(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤として、特に癌治療における使用のための化合物、それを含有する医薬組成物及びその製造のための方法の提供。【解決手段】式（Ｉ）の化合物であって、その鏡像異性体又はその鏡像異性体の混合物。2020063289.tif 000198［ｎは、１〜１０の整数；Ｒ１は、ＣＯＮＨ２等、場合により、置換／非置換のトリアゾール又はオキサジアゾール；Ｒ２はＯＨ；Ｒ１及びＲ２は、それらが担持している炭素原子と一緒に、置換／非置換の複素環を形成してもよい；Ｒ３はＨ等；Ｒ４は、存在しないか又はＨ等；Ｒａは、アルコキシ基等；ＲｂはＨ等］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020063289.tif 000131
［式中、
−
【化２】
2020063289.tif 000132
は、一重結合または二重結合を表し、
−  ｎは、１〜１０の間の整数を表し、
−  Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＳＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、−  Ｒ２は、ＯＨを表し、あるいは
−  Ｒ１およびＲ２は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は
【化３】
2020063289.tif 000133
でなく、炭素１は基Ｒ１を担持する炭素原子を示し、かつ、炭素２は基Ｒ２を担持する炭素原子を示し、
−  Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４、ＯＮＲ８４Ｒ８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
−  Ｒ４は、
【化４】
2020063289.tif 000134
が二重結合を表す場合には存在せず、Ｒ４は
【化５】
2020063289.tif 000135
が一重結合を表す場合にはＨまたはＯＨを表し、
−  Ｒ１０〜Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは−  Ｒ１１およびＲ１２、またはＲ１６およびＲ１７、またはＲ１９およびＲ２０、またはＲ２６およびＲ２７、またはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
−  Ｒ３１およびＲ３４は、互いに独立に、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒａは、ハロゲン原子（例えば、ＢｒまたはＣｌ）、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表し、
−  Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表し、あるいは
−  ＲａおよびＲｂは一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−鎖を形成し、かつ、
−  ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚは、互いに独立に、１〜４の間の整数を表し、
ただし、Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０またはＣＯＮＨ２を表す場合には、Ｒ３は、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４を表し、ここで、Ｒ２５≠Ｈ］
であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１〜４の間であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−
【化６】
2020063289.tif 000136
が一重結合を表し、
−  Ｒ１が、ＣＯ２Ｒ１０またはＣＯＮＨ２を表し、−  Ｒ３が、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４、ＯＮＲ８４Ｒ８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
−  Ｒ４が、Ｈを表し、かつ
−  Ｒ１０が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表すことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
−
【化７】
2020063289.tif 000137
が一重結合を表し、
−  Ｒ１がＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＳＮＲ１９Ｒ２０またはＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を表し、かつ、−  Ｒ４がＨを表し、
好ましくは、Ｒ３がＨを表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
−
【化８】
2020063289.tif 000138
が一重結合を表し、
−  Ｒ１が
【化９】
2020063289.tif 000139
を表し、
−  Ｒ４がＨを表し、
−  Ｒ４０がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−  Ｒ４１〜Ｒ４３が互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４４、ＳＲ４５もしくはＮＲ４６Ｒ４７基を表し、−  Ｒ４４〜Ｒ４７が互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４８、ＮＲ４９Ｒ５０およびポリアミンから選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
−  Ｒ４６およびＲ４７が、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
−  Ｒ４８〜Ｒ５０が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
部分
【化１０】
2020063289.tif 000140
が
【化１１】
2020063289.tif 000141
を表し、
−  Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６５、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７２およびＲ７５が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−  Ｒ６９およびＲ７０が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を表し、
−  Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ７１、Ｒ７３およびＲ７４が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７６、ＳＲ７７もしくはＮＲ７８Ｒ７９基を表し、かつ、−  Ｒ７６〜Ｒ７９が、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣＮ基を表し、あるいは−  Ｒ７８およびＲ７９が、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成する
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
【化１２】
2020063289.tif 000142
が一重結合を表す場合に、Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側の、好ましくは、それらもまたこのシクロペンタン環に結合されているＯＨ、フェニルおよびｍ−Ｒｂ−ｐ−Ｒａ−フェニル基と反対の側に位置していることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
下記の化合物：
【表１】
2020063289.tif 000143
2020063289.tif 000144
2020063289.tif 000145
2020063289.tif 000146
2020063289.tif 000147
2020063289.tif 000148
であって、その鏡像異性体またはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、ならびにその薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
薬物として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
癌の治療において使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ３＝Ｈである請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（ＩＩ）：
【化１３】
2020063289.tif 000149
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は請求項１に定義される通り）の化合物を光延条件下で、ｎが請求項１に定義される通りである式Ｈ−（ＣＨ２）ｎＯＨのアルコールと反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１３】
Ｒ３＝Ｎ３、ＮＲ３８ＣＯＲ３９またはＮＲ２６Ｒ２７である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ１）Ｒ３＝Ｎ３である式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＩＩ）：
【化１４】
2020063289.tif 000150
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１に定義された通りであり、かつ、ＬＧ１はハロゲン原子または活性化ヒドロキシル官能基などの脱離基を表す）の化合物と式ＭＮ３（Ｍはアルカリ金属またはＳｉＲＲ’Ｒ”基を表し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基を表す）のアジドとの反応、
（ｂ１）Ｒ３＝ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ１）に従って得られた、Ｒ３＝Ｎ３である式（Ｉ）の化合物のアジド官能基の還元、（ｃ１）Ｒ３＝ＮＲ３８ＣＯＲ３９またはＮＲ２６Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２６およびＲ２７のうち少なくとも１つが水素原子を表さない式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ１）に従って得られた、Ｒ３＝ＮＨ２の式（Ｉ）の化合物の置換を含んでなる、方法。
【請求項１４】
Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＯＲ２５、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、ＮＲ２６Ｒ２７または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ２）Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＶ）：
【化１５】
2020063289.tif 000151
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１に定義される通り）の化合物のビニル官能基の二水酸化反応、
（ｂ２）Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物のＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ基の酸化開裂、
（ｃ２）Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の酸化、（ｄ２）Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ２８およびＲ２８≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｃ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の置換、
（ｅ２）Ｒ３＝ＣＯＮＲ２９Ｒ３０である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）または（ｃ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ２８である式（Ｉ）の化合物と式ＨＮＲ２９Ｒ３０のアミンとの反応、
（ｆ２）Ｒ３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元、（ｇ２）Ｒ３＝ＯＲ２５または（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１であり、Ｒ２５≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｆ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル官能基の置換、（ｈ２）Ｒ３＝ＮＲ２６Ｒ２７である式（Ｉ）の化合物を得るための、式ＨＮＲ２６Ｒ２７のアミンの存在下での、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる、方法。
【請求項１５】
Ｒ１が
【化１６】
2020063289.tif 000152
を表す、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（Ｖ）：
【化１７】
2020063289.tif 000153
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは請求項１に定義される通り）の化合物を
（１）式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子、または式
【化１８】
2020063289.tif 000154
のイソチオシアネートを表す）のシアノゲンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化１９】
2020063289.tif 000155
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ２）と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２０】
2020063289.tif 000156
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２１】
2020063289.tif 000157
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（４）式Ｒ４２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ４２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）のカルボン酸と、ＰＯＣｌ３の存在下で反応させて、Ｒ１が
【化２２】
2020063289.tif 000158
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（５）塩基の存在下で式
【化２３】
2020063289.tif 000159
（式中、Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）のイソチオ尿素と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２４】
2020063289.tif 000160
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（６）塩基の存在下で式
【化２５】
2020063289.tif 000161
（式中、Ｒ４１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）のイミデートと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２６】
2020063289.tif 000162
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（７）オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２７】
2020063289.tif 000163
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項１６】
Ｒ１が
【化２８】
2020063289.tif 000164
を表す請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
Ｒ１＝ＣＯ２Ｒ１０であり、かつ、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物を、塩基の存在下で式
【化２９】
2020063289.tif 000165
のヒドロキシ−イミドアミドと反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１７】
【化３０】
2020063289.tif 000166
が
【化３１】
2020063289.tif 000167
を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
【化３２】
2020063289.tif 000168
が二重結合を表し、Ｒ１＝ＣＯ２Ｒ１０、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ４＝ＨかつＲ１０＝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２のヒドラジンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行うことを含んでなる、方法。
【請求項１８】
【化３３】
2020063289.tif 000169
が
【化３４】
2020063289.tif 000170
を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
下式（ＶＩ）：
【化３５】
2020063289.tif 000171
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびｎは請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｒ８０およびＲ８１は互いに独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物を式
【化３６】
2020063289.tif 000172
のグアニジン誘導体と反応させることを含んでなる、方法。
【請求項１９】
【化３７】
2020063289.tif 000173
が
【化３８】
2020063289.tif 000174
を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、下式（ＶＩＩ）：
【化３９】
2020063289.tif 000175
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびｎは請求項１に定義される通りであり、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ８２はＲ６４またはＲ６６を表す）の化合物を（１）塩基の存在下で式ＨＯ−ＮＨ２のヒドロキシルアミンと反応させて、    
【化４０】
2020063289.tif 000176
が
【化４１】
2020063289.tif 000177
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２ のヒドラジンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化４２】
2020063289.tif 000178
が
【化４３】
2020063289.tif 000179
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項２０】
【化４４】
2020063289.tif 000180
が
【化４５】
2020063289.tif 000181
を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、場合により活性化形態の下式（ＶＩＩＩ）：
【化４６】
2020063289.tif 000182
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびｎは請求項１に定義される通りであり、かつ、Ｒ８３はＣＯ２Ｈ基を表す）の化合物を
（１）クルチウス転位条件下でアジドと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化４７】
2020063289.tif 000183
が
【化４８】
2020063289.tif 000184
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）塩基の存在下で式
【化４９】
2020063289.tif 000185
（式中、ＬＧ２はハロゲンなどの脱離基を表す）のアミンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行い、
【化５０】
2020063289.tif 000186
が
【化５１】
2020063289.tif 000187
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる、方法。
【請求項２１】
【化５２】
2020063289.tif 000188
が
【化５３】
2020063289.tif 000189
を表す請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
【化５４】
2020063289.tif 000190
が一重結合を表し、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ４＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を（１）塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ２）と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化５５】
2020063289.tif 000191
が
【化５６】
2020063289.tif 000192
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）塩基の存在下で式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）のシアノゲンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化５７】
2020063289.tif 000193
が
【化５８】
2020063289.tif 000194
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）塩基の存在下で式
【化５９】
2020063289.tif 000195
（式中、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、ＬＧ３はハロゲン原子などの脱離基を表す）のエステルを反応させ、場合により１以上の置換工程を行って、
【化６０】
2020063289.tif 000196
が
【化６１】
2020063289.tif 000197
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なフラバグリン誘導体、それを製造するための方法、それを含有する医薬組成物および薬物としての、特に癌の治療におけるその使用を目的として有する。
【背景技術】
【０００２】
フラバグリンは、独特なシクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン骨格を含んでなる天然物のファミリーであり、そのメンバーにはシルベストロールおよびロカグラミドが含まれる。
【０００３】
【化１】
2020063289.tif 000002
【０００４】
このファミリーは、特に抗増殖活性を含む多くの生物学的特性を有する(Hausott et al. Int. J. Cancer: 109, 933-940 (2004))。この癌細胞株の増殖を阻害する能力は、シルベストロールなどのこれらのメンバーのうちあるものに関しては、ヘリカーゼｅＩＦ４Ａの不活性化を介したタンパク質合成の阻害に関連付けられている(Cencic et al. PloS ONE 2009, 4(4): e5223)。これらの特性は、例えば癌などの過増殖性疾患の治療における潜在的適用に関して興味深いものとする。いくつかの試み(Ribeiro et al. Bioorg. Med. Chem. 20 (2012) 1857-1864; Liu et al. J. Med. Chem. 2012, 55, 8859-8878)にも関わらず、これまでのところ、薬物としての使用に至るに十分な能力を示した天然物またはフラバグリン誘導体はない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
よって、本発明は、特に抗癌治療としての適用に有利な抗増殖活性を有する新規なフラバグリン誘導体に関する。従って、本発明者らは、予期しないことに、シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン骨格の実質的修飾、または一連の修飾がシルベストロールよりも強力で、より高い抗腫瘍活性を有する化合物をもたらすことを示した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
よって、本発明は、下記の一般式（Ｉ）の化合物：
【化２】
2020063289.tif 000003
［式中、
−
【化３】
2020063289.tif 000004
は、一重結合または二重結合を表し、
−  ｎは、１〜１０の間の整数を表し、
−  Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０、ＣＯＮＨ２、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＳＮＲ１９Ｒ２０、ＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２３ＣＯ２Ｒ２４または優先的には、場合により置換されていてもよいトリアゾールおよびオキサジアゾールから選択される場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、−  Ｒ２は、ＯＨを表し、あるいは
−  Ｒ１およびＲ２は、それらが担持している炭素原子と一緒に、優先的には、場合により置換されていてもよいピリミジン、ピラゾール、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノンおよびオキサゼパン環から選択される、場合により置換されていてもよい複素環を形成し、前記場合により置換されていてもよい複素環は
【化４】
2020063289.tif 000005
でなく、炭素１は基Ｒ１を担持する炭素原子を示し、かつ、炭素２は基Ｒ２を担持する炭素原子を示し、
−  Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４、ＯＮＲ８４Ｒ８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、
−  Ｒ４は、
【化５】
2020063289.tif 000006
が二重結合を表す場合には存在せず、Ｒ４は
【化６】
2020063289.tif 000007
が一重結合を表す場合にはＨまたはＯＨを表し、
−  Ｒ１０〜Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは−  Ｒ１１およびＲ１２、またはＲ１６およびＲ１７、またはＲ１９およびＲ２０、またはＲ２６およびＲ２７、またはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
−  Ｒ３１およびＲ３４は、互いに独立に、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒａは、ハロゲン原子（例えば、ＢｒまたはＣｌ）、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表し、
−  Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基（例えば、メトキシ）を表し、あるいは
−  ＲａおよびＲｂは一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−鎖を形成し、かつ、
−  ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙ、ｚは、互いに独立に、１〜４の間の整数を表し、
ただし、Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０またはＣＯＮＨ２を表し、かつ、ｎ＝１または２の場合には、Ｒ３は、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５を表し、ここで、Ｒ２５≠Ｈ］であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および／もしくは溶媒和物を目的として有する。
【０００７】
好ましくは、Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０またはＣＯＮＨ２を表す場合、Ｒ３はＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５を表し、Ｒ２５≠Ｈである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明において、「薬学上許容可能な」とは、一般に安全、非毒性で、生物学的にもその他の点でも望ましくないものでなく、かつ、獣医学的ならびにヒト薬学的使用に許容可能な医薬組成物の製造において有用なものを意味する。
【０００９】
化合物の「薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物」とは、本明細書に定義されるように薬学上許容可能であり、かつ、親化合物の所望の薬理活性を有する塩および／または溶媒和物を意味する。
【００１０】
薬学上許容可能な塩としては、特に、
（１）塩酸、臭化水素酸、リン酸、および硫酸などの薬学上許容可能な無機酸を伴って形成される；または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ステアリン酸、および乳酸などの薬学上許容可能な有機酸を伴って形成される薬学上許容可能な酸付加塩、ならびに
（２）親化合物中に存在する酸プロトンが金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオンまたはアルミニウムイオンにより置換されているか；またはリシン、およびアルギニンなどの薬学上許容可能な有機塩基が；またはナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどの薬学上許容可能な無機塩基が配位している場合に形成される薬学上許容可能な塩基付加塩
が含まれる。
【００１１】
これらの塩は、従来の化学法に従って、塩基性または酸性官能基と対応する酸または塩基を含有する本発明による化合物から製造され得る。
【００１２】
本発明による化合物の薬学的使用に許容可能な溶媒和物には、本発明による化合物を製造するための方法の最終工程中に１または複数の反応溶媒とともに形成されるものなどの従来の溶媒和物が含まれる。例として、水とともに（通常、水和物と呼ばれる）またはエタノールとともに形成される溶媒和物が挙げられる。
【００１３】
「鏡像異性体」とは、互いに重ね合わせることのできない鏡像である化合物を意味する。
【００１４】
等量の、反対のキラリティーの２つの個々の鏡像異性型を含有する混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００１５】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」とは、本発明の意味の範囲内で、１〜６個の炭素原子を含んでなる飽和、直鎖または分岐型炭化水素鎖を意味する。例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基が挙げられる。
【００１６】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」基とは、本発明の意味の範囲内で、酸素原子を介してその分子の残部に連結されている上記で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。
例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはｔｅｒｔ−ブトキシ基が挙げられる。それは特にメトキシ基である。
【００１７】
「アリール」とは、本発明の意味の範囲内で、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含んでなり、かつ、１または２個の縮合環を含んでなり得る芳香族炭化水素基を意味する。例として、フェニルまたはナフチルが挙げられる。有利には、それはフェニルである。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、本発明の意味の範囲内で、１以上の、特に、１または２個の縮合炭化水素環を含んでなり、そこで１以上、有利には１〜４個、いっそうより有利には１または２個の炭素原子が、硫黄、窒素および酸素原子から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている芳香族基を意味する。例示的ヘテロアリール基としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリルおよびインジル基が挙げられる。
【００１９】
「複素環」とは、本発明の意味の範囲内で、１または２個の縮合環を含んでなり、そこで１以上、有利には１〜４個、いっそうより有利には１または２個の炭素原子が、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子でそれぞれ置換されている飽和、不飽和または芳香族炭化水素基を意味する。有利には、この複素環は５〜１０個の炭素原子およびヘテロ原子を含んでなる。例として、フラン、ピロール、チオフェン、チアゾール、トリアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾロン、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキサザラノン、オキサザランチオン、モルホリノン、オキサゼパン、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドリン、インドリジン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾピラン、ベンズオキサゾール、ベンゾ［１，３］ジオキソール、ベンズイソキサゾール、ベンズイミダゾール、クロマン、クロメン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソキサゾール、イソキノリン、ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、［１，３］ジオキソロ［４，５−ｃ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、テトラヒドロナフタレンおよびベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン環が挙げられる。
【００２０】
「窒素含有複素環」とは、本発明の意味の範囲内で、少なくとも１個の窒素原子を含んでなり、好ましくは飽和型の上記で定義される複素環を意味する。それは特に、場合により窒素原子に加えて、好ましくは酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる５または６員を有する環であり得る。それは特に、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
【００２１】
「アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は、本発明の意味の範囲内で、上記で定義されるアルキル基を介してその分子の残部に連結され、かつ、１〜６個、有利には１〜４個、好ましくは１または２個の炭素原子を含んでなる、上記で定義されるアリール基を意味する。それは特に、ベンジルまたはフェネチル基である。
【００２２】
「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール」とは、本発明の意味の範囲内で、上記で定義されるアリール基を介してその分子の残部に連結されている、上記で定義される（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を意味する。例として、トリル基（ＣＨ３Ｐｈ）が挙げられる。
【００２３】
「場合により置換されていてもよい」とは、本発明の意味の範囲内で、対象とする基が、特に、ハロゲン原子、ＳＯ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ９５、ＳＲ９６、ＮＲ９７Ｒ９８、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、複素環またはアリール基［ここで、Ｒ９５〜Ｒ９８は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ９９およびＮＲ１００Ｒ１０１から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、Ｒ９９〜Ｒ１０１は互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、  あるいはＲ９７およびＲ９８は、それらが担持している窒素原子と一緒に、場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している］から選択され得る１以上の置換基場合により置換されていてもよいことを意味する。
【００２４】
好ましくは、Ｒ９５〜Ｒ９８は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ９７およびＲ９８は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環をを形成し、前記複素環は、特に、場合により、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を含んでなる５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
【００２５】
「ハロゲン原子」とは、本発明の意味の範囲内で、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を意味する。それは特に、塩素または臭素原子である。
【００２６】
「ポリアミン」は、本発明の意味の範囲内で、４〜１５個の炭素原子を含んでなり、これらの炭素原子のうち少なくとも２個が窒素原子で置換され、２個の窒素原子は隣接位に位置し得ない直鎖炭化水素鎖を意味する。前記ポリアミンは特に、下式：
Ｒ９１−［（ＣＨ２）ａ−ＮＲ９２］ｄ−［（ＣＨ２）ｂ−ＮＲ９３−（ＣＨ２）ｃ−ＮＲ９４］ｅ−
を有してよく、ここで、ａ、ｂおよびｃは互いに独立に１〜５の間の整数を表し、かつ、ｄおよびｅはそれぞれ０、１または２を表すが同時に０を表すことはなく、かつ、ｄは、ｅ＝０の場合には１を表し、かつ、Ｒ９１〜Ｒ９４は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００２７】
有利には、ｎは１〜４の間である。
【００２８】
特定の実施形態によれば、Ｒａ＝（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、例えばＯＭｅであり、かつ、Ｒｂ＝Ｈである。
【００２９】
特に有価なクラスの化合物は、
−
【化７】
2020063289.tif 000008
が一重結合を表し、
−  Ｒ１がＣＯ２Ｒ１０またはＣＯＮＨ２、特にＣＯ２Ｒ１０を表し、−  Ｒ３がＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４、ＯＮＲ８４Ｒ８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリール、特に、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４、ＯＮＲ８４Ｒ８５、場合により置換されていてもよいアリールまたは場合により置換されていてもよいヘテロアリールを表し、かつ
−  Ｒ４がＨを表す、
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３０】
この場合、Ｒ１０は、有利にはＨまたはメチルなどの（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３１】
好ましくは、Ｒ３は、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５；特に、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５；有利には、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５を表し、ここで、Ｒ２５〜Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ８４およびＲ８５は上記で定義される通りであり、特に、−  Ｒ２５は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特にＨを表し、
−  Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
特に、Ｒ２６およびＲ２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
−  Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ２９およびＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
−  Ｒ３１は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ３５または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ３４は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ３６Ｒ３７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は上記で定義され、有利には、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３２】
Ｒ３は、有利には、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５；特に、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５；有利には、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５も表し得、ここで、Ｒ２５〜Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ８４およびＲ８５は上記で定義される通りであり、特に、
−  Ｒ２５は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈを表し、
−  Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ２９およびＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
−  Ｒ３１は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ３５または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ３４は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ３６Ｒ３７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３３】
別の特に有価なクラスの化合物は、
−
【化８】
2020063289.tif 000009
が一重結合を表し、
−  Ｒ１がＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１３ＣＯＲ１４、ＮＲ１５ＣＯＮＲ１６Ｒ１７、ＮＲ１８ＣＳＮＲ１９Ｒ２０またはＮＲ２１ＳＯ２Ｒ２２を表し、かつ−  Ｒ４がＨを表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３４】
好ましくは、Ｒ３は上記で定義される通りであり、好ましくは、Ｒ３はＨを表す。
【００３５】
Ｒ１１〜Ｒ２２は上記で定義される通りであり、好ましくは、Ｒ１１〜Ｒ２２は、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される、好ましくは、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基、例えばＮＲ３６Ｒ３７で場合により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいは
Ｒ１１およびＲ１２、またはＲ１６およびＲ１７、またはＲ１９およびＲ２０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
【００３６】
好ましくは、Ｒ１１〜Ｒ２２は、互いに独立に、を表しＨ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される、好ましくは、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基、例えば、ＮＲ３６Ｒ３７で場合により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００３７】
別の特に有価なクラスの化合物は、
−
【化９】
2020063289.tif 000010
が一重結合を表し、
−  Ｒ１が
【化１０】
2020063289.tif 000011
を表し、
−  Ｒ４がＨを表し、
−  Ｒ４０がＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、有利には、Ｈを表し、−  Ｒ４１〜Ｒ４３が互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４４、ＳＲ４５もしくはＮＲ４６Ｒ４７基、特に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４４、ＳＲ４５もしくはＮＲ４６Ｒ４７基、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４４、ＳＲ４５またはＮＲ４６Ｒ４７基を表し、−  Ｒ４４〜Ｒ４７が互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、前記基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４８、ＮＲ４９Ｒ５０およびポリアミンから選択される、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４８およびＮＲ４９Ｒ５０から選択される、特に、ＯＲ４８およびＮＲ４９Ｒ５０から選択される１以上の基、例えば、ＮＲ４９Ｒ５０で場合により置換されていてもよく、あるいは
−  Ｒ４６およびＲ４７が、それらが担持している窒素原子と一緒に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、かつ
−  Ｒ４８〜Ｒ５０が互いに独立にＨまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００３８】
窒素含有複素環は、有利には、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
【００３９】
好ましくは、Ｒ４４〜Ｒ４７は、互いに独立に、Ｈ、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４８、ＮＲ４９Ｒ５０およびポリアミンから選択される、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ４８およびＮＲ４９Ｒ５０から選択される、特に、ＯＲ４８およびＮＲ４９Ｒ５０から選択される１以上の基、例えば、ＮＲ４９Ｒ５０で場合により置換されていてもよい（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４０】
有利には、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５；特に、Ｈ、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４を表し、ここで、Ｒ２５〜Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ８４およびＲ８５は上記で定義される通りであり、特に、−  Ｒ２５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈを表し、−  Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
−  Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ２９およびＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
−  Ｒ３１は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ３５または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ３４は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ３６Ｒ３７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４１】
別の特に有価なクラスの化合物は、部分
【化１１】
2020063289.tif 000012
が
【化１２】
2020063289.tif 000013
を表し、
−  Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６５、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ７２およびＲ７５は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、好ましくは、Ｈを表し、−  Ｒ６９およびＲ７０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはそれらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
−  Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６６、Ｒ７１、Ｒ７３およびＲ７４は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７６、ＳＲ７７もしくはＮＲ７８Ｒ７９基を表し、かつ−  Ｒ７６〜Ｒ７９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくはＣＮ基を表し、あるいは−  Ｒ７８およびＲ７９は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成している
式（Ｉ）の化合物に相当する。
【００４２】
窒素含有複素環は、有利には、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基である。
【００４３】
好ましくは、Ｒ６９およびＲ７０は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈを表す。
【００４４】
有利には、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４およびＲ６６を表し、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７６、ＳＲ７７もしくはＮＲ７８Ｒ７９基、特に、ＯＲ７６、ＳＲ７７またはＮＲ７８Ｒ７９基を表す。
【００４５】
有利には、Ｒ７１、Ｒ７３およびＲ７４を表し、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールもしくはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈを表す。
【００４６】
Ｒ７６〜Ｒ７９は、特に、互いに独立に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＣＮ基、特に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４７】
特定の実施形態によれば、
【化１３】
2020063289.tif 000014
が一重結合を表す場合に、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側の、好ましくは、それらもまたこのシクロペンタン環に結合されているＯＨ、フェニルおよびｍ−Ｒｂ−ｐ−Ｒａ−フェニル基と反対の側に位置している。
【００４８】
有利には、Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５；特に、Ｈ、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４を表し、ここで、Ｒ２５〜Ｒ３４、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ８４およびＲ８５は上記で定義される通りであり、特に、−  Ｒ２５は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、特に、Ｈを表し、−  Ｒ２６およびＲ２７は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２６およびＲ２７は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、
−  Ｒ２８、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ２９およびＲ３０は、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、あるいはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基で場合により置換されていてもよい窒素含有複素環(nitrogen-containg heterocycle)を形成し、前記複素環は、特に、窒素原子に加えて、酸素および窒素から選択される別のヘテロ原子を場合により含んでなってもよい５または６員を有する複素環、例えば、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはピロリジン基であり、かつ
−  Ｒ３１は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＯＲ３５または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、−  Ｒ３４は、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基、好ましくは、Ｈ、ＮＲ３６Ｒ３７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は上記で定義される通りであり、有利には、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す。
【００４９】
本発明の化合物は、以下に例示される化合物１〜５５であって、その鏡像異性体もしくはラセミ混合物などのその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態、およびその薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物から選択され得る。
【００５０】
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療を意図した上記で定義される式（Ｉ）の化合物を目的として有する。
【００５１】
本発明はまた、特に癌の治療を意図した薬物の製造のための上記で定義される式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明はまた、癌を治療するための方法であって、それを必要とするヒトに有効用量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００５３】
癌は、より詳しくは、この場合、結腸癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、前立腺癌、膠芽腫、非小細胞肺癌、神経芽腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、びまん性大Ｂ細胞リンパ腫または未分化大細胞リンパ腫であり得る。
【００５４】
本発明はまた、上記で定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明による医薬組成物は、特に、経口投与用または注射による投与用に処方されてよく、前記組成物はヒトを含む哺乳動物に意図される。
【００５６】
有効成分は、従来の医薬担体と混合された単位投与形で動物またはヒトに投与され得る。有効成分としての本発明の化合物は、１日１回の単回用量で与える、またはその日に数用量、例えば、等量で１日２回投与する０．０１ｍｇ〜１０００ｍｇの間の用量で使用され得る。１日当たりの投与用量は有利には５ｍｇ〜５００ｍｇの間、いっそうより有利には１０ｍｇ〜２００ｍｇの間である。これらの範囲を超える用量を使用する必要がある場合もあり、それは当業者には自明であろう。
【００５７】
本発明による医薬組成物は、抗癌薬などの少なくとも１つの他の有効成分をさらに含んでなり得る。
【００５８】
本発明はまた、同時、個別または逐次使用のための組合せ製剤としての、
（ｉ）上記で定義される少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物と、
（ｉｉ）抗癌薬などの少なくとも１種の他の有効成分
を含んでなる医薬組成物を目的として有する。
【００５９】
本発明はまた、薬物として使用するための、特に、癌の治療を意図した上記で定義される医薬組成物に関する。
【００６０】
本発明はまた、癌を治療するための方法であって、それを必要とするヒトに有効量の上記で定義される医薬組成物を投与することを含んでなる方法に関する。
【００６１】
本発明はまた、本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための方法を目的として有する。
【００６２】
Ｒ３＝Ｈである本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第１の方法は、下式（ＩＩ）：
【化１４】
2020063289.tif 000015
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は上記で定義される通り）の化合物を光延条件下で、ｎが上記で定義される通りである式Ｈ−（ＣＨ２）ｎＯＨのアルコールと反応させることを含んでなる。
【００６３】
このような反応は、ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）またはＤＭＥＡＤ（ビス（２−メトキシエチル）アゾジカルボキシレート）およびＰＰｈ３の存在下で行える。
【００６４】
Ｒ３＝Ｎ３、ＮＲ３８ＣＯＲ３９またはＮＲ２６Ｒ２７である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第２の方法は、
（ａ１）Ｒ３＝Ｎ３である式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＩＩ）：
【化１５】
2020063289.tif 000016
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは上記で定義された通りであり、かつ、ＬＧ１はハロゲン原子または活性化ヒドロキシル官能基などの脱離基を表す）の化合物と式ＭＮ３（Ｍはアルカリ金属またはＳｉＲＲ’Ｒ”基を表し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基を表す）のアジドとの反応、（ｂ１）Ｒ３＝ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ１）に従って得られた、Ｒ３＝Ｎ３である式（Ｉ）の化合物のアジド官能基の還元、（ｃ１）Ｒ３＝ＮＲ３８ＣＯＲ３９またはＮＲ２６Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２６およびＲ２７のうち少なくとも１つが水素原子を表さない式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ１）に従って得られた、Ｒ３＝ＮＨ２の式（Ｉ）の化合物の置換を含んでなる。
【００６５】
工程（ａ１）：
「脱離基」とは、本発明の意味の範囲内で、求核置換反応の際に求核試薬で容易に置換され得る化学基を意味し、前記求核試薬は本場合ではアジドである。このような脱離基は、より詳しくは、塩素などのハロゲン原子またはスルホネートなどの臭素原子であり得る。スルホネートは特に−ＯＳＯ２−Ｒ９０基であってよく、ここで、Ｒ９０は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基はフッ素原子などの１以上のハロゲン原子で場合により置換されていてもよい。スルホネートは特にメシレート（−ＯＳ（Ｏ２）−ＣＨ３）、トリフレート（−ＯＳ（Ｏ）２−ＣＦ３）またはトシレート（−ＯＳ（Ｏ）２−（ｐ−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４））であり得る。
【００６６】
脱離基はまた、例えば、ＤＰＰＡ（ジフェニルホスフィンアジド）およびＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）の存在下で活性化されたアルコール（ＯＨ）官能基であってもよい。
【００６７】
アルカリ金属は、特に、Ｎａ、ＫまたはＬｉであり得る。
【００６８】
Ｒ、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ、特に、互いに独立に、メチルまたはフェニル基、特に、メチルを表す。
【００６９】
Ｍは、特に、ＮａまたはＳｉＭｅ３を表す。
【００７０】
工程（ｂ１）：
アジド還元の工程は、特に、水素の存在下で行える。パラジウム炭素などの水素化触媒が使用され得る。
【００７１】
工程（ｃ１）：
Ｒ３＝ＮＲ２６Ｒ２７である場合、アミン官能基の置換は、当業者に周知の方法、特に、Ｒ２６ＬＧ４および／またはＲ２７ＬＧ５（ここで、ＬＧ４およびＬＧ５はそれぞれ互いに独立に脱離基を表す）の存在下での求核置換反応により行える。このような反応は有利には、塩基の存在下で行われる。Ｒ２６およびＲ２７が水素原子を表さない場合には、基Ｒ２６およびＲ２７を連続的に導入するために２回の連続反応を行えばよい。
【００７２】
ＮＲ３８ＣＯＲ３９の場合、この工程は、当業者に周知の方法、例えば、ペプチドカップリングまたは式Ｒ３９ＣＯＣｌ塩化アシルの使用により行える。
【００７３】
Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＯＲ２５、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、ＮＲ２６Ｒ２７または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４である本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第３の方法は、
（ａ２）Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＶ）：
【化１６】
2020063289.tif 000017
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１に定義される通り）の化合物のビニル官能基の二水酸化反応、
（ｂ２）Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物のＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ基の酸化開裂、
（ｃ２）Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の酸化、（ｄ２）Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ２８およびＲ２８≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｃ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の置換、
（ｅ２）Ｒ３＝ＣＯＮＲ２９Ｒ３０である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）または（ｃ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ２８である式（Ｉ）の化合物と式ＨＮＲ２９Ｒ３０のアミンとの反応、
（ｆ２）Ｒ３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元、（ｇ２）Ｒ３＝ＯＲ２５または（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、ＮＲ２６Ｒ２７であり、Ｒ２５≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｆ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
（ｈ２）Ｒ３＝ＮＲ２６Ｒ２７である式（Ｉ）の化合物を得るための、式ＨＮＲ２６Ｒ２７のアミンの存在下での、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる。
【００７４】
工程（ａ２）：
このような反応は、特に、ＯｓＯ４およびＮＭＯ（４−メチルモルホリンＮ−オキシド）の存在下で行える。
【００７５】
工程（ｂ２）：
この反応は、特に、ＮａＩＯ４の存在下で行える。
【００７６】
工程（ｃ２）：
酸化条件は当業者に周知である。
【００７７】
工程（ｄ２）または（ｇ２）：
このような反応は、当業者に周知の求核置換条件下で行える。カルボン酸官能基は、まず、特に、塩化アシルまたは無水型中で活性化させ得る。同様に、アルコール官能基は例えば、ハロゲン原子またはスルホネートなどの脱離基に変換させ得る。
【００７８】
工程（ｅ２）：
このような反応は、特に塩化アシルまたは無水型中でのカルボン酸官能基の活性化の後の求核置換により行える。
【００７９】
工程（ｆ２）：
還元条件は当業者に周知である。ＮａＢＨ４が特に還元剤として使用され得る。
【００８０】
工程（ｈ２）：
還元的アミノ化条件は当業者に周知である。このような反応は、還元剤としてのＮａＢＨＯＡｃ３の存在下で行える。
【００８１】
Ｒ１が
【化１７】
2020063289.tif 000018
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第４の方法は、下式（Ｖ）：
【化１８】
2020063289.tif 000019
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは上記で定義される通り）の化合物を
（１）式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、ＨａｌはＢｒなどのハロゲン原子、または式
【化１９】
2020063289.tif 000020
のイソチオシアネートを表す）のシアノゲンと、特にＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２０】
2020063289.tif 000021
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ２）と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２１】
2020063289.tif 000022
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）トリエチルアミンなどの塩基の存在下でカルボニルジイミダゾールと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２２】
2020063289.tif 000023
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（４）式Ｒ４２ＣＯＯＨ（式中、Ｒ４２は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）のカルボン酸と、ＰＯＣｌ３の存在下で反応させて、Ｒ１が
【化２３】
2020063289.tif 000024
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（５）ＮａＯＨまたはＫＯＨなどの塩基の存在下で式
【化２４】
2020063289.tif 000025
（式中、Ａｌｋは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）のイソチオ尿素と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２５】
2020063289.tif 000026
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（６）トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式
【化２６】
2020063289.tif 000027
（式中、Ｒ４１は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）のイミデートと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２７】
2020063289.tif 000028
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（７）オルトギ酸トリエチルと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、Ｒ１が
【化２８】
2020063289.tif 000029
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。
【００８２】
これらの種々の反応の反応条件は当業者に周知であり、一般に、以下の実験の節に例示される。同じことが置換反応にも当てはまる。
【００８３】
Ｒ１が、Ｒ４１＝Ｈである
【化２９】
2020063289.tif 000030
を表す場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１＝ＣＯＮＨ２である式（Ｉ）の化合物をジメチル酢酸ジメチルホルムアミドと反応させた後、得られた生成物をヒドラジンと反応させることにより製造され得る。
【００８４】
Ｒ１が、Ｒ４１＝ＯＲ４４である
【化３０】
2020063289.tif 000031
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１＝
【化３１】
2020063289.tif 000032
である式（Ｉ）の化合物をＫＯＨおよびアルコールＲ４４ＯＨの存在下で反応させてアミノ−オキサジアゾールを転位することにより製造され得る。
【００８５】
Ｒ１が、Ｒ４１＝ＳＲ４５である
【化３２】
2020063289.tif 000033
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１＝ＣＯＯＨである式（Ｉ）の化合物をチオセミカルバジドと反応させることにより製造され得る。
【００８６】
Ｒ１が
【化３３】
2020063289.tif 000034
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第５の方法は、Ｒ１＝ＣＯ２Ｒ１０であり、かつ、Ｒ１０が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す式（Ｉ）の化合物を、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下で式
【化３４】
2020063289.tif 000035
のヒドロキシ−イミドアミドと反応させることを含んでなる。
【００８７】
このような反応の反応条件は、本特許出願に例示される。
【化３５】
2020063289.tif 000036
が
【化３６】
2020063289.tif 000037
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第６の方法は、
【化３７】
2020063289.tif 000038
が二重結合を表し、Ｒ１＝ＣＯ２Ｒ１０、Ｒ２＝ＯＨ、Ｒ４＝ＨかつＲ１０＝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物を式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２のヒドラジンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行うことを含んでなる。
【００８８】
ヒドラジンとのこのようなカップリング反応の反応条件は、本特許出願に例示される。
当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。
【００８９】
【化３８】
2020063289.tif 000039
が
【化３９】
2020063289.tif 000040
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第７の方法は、下式（ＶＩ）：
【化４０】
2020063289.tif 000041
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびｎは上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ８０およびＲ８１は互いに独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す）の化合物を式
【化４１】
2020063289.tif 000042
のグアニジン誘導体と反応させることを含んでなる。
【００９０】
グアニジン誘導体とのこのようなカップリング反応の反応条件は、本特許出願に例示される。
【００９１】
【化４２】
2020063289.tif 000043
が
【化４３】
2020063289.tif 000044
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第８の方法は、下式（ＶＩＩ）：
【化４４】
2020063289.tif 000045
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびｎは上記で定義される通りであり、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、Ｒ８２はＲ６４またはＲ６６を表す）の化合物を（１）トリエチルアミンなどの塩基の存在下で式ＨＯ−ＮＨ２のヒドロキシルアミンと反応させて、
【化４５】
2020063289.tif 000046
が
【化４６】
2020063289.tif 000047
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）式Ｈ２Ｎ−ＮＨ２ のヒドラジンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化４７】
2020063289.tif 000048
が
【化４８】
2020063289.tif 000049
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。
【００９２】
これらのカップリング反応の反応条件は、特許出願に例示される。当業者はまた置換反応をどのように行うかを知っている。
【００９３】
【化４９】
2020063289.tif 000050
が
【化５０】
2020063289.tif 000051
を表す本発明による式（Ｉ）の化合物を製造するための第９の方法は、場合により活性化形態の下式（ＶＩＩＩ）：
【化５１】
2020063289.tif 000052
（式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ３およびｎは上記で定義される通りであり、かつ、Ｒ８３はＣＯ２Ｈ基を表す）の化合物を
（１）クルチウス転位条件下でアジドと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化５２】
2020063289.tif 000053
が
【化５３】
2020063289.tif 000054
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などの塩基の存在下で式
【化５４】
2020063289.tif 000055
（式中、ＬＧ２はハロゲンなどの脱離基を表す）のアミンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行い、
【化５５】
2020063289.tif 000056
が
【化５６】
2020063289.tif 000057
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。
【００９４】
工程（１）のクルチウス転位は、当業者に周知の反応である。それは特に、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、およびトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行える。
化合物（ＶＩＩＩ）はより詳しくは基Ｒ８３＝ＣＯＯＨを担持する。
【００９５】
工程（２）および任意選択のそれに続く置換反応の反応条件は、当業者に周知である。
【００９６】
【化５７】
2020063289.tif 000058
が
【化５８】
2020063289.tif 000059
を表す式（Ｉ）の化合物を製造するための第１０の方法は、
【化５９】
2020063289.tif 000060
が一重結合を表し、Ｒ１＝ＮＨ２、Ｒ２＝ＯＨおよびＲ４＝Ｈである式（Ｉ）の化合物を（１）炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で二硫化炭素（ＣＳ２）と反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化６０】
2020063289.tif 000061
が
【化６１】
2020063289.tif 000062
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（２）ＮａＨＣＯ３などの塩基の存在下で式Ｈａｌ−ＣＮ（式中、ＨａｌはＢｒなどのハロゲン原子を表す）のシアノゲンと反応させ、場合により次いで１以上の置換工程を行って、
【化６２】
2020063289.tif 000063
が
【化６３】
2020063289.tif 000064
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること、あるいは
（３）ＮａＨなどの塩基の存在下で式
【化６４】
2020063289.tif 000065
（式中、Ａｌｋは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、かつ、ＬＧ３はＣｌなどのハロゲン原子などの脱離基を表す）のエステルを反応させ、場合により１以上の置換工程を行って、
【化６５】
2020063289.tif 000066
が
【化６６】
2020063289.tif 000067
を表す式（Ｉ）の化合物を得ること
を含んでなる。
【００９７】
これらの工程および任意選択のそれに続く置換反応の反応条件は、当業者に周知である。
【００９８】
式（ＩＩ）〜（ＶＩＩＩ）の化合物は、従来技術または本特許出願に記載される方法により製造され得る。
【００９９】
上述の方法のうち１つのより得られる式（Ｉ）の化合物は、例えば、抽出、溶媒蒸発または沈澱および濾過などの当業者に周知の方法により、反応媒体から分離され得る。
【０１００】
本化合物はまた、必要であれば、化合物が結晶性であれば再結晶化による、蒸留、シリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるなどの当業者に周知の技術により精製され得る。
【０１０１】
以下の実施例は本発明を説明するが、その範囲を限定しない。
【実施例】
【０１０２】
１−本発明による化合物の合成
以下の実施例では下記の略号を使用する。
ＥＳ    ：エレクトロスプレー
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ：高分解能質量スペクトル
ＬＣＭＳ：質量分析連結液体クロマトグラフィー
ＮＭＲ  ：核磁気共鳴
ＲＴ    ：室温
【０１０３】
本発明による化合物の名称はＡｕｔｏｎｏｍにより割り当てた。
【０１０４】
１．１．Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２ＨまたはＣＯＮＨ２およびＲ２＝ＯＨである化合物
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
【化６７】
2020063289.tif 000068
【０１０５】
（ａ）フェノールの置換反応のための手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３、アルコール＝４−クロロ−１−ブタノール）：  １リットルの丸底フラスコ内で、２００ｍＬのトルエンに１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、１０．２５ｇ、２１．４２ｍｍｏｌ）を溶かした後、４−クロロ−１−ブタノール（１２．５７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２８．１ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を加える。０℃で、窒素下、１５５ｍＬのトルエンに溶かしたアゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）（ＤＭＥＡＤ、８．１ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を滴下する。０℃で１０分間、次いで、室温で４．５時間撹拌する。少量の水を加えた後、酢酸エチルで２回抽出し、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌで１回洗浄し、次いで、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後に減圧下で蒸発させる。得られる橙色の油状物をジエチルエーテルに取ると白色沈澱が生じ、この白色沈澱を濾去し、濾液を蒸発させる。残渣を、溶出剤として８０：２０から５０：５０へのシクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
【０１０６】
（ｂ）二水酸化反応のための手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（ペント−４−エン−１−イルオキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１．４ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２．５ｍＬ）に溶かした４−メチルモルホリンＮ−オキシド一水和物（ＮＭＯ、０．５３５ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）、次いで、オスミウム酸（３．２４ｍＬ、０．５１２ｍｍｏｌ）を加える。室温で１時間、激しく磁気撹拌する。飽和ＮａＨＳＯ３溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、蒸発させる。残渣を、溶出剤として９５：５から８０：２０へのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
【０１０７】
（ｃ）酸化開裂反応の手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  ＴＨＦ（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１０２ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（３９ｍｇ、１．０５当量）を加えた後、この混合物を室温に戻し、３時間、磁気撹拌する。水およびジクロロメタン（ＤＣＭ）を加え、ジクロロメタンで３回、次いで、酢酸エチルで抽出する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その後、蒸発させる。この粗生成物をそれ以上精製せずに使用する。
【０１０８】
（ｄ）アルデヒド還元反応のための手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  丸底フラスコに、メタノール（５０ｍＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（４−オキソブトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（２．６６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を導入し、ＮａＢＨ４（０．２７５ｇ、７．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌する。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（７５ｍＬ）を加えた後、濃縮物を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を合わせ、ＮａＣｌで洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤としてＤＣＭから８０：２０ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用い、シリカゲルで精製する。
【０１０９】
（ｅ）アルコールからアジドを合成するための手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（１ｇ、１．８１６ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（８ｍＬ）を加える。温度を０℃に下げ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、０．８６６ｍＬ、４．００ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ、０．７０６ｍＬ、４．７２ｍｍｏｌ）を加える。室温に戻し、１時間、磁気撹拌する。次に、粗生成物を蒸発させ、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、２０ｍＬ）で希釈し、アジ化ナトリウム（０．３５４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間１１０℃に加熱する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残渣を、溶出剤として１００：０から８５：１５へのＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
【０１１０】
（ｆ）塩素化化合物からアジドを合成するための手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  （１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−クロロブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（３．６ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコにＤＭＦ（３５ｍＬ）を導入し、アジ化ナトリウム（０．８２５ｇ、１２．６９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５時間１１０℃で加熱する。減圧下でＤＭＦを蒸発させ、残渣を、溶出剤として１００：０から８５：１５へのＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製する。
【０１１１】
（ｇ）アジド還元手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  ５００ｍＬの丸底フラスコ内で、６−（４−アジドブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（３．６５ｇ、６．３４ｍｍｏｌ）をエタノール（６８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６８．０ｍＬ）に溶かす。窒素下でパージした後、窒素下でパラジウム炭素（１．３５０ｇ、１．２６８ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を水素雰囲気下に置き、室温で３時間撹拌する。エタノールおよびＴＨＦを用い、パラジウムをダイカライト（登録商標）ケーク上で濾過し、濾液を減圧下で蒸発させる。得られた残渣を、溶出剤として３０：７０シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ、次いで、９０：９：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（メタノール中７Ｎ）混合物を用い、シリカゲルで精製する。
【０１１２】
（ｈ）還元的アミノ化手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  丸底フラスコに、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）およびメタノール（０．５ｍＬ）に溶かした（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（４−オキソブトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（０．０５０ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を導入し、酢酸アンモニウム（５当量）、次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．０当量）を加え、室温で１８時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加した後、ＤＣＭで希釈し、ＤＣＭで２回抽出し、次いで、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤として９０：１０  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
【０１１３】
（ｉ）ニトリル還元手順（例  Ｒ１＝ＣＯ２Ｍｅ、Ｒ２＝ＯＨ、ｎ＝３）：  水素化反応器内で、ラネーニッケル（１００ｍｇ、０．８５２ｍｍｏｌ）、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル−６−（３−シアノプロポキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ４ＯＨ（５ｍＬ）および少量のＭｅＯＨ（＝使用した器具をすすぐ）を混合する。この混合物を水素雰囲気下に置き、室温で１８時間撹拌する。０．４５μｍアクロディスク（登録商標）で濾過した後、メタノールでよくすすぎ、蒸発させると白色固体が得られる（ｍ＝１０１ｍｇ、定量的収量）。
【０１１４】
これらの種々の手順により得られた化合物を以下に特徴付ける。
【０１１５】
化合物１
６−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１１６】
【化６８】
2020063289.tif 000069
【０１１７】
白色固体、３０．１ｍｇ（３１％）；１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとしてプロプ−２−エン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、二水酸化手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (d, 2H, J=8.6Hz), 7.06 (m, 3H), 6.87 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.6Hz), 6.29 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.30 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.11 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.90 (dd, 1H, J=6.6Hz, 14.1Hz), 3.84 (dd, 1H, J=3.6Hz, 11.7Hz), 3.78 (s, 3H), 3.73 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.64 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 534.93 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 596.83 [M+HCOO-]-。
【０１１８】
化合物２
６−（２−アミノエトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１１９】
【化６９】
2020063289.tif 000070
【０１２０】
白色固体、１６ｍｇ（６６％）；１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとして２−クロロエタン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、アジド合成および還元手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.83 (m, 2H), 6.67 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.20 (d, 1H, J=1.6Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.6Hz), 5.02 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.26 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.84 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.87 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 503.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 565.87 [M+HCOO-]-。
【０１２１】
化合物３
６−（（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１２２】
【化７０】
2020063289.tif 000071
白色固体、１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとしてペント−４−エン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、二水酸化手順に従って得られる。
【０１２３】
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 5H), 6.84 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.4Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.4Hz), 4.99 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.96 (m, 2H), 3.86 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.51 (dd, 1H, J=2.8Hz, 11.2Hz), 3.32 (dd, 1H, J=7.6Hz, 11.2Hz), 1.84 (m, 2H), 1.51 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 625.0 [M+HCOO-]-。
【０１２４】
化合物４
１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（４−オキソブトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１２５】
【化７１】
2020063289.tif 000072
【０１２６】
白色固体；化合物３から、酸化開裂手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 9.80 (s, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.85 (m, 2H), 6.64 (m, 2H), 6.23 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.00 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.27 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.1Hz), 3.87 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.84 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.64 (dd, 2H, J=6.7Hz, 7.2Hz), 2.10 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 530.98 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 592.97 [M+HCOO-]-。
【０１２７】
化合物５
１，８ｂ−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１２８】
【化７２】
2020063289.tif 000073
【０１２９】
白色泡沫、１．７２ｇ（６４％）；化合物４から、還元手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (d, 1H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.26 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.02 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.68 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.47 (t, 1H, J=5.0Hz), 4.13 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.00 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.0Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.58 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 532.97 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 594.99 [M+HCOO-]-。
【０１３０】
化合物６
６−（４−（（３−（（４−（（３−アミノプロピル）アミノ）ブチル）アミノ）プロピル）アミノ）ブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル塩酸塩
【０１３１】
【化７３】
2020063289.tif 000074
【０１３２】
白色固体、２０ｍｇ（６６％）；化合物４から、アミンとして（４−（（３−アミノプロピル）（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ブチル）（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる還元的アミノ化手順に従って得られる。最終脱保護は[J. Org. Chem. 2006, 71, 9045-9050]に記載されている条件に従って行う。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.11 (m, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.12 (d, 1H, J=14.4Hz), 4.05 (m, 2H), 3.94 (dd, 1H, J=14.4Hz, 5.8Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.16 (m, 5H), 2.94 (m, 7H), 2.03-1.58 (m, 11H); HRMS: C41H59N4O8 [M+H]+ 理論値735.4327 実測値735.4335。
【０１３３】
化合物７
１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−６−（４−メトキシ−４−オキソブトキシ）−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１３４】
【化７４】
2020063289.tif 000075
【０１３５】
白色固体、３．８ｍｇ（７％）；化合物４から、次のように酸化を行うことにより得られる：  アセトン（０．１Ｍ）中、化合物４（１当量）および２−メチル−２−ブテン（４．５当量）の混合物に、水中ＮａＨ２ＰＯ４（３当量、０．５Ｍ）の溶液、次いで、亜塩素酸ナトリウム（３当量）を加え、この反応混合物を１８時間激しく撹拌する。この混合物を水および酢酸エチルで希釈し、水相のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｎ）を加えることにより６に調整し、次いで、有機相を抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、カルボン酸を白色泡沫の形態で得る。この化合物をメタノールおよびトルエンの１：１混合物（０．０５Ｍ）に溶かした後、トリメチルシリルジアゾメタンを加え（４当量）、この反応混合物を室温で１８時間撹拌する。次に、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.12 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.08 (m, 3H), 6.89 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.04 (d, 1H, J=6.7Hz), 4.32 (d, 1H, J=14.1Hz), 4.06 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.92 (dd, 1H, J=6.7Hz, 14.1Hz), 3.89 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.16 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 561.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 622.9 [M+HCOO-]-。
【０１３６】
化合物８
６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル
【０１３７】
【化７５】
2020063289.tif 000076
【０１３８】
白色固体、４５ｍｇ（７％）；化合物５から、アジド合成、次いで、アジド還元手順に従って得られ、この化合物はまた、１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、アルコールとして４−クロロブタン−１−オールを用いるフェノール置換手順、次いで、アジド合成および還元手順に従って得てもよい。この化合物はまた、１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、４−ヒドロキシブタンニトリルを用いるフェノール置換手順、次いで、ニトリル還元手順に従って得てもよい。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.07 (bs, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.68 (m, 1H), 4.14 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.99 (t, 2H, J=6.5Hz), 3.91 (dd, 5.7Hz, 14.1Hz), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.60 (t, 2H, J=6.5Hz), 1.74 (m, 2H), 1.50 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 550.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 593.98 [M+HCOO-]-。
【０１３９】
化合物５０
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【０１４０】
【化７６】
2020063289.tif 000077
【０１４１】
ベージュの固体、化合物８から、溶出剤として５０：５０：０．０５ヘプタン／エタノール／ＢＵＡ（ブチルアミン）混合物を用い、キラルパック（登録商標）ＩＣ  ４．６×２５０ｍｍ  ＤＡＩＣＥＬカラムカラムを用いるＨＰＬＣによりキラル分離により得られる。
化合物８と同一のＮＭＲおよび質量；ｅ．ｅ．９３％；［α］Ｄ２０＝−５４．０°（ｃ０．４３ＭｅＯＨ）。
【０１４２】
化合物５１
（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，８ｂＲ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸メチル
【０１４３】
【化７７】
2020063289.tif 000078
【０１４４】
ベージュの固体、化合物８から、溶出剤として５０：５０：０．０５ヘプタン／エタノール／ＢＵＡ混合物を用い、キラルパック（登録商標）ＩＣ  ４．６×２５０ｍｍ  ＤＡＩＣＥＬカラムを用いるＨＰＬＣによるキラル分離により得られる。
と同一のＮＭＲおよび質量；ｅ．ｅ．９９％；［α］Ｄ２０＝＋６１．５°化合物８（ｃ０．４７ＭｅＯＨ）。
【０１４５】
化合物５２
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−（ジメチルアミノ）ブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル
【０１４６】
【化７８】
2020063289.tif 000079
【０１４７】
白色固体、ｍ＝４０．５ｍｇ（３８％）；塩素化合物から、以下の手順に従って得られる：丸剤機で、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、６−（４−クロロブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ、８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（１００ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、水中４０％ジメチルアミン（５０１μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を加える。１時間９０℃に加熱する。蒸発乾固させる。黄色油状物が得られる。溶出剤として９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.01 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.10 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 5.045 (m, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.91 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.64 (s, 6H), 1.76 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 578.05 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 622.01 [M+HCOO-]-。
【０１４８】
化合物５３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸
【０１４９】
【化７９】
2020063289.tif 000080
【０１５０】
白色固体、３６６ｍｇ（８８％）；化合物８から得られる：２０ｍＬフラスコ内で、化合物８（５００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５３５ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．００ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶かす。７０℃で４．５時間撹拌し、室温に戻した後、粗生成物を蒸発させ、その後、残渣を、溶出剤として５０：５０：４  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／水混合物を用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.89 (m, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.02 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 1.74 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 535.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 533.87 [M-H]-。
【０１５１】
化合物５４
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド
【０１５２】
【化８０】
2020063289.tif 000081
【０１５３】
白色固体、４７５ｍｇ（９９％）；化合物５から、ヒドラジド合成手順（上記参照）に従って得られ、次に、得られたヒドラジド（４９０ｍｇ、０．８９０ｍｍｏｌ）を、それをＤＭＦ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中、ラネーニッケル（３１３ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えることにより還元する。得られた混合物を１．５時間１００℃に加熱する。室温に戻した後、ニッケルを濾過（ＡｃＯＥｔ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）により除去し、濾液を減圧下で濃縮する。残渣を、溶出剤として９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.66 (s, 1H), 6.99 (m, 8H), 6.58 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.64 (d, 1H, J=3.2Hz), 4.54 (m, 1H), 4.69 (t, 1H, J=5.3Hz), 4.14 (d, 1H, J=14.0Hz), 3.99 (m, 1H), 3.78 (dd, 1H, J=5.3Hz, 14.0Hz), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.57 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 536.03 [M+H]+。
【０１５４】
化合物５５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（４−アミノブトキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミドギ酸塩
【０１５５】
【化８１】
2020063289.tif 000082
【０１５６】
白色固体、１０５ｍｇ（４２％）：化合物５４から、アルコールからアジドを合成するための手順、次いで、アジド還元手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 8.42 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04 (m, 3H), 6.97 (m, 3H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.92 (bs, 1H), 4.66 (bs, 1H), 4.56 (d, 1H, J=5.5Hz), 4.15 (d, 1H, J=14.3Hz), 4.01 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.80 (dd, 1H, J=6.0Hz, 14.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.82 (t, 2H, J=7.5Hz), 1.77 (m, 2H), 1.68 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 535.02 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 579.02 [M+HCOO-]-。
【０１５７】
１．２．Ｒ１＝ＮＲ’Ｒ”およびＲ２＝ＯＨである化合物
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
【０１５８】
【化８２】
2020063289.tif 000083
【０１５９】
（ｊ）鹸化手順：  ２５０ｍＬの丸底フラスコに、２４ｍＬの１，４−ジオキサン中、１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（１．９３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を導入する。水（３ｍＬ）中、水酸化カリウム（０．９３０ｇ、１６．５８ｍｍｏｌ）の溶液を調製し、０℃で反応混合物に加える。室温に戻し、６０℃で４時間撹拌する。この混合物の温度を０℃に下げた後、水（５ｍＬ）を加え、この混合物を１Ｎ  ＨＣｌ溶液でｐＨが５に達するまで酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出する（２回）。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、混合物を濃縮する。酸が定量的収量で得られる。
【０１６０】
（ｋ）クルチウス転位手順：  丸剤機内、窒素下で、１０ｍＬのトルエン中、カルボン酸（２００ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を導入する。室温でジフェニルホスホリルアジド（１６２μＬ、０．７５２ｍｍｏｌ）、次いで、トリエチルアミン（５８．１μＬ、０．４１８ｍｍｏｌ）を加える。８０℃で７時間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。トルエンを濃縮する。固体を水に取った後、酢酸エチルですすぐ。この固体は純粋でない。固体をメタノールに取り、音波処理を施し、濾過する。白色固体が回収される。生成物が沈澱しなければ、残渣をシリカゲルで精製する。
【０１６１】
（ｌ）オキサゾリジノン加水分解手順：  丸底フラスコに、６ｍＬのメタノール中、ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（１．４５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）を導入する。水（３ｍＬ）に溶かした室温のＫＯＨ（１．０２７ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）を加える。この混合物は不均質である（懸濁白色固体）。反応混合物を７５℃で７２時間撹拌する。メタノールを蒸発させた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でｐＨを８に調整する。褐色固体がなお懸濁している。
それを濾過し、それを水、次いで、ジエチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下で乾燥させると、アミンは９３％収率で得られる。
【０１６２】
これらの種々の手順により得られた化合物を以下に特徴付ける。
【０１６３】
化合物９
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０１６４】
【化８３】
2020063289.tif 000084
【０１６５】
白色固体、４４ｍｇ（９３％）；化合物４０から、オキサゾリジノン加水分解手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.04 (m, 7H), 6.58 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.82 (s, 1H), 4.16 (d, 1H J=4.7Hz), 4.02 (dd, 1H, J=4.7Hz, 13.0Hz), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (d, 1H J=13.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 450.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 493.9 [M+HCOO-]-。
【０１６６】
化合物１０
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）ホルムアミド
【０１６７】
【化８４】
2020063289.tif 000085
【０１６８】
淡黄色固体、１３４ｍｇ（８４％）；化合物９から、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、窒素下、１ｍＬのＴＨＦ中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を導入し、ギ酸エチル（１３５μＬ、１．６６９ｍｍｏｌ）を加え、酢酸を滴下する。還流下で１８時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた固体をエタノールに取る。固体を沈澱させ、それを濾過し、それをエタノールですすぐ。真空下で乾燥させた後、淡黄色固体を回収する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.00 (d, 1H, J=9.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=1.4Hz), 7.01 (m, 7H), 6.60 (d, 2H, J=6.6Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.19 (m, 1H), 5.10 (d, 1H, J=4.9Hz), 5.04 (s, 1H), 4.27 (t, 1H, J=4.9Hz), 3.93 (d, 1H, J=13.9Hz), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 460.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 522.1 [M+HCOO-]-。
【０１６９】
化合物１１
ｒａｃ−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）尿素
【０１７０】
【化８５】
2020063289.tif 000086
【０１７１】
白色固体、２２ｍｇ（５０％）；化合物９から、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、窒素下、ジクロロメタンとプロパン−２−オールの混合物中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（４０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を導入する。室温で、イソシアン酸トリメチルシリル（９．０４μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）を加える。この混合物は透明である。室温で４時間撹拌する。濃縮乾固し、固体を最小容量のエタノールに取り、懸濁固体を濾過する。乾燥後、白色固体を回収する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.24 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.09 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.83 (d, 1H, J=9.5Hz), 5.53 (s, 2H), 5.04 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 492.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 536.9 [M+HCOO-]-。
【０１７２】
化合物１２
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）メタンスルホンアミド
【０１７３】
【化８６】
2020063289.tif 000087
【０１７４】
淡黄色固体、１．８ｍｇ（３％）；化合物９から、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、窒素下、１．０５ｍＬのジクロロメタン中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を導入し、０℃で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２９．１μＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（１０．３３μＬ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を加える。室温で２時間撹拌する。３ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌを加える。次に、有機相を抽出し、それをＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、混合物を濃縮する。残渣を、溶出剤として１００：０から９０：１０へのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔ混合物を用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.04 (m, 8H), 6.62 (m, 2H), 6.25 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.00 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 509.9 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 525.9 [M-H]- 。
【０１７５】
化合物１３
ｒａｃ−１−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）−３−メチルチオ尿素
【０１７６】
【化８７】
2020063289.tif 000088
【０１７７】
ベージュの固体、３３ｍｇ（５８％）；化合物９から、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）に導入する。イソチオシアナトメタン（９．７６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、ジエチルエーテルを加える。沈澱が見られる。固体を濾過し、それをジエチルエーテルですすぐ。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.06 (m, 9H), 6.25 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 5.04 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.34 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 522.97 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 521.0 [M-H]-。
【０１７８】
化合物１４
ｒａｃ−１−（３−（ジエチルアミノ）プロピル）−３−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）チオ尿素
【０１７９】
【化８８】
2020063289.tif 000089
【０１８０】
褐色固体、３．９ｍｇ（５％）；化合物９から、イソチオシアナトメタンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチル−３−イソチオシアナトプロパン−１−アミンを用い、化合物１３を合成するためのものと同じ手順に従って得られる。
LCMS (ES+, m/z): 622.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 620.0 [M-H]-。
【０１８１】
化合物１５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルアミノ）−３−フェニル−１，２，３，３ａ−テトラヒドロ−８ｂＨ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０１８２】
【化８９】
2020063289.tif 000090
【０１８３】
褐色固体、３ｍｇ（７％）；化合物４０から、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、窒素下、１ｍＬのＴＨＦ中、ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン（４３．４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を導入し、０℃で、水素化リチウムアルミニウム（１５．３１μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を加え、３時間８０℃で加熱する。０℃で３０μＬの水を加える。室温で５分間撹拌する。次に、３０μＬの１０％ＮａＯＨ、次いで、１００μＬの水を加える。室温で５分間撹拌する。ダイカライト（登録商標）で濾過し、ＴＨＦおよび酢酸エチルですすぎ、濾液を濃縮する。残渣を、溶出剤として１００：０から８０：２０へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, d, ppm): 7.14 (m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.93 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.23 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4.65 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 2.46 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 464.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 507.9 [M+HCOO-]-。
【０１８４】
化合物１６
ｒａｃ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−イル）アセトアミド
【０１８５】
【化９０】
2020063289.tif 000091
【０１８６】
ベージュの固体、１２ｍｇ（２３％）；化合物９から、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、テトラヒドロフラン（５００μＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（５０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を導入する。０℃に冷却し、ＤＩＥＡ（３８．９μＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（８．７３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温に戻し、４時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、有機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ溶液、次いで、水で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。粗生成物をジエチルエーテル中で摩砕し、固体を濾過する。
LCMS (ES+, m/z): 491.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 535.9 [M+HCOO-]-。
【０１８７】
化合物１７
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６−（４−アミノブトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール、ｄｉ−ギ酸塩
【０１８８】
【化９１】
2020063289.tif 000092
【０１８９】
白色固体、１．２ｍｇ（３％）；化合物４３から、アジド還元、次いで、オキサゾリジノン加水分解手順に従って得られる。
1H NMR (CD3OD, 400MHz, δ, ppm): 8.51 (bs, 2H), 7.12 (m, 5H), 6.90 (m, 2H), 6.68 (m, 2H, J=8.7Hz), 6.28 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.74 (d, 1H, J=5.9Hz), 4.39 (dd, 1H, J=5.9Hz, 13.7Hz), 4.06 (m, 2H), 3.89 (d, 1H, J=13.7Hz), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.02 (m, 2H), 1.88 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 506.89 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 550.84 [M+HCOO-]-。
【０１９０】
１．３．Ｒ１＝複素環およびＲ２＝ＯＨである化合物
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
【０１９１】
【化９２】
2020063289.tif 000093
【０１９２】
（ｍ）ヒドラジドを合成するための手順（例  ｎ＝１、Ｒ３＝Ｈ）：  密閉試験管に、７ｍＬのエタノール中、１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（２ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を導入する。０℃で、ヒドラジン水和物（１．２７５ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃で２４時間撹拌する。この混合物を濃縮乾固した後、固体をエタノールに取る。固体を濾過し、それを冷エタノールですすいだ後、それを乾燥させる。
【０１９３】
（ｎ）オキサジアゾールを合成するための手順（例  ｎ＝１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨ２）：
丸底フラスコに、７００μＬの１，４−ジオキサン中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２カルボヒドラジド（２００ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）を導入する。室温でＮａＨＣＯ３（３４．１ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）および水（７０μＬ）を加える。０℃で、臭化シアノゲン（１６２μＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で５時間とする。この混合物を濃縮した後、水を加え、音波処理を施し、固体を懸濁させる。固体を酢酸エチルに溶かす。有機相を抽出し、それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として１００：０から９５：５へのＤＣＭ／ＭｅＯＨを用い、シリカゲルで精製する。
【０１９４】
（ｎ’）置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順（例  ｎ＝１、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ＝ＮＨＭｅ）：  テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、イソチオシアナトメタン（７．５４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、次いで、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１５．５７ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を８０℃で１８時間撹拌する。この反応混合物を濃縮し、得られた残渣を、溶出剤として１００：０から９７：３へのＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
【０１９５】
化合物１８
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−ｏｘａジアゾｌ−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０１９６】
【化９３】
2020063289.tif 000094
【０１９７】
白色固体、９９ｍｇ（４７％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、オキサジアゾールを合成するための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.86 (m, 2H), 6.73 (s, 2H), 6.60 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.16 (s, 1H), 4.99 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-。
【０１９８】
化合物１９
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−ｏｘａジアゾｌ−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０１９９】
【化９４】
2020063289.tif 000095
【０２００】
白色固体、２０５ｍｇ（４１％）；化合物１８から、キラルパック（登録商標）ＩＣ  ４．６×２５０ｍｍ  ＤＡＩＣＥＬカラムおよび溶出剤として８０：１０：１０：０．０５ヘプタン／エタノール／メタノール／ジエチルアミン混合物を用い、ＨＰＬＣでのキラル分離により得られる。
LCMS (ES+, m/z): 518.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 516.0 [M-H]-e.e. 96.7%; [α]D20=-27.7 (c 0.59 MeOH)
【０２０１】
化合物２０
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２０２】
【化９５】
2020063289.tif 000096
【０２０３】
白色固体、５１ｍｇ（５１％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にアルデヒドの還元のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.8Hz), 6.28 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.4Hz), 4.88 (t, 1H, J=5.5Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 3.73 (m, 2H+3H), 3.61 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 548 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 592 [M+HCOO-]-。
【０２０４】
化合物２１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２０５】
【化９６】
2020063289.tif 000097
【０２０６】
白色固体；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にジメチルアミンを用いた還元的アミノ化のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (m, 1H), 6.11 (m, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.00 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 6H); LCMS (ES+, m/z): 575.01 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 572.94 [M-H]-。
【０２０７】
化合物２２
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２０８】
【化９７】
2020063289.tif 000098
【０２０９】
白色固体、５６ｍｇ（２４％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的に１−メチルピペラジンを用いた還元的アミノ化の手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.50 (m, 8H), 2.16 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 630.07 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 674.00 [M+HCOO-]-。
【０２１０】
化合物２３
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−６−（２−モルホリノエトキシ）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２１１】
【化９８】
2020063289.tif 000099
【０２１２】
白色固体、６０ｍｇ（２６％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、プロプ−２−エン−１−オールによるフェノールの置換、ヒドラジドの合成、オキサジアゾールの形成、二水酸化、酸化開裂および最終的にモルホリンを用いた還元的アミノ化のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.74 (s, 2H), 6.61 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (m, 7H), 2.70 (m, 4H), 2.50 (m, 4H); LCMS (ES+, m/z): 616.98 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 660.87 [M+HCOO-]-。
【０２１３】
化合物２４
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（５−（メチルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２１４】
【化９９】
2020063289.tif 000100
【０２１５】
白色固体、１００ｍｇ（３０％）；上記のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、イソチオシアナトメタンを用いて置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (q, 1H, J=5.0Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.17 (s, 1H), 5.01 (d, 1H, J=4.3Hz), 4.61 (m, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.66 (d, 3H, J=5.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 532 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 576 [M+HCOO-]-。
【０２１６】
化合物２５
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−（５−（プロピルアミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２１７】
【化１００】
2020063289.tif 000101
【０２１８】
白色固体、６３ｍｇ（３７％）；上記のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、１−イソチオシアナトプロパンを用いて置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.25 (t, 1H, J=5.8Hz), 7.03 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.12 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (bs, 1H), 5.01 (bs, 1H), 4.62 (bs, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 1.43 (hex., 2H, J=7.2Hz), 0.8 (t, 3H, J=7.2Hz); LCMS (ES+, m/z): 560.1 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 604.1 [M+HCOO-]-。
【０２１９】
化合物２６
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−（（３−（ジエチルアミノ）プロピル）アミノ）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２２０】
【化１０１】
2020063289.tif 000102
【０２２１】
ベージュの固体、２．８ｍｇ（５％）；上記のｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−イソチオシアナトプロパン−１−アミンを用いて置換アミノ−オキサジアゾールを合成するための手順を適用することにより得られる。
LCMS (ES+、m/z): 631.1 [M+H]+; LCMS (ES−、m/z): 663.1 [M+HCOO−]−。
【０２２２】
化合物２７
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−ヒドロキシ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２２３】
【化１０２】
2020063289.tif 000103
【０２２４】
白色固体、８２ｍｇ（６５％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、窒素下、０．４ｍＬのテトラヒドロフラン中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、次いで、Ｅｔ３Ｎ（２３．６６μＬ、０．１７０ｍｍｏｌ）を導入する。室温で、１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６．３３ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）を加える。室温で１８時間撹拌する。この混合物を酢酸エチルで希釈する。１Ｎ  ＨＣｌ溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮する。白色固体が回収される。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.92 (s, 1H), 7.00 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.17 (m, 2H), 4.63 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 501.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 517.0 [M-H]-。
【０２２５】
化合物２８
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−メルカプト−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２２６】
【化１０３】
2020063289.tif 000104
【０２２７】
白色固体、２６ｍｇ（４９％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、エタノール（１ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を導入する。ＫＯＨ（１７．０９ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）およびＣＳ２（１２．２４μＬ、０．２０３ｍｍｏｌ）を加え、１時間９０℃で加熱する。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水に取る。水相に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで再び抽出する。有機相を合わせ、それらを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、それらをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として９８：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 14.19 (s, 1H), 7.01 (m, 7H), 6.59 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.28 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (d, 1H, J=4.6Hz), 5.22 (s, 1H), 4.67 (t, 1H, J=4.6Hz), 4.43 (dd, 1H, J=4.6Hz, 14.1Hz), 4.25 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.77 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 535.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 532.9 [M-H]- 。
【０２２８】
化合物２９
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２２９】
【化１０４】
2020063289.tif 000105
【０２３０】
白色固体、１ｍｇ（２％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：  水（０．６ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メチル−イソチオ尿素（９．１５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、次いで、０℃で水酸化ナトリウム（６．０９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を７５℃で５時間撹拌する。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, d, ppm): 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 4H), 6.90 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.24 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 5.60 (bs, 2H), 4.95 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.34 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); HRMS: C28H29N4O6 [M+H]+理論値 517.2082 実測値517.2060。
【０２３１】
化合物３０
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２３２】
【化１０５】
2020063289.tif 000106
【０２３３】
白色固体、５９ｍｇ（３７％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジドから、次のようにして得られる：  アセトニトリル（１６ｍＬ）中、エチルアセトイミダート塩酸塩（３０１ｍｇ、２．４３６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８４９μＬ、６．０９ｍｍｏｌ）、次いで、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボヒドラジド（６００ｍｇ、１．２１８ｍｍｏｌ）を加える。この混合物を９０℃で４８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、残渣を、溶出剤として９８：２  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.19 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.00 (m, 5H), 6.65 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.29 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.13 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.91 (d, 1H, J=5.0Hz), 4.51 (dd, 1H, J=5.0Hz, 14.1Hz), 4.37 (d, 1H, J=14.1Hz), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.07 (m, 1H), 2.32 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 516.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 513.9 [M-H]-。
【０２３４】
化合物３１
ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−（３−イソプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール
【０２３５】
【化１０６】
2020063289.tif 000107
【０２３６】
白色固体、６．４ｍｇ（１１％）；化合物１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチルから、次のようにして得られる：  丸底フラスコに、窒素下、０．５ｍＬのトルエン中、１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−メチル（５０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を導入する。この混合物は透明である。室温で、（Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシイソブチルイミドアミド（１１．４１ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、次いで、Ｋ２ＣＯ３（１５．４３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加える。還流下で撹拌する。４時間後、生じる生成物は極めて少量である。還流下で１８時間加熱する。この混合物を酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨを用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.11 (d, 2H, J=8.9Hz), 7.01 (m, 3H), 6.86 (m, 2H), 6.61 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.30 (d, 1H, J=1.7Hz), 6.11 (d, 1H, J=1.7Hz), 5.24 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.59 (dd, 1H, J=5.1Hz, 14.2Hz), 4.41 (d, 1H, J=14.2Hz), 3.78 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.91 (hept., 1H, J=6.9Hz), 1.15 (d, 6H, J=6.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 545.0 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 588.9 [M+HCOO-]-。
【０２３７】
１．４．Ｒ１およびＲ２を有し複素環を形成する化合物
本発明による化合物、下記の反応図に従って合成することができる。
【０２３８】
【化１０７】
2020063289.tif 000108
【０２３９】
（ｏ）フェノールの脱保護のための手順：  窒素で脱気した酢酸エチル（１０ｍＬ）中、（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−６−（ベンジルオキシ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチル（Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, 1607-1616に記載のｉｎｔｅｒ−１）（１ｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）に水酸化パラジウムを加える。次に、この混合物を水素圧（１バール）下、室温で１８時間撹拌する。パラジウムをセライト（登録商標）で濾過し、酢酸エチル、次いで、８０：２０から１０：９０へのＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ混合物ですすぐ。濾液を蒸発させ、得られた残渣（ｉｎｔｅｒ−２）をそれ以上精製せずに使用する。
【０２４０】
（ｐ）フェノールのメチル化のための手順：  １００ｍＬのＨｅｃｋフラスコに、従前に得られた化合物（０．８６９ｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）を導入し、溶媒（１０ｍＬのＭｅＯＨおよび５ｍＬのトルエン）を加える。トリメチルシリルジアゾメタン溶液（ヘキサン中２Ｍ）を滴下し、フラスコに栓をし、室温で１８時間撹拌する。ジクロロメタンおよびアセトニトリル中に数回取った後、蒸発させると均質な泡沫が得られる。残渣を、溶出剤として１００：０から８０：２０へのＤＣＭ／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製し、（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−８ｂ−ヒドロキシ−１，６，８−トリメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−３ａ，８ｂ−ジヒドロ−３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルが白色固体の形態で得られる（ｉｎｔｅｒ−３、５４０ｍｇ、２工程で５８％）。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.10 (m, 5H), 6.98 (m , 2H), 6.57 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.06 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.51 (s, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.52 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 487.25 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 549.32 [M+HCOO-]-。
【０２４１】
（ｑ）ピラゾロン環を形成するための手順：  マグネティックバーを取り付けたマイクロ波フラスコに、従前に得られた化合物（０．２５０ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）、エタノール（４ｍＬ）、次いで、ヒドラジン一水和物（２．０７０ｍＬ、２７．３ｍｍｏｌ）を加える。栓をしたフラスコをマイクロ波装置内に置き、反応混合物に１８０℃で２回の１分加熱サイクルを施す。蒸発乾固の後、固体を最小量のメタノールに取り、固体を濾過し、真空下で乾燥させる。
【０２４２】
化合物３２
ｒａｃ−（４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−３（９ｂＨ）−オン
【０２４３】
【化１０８】
2020063289.tif 000109
【０２４４】
ベージュの固体、１３６ｍｇ（５８％）；上記の手順に従って得る。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 11.73 (bs, 1H), 9.53 (bs, 1H), 7.06 (m, 4H), 6.98 (m, 3H), 6.37 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.14 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.41 (bs, 1H), 4.21 (s, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.57 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 473.18 [M+H]+。
【０２４５】
本発明による化合物はまた、下記の反応図に従って合成することもできる。
【０２４６】
【化１０９】
2020063289.tif 000110
【０２４７】
（ｒ）エナミンを形成するための手順：  ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＳ，８ｂＳ）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン(Journal of the American Chemical Society, 2006, 128(24), 7754-7755)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ、５当量）を６０℃で５時間、ＤＭＦ（０．５Ｍ）中で撹拌する。ＤＭＦを真空下で蒸発させた後、残渣を採取し、ジクロロメタンとともに３回蒸発させると黄色泡沫が得られる（質量Ｍ−Ｈ２Ｏの副生成物を伴う）。
【０２４８】
（ｓ）グアニジンの付加のための手順：  丸底フラスコに、従前に得られたｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン、炭酸カリウム（３当量）および塩酸グアニジン（２当量）ならびにエタノール（０．２Ｍ）を導入する。６０℃で１８時間、磁気撹拌する。沈澱を濾過した後、水、次いで、エチルエーテルですすぎ、最終的に、それを真空下、４０℃で乾燥させる。生成物が沈澱しない場合には、溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルで精製する。
【０２４９】
化合物３３
ｒａｃ−（５ａＲ，１０ｂＳ）−２−アミノ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール
【０２５０】
【化１１０】
2020063289.tif 000111
【０２５１】
白色固体、５４９ｍｇ（６３％）；化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、グアニジンを用い、グアニジンを付加するための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.80 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.74 (bs, 2H), 6.58 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 484.18 [M+H]+。
【０２５２】
化合物３４
ｒａｃ−（５ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−モルホリノ−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール
【０２５３】
【化１１１】
2020063289.tif 000112
【０２５４】
ベージュの固体、９ｍｇ（１５％）；化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、モルホリン−４−カルボキシイミドアミドを用い、グアニジンを付加するための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.97 (s, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.82 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.56 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.41 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 554.07 [M+H]+。
【０２５５】
化合物３５
ｒａｃ−Ｎ−（（５Ｒ，５ａＲ，１０ｂＳ）−１０ｂ−ヒドロキシ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−２−イル）シアンアミド
【０２５６】
【化１１２】
2020063289.tif 000113
【０２５７】
白色固体、２４ｍｇ（４６％）；化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、シアノ−グアニジンを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.70 (s, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.83 (m, 4H), 6.55 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.60 (bs, 1H), 4.20 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 508.96 [M+H]+。
【０２５８】
化合物３６
ｒａｃ−（５ａＲ，１０ｂＳ）−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルチオ）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール
【０２５９】
【化１１３】
2020063289.tif 000114
【０２６０】
ベージュの固体、１８ｍｇ（２８％）：化合物ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ，Ｚ）−２−（（ジメチルアミノ）メチレン）−８ｂ−ヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オンから、メチルカルバミミドチオエートを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.21 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.79 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.58 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.44 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 514.90 [M+H]+。
【０２６１】
化合物３７
ｒａｃ−（５Ｒ，５ａＲ，１０ｂＳ）−２−アミノ−４−エトキシ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−５ａ，１０ｂ−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｄ］ピリミジン−１０ｂ−オール
【０２６２】
【化１１４】
2020063289.tif 000115
【０２６３】
淡黄色固体、６ｍｇ（７％）；ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載）から、グアニジンを用い、グアニジンの付加のための手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.02 (m, 5H), 6.82 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.05 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.42 (bs, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.26 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 4.14 (qd, 1H, J=7.0Hz; 10.6Hz), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 1.02 (t, 3H, J=7.0Hz); LCMS (ES+, m/z): 528.24 [M+H]+。
【０２６４】
化合物３８
【化１１５】
2020063289.tif 000116
【０２６５】
淡黄色固体、１５ｍｇ（９０％）；ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載）から、次のようにして得られる：  丸底フラスコ内で、エタノール（０．５ｍＬ）中、塩酸ヒドロキシルアミン（１１．４１ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２２．８３μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を混合し、５０℃で１５分間撹拌した後、ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２４時間撹拌する。水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで２回抽出し、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、濃縮する。残渣を、溶出剤として９０：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.09 (d, 2H, J=8.7Hz), 7.05 (m, 3H), 6.80 (m, 2H), 6.66 (d, 2H, J=8.7Hz), 6.17 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.08 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (d, 1H, J=13.5Hz), 3.76 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.37 (d, 1H, J=13.5Hz), 2.35 (s, 1H), 2.24 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 504.0 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 520.0 [M-H]- 。
【０２６６】
化合物３９
ｒａｃ−（４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ）−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−４−フェニル−１，４，４ａ，９ｂ−テトラヒドロベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−９ｂ−オール
【０２６７】
【化１１６】
2020063289.tif 000117
【０２６８】
淡黄色固体、８．８ｍｇ（５３％）；ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（Journal of Organic Chemistry, 1989, 54(1), 77-83に記載）から、次のようにして得られる：  丸底フラスコ内で、エタノール（０．５ｍＬ）中、ｒａｃ−（３Ｒ，３ａＲ，８ｂＲ）−２−（ビス（メチルチオ）メチレン）−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−８ｂ（（トリメチルシリル）オキシ）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１−オン（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を混合し、次いで、ヒドラジン一水和物（１７μＬ、０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、２４時間５０℃に加熱する。水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで２回抽出し、Ｈ２Ｏ／ＮａＣｌで１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、蒸発させる。残渣を、溶出剤として４０：６０、次いで、２０：８０シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔを用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.01 (m, 7H), 6.50 (d, 2H, J=8.9Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.99 (d, 1H, J=1.9Hz), 4.49 (s, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 500.9 [M+H]+; LCMS (ES-, m/z): 502.9 [M-H]-。
【０２６９】
本発明による化合物は、下記の反応図に従って合成することができる。
【０２７０】
【化１１７】
2020063289.tif 000118
【０２７１】
（ｋ）クルチウス転位手順：Ｒ３＝Ｈおよびｎ＝１である例については従前に記載されている。
【０２７２】
化合物４０
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
【０２７３】
【化１１８】
2020063289.tif 000119
【０２７４】
白色固体、９３ｍｇ（４７％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸から、クルチウス転位手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.01 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.9 (m, 2H), 6.70 (d, 2H, J=8.5Hz), 6.34 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.22 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.37 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.7Hz), 4.79 (dd, 1H, J=8.7Hz; 10.5Hz), 3.79 (s, 6H), 3.66 (s, 3H), 3.36 (d, 1H, J=10.5Hz); LCMS (ES+, m/z): 457.88 [M-OH]+; LCMS (ES-, m/z): 473.92 [M-H]-, 519.92 [M+HCOO-]-。
【０２７５】
化合物４１
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（（４，５−ジヒドロキシペンチル）オキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
【０２７６】
【化１１９】
2020063289.tif 000120
【０２７７】
白色固体、４１ｍｇ（７７％）：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、ペント−４−エン−１−オールによるフェノールの置換、鹸化、クルチウス転位、次いで、二水酸化のための手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.115 (m, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.1Hz), 5.04 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.2Hz, 10.8Hz), 4.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 (dd, 1H, J=3.1Hz, 10.8Hz), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 3.49 (dd, 1H, J=7.5Hz, 10.8Hz), 1.92 (m, 2H), 1.66 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 563.99 [M+H]+。
【０２７８】
化合物４２
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７−（４−ヒドロキシブトキシ）−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
【０２７９】
【化１２０】
2020063289.tif 000121
【０２８０】
白色固体、２４９ｍｇ（９８％）：化合物４１から、酸化開裂手順、次いで、アルデヒド還元手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.2Hz), 5.05 (s, 1H), 4.65 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.91 (s, 3H), 3.74 (t, 1H, J=6.3Hz), 3.73 (s, 3H), 3.63 (d, 1H, J=10.8Hz), 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 534.00 [M+H]+。
【０２８１】
化合物４３
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（４−アジドブトキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
【０２８２】
【化１２１】
2020063289.tif 000122
【０２８３】
ベージュの固体、１０４ｍｇ（３９％）；化合物４２から、アルコールからアジドを合成するための手順に従って得られる。
1H NMR (CDCl3, 400MHz, δ, ppm): 7.14 (m, 3H), 7.05 (m, 2H), 7.86 (m, 2H), 6.74 (m, 2H), 6, 20 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.15 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.56 (d, 1H, J=8.3Hz), 5.00 (s, 1H), 4.66 (dd, 1H, J=8.3Hz, 10.8Hz), 4.02 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.40 (t, 1H, J=6.7Hz), 2.01 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.82 (m, 2H); LCMS (ES-, m/z): 556.84 [M-H]-。
【０２８４】
化合物４４
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（４−アミノブトキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
【０２８５】
【化１２２】
2020063289.tif 000123
【０２８６】
ベージュの固体、２６ｍｇ（５４％）；化合物４３から、アジド還元手順に従って得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.15 (s, 1H), 7.51 (bs, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.18 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.36 (s, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.4Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.4Hz, 10.4Hz), 4.03 (t, 1H, J=6.4Hz), 3.79 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.33 (m, 1H), 2.85 (t, 1H, J=7.3Hz), 1.78 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 533.01 [M+H]+。
【０２８７】
化合物４５
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−７−（２−アミノエトキシ）−９ｂ−ヒドロキシ−９−メトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−オン
【０２８８】
【化１２３】
2020063289.tif 000124
【０２８９】
白色固体、３３２ｍｇ（６３％）；化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，６，８ｂ−トリヒドロキシ−８−メトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸ｒａｃ−メチルから、フェノールの置換、鹸化およびクルチウス転位のための手順に従って得られる。最終的に、二水酸化、酸化開裂、アルコールの還元、アジドへの変換、次いで、アジド還元のための手順により目的生成物が得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 8.14 (s, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 6.94 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 6.32 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.21 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.37 (bs, 1H), 5.32 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.78 (dd, 1H, J=8.6Hz, 10.8Hz), 3.96 (t, 2H, J=5.6Hz), 3.78 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.35 (d, 1H, J=10.8Hz), 2.88 (t, 2H, J=5.6Hz), 1.90 (bs, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.94 [M+H]+。
【０２９０】
化合物４６
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−９ｂ−ヒドロキシ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−３，３ａ，４，４ａ，９ｂ，９ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−２−チオン
【０２９１】
【化１２４】
2020063289.tif 000125
【０２９２】
淡黄色固体、５４ｍｇ（３３％）；化合物９から、次のようにして得られる：  フラスコに、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（６６７μＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（１５０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を導入し、ＣＳ２（３０．２μＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）を加え、１５分間１１０℃に加熱する。室温に戻す。沈澱が生じ、濾過し、乾燥させる。生成物は淡黄色固体の形態で得られる。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 10.45 (bs, 1H), 7.12 (m, 3H), 7.99 (m, 4H), 6.69 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.25 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.64 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.04 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, J=10.9Hz); LCMS (ES+, m/z): 491.88 [M+H]+ 。
【０２９３】
化合物４７
ｒａｃ−（３ａＲ，４Ｒ，４ａＲ，９ｂＳ，９ｃＲ）−２−アミノ−７，９−ジメトキシ−４ａ−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−４，４ａ，９ｂ，９ｃ−テトラヒドロ−３ａＨ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｄ］オキサゾール−９ｂ−オール
【０２９４】
【化１２５】
2020063289.tif 000126
【０２９５】
白色固体、１２ｍｇ（３５％）；化合物９から、次のようにして得られる：  丸剤機に、窒素下で、１．０ｍＬのエタノール中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を導入し、室温で、臭化シアノゲン（３０．３μＬ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた後、１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮した後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加える。固体は環濁したままである。それを濾過し、水ですすいだ後、真空下で乾燥させる。生成物を、溶出剤として９５：５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 7.05 (m, 7H), 6.69 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.13 (d, 2H, J=8.4Hz), 4.75 (t, 1H, J=10.4Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (s, 3H); LCMS (ES+, m/z): 475.01 [M+H]+ 。
【０２９６】
化合物４８
ｒａｃ−（４ａＲ，５Ｒ，５ａＲ，１０ｂＳ，１０ｃＲ）−１０ｂ−ヒドロキシ−８，１０−ジメトキシ−５ａ−（４−メトキシフェニル）−５−フェニル−４，４ａ，５，５ａ，１０ｂ，１０ｃ−ヘキサヒドロベンゾフロ［２’，３’：４，５］シクロペンタ［１，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（２Ｈ）−オン
【０２９７】
【化１２６】
2020063289.tif 000127
【０２９８】
白色固体、１．７ｍｇ（２％）；化合物９から、次のようにして得られる：  フラスコに、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，３ａＲ，８ｂＳ）−２−アミノ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−１，８ｂ−ジオール（６９ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を導入する。０℃に冷却し、油中６０％ＮａＨ（６．４５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、次いで、２−クロロ酢酸メチル（１８．３２ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加える。０℃で３時間、次いで、３０℃で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加水分解し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合わせ、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液、次いで、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として９９：１  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
LCMS (ES-, m/z): 488.1 [M-H]-。
【０２９９】
化合物４９
ｒａｃ−（６Ｒ，６ａＳ，１１ｂＲ）−１１ｂ−ヒドロキシ−９，１１−ジメトキシ−６ａ−（４−メトキシフェニル）−６−フェニル−３，４，６，６ａ，１１ｂ，１１ｃ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ［３’，２’：３，４］シクロペンタ［１，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン−５（５ａＨ）−オン
【０３００】
【化１２７】
2020063289.tif 000128
【０３０１】
白色泡沫、６ｍｇ（１５％）；化合物ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸から、次のようにして得られる：  フラスコに、ＤＣＭ（７ｍＬ）に溶かしたｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボン酸（３００ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ）を導入し、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１２２ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ、ＣＤＩ）を加え、室温で１８時間撹拌する。水を加え、デカントする。有機相を回収し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。フラスコに、ＴＨＦ（２ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキシル１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシル無水物（１００ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）を導入する。２−クロロエタンアミン塩酸塩（６０．８ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１８３μＬ、１．０４８ｍｍｏｌ）を加え、６時間５０℃に加熱する。沈澱を濾過した後、濾液を濃縮し、残渣をそのまま使用する。
【０３０２】
フラスコに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中、ｒａｃ−（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，３ａＲ，８ｂＳ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−１，８ｂ−ジヒドロキシ−６，８−ジメトキシ−３ａ−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−２−カルボキサミド（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を導入する。０℃に冷却し、ＮａＨ（４．００ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加える。室温で３０分間撹拌した後、２時間５０℃に加熱する。水を加え、酢酸エチルで２回抽出し有機相を合わせ、それらをＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮する。残渣を、溶出剤として９７．５：２．５  ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物を用い、シリカゲルで精製する。
1H NMR (DMSO-D6, 400MHz, δ, ppm): 6.99 (m, 5H), 6.88 (d, 2H, J=7.4Hz), 6.58 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.27 (d, 1H, J=1.9Hz), 6.10 (d, 1H, J=1.9Hz), 5.76 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.81 (d, 1H, J=4.0Hz), 4.59 (m, 1H), 4.18 (d, 1H, J=14.0Hz), 4.06 (m, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.55 (m, 2H); LCMS (ES+, m/z): 504.30 [M+H]+。
【０３０３】
２−本発明による化合物の生物活性
２．１．本発明による化合物の抗増殖活性ＩＣ５０（Ｍ）株の培養および細胞生存率の測定：
結腸癌由来ＨＣＴ１１６株（ＡＴＣＣ、ＣＣＬ−２４７）を、２ｍＭのＬ−グルタミン（Ｓｉｇｍａ、Ｇ７５１３）、５％ウシ胎仔血清（Ｓｉｇｍａ、Ｆ７５２４）および抗生物質（Ｓｉｇｍａ、Ａ５９−５５）を添加したＭＥＭ（イーグルの最小必須培地）中で培養した。細胞傷害活性を決定するためのプロトコールは、細胞を９６ウェルプレート（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６００５６６８）にウェル当たり１５００細胞の密度で播種することからなる。２４時間のインキュベーション後、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ原液からの溶媒ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｓｉｇｍａ、Ｄ８４１８）での連続希釈を用い、試験化合物を各ウェルに適用する。各希釈溶液を播種後２４時間の細胞に加える。
これらの条件下、最終溶媒濃度は０．１％ＤＭＳＯである。細胞増殖の読み取りを、ＡＴＰＬｉｔｅ（商標）キット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、６０１６９４７）を製造者の推奨に従って用い、製剤の添加の７２時間後に行った。増殖結果の分析は、担体溶媒（培養培地、０．１％ＤＭＳＯ）のみを細胞に添加した場合の条件と比較することにより行った。得られた用量−応答曲線を、ＰＲＩＳＭ  ４．０３ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｉｎｃ．）を用いて、または同等の分析方法により分析し、細胞増殖の５０％を阻害する各化合物の濃度  （ＥＣ５０）を決定した。
【０３０４】
例として、ＨＣＴ１１６株（ヒト結腸癌細胞株）で評価した本発明の数種の化合物の細胞傷害特性を表１に報告する。
【０３０５】
【表１】
2020063289.tif 000129
【０３０６】
２．２．本発明による化合物の抗腫瘍活性
ＳＣＩＤマウス（Ｈａｒｌａｎ、Ｕ．Ｋ．）においてＭＤＡ−ＭＤ−２３１乳癌細胞（ＡＴＣＣ：  ＨＴＢ−２６）を用い、皮下異種移植を確立した。動物は、実験動物を用いる実験研究を行う認可を受けた専門スタッフの監督下、実験動物の管理と使用に関する指針(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)（米国学術研究会議(National Research Council）、１９９６）および欧州指令８６／６０９／ＥＥＣに従って処理し、事後養生を行った。
【０３０７】
実験は総て、仏国および地方条例(Department of Veterinary Services, Haute-Garonne, Toulouse)の下、上記に示すような腫瘍実験における動物の福祉に関するＵＫＣＣＣＲ指針(UKCCCR Guidelines for the Welfare of Animals in Experimental Neoplasia)に基づく倫理委員会の指示に従って行った。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１ヒト腫瘍断片の移植は、ＳＣＩＤマウスの側腹部の皮下に、套管針を用いて行い、腫瘍増殖の試験のために、腫瘍を試験開始前に７０〜１３０ｍｍ３の中央値体積に到達させる。
【０３０８】
処置ケージ内で無作為化した後、阻害剤をｑ１ｄ５×３処置スキーム（週に５回注射を３週間）に従って静脈投与した。マウスを毎日監視し、体重を測定した。腫瘍をノギスで測定し、下式：容量＝０．５（長さ×幅２）を用いて腫瘍体積（ｍｍ３）を評価した。各試験群は５個体からなる。処置の有効性は、担体のみを受容した腫瘍（対照）の中央値体積と比較した場合の処置腫瘍の中央値体積の測定値を分析することにより評価した。Ｔ／Ｃ評価基準は、［（処置群の中央値体積Ｔ／対照群の中央値体積Ｃ）×１００］に相当する。このＴ／Ｃ比はパーセンテージとして表される。最適Ｔ／Ｃ値は、その試験で得られた最大増殖阻害を表す比に相当する。動物の最初の体重のパーセンテージとして表される体重の最大増加または低下、ならびに薬物関連死のパーセンテージ（すなわち、評価前に死亡した処置動物のパーセンテージ）を用いて化合物の毒性評価を行った。ＮＣＩ（米国国立癌研究所(National Cancer Institute)）基準に従えば、用量は、マウスの最初の体重の−２０％より大きな体重減少を誘導する場合、または２０％より大きい死亡を誘発する場合に毒性と考えられる(Corbett et al. J Exp Ther Oncol 1996, 1:95-108)。得られた結果を表２に報告する。
【０３０９】
【表２】
2020063289.tif 000130
【０３１０】
シルベストロールは、０．７ｍｇ／ｋｇの用量より多いと毒性が高い。この用量より少ないと、シルベストロールは抗腫瘍活性を持たない。これに対して、本発明による化合物は低用量で活性があり、その用量で腫瘍サイズに有意な低減を誘導する。本発明による化合物の投与中に毒性は見られなかった。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月20日(2020.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2020063289.tif 000199
［式中、
−
【化２】
2020063289.tif 000200
は、一重結合を表し、
−  ｎは、１〜１０の間の整数を表し、
−  Ｒ１は、ＣＯ２Ｒ１０またはＣＯＮＨ２を表し、
−  Ｒ２は、ＯＨを表し、
−  Ｒ３は、ＯＲ２５、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、Ｎ３、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＮＲ３８ＣＯＲ３９、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５を表し、
−  Ｒ４は、Ｈを表し、
−  Ｒ２５は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは
−  Ｒ１０、Ｒ２６〜Ｒ３０、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３８およびＲ３９は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、あるいは−  Ｒ２６およびＲ２７、またはＲ２９およびＲ３０は、それらが担持している窒素原子と一緒に場合により置換されていてもよい窒素含有複素環を形成し、
−  Ｒ３１およびＲ３４は、互いに独立に、Ｈ、ＯＲ３５、ＮＲ３６Ｒ３７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、アリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＮＲ８６Ｒ８７または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−アリール基を表し、前記基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ３５およびＮＲ３６Ｒ３７から選択される１以上の基で場合により置換されていてもよく、
−  Ｒ３５〜Ｒ３７およびＲ８４〜Ｒ８７は、互いに独立に、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリールまたはアリール−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し、
−  Ｒａは、ハロゲン原子、ＣＮまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、
−  Ｒｂは、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基を表し、あるいは
−  ＲａおよびＲｂは一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−鎖を形成し、かつ、
−  ｍ、ｐ、ｒ、ｑ、ｗ、ｘ、ｙおよびｚは、互いに独立に、１〜４の間の整数を表す。］
であって、その鏡像異性体もしくはその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、またはその薬学上許容可能な塩および／もしくは溶媒和物。
【請求項２】
ｎが１〜４の間であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ＮＲ２６Ｒ２７、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４またはＯＮＲ８４Ｒ８５を表す、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が、ＮＲ２６Ｒ２７を表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１０が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側に位置していることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合されているシクロペンタン環の同じ側であって、かつ、このシクロペンタン環に結合されているＯＨ、フェニルおよびｍ−Ｒｂ−ｐ−Ｒａ−フェニル基と反対の側に位置していることを特徴とする、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
下記の化合物：
【表１】
2020063289.tif 000201
2020063289.tif 000202
であって、その鏡像異性体またはその鏡像異性体の混合物のうちの１つの形態である化合物、ならびにその薬学上許容可能な塩および／または溶媒和物から選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
癌の治療のための薬物を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物と少なくとも１種の薬学上許容可能な賦形剤を含んでなる医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ３＝Ｎ３、ＮＲ３８ＣＯＲ３９またはＮＲ２６Ｒ２７である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ１）Ｒ３＝Ｎ３である式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＩＩ）：
【化３】
2020063289.tif 000203
（式中、
【化４】
2020063289.tif 000204
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１に定義された通りであり、かつ、ＬＧ１は脱離基または活性化ヒドロキシル官能基を表す）の化合物と式ＭＮ３（Ｍはアルカリ金属またはＳｉＲＲ’Ｒ”基を表し、ここで、Ｒ、Ｒ’およびＲ”は互いに独立に（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはアリール基を表す）のアジドとの反応、
（ｂ１）Ｒ３＝ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ１）に従って得られた、Ｒ３＝Ｎ３である式（Ｉ）の化合物のアジド官能基の還元、
（ｃ１）Ｒ３＝ＮＲ３８ＣＯＲ３９またはＮＲ２６Ｒ２７であり、かつ、Ｒ２６およびＲ２７のうち少なくとも１つが水素原子を表さない式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ１）に従って得られた、Ｒ３＝ＮＨ２の式（Ｉ）の化合物の置換を含んでなる、方法。
【請求項１２】
Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｒ２８、ＣＯＮＲ２９Ｒ３０、ＯＲ２５、（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１、ＮＲ２６Ｒ２７または（ＮＲ３２（ＣＨ２）ｗＮＲ３３（ＣＨ２）ｘ）ｙ（ＣＨ２）ｚＲ３４である請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製造するための方法であって、
（ａ２）Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、下式（ＩＶ）：
【化５】
2020063289.tif 000205
（式中、
【化６】
2020063289.tif 000206
、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびｎは請求項１に定義される通り）の化合物のビニル官能基の二水酸化反応、
（ｂ２）Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ａ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物のＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ基の酸化開裂、
（ｃ２）Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の酸化、（ｄ２）Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ２８およびＲ２８≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｃ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＯ２Ｈである式（Ｉ）の化合物のカルボン酸官能基の置換、
（ｅ２）Ｒ３＝ＣＯＮＲ２９Ｒ３０である式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）または（ｃ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＯ２Ｒ２８である式（Ｉ）の化合物と式ＨＮＲ２９Ｒ３０のアミンとの反応、
（ｆ２）Ｒ３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元、
（ｇ２）Ｒ３＝ＯＲ２５または（Ｏ（ＣＨ２）ｍＯ（ＣＨ２）ｐ）ｒ（ＣＨ２）ｑＲ３１であり、Ｒ２５≠Ｈである式（Ｉ）の化合物を得るための、場合により工程（ｆ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＯＨである式（Ｉ）の化合物のヒドロキシル官能基の置換、
（ｈ２）Ｒ３＝ＮＲ２６Ｒ２７である式（Ｉ）の化合物を得るための、式ＨＮＲ２６Ｒ２７のアミンの存在下での、場合により工程（ｂ２）に従って得られた、Ｒ３＝ＣＨＯである式（Ｉ）の化合物のアルデヒド官能基の還元的アミノ化
を含んでなる、方法。