことが好ましい。
【００１３】
本発明の製造方法は、好ましくは、さらに、混合工程及び滅菌工程後に、又は、混合工程後滅菌工程前に、得られる液剤を容器に充填する充填工程を有する。容器は本発明の効果を妨げない限り特に限定されず、ガラス製、プラスチック製、透明、有色等を問わない。
【００１４】
液剤
本発明の製造方法により製造される液剤を、以下、本発明の液剤という。本発明の液剤の特徴は、高圧蒸気滅菌を行った履歴を有さず、ろ過滅菌を行った履歴を有することである。本発明の液剤におけるスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の濃度は、好ましくは約１〜２５０ｍｇ／ｍＬ程度、より好ましくは約１０〜２５０ｍｇ／ｍＬ程度、特に好ましくは約１０〜２００ｍｇ／ｍＬである。
【００１５】
本発明の液剤の製造に用いる溶媒としては、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、例えば、水（注射用水、精製水、蒸留水等）、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール、食用油（ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）又はそれらの混合物等が挙げられ、中でも水（注射用水、精製水、蒸留水等）が好ましい。
溶媒の含有量は、本発明の効果を妨げない限り特に限定されないが、液剤全体に対して通常約７５〜９９．９質量％程度であり、好ましくは約７５〜９９質量％程度であり、特に好ましくは約８０〜９９質量％程度である。
【００１６】
本発明の液剤は、必要に応じて、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び溶媒以外に添加剤が配合されていてもよい。添加剤としては、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、等張化剤、酸化防止剤（抗酸化剤）、保存剤、安定化剤、懸濁化剤、緩衝剤等が挙げられる。必要に応じて、製剤分野において通常用いられるその他の公知の添加剤や薬理学的に許容される添加剤を用いることもできる。これら添加剤を、目的とする液剤の形態に応じて、単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができる。これら添加剤は、公知の方法で製造されてもよく、市販品を使用することもできる。添加剤を含有する場合、それらの含有量は、液剤全体に対して約０．００１〜５質量％程度が好ましく、約０．００１〜３質量％程度がより好ましく、約０．０１〜３質量％程度が特に好ましい。上記含有量の範囲であれば、通常、十分にこれら成分の作用を発揮できるとともに、本発明の効果を失うことはない。
【００１７】
ｐＨ調整剤としては、例えば、有機酸（例えば、酢酸、炭酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、Ｄ−酒石酸、クエン酸、ＤＬ−リンゴ酸、乳酸、シュウ酸、安息香酸、ベシル酸、アスコルビン酸、アジピン酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、エデト酸等）、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、ホウ酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸等）等の酸類、その（有機塩基若しくは無機塩基との）塩若しくはその水和物；又はアンモニア、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トロメタモール、トリエチルアミン、メグルミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の有機若しくは無機塩基類若しくはその水和物；等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等が挙げられ、塩化ナトリウムが好ましい。塩化ナトリウム等の等張化剤の含有量は、液剤全体に対して等張にする量をよく知られた計算方法により求めることができる。
酸化防止剤（抗酸化剤）としては、例えばｔ−ブチルヒドロキノン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、Ｌ−システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、α−トコフェロール、ポリフェノール、アスコルビン酸又はそれらの誘導体等が挙げられる。
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸等が挙げられる。
安定化剤としては、例えば、カゼイン、カゼインナトリウム塩等が挙げられる。
【００１８】
本発明の液剤は、他の薬効成分を含んでもよく、又は他の薬効成分と組合わせて使用されてもよい。そのような他の薬効成分としては、本発明の効果を妨げない限り、特に限定されないが、例えば、ロクロニウム臭化物若しくはベクロニウム臭化物；ロクロニウム臭化物若しくはベクロニウム臭化物等による筋弛緩状態からの回復を効能及び効果として有する薬物；又はそのような効能及び効果とは別異の効能及び効果を有する薬物；等であってもよい。
【００１９】
本発明の液剤のｐＨは、例えば約６〜８程度であることが好ましい。ｐＨが６より著しく低くなると析出物が生成しやすくなり、ｐＨが８を著しく超えるとｐＨが低下しやすくなる。また、本範囲内であることにより、対象への刺激性を低減できる。ｐＨは、例えば、上記ｐＨ調整剤を液剤中に含ませることによって、調整し得る。
また、本発明の液剤の浸透圧は、特に限定されるものでなく、例えば約２５０〜１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってよく、２６０〜６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであってもよい。本範囲内であることにより、対象への刺激性を低減できる。
【００２０】
本発明の液剤の製剤形態は、例えば、水溶液状、懸濁液状、乳液状等のいずれであってもよいが、好ましくは水溶液状である。
【００２１】
本発明の液剤の、好ましい実施形態の例を以下に示す。
（１）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなる液剤。
（２）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなる液剤。
（３）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（４）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなり、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（５）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（６）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（７）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなり、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（８）実質的にスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤からなり、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（９）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（１０）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水を含有し、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１１）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩及び水を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１２）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていることを特徴とする、液剤。
（１３）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤を含有し、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１４）スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩、水及びｐＨ調整剤を含有し、高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、液剤。
（１５）高圧蒸気滅菌されておらず、ろ過滅菌されていること、及び、Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下であることを特徴とする、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤。
【００２２】
使用方法
本発明の液剤は、例えば、ヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サル等）を投与対象として用いることができる。
本発明の液剤は、安全で低毒性であるので、例えば、ヒトや他の哺乳動物に対して十分量を投与することができる。
【００２３】
本発明の液剤は、注射用液剤、点眼剤、経口投与剤等であることが好ましく、注射用液剤であることが特に好ましい。注射用液剤は、その製造工程において、滅菌工程が必須とされているところ、本発明においては、高圧蒸気滅菌により、（更にはその後の光照射により、）液剤中のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の総類縁物質量が増大する一方で、滅菌のために、高圧蒸気滅菌ではなくろ過滅菌を行えば、その後に光に照射されても、液剤中のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の総類縁物質量の増大が著しく低減されることが明らかにされた点が、本発明の特に優れた特徴点である。
【００２４】
投与量は、投与対象、対象臓器、症状、投与方法等によっても異なるが、例えば注射用液剤では、ヒトの体重約６０ｋｇとした場合、１日当たり、スガマデクスに換算して約０．０１〜１０００ｍｇ程度、好ましくは約５０〜１０００ｍｇ程度を公知の投与方法により投与するのが好都合である。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
【００２５】
また、本発明の液剤を、経皮、皮下、皮内、筋肉内、神経近傍、歯髄内、脊髄内、硬膜外腔、静脈内、又は点眼等の経粘膜から、全身又は局所へ投与してもよい。その投与量は当業者の常識に従って、液剤の治療効果を得るため、及び／又は最大化させるために変えられる。
【００２６】
本発明の液剤の用法及び用量は従来公知のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤と同一であってもよい。もちろん、医師による患者の状態及び症状によって決定されてもよい。
【００２７】
課題が解決したことの確認方法
液剤の光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないことは、例えば、光試験機（ナガノサイエンス社製）を用い、Ｄ６５ランプを光源として用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量が、製剤全体に対して１０質量％以下（好ましくは、５質量％以下、より好ましくは３質量％以下、さらに好ましくは２．５質量％以下）であることを確認する方法により、認識できる。なお、「総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光照射後」における「後」とは、照射直後から照射後１ヶ月の任意の時点であってよい。スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質とは、例えば液剤中のスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の溶質のことをいい、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の類縁物質（例えば、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩の中間体、分解物等）が例示される。Ｄ６５ランプを用い、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射する方法、及び製剤全体に対するスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩以外の物質量の測定方法は、公知又は自体公知の方法に従ってよく、より詳細には、後述の実施例を参照できる。
【００２８】
光安定性の改善の程度に関して、好ましくは、上記方法により確認される光分解の度合が、従来製品、すなわち、高圧蒸気滅菌されているスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の１０分の１以下にまで達し得る。
【００２９】
本発明の液剤の光安定性は改善されているため、通常は本発明の液剤を遮光保存しなくてもよい。本発明の液剤を遮光保存しない場合は、液剤の保存方法の選択肢が増え、液剤の保存管理が容易になり、医療従事者及び患者の負担を軽減することにつながる。また、本発明の液剤を遮光保存しても、本発明の効果である光安定性の改善を妨げることはないため、本発明の液剤を遮光保存してもよい。
【００３０】
本発明は、本発明の効果を奏する限り、本発明の技術的範囲内において、上記の構成を種々組み合わせた態様を含む。
【実施例】
【００３１】
次に、実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではなく、多くの変形が本発明の技術的思想内で当分野において通常の知識を有する者により可能である。
【００３２】
以下の実験例において、高圧蒸気滅菌は、オートクレーブ（商品名ＳＭ２００；ヤマト科学社製）を用いて１２１℃で２０分間の条件で行った。ろ過滅菌は、最大孔径０．２２μｍのＰＶＤＦメンブランフィルターを用いてろ過することにより行った。１２０万ｌｕｘ・ｈｒは、国際照明委員会（ＣＩＥ）より定義された標準光源であるＤ６５ランプを用い、例えば１時間あたりの照度として４，２００〜３，８００ｌｕｘ、総照度として１２０万ｌｕｘ・ｈｒの光を照射したことを示す。総類縁物質量は、高速液体クロマトグラフィー（検出器：紫外吸光光度計、カラム：オクタデシルシリル化シリカゲル、カラム温度：４０℃、移動相：リン酸緩衝液／アセトニトリル、流量試料：２０μＬ）を用い、面積百分率法で求めた。
【００３３】
（スガマデクスナトリウムの製造）
スガマデクスナトリウムは、日本特許第３８８００４１号明細書の実施例４に記載の合成方法により得られる。スガマデクスナトリウム、すなわち、日本特許第３８８００４１号明細書の実施例４の、６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩の製造方法について、当該明細書の段落００４６には以下の様に記載されている。
３−メルカプトプロピオン酸（１．２２ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＤＭＦ（４５ｍｌ）にＮ２下室温で溶解した。この溶液に、水素化ナトリウム（１．２３ｇ、３０．８ｍｍｏｌ；６０％）を３回に分けて加え、混合液をさらに３０分間攪拌した。この混合液に、６−ペル−デオキシ−６−ペル−ヨード−γ−シクロデキストリン（３．１２ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の４５ｍｌ乾燥ＤＭＦ溶液を滴下により加えた。添加後、反応混合液を７０℃で１２時間加熱した。冷却後、水（１０ｍｌ）を混合液に加え、この体積を減圧により４０ｍｌまで減じ、これにエタノール（２５０ｍｌ）を加えると沈殿した。固体沈殿物をろ過により採取し、３６時間透析した。次にこの体積を減圧により２０ｍｌまで減じた。これにエタノールを加えて、沈殿物をろ過により採取し乾燥して標題化合物（６−ペル−デオキシ−６−ペル−（２−カルボキシエチル）チオ−γ−シクロデキストリン、ナトリウム塩）を白色固体（１．３ｇ、４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）δ２．４７〜２．５１（ｍ，１６Ｈ）；２．８４〜２．８８（ｍ，１６Ｈ）；３．００〜３．０２（ｔ，８Ｈ）；３．１１〜３．１４（ｔ，８Ｈ）；３．６２〜３．６８（ｍ，１６Ｈ）；３．９２〜３．９７（ｍ，８Ｈ）；４．０４〜４．０６（ｍ，８Ｈ）；５．１９（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。２０２４．９ｍ／ｚにおけるＭＳ  ＦＩＡ  ＋イオン
【００３４】
［実験例１］
スガマデクスナトリウムを日局注射用水に溶かし、１００ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。尚、ｐＨの調整は行っていない。各サンプルの保存条件は下記表の通りである。
結果を下記表１に示す。
【００３５】
【表１】
2020070269.tif 000002
【００３６】
上記表中、「高圧蒸気滅菌後120万lux・hr」、「120万lux・hr後高圧蒸気滅菌」、「ろ過滅菌後120万lux・hr」及び「滅菌及び光照射後」における「後」は、２日以内の任意の一定時間（例えば１日）経過後を意味する。
【００３７】
上記結果から、実施例１では、ろ過滅菌することにより、その後の光照射によっても、総類縁物質量が低濃度に抑えられることが確認された（参考例１、参考例５及び実施例１）。また、参考例１と５の比較より、ろ過滅菌自体は、総類縁物質量の増大に影響しないことが確認された。一方、比較例１では、高圧蒸気滅菌することにより、その後の光照射によって総類縁物質量が著しく増大し、光安定性が低く、遮光保存が必要であることが確認された（参考例１、参考例２及び比較例１）。また、参考例１と２の比較、及び参考例３と４の比較より、高圧蒸気滅菌自体が、総類縁物質量の増大に影響することが確認された。
【００３８】
［実験例２］
スガマデクスナトリウムを日局注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は水酸化ナトリウムを適量入れてｐＨを調整し、１００ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。
結果を下記表２に示す。
【００３９】
【表２】
2020070269.tif 000003
【００４０】
上記表中、「高圧蒸気滅菌後120万lux・hr」、及び「滅菌及び光照射後」における「後」は、２日以内の任意の一定時間（例えば１日）経過後を意味する。
【００４１】
上記結果から、スガマデクスナトリウム含有液剤のｐＨにかかわらず、高圧蒸気滅菌することにより、その後の光照射によって総類縁物質量が著しく増大し、光安定性が低く、遮光保存が必要であることが確認された（比較例２〜８）。
【００４２】
［実験例３］
スガマデクスナトリウムを日局注射用水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌの塩酸又は水酸化ナトリウムを適量入れてｐＨを調整し、１００ｍｇ／ｍＬの水溶液を調製した。
結果を下記表３に示す。
【００４３】
【表３】
2020070269.tif 000004
【００４４】
上記表中、「ろ過滅菌後120万lux・hr」及び「滅菌及び光照射後」における「後」は、２日以内の任意の一定時間（例えば１日）経過後を意味する。
【００４５】
上記結果から、スガマデクスナトリウム含有液剤のｐＨにかかわらず、ろ過滅菌することにより、その後の光照射によっても、総類縁物質量が低濃度に抑えられることが確認された（実施例２〜８）。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
本発明は、スガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造に有用である。特に、光安定性が改善されていて、遮光保存を必ずしも必要としないスガマデクス又はその薬理学的に許容される塩含有液剤の製造に有用である。