(57)【要約】      （修正有）【課題】ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法及びこの方法の実施に好適な組成物を提供する。【解決手段】有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（前記オメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用剤。
【請求項２】
前記オメガ３組成物がＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される、請求項１に記載の使用のための併用剤。
【請求項３】
前記ＳＧＬＴ−２阻害薬がダパグリフロジンである、請求項１又は２に記載の使用のための併用剤。
【請求項４】
前記治療が、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
有効用量の前記ＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量の前記オメガ３脂肪酸組成物とを投与するステップと、それによって前記対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための併用剤。
【請求項５】
前記治療が、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
前記併用剤を投与するステップと、それによって前記対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための併用剤。
【請求項６】
前記対象がＩＩ型真性糖尿病と診断されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための併用剤。
【請求項７】
ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減する医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用剤。
【請求項８】
前記医薬が、前記対象の血漿トリグリセリド値の低減もまたもたらす、請求項７に記載の使用のための併用剤。
【請求項９】
前記医薬が、前記対象の血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値の上昇もまたもたらす、請求項７又は８に記載の使用のための併用剤。
【請求項１０】
前記医薬が、前記対象における細胞死及び／又は肝細胞膨化の低減もまたもたらす、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用のための併用剤。
【請求項１１】
前記対象が、過体重（ＢＭＩ＞２５）でもある、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用のための併用剤。
【請求項１２】
それを必要としている対象における、肝脂肪の低減及び肝炎の低減に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用剤。
【請求項１３】
それを必要としている対象における、肝線維化の進行の阻止に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用剤。
【請求項１４】
ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの進行の阻止に使用するための、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨと診断されている対象における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用剤であって、前記併用剤を投与して、それにより前記対象の肝臓の線維化進行の阻止をもたらすステップを含む併用剤。
【請求項１５】
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用剤であって、前記併用剤を投与して、それにより前記対象の体重の減少をもたらすステップを含む併用剤。
【請求項１６】
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用剤であって、前記併用剤を投与して、それにより前記対象のインスリン感受性の増加をもたらすステップを含む併用剤。
【請求項１７】
Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とダパグリフロジンとの併用剤。
【請求項１８】
１日１ｇ、２ｇ又は４ｇのＥｐａｎｏｖａが使用される、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の併用剤。
【請求項１９】
５又は１０ｍｇのダパグリフロジンが使用される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の併用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナトリウム・グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、遊離酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用によって非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法に関する。本発明はまた、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを治療する方法にも関し、ここでＳＧＬＴ２阻害薬はダパグリフロジンであり、及び／又はオメガ３脂肪酸組成物はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）（ＵＳＡＮ＝オメガ３カルボン酸）として提供される。本発明は更に、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）とＳＧＬＴ−２阻害薬との併用に関する。本発明は更に、ダパグリフロジンとオメガ３脂肪酸組成物との併用に関する。本発明はまた、ダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との特定の併用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ＮＡＦＬＤは、一般集団の推定１５〜４０％（出典Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，２０１４，３９，２５４−２６９）、肥満集団では８５％及び２型糖尿病患者では７５％に至るまでが罹患しており、単純脂肪肝（非アルコール性脂肪肝、ＮＡＦＬ）からＮＡＳＨまで種々の疾患を包含する。ＮＡＳＨの有病率を調査した研究は少なく、ほとんどが３〜７％の有病率を指摘しているが、しかし肝生検に基づく最近のある研究では、この数字がこれまでの予想よりも高く、非糖尿病集団で１０．９％及び糖尿病コホートで２２．２％であり得ることが示された（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ２０１１；１４０：１２４−１３１）。ＮＡＳＨは肝線維化及び肝硬変に進行し得るため、従って生命を脅かす疾患となり得る。更に、ＮＡＳＨ患者においてはＣＶイベント又は肝細胞癌の発症リスクが高い。あらゆる種類のＮＡＦＬＤがメタボリックシンドロームと関連付けられている。ＮＡＳＨ患者においては、グルコース調節が不良で、且つインスリン抵抗性が重度の患者ほど、線維症を発症し易いことを示すエビデンスが増えつつある（Ｍｏｏｒｅ  ＪＢ．Ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｔｈｅ  ｈｅｐａｔｉｃ  ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ．Ｐｒｏｃ  Ｎｕｔｒ  Ｓｏｃ  ２０１０；６９：２１１−２０）。ＮＡＦＬＤの定義は、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）によって決定するとき＞５．５６％、又は多くの場合に＞５．５％の肝脂肪含有量である。
【０００３】
ＮＡＳＨの診断は臨床的及び病理組織学的所見から下される。ＮＡＳＨの診断には、例えば、対象が大量のアルコール摂取者でないことが必要である。病理組織学的診断は経験を積んだ病理学者が行い、概して４つの徴候の組み合わせに基づき行われ、これらの徴候はまた、肝臓における疾患の活動性レベル及び病期分類の尺度にもなり、総合的にＮＡＳＨに罹患している患者の確率を上昇させる。これらの４徴候は、脂肪変性の程度、小葉炎症の程度、肝細胞膨化（風船化）の程度（活動性）及び線維化の範囲（病期）である。ＮＡＦＬではなくＮＡＳＨであるとの確定的診断にはまた、脂肪変性、小葉炎症及び肝細胞膨化と何らか組み合わせた他の病理組織学的徴候も含まれ得る。
【０００４】
上述のとおりの脂肪変性、小葉炎症及び肝細胞膨化は、複合ＮＡＳ（ＮＡＦＬＤ活動性スコア）として計測される（Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２００６，４１（６），１３１３−１３２１を参照）。
【０００５】
【表１】
2020147585.tif 000002
【０００６】
ＮＡＳが高くなると、ＮＡＳＨに罹っている確率が増加し、一般に、ＮＡＳスコアが５であると、ＮＡＳＨに罹っている可能性は約７０％であり、６以上のＮＡＳスコアは、ＮＡＳＨに罹っている確率がほぼ１００％であることを示す。例えばＮＡＳスコアが３の患者は、ＮＡＳＨに罹っている可能性はあるものの、その確率は低い。
【０００７】
疾患の病期を分類するため、別途線維化スコアが（肝生検によって）判定されるが、これはＮＡＳＨの診断に必須ではない。
【０００８】
【表２】
2020147585.tif 000003
【０００９】
肝機能障害又は肝損傷の様々なバイオマーカーが当該技術分野において公知である。それらには、トランスアミナーゼ（ＡＬＴ及びＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）（この値の上昇は胆管疾患を示し得る）、γ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）及びサイトケラチン（ＣＫ）１８が含まれる。これらのマーカーの１つ、２つ、３つ又は全ての変化を肝臓の病状の変化に関するバイオマーカーとして使用することができ、疾患の程度を調べるための肝生検の必要性が低下し、又はなくなる可能性がある。
【００１０】
幾つかの研究において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨ患者をオメガ３脂肪酸誘導体で治療することの有効性が調査されており（脂肪変性の程度に対する効果については、Ｐａｒｋｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，２０１２，５６，９４４−９５１にレビューされている）、しかしながら、最適用量、適切な患者集団を確立してこの療法の有益性を定量化するには、更なる臨床試験が必要である。
【００１１】
ＳＧＬＴ２は、電気化学的ナトリウム勾配を利用することにより細胞内部のナトリウム濃度勾配に対抗してグルコースを輸送するタンパク質ファミリーのメンバーである。組織によって異なるＮａ＋／グルコース輸送体が見られる：ＳＧＬＴ１は主に小腸の腸粘膜及び腎臓におけるネフロンの近位尿細管のＳ３セグメントに見られ；及びＳＧＬＴ２は主に腎臓におけるネフロンの近位尿細管のＳ１セグメントに見られる。
【００１２】
真性糖尿病はインスリンの需要と供給との間のミスマッチによって生じ、結果的にグルコース値が増加する。ＳＧＬＴ２阻害薬を使用して真性糖尿病を治療すると、腎臓におけるグルコースの再吸収が阻害され、ひいては尿中グルコース排泄量が増加するため、血漿グルコースが低下する。長期の、特に管理不良の糖尿病は、例えば心血管系の幾つもの合併症につながり、そうした合併症の一部は生命を脅かすものとなり得る。可能性のある合併症の一つはトリグリセリドの増加であり、多くの糖尿病患者がガイドライン推奨値を上回るトリグリセリド値を有する。
【００１３】
ＮＡＦＬＤ患者は、高インスリン血症及び選択的なインスリン抵抗性；肝グルコース産生に対するインスリン作用の低下、しかし高インスリン血症に起因するデノボ脂質生成に対するインスリン作用の亢進によって特徴付けられる。
【００１４】
Ｔｏｒｍｅｎｏ  ｅｔ  ａｌ（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ，２０１３，１８（３），２７９−２９０）は、ＮＡＳＨに対する新たな薬物治療を考察している。
【００１５】
肝臓脂質の異常蓄積の治療におけるＳＧＬＴ−２阻害薬イプラグリフロジンの効果が調査されている（Ｋａｔｓｕｎｏ  ｅｔ  ａｌ、米国特許出願公開第２００８／００４５４６６号明細書（その開示は本明細書によって参照により援用される）を参照）。
【００１６】
マウスにおいてイプラグリフロジンが肝脂肪変性を含めた様々なパラメータに及ぼす効果が調査されている（Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７１５（２０１３），２４６−２５５）。
【００１７】
国際特許出願の国際公開第２０１４／１４２３６４号パンフレット（Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、脂肪性肝疾患又は障害を治療するためのＥＰＡ又は誘導体（Ｅｐａｄｅｌ（商標）など）の使用を開示しており、第２相臨床試験のプロトコルを含んでいる。ＮＡＳＨの治療におけるＥｐａｄｅｌ（商標）を用いた第２相臨床試験の結果が、Ｓａｎｙａｌ  ｅｔ  ａｌ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１４，１４７；３７７−３８４）によって報告された；Ｅｐａｄｅｌ（商標）は当該の試験において肝脂肪変性又はＮＡＳＨの任意の組織学的特徴に対するいかなる有意な効果も示すことができなかった。
【００１８】
米国特許出願公開第２０１４／０１８７６３３号明細書は、オメガ３脂肪酸、特に精製エイコサペンタエン酸エチルを使用した非アルコール性脂肪性肝炎及び／又は原発性胆汁性肝硬変の治療又は予防方法を記載した。
【００１９】
ダパグリフロジンは、糖尿病集団における幾つかの研究で肝脂肪含有量を低減する傾向があることが示されており（Ｂｏｌｉｎｄｅｒ，Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ  Ｍｅｔａｂ，２０１２  Ｍａｒ；９７（３）：１０２０−３１）、しかしながらその機序については十分に解明されていない。
【００２０】
ダパグリフロジンは、２つの機序、即ち負のエネルギー収支並びにグルカゴン／インスリン比の上昇によって肝脂肪を低減し得る一方、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）はデノボ脂質生成の低下及び脂肪酸遊離を低減する脂肪組織機能の向上によって肝脂肪を低減して、最終的には体脂肪量の低減、従って肝臓への脂肪酸の流入の低減にもまた寄与し得ることが仮定される。従って、ダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が、肝脂肪の調節に関わる個別の機序に作用することによって薬物を単独で投与するよりも肝脂肪の更なる低減をもたらし得ることが仮定される。この併用を用いることによる肝脂肪の低減は、本発明に係る非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）及び／又は非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）の治療を成す。
【００２１】
非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）は真性糖尿病患者において有病率が高く、増えつつあるエビデンスから、２型糖尿病患者は進行型のＮＡＦＬＤ、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）及び関連する進行肝線維化を発症するリスクが特に高いことが示唆される。アミラーゼ及びリパーゼなどの胃内酵素の産生及び分泌障害を伴う膵外分泌機能不全、ＰＥＩもまた、真性糖尿病患者に多く見られる。この症候群は、天然トリグリセリド形態又はエステル化形態の脂肪酸の加水分解障害をもたらす。オメガ３脂肪酸組成物が遊離酸形態のオメガ３脂肪酸を含む本発明の併用によってＰＥＩ（並びにＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨ）を有する患者を治療することは、オメガ３脂肪酸組成物がエステル又はトリグリセリド形態のオメガ３脂肪酸（これは、吸収される遊離脂肪酸形態となるよう加水分解されるためにリパーゼを必要とする）である本発明の併用による治療と比べて肝脂肪の低減により有効であり得る。
【００２２】
本発明者らは、本明細書の実施例に記載する２つの前臨床試験及びヒト臨床試験において、Ｅｐａｎｏｖａ、ダパグリフロジン及びこれら２つの成分の併用の効果を調査した。
【００２３】
これらの２つの前臨床試験では、Ｅｐａｎｏｖａによる治療がＮＡＳＨに対して幾らかの有益な効果を示したが、使用した２つのマウスＮＡＳＨモデルにおいてダパグリフロジンはいかなる効果も示さず、併用の有益な効果はＥｐａｎｏｖａ成分によるものであった。意外にも、Ｅｆｆｅｃｔ  ＩＩヒト臨床試験（以下の実施例に記載するプロトコル）の結果が、この併用の有益な効果を示すであろうと考えられる。
【００２４】
先行する糖尿病患者におけるヒト試験では、ＳＧＬＴ２阻害薬が体重を低減し、且つインスリン感受性を増加させることが示されていることに加え、肝脂肪含有量を低減する傾向も示されている。本出願に含まれるＮＡＳＨマウス試験では、体重、グルコース値若しくはインスリン値又は肝脂肪の変化は観察されなかったが、しかしながら使用したＮＡＳＨマウスモデルは糖尿病ではなく、肥満及びインスリン抵抗性であった。従って、本明細書の実施例で使用したマウスモデルは、肝脂肪の低減又はＮＡＦＬＤ活動性スコアの他の要素に関して糖尿病患者におけるＳＧＬＴ−２阻害薬の投与の効果を正確にはモデル化していない可能性がある。
【発明の概要】
【００２５】
一態様において、本開示は、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用を提供する。
【００２６】
一態様において、オメガ３組成物はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される。
【００２７】
別の態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。
【００２８】
一態様において、この治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のオメガ３脂肪酸組成物とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【００２９】
別の態様において、この治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【００３０】
一態様において、患者はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【００３１】
更なる態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減する医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。一実施形態において、この医薬はまた、対象の血漿トリグリセリド値の低減ももたらす。別の実施形態において、この医薬はまた、対象の血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値の上昇ももたらす。更なる実施形態において、この医薬はまた、対象の肝臓における細胞死及び／又は肝細胞膨化の低減ももたらす。更なる実施形態において、対象はまた、過体重（ＢＭＩ＞２５）でもある。
【００３２】
一態様において、それを必要としている対象における、肝脂肪の低減及び肝炎の低減に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【００３３】
別の態様において、それを必要としている対象における、肝線維化の進行の阻止に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【００３４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの進行の阻止に使用するための、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨと診断されている対象における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用であって、この併用を投与して、それにより対象の肝臓の線維化進行の阻止をもたらすステップを含む併用が提供される。
【００３５】
更なる態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用であって、この併用を投与して、それにより対象の体重の減少をもたらすステップを含む併用が提供される。
【００３６】
更なる態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用であって、この併用を投与して、それにより対象のインスリン感受性の増加をもたらすステップを含む併用が提供される。
【００３７】
更なる態様において、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とダパグリフロジンとの併用が提供される。
【００３８】
一実施形態において、１日１ｇ、２ｇ又は４ｇのＥｐａｎｏｖａが使用される。
【００３９】
別の実施形態において、５又は１０ｍｇのダパグリフロジンが使用される。
【００４０】
一態様において、本開示は、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップを含む方法を提供する。この態様の一実施形態において、本方法は、ＮＡＳＨを治療するためのものである。
【００４１】
特定の態様において、オメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬とによる治療は対象の脂肪変性スコアの改善に特に有効であり、従って肝脂肪の低減に特に有効である。
【００４２】
一部の実施形態において、対象は非閉塞性の又は正常な胆汁排泄を示し、肝臓に傷害を受けておらず、肝機能障害を呈しておらず、正常な直接型ビリルビン値を示し、且つ胆道疾患を有しないか、又は対象は初期の胆道疾患を有する。
【００４３】
一部の実施形態において、対象は、アルコール性肝傷害、薬物性肝傷害、慢性活動性肝炎、硬変及び肝癌からなる群から選択される病態を有しない。
【００４４】
一部の態様において、対象は脂肪性肝疾患の家族歴を有しない。
【００４５】
他の態様において、対象は、脂肪性肝疾患のリスクの増加に関連する１つ以上の遺伝子多型を有する。
【００４６】
他の態様において、対象は脂肪性肝疾患の家族歴を有する。
【００４７】
一態様において、オメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬との上記の併用で治療されるヒトは、（ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに加えて）ＩＩ型糖尿病に罹患していると診断されている。別の態様において、上記の併用で治療されるヒトは、ＩＩ型糖尿病に罹患していると診断されていない。更なる態様において、上記の併用で治療されるヒトは、糖尿病の症状を呈さず且つ１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グルコース値を有し、７ｍｍｏｌ／Ｌ未満の空腹時血漿グルコース値を有するか；又は経口ブドウ糖負荷試験において１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満の２時間血漿グルコース値を有するヒトである。
【００４８】
一態様において、オメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬との上記の併用で治療されるヒトは、（ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに加えて）膵外分泌機能不全に罹患している。更なる態様において、治療されるヒトは、（ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに加えて）膵外分泌機能不全及びＩＩ型糖尿病に罹患している。一部の態様において、治療される患者は過体重であり、ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が＞２５である。
【００４９】
更なる態様において、本開示は、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）との併用を提供する。
【００５０】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）との併用が提供され、及びオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡを含む。
【００５１】
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物との併用が提供され、このオメガ３脂肪酸組成物は遊離酸形態の１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する。
【００５２】
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物との併用は、一方の成分を単独で投与した場合と比べてより多く肝脂肪を低減する。
【００５３】
別の態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物との併用は、個々の成分の効果の総和にほぼ等しい量だけ肝脂肪を低減し得る（従って相加効果を有する）。
【００５４】
別の態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物との併用は、単独で投与した各成分個別の効果の総和より多く肝脂肪を低減し得る（従って相加効果より高い効果を有する）。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】媒体を投与した対照群（Ａ）と比較した、ダパグリフロジン（Ｂ）、Ｅｐａｎｏｖａ（Ｃ）、イプラグリフロジン（Ｅ）、カナグリフロジン（Ｇ）単独並びにＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジン（Ｄ）、イプラグリフロジン（Ｆ）及びカナグリフロジン（Ｈ）との併用がＮＡＦＬＤ活動性スコアに及ぼす効果。
【図２】媒体を投与した対照群（Ａ）と比較した、ダパグリフロジン（Ｂ）、Ｅｐａｎｏｖａ（Ｃ）、イプラグリフロジン（Ｅ）、カナグリフロジン（Ｇ）単独並びにＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジン（Ｄ）、イプラグリフロジン（Ｆ）及びカナグリフロジン（Ｈ）との併用が線維化ステージに及ぼす効果。
【図３】Ｅｐａｎｏｖａ（Ｅｐａ）、ダパグリフロジン（Ｄａｐａ）及びＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用（Ｅｐａ＋Ｄａｐａ）が、脂肪変性（Ａ）、炎症（Ｂ）、肝細胞膨化（Ｃ）の組織学的評価及びＮＡＦＬＤ活動性スコアとして与えられるこれらの評価の合計（Ｄ）に及ぼす効果。
【図４】Ｅｐａｎｏｖａ（Ｅｐａ）、ダパグリフロジン（Ｄａｐａ）及びＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用（Ｅｐａ＋Ｄａｐａ）が線維化ステージの組織学的評価に及ぼす効果。
【発明を実施するための形態】
【００５６】
以下に続く特定の好ましい実施形態の更に詳細な説明及び特許請求の範囲から、本発明の具体的な好ましい実施形態が明らかになる。
【００５７】
一実施形態において、本発明は、温血動物がヒトである方法を提供する。
【００５８】
一実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物はカプセル化油の形態である。
【００５９】
「膵外分泌機能不全」
膵エラスターゼ−１検査によって計測される便中エラスターゼ−１（ＦＥ−１）濃度（ＦＥＣ）がバリデートされ、その利用が増加したことにより、大規模集団における最近の研究において膵外分泌機能不全（ＰＥＩ）の有病率を調査することが可能になっている。便中エラスターゼ−１は、膵外分泌腺から分泌される極めて安定性の高いタンパク質であり、糞便中にインタクトに存在する。ＦＥ−１検査はＰＥＩに関する高い予測力及び高い感度を有する。ＦＥＣ質量と十二指腸リパーゼ（ｒ＝０．８４；ｐ＜０．００１）、アミラーゼ、トリプシン、液量及び重炭酸塩分泌量との間に良好な相関が観察されている。＜１００μｇ／ｇ又は＜２００μｇ／ｇのＦＥＣ値がＰＥＩの徴候であることが示唆されている。Ｓｔｅｖｅｎｓ  ｅｔ  ａｌ，ＤｉｇＤｉｓＳｃｉ  ２００４；４９：１  ４０５−１１を参照のこと。他のＰＥＩ診断方法が当該技術分野において公知であり、それらもまた、ＰＥＩ並びにＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに罹患した、本開示に係る治療に好適であり得る患者の診断に好適に用いることができる。
【００６０】
オメガ３脂肪酸
高トリグリセリド血症及び混合型脂質異常症を含めた血中脂質の様々な障害を含む種々の臨床適応症の治療のため、オメガ３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）が豊富な医薬組成物が開発されている。
【００６１】
オメガ３（ＯＭ３）脂肪酸は、概して、魚類などの供給源からの天然由来の混合物で、次にはこれが更なる処理に供されることもあり、多くの場合にオメガ６脂肪酸などの他の脂肪酸と共に存在し得る。この脂肪酸混合物の正確な組成は、酸の供給源並びに更なる処理の程度及び性質に依存し得る。典型的には、かかる混合物はエイコサペンタエン酸（Ｃ２０：５  ｎ−３）（「ＥＰＡ」、チムノドン酸としても知られる）が豊富である。典型的にはドコサヘキサエン酸（Ｃ２２：６  ｎ−３）（「ＤＨＡ」、セルボン酸としても知られる）及び／又はドコサペンタエン酸（Ｃ２２：５  ｎ−３）（「ＤＰＡ」、クルパノドン酸としても知られる）もまた、幾らかの割合で存在し得る。
【００６２】
幾つかの処方オメガ３製剤はヒトへの使用が承認されている（例えば食品医薬品局（Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ：ＦＤＡ）承認済みのオメガ３エチルエステル薬）。２００４年、米国ＦＤＡは、極めて高い（≧５００ｍｇ／ｄＬ）ＴＧ値を有する成人のＴＧ値を低減する食事補助剤としてオメガ３脂肪酸エチルエステル混合物（Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、オメガ３酸エチルエステル類、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｒｉａｎｇｌｅ  Ｐａｒｋ、ＮＣ）を初めて承認した。Ｌｏｖａｚａ（登録商標）の活性成分は、脂肪酸エチルエステル類（ＥＥ）、主にＥＰＡ−ＥＥ（約４６５ｍｇ／１ｇカプセル）及びＤＨＡ−ＥＥ（約３７５ｍｇ／１ｇカプセル）を含む。Ｌｏｖａｚａ（登録商標）は推奨用量が４ｇ／日である。
【００６３】
最近になって、Ｔｅｖａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｐｅｔａｈ  Ｔｉｋｖａ、Ｃｅｎｔｒａｌ  Ｄｉｓｔｒｉｃｔ）によるＬｏｖａｚａ（登録商標）のジェネリック同等品並びにＯｍｔｒｙｇ（登録商標）（オメガ３酸エチルエステル類Ａ、Ｔｒｙｇｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｏｓｌｏ、ノルウェー）などの同様のＥＥ混合物を有する薬物もまた、様々な国で市販承認を取得している。これらの製剤の一部については、様々な国で他の商標が用いられることもある。
【００６４】
本明細書において「生物学的同等品」の組成物への言及は、組成物と生物学的に同等であることに基づき規制機関による市販承認を取得済みであるか、又は取得し得るであろう組成物の変種を指すことが意図される。医薬品製剤は、それらが薬学的に同等であり（例えば同じ投薬形態及び投与経路）、且つ同じモル用量で投与した後のそれらのバイオアベイラビリティ（アベイラビリティの速度及び範囲）が、有効性及び安全性の両方の点でそれらの効果が本質的に同じであると予想し得るような程度に類似している場合、生物学的に同等である。
【００６５】
本明細書では便宜上、実質的にエチルエステルの形態のオメガ３脂肪酸の混合物を含むオメガ３脂肪酸組成物は、ＯＭ３−ＥＥ組成物（ＯＭ３−ＥＥと省略され得る）と称するものとする。
【００６６】
特定の実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物は、実質的にエステル形態のＥＰＡと実質的にエステル形態のＤＨＡとを含む。オメガ３医薬組成物は、約３５〜約６０重量％の量の、実質的にエチルエステル形態のＥＰＡと、約２５〜約５０重量％の量の、実質的にエチルエステル形態のＤＨＡとを含み得る。
【００６７】
Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）（ＩＮＮ  イコサペントエチル、Ａｍａｒｉｎ  Ｐｈａｒｍａ  Ｉｎｃ．，Ｂｅｄｍｉｎｓｔｅｒ、ＮＪ）は精製ＥＰＡ−ＥＥを含み、推奨用量が４ｇ／日である。Ｅｐａｄｅｌ（登録商標）は日本で承認されたＥＰＡ−ＥＥ製剤であり、持田製薬（Ｍｏｃｈｉｄａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）から市販されている。
【００６８】
しかしながら、ＥＰＡ−ＥＥ及びＤＨＡ−ＥＥは腸管吸収前に膵リパーゼによる加水分解が必要であり、従って吸収を最適にするためには食事と共に服用しなければならない。膵リパーゼの放出は食事性脂肪によって刺激され、重度の高トリグリセリド血症患者の中には、その治療計画の一環として低脂肪食を忠実に守るよう求められている者もいるため、こうした食事に関する制約を受けない、バイオアベイラビリティが亢進したＯＭ３脂肪酸薬物の利益は多大となっている。
【００６９】
Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）（ＵＳＡＮオメガ３カルボン酸）は、２０１４年５月にＦＤＡにより、重度の（＞５００ｍｇ／ｄＬ）高トリグリセリド血症成人患者のトリグリセリド（ＴＧ）値を低減するための食事補助剤として２ｇ又は４ｇ用量として承認されたもので、ＥＰＡ−ＦＦＡ及びＤＨＡ−ＦＦＡを最も豊富なオメガ３種とする遊離脂肪酸（ＦＦＡ）混合物を含む；活性成分は、ポリアクリレート材料でコーティングされた軟ゼラチンカプセルに封入される。この遊離脂肪酸製剤の製造には、利用可能なＯＭ３−ＥＥ薬と比較して追加的な工程が必要である。その工程とは、オメガ３遊離脂肪酸を生成するためのＥＥの加水分解及び蒸留からなる。
【００７０】
Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）に使用される組成物は、それぞれ脂肪酸の約５０〜６０ｗｔ％及び脂肪酸の１５〜２５ｗｔ％の濃度のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）はカプセル１グラム当たり約７５ｗｔ％のＥＰＡ＋ＤＨＡを含有し、各々が実質的に遊離酸形態で存在する複数のオメガ３ＦＡ種と複数のオメガ６ＦＡ種とを含む複合混合物である。これらの他のオメガ３ＦＡ種のうちの１つはＤＰＡであり、これは約１〜８ｗｔ％脂肪酸で存在する。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）に使用される遊離脂肪酸組成物の例は、国際公開第２０１３／１０３９０２号パンフレットにおいて、その中の実施例７など、及びその中の表１０などに記載されており、便宜上、この表１０を以下に表１として再掲する。
【００７１】
詳細な実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物は、実質的に遊離酸形態のＥＰＡと、実質的に遊離酸形態のＤＨＡと、実質的に遊離酸形態のドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）とを含む。オメガ３脂肪酸組成物は、脂肪酸の少なくとも５０ｗｔ％の量のＥＰＡと、脂肪酸の少なくとも１５ｗｔ％の量のＤＨＡと、脂肪酸の少なくとも１ｗｔ％の量のＤＰＡとを含んでもよく、ここでＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡの各々は実質的に遊離酸形態である。オメガ３脂肪酸組成物は、脂肪酸の約５０ｗｔ％〜約６０ｗｔ％の量のＥＰＡと、脂肪酸の約１７ｗｔ％〜約２３ｗｔ％の量のＤＨＡと、脂肪酸の約１ｗｔ％〜約８ｗｔ％の量のＤＰＡとを含んでもよく、ここでＥＰＡ、ＤＨＡ及びＤＰＡの各々は実質的に遊離酸形態である。詳細な実施形態において、ＤＰＡは、脂肪酸の少なくとも約１．５ｗｔ％、例えば脂肪酸の少なくとも約２ｗｔ％、例えば脂肪酸の少なくとも約２．５ｗｔ％、例えば脂肪酸の少なくとも約３ｗｔ％、例えば脂肪酸の少なくとも約３．５ｗｔ％、例えば脂肪酸の少なくとも約４ｗｔ％、例えば脂肪酸の少なくとも約４．５ｗｔ％の量で存在する。
【００７２】
一態様において、本発明で使用されるオメガ３脂肪酸組成物中のオメガ３脂肪酸は遊離脂肪酸形態である。本発明における使用に好適なオメガ３遊離脂肪酸混合物は、国際公開第２０１３／１０３９０２号パンフレット（この内容は本明細書によって参照により援用される）に開示されている。この態様の一実施形態では、遊離脂肪酸組成物はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される。この態様の別の実施形態では、遊離脂肪酸組成物はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）として提供される。
【００７３】
本明細書におけるＥｐａｎｏｖａ（登録商標）への言及は、そのＵＳＡＮ名、オメガ３カルボン酸に置き換え得ることが理解されるであろう。他の実施形態において、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）への言及は、以下の記述に置き換え得る：
以下を含む多価不飽和脂肪酸組成物を含有する単位投薬形態：
５０％〜６０％の重量パーセント量のＥＰＡ、
１７％〜２３％の重量パーセント量のＤＨＡ、
１％〜８％の重量パーセント量のＤＰＡ；ここで組成物中の多価不飽和脂肪酸の少なくとも９０重量％は遊離酸形態で存在する。
【００７４】
便宜上、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）に提供されるような、実質的に遊離脂肪酸形態（カルボン酸形態）のオメガ３脂肪酸の混合物を含有するオメガ３脂肪酸組成物は、本明細書ではＯＭ３−ＣＡ組成物（ＯＭ３−ＣＡと省略され得る）と称するものとする。
【００７５】
本明細書で使用される用語「組成物」は、医薬品有効成分である油（の混合物）を指すよう意図されることは理解されるであろう。従って、ＯＭ３−ＣＡ組成物への言及は、遊離脂肪酸形態のオメガ３脂肪酸を含有する油混合物を指すことが意図される。かかる組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）などの承認済みの医薬品製剤のような完成した医薬品投薬形態で提供され得る。更に、「製剤」への言及は、活性成分を含有する完成した医薬品投薬形態を指すように意図されることが理解されるであろう。従って、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）などのＯＭ３−ＣＡ製剤への言及は、カプセル化油組成物を指す。エチルエステル含有油組成物及びそのそれぞれの承認済み製剤について、同等の語句が用いられる。
【００７６】
一態様において、本発明で使用されるオメガ３脂肪酸組成物はＯＭ３−ＥＥ組成物である。この態様の一実施形態において、ＯＭ３−ＥＥ組成物はＬｏｖａｚａ（登録商標）として提供される。更なる実施形態において、ＯＭ３−ＥＥ組成物はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）として提供される。更なる実施形態において、ＯＭ３−ＥＥ組成物は、前出のＯＭ３−ＥＥ薬のいずれかと生物学的に同等であることに基づき規制機関による市販承認を取得済みの任意の製剤で提供される。
【００７７】
別の実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物はＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物はＶａｓｃｅｐａ（登録商標）として提供される。
【００７８】
一態様において、オメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はそれらの生物学的同等品として提供される。
【００７９】
別の態様において、オメガ３脂肪酸組成物中のオメガ３脂肪酸は実質的にトリグリセリドとして存在する。
【００８０】
【表３】
2020147585.tif 000004
【００８１】
【表４】
2020147585.tif 000005
【００８２】
別の態様において、オメガ３脂肪酸組成物中のオメガ３脂肪酸は実質的にリン脂質として存在する。
【００８３】
別の態様において、オメガ３脂肪酸組成物中のオメガ３脂肪酸は実質的に塩として存在する。
【００８４】
上記の態様において、オメガ３脂肪酸は、実質的に特定の形態であるものとして記載され、これは、オメガ３脂肪酸の少なくとも７０％、例えば少なくとも８０％、例えば少なくとも９０％、例えば少なくとも９５％、例えば少なくとも９８％が特定の形態であることを意味することが理解されるであろう。
【００８５】
オメガ３脂肪酸組成物は１つ以上の賦形剤又は希釈剤を含み得る。例えばα−トコフェロールが存在し得る。
【００８６】
別の態様において、オメガ３脂肪酸組成物は、通常、経口投与用の単位投薬形態で包装される。
【００８７】
詳細な実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物を含む投薬形態はカプセルである。特定の実施形態において、投薬形態は硬ゼラチンカプセルである。他の実施形態において、投薬形態は軟ゼラチンカプセルである。
【００８８】
様々な実施形態において、カプセルはタイプＡゼラチンを含む。特定の実施形態において、カプセルはタイプＢゼラチンを含む。一部の実施形態において、カプセルはタイプＡ及びタイプＢの両方のゼラチンを含む。タイプＡ又はタイプＢのいずれのゼラチンの生産についても、コラーゲンの供給源としては、限定はされないが、雌ウシ、ブタ及び魚類が挙げられる。
【００８９】
様々な実施形態において、カプセルは軟ゼラチンカプセルであり、ここではゼラチンの少なくとも約１％（ｗ／ｗ）がタイプＡゼラチンである。特定の実施形態では、ゼラチンの少なくとも約２％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）、４％、（ｗ／ｗ）、５％（ｗ／ｗ）、６％（ｗ／ｗ）、７％（ｗ／ｗ）、８％（ｗ／ｗ）、９％（ｗ／ｗ）、又は少なくとも約１０％（ｗ／ｗ）がタイプＡゼラチンである。選択された実施形態では、ゼラチンの少なくとも約１５％（ｗ／ｗ）、２０％（ｗ／ｗ）、２５％（ｗ／ｗ）、３０％（ｗ／ｗ）、３５％（ｗ／ｗ）、４０％（ｗ／ｗ）、４５％（ｗ／ｗ）、更には少なくとも約５０％（ｗ／ｗ）、５５％（ｗ／ｗ）、６０％（ｗ／ｗ）、６５％（ｗ／ｗ）、７０％（ｗ／ｗ）、７５％（ｗ／ｗ）、８０％（ｗ／ｗ）、８５％（ｗ／ｗ）、９０％（ｗ／ｗ）、９５％又はそれ以上がタイプＡゼラチンである。
【００９０】
詳細な実施形態において、カプセルのゼラチンはタイプＡゼラチンから本質的になる。
【００９１】
特定の実施形態において、タイプＡゼラチンはブタタイプＡゼラチンである。
【００９２】
一部の実施形態において、カプセルは、米国特許第７，４８５，３２３号明細書（全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどの、還元型架橋ゼラチンカプセルである。種々の実施形態において、カプセルは、アルギン酸塩、寒天、カラギーナン、ペクチン、コンニャク、グアーガム、食用デンプン、加工コーンスターチ、ジャガイモデンプン、及びタピオカなどの、動物由来成分ではない物質から作られる。カプセルの作製に使用し得る材料の非動物性供給源は、米国特許出願公開第２０１１／０１１７１８０号明細書（参照により本明細書に援用される）に記載されている。一部の実施形態では、Ｖｅｇｉｃａｐｓ（登録商標）カプセル（Ｃａｔａｌｅｎｔ）が使用される。一部の実施形態では、カプセルは、アルギン酸塩などの非動物性産物とタイプＡ又はＢゼラチンとの併用であり得る。
【００９３】
特定の実施形態において、カプセルは化学修飾ゼラチンを含む。様々な実施形態において、化学修飾ゼラチンはスクシニル化ゼラチンである。
【００９４】
特定のカプセル型経口単位投薬形態の実施形態において、カプセルはコーティングされていない。種々の実施形態において、カプセルはコーティングされている。
【００９５】
特定のコーティングカプセルの実施形態において、カプセルは、封入されたオメガ３脂肪酸組成物を時間依存的に放出させるコーティングでカプセルの外側を被覆されている。様々な実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物の放出は、摂取後少なくとも１５分間遅延する。詳細な実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物の放出は、摂取後少なくとも３０分間遅延する。他の実施形態において、脂肪酸組成物の放出は、摂取後約３０分間〜約６０分間遅延する。様々なコーティング型の実施形態において、コーティングは、酢酸トリメリット酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース及びポリ（アクリル酸エチル−アクリル酸メチル）から選択される。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）における実施形態など、一部の実施形態において、コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）（これは約８００，０００の平均分子量を有する）などのポリ（アクリル酸エチルメタクリル酸メチル）などの中性ポリアクリレートである。他の実施形態において、コーティングは、Ｅｕｄｒａｇｉｔ  ＲＬ  １００、ＲＬ  ＰＯ、ＲＬ  ３０  Ｄ、ＲＬ  １２−５、ＲＳ１００、ＲＳ  ＰＯ、ＲＳ  ３０Ｄ、ＲＳ  １２−５、ＮＥ  ４０  Ｄ、又はＮＭ  ３０  Ｄなどの徐放性コーティングのような、Ｅｕｄｒａｇｉｔ系のコーティング（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）の他のものである。
【００９６】
特定の実施形態において、カプセルは、米国特許第５，７９２，７９５号明細書及び同第５，９４８，８１８号明細書（これらの開示は参照により本明細書に援用される）に記載されるとおりコーティングされる。Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）における実施形態など、特定の実施形態において、投薬形態は、米国特許第７，９６０，３７０号明細書（参照により本明細書に援用される）に記載されるとおり、ブタタイプＡゼラチンを含むコーティングされた軟ゼラチンカプセルである。
【００９７】
様々な実施形態において、経口単位投薬形態は、約１００ｍｇ〜約２０００ｍｇの本明細書に記載されるオメガ３脂肪酸組成物を含有する。一部の実施形態において、経口投薬形態は約２５０ｍｇのオメガ３脂肪酸組成物を含有する。一部の実施形態において、経口投薬形態は約５００ｍｇのオメガ３脂肪酸組成物を含有する。特定の実施形態において、経口投薬形態は約７５０ｍｇのオメガ３脂肪酸組成物を含有する。一部の実施形態において、経口投薬形態は約１０００ｍｇのオメガ３脂肪酸組成物を含有する。他の実施形態において、経口投薬形態は約１５００ｍｇのオメガ３脂肪酸組成物を含有する。特定の実施形態において、単位投薬形態は、典型的には１００ｍｇ〜２０００ｍｇの間の、非整数重量の量のオメガ３脂肪酸を含有する。
【００９８】
一部の実施形態において、投薬形態は、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、又は約１００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、例えば約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２５ｍｇ、約５５０ｍｇ、約５７５ｍｇ、約６００ｍｇ、約６２５ｍｇ、約６５０ｍｇ、約６７５ｍｇ、約７００ｍｇ、約７２５ｍｇ、約７５０ｍｇ、約７７５ｍｇ、約８００ｍｇ、約８２５ｍｇ、約８５０ｍｇ、約８７５ｍｇ、約９００ｍｇ、約９２５ｍｇ、約９５０ｍｇ、約９７５ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１０２５ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１０７５ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２２５ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１２７５ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３２５ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１３７５ｍｇ、約１４００ｍｇ、約１４２５ｍｇ、約１４５０ｍｇ、約１４７５ｍｇ、約１５００ｍｇ、約１５２５ｍｇ、約１５５０ｍｇ、約１５７５ｍｇ、約１６００ｍｇ、約１６２５ｍｇ、約１６５０ｍｇ、約１６７５ｍｇ、約１７００ｍｇ、約１７２５ｍｇ、約１７５０ｍｇ、約１７７５ｍｇ、約１８００ｍｇ、約１８２５ｍｇ、約１８５０ｍｇ、約１８７５ｍｇ、約１９００ｍｇ、約１９２５ｍｇ、約１９５０ｍｇ、約１９７５ｍｇ、約２０００ｍｇの量のＰＵＦＡを封入する。
【００９９】
更なる実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物は、少量のオメガ３脂肪酸組成物（例えば５、１０、１５、２０、２５、３０、４０、５０、７５、又は１００ｍｇ±約５又は１０％、詳細には約２５ｍｇ±約５又は１０％）を各々含有する複数の小型ミリカプセルで提供され、総用量、例えば１グラム又は２グラムのオメガ３脂肪酸組成物が単位投薬形態として提供されるように（例えばサシェに）包装される。好都合には、かかるミリカプセルは、大型のカプセルについて前述したとおりのゼラチンを含み、且つ任意選択でコーティングを含む略シームレスのミリカプセルである。用語「ミリカプセル」は、概して１０ｍｍ未満の寸法のカプセルを意味することが理解されるであろう。例えば、一部の実施形態では、ミリカプセルは形状が球形又は略球形であってもよく、約１０〜約０．１ｍｍ、例えば約８〜約０．５ｍｍ、例えば約７〜約１ｍｍ、例えば約６〜約２ｍｍ、例えば約５〜約３ｍｍ、例えば約４ｍｍ±約０．１、０．２、０．３、又は０．５ｍｍの直径を含み得る。他の実施形態において、ミリカプセルは形状が楕円体又は略楕円体であり、ミリメートル寸法の半主軸（即ち、対応する楕円体の半長軸及び半短軸）を含む。例えば、ミリカプセルは形状が楕円体であってもよく、約１０〜約０．１ｍｍ、例えば約８〜約０．５ｍｍ、例えば約７〜約１ｍｍ、例えば約６〜約２ｍｍ、例えば約５〜約３ｍｍ、例えば約４ｍｍ±約０．１、０．２、０．３、又は０．５ｍｍから独立して選択される半主軸を含み得る。一部の実施形態において、ミリカプセルは、約１、２、３、４、５、６、又は７ｍｍ±約０．１、０．２、０．３、又は０．５ｍｍから独立して選択される半主軸を含む。ミリカプセルの形状が楕円体である特定の実施形態において、ミリカプセルは円形又は略円形断面を有する（例えば、２つの略等しい半主軸を有する）。かかる実施形態において、円形断面の直径は、約１０〜約０．１ｍｍ、例えば約８〜約０．５ｍｍ、例えば約７〜約１ｍｍ、例えば約６〜約２ｍｍ、例えば約５〜約３ｍｍ、例えば約４ｍｍ±約０．１、０．２、０．３、又は０．５ｍｍから選択されてもよい。一部の実施形態において、円形断面の直径は約１、２、３、４、５、６、又は７ｍｍ±約０．１、０．２、０．３、又は０．５ｍｍである。
【０１００】
様々な実施形態において、単位投薬形態中に存在する医薬組成物は、室温（約２３℃〜２７℃、又は約２５℃）及び約６０％相対湿度で少なくとも６ヵ月間、少なくとも１年間、又は少なくとも２年間安定している。
【０１０１】
ＳＧＬＴ２阻害薬
本発明において用いられるＳＧＬＴ２阻害薬は、最も好ましくはＳＧＬＴ１と比べてＳＧＬＴ２に選択的である。ダパグリフロジンのようなＳＧＬＴ２に対する高い選択性は、腸内ＳＧＬＴ１阻害の予測不可能な効果が回避されるため、本発明における使用に有利である。
【０１０２】
所与の阻害薬のＳＧＬＴ２に対する選択性は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２アッセイで計測されるＥＣ５０値を比較することによって決定し得る。簡潔に言えば、既発表の配列（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＮＭ＿００３０４１及びＮＭ＿０００３４３）から設計したプライマーで、ＭＡＲＡＴＨＯＮ  ＲＥＡＤＹ（商標）ヒト腎臓ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）を使用してヒトＳＧＬＴ１（ｈＳＧＬＴ１）及びヒトＳＧＬＴ２（ｈＳＧＬＴ２）完全長ｃＤＮＡ配列をＰＣＲによってクローニングする。ｈＳＧＬＴ１及びｈＳＧＬＴ２配列を哺乳類発現用のｐＩＲＥＳｎｅｏベクター（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ、ＣＡ）にクローニングし、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞に安定にトランスフェクトする。Ｇ４１８抗生物質（ＧＥＮＥＴＩＣＩＮ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡ）に対する耐性及び１４Ｃ−α−メチル−Ｄ−グルコピラノシド（１４Ｃ−ＡＭＧ）取込みアッセイにおける活性に基づきＳＧＬＴ発現クローンを選択する。
【０１０３】
ｈＳＧＬＴ１又はｈＳＧＬＴ２を発現する細胞は、標準的な細胞培養技術を用いて維持する。９６ウェルプレートにおいて、１００μｌ／ウェルのナトリウム含有タンパク質不含アッセイ緩衝液（Ｈｅｐｅｓ／トリスｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４）、１０μＭ  １４Ｃ−ＡＭＧ及び阻害薬又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）媒体を添加してナトリウム依存性グルコース輸送アッセイを開始し、プレートを３７℃で２時間インキュベートする。ナトリウム含有条件下で観察される毎分カウント（ＣＰＭ）からナトリウム不含取込み条件下で観察されるカウントを減じることにより、ナトリウム依存性１４Ｃ−ＡＭＧ取込みを計算する。阻害薬はナトリウムの存在下に様々な濃度でトリプリケートでアッセイし、阻害薬含有ウェルのＣＰＭを、ＤＭＳＯ媒体のみを含有するウェルのＣＰＭと比較して、パーセント阻害率を計算する。アッセイ毎に並行して公知の非選択的ＳＧＬＴ阻害薬であるフロリジンを判定する。ＸＬ  Ｆｉｔ（ＩＤＢＳ、Ｇｕｉｌｆｏｒｄ、英国）を使用して用量反応曲線を経験的４パラメータモデルにフィッティングすることにより、最大反応の半分の反応における阻害薬濃度（ＥＣ５０）を決定する。ＳＧＬＴ２選択性は、ＳＧＬＴ２に選好的なＥＣ５０の比として表される。少なくとも１０、より好ましくは少なくとも１００の、ＳＧＬＴ２に選好的なＥＣ５０選択比を有するＳＧＬＴ２阻害薬が、本発明における使用に好適である。
【０１０４】
本発明における使用に好適なＳＧＬＴ２阻害薬には、Ｃ−アリールグルコシド類又はＯ−アリールグルコシド類が含まれる。Ｃ−アリールグルコシド類及びＯ−アリールグルコシド類は糖尿病の治療に有効である。米国特許第６，７７４，１１２号明細書（全体として参照により本明細書に援用される）を参照のこと。
【０１０５】
本発明の方法において用いることのできるＣ−アリールグルコシド（Ｃ−グルコシド類とも称される）ＳＧＬＴ２阻害薬の例としては、限定はされないが、以下が挙げられる：
１）米国特許第６，５１５，１１７号明細書及び同第６，４１４，１２６号明細書（これらの開示はあらゆる目的から全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりのＣ−アリールグルコシド類、
２）米国特許出願第１１／２３３６１７号明細書（米国特許出願公開第２００６／００６３７２２  Ａ１号明細書）（この開示は全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるとおりのＣ−アリールグルコシド類、
３）米国特許第６，７７４，１１２号明細書（この開示は全体として参照により本明細書に援用される）に記載されるＣ−アリールグルコシド類、
４）米国特許出願公開第２００５／０２０９１６６号明細書（この開示は全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりのグルコピラノシル置換ベンゼン誘導体、及び
５）米国特許出願公開第２００６／００７４０３１号明細書（この開示は全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりのＤ−ピラノシル置換フェニル化合物。
【０１０６】
本発明の方法において用いることのできるＯ−グルコシドＳＧＬＴ２阻害薬の例としては、限定はされないが、以下に記載するものが挙げられる：
１）米国特許出願公開第２００６／０１９４８０９号明細書（この開示はあらゆる目的で全体として参照により援用される）に開示されるとおりの５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド、
２）国際公開第０３／０１１８０号パンフレット（この開示はあらゆる目的で全体として参照により援用される）に開示されるとおりのグルコピラニルオキシベンゼン誘導体、
３）米国特許第６，９０８，９０５号明細書（この開示はあらゆる目的で参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりのピラゾール誘導体、及び
４）米国特許第６，８１５，４２８号明細書（この開示はあらゆる目的で参照により本明細書に援用される）に開示されるとおりのピラゾール化合物。
【０１０７】
本発明の方法において用いることのできるＳＧＬＴ２阻害薬を開示している他の開示及び刊行物は、以下のとおりである：Ｋ．Ｔｓｕｊｉｈａｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４４：１１７４−１１８０（１９９６）；Ｍ．Ｈｏｎｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６：２２−３３（１９９８）；Ｍ．Ｈｏｎｇｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，４６：１５４５−１５５５（１９９８）；及びＡ．Ｏｋｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，４８：１７９４−１８００（１９９９）及びＪＰ  １０２４５３９１号明細書（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ）。
【０１０８】
好ましい態様において、本発明は、米国特許第６，４１４，１２６号明細書及び同第６，５１５，１１７号明細書に開示される発明の方法において使用されるＳＧＬＴ２阻害薬を提供し、より好ましくはＳＧＬＴ２阻害薬は化合物Ｉ又はダパグリフロジン
【化１】
2020147585.tif 000006
又はその薬学的に許容可能な塩、そのあらゆる立体異性体、又はそのプロドラッグエステルである。
【０１０９】
別の好ましい態様において、本発明は、米国特許出願公開第２００８／０００４３３６号明細書（この開示はあらゆる目的で全体として参照により本明細書に援用される）に開示される結晶形態を含めた、化合物Ｉの結晶形態を提供する。本発明の方法における使用に最も好ましい結晶形態は、ダパグリフロジン（Ｓ）プロピレングリコール水和物及びダパグリフロジン（Ｒ）プロピレングリコール水和物である。
【０１１０】
本発明において用い得る更なるＳＧＬＴ２阻害薬としては、カナグリフロジン（Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ／田辺三菱製薬）；エタボン酸レモグリフロジン（Ｉｓｌｅｔ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、キッセイ薬品工業株式会社）；イプラグリフロジン（アステラス製薬／寿製薬）；エンパグリフロジン（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＢＩ−４４８４７（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；ＴＳ−０７１（大正製薬）；トホグリフロジン（Ｒｏｃｈｅ／中外製薬）；ＬＸ−４２１１（Ｌｅｘｉｃｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＤＳＰ−３２３５（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ／大日本住友製薬）；ＩＳＩＳ−ＳＧＬＴ２Ｒｘ（Ｉｓｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及びＹＭ５４３（アステラス製薬株式会社）が挙げられる。更なるＳＧＬＴ−２阻害薬はエルツグリフロジン（Ｐｆｉｚｅｒ及びＭｅｒｃｋ）である。
【０１１１】
様々な形態のプロドラッグが当該技術分野において公知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、以下を参照のこと：
ａ）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，編者Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）及びＭｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４２，ｐ．３０９−３９６，編者Ｋ．Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ  ａｌ．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９８５）、
ｂ）Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，編者Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｃｈａｐｔｅｒ  ５“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ  ｐ．１１３−１９１（１９９１）、
ｃ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，８，１−３８（１９９２）、
ｄ）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７，２８５（１９８８）、及び
ｅ）Ｎ．Ｋａｋｅｙａ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  Ｂｕｌｌ，３２，６９２（１９８４）。
【０１１２】
かかるプロドラッグの例は、本発明の化合物のインビボ切断可能なエステル類である。カルボキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親の酸を生成する薬学的に許容可能なエステルである。カルボキシに好適な薬学的に許容可能なエステル類としては、（１〜６Ｃ）アルキルエステル類、例えばメチル又はエチル；（１〜６Ｃ）アルコキシメチルエステル類、例えばメトキシメチル；（１〜６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル類、例えばピバロイルオキシメチル；フタリジルエステル類；（３〜８Ｃ）シクロアルコキシカルボニルオキシ（１〜６Ｃ）アルキルエステル類、例えば１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチルエステル類、例えば５−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（１〜６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシエチルエステル類、例えば１−メトキシカルボニルオキシエチル；アミノカルボニルメチルエステル類及びそのモノ−又はジ−Ｎ−（（１〜６Ｃ）アルキル）種、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチルエステル類及びＮ−エチルアミノカルボニルメチルエステル類が挙げられ；及び本発明の化合物中の任意のカルボキシ基に形成され得る。ヒドロキシ基を含有する本発明の化合物のインビボ切断可能なエステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて親ヒドロキシ基を生成する薬学的に許容可能なエステルである。ヒドロキシに好適な薬学的に許容可能なエステル類としては、（１〜６Ｃ）アルカノイルエステル類、例えばアセチルエステル類；及びベンゾイルエステル類（ここでフェニル基はアミノメチル又はＮ置換モノ−又はジ−（１〜６Ｃ）アルキルアミノメチルで置換されていてもよい）、例えば４−アミノメチルベンゾイルエステル類及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルベンゾイルエステル類が挙げられる。
【０１１３】
本発明において用いられるＳＧＬＴ２阻害薬は、治療を必要としている様々な哺乳類種、例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ヒト等に投与することができる。これらの薬剤は、経口投与又は非経口投与など、全身投与することができる。
【０１１４】
本発明において利用されるＳＧＬＴ２阻害薬は、好都合には、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と共に製剤化された化合物を含む医薬組成物として投与される。医薬組成物は、固体又は液体形態での経口投与用、非経口注射用又は直腸投与用に特別に製剤化することができる。用語「非経口的に」は、本明細書で使用されるとき、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び関節内注射及び注入を含む投与方法を指す。
【０１１５】
ＳＧＬＴ２阻害薬は、好都合には、従来の全身投薬形態、例えば、錠剤、カプセル、エリキシル剤又は注射用製剤に配合される。上記の投薬形態はまた、必要な生理学的に許容可能な担体材料、賦形剤、滑沢剤、緩衝剤、抗細菌剤、増量剤（マンニトールなど）、抗酸化剤（アスコルビン酸又は亜硫酸水素ナトリウム）なども含むことになる。経口投薬形態が好ましく、しかし非経口形態も同様に十分に良好である。
【０１１６】
非経口注射用の医薬組成物は、薬学的に許容可能な滅菌水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルション並びに使用直前に滅菌注射用溶液又は分散液中に再構成される滅菌粉末を含む。好適な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例としては、水、エタノール、ポリオール類（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、植物油（オリーブ油など）、注射用有機エステル類（オレイン酸エチルなど）及びそれらの好適な混合物が挙げられる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用、分散液の場合に必要な粒径の維持及び界面活性剤の使用によって維持し得る。
【０１１７】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤などの補助剤も含有し得る。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含めることによって確実にし得る。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含めることが望ましい場合もある。注射用医薬品形態の持続的吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含めることによってもたらし得る。
【０１１８】
ある場合には、薬物の効果を延長させるため、皮下又は筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性材料又は非晶質材料の液体懸濁物の使用によって達成することができる。このとき薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、一方で溶解速度は結晶の大きさ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与薬物形態の遅延吸収は、薬物を油媒体中に溶解又は懸濁することによって達成される。
【０１１９】
注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーに薬物の封入マトリックスを形成することによって作られる。薬物とポリマーの比及び用いる詳細なポリマーの性質に応じて薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）類及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、生体組織と適合性があるリポソーム又はマイクロエマルションに薬物を捕捉することによっても調製される。
【０１２０】
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルタでろ過することによるか、又は使用直前に滅菌水若しくは他の滅菌注射用媒体中に溶解若しくは分散させることのできる無菌固体組成物の形態の滅菌剤を配合することによって滅菌し得る。
【０１２１】
経口投与用の固形投薬形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、散剤及び顆粒が挙げられる。かかる固形投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容可能な賦形剤又は担体、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム及び／又はａ）充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアカシア；ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール；ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；ｅ）溶解抑制剤、例えば、パラフィン；ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土及びｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウム及びこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤及び丸薬の場合、投薬形態はまた緩衝剤も含み得る。
【０１２２】
同様の種類の固体組成物がまた、ラクトース又は乳糖並びに高分子量ポリエチレングリコール類などのような賦形剤を使用した軟及び硬充填ゼラチンカプセルの充填剤としても用いられ得る。
【０１２３】
錠剤、糖衣剤、カプセル、丸薬及び顆粒の固形投薬形態は、コーティング及びシェル、例えば腸溶性コーティング及び医薬品製剤化の技術分野において周知の他のコーティングを伴い調製することができる。コーティングは任意選択で乳白剤を含有してもよく、また、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延を伴い、１つ又は複数の活性成分のみを放出するか、又はそれを優先的に放出するような組成物のものであってもよい。使用し得る包埋型組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
【０１２４】
ＳＧＬＴ２阻害薬はまた、適切であるならば、上述の賦形剤の１つ以上を伴うマイクロカプセル化形態であってもよい。
【０１２５】
経口投与用の液体投薬形態としては、薬学的に許容可能なエマルション、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（詳細には、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ソルビタンのポリエチレングリコール類及び脂肪酸エステル類並びにこれらの混合物を含有し得る。
【０１２６】
不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、補助剤、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤も含み得る。
【０１２７】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル類、微結晶性セルロース、アルミニウムメタ水酸化物、ベントナイト、寒天、トラガカント及びこれらの混合物を含有し得る。
【０１２８】
投与用量は、患者の年齢、体重、及び状態、並びに投与経路、投薬形態及びレジメン、並びに所望の結果に応じて調整される。一般に、上記に記載される投薬形態は、１日約１〜約１０００ｍｇ、好ましくは１日約２〜約４００ｍｇ、より好ましくは２．５〜約７５ｍｇ／日、更により好ましくは２．５〜約５０ｍｇ／日のＳＧＬＴ２阻害薬の量を含有して投与することができる。一態様では、５又は１０ｍｇ／日が用いられる。
【０１２９】
投薬形態は、単回用量で、又は１日１〜４回の分割用量で投与することができる。
【０１３０】
特に指示されない限り、本明細書に示す方法で用いる、ＳＧＬＴ２阻害薬の投薬量及び製剤は、本願全体を通じて考察される様々な特許及び出願（これらは全体として本明細書に援用される）に開示される。
【０１３１】
当業者は、投与時に治療効果を得るために必要な薬物の量が、当然ながら、選択の薬剤、病態の性質及び重症度並びに治療を受ける哺乳動物によって異なり、最終的には医師の判断によることを認識するであろう。更に、薬物の個々の投薬の最適な分量及び間隔は、所望の治療効果の性質及び程度、投与の形態、経路及び部位、治療下の特定の患者によって決まり、かかる最適条件は従来技術によって決定し得る。また、最適な治療コース、例えば投与する用量の数は、当業者が従来の治療コース判定試験を用いて確かめ得ることも理解されるであろう。
【０１３２】
本発明において有用な化合物のＳＧＬＴ２阻害薬活性は、以下に記載するとおりのアッセイシステムを使用することにより決定し得る。
【０１３３】
ＳＧＬＴ２活性アッセイ
標準的な分子生物学的技術を用いて、ヒト腎臓ｍＲＮＡから逆転写及び増幅によってヒトＳＧＬＴ２のｍＲＮＡ配列をクローニングする。このｃＤＮＡ配列をＣＨＯ細胞に安定にトランスフェクトし、本質的にＲｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９４，“ＨＫ−２：ａｎ  ｉｍｍｏｒｔａｌｉｚｅｄ  ｐｒｏｘｉｍａｌ  ｔｕｂｕｌｅ  ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ｆｒｏｍ  ｎｏｒｍａｌ  ａｄｕｌｔ  ｈｕｍａｎ  ｋｉｄｎｅｙ”，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ４５：４８−５７に記載されるとおり、クローンをＳＧＬＴ２活性に関してアッセイする。クローン的に選択された細胞株におけるＳＧＬＴ２活性の阻害の判定を、本質的にＲｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．の記載に以下の修正を加えて実施する。細胞は９６ウェルプレートにおいて、Ｆ−１２栄養混合物（Ｈａｍ’ｓ  Ｆ−１２；ＧＩＢＣＯ、Ｌｏｎｇ  Ｉｓｌａｎｄ、ＮＹ）、１０％ウシ胎仔血清、３００μｇ／ｍｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ及びペニシリン−ストレプトマイシン中でウェル当たり７５，０００又は３０，０００細胞になるまで２〜４日間増殖させる。コンフルエンスとなった時点で、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／トリス、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ  Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４で細胞を２回洗浄する。次に細胞を、１０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ／トリス、ｐＨ７．４、１３７ｍＭ  ＮａＣｌ、５．４ｍＭ  ＫＣｌ、２．８ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４中の１０μＭ［１４Ｃ］ＡＭＧ、及び１０μＭ阻害薬（最終ＤＭＳＯ＝０．５％）と共に３７℃で１．５時間インキュベートする。０．５ｍＭフロリジンを含有する氷冷１×ＰＢＳで取込みアッセイをクエンチし、次に細胞を０．１％  ＮａＯＨで溶解させる。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔシンチレーション液を加えた後、細胞を１時間振盪させて、次に［１４Ｃ］ＡＭＧをＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションカウンターで定量化する。対照はＮａＣｌ有り及び無しで実施する。ＥＣ５０値を決定するため、適切な反応範囲で２ｌｏｇ間隔にわたる１０種の阻害薬濃度を使用し、トリプリケートプレートについて全プレートの平均を求める。Ｒｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，同上。
【０１３４】
オメガ３脂肪酸及びＳＧＬＴ−２阻害薬の併用
一態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用が提供される。一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ＢＩ−４４８４７、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、ＬＸ−４２１１、ＤＳＰ−３２３５、ＩＳＩＳ−ＳＧＬＴ２Ｒｘ及びＹＭ５４３からなる群から選択される。別の実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン、エンパグリフロジン、ＢＩ−４４８４７、ＴＳ−０７１、トホグリフロジン、ＬＸ−４２１１、ＤＳＰ−３２３５、ＩＳＩＳ−ＳＧＬＴ２Ｒｘ、ＹＭ５４３及びエルツグリフロジンからなる群から選択される。別の実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンからなる群から選択される。別の実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、及びイプラグリフロジンからなる群から選択される。別の実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。一実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物は、酸又はエステルとして存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む。別の実施形態において、オメガ３脂肪酸組成物は１つ以上のオメガ３カルボン酸を含む；一実施形態において、オメガ３カルボン酸組成物はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）として提供される。別の態様において、オメガ３脂肪酸組成物は、エチルエステル類などのオメガ３脂肪酸エステルの混合物を含む。別の態様において、オメガ３脂肪酸組成物は、高度に精製されたＥＰＡ−ＥＥ（例えば重量基準で＞９０％のＥＰＡ−ＥＥ、例えば＞９５％のＥＰＡ−ＥＥ、例えば少なくとも９８％のＥＰＡ−ＥＥ）を含む。一態様において、オメガ３脂肪酸組成物は、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品として提供される。一態様において、オメガ３脂肪酸組成物はＬｏｖａｚａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される。一態様において、オメガ３脂肪酸組成物はＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される。
【０１３５】
本明細書におけるエタボン酸レモグリフロジンへの言及は、文脈上特に必要でない限り、任意の他のプロドラッグ、又はレモグリフロジンそれ自体に適用されることが理解されなければならない。
【０１３６】
オメガ３脂肪酸組成物が本明細書において遊離カルボン酸の形態であると記載されるか、又はエチルエステル類として記載されるとき、それは、組成物においてこれが優勢な形態であることを意味するように意図され、組成物のうち少ない割合が別の形態であること、例えば、主にエチルエステルの組成物にカルボン酸が存在すること、又はカルボン酸組成物又はエチルエステル組成物のいずれかにトリグリセリド形態が存在することを除外するものではないことが理解されるであろう。
【０１３７】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１３８】
更なる態様において、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１３９】
更なる態様において、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１４０】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）、及びＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１４１】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１４２】
更なる態様において、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）、及びＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１４３】
更なる態様において、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１４４】
更なる態様において、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）及びＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１４５】
更なる態様において、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１４６】
本発明の別の態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、オメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品として提供される）との併用が提供される。
【０１４７】
本発明の併用の２つの成分は、各成分の標準的な投薬スケジュールに応じて逐次的に投与されても、又は１日のうち種々の時点で投与されてもよい。一態様において、２つの成分は一緒に投与され、例えば全てが朝に投与される。
【０１４８】
併用の各成分は、好都合には経口投薬形態で投与される。例えば、好都合には、ダパグリフロジンは好都合には錠剤として２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンの投薬量で投与され、ＯＭ３−ＣＡ組成物は好都合にはカプセル、好ましくは上述したとおりのコーティングカプセルとして投与される。特定の実施形態において、１日に少なくとも約２ｇのＯＭ３−ＣＡ組成物が投与される。一部の実施形態において、１日に少なくとも約３ｇのＯＭ３−ＣＡ組成物が投与される。特定の実施形態において、１日に少なくとも約４ｇのＯＭ３−ＣＡ組成物が投与される。特定の実施形態において、１日に少なくとも約１ｇのＯＭ３−ＣＡ組成物が投与される。典型的には、ＯＭ３−ＣＡは、上記に記載したものなどの、複数の単位投薬形態として投与される。従って、特定の実施形態では、１日に少なくとも２つの単位投薬形態（各々が１ｇのＯＭ３−ＣＡ組成物を含む）が投与される。様々な実施形態において、１日に少なくとも３つの単位投薬形態（各々が１ｇのＯＭ３−ＣＡを含む）が投与される。詳細な実施形態において、１日に少なくとも４つの単位投薬形態（各々が１ｇのＯＭ３−ＣＡを含む）が投与される。一態様において、上記の実施形態では、ＯＭ３−ＣＡ組成物はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）として提供される。
【０１４９】
一態様において、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンと１ｇ、２ｇ又は４ｇのＯＭ３−ＣＡとの併用が提供される。
【０１５０】
一態様において、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンと１ｇ、２ｇ又は４ｇのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１５１】
一態様において、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンと１ｇ、２ｇ又は４ｇのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１５２】
別の態様において、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンと２ｇ又は４ｇのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１５３】
別の態様において、１０ｍｇダパグリフロジンと４ｇのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。好適には、１０ｍｇダパグリフロジンが単一錠剤として投与され、４ｇのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）が４つの１ｇカプセルとして投与される。好都合には、この合計５つの投薬形態が一緒に投与され（嚥下は個別であるが）、例えば全てが朝に投与され得る。
【０１５４】
好適なオメガ３エチルエステル含有組成物投薬量は、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）及びＯｍｔｒｙｇ（登録商標）、又はそのジェネリック市販品の市販添付文書、処方情報及び／又はラベルに示される。
【０１５５】
例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）、Ｖａｓｃｅｐａ（登録商標）及びＯｍｔｒｙｇ（登録商標）は、各々、１日４ｇ用量として使用し得る。
【０１５６】
一態様において、２．５ｍｇ、５ｍｇ又は１０ｍｇのダパグリフロジンと最大４ｇのＬｏｖａｚａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。別の態様において、４ｇのＬｏｖａｚａ（登録商標）又はその生物学的同等品と１０ｍｇダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０１５７】
別の態様において、使い易さ及び患者コンプライアンスの向上のため、通常、上述のとおりの単位投薬形態の複数が併せて投薬キットに包装され得る。
【０１５８】
特定の実施形態では、投薬キットはボトルである。他の実施形態では、複数の投薬形態がブリスターパックに包装され、任意選択でそのブリスターパックの複数が併せて箱又は他の筐体に包装されてもよい。典型的には、複数の単位投薬形態は、ボトル又は１つ以上のブリスターパックのいずれの中にあるにしろ、３０日間、６０日間、又は９０日間の投薬に十分である。従って、単位投薬形態が、本明細書において上記に記載するとおりの医薬組成物約１グラムを封入したカプセルである、選択された実施形態において、投薬キットは、３０、６０、９０、１２０、１５０、１８０、２４０、２７０、３００、３３０又は３６０個のかかるカプセルを含む。投薬キットはまた、３０、６０又は９０個のダパグリフロジン錠剤も含む。
【０１５９】
様々な実施形態において、複数の単位投薬形態は、不活性ガス下、例えば窒素又は希ガス下で包装され、又は真空下で包装される。
【０１６０】
別の態様において、本発明の併用は、一定用量の併用として、即ち単一の投薬形態で提供され得る。
【０１６１】
別の態様において、医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６２】
更なる態様において、医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６３】
更なる態様において、医薬として使用するための、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６４】
更なる態様において、医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６５】
更なる態様において、医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６６】
更なる態様において、医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６７】
更なる態様において、医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６８】
更なる態様において、医薬として使用するための、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１６９】
更なる態様において、医薬として使用するための、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１７０】
本発明の別の態様において、医薬として使用するためのダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤との併用が提供される。
【０１７１】
本発明の別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用が提供される。
【０１７２】
本発明の別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するためのＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ組成物との併用が提供される。
【０１７３】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１７４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１７５】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１７６】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１７７】
本発明の別の態様において、医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品として提供される）との併用が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０１７８】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１７９】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１８０】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１８１】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１８２】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、オメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品として提供される）との併用が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０１８３】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１８４】
本発明の別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するためのダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ組成物との併用が提供される。
【０１８５】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するためのダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０１８６】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するためのＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用が提供される。
【０１８７】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するためのＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ組成物との併用が提供される。
【０１８８】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１８９】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９０】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９１】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９２】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９３】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９５】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９６】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品である）との併用が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０１９７】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するための、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用が提供される。
【０１９８】
本発明の別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するためのダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ組成物との併用が提供される。
【０１９９】
本発明の別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬として使用するためのダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用が提供される。
【０２００】
更なる態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象であって、非糖尿病の又は糖尿病である対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供される。
【０２０１】
更なる態様において、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供される。
【０２０２】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供される。
【０２０３】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２０４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２０５】
更なる態様において、対象の脂肪変性スコア、小葉炎症スコア及び肝細胞膨化スコアに基づき、任意選択で対象の線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供される。
【０２０６】
更なる態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象であって、正常な又は実質的に正常な胆道機能を有する対象におけるＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供される。一態様において、正常な又は実質的に正常な胆道機能は、対象のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値及びビリルビン値に基づき決定される。
【０２０７】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。
【０２０８】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。
【０２０９】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２１０】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。
【０２１１】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１２】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１３】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１４】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１５】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１６】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２１７】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供され、ここで治療は、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１８】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２１９】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２２０】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上のスコアである対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２２１】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供され、ここで治療は、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２２２】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２２３】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２２４】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２２５】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供され、ここで治療は、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０２２６】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、オメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
対象のＡＬＰ及びビリルビン血清値を決定するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性状態を改善するステップと、
を含む。
【０２２７】
一部の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップは、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上；又は脂肪変性スコアが１以上；又は小葉炎症スコアが１以上；又は肝細胞膨化スコアが１以上；又は線維化スコアが１以上の対象を選択するステップを含む。
【０２２８】
特定の態様において、オメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬とによる治療は対象の脂肪変性スコアの改善に特に有効であり、従って肝脂肪の低減に特に有効である。
【０２２９】
従って一態様において、対象の肝脂肪を低減する医薬として使用するための、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用が提供され、ここでこの使用は、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象を選択するステップと、併用を投与するステップと、それによって肝脂肪含有量を（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき）少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％低減するステップと、
を含む。
【０２３０】
一態様において、対象の肝脂肪を低減する医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供され、ここでこの使用は、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象を選択するステップと、併用を投与するステップと、それによって肝脂肪含有量を（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき）少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％低減するステップと、
を含む。
【０２３１】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減する医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３２】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿トリグリセリド値を低減する医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３３】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値を上昇させる医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３４】
別の態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ細胞死及び／又は肝細胞膨化を低減する医薬として使用するための、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３５】
別の態様において、それを必要としている対象の肝脂肪の低減及び肝炎の低減に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３６】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３７】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減及び血漿トリグリセリド値の低減に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３８】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減及び血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値の増加に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２３９】
別の態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減及び肝細胞死及び／又は肝細胞膨化の低減に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２４０】
別の態様において、それを必要としている対象における、肝線維化の進行の阻止に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供される。
【０２４１】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの進行の阻止に使用するための、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨと診断されている対象における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用であって、この併用を投与して、それにより対象の肝臓の線維化進行の阻止をもたらすステップを含む併用が提供される。
【０２４２】
別の態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用であって、この併用を投与して、それにより対象の体重の減少をもたらすステップを含む併用が提供される。
【０２４３】
別の態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用であって、この併用を投与して、それにより対象のインスリン感受性の増加をもたらすステップを含む併用が提供される。
【０２４４】
別の態様において、ＮＡＳＨを有する対象における、ＮＡＳＨの好転又は解消に使用するための有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用が提供され、ここで対象のＮＡＳＨ状態は病理組織学的評価によって診断される。
【０２４５】
一態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る）とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２４６】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２４７】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２４８】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２４９】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５０】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５１】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品である）とを投与するステップを含む方法が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０２５２】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５３】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と、有効用量のＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５４】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と、有効用量のイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５５】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５６】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５７】
一態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５８】
一態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２５９】
一態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る）とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６０】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６１】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６２】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６３】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６４】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６５】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品として提供される）とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０２６６】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と有効用量のイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６７】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と、有効用量のＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６８】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬と、有効用量のイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２６９】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２７０】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２７１】
一態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２７２】
一態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）とを投与することにより温血動物の肝臓の脂肪蓄積を低減するステップを含む方法が提供される。
【０２７３】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象（ここで対象は非糖尿病又は糖尿病である）を選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップを含む方法が提供される。
【０２７４】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を臨床的及び病理組織学的診断に基づき選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップとを含む方法が提供される。
【０２７５】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用して選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップとを含む方法が提供される。
【０２７６】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用して選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与するステップとを含む方法が提供される。
【０２７７】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用して選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップとを含む方法が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２７８】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用して選択するステップと、ダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップとを含む方法が提供される。
【０２７９】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、対象の脂肪変性スコア、小葉炎症スコア及び肝細胞膨化スコアに基づき、任意選択で対象の線維化ステージスコアを併用して選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップとを含む方法が提供される。
【０２８０】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象（ここで対象は正常な又は実質的に正常な胆道機能を有する）を選択するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップとを含む方法が提供される。一態様において、正常な又は実質的に正常な胆道機能は、対象のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値及びビリルビン値に基づき決定される。
【０２８１】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８２】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡとを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８３】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、
を含む方法が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２８４】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
有効用量のダパグリフロジンと有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８５】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８６】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８７】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８８】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２８９】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９０】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２９１】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のダパグリフロジンと、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、
それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９２】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９３】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９４】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２９５】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のダパグリフロジンと、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、
それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９６】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９７】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０２９８】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０２９９】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
有効用量のダパグリフロジンと、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品とを投与するステップと、
それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０３００】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、対象のＡＬＰ及びビリルビン血清値を決定するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性状態を改善するステップと、
を含む方法が提供される。
【０３０１】
一部の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップは、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上；又は脂肪変性スコアが１以上；又は小葉炎症スコアが１以上；又は肝細胞膨化スコアが１以上；又は線維化スコアが１以上の対象を選択するステップを含む。
【０３０２】
特定の態様において、オメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬とによる治療は対象の脂肪変性スコアの改善に特に有効であり、従って肝脂肪の低減に特に有効である。
【０３０３】
従って一態様において、対象の肝脂肪を低減する方法であって、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象を選択するステップと、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用を投与するステップと、それによって肝脂肪含有量を（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき）少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％低減するステップとを含む方法が提供される。
【０３０４】
一態様において、対象の肝脂肪を低減する方法であって、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象を選択するステップと、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップと、それによって肝脂肪含有量を（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき）少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％低減するステップとを含む方法が提供される。
【０３０５】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３０６】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿トリグリセリド値を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３０７】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値を増加させる方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３０８】
別の態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ細胞死及び／又は肝細胞膨化を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３０９】
別の態様において、それを必要としている対象における、肝脂肪を低減し、且つ肝炎を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３１０】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断されており、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３１１】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿トリグリセリド値を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３１２】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値を増加させる方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３１３】
別の態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ肝細胞死及び／又は肝細胞膨化を低減する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３１４】
別の態様において、それを必要としている対象における肝線維化の進行を阻止する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３１５】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨと診断されている対象のＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの進行を阻止する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップと、それによって対象の肝臓の線維化進行の阻止をもたらすステップとを含む方法が提供される。
【０３１６】
別の態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨを治療する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップと、それによって対象の体重の減少をもたらすステップとを含む方法が提供される。
【０３１７】
別の態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨを治療する方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップと、それによって対象のインスリン感受性の増加をもたらすステップとを含む方法が提供される。
【０３１８】
更なる態様において、それを必要としている対象におけるＮＡＳＨの治療方法であって、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、対象のＡＬＰ及びビリルビン血清値を決定するステップと、有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルと有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）とを投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性及び小葉炎症状態を改善するステップとを含む方法が提供される。
【０３１９】
一部の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップは、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上；又は脂肪変性スコアが１以上；又は小葉炎症スコアが１以上；又は肝細胞膨化スコアが１以上；又は線維化スコアが１以上の対象を選択するステップを含む。
【０３２０】
別の態様では、ＮＡＳＨを有する対象（ここで対象のＮＡＳＨ状態は病理組織学的評価によって診断されている）のＮＡＳＨを好転又は解消させる方法であって、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用を投与するステップを含む方法が提供される。
【０３２１】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用の使用が提供される。
【０３２２】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３２３】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３２４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３２５】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３２６】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３２７】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３２８】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品として提供される）との併用の使用が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０３２９】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３０】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３１】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３２】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ組成物との併用の使用が提供される。
【０３３３】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用の使用が提供される。
【０３３４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用の使用が提供される。
【０３３５】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３６】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３７】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３８】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３３９】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物はＤＨＡ（遊離酸、エステル、トリグリセリド又はリン脂質形態）を含み、且つ、例えば、Ｌｏｖａｚａ（登録商標）又はＥｐａｎｏｖａ（登録商標）、又はその生物学的同等品として提供される）との併用の使用が提供される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択され；例えばダパグリフロジンである。
【０３４０】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３４１】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３４２】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３４３】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３４４】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造における、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品との併用の使用が提供される。
【０３４５】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造におけるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ組成物との併用の使用が提供される。
【０３４６】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造におけるダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ組成物との併用の使用が提供される。
【０３４７】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用にヒトの肝臓の脂肪蓄積を低減する医薬の製造におけるダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用の使用が提供される。
【０３４８】
更なる態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象（ここで対象は非糖尿病又は糖尿病である）のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供される。
【０３４９】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供される。
【０３５０】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供される。
【０３５１】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供される。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０３５２】
更なる態様において、ＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき、任意選択で線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３５３】
更なる態様において、対象の脂肪変性スコア、小葉炎症スコア及び肝細胞膨化スコアに基づき、任意選択で対象の線維化ステージスコアを併用したときＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供される。
【０３５４】
更なる態様において、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象（ここで対象は正常な又は実質的に正常な胆道機能を有する）のＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供される。一態様において、正常な又は実質的に正常な胆道機能は、対象のアルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）値及びビリルビン値に基づき決定される。
【０３５５】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。
【０３５６】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。
【０３５７】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０３５８】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性、肝細胞膨化及び／又は小葉炎症状態を改善するステップと、
を含む。
【０３５９】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６０】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６１】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を、そのＮＡＦＬＤ活動性スコアに基づき選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６２】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６３】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６４】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０３６５】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６６】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６７】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３６８】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０３６９】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象のＮＡＦＬＤ活動性スコアを少なくとも２ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３７０】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３７１】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３７２】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。この態様において好適には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される。この態様の一実施形態において、ＳＧＬＴ−２阻害薬はダパグリフロジンである。この態様の一実施形態において、治療を必要としている対象はＩＩ型真性糖尿病と診断されている。
【０３７３】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
以前にＩＩ型真性糖尿病と診断された、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく対象の脂肪変性スコアを少なくとも１ポイント改善するステップと、
を含む。
【０３７４】
更なる態様において、ＮＡＳＨの治療用医薬の製造における、オメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含有する）と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用が提供され、ここで治療は、
ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上の対象を選択するステップと、
対象のＡＬＰ及びビリルビン血清値を決定するステップと、
併用を投与するステップと、それによって対象の線維化ステージスコアの悪化を伴うことなく前記対象の脂肪変性状態を改善するステップと、
を含む。
【０３７５】
一部の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象を選択するステップは、ＮＡＦＬＤ活動性スコアが５以上；又は脂肪変性スコアが１以上；又は小葉炎症スコアが１以上；又は肝細胞膨化スコアが１以上；又は線維化スコアが１以上の対象を選択するステップを含む。
【０３７６】
特定の態様において、オメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬とによる治療は対象の脂肪変性スコアの改善に特に有効であり、従って肝脂肪の低減に特に有効である。
【０３７７】
従って、一態様において、対象の肝脂肪を低減する医薬の製造における、有効用量のＯＭ３−ＣＡ組成物と有効用量のＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルとの併用の使用であって、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象を選択するステップと、併用を投与するステップと、それによって肝脂肪含有量を（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき）少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％低減するステップとを含む使用が提供される。
【０３７８】
一態様において、対象の肝脂肪を低減する医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用であって、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象を選択するステップと、併用を投与するステップと、それによって肝脂肪含有量を（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき）少なくとも１５％、例えば少なくとも２０％、例えば少なくとも２５％低減するステップとを含む使用が提供される。
【０３７９】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減する医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８０】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿トリグリセリド値を低減する医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８１】
一態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値を上昇させる医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８２】
別の態様において、ＩＩ型真性糖尿病と診断され、且つ肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されている対象の肝脂肪を低減し、且つ細胞死及び／又は肝細胞膨化を低減する医薬の製造における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８３】
別の態様において、それを必要としている対象の肝脂肪の低減及び肝炎の低減に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８４】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８５】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減及び血漿トリグリセリド値の低減に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８６】
一態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減及び血漿ＥＰＡ値及び／又はＤＨＡ値の増加に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８７】
別の態様において、過体重（＞２５のＢＭＩを有する）であり、肝脂肪の増大を有する（ＭＲＩ又はＭＲＳによって評価するとき＞５．５％）と診断されており、且つ任意選択でＩＩ型真性糖尿病とも診断されている対象の肝脂肪の低減及び肝細胞死及び／又は肝細胞膨化の低減に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８８】
別の態様において、それを必要としている対象における、肝線維化の進行の阻止に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供される。
【０３８９】
別の態様において、ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの進行の阻止に使用するための医薬の製造における、ＮＡＦＬＤ又はＮＡＳＨと診断されている対象における、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、前記治療は、この併用を投与して、それにより対象の肝臓の線維化進行の阻止をもたらすステップを含む。
【０３９０】
別の態様では、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、前記治療は、この併用を投与して、それにより対象の体重の減少をもたらすステップを含む。
【０３９１】
別の態様では、ＮＡＳＨを有するか、又は有する疑いがある対象における、ＮＡＳＨの治療に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、前記治療は、この併用を投与して、それにより対象のインスリン感受性の増加をもたらすステップを含む。
【０３９２】
一部の実施形態において、対象は非閉塞性の又は正常な胆汁排泄を示し、肝臓に傷害を受けておらず、肝機能障害を呈しておらず、正常な直接型ビリルビン値を示し、胆道疾患を有しないか、又は対象は初期の胆道疾患を有する。
【０３９３】
一部の実施形態において、対象は、アルコール性肝傷害、薬物性肝傷害、慢性活動性肝炎、硬変及び肝癌からなる群から選択される病態を有しない。
【０３９４】
一部の態様において、対象は脂肪性肝疾患の家族歴を有しない。
【０３９５】
他の態様において、対象は、脂肪性肝疾患のリスクの増加に関連する１つ以上の遺伝子多型を有する。
【０３９６】
他の態様において、対象は脂肪性肝疾患の家族歴を有する。
【０３９７】
一部の態様において、患者は、確定的なＮＡＳＨの病理組織学的診断に基づきＮＡＳＨを有すると診断される。
【０３９８】
別の態様において、ＮＡＳＨを有する対象における、ＮＡＳＨの好転又は解消に使用するための医薬の製造における有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品と有効用量のダパグリフロジンとの併用の使用が提供され、ここで対象のＮＡＳＨ状態は病理組織学的評価によって診断される。
【０３９９】
一態様において、上記のオメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬との併用で治療されるヒトは、（ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに加えて）ＩＩ型糖尿病に罹患していると診断されている。別の態様において、上記の併用で治療されるヒトは、ＩＩ型糖尿病に罹患していると診断されていない。更なる態様において、上記の併用で治療されるヒトは、糖尿病の症状を呈さず且つ１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満の血漿グルコース値を有し、７ｍｍｏｌ／Ｌ未満の空腹時血漿グルコース値を有するか；又は経口ブドウ糖負荷試験において１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ未満の２時間血漿グルコース値を有するヒトである。
【０４００】
一態様において、上記のオメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬との併用で治療されるヒトは、（ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに加えて）膵外分泌機能不全に罹患している。更なる態様において、治療されるヒトは、膵外分泌機能不全、及びＩＩ型糖尿病に（ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨに加えて）罹患している。これらの態様の詳細な実施形態において、使用されるオメガ３脂肪酸組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供されるようなＯＭ３−ＣＡ組成物である。
【０４０１】
一態様において、上記のオメガ３脂肪酸組成物とＳＧＬＴ−２阻害薬との併用で治療されるヒトは、例えばＦＥＣ検査を用いることにより、（ＮＡＳＨに加えて）膵外分泌機能不全に罹患していると診断されている。更なる態様において、治療されるヒトは、例えばＦＥＣ検査を用いることにより膵外分泌機能不全に罹患しており、またＩＩ型糖尿病にも（ＮＡＳＨに加えて）罹患していると診断されている。これらの態様の詳細な実施形態において、使用されるオメガ３脂肪酸組成物は、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供されるようなＯＭ３−ＣＡ組成物である。
【０４０２】
上記の態様（併用、使用及び方法）において、好都合には、ＳＧＬＴ−２阻害薬及びオメガ３脂肪酸組成物は、各々、単位投薬形態で存在する。好都合には、ＳＧＬＴ−２阻害薬は、当該技術分野において好適な用量であることが公知の投薬量レベル（例えば糖尿病の治療に対して規制機関による承認が下りた用量）の、錠剤の形態である。好都合には、オメガ３脂肪酸組成物は油の形態であり、１つ以上のカプセル、例えば前述のとおりの硬又は軟ゼラチンカプセルに、当該技術分野において公知の投薬量レベルで、例えば、約１〜４ｇ、特に２〜４ｇのオメガ３脂肪酸組成物で製剤化される。好都合には、オメガ３脂肪酸組成物は、各々が約１グラムの活性成分を含有するカプセルに製剤化され、従って必要な用量を達成するために複数のカプセルが投与される。
【０４０３】
上記の併用、使用のための併用、使用及び方法において、有効用量のダパグリフロジンとは、５ｍｇ又は１０ｍｇなど、規制当局（米国ＦＤＡなど）によって市販が承認された任意の用量を意味するものと理解されなければならない。
【０４０４】
上記の併用、使用のための併用、使用及び方法において、有効用量のＥｐａｎｏｖａ（登録商標）とは、１ｇ、２ｇ、又は４ｇ、特に米国ＦＤＡによって承認された２ｇ及び４ｇの用量、より詳細には４ｇを意味するものと理解されなければならない。
【０４０５】
更なる態様において、
ａ）ＳＧＬＴ−２阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩、その立体異性体、若しくはそのプロドラッグエステルを含む単位投薬形態と、
ｂ）オメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４０６】
更なる態様において、
ａ）ＳＧＬＴ−２阻害薬を含む単位投薬形態と、
ｂ）ＯＭ３−ＣＡ、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４０７】
更なる態様において、
ａ）ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬を含む単位投薬形態と、
ｂ）ＯＭ３−ＣＡ、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４０８】
更なる態様において、
ａ）ダパグリフロジンを含む単位投薬形態と、
ｂ）ＯＭ３−ＣＡ、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４０９】
更なる態様において、
ａ）ＳＧＬＴ−２阻害薬を含む単位投薬形態と、
ｂ）ＯＭ３−ＥＥ、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４１０】
更なる態様において、
ａ）ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬を含む単位投薬形態と、
ｂ）ＯＭ３−ＥＥ、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４１１】
更なる態様において、
ａ）ダパグリフロジンを含む単位投薬形態と、
ｂ）ＯＭ３−ＥＥ、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４１２】
更なる態様において、
ａ）ＳＧＬＴ−２阻害薬を含む単位投薬形態と、
ｂ）イコサペントエチル、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４１３】
更なる態様において、
ａ）ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬を含む単位投薬形態と、
ｂ）イコサペントエチル、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４１４】
更なる態様において、
ａ）ダパグリフロジンを含む単位投薬形態と、
ｂ）イコサペントエチル、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品を含む単位投薬形態と、任意選択で、
ｃ）ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療での使用に関する説明書と、
を含むキット・オブ・パーツが提供される。
【０４１５】
別の態様において、実施例１、１Ａ及び１Ｂに記載するとおりのＥｆｆｅｃｔ  ＩＩ研究における副次変数の分析結果は、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）とダパグリフロジンとの併用がＮＡＳＨの治療に有効であることを示している。
【０４１６】
更なる薬剤との併用
ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨなどの心血管病態を有する患者は、本発明の併用に加えて薬物療法が必要であり得る。例えば、血糖調節を改善する１つ以上の追加的な薬剤（即ち抗糖尿病剤）が必要となり得る。別の例では、脂質値を調節する追加的な薬剤、例えばスタチン又は他の脂質低下剤が必要となり得る。
【０４１７】
従って、更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４１８】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＣＡ及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４１９】
更なる態様において、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＣＡ及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２０】
更なる態様において、ダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品、及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２１】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品、及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２２】
更なる態様において、ＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品、及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２３】
更なる態様において、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２４】
更なる態様において、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択されるＳＧＬＴ−２阻害薬とイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品、及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２５】
更なる態様において、ダパグリフロジンとＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２６】
更なる態様において、ダパグリフロジンとイコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品、及び追加的な抗糖尿病剤及び／又は追加的な脂質値調節剤との併用が提供される。
【０４２７】
かかる更なる併用は、好適には、上記に記載する治療方法及び使用において用いられ得る。
【０４２８】
本発明の共投与における使用に好適な追加的な抗糖尿病剤の例としては、限定はされないが、ビグアナイド系（例えば、メトホルミン又はフェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（例えば、アカルボース又はミグリトール）、インスリン系（インスリン分泌促進物質又はインスリン増感剤を含む）、メグリチニド系（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロルプロパミド及びグリピジド）、ビグアナイド／グリブリド併用（例えば、Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標））、チアゾリジンジオン系（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）阻害薬、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）及び他のＧＬＰ−１受容体アゴニストが挙げられる。
【０４２９】
他の好適なチアゾリジンジオン系としては、限定はされないが、ＭＣＣ−５５５（米国特許第５，５９４，０１６号明細書、Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉに開示される）、ファルグリタザル（ＧＩ−２６２５７０、Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、エングリタゾン（ＣＰ−６８７２２、Ｐｆｉｚｅｒ）、ダルグリタゾン（ＣＰ−８６３２５、Ｐｆｉｚｅｒ）；イサグリタゾン（ＭＩＴ／Ｊｏｈｎｓｏｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ）、レグリタザル（ＪＴＴ−５０１、（ＪＰＮＴ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ）、リボグリタゾン（Ｒ−１１９７０２、Ｓａｎｋｙｏ／ＷＬ）、リラグルチド（ＮＮ−２３４４、Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ／ＮＮ）、及び（Ｚ）−１，４−ビス−４−［（３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル−メチル）］フェノキシブタ−２−エン（ＹＭ−４４０、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ）。が挙げられる
【０４３０】
ＰＰＡＲ−αアゴニスト、ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲα／γデュアルアゴニストの例としては、限定はされないが、ムラグリタザル、ペリグリタザル、テサグリタザル、ＡＲ−ＨＯ３９２４２（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＧＷ−５０１５１６（Ｇｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ）、ＫＲＰ２９７（Ｋｙｏｒｉｎ  Ｍｅｒｃｋ）、並びにＭｕｒａｋａｍｉ  ｅｔ  ａｌ，“Ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｉｎｓｕｌｉｎ  Ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ  Ａｃｔｓ  Ａｓ  ａ  Ｃｏｌｉｇａｎｄ  ｆｏｒ  Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ−Ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｌｐｈａ（ＰＰＡＲ  ａｌｐｈａ）ａｎｄ  ＰＰＡＲ  ｇａｍｍａ．Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ＰＰＡＲ  ａｌｐｈａ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｎ  Ａｂｎｏｒｍａｌ  Ｌｉｐｉｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  ｏｆ  Ｚｕｃｋｅｒ  Ｆａｔｔｙ  Ｒａｔｓ”，Ｄｉａｂｅｔｅｓ  ４７，１８４１−１８４７（１９９８）；国際公開第０１／２１６０２号パンフレット及び米国特許第６，４１４，００２号明細書及び米国特許第６，６５３，３１４号明細書（これらの開示は全体として参照により本明細書に援用される）によって開示されるもの（それらに示されるとおりの投薬量を用いる）が挙げられる。一実施形態では、これらの引用文献において好ましいものとして指定される化合物が、本明細書における使用に好ましい。
【０４３１】
好適なａＰ２阻害薬としては、限定はされないが、１９９９年９月７日に出願された米国特許出願第０９／３９１，０５３号明細書、及び米国特許第６，５４８，５２９号明細書（これらの開示は全体として参照により本明細書に援用される）に開示されるもの（それらに示されるとおりの投薬量を用いる）が挙げられる。
【０４３２】
他の好適なメグリチニド系としては、ナテグリニド（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）又はＫＡＤ１２２９（ＰＦ／Ｋｉｓｓｅｉ）が挙げられる。
【０４３３】
別の実施形態において、本発明は更に、１つ以上の追加的な抗糖尿病剤の共投与を提供し、ここで追加的な抗糖尿病剤はメトホルミンである。
【０４３４】
本発明の更なる態様において、好適にはＮＡＳＨの治療用の、オメガ３脂肪酸組成物（特にＥｐａｎｏｖａ（登録商標）として提供される）とダパグリフロジンとサキサグリプチンとの併用が提供される。
【０４３５】
好適な脂質低下剤としては、スタチン系としても知られるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬が挙げられる。好適なスタチン系の例としては、ロスバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン及びピタバスタチンが挙げられる。
【０４３６】
他の好適な脂質低下剤としては、ＰＰＡＲα−アゴニスト（フィブラート系薬、例えばゲムフィブロジル）；胆汁酸封鎖剤（コレスチラミン）；コレステロール吸収阻害薬（植物スタノール、合成阻害薬）；胆汁酸吸収阻害薬（ＩＢＡＴｉ）並びにニコチン酸及びアナログ（ナイアシン及び徐放製剤）が挙げられる。
【実施例】
【０４３７】
実施例１：２型糖尿病患者の肝脂肪含有量に対するＥｐａｎｏｖａ（登録商標）及びダパグリフロジン単独及び併用：二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間１２週試験；ＥＦＦＥＣＴ  ＩＩ
略称及び用語定義の一覧
本説明では、以下の略称及び専門用語を用いる。
【０４３８】
【表５】
2020147585.tif 000007
【０４３９】
試験薬（Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標））−遊離酸形態のオメガ３ＰＵＦＡを含む１グラム（１ｇ）のＰＵＦＡ組成物を各々含有するタイプＡブタ軟ゼラチンカプセルを調製する。これらのカプセルをＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ  ３０−Ｄ（Ｅｖｏｎｉｋ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  ＡＧ）でコーティングする。
【０４４０】
この試験は、肝脂肪変性（ＭＲＩで計測したとき≧５．５％）を有する２型糖尿病者の肝脂肪に対するＥｐａｎｏｖａ及びダパグリフロジンの効果を評価するための二重盲検無作為化プラセボ対照並行群間１２週試験である。
【０４４１】
被験者は、１：１：１：１でプラセボ、Ｅｐａｎｏｖａ４ｇ、ダパグリフロジン１０ｍｇ、又はＥｐａｎｏｖａ４ｇとダパグリフロジン１０ｍｇとの併用に無作為化する。患者は１２週間治療する。第７週の来診は試験薬物の提供及び安全性モニタリングのためである。試験全体の長さは最長１５週間であり、試験終了から１週間以内に安全性フォローアップ診を行う。
【０４４２】
本試験の目的は、Ｅｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用が肝脂肪を顕著に低減するかどうかを調べること、並びにグルコース調節に関してＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの間に相互作用があるかどうかを調べることである。更に、この試験は、肝炎及び肝細胞損傷に関連する他のパラメータに対するＥｐａｎｏｖａ及びダパグリフロジンの効果を調査することを目標としている。
・この試験の主要目標は、プラセボと比較したときのＥｐａｎｏｖａ及びダパグリフロジン及びＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用が肝脂肪含有量に及ぼす効果をＭＲＩを使用して調査することである。
・副次目標は、ＮＡＦＬＤ状態に関連するパラメータ、例えば、トランスアミナーゼ、サイトケラチン−１８断片、グルコース、インスリン（ＨＯＭＡ−ＩＲ）、ＨｂＡ１ｃ、アディポネクチン、酸化的ストレスバイオマーカー（例えば１３−ＨＯＤＥ）の血漿濃度並びに炎症パラメータ、例えばｈｓＣＲＰ及びオステオポンチンに対する効果を調査することである。
・三次目標は、体脂肪及び膵臓脂肪を含めた内臓脂肪の変化との関連における肝脂肪含有量、リポタンパク質、特に血漿トリグリセリド並びに血漿ＤＨＡ及びＥＰＡ濃度に対する効果を調査することである。
・本試験の探索的目標は、ダパグリフロジン単独をＥｐａｎｏｖａとの併用と比較したときのグルコース調節（空腹時血糖及びインスリン、経口耐糖能及びＨｂＡ１ｃ）に対する効果を調査することである。
・第２の探索的目標は、ベースラインにおける肝脂肪に横断的に関連するパラメータを調査して、肝脂肪変性を予測することのできるアルゴリズムを構築することである（ＮＡＦＬＤスクリーニング試験）。２つの異なるスコアを開発する：１）臨床的に計測可能な変数に基づき肝脂肪変性を検出するための肝脂肪変性スコア。「ＧＰスコア」。２）遺伝学、メタボロミクス及びプロテオミクスを含めた、拡張した一組の変数に基づき肝脂肪変性を検出するための肝脂肪変性スコア。「理論的スコア」。
【０４４３】
各被験者は、本試験の全ての組入れ基準に適合しなければならず、且ついずれの除外基準にも該当してはならない。
【０４４４】
本試験への組入れのため、被験者は以下の基準を満たさなければならない：
１．任意の試験特異的手順に先立つインフォームドコンセントの提供
２．カニューレ挿入又は静脈の反復穿刺に好適な静脈を有する４０歳以上７５歳以下の男性又は女性
３．ＭＲＩによって評価するときの肝脂肪含有量が≧５．５％である
４．血糖降下療法中でない又は安定メトホルミン及び／又はスルホニル尿素療法中の２型糖尿病
５．ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が≧２５且つ≦４０ｋｇ／ｍ２である
６．活動レベルを含めた、現行の生活様式を維持する意志
【０４４５】
被験者が以下の除外基準のいずれかに該当する場合、本試験に登録してはならない：
１．本試験の計画及び／又は実施への関与（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ職員及び／又は試験施設職員の両方が該当する）
２．本試験における前回の登録
３．直近２８日間における別の治験薬臨床試験への参加
４．限定はされないが、ペースメーカーを有する又は閉所恐怖症など、ＭＲＩが禁忌となる任意の条件
５．治験責任医師の意見によれば、本試験への参加に起因して被験者を危険に曝し得るか、或いは結果又は被験者が本試験に参加する能力に影響を及ぼし得る任意の臨床的に重要な疾患又は障害の（ｖｉｓｉｔ  １で見出されるとおりの）病歴又は存在
６．治験薬の初回投与から４週間以内における任意の臨床的に重要な病気、内科的又は外科的処置又は外傷
７．オメガ３脂肪酸、エチルエステル類又は魚に対する不耐症
８．ダパグリフロジン若しくは任意の他のＳＧＬＴ２阻害薬又は錠剤中の任意の他の物質に対する不耐症又はアレルギー
９．ｖｉｓｉｔ  １から４週間以内におけるダパグリフロジン又は任意の他のＳＧＬＴ２阻害薬の使用
１０．スクリーニング時にｅＧＦＲ＜６０ｍＬ／分／１．７３ｍ２（Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ｒｅｎａｌ  Ｄｉｓｅａｓｅの式（Ｌｅｖｅｙ，ｅｔ  ａｌ．１９９９）
１１．インスリン若しくはＧＬＰ−１療法又はメトホルミン若しくはスルホニル尿素以外のＯＡＤの使用
１２．ＨｂＡ１ｃ＞９％（＝８６ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）又は＜６．５％（＝４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ）の２型糖尿病者
１３．ｖｉｓｉｔ  １から６週間以内、又は試験中の魚油、他のＥＰＡ又はＤＨＡ含有栄養補助剤、又はＥＰＡ及び／又はＤＨＡ強化食品の使用
１４．体重を減らす食事（低カロリー食）又は減量剤の使用を継続中、但し、スクリーニングの少なくとも３ヵ月前にその食事又は治療を中止しており、且つ被験者がスクリーニング前の３ヵ月間に安定した体重（±３ｋｇ）を有していた場合を除く
１５．試験開始から１ヵ月以内及び試験終了までの試験中における亜麻仁油、エゴマ種子油、大麻油、スピルリナ油、又はカシス油の使用
１６．治験責任医師が判断するときの、臨床化学、血液学又は検尿結果における任意の臨床的に重要な異常
１７．スクリーニング時に得られる評価に基づく高いＮＡＦＬＤ線維化スコア（≧−１．４５５）＊）
１８．最近（過去１２ヵ月間）の薬物乱用歴又はアルコール乱用歴。アルコール乱用は、＞１４ドリンク／週（１ドリンク＝３５ｃｌビール、１４ｃｌワイン、又は４ｃｌハードリカー）として定義され、又は治験責任医師の判断に従った。
１９．試験期間中に妊娠中、授乳中、又は妊娠を計画中の女性、又は許容可能な避妊方法を用いていない妊娠可能性のある女性。女性は、不妊手術を受けていないか、又は最終月経期から１年未満である場合に妊娠可能性があると見なされる。
２０．治験責任医師によれば、被験者のインフォームドコンセントを与える能力、試験の指示に従う能力を妨げ得るか、又は試験結果の解釈を誤らせる恐れがある、又は被験者を過度の危険に曝し得ると考えられる任意の他の条件。
２１．スクリーニングから１ヵ月以内の血漿提供又はｖｉｓｉｔ  １前の３ヵ月間又は試験中の５００ｍＬを超える任意の供血／失血
＊）オンラインスコア計算機：ｈｔｔｐ：／／ｎａｆｌｄｓｃｏｒｅ．ｃｏｍ／
＜−１．４５５：重大な線維化がないことを予測する（Ｆ０〜Ｆ２線維化）
≧−１．４５５〜≦０．６７５：中間スコア
＞０．６７５：重大な線維化があることを予測する（Ｆ３〜Ｆ４線維化））
【０４４６】
スクリーニング来診（ｖｉｓｉｔ  １）は、無作為化（ｖｉｓｉｔ  ２）の１４日前までに行う。スクリーニング時、同意した被験者を評価して、最初に被験者が適格性基準に適合していることを確かめる。この基準に適合しない被験者は、試験に登録してはならない。
【０４４７】
このｖｉｓｉｔで行う評価は大量であり、コンセント手順、デモグラフィックを含む病歴、臨床的評価、ＭＲＩ、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）、及び試験計画に記載されるとおりの試料採取が含まれる。可能性として、ｖｉｓｉｔ  １は、ＭＲＩ、問診、説明、インフォームドコンセント及びＯＧＴＴを含めた空腹時血漿試料を手順良く達成するため、２日間にわたって行う必要がある。
【０４４８】
ｖｉｓｉｔ  ２でスクリーニング評価の結果を判定して、患者が適格性基準に適合していることを確実にする。基準に適合していれば、患者を無作為化し、試験薬を投与する。このｖｉｓｉｔで、試験計画に記載されるとおりの試料採取を行う。次に患者が１２週間にわたって治療を受ける。
【０４４９】
治療開始６週間後に患者を再診し（ｖｉｓｉｔ  ３）、治験薬を提供する。このｖｉｓｉｔで安全性モニタリングを行う（ＡＥの記録及び試料採取を含む）。
【０４５０】
更に６週間後、治療を終了し、患者を再診する（ｖｉｓｉｔ  ４）。このｖｉｓｉｔで安全性モニタリングを行う（試験計画に記載されるとおりＡＥの記録及び試料採取を含む）。加えて、このｖｉｓｉｔには、臨床的評価、ＭＲＩ、経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）、及び有効性試料採取が含まれる。
【０４５１】
ｖｉｓｉｔ  ４の後１週間以内に、安全性フォローアップの電話コンタクト（ｖｉｓｉｔ  ５）。
【０４５２】
可能性のあるＡＥを記録する。検査所見上安全性シグナルが認められ、且つ試験中に解消されなかった場合、このｖｉｓｉｔは外来で行わなければならず、追加の安全性試料採取を採取して、それらのシグナルをフォローアップする。更に後の時点が選択されてもよい。
【０４５３】
患者はｖｉｓｉｔ  １（スクリーニング）及びｖｉｓｉｔ  ４（治療終了）でＭＲＩスキャンを受ける。
【０４５４】
主要目標は、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を使用して肝脂肪を調べることである。肝脂肪含有量の評価には、磁気共鳴スペクトロスコピー（ＭＲＳ）と比べて精度が高いため、ディクソン法に基づく技法を用いたＭＲＩを使用する。主要変数は、以下のとおり計算される肝脂肪（％）である：肝脂肪×１００／（肝脂肪＋肝臓水）。また、肝臓容積も計測して、総肝脂肪含有量を調べる：総肝脂肪（ｌ）＝肝脂肪（％）×肝臓容積。
【０４５５】
オメガ３  ＦＡ（Ｋａｂｉｒ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ  Ｊ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２００７，８６，１６７０−１６７９）及びダパグリフロジン（Ｂｏｌｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１２，９７，１０２０−１０３１；Ｂｏｌｉｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，２０１４，１６，１５９−１６９）治療は、各々、体脂肪含有量を低減することが示されている。従って、全身ＭＲＩを実施して、総体脂肪量及び除脂肪組織を評価する。膵臓脂質含有量（％）及びサイズもまた計測する。また、ディクソン法に基づくＭＲＩ技法により、ＭＲＩを使用した内臓脂肪量及び皮下脂肪容積も評価する。画像化は、腹部において、解剖学的基準としてＬ４／Ｌ５接合部を使用して実施する。内臓及び皮下脂肪容積はリットル単位とする。
【０４５６】
調査は全て、臨床ＭＲＩスキャナにおいて１．５Ｔの磁場強度で、患者を仰臥位として実施する。
【０４５７】
ｖｉｓｉｔ  １（スクリーニング）、ｖｉｓｉｔ  ２（無作為化）及びｖｉｓｉｔ  ４（治療終了）において、それぞれ、脂質及びグルコースパラメータを評価するための試料を採取する。経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）に関連して、インスリン、グルコース及びＮＥＦＡの血漿濃度もまた分析する。
【０４５８】
ｖｉｓｉｔ  １（スクリーニング）及びｖｉｓｉｔ  ４（治療終了）において、脂質、脂質吸収及び酸化的ストレスを評価するための試料を採取する。
【０４５９】
ｖｉｓｉｔ  １（スクリーニング）及びｖｉｓｉｔ  ４（治療終了）において、炎症、酸化的ストレス、コリン代謝及び細胞死を評価するための試料を採取する。
【０４６０】
ｖｉｓｉｔ  １（スクリーニング）においてのみ、メタボロミクス及びプロテオミクスを評価するための試料を採取する。
【０４６１】
ｖｉｓｉｔ  １（スクリーニング）においてのみ、鉄パラメータ及びビタミンＤを評価するための試料を採取する。
【０４６２】
経口ブドウ糖負荷試験（ＯＧＴＴ）はＶｉｓｉｔ  １及び４で行う。血漿試料は全て、前肘静脈に挿入したカテーテルから採取する。
【０４６３】
身体診察を実施し、これには以下の評価が含まれる：全体的な様子、呼吸、心血管及び腹部。
【０４６４】
４ｇのＥｐａｎｏｖａ及び１０ｍｇのダパグリフロジンの単回用量を使用する。
【０４６５】
無作為化は１：１：１：１形式で行い、従って以下となる：
−  集団の１／４がＥｐａｎｏｖａ４ｇを１日１回投与される
−  集団の１／４がダパグリフロジン１０ｍｇを１日１回投与される
−  集団の１／４がＥｐａｎｏｖａ４ｇを１日１回とダパグリフロジン１０ｍｇを１日１回との両方を投与される
−  集団の１／４がプラセボカプセル及び錠剤を投与される。
投薬は全て、１日１回、朝に行う。
【０４６６】
治療及び時間を固定効果とし、且つ患者を変量効果とした線形混合効果モデルを使用して、肝脂肪含有量の主要アウトカム変数を対数スケールで分析する。得られたｌｏｇ（肝脂肪含有量）単位の差を幾何平均比に変換し戻し、９５％信頼区間（ＣＩ）及び関連するｐ値と共に、ベースラインからの平均パーセント変化率の差として提供する。Ｅｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用の効果を、その構成要素の両方と比較して判定するという主要目的を達成するため、ファミリーワイズタイプ１エラーを５％で制御するためのダネットの統計的検定戦略を用いる。副次、三次、及び探索的エンドポイントについては、多重度の調整は行わない。
【０４６７】
副次及び三次エンドポイントについて、同様の統計的分析を実施する。ほぼ正規分布の変数はデータを元のスケールで分析し、結果は、ベースラインからの平均変化の絶対差として提供する。分析前にデータの変換を実施するかどうかは、種々の変数の分布によって決まる。
【０４６８】
主要エンドポイントの感度分析を実施して、任意の欠測値の効果を判定する。
【０４６９】
実施例１ｂ
上記のプロトコルの変形例では、ＥＦＦＥＣＴ  ＩＩを上記の実施例１に記載されるとおり、但し以下の修正を加えて実施し得る（残りの詳細については、上記に記載したとおりである）。
【０４７０】
主要目的
本試験の主要目標は、＞５．５％（ＭＲＩによる評価）によって定義されるとおりの高い肝脂肪含有量を有する２型糖尿病者における１２週間の二重盲検治療終了時の肝脂肪含有量（％）の低減に関して、プラセボと比較したときのＥｐａｎｏｖａ（登録商標）とダパグリフロジンとの併用の有効性を判定することである。
【０４７１】
副次目的
本試験の副次目標は、＞５．５％（ＭＲＩによる評価）によって定義されるとおりの高い肝脂肪含有量を有する２型糖尿病者における１２週間の二重盲検治療終了時の肝脂肪の低減に関して、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）とダパグリフロジンとの併用、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）単独、ダパグリフロジン単独及びプラセボの間の相対的有効性を判定することである。
【０４７２】
三次目的
探索的目標は、プラセボと比較して、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）とダパグリフロジンとの併用、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）単独、及びダパグリフロジン単独が、酸化的ストレス、及び炎症及び／又は細胞死の指標となる肝臓関連パラメータに及ぼす効果を判定することである。
【０４７３】
探索的目標は、プラセボと比較して、Ｅｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用、Ｅｐａｎｏｖａ単独、及びダパグリフロジン単独が体脂肪沈着（例えば内臓及び皮下脂肪並びに膵臓脂肪含有量（％））、肝臓内の体液拡散、血漿中の脂質値、リポタンパク質値及び全ＤＨＡ及びＥＰＡ値に及ぼす効果を判定することである。
【０４７４】
本試験の探索的目標は、プラセボと比較したときの、ダパグリフロジンとＥｐａｎｏｖａ（登録商標）との併用、Ｅｐａｎｏｖａ（登録商標）単独、及びダパグリフロジン単独のグルコース調節（例えば空腹時血糖及びＨｂＡ１ｃ）に対する効果を調査することである。
【０４７５】
探索的目標は、肝脂肪及び血漿トリグリセリドへの治療効果に対する血漿脂肪酸組成の変化並びにＤＨＡ及びＥＰＡの増加を調査することである。
【０４７６】
探索的目標は、肝脂肪蓄積に関係する遺伝子多型を分析することである。
【０４７７】
別の探索的目標は、横断的データに基づき脂肪肝を予測することのできるアルゴリズムを構築することである（「ＮＡＦＬＤスクリーニング試験」）。
【０４７８】
組入れ基準
本試験への組入れのため、患者は以下の基準を満たさなければならない：
１．任意の試験特異的手順に先立つインフォームドコンセントの提供
２．カニューレ挿入又は静脈の反復穿刺に好適な静脈を有する４０歳以上７５歳以下の男性又は女性
３．ＭＲＩによって評価するときの肝脂肪含有量が≧５．５％である
４．ＷＨＯ基準に従い少なくとも６ヵ月以来２型糖尿病の診断が下りている。２型糖尿病の診断は以下に基づき得る：
−  これまで診療記録に２型糖尿病の記述がある、及び／又は
−  抗高血糖薬物療法及び／又は食事による治療、及び／又は
−  ランダム血漿グルコース≧１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ又は空腹時≧７．０ｍｍｏｌ／Ｌ又はＨｂＡ１ｃ≧４８ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（６．５％）
５．抗糖尿病療法：安定（即ち＞１ヵ月）メトホルミン及び／又はスルホニル尿素又は非薬物治療
６．スルホニル尿素の併用がない患者について：ｖｉｓｉｔ  １でＨｂＡ１ｃ≧４８且つ≦８０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（≧６．５％且つ≦９．５％）。スルホニル尿素を併用する患者について：ｖｉｓｉｔ  １でＨｂＡ１ｃ≧５３且つ≦８０ｍｍｏｌ／ｍｏｌ（≧７．０％及び≦９．５％）
７．ボディ・マス・インデックス（ＢＭＩ）が≧２５且つ≦４０ｋｇ／ｍ２である
【０４７９】
除外基準
患者が以下の除外基準のいずれかに該当する場合、本試験に登録してはならない：
１．本試験の計画及び／又は実施への関与（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ職員及び／又は試験施設職員の両方が該当する）
２．本試験において以前無作為化された
３．直近２８日間における別の治験薬臨床試験への参加
４．限定はされないが、ペースメーカーを有する又は閉所恐怖症など、ＭＲＩが禁忌となる任意の条件
５．治験責任医師の意見によれば、本試験への参加に起因して患者を危険に曝し得るか、或いは結果又は患者が本試験に参加する能力に影響を及ぼし得る任意の臨床的に重要な疾患又は障害の（ｖｉｓｉｔ  １で見出されるとおりの）病歴又は存在
６．１型糖尿病の診断又は徴候（例えば膵島抗体陽性歴）
７．スクリーニング時におけるクレアチニンクリアランス＜６０ｍＬ／分（コッククロフト・ゴールト式）
８．アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）＞正常上限（ＵＬＮ）の３倍、及び／又はアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）＞ＵＬＮの３倍として定義される重度の肝傷害及び／又は重大な異常肝機能
９．総ビリルビン＞２．０ｍｇ／ｄＬ（３４．２μｍｏｌ／Ｌ）
１０．オメガ３脂肪酸、エチルエステル類又は魚に対する不耐症
１１．ダパグリフロジン若しくは任意の他のＳＧＬＴ２阻害薬又は錠剤中の任意の他の物質に対する不耐症又はアレルギー
１２．ｖｉｓｉｔ  １前の直近４週間以内におけるダパグリフロジン又は任意の他のＳＧＬＴ２阻害薬の使用
１３．ｖｉｓｉｔ  １前の直近４週間以内におけるインスリン若しくはＧＬＰ−１療法又はメトホルミン若しくはスルホニル尿素以外の経口抗糖尿病薬（ＯＡＤ）の使用
１４．ｖｉｓｉｔ  １から４週間以内、又は試験中の魚油、他のＥＰＡ又はＤＨＡ含有栄養補助剤、又はＥＰＡ及び／又はＤＨＡ強化食品の使用
１５．体重を減らす食事（低カロリー食）又は減量剤の使用を継続中、但し、スクリーニングの少なくとも３ヵ月前にその食事又は治療を中止しており、且つ患者がスクリーニング前の３ヵ月間に安定した体重（±３ｋｇ）を有していた場合を除く。
１６．試験開始から１ヵ月以内及び試験終了までの試験中における亜麻仁油、エゴマ種子油、大麻油、スピルリナ油、又はカシス油の使用
１７．治験責任医師が判断するときの、臨床化学、血液学又は検尿結果における任意の臨床的に重要な異常。これには、臨床的判断に基づき更なる調査又は治療を動機付けるＮＡＦＬＤ以外の肝疾患の徴候が含まれる
１８．最近（過去１２ヵ月間）の薬物乱用歴又はアルコール乱用歴。アルコール乱用は、＞１４ドリンク／週（１ドリンク＝３５ｃｌビール、１４ｃｌワイン、又は４ｃｌハードリカー）として定義され、又は治験責任医師の判断に従う。
１９．試験期間中に妊娠中、授乳中、又は妊娠を計画中の女性、又は許容可能な避妊方法を用いていない妊娠可能性のある女性。女性は、不妊手術を受けていないか、又は最終月経期から１年未満である場合に妊娠可能性があると見なされる。許容可能な避妊方法は以下である：排卵の阻害を伴う混合型（エストロゲン及びプロゲステロン含有）ホルモン避妊法（経口、腟内、経皮）、排卵の阻害を伴うプロゲステロン単独ホルモン避妊法（経口、注射、植込み）、子宮内器具、子宮内ホルモン放出システム、両側卵管閉塞及び精管切除術を受けたパートナー。
２０．治験責任医師によれば、患者のインフォームドコンセントを与える能力、試験の指示に従う能力を妨げ得るか、又は試験結果の解釈を誤らせる恐れがある、又は患者を過度の危険に曝し得ると考えられる任意の他の条件
２１．スクリーニングから１ヵ月以内の血漿提供又はｖｉｓｉｔ  １前の３ヵ月間又は試験中の５００ｍＬを超える任意の供血／失血。
【０４８０】
ＯＧＴＴ検査は、ｖｉｓｉｔ  １ではなく、ｖｉｓｉｔ  ２で実施する。
【０４８１】
患者が試験薬を１４日間服用した後に電話コンタクト（ｖｉｓｉｔ  ３）を行い、糖尿病パラメータを含めたその全般的な状態をモニタして、低血糖又は高血糖の徴候があるかどうかを確認する。従って、上記に提供するプロトコル詳細と比較して、続くｖｉｓｉｔに振られる番号が１つ大きくなる。
【０４８２】
主要仮説は、肝脂肪の低減（％）に関するプラセボとの３つのペアワイズ比較である。具体的には以下の仮説を同時に検証する：
Ｈ０ＣＰ：μＣ−μＰ、
Ｈ０ＥＰ：μＥ−μＰ、
Ｈ０ＤＰ：μＤ−μＰ
（Ｃ＝Ｅｐａｎｏｖａ＋ダパグリフロジン；Ｄ−ダパグリフロジン；Ｐ＝プラセボ；Ｅ＝Ｅｐａｎｏｖａ）
【０４８３】
主要アウトカム変数の分析はＦＡＳ（最大の解析対象集団）を使用して実施する。肝脂肪含有量（％）のベースラインからの変化に基づく主要仮説は、治療及び層別化因子（ベースライン肝脂肪含有量≦／＞８％）を固定効果項とし、且つ患者を変量効果項とする線形混合効果モデルを使用して自然対数スケールで分析する。
【０４８４】
得られたｌｏｇ（肝脂肪含有量）単位の差を幾何平均比に変換し戻し、９５％信頼区間（ＣＩ）及び関連するｐ値と共に、ベースラインからの平均変化の差として提供する。
【０４８５】
プラセボと比較したＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用の効果を判定するという主要目的を達成するため、３つの多重比較についてのダネットα調整を伴う５％両側有意検定を用いる。
【０４８６】
副次仮説は、肝脂肪含有量の低減（％）に関するＣ、Ｅ、Ｄ、及びＰの間の全てのペアワイズ比較である：
Ｈ０ＣＥ：μＣ−μＥ、
Ｈ０ＤＥ：μＤ−μＥ、
Ｈ０ＣＤ：μＣ−μＤ。
【０４８７】
ＦＡＳを使用して、肝脂肪含有量（％）のベースラインからの変化に基づく副次仮説を、主要変数の分析と同じ方法及び手順を用いて分析する。
【０４８８】
副次目的を達成するため、本発明者らは以下のとおり進める：
３つの主要仮説のうちの少なくとも１つが棄却される場合、５％のファミリーワイズエラー率（ＦＷＥＲ）で３つの多重比較用に調整したチューキー法を用いてＣ、Ｅ及びＤの間の全てのペアワイズ比較を実施する。
【０４８９】
【表６】
2020147585.tif 000008
【０４９０】
【表７】
2020147585.tif 000009
【０４９１】
ａ    スクリーニング来診（ｖｉｓｉｔ  １）は、特にＭＲＩ検査を別の日にすることを考慮して、２日間行い得る。肝臓脂質が＞５．５％である場合、且つ組入れ及び除外基準を満たす場合、患者を無作為化する。
ｂ    安全性フォローアップのための電話面談。試験担当看護師が行うことができる。ｖｉｓｉｔ  ６は、好ましくはｖｉｓｉｔ  ５の１週間後に行う。
ｃ    体重、身長（身長はスクリーニング時のみ）、ウエスト及びヒップ周囲長。生体インピーダンスによる総体脂肪量。
ｄ  ＳＭＢＧ  -  血糖自己モニタリング。尿中ケトンの評価もまた含まれる。ｖｉｓｉｔは、看護師による電話コンタクトとして行う。
ｅ  ＭＲＩ評価  −  第５．１．１節を参照。ｖｉｓｉｔ  ５のＭＲＩは治療終了までに、即ち少なくともｖｉｓｉｔ  ５の前日に行う必要がある。このＭＲＩについて許容可能なウィンドウはＶｉｓｉｔ  ５の６日前までである。
ｆ  ７５ｇの経口グルコース負荷の−１５、０、３０、６０及び１２０分後に、前肘静脈（ａｎｔｉｃｕｂｉｔａｌ  ｖｅｉｎ）に挿入されたカテーテルから血漿試料を採取するものとする。
ｇ  治療終了来診（ｖｉｓｉｔ  ５）は、特にＭＲＩ検査を空腹時試料の採取前日にすることを考慮して、２日間行い得る。最後のＩＰ用量は、ＯＧＴＴを含む空腹時試料の前日である。
ｈ  検査所見上安全性シグナルが認められ、且つ試験中に解消されなかった場合には、試験終了後に追加の安全性試料を採取し、また更に後の時点が選択されてもよい。試験後の最終的な血液試料採取のタイミングは試験担当医師が決定する。安全上の理由により（治験責任医師の判断）、必要に応じて検査試料以外の追加的な評価もまた行い得る。  ｉ  Ｐ−グルコース、Ｓ−インスリン、Ｓ−Ｃ−ペプチド、Ｂ−ＨｂＡ１ｃのみ
ｊ  血液試料及び尿試料の両方を入手する。以下の表３を参照のこと。
ｋ  ＳＡＥはインフォームドコンセントの時点から記録する。ＡＥはｖｉｓｉｔ  ２（無作為化）から記録する。
【０４９２】
【表８】
2020147585.tif 000010
【０４９３】
【表９】
2020147585.tif 000011
【０４９４】
実施例１ｂ
本試験プロトコルの更なる修正は以下のとおりである：
最大の解析対象集団において、線形混合効果モデルを使用して自然対数スケールで％肝脂肪の主要及び副次連続型アウトカム変数を分析する。治療、自然対数のベースライン％肝脂肪（≦／＞８％）及び適格性状態（プロトコル修正番号２の前又は後）を固定効果項として、且つセンター／施設を変量効果項として、このモデルを自然対数スケールの第１２週における％肝脂肪のベースラインからの変化にフィッティングする。
【０４９５】
３つの多重比較用に調整した、５％のファミリーワイズエラー率のダネットの多重検定手順を使用して、主要仮説を検証する。主要分析に関してこれらの３つの仮説のうち少なくとも１つの棄却を条件として、３つの比較用に調整した、５％のファミリーワイズエラー率のチューキーの多重検定手順を使用して、副次（ｓｅｃｏｎｄａｙ）仮説を検証する。
【０４９６】
標本サイズは各群につきｎ＝２０にまで縮小する。
【０４９７】
主要仮説について以下の仮説を検証する：
Ｈ０ＣＰ：μＣ−μＰ＝０
Ｈ０ＥＰ：μＥ−μＰ＝０
Ｈ０ＤＰ：μＤ−μＰ＝０
【０４９８】
副次仮説について以下の仮説を検証する：
Ｈ０ＣＥ：μＣ−μＥ＝０
Ｈ０ＤＥ：μＤ−μＥ＝０
Ｈ０ＣＤ：μＣ−μＤ＝０
【０４９９】
実施例２：前臨床試験
本試験の目的：
非アルコール性脂肪性肝炎を有するＶＣＵマウスにおいてＮＡＳＨの好転に対するオメガ３遊離脂肪酸Ｅｐａｎｏｖａと併用した５つの異なるＳＧＬＴ２阻害薬の効果を試験すること。
【０５００】
主要目的：
ＮＡＳＨマウスモデルにおいてＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）の低減に対する４つの異なるＳＧＬＴ２阻害薬と併用したＥｐａｎｏｖａの有効性を決定すること。
モデル：ＶＣＵ  ＮＡＳＨマウスモデル
食事：フルクトース及びグルコースと組み合わせた高脂肪及びコレステロール食
治療：
薬物は毎日強制経口投与する。
強制経口投与量は３ｍＬ／ｋｇを超えない（体重約２０〜２５ｇのマウスにつき６０〜７０μＬ）
設計：
【０５０１】
【表１０】
2020147585.tif 000012
【０５０２】
尾静脈又は伏在静脈血試料は毎回マウス１匹につき最大１００μｌである。
【０５０３】
読取りパラメータ：
１）０、８、１２及び１６週時の体重
２）０、８、１２及び１６週時の食物摂取量（ケージ当たり；各群ｎ＝３匹）
３）０、１２及び１６週時の血漿総コレステロール及びトリグリセリド
４）０、及び１６週時のリポタンパク質プロファイル（コレステロール、トリグリセリド及び可能な場合にはリン脂質）
５）０及び１６週時のＬＣＡＴ活性の間接的計測値としての血漿遊離コレステロール／エステル化コレステロール
６）０及び８、１２、１６週時のＡＬＴ値及びＡＳＴ値
７）血漿ＰＫ：１日目及び１６週目のＤＨＡ値及びＥＰＡ値
８）４、８、１２及び１６週目の血漿ＣＫ１８
９）１６週目の組織像を含む肝生検
１０）血漿パラメータ：ＨｂＡ１ｃ、フルクトサミン、Ｐ−グルコース、ＡＬＴ、ＡＳＴ
１１）犠牲時の肝重量及び脂質含有量（ＦＣ、ＣＥ及びＴＧ、リン脂質、並びにＥＰＡ及びＤＨＡに関するＦＦＡプロファイル）
１２）ＡＺでのボンベ式熱量分析の実施のための３週時の採便（２×４８時間、ケージ当たり、各群ｎ＝６匹）。
【０５０４】
上記に記載したとおりの前臨床試験は実施しなかった。代わりに、実施例３及び４に記載する前臨床試験を実施した。
【０５０５】
実施例３−前臨床試験２
マウスＤＩＯ−ＮＡＳＨモデルにおける代謝パラメータ及び肝臓病理スコアに対するＳＧＬＴ−２阻害薬及びＥｐａｎｏｖａ単独又は併用の効果
主要目的：
脂肪性肝疾患及びＮＡＳＨの食餌性肥満マウスモデル（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）においてＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療が線維化ステージを含めたＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）に及ぼす効果（治療前と治療後との比較）を決定する。
【０５０６】
副次目的：
ａ．ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療が、（組織）化学的分析によって判定される最終肝脂肪変性、炎症及び線維症に及ぼす効果を決定する。
ｂ．ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療が、生化学分析によって判定される最終肝臓トリグリセリド及びコレステロール含有量に及ぼす効果を決定する。
ｃ．ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療が食物及び水分摂取量、体重（ＢＷ）及び体組成に及ぼす効果を決定する。
ｄ．ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療がグルコース恒常性（空腹時血糖（ＢＧ））に及ぼす効果を決定する。
ｅ．ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療が血漿インスリン値に及ぼす効果を決定する。
ｆ．ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジン並びにオメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａ単独又は併用による６週間の治療が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、総コレステロール（ＴＣ）及びトリグリセリド（ＴＧ）の血漿値に及ぼす効果を決定する。
ｇ．ＰＫ分析用に最終血漿を採取する。
ｈ．バイオマーカー分析用に最終血漿を採取する。
ｉ．総重量及び組織像用の処理、（生）化学分析及び遺伝子発現解析（任意選択）、及び脂質クラス計測用に最終肝臓を採取する。
ｊ．重量及び任意選択の遺伝子発現解析用に脂肪組織沈着物（精巣上体及び内臓／腸間膜）を採取する。
【０５０７】
【表１１】
2020147585.tif 000013
【０５０８】
材料及び方法
動物
ＪａｎＶｉｅｒ、フランスから５週齢のＣ５７Ｂｌ／６Ｊ雄マウスを購入する。順化（ａｃｃｌｉｍａｚａｔｉｏｎ）及び食餌誘発期間の間、マウスは、制御された温度条件（２２±１℃；５０±１０％相対湿度）で１２：１２明暗サイクル（４時００分〜１６時００分点灯）の下、ケージ当たり５匹で群飼する。試験期間全体を通じて、マウスはＮＡＳＨ食を自由に摂取できる（ＤＩＯ−ＮＡＳＨ）（Ｄ０９１００３０１、Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｄｉｅｔ）（４０％脂肪（１８％トランス脂肪））、４０％炭水化物（２０％フルクトース）及び２％コレステロール）。動物はこの食餌を実験前の２８週間摂り続ける。加えて、一部の動物には通常の固形飼料を与え（Ａｌｔｒｏｍｉｎ  １３２４、Ｂｒｏｇａａｒｄｅｎ）、脂肪なし対照群（ＬＥＡＮ−ＣＨＯＷ）として含める。術後回復期間及び試験期間中は、動物は単飼する。試験期間中は１日１回、体重を記録する。試験期間中は週１回、２４時間の食物及び水分摂取量を記録する。
【０５０９】
ＤＩＯ−ＮＡＳＨ誘発、層別化、無作為化及びベースラインモニタリング
ＤＩＯ−ＮＡＳＨ食餌誘発期間の間は月１回ＢＷをモニタする。２５週間の食餌誘発後に、組織化学的分析、及び続いて線維化ステージを含めたＮＡＦＬＤ活動性スコア及び任意選択の遺伝子発現解析（下記参照）によって判定される肝臓における線維化及び脂肪変性の進行のため、肝生検を採取する。−６日目、線維化レベル（％コラーゲン）に応じて動物を治療群に層別化し、続いて１）肝線維化、及び２）ＢＷに基づき無作為化する。加えて、肝脂肪変性（％脂質）を分析する。−５日目、体組成分析のため動物をＥｃｈｏＭＲＩスキャンにかける。
【０５１０】
試験群
動物は８＋１試験群（ｎ＝１０匹）に無作為化する：
群１  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  媒体（ＱＤ、ＰＯ）
群２  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  ダパグリフロジン、１ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ、ＰＯ）
群３  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  Ｅｐａｎｏｖａ、６００ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ、ＰＯ）
群４  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  ダパグリフロジン（１ｍｇ／ｋｇ）＋Ｅｐａｎｏｖａ（６００ｍｇ／ｋｇ）（ＱＤ、ＰＯ）
群５  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  イプラグリフロジン、３ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ、ＰＯ）
群６  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  イプラグリフロジン（３ｍｇ／ｋｇ）＋Ｅｐａｎｏｖａ（６００ｍｇ／ｋｇ）（ＱＤ、ＰＯ）
群７  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  カナグリフロジン、３０ｍｇ／ｋｇ（ＱＤ、ＰＯ）
群８  ＤＩＯ−ＮＡＳＨ  −  カナグリフロジン（３０ｍｇ／ｋｇ）＋Ｅｐａｎｏｖａ（６００ｍｇ／ｋｇ）（ＱＤ、ＰＯ）
群９  ＬＥＡＮ−ＣＨＯＷ  −  対照
【０５１１】
投与量は５〜２０ｍｌ／ｋｇ（ＴＢＤ）である。投与経路は強制経口（ＰＯ）投与による。投与頻度は１日１回（ＱＤ）である。０日目が投与初日である。動物は午後２〜４時に化合物及び媒体の投与を受ける。動物は４２日間投与を受ける。最後の用量は終了前日（試験４１日目）に投与される。
【０５１２】
体重、食物及び水分摂取量
試験期間中は１日１回、投与時に体重を記録する。試験期間中は週１回、食物及び水分摂取量を計測する（２４時間摂取量）。
【０５１３】
化合物調製
ＳＧＬＴ２阻害薬ダパグリフロジン、イプラグリフロジン及びカナグリフロジンは、５ｍｌ／ｋｇ（或いは１０又は２０ｍｌ／ｋｇ（ＴＢＤ））の投与量について、それぞれ０．２ｍｇ／ｍｌ、０．６ｍｇ／ｍｌ及び６ｍｇ／ｍｌの終濃度でＰＢＳ中に溶解する。オメガ３化合物Ｅｐａｎｏｖａはカプセル（１ｇ；約８００ｍｇのオメガ３）で提供される。媒体はオリーブ油及びＰＢＳである。Ｅｐａｎｏｖａ化合物は、５ｍｌ／ｋｇ（或いは１０又は２０ｍｌ／ｋｇ（ＴＢＤ））の投与量について、終濃度が約１２０ｍｇ／ｍｌに達するように、２個のカプセルの内容物（約１６００ｍｇのオメガ３）を吸引して１３ｍｌのオリーブ油に溶解することにより調製する。
【０５１４】
脂肪変性及び線維化レベルの評価のための肝臓事前スクリーニング
肝臓事前スクリーニング用の生検調製：肝生検を４％ＰＦＡ中に一晩保存した後、自動Ｍｉｌｅｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ  ＶＩＰ組織プロセッサーで一晩パラフィンに浸透させ、続いてパラフィンブロックに包埋する。次にそれらをトリミングし、Ｍｉｃｒｏｍ  ＨＭ３４０Ｅミクロトーム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で生検当たり１つの５μｍ切片を切り出す（シリウスレッド染色用）。加えて、組織学的評価（線維化ステージを含めたＮＡＦＬＤ活動性スコア）（下記参照）に関して事前生検を試験終了時の全肝臓と比較するため、各生検について追加の切片を取る。５個の切片（生検当たり１個）を１つのブロックに包埋し、１つのスライド上に２つのブロックを置いて、スライド当たり合計１０個の生検切片とする。切片は一晩放置して乾燥させる。肝脂肪変性及び線維化を評価するため、切片をシリウスレッドで染色し、Ｖｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、デンマーク）によって分析する。肝脂肪変性及び線維化の事前生検評価は総面積の％として表す。
【０５１５】
最終血糖及び血漿試料採取
試験３８日目に４時間絶食時ＢＧ計測用の血液試料を採取する。加えて、試験３８日目に、４時間絶食時血漿インスリン、ＴＣ及びＴＧ測定用の血漿を得る。動物は午前６時から午前１０時まで絶食させ、続いて血液試料を、血糖及び血漿インスリン測定については尾静脈から（切れ目を入れることにより）、並びに血漿ＴＣ及びＴＧ分析については顎下（頬）静脈から採取する。
【０５１６】
体組成
試験開始前、−５日目及び試験３６日目に、非侵襲的ＥｃｈｏＭＲＩ−９００（ＥｃｈｏＭＲＩ、米国）によって体組成を分析する。このスキャナは脂肪及び除脂肪組織量を計測する。スキャニング手順の間、マウスは拘束器内に９０〜１２０秒間置く。
【０５１７】
殺処分
試験４２日目に動物を非絶食状態で殺処分する。
【０５１８】
肝臓試料の脂質クラス分析
剖検で肝組織（約５０ｍｇ）を切除し、速やかに秤量し、直ちに２ｍｌホモジナイズチューブに移して液体窒素でスナップ凍結する。
【０５１９】
肝組織処理
試験前生検：試験開始の約３週間前、左外側葉の遠位部分から楔状肝組織（約１００ｍｇ）を切除し、２つの小片に分けて、直ちに４％パラホルムアルデヒド（２／３）又はＲＮＡｌａｔｅｒ（１／３）のいずれかの中に置く。
【０５２０】
最終肝組織：６週間にわたる治療の後、全肝臓を採取し、秤量し、左外側葉から肝生検を切除し、直ちに４％パラホルムアルデヒド（約１００ｍｇ）、ＲＮＡ  ｌａｔｅｒ（約５０ｍｇ）の中に置き、小片（約１００ｍｇ）をＦａｓｔＰｒｅｐチューブに収集して、液体窒素でスナップ凍結する。
【０５２１】
固定、包埋及び切片：肝生検を４％リン酸緩衝ホルムアルデヒド（１０％ホルマリン）中で一晩固定した後、自動Ｍｉｌｅｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｔｉｓｓｕｅ−ＴＥＫ  ＶＩＰ組織プロセッサーで一晩パラフィンに浸透させ、続いてパラフィンブロックに包埋する。５つの生検を１つのブロックに包埋する。このブロックをトリミングし、Ｍｉｃｒｏｍ  ＨＭ３４０Ｅミクロトーム（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）でブロック当たり４つの５μｍ切片を切り出す。２つの異なるブロックからの１つの切片を１つの対物スライドに置き、スライド当たり合計１０個の生検切片とする。
【０５２２】
組織ホモジナイゼーション：１ｍＬの５％ＮＨ−４０／ｄｄＨ２Ｏ溶液（ａｂ１４２２２７、Ａｂｃａｍ）をファストＦａｓｔＰｒｅｐチューブに加える。これらのチューブをＦａｓｔＰｒｅｐホモジナイザーに置き、２×６０秒間振盪する。ホモジナイズ後、試料を加熱ブロックで８０〜１００℃に３分間ゆっくりと加熱する。室温に冷却した後、この加熱ステップを繰り返す。微量遠心機を使用して試料を最高速度で２分間遠心することにより不溶性材料を取り除く。上清は使用時まで−８０℃で保存する。
【０５２３】
ＮＡＦＬＤ活動性スコア（ＮＡＳ）及び線維化ステージ
Ｋｌｅｉｎｅｒ及び共同研究者ら（Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｃｏｒｉｎｇ  ｓｙｓｔｅｍ  ｆｏｒ  ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ，Ｋｌｅｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ４１；２００５）によって概説される臨床基準を用いることによる線維化ステージの評価及びＮＡＳ用の肝臓事前生検及び左外側葉からの最終肝組織を採取する。ＮＡＳは、脂肪変性、小葉炎症及び肝細胞肝細胞膨化スコアの合計である：
【０５２４】
組織学：脂肪変性、肝細胞膨化変性、炎症及び線維化
肝臓の病理組織学的スクリーニング用の生検調製：肝脂肪変性、肝細胞膨化変性、線維化及び炎症を評価するため、それぞれ、Ｈ＆Ｅ、シリウスレッド、ＣＫ１８（肝細胞膨化）及びガレクチン−３（マクロファージ）で切片を染色し、続いてＶｉｓｉｏｍｏｒｐｈソフトウェア（Ｖｉｓｉｏｐｈａｒｍ、Ｃｏｐｅｎｈａｇｅｎ、デンマーク）で分析する。肝脂肪変性、線維化又は炎症の生検評価は、特定の目的で設計されたプロトコルを用いて総面積の割合として表す。
【０５２５】
ＨＥ染色：端的には、パラフィン包埋切片をキシレンで脱パラフィン化し、段階的エタノール系列で再水和させる。次に切片をマイヤーのヘマトキシリン（カタログ番号ＭＨＳ８０  ２．５Ｌ、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）中で５分間インキュベートし、水道水で５分間流水洗し、次にエオシンＹ溶液（カタログ番号ＨＴ１１０２８０  ２．５Ｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）で５分間染色する。スライドを脱水し、Ｐｅｒｔｅｘで封入し、乾燥させてからスキャンする。
【０５２６】
シリウスレッド：端的には、パラフィン包埋切片をキシレンで脱パラフィン化し、段階的エタノール系列で再水和させる。スライドをピクロシリウスレッドで１時間染色し、酸性水で２回洗浄する。スライドを激しく振盪することによって残留水を取り除く。その後、スライドを３段階変化の１００％エタノールで脱水し、キシレンで透徹し、Ｐｅｒｔｅｘで封入し、乾燥させてからスキャンする。
【０５２７】
ＣＫ１８及びガレクチン−３免疫組織化学：標準的手順を用いて市販のＣＫ１８及びガレクチン−３抗体を適用する。簡単に言えば、パラフィン包埋切片をキシレンで脱パラフィン化し、段階的エタノール系列で再水和させた後、沸騰トリス−ＥＧＴＡ緩衝液（ｐＨ９）中で、又はプロテイナーゼＫ処理によって抗原を回復させる。全てのステップ間において切片を洗浄緩衝液（ＴＢＳ＋Ｔｗｅｅｎ  ２０、ＴＢＳ−Ｔ）でリンスする。内因性ペルオキシダーゼ活性を１％Ｈ２Ｏ２でクエンチし、続いて、５％正常ブタ血清、１％ウシ血清アルブミン、及び０．２％Ｔｗｅｅｎ  ２０を含有する溶液で血清をブロックする。次に切片を、血清ブロック溶液中に希釈した一次抗体と共に１時間インキュベートし、続いて二次抗体と共にインキュベートする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ＋ＨＲＰ共役ポリマーシステム（Ｄａｋｏ）を使用して抗体シグナルを増幅し、ＤＡＢ溶液で可視化すると、マクロファージの個別的な褐色の染色が生じる。
【０５２８】
最後に、画像解析のため、全てのスライドをＡｐｅｒｉｏ  Ｓｃａｎｓｃｏｐｅ  ＡＴスライドスキャナにおいて２０倍対物レンズ下でデジタル化する。
【０５２９】
化学：肝臓ヒドロキシプロリン含有量
５０ｍｇホルマリン固定肝組織を５００μｌの水中でホモジナイズする。５００μｌの濃塩酸を添加し、試料を１２０℃で３時間加水分解する。上清を９６ウェルプレートに移し、ウェルを一晩蒸発乾固させる。コラーゲンの酸加水分解（ａｃｉｄ  ｈｙｄｒｏｌｙｘｉｘ）によるヒドロキシプロリン残基の比色定量（カタログ番号ＭＡＫ００８、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ）によって肝臓の総コラーゲン含有量を計測する。
【０５３０】
生化学：肝臓トリグリセリド及びコレステロール含有量
製造者の指示に従い市販のキットと共に自動分析器Ｃｏｂａｓ  Ｃ−１１１（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、ドイツ）を使用して、肝ホモジネートのトリグリセリド及びコレステロール含有量を単一測定で計測する。
【０５３１】
データ、報告、及び統計学的判定
結果は、特に指定されない限り、平均値±ＳＥＭ（平均値の標準誤差）として提供される。ＬＥＡＮ−ＣＨＯＷ対照とＤＩＯ−ＮＡＳＨ媒体との比較については、スチューデントの対応のないｔ検定又は二元配置ＡＮＯＶＡを用いてデータの統計学的判定を実施する。ＤＩＯ−ＮＡＳＨ群の比較については、適切な場合には一元配置及び二元配置ＡＮＯＶＡが適用されている。統計的有意性がある場合に事後分析（ダネット／ボンフェローニ）を実施する（ｐ＜０．０５を有意と見なす）。
【０５３２】
結果
試験結果は図１及び図２に示す：
図１は、媒体を投与した対照群（Ａ）と比較した、ダパグリフロジン（Ｂ）、Ｅｐａｎｏｖａ（Ｃ）、イプラグリフロジン（Ｅ）、カナグリフロジン（Ｇ）単独並びにＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジン（Ｄ）、イプラグリフロジン（Ｆ）及びカナグリフロジン（Ｈ）との併用がＮＡＦＬＤ活動性スコアに及ぼす効果を示す。統計的分析はクラスカル・ワリスのノンパラメトリックＡＮＯＶＡによって行い、続いて事後検定で対照群を他の群と比較した。ｐ値＜０．０５を有意と見なした。クラスカル・ワリス検定のｐ値は＜０．０１であったが、事後検定は有意でなかった。
【０５３３】
図２は、媒体を投与した対照群（Ａ）と比較した、ダパグリフロジン（Ｂ）、Ｅｐａｎｏｖａ（Ｃ）、イプラグリフロジン（Ｅ）、カナグリフロジン（Ｇ）単独並びにＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジン（Ｄ）、イプラグリフロジン（Ｆ）及びカナグリフロジン（Ｈ）との併用が線維化ステージに及ぼす効果を示す。統計的分析はクラスカル・ワリスのノンパラメトリックＡＮＯＶＡによって行い、続いて事後検定で対照群を他の群と比較した。ｐ値＜０．０５を有意と見なした。クラスカル・ワリス検定のｐ値は有意でなかった（ｐ＝０．４）。
【０５３４】
結果の概要：
・  試験終了時点でＥｐａｎｏｖａ、ダパグリフロジン又は併用のいずれについても主要効果変数；ＮＡＦＬＤ活性スコア又は線維化ステージに対する効果はない。
・  ベースラインと試験終了時生検とを比較すると、Ｅｐａｎｏｖａ及び併用はＮＡＦＬＤ活動性スコアを低減した。
・  ベースラインと試験終了時生検とを比較すると、ダパグリフロジンは線維化を低減した。
【０５３５】
実施例４−前臨床試験３
以下に記載する実験計画に従い更なる前臨床マウス試験を実施した：
【０５３６】
実験計画
モデル：ＶＣＵ（バージニア・コモンウェルス大学（Ｖｉｒｇｉｎｉａ  Ｃｏｍｍｅｎｗｅａｌｔｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ））のＮＡＳＨマウスモデル；薬物治療開始前に高脂肪、コレステロール、フルクトース及びグルコース食を１６週間与えた近交系Ｃ５７ｂＩ６Ｊ／×１２９ＳＩ／ＳｖｌｍＪ。
治療：薬物は毎日強制経口投与する。強制経口投与量は３ｍＬ／Ｋｇを超えない。媒体はオリーブ油及び水である。Ｅｐａｎｏｖａ及びダパグリフロジンは毎日１つのシリンジで強制経口投与する。
設計：
導入：１６週間の高脂肪、コレステロール、フルクトース及びグルコース食、１週間の媒体強制経口投与。
Ｔ＝０週：マウスを体重に基づきマッチングさせる。マウスを１２匹の動物の４群に分ける。１週間の媒体強制経口投与の後、４週間の積極的治療を開始。
【０５３７】
【表１２】
2020147585.tif 000014
【０５３８】
【表１３】
2020147585.tif 000015
【０５３９】
血漿分析：
ａ）肝臓パネル（ＡＬＴ及びＡＳＴ、ＡＬＰ）
ｂ）脂質パネル（総コレステロール及びトリグリセリド）
ｃ）血漿ＰＫ：全血漿脂肪酸組成値及びダパグリフロジン値
ｄ）グルコース及びインスリン
ｅ）炎症パラメータ及び酸化的ストレスバイオマーカー
【０５４０】
結果
試験結果は図３及び図４に示す：
図３：Ｅｐａｎｏｖａ（Ｅｐａ）、ダパグリフロジン（Ｄａｐａ）及びＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用（Ｅｐａ＋Ｄａｐａ）が、脂肪変性（Ａ）、炎症（Ｂ）、肝細胞膨化（Ｃ）の組織学的評価及びＮＡＦＬＤ活動性スコアとして与えられるこれらの評価の合計（Ｄ）に及ぼす効果。ｐ値＜０．０５を有意と見なした。＊ｐ＜０．０５対対照
【０５４１】
図４：Ｅｐａｎｏｖａ（Ｅｐａ）、ダパグリフロジン（Ｄａｐａ）及びＥｐａｎｏｖａとダパグリフロジンとの併用（Ｅｐａ＋Ｄａｐａ）が線維化ステージの組織学的評価に及ぼす効果。
ｐ値＜０．０５を有意と見なした。＊ｐ＜０．０５対対照
【０５４２】
結果の概要：
・  ＥｐａｎｏｖａはＮＡＦＬＤ活動性スコアを低減し、脂肪変性に有意な効果があり、且つ肝細胞膨化に効果を示す傾向があった。
・  Ｅｐａｎｏｖａは線維化ステージを低減した。
・  ダパグリフロジン単独は効果がなかった。
・  ダパグリフロジンはＥｐａｎｏｖａ単独に対する上乗せ効果を有しなかった。
【０５４３】
本開示の一部の態様には、以下が含まれる：
１．ＳＧＬＴ−２阻害薬とオメガ３脂肪酸組成物（ここでオメガ３脂肪酸組成物は、酸、エステル、トリグリセリド、リン脂質又は塩として存在し得る１つ以上のオメガ３脂肪酸を含む）との併用。
２．オメガ３脂肪酸組成物が、ＯＭ３−ＣＡ製剤、例えばＥｐａｎｏｖａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される、態様１に記載の併用。
３．ＳＧＬＴ−２阻害薬が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される、態様２に記載の併用。
４．ＳＧＬＴ−２阻害薬がダパグリフロジンである、態様３に記載の併用。
５．オメガ３脂肪酸組成物が、ＯＭ３−ＥＥ製剤、例えばＬｏｖａｚａ（登録商標）又はＯｍｔｒｙｇ（登録商標）又はこれらのいずれかの生物学的同等品として提供される、態様１に記載の併用。
６．オメガ３脂肪酸組成物が、イコサペントエチル製剤、例えばＶａｓｃｅｐａ（登録商標）又はその生物学的同等品として提供される、態様１に記載の併用。
７．ＳＧＬＴ−２阻害薬が、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、イプラグリフロジン及びエンパグリフロジンから選択される、態様６に記載の併用。
８．ＳＧＬＴ−２阻害薬がダパグリフロジンである、態様７に記載の併用。
９．ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療方法であって、かかる治療を必要としている温血動物に、態様１〜８のいずれか一つに記載の併用の有効用量を投与するステップを含む方法。
１０．医薬として使用するための、態様１〜８のいずれか一つに記載の併用。
１１．ＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用医薬として使用するための、態様１〜８のいずれか一つに記載の併用。
１２．ＩＩ型糖尿病に罹患していると診断されたヒトにおけるＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用の、態様１１に記載の併用。
１３．膵外分泌機能不全を有すると診断されたヒトにおけるＮＡＦＬＤ及び／又はＮＡＳＨの治療用の、態様１１又は１２に記載の併用。
【図１】
2020147585.tif 000016
【図２】
2020147585.tif 000017
【図３】
2020147585.tif 000018
【図４】
2020147585.tif 000019