(57)【要約】【課題】アルツハイマー病におけるヒト化タウ抗体の提供。【解決手段】本発明は、生化学、分子生物学、およびアルツハイマー病の診断、防止、および処置の分野に属する。本明細書では、正常な（健康な）タウと病的な（疾患に関連する）タウを識別することが可能な、ヒトタウに対するヒト化抗体が提供される。アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知に関与するものなどの高次脳構造を破壊する進行性の神経変性障害である。この疾患は、認知機能の欠陥に加えて、記憶、学習、言葉の減退、ならびに意図的および目的のある動作を行う能力の減退を引き起こす。ＡＤを処置および予防するための有効な方法および組成物が必要とされている。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（配列表）
本出願は、ＥＦＳ−Ｗｅｂを通じてＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が本明細書に参考として援用される。当該ＡＳＣＩＩコピーは、２０１４年１１月１９日に作成され、11634.6003.00000_SL.txtとの名称であり、284,497バイトのサイズである。
【０００２】
本発明は、生化学、分子生物学、およびアルツハイマー病の診断、防止、および処置の分野に属する。本明細書では、正常な（健康な）タウと病的な（疾患に関連する）タウを識別することが可能な、ヒトタウに対するヒト化抗体が提供される。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知に関与するものなどの高次脳構造を破壊する進行性の神経変性障害である。この疾患は、認知機能の欠陥に加えて、記憶、学習、言葉の減退、ならびに意図的および目的のある動作を行う能力の減退を引き起こす。ＡＤを処置および予防するための有効な方法および組成物が必要とされている。
【０００４】
ＡＤは、組織学的には、脳において神経外斑ならびに細胞内および細胞外の神経原線維変化が存在することを特徴とする。斑は主にβアミロイド（Ａβ）で構成され、一方、神経原線維変化は、病的なタウ配座異性体およびそれらの凝集体などの、タウの病的な形態を含む。ＡＤ病理におけるタウについての理解されている役割は、多数の試験において実証されている。例えば、Ｂｒａａｋにより、ＡＤ神経変性との最も密接な相関現象はタウ神経原線維変化の存在であり、アミロイド斑の存在ではないことが示された（Braak,  H.ら、Neuropathological  stageing  of  Alzheimer-related  changes.  Acta  Neuropathol、８２巻：２３９〜２５９頁（１９９１年））。
【０００５】
タウは、それらの生理的環境において強固な三次元構造が存在しないことを特徴とする、本来的に不規則なタンパク質のファミリーに属する（Skrabanaら、２００６年）。しかし、タウの短縮および過剰リン酸化により、本来的に不規則な状態から、対らせん状線維（ＰＨＦ）および他の凝集体を含めた多数の可溶性および不溶性の誤った無秩序な構造への病的変換が引き起こされる可能性がある（Wischik,  C.M.、Novak,  M.、Edwards,  P.C.、Klug,  A.、Tichelaar,  W.、Crowther,  R.A.（１９８８年）、Structural  characterization  of  the  core  of  the  paired  helical  filament  of  Alzheimer  disease、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、８５巻、４８８４〜８頁；Wischik,  C.M.、Novak,  M..  Thogersen,  H.C.、Edwards,  P.C.、Runswick,  M.J.、Jakes,  R.、Walker,  J.E.、Milstein,  C.、Roth,  M.、Klug,  A.（１９８８年）、Isolation  of  a  fragment  of  tau  derived  from  the  core  of  the  paired  helical  filament  of  Alzheimer  disease、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、８５巻、４５０６〜１０頁；Novakら、１９９３年；Skrabanaら、２００６年；Zilka,  N.ら、Chaperone-like  Antibodies  Targeting  Misfolded  Tau  Protein:  New  Vistas  in  the  Immunotherapy  of  Neurodegenerative  Foldopathies.  Journal  of  Alzheimer’s  disease、１５巻（２００８年）、１６９〜１７９頁；Kovacech  B、Novak  M.（２０１０年）、Tau  truncation  is  a  productive  posttranslational  modification  of  neurofibrillary  degeneration  in  Alzheimer’s  disease.  Curr  Alzheimer  Res  Dec；７巻（８号）：７０８〜１６頁）；Kovacech  B、Skrabana  R、Novak  M.（２０１０年）、Transition  of  tau  protein  from  disordered  to  misordered  in  Alzheimer's  disease.  Neurodegener  Dis、７巻：２４〜２７頁）。これらの構造的な変化により、毒性機能獲得、ネイティブなタンパク質の生理的機能の喪失、またはその両方が導かれる（Zilkaら、２００８年；Kovacech  B、Novak  M.（２０１０年）、Tau  truncation  is  a  productive  posttranslational  modification  of  neurofibrillary  degeneration  in  Alzheimer’s  disease.  Curr  Alzheimer  Res  Dec；７巻（８号）：７０８〜１６頁）；Kovacech  B、Skrabana  R、Novak  M.（２０１０年）、Transition  of  tau  protein  from  disordered  to  misordered  in  Alzheimer's  disease.  Neurodegener  Dis、７巻：２４〜２７頁））。
【０００６】
タウの生理的機能は、チューブリン単量体の、神経細胞の微小管ネットワークを構成する微小管への集合の媒介におけるものである（Buee,  L.、Bussiere,  T.、Buee-Scherrer,  V.、Delacourte,  A.、Hof,  P.R.（２０００年）、Tau  protein  isoforms,  phosphorylation  and  role  in  neurodegenerative  disorders.  Brain  Research.  Brain  Research  Reviews.、３３巻、９５〜１３０頁）。タウは、タンパク質のＣ末端部分に位置する反復領域を通じて微小管に結合する。Butner  KA、Kirschner  MW.  １９９１年、Tau  protein  binds  to  microtubules  through  a  flexible  array  of  distributed  weak  sites.  J  Cell  Biol、１１５巻：７１７〜７３０頁；Lee  G、Neve  RL、Kosik  KS.  １９８９年、The  microtubule  binding  domain  of  tau  protein.  Neuron、２巻：１６１５〜１６２４頁。これらの反復ドメイン（Ｒ１〜Ｒ４）は互いと同一ではないが、高度に保存された３１〜３２アミノ酸を含む（Taniguchi  T、Sumida  M、Hiraoka  S、Tomoo  K、Kakehi  T、Minoura  K、Sugiyama  S、Inaka  K、Ishida  T、Saito  N、Tanaka  C、２００５年（Effects  of  different  anti-tau  antibodies  on  tau  fibrillogenesis:  RTA-1  and  RTA-2  counteract  tau  aggregation.  FEBS  Lett、５７９巻：１３９９〜１４０４頁；Taniguchi  S、Suzuki  N、Masuda  M、Hisanaga  S、Iwatsubo  T、Goedert  M、Hasegawa  M、Inhibition  of  heparin-induced  tau  filament  formation  by  phenothiazines,  polyphenols,  and  porphyrins.  J  Biol  Chem、２８０巻：７６１４〜７６２３頁（２００５年））。ヒト脳では、６種の独特なタウのアイソフォームが存在し、これらは、タンパク質のＣ末端に反復ドメインが３つあるか（Ｒ１、Ｒ３、およびＲ４）または４つあるか（Ｒ１〜Ｒ４）と併せて、タウのＮ末端部分に特定のアミノ酸が存在するかしないかで互いと異なる。６種のヒトアイソフォーム（出現順に、それぞれ、２Ｎ４Ｒ、１Ｎ４Ｒ、２Ｎ３Ｒ、０Ｎ４Ｒ、１Ｎ３Ｒ、および０Ｎ３Ｒ、配列番号１５１〜１５６）を示す図１も参照されたい）。微小管重合を誘導するタウの最も強力な部分は、Ｒ１−Ｒ２がオーバーラップする、配列３０６−ＶＱＩＶＹＫ−３１１領域（配列番号１４６）および２７４−ＫＶＱＩＩＮＫＫ−２８１領域（配列番号１４４）であることが提唱されている（von  Bergen  M、Friedhoff  P、Biernat  J、Heberle  J、Mandelkow  EM、Mandelkow  E.、２０００年、Assembly  of  tau  protein  into  Alzheimer  paired  helical  filaments  depends  on  a  local  sequence  motif  ((306)  VQIVYK  (311))  forming  beta  structure.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A、９７巻：５１２９〜５１３４頁）同上。
【０００７】
さらに、タウの病理学的機能および生理的機能は、全長タンパク質アイソフォームおよびそれらの断片がとる特定の構造コンフォメーションおよび本来的に不規則な構造の影響を受けると思われる。例えば、Ｋｏｎｔｓｅｋｏｖａらにより、ある特定の短縮されたタウ分子内の、これらの短縮されたタウ分子の微小管集合に関する機能と有意な関係があるコンフォメーション領域（残基２９７−ＩＫＨＶＰＧＧＧＳＶＱＩＶＹＫＰＶＤＬＳＫＶＴＳＫＣＧＳＬ−３２５（配列番号１４５）を包含する）が記載されている（ＷＯ２００４／００７５４７）。
【０００８】
それらの生理的役割に加えて、タウ反復は、病的なタウ凝集体および他の構造の形成に関与すると考えられている。したがって、微小管結合性反復領域に媒介される活性の生理的なものと病的なものを識別することが可能な、タウを標的とする治療手法および診断手法が必要とされている。例えば、病的な対らせん状線維（ＰＨＦ）のプロナーゼ抵抗性コアは、３反復タウアイソフォームおよび４反復タウアイソフォームの微小管結合性領域からなる（Jakes,  R.、Novak,  M.、Davison,  M.、Wischik,  C.M.（１９９１年）、Identification  of  3-  and  4-  repeat  tau  isoforms  within  the  PHF  in  Alzheimer's  disease.  EMBO  J、１０巻、２７２５〜２７２９頁；Wischikら、１９８８年ａ；Wischikら、１９８８年ｂ）。さらに、Ｎｏｖａｋらにより、９３〜９５アミノ酸長のＰＨＦプロテアーゼ抵抗性コアは３つの縦列反復に制限されることが示された（Novak,  M.、Kabat,  J.、Wischik,  C.M.（１９９３年）、Molecular  characterization  of  the  minimal  protease  resistant  tau  unit  of  the  Alzheimer's  disease  paired  helical  filament.  EMBO  J、１２巻、３６５〜７０頁）。Ｖｏｎ  Ｂｅｒｇｅｎらにより、ベータシートを形成し、病的なタウ凝集体であるＰＨＦの形成の開始の原因になる潜在性がある、最小タウペプチド／相互作用モチーフ（３０６−ＶＱＩＶＹＫ−３１１；配列番号１４６）、ならびに、タウ上の第２の部位（２７５−ＶＱＩＩＮＫ−２８０）（配列番号１４７）が決定された（von  Bergen  M、Friedhoff  P、Biernat  J、Heberle  J、Mandelkow  EM、Mandelkow  E.、２０００年、Assembly  of  tau  protein  into  Alzheimer  paired  helical  filaments  depends  on  a  local  sequence  motif  ((306)  VQIVYK  (311))  forming  beta  structure.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A、９７巻：５１２９〜５１３４頁）；ＥＰ１２１４５９８；ＷＯ２００１／１８５４６）。タウの機能マップについては図２を参照されたい。したがって、現行の戦略は、微小管安定化におけるタウの細胞内での役割を乱さない抗凝集薬を生成することを目的としている。
【０００９】
さらに、生理的状況下では、タウは、細胞内細胞質タンパク質であると考えられるが、細胞内タウは、細胞外空間に放出され、神経変性に寄与する可能性がある（Gomez-Ramos,  A.、Diaz-Hernandez,  M.、Cuadros,  R.、Hernandez,  F.、およびAvila,  J.（２００６年）、Extracellular  tau  is  toxic  to  neuronal  cells、FEBS  Lett、５８０巻（２０号）、４８４２〜５０頁）。実際に、神経細胞の喪失は、ＡＤ脳における神経原線維変化（タウタンパク質で構成される）の局所分布に関連付けられている（West,  M.J.、Coleman,  P.D.、Flood,  D.G.、Troncoso,  J.C.（１９９４年）、Differences  in  the  pattern  of  hippocampal  neuronal  loss  in  normal  ageing  and  Alzheimer's  disease、Lancet、３４４巻、７６９〜７２頁；Gomez-Isla,  T.、Price,  J.L.、McKeel  Jr,  D.W.、Morris,  J.C.、Growdon,  J.H.、Hyman,  B.T.（１９９６年）、Profound  loss  of  layer  II  entorhinal  cortex  neurons  occurs  in  very  mild  Alzheimer's  disease.  J  Neurosci、１６巻（１４号）、４４９１〜５００頁；Gomez-Isla  T、Hollister  R、West  H、Mui  S、Growdon  JH、Petersen  RC、Parisi  JE、Hyman  BT.  Neuronal  loss  correlates  with  but  exceeds  neurofibrillary  tangles  in  Alzheimer's  disease.  Ann  Neurol、４１巻：１７〜２４頁（１９９７年））。さらに、ＡＤの患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）では、総タウおよびリン酸化タウのレベルが上昇し（Hampel,  H.、Blennow,  K.、Shaw,  L.M.、Hoessler,  Y.C.、Zetterberg,  H.、Trojanowski,  J.Q.（２０１０年）、Total  and  phosphorylated  tau  protein  as  biological  markers  of  Alzheimer's  disease.  Exp  Gerontol、４５巻（１号）、３０〜４０頁）、また、細胞外タウは、脳における「ゴースト神経原線維変化（ｔａｎｇｌｅ）」と記載されており（Frost,  B.、Diamond,  M.I.（２００９年）、The  expanding  realm  of  prion  phenomena  in  neurodegenerative  disease.  Prion、３巻（２号）：７４〜７頁）、細胞内タウが細胞外空間に放出されることが示される。さらに、細胞外タウ凝集体は、細胞に進入し、細胞内タウの線維化を刺激し、それにより、病的なタウ凝集体を産生するタウ単量体の種をさらにまく可能性がある（Frostら、２００９年）。そのような試験により、細胞外の不溶性タウが、タウ病理を脳全体にプリオン様に拡散する伝達性作用物質としての機能を果たし得ることが強調されている（Frost,  B.、Jacks,  R.L.、Diamond,  M.I.（２００９年）、Propagation  of  tau  misfolding  from  the  outside  to  the  inside  of  a  cell.  J  Biol  Chem、２８４巻（１９号）、１２８４５〜５２頁；Frostら、２００９年；Frost,  B.、Diamond,  M.I.（２００９年）、The  expanding  realm  of  prion  phenomena  in  neurodegenerative  disease.  Prion、３巻（２号）：７４〜７頁）。異常なタウを標的とすることにより、タウに関連する細胞外病理および細胞内病理を軽減することができる。Eva  Kontsekova、Norbert  Zilka、Branislav  Kovacech、Petr  Novak、Michal  Novak.、２０１４年、First-in-man  tau  vaccine  targeting  structural  determinants  essential  for  pathological  tau-tau  interaction  reduces  tau  oligomerisation  and  neurofibrillary  degeneration  in  an  Alzheimer’s  disease  model.  Alzheimer's  Research  &  Therapy、６巻：４４頁を参照されたい。したがって、細胞外タウを、その形成を妨げるか、そのクリアランスを促進するか、またはこれらの両方のいずれかによって減少させることが可能な処置、ならびに、細胞内疾患タウを減少させる処置が必要とされている。タウの病的変換の基礎をなす分子機構の理解を増すことにより���治療目的でタウの病的修飾を特異的に標的とすることの可能性が広がっている。
【００１０】
Novakらによる国際公開第ＷＯ２０１３／０４１９６２号には、ＡＤにおけるタウ間凝集を促進するタウの４つの領域、および、それらの４つの領域に結合することによってタウ凝集を防止する抗体の発見が記載されている。
【００１１】
他の研究では、タウ配列に結合する抗体が記載されており、それらの抗体のいくつかはタウの凝集およびクリアランスにも干渉するという報告があるが（Asuni  AA、Boutajangout  A、Quartermain  D、Sigurdsson  EM.  Immunotherapy  targeting  pathological  tau  conformers  in  a  tangle  mouse  model  reduces  brain  pathology  with  associated  functional  improvements.  J  Neurosci、２７巻：９１１５〜９１２９頁（２００７年））、ＡＤにおける臨床試験が行われているモノクローナル抗タウ抗体の報告は未だにない。
【００１２】
ヒト処置における外来（マウス）モノクローナル抗体の成功は、一部において、そのような外来治療薬に対してヒトレシピエントにより開始される免疫原性抗グロブリン応答によって妨害されてきた。これらにより、抗体の安全性および薬物動態的性質の両方が複雑になる。これらの難題から、免疫反応のリスクを低下させた、工学的に操作された抗体の開発が導かれた。このプロセスを容易にするために、種々の特許を受けた工学的操作技術（例えば、キメラ化、ヒト化、ＣＤＲ移植、フレームワーク移植、親和性成熟、ファージディスプレイ、トランスジェニックマウス）が絶えず開発されている。最近の総説に関しては、Safdari  Y1、Farajnia  S、Asgharzadeh  M、Khalili  M.、Antibody  humanization  methods-a  review  and  update.、２０１３年、Biotechnol  Genet  Eng  Rev.２９巻：１７５〜８６頁、doi:  10.1080/02648725.2013.801235、およびAlmagro  JC1、Fransson  J.  Humanization  of  antibodies.、２００８年、Front  Biosci.、１３巻：１６１９〜３３頁を参照されたい。
【００１３】
ヒト化抗体は、主に、親抗体の特異性および親和性は保持しながら、理想的には患者に対する免疫原性標的がそれほど示されないヒト定常領域を持たせるように設計する。典型的なヒト化抗体は、マウスまたはラット起源の親抗体の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、大部分がヒト起源であるが親抗体の結合特性を保持するように突然変異させることも多いフレームワーク（ＦＲ）および定常領域とを有する。しかし、抗原結合の親和性および特異性は、抗体の生物学的活性および臨床的成功に影響を及ぼす唯一の因子である。患者の免疫系の抗体の活性化を改善することは、いくつかのヒト化抗体の価値には重要であるが、他のヒト化抗体に関しては、細胞媒介性毒性の低下が目標である。最終的に、抗体の構造および活性に関する理解を増すことにより、研究者が、より均一であり、抗原結合特性（結合親和性、標的特異性）、エフェクター機能、安定性、発現レベル、精製性、薬物動態学的性質、および薬力学的性質がより良好である進歩したヒト化抗体を、多くの場合は突然変異により、工学的に操作することが可能になる。これらの改善の多くは、所与の抗体の製品化の可能性のために重要である。時には、結合親和性および特異性の標的化が実現された後、ヒト化抗体の凝集しやすさを低下させるために、ＣＤＲまたはＦＲのアミノ酸の一部を突然変異させることが必要である。他の場合には、エフェクター機能を改善するために、定常領域を変更する（スイッチまたは突然変異させる）。抗体の機能および活性のこれらおよび他の態様には、臨床使用するための抗体を開発することの難題が存続している。下記は、予想外の有利な性質を有するように工学的に操作された、タウに対するヒト化抗体のセットである。病的なタウを特異的に認識し、それに結合し、その凝集を妨げることが可能な、これらの高度に特異的であり高度に有効な抗体を含む新規の方法および組成物も以下に提供される。これらの抗体、方法、および組成物は全て、ＡＤおよび関連するタウオパチーの診断および処置に有用である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開第２００４／００７５４７号
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２１４５９８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００１／１８５４６号
【特許文献４】国際公開第２０１３／０４１９６２号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Braak,  H.ら、Neuropathological  stageing  of  Alzheimer-related  changes.  Acta  Neuropathol、８２巻：２３９〜２５９頁（１９９１年）
【非特許文献２】Wischik,  C.M.、Novak,  M.、Edwards,  P.C.、Klug,  A.、Tichelaar,  W.、Crowther,  R.A.（１９８８年）、Structural  characterization  of  the  core  of  the  paired  helical  filament  of  Alzheimer  disease、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、８５巻、４８８４〜８頁
【非特許文献３】Wischik,  C.M.、Novak,  M..  Thogersen,  H.C.、Edwards,  P.C.、Runswick,  M.J.、Jakes,  R.、Walker,  J.E.、Milstein,  C.、Roth,  M.、Klug,  A.（１９８８年）、Isolation  of  a  fragment  of  tau  derived  from  the  core  of  the  paired  helical  filament  of  Alzheimer  disease、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、８５巻、４５０６〜１０頁
【非特許文献４】Zilka,  N.ら、Chaperone-like  Antibodies  Targeting  Misfolded  Tau  Protein:  New  Vistas  in  the  Immunotherapy  of  Neurodegenerative  Foldopathies.  Journal  of  Alzheimer’s  disease、１５巻（２００８年）、１６９〜１７９頁
【非特許文献５】Kovacech  B、Novak  M.（２０１０年）、Tau  truncation  is  a  productive  posttranslational  modification  of  neurofibrillary  degeneration  in  Alzheimer’s  disease.  Curr  Alzheimer  Res  Dec；７巻（８号）：７０８〜１６頁）
【非特許文献６】Kovacech  B、Skrabana  R、Novak  M.（２０１０年）、Transition  of  tau  protein  from  disordered  to  misordered  in  Alzheimer's  disease.  Neurodegener  Dis、７巻：２４〜２７頁
【非特許文献７】Buee,  L.、Bussiere,  T.、Buee-Scherrer,  V.、Delacourte,  A.、Hof,  P.R.（２０００年）、Tau  protein  isoforms,  phosphorylation  and  role  in  neurodegenerative  disorders.  Brain  Research.  Brain  Research  Reviews.、３３巻、９５〜１３０頁
【非特許文献８】Butner  KA、Kirschner  MW.  １９９１年、Tau  protein  binds  to  microtubules  through  a  flexible  array  of  distributed  weak  sites.  J  Cell  Biol、１１５巻：７１７〜７３０頁
【非特許文献９】Lee  G、Neve  RL、Kosik  KS.  １９８９年、The  microtubule  binding  domain  of  tau  protein.  Neuron、２巻：１６１５〜１６２４頁
【非特許文献１０】Taniguchi  T、Sumida  M、Hiraoka  S、Tomoo  K、Kakehi  T、Minoura  K、Sugiyama  S、Inaka  K、Ishida  T、Saito  N、Tanaka  C、２００５年（Effects  of  different  anti-tau  antibodies  on  tau  fibrillogenesis:  RTA-1  and  RTA-2  counteract  tau  aggregation.  FEBS  Lett、５７９巻：１３９９〜１４０４頁
【非特許文献１１】Taniguchi  S、Suzuki  N、Masuda  M、Hisanaga  S、Iwatsubo  T、Goedert  M、Hasegawa  M、Inhibition  of  heparin-induced  tau  filament  formation  by  phenothiazines,  polyphenols,  and  porphyrins.  J  Biol  Chem、２８０巻：７６１４〜７６２３頁（２００５年）
【非特許文献１２】von  Bergen  M、Friedhoff  P、Biernat  J、Heberle  J、Mandelkow  EM、Mandelkow  E.、２０００年、Assembly  of  tau  protein  into  Alzheimer  paired  helical  filaments  depends  on  a  local  sequence  motif  ((306)  VQIVYK  (311))  forming  beta  structure.  Proc  Natl  Acad  Sci  U  S  A、９７巻：５１２９〜５１３４頁
【非特許文献１３】Jakes,  R.、Novak,  M.、Davison,  M.、Wischik,  C.M.（１９９１年）、Identification  of  3-  and  4-  repeat  tau  isoforms  within  the  PHF  in  Alzheimer's  disease.  EMBO  J、１０巻、２７２５〜２７２９頁
【非特許文献１４】Novak,  M.、Kabat,  J.、Wischik,  C.M.（１９９３年）、Molecular  characterization  of  the  minimal  protease  resistant  tau  unit  of  the  Alzheimer's  disease  paired  helical  filament.  EMBO  J、１２巻、３６５〜７０頁
【非特許文献１５】Gomez-Ramos,  A.、Diaz-Hernandez,  M.、Cuadros,  R.、Hernandez,  F.、およびAvila,  J.（２００６年）、Extracellular  tau  is  toxic  to  neuronal  cells、FEBS  Lett、５８０巻（２０号）、４８４２〜５０頁
【非特許文献１６】West,  M.J.、Coleman,  P.D.、Flood,  D.G.、Troncoso,  J.C.（１９９４年）、Differences  in  the  pattern  of  hippocampal  neuronal  loss  in  normal  ageing  and  Alzheimer's  disease、Lancet、３４４巻、７６９〜７２頁
【非特許文献１７】Gomez-Isla,  T.、Price,  J.L.、McKeel  Jr,  D.W.、Morris,  J.C.、Growdon,  J.H.、Hyman,  B.T.（１９９６年）、Profound  loss  of  layer  II  entorhinal  cortex  neurons  occurs  in  very  mild  Alzheimer's  disease.  J  Neurosci、１６巻（１４号）、４４９１〜５００頁
【非特許文献１８】Gomez-Isla  T、Hollister  R、West  H、Mui  S、Growdon  JH、Petersen  RC、Parisi  JE、Hyman  BT.  Neuronal  loss  correlates  with  but  exceeds  neurofibrillary  tangles  in  Alzheimer's  disease.  Ann  Neurol、４１巻：１７〜２４頁（１９９７年）
【非特許文献１９】Hampel,  H.、Blennow,  K.、Shaw,  L.M.、Hoessler,  Y.C.、Zetterberg,  H.、Trojanowski,  J.Q.（２０１０年）、Total  and  phosphorylated  tau  protein  as  biological  markers  of  Alzheimer's  disease.  Exp  Gerontol、４５巻（１号）、３０〜４０頁
【非特許文献２０】Frost,  B.、Diamond,  M.I.（２００９年）、The  expanding  realm  of  prion  phenomena  in  neurodegenerative  disease.  Prion、３巻（２号）：７４〜７頁
【非特許文献２１】Frost,  B.、Jacks,  R.L.、Diamond,  M.I.（２００９年）、Propagation  of  tau  misfolding  from  the  outside  to  the  inside  of  a  cell.  J  Biol  Chem、２８４巻（１９号）、１２８４５〜５２頁
【非特許文献２２】Frost,  B.、Diamond,  M.I.（２００９年）、The  expanding  realm  of  prion  phenomena  in  neurodegenerative  disease.  Prion、３巻（２号）：７４〜７頁
【非特許文献２３】Eva  Kontsekova、Norbert  Zilka、Branislav  Kovacech、Petr  Novak、Michal  Novak.、２０１４年、First-in-man  tau  vaccine  targeting  structural  determinants  essential  for  pathological  tau-tau  interaction  reduces  tau  oligomerisation  and  neurofibrillary  degeneration  in  an  Alzheimer’s  disease  model.  Alzheimer's  Research  &  Therapy、６巻：４４頁
【非特許文献２４】Asuni  AA、Boutajangout  A、Quartermain  D、Sigurdsson  EM.  Immunotherapy  targeting  pathological  tau  conformers  in  a  tangle  mouse  model  reduces  brain  pathology  with  associated  functional  improvements.  J  Neurosci、２７巻：９１１５〜９１２９頁（２００７年）
【非特許文献２５】Safdari  Y1、Farajnia  S、Asgharzadeh  M、Khalili  M.、Antibody  humanization  methods-a  review  and  update.、２０１３年、Biotechnol  Genet  Eng  Rev.２９巻：１７５〜８６頁、doi:  10.1080/02648725.2013.801235
【非特許文献２６】Almagro  JC1、Fransson  J.  Humanization  of  antibodies.、２００８年、Front  Biosci.、１３巻：１６１９〜３３頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明のこれらおよび他の目的、特徴および利点は、以下の、開示される実施形態の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を精査すれば明らかになろう。
【００１７】
本明細書には、
それぞれ配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３と、ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）由来のフレームワークとを含む重鎖可変領域；
それぞれ配列番号４，５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３と、ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）由来のフレームワークとを含む軽鎖可変領域；ならびに
それぞれがヒト免疫グロブリンに由来する重鎖定常領域および軽鎖定常領域
を含み、
前記重鎖のフレームワークが、９、２１、２７、２８、３０、３８、４８、６７、６８、７０、および９５から選択される位置の１つまたは複数における置換を有し、
前記軽鎖のフレームワークが、５位における置換を有するかまたは有さず、
前記位置はＫａｂａｔに従ったものである、
ヒト化抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片が開示される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００１８】
重鎖の９位がＰによって占有されており、２１位がＰによって占有されており、２７位がＹによって占有されており、２８位がＩによって占有されており、３０位がＴによって占有されており、３８位がＫによって占有されており、４８位がＩによって占有されており、６７位がＫによって占有されており、６８位がＡによって占有されており、７０位がＬによって占有されており、かつ／または９５位がＦによって占有されている形態の、抗体および結合性断片も意図される。一実施形態では、軽鎖の５位は、Ｓによって占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの２カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの３カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの４カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの５カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの６カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの７カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの８カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの９カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの１０カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置の１１カ所全てがそのように占有されている。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００１９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列がそれぞれ配列番号１３〜２５のＲＨＡからＲＨＭまでの重鎖可変領域の配列から選択され、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６（ＲＫＡ）であるようなものでもある。
【００２０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列がそれぞれ配列番号１３〜２５のＲＨＡからＲＨＭまでの重鎖可変領域の配列から選択され、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７（ＲＫＢ）であるようなものでもある。
【００２１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１３、ＲＨＡであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１５、ＲＨＣであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１８、ＲＨＦであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１９、ＲＨＧであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２０、ＲＨＨであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００２９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２１、ＲＨＩであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００３０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２２、ＲＨＪであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００３１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２３、ＲＨＫであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００３２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２４、ＲＨＬであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００３３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。
【００３４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１３、ＲＨＡであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００３５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００３６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１５、ＲＨＣであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００３７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００３８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００３９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１８、ＲＨＦであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１９、ＲＨＧであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２０、ＲＨＨであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２１、ＲＨＩであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２２、ＲＨＪであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２３、ＲＨＫであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２４、ＲＨＬであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。
【００４７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００４８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００４９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００５０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００５１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００５２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００５３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【００５４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【００５５】
それぞれ配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３と、ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）由来のフレームワークとを含む重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３と、ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）由来のフレームワークとを含む軽鎖可変領域；ならびに
ヒト免疫グロブリンに由来する重鎖定常領域および軽鎖定常領域、好ましくはＩｇＧ１またはＩｇＧ４
を含む、ヒト化抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。
【００５６】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号２８〜４０のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
配列番号２６および２７のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００５７】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４３〜５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
配列番号２６および２７のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００５８】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４３〜５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
配列番号２７および５８のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００５９】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６０】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６１】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６２】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８および２７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６３】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４６のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６４】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６５】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４６のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６６】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメイン
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００６７】
配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号ＲＨＡ、配列識別子ＲＨＢ、配列識別子ＲＨＣ、配列識別子ＲＨＤ、配列識別子ＲＨＥ、配列識別子ＲＨＦ、配列識別子ＲＨＧ、配列識別子ＲＨＨ、配列識別子ＲＨＩ、配列識別子ＲＨＪ、配列識別子ＲＨＬ、配列識別子ＲＨＭ、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つと少なくとも８５％同一である重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２６、ＲＫＡと少なくとも８５％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、
ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する、抗体も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００６８】
配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号ＲＨＡ、配列識別子ＲＨＢ、配列識別子ＲＨＣ、配列識別子ＲＨＤ、配列識別子ＲＨＥ、配列識別子ＲＨＦ、配列識別子ＲＨＧ、配列識別子ＲＨＨ、配列識別子ＲＨＩ、配列識別子ＲＨＪ、配列識別子ＲＨＬ、配列識別子ＲＨＭ、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つと少なくとも９０％同一である重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２６、ＲＫＡと少なくとも９０％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する、抗体も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００６９】
配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号ＲＨＡ、配列識別子ＲＨＢ、配列識別子ＲＨＣ、配列識別子ＲＨＤ、配列識別子ＲＨＥ、配列識別子ＲＨＦ、配列識別子ＲＨＧ、配列識別子ＲＨＨ、配列識別子ＲＨＩ、配列識別子ＲＨＪ、配列識別子ＲＨＬ、配列識別子ＲＨＭ、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つと少なくとも９５％同一である重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２６、ＲＫＡと少なくとも９５％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する、抗体も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００７０】
重鎖の９位がＰによって占有されており、２１位がＰによって占有されており、２７位がＹによって占有されており、２８位がＩによって占有されており、３０位がＴによって占有されており、３８位がＫによって占有されており、４８位がＩによって占有されており、６７位がＫによって占有されており、６８位がＡによって占有されており、７０位がＬによって占有されており、かつ／または９５位がＦによって占有されている形態の、前の３段落による抗体および結合性断片も意図される。一実施形態では、軽鎖の５位は、Ｓによって占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの２カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの３カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの４カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの５カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの６カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの７カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの８カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの９カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの１０カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置の１１カ所全てがそのように占有されている。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００７１】
また、
配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号ＲＨＡ、配列識別子ＲＨＢ、配列識別子ＲＨＣ、配列識別子ＲＨＤ、配列識別子ＲＨＥ、配列識別子ＲＨＦ、配列識別子ＲＨＧ、配列識別子ＲＨＨ、配列識別子ＲＨＩ、配列識別子ＲＨＪ、配列識別子ＲＨＬ、配列識別子ＲＨＭ、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つと少なくとも８５％同一である重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２７、ＲＫＢと少なくとも８５％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、
ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する、抗体も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００７２】
また、
配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号ＲＨＡ、配列識別子ＲＨＢ、配列識別子ＲＨＣ、配列識別子ＲＨＤ、配列識別子ＲＨＥ、配列識別子ＲＨＦ、配列識別子ＲＨＧ、配列識別子ＲＨＨ、配列識別子ＲＨＩ、配列識別子ＲＨＪ、配列識別子ＲＨＬ、配列識別子ＲＨＭ、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つと少なくとも９０％同一である重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２７、ＲＫＢと少なくとも９０％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する、抗体も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００７３】
また、
配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号ＲＨＡ、配列識別子ＲＨＢ、配列識別子ＲＨＣ、配列識別子ＲＨＤ、配列識別子ＲＨＥ、配列識別子ＲＨＦ、配列識別子ＲＨＧ、配列識別子ＲＨＨ、配列識別子ＲＨＩ、配列識別子ＲＨＪ、配列識別子ＲＨＬ、配列識別子ＲＨＭ、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つと少なくとも９５％同一である重鎖可変領域；ならびに
それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２７、ＲＫＢと少なくとも９５％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する、抗体も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００７４】
重鎖の９位がＰによって占有されており、２１位がＰによって占有されており、２７位がＹによって占有されており、２８位がＩによって占有されており、３０位がＴによって占有されており、３８位がＫによって占有されており、４８位がＩによって占有されており、６７位がＫによって占有されており、６８位がＡによって占有されており、７０位がＬによって占有されており、かつ／または９５位がＦによって占有されている形態の、前の３段落による抗体および結合性断片も意図される。一実施形態では、軽鎖の５位は、Ｓによって占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの２カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの３カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの４カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの５カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの６カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの７カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの８カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの９カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置のうちの１０カ所のみがそのように占有されている。一部の実施形態では、これらの１１カ所の位置の１１カ所全てがそのように占有されている。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００７５】
本開示は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ−Ｆｃである、本節（発明の概要）の前の全ての段落の抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、そのような抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００７６】
本開示は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４抗体である、本節の前の段落の抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００７７】
本開示は、ＩｇＧ１抗体である、本節の前の段落の抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００７８】
本開示は、グリコシル化されている、本節の前の段落の抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００７９】
本開示は、タウ１５１−３９１／４Ｒに少なくとも５×１０−７の親和性（ＫＤ）で結合する、本節の前の段落の抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、結合親和性は、ＳＰＲによって測定する。一部の実施形態では、結合親和性は、ＥＬＩＳＡによって測定する。
【００８０】
本開示は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されたハイブリドーマＰＴＡ−１１９９４から分泌されるＤＣ８Ｅ８抗体と比較して、同じ結合親和性の少なくとも８０％、実質的に同じ結合親和性、またはより良好な結合親和性でタウに結合する、本節の前の段落にあるような抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。一部の実施形態では、結合親和性は、ＳＰＲによって測定する。一部の実施形態では、結合親和性は、ＥＬＩＳＡによって測定する。
【００８１】
本開示は、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されたハイブリドーマＰＴＡ−１１９９４から分泌されるＤＣ８Ｅ８抗体と、同じエピトープ（複数可）の少なくとも１つにおけるタウへの結合について競合する、本節の前の段落にあるような抗体も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００８２】
本開示は、組換えにより産生される、本節の前の段落にあるような抗体も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。一部の実施形態では、抗体は、キメラ抗体である。一部の実施形態では、抗体は、ヒト化抗体である。
【００８３】
一部の実施形態では、前の４段落の抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【００８４】
他の一部の実施形態では、前の５段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【００８５】
他の一部の実施形態では、前の６段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【００８６】
他の一部の実施形態では、前の７段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【００８７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【００８８】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【００８９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【００９０】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【００９１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものである。
【００９２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものである。
【００９３】
一部の実施形態では、前の８段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００９４】
一部の実施形態では、前の９段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【００９５】
一部の実施形態では、前の１０段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【００９６】
一部の実施形態では、前の１１段落の最初の４つの抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【００９７】
本開示は、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において組換えにより産生される、本節の前の段落にあるような抗体も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００９８】
本開示は、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化が変更されるように改変されたＦｃ領域を含有する、本節の前の段落にあるような抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【００９９】
以下は、前の２段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０１００】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１０１】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１０２】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１０３】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１０４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１０５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１０６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１０７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１０８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１０９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１１０】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１１１】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１１２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１１３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１１４】
本開示は、抗体依存性細胞傷害（ａｎｔｉｂｏｄｙ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、補体依存性細胞傷害、血清中半減期、体内分布、およびＦｃ受容体への結合からなる群から選択される機能特性が調節されるように改変されている、本節の前の段落の抗体または結合性断片も提供するかまたは意図する。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【０１１５】
以下は、前の段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０１１６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１１７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１１８】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１１９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１２０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１２１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１２２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１２３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１２４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１２５】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１２６】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１２７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１２８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１２９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１３０】
本開示は、熱安定性温度が、６９℃と等しいかまたはそれを超える、本節の前の段落にあるような抗体も提供するかまたは意図する。
【０１３１】
以下は、前の段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０１３２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１３３】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１３４】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１３５】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１３６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１３７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１３８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１３９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１４０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１４１】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１４２】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１４３】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１４４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１４５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１４６】
本開示の別の態様では、本開示の抗体および／または結合性断片のうちの１つと、別の構成成分とを含む組成物が意図される。
【０１４７】
本開示の別の態様では、本節に記載されている抗体または結合性断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または安定剤とを含む医薬組成物が意図される。
【０１４８】
以下は、前の２段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０１４９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１５０】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１５１】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１５２】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１５３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１５４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１５５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１５６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１５７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１５８】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１５９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１６０】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１６１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１６２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１６３】
抗体または結合性断片の凍結乾燥粉末を含む、前述の組成物のいずれかの別のバージョンも意図される。
【０１６４】
注入または皮下投与用に製剤化されている、前述の組成物のいずれかも意図される。
【０１６５】
第２の治療剤をさらに含む（組合せとも称される）、これらの組成物のいずれかも意図される。
以下は、前の３段落のさらなる組成物実施形態の１４例である：
【０１６６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１６７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１６８】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１６９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１７０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１７１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１７２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１７３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１７４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１７５】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１７６】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１７７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１７８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１７９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１８０】
これらの組成物の一部では、治療剤と抗体または結合性断片は、化学的にコンジュゲートしている。
【０１８１】
これらの組成物の一部では、第２の治療剤は、ＡＤの予防および／または治療に有用なものである。
【０１８２】
第２の治療剤が、例えば、突然変異ジフテリア毒素などの他の化合物とコンジュゲートしていてもしていなくてもよいベータ−アミロイドペプチド（例えば、Ｎ末端アミロイドベータペプチド）；他の抗タウ抗体、ベータ−アミロイドに対する抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ（solaneuzumab）、ガンテネルマブ、クレネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンなど、Ａベータオリゴマーを標的とする他の免疫療法薬、タウの過剰リン酸化を防止する化合物、タウオリゴマー形成および凝集を防止するかまたはタウオリゴマーを解重合する化合物（例えば、メチルチオニニウム、ｒｅｍｂｅｒまたはＬＭＴＸ）ならびにタウ凝集体を標的とする他の能動免疫療法薬および受動免疫療法薬；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択されることも意図される。
【０１８３】
第２の治療剤が、アミロイド−ベータ凝集阻害剤（例えば、トラミプロセート）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、およびガンマ−セクレターゼモジュレーター（タレンフルルビル）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択されることも意図される。
以下は、前の４段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０１８４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１８５】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１８６】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１８７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０１８８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１８９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１９０】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１９１】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０１９２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１９３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１９４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１９５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０１９６】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１９７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０１９８】
いくつかの場合には、第２の治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、栄養補給剤）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＤＮＡ修復の阻害剤（例えば、ピレンゼピンまたはその代謝産物）、遷移金属キレート化剤、増殖因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗酸化剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、抗ミトコンドリア機能不全薬の阻害剤、ニューロトロフィン、熱ショックタンパク質の阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の阻害剤、メマンチン、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、ベータ−アミロイド抗体、タウペプチド、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０１９９】
以下は、前の段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０２００】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２０１】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２０２】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２０３】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２０４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２０５】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２０６】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２０７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２０８】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２０９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２１０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２１１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２１２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２１３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２１４】
第２の治療剤が、ＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６頁および１７頁参照）に記載されている、治療薬標的（３６〜３９頁）、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸（ａｌｋａｎｏｌｓｕｌｆｕｒｉｃ  ａｃｉｄ）（３９〜５１頁）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６頁）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８頁）、エストロゲン（５８〜５９頁）、非ステロイド性抗炎症薬（６０〜６１頁）、抗酸化剤（６１〜６２頁）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７頁）、コレステロール低下剤（６８〜７５頁）；アミロイド阻害剤（７５〜７７頁）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８頁）、金属キレート化剤（７８〜７９頁）、抗精神病薬および抗うつ薬（８０〜８２頁）、栄養補給剤（８３〜８９頁）および脳における生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９〜９３頁参照）およびプロドラッグ（９３頁および９４頁）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩を含めた化合物から選択される組成物も意図される。
【０２１５】
第２の治療剤が、タウオリゴマー形成および凝集を防止する化合物ならびにタウオリゴマーを解重合する化合物（例えば、メチルチオニニウム、ｒｅｍｂｅｒまたはＬＭＴＸ）から選択される組成物も意図される。
【０２１６】
以下は、前の２段落のさらなる実施形態の１４例である：
【０２１７】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２１８】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２１９】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２２０】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２２１】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２２２】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２２３】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２２４】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２２５】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２２６】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２２７】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２２８】
他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２２９】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２３０】
一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２３１】
別の態様では、本開示は、請求項１から５１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片と、担体、希釈剤、賦形剤、または安定剤とを含む診断用試薬を提供する。
【０２３２】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２３３】
これらの診断用試薬の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２３４】
これらの診断用試薬の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２３５】
これらの診断用試薬の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２３６】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２３７】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２３８】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２３９】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２４０】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２４１】
これらの診断用試薬の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２４２】
これらの診断用試薬の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２４３】
これらの診断用試薬の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２４４】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２４５】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２４６】
さらに別の態様では、本開示は、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｃ）を有する免疫コンジュゲートであって、（Ａ）が請求項１から５１のいずれか一項に記載の抗体またはその結合性断片であり、（Ｌ）がリンカーであり、（Ｃ）が作用剤であり、前記リンカー（Ｌ）により（Ａ）と（Ｃ）が連結している、免疫コンジュゲートを提供する。いくつかの場合には、（Ｃ）は、治療剤、イメージング剤、検出可能な作用剤、または診断剤である。いくつかの場合には、（Ｃ）は、治療剤である。
【０２４７】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２４８】
これらの免疫コンジュゲートの他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２４９】
これらの免疫コンジュゲートの他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２５０】
これらの免疫コンジュゲートの他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【０２５１】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２５２】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２５３】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２５４】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２５５】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２５６】
これらの免疫コンジュゲートの他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２５７】
これらの免疫コンジュゲートの他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２５８】
これらの免疫コンジュゲートの他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ４である。
【０２５９】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ１であるようなものでもある。
【０２６０】
これらの免疫コンジュゲートの一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであり、定常領域のアイソタイプがＩｇＧ４であるようなものでもある。
【０２６１】
本発明は、上に開示されている抗体およびタウ結合性断片のいずれかをコードする核酸分子（ＲＮＡまたはＤＮＡ）を意図している。一実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも８５％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも９０％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも９５％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも９６％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも９７％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも９８％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。他の実施形態では、そのような核酸分子は、配列番号９６〜１２４、１４１〜１４２、および１２７〜１４０のいずれか１つと少なくとも９９％同一である配列から選択される核酸配列のうちの１つまたは複数を含む。
【０２６２】
一実施形態では、本開示は、抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子を意図している。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。他の実施形態では、抗体またはその断片は、ＩｇＧ４定常領域をさらに含む重鎖を含む。
【０２６３】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列、または配列番号２７、ＲＫＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸分子。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、カッパ定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２６４】
一実施形態では、本開示は、抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで、すなわち、配列番号１３〜２５のいずれか１つのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子を意図している。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。他の実施形態では、抗体またはその断片は、ＩｇＧ４定常領域をさらに含む重鎖を含む。
【０２６５】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列、または配列番号２７、ＲＫＢのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む核酸分子。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、カッパ定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２６６】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１４、ＲＨＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２６７】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１６、ＲＨＤのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２６８】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１７、ＲＨＥのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２６９】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号２５、ＲＨＭのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７０】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１４、ＲＨＢのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７１】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１６、ＲＨＤのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７２】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１７、ＲＨＥのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７３】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号２５、ＲＨＭのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７４】
一部の実施形態では、ちょうど本節に記載されている核酸分子のいずれかは、抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含むようなものである。
【０２７５】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、カッパ定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７６】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＫＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、カッパ定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７７】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、カッパ定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７８】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＫＢのアミノ酸配列と同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子も意図される。これらの実施形態のそれぞれでは、抗体またはその断片が、カッパ定常領域をさらに含む重鎖を含む場合もあり得る。
【０２７９】
一部の実施形態では、核酸配列は、配列番号１３〜２５（ＲＨＡからＲＨＭまで）のうちのいずれか１つのＨＣＶＲをコードする。
【０２８０】
さらに別の実施形態のセットでは、核酸配列は、配列番号１４、ＲＨＢのＨＣＶＲをコードする。
これらの核酸の一実施形態では、核酸配列は、配列番号１６、ＲＨＤのＨＣＶＲをコードする。
【０２８１】
これらの核酸の一実施形態では、核酸配列は、配列番号１７、ＲＨＥのＨＣＶＲをコードする。
【０２８２】
これらの核酸の一実施形態では、核酸配列は、配列番号２５、ＲＨＭのＨＣＶＲをコードする。
【０２８３】
これらの核酸の一実施形態では、核酸配列は、配列番号２６、ＲＫＡ、および２７、ＲＫＢのいずれか１つのＬＣＶＲをコードする。
【０２８４】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで（すなわち、１３〜２５）のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸配列であって、さらに、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで（すなわち、９６〜１０８）のいずれか１つの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【０２８５】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１４、ＲＨＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号９７、ＲＨＢの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【０２８６】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１６、ＲＨＤのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号９９、ＲＨＤの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【０２８７】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１７、ＲＨＥのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号１００、ＲＨＥの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【０２８８】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号２５、ＲＨＭのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号１０８、ＲＨＭの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【０２８９】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸分子であって、さらにその核酸配列が、配列番号１０９、ＲＫＡの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸分子も意図される。
【０２９０】
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号１４、ＲＫＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸分子であって、さらにその核酸配列が、配列番号１１０、ＲＫＢの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸分子も意図される。
【０２９１】
第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団であって、
第１の核酸分子が、抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であり、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで（すなわち、配列番号１３〜２５）のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含み、
第２の核酸分子が、抗タウ抗体のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含む、核酸分子の集団も意図される。
【０２９２】
第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団であって、
核酸分子が、抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含み、
第２の核酸分子が、抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含む、
核酸分子の集団も意図される。
【０２９３】
第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団であって、
核酸分子が、抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２７、ＲＫＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含み、
第２の核酸分子が、抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含む、
核酸分子の集団も意図される。
【０２９４】
それらの核酸配列が、それぞれ配列番号２８〜４０のいずれか、または、それぞれ配列番号４３〜５５から選択される、重鎖可変領域ＲＨＡ〜ＲＨＭ（配列番号１３〜２５）のいずれかをコードする核酸分子も意図される。これらの核酸分子のいずれかを、以下の段落の核酸分子と組み合わせることができる。
【０２９５】
それぞれ、配列番号５７および５８から選択される、軽鎖ＲＫＡまたはＲＫＢのいずれかをコードする核酸分子も意図される。
【０２９６】
本明細書に開示されているアミノ酸またはそのタウ結合性断片、軽鎖可変、完全な軽鎖、重鎖可変、完全な重鎖をコードする、上に開示されている核酸の可能性のある全ての組合せが意図される。
【０２９７】
そのような核酸集団のいくつかの例では、核酸集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号１４、ＲＨＢの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２６、ＲＫＡのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０２９８】
そのような集団のいくつかの例では、集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号１６、ＲＨＤの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２６、ＲＫＡのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０２９９】
そのような集団のいくつかの例では、集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号１７、ＲＨＥの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２６、ＲＫＡのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０３００】
そのような集団のいくつかの例では、集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号２５、ＲＨＭの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２６、ＲＫＡのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０３０１】
そのような集団のいくつかの例では、集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号１６、ＲＨＤの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２７、ＲＫＢのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０３０２】
そのような集団のいくつかの例では、集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号１７、ＲＨＥの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２７、ＲＫＢのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０３０３】
そのような集団のいくつかの例では、集団は、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含み、第１の核酸分子は、配列番号１４、ＲＫＢの抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸分子は、配列番号２７、ＲＫＢのＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む。
【０３０４】
それぞれが本節の前の段落に記載されている抗体または結合性断片の重鎖をコードする核酸を含むベクターのセットも意図される。意図される別のベクターのセットは、本節の前の段落のいずれかに記載されている抗体または結合性断片の軽鎖をコードする核酸を含むものである。意図される別のベクターのセットは、本節の前の段落のいずれかに記載されている抗体または結合性断片の軽鎖および本節の前の段落に記載されている抗体または結合性断片の重鎖をコードする核酸を含むものである。
【０３０５】
これらのベクターのいずれかを含む宿主細胞も意図される。一部の実施形態では、宿主細胞は、原核細胞である。他の実施形態では、宿主細胞は、真核細胞である。上記の核酸分子の集団のいずれかを含む宿主細胞も意図される。
【０３０６】
これらの宿主細胞の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３０７】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３０８】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３０９】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１０】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１１】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１２】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１３】
これらの宿主細胞の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１４】
上記の意図される核酸、抗体、ベクター、および宿主細胞、およびそれらのそれぞれの組成物のいずれも、
ＡＤまたは別のタウオパチーを防止または処置するため；
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、アルツハイマー病または別のタウオパチーを処置するため；
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたは別のタウオパチーの進行を遅らせるため；
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたはその関連の症状を好転させるため；および
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたは別のタウオパチーのリスクを低下させるまたはその発症を遅延させるため
の薬物としての使用が意図される。
【０３１５】
本開示の別の態様は、ヒトタウに結合する抗体またはそのタウ結合性断片を産生する方法であって、前述した宿主細胞のいずれかを、核酸が発現されて、抗体またはそのタウ結合性断片が産生されるように培養することを含む、方法である。
【０３１６】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３１９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２１】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２２】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２３】
別の態様は、アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、アルツハイマー病または別のタウオパチーを処置する方法であって、対象に、本節に記載されている抗体または結合性断片のいずれかを含む組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を意図している。
【０３２４】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２５】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２６】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３２９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３１】
別の態様は、アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象の脳からのタウ凝集体のクリアランスを促進する方法であって、対象に、本節に記載されている抗体または結合性断片のいずれかを含む組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を意図している。
【０３３２】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３３】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３４】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３５】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３６】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３３８】
別の態様は、アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたは別のタウオパチーの進行を遅らせる方法であって、対象に、本節に記載されている抗体または結合性断片のいずれかを含む組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を意図している。
【０３３９】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４１】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４２】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４３】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４４】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４５】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４６】
別の態様は、アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたはその関連の症状を好転させる方法であって、対象に、本節に記載されている抗体または結合性断片のいずれかを含む組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を意図している。
【０３４７】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３４９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５１】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものである。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５２】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５３】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５４】
別の態様は、アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、認知を処置する、防止する、または逆転させる方法であって、対象に、本節に記載されている抗体または結合性断片のいずれかを含む組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を意図している。
【０３５５】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５６】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３５９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６１】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６２】
別の態様は、アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたは別のタウオパチーのリスクを低下させるまたはその発症を遅延させる方法であって、対象に、本節に記載されている抗体または結合性断片のいずれかを含む組成物を治療有効量で投与することを含む、方法を意図している。
【０３６３】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６４】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６５】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６６】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３６９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７０】
一部の実施形態では、これらの組成物、抗体、および／または結合性断片のいずれかは、注射によって投与される。他の実施形態では、これらの組成物、抗体、および／または結合性断片のいずれかは、静脈内注入によって投与される。
【０３７１】
これらの組成物、抗体、および／または結合性断片のいずれかを、前記対象は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり２０ｍｇの抗体または結合性断片の用量、かつ週に１回から月に１回の間の頻度で投与され、それにより、対象が処置される実施形態も意図される。好ましい実施形態では、抗体または結合性断片は、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの用量で投与される。一部の好ましい実施形態では、抗体または結合性断片は、少なくとも３カ月、好ましくは少なくとも６カ月、可能性として少なくとも１２カ月、ことによると２４カ月にわたって、これらの前述の用量のいずれかで投与される。別の実施形態では、これらの組成物、抗体、および／または結合性断片のいずれかは、前記対象に、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体または結合性断片の用量で、週に１回から月に１回の間、好ましくは２週間に１回の頻度で投与され、それにより、対象が処置される。別の実施形態では、これらの組成物、抗体、および／または結合性断片のいずれかは、前記対象に、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり１００ｍｇの抗体または結合性断片の用量で、週に１回から月に１回の間の頻度で投与され、それにより、対象が処置される。
【０３７２】
これら２つの方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７３】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７４】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７５】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７６】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７７】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３７８】
別の態様では、ちょうど本節に記載されている治療方法のいずれかは、対象を、処置の進行について、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度−認知（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ）（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、臨床医の面接に基づく印象（Ｃｌｉｎｉｃｉａｎ  Ｉｎｔｅｒｖｉｅｗ−Ｂａｓｅｄ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）（ＣＩＢＩ）、神経学的検査バッテリー（Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｔｅｓｔ  Ｂａｔｔｅｒｙ）（ＮＴＢ）、認知症機能障害尺度（Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ）（ＤＡＤ）、臨床的認知症尺度−合計点（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−ｓｕｍ  ｏｆ  ｂｏｘｅｓ）（ＣＤＲ−ＳＯＢ）、神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）、陽電子放出断層撮影法（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ）（ＰＥＴ画像法）スキャン、および磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ）（ＭＲＩ）スキャンからなる群から選択される少なくとも１つの評価の型によってモニタリングすることをさらに含む。一実施形態では、評価の型は、神経学的検査バッテリー（ＮＴＢ）である。別の実施形態では、評価の型は、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である。
【０３７９】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８１】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８２】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８３】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８４】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８５】
一部の実施形態では、これらの方法のいずれかの実施は、前記対象に、少なくとも１つの追加的な治療剤を有効量で、同時にまたは逐次的に投与することをさらに含む。
【０３８６】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３８９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９０】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９１】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９２】
例えば、これらの実施形態の一部では、追加的な治療剤は、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、抗ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子、およびコリンエステラーゼ阻害剤；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される。
【０３９３】
これらの実施形態の他の一部では、コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、または栄養補給剤；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩である。
【０３９４】
これら２つの方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９５】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９６】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９７】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９８】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０３９９】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４００】
これらの実施形態のさらに他の一部では、追加的な治療剤は、突然変異ジフテリア毒素などの他の化合物とコンジュゲートしていてもしていなくてもよいベータ−アミロイドペプチド（例えば、Ｎ末端アミロイドベータペプチド）；ベータ−アミロイドに対する抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンなど、Ａベータオリゴマーを標的とする他の免疫療法薬、タウの過剰リン酸化を防止する化合物、タウオリゴマー形成および凝集を防止する化合物またはタウオリゴマーの解重合を促進する化合物（例えば、メチルチオニニウム、ｒｅｍｂｅｒまたはＬＭＴＸ）ならびにタウの病的な形態（例えば、凝集体）を標的とする他の能動免疫療法薬および受動免疫療法薬；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０４０１】
これらの他の実施形態の一部では、追加的な治療剤は、アミロイド−ベータ凝集阻害剤（例えば、トラミプロセート）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、およびガンマ−セクレターゼモジュレーター（タレンフルルビル）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０４０２】
これら２つの方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４０３】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４０４】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４０５】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４０６】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４０７】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４０８】
これらの実施形態の一部では、追加的な治療剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、栄養補給剤）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＤＮＡ修復の阻害剤（例えば、ピレンゼピンまたはその代謝産物）、遷移金属キレート化剤、増殖因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗酸化剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、抗ミトコンドリア機能不全薬の阻害剤、ニューロトロフィン、熱ショックタンパク質の阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の阻害剤、メマンチン、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０４０９】
これら２つの方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１０】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１１】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１２】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１３】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１４】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１５】
これらの実施形態の一部では、追加的な治療剤は、ＢＡＣＥ阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレーター；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、および任意の薬学的に許容されるその塩から選択される。
【０４１６】
これらの実施形態の一部では、追加的な治療剤は、第２の抗体である。さらに他の実施形態では、第２の抗体は、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンから選択される。
【０４１７】
これら２つの方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１８】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４１９】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２０】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２１】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２２】
これら２つの方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２３】
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象を評価する方法であって、本節に記載されている抗体またはタウ結合性断片のいずれかの、対象由来の生体試料の構成成分への結合を検出するステップを含み、生体試料への結合の検出は、対象におけるアルツハイマー病または別のタウオパチーを示す、方法も意図される。これらの実施形態の一部では、生体試料は、生検材料、ＣＳＦ、血液、血清、または血漿試料である。
【０４２４】
この方法の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２５】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２６】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２７】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２８】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４２９】
この方法の他の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４３０】
前の段落に記載されている治療方法のいずれも、抗体またはタウ結合性断片を用いて実施することができ、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものであることも意図される。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４３１】
前の段落に記載されている治療方法のいずれも、抗体またはタウ結合性断片を用いて実施することができ、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものであることも意図される。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４３２】
前の段落に記載されている治療方法のいずれも、抗体またはタウ結合性断片を用いて実施することができ、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＥであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものであることも意図される。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４３３】
前の段落に記載されている治療方法のいずれも、抗体またはタウ結合性断片を用いて実施することができ、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号２５、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものであることも意図される。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４３４】
前の段落に記載されている治療方法のいずれも、抗体またはタウ結合性断片を用いて実施することができ、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１６、ＲＨＤであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものであることも意図される。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
【０４３５】
前の段落に記載されている治療方法のいずれも、抗体またはタウ結合性断片を用いて実施することができ、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１７、ＲＨＭであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２７、ＲＫＢであるようなものであることも意図される。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１またはＩｇＧ４である。
本発明の実施形態の一部の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
それぞれ配列番号１、２、および３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３と、ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）由来のフレームワークとを含む重鎖可変領域；
それぞれ配列番号４、５、および６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３と、ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）由来のフレームワークとを含む軽鎖可変領域；ならびに
それぞれがヒト免疫グロブリンに由来する重鎖定常領域および軽鎖定常領域
を含み、
前記重鎖のフレームワークが、９、２１、２７、２８、３０、３８、４８、６７、６８、７０、および９５から選択される位置の１つまたは複数における置換を有し、
前記軽鎖のフレームワークが、５位における置換を有するかまたは有さず、
前記位置はＫａｂａｔに従ったものである、
ヒト化抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片。
（項目２）
重鎖の９位がＰによって占有されており、２１位がＰによって占有されており、２７位がＹによって占有されており、２８位がＩによって占有されており、３０位がＴによって占有されており、３８位がＫによって占有されており、４８位がＩによって占有されており、６７位がＫによって占有されており、６８位がＡによって占有されており、７０位がＬによって占有されており、および／または９５位がＦによって占有されている、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３）
軽鎖の５位がＳによって占有されている、項目１および２のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目４）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１３〜２５（ＲＨＡからＲＨＭまで）から選択され、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６（ＲＫＡ）である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目５）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１３〜２５（ＲＨＡからＲＨＭまで）から選択され、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７（ＲＫＢ）である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目６）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１３であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目７）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１４であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目８）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１５であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目９）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１６であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１０）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１７であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１１）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１８であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１２）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１９であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１３）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２０であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１４）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２１であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１５）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２２であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１６）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２３であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１７）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２４であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１８）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２５であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目１９）
前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目６から１８に記載の抗体または結合性断片。
（項目２０）
前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ４である、項目６から１８に記載の抗体または結合性断片。
（項目２１）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１３であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２２）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１４であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２３）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１５であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２４）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１６であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２５）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１７であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２６）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１８であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２７）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１９であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２８）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２０であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目２９）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２１であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３０）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２２であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３１）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２３であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３２）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２４であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３３）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２５であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３４）
前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目２１から３３に記載の抗体または結合性断片。
（項目３５）
前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ４である、項目２１から３３に記載の抗体または結合性断片。
（項目３６）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１４であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３７）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１６であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３８）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１７であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目３９）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号２５であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２６であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目４０）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１６であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目４１）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１７であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ１である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目４２）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１６であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ４である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目４３）
前記重鎖可変領域の配列が配列番号１７であり、前記軽鎖可変領域の配列が配列番号２７であり、前記抗体のアイソタイプがＩｇＧ４である、項目１に記載の抗体または結合性断片。
（項目４４）
ａ．それぞれ配列番号１、２、および３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３と、ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）由来のフレームワークとを含む重鎖可変領域；ならびに
ｂ．それぞれ配列番号４、５、および６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３と、ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）由来のフレームワークとを含む軽鎖可変領域；ならびに
ｃ．ヒト免疫グロブリンに由来する重鎖定常領域および軽鎖定常領域
を含む、ヒト化抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片。
（項目４５）
ａ．配列番号２８〜４０および４３〜５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
ｂ．配列番号５７および５８のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片。
（項目４６）
ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される少なくとも１つのエピトープ、好ましくは２つのエピトープ、より好ましくは３つのエピトープ全てに結合する、項目１から４５のいずれか一項に記載の抗体またはそのタウ結合性断片。
（項目４７）
ａ．配列番号１、２、３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３ＲＨＫ、配列番号２４、配列番号２５のいずれか１つと少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％同一である、重鎖可変領域；ならびに
ｂ．それぞれ配列番号４、５、６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２６と少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％同一である軽鎖可変領域
を含み、
抗体が、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つのエピトープ、好ましくは２つのエピトープ、より好ましくは３つのエピトープ全てに結合する、
抗体またはそのタウ結合性断片。
（項目４８）
ａ．配列番号１、２、および３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２３ＲＨＫ、配列番号２４、配列番号２５のいずれか１つと少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％同一である重鎖可変領域；ならびに
ｂ．それぞれ配列番号４、５、および６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号２７と少なくとも９０％、好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９８％同一である成熟軽鎖可変領域
を含み、
抗体が、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つのエピトープ、好ましくは２つのエピトープ、より好ましくは３つのエピトープ全てに結合する、
抗体またはそのタウ結合性断片。
（項目４９）
前記結合性断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、ｓｃＦｖ、（ｓｃＦｖ）２、またはｓｃＦｖ−Ｆｃである、項目１から４８のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５０）
アイソタイプがＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４である、項目１から４９のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５１）
アイソタイプがＩｇＧ１である、項目１から４９のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５２）
アイソタイプがＩｇＧ４である、項目１から４９のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５３）
グリコシル化されている、項目１から５２のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５４）
タウ１５１−３９１／４Ｒに少なくとも５×１０−７の親和性（ＫＤ）で結合する、項目１から５３のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５５）
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されたハイブリドーマＰＴＡ−１１９９４から分泌されるＤＣ８Ｅ８抗体と比較して、少なくとも８０％の親和性、好ましくは、実質的に同じ結合親和性、またはより好ましくは、より良好な親和性でタウに結合する、項目１から５４のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５６）
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託されたハイブリドーマＰＴＡ−１１９９４から分泌されるＤＣ８Ｅ８抗体と、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つのエピトープ、好ましくは２つのエピトープ、より好ましくは３つのエピトープ全てにおけるタウへの結合について競合する、項目１から５５のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５７）
組換えにより産生される、項目１から５６のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目５８）
前記抗体が、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株において組換えにより産生される、項目５７に記載の抗体または結合性断片。
（項目５９）
エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および／またはグリコシル化が変更されるように改変されたＦｃ領域を含有する、項目１から５８のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目６０）
抗体依存性細胞傷害、補体依存性細胞傷害、血清中半減期、体内分布、および／またはＦｃ受容体への結合からなる群から選択される１つまたは複数の機能特性が調節されるように改変されている、項目１から５９のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片。
（項目６１）
熱安定性温度が、６９℃と等しいかまたはそれを超える、項目１から６０のいずれか一項に記載の抗体。
（項目６２）
項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片と、薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤、または安定剤とを含む医薬組成物。
（項目６３）
前記抗体または結合性断片の凍結乾燥粉末を含む、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
注入または皮下投与用に製剤化されている、項目６２および６３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６５）
第２の治療剤をさらに含む、項目６２から６４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６６）
前記第２の治療剤と前記抗体または結合性断片が、化学的にコンジュゲートしている、項目６５に記載の組成物。
（項目６７）
前記第２の治療剤が、ＡＤの予防および／または治療に有用なものである、項目６５に記載の組成物。
（項目６８）
前記第２の治療剤が、タウペプチド、突然変異ジフテリア毒素などの他の化合物とコンジュゲートしていてもしていなくてもよいベータ−アミロイドペプチド（例えば、Ｎ末端アミロイドベータペプチド）；他の抗タウ抗体、ベータ−アミロイドに対する抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンなど、Ａベータオリゴマーを標的とする他の免疫療法薬、タウの過剰リン酸化を防止する化合物、ならびにタウ凝集体を標的とする他の能動免疫療法薬および受動免疫療法薬；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目６５から６７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６９）
前記第２の治療剤が、アミロイド−ベータ凝集阻害剤（例えば、トラミプロセート）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、およびガンマ−セクレターゼモジュレーター（タレンフルルビル）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目６５から６７に記載の組成物。
（項目７０）
前記第２の治療剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、栄養補給剤）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＤＮＡ修復の阻害剤（例えば、ピレンゼピンまたはその代謝産物）、遷移金属キレート化剤、増殖因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗酸化剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、抗ミトコンドリア機能不全薬の阻害剤、ニューロトロフィン、熱ショックタンパク質の阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の阻害剤、メマンチン、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目６５から６７に記載の組成物。
（項目７１）
前記第２の治療剤が、ＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６頁および１７頁参照）に記載されている、治療薬標的（３６〜３９頁）、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸（３９〜５１頁）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６頁）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８頁）、エストロゲン（５８〜５９頁）、非ステロイド性抗炎症薬（６０〜６１頁）、抗酸化剤（６１〜６２頁）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７頁）、コレステロール低下剤（６８〜７５頁）；アミロイド阻害剤（７５〜７７頁）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８頁）、金属キレート化剤（７８〜７９頁）、抗精神病薬および抗うつ薬（８０〜８２頁）、栄養補給剤（８３〜８９頁）および脳における生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９〜９３頁参照）およびプロドラッグ（９３頁および９４頁）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩を含めた化合物から選択される、項目６５から６７に記載の組成物。
（項目７２）
項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片と、担体、希釈剤、賦形剤、または安定剤とを含む診断用試薬。
（項目７３）
式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｃ）を有する免疫コンジュゲートであって、（Ａ）が項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはその結合性断片であり、（Ｌ）がリンカーであり、（Ｃ）が作用剤であり、前記リンカー（Ｌ）により（Ａ）と（Ｃ）が連結している、免疫コンジュゲート。
（項目７４）
（Ｃ）が治療剤、イメージング剤、検出可能な作用剤、または診断剤である、項目７３に記載の免疫コンジュゲート。
（項目７５）
（Ｃ）が治療剤である、項目７４に記載の免疫コンジュゲート。
（項目７６）
項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片のいずれかをコードする核酸分子。
（項目７７）
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１３から配列番号２５までのうちのいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目７８）
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目７９）
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目８０）
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目８１）
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目８２）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目７７から８１のいずれか一項に記載の核酸分子。
（項目８３）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目７８に記載の核酸分子。
（項目８４）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目７９に記載の核酸分子。
（項目８５）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目８０に記載の核酸分子。
（項目８６）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ１定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目８１に記載の核酸分子。
（項目８７）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ４定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目７９に記載の核酸分子。
（項目８８）
前記抗体またはその断片が、ＩｇＧ４定常領域をさらに含む重鎖を含む、項目８０に記載の核酸分子。
（項目８９）
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２６、ＲＫＡのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目９０）
抗タウ抗体の軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む核酸分子であって、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸分子。
（項目９１）
前記抗体またはその断片が、ヒトカッパ定常領域をさらに含む軽鎖を含む、項目８９に記載の核酸分子。
（項目９２）
前記抗体またはその断片が、ヒトカッパ定常領域をさらに含む軽鎖を含む、項目９０に記載の核酸分子。
（項目９３）
前記核酸配列が、配列番号１３から２５までのうちのいずれか１つのＨＣＶＲをコードする、項目７７に記載の核酸分子。
（項目９４）
前記核酸配列が、配列番号１４のＨＣＶＲをコードする、項目７７に記載の核酸分子。
（項目９５）
前記核酸配列が、配列番号１６のＨＣＶＲをコードする、項目７７に記載の核酸分子。
（項目９６）
前記核酸配列が、配列番号１７のＨＣＶＲをコードする、項目７７に記載の核酸分子。
（項目９７）
前記核酸配列が、配列番号２５のＨＣＶＲをコードする、項目７７に記載の核酸分子。
（項目９８）
前記核酸配列が、配列番号２６および２７のいずれか１つのＬＣＶＲをコードする、項目８９および９０のいずれか一項に記載の核酸分子。
（項目９９）
配列番号９６〜１０８、１１１〜１２３、および１２７〜１３９のいずれか１つの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目７７に記載の核酸分子。
（項目１００）
配列番号９７、１１２または１２８の相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目７７に記載の核酸分子。
（項目１０１）
配列番号９９、１１４または１３０の相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目７７に記載の核酸分子。
（項目１０２）
配列番号１００、１１５または１３１の相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目７７に記載の核酸分子。
（項目１０３）
配列番号１０８、１２３または１３９の相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目７７に記載の核酸分子。
（項目１０４）
配列番号１０９の相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目８９に記載の核酸分子。
（項目１０５）
配列番号１１０の相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、前記ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、項目７６に記載の核酸分子。
（項目１０６）
第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団であって、前記第１の核酸分子が、項目７７に記載の核酸分子であり、前記第２の核酸分子が、抗タウ抗体のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＬＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＸ７２４４９（配列番号６５）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ  ＣＤＲ３を含む、核酸分子の集団。
（項目１０７）
第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団であって、前記第１の核酸分子が、項目８９に記載の核酸分子であり、前記第２の核酸分子が、抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含む、核酸分子の集団。
（項目１０８）
前記第１の核酸分子が、配列番号１４の抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記第２の核酸分子が、配列番号２６のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む、項目１０６に記載の、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団。
（項目１０９）
前記第１の核酸分子が、配列番号１６の抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記第２の核酸分子が、配列番号２６のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む、項目１０６に記載の、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団。
（項目１１０）
前記第１の核酸分子が、配列番号１７の抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記第２の核酸分子が、配列番号２６のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む、項目１０６に記載の、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団。
（項目１１１）
前記第１の核酸分子が、配列番号１７の抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記第２の核酸分子が、配列番号２７のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む、項目１０６に記載の、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団。
（項目１１２）
前記第１の核酸分子が、配列番号２５の抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記第２の核酸分子が、配列番号２６のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む、項目１０６に記載の、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団。
（項目１１３）
前記第１の核酸分子が、配列番号１６の抗タウ抗体のＨＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記第２の核酸分子が、配列番号２７のＬＣＶＲまたはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含む、項目１０６に記載の、第１の核酸分子と第２の核酸分子とを含む核酸分子の集団。
（項目１１４）
項目７７から１０５のいずれか一項に記載の核酸を含むベクター。
（項目１１５）
項目１０６から１１１のいずれか一項に記載の核酸の集団を含むベクター。
（項目１１６）
項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片の重鎖をコードする核酸を含むベクター。
（項目１１７）
項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片の軽鎖をコードする核酸を含むベクター。
（項目１１８）
項目１１４から１１７のいずれか一項に記載のベクターを含む宿主細胞。
（項目１１９）
原核細胞である、項目１１８に記載の宿主細胞。
（項目１２０）
真核細胞である、項目１１８に記載の宿主細胞。
（項目１２１）
項目１０６から１１３のいずれか一項に記載の核酸分子の集団を含む宿主細胞。
（項目１２２）
ヒトタウに結合する抗体またはそのタウ結合性断片を産生する方法であって、項目１１６から１１９のいずれか一項に記載の宿主細胞を、前記核酸が発現されて、前記抗体、そのタウ結合性断片、重鎖、または軽鎖が産生されるように培養することを含む、方法。
（項目１２３）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、アルツハイマー病または別のタウオパチーを処置する方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片を含む組成物、または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を、治療有効量で投与することを含む、方法。
（項目１２４）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象の脳からのタウ凝集体のクリアランスを促進する方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片を含む組成物、または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を、治療有効量で投与することを含む、方法。
（項目１２５）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたは別のタウオパチーの進行を遅らせる方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片を含む組成物、または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を、治療有効量で投与することを含む、方法。
（項目１２６）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたはその関連の症状を好転させる方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片を含む組成物、または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を、治療有効量で投与することを含む、方法。
（項目１２７）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、認知を処置する、防止する、または逆転させる方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片を含む組成物、または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を、治療有効量で投与することを含む、方法。
（項目１２８）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象において、ＡＤまたは別のタウオパチーのリスクを低下させるまたはその発症を遅延させる方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片を含む組成物、または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を、治療有効量で投与することを含む、方法。
（項目１２９）
前記組成物が、注射によって投与される、項目１２３から１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記組成物が、前記対象に、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり１０ｍｇの抗体または結合性断片の用量で、週に１回から月に１回の間、好ましくは２週間に１回の頻度で投与され、それにより、前記対象が処置される、項目１２３から１２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３１）
前記対象を、処置の進行について、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、臨床医の面接に基づく印象（ＣＩＢＩ）、神経学的検査バッテリー（ＮＴＢ）、認知症機能障害尺度（ＤＡＤ）、臨床的認知症尺度−合計点（ＣＤＲ−ＳＯＢ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ画像法）スキャン、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンからなる群から選択される少なくとも１つの評価の型によってモニタリングすることをさらに含む、項目１２３から１３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記評価の型が、神経学的検査バッテリー（ＮＴＢ）である、項目１３１に記載の方法。
（項目１３３）
前記評価の型が、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である、項目１３１に記載の方法。
（項目１３４）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１４の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１２８から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１６の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１２８から１３３のいずれかに記載の方法。
（項目１３６）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１７の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１２８から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３７）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号２５の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１２８から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１６の重鎖可変領域および配列番号２７の軽鎖可変領域を含む、項目１２８から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１７の重鎖可変領域および配列番号２７の軽鎖可変領域を含む、項目１２８から１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４０）
前記対象に、少なくとも１つの追加的な治療剤を有効量で、同時にまたは逐次的に投与することをさらに含む、項目１２３から１３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４１）
前記追加的な治療剤が、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、タウペプチド、抗ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子、およびコリンエステラーゼ阻害剤；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４２）
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、または栄養補給剤；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩である、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
前記追加的な治療剤が、突然変異ジフテリア毒素などの他の化合物とコンジュゲートしていてもしていなくてもよいベータ−アミロイドペプチド（例えば、Ｎ末端アミロイドベータペプチド）；タウペプチド、他の抗タウ抗体、ベータ−アミロイドに対する抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンなど、Ａベータオリゴマーを標的とする他の免疫療法薬、タウの過剰リン酸化を防止する化合物、ならびにタウ凝集体を標的とする他の能動免疫療法薬および受動免疫療法薬；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４４）
前記追加的な治療剤が、アミロイド−ベータ凝集阻害剤（例えば、トラミプロセート）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、およびガンマ−セクレターゼモジュレーター（タレンフルルビル）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４５）
前記追加的な治療剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、栄養補給剤）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＤＮＡ修復の阻害剤（例えば、ピレンゼピンまたはその代謝産物）、遷移金属キレート化剤、増殖因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗酸化剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、抗ミトコンドリア機能不全薬の阻害剤、ニューロトロフィン、熱ショックタンパク質の阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の阻害剤、メマンチン、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４６）
前記追加的な治療剤が、ＢＡＣＥ阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレーター；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、および任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１４０に記載の方法。
（項目１４７）
前記追加的な治療剤が、第２の抗体である、項目１４０に記載の方法。
（項目１４８）
前記第２の抗体が、別のタウ抗体であるバピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンから選択される、項目１４７に記載の方法。
（項目１４９）
アルツハイマー病または別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、またはそれを有しやすい対象を評価する方法であって、項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片の、前記対象由来の生体試料の構成成分への結合を検出するステップを含み、前記生体試料への結合の検出は、前記対象におけるアルツハイマー病または別のタウオパチーを示す、方法。
（項目１５０）
前記生体試料が、生検材料、ＣＳＦ、血液、血清、または血漿試料である、項目１４９に記載の方法。
（項目１５１）
ヒトタウに結合する抗体またはそのタウ結合性断片を産生する方法における、項目１１８から１２１のいずれか一項に記載の宿主細胞の使用であって、前記核酸が発現されて、前記抗体またはそのタウ結合性断片が産生されるように培養することを含む、使用。
（項目１５２）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを処置するための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを処置する方法における、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１５３）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象の脳からのタウ凝集体のクリアランスを促進するための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象の脳からのタウ凝集体のクリアランスを促進する方法における、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１５４）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、ＡＤもしくは別のタウオパチーの進行を遅らせるための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、ＡＤもしくは別のタウオパチーの進行を遅らせる方法であって、前記対象に、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物を治療有効量で投与することを含む、方法における、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１５５）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、ＡＤもしくは別のタウオパチーの症状を好転させるための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、ＡＤもしくは別のタウオパチーの症状を好転させる方法における、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１５６）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、認知を処置する、防止する、もしくは逆転させるための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、認知を処置する、防止する、もしくは逆転させる方法における、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１５７）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、ＡＤもしくは別のタウオパチーのリスクを低下させるまたはその発症を遅延させるための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象において、ＡＤもしくは別のタウオパチーのリスクを低下させるまたはその発症を遅延させる方法における、（１）項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体もしくは結合性断片を含む組成物または（２）項目６２から７１のいずれか一項に記載の組成物の使用。
（項目１５８）
前記組成物が、注射によって投与される、項目１５２から１５７のいずれか一項に記載の使用。
（項目１５９）
前記組成物が、前記対象に体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜体重１ｋｇ当たり１００ｍｇの抗体または結合性断片の用量で、週に１回から月に１回の間の頻度で投与され、それにより、前記対象が処置される、項目１５０から１５８のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６０）
前記対象を、処置の進行について、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）、アルツハイマー病評価尺度−認知（ＡＤＡＳ−ＣＯＧ）、臨床医の面接に基づく印象（ＣＩＢＩ）、神経学的検査バッテリー（ＮＴＢ）、認知症機能障害尺度（ＤＡＤ）、臨床的認知症尺度−合計点（ＣＤＲ−ＳＯＢ）、神経精神症状評価（ＮＰＩ）、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ画像法）スキャン、および磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）スキャンからなる群から選択される少なくとも１つの評価の型によってモニタリングすることをさらに含む、項目１５２から１５９のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６１）
前記評価の型が、神経学的検査バッテリー（ＮＴＢ）である、項目１６０に記載の使用。
（項目１６２）
前記評価の型が、ミニメンタルステート検査（ＭＭＳＥ）である、項目１６０に記載の使用。
（項目１６３）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１４の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１５２から１６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６４）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１６の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１５２から１６２のいずれかに記載の使用。
（項目１６５）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１７の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１５２から１６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６６）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号２５の重鎖可変領域および配列番号２６の軽鎖可変領域を含む、項目１５２から１６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６７）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１６の重鎖可変領域および配列番号２７の軽鎖可変領域を含む、項目１５２から１６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６８）
前記抗体またはそのタウ結合性断片が、配列番号１７の重鎖可変領域および配列番号２７の軽鎖可変領域を含む、項目１５２から１６２のいずれか一項に記載の使用。
（項目１６９）
前記対象に、少なくとも１つの追加的な治療剤を有効量で、同時にまたは逐次的に投与することをさらに含む、項目１５２から１６９のいずれか一項に記載の使用。
（項目１７０）
前記追加的な治療剤が、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、抗ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子、およびコリンエステラーゼ阻害剤；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩からなる群から選択される、項目１６９に記載の使用。
（項目１７１）
前記コリンエステラーゼ阻害剤が、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、または栄養補給剤；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩である、項目１７０に記載の使用。
（項目１７２）
前記追加的な治療剤が、突然変異ジフテリア毒素などの他の化合物とコンジュゲートしていてもしていなくてもよいベータ−アミロイドペプチド（例えば、Ｎ末端アミロイドベータペプチド）；ベータ−アミロイドに対する他の抗タウ抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンなど、Ａベータオリゴマーを標的とする他の免疫療法薬、タウの過剰リン酸化を防止する化合物、ならびにタウ凝集体を標的とする他の能動免疫療法薬および受動免疫療法薬；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１６９に記載の使用。
（項目１７３）
前記追加的な治療剤が、アミロイド−ベータ凝集阻害剤（例えば、トラミプロセート）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、およびガンマ−セクレターゼモジュレーター（タレンフルルビル）；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１６９に記載の使用。
（項目１７４）
前記追加的な治療剤が、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、栄養補給剤）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＤＮＡ修復の阻害剤（例えば、ピレンゼピンまたはその代謝産物）、遷移金属キレート化剤、増殖因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗酸化剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、抗ミトコンドリア機能不全薬の阻害剤、ニューロトロフィン、熱ショックタンパク質の阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の阻害剤、メマンチン、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１−プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子；ならびに任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１６９に記載の使用。
（項目１７５）
前記追加的な治療剤が、ＢＡＣＥ阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレーター；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、および任意の薬学的に許容されるその塩から選択される、項目１６７に記載の使用。
（項目１７６）
前記追加的な治療剤が、第２の抗体である、項目１６９に記載の使用。
（項目１７７）
前記第２の抗体が、別の抗タウ抗体、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンから選択される、項目１７６に記載の使用。
（項目１７８）
アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象を評価するための医薬の製造における、または、アルツハイマー病もしくは別のタウオパチーを有する、それを有する疑いがある、もしくはそれを有しやすい対象を評価する方法における、項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体または結合性断片を含む組成物の使用であって、前記評価が、項目１から６１のいずれか一項に記載の抗体またはタウ結合性断片の、前記対象由来の生体試料の構成成分への結合を検出するステップを含み、前記生体試料への結合の検出は、前記対象におけるアルツハイマー病または別のタウオパチーを示す、使用。
（項目１７９）
前記生体試料が、生検材料、ＣＳＦ、血液、血清、または血漿試料である、項目１７８に記載の使用。
【図面の簡単な説明】
【０４３６】
【図１】図１は、ヒトタウの６つのアイソフォームの概略図である。
【図２】図２は、ヒトタウ（２Ｎ４Ｒ）の模式的な機能マップである。それぞれ配列番号１４７および１４６として「ＶＱＩＩＮＫ」および「ＶＱＩＶＹＫ」が開示されている。
【図３】図３は、ＤＣ８Ｅ８カッパ軽鎖可変領域のタンパク質（配列番号８）およびＤＮＡ配列（配列番号９１）を示す図である。
【図４】図４は、ＤＣ８Ｅ８重鎖可変領域のタンパク質（配列番号７）およびＤＮＡ配列（配列番号９０）を示す図である。
【図５】図５は、ＤＣ８Ｅ８カッパ軽鎖生殖細胞系列分析（Ｋａｐｐａ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｇｅｒｍ  Ｌｉｎｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）（出現順に、それぞれ、配列番号１６７および１６８）について示す図である。
【図６】図６は、ＤＣ８Ｅ８重鎖生殖細胞系列分析（Ｈｅａｖｙ  Ｃｈａｉｎ  Ｇｅｒｍ  Ｌｉｎｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）（出現順に、それぞれ、配列番号６６および１６９）について示す図である。
【図７】図７は、キメラＤＣ８Ｅ８およびマウスＤＣ８Ｅ８のタウ１５１−３９１／４Ｒへの結合について示す図である。
【図８】図８は、ＤＣ８Ｅ８重鎖ヒト化戦略（ＤＣ８Ｅ８  Ｈｅａｖｙ  Ｃｈａｉｎ  Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）を示す図である。構造上重要な残基（プロリン、システインおよびアスパラギン）が太字書体およびイタリック体で強調されている。下線が引かれた太字の残基は、マウス残基への逆翻訳（ｂａｃｋ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ）を示す。ＣＤＲ領域は小文字であり、また、表のヘッダーにおいて点で示されている。ＣＤＲから４Å以内にある残基が表のヘッダーにおいて星印で示されている。図８には、出現順に、それぞれ、配列番号７、７１および１３〜２５が開示されている。配列番号７１（ＩＭＧＴデータベースにおいて受託番号Ｍ６５０９２）は、リーダーペプチドＭＤＷＴＷＲＦＬＦＶＶＡＡＶＴＧＶＱＳ（配列番号１７４）を伴わずに示されていることに留意されたい。
【図９】図９は、ＤＣ８Ｅ８カッパ軽鎖ヒト化戦略（ＤＣ８Ｅ８  Ｋａｐｐａ  Ｌｉｇｈｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｈｕｍａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｔｒａｔｅｇｙ）を示す図である。構造上重要な残基（プロリン、システインおよびアスパラギン）が太字書体およびイタリック体で強調されている。下線が引かれた太字の残基は、マウス残基への逆翻訳を示す。ＣＤＲ領域は小文字であり、また、表のヘッダーにおいて点で示されている。ＣＤＲから４Å以内にある残基が表のヘッダーにおいて星印で示されている。図９には、出現順に、それぞれ、配列番号８、６５および２６〜２７が開示されている。配列番号６５（ＩＭＧＴデータベースにおいて受託番号Ｘ７２４４９）は、リーダーペプチドＱＬＬＧＬＬＭＬＷＶＳＧＳＳＧ（配列番号１７５）を伴わずに示されていることに留意されたい。
【図１０】図１０は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８のタウ１５１−３９１／４Ｒへの結合について示す図である。ＤＣ８Ｅ８  ＲＨＡまたはＤＣ８Ｅ８  ＲＨＢとＤＣ８Ｅ８  ＲＫＡまたはＤＣ８Ｅ８  ＲＫＢの同時発現の組合せによりコードされる抗体による抗体結合の、完全キメラ抗体との比較。
【図１１】図１１は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８のタウ１５１−３９１／４Ｒへの結合：ＲＫＡバージョンについて示す図である。
【図１２】図１２は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８のタウ１５１−３９１／４Ｒへの結合：ＲＫＢバージョンについて示す図である。
【図１３】図１３は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８のタウ１５１−３９１／４Ｒへの結合：Ｖｋバージョン（キメラ軽鎖を有する）について示す図である。
【図１４】図１４は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８のタウ１５１−３９１／４Ｒへの結合：ＲＨＭバージョンについて示す図である。
【図１５】図１５は、候補ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体の熱安定性を示すグラフである。精製した抗体を示されている温度で１０分間加熱し、次いで、４℃まで冷却した後、タウ結合ＥＬＩＳＡを実施した。
【図１６】図１６は、精製ヒト化候補ＤＣ８Ｅ８抗体のサーマルシフト（Thermal  shift）分析について示す図である。精製した候補抗体のＴｍの決定およびキメラＤＣ８Ｅ８およびマウスＤＣ８Ｅ８との比較。
【図１７】図１７は、表面プラズモン共鳴によって分析したＤＣ８Ｅ８抗体の結合カイネティクスを示す図である。ＫＤの決定：マウスＤＣ８Ｅ８。
【図１８】図１８は、表面プラズモン共鳴によって分析したＤＣ８Ｅ８抗体の結合カイネティクスを示す図である：ＫＤの決定：キメラＤＣ８Ｅ８
【図１９】図１９は、表面プラズモン共鳴によって分析したＤＣ８Ｅ８抗体の結合カイネティクスを示す図である：ＫＤの決定：ヒト化ＤＣ８Ｅ８  ＲＨＤ／ＲＫＡ（ＡＸ００４）
【図２０】図２０は、表面プラズモン共鳴によって分析したＤＣ８Ｅ８抗体の結合カイネティクスを示す図である：ＫＤの決定：ヒト化ＤＣ８Ｅ８  ＲＨＥ／ＲＫＡ（ＡＸ００５）
【図２１】図２１は、表面プラズモン共鳴によって分析したＤＣ８Ｅ８抗体の結合カイネティクスを示す図である：ＫＤの決定：ヒト化ＤＣ８Ｅ８  ＲＨＤ／ＲＫＢ（ＡＸ０１６）
【図２２】図２２は、表面プラズモン共鳴によって分析したＤＣ８Ｅ８抗体の結合カイネティクスを示す図である：ＫＤの決定：ヒト化ＤＣ８Ｅ８  ＲＨＥ／ＲＫＢ（ＡＸ０１７）；
【図２３】図２３は、Ｂｉａｃｏｒｅの結果の概要を示す表である。
【図２４ＡＢ】図２４は、完全ヒト化抗体候補凝集分析について示す図である。Ａ．ＡＸ００４（ＤＡ）；Ｂ．ＡＸ００５（ＥＡ）；Ｃ．ＡＸ０１６（ＤＢ）；Ｄ．ＡＸ０１７（ＥＢ）。
【図２４ＣＤ】図２４は、完全ヒト化抗体候補凝集分析について示す図である。Ａ．ＡＸ００４（ＤＡ）；Ｂ．ＡＸ００５（ＥＡ）；Ｃ．ＡＸ０１６（ＤＢ）；Ｄ．ＡＸ０１７（ＥＢ）。
【図２５】図２５は、溶解性について評価したＤＣ８Ｅ８の精製ヒト化抗体候補について示す図である：濃縮中の溶解性プロファイル。
【図２６】図２６は、溶解性について評価したＤＣ８Ｅ８の精製ヒト化抗体候補について示す図である。濃縮中の溶解性プロファイル：濃縮後の結合活性。
【図２７】図２７は、ヒト化候補抗体の凍結／解凍ストレス分析について示す図である。
【図２８Ａ】図２８は、完全ヒト化抗体候補の熱誘導性ストレス分析について示す図である。Ａ．ＡＸ００４（ＤＡ）；Ｂ．ＡＸ００５（ＥＡ）；Ｃ．ＡＸ００１６（ＤＢ）；Ｄ．ＡＸ０１７（ＥＢ）。
【図２８Ｂ】図２８は、完全ヒト化抗体候補の熱誘導性ストレス分析について示す図である。Ａ．ＡＸ００４（ＤＡ）；Ｂ．ＡＸ００５（ＥＡ）；Ｃ．ＡＸ００１６（ＤＢ）；Ｄ．ＡＸ０１７（ＥＢ）。
【図２８Ｃ】図２８は、完全ヒト化抗体候補の熱誘導性ストレス分析について示す図である。Ａ．ＡＸ００４（ＤＡ）；Ｂ．ＡＸ００５（ＥＡ）；Ｃ．ＡＸ００１６（ＤＢ）；Ｄ．ＡＸ０１７（ＥＢ）。
【図２８Ｄ】図２８は、完全ヒト化抗体候補の熱誘導性ストレス分析について示す図である。Ａ．ＡＸ００４（ＤＡ）；Ｂ．ＡＸ００５（ＥＡ）；Ｃ．ＡＸ００１６（ＤＢ）；Ｄ．ＡＸ０１７（ＥＢ）。
【図２９ＡＢ】図２９は、ＥＬＩＳＡにより決定された、（Ａ）キメラＤＣ８Ｅ８および（Ｂ）マウスＤＣ８Ｅ８の、誤不規則短縮タウ１５１−３９１／４Ｒおよび生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ｃ）分析したタウタンパク質に対するキメラ抗体およびマウス抗体のＥＣ５０値。
【図２９Ｃ】図２９は、ＥＬＩＳＡにより決定された、（Ａ）キメラＤＣ８Ｅ８および（Ｂ）マウスＤＣ８Ｅ８の、誤不規則短縮タウ１５１−３９１／４Ｒおよび生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ｃ）分析したタウタンパク質に対するキメラ抗体およびマウス抗体のＥＣ５０値。
【図３０】図３０は、表面プラズモン共鳴により決定された、マウスＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８の誤不規則短縮タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒに対する平衡会合結合定数を示す図である。
【図３１Ａ】図３１は、ＥＬＩＳＡにより決定された、（Ａ）キメラＤＣ８Ｅ８および（Ｂ）マウスＤＣ８Ｅ８の、タンパク質タウの反復ドメインに由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ｃ）分析したタウペプチドに対するキメラ抗体およびマウス抗体のＥＣ５０値。
【図３１ＢＣ】図３１は、ＥＬＩＳＡにより決定された、（Ａ）キメラＤＣ８Ｅ８および（Ｂ）マウスＤＣ８Ｅ８の、タンパク質タウの反復ドメインに由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ｃ）分析したタウペプチドに対するキメラ抗体およびマウス抗体のＥＣ５０値。
【図３２】図３２は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタウ線維化アッセイにおいてキメラＤＣ８Ｅ８が病的なタウ間相互作用を阻害することを示すグラフである。ヘパリンにより、誤不規則短縮タウ１５１−３９１／４Ｒを、コンフォメーションの変化を受け、線維化するように誘導し、その程度をチオフラビンＴ蛍光によって測定した；キメラＤＣ８Ｅ８を、病的なコンフォメーションの変化およびタウ間相互作用を防止するその能力について試験した。
【図３３Ａ】図３３は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ４アイソタイプ）およびキメラＤＣ８Ｅ８の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３３ＢＣ】図３３は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ４アイソタイプ）およびキメラＤＣ８Ｅ８の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３３ＤＥ】図３３は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ４アイソタイプ）およびキメラＤＣ８Ｅ８の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３３Ｆ】図３３は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ４アイソタイプ）およびキメラＤＣ８Ｅ８の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３４Ａ】図３４は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ１アイソタイプ）の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３４ＢＣ】図３４は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ１アイソタイプ）の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３４ＤＥ】図３４は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＩｇＧ１アイソタイプ）の、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長生理的タウ２Ｎ４Ｒへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３５Ａ】図３５は、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長２Ｎ４Ｒに結合するヒト化ＤＣ８Ｅ８リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７を特徴付けるための表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）について示す図である。（Ａ）ＩｇＧ４バージョン、（Ｂ）ＩｇＧ１バージョン。
【図３５Ｂ】図３５は、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全長２Ｎ４Ｒに結合するヒト化ＤＣ８Ｅ８リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７を特徴付けるための表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）について示す図である。（Ａ）ＩｇＧ４バージョン、（Ｂ）ＩｇＧ１バージョン。
【図３６Ａ】図３６は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ４アイソタイプ）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３６ＢＣ】図３６は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ４アイソタイプ）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３６ＤＥ】図３６は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ４アイソタイプ）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３６Ｆ】図３６は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ４アイソタイプ）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８の結合；（Ｆ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３７Ａ】図３７は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ１アイソタイプの）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３７ＢＣ】図３７は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ１アイソタイプの）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３７ＤＥ】図３７は、ＥＬＩＳＡにより決定された、ヒト化抗体（ＩｇＧ１アイソタイプの）の、タンパク質タウの微小管結合性反復領域に由来するタウペプチドへの結合を示す図である。（Ａ）ヒト化抗体ＡＸ００４の結合；（Ｂ）ヒト化抗体ＡＸ００５の結合；（Ｃ）ヒト化抗体ＡＸ０１６の結合；（Ｄ）ヒト化抗体ＡＸ０１７の結合；（Ｅ）キメラＤＣ８Ｅ８およびヒト化バージョンＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７の、分析したタウタンパク質に対するＥＣ５０値。
【図３８Ａ】図３８は、蛍光に基づくタウ線維化アッセイにおいてヒト化ＤＣ８Ｅ８リードが病的なタウ間相互作用を阻害することを示すグラフである。誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒを、チオフラビンＴ蛍光によって測定される、コンフォメーションの変化を受け、線維化するように誘導し、ヒト化抗体を線維化反応に添加し、病的なコンフォメーションの変化を防止するそれらの能力について試験した。試験したヒト化抗体は全て、病的なタウ間凝集を阻害することが可能である。（Ａ）ＩｇＧ４アイソタイプのヒト化ＤＣ８Ｅ８リードによって誘導される病的な凝集の阻害および（Ｂ）ＩｇＧ１アイソタイプのヒト化抗体によって誘導される病的な凝集の阻害。
【図３８Ｂ】図３８は、蛍光に基づくタウ線維化アッセイにおいてヒト化ＤＣ８Ｅ８リードが病的なタウ間相互作用を阻害することを示すグラフである。誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒを、チオフラビンＴ蛍光によって測定される、コンフォメーションの変化を受け、線維化するように誘導し、ヒト化抗体を線維化反応に添加し、病的なコンフォメーションの変化を防止するそれらの能力について試験した。試験したヒト化抗体は全て、病的なタウ間凝集を阻害することが可能である。（Ａ）ＩｇＧ４アイソタイプのヒト化ＤＣ８Ｅ８リードによって誘導される病的な凝集の阻害および（Ｂ）ＩｇＧ１アイソタイプのヒト化抗体によって誘導される病的な凝集の阻害。
【図３９】図３９は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ１）を使用した、アルツハイマー病の脳の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒトＡＤ海馬（ＣＡ１）における高負荷量の神経原線維病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、ＡＤ脳においてより少ない病的構造を認識した。ツールバー：１００μｍ
【図４０】図４０は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ４）を使用した、アルツハイマー病の脳の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒトＡＤ海馬（ＣＡ１）における高負荷量の神経原線維病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、ＡＤ脳においてより少ない病的構造を認識した。ツールバー：１００μｍ
【図４１】図４１は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ１）を使用した、ＦＴＤＰ−１７脳（タウ突然変異Ｒ４０６Ｗ）の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒト嗅内皮質における高負荷量の神経原線維病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同様の染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、ＦＴＤＰ−１７脳においてより少ない病的構造を認識した。ツールバー：１００μｍ
【図４２】図４２は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ４）を使用したＦＴＤＰ−１７脳（タウ突然変異Ｒ４０６Ｗ）の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒト嗅内皮質における高負荷量の神経原線維病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、ＦＴＤＰ−１７脳においていかなる病的構造も認識しなかった。ツールバー：１００μｍ
【図４３】図４３は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ１）を使用した大脳皮質基底核変性症の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒト尾状核における多数のグリアタウ病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、ＣＢＤ脳においてより少ない病的構造を認識したが、染色の強度はＤＣ８Ｅ８と同等である。ツールバー：５０μｍ
【図４４】図４４は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ４）を使用した大脳皮質基底核変性症の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒト尾状核における多数のグリアタウ病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、ＣＢＤ脳においてより少ない病的構造を認識したが、染色の強度はＤＣ８Ｅ８と同等である。ツールバー：５０μｍ
【図４５】図４５は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ１）を使用した進行性核上性麻痺の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒト尾状核における多数のグリアタウ病態を認識した。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、わずかに少ない病的構造を認識した。染色の強度はＤＣ８Ｅ８と同等である。ツールバー：５０μｍ
【図４６】図４６は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体（ＩｇＧ４）を使用した進行性核上性麻痺の免疫組織化学染色を示す図である。ＤＣ８Ｅ８（Ａ）およびキメラＤＣ８Ｅ８（Ｂ）はどちらも、ヒト尾状核における多数のグリアタウ病態を認識する。ヒト化抗体ＡＸ００４（Ｃ）およびＡＸ０１６（Ｅ）は、ＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００５（Ｄ）およびＡＸ０１７（Ｆ）は、わずかに少ない病的構造を認識した。染色の強度はＤＣ８Ｅ８と同等である。ツールバー：５０μｍ
【発明を実施するための形態】
【０４３７】
ヒトタウアイソフォームに対応するアミノ酸配列を、出現順に、それぞれ、配列番号１５１〜１５６に示す：
【化１−１】
2020141669.tif 000002
【化１−２】
2020141669.tif 000003
【化１−３】
2020141669.tif 000004
定義
【０４３８】
「親和性」という用語は、分子の単一の結合性部位（例えば、抗体）とその結合パートナー（例えば、抗原）の間の非共有結合性相互作用の総計強度を指す。分子ＸのそのパートナーＹに対する親和性は、一般に、平衡解離定数（ＫＤ）（またはその逆の平衡会合定数、ＫＡ）によって表すことができる。親和性は、本明細書に記載されているものを含めた、当技術分野で公知の一般的な方法によって測定することができる。例えば、Pope  ME、Soste  MV、Eyford  BA、Anderson  NL、Pearson  TW、（２００９年）、J  Immunol  Methods.  ３４１巻（１〜２号）：８６〜９６頁、および本明細書に記載されている方法を参照されたい。結合親和性の測定に関する特定の例示的かつ典型的な実施形態は下に記載されている。
【０４３９】
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するアミノ酸、修飾アミノ酸、および合成アミノ酸、ならびに、天然に存在するアミノ酸と同様に機能するアミノ酸類似体およびアミノ酸模倣物を指す。天然に存在するアミノ酸とは、遺伝暗号によりコードされるアミノ酸、ならびに後で修飾されたアミノ酸、例えば、ヒドロキシプロリン、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、およびＯ−ホスホセリンである。アミノ酸類似体とは、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造、すなわち、水素、カルボキシ基、アミノ基、およびＲ基が結合したアルファ炭素を有する化合物、例えば、ホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを指す。そのような類似体は、修飾されたＲ基（例えば、ノルロイシン）または修飾されたペプチド骨格を有するが、天然に存在するアミノ酸と同じ基本化学構造を保持する。アミノ酸模倣物とは、一般的なアミノ酸の化学構造とは異なる構造を有するが、天然に存在するアミノ酸と同様に機能する化学化合物を指す。適切なアミノ酸としては、限定することなく、ペプチド中に見いだされる２０種の一般の天然に存在するアミノ酸のＤ−異性体およびＬ−異性体の両方、ならびに、有機合成または他の代謝経路によって調製された、天然に存在するアミノ酸および天然には存在しないアミノ酸が挙げられる。そのような天然には存在しないアミノ酸の例としては、これだけに限定されないが、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−セリン、Ｎ−アセチルグルコサミニル−Ｌ−トレオニン、およびＯ−ホスホチロシンが挙げられる。修飾アミノ酸としては、これだけに限定されないが、ヒドロキシプロリン、ピログルタミン酸、ガンマ−カルボキシグルタミン酸、Ｏ−ホスホセリン、アゼチジンカルボン酸、２−アミノアジピン酸、３−アミノアジピン酸、ベータアラニン、アミノプロピオン酸、２−アミノ酪酸、４−アミノ酪酸、６−アミノカプロン酸、２−アミノヘプタン酸、２−アミノイソ酪酸、３−アミノイソ酪酸、２−アミノピメリン酸、第三級ブチルグリシン、２，４−ジアミノイソ酪酸、デスモシン、２，２’−ジアミノピメリン酸、２，３−ジアミノプロピオン酸、Ｎ−エチルグリシン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−エチルアスパラギン、ホモプロリン、ヒドロキシリシン、アロヒドロキシリシン、３−ヒドロキシプロリン、４−ヒドロキシプロリン、イソデスモシン、アロイソロイシン、Ｎ−メチルアラニン、Ｎ−メチルグリシン、Ｎ−メチルイソロイシン、Ｎ−メチルペンチルグリシン、Ｎ−メチルバリン、ナフタラニン、ノルバリン、ノルロイシン、オルニチン、ペンチルグリシン、ピペコリン酸およびチオプロリンが挙げられる。アミノ酸という用語は、ある特定の生物体における代謝産物であるが、タンパク質への組み入れのために遺伝暗号によりコードされない天然に存在するアミノ酸も包含する。そのようなアミノ酸としては、これだけに限定されないが、オルニチン、Ｄ−オルニチン、およびＤ−アルギニンが挙げられる。
【０４４０】
「抗体依存性細胞媒介性傷害」および「ＡＤＣＣ」とは、Ｆｃ受容体（ＦｃＲ）を発現する非特異的な細胞傷害性細胞（例えば、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、好中球、およびマクロファージ）が、標的細胞に結合した抗体を認識し、その後、標的細胞の溶解を引き起こす、細胞に媒介される反応を指す。ＡＤＣＣを媒介する主要な細胞であるＮＫ細胞は、ＦｃγＲＩＩＩのみを発現するが、単球はＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩおよびＦｃγＲＩＩＩを発現する。造血細胞におけるＦｃＲ発現に関しては、RavetchおよびKinet、Annu.  Rev.  Immunol、９巻：４５７〜９２頁（１９９１年）、の４６４頁の表３に要約されている。目的の分子のＡＤＣＣ活性を評価するために、米国特許第５，５００，３６２号または米国特許第５，８２１，３３７号に記載されているものなどのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおけるＡＤＣＣアッセイを実施することができる。そのようなアッセイに有用なエフェクター細胞としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）およびナチュラルキラー（ＮＫ）細胞が挙げられる。その代わりにまたはそれに加えて、目的の分子のＡＤＣＣ活性は、ｉｎ  ｖｉｖｏにおいて、例えば、Clynesら、PNAS（USA）９５巻：６５２〜６５６頁（１９９８年）、に開示されているなどの動物モデルにおいて評価することができる。
【０４４１】
「復帰突然変異」とは、ヒト化抗体をコードするヌクレオチド配列に導入される突然変異であり、当該突然変異により、親抗体（例えば、ドナー抗体、例えば、マウス抗体）におけるアミノ酸に対応するアミノ酸がもたらされる。本開示の抗体のヒト化の間、親抗体の結合特性を実質的に保持しながら、同時に、得られる抗体の潜在的な免疫原性を最小化するために、親抗体由来のある特定のフレームワーク残基を保持することができる。本明細書に開示されている一実施形態では、親抗体はマウス起源のものである。例えば、復帰突然変異により、ヒトフレームワーク残基を親マウス残基に変化させる。復帰突然変異させることができるフレームワーク残基の例としては、これだけに限定されないが、標準的な残基、境界面充填残基、結合性部位の近くにあるまれな親残基、「バーニアゾーン（Ｖｅｒｎｉｅｒ  Ｚｏｎｅ）」（ＣＤＲが置かれるプラットフォームを形成する）（FooteおよびWinter、１９９２年、J.  Mol.  Biol.、２２４巻、４８７〜４９９頁）にある残基、およびＣＤＲ  Ｈ３に近接するものが挙げられる。
【０４４２】
「キメラ」抗体という用語は、重鎖および／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体（例えば、キメラヒト化、クラススイッチ抗体）の対応する配列と同一または相同であり、所望の生物学的活性を示す限りは、鎖の残りが、別の種に由来する抗体または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体、ならびにそのような抗体の断片の対応する配列と同一または相同である、抗体を指す（米国特許第４，８１６，５６７号；およびMorrisonら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、８１巻：６８５１〜６８５５頁（１９８４年））。一実施形態では、「キメラ抗体」という用語は、通常は組換えＤＮＡ技法によって調製される、１つの供給源または種に由来する可変領域、すなわち結合性領域と、異なる供給源または種に由来する定常領域の少なくとも一部分を含むモノクローナル抗体を指す。時にはマウス可変領域とヒト定常領域とを含むキメラ抗体が好ましい。そのようなマウス／ヒトキメラ抗体は、マウス免疫グロブリン可変領域をコードするＤＮＡセグメントとヒト免疫グロブリン定常領域をコードするＤＮＡセグメントとを含む免疫グロブリン遺伝子の発現産物である。本発明に包含される「キメラ抗体」の他の形態は、クラスまたはサブクラスを元の抗体のクラスまたはサブクラスから改変したまたは変化させたものである。そのような「キメラ」抗体は、「クラススイッチ抗体」とも称される。キメラ抗体を産生するための方法は、当技術分野において現在公知である従来の組換えＤＮＡおよび遺伝子トランスフェクション技法を伴う。例えば、Morrison,  S.  L.ら、Proc.  Natl.  Acad  Sci.  USA、８１巻（１９８４年）、６８５１〜６８５５頁；米国特許第５，２０２，２３８号および同第５，２０４，２４４号を参照されたい。
【０４４３】
「競合結合」は、試験されている免疫グロブリン／抗体／結合性断片により、参照抗体のタウ（例えば、タウ１５１−３９１／４Ｒ）などの共通する抗原への特異的な結合が阻害されるアッセイにおいて決定される。多数の型の競合結合アッセイ、例えば、固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（Stahliら、Methods  in  Enzymology  ９巻：２４２頁（１９８３年）を参照されたい）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Kirklandら、J.  Immunol.  １３７巻：３６１４頁（１９８６年）、を参照されたい）；固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（HarlowおよびLane、Antibodies：A  Laboratory  Manual、Cold  Spring  Harbor  Press（１９８８年）、を参照されたい）；Ｉ１２５標識を使用する固相直接標識ＲＩＡ（Morelら、Mol.  Immunol.  ２５巻（１号）７頁（１９８８年）、を参照されたい）；固相直接ビオチン−アビジンＥＩＡ（Cheungら、Virology  １７６巻：５４６頁（１９９０年））；および直接標識ＲＩＡ（Moldenhauerら、Scand.  J.  Immunol.  ３２巻：７７頁（１９９０年））が公知である。一般には、そのようなアッセイは、固体表面に結合させた精製抗原、またはこれらのいずれかを担持する細胞、標識されていない試験免疫グロブリンおよび標識された参照免疫グロブリンの使用を伴う。競合阻害は、試験免疫グロブリンの存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定することによって測定する。通常、試験免疫グロブリンを過剰に存在させる。通常、競合抗体が過剰に存在すると、それにより参照抗体の共通の抗原への特異的な結合が少なくとも５０〜５５％、５５〜６０％、６０〜６５％、６５〜７０％、７０〜７５％またはそれ超阻害される。
【０４４４】
「補体依存性細胞傷害」または「ＣＤＣ」とは、分子の、補体の存在下で標的を溶解する能力を指す。補体活性化経路は、補体系の第１の構成成分（Ｃ１ｑ）が、同族抗原と複合体を形成した分子（例えば、抗体）に結合することによって開始される。補体活性化を評価するために、例えば、Gazzano-Santoroら、J.  Immunol.  Methods、２０２巻：１６３頁（１９９６年）、に記載されているＣＤＣアッセイを実施することができる。
【０４４５】
「コンジュゲーション」という用語は、本明細書で使用される場合、第１の分子（例えば、抗体）の官能基と第２の分子（例えば、治療剤または治療薬）の官能基の間の化学反応で形成される結合または化学的部分を指す。そのような結合としては、これだけに限定されないが、共有結合および非共有結合が挙げられ、そのような化学的部分としては、これだけに限定されないが、エステル、炭酸エステル、イミン、リン酸エステル、ヒドラゾン、アセタール、オルトエステル、ペプチド連結、およびオリゴヌクレオチド連結が挙げられる。「加水分解に対して安定な連結」とは、連結が、水中で実質的に安定であり、これだけに限定されないが、生理的条件下で長期間を含め、有用なｐＨ値において水と反応しないことを意味する。「加水分解的に対して不安定なまたは分解性の連結」とは、連結が、例えば、血液中を含め、水中または水溶液中で分解性であることを意味する。「酵素に対して不安定なまたは分解性の連結」とは、連結が、１つまたは複数の酵素によって分解されることを意味する。単に例として、ある特定のＰＥＧおよび関連するポリマーは、ポリマー骨格内またはＰＥＧポリマー骨格と、本明細書で提供されるタンパク質、ポリペプチドまたはペプチドの末端官能基のうちの１つまたは複数との間のリンカー基内に分解性の連結を含む。そのような分解性の連結としては、これだけに限定されないが、ＰＥＧカルボン酸または活性化されたＰＥＧカルボン酸と生物学的に活性な作用剤上のアルコール基の反応によって形成されるエステル連結が挙げられ、そのようなエステル基は、一般に、生理的条件下で加水分解されて、生物学的に活性な作用剤を放出する。他の加水分解に対して分解性の連結としては、これだけに限定されないが、炭酸連結；アミンとアルデヒドの反応によって生じるイミン連結；アルコールとリン酸基の反応によって形成されるリン酸エステル連結；ヒドラジドとアルデヒドの反応生成物であるヒドラゾン連結；アルデヒドとアルコールの反応生成物であるアセタール連結；ギ酸とアルコールの反応生成物であるオルトエステル連結；これだけに限定されないがＰＥＧなどのポリマーの末端およびペプチドのカルボキシ基におけるものを含めた、アミン基によって形成されるペプチド連結；ならびに、これだけに限定されないが、ポリマーの末端およびオリゴヌクレオチドの５’ヒドロキシル基におけるものを含めた、ホスホラミダイト基によって形成されるオリゴヌクレオチド連結が挙げられる。
【０４４６】
「ＤＣ８Ｅ８」という用語は、ＷＯ２０１３／０４１９６２に記載されており、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ  Ｐａｔｅｎｔ  Ｄｅｐｏｓｉｔ  ｎｏ．ＰＴＡ−１１９９４の下で寄託されたハイブリドーマによって産生される抗体を指す。ＷＯ２０１３／０４１９６２には、２６８−ＨＱＰＧＧＧ−２７３（配列番号１４８）（タウタンパク質の第１の反復ドメイン内）、２９９−ＨＶＰＧＧＧ−３０４（配列番号１４９）（タウタンパク質の第２の反復ドメイン内）、３３０−ＨＫＰＧＧＧ−３３５（配列番号１５０）（タウタンパク質の第３の反復ドメイン内）、および３６２−ＨＶＰＧＧＧ−３６７（配列番号１４９）（タウタンパク質の第４の反復ドメイン内）から選択される、以前に同定されていない４つのタウの機能性領域のうちの１つまたは複数に特異的に結合する抗体（例えば、ＤＣ８Ｅ８）により、病的なタウ凝集体の形成を阻害することができ、また、一部が疾患において最も早く形成される種々のタウの病的な形態（例えば、病的な単量体）を検出することができるという発見が開示されている。本出願ではタウΔ（１−１５０；３９２−４４１）／４Ｒとも称されるヒト誤不規則タウＩＩ（タウ１５１−３９１／４Ｒ）に対して作製されたハイブリドーマを、ヒト対らせん状線維（ＰＨＦ）に特異的なモノクローナル抗体の産生について、免疫組織化学的検査（ＩＨＣ）および酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）の両方によってスクリーニングした。得られたセットには、ＩｇＧ１サブクラスのマウスモノクローナル抗体（ｍＡｂ）ＤＣ８Ｅ８が含まれた。ＤＣ８Ｅ８のエピトープマッピングにより、ＤＣ８Ｅ８が、４つの、以前に同定されていないヒトタウのエピトープに結合することが明らかになった。さらに、ＤＣ８Ｅ８の別の機能分析から、各エピトープがタウ内の別個の機能性領域であることが明らかになった。ＡＤの診断および療法のための新規標的として記載されたこれらの領域は、２６８−ＨＱＰＧＧＧ−２７３（配列番号１４８）（タウタンパク質の第１の反復ドメイン内）、２９９−ＨＶＰＧＧＧ−３０４（配列番号１４９）（タウタンパク質の第２の反復ドメイン内）、３３０−ＨＫＰＧＧＧ−３３５（配列番号１５０）（タウタンパク質の第３の反復ドメイン内）、および３６２−ＨＶＰＧＧＧ−３６７（配列番号１４９）（タウタンパク質の第４の反復ドメイン内）から選択されるタウの機能性領域内に含まれる。
【０４４７】
「診断すること」および「診断」という用語は、本明細書で使用される場合、当業者が、対象が所与の疾患または状態、この場合はアルツハイマー病および関連するタウオパチーに罹患しているか否かを推定し、さらには決定することができる方法を指す。当業者は、多くの場合、例えば、その量（存在または非存在を含む）により状態の存在、重症度、または非存在が示されるバイオマーカーなどの１つまたは複数の診断指標に基づいて診断を行う。
【０４４８】
診断と共に、臨床疾患モニタリングおよび予後判定もまた、懸案および関心分野である。最も有効な治療を計画するためには、ＡＤの病期および進行の速さを知ることが重要である。より正確な予後判定を行うことができれば、患者に対して適切な療法、およびいくつかの場合には、厳しさがより少ない療法を選択することができる。本明細書に開示されている病的なタウレベルの測定は、特定の治療が有益である対象をＡＤの進行に応じてカテゴリー化し、代替または追加的な治療がより適切であり得る他の対象と区別するために有用であり得る。
【０４４９】
例えば、ＤＣ８Ｅ８により、前臨床ＡＤ、臨床的に初発のＡＤおよび完全に発達した最終段階のＡＤを識別することができる（ＷＯ２０１３／０４１９６２を参照されたい）。ＤＣ８Ｅ８は、ヒト前臨床ＡＤ−ＢｒａａｋステージＩでは初期（タウ単量体、二量体）の病的なタウの染色を示した。当該抗体は、病的なタウオリゴマーの段階および病的なタウポリマー（神経原線維変化（ｔａｎｇｌｅ））の段階を認識した。完全に発達したアルツハイマー病（最終段階−ＢｒａａｋステージＶＩ）では、ＤＣ８Ｅ８は、神経原線維変化、老人斑および神経突起糸の形態の病的なタウポリマーを主に認識した。ＤＣ８Ｅ８は、アルツハイマー病における神経原線維変化（ｔａｎｇｌｅ）形成の全ての発達段階を認識した。ＤＣ８Ｅ８は、神経原線維変化（ｔａｎｇｌｅ）形成の初期発達段階−単量体、二量体および初期オリゴマーの段階、ならびに後期オリゴマー、前神経原線維変化（ｔａｎｇｌｅ）の段階、ならびに病的なタウポリマーの後期発達段階−細胞内および細胞外神経原線維変化を認識した。
【０４５０】
したがって、「診断すること」または「診断を行うこと」とは、本明細書で使用される場合、病的なタウレベルの評価基準に基づいて、臨床転帰（医学的処置を伴うもしくは伴わない）の予測、適切な処置（もしくは処置が有効かどうか）の選択、または現行の処置のモニタリング、および処置の潜在的変化をもたらすことができる、予後判定を行うことをさらに含む。
【０４５１】
抗体「エフェクター機能」とは、抗体のＦｃ領域（ネイティブな配列Ｆｃ領域またはアミノ酸配列バリアントＦｃ領域）に起因する生物学的活性を指す。抗体エフェクター機能の例としては、Ｃ１ｑ結合；補体依存性細胞傷害；Ｆｃ受容体結合；抗体依存性細胞媒介性傷害（ＡＤＣＣ）；食作用；および細胞表面受容体（例えば、Ｂ細胞受容体；ＢＣＲ）の下方制御が挙げられる。
【０４５２】
「エピトープ」または「抗原性決定因子」という用語は、免疫グロブリンまたは抗体（またはその抗原結合性断片）が特異的に結合する抗原上の部位を指す。エピトープは、連続したアミノ酸、または、タンパク質の三次フォールディングによって並んだ連続していないアミノ酸のどちらからも形成され得る。連続したアミノ酸から形成されるエピトープは、一般には、変性溶媒への曝露に際して保持されるが、三次フォールディングによって形成されるエピトープは、一般には、変性溶媒を用いた処置で失われる。エピトープは、一般には、少なくとも３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４または１５アミノ酸を、多くの場合、独特の空間的コンフォメーションで含む。エピトープの空間的コンフォメーションを決定する方法としては、例えば、Ｘ線結晶構造解析および二次元核磁気共鳴が挙げられる。例えば、Epitope  Mapping  Protocols  in  Methods  in  Molecular  Biology、６６巻、G.  E.  Morris編、（１９９６年）、を参照されたい。「コンフォメーショナルエピトープ」とは、抗体またはそのタウ結合性断片がコンフォメーション特異的に結合するエピトープである。タンパク質に基づくエピトープの場合では、結合は、エピトープを有するタンパク質の二次構造、三次構造、または四次構造に依存し得る。言い換えれば、抗体は、構造特異的に、三次構造特異的に、または四次構造特異的に結合する。コンフォメーショナルエピトープは、病的なタウに存在する（例えば、タウ１５１−３９１／４Ｒに存在する）ものである。
【０４５３】
本明細書に記載されている抗体およびタウ結合性断片は、それらの「エピトープ」として、一部または全部がコンフォメーショナルエピトープである以下の４つのタウ部位のうちのいずれか１つまたは複数を有する：２６８−ＨＱＰＧＧＧ−２７３（配列番号１４８）（タウタンパク質の第１の反復ドメイン内）、２９９−ＨＶＰＧＧＧ−３０４（配列番号１４９）（タウタンパク質の第２の反復ドメイン内）、３３０−ＨＫＰＧＧＧ−３３５（配列番号１５０）（タウタンパク質の第３の反復ドメイン内）、および３６２−ＨＶＰＧＧＧ−３６７（配列番号１４９）（タウタンパク質の第４の反復ドメイン内）。これらのエピトープは、本明細書では、それぞれＱＴ１、ＱＴ２、ＱＴ３、およびＱＴ４とも称される。ＤＣ８Ｅ８は、ＱＴ１〜ＱＴ４の全てに結合する。実際、ＤＣ８Ｅ８のエピトープはＨＸＰＧＧＧであり、Ｘは任意のアミノ酸である（配列番号１５７）。
【０４５４】
抗体のパパイン消化により、「Ｆａｂ」断片と称される、それぞれが単一の抗原結合性部位を有する２つの同一の抗原結合性断片と、残りの、容易に結晶化できることが名称に反映されている（結晶形成（ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｃｒｙｓｔａｌｉｚａｂｌｅ））「Ｆｃ」断片が生じる。ペプシン処理により、抗原結合性部位を２つ有し、それでも抗原と架橋結合することが可能なＦ（ａｂ’）２断片が生じる。「Ｆｖ」は、Ｆａｂ断片に包含される重鎖の部分である。これらの断片はいずれも組換えによって作製することができる。抗体のＦｃ部分は、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および補体依存性細胞傷害または食作用を含めた抗体のエフェクター機能と関連する。抗体のＦｃ領域の変更（例えば、突然変異またはグリコシル化の変化）を使用して、そのエフェクター機能のいずれかを調節すること、ならびにその血清中半減期および他の薬物動態的性質を増大させることができる。
【０４５５】
Ｆａｂ断片は、軽鎖の定常ドメインおよび重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）も含有する。Ｆａｂ’断片は、抗体ヒンジ領域由来の１つまたは複数のシステインを含め、重鎖ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に数残基が付加されていることによりＦａｂ断片とは異なる。Ｆａｂ’−ＳＨは、本明細書では、定常ドメインのシステイン残基が少なくとも１つの遊離のチオール基を担持するＦａｂ’に対する名称である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として最初に作製された。抗体断片の他の化学的カップリングも公知である。
【０４５６】
「Ｆｃ」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫グロブリンドメインの第１の定常領域以外の抗体の定常領域を含むポリペプチドを含む。したがって、Ｆｃとは、ＩｇＡ、ＩｇＤ、およびＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにＩｇＥおよびＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメイン、ならびにこれらのドメインに対してＮ末端側にある柔軟なヒンジを指す。ＩｇＡおよびＩｇＭについては、Ｆｃは、Ｊ鎖を含み得る。ＩｇＧについては、Ｆｃは、免疫グロブリンドメインＣガンマ２およびＣガンマ３（Ｃｇａｍｍａ２およびＣｇａｍｍａ３）ならびにＣガンマ１（Ｃｇａｍｍａ１）とＣガンマ２（Ｃｇａｍｍａ２）の間のヒンジを含む。Ｆｃ領域の境界は変動し得るが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、残基Ｃ２２６またはＰ２３０からそのカルボキシル末端までを含むと定義され、ここで、番号付けは、ＥＵ番号付け系に従う。ヒトＩｇＧ１については、Ｆｃ領域は、本明細書において、一実施形態では、残基Ｐ２３２からそのカルボキシル末端を含むと定義され、ここで、番号付けは、ＥＵ番号付け系に従う（Edelman  G  Mら（１９６９年）、Proc  Natl  Acad  Sci  USA、６３巻（１号）：７８〜８５頁）。Ｆｃ領域のＣ末端リシン（ＥＵ番号付け系に従って、残基４４７）は、例えば、抗体の産生もしくは精製の間に、または抗体の重鎖をコードする核酸を組換えにより工学的に操作することによって、除去することができる。したがって、インタクトな抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が除去されていない抗体集団、およびＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を有さない抗体の混合物を有する抗体集団を含み得る。Ｆｃとは、この領域を単独で指す場合もあり、この領域をＦｃポリペプチド、例えば、抗体の状況で指す場合もある。Ｆｃは、ネイティブな配列のＦｃであってもバリアントＦｃであってもよい。抗体エフェクター機能を変更するためのＦｃ部分内のアミノ酸残基の置換えは、当技術分野で公知である（例えば、Winterら、米国特許第５，６４８，２６０号および同第５，６２４，８２１号を参照されたい）。ＰＣＴ出願第ＷＯ９３／１０１５１号（これによって参照により組み込まれる）に記載されている１つの適切なＦｃは、ヒトＩｇＧ１抗体のＮ末端ヒンジ領域からＦｃ領域のネイティブなＣ末端まで延びる単鎖ポリペプチドである。別の有用なＦｃポリペプチドは、米国特許第５，４５７，０３５号およびBaumら、１９９４年、EMBO  J.、１３巻：３９９２〜４００１頁に記載されているＦｃ突然変異タンパク質である。この突然変異タンパク質のアミノ酸配列は、ＷＯ９３／１０１５１において示されているネイティブなＦｃ配列のアミノ酸配列と、アミノ酸１９がＬｅｕからＡｌａに変化しており、アミノ酸２０がＬｅｕからＧｌｕに変化しており、アミノ酸２２がＧｌｙからＡｌａに変化している以外は同一である。突然変異タンパク質は、Ｆｃ受容体に対する親和性が低下している。
【０４５７】
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」という用語は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体を記載するために使用される。好ましいＦｃＲは、ネイティブな配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体に結合するもの（ガンマ受容体）であり、ＦｃγＲＩサブクラス、ＦｃγＲＩＩサブクラス、およびＦｃγＲＩＩＩサブクラスの受容体を、これらの受容体の対立遺伝子バリアントおよび選択的にスプライシングされた形態を含め、含む。ＦｃγＲＩＩ受容体は、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）およびＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）を含み、これらは、主に細胞質ドメインが異なる類似したアミノ酸配列を有する。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、細胞質ドメイン内に免疫受容活性化チロシンモチーフ（ＩＴＡＭ）を含有する。阻害性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、細胞質ドメイン内に免疫受容抑制性チロシンモチーフ（ＩＴＩＭ）を含有する（総説、M.  Daeron、Annu.  Rev.  Immunol、１５巻：２０３〜２３４頁（１９９７年）を参照されたい）。ＦｃＲは、RavetchおよびKinet、Annu.  Rev.  Immunol、９巻：４５７〜９２頁（１９９１年）；Capelら、Immunomethods、４巻：２５〜３４頁（１９９４年）；およびde  Haasら、J.  Lab.  Clin;  Med.、１２６巻：３３０〜４１頁（１９９５年）、に概説されている。今後同定されるものを含めた他のＦｃＲが、本明細書における「ＦｃＲ」という用語に包含される。この用語は、胎児への母系ＩｇＧの移行に関与し（Guyerら、J.  Immunol.  １１７巻：５８７頁（１９７６年）、およびKimら、J.  Immunol.  ２４巻：２４９頁（１９９４年））、また、免疫グロブリンの恒常性を調節する新生児の受容体ＦｃＲｎも包含する。
【０４５８】
同様に「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位および抗原結合性部位を含有する最小の抗体断片である。この領域は、１つの重鎖可変ドメインと１つの軽鎖可変ドメインが密接に非共有結合により会合した二量体からなる。この立体配置では、各可変ドメインの３つの超可変領域が相互作用してＶＨ−ＶＬ二量体の表面上の抗原結合性部位を規定する。集合的に、６つの超可変領域により、抗体に抗原結合特異性が付与される。しかし、単一の可変ドメイン（または抗原に特異的な３つの超可変領域のみを含むＦｖの半分）も、全結合性部位より親和性は低いが、抗原を認識し、それに結合することが可能である。
【０４５９】
本明細書で使用される場合、特定のヒト生殖細胞系列免疫グロブリン配列に由来する重鎖可変または軽鎖可変「フレームワーク領域」を含むヒト化抗体は、特定の生殖細胞系列配列の重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域と比較して、例えば、天然に存在する体細胞突然変異または部位特異的突然変異の意図的な導入に起因するアミノ酸の差異を含有し得る。しかし、選択されるヒト化抗体は、一般には、重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域のアミノ酸配列が、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子の重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域によりコードされるアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であり、ヒト化抗体が、他の種の生殖細胞系列免疫グロブリンアミノ酸配列（例えば、マウス生殖細胞系列配列）と比較して、ヒトに由来するものであることを同定するアミノ酸残基を含有する。ある場合では、ヒト化抗体は、重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域のアミノ酸配列が、生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によりコードされる重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域のアミノ酸配列と、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、より好ましくは少なくとも９６％、最も好ましくは少なくとも９７％、特に少なくとも９８％、とりわけ少なくとも９９％同一であり得る。一般には、特定のヒト生殖細胞系列配列に由来するヒト化抗体の重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域は、ヒト生殖細胞系列免疫グロブリン遺伝子によりコードされる重鎖可変または軽鎖可変フレームワーク領域のアミノ酸配列と、１１アミノ酸以下、好ましくは５アミノ酸以下、または、なおより好ましくは４アミノ酸以下、３アミノ酸以下、２アミノ酸以下、または１アミノ酸以下の差異を示す。
【０４６０】
「ヒトエフェクター細胞」とは、１つまたは複数のＦｃＲを発現し、エフェクター機能を果たす白血球である。当該細胞は、少なくともＦｃγＲＩＩＩを発現し、ＡＤＣＣエフェクター機能を果たすことが好ましい。ＡＤＣＣを媒介するヒト白血球の例としては、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）、ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞、単球、細胞傷害性Ｔ細胞および好中球が挙げられ、ＰＢＭＣおよびＮＫ細胞が好ましい。エフェクター細胞は、本明細書に記載されている通り、そのネイティブな供給源から、例えば、血液またはＰＢＭＣから、単離することができる。
【０４６１】
「ヒト生殖細胞系列配列」は、ヒト集団において天然に見いだされる。これらの生殖細胞系列遺伝子の組合せにより、抗体多様性が生じる。抗体の軽鎖の生殖細胞系列抗体配列は、保存されたヒト生殖細胞系列カッパまたはラムダｖ遺伝子およびｊ遺伝子に由来する。同様に、重鎖配列は、生殖細胞系列ｖ遺伝子、ｄ遺伝子およびｊ遺伝子に由来する（LeFranc,  M-P、およびLeFranc,  G、「The  Immunoglobulin  Facts  Book」、Academic  Press、２００１年）。全ての公知の生殖細胞系列配列について、公的に入手可能な周知のデータベースが存在する。
【０４６２】
「ヒンジ」または「ヒンジ領域」または「抗体ヒンジ領域」という用語は、本明細書では、抗体またはそのタウ結合性断片の第１の定常ドメインと第２の定常ドメインの間のアミノ酸を含む柔軟なポリペプチドを含む。「ヒンジ領域」は、本明細書で言及される場合、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＧにのみ存在する、２つの重鎖を架橋結合させるシステイン残基を包含する６〜６２アミノ酸長の配列領域である。構造的に、一実施形態では、ＩｇＧ  ＣＨ１ドメインはＥＵ２２０位で終わり、ＩｇＧ  ＣＨ２ドメインは残基ＥＵ２３７位で始まる。したがって、ＩｇＧ抗体ヒンジに関しては、本明細書において、一実施形態では、２２１位（ＩｇＧ１のＤ２２１）〜２３１位（ＩｇＧ１のＡ２３１）を含むと定義され、ここで、番号付けは、ＥＵ番号付け系に従う。
【０４６３】
「ヒト化抗体」という用語は、フレームワーク領域（ＦＲ）および／または相補性決定領域（ＣＤＲ）が、親免疫グロブリン（ヒト）と比較して特異性が異なる（マウス）免疫グロブリンのＣＤＲを含むように改変された抗体を指す。一実施形態では、「ヒト化抗体」を調製するために、マウスＣＤＲをヒト抗体のフレームワーク領域に移植する。別の実施形態では、ヒトフレームワークをマウス抗体内に「移植」またはスプライシングし、マウス抗体のＣＤＲを保存し、そのフレームワークをヒト起源のフレームワークで置き換える。移植およびスプライシングは、ＰＣＲおよび突然変異誘発を含めた種々の組換えＤＮＡ技術によって行うことができる。当技術分野において種々のヒト化方法が存在する（例えば、ＣＤＲ移植、再形成、トランスジェニック動物、コンビナトリアルライブラリー）。例えば、Riechmann,  L.ら、Nature、３３２巻（１９８８年）、３２３〜３２７頁；Neuberger,  M.  S.ら、Nature、３１４巻（１９８５年）、２６８〜２７０頁；Sastry  L、Alting-Mess  M、Huse  WD、Short  JM、Sorge  JA、Hay  BN、Janda  KD、Benkovic  SJ、Lerner  RA（１９８９年）、Cloning  of  the  immunological  repertoire  in  for  generation  of  monoclonal  catalytic  antibodies:  construction  of  a  heavy  chain  variable  region-specific  cDNA  library.  Proc  Natl  Acad  Sci  USA、８６巻、５７２８〜５７３２頁；およびHuse  WD、Sastry  S、Iverson  SA、Kang  AS、Alting-Mees  M、Burton  DR、Benkovic  SJ、Lerner  RA（１９８９年）、Generation  of  a  large  combinatorial  library  of  the  immunoglobulin  repertoire  in  phage  lambda.  Science、２４６巻、１２７５〜１２８１頁、Humanized  antibodies  result  from  genetically  engineering  another  antibody  to  make  it  more  human-like  while  retaining  its  original  antigen-binding  properties.  Presta,  L.G.  Engineering  of  therapeutic  antibodies  to  minimize  immunogenicity  and  optimize  function.、Advanced  Drug  Delivery  Reviews、５８巻、５〜６号：６４０〜６５６頁（２００６年）、を参照されたい。ヒト化抗体の作出に使用する軽鎖および重鎖両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために非常に重要である。いわゆる「最良適合」法に従って、齧歯類抗体の可変ドメインの配列を公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリーまたはヒト生殖細胞系列配列のライブラリーに対してスクリーニングする。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域として受け入れることができる（Simsら、J.  Immunol、１９９３年；１５１巻；２２９６頁以下参照；Chothiaら、ChothiaおよびLesk、J.  Mol.  Biol.、１９８７年；１９６巻：９０１〜９１７頁）。別の方法では、特定の軽鎖または重鎖のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる（Carterら、PNAS  USA、１９９２年；８９巻：４２８５頁以下参照；Prestaら、J  Immunol  １９９３年；１５１巻：２６２３頁以下参照）。ヒト患者における抗体分子の免疫原性を低下させるために設計された他の方法として、ベニアリング抗体（例えば、米国特許第６，７９７，４９２号および米国特許出願公開第２００２００３４７６５号および同第２００４０２５３６４５号を参照されたい）およびＴ細胞エピトープの解析および除去によって改変された抗体（例えば、米国特許出願公開第２００３０１５３０４３号および米国特許第５，７１２，１２０号を参照されたい）が挙げられる。
【０４６４】
本明細書に記載されているヒト化抗体の特に好ましいＣＤＲは、マウスモノクローナルＤＣ８Ｅ８抗体のＣＤＲ配列、すなわち配列番号１〜６に対応する。組換え方法または任意の他の方法によって作出された（天然に存在する抗体以外）、本明細書に記載のヒト化抗体およびそのタウ結合性断片（例えば、本明細書に記載されているものと同じ重鎖または軽鎖可変領域を有する免疫グロブリン）のコピーも、この用語の範囲内に入るヒト化抗体またはそのタウ結合性断片である。
【０４６５】
「超可変領域」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原結合性に関与する抗体のアミノ酸残基を指す。一実施形態では、Ｋａｂａｔに従うと、超可変領域は、一般に、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」に由来するアミノ酸残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２４〜３４（Ｌ１）、５０〜５６（Ｌ２）および８９〜９７（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの３１〜３５（Ｈ１）、５０〜６５（Ｈ２）および９５〜１０２（Ｈ３）；Kabatら、Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest、第５版、Public  Health  Service、National  Institutes  of  Health、Bethesda、Md.（１９９１年））、ならびに／または、「超可変ループ」に由来する残基（例えば、軽鎖可変ドメインの残基２６〜３２（Ｌ１）、５０〜５２（Ｌ２）および９１〜９６（Ｌ３）、ならびに重鎖可変ドメインの２６〜３２（Ｈ１）、５３〜５５（Ｈ２）および９６〜１０１（Ｈ３）；ChothiaおよびLesk  J.  Mol.  Biol.、１９６巻：９０１〜９１７頁（１９８７年））を含む。
【０４６６】
「フレームワーク領域」または「ＦＲ」残基とは、本明細書において定義されている超可変領域の残基以外の可変ドメイン残基である。ＩＭＧＴ一意的番号付け系では、保存されたアミノ酸は常に同じ位置を有する。例えば、システイン２３（第１のＣＹＳ）、トリプトファン４１（保存されたＴＲＰ）、疎水性アミノ酸８９、システイン１０４（第２のＣＹＳ）、フェニルアラニンまたはトリプトファン１１８（Ｊ−ＰＨＥまたはＪ−ＴＲＰ）。例えば、Lefranc  M.-P.、Immunology  Today１８巻、５０９頁（１９９７年）；Lefranc  M.-P.、The  Immunologist、７巻、１３２〜１３６頁（１９９９年）；Lefranc,  M.-P.、Pommie、C.、Ruiz,  M.、Giudicelli,  V.、Foulquier,  E.、Truong,  L.、Thouvenin-Contet,  V.およびLefranc、Dev.  Comp.  Immunol.、２７巻、５５〜７７頁（２００３年）を参照されたい。別の実施形態では、ＩＭＧＴ一意的番号付けでは、フレームワーク領域の標準化された境界画定（ＦＲ１−ＩＭＧＴ：１位〜２６位、ＦＲ２−ＩＭＧＴ：３９〜５５、ＦＲ３−ＩＭＧＴ：６６〜１０４およびＦＲ４−ＩＭＧＴ：１１８〜１２８）、ならびに相補性決定領域の標準化された境界画定：ＣＤＲ１−ＩＭＧＴ：２７〜３８、ＣＤＲ２−ＩＭＧＴ：５６〜６５およびＣＤＲ３−ＩＭＧＴ：１０５〜１１７がもたらされる。ギャップは占有されていない位置を表すので、ＣＤＲ−ＩＭＧＴの長さ（角括弧内に示され、点によって分離されている。例えば、［８．８．１３］）は重要な情報になる。ＩＭＧＴ一意的番号付けは、ＩＭＧＴ  Ｃｏｌｌｉｅｒｓ  ｄｅ  Ｐｅｒｌｅｓと称される２Ｄグラフ表示に使用される。例えば、Ruiz,  M.およびLefranc,  M.-P.、Immunogenetics、５３巻、８５７〜８８３頁（２００２年）；Kaas,  Q.およびLefranc,  M.-P.、Current  Bioinformatics、２巻、２１〜３０頁（２００７年）、を参照されたい。ＩＭＧＴ一意的番号付けは、３Ｄ構造を表すためにも使用される。例えば、IMGT/3  Dstructure-DB  Kaas,  Q.、Ruiz,  M.およびLefranc,  M.-P.、T  cell  receptor  and  MHC  structural  data.  Nucl.  Acids.  Res.、３２巻、Ｄ２０８〜Ｄ２１０頁（２００４年）、を参照されたい。フレームワークまたはＦＲ残基は、超可変領域以外の、超可変領域を一括する可変ドメイン残基である。
【０４６７】
Ｋａｂａｔ番号付け系を使用すると、実際の直鎖状アミノ酸配列は、可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲの短縮、または可変ドメインのＦＲもしくはＨＶＲへの挿入に対応して、より少ないまたは追加的なアミノ酸を含有し得る。例えば、重鎖可変ドメインは、Ｈ２の残基５２の後ろに単一のアミノ酸挿入断片（Ｋａｂａｔに従うと残基５２ａ）、および重鎖ＦＲ残基８２の後ろに挿入残基（例えば、Ｋａｂａｔに従うと残基８２ａ、８２ｂ、および８２ｃなど）を含み得る。残基のＫａｂａｔ番号付けは、所与の抗体について、抗体の配列が相同な領域を「標準の」Ｋａｂａｔ番号付けされた配列とアラインすることにより決定することができる。
【０４６８】
「免疫原性」または免疫原性という用語は、本明細書で使用される場合、治療薬の投与に対する抗体応答を指す。本明細書で提供される抗体およびタウ結合性断片に対する免疫原性は、生体液において前記治療用タンパク質、ポリペプチドおよびペプチドに対する抗体を検出するための定量的アッセイおよび定性的アッセイを使用して得られる。そのようなアッセイとしては、これだけに限定されないが、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、発光イムノアッセイ（ＬＩＡ）、および蛍光イムノアッセイ（ＦＩＡ）が挙げられる。そのような免疫原性の分析は、本明細書で提供される抗体およびタウ結合性断片を投与した際の抗体応答と、対照治療用タンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、または送達ビヒクルもしくは送達緩衝液を投与した際の抗体応答を比較することを伴う。
【０４６９】
任意の脊椎動物種に由来する抗体の「軽鎖」は、それらの定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（κ）およびラムダ（λ）と称される２つの明白に別個の型の一方に割り当てることができる。
【０４７０】
「ネイティブな抗体」とは、通常、２つの同一の軽（Ｌ）鎖および２つの同一の重（Ｈ）鎖で構成される約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体の糖タンパク質である。各軽鎖は重鎖と１つの共有結合性のジスルフィド結合によって連結しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖の間で変動する。各重鎖および軽鎖はまた、規則正しく間隔のあいた鎖内ジスルフィド架橋も有する。各重鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＨ）を有し、その後にいくつもの定常ドメインが続く。各軽鎖は、一方の末端に可変ドメイン（ＶＬ）を有し、他方の末端に定常ドメインを有する。軽鎖の定常ドメインは重鎖の第１の定常ドメインと並んでおり、軽鎖可変ドメインは重鎖の可変ドメインと並んでいる。特定のアミノ酸残基が軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインの境界を形成すると考えられている。
【０４７１】
「核酸」という用語は、本明細書で使用される場合、ＤＮＡ分子およびＲＮＡ分子を含むものとする。核酸分子は一本鎖であっても二本鎖であってもよいが、二本鎖ＤＮＡであることが好ましい。
【０４７２】
核酸またはアミノ酸の２つの配列間の「百分率同一性」とは、最適にアラインした後に得られる、比較される２つの配列間の同一のヌクレオチドまたはアミノ酸残基の百分率を意味し、この百分率は、純粋に統計学的なものであり、２つの配列間の差異はそれらの長さに沿ってランダムに分布する。２つの核酸配列またはアミノ酸配列の比較は、伝統的に、配列を最適にアラインした後にそれらを比較することによって行われ、前記比較は、セグメントによって、または「アラインメントウインドウ」を使用することによって行うことができる。比較のための配列の最適なアラインメントは、手動での比較に加えて、SmithおよびWaterman（１９８１年）、［Ad.  App.  Math.  ２巻：４８２頁］の局所相同性アルゴリズムによって、NeddlemanおよびWunsch（１９７０年）、［J.  Mol.  Biol.  ４８巻：４４３頁］の局所相同性アルゴリズムによって、PearsonおよびLipman（１９８８年）、［Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA  ８５巻：２４４４頁］の類似性検索法によって、またはこれらのアルゴリズムを使用するコンピュータソフトウェア（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐａｃｋａｇｅ、Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  Ｃｏｍｐｕｔｅｒ  Ｇｒｏｕｐ、５７５  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｄｒ．、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ中のＧＡＰ、ＢＥＳＴＦＩＴ、ＦＡＳＴＡおよびＴＦＡＳＴＡ、または比較ソフトウェアＢＬＡＳＴ  ＮＲもしくはＢＬＡＳＴ  Ｐによって）によって行うことができる。例えば、配列の同一性は、少なくとも約７５〜１００逐次単位の長さの領域にわたって、約５０逐次単位の長さの領域にわたって、または、明記されていなければ、ポリペプチド配列の配列全体にわたって存在し得る。
【０４７３】
２つの核酸配列またはアミノ酸配列の間の百分率同一性は、２つの配列間の最適なアラインメントのために、比較される核酸配列またはアミノ酸配列が参照配列と比較して付加または欠失を有し得る、２つの最適にアラインされた配列を比較することによって決定する。百分率同一性は、アミノ酸ヌクレオチドまたは残基が２つの配列間、例えば、２つの完全な配列間で同一である位置の数を決定し、同一の位置の数をアラインメントウインドウ内の位置の総数で割り、結果に１００を掛けて２つの配列間の百分率同一性を得ることによって算出する。一実施形態では、抗体間の百分率配列同一性を、Ｋａｂａｔ番号付け慣例によって最大限にアラインした抗体配列を用いて決定する。アラインメント後、対象抗体領域（例えば、重鎖または軽鎖の成熟可変領域全体）を参照抗体の同じ領域と比較する場合、対象抗体領域と参照抗体領域の間の百分率配列同一性は、対象抗体領域と参照抗体領域の両方が同じアミノ酸によって占有される位置の数を、ギャップは計数せずに、２つの領域のアラインされた位置の総数で割り、１００を掛けて百分率に変換したものである。
【０４７４】
例えば、ＢＬＡＳＴプログラム、「ＢＬＡＳＴ２  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ」（Tatusovaら、「Blast  2  sequences-a  new  tool  for  comparing  protein  and  nucleotide  sequences」、FEMS  Microbiol.、１９９９年、Lett.、１７４巻：２４７〜２５０頁）は、サイトhttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/gorf/bl2.htmlにおいて入手可能であり、初期パラメータ（特に、パラメータ「オープンギャップペナルティ」：５、および「エクステンションギャップペナルティ」：２を用いて使用することができ、選択される行列は、例えば、当該プログラムにより提案されている「ＢＬＯＳＵＭ  ６２」行列）であり、比較される２つの配列間の百分率同一性はプログラムによって直接算出される。
【０４７５】
参照アミノ酸配列と少なくとも８０％、例えば、８５％、９０％、９５％および９８％の同一性を示すアミノ酸配列に関しては、好ましい例として、参照配列、ある特定の改変、特に、少なくとも１つのアミノ酸の欠失、付加もしくは置換、短縮または伸長を含有するものが挙げられる。１つまたは複数の連続したまたは連続していないアミノ酸の置換の場合には、置換されるアミノ酸が「等価の」アミノ酸によって置き換えられる置換が好ましい。本明細書では、「等価のアミノ酸」という表現は、構造アミノ酸のうちの１つを置換する可能性があるが、以下に定義される対応する抗体および特定の例の生物学的活性の改変は伴わない任意のアミノ酸を示すものとする。
【０４７６】
等価のアミノ酸は、それらにより置換されるアミノ酸との構造的な相同性に基づいて、または生じる可能性がある種々の抗体間の生物学的活性の比較試験の結果に基づいて決定することができる。非限定的な例として、以下の表１に、対応する改変抗体の生物学的活性の有意な改変を生じさせずになされる可能性がある、可能な置換を要約する。逆の置換も同じ条件下で天然に可能である。
【表１】
2020141669.tif 000005
【０４７７】
本開示に関しては、「病的なタウ」および「疾患タウ」という用語は、病的なタウ配座異性体および構造を含み、以下の全てを包含する：本明細書に記載されている抗体および／またはタウ結合性断片によって検出可能な、タウＩＡ型、ＩＢ型、ＩＩＡ型、およびＩＩＢ型（ＷＯ２００４／００７５４７Ａ２に詳しく記載されている）、誤規則、誤不規則タウ（単量体、二量体、三量体、オリゴマー）、誤不規則可溶性タウ、サルコシル不溶性タウ、細胞外タウ寄託物、タウ凝集体、対らせん状線維、神経原線維病変を含めた神経原線維病態、神経原線維変化（ｔａｎｇｌｅ）、糸、原線維、軸索スフェロイド（axonal  spheriod）、高度にリン酸化された形態の短縮されたタウおよび全長タウ、またはＡＤもしくは別のタウオパチーに関連するタウの任意の他の形態。タウ１５１−３９１／４Ｒ（タウΔ（１−１５０；３９２−４４１）／４Ｒとも称される）は、病的なタウの一形態である。
【０４７８】
「薬学的に許容される」という用語は、動物またはヒトにおけるｉｎ  ｖｉｖｏでの使用に生物学的にまたは薬理学的に適合することを意味し、また、連邦または州政府の規制当局により承認されているかまたは米国薬局方または他の一般に認められている薬局方に、動物における使用、より詳細にはヒトにおける使用に関して収載されていることを意味することが好ましい。
【０４７９】
「組換え宿主細胞」（または単に「宿主細胞」）という用語は、本明細書で使用される場合、組換え発現ベクターが導入された細胞を指すものとする。そのような用語は、特定の対象の細胞だけでなく、そのような細胞の後代も指すことが意図されていることが理解されるべきである。次の世代では、突然変異または環境の影響のいずれかに起因してある特定の改変が生じる可能性があるので、そのような後代は、実際には、親細胞とは同一でない可能性があるが、それでも、本明細書で使用される「宿主細胞」という用語の範囲に含まれる。
【０４８０】
「別のタウオパチー」という用語は、患者の脳内に異常な形態の微小管関連タンパク質タウが出現することを伴う全ての神経疾患を包含する。この用語は、これだけに限定されないが、以下の疾患：アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、イギリス型認知症、デンマーク型認知症、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒病、グアムパーキンソン認知症症候群、神経原線維変化認知症（Ｔａｎｇｌｅ−ｏｎｌｙ  ｄｅｍｅｎｔｉａ）、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー（Ｗｈｉｔｅ  ｍａｔｔｅｒ  ｔａｕｏｐａｔｈｙ  ｗｉｔｈ  ｇｌｏｂｕｌａｒ  ｇｌｉａｌ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ）、前頭側頭型認知症（例えば、ＦＴＤＰ−１７）、および１７番染色体に連鎖したパーキンソニズムを包含する。例えば、Goedert  M、Clavaguera  FおよびTolnay  M、The  propagation  of  prion-like  protein  inclusions  in  neurodegenerative  diseases.  Trends  Neurol.  Sci.  を参照されたい。一実施形態では、これらの異常な形態のタウの１つまたは複数は、少なくとも１つのアッセイにおいて、本明細書に記載されている抗体または結合性断片のうちの１つによって認識される。一部の実施形態では、アッセイはＩＨＣである。他の実施形態では、アッセイはＥＬＩＳＡである。
【０４８１】
本明細書で使用される場合、抗体に関して「特異的に結合する」とは、抗体が、その標的抗原またはエピトープに、構造的に異なる抗原またはエピトープに結合するよりも高い親和性で結合することを意味する。
【０４８２】
「表面プラズモン共鳴」という用語は、本明細書で使用される場合、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ  ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｂｉｏｓｅｎｓｏｒ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ  ａｎｄ  Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、Ｎ．Ｊ．）を使用してバイオセンサーマトリックス内のタンパク質濃度の変更を検出することによってリアルタイムの生体特異的な相互作用の分析を可能にする光学現象を指す。さらなる説明については、実施例１、ならびにJonsson,  U.ら（１９９３年）、Ann.  Biol.  Clin.、５１巻：１９〜２６頁；Jonsson,  U.ら（１９９１年）、Biotechniques、１１巻：６２０〜６２７頁；Johnsson,  B.ら（１９９５年）、J.  Mol.  Recognit.、８巻：１２５〜１３１頁；およびJohnnson,  B.ら（１９９１年）、Anal.  Biochem.、１９８巻：２６８〜２７７頁を参照されたい。
【０４８３】
「単鎖Ｆｖ」または「ｓｃＦｖ」抗体断片は、抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含み、これらのドメインは、単一のポリペプチド鎖内に存在する。Ｆｖポリペプチドは、ＶＨドメインとＶＬドメインの間に、ｓｃＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にするポリペプチドリンカーをさらに含むことが好ましい。ｓｃＦｖの概説については、Pluckthun  in  The  Pharmacology  of  Monoclonal  Antibodies、１１３巻、RosenburgおよびMoore編、Springer-Verlag、New  York、２６９〜３１５頁（１９９４年）を参照されたい。
【０４８４】
「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、本明細書で使用される場合、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を有する対象に、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変更する、矯正する、好転させる、改善する、または影響を及ぼす目的で治療剤を適用または投与することと定義される。さらに、本開示の組成物が単独で、または別の治療剤と組み合わせてのいずれかで、処置されるアルツハイマー病または別のタウオパチーの少なくとも１つの症状を、ヒト化抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片組成物の不使用下でのその症状と比較して、治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変更する、矯正する、好転させる、改善する、または影響を及ぼす限りでは、結果は、障害の全ての症状が治癒したかどうか、癒されたかどうか、緩和されたかどうか、軽減したかどうか、変更されたかどうか、矯正されたかどうか、好転したかどうか、改善されたかどうか、または影響を受けたかどうかにかかわらず、基礎障害の処置とみなされるべきである。
【０４８５】
「可変性」という用語は、可変ドメインのある特定の部分の配列が、抗体の間で広範に異なり、特定の抗体のそれぞれの、その特定の抗原に対する結合および特異性に使用されるという事実を指す。しかし、可変性は抗体の可変ドメイン全域にわたって一様に分布しているわけではない。可変性は、軽鎖可変ドメインおよび重鎖可変ドメインの両方にある超可変領域と称される３つのセグメントに集中している。可変ドメインのより高度に保存された部分は、フレームワーク領域（ＦＲ）と称される。ネイティブな重鎖および軽鎖の可変ドメインは、それぞれ４つのＦＲを有し、これらは、主にベータ−シート立体配置をとり、ベータ−シート構造を接続し一部の場合にはその一部を形成するループを形成する３つの超可変領域により接続されている。各鎖内の超可変領域（ＨＶＲ）は、ＦＲの極めて近傍に一緒に保持され、他の鎖由来の超可変領域と共に抗体の抗原結合性部位の形成に寄与する（Kabatら、Sequences  of  Proteins  of  Immunological  Interest、第５版、Public  Health  Service、National  Institutes  of  Health、Bethesda、Md.（１９９１年）を参照されたい）。定常ドメインは、抗体の抗原への結合に直接は関与しないが、抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）への抗体の関与などの種々のエフェクター機能を示す。
【０４８６】
「ベクター」という用語は、本明細書で使用される場合、それに連結した別の核酸を輸送することができる核酸分子を指すものとする。ベクターの１つの型は、「プラスミド」であり、これは、追加的なＤＮＡセグメントをライゲーションすることができる環状二本鎖ＤＮＡループを指す。ベクターの別の型は、追加的なＤＮＡセグメントをウイルスのゲノム内にライゲーションすることができるウイルスベクターである。ある特定のベクターは、導入された宿主細胞において自律複製することができる（例えば、細菌複製開始点を有する細菌ベクターおよびエピソーム哺乳動物ベクター）。他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると、宿主細胞のゲノム中に組み込まれることが可能であり、それにより、宿主ゲノムと一緒に複製される。さらに、ある特定のベクターは、それが作動可能に連結した遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」（または単に、「発現ベクター」）と称される。一般に、組換えＤＮＡ技法において有用な発現ベクターは、多くの場合、プラスミドの形態である。プラスミドは、最も一般的に使用されるベクターの形態であるので、本明細書では、「プラスミド」および「ベクター」は、互換的に使用することができる。しかし、本発明は、同等の機能を果たすウイルスベクター（例えば、複製欠損性レトロウイルス、アデノウイルスおよびアデノ随伴ウイルス）などの発現ベクターの他の形態も含むものとする。
【０４８７】
本開示は、以下の、本明細書に含まれる特定の実施形態の詳細な説明を参照することによって容易に理解することができる。本開示は、そのある特定の実施形態の特定の詳細を参照して説明されているが、そのような詳細は本開示の範囲に対する限定とみなされるべきものではない。
疾患タウに結合するヒト化抗体
【０４８８】
本明細書では、タウの４つの異なる領域をコンフォメーション依存的に認識することができる、ヒト疾患／病的なタウに対する第１のヒト化抗体が提供される。より詳細には、本明細書に記載されているヒト化抗体は、ＱＴ１〜ＱＴ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つに、野生型／正常なタウとＡＤに関連するタウ（疾患タウ）のコンフォメーションが識別されるように、結合することができる。一部の実施形態では、これらの抗体により、ＱＴ１〜ＱＴ４のうちの２つ、３つまたは４つが同時に占有され得る。言い換えれば、本明細書に記載されている抗体およびタウ結合性断片は、それらの「エピトープ」として、一部または全部がコンフォメーショナルエピトープである以下の４つのタウ部位のうちのいずれか１つまたは複数を有する：２６８−ＨＱＰＧＧＧ−２７３（配列番号１４８）（タウタンパク質の第１の反復ドメイン内）、２９９−ＨＶＰＧＧＧ−３０４（配列番号１４９）（タウタンパク質の第２の反復ドメイン内）、３３０−ＨＫＰＧＧＧ−３３５（配列番号１５０）（タウタンパク質の第３の反復ドメイン内）、および３６２−ＨＶＰＧＧＧ−３６７（配列番号１４９）（タウタンパク質の第４の反復ドメイン内）。これらのエピトープは、本明細書では、それぞれＱＴ１、ＱＴ２、ＱＴ３、およびＱＴ４とも称される。ＤＣ８Ｅ８は、ＱＴ１〜ＱＴ４の全てに結合する；実際、ＤＣ８Ｅ８のエピトープはＨＸＰＧＧＧであり、Ｘは任意のアミノ酸である。
【０４８９】
一実施形態では、抗体およびタウ結合性断片は、タウ１５１−１３９／４Ｒに対して、親マウスモノクローナル抗体ＤＣ８Ｅ８の親和性よりも良好とはいかなくとも、少なくとも８０％同様に良好な親和性を有する。一実施形態では、抗体およびタウ結合性断片は、マウスＤＣ８Ｅ８抗体によって認識されるエピトープに対する特異性を保持する。一実施形態では、これらの抗体は、それらをヒトにおけるＡＤおよび関連するタウオパチーを処置するための診療所における使用に最適なものにする、１つまたは複数の有利な生化学的性質（例えば、ヒト定常領域、したがって、低下した免疫原性、高い発現レベル、高い溶解性、精製時に著しいタンパク質凝集がないこと、高い安定性）を有する。
【０４９０】
ＤＣ８Ｅ８のヒト化は、フレームワーク残基を操作することによって経験的に最適化された。最初のヒト化バージョンＲＨＡ／ＲＫＡ（ＡＸ００１）は、キメラＤＣ８Ｅ８構築物と比較して、タウに対する結合親和性の１０分の１の低下を示した。これらのデータから、１つまたは複数のフレームワークアミノ酸残基が、結果としての結合活性の喪失をわずかにしながらＤＣ８Ｅ８をヒト化するために重要であることが暗示される。対照的に、ＲＨＤ（ＡＸ００４）ヒト化抗体における結合親和性を回復させるには単一のフレームワーク復帰突然変異で十分であった。この優位性は予想外であった。他の単一の点復帰突然変異には、結合親和性に関して同じ予想外の利点はなかった。例えば、ＲＨＦ／ＲＫＡ（ＡＸ００６）構築物およびＲＨＧ／ＲＫＡ（ＡＸ００７）構築物を参照されたい。また、次に良好な抗体は１０個の復帰突然変異を保有するものであった。ＡＸ００２参照。試験した全ての復帰突然変異の組合せのうち、ＡＸ００４が、単一の復帰突然変異を有するにもかかわらず、他の単一の復帰突然変異構築物とは異なり、最も良好なタウに対する結合親和性を有することが証明された（本明細書に記載されているアッセイにおいて）。親和性改善された他のヒト化構築物としては、例えば、ＡＸ００２、ＡＸ００５、ＡＸ０３７およびＡＸ０１４、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７、ＡＸ０３８、それぞれＲＫＡ軽鎖バージョンおよびＲＫＢ軽鎖バージョンが挙げられる。
【０４９１】
本明細書に記載されているヒト化抗体のタウ結合性断片（例えば抗体部分）も提供される。これらの断片はまた、ＱＴ１〜ＱＴ４のうちの少なくとも１つ、２つ、３つ、または４つ（上で定義済みの）に、野生型／正常なタウとＡＤに関連するタウのコンフォメーションが識別されるように結合することができる。一部の実施形態では、ＱＴ１〜ＱＴ４エピトープの４つ全てが、本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片の４つにより占有され得る。一部の実施形態では、断片または部分は、マウスモノクローナル抗体ＤＣ８Ｅ８のものと同じ親和性および性質でタウに結合する。例えば、ＱＴ１〜ＱＴ４のうちの１つまたは複数と結合することができる抗体断片または部分としては、これだけに限定されないが、本発明により提供される、Ｆａｂ断片（例えば、パパイン消化によるもの）、Ｆｄ断片、Ｆａｂ’断片（例えば、ペプシン消化および部分的還元によるもの）およびＦ（ａｂ’）２断片（例えば、ペプシン消化によるもの）、ｆａｃｂ断片（例えば、プラスミン消化によるもの）、ｐＦｃ’断片（例えば、ペプシンまたはプラスミン消化によるもの）、Ｆｄ断片（例えば、ペプシン消化、部分的還元および再凝集によるもの）、Ｆｖ断片またはｓｃＦｖ断片（例えば、分子生物学技法によるもの）が挙げられる。全体が参照により本明細書に組み込まれる、William  E.  Paul（編）Fundamental  Immunology、第６版、Lippincott  Williams  &  Wilkins、NY、N.Y．（２００８年）も参照されたい。ペグ化断片を含めた、他の分子とのコンジュゲーションにより半減期を増大させた任意の他の断片も本発明の範囲内に入る。ある特定の断片は、当技術分野で常套的に公知の、または本明細書で提供される、酵素による切断、合成技法または組換え技法によって作製することができる。抗体は、天然の終止部位の上流に１つまたは複数の終止コドンが導入された抗体遺伝子を使用して、種々の短縮された形態で作製することもできる。例えば、Ｆ（ａｂ’）２重鎖部分をコードする組合せ遺伝子を、重鎖のＣＨ１ドメインおよび／またはヒンジ領域をコードするＤＮＡ配列が含まれるように設計することができる。抗体の種々の部分を従来の技法によって化学的に接合し合わせることもでき、常套的な遺伝子工学の技法を使用して、連続したタンパク質として調製することもできる。
【０４９２】
インタクトな抗体は、それらの重鎖の定常ドメインのアミノ酸配列に応じて、異なる「クラス」に割り当てることができる。一実施形態では、インタクトな抗体の６つの主要なクラス：ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、ＩｇＹ、およびＩｇＭが存在し、これらのうちのいくつかは、さらに「サブクラス」（アイソタイプ）、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、およびＩｇＡ２に分けられる。異なるクラスの抗体に対応する重鎖定常ドメインは、それぞれ、アルファ（α）、デルタ（δ）、イプシロン（ε）、ガンマ（γ）、およびミュー（μ）と称される。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造および三次元立体配置は周知である。一実施形態では、本明細書に記載されている抗体は、既存の免疫原性アイソタイプのいずれかの定常領域を有する。例えば、定常領域は、ラムダまたはカッパ領域とガンマ−１、ガンマ−２、ガンマ−３、またはガンマ４領域のものであり得る。混合型アイソタイプの定常領域も本開示の範囲内に入る（例えば、ＩｇＧ１とＩｇＧ４の混合）。いくつかのアイソタイプは他のアイソタイプよりも優れていることが理解されている。Bruggemann  M、Williams  GT、Bindon  CI、Clark  MR、Walker  MR、Jefferis  R、Waldmann  H、Neuberger  MS（１９８７年）、Comparison  of  the  effector  functions  of  human  immunoglobulins  using  a  matched  set  of  chimeric  antibodies.  J.  Exp.  Med.、１６６巻、１３５１〜１３６１頁；Bindon  CI、Hale  G、Bruggemann  M、Waldmann  H（１９８８年）、Human  monoclonal  IgG  isotypes  differ  incomplement  activating  function  at  the  level  of  C4  as  well  as  C1q.  J.  Exp.  Med.、１６８巻、１２７〜４２頁；Shaw  DR、Khazaeli  MB、LoBuglio  AF（１９８８年）、Mouse/human  chimeric  antibodies  to  a  tumor  associated  antigen：biologic  activity  of  the  four  human  IgG  subclasses.  J.  Natl.  Cancer  Inst.、８０巻、１５５３〜９頁；Steplewski  Z、Sun  LK、Shearman  CW、Ghrayeb  J、Daddona  P、Koprowski,  H（１９８８年）、Biological  activity  of  human-mouse  IgG1,  IgG2,  IgG3,  and  IgG4  chimeric  monoclonal  antibodies  with  antitumor  specificity.  Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、８５巻、４８５２〜６頁。これらの参考文献に記載されている実験の１つのセットでは、ヒトアイソタイプＩｇＭ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３（２つのアロタイプ）、ＩｇＧ４、ＩｇＡおよびＩｇＥが、自己由来補体媒介性溶解について、ならびに抗体依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）について比較されている。補体媒介性溶解に関しては、ヒトＩｇＭおよびＩｇＧ１が最も有効であり、ＩｇＧ３の２つのアロタイプが次に良好であることが証明された。ＩｇＧ２は不十分な溶解をもたらし、他のアイソタイプは、溶解をもたらさないと思われた。ＡＤＣＣについての結果は、ＩｇＧ１が重ねて非常に有効であり、その次に有効なのが、アッセイ（例えば、細胞型）に応じて、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のいずれかであるというものであった。ＩｇＭを含めた他のアイソタイプは有効ではなかった。しかし、抗体は多くの他の活性（例えば、マクロファージによるオプソニン化の促進）を有し、最終的には、所望の使用に関していずれのアイソタイプが最良の性質のセットを有するかを予測することは難しいかまたは不可能でさえある。
【０４９３】
ヒト化抗体の免疫原性に影響を及ぼす別の因子は、定常領域内の多型決定因子の存在である。抗原性を低下させるためにこれらの差異を最小化することができる、ヒトＩｇＧのアロタイプは１８種存在し、集団において合理的な頻度で観察される：ＩｇＧ１に４種；ＩｇＧ２に１種；ＩｇＧ３に１３種；ＩｇＧ４に０種。WHO（１９７６年）、Review  of  the  notation  for  the  allotypic  and  related  markers  of  human  immunoglobulins.  Eur.  J.  Immunol.、６巻、５９９〜６０１頁。さらに、ヒトｋ軽鎖のアロタイプが３種存在する。一部のアロタイプは、一部の個体に存在し、他の個体には存在しない。一部は日本人集団の間で主に発現する。
【０４９４】
非ヒト抗体をヒト化するための多くの方法が当技術分野において記載されている。一実施形態では、ヒト化抗体は、非ヒトである供給源から導入された１つまたは複数のアミノ酸残基を有する。これらの非ヒトアミノ酸残基は、多くの場合、「移入」残基と称され、一般には、「移入」可変ドメインから取得される。一実施形態では、ヒト化は、基本的に、Ｗｉｎｔｅｒおよび共同研究者の方法（Jonesら、Nature、３２１巻：５２２〜５２５頁（１９８６年）；Riechmannら、Nature、３３２巻：３２３〜３２７頁（１９８８年）；Verhoeyenら、Science、２３９巻：１５３４〜１５３６頁（１９８８年））に従い、超可変領域配列でヒト抗体の対応する配列を置換する。したがって、そのような「ヒト化」抗体は、非ヒト種由来の対応する配列により置換されたインタクトなヒト可変ドメインが実質的に少ないキメラ抗体である（米国特許第４，８１６，５６７号）。一部の実施形態では、ヒト化抗体は、いくつかの超可変領域の残基およびことによるといくつかのＦＲ残基が齧歯類抗体の類似部位に由来する残基によって置換されたヒト抗体である。
【０４９５】
ヒト化抗体の作出に使用する軽鎖および重鎖両方のヒト可変ドメインの選択は、抗原性を低下させるために重要である。いわゆる「最良適合」法に従って、齧歯類抗体の可変ドメインの配列を公知のヒト可変ドメイン配列のライブラリー全体に対してスクリーニングする。次いで、齧歯類の配列に最も近いヒト配列（可変領域全体またはフレームワークだけ）をヒト化抗体のヒトフレームワーク領域（ＦＲ）として受け入れることができる（Simsら、J.  Immunol.、１５１巻：２２９６頁（１９９３年）；Chothiaら、J.  Mol.  Biol.、１９６巻：９０１頁（１９８７年））。別の方法では、特定の軽鎖または重鎖のサブグループのヒト抗体全てのコンセンサス配列に由来する特定のフレームワーク領域を使用する。同じフレームワークをいくつかの異なるヒト化抗体に使用することができる（Carterら、Proc.  Natl.  Acad.  Sci.  USA、８９巻：４２８５頁（１９９２年）；Prestaら、J.  Immunol、１５１巻：２６２３頁（１９９３年））。
【０４９６】
一部の実施形態では、抗体は、親（例えば、マウス抗体）の抗原に対する高親和性および他の好都合な生物学的性質を保持しながらヒト化されることが重要である。この目的を実現するために、一実施形態によると、ヒト化抗体は、親配列およびヒト化配列の三次元モデルを使用して親の配列および種々の概念的なヒト化産物を解析するプロセスによって調製される。三次元免疫グロブリンモデルが一般に利用可能であり、当業者にはよく知られている。選択された候補免疫グロブリン配列の推定三次元コンフォメーション構造を例示および表示するコンピュータプログラムが利用可能である。これらの表示を検査することにより、候補免疫グロブリン配列の機能における残基の可能性のある役割の解析、すなわち、候補免疫グロブリンがその抗原に結合する能力に影響を及ぼす残基の解析が可能になる。このように、標的抗原に対する親和性の増大などの所望の抗体特性が実現されるように、ＦＲ残基を、レシピエントおよび移入配列から選択し、組み合わせることができる。一般に、超可変領域の残基は、抗原結合への影響に直接かつ最も実質的に関与する。
【表２】
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【０４９７】
前の表２に、本明細書に記載されているアミノ酸配列の一部の配列番号が提示されている。別の実施形態では、本明細書に記載されているヒト化抗体またはタウ結合性断片は、それぞれ重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３として配列番号１、２、３を含み、それぞれ軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３として配列番号４、５、６を含む。一部の実施形態では、この抗体または断片は、Ｋａｂａｔに従って定義される少なくとも１つのＣＤＲを含み、その配列は、配列番号１〜６のいずれか１つのＣＤＲに対して、最適なアラインメント後に、少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、９０％、９５％、および９８％同一性を有する。
【０４９８】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００１）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＡ（配列番号１３）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００１−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００１−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０４９９】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００２）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＢ（配列番号１４）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００２−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００２−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５００】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００３）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＣ（配列番号１５）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００３−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００３−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０１】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００４）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＤ（配列番号１６）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００４−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００４−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０２】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００５）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＥ（配列番号１７）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００５−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００５−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０３】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００６）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＦ（配列番号１８）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００６−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００６−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０４】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００７）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＧ（配列番号１９）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００７−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００７−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０５】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００８）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＨ（配列番号２０）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００８−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００８−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０６】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００９）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＩ（配列番号２１）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００９−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００９−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０７】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１０）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＪ（配列番号２２）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１０−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１０−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０８】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１１）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＫ（配列番号２３）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１１−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１１−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５０９】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１２）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＬ（配列番号２４）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１２−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１２−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１０】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１３）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＡ（配列番号１）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１３−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１３−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１１】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１４）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＢ（配列番号２）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１４−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１４−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１２】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１５）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＣ（配列番号１５）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１５−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１５−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１３】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１６）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＤ（配列番号１６）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１６−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１６−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１４】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１７）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＥ（配列番号１７）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１７−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１７−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１５】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１８）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＦ（配列番号１８）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１８−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１８−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１６】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１９）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＧ（配列番号１９）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１９−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１９−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１７】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２０）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＨ（配列番号２０）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２０−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２０−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１８】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２１）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＩ（配列番号２１）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２１−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２１−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５１９】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２２）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＪ（配列番号２２）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２２−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２２−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２０】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２３）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＫ（配列番号２３）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２３−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２３−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２１】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２４）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＬ（配列番号２４）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２４−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２４−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２２】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２５）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＡ（配列番号１３）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２５−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２５−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２３】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２６）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＢ（配列番号１４）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２６−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２６−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２４】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２７）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＣ（配列番号１５）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２７−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２７−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２５】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２８）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＤ（配列番号１６）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２８−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２８−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２６】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０２９）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＥ（配列番号１７）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０２９−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０２９−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２７】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３０）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＦ（配列番号１８）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３０−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３０−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２８】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３１）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＧ（配列番号１９）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３１−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３１−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５２９】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３２）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＨ（配列番号２０）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３２−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３２−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３０】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３３）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＩ（配列番号２１）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３３−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３３−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３１】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３４）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＪ（配列番号２２）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３４−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３４−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３２】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３５）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＫ（配列番号２３）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３５−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３５−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３３】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３６）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＬ（配列番号２４）および軽鎖可変領域ＶＫ（配列番号８）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３６−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３６−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３４】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３７）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＭ（配列番号２５）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３７−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３７−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３５】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３８）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＭ（配列番号）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３７−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３７−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【０５３６】
別の実施形態では、本発明は、重鎖可変領域ＲＨＡ、ＲＨＢ、ＲＨＣ、ＲＨＤ、ＲＨＥ、ＲＨＦ、ＲＨＧ、ＲＨＨ、ＲＨＩ、ＲＨＪ、ＲＨＫ、ＲＨＬ、およびＲＨＭのいずれか１つから選択される可変領域を含む抗体重鎖を提供する。これらの可変領域はいずれも、混合型アイソタイプの定常領域を含めた任意のヒトアイソタイプの定常領域と連結することができる。
【０５３７】
別の実施形態では、本発明は、ＲＫＡおよびＲＫＢから選択される可変領域を含む抗体軽鎖を提供する。これらの可変領域はいずれも、混合型アイソタイプの定常領域を含めた任意のヒトアイソタイプの定常領域と連結することができる。
【０５３８】
別の実施形態では、本発明は、配列番号２８〜４０および４３〜５５のいずれか１つの抗体重鎖を提供する。
【０５３９】
別の実施形態では、本発明は、配列番号５７〜５９から選択される抗体軽鎖を提供する。
【０５４０】
ヒト化抗体の重鎖可変領域および軽鎖可変領域をヒト定常領域の少なくとも一部分と連結することができる。定義において上記の通り、定常領域の選択は、一部において、抗体依存性細胞媒介性傷害、抗体依存性細胞食作用および／または補体依存性細胞傷害が望まれるかどうかに依存する。一実施形態では、ヒトアイソタイプＩｇＧ１およびＩｇＧ３は補体依存性細胞傷害性を有し、ヒトアイソタイプＩｇＧ２およびＩｇＧ４はそれを有さない。一実施形態では、ヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ３はまた、ヒトＩｇＧ２およびＩｇＧ４よりも強力な細胞媒介性エフェクター機能を誘導する。軽鎖定常領域はラムダであってもカッパであってもよい。例示的なヒト軽鎖カッパ定常領域は、配列番号１７０のアミノ酸配列を有する。配列番号１７０のＮ末端アルギニンは省略することができ、その場合、軽鎖カッパ定常領域は配列番号１７１のアミノ酸配列を有する。例示的なヒトＩｇＧ１重鎖定常領域は、配列番号１７２のアミノ酸配列を有する。例示的なヒトＩｇＧ４重鎖定常領域は、配列番号１７３のアミノ酸配列を有する。抗体は、軽鎖２つと重鎖２つを含有する四量体として、別々の重鎖、軽鎖として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖとして、または、重鎖成熟可変ドメインと軽鎖成熟可変ドメインがスペーサーによって連結した単鎖抗体として、発現させることができる。
【０５４１】
ヒト抗体の定常領域をコードするｃＤＮＡ配列は当業者に公知である。一実施形態では、それぞれの全体が参照により組み込まれる、例えばＧｅｎＢａｎｋから入手可能である例示的なｃＤＮＡ配列は以下の通りである：ヒトＩｇＧ１定常重鎖領域：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｊ００２２８；ヒトＩｇＧ２定常重鎖領域：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｊ００２３０；ヒトＩｇＧ３定常重鎖領域：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｘ０４６４６；ヒトＩｇＧ４定常重鎖領域：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｋ０１３１６；およびヒトカッパ軽鎖定常領域：ＧｅｎＢａｎｋ受託番号：Ｊ００２４１。一実施形態では、定常領域は、公知の方法に従ってさらに改変することができる。例えば、ＩｇＧ４定常領域において、残基Ｓ２４１をプロリン（Ｐ）残基に突然変異させて、ヒンジにおける完全なジスルフィド架橋形成を可能にする（例えば、Angelら、Mol.  Immunol.、１９９３年；３０巻：１０５〜８頁を参照されたい）。
【０５４２】
より明確にするために、以下の表３に、本明細書に記載されているヒト化抗体のいくつかの種々の可変領域に対応する種々のアミノ酸配列を要約する。
【表３】
2020141669.tif 000007
【０５４３】
以下の表４に、本明細書に記載されているマウス抗体およびヒト化抗体の種々の全長配列に対応するアミノ酸配列を要約する。
【表４】
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【０５４４】
以下の表５に、本明細書に記載されているヒト化抗体の軽鎖の種々の全長配列に対応する種々のアミノ酸配列を要約する。
【表５】
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【０５４５】
キメラ抗体およびそのタウ結合性断片も提供される。一実施形態では、キメラ抗体またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＤＣ８Ｅ８  ＶＨ（配列番号９）および軽鎖可変領域ＤＣ８Ｅ８  ＶＫ（配列番号１０）を、重鎖についてはヒトＩｇＧ１定常領域（配列番号１７２）および軽鎖についてはカッパ定常領域（配列番号１７０）と併せて含む。別の実施形態では、キメラ抗体またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＤＣ８Ｅ８  ＶＨ（配列番号９）および軽鎖可変領域ＤＣ８Ｅ８  ＶＫ（配列番号１０）を、重鎖についてはヒトＩｇＧ４定常領域（配列番号１７３）および軽鎖についてはカッパ定常領域（配列番号１７０）と併せて含む。
【０５４６】
一実施形態では、ヒト化抗体またはタウ結合性断片／その一部は、組み換えによって作出される。別の実施形態では、ヒト化抗体またはタウ結合性断片／その一部は、少なくとも部分的に、化学合成によって作出される。一実施形態では、キメラ抗体またはタウ結合性断片／その一部は、組み換えによって作出される。別の実施形態では、キメラ抗体またはタウ結合性断片／その一部は、少なくとも部分的に、化学合成によって作出される。
【０５４７】
表６に、本明細書に記載されている他のヒト化関連分子のいくつかについての配列を要約する。
【表６】
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【０５４８】
本明細書に記載されている抗体のアミノ酸配列の改変が意図されている。例えば、抗体の結合親和性および／または他の生物学的性質を改善することが望ましい。抗体のアミノ酸配列バリアントは、適切なヌクレオチドの変化を抗体核酸に導入することによって、または、ペプチド合成によって調製される。そのような改変としては、例えば、抗体のアミノ酸配列内の残基に対する欠失、および／または挿入、および／または置換が挙げられる。最終的な構築物が所望の特性を保有するという条件で、最終的な構築物に到達するために、欠失、挿入、および置換の任意の組合せを行うことができる。アミノ酸の変化により、例えばグリコシル化部位の数または位置の変化など、抗体の翻訳後プロセシングも変更することができる。
【０５４９】
抗体が基本的に完全な機能性を維持するように、配列番号１３〜２５の配列および配列番号２６および２７にそれぞれ少なくとも１つ、特に少なくとも２つ、特に少なくとも３つまたはそれ超の保存的置換を導入することによって配列を変更した抗体および結合性断片も本開示に含まれる。
【０５５０】
ヒト成熟可変領域フレームワーク残基に由来するある特定のアミノ酸を、他の理由の中でも、ＣＤＲコンフォメーションおよび／または抗原への結合に対するそれらの可能性のある影響、重鎖と軽鎖の相互作用を媒介すること、定常領域との相互作用、望ましいまたは望ましくない翻訳後修飾の部位であること、ヒト可変領域配列におけるその位置に関しては普通でない残基であり、したがって潜在的に免疫原性であることに基づいて、置換のために選択することができる。どのようにしてある特定のアミノ酸を置換のために選出し、次いでそのような置換の結果を評価するかは当業者には分かるであろう。多くの実施形態では、フレームワーク内の置換の位置および置換されるアミノ酸は経験的に選択される。
【０５５１】
アミノ酸置換は、ＣＤＲにおいて行うこともできる。１つの可能性のある変動は、マウスＤＣ８Ｅ８抗体のＣＤＲ内のある特定の残基を、ヒトＣＤＲ配列、一般には、例示されているヒト化抗体の設計に使用したヒトアクセプター配列のＣＤＲに由来する対応する残基で置換することである。一部の抗体では、ＣＤＲの一部のみ、すなわち、ＳＤＲと称される、結合に必要なＣＤＲ残基のサブセットが、ヒト化抗体において結合を保持するために必要である。抗原と接触せず、ＳＤＲ内にないＣＤＲ残基は、分子モデリングによって、かつ／または経験的に、またはGonzalesら、Mol.  Immunol.  ４１巻：８６３頁（２００４年）に記載されている通り、以前の試験に基づいて、Ｃｈｏｔｈｉａ超可変ループの外側にあるＫａｂａｔ  ＣＤＲの領域から同定することができる（例えば、ＣＤＲ  Ｈ２内の残基Ｈ６０〜Ｈ６５は、多くの場合必要ない）（Chothia、J.  Mol.  Biol.  １９６巻：９０１頁、１９８７年）。そのようなヒト化抗体では、１つもしくは複数のドナーＣＤＲ残基が存在しない、またはドナーＣＤＲ全体が省略されている位置において、その位置を占有するアミノ酸は、アクセプター抗体配列における対応する位置（Ｋａｂａｔ番号付けによる）を占有するアミノ酸であってよい。含めるべきそのようなＣＤＲにおけるアクセプターでのドナーアミノ酸の置換の数には、競合する考慮事項のバランスが反映される。そのような置換は、ヒト化抗体内のマウスアミノ酸の数を減少させること、したがって潜在的な免疫原性を低下させることにおいて潜在的に有利である。しかし、置換により、親和性の変化も引き起こされる可能性があり、親和性の有意な低下は回避されることが好ましい。ＣＤＲ内の置換の位置および置換されるアミノ酸は経験的に選択することもできる。
【０５５２】
一実施形態では、抗体およびそのタウ結合性断片は、それぞれ配列番号１、２、および３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号２８〜４０の成熟重鎖（完全なＲＨＡ−ＲＨＭ）と少なくとも９０％同一である重鎖可変領域と、それぞれ配列番号４、５、および６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号５７の成熟軽鎖（ＲＫＡ）または配列番号５８の成熟軽鎖（ＲＫＢ）と少なくとも９０％同一である軽鎖可変領域とを含む。一部の実施形態では、成熟重鎖可変領域は、配列番号２８〜４０のいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。一部の実施形態では、成熟軽鎖可変領域は、配列番号５７または配列番号５８のいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。
【０５５３】
突然変異誘発のために好ましい位置である、抗体のある特定の残基または領域を同定するために有用な方法は、CunninghamおよびWells  Science、２４４巻：１０８１〜１０８５頁（１９８９年）に記載されている通り、「アラニンスキャニング突然変異誘発」と称される。ここでは、残基または標的残基の群を同定し（例えば、ａｒｇ、ａｓｐ、ｈｉｓ、ｌｙｓ、およびｇｌｕなどの荷電残基）、中性アミノ酸または負荷電アミノ酸（最も好ましくはアラニンまたはポリアラニン）によって置き換えて、アミノ酸と抗原の相互作用に影響を及ぼす。次いで、置換に対する機能的な感受性が実証されたアミノ酸位をさらなるまたは他のバリアントを置換部位または置換のための部位に導入することによって洗練する。したがって、アミノ酸配列の変動を導入するための部位は予め決定するが、突然変異それ自体の性質は予め決定する必要はない。例えば、予め決定された部位における突然変異の実施を分析するために、標的コドンまたは領域においてａｌａスキャンまたはランダム突然変異誘発を行い、発現させた抗体バリアントを所望の活性についてスクリーニングする。
【０５５４】
アミノ酸配列の挿入は、長さが１つの残基から１００またはそれ超の残基を含有するポリペプチドまでにわたるアミノ末端融合および／またはカルボキシル末端融合、ならびに単一または多数のアミノ酸残基の配列内挿入を含む。末端挿入の例としては、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体、または別の治療剤と融合した抗体が挙げられる。抗体分子の他の挿入性のバリアントとしては、抗体のＮ末端またはＣ末端と、酵素（例えば、ＡＤＥＰＴについて）または抗体の血清中半減期を増大させるポリペプチドとの融合を含む抗体が挙げられる。
【０５５５】
バリアントの別の型は、アミノ酸置換バリアントである。これらのバリアントは、抗体分子内の少なくとも１つのアミノ酸残基が異なる残基によって置き換えられている。一実施形態では、置換突然変異誘発に関して最も興味深い部位は、超可変領域を含むが、ＦＲの変更も意図されている。保存的置換を上記および下記の表に示す。アミノ酸クラスで表示されるより実質的な変化を導入し、産物をスクリーニングすることができる。
【０５５６】
抗体の生物学的性質の実質的な改変は、（ａ）置換の領域内のポリペプチドの主鎖の構造、例えば、シートもしくはヘリックスコンフォメーション、（ｂ）標的部位における分子の電荷もしくは疎水性、または（ｃ）側鎖のかさの維持に対する影響が有意に異なる置換を選択することによって実現される。アミノ酸は、それらの側鎖の性質の類似性に応じて群分けすることができる（A.  L.  Lehninger、Biochemistry、第２版、７３〜７５頁、Worth  Publishers、New  York（１９７５年））：
（１）非極性：Ａｌａ（Ａ）、Ｖａｌ（Ｖ）、Ｌｅｕ（Ｌ）、Ｉｌｅ（Ｉ）、Ｐｒｏ（Ｐ）、Ｐｈｅ（Ｆ）、Ｔｒｐ（Ｗ）、Ｍｅｔ（Ｍ）
（２）非荷電極性：Ｇｌｙ（Ｇ）、Ｓｅｒ（Ｓ）、Ｔｈｒ（Ｔ）、Ｃｙｓ（Ｃ）、Ｔｙｒ（Ｙ）、Ａｓｎ（Ｎ）、Ｇｌｎ（Ｑ）
（３）酸性：Ａｓｐ（Ｄ）、Ｇｌｕ（Ｅ）
（４）塩基性：Ｌｙｓ（Ｋ）、Ａｒｇ（Ｒ）、Ｈｉｓ（Ｈ）
【０５５７】
あるいは、天然に存在する残基は、他の共通の側鎖の性質に基づいた群に分けることができる：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性、親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖の配向に影響を及ぼす残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；
（６）芳香族：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ。
非保存的置換は、一般には、これらのクラスのうちの１つのメンバーで別のクラスを交換することを伴う。
【０５５８】
分子の酸化に対する安定性を改善し、異常な架橋結合を防止するために、抗体の適切なコンフォメーションの維持に関与しない任意のシステイン残基を一般にはセリンで置換することもできる。逆に、安定性を改善するために（特に抗体がＦｖ断片などの抗体断片である場合）システイン結合を抗体に付加することもできる。
【０５５９】
置換バリアントの特に好ましい型は、親抗体（例えば、ヒト化またはヒト抗体）の１つまたは複数の超可変領域の残基を置換することを伴う。一般に、さらなる開発のために選択される、得られるバリアントは、それが生成された親抗体と比較して改善された生物学的性質を有する。そのような置換バリアントを生成するための都合のよいやり方は、ファージディスプレイを使用した親和性成熟を伴う。簡単に述べると、いくつかの超可変領域部位（例えば、６〜７部位）を突然変異させて、各部位において全ての可能性のあるアミノ置換を生じさせる。したがって生成した抗体バリアントを、各粒子内にパッケージングされたＭ１３の遺伝子ＩＩＩ産物との融合物として繊維状ファージ粒子から一価でディスプレイさせる。次いで、ファージディスプレイされたバリアントを、本明細書において開示されている通り、それらの生物学的活性（例えば、結合親和性）についてスクリーニングする。改変のための候補超可変領域部位を同定するために、アラニンスキャニング突然変異誘発を実施して、抗原結合に有意に寄与する超可変領域の残基を同定することができる。その代わりにまたはそれに加えて、抗原抗体複合体の結晶構造を解析して、抗体とヒトタウの接触点を同定することが有益であり得る。そのような接触残基および近隣の残基は、本明細書において詳述されている技法に従った置換の候補である。そのようなバリアントが生成されたら、バリアントのパネルを本明細書に記載されているスクリーニングに供し、１つまたは複数の関連性のあるアッセイにおいて優れた性質を有する抗体をさらなる開発のために選択することができる。
【０５６０】
抗体のアミノ酸バリアントの別の型では、抗体の元のグリコシル化パターンを変更する。変更することとは、抗体に見いだされる１つまたは複数の炭水化物部分を欠失させること、および／または抗体に存在しない１つまたは複数のグリコシル化部位を付加することを意味する。
【０５６１】
抗体のグリコシル化は、一般には、Ｎ結合またはＯ結合である。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖への炭水化物部分の付着を指す。トリペプチド配列、アスパラギン−Ｘ−セリンおよびアスパラギン−Ｘ−トレオニン（式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸である）は、アスパラギン側鎖への炭水化物部分の酵素による付着のための認識配列である。したがって、ポリペプチド内にこれらのトリペプチド配列のいずれかが存在することにより、潜在的なグリコシル化部位が創出される。Ｏ結合グリコシル化とは、ヒドロキシアミノ酸への、糖であるＮ−アセチルガラクトサミン（aceylgalactosamine）、ガラクトース、またはキシロースのうちの１つの付着を指し、最も一般的には、セリンまたはトレオニンであるが、５−ヒドロキシプロリンまたは５−ヒドロキシリシンも使用することができる。
【０５６２】
抗体へのグリコシル化部位の付加は、アミノ酸配列を、上記のトリペプチド配列（Ｎ結合グリコシル化部位に関して）のうちの１つまたは複数が含有されるように変更することによって都合よく実現される。変更は、元の抗体の配列に対して、１つまたは複数のセリン残基またはトレオニン残基の付加を行うことによって、またはそれによる置換を行うことによって行うこともできる（Ｏ結合グリコシル化部位に関して）。
【０５６３】
抗体がＦｃ領域を含む場合、それに付着させる炭水化物を変更することができる。例えば、抗体のＦｃ領域に付着したフコースを欠く成熟炭水化物構造を有する抗体が米国特許出願第ＵＳ２００３／０１５７１０８Ａ１号、Presta,  Lに記載されている。ＵＳ２００４／０６９３６２１Ａ１（Kyowa  Hakko  Kogyo  Co.,  Ltd）も参照されたい。抗体のＦｃ領域に付着した炭水化物中にバイセクト型Ｎ−アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を伴う抗体がＷＯ０３／０１１８７８、Jean-Mairetら、および米国特許第６，６０２，６８４号、Umanaらにおいて言及されている。抗体のＦｃ領域に付着したオリゴ糖内に少なくとも１つのガラクトース残基を伴う抗体がＷＯ９７／３００８７、Patelらにおいて報告されている。Ｆｃ領域に付着した炭水化物が変更された抗体に関するＷＯ９８／５８９６４（Raju,  S.）およびＷＯ９９／２２７６４（Raju,  S.）も参照されたい。
【０５６４】
本開示の抗体またはタウ結合性断片の半減期を改変することが望ましい場合がある。一実施形態では、血液中での抗体の半減期を増大させるために、１つもしくは複数のＦｃアミノ酸を突然変異させる、または、抗体の血中半減期を増大させるために、Ｆｃの１つもしくは複数の糖部分を欠失させるか、１つもしくは複数の糖部分を付加する。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、および、ヒト化抗体を含めた免疫グロブリン（Ｉｇ）などの一般的な血漿タンパク質は、一般には２〜３週間という長い半減期を示し、これは、それらの、エンドソーム再利用を導く新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）との特異的な相互作用に起因する（Ghetie（２００２年）、Immunol  Res、２５巻：９７〜１１３頁）。対照的に、医薬的に興味深い他の大多数のタンパク質、特に、組換え抗体断片、ホルモン、およびインターフェロンは迅速な（血液）クリアランスを受ける。これは、特に、サイズが腎臓濾過の閾値、約７０ｋＤａを下回るタンパク質に当てはまる（Caliceti（２００３年）、Adv  Drug  Deliv  Rev、５５巻：１２６１〜１２７７頁）。これらの場合、改変されていない医薬タンパク質の血漿中半減期は、１時間よりも大幅に短い。これにより、大多数の治療への適用におけるそれらの使用が限定される可能性がある。生物製剤の開発の目的で、持続的な薬理学的作用を実現し、また、患者による服薬遵守−−数日間またはさらには数週間に及ぶ必要な投薬間隔を伴う−−も改善するために、いくつかの戦略が確立されており、当技術分野において記載されている。
【０５６５】
他の実施形態では、ペグ化または他のポリマーとの他のコンジュゲーションにより、半減期または循環時間に影響を及ぼすために抗体またはそのタウ結合性断片を改変することができる。ポリマーは、任意の分子量のものであってよく、また、分枝であっても非分枝であってもよい。ポリエチレングリコールについては、好ましい分子量は、取扱いおよび製造の容易さのために、約１ｋＤａから約１００ｋＤａの間である（「約」という用語は、ポリエチレングリコールの調製においては、一部の分子が所定の分子量よりも大きく、一部が所定の分子量よりも小さいことを示す）。所望の治療プロファイル（例えば、所望の持続放出の持続時間、もしあれば生物学的活性に対する効果、取扱いの容易さ、抗原性の程度または欠如、およびポリエチレングリコールの治療用タンパク質または類似体に対する他の公知の効果）に応じて、他のサイズを使用することができる。例えば、ポリエチレングリコールの平均分子量は、約２００Ｄａ、５００Ｄａ、１０００Ｄａ、１５００Ｄａ、２０００Ｄａ、２５００Ｄａ、３０００Ｄａ、３５００Ｄａ、４０００Ｄａ、４５００Ｄａ、５０００Ｄａ、５５００Ｄａ、６０００Ｄａ、６５００Ｄａ、７０００Ｄａ、７５００Ｄａ、８０００Ｄａ、８５００Ｄａ、９０００Ｄａ、９５００Ｄａ、１０，０００Ｄａ、１０，５００Ｄａ、１１，０００Ｄａ、１１，５００Ｄａ、１２，０００Ｄａ、１２，５００Ｄａ、１３，０００Ｄａ、１３，５００Ｄａ、１４，０００Ｄａ、１４，５００Ｄａ、１５，０００Ｄａ、１５，５００Ｄａ、１６，０００Ｄａ、１６，５００Ｄａ、１７，０００Ｄａ、１７，５００Ｄａ、１８，０００Ｄａ、１８，５００Ｄａ、１９，０００Ｄａ、１９，５００Ｄａ、２０，０００Ｄａ、２５，０００Ｄａ、３０，０００Ｄａ、３５，０００Ｄａ、４０，０００Ｄａ、５０，０００Ｄａ、５５，０００Ｄａ、６０，０００Ｄａ、６５，０００Ｄａ、７０，０００Ｄａ、７５，０００Ｄａ、８０，０００Ｄａ、８５，０００Ｄａ、９０，０００Ｄａ、９５，０００Ｄａ、または１００，０００Ｄａであってよい。分枝ポリエチレングリコールは、例えば、米国特許第５，６４３，５７５号；Morpurgoら、Appl.  Biochem.  Biotechnol.、５６巻：５９〜７２頁（１９９６年）；Vorobjevら、Nucleosides  Nucleotides、１８巻：２７４５〜２７５０頁（１９９９年）；およびCalicetiら、Bioconjug.  Chem.、１０巻：６３８〜６４６頁（１９９９年）に記載されている。ポリエチレングリコールは、タンパク質に、いくつものアミノ酸残基のいずれかとの連結によって付着させることができる。例えば、ポリエチレングリコールは、ポリペプチドに、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、またはシステイン残基との共有結合によって連結することができる。ポリエチレングリコールを特定のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、もしくはシステイン）または１つ超の型のアミノ酸残基（例えば、リシン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システインおよびこれらの組合せ）に付着させるために、１つまたは複数の反応化学を使用することができる。
【０５６６】
あるいは、抗体またはその断片は、アルブミン（これだけに限定されないが、組換えヒト血清アルブミンまたはそれらの断片またはバリアントを含める（例えば、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８７６，９６９号、１９９９年３月２日発行、ＥＰ特許０  ４１３  ６２２、および米国特許第５，７６６，８８３号、１９９８年６月１６日発行を参照されたい））またはトランスフェリンまたはフェリチンなどの他の循環血中タンパク質との融合により、増大したｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有し得る。一実施形態では、本発明のポリペプチドおよび／または抗体（それらの断片またはバリアントを含む）をヒト血清アルブミンの成熟型（すなわち、その全体が参照により本明細書に組み込まれるＥＰ特許０  ３２２  ０９４の図１および図２に示されているヒト血清アルブミンのアミノ酸１〜５８５）と融合する。本開示の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドも本発明に包含される。
【０５６７】
抗体またはそのタウ結合性断片は、ポリペプチドの溶解性、安定性および循環時間（ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期）の増大、または免疫原性の低下などの追加的な利点をもたらすために化学修飾することもできる（例えば、米国特許第４，１７９，３３７号を参照されたい）。誘導体化のための化学的部分は、例えばポリエチレングリコール、エチレングリコール／プロピレングリコール共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコールなどの水溶性ポリマーから選択することができる。抗体およびそのタウ結合性断片は、分子内のランダムな位置において、または分子内の所定の位置において改変することができ、また、１つ、２つ、３つまたはそれ超の化学的部分を付着させることができる。
【０５６８】
本開示の抗体またはタウ結合性断片を、エフェクター機能に関して、例えば、抗体の抗原依存性細胞媒介性細胞傷害（ＡＤＣＣ）および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）が増強されるように改変することが望ましい。これは、抗体のＦｃ領域に１つまたは複数のアミノ酸置換を導入することによって実現することができる。その代わりにまたはそれに加えて、システイン残基をＦｃ領域に導入し、それにより、この領域内で鎖間ジスルフィド結合の形成を可能にすることができる。したがって生成するホモ二量体の抗体は、改善された内部移行能および／または増大した補体媒介性細胞死滅および抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ）を有し得る。Caronら、J.  Exp  Med.、１７６巻：１１９１〜１１９５頁（１９９２年）、およびShopes,  B.  J.  Immunol.、１４８巻：２９１８〜２９２２頁（１９９２年）を参照されたい。あるいは、二重のＦｃ領域を有し、それにより、増強された補体溶解およびＡＤＣＣ能を有し得る抗体を工学的に作製することができる。Stevensonら、Anti-Cancer  Drug  Design、３巻：２１９〜２３０頁（１９８９年）を参照されたい。
【０５６９】
ＷＯ００／４２０７２（Presta,  L.）には、ヒトエフェクター細胞の存在下で改善されたＡＤＣＣ機能を有する抗体であって、そのＦｃ領域にアミノ酸置換を含む抗体が記載されている。改善されたＡＤＣＣを有する抗体は、Ｆｃ領域の２９８位、３３３位、および／または３３４位における置換を含むことが好ましい。変更されたＦｃ領域は、これらの位置のうちの１カ所、２カ所、または３カ所における置換を含む、またはそれからなるヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域であることが好ましい。
【０５７０】
変更されたＣ１ｑ結合および／または補体依存性細胞傷害（ＣＤＣ）を有する抗体は、ＷＯ９９／５１６４２、米国特許第６，１９４，５５１Ｂ１号、米国特許第６，２４２，１９５Ｂ１号、米国特許第６，５２８，６２４Ｂ１号および米国特許第６，５３８，１２４号（Idusogieら）に記載されている。抗体は、そのＦｃ領域のアミノ酸位２７０、３２２、３２６、３２７、３２９、３１３、３３３および／または３３４のうちの１カ所または複数カ所におけるアミノ酸置換を含む。
【０５７１】
抗体の血清中半減期を増大させるために、例えば、米国特許第５，７３９，２７７号に記載されている通り、サルベージ受容体結合性エピトープを抗体（特に抗体断片）に組み入れることができる。本明細書で使用される場合、「サルベージ受容体結合性エピトープ」という用語は、ＩｇＧ分子のｉｎ  ｖｉｖｏ血清中半減期の増大に関与する、ＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープを指す。
【０５７２】
新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）への結合が改善され、半減期が増大した抗体がＷＯ００／４２０７２（Presta,  L.）に記載されている。これらの抗体は、Ｆｃ領域のＦｃＲｎへの結合を改善する１つまたは複数の置換を伴うＦｃ領域を含む。例えば、Ｆｃ領域は、２３８位、２５６位、２６５位、２７２位、２８６位、３０３位、３０５位、３０７位、３１１位、３１２位、３１７位、３４０位、３５６位、３６０位、３６２位、３７６位、３７８位、３８０位、３８２位、４１３位、４２４位または４３４位のうちの１カ所または複数カ所における置換を有し得る。ＦｃＲｎ結合が改善された好ましいＦｃ領域を含む抗体バリアントは、そのＦｃ領域の３０７位、３８０位および４３４位のうちの１カ所、２カ所、または３カ所におけるアミノ酸置換を含む。
【０５７３】
一実施形態では、ヒト化抗体またはタウ結合性断片／その一部は、モノクローナルである。本明細書に記載されているモノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、実質的に均一な抗体の集団、すなわち、集団を構成する個々の抗体が、微量に存在し得る、可能性のある自然に起こる突然変異以外は同一である集団から得られる抗体である。モノクローナル抗体は、高度に特異的であり、単一の抗原部位を対象とする。各ｍＡｂは、抗原上の単一の決定因子（エピトープ）を対象とする。それらの特異性に加えて、モノクローナル抗体は、ハイブリドーマ培養により合成することができ、他の免疫グロブリンの混入がないという点で有利である。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体の集団から得られたという抗体の特性を示し、任意の特定の方法による抗体の作製を必要とするものとは解釈されない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、不死化Ｂ細胞またはそのハイブリドーマにおいて作出することもでき、組換えＤＮＡ法によって作出することもできる。他の場合では、モノクローナル抗体は、抗体またはタウ結合性断片またはその一部をコードするＤＮＡ分子をトランスフェクトした真核生物宿主細胞などの単一細胞クローンを成長させることにより作出される。本開示の抗体および断片をコードする核酸は、宿主対象の細胞により抗体および断片を発現させるために、宿主対象に送達することもできる。宿主対象の中枢神経系にポリヌクレオチドを送達し、そこで抗セニリン抗体を発現させるための戦略の例が、１９９８年１０月１５日公開のＰＣＴ出願第ＷＯ９８／４４９５５号に記載されている。あらゆる核酸を、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける安定性を増大させるために修飾することができる。可能性のある修飾としては、これだけに限定されないが、５’末端および／もしくは３’末端におけるフランキング配列の付加；骨格にホスホジエステラーゼ連結ではなくホスホロチオエートもしくは２’Ｏ−メチルを使用すること；ならびに／またはイノシン、キューオシンおよびワイブトシンなどの伝統的でない塩基、ならびにアセチル−、メチル−、チオ−および他の修飾された形態のアデニン、シチジン、グアニン、チミンおよびウリジンを含めることが挙げられる。
【０５７４】
一態様では、本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片は、病的なタウに対して、生理的なタウに対するよりも高い親和性を示すことができる。
【０５７５】
別の態様では、本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片は、タウ間凝集を阻害することができる。
【０５７６】
別の態様では、本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片は、小膠細胞による病的なタウタンパク質の取り込みおよび分解を媒介することができる。
【０５７７】
一態様では、本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片は、病的なタウに対して、生理的なタウに対するよりも高い親和性を示すこと、および、タウ間凝集を阻害することができる。
【０５７８】
一態様では、本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片は、病的なタウに対して、生理的なタウに対するよりも高い親和性を示すこと、タウ間凝集を阻害すること、および小膠細胞による病的なタウタンパク質の取り込みおよび分解を媒介することができる。
【０５７９】
以下の表７、８、および９に、本明細書に記載されている抗体のいくつかのＣＤＲおよび可変領域および完全な鎖の核酸配列を要約する：
【表７】
2020141669.tif 000011
【表８】
2020141669.tif 000012
【表９】
2020141669.tif 000013
【０５８０】
異なる実施形態のセットでは、本発明は、本明細書に記載されている抗体またはその一部をコードする核酸を提供する。重鎖可変領域ＤＣ８Ｅ８  ＶＨ、ＲＨＡ、ＲＨＢ、ＲＨＣ、ＲＨＤ、ＲＨＥ、ＲＨＦ、ＲＨＧ、ＲＨＨ、ＲＨＩ、ＲＨＪ、ＲＨＫ、ＲＨＬ、およびＲＨＭならびに軽鎖可変領域ＤＣ８Ｅ８  ＶＫ、ＲＫＡ、およびＲＫＢをコードする核酸は、ＧｅｎｅＳｃｒｉｐｔの独自の技術を使用してコドン最適化したものである。本出願に関しては、コドン最適化とは、ヌクレオチド配列を、その発現、Ｇ／Ｃ含量、ＲＮＡ二次構造、および真核細胞における翻訳が改善されるように、それがコードするアミノ酸配列を変更することなく、改変するプロセスである。
【０５８１】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヒト化抗体重鎖可変領域をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。一実施形態では、核酸は、重鎖可変領域ＲＨＡ、ＲＨＢ、ＲＨＣ、ＲＨＤ、ＲＨＥ、ＲＨＦ、ＲＨＧ、ＲＨＨ、ＲＨＩ、ＲＨＪ、ＲＨＫ、ＲＨＬ、およびＲＨＭのいずれか１つをコードするＤＮＡを含む。これらの核酸を下の表に示す。少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少なくとも９８％のパーセント同一性を示す核酸も、この実施形態の範囲内に入る。
【０５８２】
以下の表１０に、本明細書に記載されているヒト化抗体の軽鎖の種々の全長配列に対応する種々の核酸配列を要約する。
【表１０】
2020141669.tif 000014
【０５８３】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヒト化抗体軽鎖可変領域をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。一実施形態では、核酸は、軽鎖可変領域ＲＫＡおよびＲＫＢのいずれか１つをコードするＤＮＡを含む。これらの核酸は、上の表に示されている。少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少なくとも９８％のパーセント同一性を示す核酸も、この実施形態の範囲内に入る。
【０５８４】
遺伝暗号の縮重の結果として、本明細書に記載されている抗体またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列が多数存在することが当業者には理解されよう。これらの核酸のいくつかは、本明細書に記載されている任意の「野生型」抗体またはそのタウ結合性断片のヌクレオチド配列に対して最小の相同性を有する。それにもかかわらず、コドン使用の差異に起因して変動する核酸が本発明により具体的に意図されている。
【０５８５】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヒト化抗体重鎖可変領域をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。一実施形態では、核酸は、ヒトＩｇＧ１定常領域と連結した重鎖可変領域ＲＨＡ、ＲＨＢ、ＲＨＣ、ＲＨＤ、ＲＨＥ、ＲＨＦ、ＲＨＧ、ＲＨＨ、ＲＨＩ、ＲＨＪ、ＲＨＫ、ＲＨＬ、およびＲＨＭのいずれか１つをコードするＤＮＡを含む。少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少なくとも９８％のパーセント同一性を示す核酸も、この実施形態の範囲内に入る。
【０５８６】
一実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヒト化抗体重鎖可変領域をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。一実施形態では、核酸は、ヒトＩｇＧ４定常領域と連結した重鎖可変領域ＲＨＡ、ＲＨＢ、ＲＨＣ、ＲＨＤ、ＲＨＥ、ＲＨＦ、ＲＨＧ、ＲＨＨ、ＲＨＩ、ＲＨＪ、ＲＨＫ、ＲＨＬ、およびＲＨＭのいずれか１つをコードするＤＮＡを含む。少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少なくとも９８％のパーセント同一性を示す核酸も、この実施形態の範囲内に入る。
【０５８７】
別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載されているヒト化抗体軽鎖可変領域をコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。一実施形態では、核酸は、ヒトカッパ領域と連結した軽鎖可変領域ＲＫＡおよびＲＫＢのいずれか１つをコードするＤＮＡを含む。少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、および少なくとも９８％のパーセント同一性を示す核酸も、この実施形態の範囲内に入る。
【０５８８】
別の実施形態では、本発明は、コドン最適化された様式の、ＤＣ８Ｅ８のＣＤＲのそれぞれをコードする核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。
【０５８９】
好ましい配列と最適にアラインした後、少なくとも８０％、例えば、８５％、９０％、９５％および９８％の百分率同一性を示す核酸配列とは、参照核酸配列に対して、特に、欠失、短縮、伸長、キメラ融合および／または置換などのある特定の改変を非常に正確に示す核酸配列を意味する。一部の実施形態では、これらは、遺伝暗号の縮重に関連して参照配列と同じアミノ酸配列をコードする配列、または、例えば、高度にストリンジェントな条件、特に下で定義する条件下で、参照配列と特異的にハイブリダイズする可能性がある相補性配列である。
【０５９０】
高度にストリンジェントな条件下でのハイブリダイゼーションとは、２つの相補的なＤＮＡ断片間のハイブリダイゼーションが維持されるように温度およびイオン強度に関連する条件を選択することを意味する。純粋に例示的なものとして、上記のポリヌクレオチド断片を定義するためのハイブリダイゼーションステップの高度にストリンジェントな条件は、以下の通りであることが有利である。
【０５９１】
ＤＮＡ−ＤＮＡまたはＤＮＡ−ＲＮＡハイブリダイゼーションは、二段階で行う：（１）５×ＳＳＣ（１×ＳＳＣは、０．１５ＭのＮａＣｌ＋０．０１５Ｍのクエン酸ナトリウムの溶液に対応する）、５０％ホルムアミド、７％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、１０×デンハルト液、５％デキストラン硫酸および１％サケ精子ＤＮＡを含有するリン酸緩衝液（２０ｍＭ、ｐＨ７．５）中、４２℃で３時間のプレハイブリダイゼーション；（２）プローブの長さに応じた温度（すなわち：長さが１００ヌクレオチド超のプローブについては４２℃）で２０時間の一次ハイブリダイゼーション、その後、２×ＳＳＣ＋２％ＳＤＳ中、２０℃で２０分間の洗浄を２回、０．１×ＳＳＣ＋０．１％ＳＤＳ中、２０℃で２０分間の洗浄を１回。長さが１００ヌクレオチド超のプローブについては最後の洗浄を０．１×ＳＳＣ＋０．１％ＳＤＳ中、６０℃で３０分間行う。当業者は、上記の定義済みのサイズのポリヌクレオチドに対する高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件を、Sambrookら（Molecular  cloning：a  laboratory  manual、Cold  Spring  Harbor  Laboratory；第３版、２００１年）に記載されている手順に従って、より長いまたはより短いオリゴヌクレオチドに適合させることができる。
発現系
【０５９２】
抗体およびそのタウ結合性断片は、合成により、または当業者に公知の多数の発現系のいずれかによって作出することができる。この目的のために、クローニングベクター、発現ベクター、宿主細胞、および、上記の核酸配列のうちの１つまたは複数を含有するようにトランスフェクトされたか、形質転換されたか、または他のやり方で遺伝的にまたは組換えによって改変されたトランスジェニック動物（ヒト以外）を包含する実施形態も提供される。一実施形態では、宿主細胞は真核細胞である。別の実施形態では、宿主細胞は原核細胞である。別の実施形態では、宿主細胞は、抗体およびそのタウ結合性断片のうちの１つまたは複数を発現する。選択された細胞を培養することができ、必要であれば、目的の遺伝子のタンパク質産物を、従来の技法を使用して培養物から単離することができる。一部の実施形態では、発現系は、抗体またはそのタウ結合性断片が最適なレベルで発現されるように適合させたものである。一部の実施形態では、抗体およびそのタウ結合性断片は、サービスとして独自の技術を使用して抗体およびそのタウ結合性断片を発現させる、契約に基づく抗体発現会社（例えば、Ｌｏｎｚａ）で発現させる。別の実施形態では、抗体およびそのタウ結合性断片を無細胞系で発現させる。
【０５９３】
常套的に使用される抗体発現系の例としては、組換えバキュロウイルス、レンチウイルス、原生生物（例えば、真核寄生生物Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔａｒｅｎｔｏｌａｅ）、酵母に基づくもの（例えば、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓおよびＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  Ｆｕｎｇｉ）および細菌に基づくもの（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）を含めた微生物発現系、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＨＯＫ１ＳＶＮＳＯ（Ｌｏｎｚａ）、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎臓）、ＰｅｒＣ．６またはＰｅｒ．Ｃ６（例えば、Ｐｅｒｃｉｖｉａ、Ｃｒｕｃｅｌｌ）、異なる株のＨＥＫ２９３、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ（商標）細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔのＹｅａｓｔＨＩＧＨ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）、ヒト神経細胞前駆細胞株ＡＧＥ１．ＨＮ（Ｐｒｏｂｉｏｇｅｎ）、ならびに他の哺乳動物細胞、植物（例えば、トウモロコシ、アルファルファ、およびタバコ）、昆虫細胞、鳥卵、藻類、およびトランスジェニック動物（例えば、マウス、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ）が挙げられる。
【０５９４】
これらの種々の系によって発現される抗体のグリコシル化パターンは、発現系によって相当に変動する。例えば、ＣＨＯ細胞のグリコシル化機構は、ヒトグリコシル化機構といくらか類似し、いくつかの差異がある。宿主細胞の選択に加えて、抗体の組換え産生の間にグリコシル化に影響を及ぼす因子としては、成長様式、培地の配合、培養密度、酸素化、ｐＨ、精製スキームなどが挙げられる。オリゴ糖産生に関与するある特定の酵素を導入することまたは過剰発現させることを含めた、特定の宿主生物体において実現されるグリコシル化パターンを変更させるための種々の方法が提唱されてきた（米国特許第５，０４７，３３５号；同第５，５１０，２６１号および同第５，２７８，２９９号）。グリコシル化、または特定の型のグリコシル化は、例えば、エンドグリコシダーゼＨ（Ｅｎｄｏ  Ｈ）を使用して、糖タンパク質から酵素により除去することができる。さらに、組換え宿主細胞を、特定の型の多糖のプロセシングに欠陥を有するように遺伝子操作することができる。これらおよび同様の技法が当技術分野で周知であり、それらを使用して、本明細書に記載されている抗体およびそのタウ結合性断片を変更することができる。
【０５９５】
これらの種々の系の利点および不利点は、文献において概説されており、当業者には公知である。これらのうちの一部は、全てそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる以下の参考文献に記載されている：Chaddら、Therapeutic  antibody  expression  technology.  Curr  Opin  Biotechnol.  ２００１年４月；１２巻（２号）：１８８〜９４頁；Maら、Human  antibody  expression  in  transgenic  rats：comparison  of  chimeric  IgH  loci  with  human  VH,  D  and  JH  but  bearing  different  rat  C-gene  regions.  J  Immunol  Methods.  ２０１３年１２月３１日；４００〜４０１巻：７８〜８６頁；Zhangら、Monoclonal  antibody  expression  in  mammalian  cells.  Methods  Mol  Biol.、２０１２年；９０７巻：３４１〜５８頁。
医薬組成物および製剤
【０５９６】
本明細書では、本明細書に記載されているヒト化抗体またはそのタウ結合性断片と、担体などの別の構成成分とを含む組成物が提供される。本明細書に記載されているヒト化抗体またはそのタウ結合性断片と、賦形剤および／または医薬担体とを含む医薬組成物／治療用製剤も提供される。一実施形態では、担体は、天然に存在する化合物ではない。一実施形態では、賦形剤は、天然に存在する化合物ではない。別の実施形態では、希釈剤は、天然に存在する化合物ではない。別の実施形態では、本明細書に記載されているヒト化抗体またはそのタウ結合性断片を含む製剤は、場合によって水以外は、天然に存在する化合物を含有しない。
【０５９７】
一実施形態では、本発明に従って使用される抗体の治療用製剤は、保管および／または投与のために、所望の程度の純度を有する抗体またはそのタウ結合性断片を、任意選択の薬学的に許容される担体、希釈剤、賦形剤または安定剤と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態に混合することによって調製する（Remington’s  Pharmaceutical  Sciences  第１６版、Osol,  A.編、（１９８０年））。一実施形態では、許容される担体、賦形剤、ま
たは安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに対して非毒性であり、また、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝液；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；防腐剤（例えば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルもしくはベンジルアルコール；  メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３−ペンタノール；およびｍ−クレゾールなど）；低分子量（約１０残基未満）のポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリンなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、もしくはリシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含めた単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート化剤；スクロース、マンニトール、トレハロースもしくはソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの塩形成性対イオン；金属錯体（例えば、Ｚｎ−タンパク質複合体）；ならびに／または、ＴＷＥＥＮ、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳまたはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性物質を含む。凍結乾燥した抗体製剤の例は、参照により明確に本明細書に組み込まれるＷＯ９７／０４８０１に記載されている。
【０５９８】
さらなる実施形態では、製剤は、界面活性物質をさらに含む。界面活性物質は、例えば、界面活性剤、エトキシ化ヒマシ油、ポリグリコール化グリセリド、アセチル化モノグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレンブロックポリマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ．ＲＴＭ．Ｆ６８、ポロキサマー１８８および４０７、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００などのポロキサマー）、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン誘導体およびポリエチレン誘導体、例えば、アルキル化誘導体またはアルコキシル化誘導体（ツイーン、例えば、Ｔｗｅｅｎ−２０、Ｔｗｅｅｎ−４０、Ｔｗｅｅｎ−８０およびＢｒｉｊ−３５）など、モノグリセリドまたはそのエトキシ化誘導体、ジグリセリドまたはそのポリオキシエチレン誘導体、アルコール、グリセロール、レクチンおよびリン脂質（例えば、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ジホスファチジルグリセロールおよびスフィンゴミエリン）、リン脂質の誘導体（例えば、ジパルミトイルホスファチジン酸）およびリゾリン脂質（例えば、パルミトイルリゾホスファチジル−Ｌ−セリンおよびエタノールアミン、コリン、セリンまたはトレオニンの１−アシル−ｓｎ−グリセロ−３−リン酸エステル）ならびにリゾホスファチジルおよびホスファチジルコリンのアルキル、アルコキシル（アルキルエステル）、アルコキシ（アルキルエーテル）誘導体、例えば、リゾホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリンのラウロイルおよびミリストイル誘導体、ならびにコリン、エタノールアミン、ホスファチジン酸、セリン、トレオニン、グリセロール、イノシトールである極性頭部基の修飾、ならびに正に荷電したＤＯＤＡＣ、ＤＯＴＭＡ、ＤＣＰ、ＢＩＳＨＯＰ、リゾホスファチジルセリンおよびリゾホスファチジルトレオニン、ならびにグリセロリン脂質（例えば、セファリン）、グリセロ糖脂質（例えば、ガラクトピラノシド（galactopyransoide））、スフィンゴ糖脂質（例えば、セラミド、ガングリオシド）、ドデシルホスホコリン、ニワトリ卵白リゾレシチン、フシジン酸誘導体−−（例えば、ナトリウムタウロ−ジヒドロフシデートなど）、長鎖脂肪酸およびその塩Ｃ６〜Ｃ１２（例えば、オレイン酸およびカプリル酸）、アシルカルニチンおよび誘導体、リシン、アルギニンもしくはヒスチジンのＮアルファアシル化誘導体、またはリシンもしくはアルギニンの側鎖がアシル化された誘導体、リシン、アルギニンまたはヒスチジンと中性アミノ酸または酸性アミノ酸の任意の組合せを含むジペプチドのＮアルファアシル化誘導体、ならびに中性アミノ酸と２つの荷電アミノ酸の任意の組合せを含むトリペプチドのＮアルファアシル化誘導体、ＤＳＳ（ドクサートナトリウム、ＣＡＳ登録番号［５７７−１１−７］）、ドクサートカルシウム、ＣＡＳ登録番号［１２８−４９−４］）、ドクサートカリウム、ＣＡＳ登録番号［７４９１−０９−０］）、ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウム）、カプリル酸ナトリウム、コール酸またはその誘導体、胆汁酸およびその塩およびグリシンまたはタウリンコン��ュゲート、ウルソデオキシコール酸、コール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール酸ナトリウム、Ｎ−ヘキサデシル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アンモニオ−１−プロパンスルホン酸、陰イオン性（アルキルアリールスルホン酸）一価界面活性物質、両性イオン性界面活性物質（例えば、Ｎ−アルキル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホン酸、３−コラミド−１−プロピルジメチルアンモニオ−１−プロパンスルホン酸、カチオン性界面活性物質（第四級アンモニウム塩基）（例えば、セチル−トリメチルアンモニウムブロミド、塩化セチルピリジニウム）、非イオン性界面活性物質（例えば、ドデシルベータ−Ｄ−グルコピラノシド）、エチレンジアミンへのプロピレンオキシドおよびエチレンオキシドの逐次的な付加により得られる四官能性ブロック共重合体であるポロキサミン（例えば、テトロン酸のもの）から選択することもでき、界面活性物質は、イミダゾリン誘導体またはそれらの混合物の群から選択することもできる。一実施形態では、界面活性物質は、天然に存在する化合物ではない。これらの特定の界面活性物質のひとつひとつが本開示の代替的な実施形態を構成する。
【０５９９】
一実施形態は、少なくとも１つの抗体および／またはそのタウ結合性断片を薬学的に許容される製剤として含む、生理食塩水または選択された塩を伴うリン酸緩衝液を含むことが好ましい抗体および／またはそのタウ結合性断片の安定な製剤、ならびに防腐剤を含有する保存された溶液および製剤、ならびに医薬または動物への使用に適した多目的の保存された製剤を提供する。一実施形態では、保存された製剤は、公知の防腐剤、または場合により、水性希釈剤中の、少なくとも１つのフェノール、ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール、ｏ−クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、硝酸フェニル水銀（phenylmercuric  nitrite）、フェノキシエタノール、ホルムアルデヒド、クロロブタノール、塩化マグネシウム（例えば、六水和物）、アルキルパラベン（メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、デヒドロ酢酸ナトリウムおよびチメロサール、またはそれらの混合物からなる群から選択される防腐剤を少なくとも１つ含有する。例えば、０．００１〜５％、またはその中の任意の範囲または値、例えば、これだけに限定されないが、０．００１、０．００３、０．００５、０．００９、０．０１、０．０２、０．０３、０．０５、０．０９、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、４．０、４．３、４．５、４．６、４．７、４．８、４．９、またはその中の任意の範囲または値などの、当技術分野で公知の任意の適切な濃度または混合物を使用することができる。非限定的な例としては、防腐剤なし、０．１〜２％のｍ−クレゾール（例えば、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．９％、１．０％）、０．１〜３％のベンジルアルコール（例えば、０．５％、０．９％、１．１％、１．５％、１．９％、２．０％、２．５％）、０．００１〜０．５％のチメロサール（例えば、０．００５％、０．０１％）、０．００１〜２．０％のフェノール（例えば、０．０５％、０．２５％、０．２８％、０．５％、０．９％、１．０％）、０．０００５〜１．０％のアルキルパラベン（例えば、０．０００７５％、０．０００９％、０．００１％、０．００２％、０．００５％、０．００７５％、０．００９％、０．０１％、０．０２％、０．０５％、０．０７５％、０．０９％、０．１％、０．２％、０．３％、０．５％、０．７５％、０．９％、１．０％）などが挙げられる。一実施形態では、防腐剤または防腐剤（複数）は、天然に存在する化合物ではない。
【０６００】
一実施形態では、本開示の抗体およびそのタウ結合性断片を、対象への投与に適した医薬組成物に組み入れることができる。１つの一般的な実施形態では、医薬組成物は、本発明の抗体またはそのタウ結合性断片と薬学的に許容される担体とを含む。一実施形態では、「薬学的に許容される担体」とは、生理的に適合性である任意のかつ全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤および抗真菌剤、等張化剤、ならびに吸収遅延剤などを含む。薬学的に許容される担体のさらなる例としては、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどのうちの１つまたは複数、ならびにこれらの組合せが挙げられる。多くの場合、等張化剤、例えば、糖、マンニトール、ソルビトールなどの多価アルコール、または塩化ナトリウムが組成物中に含まれることが好ましい。薬学的に許容される担体は、抗体またはそのタウ結合性断片の貯蔵寿命または効果を増強する微量の補助物質、例えば、湿潤剤または乳化剤、防腐剤または緩衝液などをさらに含んでよい。
【０６０１】
一実施形態では、製剤を等張性にするために、適量の薬学的に許容される塩を製剤中に使用する。担体の例としては、生理食塩水、リンゲル液およびブドウ糖溶液が挙げられる。一実施形態では、溶液のｐＨは約５から約８までである。別の実施形態では、ｐＨは約７から約７．５までである。別の担体としては、抗体またはそのタウ結合性断片を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が挙げられ、当該マトリックスは、造形品、例えば、フィルム、リポソームまたは微小粒子の形態である。持続放出マトリックスは、本明細書で使用される場合、材料、通常は酵素によってまたは酸／塩基加水分解によってまたは溶解によって分解されるポリマー製のマトリックスである。マトリックスは、体内に挿入されると、酵素および体液によって作用する。持続放出マトリックスは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸（polylactide  acid））、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチド−ｃｏ−グリコリド（乳酸とグリコール酸の共重合体）、ポリ酸無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖、核酸、ポリアミノ酸、フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなどのアミノ酸、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料によって選択されることが望ましい。好ましい生分解性マトリックスは、ポリラクチド、ポリグリコリド、またはポリラクチド−ｃｏ−コグリコリド（乳酸とグリコール酸の共重合体）のいずれかのうちの１つのマトリックスである。
【０６０２】
例えば、抗体が投与される投与経路および濃度に応じて、ある特定の担体がより好ましい場合があることが当業者には明らかになろう。
【０６０３】
本発明の組成物は、種々の形態であってよい。これらとしては、例えば、液体剤形、半固体剤形および固体剤形、例えば、溶液（例えば、注射剤および注入剤）、分散液または懸濁液、錠剤、ピル、散剤、リポソームおよび坐剤などが挙げられる。一部の実施形態では、そのような組成物は、緩衝液（例えば、中性緩衝生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水）、炭水化物（例えば、グルコース、マンノース、スクロースまたはデキストラン）、マンニトール、タンパク質、ポリペプチドまたはグリシンなどのアミノ酸、抗酸化剤、ＥＤＴＡまたはグルタチオンなどのキレート化剤、アジュバント（例えば、水酸化アルミニウム）および／または防腐剤も含んでよい。あるいは、本発明の組成物は、凍結乾燥物として製剤化することができる。抗体およびそのタウ結合性断片は、周知の技術を使用してリポソーム中に封入することもできる。
【０６０４】
内服投与に適した剤形は、一般に、単位または容器当たり約０．１ミリグラムから約５００ミリグラムまでの抗体またはそのタウ結合性断片（活性成分）を含有する。これらの医薬組成物では、活性成分は、通常は組成物の総重量に基づいて約０．５〜９９．９９９重量％の量で存在する。
【０６０５】
治療用組成物／製剤は、一般には、製造および保管の条件下で無菌かつ安定でなければならない。組成物は、高い薬物濃度に適した溶液、マイクロエマルション、分散、リポソーム、または他の規則構造として製剤化することができる。滅菌注射用溶液は、必要量の活性化合物（すなわち、抗体またはそのタウ結合性断片）を適切な溶媒に、上に列挙されている成分の１つ、または成分の組合せと共に組み入れ、必要に応じて、その後、濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、活性化合物を、基本的な分散媒および上に列挙されているものからの必要な他の成分を含有する滅菌ビヒクルに組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液を調製するための滅菌粉末の場合では、好ましい調製の方法は、活性成分と任意の追加的な所望の成分の粉末を、予め滅菌濾過したその溶液から得る、真空乾燥およびフリーズドライである。溶液の妥当な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを使用することによって、分散の場合では必要な粒子サイズを維持することによっておよび界面活性物質を使用することによって維持することができる。注射用組成物の持続的な吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えば、モノステアリン酸塩およびゼラチンを組成物中に含めることによってもたらすことができる。
【０６０６】
好ましい剤形は、意図された投与形式および治療への適用に依存する。当業者は、そのような投薬を決定するための手順に詳しい。典型的な組成物は、他の抗体を用いたヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物などの、注射用溶液または注入用溶液の形態である。最も典型的な投与形式は、非経口的なものである（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）。好ましい実施形態では、抗体を、静脈内注入または静脈内注射によって投与する。別の好ましい実施形態では、抗体を、筋肉内注射または皮下注射によって投与する。
【０６０７】
本発明の抗体およびそのタウ結合性断片は、当技術分野で公知の種々の方法によって投与することができるが、多くの治療への適用に関して、好ましい投与の経路／形式は、静脈内注射または注入である。当業者には理解されるように、投与の経路および／または形式は、所望の結果に応じて変動する。ある特定の実施形態では、抗体またはそのタウ結合性断片は、例えば、埋め込み物、経皮吸収パッチ、およびマイクロカプセル封入送達系を含めた制御放出製剤など、化合物を急速な放出から保護する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性の生体適合性ポリマーを使用することができる。そのような製剤を調製するための多くの方法が特許を受けている、または当業者に一般に公知である。例えば、Sustained  and  Controlled  Release  Drug  Delivery  Systems、J.  R.  Robinson編、Marcel  Dekker,  Inc.、New  York、１９７８年を参照されたい。
【０６０８】
ある特定の実施形態では、本発明の抗体またはそのタウ結合性断片は、例えば、不活性な希釈剤または吸収できる食用担体と共に経口投与することができる。抗体またはそのタウ結合性断片（および、所望であれば、他の成分）は、硬シェルゼラチンカプセルまたは軟シェルゼラチンカプセルに封入すること、圧縮して錠剤にすること、または対象の食事に直接組み入れることもできる。経口的な治療的投与に関しては、抗体またはそのタウ結合性断片を賦形剤と共に組み入れ、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、カシェ剤などの形態で使用することができる。本発明の抗体もしくはそのタウ結合性断片を非経口投与以外によって投与するためには、抗体もしくはそのタウ結合性断片を、それが不活性化することを防止する材料でコーティングするか、または抗体またはそのタウ結合性断片を、それが不活性化することを防止する材料と同時投与することが必要な場合がある。
【０６０９】
本発明のある特定の実施形態は、血液脳関門を横切る抗体またはそのタウ結合性断片を提供する。ＡＤおよび関連するタウオパチーを含めたある特定の神経変性疾患は血液脳関門の透過性の増大を伴い、したがって、抗体またはそのタウ結合性断片を脳に容易に導入することができる。血液脳関門がインタクトなままである場合には、これだけに限定されないが、物理的方法、脂質に基づく方法、および受容体およびチャネルに基づく方法を含めた、血液脳関門を渡って分子を輸送するための手法がいくつか当技術分野で公知である。
【０６１０】
抗体またはそのタウ結合性断片の血液脳関門を渡る輸送の物理的方法としては、これだけに限定されないが、血液脳関門を完全に回避すること、または血液脳関門に開口を創出することによるものが挙げられる。回避方法としては、これだけに限定されないが、脳への直接注射（例えば、Papanastassiouら、Gene  Therapy、９巻：３９８〜４０６頁（２００２年）を参照されたい）、および脳への送達デバイスの埋め込み（例えば、Gillら、Nature  Med.、９巻：５８９〜５９５頁（２００３年）；およびGliadel  Wafers.TM.、Guildford  Pharmaceuticalを参照されたい）が挙げられる。関門に開口を創出する方法としては、これだけに限定されないが、超音波（例えば、米国特許出願公開第２００２／００３８０８６号を参照されたい）、浸透圧（例えば、高張性マンニトールを投与することによる（Neuwelt,  E.  A.、Implication  of  the  Blood-Brain  Barrier  and  its  Manipulation、１巻および２巻、Plenum  Press、N.Y.（１９８９年）））、例えば、ブラジキニンまたは透過処理剤Ａ−７による透過処理（例えば、米国特許第５，１１２，５９６号、同第５，２６８，１６４号、同第５，５０６，２０６号、および同第５，６８６，４１６号を参照されたい）、および血液脳関門にまたがるニューロンへの抗体またはそのタウ結合性断片をコードする遺伝子を含有するベクターのトランスフェクション（例えば、米国特許出願公開第２００３／００８３２９９号を参照されたい）が挙げられる。
【０６１１】
抗体またはそのタウ結合性断片の血液脳関門を渡る輸送の脂質に基づく方法としては、これだけに限定されないが、抗体またはそのタウ結合性断片を、血液脳関門の血管内皮上の受容体に結合するその活性断片とカップリングしたリポソームに封入すること（例えば、米国特許出願公開第２００２００２５３１３号を参照されたい）、および、抗体またはそのタウ結合性断片を低密度リポタンパク質粒子（例えば、米国特許出願公開第２００４０２０４３５４号を参照されたい）またはアポリポタンパク質Ｅ（例えば、米国特許出願公開第２００４０１３１６９２号を参照されたい）でコーティングすることが挙げられる。
【０６１２】
抗体またはそのタウ結合性断片の血液脳関門を渡る輸送の受容体およびチャネルに基づく方法としては、これだけに限定されないが、グルココルチコイド遮断薬を使用して血液脳関門の透過性を増大させること（例えば、米国特許出願公開第２００２／００６５２５９号、同第２００３／０１６２６９５号、および同第２００５／０１２４５３３号を参照されたい）；カリウムチャネルを活性化すること（例えば、米国特許出願公開第２００５／００８９４７３号を参照されたい）、ＡＢＣ薬物輸送体を阻害すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／００７３７１３号を参照されたい）；抗体をトランスフェリンでコーティングし、１つまたは複数のトランスフェリン受容体の活性を調節すること（例えば、米国特許出願公開第２００３／０１２９１８６号を参照されたい）、および抗体をカチオン化すること（例えば、米国特許第５，００４，６９７号を参照されたい）が挙げられる。
【０６１３】
脳への化合物の投与をもたらす種々の他の手法が当技術分野で公知である。例えば、抗体またはそのタウ結合性断片は、直接脳室内またはくも膜下腔内注射によって、好ましくは、脳実質への影響を最小限にするために緩徐注入によって投与することができる。所望の抗体もしくはそのタウ結合性断片は、脳内の緩徐放出埋め込み物、または、埋め込まれた、抗体もしくはそのタウ結合性断片を産生する組換え細胞を使用して送達することもできる。抗体またはそのタウ結合性断片の投与と同時に血液脳関門（ＢＢＢ）を透過処理して、抗体またはそのタウ結合性断片のＢＢＢを渡る移動を可能にすることができる。透過処理物質としては、高張性マンニトールなどの浸透物質、または、ブラジキニン、アルキルグリセロール、超音波、電磁放射線もしくは副交感神経支配などの別の透過処理物質が挙げられる。
【０６１４】
加えて、また、いかなる特定の機構にも縛られることなく、抗体が、血液中では、その標的タンパク質を脳から除去することにおいて「シンク様」効果を有し得る可能性があることも考えられている。例えば、米国特許出願公開第ＵＳ２０１１０１５８９８６号、段落［００１７］を参照されたい。もしそうであれば、抗体およびそのタウ結合性断片は、病的なタウを脳から循環中に取り出し、それにより、病的なタウにより神経細胞および組織へのさらなる損傷が引き起こされるのを有効に防止するために有用であり得る。
【０６１５】
本出願の他の箇所に開示されている補足または組合せの活性化合物または治療剤を、組成物に組み入れること、抗体またはそのタウ結合性断片と同時に投与すること、または逐次的に投与することもできる。ある特定の実施形態では、本発明の抗体またはそのタウ結合性断片を１つまたは複数の追加的な治療剤と同時製剤化し、かつ／または同時投与する。これらの追加的な治療剤は、本明細書に記載されている抗体またはそのタウ結合性断片と化学的にコンジュゲートすることもできる。
【０６１６】
一実施形態では、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｃ）を有する免疫コンジュゲートであって、（Ａ）が請求項１から５１までのいずれか一項に記載の抗体またはその結合性断片であり、（Ｌ）が、リンカーであり、（Ｃ）が作用剤であり、前記リンカー（Ｌ）により（Ａ）と（Ｃ）が連結している、免疫コンジュゲートが提供される。一実施形態では、（Ｃ）は、エフェクター分子、例えば、治療剤、イメージング剤、検出可能な作用剤、または診断剤である。一部の実施形態では、これらのコンジュゲートは、本明細書では抗体−薬物−コンジュゲート（ＡＤＣ）と称される。
【０６１７】
（Ｌ）リンカーは、本明細書で使用される場合、（Ａ）と（Ｃ）を接合するために使用される分子である。リンカーは、抗体およびエフェクター分子の両方と共有結合を形成することができる。適切なリンカーは、当業者には周知であり、それらとして、これだけに限定されないが、直鎖または分枝鎖炭素リンカー、複素環式炭素リンカー、またはペプチドリンカーが挙げられる。抗体およびエフェクター分子がポリペプチドである場合、リンカーは、構成物アミノ酸に、それらの側面の基を通じて（例えば、システインにジスルフィド結合を通じて）接合することができる。しかし、好ましい実施形態では、リンカーは、末端アミノ酸のアルファ炭素アミノおよびカルボキシ基に接合する。
【０６１８】
一部の場合では、免疫コンジュゲートがその標的部位に到達したら、エフェクター分子が抗体から遊離することが望ましい。したがって、これらの状況では、免疫コンジュゲートは、標的部位の付近に切断可能な連結を含む。エフェクター分子を抗体から放出させるためのリンカーの切断は、酵素活性または免疫コンジュゲートが標的細胞の内側または標的部位の付近のいずれかに供される条件によって刺激することができる。さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は、例えば、抗体分解によって放出される。
【０６１９】
薬物および／またはリンカーを抗体またはその断片に共有結合により付着させるために、いくつもの異なる反応が利用可能である。これは、多くの場合、リシンのアミン基、グルタミン酸およびアスパラギン酸の遊離のカルボン酸基、システインのスルフヒドリル基ならびに種々の芳香族アミノ酸の部分を含めた抗体分子のアミノ酸残基の反応によって実現される。最も一般的に使用される、共有結合による付着の非特異的な方法のうちの１つは、化合物のカルボキシ（またはアミノ）基と抗体のアミノ（またはカルボキシ）基を連結するカルボジイミド反応である。さらに、ジアルデヒドまたはイミドエステルなどの二官能性作用物質が、化合物のアミノ基と抗体分子のアミノ基を連結するために使用されている。シッフ塩基反応も薬物を抗体に付着させるために利用可能である。この方法は、グリコールまたはヒドロキシ基を含有する薬物の過ヨウ素酸による酸化を伴い、したがって、アルデヒドが形成され、次いで、これが結合性作用剤と反応する。結合性作用剤のアミノ基とのシッフ塩基の形成によって付着が起こる。薬物を結合性作用剤に共有結合により付着させるためのカップリング剤としてイソチオシアネートを使用することもできる。
【０６２０】
一部の実施形態では、リンカーは、細胞内環境（例えば、リソソームまたはエンドソームまたはカベオラ内）に存在する切断作用物質によって切断可能である。リンカーは、例えば、これだけに限定されないが、リソソームプロテアーゼまたはエンドソームプロテアーゼを含めた細胞内ペプチダーゼまたはプロテアーゼ酵素によって切断されるペプチジルリンカーであってよい。一部の実施形態では、ペプチジルリンカーは、少なくとも２アミノ酸長または少なくとも３アミノ酸長である。切断剤としては、カテプシンＢおよびカテプシンＤおよびプラスミンを挙げることができ、その全てが、ジペプチド薬物誘導体を加水分解し、その結果、活性な薬物を標的細胞の内部に放出させることが公知である（例えば、DubowchikおよびWalker、１９９９年、Pharm.  Therapeutics、８３巻：６７〜１２３頁を参照されたい）。１９１Ｐ４Ｄ１２発現細胞に存在する酵素によって切断可能なペプチジルリンカーが最も典型的である。そのようなリンカーの他の例は、例えば、米国特許第６，２１４，３４５号に記載されている。特定の実施形態では、細胞内プロテアーゼによって切断可能なペプチジルリンカーは、Ｖａｌ−ＣｉｔリンカーまたはＰｈｅ−Ｌｙｓリンカーである（例えば、Ｖａｌ−Ｃｉｔリンカーを伴うドキソルビシンの合成について記載されている、米国特許第６，２１４，３４５号を参照されたい）。治療剤の細胞内タンパク質分解による放出を使用する１つの利点は、当該治療剤が、コンジュゲートすると一般に弱毒化されること、およびコンジュゲートの血清安定性が一般に高いことである。
【０６２１】
他の実施形態では、切断可能なリンカーは、ｐＨ感受性、すなわち、ある特定のｐＨ値において加水分解に対して感受性である。一般には、ｐＨ感受性リンカーは、酸性条件下で加水分解性である。例えば、リソソーム中で加水分解性である、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン、セミカルバゾン、チオセミカルバゾン、シス−アコニットアミド、オルトエステル、アセタール、ケタールなど）を使用することができる。（例えば、米国特許第５，１２２，３６８号；５，８２４，８０５号；５，６２２，９２９号；DubowchikおよびWalker、１９９９年、Pharm.  Therapeutics、８３巻：６７〜１２３頁；Nevilleら、１９８９年、Biol.  Chem.、２６４巻：１４６５３〜１４６６１頁を参照されたい）。そのようなリンカーは、血液中などの中性ｐＨ条件下で比較的安定であるが、リソソームのおよそのｐＨであるｐＨ５．５または５．０未満では不安定である。ある特定の実施形態では、加水分解性リンカーは、チオエーテルリンカーである（例えば、治療剤にアシルヒドラゾン結合によって付着したチオエーテルなど（例えば、米国特許第５，６２２，９２９号を参照されたい）。
【０６２２】
さらに他の実施形態では、リンカーは、還元性条件下で切断可能である（例えば、ジスルフィドリンカー）。例えば、ＳＡＴＡ（Ｎ−スクシンイミジル−Ｓ−アセチルチオ酢酸）、ＳＰＤＰ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）プロピオン酸）、ＳＰＤＢ（Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジルジチオ）酪酸）およびＳＭＰＴ（Ｎ−スクシンイミジル−オキシカルボニル−アルファ−メチル−アルファ−（２−ピリジル−ジチオ）トルエン）−、ＳＰＤＢおよびＳＭＰＴを使用して形成することができるものを含めた種々のジスルフィドリンカーが当技術分野で公知である（例えば、Thorpeら、１９８７年、Cancer  Res.、４７巻：５９２４〜５９３１頁；Wawrzynczakら、Immunoconjugates:  Antibody  Conjugates  in  Radioimagery  and  Therapy  of  Cancer（C.  W.  Vogel編、Oxford  U.  Press、１９８７年を参照されたい。米国特許第４，８８０，９３５号も参照されたい）。
【０６２３】
さらに他の特定の実施形態では、リンカーは、マロン酸リンカー（Johnsonら、１９９５年、Anticancer  Res.、１５巻：１３８７〜９３頁）、マレイミドベンゾイルリンカー（Lauら、１９９５年、Bioorg-Med-Chem.、３巻（１０号）：１２９９〜１３０４頁）、または３’−Ｎ−アミド類似体（Lauら、１９９５年、Bioorg-Med-Chem.、３巻（１０号）：１３０５〜１２頁）である。
【０６２４】
さらに他の実施形態では、リンカー単位は切断可能ではなく、薬物は抗体分解によって放出される（米国特許出願公開第２００５／０２３８６４９号を参照されたい）。
【０６２５】
一実施形態では、リンカーは、細胞外環境に対して実質的に感受性でない。本明細書で使用される場合、「細胞外環境に対して実質的に感受性でない」とは、リンカーに関しては、抗体−薬物コンジュゲート化合物が細胞外環境（例えば、血漿）中に存在する場合に、抗体−薬物コンジュゲート化合物の試料中のリンカーの約２０％以下、一般には、約１５％以下、より一般には、約１０％以下、さらにより一般には、約５％以下、約３％以下、または約１％以下が切断されることを意味する。リンカーが細胞外環境に対して実質的に感受性であるかどうかは、例えば、抗体−薬物コンジュゲート化合物を血漿と一緒に所定の期間（例えば、２時間、４時間、８時間、１６時間、または２４時間）にわたってインキュベートし、次いで、血漿中に存在する遊離の薬物の量を定量化することによって決定することができる。
【０６２６】
他の相互排他的でない実施形態では、リンカーは、細胞内部移行を促進する。ある特定の実施形態では、リンカーは、治療剤とコンジュゲートすると（すなわち、本明細書に記載されているリンカー−抗体の治療剤部分−薬物コンジュゲート化合物の環境において）、細胞内部移行を促進する。
【０６２７】
本組成物および方法と共に使用することができる種々の例示的なリンカーは、ＷＯ２００４−０１０９５７、米国特許出願公開第２００６／００７４００８号、米国特許出願公開第２００５０２３８６４９号、および米国特許出願公開第２００６／００２４３１７号（それぞれの全体があらゆる目的に関して参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【０６２８】
診療所における現行の抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）のいくつかの例は、Feng,  Y.ら、Conjugates  of  Small  Molecule  Drugs  with  Antibodies  and  Other  Proteins.、Biomedicines、２０１４年、２巻、１〜１３頁；doi：10.3390/biomedicines2010001に見いだすことができる。
【０６２９】
種々の治療剤、イメージング剤、検出可能な作用剤、診断剤、放射線診断用化合物、放射線療法用化合物、薬物、毒素、および他の作用剤を抗体およびその断片に付着させることに関して報告されている多数の方法を考慮して、当業者は、所与の作用剤を抗体またはそのタウ結合性断片に付着させるために適した方法を決定することができる。別の実施形態では、（Ａ）と（Ｃ）を互いと直接結合させる。
【０６３０】
別の実施形態では、（Ｌ）は、ポリアルデヒド、グルタルアルデヒド、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）またはジエチレントリアミン五酢酸（ＤＰＴＡ）などのスペーサー基または連鎖基である。抗体または断片を別の化合物と連結するための他の技法としては、Ｎ−スクシンイミジル−３−（２−ピリジル−チオ）プロピオン酸（ＳＰＤＰ）およびスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（ＳＭＣＣ）または誘導体（ペプチドがスルフヒドリル基を欠く場合、システイン残基を付加することによってこれをもたらすことができる）を使用したジスルフィド結合の形成が挙げられる。これらの試薬により、それら自体と１つのタンパク質に存在するペプチドシステインの間のジスルフィド結合およびリシン上のイプシロン−アミノ、または他のアミノ酸の他の遊離のアミノ基を通じたアミド結合が創出される。種々のそのようなジスルフィド／アミド形成剤は、Immun.  Rev.６２巻、１８５頁（１９８２年）に記載されている。他の二官能性カップリング剤は、ジスルフィド結合ではなくチオエーテルを形成するものである。これらのチオエーテル形成剤は多く市販されており、それらとして、６−マレイミドカプロン酸、２−ブロモ酢酸、および２−ヨード酢酸の反応性エステル、４−（Ｎ−マレイミド−メチル）シクロヘキサン−１−カルボン酸が挙げられる。カルボキシ基は、それらをスクシンイミドまたは１−ヒドロキシル−２−ニトロ−４−スルホン酸、ナトリウム塩と組み合わせることによって活性化することができる。
【０６３１】
薬物負荷量とは、ｐで表され、分子（例えば、Ａ−Ｌ−Ｄｐ）内の抗体当たりの薬物部分の平均数である。薬物負荷量は、抗体当たり１〜２０の薬物部分（Ｄ）にわたる。本発明のＡＤＣは、１から２０までの種々の薬物部分とコンジュゲートした抗体の集合を含む。コンジュゲーション反応からのＡＤＣの調製物中の抗体当たりの薬物部分の平均数は、質量分析およびＥＬＩＳＡアッセイなどの従来の手段によって特徴付けることができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も決定することができる。いくつかの場合には、ｐが他の薬物負荷量を有するＡＤＣからのある特定の値である場合の均一なＡＤＣの分離、精製、および特徴付けを、電気泳動などの手段によって実現することができる。
【０６３２】
いくつかの抗体−薬物コンジュゲートに関しては、ｐは、抗体上の付着部位の数によって限定され得る。例えば、上記の例示的な実施形態と同様に付着がシステインチオールである場合、抗体は、システインチオール基を１つまたは数個のみ有し得る、または、リンカーを付着させることができる十分に反応性のチオール基を１つまたは数個のみ有し得る。ある特定の実施形態では、高い薬物負荷量、例えば、ｐ＞５により、ある特定の抗体−薬物コンジュゲートの凝集、不溶性、毒性、または細胞透過性の喪失が引き起こされる可能性がある。ある特定の実施形態では、本発明のＡＤＣの薬物負荷量は、１から約８まで；約２から約６まで；約３から約５まで；約３から約４まで；約３．１から約３．９まで；約３．２から約３．８まで；約３．２から約３．７まで；約３．２から約３．６まで；約３．３から約３．８まで；または約３．３から約３．７までにわたる。実際に、ある特定のＡＤＣについて、抗体当たりの薬物部分の最適な比は、８未満であってもよく、約２〜約５であってもよいことが示されている。米国特許第７，４９８，２９８号を参照されたい。
【０６３３】
ある特定の実施形態では、理論的な最大値未満の薬物部分がコンジュゲーション反応の間に抗体とコンジュゲートする。以下で考察する通り、抗体は、例えば、薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬と反応しないリシン残基を含有してよい。一般に、抗体は、薬物部分に連結し得る多くの遊離のおよび反応性のシステインチオール基を含有せず、実際に、抗体の大多数のシステインチオール残基はジスルフィド架橋として存在する。ある特定の実施形態では、抗体を、ジチオスレイトール（ＤＴＴ）またはトリカルボニルエチルホスフィン（ＴＣＥＰ）などの還元剤を用いて、部分的または完全な還元条件下で還元して、反応性システインチオール基を生成することができる。ある特定の実施形態では、抗体を変性条件に供して、リシンまたはシステインなどの反応性求核基を露呈させる。
【０６３４】
ＡＤＣの負荷量（薬物／抗体比）は、種々のやり方で、例えば、（ｉ）抗体に対してモル過剰の薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬を限定すること（ｉｉ）コンジュゲーション反応の時間または温度を限定すること（ｉｉｉ）システインチオール修飾のための部分的なまたは限定的な還元条件（ｉｖ）抗体のアミノ酸配列を、リンカー−薬物付着の数および／または位置の制御のためにシステイン残基の数および位置が改変されるように組換え技法によって工学的に操作すること（例えば、本明細書およびＷＯ２００６／０３４４８８に開示されている通り調製されるチオＭａｂまたはチオＦａｂなど）によって制御することができる。
【０６３５】
１つ超の求核基が薬物−リンカー中間体またはリンカー試薬と反応し、その後、薬物部分試薬と反応する場合、得られる産物は、抗体に付着した１つまたは複数の薬物部分が分布するＡＤＣ化合物の混合物であることが理解されるべきである。抗体当たりの薬物の平均数は、抗体に特異的であり、かつ薬物に特異的である二重ＥＬＩＳＡ抗体アッセイによる混合物から算出することができる。個々のＡＤＣ分子は、混合物において質量分析によって同定し、ＨＰＬＣ、例えば、疎水性相互作用クロマトグラフィーによって分離することができる（例えば、Hamblett,  K  J.ら、「Effect  of  drug  loading  on  the  pharmacology,  pharmacokinetics,  and  toxicity  of  an  anti-CD30  antibody-drug  conjugate」、抄録番号６２４、American  Association  for  Cancer  Research,  2004  Annual  Meeting、２００４年３月２７〜３１日、Proceedings  of  the  AACR、４５巻、２００４年３月；Alley,  S.  C.ら、「Controlling  the  location  of  drug  attachment  in  antibody-drug  conjugates」、抄録番号６２７、American  Association  for  Cancer  Research,  2004  Annual  Meeting、２００４年３月２７〜３１日、Proceedings  of  the  AACR、４５巻、２００４年３月を参照されたい）。ある特定の実施形態では、単一の負荷量値を有する均一なＡＤＣを、コンジュゲーション混合物から電気泳動またはクロマトグラフィーによって単離することができる。
【０６３６】
一部の例示的な実施形態では、本明細書に記載されている抗体またはそのタウ結合性断片は、同様にＡＤの予防および／または治療において有用である１つまたは複数の追加的な化合物と同時製剤化し、かつ／または同時投与することができる。これらとしては、これだけに限定することなく、ＡＤに対する積極的な免疫療法および消極的な免疫療法において有用である化合物、例えば、突然変異ジフテリア毒素などの他の化合物とコンジュゲートしていてもしていなくてもよいベータ−アミロイドペプチド（例えば、Ｎ末端アミロイドベータペプチド）、タウペプチドなど；ベータ−アミロイドに対する抗体、例えば、バピネオズマブ、ソラネズマブ、ガンテネルマブ、クレネズマブ、ポネズマブ、およびＩＶＩＧ免疫グロブリンなど、Ａベータオリゴマーを標的とする他の免疫療法薬、他のタウ抗体、タウの過剰リン酸化を防止する化合物、ならびにタウ凝集体を標的とする他の能動免疫療法薬および受動免疫療法薬が挙げられる。本明細書に記載されている抗体およびタウ結合性断片との併用療法に役立つはずである他の薬物は、アミロイド−ベータ凝集阻害剤（例えば、トラミプロセート）、ガンマ−セクレターゼ阻害剤（例えば、セマガセスタット）、およびガンマ−セクレターゼモジュレーター（タレンフルルビル）である。さらに、本発明の１つまたは複数の抗体は、前述の治療剤の２つまたはそれ超と組み合わせて使用することができる。疾患の初期では、併用療法が有利であり得る。併用療法は、例えば、ｈＡｂと増殖因子ならびに神経可塑性および再生を誘導する他の生物学的に活性な分子の組合せなど、疾患の後期にも有利である。そのような併用療法では、投与される治療剤をより少ない投与量で有利に利用することができ、したがって、種々の単独療法に関連する、可能性のある毒性または合併症を回避することができる。関連する実施形態によると、本明細書に記載されている抗体またはそのタウ結合性断片を、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、タクリン、栄養補給剤（ｎｕｔｒｉｔｉｖｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ））、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えば、メマンチン）、ＤＮＡ修復の阻害剤（例えば、ピレンゼピンまたはその代謝産物）、遷移金属キレート化剤、増殖因子、ホルモン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗酸化剤、脂質低下剤、選択的ホスホジエステラーゼ阻害剤、タウ凝集の阻害剤、プロテインキナーゼの阻害剤、抗ミトコンドリア機能不全薬の阻害剤、ニューロトロフィン、熱ショックタンパク質の阻害剤、リポタンパク質関連ホスホリパーゼＡ２の阻害剤、および任意の薬学的に許容されるその塩から選択される少なくとも１つの併用作用剤と組み合わせて使用する（一方を他方と別々に、その前に、それと同時に、またはその後に投与する）。一実施形態では、抗体および／またはそのタウ結合性断片を用いた処置を、中程度の対症的利益をもたらすコリンエステラーゼ阻害剤（ＣｈＥＩ）および／またはメマンチンを用いた処置と組み合わせる。一実施形態では、併用治療剤は、抗アポトーシス化合物、金属キレート化剤、ＤＮＡ修復の阻害剤、３−アミノ−１���プロパンスルホン酸（３ＡＰＳ）、１，３−プロパンジスルホン酸（１，３ＰＤＳ）、セクレターゼ活性化因子、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、ベータ−アミロイドペプチド、ベータ−アミロイド抗体、神経伝達物質、ベータ−シート破壊剤、抗炎症分子、およびコリンエステラーゼ阻害剤からなる群から選択される。一実施形態では、コリンエステラーゼ阻害剤は、タクリン、リバスチグミン、ドネペジル、ガランタミン、または栄養補給剤（ｎｕｔｒｉｔｉｖｅ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）である。別の実施形態では、追加的な治療剤は、ＢＡＣＥ阻害剤；ムスカリン性アンタゴニスト；コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレーター；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲン合成酵素キナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性のプロモーター；ＰＤＥ−１０阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤から選択される。
【０６３７】
本明細書に記載されている抗体およびタウ結合性断片と組み合わせて適切に使用することができる他の化合物は、ＷＯ２００４／０５８２５８（特に１６頁および１７頁参照）に記載されており、それらには、治療薬標的（３６〜３９頁）、アルカンスルホン酸およびアルカノール硫酸（３９〜５１頁）、コリンエステラーゼ阻害剤（５１〜５６頁）、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト（５６〜５８頁）、エストロゲン（５８〜５９頁）、非ステロイド性抗炎症薬（６０〜６１頁）、抗酸化剤（６１〜６２頁）、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）アゴニスト（６３〜６７頁）、コレステロール低下剤（６８〜７５頁）；アミロイド阻害剤（７５〜７７頁）、アミロイド形成阻害剤（７７〜７８頁）、金属キレート化剤（７８〜７９頁）、抗精神病薬および抗うつ薬（８０〜８２頁）、栄養補給剤（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）（８３〜８９頁）および脳における生物学的に活性な物質の利用可能性を増大させる化合物（８９〜９３頁参照）およびプロドラッグ（９３頁および９４頁）が含まれる。
【０６３８】
一実施形態では、抗体および／またはそのタウ結合性断片を、コリンエステラーゼ阻害剤およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ）ＮＭＤＡアンタゴニストを含む、処置時の現行の標準の処置と組み合わせて使用する。
【０６３９】
本発明の医薬組成物は、「治療有効量」または「予防有効量」の本発明の抗体またはそのタウ結合性断片を含み得る。「治療有効量」とは、所望の治療結果を実現するために必要な投与量で、かつ必要な期間にわたる、有効な量を指す。抗体またはそのタウ結合性断片の治療有効量は、個体の病態、年齢、性別、および体重、ならびに個体における所望の応答を引き出す抗体またはそのタウ結合性断片の能力などの因子に応じて変動し得る。治療有効量は、抗体またはそのタウ結合性断片の任意の毒性の影響または有害な影響よりも治療的に有益な影響が上回る量でもある。「予防有効量」とは、所望の予防的な結果を実現するために必要な投与量で、かつ必要な期間にわたる、有効な量を指す。一般には、予防用量は対象において疾患に先立って、または疾患のより早い段階で使用されるので、予防有効量は治療有効量よりも少なくなる。
【０６４０】
最適な所望の応答（例えば、治療的または予防的な応答）をもたらすために、投薬レジメンを調整することができる。例えば、注入プロトコール、もしくは単回のボーラスを施すこともでき、いくつかの分割した用量を経時的に投与することもでき、あるいは、治療状況の緊急性により示される通りに、用量を比例して増加もしくは減少させることもできる。投与をしやすくし、また投与量を均一にするために、非経口用組成物を単位剤形に製剤化することが特に有利である。単位剤形とは、本明細書で使用される場合、処置を受ける対象への単位投与量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要な医薬担体と関連して所望の治療効果がもたらされるように算出された所定の数量の活性化合物を含有する。本発明の単位剤形の規格は、（ａ）活性化合物の独特の特性および実現したい特定の治療効果または防止効果、ならびに（ｂ）個体における感受性を処置するための活性化合物の配合の技術分野に固有の限定により規定され、直接左右される。
【０６４１】
投与量の値は、緩和したい状態の型および重症度に伴って変動し得ることに留意すべきである。任意の特定の対象に対して、個々の必要性および組成物の投与を管理または監督する人の専門的な判断に応じて経時的に特定の投薬レジメンを調整するべきであること、ならびに、本明細書に記載されている投与量の範囲は単なる例示であり、特許請求された組成物の範囲または実施を制限するものではないことがさらに理解されるべきである。
【０６４２】
例えば、下記の状態を処置するための本開示の組成物の有効用量は、投与の手段、標的部位、患者の生理的状態、患者がヒトであるか動物であるか、他に施される薬物適用、および処置が予防的なものであるか治療的なものであるかを含めた多くの因子に応じて変動する。通常、患者はヒトである。安全性および有効性を最適化するために、処置投与量の力価測定を行う必要がある。したがって、抗体またはそのタウ結合性断片を用いた処置は、一般には、ある期間にわたる多数回用量を伴う。
【０６４３】
例示的な、ヒトに対する本発明の抗体またはそのタウ結合性断片の治療有効量または予防有効量の非限定的範囲は、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１〜１０ｍｇ／ｋｇである。好ましい一実施形態では、抗体を、少なくとも３カ月、好ましくは少なくとも６カ月にわたり、１ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇの間の用量の多数回用量で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０１〜０．６ｍｇ／ｋｇの用量、かつ週に１回から月に１回の間の頻度で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０５〜０．５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０５〜０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０１５〜０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回〜２週間に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０５〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回〜２週間に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０５〜０．０７ｍｇ／ｋｇの用量で週に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．０６ｍｇ／ｋｇの用量で週に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．１〜０．１５ｍｇ／ｋｇの用量で２週間に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．１〜０．３ｍｇ／ｋｇの用量で月に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、０．２ｍｇ／ｋｇの用量で月に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、年に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、１〜４０ｍｇの用量、かつ週に１回から月に１回の間の頻度で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、５〜２５ｍｇの用量で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を２．５〜１５ｍｇの用量で投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、１〜１２ｍｇの用量で週に１回〜２週間に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、２．５〜１０ｍｇの用量で週に１回〜２週間に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、２．５〜５ｍｇの用量で週に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、４〜５ｍｇの用量で週に１回投与する。場合により、抗体またはそのタウ結合性断片を、７〜１０ｍｇの用量で２週間に１回投与する。
【０６４４】
本明細書に記載されている抗体またはタウ結合性断片を用いた他の受動免疫の実施形態では、投与量は、宿主体重１ｋｇ当たり約０．０００１ｍｇから１００ｍｇまで、通常は宿主体重１ｋｇ当たり０．０１〜５ｍｇにわたる。一部の適用では、投与することができる抗体またはそのタウ結合性断片の量は、体重１ｋｇ当たり少なくとも０．１ｍｇの投与量で、体重１ｋｇ当たり少なくとも０．５ｍｇ、体重１ｋｇ当たり１ｍｇ、または体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから１０ｍｇの間の投与量の任意の組合せの投与量である。一部の方法では、抗体またはそのタウ結合性断片は、少なくとも１カ月、少なくとも３カ月、または少なくとも６カ月にわたって多数回用量（同等または異なる）で投与することができる。任意の１回の治療期間にわたる用量の総数は、例えば、４から６の間であり得るが、上記の因子に応じて他の数を使用することができる。処置は、下でさらに記載する方法のいずれかによってモニタリングすることができる。
【０６４５】
適切な抗体製剤は、他のすでに開発されている治療用モノクローナル抗体を用いた経験を検討することによって決定することもできる。いくつかのモノクローナル抗体が臨床的状況において効率的であることが示されており、例えば、リツキサン（Ｒｉｔｕｘａｎ）（リツキシマブ）、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）（トラスツズマブ）、ゾレア（Ｘｏｌａｉｒ）（オマリズマブ）、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）（トシツモマブ）、キャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）（アレムツズマブ）、ゼヴァリン（Ｚｅｖａｌｉｎ）、オンコリム（Ｏｎｃｏｌｙｍ）、レミケード（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）（インフリキシマブ）、ルセンティス（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ）（ラニビズマブ）、シナジス（Ｓｙｎａｇｉｓ）（パリビズマブ）、ソリリス（Ｓｏｌｉｒｉｓ）（エクリズマブ）、カドサイラ（Ｋａｄｃｙｌａ）（アド−トラスツズマブ  エムタンシン）、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ）（ベバシズマブ）、アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）（セツキシマブ）、シンポニー（Ｓｉｍｐｏｎｉ）（ゴリムマブ）、タイサブリ（Ｔｙｓａｂｒｉ）（ナタリズマブ）、マブセラ（ＭａｂＴｈｅｒａ）（リツキシマブ）、ステラーラ（Ｓｔｅｌａｒａ）（ウステキヌマブ）、プリツムマブ、およびアデュカヌマブ、および同様の製剤などを、本開示の抗体と一緒に使用することができる。例えば、モノクローナル抗体は、９．０ｍｇ／ｍＬの塩化ナトリウム、７．３５ｍｇ／ｍＬのクエン酸ナトリウム二水和物、０．７ｍｇ／ｍＬのポリソルベート８０、および注射用滅菌水中、１０ｍｇ／ｍＬの濃度で、ＩＶ投与用に製剤化し、１００ｍｇ（１０ｍＬ）または５００ｍｇ（５０ｍＬ）の使い捨てバイアルに入れて供給することができる。ｐＨは６．５に調整する。別の実施形態では、抗体を、約２０ｍＭのクエン酸Ｎａ、約１５０ｍＭのＮａＣｌを含む製剤、ｐＨ約６．０として供給する。
処置および予防の方法
【０６４６】
本明細書に記載されている抗体および組成物は、ＡＤおよび関連するタウオパチーの処置および予防の種々の方法に使用することができる。免疫原性の低下という有利な性質に加えて、これらの抗体は、親マウスＤＣ８Ｅ８抗体の少なくとも８０％の疾患タウに対する結合親和性を有する。マウスＤＣ８Ｅ８は、ＷＯ２０１３／０４１９６２において広範に特徴付けられており、そこで、ＡＤのｉｎ  ｖｉｖｏモデルにおいて治療的性質を有することが示されている。したがって、ヒト化ＤＣ８Ｅ８も同様にヒトＡＤの治療および予防において有用であり、同時に、潜在的に引き出される有害な免疫学的応答が少ないと考える妥当な基礎が存在する。
【０６４７】
一実施形態では、方法は、上記の抗体、それをコードする核酸、または医薬組成物を対象／患者に投与することを含む。予防的な適用では、アルツハイマー病または別のタウオパチーにかかりやすい、または他の点でそのリスクがある患者に、医薬組成物または医薬を、その合併症、および疾患の発生の間に示される中間の病的表現型を含めた疾患の生化学的、組織学的および／または行動的症状のリスクを排除するまたは低下させるため、重症度を低下させるため、または疾患の発生を遅延させるために十分な量で投与する。治療への適用では、組成物または医薬を、そのような疾患の疑いがある、またはそのような疾患にすでに罹患している患者に、その合併症および疾患の発生の間の中間の病的表現型を含めた疾患の症状（生化学的、組織学的および／または行動的）を治癒する、または少なくとも部分的に静止するために十分な量で投与する。
【０６４８】
上で定義した通り、処置とは、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を有する対象に、疾患、疾患の症状または疾患に対する素因を治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変更する、矯正する、好転させる、改善する、または影響を及ぼす目的で治療剤を適用または投与することを包含する。さらに、本開示の組成物が、単独で、または別の治療剤と組み合わせてのいずれかで、処置されるアルツハイマー病または別のタウオパチーの少なくとも１つの症状を、ヒト化抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片組成物の不使用下でのその症状と比較して、治癒する、癒す、緩和する、軽減する、変更する、矯正する、好転させる、改善する、または影響を及ぼす限りは、結果は、障害の全ての症状が治癒したかどうか、癒されたかどうか、緩和されたかどうか、軽減したかどうか、変更されたかどうか、矯正されたかどうか、好転したかどうか、改善されたかどうか、または影響を受けたかどうかにかかわらず、基礎障害の有効な処置であるとみなされるべきである。
【０６４９】
「リスクがある個体」は、本明細書に記載されている処置方法の前に、検出可能な疾患を有しても有さなくてもよく、また、検出可能な疾患を示していても示していなくてもよい。「リスクがある」とは、個体が、アルツハイマー病の発生と相関する測定可能なパラメータである、いわゆる危険因子を１つまたは複数有することを示す。これらの危険因子を１つまたは複数有する個体では、これらの危険因子を有さない個体と比較して、アルツハイマー病が発生する確率が高い。これらの危険因子としては、これだけに限定されないが、年齢、性別、人種、食事、以前の病歴、前駆疾患の存在、遺伝学的（すなわち、遺伝性の）考察、および環境曝露が挙げられ、これらは当業者には周知である。
【０６５０】
一実施形態では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病または別のタウオパチーの進行を処置または防止する方法であって、前記対象に、本明細書で提供される抗体および／またはそのタウ結合性断片の少なくとも１つを有効量で投与することを含む方法を提供する。一部の実施形態では、方法により、運動障害の低下、運動機能の改善、認知障害の低下、認知機能の改善、またはこれらの組合せをなすことができる。
【０６５１】
他の実施形態では、本開示は、対象におけるアルツハイマー病または別のタウオパチーに付随する症状の少なくとも１つを好転させる方法であって、前記対象に、本明細書で提供される抗体および／またはそのタウ結合性断片の少なくとも１つを有効量で投与することを含む方法を提供する。
【０６５２】
一実施形態では、本開示は、アルツハイマー病の進行を遅延させる方法を提供する。一実施形態では、アルツハイマー病の発生を「遅延させる」とは、疾患の発生を延ばす、妨げる、遅くする、阻止する、安定化する、および／または遅らせることを意味する。この遅延は、病歴および／または治療される個体に応じて、様々な時間の長さであり得る。当業者には明らかである通り、十分なまたは有意な遅延は、事実上、個体で疾患が発生しないという点で、防止を包含し得る。一実施形態では、アルツハイマー病の発生を「遅延させる」方法とは、当該方法を使用しない場合と比較して、所与の時間枠内での疾患発生の確率を低下させ、かつ／または所与の時間枠での疾患の程度を低下させる方法である。そのような比較は、一般には、統計的に有意な数の対象を用いた臨床試験に基づく。
【０６５３】
患者、対象、または個体とは、ヒト、ウシ亜科の動物、ウマ科の動物、イヌ科の動物、ネコ科の動物、ブタ、およびヒツジ動物などの哺乳動物を含む。対象はヒトであることが好ましく、疾患を患っているかまたは現在症状を示していてもよく、そうでなくてもよい。アルツハイマー病の場合では、事実上、誰しも、十分に長く生きればアルツハイマー病に罹患するリスクがある。したがって、本方法は、対象患者のリスクの評価を全く必要とせずに、一般集団に予防的に投与することができる。
【０６５４】
一実施形態では、本明細書における患者を、場合により、治療の前に診断検査に供す。一実施形態では、本方法は、アルツハイマー病の公知の遺伝的リスクを有する個体に対して有用である。そのような個体としては、この疾患を経験した親族を有する個体、および遺伝子マーカーまたは生化学的マーカーの分析によってリスクが決定された個体が挙げられる。アルツハイマー病に対するリスクの遺伝子マーカーとしては、ＡＰＰ遺伝子における突然変異、特に、それぞれハーディー（Ｈａｒｄｙ）突然変異およびスウェーデン（Ｓｗｅｄｉｓｈ）突然変異と称される７１７位における突然変異ならびに６７０位および６７１位における突然変異が挙げられる（Hardy（１９９７年）、Trends  Neurosci.、２０巻：１５４〜９頁を参照されたい）。リスクの他のマーカーは、プレセニリン遺伝子、ＰＳ１およびＰＳ２における突然変異、およびＡｐｏＥ４、ＡＤ、高コレステロール血症またはアテローム性動脈硬化症の家族歴である。現在アルツハイマー病に罹患している個体は、特徴的な認知症、ならびに上記の危険因子の存在から認識することができる。さらに、ＡＤを有する個体を同定するために、いくつもの診断検査が利用可能である。これらとして、ＣＳＦのタウおよびアミロイド−ベータ４２レベルの測定が挙げられる。タウの上昇およびアミロイド−ベータ４２レベルの低下により、ＡＤの存在が示される。一実施形態では、アルツハイマー病に罹患している個体は、ＡＤＲＤＡ（アルツハイマー病・関連障害協会（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ））の基準によって診断することができる。無症候性患者では、処置は、任意の年齢（例えば、１０歳、２０歳、３０歳）で開始することができる。しかし、通常は、患者が４０歳、５０歳、６０歳または７０歳になるまで処置を開始する必要はない。処置は、一般には、ある期間にわたる多数回用量を伴う。処置は、当技術分野で公知の種々のやり方によって経時的にモニタリングすることができる。潜在的なダウン症候群患者の場合では、処置は、母親に治療剤を投与することによって出生前に、または出生直後に開始することができる。
【０６５５】
患者の選択は、ＡＤおよび関連するタウオパチーの治療の技術分野において適用される選択の判断基準のいずれかによって行うことができる。一実施形態では、基準は、特定の臨床試験により決定されるものである。別の実施形態では、基準は、承認された処置レジメンにより決定されるものである。組み入れ基準と除外基準の組合せを適用することができる。組み入れ基準の例としては、これだけに限定されないが、ＮＩＮＣＤＳ／ＡＤＲＤＡ基準に基づいて推定アルツハイマー病の診断がなされること；ＭＭＳＥスコアが１５〜２６の範囲内である場合に軽度〜中程度のＡＤが確認されること；患者の脳の磁気共鳴画像法スキャン（ＭＲＩ）の結果がＡＤの診断と一致すること；適切なイメージング法によって、例えば、（１１）Ｃ−ＰＢＢ３またはランソプラゾールに基づく放射性医薬品を使用することによって決定して、患者の脳内にタウ病態が存在すること；および年齢が５０歳から８５歳の間であることが挙げられる。
【０６５６】
一実施形態では、患者の選択は、Rollin-Sillaireら、Reasons  that  prevent  the  inclusion  of  Alzheimer's  disease  patients  in  clinical  trials.、Br  J  Clin  Pharmacol.、２０１３年４月；７５巻（４号）：１０８９〜１０９７頁に記載されている方法に従う。
【０６５７】
どのように処置を評価し、有効量を決定するかの一部の実施形態に関して、いくつもの評価項目および主要エンドポイントが本明細書で提供される。一実施形態では、所与の時間枠における主要評価項目は、アルツハイマー病日常生活動作尺度−認知下位尺度１３（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ−Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ  １３）（ＡＤＡＳ−Ｃｏｇ１３）スコアの平均変化、およびアルツハイマー病共同研究−日常生活動作（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ−Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ）（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）スコアの平均変化を含み、副次的評価項目は、脳脊髄液中のバイオマーカー（総タウ、リン酸化タウ、Ａベータ１−４２レベル）の変化、構造的ＭＲＩについて評価されるＭＲＩ容積測定の変化、臨床的認知症尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ）（ＣＤＲ−ＳＢ／ＣＤＲ−ＧＳ）の変化、神経精神医学的挙動：神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）総合スコアおよびドメインスコアの変化、認知：ＭＭＳＥ総合スコア、および／または安全性：有害事象、重篤な有害事象および処置中止の発生率の変化を含む。別の実施形態では、主要エンドポイントは、以下のいずれかを含む：死亡発生までの時間、施設収容、日常生活動作を行う能力の喪失、重症認知症、疾患進行速度の低下、ＡＤＣＳ−ＡＤＬ、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコア、ＭＭＳＥスコア、認知パフォーマンス、血漿ＣＳＦバイオマーカー、ＡＤＡＳ−総合スコア、アルツハイマー病生活の質尺度（Ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｌｉｆｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｓｃａｌｅ）によって評価される生活の質、行動試験スコア、および米国ＦＤＡの臨床的認知症尺度−合計点（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ−ｓｕｍ  ｏｆ  ｂｏｘｅｓ）。
【０６５８】
一実施形態では、アルツハイマー病を処置することとは、経時的な行動、機能、および認知の悪化を低下させるまたは防止することを指す。一部の実施形態では、アルツハイマー病の行動面、機能面、および認知面は、これだけに限定されないが、神経心理学的検査、ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍ）、Ｍｉｎｉ−ｃｏｇ検査、神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）、Ｂｌｅｓｓｅｄ  Ｒｏｔｈ認知症評価尺度（Ｂｌｅｓｓｅｄ  Ｒｏｔｈ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、スペイン人およびイギリス人の神経心理学的評価尺度（Ｓｐａｎｉｓｈ  ａｎｄ  Ｅｎｇｌｉｓｈ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅｓ）（ＳＥＮＡＳ）、精神医学的行動評価（Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、機能評価（Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、時間描画検査（Ｃｌｏｃｋ  Ｄｒａｗｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、ボストン呼称検査（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｎａｍｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、カリフォルニア言語学習検査（Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ  Ｖｅｒｂａｌ  Ｌｅａｒｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、認知症状チェックリスト（Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｓｙｍｐｔｏｍｓ  Ｃｈｅｃｋｌｉｓｔ）、持続性注意集中力検査（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ）、言語流暢性検査（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｗｏｒｄ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）、コグニスタット（Ｃｏｇｎｉｓｔａｔ）、ｄ２注意力検査（ｄ２  Ｔｅｓｔ  ｏｆ  Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ）、Ｄｅｌｉｓ−Ｋａｐｌａｎ実行機能システム（Ｄｅｌｉｓ−Ｋａｐｌａｎ  Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）、認知症評価尺度（Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）、数字ビジランス検査（Ｄｉｇｉｔ  Ｖｉｇｉｌａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ）、図形流暢性検査（Ｆｉｇｕｒａｌ  Ｆｌｕｅｎｃｙ  Ｔｅｓｔ）、指タッピング検査（Ｆｉｎｇｅｒ  Ｔａｐｐｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、ハルステッドカテゴリー検査（Ｈａｌｓｔｅａｄ  Ｃａｔｅｇｏｒｙ  Ｔｅｓｔ）、ハルステッド・ライタン神経心理学的バッテリー（Ｈａｌｓｔｅａｄ−Ｒｅｉｔａｎ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｔｔｅｒｙ）、フーパー視覚構成検査（Ｈｏｏｐｅｒ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）、カプラン・ベイクレスト認知神経科学的評価（Ｋａｐｌａｎ  Ｂａｙｃｒｅｓｔ  Ｎｅｕｒｏｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、カウフマン・ショート神経心理学的評価（Ｋａｕｆｍａｎ  Ｓｈｏｒｔ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ）、ルリア・ネブラスカ神経心理学的バッテリー（Ｌｕｒｉａ−Ｎｅｂｒａｓｋａ  Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｔｔｅｒｙ）、記憶力評価尺度（Ｍｅｍｏｒｙ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅｓ）、簡易神経学的スクリーニング検査（Ｑｕｉｃｋ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  Ｔｅｓｔ）、神経心理学的状態を評価するための反復可能なバッテリー（Ｒｅｐｅａｔａｂｌｅ  Ｂａｔｔｅｒｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏ��ｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｔａｔｕｓ）、ストループ検査（Ｓｔｒｏｏｐ  Ｔｅｓｔ）、符号数字モダリティ検査（Ｓｙｍｂｏｌ  Ｄｉｇｉｔ  Ｍｏｄａｌｉｔｉｅｓ  Ｔｅｓｔ）、触覚機能検査（Ｔａｃｔｕａｌ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｔｅｓｔ）、主題統覚検査（Ｔｈｅｍａｔｉｃ  Ａｐｐｅｒｃｅｐｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ）、ロンドン塔課題（Ｔｏｗｅｒ  ｏｆ  Ｌｏｎｄｏｎ）、トレイルメイキングテストＡおよびＢ（Ｔｒａｉｌ  Ｍａｋｉｎｇ  Ｔｅｓｔｓ  Ａ  ａｎｄ  Ｂ）、言語流暢性検査（Ｖｅｒｂａｌ  （Ｗｏｒｄ）  Ｆｌｕｅｎｃｙ  Ｔｅｓｔｓ）、およびウィスコンシンカード分類検査（Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ  Ｃａｒｄ  Ｓｏｒｔ  Ｔｅｓｔ）を含めた、当業者に公知の一連の標準化された検査のいずれか１つまたは複数によって評価することができる。当業者に公知のうつ病、不安、失語症、撹拌、および行動パラメータについての追加的な検査も使用される。
【０６５９】
別の実施形態では、アルツハイマー病の処置を、アルツハイマー病評価尺度−認知下位尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ）、臨床的認知症尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ）合計点（ＣＤＲ−ｓｂ）、アルツハイマー病共同研究・日常生活尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ  Ｓｔｕｄｙ  Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ  ｏｆ  Ｄａｉｌｙ  Ｌｉｖｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ）（ＡＤＣＳ−ＡＤＬ）、神経精神症状評価（Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）（ＮＰＩ）、およびミニメンタルステート評価（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ）（ＭＭＳＥ）からなる群から選択される評価の少なくとも１つにおける改善、または悪化しないこと、または悪化率の低下によって決定する。一部の実施形態では、処置により、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの悪化率の低下がもたらされる。他の実施形態では、処置により、２〜５点の、ＡＤＡＳ−ｃｏｇスコアの悪化率の中間の低下がもたらされる。
【０６６０】
一実施形態では、米国食品医薬品局から最新版が入手可能であるＦＤＡの「Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  Ｓｔａｇｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ」に基づいて患者を同定し、かつ／または選択する。
【０６６１】
一実施形態では、ヒト対象におけるアルツハイマー病の診断は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  ａｎｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｏｋｅ−Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ（ＮＩＮＣＤＳ−ＡＤＲＤＡ）の基準に従って行う。
【０６６２】
これらの検査のうちの１つまたは複数を周期的に使用することにより、医師または他の医療専門家に、アルツハイマー病および関連するタウオパチー進行、または退縮、ならびにさらなる処置の必要性に関する助言をもたらすことができる。検査の選択および処置の成功の決定は、アルツハイマー病分野の医療専門家の専門知識の範囲内である。１つまたは複数の検査におけるスコアの改善はその対象におけるアルツハイマー病の重症度の低下の指標である。
診断の方法
【０６６３】
本明細書に記載されている抗体およびそのタウ結合性断片は、タウの病的な形態を検出することが可能であるので、多数の他の実用的な適用に有用である。そのような適用の例としては、これだけに限定されないが、病的なタウ関連解析、疾患素因のスクリーニング、疾患の診断、疾患の予後判定、疾患の進行のモニタリング、病的なタウの個々の型およびレベルに基づいて治療戦略を決定すること、疾患に関連する病的なタウレベルおよび型または薬物への応答の可能性に基づいて治療剤を開発すること、患者集団を臨床試験のために処置レジメンに関して層別化すること、ならびに、個体が治療剤に応答する可能性を予測することが挙げられる。本明細書に開示されている抗体およびタウ結合性断片を用いてアルツハイマー病および関連するタウオパチーに関連する病的なタウタンパク質を検出するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏにおける方法としては、これだけに限定されないが、酵素連結免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、ウエスタンブロット、免疫沈降、免疫蛍光法、サンドイッチアッセイ、および組織アレイが挙げられる。
【０６６４】
一実施形態では、本明細書に記載されている抗体およびそのタウ結合性断片を使用して、病的なタウの異常な組織分布、発生の間の異常な発現、またはアルツハイマー病および関連するタウオパチーなどの異常な状態における発現を評価することができる。さらに、循環している病的なタウの抗体による検出を使用して、ＡＤおよび関連するタウオパチーの処置の間のタウのターンオーバーを同定することができる。
【０６６５】
関連する実施形態では、本発明は、対象におけるアルツハイマー病もしくは別のタウオパチーの存在について対象を診断もしくはスクリーニングする、またはアルツハイマー病もしくは別のタウオパチーが発生する対象のリスクを決定するための方法であって、
ａ）対象、または対象の細胞、組織、器官、流体、もしくは任意の他の試料に、本明細書で提供される抗体および／またはそのタウ結合性断片の少なくとも１つを有効量で接触させるステップと、
ｂ）病的なタウと抗体および／もしくはそのタウ結合性断片で構成される複合体の存在を決定するステップとを含み、
複合体が存在することにより、病的なタウの存在に関連するアルツハイマー病または別のタウオパチーが診断される、
方法を提供する。
【０６６６】
一部の実施形態では、量および発現パターンを評価するために、抗体および／またはそのタウ結合性断片を使用して、ｉｎ  ｖｉｖｏ、ｅｘ  ｖｉｖｏ、ｉｎ  ｓｉｔｕ、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ、体液（例えば、血液、血清、尿、血漿、脳脊髄液、唾液）、または細胞溶解物または上清における病的なタウを検出することができる。一実施形態では、抗体およびそのタウ結合性断片を、ｉｎ  ｖｉｖｏイメージングなどのｉｎ  ｖｉｖｏ診断アッセイに使用する。これらの実施形態の一部では、抗体を放射性核種（例えば、１１１Ｉｎ、９９Ｔｃ、１４Ｃ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、または３Ｈなど）で標識し、したがって、抗体（および病的なタウ）が存在することによって特徴付けられる目的の細胞または組織を免疫シンチグラフィーを使用して局在化させることができる。他の検出可能な標識としては、これだけに限定されないが、蛍光、化学発光、電子スピン共鳴、紫外線／可視光吸光度分光法、赤外分光法、質量分析、核磁気共鳴、磁気共鳴、放射測定および電気化学的方法を含めた分析技法を使用して観察可能な標識が挙げられる。
【０６６７】
一実施形態では、抗体およびそのタウ結合性断片を、アルツハイマー病または別のタウオパチーの処置の有効性を評価するための方法において使用することができる。一実施形態では、方法は、処置の前、処置全体を通して、および処置の後に病的なタウの存在をモニタリングするために抗体およびそのタウ結合性断片のうちの１つを使用することを含む。一実施形態では、病的なタウのレベルの低下、または病的なタウの型により、所与の処置に対する陽性応答が示される。別の実施形態では、病的なタウのレベルの不変もしくは低下、または病的なタウの型により、処置を続けるべきことが示される。
【０６６８】
一部の実施形態では、第１の時点を予防または処置の開始前に選択することができ、第２の時点を予防または処置の開始後のいつかに選択することができる。異なる時点で取得した試料のそれぞれにおいて病的なタウレベルを測定し、定性的差異および／または定量的差異に注意することができる。第１の試料および第２の試料から測定された病的なタウレベルのうちの１つまたは複数の量の変化は、予後判定と相関させること、処置の有効性を決定するために使用すること、および／または対象における疾患の進行を決定するために使用することができる。
【０６６９】
本明細書に記載されている抗体またはそのタウ結合性断片の検出は、抗体またはそのタウ結合性断片を検出可能な物質とカップリングすること（すなわち、物理的に連結すること）によって容易にすることができる。検出可能な物質としては、これだけに限定されないが、種々の酵素、補欠分子族、蛍光材料、発光材料、生物発光材料、および放射性材料が挙げられる。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられ、適切な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられ、適切な蛍光材料の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリドまたはフィコエリトリンが挙げられ、発光材料の例としては、ルミノールが挙げられ、生物発光材料の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられ、適切な放射性材料の例としては、１２５Ｉ、１３１Ｉ、３５Ｓおよび３Ｈが挙げられる。
他の使用
【０６７０】
本明細書に記載されている抗体およびタウ結合性断片は、病的なタウタンパク質を天然の細胞供給源または組換え宿主細胞からアフィニティークロマトグラフィーまたは免疫沈降などの標準の技法によって単離するために使用することもできる。別の実施形態では、本明細書に記載されている抗体およびタウ結合性断片は、病的なタウに結合する他の抗体を競合アッセイによって同定するために使用することができる。
【０６７１】
一実施形態では、抗体を、アフィニティー精製剤として使用することができる。一実施形態では、抗体またはそのタウ結合性断片をＳＥＰＨＡＤＥＸ（商標）樹脂もしくは磁気ビーズ（例えば、Ｄｙｎａｌブランド）などの固相または濾紙上に、当技術分野で周知の方法を使用して固定化する。固定化した抗体を、精製したいタウ（またはその断片）を含有する試料と接触させ、その後、支持体を、固定化した抗体に結合したタウタンパク質以外の試料中の材料の全てを実質的に除去する適切な溶媒を用いて洗浄する。最後に、支持体を、タウタンパク質を抗体から放出させるグリシン緩衝液、ｐＨ５．０などの別の適切な溶媒を用いて洗浄する。
【０６７２】
試験試料中の病的なタウの存在を検出するためのキットなどの、抗体およびそのタウ結合性断片を使用するためのキットも提供される。例示的なキットは、標識されたまたは標識可能な抗体などの抗体およびそのタウ結合性断片および生体試料中のバリアントタンパク質を検出するための化合物または作用剤；試料中のバリアントタンパク質の量、または存在／非存在を決定するための手段；試料中のバリアントタンパク質の量を標準と比較するための手段；ならびに使用説明書を含んでよい。
【０６７３】
一部の実施形態では、本発明は、本明細書で提供される抗体またはタウ結合性断片を含む医療デバイスであって、抗体またはタウ結合性断片を、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、気管支内、腹腔内、嚢内、軟骨内、腔内、腔内、小脳内、脳室内、くも膜下腔内、結腸内、頸管内、胃内、肝内、心筋内、骨内、骨盤内、心膜内、腹腔内、胸膜内、前立腺内、肺内、直腸内、腎臓内、網膜内、脊髄内、滑液内、胸腔内、子宮内、膀胱内、病巣内、ボーラス、膣、直腸、頬側、舌下、鼻腔内、および経皮から選択される少なくとも１つの様式によって接触させるまたは投与するために適したデバイスを提供する。一実施形態では、デバイスは、シリンジ（例えば、充填済みシリンジ）を含む。別の実施形態では、デバイスは、パッチを含む。別の実施形態では、デバイスは、ポンプ（例えば、ミニポンプ）を含む。別の実施形態では、デバイスは、吸入器を含む。別の実施形態では、デバイスは、ネブライザーを含む。
【０６７４】
別の実施形態では、ＡＤおよび関連するタウオパチーを処置するために有用な材料を含有する製造品が提供される。製造品は、固定用量のヒト化抗体および／またはそのタウ結合性断片を含有するバイアル、ならびに、場合により添付文書を含んでよい。バイアルは、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料で形成されたものであってよく、また、シリンジにより穴をあけることができる止め栓によって密閉できるものであってよい。例えば、バイアルは、ＤＡＩＫＹＯ  ＧＲＥＹフッ素樹脂ラミネート止め栓、および２０ｍｍのフリップトップアルミニウムキャップを有するｆｏｒｍａｌ  ｖｉｔｒｕｍ  Ｉ型ガラスバイアル（例えば、ある特定の固定用量用の２０ｃｃバイアルまたは別の固定用量用の５０ｃｃバイアル）であってよい。製造品は、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジなどを含めた、商業的観点および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含んでよい。一実施形態では、製造品は、バイアルを２つ含み、第１のバイアルは、所与の固定用量のヒト化抗体および／またはそのタウ結合性断片を含有し、第２のバイアルは、異なる固定用量のヒト化抗体および／またはそのタウ結合性断片を含有する。
【０６７５】
抗体を使用して、抗イディオタイプ抗体を生成することができる。（例えば、GreenspanおよびBona、FASEB  J.、７巻（５号）：４３７〜４４４頁、１９８９年；ならびにNissinoff,  J.  Immunol.、１４７巻：２４２９〜２４３８頁、１９９１年を参照されたい）。そのような抗イディオタイプ抗体は、薬物動態学、薬力学、体内分布試験において、ならびに、抗体を用いた処置を受けた個体における臨床的なヒト−抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）応答の試験において利用することができる。例えば、抗イディオタイプ抗体は、ヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体の可変領域に特異的に結合し、したがって、薬物動態試験においてヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体を検出するため、および処置を受けた個体におけるヒト−抗ヒト抗体（ＨＡＨＡ）応答の数量化を補助するために使用することができる。
【０６７６】
本明細書において引用されている刊行物、特許出願、および特許は全て、個々の刊行物、特許出願、または特許がそれぞれ具体的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されたものと同じく、参照により本明細書に組み込まれる。具体的には、本明細書において引用されている刊行物、特許出願、および特許は全て、開示されている発明に関連して使用され得る組成物および方法体系を説明し開示する目的で参照により明確に本明細書に組み込まれる。
【０６７７】
以下の略語が、以下に提供される実施例に適用される。
Ｅｘｐｉ２９３  ヒト胎児由来腎臓（ＨＥＫ２９３高密度／無血清）細胞
Ａ  アデニン
ｂｐ  塩基対
℃  摂氏
Ｃ  シトシン
ＭＥＭ  最小必須培地
ＤＮＡ  デオキシリボ核酸
ＥＬＩＳＡ  酵素結合免疫吸着検定法
ＥＣ５０  最大半量の応答をもたらす抗体の濃度
ＥＣ８０  最大の応答の８０％をもたらす抗体の濃度
ＥＣＤ  細胞外ドメイン
ｇ  グラム
Ｇ  グアニン
ＨＲＰ  西洋ワサビペルオキシダーゼ
ＩｇＧ  免疫グロブリン−Ｇ
Ｋ  ＧまたはＴ（ＩＵＰＡＣ慣例）
ｍｉｎ  分
Ｍ  ＡまたはＣ（ＩＵＰＡＣ慣例）
ｎｍ  ナノメートル
ＯＤ  光学濃度
ＰＢＳ  リン酸緩衝生理食塩水
ＰＣＲ  ポリメラーゼ連鎖反応
Ｒ  ＡまたはＧ（ＩＵＰＡＣ慣例）
ＲＮＡ  リボ核酸
ＲＴ  室温
ｓ  秒
Ｓ  ＣまたはＧ（ＩＵＰＡＣ慣例）
Ｔ  チミン
ＴＢＳ  トリス緩衝液生理食塩水
ＵＶ  紫外線
Ｖ  ＡまたはＣまたはＧ（ＩＵＰＡＣ慣例）
ＶＨ  免疫グロブリン重鎖可変領域
ＶＫ  免疫グロブリンカッパ軽鎖可変領域
Ｗ  ＡまたはＴ（ＩＵＰＡＣ慣例）
Ｙ  ＣまたはＴ（ＩＵＰＡＣ慣例）
【実施例】
【０６７８】
（実施例１）
ＤＣ８Ｅ８抗体のキメラバージョンの生成
全ＲＮＡを単離するためのＲＮｅａｓｙ  Ｍｉｎｉプロトコール（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、ＤＣ８Ｅ８ハイブリドーマ細胞から全ＲＮＡを単離した。ＧＥ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １ｓｔ  ｓｔｒａｎｄ  ｃＤＮＡ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｋｉｔを製造者のプロトコールに従って使用してＤＣ８Ｅ８  ＲＮＡ（３μｇ）を逆転写してＤＣ８Ｅ８  ｃＤＮＡを生じさせた。節８．３に記載されている通り、ＤＣ８Ｅ８  ｃＤＮＡを３つの別々の反応においてＰＣＲによって増幅した。免疫グロブリン重鎖可変領域（ＶＨ）ｃＤＮＡを、重鎖プライマーＭ１３−ＭＨＶ６プラスＭＨＣｍｉｘおよびカッパ軽鎖ＰＣＲプライマーＭ１３−ＭＫＶ５プラスＭＫＣを用い、Ｐｈｕｓｉｏｎ  Ｈｉｇｈ−Ｆｉｄｅｌｉｔｙ  ＰＣＲ  Ｍａｓｔｅｒ  Ｍｉｘ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用してＰＣＲ増幅した。各ＰＣＲ反応の結果は単一の増幅産物であり、これを、ＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲ精製キットを使用して精製し、Ｍ１３−フォワード（ＴＧＴＡＡＡＡＣＧＡＣＧＧＣＣＡＧＴ（配列番号１５８））およびＭ１３−リバースプライマー（ＣＡＧＧＡＡＡＣＡＧＣＴＡＴＧＡＣＣ（配列番号１５９））を使用して、両方向に配列決定した。
【化２】
2020141669.tif 000015
【０６７９】
ＭＨＶは、マウス重鎖可変領域遺伝子のリーダー配列とハイブリダイズするプライマーを示し、ＭＨＣＧは、マウス定常領域遺伝子とハイブリダイズするプライマーを示す。イタリック体で示されている配列は、Ｍ１３フォワードまたはＭ１３リバース配列決定プライマーを示す。
【化３】
2020141669.tif 000016
【０６８０】
ＭＫＶは、マウスカッパ軽鎖可変領域遺伝子のリーダー配列とハイブリダイズするプライマーを示し、ＭＫＣは、マウスカッパ定常領域遺伝子とハイブリダイズするプライマーを示す。色の付いた部分はＭ１３フォワードまたはＭ１３リバース配列決定プライマーを示す。ＤＣ８Ｅ８  ＶＫ  ＰＣＲのコンセンサス配列はＤＣ８Ｅ８  ＶＫと名付け（図３）、ＶＨのコンセンサスＤＮＡ配列はＤＣ８Ｅ８  ＶＨと名付けた（図４）。配列の生殖細胞系列分析により、カッパ軽鎖が体細胞突然変異を有さないマウスＶＫ８であることが示される（図５）。重鎖は、マウスＶＨ１であり、ＣＤＲおよびフレームワークの両方にいくつもの体細胞突然変異を示す（図６）。フレームワーク１内の２つのプロリン残基の出現が有意であるとみなされた。これらの残基は、４Åの近傍残基の外側で構造的な役割を果たし得る。
【０６８１】
キメラ発現ベクターの構築は、増幅された可変領域をＩｇＧ／カッパベクター（本明細書では、市販されている一種である、標識されたｐＨｕＧ１、ｐＨｕＧ４およびｐＨｕＫ）に常套的にクローニングすることを伴った。正確な構築物を生成するクローンを選択し、配列決定した。
【０６８２】
Ｅｘｐｉ２９３トランスフェクション培地および抗生物質中で成長しているＥｘｐｉ２９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）浮遊細胞に、ＤＣ８Ｅ８  ＶＨ．ｐＨｕＧ１とＤＣ８Ｅ８  ＶＫ．ｐＨｕＫまたはＤＣ８Ｅ８  ＶＨ．ｐＨｕＧ４とＤＣ８Ｅ８  ＶＫ．ｐＨｕＫ（それぞれ５０μｇのＤＮＡ）を、ＥｘｐｉＦｅｃｔａｍｉｎｅ  ２９３  Ｒｅａｇｅｎｔを使用して同時トランスフェクトした。細胞を成長培地１００ｍｌ中、１０日間成長させた。馴化培地中のγ１κおよびγ４κ（キメラＤＣ８Ｅ８抗体）の存在を常套的なＥＬＩＳＡ法によって測定した。
【０６８３】
各キメラ抗体のタウタンパク質結合活性を、結合ＥＬＩＳＡによって測定し、元のマウスＤＣ８Ｅ８抗体のタウタンパク質結合活性と比較した。９４ウェルＭａｘｉＳｏｒｐプレート（Ｎｕｎｃ）の各ウェルをＰＢＳ中３３０ｎｇ／ｍＬのタウ１５１−３９１／４Ｒの一定分量５０μＬでコーティングし、４℃で一晩インキュベートした。ウェルをＰＢＳ−Ｔ（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。新鮮なプレートを、ウェル当たり２５０μＬのＰＢＳ／０．２％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０でブロッキングし、ＲＴで１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳ−Ｔ（０．１％Ｔｗｅｅｎ２０）で３回洗浄した。抗体２４０ｕＬ（必要であればＰＢＳ／０．２％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中に希釈）をカラム１のウェルに添加し、他のウェルには緩衝液（ＰＢＳ／０．２％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）１２０μＬを添加した。１２０μＬをカラム１からカラム２の隣接するウェルに移した。この手順を、実験試料の一連の２倍希釈を伴ってカラム１２まで続けた。ウェル当たり１００μＬを希釈プレートから実験プレートに移した。プレートをＲＴで１時間インキュベートした。ウェルをＰＢＳ−Ｔで３回洗浄した。ヤギ抗ヒトＦｃペルオキシダーゼコンジュゲートをＰＢＳ／０．２％ＢＳＡ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０中に１００００倍希釈し（または抗マウス、１００００倍希釈）、１００μＬを各ウェルに添加した。プレートをＲＴで１時間インキュベートし、洗浄ステップを繰り返した。基質（Ｋ−Ｂｌｕｅ）１５０μＬをウェルごとに添加し、ＲＴで１５０分間インキュベートした。ＲＥＤ  ＳＴＯＰ溶液５０μｌを各ウェルに添加することによって反応を停止させた。光学濃度を６５０ｎｍにおいて読み取った。どちらのキメラ抗体もタウ１５１−３９１／４Ｒに同等のＥＣ５０値で結合し、マウスＤＣ８Ｅ８抗体と同等であった（図７）。この配列を使用してＤＣ８Ｅ８抗体のヒト化バージョンを設計した。
（実施例２）
マウスＤＣ８Ｅ８のヒト化バリアント
【０６８４】
免疫グロブリン配列Ｍ６５０９２は、ＤＣ８Ｅ８可変重鎖領域（ＶＨ）との配列同一性および類似性が高いので、これをヒト化重鎖フレームワーク（ＦＷ）のためのヒトドナー候補として選択した。これらの２つの可変領域の配列アラインメントは図８に見いだすことができる。次のステップは、ＤＣ８Ｅ８  ＶＨ由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３をＭ６５０９２のアクセプターＦＷに移植することであった。Ｋａｂａｔの９位、２１位、２７位、２８位、３０位、３８位、４８位、６７位、６８位、７０位および９５位のヒト残基はＭ６５０９２の野生型可変重鎖領域（ＲＨＡ）においては保存されていない。それらの位置（９位および２１位のＰｒｏ以外は、プログラムＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｓｔｕｄｉｏ（Ａｃｃｅｌｒｙｓ）を使用して、Ｋａｂａｔ  ＣＤＲから４Å以内にある）に起因して、これらの残基を、タウ結合におけるそれらの重要性について試験した。このステップは、モノクローナル抗体のヒト化において最も予測不可能な手順の１つであり、親抗体の結合特性を実質的に保持すると同時に、得られるヒト化抗体の潜在的な免疫原性を最小化するために保持させる必要がある、親抗体由来の重要なフレームワーク残基を同定することを必要とする。これらの保存されていない残基のそれぞれをＤＣ８Ｅ８マウス等価残基に復帰突然変異させ、それにより、ＲＨＡからＲＨＭまでの種々の組換え可変重鎖領域をもたらした。（図８）。
【０６８５】
軽鎖をヒト化するために、ヒトカッパ（軽）鎖を重鎖と同様のプロセスで同定した。最初の分析により、いくつかの潜在的なドナー候補が見いだされたが、これらは全て、発現が不十分なヒトＶＫ４であることが証明された。分析を拡張して残基が１つ少ないＣＤＲ１を含め、それにより、単一の候補、Ｘ７２４４９がもたらされ、これは、マウス抗体に対してＶＫ４候補よりも高い程度の配列相同性を示した。ＤＣ８Ｅ８可変カッパ軽鎖（ＶＫ）の配列をＸ７２４４９の可変カッパ軽鎖とアラインした。図９。ＲＫＡは、ＤＣ８Ｅ８のＣＤＲがＸ７２４４９フレームワークに移植された組換え可変軽鎖を示す。代替バリアント、ＲＫＢでは、ＤＣ８Ｅ８のＣＤＲがＸ７２４４９フレームワークに移植され、Ｋａｂａｔ残基５が対応するＤＣ８Ｅ８軽鎖マウス残基に復帰突然変異されていた。
【０６８６】
ＲＨＡからＲＨＭまで、ＲＫＡ、およびＲＫＢの遺伝子は、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔおよび／またはＰＣＲ突然変異誘発によって合成した。遺伝子を、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ独自のソフトウェアアルゴリズムを使用し、サイレント突然変異誘発により、ヒト細胞によって優先的に利用されるコドンが使用されるようにコドン最適化した。次いで、ＲＨＡからＲＨＭまでの遺伝子のそれぞれを、当技術分野において一般に行われている方法を使用してヒトＩｇＧ１およびＩｇＧ４発現ベクターに挿入した。ＲＫＡ遺伝子およびＲＫＢ遺伝子を同じ様式でＫ軽鎖発現ベクターに挿入した。多数のそのような発現ベクターの例は当業者には周知であり、また、市販されている。クローンについて配列決定し、ＱＩＡＧＥＮ  Ｐｌａｓｍｉｄ  Ｍｉｎｉｐｒｅｐ／Ｍａｘｉｐｒｅｐ  Ｋｉｔｓを使用して発現プラスミドＤＮＡを調製した。ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＥｘｐｉ２９３発現系キットを使用し、全てが異なるヒト化配列およびキメラＶＨ配列およびキメラＶＫ配列をコードする発現プラスミド調製物を使用してＥｘｐｉ２９３細胞をトランスフェクトし、無血清培地中で１０日間培養し、そこで、それぞれの分泌された抗体を含有する馴化培地を収集した。所望であれば、Ｅｘｐｉ２９３馴化培地中のＩｇＧ１ｋ抗体およびＩｇＧ４ｋ抗体の濃度を、抗体数量化の常套的な方法を使用してＥＬＩＳＡによって測定した。
（実施例３）
ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンの性質
ＤＣ８Ｅ８抗体のタウタンパク質への結合
【０６８７】
タウタンパク質（１５１−１３９／４Ｒ）に対する結合活性を、実施例５に記載の通り結合ＥＬＩＳＡによって測定した。図１０に示されているデータは、ヒト化ＤＣ８Ｅ８の最初のバージョンの結合力を示す。この最初のセットの全てのバージョンがタウタンパク質に結合したが、ＲＨＢバージョンの重鎖を含有する抗体の方がより良好に結合すると思われた。このバージョンの重鎖は、Ｋａｂａｔの９位、２１位、２７位、２８位、３０位、３８位、４８位、６７位、６８位、７０位および９５位の全てにおいてマウス残基への復帰突然変異を含有し、このことから、これらの残基の１つまたは複数が、抗体全体の結合活性を保持するために重要であることが示される。
【０６８８】
それぞれが単一の復帰突然変異を有する、別のバージョンのヒト化重鎖を合成し、結合についてＥＬＩＳＡによって試験した。ＩｇＧ４バージョンについての結果が図１１、１２、および１３に示されており、要約されている。ＲＨＢを有する抗体のバージョン、ＲＨＤを有する抗体のバージョンおよびＲＨＥを有する抗体のバージョンは、ヒト化軽鎖（ＲＫＡおよびＲＫＢ）またはキメラ軽鎖（ｃＤＣ８Ｅ８）のいずれを有しても一貫して良好であった。バージョンＲＨＢではマウス復帰突然変異が１１あるのと対照的に、ＲＨＤバージョンおよびＲＨＥバージョンは、単一のマウス復帰突然変異のみを含有し、これらの２つのバージョンを、ＲＫＡ軽鎖バージョン（マウス復帰突然変異を有さない）と併せて、可能性のあるリード候補として選択した。これらの復帰突然変異体がヒト化抗体に対する結合親和性を回復させるのに十分であったと思われることは驚くべきことであった。ＲＨＤ突然変異とＲＨＥ突然変異を組み合わせること（バージョンＲＨＭ）では、個々の突然変異それぞれと比較して、病的なタウ結合特性に顕著な改善はもたらされなかった。
【０６８９】
上記の結果を踏まえて、ＲＨＤに存在するマウス復帰突然変異とＲＨＥに存在するマウス復帰突然変異の両方を含有する重鎖バージョン（ＲＨＭ）を部位特異的突然変異誘発によって生成した。図１４は、ＲＨＭバージョンのヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体のタウタンパク質１５１−３９１／４Ｒへの結合を示し、また、当該タンパク質に対する親和性がリード候補、ＡＸ００４（ＲＨＤ／ＲＫＡ）よりも良好でないことを示す。
ヒト化候補抗体の高温に対する熱安定性
【０６９０】
この実験の目的は、ヒト化抗体の熱安定性を比較することである。３０℃から８５℃まで変動させた高温に１０分間供し、４℃まで冷却し、各候補をＥＣ８０濃度で結合ＥＬＩＳＡアッセイに使用した。試験抗体の全てが同等に安定であると思われ（図１５）、全てが７０℃でのみ不活性になったが、それより前にはタウ結合特性に対していかなる不利な影響もなかった。
ヒト化候補抗体のＴｍの決定
【０６９１】
リード抗体ＡＸ００４（ＤＡ）、ＡＸ００５（ＥＡ）、ＡＸ０１６（ＤＢ）およびＡＸ０１７（ＤＥ）の融解温度を決定するために、ヒト化抗体、キメラ抗体、およびマウス抗体を二段階アフィニティークロマトグラフィーおよびゲル濾過システムで精製し（実施例４に記載の通り）、サーマルシフトで試験した。このサーマルシフトアッセイは、熱的融解曲線をモニタリングするためのマイクロプレート結合アッセイである。当該方法では、タンパク質の変性に伴ってタンパク質結合特性が増大する、環境感受性色素ＳＹＰＲＯ  Ｏｒａｎｇｅを使用する。したがって、分析されるタンパク質が熱により誘導されて変性すると、色素の結合が増大し、タンパク質が完全に変性／アンフォールディングした時に最大に達する。蛍光強度を温度に応じてプロットし、したがって、典型的なＳ字形曲線を作成し、ここで、屈曲点（最大半量の強度）がタンパク質の融解温度（Ｔｍ）に対応する。試料を、蛍光色素（Ｓｙｐｒｏ  Ｏｒａｎｇｅ）と共に、ｑＰＣＲサーマルサイクラーにおいて、サイクル毎に１℃上昇させながら７１サイクルにわたってインキュベートした。キメラ抗体および４つのヒト化抗体についてのＴｍが図１６に示されており、熱安定性アッセイにおいて得られた結果が確認される。全ての候補抗体が非常に類似したＴｍ（６９〜７０℃）を有し、これは、キメラ抗体のＴｍと類似するものであったが（７０℃）、マウス抗体（７３℃）よりはわずかに低かった。
ヒト化候補抗体の親和性
【０６９２】
Ｂｉａｃｏｒｅ  Ｔ２００を使用したＳＰＲ分析によって抗体親和性の決定を行った。抗ヒトＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ−１００８−３９）または抗マウスＩｇＧ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、カタログ番号ＢＲ−１００８−３８）を、ＣＭ５チップ（カタログ番号ＢＲ−１００５−３０）に、飽和点まで、製造者の説明書に従って共有結合により固定化した。抗体マウスＤＣ８Ｅ８、キメラＤＣ８Ｅ８、ＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６およびＡＸ０１７をＨＢＳ−ＥＰ緩衝液［０．０１ＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、０．１５ＭのＮａＣｌ、３ｍＭのＥＤＴＡ、０．００５％  ｖ／ｖの界面活性物質Ｐ２０、ＧＥ  ＨＥａｌｔｈｃａｒｅ］中に希釈し、親和性結合により１４４ＲＵから１７７ＲＵの間のレベルまで固定化した。組換え単量体タウ１５１−３９１／４Ｒ（アルゴンを飽和させたＰＢＳ中）をＨＢＳ−ＥＰ中に２０ｎＭから０．３１２ｎＭまでにわたる濃度に倍加希釈で希釈し、次いで、毎分１００μＬの流速で注入した。会合時間を１５０秒に設定し、解離時間を３００秒に設定した。会合相の間に曲率を得るためにタウ濃度を経験的に選択した。ＢＩＡｃｏｒｅ  Ｔ２００評価ソフトウェアパッケージ２．０を使用し、１：１相互作用モデルに従って結合／解離のカイネティクスを最初に分析した。
【０６９３】
センサーグラムが図１７〜２２に示されている。残念ながら、解離相の二相性、および会合相の間の余分の結合のいくつかの証拠に起因して、カイネティクスを分析するのは不可能であった。示されているデータは、定常状態分析によって得た。マウスＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８はどちらもおよそ１０ｎＭの親和性を示す。図２３に要約されている通り、リードヒト化抗体は、９ｍＭ（ＲＨＤ／ＲＫＢ）からおよそ１６ｎＭ（ＲＨＥ／ＲＫＡ）までにわたる同様の親和性を示す。これらの結果により、ヒト化において結合活性が所望のパラメータの範囲内に首尾よく保持されたことが示唆される。
ヒト化候補抗体の凝集
【０６９４】
凝集により、産生の間の収量が低下し、貯蔵寿命が限定され、また、免疫原性の増大に起因して患者における効力が低下する可能性があるので、凝集は薬物の開発において重大な問題であると考えられる。ＨＰＬＣシステムにおいて抗体試料をサイズ排除カラムに毎分０．４ｍＬで注入し、多角度光散乱によって分析して絶対的なモル質量を決定し、凝集を調べた（図２４Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを参照されたい）。全てのバリアントで凝集の徴候は示されず、平均分子量は１６０〜１６９．８ｋＤａにわたり、これは、この分析の設定においてＩｇＧ単量体に関して予測された範囲である。全ての試料が単分散である（Ｍｗ／Ｍｎ＜１．０５）。質量回収率は９９．６〜９９．９％であり（注入質量に対して算出された質量）、これにより、タンパク質回収が良好であること、および試料がカラムに固着することも、ガードカラムにより保持される不溶性の凝集体を含有することもなかったと思われることが示される。全体として、データから、分析した抗ＤＣ８Ｅ８抗体試料のいずれに関しても凝集の懸念はないことが示唆される。
ヒト化候補抗体の溶解性
【０６９５】
精製した候補抗体を、溶媒吸収コンセントレーター（ＭＷＣＯ  ７５００ｋＤａ）を使用して濃縮し、定期間隔で濃度を測定した。試料の全てを、明白な沈殿を伴わずに３５ｍｇ／ｍｌから４１ｍｇ／ｍｌの間まで濃縮し、結合ＥＬＩＳＡにおいて試験し、それにより、いずれもタウペプチドへの結合力を喪失しなかったことが示された（図２５および２６）。データから、抗体は少なくとも３５ｍｇ／ｍｌまでの濃度では沈殿を起こしやすくないことが示唆される。
候補抗体の凍結／解凍ストレス分析
【０６９６】
精製した候補抗体の試料を、−８０℃で１５分間の凍結、その後、室温で１５分間の解凍のサイクルに１０回供した。次いで、試料をＳＥＣ−ＭＡＬＳによって分析して、凝集について分析した（図２７）。データから、試験した４つの抗体全てに関して、凍結／解凍により凝集は誘導されないことが示唆される。全体として、データから、分析した抗ＤＣ８Ｅ８抗体試料のいずれに関しても凝集の懸念はないことが示唆される。
候補抗体の熱誘導性ストレス分析
【０６９７】
精製した候補抗体の試料をａ）室温、ｂ）３７℃およびｃ）５０℃で２０日間、熱に曝露させた。次いで、試料をＳＥＣ−ＭＡＬＳによって分析して、凝集について分析した（図２８）。全体として、データから、分析した抗ＤＣ８Ｅ８抗体試料のいずれに関しても凝集の懸念はないことが示唆される。
（実施例４）
組換え全長タウアイソフォーム２Ｎ４Ｒおよび誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒの調製
【０６９８】
組換えタウタンパク質をクローンτ４０（Goedert、１９８９年）から生成し、それを発現プラスミドｐＥＴ−１７ｂ（Ｎｏｖａｇｅｎ）にサブクローニングし、細菌において発現させた。誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒおよび全てのタウペプチドに対して、４４１アミノ酸長であり、したがってｔａｕ４４１とも称される（D’Souza、２００５年）最長のヒトタウアイソフォーム２Ｎ４Ｒに応じて番号を付した。タウタンパク質の産生は、以下：ａ）タウを細菌において発現させるステップ；ｂ）イオン交換クロマトグラフィーによってタウを精製するステップ；ｃ）ゲル濾過によってタウを精製するステップ；ｄ）単離されたタウを濃縮し、保管するステップを伴った。
ａ）ヒト全長タウ２Ｎ４Ｒおよび誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒを細菌により発現させるステップ：発現プラスミドをＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ産生株ＢＬ２１（ＤＥ３）中に導入してそれを形質転換した。SambrookおよびRussell（２００１年）による「Molecular  Cloning:  A  Laboratory  Manual」に記載されている通り、適切な発現プラスミドを含有する細菌細胞を培養し、誘導した。タウタンパク質またはその断片の発現を駆動するｐＥＴ−１７ｂプラスミドを用いて形質転換したＢＬ２１（ＤＥ３）細菌の単一のコロニーを、１００μｇ／ｍｌのアンピシリンを伴うルリア培地５００ｍｌ中、３７℃、３００ｒｐｍで成長させ、イソプロピル−β−Ｄ−１−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ）を添加することによって誘導して最終濃度を０．４ｍＭにした。さらに３７℃で３時間インキュベートした後、４℃で、３，０００×ｇで１５分間遠心分離することによって細菌を採取した。
【０６９９】
ｂ）塩基性タウタンパク質および中性タウタンパク質（全長タウアイソフォームおよびタウ１５１−３９１／４Ｒ）の陽イオン交換クロマトグラフィー精製を基本的に以前に記載されている通り行った（Krajciovaら、２００８年）。発現後、細菌ペレットを溶解緩衝液（５０ｍＭの１，４−ピペラジンジエタンスルホン酸（ＰＩＰＥＳ）、ｐＨ６．９、５０ｍＭの塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、５ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．１ｍＭのフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）、５％（ｖ／ｖ）グリセロール）１０ｍｌに再懸濁させ、液体窒素中で直ちに凍結させ、タウタンパク質を精製するために使用するまで−８０℃で保管した。タウタンパク質を精製するために、凍結した細菌懸濁液を直ちに解凍し、氷上に置いた。氷上で、５０％デューティサイクル、５０Ｗ出力、３０秒の休止を伴い３０秒を６回に設定したＳｏｎｏｐｕｌｓ  ＨＤ  ２２００、ｔｉｐ  ＴＴ−１３（Ｂａｎｄｅｌｉｎ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用することにより、超音波処理によって細菌細胞壁を破壊した。溶解物を遠心分離（４℃、２１，０００×ｇで１５分）によって清澄化し、上清を、０．４５μｍのメンブランフィルターを通して濾過した。組換えタウタンパク質の大規模精製を６℃でＡＫＴＡ−ＦＰＬＣワークステーション（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓｗｅｄｅｎ）を使用して行った。濾過した溶解物を、２８０ｎｍにおけるベースラインが安定するまで溶解緩衝液を用いて平衡化し、溶解緩衝液６０ｍｌで広範に洗浄した５ｍｌのＨｉＴｒ  ａｐ  ＳＰ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）毎分３ｍｌの流速でローディングした。結合したタウタンパク質を緩衝液Ｂ（１ＭのＮａＣｌを補充した溶解緩衝液）の勾配（１５ｍｌ中０〜３０％）により溶出させた。個々の１ｍｌ画分を採取し、ドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）によって分析した。正に荷電したタウタンパク質と同時精製される核酸を除去するために、タウタンパク質を含有する画分をプールし、５ｍｌのＨｉＴｒａｐ  ＳＰ  ＨＰカラム（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）で緩衝液Ｂの緩い勾配（４５ｍｌ中０〜３０％）を用いた第２の陽イオン交換クロマトグラフィーステップによって精製した。
【０７００】
ｃ）精製の最終的なゲル濾過ステップ（全てのタウタンパク質に対して同じ）では、イオン交換クロマトグラフィーによって得たプールしたタウタンパク質画分を、塩基性／中性タウタンパク質または酸性タウタンパク質についてそれぞれ、１００ｍＭのＮａＣｌを補充したＰＩＰＥＳまたはヒスチジン溶解緩衝液中、ゲル濾過カラム（ＨｉＬｏａｄ  ２６／６０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｅ  ｃｏｌｕｍｎ、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）に毎分３ｍｌで注入した。溶出したタウタンパク質をプールした。
【０７０１】
ｄ）ゲル濾過精製後のタウタンパク質濃縮のために、プールした画分を、１．５体積の２．５％グリセロールで希釈し、ＨｉＴｒａｐ  ＳＰ  ＨＰカラム（塩基性タウタンパク質および中性タウタンパク質）またはＨｉＴｒａｐ  Ｑ  ＨＰカラム（酸性タウタンパク質）に再度ローディングした。次いで、濃縮された組換えタウタンパク質を１ＭのＮａＣｌステップ勾配でカラムから溶出させた。最後に、５ｍｌのＨｉＴｒａｐ  Ｄｅｓａｌｔｉｎｇ  ｃｏｌｕｍｎ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を使用し、緩衝液を、アルゴンを飽和させたリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ、８．０９ｍＭのリン酸二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、１．４７ｍＭのリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、１３６．８９ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭの塩化カリウム（ＫＣｌ））と交換した。精製試料のタンパク質定量化を、ビシンコニン酸（ＢＣＡ）定量化  キット（Ｐｉｅｒｃｅ、ＵＳＡ）を使用し、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を標準物質として用いて行った。タウタンパク質を作用一定分量に分注し、液体窒素中でスナップ凍結させ、−７０℃で保管した。
（実施例５）
キメラＤＣ８Ｅ８の性質
【０７０２】
ａ／キメラＤＣ８Ｅ８は、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒに対して全長タウ２Ｎ４Ｒよりも高い親和性を示す。
【０７０３】
キメラＤＣ８Ｅ８の、病的なタウに対する免疫反応性と生理的タウに対する免疫反応性の間の区別的な能力を、ＥＬＩＳＡによって、および表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によって決定した。
【０７０４】
ＥＬＩＳＡおよびＳＰＲ実験のために、マウスＤＣ８Ｅ８を、以下の通り、プロテインＧアフィニティーカラムで無血清ハイブリドーマ上清から精製した。ハイブリドーマ上清を、０．２体積のＰＢＳを添加することによってｐＨ７．５に調整し、ｐＨ紙の細片を用いて確認する（必要であれば、４ＭのＮａＯＨを添加することによってｐＨをさらに調整する）、溶液を遠心分離（４℃、２０，０００×ｇで１０分間）によって予め清澄化し、０．４５μｍのメンブランフィルターを通して濾過し、５ｍｌのプロテインＧセファロースカラムにローディングした（毎分１〜０．５ｍｌの流速）。０．１Ｍのグリシン−ＨＣｌ、ｐＨ２．７を用いてＤＣ８Ｅ８をカラムから溶出させた。１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．０を用いて溶出画分をすぐに中和した。プールした画分をＰＢＳに対して透析し、限外濾過によって濃縮し、−７０℃で保管した。抗体の濃度を、式ｃ（ｍｇ／ｍｌ）＝Ａ２８０ｎｍ／１．４３を使用して２８０ｎｍにおける吸収を測定することによって決定した。
【０７０５】
キメラＤＣ８Ｅ８をＥｘｐｉ２９３細胞において発現させ、無血清の馴化培地からアフィニティークロマトグラフィーおよびわずかな改変を伴うマウスＤＣ８Ｅ８については上記のサイズ排除クロマトグラフィーによって精製した。細胞培養培地をｐＨ７．５に調整し、遠心分離によって予め清澄化し、０．４５μｍのメンブランフィルターを通して濾過し、結合緩衝液および洗浄緩衝液としてＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳを使用し、１ｍｌのＨｉＴｒａｐ  ＭａｂＳｅｌｅｃｔ  ＳｕＲｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａ  ｃｏｌｕｍｎにローディングした。１５０ｍＭのＮａＣｌを補充した０．１Ｍのクエン酸ナトリウム、ｐＨ２．５を用いてキメラＤＣ８Ｅ８  ｍＡｂをカラムから溶出させた。１Ｍのトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．０を用いて溶出画分をすぐに中和した。プールした画分を、ＨｉＬｏａｄ  １６／６００  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ２００  ｐｇカラムでＤｕｌｂｅｃｃｏ  ＰＢＳをランニング緩衝液としてサイズ排除クロマトグラフィーによって最終精製した。抗体の濃度を、式ｃ（ｍｇ／ｍｌ）＝Ａ２８０ｎｍ／１．３７を使用して２８０ｎｍにおける吸収を測定することによって決定した。
【０７０６】
直接ＥＬＩＳＡアッセイに関しては、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒまたは全長タウ２Ｎ４ＲをＥＬＩＳＡプレート（Ｎｕｎｃ、ＭｅｄｉＳｏｒｐ）上にＰＢＳ中５μｇ／ｍｌ、５０μｌ／ウェルで固定化し、３７℃で一晩インキュベートした。非特異的な結合を減少させるためにＰＢＳ−０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０を用いてブロッキングした（２０〜２５℃で１時間）後、プレートを、５０μｌ／ウェルの抗体３倍段階希釈物（１００００ｎｇ／ｍｌ〜０．１７ｎｇ／ｍｌの濃度範囲）と一緒に、ブロッキング緩衝液（ＰＢＳ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０）中、３７℃で１時間インキュベートした。インキュベートおよび洗浄後、ペルオキシダーゼとコンジュゲートした二次抗体（抗ヒトＩｇ、Ｐｉｅｒｃｅ、ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）をＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ緩衝液中に１：４０００希釈し、ウェル（５０μ／ウェル）に３７℃で１時間にわたって適用した。洗浄後、ｃｏｌｏｒｂｕｒｓｔ青色溶液（５０μ／ウェル）をペルオキシダーゼ基質として用いて２０分間にわたって反応を展開させ、２ＭのＨ２ＳＯ４、５０μｌを用いて停止させた。Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ  ＭＣＣ／３４０ＥＬＩＳＡリーダー（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して４５０ｎｍにおける吸光度を測定した。吸光度値が陰性対照（ＰＢＳ）の値の少なくとも２倍である読み取りを陽性とみなした。
【０７０７】
分析から、キメラ抗体ＤＣ８Ｅ８により誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒと生理的タウ２Ｎ４Ｒを識別することができることが示された（図２９Ａ）。キメラＤＣ８Ｅ８による生理的タウ２Ｎ４Ｒの認識は、病的な／誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒの認識よりもはるかに低い程度であった。重要なことに、キメラＤＣ８Ｅ８の免疫反応性はマウスＤＣ８Ｅ８の免疫反応性と同等であった（図２９Ｂ）。図２９Ｃに示されている通り、キメラＤＣ８Ｅ８とマウスＤＣ８Ｅ８はどちらも、分析したタウタンパク質（病的なおよび生理的なタウ）に同様のＥＣ５０値で結合した。まとめると、これらの所見から、キメラＤＣ８Ｅ８の結合特性が元のマウスＤＣ８Ｅ８の結合特性と同等であることが示唆される。
【０７０８】
タンパク質結合を検出し、定量化するため、および、結合事象をリアルタイムで直接モニタリングすることによってタンパク質複合体（例えば、抗体−抗原複合体）の熱力学的パラメータを決定するために、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を使用する。この技術は、診断用抗体と治療用抗体の両方を特徴付けるために常套的に使用される（例えば、KarlssonおよびLarsson、Affinity  Measurement  Using  Surface  Plasmon  Resonance、Methods  in  Molecular  Biology、２４８巻：Antibody  Engineering:  Methods  and  Protocols.  B.  K.  C.  Lo編  （Ｃ）Humana  Press  Inc.、Totowa、NJ、（２００８年）を参照されたい）。
【０７０９】
ＣＭ５センサーチップを伴うＢＩＡＣＯＲＥ３０００計器（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＡＢ、Ｕｐｐｓａｌａ）をＳＰＲアッセイに使用した。アミン−カップリング試薬（ＥＤＣ、ＮＨＳ、エタノールアミン、ｐＨ８．５）、Ｐ２０界面活性剤、および１０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０をＢｉａｃｏｒｅ  ＡＢから入手した。これらの実験は２５℃、ＰＢＳ、ｐＨ７．４中、０．００５％のＰ２０（ＰＢＳ−Ｐ）をランニング緩衝液として用いて行った。キメラＤＣ８Ｅ８に関しては、ヤギ抗ヒトＦｃポリクローナル抗体（ＳＩＧＭＡ、カタログ番号Ｉ２１３６）を、ｐＨ５．０において第一級アミンを介して２つのフローセルで同時に５，０００ＲＵ（応答単位）までカップリングし、そのうちの１つは参照測定のために使用した。マウスＤＣ８Ｅ８に関しては、分析用フローセルをポリクローナル抗マウス抗体（番号Ｚ０４２０；ＤａｋｏＣｙｔｏｍａｔｉｏｎ、Ｇｌｏｓｔｒｕｐ、Ｄｅｎｍａｒｋ）でコーティングした。
【０７１０】
各分析サイクルにおいて、精製キメラＤＣ８Ｅ８およびマウスＤＣ８Ｅ８を別々に、分析用フローセル中、固定化レベルが２００〜２５０ＲＵに達するまで捕捉した。平衡会合結合定数（ＫＡ）を決定するため、ならびに動力学的速度定数（ｋＯＮおよびｋＯＦＦ）を決定するために、タウ１５１−３９１／４Ｒおよび生理的タウ２Ｎ４Ｒ（ＤＣ８Ｅ８親和性を試験する）、または対照としてＰＢＳ−Ｐのいずれかの２倍段階希釈物をセンサーチップ上に毎分１００μｌの流速で注入した。動力学的結合データを、Myszka（１９９９年）に記載されている通り二重参照し、ＢＩＡ評価ソフトウェア４．１（Ｂｉａｃｏｒｅ  ＡＢ）によって別々にフィッティングして解離速度定数および会合速度定数を得た。平衡会合定数ＫＡを会合速度定数と解離速度定数の比として得た。
【０７１１】
試験したタウタンパク質に対するキメラＤＣ８Ｅ８の親和性を数量化するために、ＤＣ８Ｅ８の、生理的な４反復タウタンパク質アイソフォーム２Ｎ４Ｒへの結合、ならびに病的な誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒへの結合についての会合平衡結合定数（ＫＡ）を決定した。ＳＰＲのために使用したタウタンパク質はどちらも、実施例４に記載の通り調製した。キメラＤＣ８Ｅ８抗体は、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒタンパク質と生理的タウタンパク質２Ｎ４Ｒを識別する（図３０）。キメラＤＣ８Ｅ８の識別力の程度は、元のマウスＤＣ８Ｅ８抗体の識別力の程度よりもわずかでも高い。これらの結果から、（１）誤不規則形態のタウに対するヒト化ＤＣ８Ｅ８の特異性、および（２）ＤＣ８Ｅ８の、全長タウ（すなわち、正常なまたは生理的なタウ）と比較して誤不規則タウ（すなわち、疾患または病的なタウ）に対する選択性が確認された。
ｂ／キメラＤＣ８Ｅ８は、それぞれがタンパク質タウの微小管結合性ドメインの反復領域に４つのＤＣ８Ｅ８エピトープのうちの１つを有するタウペプチドに結合する
【０７１２】
以前の結果から、マウスＤＣ８Ｅ８が、それぞれがタウの微小管結合性ドメインの反復のうちの１つに別々に位置するヒトタウ上のエピトープ（２６７−２７３、２９８−３０４、３２９−３３５および３６１−３６７）に対する４つの結合性部位を有することが示された（ＷＯ／２０１３／０４１９６２、Kontsekovaら、２０１４年）。キメラＤＣ８Ｅ８の、４つのエピトープのいずれか１つに結合する能力を試験する目的で、ＥＺＢｉｏｌａｂｓ（ＵＳＡ）により、タウペプチド２５６−２８５、２８２−３１１、３１４−３４２、３５２−３８０が９５％超の純度で合成された。ペプチドのそれぞれに４つの別々のＤＣ８Ｅ８エピトープのうちの１つが包含された。キメラＤＣ８Ｅ８のタウペプチドに対する結合活性を、実施例５ａ／に記載の通り直接ＥＬＩＳＡによって測定した。キメラＤＣ８Ｅ８は、元のマウスＤＣ８Ｅ８への結合（図３１Ｂ）と同様に、試験したＭＴＢＲ由来のペプチド全てに結合した（図３１Ａ）。重要なことに、最も高い免疫反応性は、ＭＴＢＲＩＩに由来し、２９８〜３０４位の中にＤＣ８Ｅ８エピトープを含むペプチド２８２−３１１に対するキメラＤＣ８Ｅ８およびマウスＤＣ８Ｅ８により示された。追加的な試験されたペプチド（２５６−２８５、３１４−３４２、３５２−３８０）に対するキメラ抗体の免疫反応性は、ＥＣ５０値で示される通り、元のマウスＤＣ８Ｅ８の免疫反応性よりもわずかにでも高かった（図３１Ｃ）。
ｃ／キメラＤＣ８Ｅ８は病的なタウ間相互作用を阻害する
【０７１３】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏタウ線維化アッセイを使用して、キメラ抗体が病的なタウ間相互作用に対する阻害効果を有するかどうかを決定した。当該アッセイは、タウタンパク質の内因的な性質、すなわち、硫酸化グリコサミノグリカンヘパリンなどのポリアニオンと相互作用するとコンフォメーションの変化を受けるそれらの能力に基づく。この１つのタウ分子上のコンフォメーションの変更により、それと別のタウ分子の病的な相互作用、タウ分子と相互作用する微小管結合性領域内にクロスβシート構造が形成されることによるタウ間複合体の安定化、および、最後に、アルツハイマー病様対らせん状線維（ＰＨＦ）の形成がさらに導かれる（Skrabana,  R.、Sevcik、l.、Novak,  M.、（２００６年）、Intrinsically  disordered  proteins  in  the  neurodegenerative  processes:  formation  of  tau  protein  paired  helical  filaments  and  their  analysis.  Cell  Mol  Neurobiol、２６巻、１０８５〜１０９７頁）。ベータ−シートリッチ構造の形成は、チオフラビンＴのような蛍光色素によって検出することができる（Friedhoff  P、Schneider  A、Mandelkow  EM、Mandelkow  E.  Rapid  assembly  of  Alzheimer-like  paired  helical  filaments  from  microtubule-associated  protein  tau  monitored  by  fluorescence  in  solution.  Biochemistry、３７巻（２８号）：１０２２３〜３０頁（１９９８年））。
【０７１４】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏタウ線維化アッセイのために、マウスＤＣ８Ｅ８およびキメラＤＣ８Ｅ８を実施例５に記載されている方法によって精製した。病的なタウ間相互作用に対するキメラＤＣ８Ｅ８の効果を測定するためのアッセイを、１０μＭ（最終濃度）の誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒ；１０μＭのヘパリン（ブタ腸粘膜由来のヘパリンナトリウム塩、≧１５０ＩＵ／ｍｇ、乾燥ベースで平均分子量６０００Ｄａ、ＳＩＧＭＡ）；および１２．５μＭ（最終濃度）のチオフラビンＴを含有するＰＢＳ（０．２μｍのフィルターを通して濾過したもの）中で設定した。各反応（最終体積５０μｌ）を、密閉した黒色固体ポリスチレンプレート（３８４ウェル、Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＢｉｏＯｎｅ）中、３７℃で２０時間インキュベートした。チオフラビンＴ蛍光を、蛍光リーダー（Ｆｌｕｏｒｏｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ  ＦＬ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ））を使用し、４５０ｎｍの励起波長、５１０ｎｍにおける放出、および２００ｍｓの測定時間を用いて測定した。病的なタウ間相互作用に対するキメラＤＣ８Ｅ８の阻害活性を決定するために、精製キメラＤＣ８Ｅ８を最終濃度１０μＭで反応混合物に添加した後、３７℃でインキュベートした。キメラ抗体の非存在下（「抗体なし」）およびキメラ抗体の存在下で、コンフォメーションが変更され、線維化したタウの量をチオフラビンＴ蛍光によって測定した（図３２）。最終濃度１０μＭで添加したキメラＤＣ８Ｅ８およびマウスＤＣ８Ｅ８のどちらによっても、誤不規則タウタンパク質の病的なコンフォメーションの変化および線維化が防止された。キメラＤＣ８Ｅ８では、線維化した病的なタウ形態の量が５．９％未満に減少し、マウスＤＣ８Ｅ８では、線維化した病的なタウ形態の量が４．７％未満に減少した。データから、キメラ抗体が、親ＤＣ８Ｅ８と同等の能力で誤不規則タウタンパク質の病的なコンフォメーションの変化および線維化を防止することが示された。
（実施例６）
ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンの性質
【０７１５】
ａ／ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンは、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒに対して全長タウ２Ｎ４Ｒよりも高い親和性を示す。
【０７１６】
ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンの、病的なタウタンパク質に対する免疫反応性と生理的タウタンパク質に対する免疫反応性での識別能を評価するために、実施例５に記載の通りＥＬＩＳＡおよびＳＰＲを使用した。ＤＣ８Ｅ８のヒト化バリアント、すなわち、ＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７（アイソタイプＩｇＧ４およびＩｇＧ１の両方）の全てを、実施例５に記載されているキメラＤＣ８Ｅ８を精製するための方法に従って精製した。
【０７１７】
ＥＬＩＳＡから、ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６およびＡＸ０１７（ＩｇＧ４アイソタイプおよびＩｇＧ１アイソタイプの両方）の全てが病的なタウ１５１−３９１／４Ｒを認識することができることが示された（図３３Ａ〜Ｄ；図３４Ａ〜Ｄ）。重要なことに、各ヒト化ＤＣ８Ｅ８バリアントの結合は、病的なタウ１５１−３９１／４Ｒに対して、生理的タウ２Ｎ４Ｒに対するよりも大きかった。しかし、ＲＨＥバージョンの重鎖を含有するリード（ＡＸ００５およびＡＸ０１７）は、生理的タウに、ＲＨＤバージョンの重鎖を含有するリードＡＸ００４およびＡＸ０１６よりも弱く結合すると思われた（図３３Ｆ；図３４Ｅ）。ＡＸ００５およびＡＸ０１７は生理的タウに弱く結合するが、ＥＣ５０値によって示される通り、ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６およびＡＸ０１７の識別力の程度は、キメラＤＣ８Ｅ８抗体の識別力の程度と同様である。総じて、試験したヒト化抗体の結合特性は、キメラ抗体（および親マウスＤＣ８Ｅ８、図２９）の結合特性と同等である。
【０７１８】
キメラＤＣ８Ｅ８について上記の通り実施したＳＰＲ実験のために、ＤＣ８Ｅ８モノクローナル抗体のヒト化バリアントおよびキメラＤＣ８Ｅ８を使用した。各分析サイクルにおいて、精製ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンを分析用フローセル中、固定化レベルが２００〜２５０ＲＵに達するまで捕捉した。試験したタウタンパク質のそれぞれに対するヒト化ＤＣ８Ｅ８の親和性を数量化するために、生理的な４反復タウタンパク質アイソフォーム２Ｎ４Ｒならびに病的な誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒへの抗体結合について会合平衡結合定数（ＫＡ）を決定した。ＳＰＲのために使用したタウタンパク質は全て実施例４に従って調製した。各ヒト化ＤＣ８Ｅ８バリアントの親和性は、誤不規則タウ１５１−３９１／４Ｒに対して、全長タウ２Ｎ４Ｒに対するよりも高かった。（図３５Ａ、Ｂ）。これらの結果から、（１）誤不規則形態のタウに対するヒト化ＤＣ８Ｅ８の特異性、および（２）ＤＣ８Ｅ８の、全長タウ（すなわち、正常なまたは生理的なタウ）と比較して誤不規則タウ（すなわち、疾患または病的なタウ）に対する選択性が確認された。
ｂ／ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンは、それぞれがタウの微小管結合性ドメイン内の４つのＤＣ８Ｅ８エピトープのうちの１つを有するタウペプチドに結合する
【０７１９】
この実験の目的は、ＤＣ８Ｅ８のヒト化リード（ＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７、アイソタイプＩｇＧ４およびアイソタイプＩｇＧ１）の、タウペプチド２５６−２８５、２８２−３１１、３１４−３４２、３５２−３８０に結合する能力を決定することであった。これらのペプチドのそれぞれに、タウの微小管結合性反復（ＭＴＢＲ）内の４つの別々のＤＣ８Ｅ８エピトープのうちの１つが包含された。ＤＣ８Ｅ８のヒト化リードのタウペプチドに対する結合活性を実施例５に記載の通りＥＬＩＳＡによって測定した。試験したヒト化抗体のそれぞれが、キメラＤＣ８Ｅ８への結合（図３６Ｅ）と同様に、ＭＴＢＲ由来のペプチドの全てに結合した（図３６Ａ〜Ｄ；図３７Ａ〜Ｄ）。これは、ＩｇＧ１アイソタイプバージョンとＩｇＧ４アイソタイプバージョンの両方に当てはまった。ヒト化候補抗体は、ＥＣ５０値によって示される通り、ＭＴＢＲＩＩに由来し、２９８〜３０４位の中にＤＣ８Ｅ８エピトープを含むペプチド２８２−３１１に対して最も高い免疫反応性を示した（図３６Ｆ；図３７Ｅ）。ＲＨＥバージョンの重鎖を含有するリード（ＡＸ００５およびＡＸ０１７）は、他の試験されたペプチド（２５６−２８５、３１４−３４２、３５２−３８０）に、ＲＨＤバージョンの重鎖を含有するリードＡＸ００４およびＡＸ０１６よりも弱く結合する（図３６Ｆ；図３７Ｅ）。全体的なデータから、ＥＣ５０値によって示される通り、試験されたペプチドに対するヒト化抗体ＡＸ００４およびＡＸ０１６の免疫反応性はキメラＤＣ８Ｅ８の免疫反応性と同様であることが示唆される（図３６Ｆ）。
ｃ／ＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンは、病的なタウ間相互作用を阻害することができる
【０７２０】
ヒト化候補抗体（すなわち、ＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７、アイソタイプＩｇＧ４およびアイソタイプＩｇＧ１）のタウ線維化に対する効果およびタウ凝集体の形成に対する効果を決定するために、ｉｎ  ｖｉｔｒｏタウ線維化アッセイを実施した（実施例５に記載の通り）。ＤＣ８Ｅ８のヒト化リードは全て、実施例５に記載の通り精製した。線維化アッセイに使用した病的なタウタンパク質１５１−３９１／４Ｒは実施例４に従って調製した。
【０７２１】
病的なタウ間相互作用に対するヒト化候補抗体の阻害活性を決定するために、精製ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７（アイソタイプＩｇＧ４およびアイソタイプＩｇＧ１）を、別々に、最終濃度１０μＭで反応混合物に添加した後、３７℃でインキュベートした。コンフォメーションが変更され、線維化したタウの量を、試験抗体の非存在下（「抗体なし」）および試験抗体の存在下で、チオフラビンＴ蛍光によって測定した。結果から、最終濃度１０μＭで添加したヒト化抗体の全てが、誤不規則タウタンパク質の病的なコンフォメーションの変化および線維化を防止したことが示される（図３８Ａ、Ｂ）。抗体のアイソタイプはヒト化抗体の阻害潜在性に影響を及ぼさなかった。ヒト化リードＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６およびＡＸ０１７により、ＩｇＧ４アイソタイプバージョンとＩｇＧ１アイソタイプバージョンのどちらでも、線維化した病的なタウ形態の量が３％未満に減少した。データから、ヒト化抗体が、誤不規則タウタンパク質の病的なコンフォメーションの変化および線維化を元のマウスＤＣ８Ｅ８と同等の能力で防止することが示唆される。
（実施例７）
キメラＤＣ８Ｅ８およびＤＣ８Ｅ８のヒト化バージョンは、ヒトアルツハイマー病の脳および他のタウオパチーにおける病態を認識する
【０７２２】
ヒト脳組織試料（パラフィンブロック上）をＮｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  ｂｒａｉｎ  ｂａｎｋから入手した。このブロックをミクロトームで切り取った。アルツハイマー病の脳（ＢｒａａｋステージＶＩ）およびＦＴＤＰ１７（Ｒ４０６Ｗ突然変異）由来の海馬−嗅内皮質、大脳皮質基底核変性症および進行性核上性麻痺由来の尾状核のパラフィン切片（８μｍ）を試験に使用した。切片を、低温（＋４℃）９８％ギ酸を用いて１分間処理し、その後、圧力鍋（２１００  Ｒｅｔｒｉｅｖｅｒ）中、１２１℃で２０分間加熱処理した。組織切片をブロッキング溶液（Ｓｅｃｔｉｏｎ  ｂｌｏｃｋ、Ａｐｔｕｍ）中、室温で１０分間インキュベートし、次いで、一次マウス抗体ＤＣ８Ｅ８（１：２００）、ヒト抗体ＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６、ＡＸ０１７およびキメラＤＣ８Ｅ８（全て１：１０００）と一緒に一晩インキュベートした。その後、切片をビオチン化二次抗体（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣ  Ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）と一緒に室温で１時間インキュベートし、次いで、アビジン−ビオチンペルオキシダーゼ複合体と、どちらも室温で（２５℃）で、６０分間反応させた（Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ  Ｅｌｉｔｅ  ＡＢＣ  Ｋｉｔ、Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。免疫反応を、ペルオキシダーゼ基質キット（Ｖｅｃｔｏｒ  ＶＩＰ、Ｖｅｃｔｏｒ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｃａ、ＵＳＡ）を用いて可視化し、メチルグリーン（Ｖｅｃｔｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を用いて対比染色した。免疫反応性の評価を光学顕微鏡下、×１００〜４００の倍率で行った。タウ免疫陽性病変の形態学的詳細を細胞の局在化および染色のパターンに基づいて定義した。Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＤＰ５０デジタルカメラを備えたＯｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．、Ｔｏｋｙｏ、Ｊａｐａｎ）を使用してデジタル画像を取得した。
【０７２３】
アルツハイマー病患者、進行性核上性麻痺患者、大脳皮質基底核変性症患者およびＦＴＤＰ−１７患者のヒト脳の免疫組織化学染色により、キメラＤＣ８Ｅ８抗体がマウスＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを示すことが明らかになった（図３９〜４６、Ａ、Ｂ）。キメラ抗体の免疫組織化学染色をヒト化ＤＣ８Ｅ８抗体−ＡＸ００４、ＡＸ００５、ＡＸ０１６およびＡＸ０１７と比較した。一般に、ヒト化抗体ＡＸ００４およびＡＸ０１６（ＩｇＧ１およびＩｇＧ４）は、マウスＤＣＢＥ８またはキメラＤＣ８Ｅ８と非常に類似した染色パターンを示した。ヒト化抗体ＡＸ００４およびＡＸ０１６により、ヒトＡＤ脳における広範囲にわたる数の神経原線維変化、ニューロピル糸および老人斑が認識された（図３９Ｃ、Ｅ；４０Ｃ、Ｅ）。タウタンパク質にＲ４０６Ｗにおける突然変異を有するヒトＦＴＤＰ−１７の場合では、ＡＸ００４およびＡＸ０１６により、嗅内皮質および側頭皮質における神経原線維変化およびニューロピル糸が免疫標識された（図４１Ｃ、Ｅ；４２Ｃ、Ｅ）。大脳皮質基底核変性症では、ＡＸ００４およびＡＸ０１６により、尾状核におけるグリアタウ病態が染色された（図４３Ｃ、Ｅ；４４Ｃ、Ｅ）。進行性核上性麻痺では、ＡＸ００４およびＡＸ０１６により、多数の乏突起膠細胞コイル小体およびアストロサイト斑が認識された（図４５Ｃ、Ｅ；４６Ｃ、Ｅ）。対照的に、ＡＸ００５およびＡＸ０１７では、アルツハイマー病（図３９Ｄ、Ｆ；４０Ｄ、Ｆ）、ＦＴＤＰ−１７（図４１Ｄ、Ｆ）、大脳皮質基底核変性症（図４３Ｄ、Ｆ；４４Ｄ、Ｆ）および進行性核上性麻痺（図４５Ｄ、Ｆ；４６Ｄ、Ｆ）において免疫染色の低下が示された。興味深いことに、ＡＸ００５およびＡＸ０１７のアイソタイプＩｇＧ４により、ＦＴＤＰ１７における病的構造は染色されなかった（図４２Ｄ、Ｆ）。要約すると、ヒト化抗体ＡＸ００４およびＡＸ０１６はＤＣ８Ｅ８と同じ染色パターンを有する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４ＡＢ】
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【図２４ＣＤ】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８Ａ】
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【図２８Ｂ】
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【図２８Ｃ】
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【図２８Ｄ】
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【図２９ＡＢ】
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【図２９Ｃ】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１ＢＣ】
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【図３２】
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【図３３Ａ】
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【図３３ＢＣ】
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【図３３ＤＥ】
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【図３３Ｆ】
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【図３４Ａ】
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【図３４ＢＣ】
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【図３４ＤＥ】
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【図３５Ａ】
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【図３５Ｂ】
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【図３６Ａ】
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【図３６ＢＣ】
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【図３６ＤＥ】
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【図３６Ｆ】
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【図３７Ａ】
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【図３７ＢＣ】
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【図３７ＤＥ】
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【図３８Ａ】
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【図３８Ｂ】
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【図３９】
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【図４０】
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【図４１】
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【図４２】
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【図４３】
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【図４４】
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【図４５】
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【図４６】
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【配列表】
2020141669000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月18日(2020.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４３〜５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
配列番号２６および２７のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖可変ドメインを含む軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４３〜５５のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する重鎖；ならびに
配列番号５７および５８のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のいずれか１つのアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３１のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号３２のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８および５７のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４６のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５７のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４６のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６６】
さらに、以下の完全な鎖：
配列番号４７のアミノ酸配列を有する重鎖；および
配列番号５８のアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む抗タウ抗体またはそのタウ結合性断片も意図される。一部の実施形態では、抗体は、ＨＱＰＧＧＧ（配列番号１４８）、ＨＶＰＧＧＧ（配列番号１４９）、およびＨＫＰＧＧＧ（配列番号１５０）から選択される１つまたは２つのエピトープに結合する。一部の実施形態では、抗体は、３つのエピトープ全てに結合する。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３１】
別の態様では、本開示は、本明細書に記載の抗体または結合性断片と、担体、希釈剤、賦形剤、または安定剤とを含む診断用試薬を提供する。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３２】
これらの診断用試薬の一部の実施形態では、抗体および結合性断片はまた、重鎖可変領域の配列が配列番号１４、ＲＨＢであり、軽鎖可変領域の配列が配列番号２６、ＲＫＡであるようなものでもある。場合により、抗体および結合性断片のアイソタイプはＩｇＧ１である。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４６】
さらに別の態様では、本開示は、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｃ）を有する免疫コンジュゲートであって、（Ａ）が本明細書に記載の抗体またはその結合性断片であり、（Ｌ）がリンカーであり、（Ｃ）が作用剤であり、前記リンカー（Ｌ）により（Ａ）と（Ｃ）が連結している、免疫コンジュゲートを提供する。いくつかの場合には、（Ｃ）は、治療剤、イメージング剤、検出可能な作用剤、または診断剤である。いくつかの場合には、（Ｃ）は、治療剤である。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８３】
これらの核酸の一実施形態では、核酸配列は、配列番号２６、ＲＫＡ、および配列番号２７、ＲＫＢのいずれか１つのＬＣＶＲをコードする。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８４】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで（すなわち、配列番号１３〜２５）のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む、核酸配列であって、さらに、配列番号ＲＨＡから配列番号ＲＨＭまで（すなわち、配列番号９６〜１０８）のいずれか１つの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８５】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１４、ＲＨＢのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号９７、ＲＨＢの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８６】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１６、ＲＨＤのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号９９、ＲＨＤの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８７】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号１７、ＲＨＥのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号１００、ＲＨＥの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８８】
抗タウ抗体の重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）またはそのタウ結合性断片をコードするヌクレオチド配列を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、（ｉ）ヒト免疫グロブリンＭ６５０９２（配列番号７１）に由来するフレームワーク、（ｉｉ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ１、（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ２、および（ｉｖ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ  ＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＶＲまたはその断片が、配列番号２５、ＲＨＭのアミノ酸配列と少なくとも９８％同一なアミノ酸配列を含む核酸配列であって、さらに、配列番号１０８、ＲＨＭの相補鎖と、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列を含み、ストリンジェントなハイブリダイゼーション条件が、６５℃において、５×ＳＳＰＥ、１％ＳＤＳ、１×デンハルト溶液中でのハイブリダイゼーション、および、６５℃において、２×ＳＳＣ、１％ＳＤＳでの洗浄、その後、０．２×ＳＳＣでの洗浄を含む、核酸配列も意図される。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
それぞれ、配列番号５７および５８から選択される配列をコードする、軽鎖ＲＫＡまたはＲＫＢのいずれかをコードする核酸分子も意図される。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０３】
一実施形態では、抗体（ＡＸ００６）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＦ（配列番号１８）および軽鎖可変領域ＲＫＡ（配列番号２６）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ００６−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ００６−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１０】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１３）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＡ（配列番号１３）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１３−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１３−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１１】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０１４）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＢ（配列番号１４）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０１４−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０１４−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３５】
一実施形態では、抗体（ＡＸ０３８）またはそのタウ結合性断片は、重鎖可変領域ＲＨＭ（配列番号２５）および軽鎖可変領域ＲＫＢ（配列番号２７）を含む。この抗体は、ＩｇＧ１（ＡＸ０３７−ＩｇＧ１）定常領域またはＩｇＧ４（ＡＸＯＮ０３７−ＩｇＧ４）定常領域のいずれかを有する。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５５２】
一実施形態では、抗体およびそのタウ結合性断片は、それぞれ配列番号１、２、および３のＣＤＲ−Ｈ１、ＣＤＲ−Ｈ２、およびＣＤＲ−Ｈ３を含み、配列番号２８〜４０の成熟重鎖（完全なＲＨＡ−ＲＨＭ）と少なくとも９０％同一である重鎖と、それぞれ配列番号４、５、および６のＣＤＲ−Ｌ１、ＣＤＲ−Ｌ２、およびＣＤＲ−Ｌ３を含み、配列番号５７の成熟軽鎖（ＲＫＡ）または配列番号５８の成熟軽鎖（ＲＫＢ）と少なくとも９０％同一である軽鎖とを含む。一部の実施形態では、成熟重鎖は、配列番号２８〜４０のいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。一部の実施形態では、成熟軽鎖は、配列番号５７または配列番号５８のいずれか１つと少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％同一である。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５９３】
常套的に使用される抗体発現系の例としては、組換えバキュロウイルス、レンチウイルス、原生生物（例えば、真核寄生生物Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｔａｒｅｎｔｏｌａｅ）、酵母に基づくもの（例えば、Ｐｉｃｈｉａ  ｐａｓｔｏｒｉｓ、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ  ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ、Ｙａｒｒｏｗｉａ  ｌｉｐｏｌｙｔｉｃａ、Ｈａｎｓｅｎｕｌａ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ、ＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓおよびＴｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ  Ｆｕｎｇｉ）および細菌に基づくもの（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓ、Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｍｅｇａｔｅｒｉｕｍ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｓｕｂｔｉｌｉｓ、Ｂｒｅｖｉｂａｃｉｌｌｕｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｇｌｕｔａｍｉｃｕｍ）を含めた微生物発現系、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＣＨＯＫ１ＳＶＮＳＯ（Ｌｏｎｚａ）、ＢＨＫ（ベビーハムスター腎臓）、ＰｅｒＣ．６またはＰｅｒ．Ｃ６（例えば、Ｐｅｒｃｉｖｉａ、Ｃｒｕｃｅｌｌ）、異なる株のＨＥＫ２９３、Ｅｘｐｉ２９３Ｆ（商標）細胞（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）、ＧｅｎＳｃｒｉｐｔのＹｅａｓｔＨＩＧＨ（商標）Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＧｅｎＳｃｒｉｐｔ）、ヒト神経細胞前駆細胞株ＡＧＥ１．ＨＮ（Ｐｒｏｂｉｏｇｅｎ）、ならびに他の哺乳動物細胞、植物（例えば、トウモロコシ、アルファルファ、およびタバコ）、昆虫細胞、鳥卵、藻類、およびトランスジェニック動物（例えば、マウス、ヤギ、ヒツジ、ブタ、ウシ）が挙げられる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１６】
一実施形態では、式（Ａ）−（Ｌ）−（Ｃ）を有する免疫コンジュゲートであって、（Ａ）が本明細書に記載の抗体またはその結合性断片であり、（Ｌ）が、リンカーであり、（Ｃ）が作用剤であり、前記リンカー（Ｌ）により（Ａ）と（Ｃ）が連結している、免疫コンジュゲートが提供される。一実施形態では、（Ｃ）は、エフェクター分子、例えば、治療剤、イメージング剤、検出可能な作用剤、または診断剤である。一部の実施形態では、これらのコンジュゲートは、本明細書では抗体−薬物−コンジュゲート（ＡＤＣ）と称される。
【外国語明細書】
2020141669000001.pdf