(57)【要約】【課題】  エルロチニブ塩酸塩は、特に中性領域で難溶性である。したがって、小腸等の消化管のｐＨ環境を考慮すると、より溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。そして、エルロチニブ塩酸塩の薬効を十分に発揮させるためには、消化吸収部位である腸管ｐＨであるｐＨ４〜８での確実な溶出性が得られる医薬錠剤とする必要がある。すなわち、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。【解決手段】  エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、塩基性無機塩を適用した処方とすることで、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させて、至適溶出プロファイルを示す医薬錠剤を提供できることを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エルロチニブ塩酸塩、並びにアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有する医薬錠剤。
【請求項２】
塩基性無機塩が、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属の、水酸化物、酸化物、炭酸塩又はリン酸塩、若しくはその混合物である請求項１に記載の医薬錠剤。
【請求項３】
エルロチニブ塩酸塩と塩基性無機塩の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下である、請求項１又は２に記載の医薬錠剤。
【請求項４】
アミノ基含有添加剤を含有する請求項１〜３の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項５】
エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【請求項６】
錠剤１錠あたりエルロチニブとして１０ｍｇ以上５０ｍｇ以下で含有する請求項１〜５の何れか一項に記載の医薬錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、エルロチニブ塩酸塩を有効成分として含有する医薬錠剤であって、優れた溶出特性を有する医薬錠剤に関する発明である。
【背景技術】
【０００２】
エルロチニブは、上皮増殖因子受容体（Epidermal Growth Factor Receptor：EGFR）を標的とした選択的チロシンキナーゼ阻害剤であり、ＥＧＦＲ細胞内チロシンキナーゼ領域のＡＴＰ結合部位においてＡＴＰと競合的に拮抗することにより、癌細胞の増殖抑制、アポトーシス誘導に基づいて抗腫瘍効果を示すと考えられているキナゾリン誘導体である。医薬品としてはエルロチニブ塩酸塩として用いられ、切除不能な再発・進行性で、がん化学療法施行後に増悪した非小細胞肺癌、ＥＧＦＲ遺伝子変異陽性の切除不能な再発・進行性で、がん化学療法未治療の非小細胞肺癌、治癒切除不能な膵癌の治療剤として承認されており、タルセバ（登録商標）の商品名で癌治療に提供されている。
【０００３】
エルロチニブ塩酸塩は、化学名がＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン  塩酸塩であり、下記一般式（１）の化学構造を有する。
【化１】
2020090484.tif 000002
【０００４】
エルロチニブ塩酸塩は、難水溶性の白色〜微黄色の主として結晶体で得られる固体であり、複数の結晶多型が知られている。例えば、特許文献１には、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて２θ（°）が略５．５８、９．８４、１１．２５、１８．８６、２２．７０、２３．５０、２４．１８、２４．５９、２５．４０及び２９．２４のピークで特徴付けられ、融点が２０５‐２０８℃であるエルロチニブ塩酸塩のＡ型多形が開示されている。併せて、ＸＲＤにて２θ（°）が略６．２６、１２．４８、１３．３９、１６．９６、２０．２０、２１．１０、２２．９８、２４．４６、２５．１４及び２６．９１のピークで特徴付けられ、融点が２２７−２３１℃であるＢ型多形も記載している。
また、特許文献２には、ＸＲＤにて２θ（°）が略５．７、９．７、１０．１、１１．３、１７．０、１７．４、１８．９、１９．６、２１．３、２２．８、２３．６、２４．２、２４．７、２５．４、２６．２、２６．７及び２９．３のピークで特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩Ｅ型多形を開示している。
なお、特許文献２によると、Ｂ型多形は熱力学的に安定な形態であり、Ａ型多形は溶解度及び溶解速度に優れる形態であることが記載され、Ｅ型多形はＡ型多形より熱力学的安定性に優れるとともに、Ｂ型多形より溶解性に優れる物性であることが記載されている。
【０００５】
エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬製剤としては、主として錠剤が報告されている。特許文献２は、微結晶セルロース、乳糖水和物、ポビドンＫ３０、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムを添加剤として用いたエルロチニブ塩酸塩を有効成分とするフィルムコーティング錠剤を記載している。なお、タルセバ（登録商標）錠は、その添付文書によると、乳糖水和物、結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ヒプロメロース、ヒロドキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール４００及び酸化チタンを含有するフィルムコーティング錠であることが知られている。
【０００６】
エルロチニブ塩酸塩は難溶性薬物であり、経口摂取した場合のバイオアベイラビリティを向上させるためには、水に対する溶解特性に優れたＡ型結晶多形を有効成分として選択して医薬錠剤を調製することが望ましい。
エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を含む医薬錠剤について、特許が報告されている。特許文献３は、崩壊剤としてクロスポビドンを用いたエルロチニブ塩酸塩Ａ型の結晶多形を有効成分とする錠剤を記載している。特許文献４は、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として結晶セルロースを用いた錠剤が、酸性媒体において速い溶出性を示すことを開示している。また、特許文献５には、エルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形とカルボキシメチルセルロースナトリウムを含む混合物を湿式造粒した錠剤が、酸性媒体による溶出性において、エルロチニブ塩酸塩の上市製剤であるタルセバ（登録商標）錠と類似の溶出性を示すことを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】特表２００３−５２３９４９号公報
【特許文献２】特表２００６−５２１２８８号公報
【特許文献３】インド国特許出願３２７８／ＣＨＥ／２０１２号
【特許文献４】国際公開２０１０／０８６４４１号
【特許文献５】国際公開２０１６／０８２８７９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬錠剤において有効成分の溶出性を向上させることは、有効成分の吸収を速めて効果を十分に発揮するために重要なことである。エルロチニブ塩酸塩を有効成分とするタルセバ（登録商標）錠は、有効成分の融点が２３１−２３２℃とある（タルセバ（登録商標）錠インタビューフォームより）ことからＢ型結晶多形を用いている。そして、その溶出性は、酸性媒体中（ラウリル硫酸ナトリウム１％含有０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸溶液）において３０分で９３〜９９％とある。一方、エルロチニブ塩酸塩の水に対する溶解度は０．９ｍｇ／ｍＬ（２５±５℃）程度であり、水での溶解度が低い物性であることが記載されている（タルセバ（登録商標）錠インタビューフォームより）。
エルロチニブ塩酸塩は、特に中性領域で難溶性である。したがって、小腸等の消化管のｐＨ環境を考慮すると、より溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を有効成分として選択した方が望ましい。そして、エルロチニブ塩酸塩の薬効を十分に発揮させるためには、消化管吸収部位である腸管ｐＨ環境であるｐＨ４〜８での確実な溶出性が得られる医薬錠剤とする必要がある。すなわち、エルロチニブ塩酸塩の有効性を充分に発揮させるために、優れた溶出性を示す医薬錠剤を提供することが課題となっている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は、上記課題を解決するために検討を行なった結果、エルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤において、塩基性無機塩を適用した処方とすることで、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させて、至適溶出プロファイルを示す医薬錠剤を提供できることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本願は以下の［１］乃至［６］の発明を要旨とする。
［１］  エルロチニブ塩酸塩、並びにアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有する医薬錠剤。
塩基性無機塩を用いることで、中性領域におけるエルロチニブ塩酸塩の溶出性を向上させることができ、適当な溶出プロファイルを示す医薬錠剤を調製するための技術的手段を提供することができる。
［２］  塩基性無機塩が、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属の、水酸化物、酸化物、炭酸塩又はリン酸塩、若しくはその混合物である前記［１］に記載の医薬錠剤。
［３］  エルロチニブ塩酸塩と塩基性無機塩の含有量の比率が、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下である、前記［１］又は［２］に記載の医薬錠剤。
【００１０】
［４］  アミノ基含有添加剤を含有する前記［１］〜［３］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
更に、アミノ基を有する添加剤を用いることで、特にｐＨ６〜８の水性媒体中での過度な溶出性を抑制することができる。その結果、広範なｐＨ領域に亘りエルロチニブ塩酸塩の溶出性を制御することができ、望ましい溶出プロファイルを示す医薬錠剤を調製することができる。
【００１１】
［５］  エルロチニブ塩酸塩がＡ型結晶多形である前記［１］〜［４］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
［６］  錠剤１錠あたりエルロチニブとして１０ｍｇ以上５０ｍｇ以下で含有する前記［１］〜［５］の何れか一項に記載の医薬錠剤。
本発明は、溶解特性に優れたエルロチニブ塩酸塩のＡ型結晶多形を用いた医薬錠剤において、好適に用いることができる。また、日本薬局方に従う溶出試験法において、高い溶出性が検出される有効成分が低い含量の錠剤において、好適に用いることができる。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、有効成分の溶出性を制御して適切なバイオアベイラビリティをもたらすエルロチニブ塩酸塩を有効成分とする医薬錠剤を提供することができる。特に、ｐＨ４〜８の中性領域における溶出性を向上させた錠剤処方として適用することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の有効成分は、エルロチニブ塩酸塩である。エルロチニブは、化学名がＮ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミンであり、特許第３０８８０１８号において開示されている。エルロチニブは弱塩基性化合物であり、適当な酸類との塩を形成することが知られているが、本発明ではエルロチニブ塩酸塩を用いる。
エルロチニブ塩酸塩には、複数の結晶多形が存在する。代表的なものとして、Ａ型結晶多形及びＢ型結晶多形が挙げられ、特表２００３−５２３９４９号公報において開示されている。Ａ型結晶多形は、粉末Ｘ線結晶回折（ＸＲＤ）にて２θ（°）が略５．６、９．８、１１．３、１８．９、２２．７、２３．５、２４．２、２４．６、２５．４及び２９．２にピークで特徴付けられる。また、融点（示差走査熱量測定；ＤＳＣ）が２０５〜２０８℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。また、Ｂ型結晶多形は、ＸＲＤにて２θ（°）が略６．３、１２．５、１３．４、１７．０、２０．２、２１．１、２３．０、２４．５、２５．１及び２６．９のピークで特徴付けられる。また、ＤＳＣが２２７〜２３１℃で特徴付けられるエルロチニブ塩酸塩結晶多形である。
本発明において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩は、医薬品原薬として用いられる品質であれば特に問題なく用いることができる。また、結晶多形においても特に限定されることなく適用することができる。好ましくは、溶解特性に優れたＡ型結晶多形が適用される。
【００１４】
本発明の医薬錠剤において、有効成分であるエルロチニブ塩酸塩の含有量は、１０質量％以上７０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは該医薬錠剤中において２０質量％以上５０質量％以下で用いることである。
また本発明の医薬錠剤において、エルロチニブ塩酸塩はエルロチニブ（遊離塩基）として１０ｍｇ以上５０ｍｇ以下で含有する製剤であることが好ましい。すなわち、既存のエルロチニブ製剤であるタルセバ（登録商標）錠は、２５ｍｇ錠、１００ｍｇ錠、１５０ｍｇ錠の３つの製剤規格が存在するが、２５ｍｇ錠を包含する低用量錠に適用することが好ましい。
【００１５】
本発明は、医薬錠剤にアルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を含有することを特徴とする。当該塩基性無機塩は、好ましくは経口投与用医薬品に用いることができるアルミニウム、マグネシウム又はカルシウム塩であって、水に溶解させるとｐＨ７より大きいアルカリ性を呈する無機塩であれば、特に制限されることなく適用することができる。好ましくは、前記金属の水酸化物、酸化物、炭酸塩、リン酸塩である。これらは、１種を用いても良く、その混合物を用いても良い。
当該塩基性無機塩としては、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、酸化アルミニウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、重質炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。またこれらの混合物として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル等が挙げられる。
塩基性無機塩としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが好ましい。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。
【００１６】
アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩の適用量はエルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．５質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．５質量％以上５質量％以下で用いることである。
また、エルロチニブ塩酸塩に対して適当量の当該塩基性無機塩を用いることが好ましく、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．２質量部以下で用いることが好ましい。より好ましくは、エルロチニブ塩酸塩が１質量部に対して、該塩基性無機塩が０．０１質量部以上０．１質量部以下で用いる態様である。
【００１７】
エルロチニブ塩酸塩と前記塩基性無機塩は、これらが直接的に接触して作用させ得る態様である事が好ましく、予めエルロチニブ塩酸塩、並びに塩基性無機塩を直接的に混合した混合物を施用することが、溶出性向上効果を効率的に発揮させることができるため好ましい。混合物は、両者を含む粉体を攪拌等の物理的に混合し、任意に篩かけ等の粉砕処理を施したもので良く、また、これを乾式造粒又は湿式造粒した造粒物であってもよい。エルロチニブ塩酸塩の結晶多形の晶転移を抑制するために、乾式造粒により造粒物を調製することが好ましい。
【００１８】
本発明の医薬錠剤は、アミノ基含有添加剤を用いることができる。これを用いることでｐＨ６〜８の中性領域の溶出性を抑制することができ、広範なｐＨ領域に亘り溶出性を制御することができる。すなわち、アミノ基含有添加剤を前記塩基性無機塩と組み合わせて用いることで、ｐＨ１〜８や水中といった広範なｐＨ範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。
【００１９】
アミノ基含有添加剤とは、分子中にアミノ基を有している有機系添加剤であれば特に限定されるものではないが、医薬品添加剤として通常用いられる添加剤の中から選択して適用することが好ましい。例えば、「医薬品添加物事典  日本医薬品添加剤協会  編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック  日本薬学会  訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤において、アミノ基を有する低分子化合物又は高分子化合物が該当する。
アミノ基を有する低分子化合物としては、トリエタノールアミン、トロメタミン等のアミン類、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、ヘキソサミン、メグルミン等のアミノ糖類、リシン、ヒスチジン、アルギニン、トリプトファン等の塩基性アミノ酸類が挙げられる。メグルミンを用いることが好ましい。
アミノ基を有する高分子化合物としては、アミノアルキルメタクリレートコポリマー等の（メタ）アクリレートコポリマー類、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等のポリビニルアルコールコポリマー類が挙げられる。これらは、ｐＨ５．０以下で溶解性を有する速放性ポリマーとして知られており、例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥを用いることがより好ましい。
アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥは、メタクリル酸メチル−メタクリル酸ブチル−メタクリル酸ジメチルアミノエチルの共重合体である。これは市販品を用いても良く、例えば商品名オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ等のアミノアルキルメタクリレートコポリマー等が挙げられる。オイドラギット（登録商標）ＥＰＯを用いることが好ましい。
アミノ基含有添加剤としては、メグルミン、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯが好ましい。
【００２０】
アミノ基含有添加剤の適用量は、エルロチニブ塩酸塩の溶出速度やそのｐＨ依存性を調整する目的で任意に添加することができるが、例えば、医薬錠剤の含有率として０．１質量％以上１０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に０．１質量％以上７．０質量％以下で用いることである。
【００２１】
本発明の医薬錠剤は、流動化剤を用いることができる。これを用いることで錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制することができる。すなわち、流動化剤を前記塩基性無機塩と組み合わせて用いることで、ｐＨ１〜８や水中といった広範なｐＨ範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を抑制傾向に制御することができる。その目的において、各添加量を適宜調整して処方することが望ましい。
【００２２】
流動化剤としては、無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素、タルク等が挙げられる。無水軽質ケイ酸を用いることが好ましい。
【００２３】
本発明の医薬錠剤は、その効果を妨げない範囲において当該医薬製剤を調製するために通常用いられる他の添加剤を含んでいても良い。例えば、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、滑沢剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬錠剤を調製するための通常の医薬錠剤用添加剤を用いても良い。これらの添加剤は１種のみを用いても良く、これらの混合物として用いても良い。当該医薬錠剤を調製する際に、任意に使用される。
【００２４】
崩壊剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の崩壊性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典  日本医薬品添加剤協会  編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック  日本薬学会  訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、崩壊剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる崩壊剤としては、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース又はカルボキシメチルセルロースカルシウムを用いることが好ましい
崩壊剤は、当該医薬錠剤全量に対して５質量％以上２５質量％以下で用いることが好ましい。
【００２５】
結合剤としては、医薬錠剤を調製するために通常用いられる添加剤において錠剤の結合性機能を付与できる添加剤であれば適宜使用することができる。例えば、「医薬品添加物事典  日本医薬品添加剤協会  編集」（薬事日報社）や、「医薬品添加物ハンドブック  日本薬学会  訳編」（丸善株式会社）に記載される添加剤であって、結合剤として使用され得る添加剤を挙げることができる。
本発明で用いられる結合剤としては、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、トウモロコシデンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。より好ましくは、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。結晶セルロースを用いることが好ましい。
結合剤は、当該医薬錠剤において５質量％以上４０質量％以下で用いることが好ましい。より好ましくは医薬錠剤中に１０質量％以上４０質量％以下で用いることである。
【００２６】
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖、マルトース、マンニトール、スクロース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール等が挙げられる。本発明の医薬錠剤において、賦形剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し５質量％以上７０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは１０質量％以上７０質量％以下である。
【００２７】
本発明において、崩壊剤、結合剤、賦形剤等のそれぞれの機能を担う複数の添加剤が予め混合され、任意に所定の粒径に造粒されたプレミックス添加剤を用いても良い。プレミックス添加剤として、口腔内崩壊錠用の製剤用添加剤として用いられるものが知られている。例えば、Ｄ−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、結晶セルロースを構成成分とするプレミックス添加剤（グランフィラーＤ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールを構成成分とするプレミックス添加剤（ＳｍａｒｔＥｘ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスポビドン、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドンを構成成分とするプレミックス添加剤（ルディフラッシュ（登録商標））、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムを構成成分とするプレミックス添加剤（パーテックＯＤＴ（登録商標））等が入手可能である。本発明において、これらの口腔内崩壊錠の調製に用いられる導水型崩壊性を有するプレミックス添加剤を用いることが好ましく、これらの市販の賦形剤造粒物を用いても良い。
本発明の医薬錠剤において、崩壊剤、結合剤及び賦形剤を含むプレミックス添加剤を適用する場合、当該医薬錠剤において１０質量％以上７０質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは２０質量％以上６０質量％以下である。
【００２８】
可溶化剤としては界面活性剤が用いられ、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、精製大豆レシチン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴール等が挙げられる。可溶化剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上５質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上３質量％以下である。
【００２９】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アルミニウム、モノステアリン酸グリセリン、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ等が挙げられる。滑沢剤を用いる場合は、当該医薬錠剤総量に対し０．１質量％以上８質量％以下で使用することが好ましい。好ましくは０．５質量％以上５質量％以下である。
【００３０】
隠蔽剤や着色剤としては、酸化チタン、黄酸化鉄、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、酸化亜鉛、褐色酸化鉄、タルク、食用黄色素類、食用青色素類、食用赤色素類等が挙げられる。隠蔽剤や着色剤を用いる場合は、その含有率は０．１質量％以上で４質量％以下である。好ましくは０．１質量％以上であり２質量％以下である。
【００３１】
本発明の医薬錠剤は、前記の成分を混合して成型した錠剤のままであっても良く、適当なコーティング材料によるフィルムコート錠剤であっても良い。
フィルムコート錠剤の場合、フィルムコート部分にはコーティング基剤、隠蔽剤や着色剤等の医薬製剤のコーティング剤に用いられる任意の添加剤が含まれていても良い。コーティング剤に用いる隠蔽剤や着色剤は、前述と同義である。
本発明においてコーティング基剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー等が挙げられる。これらフィルムコーティング基材とグリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール等の可塑剤を共に用いても良い。
【００３２】
本発明における医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩を１０〜７０質量％、アルミニウム、マグネシウム及びカルシウムからなる群から選択される１種以上の金属を含有する塩基性無機塩を０．５〜１０質量％、崩壊剤を５〜２５質量％、結合剤を５〜４０質量％、賦形剤を５〜７０質量％、可溶化剤を０．１〜５質量％、滑沢剤を０．１〜８質量％で含有する錠剤とすることが好ましい。
また前記製剤組成による医薬錠剤において、更にアミノ基含有添加剤を用いる場合は、０．１〜１０質量％の範囲で添加することが好ましい。
【００３３】
本願は、エルロチニブ塩酸塩、及び無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素及びタルクから選択される１種以上の流動化剤を含有する医薬錠剤を含む。流動化剤を用いることで錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制傾向に制御することができる。すなわち、ｐＨ１〜８や水中といった広範なｐＨ範囲の水性媒体において、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を抑制することができる。該流動化剤は、無水軽質ケイ酸、含水二酸化ケイ素が好ましく、無水軽質ケイ酸を用いることがより好ましい。
エルロチニブ塩酸塩と流動化剤は、エルロチニブ塩酸塩に対して、０．５質量％以上、１０質量％以下で用いることが好ましく、１質量％以上５質量％以下で用いることがより好ましい。
【００３４】
次に、本発明の医薬錠剤の製造方法について説明する。
当該医薬錠剤は、前記の処方の医薬組成物を混合し、任意に造粒体を調製し、これを圧縮成型することで医薬錠剤を調製することができる。その後、更にフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠剤としてもよい。
すなわち、本発明の医薬錠剤の製造方法は、（１）エルロチニブ塩酸塩、該塩基性無機塩、並びに任意のアミノ基含有添加剤、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（２）前記混合物を造粒する任意の工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。
より好ましくは、（１）エルロチニブ塩酸塩、該塩基性無機塩、並びに任意の賦形剤を混合し、任意に造粒する工程、（２）この造粒物に、崩壊剤、結合剤、賦形剤、可溶化剤、その他の添加剤を混合する工程、（３）滑沢剤等の添加剤を加えて、圧縮成型し錠剤にする工程、を含む製造方法とすることが好ましい。ｐＨ６〜８での溶出性を制御するために更にアミノ基含有添加剤を用いる場合は、工程（１）及び／又は（２）にて処方することが好ましい。
【００３５】
エルロチニブ塩酸塩と製剤用添加剤の混合物は、錠剤成型する前に造粒しても良い。造粒工程は、有効成分と種々の添加剤を含有する混合物同士が付着して成形された一定の粒子径を有する顆粒状物であり、後の工程において圧縮成型能を向上させるために調製する粒状物である。該造粒体を調製する造粒化操作は、乾式造粒でも湿式造粒でもよい。乾式造粒とは、造粒時に水を添加しない造粒方法であり、湿式造粒とは前記混合物に水及び／又はエタノール、メタノール等の有機溶媒等の水性媒体を適当量添加して、混合操作等の機械的圧力を付加して該混合物同士を付着させ、顆粒状物として造粒する操作である。
造粒化操作としては、転動造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法、圧縮造粒法等が挙げられる。本発明に係る造粒化操作としては、これらの操作方法から適宜選択して当該造粒体を調製することができる。
【００３６】
製剤成型は、前記製剤処方組成物の混合物又は造粒物を、打錠成型等の圧縮成型により錠剤形に成型することにより、医薬錠剤を調製することができる。この際、混合物又は造粒物に対して滑沢剤を添加して、打錠成型に供しても良い。打錠成型の条件は適宜任意に設定することにより調製できる。
また、エルロチニブ塩酸塩、並びに崩壊剤、結合剤及び賦形剤を含む錠剤溶添加剤を含有する製剤処方組成物の混合物又は造粒物に、滑沢剤とともに流動化剤を添加し、これを打錠成型することで調製しても良い。滑沢剤と流動化剤を、製剤処方組成物の混合物又は造粒物に対して後添加原末として用いることで、得られる医薬錠剤の硬度を増加させ、溶出性を抑制傾向に制御することができる。
【００３７】
本発明の医薬錠剤の製造方法において、圧縮成型後に得られた錠剤をフィルムコーティングする工程を経てもよい。フィルムコーティングを行う場合、前記医薬錠剤外部であるフィルムコート部分は、水又は水と任意の割合で混合し得る有機溶剤を含む水溶性溶剤に前記コーティング剤に用いられる任意の添加剤を溶解し、錠剤内部である素錠が入ったコーティングパンの中へ注入またはスプレーし、錠剤表面に熱風を送り錠剤表面から溶媒を除去乾燥させる方法により、フィルムコーティングを行うことができる。乾燥工程は、室温〜８０℃程度で行うことが好ましい。減圧下で行うことで水性溶剤を揮発させて乾燥しても良い。
【００３８】
本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出性を高めた医薬錠剤であることを特徴とする。本発明の医薬錠剤は、ｐＨ４．０の試験溶液において、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）に従う条件において、２０分までの溶出が２０％以上であることを特徴とする。
【実施例】
【００３９】
以下、本発明を実施例により更に説明する。ただし、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  エボニック社製）０．５３ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２ｇ、グランフィラー‐Ｄ（登録商標）（Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤  ＧＮＦ−Ｄ２１５  ダイセルファインケム株式会社製）５．７ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．７４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例１に係る錠剤を調製した。
【００４０】
［実施例２］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  エボニック社製）０．２６ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２ｇ、グランフィラー‐Ｄ（登録商標）（Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤  ＧＮＦ−Ｄ２１５  ダイセルファインケム株式会社製）５．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．７４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例２に係る錠剤を調製した。
【００４１】
［比較例１］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、オイドラギット（登録商標）ＥＰＯ（アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ  エボニック社製）０．５３ｇ、グランフィラー‐Ｄ（登録商標）（Ｄ−マンニトール、カルメロース、クロスポビドン、結晶セルロースを含むプレミックス型添加剤  ＧＮＦ−Ｄ２１５  ダイセルファインケム株式会社製）５．９ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム０．７４ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する比較例１に係る錠剤を調製した。
【００４２】
実施例１及び２、並びに比較例１の製剤組成を表１にまとめた。
【表１】
2020090484.tif 000003
【００４３】
［実施例３］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）３ｇ、メグルミン０．１２ｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．２ｇ、乳糖一水和物２．３７ｇ、結晶セルロース２．３７ｇ、カルメロース２．０７ｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．０７７ｇを混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物１．９ｇに、ステアリン酸マグネシウム０．０２６ｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例３に係る錠剤を調製した。
【００４４】
［比較例２］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、乳糖一水和物２８．３ｍｇ、結晶セルロース２９．７ｍｇ、カルメロース６．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する比較例２に係る錠剤を調製した。
【００４５】
［比較例３］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、乳糖一水和物２８．３ｍｇ、結晶セルロース２９．７ｍｇ、デンプングリコール酸ナトリウム６．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７ｍｇを混合した。この混合物に、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇを加えて打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する比較例３に係る錠剤を調製した。
【００４６】
実施例３、並びに比較例２、３の製剤組成を表２にまとめた。
【表２】
2020090484.tif 000004
【００４７】
［実施例４］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物３０．５ｍｇ、結晶セルロース３０．５ｍｇ、カルメロース４．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する実施例４に係る錠剤を調製した。
【００４８】
［実施例５］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物２０．３ｍｇ、結晶セルロース４０．７ｍｇ、カルメロース４．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４．２ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例５に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
【００４９】
［実施例６］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物２０．３ｍｇ、結晶セルロース４０．７ｍｇ、カルメロース４．７ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、軽質無水ケイ酸１．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４．２ｍｇ、酸化チタン１．２ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例６に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
【００５０】
［実施例７］
エルロチニブ塩酸塩（Ａ型結晶多形）２７．３ｍｇ、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３．６ｍｇの比率となるように混合した。この混合物３０．９ｍｇ、乳糖一水和物２０．３ｍｇ、結晶セルロース３７．０ｍｇ、カルメロース７．５ｍｇ、ラウリル硫酸ナトリウム０．７の比率となるように混合した。この混合物を圧縮し粉砕した。この混合物９７．３ｍｇに、軽質無水ケイ酸１．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１．３ｍｇの比率となるように混合して打錠することで、１錠あたりにエルロチニブ塩酸塩を２７．３ｍｇ（エルロチニブとして２５ｍｇ）を含有する錠剤を調製した。
この錠剤に、１錠あたりの含量として、ポリビニルアルコール・ポリエチレングリコール・グラフトコポリマー４．９ｍｇ、酸化チタン１．４ｍｇとなるようにフィルムコーティングすることで、実施例７に係るフィルムコーティング錠剤を調製した。
【００５１】
実施例４〜７の製剤組成を表３にまとめた。
【表３】
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【００５２】
［試験例１］
実施例１〜３並びに比較例１〜３の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。また、実施例４〜７の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。結果を表４及び表５にまとめた。
溶出試験器（ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
【００５３】
【表４】
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【００５４】
【表５】
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【００５５】
［試験例２］
実施例１、２の錠剤を、日本薬局方に記載されている方法で調製した水の試験溶液を用いて、日本薬局方溶出試験第２法（パドル法）により溶出率を評価した。結果を表６にまとめた。
溶出試験器（ＮＴＲ−６２００Ａ、富山産業株式会社製）及び紫外可視分光時計（ＵＶ−１７００、島津製作所製）を用い、試験液量を９００ｍＬ、試験液温を３７±０．５℃、パドル回転数を５０ｒｐｍ、測定波長を２５４ｎｍとして溶出率を評価した。
【００５６】
【表６】
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【００５７】
実施例１〜３の錠剤は、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が１０分後に１１％以上、１５分後に１７％以上、２０分後に２０％以上、３０分後に２２％以上、６０分後に２５％以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。また、実施例４、５の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が１０分後に１１％以上、１５分後に１７％以上、２０分後に２０％以上、３０分後に２２％以上、６０分後に２５％以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。なお、実施例６、７の錠剤も、日本薬局方に記載されている方法で調製したｐＨ４．０の試験溶液において、エルロチニブ塩酸塩の溶出率が１０分後に１０％以上、１５分後に１５％以上、２０分後に１７％以上、３０分後に１８％以上、６０分後に２０％以上であることが確認された。本発明の医薬錠剤は、エルロチニブ塩酸塩の溶出が優れたエルロチニブ塩酸塩製剤であることが示された。
また、アミノ基含有添加剤を適用することで、ｐＨ６〜８の中性領域での溶出性を抑制傾向に制御することができ、至適溶出速度に調整することができることも示された。