(57)【要約】      （修正有）【課題】Ape1媒介疾患を処置するための化合物の提供。【解決手段】下式で表される化合物またはその薬学上許容可能な塩。2020063255.tif 000016（式中、RAは、それぞれ無関係に、Ｈおよびアルコキシから選ばれる二つの置換基を表し、そこで、ＨはRAの両方ではなく、またはRAは、随意に置換される縮合アリール環を表し、Rは、Ｈまたはハロ、またはアルキル、アルコキシ等であり、Xは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、およびYはＮ(R1)２またはＮR2ＯR2であり、そこでR1は、アルキル等であり、またはR1の双方は、随意に置換された複素環を形成するために付加される窒素と一緒にされ、R2は、Ｈ、アルキル等であり、またはR2の双方は、随意に置換された複素環を形成するために付加されるＮおよびＯと一緒にされる)【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の式
【化１】
2020063255.tif 000015
式中、
RAは、それぞれ無関係に、水素およびアルコキシからなる群より選ばれる二つの置換基
を表し、そこでは水素はRAの両方ではなく、または
RAは、随意に置換される縮合アリール環を表し、
Rは、水素またはハロ、またはアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシシクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ
、アルキルチオ、ヘテロアルキルチオシクロアルキルチオ、またはシクロヘテロアルキル
チオであり、それらの各々は随意に置換され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、それらの各々は随意に
置換され、および
YはN(R1)2またはNR2OR2であり、そこでは各R1は、無関係に、アルキルヘテロアルキル
、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキルからなる群より選ばれ、それらの各々は
随意に置換され、またはR1の双方は、随意に置換された複素環を形成するために付加され
る窒素と一緒にされ、そこでは各R2は、無関係に、水素、アルキルヘテロアルキル、シク
ロアルキル、およびシクロヘテロアルキルからなる群より選ばれ、それらの各々は随意に
置換され、およびプロドラッグ基であり、またはR2の双方は、随意に置換された複素環を
形成するために付加される窒素および酸素と一緒にされる
化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【請求項２】
各RAはアルコキシである、請求項1の化合物。
【請求項３】
RAは随意に置換されたベンゾを表す、請求項1の化合物。
【請求項４】
RAはベンゾを表す、請求項1の化合物。
【請求項５】
Rはアルキルまたはヘテロアルキルであり、それらの各々は随意に置換される、請求項1
の化合物。
【請求項６】
Rは随意に置換されたアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項７】
Rはアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項８】
Rはアルコキシである、請求項1の化合物。
【請求項９】
Rはアルキルチオである、請求項1の化合物。
【請求項１０】
Rはハロである、請求項1の化合物。
【請求項１１】
各R1は随意に置換されたアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１２】
各R1はアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１３】
1つのR1はポリヒドロキシアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１４】
R1の双方は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジノン、ピペ
リジノン、ピペラジノン、およびモルホリノンからなる群より選ばれる随意に置換された
複素環を形成するために付加される窒素と一緒にされる、請求項1の化合物。
【請求項１５】
R1の双方は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびピペリジノンからなる群よ
り選ばれる随意に置換された複素環を形成するために付加される窒素と一緒にされる、請
求項1の化合物。
【請求項１６】
少なくとも1つのR2は水素である、請求項1の化合物。
【請求項１７】
少なくとも1つのR2はアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１８】
R2の双方はアルキルである、請求項1の化合物。
【請求項１９】
R2の双方は、オキサゾリジン、オキサジン、オキサゼピン（oxazapine）、オキサゾリ
ジノン、オキサジノン、およびオキサゼピノン（oxazapinone）からなる群より選ばれる
随意に置換された複素環を形成するために付加される窒素および酸素と一緒にされる、請
求項1の化合物。
【請求項２０】
Xは随意に置換されたアルキレンである、請求項1乃至19のいずれか一項の化合物。
【請求項２１】
Xはエポキシアルキレンである、請求項1乃至19のいずれか一項の化合物。
【請求項２２】
Xは随意に置換されたアルケニレンである、請求項1乃至19のいずれか一項の化合物。
【請求項２３】
Xはアルキル置換されたアルケニレンである、請求項1乃至19のいずれか一項の化合物。
【請求項２４】
Xはアルキル置換されたエテニレンである、請求項1乃至19のいずれか一項の化合物。
【請求項２５】
請求項1乃至19のいずれか一項の一以上の化合物が含まれる、製薬上組成物。
【請求項２６】
さらに一以上の担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せが含まれる、請求
項25の組成物。
【請求項２７】
Ape1抑制に対応する病気を処置するための請求項1乃至19のいずれか一項の一以上の化
合物が含まれる、単位用量または単位剤形組成物。
【請求項２８】
宿主動物においてApe1抑制に対応する病気を処置するための方法であって、請求項1乃
至19のいずれか一項の一以上の化合物の治療上有効な量が含まれる組成物、または請求項
1乃至19のいずれか一項の一以上の化合物が含まれ、随意にさらに一以上の担体、希釈剤
、または賦形剤、またはそれらの組合せが含まれる製薬上組成物を、宿主動物に投与する
ステップを含む、方法。
【請求項２９】
Ape1抑制に対応する病気を処置するための薬の製造における、請求項1乃至26のいずれ
か一項の一以上の化合物または組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の相互参照】
【０００１】
この出願は、合衆国法典第35巻（35 U.S.C）米国特許法第119条（e）に基づき、2011年
5月26日付け出願の合衆国仮出願番号第61/490141号による優先権を主張し、それをここに
参照することによって明示的に組み込む。
【技術分野】
【０００２】
ここに記載される発明は、Ape1媒介疾患を処置するための化合物および組成物に関係す
る。特に、ここに説明する発明は、Ape1媒介疾患を治療するためのキノン化合物およびそ
れらを含有する製薬上組成物に関連する。
【０００３】
背景および発明の概略
【０００４】
脱プリン/脱ピリミジン部位エンドヌクレアーゼ（Ape1）は、また、酸化還元エフェク
ター因子（Ref-1）としても知られ（以下、Ape1/Ref-1またはApe1と称し）、二元的役割
を有する酵素である。そのDNA塩基除去修復（BER）活性に加え、Ape1/Ref-1はまた、転写
因子を活性な還元状態に維持する酸化還元エフェクターとしても機能する。
【０００５】
Ape1/Ref-1は、たとえば、HIF-1α、NFκβ、AP-1およびp53、ならびに他の既知および
未知のもののようないくつかの転写因子のDNA結合活性を刺激することが示されており、
これらは伝えられているところでは、腫瘍生存および進行に関係する〔Evans（エバンス
）ら、Mutat Res（ミューテイション・リサーチ）、2000、461、83〕。Ape1/Ref-1の発現
は、胸（乳房）、頸部（子宮頸部）、生殖（胚）細胞腫瘍、成体およびペディアトリック
（小児）の神経膠腫、骨肉腫、横紋筋肉腫、非小細胞（性肺）癌、および多発（性）骨髄
腫を含め、さまざまな癌において変化することが示されている〔Puglisi（プリージ）ら
、Oncol Rep（オンコロジー・レポーツ）、2002、9、11；Thomson（トムソン）ら、Am J 
Pediatr Hematol Oncol（ジ・アメリカン・ジャーナル・オブ・ペディアトリック・ヘマ
トロジー/オンコロジー）、2001、23、234；Roberston（ロバーストン）ら、Cancer Res
（キャンサー・リサーチ）、2001、61、2220；Puglisiら、Anticancer Res（アンチキャ
ンサー・リサーチ）、2001、21、4041；Koukourakis（コウコウラキス）ら、Int J Radia
t Oncol Biol Phys（インターナショナル・ジャーナル・オブ・ラジエーション・オンコ
ロジー、バイオロジー、フィジックス）、2001、50、27；Kakolyris（カコリリス）ら、B
r J Cancer（ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー）、1998、77、1169；Bobo
la（ボボラ）ら、Clin Cancer Res（クリニカル・キャンサー・リサーチ：アン・オフィ
シャル・ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・アソシエーション・フォー・キャンサー・
リサーチ）、2001、7、3510〕。また、高度なApe1/Ref-1の発現は、化学放射線療法のた
めの不良転帰（poor outcome）、不十分な完全寛解（完全奏効）率、より一層短いローカ
ル再発無症状期（shorter local relapse-free interval）、より一層不十分な生存、お
よび高い血管形成と関連している（Koukourakisら、Int J Radiat Oncol Biol Phys、200
1、50、27；Kakolyrisら、Br J Cancer、1998、77、1169；Bobolaら、Clin Cancer Res、
2001、7、3510）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
血管形成は癌の増殖および転移の重要な構成要素である。癌性腫瘍の部位での新たな血
管の形成は、血流に入り、そして体の他の部分に広がる腫瘍細胞についての加速された腫
瘍増殖および拡張のための栄養源ならびに経路を提供する。このように、血管形成の効果
的抑制は、癌の増殖および拡散を遅らせるか、または防止するための有用なメカニズムで
ある。Ape1/Ref-1活性での増加は血管形成と関連している。血管内皮（細胞）増殖因子（
VEGF）は、脈管形成および血管形成の双方に関与する重要なシグナル伝達タンパク質であ
る。Ape1/Ref-1は、血管内皮（細胞）増殖因子（VEGF）遺伝子の低酸素応答エレメント上
に形成される低酸素誘導転写複合体の構成要素である〔Ziel（ヅィエル）ら、Faseb J（F
ASEB・ジャーナル：オフィシャル・パブリケーション・オブ・ザ・フェデレーション・オ
ブ・アメリカン・ソサエティーズ・フォー・エクスペリメンタル・バイオロジー）、2004
、18、986〕。
【０００７】
癌に加えて、変化した血管形成は、数ある中で、循環器（心血管）疾患、慢性炎症性疾
患、関節リウマチ、糖尿病性網膜症、変性性黄斑症、水晶体後線維増殖症、特発性肺線維
症、急性成体呼吸窮迫症候群、喘息、子宮内膜症、乾癬、ケロイド、および全身性硬化症
に関連する病的状態の一因となる。血管形成の抑制は、変化した血管形成を伴う病気の改
善または予防のための望ましい臨床転帰である。
【０００８】
その役割を考慮すれば、酸化還元部位は、病理において受け入れられるように見え、そ
の部位によって媒介される病気を処置するため、化合物および組成物が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
第二級アミドまたはアシルヒドロキシルアミンの側鎖を含むキノン化合物が、Ape1の酸
化還元機能の有力なインヒビターであり、そして従ってApe1によって媒介される癌、およ
び他の病気において有用であることが発見された。
【００１０】
本発明の一つの例証となる具体化において、以下の式の化合物がここに記載され、すな
わち
【化１】
2020063255.tif 000002
の化合物であり、またはその製薬上許容可能な塩、水和物、溶媒和物、または形態学上の
形式であり、
式中、
RAは、それぞれ無関係に、水素およびアルコキシから選ばれる二つの置換基を表し、そ
こでは水素はRAの両方ではなく、または
RAは、随意に置換される縮合アリール環を表し、
Rは、水素またはハロ、またはアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシシクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ
、アルキルチオ、ヘテロアルキルチオシクロアルキルチオ、またはシクロヘテロアルキル
チオであり、それらの各々は随意に置換され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、それらの各々は随意に
置換され、および
YはN(R1)2またはNR2OR2であり、そこでは各R1は、無関係に、アルキルヘテロアルキル
、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキルからなる群より選ばれ、それらの各々は
随意に置換され、またはR1の双方は、随意に置換された複素環を形成するために付加され
る窒素と一緒にされ、そこでは各R2は、無関係に、水素、アルキルヘテロアルキル、シク
ロアルキル、およびシクロヘテロアルキルからなる群より選ばれ、それらの各々は随意に
置換され、およびプロドラッグ基であり、またはR2の双方は、随意に置換された複素環を
形成するために付加される窒素および酸素と一緒にされる。
【００１１】
その他に、先の化合物の種々の類型（ジーナス）および亜類型（サブジーナス）がここ
に記載される。そのような類型および亜類型は、基RA、R、X、Y、R1、およびR2の様々な
代わりの実施形態によって例証的に規定される。したがって、各々のRA、R、X、Y、R1、
およびR2の種々の類型および亜類型のすべての可能な組合せは、ここに記載され、そして
本発明の化合物のそのような追加の例証となる実施形態を表していると理解すべきである
。さらに、これらの化合物のそのような追加の例証的な実施形態の各々が、ここに記載さ
れる組成物、方法、および/または使用のいずれかにおいて用いることができることが理
解されるべきである。
【００１２】
別の実施形態では、化合物の一つまたはそれよりも多くを含有する製薬上の組成物が、
ここに記載される。1つの見地において、組成物は、癌、またはApe1によって媒介される
他の病気を有する受動体を処置するための一つまたはそれよりも多くの化合物の治療上有
効な量を含有する。組成物としては、制限されないが、他の治療上活性な化合物、および
/または一つまたはそれよりも多くの担体、希釈剤、賦形剤、およびその他同種類のもの
などを含め、他の成分および/または原材料を含むことができると理解されるべきである
。別の実施形態において、癌、またはApe1によって媒介される他の病気を有する受動体を
処置するための化合物および製薬上組成物を使用するための方法もまた、ここに記載され
る。一つの見地では、これらの方法には、ここに記載される化合物および/または組成物
の一つまたはそれよりも多くを、癌、またはApe1によって媒介される他の病気を有する受
動体に投与するステップが含まれる。別の見地では、これらの方法には、ここに記載され
る一つまたはそれよりも多くの化合物および/または組成物の治療上有効な量を、癌、ま
たはApe1によって媒介される他の病気を有する受動体を処置するために投与することが含
まれる。別の実施形態において、癌、またはApe1によって媒介される他の病気を有する受
動体を処置するために、薬の製造におけるそれらの化合物および組成物の使用もまた、こ
こに記載される。一つの見地では、薬は、癌、またはApe1によって媒介される他の病気を
有する受動体を処置するために、一つまたはそれよりも多く（一以上）の化合物および/
または組成物の治療上有効な量を含む。
【００１３】
ここに記載される化合物は、単独でか、または同一または異なる作用の様式によって治
療上有効でありうるそれらの化合物を含め、Ape1によって媒介される病気を処置するため
に、有用な他の化合物と組み合わせて用いうることがここで理解される。加えて、ここに
記載される化合物は、Ape1によって媒介される病気の他の症状を処置するために投与され
る他の化合物と組み合わせて用いうることがここで理解される。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】移植膵臓腫瘍の減少において、ここに記載した化合物6aの有効性を、未処置コントロールと比較して示す。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
詳細な記載
本発明のいくつかの例証となる実施形態は、次の列挙した項目によって説明される。す
なわち、
１．次の式
【化２】
2020063255.tif 000003
式中、
RAは、それぞれ無関係に、水素およびアルコキシからなる群より選ばれる二つの置換基
を表し、そこでは水素はRAの両方ではなく、または
RAは、随意に置換される縮合アリール環を表し、
Rは、水素またはハロ、またはアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、シクロヘテ
ロアルキル、アルコキシ、ヘテロアルコキシシクロアルコキシ、シクロヘテロアルコキシ
、アルキルチオ、ヘテロアルキルチオシクロアルキルチオ、またはシクロヘテロアルキル
チオであり、それらの各々は随意に置換され、
Xは、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、それらの各々は随意に
置換され、および
YはN(R1)2またはNR2OR2であり、そこでは各R1は、無関係に、アルキルヘテロアルキル
、シクロアルキル、およびシクロヘテロアルキルからなる群より選ばれ、それらの各々は
随意に置換され、またはR1の双方は、随意に置換された複素環を形成するために付加され
る窒素と一緒にされ、そこでは各R2は、無関係に、水素、アルキルヘテロアルキル、シク
ロアルキル、およびシクロヘテロアルキルからなる群より選ばれ、それらの各々は随意に
置換され、およびプロドラッグ基であり、またはR2の双方は、随意に置換された複素環を
形成するために付加される窒素および酸素と一緒にされる
化合物またはその薬学上許容可能な塩。
【００１６】
２．各RAはアルコキシである、項1に関係する化合物。
３．各RAはメトキシである、項1または２に関係する化合物。
４．RAは随意に置換されたベンゾを表す、項1に関係する化合物。
５．RAはベンゾを表す、項1に関係する化合物。
６．Rは、水素またはハロ、またはアルキル、ヘテロアルキルシクロアルキル、または
シクロヘテロアルキルで、それらの各々は随意に置換される、先行する項のいずれか一項
に関係する化合物。
７．Rはアルキルまたはヘテロアルキルであり、それらの各々は随意に置換される、先
行する項のいずれか一項に関係する化合物。
８．Rは随意に置換されたアルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合
物。
９．Rはアルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
１０．Rはメチルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
１１．Rはアルコキシである、項1乃至8のいずれか一項に関係する化合物。
１２．Rはメトキシである、項1乃至8のいずれか一項または項11に関係する化合物。
１３．Rはアルキルチオである、項1乃至8のいずれか一項に関係する化合物。
１４．Rはメチルチオである、項1乃至8のいずれか一項または項13に関係する化合物。
１５．Rはハロである、項1乃至8のいずれか一項に関係する化合物。
１６．Xは随意に置換されたアルキレンである、先行する項のいずれか一項に関係する
化合物。
１７．Xはエポキシアルキレンである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
１８．Xは随意に置換されたアルケニレンである、先行する項のいずれか一項に関係す
る化合物。
１９．Xはアルキル置換されたアルケニレンである、先行する項のいずれか一項に関係
する化合物。
２０．Xは随意に置換された(E)-アルケニレンである、先行する項のいずれか一項に関
係する化合物。
２１．Xはアルキル置換された(E)-アルケニレンである、先行する項のいずれか一項に
関係する化合物。
２２．Xはアルキル置換されたエテニレンである、先行する項のいずれか一項に関係す
る化合物。
２３．XはCHCRXであり、およびRXはC1-C10アルキルである、先行する項のいずれか一項
に関係する化合物。
２４．RXはC1-C9アルキルである、先行する項のいずれか一項にに関係する化合物。
２５．RXはC9アルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
２６．RXはn-ノニルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
２７．RXはC1-C6アルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
２８．RXはC1-C4アルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
２９．RXはC3-C4アルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
３０．RXはメチルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
３１．各R1は随意に置換されたアルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する
化合物。
３２．各R1はアルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
３３．各R1はメチルである、先行する項のいずれか一項に関係する化合物。
３４．少なくとも1つのR1はヒドロキシアルキルである、項1乃至31のいずれか一項に関
係する化合物。
３５．一つのR1はヒドロキシアルキルである、項1乃至31のいずれか一項または項34に
関係する化合物。
３６．少なくとも1つのR1はポリヒドロキシアルキルである、項1乃至31のいずれか一項
に関係する化合物。
３７．一つのR1はポリヒドロキシアルキルである、項1乃至31のいずれか一項または項3
6に関係する化合物。
３８．一つのR1はペンタヒドロキシヘキシルである、項1乃至31、36のいずれか一項、
または項37に関係する化合物。
３９．R1の双方は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジノン
、ピペリジノン、ピペラジノン、およびモルホリノンからなる群より選ばれる随意に置換
された複素環を形成するために付加される窒素と一緒にされる、項1乃至30のいずれか一
項に関係する化合物。
４０．R1の双方は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、およびピペリジノンからな
る群より選ばれる随意に置換された複素環を形成するために付加される窒素と一緒にされ
る、項1乃至30のいずれか一項または項39に関係する化合物。
４１．R1の双方は、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジノン
、ピペリジノン、ピペラジノン、およびモルホリノンからなる群より選ばれるアルキル置
換された複素環を形成するために付加する窒素と一緒にされる、項1乃至30、39のいずれ
か一項または項40に関係する化合物。
４２．R1の双方は、アルキル置換されたピペラジンを形成するために付加される窒素と
一緒にされる、項1乃至30、または項39乃至41のいずれか一項に関係する化合物。
４３．少なくとも一つのR2は水素である、先行する項のいずれか一項に関係する化合物
。
４４．少なくとも一つのR2は随意に置換されたアルキルである、先行する項のいずれか
一項に関係する化合物。
４５．少なくとも一つのR2はアルキルである、先行する項のいずれか一項に関係する化
合物。
４６．R2の双方はアルキルである、項1乃至42、44のいずれか一項、または項45に関係
する化合物。
４７．R2の双方ではメチルである、項1乃至42、または項44乃至46のいずれか一項に関
係する化合物。
４８．R2の双方は、オキサゾリジン、オキサジン、オキサゼピン（oxazapine）、オキ
サゾリジノン、オキサジノン、およびオキサゼピノン（oxazapinone）からなる群より選
ばれる随意に置換された複素環を形成するために付加される窒素および酸素と一緒にされ
る、項1乃至42のいずれか一項に関係する化合物。
４９．R2の双方は、オキサゾリジン、オキサジン、およびオキサゼピンからなる群より
選ばれる随意に置換された複素環を形成するために付加される窒素および酸素と一緒にさ
れる、項1乃至42のいずれか一項、または項48に関係する化合物。
５０．項1乃至49のいずれか一項の一以上の化合物が含まれる、製薬上組成物。
５１．Ape1抑制に対応する病気を処置するために項1乃至49のいずれか一項の一以上の
化合物が含まれる、単位用量または単位剤形組成物。
５２．さらに一以上の担体、希釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せを含む、項
50または51の組成物、または単位用量、または単位剤形。
５３．宿主動物においてApe1抑制に対応する病気を処置するための方法であって、請求
項1乃至19のいずれか一項の一以上の化合物の治療上有効な量が含まれる組成物、または
請求項1乃至19のいずれか一項の一以上の化合物を含み、随意にさらに一以上の担体、希
釈剤、または賦形剤、またはそれらの組合せが含まれる製薬上組成物を、宿主動物に投与
するステップを含む、方法。
５４．宿主動物はヒトである、項５３の方法。
５５．Ape1抑制に対応する病気を処置するための薬の製造における、項1乃至52のいず
れか一項の一以上の化合物または組成物の使用。
５６．Ape1抑制に対応する病気を処置するための、項1乃至52のいずれか一項の化合物
または組成物。
【００１７】
前述の項目の集合を列挙することで、特長のすべての可能な組合せ、およびすべての可
能な亜類型およびサブコンビネーション（組み合わされる各要素）が記載されることを理
解すべきである。たとえば、RAをアルコキシに制限するとき、Rは、アルキルまたはヘテ
ロアルキルで、それらの各々が随意に置換されるものに、または代わりに、随意に置換さ
れたアルキルに、または代わりに、アルキルチオ、およびその他に制限されうることが理
解される。同様に、Xをアルキル置換されたエテニレンに制限するとき、RXは、n-ノニル
に、または代わりに、C3-C4アルキルに、または代わりに、メチル、およびその他に、制
限されてよい。同様に、RAをベンゾに制限するとき、Xはアルキル置換されたエテニレン
に制限されてもよく、およびR1はアルキルに制限されてもよく、または代わりに、Xはア
ルキル置換された(E)-アルケニレンに制限されてよく、およびR1はポリヒドロキシアルキ
ルに制限されてよく、または代わりに、XはCHCRXに制限されてよく、ここではRXはC1-C10
アルキルであり、およびR1はメチル、およびその他に制限されてもよい。他の組合せ、亜
類型およびサブコンビネーションはまた、それらの項目の集合によっても説明される。
【００１８】
前述の、および次の実施形態の各々において、それらの式には、それらの化合物のすべ
ての製薬上許容可能な塩のみならず、またそれらの化合物の式のありとあらゆる水和物お
よび/または溶媒和物が含まれると理解されるべきである。一定の官能基で、たとえば、
ヒドロキシ、アミノ、およびその他同種類の基のようなものは、化合物の種々の物理的形
態において、水および/または種々の溶媒との複合体および/または配位化合物を形成する
ことが理解される。したがって、上記の式には、それらの種々の水和物および/または溶
媒和物を含み、およびそれらを表すと理解されるべきである。前述のおよび以下の実施形
態の各々において、それらの式が、各々の可能な異性体で、たとえば、立体異性体および
幾何異性体類のようなものを、個々にまたありとあらゆる可能な混合物における双方で含
み、そしてそれを表すことも理解されるべきである。前述の、および次の実施形態の各々
では、それらの式が、化合物の任意の、およびすべての結晶性形状、部分的結晶性形状、
および非結晶質（non crystalline）および/または非晶形（アモルファス形）を含み、お
よびそれを表すことも理解されるべきである。
【００１９】
例証となる誘導体は、制限されないが、ここに記載される化合物から合成することによ
り調製することができるそれらの化合物、ならびにここに記載されるものと同様の方法に
おいて調製することができるが、出発物質の選定において異なるそれらの化合物の双方が
含まれる。このような誘導体が、ここに記載される化合物のプロドラッグ、ここに記載さ
れる他の化合物の調製に使用される化合物を含め、一以上の保護または保護基が含まれる
ここに記載される化合物を含んでもよいことを理解すべきである。
【００２０】
ここに記載する化合物は、一以上のキラル中心を含んでよく、またはそうでなければ複
数の立体異性体として存在することが可能でありうる。一つの実施形態においては、ここ
に記載される発明が、任意の特定の立体化学（sterochemical）の必要条件に制限される
ものではなく、そしてそれらが含まれる化合物、および組成物、方法、用途、および薬が
光学的に純粋であってよく、またはラセミ体および鏡像（異性）体の他の混合物、ジアス
テレオマーの他の混合物、およびその他同種類のものを含め、任意のさまざまな立体異性
体の混合物であることができると理解されるべきである。また、このような立体異性体の
混合物は、一以上のキラル中心での単一の立体化学的配置を含んでよく、その一方で一以
上の他のキラル中心での立体化学配置の混合物が含まれることも理解すべきである。
【００２１】
同様に、ここに記載される化合物は、幾何学的中心で、たとえば、シス、トランス、E
、およびZの二重結合などのようなものを含むことができる。別の実施形態では、ここに
記載される発明は、いかなる特定の幾何異性体の必要条件にも制限されず、およびそれら
を含む化合物、および組成物、方法、用途、および薬が、純粋であってよく、または任意
のさまざまな幾何異性体の混合物でよいことが理解されるべきである。また、そのような
幾何異性体の混合物は、一以上の二重結合での単一配置を含んでよく、その一方で一以上
の他の二重結合での幾何の混合物を含んでよいことも理解すべきである。
【００２２】
ここで用いるように、用語「アルキル」には、炭素原子の鎖が含まれ、それは随意に分
枝される。ここに用いるように、用語「アルケニル」および「アルキニル」には、炭素原
子の鎖が含まれ、それは随意に分枝され、およびそれぞれ少なくとも一つの二重結合また
は三重結合を含む。また、アルキニルが、一以上の二重結合を含んでよいことは理解すべ
きである。さらに、一定の実施形態では、アルキルが、有利には、C1-C24、C1-C12、C1-C
8、C1-C6、およびC1-C4を含め、限られた長さのものであることは理解されるべきである
。さらに、一定の実施形態では、アルケニルおよび/またはアルキニルが各々、有利には
、C2-C24、C2-C12、C2-C8、C2-C6、およびC2-C4を含め、限られた長さのものでよいこと
を理解すべきである。ここでは、より一層短いアルキル、アルケニル、および/またはア
ルキニル基が、より一層少ない親油性を化合物に対して付加することができ、そして従っ
て異なる薬物動態学的挙動を有することが理解される。例証となるアルキル基は、制限さ
れないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブ
チル、tert-ブチル、ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチルおよびその他同種類のものなどである。
【００２３】
ここで用いるように、用語「シクロアルキル」には、炭素原子の鎖が含まれ、それは随
意に分枝され、そこは環部分での鎖の少なくともある部分である。シクロアルキルアルキ
ルがシクロアルキルのサブセット（部分集合）であることは理解すべきである。シクロア
ルキルが多環式であってもよいことが理解されるべきである。例証となるシクロアルキル
としては、制限されないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、2-メチ
ルシクロプロピル、シクロペンチルエト-2-（cyclopentyleth-2-）イル、アダマンチル、
およびその他同種類のものなどが含まれる。ここで用いるように、用語「シクロアルケニ
ル」は、炭素原子の鎖を含み、それは随意に分枝され、および少なくとも一つの二重結合
を含み、そこは環部分での鎖の少なくともある部分である。一以上の二重結合がシクロア
ルケニルの環状部分および/またはシクロアルケニルの非環状部分であってよいことが理
解されるべきである。シクロアルケニルアルキルおよびシクロアルキルアルケニルは各々
、シクロアルケニルのサブセットであることが理解されるべきである。シクロアルキルが
多環式であってもよいことは理解されるべきである。例証となるシクロアルケニルには、
制限されないが、シクロペンテニル、シクロヘキシルエテン-2-イル、シクロヘプテニル
プロペニル、およびその他同種類のものなどが含まれる。さらに、鎖形成性（chain form
ing）シクロアルキルおよび/またはシクロアルケニルが、有利には、C3-C24、C3-C12、C3
-C8、C3-C6、およびC5-C6を含め、限られた長さのものであることが理解されるべきであ
る。ここでは、より一層短いアルキルおよび/またはアルケニル鎖形成性シクロアルキル
および/またはシクロアルケニルが、それぞれ、より一層少ない親油性を化合物に対して
付加することができ、そして従って異なる薬物動態学的挙動を有することが理解される。
【００２４】
ここで用いるように、用語「ヘテロアルキル」には、炭素および少なくとも一つのヘテ
ロ原子の双方を含む原子の鎖が含まれ、そして随意に分枝される。例証となるヘテロ原子
には、窒素、酸素、およびイオウが含まれる。一定の変形物において、例証となるヘテロ
原子にはまた、リン、およびセレンが含まれる。ここで用いるように、用語「シクロヘテ
ロアルキル」は、ヘテロシクリルおよび複素環が含まれ、炭素および少なくとも一つのヘ
テロ原子の双方を含む原子の鎖、たとえば、ヘテロアルキルなどのようなものが包含され
、そして随意に分枝され、そこでは鎖の少なくとも一部分が環状である。例証となるヘテ
ロ原子は、窒素、酸素、およびイオウが含まれる。一定の変形物において、例証となるヘ
テロ原子は、リン、およびセレンを包含する。例証となるシクロヘテロアルキルは、制限
されないが、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル
、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、キヌクリジニル、およびその他同種
類のものなどを包含する。
【００２５】
ここで用いるように、用語「アリール」には、単環式および多環式の芳香族カルボサイ
クリック族（芳香族炭素環式基）が含まれ、それらの各々は随意に置換されうる。ここに
記載する例証となる芳香族カルボサイクリック族には、制限はないが、フェニル、ナフチ
ル、およびその他同種類のものなどが含まれる。ここで用いるように、用語「ヘテロアリ
ール」には、芳香族複素環基が含まれ、それらの各々は随意に置換されうる。例証となる
芳香族複素環基としては、制限されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ト
リアジニル、テトラジニル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、チエニル、ピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオ
キサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、および
その他同種類のものなどが含まれる。
【００２６】
ここで用いるように、用語「アミノ」には、基NH2、アルキルアミノ、およびジアルキ
ルアミノが含まれ、そこではジアルキルアミノにおける二つのアルキル基は、同一または
異なっていてもよく、すなわち、アルキルアルキルアミノでありうる。例証的に、アミノ
には、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、およびその
他同種類のものが含まれる。加えて、アミノを修飾するか、またはそれが別の用語で、た
とえば、アミノアルキル、またはアシルアミノのようなものによって修飾されるとき、用
語アミノの上記の変形物がそれらの中に含まれることが理解されるべきである。実例とし
て、アミノアルキルには、H2N-アルキル、メチルアミノアルキル、エチルアミノアルキル
、ジメチルアミノアルキル、メチルエチルアミノアルキル、およびその他同種類のものな
どが含まれる。実例として、アシルアミノには、アシルメチルアミノ、アシルエチルアミ
ノ、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【００２７】
ここで用いるように、用語「アミノおよびその誘導体」には、ここに記載されたような
アミノ、およびアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、ヘテロアルキニ
ルアミノ、ヘテロアルケニルアミノ、ヘテロアルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、
シクロアルケニルアミノ、シクロヘテロアルキルアミノ、シクロヘテロアルケニルアミノ
、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルケニルアミノ、アリールアル
キニルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ヘテロアリール
アルケニルアミノ、ヘテロアリールアルキニルアミノ、アシルアミノ、およびその他同種
類のものが含まれ、それらの各々は随意に置換される。用語「アミノ誘導体」にはまた、
尿素、カルバメート、およびその他同種類のものが含まれる。
【００２８】
ここで用いるように、用語「ヒドロキシおよびその誘導体」には、OH、およびアルキル
オキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、ヘテロアルケニ
ルオキシ、ヘテロアルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、
シクロヘテロアルキルオキシ、シクロヘテロアルケニルオキシ、アリールオキシ、アリー
ルアルキルオキシ、アリールアルケニルオキシ、アリールアルキニルオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロアリールアルケニルオキシ、ヘテロ
アリールアルキニルオキシ、アシルオキシ、およびその他同種類のものなどが含まれ、こ
れらの各々は随意に置換される。用語「ヒドロキシ誘導体」にはまた、カルバメート、お
よびその他同種類のものが含まれる。
【００２９】
ここで用いるように、用語「チオおよびその誘導体」には、SH、およびアルキルチオ、
アルケニルチオ、アルキニルチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアルケニルチオ、ヘテロ
アルキニルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニルチオ、シクロヘテロアルキルチ
オ、シクロヘテロアルケニルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールアル
ケニルチオ、アリールアルキニルチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールアルキルチ
オ、ヘテロアリールアルケニルチオ、ヘテロアリールアルキニルチオ、アシルチオ、およ
びその他同種類のものなどが含まれ、それらの各々は随意に置換される。用語「チオ誘導
体」にはまた、チオカーバメート、およびその他同種類のものが含まれる。
【００３０】
ここで用いるように、用語「アシル」には、ホルミル、およびアルキルカルボニル、ア
ルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアルケ
ニルカルボニル、ヘテロアルキニルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアル
ケニルカルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、シクロヘテロアルケニルカルボニ
ル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル
、アリールアルキニルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキル
カルボニル、ヘテロアリールアルケニルカルボニル、ヘテロアリールアルキニルカルボニ
ル、アシルカルボニル、およびその他同種類のものが含まれ、それらの各々は随意に置換
される。
【００３１】
ここで用いるように、用語「カルボキシラートおよびその誘導体」には、基CO2Hおよび
その塩、およびそれらのエステル類およびアミド類、およびCNが含まれる。
【００３２】
ここで用いるように、用語「スルホニルまたはその誘導体」には、SO3Hおよびその塩、
およびそれらのエステル類およびアミド類が含まれる。
【００３３】
ここで用いるように、用語「ヒドロキシルアミノおよびその誘導体」には、NHOH、およ
びアルキルオキシルNH、アルケニルオキシルNH、アルキニルオキシルNH、ヘテロアルキル
オキシルNH、ヘテロアルケニルオキシルNH、ヘテロアルキニルオキシルNH、シクロアルキ
ルオキシルNH、シクロアルケニルオキシルNH、シクロヘテロアルキルオキシルNH、シクロ
ヘテロアルケニルオキシルNH、アリールオキシルNH、アリールアルキルオキシルNH、アリ
ールアルケニルオキシルNH、アリールアルキニルオキシルNH、ヘテロアリールオキシルNH
、ヘテロアリールアルキルオキシルNH、ヘテロアリールアルケニルオキシルNH、ヘテロア
リールアルキニルオキシルNH、アシルオキシ、およびその他同種類のものなどが含まれ、
それらの各々は随意に置換される。
【００３４】
用語「随意に置換される」には、ここで用いるように、随意に置換されるラジカル上の
他の官能基での水素原子の交換が含まれる。そのような他の官能基には、制限はないが、
例証的には、アミノ、ヒドロキシル、ハロ、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロ
アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアリールアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびその
誘導体、カルボン酸およびその誘導体、およびその他同種類のものなどが含まれる。実例
として、アミノ、ヒドロキシル、チオール、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、
アリール、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリー
ルアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸の任意のものは
、随意に置換される。
【００３５】
ここで用いるように、用語「随意に置換されたアリール」および「随意に置換されたヘ
テロアリール」は、随意に置換されるアリールまたはヘテロアリール上の他の官能基での
水素原子の交換が包含される。そのような他の官能基としては、制限はないが、例証的に
、アミノ、ヒドロキシ、ハロ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリー
ル、アリールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアル
キル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ニトロ、スルホン酸およびそれらの誘導体、カル
ボン酸およびそれらの誘導体、およびその他同種類のものが含まれる。実例として、任意
のアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ア
リールアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
ヘテロアリールヘテロアルキル、および/またはスルホン酸のものは、随意に置換される
。
【００３６】
例証となる置換基には、制限はないが、ラジカル-(CH2)xZX、式中、xは0-6からの整数
であり、およびZXは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルカノイルオキシで、C1-C6アルカノイ
ルオキシを含むもの、随意に置換されたアロイルオキシ、アルキルで、C1-C6アルキルを
含むもの、アルコキシで、C1-C6アルコキシを含むもの、シクロアルキルで、C3-C8シクロ
アルキルを含むもの、シクロアルコキシで、C3-C8シクロアルコキシを含むもの、アルケ
ニルで、C2-C6アルケニルを含むもの、アルキニルで、C2-C6アルキニルを含むもの、ハロ
アルキルで、C1-C6ハロアルキルを含むもの、ハロアルコキシで、C1-C6ハロアルコキシを
含むもの、ハロシクロアルキルで、C3-C8ハロシクロアルキルを含むもの、ハロシクロア
ルコキシで、C3-C8ハロシクロアルコキシを含むもの、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、(C
1-C6アルキル)(C1-C6アルキル)アミノ、アルキルカルボニルアミノ、N-(C1-C6アルキル)
アルキルカルボニルアミノ、アミノアルキル、C1-C6アルキルアミノアルキル、(C1-C6ア
ルキル)(C1-C6アルキル)アミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、N-(C1-C6
アルキル)アルキルカルボニルアミノアルキル、シアノ、およびニトロから選ばれ；また
はZXは-CO2R4および-CONR5R6から選ばれ、式中、R4、R5、およびR6は、各々無関係に、そ
れぞれの存在において、水素、C1-C6アルキル、アリール-C1-C6アルキル、およびヘテロ
アリール-C1-C6アルキルから選ばれる。
【００３７】
例証として、以下のスキームに示すように、ここに記載される化合物を調製することが
できる。
【化３】
2020063255.tif 000004
（a）1．Pd(II)OAc、塩基、H2O；2．酸；（b）(COCl)2、DMF、CH2Cl2；（c）Y-H、随意
の塩基；（d）R-H、随意の塩基。化合物（1）はPerez（ペレス）ら、Tetrahedron Lett（
テトラヘドロン・レターズ）48:3995-98（2007）に従って調製される。上述のスキームに
おいて、YおよびRは、ここに規定するようなものであり、およびRA1は、1乃至4の随意の
アリール置換基を表し；および二価のラジカルCH=C(R1)-X1は、ここに規定されるように
、基Xの一つの実施形態である。
【００３８】
例証的には、以下のスキームに示すように、ここに記載される化合物を調製することが
できる。
【化４】
2020063255.tif 000005
（a）1．Pd(II)OAc、塩基、H2O；2．酸；（b）(COCl)2、DMF、CH2Cl2；（c）Y-H、随意
の塩基。前述のスキームにおいて、YおよびRはここで規定するようなものであり、そして
RA1は、1乃至4の随意のアリール置換基を表し；および二価のラジカルCH=C(R1)-X1は、こ
こに規定されるように、基Xの一つの実施形態である。あるいはまた、化合物（5）は、化
合物（7）から、慣習的なアミド形成試薬、たとえば、制限されないが、DCC、EDC、BOP、
BOPCl、PyBOP、およびその他同種類のものなどが含まれるものを用いて調製することがで
きる。
【００３９】
次の式
【化５】
2020063255.tif 000006
式中、RAが、それぞれ無関係に、水素およびアルコキシから選ばれる二つの置換基を表
し、そこで、水素がRAの両方でなく；そしてR、X、およびYがここに規定されるようなも
のであるものは、上述のプロセスを用いて製造され、そこでは、相応するキノン出発物質
が化合物（1）および（6）の代わりに使用されることが理解される。
【００４０】
ここに記載される追加の化合物は、国際特許出願番号第PCT/US2008/077213号に記載し
たプロセスを適応させることにより調製され、その開示を参照することにより本明細書に
組み込む。
【００４１】
用語「プロドラッグ」は、ここで用いるように、大抵は、生物学的システムに対して施
したとき、一以上の自発的な化学反応（群）、酵素触媒化学反応（群）、および/または
代謝化学反応（群）、またはそれらの組合せの結果として生物学的に活性な化合物を生成
する任意の化合物に言及する。インビボでは、プロドラッグは、典型的には、より一層高
い薬理学的に活性な薬物を解放または再生するために、酵素（たとえば、エステラーゼ、
アミダーゼ、ホスファターゼ、およびその他同種類のものなど）、単純な生物化学、また
はインビボにおける他のプロセスによってはたらかされる。この活性化は、内因性の宿主
酵素またはプロドラッグの投与に先立つか、その後、またはその間に宿主に投与される非
内因性酵素の作用を通して発生させることができる。プロドラッグの使用の追加の詳細は
、米国特許第5627165号；およびPathalk（パサーク）ら、Enzymic protecting group tec
hniques in organic synthesis（有機合成における酵素的保護基技術）、Stereosel. Bio
catal.（ステレオセレクティブ・バイオカタリシス）、775-797（2000）において記載さ
れている。プロドラッグが、有利には、目標、たとえば、標的デリバリー、安全性、安定
性、およびその他同種類のものなどのようなものが達成され、次いで、プロドラッグを形
成する基の放出された残部のその後の急速な排除に続いてすぐに、元の薬物に変換される
ことが理解される。
【００４２】
プロドラッグは、インビボで、たとえば、-OH-、-SH、-CO2H、-NR2のような化合物上に
存在する一以上の官能基に対して最終的に切断する基を付加することによってここに記載
される化合物から調製することができる。例証となるプロドラッグとしては、制限されな
いが、カルボキシラートエステルが含まれ、そこでは基は、アルキル、アリール、アリー
ルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アシルオキシアルキル、アルコ
キシカルボニルオキシアルキル、ならびにヒドロキシルのエステル、チオールおよびアミ
ンで、そこでは付着された基はアシル基であり、アルコキシカルボニル、アミノカルボニ
ル、ホスファートまたはスルファートである。例証となるエステルとしては、また、活性
エステル類と称され、制限されないが、1-インダニル、N-オキシスクシンイミド；アシル
オキシアルキル基で、たとえば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、β-アセ
トキシエチル、β-ピバロイルオキシエチル、1-(シクロヘキシルカルボニルオキシ)プロ
ップ-1-イル、(1-アミノエチル)カルボニルオキシメチル、およびその他同種類のものな
ど；アルコキシカルボニルオキシアルキル基で、たとえば、エトキシカルボニルオキシメ
チル、α-エトキシカルボニルオキシエチル、β-エトキシカルボニルオキシエチル、およ
びその他同種類のものなど；ジアルキルアミノアルキル基で、ジ-低級アルキルアミノア
ルキル基（di-lower alkylamino alkyl groups）を含め、たとえば、ジメチルアミノメチ
ル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジエチルアミノエチル、およびその
他同種類のものなど；2-(アルコキシカルボニル)-2-アルケニル基で、たとえば、2-(イソ
ブトキシカルボニル)ペント-2-エニル、2-(エトキシカルボニル)ブト-2-エニル、および
その他同種類のものなど；およびラクトン基で、たとえば、フタリジル、ジメトキシフタ
リジル、およびその他同種類のものなどが含まれる。
【００４３】
さらに、例証となるプロドラッグには、化学的部分で、たとえば、ここに記載される化
合物の溶解性および/または安定性を増加させるために機能するアミドまたはリン基のよ
うなものなどが含まれる。アミノ基のためのさらなる例証となるプロドラッグとしては、
制限されないが、(C3-C20)アルカノイル；ハロ-(C3-C20)アルカノイル；(C3-C20)アルケ
ノイル；(C4-C7)シクロアルカノイル；(C3-C6)-シクロアルキル(C2-C16)アルカノイル；
随意に置換されたアロイルで、たとえば、非置換アロイルまたはアロイルで、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキ
シからなる群より選ばれるものの1乃至3個の置換基によって置換されたようなものなどで
あり、それらの各々は、随意にさらに1乃至3個のハロゲン原子の一以上で置換されている
もの；随意に置換されたアリール(C2-C16)アルカノイルおよび随意に置換されたヘテロア
リール(C2-C16)アルカノイルで、たとえば、アリールまたはヘテロアリールラジカルで、
非置換またはハロゲン、(C1-C3)アルキルおよび(C1-C3)アルコキシからなる群より選ばれ
る1乃至3個の置換基により置換されたようなものなどであり、それらの各々は随意にさら
に1乃至3個のハロゲン原子で置換されているもの；および随意に置換されたヘテロアリー
ルアルカノイルで、ヘテロアリール部分においてO、SおよびNから選ばれた一乃至三個の
ヘテロ原子、およびアルカノイル部分において2乃至10個の炭素原子を有するものであり
、たとえば、ヘテロアリールラジカルで、非置換またはハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メタンスルホニルオキシ、(C1-C3)アルキル、および(C1-C3)アルコキシからなる群より選
ばれる1乃至3個の置換基により置換されているようなものなどであり、それらの各々は随
意にさらに1乃至3個のハロゲン原子で置換されるものが含まれる。例示された基は、模範
的なものであり、網羅したものではなく、そして慣習的なプロセスによって調製されうる
。
【００４４】
プロドラッグはそれ自体有意な生物活性を有さなくてもよいが、代わりに、ここに記載
される化合物で、生物学的に活性であるか、または生物学的に活性な化合物の前駆体であ
るものを生産するために、一以上の自発的な化学反応（群）、酵素触媒化学反応（群）、
および/または代謝化学反応（群）、またはその組合せを、インビボで投与した後に受け
ることが理解される。しかしながら、若干のケースにおいて、プロドラッグは生物学的に
活性であることが認められる。また、プロドラッグは、多くの場合、改善された経口バイ
オアベイラビリティ（経口生物学的利用能）、薬力学的半減期、およびその他同種類のも
のなどを通して、薬物の有効性または安全性を改善するのに役立ちうることが理解される
。また、プロドラッグは、ここに記載される化合物の誘導体を意味し、それには、望まし
くない薬物特性を単にマスクするか、または薬物デリバリーを改善する基が含まれる。た
とえば、ここに記載される一以上の化合物は、有利には、ブロックされるか、または最小
化される望ましくない特性が、臨床薬物適用において薬理学的、製薬上、または薬物動態
学的な障壁になりうることを示すことがあり、たとえば、低い経口薬物吸収、部位特異性
の欠如、化学的不安定性、毒性、および不十分な受動体（患者）の承諾（patient accept
ance）（悪い趣味、匂い、注射部位での痛み、およびその他同種類のものなど）、および
その他のようなものなどである。プロドラッグ、または可逆的誘導体を用いる他の戦略が
、薬物の臨床応用の最適化において有用でありうることがここで理解される。
【００４５】
ここで用いるように、用語「組成物」は、大抵、特定される量での特定された成分を含
む任意の生成物、ならびに特定される量での特定された成分の組み合わせから、直接的ま
たは間接的に生じる任意の生成物に言及する。ここに記載される組成物は、ここに記載さ
れる分離（単離）された化合物から、またはここに記載される化合物の塩、溶液、水和物
、溶媒和物、および他の形態から調製されうることが理解されるべきである。また、組成
物は、種々のアモルファス（無定形）、ノンアモルファス（非無定形）、部分結晶性、結
晶性、および/またはここに記載される化合物の他の形態学的形から調製されもよいこと
も理解されるべきである。組成物はまた、ここに記載される化合物の種々の水和物および
/または溶媒和物から調製されてよいことも理解されるべきである。したがって、ここに
記載される化合物を規定するそのような製薬上組成物は、種々の形態学的形の各々、また
はその任意の組合せ、および/またはここに記載される化合物の溶媒和物または水和物の
形を包含することが理解されるべきである。実例として、組成物には、一以上の担体、希
釈剤、および/または賦形剤が含まれてよい。ここに記載される化合物、またはそれらを
含む組成物は、ここに記載される方法に適した任意の慣習的な剤形において治療上有効な
量で調剤することができる。ここに記載される化合物、またはそれらを含有する組成物は
、そのような調剤物を含め、ここに記載される方法のための慣習的な経路の多種多様なも
の、および投薬形式の多種多様なものによって、既知の手順を利用して施される〔一般に
は、Reminton（レミントン）：The Science and Practice of Pharmacy（ザ・サイエンス
・アンド・プラクティス・オブ・ファーマシー）、（第21版、2005年）参照〕。
【００４６】
ここで用いられる用語「施す（投与する）こと」には、受動体に対し、ここに記載され
る化合物および組成物を導入するすべての手段が包含され、制限されないが、経口（po）
、静脈内（i.v.）、筋肉内（im）、皮下（sc）、経皮、吸入、頬側（口腔）、オキュラー
（眼球）、舌下、膣（鞘）、直腸、およびその他同種類のものなどが含められる。ここに
記載される化合物および組成物は、単位剤形および/または慣習的な非毒性の薬学的に許
容可能な担体、アジュバント、およびビヒクルを含む調剤物で施されてよい。
【００４７】
実例として、投与には、局所使用が含まれ、たとえば、疾患、損傷、または欠陥の部位
に、または特定の臓器または組織系に関して局所的に施すときのようなものである。例証
となる局所投与は、切開手術、または病気、損傷、または欠陥の部位がアクセス可能なと
きに他の手順中に行うことができる。あるいはまた、局所投与は、ここに記載される化合
物または組成物を、処置される受動体において複数の他の非標的部位に対し全般的に分布
させないで、その部位に対し局所的に置く非経口デリバリーを用いて行ってもよい。さら
に、局所投与は、損傷部位において直接、または周囲の組織において局所的であってよい
ことが理解される。また、特定の組織種類、たとえば、器官、およびその他同種類のもの
などへの局所デリバリーに関する同様の変形は、ここに記載される。実例として、化合物
は、神経系に対し直接的に投与されことができ、制限されないが、脳内、心室内（脳室内
）、側脳室内、鞘内（髄腔内）、嚢内（大槽内）、髄腔内（脊髄内）および/または頭蓋
内または脊椎内（intravertebral）の針および/またはポンプ装置を伴うか、または伴わ
ないカテーテルを介してのデリバリーによる投与の脊髄周囲の経路（peri-spinal routes
）が含まれる。
【００４８】
ここに記載される方法において、同時投与、または組合せの個々の成分は、任意の適切
な手段によって、同時存在で、同時に、順次に、別個に、または単一の製薬上調剤物にお
いて投与することができることを理解すべきである。同時投与される化合物または組成物
は、別々の剤形において投与される場合、各化合物について一日あたりに投与される投薬
の数は同じでも、または異なっていてもよい。それら化合物または組成物は、同じか、ま
たは異なる投与の経路を介して投与されうる。化合物または組成物は、同時にか、または
交互のレジメンに従って、治療の経過中、同じか、または異なる時間に、分割されたか、
または単一の形態において共に投与されうる。
【００４９】
経口投与のための例証となる形式には、錠剤、カプセル、エリキシル剤、シロップ剤、
およびその他同種類のものなどが含まれる。
【００５０】
非経口投与のための例証となる経路には、静脈内、動脈内、腹膜（腹腔）内、 硬膜外
（epidurial）、尿道内、胸骨内（intrasternal）、筋（肉）内および皮下、ならびに非
経口投与の任意の他の技術で認識される経路が含まれる。
【００５１】
ここで用いられる用語「治療上有効な量」は、組織系、動物またはヒトにおける生物学
的または医学的反応を引き出す活性化合物または製薬上の薬剤のその量に言及され、それ
は、研究者、獣医、医師または臨床医によって求められ、それには、処置される病気また
は障害の症状の緩和が含まれる。一態様において、治療上有効な量は、病気または病気の
症状を、任意の医療に適用可能な合理的な利益/リスク比にて治療または軽減しうるもの
である。ただし、ここに記載される化合物および組成物の1日の合計使用量は、健全な医
学的判断の範囲内で担当医によって決定されうることが理解されるべきである。任意の特
定の受動体に対する特定の治療上有効な用量レベルは、種々の要因に依存するであろうし
、治療される障害および障害の重症度；採用される特定の化合物の活性；採用される特定
の組成物；受動体の齢、体重、身体全体の健康、性別および食餌：投与の時間、投与の経
路、および採用される特定の化合物の排泄速度；治療の期間；採用される特定の化合物と
組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬物；および研究者、獣医（師）、医師ま
たは通常の知識を有する他の臨床医によく知られる同様の因子が含まれる。
【００５２】
請求する組合せの各化合物の投薬量は、いくつかの要因に依存し、投与方法、処置され
るべき状態、その状態の重篤度、その状態が処置または予防されるべきかどうか、および
処置すべき個体の齢、体重、および健康が含まれる。加えて、特定の受動体に関する薬理
ゲノミクス（治療の薬物動態、薬力学または効力のプロファイルに対する遺伝子型の効果
）の情報は、使用される投薬量に影響することがある。
【００５３】
ここに記載される例証となる投薬量および投薬プロトコルに加えて、ここに記載される
化合物の任意の一つまたは混合物の有効量が、既知の技術の使用により、および/または
類似の状況下で得られた結果を観察することにより、担当診断医または医師によって容易
に決定することができると理解すべきである。有効量または用量を定める際に、因子の数
は、担当診断医または医師によって考慮され、制限されないが、哺乳動物の種が含まれ、
ヒト、その大きさ、齢、および身体全体の健康、関与する特定の病気または障害、または
病気または障害の関与または重症度の程度、個々の受動体の反応、施される特定の化合物
、投与様式、施される調剤物のバイオアベイラビリティ特性、選ばれる用量レジメン、併
用薬の使用、および他の関連する状況が含まれる。
【００５４】
ここに記載される化合物の製薬上組成物の作成において、ここに記載される種々の形態
の任意のものの一以上の化合物の治療上有効な量は、一以上の賦形剤と混合され、一以上
の賦形剤によって希釈され、またはカプセル、サシェ（sachet）、ペーパー、または他の
容器の形態であることができるそのような担体内に封入しうる。賦形剤は、希釈剤として
はたらくことができ、そして固形物、半固形物、または液体物質とすることができ、それ
らは活性成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する。このように、処方製剤
の組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ（トローチ剤）、サシェ剤（sachets）、カシ
ェ剤、エリキシル剤、懸濁物、エマルション（乳濁物）、液剤、シロップ剤、エアロゾル
（固体または液体媒体中として）、軟膏剤、軟質および硬質ゼラチンカプセル、坐剤、
滅菌注射溶液、および滅菌包装粉末の形態でありうる。これらの組成物は、選ばれた用量
および剤形に依存して、ざっと約0.1％乃至約99.9％の活性成分を含みうる。一以上の担
体、一以上の希釈剤、一以上の賦形剤、および前述のものの組合せを、ここに記載される
製薬上組成物の作成に使用することができることを理解すべきである。ここに記載される
組成物を調製するために用いる担体、希釈剤、および賦形剤は、有利には、GRAS（概して
安全とみなされる）の化合物であることが理解される。
【００５５】
APE1によって媒介される一以上の病気を処置または改善するためにここに記載される化
合物、組成物および方法の効果的利用は、たとえば、ネズミ科の動物、イヌ科の動物、ブ
タ科の動物、および非ヒト霊長類動物の疾患モデルのような動物モデルに基づくことがで
きる。たとえば、ヒトにおける癌は、機能喪失、および/または症状の発展によって特徴
づけることができ、それらの各々は、たとえば、マウスのような動物、および他の代用テ
スト動物において誘発されうることが理解される。加えて、一以上の癌細胞系を含むイン
ビトロアッセイは、ここに記載される治療上有効な量を定めるために、ここに記載される
処置の方法、および製薬上の組成物を評価するために用いることができる。
【００５６】
以下の例は、さらに本発明の特定の実施態様を説明するものであるが、しかし、以下の
実例となる例は決して本発明を限定すると解釈されるべきではない。
【実施例】
【００５７】
以下の追加の例の化合物をここに記載する。
【化６】
2020063255.tif 000007
2020063255.tif 000008
【００５８】
例2a。機械的撹拌機および気体分散フリット管を備えた2Lの3つ口フラスコにおいて、2
-ヨード-3-ヒドロキシ-1,4-ナフトキノン（18g、0.06モル）およびメタクリル酸（12.9g
、0.15モル）を、水中での炭酸カリウム（41.4g、0.3モル）の溶液（600mL）中に配置し
た。反応混合物を撹拌し、およびアルゴンで30分間スパージ（散布）した（sparged）。
パラジウム(II)アセタート（0.67g、0.003モル）を添加し、そしてスパージングを追加の
30分間続けた。得られる混合物を100℃の油浴中で加熱した。HPLC分析は、反応が1時間後
に完了したことを示した。反応混合物を室温まで冷却し、および黒色Pd金属をろ過した。
ろ液を、機械的撹拌機を備えた2Lの3つ口フラスコに配置し、氷-メタノール浴中で冷却し
、およびpH=2まで50％のH3PO4（160mL）で酸性化した。1時間撹拌した後、固形物を収集
し、水（1L）、水中の20％アセトン（500mL）の混合物で洗浄し、およびカラシ色の固形
物として2aの12.6g（81％）を生じさせるために空気で乾燥した。HPLC分析は、98％の純
度を示した。NMR（d4-MeOH：d6-DMSO；1：2）δ7.6-8.2（m、4H）、7.3（q、1H）、4.7（
br s、2H）、1.8（d、3H）である。
【００５９】
例2b。同様に、2bは72％の収率で調製された。NMR（d6-DMSO）δ12.6（br s、1H）、11
.65（br s、1H）、8.0（m、2H）、7.8（m、2H）、7.15（s、1H）、2.1（m、2H）、1.4（m
、2H）、0.8（m、3H）。
【化７】
2020063255.tif 000009
【００６０】
例3a。ジクロロメタン（75mL）中、2a（3.61g、0.014モル）およびDMF（0.1mL）の懸濁
物に対し、室温で20分間かけて塩化オキサリル（CH2Cl2中2Mの17.5mL、0.035モル）を加
えた。得られる混合物を室温で一晩撹拌し、次いで褐色の固形物として4.1g（100％）の3
aを生じさせるために減圧下で濃縮した。この固形物を次の工程に直接使用した。NMR（CD
Cl3）δ7.8-8.2（m、2H）、7.7-7.8（m、2H）、7.65（q、1H）、1.9（d、3H）。
【００６１】
例3b。同様に、3bを調製した。NMR（CDCl3）δ7.8-8.2（m、2H）、7.7-7.8（m、2H）、
7.4（s、1H）、2.1-2.4（m、2H）、1.2-1.7（m、2H）、0.6- 1.0（m、3H）。
【化８】
2020063255.tif 000010
【００６２】
例4a。ジクロロメタン（50mL）中、粗3a（8.85g、0.03モル）の溶液に対し、室温でジ
クロロメタン（50mL）中のジメチルアミン塩酸塩（3.67g、0.945モル）およびジイソプロ
ピルアミン（11.6g、0.09モル）の溶液が45分にわたった。15分後のHPLC分析は反応が完
了したことを示した。反応混合物を水（100mL）、1MのHCl（2×100mL）、ブライン（塩性
溶液）（100mL）で洗浄し、1PSのろ紙を通してろ過し、そして深紅色固形物8.8gを得るた
めに減圧下で濃縮した。固形物は、ヘキサンを詰めた頂部上に無水硫酸ナトリウム（20g
）を有するシリカゲル（150g）上でのフラッシュクロマトグラフィーにかけた。カラムを
、フラクション（画分）1-4のためのヘキサン中15％の酢酸エチル、画分5-8のためのヘキ
サン中25％の酢酸エチル、画分9-16のためのヘキサン中35％の酢酸エチル、および画分17
-32のためのヘキサン中50％の酢酸エチルの125mLの部分により溶出した。すべての画分を
TLC（酢酸エチル：ヘキサン；1：1）によって、および一部の画分をHPLCによって確認し
た。生成物は、画分21乃至30において溶出させた。それらを組み合わせ、そしてオレンジ
色の固形物の6.5gを生じさせるために減圧下で濃縮した。この固形物を、ヘキサン中15％
の酢酸エチル（50mL）上に懸濁し、そして15分間撹拌した。固形物を集め、そしてオレン
ジ色の固形物として4aの6.1g（67％）を生じさせるために空気乾燥させた。HPLC分析は99
％の純度を示した。NMR（CDCl3）δ7.9-8.2（m、2H）、7.5-7.8（2H）、6.5（q、1H）、3
.1（br s、6H）、1.9（d、3H）。
【００６３】
例4b。同様に、4b（67％）を調製した。NMR（CDCl3）δ7.9-8.2（m、2H）、7.6-7.8（m
、2H）、6.9（q、1H）、6.3（br s、1H）、2.9（d、3H）、1.9（d、3H）。
【００６４】
例4c。同様に、4c（62％）を調製した。NMR（CDCl3）δ8.1-8.3（m、2H）、7.7-7.8（m
、2H）、6.1（s、1H）、3.6（br d、4H）、2.2（t、2H）、1.45（m、2H）、1.25（br s, 
（6H）、0.9（t、3H）。
【００６５】
例4d。同様に、4d（73％）を調製した。NMR（CDCl3）δ8.85（s、1H）、8.25（m、2H）
、8.1（m、2H）、6.65（br s、1H）、3.9（s、3H）、2.2（t、2H）、1.5（m、2H）、0.85
（t、3H）。
【００６６】
例4e。同様に、4e（59％）を調製した。NMR（CDCl3）δ7.9-8.2（m、2H）、7.6-7.8（m
、2H）、6.1（s、1H）、3.2（br d、2H）、2.3-（t、2H）、1.2-1.7（m、2H）、0.9（t、
3H）。
【化９】
2020063255.tif 000011
【００６７】
例5a。メタノール（100mL）中の4a（4.25g、0.014モル）の溶液に対して、アルゴン下
で一度にナトリウムメトキシド（5Mの4.2 mL）のメタノール溶液を添加した。反応混合物
を3MのHCl（3.5 mL）を用いることによりpH=3にまで酸性化し、次いで減圧下で濃縮した
。得られる残渣を、酢酸エチル（150mL）中に溶解し、水（2×75m）、ブライン（1×100m
L）で洗浄し、1PSのろ紙を通してろ過し、そして4.2gの固形化した油状物を生じさせるた
め減圧下で濃縮した。この固形物を、ヘキサン（50mL）により30分間摩砕し、そして固形
物を集め、および淡オレンジ色固形物として5a（86％）の3.8g（86％）を生じさせるため
に空気乾燥した。HPLC分析は100％の純度を示した。NMR（CDCl3）δ8.1（m、2H）、7.8（
m、2H）、6.3（s、1H）、4.15（s、3H）、3.2（br d、6H）、1.8（s、3H）。
【００６８】
例5c。同様に、5c（96％）を調製した。HPLC分析は 99％の純度を示した。NMR（CDCl3
）δ8.15（m、2H）、7.75（m、2H）、6.2（s、1H）、4.1（s、3H）、3.6（br d、4H）、2
.2（t、2H）、1.4（m、4H）、1.25（br d、4H）、0.85（t、3H）。
【００６９】
例5d。同様に、5d（83％）を調製した。HPLC分析は99％の純度を示した。NMR（CDCl3）
δ8.1（m、2H）、7.75（m、2H）、6.65（s、1H）、4.15（s、3H）、3.9（, 3H）、2.2（t
、2H）、1.45（m、2H）、0.85（t、3H）。
【００７０】
例5e。同様に、5eを調製した。HPLC分析は100％の純度を示した。NMR（CDCl3）δ8.15
（m、2H）、7.8（m、2H）、6.2（s、1H）、4.15（s、3H）、3.2（br d、6H）、2.2（t、2
H）、1.45（m、2H）、0.9（t、3H）。
【００７１】
比較例5b。同様に、5b（94％）を調製した。HPLC分析は93％よりも良好な純度を示した
。NMR（CDCl3）δ8.1（m、2H）、7.75（m、2H）、7（s、1H）、6.1（br s、1H）、4.1（s
、3H）、2.95（d、3H）、1.85（s、3H）。
【００７２】
前述の例のそれぞれにおいて、ならびにここでの説明の全体にわたって、特に明記しな
い限り、二重結合の幾何学的形状（geometry）が、（E）、（Z）、またはそれらの任意の
混合であってもよいことが理解されるべきである。たとえば、（Z）-5hは（Z）異性体に
相当し、および（E）-5hは二重結合の（E）異性体に相当する。
【００７３】
例。レドックス（酸化還元）EMSAアッセイ。0.02 mMのDTTを用いてApe1発現を測定する
慣習的な電気泳動を、テスト化合物を評価するために用いる。化合物6aは、インビトロで
E3330（比較例）と比較して、改善された発現ノックダウンを示した。化合物6aは、20μM
で著しいシグナル減少を示したが、その一方で、E3330は、30μMで著しいシグナル減少を
示した。追加的な詳細はFishel（フィッシェル）ら、Mol Cancer Ther（モレキュラー・
キャンサー・セラピューティクス）、2011年9月；10（9）：1698-708およびLuo（ルオ）
ら、Antioxid Redox Signal（アンチオキシダンツ・アンド・レドックス・シグナリング
）、2008年11月；10（11）：1853-67に記載されている。
【００７４】
例。Ape1/Ref1転写因子活性化。DNA塩基切除修復経路は、酸化/アルキル化によって生
じるDNA損傷の修復に関与し、および内因性および外因性の薬剤の影響に対して細胞を保
護する。損傷を受けた塩基の除去はベースレス（AP）部位を作りだす。APエンドヌクレア
ーゼ1（Ape1）は、BER経路の修復を継続するために、この部位に作用する。ベースレス部
位を修復しないことは、DNA鎖切断および細胞毒性につながる。修復の役割に加えて、Ape
1はまた、AP1、p53、HIF-1アルファ、および細胞生存および癌の促進および進行にとって
重要な遺伝子の発現を制御する他のものような転写因子を低減し、および活性化するため
に、主要な酸化還元シグナル伝達因子としても機能する。このように、Ape1タンパク質は
、DNA修復、増殖シグナル伝達経路、および腫瘍の促進および進行に関与する経路に関係
するタンパク質と相互作用する。テスト化合物は、転写因子のトランス活性化を減少させ
ることにおいて活性について評価される。化合物6aは、Hey-C2、SF767、Panc1、およびSk
ov-3X細胞系においてNFκBの％トランス活性化の著しい減少を示した。化合物6aは、これ
らの4つの細胞系においてE3330 （比較例）よりもおよそ5倍乃至10倍高い活性があった。
【００７５】
例。癌細胞におけるレポーターアッセイ。System Biosciences Inc.（システム・バイ
オサイエンシーズ社）〔Mountaiview（マウンテンビュー）、CA（カリフォルニア州）〕
からの、レンチウイルスの転写レポーターベクター、 pGreenFire-NFκB、およびpGreenF
ire-MCMV（ネガティブコントロール）を使用し、HEK293-T細胞〔Lonza, Inc.（ロンザ社
）、Allendale（アレンデール）、NJ（ニュージャージー州）〕を、それらの構築物でト
ランスフェクトし、およびウイルス上清を含有する培地を収集する。安定して発現するレ
ポーター細胞系を生成するために、癌細胞系をウイルス上清により感染させ、そして細胞
を5日間ピューロマイシン（5ng/mL）で選択する。実験のために、テスト化合物を添加し
、そしてルシフェラーゼ活性についてアッセイする前に細胞上に放置する。安定なPGF-NF
κBを有するSKOV-3X、Panc1、およびSF767細胞をテスト化合物で処置し、および ルシフ
ェレース（luciferease）活性について40時間後にアッセイする。Panc1は膵臓癌細胞系で
；SF767はグリオーマ（神経膠腫）細胞系である。テスト化合物についてのIC50値を定め
る。
【００７６】
【表１】
2020063255.tif 000012
【００７７】
例。癌細胞の増殖抑制。テスト化合物を、2種の二つの卵巣癌細胞系に対する増殖抑制
能力についてアッセイする。テスト化合物のIC50値を定める。
【００７８】
【表２】
2020063255.tif 000013
【００７９】
例。薬物動態。テスト化合物の薬物動態は、慣習的な方法を用い、投与の経口（25mg/k
g）、腹腔内（25mg/kg）、および静脈内（5mg/kg）の経路を用いて、マウスにおいて評価
する。テスト化合物の以下の概算のCmax（ng/mL）値を定める。
【００８０】
【表３】
2020063255.tif 000014
【００８１】
例。膵臓癌細胞異種移植。DMEM培地の0.2mL中のPaCa-2細胞（2.5×106）をNOD/SCIDマ
ウスの右脇腹に皮下移植した。テスト化合物を、4％のCremophorEL（クレモホアEL、商品
名）：EtOH（1：1）/塩類溶液またはメチルセルロース〔0.5％、Sigma（シグマ社）〕に
おいて溶解する。腫瘍容量が約100mm3より大きいとき、テスト化合物を、たとえば、10乃
至18日間（スケジュールオフ2日に5日間）、25mg/kgで、8時間の間隔をあけて、1日2回、
たとえば、経口などにより、投与する。腫瘍を、隔週で測定し、そしておよそ6週間の間
続ける。腫瘍容量をキャリパー測定〔腫瘍容量=長さ×（垂直幅）2×0.5〕によって監視
し、および各処置群についてmm3での平均腫瘍容量をプロットする。処置は1乃至15日間に
対応する。テスト化合物に比べたビヒクルについての平均腫瘍容量±SE（n=7）を、統計
的分析により分析する。追加的な詳細は、Fishelら、Mol Cancer Ther. 2011年9月；10(9
)：1698-708に記載される。18日間にわたり、一日二回25mg/kgを経口投与したとき、図1
に示すように、化合物6aは、未処置コントロールと比較して腫瘍容量の著しい減少を示し
た。
【図１】
2020063255.tif 000017
【外国語明細書】
2020063255000001.pdf