(57)【要約】      （修正有）【課題】様々な繊維症及び炎症性疾患の予防又は処置のための、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のエアロゾル投与のための製剤の提供。【解決手段】肺線維症と診断された成人の肺のＩＬ−１βレベルを低下させるための１日単位用量であって、該１日単位用量は、ピルフェニドンの水溶液の噴霧によって形成される吸入に適したエアロゾルであって、ピルフェニドンが約０．１〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有し、クエン酸ナトリウム、クエン酸、塩化ナトリウム、およびサッカリンナトリウムを含み、サッカリンナトリウム対ピルフェニドンのモル比、該水溶液の浸透圧、および該溶液のｐＨがそれぞれ特定の範囲であり、前記成人への投与が気管支洗浄流体中のＩＬ−１βレベルを少なくとも２０％低下させる、１日単位用量。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
噴霧化吸入投与のための水溶液であって：
水；
約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン；
クエン酸ナトリウム；
クエン酸；
塩化ナトリウム；及び
サッカリンナトリウム
を含み；
ｐＨは約４．０乃至約７．０である
ことを特徴とする水溶液。
【請求項２】
水；
約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン；
クエン酸ナトリウム；
クエン酸；
約１００−２００ｍＭの塩化ナトリウム；及び
サッカリンナトリウム
を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の水溶液。
【請求項３】
クエン酸ナトリウムの濃度とクエン酸の濃度は１−１０ｍＭの範囲にあり、水溶液は約５−６のｐＨを有し、ｐＨは酸又は塩基の追加により随意に達成される、ことを特徴とする請求項１又は２に記載の水溶液。
【請求項４】
約３．５ｍＭのクエン酸ナトリウムと約１．５ｍＭのクエン酸とを含む、請求項１乃至３の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項５】
水溶液の重量オスモル濃度は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである、ことを特徴とする請求項１乃至４の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項６】
約１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む、請求項１乃至５の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項７】
約０．１ｍＭ乃至約１ｍＭのサッカリンナトリウムを含む、請求項１乃至６の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項８】
ｐＨが約５．５であり；及び
水溶液の重量オスモル濃度が約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである
ことを特徴とする請求項１乃至７の何れか１つに記載の水溶液。
【請求項９】
請求項１乃至８の何れか１つに記載される約０．５ｍＬ乃至約６ｍＬの水溶液を含む液体噴霧器における使用に適した、単位投与量。
【請求項１０】
液体噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の穴を持つ振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、又は、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器を含む、ことを特徴とする請求項９に記載の単位投与量。
【請求項１１】
液体噴霧器は、
（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し、
（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの水溶液の放出された液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し、
（ｉｉｉ）
ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；
ｂ）容量平均径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；及び／又は
ｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ
である高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；
（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％≦５μｍ）を提供し；
（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は
（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える
ことを特徴とする請求項９又は１０に記載の単位投与量。
【請求項１２】
肺線維症と診断された哺乳動物の肺のＩＬ-１βのレベルを減らす方法であって、該方法は、肺線維症と診断された哺乳動物に、請求項１乃至８の何れか１つに記載の水溶液を吸入により投与する工程を含み、ここで、哺乳動物への水溶液の投与は、哺乳動物の気管支洗浄流体（ＢＡＬ）のＩＬ-１βのレベルを、少なくとも２０％減らす、ことを特徴とする方法。
【請求項１３】
肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、又は、全身性硬化症、放射線暴露、又は移植に関連した肺線維症である、ことを特徴とする請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
哺乳動物の肺疾患を処置する方法であって、連続した投薬スケジュールで必要とする哺乳動物に請求項１乃至８の何れか１つに記載の水溶液の用量を吸入により投与する工程を含む、方法。
【請求項１５】
肺疾患は、特発性肺線維症、又は全身性硬化症、放射線暴露、或いは移植に関連した肺線維症、肺癌、又は肺高血圧症である、ことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
肺疾患は肺癌であり、処置は、肺腫瘍ストローマの増殖を阻害、減少、又は遅延させることを含む、ことを特徴とする請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
水溶液は、液体噴霧器による必要とする哺乳動物への吸入により投与される、ことを特徴とする請求項１２乃至１６の何れか１つに記載の方法。
【請求項１８】
液体噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の穴を持つ振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、又は、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器を含む、ことを特徴とする請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
液体噴霧器は、
（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し；
（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの水溶液の放出された液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し；
（ｉｉｉ）
ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；
ｂ）容量平均直径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；及び／又は
ｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ
である高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；
（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％≦５μｍ）を提供し；
（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は
（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える
ことを特徴とする請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】
ピルフェニドンの水溶液の用量は少なくとも週に１回投与される、ことを特徴とする請求項１２乃至１９の何れか１つに記載の方法。
【請求項２１】
ピルフェニドンの水溶液の用量は連続した毎日の投薬スケジュールで投与される、ことを特徴とする請求項１２乃至２０の何れか１つに記載の方法。
【請求項２２】
ピルフェニドンの水溶液の用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、又は１日６回投与される、ことを特徴とする請求項１２乃至２１の何れか１つに記載の方法。
【請求項２３】
ピルフェニドンの水溶液の各用量は２０分以内に投与される、ことを特徴とする請求項１２乃至２２の何れか１つに記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は更に、１以上の付加的な治療剤の哺乳動物への投与を含む、ことを特徴とする請求項１２乃至２３の何れか１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権主張）
本出願は、２０１４年１月１０日出願の「ＡＥＲＯＳＯＬ  ＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＡＬＯＧ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／９２５，７９１号；２０１４年３月１２日出願の「ＡＥＲＯＳＯＬ  ＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＡＬＯＧ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／９５１，６８６号；２０１４年４月９日出願の「ＡＥＲＯＳＯＬ  ＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＡＬＯＧ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６１／９７７，５２９号；２０１４年５月１９日出願の「ＡＥＲＯＳＯＬ  ＰＩＲＦＥＮＩＤＯＮＥ  ＡＮＤ  ＰＹＲＩＤＯＮＥ  ＡＮＡＬＯＧ  ＣＯＭＰＯＵＮＤＳ  ＡＮＤ  ＵＳＥＳ  ＴＨＥＲＥＯＦ」と題された米国仮特許出願第６２／０００，４７３号の利益を請求し、これらはすべてそのまま引用されることによって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、その複数の実施形態において、様々な肺疾患、神経疾患、循環器疾患、実質臓器の疾患の病状を処置及び／又は予防するための、所望の解剖学的部位へのピルフェニドンのようなピリドン組成物の治療目的の吸入送達用の液体、乾燥粉末及び定量の製剤に関する。
【背景技術】
【０００３】
間質性肺疾患（ＩＬＤ及びそのなかの下位分類の疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ及びそのなかの下位分類の疾患）、喘息などの多くの望ましくない肺疾患、及び、腎臓、心臓ならびに目の線維症の徴候は、外部からの負荷によって始まる。非限定的な例によって、これらのエフェクターは、感染、喫煙、環境暴露、放射線曝露、外科的処置、及び、移植拒絶反応を含み得る。しかしながら、遺伝学的性質及び老化の作用に関係する他の原因に帰することもある。肺及び／又は全身のコンパートメントへの吸入送達に適したピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の組成物と、そのような組成物を使用する方法が、本明細書に記載されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の特定の実施形態によれば、肺、心臓、腎臓、肝臓、目、及び、中枢神経系に関連する疾患を含む様々な線維性及び炎症性の疾患の予防又は処置のための、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のエアロゾル投与用の製剤を含む、口腔、肺、又は、鼻腔内吸入による送達用のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤組成物が提供される。
【０００５】
１つの態様において、本明細書には、哺乳動物の肺疾患の処置方法が記載され、該方法は、連続的な投与スケジュールで、必要とする哺乳動物への吸入によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、連続的な投与スケジュールは、毎日、１日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、毎週、隔週、毎月、又は隔月の、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、毎日又は毎日未満の投与スケジュールは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の、１、２、又は３より多くの用量を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の各々の吸入された用量は、噴霧器、計量式吸入器、又は乾燥粉末吸入器で投与される。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を含む。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の約０．１ｍＬ乃至約６ｍＬを含み、ここで、水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約６０ｍｇ／ｍＬであり、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量の水溶液は更に、共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、塩、及び緩衝液から選択される１以上の追加の成分を含む。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量の水溶液は、クエン酸塩緩衝液又はリン酸緩衝液、及び、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム、及び臭化カルシウムから成る群から選択される１以上の塩を更に含む。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量の水溶液は、水；約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物；１以上の塩（ここで、１以上の塩の総量は、水溶液の重量の約０．０１重量％乃至約２．０重量％である）；及び随意に、約ｐＨ５．０乃至約ｐＨ８．０に溶液のｐＨを維持するリン酸緩衝液、又は約４．０乃至約７．０に溶液のｐＨを維持するクエン酸塩緩衝液、を含み；及び、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量は、液体噴霧器で投与される。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の少なくとも７％の肺沈着を達成し；（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの水溶液の放出された液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（Ｇｅｏｍｅｔｒｉｃ  Ｓｔａｎｄａｒｄ  Ｄｅｖｉａｔｉｏｎ）（ＧＳＤ）をもたらし；（ｉｉｉ）ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり；ｂ）容量平均径（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり；及び／又は、ｃ���質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであるの高性能液体噴霧器で放出された水溶液の液滴直径を提供し；（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％≦５μｍ）を提供し；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は、（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える。幾つかの実施形態において、ａ）各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの肺組織Ｃｍａｘに少なくとも等しい又はそれよりも大きく；及び／又は、ｂ）哺乳動物の肺に直接投与される、各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４未満であるか、又はそれに等しい。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４未満である。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４の８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、１．０％未満、０．５％未満、０．２５％未満、０．１％未満、０．０５％未満、０．０２５％未満、又は０．０１％未満である。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４の０．０１−９０％の間、０．０１−８０％、０．０１−７０％、０．０１−６０％、０．０１−５０％、０．０１−４０％、０．０１−３０％、０．０１−２０％、０．０１−１０％、０．０１−５％、０．０１−２．５％、０．０１−１％、０．０１−０．１％、５−９０％の間、５−８０％の間、５−７０％の間、５−６０％の間、５−５０％の間、５−４０％の間、５−３０％の間、５−２０％の間、５−１０％の間、１−５％の間、１−１０％の間、１−２０％の間、１−３０％の間、１−４０％の間、１−５０％の間、１−６０％の間、１−７０％の間、１−８０％の間、又は１−９０％の間である。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの１／２未満である。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／８、１／１０、１／２０、１／４０、１／５０、１／７５、１／１００、１／２００、又は１／４００未満である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン���はピリドンのアナログの化合物は、少なくとも週に１回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、連続的な毎日の投与スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日１回、１日２回、又は１日３回、投与される。幾つかの実施形態において、肺疾患は、全身性硬化症、肺癌、又は肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は特発性肺線維症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、間質性肺疾患に対する二次性肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は癌である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺癌である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、治療標的が腫瘍間質である肺癌である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺癌であり、処置は、肺腫瘍間質の増殖を阻害し、減少させ、又は遅らせる工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は更に、哺乳動物に１以上の追加の治療剤を投与する工程を含む。
【０００６】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の肺疾患の処置方法が記載され、該方法は：必要とする哺乳動物への吸入によりピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量を投与する工程を含み、ここで、吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４未満である。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４の８０％未満、７０％未満、６０％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２０％未満、１０％未満、５％未満、２．５％未満、１．０％未満、０．５％未満、０．２５％未満、０．１％未満、０．０５％未満、０．０２５％未満、又は０．０１％未満である。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４の０．０１−９０％の間、０．０１−８０％、０．０１−７０％、０．０１−６０％、０．０１−５０％、０．０１−４０％、０．０１−３０％、０．０１−２０％、０．０１−１０％、０．０１−５％、０．０１−２．５％、０．０１−１％、０．０１−０．１％、５−９０％の間、５−８０％の間、５−７０％の間、５−６０％の間、５−５０％の間、５−４０％の間、５−３０％の間、５−２０％の間、５−１０％の間、１−５％の間、１−１０％の間、１−２０％の間、１−３０％の間、１−４０％の間、１−５０％の間、１−６０％の間、１−７０％の間、１−８０％の間、又は１−９０％の間である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の吸入された用量は、噴霧器、計量式吸入器、又は乾燥粉末吸入器で投与される。幾つかの実施形態において、吸入された用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を含み、前記用量は、液体噴霧器で投与される。幾つかの実施形態において、哺乳動物の肺に直接投与される、各々の吸入された用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の約０．１ｍＬ乃至約６ｍＬを含み、ここで、水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約６０ｍｇ／ｍＬであり、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量の水溶液は更に；共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、塩、及び緩衝液から選択される１以上の追加の成分を含む。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量の水溶液は更に；クエン酸塩緩衝液又はリン酸緩衝液、及び、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、臭化ナトリウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム、及び臭化カルシウムから成る群から選択される１以上の塩を含む。幾つかの実施形態において、各々の吸入された用量の水溶液は；水；約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物；１以上の塩（ここで、１以上の塩の総量は、水溶液の重量の約０．０１重量％乃至約２．０重量％である）；及び随意に、約ｐＨ５．０乃至約ｐＨ８．０に溶液のｐＨを維持するリン酸緩衝液、又は約４．０乃至約７．０に溶液のｐＨを維持するクエン酸塩緩衝液、を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の吸入された用量は、連続的な投与スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、肺疾患は、特発性肺線維症、肺癌、又は肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は特発性肺線維症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、間質性肺疾患に対する二次性肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は癌である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺癌である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、治療標的が腫瘍間質である肺癌である。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺癌であり、処置は、肺腫瘍間質の増殖を阻害し、減少させ、又は遅らせする工程を含む。幾つかの実施形態において、方法は更に、哺乳動物に１以上の追加の治療剤を投与する工程を含む。
【０００７】
１つの態様において、本明細書には、噴霧化吸入投与のための水溶液が記載され、該水溶液は：水；ピルフェニドン、又は約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピリドンアナログの化合物；クエン酸ナトリウム；クエン酸；塩化ナトリウム；及びサッカリンナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、水溶液は、水；ピルフェニドン、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピリドンのアナログ化合物；クエン酸ナトリウム；クエン酸；塩化ナトリウム；及びサッカリンナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、水溶液は約３．５ｍＭのクエン酸ナトリウムと約１．５ｍＭのクエン酸を含む。幾つかの実施形態において、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約８００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液は約１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、水溶液は約０．１ｍＭ乃至約１ｍＭのサッカリンナトリウムを含む。
【０００８】
１つの態様において、本明細書には、噴霧化吸入投与用の水溶液が記載され、該水溶液は：水；約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン；クエン酸ナトリウム；クエン酸；塩化ナトリウム；及びサッカリンナトリウムを含み；ｐＨは約４．０乃至約７．０である。幾つかの実施形態において、水溶液は、水；約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン；クエン酸ナトリウム；クエン酸；約１００−２００ｍＭの塩化ナトリウム；及びサッカリンナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、クエン酸ナトリウムの濃度とクエン酸の濃度は１−１０ｍＭの範囲にあり、水溶液は約５−６のｐＨを有し、ｐＨは酸又は塩基の追加により随意に達成される。幾つかの実施形態において、酸は塩酸である。幾つかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。幾つかの実施形態において、水溶液は約３．５ｍＭのクエン酸ナトリウムと約１．５ｍＭのクエン酸を含む。幾つかの実施形態において、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液は約１５０ｍＭの塩化ナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、水溶液は約０．１ｍＭ乃至約１ｍＭのサッカリンナトリウムを含む。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは約５．５であり；水溶液の重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは約５．５であり；水溶液の重量オスモル濃度は、約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは約５．５であり；水溶液の重量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０００９】
１つの態様において、本明細書には、噴霧化吸入投与用の水溶液が記載され、該水溶液は：水；約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン；クエン酸ナトリウム；クエン酸；塩化ナトリウム；及びサッカリンナトリウムから実質的に成り；ｐＨは約４．０乃至約７．０である。幾つかの実施形態において、水溶液は、水；約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン；クエン酸ナトリウム；クエン酸；約１００−２００ｍＭの塩化ナトリウム；及びサッカリンナトリウムから実質的に成る。幾つかの実施形態において、クエン酸ナトリウムの濃度とクエン酸の濃度は、１−１０ｍＭの範囲にあり、水溶液は約５−６のｐＨを有し、ｐＨは酸又は塩基の追加により随意に達成される。幾つかの実施形態において、酸は塩酸である。幾つかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。幾つかの実施形態において、水溶液は約３．５ｍＭのクエン酸ナトリウムと約１．５ｍＭのクエン酸を含む。幾つかの実施形態において、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液中の塩化ナトリウムの濃度は約１５０ｍＭである。幾つかの実施形態において、水溶液中のサッカリンナトリウムの濃度は約０．１ｍＭ乃至約１ｍＭである。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは約５．５であり、水溶液の重量オスモル濃度は約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは約５．５であり、水溶液の重量オスモル濃度は、約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは約５．５であり、水溶液の重量オスモル濃度は、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００１０】
別の態様において、本明細書には、本明細書に記載される約０．５ｍL乃至約６ｍLの水溶液を含む、液体噴霧器での使用に適した単位投与量が記載される。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の開口部を備えた振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、又は、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器を含む。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し；（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの水溶液の放出された液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し；（ｉｉｉ）ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり、ｂ）容量平均直径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり、及び／又はｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍである高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を提供し；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える。
【００１１】
１つの態様において、本明細書には、肺線維症と診断された哺乳動物の肺のＩＬ-１βのレベルを減らす方法が記載され、該方法は、肺線維症と診断された哺乳動物に本明細書に記載される水溶液を吸入により投与する工程を含み、ここで、哺乳動物への水溶液の投与は、哺乳動物の気管支洗浄流体（ＢＡＬ）のＩＬ-１βのレベルを、少なくとも１０％、２０％、３０％、又は４０％減らす。幾つかの実施形態において、哺乳動物の気管支洗浄流体（ＢＡＬ）のＩＬ-１βのレベルは少なくとも３０％減らされる。幾つかの実施形態において、肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）又は全身性硬化症に関連した肺線維症である。幾つかの実施形態において、水溶液は、液体噴霧器により必要とする哺乳動物に吸入させることにより投与される。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の開口部を備えた振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、又は、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器を含む。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し；（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの水溶液の放出された液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し；（ｉｉｉ）ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり、ｂ）容量平均直径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり、及び／又はｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍである高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を提供し；（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を提供し；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は少なくとも週に１回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は連続した毎日の投薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、又は１日６回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は２０分以内に投与される。幾つかの実施形態において、前記方法はさらに、１以上の付加的な治療剤の哺乳動物への投与を含む。
【００１２】
別の態様において、本明細書には、哺乳動物の肺疾患の処置方法が記載され、外方法は、連続した投薬スケジュールで必要とする哺乳動物に本明細書に記載される水溶液の用量を吸入により投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、肺疾患は、特発性肺線維症、又は全身性硬化症、放射線暴露、或いは移植に関連した肺線維症、肺癌、又は肺高血圧症である。いくつかの実施形態において、肺疾患は肺癌であり、処置は、肺腫瘍間質の増殖を阻害、減少、又は遅延させることを含む。幾つかの実施形態において、水溶液は、液体噴霧器により必要とする哺乳動物に吸入により投与される。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の開口部を備えた振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、又は、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器を含む。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し；（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの水溶液の放出された液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し；（ｉｉｉ）ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり、ｂ）容量平均直径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍであり、及び／又はｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍである高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を提供し；（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は少なくとも週に１回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は連続した毎日の投薬スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、又は１日６回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの水溶液の用量は２０分以内に投与される。幾つかの実施形態において、前記方法は更に、１以上の付加的な治療剤の哺乳動物への投与を含む。
【００１３】
１つの態様において、本明細書には、噴霧化吸入投与のための水溶液が記載され、該水溶液は：水；約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含み；ここで、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液は、任意の助溶剤及び／又は界面活性剤を含まない。幾つかの実施形態において、溶液は更に、緩衝液及び塩から選択された１以上の追加の成分を含む。幾つかの実施形態において、緩衝液は、クエン酸塩緩衝液又はリン酸緩衝液であり；及び、塩は、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウム、或いは臭化ナトリウム又は臭化マグネシウム、塩化カルシウム又は臭化カルシウムである。幾つかの実施形態において、水溶液は、水；約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物；ここで、１以上の塩の総量は約０．０１％乃至約２．０％ｖ／ｖであり；及び随意に、約ｐＨ６．０乃至約ｐＨ８．０に溶液のｐＨを維持するリン酸緩衝液、又は約４．０乃至約７．０に溶液のｐＨを維持するクエン酸塩緩衝液、を含む。幾つかの実施形態において、水溶液は、水；約５ｍｇ／ｍＬ乃至約１８ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物；ここで、１以上の塩の総量は約０．０１％乃至約２．０％ｖ／ｖであり；及び随意に、約ｐＨ６．０乃至約ｐＨ８．０に溶液のｐＨを維持するリン酸緩衝液、又は約４．０乃至約７．０に溶液のｐＨを維持するクエン酸塩緩衝液、を含み；ここで、水溶液の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【００１４】
本明細書に記載される実施形態において、吸入された用量は、１日当たり＜５、＜４、＜３、＜２、＜１回、又は毎日未満で、送達される。幾つかの実施形態において、吸入された用量は、連続フローエアロゾル、又は呼吸を発動させるエアロゾルの、標準チェーンストークス呼吸（ｔｉｄａｌ  ｂｒｅａｔｈｉｎｇ）を使用する噴霧化によって、送達される。噴霧化送達のそのような実施形態において、送達回数は、＜２０、＜１５、＜１０、＜８、＜６、＜４、＜２、又は＜１分であり得る。幾つかの実施形態において、吸入された用量は、受動式分散乾燥粉末（ｐｏｗｅｒ）吸入器又は活性分散乾燥粉末吸入器の何れかの、＜１０、＜８、＜６、＜５、＜４、＜３、＜２、又は１の呼吸を使用する、分散した乾燥粉末エアロゾルの吸入によって送達される。幾つかの実施形態において、吸入された用量は、スペーサーを伴う又は伴わない、圧縮ガス定量吸入器の、＜１０、＜８、＜６、＜５、＜４、＜３、＜２、又は１の呼吸を使用するエアロゾルの吸入によって送達される。
【００１５】
１つの態様では、噴霧化した吸入投与のための水溶液が本明細書で記載され、該水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、１つ以上の共溶媒を含む。別の態様では、噴霧化した吸入投与のための水溶液が本明細書に記載され、該水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、約ｐＨ４．０から約ｐＨ約８．０の間でｐＨを維持するための１つ以上の緩衝液、及び、１つ以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは、約４．０乃至約８．０である。幾つかの実施形態において、水溶液のｐＨは、約６．０乃至約８．０である。幾つかの実施形態において、噴霧化した吸入投与のための水溶液が本明細書に記載され、該水溶液は、水、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、１つ以上の共溶媒を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約２０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約２５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約３０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度である。幾つかの実施形態において、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態において、水溶液の浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、又は、約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、共溶媒の総濃度は、約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態において、共溶媒の総濃度は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態において、共溶媒の総濃度は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでである。いくつかの実施形態において、１つ以上の共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、及び、グリセロールから選ばれる。いくつかの実施形態において、１つ以上の共溶媒は、エタノールとプロピレングリコールから選ばれる。幾つかの実施形態において、水溶液はエタノールとプロピレングリコールの両方を含んでいる。幾つかの実施形態において、水溶液は、界面活性剤、矯味剤（ｔａｓｔｅ  ｍａｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）／甘味料、及び、塩から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含む。幾つかの実施形態において、矯味剤／甘味料は、サッカリン又はその塩である。幾つかの実施形態において、水溶液は、界面活性剤と塩から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０又は臭化セチルピリジニウムである。幾つかの実施形態において、塩は塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムである。幾つかの実施形態において、界面活性剤はポリソルベート８０又は臭化セチルピリジニウムであり、塩は塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムである。幾つかの実施形態において、水溶液は、クエン酸緩衝液及びリン酸緩衝液から選ばれた１つ以上の緩衝液を含んでいる。幾つかの実施形態において、水溶液はリン酸緩衝液を含んでいる。幾つかの実施形態において、水溶液はクエン酸緩衝液を含んでいる。幾つかの実施形態において、約０．５ｍＬから約６ｍＬまでの本明細書に記載の水溶液がここで提供される。
【００１６】
幾つかの実施形態において、水溶液は、界面活性剤、緩衝液及び塩から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤は、ポリソルベート８０又は臭化セチルピリジニウムであり、緩衝液はクエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液であり、及び、塩は塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムである。
【００１７】
幾つかの実施形態において、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総濃度は約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのエタノール、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのプロピレングリコール、及び、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのグリセロールであり、及び、該水溶液は、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含む。
【００１８】
幾つかの実施形態において、水溶液は、水、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、及び、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、該水溶液は、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含み、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。
【００１９】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのエタノール、及び、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのプロピレングリコールから選択される１つ以上の共溶媒を含み、共溶媒の総量は１％ｖ／ｖから２５％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約８％ｖ／ｖのエタノール、及び、約１６％ｖ／ｖのプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのエタノール、及び、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖまでのプロピレングリコールから選択される１つ以上の共溶媒から実質的になり、共溶媒の総量は１％ｖ／ｖから２５％ｖ／ｖまでである。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の噴霧化した吸入投与のための水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約８％ｖ／ｖのエタノール、及び、約１６％ｖ／ｖのプロピレングリコールから実質的になる。幾つかの実施形態において、約０．５ｍＬから約６ｍＬまでの本明細書に記載の水溶液が本明細書で記載される。
【００２０】
幾つかの実施形態において、約０．５ｍＬから約６ｍＬのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を含む、液体噴霧器での使用に適した単位用量（ａ  ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）が記載され、水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでである。幾つかの実施形態において、水溶液は、共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、酸化防止剤、塩、及び、緩衝液から選ばれた１つ以上の追加成分をさらに含み、水溶液の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、水溶液は、エタノール、プロピレングリコール及びグリセロールから選ばれた１つ以上の共溶媒と、クエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液の１つ又は両方をさらに含む。幾つかの実施形態において、水溶液は、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度で水に溶解したピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、及び、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、水溶液は本明細書に記載される通りである。
【００２１】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器での使用に適した容器中の本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの水溶液の単位用量を含むキットが本明細書に記載される。
【００２２】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水滴が本明細書で提供され、水滴は約５．０μｍ未満の直径を有している。幾つかの実施形態において、水滴は、液体噴霧器、及び、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液から生成された。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液は、本明細書に記載された通りである。幾つかの実施形態において、水溶液は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度と、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、水滴は、噴霧器を用いて、本明細書に記載のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を噴霧することによって生成される。幾つかの実施形態において、噴霧器は液体噴霧器である。幾つかの実施形態において、噴霧器は高効率の液体噴霧器である。
【００２３】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の複数の水滴を含む水性のエアロゾルが、本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の複数の水滴を含む水性のエアロゾルが本明細書に記載され、複数の水滴は、約５．０μｍ未満の体積平均径（ｖｏｌｕｍｅｔｒｉｃ  ｍｅａｎ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＶＭＤ）、空気動力学的質量中央径（ｍａｓｓ  ｍｅｄｉａｎ  ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉａｍｅｔｅｒ）（ＭＭＡＤ）、及び／又は、質量中央径（ＭＭＤ）を有している。幾つかの実施形態において、複数の水滴は、液体噴霧器、及びピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液から生成された。幾つかの実施形態において、水溶液は、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度と、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、エアロゾル中の水滴の少なくとも３０％は、約５μｍ未満の直径を有している。幾つかの実施形態において、水性エアロゾルは、噴霧器を用いて、本明細書に記載のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を噴霧することによって生成される。幾つかの実施形態において、噴霧器は液体噴霧器である。幾つかの実施形態において、噴霧器は高効率の体液噴霧器である。
【００２４】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される噴霧器は液体噴霧器である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜（ｐｕｌｓａｔｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）式の噴霧器、多くの孔を備えた振動性のメッシュ又はプレートを含む噴霧器、あるいは、振動発生器と水性チャンバーを含む噴霧器である。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法のいずれかで使用される噴霧器は、多くの孔を備えた振動性のメッシュ又はプレートを含む噴霧器である。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の少なくとも７％の肺沈着を達成する、（ｉｉ）約１．０μｍから約２．５μｍの水溶液の放出された液滴の粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する、（ｉｉｉ）ａ）約１μｍから約５μｍの高効率の液体噴霧器を用いて放出された水溶液の液滴の粒度の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ｂ）約１μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、及び／又は、ｃ）約１μｍから約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する、（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分の出力速度を提供する、及び／又は、（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を与える。
【００２５】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）の、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は、６つすべてを有するものとして特徴付けられる。幾つかの実施形態において、水溶液は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１４％、少なくとも１６％、少なくとも１８％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、又は、少なくとも８０％の肺沈着を達成する。幾つかの実施形態において、水溶液は、（ｉｉ）約１．０μｍから約２．５μｍ、約１．２μｍから約２．３μｍ、約１．４μｍから約２．１μｍ、又は、約１．５μｍから約２．０μｍの水溶液の放出された液滴粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉｉｉ）ａ）約５μｍ未満又は約１μｍから約５μｍの、高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ｂ）約５μｍ未満又は約１μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、及び／又は、ｃ）約５μｍ未満又は約１μｍから約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を与える。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉｖ）少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は、少なくとも約９０％の液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分、少なくとも０．２ｍＬ／分、少なくとも０．３ｍＬ／分、少なくとも０．４ｍＬ／分、少なくとも０．５ｍＬ／分、少なくとも０．６ｍＬ／分、少なくとも０．７ｍＬ／分、少なくとも０．８ｍＬ／分、少なくとも０．９ｍＬ／分、少なくとも１．０ｍＬ／分、又は、約１．０ｍＬ／分未満の出力速度を提供する。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は、少なくとも約９５％を、哺乳動物に提供する。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも１０％、少なくとも１２％、少なくとも１６％、少なくとも２０％、少なくとも２４％、少なくとも２８％、少なくとも３２％、少なくとも３６％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なく��も５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、又は、少なくとも９０％の呼吸可能な送達用量（ＲＤＤ）を提供する。
【００２６】
幾つかの実施形態において、哺乳動物の肺疾患の処置のための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水溶液を、液体噴霧器を用いて哺乳動物に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、哺乳動物の肺疾患の処置のための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水溶液を、液体噴霧器を用いて哺乳動物に投与する工程を含み、ここで、水溶液は、水、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、１つ以上の共溶媒を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。いくつかの実施形態において、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのエタノール、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのプロピレングリコール、又は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのグリセロールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、水溶液は、水、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、又は、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含み、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、噴霧器は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜式の噴霧器、多くの孔を備えた振動性のメッシュ又はプレートを含む噴霧器、あるいは、振動発生器と水性チャンバーを含む噴霧器である。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の少なくとも７％の肺沈着を達成する、（ｉｉ）約１．０μｍから約２．５μｍの水溶液の放出された液滴粒度分布の幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）を提供する、（ｉｉｉ）ａ）約１μｍから約５μｍの、高効率の液体噴霧器によって放出された水溶液の液滴の粒度の空気動力学的質量中央径（ＭＭＡＤ）、ｂ）約１μｍから約５μｍの体積平均径（ＶＭＤ）、及び／又は、ｃ）約１μｍから約５μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する、（ｉｖ）少なくとも約３０％の、液体噴霧器から放出された液滴の細粒小片（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する、（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／分の出力速度を提供する、及び／又は、（ｖｉ）哺乳動物に水溶液の少なくとも約２５％を与える。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺線維症であり、哺乳動物はヒトで��る。幾つかの実施形態において、肺疾患は特発性肺線維症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺動脈高血圧症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患は１型、２型、３型、４型、及び５型肺動脈高血圧症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患は癌であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は小細胞肺癌であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は大細胞癌であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は中皮種であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は肺カルチノイド腫瘍又は気管支カルチノイドであり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は、転移性疾患から結果として生じる二次的な肺癌であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は細気管支肺胞上皮癌であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌は肉腫であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺癌はリンパ腫であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を、約１ミクロンから約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で、約２０分未満で哺乳動物の肺に送達する。
【００２７】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘ（最高血中濃度）及び／又はＡＵＣ（濃度曲線下面積）は、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘ及び／又はＡＵＣとほぼ同じであるか、又は、それよりも大きく、ならびに／あるいは、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘ及び／又はＡＵＣは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘ及び／又はＡＵＣの少なくとも１０％である、あるいは、それよりも高い。幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘよりも高い。幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織ＡＵＣは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織ＡＣＵよりも大きい。幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血漿Ｃｍａｘの少なくとも１０％であるか、あるいは、それよりも高い。幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いて哺乳動物に水溶液を単回投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血漿ＡＵＣは、液体噴霧器を用いて投与された用量の約８０％から約１２０％である投与量でピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を単回経口投与した後に得られるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血漿ＡＵＣの少なくとも１０％であるか、あるいは、それよりも大きい。
【００２８】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を、哺乳動物の肺に、約１ミクロンから約５ミクロンまでの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で約２０分未満で送達する。
【００２９】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いた投与は、初期の用量漸増期間を含まない。
【００３０】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を用いたヒトの処置における胃腸の（ＧＩ）有害事象のリスクを減らす方法が本明細書に記載され、該方法は、液体噴霧器を用いて、ピルフェニドンヒト又はピリドンのアナログの化合物を含む噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含み、ここで、水溶液は、水、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、１つ以上の共溶媒を含み、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約４０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのエタノール、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのプロピレングリコール、又は、約１％ｖ／ｖから約２５％ｖ／ｖのグリセロールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態において、水溶液は、水、約１５ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、１つ以上の共溶媒を含み、ここで、１つ以上の共溶媒の総量は、約１％ｖ／ｖから約３０％ｖ／ｖであり、１つ以上の共溶媒は、約１％ｖ／ｖから約１０％ｖ／ｖのエタノール、又は、約１％ｖ／ｖから約２０％ｖ／ｖのプロピレングリコールから選択され、該水溶液は、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液を含み、ここで、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ヒトの肺疾患を治療するために投与される。幾つかの実施形態において、肺疾患は特発性肺線維症である。
【００３２】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を、約１ミクロンから約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で、約２０分未満で肺に送達する。
【００３３】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いた投与は、初期の用量漸増期間を含まない。
【００３４】
幾つかの実施形態において、約０．５ｍＬから約６ｍＬの水溶液は、液体噴霧器によって哺乳動物に投与され、該水溶液は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度を有しており、水溶液の浸透圧は約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、液体噴霧器は多くの孔を備えた振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器である。
【００３５】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を、約１ミクロンから約５ミクロンの質量中央径（ＭＭＡＤ）粒度で、約２０分未満で肺に送達する。幾つかの実施形態において、水溶液は、約４．０から約８．０のｐＨと、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。
【００３６】
幾つかの実施形態において、ヒトの気道にピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を投与するための吸入システムが本明細書に記載され、該吸入システムは、（ａ）約０．５ｍＬから約６ｍＬのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液と、（ｂ）高効率の液体噴霧器を含む。幾つかの実施形態において、水溶液は、本明細書に記載の水溶液のいずれかである。幾つかの実施形態において、水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬから約６０ｍｇ／ｍＬであり、水溶液の浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。幾つかの実施形態において、水溶液は、水、約１０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、随意に、水溶液のｐＨをｐＨ約６．０からｐＨ約８．０で維持するリン酸緩衝液、約１％〜約８％のエタノール、及び／又は、約２％〜約１６％のプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水溶液は本明細書に記載の通りである。
【００３７】
１つの態様において、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のＣｍａｘの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５倍−２０倍、少なくとも１．５倍−１５倍、少なくとも１．５倍−１０倍、少なくとも１．５倍−５倍、又は、少なくとも１．５倍−３倍である、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘを達成する方法が本明細書で記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のＣｍａｘと少なくとも等しいか、又は、それよりも高いピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘを達成する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含む。
【００３８】
１つの態様において、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のＡＵＣ０−２４の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５倍−２０倍、少なくとも１．５倍−１５倍、少なくとも１．５倍−１０倍、少なくとも１．５倍−５倍、又は、少なくとも１．５倍−３倍である。ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織ＡＵＣ０−２４を達成する方法が本明細書で記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、８０１ｍｇまでの経口投与された量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のＡＵＣ０−２４と少なくとも同等であるか、又は、それよりも多いピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織ＡＵＣ０−２４を達成する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水溶液を噴霧化する工程と、噴霧化した水溶液をヒトに投与する工程とを含む。
【００３９】
１つの態様において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液を用いて達成される肺組織Ｃｍａｘは、噴霧により投与されるピルフェニドンの用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量で達成された肺組織のＣｍａｘの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５−２０倍、少なくとも１．５−１５倍、少なくとも１．５−１０倍、少なくとも１．５−５倍、又は、少なくとも１．５−３倍である。
【００４０】
１つの態様において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織Ｃｍａｘは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量で達成された肺組織のＣｍａｘの少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５−２０倍、少なくとも１．５−１５倍、少なくとも１．５−１０倍、少なくとも１．５−５倍、又は、少なくとも１．５−３倍である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織Ｃｍａｘは、投与されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口で投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量で達成された肺組織Ｃｍａｘと少なくとも同等であるか、あるいは、それよりも高い。
【００４１】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された血漿ＡＵＣ０−２４は、投与されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口で投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量で達成された血漿ＡＵＣ０−２４の少なくとも１０％であるか、あるいは、それよりも大きい。
【００４２】
１つの態様において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量で達成された肺組織ＡＵＣ０−２４の少なくとも１．５倍、少なくとも２倍、少なくとも３倍、少なくとも４倍、少なくとも５倍、少なくとも６倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも１．５倍、少なくとも７倍、少なくとも８倍、少なくとも９倍、少なくとも１０倍、少なくとも１．５−２０倍、少なくとも１．５−１５倍、少なくとも１．５−１０倍、少なくとも１．５−５倍、又は、少なくとも１．５−３倍である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物をヒトに投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含む噴霧化した水溶液を投与する工程を含み、噴霧化した水溶液で達成された肺組織ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の噴霧化した水溶液中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量の８０％から１２０％である、経口投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量で達成された肺組織ＡＵＣ０−２４の少なくとも１．５倍である。
【００４３】
１つの態様では、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの単回経口投与の後に、ヒトで得られた薬物動態プロファイルを改善する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは肺疾患を治療するためにヒトに投与される。幾つかの実施形態において、肺疾患は、肺線維症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、特発性肺線維症である。幾つかの実施形態において、単一の経口投与量は約８０１ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルを改善する方法は、吸入によってピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルは、肺組織の薬物動態プロファイルを含む。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルは、肺組織の薬物動態プロファイル及び／又は血漿の薬物動態プロファイルを含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、液体噴霧器を用いて水溶液として投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの水溶液は本明細書に記載される通りである。いくつかの実施形態において、薬物動態プロファイルを改善する方法は、吸入投与後の薬物動態パラメータと、経口投与後に得られた同じパラメータとの比較をさらに含む。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの改善は、図１に描かれたものとほぼ同じである。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの最初の改善は、図１に描かれたものとほぼ同じであるが、肺における半減期は長くなり、肺でのより長い滞留時間を提供する。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの持続の改善は、吸入により本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの水溶液の繰り返し且つ頻繁な投与によって、得られる。幾つかの実施形態において、吸入によるピルフェニドン又はピリドンのアナログの連続投与は、繰り返しの高いＣｍａｘレベルを通じてヒトに利益を与える、より頻繁な直接の肺曝露を提供する。幾つかの実施形態において、吸入されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、７日おき、又はそれらの組み合わせで投与される。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの改善は、図２に描かれるものとほぼ同じである。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの最初の改善は、図２に描かれるものとほぼ同じであるが、肺の半減期は長くなり、肺でのより長い滞留時間を提供する。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの持続の改善は、吸入により本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの水溶液の繰り返し且つ頻繁な投与によって、得られる。幾つかの実施形態において、吸入によるピルフェニドン又はピリドンのアナログの連続投与は、繰り返しの高いＣｍａｘレベルを通じてヒトに利益を与える、より頻繁な直接の肺曝露を提供する。幾つかの実施形態において、吸入されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、７日おき、又はそれらの組み合わせで投与される。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの改善は、図５に描かれるものとほぼ同じである。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの最初の改善は、図５に描かれるものとほぼ同じであるが、肺の半減期は長くなり、肺でのより長い滞留時間を提供する。幾つかの実施形態において、薬物動態プロファイルの持続の改善は、吸入により本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの水溶液の繰り返し且つ頻繁な投与によって、得られる。幾つかの実施形態において、吸入によるピルフェニドン又はピリドンのアナログの連続投与は、繰り返しの高いＣｍａｘレベルを通じてヒトに利益を与える、より頻繁な直接の肺曝露を提供する。幾つかの実施形態において、吸入されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量は、１日１回、１日２回、１日３回、１日４回、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき、６日おき、７日おき、又はそれらの組み合わせで投与される。
【００４４】
幾つかの実施形態において、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書には記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。いくつかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、組成物は矯味剤を含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース（ｓｕｃｒｕｌｏｓｅ）、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適した粘液溶解剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適した第２の抗線維症薬を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適した第２の抗炎症剤を含む。
【００４５】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液と矯味剤を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、該溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは、塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、組成物は矯味剤を含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、組成物は肺送達に適した粘液溶解剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は肺送達に適した第２の抗線維症薬を含む。幾つかの実施形態において、組成物は肺送達に適した第２の抗炎症剤を含む。
【００４６】
幾つかの実施形態において、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、約０．１ｍＬから約２０ｍＬまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液を含む、無菌の使い捨ての容器が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、容器は矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、容器は肺送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、容器は肺送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態において、容器は肺送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。
【００４７】
１つの態様では、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む、肺疾患を処置するための方法が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、肺疾患は、ｓ性肺疾患である。幾つかの実施形態において、間質性肺疾患は、特発性肺線維症である。幾つかの実施形態において、間質性肺疾患は、放射線治療によって誘発された肺線維症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、慢性閉塞性肺疾患である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、慢性気管支炎である。幾つかの実施形態において、肺疾患は喘息である。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含んでいる。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さい又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。
【００４８】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液及び矯味剤を含む、肺送達用の医薬組成物が記載され、ここで、溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい重量オスモル濃度、及び約４．０より大きいｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約３４ｍｃｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約３０ｍＭ乃至約３００ｍＭの浸透イオン濃度を有する。幾つかの実施形態において、浸透イオンは、塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約４．０乃至約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。幾つかの実施形態において、組成物は矯味剤を含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース（ｓｕｃｒｕｌｏｓｅ）、アスコルビン酸塩、及びクエン酸塩から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な粘液溶解剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な第２抗繊維化剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な第２抗炎症剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な第２抗ガン剤を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な第２抗肺動脈高血圧症剤を含む。
【００４９】
１つの態様において、本明細書には、肺疾患を処置する方法が記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬより大きな濃度、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きな重量オスモル濃度、及び約４．０より大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約３０ｍＭ乃至約３００ｍＭの浸透イオン濃度を有する。幾つかの実施形態において、浸透イオンは、塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約４．０乃至約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース（ｓｕｃｒｕｌｏｓｅ）、アスコルビン酸塩、及びクエン酸塩から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な粘液溶解剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗繊維化剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗炎症剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、肺疾患は間質性肺疾患であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、間質性肺疾患は特発性肺線維症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、間質性肺疾患は放射線治療により誘発される肺線維症であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患は慢性気管支炎であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、肺疾患はぜん息であり、哺乳動物はヒトである。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロン乃至約５ミクロンの平均空力学直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロン乃至約５ミクロンの容積測定平均径の平均粒径と、３ミクロン以下の粒径の幾何学的な標準偏差を有する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。
【００５０】
１つの態様において、本明細書には、肺疾患を処置する方法が記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬより大きな濃度、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きな重量オスモル濃度、及び約４．０より大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約３０ｍＭ乃至約３００ｍＭの浸透イオン濃度を有する。幾つかの実施形態において、浸透イオンは、塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約４．０乃至約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース（ｓｕｃｒｕｌｏｓｅ）、アスコルビン酸塩、及びクエン酸塩から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な粘液溶解剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な抗繊維症又は抗ガン、抗肺高血圧症又は抗感染症の薬剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗炎症剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な抗繊維症又は抗ガン、抗肺高血圧症又は抗感染症の薬剤と共に同時投与され得る。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な第２抗炎症剤と共に同時投与される。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗繊維化剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗炎症剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺癌である。幾つかの実施形態において、肺癌は小細胞肺癌である。幾つかの実施形態において、肺癌は非小細胞肺癌である。幾つかの実施形態において、肺癌は大細胞癌である。幾つかの実施形態において、肺癌は中皮腫である。幾つかの実施形態において、肺癌は肺カルチノイド腫瘍又は気管支カルチノイドである。幾つかの実施形態において、肺癌は、転移性疾患から結果として生じる二次的な肺癌である。幾つかの実施形態において、肺癌は細気管支肺胞上皮癌である。幾つかの実施形態において、肺癌は肉腫であり得る。幾つかの実施形態において、肺癌はリンパ腫であり得る。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロン乃至約５ミクロンの平均空力学直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロン乃至約５ミクロンの容積測定平均径の平均粒径と、３ミクロン以下の粒径の幾何学的な標準偏差を有する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。
【００５１】
１つの態様において、本明細書には、肺疾患を処置する方法が記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬより大きな濃度、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きな重量オスモル濃度、及び約４．０より大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬより大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約３０ｍＭ乃至約３００ｍＭの浸透イオン濃度を有する。幾つかの実施形態において、浸透イオンは、塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約４．０乃至約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ乃至約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの重量オスモル濃度を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、スクロース、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース（ｓｕｃｒｕｌｏｓｅ）、アスコルビン酸塩、及びクエン酸塩から成る群から選択される。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な粘液溶解剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な抗繊維症又は抗ガン、抗肺高血圧症又は抗感染症の薬剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗炎症剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な抗繊維症又は抗ガン、抗肺高血圧症又は抗感染症の薬剤と共に同時投与され得る。幾つかの実施形態において、組成物は、肺送達に適切な第２抗炎症剤と共に同時投与される。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗繊維化剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、方法は、肺送達に適切な第２抗炎症剤を投与する工程を更に含む。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、肺高血圧症は１型である。幾つかの実施形態において、肺高血圧症は２型である。幾つかの実施形態において、肺高血圧症は３型である。幾つかの実施形態において、肺高血圧症は４型である。幾つかの実施形態において、肺高血圧症は５型である。幾つかの実施形態において、肺高血圧症は肺線維症に付随して起こる。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロン乃至約５ミクロンの平均空力学直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロン乃至約５ミクロンの容積測定平均径の平均粒径と、３ミクロン以下の粒径の幾何学的な標準偏差を有する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの用量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。
【００５２】
１つの態様では、患者の肺に抗線維症薬を投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有するピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液を、噴霧器に導入する工程を含む。別の態様では、患者の肺に抗炎症剤を投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度を、噴霧器に導入する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、矯味剤を有する。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、粘液溶解剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液とは別に吸入される。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。
【００５３】
１つの態様では、送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログを肺血管系に吸収し、送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログに下流の疾患標的を暴露するために、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液のエアロゾルを吸入する工程を含む、肺外の疾患標的を処置するための方法が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は矯味剤を有する。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、粘液溶解剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液とは別に吸入される。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は肺送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、肺外の疾患標的は心臓である。幾つかの実施形態において、肺外の疾患標的は腎臓である。幾つかの実施形態において、肺外の疾患標的は肝臓である。
【００５４】
ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を肺に送達するためにエアロゾル又は噴霧器を用いる本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。
【００５５】
１つの態様では、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液のエアロゾルの鼻腔内吸入を含む、神経疾患を処置する方法が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、エアロゾルは矯味剤をさらに備える。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、方法は鼻腔内送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は鼻腔内送達に適した第２の抗線維症薬を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、方法は鼻腔内送達に適した第２の抗炎症剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、神経疾患は多発性硬化症である。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。
【００５６】
幾つかの実施形態において、患者の鼻腔に抗脱髄（ｄｅｍｙｌｉｎａｔｉｏｎ）剤を投与する方法が本明細書に記載され、該方法は、約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液を噴霧器に導入する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、溶液は矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、方法は鼻腔内の送達に適した粘液溶解剤を投与する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、粘液溶解剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液とは別に吸入される。幾つかの実施形態において、方法は鼻腔内の送達に適した第２の薬剤を投与する工程をさらに含む。
【００５７】
ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液を噴霧器に導入する工程を含む、本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、該方法は、噴霧器へ導入するための約０．５ｍＬから約１０ｍＬのピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液を含む無菌の使い捨て容器を開ける工程を含んでいる。
【００５８】
噴霧器を含む本明細書に記載される方法のいずれかにおいて、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１０分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約７．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約１．５分未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３０秒未満で行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。いくつかの実施形態において、工程は１回の呼吸で行われる。
【００５９】
１つの態様では、無菌容器中のピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液を含む医薬組成物であって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液が約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、医薬組成物と、経口吸入を通して中央気道から下気道に送達するためのピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液をエアロゾル化するのに適した噴霧器とを含む、キットが本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、溶液は、矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、キットは肺送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、キットは肺送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態において、キットは肺送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。
【００６０】
別の態様では、無菌容器中のピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液を含む医薬組成物であって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液が約３４ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな濃度と、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きな浸透圧と、約４．０よりも大きなｐＨを有する、医薬組成物と、鼻腔内吸入を通して鼻腔に送達するためのピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液をエアロゾル化するのに適した噴霧器とを含む、キットが本明細書で提供される。
【００６１】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約１．７２ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、約８６ｍｇ／ｍＬよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している。幾つかの実施形態において、浸透イオンは塩化物又は臭化物である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約４．０〜約８．０のｐＨを有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの浸透圧を有している。幾つかの実施形態において、溶液は、矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、及び、クエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、キットは鼻腔内送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、キットは鼻腔内送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態において、キットは鼻腔内の送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。
【００６２】
１つの態様において、肺疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、間質性肺疾患を有するか有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含み、疾患は、特発性肺線維症及び放射線療法によって誘発された線維症を含む間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び、喘息から選ばれる。幾つかの実施形態において、被験体は間質性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は特発性肺線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は放射線療法によって誘発された線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は慢性閉塞性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は慢性気管支炎を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は喘息を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した（ｍｅｃｈａｎｉｃａｌｌｙ  ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ）被験体である。
【００６３】
肺外の疾患を処置するための方法は、肺血管吸収と肺外疾患組織への送達のために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、肺外線維症、炎症性及び／又は毒性に関連する疾患を有する又は有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含み、疾病は、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、腎臓毒性、及び、心臓毒性から選択される。幾つかの実施形態において、被験体は心臓線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は腎線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は肝線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は腎臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は心臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００６４】
１つの態様において、鼻の血管吸収と中枢神経系への送達のために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの鼻腔内吸入を介して、神経疾患を有する又は有している疑いのある被験体の鼻腔に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む、神経疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、疾病は多発性硬化症である。幾つかの実施形態において、被験体は多発性硬化症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００６５】
１つの態様では、約１％よりも大きな投与量含有率（ｄｏｓａｇｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ）を有するピルフェニドン又はピリドンのアナログを含有する乾燥粉末を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与含有物（ｄｏｓｅ  ｃｏｎｔｅｎｔ）は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、粉末は、混合剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、混合剤は、ラクトースからなる群から選択される。
【００６６】
１つの態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドン又はピリドンのアナログを含有する乾燥粉末を含む、肺送達のための医薬組成物が本明細書に記載される。さらに別の態様では、約１％より大きな投与量含有率を有するピルフェニドン又はピリドンのアナログを含有する、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの乾燥粉末を含む無菌の使い捨て容器が本明細書に記載される。さらなる態様では、約１％よりも大きなピルフェニドン又はピリドン投与量含有率を含む乾燥粉末エアロゾルの吸入を含む、肺疾患を処置する方法が記載されている。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与含有物は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、乾燥粉末は、混合剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、混合剤はラクトースである。幾つかの実施形態において、肺疾患は間質性肺疾患である。幾つかの実施形態において、間質性肺疾患は特発性肺線維症である。幾つかの実施形態において、間質性肺疾患は放射線療法によって誘発された肺線維症である。幾つかの実施形態において、肺疾患は慢性閉塞性肺疾患である。幾つかの実施形態において、肺疾患は慢性気管支炎である。幾つかの実施形態において、肺疾患は喘息である。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２回未満の呼吸内に行われる。いくつかの実施形態において、工程は１回の呼吸で行われる。
【００６７】
１つの態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドン又はピリドンのアナログの乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に導入する工程を含む、被験体の肺に抗線維症薬を投与する方法が本明細書で提供される。別の態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドン又はピリドンのアナログの乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に導入する工程を含む、被験体の肺に抗炎症剤を投与する方法が本明細書で提供される。さらに別の態様では、約１％よりも大きなピルフェニドン又はピリドン投与量含有率を含む乾燥粉末エアロゾルの吸入を含む、肺外の疾患標的を処置するための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、肺外の疾患標的は心臓である。幾つかの実施形態において、肺外の疾患標的は腎臓である。幾つかの実施形態において、肺外の疾患標的は肝臓である。さらに別の態様では、約１％よりも大きなピルフェニドン又はピリドン投与量含有率を含む乾燥粉末エアロゾルの鼻腔内吸入を含む、神経疾患を処置するための方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、神経疾患は多発性硬化症である。さらに別の態様では、約１％よりも大きな投与量含有率を有するピルフェニドン又はピリドンのアナログの乾燥粉末製剤を、乾燥粉末吸入器に導入する工程を含む、被験体の鼻腔に抗脱髄剤を投与する方法が本明細書で提供される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与含有物は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。いくつかの実施形態において、乾燥粉末は混合剤を含む。幾つかの実施形態において、混合剤はラクトースである。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約５ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの平均的な空気動力学的直径を有する粒子を含む。幾つかの実施形態において、エアロゾルは、約１ミクロンから約２０ミクロンの体積平均径の平均粒径と、３ミクロンよりも小さな又はそれと等しい粒度幾何学的標準偏差を有している。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の６．８ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の３４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の７４０ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の１７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の９３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、最小の４６３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与量を送達する。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約５回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約３回未満の呼吸内に行われる。幾つかの実施形態において、吸入する工程は、約２回未満の呼吸内に行われる。いくつかの実施形態において、工程は１回の呼吸の間に行われる。幾つかの実施形態において、方法は、乾燥粉末吸入器に導入するためのピルフェニドン又はピリドンのアナログを含む約０．５ｍｇから約１０ｍｇの乾燥粉末製剤を入れる使い捨ての乾燥粉末容器を開ける工程をさらに含む。
【００６８】
１つの態様では、容器中に乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログ製剤を含む医薬組成物であって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与量含有率が約１％よりも大きな、医薬組成物と、経口吸入を介して中央気道から下気道に送達するためのピルフェニドン又はピリドンのアナログの乾燥粉末製剤をエアロゾル化するのに適した乾燥粉末吸入器とを含むキットが本明細書に記載される。別の態様では、容器中に乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログ製剤を含む医薬組成物であって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与含有率が約１％よりも大きな、医薬組成物と、鼻腔内吸入を介して鼻腔に送達するためのピルフェニドン又はピリドンのアナログの乾燥粉末製剤をエアロゾル化するのに適した乾燥粉末吸入器とを含むキットが本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与量含有物は、約６．８ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は約３４０ｍｃｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約１７ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ含有物は、約４６３ｍｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、乾燥粉末は混合剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、混合剤はラクトースである。
【００６９】
１つの態様では、肺疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、間質性肺疾患を有するか有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含み、疾患は、特発性肺線維症及び放射線療法によって誘発された線維症を含む間質性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、及び、喘息から選ばれる。幾つかの実施形態において、被験体は間質性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は特発性肺線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は放射線療法によって誘発された肺線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は慢性閉塞性肺疾患を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は慢性気管支炎を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は喘息を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００７０】
１つの態様において、本明細書には、肺疾患を処置する方法が記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介し、肺疾患を持つ又は持つ疑いのある被験体の中間乃至下部の気道に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含み、ここで、肺疾患は癌である。幾つかの実施形態において、前記肺癌の治療標的は腫瘍間質である。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００７１】
１つの態様において、本明細書には、肺疾患を処置する方法が記載され、該方法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介し、肺疾患を持つ又は持つ疑いのある被験体の中間乃至下部の気道に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含み、ここで、肺疾患は肺高血圧症である。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００７２】
１つの態様において、肺血管吸収と肺外疾患組織への送達のために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの経口吸入を介して、肺外線維症、炎症性及び／又は毒性に関連する疾患を有する又は有している疑いのある被験体の中央気道から下気道に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む、肺外の疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、疾患は、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、腎臓毒性、及び、心臓毒性から選択される。
【００７３】
幾つかの実施形態において、被験体は心臓線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は腎線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は肝線維症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は腎臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は心臓毒性を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００７４】
１つの態様では、鼻の血管吸収と中枢神経系への送達のために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含むエアロゾルの鼻腔内吸入を介して、神経疾患を有する又は有している疑いのある被験体の鼻腔に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む、神経疾患を処置するための方法が本明細書に記載され、疾病は多発性硬化症である。幾つかの実施形態において、被験体は多発性硬化症を有していることが確認される。幾つかの実施形態において、被験体は人工呼吸器を装着した被験体である。
【００７５】
１つの態様において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後、肝機能の１つ以上のバイオマーカーの経口投与後のグレード２以上の異常によって示された肝機能異常を回避し、前記方法は、１日当たり３００ｍｇ未満の投与量で前記患者にピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において「グレード２の肝機能異常（Ｇｒａｄｅ  ２  ｌｉｖｅｒ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」とは、正常な上限（ＵＬＮ）の２．５倍よりも大きく５倍以下の、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、又は、γグルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の上昇を含む。グレード２の肝機能異常は、ＵＬＮの１．５倍よりも大きく３倍以下のビリルビン値の上昇も含んでいる。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、経口吸入又は鼻腔内吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、肝機能の前記１つ以上のバイオマーカーは、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、及び、アルカリホスファターゼからなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、方法は、肝機能の１つ以上のバイオマーカーを測定する工程をさらに含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。
【００７６】
１つの態様において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、経口投与後に観察される光線過敏性反応の発生を回避し、該方法は、１日当たり３６０ｍｇ未満の投与量で前記患者にピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、経口吸入又は鼻腔内吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、光線過敏性反応の有害事象の発生率は、約１２％未満である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。
【００７７】
１つの態様において、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、経口投与後の光毒性の発生を回避し、該方法は、１日当たり３６０ｍｇ未満の投与量で前記患者にピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、経口吸入又は鼻腔内吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、光線過敏性反応の有害事象の発生率は約１２％未満である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬ未満である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与後の血液Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも大きい。
【００７８】
１つの態様において、経口吸入又は鼻腔内吸入によって肺にピルフェニドン又はピリドンのアナログを直接送達することによって、特発性肺線維症（ＩＰＦ）の患者を処置するためにピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が本明細書に記載され、患者は、経口投与後の胃腸の有害事象の発生を回避する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口投与後に観察される胃腸の有害事象は、限定されないが、胃腸障害、吐き気、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、及び、嘔吐のいずれか１つ以上を含む。幾つかの実施形態において、１日当たり３６０ｍｇ未満のピルフェニドン又はピリドンのアナログが、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、１日当たり１０００ｍｇ未満、９００ｍｇ未満、６００ｍｇ未満、又は、３００ｍｇ未満のピルフェニドン又はピリドンのアナログが、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、１日当たり３００ｍｇ未満のピルフェニドン又はピリドンのアナログが、投与毎に、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、吸入によって、一日に一度、一日に二度、一日に三度、又は、一日に四度、送達される。
【００７９】
幾つかの実施形態において、約３６０ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、投与ごとに、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、約１ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約３０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約６０ｍｇ〜約７０ｍｇ、約８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約９０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１２０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１４０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１６０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、約１８０ｍｇ〜約３６０ｍｇ、又は、約２００ｍｇ〜約３６０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログが、投与ごとに、吸入によって患者に送達される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、吸入によって、一日に一度、一日に二度、一日に三度、又は、一日に四度、送達される。
【００８０】
１つの態様において、治療上有効な量の吸入された薬剤を含む医薬組成物が本明細書に記載され、ここで、薬剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログであり、薬剤は、空気動力学的質量平均径が５ミクロン未満又は体積平均径が１０ミクロン未満の粒子であり、組成物は、吸入後に、成人の肺組織の１グラム当たり１ｍｃｇを超えるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を１回分、肺に送達する。
【００８１】
１つの態様では、二価カチオンを含むピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶液を含む、肺にエアロゾル送達するための医薬組成物が本明細書に記載される。幾つかの実施形態において、二価カチオンは、カルシウム、鉄、マグネシウム、及び、ベリリウムからなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、二価カチオンに対するピルフェニドン又はピリドンのアナログの比率は、約０．０１の単位増加で（ｉｎ  ｕｎｉｔ  ｉｎｃｒｅｍｅｎｔｓ）、１：約０．１〜１０のモル濃度範囲内にある。例えば、１：約１０、１：約９、１：約８、１：約７、１：約６、１：約５、１：約４、１：約３、１：約２、１：約１．５、１：約１、１：約０．７５、１：約０．５、１：約０．２５、１：約０．１である。幾つかの実施形態において、医薬品有効成分は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログであり、濃度は、約０．０１ｍｇ／ｍＬの組成物の単位増加で、０．１ｍｇ／ｍＬと５０ｍｇ／ｍＬの間である。例えば、約０．１ｍｇ／ｍＬ、約０．５ｍｇ／ｍＬ、約１ｍｇ／ｍＬ、約２ｍｇ／ｍＬ、約３ｍｇ／ｍＬ、約４ｍｇ／ｍＬ、約５ｍｇ／ｍＬ、約６ｍｇ／ｍＬ、約７ｍｇ／ｍＬ、約８ｍｇ／ｍＬ、約９ｍｇ／ｍＬ、約１０ｍｇ／ｍＬ、約１５ｍｇ／ｍＬ、約２０ｍｇ／ｍＬ、約２５ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３０ｍｇ／ｍＬ、約３５ｍｇ／ｍＬ、約４０ｍｇ／ｍＬ、約４５ｍｇ／ｍＬ、約５０ｍｇ／ｍＬ、約５５ｍｇ／ｍＬ、及び、約６０ｍｇ／ｍＬである。幾つかの実施形態において、医薬品有効成分はピルフェニドン又はピリドンのアナログの塩ではない。幾つかの実施形態において、組成物は安定した水溶性製剤である。幾つかの実施形態において、浸透圧は、約１ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの単位増加で、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの組成物よりも大きい。例えば、５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約７００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約７５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約８００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約８５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約９００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約９５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約１５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約２５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約３５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約４５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きく、約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約５５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、又は、約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇよりも大きい。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約０．１のｐＨ単位増加で、約３．０よりも大きい。例えば、約３ｐＨ、約３．５ｐＨ、約４ｐＨ、約４．５ｐＨ、約５ｐＨ、約５．５ｐＨ、約６ｐＨ、約６．５ｐＨ、約７ｐＨ、約７．５ｐＨ、約８ｐＨ、約８．５ｐＨ、約９ｐＨ、約９．��ｐＨ、約１０ｐＨ、約１０．５ｐＨ及び約１１ｐＨである。幾つかの実施形態において、ｐＨは、クエン酸、クエン酸塩、リンゴ酸、リンゴ酸塩、ピリジン、ギ酸、ギ酸塩、ピペラジン、コハク酸、コハク酸塩、ヒスチジン、マレイン酸、ｂｉｓ−ｔｒｉｓ、ピロリン酸、リン酸、リン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ＭＥＳ、カコジル酸、炭酸、炭酸塩、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）からなる群から選ばれた有機緩衝液を含めることによって平衡を保たれる。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液は、浸透イオン濃度を含んでいる。幾つかの実施形態において、浸透イオンは、臭素、塩化物及びリチウムからなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、浸透イオン濃度は、約０．１ｍＭの増分で、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでである。例えば、約３０ｍＭ、約４０ｍＭ、約５０ｍＭ、約６０ｍＭ、約７０ｍＭ、約８０ｍＭ、約９０ｍＭ、約１００ｍＭ、約１５０ｍＭ、約２００ｍＭ、約２５０ｍＭ、及び、約３００ｍＭである。幾つかの実施形態において、組成物は、矯味剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、矯味剤は、ラクトース、蔗糖、デキストロース、サッカリン、アスパルテーム、スクラロース、アスコルビン酸塩、多価カチオン及びクエン酸塩からなる群から選ばれる。幾つかの実施形態において、矯味剤の濃度は、約０．０１ｍＭの増分で、０．０１ｍＭから約５０ｍＭまでである。例えば、約０．０１ｍＭ、約０．０５ｍＭ、約０．１ｍＭ、約０．２ｍＭ、約０．３ｍＭ、約０．４ｍＭ、約０．５ｍＭ、約０．６ｍＭ、約０．７ｍＭ、約０．８ｍＭ、約０．９ｍＭ、約１ｍＭ、約２ｍＭ、約３ｍＭ、約４ｍＭ、約５ｍＭ、約６ｍＭ、約７ｍＭ、約８ｍＭ、約９ｍＭ、約１０ｍＭ、約１５ｍＭ、約２０ｍＭ、約２５ｍＭ、約３０ｍＭ、約３５ｍＭ、約４０ｍＭ、約４５ｍＭ、及び、約５０ｍＭである。
【００８２】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の製剤は、一次パッケージ（ｐｒｉｍａｒｙ  ｐａｃｋａｇｅ）へと詰められる。幾つかの実施形態において、一次パッケージ材料は、ガラス又はプラスチックからなる群から得られ、プラスチック材料は、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、高密度ポリプロピレン（ＨＤＰＰ）、又は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）からなる群から選ばれてもよい。幾つかの実施形態において、一次パッケージは、バイアル、シリンジ、又は、アンプルからなる。幾つかの実施形態において、組成物は光から保護される。
【００８３】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物は、低酸素の条件下で製剤されるか、あるいは、低酸素条件をもたらすことになる。幾つかの実施形態において、酸素は、医薬品の有効成分の追加前に、製剤希釈剤を注入することによって減らされる。注入ガスは、二酸化炭素、アルゴン又は窒素からなる群から選ばれてもよい。幾つかの実施形態において、酸素は、医薬品の有効成分の追加後に、製剤希釈剤を注入することによって減らされる。注入ガスは、二酸化炭素、アルゴン又は窒素からなる群から選ばれてもよい。
【００８４】
幾つかの実施形態において、酸素曝露は、製剤容器の上部にできた空間の周囲のガスを、不活性ガスに取り替えることによって減らされる。不活性ガスはアルゴン又は窒素からなる群から選ばれてもよい。
【００８５】
幾つかの実施形態において、酸素曝露は、一次パッケージ容器の周上部にできた空間の周囲のガスを、不活性ガスに取り替えることによって減らされる。
【００８６】
幾つかの実施形態において、酸素曝露は、ガス不透過性の二次パッケージ容器に一次パッケージを挿入することによって、減らされる。不活性ガスはアルゴン又は窒素からなる群から選ばれてもよい。
【００８７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の哺乳動物の肺に送達するためのエアロゾルは、１％単位増分で１０〜１００％の間の細粒小片を含む。例えば、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、又は、約１００％である。幾つかの実施形態において、細粒の投与量は、０．１ｍｇの増分で、約０．１ｍｇから約３６０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの間である。例えば、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７０ｍｇ、約８０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２０ｍｇ、約３４０ｍｇ、又は、約３６０ｍｇである。
【００８８】
幾つかの実施形態において、組成物は肺送達に適した粘液溶解剤をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は肺送達に適した第２の抗線維症薬をさらに含む。幾つかの実施形態において、組成物は肺送達に適した第２の抗炎症剤をさらに含む。
【００８９】
本発明のこれらの態様と他の態様は、以下の詳細な記載を参照すると明白になるであろう。本明細書で引用された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び、非特許文献は、すべて、あたかも各々が個々に組み込まれるかのように、そのまま引用することによって本明細書に組み込まれる。本発明のさらなる実施形態を提供するために、様々な特許、出願及び出版物の概念を使用すべく、必要に応じて、本発明の態様を修正することができる。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】ヒト被験体へのピルフェニドンのモデル化された噴霧化したエアロゾル投与とピルフェニドンの経口投与を示している。モデルは、実施例６のスケール化した（ｓｃａｌｅｄ）薬物動態を組み込む。
【図２】ヒトへのモデル化された噴霧化したエアロゾル投与−５０ｍｃｇ／グラムの標的肺組織Ｃｍａｘ及び関連肺組織及び血漿薬物動態である。モデルは、実施例６及び７のスケール化した薬物動態を組み込む。
【図３】ヒドロキシプロリンが、肺線維症のブレオマイシンモデルから結果として生じる。ピルフェニドンのＵ字型の用量応答を実証する。また、低用量の、直接の肺のエアロゾル送達が、ＡＵＣ依存性のＵ字型の用量応答の制限内で、ピルフェニドンの抗繊維症の効果を可能にすることも、示す。ヒドロキシプロリンのデルタ値は、最初に偽の結果を控除し、その後、ブレオマイシンのみの対照からその値を控除することにより得られた。得られたｐ値：＃＝０．０１２（同じ肺のＣｍａｘ）、＊＝０．０８４（同じ肺のＣｍａｘ）、及び＊＝０．０７５（同じ血漿のＡＵＣ）；ａ．  Ｔｒｉｖｄｅｉ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．  ２３（５０）：５０５１０１，  ２０１２。
【図４】組織検査（繊維症スコア）が、肺線維症のブレオマイシンモデルから結果として生じる。ピルフェニドンのＵ字型の用量応答を実証する。また、低用量の、直接の肺のエアロゾル送達が、ＡＵＣ依存性のＵ字型の用量応答の制限内で、ピルフェニドンの抗繊維症の効果を可能にすることも、示す。繊維症スコアのデルタ値は、最初に偽の結果を控除し、その後、ブレオマイシンのみの対照からその値を控除することにより得られた。得られたｐ値：＃＝０．００７（同じ肺のＣｍａｘ）、＊＝０．０４２（同じ肺のＣｍａｘ）、及び＊＝０．１４３（同じ血漿のＡＵＣ）；
【図５】モデル化したヒトは、エアロゾルのピルフェニドンの薬物動態を吸入した。エアゾル吸入が、ピルフェニドンのＵ字型の用量応答の制限内で、広範囲のピルフェニドン治療域を可能にすることを、実証する。モデルは、実施例８のスケール化した薬物動態を組み込む。吸入は、ピルフェニドンのＵ字型の用量応答の制限内で、広範囲の治療域を提供する。８０１ｍｇの経口ピルフェニドン用量（食物と共に摂取される；Ｒｕｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｕｌｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ．  ２２（４）：２７９−８５，  ２００９）、５分にわたり吸入された１２０ｍｇのピルフェニドンＲＤＤは、同等の血漿ＡＵＣ及び４３倍のより大きな肺組織Ｃｍａｘを結果としてもたらし；５分にわたり吸入された５０ｍｇのピルフェニドンＲＤＤは、２．４倍のより低血漿ＡＵＣ及び１８倍のより大きな肺組織Ｃｍａｘを結果としてもたらし；及び、１分にわたり吸入された２．５ｍｇのピルフェニドンＲＤＤは、５０倍の低血漿ＡＵＣ及び同等の肺組織Ｃｍａｘを結果としてもたらす。上部パネルの挿入図は、０−１０ｍｃｇ／グラムのヒト肺組織のピルフェニドンと、０−４時間との間のピルフェニドン薬物動態を示す。
【発明を実施するための形態】
【００９１】
間質性肺疾患（ＩＬＤ、及び、その中の下位分類の疾患）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、及び、その中の下位分類の疾患）、喘息などの多くの望ましくない肺疾患、ならびに、肺、腎臓、心臓及び目の線維症の兆候は、外部からの負荷によって始まる。非限定的な例によって、これらのエフェクターは、感染、喫煙、環境暴露、放射線被曝、外科的処置及び移植拒絶反応を含んでもよい。しかしながら、遺伝学的性質及び老化の作用に関係する他の原因に帰することもある。
【００９２】
上皮では、瘢痕は、損傷後に貴重な治癒の役割を果たす。しかしながら、上皮組織は、慢性的な及び／又は繰り返しの損傷後に、次第に傷跡が残るようになって、結果として機能の異常をもたらすことがある。特発性肺線維症（ＩＰＦ、及び、ＩＬＤの他の下位分類）の場合、肺のかなりの割合に傷が付くと、呼吸不全になる恐れがある。いずれにせよ、進行性の瘢痕は、臓器の異なる領域への再発性の一連の傷害に由来するか、損傷が治癒した後に回復工程を停止させることができないことに由来することもある。そのような場合、瘢痕工程は制御されず、調節も緩和されなくなる。線維症の形態によっては、瘢痕は限定された領域に局在化されたままであるが、より拡散した広範囲な領域に影響を与えて、直接的な又は関連した臓器不全を結果としてもたらしかねない。
【００９３】
神経疾患では、ミエリンの炎症性破壊（脱髄）は、多発性硬化症のような疾患における最初の事象と考えられる。脱髄は、脊髄、脳及び視神経の神経組織の瘢痕と硬化（硬化症）を引き起こす。脱髄は、神経インパルスの伝導を遅らせ、結果的に脱力感、しびれ、疼痛及び視力喪失を引き起こす。
【００９４】
上皮の損傷では、上皮細胞は、有力な線維芽細胞成長因子形質転換増殖因子ベータ（ＴＧＦベータ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）、エンドセリン、サイトカイン、メタロプロテイナーゼ、及び、凝固メディエーター組織因子（ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ  ｍｅｄｉａｔｏｒ  ｔｉｓｓｕｅ  ｆａｃｔｏｒ）を含む、複数の線維症促進性のメディエーターの放出を引き起こす。重要なことに、放出を引き起こした上皮細胞は、アポトーシスに対して脆弱になり、おそらく上皮細胞層を回復することができないことと相まって、線維症疾患におけるもっとも基本的な異常である。脱髄の場合、異常なＴＮＦ発現又は活性は、多発性硬化症及びリウマチ性疾患など他の神経疾患の根本原因と考えられている。
【００９５】
肺線維症、腎線維症、心臓線維症、及び、眼性の線維症、多発性硬化症及びリウマチ性疾患などの疾病において、ピルフェニドンのようなピリドンのアナログを用いた炎症促進性及び線維症促進性の因子の制御によって特徴付けられた生理反応は、線維症及び脱髄を弱める及び／又は逆転させるのに有益なこともある。これらや他の兆候における上記のようなピリドンのアナログ及び／又はピルフェニドンの効果を利用する治療上の戦略は、本明細書で深く検討される。
【００９６】
ＴＮＦアルファは喘息の気道で発現し、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ、ＡＰ−１及び他の転写因子の活性化によって喘息性の炎症を増幅するのに重要な役割を果たすこともある。ＩｇＥ受容体の活性化は、ヒト肺組織からのＴＮＦアルファの放出を引き起こし、好酸球のＴＮＦ  ｍＲＮＡレベルを上方制御する。ＴＮＦ−アルファは、おそらくムスカリン受容体の発現を媒介とした反応によって、気管支の一時的な過剰な反応を引き起こす。
【００９７】
ＴＮＦアルファはＣＯＰＤの病態生理にも中心的な役割を果たすとも考えられている。それは、たばこの煙を含む様々な汚染物質との接触後の、肺胞マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、マスト細胞及び上皮細胞によって生成される。ＴＮＦアルファは、動物モデルにおいて、肺への炎症細胞の浸潤、肺線維症及び肺気腫などのＣＯＰＤに関連した病理学的特徴を誘発すると示されている。興味深いことに、痰におけるＴＮＦアルファのレベルは、ＣＯＰＤの急性増悪期に著しく増加する。
【００９８】
ピルフェニドンのようなピリドンのアナログの作用機序は、抗炎症性かつ抗線維性であると考えられている。ピルフェニドンは、炎症促進性サイトカインの合成及び放出を阻害し、様々な刺激に応じて炎症細胞の蓄積を減らす。ピルフェニドンはさらに、線維芽細胞の増殖、線維症に関連するタンパク質及びサイトカインの産生、及び、ＴＧＦベータ及び血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）のようなサイトカイン増殖因子に応じた細胞外マトリックスの生合成及び蓄積の増加を和らげる。
【００９９】
インビトロの細胞ベースのアッセイでは、ピルフェニドンは、線維芽細胞の増殖を抑制し、リポ多糖類（ＬＰＳ）によって刺激されたＰＤＧＦ、腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦアルファ）、及び、ＴＧＦ−ベータ１の放出を抑制し、コラーゲン合成を抑制した。アッセイ状態に依存して、これらのインビトロでの活動は、約３０マイクロＭから約１０ｍＭ（約５．５ｍｃｇ／ｍＬから約１．８５ｍｇ／ｍＬまで）のピルフェニドン濃度で明らかであった。ＩＰＦ患者のピルフェニドンの経口Ｃｍａｘが、推奨される摂食状態の約４２ミクロンＭから絶食状態の約８４ミクロンＭ（あるいは、それぞれ約７．９ｍｃｇ／ｍＬから約１５．７ｍｃｇ／ｍＬ）であるとすると、これらの同じ活性は、観察された有効性の狭い範囲ではあるが、インビボで促進されることもある。
【０１００】
ＬＰＳ負荷したマウスへのピルフェニドンの経口投与は、用量依存性の死亡率の低下、炎症促進性サイトカインＴＮＦアルファ、インターロイキン（ＩＬ−１２）、及び、インターフェロン・ガンマの血中濃度の低下、ならびに、抗炎症性サイトカイン、ＩＬ−１０の血中濃度の増加を結果としてもたらした。ピルフェニドンによる処置は、肝臓におけるＬＰＳ関連の出血性壊死とアポトーシスを防ぎ、ＴＧＦベータの増加を抑えた。
【０１０１】
インビトロ研究は、ピルフェニドンが、ｐ３８  マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の選択的な阻害を介して、線維形成を抑えることもあることを示唆している。これらの観察は、ＴＧＦベータによって誘発されたコラーゲン合成の減少に関係していた。ｐ３８を止めることで、ＣＯＰＤにおけるコルチコステロイドに対する感受性を取り戻すこともある並行観察は、この疾患集団や他の疾患集団にも有望である。残念なことに、ｐ３８  ＭＡＰＫを阻害する化合物は、有毒であることも分かっており、臨床の場からは外されてきた。これらの化合物は各々経口投与に使用されている。
【０１０２】
ブレオマイシンによって誘発された肺線維症のラット、ハムスター及びマウスのモデルでは、ピルフェニドンの予防的な投与は、組織病理学的分析とコラーゲン含有率の定量決定の両方によって評価された肺線維症を減少させた。ピルフェニドンによる処置は肺水腫も減少させ、ＴＧＦベータ、塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）、及び、様々な炎症促進性サイトカインの肺での値を減少させた。
【０１０３】
ラットでは、ピルフェニドンは、肝線維症でのコラーゲン生成と沈着を減少させ、心臓線維症と腎線維症を逆転させ、心筋収縮力又は腎機能を正常化することなく、ストレプトゾトシンによって処置された動物からの糖尿病性心臓の拡張期の硬直（ｄｉａｓｔｏｌｉｃ  ｓｔｉｆｆｎｅｓｓ）の増加を和らげた。ＤＯＣＡ塩の高血圧ラットでは、ピルフェニドンはさらに、心臓のリモデリングを逆にして防ぎ、ノルアドレナリンに対する増大した血管反応を減らすことなく、心臓の硬化の増加を低下させて防いだ。
【０１０４】
ヒトでの研究は、経口ピルフェニドンの臨床的な抗炎症性及び抗線維性の利益を示した。光毒性、胃腸障害及び異常肝機能の試験値は、ピルフェニドンの経口投与後のヒトの個体群で現れることもある。結果として、患者への投薬は綿密にモニタリングされなければならない。経口で投与されたピルフェニドンを用いる第３相の臨床研究では、胃腸の耐性を確立するために、初回の用量増加が必要とされた。しかしながら、吐き気、発疹、胃腸障害、めまい、嘔吐、光線過敏性反応、食欲不振の発生と、ＡＳＴとＡＬＴの血清トランスアミナーゼの上昇によって、投与量レベルは、増加の間、及び、増加の後、限定される。場合によっては、ピルフェニドンの経口投与は、ピルフェニドン投与の投与量減少又は中断という結果になることもある。
【０１０５】
胃腸の耐性を確立するために必要とされるピルフェニドンの用量増加に加えて、耐性を達成することができないためにさもなければ治療から取り除かれるであろう（例えば、５０％までの及び５０％よりも多くの用量減少）個体への経口投与を可能にするために、用量の減少と食物の使用が採用されてきた。さらに、投与耐性を可能にするために食物の使用を利用する臨床研究も試みられてもよい。両方の場合で、血漿Ｃｍａｘは投与量に比例して減少する。より具体的には、摂食状態は、Ｃｍａｘの約５０％の減少、Ｔｍａｘの約７倍の増加、及び、１０−１５％の全面的な曝露の減少という結果になる。摂食状態と絶食状態の両方は、約２．５時間の血漿半減期を結果としてもたらした。この手法は胃腸に関連する有害事象を減少させることもある一方で、最近の経口で投与された臨床研究における臨床的に有意な有効性の不足は、これらの手法によって影響を受けたかもしれない。
【０１０６】
観察された毒性と同様に、臨床観察と有害事象にも基づいて、経口ピルフェニドン療法は、約１８００ｍｇ／日から約２４００ｍｇ／日まで（それぞれ６００ｍｇＴＩＤから８０１ｍｇＴＩＤまで）の投与量に限定される。したがって、ピルフェニドンが広範囲にヒト以外で有効性を示している一方で、ヒトの有害事象や毒性は経口投与をこの範囲の下限に限定した。
【０１０７】
経口で投与したピルフェニドンの観察された有効性と関連する有害事象との間の制御上のリスク便益分析（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  ｒｉｓｋ−ｂｅｎｅｆｉｔ  ａｎａｌｙｓｉｓ）は、臨床的な必要性が満たされていない末期の個体群においてでさえ、これらの投与量が安全性のリスクを保証する十分な有効性を提供しないという懸念を招いた。特定の実施形態において、経口経路にわたって同等の有効性又は改善された有効性を提供するであろう、疾患部位に同等量の又は増量したピルフェニドン又はピリドンのアナログ投与量を直接投与（例えば、肺への吸入送達）する方法が本明細書で提供される。特定の実施形態において、これらの用量が必要とする投与される薬物の量は少ない。特定の実施形態において、吸入によってピルフェニドンを投与するこの手法は、ピルフェニドンの経口投与と比較して、全身曝露の減少と安全域（ｓａｆｅｔｙ  ｍａｒｇｉｎ）の増加から利益を得ることもある。吸入による哺乳動物への送達に適したピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の組成物、及び、そのような組成物を用いる方法が本明細書に記載される。
【０１０８】
ピルフェニドン抗炎症性又は抗線維性の作用機序が、Ｃｍａｘ又は曝露（曲線下面積、ＡＵＣ）によって駆り立てられるかどうか、既存のデータからでは明らかではない。幾つかの実施形態において、低度から中程度で観察された臨床上の有効性は、約５ｍｃｇ／ｍＬ又は５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きなピルフェニドン血漿レベル、約５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌ又は５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌよりも大きな曝露（ＡＵＣ０−無限大）、及び／又は、約２．５時間の血漿除去速度に関連付けられることもある。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの静脈内又は経口投与は、血漿で観察されたレベルに匹敵する肺上皮内層流体（ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｉｎｉｎｇ  ｆｌｕｉｄ）（ＥＬＦ）レベルを結果としてもたらし、したがって、実施形態によっては、臨床的に測定された約５ｍｃｇ／ｍＬ又は５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな血漿Ｃｍａｘは、低度から中程度で観察された臨床上の肺での有効性に直接関連付けられる。幾つかの実施形態において、経口投与に由来するピルフェニドンの血漿レベルは低い有効性に関連付けられ、したがって、実施形態によっては、結果として生じたＥＬＦと肺組織レベルも低い有効性に関連している。他の実施形態において、ピルフェニドンの静脈内投与又は経口投与は、血漿から効果的であると観察されたレベル未満の肺上皮性層流体（ＥＬＦ）レベルを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態において、経口又は静脈内送達された、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態において、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．１ｍｃｇ／ｍＬから約１ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態において、経口又は静脈内送達された、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．５ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態において、経口又は静脈内送達された、血漿で観察された効果的なレベルに一致するＥＬＦレベルは、０．３ｍｃｇ／ｍＬから約３ｍｃｇ／ｍＬであってもよい。幾つかの実施形態において、肺へのピルフェニドンの直接投与は、結果的に、１ｍＬのＥＬＦに対して約５ｍｃｇの、又は、約５ｍｃｇよりも多くのピルフェニドンを送達することになり、投与で観察された有害事象と毒性に関連した全身レベルの上昇を伴わない、同等の肺での有効性を結果としてもたらすこともある。非限定的な例によって、これは、肺へのエアロゾル化したピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口又は鼻腔内吸入による送達によって遂行され、約０．１ｍｃｇ／ｍＬの、又は、約０．１ｍｃｇ／ｍＬよりも多くの、例えば、約０．２ｍｃｇ／ｍＬ、０．４ｍｃｇ／ｍＬ、０．６ｍｃｇ／ｍＬ、０．８ｍｃｇ／ｍＬ、１．０ｍｃｇ／ｍＬ、２ｍｃｇ／ｍＬ、３ｍｃｇ／ｍＬ、４ｍｃｇ／ｍＬ、５ｍｃｇ／ｍＬ、６ｍｃｇ／ｍＬ、７ｍｃｇ／ｍＬ、８ｍｃｇ／ｍＬ、９ｍｃｇ／ｍＬ、又は、１０ｍｃｇ／ｍＬよりも多くのピルフェニドン又はピリドンのアナログをＥＬＦに与える。ひとたびＥＬＦに入ると、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、実施形態によっては、肺組織に浸透し、結果として、１グラムの肺組織に、約０．００４ｍｃｇから０．７ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ（約２５ｍＬのＥＬＦ中、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから、約７５ｍＬのＥＬＦ中約５ｍｃｇ／ｍＬの、約６００グラムの成人の肺組織重量）をもたらすことになる。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドンは、血漿と肺の間で、及び／又は、他の器官の間で容易に平衡化することもある。幾つかの実施形態において、器官のピルフェニドンレベルは、さらに、例えば、肺、心臓、腎臓、又は、神経系などの血漿レベルを模倣することもある。幾つかの実施形態において、１グラムの組織に約０．００４ｍｃｇの、又は、０．００４ｍｃｇから０．７ｍｃｇのピルフェニドンを送達することで、他の器官に対して同様の治療効果を与えることもある。幾つかの実施形態において、追加のピルフェニドン又はピリドンのアナログを与えることで、さらなる有効性を与えることもある。幾つかの実施形態において、これは、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの肺への吸入（すなわち、経口吸入又は鼻腔内吸入）送達によって行われてもよい。幾つかの実施形態において、肺に送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログは、心臓に容易に利用可能となる。幾つかの実施形態において、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦを与えること、あるいは、０．００４ｍｃｇ／グラム又は約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドン又はピリドンのアナログをＥＬＦに与えること、あるいは、０．２〜０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドン又はピリドンのアナログを与えることによって、経口投与で観察された全身での有害事象又は毒性の増加を伴わずに心臓に対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの肺への鼻腔内吸入又は経口吸入による送達は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの肝臓への効果的な送達をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、肺に送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログは、肝臓に利用可能となる。幾つかの実施形態において、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦを与えること、あるいは、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドン又はピリドンのアナログを与えることによって、経口投与で観察された全身の有害事象又は毒性の増加を伴わずに肝臓に対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの肺への鼻腔内又は経口吸入による送達は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの腎臓への効果的な送達をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、肺に送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログは、腎臓に利用可能となる。幾つかの実施形態において、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦを与えること、あるいは、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドン又はピリドンのアナログを与えることによって、経口投与で観察された全身の有害事象又は毒性の増加を伴わずに腎臓に対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの鼻腔への鼻腔内吸入送達は、中枢神経系（ＣＮＳ）へのピルフェニドン又はピリドンのアナログの効果的な送達をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの鼻腔への吸入送達は、ＣＮＳに容易に利用可能となる。幾つかの実施形態において、約０．１ｍｃｇ／ｍＬから約５ｍｃｇ／ｍＬのＥＬＦ、又は、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドン又はピリドンのアナログと同等の鼻腔に投与される用量を与えることによって、経口投与で観察された全身の有害事象又は毒性の増加を伴わずにＣＮＳに対して同様の効果的な投与をもたらすこともある。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの組織重量を与える、エアロゾル化された液体又はクリームのピルフェニドン又はピリドンのアナログの所望の効果部位への局所送達により、全身性の有害事象又は毒性を伴うことなく、同様の効果的な投与をもたらすこともある。幾つかの実施形態において、エアロゾル化された液体又はクリームのピルフェニドン又はピリドンのアナログの、損傷を受けた皮膚上皮への局所的送達は、瘢痕、線維症、及び／又は、炎症を防ぐ、又は、逆転させることもある。この損傷は、感染、熱傷、外科手術、急性又は慢性傷害（床ずれなど）、あるいは、他の事象の結果でありえる。幾つかの実施形態において、液体又は乾燥粉末のピルフェニドン又はピリドンのアナログの膀胱への局所的な送達は、瘢痕、線維症、及び／又は、膀胱感染、膀胱癌、留置カテーテルあるいは他の事象に関連した炎症を防ぐこともある。幾つかの実施形態において、液体のピルフェニドン又はピリドンのアナログの目への局所的な送達は、緑内障手術後の結膜及び／又は上強膜における術後線維症の進行を防ぐこともある。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、約０．００４ｍｃｇ／グラムから約０．７ｍｃｇ／グラムの組織重量ピルフェニドン又はピリドンのアナログを与える、所望の効果部位への液体のピルフェニドン又はピリドンのアナログの注入送達は、全身性の有害事象又は毒性を伴うことなく、同様の効果的な投与を結果としてもたらす。幾つかの実施形態において、骨格関節への液体のピルフェニドン又はピリドンのアナログの注入送達は、瘢痕、線維症、及び／又は、自己免疫疾患、関節炎、関節リウマチ、感染、あるいは、それ以外の事象に関連した炎症を防ぐこともある。
【０１１３】
実施形態によっては、Ｃｍａｘに加えて、さらに、追加の実施形態でも、疾患部位へのピルフェニドン曝露（ＡＵＣ）は、有効性にとっても必要不可欠なこともある。幾つかの実施形態において、約５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌの、又は、５０ｍｇ・ｈｒ／Ｌ以上の血漿ＡＵＣ０−無限大も、肺での有効性に関連付けられる。幾つかの実施形態において、血漿と肺のＥＬＦ間の、及び、血漿と肺組織の間のピルフェニドンの部分的又は完全な平衡は、肺内でも模倣され得るＡＵＣを与えてもよい。他の実施形態において、肺のＥＬＦと組織のＡＵＣはより少なくてもよい。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、個々に又は組み合わせＣｍａｘにおいて、ＡＵＣ及び／又は半減期は有効性に必要であり、したがって、いくつかの実施形態において、有効性に必要な３つのパラメータすべて（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ、及び、半減期）を備えた保守的なモデルが提供される。幾つかの実施形態において、非限定的な例によって、約１．０ｍｇ・ｈｒ／Ｌ又は約５０ｍｇ・ｈｒ／ＬのＥＬＦ  ＡＵＣ０−無限大を提供し、かつ、経口経路を介して送達される際と同じ時間にわたってこれらの値を維持する、１ｍＬの肺ＥＬＦへの約０．１ｍｃｇから約５ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの直接的な吸入送達は、等しく効果的である。同様に、他の実施形態において、約０．２００４ｍｃｇ又は０．２００４ｍｃｇから０．７ｍｃｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの１グラムの肺組織への直接的な吸入送達は、経口送達後の血漿のＡＵＣ０−無限大よりも小さな組織のＡＵＣ０−無限大から、それと等しいかほぼ等しい組織のＡＵＣ０−無限大までを提供し、さらなる実施形態において、経口経路を介して送達される際と同じ時間の間これらの値を維持することは、等しく効果的である。幾つかの実施形態において、以下の仮定及び理論計算は、吸入療法のために記載されている：
【０１１５】
ＥＬＦ送達仮定：
１．ヒトＥＬＦの総量は２５ｍＬである。
２．投与の吸入経路は、呼吸に適した送達投与量（ＲＤＤ）に依存し、ＲＤＤは、直径５ミクロン未満のエアロゾル粒子で吸入された薬物の一部である。
３．典型的な乾燥粉末、液体の噴霧化、又は、定量吸入の装置のＲＤＤは、１０％から７０％まで変動する。幾つかの実施形態において、ＲＤＤが７０％よりも大きく、１０％よりも小さな、高効率又は抵抗率の装置が熟慮される。
４．経口投与後の血漿ピルフェニドン又はピリドンのアナログの半減期は、およそ２．５時間である。幾つかの実施形態において、腸吸収はこの規則（ｖｕｌｅ）に影響を与えるが、このモデルの典型的な目的のため、吸入送達後の肺ＥＬＦのピルフェニドン半減期は、経口投与後に２分の１になると仮定する（例えば２．５時間／２＝１．２５時間）。半減期値は、ピルフェニドンの静脈内投与が経口投与後に約２分の１の肺ＥＬＦ半減期を結果としてもたらすことを示す測定値によって支持されてもよい。
５．幾つかの実施形態において、５ｍｃｇ／ｍＬの肺ＥＬＦレベルは、有効性の下限であってもよい。及び、
６．８０１ｍｇの経口ピルフェニドンは、４時間にわたって５ｍｃｇ／ｍＬ又は５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな血漿レベル（ヒト測定値）をもたらす。経路を比較する目的のために、このモデルは、経口投与後のＥＬＦのピルフェニドン値が、血漿と同じ持続時間にわたって、５ｍｃｇ／ｍＬ又は約５ｍｃｇ／ｍＬの肺ＥＬＦのままであると仮定する。
【０１１６】
典型的なＥＬＦ計算：
１．５ｍｃｇ／ｍＬを作るために、２５ｍＬのＥＬＦに送達されたＭｃｇピルフェニドン＝１２５ｍｃｇ
２．３０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は４１６ｍｃｇ（１２５ｍｃｇ／０．３＝４１６ｍｃｇ）である。
３．５０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は２５０ｍｃｇ（１２５ｍｃｇ／０．５＝２５０ｍｃｇ）である。
４．７０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は１７９ｍｃｇ（１２５ｍｃｇ／０．７＝１７９ｍｃｇ）である。
各々１．２５時間の３．２半減期の間これらの値で又はこれらの値以上で維持するために補正する（１．２５時間の肺半減期を備えた、５ｍｃｇ／ｍＬ又は５ｍｃｇ／ｍＬ以上で４時間＝３．２半減期）
５．３０％のＲＤＤ効率について、３．２半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限（この場合は４１６ｍｃｇ）を維持するのに必要な単位投与量は、３９９４ｍｃｇである。
６．５０％のＲＤＤ効率について、３．２半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限（この場合は２５０ｍｃｇ）を維持するのに必要な単位投与量は、２４００ｍｃｇである。
７．７０％のＲＤＤ効率について、３．２半減期の間、臨床的に観察された有効性の下限（この場合は１７９ｍｃｇ）を維持するのに必要な単位投与量は、１７１８ｍｃｇである。
【０１１７】
非限定的な例によって、上記の仮定に基づいて、及び、特定の実施形態において、３０％の効率を備えた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置での約４ｍｇの投与量は、８０１ｍｇの経口投与後に得られたのと同じ期間にわたって５ｍｃｇ／ｍＬ又は５ｍｃｇ／ｍＬよりも大きな肺のＥＬＦレベルをもたらすこともある。さらに、最小有効量のピルフェニドン投与量が、この持続時間にわたって維持されることもある一方で、局所的なピルフェニドンレベルも、改善された有効性を与える著しく高いＥＬＦのＣｍａｘレベルを示すこともある。幾つかの実施形態において、３０％の効率の装置を用いた４ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの送達は、約４８ｍｃｇ／ｍＬ（４ｍｇＸ３０％＝１．２ｍｇ。１．２ｍｇ／２５ｍＬ  ＥＬＦ＝４８ｍｃｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦ  Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態において、上記の仮定に基づいて、７０％の効率を備えた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する装置でのおよそ６６ｍｇの投与は、１．８５ｍｇ／ｍＬ（６６ｍｇＸ７０％＝４６．２ｍｇ。４６．２ｍｇ／２５ｍＬ  ＥＬＦ＝１．８５ｍｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦ  Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態において、上記の仮定に基づいて、３０％の効率を備えた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する装置でのおよそ１５４ｍｇの投与は、１．８５ｍｇ／ｍＬ（１５４ｍｇＸ３０％＝４６．２ｍｇ。４６．２ｍｇ／２５ｍＬ  ＥＬＦ＝１．８５ｍｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦ  Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態において、上記の仮定に基づいて、７０％の効率を備えた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する装置でのおよそ１２ｍｇの投与は、３３６ｍｃｇ／ｍＬ（１２ｍｇＸ７０％＝８．４ｍｇ。８．４ｍｇ／２５ｍＬ  ＥＬＦ＝３３６ｍｃｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦ  Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態において、上記の仮定に基づいて、３０％の効率を備えた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する装置でのおよそ２８ｍｇの投与も、３３６ｍｃｇ／ｍＬ（２８ｍｇＸ３０％＝８．４ｍｇ。８．４ｍｇ／２５ｍＬ  ＥＬＦ＝３３６ｍｃｇ／ｍＬ）までの肺ＥＬＦ  Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。幾つかの実施形態において、この投与量により、約６半減期又は約１５時間にわたって、５ｍｃｇ／ｍＬで、又は、５ｍｃｇ／ｍＬ以上で、最小有効投与量が維持されてもよい。いくつかの実施形態において、吸入療法のために記載された実施形態は、Ｃｍａｘの上昇によって有益な有効性を提供し、経口投与によって現在制限されている時間よりも長い時間にわたって、５ｍｃｇ／ｍＬ又は５ｍｃｇ／ｍＬよりも多くの最小有効範囲で薬物曝露を維持する。幾つかの実施形態において、長期曝露は、投与間隔の減少（例えば、現在の一日に三度の経口投与レジメンに対して、一日に一度、又は、一日に二度）を可能にしてもよい。幾つかの実施形態において、送達が肺に直接なされる一方で、これらの投与量は、著しく低い全身血漿レベル（例えば、約２ｍｃｇ／ｍＬのピルフェニドン）をもたらすこともある。幾つかの実施���態において、３０％の効率を備えたエアロゾル装置を用いて送達された約２８ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、肺（又は鼻腔）のすぐ下流の血管系と組織でのレベルが当初上昇する結果となり、全身の血漿希釈濃度は、約１．７ｍｃｇ／ｍＬ（２８ｍｇＸ３０％＝８．４ｍｇ。８．４ｍｇ／５Ｌの全身血液＝１．７ｍｃｇ／ｍＬ）であってもよい。幾つかの実施形態において、約４６ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの送達は、約９．３ｍｃｇ／ｍＬの全身の血漿希釈濃度を結果としてもたらすこともある。
【０１１８】
当業者は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ除去の実際の測定された肺ＥＬＦ半減期が変化すれば、上記モデルで計算された投与量が変化するということを、本明細書の議論から認識するであろう。半減期が短ければ短いほど、最小有効レベルと考えられる以上の肺ＥＬＦ濃度を維持するために、ますます多くのピルフェニドン又はピリドンのアナログが投与される必要があるだろう。投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログのさらなる増加は、有効性をさらに改善するために望ましいこともある。さらに、所望の肺組織ＣｍａｘとＡＵＣを送達することに加えて、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口吸入又は鼻腔内吸入による送達は、全身送達のための効率的な経路にも役立つこともある。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達によって、血漿半減期が肺ＥＬＦよりも遅い所望の肺組織Ｃｍａｘ及びＡＵＣを達成することができる投与スキームが熟慮され、特定の血漿濃度の送達を標的とすることで、肺ＥＬＦ−ピルフェニドン又はピリドンのアナログ曝露を順に長くしてもよい。
【０１１９】
典型的な肺組織送達の仮定：
１．成人の肺の総湿重量は、約６８５〜１，０５０グラム（計算のため、控え目に約１，０００グラムとする）である。
２．成人の肺血液量は約４５０ｍＬである。
３．成人の肺の組織重量は、控え目に１，０５０グラムの湿重量から４５０ｍＬの血液重量（密度を１．０と仮定する）を引いて、６００グラムと等しい。
４．幾つかの実施形態において、マウスにピルフェニドンを静注後に、
−血漿ピルフェニドンＴｍａｘは肺Ｔｍａｘと同等である。
−４０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与は、約５５ｍｃｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘと、３０ｍｃｇ／グラム湿重量の肺Ｃｍａｘをもたらす。
−控え目に、血液は、肺の湿重量の約４０％を占める。実施形態によっては、血漿及び肺のＴｍａｘが同等であるとすれば、その結果として、湿った肺で測定された３０ｍｃｇ／ｇのピルフェニドンのほとんどが、血液の存在によることになる。控え目に、血液が肺の湿重量の約４０％を占める場合、測定された肺重量中の約２２ｍｃｇ／グラムのピルフェニドンの血漿Ｃｍａｘの４０％（又は、５５ｍｃｇ／ｍＬ  Ｘの４０％）は、血液によるものである。湿った肺Ｃｍａｘとこの数の間の差をとる（又は、３０ｍｃｇ／ｇから２２ｍｃｇ／ｇを引く）と、約８ｍｃｇ／ｇが肺組織内にある。
−血漿半減期よりも約４５％長い測定された湿った肺の半減期が考慮されてもよい。湿った肺のピルフェニドンの約４０％以上が血中にあるという議論を取り上げると、実際の肺組織の半減期は血漿よりも４５％も長い。
５．５５ｍｃｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘが約８ｍｃｇ／グラムの肺組織Ｃｍａｘをもたらすという上記の観察と計算から、ヒトに対する以下の比較がなされ得る。
−当初の仮定に従うと、ヒトの有効性の下限は、５ｍｃｇ／ｍＬの血漿ピルフェニドンである。
−上記の比率（５５ｍｃｇ／ｍＬの血漿は、８ｍｃｇ／グラムの肺組織を結果としてもたらす）がヒトにも当てはまると仮定すると、５５ｍｃｇ／ｍＬで割られた５ｍｃｇ／ｍＬは約９．１％である。
８ｍｃｇ／グラムの９．１％は、約０．７ｍｃｇ／グラムである。
−これを一緒にすると、５ｍｃｇ／ｍＬの血漿ピルフェニドンは、０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンを結果としてもたらすこともある。したがって、約０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンは、有効性の下限である。
６．投与の吸入経路は、呼吸に適した送達投与量（ＲＤＤ）に依存する。ＲＤＤは、直径５ミクロン未満のエアロゾル粒子で吸入された薬物の一部である。
７．典型的な乾燥粉末、液体の噴霧化、又は、定量の吸入装置のＲＤＤは、１０％から７０％まで変動する。ＲＤＤが７０％よりも大きく、１０％未満である高効率及び低効率の装置も存在する。
８．上に議論されるように、肺組織ピルフェニドン半減期は、静脈内に送達された血漿ピルフェニドン半減期よりもはるかに（２−４倍も、又は、２−４倍以上）長い。経口投与後の血漿ピルフェニドン半減期は、およそ２．５時間である。しかしながら、継続的な腸吸収はこの数に影響を与え、ゆえに、静脈内送達後よりもはるかに長い。したがって、このモデルの目的のために、吸入送達後の肺組織ピルフェニドン半減期は、経口投与後と同等である（例えば２．５時間）と考えられる。
９．上記の観察と計算から、肺組織内での有効性の下限は８ｍｃｇ／グラムである。
１０．８０１ｍｇの経口ピルフェニドンが４時間にわたって５ｍｃｇ／ｍＬ又はそれよりも大きなヒト血漿レベルをもたらすことと、５ｍｃｇ／ｍＬの血漿が０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織ピルフェニドンをもたらすことを組み合わせると、経口又は鼻腔内の吸入によって送達されるものは、経口投与に対する同等の肺線維症への有効性に関して、少なくとも４時間、０．７ｍｃｇ／グラム又はそれ以上の肺組織ピルフェニドンでなければならない。
【０１２０】
典型的な肺組織計算：
１．０．７ｍｃｇ／グラムを作るために、１０００グラムの湿肺組織（血液プラス肺組織）に送達されたＭｃｇピルフェニドン＝７００ｍｃｇ。
２．３０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は２，３３３ｍｃｇ（７００ｍｃｇ／０．３＝２，３３３ｍｃｇ）である。
３．５０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は１，４００ｍｃｇ（７００ｍｃｇ／０．５＝１，４００ｍｃｇ）である。
４．７０％のＲＤＤ効率に基づいて、必要とされる単位投与量は１，０００ｍｃｇ（７００ｍｃｇ／０．７＝１，０００ｍｃｇ）である。各々２．５時間の２半減期の間これらの値で又はこれらの値以上で維持するために補正する（２．５時間の肺半減期を備えた、０．７ｍｃｇ／グラム又はそれ以上での湿肺組織で４時間＝１．６半減期）
５．３０％のＲＤＤ効率について、１．６半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限（この場合は２，３３３ｍｃｇ）に適合するのに必要な単位投与量は、３，７３３ｍｃｇである。
６．５０％のＲＤＤ効率について、１．６半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限（この場合は１，４００ｍｃｇ）に適合するのに必要な単位投与量は、２，２４０ｍｃｇである。
７．７０％のＲＤＤ効率について、１．６半減期の間、臨床的に観察された経口経路の有効性の下限（この場合は１，０００ｍｃｇ）に適合するのに必要な単位投与量は、１，６００ｍｃｇである。
【０１２１】
非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、３０％の効率を備えた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ３．７ｍｇの投与量は、８０１ｍｇの経口投与後に得られるのと同じ持続期間にわたって、０．７ｍｃｇ／グラム又はそれ以上の湿肺組織レベルをもたらすこともある。さらに、ピルフェニドンの最小有効投与量はこの持続時間の間維持されているが、局所的なピルフェニドンレベルは改善された有効性を提供する著しく高い湿肺組織のＣｍａｘレベルを示すこともある。非限定的な例によると、３０％の効率を備えた装置を用いた３．７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログの送達は、約１．１ｍｃｇ／グラム（３．７ｍｇＸ３０％＝１．１ｍｇ。１．１ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１．１ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘを結果としてもたらすこともある。この数は、経口送達後に送達された数よりも約１．５倍近くも高い。別の非限定的な例によると、上記の仮定に基づき、３０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ５０ｍｇの投与量は、１４．３ｍｃｇ／ｍＬ（５０ｍｇＸ３０％＝１５ｍｇ。１５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１４．３ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ２０倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約５半減期、又は、約１２．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。同様に、別の限定的な例によって、上記の仮定に基づき、７０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ１５ｍｇの投与量は、１０ｍｃｇ／ｍＬ（１５ｍｇＸ７０％＝１０．５ｍｇ。１０．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１０ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ１４倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、約４．５半減期、又は、少なくとも約１１時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、１日二度（ＢＩＤ）の投与が許可されてもよい。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、７０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ７５ｍｇの投与量は、５０ｍｃｇ／ｍＬ（７５ｍｇＸ７０％＝５２．５ｍｇ。５２．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝５０ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ７１倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約６半減期、又は、約１５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、ＢＩＤ投与が許可されてもよい。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、３０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ１５ｍｇの投与量は、４．３ｍｃｇ／ｍＬ（１５ｍｇＸ３０％＝４．５ｍｇ。４．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝４．３ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ６倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約３半減期、又は、約７．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、３０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ７５ｍｇの投与量は、２１ｍｃｇ／ｍＬ（７５ｍｇＸ３０％＝２２．５ｍｇ。２２．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝２１ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ３１倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、少なくとも約５半減期、又は、約１２．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、ＢＩＤ投与が許可されてもよい。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、１０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ１５ｍｇの投与量は、１．４ｍｃｇ／ｍＬ（１５ｍｇＸ１０％＝１．５ｍｇ。１．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝１．４ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ２倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、約１半減期、又は、少なくとも約２．５時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。同様に、別の非限定的な例によって、上記の仮定に基づき、１０％の効率でピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する装置におけるおよそ７５ｍｇの投与量は、７．１ｍｃｇ／ｍＬ（７５ｍｇＸ１０％＝７．５ｍｇ。７．５ｍｇ／１，０５０グラムの湿った肺重量＝７．１ｍｃｇ／グラム）までの湿肺組織Ｃｍａｘ、又は、経口送達後に送達される際のおよそ２倍高い肺組織Ｃｍａｘをもたらすこともある。このシナリオでは、この投与量は、８０１ｍｇの経口投与量投与後の４時間と比較して、約３．５半減期、又は、少なくとも約８．８時間にわたって、最小有効投与量を、０．７ｍｃｇ／グラム湿肺組織で、又は、それ以上で維持する結果となることもある。０．７ｍｃｇ／グラムの肺組織を超えるそのような持続時間により、ＴＩＤ投与が許可されてもよい。そのような手法は、Ｃｍａｘの増加と、経口投与によって現在制限されている持続時間よりも長い持続時間にわたって、０．７ｍｃｇ／グラム又はそれ以上の湿肺組織の最小有効範囲で薬物曝露を維持することから、有効性に恩恵をもたらすことができる。そのような長期曝露は、投与間隔を短くすることができてもよい（例えば、現在の一日に三度の経口投与レジメンに対して、一日に一度又は一日に二度）。さらに、この手法が肺に直接送達する一方で、上記の非限定的な例を用いることによって、全身性の血漿レベルの低下（例えば、５０００ｍＬの血液に対する４．５ｍｇの送達用量からの０．６ｍｃｇ／ｍＬ未満のピルフェニドンから、１５ｍｇの送達用量からの２ｍｃｇ／ｍＬ未満のピルフェニドン、７５ｍｇの用量からの１０ｍｃｇ／ｍＬ未満のピルフェニドンまでの、Ｃｍａｘ）がもたらされることもある。
【０１２２】
ピルフェニドン又はピリドンのアナログ除去の実際に測定された肺組織の半減期が変われば、上記のモデルで計算された投与量は大きく変化するであろう。半減期がより速ければ、最小有効レベルと考えられるよりも高い肺組織濃度を維持するために、ますます多くの吸入されるピルフェニドン又はピリドンのアナログが必要とされるであろう。吸入されたピルフェニドン又はピリドンのアナログのさらなる増加は、有効性を一層改善するのに望ましいこともある。さらに、望ましい肺組織のＣｍａｘ及びＡＵＣを送達することに加えて、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達は、全身性の送達のための効率的な経路に役立つこともある。幾つかの実施形態において、所望の肺組織Ｃｍａｘ及びＡＵＣをまず達成するために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達を可能にする投与スキームが熟慮され、血漿の半減期が肺組織の半減期よりも遅くなることが予想されるため、特定の血漿濃度の送達を標的とすることで、肺組織のピルフェニドン又はピリドンのアナログ曝露を順に長くしてもよい。
【０１２３】
瘢痕が不可逆的であるため、ＩＰＦの有効性は、侵襲性の線維症から元々の肺組織を保護する作用である。したがって、影響を受けていない組織において、効果的な薬物の正常なレベルを維持することは、患者の生存率の改善に必要不可欠である。臨床的な研究と非臨床な研究は、ピルフェニドンの有効性が弱まった疾患の向上から改善までに及ぶ、用量反応性であることを示唆している。不運にも、胃腸の（ＧＩ）重大な副作用及び全身毒性のせいで、この範囲の下限に限定した認可された経口量を強いられる。事態を複雑にしているのは、投与量を吸収する食物を薦めたり、これらの組織に対処する減量／中止の手順を頻繁に始めるように薦めたりすることで、肺への投与量がさらに減らされ、このそれ以外の有望な薬物の必要な維持療法が中断されるということである。エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの肺への直接的な吸入送達は、送達の経口経路に関連したこれらの安全性又は耐用性の制限を減らす又は取り除く。
【０１２４】
経口ピルフェニドンの有効性は、ヒト臨床研究である程度実証され、データは、この効果が用量が高くなるにつれて増加することを示唆する。不運にも、深刻な副作用及び毒性のせいで、経口投与量はこの有効性範囲の下限に限定された（Ｅｓｂｒｉｅｔは、２４０３ｍｇ／ｄまで認可された）。Ｅｓｂｒｉｅｔの処方は、この既に低い有効性投与量を脅かすことから、最小のＧＩ耐性と許容可能な副作用／毒性プロフィールを獲得するために、初期の用量漸増スキームと、推奨された食物を用いる投与を必要とする（２６７ｍｇのカプセルを３錠まで、又は、８０１ｍｇを一日三度（ＴＩＤ））。残念ながら、すべての患者がこの推奨された投与量に達するとは限らず、さらに食物はバイオアベイラビリティを減少させる（食物はＣｍａｘとＡＵＣをそれぞれ〜５０％及び〜２０％を減らす）。さらに、肝酵素値と皮膚の光反応性の増加は、医師の指導を受けた用量の減少と停止の手順を始める。この手順は、第３相試験（これらの研究では、患者の４８％から６７％の間で、用量は減少した）において中断前に５０％の用量減少まで認められた。有効な薬物濃度の長期間の肺組織投与が、侵襲性の線維症からの保護を維持するには必要不可欠であるので、経口ピルフェニドンの処方と実践は、このさもなければ有望な薬物の効果的ではない（ｓｕｂ−ｅｆｆｉｃａｃｉｏｕｓ）投与を結果としてもたらす可能性が高い（第３相試験で観察された適度な有効性をある程度は説明する仮説）。
【０１２５】
肺線維症の処置の文脈における経口投与に関して、効果的な肺組織曝露に必要な血漿レベルを達成するために、高経口用量が必要である。しかしながら、胃腸の副作用及び全身毒性は、認可された経口用量を、有効性と用量−反応曲線の下限に限定されたレベルに制限してきた。１つの実施形態において、吸入されたピルフェニドン又はピリドンのアナログは、肺への投与量の増加とコンプライアンスの改善によって、ピルフェニドンによる処置の効果を改善する。１つの実施形態において、（例えば、噴霧器を用いる）ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入は、肺にピルフェニドン又はピリドンのアナログを直接送達し、送達された投与量の全身への分布は最小限にされる。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンの吸入は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口投与に一般的なＧＩ曝露及び／又は全身毒性を減少させる又は除去する。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達は、経口投与を通じて可能な場合よりも高い肺組織レベルのピルフェニドンを提供する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達は、全身のコンパートメントにピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達する効率的な手段として役立つ。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達は、経口経路以上のＣｍａｘとＡＵＣの利点を提供する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達は、経口経路以上のＣｍａｘとＡＵＣの利点を提供し、血漿が再循環した、エアロゾルで送達されるピルフェニドン又はピリドンのアナログは、これらの有益な特性を維持する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、又は、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、又は、治療を中断する必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、又は、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、又は、治療を中断する必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者を処置するために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者に、予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者に、予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から中程度のＩＰＦの患者に予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者に予防的な治療を施す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、又は、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、又は、治療を中断する必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者に、予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、又は、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、又は、治療を中断する必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者に予防的な治療を施すために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、最初に患者に投与量を増やす必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、又は、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、又は、治療を中断する必要なく、軽度から中程度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、胃腸の、光毒性の、又は、肝酵素に関連する有害事象によって、治療をモニターし、投与量を減らし、又は、治療を中断する必要なく、軽度から重度のＩＰＦと診断された患者の疾患の進行を遅らせるために使用されてもよい。非限定的な例によって、ＩＰＦ有効性の臨床エンドポイントは、努力肺活量（ＦＶＣ）の減少の低下、６分間隔で歩いた距離（６分間の歩行検査；６ＭＷＴ）の減少の低下、一酸化炭素拡散能（ＤＬＣＯ）の緩やかな減少、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の改善、死亡率の低下、及び、ＭＭＰ７やＣＣＬ１８のようなバイオマーカーの変化のモニタリングを含む。幾つかの実施形態において、観察されることもある経口及び吸入されたエアロゾル特性の比較が、表Ａで示される。
【０１２６】
【表１】
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【０１２７】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、高濃度の容易に生物が利用可能なピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の送達を提供し、これは、徐々に溶解する、又は、さもなければ徐々に生物学的に利用可能な化合物製剤の経口経路又は吸入によって投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物以上の改善された有効性を与える。幾つかの実施形態において、上記のような徐々に溶解する、又は、さもなければ徐々に生物学的に利用可能な、吸入用の化合物製剤は、限定されないが、乾燥粉末製剤、リポソーム製剤、ナノ懸濁製剤（ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、又は、ミクロ懸濁製剤を含む。幾つかの実施形態において、吸入によって投与するための、本明細書で記載及び熟慮されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの水溶液は、完全に均質で可溶性である。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、経口ピルフェニドン療法を患者が遵守する障害となるものは、ＧＩへの不耐用性である。ピルフェニドン血中濃度は、他の観察された毒性に関与してきたため、重要なこともある。したがって、血中濃度の増加に寄与する因子は考慮されなければならない。投与の経口経路に関して、毒性及びＧＩへの不耐用性により、投与量は、８０１ｍｇの１日３回の投与に制限された。肝酵素、光線過敏性反応、及び、光毒性の上昇は、この用量で生じるが、用量が多ければ、もっと頻繁に深刻さを増して生じる。第２に、ピルフェニドンは、ＣＹＰ１Ａ２によって主として代謝される。肝ミクロソームを用いたインビトロの代謝研究は、ピルフェニドンのおよそ４８％が、各々１３％未満を寄与するＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９、２Ｄ６、及び、２Ｅ１を含む他のＣＹＰアイソザイムを用いて、ＣＹＰ１Ａ２によって代謝されることを示す。したがって、これらの酵素系の阻害は、ピルフェニドン血中濃度の上昇をもたらし、毒性の発生率と重症度を高める結果となる。この目的を達成するために、グレープフルーツジュース、フルボキサミン、及び、ＣＹＰ１Ａ２の他の阻害剤などのアイテムは、ピルフェニドンを用いた経口処理の間、回避されなければならない。
【０１２９】
ピルフェニドンの経口投与は、フルボキサミンを併用する患者では禁忌となる。フルボキサミンは、Ｅｓｂｒｉｅｔ療法の開始前に中止されなければならず、ピルフェニドンのクリアランスの低下によりＥｓｂｒｉｅｔ療法の間、避けられなければならない。ピルフェニドンの代謝に関与するＣＹＰ１Ａ２及び１以上の他のＣＹＰアイソザイム（例えば、ＣＹＰ２Ｃ９、２Ｃ１９及び２Ｄ６）の両方の阻害剤である他の療法も、ピルフェニドン処置中には回避されなければならない。
【０１３０】
経口投与についても同様に、ＣＹＰ１Ａ２阻害剤が、ＣＹＰ２Ｃ９（例えば、アミオダロン、フルコナゾール）、２Ｃ１９（例えば、クロラムフェニコール）、及び、２Ｄ６（例えば、フルオキセチン、パロキセチン）などのピルフェニドンの代謝に関与する１つ以上の他のＣＹＰアイソザイムの有力な阻害剤と併用して使用されている場合、特に注意を払わなければならない。
【０１３１】
経口生成物は、ＣＹＰ１Ａ２（例えば、シプロフロキサシン、アミオダロン、プロパフェノン）の他の穏やかな又は強力な阻害剤で治療を受けている患者には、注意して使用されなければならない。
【０１３２】
ＣＹＰ酵素をもたらす多くの生成物が線維症患者にとって有用であるため、それらの使用を許可することは有益である。経口経路がすでに最大許容量（それは適度な有効性しか提供しない）にある一方で、上に記載された酵素の任意の阻害はピルフェニドン血中濃度を上げ、本明細書に記載の有毒事象の速度を早め、重症度を悪化させる。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口吸入及び鼻腔内吸入による送達は、経口薬物生成物によって必要とされるよりもはるかに少ない薬物で有効な組織レベルを達成することができ、実施形態によっては、著しく低い血中濃度をもたらし、本明細書に記載のＣＹＰ酵素阻害特性に関連した結果は除外される。幾つかの実施形態において、現在のところ経口薬とともに用いられるのが禁忌であるこれらのＣＹＰ阻害酵素生成物の使用は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを用いて投与されてもよい。
【０１３３】
ピルフェニドンの一次代謝産物は、５−カルボキシ−ピルフェニドンである。経口投与又は静脈内投与後に、この代謝産物は、血液中高濃度ですぐに現れる。５−カルボキシ−ピルフェニドンは、抗線維症あるいは抗炎症作用を有しているようには見えず、その高血中濃度はピルフェニドン血中濃度の減少で生じる。したがって、経口生成物が可能な限り高い血中濃度で投与される一方で、一旦ピルフェニドンが血液に入ると、ピルフェニドンは即座に非活性種に代謝され、さらに、相当な有効性に必要とされる十分な肺レベルを達成する可能性のある薬物を減らす。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口吸入及び鼻腔内吸入による送達は、有効な肺組織レベルを直接達成することができるため、肺外での代謝は最小限にされる。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、吸入によるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与は、経口投与と比較して、胃腸の副作用を減らした。幾つかの実施形態において、吸入による投与での胃腸の副作用が減少したおかげで、当初の用量漸増の必要性はなくなる。幾つかの実施形態において、吸入によるピルフェニドン又はピリドンのアナログの投与は、胃腸管を回避するか、実質的に回避し、ゆえに、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与で観察された効果は、最小限にされるか、存在しなくなる。幾つかの実施形態において、吸入による投与での食物作用の欠如により、総投与量の送達が可能となる。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物の肺疾患の処置で使用される。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、哺乳動物の肺疾患を処置する目的で、経口吸入又は鼻腔内吸入の方法によって哺乳動物に投与される。幾つかの実施形態において、肺疾患は、限定されないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、特発性肺線維症、放射線によって誘発された線維症、珪肺症、アスベストによって誘発された肺線維症又は胸膜線維症、急性肺障害、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、サルコイドーシス、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）、嚢胞性線維症、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）に関連する線維症、ハンマン−リッチ症候群、カプラン症候群、炭坑夫塵肺症、原因不明の線維性肺胞炎、閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、間質性肺炎、Ｗｅｇｎｅｒの肉芽腫症、肺強皮症、珪肺症、間質性肺疾患、アスベストによって誘発された肺線維症及び／又は胸膜線維症を含む。幾つかの実施形態において、肺疾患は肺の線維症（すなわち、肺線維症）である。幾つかの実施形態において、肺疾患は、特発性肺線維症である。
【０１３６】
（肺線維症）
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、肺線維症を処置し、肺線維症の進行を遅らせ、又は、肺線維症を防ぐことができる。幾つかの実施形態において、肺線維症は、間質性肺線維症を含んでいる。障害のこの群は、深部の肺組織の瘢痕化、息切れや機能的な肺胞の欠如につながること、したがって、酸素交換を制限することによって特徴づけられる。病因は、無機性及び有機性の粉末、ガス、煙霧、及び、蒸気の吸入、薬物の使用、放射線への曝露、及び、過敏性肺炎のような障害の進行、炭坑夫塵肺症、放射線、化学療法、移植拒絶反応、珪肺症、綿肺、及び、遺伝因子を含む。
【０１３７】
本明細書に記載のＩＰＦは「特発性肺線維症」を指し、実施形態によっては、数年にわたって顕在化する慢性的な疾患であり、既知の誘発を伴わない肺内部の瘢痕組織を特徴としている。運動誘発性の息切れ及び慢性的な乾性咳は、顕著な症状であってもよい。ＩＰＦは、間質性肺疾患（ＩＬＤ）として、又は、正確には、びまん性の実質肺疾患として知られている肺障害のファミリーに属する。びまん性の肺疾患のこの広義なカテゴリー内では、ＩＰＦは特発性間質性肺炎（ＩＩＰ）として知られている下位の群に属する。特定の臨床的特徴や病理学的パターンによって区別される７つの特徴的なＩＩＰがある。ＩＰＦはＩＩＰの最も一般的な形態である。ＩＰＦは、通常型間質性肺炎（ＵＩＰ）として知られている病理学的パターンに関連付けられる。そのため、ＩＰＦはしばしばＩＰＦ／ＵＩＰと呼ばれる。ＩＰＦは通常は致命的で、平均生存期間は診断時からおよそ３年である。肺線維症を診断するための１つの検査はなく、胸部Ｘ線写真、肺機能検査、運動テスト、気管支鏡検査及び肺生検を含む複数の異なる検査が、本明細書に記載の方法と共に用いられる。
【０１３８】
特発性肺線維症（原因不明の線維性肺胞炎としても知られている）は、間質性肺疾患の最も一般的な形態であり、慢性的な進行性の肺の実質線維症を特徴とすることもある。特発性肺線維症は、未知の病因を備えた進行性の臨床的な症候群であり、有効な治療が存在しないため、予後はしばしば致死的である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドンは、コラーゲン合成に関連する線維芽細胞の増殖及び分化を阻害し、ＴＧＦベータの産生と活動を阻害し、ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｖ及び結合組織増殖因子の産生を減らし、ＴＮＦアルファ及びＩ−ＣＡＭを阻害し、ＩＬ−１０の産生を増やし、及び／又は、ブレオマイシンによって誘発された肺線維症における血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）Ａ及びＢのレベルを下げる。本明細書に記載のピルフェニドン方法及び組成物は、重度の特発性肺線維症及び他の肺疾患の患者で耐用性及び有用性を与えることもある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のピルフェニドン方法及び組成物は、軽度から中程度の特発性肺線維症の患者で耐用性及び有用性を与えることもある。幾つかの実施形態において、患者の生存率の増加、肺活量の強化、（プラセボと比較して）急性増悪期のエピソードの減少、及び／又は、疾患の進行の遅延が、以下のピルフェニドン処置で観察される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入送達は、特発性肺線維症又は他の肺線維症の疾患を予防、管理、又は、処置するための有効な手段であってもよい。
【０１３９】
「肺線維症」との用語は、線維症に関連するすべての間質性肺疾患を含んでいる。幾つかの実施形態において、肺線維症は「特発性肺線維症」又は「ＩＰＦ」との用語を含んでいる。幾つかの実施形態において、肺線維症は、非限定的な例によって、無機性及び有機性の粉末、ガス、煙霧、及び、蒸気の吸入、薬物の使用、放射線又は放射線療法への曝露、及び、過敏性肺炎のような障害の進行、炭坑夫塵肺症、放射線、化学療法、移植拒絶反応、珪肺症、綿肺、及び、遺伝因子に由来することもある。
【０１４０】
本明細書に記載の方法を用いて処置又は予防する典型的な肺疾患は、限定されないが、特発性肺線維症、関節リウマチのような全身性炎症性疾患に続発する肺線維症、強皮症、狼瘡、原因不明の線維性肺胞炎、放射線によって誘発された線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、サルコイドーシス、強皮症、慢性の喘息、珪肺症、アスベストによって誘発された肺線維症又は胸膜線維症、急性肺障害及び急性呼吸窮迫症候群（細菌性肺炎によって誘発された、外傷によって誘発された、ウイルス性肺炎によって誘発された、人工呼吸器によって誘発された、非肺敗血症によって誘発された、及び、吸引によって誘発されたものを含む）を含んでいる。
【０１４１】
（インフラマソームと線維症）
インフラマソームを含む先天性免疫応答は、組織損傷と病原体侵襲に対する第１の防衛線の１つである。インフラマソームは、炎症促進性因子の放出を介して、危険な部位への炎症性細胞の活性化及び動員を媒介する。インフラマソームは、細胞内又は細胞外の侵襲要因から生じる、内因性及び外因性の警告シグナルを認識することができる。インフラマソームを活性化させると知られている内因性侵襲要因は、尿酸、ＡＴＰ、細胞及び新しく同定された内因性ペプチドからのカリウム流出物、ａｃＡＬＹ１８などの特異的な化学的警告シグナルを含む。外因性侵襲要因は、細菌、ウィルス、及び寄生虫に特有の保存分子モチーフの多様な範囲、外因性化学物質又は紫外線から由来する、病原体関連の分子パターンを含む。インフラマソームの活性化の間、カスパーゼの活性化及び動員のドメイン（ＣＡＲＤ）（ＡＳＣ）を含む、アポトーシススペック様タンパク質は、核から移動し、プロカスパーゼ−１を動員するインフラマソーム複合体に組み込まれる。これらタンパク質の結果として生じる連合は、カスパーゼ−１の開裂と活性化を引き起こす。一旦カスパーゼ−１は活性化されると、その後、ＩＬ-１β及びＩＬ-１８などの多くの主要な炎症促進性サイトカインを開裂することができる。
【０１４２】
ＮＬＲＰ３インフラマソームは、最も広く研究されたインフラマソームであり、このインフラマソームは、内因性及び外因性のソースからの広範囲の警告シグナルを感知することができる。ＮＬＲＰ３インフラマソームの組み立ては、活性酸素種の存在、及び、小胞体とミトコンドリアとの位置的な相互作用を必要とすることが示されてきた。静止したＮＬＲＰ３は小胞体に局在化される。しかし、一旦インフラマソームが活性化されると、ＮＬＲＰ３とＡＳＣの両方は、小胞体及びミトコンドリアの細胞小器官と共に同時に局在化する細胞の核周囲の領域に再分配される。
【０１４３】
インフラマソーム複合体の組み立て及び活性化は、しっかりと調節されるプロセスにおいてカスパーゼ−１（ＩＬ-１β変換酵素／ＩＣＥ）の開裂に通じる。カスパーゼ−１の活性な形態は、自食作用に関与すると現在考えられている小胞体／Ｇｏｌｇｉ依存経路を介して生じるであろう方法で分泌シグナル伝達配列を含まない、広範囲のタンパク質前駆体を開裂することができる。自食作用はＩＬ-１βの分泌を調節することに加えて、インフラマソームの活性化も調節する場合があると思われる。静止した線維芽細胞よりも速い速度で活性化された筋繊維芽細胞からＡＳＣが分泌されると示されており、これは、インフラマソームが自身の活性化を調節するプロセスにおいて分泌されることを示唆している。更に、一旦活性化されると、カスパーゼ−１はまた、可能ならば同じ自食機構により、自身の分泌を誘発し、このことはまた、カスパーゼ−１により処理されるタンパク質の開裂をさらに調節する場合があると考えられる。
【０１４４】
タンパク質のＩＬ-１のファミリーに属するＩＬ-１βとＩＬ-１８は、カスパーゼ−１が活性化される場合に、成熟した生物学的に活性なタンパク質に処理される。その後、これらタンパク質は分泌に利用可能となる。多くの他のタンパク質もカスパーゼ−１により処理され、これらタンパク質の多くは炎症、細胞の骨格、及び他の機能に関与する。
【０１４５】
初期機構に依存して、インフラマソームの活性化は、インフラマソームの分解、及び損傷の治癒により、十分に定義された進路をたどることができ、或いは連続しており、その結果慢性疾患又は線維症が生じる。急性疾患において、損傷は、初期シグナルの除去により完全に回復することができ、その一方、線維症につながる慢性疾患において、結果として生じる病原体又は刺激物は、除去することができず、そのため、連続的なインフラマソームの活性化、及びＩＬ-１βとＩＬ-１８の処理につながることが推測される。
【０１４６】
線維症及び創傷の治癒におけるＩＬ-１βの役割は明白であり、研究により、コラーゲンの導入を結果としてもたらす下流機構の幾つかが解明されてきた。ＩＬ-１βは、用量に依存した方法で繊維芽細胞によりコラーゲン分泌を直接刺激することができ、気道上皮細胞によるＩＬ-１βの一時的な過剰発現により、肺におけるＴＧＦβ１とコラーゲンの沈着を増加させる。
【０１４７】
ＩＬ-１βの一時的な発現は、通常の創傷治癒に重要である。しかし、ＩＬ-１βの慢性的な発現は線維症を媒介すると思われる。通常の創傷治癒において、ＩＬ-１βの分泌は、１日目にピークに達すると見出され、術後３−７日の間に下降する。深く切開された創傷治癒モデルを用いると、ＩＬ-１受容体が不足したマウスの創傷治癒は改善され、線維症が少なくなり、コラーゲン分解活性が多くなった。創傷流体は、ＴＧＦβ１、ＩＬ-６、及び血管内皮成長因子をあまり包含せず、及び、アナキンラ（ＩＬ-１受容体アンタゴニスト）の後の野生型創傷は線維症をあまり包含せず、このことはＩＬ-１シグナル伝達が線維症促進性であることを示唆している。
【０１４８】
近位細管細胞における短期間のＩＬ-１βとＴＧＦβ１の暴露（分）はＳｍａｄ３のリン酸化を阻害し、これは次に、下流のＴＧＦβ１のシグナル伝達を阻害した。対照的に、ＩＬ-１βとＴＧＦβ１への近位細管細胞の長時間の暴露（２４時間）はＳｍａｄ３のリン酸化を増加させ、更にＴＧＦβ１のシグナル伝達を向上させた。他の細胞も、ＩＬ-１βへの同様の反応を示し、ＩＬ-１βへの微小血管内皮細胞の暴露は、これら細胞の筋繊維芽細胞への恒久的な形質転換を促進すると見出された。
【０１４９】
ＩＬ-１８  ｍＲＮＡは、通常の皮膚におけるタンパク質の低い内因性のレベルにより構成的に発現される。損傷の後、ｍＲＮＡはタンパク質へと急速に翻訳される。ＩＬ-１βと同様、損傷した皮膚におけるＩＬ-１８タンパク質は一時的なものである。創傷の直後、皮膚のＩＬ-１８  ｍＲＮＡの急速な減少が生じるが、一旦最上皮化が達成されると、これは１３日目までに通常のレベルに戻る。創傷治癒において、ＩＬ-１８はＴＧＦβ１を誘導し、且つ、炎症細胞によりＩＦＮγの分泌を誘導することができる。興味深いことに、ＩＦＮγのシグナル伝達の阻害の結果、野生型マウスと比較して創傷治癒が改善され、このことは、ＩＦＮγが釣り合いの取れた創傷治癒を必要とすること、そしてその欠如が線維症を促進し得ることを示唆している。
【０１５０】
線維症疾患におけるインフラマソームの関与が解明されつつある。しかし、今日までの多くの研究は、間質細胞又は実質細胞におけるインフラマソームの活性化よりも、炎症細胞におけるインフラマソームの活性化に焦点を当てられてきた。インフラマソームの活性化は、病原体の認識、又は細胞の警告シグナル（ａｌａｒｍｉｎｓ）の認識に関与されることに加えて、多くの慢性の突発性疾患に関与されるように思われる。線維症は多くの要因に依存し得ることが推測され、この要因は、インフラマソームの活性化に通じる初期事象、特異的に活性化されたインフラマソーム又はインフラマソームの組み合わせ、標的細胞の活性化されたインフラマソームに対する反応に影響を及ぼす遺伝的変異、ＩＬ-１β及びＩＬ-１８などのインフラマソームの副産物、細胞から分泌されたサイトカインのレベル、インフラマソームが活性化される細胞タイプ（炎症細胞  対  間質又は実質細胞）、或いはインフラマソームの活性化の持続時間を含む。
【０１５１】
たとえ間質細胞が免疫細胞でなくとも、これら細胞の活性化は、炎症細胞の下流の動員を促進するサイトカイン分泌を誘導することができ、これはインフラマソームの活性化により生じ得る。線維芽細胞は、免疫細胞の中心となると考慮されず、感染症と免疫学的に関連があるとも考慮されない。しかし、線維芽細胞は、皮膚が病原体により裂傷を負う又は感染した場合に、単球及び好中球をその部位に動員するために、ケモカインとサイトカインを放出するように活性化され得る。線維芽細胞は、組織損傷により細菌生産物と細胞警告シグナルに反応するセンチネル細胞であると考慮される場合がある。インフラマソームの活性化は、静止した線維芽細胞の筋繊維芽細胞への分化を誘導する。このことから、筋繊維芽細胞の分化を促進する、連続するインフラマソームの調節不全は、過剰な細胞外マトリクスの蓄積、そしてその結果としての臓器不全における重要な要因であるかも知れない。対照的に、通常の創傷治癒において、インフラマソームのシグナル伝達はしっかりと調節され、一旦創傷が閉じられると、筋繊維芽細胞はアポトーシスを受けて、コラーゲン分泌を制限する。
【０１５２】
多くの研究により、組織中のコラーゲン沈着の誘導（ｄｒｉｖｉｎｇ）及び創傷治癒におけるカスパーゼ−１の活性化における、ＮＬＲＰ３インフラマソームの役割が確証されている：（１）ＡＳＣタンパク質が不足したマウスにおいて、線維症促進性（ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）化合物であるブレオマイシンへの反応が弱められ；（２）ＩＬ-１受容体が不足したマウスにおいて、ブレオマイシンへの反応が妨げられ；（３）野生型マウスの肺への組み換え型ＩＬ-１βの直接投与の結果、炎症とコラーゲン沈着による組織破壊が著しく増加され；及び（４）ＩＬ-１受容体アンタゴニスト（Ａｎａｋｉｎｒａ）によるＩＬ-シグナル伝達の阻害は線維症を制限し、そしてＩＬ-１β中性化抗体の投与よりも有効であった。
【０１５３】
更なる研究において、ブレオマイシンが肺に浸透すると、尿酸が肺の実質に放出されたことが分かった。尿酸は細胞のサイトゾルに溶解する。しかし、損傷した細胞により放出されると尿酸は沈降し、肉眼で見える大きさの尿酸ナトリウム結晶を形成し、これら結晶は免疫応答を刺激する。尿酸の局在化された増加の結果、細胞に膜損傷を生じさせる結晶の沈着をもたらし、その結果、ＮＬＲＰ３インフラマソームの活性化、及びその後のＩＬ-１βの放出をもたらすことが、推測された。更に、尿酸により媒介されるシグナル伝達はＩＬ-１受容体とＮＬＲＰ３インフラマソームに依存したことが実証され、自己分泌シグナル伝達ループを媒介とした結果線維症が生じることが示唆された。カスパーゼ−１を欠いたマウスを使用して、カスパーゼ−１がブレオマイシンの繊維症促進性効果に必要であることを実証した。
【０１５４】
肝星細胞は、筋繊維芽細胞へと分化し、コラーゲン分泌を上方制御することができる。活性化された肝星細胞は、病原体及び細胞片を捕食し、抗原を提示し、α−平滑筋アクチン緊張線維（ａｃｔｉｎ  ｓｔｒｅｓｓ  ｆｉｂｅｒｓ）を発現し、そして移動することができる。尿酸ナトリウム結晶はインフラマソームを活性化し、これにより肝線維症が生じると示されてきた。併せて、これらの発見は更に、インフラマソームが線維症の中心となる重要なシグナル伝達経路であることを示唆した。加えて、肝線維の進行はＩＬ-１αとＩＬ-１βにより媒介され、１日目にピークに達する一方で、コラーゲンとα−平滑筋アクチンは３日目にピークに達した。
【０１５５】
自己免疫疾患全身性硬化症（ＳＳｃ；強皮症）において繊維症がインフラマソーム上で依存することが示されてきた。筋線維芽細胞によるコラーゲン分泌は、カスパーゼ−１が阻害され、且つ、カスパーゼ−１の阻害によりＩＬ−１βとＩＬ−１８も阻害される場合に抑止されることが示された。これらのデータは、ＳＳｃにおけるＩＬ−１βとＩＬ−１８の放出が、カスパーゼ−１に依存し且つ繊維症が駆り立てられるインフラマソーム活性化により媒介されることを示唆する。更に、皮膚と臓器においてコラーゲン合成の増加を駆り立てる病原性細胞である、筋線維芽細胞は、カスパーゼ−１の阻害により表現型の上で変更され得る。具体的に、α−平滑筋アクチン緊張繊維は、カスパーゼ−１シグナル伝達が阻害された場合、より薄くなり、且つタンパク質をあまり包含しない。α-平滑筋アクチン発現の変化は、静止した繊維芽細胞において観察されず、ｆ−アクチン発現はカスパーゼ−１不活性化には影響されなかった。これらの所見は更に、皮膚繊維症のモデルのＮＬＲＰ３及びＡＳＣが不足したマウスにおいて反復された。ブレオマイシンの皮下注射による皮膚繊維症の誘導は、肺線維症であったため、ノックアウトマウスにおいて阻害された。これら調査結果により、活性カスパーゼ−１がＳＳｃ繊維症を調節することが示唆され、そして、このような患者において、繊維症促進性の表現型を促進するＩＬ−１β及び／又はＩＬ−１８により媒介された自己分泌シグナル伝達があるかもしれないことが示唆される。
【０１５６】
近年、低酸素症と再酸化を模倣する条件で、心筋細胞ではなく心臓繊維芽細胞の刺激はインフラマソームを刺激し、このことは繊維症に通じ得ることが見出された。このような条件下で、活性酸素種とカリウム流出物はインフラマソーム活性化の陰の原動力であった。ＡＳＣの不足したマウスは、虚血再還流に対する応答を少なくし、浸透するマクロファージと好中球の数を減らした。この研究により、繊維芽細胞が、虚血と再潅流の結果をもたらす危険シグナルを感知することができる感知細胞として作用し、それにより心臓の炎症反応の増加を引き起こし、コラーゲンの沈着を刺激するかもしれないという更なる証拠が提示される。
【０１５７】
（小胞体ストレスと繊維症）
小胞体（ＥＲ）は、様々な細胞内コンパートメント又は細胞外環境のために予定されたタンパク質のフォールディングのための部位として機能する、特殊な細胞器官である。ＥＲはまた、ステロイド、コレステロール、並びに他の脂質の生合成のための部位、及び、カルシウムの保管とサイトゾル放出のための部位として機能する。加えて、ＥＲは、その機能にかかるストレスを持続する場合、フォールディングされていないタンパク質反応（ＵＰＲ）と称される、様々なシグナル伝達経路を活性化することができる。真核細胞において、３つのＥＲに内在する膜貫通型タンパク質は、ＥＲストレスを感知し、且つＵＰＲの間にシグナルを形質導入することに重要である：イノシトールを必要とする酵素１（ＩＲＥ１）、二本鎖ＲＮＡにより活性化されたタンパク質キナーゼ−（ＰＫＲ）−様の真核生物の開始因子２αキナーゼ（ＰＥＲＫ）、及び活性化転写因子−６（ＡＴＦ６）。一時的且つ穏やかなＥＲストレスの間、ＵＰＲは、ＥＲの大きさの拡張、タンパク質のフォールディング能力の向上、転写及び翻訳の制御を介したタンパク質合成の抑制、並びに、フォールディングされていない或いは誤ってフォールディングされたタンパク質の分解を含む適応機構により、ＥＲホメオスタシスを回復する。しかし、ストレスが持続的であり且つ強力な場合、ＵＰＲは、ミトコンドリア依存性又は非ミトコンドリア依存性のアポトーシス経路を活性化する。ＵＰＲシグナル伝達経路はまた、ＮＦ−κＢの活性化に関係し、炎症過程を調節する主要な転写因子である。ＥＲセンサＩＲＥ１αとＰＥＲＫにより誘導された３つのＵＰＲ経路全て、及びＡＴＦ６は潜在的に、ＥＲストレス中にＮＦ−κＢ活性化に寄与する。ＵＰＲ活性化の間、ＥＲに内在するＩＲＥ１αは、ＩＲＥ１αとＴＲＡＦ２の間の複合体の形成により動員されたＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体を介してＮＦ−κＢを活性化する。ＩＲＥ１αのキナーゼ活動は、Ｉ−κＢの分解、そして後のＮＦ−κＢの活性化に繋がる。真核生物の開始因子である２−アルファ（ｅＩＦ２α）のサブユニットの、ＰＥＲＫに誘導されたリン酸化は、Ｉ−κＢの翻訳の抑制によりＩκＢタンパク質のレベルを減らし、ＮＦ−κＢの核転位を促進することで標的遺伝子の転写を調節する。これらの機構に加えて、ＮＦ−κＢは、ＥＲストレスの間、カルシウム媒介性ＲＯＳ産生により活性化される場合がある。共に得られると、ＥＲストレスに関連したＮＦ−κＢ活性化は、ＩＬ−１β産生とインフラマソーム活性化のプライミング工程に関与する。
【０１５８】
（腎線維症）
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、腎線維症を処置する、腎線維症の進行を遅らせる、又は、腎線維症を防ぐことができる。腎線維症は、慢性感染症、結石による尿管の閉塞、悪性高血圧症、放射線療法、移植拒絶反応、重度の糖尿病状態、又は、重金属への長期間の曝露の結果として進行することもある。加えて、特発性の糸球体硬化症及び間質性腎線維症は、子どもと成人で報告されている。腎線維症は、腎機能の全体的な機能低下によく関連付けられる。研究によると、経口ピルフェニドンは、ラットにおける糖尿病誘発後に、重金属の負荷（ｈｅａｖｙ  ｍｅｔａｌ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ）と線維症の逆転に対する保護効果を提供することが示されている。さらに、ラットの腎臓の一部摘出後の腎線維症におけるピルフェニドンの抗線維作用も示された。加えて、経口ピルフェニドンを投与する臨床研究によると、巣状分節性糸球体硬化症の患者で腎機能の低下が遅れたことが分かった。幾つかの実施形態において、腎臓の血管が肺のすぐ下流にあるため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、全身のコンパートメントを、経口投与に関連するさもなければ有害な薬物に曝露することなく、様々な医学的な条件又は手順に由来する腎線維症を防ぐ、管理する、又は、処置するための有効な手段であってもよい。
【０１５９】
「腎線維症」との用語は、非限定的な例によって、慢性感染症、結石による尿管の閉塞、悪性高血圧症、放射線療法、移植拒絶反応、深刻な糖尿病状態、又は、重金属への長期間の曝露に関連するリモデリングに関するか、又は、結果として生じるこれらに関する。
【０１６０】
＜心臓及び腎臓の毒性＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、心臓及び／又は腎臓の毒性を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。化学療法剤は、治療中に複数の器官に対する毒性を有する。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性によって制限される。ピルフェニドンでの処置は、減少した死亡率によって評価されるようなドキソルビシン誘発性の毒性の重症度を低下させ、腹腔において回復した流体の量を減少させ、及び生化学的及び形態学的レベルでの心臓及び腎臓の病変の重症度を減少させた。幾つかの実施形態において、心臓及び腎臓の脈管構造が、肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入された送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、化学療法誘発性の心臓及び／又は腎臓の炎症を防ぐか、管理するか、又は処置する有効な手段であり得る。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおける化学療法剤又は他の治療剤に関連した心臓毒性及び／又は腎臓毒性の処置に使用される。
【０１６１】
限定しない例による用語「心臓毒性」は、毒性を有している化学療法剤への曝露に関係するか又はそれによって引き起こされ得る。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性に限定される。
【０１６２】
限定しない例による用語「腎臓毒性」は、毒性を有している化学療法剤への曝露に関係するか又はそれによって引き起こされ得る。限定しない例によって、ドキソルビシンは、様々な腫瘍に対する広範囲の治療活性を有する。しかしながら、その臨床的使用は、特に心臓と腎臓における、その望ましくない全身毒性に限定される。
【０１６３】
＜心臓線維症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は心臓線維症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。慢性高血圧でのような心臓のリモデリングは、筋細胞肥大症及び線維症、細胞外マトリックスタンパク質の増加した及び非同一の沈着に関係している。細胞外マトリックスは、筋細胞を連結し、収縮要素を配列し、筋細胞の過剰拡大及び破壊を防ぎ、力を伝送し、及び断裂を防ぐために引っ張り強度を提供する。線維症は、拡張期の硬直の増加、心臓機能の低下及び不整脈のリスクの増加につながる高血圧症の多くのモデルに生じる。筋細胞肥大症よりもむしろ線維症が、障害のある心血管機能における重大な因子であると、それ自体の心臓線維症の逆転によって、心臓機能は正常へと戻り得る。コラーゲン沈着が動態過程であるため、適切な薬物負荷は、既存の線維症を選択的に逆転し、さらなる線維症を防ぎ、それによって、たとえ増加した収縮期血圧が変わらなくても機能を改善し得る。
【０１６４】
ピルフェニドンによるＤＯＣＡ塩高血圧ラットの処置は、線維症を逆転し防いだ。そのピルフェニドン又はピリドンのアナログの治療は、慢性高血圧に関連する心臓線維症及び高血圧のヒトにおける心臓の機能障害も減ずる有効な手段であり得ることを示唆している。さらに、ストレプトゾトシン糖尿病性のラットのピルフェニドン処置に続く線維症の逆転も示された（Ｍｉｒｉｃ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００１）。まとめると、心臓脈管構造が肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、限定しない例による、ウイルスの又は細菌による感染、外科手術、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、放射線、化学療法、及び移植拒絶反応を含む、様々な病状又は手順から結果として生じる心臓線維症を防ぐか、管理するか、又は処置するための有効な手段であり得る。
【０１６５】
限定しない例による用語「心臓線維症」は、ウイルスの又は細菌による感染、外科手術、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、放射線療法、化学療法、移植拒絶反応、及び筋細胞肥大症及び線維症が関係し、細胞外マトリックスタンパク質の増加した非同一の沈着が生じる、慢性高血圧に関連する又はそれらから結果として生じるリモデリングに関する。線維症は、拡張期の硬直の増加、心臓機能の低下、不整脈のリスクの増加及び心血管機能の障害につながる高血圧症の多くのモデルに生じる。
【０１６６】
＜肝線維症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、肝線維症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。肝線維症は、限定しない例の持続的なウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取及び自己免疫疾患によって引き起こされた、慢性肝疾患の患者における重度の肝損傷の結果、生じる。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積に関係している。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する非柔組織的な肝細胞である。これらの細胞は、肝線維症における細胞外マトリックスの主な細胞源であることが示された。経口のピルフェニドンが、体重減少の予防、肝臓体重の減少の抑制、組織学的評価によって測定された肝線維症の誘発の抑制、及び肝性ヒドロキシプロリンレベルの低下において、ジメチルニトロソアミン誘発性の肝線維症に対する保護効果を提供することを研究は示した。肝臓におけるタイプＩコラーゲン及び形質転換増殖因子ベータのためのｍＲＮＡの発現もまた、ピルフェニドン処置によって抑制された。さらに、経口のピルフェニドンを投与する臨床研究は、肝炎Ｃウイルス関連の肝臓病患者において、線維症の減少及び生活の質の向上を示した。まとめると、肝臓脈管構造が肺のすぐ下流となるため、これらの結果は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、様々な病状又は手順から結果として生じる肝線維症を防ぐか、管理するか、又は処置するための有効な手段であり得ることを示している。
【０１６７】
限定しない例による用語「肝線維症」は、限定しない例の持続的なウイルス性肝炎、アルコール過剰摂取及び自己免疫疾患によって引き起こされた、慢性肝疾患の患者における重度の肝損傷に関連し得る又はそれによって引き起こされ得る。肝線維症は、細胞外マトリックス成分、特にコラーゲンの異常な蓄積に関係している。肝星細胞は、類洞周囲腔に存在する非柔組織的な肝細胞である。
【０１６８】
＜多発性硬化症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、多発性硬化症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。多発性硬化症は、白質における脱髄性病変及び進行性軸索喪失に起因する神経学的欠乏を特徴とする脱髄疾患である。ＴＮＦアルファが多発性硬化症の病因に重要な役割を果たすという証拠は、この適応においてピルフェニドンの評価につながった。臨床研究において、経口ピルフェニドンは、プラセボ以上にＳｃｒｉｐｐｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅスコアを改善した。さらに、ピルフェニドンは、再発を減少させ、膀胱機能不全の著しい改善に関係した。まとめると、中枢神経系脈管構造が肺のすぐ下流となるため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、多発性硬化症を防ぐか、管理するか、又は処置するための有効な手段であり得ることをこれらの研究は示唆する。
【０１６９】
用語「多発性硬化症」は、白質における脱髄性病変及び進行性軸索喪失に起因する神経学的欠乏を特徴とする脱髄疾患である。
【０１７０】
＜慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、ＣＯＰＤを処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。限定しない例による、たばこの喫煙が原因の酸化剤及び酸化ストレスは、転写因子の核因子（ＮＦ）−κＢ及び活性化タンパク質（ＡＰ）−１の活性化によって少なくとも部分的に媒介される、肺炎症を促進する。これらは、インターロイキン（ＩＬ）−８及びＴＮＦαなどの、ＣＯＰＤに重要であると考えられる、いくつかの遺伝子の発現を調整する。これらの炎症促進性のサイトカイン及びケモキネスは、ＩＬ−１βと一緒に、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）及びｃ−ｊｕｎ ＮＨ２末端キナーゼ（ＪＮＫ）も含むシグナル伝達酵素のファミリーである、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）のｐ３８サブグループを強く活性化する。ＪＮＫ及びｐ３８のメンバーは、主として炎症及びアポトーシスに関係するサイトカインによって活性化される。ＭＡＰＫファミリー内では、ＪＮＫ及びｐ３８のサブグループの両方は、媒介する炎症促進性の反応に関係するが、ｐ３８は、ＣＯＰＤに顕著な役割を果たすと思われる。ピルフェニドンは、ＴＮＦアルファ及びｐ３８−ガンマＭＡＰＫの両方を阻害すると示された。さらに、ｐ３８−ガンマＭＡＰＫのサイレンシングは、コルチコステロイドに対するＣＯＰＤ感受性を回復する可能性を有すると実証された（Ｍｅｒｃａｄｏ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおいてＣＯＰＤの処置に使用される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、ＣＯＰＤ又は関連する病気を防ぐか、管理するか、又は処置するための有効な手段であり得る。さらに、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、この適応においてそれらの有用性を回復するために、コルチコステロイドによる接合治療（ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｙ）として機能し得る。
【０１７１】
限定しない例による用語「慢性閉塞性肺疾患」又は「ＣＯＰＤ」は、タバコ煙及び既存の喘息への曝露に関係し得るか又はそれによって引き起こされ得る。ＣＯＰＤは、単純性慢性気管支炎（過度の喫煙による咳）からより重度の慢性閉塞性気管支炎までに及ぶ広範囲の気道疾患を示す。上記の症候群に気道過敏性のエピソードが加えられると、慢性の喘息性気管支炎の診断が確立される。慢性閉塞性肺疾患は、限定されないが、慢性気管支炎、肺気腫、及び／又は肺高血圧症などを含む。
【０１７２】
＜喘息＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、喘息を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。ＴＮＦ−アルファは、接着分子をアップレギュレートし、ムチン分泌を増加させ、気道モデリングを促進するため、喘息において高度に炎症促進性のサイトカインであることが示された。ＴＮＦ−アルファは、マスト細胞、平滑筋細胞、上皮細胞、単球、及びマクロファージを含む、気道における大量の細胞によってもたらされる。このサイトカインは、喘息の患者に関連し、喘息の患者において増加されることが示された。抗−ＴＮＦ−アルファ治療を使用する臨床研究は、有望な結果を生んだ。組換えヒトＴＮＦ−アルファ受容体（エタネルセプト）の可溶性の形態を使用する一連の研究において、薬剤は、ＦＥＶ１を改善し、生活の質を向上させた。抗−ＴＮＦ−アルファ抗体を投与する別の臨床研究は、喘息悪化（インフリキシマブ）を減少させた。しかしながら、有害事象に関係する問題のために、喘息におけるこれらの治療の将来の研究は行われそうにない。ピルフェニドンがＴＮＦ−アルファを阻害すると示されたため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、全身性のコンパートメントを経口投与に関連する他の有毒な薬物濃度に曝すことなく、喘息又は関連する病気を管理するか又は処置するための有効な手段であり得る。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の吸入による送達は、ヒトにおいて喘息の処置に使用される。さらに、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの吸入による送達は、ステロイド抵抗性を示す喘息患者におけるそれらの有用性を回復するために、コルチコステロイドによる接合治療として機能し得る。
【０１７３】
用語「喘息」は、環境上の及び遺伝的な因子と関係するか又はそれらによって引き起こされる。喘息は、変わりやすい及び再発する病状、可逆的な気流閉塞、及び気管支痙攣によって特徴付けられる、共通の気道の慢性炎症性疾患である。症状は、喘鳴、咳嗽、胸部絞扼感、及び息切れを含む。用語、喘息は、原因を示すために１以上の形容詞と共に使用され得る。喘息の限定しない例は、限定されないが、アレルギー喘息、非アレルギー喘息、急性の重症喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、好中球性喘息、アレルゲン誘発性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、幼児期に発症する喘息、成人期に発症する喘息、咳型喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、又は季節性喘息を含む。
【０１７４】
＜肺炎症＞
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の組成物及び方法は、肺炎症を処置する又はその進行を遅らせる、あるいはそれを防ぐことができる。ピルフェニドン治療は、抗線維症の効果に加えて抗炎症の効果を有すると示された。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、肺炎症を処置するためにヒトに投与される。肺炎症は、気管支炎、喘息、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び間質性肺炎の症状に関係するか又は寄与する。
【０１７５】
＜緑内障手術後の線維症＞
緑内障濾過手術の成功は、手術後の創傷治癒の程度及び瘢痕組織形成の量に依存する。濾過胞消失は、線維芽細胞が、増殖し、創傷へと遊走し、最終的に瘢痕化及び瘻管の閉鎖を引き起こすと生じる。これはしばしば、後の進行性の視神経損傷を有する乏しい術後の眼内圧制御につながる。５−フルオロウラシル及びマイトマイシンＣなどの付属的な抗線維症薬剤の使用は、濾過手術の成功率を著しく改善した。しかしながら、それらの作用の非特異的機構のために、これらの薬剤は、広範囲の細胞死及びアポトーシスを引き起こしかねず、結果的に、重度の術後の低血圧症、水疱漏れ（ｂｌｅｂ ｌｅａｋｓ）、及び眼内炎などの、潜在的に視力を脅かす合併症につながる。したがって、代替の抗線維症の薬剤が必要とされる。この目的のために、抗線維症の薬剤、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、有益であることを証明し得る。
【０１７６】
＜癌＞
肺癌死亡率は高く、毎年の肺癌死は、前立腺、乳房、結腸、及び直腸の癌を組み合わせたものに等しい。分子機構に関する知識の進歩、及び多数の新たな治療上の肺癌薬剤の導入にもかかわらず、惨めな５年生存率（１１−１５％）は比較的不変のままである。これは、悪性細胞への腫瘍化転換及び増殖を促進する因子に関する、限定された利用可能な知識を反映する。
【０１７７】
近年まで、癌研究の主な焦点はほとんど、悪性細胞そのものであった。結果として、今日、実験の設定において生じる癌生物学に関する広大な知識と、医療判断学において使用され得る情報へのこの知識の翻訳との間に、著しい食い違いが存在する。今日の腫瘍環境の性質を理解することは、癌遺伝学自体を理解するのと等しく、将来の癌治療に重要であり得る。癌は、単に自律的な腫瘍細胞ではないが、繊維芽細胞、免疫細胞、内皮細胞、及び特異的な間葉細胞で構成される。間質の環境におけるこれら異なる細胞のタイプは、腫瘍増殖を支持し、且つ転移性播種を促進するために悪性細胞によって補充され得る。
【０１７８】
「種子及び土壌（ｓｅｅｄ  ａｎｄ  ｓｏｉｌ）」の仮説は、１世紀以上前に示されたが、我々は現在、腫瘍細胞（「種子」）と腫瘍増殖微小環境（「土壌」）の間の、複雑なクロストークを把握し始めている。我々は現在、癌細胞と間質区画との間の相互作用が癌の増殖及び進行に対して大きな影響を及ぼすため、腫瘍増殖が悪性細胞によってのみ決定されないことを理解する。活動的な悪性細胞は、腫瘍内微小環境の開拓に優れる：腫瘍細胞は、（１）間質において定住してそれを変形させ、（２）周囲結合組織を変更し、（３）常在細胞の代謝を修飾し、その結果、防御的でなく許容的な間質をもたらすことができる。
【０１７９】
宿主による微環境制御の克服を越えて、癌細胞の重要な特徴は、組織に侵入し、且つ離れて転移するという能力である。侵入及び転移のために、繊維芽細胞、免疫細胞、及び血管新生細胞と、因子との間の共同する相互作用は、不可欠である。
【０１８０】
腫瘍間質は基本的に（１）ＣＡＦ、各組織環境に特有の特異的な間葉細胞タイプ、先天性且つ適応性の免疫細胞、並びに内皮細胞及び周細胞を備えた脈管構造などの、腫瘍の非悪性の細胞、並びに、（２）構造タンパク質（コラーゲン及びエラスチン）、特異的なタンパク質（フィブリリン、フィブロネクチン、及びエラスチン）、及びプロテオグリカンから成る細胞外マトリックス（ＥＣＭ）から成る。血管新生は、癌細胞の増殖及び生存の中心であり、これまで抗癌療法における間質標的の中で最も成功したものであった。血管新生の開始は、基底膜の劣化、内皮細胞の出芽、及び周細胞付着の調節に通じる、マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）誘発を必要とする。しかし、ＣＡＦは、形質転換増殖因子（ＴＧＦ）−β、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、及び線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ２）を含む、多数のＥＣＭ分子及び成長因子の発現を通じて、これらの事象を同調させる際に、重要な役割を果たす。
【０１８１】
正常組織の間質は、上皮組織の維持及び保全に不可欠であり、正常組織のホメオスタシスを持続するように協働する多数の細胞を含む。直接の細胞間接着を通じて、又は分泌された分子によって媒介される、標準のエピセリウム細胞と、間質の区画の細胞との間に、連続的且つ両側性の分子のクロストークが存在する。故に、１つの区画における微小な変化は、全体のシステムにおいて劇的な変化を引き起こし得る。
【０１８２】
両方の実体が、複雑なＥＣＭを分泌する、活性な血管新生及び多数の増殖する繊維芽細胞（その全てが繊維素沈着のバックグラウンド上にある）を有するため、類似点が、創傷からの間質と腫瘍の間に存在する。結果的に、腫瘍間質は、活性化された又は反応的な間質として、一般的に称されてきた。
【０１８３】
悪性細胞に通じる癌の進行中の遺伝的改変は、癌細胞のための許容的且つ支持的な環境を確立するために、間質の宿主の区画を結果的に変化させる。腫瘍の成長と侵入の初期段階中、基底膜は劣化され、繊維芽細胞、炎症性浸潤細胞、及び新しく形成した毛細管を含む、活性化した間質は、腫瘍細胞と直接接触するようになる。基底膜マトリックスはまた、癌細胞と繊維芽細胞の間のサイトカイン相互作用を修飾する。間質中のこれら癌誘導性の変化は、癌浸潤に寄与する。動物研究は、傷が付いた及び活性化した間質の両方が、腫瘍形成を促進する腫瘍形成性のシグナルを提供することを示した。ほとんどの臓器における標準の間質は、生理学的なＥＣＭに関連して最小数の繊維芽細胞を含むが、活性化した間質は、より多くのＥＣＭを産生する繊維芽細胞に関連し、血管分布状態を増強し、ＥＣＭ産生を増加させた。活性腫瘍細胞侵入の部位での特異的な腫瘍間質タイプのこの形成は、腫瘍浸潤の必須部分と考えられ、腫瘍ストロマトジェネシス（ｓｔｒｏｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ）として名付けられた。
【０１８４】
繊維芽細胞の増殖及びＥＣＭの密な沈着による腫瘍間質の拡張は、結合組織形成反応と称される。それは悪性増殖に付随して起こり、活性化された繊維芽細胞も密なコラーゲン／ＥＣＭも示さない歯槽陥没から分離され得る。形態学的に、これは、結合織線維増生と称され、腫瘍増殖を予防するための防衛機構と最初に見なされたが、データは、定着腫瘍において、このプロセスが、かなり反対に、血管新生、移動、侵入、及び転移などの、腫瘍進行の様々な態様に関与することを示した。後の研究は、繊維芽細胞及び腫瘍細胞が、ＥＣＭを分泌し且つ腫瘍間質内のＥＣＭの構成要素を下げることにより、局部組織増殖及び癌進行を増強することができることを示す。これは、ＶＥＧＦなどのＥＣＭにおいて隔離された物質の放出、及び癌腫関連性ＭＭＰの分泌に対する反応としてのＥＣＭタンパク質からの生成物の開裂に、部分的に関連する。
【０１８５】
ＴＧＦ−β、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、及びＦＧＦ２などの、癌細胞によって放出されるプロフィブロティック（Ｐｒｏｆｉｂｒｏｔｉｃ）成長因子は、それらが全て繊維芽細胞活性化と組織繊維症の主要な媒介物質であるため、腫瘍間質の量及び組成物を支配する。ＰＤＧＦとＦＧＦ２は、血管新生において同様の有意な役割を果たす。
【０１８６】
腫瘍において、活性化繊維芽細胞は、腫瘍周囲の繊維芽細胞又は癌腫関連性繊維芽細胞（ＣＡＦ）として名付けられる。活性化繊維芽細胞のようなＣＡＦは、非常に不均質であり、活性化繊維芽細胞と同じソースに由来すると考えられる。主な祖先は、局所的に存在する繊維芽細胞であると思われるが、それらはまた、脈管構造からの周細胞及び平滑筋細胞に、骨髄由来の間葉細胞に、或いは、上皮又は内皮の間充織の転移により、由来し得る。活性化繊維芽細胞とＣＡＦの間の差であるように、これらの細胞が由来する様々な起源のため、用語ＣＡＦは、むしろ多義性である。ＣＡＦと標準の繊維芽細胞の間の後成的、及び恐らくは遺伝子的な相違に関する証拠が増加している。ＣＡＦは、α−平滑筋アクチンの発現によって認識され得るが、不均一性のため、α−平滑筋アクチン発現のみが、全てのＣＡＦを識別するとは限らない。従って、他の使用されたＣＡＦマーカーは、繊維芽細胞特異タンパク質１、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）、及びＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）α／βである。
【０１８７】
腫瘍増殖に応じて、繊維芽細胞は、主としてＴＧＦ−β、単球走化性タンパク質１などのケモキネス、及びＭＭＰなどのＥＣＭ分解剤によって活性化される。様々なインビトロの研究における標準の繊維芽細胞は、癌進行に対する阻害効果を実証し、今日、ＣＡＦの癌を促進する役割を立証する確固たる証拠が存在する。乳房癌腫において、間質線維芽細胞の８０％が、この活性化表現型（ＣＡＦ）を有すると考えられる。
【０１８８】
ＣＡＦは、悪性増殖、血管新生、侵入、及び転移を促進する。ＣＡＦＳの役割、及び癌治療の標的としてのそれらの潜在性は、異種移植片モデルにおいて研究され、翻訳の研究からの証拠は、様々な癌のタイプにおけるＣＡＦの予後の有意性を明らかにした。
【０１８９】
腫瘍増殖の状況において、ＣＡＦは活性化され、且つ非常に統合的であり、例えば、Ｉ型及びＩＶ型コラーゲン、余分なドメインＡーフィブロネクチン、ヘパリンスルファートプロテオグルカン、システイン中で酸性且つ豊富な分泌タンパク質、テネイシン−Ｃ、結合組織成長因子、ＭＭＰ、及びプラスミノーゲン活性化因子を分泌する。細胞運動に影響する成長因子及びサイトカインの分泌に加えて、ＣＡＦは、腫瘍形成における様々な重要な役割を果たすＭＭＰなどの、ＥＣＭを分解するプロテアーゼのための重要なソースである。ＥＣＭの劣化により、ＭＭＰは、基質に依存して、腫瘍増殖、侵入、血管新生、炎症細胞の動員、及び転移を促進することができる。その上、多くの炎症誘発性サイトカインは、ＭＭＰによって活性化されるように思われる。
【０１９０】
マウスにおけるＢ１６Ｍメラノーマ細胞の注射後、肝転移の形成は、これらが転移性のニッチの作成及び血管新生の促進に重要であると思われたため、肝臓における星細胞（繊維芽細胞様）の早期活性化に関係した。ＭＭＰも、様々なインビボのモデルにおける腫瘍血管新生に関連付けられた。ＣＡＦは、マウスに同時注射されると、その他に非侵襲性の癌細胞の侵入を促進した。更に、ＣＡＦを含む異種移植片は、外見上、標準の繊維芽細胞を注入した異種移植片より速く増殖する。
【０１９１】
腫瘍間質におけるＣＡＦの動員及び蓄積にて、これら細胞は、様々な成長因子、サイトカイン、及びケモキネスの分泌により、癌細胞、上皮細胞、内皮細胞、周細胞、及び炎症細胞と活発に伝達する。ＣＡＦは、ＴＧＦ−β及び肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）などの強力な腫瘍形成性の分子を提供する。
【０１９２】
ＴＧＦ−βは、癌と間質細胞の両方によって発現された多面発現性の成長因子である。ＴＧＦ−βは、標準及び前癌状態の細胞において、腫瘍形成の抑圧遺伝子であるが、癌細胞が進行するにつれ、抗増殖性の効果は失われ、代わりに、ＴＧＦ−βは、侵襲性の表現型への誘導性分化によって、腫瘍形成を促進する。ＴＧＦ−βはまた、免疫監視からの逃避により癌進行を先導し、ＴＧＦ−βの発現の増加は、繊維症の癒着性組織の蓄積及び癌進行と強く関連する。近年、ＴＧＦ−βのＩ型受容体の小分子阻害剤は、肝細胞癌（ＨＣＣ）細胞による結合組織成長因子の産生を阻害し、その結果、ＨＣＣの間質成分の減少をもたらすと報告された。ＴＧＦ−β受容体の阻害は、ＨＣＣとＣＡＦとの間のクロストークを止め、結果的に腫瘍増殖、侵入、及び転移を回避した。ＨＧＦはプラスミノーゲンファミリーに属し、前駆体型においてＥＣＭに拘束される。それは、高親和性受容体のｃ−ｍｅｔに結合し、過剰発現又は一定の腫瘍形成ｃ−Ｍｅｔシグナル伝達は、増殖、侵入、及び転移に繋がる。
【０１９３】
ＰＤＧＦは、繊維芽細胞と周細胞のレギュレーターであり、腫瘍進行において重要な役割を果たす。それは化学走性であり、且つ間充織と内皮細胞のための成長因子である。それは、腫瘍細胞複製において限定された自己分泌の役割を有するが、パラクリン様式、及び腫瘍間質の発達において、潜在的なプレーヤーである。それは、活性化繊維芽細胞の増殖を誘発し、おそらく、間接的にマクロファージからのＴＧＦ−β放出の刺激によってＣＡＦを動員する。
【０１９４】
腫瘍は、腫瘍間質が並列に拡張することなく進行することはできない。我々は未だに、繊維芽細胞活性化及び癌におけるそれらの蓄積を調節する正確な機構を把握していないが、利用可能な証拠は、腫瘍間質又はＣＡＦが癌治療の候補標的であり得る可能性を指摘する。
【０１９５】
ＣＡＦ及びＭＭＰは、集成的な治療に潜在的な新しい標的を表わし、腫瘍環境の変形した及び変形しない構成要素の両方に影響を及ぼす、上皮由来の腫瘍の主要調節因子の２つであると考えられた。以前に述べられたように、ＭＭＰ阻害剤による経験は、今までのところは失敗であった。ＣＡＦが、標準の繊維芽細胞とは、後成的に、恐らく遺伝学的に異なるという証明は、これら細胞を抗癌療法に潜在的な標的として定義し始めつつある。上皮癌腫の９０％より多くにおいて発現されたＦＡＰは、ＣＡＦを標的化するための有望な候補として初期に出現し、その阻害の潜在的な治療効果が、近年調査された。前臨床試験において、ＦＡＰの停止は、腫瘍増殖を減じて、抗癌剤の腫瘍組織の取り込みを有意に増強する。ＦＡＰ陽性の進行した癌腫（結腸直腸癌及びＮＳＣＬＣ）を持つ患者がＦＡＰ抗体で処置された、第１相試験において、抗体は主要部位に明確に結合されるが、他覚的な反応は観察されなかった。
【０１９６】
ＴＧＦ−βに反応して侵入及び転移を容易に受ける癌細胞の一貫して且つ繰り返された発見物（ｆｉｎｄｉｎｇｓ）は、ＴＧＦ−βの腫瘍形成活性を標的化する新しい抗癌剤の必要性を指摘した。多くの抗−ＴＧＦ−β抗体及びＴＧＦ−β−受容体Ｉキナーゼが、過去十年間、前臨床に試験された。成功の欠如のため、ＴＧＦ−βのシグナルシステムの標的化は、未だに理解しにくいままである。腫瘍促進性（ｐｒｏｔｕｍｏｒａｌ）及び抗腫瘍性の効果の両方がＴＧＦ−βに与えられ、ＴＧＦ−βの多機能の性質は外見上、このリガンド、受容体、又は下流エフェクターを効果的に標的化するための最も大きな障壁を表わすことに、注目されたい。
【０１９７】
＜肺高血圧症＞
肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）は、肺動脈圧の著しい且つ持続した上昇によって特徴付けられる、生死にかかわる疾患である。該疾患は、右室不全及び死を結果としてもたらす。慢性肺高血圧症の処置のための現在の治療方法は、主として予後の幾つかの改善と同様に、症状の軽減を提供する。全ての処置について提唱されたが、大抵の方法の直接の抗増殖性効果を立証する証拠は、見当たらない。加えて、現在適用される薬剤の大半の使用は、望まれない副作用又は不便な投薬経路のいずれかによって妨げられる。高血圧肺動脈の病理変化は、血管平滑筋細胞（ＳＭＣ）の内皮損傷、増殖、及び超収縮を含む。
【０１９８】
世界保健機構は、肺高血圧症（ＰＨ）を５つの群に分けている。これらの群は、疾病の原因及び処置の選択に基づいて編成される。全ての群において、肺動脈の平均圧力は２５ｍｍＨｇ以上である。標準の肺動脈の圧力は、安静時に８−２０ｍｍＨｇである。（群１は肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）と呼ばれ、群２乃至５は肺高血圧症と呼ばれることに注意する。しかし、全ての群はまとめて、肺高血圧症と呼ばれる。）群１の肺動脈高血圧症は、既知の原因がないＰＡＨ；遺伝されるＰＡＨ；街上販売薬及び特定のダイエット薬などの、薬物又は毒素によって引き起こされるＰＡＨ；結合織疾患、ＨＩＶ感染、肝臓病、先天性心疾患などの疾病によって引き起こされるＰＡＨを含む。これは、出生時に存在する心疾患、鎌型赤血球症、住血吸虫症である。これは、寄生虫によって引き起こされる感染である。住血吸虫症は、世界の大部分においてＰＡＨの最も共通の原因の１つであり；及び、肺の静脈と微小血管に影響する疾病によって引き起こされるＰＡＨ。群２の肺高血圧症は、左心疾患を伴うＰＨを含む。僧帽弁疾患又は長期的な高血圧などの心臓の左側に影響する疾病は、左心疾患及びＰＨを引き起こし得る。左心疾患は恐らく、ＰＨの最も共通の原因である。群３の肺高血圧症は、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）及び間質性肺疾患などの肺疾患に関連したＰＨを含む。間質性肺疾患は、肺組織の瘢痕を引き起こす。群３はまた、睡眠無呼吸などの睡眠関連の呼吸障害に関連したＰＨを含む。群４の肺高血圧症は、肺における凝血又は血液凝固異常によって引き起こされるＰＨを含む。群５の肺高血圧症は、様々な他の疾患又は疾病によって引き起こされるＰＨを含む。例は：真性赤血球増加症及び本態性血小板血症などの血液疾患、サルコイドーシス及び血管炎などの全身性疾患を含む。全身性疾患は、身体の臓器の多く、甲状腺疾患及び糖原蓄積病などの代謝障害に関係する。（糖原蓄積病において、身体の細胞は、グルコースの形態を適切に使用しない。）及び、肺動脈と腎臓病を圧する腫瘍などの他の疾病。
【０１９９】
様々な成長因子が、ＰＤＧＦ、塩基性ＦＧＦ（ｂＦＧＦ）、及びＥＧＦを含む、ＳＭＣの異常な増殖及び移動に関係してきた。インビトロの研究は、ＰＤＧＦがＳＭＣのための強力なミトゲン及び化学誘引物質として作用することを確立した。活性ＰＤＧＦは、ホモダイマー又はヘテロダイマーを形成し、且つα及びβの細胞表面受容体を刺激する、ポリペプチド（Ａ及びＢの鎖）によって構築される。近年、２つの付加的なＰＤＧＦ遺伝子が識別され、ＰＤＧＦ−Ｃ及びＰＤＧＦ−Ｄのポリペプチドをコード化する。ＰＤＧＦ受容体（ＰＤＧＦＲ）は、膜貫通受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）のファミリーに属し、二価のＰＤＧＦリガンドによって共に保持されると推測される。二量体の受容体及びＰＤＧＦのこの複合体は、ＲＴＫの自己リン酸化、及びキナーゼ活性の増加を結果としてもたらす。
【０２００】
両方の受容体は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣγを含む、主要なシグナル伝達導入経路を活性化する。近年、ＰＤＧＦＲαとＰＤＧＦＲβの両方のアップレギュレーションは、慢性子宮内（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ）肺高血圧症を持つヒツジにおいて示された。しかし、肺のＰＤＧＦ−Ａ又はＰＤＧＦ−ＢのｍＲＮＡは、肺の高血圧と対照動物の間で異なることはなかった。重度の肺動脈高血圧症（ＰＡＨ）の患者からの肺生検において、ＰＤＧＦ−Ａ鎖発現が著しく増大した。
【０２０１】
ＰＤＧＦ−Ａ及びＰＤＧＦ−ＢのｍＲＮＡ合成、及び、ＰＤＧＦ−Ａ及びＰＤＧＦ−ＢのｍＲＮＡ及びＰＤＧＦアイソフォームの定常的なレベルは、ブレオマイシンで処置した肺において上昇する。ピルフェニドンは、恐らく減少したＰＤＧＦ−Ａ及びＰＤＧＦＢのタンパク質において結果として生じる転写後又は翻訳の機構を介して、ＰＤＧＦ−Ａ及びＰＤＧＦ−Ｂのレベルを抑止することを、観察した。更に、ピルフェニドンは、ＰＤＧＦ−Ａと同様にＰＤＧＦ−Ｂのタンパク質の発現のダウンレギュレートにより、ブレオマイシンで誘発した肺線維症を減少させることを観察した。
【０２０２】
変更したＰＤＧＦシグナル伝達が、ＰＡＨの間に重要な役割を果たすため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログはまた、ＰＡＨにおいて血液動態及び肺血管リモデリングに対して陽性の効果を有し、且つ、この疾患のための抗リモデリング治療として役立つ。
【０２０３】
本発明は、本明細書に開示されるようないくつかの実施形態において、１つ以上の所望の組織に対して治療上有用なピルフェニドン又はピリドンのアナログのレベルの迅速で持続した利用可能性を可能にする方法で、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの局所的な送達に関して、先例がない利点を提供する、ピルフェニドン及びピリドンのアナログの化合物製剤のための組成物及び方法を提供する。
【０２０４】
特定の好ましい実施形態において、及びより詳しく以下に記載されるように、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、哺乳類の被験体において気道組織へと、例えば、ヒト患者において呼吸気道を介して中央の気道に及び／又は肺床（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｂｅｄｓ）（例えば、肺胞毛細血管床）に送達される。特定の特に好ましい実施形態によって、肺のこれらの領域への送達は、本明細書に記載されるように、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤の吸入療法によって達成され得る。
【０２０５】
これらの及び関連する実施形態は、投与後すぐに治療上有効なピルフェニドン又はピリドンのアナログを所望組織に利用可能にすることによって、治療上の及び／又は予防的な恩恵を有益に供給するが、同じ投与の事象もまた、驚くほど持続した期間を提供し、その間、局所的に送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログが、延長した治療効果に利用可能である。
【０２０６】
本明細書に開示される組成物及び方法は、種々様々な組織へのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のこのような迅速で持続した局所送達を提供する。肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、嚢胞性線維症、心臓線維症、移植（例えば、肺、肝臓、腎臓、心臓など）、血管グラフト、及び／又は多発性硬化症などの他の疾病を含む、多数の臨床的に有意な疾病の処置のための実施形態が熟慮され、それに関して、迅速で持続した生物学的に利用可能なピルフェニドン又はピリドンのアナログでの治療が示され得る。
【０２０７】
したがって、様々な実施形態は、エアロゾル投与を用いて、及び高濃度の送達（又は乾燥製剤）を介して（持続放出の活性な薬物の影響を受けた組織への直接の曝露）、ヒト及び／又は獣医学の被験体における肺線維症の予防及び処置での最適な予防上及び治療上の活性のための組成物及び方法を提供する。特に、特定の好ましい実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃縮された用量が送達される。
【０２０８】
理論にとらわれることなく、より詳しく本明細書に記載されるような特定のこれらの及び関連した実施形態によると、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、所望の効果のある部位へのピルフェニドン又はピリドンのアナログの迅速で持続した局所的送達を提供する、液体、乾燥粉末又は定量の製剤のエアロゾル投与後に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの効果的な用量を送達するために選択される成分を有する製剤において提供される。
【０２０９】
特定の関連した実施形態によると、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤において溶解された溶質の総量を制御することで、限定しない理論によると、このような製剤の水溶液から形成された噴霧化した液体粒子の特性を含む、治療上有益な特性を有する水性のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤が結果的にもたらされる。さらに、本明細書に開示されるように、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度、ｐＨ、及び合計の溶質濃度に関する本明細書で提供されるパラメータ内で、合計の溶質濃度範囲の上方部分（ｕｐｐｅｒ ｐｏｒｔｉｏｎ）での又はその付近の製剤の耐性は、本明細書で提供されるように矯味剤の包含によって増大され得ることが発見された。
【０２１０】
肺表面への吸入されたピルフェニドンの曝露によって、結果的に、肺表面カチオンの欠乏及び急性毒性への傾向の増加がもたらされることが予期せず観察された。この欠乏に関する明白な機構は、鉄（ＩＩＩ）などのイオンを、鉄（ＩＩＩ）のイオン当たり３つのピルフェニドン分子の割合でキレート化するピルフェニドンの能力である。鉄（ＩＩＩ）のキレート化は、ＥＤＴＡのキレート化の強度の２分の１で生じる。肺表面のイオン欠乏を予防する１つの方法は、多価イオンでピルフェニドンを製剤することである。限定しない例によって、このような多価カチオンは、鉄（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、カルシウム、マグネシウムなどを含み得る。限定しない例によって、ピルフェニドンの製剤は、２つのピルフェニドン分子の１つのマグネシウムイオンに対する比率でマグネシウムをキレート化することが分かった。したがって、１つのマグネシウム分子による約２から１０のピルフェニドン分子間の製剤によって、結果的にピルフェニドンのキレート化の容量が満たされるか又は飽和され、肺表面カチオンを欠乏させるピルフェニドンの能力が低下する。この溶液を、製剤の浸透圧と浸透性のイオン含量を調節する必要性と結びつけることで、多価イオンの塩形態も有益となり得る。限定しない例によって、ピルフェニドンを製剤するために塩化マグネシウムを使用することは、本質的な肺表面カチオンを欠乏させるピルフェニドンの能力を低下させ、製剤の浸透圧の調節に寄与し、製剤に塩化物浸透性のイオンを提供する役割を果たす。特定のこのような実施形態において、例えば、単独でのピルフェニドン又はピリドンのアナログ又は賦形剤で製剤されたそれらを含むピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、鼻又は肺のコンパートメントへエアロゾル化される且つ注入され得るか、又は吸入され得る簡単な水溶液中に溶解した。このような製剤は、多価カチオンを包含し得る、及び／又は少なくとも３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で、及び少なくとも１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、又は３００から約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの合計の浸透圧を有して、約４．０から約１１．０までのｐＨまで、より好ましくは約４．０のｐＨから約８．０のｐＨまで緩衝液され得る。このような簡単な水性製剤は、矯味剤をさらに含み得、それによって吸入投与に許容可能となる（すなわち、さもなければ有効な治療上の投与を妨げる、望ましくない味又は刺激の特性に優る）。したがって、またより詳しく本明細書に記載されるように、ｐＨ、緩衝液のタイプ、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの濃度、合計の浸透圧及び潜在的な矯味剤に関する製剤条件の制御によって、特定の治療上の及び他の利点が提供される。
【０２１１】
特定のこのような実施形態において、例えば、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、少なくとも０．１ｍｇから約１００ｍｇが、鼻又は肺のコンパートメントへ分散され得る且つ注入され得るか、又は吸入され得るように、乾燥粉末製剤中に単独で又は、改善した安定性及び／又は分散性を提供する多価カチオンなどの賦形剤で製剤されて、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを含んでいる。したがって、またより詳しく本明細書に記載されるように、分散賦形剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの安定性（限定しない例によって、多形体、非晶質の含有物（ａｍｏｒｐｈｉｃ ｃｏｎｔｅｎｔ）及び水分を含む）、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの量及び潜在的な矯味剤に関する製剤条件の制御によって、特定の治療上の及び他の利点が提供される。
【０２１２】
特定のこのような実施形態において、例えば、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、少なくとも０．１ｍｇから約１００ｍｇが、鼻又は肺のコンパートメントへエアロゾル化され得る且つ注入され得るか、又は吸入され得るように、改善した安定性及び／又はエアロゾル特性を提供する加圧された定量吸入器の構成においてピルフェニドン又はピリドンのアナログを含んでいる。したがって、またより詳しく本明細書に記載されるように、噴射剤、適切な加圧された定量吸入器のキャニスター、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの安定性に関する製剤条件の制御によって、特定の治療上の及び他の利点が提供される。
【０２１３】
特定の好ましい実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤又はその塩は、本明細書に開示される製剤及び組成物において、プロドラッグ、持続放出の又は活性の物質として機能し得、気道（肺床、鼻及び洞を含む）、及び限定されないが、皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼、及び耳を含む他の非経口の局所的なコンパートメントに対する持続放出の又は活性の薬物の最大濃度をもたらすための条件下で且つ十分な時間、送達され得る。本明細書に開示されるように、特定の特に好ましい実施形態は、肺の脈管構造へのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺送達に続いて循環系を介して到達され得るように肺のコンパートメント及び／又は他の組織及び器官への有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を提供する、このような「肺送達」によってもたらされ得るような下気道、言いかえれば、肺又は肺のコンパートメント（例えば、呼吸気管支、肺胞管、及び／又は肺胞）へのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の、経口及び／又は鼻の吸入を介した投与に関する。
【０２１４】
異なる製剤が、投与量、形態、濃度及び送達特性によって変わる有効性を有すると知られているため、特定の本明細書に開示される実施形態は、予防的に又は治療上重要である、抗炎症性、抗線維性、抗脱髄性及び／又は組織リモデリングの結果をもたらす特定の製剤及び送達のパラメータを提供する。したがって、これらの及び関連する実施形態は、好ましくは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ単独又はその塩などの、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む。しかしながら、上に示されるように、本発明は、それほど限定されるように意図されておらず、特に好ましい実施形態に従って、ピルフェニドン又はその塩に関し得る。他の熟考された実施形態は、本明細書に開示されるピリドンのアナログの化合物などの、別のピリドンのアナログの化合物に関し得る。
【０２１５】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、肺線維症の患者を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症、抗線維症又は組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。
【０２１６】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、感染、放射線療法、化学療法、環境汚染物質（例えばほこり、蒸気、煙霧、及び無機線維と有機線維）の吸入、過敏症、珪肺症、綿線維沈着症、遺伝因子及び移植拒絶反応に関連する、肺線維症に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２１７】
これらの及び関連する適用もまた、病気にかかった、肺、洞、鼻腔、心臓、腎臓、肝臓、神経系及び関係する血管に使用するために熟慮される。本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤及び方法は、市販の吸入装置、又はエアロゾルの治療薬投与ための他の装置と共に使用され得る。
【０２１８】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、ヒト及び／又は獣医学の被験体において心臓線維症を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症、抗線維症又は組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房のすぐ上流の肺の脈管構造への、及び従って、膣内の心房及び心室の曝露を有する冠状動脈の動脈系への、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接の及び高濃度の送達を提供する。
【０２１９】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、感染、外科手術、放射線療法、化学療法、及び移植拒絶反応に関連する、心臓線維症に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２２０】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、腎線維症を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症、抗線維症又は組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房、左心室（ｌｅｆｔ ｖｅｎｔｉｃａｌ）のすぐ上流の肺の脈管構造への、及び従って、腎臓の脈管構造への、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接の及び高濃度の送達を提供する。
【０２２１】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、感染、尿管結石、悪性高血圧症、放射線療法、糖尿病、重金属への曝露、化学療法及び移植拒絶反応に関連する、腎線維症に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２２２】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、心臓又は腎臓の毒性を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症の恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房、左心室のすぐ上流の肺の脈管構造への、及び従って、心臓及び腎臓の脈管構造への、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接の及び高濃度の送達を提供する。
【０２２３】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、化学療法に関連する、心臓又は腎臓の毒性に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２２４】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、肝線維症を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症、抗線維症又は組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、左心房、左心室のすぐ上流の肺の脈管構造への、及び従って、肝臓の脈管構造への、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接の及び高濃度の送達を提供する。
【０２２５】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、肝感染、肝炎、アルコール過剰摂取、自己免疫疾患、放射線療法、化学療法及び移植拒絶反応に関連する、肝臓線維症に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２２６】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、多発性硬化症を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症及び／又は抗脱髄症の恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量を鼻に注入又は吸入された、あるいは経口で吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。経口吸入による場合、このような実施形態は、左心房、左心室のすぐ上流の肺の脈管構造への、及び従って、中枢神経系への、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接の及び高濃度の送達を提供する。鼻の注入又は鼻の吸入による場合、このような実施形態は、中枢神経系のすぐ上流の鼻及び洞の脈管構造への、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接の及び高濃度の送達を提供する。
【０２２７】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、多発性硬化症に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２２８】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、気腫及び慢性気管支炎を含む、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関連する疾患を有する患者を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症、抗線維症又は組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。
【０２２９】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、パイプ、葉巻き及びたばこの煙、間接喫煙、大気汚染、及び化学煙霧又はほこりへの曝露、及び／又はアルファ−１アンチトリプシン欠乏症に関連するＣＯＰＤに対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２３０】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、喘息を有する患者を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症の恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。
【０２３１】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、限定しない例によって、運動、遺伝的特徴、空中アレルゲン、パイプ、葉巻き及びたばこの煙のような吸入された刺激物、及び小児期呼吸器感染症に関連する喘息に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２３２】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、例えば、嚢胞性線維症を有する患者を予防、管理、又は処置するための、所望の抗炎症、抗線維症又は組織リモデリングの恩恵を与える有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。このような実施形態は、抗生物質、ステロイド、高浸透圧溶液、ＤＮＡｓｅ又は他の粘液を薄める薬剤、又は他の薬剤によるピリドンのアナログの化合物の同時製剤又は同時投与を含み得る。
【０２３３】
異なる製剤が、投与量、形状、濃度及び送達特性によって有効性において異なると知られているため、本明細書に開示される実施形態は、嚢胞性線維症に対する保護及びそのための処置をもたらす、特定の製剤及び送達パラメータを提供する。
【０２３４】
本明細書に記載される適用のために、噴霧化した液体、乾燥粉末又は定量のエアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物（又はその塩）は、同時投与され得るか、連続して投与され得るか、又は抗菌薬（例えば、トブラマイシン及び／又はアミカシンなどの他のアミノグリコシド、アズトレオナム及び／又は他のベータ又はモノ−バクタム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン及び／又は他のもの、フルオロキノロン、アジスロマイシン及び／又は他のマクロライド又はケトライド、テトラサイクリン及び／又は他のテトラサイクリン類、キヌプリスチン及び／又は他のストレプトグラミン、リネゾリド及び／又は他のオキサゾリジノン、バンコマイシン及び／又は他のグリコペプチド、及びクロラムフェニコール及び／又は他のフェニコール、及びコリスチン（ｃｏｌｉｓｉｔｉｎ）及び／又は他のポリミキシン）、気管支拡張薬（例えばベータ−２アゴニスト及びムスカリン性アンタゴニスト）、コルチコステロイド（例えばサルメテロール、フルチカゾン及びブデソニド）、グルココルチコイド（例えばプレドニゾン）、クロモリン、ネドクロミル、ロイコトリエン変性剤（例えばモンテルカスト、ザフィルルカスト及びジレウトン）高浸透圧溶液、ＤＮＡｓｅ又は他の粘液を薄める薬剤、インターフェロンガンマ、シクロホスファミド、コルヒチン、Ｎ−アセチルシステイン、アザチオプリン、ブロムヘキシン、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばボセンタン及びアンブリセンタン）、ＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル、バルデナフィル及びタダラフィル）、ＰＤＥ４阻害剤（例えばロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、テトミラスト及びＳＢ２５６０６６）、プロスタノイド（ｐｒｏｓｔｉｎｏｉｄ）（例えばエポプロステノール、イロプロスト及びトレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｎ））、一酸化窒素又は一酸化窒素供与性化合物、ＩＬ−１３遮断薬、ＩＬ−１０遮断薬、ＣＴＧＦ特異抗体、ＣＣＮ２阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、アンギオテンシン受容体アンタゴニスト、ＰＤＧＦ阻害剤、ＰＰＡＲアンタゴニスト、イマチニブ、ＣＣＬ２特異抗体、ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、３倍成長因子キナーゼ阻害剤、抗凝血薬、ＴＮＦ遮断薬、テトラサイクリン又はテトラサイクリン誘導体、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、下垂体ホルモン阻害剤、ＴＧＦ−β−中和抗体、銅キレート化剤、アンギオテンシＩＩ受容体アンタゴニスト、ケモカイン阻害剤、ＮＦ−ｋａｐｐａＢ阻害剤、ＮＦ−ｋａｐｐａＢアンチセンスオリゴヌクレオチド、ＩＫＫ−１及び２阻害剤（例えばイミダゾキノリン（ｉｍｉｄａｚｏｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｅ）又は誘導体、及びキナゾリン又は誘導体）、ＪＮＫ２及び／又はｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤（例えばピリジルイミダゾルブチン（ｐｙｒｉｄｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｂｕｔｙｎ）−Ｉ−ｏｌ、ＳＢ８５６５５３、ＳＢ６８１３２３、ジアリール尿素又は誘導体、及びインドール−５−カルボキサミド）、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＬＴＢ４阻害剤、抗酸化剤（例えばＭｎ−ペンタアザテトラシクロヘキサコサトリエン、Ｍ４０４１９、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、ムコミスト、フルイムシル、ナシステリン、エルドステイン）、エブセレン（Ｅｂｅｓｅｌｅｎ）、チオレドキシン、グルタチオンペルオキシダーゼメメトリックス、クルクミンＣ３複合体、レスベラトロル及びアナログ、テンポール、触媒性の抗酸化剤、及びＯｘＳＯＤｒｏｌ）、ＴＮＦスカベンジャー（例えばインフリキシマブ、エーテルセプト（ｅｔｈｅｒｃｅｐｔ）、アダリムマブ（ａｄａｌｕｍｉｍａｂ）、ＰＥＧ−ｓＴＮＦＲ１、アフェリモマブ、及びアンチセンスＴＮＦ−アルファオリゴヌクレオチド）、インターフェロンベータ−１ａ（Ａｖｏｎｅｘ、Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ、又はＲｅｂｉｆ）、酢酸グラチラマー（Ｃｏｐａｘｏｎｅ）、ミトキサントロン（Ｎｏｖａｎｔｒｏｎｅ）、ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ）、メトトレキサート、アザチオプリン（イムラン）、静注用免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、シクロホスファミド（シトキサン）、リオレサール（バクロフェン）、チザニジン（Ｚａｎａｆｌｅｘ）、ベンゾジアゼピン、コリン作動性薬剤、抗鬱薬及びアマンタジン、との固定された組み合わせで調製され得る。
【０２３５】
癌及び肺動脈高血圧症を治療するための有望な手法として示されるように、線維症の疾患、より具体的には特発性肺線維症及び他の肺線維症の疾患において「カクテル療法」又は「カクテル予防法」を可能にするために、癌、線維性又は炎症性の疾患を標的とする薬剤とともに、同時投与か、連続投与か、又は同時処方（薬が同じ疾患を処置するための併用療法としての幾つかのシーケンスで得られることを処方医師によって要求されるように）としてピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が記載される。限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、（以前はＡＢ００２４として知られた）モノクローナルＧＳ−６６２４、アナログ、又は炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症を減少するための、結合組織の生合成に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とする別の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＩＷ００１（Ｔｙｐｅ Ｖ コラーゲン）、アナログ、又は炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症を減少するための、免疫寛容原性を標的とする他のコラーゲンと、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＰＲＭ−１５１（組換えペントラキシン−２）、アナログ、又は炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症を減少するための、傷害応答の制御を標的とする他の分子と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＣＣ−９３０（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ、又は炎症反応を低減するための他のＪｕｎキナーゼ阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、イマチニブ（別名Ｇｌｅｅｖｅ又はＧｌｉｖｅｃ（チロシンキナーゼ阻害剤））、アナログ、又は肺繊維芽細胞−筋繊維芽細胞の形質転換及び増殖、同様にＰＤＦＧ及び形質転換増殖因子（ＴＧＦ）の阻害による細胞外マトリックス産生及び腫瘍間質形成／維持を阻害するための他のチロシン阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＳＴＸ−１００（インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は線維症を減少するための、インテグリンアルファ−ｖベータ−６又は他のインテグリンを標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は炎症を減少するための、ＩＬ−���３を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＦＧ−３０１９（結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は線維症を減少するための、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は線維症を減少するための、ＣＣＬ２を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、Ｅｓｂｒｉｅｔ、Ｐｉｒｅｓｐａ又はＰｉｒｆｅｎｅｘ（ピルフェニドンの商品名）、又は炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症を標的とするアナログと、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ；血管内皮細胞増殖因子［ＶＥＧＦ］、血小板由来増殖因子［ＰＤＧＦ］及び線維芽細胞成長因子［ＦＧＦ］を標的とする三重のキナーゼ阻害剤としても知られる）、アナログ又は線維症、腫瘍間質、及び／又は炎症を減少するための他の三重のキナーゼ阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。
【０２３６】
ピルフェニドンの投与で、炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症の減少を標的とする、他の化合物、分子、及び抗体の（限定しない例による、静脈内及び皮下の）経口及び非経口の投与経路は、しばしば、限定しない例によって、胃腸の副作用、肝臓、腎臓、皮膚、心血管又は他の毒性などの有害反応に関係する。ピルフェニドン又はピリドンのアナログに関して本明細書に記載されるように、鼻及び／又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織に対する直接の経口又は鼻腔内の吸入の恩恵は、これらの化合物にも有用となる。したがって、限定しない例によって、（以前はＡＢ００２４として知られた）モノクローナルＧＳ−６６２４、アナログ、又は炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症を減少するための、結合組織の生合成に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とする別の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＰＲＭ−１５１（組換えペントラキシン−２）、アナログ、又は炎症、腫瘍間質、及び／又は線維症を減少するための、傷害応答の制御を標的とする他の分子は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＣＣ−９３０（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は炎症反応を低減するための他のＪｕｎキナーゼ阻害剤は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、イマチニブ（別名Ｇｌｅｅｖｅ又はＧｌｉｖｅｃ（チロシンキナーゼ阻害剤））、アナログ、又は肺繊維芽細胞−筋繊維芽細胞の形質転換及び増殖、同様にＰＤＦＧ及び形質転換増殖因子（ＴＧＦ）の阻害による細胞外マトリックス産生及び腫瘍間質形成／維持を阻害するための他のチロシン阻害剤は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＳＴＸ−１００（インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は線維症を減少するための、インテグリンアルファ−ｖベータ−６又は他のインテグリンを標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は炎症を減少するための、ＩＬ−１３を標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＦＧ−３０１９（結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は線維症を減少するための、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は繊維症を減少するための、ＣＣＬ２を標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。別の限定しない例によって、ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ；血管内皮細胞増殖因子［ＶＥＧＦ］、血小板由来増殖因子［ＰＤＧＦ］及び線維芽細胞成長因子［ＦＧＦ］を標的とする三重のキナーゼ阻害剤としても知られる）、アナログ、又は腫瘍間質及び／又は炎症及び／又は線維症を減少するための他の三重のキナーゼ阻害剤は、鼻又は肺のコンパートメントのすぐ下流の肺又は組織への直接的な送達のための経口又は鼻腔内の吸入によって投与され得る。
【０２３７】
癌及び肺動脈高血圧症を処置するための有望な方法として示されるように、線維症に付随して起こる肺高血圧症、より具体的には３型肺高血圧症において、「カクテル療法」又は「カクテル予防法」を可能にするために、肺高血圧症、繊維症、又は炎症性疾患を標的とする薬剤と、（処方医師によって、薬は、同じ疾患を処置するための併用療法として幾つかの順序で得られることを要求されるように）同時投与、連続投与、又は同時に処方されるような、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が、記載される。限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、モノクローナルＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４として知られる）、アナログ、又は炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症を減少するための、結合組織生物発生に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とする別の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＩＷ００１（Ｖ型コラーゲン）、アナログ、又は炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症を減少するための、免疫原性の耐性を標的とする別のコラーゲンと、固定したで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＰＲＭ−１５１（組み換え型ペントラキシン−２）、アナログ、又は炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症を減少するための、傷害応答の調節を標的とする別の分子と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＣＣ−９３０（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ、又は炎症反応を減少するための、他のＪｕｎキナーゼ阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、肺繊維芽細胞−筋繊維芽細胞の形質転換及び増殖、同様にＰＤＦＧ及び形質転換増殖因子（ＴＧＦ）の阻害による細胞外マトリックス産生及び肺動脈高血圧症形成／維持も阻害するためのイマチニブ（別名Ｇｌｅｅｖｅ又はＧｌｉｖｅｃ（チロシンキナーゼ阻害剤））、アナログ、又は他のチロシン阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＳＴＸ−１００（インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は、肺高血圧症及び／又は繊維症を減少するための、インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は、肺高血圧症及び／又は炎症を減少するための、ＩＬ−１３を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＦＧ−３０１９（結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は、肺高血圧症及び／又は繊維症を減少するための、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は肺高血圧症及び／又は繊維症を減少するための、ＣＣＬ２を標的とする他の抗体と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、Ｅｓｂｒｉｅｔ、Ｐｉｒｅｓｐａ、又はＰｉｒｆｅｎｅｘ（商品名ピルフェニドン）、又は炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症を標的とするアナログと、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない実施例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ；血管内皮成長因子［ＶＥＧＦ］、血小板由来増殖因子［ＰＤＧＦ］、及び線維芽細胞成長因子［ＦＧＦ］を標的とする三重のキナーゼ阻害剤としても知られる）、アナログ、又は繊維症、肺高血圧症、及び／又は炎症を減少するための他の三重のキナーゼ阻害剤と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、癌に関連する肺高血圧症、腫瘍間質、又は繊維症を処置するための、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ボセンタン又はアンブリセンタン）と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、癌に関連する肺高血圧症、腫瘍間質、又は繊維症を処置するための、ＰＤＥ５阻害剤（例えばシルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィル）と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、癌に関連する肺高血圧症、腫瘍間質、又は繊維症を処置するための、プロスタノイド（ｐｒｏｓｔｉｎｏｉｄ）（例えば、エポプロステノール、イロプロスト、及びトレプロスチニル（ｔｒｅｐｒｏｓｔｉｎｉｎ））と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。別の限定しない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログは、癌に関連する肺高血圧症、腫瘍間質、又は繊維症を処置するための、酸化窒素又は酸化窒素を寄与する化合物（例えば、硝酸塩、亜硝酸塩、又は吸入亜硝酸塩）と、固定した組み合わせで投与されるか、同時投与されるか、連続して投与されるか、又は同時に処方される。
【０２３８】
ピルフェニドンの投与と同様に、炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症の減少を標的とする、他の化合物、分子、及び抗体の（限定されないが静脈内及び皮下の）投与の経口及び非経口の投与経路は、限定されないが、胃腸の副作用、肝臓、腎臓、皮膚、心臓血管、又は他の毒性などの有害反応と、頻繁に関連する。ピルフェニドン又はピリドンのアナログについて本明細書に記載されるように、鼻及び／又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接経口又は経鼻吸入を行うことの利益はまた、これら化合物に利益を与える。それ故、限定しない例によって、モノクローナルＧＳ−６６２４（以前はＡＢ００２４として知られる）、アナログ、又は炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症を減少するための、結合組織生物発生に関連するＬＯＸＬ２タンパク質を標的とする別の抗体は、鼻及び／又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与される。別の限定しない例によって、ＰＲＭ−１５１（組み換え型ペントラキシン−２）、アナログ、又は炎症、肺高血圧症、及び／又は繊維症を減少するための、傷害応答の調節を標的とする他の分子は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、ＣＣ−９３０（Ｊｕｎキナーゼ阻害剤）、アナログ、又は炎症反応を減少するための、他のＪｕｎキナーゼ阻害剤は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流の肺又は組織に直接送達するために経口又は鼻腔吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、イマチニブ（別名Ｇｌｅｅｖｅ又はＧｌｉｖｅｃ（チロシンキナーゼ阻害剤））、アナログ、又は肺繊維芽細胞−筋繊維芽細胞の形質転換及び増殖、同様にＰＤＦＧ及び形質転換増殖因子（ＴＧＦ）の阻害による細胞外マトリックス産生及び肺動脈高血圧症を阻害するための他のチロシン阻害剤は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流の肺又は組織に直接送達するために経口又は鼻腔吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、ＳＴＸ−１００（インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は、肺高血圧症及び／又は繊維症を減少するための、インテグリンアルファ−ｖベータ−６を標的とする他のインテグリンは、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、ＱＡＸ５７６（インターロイキン１３［ＩＬ−１３］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は、肺高血圧症及び／又は炎症を減少するための、ＩＬ−１３を標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、ＦＧ−３０１９（結合組織成長因子［ＣＴＧＦ］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は、肺高血圧症及び／又は繊維症を減少するための、ＣＴＧＦを標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、ＣＮＴＯ−８８８（ケモカイン［Ｃ−Ｃモチーフ］リガンド２［ＣＣＬ２］を標的とするモノクローナル抗体）、アナログ、又は肺動脈高血圧症及び／又は繊維症を減少するための、ＣＣＬ２を標的とする他の抗体は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、ＢＩＢＦ−１１２０（Ｖａｒｇａｔｅｆ；血管内皮成長因子［ＶＥＧＦ］、血小板由来増殖因子［ＰＤＧＦ］、及び線維芽細胞成長因子［ＦＧＦ］を標的とする三重のキナーゼ阻害剤としても知られる）、アナログ、又は肺高血圧症及び／又は繊維症及び／又は炎症を減少するための他の三重のキナーゼ阻害剤は、鼻又は肺のコンパートメントの直ぐ下流で肺又は組織に直接送達するために経口又は経鼻吸入によって、投与され得る。別の限定しない例によって、エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばボセンタン又はアンブリセンタン）は、癌、腫瘍間質、又は繊維症に関連する肺高血圧症を処置する。別の制限しない例によって、ＰＤＥ５阻害剤（例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、及びタダラフィル）は、癌、腫瘍間質、又は繊維症に関連する肺高血圧症を処置する。別の制限しない例によって、プロスタノイド（例えば、エポプロステノール、イロプロスト、及びトレプロスチニル）は、癌、腫瘍間質、又は繊維症に関連する肺高血圧症を処置する。別の制限しない例によって、酸化窒素又は酸化窒素を寄与する化合物（例えば、硝酸塩、亜硝酸塩、又は吸入亜硝酸塩）は、癌、腫瘍間質、又は繊維症に関連する肺高血圧症を処置する。
【０２３９】
癌及び肺動脈高血圧症を処置するための有望な方法として示されるように、癌、より具体的には肺癌において、「カクテル療法」又は「カクテル予防法」を可能にするために、癌を標的とする薬剤と、（処方医師によって、薬が、同じ疾患を処置するための併用療法として幾つかの順序で得られることを要求されるように）同時投与、連続投与、又は同時に処方されるような、ピルフェニドン又はピリドンのアナログを投与する方法が、記載される。抗ガン剤はゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ、ＺＤ１８３９としても知られる）を含み得る。ゲフィチニブは、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼドメインの選択的阻害剤である。標的タンパク質（ＥＧＦＲ）は、Ｈｅｒ１（ｅｒｂ−Ｂ１）、Ｈｅｒ２（ｅｒｂ−Ｂ２）、及びＨｅｒ３（ｅｒｂ−Ｂ３）を含む、受容体のファミリーである。ＥＧＦＲは、例えば肺及び乳の癌における、特定のタイプのヒト癌腫の細胞において過剰発現される。これは、抗アポトーシスのＲａｓシグナル伝達カスケードの、不適当な活性化に通じ、最終的に制御されない細胞増殖に通じる。ゲフィチニブ感受性の非小細胞肺癌に関する研究は、ＥＧＦＲチロシンキナーゼドメインにおける突然変異が、抗アポトーシス経路を活性化する原因であることを示した。これら突然変異は、ゲフィチニブ及びエルロチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤に対する感受性の増加を与える傾向がある。非小細胞肺癌組織構造のタイプのうち、腺癌は、これらの突然変異を最も頻繁に抱えるタイプである。これら突然変異は、アジア人、女性、及び非喫煙者においてより共通して見られる（また、より頻繁に腺癌を有する傾向がある）。ゲフィチニブは、酵素のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位への結合により、ＥＧＦＲチロシンキナーゼを阻害する。故に、抗アポトーシスのＲａｓシグナル伝達カスケードの活性化におけるＥＧＦＲチロシンキナーゼの機能は阻害され、且つ悪性細胞が阻害される。ゲフィチニブは他の癌において効果的であるとさらに証明されねばならないが、ＥＧＦＲ過剰発現が関係する他の癌の処置において使用される潜在性も存在する。ゲフィチニブが選択的な化学療法剤であるため、その耐用性特性は、以前の細胞毒性薬剤より優れている。薬物副作用（ＡＤＲ）は、潜在的に死病に許容可能である。ざ瘡のような発疹が、非常に共通して報告される。他の一般的な副作用は：下痢、吐き気、嘔吐、食欲不振、口内炎、脱水、皮膚反応、爪囲炎、肝酵素の無症性の上昇、無力症、結膜炎、眼瞼炎を含む。稀な副作用は：間質性肺疾患、角膜びらん、異常なまつ毛及び髪の毛の成長を含む。
【０２４０】
別の抗ガン剤は、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａとしても知られる）である。エルロチニブは、癌の様々な形態において大いに発現され且つ時に突然変異される、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）チロシンキナーゼを明確に標的とする。それは、受容体のアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）結合部位に可逆的な様式で結合する。送信されるシグナルのために、２つのＥＧＦＲ分子は、ホモダイマーを形成するよう共に生ずる必要がある。その後、これらは、チロシン残基の上で互いにトランス燐酸化するＡＴＰの分子を使用し、それは、フォスフォチロシン残留物を生成して、核へのシグナルカスケードを形質導入するか、又は他の細胞の生化学的プロセスを活性化するタンパク質複合体を組み立てるために、ＥＧＦＲにフォスフォチロシン結合タンパク質を補充する。ＡＴＰの阻害によって、ＥＧＦＲ中のフォスフォチロシン残基の形成は可能でなく、シグナルカスケードが開始されない。エルロチニブは、肺癌の処置において延命効果を示した。エルロチニブは、少なくとも１つの前の化学療法レジメンに失敗した、局所的に進行した又は転移性の非小細胞肺癌の処置のために承認される。それはまた、局所的に進行した、切除可能でない、又は転移性の膵癌の処置のために、ゲムシタビンと組み合わせて承認される。肺癌において、エルロチニブは、ＥＧＦＲ突然変異がある又はない患者において効果的であると示されたが、ＥＧＦＲ突然変異がある患者の群においてより効果的であると思われる。ＥＧＦＲ突然変異陽性患者の中の反応率は、およそ６０％である。ＢＡＣのような腺癌又は亜型を有する、非喫煙者及び軽い喫煙経験者である患者は、ＥＧＦＲ突然変異を有する可能性があるが、突然変異は全てのタイプの患者に生じ得る。ＥＧＦＲ陽性の患者は一般的にＫＲＡＳ陰性である。エルロチニブは近年、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ活性の強力阻害剤であると示された。ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆは、チロシンキナーゼＪＡＫ２の突然変異体であり、真性赤血球増加症（ＰＶ）を持つ大半の患者と、特発性の骨髄線維症又は本態性血小板血症の患者の十分な割合において、見出される。研究は、エルロチニブがＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ陽性のＰＶ及び他の骨髄増殖性疾患の処置に使用され得ることを示唆する。発疹が、大多数の患者に生じる。これはざ瘡に類似し、主として顔面及び首に関係する。それは自己制限され、継続的に使用しても、大多数の場合において分解する。興味深いことに、幾つかの臨床研究は、皮膚反応の重症度と生存増大との間の相関性を示してきたが、これは定量的に評価されなかった。皮膚疹は、臨床的利益のサロゲートマーカーであり得る。他の副作用は、下痢、食欲不振、疲労、稀に、咳及び呼吸困難の増加を特徴とする間質性肺炎を含む。これは重度のものであり、呼吸が激しく悪化する患者の中で考慮されねばならない。エルロチニブが難聴を引き起こし得ることも、示唆されてきた。稀な副作用は、重度の胃腸管、皮膚、及び眼の障害を含む。加えて、エルロチニブを処方した人の中には、重度又は致死的な胃腸管の穿孔；水疱性、水疱形成性、及び剥離性の皮膚疾病（致死的なものもある）；及び角膜病変などの重度の眼疾患を進行する者もいる。結果的に死亡するものを含むケースの幾つかは、Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群／中毒性表皮壊死症を暗示した。エルロチニブは、肝酵素ＣＹＰ３Ａ４によって主に代謝される。セントジョンズワートなどの、この酵素を誘発する（即ち、その産生を刺激する）化合物は、エルロチニブ濃度を低下させ得、その一方で阻害剤は濃度を増加することができる。ＣＭＬ中のイマチニブなどの、他のＡＴＰ競合的な小分子チロシンキナーゼ阻害剤のように、患者は抵抗性を急速に進行する。エルロチニブの場合、これは典型的に、処置の開始から８−１２か月で生じる。抵抗性の５０％以上が、大きな無極性のメチオニン残基（Ｔ７９０Ｍ）による小さな極性のトレオニン残基の置換に関する、ＥＧＦＲキナーゼドメインのＡＴＰ結合ポケットにおける突然変異によって、引き起こされる。「ゲートキーパー」突然変異仮説の提案者は、この突然変異が立体障害によってエルロチニブの結合を妨げることを示唆しているが、研究は、Ｔ７９０Ｍが、エルロチニブの妨害作用を減少させるＡＴＰ結合親和性の増加を与えることを示唆する。薬物抵抗性のおよそ２０％が、ＰＩ３ＫのＥＲＢＢ３依存性の活性化を駆り立てる、肝細胞増殖因子受容体の増幅によって引き起こされる。他の抵抗性のケースは、ＥＧＦＲによりホモ二量体化し、そしてヘテロダイマーを形成するための、突然変異したＩＧＦ−１受容体の動員を含む、多数の突然変異に関係し得る。これは、ＥＧＦＲ阻害剤の存在下でさえＥＧＦＲの下流エフェクターの活性化を可能にする。幾つかのＩＧＲ−１Ｒ阻害剤は、進行の様々な段階にある（ＡＧ１０２４又はＡＧ５３８などのＴＫＩ、或いはＮＶＰ−ＡＥＷ５４１などのピロロ［２，３−ｄ］−ピリミジン誘導体のいずれかの周辺に基づく）。ＩＧＦ−１Ｒを標的とするモノクローナル抗体フィギツムマブは現在、臨床試験を受けている。抵抗性の別の原因は、ＥＧＦＲによる刺激とは無関係のＡｋｔの活性化の増加を可能にする、ＰＴＥＮ腫瘍抑制因子の不活性化変異であり得る。抵抗性と格闘するための最も有望な方法は、おそらく併用療法である。作用の異なる様式を備える多くの異なる治療剤による処置を始めることは、Ｔ７９０Ｍ及び突然変異を与える他の抵抗性の発達に対する、最良の防御を提供すると思われる。
【０２４１】
別の抗癌剤は、ボルテゾミブ（本来のコード名ＰＳ−３４１；  Ｖｅｌｃａｄｅ  ａｎｄ  Ｂｏｒｔｅｃａｄとして販売）である。ボルテゾミブは、ヒトにおいて試験される第１の治療上のプロテアソーム阻害剤である。それは、再発性多発性骨髄腫及びマントル細胞リンパ腫を処置するために、米国において承認される。多発性骨髄腫において、完全な臨床反応は、その他に抵抗性がある又は急速に進行する疾患を患う患者において得られてきた。ボルテゾミブは本来、ＭＧ−３４１として合成された。前臨床医学の結果を見込めた後に、薬物（ＰＳ−３４１）は、多発性骨髄腫癌の患者の小さな第Ｉ相試験において試験された。ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ）は、多発性骨髄腫に使用するために承認される。別の市販で入手可能なボルテゾミブ製品−Ｂｏｒｔｅｎａｔは、伝えられるところによれば、宣言されるより実質的に多くの活性実体を含み、且つ潜在的に、更にいっそう、毒性の増加を結果としてもたらす。更に、Ｂｏｒｔｅｎａｔは、不明瞭な臨床的影響力による、記録した倫理学上の生成物Ｖｅｌｃａｄｅからの、幾つかの他の化学物質と製剤の偏差を有している。ボルテゾミブ中のホウ素原子は、２６Ｓプロテアソームの触媒部位を、高親和性及び特異性に結合する。正常細胞において、プロテアソームは、ユビキチン化タンパク質の劣化によりタンパク質の発現及び機能を調節し、また、異常なタンパク質又はミスフォールドタンパク質の細胞を浄化する。臨床及び前臨床のデータは、ミエローマ細胞の不死の表現型の維持における役割を支援し、細胞培養及び異種移植片のデータは、固形腫瘍癌に類似する機能を支援する。多数の機構が関与するように思われるが、プロテアソーム阻害は、アポトーシス促進性因子の劣化を妨げ、アポトーシス促進性経路の抑止に依存する腫瘍細胞におけるプログラム細胞死の活性化を可能にし得る。近年、ボルテゾミブが、プロテアソームによってもたらされる細胞内ペプチドのレベルの、急速且つ劇的な変化を引き起こしたことが見出された。幾つかの細胞内ペプチドは、生物学的に活性であると示され、そのため、細胞内ペプチドのレベルに対するボルテゾミブの効果は、薬物の生物学的作用及び／又は副作用に寄与し得る。ボルテゾミブは、静脈内投与後に急速に取り除かれる。ピーク濃度は約３０分で到達する。薬物濃度は、１時間後にはもはや測定することができない。薬力学は、末梢血単核細胞におけるプロテアソーム阻害を測定することにより測定される。標準の末梢血単核細胞及び大抵の他の癌細胞株と比較して、プロテアソーム阻害に対する、ミエローマ細胞株及び外套細胞株のはるかに大きな感受性は、あまり理解されていない。ボルテゾミブは、患者の３０％における末梢性ニューロパチーに関係している；時々、それは苦痛を伴うことがある。これは、先在するニューロパチーを持つ患者におけるよりも悪化し得る。加えて、好中球減少症及び血小板減少症を引き起こす骨髄抑制も生じ、且つそれは用量を制限し得る。しかし、これら副作用は通常、進行疾患を持つ患者のための骨髄移植及び他の処置選択に対しては、穏やかである。ボルテゾミブは帯状疱疹の高い割合に関係するが、予防的なアシクロビルはこの危険性を減少し得る。胃腸の効果及び無力症は、最も一般的な有害事象である。確立されたボルテゾミブの効果は、再発性／難治性の多発性骨髄腫を持つ、極度に前処置した患者において最高８つのサイクルの間、２１日間のサイクルの１、４、８、及び１１日目の静脈内ボーラスにより投与される、１．３ｍｇ／ｍ２（デキサメタゾンの有無に関わらず）である。ボルテゾミブの実証された優位性は、高用量のデキサメタゾンレジメンにわたって１．３ｍｇ／ｍ２である（例の中間（ｅｘａｍｐｌｅ  ｍｅｄｉａｎ）ＴＴＰ  ６．２対３．５か月、及び１年の生存８０％対６６％による）。実験室の研究及び臨床試験は、新しいタイプの他の薬理学的な薬剤と組み合わせることにより、ボルテゾミブの抗癌性効力を更に増加させることが可能であり得るかどうかを、研究している。例えば、臨床試験は、サリドマイド、レナリドミド、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の阻害剤、又は三酸化ヒ素の追加が有益であり得ることを示した。実験室の研究において、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、タプシガルジン、又はセレコキシブと組み合わせた時、ボルテゾミブが多発性骨髄腫細胞をより効率的に死滅させたことが、見出された。ボルテゾミブが、膵癌中でレオリジン（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ）と相乗的であるという、前臨床医学的証拠が存在する。しかし、これら後の組み合わせの何れかの治療効力と安全性は、癌患者において未だに評価されていない。
【０２４２】
抗癌剤の別のファミリーは、ヤーヌスキナーゼ阻害剤である。ＪＡＫ阻害剤としても知られるため、これらは、酵素（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２）のヤーヌスキナーゼファミリーの１以上の活性の阻害により機能し、それによりＪＡＫ−ＳＴＡＴシグナル経路に干渉する、一種の薬物である。これら阻害剤は、癌及び炎症性疾患の処置における治療用途を有する。サイトカインは、細胞増殖及び免疫応答を制御する際に重要な役割を果たす。多くのサイトカインが、Ｉ型及びＩＩ型のサイトカイン受容体に結合し、且つそれらを活性化することにより、機能する。これら受容体は次に、シグナル伝達のための酵素のヤーヌスキナーゼ（ＪＡＫ）ファミリーに依存する。従って、これらヤーヌスキナーゼの活性を阻害する薬物は、サイトカインシグナル伝達系を遮断する。より具体的に、ヤーヌスキナーゼは、活性化したサイトカイン受容体を燐酸化する。これら燐酸化した受容体は次に、遺伝子転写を調節するＳＴＡＴ転写因子を動員する。臨床試験に達するための第１のＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブであった。トファシチニブは、ＪＡＫ３（ＩＣ５０＝２ｎＭ）の特異的阻害剤であり、それにより、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ１５、及びＩＬ−２１の活性を遮断する。従って、Ｔｈ２細胞分化は遮断され、それ故、トファシチニブはアレルギー性疾患の処置に効果的である。トファシチニブはまた、それほどではないにせよ、次にＩＦＮ−γ及びＩＬ−６のシグナル伝達、並びに結果的にＴｈ１細胞分化を遮断する、ＪＡＫ１（ＩＣ５０＝１００ｎＭ）及びＪＡＫ２（ＩＣ５０＝２０ｎＭ）を阻害する。ＪＡＫ阻害剤の例は、次のものを含む：乾癬、骨髄線維症、及び関節リウマチのためのＪＡＫ１／ＪＡＫ２に対するルクソリチニブ；乾癬と関節リウマチのためのＪＡＫ３に対するトファシチニブ（タソシチニブ（ｔａｓｏｃｉｔｉｎｉｂ）；ＣＰ−６９０５５０）；関節リウマチのためのＪＡＫ１／ＪＡＫ２に対するバリシチニブ（Ｂａｒｉｃｉｔｉｎｉｂ）（ＬＹ３００９１０４、ＩＮＣＢ２８０５０）；骨髄増殖性障害のためのＪＡＫ２に対するＣＹＴ３８７；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のためのＪＡＫ２に対するレスタウルチニブ；再発性のリンパ腫及び進行性の骨髄性悪性腫瘍、慢性特発性骨髄線維症（ＣＩＭＦ）のためのＪＡＫ２に対するパクリチニブ（Ｐａｃｒｉｔｉｎｉｂ）（ＳＢ１５１８）；及び、骨髄線維症のためのＪＡＫ２に対するＴＧ１０１３４８。
【０２４３】
抗癌剤の別のファミリーは、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ転位などの、未分化のリンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の変異により腫瘍に対して作用する、潜在的な抗癌剤である。非小細胞肺癌腫（ＮＳＣＬＣ）の約７％は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ転位を有する。ＡＬＫ阻害剤の例は、次のものを含む：クリゾチニブ（商品名Ｘａｌｋｏｒｉ）はＮＳＣＬＣのために承認される；ＡＰ２６１１３は前臨床段階にある；及び、ＬＤＫ３７８は、第二世代のＡＬＫ阻害剤としてＮｏｖａｒｔｉｓによって開発される。ＮＰＭ−ＡＬＫは、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）を制御し、且つ他のＡＬＫ阻害剤の標的である、ＡＬＫの異なる変異／融合である。クリゾチニブは、標的キナーゼのＡＴＰ結合ポケット内の競合的結合により、プロテインキナーゼ阻害剤として、アミノピリジンの構造及び機能を有する。非小細胞肺癌の患者の約４％は、発癌に寄与し且つ悪性表現型を制御する（ｄｒｉｖｅ）ように思われる構成的なキナーゼ活性を結果としてもたらす、ＥＭＬ４（「４様棘皮動物微小管付属蛋白質（ｅｃｈｉｎｏｄｅｒｍ  ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ−ｌｉｋｅ  ４）」）とＡＬＫ（「未分化のリンパ腫キナーゼ」）の間に融合遺伝子を生じさせる、染色体再配置を有する。融合タンパク質のキナーゼ活性はクリゾチニブによって阻害される。この遺伝子融合を持つ患者は典型的に、上皮成長因子受容体遺伝子（ＥＧＦＲ）又はＫ−Ｒａｓ遺伝子において突然変異を有していない、より若い非喫煙者である。ＡＬＫ融合ＮＳＬＣの新たなケースの数は、米国では１年当たり約９，０００であり、世界中では約４５，０００である。ＡＬＫ突然変異は、神経芽腫の事例の約１５％における悪性表現型、即ち、非常に幼い子どもにほぼ排他的に生じる、珍しい形態の末梢神経系癌の制御において重要であると思われる。クリゾチニブは、悪性新生物の多くの他の組織学的形態の腫瘍形成に関係する、ｃ−Ｍｅｔ／肝細胞増殖因子受容体（ＨＧＦＲ）チロシンキナーゼを阻害する。クリゾチニブは現在、悪性細胞の増殖、移動、及び侵入の調節により、その効果を及ぼすと考えられる。他の研究は、クリゾチニブが、悪性腫瘍における血管新生の阻害を介しても作用し得ることを示唆する。クリゾチニブは、ＡＬＫ融合遺伝子を運ぶ８２の患者の９０％において、腫瘍を縮ませたか、又は安定させた。腫瘍は、処置された人々の５７％において、少なくとも３０％縮んだ。その大半は腺癌を有しており、一度も喫煙していない又は喫煙経験者であった。彼らは、クリゾチニブを受ける前に平均３つの他の薬物による処置を受け、１０％のみが、標準的治療に反応すると予想された。彼らは、６か月の中間持続時間、２５０ｍｇのクリゾチニブを毎日２回与えられた。これら患者のおよそ５０％は、吐き気、嘔吐、又は下痢などの少なくとも１つの副作用を被った。クリゾチニブに対する幾つかの反応は、１５か月まで続いた。第３相試験（ＰＲＯＦＩＬＥ  １００７）は、ＡＬＫ陽性のＮＳＣＬＣの処置において、クリゾチニブを標準セカンドライン化学療法（ペメトレキセド又はタキソテレ）と比較する。加えて、第２相試験（ＰＲＯＦＩＬＥ  １００５）は、前の化学療法の１��のラインより多くを受けた、類似の基準を満たす患者を研究する。クリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ）は、異常な未分化のリンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子を発現する、特定の後期の（局所的に進行性又は転移性の）非小細胞肺癌を処置するために、承認される。承認は、ＥＭＬ４−ＡＬＫ融合のためのコンパニオン分子の試験を必要とした。
【０２４４】
別の抗癌剤は、クリゾチニブである。クリゾチニブも、進行性の播種性の未分化大細胞リンパ腫、及び神経芽腫の臨床試験において試験されている。
【０２４５】
抗癌標的は、Ｂｃｌ−２（Ｂ細胞リンパ腫２）を含む。ＢＣＬ２遺伝子によるコード化は、細胞死（アポトーシス）を調節する調節タンパクのＢｃｌ−２ファミリーの設立メンバーである。濾胞性リンパ腫中の染色体１４及び１８に関する染色体転座において最初に記載される様々なタンパク質の第２メンバーであるため、Ｂｃｌ−２の名はＢ細胞リンパ腫２に由来する。Ｂｃｌ−２オルソログは、完全ゲノムデータが利用可能である、多数の哺乳動物において識別された。Ｂｃｌ−２の２つのアイソフォーム、１Ｇ５Ｍとしても知られるアイソフォーム１、及び１Ｇ５Ｏ／１ＧＪＨとしても知られるアイソフォーム２は、相似褶曲を示す。しかし、これらアイソフォームがＢＡＤとＢＡＫのタンパク質に結合する能力、同様に、結合溝の構造的なトポロジー及び静電ポテンシャルを結果としてもたらすことは、２つのアイソフォームに関する抗アポトーシスの活性における差を示唆する。Ｂｃｌ−２遺伝子への損傷は、黒色腫、乳癌、前立腺癌、慢性リンパ性白血病、及び肺癌を含む多くの癌の原因、並びに、統合失調症、及び自己免疫病の起こり得る原因であると確認された。それは、癌処置に対する抵抗性の原因でもある。癌は、細胞増殖と細胞死の間のホメオスタシスのバランスにおける妨害の結果として生じる。抗アポトーシス遺伝子の過剰発現、及びアポトーシス促進性遺伝子の過小発現は、癌の特徴である細胞死の欠如において結果として生じ得る。例は、リンパ腫で見られ得る。リンパ球における抗アポトーシスのＢｃｌ−２タンパク質の過剰発現は、単独で癌を引き起こさない。しかし、Ｂｃｌ−２及び癌原遺伝子ｍｙｃの同時の過剰発現は、リンパ腫を含む活動的なＢ細胞悪性腫瘍をもたらし得る。濾胞性リンパ腫において、免疫グロブリン重鎖遺伝子位置の隣のｂｃｌ−２遺伝子を配置する、染色体転座は共通して、１４番目と１８番目の染色体（ｔ（１４；１８））の間に生じる。この融合遺伝子は調節解除され、過度に高いレベルのＢｃｌ−２の転写に通じる。これは、アポトーシスを受けるこれらの細胞の性質を減少させる。細胞死はまた、免疫系を調節する際に非常に活性な役割を果たす。それが機能的な場合、中心及び末梢性寛容の両方を介して、自己抗原に免疫非応答を引き起こし得る。不完全なアポトーシスの場合、それは、自己免疫疾患の病因の態様に寄与し得る。自己免疫疾患、１型糖尿病は、異常なＴ細胞ＡＩＣＤ及び不完全な末梢性寛容に通じる、不完全なアポトーシスによって引き起こされ得る。樹状細胞が免疫系の最も重要な抗原提示細胞であるという事実のため、それらの活性は、アポトーシスとしてのそのような記機構によってしっかりと調節されねばならない。研究者は、Ｂｉｍ−／−であり、故に、効果的なアポトーシスを誘発することができない樹状細胞を含むマウスが、標準の樹状細胞を持つものよりも多くの自己免疫疾患を得ることを、見出した。他の研究は、抗アポトーシスのＢｃｌ−２に依存するタイマーによって、樹状細胞の寿命が部分的に制御され得ることを示した。アポトーシスは、莫大な社会的影響を持つ様々な疾患を調節する際に非常に重要な役割を果たす。例えば、統合失調症は、アポトーシス促進性因子及び抗アポトーシス因子の異常な比率から結果として生じ得る神経変性疾患である。この不完全なアポトーシスは、Ｂｃｌ−２の異常な発現、及びカスパーゼ−３の発現の増加から結果として生じ得るという、幾つかの証拠が存在する。Ｂｃｌ−２タンパク質のファミリーについての更なる研究は、アポトーシスを促進及び阻害するためにこれらのタンパク質がどのようにして相互に作用するかについて、より多くの全体像を提供する。関与される機構についての理解は、癌、自己免疫性疾病、及び神経系疾患を処置するための新たな治療も発展を支援し得る。Ｂｃｌ−２阻害剤は、次のものを含む：Ｂｃｌ−２を標的とする、アンチセンスオリゴヌクレオチド薬物Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）。アンチセンスＤＮＡ又はＲＮＡの鎖は非コードであり、コード鎖（ＲＮＡ又はタンパク質のそれぞれをもたらすためのテンプレートである）に補足的である。アンチセンス薬物は、ｍＲＮＡでハイブリダイズし、それを不活性化して、タンパク質が形成されるのを妨げる、ＲＮＡの短い配列である。Ｂｃｌ−２  ｍＲＮＡの開始コドン領域にて標的とされるアンチセンスＲＮＡによって、ヒトリンパ腫細胞（ｔ（１４；１８）転位を伴う）の増殖が阻害され得ることが、示された。インビトロの研究は、Ｂｃｌ−２  ｍＲＮＡの第１の６つのコドンに相補的である、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅの同定に繋がった。別のＢＣＬ−２阻害剤はＡＢＴ−７３である。ＡＢＴ−７３は、ＡＢＴ−７３７としても知られる、Ｂｃｌ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、及びＢｃｌ−ｗの新しい阻害剤である。ＡＢＴ−７３７は、リンパ腫と他の白血病の治療において有益であると証明し得る、Ｂｃｌ−ｘＬ及びＢｃｌ−ｗなどであるが、Ａ１及びＭｃｌ−１ではない、Ｂｃｌ−２及びＢｃｌ−２関連タンパク質を標的とする、多くのいわゆるＢＨ３ミメティック小分子阻害剤（ＳＭＩ）の中の１つである。別の阻害剤はＡＢＴ−１９９である。ＡＢＴ−１９９は、慢性リンパ性白血病の患者におけるＢｃｌ−２タンパク質の機能を遮断するよう設計される、いわゆるＢＨ３ミメティック薬物である。別のＢｃｌ−２阻害剤は、肺小細胞癌のためのオバトクラックス（ＧＸ１５−０７０）である。Ｂｃｌ−２の阻害によって、オバトクラックスは、癌細胞における細胞死を誘発し、腫瘍増殖を妨げる。
【０２４６】
抗癌剤の別のファミリーは、ＰＡＲＰ阻害剤である。ＰＡＲＰ阻害剤は、酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の薬理学的阻害剤の群である。それらは、多数の指標のために開発される；最も重要なものは、癌の処置である。癌の様々な形態は、通常の細胞よりもＰＡＲＰに依存し、ＰＡＲＰを癌治療対して誘引性の標的にする。癌治療におけるそれらの使用に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤は、長期的な神経変性疾患と同様に、卒中及び心筋梗塞などの急性の生死にかかわる疾患のための電位治療であると考慮される。ＤＮＡは、各細胞周期中に何千回も傷つけられ、その損傷は修復されねばならない。ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、及びＰＡＬＢ２は、誤りのない相同遺伝子組換え回復による二本鎖ＤＮＡ破壊の修復にとって重要なタンパク質、又はＨＲＲ、経路である。何れかのタンパク質の遺伝子が突然変異されると、変化は、最終的に乳癌を引き起こし得る、ＤＮＡ修複における誤りに通じ得る。一度に十分な損傷に曝されると、変更された遺伝子は、細胞の死を引き起こし得る。ＰＡＲＰ１は、一本鎖切断（ＤＮＡにおける「切れ目」）の修復にとって重要なタンパク質である。ＤＮＡが複製される（細胞分裂に先行しなければならない）まで、そのような切れ目が修復されないまま存続する場合、その後修復自体は、二重鎖破壊を形成させ得る。ＰＡＲＰ１を阻害する薬物は、この方法で多数の二重鎖破壊を形成させ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、又はＰＡＬＢ２の突然変異を備えた腫瘍において、これら二重鎖破壊は、効率的に修復されず、細胞の死に通じる。ＤＮＡを癌細胞ほど頻繁に修復せず、且つ任意の突然変異されたＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２を欠く正常細胞は未だに、ＰＡＲＰの阻害から残存することを可能にする、相同性の修復動作を有している。腫瘍抑制因子ＰＴＥＮを欠く幾つかの癌細胞は、Ｒａｄ５１（重大な相同遺伝子組換え構成要素）の下向き調節のためＰＡＲＰ阻害剤に敏感であり得るが、他のデータは、ＰＴＥＮがＲａｄ５１を調節しない場合があること示唆する。従って、ＰＡＲＰ阻害剤は、多くのＰＴＥＮを欠く腫瘍（例えば、幾つかの活動的な前立腺癌）に対して効果的であり得る。（例えば急成長している腫瘍中の）酸素において低い癌細胞は、ＰＡＲＰ阻害剤に敏感である。ＰＡＲＰ阻害剤は本来、主としてＰＡＲＰ酵素活性の遮断し、それにより、ＤＮＡの損傷の修復を妨げ、最終的に細胞死を引き起こすことにより作動すると考えられた。ＰＡＲＰ阻害剤は、追加の作用様式を有する：抗腫瘍活性に関連がある、ＤＮＡ損傷の部位でのＰＡＲＰタンパク質の局在化。捕捉されたＰＡＲＰタンパク質−ＤＮＡ複合体は、それらがＤＮＡ複製を遮断するため、細胞に対し非常に有毒である。損傷を受けたＤＮＡ上でＰＡＲＰタンパク質を捕捉する差動的な能力に関して、研究者が３つのＰＡＲＰ阻害剤を試験した時、研究者は、阻害剤の捕捉する性質が広く変わったことを見出した。ヒトのタンパク質のＰＡＲＰファミリーは、ＤＮＡ結合及び修復タンパク質である、ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２を含む。ＤＮＡの損傷によって活性化されると、これらタンパク質は、ＤＮＡを修復する実作業を行う他のタンパク質を動員する。標準条件下で、一旦修復プロセスが進行中であれば、ＰＡＲＰ１とＰＡＲＰ２はＤＮＡから放出される。しかし、この研究が示すように、それらがＰＡＲＰ阻害剤に結合すると、ＰＡＲＰ１とＰＡＲＰ２はＤＮＡ上で捕捉されるようになる。研究者は、捕捉したＰＡＲＰ−ＤＮＡ複合体が、ＰＡＲＰ活性の欠如下で蓄積する修復されない一本鎖ＤＮＡ破壊よりも細胞に対して有毒であることを示し、ＰＡＲＰ阻害剤がＰＡＲＰ毒物として作用することを示した。これら結果は、主にＰＡＲＰ酵素活性を阻害するように作用し、且つＤＮＡ上でＰＡＲＰタンパク質を捕捉しない触媒の阻害剤、並びに、ブロックＰＡＲＰ酵素活性を遮断し、且つＰＡＲＰ毒物として作用する二重阻害剤という、２種類のＰＡＲＰ阻害剤が存在することを示唆した。放射線療法の主な機能は、ＤＮＡ鎖の破壊をもたらし、激しいＤＮＡの損傷を引き起こして、細胞死に通じることである。放射線療法は、任意の標的細胞の１００％を死滅させる潜在性を持つが、そうするのに必要な用量は、健康な組織に受け入れがたい副作用をもたらす。それ故、放射線療法は、放射線被曝の特定のレベルまで、与えられるだけである。阻害剤がＢＲＣＡ１／ＢＲＣＡ２突然変異を備えた腫瘍組織における放射線療法によって生じさせられる一本鎖破壊からの二重鎖破壊の形成に通じるため、ＰＡＲＰ阻害剤と放射線治療を組み合わせることは、成功の見込みを提供する。この組み合わせはそれ故、同じ放射線量によるものよりも有力な治療、又は低放射線量による同様に有力な治療に通じる。ＰＡＲＰ阻害剤の例は、次のものを含む：乳癌と扁平上皮細胞肺癌のためのイニパリブ（Ｉｎｉｐａｒｉｂ）（ＢＳＩ  ２０１）；乳房、卵巣癌及び結腸直腸癌のためのオラパリブ（Ｏｌａｐａｒｉｂ）（ＡＺＤ−２２８１）；転移性乳房及び卵巣癌のためのルカパリブ（Ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（ＡＧ０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）；転移性黒色腫及び乳癌のためのベリパリブ（Ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ−８８８）；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のためのＣＥＰ  ９７２２；ＰＡＲＰ１及びＰＡＲＰ２の両方を阻害するＭＫ  ４８２７；進行性の血液悪性腫瘍、及び進行性又は再発性の固形腫瘍のためのＢＭＮ−６７３；及び３−アミノベンズアミド。
【０２４７】
抗癌標的の別のファミリーは、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ／ｍＴＯＲの経路である。この経路は、成長調節、代謝、及び翻訳開始などの多くの細胞機能に重要なシグナル経路である。この経路内では、多くの有益な抗癌剤処置標的が存在し、この理由のため、それは近年において多くの研究に曝された。ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤（ＰＩ３Ｋ阻害剤）は、この経路の一部であり、それ故、阻害を介して、頻繁に腫瘍抑制を結果としてもたらす、ホスホイノシチド３−キナーゼ酵素を阻害することにより機能する、潜在的な医療用薬物である。多くの異なる種類及びアイソフォームのＰＩ３Ｋが存在する。種類１のＰＩ３Ｋは、４つのタイプ（アイソフォーム）、即ちｐ１１０アルファ、ｐ１１０ベータ、ｐ１１０ガンマ、及びｐ１１０デルタを伴う、ｐ１１０として知られる触媒サブユニットを持つ。研究されている阻害剤は、種類ＩのＰＩ３Ｋの１以上のアイソフォームを阻害する。それらは、様々な癌の処置について積極的に調査されている。例は、次のものを含む：ウォルトマンニン、ＰＩ３Ｋの不可逆阻害剤；デメトキシビリジン、ウォルトマンニンの誘導体；及びＬＹ２９４００２、ＰＩ３Ｋの可逆的阻害剤。他のＰＩ３Ｋ阻害剤は、次のものを含む：結腸直腸癌及び多発性骨髄腫のためのペリホシン；ＣＡＬ１０１、特定の後期型の白血病のための経口ＰＩ３Ｋデルタ；ＩＡＰＬ‐８６６；ＩＰＩ−１４５、特に血液系悪性腫瘍のための、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマの新しい阻害剤；ＰＩ３Ｋα、δのアイソフォームを優勢的に阻害するＢＡＹ  ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５、ＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ二重阻害剤；ＲＰ６５０３、喘息及びＣＯＰＤの処置のための二重ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤；ＴＧＲ  １２０２、経口ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（ＲＰ５２６４としても知られる）；ＳＦ１１２６、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）のための第１のＰＩ３ＫＩ；ＩＮＫ１１１７、ＰＩ３Ｋ−アルファ阻害剤；３ｎＭのＧＤＣ−０９４１  ＩＣ５０；ＢＫＭ１２０；ＸＬ１４７（ＳＡＲ２４５４０８としても知られる）；ＸＬ７６５（ＳＡＲ２４５４０９としても知られる）；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５（その場合、単一又は繰り返しの投薬後の十分な暴露の不足のため、臨床試験が終了した）；ＺＳＴＫ４７４、ｐ１１０ａに対する強力な阻害剤；進行性の固形腫瘍のためのＰＷＴ３３５９７−二重ＰＩ３Ｋアルファ／ｍＴＯＲ阻害剤；ＩＣ８７１１４、ｐ１１０δの選択的阻害剤。それは、ｐ１１０−δの阻害のための１００ｎＭのＩＣ５０を有する；ＴＧ１００−１１５は、４つのアイソフォームを全て阻害するが、ｐ１１０―γ及びｐ１１０−δに対して５−１０倍優れた効力を持つ；ＣＡＬ２６３；ＲＰ６５３０、Ｔ細胞リンパ腫のための二重ＰＩ３Ｋデルタ／ガンマ阻害剤；ＰＩ−１０３、二重ＰＩ３Ｋ−ｍＴＯＲ阻害剤；ＧＮＥ−４７７、４ｎＭ及び２１ｎＭのＩＣ５０値を備えたＰＩ３Ｋ−アルファ及びｍＴＯＲ阻害剤；ＨＤＡＣ阻害剤でもあるＣＵＤＣ−９０７；及び、Ｅｒｋ１／２も阻害するＡＥＺＳ−１３６。
【０２４８】
別の抗癌剤は、アパチニブである。ＹＮ９６８Ｄ１としても知られるため、アパチニブは、血管内皮成長因子受容体−２（ＫＤＲとしても知られるＶＥＧＦＲ２）を選択的に阻害するチロシンキナーゼ阻害剤である。それは、癌細胞中の血管新生を阻害すると思われる、経口で生物学的に利用可能な小分子薬剤である；具体的に、アパチニブは、ＶＥＧＦを媒介とした内皮細胞の遊走及び増殖を阻害し、それにより腫瘍組織中の新たな血管形成を遮断する。この薬剤はまた、ｃ−Ｋｉｔ及びｃ−ＳＲＣのチロシンキナーゼを穏やかに阻害する。アパチニブは、転移性胃癌、転移性乳癌、及び進行性肝細胞癌のための潜在的な標的化した処置として、現在臨床試験を受けている治験の制癌剤である。癌患者は、２８日間毎日、様々な用量のアパチニブを投与された。アパチニブは、７５０ｍｇ／日未満の用量で十分に許容され、３つの用量制限毒性の３つは１０００ｍｇ／日で報告され、最大耐用量は８５０ｍｇ／日であると測定される。研究者はまた、相Ｉ／ＩＩにおいて処置された６５の癌患者を報告し、１．５４％は完全寛解を有し、１２．３１％は部分寛解を有し、６６．１５％は安定した疾患を有し、及び２０％は進行性の疾患を有していた。ヒト臨床研究におけるアパチニブの安全性及び薬物動態に関する個別の公表された報告は、それが広範囲の癌型にわたって有望な抗腫瘍活性を有すると、結論づけた。幾つかの癌細胞は、特定の制癌剤の細胞毒性に対する抵抗性（多剤耐性と呼ばれる）を発展させる能力を持つ。研究は、アパチニブが特定の従来の抗癌剤に対する癌細胞の多剤耐性を回避するのに役立ち得ると、結論づけた。研究は、アパチニブが、それらの機能を阻害し且つ抗癌剤の細胞内濃度を増加させることにより、ＡＢＣＢ１及びＡＢＣＧ２を媒介とする多剤耐性を逆転することを示した。この研究は、特に化学療法に対する抵抗性が存在する場合に、アパチニブが従来の抗癌剤との併用療法において潜在的に効果的になることを示唆する。
【０２４９】
抗癌標的の別のファミリーは、ＢＲＡＦである。ＢＲＡＦはＢ−Ｒａｆをコード化するヒト遺伝子である。該遺伝子はまた、癌原遺伝子Ｂ−Ｒａｆ及びｖ−Ｒａｆマウス肉腫ウィルスの癌遺伝子相同染色体Ｂ１と呼ばれ、一方でタンパク質は、セリン／トレオニン−プロテインキナーゼＢ−Ｒａｆとしてより形式的に知られている。Ｂ−Ｒａｆタンパク質は、細胞増殖の配向に関係する、細胞の内部にシグナルを送ることに関係する。２００２年には、それが、ヒト癌において不完全である（突然変異させられた）ことを示された。特定の他の遺伝したＢＲＡＦ突然変異は、先天性欠損を引き起こす。ＢＲＡＦによって制御される癌を処置する薬物が、開発されてきた。ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）は、後期黒色腫のために承認される。Ｂ−Ｒａｆは、増殖シグナル導入プロテインキナーゼのＲａｆキナーゼファミリーのメンバーである。このタンパク質は、細胞の分裂、分化、及び分泌に影響を及ぼす、ＭＡＰキナーゼ／ＥＲＫシグナル経路を調節する役割を果たす。Ｂ−Ｒａｆは、７６６−アミノ酸、調節されたシグナル伝達セリン／トレオニンに特異的なタンパク質キナーゼである。おおまかに言えば、それは、Ｒａｆキナーゼファミリーの３つの保存ドメイン特徴からなる：保存領域１（ＣＲ１）、Ｒａｓ−ＧＴＰ−結合自己調節ドメイン、保存領域２（ＣＲ２）、セリンが豊富なヒンジ部、及び保存領域３（ＣＲ３）、タンパク性基質上の共通配列を燐酸化する触媒のタンパク質キナーゼドメイン。その活性な構造において、Ｂ−Ｒａｆは、水素結合及びそのキナーゼドメインの静電的相互作用を介して、二量体を形成する。Ｂ−Ｒａｆは、セリン／トレオニンに特異的なタンパク質キナーゼである。そのため、それは、ＡＴＰによる標的タンパク質上の共通配列におけるセリン及びトレオニンの残基のリン酸化を触媒し、生成物としてＡＤＰ及びリン酸化タンパクをもたらす。それが非常に調節されたシグナル伝達キナーゼであるため、Ｂ−Ｒａｆは、酵素として活性になる前に、最初にＲａｓ−ＧＴＰを結合しなければならない。一旦Ｂ−Ｒａｆが活性化されると、保存タンパク質キナーゼ触媒コアは、二分子求核置換反応を介してＡＴＰのγ−リン酸基上で、活性化した基質セリン又はトレオニンヒドロキシルの酸素原子の求核攻撃を促進することにより、タンパク性基質を燐酸化する。脱離基としてＡＤＰを備えたセリン及びトレオニンの残基の二分子置換を介してタンパク質リン酸化を効果的に触媒するために、Ｂ−Ｒａｆは最初にＡＴＰを結合し、その後、ＡＴＰのγ−リン酸塩が転送されるため、遷移状態を安定させなければならない。本質的に、活性Ｂ−Ｒａｆ突然変異体が、成長するよう細胞に過度にシグナル伝達を行うことにより、共通して癌（臨床的有意性を参照）を引き起こすため、Ｂ−Ｒａｆの阻害剤は、癌の治療上の候補としてキナーゼドメインの不活性且つ活性な構造の両方ために開発されてきた。ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ、Ｎｅｘａｖａｒ）は、初期の肝臓癌及び腎臓癌の処置のために、ＦＤＡによって承認されたＶ６００Ｅ突然変異体Ｂ−Ｒａｆ及びＣ−Ｒａｆの阻害剤である。Ｂａｙ４３−９００６は、酵素をその不活性形でロックする��とにより、Ｂ−Ｒａｆキナーゼドメインを不能にする。前記阻害剤は、キナーゼドメインのための高親和性を通じて、ＡＴＰ結合ポケットを遮断することにより、これを達成する。その後、それは、活性な構造への活性化ループ及びＤＦＧモチーフの移動を止めるために、重要な活性化ループ及びＤＦＧモチーフの残基を結合する。最終的に、トリフルオロメチルフェニル部分は、ＤＦＧモチーフ及び活性化ループの活性構造部位を立体的に遮断し、キナーゼドメインが構造を活性に推移することを不可能にする。ＢＡＹ４３−９００６の遠位のピリジル環は、キナーゼＮ−ローブの疎水性ヌクレオチド結合ポケットにおいて固着し、Ｗ５３１、Ｆ５８３、及びＦ５９５と相互に作用する。触媒のループＦ５８３及びＤＦＧモチーフＦ５９５との疎水的相互作用は、これらの構造の不活性構造を安定させ、酵素活性化の可能性を減少させる。更に、Ｋ４８３、Ｌ５１４、及びＴ５２９の、中心フェニル環との疎水的相互作用は、前記阻害剤のためのキナーゼドメインの親和性を増加させる。Ｆ５９５の、中央の環との疎水的相互作用は、同様に、ＤＦＧ構造スイッチのエネルギー的な好ましさを更に減少させる。最終的に、ＢＡＹ４３−９００６の、キナーゼドメインとの極性相互作用は、阻害剤のための酵素親和性を増加させ、且つ不活性構造におけるＤＦＧ残基を安定させるというこの傾向を持続する。Ｅ５０１及びＣ５３２の水素は、阻害剤の尿素及びピリジル基をそれぞれ結合し、その一方で尿素カルボニルは、ＤＦＧモチーフを適所にロックするためにＤ５９４のバックボーンアミド窒素からの水素結合を受け入れる。ＤＦＧモチーフ及び活性化ループが、タンパク質の活性な構造におけるそれらの位置へと推移した後に配される（ｉｎｈａｂｉｔ）、αＣ螺旋とαＥ螺旋との間の疎水性ポケットを立体的に遮断することにより、キナーゼドメインがＢＡＹ４３−９００６に結合される場合、トリフルオロメチルフェニル部分は、不活性構造の熱力学的な好ましさを強化する（ｃｅｍｅｎｔｓ）。ＰＬＸ４０３２（ベムラフェニブ）は、後期黒色腫の処置のために、ＦＤＡによって承認されたＶ６００突然変異体Ｂ−Ｒａｆ阻害剤である。キナーゼドメインの不活性形を阻害するＢＡＹ４３−９００６と異なり、ベムラフェニブは、キナーゼの活性「ＤＦＧ−ｉｎ」形態を阻害し、ＡＴＰ結合部位においてそれ自体を堅く固着する。キナーゼの活性型のみを阻害することにより、ベムラフェニブは、調節されないＢ−Ｒａｆ（通常、癌を引き起こすもの）により細胞増殖を選択的に阻害する。ベムラフェニブが単に、薬物動態学の理由で加えられたフェニル環における、その前駆物質（ＰＬＸ４７２０）とは異なるため、ＰＬＸ４７２０の作用の様式は、ベムラフェニブのものと同等である。ＰＬＸ４７２０のアンカー領域、二環式７−アザインドール（７−ａｚａｉｎｄｏｌｅ  ｂｉｃｙｃｌｉｃ）が単に、チッ素原子が炭素と置換された２つの場所において部位を占領する天然のアデニンと異なるため、ＰＬＸ４７２０は、部分的にＡＴＰ結合部位に対する優れた親和性を持つ。これにより、Ｃ５３２へのＮ７水素結合及びＱ５３０へのＮ１水素結合のような、強い分子間相互作用を保存することが可能となる。ＡＴＰ��合疎水性ポケット（Ｃ５３２、Ｗ５３１、Ｔ５２９、Ｌ５１４、Ａ４８１）内の優れた適合は、同様に結合親和性を増加させる。水及びジフルオロ−フェニルに結合する、ケトンリンカー水素結合は、第２疎水性ポケット（Ａ４８１、Ｖ４８２、Ｋ４８３、Ｖ４７１、Ｉ５２７、Ｔ５２９、Ｌ５１４、及びＦ５８３）に適合し、全体として例外的に高い結合親和性に寄与する。活性Ｒａｆへの選択的結合は、αＣ螺旋の推移によって作成されるＲａｆに選択的なポケットに結合する、末端のプロピル基によって達成される。キナーゼの活性な構造のための選択性は、活性状態でＤ５９４のバックボーンペプチドＮＨとの水素結合によって安定させられる、ｐＨ感受性の脱プロトンしたスルホンアミド基によって、更に増大される。不活性状態において、阻害剤のスルホンアミド基は、代わりにその残基のバックボーンカルボニル基と相互に作用し、反発を作成する。故に、ベムラフェニブは、Ｂ−Ｒａｆのキナーゼドメインの活性状態に優先的に結合する。ＢＲＡＦ遺伝子における突然変異は、２つの方法で疾患を引き起こし得る。最初に、突然変異は遺伝され、先天性欠損を引き起こし得る。次に、突然変異が後天的に現われ、癌遺伝子として、癌を引き起こし得る。この遺伝子において遺伝する突然変異は、心臓面皮膚（ｃａｒｄｉｏｆａｃｉｏｃｕｔａｎｅｏｕｓ）症候群（心臓欠損、精神遅滞、及び特有な容貌を特徴とする疾患）を引き起こす。この遺伝子において得られた突然変異は、非ホジキンリンパ腫、結腸直腸癌、黒色腫、甲状腺乳頭癌、非小細胞肺癌、及び肺の腺癌を含む癌において見出された。ＢＲＡＦ遺伝子のＶ６００Ｅ突然変異は、多数の研究において有毛細胞白血病に関連し、且つ、不必要なＭＬＨ１シーケンシングを受ける患者の数を減少させるためにリンチ症候群をスクリーンする際の使用のために示唆されてきた。上に言及されるように、Ｂ−Ｒａｆが十分に理解された高収率標的であるため、製薬会社の中には、抗癌性使用のための突然変異したＢ−ｒａｆタンパク質の特異的阻害剤を開発しつつある製薬会社もある。転移性黒色腫の処置のためのＺｅｌｂｏｒａｆとして認可されたベムラフェニブ（ＲＧ７２０４又はＰＬＸ４０３２）は、なぜ活性Ｂ−Ｒａｆ阻害剤が薬物候補として追求されているのかに関する、現在の最先端技術の例である。ベムラフェニブは、その高い効果と選択性のため癌を標的とする機構として、生化学的に関心をそそる。Ｂ−Ｒａｆは、転移性黒色腫患者が生存する見込みを増加させただけでなく、以前の最良の化学療法の処置：ダカルバジンと比較して、同じ量の時間で７−１２％から５３％まで、処置に対する反応率を上昇させた。薬物の高い効果にもかかわらず、腫瘍の２０％は未だに、処置に対する抵抗性を進行する。マウスにおいて、腫瘍の２０％は５６日後に抵抗するようになる。この抵抗性の機構は未だに議論されているが、幾つかの仮説は、高濃度のベムラフェニブ、及び増殖シグナル伝達の上流のアップレギュレーションを補うために、Ｂ−Ｒａｆの過剰発現を含む。より一般的なＢ−ｒａｆ阻害剤は、ＧＤＣ−０８７９、ＰＬＸ−４７２０、ソラフェニブトシラート、ダブラフェニブ、及びＬＧＸ８１８を含む。
【０２５０】
抗癌剤の別のファミリーは、ＭＥＫ阻害剤である。これらは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ・キナーゼ酵素ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２を阻害する、化学物質又は薬物である。それらは、幾つかの癌において大抵は過活動性である、ＭＡＰＫ／ＥＲＫ経路に影響を及ぼすために使用され得る。従って、ＭＥＫ阻害剤は、幾つかの癌、特にＢＲＡＦにより突然変異した黒色腫、及びＫＲＡＳ／ＢＲＡＦにより突然変異した結腸直腸癌の処置に対する潜在性を持つ。ＭＥＫ阻害剤の例は、次のものを含む：ＢＲＡＦにより突然変異した黒色腫の処置のための、及びＢＲＡＦにより突然変異した黒色腫を処置するためのＢＲＡＦ阻害剤ダブラフェニブとの可能な組み合わせのための、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のためのセルメチニブ；胆道癌及び黒色腫のための第１相試験を有していた、ＭＥＫ１６２；乳癌、結腸癌、及び黒色腫のためのＰＤ−３２５９０１；ＸＬ５１８；ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１。
【０２５１】
抗癌剤の別のファミリーは、ＣＤＫ（サイクリン依存性キナーゼ）阻害剤である。ＣＤＫ阻害剤は、ＣＤＫの機能を阻害する化学物質である。それは、癌細胞の過剰増殖を妨げることによって癌を処置するために使用される。多くのヒト癌において、ＣＤＫは過活動性であり、又はＣＤＫを阻害するタンパク質は機能的ではない。それ故、癌細胞の調節されない増殖を妨げるＣＤＫ機能を標的とすることが、合理的である。しかし、ＣＤＫの１つの特異的なタイプのノックアウトが細胞増殖に頻繁に影響を及ぼさない、又は特異的な組織タイプにおいてのみ効果があることを、遺伝学研究が明らかにしたため、癌標的としてのＣＤＫの効力は、注意深く評価されるべきである。例えば、マウスにおける大抵の成熟細胞は、ＣＤＫ４とＣＤＫ２の両方が存在することなく、通常は増殖する。更に、特異的なＣＤＫは、細胞周期の一定期間において、単に活性である。それ故、候補化合物の薬物動態及び投与スケジュールは、全細胞周期の全体にわたって薬物の活動濃度を維持するために、注意深く評価されなければならない。ＣＤＫ阻害剤のタイプは、次のものを含む：広域スペクトルのＣＤＫを標的とする広範囲のＣＤＫ阻害剤；ＣＤＫの特異的なタイプを標的とする特異的なＣＤＫ阻害剤；及び、ＶＥＧＦＲ又はＰＤＧＦＲなどの付加的なキナーゼと同様に、ＣＤＫも標的とする多数の標的阻害剤。具体例は、次のものを含む：白血病、黒色腫、及び固形腫瘍のためにＣＤＫ４とＣＤＫ６を標的とする、ＣＤＫ４とＰＤ−０３３２９９１を標的とするＰ１４４６Ａ−０５。
【０２５２】
別の抗癌剤は、サリノマイシンである。サリノマイシンは、抗菌性及びコクシジウム抑制薬のイオノフォア治療薬である。サリノマイシンは、抗癌剤パクリタキセルよりも少なくとも１００倍効果的に、マウスにおける乳癌幹細胞を死滅させると示された。研究により１６，０００の異なる化学化合物がスクリーンされ、サリノマイシン及びエトポシドを含む小さな亜群のみが、転移及び再発に原因である癌幹細胞を標的としたことを見出した。サリノマイシンが癌幹細胞を死滅させる作用の機構は、明確には未知のままであるが、同じ化合物スクリーンにおけるナイジェリシンの検知のためカリウムイオノフォアとしてその作用によるものと考えられる。２０１１年に実行した研究は、サリノマイシンがヒト癌細胞のアポトーシスを誘発し得ることを示した。少数の臨床的パイロット研究からの結果を見込むことで、サリノマイシンがＣＳＣを効果的に排除し、且つ、激しく前処理された及び治療抵抗性の癌の部分的な臨床的緩解を誘発することができることを、明らかにする。サリノマイシンがＣＳＣ及び治療抵抗性の癌細胞の両方を死滅させる能力は、化合物を新規且つ効果的な抗癌剤として定義し得る。サリノマイシン及びその誘導体が、薬物耐性の癌細胞株に対する強力な抗増殖性の活性を示すことも、示されてきた。サリノマイシンは、製薬会社Ｖｅｒａｓｔｅｍが抗癌幹細胞薬物を製造する努力において重要な化合物である。
【０２５３】
非小細胞肺癌のための薬物は、次のものを含み得る：Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ａｂｒａｘａｎｅ（パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤）、Ａｆａｔｉｎｉｂ  Ｄｉｍａｌｅａｔｅ、Ａｌｉｍｔａ（ペメトレキセド二ナトリウム）、Ａｖａｓｔｉｎ（ベバシズマブ）、カルボプラチン、シスプラチン、クリゾチニブ、エルロチニブ塩酸塩、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ  Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（アファチニブジマレアート）、塩酸ゲムシタビン、ジェムザール（塩酸ゲムシタビン）、Ｉｒｅｓｓａ（ゲフィチニブ）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、パクリタキセル、パクリタキセル・アルブミン安定化小粒子製剤、Ｐａｒａｐｌａｔ（カルボプラチン）、パラプラチン（カルボプラチン）、ペメトレキセド二ナトリウム、Ｐｌａｔｉｎｏｌ（シスプラチン）、Ｐｌａｔｉｎｏｌ−ＡＱ（シスプラチン）、Ｔａｒｃｅｖａ（エルロチニブ塩酸塩）、タキソール（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ又はＤｏｃｅｃａｄ（ドセタキセル）、及びＸａｌｋｏｒｉ（クリゾチニブ）。
【０２５４】
非小細胞肺癌のために承認された組み合わせは、次のものを含み得る：カルボプラチン−タキソール、及びゲムシタビン−シスプラチン。
【０２５５】
肺小細胞癌のために承認される薬物は、次のものを含み得る：Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（リン酸エトポシド）、エトポシド、リン酸エトポシド、Ｆｏｌｅｘ（メトトレキサート）、Ｆｏｌｅｘ  ＰＦＳ（メトトレキサート）、Ｈｙｃａｍｔｉｎ（塩酸トポテカン）、メトトレキサート、メトトレキサートＬＰＦ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ（メトトレキサート）、Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（メトトレキサート）、Ｔｏｐｏｓａｒ（エトポシド）、塩酸トポテカン塩、及びＶｅＰｅｓｉｄ（エトポシド）。
【０２５６】
上気道（例えば、鼻、洞、及び咽頭のコンパートメント）、呼吸気道（例えば、喉頭、気管、及び気管支のコンパートメント）及び肺又は肺コンパートメント（例えば、呼吸気管支、肺胞管、肺胞）を含む気道の１つ以上の所望領域への直接のエアロゾル投与は、呼吸器の病理の部位への高濃度及び滴定された濃度の薬物の、プロドラッグが活性な、又は持続放出による送達を得るために、鼻腔内又は経口の吸入を介して、特定の好ましい実施形態において達成され得る（例えば「肺送達」）。鼻腔内又は経口の吸入によるなどのエアロゾル投与はまた、薬物送達の非呼吸経路に関係する呼吸器外の毒性のリスクを減らして、他の組織又は臓器、限定しない例によって、心臓、脳、肝臓の中枢神経系及び／又は腎臓に到達するために、肺の脈管構造を介した薬物の、プロドラッグが活性な、又は持続放出による送達（例えば、さらに肺送達）を提供するために使用され得る。したがって、特定のピリドン化合物（例えば、ピルフェニドン）の治療上の組成物の有効性が、製剤及び送達のパラメータに依存して変わり得るため、本明細書に記載される特定の実施形態は、組成物の再製剤及び認知された活性な薬物化合物のための新しい送達方法を反映する。他の実施形態は、例えば、瘢痕化を防ぐための熱傷創傷へのエアロゾル送達を含む、病気にかかった皮膚、直腸、膣、尿道、膀胱、眼、及び／又は耳への本明細書で提供されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤の直接的曝露を介して、本明細書に記載される発見から恩恵を得るかもしれない局所的な病理及び／又は感染を熟慮する。
【０２５７】
治療上の投与のために意図された任意の組成物（本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤など）が特徴付けられ得ることに従う、臨床的及び薬理学的な基準に加えて、当該技術分野に精通した当業者は、与えられた薬剤組成物に特有の多くの物理化学的因子を認識するであろう。これらは、限定されないが、水溶解度、粘度、分割する係数（ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｃｏｅｆｆｉｃｉｅｎｔ）（ＬｏｇＰ）、様々な製剤中の予測された安定性、浸透圧、表面張力、ｐＨ、ｐＫａ、ｐＫｂ、溶解速度、痰透過性、痰結合／不活性化、味覚、咽喉の被刺激性及び急性の耐性を含む。
【０２５８】
特定の生成物の形状を選択する際に考慮する他の因子は、製剤（例えばピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤）の物理化学、製剤が使用されるための意図した疾患指標、臨床的受容性、及び患者のコンプライアンスを含む。限定しない例として、（例えば、液体粒子の噴霧化した懸濁液、定量の噴射剤によって生成された乾燥粉末製剤又はエアロゾルの分散液などのミストの経口及び／又は鼻腔内の吸入による）エアロゾル送達のための所望のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、定量の吸入装置などの吸入装置を使用してパッケージ化及び投与するための、水性液などの単純液体（例えば、カプセル化していない可溶性の賦形剤／塩を有する可溶性のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物）、水性液などの複合液体（例えば、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化、及びエマルジョンなどの可溶性の賦形剤でカプセル化された又は複合化したピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物）、複合懸濁液（例えば、低溶解度の、安定したナノ懸濁液単独としての、共結晶／共沈殿の複合体としての、及び／又は固体の脂質ナノ粒子などの低溶解度の脂質を有する混合物としてのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物）、乾燥粉末（例えば、単独での、又は共結晶／共沈殿／スプレー乾燥した複合体又は低溶解度の賦形剤／塩又はラクトースなどの易溶性の配合物を有する混合物における乾燥粉末のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物）、又は有機可溶性の又は有機懸濁液の溶液、の形態で提供され得る。
【０２５９】
特定の好ましい実施形態に従って本明細書で提供されるような、特定のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤、又はピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤の組成物の選択は、所望の生成物のパッケージングに左右される。パッケージングを選択する際に考慮される因子は、例えば、固有の生成物安定性、製剤が凍結乾燥を受けやすいかどうか、装置選択（例えば、液体の噴霧器、乾燥粉末の吸入器、定量の吸入器）、及び／又はパッケージング形態（例えば、単純液体、複合液体製剤）、装置への挿入前に溶解される液体として又は凍結乾燥物としてバイアル中に提供されるかどうか、複合懸濁製剤、液体として又は凍結乾燥物としてバイアル中に提供されるかどうか、及び装置への挿入前に又はその挿入後に溶解する可溶塩／賦形剤の成分を有しているか又は有していないか、又は液体及び固体の成分の別々のパッケージング、バイアル、カプセル又はブリスターパック中の乾燥粉末製剤、及び別々の容器単独で又は易溶性又は低溶解性の固形薬剤とともに別々の容器において易溶性又は低溶解性の固形薬剤としてパッケージ化された他の製剤、を含み得る。
【０２６０】
パッケージ化された薬剤は、少なくとも０．１ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で、約３．０から約１１．０のｐＨ、より好ましくは約４から８のｐＨを有し、少なくとも５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ、より好ましくは、２００から約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの合計の浸透圧を有している、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液として提供される溶液を含む、肺送達のためのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤の組成物を提供するような方法で作られ得る。
【０２６１】
幾つかの実施形態において、本発明は、ピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）のエアロゾル送達及び／又は局所送達に関する。ピルフェニドンは、エアロゾルによる（例えば、液体の噴霧化、乾燥粉末の分散又は定量の投与を介する）、又は局所的な（例えば、水性懸濁液、油製剤など、あるいは点滴、スプレー、坐薬、軟膏剤又は軟膏などとして）臨床的に望ましいレベルの投与を可能にする、好ましい溶解性を有し、肺線維症を有する被験体、又は肺線維症を有しているおそれのある被験体の急性の又は予防的な処置のための方法に使用され得る。いつ肺線維症が存在するか又はいつ被験体が肺線維症を有しているおそれがあるかを決定するための臨床的基準は、当業者に公知である。吸入による肺送達によって、全身曝露を減少させるため、臨床的に所望される部位に直接、直接的な及び滴定した投与が可能となる。
【０２６２】
好ましい実施形態において、方法は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）を有する又はそれを有する疑いのある被験体へ、エアロゾル（例えば、空気又は別のガス中の液体粒子の懸濁液）としてピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤を投与することによって、間質性肺疾患を処置するか又はそれに対する予防法として機能する。間質性肺疾患は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙの特発性間質性肺炎の国際的な学際的コンセンサスの分類（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ ｃｏｎｃｅｎｓｕｓ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）、ＡＭ． Ｊ． Ｒｅｓｐｉｒ． Ｃｒｉｔ． Ｃａｒｅ Ｍｅｄ． １６５， ２７７−３０４ （２００２）によって定義されるような、特発性間質性肺炎のそれらの疾病を含む。これらは、既知の原因又は結合組織疾患、職業原因又は薬物の副作用に関係するＩＬＤ、特発性間質性肺炎（例えば特発性肺線維症、非特異性の間質性肺炎、剥離性間質性肺炎、呼吸器の細気管支炎−ＩＬＤ、特発性器質化肺炎、急性間質性肺炎及びリンパ球性間質性肺炎）、肉芽腫性肺疾患（例えば、サルコイドーシス、感覚過敏性（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｔｙ）間質性肺炎及び感染）、及びＩＬＤの他の形態（例えば、リンパ管平滑筋腫症、肺のランゲルハンスの細胞骨組織球症、好酸球性肺炎及び肺胞たんぱく症）を含む。
【０２６３】
治療方法は、ＩＬＤを有するか又は有する疑いのある被験体を識別するなどの、診断工程も含み得る。幾つかの実施形態において、方法は、特発性肺線維症をさらに下位に分類する。幾つかの実施形態において、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物（又はその塩）製剤の送達された量は、急性、亜急性、又は慢性の症状緩和、線維症の進行の遅延、線維症の進行の停止、線維性の損傷の逆転、及び／又はその後の生存率の増加及び／又は生活の質の改善を提供するのに十分である。
【０２６４】
治療方法はまた、他の組織、限定しない例によって、心臓、肝臓、腎臓又は皮膚において線維症を有するか又は有する疑いのある被験体を識別するなどの、診断工程を含み得る。幾つかの実施形態において、噴霧化した液体、乾燥粉末又は定量のエアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物（又はその塩）製剤の送達された量は、急性、亜急性、又は慢性の症状緩和、線維症の進行の遅延、線維症の進行の停止、線維性の損傷の逆転、及び／又はその後の生存率の増加及び／又は生活の質の改善を提供するのに十分である。
【０２６５】
治療方法はまた、多発性硬化症を有するか又は有する疑いのある被験体を識別するなどの、診断工程を含み得る。幾つかの実施形態において、噴霧化した液体、乾燥粉末又は定量のエアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物（又はその塩）製剤の送達された量は、急性、亜急性、又は慢性の症状緩和、脱髄症の進行の遅延、脱髄症の進行の停止、脱髄症の損傷の逆転、及び／又はその後の生存率の増加及び／又は生活の質の改善を提供するのに十分である。
【０２６６】
別の実施形態において、噴霧化した液体、乾燥粉末又は定量のエアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物（又はその塩）は、共存する細菌感染の治療も提供するために、同時投与され得るか、連続して投与され得るか、抗菌剤との固定された組み合わせで調製され得る。限定しない例によって、細菌はまた、シュードモナス−エルジノーサ、シュードモナス−フルオレッセンス、シュードモナス−アシドボランス、シュードモナス−アルカリゲネス、シュードモナス−プチダ、ステノトロホモナス−マルトフィリア、バークホリデリア−セパシア、エロモナス−ハイドロフィラ、エシェリキア−コリ、シトロバクター−フロインディ、サルモネラ−チフィムリウム、サルモネラ−チフィ、サルモネラ−パラチフィ、サルモネラ−エンテリティディス、シゲラ−ディゼンテリエ、シゲラ−フレックスネリ、シゲラ−ソンネ、エンテロバクター−クロアカエ、エンテロバクター−エロゲネス、クレブシエラ−ニューモニエ、クレブシエラ−オキシトカ、セラチア−マルセッセンス、フランシセラ−ツラレンシス、モルガネラ−モルガニイ、プロテウス−ミラビリス、プロテウス−ブルガリス、プロビデンシア−アルカリファシエンス、プロビデンシア−レットゲリ、プロビデンシア−スチュアルティイ、アシネトバクター−カルコアセチカス、アシネトバクター−ヘモリチカス（Ａｃｉｎｅｔｏｂａｃｔｅｒ ｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓ）、エルシニア−エンテロコリチカ、エルシニア−ペスティス、エルシニア−シュードツベルクローシス、エルシニア−インターメディア、ボルデテラ−パータッシス、ボルデテラ−パラペルツッシス、ボルデテラ−ブロンキセプチカ、ヘモフィルス−インフルエンゼ、ヘモフィルス−パラインフルエンゼ、ヘモフィルス−ヘモリチカス、ヘモフィルス−パラヘモリチカス、ヘモフィルス−デュクレイ、パスツレラ−ムルトシダ、パスツレラ−ヘモリチカ、ブランハメラ−カタラーリス、ヘリコバクター−ピロリ、カンピロバクター−フィタス、カンピロバクター−ジェジュニ、カンピロバクター−コリ、ボレリア−ブルグドルフェリ、ビブリオ−コレラ、ビブリオ−パラヘモリチカス、レジオネラ−ニューモフィラ、リステリア−モノサイトゲネス、ナイセリア−ゴノレエ、 ナイセリア−メニンギチジス、キンゲラ、モラクセラ、ガードネレラ−バジナリス、バクテロイデス−フラジリス、バクテロイデス−ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス−ブルガタス、バクテロイデス−オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス−シータイオタオミクロン、バクテロイデス−ユニフォルミス、バクテロイデス−エガーシイ及びバクテロイデス−スプランクニカスなどの、グラム陰性菌であり得る。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、グラム陰性の嫌気性細菌であり、これらは、限定しない例によって、バクテロイデス−フラジリス、バクテロイデス−ディスタソニス、バクテロイデス３４５２Ａホモロジー群、バクテロイデス−ブルガタス、バクテロイデス−オバータス（Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ ｖｕｌｇａｔｕｓ）、バクテロイデス−シータイオタオミクロン、バクテロイデス−ユニフォ��ミス、バクテロイデス−エガーシイ及びバクテロイデス−スプランクニカスを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、グラム陽性菌であり、これらは、限定しない例によって、コリネバクテリウム−ジフセリエ、コリネバクテリウム−ウルセランス、ストレプトコッカス−ニューモニエ、ストレプトコッカス−アガラクティエ、ストレプトコッカス−ピオゲネス、ストレプトコッカス−ミレリ；ストレプトコッカス（群Ｇ）；ストレプトコッカス（群Ｃ／Ｆ）；エンテロコッカス−フェカーリス、エンテロコッカス−フェシウム、スタフィロコッカス−アウレウス、スタフィロコッカス−エピデルミディス、スタフィロコッカス−サプロフィティクス、スタフィロコッカス−インターメジウス、スタフィロコッカス−ヒイカスの亜種ヒイカス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｈｙｉｃｕｓ ｓｕｂｓｐ． ｈｙｉｃｕｓ）、スタフィロコッカス−ヘモリチカス、スタフィロコッカス−ホミニス、及びスタフィロコッカス−サッカロリティクスを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、グラム陽性の嫌気性細菌であり、これらは、限定しない例によって、クロストリジウム−ディフィシレ、クロストリジウム−パーフリンジェンス、クロストリジウム−テタニ（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ ｔｅｔｉｎｉ）、及びクロストリジウム−ボツリヌムを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、抗酸性細菌であり、これらは、限定しない例によって、マイコバクテリウム−ツベルクローシス、マイコバクテリウム−アビウム、マイコバクテリウム−イントラセルラーレ、及びマイコバクテリウム−レプレを含む。上に記載された方法の幾つかの実施形態において、細菌は、異型の細菌であり、これらは、限定しない例によって、クラミジア−ニューモニエ及びマイコプラズマ−ニューモニエを含む。
【０２６７】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、上皮内層流体（ＥＬＦ）、痰、肺組織、気管支洗浄流体（ＢＡＬ）における薬物濃度として、又は薬物動態学的分析を介する血中濃度の解析によって測定され得る、肺及び／又は標的とされた下流の組織における閾値の薬物濃度をもたらし維持する有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。１つの実施形態は、動物及びヒトにおける肺線維症、及びＩＬＤ（特発性肺線維症を含む）、ＣＯＰＤ及び喘息に関する炎症の処置のために、影響を受けた組織に対する直接的な高濃度又は滴定された濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのこのような実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されたピークの肺ＥＬＦレベルは、０．１ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間のピルフェニドン又はピリドンのアナログのレベルとなる。別の実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されたピークの肺の湿組織レベルは、０．００４ｍｃｇ／グラム肺組織と約５００ｍｃｇ／グラム肺組織の間のピルフェニドン又はピリドンのアナログのレベルとなる。
【０２６８】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、上皮内層流体（ＥＬＦ）、痰、肺組織、気管支洗浄流体（ＢＡＬ）における薬物濃度として、又は肺外の治療、維持又は予防に十分な薬物濃度をもたらす肺の脈管構造に吸収される、薬物動態学的分析を介する血中濃度の解析によって測定され得る、血液及び／又は肺における閾値の薬物濃度をもたらし維持する有効な濃度又は量を供給するために、ミスト、ガス−液体懸濁液又は噴霧化した液体、乾燥粉末及び／又は定量吸入されたエアロゾルの投与を可能にするように製剤される。１つの実施形態は、限定されないが、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、心臓又は腎臓の毒性、又は多発性硬化症の処置、維持及び／又は予防のために、肺の脈管構造及び次の組織における高濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与の使用を含む。１つのこのような実施形態において、経口吸入後の肺へのエアロゾル投与後、あるいは鼻腔内投与後の肺又は鼻腔へのエアロゾル投与後に達成された、ピークの組織特異的な血漿レベル（例えば、心臓、腎臓及び肝臓）又は脳脊髄液レベル（例えば中枢神経系）は、０．１ｍｃｇ／ｍＬと約５０ｍｃｇ／ｍＬの間のピルフェニドン又はピリドンのアナログのレベルとなる。別の実施形態において、肺へのエアロゾル投与後に達成されたピークの肺の湿組織値は、０．００４ｍｃｇ／グラム肺組織と約５００ｍｃｇ／グラム肺組織の間のピルフェニドン又はピリドンのアナログのレベルとなる。
【０２６９】
別の実施形態において、熱傷部位で閾値の薬物濃度をもたらし維持するために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の非経口の又は非鼻腔の局所投与を介する患者の急性又は予防的な処置のための方法が提供される。１つの実施形態は、皮膚の瘢痕化の処置又は予防のために、影響を受けた組織に対する直接的な高濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与の使用を含む。例えば、これら及び関連する実施形態によると、用語、エアロゾルは、スプレー、ミスト、又は他の有核の液体又は乾燥粉末の形態を含み得る。
【０２７０】
別の実施形態において、熱傷部位で閾値の薬物濃度をもたらし維持するために、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の非経口の又は非鼻腔の局所投与を介する患者の急性又は予防的な処置のための方法が提供される。１つの実施形態は、外科的な緑内障手術（例えば水疱線維症（ｂｌｅｂ ｆｉｂｒｏｓｉｓ））後の瘢痕化の処置又は予防のために、影響を受けた組織に対する直接的な高濃度の薬物曝露をもたらす、エアロゾル投与又は製剤の滴下の使用を含む。例えば、これら及び関連する実施形態によると、用語、エアロゾルは、スプレー、ミスト、又は他の有核の液体又は乾燥粉末の形態を含み得る。滴下は、単純液体又は懸濁液製剤でもよい。
【０２７１】
別の実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えばピルフェニドン）は、吸入によって製剤され、ここで、（例えば、液体噴霧化又は定量の投与後の）吸入された液体エアロゾル又は乾燥粉末エアロゾルは、約１ミクロンから１０ミクロンの空気動力学的質量中央粒の平均粒径、及び約３ミクロン以下の幾何学的標準偏差の粒径を有している。別の実施形態において、粒径は、２ミクロンから約５ミクロンの空気動力学的質量中央粒及び約３ミクロン以下の幾何学的標準偏差の粒径である。１つの実施形態において、幾何学的標準偏差の粒径は、約２ミクロン以下である。
【０２７２】
限定しない例として、好ましい実施形態において、本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン）は、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、又は少なくとも１週間の間、肺の病状、疑われる肺の病状の部位、及び／又は肺の脈管構造への肺吸収の部位で、治療上有効な濃度のままである。有効なピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、治療効果をもたらすのに十分であり、効果は、肺の病状の部位へと局所化され得るか又は肺の病状の部位から広く作用し得る。
【０２７３】
限定しない例として、好ましい実施形態において、吸入投与後の本明細書で提供されるようなピリドンのアナログの化合物（例えば、ピルフェニドン又はその塩）は、少なくとも約１分間、少なくとも約５分間、少なくとも１０分間、少なくとも２０分間、少なくとも３０分間、少なくとも約１時間、少なくとも２時間、少なくとも約４時間、少なくとも８時間、少なくとも１２時間、少なくとも２４時間、少なくとも４８時間、少なくとも７２時間、又は少なくとも１週間の間、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、心臓又は腎臓の毒性、又は多発性硬化症の脱髄症の部位で治療上有効な濃度のままである。有効なピルフェニドン又はピリドンのアナログ濃度は、治療効果をもたらすのに十分であり、効果は、肺外の病状の部位へと局所化され得るか又は肺外の病状の部位から広く作用し得る。
【０２７４】
幾つかの実施形態において、肺の部位などの送達部位において、本明細書で提供されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約５０ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの毎日の呼吸に適した送達投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。幾つかの実施形態において、本明細書で提供されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約３０ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの毎日の呼吸に適した送達投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。ピルフェニドン又はピリドンのアナログ製剤は、６０分未満、５０分未満、４０分未満、３０分未満、２０分未満、１５分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、２分未満、１分未満、１０回の吸息呼吸、８回の吸息呼吸、６回の吸息呼吸、４回の吸息呼吸、３回の吸息呼吸、２回の吸息呼吸又は１回の吸息呼吸で、記載された呼吸に適した送達投与量で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ製剤は、１秒の吸息及び２秒の呼息、２秒の吸息及び２秒の呼息、３秒の吸息及び２秒の呼息、４秒の吸息及び２秒の呼息、５秒の吸息及び２秒の呼息、６秒の吸息及び２秒の呼息、７秒の吸息及び２秒の呼息、また８秒の吸息及び２秒の呼息の呼吸パターンを使用して、記載された呼吸に適した送達投与量で投与される。
【０２７５】
幾つかの実施形態において、鼻腔又は洞などの送達部位において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約５０ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの毎日の鼻腔又は洞の沈殿した投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。幾つかの実施形態において、鼻腔又は洞などの送達部位において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤は、０．１、０．２、０．４、０．８、１、２、４、６、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２０５、２１０、２１５、２２０、２２５、２３０、２３５、２４０、２４５、２５０、２５５、２６０、２６５、２７０、２７５、２８０、２８５、２９０、２９５、３００ミリグラムなどのすべての整数値を含む、少なくとも約０．１ｍｇから約３００ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの毎日の鼻腔又は洞の沈殿した投与量を達成するように、１回以上の投与で投与される。ピルフェニドン又はピリドンのアナログ製剤は、２０分未満、１５分未満、１０分未満、７分未満、５分未満、３分未満、２分未満、１分未満、１０回の鼻腔内の吸息呼吸、８回の鼻腔内の吸息呼吸、６回の鼻腔内の吸息呼吸、４回の鼻腔内の吸息呼吸、３回の鼻腔内の吸息呼吸、２回の鼻腔内の吸息呼吸又は１回の鼻腔内の吸息呼吸で、記載された鼻腔又は洞の沈殿した投与量で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ製剤は、１秒の吸息及び２秒の呼息、２秒の吸息及び２秒の呼息、３秒の吸息及び２秒の呼息、４秒の吸息及び２秒の呼息、５秒の吸息及び２秒の呼息、６秒の吸息及び２秒の呼息、７秒の吸息及び２秒の呼息、８秒の吸息及び２秒の呼息の呼吸パターンを使用して、記載された呼吸に適した送達投与量で投与される。
【０２７６】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ＩＬＤを有するヒトである。幾つかの実施形態において、方法は、特発性肺線維症をさらに下位に分類する。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２７７】
ヒトが人工呼吸器を装着する実施形態において、エアロゾル投与は、装置でインライン装置（限定しない例によって、Ｎｅｋｔａｒ  Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｒｏ）又は液体噴霧化のための装置を有する類似したアダプターを使用して行われる。エアロゾル投与はまた、乾燥粉末又は定量のエアロゾルの生成及び送達のためのインラインアダプターを使用して行われ得る。
【０２７８】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、心臓線維症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２７９】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、腎線維症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２８０】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、肝線維症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２８１】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、心臓又は腎臓の毒性に対する治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２８２】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ＣＯＰＤ治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２８３】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、喘息治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２８４】
上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、ヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、被験体は、多発性硬化症治療を必要とするヒトである。上に記載される方法の幾つかの実施形態において、ヒト被験体は、人工呼吸器を装着し得る。
【０２８５】
別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有している、上に記載されるようなカプセル化していない水溶性賦形剤を有する、単純液体ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つの実施形態において、浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。他の実施形態において、浸透圧は、約５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから、約１０００、１１００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２００、３４００、３６００、３８００  ４０００、４２００、４４００、４６００、４８００、５０００、５２００、５４００、５６００、５８００及び６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。浸透圧、及び本出願における他のいずれにおいても、定量値に言及するために使用されるときの「約（ａｂｏｕｔ）」は、所定量が、明示された数値の１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８又は２０パーセント、示された量より多く又は少なくなり得ることを意味する。
【０２８６】
別の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの間、好ましくは５０ｍＭから２００ｍＭの間の浸透イオン濃度を有する単純液体ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物及び臭化物から成る群から選択される。
【０２８７】
別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの溶液浸透圧を有している、上に記載されるような、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化、及びエマルジョンなどの、水溶性賦形剤でカプセル化され複合化された、複合液体ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つの実施形態において、浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０２８８】
別の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、複合液体ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物及び臭化物から成る群から選択される。
【０２８９】
別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＭから約２００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、複合液体ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物及び臭化物から成る群から選択される。
【０２９０】
別の実施形態において、医薬組成物は、約２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物対約０．１から約４の多価カチオンの正電荷との間のピルフェニドン又はピリドンのアナログ対多価カチオンの正電荷モル比を有している、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の単純液体の製剤を含んで提供される。限定しない例による、１つのマグネシウムイオン（２のカチオン正電荷）に対して２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して３つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して４つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び２つのマグネシウムイオンに対して２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物である。
【０２９１】
予期しない発見は、二価のカチオン、限定しない例による、マグネシウムが、モル比依存性の方法で、ピルフェニドンの溶解時間を減少し、ピルフェニドンの水溶解度を増加させたことであった。この増加した飽和溶解性は、肺に対する予測される十分な量の吸入された液体噴霧化したピルフェニドンの送達を可能にしている。例によって、３つのマグネシウム分子に対する１つのピルフェニドン分子は、１つのマグネシウム分子に対する１つのピルフェニドン分子より遅い溶解時間及び低減された飽和溶解性を示した。さらに、１つのマグネシウム分子に対する１つのピルフェニドン分子は、ナトリウムに対するピルフェニドンの等モル比より速い溶解時間及び大きな水溶解度を示した。
【０２９２】
別の実施形態において、医薬組成物は、約０．１から約４の多価カチオンの正電荷に対してピルフェニドン又はピリドンのアナログを有している、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の複合液体製剤を含んで提供される。限定しない例による、１つのマグネシウムイオン（２のカチオン正電荷）に対して２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して３つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して４つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び２つのマグネシウムイオンに対して２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物である。
【０２９３】
別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの溶液浸透圧を有している、上に記載されるような、単独での、又は共結晶／共沈殿の複合体、又は脂質のナノ懸濁液などの低い溶解度脂質を有する混合物における、低水溶性の安定したナノ懸濁液として、複合液体ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。１つの実施形態において、浸透圧は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。１つの実施形態において、浸透圧は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。
【０２９４】
別の実施形態において、医薬組成物は、約３０ｍＭから約３００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の複合懸濁液を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物及び臭化物から成る群から選択される。
【０２９５】
別の実施形態において、医薬組成物は、約５０ｍＭから約２００ｍＭまでの浸透イオン濃度を有している、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の複合懸濁液を含んで提供される。１つのこのような実施形態において、組成物中の１つ以上の浸透イオンは、塩化物及び臭化物から成る群から選択される。
【０２９６】
別の実施形態において、医薬組成物は、約１つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物対約０．１から約４の多価カチオンの正電荷との間のピルフェニドン又はピリドンのアナログ対多価カチオンの正電荷モル比を有している、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の複合懸濁液を含んで提供される。限定しない例による、１つのマグネシウムイオン（２のカチオン正電荷）に対して２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して３つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、１つのマグネシウムイオンに対して４つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び２つのマグネシウムイオンに対して２つのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物である。
【０２９７】
他の実施形態において、本明細書で提供されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤、あるいは医薬組成物は、矯味剤を含んで提供される。限定しない例として、矯味剤は、砂糖、サッカリン（例えば、サッカリンナトリウム）、甘味料、あるいは味、後味、認識された不愉快な塩辛さ、酸味又は苦味に有益に影響を与える、又は（例えば、送達投与量を減少し得る又は処方された治療レジメンを有する患者のコンプライアンスに不利な影響を与え得るなど、咳嗽又は咽頭炎又は他の望まれない副作用を引き起こすことによって）レシピエントを刺激する、経口の又は吸入された製剤の傾向を減少させる、他の化合物又は薬剤を含み得る。特定の矯味剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を含む複合体を形成し得る。
【０２９８】
本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤に関連する特定の好ましい実施形態において、製剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物及び矯味剤を含み、所望の浸透圧、及び／又は最適化された浸透イオン濃度に関して最適化され得る。特定のこのような実施形態において、矯味剤は、サッカリン（例えば、サッカリンナトリウム）を含み、これは、限定しない理論に従って、溶液の検知可能な浸透圧に対する効果がほとんどない又は全くないかもしれないように、非常に低濃度で存在するときにさえ望ましい味覚効果を提供する、この矯味剤の能力に関係した特定の利点を与え、それによって、本明細書に記載される製剤は、耐性が優れた方法で、水溶液、有機製剤又は乾燥粉末製剤を送達することができる。特定のこのような実施形態において、矯味剤は、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ又はマグネシウムなどの二価カチオン）を含み、これは、限定しない理論に従って、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ上の味を刺激する化学部分を覆う（ｍａｓｋｉｎｇ）ことによって、望ましい味の効果を提供するこの矯味剤の能力に関連した特定の利点を与える。二価カチオンとともに、矯味剤として含むことによって、浸透圧調整剤としての代用ともなり得、塩形態を保留する（ｐｅｎｄｉｎｇ）ことで、浸透イオン（例えば塩化マグネシウム）も提供され得、それによって、本明細書に記載される製剤は、耐性が優れた方法で、水溶液、有機製剤又は乾燥粉末製剤を送達することができる。これらの及び関連する実施形態の限定しない例は、約４から約８のｐＨ及び（例えば、塩化ナトリウムで調節された）約５０から約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する水溶液を含む、本明細書に記載されるような肺送達のためのピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含み、該水溶液は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物及びサッカリンナトリウムを含み、ここで該水溶液は、約０．１ｍＭから約２．０ｍＭのサッカリンを含有する。関連する限定しない例は、約１ｍＭから約１００ｍＭのクエン酸塩を含有する水溶液中でクエン酸塩（例えばクエン酸）をさらに含む。関連する限定しない例は、約０．０ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中でクエン酸塩をさらに含むか又はクエン酸塩をリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換する。別の関連する限定しない例は、約０．５ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中でクエン酸塩をさらに含むか又はクエン酸塩をリン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換する。別の限定しない例によって、これらの及び関連する実施形態は、約４から約８のｐＨ及び（例えば、塩化マグネシウムで調節された）約５０から約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧を有する水溶液を含む、本明細書に記載されるような肺送達のためのピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含み、該水溶液は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を含み、ここで、二価カチオン（例えば、ベリリウム（ｂｅｒｉｌｉｕｍ）、マグネシウム又はカルシウム）は、浸透圧を調節するために、また矯味剤として機能する。矯味剤として含まれる場合、二価カチオン（例えば、マグネシウム）は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログとともに化学量的に加えられる。例えば、２ｍｏｌのピルフェニドン又はピリドンのアナログに対して１ｍｏｌの二価イオン、２ｍｏｌのピルフェニドン又はピリドンのアナログに対して１．５ｍｏｌの二価イオン、２ｍｏｌのピルフェニドン又はピリドンのアナログに対して２ｍｏｌの二価イオン、２ｍｏｌのピルフェニドン又はピリドンのアナログに対して３ｍｏｌの二価イオン又は２ｍｏｌのピルフェニドン又はピリドンのアナログに対して４ｍｏｌの二価イオンである。浸透圧をさらに増加させる必要がある場合、塩化ナトリウム又は付加的な二価塩が使用され得る。関連する限定しない例は、約１ｍＭから約１００ｍＭのクエン酸塩を含有する水溶液中で、クエン酸塩（例えば、クエン酸）をさらに含む。関連する限定しない例のクエン酸塩は、約０．０ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中で、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換される。別の関連する限定しない例のクエン酸塩は、約０．０ｍＭから約１００ｍＭのリン酸塩を含有する水溶液中で、リン酸塩（例えば、リン酸ナトリウム）と交換される。
【０２９９】
別の実施形態において、ピルフェニドンに対するマグネシウムの正確なモル比を含むことで、溶解時間が減少し、肺への十分な液体の噴霧化送達に必要なレベルまで飽和溶解度が増加するが、予期しない発見は、この製剤が、噴霧化した溶液の吸入後の急性の耐性のために矯味剤をさらに必要とするということであった。この目的のために、０．１と１．０マイクロモルの間のサッカリンは、この溶解度を可能にする製剤の使用を可能にする。
【０３００】
別の実施形態において、医薬組成物は、光分解を回避するために光から保護され得る。
限定しない例によって、これは、光保護されたバイアル、アンプル、ブリスター、カプセル又は他の有色の又は光保護された主要な包装によって生じ得る。別の限定しない例によって、これは、アルミニウムなどの副次的な包装又は他の光保護されたオーバーポーチ（ｏｖｅｒ−ｐｏｕｃｈ）、箱又は他の副次的な包装の使用によって生じ得る。
【０３０１】
別の実施形態において、医薬組成物は、酸化から保護するために、酸素から保護され得る。限定しない例によって、溶液中で、これは、混合する（例えば、散布する）前に又はその間に溶液から酸素を取り除くことによって、及び／又は主要な包装のヘッドスペースガスを制御すること（例えば、ヘッドスペースにおけるアルゴン又は窒素などの不活性ガスの使用）によって生じ得る。同様に、別の限定しない例によって、含有された副次的な包装ガス（例えば不活性ガスを有する）の制御も必要とされ得る。粉末製剤に関して、これは、主要な包装及び／又は副次的な包装における挿入ガスの使用によって制御され得る。定量吸入された生成物は、溶液生成物に関して上に記載される手段と同じ手段によって恩恵を受け得る。
【０３０２】
別の実施形態において、医薬組成物中のピルフェニドン又はピリドンのアナログは、カチオンの金属イオンを含むことで、加水分解から保護され得る。限定しない例によって、アミド結合の酸水解は、塩濃度が増加するにつれ減少する。具体的には、水和数は、この速度の減少に重要であり、それは、電解質の水化が反応に関する遊離水の利用可能性を減少させるからである。したがって、その速度は、塩及び水和数が増加するにつれ減少する。水和数を増加させる順番は、カリウム＜ナトリウム＜リチウム＜マグネシウムである。速度減少はまた、イオン強度に略類似している。限定しない例によって、マグネシウムの追加は、ピルフェニドンの２−ピリドン構造を安定させる。ピルフェニドンは、１Ｆｅ（ＩＩＩ）に対して３つのピルフェニドン分子の比率でＦｅ（ＩＩＩ）をキレート化することが知られている。このことから、ピルフェニドンは、１マグネシウム＋２電荷に対して２つのピルフェニドン分子でマグネシウムをキレート化することになる。したがって、この目的のために、マグネシウム又は他のカチオンの金属イオンの追加は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの量と定比であり得る。限定しない例によって、０．１のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．２５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．７５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、２つのマグネシウム分子に対して２のピルフェニドン分子、３つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、４つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、５つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、６つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、７つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、８つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、９つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１２のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１４のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１６マグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１８マグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、又は２０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子である。カリウム、ナトリウム、リチウム又は鉄は、これらの比率よび医薬組成物においてマグネシウムの代わりとなり得る。上記の医薬組成物には、約４．０から約８．０までのｐＨでの、本明細書に記載される緩衝液の維持が含まれ、緩衝液は、３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇ及び６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を提供するレベルで、ＭｇＣｌ２又はそのカチオン塩を含む。３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、噴霧化した溶液中のこの吸入後の急性の耐性にとって重要なものとして文献で議論されているが、６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、他の薬液と十分に耐性があると未公開の研究において示されてきた。しかしながら、６０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇまでの最終溶液の浸透圧が熟考される。予測できなかったことに、本明細書に記載される製剤は、高い浸透圧で優れた耐性を実証している。
【０３０３】
別の実施形態において、液体のピルフェニドン又はピリドンのアナログの医薬組成物は、溶解度促進剤又は共溶媒を含有し得る。限定しない例によって、これらは、エタノール、塩化セチルピリジニウム、グリセリン、レシチン、プロピレングリコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、４０、６０、８０及び８５を含む）、ソルビタントリオレエートなどを含み得る。さらなる例によって、塩化セチルピリジニウムは、約０．０１ｍｇ／ｍＬから約４ｍｇ／ｍＬの医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、エタノールは、約０．０１％から約３０％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、グリセリンは、約０．０１％から約２５％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、レシチンは、約０．０１％から約４％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、プロピレングリコールは、約０．０１％から約３０％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、ポリソルベートも、約０．０１％から約１０％の医薬組成物までで使用され得る。同様に、別の限定しない例によって、ソルビタントリオレエートは、約０．０１％から約２０％の医薬組成物までで使用され得る。
【０３０４】
別の実施形態において、液体又は乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログの医薬組成物は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの溶解度及び／又は溶解を助けるために、キレート化された金属イオンを含有し得る。限定しない例によって、これらは、鉄、マグネシウム、又はカルシウムを含み得る。
【０３０５】
別の実施形態において、液体又は乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログの医薬組成物は、活性酸素種の除去を助けるために、キレート化された金属イオンを含有し得る。限定しない例によって、これらは、鉄、マグネシウム、又はカルシウムを含み得る。限定しない例によって、この目的のために、マグネシウム又は他のカチオンの金属イオンの追加は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの量と定比であり得る。限定しない例によって、０．１のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．２５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、０．７５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１．５のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、２つのマグネシウム分子に対して２のピルフェニドン分子、３つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、４つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、５つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、６つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、７つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、８つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、９つのマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１２のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１４のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１６のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、１８のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子、又は２０のマグネシウム分子に対して２つのピルフェニドン分子である。カリウム、ナトリウム、リチウム又は鉄は、これらの比率よび医薬組成物においてマグネシウムの代わりとなり得る。上記の医薬組成物には、約４．０から約８．０までのｐＨでの、本明細書に記載される緩衝液の維持が含まれ、緩衝液は、３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇ及び６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの浸透圧を提供するレベルで、ＭｇＣｌ２又はそのカチオン塩を含む。３００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、噴霧化した溶液中のこの吸入後の急性の耐性にとって重要なものとして文献で議論されているが、６００ｍＯｓｍｏ／ｋｇは、他の薬液と十分に耐性があると未公開の研究において示されてきた。しかしながら、５０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇまでの最終溶液の浸透圧が熟考される。
【０３０６】
幾つかの実施形態において、本明細書には、ピルフェニドン； 水； リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液； 及び随意に塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムを含む医薬組成物が記載される。他の実施形態において、本明細書には、ピルフェニドン；水；緩衝液；及び塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリソルベート８０、及び塩化エチルピリジニウム臭化物（あるいは塩化物）から選択される少なくとも１つの追加の成分を含む医薬組成物が記載される。幾つかの実施形態において、緩衝液は、リン酸緩衝液である。他の実施形態において、緩衝液は、クエン酸緩衝液である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１ｍｇから５００ｍｇのピルフェニドン、例えば５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１５ｍｇ、１５０ｍｇ、１９０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は５００ｍｇのピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の浸透圧は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇと６０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇとの間である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、サッカリン（例えば、ナトリウム塩）を随意に含む。本明細書に記載される医薬組成物の限定しない例は、実施例１の表１−１から表１−１１に記載される医薬組成物のいずれか１つを含む。
【０３０７】
ピルフェニドンの溶液は、溶液中のＡＰＩが分解されやすいために、光から保護されたままであるはずである。
【０３０８】
別の実施形態において、医薬組成物は、ラクトースなどの添加物を有して又は有さずに、乾燥粉末の形態で、単純な乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を単独で含んで提供される。
【０３０９】
別の実施形態において、液体、乾燥粉末又は定量吸入装置において使用される医薬組成物は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログが塩形態でないように提供される。
【０３１０】
別の実施形態において、医薬組成物は、ラクトースなどの添加物を有して又は有さずに、共結晶／共沈殿／スプレーの乾燥した複合体において、又は乾燥粉末形態で低い水溶性の賦形剤／塩を有する混合物において、複合乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤を含んで提供される。
【０３１１】
別の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を投与するためのシステムが提供され、該システムは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤の溶液を含む容器、及び容器と物理的に結合又は共にパッケージ化され、約１ミクロンから約５ミクロンまでの平均質量の空気動力学的直径（ｍｅａｎ ｍａｓｓ ａｅｒｏｄｙｎａｍｉｃ ｄｉａｍｅｔｅｒ）の粒径、体積平均径（ＶＭＤ）又は、質量中央径（ＭＭＤ）及び約２．５ミクロン以下の平均質量の空気動力学的直径の幾何学的標準偏差の粒径を有している、溶液のエアロゾルを生成するのに適した噴霧器を含む。１つの実施形態において、幾何学的標準偏差の粒径は、約３．０ミクロン以下である。１つの実施形態において、幾何学的標準偏差の粒径は、約２．０ミクロン以下である。
【０３１２】
別の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物の乾燥粉末を投与するためのシステムが提供され、該システムは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を含む容器、及び容器に結合され、約１ミクロンから約５ミクロンまでの平均質量の空気動力学的直径の粒径及び約３．０ミクロン以下の標準偏差の粒径を有している、分散した乾燥粉末エアロゾルを生成するのに適した乾燥粉末吸入器を含む。１つの実施形態において、標準偏差の粒径は、約２．５ミクロン以下である。１つの実施形態において、標準偏差の粒径は、約２．０ミクロン以下である。
【０３１３】
別の実施形態において、キットは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を含む医薬製剤を含む容器、及び医薬製剤をエアロゾル化し、それを口内の投与後に、下気道に、例えば、肺胞、肺胞管及び／又は細気管支などの肺コンパートメントに送達するのに適した、エアロゾライザー（ａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｒ）（例えば、特定の好ましい実施形態において、液体噴霧器）を含んで提供される。製剤はまた、乾燥粉末として又は定量吸入器を介して送達され得る。
【０３１４】
別の実施形態において、キットは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物を含む医薬製剤を含む容器、及び医薬製剤をエアロゾル化し、それを鼻腔内の投与後に、鼻腔に送達するのに適した、エアロゾライザー（例えば、特定の好ましい実施形態において、液体噴霧器）を含んで提供される。製剤はまた、乾燥粉末として又は定量吸入器を介して送達され得る。
【０３１５】
多くの担体及び賦形剤が、同じ製剤内でさえ、いくらかの機能を果たし得ることを理解されたい。
【０３１６】
熟慮された医薬組成物は、例えば、１日１回、１日２回、１日３回などの投与を可能にする、治療上有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を提供する。幾つかの実施形態において、吸入による送達のための医薬組成物は、１日１回の投与を可能にする、有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を提供する。幾つかの実施形態において、吸入による送達のための医薬組成物は、１日２回の投与を可能にする、有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を提供する。幾つかの実施形態において、吸入による送達のための医薬組成物は、１日３回の投与を可能にする、有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を提供する。
【０３１７】
前述の一般的な記載及び以下の詳細な説明の両方が、単に例示的及び説明的なものであり、請求されるような本発明を限定するものではないと理解されるべきである。
【０３１８】
＜特定の専門用語＞
用語「ｍｇ」はミリグラムを指す。
【０３１９】
用語「ｍｃｇ」はマイクログラムを指す。
【０３２０】
用語「ｍｉｃｒｏＭ」は、ミクロモルを指す。
【０３２１】
用語「ＱＤ」は、１日１回の投与を指す。
【０３２２】
用語「ＢＩＤ」は、１日２回の投与を指す。
【０３２３】
用語「ＴＩＤ」は、１日３回の投与を指す。
【０３２４】
用語「ＱＩＤ」は、１日４回の投与を指す。
【０３２５】
本明細書で使用されるように、用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、用語「およそ（ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ）」と同義的に使用される。説明的に、特定の治療上有効な薬量に関する用語「約」の使用は、引用された値とはわずかに異なるその値、例えば、有効且つ安全でもある、±０．１％から±１０％を示す。
【０３２６】
本明細書で使用されように、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｓｄｉｎｇ）」、「など（ｓｕｃｈ  ａｓ）」、及び「例えば（ｆｏｒ  ｅｘａｍｐｌｅ）」は、広い、限定しない意味で使用される。
【０３２７】
用語「投与（ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「投与する（ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｉｎｇ）」及び「送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」又は「送達（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、例えば、抗炎症性、抗線維症性及び／又は抗脱髄症性の医薬組成物として、又は他の目的のために、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。好ましい送達方法又は投与の方法は、様々な因子、例えば、医薬組成物の成分、製剤が導入される、送達される又は投与される所望の部位、治療効果が求められる部位、あるいは下流の罹病器官への最初の送達（例えば、心臓、腎臓、肝臓、中枢神経系又は他の病気にかかった場所への吸収及び第２の送達のための肺へのエアロゾル送達）の部位の近さによって変わり得る。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、経肺投与によって投与される。
【０３２８】
用語「経肺投与（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」、「吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏ）」又は「肺送達（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」又は「経口吸入（ｏｒａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」又は「鼻腔内吸入（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」及び他の関連語は、所望の治療上の又は予防的な薬剤が哺乳動物の肺に送達されるような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。肺へのこのような送達は、鼻腔内投与、経口吸入投与によって生じ得る。これらの投与経路の各々は、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの吸入として生じ得る。幾つかの実施形態において、経肺投与は、人工呼吸器によって本明細書に記載されるエアロゾルを受動的に送達することによって生じる。
【０３２９】
用語「鼻腔内吸入投与（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「鼻腔内吸入送達（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、製剤が、鼻腔を通った哺乳動物の肺における直接の治療上の製剤の送達及び吸収を標的としているような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。いくつかの実施形態において、鼻腔内吸入投与は、噴霧器によって行われる。
【０３３０】
用語「鼻腔内投与（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「鼻腔内送達（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、所望の治療上の又は予防的な薬剤が鼻腔又は下流の罹病器官に送達される（例えば、中枢神経系又は他の病気にかかった場所への吸収及び第２の送達のための鼻腔へのエアロゾル送達）ような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。鼻腔へのこのような送達は、鼻腔内投与によって生じ得、ここで、この投与経路は、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの吸入、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの注入、本明細書に記載される製剤の経管栄養、又は人工呼吸器による受動的な送達として生じ得る。
【０３３１】
用語「眼内投与（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」及び「眼内送達（ｉｎｔｒａｏｃｃｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」は、所望の治療上の又は予防的な薬剤が眼に送達されるような経路によって、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。眼へのこのような送達は、眼への直接的な投与によって生じ得る。この投与経路は、本明細書に記載される製剤のエアロゾルのスプレー、本明細書に記載される製剤のエアロゾルの注入、又は本明細書に記載される製剤の滴下として生じ得る。
【０３３２】
「経口投与（Ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「経口で（ｏｒａｌｌｙ）」又は「経口の（ｏｒａｌ）」は、物質（例えば、医薬組成物）が口腔を通って得られる投与経路である。幾つかの実施形態において、それは、任意のさらなる記載なしで使用されるとき、物質の口腔を通る消化管への直接的な投与を指す。経口投与は、一般に、錠剤、丸剤、カプセル剤、及び溶液などの多くの形態を含む。
【０３３３】
用語「経口吸入投与（ｏｒａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」又は「経口吸入送達（ｏｒａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」又は「経口吸入（ｏｒａｌ ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）」は、哺乳動物の肺への直接的な製剤の送達及び吸収のための口腔を通って、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログ（又はその塩）の化合物製剤などの、治療上の又は予防的な製剤の投与量を哺乳動物に与える方法を指す。幾つかの実施形態において、経口吸入投与は、噴霧器の使用によって行われる。
【０３３４】
用語「異常肝機能（ａｂｎｏｒｍａｌ ｌｉｖｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）」は、アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、ビリルビン、及び／又はアルカリフォスファターゼを含む、肝機能のバイオマーカーのレベルで異常として明らかになり得、薬剤誘発性肝障害の指標であり得る。ＦＤＡ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｊｕｒｙ： Ｐｒｅｍａｒｋｅｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２００７を参照。
【０３３５】
「グレード２の肝機能異常（Ｇｒａｄｅ ２ ｌｉｖｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ）」は、正常上限（ＵＬＮ）の２．５倍を超える及び５倍以下の、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリフォスファターゼ（ＡＬＰ）、又はガンマ−グルタミルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）の上昇を含む。グレード２の肝機能異常はまた、ＵＬＮの１．５倍を超える及び３倍以下のビリルビンレベルの上昇を含む。
【０３３６】
「胃腸の有害事象（Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ａｄｖｅｒｓｅ ｅｖｅｎｔｓ）」は、限定されないが、以下のいずれか１つ以上を含む：消化不良、吐き気、下痢、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）及び嘔吐。
【０３３７】
「担体」又は「賦形剤」は、化合物の投与を促進するために、例えば、化合物の溶解度を増加させるために使用される化合物又は物質である。固体担体は、例えば、スターチ、ラクトース、リン酸ジカルシウム、スクロース、及びカオリンを含む。液体担体は、例えば、滅菌水、生理食塩水、緩衝液、非イオン性の界面活性剤、及び油、ピーナッツ及び胡麻油などの食用油を含む。さらに、当該技術分野で一般に使用されるような様々なアジュバントが含まれ得る。これら及び他のこのような化合物は、文献、例えば、Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｒａｈｗａｙ， ＮＪに記載されている。医薬組成物中の様々な成分の含有物の考察は、例えば、Ｇｉｌｍａｎ ｅｔ ａｌ． （Ｅｄｓ．） （１９９０）； Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ'ｓ： Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， ８ｔｈ Ｅｄ．， Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに記載される。
【０３３８】
本明細書に使用されるような「診断（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ）」は、健康又は疾患の状態の識別及び特徴づけを助ける化合物、方法、システム又は装置である。診断は、当該技術分野で知られているように、標準アッセイにおいて使用され得る。
【０３３９】
「患者」又は「被験体」は、交換可能に使用され、哺乳動物を指す。
【０３４０】
用語「哺乳動物」は、その通常の生物学的意味で使用される。幾つかの実施形態において、哺乳動物は、ヒトである。
【０３４１】
用語「エキソビボ（ｅｘ ｖｉｖｏ）」は、有機体以外の人工環境における生体組織中又は生体組織上で行われる実験又は操作を指す。
【０３４２】
用語「薬学的に許容可能な担体」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」は、任意の及びすべての溶媒、分散媒、被膜剤、抗菌性及び殺菌性の薬剤、等張剤及び吸収を遅らせる薬剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｄｅｌａｙｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）などを含む。薬学的に活性な物質に関するこのような培地及び薬剤の使用は、当該技術分野に周知である。任意の従来の培地又は薬剤が活性成分と適合できない場合を除いて、治療上の組成物におけるその使用が熟考される。補足的な活性成分も組成物に組み込まれ得る。
【０３４３】
用語「薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する塩を指し、これは生物学的に又は他の方法で望ましくないわけではない（ｎｏｔ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ｏｒ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｕｎｄｅｓｉｒａｂｌｅ）。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基及び／又はカルボキシル基又はそれに類似した基の存在によって酸及び／又は塩基（ｂａｓｅ ｓａｌｔｓ）を形成することができる。薬学的に許容可能な酸付加塩は、無機酸と有機酸によって形成することができる。塩に由来し得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。塩に由来し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコペプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。薬学的に許容可能な塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基によって形成することができる。塩に由来し得る無機塩基は、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムなどを含み、特に、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウム塩が好ましい。塩に由来し得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級、及び第三級のアミン、自然発生の置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン、塩基性のイオン交換樹脂、特に、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ヒスチジン、アルギニン、リジン、ベネタミン、Ｎ−メチル−グルカミン、及びエタノールアミンなどを含む。他の酸は、ドデシル硫酸（ｄｏｄｅｃｙｌｓｕｆｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、及びサッカリンを含む。
【０３４４】
用語「ｐＨを低下させる酸（ｐＨ−ｒｅｄｕｃｉｎｇ ａｃｉｄ）」は、本発明の化合物の生物学的効果及び特性を保持する酸を指し、これは生物学的に又は他の方法で望ましくないわけではない。薬学的に許容可能なｐＨを低下させる酸は、例えば、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を含む。限定しない例によってまた、ｐＨを低下させる酸はまた、クエン酸、酢酸、プロピオン酸、ナフトエ酸、オレイン酸、パルミチン酸、パモン酸（エンボン酸）、ステアリン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルコペプトン酸、グルクロン酸、乳酸、ラクトビオン酸、酒石酸、安息香酸、珪皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸などの有機酸を含み得る。
【０３４５】
特定の本明細書に開示される実施形態によると、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、酸性の賦形剤水溶液として典型的に存在する「酸性の賦形剤」を含み得る。例は、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、プロピオン酸塩及びソルビン酸塩などの酸塩類、カルボン酸、スルホン酸、ホスホン酸、フォスフィン酸、リン酸モノエステル、及びリン酸ジエステルなどの有機酸、及び／又は１〜１２の炭素原子、クエン酸、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、酪酸、安息香酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、及びトリクロロ酢酸、サリチル酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メチルホスホン酸、メチルホスフィン酸、ジメチルホスフィン酸、及びホスホン酸モノブチルエステルを含む他の有機酸、を含み得る。
【０３４６】
「緩衝液」は、ｐＨを調節するために機能する化合物を指す。特定の関連する実施形態において、ｐＨ緩衝液は、「およその（ａｂｏｕｔ）」詳述されたｐＨ値であるｐＨを維持するための条件下及び十分な量で存在する。「およその」このようなｐＨは、その緩衝液の機能的な存在を指し、これは、当該技術分野で知られているように、緩衝液のｐＫａ値、緩衝液濃度、加工温度、ｐＫａ（すなわち、緩衝液が、プロトン化された形態と脱プロトンされた形態との間の平衡状態であるｐＨ（典型的には、ｐＨ値の有効な緩衝の範囲の中心））に対する組成物の他の成分の効果を含む様々な因子、及び他の因子の結果であり得る。
【０３４７】
故に、ｐＨとの文脈での「およその」は、０．５のｐＨ単位以下、より好ましくは０．４のｐＨ単位以下、より好ましくは０．３のｐＨ単位以下、さらにより好ましくは０．２のｐＨ単位以下、最も好ましくは０．１−０．１５のｐＨ単位以下による詳述された値より大きく又は小さくなり得る、ｐＨの量的変異を表わすと理解され得る。上に示されるように、特定の実施形態において、略一定のｐＨ（例えば、長期間の間、詳述された範囲内で維持されるｐＨ）は、ｐＨ約４．０からｐＨ約８．０、ｐＨ約４．０からｐＨ約７．０、又はｐＨ約４．０からｐＨ約６．８、又は本明細書に記載されるような任意の他のｐＨ又はｐＨ範囲であり得、これは、好ましい実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤に関してｐＨ約４．０からｐＨ約８．０であり得、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液に関してｐＨ８．０よりも大きくなり得る。
【０３４８】
それ故、ｐＨ緩衝液は、典型的に、適切な条件下及び十分な量で存在するときに、当該技術分野に精通している当業者によって選択され得るような所望のｐＨレベルを維持することができる組成物、例えば、クエン酸塩、ギ酸塩、リンゴ酸塩、ギ酸塩、ピリジン、ピペラジン、スクシナート、ヒスチジン、マレイン酸塩、ビス−トリス、ピロリン酸塩、ＰＩＰＥＳ、ＡＣＥＳ、ヒスチジン、ＭＥＳ、カコジル酸、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３及びＮ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸（ＡＤＡ）を含む緩衝液、あるいは本明細書の開示に基づいて、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の所望の生物学的又は薬理学的活性を維持、保存、増強、保護、あるいは促進するための他の緩衝液を含み得る。適切な緩衝液は、表１又は当該技術分野に公知の緩衝液を含み得る（例えば、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ（登録商標）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ ＆ Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃａｔａｌｏｇ ２００４／２００５， ｐｐ． ６８−６９ 及びそこに引用されるカタログページ、ＥＭＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌａ Ｊｏｌｌａ， ＣＡを参照）。
【０３４９】
本明細書に開示される特定の実施形態に従って使用され得る緩衝液の限定しない例は、限定されないが、ギ酸塩（ｐＫａ  ３．７７）、クエン酸（ｐＫａ２  ４．７６）、リンゴ酸塩（ｐＫａ２  ５．１３）、ピリジン（ｐＫａ  ５．２３）、ピペラジン（（ｐＫａ１）５．３３）、スクシナート（（ｐＫａ２）５．６４）、ヒスチジン（ｐＫａ  ６．０４）、マレイン酸塩（（ｐＫａ２）６．２４）、クエン酸（（ｐＫａ３）６．４０）、ビス−トリス（ｐＫａ  ６．４６）、ピロリン酸塩（（ｐＫａ３）６．７０）、ＰＩＰＥＳ（ｐＫａ  ６．７６）、ＡＣＥＳ（ｐＫａ  ６．７８）、ヒスチジン（ｐＫａ  ６．８０）、ＭＥＳ（ｐＫａ  ６．１５）、カコジル酸（ｐＫａ  ６．２７）、Ｈ２ＣＯ３／ＮａＨＣＯ３（ｐＫａ１）（６．３７）、ＡＤＡ（Ｎ−（２−アセトアミド）−２−イミノ二酢酸）（ｐＫａ  ６．６０）を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、クエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、クエン酸緩衝液を含む。幾つかの実施形態において、本明細書に開示される医薬組成物は、リン酸緩衝液を含む。
【０３５０】
「溶媒和物」は、溶媒と、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、代謝物、又はその塩との相互作用によって形成される化合物を指す。適切な溶媒和物は、水和物を含む、薬学的に許容可能な溶媒和物である。
【０３５１】
「治療上有効な量」又は「薬学的に有効な量」によって、治療効果を有する、本発明に関して開示されるような、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物が意図される。処置に有用なピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与量は、治療上有効な量である。したがって、本明細書に使用されるように、治療上有効な量は、臨床治験結果及び／又はモデル動物の肺線維症、心臓線維症、腎線維症、肝線維症、心臓又は腎臓の毒性、多発性硬化症、ＣＯＰＤ又は喘息によって判断されるような所望の治療効果を生む、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のそれらの量を意味する。具体的な実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、予め決められた投与量で投与され、したがって、治療上有効な量は、投与された投与量の量となる。この量及びピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の量は、当業者によって慣例的に決定され得、線維症性、炎症性、脱髄症性の損傷に対する治療上の又は予防的な効果が生まれるかなどの様々な因子、及びその疾患部位が、最初の吸入されたエアロゾル投与量を受ける最初の呼吸の位置からどれくらい離れているかによって変わる。この量はさらに、患者の身長、体重、性別、年齢及び病歴による。予防的処置に関して、治療上有効な量は、線維症性、炎症性又は脱髄症性の傷害を予防するのに有効となるであろう量である。
【０３５２】
「治療効果」は、ある程度まで、炎症、線維症及び／又は脱髄症に関係する症状の１つ以上を軽減する。これは、さらなる炎症、線維症及び／又は脱髄症の進行を遅らせる、それらを予防する又は低減することを含む。ＩＰＦに関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、運動負荷試験及び関係する血液酸素飽和度の増加又は安定化、ベースラインの強制肺活量の衰退の低下、急性増悪の発症の減少、無増悪生存率の増加、寿命（ｔｉｍｅ−ｔｏ−ｄｅａｔｈ）の増加又は疾患の改善、及び／又は肺線維症の減少として定義される。心臓の線維症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、心臓機能の改善、線維症の減少、心臓の硬直の低減、弁狭窄の低減又は逆転、不整脈の発症の減少、及び／又は心房又は心室のリモデリングの低減として定義される。腎線維症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は糸球体濾過率（ｇｌｏｍｕｌａｒ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｒａｔｅ）及び関係するマーカーの統計的に有意な改善として定義される。肝線維症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、アミノトランスフェラーゼ（例えばＡＳＴ及びＡＬＴ）、アルカリフォスファターゼ、ガンマグルタミルトランスフェラーゼ、ビリルビン、プロトロンビン時間、グロブリンの上昇の低下に加え、血小板減少症、白血球減少症及び好中球減少症及び凝固障害の逆転として定義される。さらに、画像、内視鏡又は他の病理の所見の潜在的な逆転。ＣＯＰＤに関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、運動能力及び関係する血液酸素飽和度の改善、ＦＥＶ１及び／又はＦＶＣ、同様の、無増悪生存の進行の遅延又は停止、寿命の増加又は疾患の改善、及び／又は急性増悪の発症の減少として定義される。喘息に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、運動能力の改善、ＦＥＶ１及び／又はＦＶＣの改善、及び／又は急性増悪の発症の減少として定義される。多発性硬化症に関して、「治療効果」は、患者によって報告された生活の質の改善及び／又は統計的に有意な、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅスコアの改善、膀胱機能不全の改善、Ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ Ｓｔａｔｕｓ Ｓｏｃｒｅｓの改善、ＭＲＩ病変計算、及び／又は、疾患の進行の遅延又は停止として定義される。
【０３５３】
「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、又は「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に使用されるように、治療目的のために医薬組成物を投与することを指す。幾つかの実施形態において、処置することは、疾患又は疾病の少なくとも１つの症状を軽減する、和らげる、又は改善する、任意のさらなる症状が生じるのを防ぐ、疾患又は疾病の少なくとも１つの現在の症状の進行を阻止する、疾患又は疾病の症状の少なくとも１つを取り除く、疾患又は疾病の退行を引き起こす、疾患又は疾病によって引き起こされた疾病を取り除く、又は疾患又は疾病の症状を停止することを指す。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される組成物は、予防的処置に使用される。用語「予防的処置」は、まだ病気にかかっていないが、特定の疾患にかかりやすい、又はさもなければそのリスクのある、又は病気にかかっているが、本明細書に記載される医薬組成物によって処置される間に症状が悪化しない患者を処置することを指す。用語「治療上の処置」は、疾患に既に苦しむ患者に対する処置を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態において、処置することは、治療上有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の（治療上の又は予防的な目的のための）哺乳動物への投与である。
【０３５４】
「処置する」、「処置」、又は「処置すること」は、本明細書に使用されるように、予防的な及び／又は治療上の目的のために医薬組成物を投与することを指す。用語「予防的処置」は、まだ病気にかかっていないが、特定の疾患にかかりやすい、又はさもなければそのリスクのある患者を処置することを指す。用語「治療上の処置」は、疾患に既に苦しむ患者に対する処置を施すことを指す。したがって、好ましい実施形態において、処置することは、治療上有効な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の（治療上の又は予防的な目的のための）哺乳動物への投与である。
【０３５５】
用語「投与間隔」は、複数の投与レジメン中の医薬品の２回の連続する投与量の投与間の時間を指す。
【０３５６】
「呼吸に適した送達投与量（ｒｅｓｐｉｒａｂｌｅ ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ ｄｏｓｅ）」は、５ミクロン以下である、呼吸シミュレーターの吸気相中に吸入されたエアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物粒子の量である。
【０３５７】
本明細書に使用されるような「肺沈着」は、肺の内部表面に沈着する少量の名目上の用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）を指す。
【０３５８】
「名目上の用量」、又は「充填された用量（ｌｏａｄｅｄ ｄｏｓｅ）」は、哺乳動物への投与前に噴霧器に入れられる薬物の量を指す。名目上の用量を含有している溶液の量は、「充填容量（ｆｉｌｌ  ｖｏｌｕｍｅ）」と呼ばれる。
【０３５９】
「増強された薬物動態学的特性」は、幾つかの薬物動態学的パラメータの改善を意味する。改善され得る薬物動態学的パラメータは、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ（０−∞）、Ｔｍａｘ、及び随意にＣｍａｘを含む。幾つかの実施形態において、増強された薬物動態学的特性は、１つのタイプの吸入装置によって投与された名目上の用量の医薬品有効成分（ＡＰＩ）のために得られた薬物動態学的パラメータを、同じ医薬品有効成分（ＡＰＩ）の組成物の経口投与によって得られた同じ薬物動態学的パラメータと比較することによって定量的に測定され得る。
【０３６０】
「血漿濃度」は、被験体又は患者集団の血液の血漿成分中の、医薬品有効成分の濃度を指す。
【０３６１】
「呼吸器の疾病」は、本明細書に使用されるように、限定されないが、肺線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、慢性気管支炎、気腫、又は喘息を含む、気道において肉体的に明らかとなる疾患又は疾病を指す。
【０３６２】
「噴霧器」は、本明細書に使用されるように、医薬、組成物、製剤、懸濁剤、及び混合物などを、肺への送達のための霧状のミスト又はエアロゾルへと変える装置を指す。噴霧器はまた、アトマイザーとも呼ばれ得る。
【０３６３】
「薬物吸収」又は単に「吸収」は、典型的に、薬物（例えば、肺胞の肺毛細管ベッドに吸収されている薬物）の送達の部位から障壁をこえて、血管又は作用の部位への薬物の移動のプロセスを指す。
【０３６４】
＜ピルフェニドン及びピリドンのアナログの化合物＞
本明細書の他のところにも示されるように、好ましい実施形態において、本明細書に記載されるようなピリドン化合物の製剤に使用するためのピリドン化合物は、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）又はその塩を含む。様々な実施形態は、ピルフェニドンの使用とともに記載されているが、他のピリドンのアナログの化合物、又はその塩が、ピルフェニドンの代わりに使用され得ることが留意される。
【０３６５】
ピルフェニドンはまた、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンとして知られ、以下の構造を有している：
【０３６６】
【化１】
2020090494.tif 000004
【０３６７】
「ピリドンのアナログ」又は「ピリドン化合物」は、ピルフェニドンと同じ種類の生物活性及び有効性を有している化合物を指す。このようなピリドンのアナログの化合物は、哺乳動物への投与後に、治療上の又は予防的な目的のために、抗炎症性、抗線維症性及び／又は脱髄症性の活性をもたらす化合物である。幾つかの実施形態において、ピリドンのアナログは、置換された２−（１Ｈ）ピリドン又は３−（１Ｈ）ピリドンのコア構造を有する化合物である。幾つかの実施形態において、ピリドンのアナログは、置換された２−（２ｈ）ピリドンのコア構造を有する化合物である。
【０３６８】
１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−（４−ヒドロキシフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）−ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、６−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−３−フェニル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ナフチル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−ｐ−トリル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（１’ナフチル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−エチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（５’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−キノリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、４−メチル−１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−ピリジル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、３−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（４’−メトキシフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−ピリジル）−３−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１，３−ジフェニル−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−キノリル）−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−トリフルオロメチルフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−３−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−フリル）−５−メチル−３−（１Ｈ）−ピリドン、３−エチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−クロロフェニル）−５−メチル（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３’−ピリジル）−２−３−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（３−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、３−（４’−クロロフェニル）−５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チエニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、５−メチル−１−（２’−チアゾリル）−２−（１Ｈ）ピリドン、３，６−ジメチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’クロロフェニル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−イミダゾリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（４’−ニトロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン、１−（２’−フリル）−５−メチル−２−（１Ｈ）ピリドン、１−フェニル−３−（４’−クロロフェニル）−２−（１Ｈ）ピリドン。
【０３６９】
幾つかの実施形態において、ピリドンのアナログの化合物は、米国特許公開番号ＵＳ２００９０００５４２４；米国特許公開番号２００７００９２４８８；米国特許第８，０２２，０８７号；米国特許第６，０９０，８２２号；米国特許第５，７１６，６３２号；米国特許第５，５１８，７２９号；米国特許第５，３１０，５６２号；米国特許第４，０５２，５０９号；米国特許第４，０４２，６９９号；米国特許第３，８３９，３４６号；又は米国特許第３，９７４，２８１号に記載される化合物であり；その各々はそのような化合物についての参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７０】
幾つかの実施形態において、ピリドンのアナログの化合物は、米国特許公開番号ＵＳ２０１４０１０７１１０；米国特許公開番号２０１４００９４４５６；又はＷＯ／２０１４０５５５４８に記載される化合物であり；その各々はそのような化合物についての参照により本明細書に組み込まれる。
【０３７１】
幾つかの実施形態において、ピリドンのアナログの化合物はＩＴＭＮ−３０１６２、又はその薬学的に許容可能な塩である。
【０３７２】
幾つかの実施形態において、ピリドンのアナログは、ピルフェニドンの１つ以上の水素原子が重水素で置換された、重水素化されたピルフェニドン化合物である。
【０３７３】
本明細書に記載される組成物及び方法の特定の他の異なる実施形態によって、ピリドン化合物は、ビス（２−ヒドロキシエチル）アザンイウム；２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン 塩酸塩］、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、３−アニリノ−１−フェニルプロパン−１−オン、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン 塩酸塩、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３ａ］ピリジン−３−オン，２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−［３−［４（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン 塩酸塩、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン 塩酸塩、（２Ｓ）−２−［（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）アミノ］プロパン酸、２−［３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］―［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン 塩酸塩、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−［３−［４−（３クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−オン 塩酸塩、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸；２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）エタノール、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、（２Ｒ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、５−シアノ−６−メチル−Ｎ−［４（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−ニトロ−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−ブトキシビニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド、５−アセチル−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（１Ｅ）−Ｎ−メトキシエタンイミドイル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（１Ｅ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（ピリジン−３−イルエチニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（２−ピリジン−３−イルエチニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ビニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、エチル２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸塩、５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−６−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−ジメチルアミド ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−アミド ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）５−メチルアミド、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド］３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）５−（メチル−プロピル−アミド）、６−メチル−２−オキソ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−［（２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド］３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、５−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、５−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド）、Ｎ３−［（１，１−ジオキシド−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾチエン−５−イル）メチル］−Ｎ５、Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−（Ｎ１−アセチル−ヒドラジノカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−［Ｎ１−（２−シアノ−アセチル）−ヒドラジノカルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−｛［２−（アミノカルボノチオイル）ヒドラジノ］カルボニル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−ヒドラジノカルボニル−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（｛２−［（エチルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（｛２−［（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）カルボニル］ヒドラジノ｝カルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（３，３−ジメチル−ウレイド）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、６−メチル−５−（３−メチル−ウレイド）−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−５−ウレイド−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−アミノ−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−プロピオニル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−ホルミル−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（３−オキソブチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−アセチル−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−アセチル−１−（３−シアノ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニルーベンジルアミド、５−アセチル−１−（３−クロロ−フェニル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１−ｍ−トリル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（１−ヒドロキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−アジドエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（１−モルホリン−４−イルエチル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カル
ボキサミド、Ｎ−［４−（シクロプロピルスルホニル）ベンジル］−５−ホルミル−６−メチル−２−オキソ １−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（Ｅ）−（メトキシイミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（ジメチルアミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ １−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−５−（モルホリン−４−イルメチル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（２−フリルメチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（シクロプロピルアミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（２−ヒドロキシプロピル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−｛［（シアノメチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３���カルボキサミド、５−｛［（シクロプロピルメチル）アミノ］メチル｝−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−［（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）メチル］−６−メチル−Ｎ―［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル酢酸、５−メトキシ−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（３−メトキシプロポキシ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル メタンスルホン酸、５−エトキシ−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−ヒドロキシエトキシ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（シアノメトキシ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−（｛２−メチル−５−（｛［４−（メチルスルホニル）ベンジル］アミノ｝カルボニル）−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）酢酸エチル、５−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−アミノエトキシ）−Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（アセチルアミノ）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ−［４−（イソプロピルスルホニル）ベンジル］−６−メチル−５−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−メトキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（２−ブロモ−１−メトキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（１−イソプロポキシエチル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（Ｎ１−イソブチリル−ヒドラジノカルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、Ｎ５−メトキシ−６−メチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５−メトキシ−Ｎ５，６−ジメチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−［（２，５−ジメチル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル）カルボニル］−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルフォニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ５−ピロリジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−５−（ピペリジン−１−イルカルボニル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−Ｎ５−モルホリン−４−イル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、６−メチル−５−［（４−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−Ｎ５−ピペリジン−１−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ５，６−ジメチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５−ブチル−Ｎ５，６−ジメチル−Ｎ３���［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５−エチル−Ｎ５−イソプロピル−６−メチル−Ｎ３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−［Ｎ１−（ホルミル−ヒドラジノカルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、Ｎ１−［５−（４−メタンスルホニル−ベンジルカルバモイル）−２−メチル−６−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニル］−ヒドラジンカルボン酸エチルエステル、５−（｛２−［（エチルアミノ）カルボノチオイル］ヒドラジノ｝カルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、５−（イソオキサゾリジン−２−イルカルボニル）−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−（メトキシ−メチル−アミド）３−［４−（プロパン−２−スルフォニル）−ベンジルアミド］、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（４−エタンスルホニル−ベンジルアミド）５−（メトキシ−メチル−アミド）、６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ３−（４−シクロプロパンスルホニル−ベンジルアミド）５−（メトキシ−メチル−アミド）、６−メチル−２
−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボン酸 ５−［（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド］３−（４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−エタンスルホニル−ベンジルアミド、５−（イソオキサゾリジン−２−カルボニル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチルフェニル）１，２ジヒドロピリジン−３−カルボン酸 ４−シクロプロパンスルホニルベンジルアミド、５−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、Ｎ３−（シクロヘキシルメチル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（ピリジン−３−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−Ｎ３−（２−モルホリン−４−イルエチル）―２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−Ｎ３−（３−モルホリン−４−イルプロピル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−ベンジル−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（１−フェニルエチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（２−フェニルエチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［（２Ｒ）−２−フェニルシクロプロピル］−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）エチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−｛［４−（２−��ドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ３−［（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−Ｎ３−［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロピル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−Ｎ３−（１−ナフチルメチル）−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（３，４−ジフルオロベンジル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（２−チエニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（２−シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［１−（４−クロロフェニル）エチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（ピリジン−４−イルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−５−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ，��−トリメチル−６−オキソ−５−［（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）カルボニル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イルメチル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、メチル４−｛［（｛５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−６−メチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝カルボニル）アミノ］メチル｝ベンゾアート、５−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−６−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［２−（２−チエニル）エチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（４−フェノキシベンジル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−（３−チエニルメチル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）エチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−｛２−［４−（アミノスルホニル）フェニル］エチル｝−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−フェノキシ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［（６−フルオロ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−８−イル）メチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（１−ベンゾチエン−３−イルメチル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル］−１−［３��（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−Ｎ３−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−［（５−メトキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル］−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（３−アゼパン−１−イルプロピル）−Ｎ５，Ｎ
５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−（４−シアノベンジル）−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−Ｎ３−［３−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）プロピル］−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、Ｎ３−｛［（２Ｒ）−１−エチルピロリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ５，Ｎ５，６−トリメチル−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキサミド、５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、６−メチル−５−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボキサミド、５−（４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−オキソ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 ４−メタンスルホニル−ベンジルアミド、５−シクロプロピル−６−メチル−Ｎ−｛［５−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、２−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパン酸、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、（２Ｓ）−２−アザンイウムイル−３−（３−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−１−イル）プロパノアート、プロピル２−（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）酢酸、２−（４−アミノフェニル）エタノール、４−ヒドロキシ−５−（３−メチルアニリノ）−１Ｈ−ピリミジン−６−オン、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、１，６−ジメチル−２−オキソ−５−ピリジン−４−イルピリジン−３−カルボニトリル、（２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）酢酸、３−メチル−１−（２，４，６−トリメチルフェニル）ブタノ−１−オン、５−メチル−１−フェニルピリジン−２−オン、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、２−アミノエタノール；６−シクロヘキシル−１��ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、４−［（３，５−ジヨード−４−オキソピリジン−１−イル）メチル］安息香酸、２−アミノエタノール；３−［（６−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）イミノ］−５−メチルピリジン−２，６−ジオン、５−エチル−３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチルアミノ］−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−シクロヘキシル−１−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−２−オン、５−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、６−（４，４−ジメチル−５−オキソフラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、Ｎ’−（６−オキソ−１Ｈ−ピリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ−ジプロピルメタンイミドアミド、［６−オキソ−１−［（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシルメチル）オキサン−２−イル］ピリジン−２−イル］酢酸、５−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン、３−［（６−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）イミノ］−５−メチルピリジン−２，６−ジオン、５−（４−シアノフェニル）−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−カルボニトリル、３，３−ジエチル−１−［（ピペラジン−１−イルアミノ）メチル］ピリジン−２，４−ジオン、５−エチル−３−［（５−エチル−２−メトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）メチルアミノ］−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及びそれらの薬学的に許容可能な塩、から成る群から選択される。
【０３７４】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、遊離塩基又は遊離酸の形態で、本明細書に記載される組成物及び方法に使用される。他の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、薬学的に許容可能な塩として使用される。幾つかの実施形態において、薬学的に許容可能な塩は、化合物を酸又は塩基と反応させることによって得られる。薬学的に許容可能な塩の種類は、限定されないが、化合物の遊離塩基を、薬学的に許容可能な、例えば、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタリン酸、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２−ナフタリンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコペプトン酸、４，４′−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸、３−フェニルプルピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、酪酸、フェニル酢酸、フェニル酪酸、バルプロ酸などの薬学的に許容可能な酸；又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類イオン（例えばマグネシウム、又はカルシウム）、又はアルミニウムイオンによって置換される場合の塩基、と反応させることによって形成される、（１）酸付加塩を含む。幾つかの場合において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、限定されないが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどの、有機塩基と、あるいは限定されないが、アルギニン、リジンなどの、アミノ酸と反応される。
【０３７５】
＜吸入されたエアロゾル及び局所的な（非経口）薬物送達の利点＞
エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の吸入療法によって、血管吸収部位のすぐ下流の領域への沈着又は体内吸収のその部位での治療上の作用のために、気道（鼻腔内又は肺）において徐放性又は活性な物質の直接の沈着が可能となる。中枢神経系（ＣＮＳ）の沈着の場合には、鼻腔内の吸入エアロゾル送達によって、ＣＮＳコンパートメントの上流に直接、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物が沈着する。
【０３７６】
上に記載された鼻腔内及び肺への適用と同様に、気道外の臓器の処置又は予防には、これらの呼吸器外の部位への移動のための全身の血管領域への吸収が必要とされる。心臓、肝臓及び腎臓に関係する線維症又は炎症性の疾患を処置又は予防する場合に、気道、より具体的には深肺における薬物の沈着によって、左心房を通って頚動脈又は冠動脈のいずれかへとこれらの臓器への直接アクセスが可能となる。同様に、ＣＮＳ障害（例えば多発性硬化症）を処置する場合に、（上に定義されるような）気道又は鼻腔における薬物の沈着、より具体的には、鼻腔から鼻の毛細管床への吸収によって、脳及びＣＮＳへの即時アクセスが可能となる。この直接的な送達によって、不必要な全身曝露なしで高濃度ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の直接的な投与が可能となる。同様に、この経路によって、これらの指標（ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ）のために重要であり得るレベルまでの投与量の滴定が可能となる。
【０３７７】
＜医薬組成物＞
本明細書に記載される方法の目的のために、ピリドンのアナログの化合物、最も好ましくは、ピルフェニドンは、液体噴霧療法、乾燥粉末又は定量吸入器を使用して投与され得る。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、エアロゾル形成、指標のための投与量、沈着位置、肺、鼻腔内／洞、又は呼吸外の治療上の作用のための肺又は鼻腔内の送達、優れた味、製造及び貯蔵の安定性、及び患者の安全性及び耐性に適している医薬組成物として生成される。
【０３７８】
幾つかの実施形態において、製造されたピリドンのアナログの化合物、最も好ましくは、ピルフェニドンのアイソフォーム含有量は、製剤原料及び製剤の安定、鼻及び／又は肺における溶解（乾燥粉末又は懸濁液の製剤の場合）、耐性、及び作用の部位（肺、鼻／洞、又は局所組織）のために最適化され得る。
【０３７９】
＜製造＞
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤（ｄｒｕｇ  ｐｒｏｄｕｃｔ）（ＤＰ）は、随意の添加塩（ＮａＣｌ及び／又はＭｇＣｌ２及び／又はＭｇＳＯ４）を加えた水性の緩衝剤（クエン酸塩又はリン酸塩ｐＨ＝４乃至８）中で、約１ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬの濃度でピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤はまた、共溶媒（制限的でない例によって、エタノール、プロピレングリコール、及びグリセリン）及び／又は界面活性剤（制限的でない例によって、Ｔｗｅｅｎ８０、Ｔｗｅｅｎ６０、レシチン、セチルピリジニウム、及びＴｗｅｅｎ２０）を含む。幾つかの実施形態において、その製剤はまた、矯味剤（制限的でない例によって、サッカリンナトリウム）を含む。
【０３８０】
３ｍｇ／ｍＬより上のピルフェニドン濃度を達成するために、製造プロセスが記載される。１つの実施形態において、製造プロセスは、高温のピルフェニドンの水溶解、共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又は塩の追加の後の、及びその後の周囲温度までの冷却を含む。このプロセスにおいて、追加の共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又は塩は、冷却プロセスの間、高温で溶かされたピルフェニドンを安定させ、そして、ピルフェニドンの安定した、高濃度の、周囲温度の製剤を提供する。幾つかの実施形態において、処理温度は、３０℃、３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃、６０℃、６５℃、７０℃、７５℃、８０℃、８５℃、９０℃、９５℃、１００℃、又は他の加圧可能な上昇した温度である。幾つかの実施形態において、プロセスは、溶液が冷やされるのにつれて、最高温度で、又は徐々により低い温度での、界面活性剤及び／又は共溶媒及び／又は塩の追加を含む。幾つかの実施形態において、界面活性剤及び／又は共溶媒及び／又は塩の追加は、温度が維持される間、又は溶液が冷やされるにつれて、突然に又は徐々に生じる。溶液が最高温度で維持される時間は、０分から２４時間までである。溶液が最高温度から冷やされる時間は、０分から２４時間までである。幾つかの実施形態において、溶液は、光から保護される。幾つかの実施形態において、その溶液は、酸素濃度を除去するため、又は低下させるために、散水される。幾つかの実施形態において、反応容器のヘッドスペースは、不活性ガス又は不活性ガスの混合物を含む。不活性ガスは、窒素及びアルゴンを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、その他の緩衝水溶液中で、０％乃至１００％の濃度範囲で、共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、約１％乃至約２５％の濃度で、共溶媒を含む。共溶媒は、エタノール、グリセリン、又はプロピレングリコールを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、その他の緩衝水溶液中で、０％乃至１００％の濃度範囲で、界面活性剤を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、約０．１％乃至約１０％の濃度で、界面活性剤を含む。界面活性剤は、Ｔｗｅｅｎ２０、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｔｗｅｅｎ８０、セチルピリジニウム臭化物、又はレシチンを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、緩衝剤を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、０  ｍＭと１０００  ｍＭの間の濃度で、クエン酸塩、リン酸塩、又はギ酸塩のような薬剤の塩形態及び／又は酸形態を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、１  ｍＭと５０  ｍＭの間の濃度で、クエン酸塩、リン酸塩、又はギ酸塩のような薬剤の塩形態及び／又は酸形態を含む。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン製剤は、塩を含む。幾つかの実施形態において、塩は、０％と１００％の間の濃度で存在する。幾つかの実施形態において、塩は、約０．１％と約５％の間の濃度で存在する。幾つかの実施形態において、塩は、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、又は塩化バリウムである。幾つかの実施形態において、甘味剤がピルフェニド���製剤に加えられる。幾つかの実施形態において、甘味剤は、サッカリン又はその塩である。幾つかの実施形態において、甘味剤は、約０．０１  ｍＭと約１０  ｍＭの間の濃度で存在する。幾つかの実施形態において、緩衝溶液のｐＨは、約２．０と約１０．０の間であろう。
【０３８１】
別の実施形態において、製造プロセスは、過飽和のピルフェニドン水溶液への、過剰な共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの追加を含む。過剰な共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの水溶液における溶解で、製剤は稀釈され、共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの濃度を、安全な及び／又は無毒な及び／又は刺激反応性でないような、一般に認識される濃度範囲内に減少させる。
【０３８２】
幾つかの実施形態において、製造プロセスは、実施例５において記載される通りである。
【０３８３】
＜投与＞
ピリドンのアナログの化合物（本明細書に開示された、最も好ましいピルフェニドン）が、治療上効果的な用量（例えば、以前に記載された疾病状態のための処置を提供するのに十分な用量）で投与され得る。一般に、例えば、ピルフェニドン化合物製剤における、ピルフェニドンの毎日のエアロゾル用量は、１回用量につき、約０．００１ｍｇから約６．６ｍｇまでのピルフェニドン／ｋｇ（体重）であってもよい。よって、７０ｋｇの人への投与については、投与量範囲は、１つの用量あたり約０．０７ｍｇ乃至約４６３ｍｇのピルフェニドン、又は１日に約０．２８０ｍｇ乃至約１８５２ｍｇのピルフェニドンである。投与される活性化合物の量は、もちろん、処置される被験体及び疾病状態、病気の重症度、投与の方法及びスケジュール、疾患の位置（例えば、鼻腔送達又は上気道送達、咽頭の又は喉頭の送達、気管支の送達、肺送達、及び／又は後の全身性の、又は中枢神経系の吸収を備えた肺送達をもたらすのに望ましいかどうか）、及び処方医師の判断に依存する；例えば、好ましい実施形態、又はピリドンのアナログの化合物の他の実施形態における、ピルフェニドンのエアロゾル投与のためのおよその用量範囲は、１日当たり約０．２８乃至１８５２ｍｇである。
【０３８４】
別の予測されない観察は、肺へのエアロゾルのピルフェニドンの吸入送達が、経口投与で観察されたピルフェニドンのより少ない代謝を示すということである。したがって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口又は鼻腔内の吸入は、不活発な薬剤への実質的な代謝なしに、肺組織への有効成分の最大レベルを許容する。
【０３８５】
ＣＹＰ酵素の阻害剤は、高い血中濃度及び関連する毒性を結果として生じさせる、ピルフェニドン代謝を少なくする。ＣＹＰ酵素を生じさせる多くの生成物は、線維症患者にとって有用であるため、それらの使用の許可は、有益である。経口経路が既に最大の許容可能な容量（それは、単に適度な有効性を提供する）にある一方、上述された酵素の任意の阻害は、ピルフェニドン血中濃度を上げ、本明細書に記載される毒性のイベントの比率及び重症度を増加させる。ピルフェニドン又はピリドンのアナログの口及び鼻腔内の吸入送達が、経口の生成物によって必要とされるより非常に少ない薬物により、効果的な組織レベルを達成することができるため、結果として生じる血液レベルは著しくより低く、そして、本明細書に記載されるＣＹＰ酵素の阻害特性に関連する結果は、排除される。したがって、これらのＣＹＰ阻害酵素生成物の使用を許可することは、現在、経口薬では禁忌とされる。
【０３８６】
ピルフェニドンの主要な代謝物は、５−カルボキシ−ピルフェニドンである。経口又は静脈内投与の後に、この代謝物が、血液中の高い濃度で速く現われる。５−カルボキシ−ピルフェニドンは、抗線維症又は抗炎症作用を有するようには思われず、その高い血液レベルは、ピルフェニドン血中濃度を失うことで生じる。したがって、経口生成物が最も高い可能なレベルで服用される一方、一旦ピルフェニドンが血中に入れば、それは、非活性種に急速に代謝され、薬物可能性をさらに少なくし、かなりの有効性に必要とされる十分な肺レベルを達成する。ピルフェニドン又はピリドンのアナログの経口及び鼻腔吸入の送達は、有効な肺組織レベルに直接達成することができるため、肺外代謝は要因ではない。
【０３８７】
ピリドンのアナログの化合物、最も好ましくは、その薬学的に許容可能な塩などの、本明細書に開示されるピルフェニドンの投与は、例えば、噴霧器によって送達されるような液体の粒子を含むミスト又はスプレーの経鼻吸入及び／又は経口吸入などのエアロゾル吸入を含むが、これらに限定されない同様の有用性を供給する、薬剤のための投与の受け入れられた形態のうちいずれかを介し得る。
【０３８８】
よって、薬学的に許容可能な組成物は、例えば、粉末、液体、懸濁液、複合体形成、リポソーム、微粒子などのような、固形、半固形、液体及びエアロゾルの投薬形態を含み得る。好ましくは、組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位剤形で提供される。単位剤形はまた、一緒に組み立てられ、包装されて、毎週又は毎月の供給を患者に提供することができ、そして、食塩水、矯味剤、医薬品賦形剤、及び他の活性成分又は担体のような、他の化合物を組み込み得る。
【０３８９】
ピリドンのアナログの化合物、最も好ましくは、その薬学的に許容可能な塩などの、本明細書に開示されるピルフェニドンは、単独で、又はより典型的には、従来の医薬担体、賦形剤など（例えば、マンニトール、ラクトース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカン、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化カルシウム、ラクトース、スクロース、グルコースなど）と組み合わせのいずれかで、投与され得る。所望される場合、医薬組成物はまた、湿潤剤、乳化剤、可溶化剤、ｐＨ緩衝剤などのような、少量の無毒な補助物質（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンラウリン酸モノエステル、酢酸トリエタノールアミン、オレイン酸トリエタノールアミンなど）を含み得る。一般に、意図される投与の形態に依存して、医薬製剤は、本発明の化合物の約０．００５重量％乃至９５重量％、好ましくは約０．１重量％乃至５０重量％を含む。そのような剤形を調製する実際の方法は、既知であるか、又は当業者にとって明らかである；例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａを参照。
【０３９０】
１つの好ましい実施形態において、組成物は、液体を含むバイアル、懸濁される固体、乾燥粉末、冷凍乾燥品（ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｅ）、又は他の組成物のような単位剤形の形状をとり、したがって、組成物は、活性成分と共に、ラクトース、スクロース、第二リン酸カルシウム、その他同種のもののような稀釈剤；ステアリン酸マグネシウム又はその他同種のもののような潤滑剤；及びデンプン、アカシアゴム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体又はその他同種のもののような結合剤を含み得る。
【０３９１】
例えば、液体の薬学的に管理可能な組成物は、上で定義されるような活性化合物及び担体中の随意の補助薬（例えば、水、食塩水、水性のデキストロース、グリセロール、グリコール、エタノール、又はその他同種のもの）を溶解し、分散し、溶液又は懸濁液を形成することにより調製され得る。エアロゾル化される溶液は、液体の溶液又は懸濁液、あるいはエマルジョンとしての、若しくは、エアロゾルの生成及び吸入の前に、液体中での溶解又は懸濁に適した、固体形態でのいずれかの、従来の形態で調製され得る。そのようなエアロゾル組成物に含まれる活性化合物の割合は、化合物の活性及び被験体のニーズと同様に、その特定の性質に大きく依存する。しかしながら、溶液中の０．０１％乃至９０％の活性成分の割合は、利用可能であって、もし組成物が固体であれば、より高くなり、それは後に、上記の割合を薄めるであろう。幾つかの実施形態において、組成物は、溶液中に、０．２５％乃至５０．０％の活性薬剤を含む。
【０３９２】
ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、２つのグループへ分けることができる；単体製剤及び複合体製剤のグループは、改善された耐性、安定性及び耐性のために最適化されたｐＨ、即放性又は徐放性、及び／又は曲線下領域（ＡＵＣ）形状を増強する特性に、矯味剤を提供する。単体製剤は、さらに３つのグループへ分けることができる。１．単体製剤は、噴霧療法のための、水ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、水ベースの液体製剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物単独からなり、又はカプセル化していない水溶性賦形剤とともに構成され得る。２．単体製剤はまた、噴霧療法又は定量吸入器のための、有機体ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、有機体ベースの液体製剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、又はカプセル化していない有機可溶性の賦形剤とともに構成され得る。３．単体製剤はまた、乾燥粉末吸入器による投与のための、乾燥粉末製剤を含み得る。制限的でない例によって、乾燥粉末製剤は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物単独からなり、又はラクトースのような添加物を備えた又は備えない、水溶性あるいは有機可溶性のいずれかである、カプセル化していない賦形剤のいずれかとともに、構成され得る。複合体製剤は、さらに５つのグループへ分けることができる。１．複合体製剤は、噴霧療法のための、水ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、水ベースの液体複合体製剤は、脂質、リポソーム、シクロデキストリン、マイクロカプセル化及びエマルジョンのような、水溶性の賦形剤でカプセル化された、又は複合体化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物で構成され得る。２．複合体製剤はまた、噴霧療法又は定量吸入器のための、有機体ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、複合体製剤は、脂質、マイクロカプセル化、及び逆位相の水ベースのエマルジョンのような有機可溶性の賦形剤でカプセル化された、又は複合体化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物で構成され得る。３．複合体製剤はまた、噴霧療法のために、低い可溶性の水ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、低い可溶性の水ベースの液体の複合体製剤は、脂質のナノ懸濁液のように、低い水溶性の、安定したナノ懸濁液単独として、又は共結晶／共沈物の賦形剤の複合体中で、あるいは低い可溶性の脂質との混合物中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物から構成され得る。４，複合体製剤はまた、噴霧療法又は定量吸入器のための、低い有機可溶性ベースの液体製剤を含み得る。制限的でない例によって、低い可溶性の有機体ベースの液体の複合体製剤は、脂質のナノ懸濁液のように、低い水溶性の、安定したナノ懸濁液単独として、又は共結晶／共沈物の賦形剤の複合体中で、あるいは低い可溶性の脂質との混合物中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物から構成され得る。５．複合体製剤はまた、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための、乾燥粉末製剤を含み得る。制限的でない例によって、複合体乾燥粉末製剤は、共同結晶／共沈物／スプレー乾燥した複合体、又はラクトースなどの添加物を備えた、あるいはそれを備えない乾燥粉末形態における低い水溶性の賦形剤／塩との混合物中で、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物から構成され得る。単体製剤及び複合体製剤の調製のための具体的な方法は、本明細書に記載される。
【０３９３】
＜エアロゾル送達＞
本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、肺線維症、ＣＯＰＤ又は喘息を含む、肺の病変の部位へと、好ましくは直接、エアロゾルとして投与される。エアロゾルはまた、心臓、腎臓、及び肝臓の線維症並びに炎症性疾患のような、肺外の病変の治療又は予防のための肺血管系への吸収、又は中枢神経系に関連する、肺外の又は外鼻の空洞の脱髄疾患のための肺送達又は鼻腔送達のために、肺の区画に送達され得る。
【０３９４】
幾つかの装置技術が、乾燥粉末又は液体のエアロゾル化生成物を送達するために存在する。乾燥粉末製剤は、一般に、投薬にあまり時間を必要としないが、より長く、より高価な開発努力を必要とする。反対に、液体製剤は、歴史的に、より長い投与時間に苦しんできたが、より短く、それほど高価でない開発努力という利点を有する。本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は可溶性に幅があり、一般に安定しており、そして様々な味を有する。１つのそのような実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、ｐＨ  ４乃至ｐＨ  ８で可溶性であって、水溶液において安定しており、味のないものに制限される。そのようなピリドンは、ピルフェニドンを含む。
【０３９５】
したがって、１つの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の特定の製剤は、エアロゾル化装置と組み合わされ、感染部位、肺動脈高血圧症、鼻腔外及び／又は肺外の適応症に体内吸収するための肺又は鼻腔内の部位、及び最大許容性での、最大の薬物沈着に最適化される吸入用のエアロゾルを提供する。最適化され得る因子は、溶液又は固形の微粒子製剤、送達の速度、及びエアロゾル化装置によって生成される粒径及び粒子分布を含む。
【０３９６】
＜粒径及び粒子分布＞
エアロゾル粒径／液滴直径の分布は、次のいずれかの用語で表わされ得る：
―  空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）−エアロゾルの質量の半分が、より小さな液滴及びより大きな液滴の半分で包含される液滴の大きさ；
―  体積平均径（ＶＭＤ）；
―  質量中央径（ＭＭＤ）；
―  細粒分（ＦＰＦ）−直径で５μｍ未満である、粒子の割合。
【０３９７】
これらの測定は、異なる吸入装置及び複合薬の、インビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）での性能の比較に使用された。一般に、細粒分がより高い程、肺に沈着しそうな放出される用量の比率は、より高くなる。
【０３９８】
一般に、吸入された粒子は、次の２つのメカニズムのうちの１つによる沈着の対象となる：埋伏（通常、より大きな粒子について有意である）、及び沈降（より小さな粒子について一般的である）。埋伏は、粒子が気流に従わず、生理的表面に衝突するのに、吸入された粒子の分子が十分に大きい場合に生じる。対照的に、沈降は、吸入される気流で伝わった非常に小さな粒子が、気流内でのランダム拡散の結果として生理的表面に衝突する場合に、主として肺の深い部分で生じる。
【０３９９】
経肺投与について、上気道は、中間気道及び下気道を支持して回避される。肺の薬物送達は、口と咽喉を通るエアロゾルの吸入によって遂行され得る。約５ミクロンよりも大きい空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を有する粒子は、一般に肺に達しない；代わりに、それらは、咽喉の奥に影響する傾向があり、呑み込まれ、恐らく経口的に吸収される。約１乃至約５ミクロンの直径を有する粒子は、上部乃至中間の肺の領域（誘導気道）に達するのに、十分に小さいが、大きすぎて肺胞に達することはできない。より小さな粒子（すなわち、約０．５乃至約２ミクロン）は、肺胞の領域に達することが可能である。非常に小さな粒子は、放出され得るが、約０．５ミクロンより小さな直径を有する粒子もまた、沈降によって肺胞の領域に沈着され得る。粒径の測定は、体積平均径（ＶＭＤ）、質量中央径（ＭＭＤ）、又はＭＭＡＤとして称され得る。これらの測定は、埋伏（ＭＭＤ及びＭＭＡＤ）、又はレーザー（ＶＭＤ）によってなされ得る。液体の粒子については、もし環境条件が維持されれば（例えば、標準的な湿度）、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤは、同じであってもよい。しかしながら、湿度が維持されなければ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤの測定は、インパクター（ｉｍｐａｔｏｒ）測定の間に、脱水によりＶＭＤより小さくなるであろう。この記載のために、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤ測定は、ＶＭＤ、ＭＭＤ及びＭＭＡＤの記載が比較可能になるように、標準条件の下にあると考える。同様に、ＭＭＤ及びＭＭＡＤでの乾燥粉末粒度試験もまた、比較可能であると考える。
【０４００】
幾つかの実施形態において、エアロゾルの粒径は、肺病理及び／又は肺外の、全身の、又は中枢神経系分布の部位で、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の沈着を最大にし、また、耐性（又は、後の事例での、全身吸収）を最大にするために最適化される。エアロゾルの粒径は、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）の用語で表わされ得る。それらは、大きすぎるために、上気道の弯曲を通り抜けることができないので、大きな粒子（例えば、ＭＭＡＤ＞５μｍ）は、上気道で沈着し得る。小さな粒子（例えば、ＭＭＡＤ＜２μｍ）は、下気道に不十分に沈着されてもよく、よって、放出されるようになり、上気道の沈着のためのさらなる機会を提供する。従って、不耐性（例えば、咳と気管支痙攣）は、吸入と放出を繰り返す間、大きな粒子の吸入埋伏及び小さな粒子の沈降の両方からの上気道沈着から生じ得る。したがって、１つの実施形態において、最適の粒径は、中肺での沈着を最大化し、そして上気道沈着に関連した不耐性を最小限にするために使用される（例えば、ＭＭＡＤ＝２−５μｍ）。さらに、制限的な幾何標準偏差（ＧＳＤ）を備えた、定義された粒径の生成は、沈着と耐性を最適化して得る。狭いＧＳＤは、所望のＭＭＡＤの大きさの範囲の外側で、粒子の数を制限する。１つの実施形態において、本明細書に開示される１以上の化合物を含むエアロゾルは、約２．５ミクロン以下のＧＳＤを備える、約２ミクロンから約５ミクロンまでのＭＭＡＤを有することを提供される。別の実施形態において、２ミクロン以下のＧＳＤを備える、約２．８ミクロンから約４．３ミクロンまでのＭＭＡＤを有するエアロゾルが提供される。別の実施形態において、１．８ミクロン以下のＧＳＤを備える、約２．５ミクロンから約４．５ミクロンまでのＭＭＡＤを有するエアロゾルが提供される。
【０４０１】
幾つかの実施形態において、呼吸送達（全身又は局所的な分布のため）を意図されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、水性の製剤として、ハロゲン化炭化水素プロペラント中の懸濁液又は溶液として、あるいは、乾燥粉末として投与され得る。水性の製剤は、水力又は超音波による原子化のいずれかを利用する液体噴霧器によってエアロゾル化され得る。プロペラントベースのシステムは、適切な加圧式定量噴霧式吸入器（ｐＭＤＩ）を使用し得る。乾燥粉末は、乾燥粉末吸入器装置（ＤＰＩ）を使用してもよく、それは、製剤原料を有効に分散させることができる。所望の粒径及び分布は、適切な装置を選択することにより得られ得る。
【０４０２】
本明細書で使用されるような肺沈着は、特定の送達ルートを介する患者への薬剤の投与の際、薬理学的な活性の特定の部位で、生物利用可能である医薬品有効成分（ＡＰＩ）の、名目上の用量のごく少量を指す。例えば、３０％の肺沈着は、投与の直前の、吸入装置中の活性成分の３０％が肺に沈着されることを意味する。同様に、６０％の肺沈着は、投与の直前の、吸入装置中の活性成分の６０％が肺などに沈着されることを意味する。肺沈着は、シンチグラフィ又はデコンボリューションの方法を使用して測定され得る。幾つかの実施形態において、本発明は、患者における呼吸状態の処置又は予防のための方法及び吸入システムを提供し、液体噴霧器により、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の名目上の用量を患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、液体噴霧器は、高効率の液体噴霧器である。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の名目上の用量に基づいて、少なくとも約７％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺沈着が達成される。
【０４０３】
肺内でのエアロゾル沈着を測定するために使用される２つの主な方法がある。第１に、γ―シンチグラフィは、９９ｍ−テクネチウムのような物質で薬物を放射標識すること、及び薬物を吸入した後に被験体をスキャンすることにより行なわれる。この技術は、上気道及び肺における局所分布と同様に、患者によって吸入されたエアロゾルの比率を定量化できるという利点を有する。第２に、下気道で沈着されるほとんどの薬物が、血流へ吸収されるため、薬物動態学の技術は、肺沈着を測定するために使用される。この技術は、気道上皮と相互に作用し、全身的に吸収されるＩＣＳの総量を評価することができるが、粘膜毛様体クリアランスの後に吐き出され、呑み込まれ得る、小さな部分を見落とし、局所分布について我々に伝えられないであろう。したがって、γ−シンチグラフィと薬物動態研究は、多くの場合、補足的であると考えられる。
【０４０４】
幾つかの実施形態において、液体噴霧器によるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与は、約１．０μｍ乃至約２．５μｍ、約１．２μｍ乃至約２．０μｍ、又は約１．０μｍ乃至約２．０μｍの放出された粒径の分布のＧＳＤを提供する。幾つかの実施形態において、ＭＭＡＤは、約０．５μｍ乃至約５μｍ、又は約１乃至約４μｍ、又は５μｍ未満である。幾つかの実施形態において、ＶＭＤは、約０．５μｍ乃至約５μｍ、又は約１乃至約４μｍ又は約５μｍ未満である。
【０４０５】
細粒分（ＦＰＦ）は、噴霧器吸入装置の効率性を説明する。ＦＰＦは、５．０μｍ未満の直径の液滴を備えた、送達されるエアロゾル用量、又は吸入される質量の割合を表す。直径５．０μｍ未満の液滴は、肺に浸透すると考えられる。幾つかの実施形態において、液体噴霧器を用いた、ピルフェニドン又はピリドンのアナログ溶液の投与は、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％のＲＤＤを提供する。
【０４０６】
患者への薬物の送達される用量（ＤＤ）は、噴霧器に満たされた液体の容積（充填容積）の特定の部分であって、それは装置のマウスピースから放出される。名目上の用量とＤＤの間の差は、主に残基のものではない容積の総量（すなわち、投与後に噴霧器に残る充填容積の総量）であるか、又は患者からの呼気中のエアロゾル形態において失われ、したがって、患者の体に沈着されない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される、噴霧される製剤のＤＤは、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％である。
【０４０７】
呼吸に適した送達用量（ＲＤＤ）は、患者の肺の胚上皮上に到達し、沈着するのに十分に小さな、噴霧器から放出された液滴内に含まれる薬物の、送達される質量の発現である。ＲＤＤは、ＤＤをＦＰＦで掛けることにより測定される。
【０４０８】
１つの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む水性の液滴が本明細書に記載され、そこで、水性の液滴は、約５．０μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、約５．０μｍ未満、約４．５μｍ未満、約４．０μｍ未満、約３．５μｍ未満、約３．０μｍ未満、約２．５μｍ未満、約２．０μｍ未満、約１．５μｍ未満、又は約１．０μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、１以上の共溶媒（ｃｏｌｓｏｌｖｅｎｔｓ）を含む。幾つかの実施形態において、１以上の共溶媒は、エタノール及びプロピレングリコールから選択される。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、緩衝剤を更に含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤又はリン酸塩緩衝剤である。幾つかの実施形態において、液滴は、液体噴霧器、及び本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液から生成された。幾つかの実施形態において、水性の液滴は、約０．１ｍｇ／ｍＬと約６０ｍｇ／ｍＬの間のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度、及び約５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでの重量オスモル濃度を有する水溶液から生成された。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約４００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約２０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約３０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約４０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、重量オスモル濃度は、約５０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。
【０４０９】
また、本明細書に記載されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の複数の水性の液滴を含む水性のエアロゾルが記載される。幾つかの実施形態において、エアロゾル中の水性の液滴の少なくとも約３０％は、約５μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、エアロゾル中の水性の液滴の少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％は、約５μｍ未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、水性のエアロゾルは、液体噴霧器で生成される。幾つかの実施形態において、水性のエアロゾルは、高効率の液体噴霧器で生成される。
【０４１０】
＜液体噴霧器＞
１つの実施形態において、噴霧器は、主に約１と約５ミクロンの間のＭＭＡＤを有する、本明細書に開示されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のエアロゾルの形成を可能にすることを基礎として選択される。１つの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の送達された量は、肺の病理及び／又は肺外の、全身の、組織又は中枢神経系分布に治療効果を提供する。
【０４１１】
以前に、２つの種類の噴霧器（ジェットと超音波）が、２と４ミクロンの間の大きさを有するエアロゾル粒子を生成し、送達できることが示された。これらの粒径は、中間気道の沈着に最適であることとして示された。しかしながら、もし、特別に処方された溶液が使用されなければ、これらの噴霧器は、治療効果を得るために十分な量の薬物を投与するために、典型的により大きな質量を必要とする。ジェット噴霧器は、エアロゾルの液滴への水溶液の気圧切断を利用する。超音波噴霧器は、圧電性結晶による水溶液の剪断を利用する。しかしながら、典型的には、ジェット噴霧器は、臨床条件の下で約１０％だけ効率的であって、その一方で、超音波噴霧器は、約５％だけ効率的である。よって、肺に沈着し吸収された医薬品の量は、噴霧器に入れられた大量の薬物にもかかわらず、ほんの１０％である。哺乳動物への投与前に噴霧器に入れられる薬物の量は、一般に「名目上の用量」又は「充填された用量（ｌｏａｄｅｄ  ｄｏｓｅ）」を指す。名目上の用量を含む溶液の容積は、「充填容積」を指す。より小さな粒径、又は遅い吸入速度は、深い肺沈着を許容する。遅い吸入に加えて、Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｉｎｅｂ  Ａｄａｐｔｉｖｅ  Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（ＡＡＤ）  Ｓｙｓｔｅｍ及びＡｃｔｉｖａｅｒｏ  Ｆｌｏｗ  Ａｎｄ  Ｖｏｌｕｍｅ  Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＦＡＶＯＲＩＴＥ）などの装置は、送達効率や周辺沈着を最大限にし、且つ用量再現性を向上する一方で副作用を減らすために吸気流を補助するために制御された装置の機能を用いる。中肺及び肺胞沈着の両方が、適応症（例えば、肺線維症及び全身送達のための中間の及び／又は肺胞の沈着）に依存するこの発明に望まれ得る。噴霧器を使用する製剤送達のための組成物及び方法の例示的な開示は、例えば、ＵＳ２００６／０２７６４８３に見出すことができ、それは、振動メッシュ噴霧器を使用する、エアロゾル化されたミストの送達の技術、プロトコル及び特性の記載を含む。
【０４１２】
したがって、１つの実施形態において、振動メッシュ噴霧器は、好ましい実施形態で本明細書に開示されるようなピルフェニドン化合物のエアロゾルを、又は他の実施形態で本明細書に開示されるようなピリドンのアナログの化合物を送達するために使用される。振動メッシュ噴霧器は、ダイアフラム弁及び吸気弁及び呼気弁との流体接点で、液体の貯蔵容器を含む。１つの実施形態において、ピルフェニドン化合物製剤（又は、別の関連する実施形態において、ピリドンのアナログの化合物製剤）の約１乃至約６ｍｌは、貯蔵容器内に入れられ、そしてエアロゾル発生機は、選択的に、約１と約５ミクロンの間の粒径の、微粒化されたエアロゾルを生成することに関与する。１つの実施形態において、約１から約１０ｍｌのピルフェニドン化合物製剤（又は、別の関連する実施形態において、ピリドンのアナログの化合物製剤）は、貯蔵容器内に入れられ、そしてエアロゾル発生機は、選択的に、約１と約５ミクロンの間の粒径の、微粒化されたエアロゾルを生成することに関与する。１つの実施形態において、もともと貯蔵容器内に入れられるピルフェニドン化合物製剤（又は、別の関連する実施形態において、ピリドンのアナログの化合物製剤）の容積について、エアロゾル発生機は、投与される用量のサイズを増やすために置き換えられた。
【０４１３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、液体の噴霧吸入器に入れられ、そして、約１と約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤを備える、約０．５乃至約６ｍｌの用量の溶液から、約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまで送達するための投与量に調製される。
【０４１４】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤は、液体の噴霧吸入器に入れられ、そして、約１と約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤを備える、約０．５乃至約７ｍｌの用量の溶液から、約３４ｍｃｇから約４６３ｍｇまで送達するための投与量に調製される。
【０４１５】
制限的でない例によって、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約７分未満、約５分未満、約３分未満、又は約２分未満で、記載された、呼吸に適した送達される用量内で投与され得る。
【０４１６】
制限的でない例によって、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、呼吸制御型噴霧器を使用して、約２０分未満、約１５分未満、約１０分未満、約７分未満、約５分未満、約３分未満、又は約２分未満で、記載された、呼吸に適した送達される用量内で投与され得る。
【０４１７】
制限的でない例によって、他の状況において、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、改善された耐性に達してもよく、及び／又はより長い時間にわたって投与された場合に、曲線下領域（ＡＵＣ）形状を増強する特性を示し得る。これらの条件の下で、約２分以上、好ましくは約３分以上、より好ましくは約５分より多く、より好ましくは約７分より多く、より好ましくは約１０分より多く、そして幾つかの場合に最も好ましい、約１０から約２０分までで、記載された、呼吸に適した送達される用量。
【０４１８】
本明細書に開示されるように、ピルフェニドン化合物が約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンの濃度で存在する場合に、約４．０からｐＨ  ８．０までのｐＨを有する、ピルフェニドン化合物水溶液を含むピリドンのアナログの化合物製剤組成物が提供される。特定の他の実施形態において、ピルフェニドン化合物製剤は、約４．０から約８．０までのｐＨを有する水溶液、約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンの濃度でピルフェニドン化合物を含む溶液；そして、約０ｍＭから約５０ｍＭまでの濃度のクエン酸緩衝液又はリン酸緩衝液として提供される。特定の他の実施形態において、ピルフェニドン化合物製剤は、約４．０から約８．０までのｐＨを有する水溶液、約３４ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでのピルフェニドンの濃度でピルフェニドン化合物を含む溶液；そして、４．７と６．８の間のｐＫａを有し、販売可能な商品の貯蔵寿命期間にわたって貯蔵可能にするのに十分な期間、約４．０から約８．０までのｐＨを維持する、あるいは酸又は基を用いた滴定後に維持するのに十分な濃度で存在する緩衝液。
【０４１９】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン；水；リン酸緩衝剤又はクエン酸緩衝剤；そして随意に、塩化ナトリウム又は塩化マグネシウムを含む医薬組成物が本明細書で記載される。他の実施形態において、ピルフェニドン；水；緩衝剤；及び塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリソルベート８０及び臭化セチルピリジニウム（又は、塩化物）から選択される、少なくとも１の追加の成分を含む医薬組成物が本明細書で記載される。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸緩衝剤である。他の実施形態において、緩衝剤は、クエン酸緩衝剤である。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、１ｍｇ乃至５００ｍｇの、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、３７．５ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１１５ｍｇ、１５０ｍｇ、１９０ｍｇ、２２０ｍｇ、又は５００ｍｇのピルフェニドンを含む。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇと６０００  ｍＯｓｍｏ／ｋｇの間にある。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物の重量オスモル濃度は、約５０ｍＯｓｍｏ／ｋｇと５０００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの間にある。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、随意にサッカリン（例えば、ナトリウム塩）を含む。幾つかの実施形態において、そのような医薬組成物は、約１と約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤの粒径を備える、約０．５乃至約６ｍｌの用量の溶液から、約１ｍｇと約５００ｍｇまで送達するための液体の噴霧吸入器に入れられる。幾つかの実施形態において、そのような医薬組成物は、約１から約５ミクロンの間の粒径で生成されているＭＭＡＤを備える、約０．５から約７ｍｌの用量の溶液から、約１ｍｇから約５００ｍｇまで送達するための液体の噴霧吸入器に入れられる。幾つかの実施形態において、そのような噴霧された医薬組成物は、それぞれの吸入された呼吸における１と５ミクロンの間のＭＭＡＤを備えたエアロゾル粒子中で、約０．０００１ｍｇと約２５ｍｇの間のピルフェニドン又はピリドンのアナログを送達し得る。幾つかの実施形態において、１分にわたる１０の呼吸で送達される１ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．０５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１０分にわたる１５の呼吸で送達される１ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．００３３ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、２０分にわたる２０の呼吸で送達される１ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．００１２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１分にわたる１０の呼吸で送達される２００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより���入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、１０ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１０分にわたる１５の呼吸で送達される２００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．６７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。別の制限的でない例によって、幾つかの実施形態において、２０分にわたって、１分につき２０の呼吸で送達される２００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１分にわたる１０の呼吸で送達される５００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、１０分にわたって、１分につき１５の呼吸で送達される５００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、１．６７ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。幾つかの実施形態において、２０分にわたって、１分につき２０の呼吸で送達される５００ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログ、それにより吸入された粒子の５０％が１と５ミクロンの間にあり、０．６２５ｍｇのピルフェニドン又はピリドンのアナログは、各呼吸において送達されるであろう。
【０４２０】
幾つかの実施形態において、噴霧されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、約２０分未満、約１０分未満、約７分未満、約５分未満、約３分未満、又は約２分未満で、記載される呼吸に適した送達された用量で投与され得る。
【０４２１】
水性及び他の非加圧の液体システムについて、様々な噴霧器（小さな容積の噴霧器を含む）は、製剤をエアロゾル化するのに利用可能である。圧縮機駆動の噴霧器は、噴射技術を組み込み、液体のエアロゾルを生成するために圧縮空気を使用する。そのような装置は、例えば、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，  Ｉｎｃ．；Ｉｎｖａｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．；Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．；Ｐａｒｉ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ，  Ｉｎｃ．；Ｍａｄａ  Ｍｅｄｉｃａｌ，  Ｉｎｃ．；Ｐｕｒｉｔａｎ−Ｂｅｎｎｅｔ；Ｓｃｈｕｃｏ，  Ｉｎｃ．、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．；及びＨｏｓｐｉｔａｋ，  Ｉｎｃ．から商業的に利用可能である。超音波噴霧器は、呼吸に適した液体の液滴を生成するために、圧電性結晶の振動の形態で力学的エネルギーに依存し、例えばＯｍｒｏｎ  Ｈｅａｔｈｃａｒｅ  Ｉｎｃ．、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、及びＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．から商業的に利用可能である。振動メッシュ噴霧器は、呼吸に適した液体の液滴を生成するために、圧電性物質又は機械的なパルスのいずれかに依存する。本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログで使用するための噴霧器の他の例は、米国特許第４，２６８，４６０号；第４，２５３，４６８号；第４，０４６，１４６号；第３，８２６，２５５号；第４，６４９，９１１号；第４，５１０，９２９号；第４，６２４，２５１号；第５，１６４，７４０号；第５，５８６，５５０号；第５，７５８，６３７号；第６，６４４，３０４号；第６，３３８，４４３号；第５，９０６，２０２号；第５，９３４，２７２号；第５，９６０，７９２号；第５，９７１，９５１号；第６，０７０，５７５号；第６，１９２，８７６号；第６，２３０，７０６号；第６，３４９，７１９号；第６，３６７，４７０号；第６，５４３，４４２号；第６，５８４，９７１号；第６，６０１，５８１号；第４，２６３，９０７号；第５，７０９，２０２号；第５，８２３，１７９号；第６，１９２，８７６号；第６，６４４，３０４号；第５，５４９，１０２号；第６，０８３，９２２号；第６，１６１，５３６号；第６，２６４，９２２号；第６，５５７，５４９号；及び第６，６１２，３０３号に記載され、それら全ては、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる。
【０４２２】
本明細書に記載されているような薬の送達を提供するのに適した、任意の既知の吸入噴霧器は、本明細書に記載される様々な実施形態及び方法において使用され得る。そのような噴霧器は、例えば、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動メンブレン噴霧器（ｐｕｌｓａｔｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｎｅｂｕｉｚｅｒｓ）、振動メッシュ、又は多数の孔を有するプレートを備えた噴霧器、及び振動発生器及び水性チャンバ（例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗ（登録商標））を含む噴霧器を含む。本発明で使用するのに適した商業的に利用可能な噴霧器は、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｇｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ／Ｉｄｅｈａｌｅｒの組み合わせ、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ又はＧｏ  Ｉｄｅｈａｌｅｒ−Ｐｏｃｋｅｔ（登録商標）の組み合わせ、ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｐｌｕｓ（登録商標）、ＰＡＲＩ  ＬＣ−Ｓｔａｒ（登録商標）、ＰＡＲＩ  Ｓｐｒｉｎｔ（登録商標）、ｅＦｌｏｗ及びｅＦｌｏｗ  Ｒａｐｉｄ（登録商標）、Ｐａｒｉ  Ｂｏｙ（登録商標）Ｎ及びＰａｒｉ  Ｄｕｒａｎｅｂ（登録商標）（ＰＡＲＩ、ＧＭＢＨ）、ＭｉｃｒｏＡｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．）、Ｈａｌｏｌｉｔｅ（登録商標）（Ｐｒｏｆｉｌｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、Ａｅｒｏｄｏｓｅ（登録商標）（Ａｅｒｏｇｅｎ，  Ｉｎｃ，  Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｖｉｅｗ，  ＣＡ）、Ｏｍｒｏｎ  Ｅｌｉｔｅ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．）、Ｏｍｒｏｎ  Ｍｉｃｒｏａｉｒ（登録商標）（Ｏｍｒｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．）、Ｍａｂｉｓｍｉｓｔ  ＩＩ（登録商標）（Ｍａｂｉｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，  Ｉｎｃ．）、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ（登録商標）６６１０，（Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｉｎｃ．）、Ａｉｒｓｅｐ  Ｍｙｓｔｉｑｕｅ（登録商標）（ＡｉｒＳｅｐ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ａｃｏｒｎ−１及びＡｃｏｒｎ−２（Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ，  Ｉｎｃ．）、Ａｑｕａｔｏｗｅｒ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ  Ａｍｅｒｉｃａ）、Ａｖａ−Ｎｅｂ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、Ｃｉｒｒｕｓ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）、Ｄａｒｔ（登録商標）（Ｐｒｏｆｅｓｓｉｎａｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ｄｅｖｉｌｂｉｓｓ（登録商標）Ｐｕｌｍｏ  Ａｉｄｅ（ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｃｏｒｐ．）、Ｄｏｗｎｄｒａｆｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ）、Ｆａｎ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ）、ＭＢ−５（Ｍｅｆａｒ）、Ｍｉｓｔｙ  Ｎｅｂ（登録商標）（Ｂａｘｔｅｒ）、Ｓａｌｔｅｒ  ８９００（Ｓａｌｔｅｒ  ｌａｂｓ）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ（登録商標）（Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ）、Ｕｐｄｒａｆｔ−ＩＩ（登録商標）（Ｈｕｄｓｏｎ  Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ）、Ｗｈｉｓｐｅｒ  Ｊｅｔ（登録商標）（Ｍａｒｑｕｅｓｔ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）、Ａｉｏｌｏｓ（登録商標）（Ａｉｏｌｏｓ  Ｍｅｄｉｃｎｎｓｋ  Ｔｅｋｎｉｋ）、Ｉｎｓｐｉｒｏｎ（登録商標）（Ｉｎｔｅｒｔｅｃｈ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，  Ｉｎｃ．）、Ｏｐｔｉｍｉｓｔ（登録商標）（Ｕｎｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｎｃ．）、Ｐｒｏｄｏｍｏ（登録商標）、Ｓｐｉｒａ（登録商標）（Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）、ＡＥＲｘ（登録商標）及びＡＥＲｘ  Ｅｓｓｅｎｃｅ（商標）（Ａｒａｄｉｇｍ）、Ｒｅｓｐｉｒｇａｒｄ  ＩＩ（登録商標）、Ｓｏｎｉｋ（登録商標）ＬＤＩ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ（Ｅｖｉｔ  Ｌａｂｓ）、Ｓｗｉｒｌｅｒ  Ｗ  Ｒａｄｉｏａｅｒｏｓｏｌ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＭＩＣＩ，  Ｉｎｃ．社）、Ｍａｑｕｅｔ  ＳＵＮ  １４５  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｓｃｈｉｌｌ  ｕｎｔｒａｓｏｎｉｃ、ｃｏｍｐａｒｅ  ａｎｄ  ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅ  ｆｒｏｍ  Ｏｍｒｏｎ、Ｍｏｎｏｇｈａｎ  ＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  ＢＡＮ、Ｔｒａｎｓｎｅｂ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ８００、ＡｅｒｏｖｅｃｔＲｘ、Ｐｏｒｔａ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｆｒｅｅｗａｙ  Ｆｒｅｅｄｏｍ（商標）、Ｓｉｄｅｓｔｒｅａｍ、Ｐｈｉｌｉｐｓ，  Ｉｎｃ．によって生産されるＶｅｎｔｓｔｒｅａｍ及びＩ−ｎｅｂを含み得る。さらなる制限的でない例によって、米国特許第６，１９６，２１９号は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれられる。
【０４２３】
本明細書に記載されるような水性吸入薬の送達を提供するのに適した、これらの、及び他の既知の噴霧器のいずれかは、本明細書に記載される様々な実施形態及び方法において使用され得る。幾つかの実施形態において、噴霧器は、例えば、Ｐａｒｉ  ＧｍｂＨ（Ｓｔａｒｎｂｅｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ（Ｈｅｓｔｏｎ、Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ、ＵＫ）、Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ、Ｖｉｔａｌ  Ｓｉｇｎｓ、Ｂａｘｔｅｒ、Ａｌｌｉｅｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｃａｒｅ、Ｉｎｖａｃａｒｅ、Ｈｕｄｓｏｎ、Ｏｍｒｏｎ、Ｂｒｅｍｅｄ、ＡｉｒＳｅｐ、Ｌｕｍｉｎｓｃｏｐｅ、Ｍｅｄｉｓａｎａ、Ｓｉｅｍｅｎｓ、Ａｅｒｏｇｅｎ、Ｍｏｕｎｔａｉｎ  Ｍｅｄｉｃａｌ、Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（Ｃｏｌｃｈｅｓｔｅｒ、Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）、ＡＦＰ  Ｍｅｄｉｃａｌ（Ｒｕｇｂｙ、Ｗａｒｗｉｃｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｂａｒｄ  Ｌｔｄ．（Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＵＫ）、Ｃａｒｒｉ−Ｍｅｄ  Ｌｔｄ．（Ｄｏｒｋｉｎｇ、ＵＫ）、Ｐｌａｅｍ  Ｎｕｉｖａ（Ｂｒｅｓｃｉａ、Ｉｔａｌｙ）、Ｈｅｎｌｅｙｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）、Ｉｎｔｅｒｓｕｒｇｉｃａｌ（Ｂｅｒｋｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｌｉｆｅｃａｒｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ  Ｓｕｐｐｌｉｅｓ（Ｌｅｉｅｓ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｃ−Ａｉｄ  Ｌｔｄ．（Ｗｅｓｔ  Ｓｕｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｍｅｄｉｘ  Ｌｔｄ．（Ｅｓｓｅｘ、ＵＫ）、Ｓｉｎｃｌａｉｒ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｌｔｄ．（Ｓｕｒｒｅｙ、ＵＫ）、及び多くの他のものから利用可能である。
【０４２４】
本明細書に記載される方法及びシステムにおいて使用するのに適した他の噴霧器は、限定されないが、ジェット噴霧器（随意に、圧縮機とともに売られる）、超音波噴霧器及びその他のものを含み得る。本明細書で使用するための典型的なジェット噴霧器は、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／ＰｒｏＮｅｂ  Ｔｕｒｂｏ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ／Ｄｕｒａ  Ｎｅｂ  １０００  ＆  ２０００、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｗａｌｋｈａｌｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｐｌｕｓ／Ｐａｒｉ  Ｍａｓｔｅｒ、Ｐａｒｉ  ＬＣ  ｓｔａｒ、Ｏｍｒｏｎ  ＣｏｍｐＡｉｒ  ＸＬ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ１８及びＪｅｔＡｉｒ  Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｏｍｒｏｎ  ｃｏｍｐａｒｅ  Ｅｌｉｔｅ  Ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ（ＮＥ−Ｃ２１及びＥｌｉｔｅ  Ａｉｒ  Ｒｅｕｓａｂｌｅ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ）、Ｐｒｏｎｅｂ  Ｕｌｔｒａ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｏｒを備えたＰａｒｉ  ＬＣ  Ｐｌｕｓ又はＰａｒｉ  ＬＣ  Ｓｔａｒ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｐｕｌｏｍｏ−ａｉｄｅ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ＬＴ、Ｐｕｌｍｏ−ａｉｄｅ  ｔｒａｖｅｌｅｒ、Ｉｎｖａｃａｒｅ  Ｐａｓｓｐｏｒｔ、Ｉｎｓｐｉｒａｔｉｏｎ  Ｈｅａｌｔｈｄｙｎｅ  ６２６、Ｐｕｌｍｏ−Ｎｅｂ  Ｔｒａｖｅｌｅｒ、ＤｅＶｉｌｂｉｓｓ  ６４６、Ｗｈｉｓｐｅｒ  ｊｅｔ、ＡｃｏｒｎＩＩ、Ｍｉｓｔｙ−Ｎｅｂ、Ａｌｌｉｅｄ  ａｅｒｏｓｏｌ、Ｓｃｈｕｃｏ  Ｈｏｍｅ  Ｃａｒｅ、Ｌｅｘａｎ  Ｐｌａｓｉｃ  Ｐｏｃｅｔ  Ｎｅｂ、ＳｉｄｅＳｔｒｅａｍ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｎｅｂ、Ｍｏｂｉｌ  ｍｉｓｔ、Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、Ｕｐ−ＤｒａｆｔＩＩ、Ｔ  Ｕｐ−Ｄｒａｆｔ、ＩＳＯ−ＮＥＢ、Ａｖａ−Ｎｅｂ、Ｍｉｃｒｏ  Ｍｉｓｔ、及びＰｕＩｍｏＭａｔｅを含み得る。
【０４２５】
本明細書に記載されるような薬の送達を提供するのに適した典型的な超音波噴霧器は、ＭｉｃｒｏＡｉｒ、ＵｌｔｒａＡｉｒ、Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｕｌｔｒａ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  １４５、ＣｏｍｐＡｉｒ、Ｐｕｌｍｏｓｏｎｉｃ、Ｓｃｏｕｔ、５００３  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５１１０  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂ、５００４  Ｄｅｓｋ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｙｓｔｉｑｕｅ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ、Ｌｕｍｉｓｃｏｐｅ’ｓ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｅｄｉｓａｎａ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、Ｍｉｃｒｏｓｔａｔ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ、及びＭａｂｉｓｍｉｓｔ  Ｈａｎｄ  Ｈｅｌｄ  Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを含み得る。本明細書で使用するための他の噴霧器は、５０００  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００１  Ｅｌｅｃｔｒｏｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｎｅｂ、５００２  Ｒｏｔａｒｙ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂ、Ｌｕｍｉｎｅｂ  Ｉ  Ｐｉｓｔｏｎ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  ５５００、Ａｅｒｏｎｅｂ  Ｐｏｒｔａｂｌｅ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍ、Ａｅｒｏｄｏｓｅ  Ｉｎｈａｌｅｒ、及びＡｅｒｏＥｃｌｉｐｓｅ  Ｂｒｅａｔｈ  Ａｃｔｕａｔｅｄ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒを含む。振動メッシュ、又は多数の孔を有するプレートを含む典型的な噴霧器は、Ｒ．ＤｈａｎｄによってＮｅｗ  Ｎｅｂｕｌｉｚｅｒ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ−Ａｅｒｏｓｏｌ  Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｂｙ  Ｕｓｉｎｇ  ａ  ｖｉｂｒａｔｉｎｇ  Ｍｅｓｈ  ｏｒ  Ｐｌａｔｅ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ａｐｅｒｔｕｒｅｓ，  Ｌｏｎｇ−Ｔｅｒｍ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ２００３，  （Ｊｕｌｙ  ２００３），  ｐ．  １−４、及びＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  Ｃａｒｅ，  ４７：  １４０６−１４１６  （２００２）内に記載され、そのそれぞれの全体の開示は、引用によって、本明細書に組み込まれる。
【０４２６】
本明細書に記載される発明において使用するのに適した追加の噴霧器は、振動発生器及び水性チャンバを含む噴霧器を含む。そのような噴霧器は、例えば、Ｐａｒｉ  ｅＦｌｏｗとして商業的に販売され、そして米国特許第６，９６２，１５１号、第５，５１８，１７９号、第５，２６１，６０１号、及び第５，１５２，４５６号に記載され、その各々は、引用によって具体的に本明細書に組み込まれる。
【０４２７】
流量、メッシュ膜の大きさ、エアロゾル吸入チャンバの大きさ、マスクの大きさ及び材料、バルブ、及び動力源のような、噴霧化において使用されるパラメータは、異なるタイプ及び水性の吸入混合物でのそれらの使用を最大化するために、本明細書に記載されるような薬の送達を提供するために適用可能であるように、変化され得る。
【０４２８】
幾つかの実施形態において、薬物溶液は、患者による噴霧器の使用前に形成される。他の実施形態において、薬物は、液体の形態で噴霧器に貯蔵され、それは懸濁液、溶液又はその他同種のものを含み得る。他の実施形態において、薬物は、固体の形態で噴霧器に貯蔵される。この場合、その溶液は、米国特許第６，４２７，６８２号及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０３／０３５０３０（それらの両方は、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる）で記載されるように、噴霧器の作動の際に混合される。これらの噴霧器において、固体の薬物（固体組成物を形成するために賦形剤と随意に混合される）は、液体溶媒から離れた区画に貯蔵される。
【０４２９】
液体溶媒は、液体の組成物を形成するために、固体組成物を溶解することができ、それはエアロゾル化され、吸入され得る。そのような能力は、他の因子、選択された量の作用、及び潜在的に、液体の組成物中にある。容易な処理及び再現可能な投薬を可能にするために、無菌の水性液は、できるだけ軽い振動の下で、短期間で固体組成物を溶解し得る。幾つかの実施形態において、最終的な液体は、わずか約３０秒後に使用する準備ができる。幾つかの場合には、固体組成物は、約２０秒以内に、有利には、約１０秒以内に溶解される。本明細書で使用されるように、用語「溶解する（した）」「溶解している」及び「溶解」は、固体組成物の分解、及び活性化合物の放出、すなわち溶解を指す。液体溶媒による固体組成物の溶解の結果として、活性化合物が溶解された状態で含まれる液体の組成物が形成される。本明細書で使用されるように、少なくとも約９０ｗｔ．−％が溶解される場合、及びより好ましくは、少なくとも約９５ｗｔ．−％が溶解される場合に、活性化合物は溶解された状態にある。
【０４３０】
基本的な分離された区画の噴霧器の設計に関して、それが同じ容器又は主要な包装の個別のチャンバ内で、水性の液体及び固体組成物を収容するのに有用であるかどうかは、又は、それらが個別のチャンバ内で提供されるべきであるかどうかは、主として具体的な適用に依存する。個別の容器が使用される場合、これらは同じ第２の包装内でセットとして提供される。個別の容器の使用は、活性化合物の２以上の用量を含む噴霧器で特に好まれる。多用量キット内で提供される容器の総数に制限はない。１つの実施形態において、固体組成物は、多数の容器又は容器の多数のチャンバ内で、単位用量として提供され、他方で、液体溶媒は、１のチャンバ又は容器内で提供される。この場合、好ましい設計は、定量ディスペンサー内で液体を提供し、それは、液体を測定するための機械ポンプのような分散装置によって閉じられるガラス又はプラスチックのボトルから構成され得る。例えば、ポンプ機構の１つの作動は、固体組成物の１つの用量単位を溶解するために、正確な量の液体を分散し得る。
【０４３１】
多回用量の分離された区画の噴霧器（ｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｄｏｓｅ  ｓｅｐａｒａｔｅｄ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ  ｎｅｂｕｌｉｚｅｒｓ）についての別の実施形態において、固体組成物及び液体溶媒の両方は、多数の容器又は容器の多数のチャンバ内で、適合した単位用量として提供される。例えば、２室の容器は、一方のチャンバで固体組成物の１の単位を、他方のチャンバで液体の１の単位を保持するのに使用され得る。本明細書で使用されるように、１の単位は、固体組成物中にある薬物の量によって定義され、それは１の単位用量である。しかしながら、そのような２室の容器もまた、１のみの単一薬物用量を含む噴霧器に、有利に使用され得る。
【０４３２】
分離された区画の噴霧器の１つの実施形態において、２つのブリスターを有するブリスターパックが使用され、ブリスターは、最終的な液体組成物の用量単位を調製するために適合した量で、固体組成物及び液体溶媒を含むためのチャンバを表す。本明細書で使用されるように、ブリスターパックは、熱成形され、又は圧力成形された主要な包装単位を示し、たいてい、アルミニウムのような金属箔を随意に含む、高分子の包装材料を含む。ブリスターパックは、内容物の容易な分散を可能にするように成形され得る。例えば、パックの１つの側面は、テーパー状である（ｔａｐｅｒｅｄ）か、テーパエンドでブリスターパックを開くと、内容物が別のベッセルに分散可能であるテーパー状の部分又は領域を有し得る。テーパエンドは、先端にを示し得る。
【０４３３】
幾つかの実施形態において、ブリスターパックの２つのチャンバは、チャンネルによって接続され、チャンネルは、液体溶媒を含むブリスターから、固体組成物を含むブリスターに流体を配向するのに適している。貯蔵中で、チャンネルはシールで閉じられる。この意味で、シールは、液体溶媒が固体組成物に接触するのを防ぐ任意の構造である。シールは、好ましくは、壊れやすい、又は除去可能である；噴霧器が使用される場合に、シールを壊す又は除去することによって、液体溶媒が他のチャンバに入り、固体組成物を溶解することが可能となる。溶解プロセスは、ブリスターパックを振ることにより改善され得る。したがって、吸入のための最終的な液体組成物が得られ、液体は、チャンネルによって接続されたパックの一方又は両方のチャンバに存在し、パックがどのように保持されるかに依存する。
【０４３４】
別の実施形態によると、チャンバのうちの１つ、好ましくは、ブリスターパックのテーパー状の部分により近いものは、第２のチャンネルと連通し、該チャンネルは、チャンバから先細りの部分の基端位置へ伸びる。貯蔵中で、この第２のチャンネルは、パックの外側とは連通しないが、気密状態で閉じられる。随意に、第２のチャンネルの基端は、壊れやすい、又は除去可能なキャップ、又は栓によって閉じられ、それらは例えば、ネジ切りキャップ、切断キャップ（ａ  ｂｒｅａｋ−ｏｆｆ  ｃａｐ）、又は遮断キャップ（ａ  ｃｕｔ−ｏｆｆ  ｃａｐ）であってもよい。
【０４３５】
１つの実施形態において、２つの区画を有するバイアル又は容器が使用され、区画は、最終的な液体組成物の用量単位を調製するのに適合した量で、固体組成物及び液体溶媒を含むためのチャンバを表す。液体組成物及び第２の液体溶媒は、最終的な液体組成物の用量単位を調製するのに適合した量で含まれ得る（制限的でない例による、２つの可溶性の賦形剤又はピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物及び賦形剤が、保存には不安定であるが、投与用の同じ混合物においては所望される場合）。
【０４３６】
幾つかの実施形態において、バイアル又は容器がチャンネル又は壊れやすいバリアによって接続されるような場合に、２つの区画は物理的に分離されるが、流体連結しており、チャンネル又は壊れやすいバリアは、投与前の混合を可能にするように、２つの区画の間で、流体を配向するように適用される。貯蔵中に、チャンネルは、シール又は壊れやすいバリアインタクト（ｂａｒｒｉｅｒ  ｉｎｔａｃｔ）で閉じられる。この意味で、シールは、２つの区画の内容物の混合を防ぐ任意の構造である。シールは、好ましくは、壊れやすいか、又は除去可能である；噴霧器が使用される場合に、シールを壊す又は除去することによって、液体溶媒が他のチャンバに入り、そして固体組成物を溶解するか、又は２つの液体の場合には、混合させることが可能となる。溶解又は混合プロセスは、容器を振ることにより改善され得る。したがって、吸入用の最終的な液体組成物が得られ、液体は、チャンネル又は壊れやすいバリアによって接続されたパックのチャンバのうち、１又は両方の中にあり、それはパックがどのように保持されるかに依存する。
【０４３７】
固体組成物自体は、様々な異なるタイプの剤形で提供され得、それは、薬物の物理化学的性質、所望の溶解速度、経費検討、及び他の基準に依存する。実施形態のうちの１つにおいて、固体組成物は、単一の単位である。これは、１回単位用量の薬物が、単一の、物理的に形成された固体の形態又は商品に含まれることを示唆する。言いかえれば、固体組成物は密着し、それは複合の単位剤形と対照的であって、その中で単位は非干渉性である。
【０４３８】
固体組成物用の剤形として使用され得る、単一の単位の例は、圧縮錠剤、フィルム状の単位、箔状の単位、ウェハー、冷凍乾燥されたマトリックス単位などのような錠剤を含む。好ましい実施形態において、固体組成物は、高度に多孔質の、冷凍乾燥された形態である。そのような冷凍乾燥物（時にウェハー又は冷凍乾燥された錠剤とも呼ばれる）は、それらの迅速な分解に特に役立ち、それはまた、活性化合物の迅速な分解を可能にする。
【０４３９】
一方で、幾つかの適用のため、固体組成物もまた、上に定義されるような、複合の単位剤形として形成され得る。複合の単位の例は、粉末、粒剤、微粒子、ペレット、ビーズ、冷凍乾燥された粉末などである。１つの実施形態において、固体組成物は、冷凍乾燥された粉末である。そのような分散した冷凍乾燥されたシステムは、多くの粉末粒子を含み、そして、粉末の形成中で使用される冷凍乾燥プロセスにより、それぞれの粒子は、粉末が非常に迅速に水を吸収することが可能である、不規則で多孔性の微細構造を有し、その結果、早く分解することが可能である。
【０４４０】
迅速な薬物溶解を達成することも可能である、別のタイプの多重微粒子のシステムは、薬物で覆われた粉末、粒剤、又は水溶性の賦形剤からのペレット剤のものであって、その結果、薬物は個々の粒子の外側表面に位置される。このタイプのシステムでは、水溶性の低分子量の賦形剤は、そのような覆われた粒子のコアを調製するのに有用であって、それはその後、薬物、及び、好ましくは、結合剤、ポア形成、サッカリド、糖アルコール、フィルム形成ポリマー、可塑剤、又は医薬コーティング組成物において使用される他の賦形剤のような１以上の追加の賦形剤を含むコーティング組成物で覆われ得る。
【０４４１】
別の実施形態において、固体組成物は、不溶性の材料で作られた複合の単位上で覆われるコーティング層に類似する。不溶性の単位の例は、ガラス、ポリマー、金属、及びミネラル塩で作られたビーズを含む。再び、所望の効果は、主として、コーティングの迅速な分解、及び迅速な薬物溶解であって、それは、特に高い表面積対体積率を有する物理的形態中で、固体組成物を提供することにより達成される。典型的には、コーティング組成物は、薬物及び水溶性の低分子量賦形剤に加えて、可溶性の粒子を覆うために上述されたもののような１以上の賦形剤、又は医薬コーティング組成物で有用なことが既知である任意の他の賦形剤を含む。
【０４４２】
所望の効果を達成するために、１を超える水溶性の低分子量賦形剤を、固体組成物に組み込むことが有用であり得る。例えば、１の賦形剤は、その薬物担体及び稀釈用量について選択されてもよく、他方、別の賦形剤がｐＨを調節するために選択され得る。もし、最終的な液体組成物が緩衝化される必要があれば、ともに緩衝系を形成する２つの賦形剤が選択され得る。
【０４４３】
１つの実施形態において、分離された区画の噴霧器中で使用される液体は、水性液であって、それは、主成分が水である液体として本明細書中で定義される。液体は、必ずしも水のみから成るわけではない；しかしながら、１つの実施形態において、それは精製水である。別の実施形態において、液体は、他の成分又は物質（好ましくは、他の液体成分）を含むが、また恐らく溶解した固形物も含む。有用であり得る、水以外の液体成分は、プロピレングリコール、グリセロール、及びポリエチレングリコールを含む。溶質として固体の化合物を組み込む理由の１つは、そのような化合物が最終的な液体組成物において望ましいということであるが、固体組成物、又は活性成分のような、その成分と互換性がない。
【０４４４】
液体溶媒のための、別の望ましい特徴は、それが無菌であるということである。もし、無菌を確保するために取られる手段がなければ、水性液は相当な微生物学的汚染及び増殖のリスクにさらされるであろう。ほぼ無菌の液体を提供するために、許容可能な抗菌剤又は保存剤の有効な量が組み込まれ得、又は液体がそれを提供し、気密のシールでそれを密閉する前に滅菌され得る。１つの実施形態において、液体は、保存剤なしに、滅菌された液体であって、適切な気密容器中で提供される。しかしながら、噴霧器が活性化合物の多回用量を含む、別の実施形態によると、液体は、定量ディスペンサーのような、多回用量の容器に供給されてもよく、そして、最初の使用後に、微生物学的汚染を防ぐための保存剤を必要とし得る。
【０４４５】
＜高効率の液体噴霧器＞
高効率の液体噴霧器は、充填された用量の大部分を、患者に送達するのに適用される吸入装置である。幾つかの高効率の液体噴霧器は、微細孔膜を利用する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器はまた、１以上の能動的に又は受動的に振動する、微細孔膜を利用する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、１以上の振動する膜を含む。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、振動するメッシュ又は多数の孔を備えたプレート、及び随意にエアロゾル混合チャンバを備えた振動発生器を含む。幾つかのそのような実施形態において、混合チャンバは、エアロゾル発生器からエアロゾルを収集する（又は、段階分けする）ように機能する。幾つかの実施形態において、吸入バルブもまた、吸入相の間に、混合チャンバ内への大気の流入を可能にするために使用され、呼気相の間に、混合チャンバからのエアロゾルの漏出を防ぐために閉じられる。幾つかのそのような実施形態において、呼気バルブは、混合チャンバに取り外し可能に取り付けられ、患者が混合チャンバからエアロゾルを吸入するマウスピースに配置される。また幾つかの他の実施形態において、高効率の液体噴霧器は、拍動する膜を含む。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、連続的に作動している。
【０４４６】
幾つかの実施形態において、大量の液体に対してテーパ状のノズルの振動する微細孔膜を含む、高効率の液体噴霧器は、圧縮ガスの必要性なしに、液滴の柱を生成するであろう。これらの実施形態において、微細孔膜の噴霧器中の溶液は、空気中に開放されているのとは反対側で、膜と接している。膜は、噴霧ヘッドの大量のノズルオリフィスによって、穿孔される。均一なサイズの液滴としてノズルを通って放たれる、膜の液側の流体を生じさせる膜の周辺で、溶液中の交互の音響圧力が大きくなる場合に、エアロゾルが生成される。
【０４４７】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、溶液と接する、受動的なノズル膜及び個別の圧電変換器を使用する。対照的に、幾つかの高効率の液体噴霧器は、活性なノズル膜（ａｃｔｉｖｅ  ｎｏｚｚｌｅ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）を使用し、それはノズル膜の高周波振動を介して、溶液の非常に微細な液滴を生成するために、噴霧器中で音響圧力を使用する。
【０４４８】
幾つかの高効率の液体噴霧器は、共鳴システムを含む。幾つかのそのような高効率の液体噴霧器において、膜は、膜の中心での震動的動作の振幅が特に大きい周波数によって動作させられ、結果として、ノズルの周辺で集中的な音響圧力が生じる；共鳴周波数は、約１００ｋＨｚであり得る。弾性支持は、噴霧ヘッドの機械的環境への振動エネルギーの望ましくない損失を最小限に維持するために使用される。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器の振動膜は、電鋳法によりニッケル−パラジウム合金で作られ得る。
【０４４９】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉ）哺乳動物に投与されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の名目上の用量に基づいて、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％での肺沈着を達成する。
【０４５０】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍ、約１．２μｍ乃至約２．５μｍ、約１．３μｍ乃至約２．０μｍ、少なくとも約１．４μｍ乃至約１．９μｍ、少なくとも約１．５μｍ乃至約１．９μｍ、少なくとも約１．５μｍ、約１．７μｍ、又は約１．９μｍの、高効率の液体噴霧器で投与された溶液の、放たれた液滴粒径分布の幾何標準偏差（ＧＳＤ）を提供する。
【０４５１】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉｉ）約１μｍ乃至約５μｍ、約２乃至約４μｍ、約２．５乃至約４．０μｍの、高効率の液体噴霧器で放たれた溶液の粒径の、空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）を提供する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉｉ）１μｍ乃至約５μｍ、約２乃至約４μｍ、又は約２．５乃至約４．０μｍの体積平均径（ＶＭＤ）を提供する。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｉｉ）１μｍ乃至約５μｍ、約２乃至約４μｍ、又は約２．５乃至約４．０μｍの質量中央径（ＭＭＤ）を提供する。
【０４５２】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉｖ）少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、又は少なくとも約９０％の、高効率の噴霧器から放たれた液滴の細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）を提供する。
【０４５３】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｖ）少なくとも０．１  ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．２  ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．３  ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．４  ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．５  ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．６  ｍＬ／ｍｉｎ、少なくとも０．８  ｍＬ／ｍｉｎ、又は少なくとも１．０  ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供する。
【０４５４】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｖｉ）哺乳動物への充填容積の少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、又は少なくとも約８０％を送達する。
【０４５５】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、少なくとも約５％、少なくとも約６％、少なくとも約７％、少なくとも約８％、少なくとも約９％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約８５％のＲＤＤを提供する。
【０４５６】
幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、又は（ｖｉ）の１以上を提供するように特徴づけられる。幾つかの実施形態において、高効率の液体噴霧器は、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、又は（ｖｉ）の少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、又は６つ全てを提供するように特徴づけられる。
【０４５７】
穿孔された膜を備えた高効率の液体噴霧器の追加の特徴は、米国特許第６，９６２，１５１号、第５，１５２，４５６号、第５，２６１，６０１号、及び第５，５１８，１７９号、米国特許第６，９８３，７４７号で開示され、その各々は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれる。高効率の液体噴霧器の他の実施形態は、振動可能な膜を含む。これらの高効率の液体噴霧器の特徴は、７，２５２，０８５；７，０５９，３２０；６，９８３，７４７で開示され、その各々は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれる。
【０４５８】
商業用の高効率の液体噴霧器は、次のものから利用可能である：ＰＡＲＩ（Ｇｅｒｍａｎｙ）の商品名ｅＦｌｏｗ（登録商標）；Ｎｅｋｔａｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（Ｓａｎ  Ｃａｒｌｏｓ、ＣＡ）の商品名ＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｇｏ、及びＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ、及びＡｅｒｏＮｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ、Ｒｅｓｐｉｒｏｎｉｃｓ（Ｍｕｒｒｙｓｖｉｌｌｅ、ＣＡ）の商品名Ｉ−Ｎｅｂ（登録商標）、Ｏｍｒｏｎ（Ｂａｎｎｃｋｂｕｒｎ、ＩＬ）のＭｉｃｒｏ−Ａｉｒ（登録商標）、Ａｃｔｉｖａｅｒｏ（Ｇｅｒｍａｎｙ）のＡｋｉｔａ（登録商標）。商業用の高効率の噴霧器はまた、ＯｎＱ（登録商標）噴霧器の技術を利用するＡｅｒｏｇｅｎ（Ｇａｌａｗａｙ、Ｉｒｅｌａｎｄ）から利用可能である。
【０４５９】
＜定量吸入器（ＭＤＩ）＞
噴射剤駆動吸入器（ｐＭＤＩ）は、各作動の際に、定量の薬を放出する。薬は、ハロゲン化炭化水素のような、適切な噴射剤中の製剤原料の懸濁液又は溶液として調剤される。ｐＭＤＩは、例えば、Ｎｅｗｍａｎ，  Ｓ．  Ｐ．，  Ａｅｒｏｓｏｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｌｕｎｇ，  Ｃｌａｒｋｅ  ｅｔ  ａｌ．，  ｅｄｓ．，  ｐｐ．１９７−２２４（Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８４）に記載される。
【０４６０】
幾つかの実施形態において、ＭＤＩ中の製剤原料の粒径は、最適に選択され得る。幾つかの実施形態において、活性成分の粒子は、約５０ミクロン未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、約１０ミクロン未満の直径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、約１ミクロンから約５ミクロンまでの直径を有する。幾つかの実施形態において、粒子は、約１ミクロン未満の直径を有する。１つの有利な実施形態において、粒子は、約２ミクロンから約５ミクロンまでの直径を有する。
【０４６１】
制限的でない例によって、定量吸入器（ＭＤＩ）、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、ＭＤＩの要件を満たす製剤から、約３４  ｍｃｇから約４６３ｍｇまで送達するための投与量で調製される。本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、噴射剤中で可溶性、共溶媒（制限的でない例によるエタノール）を加えた噴射剤中で可溶性、増加した溶解度を促進する追加の部分（制限的でない例によるグリセロール又はリン脂質）を加えた噴射剤中で可溶性であるか、安定した懸濁液、又は微粉化された、スプレー乾燥された又はナノ懸濁液であってもよい。
【０４６２】
制限的でない例によって、定量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１０以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは６以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは４以下の吸入呼吸で、より好ましくは２以下の吸入呼吸で、記載された呼吸に適した送達用量で投与され得る。
【０４６３】
ＭＤＩとともに使用するための噴射剤は、当該技術分野で既知の、任意の噴射剤であってもよい。噴射剤の例は、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、及びジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）；ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）；及び二酸化炭素を含む。ＣＦＣの使用に関連する環境問題により、ＣＦＣの代わりにＨＦＡを使用することが、有利かもしれない。ＨＦＡを含む医薬のエアロゾル調製物の例は、米国特許第６，５８５，９５８号；第２，８６８，６９１号及び第３，０１４，８４４号に提示され、それらは全て、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる。幾つかの実施形態において、製剤原料の溶解又は懸濁を促進するために、共溶媒は、噴射剤と混合される。
【０４６４】
幾つかの実施形態において、噴射剤及び活性成分は、米国特許第４，５３４，３４５号で記載されるように、個別の容器に含まれ、それは、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれられる。
【０４６５】
幾つかの実施形態において、本明細書に使用されるＭＤＩは、患者がレバー、ボタン、又は他のアクチュエーターを押すことによって作動する。他の実施形態において、エアロゾルの放出は、活性化される呼吸（ｂｒｅａｔｈ  ａｃｔｉｖａｔｅｄ）であって、米国特許第６，６７２，３０４号；第５，４０４，８７１号；第５，３４７，９９８号；第５，２８４，１３３号；第５，２１７，００４号；第５，１１９，８０６号；第５，０６０，６４３号；第４，６６４，１０７号；第４，６４８，３９３号；第３，７８９，８４３号；第３，７３２，８６４号；第３，６３６，９４９号；第３，５９８，２９４号；第３，５６５，０７０号；第３，４５６，６４６号；第３，４５６，６４５号；及び第３，４５６，６４４号に記載されるように、その結果、最初に単位を供給した後、一旦患者が吸入し始めると、活性化合物のエアロゾルが放出され、その各文献の各々は、その全体に、引用によって、本明細書に組み込まれる。そのようなシステムは、より多くの活性化合物が患者の肺に入ることを可能にする。患者が活性成分を備えた適切な投与量を得るのを助ける別の機構は、米国特許第４，４７０，４１２号及び第５，３８５，１４０号に記載されるように、薬物を吸入するために１より多くの呼吸を使用することを可能にし、それらの両方は、それらの全体に引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４６６】
当該技術分野で既知の、及び本明細書における使用に適しているＭＤＩの追加の例は、米国特許第６，４３５，１７７号；第６，５８５，９５８号；第５，６４２，７３０号；第６，２２３，７４６号；４，９５５，３７１号；第５，４０４，８７１号；第５，３６４，８３８号；及び第６，５２３，５３６号を含み、これらは全て、それらの全体に引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４６７】
＜乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）＞
乾燥粉末吸入器には、主な設計が２つある。第１の設計は、薬物のためのリザーバーが装置内に置かれ、患者が、吸入チャンバ内に薬物の用量を加える計量装置である。第２は、個々の用量が個別の容器内で製造された、製造計量装置である。両方のシステムは、約１から約５ミクロンまでの質量中央径の小さな粒子の中への薬物の製剤に依存し、より大きな賦形剤の粒子（典型的に、１００ミクロンの直径のラクトース粒子）を備えた共製剤を、通常含む。薬粉は、吸入チャンバに入れられ（装置計量によるか、又は製造計量された投与量の切断によってのいずれかで）、そして、患者の吸気の流れは、装置から口腔へと粉末を加速させる。粉末経路の非層流特徴は、賦形剤の薬物の集合体を分解させ、多量の大きな賦形剤の粒子は、咽喉の奥でそれらの埋伏を引き起こし、その一方で、より小さな薬物の粒子は、肺に深く沈着する。
【０４６８】
液体の噴霧及びＭＤＩでのように、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のエアロゾル製剤の粒径は、最適化され得る。粒径が約５ミクロンのＭＭＡＤより大きい場合、そのとき、粒子は上気道に沈着される。エアロゾルの粒径が約１ミクロンより小さい場合、そのとき、それは肺胞へ送達され、全身の血液循環へ移動させられ得る。
【０４６９】
制限的でない例によって、乾燥粉末吸入器において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、乾燥粉末製剤から約３４  ｍｃｇから約４６３ｍｇまで分散及び送達するための投与量中で調製される。
【０４７０】
制限的でない例によって、乾燥粉末ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１０以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは６以下の吸入呼吸で、より好ましくは８以下の吸入呼吸で、より好ましくは４以下の吸入呼吸で、より好ましくは２以下の吸入呼吸で、記載された呼吸に適した送達用量で投与され得る。
【０４７１】
幾つかの実施形態において、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）は、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を分散するために使用される。ＤＰＩは、微細な乾燥した粒子形状で、製剤原料を含む。典型的には、患者による吸入は、乾燥粒子に、患者の肺に吸い込まれるエアロゾル雲を形成させる。微細な乾燥薬物の粒子は、当該技術分野において既知である、任意の技術によって生産され得る。幾つかの周知の技術は、ジェットミル又は他の粉砕装備の使用、飽和又は過飽和溶液の溶液から沈澱、スプレー乾燥、インサイツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）の微粒子化（Ｈｏｖｉｏｎｅ）、又は超臨界流体法を含む。典型的な粉末製剤は、球状のペレット剤又は接着剤混合物の生成を含む。接着剤混合物において、薬物の粒子は、直径約５０乃至約１００ミクロンの大きさのラクトース一水和物のような、より大きな担体粒子に付けられる。より大きな担体粒子は、エアロゾル形成を改善するために、担体／薬物の凝集体上の空気力を増加させる。乱流形装置及び／又は機械装置は、凝集体をそれらの成分に分ける。その後、より小さな薬物粒子が肺に吸引され、他方で、より大きな担体粒子が口腔又は咽喉に沈着する。接着剤混合物の幾つかの例は、米国特許第５，４７８，５７８号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９５／１１６６６、ＷＯ  ８７／０５２１３、ＷＯ  ９６／２３４８５、及びＷＯ  ９７／０３６４９で記載され、それらの全ては、引用によって、それらの全体に、組み込まれられる。追加の賦形剤もまた、製剤原料とともに含まれ得る。
【０４７２】
３つの共通したタイプのＤＰＩがあり、それらの全ては、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物と共に使用され得る。単回用量のＤＰＩにおいて、１回分の乾燥の製剤原料／賦形剤を含むカプセルが、吸入器に充填される。作動時に、カプセルが破壊され、乾燥粉末が分散され、乾燥粉末吸入器を使用して吸入されることを可能にする。追加の用量を分散するために、古いカプセルは除去され、追加のカプセルが充填されなければならない。単回用量のＤＰＩの例は、米国特許第３，８０７，４００号；第３，９０６，９５０号；第３，９９１，７６１号；及び第４，０１３，０７５号に記載され、それらは全て引用によって、本明細書に組み込まれる。複合単位用量のＤＰＩにおいて、複合の単回用量の区画を含む包装が提供される。例えば、包装はブリスターパックを含んでもよく、そこで、それぞれのブリスター区画は、１回分の用量を含む。それぞれの用量は、ブリスター区画の破壊により分散され得る。包装内の区画の幾つかの配置のうちのいずれかが使用され得る。例えば、環状の又はストリップの配置が一般的である。複数の単位用量のＤＰＩの例は、ＥＰＯ特許出願公開第０２１１５９５Ａ２号、第０４５５４６３Ａ１号、及び第０４６７１７２Ａ１号に記載され、それらの全ては、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれられる。複数用量のＤＰＩにおいて、乾燥粉末の単一のリザーバーが使用される。米国特許第５，８２９，４３４号；第５，４３７，２７０号；第２，５８７，２１５号；第５，１１３，８５５号；第５，８４０，２７９号；第４，６８８，２１８号；第４，６６７，６６８号；第５，０３３，４６３号；及び第４，８０５，８１１号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９２／０９３２２に記載されるように、エアロゾル化され、吸入されるリザーバーから単回用量の量を測定する機構が提供され、これらの文献全ては、引用によって、本明細書に組み込まれる。
【０４７３】
幾つかの実施形態において、患者の吸入に加えて、又はそれ以外の補助のエネルギーが、ＤＰＩの動作を促進するために提供され得る。例えば、圧縮空気は、米国特許第３，９０６，９５０号；第５，１１３，８５５号；第５，３８８，５７２号；第６，０２９，６６２号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９３／１２８３１、ＷＯ  ９０／０７３５１、及びＷＯ  ９９／６２４９５に記載されるように、粉末の分解に役立つように提供されてもよく、それらの全ては引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれる。電気駆動式のインペラーもまた、米国特許第３，９４８，２６４号；第３，９７１，３７７号；第４，１４７，１６６号；第６，００６，７４７号、及びＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９８／０３２１７に記載されるように提供され、これらは全て、引用によって本明細書に組み込まれる。別の機構は、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９０／１３３２７に記載されるように、電動のタッピングピストンであり、その文献は、引用によって、その全体に、本明細書に組み込まれる。他のＤＰＩは、米国特許第５，６９４，９２０号及び第６，０２６，８０９号に記載されるように、バイブレータを使用し、その両方は、引用によって、それら全体に、本明細書に組み込まれられる。最後に、スクレーパシステムが、ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９３／２４１６５に記載されるように使用されてもよく、それは引用によって、その全体に組み込まれる。
【０４７４】
本明細書における使用のためのＤＰＩの追加の例は、米国特許第４，８１１，７３１号；第５，１１３，８５５号；第５，８４０，２７９号；第３，５０７，２７７号；第３，６６９，１１３号；第３，６３５，２１９号；第３，９９１，７６１号；第４，３５３，３６５号；第４，８８９，１４４号、第４，９０７，５３８号；第５，８２９，４３４号；第６，６８１，７６８号；第６，５６１，１８６号；第５，９１８，５９４号；第６，００３，５１２号；第５，７７５，３２０号；第５，７４０，７９４号；及び第６，６２６，１７３号に記載され、これらは全て引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４７５】
幾つかの実施形態において、スペーサ又はチャンバは、米国特許第４，４７０，４１２号；第４，７９０，３０５号；第４，９２６，８５２号；第５，０１２，８０３号；第５，０４０，５２７号；第５，０２４，４６７号；第５，８１６，２４０号；第５，０２７，８０６号；及び第６，０２６，８０７号に記載されるように、患者によって吸収される製剤原料の量を増加させるため、本明細書に記載される吸入器のうちのいずれかとともに使用され、これらは全て、引用によって本明細書に組み込まれる。例えば、スペーサは、エアロゾルの生成時からエアロゾルが患者の口腔に入る時まで、時間を遅らせ得る。そのような遅延は、患者の吸入とエアロゾル生成の間の同期を改善し得る。マスクもまた、米国特許第４，８０９，６９２号；第４，８３２，０１５号；第５，０１２，８０４号；第５，４２７，０８９号；第５，６４５，０４９号；及び第５，９８８，１６０号に記載されるような、従来のマウスピースを使用するのが難しい幼児又は他の患者のために組み込まれてもよく、これらは全て引用によって本明細書に組み込まれる。
【０４７６】
乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（乾燥粉末粒子の分解及びエアロゾル化に関係する）は、通常、薬物投与量を送達するためにユニットを通じて吸引される吸気のバーストに依存する。そのような装置は、例えば米国特許第４，８０７，８１４号（それは、吸引段階及び注入段階を有する、含気性の粉末の排出装置を対象とする）；ＳＵ  ６２８９３０（Ａｂｓｔｒａｃｔ）（軸上の空気流通管を有する手持ち式の粉末ディスペンサーを記載する）；Ｆｏｘ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｏｗｄｅｒ  ａｎｄ  Ｂｕｌｋ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，  ｐａｇｅｓ  ３３−３６（Ｍａｒｃｈ  １９８８）（ベンチュリ管の制限の上流に、軸上の吸気管を有する、ベンチュリ管の排出装置を記載する）；ＥＰ  ３４７  ７７９（折り畳み可能な膨張チャンバを有する手持ち式の粉末ディスペンサーを記載する）、及び米国特許第５，７８５，０４９号（薬物用の乾燥粉末送達装置を対象とする）に記載される。
【０４７７】
本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物製剤と共に使用され得る乾燥粉末吸入器の商用例は、Ａｅｒｏｌｉｚｅｒ、Ｔｕｒｏｈａｌｅｒ、Ｈａｎｄｉｈａｌｅｒ及びＤｉｓｃｕｓを含む。
【０４７８】
＜溶液／分散の製剤＞
１つの実施形態において、可溶性の又はナノ微粒子の薬物粒子を含む水性の製剤が、提供される。水性のエアロゾル製剤について、薬物は、約３４  ｍｃｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまでの濃度で存在し得る。幾つかの実施形態において、薬物は、約１ｍｇ／ｍＬから約４６３ｍｇ／ｍＬまで、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約４００ｍｇ／ｍＬ、又は約０．１ｍｇ／ｍＬ乃至約３６０ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約３００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約２００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約１００ｍｇ／ｍＬ、又は約１ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約５ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約１５ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬ、又は約２０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度で存在する。そのような製剤は、肺の適切な領域への効果的な送達に、非常に短時間で大量の製剤原料が肺に送達されるのを可能にするという追加の利点を有する、より濃縮されたエアロゾル製剤を提供する。１つの実施形態において、製剤は、十分に耐性のある製剤を提供するために最適化される。したがって、１つの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、優れた味、約４．０乃至約８．０のｐＨ、約１００乃至約５０００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの容量オスモル濃度を有するように調剤される。幾つかの実施形態において、容量オスモル濃度は、約１００から約１０００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、容量オスモル濃度は、約２００から約５００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、浸透イオン濃度は、約３０から約３００ｍＭまでである。
【０４７９】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、水、及び共溶媒、等張化剤、甘味料、界面活性剤、湿潤剤、キレート剤、抗酸化剤、塩、及び緩衝剤から選択される１以上の追加の成分を含む、水性の医薬組成物が本明細書に記載される。多くの賦形剤が、同じ製剤内でさえも、幾つかの機能を果たし得るということが理解されるべきである。
【０４８０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される医薬組成物は、任意の増粘剤を含まない。
【０４８１】
幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度は、約０．１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間である。幾つかの実施形態において、医薬組成物中のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の濃度は、約１ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約１０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約２０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約２５ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約３０ｍｇ／ｍＬと約１００ｍｇ／ｍＬの間、約１５ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間、約２０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間、約２５ｍｇ／ｍＬとの約５０ｍｇ／ｍＬの間、又は約３０ｍｇ／ｍＬと約５０ｍｇ／ｍＬの間にある。
【０４８２】
幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ４．０と約ｐＨ８．０の間にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ５．０と約ｐＨ８．０の間にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ６．０と約ｐＨ８．０の間にある。幾つかの実施形態において、ｐＨは、約ｐＨ６．５と約ｐＨ８．０の間にある。
【０４８３】
幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、１以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、共溶媒の総量が組成物の全容積の約１％から約５０％ｖ／ｖまでの場合、水性の医薬組成物は１以上の共溶媒を含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は１以上の共溶媒を含み、共溶媒の総量が組成物の全容積の約１％から約５０％ｖ／ｖまで、約１％から約４０％ｖ／ｖまで、約１％から約３０％ｖ／ｖまで、又は約１％から約２５％ｖ／ｖまでの場合である。共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール及びグリセロールを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でエタノールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約１５％でエタノールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ、４％ｖ／ｖ、５％ｖ／ｖ、６％ｖ／ｖ、７％ｖ／ｖ、８％ｖ／ｖ、９％ｖ／ｖ、１０％ｖ／ｖ、１１％ｖ／ｖ、１２％ｖ／ｖ、１３％ｖ／ｖ、１４％ｖ／ｖ、１５％ｖ／ｖ、１６％ｖ／ｖ、１７％ｖ／ｖ、１８％ｖ／ｖ、１９％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、２１％ｖ／ｖ、２２％ｖ／ｖ、２３％ｖ／ｖ、２４％ｖ／ｖ、又は２５％ｖ／ｖでエタノールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でグリセロールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約１５％でグリセロールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ、４％ｖ／ｖ、５％ｖ／ｖ、６％ｖ／ｖ、７％ｖ／ｖ、８％ｖ／ｖ、９％ｖ／ｖ、１０％ｖ／ｖ、１１％ｖ／ｖ、１２％ｖ／ｖ、１３％ｖ／ｖ、１４％ｖ／ｖ、１５％ｖ／ｖ、１６％ｖ／ｖ、１７％ｖ／ｖ、１８％ｖ／ｖ、１９％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、２１％ｖ／ｖ、２２％ｖ／ｖ、２３％ｖ／ｖ、２４％ｖ／ｖ、又は２５％ｖ／ｖでグリセロールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約５０％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ、２％ｖ／ｖ、３％ｖ／ｖ、４％ｖ／ｖ、５％ｖ／ｖ、６％ｖ／ｖ、７％ｖ／ｖ、８％ｖ／ｖ、９％ｖ／ｖ、１０％ｖ／ｖ、１１％ｖ／ｖ、１２％ｖ／ｖ、１３％ｖ／ｖ、１４％ｖ／ｖ、１５％ｖ／ｖ、１６％ｖ／ｖ、１７％ｖ／ｖ、１８％ｖ／ｖ、１９％ｖ／ｖ、２０％ｖ／ｖ、２１％ｖ／ｖ、２２％ｖ／ｖ、２３％ｖ／ｖ、２４％ｖ／ｖ、又は２５％ｖ／ｖでプロピレングリコールを含む。
【０４８４】
幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約２５％でエタノールを、及び約１％ｖ／ｖ乃至約５０％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約１５％でエタノールを、及び約１％ｖ／ｖ乃至約３０％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１％ｖ／ｖ乃至約８％でエタノールを、及び約１％ｖ／ｖ乃至約１６％でプロピレングリコールを含む。幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、エタノールを含み、容積に基づいて、プロピレングリコールの２倍多い。
【０４８５】
幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、緩衝剤を含む。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤又はリン酸塩緩衝剤である。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、クエン酸塩緩衝剤である。幾つかの実施形態において、緩衝剤は、リン酸塩緩衝剤である。
【０４８６】
幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、水、エタノール及び／又はプロピレングリコール、約４乃至８でｐＨを維持する緩衝剤、及び随意に、塩、界面活性剤、及び甘味料（矯味剤）から選択される１以上の成分から、本質的に成る。幾つかの実施形態において、１以上の塩が等張化剤から選択される。幾つかの実施形態において、１以上の塩が塩化ナトリウム及び塩化マグネシウムから選択される。
【０４８７】
幾つかの実施形態において、水性の医薬組成物は、約１０ｍｇ／ｍＬ乃至約５０ｍｇ／ｍＬの濃度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、水、１又は２の共溶媒（約１％ｖ／ｖ乃至約２５％ｖ／ｖの濃度のエタノール、及び／又は約１％ｖ／ｖ乃至約５０％ｖ／ｖの濃度のプロピレングリコール）、約４乃至８でｐＨを維持する緩衝剤、及び随意に、塩、界面活性剤、及び甘味料（矯味剤）から選択される１以上の成分から、本質的に成る。
【０４８８】
１つの実施形態において、エアロゾル製剤の調製に使用される溶液又は稀釈剤は、約４．０から約８．０までのｐＨ範囲を有する。このｐＨ範囲は、耐性を改善する。エアロゾルが酸性かアルカリ性のいずれかである場合、それは気管支痙攣及び咳を引き起こし得る。ｐＨの安全な範囲は相対的であって、弱酸性のエアロゾルに耐え得る患者もあれば、他方で、気管支痙攣を経験する者もある。約４．０未満のｐＨを備えた任意のエアロゾルは、典型的には気管支痙攣を引き起こす。体内組織は、一般にアルカリ性のエアロゾルを緩衝化することができないので、約８．０より高いｐＨを有するエアロゾルは、低い耐性を有し得る。約４．０より低く、及び約８．０より高く制御されたｐＨを備えたエアロゾルは、典型的に、重篤な気管支痙攣の咳及び炎症反応に伴って起こる肺炎症を結果として生じさせる。患者における気管支痙攣、咳又は炎症の回避と同様に、これらの理由についても、エアロゾル製剤にとっての最適ｐＨは、約ｐＨ４．０と約ｐＨ８．０の間に決定される。
【０４８９】
制限的でない例によって、組成物はまた、緩衝剤又はｐＨ調節薬剤、典型的には、有機酸又は塩基から調製された塩を含み得る。代表的な緩衝剤は、クエン酸、アスコルビン酸、グルコン酸、炭酸、酒石酸、コハク酸、酢酸、又はフタル酸の有機酸塩、トリス、トロメタミン、塩酸塩又はリン酸塩の緩衝剤を含む。
【０４９０】
多くの患者が、苦味、塩味、甘味、金属味の感覚を含む、様々な化学的な味への感受性を増加させてきた。十分に耐性のある製剤を作り出すために、制限的でない例によって、味のマスキングは、矯味賦形剤、調節された重量オスモル濃度、及び甘味料の追加を通じて行われ得る。
【０４９１】
多くの患者が、様々な化学薬品への感受性を増加させており、気管支痙攣の、喘息性の又は他の咳の高い発生率を有する。彼らの気道は、低張の又は高張の、及び酸性の又はアルカリ性の状態に、そして塩化物のような任意の不変のイオンの存在に、特に敏感である。これらの状態における任意の不均衡又は特定の値を超える塩化物の存在は、気管支痙攣又は炎症性の事象及び／又は吸入可能な製剤による処置を大きく損なう咳を導く。これら両方の状態は、気管支内の空間の中へのエアロゾル化された薬物の効率的な送達を妨げる。
【０４９２】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、賦形剤を提供することにより調節される。幾つかの場合において、特定の量の塩化物又は別のアニオンが、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の良好で効果的な送達に必要とされる。
【０４９３】
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、１０００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの実施形態において、高い重量オスモル濃度（すなわち、約３００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい）を有する水溶液のエアロゾル送達は、気管支痙攣の、喘息性の又は他の咳の高い発生率を有する。幾つかの実施形態において、記載されるような大きい重量オスモル濃度（すなわち、約３００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい）を有する水溶液のエアロゾル送達は、気管支痙攣の、喘息性の又は他の咳の発生の発生率を増加させない。
【０４９４】
幾つかの実施形態において、賦形剤を提供することにより、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液の重量オスモル濃度は、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きい。幾つかの場合において、特定の量の塩化物又は別の陰イオンが、エアロゾル化されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の良好で効果的な送達に必要とされる。
【０４９５】
幾つかの実施形態において、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のための製剤は、約１乃至約５ｍｌの薄い食塩水（１／１０と２／１の間の通常生理食塩水）毎に、約３４  ｍｃｇから約４６３ｍｇまでのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含み得る。したがって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物溶液の濃度は、約３４  ｍｃｇ／ｍｌより大きく、約４６３  ｍｃｇ／ｍｌより大きく、約１ｍｇ／ｍｌより大きく、約２ｍｇ／ｍＬより大きく、約３．０ｍｇ／ｍＬより大きく、約３．７ｍｇ／ｍＬより大きく、約１０ｍｇ／ｍＬより大きく、約３７ｍｇ／ｍＬより大きく、約５０ｍｇ／ｍｌより大きく、約１００ｍｇ／ｍＬより大きく、又は４６３ｍｇ／ｍＬより大きくてもよい。
【０４９６】
幾つかの実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約６０００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約１００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。幾つかの他の実施形態において、溶液の重量オスモル濃度は、約４００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇから約５０００  ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇまでである。
【０４９７】
１つの実施形態において、浸透イオン濃度は、約２５  ｍＭから約４００  ｍＭまでである。様々な他の実施形態において、浸透イオン濃度は、約３０  ｍＭから約３００  ｍＭまで；約４０  ｍＭから約２００  ｍＭまで；及び約５０  ｍＭから約１５０  ｍＭまでである。
【０４９８】
＜固形の微粒子製剤＞
幾つかの実施形態において、固形薬物ナノ粒子は、乾燥したエアロゾルを生成する際に使用するため、又は液体の懸濁液中でナノ粒子を生成するために提供される。ナノ微粒子の薬物を含む粉末は、ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の水分散液をスプレー乾燥し、凝集した薬物のナノ粒子から成る乾燥粉末を形成することによって作られ得る。１つの実施形態において、集合は、深い肺送達に適した、約１乃至約２ミクロンの大きさを有し得る。集合の粒径は、スプレー乾燥した分散液中の薬物の濃度を増加させることにより、又はスプレー乾燥によって生成される液滴の大きさを増加させることにより、上部の気管支部分又は鼻粘膜のような代替の送達部位を標的とするために、増加され得る。
【０４９９】
あるいは、薬物及び表面修飾因子の水性分散液は、ラクトース又はマンニトールのような、溶解された希釈剤を含み得、スプレー乾燥された場合、溶解された希釈剤は、呼吸に適した稀釈剤の粒子を形成し、その各々は、少なくとも１つの埋め込まれた薬物ナノ粒子及び表面修飾因子を含む。埋め込まれた薬物を備えた稀釈剤の粒子は、深い肺送達に適した、約１乃至約２ミクロンの粒径を有し得る。加えて、稀釈剤の粒径は、スプレー乾燥前に水性分散液中の溶解された稀釈剤の濃度を増加させることにより、又はスプレー乾燥器によって生成される液滴の大きさを増加させることにより、上部の気管支部分又は鼻粘膜のような代替の送達部位を標的とするために、増加され得る。
【０５００】
スプレー乾燥された粉末は、ＤＰＩ又はｐＭＤＩ中で、単独で又は冷凍乾燥されたナノ微粒子の粉末と組み合わされてのいずれかで使用され得る。加えて、薬物のナノ粒子を含むスプレー乾燥された粉末は、それぞれの液滴が少なくとも１の薬物ナノ粒子を含む場合に、呼吸に適した液滴の大きさを有する水性分散液を生成するために、ジェット又は超音波噴霧器のいずれかの中で再構成され得、使用され得る。濃縮されたナノ微粒子の分散液はまた、本発明のこれらの実施形態において使用され得る。
【０５０１】
ナノ微粒子の薬物分散液もまた、冷凍乾燥され、鼻又は肺の送達に適した粉末を得ることができる。そのような粉末は、表面修飾因子を有する、凝集したナノ微粒子薬物の粒子を含み得る。そのような集合体は、呼吸に適した範囲内（例えば、約１乃至約５ミクロンのＭＭＡＤ）の大きさを有し得る。
【０５０２】
適切な粒径の冷凍乾燥された粉末もまた、薬物及び表面修飾因子の水性分散液を冷凍乾燥することによって得られ、それは、さらにラクトース又はマンニトールのような溶解された稀釈剤を含む。これらの例において、冷凍乾燥された粉末は、稀釈剤の呼吸に適した粒子から成り、その各々は、少なくとも１の埋め込まれた薬物ナノ粒子を含む。
【０５０３】
冷凍乾燥された粉末は、ＤＰＩ又はｐＭＤＩ中で、単独で又はスプレー乾燥されたナノ微粒子の粉末と組み合わされてのいずれかで使用され得る。加えて、薬物のナノ粒子を含む冷凍乾燥された粉末は、それぞれの液滴が少なくとも１の薬物ナノ粒子を含む場合に、呼吸に適した液滴の大きさを有する水性分散液を生成するために、ジェット又は超音波噴霧器のいずれかの中で再構成され得、使用され得る。
【０５０４】
本発明の１つの実施形態は、ナノ微粒子の薬物粒子及び表面修飾因子を含む、推進剤ベースのシステムのためのプロセス及び組成物を対象とする。そのような製剤は、周囲圧力で又は高圧力のいずれかの条件下で行われる液体推進剤中の粗い製剤原料及び表面修飾因子を湿式粉砕することにより調製され得る。あるいは、薬物ナノ粒子を含む乾燥粉末は、薬物ナノ粒子の水性分散液をスプレー乾燥又は冷凍乾燥することによって調整され得、そして、結果として生ずる粉末は、従来のｐＭＤＩで使用するのに適した噴射剤へ分散される。そのようなナノ微粒子のｐＭＤＩ製剤は、鼻又は肺送達のいずれかに使用され得る。経肺投与については、そのような製剤は、これらの方法から利用可能な小さな粒径（例えば、約１乃至約２ミクロンのＭＭＡＤ）のために、深い肺領域への送達を増加させることができる。濃縮されたエアロゾル製剤もまた、ｐＭＤＩ中で使用され得る。
【０５０５】
別の実施形態は、肺又は鼻の送達のためのナノ微粒子組成物を含む乾燥粉末を対象とする。粉末は、ナノ微粒子の薬物の粒子の呼吸に適した集合体、又は少なくとも１の埋め込まれた薬物のナノ粒子を含む稀釈剤の呼吸に適した粒子から成り得る。ナノ微粒子の薬物の粒子を含む粉末は、スプレー乾燥又は凍結乾燥（冷凍乾燥）によって水を除去することにより、水性分散液のナノ粒子から調製され得る。スプレー乾燥は、冷凍乾燥よりも時間がかからず、高価でなく、したがって、よりコスト効率が良い。しかしながら、生物学的製剤のような特定の薬物には、乾燥粉末製剤を作る際のスプレー乾燥よりもむしろ、冷凍乾燥が有効である。
【０５０６】
約１から約５ミクロンまでのＭＭＡＤの粒径を有する、乾燥粉末のエアロゾル送達において使用される、従来の微粉化された薬物粒子は、そのような粉末における固有の静電気の凝集力のため、計量し、少量で分散するのが、多くの場合困難である。これらの困難性は、不完全な粉末分散及び最適以下の肺への送達と同様に、送達装置への製剤原料の損失を導き得る。多くの薬物化合物、特にタンパク質及びペプチドは、深い肺送達及び全身吸収のために意図される。従来通りに調製された乾燥粉末の平均粒径は、通常約１から約５ミクロンまでのＭＭＡＤの範囲にあるため、実際に肺胞の領域に到達する原料の破片は、かなり小さいかもしれない。したがって、微粉化された乾燥粉末の肺、特に肺胞の領域への送達は、粉末自体の特性のために、一般に非常に能率が悪い。
【０５０７】
ナノ微粒子の薬物を含む乾燥粉末のエアロゾルは、比較可能な微粉化された製剤原料より小さくなることができ、したがって、深い肺への効率的な送達に適切である。さらに、ナノ微粒子の薬物の集合体は、形状において球状で、良好な流れ特性があり、それによって、用量測定、及び肺又は鼻腔内で投与される組成物の沈着を援助する。
【０５０８】
乾燥したナノ微粒子の組成物は、ＤＰＩ及びｐＭＤＩの両方において使用され得る。本明細書中で使用されるように、「乾燥」は、約５％未満の水を有する組成物を指す。
【０５０９】
１つの実施形態において、組成物は、光散乱法によって測定されるように、約１０００ｎｍ未満、より好ましくは約４００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、又は約２００ｎｍ未満の有効な平均粒径を有するナノ粒子を含むように提供される。「約１０００ｎｍ未満の有効な平均粒径」によって、少なくとも５０％の薬物の粒子が、光散乱技術によって測定された場合、約１０００ｎｍ未満の重量平均粒径を有していることを意味する。好ましくは、薬物の粒子の少なくとも７０％が、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有し、より好ましくは、薬物の粒子の少なくとも９０％が、約１０００ｎｍ未満の平均粒径を有し、そして、さらにより好ましくは、粒子の少なくとも９５％が、約１０００ｎｍ未満の重量平均粒径を有する。
【０５１０】
水性のエアロゾル製剤について、ナノ微粒子のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の薬剤は、約３４  ｍｃｇ／ｍＬ乃至約４６３ｍｇ／ｍＬの濃度で存在し得る。乾燥粉末エアロゾル製剤について、ナノ微粒子の薬剤は、所望の薬物投与量に依存して、約３４ｍｇ／ｇ乃至約４６３ｍｇ／ｇの濃度で存在し得る。濃縮されたナノ微粒子のエアロゾル（水性のエアロゾル製剤について、約３４  ｍｃｇ／ｍＬ乃至約４６３ｍｇ／ｍＬの、及び乾燥粉末のエアロゾル製剤について、約３４  ｍｃｇ／ｍＬ乃至約４６３ｍｇ／ｍＬの濃度で、ナノ微粒子の薬物を含むように定義される）が、具体的に提供される。そのような製剤は、短い投与時間（すなわち、従来の肺の噴霧器療法で見られるような、４乃至２０分以内の投与時間と比較して、１用量当たり約３乃至１５秒未満）での肺又は鼻腔の適切な領域への効果的な送達を提供する。
【０５１１】
エアロゾル投与のためのナノ微粒子の薬物組成物は、例えば、（１）粉砕又は沈澱のいずれかによって得られた、ナノ微粒子の薬物の分散液を噴霧すること；（２）ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の集合体の乾燥粉末をエアロゾル化すること（エアロゾル化された組成物はさらに、稀釈剤を包含し得る）；又は（３）非水性の推進剤中でナノ微粒子の薬物又は薬物の集合体の懸濁液をエアロゾル化することにより、作られ得る。ナノ微粒子の薬物及び表面修飾因子の集合体（それらは、さらに稀釈剤を含み得る）は、加圧されていない、又は加圧された非水性のシステム内で作られ得る。濃縮されたエアロゾル製剤もまた、そのような方法によって作られ得る。
【０５１２】
ナノ粒子薬物を得るための水性の薬物の製粉は、液体の分散媒における薬物粒子を分散することにより、及び、薬物の粒度を所望の効果的な平均粒度に減少するために粉砕媒体がある状態で機械的な手段を適用することにより、実行され得る。粒子は、１つ以上の表面修飾因子がある状態で、その大きさが減少され得る。あるいは、粒子は摩擦後、１つ以上の表面修飾因子と接触させられ得る。希釈剤などの他の化合物は、サイズ減少プロセスの間に、薬物／表面修飾因子の組成物に加えられ得る。分散液は、連続的に、又はバッチ方式で製造され得る。
【０５１３】
ナノ粒子分散液を形成する別の方法は、微量沈殿によるものである。これは、任意の追跡毒性溶媒（ｔｒａｃｅ  ｔｏｘｉｃ  ｓｏｌｖｅｎｔｓ）又は可溶性になった重金属不純物のない界面活性剤を増強する、１つ以上の表面修飾因子及び１つ以上のコロイド安定性がある状態で、薬物の安定した分散液を調製する方法である。例えば、そのような方法は、（１）混合により適切な溶媒中で薬物を溶解する工程；（２）澄んだ溶液を形成するため、少なくとも１つの表面修飾因子を含む溶液に混合することにより、工程（１）の製剤を加える工程；及び、（３）適切な非溶媒を使用して混合することにより、工程（２）の製剤を沈殿する工程を含む。前記方法の後、任意の形成された塩を除去し、存在すれば、従来の手段によって分散液の透折又はダイアフィルトレーション及び濃縮を行う。結果として生ずるナノ粒子薬物の分散液は、液体の噴霧器内で利用され得る、又はＤＰＩ或いはｐＭＤＩにおいて使用するための乾燥粉末を形成するために処理され得る。
【０５１４】
非水性の、加圧されなかった製粉システムにおいて、室温で１ａｔｍ以下の蒸気圧を有し、且つ、製剤原料が実質的に不溶性である、非水性の液体は、ナノ粒子薬物の組成物を作るための湿式粉砕培地として使用され得る。そのようなプロセスにおいて、薬物及び表面修飾因子のスラリーは、ナノ粒子薬物粒子を生成するために非水性の培地において製粉され得る。適切な非水性の培地の例は、エタノール、トリクロロモノフルオロメタン（ＣＦＣ−１１）、及びジクロロテトラフルオロエタン（ｄｉｃｈｌｏｒｏｔｅｔａｆｌｕｏｒｏｅｔｈａｎｅ）（ＣＦＣ−１１４）を含む。ＣＦＣ−１１を使用する利点は、単にわずかに涼しい室温でＣＦＣ−１１を扱うことができることであり、その一方でＣＦＣ−１１４は、蒸発を回避するためのより多くの制御された条件を必要とする。製粉の完了の際、液体培地は、真空下又は加熱により除去及び回収され得、乾燥したナノ粒子の組成物をもたらす。その後、乾燥組成物は適切な容器に充填され、最終的な噴射剤が追加され得る（ｃｈａｒｇｅｄ  ｗｉｔｈ）。典型的な最終生産物の噴射剤は、理想的には塩素化炭化水素を含まないが、ＨＦＡ−１３４ａ（テトラフルオロエタン）及びＨＦＡ−２２７（ヘプタフルオロプロパン）を含む。塩素殺菌されていない噴射剤は環境上の理由で好ましいものであり得る一方で、塩素殺菌された噴射剤も、本発明のこの実施形態において使用され得る。
【０５１５】
非水性の、加圧された製粉システムにおいて、室温で１ａｔｍより著しく大きな蒸気圧を有する非水性の液体培地は、ナノ粒子薬物の組成物を作るための製粉プロセスにおいて使用され得る。製粉培地が、適切なハロゲン化炭化水素噴射剤である場合、結果として生ずる分散液は、適切なｐＭＤＩ容器に直接充填され得る。代替的に、製粉培地は、真空下又は加熱により除去及び回収され得、乾燥したナノ粒子組成物をもたらす。その後、この組成物は、適切な容器に充填され、ｐＭＤＩにおける使用に適切な噴射剤が加えられ得る。
【０５１６】
スプレー乾燥は、液体培地における薬物の微粉化の後、ナノ粒子薬物の粒子を含む粉末を得るために使用されるプロセスである。一般に、液体培地が室温で約１ａｔｍ未満の気圧の蒸気圧を有している場合、スプレー乾燥が使用され得る。スプレー乾燥器は、液体の蒸発及び薬物の粉末の採取を可能にする装置である。液体サンプルは、溶液又は懸濁液のいずれかであっても、スプレーノズルに供給される。ノズルは、その後キャリヤガスによって乾燥室の中へ運搬される、直径約２０乃至約１００ミクロンの範囲内のサンプルの液滴を生成する。キャリヤガス温度は、典型的に約８０乃至約２００℃である。液滴は、迅速な液体の蒸発にさらされ、サイクロン装置の下の特殊なリザーバーに集められる乾燥粒子を残す。約１ミクロン乃至約５ミクロンより下の範囲のより小さな粒子も、可能である。
【０５１７】
液体サンプルが、ナノ粒子及び表面修飾因子の水性分散液から成る場合、集めた生成物は、ナノ粒子薬物の粒子の球状の凝集物から成る。液体サンプルが、不活性の希釈剤材料が溶解されたナノ粒子の水性分散液から成る場合（ラクトース又はマンニトールなど）、集めた生成物は、埋め込まれたナノ粒子薬物の粒子を含む希釈剤（例えば、ラクトース又はマンニトール）の粒子から成る。集めた生成物の最終的な大きさは制御され得、スプレー乾燥器ノズルによって生成された液滴の大きさと同様に、液体サンプルにおけるナノ粒子薬物及び／又は希釈剤の濃度に依存する。集めた生成物は、肺又は鼻の送達のため従来のＤＰＩにおいて使用され得、ｐＭＤＩにおいて使用される噴射剤中で分散され、又は、粒子は、噴霧器に使用するための水において再構成され得る。
【０５１８】
幾つかの例において、最終生産物の計測特性を改善するため、スプレー乾燥した材料に、不活性の担体を加えることが、望ましいかもしれない。このことは特に、スプレー乾燥粉末が非常に小さい時（約５ミクロン未満）、又は、意図した用量が非常に小さく、それにより用量の計量が困難になる時のものであり得る。一般に、そのような担体粒子（充填剤としても知られる）は、あまりに大きすぎるため、肺に配達されず、単に口と咽喉に詰め込まれて（ｉｍｐａｃｔ）、飲み込まれる。そのような担体は、ラクトース、マンニトール、又はトレハロース等の糖から典型的に成る。多糖類とセルロース化合物を含む他の不活性材料も、担体として役立ち得る。
【０５１９】
ナノ粒子薬物の粒子を含む、スプレー乾燥粉末は、従来のＤＰＩにおいて使用され、ｐＭＤＩにおける使用のため噴射剤中で分散され、又は噴霧器による使用のため液体培地内で再構成され得る。
【０５２０】
低融点（すなわち、約７０乃至約１５０℃）を有する化合物等の、熱によって変性される又は不安定にされる化合物、又は例えば、バイオロジクスに関して、昇華は、乾燥粉末のナノ粒子薬物の組成物を得るための蒸発にわたって好ましい。このことは、スプレー乾燥に関連した高いプロセス温度を昇華が回避するためである。加えて、冷凍乾燥又は凍結乾燥としても知られる昇華は、特に生物学的製剤のための、薬物化合物の貯蔵性を高め得る。冷凍乾燥した粒子も再構成され、噴霧器において使用され得る。冷凍乾燥したナノ粒子薬物の粒子の凝集物は、乾燥粉末の中間体と混合されるか、或いは鼻又は肺の送達のいずれかのためＤＰＩ及びｐＭＤＩにおいて単独で使用され得る。
【０５２１】
昇華は、生成物を凍らせる工程、及びサンプルを強い真空状態にさらす工程を含む。これによって、形成された氷は、固体状態から蒸気状態まで直接変形することが可能となる。そのようなプロセスは高度に効率的であり、故に、スプレー乾燥より大きな収量を提供する。結果として生ずる冷凍乾燥した生成物は、薬物と修飾因子を含む。薬物は、典型的に凝集状態に存在し、（肺又は鼻の）吸入に単独で、希釈剤材料（ラクトース、マンニトールなど）と共に、ＤＰＩ又はｐＭＤＩの中で使用され、或いは、噴霧器において使用するために再構成され得る。
【０５２２】
＜リポソーム組成物＞
幾つかの実施形態において、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、リポソーム粒子へと調製され得、該リポソーム粒子はその後、吸入送達のためにエアロゾル化され得る。本発明に役立つ脂質は、中性脂肪及び帯電した脂質の両方を含む、様々な脂質の何れかでもよい。望ましい特性を有する担体係は、脂質、標的とする基、及び循環エンハンサーの適切な組み合わせを使用して調製され得る。加えて、本明細書で提供される組成物は、リポソーム又は脂質の粒子（好ましくは脂質粒子）の形態をとることができる。本明細書で使用されるように、用語「脂質粒子」は、核酸を「コーティングし」、水性の内部がほとんど無い又は全く無い脂質二重層担体を指す。より具体的に、前記用語は、内部層の一部が、核酸（例えばプラスミドリン酸ジエステル主鎖）上の負電荷とのイオン結合又はイオン対を形成するカチオンの脂質を含む、自己集合性脂質二重層担体を記載するために使用される。内部層はまた、中性又は融合の脂質、及び幾つかの実施形態において、負に帯電した脂質を含むことができる。粒子の外側層は典型的に、内部層の疎水性の尾部と、末尾から末尾までの様式（ｔａｉｌ−ｔｏ−ｔａｉｌ  ｆａｓｈｉｏｎ）（リポソームにおけるように）で配向された脂質との混合物を含む。外側層の脂質上に存在する極性頭部基は、粒子の外部表面を形成する。
【０５２３】
リポソームの生物活性薬剤は、あまり頻繁でない投与及び増強した治療指数を可能にする、持続した治療効果又はより低い毒性を有するように設計され得る。リポソームは、所望の医薬品を捕捉する二重層から構成される。これらは、異なる層の脂質又は層の間の水性の空間のいずれかの中に閉じ込められる医薬品を備えた、同心性の二重層の多層状の小胞として構成され得る。
【０５２４】
制限のない例によって、組成物において使用される脂質は、リン脂質、トコフェロール、ステロイド、脂肪酸、アルブミンなどの糖タンパク質、負に帯電した脂質及びカチオン脂質を含む、合成、半合成、又は自然発生の脂質でもよい。リン脂質は、卵ホスファチジルコリン（ＥＰＣ）、卵ホスファチジルグリセロール（ＥＰＧ）、卵ホスファチジルイノシトール（ＥＰＩ）、卵ホスファチジルセリン（ＥＰＳ）、ホスファチジルエタノールアミン（ＥＰＥ）、及び卵ホスファチジン酸（ＥＰＡ）；大豆対応物、大豆ホスファチジルコリン（ＳＰＣ）；ＳＰＧ、ＳＰＳ、ＳＰＩ、ＳＰＥ、及びＳＰＡ；水素化した卵及び大豆の対応物（例えば、ＨＥＰＣ、ＨＳＰＣ）、１２乃至２６の炭素原子を含むグリセロールの位置の２及び３における脂肪酸のエステル結合、及びコリン、グリセロール、イノシトール、セリン、エタノールアミン、同様に対応するホスファチジン酸を含むグリセロールの１つの位置の異なる頭部基の鎖から構成された他のリン脂質、を含む。これらの脂肪酸上の鎖は、飽和又は不飽和にされ得、リン脂質は、異なる鎖長及び異なる不飽和度の脂肪酸から構成することができる。特に、製剤の組成物は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、自然発生の肺用界面活性剤の主成分、同様に、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）及びジオレオイルホスファチジルグリセロール（ＤＯＰＧ）を含み得る。他の例は、ジミリストイルホスファチジルコリン（ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＭＰＣ）及びジミリストイルホスファチジルグリセロール（ＤＭＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＰＰＣ）及びジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）及びジステアロイルホスファチジルグリセロール（ＤＳＰＧ）、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン（ｄｉｏｌｅｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）（ＤＯＰＥ）、並びに、パルミトイルステアロイルホスファチジルコリン（ＰＳＰＣ）及びパルミトイルステアロイルホスファチジルグリセロール（ＰＳＰＧ）のような混合リン脂質、及び、モノ−オレオイル−ホスファチジルエタノールアミン（ＭＯＰＥ）のような単一のアシル化されたリン脂質を含む。
【０５２５】
好ましい実施形態において、ＰＥＧにより修飾された脂質は、凝集予防薬剤として本発明の組成物に組み込まれる。ＰＥＧにより修飾された脂質の使用は、リポソーム又は脂質担体の表面にかさ高いＰＥＧグループを置き、担体の外部へのＤＮＡの結合を防ぐ（それにより、脂質担体の架橋結合及び凝集を阻害する）。ＰＥＧ−セラミドの使用は多くの場合好ましいものであり、膜二重層を安定させ、循環寿命（ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｌｉｆｅｔｉｍｅ）を延長するという追加の利点を有する。加えて、ＰＥＧ−セラミドは、脂質二重層におけるＰＥＧセラミドの寿命を制御するための異なる脂質の尾部の長さにより調製され得る。このように、「プログラム可能な」放出が達成され得、脂質担体融合の制御をもたらす。例えば、セラミド部分に取り付けられるＣ２０−アシル基を有するＰＥＧ−セラミドは、２２時間の半減期を有する脂質二重層担体から拡散する。Ｃ１４−及びＣ８−アシル基を有するＰＥＧ−セラミドは、１０分及び１分未満の半減期を有する担体からそれぞれ拡散する。その結果、脂質の尾部の長さの選択は、二重層が既知の速度で不安定に（故に融合性に）なる組成物を提供する。あまり好ましくないが、他のＰＥＧ脂質又は脂質ポリオキシエチレンの接合体は、本組成物に役立つ。適切なＰＥＧにより修飾された脂質の例は、ＰＥＧにより修飾されたホスファチジルエタノールアミン及びホスファチジン酸、ＰＥＧにより修飾されたジアシルグリセロール及びジアルキルグリセロール、ＰＥＧにより修飾されたジアルキルアミン及びＰＥＧにより修飾された１，２−ジアシルオキシプロパン−３−アミンを含む。特に好ましいのは、引用により本明細書に組み込まれる米国特許第５，８２０，８７３号に記載される、ＰＥＧ−セラミド接合体（例えば、ＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ８、ＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ１４又はＰＥＧ−Ｃｅｒ−Ｃ２０）である。
【０５２６】
本発明の組成物は、直径約５０ｎｍ乃至約４００ｎｍであるリポソーム組成物を提供するために調製され得る。当業者は、組成物の大きさが被包される体積に依存してより大きく又はより小さくなり得ることを理解する。したがって、より大きな体積について、サイズ分布は典型的に約８０ｎｍから約３００ｎｍまでである。
【０５２７】
＜表面修飾因子＞
本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、既知の有機及び無機の医薬品賦形剤から選択され得る適切な表面修飾因子を備えた医薬組成物において調製され得る。そのような賦形剤は、低分子量のオリゴマー、ポリマー、界面活性剤、及び天然物を含む。好ましい表面修飾因子は、非イオン性及びイオン性の界面活性剤を含む。２つ以上の表面修飾因子は、組み合わせて使用され得る。
【０５２８】
表面修飾因子の代表的な例は、塩化セチルピリジニウム、ゼラチン、カゼイン、レシチン（リン脂質）、デキストラン、グリセロール、アラビアゴム、コレステロール、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えば、セトマクロゴール１０００などのマクロゴールエーテル）、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば、Ｔｗｅｅｎ２０（商標）、及びＴｗｅｅｎ８０（商標）などの市販のＴｗｅｅｎｓ（商標）（ＩＣＩ特殊化学品））；ポリエチレングリコール（例えば、Ｃａｒｂｏｗａｘ  ３３５０（商標）、及び１４５０（商標）、及びＣａｒｂｏｐｏｌ  ９３４（商標）（ユニオンカーバイド））、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、ステアリン酸ポリオキシエチレン、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、硫酸ドデシルナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、ＨＰＣ−ＳＬ及びＨＰＣ−Ｌ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、非晶質のセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、エチレンオキシド及びホルムアルデヒド（チロキサポール、ｓｕｐｅｒｉｏｎｅ、及びトリトンとしても知られる）を備えた４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル（ｔｅｔａａｍｅｔｈｙｌｂｕｔｙｌ））−フェノールポリマー、ポロクサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ  Ｆ６８（商標）、及びＦ１０８（商標）であり、それらは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）；ポロキサミン（ｐｏｌｏｘａｍｎｉｎｅｓ）（例えば、Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ  ９０８（商標）としても知られるＴｅｔｒｏｎｉｃ  ９０８（商標）であり、それは、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続する追加に由来する四官能性のブロックコポリマーである（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，  Ｎ．Ｊ．））ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ドクセート（ＤＯＳＳ）などの帯電したリン脂質；Ｔｅｔｒｏｎｉｃ  １５０８（商標）；（Ｔ−１５０８）（ＢＡＳＦ  Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ナトリウムスルホコハク酸（ｓｏｄｉｕｍ  ｓｕｌｆｏｓｕｃｃｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）のジアルキルエステル（例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ  ＯＴ（商標）であり、それはナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルである（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ））；ラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏｌ  Ｐ（商標）（ＤｕＰｏｎｔ）；アルキルアリールポリエーテルスルホナートであるＴｒｉｔｏｎｓ  Ｘ−２００（商標）（Ｒｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ）；ステアリン酸スクロース及びジス��アリン酸スクロースの混合物であるＣｒｏｄｅｓｔａｓ  Ｆ−１１０（商標）（Ｃｒｏｄａ  Ｉｎｃ．）；Ｏｌｉｎ−ｌｏｇ（商標）、又はＳｕｒｆａｃｔａｎｔ  １０−Ｇ（商標）としても知られるｐ−イソノニルフェノキシポリ−（グリシドール）（Ｏｌｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，  Ｓｔａｍｆｏｒｄ，  Ｃｏｎｎ．）；Ｃｒｏｄｅｓｔａｓ  ＳＬ−４０（商標）（Ｃｒｏｄａ，  Ｉｎｃ．）；及びＣ１８  Ｈ３７  ＣＨ２（ＣＯＮ−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）４（ＣＨ２  ＯＨ）２であるＳＡ９ＯＨＣＯ（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏ．）；デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−デシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシルβ−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシルβ−Ｄ−マルトシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘプチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチルβ−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシルβ−Ｄ−グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ノイルβ−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド；オクチルβ−Ｄ−チオグルコピラノシド；及び同種のものを含む。チロキサポールは、ステロイドの肺又は鼻腔内の放出にとって、なおさら噴霧治療にとって特に好ましい表面修飾因子である。
【０５２９】
本明細書に開示される溶液中で使用される界面活性剤の例は、限定されないが、ラウレス硫酸アンモニウム、酸化ケタミン（ｃｅｔａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、セトリモニウムクロリド、セチルアルコール、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、コカミドＤＥＡ、コカミドプロピルベタイン、酸化コカミドプロピルアミン、コカミドＭＥＡ、ＤＥＡラウリル硫酸塩、ジ−ステアリルフタル酸アミド、ジセチルジメチル塩化アンモニウム、ジパルミトイルエチルヒドロキシエチルモニウム、ラウレススルホコハク酸ジナトリウム、ジ（水素化した）獣脂フタル酸（ｔａｌｌｏｗ  ｐｈｔｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ジラウリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピルｎｆ、パルミチン酸イソプロピルｎｆ、ラウリルアミド（ｌａｕｒａｍｉｄｅ）ＤＥＡ、ラウリルアミドＭＥＡ、酸化ラウリルアミド、酸化ミリスタミン（ｍｙｒｉｓｔａｍｉｎｅ  ｏｘｉｄｅ）、オクチルイソノナノアート、パルミチン酸オクチル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オレアルコニウムクロリド、ＰＥＧ−２ステアラート、ＰＥＧ−３２グリセリルカプリラート／カプラート、ＰＥＧ−３２ステアリン酸グリセリル、ＰＥＧ−４及びＰＥＧ−１５０ステアラート及びジステアラート、ＰＥＧ−４乃至ＰＥＧ−１５０ラウレート及びジラウレート、ＰＥＧ−４乃至ＰＥＧ−１５０オレアート及びジオレアート、ＰＥＧ−７グリセリルココエート、ＰＥＧ−８密蝋、ステアリン酸プロピレングリコール、ナトリウムＣ１４−１６オレフィンスルホナート、ナトリウムラウリルスルホアセテート、ラウリル硫酸ナトリウム、トリデセス硫酸ナトリウム、ステアラルコニウムクロリド、酸化ステアラミド、ＴＥＡドデシルベンゼンスルホナート、ＴＥＡラウリルスルファートを含む。
【０５３０】
これら表面修飾因子のほとんどは、医薬品賦形剤として知られており、アメリカ薬剤師会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）とイギリス薬学会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎ）によって共同出版された「ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｅｉｎｔｓ」（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ、１９８６）に詳細に記載されており、それは引用により具体的に組み込まれる。表面修飾因子は商業的に利用可能であり、及び／又は当該技術分野において既知の技術により調製され得る。薬物及び表面修飾因子の相対量は広く変わる場合があり、最適な量の表面修飾因子は、例えば、選択された特定の薬物及び表面修飾因子、ミセルを形成する場合の表面修飾因子の臨界ミセル濃度、表面修飾因子の親水性−脂肪親和性−バランス（ＨＬＢ）、表面修飾因子の融点、表面修飾因子及び／又は薬物の水溶解度、表面修飾因子の水溶液の表面張力などに依存し得る。
【０５３１】
本発明において、薬物対表面修飾因子の最適比は、０．１％まで対９９．９％までのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物であり、より好ましくは約１０％対９０％である。
【０５３２】
＜ミクロスフェア＞
ミクロスフェアは、水の中で可溶化される薬物化合物の適切な量を最初に加えることにより、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺送達に使用され得る。例えば、水性のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の溶液は、氷槽上で１乃至３分間のプローブ超音波処理（ｐｒｏｂｅ  ｓｏｎｉｃａｔｉｏｎ）によって、ポリ（ＤＬ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）の予め決定した量（０．１−１％  ｗ／ｖ）を含む塩化メチレン内で分散され得る。別々に、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、ＰＬＧＡ（０．１−１％  ｗ／ｖ）を含む塩化メチレンの中で可溶化され得る。結果として生じる油中水型の初乳剤又はポリマー／薬物の溶液は、氷槽上で３乃至５分間のプローブ超音波処理によって、１−２％のポリビニルアルコール（前に４℃に冷却した）から成る水性の連続相において分散される。結果として生じるエマルジョンは、塩化メチレンを蒸発させるために室温で２−４時間続けて撹拌される。このように形成された微小粒子は、５−１０分間８０００−１００００ｒｐｍで遠心分離することにより、連続相から分離される。沈殿した粒子は、蒸留水で３回洗浄され、凍結乾燥される。凍結乾燥されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の微小粒子は、−２０℃で保管される。
【０５３３】
制限のない例によって、スプレー乾燥手法は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のミクロスフェアを調製するために使用される。適切な量のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、ＰＬＧＡ（０．１−１％）を含む塩化メチレンにおいて可溶化される。この溶液は、ミクロスフェアを得るためにスプレー乾燥される。
【０５３４】
制限のない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の微小粒子は、サイズ分布（必要条件：９０％＜５μｍ、９５％＜１０μｍ）、形状、適切な技術及び方法を使用する薬物充填効果及び薬物放出のため特徴化される。
【０５３５】
制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、ＡＵＣ形状−増強製剤（ＡＵＣ  ｓｈａｐｅ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ））の水溶解度を隔離し（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）改善するために使用され得る。ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の特定の量は、９６から７５％までの水で希釈された時、溶液中でフルオロキノロンを維持するのに必要な最小の量の９６％のエタノール中に、最初に溶解され得る。その後この溶液は、７５％のエタノール溶液を得るために水で希釈され、次に、パラセタモールの特定の量は、以下のｗ／ｗ薬物／ポリマー比率を得るために加えられ得る：１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、６：１、９：１、及び１９：１。これら最終溶液は、以下の条件下でスプレー乾燥される：送り速度（１５ｍＬ／ｍｉｎ）；入口温度、１１０℃；出口温度、８５℃；圧力、４バール、及び乾燥用空気の処理量、３５ｍ３／ｈｒ。その後、粉末が収集され、乾燥器（ｄｅｓｓｉｃｃａｔｏｒ）内に真空下で保管される。
【０５３６】
＜固体脂質粒子＞
ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の固体脂質粒子の製剤は、少なくとも脂質の融解温度で維持された脂質溶解物（ホスファチジルコリン及びホスファチジルセリン等のリン脂質）中の薬物の溶解、その後、少なくとも脂質の融解温度で維持された、温かい水性の界面活性剤溶液（典型的に１−５％  ｗ／ｖ）における薬物含有溶解物の分散に関与し得る。粗雑分散は、ナノエマルジョンを得るためにＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（登録商標）を使用して、１−１０分間均質化される。４−２５℃の間の温度までのナノエマルジョンの冷却により、再度脂質が凝固され、固体の脂質ナノ粒子の形成をもたらす。製剤パラメータ（脂質マトリックスのタイプ、界面活性剤濃度、及び産生パラメータ）の最適化は、長くなった薬物送達を達成するように行なわれる。制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などのＡＵＣ形状−増強製剤）の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。
【０５３７】
＜溶融押出のＡＵＣ形状−増強製剤＞
溶融押出のＡＵＣ形状を増強するピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の製剤は、界面活性剤を加えること又はマイクロエマルジョンを調製すること、シクロデキストリンなどの他の分子との包接複合体を形成すること、薬物のナノ粒子を形成すること、又はポリマーマトリクスに無定形の薬物を埋め込むことにより、ミセル中の薬物を溶解することによって調製され得る。ポリマーマトリクス中の薬物の均質的な埋め込みは、固体の分散物をもたらす。固体の分散物は、２つの方法で調製され得る：溶媒法及びホットメルト方法。溶媒法は、薬物及び適切なポリマーが溶解され、次に（スプレー）乾燥される、有機溶媒を使用する。この方法の主な欠点は、有機溶媒の使用及びバッチモード生産プロセスである。ホットメルト方法は、適切なポリマーにおいて薬物を分散させる又は溶解するために熱を使用する。溶融押出プロセスはホットメルト方法の最適化されたバージョンである。溶融押出手法の利点は、有機溶媒及び連続生産プロセスの欠如である。溶融押出が新しい製薬の技術であるため、それを扱う文献は限定される。技術的な構成は、制限の無い実施例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のＡＵＣ形状−増強製剤を作成するため、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン（ＨＰ−ｂ−ＣＤ）、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の混合及び押し出しに関与する。シクロデキストリンは、外側表面及び中央における空洞の上に水酸基を備えた、環状体形状の分子である。シクロデキストリンは、包接複合体の形成により薬物を隔離する。シクロデキストリンと薬物の間の複雑な形成は、広範囲に調べられてきた。ポリマーと共複合化した（ｃｏ−ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ）薬物及びシクロデキストリンの安定した複合体を形成するために、水溶性ポリマーは、複合体形成中にシクロデキストリン及び薬物に相互作用することが知られている。この複合体は、古典的シクロデキストリン薬物複合体より安定している。１つの例として、ＨＰＭＣは水溶性である；従って、溶解物におけるＨＰ−ｂ−ＣＤを備えたこのポリマーの使用は、水性の可溶性のＡＵＣ形状−増強製剤を作成すると予想される。制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、ＡＵＣ形状−増強製剤）の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。
【０５３８】
＜共沈物＞
共沈物ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の製剤は、薬理学的に不活性のポリマー材料を備えた共沈物の形成により調製され得る。様々な水溶性ポリマーを備えたＡＵＣ形状の増強製剤を作るための分子個体分散液又は共沈物の形成は、それらのインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）の溶解速度及び／又はインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の吸収を著しく遅くすることができることが実証されてきた。粉末化した生成物を調製する際に、溶解速度が粒度によって強く影響されるため、粉砕は一般的に粒度を少なくするために使用される。さらに、強い力（粉砕などの）は、表面エネルギーを増加させて、粒度が減少するのと同様に結晶格子の歪みを引き起こし得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ｂ−シクロデキストリン、キチン、及びキトサンとの共同粉砕薬物、結晶セルロース、及びゼラチンは、ＡＵＣ形状の増強が、容易に生物にとって利用可能なピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のために得られるように、溶解特性を増強してもよい。制限のない例によって、この手法はまた、固体（低い溶解度のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物或いはナノ粒子ベースの製剤のための塩形態などの、ＡＵＣ形状−増強製剤）の水溶解度を隔離し改善するために使用され得る。
【０５３９】
＜分散液を増強するペプチド＞
組成物は、２つ以上のロイシン残基を含む１つ以上のジペプチド又はトリペプチドを含み得る。更に制限の無い例によって、分散液を増強するペプチドを開示する米国特許第６，８３５，３７２号は、その全体において引用により本明細書に組み込まれる。この特許は、ジ−ロイシル含有ジペプチド（例えば、ジロイシン）及びトリペプチドが、粉末化した組成物の分散性を増加させる能力において優れているという開示を記載する。
【０５４０】
別の実施形態において、アミノ酸を含む高度に分散性の粒子が投与される。疎水性アミノ酸が好ましい。適切なアミノ酸は、自然発生及び非自然発生の疎水性アミノ酸を含む。限定されないが、非自然発生のアミノ酸を含む幾つかの自然発生の疎水性アミノ酸は、例えば、ベータ−アミノ酸（ａｒｎｉｎｏ  ａｃｉｄ）を含む。疎水性アミノ酸の両方のＤ、Ｌ及びラセミ化合物の構成が利用され得る。適切な疎水性アミノ酸はまた、アミノ酸アナログを含み得る。本明細書で使用されるように、アミノ酸アナログは、以下の式：−−ＮＨ−−ＣＨＲ−−ＣＯ−−を有するアミノ酸のＤ又はＬの構成を含み、ここで、Ｒは、脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、芳香族基又は置換した芳香族基であり、ここで、Ｒは自然発生のアミノ酸の側鎖に対応しない。本明細書で使用されるように、脂肪族基は、完全に飽和する直鎖の、分岐鎖の、又は環式のＣ１−Ｃ８炭化水素を含み、それは、窒素、酸素又は硫黄等の１又は２のヘテロ原子を含有し、及び／又は、脱飽和の１つ以上のユニットを含有する。芳香族基は、フェニル及びナフチル等の炭素環式の芳香族基、及びイミダゾリル、インドリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピラニル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル及びアクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｔｙｌ）等の複素環の芳香族基を含む。
【０５４１】
脂肪族基、芳香族基、ベンジル基の上の適切な置換基は、−−ＯＨ、ハロゲン（−−Ｂｒ、−−Ｃｌ、−−Ｉ、及び−−Ｆ）−−Ｏ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−ＣＮ、−−ＮＯ２、−−ＣＯＯＨ、−−ＮＨ２、−−ＮＨ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−Ｎ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）２、−−ＣＯＯ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−ＣＯＮＨ２、−−ＣＯＮＨ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基）、−−ＳＨ、−−Ｓ（脂肪族基、置換した脂肪族基、ベンジル基、置換したベンジル基、芳香族基、又は置換した芳香族基）、及び−−ＮＨ−−Ｃ（．ｄｂｄ．ＮＨ）−−ＮＨ２を含む。置換したベンジル基又は芳香族基はまた、置換基として脂肪族基又は置換した脂肪族基を有し得る。置換した脂肪族基はまた、置換基としてベンジル基、置換したベンジル基、アリール基、又は置換したアリール基を有し得る。置換した脂肪族基、置換した芳香族基、又は置換したベンジル基は、１つ以上の置換基を有し得る。アミノ酸置換基の修飾は、例えば、親水性である天然のアミノ酸の親油性（ｌｙｐｏｐｈｉｌｉｃｉｔｙ）又は疎水性を増加し得る。
【０５４２】
多くの適切なアミノ酸、アミノ酸アナログ、及びその塩は、商業的に得られ得る。他のものは、当該技術分野で既知の方法によって合成することができる。
【０５４３】
疎水性は一般的に、無極性溶媒と水の間のアミノ酸の分配に関して定義される。疎水性アミノ酸は、無極性溶媒を優先する酸である。アミノ酸の相対的な疎水性は、グリシンが値０．５を有している疎水性規模で、発現することができる。そのような規模で、水を優先するアミノ酸は、０．５より下の値を有し、無極性溶媒を優先するものは、０．５より上の値を有している。本明細書で使用されるように、用語、疎水性アミノ酸は、疎水性の規模で、０．５より大きな値又は０．５に等しい値を有し、要するに、少なくともグリシンのものと等しい無極性の酸において分割する傾向がある。
【０５４４】
利用され得るアミノ酸の例は、限定されないが、グリシン、プロリン、アラニン、システイン、メチオニン、バリン、ロイシン、チロシン（ｔｙｏｓｉｎｅ）、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファンを含む。好ましい疎水性アミノ酸は、ロイシン、イソロイシン、アラニン、バリン、フェニルアラニン、及びグリシンを含む。疎水性アミノ酸の組み合わせも利用することができる。更に、全体的な組み合わせが疎水性である、疎水性及び親水性の（水の中で優先的に分割する）アミノ酸の組み合わせも、利用することができる。
【０５４５】
アミノ酸は、少なくとも１０重量％の量で本発明の粒子の中に存在し得る。好ましくは、アミノ酸は、約２０から約８０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在し得る。疎水性アミノ酸の塩は、少なくとも１０重量パーセントの量で本発明の粒子の中に存在し得る。好ましくは、アミノ酸塩は、約２０から約８０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在する。好ましい実施形態において、粒子は、約０．４ｇ／ｃｍ３未満のタップ密度を有する。
【０５４６】
アミノ酸を含む粒子を形成して送達する方法は、米国特許第６，５８６，００８号、表題「Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｓｉｍｐｌｅ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ  ｔｏ  Ｆｏｒｍ  Ｐｏｒｏｕｓ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  Ｄｕｒｉｎｇ  Ｓｐｒａｙ  Ｄｒｙｉｎｇ」に記載され、その教示は、その全体における引用によって本明細書に組み込まれる。
【０５４７】
＜タンパク質／アミノ酸＞
タンパク質賦形剤は、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、組み換え型ヒトアルブミン（ｒＨＡ）、ゼラチン、カゼイン、ヘモグロビンなどのアルブミンを含み得る。適切なアミノ酸（本発明のジロイシルペプチドの外部）は、緩衝能においても機能し得、アラニン、グリシン、アルギニン、ベタイン、ヒスチジン、グルタミン酸、アスパラギン酸、システイン、リジン、ロイシン、イソロイシン、バリン、メチオニン、フェニルアラニン、アスパルテーム、チロシン、トリプトファンなどを含む。分散剤として機能するアミノ酸及びポリペプチドが好ましい。このカテゴリーに分類されるアミノ酸は、ロイシン、バリン、イソロイシン、トリプトファン、アラニン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、ヒスチジン、及びプロリンなどの疎水性アミノ酸を含む。分散性を増強するペプチド賦形剤は、上記のものなどの１つ以上の疎水性アミノ酸構成要素を含む、二量体、三量体、四量体、及び五量体を含む。
【０５４８】
＜炭水化物＞
制限のない例によって、炭水化物賦形剤は、フルクトース、マルトース、ガラクトース、グルコース、Ｄ−マンノース、ソルボースなどの単糖類；ラクトース、スクロース、トレハロース、セロビオースなどの二糖類；ラフィノース、メレジトース、バクガデキストリン、デキストラン、デンプンなどの多糖類；及びマンニトール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール・ソルビトール（グルシトール）、ピラノシルソルビトール、ミオイノシトール、イソマルト、トレハロースなどのアルジトールを含む。
【０５４９】
＜ポリマー＞
制限のない例によって、組成物はまた、ポリマー賦形剤／添加剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの誘導されたセルロース、フィコール（重合体の糖）、ヒドロキシエチルデンプン、デキストラート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）（制限の無い例によって、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−１−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−２−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリン）、ポリエチレングリコールを含み得、ペクチンも使用され得る。
【０５５０】
投与される高度に分散性の粒子は、生物活性薬剤を含み、生物学的適合性の、好ましくは生分解性のポリマー、コポリマー、又は混合物を含む。ポリマーは、以下のものを含む、粒子の異なる特徴を最適化するために合わせられ得る：ｉ）送達の際に薬剤の安定性及び活性の保持を提供するための、送達される薬剤とポリマーの間の相互作用；ｉｉ）ポリマー分解の速度、及び、それによる薬物放出特性の速度；ｉｉｉ）表面特性、及び化学修飾による能力の標的化；及びｉｖ）粒子空隙率。
【０５５１】
ポリ酸無水物などの表面浸食性ポリマー（Ｓｕｒｆａｃｅ  ｅｒｏｄｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）は、粒子を形成するために使用され得る。例えば、ポリ［（ｐ−カルボキシフェノキシ）ヘキサン無水物］（ＰＣＰＨ）などのポリ酸無水物が使用され得る。生物分解性のポリ酸無水物は、米国特許第４，８５７，３１１号に記載される。ポリ（ヒドロキシ酸）を含むポリエステルに基づくものなどの、バルク浸食性ポリマー（Ｂｕｌｋ  ｅｒｏｄｉｎｇ  ｐｏｌｙｍｅｒｓ）も使用され得る。例えば、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、ポリ乳酸（ＰＬＡ）又はそのコポリマーは、粒子を形成するために使用され得る。ポリエステルはまた、アミノ酸などの帯電した又は機能的にすることができる基を有し得る。好ましい実施形態において、制御放出特性を備えた粒子は、ジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）などの界面活性剤を組み込む、ポリ（Ｄ，Ｌ−乳酸）及び／又はポリ（ＤＬ−ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）から形成され得る。
【０５５２】
他のポリマーは、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリエチレンなどのポリアルキレン、ポリプロピレン、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコールなどのポリビニル化合物、ポリビニルエーテル、及びポリビニルエステル、アクリル及びメタクリル酸のポリマー、セルロース及び他の多糖類、及びペプチド又はタンパク質、又はコポリマー或いはそれらの混合物を含む。ポリマーは、異なる制御された薬物送達適用のため、インビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における適切な安定及び分解速度を有するために選択され、又は修飾され得る。
【０５５３】
高度に分散性の粒子は、Ｈｒｋａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，  ２８：  ４７３６−４７３９  （１９９５）；  ａｎｄ  Ｈｒｋａｃｈ  ｅｔ  ａｌ．，  ”Ｐｏｌｙ（Ｌ−Ｌａｃｔｉｃ  ａｃｉｄ−ｃｏ−ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄ）  Ｇｒａｆｔ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ：  Ａ  Ｃｌａｓｓ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ”  ｉｎ  Ｈｙｄｒｏｇｅｌｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ  ｆｏｒ  Ｂｉｏａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，  ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｒｎ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｎｏ．  ６２７，  Ｒａｐｈａｅｌ  Ｍ，  Ｏｔｔｅｎｂｒｉｔｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｄｓ．，  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，  Ｃｈａｐｔｅｒ  ８，  ｐｐ．  ９３−１０１，  １９９６に記載されるように、機能的にされたポリエステルグラフトコポリマーから形成され得る。
【０５５４】
本発明の好ましい実施形態において、生物活性薬剤及びリン脂質を含む、高度に分散性の粒子が投与される。適切なリン脂質の例は、特に、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、及びそれらの組み合わせを含む。リン脂質の特定の例は、限定されないが、ホスファチジルコリンジパルミトイルホスファチジルコリン（ＤＰＰＣ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、ジパルミトイルフォスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、又はそれらの任意の組み合わせを含む。他のリン脂質は、当業者に知られている。好ましい実施形態において、リン脂質は肺に対して内因性である。
【０５５５】
リン脂質は、約０から約９０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在し得る。より一般的には、リン脂質は、約１０から約６０重量％までに及ぶ量で粒子の中に存在し得る。
【０５５６】
本発明の別の実施形態において、リン脂質又はその組み合わせは、高度に分散性の粒子に制御放出特性を与えるために選択される。特定のリン脂質の相転移温度は、患者の生理的な体温より下、略それと同じ、又はそれよりも上の場合がある。好ましい相転移温度は、３０℃から５０℃（例えば患者の正常体温の＋／−１０℃内の）まで変動する。相転移温度に従ったリン脂質又はリン脂質の組み合わせの選択によって、粒子は、制御放出特性を有するように合わせられ得る。例えば、患者の体温より高い相転移温度を有するリン脂質又はリン脂質の組み合わせを含む粒子の投与によって、ドーパミン前駆体、アゴニスト又は前駆体及び／又はアゴニストの任意の組み合わせの放出は、遅くなり得る。他方、急速な放出は、より低い転移温度を有する粒子のリン脂質に含まれることにより、得ることができる。
【０５５７】
＜矯味、香味、その他＞
また上述されるように、本明細書に開示されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の製剤、及び関連する組成物は、着香料などの１以上の矯味剤、無機塩類（例えば、塩化ナトリウム）、甘味料、抗酸化薬、帯電防止剤、界面活性剤（例えば、「ＴＷＥＥＮ  ２０」及び「ＴＷＥＥＮ  ８０」などのポリソルベート）、ソルビタンエステル、サッカリン（例えば、本明細書の他の場所で示されるように、特定の濃度又はピルフェニドンなどのピリドンのアナログの化合物に対する特定の分子比で、特定の実施形態に存在し得る、サッカリンナトリウム、他のサッカリン形状）、重炭酸塩、シクロデキストリン、脂質（例えば、レシチン及び他のホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンなどのリン脂質）、脂肪酸及び脂肪酸エステル、ステロイド（例えば、コレステロール）、及びキレート剤（例えば、ＥＤＴＡ、亜鉛、及びその他そのような適切なカチオン）を更に含む。本発明に従った組成物における使用に適した他の医薬品賦形剤及び／又は添加剤は、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ”，  １９ｔｈ  ｅｄ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  （１９９５），  ａｎｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  “Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ”，  ５２ｎｄ  ｅｄ．，  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ，  Ｍｏｎｔｖａｌｅ，  Ｎ．Ｊ．  （１９９８）”に記載される。
【０５５８】
制限のない例によって、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の製剤中の矯味剤は、調味料、甘味料、及び他の様々なコーティングストラテジー（ｃｏａｔｉｎｇ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ）（例えば、スクロース、デキストロース、及びラクトースなどの糖、カルボン酸、メントール、アミノ酸、アルギニンなどのアミノ酸誘導体、リジン、及びグルタミン酸ナトリウム、及び／又は人工着香料油、調味香料及び／又は天然油、植物、葉、花、果実などからの抽出物、及びそれらの組み合わせの使用を含み得る。これらは、桂皮油、冬緑油、ペパーミント油、クローバー油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、バニラ、レモン油、オレンジ油、ブドウ及びグレープフルーツ油などの柑橘類の油、リンゴ、モモ、西洋ナシ、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを含む果実精を含み得る。追加の甘味料は、スクロース、デキストロース、アスパルテーム（Ｎｕｔｒａｓｗｅｅｔ（登録商標））、アセスルファム−Ｋ、スクラロース及びサッカリン（例えば、本明細書の他の場所で示されるように、特定の濃度又はピルフェニドンなどのピリドンのアナログの化合物に対する特定の分子比で、特定の実施形態に存在し得る、サッカリンナトリウム、又は他のサッカリン形状）、有機酸（制限のない例によって、クエン酸及びアスパラギン酸）を含む。そのような着香料は、約０．０５から約４重量パーセントまでで存在し、着香料に対する効果、風味材料（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）の溶解度、溶解度に対する風味材料の効果、又は他の製剤構成要素の他の物理化学的又は薬物動態学の特性の効能の１以上の要因、或いは他の要因として、より低い又はより高い量で存在し得る。
【０５５９】
吸入された薬物の不快味を改善又は隠すための別の手法は、薬物の溶解度を減少させることであり、例えば、薬物は、味覚受容体と相互作用するように溶解しなければならない。従って、薬物の固体形態を送達することは、味の反応を回避し、所望の改善された味の効果（ａｆｆｅｃｔ）をもたらし得る。ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の溶解度を減少させるための制限のない方法は、例えば、キシナホン酸（ｘｉｎａｆｏｉｃ  ａｃｉｄ）、オレイン酸、ステアリン酸、及び／又はパモ酸との複合化などの、ピリドンのアナログの化合物の特定の塩形態の製剤における使用を介して、本明細書に記載される。追加の共沈殿剤は、ジヒドロピリジン、及びポリビニルピロリドンなどのポリマーを含む。
【０５６０】
さらに、矯味は、親油性のベシクルの生成によって達成され得る。追加のコーティング剤又はキャッピング剤は、デキストラート（制限のない例によって、シクロデキストリンは、２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ガンマ−シクロデキストリン、無作為にメチル化されたベータ−シクロデキストリン、ジメチル−アルファ−シクロデキストリン、ジメチル−ベータ−シクロデキストリン、マルトシル−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−１−アルファ−シクロデキストリン、グルコシル−２−アルファ−シクロデキストリン、アルファ−シクロデキストリン、ベータ−シクロデキストリン、ガンマ−シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル−ベータ−シクロデキストリンを含み得る）、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースなどの修飾したセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、糖及び糖アルコール、ワックス、セラック、アクリル、及びそれらの混合物を含む。制限のない例によって、特定の実施形態に従ってピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の非溶解形態を、又は、他の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の非溶解形態を送達する他の方法は、単独で、或いは、微粉化した結晶、乾燥粉末、スプレー乾燥、及び／又はナノ懸濁液の製剤などの、単純な、溶解度に影響の無い製剤（ｓｉｍｐｌｅ，  ｎｏｎ−ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ａｆｆｅｃｔｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）において投与することである。
【０５６１】
特定の他の好ましい実施形態に従った代替案は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の製剤に味覚変革薬剤（ｔａｓｔｅ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含めることである。これら実施形態は、活性な薬のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物或いはその塩と混合される、その上にコーティングされる、又はそれと組み合わされる、矯味剤を製剤中に含むことを熟慮する。これら製剤における１つ以上のそのような薬剤の包含はまた、ピルフェニドン（例えば粘液溶解剤）又はピリドンのアナログの化合物に加えて製剤に含まれている、薬理学的に活性な化合物の味を改善する役目を果たし得る。そのような味覚変革物質の制限しない例は、酸性のリン脂質、リゾリン脂質、トコフェロールポリエチレングリコールコハク酸塩、及びエンボン酸（パモエート）を含む。これら薬剤の多くは、単独で、又はピルフェニドン或いはピリドンのアナログの化合物（又はその塩）と組み合わせて、或いは別個の実施形態において、エアロゾル投与用のピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物と組み合わせて使用され得る。
【０５６２】
＜粘液溶解剤＞
ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物によるエアロゾル処置中に痰粘性を少なくする薬剤を組み合わせる製剤を生産する方法は、以下のものを含む。これら薬剤は、固定の組み合わせにおいて調製され、或いは、エアロゾルのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の治療と連続して投与され得る。
【０５６３】
最も一般に処方される薬剤は、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）であり、それは、巨大分子間のジスルフィド架橋を壊すことによりインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で粘液を解重合する。唾液の粘着性のそのような減少は、呼吸器官からその除去を促進すると仮定されている。加えて、ＮＡＣは酸素ラジカルスカベンジャーとして作用し得る。ＮＡＣは、経口又は吸入のいずれかによって得られ得る。投与のこれら２つの方法の間の違いは、形式的に研究されていない。経口投与後、ＮＡＣは、肝臓及び腸において、システイン（酸化防止剤グルタチオンの前駆体）へと還元される。酸化防止剤の特性は、嚢胞性線維症（ＣＦ）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、又は肺性線維症疾患（例えば、特発性の肺線維症）における肺機能の衰退を防ぐのに役立ち得る。噴霧化したＮＡＣは、粘着性を少なくすることにより唾液の喀出を改善するために、特にヨーロッパ大陸においてＣＦを有する患者に一般的に処方される。この最終の目的は、ＣＦにおける肺機能の衰退を遅くすることである。
【０５６４】
Ｌ−リジン−Ｎ−アセチルシステイナート（ＡＣＣ）又はナシステリン（Ｎａｃｙｓｔｅｌｙｎ）（ＮＡＬ）は、粘液分解酵素薬、酸化防止剤、及び抗炎症の特性を有する、新しい粘液活性の（ｍｕｃｏａｃｔｉｖｅ）薬剤である。化学的に、それはＡＣＣの塩である。この薬物は、Ｌ−リジン及びＡＣＣの相乗効果の粘液分解酵素薬の活性のため、その親分子ＡＣＣより優れた活性を示すように思われる。更に、そのほぼ中性のｐＨ（６．２）は、非常に低い発生率の気管支痙攣を備えた肺において、その投与を可能にするが、酸性のＡＣＣ（ｐＨ２．２）のための場合には当てはまらない。必要な肺投与量が非常に高く（およそ２ｍｇ）、微粉化した薬物が粘着性及び密着性であるため、ＮＡＬは吸入された形態で処方するのが難しく、故にそれが再分解可能な（ｒｅｄｉｓｐｅｒｓａｂｌｅ）製剤を生産することに問題である。この形態が、前臨床研究及び最初の臨床研究を始めるために開発するのに最も容易であり、且つ最も速いものであったため、ＮＡＬは、計量式吸入器（ＭＤＩ）を含むクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）として最初に開発された。ＮＡＬ  ＭＤＩは、１吹きにつき２ｍｇを送達され、そこからおよそ１０％が、健康なボランティアの肺に達することができた。必要な投与量を得るには１２吹きも必要となるため、この製剤の１つの主な不便は、患者のコンプライアンスであった。更に、患者集団（１２）の大部分が経験する、協調の問題と組み合わせた医薬品からのＣＦＣガスの進行性の除去は、ＮＡＬの新しい本草薬の形態の開発に繋がった。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）製剤は、ＭＤＩへのコンプライアンスの問題を解決するために、且つ、幼い子供を含む最も広い起こり得る患者集団に薬物を投与するための、最適な、複製可能な、快適な方法と組み合わせるために選ばれた。
【０５６５】
ＮＡＬのＤＰＩ製剤は、（通常は錠剤の直接圧縮のために保存される）従来のものでないラクトース、即ち、ローラー乾燥した（ＲＤ）無水のβ−ラクトースの使用を含む。単用量（ｍｏｎｏｄｏｓｅ）のＤＰＩ装置によりインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）で試験した時、この粉末製剤は、名目上の投与量の少なくとも３０％、即ち、ＭＤＩを備えたものより３倍高い細粒分（ＦＰＦ）を生産する。この手法は、同時投与又は固定された併用療法のいずれかのための、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物と組み合わせて使用され得る。
【０５６６】
粘液溶解薬の活性に加えて、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の気道内の過度の好中球のエラスターゼ活性は、進行性の肺損傷をもたらす。還元剤によるエラスターゼ上のジスルフィド結合の破壊は、その酵素活性を修飾し得る。３つの自然発生のジチオール還元系が、エラスターゼ活性に対するそれらの効果のために調べられた：１）大腸菌チオレドキシン（Ｔｒｘ）系、２）組み換え型ヒトチオレドキシン（ｒｈＴｒｘ）系、及び３）ジヒドロリボ酸（ＤＨＬＡ）。Ｔｒｘ系は、Ｔｒｘ、Ｔｒｘ還元酵素、及びＮＡＤＰＨから成った。エラスターゼ活性の分光測光法のアッセイによって示されるように、２つのＴｒｘ系及びＤＨＬＡは、ＣＦ唾液の可溶性の相（ｓｏｌ）の中に存在するエラスチン分解活性と同様に、精製されたヒト好中球のエラスターゼも阻害した。３つのＴｒｘ系構成要素のいずれかの除去は、阻害を防いだ。モノチオールＮ−アセチルシステイン及び還元したグルタチオンと比較して、ジチオールは、より大きなエラスターゼ阻害を示した。治験ツールとしてＴｒｘを合理化するために、ｒｈＴｒｘの安定した還元体が合成され、単一の構成要素として使用された。還元されたｒｈＴｒｘは、ＮＡＤＰＨ又はＴｒｘ還元酵素無しで、精製されたエラスターゼ及びＣＦ唾液ｓｏｌエラスターゼを阻害した。ＴｒｘとＤＨＬＡが粘液溶解薬の効果を有するため、我々は、粘液溶解薬の処置の後にエラスターゼ活性の変化を調査した。未加工のＣＦ唾液は、還元されたｒｈＴｒｘ、Ｔｒｘ系、ＤＨＬＡ、又はＤＮａｓｅで直接処置された。Ｔｒｘ系及びＤＨＬＡは、エラスターゼ活性を増加させなかったが、還元されたｒｈＴｒｘ処置は、ｓｏｌエラスターゼ活性を６０％増加させた。対照的に、ＤＮａｓｅ処置の後のエラスターゼ活性は、１９０％増加した。それらの粘液溶解薬の効果と組み合わせたエラスターゼ活性を制限する、ＴｒｘとＤＨＬＡの能力は、ＣＦのため、これらの化合物の電位療法を行う。
【０５６７】
加えて、嚢胞性線維症（ＣＦ）患者の唾液の中に存在するが、正常な気道流体には無いＦ−アクチン及びＤＮＡの束は、感染した気道流体のクリアランスを阻害し、ＣＦの病状を悪化させる、唾液の変更された粘弾性特性に寄与する。これらの逆の特性を変更する１つの手法は、Ｆ−アクチンを小さな断片に切断するため、構成モノマー及びゲルゾリンへとＤＮＡを酵素学的に解重合するためにＤＮａｓｅを使用して、これらの線維の凝集物を除去することである。ＤＮＡとＦ−アクチンの上の陰性の表面電荷の高密度は、単独で強い静電反発を示すこれらのフィラメントの束が、ヒストン、抗菌性ペプチド、及び気道流体において普及している他の正に帯電した分子などの、多価カチオンによって安定させられ得る。更に、実際のところ、ヒストンＨ１又はリゾチームの追加の後に形成されたＤＮＡ又はＦ−アクチンの束は、重合体のアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩などの可溶性の多価のアニオンによって、効率的に溶解されることが観察された。ポリ−アスパラギン酸塩又はポリ−グルタミン酸塩の追加はまた、ＣＦ唾液中のＤＮＡ及びアクチン含む束を分散させ、ＤＮａｓｅ  Ｉ又はゲルゾリンによる処置の後に得られたものに匹敵するレベルにまでこれらサンプルの弾性率を低下させる。ヒストンＨ１で形成されたＤＮＡ束を含むサンプルに加えられた時、ポリ−アスパラギン酸の追加はまた、ＤＮａｓｅ活性を増加させた。ＣＦ唾液に加えられた時、ポリ−アスパラギン酸塩は、細菌の増殖を著しく少なくし、このことは、内因性の抗菌性因子の活性化を示す。これらの発見は、ＣＦ唾液において形成される帯電した生体高分子の大きな束を選択的に分離するため、可溶性の多価のアニオンが、電位を単独で又は他の粘液溶解剤と組み合わせて有していることを示唆する。
【０５６８】
従って、ＮＡＣ、未分画のヘパリン、還元したグルタチオン、ジチオール、Ｔｒｘ、ＤＨＬＡ、他のモノチオール、ＤＮＡｓｅ、ドルナーゼアルファ、高張性の製剤（例えば、約３５０ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇより大きな重量オスモル濃度）、重合体のアスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩などの多価のアニオン、グリコシダーゼ、及び上述される他の例は、還元した唾液粘性からのより優れた分布により、抗線維症の及び／又は抗炎症性の活性を改善するために、エアロゾル投与のためのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び、他の粘液溶解剤、及び（改善された唾液流動性及び粘膜毛様体クリアランスからの）改善された肺機能並びに免疫の炎症反応からの減少した肺組織損傷による、改善された臨床の結果と組み合わせられ得る。
【０５６９】
＜吸入装置の特徴づけ＞
特定の吸入装置の効率は、とりわけ、薬物動態学の特性の分析、肺沈着の割合の測定、呼吸可能な送達投与量（ＲＤＤ）の測定、出力速度の測定、幾何学的な標準偏差値（ＧＳＤ）、及び空気動力学的質量中央径値（ＭＭＡＤ）を含む、多くの異なる方法によって測定され得る。
【０５７０】
特定の吸入装置を調べる方法とシステムが知られている。１つのそのようなシステムは、計算手段、吸入装置が接続されるべき接続片を備えたポンプ手段における中空シリンダーから成る。ポンプ手段において、中空シリンダーから延伸するピストンロッドがある。リニア駆動装置は、１つ以上の呼吸パターンが、ポンプ手段の接続片上にシミュレーションされるような様式で、作動され得る。吸入装置の評価の実行を可能にするために、コンピューターは、データ伝送手段を用いた有利な構成において接続される。データ伝送手段の助けにより、コンピューターは、呼吸パターンのデータを交換するために、特定のデータバンクを用いた別のコンピューターと接続され得る。このように、可能な限り代表的である呼吸パターンのライブラリは、非常に速く形成され得る。米国特許第６，１０６，４７９号は、より詳細に吸入装置を調べるためのこの方法を開示し、その全体における引用によって本明細書に組み込まれる。
【０５７１】
＜薬物動態学の特性＞
薬物動態学は、製剤原料の取り込み、分配、代謝、及び分泌に関係がある。薬物動態学の特性は、製剤原料の吸収、分配、代謝、及び分泌を測定するように設計される、１つ以上の生物学的な測定を含む。薬物動態学の特性を視覚化する１つの方法は、血漿濃度曲線の手段によるものであり、それは、Ｙ軸上の平均活性成分血漿濃度と、Ｘ軸上の時間（通常は数時間における）を描くグラフである。血漿濃度曲線によって視覚化され得る幾つかの薬物動態学のパラメータは、以下のものを含む：
・Ｃｍａｘ：患者における最大血漿濃度
・ＡＵＣ：曲線下面積
・ＴＯＥ：暴露時間
・Ｔ１／２：患者における薬物の量を半分に減らすためにかかる期間
・Ｔｍａｘ：患者における最大の血漿濃度に達するための時間
【０５７２】
薬物動態学（ＰＫ）は、体内のピルフェニドン、又はピリドンのアナログの化合物の濃度などの治療薬剤の時間的経過に関連する。薬力（ＰＤ）は、薬物動態とインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の有効性の関係に関連する。ＰＫ／ＰＤパラメータは、効果的な活性による曝露など、治療薬剤を相互に関連付ける。従って、作用の異なるＰＫ／ＰＤパラメータの多様な機構などによって、治療薬剤の治療上の有効性を予想することが、使用され得る。
【０５７３】
任意の標準の薬物動態のプロトコルは、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む製剤の投与後、ヒトにおける血漿濃度特性を測定するために使用され得、それにより、製剤が、本明細書において立案される薬物動態の基準を満たすかどうかを確立する。例えば、しかし限定することなく、一種の無作為化された単回投与の交差研究は、健康な成人のヒト被験体のグループを使用して利用され得る。被験体の数は、統計分析における変動の適切な制御を提供するのに十分であり得、典型的に約８以上であるが、特定の実施形態において、より小さなグループが使用され得る。１つの実施形態において、被験体は、０時間で、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を含む試験吸入混合物の１回量の投与を受ける。血液サンプルは、投与前、及び投与後の様々な間隔で各被験体から集められる。血漿は、遠心分離によって血液サンプルから分離することができ、分離した血漿は、例えば、「Ｒａｍｕ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  Ｂ，  ７５１：４９−５９  （２００１）」に記載されるもの等の、有効な高速液体クロマトグラフィー／直列重量分光測定（ｔａｎｄｅｍ  ｗｅｉｇｈｔ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）（ＬＣ／ＡＰＣＩ−ＭＳ／ＭＳ）の手順によって分析される。他の実施形態において、単一の被験体からのデータが集められ、ｐＫ特性を構築するために使用され、及び増強された薬物動態の特性を示し得る。また他の実施形態において、適切なインビトロ（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）のモデルが、ｐＫ特性を構築するために使用され、及び増強された薬物動態の特性を実証又は示し得る。
【０５７４】
幾つかの実施形態において、ヒトｐＫ特性は、相対成長率の使用によって得られ得る。１つの実施形態において、ラットのエアロゾル肺データ及び血漿送達は、可能なヒトのデータの指標を提供するために計られる。１つの実施形態において、相対成長率は、「ＵＳＡ  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ」において確立されるパラメータを使用する。
【０５７５】
所望の薬物動態の特性を与える任意の水性の吸入可能な混合物は、本方法に従った投与に適しているかもしれない。
【０５７６】
本明細書で使用されるように、医薬品のインビボ（ｉｎ  ｖｉｖｏ）の濃度の「ピーク期間」は、製薬の濃度がその最大の血漿又は疾患部位の濃度の少なくとも５０％である場合、製薬の投与間隔の時間として定義される。幾つかの実施形態において、「ピーク期間」は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投薬の間隔を記載するために使用される。
【０５７７】
幾つかの実施形態において、肺疾患の処置を考慮すると、本明細書に記載の方法又はシステムは、肺疾患の処置のため、少なくとも薬物動態学の特性において２倍の増強を供給する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の方法及びシステムは、経口投与と比較して、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織の薬物動態の特性において少なくとも２倍の増強を提供する。
【０５７８】
幾つかの実施形態において、５−カルボキシ−ピルフェニドン（主要なピルフェニドン肝臓代謝物質）の遅れた出現は、本明細書に記載の方法及びシステムから観察された。幾つかの実施形態において、肺組織からのピルフェニドンの迅速な除去が観察された。肺組織からのピルフェニドンの最初の迅速な除去と、血漿におけるピルフェニドンの平行する出現の比較は、直接の経肺投与がピルフェニドンの全身性の投与にとって優れた経路であり得ることを示唆する。５−カルボキシ−ピルフェニドン代謝物質の遅れた出現は、この代謝物質が、肺への直接のエアロゾル投与の後、肺及び他の組織へのピルフェニドンの再循環のための標識として機能するというこの仮説を支持する。幾つかの実施形態において、再循環されたピルフェニドンは、肺及び潜在的に有効な他の組織における長期的な、上昇されたピルフェニドンレベルを支持することに恐らく重要である。
【０５７９】
幾つかの実施形態において、吸入によってヒトに投与されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物、及び尿の中に見出される関連する代謝物質の量の測定により計算され得る。幾つかの実施形態において、投与されるピルフェニドンの約８０％は、尿（９５％が一次代謝産物、５−カルボキシ−ピルフェニドンである）に分泌される。幾つかの実施形態において、尿中の化合物及び代謝物質に基づいた計算は、４８回の採尿（単一の投与後の）を通じて行われ、それにより、ヒトに送達されたピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の総量は、測定されたピルフェニドンとその代謝物質の合計である。制限のない例によって、ピルフェニドンの８０％が分泌されたことが知られており、ピルフェニドンとその代謝物質の５０ｍｇの合計の尿の測定は、約６３ｍｇの送達用量に翻訳する（ｔｒａｎｓｌａｔｅ）（８０％で割った５０ｍｇ）。制限のない例によって、吸入されたエアロゾル微粒子画分（ＦＰＦ）が７５％である場合、薬物の約７５％が肺に堆積した（及び、約２５％は呑み込まれ、続いて、８０％が尿に分泌された腸から吸収された）ことが仮定され得る。６３ｍｇの送達用量（尿中分泌によって測定されるように）のこれらの２つの計算を統合すると、約４７ｍｇは、肺に送達される、吸入されたエアロゾルのピルフェニドンの量となる（実際のＲＤＤ；６３ｍｇ及び７５％のＦＰＦの生成物として計算される）。その後、このＲＤＤは、肺組織濃度を含めて、様々な計算において使用され得る。
【０５８０】
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法又はシステムは、本明細書に記載されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の薬物動態の特性を提供する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される方法又はシステムは、実施例６及び７におけるようなピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の薬物動態の特性を提供する。
【０５８１】
幾つかの実施形態において、肺線維症の処置におけるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の効果は、吸入によるヒトへの連続投与を通じて達成される。実施例６及び７に示されるように、吸入によるヒトへのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の投与は、経口送達と比較して、より高いＣｍａｘレベルを提供する。幾つかの実施形態において、吸入によって投与されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の溶液は、経口送達と比較して、より高いＣｍａｘレベルを提供する。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の最適な投与スケジュールを明確にするために、ピーク時（ｐｅａｋ  ｐｅｒｉｏｄ）が使用される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の溶液は、週に１回より多く投与される。
【０５８２】
少量の気管内のエアロゾル用量は、急速に排除された高い肺Ｃｍａｘ及び低いＡＵＣを送達する。ヒト、動物、及びインビトロの研究は全て、ピルフェニドン効果が用量応答性である（即ち、より多くの用量が効果の向上に関連する）ことを示し、且つＣｍａｘがピルフェニドン効果において重要な制御因子（ｄｒｉｖｅｒ）であることを示唆する。肺Ｃｍａｘは効果に重要であると思われる一方で、より規則的なピルフェニドン曝露も、この効果を増強するのに重要であると思われる。幾つかの実施形態において、ヒトの肺疾患を処置するコンテキストにおいて、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物のより頻繁な直接の肺投与は、繰り返しの高いＣｍａｘの投薬、及び活性な治療剤のより規則的な曝露の提供の両方を通じて、利益を提供し得る。
【０５８３】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物の肺疾患の処置方法が記載され、該方法は、連続的な投与スケジュールでピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物を、それを必要とする哺乳動物の肺に直接投与する工程を含み、ここで、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量の観察された肺組織Ｃｍａｘは、０．１ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、０．５ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、１．０ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、５ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、１０ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、１５ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、２０ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、２５ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、３０ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、３５ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、４０ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、４５ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量から観察された肺組織Ｃｍａｘは、５０ｍｃｇ／グラムの肺組織よりも大きい。幾つかの実施形態において、前記用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を含む。幾つかの実施形態において、前記用量は、液体噴霧器で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、週に１回より多く投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、連続的な毎日の投与スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の単一用量は、週に１回より多く、週に２回より多く、週に３回より多く、週に４回より多く、週に５回より多く、週に６回より多く、又は毎日、投与される。
【０５８４】
幾つかの実施形態において、本明細書には、哺乳動物の肺疾患の処置方法が記載され、該方法は、連続的な投与スケジュールでピルフェニドン又はピリドンのアナログを、それを必要とする哺乳動物の肺に直接投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、ａ）哺乳動物の肺に直接投与される用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘは、少なくともピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの肺組織Ｃｍａｘ以上であり；及び／又は、ｂ）哺乳動物の肺に直接投与される用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４以下である。幾つかの実施形態において、ａ）哺乳動物の肺に直接投与される用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘは、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの肺組織Ｃｍａｘ以上であり；及び、ｂ）哺乳動物の肺に直接投与される用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４以下である。幾つかの実施形態において、ａ）哺乳動物の肺に直接投与される用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の肺組織Ｃｍａｘは、少なくともピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの肺組織Ｃｍａｘ以上であり；又は、ｂ）哺乳動物の肺に直接投与される用量からのピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の血液ＡＵＣ０−２４は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の経口投与量の８０１ｍｇまでの血液ＡＵＣ０−２４以下である。幾つかの実施形態において、前記用量は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の水溶液を含む。幾つかの実施形態において、前記用量は、液体噴霧器で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、週に１回より多く投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の単一用量は、週に１回より多く、週に２回より多く、週に３回より多く、週に４回より多く、週に５回より多く、週に６回より多く、又は毎日、投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、連続的な毎日の投与スケジュールで投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日１回、１日２回、又は１日３回、投与される。
【０５８５】
＜投薬の方法及び処置レジメン＞
１つの態様において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物による治療を必要とするヒトに毎日投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、吸入によってヒトに投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日１回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日２回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日３回投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、隔日で投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、週に２回投与される。
【０５８６】
一般的に、ヒトにおける本明細書に記載の疾患又は疾病の処置のために使用される、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の用量は典型的に、１つの用量当たり約０．００１ｍｇ乃至約１０ｍｇのピルフェニドン／ｋｇ（体重）の範囲にある。１つの実施形態において、所望の投与量は、単回投与で、又は同時に（若しくは短時間にわたり）投与される分割用量で、或いは適切な間隔（例えば一日に２回、３回、４回、又はそれ以上の下位投与量）で、都合よく提供される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日１回同時に（又は、短期間にわたり）投与される分割量で、都合良く提供される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１日２回、均等な量で投与される分割量で、都合良く提供される。
【０５８７】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、吸入によってヒトに毎日投与される。幾つかの実施形態において、ヒトにピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、１つの用量当たり約０．００１ｍｇ乃至約１０ｍｇのピルフェニドン／ｋｇ（体重）の用量で、経口投与される。幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物は、連続的な毎日の投与スケジュールで、吸入によってヒトに投与される。
【０５８８】
用語「連続的な投与スケジュール」は、等間隔での特定の治療剤の投与を指す。幾つかの実施形態において、連続的な投与スケジュールは、特定の治療剤からの任意の休薬期間を設けることなく、通常の間隔での特定の治療剤の投与を指す。幾つかの他の実施形態において、連続的な投与スケジュールは、サイクルにおける特定の治療剤の投与を指す。幾つかの他の実施形態において、連続的な投与スケジュールは、特定の治療剤から休薬期間（例えば、ウオッシュ・アウト期間、又は薬物が投与されない他のそのような期間）の後の、薬物投与のサイクルにおける特定の治療剤の投与を指す。例えば、幾つかの実施形態において、治療剤は、１日１回、１日２回、１日３回、週に１回、週に２回、週に３回、週に４回、週に５回、週に６回、週に７回、隔週、３日おき、４日おき、１週間治療剤を投与しなかった後に１週間毎日、１又は２週間治療剤を投与しなかった後に２週間毎日、１、２、又は３週間治療剤を投与しなかった後に３週間毎日、１、２、３、又は４週間治療剤を投与しなかった後に４週間毎日、１週間治療剤を投与しなかった後に毎週の治療剤の投与、２週間治療剤を投与しなかった後に隔週の治療剤の投与で、投与される。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日１回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日２回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回より多い。
【０５８９】
用語「連続的な毎日の投与スケジュール」は、毎日およそ同時での、毎日の特定の治療剤の投与を指す。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日１回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日２回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回である。幾つかの実施形態において、毎日の投与は１日３回より多い。
【０５９０】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の量は、１日１回投与される。幾つかの他の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の量は、１日２回投与される。幾つかの他の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の量は、１日３回投与される。
【０５９１】
ヒトの疾患又は疾病の状態の改善が観察されない特定の実施形態において、ピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の毎日の用量は、増大する。幾つかの実施形態において、１日１回の投与スケジュールは、１日２回の投与スケジュールに変わる。幾つかの実施形態において、１日３回の投与スケジュールが、投与されるピルフェニドン又はピリドンのアナログの化合物の量を増加させるために利用される。幾つかの実施形態において、吸入による投与の頻度は、より定期的に繰り返しの高いＣｍａｘレベルを提供するために増大する。幾つかの実施形態において、吸入による投与の頻度は、ピルフェニドンへの、維持された又はより規則的な暴露を提供するために増大する。幾つかの実施形態において、吸入による投与の頻度は、より定期的に繰り返しの高いＣｍａｘレベルを提供し、且つピルフェニドンへの、維持された又はより規則的な暴露を提供するために増大する。
【０５９２】
幾つかの実施形態において、人に与えられる活性治療剤のより規則的な暴露を提供する、繰り返しの高いＣｍａｘ投薬の量は、限定されないが、疾患又は疾病の状態及び重症度、ヒトの主体性（例えば重量）、及び（適用可能であれば）投与される特定の付加的な治療剤に依存して、変わる。
【０５９３】
＜実施例＞
＜実施例１：ピルフェニドン製剤＞
ピルフェニドンの組成物の非限定的な制限的でない例は、表１−１乃至表１−１１に記載されたものを含む。
【０５９４】
【表２−１】
2020090494.tif 000005
【０５９５】
【表２−２】
2020090494.tif 000006
【０５９６】
【表３】
2020090494.tif 000007
【０５９７】
【表４】
2020090494.tif 000008
【０５９８】
幾つかの実施形態において、ピルフェニドンは、約４．０乃至約８．０のｐＨ範囲に亘って、１７ｍｇ／ｍＬまでの水溶解度を示した。しかしながら、この（及びより低い）濃度では、噴霧化された溶液（そうでなければ低張溶液）の吸入の際に急性の耐性を改善するために、塩添加が必要とされることが測定された。浸透圧を処理するために、ＮａＣｌ又はＭｇＣｌ２を加えた。幾つかの実施形態において、ＮａＣｌの追加は、急性の耐性を改善したが、製剤を不安定にし、結果として周囲の保存の際に、沈澱反応を生じさせた。幾つかの実施形態において、ＭｇＣｌ２の追加が、許容可能な範囲内の重量オスモル濃度を備えたこの濃度で、安定した、可溶性溶液を維持することが測定された。制限的でない例によって、ピルフェニドンが１５ｍｇ／ｍＬ（又は８１ｍＭ）である場合、８１ｍＭのＭｇＣｌ２は、マグネシウム対ピルフェニドンの１：１のモル比を提供する。この効果もまた、マグネシウム対ピルフェニドンの１：１及び１：２のモル比を備える、様々なピルフェニドンの濃度で観察されたが、マグネシウム対ピルフェニドンの０．２５：１以下、又は１：０．３３以上の比では、それぞれ観察されなかった。この効果は、ｐＨ  ４．０及びｐＨ  ５．８で５ｍＭ乃至５０ｍＭのクエン酸緩衝液、及びｐＨ６．２、ｐＨ７．３、及びｐＨ  ７．８で５ｍＭ乃至５０ｍＭのリン酸緩衝液において観察された。他の観察は次のものを含んでいる：１）両方の緩衝系の製剤は、金属味、苦味及び喉の刺激を示した；２）０．１から０．７ｍＭまでのサッカリンナトリウムは、これらの製剤を矯味することが要求された；３）０．６ｍＭのサッカリンナトリウムは、最良の濃度であり、リン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比の風味を、１：１のモル比のものよりも多く改善した；４）サッカリンナトリウムのないクエン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比の味は、０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むリン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの１：１のモル比と同等であった；５）０．２ｍＭのサッカリンナトリウムを含むクエン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比の味は、０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むリン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比と同等であった；６）０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むクエン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの１：１のモル比の味は、０．６ｍＭのサッカリンナトリウムを含むリン酸緩衝液中のピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比と同等であった；７）及び、ｐＨ６までのいずれかの緩衝系におけるピルフェニドン対マグネシウムの２：１のモル比を溶解するのに必要とされる時間の４０％以内で溶解される、ピルフェニドン対マグネシウムの１：１のモル比。この効果は、ｐＨ８まででは観察されなかった。
【０５９９】
【表５】
2020090494.tif 000009
【０６００】
【表６】
2020090494.tif 000010
【０６０１】
【表７−１】
2020090494.tif 000011
【０６０２】
【表７−２】
2020090494.tif 000012
【０６０３】
【表８−１】
2020090494.tif 000013
【０６０４】
【表８−２】
2020090494.tif 000014
【０６０５】
【表９】
2020090494.tif 000015
【０６０６】
【表１０】
2020090494.tif 000016
【０６０７】
【表１１】
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【０６０８】
【表１２】
2020090494.tif 000018
【０６０９】
＜実施例２：緩衝液及びｐＨの効果の発展研究＞
クエン酸及びリン酸緩衝液中のピルフェニドンの溶解度を調べた（表２）。ピルフェニドン（２５０ｍｇ）を、水又は水単独中の５  ｍＬの緩衝液で再構成し、超音波処理とボルテックスで完全に混合した。サンプルを一晩、室温で攪拌した。サンプルを視覚的に検査し、外観を記録し、遠心分離し、任意の未溶解の材料を沈殿させ、そして上清を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通し、シリンジを介して取り除いた。濾過されたサンプルを、次の点に関して試験した：外観、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、重量オスモル濃度（ＵＳＰ＜７８５＞）、及びＲＰ−ＨＰＬＣによるピルフェニドン濃度及びピルフェニドン  ％純度。残留する濾過されたサンプルを、ガラスバイアルで３つの等しい容積に分け、２５℃／６０ＲＨ、４０℃／７５ＲＨ、及び冷蔵に置いた。サンプルを、アルミホイルで覆い、光曝露を少なくした。第一夜のインキュベーションの後、変色又は沈澱生成の任意の兆候について、サンプルを簡単に視覚的に調査した。
【０６１０】
【表１３】
2020090494.tif 000019
【０６１１】
表２は、記載された条件下において観察されたピルフェニドンの溶解度を示す。
【０６１２】
＜実施例３：共溶媒及び界面活性剤の効果＞
追加された共溶媒（エタノール、プロピレングリコール、又はグリセリン）及び界面活性剤（ポリソルベート８０又は臭化セチルピリジニウム）の存在する状態でのピルフェニドンの溶解度を調査した。水性のビヒクルの緩衝液タイプ、強度、及びｐＨを、緩衝液／ｐＨの効果の研究結果（実施例２）からの結果に基づいて選択する。ピルフェニドン（３７５ｍｇ）を、表３に示される５  ｍＬの各溶媒系で再構成する。
【０６１３】
【表１４−１】
2020090494.tif 000020
【０６１４】
【表１４−２】
2020090494.tif 000021
【０６１５】
各々のサンプルを一晩、室温で攪拌した。サンプルを、視覚的に検査し、外観を記録した。サンプルを、遠心分離し、任意の未溶解の材料を沈殿させ、そして上清を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通し、シリンジを介して取り除いた。濾過されたサンプルを、次の点に関して試験した：外観、ｐＨ（ＵＳＰ＜７９１＞）、重量オスモル濃度（ＵＳＰ＜７８５＞）、及びＲＰ−ＨＰＬＣによるピルフェニドン濃度及びピルフェニドン  ％純度。残留する濾過されたサンプルを、ガラスバイアルで３つの等しい容積に分け、２５℃／６０ＲＨ、４０℃／７５ＲＨ、及び冷蔵に置いた。サンプルを、アルミホイルで覆い、光曝露を少なくした。インキュベーションの第一夜の後、サンプルを、変色又は沈澱生成の任意の兆候のために、簡潔に、視覚的に調査した。
【０６１６】
エタノール（ＥｔＯＨ）及びプロピレングリコール（ＰＧ）の両方は、ピルフェニドンの飽和溶解度を増加させる。エタノール及びプロピレングリコールはともに、ピルフェニドンの飽和溶解度を増加させる際の、相加効果を有する。
【０６１７】
選択された製剤を、味の試験及び喉の刺激及び又は咳嗽反応のための重量オスモル濃度の測定及び噴霧化の対象とした。表４は、これらの結果を示す。
【０６１８】
【表１５】
2020090494.tif 000022
【０６１９】
表４からの結果は、共溶媒含有製剤が、比較的高い重量オスモル濃度を含むことを示す。意外なことに、これらの高いオスモル溶液は、乏しい吸入の耐性を示さない。８％（ｖ／ｖ）以内のエタノールと１６％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールとを含む溶液は、最小限の苦い後味を備える甘味、最小限の喉の刺激、及び咳嗽反応の最小限の刺激を有する。共溶媒を欠く製剤を、約１５ｍｇ／ｍＬに限定する。これらの同じ製剤は、苦い、わずかに金属味を示した。意外なことに、共溶媒を可能にする高濃度のピルフェニドン製剤（制限的でない例により、４４ｍｇ／ｍＬまで）は、これらの乏しい味の特徴を示さない。
【０６２０】
飽和ピルフェニドン製剤は、試験条件下で２乃至５日まで安定しているように見えた。しかしながら、すべての場合に、ピルフェニドンは、最終的に再度結晶化した。この再結晶化を、サンプルの前濾過によって阻害しなかった。この観察から、飽和よりも低いピルフェニドンの濃度を、調査した。８５％の飽和ピルフェニドンの濃度をいくつかの温度に曝露した。これらの結果を表５に示す。
【０６２１】
【表１６】
2020090494.tif 000023
【０６２２】
表５からの結果は、これらの８５％のピルフェニドンの飽和製剤が、４℃に至るまで（少なくとも次の一晩の培養で）、再結晶化しないことを示す。これらの結果は、これらの製剤が４℃に至るまで周期的な曝露よりも残存し、冷凍したとしても、攪拌なしに再溶解するであろうことを示唆する。
【０６２３】
追加の研究は、安定性評価のために最適化された共溶媒の強度の機能として、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ６．５中でピルフェニドンの安定性を試験した。標的の濃度は、各々の特定された共溶媒の濃度で可能なおよそ８５％の飽和濃度を表す。２つの追加の製剤が、特定の製剤中の１ｍｇ／ｍＬでのピルフェニドンの安定性を試験した。ピルフェニドン（量は表６に概説される）を、記載されるように１００ｍＬのビヒクルで再構成し、攪拌によって完全に混合した。サンプルを、完全に溶解されるまで攪拌した。一旦溶解すると、サンプルを０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。
【０６２４】
サンプルを冷却し、濾過及び分散の間に、揮発性の共溶媒（エタノール）の蒸発損失を減少させた。各々の製剤の約５．０−ｍＬのアリコートを、適切な閉鎖（２０ｍｍの栓）を備えた高位規格（ｃｌａｓｓ  Ａ）のガラスの６ｍｌの容器に移した。少なくとも８の容器を、２５℃／６０ＲＨで直立方向で維持し、そして別の８つの容器を、４０℃／７５ＲＨで維持する。各々の製剤につき１つの容器を、次のものをテストすると共に、最初の評価、ｔ＝０に使用した：外観、ｐＨ、重量オスモル濃度、ピルフェニドンアッセイ（％のラベル表示として報告される）のためのＨＰＬＣ＝ＲＰ−ＨＰＬＣ、及び個々の不純物（％のピルフェニドン及びＲＲＴとして報告される）。安定した時点の試験は、外観、及びピルフェニドンアッセイ（％のラベル表示として報告される）並びに個々の不純物（％のピルフェニドン及びＲＲＴとして報告される）を評価するであろう。
【０６２５】
【表１７】
2020090494.tif 000024
【０６２６】
各々の異なる製剤については、サンプルを、表７に示されるスケジュールに従って試験する。
【０６２７】
【表１８】
2020090494.tif 000025
【０６２８】
【表１９】
2020090494.tif 000026
【０６２９】
【表２０】
2020090494.tif 000027
【０６３０】
【表２１】
2020090494.tif 000028
【０６３１】
選択された製剤を、ラットの肺へのエアロゾル送達の後の薬物動態学的分析のために調製した。これらの研究において、肺、心臓、腎臓、及び血漿の組織のサンプルを、ピルフェニドン及び代謝産物の含有率のために分析した（表１６乃至１９）。この研究のために調製された製剤を、表９に概説する。簡潔には、この研究は、最適化された共溶媒の強度の機能として、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ６．５中でピルフェニドンを調製した。各製剤での標的濃度は、１２．５ｍｇ／ｍＬである。ピルフェニドン（表９に記載されるような量）を、記載されるように３０ｍＬのビヒクルで再構成し、攪拌によって完全に混合した。完全に溶解するまで、サンプルを攪拌した。一旦ピルフェニドンが完全に溶解すると、製剤を０．２２μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。濾過されたサンプルを、ＨＰＬＣによって分析した。
【０６３２】
その後、サンプルを冷却し、濾過及び分散の間に、揮発性の共溶媒（エタノール）の蒸発損失を減少させた。製剤を、適切な閉鎖（２０ｍｍの栓）を備えた高位規格（ｃｌａｓｓ  Ａ）のガラス容器（およそ１０  ｍＬ）に移した。
【０６３３】
【表２２】
2020090494.tif 000029
【０６３４】
＜実施例４：噴霧化装置の性能＞
選択された製剤を、噴霧化装置のエアロゾル特性評価のために調製する。簡潔には、この研究は、最適化された共溶媒強度の機能として、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ６．５中でピルフェニドンを調製した。これらの製剤を、表１０に概説する。ピルフェニドン（表１０にリストされるような量）を記載されるように再構成し、攪拌によって完全混合した。各々のサンプルを、完全に溶解するまで、攪拌した。一旦完全に溶解されると、製剤を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。濾過したサンプルを、ＨＰＬＣによって分析した。
【０６３５】
各々のサンプルを冷却し、濾過及び分散の間に、揮発性の共溶媒（エタノール）の蒸発損失を減少させた。表１０に記載されるように、各々の製剤を、適切な閉鎖を備えた高位規格（ｃｌａｓｓ  Ａ）のガラス容器に移した。
【０６３６】
【表２３】
2020090494.tif 000030
【０６３７】
＜Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｉ−ｎｅｂ（登録商標）ＡＡＤシステム＞
エアロゾル分析のために、各々のＩ−ｎｅｂ呼吸駆動型噴霧器の３つのユニットを、各々の装置／製剤の組み合わせについて３通り、試験した。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒのエアロゾル粒径測定器を使用して、粒度及び分布を特徴づけた。報告されたパラメータは、質量中央径（ＭＭＤ）、スパン、細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）、出力速度（毎秒ｍｇ  製剤）、噴霧化された容積、送達された容積（ＦＰＦの範囲での用量の容積）、呼吸に適した送達用量（ｍｇ  送達されたピルフェニドンの容積）であった。エアロゾルの出力を、１．２５Ｌの換気の容積を用いて、５秒の吸入、２秒の吐き出しの呼吸パターンを使用して測定した。その結果を表１１に示す。
【０６３８】
【表２４】
2020090494.tif 000031
【０６３９】
＜ＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ（登録商標）−３５ヘッド＞
エアロゾル分析のために、３５−ヘッドを含む各々のｅ−Ｆｌｏｗ噴霧器の３つのユニットを、各々の装置／製剤の組み合わせについて２通り、試験した。Ｉｎｓｉｔｅｃ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ  Ｌａｓｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ測定器を使用して、粒度及び分布を特徴づけた。報告されたパラメータは、容積測定の中央径（ＶＭＤ）、幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）、用量を噴霧化する時間（持続時間）、噴霧化後に残留する用量（死容積）、及び細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）であった。各製剤の４  ｍＬを試験した。その結果を表１２に示す。
【０６４０】
【表２５】
2020090494.tif 000032
【０６４１】
＜Ａｅｒｏｇｅｎ  Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ＞
エアロゾル分析のために、２と４の間のユニットの、Ａｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｐｒｏ−Ｘコントローラを備えた各々のＡｅｒｏｎｅｂ（登録商標）Ｓｏｌｏ噴霧器を、各々の製剤で試験した。Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｓｐｒａｙｔｅｃｈエアロゾル粒子測定器を使用して、粒径及び分布を特徴づけた。報告されたパラメータは、容積測定の中央径（ＶＭＤ）、幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）、用量を噴霧化する時間（持続時間）、噴霧化後に残留する用量（死容積）、及び細粒分（ＦＰＦ＝％≦５ミクロン）であった。各々の製剤の１  ｍＬを試験した。その結果を表１３に示す。
【０６４２】
【表２６】
2020090494.tif 000033
【０６４３】
＜実施例５：処理温度の発展研究＞
この研究は、この温度及び飽和溶解度での安定性を良く理解するために、水溶液中のピルフェニドンの上記の周囲温度の安定性を試験した。この情報を、本発明の製造工程の実施形態において利用してもよく、ここで、共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンの追加の存在下又はその後で、高温のピルフェニドンの水溶解、及びその後の周囲温度への冷却は、周囲温度の溶解のみ（ａｍｂｉｅｎｔ  ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｌｏｎｅ）よりも高いピルフェニドンの飽和溶解度を提供する。このプロセスにおいて、追加された共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンは、冷却プロセス中に、高温で溶解されたピルフェニドンを安定させ、長期保存のための安定した、高濃度の、周囲温度の製剤を提供し得る。あるいは、追加された共溶媒及び／又は界面活性剤及び／又はカチオンは、周囲温度の溶解のみよりも大きな、溶液中で維持するための可溶性のピルフェニドンへのアクセスを提供し得る。あるいは、高温の溶解を、製造プロセスの実施形態へ統合して、溶解時間を減らし、及び／又は溶解時間及び溶解の程度に対するロット間の結晶構造、無形質の内容物、及び多形変動性の効果を減らし得る。
【０６４４】
製剤を、表１１に記載されるように調製した。簡潔には、この研究は、エタノール、プロピレングリコール、及び／又はポリソルベート８０の存在下で、５ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ  ６．５中で２５０ｍｇのピルフェニドンを調製した。各々の製剤の最終的な容積は、５  ｍＬであった。ピルフェニドン（表１１にリストされるような量）を、記載されるように再構成し、攪拌によって完全に混合した。各々のサンプルを完全に混合し、一晩６０℃で攪拌した。６０℃から２５℃までの急冷及び段階的な冷却を行った。ＨＰＬＣ分析を、一晩のインキュベーション後に、及び２５℃への冷却の後に得られたサンプルについて行った。ＨＰＬＣ分析の前に、製剤を０．４５μｍのＰＶＤＦフィルタを通して、シリンジを介して濾過した。この評価のための結果を、表１４に示す。
【０６４５】
【表２７】
2020090494.tif 000034
【０６４６】
表１４における結果は、ピルフェニドンを６０℃に加熱することは、５０ｍｇ／ｍＬまで、又は潜在的にそれを超えた、十分な溶解を可能にすることを示す。この溶解された材料の２５℃までの急冷は、急速な再結晶につながった（示されないデータ）。２５℃までの緩やかな冷却（さらに温度を下げる前に、各々のプロセスで生じる温度平衡とともに、６０℃から４０℃、３０℃、そして２５℃まで段階的に）は、ピルフェニドンを、各々の溶液が最終的に再結晶化する前の数時間、約５０ｍｇ／ｍＬで溶液中にとどまらせることを可能とする。再結晶前（３０℃で、又は２５℃で平衡の後のいずれか）に、各々の製剤を濾過することは、著しく延長（ｅｘｔｅｎｄ）せず、又は再結晶化を防がなかった。ピルフェニドンの溶解時間は、加熱により減らされ、溶解プロセスの間にこの温度で安定しているように見える。したがって、ピルフェニドン製剤を加熱することは、製造プロセスの実施形態において有益かもしれず、周囲温度で観察された、より遅い溶解を克服し得る。
【０６４７】
＜実施例６：薬物動態及び肺の組織分布＞
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３００から３５０グラム）に、経口（経管栄養）又はエアロゾル（気管内のＰｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）の噴霧カテーテル）の経路のいずれかによって、ピルフェニドンを投与した。経口投与のために、５０ｍｇのピルフェニドンを、０．５％のＣＭＣを含む、３．３３ｍＬの蒸留水中で、１５ｍｇ／ｍＬの終末濃度へ溶解した。溶液を、すべての結晶が溶解するまで、ボルテックスした。ラットに、７０ｍｇ／ｋｇのピルフェニドン（１．４  ｍＬまで）を投与した。血漿サンプルを、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．１６時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１．０時間後、１．５時間後、２、４時間後及び６時間後に得た。肺組織のサンプルについては、８つの追加のラットにも、経口経路によって７０ｍｇ／ｋｇを投与した。肺を、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．５時間後、２時間後及び４時間後に得た。材料を抽出し、ピルフェニドンをμｇ／ｍＬの血漿及びμｇ／グラムの肺組織として定量化した。エアロゾル投与については、６０ｍｇのピルフェニドンを、８１ｍＭのＭｇＣｌ２を含む、１０ｍＭのリン酸緩衝液、ｐＨ  ６．２に溶解した（１：１のピルフェニドン対マグネシウム）。ラットに、噴霧カテーテルによって、５ｍｇ／ｋｇのピルフェニドン（１００μＬまで）を投与した。血漿サンプルを、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．１６時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１．０時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後及び６時間後に得た。肺組織のサンプルについては、８つの追加のラットにも、経口経路によって７０ｍｇ／ｋｇを投薬した。肺を、投与前、及び投与の０．０８時間後、０．５時間後、２時間後及び４時間後に得た。材料を抽出し、ピルフェニドンをμｇ／ｍＬの血漿及びμｇ／グラムの肺組織として定量化した。これらの研究からの結果を、表１５に示す。
【０６４８】
【表２８】
2020090494.tif 000035
【０６４９】
＜実施例７：共溶媒の製剤の薬物動態及び組織分布＞
共溶媒の製剤（表９に記載される）の薬物動態及び組織分布を評価するために、３通りのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（３５０乃至４００グラム）に、ボーラスのエアロゾル（気管内のＰｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）の噴霧カテーテル）によって、ピルフェニドンを投与した。ラットに、噴霧カテーテルによって、約４ｍｇ／ｋｇ（１５０μＬまで）のピルフェニドンを投薬した。血漿サンプル、及び全肺、心臓及び腎臓を、投与前、及び投与の０．０３３時間後、０．０６７時間後、０．１時間後、０．１６７時間後、０．３３３時間後、０．６６７時間後、１．０時間後、１．５時間後、２時間後及び２．５時間後に得た。材料を抽出し、μｇ／ｍＬの血漿及びμｇ／グラムの肺、心臓、又は腎臓の組織として定量化した。これらの研究からの結果を、表１６から１９に示す。これらの研究において、有害事象は示されなかった。
【０６５０】
【表２９】
2020090494.tif 000036
【０６５１】
【表３０】
2020090494.tif 000037
【０６５２】
【表３１】
2020090494.tif 000038
【０６５３】
【表３２】
2020090494.tif 000039
【０６５４】
共溶媒の組織分布への効果の研究からの結果は、１６％のプロピレングリコールを備えた８％までのエタノールの存在が、０．４％の塩化ナトリウム製剤と比較して、組織又は血漿の薬物動態的特性を変化させることを示す。さらに、これらの結果は、５−カルボキシ−ピルフェニドン（主要なピルフェニドンの肝臓代謝物）の遅発性出現を示す。肺組織からのピルフェニドンの最初の迅速除去と、血漿中のピルフェニドンの並列出現（ｐａｒａｌｌｅｌ  ａｐｐｅａｒａｎｃｅ）の比較は、直接の経肺投与が、ピルフェニドンの全身投与のために優れた経路であり得ることを示唆する。５−カルボキシ−ピルフェニドンの代謝物の遅発性出現は、この代謝産物が、肺への直接のエアロゾル投与の後に、肺及び他の組織へのピルフェニドンの再循環のための標識として役立つという仮説を支持する。さらに、表１５及び１６で示唆され、図１及び表２０でモデル化されたデータによって支持されるように、再循環されるピルフェニドンは、潜在的有効性の、肺及び他の組織における長期間のピルフェニドンレベルに寄与する可能性が高い。
【０６５５】
噴霧器からの１０乃至１２分間の噴霧投与の後の、ピルフェニドンのヒトの肺の組織分布及び関連した薬物動態を理解するために、ボーラスの噴霧カテーテル投与の後の、計測されたラットの薬物動態及び肺の組織分布のデータを計量した。簡潔には、相対成長率を使用して、ラットのエアロゾルの肺のデータ及び血漿の送達を、ヒトに対して計量した。ラットのデータを、表１６及び１７から得た。相対成長率は、ＵＳ  ＦＤＡ  Ｇｕｉｄａｎｃｅ  ｆｏｒ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ−Ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｓａｆｅ  Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｄｏｓｅ  ｉｎ  Ｉｎｉｔｉａｌ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ｉｎ  Ａｄｕｌｔ  Ｈｅａｌｔｈｙ  Ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ．  Ｊｕｌｙ，  ２００５、及びＣａｌｄｗｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，  ２００４，  Ｖｏｌ．  ２９，  Ｎｏ．  ２，  ｐｐ．１３３−１４３において確立されるパラメータを使用した。比較のため、経口投与から結果として生じる、ヒト血漿の薬物動態のデータを、Ｒｕｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９で直接得た。経口のデータについては、摂食状態のヒトのデータを使用した。血漿のピルフェニドンをエアロゾル投与から送達する場合の、血漿のピルフェニドンの薬物動態をモデル化するために、絶食状態のヒトからの薬物動態データを使用した（Ｒｕｂｉｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００９）。吸入されたエアロゾル由来の血漿のピルフェニドンレベルを、５，０００ｍＬの全血液量に対して、吸入された、呼吸に適して沈着したピルフェニドンの、仮定された１００％の生物学的利用能に基づいて計算した。肺の組織分布及び薬物動態に対する血漿由来のピルフェニドンの寄与（経口又はエアロゾルの吸入投与のいずれかから）は、血漿のピルフェニドンの５０％を肺組織に送達した、任意の所定の時間で仮定した。実施例によって、１０μｇ／ｍＬの血漿レベルは、肺組織に対して５μｇ／グラムのピルフェニドンに寄与した。この分析の結果を、図１及び表２０に示す。
【０６５６】
エアロゾル送達のパラメータ（ａｅｒｏｓｏｌ  ｄｅｌｉｖｅｒ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ）は、高効率で、メッシュベースの噴霧器における、表１０の製剤の特性に基づいた。呼吸に適した送達用量（ＲＤＤ）は、細粒分（ＦＰＦ、％＜５ミクロン）及び吸入された質量の生成物によって計算された。約１１０ｍｇのＲＤＤを、５ｍＬの装置に充填された用量の、４０ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤（２００ｍｇの充填された用量）から計算した。ＦＰＦ及び吸入された質量は、それぞれ８５％及び６７％であった。吸入された質量を、呼吸パターンに基づいて計算した。１：１の吸入：ｅＦｌｏｗ装置及び３５ヘッドを使用する呼気呼吸パターン（例えば、２秒の呼気の後の２秒の吸入）は、約６７％の吸入された質量を生産すると予想される。このことから、２：１の呼吸パターン（例えば、２秒の呼気の後の４秒の吸入）は、約７４％と約８０％の間の吸入された質量を生成し得る。７４％の吸入された質量及び８５％のＦＰＦを使用して、２００ｍｇの装置を充填した用量は、約１２５ｍｇのＲＤＤを生成し得る。同様に、８０％の吸入された質量は、２００ｍｇの装置を充填した用量から約１３６ｍｇのＲＤＤを生成し得る。継続して、３：１の呼吸パターン（例えば、２秒の呼気の後の６秒の吸入）は、約８０％と約８７％の間の吸入された質量を生成し得る。８７％の吸入された質量及び８５％のＦＰＦを使用して、２００ｍｇの装置を充填した用量は、約１４８ｍｇのＲＤＤを生成し得る。幾つかの実施形態において、ＲＤＤを、追加の手段：制限的でない例によって、装置を充填した容積を変化させること、及び／又は製剤のピルフェニドン濃度を変化させることによって、さらに増加させ、又は減少させ得る。幾つかの実施形態において、製剤濃度を５０ｍｇ／ｍＬに増加させること、及び５ｍＬの装置を充填した容積を使用することは、２５０ｍｇの装置を充填した用量を提供するであろう。８５％のＦＰＦ及び約６７％の吸入された質量を使用すると、２５０ｍｇの装置を充填した用量は、約１４２ｍｇのＲＤＤを生成し得、７４％の吸入された質量は、約１５７ｍｇのＲＤＤを生成し得、８０％の吸入された質量は、約１７０ｍｇのＲＤＤを生成し得、そして、８７％の吸入された質量は、約１８５  ｍｇのＲＤＤを生成し得る。追加の用量の段階的拡大は、ピルフェニドン製剤への増加した共溶媒の追加により可能となる。同様に、用量の段階的縮小は、減少した装置を充填した用量（減少した容積及び／又は減少したピルフェニドン製剤の濃度）及び／又はそれほど効率的でない呼吸パターンで可能である。相対成長率は、動物とヒトの間の薬物動態のパラメータ、及び投薬量スケーリングを予想するために確立された手段である一方、相対成長率によって予想される期間よりも十分に長く肺に残る、ヒトに吸入される治療を支持する先例が存在する。この可能性もまた、より長い肺のピルフェニドンの滞留時間を結果として生じさせ、減少した血漿曝露に転換し得る。
【０６５７】
【表３３】
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【０６５８】
＜実施例８：共溶媒の製剤の薬物動態及び組織分布＞
以前の気管内エアロゾル送達（実施例６を参照）は、肺の第１の分岐の真上の単回のボーラス点滴として実行された。インビボの効能研究については、投与量を等量に分けて、これまでのように、ただし、２分間にわたって、投与することによって、換気の吸入による呼吸を模倣する試みがなされた。この作業について、４つの群のウィスターラット（３００−５００グラム）に、合計して２分間にわたって、１匹の動物当たり全部で３００ｍｃＬを、１匹の動物あたり５０ｍｃＬの等しい６回分の投与量にわけて（およそ２０秒あけて）ボーラスエアロゾル（気管内のＰｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）の噴霧カテーテル）によって、あるいは、ボーラスの経口での胃管栄養（１匹の動物あたり３００ｍｃＬ／）によって、ピルフェニドンを投与した。
投与量を０．４５％の塩化ナトリウム溶液中で調製し、表２１に記載されているように投与した。
【０６５９】
【表３４】
2020090494.tif 000041
【０６６０】
血漿サンプルおよび全肺を、投与前、投与の２、４、６、１０、３０、６０、および、１２０分後に、採取した。材料を抽出し、ｍｃｇ／ｍＬ血漿、および、μｇ／グラム肺組織として、ピルフェニドンで定量化した。これらの研究結果を表２２に示す。これらの研究では顕著な有害事象はなかった。
【０６６１】
【表３５】
2020090494.tif 000042
【０６６２】
＜実施例９：インビボの有効性−肺線維症のブレオマイシンモデル＞
長時間の気管内の直接的な肺エアロゾル投与と経口の胃管栄養の間の抗繊維症の有効性を比較するために、肺線維症のブレオマイシンモデルで行った。この研究の投与量は、表２２（実施例８からの）で得られる薬物動態学的パラメータに基づいて選択した。簡潔に言えば、ウィスターラット（１７５−２２５グラム）に、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）のカテーテルを使用して、気管内の経路でブレオマイシンを投与した。ブレオマイシン暴露後の７日目に、動物に、食塩水またはピルフェニドンによる処置を始めた。動物に、７日目から２８日目まで一日に一度投与し、２９日目に安楽死させた。ピルフェニドンは、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）のカテーテルを使用して気管内に、あるいは、経口の胃管栄養によって投与した。偽のおよびブレオマイシンの対照群は、処置を受けなかったか、あるいは、Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）のカテーテルによって気管内で食塩水を受け取った。より頻繁に（あるいは頻度を減らして）投与を行うことにより、観察された効果が改善されることもある一方で、気管内の投与に必要な麻酔は、動物の体重の増加を減らし（食物摂取量を減少させた）、したがって、この研究では投与を一日に一度に限定した。麻酔が体重の増加を減らしたことから、すべての研究動物（気管内、口、または、対照）は、同じ技術と時間を用いて、一日に一度イソフルランを受け取った。１２匹の動物をそれぞれの投与群に登録した。経口のピルフェニドンに関して、１つの群は経口の胃管栄養によって３０ｍｇ／ｋｇを受け取り、第２の群は１００ｍｇ／ｋｇを受け取った。気管内のピルフェニドン投与に関しては、１つの群は、０．９ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇの経口の肺組織Ｃｍａｘと一致するように標的とされた）、第２の群は、３．０ｍｇ／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇの経口の肺組織Ｃｍａｘと一致するように標的とされた）を受け取り、第３の群は、６．４ｍｇ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇの経口の血漿ＡＵＣと一致するように標的とされた）を受け取った。経口の胃管栄養は一回の３００ｍｃＬの量で投与された。技術的な制限により、ｍｇ／ｋｇ投与量を２分間で６回の５０ｍｃＬ投与量に等しく分割する代わりに、同じ時間にわたって４０秒ごとに３回の等量５０ｍｃＬを投与して、気管内の投与を行った。投与量の選択については、表２２のデータから推定した。２９日目に動物を安楽死させた。右肺を抽出し、ヒドロキシプロリン含有量を測定し、左肺を組織学的検査にさらした。組織学的部分はピクロシリウス（ｐｉｃｒｏｓｉｒｉｕｓ）レッドで染色し、肺組織繊維症について採点した。それぞれの染色した肺組織部分の２０のランダムな写真を撮り、盲検方式にして、独立した表示パネルによって採点した。観察を重ねて分析した。これらの研究のデータや結果を表２３、２４、２５、２６、および２７と、図３および４に示す。
【０６６３】
【表３６】
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【０６６４】
【表３７】
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【０６６５】
【表３８】
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【０６６６】
【表３９】
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【０６６７】
【表４０】
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【０６６８】
この研究に選択された投与量は、（肺組織Ｃｍａｘまたは血漿ＡＵＣに一致する）コンパレーターの経口経路からの決定的な薬物動態学的パラメータを標的とした。これらの標的は薬物動態研究から選択され、肺組織と血漿を集め、ピルフェニドン値が比較した。これらの研究では、気管内の投与後の肺組織Ｃｍａｘは、常に最初に集めた時点のものであった。この最初の肺組織を採取するのに必要な時間が真の肺Ｃｍａｘを正確に捕らえないこともあることを考慮することが重要である。我々の研究では、採取時間は約１分であった。投薬の上記のＣｍａｘが選択されたのは、この薬物動態学的点であった。肺組織をそれよりも前に採取することが可能な場合は、Ｃｍａｘは高くなることもある。Ｐｅｎｎ  Ｃｅｎｔｕｒｙ  ＭｉｃｒｏＳｐｒａｙｅｒ（登録商標）のカテーテルが全負荷投与量をほとんど送達すると、これらの研究における達成される可能性のあるＣｍａｘは高くなることもある。例として、２５０グラムのラットの肺の重さは約１．５グラムである。この動物に０．９ｍｇ／ｋｇの投与量（２２５ｍｇ）を送達することによって、１５０ｍｃｇ／グラムまでの肺組織Ｃｍａｘが得られる。この研究では、投与量を三分割した。したがって、可能なＣｍａｘは、約５０ｍｃｇ／グラムの肺組織であった（３０ｍｇ／ｋｇの経口投与量によって実際に達成されたものの約５倍）。大量の全身性ピルフェニドン暴露は肺での有効性を減らすという解釈に対して、ほぼ１５０〜２００ｍｇ／ｋｇの経口投与量は、経口の安全性プロフィールが許可しない投与量である、５０ｍｃｇ／グラムの肺組織Ｃｍａｘを達成することを求められる。
【０６６９】
これらの結果と、ピルフェニドンによる他の非臨床的および臨床的な経験から、肺Ｃｍａｘは抗繊維症の有効性に重要であるように思われる。さらに、Ｃｍａｘが重要である一方で、高い全身性暴露はこの効果を弱める。経口投により非常に大きな血漿ＡＵＣがもたらされるが、小さな肺組織Ｃｍａｘしか得られない。比較すると、低肺組織投与量を達成するためには、肺に直接、比較的小さなエアロゾルを送達することによって、低全身性暴露の高い肺組織Ｃｍａｘ値を達成することができる（経口送達では可能でない投与プロフィール）。
【０６７０】
この研究の結果によれば、ピルフェニドンは肺に直接送達された方が効果的である（繊維症が少なく、ヒドロキシプロリンが少ない）。しかしながら、大量の全身性ピルフェニドン暴露は、直接的または間接的にこの効果を弱める。具体的には、経口経路では、比較的小さな肺組織Ｃｍａｘを達成するのに大量の経口投与量が必要である。大量に全身投与することなく同様のＣｍａｘを達成することにより、有効性が高まる。しかしながら、この直接的な肺投与量を段階的に増やすと、結果として全身性の暴露を増やすことになり、この効果を低下させる。これらの結果を他の公表された報告（Sｗａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  １６０（７）：１６９９−７１３，  ２０１０；  Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｉｎ．  Ｍｅｄ．  Ｓｃｉ．  Ｊ．  ２１（３）：１４５−５１，  ２００６；  ａｎｄ  Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．  ２３（５０）：５０５１０１，  ２０１２）と組み合わせると、ピルフェニドンがＡＵＣ依存のＵ字型の用量応答に従うものであることは明白である。具体的には、高い肺組織Ｃｍａｘは肺組織の抗繊維症の有効性にとって重要である。しかしながら、この陽性の効果は。関連する小さな血漿ＡＵＣに依存しているように思われ、血漿ＡＵＣが大きければ大きいほど、有効性は低くなる。図３および４は、ＡＵＣ依存性のＵ字型のピルフェニドン用量応答を示す。実際には、投与の経口経路はこのＵ字型に限定された用量応答を満たすことができない。安全性と耐性により、１回の投与あたり８０１ｍｇの経口薬（Ｅｓｂｒｉｅｔ（登録商標））のさらなる用量の増加を防ぐ。これらのデータおよび他の公表された研究（Ｓｗａｎｅｙ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１０，  Ｔｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  ２００６，  ａｎｄ  Ｔｒｉｖｅｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，  ２０１２）は、経口投与の増加が可能な場合には、血漿ＡＵＣの関連する増加は任意の関連する肺組織Ｃｍａｘの利点を減らしたり否定したりすることもあるということを示す。比較すると、少量のエアロゾルピルフェニドン投与量の吸入により、Ｕ字型の用量応答：高い肺組織Ｃｍａｘ、低い血漿ＡＵＣの範囲内で投与を行うことができる。この発見を例証するべく、換気−呼吸−吸入によるエアロゾル投与後の可能なヒト肺組織および血漿薬物動態学を再度モデル化した（図５）。言及されたように、安全性と耐性により、８０１ｍｇの経口のピルフェニドン投与量（１日三度８０１ｍｇを服用）のさらなる増加は制限される。これらの安全性および／または耐性による制限は、血漿ＡＵＣ、血漿Ｃｍａｘ、胃腸の曝露、またはこれらの事象の組み合わせに関連付けられてもよい。モデルの目的のために、８０１ｍｇの経口のピルフェニドン投与量に由来する血漿ＡＵＣは、吸入したエアロゾルピルフェニドン投与の限界として確立された。しかしながら、この限界は、血漿Ｃｍａｘ、またはこれらの薬物動態学的パラメータの組み合わせとしても設定することができる。
【０６７１】
図２と図５のモデル用のエアロゾル送達パラメータは、高効率でメッシュベースの噴霧器の特徴に基づいた（表１２）。エアロゾル送達後の肺の半減期は、ボーラスの気管内（実施例６および７）と長時間の気管内（実施例８）のピルフェニドンの薬物動態の結果の両方から測定した。呼吸に適した送達投与量（ＲＤＤ）は、微粒子画分（ＦＰＦ、％＜５ミクロン）の生成物と吸入された質量によって計算した。ボーラスの気管内の薬物動態結果から得た肺の半減期を用いると、４７ｍｇのＲＤＤを約５分間換気吸入した後のモデル化したヒトの薬物動態を、２５ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤（９０ｍｇの負荷投与量）の３．６ｍＬ装置負荷投与量から計算した。この非限定的な例については、７８％のＦＰＦと６７％の吸入された質量を使用した。これらの数を使用すると、９０ｍｇの装置に負荷した投与量で、約４７ｍｇのＲＤＤがもたらされることもある（表２６および図２）。長時間の気管内の薬物動態結果から得られた肺の半減期を用いて、１２０ｍｇ、５０ｍｇ、および２．５ｍｇのＲＤＤの換気吸入の後のモデル化されたヒトの薬物動態を再度算出した（図５）。６８ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤（２３０ｍｇの負荷投与量）の３．６ｍＬの装置負荷投与量から、約１２０ｍｇのＲＤＤを算出した。この制限しない例について、７８％のＦＰＦと６７％の吸入された質量を使用した。これらの数を使用して、２３０ｍｇの装置負荷投与量により、約１２０ｍｇのＲＤＤがもたらされることもある。２７ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤（９６ｍｇの負荷投与量）の３．６ｍＬの装置負荷投与量から約５０ｍｇのＲＤＤを算出した。同様に、７．２ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤（４．８ｍｇの負荷投与量）の０．６６ｍＬの装置負荷投与量から、２．５ｍｇのＲＤＤを算出した。この後者の投与量は１分で送達されるようにモデル化された。投与量の増加は、ピルフェニドン製剤に増量した共溶媒を追加することで可能となる。同様に、投与量の減少は、装置負荷投与量の減少（容量の減少および／またはピルフェニドン製剤濃度の低下）、および／または、効率の悪い呼吸パターンにより、可能となる。約２０ｍｇ／ｍＬ未満のピルフェニドン製剤濃度の減少には共溶媒を必要としないこともあるが、緩衝液、透過性イオン、浸透圧調節剤、または、味遮断（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇ）剤を含んでもよい。肺の排出と血漿暴露は、吸入エアロゾル投与後の１００％のバイオアベイラビリティを仮定する。したがって、実際のヒト血漿ピルフェニドン暴露は、ヒトの吸入投与後に減少することもあり得る。
【０６７２】
【表４１】
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【０６７３】
さらに臨床的に考察するものは、ブレオマイシンモデルにおいて非有効性を示したラット血漿ＡＵＣである。図３および４に示されるような非限定的な例によって、３．０ｍｇ／ｋｇの気管内の直接的な肺でのエアロゾルによるラットへの投与により、ピルフェニドンの有効性がまったく観察されない血漿ＡＵＣが生じた。送達された投与量が少ない場合にのみ、抗繊維症の効果が示されている。気管内または経口の高用量から得られた血漿ＡＵＣは、同様に有効性がないか、あるいは、疾患を増強したように思われる。したがって、３ｍｇ／ｋｇの気管内投与量から得られるよりも少ない吸入送達された血漿ＡＵＣは、ピルフェニドンの有効性を許可するために重要なこともあると主張することができる。（全体表面積による）非比例の測定を用いて、３ｍｇ／ｋｇのラット投与量を６０ｋｇのヒトに合わせたことにより、２９ｍｇのヒトの肺送達投与量が生じた（等しい肺の除去速度と１００％のバイオアベイラビリティを仮定して）。このことから、ヒト投与量における考察は、２９ｍｇの気管内エアロゾル投与量と同等のＲＤＤは、Ｕ字型のピルフェニドン用量−応答曲線の上限を表わすヒト血漿ＡＵＣを結果として生じることもあるということかもしれない。長時間の気管内の薬物動態データモデルを用いて、２９ｍｇのＲＤＤをもたらす３分間の換気吸入された霧状の投与後の、達成される可能性のあるヒト肺組織Ｃｍａｘおよび血漿ＡＵＣ０−１８ｈｒｓは、それぞれ、４３．２ｍｃｇ／グラムの肺組織と１３．４  ｍｃｇ・ｈｒ／ｍＬである。
【０６７４】
（実施例１０．低濃度投与量形態のためのピルフェニドン製剤）
【０６７５】
【表４２−１】
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【０６７６】
【表４２−２】
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【０６７７】
【表４３】
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【０６７８】
表３０の結果は、遅延型の装置の出力（０．５ｍＬ／分未満または約０．５ｍＬ／分）は、小粒子の高出力（０．７ｍＬ／分を超える、または約０．７ｍＬ／分）よりも耐用性（大きな粒径でも）を改善させることを示す。この出力エアロゾル耐用性差は、以下の液体製剤特性の包含することにより克服することができる：１．５−６のｐＨ領域は中性のｐＨよりも一般に良好であること；２．塩化ナトリウムは塩化マグネシウムよりも耐用性に優れ、これはより強力な金属的な風味を保持する傾向がある；３．クエン酸塩緩衝液（および関連するｐＨ領域）はリン酸塩緩衝液よりも耐用性が優れている；ならびに、約１６ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン濃度に関して０．５〜０．９ｍＭのナトリウムサッカリン、および約４ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン濃度に関して０．１〜０．４ｍＭのナトリウムサッカリンを包含すること（これらの２つの、および、様々なピルフェニドン濃度間の最適な味と耐用性のために滴定するため）。ナトリウムサッカリンに加えて、５ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液、約５．５ｐＨ、約１５０ｍＭの塩化ナトリウムが、水性の飽和溶解度以下のピルフェニドン濃度には最適である。追加の観察は約２５０乃至約５００ｍＯｓｍｏ／ｋｇの重量オスモル濃度を維持することを含む。この範囲外の重量オスモル濃度の製剤の耐用性は、上記の製剤パラメータと装置出力とエアロゾル粒径特性の変更により調整されてもよい。
【０６７９】
（実施例１１：噴霧化装置の性能）
エアロゾルの働きを評価するために、いくつかの製剤（表３１）がＰＡＲＩ  ｅＦｌｏｗ装置で試験トされた。こうした研究については、標準的なｅＦｌｏｗ  ３５Ｌ  ｈｅａｄが用いられた。粒度分布はＩｎｓｉｔｅｃ  Ｓｐｒａｙｔｅｃ  Ｌａｓｅｒ  Ｐａｒｔｉｃｌｅ  Ｓｉｚｅｒを使用して測定された。呼吸シミュレーションは、呼吸療法トレーニング肺に取り付けられたＳｅｒｖｏ１０００ｉ換気装置を使用して行われた。ヨーロッパ人の標準的な呼吸パターン（１５呼吸／分、５００ｃｃの一回呼吸量、および吸気対呼気の１：１の比率）が測定で使用された。こうした研究からの結果を表３２と３３に示す。それぞれの結果は３つの装置の各々における繰り返し試行の平均である。
【０６８０】
【表４４】
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【０６８１】
【表４５】
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【０６８２】
【表４６】
2020090494.tif 000054
【０６８３】
こうした結果は、１５ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤の２ｍＬが２．９分以内に投与され、１５．５ｍｇのＲＤＤをもたらすことを示す。こうした結果は４ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤の２ｍＬが３．１分以内に投与され、４．２ｍｇのＲＤＤをもたらすことを示す。ピルフェニドン濃度と装置の充填容量の操作は、投与量送達時間と肺のＣｍａｘ／プラズマ照射比率の最適化を可能にする。
【０６８４】
（実施例１２．ピルフェニドン活性と曝露条件−インフラマソーム活性化と繊維芽細胞分化）
インフラマソーム活性化
インフラマソーム活性化の初期段階の阻害に対するピルフェニドンの影響は、２６４．７のマクロファージで測定された。簡潔に言えば、ウェルあたり１０００００細胞の播種密度でマクロファージを９６ウェルプレートに置いた。その後、細胞を夜通し培養した。翌日、細胞は２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを様々なピルフェニドン濃度で受け取り、０％のＦＢＳ培地で４時間培養した。この工程の阻害に対するピルフェニドンの曝露時間の影響を特徴づけるために、こうした培養物を希釈するか、または手つかずのままにした。吸入された薬物動態学を模倣するために、培養物を、ＬＰＳ／ピルフェニドン追加後１０、２０、３０、４０、および１２０分に２倍に希釈した。２４０分間のインキュベーション後、上澄みを集めた。希釈した培養物をＬＰＳと交換しなかった。ＬＰＳまたは培地を単独で含む希釈した培養物の別の対照が含まれていた。４時間のインキュベーションの終了時、上澄みを取り除き、２ｍＭのＡＴＰを加えた。培養物をさらに４０分間培養した。上澄みを集めて、分泌されたＩＬ−１βを定量化した。その後、ＭＴＳ染料を含む０％のＦＢＳ培地を残りの細胞に加えて、細胞毒性を測定した。
【０６８５】
インフラマソーム活性化の第２段階の阻害に対するピルフェニドンの影響も２６４．７のマクロファージで測定した。簡潔に言えば、ウェルあたり１０００００細胞の播種密度でマクロファージを９６ウェルプレートに置いた。その後、細胞を夜通し培養した。翌日、細胞は２００ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを受け取り、０％のＦＢＳ培地で４時間培養した。４時間のインキュベーションの終了時に、上澄みを取り除き、ピルフェニドン影響に関する２つの手法を評価した。最初に、ピルフェニドンを含むまたは含まない０％のＦＢＳを含んでいる培地を加えて、５分間培養した。５分終了時に、上澄みを取り除き、０％のＦＢＳと２ｍＭのＡＴＰを含む培地を加えるか、または、最終濃度の２ｍＭのＡＴＰをピルフェニドン含有培養物に加えた。培養物をさらに４０分間培養した。上澄みを集めて、分泌されたＩＬ−１βを定量化した。その後、ＭＴＳ染料を含む０％のＦＢＳ培地を残りの細胞に加えて、細胞毒性を測定した。第２の手法において、ＬＰＳを含む上澄みをいったん取り除くと、ピルフェニドンを含むまたは含まない０％のＦＢＳと２ｍＭのＡＴＰを含んでいる培地を加えた。培養物を短時間のピルフェニドン曝露について評価する場合、１０分間のインキュベーション後に培地を取り除き、０％のＦＢＳを含む新鮮な培地と取り替えた。このような培養物をさらに３０分間培養した。１０分と４０分の両方の培養物の上澄みを、分泌されたＩＬ−１βについて分析した。短時間の暴露結果は、１０分のサンプル、４０分のサンプル、およびこうした結果について報告された。長時間のピルフェニドン曝露対照については、培養物は４０分のＡＴＰインキュベーション期間にわたってピルフェニドンを維持した。こうした上澄みを同じように分泌されたＩＬ−１βについて分析した。両方の手法の下で、ＭＴＳ染料を含む０％のＦＢＳ培地を残りの細胞に加えて、細胞毒性を測定した。
【０６８６】
【表４７】
2020090494.tif 000055
【０６８７】
表３４からの結果は、ピルフェニドンが第１のシグナルのインフラマソーム活性化の阻害時に用量反応性であることを示している。データはさらに約２５ｍｃｇ／ｍＬの５０パーセントの阻害濃度（ＩＣ５０）を伴うこの活性には短時間のピルフェニドン曝露のみしか必要とされないことも示している。
【０６８８】
【表４８】
2020090494.tif 000056
【０６８９】
表３５からの結果は、ピルフェニドンが第２のシグナルのインフラマソーム活性化を阻害する際にも投与量反応性であることを示している。１０および４０分のサンプリング点の分析によれば、カスパーゼ１活性化、ｐｒｏ−ＩＬ−１β開裂、および／またはＩＬ−１β分泌の動力学を解釈において考慮しなければならないことが分かる。最初の１０分のサンプリング点は、ピルフェニドンが第２のシグナルの活性化を増強することがあることを示唆する。しかしながら、４０分のサンプリング点の分析は、投与量反応性の抑制活性の再開を示す。短時間のサンプリング点と長時間のサンプリング点の合計を比較すると、第２のシグナルのインフラマソーム活性化の阻害は、弱い用量反応性であるとはいえ（約６２５ｍｃｇ／ｍＬのＩＣ５０）、２つの暴露時間のあいだで類似しているように見える。しかしながら、第２のサンプリング点を単独で測定する場合、ＩＣ５０は約２５ｍｃｇ／ｍＬに減少する。こうした結果は、最適な抑制活性を達成するために、ピルフェニドン活性が当初の暴露の後に短い時間を必要とすることを示唆する。この活性には短時間のピルフェニドン曝露しか必要としないという観察をさらに裏付けるものである。
【０６９０】
小胞体ストレス（ＥＲストレス）に対する折り畳まれていないタンパク質の反応（ＵＰＲ）が、第１のシグナルと第２のシグナルのインフラマソーム活性化の両方を調整することが示されている。こうしたデータの中心となって、ＩＲＥ１αは、インフラマソームのＮＦκＢ活性化（第１のシグナルの事象）とＮＬＲＰ３活性化（第２のシグナルの事象）を調整する。巨視的には、ＩＲＥ１αは（ＮＦκＢ活性化により）サイトカイン産生をもたらし、これが繊維症促進性ＩＬ−１β／ＴＧＦβ増幅ループ（オートクリンとパラクリン）を調整する。ＩＲＥ１αはさらに（スプライシングにより）ＸＢＰ１を活性化し、これがタンパク質シャペロン産生とＥＲの分泌能力を増大させ；ＩＲＥ１αが非分泌細胞から分泌細胞まで変形する細胞の能力を阻害することを抑制する。表３４と表３５の結果を比較すると、これらのデータは、ピルフェニドンがＵＰＲ／インフラマソームのこの中央の修飾物質を阻害し、それによって、こうしたさもなければ繊維症促進性の細胞の反応を直接減らすこともあるということが示唆されている。
【０６９１】
繊維芽細胞分化
ＴＧＦβ１により引き起こされた繊維芽細胞分化の阻害に対するピルフェニドンの影響を正常なヒト肺繊維芽細胞で測定した。簡潔に言えば、ウェルごとに２００００の細胞を黒色の９６ウェルのコラーゲンでコーティングしたプレートに播種し、一晩中培養して粘着させた（約２４時間）。インキュベーション後、培地を取り除き、０％のＦＢＳと、ＴＧＦβ１のみ、または様々なピルフェニドン濃度のＴＧＦβ１とを含む培地と取り替えた。その後、培養物を４８時間培養した。分化の阻害に対するピルフェニドン曝露時間の影響を特徴づけるために、培養物を希釈するか、あるいは手つかずにしておいた。吸入された薬物動態学（短時間の暴露）を模倣するために、培養物をＴＧＦβ１／ピルフェニドン追加後の１０、２０、３０、４０、１２０、２４０、および３６０分に２倍に希釈した。希釈した培養物はＴＧＦβ１（長時間暴露）とは取り替えなかった。別の対照はＴＧＦβ１または培地のみを含む希釈した培養物に含まれていた。インキュベーションの終了時、細胞を固定して、画像化と螢光プレートリーダーによる定量化のために染色した。ＭＴＳ染料分析を使用して、平行培養物を細胞毒性について評価した。
【０６９２】
【表４９】
2020090494.tif 000057
【０６９３】
表３６からの結果は、ピルフェニドンが繊維芽細胞分化を阻害する際に投与量反応性であることを示す。インフラマソームモデルで示されたものに類似して、こうしたデータは、長時間のピルフェニドン曝露（この場合４８時間）が約２５ｍｃｇ／ｍＬのＩＣ５０を提示することを示している。興味深いことに、短時間のピルフェニドン曝露は長時間の暴露の約５倍も活性が低かった（約１２５ｍｃｇ／ｍＬのＩＣ５０）。
【０６９４】
【表５０】
2020090494.tif 000058
【０６９５】
広範な用量反応を特徴づけるために、繊維芽細胞分化を阻害する短時間のピルフェニドン曝露の能力を再度評価した（表３７）。表３６に示されたものに類似して、こうしたデータは、短時間のピルフェニドン曝露が長時間の暴露の約５倍も活性が低かったことを示している。こうした研究が一定の４８時間の曝露と比較して、単一の短時間の暴露しか評価していないということを考慮すると、これらの２つの曝露時間の間の実際のＩＣ５０値はもっと近似することになり、短時間のピルフェニドン曝露だけが活性に必要であるというさらなる裏付けを与える。
【０６９６】
いくつかの実施形態では、ＴＧＦβは肺繊維芽細胞中のＥＲストレスを引き起こす。いくつかの実施形態では、このＥＲストレスは、ＩＲＥ１βα活性化とその後のαＳＭＡの発現とコラーゲン分泌を引き起こす。さらなる実施形態では、ＩＲＥ１αの阻害はαＳＭＡとコラーゲン分泌を減らす。いくつかの実施形態において、こうした観察を考慮すると、同じＩＣ５０でのインフラマソームと繊維芽細胞の分化を阻害するピルフェニドンの能力は、これらの２つの事象の背後にあるメカニズムが関連していることを示唆している。
【０６９７】
（実施例１３．インビボ有効性−ＬＰＳにより誘発された肺のインフラマソームモデル）
気管内の、直接の肺エアロゾル投与と経口の経管栄養の有効性を比較するために、ＬＰＳにより引き起こされた肺のインフラマソームモデルを行った。簡潔に言えば、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（２００−２５０グラム）に、挿管エアロゾル送達装置を使用して、気管内経路（ＩＴ）によって１回量のＬＰＳを投与した。すべてのＩＴ投与量を肺の分岐の真上に送達した。偽の動物を食塩水で処置した。一回のピルフェニドン投与量を、ＬＰＳ暴露の２時間前に経管栄養（ＰＯ；３００ｍｃＬ中の３０ｍｇ／ｋｇ）によって、またはＬＰＳと同じ時間に曝露あるいはＩＴ（３００ｍｃＬのＬＰＳ投薬溶液中の０．５ｍｇ／ｋｇ）によって送達した。２４時間後に動物を安楽死させた。肺を洗浄して集め、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）を総細胞数、好中球、マクロファージ、好酸球、およびリンパ球について評価した。ＢＡＬもＩＬ−１ｂについて評価した。こうした研究からのデータと結果を表３８と３９に示す。
【０６９８】
【表５１】
2020090494.tif 000059
【０６９９】
【表５２】
2020090494.tif 000060
【０７００】
表３８と３９からの結果は、肺に直接与えられた０．５ｍｇ／ｋｇは、ＬＰＳにより引き起こされた炎症性細胞浸潤を打ち消し、ＬＰＳにより引き起こされたＢＡＬ  ＩＬ−１βレベルを６２％減少させた。比較して、６０倍の経口量はいずれの終点でも効果がなかった。本明細書に記載されたデータから、０．５ｍｇ／ｋｇのＩＴが、血中濃度の非常に低い、〜８３ｍｃｇ／ｇｒａｍの肺組織Ｃｍａｘをもたらしたと推測される。比較して、表２２は、同様のサイズのラットへの３０ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与量が、実質的に血中濃度のより大きい、〜１０ｍｃｇ／ｍＬの肺組織Ｃｍａｘをもたらすことを示している。例９と１２と一緒に、こうした結果は、短時間のピルフェニドン曝露しか活性には必要ではなく、直接的な肺投与が経口送達では起こりえない高い肺Ｃｍａｘレベルの送達を可能にすることをさらに裏付けるものである。
【０７０１】
（実施例１４：噴霧化装置の性能）
エアロゾルの性能を評価するために、複数の製剤（表４０）をＡＫＩＴＡ  ＪＥＴとＡＫＩＴＡ２  ＡＰＩＸＮＥＢ噴霧器システム装置で試験した。粒度分布はＨＥＬＯＳ  Particle Sizerを使用して測定された。装置入力パラメータは表４１に示される。こうした研究からの結果を表４２〜４５に示す。それぞれの結果は３つの装置の各々で繰り返した試行の平均である。
【０７０２】
【表５３】
2020090494.tif 000061
【０７０３】
【表５４】
2020090494.tif 000062
【０７０４】
【表５５】
2020090494.tif 000063
【０７０５】
【表５６】
2020090494.tif 000064
【０７０６】
【表５７】
2020090494.tif 000065
【０７０７】
【表５８】
2020090494.tif 000066
【０７０８】
こうした結果は、１５ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤の２ｍＬが、４．５５分と６．５８分に投与され、ＡＫＩＴＡ（登録商標）２  ＡＰＩＸＮＥＢとＡＫＩＴＡ（登録商標）ジェット噴霧器システム装置のそれぞれについて１０．７１ｍｇと２．４９ｍｇのＲＤＤをもたらすことを示している。こうした結果はさらに、４ｍｇ／ｍＬのピルフェニドン製剤の２ｍＬが５．０１分と６．５８分に投与され、ＡＫＩＴＡ（登録商標）２  ＡＰＩＸＮＥＢとＡＫＩＴＡ（登録商標）ジェット噴霧器システム装置のそれぞれについて、５．２８ｍｇと２．４９ｍｇのＲＤＤをもたらすことを示している。ピルフェニドン濃度と装置の充填容量の操作により、投与量送達時間と肺Ｃｍａｘ／プラズマ照射比率の最適化が可能となる。
【０７０９】
上に記載された様々な実施形態を組み合わせてさらなる実施形態を提供することができる。米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許公開はすべて本明細書で言及され、参照により全体として本明細書に組み込まれる。必要に応じて、さらなる実施形態を提供するための様々な特許、出願、および公開の概念を使用することが必要な場合、実施形態の態様を修正することができる。こうした変化やそれ以外の変更は上記の詳細な記載を考慮して実施形態で行うことができる。一般に、以下の請求項では、使用される用語は明細書と請求項で開示される特定の実施形態に対する主張を限定するためには解釈されてはならないが、こうした主張が与えられる等価物の十分な範囲を含むあらゆる実施形態を含めるために解釈されなければならない。これに応じて、請求項は本開示によって制限されない。
【図１】
2020090494.tif 000067
【図２】
2020090494.tif 000068
【図３】
2020090494.tif 000069
【図４】
2020090494.tif 000070
【図５】
2020090494.tif 000071
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月10日(2020.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺線維症と診断された成人の肺のＩＬ−１βレベルを低下させるための１日単位用量であって、前記１日単位用量は、
肺線維症と診断された成人へのピルフェニドンの水溶液の噴霧によって形成される吸入に適したエアロゾルであって、前記ピルフェニドンが、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、エアロゾル；
クエン酸ナトリウム；
クエン酸；
塩化ナトリウム；および
サッカリンナトリウムを含み、
ここで、サッカリンナトリウム対ピルフェニドンのモル比は、１：５３．９と１：２１５．９との間であり；前記水溶液の浸透圧は、約２００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇであり、前記溶液のｐＨが約５〜約６であり、そして前記成人への前記水溶液の投与が、哺乳動物の気管支洗浄流体（ＢＡＬ）中のＩＬ−１βレベルを少なくとも２０％低下させる、１日単位用量。
【請求項２】
肺線維症は、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、または、全身性硬化症、放射線被爆、もしくは移植に関連した肺線維症である、請求項１に記載の１日単位用量。
【請求項３】
ピルフェニドンの水溶液の噴霧のための装置と組み合わせた、請求項１に記載の１日単位用量であって、前記装置は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の開口部を備えた振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、又は、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器である、１日単位用量。
【請求項４】
請求項３に記載の１日単位用量であって、液体噴霧器は、
（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し、
（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの放出された水溶液の液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し、
（ｉｉｉ）
ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；
ｂ）容量平均径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；及び／又は
ｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ
である高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；
（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％≦５μｍ）を提供し；
（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は
（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える、
１日単位用量。
【請求項５】
少なくとも１週間毎日、スケジュールされた投与のために指定された複数の個別に包装された水溶液として供給される、請求項１に記載の１日単位用量。
【請求項６】
連続した毎日の投薬スケジュールでの投与のために供給される、請求項１に記載の１日単位用量。
【請求項７】
１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、又は１日６回のスケジュールでの投与のために供給される、請求項１に記載の１日単位用量。
【請求項８】
塩化ナトリウム濃度は約１５０ｍＭである、請求項１に記載の１日単位用量。
【請求項９】
クエン酸ナトリウム濃度が約３．５ｍＭであり、クエン酸濃度が約１．５ｍＭである、請求項１に記載の１日単位用量。
【請求項１０】
成人における肺疾患を治療するための医薬の１日単位用量であって、前記１日単位用量は、
ピルフェニドンの水溶液の噴霧によって形成される吸入に適したエアロゾルであって、前記ピルフェニドンが、約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、エアロゾル；
クエン酸ナトリウム；
クエン酸；
塩化ナトリウム；および
サッカリンナトリウムを含み、
ここで、サッカリンナトリウム対ピルフェニドンのモル比は、１：５３．９と１：２１５．９との間であり；前記水溶液の浸透圧は、約２００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇ〜約５００ｍOｓｍｏｌ／ｋｇであり、そして前記溶液のｐＨが約５〜約６である、１日単位用量。
【請求項１１】
１日単位用量は、特発性肺線維症、または、全身性硬化症、放射線被爆、肺移植、肺癌、もしくは肺高血圧に関連した肺線維症の中での肺疾患を治療するために治療的に有効である、請求項１０に記載の１日単位用量。
【請求項１２】
肺疾患は肺癌であり、治療は、肺腫瘍間質の増殖を阻害、減少または遅延させることを含む、請求項１１に記載の１日単位用量。
【請求項１３】
ピルフェニドンの水溶液の噴霧のための装置と組み合わせた、請求項１０に記載の１日単位用量であって、前記装置は、ジェット噴霧器、超音波噴霧器、拍動膜噴霧器、複数の開口部を備えた振動メッシュ又はプレートを含む噴霧器、振動発生器と水性チャンバを含む噴霧器、または、エアロゾル化した水溶液の哺乳動物の肺への吸気流を補助するための制御された装置機能を使用する噴霧器である、１日単位用量。
【請求項１４】
請求項１０に記載の１日単位用量であって、液体噴霧器は、
（ｉ）吸入された用量の投与後、哺乳動物に投与されたピルフェニドンの少なくとも７％の肺沈着を達成し、
（ｉｉ）約１．０μｍ乃至約２．５μｍの放出された水溶液の液滴直径分布の幾何学的な標準偏差（ＧＳＤ）を提供し、
（ｉｉｉ）
ａ）空気動力学的中央粒子径（ＭＭＡＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；
ｂ）容量平均径（ＶＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ；及び／又は
ｃ）質量中央径（ＭＭＤ）が約１μｍ乃至約５μｍ
である高効率の液体と共に放出された水溶液の液滴を提供し；
（ｉｖ）少なくとも約３０％の液体噴霧器から放出された液滴の微粒子画分（ＦＰＦ＝％≦５μｍ）を提供し；
（ｖ）少なくとも０．１ｍＬ／ｍｉｎの出力速度を提供し；及び／又は
（ｖｉ）水溶液の少なくとも約２５％を哺乳動物に与える、
１日単位用量。
【請求項１５】
少なくとも１週間毎日、スケジュールされた投与のために指定された複数の個別に包装された水溶液として供給される、請求項１０に記載の１日単位用量。
【請求項１６】
連続した毎日の投薬スケジュールでの投与のために供給される、請求項１０に記載の１日単位用量。
【請求項１７】
１日２回、１日３回、１日４回、１日５回、または１日６回のスケジュールでの投与のために供給される、請求項１０に記載の１日単位用量。
【請求項１８】
塩化ナトリウム濃度は約１５０ｍＭである、請求項１０に記載の１日単位用量。
【請求項１９】
クエン酸ナトリウム濃度が約３．５ｍＭであり、クエン酸濃度が約１．５ｍＭである、請求項１０に記載の１日単位用量。
【外国語明細書】
2020090494000001.pdf