(57)【要約】      （修正有）【課題】乾癬を治療するための方法の提供。【解決手段】抗ＩＬ−２３抗体を、ａ．１５〜５４ｍｇを０．５〜１．５カ月毎；ｂ．５５〜１４９ｍｇを１．５〜４．５カ月毎；ｃ．１５０〜２９９ｍｇを４〜８カ月毎；又はｄ．３００〜１１００ｍｇを４〜１２カ月毎、の量及び間隔でそれを必要とする前記対象に投与することを含む方法。好ましくは、前記量及び間隔が、ａ．１５〜２１ｍｇを０．５〜１．０カ月毎；ｂ．５５〜７０ｍｇを１．５〜３．０カ月毎；ｃ．１５０〜２６０ｍｇを４〜６カ月毎；又はｄ．３００〜７００ｍｇを４〜８カ月毎、である方法。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の乾癬の治療方法であって、
抗ＩＬ−２３抗体
ａ．１５〜５４ｍｇを０．５〜１．５カ月毎；
ｂ．５５〜１４９ｍｇを１．５〜４．５カ月毎；
ｃ．１５０〜２９９ｍｇを４〜８カ月毎；または
ｄ．３００〜１１００ｍｇを４〜１２カ月毎
の量及び間隔でそれを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【請求項２】
前記量及び間隔が、
ａ．１５〜２１ｍｇを０．５〜１．０カ月毎；
ｂ．５５〜７０ｍｇを１．５〜３．０カ月毎；
ｃ．１５０〜２６０ｍｇを４〜６カ月毎；または
ｄ．３００〜７００ｍｇを４〜８カ月毎
である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記量及び間隔が、
２１ｍｇを１カ月毎；
７０ｍｇを３カ月毎；
２１０ｍｇを６カ月毎；または
７００ｍｇを６カ月毎
である請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記量及び間隔が、
２１０ｍｇを３カ月毎、または
７００ｍｇを３カ月毎
である請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記量及び間隔が、
２１０ｍｇを１カ月毎、または
７００ｍｇを１カ月毎
である請求項１に記載の方法。
【請求項６】
対象の乾癬の治療方法であって、
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量を１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌに達成及び／または維持するのに十分な量及び間隔で抗ＩＬ−２３抗体を、それを必要とする前記対象に投与することを含む方法。
【請求項７】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ；少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも７０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも７５ｎｇ／ｍｌ；及び少なくとも８０ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される請求項６に記載の方法。
【請求項９】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、８５ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、７０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項１１】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、５０ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、４０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、２５ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の前記量が、１０ｎｇ／ｍｌ〜１，０００ｎｇ／ｍｌである請求項６に記載の方法。
【請求項１５】
前記抗ＩＬ−２３抗体を静脈内投与する上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記抗ＩＬ−２３抗体を皮下投与する上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記抗ＩＬ−２３抗体が、ＡＭＧ１３９である上記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、乾癬を治療するための生成物及び方法に関する。生成物は、ＩＬ−１２を残しながら天然ヒトＩＬ−２３を阻害する抗体に関する。
【背景技術】
【０００２】
乾癬は、一般的な慢性突発性の炎症性皮膚疾患である。乾癬は、北米やヨーロッパにおいて１％〜２％の白人、約２５００万人に影響を与えている。乾癬の発症には、遺伝的要因や環境要因の両方が重要な役割を果たしており、これは、表皮の顕著な肥厚、ケラチノサイトの増殖や分化の変化、創傷修復にて観察されるものと同様の遺伝的プログラムによって病理組織学的に指摘されている。このケラチノサイト応答の変化は、細胞免疫システムの活性化がトリガーになると考えられており、疾患発症におけるＴ細胞、樹状細胞、種々の炎症性サイトカイン及びケモカインについて多くの研究が関わっている（Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ，Ｋａｐｌａｎ  ＤＨら，Ｐｓｏｒｉａｓｉｓ．Ｎ  Ｅｎｇｌ  Ｊ  Ｍｅｄ．２００９；３６１（５）：４９６−５０９；Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ＣＥ  及びＢａｒｋｅｒ
ＪＮ．Ｌａｎｃｅｔ．２００７；３７０（９５８３）：２６３−２７１；Ｌｏｗｅｓ  ＭＡ，Ｂｏｗｃｏｃｋ  ＡＭら，Ｎａｔｕｒｅ．２００７；４４５（７１３０）：８６６−８７３；Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ  ＢＪ  ａｎｄ  Ｎｅｓｔｌｅ  ＦＯ．Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．２００４；１１３（１２）：１６６４−１６７５。
【０００３】
インターロイキン２３（ＩＬ−２３）は、乾癬病変組織で発現が増加する。ＩＬ−２３は、ヘテロ二量体サイトカインであり、炎症促進性サイトカインの強力な誘導因子である。ＩＬ−２３は、ヘテロ二量体サイトカイン・インターロイキン１２（ＩＬ−１２）に関連し、これらはどちらも共通のｐ４０サブユニットを共有する。ＩＬ−２３において、ユニークなｐ１９サブユニットはｐ４０サブユニットに共有結合している。ＩＬ−１２において、ユニークなサブユニットはｐ３５である（Ｏｐｐｍａｎｎら，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，２０００，１３：７１３−７１５）。同様に、ＩＬ−２３は、ＣＤ４０連結、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト及び病原体などの活性化刺激に応答して、抗原提示細胞（例えば、樹状細胞及びマクロファージ）によって発現される。ＩＬ−２３は、ＩＬ−１２Ｒβ１サブユニット（ＩＬ−１２受容体と共有される）及びユニークな受容体サブユニット、ＩＬ−２３Ｒを含むヘテロ二量体受容体に結合する。
【０００４】
ＩＬ−２３は、活性化及びメモリーＴ細胞に作用し、そしてＴ細胞サブセット、Ｔｈ１７の生存及び拡大を促進する。Ｔｈ１７細胞は、ＩＬ−６、ＩＬ−１７、ＴＮＦα、ＩＬ−２２及びＧＭ−ＣＳＦを含む炎症促進性サイトカインを産生する。ＩＬ−２３はまた、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及びマクロファージに対して作用して、炎症促進性サイトカイン発現を誘導する。ＩＬ−２３とは異なり、ＩＬ−１２は、未刺激（ｎａiｖｅ）
ＣＤ４＋Ｔ細胞を、成熟Ｔｈ１  ＩＦＮγ産生エフェクター細胞への分化に誘導し、ＩＦＮγ産生を刺激することによって、ＮＫ及び細胞傷害性Ｔ細胞機能を誘導する。ＩＬ−１２によって駆動されるＴｈ１細胞は、多くの自己免疫疾患における病原性Ｔ細胞サブセットであるとこれまで考えられてきたが、ＩＬ−１２対ＩＬ−２３の個々の寄与を評価する、炎症性腸疾患、乾癬、炎症性関節炎及び多発性硬化症モデルにおけるより最近の動物実験によって、ＩＬ−１２ではなくＩＬ−２３が自己免疫／炎症性疾患の重要な駆動因子であることが確実に確立されてきている（Ａｈｅｒｎら，Ｉｍｍｕｎ．Ｒｅｖ．２００８  ２２６：１４７−１５９；Ｃｕａら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００３  ４２１：７４４−７４８；Ｙａｇｏら，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｒ．２００７  ９（５）：Ｒ９６）。ＩＬ−１２は、多くの細胞内病原体及びウイルスに対する防御性の自然及び獲得免疫応答の発現及び腫瘍免疫監視において、重要な役割を果たすとされている。Ｋａｓ
ｔｅｌｅｉｎら，Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００７，２５：２２１−４２；Ｌｉｕら，Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，２００７，４６（８）：１２６６−７３；Ｂｏｗｍａｎら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００６  １９：２４５−５２；Ｆｉｅｓｃｈｉ  ａｎｄ  Ｃａｓａｎｏｖａ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３  ３３：１４６１−４；Ｍｅｅｒａｎら，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．２００６  ５：８２５−３２；Ｌａｎｇｏｗｓｋｉら，Ｎａｔｕｒｅ  ２００６  ４４２：４６１−５を参照されたい。従って、ＩＬ−２３特異的阻害（ＩＬ−１２または共有されるｐ４０サブユニットを残す）は、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３の二重阻害に比較して、潜在的に優れた安全プロファイルを有するはずである。
【０００５】
ＩＬ−２３ｐ１９及びＩＬ−１２／２３ｐ４０  ｍＲＮＡは、非病変皮膚と比べて乾癬病変皮膚で増加し；それぞれ、平均して２２倍、１２倍である。ＩＬ−１２ｐ３５  ｍＲＮＡの発現は、一対の病変皮膚及び非病変皮膚間で著しい違いはなかった（Ｌｅｅ  Ｅ，Ｔｒｅｐｉｃｃｈｉｏ  ＷＬら，Ｊ  Ｅｘｐ  Ｍｅｄ．２００４；１９９（１）：１２５−１３０。）。これらのデータは、ＩＬ−２３は乾癬病変組織で上方制御されるが、ＩＬ−１２は上方制御されないことを示唆している。ＩＬ−２３タンパク質についても、乾癬病変皮膚で上方制御されることが、免疫組織化学的分析によって実証されている。正常（及び非病変）皮膚と比較して病変乾癬皮膚の表皮及び真皮の両方において発現が増加することが、抗ＩＬ−２３ｐ１９抗体染色により示された（Ｐｉｓｋｉｎ  Ｇ，Ｓｙｌｖａ−Ｓｔｅｅｎｌａｎｄ  ＲＭら，健常な皮膚及び乾癬病変におけるケラチノサイトによるＩＬ−２３のＩｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｓｉｔｕ発現：乾癬皮膚における発現増加．Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００６；１７６（３）：１９０８−１９１５）。ＩＬ−２３レベルは、疾患の効果的な治療（ＵＶ治療または抗ＴＮＦ治療のいずれか）に従ったＰｓＯの臨床改善と共に減少し、ＩＬ−２３の過剰な産生と活性な乾癬との間に正の相関関係を提供する（Ｆｉｔｃｈ  Ｅ，  Ｈａｒｐｅｒ  Ｅら，Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｓｏｒｉａｓｉｓ：ｒｅｃｅｎｔ  ａｄｖａｎｃｅｓ  ｏｎ  ＩＬ−２３  ａｎｄ  Ｔｈ１７  ｃｙｔｏｋｉｎｅｓ．Ｃｕｒｒ  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ  Ｒｅｐ．２００７；９（６）：４６１−４）。
【０００６】
３つの独立したケースの対照試料セットにおける２５，０００を超える主として機能的なＳＮＰのコレクションを用いて、乾癬患者の全ゲノム関連解析を行った。この研究では、ＩＬ−１２／２３ｐ４０の３’ＵＴＲにおけるＳＮＰとの非常に有意な関連性が見られた。ＩＬ−１２（ｐ３５）及びＩＬ−２３（ｐ１９）のリガンドならびに受容体鎖（ＩＬ−１２Ｒβ１、ＩＬ−１２Ｒβ２、及びＩＬ−２３Ｒ）における多数のＳＮＰは、個々の遺伝子型であった。ＩＬ−２３Ｒにおける２つのＳＮＰは、乾癬と非常に関連しているが、他のリガンド及び受容体鎖との関連性は無かった（Ｃａｒｇｉｌｌ  Ｍ，Ｓｃｈｒｏｄｉ  ＳＪら，Ａｍ  Ｊ  Ｈｕｍ  Ｇｅｎｅｔ．２００７；８０（２）：２７３−２９０）。ＩＬ−１２／２３ｐ４０及びＩＬ−２３Ｒの両方における一般的な変異が乾癬リスクと関連しているという知見は、ＩＬ−２３経路が乾癬発症における重要な役割を果たすという遺伝学的証拠を提供する。
【０００７】
乾癬に対して現在認可されている治療としては、局所薬（例えば、コルチコステロイド、コールタール製剤、レチノイド、光線療法）；全身療法（例えば、メトトレキサート、レチノイド、シクロスポリン）；及び生物製剤（例えば、エタネルセプト、アダリムマブ、アレファセプト、ウステキヌマブ）が挙げられる。これらの治療が利用できるにもかかわらず、多くの患者が、未治療のままであり、治療に応答せず、あるいは、全身療法もしくは光線療法に関連した毒性に苦しんでおり、著しい皮膚病変や身体障害を有している。
【０００８】
ＩＬ−１２の阻害に関連する潜在的な危険性を伴わずにＩＬ−２３を特異的に標的にす
る、乾癬治療の新たなモダリティに対するニーズが存在すると考えられる。本明細書で提供されるのは、ＩＬ−１２を残しながら天然ヒトＩＬ−２３を阻害することが可能な完全ヒト治療薬を用いた乾癬の治療方法である。
【発明の概要】
【０００９】
本明細書で提供されるのは、抗ＩＬ−２３抗体１５〜５４ｍｇを０．５〜１．５カ月毎；該抗体５５〜１４９ｍｇを１．５〜４．５カ月毎；該抗体１５０〜２９９ｍｇを４〜８カ月毎；または該抗体３００〜１１００ｍｇを４〜１２カ月毎の量及び間隔でそれを必要とする対象に投与することを含む、対象の乾癬の治療方法である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、１５〜２１ｍｇを０．５〜１．０カ月毎；５５〜７０ｍｇを１．５〜３．０カ月毎；１５０〜２６０ｍｇを４〜６カ月毎；または３００〜７００ｍｇを４〜８カ月毎である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、２１ｍｇを１カ月毎；７０ｍｇを３カ月毎；２１０ｍｇを６カ月毎；または７００ｍｇを６カ月毎である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、２１０ｍｇを３カ月毎、または７００ｍｇを３カ月毎である。いくつかの実施形態において、量及び間隔は、２１０ｍｇを１カ月毎、または７００ｍｇを１カ月毎である。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体を静脈内投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体を皮下投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体は、ＡＭＧ１３９である。
【００１０】
また、本明細書で提供されるのは、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量を１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌに達成及び／または維持するのに十分な量及び間隔で抗ＩＬ−２３抗体を、それを必要とする対象に投与することを含む、対象の乾癬の治療方法である。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、少なくとも１０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、少なくとも２５ｎｇ／ｍｌ；少なくとも５０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも６０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも７０ｎｇ／ｍｌ；少なくとも７５ｎｇ／ｍｌ；及び少なくとも８０ｎｇ／ｍｌからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、８５ｎｇ／ｍｌ〜１００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、７０ｎｇ／ｍｌ〜１５０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、５０ｎｇ／ｍｌ〜２５０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、４０ｎｇ／ｍｌ〜５００ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、２５ｎｇ／ｍｌ〜７５０ｎｇ／ｍｌである。いくつかの実施形態において、血清の単位体積当たりの抗ＩＬ−２３抗体の量は、１０ｎｇ／ｍｌ〜１，０００ｎｇ／ｍｌである。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体を静脈内投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体を皮下投与する。本方法のいくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体は、ＡＭＧ１３９である。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】健常な対象（ＨＳ）におけるＡＭＧ１３９の皮下投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均（±標準偏差）の血清ＡＭＧ１３９濃度−時間プロファイルで示す。
【図２】健常な対象（ＨＳ）におけるＡＭＧ１３９の静脈内投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均（±標準偏差）の血清ＡＭＧ１３９濃度−時間プロファイルで示す。
【図３】乾癬対象（ＰｓＯ）におけるＡＭＧ１３９の皮下投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均（±標準偏差）の血清ＡＭＧ１３９濃度−時間プロファイルで示す。
【図４】乾癬対象（ＰｓＯ）におけるＡＭＧ１３９の静脈内投与の漸増単回投与試験における薬物動態解析の結果を示す。結果は、平均（±標準偏差）の血清ＡＭＧ１３９濃度−時間プロファイルで示す。
【図５】漸増単回投与試験からのＰｓＯ対象における乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）スコア評価の結果を示す。結果は、試験中の時点における平均ＰＡＳＩスコア（±標準偏差）を示す。
【図６】漸増単回投与試験からのＰｓＯ対象における乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）スコア評価（ベースラインに正規化）の結果を示す。結果は、試験中の時点におけるベースライン（±標準偏差）からのＰＡＳＩスコアの平均改善率を示す。
【図７】実施例１からのデータに基づくＡＭＧ１３９定量母集団ＰＫモデルの開発に用いた薬物動態構造モデルを示す。
【図８】ＡＭＧ１３９母集団ＰＫモデルの診断的ＶＰＣ（ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｖｉｓｕａｌ  ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｃｋ）の結果を示す。結果は、臨床試験１０００回でシミュレーション後の平均（実線）及び９０％信頼区間（点線）のＡＭＧ１３９濃度−時間プロファイルである。各点は、対象からの実際の観測濃度を表わす。
【図９】ＡＭＧ１３９母集団ＰＫモデルの多数の診断的ＶＰＣの結果を示す。結果は、観測されたＡＭＧ１３９濃度間の相関、母集団と個々の予測濃度との相関、及び母集団予測濃度と時間との間のモデルフィッティングの重み付き残差を示す。
【図１０】体重とＰＫパラメータとの相関分析の結果を示す。結果は、健常な対象とＰｓＯ対象とを組み合わせた母集団において、個々のＣＬ及びＶと体重とが正の相関であることを示す。
【図１１】ＡＭＧ１３９重鎖及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本明細書で提供されるのは、ＩＬ−２３に特異的に結合するヒトモノクローナル抗体をそれを必要とする対象に投与することを含む乾癬の治療方法である。いくつかの実施形態において、抗ＩＬ−２３抗体は、ＩＬ−２３に特異的に結合するが、ＩＬ−１２を残す。
【００１３】
「治療する」及び「治療」等の用語は、一般的に、所望の薬理学的、生理学的、または治療的な効果を得ることを指すために、本明細書において用いられる。その効果は、疾患、症状、もしくはそれらの状態を防止するもしくは部分的に防止する点で予防的であり得る、及び／または、疾患、状態、症状、もしくは疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒の点で治療的であり得る。「治療」の用語は、本明細書において用いられる際に、ヒト等の哺乳動物における疾患の任意の治療を対象とし、（ａ）疾患に罹りやすいがまだそれを有すると診断されていない対象に疾患が生じることを防止することと、（ｂ）疾患を阻害すること、すなわち、疾患の進展を阻止することと、または（ｃ）疾患を緩和すること、すなわち、疾患、及び／またはその症状もしくは状態を後退させることとを含む。本発明は、病的炎症に関する疾患に苦しんでいる患者の治療に関する。本発明は、長時間にわたる病的炎症に起因する、及び／または、長時間にわたって生体システム内に存在する不適切な炎症への生理学的応答によって引き起こされる有害作用を防止する、阻害する、または緩和することに関する。
【００１４】
一態様において、本発明は、対象の治療方法を提供する。本方法は、例えば、対象に対して一般的に健康に良い効果を有し、例えば、対象の期待寿命を延ばし得る。あるいは、本方法は、例えば、疾患、疾病、状態、または病気（「状態」）を治療する、防止する、治す、軽減する、または緩和する（「治療する」）ことができる。一実施形態において、本発明は、特異性抗体を含む医薬組成物を対象に投与することを含む、対象の状態の治療方法を提供し、ここで、状態は、対象内のＩＬ−２３の活性を（部分的もしくは完全に）軽減することで治療可能である。治療とは、治療的投与（即ち、疾患または状態の兆候や症状が明らかな場合の投与）や、予防療法または維持療法（即ち、疾患または状態が休止
している場合の投与）の両方のみならず、寛解を誘発する及び／または寛解を維持するための治療も包含する。従って、疾患または状態の重症度を（部分的に、大きく、もしくは完全に）軽減することができ、あるいは、兆候や症状を防止するかもしくは遅延することができる（発症遅延、長期寛解、または休止）。
【００１５】
状態のうち、本発明により治療されるものは、ＩＬ−２３が基礎疾患または疾病と関連している状態、ＩＬ−２３が基礎疾患または疾病への寄与に役割を果たす状態、あるいはＩＬ−２３が陰性症状に寄与する状態である。かかる状態としては、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、倒置乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎などの皮膚疾病が挙げられる。
【００１６】
本明細書において用いられる用語「有効性」は、投薬計画の文脈において、特定の治療計画の有効性を指す。有効性は、本発明の薬剤に応答して疾患の経過の変化に基づいて測定することができる。一実施形態において、抗原結合タンパク質（例えば、抗ＩＬ−２３抗体）を、治療している疾病の重症度を反映する少なくとも１つの指標の改善、好ましくは持続的改善を誘発するのに十分な量と時間で対象に投与する。対象の病気、疾患、または状態の程度を反映する種々の指標を評価して、量及び治療時間が十分であるかどうか判断してもよい。かかる指標としては、例えば、疾患の重症度、症状、または該当する疾病の兆候の臨床的に認識された指標が挙げられる。
【００１７】
一実施形態において、対象が２〜４週間を隔てて少なくとも２回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が２〜４カ月を隔てて少なくとも２回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が６〜１２カ月を隔てて少なくとも２回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。改善の程度は、一般的に、兆候、症状、生検、または他の検査結果に基づいて判断を下す医師、及び所与の疾患用に開発されたＱＯＬ質問事項などの対象に施される質問事項を使用する医師によって決定される。
【００１８】
ＩＬ−２３特異性抗体を投与して、対象の状態の改善をもたらすことができる。改善は、疾患活性の指標の減少、臨床症状の改善、または疾患活性の任意の他の基準によって示される。疾患のかかる指標とは、乾癬面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）である。ＰＡＳＩは、平均の赤み、厚み、及び病変の鱗様状態の測定であって、各々は、０から４の段階で採点され、病変部によって重みづけられる。乾癬標的病変評価スコアは、個々の皮膚病変の重症度を評価するための指標である。スコアは、斑隆起の評価、鱗屑の量及び程度または紅斑の程度、及び治療に対する標的病変応答の合計に基づいている。別の疾患指標は、国立乾癬財団乾癬スコア（ＮＳＦ−ＰＳ）である。改善の程度は、一般的に、兆候、症状（例えば、医師包括評価（ＰＧＡ））、全体損傷評価（ＯＬＡ）、生検、全身写真、または他の検査結果に基づいて判断を下す医師、及び所与の疾患用に開発されたＱＯＬ質問事項などの対象に施される質問事項を使用する医師によって決定される。
【００１９】
一実施形態において、対象が２〜４週間を隔てて少なくとも２回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が２〜４カ月を隔てて少なくとも２回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象が６〜１２カ月を隔てて少なくとも２回の改善を示せば、改善が持続していると考えられる。別の実施形態において、対象がＰＡＳＩスコアにおいて少なくとも５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％の改善を示した場合に、改善が達成されたと考えられる。
【００２０】
ＩＬ−２３特異性抗体による対象の治療は、例えば、本明細書に記載のアッセイを用いて血清の単位体積当たりのＩＬ−２３特異性抗体のある量を達成及び／または維持するの
に十分な量及び／または間隔で与えられる。例えば、ヘテロ二量体特異性抗体は、１２．５ｎｇ／ｍｌ〜１０００ｎｇ／ｍｌを達成するために与えられる。一実施形態において、ヘテロ二量体特異性抗体は、少なくとも１２．５ｎｇ／ｍｌ、２５ｎｇ／ｍｌ、５０ｎｇ／ｍｌ、６０ｎｇ／ｍｌ、７０ｎｇ／ｍｌ、７５ｎｇ／ｍｌ、８０ｎｇ／ｍｌ、８５ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌ、９５ｎｇ／ｍｌ、１００ｎｇ／ｍｌ、１５０ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、５００ｎｇ／ｍｌ、または９９０ｎｇ／ｍｌを達成するために与えられる。ここで与えられた量を全長抗体または免疫グロブリン分子に適用し；その抗原結合断片を用いる場合、絶対量は、断片の分子量に基づいて算出できる方法で与えられる量とは異なることが、当業者には理解されるであろう。
【００２１】
ＩＬ−２３特異性抗体による対象の治療は、１５〜５４ｍｇを０．５〜１．５カ月毎；５５〜１４９ｍｇを１．５〜４．５カ月毎；１５０〜２９９ｍｇを４〜８カ月毎；または３００〜１１００ｍｇを１４〜８カ月毎の量及び間隔で与えられる。一実施形態において、量及び間隔は、２１ｍｇを１カ月毎；７０ｍｇを３カ月毎；２１０ｍｇを６カ月毎；または７００ｍｇを６カ月毎からなる群から選択される。
【００２２】
ＡＭＧ１３９の皮下投与及び静脈内投与の両方は、ＰＡＳＩ採点システムにより測定した際に、乾癬の症状を大きく軽減した。いくつかの実施形態において、上述の用量及び投与スケジュールでＡＭＧ１３９投与を用いることで、乾癬を持つ患者のＰＡＳＩスコアを少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、または１００％軽減することができる。
【００２３】
本明細書に記載の疾患の治療方法は、有効量の抗ＩＬ−２３抗体を投与することであると理解されたい。治療する症状に応じて、治療有効量とは、非治療対象に対して、標的病的状態の少なくとも１つ症状を少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、またはそれ以上軽減させるのに十分な量である。
【００２４】
抗ＩＬ−２３抗体の投与及び投薬計画を調整して、最適な治療応答に対する有効量をもたらすことができる。例えば、単回ボーラスを投与してもよいし、いくつかの分割用量を時間をかけて投与してもよいし、あるいは、治療状況の危急性によって示されるように、用量を比例的に減少させても増加させてもよい。抗ＩＬ−２３抗体は、限定されるわけではないが、非経口、局所、または吸入によるものを含む、任意の適切な技術によって投与してもよい。注入する場合、医薬組成物は、例えば、関節内、静脈内、筋肉内、病巣内、腹腔内、または皮膚（皮内、経皮、皮下（ｓｕｂ−ｄｅｒｍａｌ）、及び皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓ）を含む）経路を介して、ボーラス注射または持続注入によって投与してもよい。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、静脈内経路によって投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、皮下経路によって投与される。別の実施形態において、組成物は、経口、口腔、直腸、気管内、胃内、または頭蓋内経路によって投与される。局所投与（例えば、疾患または損傷部位で）は、例えば、胃腸管を巻き込む状態に対してかん腸または座薬が考えられる。経皮送達やインプラントからの徐放も考えられる。吸入による送達としては、例えば、鼻孔吸入もしくは経口吸入、ネブライザーの使用、エアロゾル形態のアンタゴニストの吸入などが挙げられる。他の代替としては、点眼薬；ピル、シロップ、トローチ、またはチューインガムなどの経口剤；ローション、ゲル、スプレー、及び軟膏などの局所製剤が挙げられる。
【００２５】
ＩＬ−２３抗体は、生理学的に許容可能な担体、賦形剤、または希釈剤などの１つまたは複数の追加構成要素を含む組成物の形態で投与することが有利である。必要に応じて、組成物は、併用療法のために１つまたは複数の生理学的活性剤をさらに含む。医薬組成物は、緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、低分子量ポリペプチド（１０アミノ酸より
少ないものなど）、タンパク質、アミノ酸、グルコース、スクロースもしくはデキストランなどの炭水化物、ＥＤＴＡなどのキレート剤、グルタチオン、安定化剤、及び賦形剤からなる群から選択される１つまたは複数の物質とともに抗ＩＬ−２３抗体を含み得る。中性緩衝生理食塩水または同種血清アルブミンと混合された生理食塩水が、適切な希釈剤の例である。適切な産業標準にしたがって、ベンジルアルコールなどの保存剤も添加してもよい。組成物は、適切な賦形剤溶液（例えば、スクロース）を希釈剤として用いた凍結乾燥物として配合されてもよい。抗ＩＬ−２３抗体を５０〜２００ｍｇ／ｍｌの濃度で提供してもよい。本発明に有用な製剤の例としては、適切なｐＨ４．５〜５．２としてのグルタミン酸、クエン酸、または酢酸などの緩衝剤と、１〜２０％（ｗ／ｖ）などの適切な濃度でのスクロース、グリシン、プロリン、グリセロール、及び／またはソルビトールなどの賦形剤と、０．００１％〜０．１％（ｗ／ｖ）の適切な濃度でのポリソルベート（ポリソルベート２０または８０）またはポロキサマー（ポロキサマー１８８８）の非イオン界面活性剤などの界面活性剤とを含むものである。かかる製剤は、米国特許第６１７１５８６号及びＷＩＰＯ国際特許出願公開：ＷＯ２０１０００２７７６６及びＷＯ２０１１０８８１２０に開示されている。いくつかの実施形態において、製剤は、酢酸ナトリウム、スクロース、及びポリソルベート２０を含む。いくつかの実施形態において、製剤は、７０ｍｇ／ｍＬのＡＭＧ１３９、１０ｍＭの酢酸ナトリウム、９％（ｗ／ｖ）のスクロース、０．００４％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０をｐＨ５．２で含む。適切な構成要素は、使用する用量及び濃度で、レシピエントに非毒性である。薬学的配合物において使用可能な構成要素のさらなる例は、任意のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２１版（２００５），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，ペンシルバニア州イーストンに提示される。
【００２６】
開業医に使用されるためのキットには、本明細書で論じる任意の状態を治療する際に使用するための、抗ＩＬ−２３抗体、ラベル、または他の使用説明書が含まれる。一実施形態において、キットには、１つまたは複数のＩＬ−２３結合抗原結合タンパク質の無菌調製物が含まれ、該調製物は、上に開示するような組成物の形であってもよく、１つまたは複数のバイアル中であってもよい。
【００２７】
本発明の方法の特定の実施形態は、抗ＩＬ−２３抗体と、米国特許ＵＳ７，４９１，３９１；ＵＳ７，８０７，４１４；ＵＳ７，８７２，１０２；ＵＳ７，８０７，１６０；ＵＳ８３６２２１２；ＵＳ７，９３５，３４４；ＵＳ７，７９０，８６２；ＵＳ２０１２２８２２６９；米国公開特許出願ＵＳ２００９−０１２３４７９；ＵＳ２０１２０１２８６８９；ＵＳ２０１２２６４９１７、及びＷＩＰＯ国際特許出願公開ＷＯ１９９９／０５２８０、ＷＯ２００７／０２４４８４６、ＷＯ２００７／０２７７１４、ＷＯ２００７／０７６５２４、ＷＯ２００７／１４７０１９、ＷＯ２００８／１０３４７３、ＷＯ２００８／１０３４３２、ＷＯ２００９／０４３９３３、ＷＯ２００９／０８２６２４、及びＷＯ１２／００９７６０に記載されている１つまたは複数の追加ＩＬ−２３アンタゴニストとの使用を含む。
【００２８】
単独で、あるいは、患者が苦しんでいる状態の治療に有用な他の薬剤と組み合わせて投与されるＩＬ−２３抗体も提供する：局所薬剤（例えば、ステロイド、コールタール、アントラリン、死海の塩、種々の天然油、ビタミンＤ３及びその類似体、ｓｕｎｓｈｉｎｅ、局所レチノイド）、光線療法（例えば、紫外線、光化学療法（ＰＵＶＡ））、及び内部治療（例えば、メトトレキサート、全身ステロイド、経口レチノイド、シクロスポリン）。多数の治療を併用する場合、用量は、当該技術分野で認められているかもしくは公知のように調整してもよい。
【００２９】
分子及び／または他の治療との組み合わせを用いるどのような場合においても、
個々の分子及び／または治療を、効果的、例えば、同時、連続的、交互に、任意の時間で
任意の順序で投与してもよい。一実施形態において、本治療方法は、１つの分子による第１の治療期間、または、第２の治療期間を開始する前の他の治療を完了することを含む。第１の治療期間の最後と第２の治療期間の開始間の時間の長さは、全治療期間が効果的となり得る任意の時間の長さであってよく、例えば、秒、分、時間、日、週、月、または年であってよい。
【００３０】
用語「ポリペプチド」または「タンパク質」は、天然タンパク質、すなわち天然に存在し、そして非組み換え体である細胞によって産生されるタンパク質のアミノ酸配列を有する巨大分子を意味する；または、遺伝子操作された細胞または組み換え細胞によって産生され、かつ、天然タンパク質のアミノ酸配列を有する分子、あるいは天然配列のアミノ酸残基からの欠失、該残基への挿入、及び／または該残基の置換の１つまたは複数を有する分子を含む。該用語には、１つまたは複数のアミノ酸が、対応する天然存在アミノ酸及びポリマーの化学的類似体であるアミノ酸ポリマーも含まれる。用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、ＩＬ−２３抗体、ならびに抗原結合タンパク質配列のアミノ酸残基からの欠失、該残基への付加、及び／または該残基の置換の１つまたは複数を有する配列を包含する。用語「ポリペプチド断片」は、全長天然タンパク質と比較した際に、アミノ末端欠失、カルボキシル末端欠失、及び／または内部欠失を有するポリペプチドを指す。かかる断片は、天然タンパク質と比較した際に修飾アミノ酸も含有してもよい。ある実施形態において、断片は、長さ約５〜５００アミノ酸である。例えば、断片は、長さが少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、５０、７０、１００、１１０、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、または４５０アミノ酸であってもよい。有用なポリペプチド断片には、結合ドメインを含む、抗体の免疫学的に機能する断片が含まれる。抗ＩＬ−２３抗体の場合、有用な断片には、限定されるわけではないが、１つまたは複数のＣＤＲ領域、重鎖または軽鎖の可変ドメイン、抗体鎖の部分、３未満のＣＤＲを含む可変領域部分などが挙げられる。
【００３１】
用語「単離タンパク質」は、療法的、診断的、予防的、研究上、または他の使用と干渉するであろう、タンパク質またはポリペプチドまたは他の混入物質から精製されたタンパク質、例えば、抗原結合タンパク質（その例は抗体であってもよい）を指す。本明細書において用いられる「実質的に純粋な」は、分子の記載する種が、存在する主な種である、すなわちモル濃度に基づいて、同じ混合物中の任意の他の個々の種よりも豊富であることを意味する。ある実施形態において、実質的に純粋な分子は、対象の種が、存在するすべての巨大分子種の少なくとも５０％（モル濃度に基づく）を含む組成物である。他の実施形態において、実質的に純粋な組成物は、組成物中に存在するすべての巨大分子種の少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、または９９％を含むであろう。ある実施形態において、本質的に均一な物質は、混入種が慣用的な検出法によって組成物中に検出不能な程度まで精製されているため、組成物は、単一の検出可能な巨大分子種からなる。
【００３２】
ポリペプチド（例えば、抗体などの抗原結合タンパク質）の「変異体」は、１つまたは複数のアミノ酸残基が、別のポリペプチド配列に対して、アミノ酸配列内に挿入され、該配列から欠失し、及び／または該配列内に置換されている、アミノ酸配列を含む。変異体には、融合タンパク質が含まれる。ポリペプチドの「誘導体」は、挿入、欠失、または置換変異体とは別個の何らかの方式で、例えば、別の化学部分へのコンジュゲート化を介して、化学的に修飾されているポリペプチドである。
【００３３】
ポリペプチド、核酸、宿主細胞などの生物学的物質と関連して、本明細書全体で用いた用語「天然存在」または「天然」は、天然に見られる物質、例えば、天然ヒトＩＬ−２３を指す。ある態様において、天然ＩＬ−２３に結合する組み換え抗原結合タンパク質を提供する。この関連において、「組み換えタンパク質」は、組み換え技術を用いて、すなわち、本明細書に記載の組み換え核酸の発現を通じて作製されるタンパク質である。組み換
えタンパク質の産生のための方法及び技術は、当該技術分野に周知である。
【００３４】
用語「抗体」は、任意のアイソタイプの無傷免疫グロブリン、または標的抗原への特異的結合に関して、無傷抗体と競合可能なその断片であり、例えば、キメラ、ヒト化、完全ヒト、及び二重特異性抗体が挙げられる。こうしたものとして、抗体は、抗原結合タンパク質の一種である。別に示さない限り、用語「抗体」には、２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含む抗体に加えて、その誘導体、変異体、断片、及び突然変異タンパク質が含まれ、その例を以下に記載する。無傷抗体は、一般的に、少なくとも２つの全長重鎖及び２つの全長軽鎖を含むであろうが、いくつかの場合、重鎖のみを含み得る、ラクダ科（ｃａｍｅｌｉｄ）において天然に存在する抗体のように、より少ない鎖が含まれ得る。抗体は、単一の供給源のみに由来してもよいし、または「キメラ」であってもよく、すなわち、以下にさらに記載するように、抗体の異なる部分が２つの異なる抗体に由来してもよい。抗原結合タンパク質、抗体、または結合断片を、ハイブリドーマ中で、組み換えＤＮＡ技術によって、あるいは無傷抗体の酵素的または化学的切断によって産生してもよい。
【００３５】
本明細書において用いられる用語、抗体または免疫グロブリン鎖（重鎖または軽鎖）の「機能性断片」（または単に「断片」）は、全長鎖に存在するアミノ酸の少なくともいくつかを欠くが、抗原に特異的に結合可能な抗体の部分（その部分がどのように得られたかまたは合成されたかに関わらず）を含む抗原結合タンパク質である。かかる断片は、これらが標的抗原に特異的に結合し、無傷抗体を含む他の抗原結合タンパク質と、所定のエピトープへの特異的結合に関して競合し得る点で生物学的に活性である。一態様において、かかる断片は、全長軽鎖または重鎖に存在する少なくとも１つのＣＤＲを保持し、いくつかの実施形態において、単一の重鎖及び／または軽鎖またはその部分を含むであろう。これらの生物学的活性断片は、組み換えＤＮＡ技術によって産生可能であるか、あるいは無傷抗体を含む抗原結合タンパク質の酵素的または化学的切断によって産生可能である。断片には、限定されるわけではないが、免疫学的に機能する断片、例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ドメイン抗体、及び一本鎖抗体が含まれ、これらは、限定されるわけではないが、ヒト、マウス、ラット、ラクダ科、またはウサギを含む任意の哺乳動物供給源に由来してもよい。本明細書に開示されている抗原結合タンパク質の機能性部分、例えば、１つまたは複数のＣＤＲが、第二のタンパク質または小分子に共有結合して、体の特定の標的に対して向けられるか、二重機能性療法特性を所持するか、または延長された血清半減期を有する治療薬を生成可能であることがさらに考えられる。
【００３６】
本明細書において用いられる「抗原結合タンパク質」は、特定の標的抗原に特異的に結合するタンパク質を意味し；本明細書で提供されるような抗原は、ＩＬ−２３、特に、天然ヒトＩＬ−２３を含むヒトＩＬ−２３である。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３のユニークなｐ１９サブユニットの少なくとも一部と相互作用して、ＩＬ−２３に検出可能に結合するが、ＩＬ−１２（例えば、ＩＬ−１２のｐ４０及び／またはｐ３５サブユニット）にはいかなる有意性を持っても結合しないため、「ＩＬ−１２を残す」。その結果、本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−１２または共有されるｐ４０サブユニットの阻害を生じ得る潜在的なリスクを伴わずに、ＩＬ−２３活性に影響を及ぼすことが可能である。抗原結合タンパク質は、例えば、受容体への結合に影響を及ぼすことによって、例えば、受容体会合に干渉することによって、ＩＬ−２３がその受容体と相互作用する能力に影響を及ぼし得る。特に、かかる抗原結合タンパク質は、完全にまたは部分的に、ＩＬ−２３の１つまたは複数の生物学的活性を減少させるか、阻害するか、これに干渉するか、またはこれを調節する。かかる阻害または中和は、抗原結合タンパク質の非存在下での応答に比較して、抗原結合タンパク質の存在下で、生物学的応答を乱し、これは、当該技術分野に知られかつ本明細書に記載のアッセイを用いて決定することができる。本明細書で提供される抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３が誘導する炎症促進性サイトカイン産生、例えば、全血球におけるＩＬ−２３が誘導するＩＬ−２２
産生、ならびにＮＫ及び全血球におけるＩＬ−２３が誘導するＩＦＮγ発現を阻害する。生物学的活性の減少は、約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ以上であってもよい。
【００３７】
本明細書に記載の特定の抗原結合タンパク質は、抗体であるかまたは抗体に由来する。かかる抗原結合タンパク質としては、限定されるわけではないが、それぞれ、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、合成抗体、抗体模倣体、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、抗体融合体、抗体コンジュゲート、一本鎖抗体、及びその断片が挙げられる。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、抗体の免疫学的断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、またはｓｃＦｖ）である。
【００３８】
提供する特定の抗原結合タンパク質は、本明細書に記載のような１つまたは複数のＣＤＲ（例えば、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のＣＤＲ）を含んでもよい。いくつかの例において、抗原結合タンパク質は、（ａ）ポリペプチド構造及び（ｂ）ポリペプチド構造内に挿入され、及び／または該構造に連結された１つまたは複数のＣＤＲを含む。ポリペプチド構造は、種々の異なる型を取り得る。例えば、該構造は、天然存在抗体のフレームワーク、またはその断片もしくは変異体であるか、またはそれらを含むか、あるいは事実上、完全に合成であってもよい。種々のポリペプチド構造の例を以下にさらに記載する。
【００３９】
本発明の抗原結合タンパク質は、解離平衡定数（ＫＤ）が≦１０−８Ｍである場合、標的抗原に「特異的に結合する」と言われる。ＫＤが≦５ｘ１０−９Ｍである場合、抗原結合タンパク質は、抗原に「高アフィニティ」で結合し、ＫＤが≦５ｘ１０−１０Ｍである場合、「非常に高いアフィニティ」で結合する。一実施形態において、抗原結合タンパク質は、≦５ｘ１０−１２ＭのＫＤでヒトＩＬ−２３に結合し、さらに別の実施形態において、≦５ｘ１０−１３ＭのＫＤで結合するであろう。本発明の別の実施形態において、抗原結合タンパク質は、≦５ｘ１０−１２ＭのＫＤ及び約≦５ｘ１０−６  １／ｓのＫｏｆｆを有する。別の実施形態において、Ｋｏｆｆは≦５ｘ１０−７  １／ｓである。
【００４０】
抗原結合タンパク質を治療用途に用いる実施形態において、抗原結合タンパク質は、ＩＬ−２３の１つまたは複数の生物学的活性を減少させるか、阻害するか、これに干渉するか、またはこれを調節することができ、例えば、炎症促進性サイトカインの産生を誘発することができる。ＩＬ−２３は、多くの異なる生物学的効果を有し、該効果は、異なる細胞型における多くの異なるアッセイで測定することができる。かかるアッセイの公知の例としては、例えば、米国特許出願第２０１３−０００４５０１号を参照されたい。この開示は、本明細書に参照により組み込まれ、ＩＬ−２３抗体の例は、米国特許出願第２０１３−０００４５０１号に開示されている。
【００４１】
本明細書において用いられる「ＡＭＧ１３９」は、特に指定されない限り、特異的結合に関して無傷抗体と競合する無傷ＡＭＧ１３９免疫グロブリンまたはその抗原結合部分を指す。ＡＭＧ１３９は、アミノ酸配列、特に、可変領域、またはそのＣＤＲｓ（しかしながら、定常領域の変異も考えられる）におけるＡＭＧ１３９と同一または類似の抗体（またはその断片）も含む。例えば、有用なＡＭＧ１３９ポリペプチドは、本明細書に開示されているＡＭＧ１３９ポリペプチドのアミノ酸配列に８５％、９０％、９２％、９５％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する。別の実施形態において、有用なポリペプチドは、ＡＭＧ１３９と８０％〜１００％同一である。
【００４２】
ＡＭＧ１３９は、天然ヒトＩＬ−２３ヘテロ二量体を特異的に認識するヒト抗体であるが、ヒトＩＬ−１２ヘテロ二量体にはいかなる有意性を持っても結合しない。ＡＭＧ１３
９は、ＩＬ−２３が誘導する炎症促進性サイトカイン産生、例えば、全血球におけるＩＬ−２３が誘導するＩＬ−２２産生、ならびにＮＫ及び全血球におけるＩＬ−２３が誘導するＩＦＮγ発現を阻害する。いくつかの実施形態において、ＡＭＧ１３９は、配列番号１からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む重鎖可変領域と、配列番号２からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３を含む軽鎖可変領域とを有する、単離されたＩＬ−２３特異的抗原結合タンパク質である。いくつかの実施形態において、ＡＭＧ１３９は、単離されたＩＬ−２３特異的抗原結合タンパク質であり、ここで、重鎖可変領域は、配列番号１に少なくとも９０％同一であり、軽鎖可変領域は、配列番号２からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、及びＣＤＲ３に少なくとも９０％同一である。２０１１年５月１１日に公開されたＷＯ２０１１／０５６６００を参照されたい。
【００４３】
値の範囲が提供されている場合、（文脈において明確に別段の指示がない限り下限値の単位の１０分の１まで）、その範囲の上限値と下限値の間の各中間の値、及びその示された範囲のいずれかの他の示されたまたは中間の値が、本発明の範囲内に包含されると理解されたい。これらのより狭い範囲の上限値及び下限値は、より狭い範囲に独立して含まれてよく、示された範囲内でいずれかの明確に除外された境界値（ｌｉｍｉｔ）に従う。示された範囲が境界値の一方または両方を含む場合、含まれる境界値のいずれかまたは両方を除外する範囲も本発明に含まれる。
【００４４】
特に定義しない限り、本発明に関連して使用される科学用語及び技術用語は、当該技術分野の当業者によって通常理解されている意味を有する。さらに、文脈により別に必要とされない限り、単数用語は複数を含み、複数用語は単数を含む。一般に、本明細書に記載の細胞及び組織培養、分子生物学、免疫学、微生物学、遺伝学、タンパク質及び核酸化学ならびにハイブリダイゼーションに関して使用した命名法及びその技術は、当該技術分野で周知のものであり、通常使用されている。本発明の方法及び技術は、一般に、別段示さない限り、当該技術分野で周知である従来の方法に従って、本明細書全体にわたって引用し論じた種々の一般的参照文献及びより具体的な参照文献に記載されているように実施する。例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，３ｒｄ  ｅｄ．，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（２００１）、及びＡｕｓｕｂｅｌら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｇｒｅｅｎｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ（１９９２），ａｎｄ  Ｈａｒｌｏｗ  ａｎｄ  Ｌａｎｅ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ  Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，Ｎ．Ｙ．（１９９０）を参照されたい。酵素応答及び精製技術は、製造者の仕様書に従い、当該技術分野において通常なされているとおりに、または本明細書に記載のとおりに行うものとする。本明細書に記載の分析化学、合成有機化学、ならびに医薬品化学及び薬化学に関して用いられる用語、ならびにその実験手順及び技術は、当該技術分野においてよく知られ、通常用いられているものである。標準的な技術を、化学合成、化学分析、医薬製剤、製剤及び送達、ならびに患者の治療に用いるものとする。
【００４５】
同定される全ての特許及び他の刊行物は、例えば、本明細書に記載の情報に関連して使用され得るこのような刊行物に記載されている方法論を記載及び開示する目的で、その内容全体が参考として本明細書に明示的に組み込まれる。
【００４６】
以下の実施例は、実際及び予測の実施例の両方とも、本発明の特定の実施形態または特徴を示す目的で提供され、その範囲を限定するものではない。
実施例１
【００４７】
この実施例では、健常な対象（ＨＳ）と、中等度から重度の乾癬（ＰＳＯ）を有する対象とにおける抗ＩＬ−２３抗体（ＡＭＧ１３９）の安全性、耐性、薬物動態（ＰＫ）、及び薬力学（ＰＤ）を評価するためのフェーズ１の無作為化、二重盲検、プラセボ対照、漸増単回投与試験について述べる（臨床試験政府識別子は、ＮＣＴ０１０９４０９３である）。
【００４８】
全部で７３人の対象を試験用に無作為化し、健常な成人５６人は、パートＡで無作為化し、単回皮下投与（７、２１、７０、または２１０ｍｇ）または単回静脈内投与（２１０、４２０、または７００ｍｇ）のＡＭＧ１３９もしくはプラセボを受け、中等度から重度のＰｓＯを有する対象１７人は、パートＢで無作為化し、単回皮下投与（２１、７０、または２１０ｍｇ）または単回静脈内投与（７００ｍｇ）のＡＭＧ１３９もしくはプラセボを受けた。表１を参照されたい。
【表１】
2020063237.tif 000003
【００４９】
コホートＡ１、Ａ２、及びＡ３に対しては８５日目まで、コホートＡ５、Ａ６、及びＡ７に対しては１６９日目まで、パートＡでの予定時点で一連の血液サンプルを採取した。パートＢでは、予定時点は、コホートＢ１及びＢ２（それぞれ、２１ｍｇ及び７０ｍｇのＡＭＧ１３９を皮下投与）に対しては１１３日まで、コホートＢ３及びＢ４（それぞれ、２１０ｍｇのＡＭＧ１３９の皮下投与、７００ｍｇのＡＭＧ１３９の静脈内投与）に対しては１６９日までであった。
【００５０】
対象からの血清中のＡＭＧ１３９量を測定するため、捕捉抗体（マウス抗ＡＭＧ１３９
１Ｆ２  ｍＡｂ）を、Ｍｕｌｔｉ−Ａｒｒａｙ（登録商標）９６穴ＨｉｇｈＢｉｎｄマイクロプレートウエル（メソスケールディスカバリー社）に受動的に吸収させた。過剰な捕捉抗体を除去した後、マイクロプレートウエルをＢｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＬＯＴＴＯ緩衝剤でブロックした。公知量のＡＭＧ１３９を１００％正常ヒト血清プールにスパイクすることで調製した標準試料及びＱＣ試料を、Ｂｌｏｃｋｅｒ（登録商標）ＢＬＯＴＴＯ緩衝剤中１００の希釈係数で前処理した後、試験用試料及びマトリックスブランクのマイクロプレートウエルに充填した。試料中の任意のＡＭＧ１３９を固定化捕捉抗体で捕捉した。マイクロプレートウエルを洗浄して非結合物質を除去した。洗浄後、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ共役検出抗体（抗ＡＭＧ１３９  １Ａ４．１  ｍＡｂ）をマイクロプレートウエルに加え、捕捉ＡＭＧ１３９に結合させた。マイクロプレートウエルを洗浄して非結
合ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ共役捕捉抗体を除去した。
【００５１】
洗浄後、結合ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭ共役検出抗体を検出するために、Ｒｅａｄ緩衝液Ｔ（メソスケールディスカバリー社）を添加した。マイクロプレートを電気刺激する場合、ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧＴＭラベルは、ｒｅａｄ緩衝液中に共応答体トリプロピルアミン（ＴＰＡ）の存在下で、６２０ｎｍで光を発する。発光する光量は、初期段階において捕捉抗体によって結合したＡＭＧ１３９の量に比例している。適切なプレートリーダー、例えば、Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈソフトウェアを備えたＳｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ６０００を用いて発光を検出した。１／Ｙ２の重み付け係数による５ＰＬ（自動推定）（５−パラメータ・ロジステイック）回帰モデルを用いて、Ｗａｔｓｏｎ研究所内情報管理システムのデータ整理パッケージによりデータを整理した。所与の血清試料中のＡＭＧ１３９の量は、標準試料及び品質対照試料によって形成された標準曲線と比較して決定した。
【００５２】
パートＡにおいて、健常な対象（ｎ＝４２）に対するＡＭＧ１３９血清濃度対時間プロファイルは、７ｍｇの皮下投与をした以外は試験した全投与量にわたってほぼ投与量に比例して増加した血清ＡＭＧ１３９暴露によって示されたように、線形ＰＫであることを示した（図１及び図２）。用量にわたる中央Ｔｍａｘ値は、単回皮下投与後、４〜８日間の範囲であった（表２）。単回皮下投与後の相対的バイオアベイラビリティは、６８．９％と推定された。全ての用量レベルにわたる皮下または静脈内投与後の終末相半減期の群平均推定値は、２６．６〜３３．０日間の範囲であり、これは、ＩｇＧ抗体の特色をよく示している。
【００５３】
パートＢにおいて、ＰｓＯを有する対象（ｎ＝１２）に対するＡＭＧ１３９血清濃度対時間プロファイルは、この研究で試験した全投与量にわたってほぼ投与量に比例して増加した血清ＡＭＧ１３９暴露によって示されたように、線形ＰＫであることを示した（図３及び図４）。用量にわたる中央Ｔｍａｘ値は、単回皮下または静脈内投与後、９〜１３日間の範囲であった（表１）。単回皮下投与または単回静脈内投与後の相対的バイオアベイラビリティは、６６．９％と推定された。全ての用量レベルにわたる皮下または静脈内投与後の終末相半減期の群平均推定値は、２１．６〜３１．０日間の範囲であり、これは、ＩｇＧ抗体の特色をよく示している。
【００５４】
一般に、ＡＭＧ１３９のＰＫは、パートＡの健常な対象とパートＢのＰｓＯを有する対象との間で同様であった。１つの例外は、健常な対象が、ＰｓＯを有する対象と比べてＡＭＧ１３９暴露（ＡＵＣ及びＣｍａｘ）が大きいことを示した。皮下投与後の中央Ｔｍａｘは、ＰｓＯを有する対象よりも健常な対象で早く起こった。ＡＭＧ１３９の平均半減期は、バイオアベイラビリティ（それぞれ、６８．９％及び６６．９％）のように、健常な対象（２６．６〜３３．０日間）とＰｓＯを有する対象（２１．６〜３１．０日間）との間で同様であった。ＡＭＧ１３９のクリアランス（ＣＬ）及び分布容積（ＶＺ）は、健常な対象（パートＡ）中、及びＰｓＯを有する対象（パートＢ）中の用量レベルにわたって一貫していた。
【００５５】
患者試料は、抗体のＡＭＧ１３９への結合についても試験した。分析には、電気化学発光（ＥＣＬ）ＭＳＤ（メソスケールディスカバリー社）技術プラットフォームを利用し、これは、抗体結合の多価特性に基づいている。試験戦略には、スクリーニングアッセイと特異的アッセイとからなる２段階アッセイアプローチを伴った。スクリーニングアッセイにおけるアッセイカットポイントよりも大きなシグナル対雑音比（Ｓ／Ｎ）を持つ試料を、試験前に試料を過剰なＡＭＧ１３９でインキュベートすることによる特異的アッセイでさらに試験した。
【００５６】
抗体複合体の解離を可能にするために、試料の酸処理を分析前に行った。酸処理した血清試料及び対照を１Ｍトリス（ｐＨ９．５）中で等量のビオチン化ＡＭＧ１３９（Ｂ−ＡＭＧ１３９）及びルテニル化ＡＭＧ１３９（Ｒｕ−ＡＭＧ１３９）からなる溶液に添加し、外気温度でインキュベートし、抗ＡＭＧ１３９抗体をＢ−ＡＭＧ１３９分子及びＲｕ−ＡＭＧ１３９分子の両方に結合させて、複合体を形成した。
【００５７】
インキュベーション後、全ての試料及び対照を、ウシ血清アルブミンでブロックした、ストレプトアビジンでコーティングした洗浄済みの標準結合ＭＳＤプレートに移し、外気温度でインキュベートし、Ｂ−ＡＭＧ１３９及び形成された複合体をストレプトアビジン表面上に捕捉させた。プレートウエルを洗浄し、トリプロピルアミンを含有するＭＳＤ  ｒｅａｄ緩衝液の溶液を添加する。ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ６０００プレートリーダー上でプレートを読み取る。機器内にて、電圧を印加すると惹起される電気化学発光応答にルテニウムを参画させる。プレートのウエル上に捕捉されるＲｕ−ＡＭＧ１３９を含有する複合体により、試料中の抗ＡＭＧ１３９抗体の濃度に比例するＥＣＬシグナルがもたらされる。
【００５８】
この研究での７３人の対象は、１人も抗薬剤抗体を発現しなかった。従って、ＡＭＧ１３９体内動態における免疫原性の潜在的な効果は評価できなかった。
【表２】
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実施例２
【００５９】
先に述べたフェーズ１ａのＦＩＨ研究（２００８０７６７、パートＢ）の副次的評価項目として、ＰｓＯを有する対象におけるＡＭＧ１３９の有効性を評価した。平均乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）スコア（図５及び図６、ならびに表３）、平均標的病変スコア、及び平均医師包括的評価（ＰＧＡ）は、プラセボ群と比べて全てのＡＭＧ１３９治療群で減少した。治療群当たりの対象数が少ないが、ＡＭＧ１３９の単回投与は、７０ｍｇと少ないＳＣ投与を受けた治療群の応答の度合い及び応答の持続期間に対して効果的であったことが明確であった。有効性は、治療群によって経時的にＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、またはＰＡＳＩ９０に到達する対象の数とパーセントから、治療群によって本研究中の任意の時間でＰＡＳＩ５０、ＰＡＳＩ７５、ＰＡＳＩ９０、またはＰＡＳＩ１００に到達する対象の数とパーセントからも明らかであった。任意の所与の用量において、治療効果（ＰＡＳＩ、標的病変スコア、ＰＧＡ）は、約８５日目〜１１３日目に最大に到達した。ＰＡＳＩスコアにおけるベースラインからの平均変化率は、約９０％に達した（すなわち、ＡＭＧ１３９  ２１０ｍｇ  ＳＣ群において８５日目、１１３日目、及び１６９日目）。ＡＭＧ１３９  ２１０ｍｇ  ＳＣ群及び７００ｍｇ  ＩＶ群の１１３日後の結果により、ＡＭＧ１３９単回投与からの治療効果は、約１６９日後にベースラインに戻り始め
ることが示された。ＡＭＧ１３９の群平均の終末相半減期値をほぼ２５〜３０日の範囲にした状態で、１６９日目までのＡＭＧ１３９の血中濃度は、任意の所与の用量に対して約１％〜２％のＣｍａｘであった。対象及び対象の病変の写真も種々の時点で撮影した。全体的に、これらの写真は、視覚的かつ質的に、ＰＡＳＩ、標的病変評価、及びＰＧＡ結果と一致していた。
【表３】
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実施例３
【００６０】
ＡＭＧ１３９の定量母集団薬物動態（ｐｏｐ  ＰＫ）モデルを構築して、今後の投与計画の薬物動態をシミュレーションするだけでなく、ＡＭＧ１３９の有効性をシミュレーションするための定量的ＰＫ／薬力学的モデルに組み込んだ。ｐｏｐ  ＰＫモデルは、上述の健常な対象及びＰｓＯ患者のデータに基づいた。
【００６１】
皮下（ＳＣ；７、２１、７０、または２１０ｍｇ）または静脈内（ＩＶ；２１０、４２０、または７００ｍｇ）用量のｐｏｐ  ＰＫモデリングをＮＯＮＭＥＭ  ｖ７．２で行った。個々のＰＫデータを用いたデータ分析を、中心コンパートメントからの一次排出とデポーコンパートメントからの一次吸収との２つのコンパートメント構造モデルに同時にフィッティングさせた（図７）。対象間変動パラメータ及び残余誤差モデルを変化させて、最も低い目的関数を得た。体重及び疾患は、潜在的なＰＫ共変量として調査した。
【００６２】
最終のＡＭＧ１３９  ｐｏｐ  ＰＫモデルは、データに９０％以内の信頼区間でフィットする平均濃度−時間プロファイルを予測し（図８）、視覚的な予測診断プロットは、観測値及び予測値間で強い相関を示した（図８及び図９）。吸収速度定数、全身クリアランス（ＣＬ）、及び中央分布容積（Ｖｃ）は、それぞれ、６６％、２４％、及び２０％の個人間変動で、それぞれ、０．２４２ｈ−１、０．１７１Ｌ／日、及び３．５８Ｌであった（表４）。共変量としての体重は、ＣＬ及びＶｃに対してそれぞれ１．０４及び１．１１の出力係数値を有し、ＣＬ及びＶｃと正の相関を示した（図１０）。体重を調整後、ＣＬ上の疾患状態共変量のさらなる効果［１．１３倍増加（０．９３−１．３、９５％ＣＩ）］は、このフェーズ１研究データセットにおけるモデルでは、統計的に有意な改善は示さなかった。
【表４】
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【００６３】
ＡＭＧ１３９  ｐｏｐ  ＰＫモデルを構築して、今後の炎症性疾患母集団におけるＡＭＧ１３９  ＰＫのシミュレーションに利用するのみならず、ＰＫ／薬力学的モデルを構築するための進行中の有効性研究に組み込んだ。
【００６４】
これらの結果により、ＩＬ−２３経路と関連している乾癬状態に苦しんでいる個体に抗ＩＬ−２３抗体を投与するいくつかの投与計画が裏付けられた。以下の表５に示す投与計画から適切な投与計画を選択することができる。
【表５】
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実施例４
【００６５】
免疫表現型検査は、この研究のパートＡ及びパートＢにおける主要評価項目であった。Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、及びＴｈ１７細胞を含むリンパ球母集団を、全血サンプル上で行ったフローサイトメトリーによって経時的に定量化した。
【００６６】
指示した時点で対象からＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）カリウム含有ガラス管に全血を採取し、２４時間以内に処理（コホートＡ１−Ａ７）、または室温で２４時間インキュベートした後に処理した（コホートＢ１−Ｂ４）。ＣＹＴＯ−ＳＴＡＴ  ｔｅｔｒａＣＨＲＯＭＥ（登録商標）染色キット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社、フラートン、カリフォルニア州）を用いて、Ｔ（ＣＤ３＋、ＣＤ４＋、及びＣＤ８＋）細胞、Ｂ細胞及びＮＫ細胞の母集団をカウントした。他のＴ細胞母集団（Ｔｒｅｇ細胞及びＴｈ１７細胞）を、蛍光色素をコンジュゲートしたモノクローナル抗体のカスタムコンビネーションを用いて別個の管で同定した。
【００６７】
全血を抗体染色した後、Ｃｏｕｌｔｅｒ  ＩＭＭＵＮＯＰＲＥＰ試薬システム（Ｂｅｃ
ｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いて全試料の赤血球を溶解させ、パラホルムアルデヒドの１％溶液で固定した。Ｔ細胞、Ｂ細胞、及びＮＫ細胞用のマーカーで染色した血液に対して、試料をフローサイトメトリーにより直ちに分析した。Ｔｒｅｇ細胞及びＴｈ１７細胞の母集団用のマーカーで染色した血液は、フローサイトメトリーによる分析前に洗浄した。
フローサイトメトリー
【００６８】
単一青色レーザー（４８８ｎｍ）及び５色光学構成を持つＦＣ５００フローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いてデータ収集及び分析を行った。低側方散乱特性を示すＣＤ４５発現母集団上に初期のリンパ球ゲートを設定した。Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ及びＴｈ１７を含む）及びＮＫ  Ｔ細胞の母集団は、リンパ球のＣＤ３＋サブセット由来であった。ＮＫ細胞及びＢ細胞の母集団は、リンパ球の非ＣＤ３発現サブセットから同定した。
【００６９】
ＣＹＴＯ−ＳＴＡＴ  ｔｅｔｒａＣＨＲＯＭＥ（登録商標）染色キット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社）により、単一プラットフォームを用いたフローカウント蛍光球（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ社）を用いて、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ  Ｔ細胞、及びＮＫ  Ｔ細胞をカウントすることができる。従って、これらの母集団は、絶対数として計上される。フローカウント蛍光球は、これらの試験に含まれていなかったため、Ｔｒｅｇ細胞及びＴｈ１７細胞は、全てのＣＤ３＋及びＣＤ４＋細胞のパーセンテージとして計上される。これら母集団の絶対数は、免疫表現型分析の日に登録された対象それぞれからの臨床的リンパ球数を用いて算出することができる。
【００７０】
上述のタイプのリンパ球の量、または、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ刺激時に上述のサイトカインを発現するＣＤ４＋またはＣＤ８＋リンパ球の頻度の方向変化は、ＡＭＧ１３９で治療した対象では観測されなかった。ＰｓＯ対象をＡＭＧ１３９で治療後に、特異的に調節された遺伝子（病変／非病変）はほとんど観測されず、これは、薬剤関連のＰＤ効果と一致していた。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【配列表】
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