(57)【要約】      （修正有）【課題】アンドラッガブル標的の機能をモジュレート可能な新しい分子モダリティーを提供する。【解決手段】プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１）及び標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）への結合により、生物学的プロセスをモジュレート可能な化合物（たとえば下記式で示す１４〜４０個の環原子を含むマクロ環式化合物）。2020063256.tif 000070【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４〜４０個の環原子を含むマクロ環式化合物であって、前記化合物が、
（ａ）哺乳動物標的タンパク質相互作用部分と、
（ｂ）プレゼンタータンパク質結合部分と、
を含み、
前記化合物及びプレゼンタータンパク質が、標的タンパク質に特異的に結合する複合体を形成し、かつ前記化合物及び前記プレゼンタータンパク質のそれぞれが、前記複合体の形成の不在下で前記標的タンパク質に実質的に結合しないか、もしくは
前記化合物及びプレゼンタータンパク質が、前記複合体の形成の不在下での前記標的タンパク質への前記化合物及び前記プレゼンタータンパク質のそれぞれの親和性の少なくとも５倍の親和性で標的タンパク質に結合する複合体を形成する、
マクロ環式化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記プレゼンタータンパク質結合部分が５〜２０個の環原子を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記化合物が１４〜１７個の環原子からなる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物が１４〜２０個の原子からなる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物が２１〜２６個の環原子からなる、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項６】
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式Ｉ：
【化１】
2020063256.tif 000060
（式中、ｎは、０又は１であり、
Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ３Ｒ４、又はＮＲ５であり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の任意の２つは、それらが結合された１個もしくは複数個の原子と一緒になって、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、もしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールを形成し、
各Ｒ５は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ５及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の１つは、それらが結合された１個もしくは複数個の原子と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールを形成する）
で示される構造を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、
【請求項７】
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式ＩＩ〜ＩＶ：
【化２】
2020063256.tif 000061
（式中、ｏ及びｐは、独立して、０、１、又は２であり、
ｑは、０〜７の整数であり、
ｒは、０〜４の整数であり、
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、不在、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１１であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合された炭素原子と組み合わせてＣ＝Ｏを形成し、
各Ｒ８は、独立して、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は２つのＲ８は、組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、又は任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のいずれか１つで示される構造を含む、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式Ｖ：
【化３】
2020063256.tif 000062
（式中、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルである）
で示される構造を含む、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
前記プレゼンタータンパク質結合部分が、式ＶＩ又はＶＩＩ：
【化４】
2020063256.tif 000063
（式中、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０〜７の整数であり、
Ｘ６及びＸ７、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１９であり、
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１８は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ａｒは、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール又は任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである）
で示される構造を含む、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記標的相互作用部分が、式ＩＸ：
【化５】
2020063256.tif 000064
（式中、ｕは、１〜２０の整数であり、かつ
各Ｙは、独立して、任意のアミノ酸、Ｏ、ＮＲ２０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であるか、又は式Ｘ〜ＸＩＩＩ：
【化６】
2020063256.tif 000065
（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ１９は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノであり、又はＲ２０及びＲ２１は、組み合わせて、＝Ｏ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し、又はＲ２１もしくはＲ２２は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、独立して、水素、ヒドロキシルであり、又はＲ２２及びＲ２３は、組み合わせて＝Ｏを形成し、又はＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、かつ
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成する）
のいずれか１つで示される構造を有する）
で示される構造を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩ：
【化７】
2020063256.tif 000066
のいずれか１つで示される構造を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む前記分子の部分が２超のｃＬｏｇＰを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む前記分子の部分が、３５０Å未満の極性表面積を有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
前記標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む前記分子の部分が、構造：
【化８】
2020063256.tif 000067
2020063256.tif 000068
を有していない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
少なくとも１つのＹがＮ−アルキル化アミノ酸である、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
少なくとも１つのＹがＤ−アミノ酸である、請求項１０〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも１つのＹが非天然アミノ酸である、請求項１０〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも１つのＹがデプシ結合を含む、請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、構造：
【化９】
2020063256.tif 000069
を含まない、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が４００〜２０００ダルトンの分子量を有する、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が偶数個の環原子を有する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が細胞透過性である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が実質的に純粋である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が単離されている、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が工学操作された化合物である、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が天然に存在しない、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
前記複合体が、ｍＴＯＲ及び／又はカルシニューリンのそれぞれに結合するときの少なくとも５倍の親和性で前記標的タンパク質に結合する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
前記複合体が、前記化合物が前記プレゼンタータンパク質との複合体の状態で結合されていないときの前記標的への前記化合物の親和性の少なくとも５倍の親和性で前記標的タンパク質に結合する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
前記複合体が、前記プレゼンタータンパク質が前記化合物との複合体の状態で結合されていないときの前記標的への前記プレゼンタータンパク質の親和性の少なくとも５倍の親和性で前記標的タンパク質に結合する、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
前記複合体が、前記標的タンパク質と前記標的タンパク質に特異的に結合するリガンドとの間の天然に存在する相互作用を阻害する、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
前記プレゼンタータンパク質がプロリルイソメラーゼである、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
前記プレゼンタータンパク質が、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
前記ＦＫＢＰファミリーのメンバーが、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ１２．６、ＦＫＢＰ２５、又はＦＫＢＰ５２である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
前記シクロフィリンファミリーのメンバーが、ＰＰＩＡＬ４Ａ、ＰＰＩＡＬ４Ｂ、ＰＰＩＡＬ４Ｃ、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、又はＰＰＩＡＬ４Ｇである、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
前記哺乳動物標的タンパク質が、ＧＴＰアーゼ、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質、グアニンヌクレオチド交換因子、熱ショックタンパク質、イオンチャネル、コイルドコイルタンパク質、キナーゼ、ホスファターゼ、ユビキチンリガーゼ、転写因子、クロマチンモディファイヤー／リモデラー、又は古典的タンパク質−タンパク質相互作用ドメイン及びモチーフを有するタンパク質である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物とプレゼンタータンパク質とを含むプレゼンタータンパク質／化合物複合体。
【請求項３７】
前記プレゼンタータンパク質が表１の遺伝子のいずれか１つによりコードされるタンパク質である、請求項３６に記載の複合体。
【請求項３８】
前記プレゼンタータンパク質がプロリルイソメラーゼである、請求項３６に記載の複合体。
【請求項３９】
前記プロリルイソメラーゼが、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１である、請求項３８に記載の複合体。
【請求項４０】
前記ＦＫＢＰファミリーのメンバーが、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ１２．６、ＦＫＢＰ２５、又はＦＫＢＰ４である、請求項３８に記載の複合体。
【請求項４１】
前記シクロフィリンファミリーのメンバーが、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、又はＰＰＷＤ１である、請求項３８に記載の複合体。
【請求項４２】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４３】
ユニット製剤の状態である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
標的タンパク質をモジュレートする方法であって、前記標的タンパク質と、モジュレート量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体、又は請求項４２又は４３に記載の組成物と、を接触させる工程を含む方法。
【請求項４５】
標的タンパク質をモジュレートする方法であって、細胞と有効量の請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４２又は４３に記載の組成物とを接触させることにより細胞内で請求項３６〜４１のいずれか一項に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体を形成する工程を含む方法。
【請求項４６】
標的タンパク質をモジュレートする方法であって、前記標的タンパク質と請求項３６〜４１のいずれか一項に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体とを接触させる工程を含む方法。
【請求項４７】
プロリルイソメラーゼ活性を阻害する方法であって、前記化合物と前記プロリルイソメラーゼとの間の複合体の形成を可能にする条件下で、前記プロリルイソメラーゼを発現する細胞と請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４２又は４３に記載の組成物とを接触させることにより、プロリルイソメラーゼ活性を阻害をする工程を含む方法。
【請求項４８】
細胞内で請求項３６に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体を形成する方法であって、前記化合物と前記プレゼンタータンパク質との間の複合体の形成を可能にする条件下で、前記プレゼンタータンパク質を発現する細胞と請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物又は請求項４２又は４３に記載の組成物とを接触させる工程を含む方法。
【請求項４９】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、前記化合物を生成するように改変されたストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌株を培養する工程と、その発酵ブロスから前記化合物を単離する工程と、を含む方法。
【請求項５０】
請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物を調製する方法であって、株が前記化合物を生成する条件下でストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌株を培養する工程と、その発酵ブロスから前記化合物を単離する工程と、を含む方法。
【請求項５１】
（ｉ）哺乳動物標的タンパク質と（ｉｉ）プレゼンタータンパク質／化合物複合体とを含むトリパータイト複合体であって、前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体がプレゼンタータンパク質と請求項１〜３５のいずれか一項に記載のマクロ環式化合物とを含む、トリパータイト複合体。
【請求項５２】
前記標的タンパク質が従来型の結合ポケットを有していない、請求項５１に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５３】
前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体が前記標的タンパク質上のフラット表面部位に結合する、請求項５１又は５２に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５４】
前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体中の前記マクロ環式化合物が前記標的タンパク質上の疎水性表面部位に結合する、請求項５１〜５３のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５５】
前記標的タンパク質上の前記疎水性表面部位が少なくとも５０％の疎水性残基を含む、請求項５４に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５６】
前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体が、前記標的タンパク質と前記標的タンパク質に特異的に結合するタンパク質との間の天然に存在するタンパク質−タンパク質相互作用の部位で前記標的タンパク質に結合する、請求項５１〜５５のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５７】
前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体が前記標的タンパク質の活性部位に結合しない、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５８】
前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体が前記標的タンパク質の活性部位に結合する、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項５９】
前記標的タンパク質がアンドラッガブル標的である、請求項５１〜５６のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６０】
前記マクロ環式化合物の構造組織が、前記トリパータイト複合体中ではなく前記プレゼンタータンパク質／化合物複合体中の前記マクロ環式化合物と比較して前記トリパータイト複合体中で実質的に不変である、請求項５１〜５９のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６１】
前記標的タンパク質の全埋没表面積の少なくとも２０％が、前記マクロ環式化合物への結合に関与する１個以上の原子を含む、請求項５１〜６０のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６２】
前記標的タンパク質の全埋没表面積の少なくとも２０％が、前記プレゼンタータンパク質への結合に関与する１個以上の原子を含む、請求項５１〜６１のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６３】
前記マクロ環式化合物が全結合自由エネルギーの少なくとも１０％に寄与する、請求項５１〜６２のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６４】
前記プレゼンタータンパク質が全結合自由エネルギーの少なくとも１０％に寄与する、請求項５１〜６３のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６５】
前記マクロ環式化合物の１個以上の原子と前記標的タンパク質の１個以上の原子との間の少なくとも７０％の結合相互作用がファンデルワールス相互作用及び／又はπ効果相互作用である、請求項５１〜６４のいずれか一項に記載のトリパータイト複合体。
【請求項６６】
１４〜４０個の環原子からなるマクロ環式化合物と、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分と、プレゼンタータンパク質結合部分と、を含む化合物コレクションであって、前記マクロ環式化合物が、前記プレゼンタータンパク質と一緒になって標的タンパク質に特異的に結合する複合体を形成し、かつ前記マクロ環式化合物及び前記プレゼンタータンパク質が実質的に前記複合体の形成の不在下で前記標的タンパク質に結合しない、化合物コレクション。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は協同的結合に関与する化合物及びその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
低分子薬剤の大多数は、標的タンパク質上の機能的重要ポケットに結合することにより作用し、それにより、そのタンパク質の活性をモジュレートする。たとえば、コレステロール低下薬剤のスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、それにより、酵素がその基質にエンゲージするのを防止する。多くのかかる薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実から、適正量の時間、労力、及び資源をかければすべてではないにしてもほとんどのタンパク質に対する低分子モジュレータを発見可能であるという誤った考えに導かれる者が現れうる。このことは真実からはほど遠い。現在の推定値によれば、全ヒトタンパク質の約１０％が低分子の標的となりうるにすぎない。残りの９０％は、低分子薬剤の発見が面倒又は困難であると現在考えられている。かかる標的は、通常「アンドラッガブル」として参照される。こうしたアンドラッガブル標的には、医学的に重要なヒトタンパク質の莫大なかつほとんど未開発の宝庫が含まれる。それゆえ、かかるアンドラッガブル標的の機能をモジュレート可能な新しい分子モダリティーを発見することに大きな関心が存在する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本発明は、たとえば、プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１）及び標的タンパク質に結合することにより、生物学的プロセスをモジュレート可能な化合物（たとえばマクロ環式化合物）を特徴とする。いくつかの実施形態では、標的タンパク質及び／又はプレゼンタータンパク質は細胞内タンパク質である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質及び／又はプレゼンタータンパク質は哺乳動物タンパク質である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、細胞内たとえば哺乳動物細胞内のトリパータイトプレゼンタータンパク質／化合物／標的タンパク質複合体に関与する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、癌、炎症、感染症などの疾患及び障害の治療で有用でありうる。
【０００４】
一態様では、本発明は、化合物（たとえば、１４〜４０個の環原子を含むマクロ環式化合物）を特徴とする。化合物は、（ａ）標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分などの原核生物標的タンパク質相互作用部分）と、（ｂ）プレゼンタータンパク質結合部分と、を含み、化合物及びプレゼンタータンパク質が、標的タンパク質に特異的に結合する複合体を形成し、かつ化合物及びプレゼンタータンパク質のそれぞれが、複合体の形成の不在下で標的タンパク質に実質的に結合しないか、もしくは化合物及びプレゼンタータンパク質が、前記複合体の形成の不在下での標的タンパク質への化合物及びプレゼンタータンパク質のそれぞれの親和性の少なくとも５倍の親和性で標的タンパク質に結合する複合体を形成するものとし、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。
【０００５】
いくつかの実施形態では、化合物はマクロ環式化合物である。ある特定の実施形態では、化合物は非環式化合物である。
いくつかの実施形態では、提供される化合物は１つ以上のリンカー部分を含む。いくつかの実施形態では、リンカー部分は、プレゼンタータンパク質結合部分（又はその一部）と標的タンパク質相互作用部分（又はその一部）とを接続する。
【０００６】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造：
【０００７】
【化１】
2020063256.tif 000002
（式中、Ａは、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分を含み、
Ｂは、プレゼンタータンパク質結合部分を含み、かつ
Ｌ１及びＬ２は、結合及び炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、又はリン原子から独立して選択される１０個までの原子の直鎖から独立して選択され、鎖中の各原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、及びスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、かつ鎖中の任意の２個の原子は、それらに結合された置換基と一緒になって環を形成してもよく、環は、１つ以上の任意選択的に置換された炭素環、ヘテロ環、アリール環、又はヘテロアリール環にさらに置換及び／又は融合してもよい）
を有する。
【０００８】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造：
【０００９】
【化２】
2020063256.tif 000003
（式中、Ｚ１及びＺ２のそれぞれは、独立して、水素又はヒドロキシルである）
を有する。
【００１０】
他の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及び／又はＺ２の少なくとも１個の原子は、プレゼンタータンパク質及び標的タンパク質への結合に関与する。ある特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及び／又はＺ２の少なくとも１個の原子は、プレゼンタータンパク質や標的タンパク質への結合に関与しない。
【００１１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及び／又はＺ２は、プレゼンタータンパク質及び／又は標的タンパク質への結合に関与する１個以上の原子を含む。いくつかの実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及び／又はＺ２の１つ以上の少なくとも１個の原子は、プレゼンタータンパク質及び／又は標的タンパク質への結合に関与する。ある特定の実施形態では、Ｌ１、Ｌ２、Ｚ１、及び／又はＺ２の１つ以上の少なくとも１個の原子は、プレゼンタータンパク質及び／又は標的タンパク質への結合に関与しない。
【００１２】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、５〜２０個の環原子（たとえば、５〜１０、７〜１２、１０〜１５、１２〜１７、又は１５〜２０個の環原子）を含む。
【００１３】
いくつかの実施形態では、化合物は、１４〜２０個の環原子（たとえば、１４〜１６、１４〜１７、１５〜１８、１６〜１９、もしくは１７〜２０個の環原子、又は１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０個の環原子）からなる。ある特定の実施形態では、化合物は、２１〜２６個の環原子（たとえば、２１〜２３、２２〜２４、２３〜２５、もしくは２４〜２６個の環原子、又は２１、２２、２３、２４、２５、２６個の環原子）からなる。いくつかの実施形態では、化合物は、２７〜４０個の環原子（たとえば、２７〜３０、２９〜３４、３３〜３８、３７〜４０個の環原子、又は２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、もしくは４０個の環原子）からなる。
【００１４】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式Ｉ：
【００１５】
【化３】
2020063256.tif 000004
（式中、ｎは、０又は１であり、
Ｘ１及びＸ３は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＣＲ３Ｒ４、又はＮＲ５であり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、又はＮＲ５であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の任意の２つは、それらが結合された１個もしくは複数個の原子と一緒になって、任意選択的に置換されたカルボシクリル、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたアリール、もしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールを形成し、かつ
各Ｒ５は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ５及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、もしくはＲ４の１つは、それらが結合された１個もしくは複数個の原子と一緒になって、任意選択的に置換されたヘテロシクリルもしくは任意選択的に置換されたヘテロアリールを形成する）
で示される構造を含む。
【００１６】
いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬ１に接続され、かつＸ３はＬ２に接続される。いくつかの実施形態では、Ｘ１はＬ２に接続され、かつＸ３はＬ１に接続される。
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式Ｉａ：
【００１７】
【化４】
2020063256.tif 000005
で示される構造を含む。
【００１８】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式ＩＩ〜ＩＶ：
【００１９】
【化５】
2020063256.tif 000006
（式中、ｏ及びｐは、独立して、０、１、又は２であり、
ｑは、０〜７の整数であり、
ｒは、０〜４の整数であり、
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、不在、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１３であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合された炭素原子と組み合わせて、Ｃ＝Ｏを形成し、又はＲ６及びＲ７は、組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリルもしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ８は、独立して、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は２つのＲ８は、組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
Ｒ９は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、又は任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ１１は、独立して、ヒドロキシル、シアノ、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は２つのＲ１１は、組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、かつ
Ｒ１２及びＲ１３は、それぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルである）
のいずれか１つで示される構造であるか又はその構造を含む。
【００２０】
いくつかの実施形態では、Ｌ１はプレゼンタータンパク質結合部分の左側に接続され、かつＬ２はプレゼンタータンパク質結合部分の右側に接続される。いくつかの実施形態では、Ｌ１はプレゼンタータンパク質結合部分の右側に接続され、かつＬ２はプレゼンタータンパク質結合部分の左側に接続される。
【００２１】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式ＩＩａ〜ＩＶａ：
【００２２】
【化６】
2020063256.tif 000007
のいずれか１つで示される構造であるか又はその構造を含む。
【００２３】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式Ｖ：
【００２４】
【化７】
2020063256.tif 000008
（式中、Ｒ１４は、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルである）
で示される構造であるか又はその構造を含む。
【００２５】
ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式ＶＩ、ＶＩＩ、もしくはＶＩＩＩ：
【００２６】
【化８】
2020063256.tif 000009
（式中、ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０〜７の整数であり、
Ｘ６及びＸ７、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１９であり、
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１８は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ａｒは、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール又は任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールである）
で示される構造であるか又はその構造を含む。
【００２７】
ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、構造：
【００２８】
【化９】
2020063256.tif 000010
2020063256.tif 000011
2020063256.tif 000012
であるか又はその構造を含む。
【００２９】
ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、構造：
【００３０】
【化１０】
2020063256.tif 000013
であるか又はその構造を含む。
【００３１】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、構造：
【００３２】
【化１１】
2020063256.tif 000014
2020063256.tif 000015
であるか又はその構造を含む。
【００３３】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、構造：
【００３４】
【化１２】
2020063256.tif 000016
であるか又はその構造を含む。
【００３５】
ある特定の実施形態では、標的相互作用部分は、式ＩＸ：
【００３６】
【化１３】
2020063256.tif 000017
（式中、ｕは、１〜２０の整数であり、かつ
各Ｙは、独立して、任意のアミノ酸、Ｏ、ＮＲ２０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であるか、又は式Ｘ〜ＸＩＩＩ：
【００３７】
【化１４】
2020063256.tif 000018
（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ２０は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノであり、又はＲ２１及びＲ２２は、組み合わせて、＝Ｏ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し、又はＲ２１もしくはＲ２２は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、独立して、水素、ヒドロキシルであり、又はＲ２３及びＲ２４は、組み合わせて、＝Ｏを形成し、又はＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、かつ
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成する）
のいずれか１つで示される構造を有する）
で示される構造であるか又はその構造を含む。
【００３８】
ある特定の実施形態では、標的相互作用部分は、式ＩＸ：
【００３９】
【化１５】
2020063256.tif 000019
で示される構造であるか又はその構造を含む。
【００４０】
いくつかの実施形態では、化合物は、式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩ：
【００４１】
【化１６】
2020063256.tif 000020
のいずれか１つで示される構造を有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造：
【００４３】
【化１７】
2020063256.tif 000021
を含まない。
【００４４】
いくつかの実施形態では、標的相互作用部分は、構造：
【００４５】
【化１８】
2020063256.tif 000022
2020063256.tif 000023
であるか又はその構造を含む。
【００４６】
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＹはＮ−アルキル化アミノ酸（たとえばＮ−メチルアミノ酸）である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＹはＤ−アミノ酸である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＹは非天然アミノ酸である。ある特定の実施形態では、少なくとも１つのＹはデプシ結合を含む。
【００４７】
いくつかの実施形態では、化合物は、構造：
【００４８】
【化１９】
2020063256.tif 000024
を含まない。
【００４９】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む分子の部分は、２超（たとえば、３超、４超、５超、６超）のｃＬｏｇＰを有する。ある特定の実施形態では、標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む分子の部分は、３５０Å２未満（たとえば、３００Å２未満、２５０Å２未満、２００Å２未満、１５０Å２未満、１２５Å２未満）の極性表面積を有する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質への結合に関与する各環原子を含む分子の部分は、リンカーの少なくとも１個の原子を含む。
【００５０】
いくつかの実施形態では、化合物は、４００〜２０００ダルトン（たとえば、４００〜６００、５００〜７００、６００〜８００、７００〜９００、８００〜１０００、９００〜１１００、１０００〜１２００、１１００〜１３００、１２００〜１４００、１３００〜１５００、１４００〜１６００、１５００〜１７００、１６００〜１８００、１７００〜１９００、又は１８００〜２０００ダルトン）の分子量を有する。ある特定の実施形態では、化合物は、偶数個の環原子（たとえば、１４、１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、又は４０個の環原子）を有する。いくつかの実施形態では、化合物は細胞透過性である。いくつかの実施形態では、化合物は実質的に純粋である（たとえば、化合物は、他の化合物及び／又は細胞溶解物の成分などの汚染物質を実質的に含まない調製物で提供される）。ある特定の実施形態では、化合物は単離されている。いくつかの実施形態では、化合物は工学操作された化合物である。いくつかの実施形態では、化合物は天然に存在しない。
【００５１】
ある特定の実施形態では、複合体は、複合体がｍＴＯＲ及び／又はカルシニューリンに結合するときの少なくとも５倍（たとえば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）に結合する。いくつかの実施形態では、複合体は、化合物がプレゼンタータンパク質との複合体の状態で結合されないときの標的タンパク質への化合物の親和性の少なくとも５倍（たとえば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、複合体は、プレゼンタータンパク質が化合物との複合体の状態で結合されないときの標的タンパク質へのプレゼンタータンパク質の親和性の少なくとも５倍（たとえば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質に結合する。ある特定の実施形態では、複合体は、標的タンパク質と標的タンパク質に特異的に結合するリガンドとの間の天然に存在する相互作用を阻害する。
【００５２】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、プロリルイソメラーゼ（たとえば、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ１２．６、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５２などのＦＫＢＰファミリーのメンバー、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、ＰＰＷＤ１、ＰＩＮ１などのシクロフィリンファミリーのメンバー）である。
【００５３】
ある特定の実施形態では、標的タンパク質は真核生物標的タンパク質である。いくつかの実施形態では、真核生物標的タンパク質は、ＧＴＰアーゼ、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質、グアニンヌクレオチド交換因子、熱ショックタンパク質、イオンチャネル、コイルドコイルタンパク質、キナーゼ、ホスファターゼ、ユビキチンリガーゼ、転写因子、クロマチンモディファイヤー／リモデラー、古典的タンパク質−タンパク質相互作用ドメイン及びモチーフを有するタンパク質、又は疾患、障害、もしくは病態に関連する生物学的経路に関与する任意の他のタンパク質などの哺乳動物標的タンパク質である。いくつかの実施形態では、真核生物標的タンパク質は菌類標的タンパク質である。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質である。
【００５４】
いくつかの実施形態では、化合物は、図１の化合物のいずれか１つ又はそのステレオアイソマー又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
ある特定の実施形態では、化合物は、図２の化合物のいずれか１つ又はそのステレオアイソマー又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
【００５５】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物のいずれかとプレゼンタータンパク質とを含むプレゼンタータンパク質／化合物複合体を特徴とする。
プレゼンタータンパク質／化合物複合体のいくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、表１の遺伝子のいずれか１つによりコードされるタンパク質又はそのホモログである。プレゼンタータンパク質／化合物複合体のいくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、プロリルイソメラーゼ（たとえば、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ１２．６、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ５２などのＦＫＢＰファミリーのメンバー、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、ＰＰＷＤ１、ＰＩＮ１などのシクロフィリンファミリーのメンバー）である。
【００５６】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物又は複合体のいずれかと薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物を特徴とする。いくつかの実施形態では、医薬組成物はユニット製剤である。
【００５７】
いくつかの態様では、本発明は、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）をモジュレートする方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、かかる方法は、標的タンパク質と、モジュレーション（たとえば、正又は負のモジュレーション）量の本発明の化合物（たとえば、プレゼンタータンパク質の存在下）、プレゼンタータンパク質／化合物複合体、又は組成物のいずれかと、を接触させる工程を含む。
【００５８】
いくつかの態様では、本発明は、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）をモジュレート（たとえば、正又は負にモジュレート）する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、かかる方法は、化合物がプレゼンタータンパク質との複合体を形成可能でありかつ得られる複合体が標的タンパク質に結合可能である条件下で、標的タンパク質とプレゼンタータンパク質とを発現する細胞と、有効量の本発明の化合物又は組成物と、を接触させることにより、標的タンパク質をモジュレート（たとえば、正又は負にモジュレート）する工程を含む。
【００５９】
いくつかの態様では、本発明は、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）をモジュレート（たとえば、正又は負にモジュレート）する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、かかる方法は、標的タンパク質と本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体とを接触させることにより、標的タンパク質をモジュレートする工程を含む。
【００６０】
いくつかの態様では、本発明は、プロリルイソメラーゼ活性を阻害する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、かかる方法は、化合物とプロリルイソメラーゼとの間の複合体の形成を可能にする条件下で本発明の化合物又は組成物とプロリルイソメラーゼを発現する細胞とを接触させることにより、プロリルイソメラーゼ活性を阻害する工程を含む。
【００６１】
いくつかの態様では、本発明は、細胞内でプレゼンタータンパク質／化合物複合体を形成する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、かかる方法は、化合物とプレゼンタータンパク質との間の複合体の形成を可能にする条件下で、プレゼンタータンパク質を発現する細胞と本発明の化合物又は組成物とを接触させる工程を含む。
【００６２】
いくつかの態様では、本発明は、本発明の化合物を調製する方法を特徴とする。いくつかの実施形態では、かかる方法は、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌株を培養する工程と、発酵ブロスから化合物を単離する工程と、を含む。いくつかの実施形態では、細菌株は工学操作された株である。いくつかの実施形態では、細菌株は、化合物を産生するように及び／又は化合物をブロス中に分泌するように改変されたという点で工学操作されている。
【００６３】
いくつかの実施形態では、本開示は、本明細書に記載の化合物を調製する方法を提供し、本方法は、株が化合物を産生しかつそれを発酵ブロス中に放出する条件下でストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属の細菌株を培養する工程と、化合物を発酵ブロスから単離する工程と、を含む。
【００６４】
いくつかの実施形態では、提供される方法は、本明細書に記載の化合物を発酵ブロスから単離する工程を含む。
いくつかの態様では、本発明は、（ｉ）標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）と、（ｉｉ）プレゼンタータンパク質／化合物複合体と、を含むトリパータイト複合体を特徴とし、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、プレゼンタータンパク質と本発明の化合物のいずれかとを含む。
【００６５】
トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）は、従来型の結合ポケットを有していない。トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質上のフラット表面部位に結合する。トリパータイト複合体のある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体中の化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、標的タンパク質上の疎水性表面部位（たとえば、少なくとも３０％、たとえば、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％の疎水性残基を含む標的タンパク質上の疎水性表面部位）に結合する。トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質と前記標的タンパク質に特異的に結合するタンパク質との間の天然に存在するタンパク質−タンパク質相互作用部位で標的タンパク質に結合する。トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質の活性部位に結合しない。トリパータイト複合体のある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質の活性部位に結合する。トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、標的タンパク質はアンドラッガブル標的である。
【００６６】
トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、化合物（たとえばマクロ環式化合物）の構造組織は、トリパータイト複合体中ではなくプレゼンタータンパク質／化合物複合体中の化合物（たとえばマクロ環式化合物）と比較してトリパータイト複合体中で実質的に不変である。
【００６７】
トリパータイト複合体のある特定の実施形態では、トリパータイト複合体中の標的タンパク質の全埋没表面積の少なくとも１０％（たとえば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）は、化合物（たとえばマクロ環式化合物）への結合に関与する１個以上の原子を含む。トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、トリパータイト複合体中の標的タンパク質の全埋没表面積の少なくとも１０％（たとえば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）は、プレゼンタータンパク質への結合に関与する１個以上の原子を含む。
【００６８】
トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、トリパータイト複合体の全結合自由エネルギーの少なくとも１０％（たとえば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）に寄与する。トリパータイト複合体のある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、トリパータイト複合体の全結合自由エネルギーの少なくとも１０％（たとえば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）に寄与する。
【００６９】
トリパータイト複合体のいくつかの実施形態では、化合物（たとえばマクロ環式化合物）の１個以上の原子と標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）の１個以上の原子との間の結合相互作用の少なくとも７０％（たとえば、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％）は、ファンデルワールス相互作用及び／又はπ効果相互作用である。
【００７０】
他の態様では、本発明は、複数の化合物（たとえば、本明細書に記載のマクロ環式化合物の）を含む化合物コレクションを特徴とする。いくつかの実施形態では、化合物コレクションは、互いに変異体である複数の化合物を含む。
化学用語
本明細書に記載されるある特定の化合物が１種以上の異なる異性体（たとえば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）及び／又は同位体（１個以上の原子をその原子の異なる同位体で置き換えたもの、たとえば、水素をジュウテリウムで置き換えたもの）の形態で存在可能であることは、当業者であれば分かるであろう。とくに指定がない限り又は文脈から明らかでない限り、表される構造は、任意のかかる異性体又は同位体の形態を単独又は組合せで表すものと理解可能である。
【００７１】
本明細書に記載の化合物は非対称でありうる（たとえば、１つ以上のステレオ中心を有する）。とくに指定がない限り、エナンチオマーやジアステレオマーなどの立体異性体はすべて意図される。非対称置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学活性形又はラセミ形で単離可能である。光学活性出発材料から光学活性形をいかに調製するかに関する方法は当技術分野で公知であり、たとえば、ラセミ混合物の分割によるもの又は立体選択的合成によるものがある。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在可能であり、かかる安定な異性体はすべて本開示で企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体は記載されており、異性体の混合物として又は分離された異性形として単離しうる。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本明細書に表される１種以上の化合物はさまざまな互変異性形で存在しうる。文脈から明らかであろうが、明示的に除外されない限り、かかる化合物への参照はかかる互変異性形をすべて包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形は、単結合と隣接二重結合との交換及びそれに付随するプロトンの移動から生じる。ある特定の実施形態では、互変異性形は、参照形と同一の実験式及び全電荷を有する異性プロトン化状態のプロトトロピー互変異性体でありうる。プロトトロピー互変異性形部分の例は、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、アミド−イミド酸ペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンがヘテロ環系の２つ以上の位置を占有可能である環状形、たとえば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−、及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールである。いくつかの実施形態では、互変異性形は、平衡状態でありうるか又は適切な置換により１つの形に立体的にロックしうる。ある特定の実施形態では、互変異性形は、アセタール相互変換、たとえば、以下のスキーム：
【００７３】
【化２０】
2020063256.tif 000025
に例示される相互変換から生じる。
【００７４】
いくつかの実施形態では、本発明に従って本明細書に記載の化合物の同位体を調製及び／又は利用しうるとは、当業者であれば分かるであろう。「同位体」とは、同一の原子番号を有するが原子核中の異なる中性子数から生じる異なる質量数を有する原子を意味する。たとえば、水素の同位体としては、トリチウム及びジュウテリウムが挙げられる。いくつかの実施形態では、同位体置換（たとえば、ジュウテリウムによる水素の置換）は、代謝及び／又はキラル中心のラセミ化速度などの分子の物理化学的性質を変化させうる。
【００７５】
当技術分野で公知のように、多くの化学エンティティー（とくに、多くの有機分子及び／又は多くの低分子）は、たとえばアモルファス形及び／又は結晶形などの多種多様な固体形（たとえば、多形体、水和物、溶媒和物など）をとりうる。いくつかの実施形態では、かかるエンティティーは、任意の固体形を含めて任意の形で利用しうる。いくつかの実施形態では、かかるエンティティーは、特定の形たとえば特定の固体形で利用される。
【００７６】
いくつかの実施形態では、本明細書に記載及び／又は表される化合物は、塩形で提供及び／又は利用しうる。
ある特定の実施形態では、本明細書に記載及び／又は表される化合物は、水和物形又は溶媒和物形で提供及び／又は利用しうる。
【００７７】
本明細書の種々の箇所に、本開示の化合物の置換基がグループ又は範囲で開示される。本開示は、かかるグループ及び範囲のメンバーのあらゆる個別の部分的組合せを含むことがとくに意図される。たとえば、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することがとくに意図される。さらに、化合物がグループ又は範囲で置換が開示される複数の位置を含む場合、とくに指定がない限り、本開示は、各位置にメンバーのあらゆる個別の部分的組合せを含有する個別の化合物及び化合物のグループ（たとえば、族及び亜族）を対象とすることが意図される。
【００７８】
本明細書では、「任意選択的に置換されたＸ」（たとえば、任意選択的に置換されたアルキル）という形の語句は、「Ｘが任意選択的に置換されたときのＸ」（たとえば、「アルキルが任意選択的に置換されたときのアルキル」）と等価であることが意図される。それは、特徴「Ｘ」（たとえばアルキル）自体が任意選択的であることを意味することを意図するものではない。
【００７９】
本明細書で用いられる「アルキル」という用語は、１〜２０（たとえば１〜１０又は１〜６）個の炭素を含有する飽和炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分岐状（すなわち線状）である。いくつかの実施形態では、アルキル基は分岐状である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−及びｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｓｅｃ−、ｉｓｏ−、及びｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなどにより例示され、かつ（１）アルコキシ、（２）アルキルスルフィニル、（３）本明細書に定義されるアミノ（たとえば、非置換アミノ（すなわち−ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち−Ｎ（ＲＮ１）２（式中、ＲＮ１はアミノに対して定義した通りである））、（４）Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ、（５）アジド、（６）ハロ、（７）（Ｃ２〜９ヘテロシクリル）オキシ、（８）Ｏ−保護基により任意選択的に置換されたヒドロキシル、（９）ニトロ、（１０）
オキソ（たとえば、カルボキシアルデヒド又はアシル）、（１１）Ｃ１〜７スピロシクリル、（１２）チオアルコキシ、（１３）チオール、（１４）Ｏ−保護基により任意選択的に置換された−ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群から選択される）、（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ＲＢ’及びＲＣ’のそれぞれは、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１６）−ＳＯ２ＲＤ’（式中、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、（ｃ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群から選択される）、（１７）−ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ＲＥ’及びＲＦ’のそれぞれは、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−Ｃ（Ｏ）ＲＧ’（式中、ＲＧ’は、（ａ）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群から選択される）、（１９）−ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’（式中、ＲＨ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、かつＲＩ’は、（ａ２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群から選択される）、（２０）−ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’（式中、ＲＪ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され、かつＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群より選択される）、（２１）アミジン、ならびに（２２）トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどのシリル基、からなる群から独立して選択される１、２、３個の置換基、又は２個以上の炭素のアルキル基の場合は４個の置換基により任意選択的に置換しうる。いくつかの実施形態では、これらのグループのそれぞれは、本明細書に記載されるようにさらに置換可能である。たとえば、Ｃ１−アルカリールのアルキレン基は、オキソ基によりさらに置換してそれぞれのアリーロイル置換基を与えうる。
【００８０】
本明細書で用いられる「アルキレン」という用語及び「アルク−」という接頭辞は、２個の水素原子を除去することにより直鎖状又は分岐鎖状飽和炭化水素から誘導される飽和２価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。「Ｃｘ〜ｙアルキレン」という用語及び「Ｃｘ〜ｙアルク−」という接頭辞は、ｘ〜ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は、１、２、３、４、５、及び６であり、かつｙの例示的な値は、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、又は２０である（たとえば、Ｃ１〜６、Ｃ１〜１０、Ｃ２〜２０、Ｃ２〜６、Ｃ２〜１０、又はＣ２〜２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、アルキル基に対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。
【００８１】
本明細書で用いられる「アルケニル」という用語は、とくに明記されていない限り、１個以上の炭素−炭素二重結合を含有する２〜２０個の炭素（たとえば、２〜６又は２〜１０個の炭素）の１価の直鎖状又は分岐鎖状の基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどにより例示される。アルケニルは、シス及びトランスの両方の異性体を含む。アルケニル基は、本明細書に定義されるアミノ、アリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル（たとえばヘテロアリール）又は本明細書に記載される例示的なアルキル置換基のいずれかから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基により任意選択的に置換しうる。
【００８２】
本明細書で用いられる「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を含有する２〜２０個の炭素原子（たとえば、２〜４、２〜６、又は２〜１０個の炭素）の１価の直鎖状又は分岐鎖状の基を表し、エチニル、１−プロピニルなどにより例示される。アルキニル基は、本明細書に定義されるアリール、シクロアルキル、もしくはヘテロシクリル（たとえばヘテロアリール）又は本明細書に記載される例示的なアルキル置換基のいずれかから独立して選択される１、２、３、又は４個の置換基により任意選択的に置換しうる。
【００８３】
本明細書で用いられる「アミノ」という用語は、−Ｎ（ＲＮ１）２（式中、各ＲＮ１は、独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＮ２）２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、Ｎ−保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、シクロアルキル、アルクシクロアルキル、カルボキシアルキル（たとえば、任意選択的に置換されたアリールアルコキシカルボニル基や本明細書に記載されるいずれかなどのＯ−保護基により任意選択的に置換されたもの）、スルホアルキル、アシル（たとえば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載される他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（たとえば、任意選択的に置換されたアリールアルコキシカルボニル基や本明細書に記載されるいずれかなどのＯ−保護基により任意選択的に置換されたもの）、ヘテロシクリル（たとえばヘテロアリール）、又はアルクヘテロシクリル（たとえばアルクヘテロアリール）であり、これらの列挙されたＲＮ１基のそれぞれは、各基に対して本明細書に定義されるように任意選択的に置換可能であり、又は２つのＲＮ１は、組み合わせて、ヘテロシクリルもしくはＮ−保護基を形成し、かつ各ＲＮ２は、独立して、Ｈ、アルキル、又はアリールである）を表す。本発明のアミノ基は、非置換アミノ（すなわち−ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち−Ｎ（ＲＮ１）２）でありうる。好適な実施形態では、アミノは、−ＮＨ２又は−ＮＨＲＮ１（式中、ＲＮ１は、独立して、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２、アルキル、カルボキシアルキル、スルホアルキル、アシル（たとえば、アセチル、トリフルオロアセチル、又は本明細書に記載される他のもの）、アルコキシカルボニルアルキル（たとえばｔ−ブトキシカルボニルアルキル）、又はアリールであり、かつ各ＲＮ２は、Ｈ、Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、又はＣ６〜１０アリールでありうる）である。
【００８４】
本明細書に記載される「アミノ酸」という用語は、側鎖とアミノ基と酸基（たとえば、−ＣＯ２Ｈのカルボキシ基又は−ＳＯ３Ｈのスルホ基）とを有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、又は酸基（たとえば側鎖）により親分子基に結合される。本明細書で用いられる場合、最広義の「アミノ酸」という用語は、たとえば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖中に組込み可能な任意の化合物及び／又は物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｈ）（Ｒ）−ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は天然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ−アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ−アミノ酸である。「標準アミノ酸」とは、天然に存在するペプチドに共通して見いだされる２０種の標準Ｌ−アミノ酸のいずれかを意味する。「非標準アミノ酸」とは、合成により調製されるか又は天然源から取得されるかにかかわらず、標準アミノ酸以外の任意のアミノ酸を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、ポリペプチド中のカルボキシ末端及び／又はアミノ末端のアミノ酸を含めて、以上の一般構造に対して構造修飾を含有しうる。たとえば、いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造に対してメチル化、アミド化、アセチル化、及び／又は置換により修飾しうる。いくつかの実施形態では、かかる修飾は、たとえば、それ以外は同じである未修飾アミノ酸を含有するものと比較して修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの循環半減期を変化させうる。いくつかの実施形態では、かかる修飾は、それ以外は同じである未修飾アミノ酸を含有するものと比較して修飾アミノ酸を含有するポリペプチドの関連活性を有意に変化させない。文脈から明らかであろうが、いくつかの実施形態では、「アミノ酸」という用語は、遊離アミノ酸を意味するように用いられる。いくつかの実施形態では、それはポリペプチドのアミノ酸残基を意味するように用いられる。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、側鎖又はアミノ基がカルボニル基に結合された状態でカルボニル基により親分子基に結合される。いくつかの実施形態では、アミノ酸はα−アミノ酸である。ある特定の実施形態では、アミノ酸はβ−アミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸はγ−アミノ酸である。例示的な側鎖としては、任意選択的に置換されたアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アルカリール、アルクヘテロシクリル、アミノアルキル、カルバモイルアルキル、及びカルボキシアルキルが挙げられる。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、ヒドロキシノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシスチン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン及びバリンが挙げられる。アミノ酸基は、（１）Ｃ１〜６アルコキシ、（２）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（３）本明細書に定義されるアミノ（たとえば、非置換アミノ（すなわち−ＮＨ２）又は置換アミノ（すなわち−Ｎ（ＲＮ１）２（式中、ＲＮ１はアミノに対して定義した通りである））、（４）Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ、（５）アジド、（６）ハロ、（７）（Ｃ２〜９ヘテロシクリル）オキシ、（８）ヒドロキシル、（９）ニトロ、（１０）オキソ（たとえば、カルボキシアルデヒド又はアシル）、（１１）Ｃ１〜７スピロシクリル、（１２）チオアルコキシ、（１３）チオール、（１４）−ＣＯ２ＲＡ’（式中、ＲＡ’は、（ａ）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群から選択される）、（１５）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ＲＢ’及びＲＣ’のそれぞれは、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１６）−ＳＯ２ＲＤ’（式中、ＲＤ’は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、（ｃ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）ヒドロキシルからなる群から選択される）、（１７）−ＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ＲＥ’及びＲＦ’のそれぞれは、独立して、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−Ｃ（Ｏ）ＲＧ’（式中、ＲＧ’は、（ａ）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ）水素、（ｅ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群から選択される）、（１９）−ＮＲＨ’Ｃ（Ｏ）ＲＩ’（式中、ＲＨ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、かつＲＩ’は、（ａ２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群から選択される）、（２０）−ＮＲＪ’Ｃ（Ｏ）ＯＲＫ’（式中、ＲＪ’は、（ａ１）水素及び（ｂ１）Ｃ１〜６アルキルからなる群より選択され、かつＲＫ’は、（ａ２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえばＣ１〜６アルキル）、（ｂ２）Ｃ２〜２０アルケニル（たとえばＣ２〜６アルケニル）、（ｃ２）Ｃ６〜１０アリール、（ｄ２）水素、（ｅ２）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（ｆ２）アミノ−Ｃ１〜２０アルキル、（ｇ２）−（ＣＨ２）ｓ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＯＲ’（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつＲ’はＨ又はＣ１〜２０アルキルである）で示されるポリエチレングリコール、及び（ｈ２）−ＮＲＮ１（ＣＨ２）ｓ２（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｓ１（ＣＨ２）ｓ３ＮＲＮ１（式中、ｓ１は１〜１０（たとえば、１〜６又は１〜４）の整数であり、ｓ２及びｓ３のそれぞれは、独立して、０〜１０（たとえば、０〜４、０〜６、１〜４、１〜６、又は１〜１０）の整数であり、かつ各ＲＮ１は、独立して、水素又は任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキルである）で示されるアミノ−ポリエチレングリコールからなる群より選択される）、ならびに（２１）アミジンからなる群から独立して選択される１、２、３個の置換基又は２個以上の炭素のアミノ酸基の場合は４個の置換基により任意選択的に置換しうる。いくつかの実施形態では、これらのグループのそれぞれは、本明細書に記載されるようにさらに置換可能である。
【００８５】
本明細書で用いられる「Ｎ−アルキル化アミノ酸」という用語は、ペプチド結合を形成するアミノ酸の窒素上に任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルを含有するアミノ酸を意味する。Ｎ−アルキル化アミノ酸としては、限定されるものではないが、Ｎ−メチル−アラニン、Ｎ−メチル−トレオニン、Ｎ−メチル−フェニルアラニン、Ｎ−メチル−アスパラギン酸、Ｎ−メチル−バリン、Ｎ−メチル−ロイシン、Ｎ−メチル−グリシン、Ｎ−メチル−イソロイシン、Ｎ（α）−メチル−リシン、Ｎ（α）−メチル−アスパラギン、Ｎ（α）−メチル−グルタミンなどのＮ−メチルアミノ酸が挙げられる。
【００８６】
本明細書で用いられる場合「アリール」という用語は、１又は２個の芳香環を有する単環式、二環式、又は多環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどにより例示され、かつ（１）Ｃ１〜７アシル（たとえばカルボキシアルデヒド）、（２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえば、Ｃ１〜６アルキル、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキルスルフィニル−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アジド−Ｃ１〜６アルキル、（カルボキシアルデヒド）−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル（たとえばペルフルオロアルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６チオアルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）、（３）Ｃ１〜２０アルコキシ（たとえばＣ１〜６アルコキシ、たとえばペルフルオロアルコキシ）、（４）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（５）Ｃ６〜１０アリール、（６）アミノ、（７）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（８）アジド、（９）Ｃ３〜８シクロアルキル、（１０）Ｃ１〜６アルク−Ｃ３〜８シクロアルキル、（１１）ハロ、（１２）Ｃ１〜１２ヘテロシクリル（たとえばＣ１〜１２ヘテロアリール）、（１３）（Ｃ１〜１２ヘテロシクリル）オキシ、（１４）ヒドロキシル、（１５）ニトロ、（１６）Ｃ１〜２０チオアルコキシ（たとえば、チオアルコキシ）、（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＡ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＢ’及びＲＣ’は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される）、（１９）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＤ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｃ）アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（２０）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＥ’及びＲＦ’のそれぞれは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される）、（２１）チオール、（２２）Ｃ６〜１０アリールオキシ、（２３）Ｃ３〜８シクロアルコキシ、（２４）Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ、（２５）Ｃ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロシクリル（たとえばＣ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロアリール）、（２６）Ｃ２〜２０アルケニル、ならびに（２７）Ｃ２〜２０アルキニルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基により任意選択的に置換しうる。いくつかの実施形態では、これらのグループのそれぞれは、本明細書に記載されるようにさらに置換可能である。たとえば、Ｃ１−アルカリール又はＣ１−アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基によりさらに置換してそれぞれのアリーロイル置換基及び（ヘテロシクリル）オイル置換基を与えうる。
【００８７】
本明細書で用いられる「アリールアルキル」基は、本明細書に定義されるアルキレン基により親分子基に結合された本明細書に定義されるアリール基を表す。例示的な非置換アリールアルキル基は、７〜３０個の炭素（たとえば、７〜１６又は７〜２０個の炭素、たとえば、Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜１０アルク−Ｃ６〜１０アリール、又はＣ１〜２０アルク−Ｃ６〜１０アリール）である。いくつかの実施形態では、アルキレン及びアリールはそれぞれ、それぞれの基に対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。「アルク−」という接頭辞が前に付いた他の基も同様に定義され、この場合、「アルク−」は、とくに断りのない限り、Ｃ１〜６アルキレンを意味し、結合される化学構造は、本明細書に定義される通りである。
【００８８】
「アジド」という用語は−Ｎ３基を表し、−Ｎ＝Ｎ＝Ｎとして表すことも可能である。
本明細書で用いられる「炭素環式」及び「カルボシクリル」という用語は、環が炭素原子により形成される任意選択的に置換されたＣ３〜１２単環式、二環式、又は三環式非芳香環構造を意味する。炭素環式構造としては、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、及びシクロアルキニル基が挙げられる。
【００８９】
本明細書で用いられる「カルボシクリルアルキル」基は、本明細書に定義されるアルキレン基により親分子基に結合された本明細書に定義される炭素環式基を表す。例示的な非置換カルボシクリルアルキル基は、７〜３０個の炭素（たとえば、７〜１６又は７〜２０個の炭素、たとえば、Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０カルボシクリル、Ｃ１〜１０アルク−Ｃ６〜１０カルボシクリル、又はＣ１〜２０アルク−Ｃ６〜１０カルボシクリル）である。いくつかの実施形態では、アルキレン及びカルボシクリルはそれぞれ、それぞれの基に対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。「アルク−」という接頭辞が前に付いた他の基も同様に定義され、この場合、「アルク−」は、とくに断りのない限り、Ｃ１〜６アルキレンを意味し、結合される化学構造は、本明細書に定義される通りである。
【００９０】
本明細書で用いられる「カルボニル」という用語は、Ｃ（Ｏ）基を表し、Ｃ＝Ｏとして表すことも可能である。
本明細書で用いられる「カルボキシ」という用語は、−ＣＯ２Ｈを意味する。
【００９１】
本明細書で用いられる「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を表す。
本明細書で用いられる「シクロアルキル」という用語は、とくに明記されていない限り、３〜８個の炭素の１価の飽和又は不飽和の非芳香環式炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、二環ヘプチルなどにより例示される。シクロアルキル基が１つの炭素−炭素二重結合を含む場合、シクロアルキル基は「シクロアルケニル」基として参照可能である。例示的なシクロアルケニル基としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。本発明のシクロアルキル基は、（１）Ｃ１〜７アシル（たとえばカルボキシアルデヒド）、（２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえば、アルキル、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アルキルスルフィニル−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アジド−Ｃ１〜６アルキル、（カルボキシアルデヒド）−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル（たとえばペルフルオロアルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６チオアルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）、（３）Ｃ１〜２０アルコキシ（たとえばＣ１〜６アルコキシ、たとえばペルフルオロアルコキシ）、（４）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（５）Ｃ６〜１０アリール、（６）アミノ、（７）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（８）アジド、（９）Ｃ３〜８シクロアルキル、（１０）Ｃ１〜６アルク−Ｃ３〜８シクロアルキル、（１１）ハロ、（１２）Ｃ１〜１２ヘテロシクリル（たとえばＣ１〜１２ヘテロアリール）、（１３）（Ｃ１〜１２ヘテロシクリル）オキシ、（１４）ヒドロキシル、（１５）ニトロ、（１６）Ｃ１〜２０チオアルコキシ（たとえばＣ１〜６チオアルコキシ）、（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＡ’は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＢ’及びＲＣ’は、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される）、（１９）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＤ’は、（ａ）Ｃ６〜１０アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｃ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（２０）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＥ’及びＲＦ’のそれぞれは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ６〜１０アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される）（２１）チオール、（２２）Ｃ６〜１０アリールオキシ、（２３）Ｃ３〜８シクロアルコキシ、（２４）Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルコキシ、（２５）Ｃ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロシクリル（たとえばＣ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロアリール）、（２６）オキソ、（２７）Ｃ２〜２０アルケニル、ならびに（２８）Ｃ２〜２０アルキニルにより任意選択的に置換可能である。いくつかの実施形態では、これらのグループのそれぞれは、本明細書に記載されるようにさらに置換可能である。たとえば、Ｃ１−アルカリール又はＣ１−アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基によりさらに置換してそれぞれのアリーロイル置換基及び（ヘテロシクリル）オイル置換基を与えうる。
【００９２】
本明細書で用いられる「シクロアルキルアルキル」基は、本明細書に定義されるアルキレン基（たとえば、１〜４、１〜６、１〜１０、又は１〜２０個の炭素のアルキレン基）により親分子基に結合された本明細書に定義されるシクロアルキル基を表す。いくつかの実施形態では、アルキレン及びシクロアルキルはそれぞれ、それぞれの基に対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。
【００９３】
本明細書で用いられる「ジアステレオマー」という用語は、互いに鏡像でなくかつ互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で用いられる「エナンチオマー」という用語は、少なくとも８０％（すなわち、一方のエナンチオマーが少なくとも９０％かつ他方のエナンチオマーが多くとも１０％）、好適には少なくとも９０％、より好適には少なくとも９８％の光学純度又はエナンチオマー過剰率（当技術分野の標準的方法により決定される）を有する本発明の化合物の各個別の光学活性形を意味する。
【００９４】
本明細書で用いられる「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素、又はフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で用いられる「ヘテロアルキル」という用語は、成分炭素原子の１又は２個がそれぞれ窒素、酸素、又は硫黄により置き換えられた本明細書に定義されるアルキル基を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアルキル基は、アルキル基に対して本明細書に記載される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。本明細書で用いられる「ヘテロアルケニル」及び「ヘテロアルキニル」という用語は、それぞれ、成分炭素原子の１又は２個がそれぞれ窒素、酸素、又は硫黄により置き換えられた本明細書に定義されるアルケニル基及びアルキニル基を意味する。いくつかの実施形態では、ヘテロアルケニル基及びヘテロアルキニル基は、アルキル基に対して本明細書に記載される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。
【００９５】
本明細書で用いられる「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である本明細書に定義されるヘテロシクリルのサブセットを表す。すなわち、それらは単環内又は多環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１〜１２（たとえば、１〜１１、１〜１０、１〜９、２〜１２、２〜１１、２〜１０、又は２〜９）個の炭素である。ある実施形態では、ヘテロアリールは、ヘテロシクリル基に対して定義される１、２、３、又は４個の置換基により置換される。
【００９６】
「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書に定義されるアルキレン基により親分子基に結合された本明細書に定義されるヘテロアリール基を意味する。例示的な非置換ヘテロアリールアルキル基は、２〜３２個の炭素（たとえば、２〜２２、２〜１８、２〜１７、２〜１６、３〜１５、２〜１４、２〜１３、又は２〜１２個の炭素、たとえば、Ｃ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロアリール、Ｃ１〜１０アルク−Ｃ１〜１２ヘテロアリール、又はＣ１〜２０アルク−Ｃ１〜１２ヘテロアリール）である。いくつかの実施形態では、アルキレン及びヘテロアリールはそれぞれ、それぞれの基に対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。ヘテロアリールアルキル基はヘテロシクリルアルキル基のサブセットである。
【００９７】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリル」という用語は、とくに明記されていない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有する５員、６員、又は７員の環を表す。５員環は、２個の二重結合へのゼロを有する。また、６−及び７員環は、３個の二重結合へのゼロを有する。例示的な無置換ヘテロシクリル基は、１〜１２（たとえば、１〜１１、１〜１０、１〜９、２〜１２、２〜１１、２〜１０、又は２〜９）個の炭素である。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１個以上の炭素及び／又はヘテロ原子が単環の２つの非隣接メンバーを架橋する架橋多環構造を有するヘテロ環式化合物たとえばキヌクリジニル基を表す。「ヘテロシクリル」という用語は、以上のヘテロ環のいずれかが１、２、又は３個の炭素環、たとえば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、又は他の単環式ヘテロ環、たとえば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどに縮合した二環式、三環式、及び四環式の基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、１個以上の二重結合が還元されて水素により置き換えられたジヒドロ形及びテトラヒドロ形を含めて、トロパン及び１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンが挙げられる。ヘテロ環式化合物としては、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル（たとえば、１，２，３−オキサジアゾリル）、プリニル、チアジアゾリル（たとえば、１，２，３−チアジアゾリル）、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが挙げられる。さらに他の例示的なヘテロシクリルとしては、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−オキソオキサゾリル、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イミダゾリル、２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル（たとえば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２−フェニル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾリル）、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−１Ｈ−イミダゾリル（たとえば、２，３，４，５−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−５−メチル−５−フェニル−１Ｈ−イミダゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−１，３，４−オキサジアゾリル（たとえば、２，３−ジヒドロ−２−チオキソ−５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾリル）、４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル（たとえば，４，５−ジヒドロ−３−メチル４−アミノ−５−オキソ−１Ｈ−トリアゾリル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリジニル（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３，３−ジエチルピリジニル）、２，６−ジオキソ−ピペリジニル（たとえば、２，６−ジオキソ−３−エチル−３−フェニルピペリジニル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソピリミジニル、１，６−ジヒドロ−４−オキソピリミジニル（たとえば、２−（メチルチオ）−１，６−ジヒドロ−４−オキソ−５−メチルピリミジン−１−イル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリミジニル（たとえば、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−エチルピリミジニル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−ピリダジニル（たとえば、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−３−エチルピリダジニル）、１，６−ジヒドロ−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル（たとえば、１，６−ジヒドロ−５−イソプロピル−６−オキソ−１，２，４−トリアジニル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈインドリル（たとえば、３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドリル及び２，３−ジヒドロ−２−オキソ−３，３’−スピロプロパン−１Ｈ−インドール−１−イル）、１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソ−インドリル、１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソ−インドリル、１Ｈ−ベンゾピラゾリル（たとえば、１−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ベンゾピラゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル（たとえば、３−エチル−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ベンゾイミダゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル（たとえば、５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−オキソベンゾオキサゾリル）、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾオキサゾリル、２−オキソ−２Ｈ−ベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキサニル、２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾチアジニル、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル（たとえば、２−メチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−キナゾリニル）、１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル（たとえば、１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３Ｈ−キナゾリル）、１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル（たとえば、１，２，３，６−テトラヒドロ−１，３−ジメチル−２，６−ジオキソ−７Ｈ−プリニル）、１，２，３，６−テトラヒドロ−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル（たとえば、１，２，３，６−テトラヒドロ−３，７−ジメチル−２，６−ジオキソ−１Ｈ−プリニル）、２−オキソベンズ［ｃ，ｄ］インドリル、１，１−ジオキソ−２Ｈ−ナフト［１，８−ｃ，ｄ］イソチアゾリル、及び１、８−ナフチレンジカルボキサミドが挙げられる。追加のヘテロ環式化合物としては、３，３ａ，４，５，６，６ａ−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−（２Ｈ）−イル、及び２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ホモピペラジニル（又はジアゼパニル）、テトラヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、オキセパニル、チエパニル、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。ヘテロ環式基としてはまた、式
【００９８】
【化２１】
2020063256.tif 000026
（式中、
Ｅ’は、−Ｎ−及び−ＣＨ−からなる群から選択され、Ｆ’は、−Ｎ＝ＣＨ−、−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−、−ＣＨ＝Ｎ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｏ−、及び−Ｓ−からなる群から選択され、かつＧ’は、−ＣＨ−及び−Ｎ−からなる群から選択される）で示される基も挙げられる。本明細書に挙げられたヘテロシクリル基はいずれも、（１）Ｃ１〜７アシル（たとえばカルボキシアルデヒド）、（２）Ｃ１〜２０アルキル（たとえば、アルキル、アルコキシ−Ｃ１〜６アルキル、アルキルスルフィニル−Ｃ１〜６アルキル、アミノ−Ｃ１〜６アルキル、アジド−Ｃ１〜６アルキル、（カルボキシアルデヒド）−Ｃ１〜６アルキル、ハロ−Ｃ１〜６アルキル（たとえばペルフルオロアルキル）、ヒドロキシ−Ｃ１〜６アルキル、ニトロ−Ｃ１〜６アルキル、又はＣ１〜６チオアルコキシ−Ｃ１〜６アルキル）、（３）Ｃ１〜２０アルコキシ（たとえばＣ１〜６アルコキシ、たとえばペルフルオロアルコキシ）、（４）Ｃ１〜６アルキルスルフィニル、（５）Ｃ６〜１０アリール、（６）アミノ、（７）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリール、（８）アジド、（９）Ｃ３〜８シクロアルキル、（１０）Ｃ１〜６アルク−Ｃ３〜８シクロアルキル、（１１）ハロ、（１２）Ｃ１〜１２ヘテロシクリル（たとえばＣ２〜１２ヘテロアリール）、（１３）（Ｃ１〜１２ヘテロシクリル）オキシ、（１４）ヒドロキシル、（１５）ニトロ、（１６）Ｃ１〜２０チオアルコキシ（たとえばＣ１〜６チオアルコキシ）、（１７）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＡ’は、（ａ）アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、（ｃ）水素、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（１８）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢ’ＲＣ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＢ’及びＲＣ’は、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される）、（１９）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＤ’は、（ａ）Ｃ１〜６アルキル、（ｂ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｃ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から選択される）、（２０）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥ’ＲＦ’（式中、ｑは０〜４の整数であり、かつＲＥ’及びＲＦ’のそれぞれは、（ａ）水素、（ｂ）Ｃ１〜６アルキル、（ｃ）Ｃ６〜１０アリール、及び（ｄ）Ｃ１〜６アルク−Ｃ６〜１０アリールからなる群から独立して選択される）、（２１）チオール、（２２）Ｃ６〜１０アリールオキシ、（２３）Ｃ３〜８シクロアルコキシ、（２４）アリールアルコキシ、（２５）Ｃ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロシクリル（たとえばＣ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロアリール）、（２６）オキソ、（２７）（Ｃ１〜１２ヘテロシクリル）イミノ、（２８）Ｃ２〜２０アルケニル、ならびに（２９）Ｃ２〜２０アルキニルからなる群から独立して選択される１、２、３、４、又は５個の置換基により任意選択的に置換しうる。いくつかの実施形態では、これらのグループのそれぞれは、本明細書に記載されるようにさらに置換可能である。たとえば、Ｃ１−アルカリール又はＣ１−アルクヘテロシクリルのアルキレン基は、オキソ基によりさらに置換してそれぞれのアリーロイル置換基及び（ヘテロシクリル）オイル置換基を与えうる。
【００９９】
本明細書で用いられる「ヘテロシクリルアルキル」基は、本明細書に定義されるアルキレン基により親分子基に結合された本明細書に定義されるヘテロシクリル基を表す。例示的な非置換ヘテロシクリルアルキル基は、２〜３２個の炭素（たとえば、２〜２２、２〜１８、２〜１７、２〜１６、３〜１５、２〜１４、２〜１３、又は２〜１２個の炭素、たとえば、Ｃ１〜６アルク−Ｃ１〜１２ヘテロシクリル、Ｃ１〜１０アルク−Ｃ１〜１２ヘテロシクリル、又はＣ１〜２０アルク−Ｃ１〜１２ヘテロシクリル）である。いくつかの実施形態では、アルキレン及びヘテロシクリルはそれぞれ、それぞれの基に対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基によりさらに置換可能である。
【０１００】
本明細書で用いられる「炭化水素」という用語は、炭素原子と水素原子とのみからなる基を表す。
「本明細書で用いられるヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。いくつかの実施形態では、ヒドロキシル基は、アルキルに対して本明細書に定義される１、２、３、又は４個の置換基（たとえばＯ−保護基）により置換可能である。
【０１０１】
本明細書で用いられる「異性体」という用語は、本発明の任意の化合物の任意の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、又はジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は、１つ以上のキラル中心及び／又は二重結合を有しうるとともに、それにより、二重結合異性体（すなわちＥ／Ｚ幾何異性体）やジアステレオマー（たとえばエナンチオマー（すなわち（＋）もしくは（−））又はシス／トランス異性体）などの立体異性体として存在しうると認識される。本発明によれば、本明細書に表される化学構造つまり本発明の化合物は、すべての対応する立体異性体、すなわち、ステレオマー的純粋形（たとえば、幾何学的純粋形、エナンチオマー的純粋形、又はジアステレオマー的純粋形）もエナンチオマー混合物や立体異性体混合物（たとえばラセミ体）も包含する。本発明の化合物のエナンチオマー混合物及び立体異性体混合物は、典型的には、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高性能液体クロマトグラフィー、キラル塩複合体としての化合物の結晶化、キラル溶媒中での化合物の結晶化などの周知の方法により、それらの成分のエナンチオマー又は立体異性体に分割可能である。エナンチオマー及び立体異性体はまた、周知の不斉合成法によりステレオマー的又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から取得可能である。
【０１０２】
本明細書で用いられる「Ｎ−保護アミノ」という用語は、本明細書に定義される１又は２個のＮ−保護基に結合された本明細書に定義されるアミノ基を意味する。
本明細書で用いられる「Ｎ−保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応からアミノ基を保護するように意図された基を表す。一般に使用されるＮ−保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９９年）（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。Ｎ−保護基としては、アシル基、アリーロイル基、又はカルバミル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、及びキラル補助剤、たとえば、保護又は脱保護Ｄ、Ｌ、又はＤ，Ｌ−アミノ酸、たとえば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど、スルホニル含有基、たとえば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど、カルバメート形成基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アルカリール基、たとえば、ベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、ならびにシリル基、たとえば、トリメチルシリルなどが挙げられる。好適なＮ−保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
【０１０３】
本明細書で用いられる「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
本明細書で用いられる「Ｏ−保護基」という用語は、合成手順時に望ましくない反応から酸素含有（たとえば、フェノール、ヒドロキシル、又はカルボニル）基を保護するように意図された基を表す。一般に使用されるＯ−保護基は、グリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）、ニューヨーク、１９９９年）（参照により本明細書に組み込まれる）に開示されている。例示的なＯ−保護基としては、アシル基、アリーロイル基、又はカルバミル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル、４，４’−ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４−イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、及び４−ニトロベンゾイル、アルキルカルボニル基、たとえば、アシル、アセチル、プロピオニル、ピバロイルなど、任意選択的に置換されたアリールカルボニル基、たとえば、ベンゾイル、シリル基、たとえば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ−ｉｓｏ−プロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）など、ヒドロキシルとのエーテル形成基、たとえば、メチル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリチルなど、アルコキシカルボニル、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ−ブチルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニルなど、アルコキシアルコキシカルボニル基、たとえば、メトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−エトキシエトキシカルボニル、２−ブトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、２−ブテノキシカルボニル、３−メチル−２−ブテノキシカルボニルなど、ハロアルコキシカルボニル、たとえば、２−クロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルなど、任意選択的に置換されたアリールアルコキシカルボニル基、たとえば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジニトロベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメチルベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシ−カルボニル、フル���レニルメチルオキシカルボニルなど、及び任意選択的に置換されたアリールオキシカルボニル基、たとえば、フェノキシカルボニル、ｐ−ニトロフェノキシカルボニル、ｏ−ニトロフェノキシカルボニル、２，４−ジニトロフェノキシカルボニル、ｐ−メチルフェノキシカルボニル、ｍ−メチルフェノキシカルボニル、ｏ−ブロモフェノキシカルボニル、３，５−ジメチルフェノキシカルボニル、ｐ−クロロフェノキシカルボニル、２−クロロ−４−ニトロフェノキシ−カルボニルなど）、置換アルキル、アリール、及びアルカリールエーテル（たとえば、トリチル、メチルチオメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、シロキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、１−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２−トリメチルシリルエチル、ｔ−ブチルエーテル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｐ−ニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、及びニトロベンジル）、シリルエーテル（たとえば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、及びジフェニルメチルシリル）、カーボネート（たとえば、メチル、メトキシメチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２、２、２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、ビニル、アリル、ニトロフェニル、ベンジル、メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル）、カルボニル保護基（たとえば、アセタール基及びケタール基、たとえば、ジメチルアセタール、１，３−ジオキソランなど、アシラール基、及びジチアン基、たとえば、１，３−ジチアン、１，３−ジチオランなど）、カルボン酸保護基（たとえば、エステル基、たとえば、メチルエステル、ベンジルエステル、ｔ−ブチルエステル、オルトエステルなど）、ならびにオキサゾリン基が挙げられる。
【０１０４】
本明細書で用いられる「オキソ」という用語は＝Ｏを表す。
本明細書で用いられる「ペルフルオロ」という接頭辞は、アルキル基に結合された各水素基がフッ化物基により置き換えられた本明細書に定義される任意の基を表す。たとえば、ペルフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどによって例示される。
【０１０５】
本明細書で用いられる「保護ヒドロキシル」という用語は、Ｏ−保護基に結合された酸素原子を意味する。
本明細書で用いられる「スピロシクリル」という用語は、両方の末端が親基の同一の炭素原子に結合されてスピロ環式基を形成するＣ２〜７アルキレン２価基を表すとともに、両方の末端が同一の原子に結合されたヘテロアルキレン２価基も表す。スピロシクリル基を形成するヘテロアルキレン基は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含有可能である。いくつかの実施形態では、スピロシクリル基は、２価基が結合された炭素原子を除いて１〜７個の炭素を含む。本発明のスピロシクリル基は、シクロアルキル基及び／又はヘテロシクリル基に対して任意選択的な置換基として本明細書に提供される１、２、３、又は４個の置換基により任意選択的に置換しうる。
【０１０６】
本明細書で用いられる「立体異性体」という用語は、化合物（たとえば、本明細書に記載される任意の式の化合物）がとりうるすべての可能な異なる異性形さらにはコンフォメーション形、とくに、基本分子構造のすべての可能な立体化学異性形及びコンフォメーション異性形、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、及び／又はコンフォーマを意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形で存在しうるとともに、これらの互変異性形はすべて本発明の範囲内に含まれる。
【０１０７】
本明細書で用いられる「スルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
本明細書で用いられる「チオール」という用語は−ＳＨ基を表す。
定義
本出願では、とくに文脈から明らかでない限り、（ｉ）「ａ」という用語は、「少なくとも１つ」を意味するものと理解しうるし、（ｉｉ）「ｏｒ（又は）」という用語は、「ａｎｄ／ｏｒ（及び／又は）」を意味するものと理解しうるし、（ｉｉｉ）「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（〜を含む）」及び「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ（〜を含む）」という用語は、アイテム化された成分又は工程を包含しうるとともに、それ自体で提示されるか又は１つ以上の追加の成分もしくは工程と一緒に提示されるかを問わないものと理解しうるし、（ｉｖ）「ａｂｏｕｔ（約）」及び「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」という用語は、当業者により理解される標準偏差を許容にするものと理解しうるし、かつ（ｖ）範囲が提供される場合、端点が含まれている。
【０１０８】
本明細書で用いられる場合、「π効果相互作用」という用語は、芳香環間の求引的非共有結合相互作用を意味する。
本明細書で用いられる場合、「活性部位」という用語は、基質分子が結合して化学反応を起こすタンパク質（たとえば酵素）上の位置を意味する。「活性部位に結合しない」とは、化合物又は複合体の原子が活性部位内の残基（たとえば、天然基質分子への結合に関与する残基）との結合に実質的に関与しないことを意味する。
【０１０９】
本明細書で用いられる場合、「投与」という用語は、被験体又は系への組成物（たとえば、化合物、複合体、又は本明細書に記載されるように化合物もしくは複合体を含む調製物）の投与を意味する。動物被験体（たとえばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものでありうる。たとえば、いくつかの実施形態では、投与は、経気管支（気管支点滴注入によるものを含む）、経頬、経腸、皮膚層間、動脈内、真皮内、胃内、髄内、筋肉内、鼻腔内、腹腔内、髄腔内、静脈内、脳室内、経粘膜、経鼻、経口、経直腸、皮下、舌下、局所、経気管（気管内点滴注入によるものを含む）、経真皮、経腟、及び経硝子体でありうる。
【０１１０】
当技術分野で公知のように、「親和性」とは、特定のリガンドがそのパートナーに結合する緊密性の尺度である。親和性はさまざまな方法で測定可能である。いくつかの実施形態では、親和性は定量アッセイにより測定される。いくつかのかかる実施形態では、結合パートナー濃度は、生理学的条件を模倣するようにリガンド濃度よりも過剰に固定しうる。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態では、結合パートナー濃度及び／又はリガンド濃度は変化させうる。いくつかのかかる実施形態では、親和性は、同等な条件（たとえば濃度）下で参照と比較しうる。
【０１１１】
本明細書で用いられる場合、「アナログ」という用語は、１つ以上の特定の構造の特徴、要素、成分、又は部分を参照物質と共有する物質を意味する。典型的には、「アナログ」は、参照物質との有意な構造類似性を示すが、たとえば、コア構造又はコンセンサス構造を共有するが、ある特定の個別の点で異なる。いくつかの実施形態では、アナログは、参照物質の化学的操作により参照物質から生成可能な物質である。いくつかの実施形態では、アナログは、参照物質を生成するプロセスに実質的に類似した（たとえば、複数の工程を共有する）合成プロセスを実施することにより生成可能な物質である。いくつかの実施形態では、アナログは、参照物質を生成するために使用されるプロセスと異なる合成プロセスを実施することにより生成されるか又はそれにより生成可能である。
【０１１２】
本明細書で用いられる場合、「動物」という用語は、動物界の任意のメンバーを意味する。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発生段階のヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「動物」とは、任意の発生段階の非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳動物（たとえば、齧歯動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長動物、及び／又はブタ）である。いくつかの実施形態では、動物は、限定されるものではないが、哺乳動物、トリ、爬虫動物、両生動物、サカナ、及び／又は蠕虫を含む。いくつかの実施形態では、動物は、トランスジェニック動物（遺伝子工学操作動物）及び／又はクローンでありうる。
【０１１３】
本明細書で用いられる場合、「アンタゴニスト」という用語は、ｉ）標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質もしくは細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）の作用を阻害、減少、もしくは低減する化合物、及び／又はｉｉ）１つ以上の生物学的イベントを阻害、減少、低減、もしくは遅延する化合物を意味する。アンタゴニストは、直接的なものでありうるか（その場合、その標的に直接影響を及ぼす）、又は間接なものでありうる（その場合、たとえば、標的タンパク質のレベル又は活性を変化させるように、その標的への結合以外により、たとえば、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）のレギュレータと相互作用することにより、影響を及ぼす）。
【０１１４】
本明細書で用いられる場合、「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」及び「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、関連する文脈上適切であれば、当業者により理解される通常の統計的変動を包含することが意図される。ある特定の実施形態では、「ａｐｐｒｏｘｉｍａｔｅｌｙ（約）」又は「ａｂｏｕｔ（約）」という用語は、それぞれ、とくに明記されていない限り又はとくに文脈から自明でない限り（たとえば、かかる数が可能な値の１００％を超える場合）、明記された値のいずれの方向にも（それよりも大きい方向にも小さい方向にも）、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、又はそれ以下の範囲内に入る値の範囲を意味する。
【０１１５】
２つのイベント又はエンティティーは、その用語が本明細書で用いられる場合、一方の存在、レベル、及び／又は形態が他方のものに相関するのであれば、互いに「関連がある」。たとえば、特定のエンティティー（たとえばポリペプチド）は、その存在、レベル、及び／又は形態が疾患、障害、又は病態の発生率及び／又は感受性と相関するのであれば（たとえば、関連集団全体にわたり）、特定の疾患、障害、又は病態に関連するとみなされる。いくつかの実施形態では、２つ以上のエンティティーは、それらが互いに物理的接近状態にありかつその状態を維持するように直接的又は間接的に相互作用するのであれば、互いに物理的に「関連がある」。いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連がある２つ以上のエンティティーは、互いに共有結合され、いくつかの実施形態では、互いに物理的に関連がある２つ以上のエンティティーは、互いに共有結合されないが、たとえば、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁気、及びそれらの組合せにより、非共有結合で関連付けられる。
【０１１６】
本明細書で用いられる「結合」という用語が、典型的には、２つ以上のエンティティー間の関連（たとえば、非共有結合又は共有結合）を意味することは、理解されよう。「直接」結合は、エンティティー間又は部分間の物理的接触を含み、間接結合は、１つ以上の中間エンティティーとの物理的接触による物理的相互作用を含む。２つ以上のエンティティー間の結合は、典型的には、相互作用するエンティティー又は部分を単離状態又はより複雑な系で研究する場合を含めてさまざまな状況のいずれかで評価可能である（たとえば、担体エンティティー及び／又は生体系又は細胞に共有結合又は他の形で関連した状態で）。
【０１１７】
分子ＸとそのパートナーＹとの親和性は、一般的には、解離定数（ＫＤ）により表現可能である。親和性は、本明細書に記載のものを含めて当技術分野で公知の通常の方法により測定可能である。結合親和性を測定するための特定の例示的かつ典型的な実施形態を以下に記載する。本明細書で用いられる「ＫＤ」という用語は、特定の化合物−タンパク質又は複合−タンパク質の相互作用の解離平衡定数を意味することが意図される。典型的には、本発明の化合物は、たとえば、プレゼンタータンパク質をアナライトとしてかつ化合物をリガンドとして用いて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術により決定したとき、約１０−６Ｍ未満、たとえば、約１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、もしくは１０−１０Ｍ、又はさらにはそれ以下の解離平衡定数（ＫＤ）でプレゼンタータンパク質に結合する。本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、たとえば、標的タンパク質をアナライトとしてかつ複合体をリガンドとして用いて表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）技術により決定したとき、約１０−６Ｍ未満、たとえば、約１０−７Ｍ、１０−８Ｍ、１０−９Ｍ、もしくは１０−１０Ｍ、又はさらにはそれ以下の解離平衡定数（ＫＤ）で標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）に結合する。
【０１１８】
本明細書で用いられる場合、「結合自由エネルギー」という用語は、複合体の結合状態と未結合状態との間のエネルギー差を意味する。結合自由エネルギーは、実験的に導出された解離定数Ｋｄを用いた式ΔＧ＝−ＲＴｌｎＫを用いることを含めて当技術分野で公知の方法により決定しうる。結合自由エネルギーは、アンバー（ＡＭＢＥＲ）（コーネル（Ｃｏｒｎｅｌｌ）ら著、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、１９９５年、第１１７巻、ｐ．５１７９）チャーム（ＣＨＡＲＭＭ）（ブックス（Ｂｒｏｏｋｓ）ら著、ジャーナル・オブ・コンピューテイショナル・ケミストリー（Ｊ．Ｃｏｍｐ．Ｃｈｅｍ．）、１９８３年、第４巻、ｐ．１８７）、又はデスモンド（Ｄｅｓｍｏｎｄ）  （ブーワー（Ｂｏｏｗｅｒｓ）ら著、スーパーコンピューティングに関するＡＣＭ／ＩＥＥＥ会議録（Ｐｒｏｃ．ＡＣＭ／ＩＥＥＥ  Ｃｏｎｆ．Ｓｕｐｅｒｃｏｍｐｕｔｉｎｇ）、２００６年、ＳＣＯ６）などの市販のソフトウェアで実現されるように、当技術分野で公知の計算アルゴリズム、たとえば、分子動力学シミュレーション、自由エネルギー摂動、又はモンテカルロプロトコルを用いて計算可能である。
【０１１９】
本明細書で用いられる場合、「埋没表面積」という用語は、溶媒に露出されないタンパク質又は複合体の表面積を意味する。埋没表面積は、溶媒への非アクセス性を計算することを含めて当技術分野で公知の方法により決定しうる。溶媒への非アクセス性は、ＰＤＢｅＰＩＳＡリリースバージョン１．４８（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｐｄｂｅ／ｐｉｓａ／）などのプログラムを用いて１．４Ａのローリングプローブでにより計算しうる。
【０１２０】
本明細書で用いられる場合、「細胞透過性」という用語は、細胞の環境に添加したときに細胞を死滅させることなく細胞内ドメインに入ることが可能な化合物を意味する。化合物が細胞透過性であるかは、当技術分野で公知の任意の方法、たとえば、本明細書に記載のバイオセンサー法を用いて決定しうる。
【０１２１】
本明細書で用いられる場合、「特徴的部分」という用語は、存在（又は不在）が物質の特定の特徴、属性、又は活性の存在（又は不在）と相関する物質の部分を意味するように最広義で用いられる。いくつかの実施形態では、物質の特徴的部分は、特定の特徴、属性、又は活性を共有する物質及び関連物質に見いだされるが、特定の特徴、属性、活性を共有しない物質には見いだされない部分である。ある特定の実施形態では、特徴的部分は少なくとも１つの機能特性をインタクト物質と共有する。たとえば、いくつかの実施形態では、タンパク質又はポリペプチドの「特徴的部分」は、タンパク質又はポリペプチドに共に特異的なアミノ酸の連続ストレッチ又はアミノ酸の連続ストレッチのコレクションを含有する部分である。いくつかの実施形態では、各かかる連続ストレッチは、一般に、少なくとも２、５、１０、１５、２０、５０個、又はそれ以上のアミノ酸を含有する。一般的には、物質（たとえば、タンパク質、抗体など）の特徴的部分は、以上に明記された配列及び／又は構造の同一性に加えて、少なくとも１つの機能特性を関連するインタクト物質と共有する部分である。いくつかの実施形態では、特徴的部分は生物学的に活性でありうる。
【０１２２】
本明細書で用いられる場合、「特徴的配列エレメント」という語句は、ポリマー（たとえば、ポリペプチド又は核酸）に見いだされるそのポリマーの特徴的部分を表す配列エレメントを意味する。いくつかの実施形態では、特徴的配列エレメントの存在は、ポリマーの特定の活性又は特性の存在又はレベルと相関する。いくつかの実施形態では、特徴的配列エレメントの存在（又は不在）は、かかるポリマーの特定のファミリー又はグループのメンバーとして（又はメンバーでないとして）特定のポリマーを定義する。特徴的配列エレメントは、典型的には、少なくとも２個のモノマー（たとえば、アミノ酸又はヌクレオチド）を含む。いくつかの実施形態では、特徴的配列エレメントは、少なくとも２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０個、又はそれ以上のモノマー（たとえば、隣接して結合されたモノマー）を含む。いくつかの実施形態では、特徴的配列エレメントは、配列エレメントを共有するポリマーを横切って長さが可変であってもなくてもよい１つ以上のスペーサ領域により離間した隣接モノマーの少なくとも第１及び第２ストレッチを含む。ある特定の実施形態では、特定の特徴的配列エレメントは「モチーフ」として参照しうる。
【０１２３】
本明細書で用いられる場合、「ｃｌｏｇＰ」という用語は、分子又は分子の一部の計算された分配係数を意味する。分配係数は、平衡時の２つの非混和性相（たとえば、オクタノール及び水）の混合物中の化合物の濃度の比であり、化合物の疎水性又は親水性の尺度となる。ｃｌｏｇＰを決定するために当技術分野でさまざまな方法を利用可能である。たとえば、いくつかの実施形態では、ｃｌｏｇＰは、当技術分野で公知の定量的構造−物性相関アルゴリズムを用いて（たとえば、非オーバーラップ分子フラグメントの合計を決定することにより化合物のｌｏｇＰを予測するフラグメントにベースの予測方法を用いて）、決定可能である。ケムドロー・プロ（ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏ）、バージョン１２．０．２．１０９２（ケンブリッジソフト（Ｃａｍｒｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）、マサチューセッツ州ケンブリッジ）やマービンスケッチ（ＭＡＲＶＩＮＳＫＥＴＣＨ（登録商標））（ケムアキソン（ＣｈｅｍＡｘｏｎ）、ハンガリー国ブダペスト）などの分子編集ソフトウェアにより使用されるものを含めて、ｃｌｏｇＰを計算するためのいくつかのアルゴリズムが当技術分野で公知である。化合物は、以上の方法の少なくとも１つでその閾値を満たせば、閾値ｃＬｏｇＰを満たしているとみなされる。
【０１２４】
本明細書で用いられる場合、「コレクション」という用語は、２、５、１０，１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９個、又はそれ以上の異なる分子のグループを意味する。いくつかの実施形態では、コレクション中の化合物の少なくとも１０％（たとえば、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％、又は１００％）は、本明細書に記載される化合物（たとえばマクロ環式化合物）である。
【０１２５】
本明細書で用いられる場合、「組合せ療法」という用語は、被験体が２つ以上の治療レジメン（たとえば、２つ以上の化合物たとえばマクロ環式化合物）に同時に暴露される状況を意味する。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物は同時に投与しうるし、いくつかの実施形態では、かかる化合物は逐次的に投与しうるし、いくつかの実施形態では、かかる化合物はオーバーラップ投与レジメンで投与される。
【０１２６】
本明細書で用いられる「同等」という用語は、互いに同一でなくてもよいが、比較を行って観測される差異又は類似性に基づいて結論を合理的に引き出せるように十分に類似した２つ以上の化合物、エンティティー、状況、条件セットなどを意味する。いくつかの実施形態では、同等の条件セット、状況、個体、又は集団は、複数の実質的に同一の特徴及び１つ又は少数の異なる特徴により特徴付けられる。２つ以上のかかる化合物、エンティティー、状況、条件セットなどを同等であるとみなすために任意の所与の状況でどの程度の同一性が必要とされるかは、当業者であれば文脈から理解されよう。状況、個体、又は集団の異なるセット下で又はそのセットにより取得された結果又は観測された現象の差がさまざまな特徴の変動により引き起こされるか又は変動の指標となるという合理的な結論の根拠となる十分な数及びタイプの実質的に同一の特徴により特徴付けられる場合、状況、個体、又は集団のセットが互いに同等であることは、当業者であれば分かるであろう。
【０１２７】
本明細書で用いられる場合、「複合体」という用語は、結合相互作用（たとえば、疎水効果相互作用、静電相互作用、ファンデルワールス相互作用、π効果相互作用などの非共有結合相互作用）により結合一体化された２つ以上の化合物及び／又はタンパク質のグループを意味する。複合体の例は、プレゼンタータンパク質に結合された本発明の化合物を含む「プレゼンタータンパク質／化合物複合体」である。
【０１２８】
本明細書で用いられる場合、「に対応する」という用語は、適切な参照化合物中に存在する位置と（たとえば、三次元空間内で又は他のエレメント又は部分に対して）位置を共有する対象化合物中の構造エレメント又は部分を表すために用いられることが多い。たとえば、いくつかの実施形態では、この用語は、ポリペプチド中のアミノ酸残基や核酸中のヌクレオチド残基などのポリマー中の残基の位置／同一性を意味するように用いられる。簡単にするために、たとえば、参照ポリマー中の１９０位の残基「に対応する」第１のポリマー中の残基が、実際に第１のポリマーの１９０番目の残基である必要はないが、参照ポリマー中の１９０番目の位置に見いだされる残基に対応するように、かかるポリマー中の残基が、多くの場合、参照関連ポリマーに基づいてカノニカル番号付け系を用いて表されることは、当業者であれば分かるであろう。ポリマー配列比較用として特別に設計された１つ以上の市販のアルゴリズムを用いることを含めて「対応する」アミノ酸をいかに同定するかは、当業者であれば容易に分かる。
【０１２９】
本明細書で用いられる場合、「設計」という用語は、（ｉ）構造が人の手を経て選択されるか又は選択された化合物、（ｉｉ）人手を必要とするプロセスにより生成された化合物、及び／又は（ｉｉｉ）天然の物質及び他の公知の化合物とは異なる化合物を意味する。
【０１３０】
本明細書に記載される多くの方法は、「決定」工程を含む。かかる「決定」工程では、たとえば、本明細書で明示的に参照される特定の技術を含めて、当業者が利用可能なさまざまな技術のいずれかを利用可能であるか又はいずれかを用いて達成可能であることは、当業者であれば本明細書を読んで分かるであろう。いくつかの実施形態では、決定工程は、物理的サンプルの操作を含む。いくつかの実施形態では、決定工程は、たとえば、関連分析を行うように適合化させたコンピュータ又は他の処理ユニットを利用した、データ又は情報の検討及び／又は操作を含む。いくつかの実施形態では、決定工程は、供給源からの関連情報及び／又は材料の受取りを含む。いくつかの実施形態では、決定工程は、サンプル又はエンティティーの１つ以上の特徴と同等の参照との比較を含む。
【０１３１】
本明細書で用いられる場合、「デプシ結合」という用語は、エステル結合とアミド結合との置換えを意味する。
本明細書で用いられる場合、「製剤」という用語は、被験体に投与するための活性化合物（たとえば、治療剤又は診断剤）の物理的に個別のユニットを意味する。各ユニットは所定量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、かかる量は、関連集団に投与したときに所望の又は有益なアウトカムと相関するように決定された投与レジメンに従う（すなわち、治療投与レジメンを用いる）投与に適したユニット投与量（又はその整数分の１）である。特定の被験体に投与される治療用の組成物又は化合物の全量が１名以上の担当医により決定されかつマルチプル製剤の投与を必要としうることは、当業者であれば分かる。
【０１３２】
本明細書で用いられる場合、「投与レジメン」という用語は、典型的には期間を分けて被験体に個別に投与されるユニット用量のセット（典型的には１回を超える）を意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物は、１回分以上の用量を含みうる推奨投与レジメンを有する。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、同一長さの期間によりそれぞれ互いに分けられた複数回用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、個別の用量に分けて複数回用量及び少なくとも２つの異なる期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の用量はすべて、同一のユニット投与量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内のさまざまな用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の用量を第１の投与量で含み、続いて１回以上の追加の用量を第１の投与量とは異なる第２の投与量で含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の用量を第１の投与量で含み、続いて、１回以上の追加の用量を第１の投与量と同一の第２の投与量で含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連集団全体にわたり投与したときに所望の又は有益なアウトカムと相関する（すなわち、治療投与レジメンである）。
【０１３３】
本明細書で用いられる場合、「工学操作」という用語は、設計及び／又は生成が人の手の作用を含む化合物を記述するために用いられる。たとえば、いくつかの実施形態では、「工学操作」された化合物はｉｎ  ｖｉｔｒｏ化学合成により調製される。いくつかの実施形態では、「工学操作」された化合物は、参照野生型細胞に対して遺伝子操作された細胞により生成される。いくつかの実施形態では、「工学操作」された化合物は培養下で細胞により生成される。いくつかの実施形態では、「工学操作」された化合物は、化合物の生成を増強するように特異的に改変された培養条件で細胞により生成される。いくつかの実施形態では、「工学操作」された化合物は、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏモデリングにより設計又は選択された構造を有する。
【０１３４】
本明細書で用いられる場合、当技術分野で理解されている「フラット表面部位」という用語は、比較的フラットな特性を有するタンパク質構造の表面上の部位（たとえば、５００Å２超の面積、４００Å３超の体積、及び１３Å超の深さを有する明確に規定されたポケッやキャビティを含まない部位）を意味する。いくつかの実施形態では、部位は、当技術分野で公知の市販のアルゴリズムを利用することによりフラットであると決定しうる。たとえば、部位は、キャスト（ＣＡＳＴ）（リアング（Ｌｉａｎｇ）ら著、プロテイン・サイエンス（Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．）、１９９８年、第７巻、ｐ．１８８４）又はサイトマップ（Ｓｉｔｅｍａｐ）（ハルグレン（Ｈａｌｇｒｅｎ）著、ジャーナル・オブ・ケミカル・インフォメーション・アンド・モデリング（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．）、２００９年、第４９巻、ｐ．３７７）により決定したときに５００Å２超の面積、４００Å３超の体積、及び１３Å超の深さを有する明確に規定されたポケットやキャビティを含まなければ、フラットであると決定しうる。当業者であれば、フラットネスの概念を熟知しており、さらにそれと「ドラッガビリティー」との関係に気づいている。いくつかの実施形態では、タンパク質は、本明細書に定義されるようにアンドラッガブルであれば、フラット表面部位を有するとみなされ、たとえば、ドッグサイトスコアラー（ＤＯＧＳＩＴＥＳＣＯＲＥＲ）（登録商標）というプログラムを用いてアンドラッガブルであると決定される。
【０１３５】
本明細書で用いられる場合、「疎水性残基」という用語は、プロリン以上のハイドロパシー指数値を有するアミノ酸を意味する。疎水性残基の例は、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、アラニン、グリシン、及びシステインである。
【０１３６】
本明細書で用いられる場合、「疎水性表面部位」という用語は、少なくとも３０％の疎水性残基を含むタンパク質構造の表面上の部位を意味する。
本明細書で用いられる場合、「同一性」という用語は、高分子間、たとえば、核酸分子（たとえば、ＤＮＡ分子及び／又はＲＮＡ分子）間及び／又はポリペプチド分子間の全体的な関連性を意味する。たとえば、２つの核酸配列の同一性パーセントの計算は、最適比較目的で２つの配列をアライメントすることにより、行うことが可能である（たとえば、最適アライメントになるように第１及び第２の核酸配列の一方又は両方にギャップを導入することが可能であり、比較目的では異なる配列を無視することが可能である）。特定の実施形態では、比較目的でアライメントされる配列の長さは、参照配列の長さの少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、又は実質的に１００％である。次いで、対応するヌクレオチド位置のヌクレオチドを比較する。第１の配列の位置が第２の配列の対応する位置と同一のヌクレオチドにより占有される場合、分子はその位置で同一である。２つの配列間の同一性パーセントは、２つの配列が最適アライメントになるように導入する必要のあるギャップの数及び各ギャップの長さを考慮して、配列により共有される同一位置の数の関数である。配列の比較及び２つの配列間の同一性パーセントの決定は、数学的アルゴリズムを用いて達成可能である。たとえば、２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、ＰＡＭ１２０重み残基表、１２のギャップ長ペナルティー、及び４のギャップペナルティーを用いて、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているマイヤー（Ｍｅｙｅｒｓ）及びミラー（Ｍｉｌｌｅｒ）のアルゴリズム（生物科学におけるコンピュータ利用（ＣＡＢＩＯＳ）、１９８９年、第４巻、ｐ．１１〜１７）により、決定可能である。２つのヌクレオチド配列間の同一性パーセントは、他の選択肢として、ＮＷＳｇａｐｄｎａ．ＣＭＰマトリックスを用いて、ＧＣＧソフトウェアパッケージ中のＧＡＰプログラムにより、決定可能である。
【０１３７】
本明細書で用いられる場合、「単離」という用語は、（１）（天然及び／又は実験環境にかかわらず）最初に生成したときに関連していた成分の少なくともいくつかから分離された、及び／又は（２）人の手により設計、生成、調製、及び／又は製造された、物質及び／又はエンティティーを意味する。単離された物質及び／又はエンティティーは、それらが最初に関連していた他の成分の約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超から分離しうる。いくつかの実施形態では、単離された化合物は、約８０％、約８５％、約９０％、約９１％、約９２％、約９３％、約９４％、約９５％、約９６％、約９７％、約９８％、約９９％、又は約９９％超の純度である。本明細書で用いられる場合、物質は、それが他の成分を実質的に含まないのであれば、「純粋」である。いくつかの実施形態では、当業者であればわかるであろうが、物質は、ある特定の他の成分、たとえば、１つ以上の担体又は賦形剤（たとえば、緩衝剤、溶媒、水など）などと組み合わせた後、依然として「単離」されているかさらには「純粋」であるとみなしうるし、かかる実施形態では、物質の単離又は純度のパーセントは、かかる担体や賦形剤を含めずに計算される。いくつかの実施形態では、単離は、共有結合（たとえば、より長いポリペプチドからポリペプチドドメインを単離するために、及び／又はより長いオリゴヌクレオチドもしくは核酸からヌクレオチド配列エレメントを単離するために）の破壊を含むか又は必要とする。
【０１３８】
本明細書で用いられる「マクロ環式化合物」という用語は、９個以上の環原子を有する環を含有する低分子化合物を意味する。マクロ環式化合物としては、マクロ環式ラクトンを含有する低分子のグループであるマクロライド、たとえば、エリスロマイシン、ラパマイシン、及びＦＫ５０６が挙げられる。いくつかの実施形態では、マクロ環式化合物は、低分子中の非水素原子の２５％超（たとえば、３０％超、３５％超、４０％超、４５％超）が単環構造又は縮合環構造に含まれる低分子である。いくつかの実施形態では、マクロ環式化合物は、ベンジャミン（Ｂｅｎｊａｍｉｎ）ら著、ネイチャー・レビュー・ドラック・ディスカバリー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．）、２０１１年、第１０巻、第１１号、ｐ．８６８〜８８０、又はスウィーニー，Ｚ．Ｋ．（Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｚ．Ｋ．）ら著、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０１４年、ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔに記載の化合物（その構造は参照により組み込まれる）ではない。
【０１３９】
本明細書で用いられる「標的タンパク質相互作用部分」という用語は、化合物がプレゼンタータンパク質との複合体のときに標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）に特異的に結合する環原子及びそれらに結合された部分のグループ（たとえば、環原子の２０個の原子に含まれる原子、たとえば、環原子の１５個の原子に含まれる原子、環原子の１０個の原子に含まれる原子、環原子の５個の原子に含まれる原子）を意味する。
【０１４０】
「モジュレータ」という用語は、対象活性が観測される系内の存在又はレベルが、モジュレータが不在のときにそれ以外は同等な条件下で観測されるものと比較して、その活性のレベル及び／又は性質の変化と相関するエンティティーを意味するように用いられる。いくつかの実施形態では、モジュレータは、モジュレータが不在のときに他の点では同等な条件下で観測されるものと比較して、その存在下で活性が増加するという意味ではアクチベータである。いくつかの実施形態では、モジュレータは、モジュレータが不在のときに他の点では同等な条件と比較して、その存在下で活性が低減するという意味ではアンタゴニスト又は阻害剤である。いくつかの実施形態では、モジュレータは、活性が対象となる標的エンティティーと直接相互作用する。いくつかの実施形態では、モジュレータは、活性が対象となる標的エンティティーと間接的に相互作用する（すなわち、標的エンティティーと相互作用する中間化合物と直接相互作用する）。いくつかの実施形態では、モジュレータは、対象標的エンティティーのレベルに影響を及ぼし、代替的又は追加的に、いくつかの実施形態では、モジュレータは、標的エンティティーのレベルに影響を及ぼすことなく対象標的エンティティーの活性に影響を及ぼす。いくつかの実施形態では、モジュレータは、対象標的エンティティーのレベル及び活性の両方に影響を及ぼすが、その結果、観測される活性の差は、観測されるレベルの差によりすべて説明されるとは限らないしその差に対応するとも限らない。いくつかの実施形態では、モジュレータは、アロステリックアゴニストなどのアロステリックモジュレータである。
【０１４１】
本明細書で用いられる場合、「結合に関与する」原子は、結合するエンティティーから４Å以内にあるか、又は結合するエンティティーの４Åにある原子に接続する。
本明細書で用いられる場合、「医薬組成物」という用語は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と一緒に製剤化された活性化合物を意味する。いくつかの実施形態では、活性化合物は、関連集団に投与したときに所定の治療効果を達成する統計的に有意な確率を示す治療レジメンの投与に適したユニット投与量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、次の投与に適合化したもの、すなわち、経口投与に適合化したもの、たとえば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性の溶液剤もしくはサスペンジョン剤）、錠剤、たとえば、経頬、舌下、及び全身的吸収を目的としたもの、ボーラス剤、粉末剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト剤、非経口投与、たとえば、皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射に適合化したもの、たとえば、無菌溶液剤もしくはサスペンジョン剤、又は持続放出製剤、局所適用に適合化したもの、たとえば、クリーム剤、軟膏剤、又は皮膚、肺、もしくは口腔に適用される制御放出性のパッチ剤もしくはスプレー剤、膣内又は直腸内に適合化したもの、たとえば、ペッサリー、クリーム剤、又はフォーム剤、舌下に適合化したもの、経眼に適合化したもの、経真皮的に適合化したもの、あるいは経肺、経鼻、及び他の粘膜表面に適合化したものを含めて、固体又は液体の形態で投与に供すべく特別に製剤化しうる。
【０１４２】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、被験体において非毒性かつ非炎症性の性質を有する任意の不活性成分（たとえば、活性化合物を懸濁可能又は溶解可能な媒体）を意味する。典型的な賦形剤としては、たとえば、抗接着剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤もしくはコーティング剤、風味剤、香気剤、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、収着剤、懸濁化もしくは分散剤、甘味剤、又は水和水が挙げられる。賦形剤としては、限定されるものではないが、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（第２）、カルシウムステアレート、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、マグネシウムステアレート、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられる。当業者であれば、賦形剤として有用なさまざまな作用剤及び材料を熟知している。
【０１４３】
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなくヒト及び動物の組織に接触させて使用するのに好適でありかつ妥当な便益／リスク比に見合う本明細書に記載の化合物の塩を意味する。薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。たとえば、薬学的に許容可能な塩は、バージ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、第６６巻、ｐ．１〜１９、１９７７年、及び医薬塩：性質、選択、及び使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．スタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）及びＣ．Ｇ．ウェルムス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）、ワイリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８年に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離時及び精製時にｉｎ  ｓｉｔｕで調製可能であるか、又は遊離塩基基と好適な有機酸との反応により個別に調製可能である。
【０１４４】
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩として調製できるようにイオン化性基を有しうる。こうした塩は無機酸又は有機酸を含む酸付加塩でありうるか、又は塩は、本発明の化合物の酸形の場合、無機塩基又は有機塩基から調製しうる。多くの場合、化合物は、薬学的に許容可能な酸又は塩基の付加生成物として調製された薬学的に許容可能な塩として調製又は使用される。好適な薬学的に許容可能な酸及び塩基、たとえば、酸付加塩を形成するための塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、クエン酸、又は酒石酸、及び塩基塩を形成するための水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、種々のアミンなどは、当技術分野で周知である。適切な塩の調製方法は当技術分野で十分に確立されている。
【０１４５】
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、さらには非毒性のアンモニウム、第４級アンモニウム、及びアミンカチオン、たとえば、限定されるものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む。
【０１４６】
「極性表面積」という用語は、結合水素を含めて分子又は分子の一部のすべての極性原子を覆う表面の合計を意味する。極性表面積は、ケムドロー・プロ（ＣＨＥＭＤＲＡＷ（登録商標）Ｐｒｏ）、バージョン１２．０．２．１０９２（ケンブリッジソフト（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ）、マサチューセッツ州ケンブリッジ）などのプログラムを用いてコンピュータにより決定される。
【０１４７】
「プレゼンタータンパク質」という用語は、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）に結合してその活性をモジュレートする複合体を形成するように低分子に結合するタンパク質を意味する。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、比較的豊富なタンパク質である（たとえば、プレゼンタータンパク質は、トリパータイト複合体への関与が細胞内でのプレゼンタータンパク質の生物的役割及び／又は細胞の生存能もしくは他の属性に実質的に影響を及ぼさない程度に十分に豊富である）。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、細胞内でシャペロン活性を有するタンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、細胞内で複数の天然の相互作用パートナーを有するタンパク質である。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、標的タンパク質に結合してその生物学的活性モジュレートことが知られているか又はそのように推定される二元複合体を形成するように低分子に結合することが知られているものである。
【０１４８】
「プレゼンタータンパク質結合部分」という用語は、化合物が、たとえば、１０μＭ未満（たとえば、５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満）のＫＤで、前記プレゼンタータンパク質に特異的に結合するように、又はたとえば、１μＭ未満（たとえば、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０１μＭ未満）のＩＣ５０で、プレゼンタータンパク質のペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を阻害するように、プレゼンタータンパク質への結合に関与する環原子及びそれらに結合された部分のグループ（たとえば、環原子の２０個の原子に含まれる原子、たとえば、環原子の１５個の原子に含まれる原子、環原子の１０個の原子に含まれる原子、環原子の５個の原子に含まれる原子）を意味する。プレゼンタータンパク質結合部分が、プレゼンタータンパク質と相互作用する化合物中の原子の全体を包含するとは限らないことは、理解されよう。プレゼンタータンパク質結合部分の１個以上の原子が、標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分など原核生物標的タンパク質相互作用部分）内にありうることもまた、理解されよう。
【０１４９】
「純粋」という用語は、実質的に純粋であること又は望ましくない成分（たとえば、他の化合物及び／もしくは細胞溶解物の他の成分）、材料汚染、混合物、欠陥を含まないことを意味する。
【０１５０】
「参照」という用語は、多くの場合、対象の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値と比較される標準又は対照の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値を記述するために本明細書で用いられる。いくつかの実施形態では、参照の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値は、対象の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値の検査又は決定と実質的に同時に検査及び／又は決定される。いくつかの実施形態では、参照の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値は、タンジブルメディアで任意選択的に具現化された履歴参照である。典型的には、当業者により理解されるように、参照の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値は、対象の化合物、個体、集団、サンプル、配列、又は値の決定又は特徴付けに利用されるものと同等の条件下で決定又は特徴付けされる。
【０１５１】
「環原子」という用語は、環の最も内側の部分を含む環式化合物の原子を意味する。たとえば、この方法を用いると、ＦＫ５０６は２１個の環原子を有し、かつラパマイシンは２９個の環原子を有する。
【０１５２】
「天然に存在するタンパク質−タンパク質相互作用の部位」という用語は、タンパク質の天然環境でタンパク質と他のタンパク質との間の結合に関与する原子を含むタンパク質の構造の表面上の位置を意味する。
【０１５３】
「低分子」という用語は、低分子量の有機化合物及び／又は無機化合物を意味する。一般的には、「低分子」は、サイズが約５キロダルトン（ｋＤ）未満の分子である。いくつかの実施形態では、低分子は、約４ｋＤ、３ｋＤ、約２ｋＤ、又は約１ｋＤ未満である。いくつかの実施形態では、低分子は、約８００ダルトン（Ｄ）、約６００Ｄ、約５００Ｄ、約４００Ｄ、約３００Ｄ、約２００Ｄ、又は約１００Ｄ未満である。いくつかの実施形態では、低分子は、約２０００ｇ／ｍｏｌ未満、約１５００ｇ／ｍｏｌ未満、約１０００ｇ／ｍｏｌ未満、約８００ｇ／ｍｏｌ未満、又は約５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、低分子はポリマーではない。いくつかの実施形態では、低分子はポリマー部分を含まない。いくつかの実施形態では、低分子はタンパク質やポリペプチドではない（たとえば、オリゴペプチドやペプチドではない）。いくつかの実施形態では、低分子はポリヌクレオチドではない（たとえば、オリゴヌクレオチドではない）。いくつかの実施形態では、低分子は多糖ではない。いくつかの実施形態では、低分子は多糖を含まない（たとえば、糖タンパク質、プロテオグリカン、グリコ脂質などではない）。いくつかの実施形態では、低分子は脂質ではない。いくつかの実施形態では、低分子はモジュレート化合物である。いくつかの実施形態では、低分子は生物学的に活性である。いくつかの実施形態では、低分子は検出可能である（たとえば、少なくとも１つの検出可能部分を含む）。いくつかの実施形態では、低分子は治療剤である。
【０１５４】
本明細書に記載されるある特定の低分子化合物を、たとえば、塩形、保護形、プロドラッグ形、エステル形、異性形（たとえば、光学異性体及び／又は構造異性体）、同位体形などのさまざまな形のいずれかで提供及び／又は利用しうることは、当業者であれば本開示を読んで分かるであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への参照は、その化合物の特定形に関連しうる。いくつかの実施形態では、特定の化合物への参照は、その化合物に任意形で関連しうる。いくつかの実施形態では、化合物が天然に存在するか又は見いだされる場合、その化合物は、天然に存在するか又は見いだされるものと異なる形で本発明に従って提供及び／又は利用しうる。化合物の参照の調製物又は供給源（たとえば天然源）と異なるレベル、量、又は比で１つ以上の個別形を含む化合物の調製物を本明細書に記載される化合物の異なる形とみなしうることは、当業者であれば分かるであろう。それゆえ、たとえば、いくつかの実施形態では、化合物の単一の立体異性体の調製物は、化合物のラセミ混合物と異なる形の化合物であるとみなしうる。化合物の特定の塩は、化合物の他の塩形と異なる形であるとみなしうる。二重結合の一方のコンフォメーション異性体（（Ｚ）又は（Ｅ））を含有する調製物は、二重結合の他方のコンフォメーション異性体（（Ｅ）又は（Ｚ））を含有するものと異なる形であるとみなしうるし、１個以上の原子が参照調製物中に存在するものと異なる同位体である調製物は、異なる形であるとみなしうるし、他の場合も同様である。
【０１５５】
本明細書で用いられる場合、「特異的結合」又は「特異的」という用語は、結合剤と標的エンティティーとの間の相互作用を意味する。当業者により理解されるように、代替相互作用の存在下で、たとえば、１０μＭ未満（たとえば、５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満）のＫＤによる結合が有利であれば、相互作用は「特異的」であるとみなされる。多くの実施形態では、特異的相互作用は、標的エンティティーの特定の構造の特徴（たとえば、エピトープ、クレフト、結合部位）の存在に依存する。特異性が絶対的である必要はないことを理解すべきである。いくつかの実施形態では、特異性は、１つ以上の他の可能な標的エンティティー（たとえばコンペティター）に対する結合剤の特異性と対比して評価しうる。いくつかの実施形態では、特異性は、参照特異的結合剤の特異性と対比して評価される。いくつかの実施形態では、特異性は、参照非特異的結合作用剤の特異性と対比して評価される。
【０１５６】
「特異的」という用語は、活性を有する化合物に関連して用いられる場合、化合物が可能性のある標的のエンティティー又は状態を識別することを意味するものと当業者により理解される。たとえば、いくつかの実施形態では、化合物は、１つ以上の競合する代替標的の存在下でその標的に優先的に結合するのであれば、その標的に「特異的」に結合すると言われる。多くの実施形態では、特異的相互作用は、標的エンティティーの特定の構造の特徴（たとえば、エピトープ、クレフト、結合部位）の存在に依存する。特異性が絶対的である必要はないことを理解すべきである。いくつかの実施形態では、特異性は、１つ以上の他の可能な標的エンティティー（たとえばコンペティター）に対する結合剤の特異性と対比して評価しうる。いくつかの実施形態では、特異性は、参照特異的結合剤の特異性と対比して評価される。いくつかの実施形態では、特異性は、参照非特異的結合作用剤の特異性と対比して評価される。いくつかの実施形態では、作用剤又はエンティティーは、その標的エンティティーへの結合の条件下で競合する代替標的に検出可能に結合しない。いくつかの実施形態では、結合剤は、競合する代替標的と比較して、より高いオン速度、より低いオフ速度、増加した親和性、減少した解離、及び／又は増加した安定性で、その標的エンティティーに結合する。
【０１５７】
「構造組織」という用語は、分子の原子及び結合の平均三次元配置を意味する。「実質的に不変の構造組織」とは、２つのアライメント構造の根平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）が１未満であることを意味する。ＲＭＳＤは、たとえば、ピモル（ＰｙＭＯＬ）バージョン１．７ｒｃ１（シュレーディンガＬＬＣ（Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ  ＬＬＣ））のａｌｉｇｎコマンドを用いて計算可能である。代替的に、ＲＭＳＤは、リグアセイン（ＬｉｇＡｌｉｇｎ）（ジャーナル・オブ・モレキュラー・グラフィックス・アンド・モデリング（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）、２０１０年、第２９巻、ｐ．９３〜１０１）というアルゴリズムのエグゼクティブＲＭＳ（ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＲＭＳ）パラメータを用いて計算可能である。
【０１５８】
「実質的」という用語は、対象の特性又は性質の全体又はほぼ全体の範囲又は度合いを呈する定性的条件を意味する。生物学技術分野の当業者であれば、生物学的及び化学的な現象が、最終状態に達すること及び／又は完全に進行すること又は絶対的結果を達成もしくは回避することは、あってもまれであるものと理解されよう。したがって、「実質的」という用語は、多くの生物学的及び化学的な現象に固有の完全性の欠如の可能性を取り込むように本明細書で用いられる。
【０１５９】
本明細書で用いられる特定のタンパク質に「実質的に結合しない」という用語は、たとえば、標的に対して１０−４Ｍ以上、代替的に１０−５Ｍ以上、代替的に１０−６Ｍ以上、代替的に１０−７Ｍ以上、代替的に１０−８Ｍ以上、代替的に１０−９Ｍ以上、代替的に１０−１０Ｍ以上、代替的に１０−１１Ｍ以上、代替的に１０−１２Ｍ以上のＫＤ又は１０−４Ｍ〜１０−１２Ｍもしくは１０−６Ｍ〜１０−１０Ｍもしくは１０−７Ｍ〜１０−９Ｍの範囲内のＫＤを有する分子又は分子の部分により表すことが可能である。
【０１６０】
「実質的な構造類似性」という用語は、特定の位置の特定のアミノ酸の存在及び／又は同一性などの共有構造の特徴の存在を意味する（「共有配列相同性」及び「共有配列同一性」の定義を参照されたい）。いくつかの実施形態では、「実質的な構造類似性」という用語は、構造エレメント（たとえば、ループ、シート、ヘリックス、Ｈ結合ドナー、Ｈ結合アクセプター、グリコシル化パターン、塩橋、及びジスルフィド結合）の存在及び／又は同一性を意味する。いくつかのいくつかの実施形態では、「実質的な構造類似性」という用語は、原子又は部分の互いの三次元構成及び／又は配向（たとえば、対象作用剤と参照作用剤との間の距離及び／又は角度）を意味する。
【０１６１】
「標的タンパク質」という用語は、本明細書に記載される低分子／プレゼンタータンパク質／化合物複合体には結合するが単独の低分子やプレゼンタータンパク質には実質的に結合しないｍＴＯＲやカルシニューリンでないタンパク質を意味する。いくつかの実施形態では、低分子／プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、ｍＴＯＲやカルシニューリンに実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、疾患、障害、又は病態に関連する生物学的経路に関与する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は天然に存在するタンパク質である。いくつかのかかる実施形態では、標的タンパク質は、ある特定の哺乳動物細胞（たとえば、哺乳動物標的タンパク質）、菌類細胞（たとえば、菌類標的タンパク質）、細菌細胞（たとえば、細菌標的タンパク質）、又は植物細胞（たとえば、植物標的タンパク質）に天然に見いだされる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、１つ以上の天然プレゼンタータンパク質／天然低分子複合体との天然相互作用により特徴付けられる。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、複数の異なる天然プレゼンタータンパク質／天然低分子複合体との天然相互作用により特徴付けられ、いくつかのかかる実施形態では、複合体の一部又は全部は、同一のプレゼンタータンパク質（及び異なる低分子）を利用する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、シクロスポリン、ラパマイシン、又はＦＫ５０６と、プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰ）と、の複合体に実質的に結合しない。標的タンパク質は、天然に存在可能であり、たとえば、野生型でありうる。代替的に、標的タンパク質は、野生型タンパク質と異なりうるが、生物学的機能、たとえば、対立遺伝子変異体、スプライス突然変異体、又は生物学的活性断片を依然として維持する。例示的な哺乳動物標的タンパク質は、ＧＴＰアーゼ、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質、グアニンヌクレオチド交換因子、熱ショックタンパク質、イオンチャネル、コイルドコイルタンパク質、キナーゼ、ホスファターゼ、ユビキチンリガーゼ、転写因子、クロマチンモディファイヤー／リモデラー、古典的タンパク質−タンパク質相互作用ドメイン及びモチーフを有するタンパク質、又は疾患、障害、もしくは病態に関連する生物学的経路に関与する任意の他のタンパク質である。
【０１６２】
「標的タンパク質相互作用部分」という用語は、化合物がプレゼンタータンパク質との複合体のときに標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）への結合に関与する環原子及びそれらに結合された部分のグループ（たとえば、環原子の２０個の原子に含まれる原子、たとえば、環原子の１５個の原子に含まれる原子、環原子の１０個の原子に含まれる原子、環原子の５個の原子に含まれる原子）を意味する。標的タンパク質相互作用部分が、標的タンパク質と相互作用する化合物中の原子の全体を包含するとは限らないことは、理解されよう。プレゼンタータンパク質結合部分の１個以上の原子が、標的タンパク質相互作用部分にも存在しうることもまた、理解されよう。
【０１６３】
「治療レジメン」とは、関連集団全体にわたる投与が所望の又は有益な治療アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
「治療上有効量」という用語は、疾患、障害、及び／又は病態に罹患している又は罹患しやすい疾患集団に治療投与レジメンに従って投与したときに、疾患、障害、及び／又は病態を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療有効量は、疾患、障害、及び／又は病態の発生率及び／又は重症度の低減、及び／又はそれらの１つ以上の症状の開始の遅延を行う量である。「治療上有効量」という用語が特定の個体では実際上奏効的治療の達成を必要としないことは、当業者であれば分かるであろう。より正確には、治療有効量は、かかる治療が必要とされる患者に投与したときに有意数の被験体で特定の所望の薬理学的反応を提供する量でありうる。特定の被験体は「治療有効量」に実際上「不応性」でありうることが、とくに理解されている。一例であるが例を挙げると、不応性の被験体は低い生物学的利用率を有しうるので、臨床的有効性が得られない。いくつかの実施形態では、治療有効量への参照は、１つ以上の特定の組織（たとえば、疾患、障害、もしくは病態に罹患した組織）又は流体（たとえば、血液、唾液、血清、汗、涙液、尿など）で測定される量への参照でありうる。いくつかの実施形態では、治療有効量を単回用量で製剤化及び／又は投与しうることは、当業者であれば分かるであろう。いくつかの実施形態では、治療有効量は、たとえば投与レジメンの一部として、複数回用量で製剤化及び／又は投与しうる。
【０１６４】
「従来型の結合ポケット」という用語は、活性が１つ以上の低分子によりモジュレートされたタンパク質に匹敵する生理化学的及び／又は幾何学的な性質を有するタンパク質構造上のキャビティ又はポケットを意味する。いくつかの実施形態では、従来型の結合ポケットは、１０００Ａ３超の体積を有する明確に規定されたポケットである。当業者であれば、従来型の結合ポケットの概念を熟知しており、さらにそれと「ドラッガビリティー」との関係に気づいている。ある特定の実施形態では、タンパク質は、本明細書に定義されるように、アンドラッガブルであれば、従来型の結合ポケットを有していないとみなされる。
【０１６５】
「治療」という用語は、その最広義では、特定の疾患、障害、及び／又は病態の部分的又は完全な軽減、改善、緩和、阻害、開始遅延、重症度低減、及び／又は１つ以上の症状、特徴、及び／又は原因の発生率低減を行う物質（たとえば、提供される組成物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、かかる治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病態の徴候を呈しない被験体、及び／又は疾患、障害、及び／又は病態の初期徴候のみを呈する被験体に施しうる。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病態の１つ以上の確立された徴候を呈する被験体に施しうる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病態に罹患していると診断された被験体に施しうる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害、及び／又は病態の発生のリスク増加に統計的に相関する１つ以上の感受性因子を有することが知られている被験体に行いうる。
【０１６６】
「アンドラッガブル標的」という用語は、薬剤の標的となることが知られているタンパク質ファミリーのメンバーでない及び／又は低分子への高親和性結合に好適な結合部位を有していないタンパク質を意味する。標的タンパク質がアンドラッガブルかを決定する方法は、当技術分野で公知である。たとえば、標的タンパク質がアンドラッガブルであるかは、体積、表面積、親油性表面積、深さ、及び／又は疎水性比をはじめとするタンパク質上の結合ポケットに対して計算されたパラメータに基づいてドラッガビリティーを評価するドッグサイトスコアラー（ＤＯＧＳＩＴＥＳＣＯＲＥＲ）（登録商標）（ハンブルク大学（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔａｔ  Ｈａｍｂｕｒｇ）、独国ハンブルグ）というプログラムにより用いられるような構造ベースのアルゴリズムを用いて決定しうる。
【０１６７】
本明細書で用いられる場合、「ファンデルワールス相互作用」という用語は、共有結合、静電相互作用、水素結合によらない原子間の引力又は斥力を意味する。
「変異体」という用語は、参照エンティティーとの有意な構造同一性を示すが参照エンティティーと比較して１つ以上の化学部分の存在又はレベルが参照エンティティーと構造的に異なるエンティティーを意味する。多くの実施形態では、変異体はまた、その参照エンティティーと機能的に異なる。一般的には、特定エンティティーが参照エンティティーの「変異体」であると適正にみなされるかは、参照エンティティーとの構造同一性の度合いに基づく。当業者であればわかるであろうが、任意の生物学的又は化学的な参照エンティティーは、ある特定の特徴的構造エレメントを有する。変異体は、定義によれば、１つ以上のかかる特徴的構造エレメントを共有する識別可能な化学エンティティーである。少しであるが例を挙げると、低分子は、特徴的コア構造エレメント（たとえばマクロ環コア）及び／又は１つ以上の特徴的ペンダント部分を有しうるので、低分子の変異体は、コア構造エレメントと特徴的ペンダント部分を共有するものであるが、他のペンダント部分及び／又はコア内に存在する結合のタイプ（単結合対二重結合、Ｅ対Ｚなど）が異なるものであり、ポリペプチドは、線形空間内又は三次元空間内に相対的指定位置を有する複数のアミノ酸を含む及び／又は特定の生物学的機能に寄与する特徴的配列エレメントを有しうるし、核酸は、線形空間内又は三次元空間内に相対的指定位置を有する複数のヌクレオチド残基を含む特徴的配列エレメントを有しうる。たとえば、変異体ポリペプチドは、アミノ酸配列の１つ以上の差及び／又はポリペプチド骨格に共有結合された化学部分（たとえば、炭水化物、脂質など）の１つ以上の差の結果として参照ポリペプチドと異なりうる。いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドは、少なくとも８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、又は９９％の参照ポリペプチドとの全配列同一性を示す。代替的又は追加的に、いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドは、少なくとも１つの特徴的配列エレメントを参照ポリペプチドと共有しない。いくつかの実施形態では、参照ポリペプチドは１つ以上の生物学的活性を有する。いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドは、生物学的活性の１つ以上を参照ポリペプチドを共有する。いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドの生物学的活性の１つ以上を欠如している。いくつかの実施形態では、変異体ポリペプチドは、参照ポリペプチドと比較して低レベルで生物学的活性の１つ以上を示す。多くの実施形態では、対象ポリペプチドは、対象ポリペプチドが特定の位置で少数の配列変化を有する以外は親のものと同一のアミノ酸配列を有するのであれば、親又は参照のポリペプチドの「変異体」であるとみなされる。典型的には、親と比較して変異体の残基の２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満が置換される。いくつかの実施形態では、変異体は、親と比較して１０、９、８、７、６、５、４、３、２、又は１個の置換残基を有する。多くの場合、変異体は、ごく少数（たとえば、５、４、３、２又は１未満）の置換官能性残基（すなわち、特定の生物学的活性に関与する残基）有する。さらに、変異体は、典型的には、親と比較して、５、４、３、２、又は１以下の付加又は欠失を有しており、多くの場合、付加や欠失を有していない。さらに、付加又は欠失はいずれも、典型的には、約２５、約２０、約１９、約１８、約１７、約１６、約１５、約１４、約１３、約１０、約９、約８、約７、約６未満であり、通常は、約５、約４、約３、又は約２未満の残基である。いくつかの実施形態では、親又は参照のポリペプチドは天然に見いだされるものである。当業者により理解されるように、通常、特定の対象ポリペプチドの複数の変異体を天然に見いだしうる。
【０１６８】
「野生型」という用語は、「通常」（突然変異体、疾患、改変などとは対照的である）の状態又は状況で天然に見いだされる構造及び／又は活性を有するエンティティーを意味する。野生型の遺伝子及びポリペプチドが、多くの場合、複数の異なる形（たとえば対立遺伝子）で存在することは、当業者であれば分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【０１６９】
【図１】本発明の例示的な化合物の表。
【図２】本発明の例示的な化合物の表。
【発明を実施するための形態】
【０１７０】
低分子は標的との相互作用が接着力により駆動され、その強さは接触表面積にほぼ比例するので、その標的化能力は限られている。その小サイズが小さいので、低分子が標的タンパク質と効果的に相互作用するのに十分な分子間接触表面積を構築する唯一の方法は、そのタンパク質にそのまま包み込むことである。実際には、多くの一連の実験及び計算の両方のデータから、表面上に疎水性「ポケット」を有するタンパク質のみが低分子に結合できるという見解が支持される。その場合、結合は包込みにより可能になる。
【０１７１】
自然は、低分子と標的タンパク質とを疎水性ポケット以外の部位で相互作用させるストラテジーを進化させてきた。このストラテジーは、天然に存在する免疫抑制剤のシクロスポリンＡ、ラパマイシン、及びＦＫ５０６により例示される。これらの薬剤の生物学的活性は、低分子と小さい提示タンパク質との高親和性複合体の形成を必要とする。低分子と提示タンパク質との複合表面は、標的にエンゲージする。したがって、たとえば、シクロスポリンＡとシクロフィリンＡとの間で形成される二元複合体は、高い親和性及び特異性でカルシニューリンを標的とするが、シクロスポリンＡもシクロフィリンＡも単独ではカルシニューリンに測定可能な親和性で結合しない。
【０１７２】
多くの重要な治療標的は、他のタンパク質との複合体化によりそれらの機能を発揮する。タンパク質／タンパク質相互作用表面は、これらの系の多くで、極性残基の広い環に取り囲まれた疎水性側鎖の内側コアを含有する。疎水性残基は、エネルギー的に有利な接触のほぼすべてに寄与するので、このクラスターは、タンパク質−タンパク質相互作用のエンゲージメント用の「ホットスポット」として表されてきた。重要なこととして、天然に存在する低分子と小さい提示タンパク質との以上に挙げた複合体では、低分子は、ホットスポットと類似の疎水性機能のクラスターを提供し、タンパク質は、主に極性の残基の環を提供する。言い換えれば、提示された低分子系は、天然タンパク質／タンパク質相互作用系で広く利用される表面アーキテクチャーを模倣する。
【０１７３】
自然は、提示された低分子−ポータブルホットスポットの標的特異性を進化の多様化により再プログラムする能力を実証してきた。最も良好に特徴付けられた例では、ＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）とＦＫ５０６との間で形成された複合体は、カルシニューリンを標的とする。しかしながら、ＦＫＢＰはまた、関連分子のラパマイシンとの複合体を形成可能であり、しかも複合体は、まったく異なる標的ＴｏｒＣ１と相互作用する。これまでアンドラッガブルであるとみなされた他の標的タンパク質と相互作用してそれをモジュレートできるように、プレゼンタータンパク質／リガンドインターフェースの結合及びモジュレート能力を再プログラムする方法は、これまでのところ、開発されていない。
【０１７４】
そのほかに、いくつかの薬剤候補物質は、意図された標的及び他の意図されていないタンパク質の両方の活性を同じようにモジュレートすることから、うまく機能しないことが広く認められている。この問題は、標的タンパク質の薬剤結合部位が非標的タンパク質の結合部位に類似している場合にとくに困難なものとなる。ＡＴＰ結合ポケットが非標的インスリンレセプター（ＩＲ）の結合ポケットに構造的に類似しているインスリン様成長因子レセプター（ＩＧＦ−１Ｒ）は、そのような一例である。ＩＧＦ−１Ｒを標的とするように設計された低分子開発候補物質もまた、典型的には、同様にインスリンレセプターもモジュレートする許容できない副作用を有する。しかしながら、ＡＴＰ結合ポケットの周囲の領域には、これらの２つのタンパク質間の構造の非類似性が存在する。かかる知見にもかかわらず、そうした差の利点を生かしてＩＲよりもＩＧＦ−１Ｒに特異的な薬剤を開発する方法は、これまでのところ存在しない。
【０１７５】
本発明は、たとえば、プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１）及び標的タンパク質に結合することにより、生物学的プロセスをモジュレート可能な化合物（たとえばマクロ環式化合物）を特徴とする。いくつかの実施形態では、標的タンパク質及び／又はプレゼンタータンパク質は細胞内タンパク質である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質及び／又はプレゼンタータンパク質は哺乳動物タンパク質である。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、細胞内たとえば哺乳動物細胞内のトリパータイトプレゼンタータンパク質／化合物／標的タンパク質複合体に関与する。いくつかの実施形態では、提供される化合物は、癌、炎症、感染症などの疾患及び障害の治療で有用でありうる。
化合物
本発明は、たとえば、プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１）及び標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）への結合により、生物学的プロセスをモジュレート可能な化合物（たとえばマクロ環式化合物）を特徴とする。簡潔に述べると、こうした化合物は、ＦＫＢＰなどの内因性細胞内プレゼンタータンパク質に結合し、得られる二元複合体は、細胞内標的タンパク質に選択的に結合してその活性をモジュレートする。なんら特定の理論により拘束されることを望むものではないが、プレゼンタータンパク質と化合物と標的タンパク質とのトリパータイト複合体の形成が、タンパク質−化合物及びタンパク質−タンパク質の両方の相互作用により駆動され、かつ両方とも、標的タンパク質の活性のモジュレーション（たとえば、正又は負のモジュレーション）に必要とされるということを、我々は提案した。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、通常はプレゼンタータンパク質に結合しないうえに化合物の存在下で大幅に増強される結合を有していないタンパク質標的へのプレゼンタータンパク質の結合を「再プログラム」することにより、こうした新しい標的の活性をモジュレートする（たとえば、正又は負にモジュレートする）能力をもたらす。
【０１７６】
本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、プレゼンタータンパク質結合部分と標的タンパク質相互作用部分とを含む。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分及び標的タンパク質相互作用部分は、環構造の個別部分であり、たとえば、それらはオーバーラップしない。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分及び標的タンパク質相互作用部分は、片側又は両側でリンカーにより互いに接続される。
【０１７７】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、本明細書に記載されるように、複合体の形成の不在下で標的タンパク質に実質的に結合しない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物とプレゼンタータンパク質との複合体は、本明細書に記載されるように、複合体の形成の不在下での標的タンパク質への化合物の親和性の少なくとも５倍（少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質に結合する。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は、プレゼンタータンパク質との複合体の形成の不在下で標的タンパク質の活性を実質的にモジュレートしない。たとえば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、１０μＭ超（たとえば、２０μＭ超、５０μＭ超、１００μＭ超、５００μＭ超）のＩＣ５０で標的タンパク質の活性を阻害する。代替的に、本発明の化合物は、１０μＭ超（たとえば、２０μＭ超、５０μＭ超、１００μＭ超、５００μＭ超）のＡＣ５０で標的タンパク質の活性を増強する。ある特定の実施形態では、化合物とプレゼンタータンパク質との複合体は、化合物単独の少なくとも５倍の活性である（すなわち、１／５のＩＣ５０又はＡＣ５０を有する）。
【０１７８】
本発明の化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、一般にプレゼンタータンパク質に強く結合する。たとえば、いくつかの実施形態では、本発明の化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、１０μＭ未満（たとえば、５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満）のＫＤでプレゼンタータンパク質に結合するか、又はたとえば、１μＭ未満（たとえば、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０１μＭ未満）のＩＣ５０でプレゼンタータンパク質のペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を阻害する。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、本発明は、本明細書に記載される式ＸＩＶ〜ＸＶＩＩＩ：
【０１８０】
【化２２】
2020063256.tif 000027
に示される構造を有する化合物を含む。
【０１８１】
ある特定の実施形態では、化合物は、図１又は図２の化合物のいずれかの構造を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は、天然化合物である（たとえば、遺伝的に改変されていない細菌株により合成される）。いくつかの実施形態では、化合物は天然化合物の変異体（たとえば、半合成化合物）である。いくつかの実施形態では、変異体は環サイズを参照天然化合物と共有する。いくつかの実施形態では、変異体は、１個以上の置換基の同一性のみが参照天然化合物と異なる（たとえば、少なくとも１つの位置に対して、変異体は適切な参照化合物の対応する位置に見いだされるものと異なる置換基又は置換基のセットを有する）。
【０１８２】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物（たとえば、本発明のマクロ環式化合物）は、１２〜４０個の環原子（たとえば、１２〜２０個の環原子、１４〜２０個の環原子、１７〜２５個の環原子、２１〜２６個の環原子、２０〜３０個の環原子、２５〜３５個の環原子、３０〜４０個の環原子）を含む。いくつかの実施形態では、かかる化合物は１９個の環原子を含む。いくつかの実施形態では、かかる化合物は偶数個の環原子を有する。ある特定の実施形態では、化合物中の原子の少なくとも２５％（たとえば、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％）は、単環又は縮合環系に含まれる。
【０１８３】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、環原子が炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、リン原子、ケイ素原子、及びそれらの組合せからなる群から選択される環（たとえば、マクロ環）を含み、いくつかの実施形態では、化合物中の環原子はすべてこの群から選択される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、環原子が炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子、及びそれらの組合せのみからなる群から選択される環（たとえば、マクロ環）を含み、いくつかの実施形態では、化合物中の環原子はすべて、炭素原子、水素原子、窒素原子、酸素原子、及びそれらの組合せのみからなる群から選択される。
【０１８４】
ある特定の実施形態では、本発明の提供される化合物（たとえばマクロ環式化合物）中の環結合は、ケトン、エステル、アミド、エーテル、チオエステル、尿素、アミジン、又は炭化水素を含む。
【０１８５】
いくつかの実施形態では、提供される化合物は非ペプチドである。ある特定の実施形態では、提供される化合物は１個以上のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施形態では、提供される化合物はアミノ酸残基のみを含む。
【０１８６】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は４００〜２０００のダルトン（たとえば、４００〜６００ダルトン、５００〜７００ダルトン、６００〜８００ダルトン、７００〜９００ダルトン、８００〜１０００ダルトン、９００〜１１００ダルトン、１０００〜１２００ダルトン、１１００〜１３００ダルトン、１２００〜１４００ダルトン、１３００〜１５００ダルトン、１４００〜１６００ダルトン、１５００〜１７００ダルトン、１６００〜１８００ダルトン、１７００〜１９００ダルトン、１８００〜２０００ダルトン、４００〜１０００ダルトン、１０００〜２０００ダルトン）の分子量である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物の分子量は、２０００ダルトン未満（たとえば、５００ダルトン未満、６００ダルトン未満、７００ダルトン未満、８００ダルトン未満、９００ダルトン未満、１０００ダルトン未満、１１００ダルトン未満、１２００ダルトン未満、１３００ダルトン未満、１４００ダルトン未満、１５００ダルトン未満、１６００ダルトン未満、１７００ダルトン未満、１８００ダルトン未満、１９００ダルトン未満）である。
【０１８７】
ある特定の実施形態では、提供される分子化合物は疎水性である。たとえば、いくつかの実施形態では、化合物は、２以上（たとえば、２．５以上、３．０以上、３．５以上、４以上、４．５以上、５以上、５．５以上、６以上、６．５以上、７以上）のｃＬｏｇＰを有する。代替的に、いくつかの実施形態では、化合物は、２〜７（たとえば、２〜４、３．５〜４．５、４〜５、４．５〜５．５、５〜６、５．５〜６．５、６〜７、４〜７、４〜６、４〜５．５）のｃＬｏｇＰを有する。提供される化合物はまた、水への低い溶解度を有することにより疎水性として特徴付けられうる。たとえば、いくつかの実施形態では、化合物は、１μＭ超（たとえば、１μＭ超、２μＭ超、５μＭ超、１０μＭ超、２０μＭ超、３０μＭ超、４０μＭ超、５０μＭ超、７５μＭ超、１００μＭ超）の水への溶解度を有する。代替的に、いくつかの実施形態では、化合物は、１〜１００μＭ（たとえば、１〜１０μＭ、５〜１０μＭ、５〜２０μＭ、１０〜５０μＭ、５〜５０μＭ、２０〜１００μＭ）の水への溶解度を有する。
【０１８８】
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は細胞透過性である（たとえば、細胞を死滅させることなく細胞の細胞内ドメインに進入可能であり、及び／又は細胞外周囲との接触時に細胞間ドメインに進入可能である）。
【０１８９】
本発明の化合物は、天然に存在するものであっても天然に存在しないものであってもよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は天然に存在しない。ある特定の実施形態では、本発明の化合物は工学操作されている。工学操作された化合物とは、その設計及び／又は生成が人の手の作用を必要とする化合物（たとえば、化学合成により調製される化合物、参照野生型細胞に対して遺伝子操作された細胞により調製される化合物、化合物の生成を増強するように改変された培養条件で細胞により生成される化合物）のことである。
【０１９０】
ある特定の実施形態では、提供される化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、ベンジャミン（Ｂｅｎｊａｍｉｎ）ら著、ネイチャー・レビュー・ドラック・ディスカバリー（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｉｓｃｏｖ．）、２０１１年、第１０巻、第１１号、ｐ．８６８〜８８０、又はスウィーニー，Ｚ．Ｋ．（Ｓｗｅｅｎｅｙ，Ｚ．Ｋ．）ら著、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２０１４年、ｅｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔに記載の化合物（その構造は参照により組み込まれる）及び／又は構造：を有する化合物ではない。
プレゼンタータンパク質結合部分
本発明の化合物は、プレゼンタータンパク質結合部分を含む。この部分は、提供される化合物が、たとえば、１０μＭ未満（たとえば、５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満）のＫＤで、前記プレゼンタータンパク質に特異的に結合するように、又はたとえば、１μＭ未満（たとえば、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０１μＭ未満）のＩＣ５０で、プレゼンタータンパク質のペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を阻害するように、プレゼンタータンパク質への結合に関与する環原子（たとえば、５〜２０個の環原子、５〜１０個の環原子、１０〜２０個の環原子）及びそれらに結合された部分（たとえば、環原子の２０個の原子に含まれる原子、たとえば、環原子の１５個の原子に含まれる原子、環原子の１０個の原子に含まれる原子、環原子の５個の原子に含まれる原子）のグループを含む。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、プレゼンタータンパク質と相互作用する提供される化合物中の原子の全体を包含しない。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分の１個以上の原子は、標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分などの原核生物標的タンパク質相互作用部分）内にありうる。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分の１個以上の原子は、プレゼンタータンパク質と相互作用しない。
【０１９１】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、Ｎ−アシルプロリン部分、Ｎ−アシル−ピペコリン酸部分、Ｎ−アシル３−モルホリノカルボン酸部分、及び／又はＮ−アシルピペラジン酸部分を含む（たとえば、いずれかの窒素原子がアシル化されている）。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分はＮ−アシル−ピペコリン酸部分を含む。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分はＮ−アシルプロリン部分を含む。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分はＮ−アシル−３−モルホリノカルボン酸部分を含む。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分はＮ−アシルピペラジン酸部分を含む。
【０１９２】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分の少なくとも１個の原子は、ＦＫＢＰ１２のＴｙｒ２７、Ｐｈｅ３７、Ａｓｐ３８、Ａｒｇ４１、Ｐｈｅ４７、Ｇｌｎ５４、Ｇｌｕ５５、Ｖａｌ５６、Ｉｌｅ５７、Ｔｒｐ６０、Ａｌａ８２、Ｔｒｙ８３、Ｈｉｓ８８、Ｉｌｅ９２、及び／又はＰｈｅ１００の１つ以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、又は１５）との結合に関与する。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分の少なくとも１つは、ＦＫＢＰ１２のＡｒｇ４１、Ｇｌｎ５４、Ｇｌｕ５５、及び／又はＡｌａ８２の少なくとも１つ（たとえば、２、３、又は４）との結合に関与する。
【０１９３】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式Ｉ〜ＶＩＩＩ：
【０１９４】
【化２３】
2020063256.tif 000028
で示される構造を有する。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、式Ｉａ〜ＩＶａ：
【０１９６】
【化２４】
2020063256.tif 000029
で示される構造を有する。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、構造：
【０１９８】
【化２５】
2020063256.tif 000030
2020063256.tif 000031
2020063256.tif 000032
又はその立体異性体を含むか又はその構造からなる。
【０１９９】
ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質結合部分は、構造：
【０２００】
【化２６】
2020063256.tif 000033
であるか又はその構造を含む。
標的タンパク質相互作用部分
本発明の化合物は、標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分などの原核生物標的タンパク質相互作用部分）を含む。この部分は、化合物がプレゼンタータンパク質との複合体のときに標的タンパク質に特異的に結合する環原子（たとえば、５〜２０個の環原子、５〜１０個の環原子、１０〜２０個の環原子）及びそれらに結合された部分（たとえば、環原子の２０個の原子に含まれる原子、たとえば、環原子の１５個の原子に含まれる原子、環原子の１０個の原子に含まれる原子、環原子の５個の原子に含まれる原子）のグループを含む。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、標的タンパク質と相互作用する化合物中の複数の原子含をむ。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分の１個以上の原子は、プレゼンタータンパク質結合部分内にありうる。ある特定の実施形態では、標的タンパク質相互作用部分の１個以上の原子は、標的タンパク質と相互作用しない。
【０２０１】
標的タンパク質は、標的タンパク質相互作用部分中の環原子に結合可能である。代替的に、標的タンパク質は、標的タンパク質相互作用部分中の２つ以上の環原子に結合可能である。他の選択肢として、標的タンパク質は、標的タンパク質相互作用部分中の１個以上の環原子に結合された置換基に結合可能である。他の選択肢として、標的タンパク質は、標的タンパク質相互作用部分中の環原子と、標的タンパク質相互作用部分中の１個以上の環原子に結合された置換基と、に結合可能である。他の選択肢として、標的タンパク質は、標的タンパク質の天然リガンドを模倣する基に結合し、かつ標的タンパク質の天然リガンドを模倣する基は、標的タンパク質相互作用部分に結合する。さらに他の選択肢として、標的タンパク質はプレゼンタータンパク質に結合し、二元複合体でのプレゼンタータンパク質に対する標的タンパク質の親和性は、複合体の不在下でのプレゼンタータンパク質に対する標的タンパク質の親和性と対比して増加する。これらの例における結合は、典型的には、限定されるものではないが、標的タンパク質相互作用部分への標的タンパク質の非共有結合相互作用を介する。
【０２０２】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は疎水性である。たとえば、いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、２以上（たとえば、２．５以上、３以上、３．５以上、４以上、４．５以上、５以上、５．５以上、６以上、６．５以上、７以上）のｃＬｏｇＰを有する。代替的に、いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、２〜７（たとえば、２〜４、２．５〜４．５、３〜５、３．５〜５．５、４〜６、４．５〜６．５、５〜７、３〜６、３〜５、３〜５．５）のｃＬｏｇＰを有する。極性表面積が少ないので、標的タンパク質相互作用部分はまた、疎水性としても特徴付けられうる。たとえば、いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、３５０Å２未満（たとえば、３００Å２未満、２５０Å２未満、２００Å２未満、１５０Å２未満、１２５Å２未満）の極性表面積を有する。
【０２０３】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、１個以上の疎水性ペンダント基（たとえば、１個以上のメチル基、エチル基、イソプロピル基、フェニル基、ベンジル基、及び／又はフェネチル基）を含む。いくつかの実施形態では、ペンダント基は、３０個未満の全原子（たとえば、２５個未満の全原子、２０個未満の全原子、１５個未満の全原子、１０個未満の全原子を含む。代替的に、いくつかの実施形態では、ペンダント基は、１０〜３０個の全原子（たとえば、１０〜２０個の全原子、１５〜２５個の全原子、２０〜３０個の全原子）を含む。ある特定の実施形態では、ペンダント基は、２００ダルトン未満（たとえば、１５０ダルトン未満、１００ダルトン未満、７５ダルトン未満、５０ダルトン未満）の分子量を有する。代替的に、いくつかの実施形態では、ペンダント基は、５０〜２００ダルトン（たとえば、５０〜１００ダルトン、７５〜１５０ダルトン、１００〜２００ダルトン）の分子量を有する。
【０２０４】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、炭化水素系である（たとえば、この部分は主に炭素−炭素結合を含む）。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、炭化水素系であり、かつ任意選択的に１つ以上の二重結合を含む主に炭素と水素とからなる線状２価Ｃ４〜Ｃ３０（たとえば、Ｃ６〜Ｃ２０、Ｃ６〜Ｃ１５）脂肪族基を含む。いくつかの実施形態では、２価脂肪族基はまた、標的タンパク質に結合する天然リガンドを模倣する基により置換可能である。例としては、ホスホチロシンミミック及びＡＴＰミメティクスが挙げられる。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分はペプチド系である（たとえば、この部分はペプチド結合を含む）。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、ペプチド系であり、かつ１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のアラニン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のバリン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のイソロイシン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のロイシン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のメチオニン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のフェニルアラニン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のチロシン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のトリプトファン残基、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のグリシン残基、及び／又は１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のプロリン残基を含む。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、ペプチド系であり、かつ１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８個）のアルギニン残基又は１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８個）のリシン残基を含む。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、ペプチド系であり、かつ１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８個）の非天然アミノ酸、１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８個）のＤ−アミノ酸、及び／又は１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、もしくは８個）のＮ−アルキル化アミノ酸を含む。いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、ペプチド系であり、かつ主にＤ−アミノ酸を含む（たとえば、アミノ酸の少なくとも５０％はＤ−アミノ酸であり、アミノ酸の少なくとも７５％はＤ−アミノ酸であり、アミノ酸の１００％はＤ−アミノ酸である）。ある特定の実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、ペプチド系であり、かつ主にＮ−アルキル化アミノ酸を含む（たとえば、アミノ酸の少なくとも５０％はＮ−アルキル化アミノ酸であり、アミノ酸の少なくとも７５％はＮ−アルキル化アミノ酸であり、アミノ酸の１００％ははＮ−アルキル化アミノ酸である）。ある特定の実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、ペプチド系であり、かつ１個以上（たとえば、２、３、４、５、６、７、又は８個）のデプシ結合を含む。
【０２０６】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分などの原核生物標的タンパク質相互作用部分）は、式ＩＸ：
【０２０７】
【化２７】
2020063256.tif 000034
（式中、ｕは、１〜２０の整数であり、かつ
各Ｙは、独立して、任意のアミノ酸、Ｏ、ＮＲ２０、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であるか、又は式Ｘ〜ＸＩＩＩ：
【０２０８】
【化２８】
2020063256.tif 000035
（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ１９は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノであり、又はＲ２０及びＲ２１は、組み合わせて、＝Ｏ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し、又はＲ２１もしくはＲ２２は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、及びＲ２６は、独立して、水素及びヒドロキシルであり、又はＲ２３及びＲ２４は、組み合わせて、＝Ｏを形成し、又はＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、かつ
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成する）
のいずれか１つで示される構造を有する）
で示される構造を有する。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質相互作用部分は、式ＩＸａ：
【０２１０】
【化２９】
2020063256.tif 000036
で示される構造を有する。
【０２１１】
ある特定の実施形態では、標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分などの原核生物標的タンパク質相互作用部分）は、構造：
【０２１２】
【化３０】
2020063256.tif 000037
を含まない。
リンカー
本発明の化合物は、リンカー（たとえば、プレゼンタータンパク質結合部分と標的タンパク質相互作用部分（たとえば、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分や菌類標的タンパク質相互作用部分などの真核生物標的タンパク質相互作用部分又は細菌標的タンパク質相互作用部分などの原核生物標的タンパク質相互作用部分）とを接続する２つのリンカー）を含む。本発明のリンカー成分は、最も単純な場合、結合であるが、２つの部分を共有結合するペンダント基を有する線状、環状、又は分岐状の分子骨格を提供してもよい。
【０２１３】
いくつかの実施形態では、リンカーの少なくとも１個の原子は、プレゼンタータンパク質及び／又は標的タンパク質への結合に関与する。ある特定の実施形態では、リンカーの少なくとも１個の原子は、プレゼンタータンパク質及び／又は標的タンパク質への結合に関与しない。
【０２１４】
それゆえ、２つの部分の結合は、両方の部分上に位置する１個以上の官能基による結合形成を含む共有結合手段により達成される。この目的に利用しうる化学反応性官能基の例としては、限定されるものではないが、カルボニル、炭水化物基、ビシナルジオール、チオエーテル、２−アミノアルコール、２−アミノチオール、グアニジニル、イミダゾリル、及びフェノール基が挙げられる。
【０２１５】
２つの部分の共有結合は、両方の部分に存在するかかる官能基による反応が可能な反応性部分を含有するリンカーを用いて行いうる。たとえば、部分のアミン基は、リンカーのカルボキシル基又はその活性化誘導体と反応しうるので、２つを結合するアミドを形成する。
【０２１６】
スルフヒドリル基と反応可能な部分の例としては、ＸＣＨ２ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ）タイプのα−ハロアセチル化合物が挙げられる。このタイプのものは、ガード（Ｇｕｒｄ）著、メソッズ・イン・エンザイモロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．）、第１１巻、ｐ．５３２、１９６７年）に記載されるように、スルフヒドリル基に対して特定の反応性を示すだけでなく、イミダゾリル基、チオエーテル基、フェノール基、及びアミノ基を修飾するためにも使用可能である。Ｎ−マレイミド誘導体もまた、スルフヒドリル基に対して選択性があるとみなされるが、そのほかに、ある特定の条件下でアミノ基とのカップリングに有用でありうる。アミノ基の変換によりチオール基を導入する２−イミノチオランなどの試薬（トラウト（Ｔｒａｕｔ）ら著、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第１２巻、ｐ．３２６６、１９７３年）は、ジスルフィド架橋の形成により結合が行われる場合、スルフヒドリル試薬と見なしうる。
【０２１７】
アミノ基と反応可能な反応性部分の例としては、たとえば、アルキル化剤及びアシル化剤が挙げられる。代表的なアルキル化剤としては、
（ｉ）α−ハロアセチル化合物、これは、たとえば、ウォング（Ｗｏｎｇ）著、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２４巻、ｐ．５３３７、１９７９年に記載されるように、反応性チオール基の不在下でアミノ基に対して特異性を示し、かつＸＣＨ２ＣＯ−（式中、Ｘ＝Ｂｒ、Ｃｌ、又はＩ）タイプである）、
（ｉｉ）Ｎ−マレイミド誘導体、これは、たとえば、スミス（Ｓｍｙｔｈ）ら著、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第８２巻、ｐ．４６００、１９６０年、及びバイオケミカル・ジャーナル（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．）、第９１巻、ｐ．５８９、１９６４年に記載されるように、マイケル型反応を介して又は環カルボニル基への付加によるアシル化を介してアミノ基と反応しうる、
（ｉｉｉ）ハロゲン化アリール、たとえば、反応性ニトハロ芳香族化合物、
（ｉｖ）ハロゲン化アルキル、たとえば、マケンジー（ＭｃＫｅｎｚｉｅ）ら著、ジャーナル・オブ・プロテイン・ケミストリー（Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ．）、第７巻、ｐ．５８１、１９８８年、
（ｖ）アミノ基とシッフ塩基を形成可能なアルデヒド及びケトン、形成される付加物は、通常、還元により安定なアミンを与える、
（ｖｉ）エピクロロヒドリンやビスオキシランなどのエポキシド誘導体、これはアミノ基、スルフヒドリル基、又はフェノール性ヒドロキシル基と反応しうる、
（ｖｉｉ）ｓ−トリアジンの塩素含有誘導体類、これはアミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基などの求核剤に対して非常に反応性である、
（ｖｉｉｉ）以上に詳述したｓ−トリアジン化合物に基づくアジリジン、たとえば、ロス（Ｒｏｓｓ）著、ジャーナル・オブ・アドバンスト・キャンサー・リサーチ（Ｊ．Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）第２巻、ｐ．１、１９５４年に記載されており、これは開環によりアミノ基などの求核剤と反応する、
（ｉｘ）スクアリン酸ジエチルエステル、ティーツェ（Ｔｉｅｔｚｅ）著、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．）、第１２４巻、ｐ．１２１５、１９９１年に記載されている、及び
（ｘ）α−ハロアルキルエーテル、これはベネッシェ（Ｂｅｎｎｅｃｈｅ）ら著、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、第２８巻、ｐ．４６３、１９９３年に記載されるように、エーテル酸素原子により引き起こされる活性化に起因して通常のハロゲン化アルキルよりも高反応性のアルキル化剤である、
が挙げられる。
【０２１８】
代表的なアミノ反応性アシル化剤としては、
（ｉ）イソシアネート及びイソチオシアネート、とくに芳香族誘導体、これはそれぞれ安定な尿素誘導体及びチオ尿素誘導体を形成する、
（ｉｉ）スルホニルクロリド、これはハージグ（Ｈｅｒｚｉｇ）ら著、バイオポリマーズ（Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）、第２巻、ｐ．３４９、１９６４年に記載されている、
（ｉｉｉ）酸ハロゲン化物、
（ｉｖ）活性エステル、たとえば、エステルニトロフェニルエステル又はＮ−ヒドロキシスクシンイミジルエステル、
（ｖ）酸無水物、たとえば、混合型、対称型、又はΝ−カルボキシ無水物、
（ｖｉ）アミド結合形成用の他の有用な試薬、たとえば、Ｍ．ボダンスキー（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｋｙ）著、ペプチド合成の原理（Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、シュプリンガー・フェアラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ）、１９８４年に記載されている、
（ｖｉｉ）アシルアジド、このアジド基は、ウェッツ（Ｗｅｔｚ）ら著、アナリティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．）、第５８巻、ｐ．３４７、１９７４年に記載されるように、亜硝酸ナトリウムを用いて事前に形成されたヒドラジド誘導体から生成される、
（ｖｉｉｉ）イミドエステル、これは、たとえば、ハンター（Ｈｕｎｔｅｒ）及びルドウィッヒ（Ｌｕｄｗｉｇ）著、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、第８４巻、ｐ．３４９１、１９６２年に記載されるように、アミノ基との反応により安定なアミジンを形成する、及び
（ｉｘ）ハロヘテロアリール基、たとえば、ハロピリジン又はハロピリミジン、
が挙げられる。
【０２１９】
アルデヒド及びケトンは、アミンと反応してシッフ塩基を形成しうるとともに、これは還元的アミノ化により有利に安定化しうる。アルコキシルアミノ部分は、たとえば、ウェブ（Ｗｅｂｂ）ら著、バイオコンジュゲート・ケミストリー（Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ
Ｃｈｅｍ．）、第１巻、ｐ．９６、１９９０年に記載されるように、ケトン及びアルデヒドと容易に反応して安定なアルコキサミンを生成する。
【０２２０】
カルボキシル基と反応可能な反応性部分の例としては、ジアゾアセテートエステルやジアゾアセトアミドなどのジアゾ化合物が挙げられる。これは、たとえば、ヘリオット（Ｈｅｒｒｉｏｔ）著、アドバンス・イン・プロテイン・ケミストリー（Ａｄｖ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｃｈｅｍ．）、第３巻、ｐ．１６９、１９４７年に記載されるように、高い特異性で反応してエステル基を生成する。Ｏ−アシルウレア形成及びそれに続くアミド結合形成により反応するカルボジイミドなどのカルボキシル修飾試薬も利用可能である。
【０２２１】
たとえば、追加の反応性又は選択性を付与するために、所望により、いずれかの部分の官能基を反応前に他の官能基に変換しうることは、分かるであろう。この目的に有用な方法の例としては、ジカルボン酸無水物などの試薬を用いたアミンかカルボキシルへの変換、Ｎ−アセチルホモシステインチオラクトン、Ｓ−アセチルメルカプトコハク酸無水物、２−イミノチオラン、チオール含有スクシンイミジル誘導体などの試薬を用いたアミンからチオールへの変換、α−ハロアセテートなどの試薬を用いたチオールからカルボキシルへの変換、エチレンイミンや２−ブロモエチルアミンなどの試薬を用いたチオールからアミンへの変換、カルボジイミド及び続いてジアミンなどの試薬を用いたカルボキシルからアミンへの変換、ならびに塩化トシルなどの試薬を用いたアルコールからチオールへの変換、及び続いてチオアセテートを用いたエステル交換、及び酢酸ナトリウムを用いたチオールへの加水分解が挙げられる。
【０２２２】
所望により、本発明に従って、追加の結合材料を導入することなく一方の部分の反応性化学基と他方の部分の反応性化学基とを直接共有結合することを含むいわゆるゼロレングスリンカーを使用しうる。
【０２２３】
しかしながら、より一般的には、リンカーは、以上に記載のようにスペーサエレメントにより接続された２つ以上の反応性部分を含むであろう。かかるスペーサの存在は、二官能性リンカーをいずれかの部分内の特定の官能基と反応させて２つの間に共有結合を生成する。リンカー中の反応性部分は、同一であっても（ホモ二官能性リンカー）異なっていてもよく（ヘテロ二官能性リンカー又はいくつかの類似していない反応性部分が存在する場合は多官能性リンカー）、２つの部分間に共有結合を生成しうるさまざまな可能性のある試薬を提供する。
【０２２４】
リンカー中のスペーサエレメントは、典型的には、直鎖又は分岐鎖からなり、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ２〜６ヘテロシクリル、Ｃ６〜１２アリール、Ｃ７〜１４アルカリール、Ｃ３〜１０アルクヘテロシクリル、Ｃ２〜Ｃ１００ポリエチレングリコール、又はＣ１〜１０ヘテロアルキルを含みうる。
【０２２５】
いくつかの場合には、リンカーは式Ｖにより記述される。
本発明のコンジュゲートの調製に有用なホモ二官能性リンカーの例としては、限定されるものではないが、エチレンジアミン、プロピレンジアミン及びヘキサメチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、シクロヘキサンジオール、及びポリカプロラクトンジオールから選択されるジアミン及びジオールが挙げられる。
【０２２６】
いくつかの実施形態では、リンカーは、結合であるか、又は炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、もしくはリン原子から独立して選択される１０個までの原子の直鎖であり、鎖中の各原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、カルボキサミド、シアノ、オキソ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルチオ、アルキルスルホネート、アリールスルホネート、ホスホリル、及びスルホニルから独立して選択される１個以上の置換基で任意選択的に置換され、かつ鎖中の任意の２個の原子は、それらに結合された置換基と一緒になって環を形成しうるとともに、環は、さらなる置換及び／又は１つ以上の任意選択的に置換された炭素環、ヘテロ環、アリール環、又はヘテロアリール環への融合を行いうる。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＸＩＸ：
Ａ１−（Ｂ１）ａ−（Ｃ１）ｂ−（Ｂ２）ｃ−（Ｄ）−（Ｂ３）ｄ−（Ｃ２）ｅ−（Ｂ４）ｆ−Ａ２
式ＸＩＸ
（式中、Ａ１は、リンカーとプレゼンタータンパク質結合部分との間の結合であり、Ａ２は、哺乳動物標的相互作用部分とリンカーとの間の結合であり、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４は、それぞれ独立して、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ２アルキル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ３ヘテロアルキル、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され、ＲＮは、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜４アルキル、任意選択的に置換されたＣ３〜４アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜４アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜１２アリール、又は任意選択的に置換されたＣ１〜７ヘテロアルキルであり、Ｃ１及びＣ２は、それぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、又はホスホリルから選択され、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、及びｆは、それぞれ独立して、０又は１であり、ならびにＤは、任意選択的に置換されたＣ１〜１０アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜１０アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜１０アルキニル、任意選択的に置換されたＣ２〜６ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜１２アリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ１０ポリエチレングリコール、もしくは任意選択的に置換されたＣ１〜１０ヘテロアルキル、又はＡ１−（Ｂ１）ａ−（Ｃ１）ｂ−（Ｂ２）ｃ−と−（Ｂ３）ｄ−（Ｃ２）ｅ−（Ｂ４）ｆ−Ａ２とを結合する化学結合である）
の構造を有する。
化合物特性
薬動学的パラメータ
生物学的利用率を示すために、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏラット初期薬動学的（ＥＰＫ）試験設計を用いて、化合物の予備暴露特性を評価可能である。たとえば、特定の製剤で経口（ＰＯ）胃管注入を介して雄スプラーグ・ドーリーラットに投与可能である。次いで、投与後４時間まで６つの時間点で血液サンプルを動物から採取可能である。次いで、各化合物の各時間点に対するＬＣ−ＭＳ／ＭＳ測定濃度に基づいて薬動学的解析を行った。細胞透過性
いくつかの実施形態では、化合物は細胞透過性である。化合物の透過性を決定するために、明細書に記載されるバイオセンサーアッセイなどの当技術分野で公知の任意の方法を利用しうる。
タンパク質
プレゼンタータンパク質
プレゼンタータンパク質は、低分子に結合して複合体を形成しうるとともに、この複合体は、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）に結合してその活性をモジュレートしうる。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は哺乳動物プレゼンタータンパク質（たとえば、ヒトプレゼンタータンパク質）である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は菌類プレゼンタータンパク質である。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は細菌プレゼンタータンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は植物プレゼンタータンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、比較的豊富なタンパク質である（たとえば、プレゼンタータンパク質は、トリパータイト複合体への関与が細胞内でのプレゼンタータンパク質の生物的役割及び／又は細胞の生存能もしくは他の属性に実質的に悪影響を及ぼさない程度に十分に豊富である）。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質はより豊富な標的タンパク質である。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、細胞内でシャペロン活性を有するタンパク質である。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、細胞内の複数の天然相互作用パートナーを有する。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、標的タンパク質に結合してその生物学的活性モジュレートことが知られているか又はそのように推定される二元複合体を形成するように低分子に結合することが知られているものである。イムノフィリンは、こうした機能を有することが知られるプレゼンタータンパク質のクラスであり、ＦＫＢＰ及びシクロフィリンを含む。いくつかの実施形態では、参照プレゼンタータンパク質は、ペプチジルプロリルイソメラーゼ活性を呈する。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、参照プレゼンタータンパク質に対して同等の活性を呈する。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＦＫＢＰファミリーのメンバー（たとえば、ＦＫＢＰ１２、ＦＫＢＰ１２．６、ＦＫＢＰ１３、ＦＫＢＰ１９、ＦＫＢＰ２２、ＦＫＢＰ２３、ＦＫＢＰ２５、ＦＫＢＰ３６、ＦＫＢＰ３８、ＦＫＢＰ５１、ＦＫＢＰ５２、ＦＫＢＰ６０、ＦＫＢＰ６５、及びＦＫＢＰ１３３）、シクロフィリンファミリーのメンバー（たとえば、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、ＰＰＷＤ１、ＰＰＩＡＬ４Ａ、ＰＰＩＡＬ４Ｂ、ＰＰＩＡＬ４Ｃ、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、もしくはＰＰＩＡＬ４Ｇ）、又はＰＩＮ１である。「ＦＫＢＰファミリー」は、プロリルイソメラーゼ活性を有するタンパク質のファミリーであり、プロリン残基を含有するタンパク質に対してタンパク質のフォールディングシャペロンとして機能する。このファミリーのタンパク質をコードする遺伝子としては、ＡＩＰ、ＡＩＰＬ１、ＦＫＢＰ１Ａ、ＦＫＢＰ１Ｂ、ＦＫＢＰ２、ＦＫＢＰ３、ＦＫＢＰ４、ＦＫＢＰ５、ＦＫＢＰ６、ＦＫＢＰ７、ＦＫＢＰ８、ＦＫＢＰ９、ＦＫＢＰ９Ｌ、ＦＫＢＰ１０、ＦＫＢＰ１１、ＦＫＢＰ１４、ＦＫＢＰ１５、及びＬＯＣ５４１４７３が挙げられる。
【０２２８】
「シクロフィリンファミリー」は、シクロスポリンに結合するタンパク質のファミリーである。このファミリーのタンパク質をコードする遺伝子としては、ＰＰＩＡ、ＰＰＩＢ、ＰＰＩＣ、ＰＰＩＤ、ＰＰＩＥ、ＰＰＩＦ、ＰＰＩＧ、ＰＰＩＨ、ＳＤＣＣＡＧ−１０、ＰＰＩＬ１、ＰＰＩＬ２、ＰＰＩＬ３、ＰＰＩＬ４、Ｐ２７０、ＰＰＷＤ１、及びＣＯＡＳ−２が挙げられる。例示的なシクロフィリンとしては、ＰＰ１Ａ、ＣＹＰＢ、ＣＹＰＣ、ＣＹＰ４０、ＣＹＰＥ、ＣＹＰＤ、ＮＫＴＲ、ＳＲＣｙｐ、ＣＹＰＨ、ＣＷＣ２７、ＣＹＰＬ１、ＣＹＰ６０、ＣＹＰＪ、ＰＰＩＬ４、ＰＰＩＬ６、ＲＡＮＢＰ２、ＰＰＷＤ１、ＰＰＩＡＬ４Ａ、ＰＰＩＡＬ４Ｂ、ＰＰＩＡＬ４Ｃ、ＰＰＩＡＬ４Ｄ、及びＰＰＩＡＬ４Ｇが挙げられる。
【０２２９】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、ＧＲＰ７８／ＢｉＰ、ＧＲＰ９４、ＧＲＰ１７０、カルネキシン、カルレティキュリン、ＨＳＰ４７、ＥＲｐ２９、プロテインジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、ＥＲｐ５７などのシャペロンタンパク質である。
【０２３０】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、本明細書に開示されるＦＫＢＰ又はシクロフィリンの対立遺伝子変異体又はスプライス変異体である。
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質は、アミノ酸配列が、ｉ）参照プレゼンタータンパク質のものとの有意な同一性を示し、ｉｉ）参照プレゼンタータンパク質の対応する部分との有意な同一性を示す部分を含み、及び／又はｉｉｉ）プレゼンタータンパク質に見いだされる少なくとも１つの特徴的配列を含む、ポリペプチドである。多くの実施形態では、同一性は、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、又はそれ以上であれば、プレゼンタータンパク質を定義する目的では「有意」であるとみなされる。いくつかの実施形態では、有意な同一性を示す部分は、少なくとも５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１１０、１２０、１３０、１４０、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、２００、２１０、２２０、２３０、２４０、２５０、３００、３５０、４５０、５００、５５０、６００個、又はそれ以上のアミノ酸の長さを有する。
【０２３１】
代表的なプレゼンタータンパク質は、表１に列挙された遺伝子又はそのホモログによりコードされる。いくつかの実施形態では、参照プレゼンタータンパク質は、表１に示される遺伝子セットによりコードされる。また、当業者であれば、表３を参照して、プレゼンタータンパク質全般及び／又はプレゼンタータンパク質の特定のサブセットに特徴的な配列を容易に同定可能である。
【０２３２】
【表１】
2020063256.tif 000038
表１．選択されたプレゼンタータンパク質をコードする遺伝子
標的タンパク質
標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）は、疾患病態又は疾患病態の症状を媒介するタンパク質である。このため、その活性をモジュレート（阻害又は増加）することにより、望ましい治療効果は達成することが可能である。本発明の複合体及び方法に有用な標的タンパク質としては、天然ではプレゼンタータンパク質に関連しないもの、たとえば、本発明の化合物との二元複合体の不在下でプレゼンタータンパク質に対して１μＭ超、好適には５μＭ超、より好適には１０μＭ超の親和性を有するものが挙げられる。代替的に、天然ではプレゼンタータンパク質に関連しない標的タンパク質は、二元複合体の不在下で本発明の化合物に対して１μＭ超、好適には５μＭ超、より好適には１０μＭ超の親和性を有するものである。他の選択肢として、天然ではプレゼンタータンパク質に関連しない標的タンパク質は、シクロスポリン、ラパマイシン、又はＦＫ５０６と、プレゼンタータンパク質と、の二元複合体に対して１μＭ超、好適には５μＭ超、より好適には１０μＭ超の親和性を有するもの（たとえば、ＦＫＢＰ）である。さらに他の選択肢として、天然ではプレゼンタータンパク質に関連しない標的タンパク質は、カルシニューリンやｍＴＯＲ以外のものである。本発明の複合体及び方法に好適な標的タンパク質の選択は、プレゼンタータンパク質に依存しうる。たとえば、シクロフィリンに対して低親和性を有する標的タンパク質は、ＦＫＢＰに対して高親和性を有することもあり、その場合は後者と一緒には使用されないであろう。
【０２３３】
標的タンパク質は、天然に存在可能であり、たとえば、野生型でありうる。代替的に、標的タンパク質は、野生型タンパク質と異なりうるが、生物学的機能、たとえば、対立遺伝子変異体、スプライス突然変異体、又は生物学的活性断片を依然として維持する。
【０２３４】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は膜貫通タンパク質である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質はコイルドコイル構造を有する。ある特定の実施形態では、標的タンパク質はダイマー複合体の一方のタンパク質である。
【０２３５】
いくつかの実施形態では、本発明の標的タンパク質は、プレゼンタータンパク質／化合物複合体の形成の不在下で低分子が典型的にはその部位に対して低い又は検出不能な結合を示すことを特徴とする１つ以上の表面部位（たとえばフラット表面部位）を含む。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、プレゼンタータンパク質／化合物複合体の形成の不在下で特定の低分子（たとえば化合物）が低い又は検出不能な結合（たとえば、同一の化合物を含むプレゼンタータンパク質／化合物複合体で観測される結合の多くとも１／２、１／３、１／４、１／５、１／６、１／７、１／８、１／９、１／１０、１／２０、１／３０、１／４０、１／５０、１／１００、又はそれ以下の結合）を示す１つ以上の表面部位（たとえばフラット表面部位）を含む。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、いずれの従来型の結合ポケットも欠如した、たとえば、１つ以上の低分子により活性がモジュレートされたタンパク質に匹敵する生理化学的及び／又は幾何学的な性質を有するタンパク質構造上のキャビティやポケットが欠如した１つ以上の部位により特徴付けられる表面（いくつかの実施形態では全表面）を有する。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、タンパク質−タンパク質相互作用に適した従来型の結合ポケット及び部位を有する。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、アンドラッガブル標的であり、たとえば、標的タンパク質は、薬剤の標的となることが知られているタンパク質ファミリーのメンバーではなく、かつ／又は低分子への結合に好適であると期待される（たとえば、本明細書で考察されるように当技術分野で認められた理解に従って）結合部位を有していない。
【０２３６】
いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＧＴＰアーゼ、たとえば、ＤＩＲＡＳ１、ＤＩＲＡＳ２、ＤＩＲＡＳ３、ＥＲＡＳ、ＧＥＭ、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳ、ＭＲＡＳ、ＮＫＩＲＡＳ１、ＮＫＩＲＡＳ２、ＮＲＡＳ、ＲＡＬＡ、ＲＡＬＢ、ＲＡＰ１Ａ、ＲＡＰ１Ｂ、ＲＡＰ２Ａ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＰ２Ｃ、ＲＡＳＤ１、ＲＡＳＤ２、ＲＡＳＬ１０Ａ、ＲＡＳＬ１０Ｂ、ＲＡＳＬ１１Ａ、ＲＡＳＬ１１Ｂ、ＲＡＳＬ１２、ＲＥＭ１、ＲＥＭ２、ＲＥＲＧ、ＲＥＲＧＬ、ＲＲＡＤ、ＲＲＡＳ、ＲＲＡＳ２、ＲＨＯＡ、ＲＨＯＢ、ＲＨＯＢＴＢ１、ＲＨＯＢＴＢ２、ＲＨＯＢＴＢ３、ＲＨＯＣ、ＲＨＯＤ、ＲＨＯＦ、ＲＨＯＧ、ＲＨＯＨ、ＲＨＯＪ、ＲＨＯＱ、ＲＨＯＵ、ＲＨＯＶ、ＲＮＤ１、ＲＮＤ２、ＲＮＤ３、ＲＡＣ１、ＲＡＣ２、ＲＡＣ３、ＣＤＣ４２、ＲＡＢ１Ａ、ＲＡＢ１Ｂ、ＲＡＢ２、ＲＡＢ３Ａ、ＲＡＢ３Ｂ、ＲＡＢ３Ｃ、ＲＡＢ３Ｄ、ＲＡＢ４Ａ、ＲＡＢ４Ｂ、ＲＡＢ５Ａ、ＲＡＢ５Ｂ、ＲＡＢ５Ｃ、ＲＡＢ６Ａ、ＲＡＢ６Ｂ、ＲＡＢ６Ｃ、ＲＡＢ７Ａ、ＲＡＢ７Ｂ、ＲＡＢ７Ｌ１、ＲＡＢ８Ａ、ＲＡＢ８Ｂ、ＲＡＢ９、ＲＡＢ９Ｂ、ＲＡＢＬ２Ａ、ＲＡＢＬ２Ｂ、ＲＡＢＬ４、ＲＡＢ１０、ＲＡＢ１１Ａ、ＲＡＢ１１Ｂ、ＲＡＢ１２、ＲＡＢ１３、ＲＡＢ１４、ＲＡＢ１５、ＲＡＢ１７、ＲＡＢ１８、ＲＡＢ１９、ＲＡＢ２０、ＲＡＢ２１、ＲＡＢ２２Ａ、ＲＡＢ２３、ＲＡＢ２４、ＲＡＢ２５、ＲＡＢ２６、ＲＡＢ２７Ａ、ＲＡＢ２７Ｂ、ＲＡＢ２８、ＲＡＢ２Ｂ、ＲＡＢ３０、ＲＡＢ３１、ＲＡＢ３２、ＲＡＢ３３Ａ、ＲＡＢ３３Ｂ、ＲＡＢ３４、ＲＡＢ３５、ＲＡＢ３６、ＲＡＢ３７、ＲＡＢ３８、ＲＡＢ３９、ＲＡＢ３９Ｂ、ＲＡＢ４０Ａ、ＲＡＢ４０ＡＬ、ＲＡＢ４０Ｂ、ＲＡＢ４０Ｃ、ＲＡＢ４１、ＲＡＢ４２、ＲＡＢ４３、ＲＡＰ１Ａ、ＲＡＰ１Ｂ、ＲＡＰ２Ａ、ＲＡＰ２Ｂ、ＲＡＰ２Ｃ、ＡＲＦ１、ＡＲＦ３、ＡＲＦ４、ＡＲＦ５、ＡＲＦ６、ＡＲＬ１、ＡＲＬ２、ＡＲＬ３、ＡＲＬ４、ＡＲＬ５、ＡＲＬ５Ｃ、ＡＲＬ６、ＡＲＬ７、ＡＲＬ８、ＡＲＬ９、ＡＲＬ１０Ａ、ＡＲＬ１０Ｂ、ＡＲＬ１０Ｃ、ＡＲＬ１１、ＡＲＬ１３Ａ、ＡＲＬ１３Ｂ、ＡＲＬ１４、ＡＲＬ１５、ＡＲＬ１６、ＡＲＬ１７、ＴＲＩＭ２３、ＡＲＬ４Ｄ、ＡＲＦＲＰ１、ＡＲＬ１３Ｂ、ＲＡＮ、ＲＨＥＢ、ＲＨＥＢＬ１、ＲＲＡＤ、ＧＥＭ、ＲＥＭ、ＲＥＭ２、ＲＩＴ１、ＲＩＴ２、ＲＨＯＴ１、又はＲＨＯＴ２である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ＧＴＰａｓ活性化タンパク質、たとえば、ＮＦ１、ＩＱＧＡＰ１、ＰＬＥＸＩＮ−Ｂ１、ＲＡＳＡＬ１、ＲＡＳＡＬ２、ＡＲＨＧＡＰ５、ＡＲＨＧＡＰ８、ＡＲＨＧＡＰ１２、ＡＲＨＧＡＰ２２、ＡＲＨＧＡＰ２５、ＢＣＲ、ＤＬＣ１、ＤＬＣ２、ＤＬＣ３、ＧＲＡＦ、ＲＡＬＢＰ１、ＲＡＰ１ＧＡＰ、ＳＩＰＡ１、ＴＳＣ２、ＡＧＡＰ２、ＡＳＡＰ１、又はＡＳＡＰ３である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、グアニンヌクレオチド交換因子、たとえば、ＣＮＲＡＳＧＥＦ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ、ＲＡＳＧＲＦ２、ＲＡＳＧＲＰ１、ＲＡＳＧＲＰ４、ＳＯＳ１、ＲＡＬＧＤＳ、ＲＧＬ１、ＲＧＬ２、ＲＧＲ、ＡＲＨＧＥＦ１０、ＡＳＥＦ／ＡＲＨＧＥＦ４、ＡＳＥＦ２、ＤＢＳ、ＥＣＴ２、ＧＥＦ−Ｈ１、ＬＡＲＧ、ＮＥＴ１、ＯＢＳＣＵＲＩＮ、Ｐ−ＲＥＸ１、Ｐ−ＲＥＸ２、ＰＤＺ−ＲＨＯＧＥＦ、ＴＥＭ４、ＴＩＡＭ１、ＴＲＩＯ、ＶＡＶ１、ＶＡＶ２、ＶＡＶ３、ＤＯＣＫ１、ＤＯＣＫ２、ＤＯＣＫ３、ＤＯＣＫ４、ＤＯＣＫ８、ＤＯＣＫ１０、Ｃ３Ｇ、ＢＩＧ２／ＡＲＦＧＥＦ２、ＥＦＡ６、ＦＢＸ８又はＧＥＰ１００である。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、タンパク質−タンパク質相互作用ドメインを有するタンパク質、たとえば、ＡＲＭ、ＢＡＲ、ＢＥＡＣＨ、ＢＨ、ＢＩＲ、ＢＲＣＴ、ＢＲＯＭＯ、ＢＴＢ、Ｃ１、Ｃ２、ＣＡＲＤ、ＣＣ、ＣＡＬＭ、ＣＨ、ＣＨＲＯＭＯ、ＣＵＥ、ＤＥＡＴＨ、ＤＥＤ、ＤＥＰ、ＤＨ、ＥＦ−ｈａｎｄ、ＥＨ、ＥＮＴＨ、ＥＶＨ１、Ｆ−ｂｏｘ、ＦＥＲＭ、ＦＦ、ＦＨ２、ＦＨＡ、ＦＹＶＥ、ＧＡＴ、ＧＥＬ、ＧＬＵＥ、ＧＲＡＭ、ＧＲＩＰ、ＧＹＦ、ＨＥＡＴ、ＨＥＣＴ、ＩＱ、ＬＲＲ、ＭＢＴ、ＭＨ１、ＭＨ２、ＭＩＵ、ＮＺＦ、ＰＡＳ、ＰＢ１、ＰＤＺ、ＰＨ、ＰＯＬＯ−Ｂｏｘ、ＰＴＢ、ＰＵＦ、ＰＷＷＰ、ＰＸ、ＲＧＳ、ＲＩＮＧ、ＳＡＭ、ＳＣ、ＳＨ２、ＳＨ３、ＳＯＣＳ、ＳＰＲＹ、ＳＴＡＲＴ、ＳＷＩＲＭ、ＴＩＲ、ＴＰＲ、ＴＲＡＦ、ＳＮＡＲＥ、ＴＵＢＢＹ、ＴＵＤＯＲ、ＵＢＡ、ＵＥＶ、ＵＩＭ、ＶＨＬ、ＶＨＳ、ＷＤ４０、ＷＷ、ＳＨ２、ＳＨ３、ＴＲＡＦ、ブロモドメイン、又はＴＰＲである。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、熱ショックタンパク質、たとえば、Ｈｓｐ２０、Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ８４、αＢクリスタリン、ＴＲＡＰ−１、ｈｓｆｌ、又はＨｓｐ９０である。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、イオンチャネル、たとえば、Ｃａｖ２．２、Ｃａｖ３．２、ＩＫＡＣｈ、Ｋｖ１．５、ＴＲＰＡ１、ＮＡｖ１．７、Ｎａｖ１．８、Ｎａｖ１．９、Ｐ２Ｘ３、又はＰ２Ｘ４である。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、コイルドコイルタンパク質、たとえば、ジェミニン、ＳＰＡＧ４、ＶＡＶ１、ＭＡＤ１、ＲＯＣＫ１、ＲＮＦ３１、ＮＥＤＰ１、ＨＣＣＭ、ＥＥＡ１、ビメンチン、ＡＴＦ４、Ｎｅｍｏ、ＳＮＡＰ２５、シンタキシン１ａ、ＦＹＣＯ１、又はＣＥＰ２５０である。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、キナーゼで、たとえば、ＡＢＬ、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＢＴＫ、ＥＧＦＲ、ＦＭＳ、ＦＡＫ、ＦＧＦＲ１、２、３、４、ＦＬＴ３、ＨＥＲ２／ＥｒｂＢ２、ＨＥＲ３／ＥｒｂＢ３、ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＮＳＲ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＩＴ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＲＥＴＲＯＮ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ、ＳＲＣ、ＳＹＫ、ＴＩＥ１、ＴＩＥ２、ＴＲＫＡ、ＴＲＫＢ、ＫＤＲ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＰＤＫ１、ＰＫＣ、ＲＨＯ、ＲＯＣＫ１、ＲＳＫ１、ＲＫＳ２、ＲＫＳ３、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ３、ＥＲＫ４、ＧＳＫ３Ａ、ＧＳＫ３Ｂ、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＡｕｒＡ、ＡＲｕＢ、ＰＬＫ１、ＰＬＫ２、ＰＬＫ３、ＰＬＫ４、ＩＫＫ、ＫＩＮ１、ｃＲａｆ、ＰＫＮ３、ｃ−Ｓｒｃ、Ｆａｋ、ＰｙＫ２、又はＡＭＰＫある。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、ホスファターゼ、���とえば、ＷＩＰ１、ＳＨＰ２、ＳＨＰ１、ＰＲＬ−３、ＰＴＰ１Ｂ、又はＳＴＥＰである。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、ユビキチンリガーゼ、たとえば、ＢＭＩ−１、ＭＤＭ２、ＮＥＤＤ４−１、Ｂｅｔａ−ＴＲＣＰ、ＳＫＰ２、Ｅ６ＡＰ、又はＡＰＣ／Ｃである。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、クロマチンモディファイヤー／リモデラー、たとえば、遺伝子ＢＲＧ１、ＢＲＭ、ＡＴＲＸ、ＰＲＤＭ３、ＡＳＨ１Ｌ、ＣＢＰ、ＫＡＴ６Ａ、ＫＡＴ６Ｂ、ＭＬＬ、ＮＳＤ１、ＳＥＴＤ２、ＥＰ３００、ＫＡＴ２Ａ又はＣＲＥＢＢＰによってコードされるクロマチンモディファイヤー／リモデラーである。いくつかの実施形態では、標的タンパク質は、転写因子、たとえば、遺伝子ＥＨＦ、ＥＬＦ１、ＥＬＦ３、ＥＬＦ４、ＥＬＦ５、ＥＬＫ１、ＥＬＫ３、ＥＬＫ４、ＥＲＦ、ＥＲＧ、ＥＴＳ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ２、ＥＴＶ３、ＥＴＶ４、ＥＴＶ５、ＥＴＶ６、ＦＥＶ、ＦＬＩ１、ＧＡＶＰＡ、ＳＰＤＥＦ、ＳＰＩ１、ＳＰＩＣ、ＳＰＩＢ、Ｅ２Ｆ１、Ｅ２Ｆ２、Ｅ２Ｆ３、Ｅ２Ｆ４、Ｅ２Ｆ７、Ｅ２Ｆ８、ＡＲＮＴＬ、ＢＨＬＨＡ１５、ＢＨＬＨＢ２、ＢＨＬＢＨＢ３、ＢＨＬＨＥ２２、ＢＨＬＨＥ２３、ＢＨＬＨＥ４１、ＣＬＯＣＫ、ＦＩＧＬＡ、ＨＡＳ５、ＨＥＳ７、ＨＥＹ１、ＨＥＹ２、ＩＤ４、ＭＡＸ、ＭＥＳＰ１、ＭＬＸ、ＭＬＸＩＰＬ、ＭＮＴ、ＭＳＣ、ＭＹＦ６、ＮＥＵＲＯＤ２、ＮＥＵＲＯＧ２、ＮＨＬＨ１、ＯＬＩＧ１、ＯＬＩＧ２、ＯＬＩＧ３、ＳＲＥＢＦ２、ＴＣＦ３、ＴＣＦ４、ＴＦＡＰ４、ＴＦＥ３、ＴＦＥＢ、ＴＦＥＣ、ＵＳＦ１、ＡＲＦ４、ＡＴＦ７、ＢＡＴＦ３、ＣＥＢＰＢ、ＣＥＢＰＤ、ＣＥＢＰＧ、ＣＲＥＢ３Ｌ１、ＤＢＰ、ＨＬＦ、ＪＤＰ２、ＭＡＦＦ、ＭＡＦＧ、ＭＡＦＫ、ＮＲＬ、ＮＦＥ２、ＮＦＩＬ３、ＴＥＦ、ＸＢＰ１、ＰＲＯＸ１、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ３、ＴＥＡＤ４、ＯＮＥＣＵＴ３、ＡＬＸ３、ＡＬＸ４、ＡＲＸ、ＢＡＲＨＬ２、ＢＡＲＸ、ＢＳＸ、ＣＡＲＴ１、ＣＤＸ１、ＣＤＸ２、ＤＬＸ１、ＤＬＸ２、ＤＬＸ３、ＤＬＸ４、ＤＬＸ５、ＤＬＸ６、ＤＭＢＸ１、ＤＰＲＸ、ＤＲＧＸ、ＤＵＸＡ、ＥＭＸ１、ＥＭＸ２、ＥＮ１、ＥＮ２、ＥＳＸ１、ＥＶＸ１、ＥＶＸ２、ＧＢＸ１、ＧＢＸ２、ＧＳＣ、ＧＳＣ２、ＧＳＸ１、ＧＳＸ２、ＨＥＳＸ１、ＨＭＸ１、ＨＭＸ２、ＨＭＸ３、ＨＮＦ１Ａ、ＨＮＦ１Ｂ、ＨＯＭＥＺ、ＨＯＸＡ１、ＨＯＸＡ１、ＨＯＸＡ１３、ＨＯＸＡ２、ＨＯＸＡＢ１３、ＨＯＸＢ２、ＨＯＸＢ３、ＨＯＸＢ５、ＨＯＸＣ１０、ＨＯＸＣ１１、ＨＯＸＣ１２、ＨＯＸＣ１３、ＨＯＸＤ１１、ＨＯＸＤ１２、ＨＯＸＤ１３、ＨＯＸＤ８、ＩＲＸ２、ＩＲＸ５、ＩＳＬ２、ＩＳＸ、ＬＢＸ２、ＬＨＸ２、ＬＨＸ６、ＬＨＸ９、ＬＭＸ１Ａ、ＬＭＸ１Ｂ、ＭＥＩＳ１、ＭＥＩＳ２、ＭＥＩＳ３、ＭＥＯＸ１、ＭＥＯＸ２、ＭＩＸＬ１、ＭＮＸ１、ＭＳＸ１、ＭＳＸ２、ＮＫＸ２−３、ＮＫＸ２−８、ＮＫＸ３−１、ＮＫＸ３−２、ＮＫＸ６−１、ＮＫＸ６−２、ＮＯＴＯ、ＯＮＥＣＵＴ１、ＯＮＥＣＵＴ２、ＯＴＸ１、ＯＴＸ２、ＰＤＸ１、ＰＨＯＸ２Ａ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＴＸ１、ＰＩＴＸ３、ＰＫＮＯＸ１、ＰＲＯＰ１、ＰＲＲＸ１、ＰＲＲＸ２、ＲＡＸ、ＲＡＸＬ１、ＲＨＯＸＦ１、ＳＨＯＸ、ＳＨＯＸ２、ＴＧ���Ｆ１、ＴＧＩＦ２、ＴＧＩＦ２ＬＸ、ＵＮＣＸ、ＶＡＸ１、ＶＡＸ２、ＶＥＮＴＸ、ＶＳＸ１、ＶＳＸ２、ＣＵＸ１、ＣＵＸ２、ＰＯＵ１Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＯＵ２Ｆ３、ＰＯＵ３Ｆ１、ＰＯＵ３Ｆ２、ＰＯＵ３Ｆ３、ＰＯＵ３Ｆ４、ＰＯＵ４Ｆ１、ＰＯＵ４Ｆ２、ＰＯＵ４Ｆ３、ＰＯＵ５Ｆ１Ｐ１、ＰＯＵ６Ｆ２、ＲＦＸ２、ＲＦＸ３、ＲＦＸ４、ＲＦＸ５、ＴＦＡＰ２Ａ、ＴＦＡＰ２Ｂ、ＴＦＡＰ２Ｃ、ＧＲＨＬ１、ＴＦＣＰ２、ＮＦＩＡ、ＮＦＩＢ、ＮＦＩＸ、ＧＣＭ１、ＧＣＭ２、ＨＳＦ１、ＨＳＦ２、ＨＳＦ４、ＨＳＦＹ２、ＥＢＦ１、ＩＲＦ３、ＩＲＦ４、ＩＲＦ５、ＩＲＦ７、ＩＲＦ８、ＩＲＦ９、ＭＥＦ２Ａ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＥＦ２Ｄ、ＳＲＦ、ＮＲＦ１、ＣＰＥＢ１、ＧＭＥＢ２、ＭＹＢＬ１、ＭＹＢＬ２、ＳＭＡＤ３、ＣＥＮＰＢ、ＰＡＸ１、ＰＡＸ２、ＰＡＸ９、ＰＡＸ３、ＰＡＸ４、ＰＡＸ５、ＰＡＸ６、ＰＡＸ７、ＢＣＬ６Ｂ、ＥＧＲ１、ＥＧＲ２、ＥＧＲ３、ＥＧＲ４、ＧＬＩＳ１、ＧＬＩＳ２、ＧＬＩ２、ＧＬＩＳ３、ＨＩＣ２、ＨＩＮＦＰ１、ＫＬＦ１３、ＫＬＦ１４、ＫＬＦ１６、ＭＴＦ１、ＰＲＤＭ１、ＰＲＤＭ４、ＳＣＲＴ１、ＳＣＲＴ２、ＳＮＡＩ２、ＳＰ１、ＳＰ３、ＳＰ４、ＳＰ８、ＹＹ１、ＹＹ２、ＺＢＥＤ１、ＺＢＴＢ７Ａ、ＺＢＴＢ７Ｂ、ＺＢＴＢ７Ｃ、ＺＩＣ１、ＺＩＣ３、ＺＩＣ４、ＺＮＦ１４３、ＺＮＦ２３２、ＺＮＦ２３８、ＺＮＦ２８２、ＺＮＦ３０６、ＺＮＦ４１０、ＺＮＦ４３５、ＺＢＴＢ４９、ＺＮＦ５２４、ＺＮＦ７１３、ＺＮＦ７４０、ＺＮＦ７５Ａ、ＺＮＦ７８４、ＺＳＣＡＮ４、ＣＴＣＦ、ＬＥＦ１、ＳＯＸ１０、ＳＯＸ１４、ＳＯＸ１５、ＳＯＸ１８、ＳＯＸ２、ＳＯＸ２１、ＳＯＸ４、ＳＯＸ７、ＳＯＸ８、ＳＯＸ９、ＳＲＹ、ＴＣＦ７Ｌ１、ＦＯＸ０３、ＦＯＸＢ１、ＦＯＸＣ１、ＦＯＸＣ２、ＦＯＸＤ２、ＦＯＸＤ３、ＦＯＸＧ１、ＦＯＸＩ１、ＦＯＸＪ２、ＦＯＸＪ３、ＦＯＸＫ１、ＦＯＸＬ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ４、ＦＯＸＯ６、ＦＯＸＰ３、ＥＯＭＥＳ、ＭＧＡ、ＮＦＡＴ５、ＮＦＡＴＣ１、ＮＦＫＢ１、ＮＦＫＢ２、ＴΡ６３、ＲＵＮＸ２、ＲＵＮＸ３、Ｔ、ＴＢＲ１、ＴΒΧ１、ＴΒΧ１５、ＴΒΧ１９、ＴΒΧ２、ＴΒΧ２０、ＴΒΧ２１、ＴΒΧ４、ＴΒΧ５、ＡＲ、ＥＳＲ１、ＥＳＲＲＡ、ＥＳＲＲＢ、ＨＮＦ４Ａ、ＮＲ２Ｃ２、ＮＲ２Ｅ１、ＮＲ２Ｆ１、ＮＲ２Ｆ６、ＮＲ３Ｃ１、ＮＲ３Ｃ２、ＮＲ４Ａ２、ＲＡＲＡ、ＲＡＲＢ、ＲＡＲＧ、
ＲＯＲＡ、ＲＸＲＡ、ＲＸＲＢ、ＲＸＲＧ、ＴＨＲＡ、ＴＨＲＢ、ＶＤＲ、ＧＡＴＡ３、ＧＡＴＡ４又はＧＡＴＡ５、又はＣ−ｍｙｃ、Ｍａｘ、Ｓｔａｔ３、アンドロゲンレセプター、Ｃ−Ｊｕｎ、Ｃ−Ｆｏｘ、Ｎ−Ｍｙｃ、Ｌ−Ｍｙｃ、ＭＩＴＦ、Ｈｉｆ−１α、Ｈｉｆ−２α、Ｂｃｌ６、Ｅ２Ｆ１、ＮＦ−κＢ、Ｓｔａｔ５、又はＥＲ（ｃｏａｃｔ）によりコードされる転写因子である。ある特定の実施形態では、標的タンパク質は、ＴｒｋＡ、Ｐ２Ｙ１４及びｍＰＥＧＳ、ＡＳＫ１、ＡＬＫ、Ｂｃｌ−２、ＢＣＬ−ＸＬ、ｍＳＩＮ１、ＲＯＲγｔ、ＩＬ１７ＲＡ、ｅＩＦ４Ｅ、ＴＬＲ７Ｒ、ＰＣＳＫ９、ＩｇＥＲ、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、Ｓｈｎ−３、ＴＮＦＲ１、ＴＮＦＲ２、ＩＬ３１ＲＡ、ＯＳＭＲ、ＩＬ１２ｂｅｔａ１、２、Ｔａｕ、ＦＡＳＮ、ＫＣＴＤ６、ＫＣＴＤ９、Ｒａｐｔｏｒ、Ｒｉｃｔｏｒ、ＲＡＬＧＡＰＡ、ＲＡＬＧＡＰＢ、アネキシンファミリーメンバー、ＢＣＯＲ、ＮＣＯＲ、βカテニン、ＡＡＣ、ＰＬＤ１、ＰＬＤ２、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ７、ＲａＬＰ１１、ＭＬＬ−１、Ｍｙｂ、Ｅｚｈ２、ＲｈｏＧＤ１２、ＥＧＦＲ、ＣＴＬＡ４Ｒ、ＧＣＧＣ（ｃｏａｃｔ）、アディポネクチンＲ２、ＧＰＲ８１、ＩＭＰＤＨ２、ＩＬ−４Ｒ、ＩＬ−１３Ｒ、ＩＬ−１Ｒ、ＩＬ２−Ｒ、ＩＬ−６Ｒ、ＩＬ−２２Ｒ、ＴＮＦ−Ｒ、ＴＬＲ４、Ｎｒｌｐ３、又はＯＴＲである。
複合体
プレゼンタータンパク質／化合物複合体
天然に存在するタンパク質−タンパク質相互作用では、結合イベントは、タンパク質上のキャビティ又はポケットで低分子間の相互作用により駆動される多くの低分子タンパク質相互作用とは対照的に、主に、２つのタンパク質のフラット表面部位上の疎水性残基により駆動される。フラット表面部位上の疎水性残基は、２つの相互作用タンパク質上に疎水性ホットスポットを形成し、２つのタンパク質間の結合相互作用のほとんどは、ファンデルワールス相互作用である。低分子は、１つ（たとえばプレゼンタータンパク質）が欠如したタンパク質用ポータブルホットスポットとして使用しうる。これは複合体（たとえば、プレゼンタータンパク質／化合物複合体）の形成により擬タンパク質−タンパク質相互作用に関与する（たとえば、標的タンパク質とのトリパータイト複合体を形成する）。
【０２３７】
多くの哺乳動物タンパク質は複数の異なるパートナーのいずれかに結合可能であり、いくつかの場合には、かかる代替結合相互作用はタンパク質の生物学的活性に寄与する。こうしたタンパク質の多くは、ホットスポットタンパク質領域の固有可変性に適合してさまざま構造状況で同一の残基を提示する。より具体的には、タンパク質−タンパク質相互作用は、菌類及び細菌の種の選択グループにより生成される天然物のクラスにより媒介可能である。こうした分子は、共通の構造組織を呈するとともに、タンパク質−タンパク質相互作用をモジュレートする能力を提供する機能も結果として呈する。こうした分子は、高度に保存されたプレゼンタータンパク質結合部分と、異なる天然物間で高度の可変性を呈する標的タンパク質相互作用部分と、を含有する。プレゼンタータンパク質結合部分は、プレゼンタータンパク質に対する特異性を付与し、分子をプレゼンタータンパク質に結合させて二元複合体を形成させる。哺乳動物標的タンパク質相互作用部分は、標的タンパク質に対する特異性を付与し、二元複合体を標的タンパク質に結合させて、典型的にはその活性をモジュレートする（たとえば、正又は負にモジュレートする）。
【０２３８】
こうした天然物は、ＦＫＢＰやシクロフィリンなどのプレゼンタータンパク質により提示され、タンパク質−タンパク質相互作用に対する拡散性、細胞透過性、経口的生物学的利用性のアダプターとして作用する。例としては、ラパマイシン（シロリムス）、ＦＫ５０６（タクロリムス）、シクロスポリンなどの周知の臨床的に妥当な分子が挙げられる。簡潔に述べると、こうした分子は、内因性細胞内プレゼンタータンパク質ＦＫＢＰ、たとえば、ラパマイシン及びＦＫ５０６、又はシクロフィリン、たとえば、希釈剤、に結合し、得られるプレゼンタータンパク質結合分子の二元複合体は、細胞内標的タンパク質に選択的に結合してその活性を阻害する。プレゼンタータンパク質と分子と標的タンパク質との間のトリパータイト複合体の形成は、タンパク質−分子相互作用及びタンパク質−タンパク質相互作用の両方により駆動され、両方とも、標的タンパク質の阻害に必要とされる。ＦＫＢＰ−ラパマイシン複合体の例では、細胞内標的はセリントレオニンキナーゼｍＴＯＲであり、一方、ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６複合体では、細胞内標的はホスファターゼカルシニューリンである。先行する２つの例でとくに興味深いのは、ＦＫＢＰ１２がラパマイシン及びＦＫ５０６提示リガンドの両方によりパートナー提示タンパク質として利用されることである。さらに、ＦＫＢＰ１２への結合に関与するラパマイシン及びＦＫ５０６の部分構造成分は、構造的に密接に関連しており、すなわち、いわゆる「保存領域」であるが、非ＦＫＢＰ１２結合領域、すなわち「可変領域」では、ラパマイシンとＦＫ５０６との間にかなりの構造差があり、それぞれ、２つの識別可能な細胞内タンパク質ｍＴＯＲ及びカルシニューリンの特異的標的化をもたらす。このようにして、ラパマイシン及びＦＫ５０６の可変領域は、プレゼンタータンパク質−標的タンパク質相互作用を可能にするのに必要な結合エネルギーへの寄与因子として機能する。
【０２３９】
いくつかの実施形態では、本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、複合体がｍＴＯＲ及び／又はカルシニューリンのそれぞれに結合するときの少なくとも５倍（たとえば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質に結合する。
【０２４０】
いくつかの実施形態では、本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、化合物がプレゼンタータンパク質との複合体で結合されないときの標的タンパク質に対する化合物の親和性の少なくとも５倍（たとえば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質に結合する。
【０２４１】
ある特定の実施形態では、本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、プレゼンタータンパク質が化合物との複合体で結合されてないときの標的タンパク質に対するプレゼンタータンパク質の親和性の少なくとも５倍（たとえば、少なくとも１０倍、少なくとも２０倍、少なくとも３０倍、少なくとも４０倍、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍）の親和性で標的タンパク質に結合する。
【０２４２】
いくつかの実施形態では、本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質と、リガンド、たとえば、標的タンパク質に特異的に結合するタンパク質又は低分子と、の間の天然に存在する相互作用を阻害する。
【０２４３】
ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質がプロリルイソメラーゼである場合、プロリルイソメラーゼ活性はプレゼンタータンパク質／化合物複合体の形成により阻害される。本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体のいくつかの実施形態では、化合物は、１０μＭ未満（たとえば、５μＭ未満、１μＭ未満、５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、７５ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２５ｎＭ未満、１０ｎＭ未満）のＫＤで前記プレゼンタータンパク質に特異的に結合するか、又はたとえば、１μＭ未満（たとえば、０．５μＭ未満、０．１μＭ未満、０．０５μＭ未満、０．０１μＭ未満）のＩＣ５０でプレゼンタータンパク質に対するペプチジル−プロリルイソメラーゼ活性を阻害する。
トリパータイト複合体
低分子薬剤の大多数は、標的タンパク質上の機能的重要部位に結合することにより作用し、それにより、そのタンパク質の活性をモジュレートする（たとえば、正又は負にモジュレートすること）。たとえば、コレステロール低下薬剤のスタチンは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、それにより、酵素がその基質にエンゲージするのを防止する。多くのかかる薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実から、適正量の時間、労力、及び資源をかければすべてではないにしてもほとんどのタンパク質に対する低分子モジュレータを発見可能であるという誤った考えに導かれる者が現れうる。このことは真実からはほど遠い。現在の推定値によれば、全ヒトタンパク質の約１０％が低分子の標的となりうるにすぎない。残りの９０％は、低分子薬剤の発見が面倒又は困難であると現在考えられている。かかる標的は、通常「アンドラッガブル」として参照される。こうしたアンドラッガブル標的には、医学的に重要なヒトタンパク質の莫大なかつほとんど未開発の宝庫が含まれる。それゆえ、かかるアンドラッガブル標的の機能をモジュレート可能な新しい分子モダリティーを発見することに大きな関心が存在する。
【０２４４】
本発明は、典型的には、低分子は標的との相互作用が接着力により駆動され、その強さは接触表面積にほぼ比例するので、その標的化能力は限られているという認識を包含する。その小サイズが小さいので、低分子が標的タンパク質と効果的に相互作用するのに十分な分子間接触表面積を構築する唯一の方法は、そのタンパク質にそのまま包み込むことである。実際には、多くの一連の実験及び計算の両方のデータから、表面上に疎水性「ポケット」を有するタンパク質のみが低分子に結合できるという見解が支持される。その場合、結合は包込みにより可能になる。疎水性ポケット外でタンパク質に高親和性で結合する低分子の例は１つも存在しない。
【０２４５】
自然は、低分子と標的タンパク質とを疎水性ポケット以外の部位で相互作用させるストラテジーを進化させてきた。このストラテジーは、天然に存在する免疫抑制剤のシクロスポリンＡ、ラパマイシン、及びＦＫ５０６により例示される。これらの薬剤の活性は、低分子と小さい提示タンパク質との高親和性複合体の形成を必要とする。その際、低分子と提示タンパク質との複合表面は、標的にエンゲージする。したがって、たとえば、シクロスポリンＡとシクロフィリンＡとの間で形成される二元複合体は、高い親和性及び特異性でカルシニューリンを標的とするが、シクロスポリンＡもシクロフィリンＡも単独ではカルシニューリンに測定可能な親和性で結合しない。
【０２４６】
多くの重要な治療標的は、他のタンパク質との複合体化によりそれらの機能を発揮する。タンパク質／タンパク質相互作用表面は、これらの系の多くで、極性残基の広い環に取り囲まれた疎水性側鎖の内側コアを含有する。疎水性残基は、エネルギー的に有利な接触のほぼすべてに寄与するので、このクラスターは、タンパク質−タンパク質相互作用のエンゲージメント用の「ホットスポット」として表されてきた。重要なこととして、天然に存在する低分子と小さい提示タンパク質との以上に挙げた複合体では、低分子は、ホットスポットと類似の疎水性機能のクラスターを提供し、タンパク質は、主に極性の残基の環を提供する。言い換えれば、提示された低分子系は、天然タンパク質／タンパク質相互作用系で広く利用される表面アーキテクチャーを模倣する。
【０２４７】
本発明の化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、たとえば、プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰファミリーのメンバー、シクロフィリンファミリーのメンバー、又はＰＩＮ１）への結合により以上に記載のプレゼンタータンパク質／化合物複合体を形成し、これを標的タンパク質に結合させてトリパータイト複合体を形成することにより、生物学的プロセスをモジュレート可能である。こうしたトリパータイト複合体の形成は、従来型の結合ポケットを有していない及び／又はアンドラッガブルであるとみなされるタンパク質のモジュレーションを可能にする。プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、化合物とプレゼンタータンパク質との間の協同的結合により生物学的プロセスをモジュレート可能である。化合物及びプレゼンタータンパク質は両方とも、単独では標的タンパク質に対して低親和性を有するが、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質に対して高親和性を有する。協同的結合は、化合物及び／もしくはプレゼンタータンパク質からの原子を含む標的タンパク質の埋没表面積を測定することにより、ならびに／又は化合物及び／もしくはプレゼンタータンパク質の自由結合エネルギー寄与を測定することによる、決定可能である。化合物及びプレゼンタータンパク質のそれぞれの少なくとも１つの原子が標的タンパク質との結合に関与する場合、結合は協同的であるとみなされる。
【０２４８】
プレゼンタータンパク質／化合物複合体と標的タンパク質との結合は、プレゼンタータンパク質及び化合物の両方の残基を含む組合せ結合部位の形成によりプレゼンタータンパク質又は化合物のいずれでも単独ではできなかった親和性の増加を可能にすることにより達成される。たとえば、トリパータイト複合体中の標的タンパク質の全埋没表面積の少なくとも２０％（たとえば、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％）は、化合物への結合に関与する１個以上の原子を含み、及び／又はトリパータイト複合体中の標的タンパク質の全埋没表面積の少なくとも２０％（たとえば、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％）は、プレゼンタータンパク質への結合に関与する１個以上の原子を含む。代替的に、化合物は、トリパータイト複合体の全結合自由エネルギーの少なくとも１０％（たとえば、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）に寄与し、及び／又はプレゼンタータンパク質は、トリパータイト複合体の全結合自由エネルギーの少なくとも１０％（たとえば、の少なくとも２０％の少なくとも２５％の少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％）に寄与する。
【０２４９】
いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質上のフラット表面部位に結合する。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体中の化合物（たとえばマクロ環式化合物）は、標的タンパク質上の疎水性表面部位、たとえば、少なくとも５０％の疎水性残基を含む部位に結合する。いくつかの実施形態では、化合物の原子の１個以上と標的タンパク質の原子の１個以上との間の結合相互作用の少なくとも７０％は、ファンデルワールス相互作用及び／又はπ効果相互作用である。ある特定の実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質と標的タンパク質に特異的に結合するタンパク質との間の天然に存在するタンパク質−タンパク質相互作用の部位で標的タンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質の活性部位に結合しない。いくつかの実施形態では、プレゼンタータンパク質／化合物複合体は、標的タンパク質の活性部位に結合する。
【０２５０】
プレゼンタータンパク質と標的タンパク質とのトリパータイト複合体を形成する本発明の化合物の特徴は、トリパータイト複合体と比較してプレゼンタータンパク質／化合物複合体で主要構造再組織化が欠如していることである。こうした主要構造再組織化の欠如は、プレゼンタータンパク質／化合物複合体が形成されてからトリパータイト複合体の形成に有利な構成に再組織化するエントロピーコストを低くする。たとえば、ＲＭＳＤの閾値定量は、ピモル（ＰｙＭＯＬ）バージョン１．７ｒｃ１（シュレーディンガＬＬＣ（Ｓｃｈｒｏｅｄｉｎｇｅｒ  ＬＬＣ））中のａｌｉｇｎコマンドを用いて測定可能である。代替的に、ＲＭＳＤは、リグアセイン（ＬｉｇＡｌｉｇｎ）（ジャーナル・オブ・モレキュラー・グラフィックス・アンド・モデリング（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｇｒａｐｈｉｃｓ  ａｎｄ  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ）、２０１０年、第２９巻、ｐ．９３〜１０１）というアルゴリズムのエグゼクティブＲＭＳ（ＥｘｅｃｕｔｉｖｅＲＭＳ）パラメータを用いて計算可能である。いくつかの実施形態では、化合物の構造組織（すなわち、分子の原子及び結合の平均三次元配置）は、標的タンパク質に結合する前のプレゼンタータンパク質／化合物複合体のときの化合物と比較してトリパータイト複合体で実質的に不変である。たとえば、２つのアライメント構造の根平均二乗偏差（ＲＭＳＤ）は１未満である。
有用性及び投与
本明細書に記載される化合物及びプレゼンタータンパク質／化合物複合体は、本発明の方法に有用であり、理論により拘束されるものではないが、プレゼンタータンパク質と標的タンパク質との相互作用により、標的タンパク質（たとえば、哺乳動物標的タンパク質や菌類標的タンパク質などの真核生物標的タンパク質又は細菌標的タンパク質などの原核生物標的タンパク質）の活性をモジュレートする（たとえば、正又は負にモジュレートする）能力により望ましい効果を発揮すると考えられる。
キット
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明に係る方法を便利かつ効果的に実施するためのキットに関する。一般的には、医薬パック又はキットは、本発明の医薬組成物の１つ以上の成分が充填された１つ以上の容器を含む。かかるキットは、錠剤やカプセル剤などの固体経口製剤の送達にとりわけ適している。かかるキットは、好適には、いくつかのユニット投与量を含み、意図されるその使用順序に合った投与量を記したカードを含みうる。所望により、たとえば、被験体がアルツハイマー病に罹患している場合、たとえば、数字、文字、もしくは他の表示の形式で、又は投与を行いうる期日を治療スケジュールに指定してカレンダーへの書込みを行って、記憶補助を提供可能である。代替的に、医薬組成物の投与量に類似した又はそれとは異なる形でプラセボ投与量又はカルシウム食事サプリメント）を含めて、投与量が毎日摂取されるキットを提供可能である。かかる容器に任意選択的に関連付けられるのは、医薬品の製造、使用、又は販売を規制する政府機関により指定された形態の注意書きでありうる。この注意書きは、ヒトに投与するための製造、使用、又は販売が監督官庁により認可されたことを反映したものである。
医薬組成物
ヒト及び動物被験体の治療に使用するために、本発明の化合物は、医薬組成物又は獣医薬組成物として製剤化可能である。治療される被験体、投与モード、及び所望の治療タイプ（たとえば、防止、予防、又は治療）に依存して、化合物は、これらのパラメータに合致した方法で製剤化される。かかる技術の概要は、レミングトン：薬学の科学と実践（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ）、第２１版、リッピンコット・ウイリアムズ・アンド・ウイルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ）、２００５年；及びエンサイクロペディア・オブ・ファーマシューティカル・テクノロジー（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｊ．スワーブリクス（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ）及びＪ．Ｃ．ボイラン（Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ）編、１９８８−１９９９年、マーセル・デッカー（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ）、ニューヨーク（それぞれ参照により本明細書に組み込まれる）に見いだされる。
【０２５１】
本明細書に記載される化合物は、組成物の全重量の１〜９５重量％の合計量で存在しうる。組成物は、関節内、経口、非経口（たとえば、静脈内、筋肉内）、経直腸、皮膚、皮下、局所、経真皮、舌下、経鼻、経腟、小胞内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、もしくは経眼の投与、又は注射、吸入、又は鼻、泌尿生殖器、生殖器、もしくは口腔粘膜との直接接触に好適な剤形で提供しうる。それゆえ、医薬組成物は、たとえば、錠剤、カプセル剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、サスペンジョン剤、エマルジョン剤、溶液剤、ヒドロゲル剤を含めてゲル剤、ペースト剤、軟膏剤、クリーム剤、硬膏剤、ドレンチ剤、浸透圧送達デバイス、坐剤、浣腸剤、注射剤、インプラント、スプレー剤、イオン泳動送達に好適な調製物、又はエアロゾル剤の形をとりうる。組成物は従来の薬務に従って製剤化しうる。
【０２５２】
一般的には、治療に使用するために、本明細書に記載される化合物は、単独で又は１つ以上の他の活性剤と組み合わせて使用しうる。本明細書に記載される化合物と組み合される他の医薬の例は、同一の適応症の治療のための医薬を含むであろう。本明細書に記載される化合物と組み合される可能性のある医薬の他の例は、異なるとはいえ関連のある症状又は適応症の治療のための医薬を含むであろう。投与モードに依存して、化合物は、容易な送達を可能にするするのに好適な組成物として製剤化されよう。組合せ療法の各化合物は、当技術分野で公知のさまざまな方法に製剤化しうる。たとえば、組合せ療法の第１及び第２の作用剤は一緒に又は個別に製剤化しうる。望ましくは、第１及び第２の作用剤は、作用剤の同時投与又はほぼ同時投与のために一緒に製剤化される。
【０２５３】
本発明の化合物は、当技術分野で周知のように、本明細書に記載される有効量の化合物と薬学的に許容可能な担体又は賦形剤とを含む医薬組成物として調製及び使用しうる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含む。
【０２５４】
製剤は、全身投与又は局所投与に好適な方式で調製しうる。全身製剤は、注射（たとえば、筋肉内、静脈内、皮下の注射）に供すべく設計されたものを含むか、又は経真皮、経粘膜、もしくは経口の投与に供すべく調製しうる。製剤は、一般に、希釈剤さらにはいくつかの場合にはアジュバント、緩衝剤、保存剤などを含むであろう。化合物はまた、リポソーム組成物又はマイクロエマルジョン剤として投与可能である。
【０２５５】
注射に供する場合、製剤は、液体溶液剤として又はサスペンジョン剤として又は注射前に液体中に溶解もしくは懸濁させるのに好適な固体製剤として又はエマルジョン剤として従来形で調製可能である。好適な賦形剤としては、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。かかる組成物はまた、種々の量の非毒性補助物質、たとえば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤など、たとえば、酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレートなども含有しうる。
【０２５６】
薬剤のさまざまな持続放出系も考案されてきた。たとえば、米国特許第５，６２４，６７７号明細書（参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
全身投与としては、比較的非侵襲性の方法、たとえば、坐剤、経真皮パッチの使用、経粘膜送達、及び鼻腔内投与も挙げられうる。経口投与もまた本発明の化合物に好適である。好適な製剤としては、当技術分野で理解されているように、シロップ剤、カプセル剤、及び錠剤が挙げられる。
【０２５７】
本明細書に記載される組合せ療法の各化合物は、当技術分野で公知のさまざまな方法で製剤化しうる。たとえば、組合せ療法の第１及び第２の作用剤は一緒に又は分割して製剤化しうる。
【０２５８】
個別に又は分割して製剤化された作用剤は、キットとして一緒にパッケージング可能である。その例としては、限定されるものではないが、たとえば、２丸剤、丸剤＋粉末剤、バイアル中の坐剤＋液体剤、２局所クリーム剤などを含有するキットが挙げられる。キットは、ユニット用量を被験体に投与するのを支援する任意選択的なコンポーネント、たとえば、粉末形を再構成するためのバイアル、注入用のシリンジ、カスタマイズされたＩＶ送達システム、インヘラーなどを含みうる。そのほかに、ユニット用量キットは、組成物の調製及び投与のための説明書を含有しうる。キットは、一被験体用の単回使用ユニット用量として、特定被験体用の複数回使用として（一定用量で又は治療の進行に合わせて個別の化合物の効力が変化するように）製造しうるか、又はキットは、複数被験体への投与に好適なマルチプル用量を含有しうる（「バルクパッケージング」）。キットのコンポーネントは、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどとしてアセンブルしうる。
【０２５９】
経口使用に供される製剤としては、非毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物として活性成分を含有する錠剤が挙げられる。こうした賦形剤は、たとえば、不活性希釈剤又は充填剤（たとえば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンなどのデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、又はリン酸ナトリウム）、顆粒化剤及び崩壊剤（たとえば、微結晶セルロースなどのセルロース誘導体、ジャガイモデンプンなどのデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、又はアルギン酸）、結合剤（たとえば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、ナトリウムアルギネート、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミウニム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はポリエチレングリコール）、ならびに滑沢剤、滑剤、及び接着防止剤（たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物性油、又はタルク）でありうる。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、風味剤、可塑剤、保湿剤、緩衝剤などでありうる。
【０２６０】
２つ以上の化合物は、錠剤、カプセル剤、もしくは他の媒体で一緒に混合しうるか、又は分割しうる。一例として、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出されるように、第１の化合物は錠剤の内側にかつ第２の化合物は外側に含有される。
【０２６１】
経口使用に供される製剤はまた、咀嚼錠剤として、又は活性成分が不活性固体希釈剤（たとえば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合されるハードゼラチンカプセル剤として、又は活性成分が水もしくは油性媒体、たとえば、ラッカセイ油、流動パラフィン、オリーブ油と混合されるソフトゼラチンカプセル剤としても提供しうる。粉末剤、顆粒剤、及びペレット剤は、従来方式で、たとえば、ミキサー、流動床装置、又はスプレードライ装置により錠剤及びカプセル剤の状態の以上に挙げた成分を用いて調製しうる。
【０２６２】
溶解又は拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、又は顆粒剤に適切なコーティングを施すことにより又は適切なマトリックス中に化合物を組み込むことにより達成可能である。制御放出コーティング剤としては、以上に挙げたコーティング物質の１つ以上、及び／又は、たとえば、シェラック、ビーワックス、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、グリセリルモノステアレート、グリセリルジステアレート、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリビニルクロライド、ポリビニルアセテート、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２つのヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル剤、１，３−ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／又はポリエチレングリコールが挙げられる。また、制御放出マトリックス製剤では、マトリックス材料として、たとえば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリン、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／又はハロゲン化フルオロカーボンが挙げられうる。
【０２６３】
経口投与に供すべく本発明の化合物及び組成物を組み込うる液状製剤としては、メンジツ油、ゴマ油、ココヤシ油、ラッカセイ油などの食用油さらにはエリキシル剤及び類似の医薬媒体を有する、水性溶液剤、好適に風味付けされたシロップ剤、水性又は油性サスペンジョン剤、及び、風味付けされたエマルジョン剤が挙げられる。
【０２６４】
一般に、ヒトに投与する場合、本発明の組合せの化合物のいずれについてもその経口投与量は、化合物の性質に依存すべきであるが、当業者であれば容易に決定可能である。典型的には、かかる投与量は、通常は約０．００１ｍｇ〜２０００ｍｇ／日、望ましくは約１ｍｇ〜１０００ｍｇ／日、より望ましくは約５ｍｇ〜５００ｍｇ／日である。２００ｍｇ／日までの投与量が必要でありうる。
【０２６５】
本明細書に記載される組合せ療法の各薬剤の投与は、独立して、１日〜１年間にわたり毎日４回でありうるが、さらには被験体の寿命にわたりうる。慢性長期投与が必要となりうる。
【０２６６】
以下の実施例は、代表的な数の化合物の合成ならびに走化性及び抗菌類活性を誘発するためのこれらの化合物の使用を例示することを意図したものである。したがって、実施例は本発明を限定するではなく例示することを意図したものである。具体的に例示されていない追加の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせて従来の方法を用いて合成しうる。
（実施例）
実施例１．一般的発酵・単離プロトコル
細菌株により合成した化合物は、以下の一般的プロトコルを用いて発酵及び単離しうる。
一般的発酵プロトコル
株：ＦＫＢＰリガンド（例：Ｆ１、Ｆ２、Ｆ３、又はそれらの構造類似化合物及びアナログ）を生成する細菌株、たとえば、ストレプトマイセス・マレーシエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍａｌａｙｓｉｅｎｓｉｓ）ＤＳＭ４１６９７、他の生成種、又は遺伝子修飾誘導体は、固体培地（例：ＩＳＰ４）上で無菌的に増殖させた。
【０２６７】
ワーキングセルバンク：３〜１４日間にわたり３０℃の固体培地プレート上で成長させた培養物に由来する胞子又は菌糸体を用いて液体培養物（例：２５０ｍｌエルレンマイヤーフラスコ中の４０ｍｌ  ＡＴＣＣ１７２液体培地）に接種した。２〜３日間にわたり３０℃で振盪しながら培養物をインキュベートした。得られた細胞懸濁液を無菌５０％グリセロールと混合して１５〜２５％グリセロールの最終濃度を含有する混合物を与えた。さらなる使用までグリセロール−菌糸体混合物のアリコート（約１ｍｌ）を−８０℃の無菌クライオバイアル中で貯蔵した。
【０２６８】
一次種培養物：一次種培養物（例：２５０ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中の４０ｍＬ
ＡＴＣＣ１７２培地）に１ｍＬワーキングセルバンクサスペンジョンを接種した。３０℃で２〜３日間にわたり２００〜２２０ｒｐｍで培養物を５０．８ｍｍ（２インチ）スローの振盪機上でインキュベートした。
【０２６９】
二次種培養物：二次種培養物（例：５００ｍＬエルレンマイヤーフラスコ中の１００〜２００ｍＬ  ＡＴＣＣ１７２）に一次種培養物（５％ｖ／ｖ）を接種し、種々のインキュベーション時間（例：１８〜４８ｈ）で以上に記載のようにインキュベートした。
【０２７０】
フラスコ中の生成発酵：生成発酵は、これらの化合物の生合成を支持する０．５Ｌ生成培地（例：培地８４３０又はその派生物）を含有する１．８Ｌフェルンバッハ又はエルレンマイヤーフラスコ中で行った。培養物に以上に記載されたように調製された種培養物を２〜５％（ｖ／ｖ）で接種し、以上に記載された条件で３〜７日間にわたりインキュベートした。
【０２７１】
バイオリアクター中の生成発酵：生成発酵は、バイオフロ３００（ＢｉｏＦｌｏ  ３００）モジュールにより制御されたバイオリアクター（７．５Ｌ容量、ニュー・ブルンスウィック・サイエンティフィック（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、米国ニュージャージー州）中で行った。５Ｌ滅菌培地（例：８４３０及びその派生物）を含有するバイオリアクターに種培養物（２〜５％、ｖ／ｖ）を接種し、溶存酸素量（例：１０〜５０％）、プロペラスピード（例：２００〜５００ｒｐｍ）、ｐＨ（例：ｐＨ４．５〜７．０）、温度（例：２５〜３５℃）、適切であれば栄養供給などの制御パラメータを用いて又は用いずに３〜７日間にわたりインキュベートした。
【０２７２】
ＩＳＰ４（１リットル当たり）
可溶性デンプン  １０．０ｇ
リン酸二カリウム  １．０ｇ
硫酸マグネシウムＵＳＰ  １．０ｇ
塩化ナトリウム  １．０ｇ
硫酸アンモニウム  ２．０ｇ
炭酸カルシウム  ２．０ｇ
硫酸第１鉄  １．０ｍｇ
塩化マンガン  １．０ｍｇ
硫酸亜鉛  １．０ｍｇ
寒天  ２０．０ｇ
【０２７３】
【表２】
2020063256.tif 000039
表２．ＡＴＣＣ＃１７２媒体（１リットル当たり）
【０２７４】
【表３】
2020063256.tif 000040
表３．８４３０培地
【０２７５】
【表４】
2020063256.tif 000041
表４．＊Ｒ２微量元素溶液
一般的単離プロトコル
特定の化合物を生成する株の発酵ブロスを上清から分離し、遠心分離により微生物ペレットにした。上清中の標的化合物は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、エチルアセテート（ＥｔＯＡｃ）などの水非混和性溶媒を用いた分配抽出により、又はＨＰ２０、ＨＰ２０ｓｓなどの非極性樹脂と混合して固相抽出により、抽出可能である。ペレット中の標的化合物は、エチルＥｔＯＡｃ−メタノール（９：１、ｖ／ｖ）を用いて繰返し（４×）抽出可能である。微生物抽出物は真空中で濃縮すべくプールする。この抽出物に、ＨＰ２０ビーズ（メタノール（ＭｅＯＨ）、ＤＣＭ、アセトニトリル、イソプロパノール（ＩＰＡ）などの有機溶媒を用いた）及び／又は元の上清の液／液抽出の有機相から溶出させた物質を添加可能である。
【０２７６】
合わせた抽出物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過し、真空中で乾燥させて一次粗製物を生成し、そしてこの物質を秤量する。一次粗製物を最小限の１００％ＭｅＯＨ又はＤＣＭとテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）との混合物に溶解させる。これにシリカゲル粉末などの結合培地をフラスコ内で添加し、真空中で再乾燥させて順相シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供する。カラム床の粗製物とシリカゲルとの比は、好適には約１：５（ｗｔ／ｗｔ）である。ステップグラジエント、リニアグラジエント、又はアイソクラチック溶出条件を用いて、レディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）（登録商標）順相シリカ・フラッシュカラムにより、粗物質を分画が可能である。溶出溶媒は、ヘキサン、ヘプタン、エチルアセテート、エタノール、アセトン、イソプロパノール、毛髪も他の有機溶媒又は組合せを含みうる。富化標的化合物を有する画分をプールし、乾燥させて、ＬＣ／ＭＳ分析及び／又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析後、さらなる精製に供する。
【０２７７】
ウォーターズ・スフェリソーブＣＮ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｐｈｅｒｉｓｏｒｂ  ＣＮ）、ウォーターズ・プレプ・シリカ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｐｒｅｐ  Ｓｉｌｉｃａ）、又はクロマシル６０−５ＤＩＯＬ（Ｋｒｏｍａｃｉｌ  ６０−５ＤＩＯＬ）などの順相調製又は特定分取ＨＰＬＣカラムを介してさらなる精製を達成可能である。溶出溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、エチルアセテート、エタノール、アセトン、イソプロパノール、もしくは他の有機溶媒、又は組合せが挙げられうる。富化又は純粋標的化合物を有する画分をプールし、乾燥させて、ＬＣ／ＭＳ分析及び／又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析後、さらなる後処理に供する。
【０２７８】
追加の精製は、極性、溶解度などの濃縮物質及び標的化合物の性質の複雑性に依存して各種の逆相分取ＨＰＬＣで達成可能である。分離使用した逆相分取ＨＰＬＣカラムには、ウォーターズ・サンファイア調製Ｃ１８  ＯＢＤ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ）、ウォーターズ・エックスブリッジ調製Ｃ１８  ＯＢＤ（Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ）、クロマシルＣ４（Ｋｒｏｍａｃｉｌ  Ｃ４）、サーモ・アクレイム・ポーラ・アドバンテージ２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ａｃｃｌａｉｍ  Ｐｏｌａｒ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ２）、及びフェノメネックスＣ１８（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８）が含まれる。共通溶媒系は、０．１％ギ酸又は０．０１％トリフルオロ酢酸調整剤又は２５ｍＭギ酸アンモニウム緩衝剤を用いた又は用いない水とアセトニトリル又はメタノールとの混合物である。溶出モードは、リニアグラジエント又はアイソクラチックのいずれかでありうる。純粋標的化合物を有する画分をプールし、乾燥させて、ＬＣ／ＭＳ分析及び／又は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）分析後、さらなる後処理に供する。
【０２７９】
純粋化合物を含有する画分を後処理及び乾燥プロセスに付して純粋固体材料を得る。ある特定の標的化合物は、逆相カラムクロマトグラフィー精製後、エチルアセテート又はジクロロメタンを用いて水性マトリックスから可能である。溶媒除去及び乾燥の技術には、ロタバップ（ｒｏｔａｖａｐ）、スピードバック（ｓｐｅｅｄｖａｃ）、及び凍結乾燥が含まれる。精製標的化合物の純度及び化学構造は、ＬＣ−ＭＳ（／ＭＳ）及びＮＭＲ技術により決定される。
実施例２．Ｆ２及びＦ３の単離
Ｆ１（目標質量５９５）、Ｆ２（目標質量６０９）、及び化合物３（目標質量６２３）を生成するストレプトマイセス・マレーシエンシス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍａｌａｙｓｉｅｎｓｉｓ）の１０Ｌ発酵ブロス（ＮＲＲＬ  Ｂ−２４３１３、ＡＴＣＣ  ＢＡＡ−１３、ＤＳＭ４１６９７、ＪＣＭ１０６７２、ＫＣＴＣ９９３４、ＮＢＲＣ１６４４６、ＣＧＭＣＣ、４．１９００、ＩＦＯ１６４４８）は、遠心分離により分離した。Ｆ１及びＦ２は、清澄ブロス及び微生物ペレットの両方に存在する。上清中の目標化合物は、体積比（１：１、ｖ／ｖ）でＥｔＯＡｃを用いて１回抽出した。ペレットは、各抽出のために１時間〜１．５時間にわたりオーバーヘッド撹拌機で撹拌しながら１．５ＬのＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で３倍に抽出した。有機抽出物はセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通して濾過した。合わせた濾液を乾燥するまで３５℃で蒸発させて約３０ｇの粗抽出物を与えた。次いで、残渣を９０ｍＬのＤＣＭ−ＴＨＦ（８０：２０、ｖ／ｖ）中に溶解させ、これに６０ｇのシリカゲルを３５℃で添加し、そして真空中で乾燥させた。乾燥残渣／シリカ混合物を１２０ｇレディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゴールドカートリッジ上に負荷した。１００％ヘプタン〜ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（６：４、ｖ／ｖ）を用いてリニアグラジエントで化合物を８５ｍＬ／ｍｉｎで３０分間溶出させ、  テレダインＩＳＣＯコンビフラッシュ  Ｒｆ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ
Ｒｆ）装置を用いて５０ｍＬ／画分で捕集した。
【０２８０】
ＴＬＣによりＦ２富化画分をヘプタン中２０％〜３０％ＥｔＯＡｃで溶出させた。次いで、プール画分を３５℃で濃縮して９００ｍｇ富化Ｆ２物質を提供し、これをシリカゲルカートリッジでさらに再精製した。約１ｍＬのＤＣＭを用いて画分を溶解させ、そして１．８ｇのシリカゲルを添加した。乾燥混合物を８０ｇレディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゴールドカートリッジ上に負荷した。１００％ヘプタン〜ヘプタン−ＥｔＯＡｃ（６：４、ｖ／ｖ）を用いてリニアグラジエントで化合物を６０ｍＬ／ｍｉｎで３０分間溶出させ、５０ｍＬ／画分で捕集した。ＴＬＣによる純粋画分２５〜２８を合わせて３５℃真空中で溶媒除去に供し、構造解明及び動物実験のために３００ｍｇの純粋Ｆ２（β形）を得た。
【０２８１】
Ｆ２：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ベンゼンｄ６）δ７．２０−７．１３（ｍ，４Ｈ），７．０−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，１Ｈ），５．７９−５．６９（ｍ，２Ｈ），５．５１（ｍ，１Ｈ），５．４６−５．３５（ｍ，３Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｑｄ，Ｊ＝１３，６．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０７（ｔｄ，Ｊ＝１２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．００（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１３，４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，３Ｈ），２．２０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），２．１１−２．０３（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），１．０４−０．９４（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ
ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ベンゼンｄ６）δ２０９．９，１６９．７，１６７．５，１４１．３，１３２．２，１２９．６，１２９．４，１２８．７，１２８．０，１２７．７，１２６．４，９８．２，７９．７，７５．５，７１．１，５１．９，４６．９，４４．２，４４．０，４０．４，３６．２，３５．３，３５．３，３５．２，３４．０，３３．３，２５．４，２５．３，２２．５，２１．１，１７．４，１７．１，１１．６，９．７。ＨＲ−ＭＳ［Ｍ＋Ｎａ］＋：計算値［Ｃ３６Ｈ５１ＮＯ７＋Ｎａ］＋６３２．３５６３、観測値６３２．３５６９。
【０２８２】
ＴＬＣ及びＬＣ−ＭＳ分析により化合物３富化画分をヘプタン中３０％〜４０％ＥｔＯＡｃで溶出させた。次いで、プール画分を３５℃で濃縮して５００ｍｇ富化化合物３物質を提供し、サーモ・ポーラ・アドバンテージＩＩ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｏｌａｒ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ）カラム（５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ）で逆相分取ＨＰＬＣにより再精製した。分取ＨＰＬＣ条件には、水中７０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸、アイソクラチック溶出モード、１５ｍＬ／ｍｉｎ、２５４ｎｍが含まれていた。富化化合物３サンプルを１０ｍＬメタノールに溶解させ、繰返し１０回の注射に供した。２３．５分の時点で目標化合物３ピークを捕集した。分取ＨＰＬＣプール画分からＥｔＯＡｃで抽出した後、真空中で有機溶媒除去し、２５０ｍｇ純粋化合物３を得た。続いて、その化学構造を各種のＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲ技術により決定した。
【０２８３】
Ｆ３：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ベンゼンｄ６，回転異性体の１：１混合物）δ７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１０（ｍ，６Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，３Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，２Ｈ），５．４５（ｍ，１Ｈ），５．２５−５．１５（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝１５，７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｄｄ，Ｊ＝１５，８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．０５（ｍ，３Ｈ），２．７２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，６Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，１Ｈ），１．８０−０．９０（ｍ，５０Ｈ）［１．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）］，１．２４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０１（ｍ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）］，０．７３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ベンゼンｄ６）δ２０１．５，１９９．９，１９７．８，１９１．６，１７０．４，１６９．５，１６６．８，１６６．６，１４５．４，１４４．８，１４０．６，１４０．５，１３３．９，１３１．３，１２９．７，１２９．４，１２９．３，１２８．８，１２８．８，１２８．４，１２８．３，１２６．６，１２６．５，１２６．０，１００．０，９９．３，８０．６，７８．２，７３．１，７２．４，７１．７，７０．６，５７．１，５２．６，５１．９，５１．１，４５．８，４５．４，４４．２，４２．５，４２．２，３９．８，３５．８，３５．７，３５．６，３４．１，３３．６，３３．４，２９．９，２９．９，２９．３，２８．２，２７．４，２７．１，２５．１，２５．１，２２．３，２２．２，２１．３，２１．２，１６．６，１６．２，１４．６，１３．７，１１．２，１１．１，１０．６，９．５。ＨＲ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋：計算値［Ｃ３６Ｈ４９ＮＯ８＋Ｈ］＋６２４．３５３６、観測値６２４．３５４７。
実施例３．Ｆ２２の単離
組換え株Ｓ１８０６から生成された１０Ｌ発酵ブロスを遠心分離してペレット及び上清を得た。ペレットを１．５ＬのＥｔＯＡｃＭｅＯＨ（９：１、ｖ／ｖ）で３回抽出した。有機溶媒と組み合わせて真空中で濃縮し、１．８ｇ粗抽出物を得た。これに２ｍＬヘプタン−ＴＨＦ（４：１、ｖ／ｖ）を添加して溶解させ、次いで２ｇセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）を添加し、３０℃でロータリーエバポレータにより溶媒を除去した後、乾燥混合物を得た。乾燥残渣／セライト混合物をカラムクロマトグラフィー用の４０ｇレディセップ（ＲｅｄｉＳｅｐ）シリカゴールドカートリッジに負荷した。１００％ｎ−ヘプタン〜ヘプタン（ｖ／ｖ）中４０％ＥｔＯＡｃのリニアグラジエント溶出により２０ｍＬ／ｍｉｎで２５分にわたり５０ｍＬ／画分で捕集して化合物を分画した。Ｆ２２（目標質量６０７）は、ＬＣ−ＭＳ分析により同定された画分１４で主に富化した。次いで、画分１４を３０℃の真空中で乾燥させて１７．８ｍｇ固体材料を与え、これをサーモ・ポーラ・アドバンテージＩＩ（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｏｌａｒ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ）カラム（５μｍ、２５０×２１．２ｍｍ）の分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。分取ＨＰＬＣ条件には、水中９０％アセトニトリル＋０．１％ギ酸、アイソクラチック溶出モード、１５ｍＬ／ｍｉｎ、２５４ｎｍが含まれていた。サンプルを１．７８ｍＬメタノールに溶解させ、繰返し５回の注射に供した。１１．５分の時点で目標Ｆ２２ピークを捕集した。真空中で溶媒除去後、３．６４ｍｇの純粋Ｆ２２を得た。続いて、その化学構造を各種のＬＣ−ＭＳ／ＭＳ及びＮＭＲ技術により決定した。
実施例４．所定化合物の合成
装置：
アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）ＳＤ−１システムを用いた分取ＨＰＬＣにより精製を行った。エレクトロスプレーＬＣ／ＭＳ分析は、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１２６０シリーズＬＣポンプを備えたアジレント１２６０インフィニィティ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２６０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）システムを用いて行った。使用した方法は以下の通りであった。
分析ＨＰＬＣ法１：
アジレント・ゾルバックス・エクステンド（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ）Ｃ−１８逆相カラム（２．１×５０ｍｍ）、１．８μｍ：
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μｌ
カラム温度：４０℃
グラジエント：
【０２８４】
【表５】
2020063256.tif 000042
分析ＨＰＬＣ法２：
サーモサイエンティフィック・アクレイム・ポーラ・アドバンテージＩＩ（ＴｈｅｒｍｏＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｃｃｌａｉｍ，Ｐｏｌａｒ  Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ）、４．６×１５０ｍｍ、５μｍ
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．８ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μｌ
カラム温度：４０℃：
アイソクラチック：
【０２８５】
【表６】
2020063256.tif 000043
エレクトロスプレーＵＨＰＬＣ／ＭＳは、アジレント（Ａｇｉｌｅｎｔ）１２９０シリーズＬＣポンプを備えたアジレント１２９０インフィニィティ（Ａｇｉｌｅｎｔ  １２９０  Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）システムを用いておなた。使用したカラムは同一であった。
分析ＵＨＰＬＣ法１：
アジレント・ゾルバックス・エクステンド（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ）Ｃ−１８逆相カラム（２．１×５０ｍｍ）、１．８μｍ：
溶媒Ａ：水＋０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μｌ
カラム温度：４０℃
グラジエント：
【０２８６】
【表７】
2020063256.tif 000044
精製方法Ａ：アクレイム・ポーラ・アドバンテージＩＩ（ＡＣＣＬＡＩＭ  Ｐｏｌａｒ
Ａｄｖａｎｔａｇｅ  ＩＩ）（２１．２ｘ２５０ｍｍ）カラムを用いて行った。流量１７ｍＬ／ｍｉｎ、アイソクラチック７０％Ｂ。溶媒Ａは０．１％水性ギ酸であり、溶媒Ｂは０．１％ギ酸を含有する１００％アセトニトリルであった。
Ｆ１１の合成
（２Ｓ）−１−（（４Ｒ，７Ｓ）−７−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１２−ベンジル−３，１１−ジヒドロキシ−４−メチルテトラデカン−２−イル−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソオキセパン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｃ−１１ラクトン．Ｆ１１の合成
【０２８７】
【化３１】
2020063256.tif 000045
窒素下の（２Ｓ）−１−（（４Ｒ，７Ｓ）−７−（（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，６Ｅ，９Ｅ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−ベンジル−３，１１−ジヒドロキシ４−メチルテトラデカ−６，９−ジエン２−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソオキセパン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｃ−１１ラクトン（５ｍｇ、８．２μｍｏｌ）と１０％パラジウム担持カーボン（２ｍｇ）とスターラビーズとの混合物にエチルアセテート（１ｍＬ）を添加した。フラスコに水素を充填し、激しく１．５時間撹拌した。水素の雰囲気を窒素で置き換え、反応系をセライトに通して濾過した。より多くのエチルアセテートでセライトパッドを洗浄し、真空中で溶媒を蒸発された。グラジエント溶出エチルアセテート：ヘキサン４０：６０〜１００：０でシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物を与えた。
【０２８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，２Ｈ），５．６５（ｓ，１Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝４．９２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，１．１３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１３．８５，５．５０Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．９３，９．２５Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７１−１．１５（ｍ，２５Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ２１０．５，１７０．３，１６７．４，１４０．５，１２９．０，１２８．３，１２６．０，９７．８，７９．１，７６．９，７１．１，５２．０，４５．９，４３．９，４３．５，３９．９，３６．３，３５．１，３３．１，３２．３，３１．９，２９．１，２７．９，２７．１，２５．８，２５．１，２３．４，２２．１，２１．１，２０．０，１７．０，１６．６，１１．５，８．９ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｃ３６Ｈ５５ＮＯ７＋Ｈ）＋に対する計算値６１４．４０５７、実測値６１４．４０６６。
Ｆ２４の合成
（Ｓ）−１−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｅ，９Ｅ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−ベンジル−３，１１−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソテトラデカ−６，９−ジエン２−イル−２−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２−Ｈ−ピラン−２−イル−２−オキソアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｃ−１１ラクトンの合成
【０２８９】
【化３２】
2020063256.tif 000046
窒素の下のエチルアセテート（１ｍＬ）中のＦ３（２４．２ｍｇ、３６．７μｍｏｌ）の溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ、５０％ｗ／ｗ）を添加した。フラスコに水素を充填し、サスペンジョンを室温で３０分間撹拌した。水素を窒素で置き換え、次いで、反応混合物をセライトに通して濾過した。真空下で濾液を濃縮して２４ｍｇの粗生成物を与え、その一部を方法Ａにより精製して白色固体（１１ｍｇ、４７．８％）としてテトラヒドロＷＤＢ−００３を与えた。ＴＬＣ：（５０／５０ヘプタン／エチルアセテート）Ｒｆ＝０．４５。
【０２９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６，回転異性体の１：０．３混合物，アステリスク（＊）は副異性体に関連するピークを表す）δ７．２５−７．０（ｍ，５Ｈ），６．１８＊（ｓ，１Ｈ），５．３３−５．２８（ｍ，２Ｈ），５．１１＊（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．９２＊（ｍ，１Ｈ），４．４５＊（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｍ，１Ｈ），４．０６＊（ｔｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｔｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．０２＊（ｔｄ，Ｊ＝１２，４Ｈｚ，１Ｈ），２．８４＊（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｄｄ，１６，８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｑ，８Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．０９（ｍ，５Ｈ），１．７３−１．５４（ｍ，６Ｈ），１．４７−１．０２（ｍ，２８Ｈ），０．９０（ｍ，４Ｈ），０．８０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），０．７３＊（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：２１２．５９，１９７．５１，１７０．６４，１６６．７０，１４０．９３，１２９．３９，１２８．７７，１２８．１７，１２７．９４，１２６．４３，９９．３０，７６．５４，７２．６４，７１．６１，５２．４６，５１．２４，４６．４６，４５．３０，４１．６２，４０．８２，３６．２０，３５．３１，３２．０９，２９．９６，２９．４７，２７．６７，２６．１７，２５．７１，２４．９２，２２．５７，２１．７８，２１．５９，１６．５９，１３．６８，１１．４９，１０．３７ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｃ３６Ｈ５３ＮＯ８＋Ｎａ）＋に対する計算値６５０．３７、実測値６５０．３。
Ｆ２５の合成
（２Ｓ）−１−（（４Ｒ，７Ｓ）−７−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，１１Ｓ，１２Ｒ）−１２−ベンジル−３，１１−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソテトラデカン−２−イル）−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−オキソオキセパン−２−カルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｃ−１１ラクトンの合成。
【０２９１】
【化３３】
2020063256.tif 000047
窒素下のジクロロメタン（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，６Ｓ）−６−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，６Ｅ，９Ｅ，１１Ｒ，１２Ｒ）−１２−ベンジル−３，１１−ジヒドロキシ−４−メチル−５−オキソテトラデカ−６，９−ジエン−２−イル）−２−ヒドロキシ−３−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル−２−オキソアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸Ｃ−１１ラクトン−Ｆ２４（１８．８ｍｇ、３０．１μＬ）とトリエチルアミン（４．０μＬ、３０．１μＬ）との氷冷溶液。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２時間加温した。反応系を０℃まで冷却させ、トリエチルアミン（４．０μＬ、３０．１μＬ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル・トリフルオロメタンスルホネート（６．９μＬ、３０．１μｍｏｌ））の第２の部分を添加した。反応系を再び室温に加温し、窒素下で１６時間撹拌した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び０．５Ｍ水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、５％ブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。方法Ａを用いて粗生成物を精製することにより出発物質を白色固体（２．５２ｍｇ）として、標記化合物（４．５１ｍｇ）を白色固体として与えた。
【０２９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ７．２６−７．１６（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｔｔ，Ｊ＝６．４，２Ｈｚ，１Ｈ），５．５８（ｓ，１Ｈ），５．３９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｔｄ，Ｊ＝１１．２，２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｓ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，Ｊ＝１４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄｄ，Ｊ＝１４，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．４６−１．０６（ｍ，２３Ｈ），０．８８（ｍ，４Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。
１３Ｃ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｃ６Ｄ６）δ：２２６．１５，２１０．５３，２０９．８，１７９．０３，１６７．５９，１４０．８４，１２９．４０，１２８．７７，１２８．１８，１２７．９，１２６．４５，９８．１６，７９．２１，７６．８５，７０．４８，５２．２０，４６．０７，４４．４６，４３．８８，４２．７６，３６．６７，３５．３０，３５．１４，３２．８８，３０．５３，２７．９４，２５．４９，２５．３２，２４．５７，２２．３９，２１．３６，２０．７２，１６．９８，１５．１６，１１．６８，９．０８ｐｐｍ。
ＭＳ（ＥＳＩ）：（Ｃ３６Ｈ５３ＮＯ８＋Ｎａ）＋に対する計算値＋６５０．３７、実測値６５０．３。
実施例５．シクロスポリンアナログの合成
一般的プロトコル
溶液相ペプチド合成を用いて、たとえば、リー（Ｌｉ）ら著、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ）、２０００年、第６５巻、ｐ．２９５１に従って、シクロスポリンの２，０００種を超えるアナログが作製されている。シクロスポリンのアミノ酸配列：シクロ−（Ｄ−Ａｌａ８−ＭｅＬｅｕ９−ＭｅＬｅｕ１０−ＭｅＶａｌ１１−ＭｅＬｅｕ１−Ｎｖａ２−Ｓａｒ３−ＭｅＬｅｕ４−Ｖａｌ５−ＭｅＬｅｕ６−Ａｌａ７）において、Ｄ−Ａｌａ８〜Ｓａｒ３のポリペプチドストレッチは、シクロフィリンＡへの結合の大部分を担う「定常」領域とみなしうる。したがって、シクロフィリン結合を保存するシクロスポリンアナログは、ＭｅＬｅｕ４−Ｖａｌ５−ＭｅＬｅｕ６−Ａｌａ７フラグメントのテトラペプチドサロゲートの合成、次いで伸長及び環化により作製可能である。
【０２９３】
シクロ−（Ｄ−Ａｌａ８−ＭｅＬｅｕ９−ＭｅＬｅｕ１０−ＭｅＶａｌ１１−ＭｅＬｅｕ１−Ｎｖａ２−Ｓａｒ３−Ｇｌｙ４−Ｇｌｙ５−Ｇｌｙ６−Ｇｌｙ７）の合成の特定例では、２，６−ルチジン及びＢＤＭＰ（５−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−３，４−ジヒドロ−１−メチル２Ｈ−ピロリウムヘキサクロロアンチモネート）の存在下でＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨとＡｌａ−ＯＢｚｌとをカップリングさせてＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌを生成する。ジエチルアミンによるＦｍｏｃ基の除去及び続くＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨとのカップリング（ＢＤＭＰによって促進される）により、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚｌを生成する。Ｆｍｏｃ除去とＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨカップリングとの繰返しにより、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−ＯＢｚを生成する。この好適に保護されたテトラペプチドは、リー（Ｌｉ）らにより提供された方法に従ってシクロスポリンアナログのシクロ−（Ｄ−Ａｌａ８−ＭｅＬｅｕ９−ＭｅＬｅｕ１０−ＭｅＶａｌ１１−ＭｅＬｅｕ１−Ｎｖａ２−Ｓａｒ３−Ｇｌｙ４−Ｇｌｙ５−Ｇｌｙ６−Ｇｌｙ７）に変化させることが可能である。
実施例６．本発明の環式ペプチド化合物の合成
一般的プロトコル
イシザワ（Ｉｓｈｉｚａｗａ）ら著、米国化学会誌（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、２０１３年、第１３５巻、ｐ．５４３３に記載の一般的方法を使用可能である。末端がカルボン酸及び（２−クロロアセトアミド）−アシル化アミン（両方向）である合成定常領域を調製する。続いて、Ｆｍｏｃ−Ｇｌｙ−Ｗａｎｇ樹脂から出発して標準的Ｆｍｏｃ固層ペプチド合成（ＳＰＰＳ）を用いてペプチド可変領域を調製する。後でマクロ環化を行うようにシステイン残基を内側位置に組み込む。線状ポリペプチドと合成定常領域とをカップリングさせ、次いで、トリフルオロ酢酸を用いて樹脂から切り離す。マクロ環化を促進するために、ペプチド化ＤＭＳＯ中においてトリエチルアミンで処理する。
実施例７．化合物とシクロフィリンＡとの結合
以下のプロトコルを用いて本発明の化合物とシクロフィリンＡとの結合を決定可能である。
一般的プロトコル
このプロトコルでは、パーキン・エルマー・アルファＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）技術プラットフォームを利用してビオチン化シクロスポリンＡとＦＬＡＧタグ付きシクロフィリンＡとの結合の阻害を測定することによりシクロスポリンアナログを検出する。
【０２９４】
試薬：１０×ＴＢＳＴ緩衝剤（ボストン・バイオプロダクツＩＢＢ−１８１（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ  ＩＢＢ−１８１））、ビオチン化シクロスポリンＡ（自社製）、ＦＬＡＧタグ付きシクロフィリンＡ（自社製）、抗ＦＬＡＧドナービーズ（パーキン・エルマーＡＳ１０３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＳ１０３））及びストレプトアビジンアクセプタービーズ（パーキン・エルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬ１２５））、ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、シクロスポリンＡ（ＬＣ  Ｌａｂｓ  Ｃａｔ＃  Ｃ−６０００）。
【０２９５】
装置：バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）、エッペンドルフ・リピート・ピペッター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｐｉｐｅｔｔｏｒ）。
【０２９６】
供給品：白色９６ウェルコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）１／２エリア・プレート（Ｃａｔ＃３６４２）、９６ウェルポリプロピレン・フル・スカート（１８０μｌ）ＰＣＲプレート、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）用９６ウェルビアフロー（Ｖｉａｆｌｏｗ）Ｐ２０チップ）。
【０２９７】
実験プロトコル／アッセイ内容：２０μＬの６ｎＭビオチン化ＣｓＡ使用ストックを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。ジャヌスＭＴＤヘッド（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ）及びＰ２０チップ（対照ウェルを除く）を用いてプレートの各ウェルに１μＬの試験化合物（１００％のＤＭＳＯ）を添加する。１μＬのＤＭＳＯを陰性対照ウェルに及び１μＬの５００μＭシクロスポリンＡ溶液を陽性対照ウェルに添加する。暗所で２０μＬの組合せドナー／アクセプタービーズを各ウェルに添加する。室温での３０分間にわたり暗所でインキュベートする。暗所で、１０μＬの２５ｎＭＦｌａｇタグ付きＣｙｐＡ使用ストックを各ウェルに添加する。室温で６０分間にわたり暗所でインキュベートする。バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）プレートリーダ（アルファリサ（Ａｌｐｈａｌｉｓａ）９６ウェルプロトコル（６８０励起／６１５発光））で読み取ることまでプレートを光から保護する。
【０２９８】
結果：１０４種のシクロスポリンアナログとシクロフィリンＡとの結合親和性は、表５に示されるように決定された。
【０２９９】
【表８】
2020063256.tif 000048
2020063256.tif 000049
表５．シクロスポリンアナログのシクロフィリンＡ結合
実施例８．化合物とＦＫＢＰ１２との結合
本発明の化合物とＦＫＢＰ１２との結合は、以下のプロトコルを用いて決定可能である。
一般的プロトコル
このプロトコルでは、パーキン・エルマー・アルファＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）技術プラットフォームを利用してビオチン化ＦＫ５０６とＦＬＡＧタグ付きＦＫＢＰ１２との結合の阻害を測定することによりＦＫＢＰ結合剤を検出する。
【０３００】
試薬：１０×ＴＢＳＴ緩衝剤（ボストン・バイオプロダクツＩＢＢ−１８１（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ  ＩＢＢ−１８１））、ビオチン化ＦＫ５０６（自社製）、ＦＬＡＧタグ付きＦＫＢＰ（自社製）、抗ＦＬＡＧドナービーズ（パーキン・エルマーＡＳ１０３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＳ１０３））及びストレプトアビジンアクセプタービーズ（パーキン・エルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬ１２５））、ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、ＦＫ５０６。
【０３０１】
装置：バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）、エッペンドルフ・リピート・ピペッター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｐｉｐｅｔｔｏｒ）。
【０３０２】
供給品：白色９６ウェルコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）１／２エリア・プレート（Ｃａｔ＃３６４２）、９６ウェルポリプロピレン・フル・スカート（１８０μｌ）ＰＣＲプレート、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）用９６ウェルビアフロー（Ｖｉａｆｌｏｗ）Ｐ２０チップ）。
【０３０３】
実験プロトコル／アッセイ内容：２０μＬの１２．５ｎＭＦＫＢＰ−ＦＬＡＧ使用ストックを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。ジャヌスＭＴＤヘッド（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ）及びＰ２０チップ（対照ウェルを除く）を用いてプレートの各ウェルに１μＬの試験化合物（１００％のＤＭＳＯ）を添加する。１μＬのＤＭＳＯを陰性対照ウェルに及び１μＬの５００μＭ  ＦＫ５０６溶液を陽性対照ウェルに添加する。暗所で２０μＬの組合せドナー／アクセプタービーズを各ウェルに添加する。室温での３０分間にわたり暗所でインキュベートする。暗所で、１０μＬの５ｎＭビオチン化ＦＫ５０６使用ストックを各ウェル添加する。室温での６０分間にわたり暗所でインキュベートする。バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）プレートリーダ（アルファリサ（Ａｌｐｈａｌｉｓａ）９６ウェルプロトコル（６８０励起／６１５発光））で読み取ることまでプレートを光から保護する。
【０３０４】
結果：選択された化合物のＦＫＢＰ１２結合は、表６に示されるように決定された。
【０３０５】
【表９】
2020063256.tif 000050
表６．ＦＫＢＰ１２結合
実施例９．化合物とＦＫＢＰ１２との結合を測定するＳＰＲプロトコル
このプロトコルでは、方法として表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用して化合物（アナライト）と固定化ＦＫＢＰ１２（リガンド）との結合の速度論（ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）を決定する。
【０３０６】
試薬：１００％ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、１０×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１００６−７１）、アッセイ緩衝剤（１×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤、１％ＤＭＳＯ）、１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２（自社製）。
【０３０７】
装置：Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｘ１００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
供給品：ＮＴＡセンサーチップ（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１０００〜３４）。
【０３０８】
実験プロトコル：実験は２５℃で行う。１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２のストック溶液をアッセイ緩衝剤で１００ｎＭに希釈する（最終１％ＤＭＳＯ）。約５００〜６００ＲＵのＦＫＢＰ１２を活性化ＮＴＡチップの２つのフローセルの１つ上に固定する。第２のフローセルは、アナライトとセンサーチップとの非特異的互作用の参照として活性化されない。同一のアッセイ緩衝剤で段階希釈（最終１％ＤＭＳＯ）した種々の濃度の化合物（１ｎＭ〜１μＭの範囲）を１０μｌ／ｍｉｎの流量でＦＫＢＰ１２表面及び参照表面の上に注入する。アナライト注入間で表面を３５０ｍＭ  ＥＤＴＡで再生させる。
【０３０９】
データフィッティング：データフィッティングのためにバイオエバルエーション（ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ）ソフトウェアプログラムを使用する。データはすべて、参照フローセル及び緩衝剤注入の両方に対して参照分を差し引く。速度論的解析のためにデータを１：１相互作用モデルにローカルフィッティングする。
【０３１０】
【表１０】
2020063256.tif 000051
表７．ＦＫＢＰ１２結合データ
実施例１０．ＳＰＲによるＦ２及びＦ１１とＦＫＢＰ１２との結合の決定
このプロトコルでは、方法として表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用してＦ２及びＦ１１（アナライト）と固定化ＦＫＢＰ１２（リガンド）との結合の速度論（ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）を決定する。
【０３１１】
試薬：１００％ＤＭＳＯ（自社製）中のＦ２及びＦ１１、１０×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１００６−７１）、アッセイ緩衝剤（１×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤、１％  ＤＭＳＯ）、１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２（自社製）。
【０３１２】
装置：Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｘ１００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
供給品：ＮＴＡセンサーチップ（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１０００〜３４）。
【０３１３】
実験プロトコル：実験は２５℃で行う。１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２のストック溶液をアッセイ緩衝剤で１００ｎＭに希釈する（最終１％ＤＭＳＯ）。約５００〜６００ＲＵのＦＫＢＰ１２を活性化ＮＴＡチップの２つのフローセルの１つ上に固定する。第２のフローセルは、アナライトとセンサーチップとの非特異的互作用の参照として活性化されない。同一のアッセイ緩衝剤で段階希釈（最終１％ＤＭＳＯ）した種々の濃度のＦ２又はＦ１１（１ｎＭ〜１μＭの範囲）を１０μｌ／ｍｉｎの流量でＦＫＢＰ１２表面及び参照表面の上に注入する。アナライト注入間で表面を３５０ｍＭ  ＥＤＴＡで再生させる。
【０３１４】
データフィッティング：データフィッティングのためにバイオエバルエーション（ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ）ソフトウェアプログラムを使用する。データはすべて、参照フローセル及び緩衝剤注入の両方に対して参照分を差し引く。速度論的解析のためにデータを１：１相互作用モデルにローカルフィッティングする。
【０３１５】
結果：Ｆ２とＦＫＢＰ１２との結合の値は、Ｋａ（１／Ｍｓ）：４．５０×１０４、Ｋｄ（１／ｓ）：５．９４×１０−４、及びＫＤ：１３．２ｎＭである。
Ｆ１１とＦＫＢＰ１２との結合の値は、Ｋａ（１／Ｍｓ）：５．６７×１０５、Ｋｄ（１／ｓ）：８．８×１０−３、及びＫＤ：１５．６ｎＭである。
実施例１１．化合物の細胞透過性の決定
化合物の細胞透過性は以下のプロトコルを用いて決定する。
一般的プロトコル
このプロトコルでは、修飾ＦＫＢＰ又はシクロフィリン不安定化突然変異体を利用して全細胞アッセイでＦＫＢＰ結合性化合物又はシクロフィリン結合性化合物のバイオ活性を決定する。
【０３１６】
試薬：ＤＭＥＭ、フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１×ナトリウムピルベート、１×グルタマックス（Ｇｌｕｔａｍａｘ）。各ウェルに化合物と共に１２５μｌの培地を添加する。
【０３１７】
装置：バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）、エッペンドルフ・リピート・ピペッター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｐｉｐｅｔｔｏｒ）。
【０３１８】
供給品：白色９６ウェルコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）１／２エリア・プレート（Ｃａｔ＃３６４２）、９６ウェルポリプロピレン・フル・スカート（１８０μｌ）ＰＣＲプレート、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）用９６ウェルビアフロー（Ｖｉａｆｌｏｗ）Ｐ２０チップ）。
【０３１９】
実験プロトコル／アッセイ内容：Ｈｅｌａ−ＦＫＢＰ１２細胞（ＦＫＢＰ結合化合物に対して）又はＨｅＬａ−ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎＡ細胞（シクロフィリン結合化合物に対して）をプレーティングし、５ｋ／ウェルで一晩（約１８時間）シードする。マルチチャネルピペットを用いて、古い培地を取り出して化合物と共に約１２５ｕｌの新しい培地を添加する。フェノールレッドを含まないＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳ、１×ナトリウムピルベート、１×グルタマックス（Ｇｌｕｔａｍａｘ）を用いて化合物を希釈する。各ウェルに化合物と共に１２５μｌの培地を添加する。３０、１０、３．３３、１．１１、０．３７、０．１２、０．０４、及び０．０１３μＭの濃度の化合物で細胞を処理する。時間点は７２ｈｒｓとし、５７５／６２０の励起／発光でプレートリーダを用いてプレートを読み取る。
【０３２０】
計算：細胞結合／透過性は変化倍率で計算する（処理サンプルの全ＲＦＵ／ＤＭＳＯ処理サンプルの全ＲＦＵ又はバックグラウンドの上の全ＲＦＵ（全ＲＦＵからＤＭＳＯ処理サンプルの全ＲＦＵを減算する））。
【０３２１】
結果：選択化合物の細胞透過性データを表８に示されるように収集した。
【０３２２】
【表１１】
2020063256.tif 000052
表８．バイオセンサー透過性
実施例１２．プレゼンタータンパク質／化合物複合体と標的タンパク質との結合
本発明のプレゼンタータンパク質／化合物複合体と標的タンパク質との結合は、以下のプロトコルを用いて決定可能である。
シクロフィリンＡ複合体に対する一般的プロトコル
このプロトコルでは、パーキン・エルマー・アルファＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）技術プラットフォームを利用して６ｘＨＩＳタグ付き標的タンパク質＋ＦＬＡＧタグ付きシクロフィリンＡとシクロスポリン化合物の結合を測定することによりシクロスポリンアナログを検出する。
【０３２３】
試薬：１０×ＴＢＳＴ緩衝剤（ボストン・バイオプロダクツＩＢＢ−１８１（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ  ＩＢＢ−１８１））、ＭｇＣｌ２（シグマン（Ｓｉｇｍａｎ））、６ｘＨＩＳタグ付き標的タンパク質（自社製）、ＦＬＡＧタグ付きシクロフィリンＡ（自社製）、抗ＦＬＡＧドナービーズ（パーキン・エルマーＡＳ１０３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＳ１０３））及びストレプトアビジンアクセプタービーズ（パーキン・エルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬ１２５））、ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、シクロスポリンＡ（ＬＣ  Ｌａｂｓ  Ｃａｔ＃  Ｃ−６０００）。
【０３２４】
装置：バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）、エッペンドルフ・リピート・ピペッター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｐｉｐｅｔｔｏｒ）。
【０３２５】
供給品：白色９６ウェルコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）１／２エリア・プレート（Ｃａｔ＃３６４２）、９６ウェルポリプロピレン・フル・スカート（１８０μｌ）ＰＣＲプレート、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）用９６ウェルビアフロー（Ｖｉａｆｌｏｗ）Ｐ２０チップ）。
【０３２６】
実験プロトコル／アッセイ内容：２０μＬの２５０ｎＭ  ６ｘＨＩＳタグ付き標的タンパク質使用ストックを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。ジャヌスＭＴＤヘッド（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ）及びＰ２０チップ（対照ウェルを除く）を用いてプレートの各ウェルに１μＬの試験化合物（１００％のＤＭＳＯ）を添加する。１μＬのＤＭＳＯを参照ウェルに添加する。暗所で２０μＬの組合せドナー／アクセプタービーズを各ウェルに添加する。室温での３０分間にわたり暗所でインキュベートする。暗所で、１０μＬの１０ｎＭＦｌａｇタグ付きＣｙｐＡ使用ストックを各ウェルに添加する。室温での６０分間にわたり暗所でインキュベートする。バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ
Ｓｙｎｅｒｇｙ２）プレートリーダ（アルファリサ（Ａｌｐｈａｌｉｓａ）９６ウェルプロトコル（６８０励起／６１５発光））で読み取ることまでプレートを光から保護する。
ＦＫＢＰ１２複合体に対する一般的プロトコル
このプロトコルでは、パーキン・エルマー・アルファＬＩＳＡ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＡｌｐｈａＬＩＳＡ）技術プラットフォームを利用して６ｘＨＩＳタグ付き標的タンパク質＋ＦＬＡＧタグ付きＦＫＢＰ１２とＦＫＢＰ結合化合物との結合を測定することにより化合物を検出する。
【０３２７】
試薬：１０×ＴＢＳＴ緩衝剤（ボストン・バイオプロダクツＩＢＢ−１８１（Ｂｏｓｔｏｎ  ＢｉｏＰｒｏｄｕｃｔｓ  ＩＢＢ−１８１））、ＭｇＣｌ２（シグマン（Ｓｉｇｍａｎ））、６ｘＨＩＳタグ付き標的タンパク質（自社製）、ＦＬＡＧタグ付きＦＫＢＰ１２（自社製）、抗ＦＬＡＧドナービーズ（パーキン・エルマーＡＳ１０３（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＳ１０３））及びストレプトアビジンアクセプタービーズ（パーキン・エルマー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  ＡＬ１２５））、ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、ＦＫ５０６。
【０３２８】
装置：バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）、エッペンドルフ・リピート・ピペッター（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ  Ｒｅｐｅａｔ  Ｐｉｐｅｔｔｏｒ）。
【０３２９】
供給品：白色９６ウェルコーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ）１／２エリア・プレート（Ｃａｔ＃３６４２）、９６ウェルポリプロピレン・フル・スカート（１８０μｌ）ＰＣＲプレート、ジャヌスＭＴＤヘッド・ピペッター（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ  ｐｉｐｅｔｔｏｒ）用９６ウェルビアフロー（Ｖｉａｆｌｏｗ）Ｐ２０チップ）。
【０３３０】
実験プロトコル／アッセイ内容：２０μＬの２５０ｎＭ  ６ｘＨＩＳタグ付き標的タンパク質使用ストックを９６ウェルプレートの各ウェルに添加する。ジャヌスＭＴＤヘッド（Ｊａｎｕｓ  ＭＴＤ  Ｈｅａｄ）及びＰ２０チップ（対照ウェルを除く）を用いてプレートの各ウェルに１μＬの試験化合物（１００％のＤＭＳＯ）を添加する。１μＬのＤＭＳＯを参照ウェルに添加する。暗所で２０μＬの組合せドナー／アクセプタービーズを各ウェルに添加する。室温での３０分間にわたり暗所でインキュベートする。暗所で、１０μＬの１０ｎＭＦｌａｇタグ付きＦＫＢＰ１２使用ストックを各ウェルに添加する。室温での６０分間にわたり暗所でインキュベートする。バイオテック・シナジー２（Ｂｉｏｔｅｋ  Ｓｙｎｅｒｇｙ２）プレートリーダ（アルファリサ（Ａｌｐｈａｌｉｓａ）９６ウェルプロトコル（６８０励起／６１５発光））で読み取ることまでプレートを光から保護する。
実施例１３．ＳＰＲによるプレゼンタータンパク質／化合物複合体と標的タンパク質との結合の決定
このプロトコルでは、方法として表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用して哺乳動物標的タンパク質（アナライト）と固定化ＦＫＢＰ１２−化合物二元複合体（リガンド）との結合の速度論（ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）を決定する。
【０３３１】
試薬：１００％ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、１０×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１００６−７１）、アッセイ緩衝剤（１×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤、１％ＤＭＳＯ、１μＭ  Ｆ２）、１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２（自社製）、哺乳動物標的タンパク質（自社製）。
【０３３２】
装置：Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｘ１００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
供給品：ＮＴＡセンサーチップ（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１０００〜３４）。
【０３３３】
実験プロトコル：実験は２５℃で行う。１μＭ化合物を含有するアッセイ緩衝剤により１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２のストック溶液を１００ｎＭに希釈する（最終１％ＤＭＳＯ）。約２００〜４００ＲＵのＦＫＢＰ１２を活性化ＮＴＡチップの２つのフローセルの１つ上に固定する。第２のフローセルは、アナライトとセンサーチップとの非特異的互作用の参照として活性化されない。１μＭ化合物を含有する同一のアッセイ緩衝剤で段階希釈（最終１％ＤＭＳＯ）した種々の濃度の標的タンパク質（１ｎＭ〜１μＭの範囲）を１０μｌ／ｍｉｎの流量でＦＫＢＰ１２表面及び参照表面の上に注入する。アナライト注入間で表面を３５０ｍＭ  ＥＤＴＡで再生させる。
【０３３４】
データフィッティング：データフィッティングのためにバイオエバルエーション（ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ）ソフトウェアプログラムを使用する。データはすべて、参照フローセル及び緩衝剤注入の両方に対して参照分を差し引く。
速度論的解析のためにデータを１：１相互作用モデルにローカルフィッティングする。
実施例１４．ＳＰＲによるＦＫＢＰ１２／Ｆ２複合体とＣＥＰ２５０の結合の決定
このプロトコルでは、方法として表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）を利用してＣＥＰ２５０（アナライト）と固定化ＦＫＢＰ１２−Ｆ２二元複合体（リガンド）との結合の速度論（ＫＤ、Ｋａ、Ｋｄ）を決定する。
【０３３５】
試薬：１００％ＤＭＳＯ（自社製）中のＦ２、１０×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１００６−７１）、アッセイ緩衝剤（１×ＨＢＳ−Ｐ＋緩衝剤、１％ＤＭＳＯ、１μＭ  Ｆ２）、１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２（自社製）、ＣＥＰ２５０２９．２（残基１９８２〜２２３１）、及びＣＥＰ２５０１１．４（残基２１３４〜２２３１）（自社製）。
【０３３６】
装置：Ｂｉａｃｏｒｅ（商標）Ｘ１００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
供給品：ＮＴＡセンサーチップ（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）ＢＲ−１０００〜３４）。
【０３３７】
実験プロトコル：実験は２５℃で行う。１μＭ  Ｆ２を含有するアッセイ緩衝剤により１２×ＨＩＳタグ付きＦＫＢＰ１２のストック溶液を１００ｎＭに希釈する（最終１％ＤＭＳＯ）。約２００〜４００ＲＵのＦＫＢＰ１２を活性化ＮＴＡチップの２つのフローセルの１つ上に固定する。第２のフローセルは、アナライトとセンサーチップとの非特異的互作用の参照として活性化されない。１μＭ  Ｆ２を含有する同一のアッセイ緩衝剤で段階希釈（最終１％ＤＭＳＯ）した種々の濃度のＣＥＰ２５０（１ｎＭ〜１μＭの範囲）を１０μｌ／ｍｉｎの流量でＦＫＢＰ１２表面及び参照表面の上に注入する。アナライト注入間で表面を３５０ｍＭ  ＥＤＴＡで再生させる。
【０３３８】
データフィッティング：データフィッティングのためにバイオエバルエーション（ＢｉａＥｖａｌｕａｔｉｏｎ）ソフトウェアプログラムを使用する。データはすべて、参照フローセル及び緩衝剤注入の両方に対して参照分を差し引く。速度論的解析のためにデータを１：１相互作用モデルにローカルフィッティングする。
【０３３９】
結果：ＦＫＢＰ１２／Ｆ２複合体とＣＥＰ２５０１１．４及びＣＥＰ２５０２９．２との結合のｋ値は、それぞれ、Ｋａ（１／Ｍｓ）：５．７１×１０５、Ｋｄ（１／ｓ）：３．０９×１０−３、及びＫＤ：５．４ｎＭ、及びＫａ（１／Ｍｓ）：３．１１×１０５、Ｋｄ（１／ｓ）：９．２５×１０−５、及びＫＤ：０．２９ｎＭである。
実施例１５．ＩＴＣによるプレゼンタータンパク質／化合物複合体と標的タンパク質との結合の決定
一般的プロトコル
このプロトコルでは、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を利用してプレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰ、シクロフィリン）−化合物二元複合体と標的タンパク質との結合に関連する熱変化を直接測定する。熱変化の測定は、会合定数（Ｋａ）、反応化学量論比（Ｎ）、及び結合エンタルピーの変化（ΔΗ）の正確な決定を可能にする。
【０３４０】
試薬：１００％のＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、タンパク質緩衝剤（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ）、アッセイ緩衝剤（タンパク質緩衝剤＋１％  ＤＭＳＯ）、プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰ、シクロフィリン）（自社製）、標的タンパク質（自社製）。
【０３４１】
装置：マイクロカル（商標）ＩＴＣ２００（ＭｉｃｒｏＣａｌＴＭ  ＩＴＣ２００）（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
実験プロトコル：プレゼンタータンパク質（たとえば、ＦＫＢＰ、シクロフィリン）ストック溶液をアッセイ緩衝剤（最終１％ＤＭＳＯ）で１０μＭに希釈する。化合物を２０μＭになるようにプレゼンタータンパク質に添加し（最終１％ＤＭＳＯ）、５〜１０分のプレインキュベーション時間の後、二元複合体をＩＴＣ装置の反応セルに充填する。標的タンパク質ストックをアッセイ緩衝剤中５０μＭになるように希釈し、２０μＭ化合物を追加し（最終１％ＤＭＳＯ）、その後、注入シリンジに充填する。シリンジから反応セルに注入する際、操作アーチファクト及び滴定剤の希釈に伴う熱を決定するために、化合物の不在下で対照実験も行う。データ収集及び解析は、ＦＫＢＰ１２−Ｆ２及びＦＫＢＰ１２−Ｆ１１二元複合体とＣＥＰ２５０との結合に対して記載した通りである。
実施例１６．ＩＴＣによるＦＫＢＰ１２／Ｆ２及びＦＫＢＰ１２／Ｆ２複合体とＣＥＰ２５０との結合の決定
このプロトコルでは、等温滴定熱量測定（ＩＴＣ）を利用してＦＫＢＰ１２−Ｆ２及びＦＫＢＰ１２−Ｆ１１二元複合体とＣＥＰ２５０との結合に伴う熱変化を直接測定する。熱変化の測定は、会合定数（Ｋａ）、反応化学量論比（Ｎ）、及び結合エンタルピーの変化（ΔΗ）の正確な決定を可能にする。
【０３４２】
試薬：１００％のＤＭＳＯ（自社製）中のＦ２及びＦ１１、タンパク質緩衝剤（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、７５ｍＭ  ＮａＣｌ、０．５ｍＭ  ＴＣＥＰ）、アッセイ緩衝剤（タンパク質緩衝剤＋１％ＤＭＳＯ）、ＦＫＢＰ１２（自社製）、ＣＥＰ２５０２９．４（残基１９８２〜２２３１）、及びＣＥＰ２５０１１．４（残基２１３４〜２２３１）（自社製）。
【０３４３】
装置：マイクロカル（ＭｉｃｒｏＣａｌ）（商標）ＩＴＣ２００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
実験プロトコル：ＦＫＢＰ１２ストック溶液をアッセイ緩衝剤で１０μＭに希釈する（最終１％ＤＭＳＯ）。化合物を２０μＭになるようにＦＫＢＰ１２に添加し（最終１％ＤＭＳＯ）、５〜１０分のプレインキュベーション時間の後、二元複合体をＩＴＣ装置の反応セルに充填する。ＣＥＰ２５０タンパク質ストックをアッセイ緩衝剤中５０μＭになるように希釈し、２０μＭ化合物を追加し（最終１％ＤＭＳＯ）、その後、注入シリンジに充填する。シリンジから反応セルに注入する際、操作アーチファクト及び滴定剤の希釈に伴う熱を決定するために、化合物の不在下で対照実験も行う。より詳細な実験パラメータは、以下の表１１及び１２に示される。
表９．ＩＴＣ実験パラメータ
試験装置：ＭｉｃｒｏＣａｌ  ＴＭ  ｉＴ２００  （ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）
【０３４４】
【表１２】
2020063256.tif 000053
実験パラメータ
【０３４５】
【表１３】
2020063256.tif 000054
注入パラメータ
【０３４６】
【表１４】
2020063256.tif 000055
表１０．ＩＴＣに対するタンパク質及びリガンドの濃度
タンパク質及びリガンドの最終濃度
【０３４７】
【表１５】
2020063256.tif 000056
データフィッティング：以下の手順に従ってオリジン（Ｏｒｉｇｉｎ）ＩＴＣ２００ソフトウェアによりデータのフィッティングを行った。
【０３４８】
１）生データの読込み。
２）「ｍＲａｗｌＴＣ」：積分ピーク及びベースラインを調整してすべてのピークを積分する。
【０３４９】
３）「ΔＨ」−データ管理：不良データを除去し（注入＃１及び他のアーチファクト）、直線を差し引く（バックグラウンド除去）。
４）「ΔＨ」−モデルフィッティング：部位モデルの１セットを選択し、χ２がさらに減少しなくなるまでレーベンバーグ・マーカートアルゴリズムを用いてフィッティングを行い、「ｄｏｎｅ」で終了する（パラメータＮ、Ｋａ、及びΔΗはフィッティング基づいて計算する）。ＦＫＢＰ１２−Ｆ２及びＦＫＢＰ１２−Ｆ１１二元複合体とＣＥＰ２５０との結合のＩＴＣ測定は、以下の表１１にまとめる。
【０３５０】
【表１６】
2020063256.tif 000057
表１１．ＩＴＣ測定
結果：全体として、ＣＥＰ２５０１１．４及びＣＥＰ２５０２９．４に結合するＦＫＢＰ１２−Ｆ２及びＦＫＢＰ１２−Ｆ１１二元複合体のデータは、類似の相互作用パラメータを示す。Ｋｄ値はすべての組合せで類似していた。すべての相互作用は、ほとんど同一の熱力学的プロファイルを示し、結合は、純粋エンタルピー結合モードにより特徴付けられる（−Ｔ＊ＡＳ項は正であり、ギブズ自由エネルギーに寄与しない）。すべての相互作用に対する結合化学量論比は、Ｎ＝０．５〜０．６であり、ＣＥＰ２５０１１．４／Ｆ２／ＦＫＢＰ１２の結晶構造で実証されるように２種のＦＫＢＰ１２分子に結合する１種のＣＥＰ２５０ホモ二量体に対して１：２の結合比を支持する。
実施例１７．三元複合体の結晶構造決定
一般的プロトコル
このプロトコルでは、特異的ＦＫＢＰ１２−化合物−標的タンパク質三元複合体の構造に対して結晶化及び構造決定方法を記述する。
【０３５１】
試薬：１００％ＤＭＳＯ（自社製）中の化合物、ＦＫＢＰ１２（自社製）、及び哺乳動物標的タンパク質（自社製）。
装置：スーパーデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）２００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
【０３５２】
実験プロトコル：３：１モル過剰の化合物を１２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、７５ｍＭ  ＮａＣｌ緩衝剤中のＦＫＢＰ１２に添加して４℃で一晩インキュベートする。３：１モル過剰のＦＫＢＰ１２−化合物二元複合体を標的タンパク質に添加して４℃で一晩インキュベートすることにより三元複合体の形成を終了する。１２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、７５ｍＭ  ＮａＣｌでスーパーデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）２００カラムを用いてゲル濾過精製により純粋三元複合体を単離する。種々の緩衝剤、界面活性剤、及び塩溶液を用いてシッティングドロップ蒸気拡散により精製複合体（１０〜２０  ｍｇ／ｍｌ）を２２℃で結晶化に付す。データ収集のために、２０〜２５％グリセロールが追加された母液を含有する溶液に結晶を移し、液体窒素中で凍結させる。アドバンスト・フォトン・ソース（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ）（ＡＰＳ）で回折データセットを捕集し、ＨＫＬプログラムで処理する。サーチモデルとしてＦＫＢＰ１２の発表された構造（ＰＤＢ−ＩＤ  １ＦＫＤ）を用いてＣＣＰ４スイートのプログラムＰＨＡＳＥＲにより分子交換溶液を得る。後続のモデル構築及び精密化は、ソフトウェアパッケージＣＣＰ４及びＣＯＯＴを用いて標準プロトコルに従って行う。
実施例１８．ＦＫＢＰ１２／Ｆ２及びＦＫＢＰ１２／Ｆ１１複合体とＣＥＰ２５０との三次複合体の結晶構造決定
このプロトコルでは、ＦＫＢＰ１２−化合物２−ＣＥＰ２５０及びＦＫＢＰ１２−Ｆ１１−ＣＥＰ２５０の三元複合体の構造に対して結晶化及び構造決定方法を記述する。
【０３５３】
試薬：１００％ＤＭＳＯ（自社製）中のＦ２及びＦ１１、ＦＫＢＰ１２（自社製）、及びＣＥＰ２５０１１．４（残基２１３４〜２２３１）（自社製）。
装置：スーパーデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）２００（ＧＥヘルスケア（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））。
【０３５４】
実験プロトコル：３：１モル過剰のＦ２又はＦ１１を１２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、７５ｍＭ  ＮａＣｌ緩衝剤中のＦＫＢＰ１２に添加して４℃で一晩インキュベートする。３：１モル過剰のＦＫＢＰ１２−Ｆ２又はＦＫＢＰ１２−Ｆ１１二元複合体をＣＥＰ２５０．４に添加して４℃で一晩インキュベートすることにより三元複合体の形成を終了する。１２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、７５ｍＭ  ＮａＣｌでスーパーデックス（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ）２００カラムを用いてゲル濾過精製により純粋三元複合体を単離する。シッティングドロップ蒸気拡散を用いて精製複合体（１０〜２０ｍｇ／ｍｌ）を２２℃で結晶化に付す。０．２Ｍマロン酸ナトリウム、０．１Ｍ  ＨＥＰＥＳ  ７．０、２１％  ＰＥＧ３３５０を含有するウェル溶液中でＦＫＢＰ１２−Ｆ２−ＣＥＰ２５０結晶を成長させる。０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ８．５、０．２ＭトリメチルアミンＮ−オキシド、２２〜２４％ＰＥＧ２０００  ＭＭＥを含有するウェル溶液中でＦＫＢＰ１２−Ｆ１１−ＣＥＰ２５０結晶を成長させる。データ収集のために、２０〜２５％グリセロールが追加された母液を含有する溶液に結晶を移し、液体窒素中で凍結させる。アドバンスト・フォトン・ソース（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｐｈｏｔｏｎ  Ｓｏｕｒｃｅ）（ＡＰＳ）で回折データセットを捕集し、ＨＫＬプログラムで処理する。サーチモデルとしてＦＫＢＰ１２の発表された構造（ＰＤＢ−ＩＤ  １ＦＫＤ）を用いてＣＣＰ４スイートのプログラムＰＨＡＳＥＲにより分子交換溶液を得る。後続のモデル構築及び精密化は、ソフトウェアパッケージＣＣＰ４及びＣＯＯＴを用いて標準プロトコルに従って行う。
【０３５５】
結果：ＦＫＢＰ１２−Ｆ２−ＣＥＰ２５０の全体構造：Ｆ２との複合体の状態でＣＥＰ２５０を有するＦＫＢＰ１２の構造では、２つのＦＫＢＰ１２モノマーがＣＥＰ２５０のホモ二量体に結合される。２つのＣＥＰ２５０モノマーはコイルドコイル構造を形成する。基本的に同一の全体的コンフォメーションを有して非対称ユニットで４つのヘテロ二量体が存在する。モデルは、ＦＫＢＰ１２の残基Ｍｅｔ１〜Ｇｌｕ１０８とＣＥＰ２５０のＡｓｐ２１４２〜Ｈｉｓ２２２８とを含む。電子密度は、リガンドの配向及びコンフォメーションを含めてリガンドＦ２に対して明瞭な結合モードを示す。
【０３５６】
Ｆ２への結合に関与するＣＥＰ２５０残基は、Ｌ２１９０、Ｑ２１９１、Ｖ２１９３、Ａ２１９４、Ｍ２１９５、Ｆ２１９６、Ｌ２１９７、及びＱ２１９８である。ＦＫＢＰ１２への結合に関与するＣＥＰ２５０残基は、Ａ２１８５、Ｓ２１８６、Ｓ２１８９、Ｑ２１９１、Ｍ２１９５、Ｑ２１９８、Ｖ２２０１、Ｌ２２０２、Ｒ２２０４、Ｄ２２０５、Ｓ２２０６、Ｑ２２０８、Ｑ２２０９、及びＱ２２１２である。
【０３５７】
三元複合体の全埋没表面積は１７５９Å２である。ＣＥＰ２５０の全埋没表面積は８６５Å２であり、そのうち６６３Å２はＦＫＢＰ１２による寄与であり、２３２Å２はＦ２による寄与である。
【０３５８】
Ｆ２とＣＥＰ２５０との間での三元複合体中の結合相互作用の１００％が、ファンデルワールス（ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｗａａｌｓ）又はπ−π相互作用である。比較すると、ラパマイシンとｍＴＯＲとの間での結合相互作用の１００％がファンデルワールス相互作用又はπ−π相互作用であり、ＦＫ５０６とカルシニューリンとの間での結合相互作用の８９％はファンデルワールス相互作用又はπ−π相互作用であるが、１１％は水素結合である（Ｃ１３及びＣ１５のＯＭｅからＴｒｐ３５２のＮ−Ｈへの２つのＨ結合）。
【０３５９】
ＦＫＢＰ１２−Ｆ１１−ＣＥＰ２５０の全体構造：Ｆ１１との複合体の状態でのＣＥＰ２５０を有するＦＫＢＰ１２の構造では、１つのＦＫＢＰ１２モノマーがＣＥＰ２５０のホモ二量体に結合される。２つのＣＥＰ２５０モノマーはコイルドコイル構造を形成する。結晶は非対称ユニットでヘテロ三量体（１つのＦＫＢＰ１２及び２つのＣＥＰ２５０）を含有する。モデルは、ＦＫＢＰ１２の残基Ｍｅｔ１〜Ｇｌｕ１０８とＣＥＰ２５０のＳｅｒ２１４３〜Ｈｉｓ２２２８とを含む。ＦＫＢＰ１２（１８〜１９）の１つの短いループ領域は、電子密度により完全に規定されず、モデルに含まれていない。電子密度は、リガンドの配向及びコンフォメーションを含めてリガンドＦ１１の明瞭な結合モードを示す。
【０３６０】
Ｆ２への結合に関与するＣＥＰ２５０残基は、Ｌ２１９０、Ｑ２１９１、Ｖ２１９３、Ａ２１９４、Ｍ２１９５、Ｆ２１９６、Ｌ２１９７、及びＱ２１９８である。ＦＫＢＰ１２への結合に関与するＣＥＰ２５０残基は、Ｑ２１８２、Ａ２１８５、Ｓ２１８６、Ｓ２１８９、Ｑ２１９１、Ｍ２１９５、Ｑ２１９８、Ｖ２２０１、Ｌ２２０２、Ｒ２２０４、Ｄ２２０５、Ｓ２２０６、Ｑ２２０８、Ｑ２２０９、及びＱ２２１２である。
【０３６１】
三元複合体の全埋没表面積は１６４８Å２である。ＣＥＰ２５０の全埋没表面積は８３１Å２であり、そのうち５９０Å２はＦＫＢＰ１２による寄与であり、２４１Å２はＦ２による寄与である。
【０３６２】
最終構造の統計は、以下の表１２及び１３に列挙されている。
【０３６３】
【表１７】
2020063256.tif 000058
表１２．ＦＫＢＰ１２−Ｆ２−ＣＥＰ２５０
【０３６４】
【表１８】
2020063256.tif 000059
表１３．ＦＫＢＰ１２−Ｆ１１−ＣＥＰ２５０
本発明をその特定の実施形態と関連させて説明してきたが、当然のことながら、さらなる変更が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従った本発明の変形、使用、又は調整を包含することが意図されており、また、本発明の関連する技術の範囲内の公知又は慣用の規範に含まれかつ以上に示された本質的特徴に適用可能である本開示からの逸脱を包含する。
【０３６５】
出版物、特許、及び特許出願はすべて、あたかもそれぞれ個々の出版物、特許、及び特許出願の全体が具体的かつ個別的に明示されて参照により組み込まれたのと同程度まで、参照により本明細書に組み込まれる。
【図１−１】
2020063256.tif 000071
【図１−２】
2020063256.tif 000072
【図１−３】
2020063256.tif 000073
【図１−４】
2020063256.tif 000074
【図１−５】
2020063256.tif 000075
【図１−６】
2020063256.tif 000076
【図１−７】
2020063256.tif 000077
【図１−８】
2020063256.tif 000078
【図２−１】
2020063256.tif 000079
【図２−２】
2020063256.tif 000080
【図２−３】
2020063256.tif 000081
【図２−４】
2020063256.tif 000082
【図２−５】
2020063256.tif 000083
【図２−６】
2020063256.tif 000084
【図２−７】
2020063256.tif 000085
【図２−８】
2020063256.tif 000086
【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１３】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【図２−１９】
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【図２−２０】
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【図２−２１】
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【図２−２２】
2020063256.tif 000100
【図２−２３】
2020063256.tif 000101
【図２−２４】
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【図２−２５】
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【図２−２６】
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【図２−２７】
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【図２−２８】
2020063256.tif 000106
【図２−２９】
2020063256.tif 000107
【図２−３０】
2020063256.tif 000108
【図２−３１】
2020063256.tif 000109
【図２−３２】
2020063256.tif 000110
【図２−３３】
2020063256.tif 000111
【図２−３４】
2020063256.tif 000112
【図２−３５】
2020063256.tif 000113
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月24日(2019.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４〜４０個の環原子を含むマクロ環式化合物であって、前記化合物が、
【化１】
2020063256.tif 000114
（ここで、Ｘ５は、不在であるか、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１１であり、
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１９であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合された炭素原子と組み合わせてＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ１１及びＲ１９はそれぞれ独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１４は任意選択的に置換された−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレン）−Ｃ６〜Ｃ１０アリールであり、
оは１、２又は３であり、
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０〜７の整数であり、
Ｒ１６及びＲ１８は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｙは、独立して、任意のアミノ酸、ＮＲ２０、又は
【化２】
2020063256.tif 000115
であり、
ここで各Ｒ２０は、独立して、水素、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノであり、又はＲ２１及びＲ２２は、組み合わせて、＝Ｏを形成し、
ｕは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，又は２０である）の構造を有するマクロ環式化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月20日(2020.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１４〜４０個の環原子を含むマクロ環式化合物であって、前記マクロ環式化合物が、
（ａ）式ＩＸの構造式を有する哺乳動物標的タンパク質相互作用部分であって、
【化１】
2020063256.tif 000116
（式中、ｕは、１〜２０の整数であり、かつ
各Ｙは、独立して、任意のアミノ酸、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２であるか、又は式Ｘ〜ＸＩＩＩ：
【化２】
2020063256.tif 000117
（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたアリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ１９は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノであり、又はＲ２０及びＲ２１は、組み合わせて、＝Ｏ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルを形成し、又はＲ２１もしくはＲ２２は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
各Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、独立して、水素、ヒドロキシルであり、又はＲ２２及びＲ２３は、組み合わせて＝Ｏを形成し、又はＲ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、もしくはＲ２６は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、かつ
各Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、及びＲ３０は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０は、任意のＲ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、もしくはＲ３０と組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成する）
のいずれか１つで示される構造を有する）
で示される構造式を有し、
前記哺乳動物標的タンパク質相互作用部分は、
【化３】
2020063256.tif 000118
からなるものではない、哺乳動物標的タンパク質相互作用部分と、
（ｂ）式ＶＩ〜ＶＩＩＩの構造式を有するプレゼンタータンパク質結合部分であって、
【化４】
2020063256.tif 000119
（式中、о及びｐは、それぞれ独立して０，１又は２であり、
ｑは０〜７の整数であり、
ｓ及びｔは、それぞれ独立して、０〜７の整数であり、
Ｘ４及びＸ５は、それぞれ独立して、不在、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１１であり、
Ｘ６及びＸ７は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、又はＮＲ１９であり、
各Ｒ６及びＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又はＲ６及びＲ７は、それらが結合された炭素原子と組み合わせてＣ＝Ｏを形成し、
各Ｒ８は、独立して、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、又は２つのＲ８は、組み合わせて、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１５及びＲ１７は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシル、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１６及びＲ１８は、それぞれ独立して、ヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノ、ハロゲン、チオール、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６ヘテロアルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６ヘテロアルキニル、任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ１０カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリール、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリル、もしくは任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１９は、水素、任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル、任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ６アルキニル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ３〜Ｃ７カルボシクリル、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールＣ１〜Ｃ６アルキル、及び任意選択的に置換されたＣ３〜Ｃ７カルボシクリルＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつ
Ａｒは、任意選択的に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール又は任意選択的に置換されたＣ２〜Ｃ９ヘテロアリールであり、
Ａは、意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ２０アルキル又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ２０ヘテロアルキルである）
で示される構造式を有するプレゼンタータンパク質結合部分と、
を含み、
前記マクロ環式化合物及びプレゼンタータンパク質が、標的タンパク質に特異的に結合する複合体を形成し、かつ前記マクロ環式化合物及び前記プレゼンタータンパク質のそれぞれが、前記複合体の形成の不在下で前記標的タンパク質に実質的に結合しないか、もしくは
前記マクロ環式化合物及びプレゼンタータンパク質が、前記複合体の形成の不在下での前記標的タンパク質への前記マクロ環式化合物及び前記プレゼンタータンパク質のそれぞれの親和性の少なくとも５倍の親和性で標的タンパク質に結合する複合体を形成する、
マクロ環式化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
前記哺乳動物標的タンパク質相互作用部分は式ＩＸの構造式を有し
【化５】
2020063256.tif 000120
各Ｙは、独立して、任意のアミノ酸、ＮＲ２０、又は
【化６】
2020063256.tif 000121
から選択され、
（ここで、各Ｒ２０は、独立して、水素、又は任意選択的に置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各Ｒ２１及びＲ２２は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択的に置換されたヒドロキシル、任意選択的に置換されたアミノであり、又はＲ２１及びＲ２２は、組み合わせて、＝Ｏを形成し、
ｕは、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９又は２０である、
請求項１に記載のマクロ環式化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記プレゼンタータンパク質結合部分は、
【化７】
2020063256.tif 000122
2020063256.tif 000123
2020063256.tif 000124
から選択される構造式からなる、請求項１又は２に記載のマクロ環式化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記プレゼンタータンパク質がプロリルイソメラーゼである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のマクロ環式化合物と、プレゼンタータンパク質とからなる、プレゼンタータンパク質／化合物複合体。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容可能な賦形剤とを含有する、医薬組成物。
【外国語明細書】
2020063256000001.pdf