(57)【要約】      （修正有）【課題】新規界面活性剤の提供。【解決手段】式ＣｎＧｍ（式中、Ｃはアルキル基であり、ｎは、アルキル基中の炭素原子の数であって、１４〜２４であり、上記アルキル基は、非分枝鎖または分枝鎖であり、飽和または不飽和であり、誘導体化されるか、または誘導体化されず、Ｇは、５〜６個の炭素原子を含有する糖類残基であり、かつｍは、４〜２０の数である）を有する少なくとも１つのアルキルグリコシドを含んでなる界面活性剤組成物。さらにまた、それを含んでなる洗剤、乳化剤、湿潤剤、抗凝集および安定化組成物ならびに分散剤におけるその使用および利用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも２つのアルキルグリコシドを含有し、
前記少なくとも２つのアルキルグリコシドは、
次式
ＣｎＧｍ１およびＣｎＧｍ２
（式中、
Ｃはアルキル基であり、
ｎは、アルキル基中の炭素原子の数であって、１４〜２４であり、
前記アルキル基は、非分枝鎖または分枝鎖であり、飽和または不飽和であり、誘導体化されるか、または誘導体化されず、
Ｇは、５〜６個の炭素原子を含有する糖類残基であり、かつ
ｍ１およびｍ２は、７および１３または８および１４のいずれかである）をそれぞれ有するアルキルグリコシドを含む、界面活性剤組成物。
【請求項２】
ｎが、１４〜２０である、請求項１に記載の界面活性剤組成物。
【請求項３】
ｎが、１６または１８から選択される、請求項１または２に記載の界面活性剤組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのアルキルグリコシドが、少なくとも３２ｍＮ／ｍの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上の表面張力値を有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物を含んでなる洗剤組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物を含んでなる湿潤剤。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物を含んでなる乳化剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物を含んでなる分散剤組成物。
【請求項９】
生体分子および請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物を含んでなる抗凝集および安定化組成物。
【請求項１０】
洗剤、湿潤剤、乳化剤、抗凝集剤または分散剤としての請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物の使用。
【請求項１１】
食品、飲料、医薬品、化粧品、パーソナルケア製品、洗剤または洗浄剤、における請求項１〜４のいずれか一項に記載の界面活性剤組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、界面活性剤組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
界面活性剤（表面活性剤、テンシド（ｔｅｎｓｉｄｅ）とも呼ばれる）は遍在し、そし
て２つの非混和性の相の間の表面張力を減少させることが必要な場合、または他の相にお
ける１つの相の溶解性を増加させることが必要な場合、製品および用途において使用され
る。通常、相の一方は、水または水が豊富な混合物（水相）からなるが、他方は、単独で
水中で非混和性であるか、または溶解性が低い液体または固体相（油状相）からなる。界
面活性剤は、水相と油状相との間の界面に吸着することによって、および／または凝集体
（例えば、液体結晶もしくはミセル）を自発的に形成することによって、それらの作用を
実行する。そのためには、界面活性剤分子が２つの別々の結合部分、すなわち、水中で可
溶性である親水性部分（「頭部」）、および油中で可溶性である疎水性部分（「尾部」）
からなる必要がある。分子のこのような二重の性質は、両親媒性と呼ばれる。界面活性剤
分子の両親媒性の特徴は、親水性部分は水相に存在することを好むが、疎水性部分は油状
相を好むことを意味する。結果的に、界面活性剤は、全体として水相および油状相の間の
界面に存在することを好み、したがって、２つの相の間の表面張力を減少させ、そして他
の相における１つの相の混合（分散）を促進する。界面活性剤の両親媒性の別の効果は、
自発的に凝集体を形成するその能力である。水溶液中、可溶性界面活性剤は、したがって
、自発的に凝集体（ミセル）を形成し、そこで、疎水性部分は水相から離れて内側に向け
られるが、親水性部分は水相の方向へ外側に向けられる。結果として、油状物質をミセル
の内部疎水性部分に組み込むことができ、したがって、その溶解性が増加する。このプロ
セスは可溶化と呼ばれ、そしてミセルが形成される最低界面活性剤濃度は、臨界ミセル濃
度（ＣＭＣ）と呼ばれる。ＣＭＣは、界面活性剤の重要な特性である。ＣＭＣより上では
、系に追加された全ての追加的な界面活性剤はミセルになる。ＣＭＣに達する前は、表面
張力は界面活性剤の濃度によって強く変化する。ＣＭＣに達した後は、表面張力は比較的
一定のままであるか、またはより低い勾配で変化する。所与の媒体における所与の薬剤の
ＣＭＣの値は、温度、圧力、ならびに他の表面活性成分および電解質の存在および濃度次
第である。界面活性剤の別の重要な特性は、いわゆるクラフト温度である。クラフト温度
は、飽和界面活性剤溶液の界面活性剤濃度がＣＭＣと等しくなる温度として定義される。
結果的に、クラフト温度未満の温度において、界面活性剤の溶解性は非常に低く、かつ界
面活性剤は規則的な有機分子として機能する。溶解性が劇的に増加するクラフト温度にお
いて、ミセルが形成し、そして界面活性剤の表面活性特性が有用な様式で明示される。他
方では、クラフト温度未満の温度において、界面活性剤の溶解性が低く、界面活性剤は多
くの用途において実質的に有用ではない。以下に詳述されるように、界面活性剤を含有す
る製品は日常的な条件下で使用されるように一般に意図されるため、したがって、ほとん
どの用途では、室温未満のクラフト点を有する界面活性剤が必要とされる。
【０００３】
ＣＭＣおよびクラフト温度は両方とも、直接的に界面活性剤構造次第である。他の分子
特性を一定にして、アルキル鎖長を増加させることによって、ＣＭＣが減少し、界面活性
剤の吸着を好むが、頭部基の長さを増加させることによってクラフト温度が低下する。こ
の依存は、界面活性剤の選択および設計に関する直接的な実質的な結果を有する。すでに
上記されたとおり、製品が実際に使用される温度（通常、室温）より十分低いクラフト点
を有する界面活性剤を確認することが最も重要である。他方、長鎖アルキル鎖は吸着およ
び凝集を促進するため、所与の効果を達成するために、界面活性剤のより低い濃度が必要
とされる。結果的に、長鎖アルキル鎖と長い頭部との組合せは、界面活性剤機能性に関し
て、しばしば有利である。
【０００４】
所与の界面活性剤の分子特性も、細胞および粘膜とのその相互作用、したがって、その
毒物的特性に直接影響を与える。この点で、界面活性剤の両親媒性の性質の固有の欠点は
、粘膜表面および他の生物界面に吸着するそれらの傾向、ならびにそれ自体を細胞膜に組
み込むそれらの傾向であることに留意することが重要である。研究によると、表面活性を
減少させ、かつ頭部の径を増加させることで、水中のモデル有機体に対する毒性が減少す
ることが示されている［１８，１９］。これらの結論は、ヒト細胞モデルでも有効である
ことが示されている［１］。さらにまた、ヒト細胞モデルにおける研究によると、長鎖ア
ルキル鎖は生体適合性に関しても本質的に有利であることが明らかにされている。結果的
に、長鎖アルキル鎖と長い頭部との組合せは、毒性に関しても有利である。より一般に、
非イオン性（電荷中性）界面活性剤の毒物的プロフィールは、アニオン性界面活性剤と比
較して優れており、次に、カチオン性界面活性剤より優れている［１８，１９］。したが
って、高い生体適合性を必要とする多くの用途に関して、非イオン性性界面活性剤は主要
な選択である。
【０００５】
急性毒性に関する態様に加えて、界面活性剤の全体的な環境影響も、種々の界面活性剤
を比較する時に考慮する重要な因子である。生物分解性などの界面活性剤自体の特性、お
よび製造プロセスの特性、例えば、出発材料の性質の両方が考慮されなければならない。
【０００６】
界面活性剤の両親媒性の性質は、それらを、洗剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などとして
作用させる。したがって、界面活性剤は、様々な用途、例えば、医薬、食品、塗料、接着
剤、パーソナルケア製品、化粧品、洗濯、さらに、膜タンパク質可溶化などのより専門用
途で使用される。
【０００７】
液体水性媒体中の固体粒子の分散体は、通常、懸濁液またはゾルと呼ばれる。そのよう
な系は、多くの用途、例えば、塗料中の顔料粒子、そして、クリーム中のサンブロック粒
子および化粧料用途のためのローションにとって不可欠である。懸濁液中で粒子を適切に
湿潤および分散するため、界面活性剤は、一般に、粒子と連続的媒体との間の表面張力を
減少させるために必要とされる。同様に、水中の液体油状相の適切な分散（または油中の
水の分散）は、乳化と呼ばれる。再び、エマルジョンの例には、塗料および化粧料調製物
が含まれる。
【０００８】
医薬分野において、界面活性剤は、例えば、吸入（肺噴霧療法および点鼻薬）用液体に
おいて、水性媒体中の疎水性薬剤粒子の懸濁など；例えば、鎮痛剤を含有するクリームお
よびローションにおいて、水性媒体中の油状薬剤の乳化；注射および吸入用液体調製物に
おけるタンパク質およびペプチド吸着および凝集の阻害のために使用される。
【０００９】
特に挑戦的な用途は、肺および鼻吸入に意図される医薬品（噴霧療法および点鼻薬用液
体）である。その所望の効果を有するために、吸入される薬剤中の薬剤粒子は微粒状化、
すなわち、数ミクロンの径に製粉される。小さい粒径の結果、粉末は極めて凝集性となり
、分散が困難となる。加えて、薬剤粒子は、しばしば非常に疎水性であり、したがって、
湿潤が困難である。これらの特徴の結果として、しばしば凝集（すなわち、一次粒子から
構成される、より大きい複合粒子の形成）が生じる。気道分岐における密着および付随す
る保持のために、より大きい粒子は気道の深い部分に達しないため、凝集は製品性能に不
利益である。吸入用調製物に対する挑戦的な要求のため、局所的クリームおよびローショ
ン、ならびにインジェクタビリア（ｉｎｊｅｃｔａｂｉｌｉａ）における固体粒子の分散
など、吸入の領域で機能する調製物の概念が他の挑戦的でない医薬領域でも機能するとい
うことは、一般に真である。
【００１０】
好ましくは、界面活性剤は、化学的に安定性があり、すなわち、意図された製品貯蔵寿
命下で容易に分解せず、そして調製物において他の素子の分解を誘導しない。これは、分
解物の厳密な最小化が安全性および製品性能の理由で望ましい医薬、化粧品および食品に
関して特に重要である。
【００１１】
現在、非イオン性界面活性剤の分野では、親水性の頭部としてポリエチレングリコール
（ＰＥＧ、ポリエチレンオキシド、ＰＥＯとも呼ばれる）の使用をベースとする物質が完
全に優位を占めている。単純なＰＥＧ鎖界面活性剤において、ＰＥＧ鎖は、エステル結合
（例えば、Ｓｏｌｕｔｏｌ（商標）およびＭｙｒｊ（商標）系統群の界面活性剤）または
エーテル結合（例えば、Ｂｒｉｊ（商標）系統群の界面活性剤）を介して界面活性剤（ア
ルキル鎖）の疎水性部分に結合し得る。より複雑なＰＥＧをベースとする界面活性剤は、
ポリソルベート（またはＴｗｅｅｎ（商標））として既知のエトキシル化ソルビタンエス
テル、ＰＥＧおよびポリ（プロピレンオキシド）の両親媒性コポリマー（例えば、Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ（商標））およびエトキシル化トリグリセリド（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ
（商標））の周知の系統群を含む。ポリソルベートは、全ての医薬投与形態に関して現在
承認される唯一の界面活性剤であるため、特に興味深い。
【００１２】
それらが非常に大きな規模で製造および使用されるという事実にもかかわらず、ＰＥＧ
をベースとする全ての界面活性剤は、多数の実質的な欠点、すなわち、水性系の毒性の分
解生成物（例えば、ホルムアルデヒド、ギ酸およびアセトアルデヒド）の形成；製品安定
性に対する不利益な影響を有する酸化ペルオキソラジカルの化学的不安定性および生成；
多分散性およびバッチ可変性［２−５］を共有する。さらにまた、水溶液の温度感受性（
相分離、曇り、乳化失敗）は、例えば、オートクレーブによる殺菌などの熱が関与するプ
ロセスにおいて問題である［６］。加えて、ほとんどのＰＥＧをベースとする界面活性剤
は石油化学的起点を有し、したがって、再生可能な供給源から発生せず、したがって、界
面活性剤の環境影響を考慮する場合、それは重要である。
【００１３】
非イオン性界面活性剤の別の群は、糖類（糖）から誘導される非イオン性界面活性剤で
ある、アルキルグリコシドであり、これは、アルキルポリグルコシドとも呼ばれている。
これらの界面活性剤は、皮膜および粘膜に適合性があり、急性的および繰り返された用量
毒性研究において非毒性であることが発見された［２０］。グリコシドは、酸素原子を通
して、アルデヒドまたはケトン炭素に置換基が結合された置換糖類である。したがって、
グリコシドはアセタールであると考えられる。「糖類」という用語と同様に、「グリコシ
ド」という用語は、分子中の数も糖類単位の同一性も定義しない。アルキルグリコシドに
適用される一般的な短縮命名法はＣｎＧｍであり、式中、ｎは、アルキル鎖中の炭素原子
の数として定義され、そしてｍは、頭部基を含んでなる糖類単位（通常グルコース単位）
の数を定義する。
【００１４】
アルキルグリコシドは、洗剤中の界面活性剤として有効であることが知られており、か
つそれらは溶解特性を示す。加えて、アルキルグリコシドは好ましい生物分解性を有し、
分解生成物は、アルコールまたは脂肪酸およびオリゴ糖類である［２３］。ＰＥＧをベー
スとする界面活性剤とは対照的に、それらは水性系における加水分解および自動酸化に対
して安定性があり、かつ毒性の分解生成物を生じさせない。したがって、それらは、それ
らが人体と接触する多くの用途（例えば、化粧品とパーソナルケア製品）における使用が
見出されている。これらの用途で現在使用されるアルキルグリコシドの例は、Ｄｏｗ  Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓからのＥｃｏＳｅｎｓｅ１２００（アルキルポリグルコシドＣ１２−１
４）およびＥｃｏＳｅｎｓｅ  ９１９（アルキルポリグルコシドＣ８−１６）、Ｃｏｇｎ
ｉｓからのＰｌａｎｔａｒｅｎ（デシルグルコシド）、Ｐｌａｎｔａｐｏｎ  ＬＧＣ  Ｓ
ｏｒｂ（ナトリウムラウリルグルコースカルボキシレート）、Ｐｌａｎｔａｓｏｌ  ＣＣ
Ｇ（カプリリルカプリルグルコシド）、ならびにＥｖｏｎｉｋからのＴＥＧＯ  Ｃａｒｅ
ＣＧ９０（Ｃ１６−Ｃ１８グルコシド）などである。薬品分野において、Ａｅｇｉｓ  
Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓは、ペプチドおよびタンパク質の物理的安定性および生物学的
利用能の強化のために、主としてＣ１４Ｇ２を利用する技術を最近開発している［２１，
２２］。
【００１５】
アルキルグリコシドの製造方法は、以前に開示されている［８，９，１０］。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
上記段落で記載されるものなどの従来から商業的に入手可能なアルキルグリコシドは、
ＰＥＧをベースとする界面活性剤に関連する問題の多くに取り組むが、しかし今もなお多
数の欠点を有する。これらのアルキルグリコシドの産業的な製造のために使用される従来
のフィッシャー合成は、１〜３個の繰り返し糖単位のみを有するアルキルグリコシドの多
分散系混合物を生じる［７］。そのような短い頭部では、高いクラフト点に関連する問題
および低い溶解性に関連する付随する問題の危険を冒すことなく尾部の長さを延長するこ
とが不可能である。上記のとおり、より短い頭部基によって、界面活性剤の毒性も増加す
る。したがって、これらの問題に取り組む新規界面活性剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、長鎖アルキル鎖（ｎ≧１４）および長い頭部（ｍ≧４）を有するアルキ
ルグリコシドＣｎＧｍが、実際にこれらの要求に取り組み、そのうえ、界面活性剤の機能
性に関して他の予想外の利益をもたらすことを見出した。本発明によるこれらの新規アル
キルグリコシドは、酵素による手段によって製造されることができた。酵素を使用するア
ルキルグリコシドの製造については、欧州特許出願公開第２４０１３８９Ａ１号明細書に
おいて以前に開示されている。本発明によると、酵素および反応物の選択次第で、得られ
るアルキルグリコシド組成物は、以下の２つの鍵となる特性のいずれかを有し得る。
（Ａ）ＣｎＧｍ１およびＣｎＧｍ２の２成分系混合物（式中、ｍ１およびｍ２は、７お
よび１３または８および１４のいずれかである）。以下、この種類の２成分系界面活性剤
組成物を、短縮形表記ＣｎＧｍ１／ｍ２と記載する。したがって、ＣｎＧ７／１３は、Ｃ
ｎＧ７およびＣｎＧ１３の２成分系混合物を指すが、ＣｎＧ８／１４は、ＣｎＧ８および
ＣｎＧ１４の２成分系混合物を指す。例えば、この種類の２成分系混合物は、出発材料と
して商業的に入手可能なＣ１６Ｇ２を使用して製造することができ、これによって、Ｃ１
６Ｇ８／１４が得られる。
（Ｂ）分子ＣｎＧ４、ＣｎＧ５・・・、ＣｎＧ２０の混合物。以下、この種類の多分散
系界面活性剤組成物を短縮形表記ＣｎＧ４−２０と記載する。したがって、Ｃ１６Ｇ４−
２０は、４〜２０の範囲のｎを有するＣ１６Ｇｎ分子の混合物を参照する。例えば、この
種類の多分散系混合物は、Ｃ１６Ｇ１およびＣ１８Ｇ１の商業的に入手可能な混合物（Ｅ
ｖｏｎｉｋからの商標名ＴＥＧＯ  Ｃａｒｅ  ＣＧ１６）から製造することができ、これ
によって、Ｃ１６−１８Ｇ４−２０が得られる。
【００１８】
本発明は、４個以上の繰り返し糖類単位からなる親水性頭部を有するアルキルグリコシ
ドをベースとする独特の界面活性剤組成物に関する。既存のアルキルグリコシド組成物と
は対照的に、本明細書に記載される組成物は、主成分として長い頭部（ｎ≧４）を有する
アルキルグリコシドを含有する。また本発明は、特に、粒子および表面の湿潤、医薬品の
乳化および安定化の分野における界面活性剤としての組成物の使用にも関する。
【００１９】
背景において記載される問題は、本発明による界面活性剤組成物によって解決される。
【００２０】
１つの対象によると、本発明は、式Ｉ
ＣｎＧｍ    （Ｉ）
（式中、
Ｃはアルキル基であり、
ｎは、アルキル基中の炭素原子の数であって、１４〜２４であり、
上記アルキル基は、非分枝鎖または分枝鎖であり、飽和または不飽和であり、誘導体化さ
れるか、または誘導体化されず、
Ｇは、５〜６個の炭素原子を含有する糖類単位であり、かつ
ｍは、４〜２０の数である）を有する少なくとも１つのアルキルグリコシドを含んでなる
界面活性剤組成物に関する。
【００２１】
一実施形態によると、アルキル基は環状フラクションを含んでなる。
【００２２】
一実施形態によると、ｍは、４〜１９、好ましくは４〜１８、好ましくは４〜１７、好
ましくは４〜１６、好ましくは４〜１５、または好ましくは４〜１４である。
【００２３】
別の実施形態によると、ｍは、６〜１８、好ましくは７〜１７であり、より好ましくは
７、８、１３または１４から選択される。
【００２４】
別の実施形態によると、ｎは、１４〜２２、好ましくは１４〜２０、好ましくは１４〜
１８、そしてより好ましくは１６〜１８である。
【００２５】
別の実施形態によると、ｍは、７、８、１３または１４から選択され、かつｎは、１６
または１８から選択される。
【００２６】
別の実施形態によると、界面活性剤組成物は、それぞれ、７または８および１３または
１４であるｍを有する、少なくとも２つのアルキルグリコシドを含んでなる。
【００２７】
別の実施形態によると、（ＣｎＧ８）対（ＣｎＧ１４）または（ＣｎＧ７）対（ＣｎＧ
１３）の比率は、約５０：５０〜９５：５である。
【００２８】
これらのアルキルグリコシドを含んでなる多分散系混合物は、上記された命名法および
定義に従って、ＣｎＧ４−２０と記載される。多分散系混合物の好ましい実施形態は、上
記の実施形態によると、例えばＣｎＧ４−１９、ＣｎＧ４−１８などとして開示されても
よい。
【００２９】
上記の好ましい実施形態と一致した２成分系混合物は、例えば、それぞれ、上記された
命名法および定義に従って、ＣｎＧ８／１４およびＣｎＧ７／１３と記載されてもよい。
もちろん、他の種類の２成分系組合せが、本発明の範囲内で製造されてもよい。
【００３０】
別の実施形態によると、少なくとも１つのアルキルグリコシドは、少なくとも３２ｍＮ
／ｍ、例えば、少なくとも４０ｍＮ／ｍ、好ましくは４２〜４９ｍＮ／ｍ、好ましくは約
４５〜４９ｍＮ／ｍ、約４７ｍＮ／ｍなどの臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）以上の表面張力値
を有する。
【００３１】
１つの対象によると、本発明は、上記界面活性剤組成物を含んでなる洗剤組成物に関す
る。
【００３２】
１つの対象によると、本発明は、上記界面活性剤組成物を含んでなる湿潤剤に関する。
【００３３】
１つの対象によると、本発明は、上記界面活性剤組成物を含んでなる乳化剤に関する。
【００３４】
１つの対象によると、本発明は、上記界面活性剤組成物を含んでなる分散剤組成物に関
する。
【００３５】
１つの対象によると、本発明は、生体分子および上記界面活性剤組成物を含んでなる抗
凝集および安定化組成物に関する。
【００３６】
１つの対象によると、本発明は、洗剤、湿潤剤、乳化剤、抗凝集剤または分散剤として
の上記界面活性剤組成物の使用に関する。
【００３７】
１つの対象によると、本発明は、食品、飲料、医薬、化粧品、パーソナルケア製品、洗
剤または洗浄剤における上記界面活性剤組成物の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】図１は、室温におけるＣ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物のＣＭＣのテンシオメトリーによる決定を例示する。
【図２】図２は、疎水性基板（ジメチルオクチルクロロシランによって疎水化されたシリカ）における、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物の吸着量に関するエリプソメーターデータを示す。実験のそれぞれの相におけるＣ１６Ｇ８／１４溶液の濃度を図中に示す。
【図３】図３は、４０℃で貯蔵された系における、時間の間数としての全ＢＨＴ含有量を示す。黒塗りの正方形は、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物が分散剤として使用される系を示し、白抜きの円および三角形は、それぞれ、高度に精製された、および医薬品グレードのポリソルベートを含有する系を示す。エラーバーは１σを表す。
【図４】図４は、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物（左側パネル）を含んでなるか、またはＰＳ８０（右側パネル）を含んでなる水性媒体中での高剪断混合によって分散されるＢＤＰの粒径分布に関するデータを示す。
【図５】図５は、０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６Ｇ８／１４混合物（左側パネル）を含んでなるか、または０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０（右側パネル）を含んでなる水性媒体中での低剪断混合によって分散されるＢＤＰの粒径分布に関するデータを示す。
【図６】図６は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０を含有し、かつ高剪断混合によって調製された系における、高速粒子画像分析（ＦＰＩＡ）によって特徴決定されたＢＤＰ一次粒子の凝集体を示す。
【図７】図７は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物を含有し、かつ高剪断混合によって調製された系における、ＦＰＩＡ分析によって特徴決定されたＢＤＰ一次粒子の凝集体を示す。
【図８】図８は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＰＳ８０を含有し、かつ低剪断混合によって調製された系における、ＦＰＩＡ分析によって特徴決定されたＢＤＰ一次粒子の凝集体を示す。
【図９】図９は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物を含有し、かつ低剪断混合によって調製された系における、ＦＰＩＡ分析によって特徴決定されたＢＤＰ一次粒子の凝集体を示す。
【図１０】図１０は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６−１８Ｇ４−２０を用いて調製された、微粒状化されたブデソニド（０．５ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液に関するレーザー回折データを示す。
【図１１】図１１は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６−１８Ｇ１−３を用いて調製された、微粒状化されたブデソニド（０．５ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液に関するレーザー回折データを示す。
【図１２】図１２は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＴＥＧＯ  Ｃａｒｅ  ＣＧ９０（Ｃ１６−１８Ｇ１）を用いて調製された、微粒状化されたブデソニド（０．５ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液に関するレーザー回折データを示す。
【図１３】図１３は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を用いて調製された、微粒状化されたブデソニド（０．５ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液に関するレーザー回折データを示す。上部パネルは新たに調製された懸濁液の粒径分布を示す。中間パネルは、３０分間９０℃に加熱後の粒径分布を示す。底部パネルは、８分間１２５℃でオートクレーブ処理後の粒径分布を示す。
【図１４】図１４は、分散剤として０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６Ｇ８／１４混合物を用いて調製された、微粒状化されたブデソニド（０．５ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液に関するレーザー回折データを示す。上部パネルは新たに調製された懸濁液の粒径分布を示す。中間パネルは、３０分間９０℃に加熱後の粒径分布を示す。底部パネルは、８分間１２５℃でオートクレーブ処理後の粒径分布を示す。
【図１５】図１５は、モデル細胞として線維芽細胞を使用する細胞毒性研究からの結果を示す。
【図１６】図１６は、Ｃ１６−１８Ｇ４−２０およびＣ１６−１８Ｇ１−３の混合物の水溶液からの光散乱データを示す。全界面活性剤濃度は、全ての実験において２ｍｇ／ｍｌであり、かつＣ１６−１８Ｇ４−２０対Ｃ１６−１８Ｇ１−３の比率は図中で示される。図のｙ軸は、単位時間あたりの検出器に達する光子の数として明示される試料の混濁を表す（「誘導カウントレート」として記載され、キロカウント毎秒の単位で記載される）。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
本発明は、４個以上の繰り返し糖類単位からなる親水性頭部を有するアルキルグリコシ
ドをベースとする独特の界面活性剤組成物に関する。既存のアルキルグリコシド組成物と
は対照的に、本明細書に記載される組成物は、主成分として長い頭部（ｎ≧４）を有する
アルキルグリコシドを含有する。また本発明は、特に、粒子および表面の湿潤、医薬品の
乳化および安定化の分野における界面活性剤としての組成物の使用にも関する。
【００４０】
本明細書中、式Ｉ
ＣｎＧｍ    （Ｉ）
（式中、
Ｃはアルキル基であり、
ｎは、アルキル基中の炭素原子の数であって、１４〜２４であり、
上記アルキル基は、非分枝鎖または分枝鎖であり、飽和または不飽和であり、誘導体化さ
れるか、または誘導体化されず、
Ｇは、５〜６個の炭素原子を含有する糖類単位であり、かつ
ｍは、４〜２０の数である）を有する少なくとも１つのアルキルグリコシドを含んでなる
界面活性剤組成物が開示される。
【００４１】
また、本発明による界面活性剤組成物に存在するアルキルグリコシドのアルキル部分（
式ＩのＣ）は、好ましくは、再生可能な原材料の容易に入手可能な誘導体、特に脂肪アル
コールに由来するが、それらの分枝鎖異性体も、適切なアルキルグリコシドの製造のため
に使用されてよい。したがって、Ｃ１４〜Ｃ２０の範囲の非分枝鎖基を含有する第一級ア
ルコールおよびそれらの混合物は、特に有用である。アルキル基は、１６〜２０個の炭素
原子を含有してもよい（ｎ＝１６〜２０）。
【００４２】
特に好ましい界面活性剤組成物は、ヘキサデシル（直鎖飽和鎖）もしくはオレオイル（
直鎖不飽和）、または１２−ヒドロキシステアロイル（直鎖誘導体化）、あるいはそれら
のいずれかの組合せなどの１６または１８であるｎを有するアルキルグリコシドを有する
。
【００４３】
しかしながら、指数ｎは、好ましくは、１４〜２２、１４〜２０または１６〜１８から
選択されてもよい。
【００４４】
式中のＧ（頭部）は、繰り返し糖類単位である。残基の構造は、出発材料として使用さ
れたモノ、ジまたはオリゴ糖類によって決定される。Ｇの出発材料の例としては、例えば
、単糖類、例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、キシロース、マンノース
、リキソース、アラビノースおよびこれらの混合物、ならびにオリゴ糖類、例えば、マル
トース、キシロビオース、イソマルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクトー
ス、スクロース、ニゲロース、ツラノース、ラフィノース、ゲンチアノース、メレジトー
スおよびこれらの混合物が含まれる。グルコースは特に好ましい。
【００４５】
式中の指数ｍは、４〜２０の数であり、これは、いわゆる、オリゴマー化の程度、すな
わち、繰り返し糖類単位の数を表す。指数ｍは、４〜１９、４〜１８、４〜１７、４〜１
６、４〜１５または４〜１４から選択されてもよい。あるいは、指数ｍは、５〜２０、例
えば、５〜１９、５〜１８、５〜１７、５〜１６、５〜１５または５〜１４であってもよ
い。あるいは、指数ｍは、６〜１８、例えば、７〜１７であってよく、かつ例えば、７、
８、９、１０、１１、１２、１３または１４から選択されてもよく、より好ましくは、７
、８、１３または１４から選択されてもよい。
【００４６】
しかしながら、本発明による界面活性剤組成物が、本発明による望ましい範囲外のアル
キルグリコキシドを含有する場合、これらは、非常に高い量で存在する場合、界面活性剤
組成物のより効率的でない効果、したがってより望ましくない影響に関与する。本発明が
、Ｇ１−３から選択されるいずれのアルキルグリコシドも含有しないことが好ましい。し
かしながら、上記組成物中、Ｇ１−３から選択される任意のアルキルグリコシドが存在す
る場合、アルキルグリコシドの多くとも３３％までの量に制限することが望ましいであろ
う。したがって、一実施形態によって、Ｇ１−３およびＧ４−２０の関係は、好ましくは
、多くとも３３：６７、好ましくは多くとも３０：７０、好ましくは多くとも２０：８０
、好ましくは多くとも２０：９０、および好ましくは多くとも５：９５である。
【００４７】
より長い頭部によって、界面活性剤組成物は、皮膜および粘膜上での刺激物として、よ
り活性ではなくなり、かつ生物細胞に対してより穏やかになる。言い換えると、より長い
頭部は、生体適合性を増加させる。
【００４８】
特に好ましいアルキルグリコシドは、以下のいずれかである。
（１）７〜１４から選択されるｍを有し、好ましくはＣｎＧ７またはＣｎＧ８を含んで
なるアルキルグリコシドの少なくとも１つまたは混合物を含有するもの。混合物は、例え
ば、（ＣｎＧ７）および（ＣｎＧ１３）、または（ＣｎＧ８）および（ＣｎＧ１４）を含
有してもよい。
（２）好ましくは存在するアルキルグリコシドの総量の少なくとも６７％を表す、ｍ＝
４−２０を有する成分を有する、成分ＣｎＧｍの多分散系混合物を含有するもの。
【００４９】
一例として、界面活性剤組成物は、それぞれ、７または８および１３または１４である
ｍを有し、かつ好ましくは、Ｃ１６Ｇ７、Ｃ１６Ｇ８、Ｃ１６Ｇ１３およびＣ１６Ｇ１４
から選択される、少なくとも２つのアルキルグリコシドを含んでなってもよい。Ｃ１６は
ヘキサデシル残基を示す。
【００５０】
他の例として、界面活性剤組成物は、Ｇ１６Ｇｎアルキルグリコシドの多分散系混合物
からなってもよい。そのような混合物が任意のＣ１６Ｇ１、Ｃ１６Ｇ２およびＣ１６Ｇ３
を含んでなる場合、それらは好ましくは一緒に混合物の多くとも３３％を表す。
【００５１】
さらなる例として、界面活性剤組成物は、それぞれ、７または８および１３または１４
であるｍを有し、かつ好ましくは、Ｃ１８Ｇ７、Ｃ１８Ｇ８、Ｃ１８Ｇ１３およびＣ１８
Ｇ１４から選択される、少なくとも２つのアルキルグリコシドを含んでなってもよい。Ｃ
１８は１２−ヒドロキシステアロイル残基を示す。
【００５２】
ＣｎＧ８対ＣｎＧ１４、またはＣｎＧ７対ＣｎＧ１３の比率は、５０：５０〜９５：５
、例えば、５０：５０〜９０：１０であってよい。
【００５３】
Ｇは、少なくとも１４個の炭素を含有する単一アルキル鎖に、グリコシド結合を介して
共有結合する。この種類の界面活性剤組成物は、現在入手可能であるアルキルグリコシド
製品に存在するものよりも長い頭部基を含んでなる。したがって、本発明による界面活性
剤組成物は、以下のように、現在の技術の厳しい欠点に取り組む。現在の技術の事例にお
けるよりも有意に長い頭部を製造することによって、アルキル鎖の所与の長さに対するク
ラフト点は減少し、したがって、ほとんどの用途に関する温度において溶解性を増加させ
る。多くの用途は、長いアルキル鎖を必要とするか、それから利益を得るため、このこと
は、非常に効率的な本発明による界面活性剤組成物によって、現在の技術を置き換える可
能性を切り開き、したがって、任意の所与の用途において必要とされる量を減少させる。
より長い頭部は、アルキルグリコシドの毒性も減少させて、粘膜および他の感応性組織に
おいて刺激物として作用するその傾向を低下させる。
【００５４】
本発明によるアルキルグリコシドは、高い化学的安定性を示す。加えて、本発明による
界面活性剤組成物は、優れた界面活性剤組成物としてのその特性を失うことなく、熱を受
けてもよい。したがって、本発明は、低いクラフト点を、高い効率、高い物理的および化
学的安定性、ならびに低い毒性と組み合わせる優れた界面活性剤組成物を提供する。
【００５５】
別の実施形態によると、界面活性剤組成物は、式Ｉによる１つのアルキルグリコシドか
らなる。
【００５６】
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高い濃度において、本界面活性剤組成物は、少なくとも
３２ｍＮ／ｍ、例えば少なくとも４０ｍＮ／ｍ、好ましくは少なくとも４５ｍＮ／ｍ、例
えば約４２〜５３ｍＮ／ｍ、約４５〜５１ｍＮ／ｍおよび約４９ｍＮ／ｍのＣＭＣ以上の
表面張力値を示し得る。
【００５７】
本界面活性剤組成物が、その表面活性（空気−水界面における表面張力によって定義さ
れる）およびその湿潤特性の間の関係に関して非常に驚くべき挙動を示すということが発
見された。より詳しくは、高い表面張力は、既存のアルキルグリコシドおよびエトキシレ
ート化界面活性剤（例えば、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０）よりもはるかに低い表面活
性を示唆し、なおその湿潤特性は優れている。また界面活性剤組成物は、驚くべきことに
、表面に吸着される時に効率的な様式でパックされ、これは有益にその優れた湿潤および
乳化特性に関与する。
【００５８】
本界面活性剤組成物は、したがって、表面または粒子の効率的な湿潤、水／油系の乳化
、タンパク質とペプチドとの間（凝集）および／またはそれらの環境における上記分子と
表面との間（吸着）の不必要な分子間相互作用の阻止のために使用されてよい。本界面活
性剤組成物およびそれらの溶液は、熱安定性であり、かつ冷凍および／または解凍時に安
定性がある。
【００５９】
界面活性剤組成物は、医薬品製剤で使用される疎水性の小有機分子の粒子の優れた湿潤
および分散を提供することが可能である。界面活性剤組成物は、エマルジョン提供する乳
化剤として使用されてもよい。それは、安定性を増加させるために使用されてもよく、凝
集および免疫原性を低下させ、そして治療上有用な調製物におけるペプチドおよびタンパ
ク質の生物学的活性を増加させ得る。
【００６０】
したがって、本発明による界面活性剤組成物は、洗剤組成物、湿潤剤、乳化剤または分
散剤組成物に含まれてもよい。
【００６１】
本発明による界面活性剤組成物を使用することによって、少なくとも４個の糖類単位を
有するアルキルグリコシドを含んでなる組成物が、上記アルキルグリコシドの水溶液の湿
潤特性の改善をもたらすことが発見された。また、より高い範囲までの本発明によるアル
キルグリコシド組成物の使用によって、エマルジョンもしくは懸濁液もしくは混合物のペ
プチドまたはタンパク質会合または凝集が低下、防止または減少することも発見された。
例えば、ペプチドまたはタンパク質自己会合または自己凝集は低下する。また、被術者に
投与される時、他のペプチドまたはタンパク質による会合または凝集も低下する。
【００６２】
さらにまた、本界面活性剤組成物は、食品、飲料、医薬品、化粧品、パーソナルケア製
品、洗剤、洗浄剤などで使用されてもよい。例は、ゲル、クリーム、ローション、歯磨き
粉ト、軟膏、インジェクタビリア、点鼻薬、吸入用液体、点眼、タブレット、洗濯洗剤、
ウェットワイプなどである。
【実施例】
【００６３】
熱物理的安定性、溶解性およびクラフト点
広範な研究コースにおいて、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる溶液は、何年間もの
冷蔵条件（２℃）で貯蔵される場合でも、いずれの沈殿物も生成しないことが発見された
。これは、Ｃ１６Ｇ８およびＣ１６Ｇ１４のクラフト点が両方とも２℃以下であることを
意味する。この値は、表１中で他のアルキルグリコシドと比較される［１１，１２，１３
］。同様に、Ｃ１６−１８Ｇ４−２０の多分散系混合物は、室温で可溶性であることが発
見され、そして長期間、冷蔵条件で貯蔵される場合に、沈殿物を生成しないことが発見さ
れた（表１）。
【００６４】
平均頭部基長さの関数として、Ｃ１６−１８Ｇ１−２０混合物のクラフト点を決定する
ために、以下の実験を実行した。クロマトグラフィーによって、Ｃ１６−１８Ｇ１−２０
を２つのフラクション、すなわち、Ｃ１６−１８Ｇ１−３およびＣ１６−１８Ｇ４−２０
に分離した。それぞれのフラクションのクラフト温度を決定し、それぞれ、３５〜４０℃
および＜２℃であることが発見された（表１）。次に、Ｃ１６−１８Ｇ１−３を、増加し
た量でＣ１６−１８Ｇ４−２０にブレンドし、それぞれの特定の混合物ごとに光散乱実験
によってクラフト点を決定した。結果は図１６に要約される。明らかに、光散乱強度は、
Ｃ１６−１８Ｇ４−２０：Ｃ１６−１８Ｇ１−３比が≧７５：２５であるような組成物に
関して一定であり、非常に低い。これは、全ての材料が適切に溶解し、したがって、クラ
フト温度が室温未満であることを示す。しかしながら、Ｃ１６−１８Ｇ４−２０：Ｃ１６
−１８Ｇ１−３の比率が≦７０：３０であるものに関して、光散乱強度が適切に溶解され
た系と一致する前に、系が３０〜４０℃まで加熱される必要がある。したがって、図１６
のデータは、短鎖フラクション（Ｃ１６−１８Ｇ１−３）がアルキルグリコシド組成物の
３０％より多くを構成する場合、Ｃ１６−１８Ｇ１−３混合物が室温より高い曇り点を有
することを明らかに実証する。これらの研究から明白であるように、頭部が長くなること
により、クラフト点が劇的に減少し、より長いアルキル鎖が、溶解性を犠牲にすることな
く使用されることを可能にする。
【００６５】
ＰＥＧをベースとする界面活性剤の事例とは対照的に、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物を含ん
でなる溶液の加熱は、沸点においてでさえ相分離を生じないことが発見された。
【００６６】
【表１】
2020041146.tif 000002
【００６７】
空気−水界面におけるＣＭＣおよび表面張力
Ｃ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物のＣＭＣは、テンシオメトリー
によって決定された（図１）。測定によると、ＣＭＣは３７ｍｇ／Ｌであり、これは、こ
の特定の混合物に関して、２４μＭに等しい。この値は、それぞれ、２．１、２．３およ
び３．９μｍのＣＭＣ値を示す、ＰＥＧをベースとする界面活性剤Ｃ１６Ｅ９、Ｃ１６Ｅ
１２およびＣ１６Ｅ２１の相当する値と比較されてもよい［１４］。この値は、１３−１
５ｍｇ／ＬにおけるＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０のＣＭＣと比較されてもよい（１０〜
１１μＭ）［１５］。これらの結果によって、同様のＰＥＧをベースとする界面活性剤と
比較して、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物を含んでなる界面活性剤組成物はより親水性であるこ
とが確認された。驚くべきことに、ＣＭＣ（４９ｍＮ／ｍ）より高い濃度でＣ１６Ｇ８／
１４混合物を含んでなる溶液の表面張力は、ＰＥＧをベースとする界面活性剤のもの（３
０〜３５ｍＮ／ｍ）、および短い頭部による従来のアルキルグリコシドのもの（３２〜３
７ｍＮ／ｍ）より有意に高いことが発見された［１６］。高い表面張力は、Ｃ１６Ｇ８／
１４混合物の生体適合性の鍵となり得る。
【００６８】
疎水性表面への吸着
疎水性モデル表面へのＣ１６Ｇ８／１４混合物の吸着のエリプソメーター研究によって
、３ｍｇ／ｍ２（３μモル／ｍ２）に相当する非常に効率的な表面被覆率が明らかになる
（図２）。比較のために、疎水性シリカ基板へのＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０の吸着は
、０．０２８ｍｇ／ｍｌにおいて１．４ｍｇ／ｍ２（１．１μモル／ｍ２）である［１７
］。したがって、吸着された質量に関して、Ｃ１６Ｇ８／１４は、そのより低い表面活性
（テンシオメトリーによって決定される；上記参照）にもかかわらず、Ｐｏｌｙｓｏｒｂ
ａｔｅ  ８０の約２倍効率的である。
【００６９】
細胞毒性
臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）より高い、およびそれより低い濃度で、Ｃ１６Ｇ８／１４混
合物を含んでなる界面活性剤組成物の細胞毒性を評価し、そして他の界面活性剤の数値と
比較した。細胞毒性のパラメーターとして、細胞代謝はＸＴＴ変換によって評価した。Ｘ
ＴＴアッセイは細胞のミトコンドリア活性に基づき、そして細胞がどのように活性であり
、それによってどのように存続可能であるかを反映する［２４，２５］。ＸＴＴ化合物（
ナトリウム３’［１−フェニルアミノカルボニル］−３，４−テトラゾリウムビス［４−
メトキシ−６−ニトロ］ベンゼンスルホン酸水和物）は、ミトコンドリアによって還元さ
れて、オレンジ色のホルマザン色素を形成する。黄色からオレンジ色への色変化は、４５
０ｎｍにおいて分光光度計で測定される。
【００７０】
ＸＴＴアッセイ用線形領域内の細胞濃度において９６−ウエルプレートにおいて播種さ
れた線維芽細胞細胞を、界面活性剤の添加の前に、１０％ウシ胎児血清を含有する２００
μｌのダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で２４時間培養した。次いで培地を除
去し、２００μｌのそれぞれの界面活性剤溶液をウェルに添加し、そして１時間培養した
。界面活性剤溶液を除去し、２００μｌのＸＴＴ培地を、ブランクを含むウェルに添加し
、そして２時間培養した（３７℃、５％ＣＯ２）。吸光度は、４５０ｎｍで測定された。
結果を、対照培養物（未処置の細胞）の％として観察された吸光度として示す。図１５ａ
で分かるように、細胞生存能力は、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０およびＣ１６Ｇ２の両
方におけるよりも、Ｃ１６Ｇ８／１４（図中Ｃ１６Ｇ８として示される）の組成物におい
て高い。細胞生存能力が５０％減少する濃度（ＩＣ５０）は、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  
８０に関する０．１３ｍＭおよびＣ１６Ｇ２に関する０．０１７ｍＭと比較して、Ｃ１６
Ｇ８／１４組成物に関して０．４３ｍＭであった。
【００７１】
界面活性剤組成物を除去した後、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物に暴露された細胞は、２時間
後に完全に回復した（図１５ｂ）が、ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０に関しては、わずか
により完全ではない回復が観察された。他方では、Ｃ１６Ｇ２に暴露された細胞は、２時
間では全く回復しなかった。
【００７２】
化学的安定性
酸化に対して感応性の水性調製物におけるＣ１６Ｇ８／１４混合物の化学的安定性を、
Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０（高度精製および医薬品グレード）の２つの異なるグレー
ドのものと比較した。酸化傾向があるモデル化合物として、ブチルヒドロキシトルエン（
ＢＨＴ）が使用された。ＢＨＴは容易に酸化し、明るい黄色の３，３’，５，５’−テト
ラ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル）−スチルベンキノンとなる。分散剤として０．２ｍｇ／
ｍｌの界面活性剤を使用して、０．５ｍｇ／ｍｌの微粒状化ＢＨＴを１５０ｍＭ  ＮａＣ
ｌ溶液中で分散した。調合物を室温および４０℃で安定して配置した。調製物をＨＰＬＣ
によって分析し、規則的な時間点において視覚的に検査した。研究の間、瓶の視覚による
検査によって、段階的な黄変色は、ポリソルベートを含有する溶液に関してより顕著であ
ることが明らかとなり、このことは、明らかに、ポリソルベートの化学安定性がＣ１６Ｇ
８／１４混合物のものより低いことを示した。図４に示されるＨＰＬＣの結果は、この結
論の定量的形態を提供する。明白であるように、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物は、調製物の化
学的安定性に関して、ポリソルベートの２つのグレードより非常に優れている。実際には
、２８週間の研究において、加速条件（４０℃）下でさえ、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物系の
ＢＨＴ含有量は減少しなかった。他方、ポリソルベート系において、ＢＨＴ含有量が経時
的に劇的に減少することが発見された。
【００７３】
ペプチドおよびタンパク質凝集の阻害
ペプチドおよびタンパク質凝集の阻害は、物理的安定性および安全性のため、特に注射
（インジェクタビリア）のための医薬品に関して重要である。したがって、界面活性剤は
通常、そのような調製物におけるペプチドおよびタンパク質凝集の抑制剤として適用され
る。溶液中でのペプチドおよびタンパク質凝集を抑制するＣ１６Ｇ８／１４混合物の能力
は、モデルペプチドとしてインシュリンを使用して調査された。研究では、Ｃ１６Ｇ８／
１４混合物を、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０（インジェクタビリアのために現在承認さ
れる標準界面活性剤）およびＣ１４Ｇ２（テトラデシルマルトシド；Ａｅｇｉｓ  Ｔｈｅ
ｒａｐｅｕｔｉｃｓによってこの用途に関して最近示唆されたＡｎａｔｒａｃｅ（Ａｆｆ
ｙｍｅｔｒｉｘ）から購入した新規賦形剤）と比較した（［２１、２２］を参照のこと）
。この研究では、インスリン濃度は０．４ｍｇ／ｍｌであり、界面活性剤濃度は１．４ｍ
ｇ／ｍｌであった。溶液のｐＨは、ｐＨ  ６．８（加速条件）またはｐＨ  ７．４のいず
れかにおいて、クエン酸塩によって緩衝された。溶液を２５および４０℃で３回安定に配
置し、２、４、８および１２週間後に視覚による検査によって分析した。この研究結果を
表２に要約する。明らかであるように、Ｃ１４Ｇ２は、非加速条件下でさえ沈殿を抑制す
ることができないことが証明された。Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ２０は、かなり良好な性
能を示すが、ｐＨ  ６．８またはｐＨ  ７．４のいずれかにおいて４０℃で沈殿を停止し
なかった。本研究において、３つの界面活性剤のうち、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物が優れて
いることが証明された。この界面活性剤組成物に関しては、沈殿は最高加速条件（４０℃
、ｐＨ６．８）のみで観察された。
【００７４】
【表２】
2020041146.tif 000003
【００７５】
懸濁液（分散体；ゾル）の調製
微粒状化された疎水性粒子のために効率的な分散剤として作用する選択された界面活性
剤組成物の傾向を、モデル化合物として２種のステロイド薬、ブデソニドおよびベクロメ
タゾンジプロピオネート（ＢＤＰ）を使用して、医薬品製剤において試験した。本研究に
おいて、以下の新規アルキルグリコシド組成物：Ｃ１２Ｇ８／１４、Ｃ１６Ｇ８／１４お
よびＣ１６−１８Ｇ４−２０が含まれた。これらの組成物を、従来のアルキルグリコシド
組成物ＴＥＧＯ  Ｃａｒｅ  ＣＧ９０（主にＣ１６−１８Ｇ１からなる）、Ｃ１６−１８
Ｇ１−３およびＣ１６Ｇ２と比較した。
【００７６】
加えて、新規組成物の性能を、エトキシレート化界面活性剤ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  
８０（ＰＳ８０）のものと比較した。本研究において使用されるＰＳ８０は、最先端技術
を表す高度精製グレードであった。
【００７７】
試験懸濁液を以下の通りに調製した：適切な界面活性剤を水中で２０ｍｇ／ｍｌの濃度
まで溶解した。界面活性剤溶液を含有するビーカーに、公称薬剤濃度が５０ｍｇ／ｍｌで
あるような量の薬剤粉末を添加した。次いで、（１）Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ混合デバ
イスによる高剪断混合、または（２）磁気撹拌棒を使用する低剪断混合のいずれかを使用
して、薬剤を界面活性剤溶液に分散した。いずれかの混合デバイスを用いて１分の撹拌後
、得られた懸濁液をメスフラスコに移し、０．１５Ｍ  ＮａＣｌの添加によって、１００
倍に希釈した。結果的に、最終薬剤濃度は０．５ｍｇ／ｍｌであり、そして最終界面活性
剤濃度は０．２ｍｇ／ｍｌであった。
【００７８】
Ｃ１２Ｇ８／１４およびＣ１６Ｇ２を含有する２つのＢＤＰ懸濁液は、混合方法に関係
なく、肉眼的に不均質であり、そして肉眼によって明らかに見ることができる大きい凝集
体を含有した。したがって、可視検査は、これらの界面活性剤組成物が、意図された目的
のために有用ではないことを示すことを十分に証明し、そして懸濁液にはさらなる特徴決
定を行わなかった。他方、Ｃ１６Ｇ８／１４およびＰＳ８０を含有するＢＤＰ懸濁液は、
肉眼では均質であることが発見され、したがって、レーザー回折（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｍａ
ｓｔｅｒｓｉｚｅｒ）および高速粒子画像分析（Ｍａｌｖｅｒｎ  ＦＰＩＡ３０００）に
よるさらなる詳細な分析を行った。図４で示されるレーザー回折データから明白であるよ
うに、高剪断条件下での分散剤としてのＰＳ８０の使用によって、明らかに凝集を示す、
ゆがんだ対称形の粒径分布がもたらされる。他方、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物の使用による
と、凝集の兆候はなく、ほとんど完全な対称性分布が得られる。図５は、低剪断混合によ
って調製される系の相当するデータを示す。低剪断のために、この実験において凝集体が
豊富であることが発見された。しかしながら、Ｃ１６Ｇ８／１４とＰＳ８０との間の大き
な差異がなおあった。前者の場合、回折データの大径尾部において波紋として、凝集体の
存在は明白である。しかしながら、これらの波紋の小径は、凝集体の量が非常に低いこと
を強く示唆する。他方、ＰＳ８０の場合、径分布関数は顕著な双峰を示し、明らかに、は
るかにより広範な凝集を示唆する。レーザー回折データから誘導される結論は、画像分析
からのデータによって確認および拡張される。これらのデータ（凝集体および一次粒子の
顕微鏡写真の形態（図６〜９））は、ＰＳ８０をＣ１６Ｇ８／１４混合物で置き換えるこ
とによって、適切な分散体を犠牲にすることなく、高剪断混合を低剪断混合で置き換える
ことが可能となることを示す。これは、高剪断混合が実質的な発泡ならびに収率および再
現性に関する付随する問題を導くため、プロセス環境における大きな利点を表す。図６〜
９で示される画像は、それらが、統計学的に系における最大対象（凝集体／粒子）の代表
である個体数を表すように選択される。２つの事例における凝集体が非常に異なることを
理解することは重要である。すなわち、ＰＳ８０の場合、凝集体は、ゆるやかに結合した
一次粒子のフラクタル物体であるが、Ｃ１６Ｇ８／１４混合物の場合、それらは実際に、
一緒に縮合する一次粒子から構成される。凝集体の前者の種類は、十分に活性な分散剤に
よって分散することが可能であるが、後者では不可能である（それらは、ＡＰＩ製造にお
ける結晶化ステップから生じ、したがって、懸濁液の調製で使用される出発材料に存在す
る）。結果的に、図６〜９の画像は、Ｃ１６Ｇ８／１４がＰＳ８０より効率的な湿潤剤（
分散剤）であるという別の証明を提供する。
【００７９】
効率的な分散剤として作用する多分散系アルキルグリコシド組成物（Ｃ１６−１８Ｇ４
−２０）の能力を同じ実験的プロトコルによって調査したが、モデル薬剤として微粒状化
されたブデソニドを使用した。再び、懸濁液をレーザー回折によって特徴決定した。
【００８０】
図１０、１１および１２は、分散剤として、それぞれ、Ｃ１６−１８Ｇ４−２０、Ｃ１
６−１８Ｇ１−３およびＴＥＧＯ  Ｃａｒｅ  ＣＧ９０（主にＣ１６−１８Ｇ１からなる
）を含有するブデソニド懸濁液に関するレーザー回折データを示す。図１０において分か
るように、分散剤としてＣ１６−１８Ｇ４−２０を使用する場合に得られる粒径分布は、
完全に対称形で単峰形である。これは明らかに、この系が、適切に分散された一次粒子の
みを含んでなることを示し、したがって、Ｃ１６−１８Ｇ４−２０の優れた湿潤特性を証
明する。完全に対照的に、分散剤としてＣ１６−１８Ｇ１−３を使用する場合に得られる
分布（図１１）は、著しく二峰形であり、低い湿潤および完全に実質的な凝集を示唆する
。ＴＥＧＯ  Ｃａｒｅ  ＣＧ９０に関しては、図１２に示すように、状態はより不良であ
る。ここでは、一次粒子はなく凝集体のみであることが回折データにおいて明らかである
。結論として、この結果は、界面活性剤性能における頭部基の長さの重要性を明らかに示
し、そのうえ、３より多い繰り返しグルコース単位を有するアルキルグリコシドの優勢を
示す。
【００８１】
懸濁液の熱安定性
本発明による界面活性剤組成物によって調製された懸濁液の熱安定性は、微粒状化され
たブデソニド（０．５ｍｇ／ｍｌ）の懸濁液を水浴上で３０分間９０℃まで、およびオー
トクレーブ中で８分間１２５℃まで加熱することによって調査した。懸濁液は、分散剤と
して０．２ｍｇ／ｍｌのＣ１６Ｇ８／１４混合物を使用して、上記のとおり高剪断混合に
よって調製された。粒径分布は、レーザー回折測定によって調査した。また比較のために
、分散剤としてＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を使用して、微粒状化されたブデソニドの
懸濁液を調製した。
【００８２】
分散剤としてＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を使用して調製された懸濁液の粒径分布に
関するデータを図１３に示す。明らかであるように、９０℃までの懸濁液の加熱は、より
高い粒径の方向へ粒径分布の実質的なシフトを誘導する。このデータは、熱によって、ポ
リソルベートの分散剤として作用する能力が減少し、したがって、一次粒子の凝集を誘導
することを実証する。この観察は、高温で相分離するＰＥＧをベースとする界面活性剤の
一般的な傾向と完全に一致し［６］、そして上記深刻な欠点を構成する。オートクレーブ
処理によって表される、なおより厳しい条件下で、凝集はほぼ完全であり、そして系の視
覚による検査によって、凝集したブデソニドのミリメートルサイズの塊が明らかにされ、
これは、再分散が不可能であり、かつフラスコ底部に急速に沈殿した。分散剤としてＣ１
６Ｇ８／１４混合物を使用して調製された懸濁液の粒径分布に関するデータを図１４に示
す。明らかに、３０分間９０℃まで加熱することは、粒径分布に対してわずかな影響のみ
を有する。これは、熱安定性に関して、明らかにＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０に対して
優勢があることを実証する。オートクレーブ処理後、粒径分布は、より大きい粒径の方向
へ実質的にシフトすることが発見されたが、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を用いて調製
された懸濁液に関するよりも、依然としてはるかに劇的ではない様式であった。加えて、
Ｃ１６Ｇ８／１４混合物で調製される懸濁液の視覚による検査によって、この懸濁液は、
分散剤としてＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を用いて調製された懸濁液とは対照的に、オ
ートクレーブ処理の後、容易に再分散されることが明らかとなった。したがって、本発明
による界面活性剤組成物の使用によって、殺菌の手段としてオートクレーブ処理を利用す
ることの可能性が切り開かれる。
【００８３】
エマルジョンの調製
エマルジョン特性を比較するため、１．２％の乳化剤（Ｃ１６Ｇ８／１４混合物；Ｐｏ
ｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０；またはＣ１２Ｇ８／１４混合物）および２０または５０％の
カノーラ油を含有するモデルエマルジョンを製造した。２４ｍｇ／ｍｌの濃度の乳化剤貯
蔵液が調製された。次いで、１ｍｌの貯蔵液を０．６ｍｌの水と混合し、０．４ｍｌのカ
ノーラ油に添加して、２０％の油エマルジョンを製造した。さらに、１ｍｌの貯蔵液を１
ｍｌのカノーラ油と混合し、５０％の油エマルジョンを製造した。均質化は、ＳＯＮＩＣ
Ｓ，Ｖｉｂｒａｃｅｌｌの超音波プローブを使用して、４０％振幅で１５秒間、続いて、
１５秒間の休止、合計１分の活性超音波処理で実行した。この手続きを、温度変動を最小
化するために、繰り返しの間により長い休みを用いて、もう２回繰り返した。この手順に
よって、乳化剤Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０およびＣ１６Ｇ８／１４混合物を含んでな
る界面活性剤組成物の、なめらかな白色のエマルジョンが得られた。Ｃ１６Ｇ８／１４混
合物の２つのバッチを試験したところ、最初の２ヵ月の間は全てのエマルジョンが安定で
あった。しかしながら、約３ヵ月後、Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０を含有するエマルジ
ョンおよびＣ１６Ｇ８／１４バッチの一方の相分離が生じた。したがって、Ｃ１６Ｇ８／
１４混合物がＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ  ８０より安定性のあるエマルジョンを製造するこ
とを結論づけることができる。Ｃ１２Ｇ８／１４混合物に関して、上記の体積の半分のみ
が使用され、なめらかな白色の安定性のある（少なくとも３週間）エマルジョンを製造す
るために、追加的な１５秒間の７０％振幅の超音波処理が必要とされた。明らかに、Ｃ１
２Ｇ８／１４組成物は、Ｃ１６Ｇ８／１４組成物およびポリソルベート８０の両方よりも
有効ではない乳化剤である。
【００８４】
参考文献
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【図１】
2020041146.tif 000004
【図２】
2020041146.tif 000005
【図３】
2020041146.tif 000006
【図４】
2020041146.tif 000007
【図５】
2020041146.tif 000008
【図６】
2020041146.tif 000009
【図７】
2020041146.tif 000010
【図８】
2020041146.tif 000011
【図９】
2020041146.tif 000012
【図１０】
2020041146.tif 000013
【図１１】
2020041146.tif 000014
【図１２】
2020041146.tif 000015
【図１３】
2020041146.tif 000016
【図１４】
2020041146.tif 000017
【図１５】
2020041146.tif 000018
【図１６】
2020041146.tif 000019