(57)【要約】【課題】容器内の微小対象物を安定的に自動採取できるマニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法を提供する。【解決手段】微小対象物が収容される容器と、容器が載置される試料ステージと、微小対象物を採取する採取用ピペットと、試料ステージ及び採取用ピペットを制御する駆動制御部と、容器の底面において測定された複数の検査点を近似する平面の近似式を算出する算出部と、近似式を記憶する記憶部と、を備える。【選択図】図１１
2020120618.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
微小対象物が収容される容器と、
前記容器が載置される試料ステージと、
前記微小対象物を採取する採取用ピペットと、
前記試料ステージ及び前記採取用ピペットを制御する駆動制御部と、
前記容器の底面において測定された複数の検査点を近似する平面の近似式を算出する算出部と、
前記近似式を記憶する記憶部と、
を備えるマニピュレーションシステム。
【請求項２】
前記算出部は、前記記憶部に記憶された前記近似式に基づいて、前記微小対象物の位置座標を算出する
請求項１に記載のマニピュレーションシステム。
【請求項３】
前記近似式は、前記採取用ピペットの先端を前記容器の底面に接触させることによって測定された前記複数の検査点の座標情報に基づいて算出される
請求項１又は２に記載のマニピュレーションシステム。
【請求項４】
前記駆動制御部は、前記採取用ピペットを前記試料ステージの載置面の法線方向に移動させ、
前記記憶部は、前記採取用ピペットの先端が前記容器の底面に接触した位置の座標情報に基づいて、前記検査点の法線方向の座標を記憶する
請求項１から３のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。
【請求項５】
前記駆動制御部は、前記採取用ピペットを前記載置面に平行な一方向に所定の範囲で往復移動させている状態で、前記採取用ピペットを前記載置面の法線方向に移動させる
請求項４に記載のマニピュレーションシステム。
【請求項６】
前記記憶部は、前記駆動制御部が前記採取用ピペットを移動させている間に、前記採取用ピペットの先端の座標を入力する所定操作が実行された時点の前記採取用ピペットの先端の座標を前記検査点の座標として記憶する
請求項３から５のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。
【請求項７】
前記採取用ピペットは、長手方向が前記試料ステージの載置面に対して所定の傾斜角度傾いている先端部を含む
請求項１から６のいずれか１項に記載のマニピュレーションシステム。
【請求項８】
微小対象物が収容される容器と、
前記容器が載置される試料ステージと、
前記微小対象物を採取する採取用ピペットと、
を備えるマニピュレーションシステムの駆動方法であって、
前記容器の底面に予め設定された複数の検査点にそれぞれ前記採取用ピペットの先端を接触させるステップと、
前記複数の検査点にそれぞれ接触した際の前記採取用ピペットの先端の座標を前記検査点の座標として記憶するステップと、
前記複数の検査点の座標に基づいて、複数の検査点を近似する平面の近似式を算出するステップと、
前記近似式に基づいて前記微小対象物の位置座標を算出するステップと、
を含むマニピュレーションシステムの駆動方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バイオ医薬品の原料となる細胞は、単一細胞に由来していることが求められるため、培養液中から特定の細胞を選別し回収することが求められる。特許文献１には、微小対象物を１個ずつ採取することが可能なマニピュレーションシステムが記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】特開２０１７−２３２０６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、採取される細胞が入れられる容器として、例えば、シャーレ、ディッシュ及びウェルプレート等が知られている。このような容器は、一般的に射出成型によって製造されるため、底面を平坦形状とすることが難しい。このため、細胞を自動採取する際に、採取用器具の先端と容器の底面上の細胞との高さが一致せず、安定した自動採取が困難である。
【０００５】
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、容器内の微小対象物を安定的に自動採取することができるマニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムは、微小対象物が収容される容器と、前記容器が載置される試料ステージと、前記微小対象物を採取する採取用ピペットと、前記試料ステージ及び前記採取用ピペットを制御する駆動制御部と、前記容器の底面において測定された複数の検査点を近似する平面の近似式を算出する算出部と、前記近似式を記憶する記憶部と、を備える。
【０００７】
これによれば、近似された仮想平面は、実際の容器の底面から平均化されるので、実際の底面との間の誤差が小さくなる。このため、底面の平面度が精密な高価な容器を使用する必要がないので、追加の研削仕上げ工程及び特注品の使用によるコストの発生を抑制することができる。
【０００８】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記算出部は、前記記憶部に記憶された前記近似式に基づいて、前記微小対象物の位置座標を算出する。これによれば、容器の底面に存在する微小対象物の高さに採取用ピペットの先端を好適に位置合わせできるので、容器内の微小対象物を安定的に自動採取することができる。
【０００９】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記近似式は、前記採取用ピペットの先端を前記容器の底面に接触させることによって測定された前記複数の検査点の座標情報に基づいて算出される。これによれば、実際に微小対象物を採取する採取用ピペットが容器の底面に接触した位置に基づいて近似式を算出するので、微小対象物を採取する際に、より好適に採取用ピペットの先端を微小対象物に位置合わせすることができる。
【００１０】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記駆動制御部は、前記採取用ピペットを前記試料ステージの載置面の法線方向に移動させ、前記記憶部は、前記採取用ピペットの先端が前記容器の底面に接触した位置の座標情報に基づいて、前記検査点の法線方向の座標を記憶する。これによれば、実際に微小対象物を採取する採取用ピペットが容器の底面に接触した位置に基づいて近似式を算出するので、微小対象物を採取する際に、より好適に採取用ピペットの先端を微小対象物に位置合わせすることができる。
【００１１】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記駆動制御部は、前記採取用ピペットを前記載置面に平行な一方向に所定の範囲で往復移動させている状態で、前記採取用ピペットを前記載置面の法線方向に移動させる。これによれば、採取用ピペットが容器の底面に接触した際に、採取用ピペットの先端の挙動が変化する。このため、オペレータは、採取用ピペットの先端が容器の底面に接触したことを確認することができる。
【００１２】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記記憶部は、前記駆動制御部が前記採取用ピペットを移動させている間に、前記採取用ピペットの先端の座標を入力する所定操作が実行された時点の前記採取用ピペットの先端の座標を前記検査点の座標として記憶する。これによれば、実際に微小対象物を採取する採取用ピペットが容器の底面に接触した位置に基づいて近似式を算出するので、微小対象物を採取する際に、より好適に採取用ピペットの先端を微小対象物に位置合わせすることができる。
【００１３】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムにおいて、前記採取用ピペットは、長手方向が前記試料ステージの載置面に対して所定の傾斜角度傾いている先端部を含む。これによれば、採取用ピペットが容器の底面に接触した際に、採取用ピペットの先端がたわみ、近似された仮想平面と実際の底面との間の誤差を許容することができる。
【００１４】
本発明の一態様に係るマニピュレーションシステムの駆動方法は、微小対象物が収容される容器と、前記容器が載置される試料ステージと、前記微小対象物を採取する採取用ピペットと、を備えるマニピュレーションシステムの駆動方法であって、前記容器の底面に予め設定された複数の検査点にそれぞれ前記採取用ピペットの先端を接触させるステップと、前記複数の検査点にそれぞれ接触した際の前記採取用ピペットの先端の座標を前記検査点の座標として記憶するステップと、前記複数の検査点の座標に基づいて、複数の検査点を近似する平面の近似式を算出するステップと、前記近似式に基づいて前記微小対象物の位置座標を算出するステップと、を含む。
【００１５】
これによれば、近似された仮想平面は、実際の容器の底面から平均化されるので、実際の底面との間の誤差が小さくなる。このため、微小対象物を採取する際に、容器の底面に存在する微小対象物の高さに位置合わせできるよう、採取用ピペットの先端の位置を好適に制御できる。したがって、容器内の微小対象物を安定的に自動採取することができる。また、底面の平面度が精密な高価な容器を使用する必要がないので、追加の研削仕上げ工程及び特注品の使用によるコストの発生を抑制することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、容器内の微小対象物を安定的に自動採取するマニピュレーションシステム及びマニピュレーションシステムの駆動方法を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す斜視図である。
【図２】図２は、図１に示すマニピュレーションシステムの一部を拡大して示す斜視図である。
【図３】図３は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す模式図である。
【図４】図４は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示すブロック図である。
【図５】図５は、検出部の構成例を示すブロック図である。
【図６】図６は、記憶部の構成例を示すブロック図である。
【図７】図７は、表示部の画面の一例を示す図である。
【図８】図８は、実施形態に係る採取用ピペットの構成例を示す側面図である。
【図９】図９は、実施形態に係る採取用ピペットの先端部を拡大して示す図である。
【図１０】図１０は、実施形態に係る採取用ピペットの先端部を拡大して示す図である。
【図１１】図１１は、実施形態に係る容器の一例を示す平面図である。
【図１２】図１２は、実施形態の採取用ピペットの動作を説明する説明図である。
【図１３】図１３は、実施形態の採取用ピペットの動作を説明する説明図である。
【図１４】図１４は、実施形態の動作の一例を示すフローチャート図である。
【図１５】図１５は、実施形態の動作の一例を示すフローチャート図である。
【図１６】図１６は、実施形態のウェル底面の形状の一部を拡大して示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明を実施するための形態（実施形態）につき、図面を参照しつつ詳細に説明する。以下の実施形態に記載した内容により本発明が限定されるものではない。また、以下に記載した構成要素には、当業者が容易に想定できるもの、実質的に同一のもの、いわゆる均等の範囲のものが含まれる。さらに、以下に記載した構成要素は適宜組み合わせることが可能である。
【００１９】
（実施形態）
図１は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す斜視図である。図２は、図１に示すマニピュレーションシステムの一部を拡大して示す斜視図である。図３は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示す模式図である。図１から図３に示すマニピュレーションシステム１００は、容器３８に収容された複数個の微小対象物のうちから、所望の微小対象物を１個ずつ分取する装置である。微小対象物は、例えば、細胞である。
【００２０】
図１から図３に示すように、マニピュレーションシステム１００は、基台１と、採取用ピペット１０と、ピペット保持部１５と、マニピュレータ２０と、試料ステージ３０と、第１撮像装置４５を含む第１顕微鏡ユニット４０と、コントローラ５０と、第２撮像装置６５を含む第２顕微鏡ユニット６０と、第３撮像装置７５と、ジョイスティック５７と、入力部５８と、表示部８０と、を備える。実施形態において、Ｘ軸方向は、試料ステージ３０の載置面３０ａに平行な一方向である。実施形態において、Ｙ軸方向は、載置面３０ａに平行で、かつ、Ｘ軸方向と直交する方向である。実施形態において、Ｚ軸方向は、載置面３０ａの法線方向である。基台１の配置は、例えば、載置面３０ａが鉛直方向と直交する水平面となるように調整されている。
【００２１】
採取用ピペット１０は、細胞を採取するための管状器具である。採取用ピペット１０は、例えば、針状である。採取用ピペット１０の材質は、例えば、ガラスである。採取用ピペット１０の先端には、細胞を採取するための開口部１０３ａが設けられている。採取用ピペット１０の詳細は、後述にて図８、図９及び図１０を参照して説明する。
【００２２】
ピペット保持部１５は、採取用ピペット１０を保持するための管状器具である。ピペット保持部１５の材質は、例えば、ガラス又は金属である。ピペット保持部１５の一端は、採取用ピペット１０に連結している。ピペット保持部１５の他端は、マニピュレータ２０の電動マイクロポンプ２９に接続されている。ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０の内部圧力は、電動マイクロポンプ２９から供給される圧力Ｐにより減圧又は増圧される。採取用ピペット１０の内部圧力が常圧よりも低いとき、採取用ピペット１０は先端の開口部１０３ａ（図９参照）から細胞を吸引して採取することができる。採取用ピペット１０の内部圧力が常圧よりも高いとき、採取用ピペット１０は、採取した細胞を採取用ピペット１０の先端の開口部１０３ａから外部へ吐出（放出）することができる。ピペット保持部１５は、後述の連結部２８を介してマニピュレータ２０に連結されている。
【００２３】
マニピュレータ２０は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向に動作することによって、ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０を動作させることができる。マニピュレータ２０は、Ｘ軸テーブル２１と、Ｙ軸テーブル２２と、Ｚ軸テーブル２３と、駆動装置２６、２７（例えばモータ）と、連結部２８、７１と、電動マイクロポンプ２９と、を備える。Ｘ軸テーブル２１は、駆動装置２６が駆動することによって、Ｘ軸方向に移動する。Ｙ軸テーブル２２は、駆動装置２６が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。Ｚ軸テーブル２３は、駆動装置２７が駆動することによって、Ｚ軸方向に移動する。駆動装置２６、２７と、電動マイクロポンプ２９は、コントローラ５０に接続されている。
【００２４】
連結部２８は、ピペット保持部１５をマニピュレータ２０に連結している。連結部７１は、第１顕微鏡ユニット４０の鏡筒４１１をマニピュレータ２０に連結している。連結部２８、７１は、例えば金属製である。
【００２５】
マニピュレータ２０において、Ｚ軸テーブル２３はＹ軸テーブル２２上に取り付けられている。これにより、ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０は、Ｙ軸テーブル２２の移動にしたがって、Ｙ軸テーブル２２と同じ距離だけＹ軸方向に移動することができる。さらに、Ｙ軸テーブル２２はＸ軸テーブル２１上に取り付けられている。これにより、ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０は、Ｘ軸テーブル２１の移動にしたがって、Ｘ軸テーブル２１と同じ距離だけＸ軸方向に移動することができる。また、ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０は、Ｚ軸テーブル２３の移動にしたがって、Ｚ軸テーブル２３と同じ距離だけＺ軸方向に移動することができる。
【００２６】
試料ステージ３０は、容器３８を支持する。例えば、試料ステージ３０の載置面３０ａに容器３８が載置される。容器３８は、実施形態において、ウェルプレートである。試料ステージ３０は、Ｘ軸ステージ３１と、Ｙ軸ステージ３２と、駆動装置３６と、を備える。Ｘ軸ステージ３１は、駆動装置３６が駆動することによって、Ｘ軸方向に移動する。Ｙ軸ステージ３２は、駆動装置３６が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。Ｘ軸ステージ３１はＹ軸ステージ３２上に取り付けられている。駆動装置３６は、コントローラ５０に接続されている。
【００２７】
実施形態においては、試料ステージ３０上に１個の容器３８が載置されている場合を示しているが、試料ステージ３０上に載置される容器３８の数は１個に限定されず複数個でもよい。試料ステージ３０は、実施形態において、平面視による形状（以下、平面形状）が矩形であるが、矩形でなくてもよく、例えば、円形でもよい。容器３８は、実施形態において、平面形状が矩形であるが、矩形でなくてもよく、例えば、円形でもよい。容器３８は、シャーレ又はディッシュでもよい。
【００２８】
第１顕微鏡ユニット４０は、試料ステージ３０の上方に配置されている。第１顕微鏡ユニット４０は、第１顕微鏡４１と、第１撮像装置４５と、試料ステージ３０の載置面３０ａに向けて光を照射する光源と、を含む。第１顕微鏡４１は、鏡筒４１１と、対物レンズ４１２と、駆動装置４１４と、を含む。第１顕微鏡４１は、対物レンズ４１２が容器３８の上方に位置する実体顕微鏡である。第１顕微鏡ユニット４０の鏡筒４１１は、駆動装置４１４が駆動することによって、Ｚ軸方向に移動する。これにより、第１顕微鏡４１は、焦点位置を調節することができる。対物レンズ４１２は、所望の倍率に合わせて複数種類が用意されていてもよい。第１撮像装置４５は、例えば、ＣＭＯＳイメージセンサ又はＣＣＤイメージセンサ等の固体撮像素子を含む。第１撮像装置４５は、第１顕微鏡４１を介して、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向から撮像することができる。第１顕微鏡ユニット４０は、接眼レンズを備えてもよい。
【００２９】
第１顕微鏡ユニット４０は、駆動装置４１４が駆動することによって、Ｚ軸方向に動作する。駆動装置４１４は、後述の駆動制御部５５によって駆動される。鏡筒４１１は、連結部７１によってマニピュレータ２０に連結されている。これにより、マニピュレータ２０、ピペット保持部１５及び採取用ピペット１０は、第１顕微鏡ユニット４０の動作に連動してＺ軸方向に移動する。
【００３０】
第２顕微鏡ユニット６０は、試料ステージ３０の側方に配置されている。第２顕微鏡ユニット６０は、第２顕微鏡６１と、第２撮像装置６５と、を含む。第２顕微鏡６１は、鏡筒６１１と、対物レンズ６１２と、駆動装置６１３と、を含む。対物レンズ６１２は、駆動装置６１３が駆動することによって、Ｙ軸方向に移動する。これにより、第２顕微鏡６１は、焦点位置を調節することができる。第２撮像装置６５は、例えば、ＣＭＯＳイメージセンサ又はＣＣＤイメージセンサ等の固体撮像素子を含む。第２撮像装置６５は、第２顕微鏡６１を介して、採取用ピペット１０の先端をＹ軸方向から撮像することができる。第２顕微鏡ユニット６０は、固定具３を介して基台１に固定されている。
【００３１】
第３撮像装置７５は、固定具４を介して基台１に固定されている。固定具４は、Ｘ軸方向及びＹ軸方向に動くことができ、Ｚ軸方向に延伸することができる。これにより、第３撮像装置７５は、Ｘ軸方向、Ｙ軸方向及びＺ軸方向とそれぞれ交差する、試料ステージ３０の斜め上方向から、試料ステージ３０側を撮像することができる。
【００３２】
入力部５８は、キーボード又はタッチパネル等である。ジョイスティック５７及び入力部５８は、コントローラ５０に接続されている。オペレータは、ジョイスティック５７及び入力部５８を介して、コントローラ５０にコマンドを入力することができる。オペレータがジョイスティック５７を操作することによって、ジョイスティック５７からコントローラ５０に制御信号Ｖｓｉｇ１が出力される。オペレータが入力部５８を操作することによって、入力部５８からコントローラ５０に制御信号Ｖｓｉｇ２が出力される。
【００３３】
次に、コントローラ５０の機能について、図４を参照して説明する。図４は、実施形態に係るマニピュレーションシステムの構成例を示すブロック図である。コントローラ５０は、演算手段としてのＣＰＵ（中央演算処理装置）及び記憶手段としてのハードディスク、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ  Ａｃｃｅｓｓ  Ｍｅｍｏｒｙ）、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ  Ｏｎｌｙ  Ｍｅｍｏｒｙ）等のハードウェア資源を備える。
【００３４】
図４に示すように、コントローラ５０は、その機能として、画像入力部５１ａと、画像出力部５１ｂと、画像処理部５２と、検出部５３と、画像編集部５４と、駆動制御部５５と、記憶部５６と、算出部５９と、を含む。画像入力部５１ａ、画像出力部５１ｂ、画像処理部５２、検出部５３、画像編集部５４、駆動制御部５５及び算出部５９は、上記の演算手段により実現される。記憶部５６は、上記の記憶手段により実現される。コントローラ５０は、記憶部５６に格納されたプログラムに基づいて各種の演算を行い、演算結果にしたがって駆動制御部５５が各種の制御を行うように駆動信号を出力する。
【００３５】
駆動制御部５５は、第１顕微鏡ユニット４０の駆動装置４１４と、マニピュレータ２０の駆動装置２６、２７及び電動マイクロポンプ２９と、試料ステージ３０の駆動装置３６と、第２顕微鏡ユニット６０の駆動装置６１３とを制御する。駆動制御部５５は、駆動装置４１４、２６、２７、３６、６１３に駆動信号Ｖｚ１、Ｖｘｙ２、Ｖｚ２、Ｖｘｙ３、Ｖｙ４（図３参照）をそれぞれ供給する。駆動制御部５５は、電動マイクロポンプ２９に駆動信号Ｖｍｐ（図３参照）を供給する。駆動制御部５５は、必要に応じて設けられたドライバやアンプ等を介して、駆動信号Ｖｚ１、Ｖｘｙ２、Ｖｚ２、Ｖｘｙ３、Ｖｙ４、Ｖｍｐをそれぞれ供給してもよい。
【００３６】
第１撮像装置４５から出力される第１画像信号Ｖｐｉｘ１（図３参照）と、第２撮像装置６５から出力される第２画像信号Ｖｐｉｘ２（図３参照）と、第３撮像装置７５から出力される第３画像信号Ｖｐｉｘ３（図３参照）は、画像入力部５１ａにそれぞれ入力される。画像処理部５２は、画像入力部５１ａから第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を受け取って、画像処理を行う。画像出力部５１ｂは、画像処理部５２で画像処理された画像情報を記憶部５６及び表示部８０へ出力する。
【００３７】
例えば、第１画像信号Ｖｐｉｘ１には、第１顕微鏡４１を通して第１撮像装置４５が撮像した第１画像と、その撮像時刻とが含まれている。第１画像は動画である。同様に、第２画像信号Ｖｐｉｘ２には、第２顕微鏡６１を通して第２撮像装置６５が撮像した第２画像と、その撮像時刻とが含まれている。第２画像も動画である。第３画像信号Ｖｐｉｘ３には、第３撮像装置７５が撮像した第３画像と、その撮像時刻とが含まれている。第３画像も動画である。
【００３８】
第１画像、第２画像及び第３画像は、それぞれカラー画像又はグレー画像である。グレー画像は、白色及び黒色と、白色と黒色の中間色である灰色を含む画像である。グレー画像は、灰色に複数の階調を含む。階調とは、色や明るさの濃淡の段階数のことである。
【００３９】
画像処理部５２は、細胞の検出を容易にするために、第１画像又は第２画像の少なくとも一方について、画像の拡大や２値化等の画像処理をする。画像の２値化とは、カラー画像又はグレー画像（以下、元画像）を、濃淡がなく、白色と黒色としかない２値画像（ｂｉｎａｒｙ  ｉｍａｇｅ）に変換することである。画像処理部５２は、第１画像又は第２画像の少なくとも一方について、元画像を拡大した拡大画像や、元画像を２値化した２値画像を生成する。画像処理部５２は、元画像を拡大し、２値化した拡大２値画像を生成してもよい。画像処理部５２は、拡大画像、２値画像、拡大２値画像の少なくとも１種類以上を画像情報として、検出部５３と画像編集部５４とに出力する。
【００４０】
検出部５３は、画像処理部５２から画像情報を受け取り、受け取った画像情報に基づいて、細胞の位置や個数を自動で検出する。そして、検出部５３は検出結果を画像編集部５４及び記憶部５６に出力する。
【００４１】
図５は、検出部の構成例を示すブロック図である。図５に示すように、検出部５３は、その機能として、位置検出部５３１と、距離検出部５３２と、個数検出部５３３と、を含む。位置検出部５３１は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、細胞ｃｅ（後述の図７参照）の位置を自動で検出する。距離検出部５３２は、位置検出部５３１によって検出された細胞ｃｅと先端部１０３の開口部１０３ａ（後述の図９参照）との離隔距離を自動で検出する。個数検出部５３３は、画像処理部５２によって画像処理された第１画像又は第２画像に基づいて、細胞ｃｅの個数を自動で検出する。画像処理部５２によって画像処理された画像として、例えば、拡大画像、２値画像及び拡大２値画像の少なくとも１種類以上が挙げられる。位置検出部５３１、距離検出部５３２及び個数検出部５３３の各検出結果は、画像編集部５４及び記憶部５６にそれぞれ出力される。
【００４２】
画像編集部５４は、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を、撮像時刻に基づいて互いに関連付けして、編集画像信号Ｖｐｉｘ４を生成する。編集画像信号Ｖｐｉｘ４には、編集画像が含まれている。編集画像は、互いに同じ時刻に撮像された第１画像、第２画像及び第３画像を並べて表示する動画である。編集画像において、第１画像、第２画像及び第３画像はそれぞれ、元画像でもよいし、元画像を画像処理した拡大画像、２値画像又は拡大２値画像であってもよい。画像出力部５１ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３及び編集画像信号Ｖｐｉｘ４を記憶部５６に出力する。
【００４３】
画像編集部５４は、検出部５３から細胞ｃｅの検出結果を受信する。検出部５３が細胞の位置を検出した場合、画像編集部５４は、その検出結果を編集画像に反映させてもよい。例えば、画像編集部５４は、画像処理部５２から受け取った拡大画像、２値画像又は拡大２値画像において、検出部５３が検出した細胞ｃｅの位置を矢印によって自動で示したり、検出部５３が検出した細胞の位置を枠線によって自動で囲んだりしてもよい。
【００４４】
図６は、記憶部の構成例を示すブロック図である。図６に示すように、記憶部５６は、その機能として、マニピュレーションシステム１００を動作させるためのプログラムを記憶したプログラム記憶部５６ａと、画像信号を記憶する画像記憶部５６ｂと、後述する検査点ＳＰｎ（図１１参照）座標を記憶する座標記憶部５６ｃと、を含む。画像記憶部５６ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１を記憶する第１画像記憶部５６１と、第２画像信号Ｖｐｉｘ２を記憶する第２画像記憶部５６２と、第３画像信号Ｖｐｉｘ３を記憶する第３画像記憶部５６３と、編集画像信号Ｖｐｉｘ４を記憶する編集画像記憶部５６４と、を含む。
【００４５】
画像出力部５１ｂは、第１画像信号Ｖｐｉｘ１、第２画像信号Ｖｐｉｘ２、第３画像信号Ｖｐｉｘ３及び編集画像信号Ｖｐｉｘ４のうち、少なくとも１つ以上の画像信号を表示部８０に出力する（図３参照）。画像出力部５１ｂは、コントローラ５０に入力された制御信号Ｖｓｉｇ１に従って、表示部８０に出力する画像信号を選択して表示部８０に出力する。画像出力部５１ｂは、コントローラ５０に入力された制御信号Ｖｓｉｇ２に従って、表示部８０に出力する画像信号を選択して表示部８０に出力してもよい。
【００４６】
表示部８０は、例えば液晶パネル等である。表示部８０は、コントローラ５０に接続されている。表示部８０は、種々の文字情報や画像等を画面に表示する。図７は、表示部の画面の一例を示す図である。図７は、表示部８０の画面８１に編集画像が表示されている場合を例示している。編集画像では、互いに同じタイミングで撮像された第１画像８１１、第２画像８１２、第３画像８１３が並んで配置されている。表示部８０は、編集画像をリアルタイム又はほぼリアルタイムで表示してもよいし、編集画像記憶部５６４に記憶されている編集画像を読み出して再生表示してもよい。
【００４７】
オペレータがジョイスティック５７又は入力部５８を操作することによって、画面８１に表示される画像を切り替えることが可能である。オペレータがジョイスティック５７又は入力部５８を操作することによって、画面８１に表示される編集画像（動画）を一時停止させることが可能である。プログラム記憶部５６ａ（図６参照）が記憶しているプログラムに基づいて、コントローラ５０（図４参照）が所定の画像を画面８１に自動で表示させたり、画面８１に表示される画像を自動で切り替えたりしてもよい。
【００４８】
画面８１に表示される画像は、編集画像に限定されることはなく、第１画像８１１、第２画像８１２又は第３画像８１３のみでもよい。画面に表示される画像は、元画像に限定されることはなく、画像処理部５２によって画像処理された画像（例えば、拡大画像、２値画像及び拡大２値画像の少なくとも１種以上）であってもよい。例えば、画面８１に表示される画像は、第１画像８１１と、第１画像８１１の一部が拡大された拡大画像と、拡大画像が２値化された拡大２値画像と、であってもよい。
【００４９】
図８は、実施形態に係る採取用ピペットの構成例を示す側面図である。図９及び図１０は、実施形態に係る採取用ピペットの先端部を拡大して示す図である。図８に示すように、採取用ピペット１０は、２段に屈曲した形状のガラス針である。具体的には、採取用ピペット１０は、平面視で、管状の中央部１０１と、中央部１０１の一端に接続する管状の後方部１０２と、中央部１０１の他端に接続する管状の先端部１０３と、を含む。後方部１０２は、ピペット保持部１５によって保持される側の部位である。先端部１０３は、細胞等の微小対象物を採取する側の部位である。先端部１０３の先端には開口部１０３ａが設けられている。
【００５０】
中央部１０１と後方部１０２との間には第１屈曲部１０４が存在する。中央部１０１と先端部１０３との間には第２屈曲部１０５が存在する。中央部１０１の長手方向と後方部１０２の長手方向とは、互いに交差している。中央部１０１の長手方向と先端部１０３の長手方向とは、互いに交差している。中央部１０１の長手方向の長さＬ１と、後方部１０２の長手方向の長さＬ２と、先端部１０３の長手方向の長さＬ３とは、Ｌ３＜Ｌ１、かつ、Ｌ３＜Ｌ２である。これによれば、採取用ピペット１０の先端部である先端部１０３を容器３８内に配置することが容易である。
【００５１】
中央部１０１を、中央部１０１の長手方向と直交する平面で切断した形状は円形である。後方部１０２を、後方部１０２の長手方向と直交する平面で切断した形状は円形である。先端部１０３を、先端部１０３の長手方向と直交する平面で切断した形状は円形である。後方部１０２の外径φ２１と、先端部１０３の外径φ３１とは、φ２１＞φ３１である。第１管部の外径φ１１は、第１屈曲部１０４の側から第２屈曲部１０５の側に向かって小さくなっている。
【００５２】
例えば、中央部１０１は、第１屈曲部１０４と第２屈曲部１０５との間に、外径が大きく変化する狭窄部１０６を含む。中央部１０１において、狭窄部１０６と第１屈曲部１０４との間に位置する第１部位１０１ａよりも、狭窄部１０６と第２屈曲部１０５との間に位置する第２部位１０１ｂの方が、外径φ１１が小さい。第２部位１０１ｂの長手方向の長さＬ４は、先端部１０３の長手方向の長さＬ３よりも長い。
【００５３】
図９に示すように、開口部１０３ａと第２屈曲部１０５との間で、先端部１０３の内径φ３２の大きさはほぼ一定である。先端部１０３の内径φ３２と、採取用ピペット１０の採取対象である細胞ｃｅの直径φｃｅとは、φ３２＞φｃｅである。先端部１０３の内径φ３２は細胞ｃｅの直径φｃｅよりも数μｍ程度大きいことが好ましい。これにより、採取用ピペット１０は、細胞ｃｅを先端部１０３の内側に導入することができる。
【００５４】
第１屈曲部１０４の屈曲角度θ１と、第２屈曲部１０５の屈曲角度θ２とは、θ１＞θ２である。第１屈曲部１０４の屈曲角度θ１は、中央部１０１の長手方向と後方部１０２の長手方向とが成す鈍角の角度である。第２屈曲部１０５の屈曲角度θ２は、中央部１０１の長手方向と先端部１０３の長手方向とが成す鈍角の角度である。
【００５５】
先端部１０３は、長手方向が水平面に対して傾斜角度θ３傾いている。傾斜角度θ３は、例えば、２°以上３°以下である。図１０に示すように、先端部１０３の開口部１０３ａ側の先端が容器３８の底面３８ｂに接触している場合、容器３８の底面３８ｂと第２屈曲部１０５とのＺ軸方向の距離Ｈ１は、例えば、３０μｍである。これによれば、採取用ピペット１０は、開口部１０３ａ側の先端が容器３８のウェル３８ａの底面３８ｂに接触した際に、先端部１０３がたわむことができる。
【００５６】
次に、マニピュレーションシステム１００によって、細胞ｃｅの採取動作を行う前に、採取される細胞ｃｅが収容される容器３８の底面３８ｂのＺ座標を算出する方法について説明する。図１１は、実施形態に係る容器の一例を示す平面図である。図１１に示すように、容器３８は、実施形態において、６つのウェル３８ａを含むウェルプレートである。容器３８のウェル３８ａには、液体３９（図７参照）と採取前の細胞ｃｅが収容される。採取前の細胞ｃｅは、ウェル３８ａの底面３８ｂに載置される。
【００５７】
ウェル３８ａの底面３８ｂには、平面視において検査領域ＳＺが設定される。検査領域ＳＺは、細胞ｃｅを含む所定の領域である。検査領域ＳＺは、複数の検査点ＳＰｎによって決定される。検査点ＳＰｎの個数ｎｅは、本実施形態において、３個である。検査点ＳＰｎは、第１検査点ＳＰ１、第２検査点ＳＰ２及び第３検査点ＳＰ３を含む。検査領域ＳＺは、第１検査点ＳＰ１、第２検査点ＳＰ２及び第３検査点ＳＰ３によって決定される。検査領域ＳＺは、第１検査点ＳＰ１、第２検査点ＳＰ２及び第３検査点ＳＰ３を頂点に含む矩形状である。検査領域ＳＺは、実施形態において、長方形状である。検査領域ＳＺは、正方形状でもよい。
【００５８】
第１検査点ＳＰ１のＸ座標Ｘ１及びＹ座標Ｙ１と、第２検査点ＳＰ２のＸ座標Ｘ２及びＹ座標Ｙ２と、第３検査点ＳＰ３のＸ座標Ｘ３及びＹ座標Ｙ３とは、後述する図１４に示すステップＳＴ１４において、操作者が入力部５８を介して入力することにより設定される。コントローラ５０は、入力部５８を介して入力された第１検査点ＳＰ１のＸＹ座標（Ｘ１，Ｙ１）、第２検査点ＳＰ２のＸＹ座標（Ｘ２，Ｙ２）及び第３検査点ＳＰ３のＸＹ座標（Ｘ３，Ｙ３）の座標情報を記憶部５６の座標記憶部５６ｃに記憶させる。
【００５９】
（第ｎ検査点のＺ座標を決定する第１方法）
第１検査点ＳＰ１のＺ座標Ｚ１は、第１検査点ＳＰ１のＸＹ座標（Ｘ１，Ｙ１）における容器３８の底面３８ｂのＺ座標である。まず、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０を座標記憶部５６ｃに記憶された第１検査点ＳＰ１のＸＹ座標（Ｘ１，Ｙ１）へ移動させる。次に、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向かつ下方に移動させる。座標記憶部５６ｃは、採取用ピペット１０の先端が底面３８ｂに接触した位置の座標に基づいて、第１検査点ＳＰ１のＺ座標Ｚ１を記憶する。
【００６０】
第２検査点ＳＰ２のＺ座標Ｚ２は、第２検査点ＳＰ２のＸＹ座標（Ｘ２，Ｙ２）における容器３８の底面３８ｂのＺ座標である。第１検査点ＳＰと同様に、駆動制御部５５は、第２検査点ＳＰ２のＸＹ座標（Ｘ２，Ｙ２）において、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向かつ下方に移動させる。座標記憶部５６ｃは、採取用ピペット１０の先端が底面３８ｂに接触した位置の座標に基づいて、第２検査点ＳＰ２のＺ座標Ｚ２を記憶する。
【００６１】
第３検査点ＳＰ３のＺ座標Ｚ３は、第３検査点ＳＰ３のＸＹ座標（Ｘ３，Ｙ３）における容器３８の底面３８ｂのＺ座標である。第１検査点ＳＰと同様に、駆動制御部５５は、第３検査点ＳＰ３のＸＹ座標（Ｘ３，Ｙ３）において、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向かつ下方に移動させる。座標記憶部５６ｃは、採取用ピペット１０の先端が底面３８ｂに接触した位置の座標に基づいて、第３検査点ＳＰ３のＺ座標Ｚ３を記憶する。
【００６２】
本実施形態において、検査点ＳＰｎの個数ｎｅは３個であるが、４個以上であっても同様に第ｎ検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎを求めることができる。駆動制御部５５は、予め入力部５８を介して座標記憶部５６ｃに設定された第ｎ検査点ＳＰｎのＸＹ座標（Ｘｎ，Ｙｎ）において、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向かつ下方に移動させる。座標記憶部５６ｃは、採取用ピペット１０の先端が底面３８ｂに接触した位置の座標情報に基づいて、第ｎ検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎを記憶する。
【００６３】
（第ｎ検査点のＺ座標を決定する第２方法）
図１２及び図１３は、実施形態の採取用ピペットの動作を説明する説明図である。第１検査点ＳＰ１のＺ座標Ｚ１は、第１検査点ＳＰ１のＸＹ座標（Ｘ１，Ｙ１）における容器３８の底面３８ｂのＺ座標である。まず、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０を座標記憶部５６ｃに記憶された第１検査点ＳＰ１のＸＹ座標（Ｘ１，Ｙ１）へ移動させる。次に、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０を試料ステージ３０の載置面３０ａに平行な一方向に所定の範囲で往復移動させる。一方向は、本実施形態において、Ｙ軸方向に平行な方向である。所定の範囲は、例えば、Ｙ１を中心に、５００μｍである。採取用ピペット１０の往復移動は、第１顕微鏡４１を介してＺ軸方向に撮像する第１撮像装置４５によって確認できる。採取用ピペット１０の先端部１０３は、平面視において長手方向がＸ軸方向に平行なので、図１２に示すように、平面視において長手方向と交差する方向に往復移動する。駆動制御部５５は、採取用ピペット１０を往復移動させた状態で、採取用ピペット１０の先端をＺ軸方向かつ下方に移動させる。採取用ピペット１０は、先端が容器３８の底面３８ｂに接触すると、図１３に示すように、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示す。採取用ピペット１０の先端部１０３の挙動が変わることにより、操作者は、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したと確認できる。操作者は、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示した場合、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したと判断し、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作を行うものとする。所定操作は、例えば、入力部５８の所定のボタンの操作等である。座標記憶部５６ｃは、駆動制御部５５が採取用ピペット１０を下方に移動させている間に、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作が開始された時点の採取用ピペット１０の先端の座標を第１検査点ＳＰ１のＺ座標Ｚ１として記憶する。
【００６４】
第２検査点ＳＰ２のＺ座標Ｚ２は、第２検査点ＳＰ２のＸＹ座標（Ｘ２，Ｙ２）における容器３８の底面３８ｂのＺ座標である。第１検査点ＳＰと同様に、駆動制御部５５は、第２検査点ＳＰ２のＸＹ座標（Ｘ２，Ｙ２）において、採取用ピペット１０の先端をＹ軸方向に往復移動させながらＺ軸方向かつ下方に移動させる。操作者は、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示した場合、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したと判断し、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作を行うものとする。座標記憶部５６ｃは、駆動制御部５５が採取用ピペット１０を移動させている間に、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作が実行された時点の採取用ピペット１０の先端の座標を第２検査点ＳＰ２のＺ座標Ｚ２として記憶する。
【００６５】
第３検査点ＳＰ３のＺ座標Ｚ３は、第３検査点ＳＰ３のＸＹ座標（Ｘ３，Ｙ３）における容器３８の底面３８ｂのＺ座標である。第１検査点ＳＰと同様に、駆動制御部５５は、第３検査点ＳＰ３のＸＹ座標（Ｘ３，Ｙ３）において、採取用ピペット１０の先端をＹ軸方向に往復移動させながらＺ軸方向かつ下方に移動させる。操作者は、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示した場合、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したと判断し、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作を行うものとする。座標記憶部５６ｃは、駆動制御部５５が採取用ピペット１０を移動させている間に、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作が実行された時点の採取用ピペット１０の先端の座標を第３検査点ＳＰ３のＺ座標Ｚ３として記憶する。
【００６６】
本実施形態において、検査点ＳＰｎの個数ｎｅは３個であるが、４個以上であっても同様に第ｎ検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎを求めることができる。駆動制御部５５は、予め入力部５８を介して座標記憶部５６ｃに設定された第ｎ検査点ＳＰｎのＸＹ座標（Ｘｎ，Ｙｎ）において、採取用ピペット１０の先端をＹ軸方向に往復移動させながらＺ軸方向かつ下方に移動させる。操作者は、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示した場合、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したと判断し、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作を行うものとする。座標記憶部５６ｃは、駆動制御部５５が採取用ピペット１０を移動させている間に、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作が実行された時点の採取用ピペット１０の先端の座標を第ｎ検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎとして記憶する。
【００６７】
上述した第１方法又は第２方法によって各検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎを計測することにより、各検査点ＳＰｎの座標（Ｘｎ，Ｙｎ，Ｚｎ）の座標情報が得られる。本実施形態においては、第１検査点ＳＰ１の座標（Ｘ１，Ｙ１，Ｚ１）、第２検査点ＳＰ２の座標（Ｘ２，Ｙ２，Ｚ２）及び第３検査点ＳＰ３の座標（Ｘ３，Ｙ３，Ｚ３）の座標情報が得られる。算出部５９は、各検査点ＳＰｎの座標情報に基づいて、検査領域ＳＺの平面の近似式を算出する。具体的には、例えば、駆動制御部５５は、第１検査点ＳＰ１から第ｎ検査点ＳＰｎまでの座標（Ｘ１，Ｙ１，Ｚ１）、（Ｘ２，Ｙ２，Ｚ２）、・・・、（Ｘｎｅ，Ｙｎｅ，Ｚｎｅ）を近似する平面の近似式を算出する。近似式は、Ｚ＝ａＸ＋ｂＹ＋ｃによって表される。ａ、ｂ及びｃは、定数である。算出部５９は、例えば、最小二乗法により、近似式を算出する。本実施形態において、検査点ＳＰｎの個数ｎｅは３個なので、近似平面は、第１検査点ＳＰ１の座標（Ｘ１，Ｙ１，Ｚ１）、第２検査点ＳＰ２の座標（Ｘ２，Ｙ２，Ｚ２）及び第３検査点ＳＰ３の座標（Ｘ３，Ｙ３，Ｚ３）を通る平面である。検査点ＳＰｎの個数ｎｅが３個である場合、算出部５９は、連立方程式を解くことによって、近似式を算出してもよい。記憶部５６は、算出部５９で算出された近似式を記憶する。
【００６８】
以上説明したように、本実施形態のマニピュレーションシステム１００は、容器３８と、試料ステージ３０と、採取用ピペット１０と、駆動制御部５５と、算出部５９と、記憶部５６と、を備える。容器３８は、細胞ｃｅ（微小対象物）が収容される。試料ステージ３０は、容器３８が載置される。採取用ピペット１０は、細胞ｃｅを採取する。駆動制御部５５は、試料ステージ３０及び採取用ピペット１０を制御する。算出部５９は、容器３８の底面３８ｂにおいて測定された複数の検査点ＳＰｎを近似する平面の近似式を算出する。記憶部５６は、近似式を記憶する。
【００６９】
これによれば、近似された仮想平面は、実際の容器３８の底面３８ｂから平均化されるので、実際の底面３８ｂとの間の誤差が小さくなる。このため、細胞ｃｅを採取する際に、容器３８の底面３８ｂに存在する細胞ｃｅの高さに位置合わせできるよう、採取用ピペット１０の先端の位置を好適に制御できる。したがって、容器３８内の細胞ｃｅを安定的に自動採取することができる。また、底面の平面度が精密な高価な容器を使用する必要がないので、追加の研削仕上げ工程及び特注品の使用によるコストの発生を抑制することができる。
【００７０】
細胞ｃｅを採取する際は、まず、コントローラ５０が、細胞ｃｅのＸ座標Ｘｃｅ及びＹ座標Ｙｃｅを検出する。算出部５９は、記憶部５６に記憶された近似式Ｚ＝ａＸ＋ｂＹ＋ｃのＸにＸ座標Ｘｃｅを代入し、ＹにＹ座標Ｙｃｅを代入することによって、細胞ｃｅのＺ座標Ｚｃｅを算出する。これにより、容器３８から細胞ｃｅの採取を行う際の採取用ピペット１０の適切な位置を得るためのマニピュレータ２０のＺ方向の移動距離を得ることができる。
【００７１】
次に、マニピュレーションシステム１００において、検査点ＳＰｎの座標を取得し、検査領域ＳＺの平面の近似式を算出する方法について説明する。マニピュレーションシステム１００の動作を開始する前に、操作者は、まず、図１に示す第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野内に、採取用ピペット１０を配置する。ここで、採取用ピペット１０の先端の高さは、少なくとも容器３８が設置される高さより上方の位置とする。採取用ピペット１０は、図７に示す画面８１に表示される。操作者は、画面８１を確認しながらジョイスティック５７を操作し、採取用ピペット１０を予め設定された所定の初期位置の座標（Ｘ０，Ｙ０，Ｚ０）へ移動させる。操作者は、次に、採取される細胞ｃｅが入れられた容器３８を試料ステージ３０に設置する。操作者は、次に、容器３８のウェル３８ａが、第１顕微鏡４１、第２顕微鏡６１及び第３撮像装置７５の視野と重なるように試料ステージ３０を移動させる。操作者は、次に、駆動装置４１４を駆動させることによって第１顕微鏡４１の対物レンズ４１２を移動させて、第１顕微鏡４１の焦点をウェル３８ａの底面３８ｂに存在する細胞ｃｅに合わせる。操作者は、駆動装置６１３を駆動させることによって第２顕微鏡６１の対物レンズ６１２を移動させて、第２顕微鏡６１の焦点を細胞ｃｅに合わせる。
【００７２】
図１４は、実施形態の動作の一例を示すフローチャート図である。マニピュレーションシステム１００は、検査領域ＳＺを決定する複数の検査点ＳＰｎに対し、１つの検査点ＳＰｎごとに操作を行い、複数の検査点ＳＰｎについてＺ座標Ｚｎを取得する操作を繰り返し実行する。検査点ＳＰｎの個数ｎｅは、本実施形態において、３個である。コントローラ５０は、複数の検査点ＳＰｎに対する操作を自動で実行する。マニピュレーションシステム１００による自動操作は、例えば、入力部５８の開始ボタンを押すことでスタートする。
【００７３】
まず、ステップＳＴ１０において、操作者は、マニピュレーションシステム１００が複数回の検査操作を実行した後、操作を終了する回数である操作終了回数ｎｅを、図３に示す入力部５８を介してコントローラ５０の記憶部５６に設定する。開始ボタンが押された後に、コントローラ５０は、操作終了回数ｎｅを入力するよう操作者に促す通知を表示部８０に表示させてもよい。１つの検査点ＳＰｎごとに操作を行うので、操作終了回数ｎｅは、操作を行う検査点ＳＰｎの個数ｎｅである。すなわち、本実施形態において、操作終了回数ｎｅは、３である。記憶部５６に操作終了回数ｎｅが記憶されると、ステップＳＴ１２において、コントローラ５０は、実行した操作回数のカウンタ値である操作実行回数ｎをｎ＝０として記憶部５６に記憶させる。
【００７４】
次に、ステップＳＴ１４において、操作者は、各検査点ＳＰｎのＸＹ座標（Ｘｎ，Ｙｎ）を、入力部５８を介してコントローラ５０の記憶部５６の座標記憶部５６ｃに設定する。ステップＳＴ１２が実行された後に、コントローラ５０は、各検査点ＳＰｎのＸＹ座標（Ｘ１，Ｙ１）、（Ｘ２，Ｙ２）、・・・、（Ｘｎｅ，Ｙｎｅ）を入力するよう操作者に促す通知を表示部８０に表示させてもよい。本実施形態において、操作者は、第１検査点ＳＰ１のＸ座標Ｘ１及びＹ座標Ｙ１と、第２検査点ＳＰ２のＸ座標Ｘ２及びＹ座標Ｙ２と、第３検査点ＳＰ３のＸ座標Ｘ３及びＹ座標Ｙ３と、を設定する。座標記憶部５６ｃに第１検査点ＳＰ１の座標（Ｘ１，Ｙ１）、第２検査点ＳＰ２の座標（Ｘ２，Ｙ２）及び第３検査点ＳＰ３の座標（Ｘ３，Ｙ３）が記憶されると、ステップＳＴ１６において、コントローラ５０は、操作実行回数ｎのカウンタ値を１つ増やして、ｎ＝ｎ＋１として、記憶部５６に記憶させる。
【００７５】
次に、ステップＳＴ１８において、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、ＸＹ平面において、採取用ピペット１０を第ｎ検査点ＳＰｎへ移動させる。すなわち、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０を第ｎ検査点ＳＰｎの直上の座標（Ｘｎ，Ｙｎ，Ｚ０）へ移動させる。
【００７６】
次に、ステップＳＴ２０において、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ピペット１０を試料ステージ３０の載置面３０ａに平行な一方向に所定の範囲で往復移動開始させる。一方向は、本実施形態において、Ｙ軸方向に平行な方向である。所定の範囲は、例えば、５００μｍである。採取用ピペット１０は、第１顕微鏡４１の視野内において、上下方向に繰り返し動作する。採取用ピペット１０の先端部１０３は、平面視において長手方向がＸ軸方向に平行なので、図１２に示すように、平面視において長手方向と交差する方向に往復移動する。
【００７７】
次に、ステップＳＴ２２において、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ピペット１０をＺ軸方向かつ下方に移動させる。すなわち、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０をＹ軸方向に往復移動させている状態で、Ｚ軸方向に平行かつ下方に移動させる。採取用ピペット１０が下方に移動開始すると、ステップＳＴ２４において、コントローラ５０は、所定操作が実行されるのを待機する。コントローラ５０は、待機状態を示す通知を表示部８０に表示させてもよい。所定操作は、例えば、入力部５８の所定のボタンの操作等である。
【００７８】
採取用ピペット１０は、先端が容器３８の底面３８ｂに接触すると、図１３に示すように、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示す。操作者は、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を示した場合、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したと判断し、所定操作を行うものとする。第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した画像データに基づいて、先端部１０３が底面３８ｂに引き摺られるような挙動を検出し、人工知能が判断してもよい。
【００７９】
ステップＳＴ２６において、コントローラ５０は、所定操作が実行されたか否かを判断する。ステップＳＴ２６において、所定操作が実行されていないと判断された場合（ステップＳＴ２６；Ｎｏ）、ステップＳＴ２２に移行する。ステップＳＴ２６において、所定操作が実行されたと判断された場合（ステップＳＴ２６；Ｙｅｓ）、ステップＳＴ２８に移行する。
【００８０】
ステップＳＴ２８において、コントローラ５０は、採取用ピペット１０の先端のＺ座標を第ｎ検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎとして座標記憶部５６ｃに記憶させる。算出部５９は、例えば、採取用ピペット１０の初期位置の座標と試料ステージ３０及びマニピュレータ２０のＺ軸の移動距離とに基づいて、採取用ピペット１０の先端のＺ座標を算出してもよい。ステップＳＴ３０において、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ピペット１０の往復移動を停止させる。ステップＳＴ３０は、ステップＳＴ２８の前に実行されてもよい。
【００８１】
次に、ステップＳＴ３２において、コントローラ５０は、操作実行回数ｎが操作終了回数ｎｅに達したか否かを判断する。ステップＳＴ３２において、操作実行回数ｎが操作終了回数ｎｅよりも小さいと判断された場合（ステップＳＴ３２；Ｎｏ）、ステップＳＴ１６に戻って別の検査点ＳＰｎに対する操作を繰り返し実行する。ステップＳＴ３２において、操作実行回数ｎが操作終了回数ｎｅ以上と判断された場合（ステップＳＴ３２；Ｙｅｓ）、予め設定された個数ｎｅの検査点ＳＰｎに対するＺ座標Ｚｎの取得操作を終了し、ステップＳＴ３４に移行する。
【００８２】
ステップＳＴ３４において、算出部５９は、座標記憶部５６ｃに記憶された複数の検査点ＳＰｎの座標（Ｘｎ，Ｙｎ，Ｚｎ）に基づいて、検査領域ＳＺ内の複数の検査点ＳＰｎを近似する平面の近似式を算出する。本実施形態において、算出部５９は、第１検査点ＳＰ１の座標（Ｘ１，Ｙ１，Ｚ１）、第２検査点ＳＰ２の座標（Ｘ２，Ｙ２，Ｚ２）及び第３検査点ＳＰ３の座標（Ｘ３，Ｙ３，Ｚ３）を通る平面の近似式を算出する。コントローラ５０は、算出した近似式を記憶部５６に記憶させる。記憶部５６が近似式を記憶すると、マニピュレーションシステム１００は、一連の動作を終了する。
【００８３】
実施形態において、採取用ピペット１０の初期位置への移動は、マニピュレーションシステム１００による自動操作を開始する前に、操作者がジョイスティック５７の操作によって行うが、マニピュレーションシステム１００が行ってもよい。例えば、ステップＳＴ１０が実行される前に、コントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した画像データの画像処理を行う。コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、採取用ピペット１０の先端中央の位置座標を検出する。座標記憶部５６ｃは、採取用ピペット１０の先端中央の位置座標を記憶する。次に、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、検出結果に基づいて、採取用ピペット１０を予め設定された所定の初期位置の座標（Ｘ０，Ｙ０，Ｚ０）へ移動させる。また、ステップＳＴ３０の後に、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、採取用ピペット１０を初期位置へ移動させてもよい。
【００８４】
次に、マニピュレーションシステム１００において、容器３８内の細胞ｃｅを採取する方法について説明する。採取された細胞ｃｅが入れられた容器３８は、上述したステップＳＴ１０からステップＳＴ３４において、試料ステージ３０に設置され、底面３８ｂを近似する平面の近似式が算出されたものとする。図１５は、実施形態の動作の一例を示すフローチャート図である。マニピュレーションシステム１００は、複数の細胞ｃｅに対し、１つの細胞ｃｅごとに操作を行い、複数の細胞ｃｅについて操作を繰り返し実行することが可能だが、ここでは１つの細胞ｃｅに対する操作について説明する。コントローラ５０は、細胞ｃｅに対する操作を自動で実行する。マニピュレーションシステム１００による自動操作は、例えば、入力部５８の開始ボタンを押すことでスタートする。
【００８５】
まず、ステップＳＴ５０において、コントローラ５０の画像処理部５２は、第１撮像装置４５、第２撮像装置６５及び第３撮像装置７５が撮像した画像データの画像処理を行う。コントローラ５０の検出部５３は、画像処理によって、細胞ｃｅのＸＹ座標（Ｘｃｅ，Ｙｃｅ）を検出する。座標記憶部５６ｃは、細胞ｃｅのＸＹ座標（Ｘｃｅ，Ｙｃｅ）を記憶する。
【００８６】
ステップＳＴ５２において、算出部５９は、記憶部５６に記憶された近似式Ｚ＝ａＸ＋ｂＹ＋ｃのＸに、Ｘ座標Ｘｃｅを代入し、近似式のＹにＹ座標Ｙｃｅを代入して、細胞ｃｅのＺ座標Ｚｃｅを算出する。座標記憶部５６ｃは、細胞ｃｅのＺ座標Ｚｃｅを記憶する。
【００８７】
ステップＳＴ５４において、駆動制御部５５は、マニピュレータ２０を駆動して、座標記憶部５６ｃに記憶された細胞ｃｅの座標（Ｘｃｅ，Ｙｃｅ，Ｚｃｅ）に基づいて、採取用ピペット１０の先端を、細胞ｃｅを採取する採取位置へ移動させる。採取位置は、採取用ピペット１０の開口部１０３ａ（図９参照）が細胞ｃｅに対向する位置である。ステップＳＴ５２によって、細胞ｃｅのＺ座標Ｚｃｅが算出されているので、採取用ピペット１０を適切な位置へ移動させることができる。
【００８８】
ステップＳＴ５６において、駆動制御部５５は、電動マイクロポンプ２９（図３参照）を駆動させ、採取用ピペット１０の内部圧力を常圧より低くする。これにより、採取用ピペット１０は、先端の開口部１０３ａから細胞ｃｅを吸引して採取する。
【００８９】
図１６は、実施形態のウェル底面の形状の一部を拡大して示す模式図である。図１６に示すように、実際のウェル３８ａの底面３８ｂは、水平面に対して、凹凸及び傾斜を含む形状である。すなわち、図１４に示すステップＳＴ３４において算出された近似式によって表される仮想平面は、実際の底面３８ｂに対して誤差を含む。図８に示すように、採取用ピペット１０の先端部１０３は、長手方向が水平面に対して傾斜角度θ３傾いている。これにより、採取用ピペット１０は、開口部１０３ａ側の先端が容器３８のウェル３８ａの底面３８ｂに接触した際に、先端部１０３がたわみ、近似式によって表される平面と実際の底面３８ｂとの間の誤差を許容することができる。採取用ピペット１０は、近似式によって表される平面と実際の底面３８ｂとの間におけるＺ軸方向の距離Ｈ２以下の誤差を許容する。容器３８の底面３８ｂと第２屈曲部１０５とのＺ軸方向の距離Ｈ１が３０μｍである場合、距離Ｈ２は、例えば、１５μｍである。
【００９０】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００において、算出部５９は、記憶部５６に記憶された近似式に基づいて、細胞ｃｅ（微小対象物）の位置座標（Ｘｃｅ，Ｙｃｅ，Ｚｃｅ）を算出する。これによれば、容器３８の底面３８ｂに存在する細胞ｃｅの高さに採取用ピペット１０の先端を好適に位置合わせできるので、容器３８内の細胞ｃｅを安定的に自動採取することができる。
【００９１】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００において、近似式は、採取用ピペット１０の先端を接触させることによって測定された複数の検査点ＳＰｎの座標情報に基づいて算出される。これによれば、実際に細胞ｃｅを採取する採取用ピペット１０が容器３８の底面３８ｂに接触した位置に基づいて近似式を算出するので、細胞ｃｅを採取する際に、より好適に採取用ピペット１０の先端を細胞ｃｅに位置合わせすることができる。
【００９２】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００において、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０をＺ軸方向（試料ステージ３０の載置面３０ａの法線方向）に移動させる。記憶部５６（座標記憶部５６ｃ）は、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触した位置の座標情報に基づいて、検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎ（法線方向の座標）を記憶する。これによれば、実際に細胞ｃｅを採取する採取用ピペット１０が容器３８の底面３８ｂに接触した位置に基づいて近似式を算出するので、細胞ｃｅを採取する際に、より好適に採取用ピペット１０の先端を細胞ｃｅに位置合わせすることができる。
【００９３】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００において、駆動制御部５５は、採取用ピペット１０をＹ軸方向（載置面３０ａに平行な一方向）に所定の範囲で往復移動させている状態で、採取用ピペット１０をＺ軸方向（載置面３０ａの法線方向）に移動させる。これによれば、採取用ピペット１０が容器３８の底面３８ｂに接触した際に、採取用ピペット１０の先端の挙動が変化する。このため、オペレータは、採取用ピペット１０の先端が容器３８の底面３８ｂに接触したことを確認することができる。
【００９４】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００において、記憶部５６（座標記憶部５６ｃ）は、駆動制御部５５が採取用ピペット１０を移動させている間に、採取用ピペット１０の先端の座標を入力する所定操作が実行された時点の採取用ピペット１０の先端の座標を検査点ＳＰｎのＺ座標Ｚｎとして記憶する。これによれば、実際に細胞ｃｅを採取する採取用ピペット１０が容器３８の底面３８ｂに接触した位置に基づいて近似式を算出するので、細胞ｃｅを採取する際に、より好適に採取用ピペット１０の先端を細胞ｃｅに位置合わせすることができる。
【００９５】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００において、採取用ピペット１０は、長手方向が試料ステージ３０の載置面３０ａに対して所定の傾斜角度θ３傾いている先端部１０３を含む。これによれば、採取用ピペット１０が容器３８の底面３８ｂに接触した際に、採取用ピペット１０の先端がたわみ、近似された仮想平面と実際の底面３８ｂとの間の誤差を許容することができる。
【００９６】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００の駆動方法は、細胞ｃｅ（微小対象物）が収容される容器３８と、容器３８が載置される試料ステージ３０と、細胞ｃｅを採取する採取用ピペット１０と、を備えるマニピュレーションシステム１００の駆動方法である。マニピュレーションシステム１００の駆動方法は、容器３８の底面３８ｂに予め設定された複数の検査点ＳＰｎにそれぞれ採取用ピペット１０の先端を接触させるステップＳＴ２０と、複数の検査点ＳＰｎにそれぞれ接触した際の採取用ピペット１０の先端の座標を検査点ＳＰｎの座標として記憶するステップＳＴ２８と、複数の検査点ＳＰｎの座標に基づいて、複数の検査点ＳＰｎを近似する平面の近似式を算出するステップＳＴ３４と、近似式に基づいて細胞ｃｅの位置座標を算出するステップＳＴ５４と、を含む。
【００９７】
これによれば、近似された仮想平面は、実際の容器３８の底面３８ｂから平均化されるので、実際の底面３８ｂとの間の誤差が小さくなる。このため、細胞ｃｅを採取する際に、容器３８の底面３８ｂに存在する細胞ｃｅの高さに位置合わせできるよう、採取用ピペット１０の先端の位置を好適に制御できる。したがって、容器３８内の細胞ｃｅを安定的に自動採取することができる。また、底面の平面度が精密な高価な容器を使用する必要がないので、追加の研削仕上げ工程及び特注品の使用によるコストの発生を抑制することができる。
【００９８】
本実施形態のマニピュレーションシステム１００及びマニピュレーションシステム１００の駆動方法は適宜変更してもよい。例えば、採取用ピペット１０等の形状等は、微小対象物の種類や、微小対象物に対する操作に応じて適宜変更することが好ましい。検査領域ＳＺにおける容器３８の底面３８ｂの平面を近似する近似式を算出する操作は、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で適宜手順の一部を省略してもよく、また、手順を置換して実行してもよい。
【符号の説明】
【００９９】
１  基台
３、４  固定具
１０  採取用ピペット
１０１  中央部
１０１ａ  第１部位
１０１ｂ  第２部位
１０２  後方部
１０３  先端部
１０３ａ  開口部
１０４  第１屈曲部
１０５  第２屈曲部
１０６  狭窄部
１５  ピペット保持部
２０  マニピュレータ
２１  Ｘ軸テーブル
２２  Ｙ軸テーブル
２３  Ｚ軸テーブル
２６、２７  駆動装置
２８、７１  連結部
２９  電動マイクロポンプ
３０  試料ステージ
３０ａ  載置面
３１  Ｘ軸ステージ
３２  Ｙ軸ステージ
３６  駆動装置
３８  容器
３８ａ  ウェル
３８ｂ  底面
３９  液体
４０  第１顕微鏡ユニット
４１  第１顕微鏡
４１１  鏡筒
４１２  対物レンズ
４１４  駆動装置
４５  第１撮像装置
５０  コントローラ
５１ａ  画像入力部
５１ｂ  画像出力部
５２  画像処理部
５３  検出部
５３１  位置検出部
５３２  距離検出部
５３３  個数検出部
５４  画像編集部
５５  駆動制御部
５６  記憶部
５６ａ  プログラム記憶部
５６ｂ  画像記憶部
５６１  第１画像記憶部
５６２  第２画像記憶部
５６３  第３画像記憶部
５６４  編集画像記憶部
５６ｃ  座標記憶部
５９  算出部
５７  ジョイスティック
５８  入力部
６０  第２顕微鏡ユニット
６１  第２顕微鏡
６１１  鏡筒
６１２  対物レンズ
６１３  駆動装置
６５  第２撮像装置
７５  第３撮像装置
８０  表示部
８１  画面
８１１  第１画像
８１２  第２画像
８１３  第３画像
１００  マニピュレーションシステム
Ｐ  圧力
ｃｅ  細胞
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４  長さ
Ｈ１、Ｈ２  距離
φ１１、φ２１、φ３１  外径
φ３２  内径
φｃｅ  直径
θ１、θ２  屈曲角度
θ３  傾斜角度
ＳＺ  検査領域
ＳＰｎ  検査点
ＳＰ１  第１検査点
ＳＰ２  第２検査点
ＳＰ３  第３検査点
【図１】
2020120618.tif 000003
【図２】
2020120618.tif 000004
【図３】
2020120618.tif 000005
【図４】
2020120618.tif 000006
【図５】
2020120618.tif 000007
【図６】
2020120618.tif 000008
【図７】
2020120618.tif 000009
【図８】
2020120618.tif 000010
【図９】
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【図１０】
2020120618.tif 000012
【図１１】
2020120618.tif 000013
【図１２】
2020120618.tif 000014
【図１３】
2020120618.tif 000015
【図１４】
2020120618.tif 000016
【図１５】
2020120618.tif 000017
【図１６】
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