(57)【要約】【解決手段】造粒用液体原料の液滴を被覆剤粒子からなる流動床に滴下すると共に、この滴下位置における流動床の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、下記式（１）の関係を満足するように滴下／流動条件を設定する。          （液滴直径÷流動速度）／（液滴間隔÷滴下速度）≦２・・・（１）【効果】流動床中で複数の液滴同士が干渉してしまい形状や粒径の均一性が低下する現象が効果的に防止され、よりシャープな粒度分布を有する、形状及び粒径の均一性に優れた粉粒体が、より確実かつ効率的に得られる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料の液滴を、流動する粒子状の被覆剤からなる流動床に滴下し、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形する造粒方法において、
上記流動床の所定位置に上記液滴を所定量ずつ間歇的に滴下すると共に、この滴下位置における流動床の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、下記式（１）の関係を満足することを特徴とする造粒方法。
（液滴直径÷流動速度）／（液滴間隔÷滴下速度）≦２・・・（１）
【請求項２】
上記流動速度が０．０５〜１０ｍｍ／ｍｓ、上記液滴間隔が０．１〜２ｍｍ、上記液滴直径が０．１〜１．７ｍｍ、上記滴下速度が０．０１〜０．５ｍｍ／ｍｓである請求項１記載の造粒方法。
【請求項３】
薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料の液滴を、流動する粒子状の被覆剤からなる流動床に滴下し、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形する造粒方法において、
上記液滴を、その滴下位置を上記流動床の所定範囲内で移動させながら所定量ずつ間歇的に滴下すると共に、該滴下範囲における流動床の最低流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、上記滴下位置の移動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、下記式（２）の関係を満足することを特徴とする造粒方法。
｛液滴直径÷（最低流動速度＋滴下位置移動速度）｝／（液滴間隔÷滴下速度）≦２
・・・（２）
【請求項４】
上記最低流動速度が０．０１〜８ｍｍ／ｍｓ、上記液滴間隔が０．１〜２ｍｍ、上記液滴直径が０．１〜１．７ｍｍ、上記滴下速度が０．０１〜０．５ｍｍ／ｍｓ、上記滴下位置移動速度が０．０４〜２ｍｍ／ｍｓである請求項３記載の造粒方法。
【請求項５】
移動するノズルから上記液滴を射出することにより、該液滴の滴下位置を移動させる請求項３又は４記載の造粒方法。
【請求項６】
射出角度を変化させることができるノズルから、射出角度を変化させながら上記液滴を射出することにより、該液滴の滴下位置を移動させる請求項３〜５のいずれか１項に記載の造粒方法。
【請求項７】
上記流動床が、円形に循環するように流動する上記被覆剤により形成されたものである請求項１〜６のいずれか１項に記載の造粒方法。
【請求項８】
上記流動床が、水平方向及び／又は上下方向に流動する上記被覆剤により形成されたものである請求項１〜７のいずれか１項に記載の造粒方法。
【請求項９】
体積基準粒度分布Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０の測定値から下記式（３）で求められるスパンが０．２〜１．４の造粒物を得るものである請求項１〜８のいずれか１項に記載の造粒方法。
スパン＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０・・・（３）
【請求項１０】
上記被覆剤が、結晶セルロース、コーンスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、タルク、酸化チタン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーから選ばれる１種又は２種以上の粉末である請求項１〜９のいずれか１項に記載の造粒方法。
【請求項１１】
上記造粒用液体原料が、上記薬効成分又は生体機能性成分の溶出性を調節するための高分子物質を含有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の造粒方法。
【請求項１２】
上記溶出性を調節する高分子物質がゼラチン、カラギーナン、寒天、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート及びポリビニルアセテートフタレートから選ばれる１種又は２種以上である請求項１１記載の造粒方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粒子状の被覆剤からなる流動床に造粒用液体原料の液滴を滴下して、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて造粒する造粒方法に関し、更に詳述すると、形状や粒度が均一でシャープな粒度分布を有する粉粒体を効率的に得ることができる造粒方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬やサプリメントなどの補助食品の分野において、薬効成分やその他の生体機能性成分を含む溶液から粒子を成形して該薬効成分又は生体機能性成分を含む顆粒を製造し、これをそのまま顆粒剤とし、又はカプセルに充填してカプセル剤とし、或いはこの顆粒を打錠して錠剤を製することが行われている。
【０００３】
上記顆粒を得る造粒方法としては、薬効成分又は生体機能性成分を含有する液体原料を粒子状の被覆剤を流動させた流動床に滴下して、該被覆剤で液滴を被覆すると共に該被覆剤に吸水させて造粒し、これを乾燥させる方法が知られている（例えば特許文献１：特開２００４−２５０３６７号公報）。
【０００４】
しかしながら、このように流動床に造粒用の溶液を滴下する造粒方法では、流動床内で液滴同士が干渉して、形状がいびつで粒径も不均一な粒子が造粒されてしまう場合も多い。医薬品に限られるものではないが、粒子を取り扱う際には、良好な混合均一性や製造頑健性を維持、向上させるため、よりシャープな粒度分布を有する粉粒体が求められるが、流動床を用いた従来の造粒法では、必ずしもこの要求を満足していないのが現状である。なお、上記特許文献１以外の先行技術文献としては、下記特許文献２，３が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００４−２５０３６７号公報
【特許文献２】特開昭４７−２２３９号公報
【特許文献３】特開昭４７−１０４６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、造粒用液体原料の液滴を被覆剤からなる流動床に滴下して、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させ造粒する造粒方法において、得られる造粒物の形状や粒径の均一性を向上させることができ、シャープな粒度分布を有する粉粒体をより確実かつ効率的に得ることができる造粒方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究をおこなった結果、粒子状の被覆剤を流動させた流動床の所定位置に、造粒用の液体原料を所定量ずつ間歇的に滴下し、その液滴の表面に上記被覆剤を付着させて造粒を行う場合に、滴下位置における流動床の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、下記式（１）の関係を満足するように滴下／流動条件を調整することによって、流動床において複数の液滴同士が干渉してしまい形状や粒径の均一性が低下する現象が効果的に防止され、よりシャープな粒度分布を有する粉粒体が、より確実かつ効率的に得られることを見出した。
（液滴直径÷流動速度）／（液滴間隔÷滴下速度）≦２・・・（１）
【０００８】
また、上記流動床に上記液滴を滴下する際、例えば上記造粒用液体原料を射出するノズルを移動させたり、該ノズルからの射出角度を変化させたり、或いはノズルの移動と射出角度の変化とを組み合わせて、該液滴の滴下位置を上記流動床の所定範囲内で移動させながら造粒を行うことも均一性の向上に有効であり、その際に滴下範囲における流動床の最低流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、上記滴下位置の移動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、下記式（１）の関係を満足するように滴下／流動条件を調整することによって、流動床において複数の液滴同士が干渉してしまい形状や粒径の均一性が低下する現象がより確実に防止され、よりシャープな粒度分布を有する粉粒体が、より確実かつ効率的に得られることを見出した。
｛液滴直径÷（最低流動速度＋滴下位置移動速度）｝／（液滴間隔÷滴下速度）≦２
・・・（２）
【０００９】
従って、本発明は、下記の造粒方法を提供するものである。
［１］
薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料の液滴を、流動する粒子状の被覆剤からなる流動床に滴下し、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形する造粒方法において、
上記流動床の所定位置に上記液滴を所定量ずつ間歇的に滴下すると共に、この滴下位置における流動床の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、上記式（１）の関係を満足することを特徴とする造粒方法。
［２］
上記流動速度が０．０５〜１０ｍｍ／ｍｓ、上記液滴間隔が０．１〜２ｍｍ、上記液滴直径が０．１〜１．７ｍｍ、上記滴下速度が０．０１〜０．５ｍｍ／ｍｓである［１］の造粒方法。
［３］
薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料の液滴を、流動する粒子状の被覆剤からなる流動床に滴下し、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形する造粒方法において、
上記液滴を、その滴下位置を上記流動床の所定範囲内で移動させながら所定量ずつ間歇的に滴下すると共に、該滴下範囲における流動床の最低流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、上記滴下位置の移動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）と、該液滴の直径（ｍｍ）と、該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、上記式（２）の関係を満足することを特徴とする造粒方法。
［４］
上記最低流動速度が０．０１〜８ｍｍ／ｍｓ、上記液滴間隔が０．１〜２ｍｍ、上記液滴直径が０．１〜１．７ｍｍ、上記滴下速度が０．０１〜０．５ｍｍ／ｍｓ、上記滴下位置移動速度が０．０４〜２ｍｍ／ｍｓである［３］の造粒方法。
［５］
移動するノズルから上記液滴を射出することにより、該液滴の滴下位置を移動させる［３］又は［４］の造粒方法。
［６］
射出角度を変化させることができるノズルから、射出角度を変化させながら上記液滴を射出することにより、該液滴の滴下位置を移動させる［３］〜［５］のいずれかの造粒方法。
［７］
上記流動床が、円形に循環するように流動する上記被覆剤により形成されたものである［１］〜［６］のいずれかの造粒方法。
［８］
上記流動床が、水平方向及び／又は上下方向に流動する上記被覆剤により形成されたものである［１］〜［７］のいずれかの造粒方法。
［９］
体積基準粒度分布Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０の測定値から下記式（３）で求められるスパンが０．２〜１．４の造粒物を得るものである［１］〜［８］のいずれかの造粒方法。
スパン＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０・・・（３）
［１０］
上記被覆剤が、結晶セルロース、コーンスターチ、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、タルク、酸化チタン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーから選ばれる１種又は２種以上の粉末である［１］〜［９］のいずれかの造粒方法。
［１１］
上記造粒用液体原料が、上記薬効成分又は生体機能性成分の溶出性を調節するための高分子物質を含有する［１］〜［１０］のいずれかの造粒方法。
［１２］
上記溶出性を調節する高分子物質がゼラチン、カラギーナン、寒天、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート及びポリビニルアセテートフタレートから選ばれる１種又は２種以上である［１１］の造粒方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の造粒方法によれば、造粒用液体原料の液滴を被覆剤からなる流動床に滴下し、該液滴の表面に上記被覆剤を付着させて造粒する造粒方法おいて、得られる造粒物の形状や粒径の均一性を向上させることができ、シャープな粒度分布を有する粉粒体をより確実かつ効率的に得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】本発明の造粒方法の一例を示す概略図である。
【図２】同造粒方法における液滴の滴下を示す概略図である。
【図３】同造粒方法における流動床と液滴の滴下位置を説明する説明図である。
【図４】本発明の造粒方法の他の例における流動床と液滴の滴下位置を説明する説明図である。
【図５】同他の例において滴下位置を移動させる方法の一例を説明する説明図である。
【図６】流動床表面に対して、液滴が斜め方向から着床する場合の流動速度の定義を示す説明図である。
【図７】流動床表面に対して、液滴が斜め方向から着床し、且つ液滴の滴下位置が移動する場合の流動速度の定義を示す説明図である。
【図８】本発明の製造方法において、流動床を形成するために用いることができる流動装置の一例を示す概略平面図である。
【図９】図８のＡ−Ａ線に沿った概略断面図である。
【図１０】本発明の製造方法において、流動床を形成するために用いることができる流動装置の他の例を示す概略断面図である。
【図１１】本発明の製造方法において、流動床を形成するために用いることができる流動装置の更に他の例を示す概略図である。
【図１２】実施例１で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１３】実施例２で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１４】実施例３で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１５】実施例４で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１６】実施例５で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１７】実施例６で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１８】実施例７で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図１９】実施例８で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図２０】実施例９で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図２１】実施例１０で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図２２】比較例１で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図２３】比較例２で製した造粒粒子を示す顕微鏡写真である。
【図２４】実施例７で製した造粒粒子の粒度分布を示すグラフである。
【図２５】実施例８で製した造粒粒子の粒度分布を示すグラフである。
【図２６】実施例９で製した造粒粒子の粒度分布を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の造粒方法は、例えば図１に示したように、薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料の液滴１を、流動する粒子状の被覆剤からなる流動床２に滴下し、該液滴１の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子１２を成形するものである。
【００１３】
ここで、図１中３は上記造粒用液体原料を所定量ずつ所定間隔で間歇的に射出するノズルであり、このノズル３から上記液滴１が間歇的に上記流動床２へと滴下されるようになっている。また４は、上面が開放した円形の容器であり、この容器４が振動機構部５によって公転振動することにより、該容器４内に収容された被覆剤粒子が円軌道を描いて反時計回りに循環するように流動し（図３中の矢印参照）、上記流動床２を形成するようになっている。なお、上記容器４内での被覆剤粒子の流動方向は反時計回りに限定されるものではなく、勿論時計回りであってもよい。また、上記ノズル３からの液滴の間歇吐出には、任意の吐出装置を採用することができる。例えば、ギヤポンプ、ピストンポンプ、モーノポンプ、圧縮空気による送液ポンプ、インクジェットヘッド、アトマイザ等を吐出装置として選択することができる。
【００１４】
本発明では、上記流動床２の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴１の間隔（ｍｍ）と、該液滴１の直径（ｍｍ）と、該液滴１の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）について、下記式（１）を満足するように、これら液滴１及び流動床２のパラメータを設定する。
（液滴直径÷流動速度）／（液滴間隔÷滴下速度）≦２・・・（１）
【００１５】
上記液滴間隔は、図２に示したように、間歇的に滴下する前後の液滴１，１の下端と上端との間の距離６（ｍｍ）であり、上記液滴直径はその液滴１の直径７（ｍｍ）、上記滴下速度はその液滴１の落下する速度（ｍｍ／ｍｓ）である。また、上記流動速度は、図３に示した液滴１の滴下位置８における流動床２の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）である。
【００１６】
ここで、上記流動速度（ｍｍ／ｍｓ）については、図２に示されているように、滴下される液滴１の流動床２への衝突方向ｄｄに対して略直交する方向における流動床２表面の移動速度成分ｆｓを意味する。即ち、図２のように上記液滴１が流動床２の表面に直角方向に着床する場合には、その滴下位置１における流動床２表面の移動速度ｆｓｓがそのまま上記移動速度成分ｆｓとなり、これを流動速度（ｍｍ／ｍｓ）とすればよいが、液滴１が流動床２の表面に斜めに着床する場合には、図６に示したように、流動床２表面の移動速度ｆｓｓを、液滴１の流動床２への衝突方向ｄｄと直交する速度成分ｆｓと該衝突方向ｄｄに沿った速度成分ｆｄｓとに分解した際の上記直交する速度成分ｆｓが、上記流動速度（ｍｍ／ｍｓ）となる。
【００１７】
上記各パラメータ、液滴直径、流動速度、液滴間隔及び滴下速度の制御や測定は、例えば以下のようにして行うことができる。
上記液滴直径は、間歇的にノズル３から射出される液滴１の送液時の液重量および液比重から、結果的に形成される液滴の直径を算出することができる。従って、例えば比重１．１の造粒用液体原料を０．１６ｇ／ｍｉｎになるように送液し、ノズル３の開閉サイクルを３ｍｓにすると１滴重量は７９．６μｇとなり、その液滴の直径は０．２４ｍｍとなる。
【００１８】
また、上記流動速度は、図１，２に示されているように、液滴１を鉛直下方へ向けて射出し、流動床２の形成に開放パン型造粒機（パン口径３００ｍｍ）もしくは同等のハイスピードミキサーを用いた場合、パンの回転中心から外周縁に向かって７５ｍｍの位置に液滴を着床させ、パンを９０ｒｐｍで公転振動させた場合、その位置の移動速度は０．７１ｍｍ／ｍｓとなる。
【００１９】
次に、上記液滴間隔は、例えばノズル３の吐出孔を開閉して間歇的に吐出する場合、ノズル３の吐出口の閉孔時間および液滴速度から算出できる。例えば、液滴速度が０．５ｍｍ／ｍｓの場合、閉孔時間４ｍｓにすると液滴どうしの間隔は２ｍｍとなる。
【００２０】
更に、上記滴下速度は、ノズル３から液滴１を吐出する際に、機械動作により押し出して液を発射すれば、例えば鉛直下方へ向けて射出する場合、液滴の速度は機械動作の速度と略同一となる。例えば、吐出機構としてピストンポンプを用いる場合、ピストン動作距離を１ｍｍに設定し、その動作時間２ｍｓにすると、滴下速度の初速は０．５ｍｍ／ｍｓとなる。ここで、図１，２に示すように、液滴１を鉛直下方へ向けて射出する場合、液滴１は射出後も重力加速度の影響を受けて徐々に加速する。しかしながら、例えばノズル３の射出口から流動床２の表面までの距離が短い場合、液滴１が流動床２に着床するまでに要する時間も短く、液滴１射出時の初速に対して、その後重力加速度により加速する速度変化分の割合が極めて小さい。したがって、ここでは重力加速度による加速の影響を無視して、ノズル３からの射出速度（初速）を、滴下速度として実質的に問題はない。もちろん、ノズル３の射出口から流動床２の表面までの距離が長く、重力加速度の影響が無視できない程度に大きい場合には、上記式（１）における「液滴間隔÷滴下速度（すなわち、先行して着床する第１の液滴の着床からその直後に後続して着床する第２の液滴が着床するまでの時間）」を重力加速度の影響を考慮して導出すればよい。また、場合によっては上記重力加速度だけでなく、空気抵抗による減速も考慮に入れてこの「液滴間隔÷滴下速度」を計算してもよい。
【００２１】
これら液滴１及び流動床２のパラメータを、上記式（１）を満足するように設定することにより、流動床２に滴下された液滴１の表面に流動床２を形成する被覆剤が付着する際、その前後に滴下された一又は複数の液滴１が干渉してしまい形状や粒径の均一性を低下させる現象を効果的に防止することができ、造粒粒子１２の均一性を向上させることができる。つまり、上記式（１）の値が２よりも大きいと流動床２に滴下された複数の液滴１同士が干渉して造粒粒子１２の形状や粒子径が不均一になりやすい。
【００２２】
ここで、特に制限されるものではないが、上記式（１）の値の好ましい範囲は１以下、より好ましくは０．６３以下、更に好ましくは０．５以下である。この式（１）の値は、小さいほど液滴同士が干渉する可能性が低いことを意味し、造粒粒子の均一性の点では好ましいが、小さいほど単位時間に造粒し得る粒子数が少なくなりやすく、製造効率の点では不利になるため、特に制限されるものではないが、製造効率を考慮する場合には、０．０８〜１．４６、特に０．５〜０．９５、更には０．６２〜０．９１の範囲とすることが好ましい。
【００２３】
また、本発明の造粒方法では、上記式（１）を満足すればよく、液滴間隔、滴下速度、液滴直径及び流動速度の各パラメータの値に制限はないが、流動速度については０．０５〜１０ｍｍ／ｍｓ、特に０．０５〜０．８４ｍｍ／ｍｓであることが好ましく、液滴間隔については０．１〜２ｍｍ、特に１〜２ｍｍであることが好ましく、液滴直径については０．１〜１．７ｍｍ、特に０．１〜０．５ｍｍであることが好ましく、滴下速度については０．０１〜０．５ｍｍ／ｍｓ、特に０．３３〜０．５ｍｍ／ｍｓであることが好ましい。各パラメータをこの範囲で設定して上記式（１）を満足するように調整することによって、製造効率の大幅な低下を招くことなく、均一な造粒粒子１２をより確実に得ることが可能となる。ここで、上記流動速度の好適範囲における上限値１０ｍｍ／ｍｓは、次のように達成することができる。例えば、直径３００ｍｍのパンを９６０ｒｐｍで公転振動させ、中心から１００ｍｍの位置に液滴１を滴下する場合、流動床２の滴下位置での流動速度は１０ｍｍ／ｍｓとなる。
【００２４】
更に、上記液滴１の滴下位置８は流動床２の任意の位置とすることができ、特に制限されるものではないが、この滴下位置８も、場合によっては製造効率や均一性の向上効果に影響する場合があり、図３に示した流動の中心ｃからの距離ｄ１が、流動の中心ｃと外縁ｅとの距離ｄ２に対して１０〜９０％、特に２０〜８０％となる位置が好ましい。
【００２５】
ここで、本発明の造粒方法にあっては、上記滴下位置８を移動させながら上記液滴１を流動床２に滴下することもできる。即ち、図４に示したように、流動床２の所定範囲９内で滴下位置８を移動させながら、造粒操作を行うこともできる。滴下位置８の移動は、例えばノズル３をロボットレール等を用いて移動させること等で実現することができる。より具体的には、ロボットレールとしては、イグス株式会社製の「ドライリン（登録商標）」を用いたガントリ機構等を採用可能である。
【００２６】
この場合には、上記滴下範囲９における流動床２の最低流動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、上記滴下位置の移動速度（ｍｍ／ｍｓ）と、間歇的に滴下する前後の液滴１の間隔（ｍｍ）（図２の符号６参照）と、該液滴１の直径（ｍｍ）（図２の符号７参照）と、該液滴１の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）とが、下記式（２）の関係を満足するように、これら液滴１及び流動床２のパラメータを設定する。
｛液滴直径÷（最低流動速度＋滴下位置移動速度）｝／（液滴間隔÷滴下速度）≦２
・・・（２）
【００２７】
ここで、上記滴下位置移動速度とは、液滴１の流動床２の表面への衝突方向ｄｄと直交する方向における滴下位置８の移動速度成分ｍｓを意味する。即ち、上記液滴１が流動床２の表面に直角に着床する場合には、図４に示した流動床２表面における滴下位置８の移動速度ｍｓｓがそのまま上記移動速度成分ｍｓとなり、これを滴下位置移動速度（ｍｍ／ｍｓ）とすればよいが、液滴１が流動床２の表面に斜めに着床する場合には次のとおりとなる。例えば、ノズル３を移動させることにより滴下位置８を移動させる場合、ノズル３の移動速度は流動床２表面における滴下位置８の移動速度ｍｓｓ（図４参照）と同じになる。その場合、図７に示したように、ノズル３の移動速度ｍｓｓを、液滴１の流動床２への衝突方向ｄｄと直交する速度成分ｍｓと該衝突方向ｄｄに沿った速度成分ｍｄｓとに分解した際の上記直交する速度成分ｍｓが、上記滴下位置移動速度（ｍｍ／ｍｓ）となる。
【００２８】
また、上記滴下位置移動速度（ｍｍ／ｍｓ）の値は、上記式（２）中の（最低流動速度＋滴下位置移動速度）において次のとおりに取り扱う。例えば「最低流動速度」が方向Ａへ向けて移動する速度で、「滴下位置」の絶対座標系における移動方向が該方向Ａと同じ方向である場合（すなわち、滴下位置の移動が連続して着床する液滴同士の着床位置を近づけるものである場合）、「滴下位置移動速度」は負の値として扱い、（最低流動速度＋滴下位置移動速度）の値は、「最低流動速度」の絶対値と「滴下位置移動速度」の絶対値の差分となる。一方、「滴下位置」の絶対座標系における移動方向が該所定方向と逆方向である場合（すなわち、滴下位置の移動が連続して着床する液滴同士の着床位置を遠ざけるものである場合）、「滴下位置移動速度」は正の値として扱い、「最低流動速度＋滴下位置移動速度」の値は、「最低流動速度」の絶対値と「滴下位置移動速度」の絶対値の和となる。
【００２９】
このように、滴下位置８を移動させることにより、流動床２内の広い範囲により多くの液滴１を滴下することができると共に、液滴１及び流動床２の上記パラメータを、上記式（２）を満足するように設定することにより、流動床２に滴下された液滴１の表面に流動床２を形成する被覆剤が付着する際、その前後に滴下された一又は複数の液滴１が干渉してしまい形状や粒径の均一性を低下させる現象をより効果的に防止し得、造粒粒子１２の均一性を向上させることができる。つまり、上記式（２）の値が２よりも大きいと流動床２に滴下された複数の液滴１同士が干渉して造粒粒子１２の形状や粒子径が不均一になりやすい。
【００３０】
ここで、特に制限されるものではないが、上記式（２）の値の好ましい範囲は１以下、より好ましくは０．６３以下、更に好ましくは０．５以下である。この式（２）の値は、小さいほど液滴同士が干渉する可能性が低いことを意味し、造粒粒子１２の均一性の点では好ましいが、小さいほど単位時間に造粒し得る粒子数が少なくなりやすく、製造効率の点では不利になるため、特に制限されるものではないが、製造効率を考慮する場合には、０．０８〜１．４６、特に０．５〜０．９５、更には０．６２〜０．９１の範囲とすることが好ましい。
【００３１】
また、滴下位置が移動する場合も本発明の造粒方法では、上記式（２）を満足すればよく、上記液滴間隔、滴下速度、液滴直径、最低流動速度及び滴下位置移動速度の各パラメータの値に制限ないが、最低流動速度については０．０１〜８ｍｍ／ｍｓ、特に０．０５〜０．５ｍｍ／ｍｓであることが好ましく、液滴間隔については０．１〜２ｍｍ、特に１〜２ｍｍであることが好ましく、液滴直径については０．１〜１．７ｍｍ、特に０．１〜０．５ｍｍであることが好ましく、滴下速度については０．０１〜０．５ｍｍ／ｍｓ、特に０．３３〜０．５ｍｍ／ｍｓであることが好ましく、滴下位置移動速度については０．０４〜２ｍｍ／ｍｓ、特に０．５〜１ｍｍ／ｍｓであることが好ましい。各パラメータをこの範囲で設定して上記式（２）を満足するように調整することによって、製造効率の大幅な低下を招くことなく、均一な造粒粒子１２をより確実に得ることが可能となる。
【００３２】
更に、上記液滴１の滴下位置８が移動する滴下範囲９（図４参照）は、流動床２の任意の位置に任意の範囲で設定することができ、特に制限されるものではないが、この滴下範囲９の大きさや位置も、場合によっては製造効率や均一性の向上効果に影響する場合があり、図４に示した滴下範囲９の幅ｗ（流動方向と直行する方向の幅）は流動の中心ｃと外縁ｅとの距離ｄ２に対して１０〜９０％、特に２０〜８０％であることが好ましい。また、滴下範囲９と流動の中心ｃとの距離ｄ３は、流動の中心ｃと外縁ｅとの距離ｄ２に対して１０〜８０％、特に２０〜７０％であることが好ましく、滴下範囲９と流動の外縁ｅとの距離ｄ４は、上記ｄ２に対して１０〜８０％、特に２０〜７０％であることが好ましい。
【００３３】
ここで、上記液滴１の滴下位置８を移動させる手段としては、特に制限はなく適宜な手段を採用することができ、例えば上記造粒用液体原料を射出する上記ノズル３を移動させながら液滴１を滴下すればよく、また例えば図５に示したように、射出角度を変化させることができるノズル３ａを用いて、射出角度を上下及び／又は左右に変化させながら上記液滴１を射出して滴下位置８を所定の滴下範囲９内で移動させる方法を採用することもできる。更に、この射出角度の変化とノズルの移動とを組み合わせてもよい。
【００３４】
ここで、図５に示したように、ノズル３ａの射出角度を変化させる場合、滴下される液滴１が流動床２に着床するまでの移動軌跡は曲線を描くことが普通である。従って、ノズル３ａの射出方向が水平方向よりも上向きに傾斜している場合、射出される液滴は一旦上昇した後に落下し、流動床２に着床する。また、流動床２への滴下位置８を移動させる際の上記ノズル３の移動方向は水平方向に限らず、例えば傾斜した射出角度に設定されたノズル３を上下動させることによって、滴下位置８を移動させることもできる。
【００３５】
上記本発明の造粒方法によれば、上述のように、流動床２に滴下された液滴１の表面に流動床２を形成する被覆剤が付着する際、その前後に滴下された一又は複数の液滴１が干渉してしまい形状や粒径の均一性を低下させる現象を効果的に防止することができ、造粒粒子１２の均一性を向上させてよりシャープな粒度分布を有する粉粒体を造粒することができるものである。より具体的には、粒度分布のシャープさは、体積基準粒度分布Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０の測定値から下記式（３）で求められるスパンの値を指標として評価することができ、本発明では、このスパンが０．４〜１．４、特に０．４〜１、更には０．４〜０．７であるシャープな粒度分布を有する粉粒体を得ることができるものである。なお、粒度分布のシャープさを表す指標としてスパンを利用することについては、例えば国際公開第２０１５／１２２２５１Ａ１号にも記載されているとおりである。
スパン＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０・・・（３）
【００３６】
ここで、上記図１〜５に示した造粒方法では、粒子状の被覆剤に公転振動を与えて円形の容器４内で円形に循環流動させた流動床２を用いているが、流動床２の流動方式は、これに限定されるものではなく、上記被覆剤が水平方向及び／又は上下方向に流動するものであればよい。例えば、図８，９に示したように、上端が開放した円形の容器４ａ内に、底面に沿って回転する複数の撹拌はね１０が配設されたミキサー型の流動装置を用いて被覆剤をより積極的に撹拌しながら流動させるようにしてもよい。また、例えば図１０に示したように、上記被覆剤を収容した円形の容器４ｂを所定角度傾けた状態で回転させて流動させる所謂コーティングパン型の流動装置や、図１１に示したように、所定のチャンバー１１内に上記被覆剤を収容して下から送風することにより流動させる所謂流動層造粒乾燥機型の流動装置を用いて、流動床２を形成してもよい。更には、上記被覆剤が所定の容器内で循環流動する流動方式に限定されるものではなく、場合によっては例えば振動直進フィーダやベルトコンベアを用いて直線的に被覆剤を流動させて流動床を形成してもよい。
【００３７】
上記流動床２を形成する被覆剤としては、水不溶性粒子が好適に用いられる。この被覆剤とされる水不溶性粒子としては、水不溶性で多孔質ないし毛細管現象が認められる吸湿性の粒子が好ましく用いられ、上記造粒用液体原料の液滴１の表面に良好に付着して吸水し得、かつ人体に安全でかつ上記薬効成分や機能性成分と反応することがなく、また該薬効成分や機能性成分の効果や溶出性、生体吸収性などに対して不要な作用を及ぼさないものであればよい。
【００３８】
この被覆剤の水不溶性粒子として具体的には、特に制限されるものではないが、結晶セルロース、コーンスターチ（トウモロコシデンプン）、コメデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、低置換度カルボキシメチルスターチナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、ゼオライト、二酸化ケイ素、カンテン末、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、タルク、酸化チタン、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマーなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を混合して用いることができる。
【００３９】
ここで、上記デンプン類やカンテン末には熱水に溶解するものが存在するが、造粒時の環境下における温度で水に不溶であれば水不溶性粒子として被覆剤に好適に用いることができる。なお、これら水不溶性粒子の粒径は、特に制限されるものではないが、体積基準粒度分布でＤ５０＝５〜７０μｍ、特にＤ５０＝１０〜３０μｍとすることが好ましく、粒径が大きすぎると、上記造粒用液体原料の液滴１表面への付着性に劣り、また吸水性も不十分となる場合があり、一方粒径が小さすぎると流動させた際に飛散しやすくなる。更に、特に制限されるものではないが、この被覆剤は安息角が６０°以下、特に５０°以下であることが好ましく、これにより得られた被覆粒子の流動性が向上して、当該被覆粒子を打錠する場合などの次工程における作業性や生産性をより向上させることができる。
【００４０】
本発明の造粒方法は、薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料を上記液滴１にして上記流動床２に滴下し、該液滴１の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形するものである。この場合、上記薬効成分や生体機能性成分としては、水に溶解又は分散可能なもので、本発明の造粒方法に適用可能なものであれば、いずれのものであってもよい。具体例を以下に例示する。
【００４１】
上記薬効成分としては、例えば、プロカインアミド、Ｎ−アセチルプロカインアミド、アプリンジン、リドカイン、ピルジカイニド、プロパフェノン、メキシレチン、フレカイニド、コハク酸シベンゾリン、アミオダロン、ピルメノール、ベプリジル、ニトラゼパム、プリミドン、エトスクシミド、アセタゾールアミド、クロバザム、バルプロ酸ナトリウム、トリメタジオン、スルチアム、ガバペンチン、ラモトリギン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、アルベカシン、バンコマイシン、テイコプラニン、ボリコナゾール、エベロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、サリチル酸、ブロムペリドール、炭酸リチウム、シクロフォスアミド、イホスファミド、メルファラン、ブスルファン、チオテパ、ニムスチン、ラニムスチン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾロミド、カルムスチン、ストレプトゾシン、ベンダムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、イリノテカン、ノギテカン、ドキソルビシン、エトポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、マイトマイシンＣ、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ブレオマイシン、アファチニブ、ボスチニブ、バンデタニブ、アキシチニブ、パゾパニブ、レンバチニブ、ニンテダニブ、ニロチニブ、クリゾチニブ、アレクチニブ、ルキソリチニブ、トファシチニブ、ベムラフェニブ、ボルテゾミブ、テムシロリムス、クロルプロマジン、チオリダジン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ハロペリドール、ペルフェナジン、アリピプラゾール、パリペリドン、アモキサピン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、セルトラリン、トラゾドン、ネファゾドン、クロミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、レボドパ、ドネペジル、ブロモクリプチン、ペルゴリド、プラミペキソール、ロピニロール、メチルフェニデート、アトモキセチン、プレガバリン、ラコサミド、カルバマゼピン、クロナゼパム、レベチラセタム、オクスカルバゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、トピラマート、バルプロ酸、ジバルプロエクスナトリウム、ゾニサミド、アルプラゾラム、ロラゼパム、オキサゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ゾルピデム、エトクロルビノール、グルテチミド、ペントバルビタール、シルデナフィル、タダラフィル、シクロスポリン、マイコフェノレートモフェチル、シロリムス、タクロリムス、テラゾシンヒドロクロリド、ベナゼプリル、カプトプリル、クロニジンヒドロクロリド、エナラプリル、ヒドララジンヒドロクロリド、ロサルタンカリウム、メチルドペートヒドロクロリド、ミノキシジル、モエキシプリル、カンデサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、グアナベンズアセテート、グアナドレルスルフェート、グアンファシンヒドロクロリド、レセルピン、アテノロール、ベタキソロール、ビソプロロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、メトプロロール、ピンドロール、プロプラノロール、ソタロール、チモロール、アムロジピン、ジルチアゼム、ニカルジピン、ニフェジピン、ニソルジピン、ベラパミル、フェノフィブラート、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、モサプリド、イトプリド、ドンペリドン、トリメブチン、メトクロプラミド、ビサコジル、ジフェノキシレートヒドロクロリド、ロペラミド、クロピドグレルビスルフェート、フィトナジオン、チクロピジン、ワルファリンナトリウム、リマプロスト、ベラプロスト、アルモトリプタン、エルゴタミン、フロバトリプタン、メチセルギド、スマトリプタン、ゾルミトリプタン、アザチオプリン、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、ペニシラミン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、アスピリン、ジクロフェナク、フェノプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、メロキシカム、ピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、コデイン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、メペリジン、モルヒネ、オキシコドン、ペンタゾシン、プロポキシフェン、トラマドール、タペンタドール、イマチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ソラフェニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、クロファジミン、サイクロセリン、エチオナミド、リファブチン、アルベンダゾール、イベルメクチン、メベンダゾール、プラジクアンテル、バラシクロビル、バルガンシクロビル、インジナビル、ラミブジン、ネルフィナビルメシラート、ネビラピン、リトナビル、オセルタミビル、アモキシシリン、アモキシシリンセフロキシムナトリウム、セフロキシムアセチル、ペニシリン、セフィキシム、エリスロマイシン、シプロフロキサシン、メトトレキサート、メルカプトプリン、ジゴキシン、ジソピラミド、フレカイニドアセテート、メキシレチンヒドロクロリド、モリシジンヒドロクロリド、プロカインアミドヒドロクロリド、プロパフェノンヒドロクロリド、キニジン、ソタロールヒドロクロリド、トカイニド、ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、スクラルファート、アカルボース、メトホルミン、ナテグリニド、レパグリニド、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、アミロリドヒドロクロリド、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、トルセミド、ヒドロクロロチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、ポリチアジド、キネタゾン、トリクロルメチアジド、スピロノラクトン、トリアムテレン、アロプリノール、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、アルブテロールスルフェート、モンテルカストナトリウム、テオフィリン、ジレウトン、アザタジン、クロルフェニラミンマレエート、ジフェンヒドラミンヒドロクロリド、クレマスチン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ロラタジン、デスロラタジン及びこれらの薬理学的に許容される塩類などを例示することができる。
【００４２】
また、生体機能性成分とは、生体内に吸収されて生体に対して所定の作用を及ぼすものでサプリメント等の機能性食品などに用いられるものであり、例えば、コエンザイムＱ１０、ルテイン、クルクミノイド、シリマリン、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、フコキサンチン、リコピン、セサミン、α−リポ酸、脂溶性ビタミン（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ノコギリヤシエキス（オレイン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、リノール酸、パルミチン酸）、セントジョーンズワート（ヒペリシン）、ロイヤルゼリー（デセン酸）、ヘスペリジン、ノビレチン、ケルセチン、ケンフェロール、ミリシトリン、カテキン、ダイゼイン、グリシテイン、ゲニステイン、ミリセチン、スチルベン、及びこれらの利用可能な誘導体などを例示することができる。
【００４３】
上記造粒用液体原料は、上記薬効成分又は生体機能性成分を水に溶解又は分散して調製される。この場合、該造粒用液体原料には、特に制限されるものではないが、上記薬効成分又は生体機能性成分の溶出性を調節するための高分子物質を配合することもできる。溶出性を調節する高分子物質としては、特に制限されるものではないが、ゼラチン、カラギーナン、エチルセルロース、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ、メタクリル酸コポリマーＬ、乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ、メタクリル酸コポリマーＳ、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を用いることができる。この溶出性を調節する高分子物質の配合量は、高分子物質の種類や目的とする溶出性などに応じて適宜設定され、特に制限されるものではないが、上記薬効成分又は機能性成分１００質量部に対して１〜２０００質量部、特に５０〜６００質量部とすることができる。
【００４４】
また、場合によっては賦形剤を配合することもでき、例えば、イソマルト、エリスリトール、キシリトール、グリセリン、シクロデキストリン、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、ラクチトール、還元パラチノース、還元水アメ、粉末還元麦芽糖水アメ、トウモロコシデンプンなどの賦形剤を適量用いることができる。
【００４５】
更に、この造粒用液体原料には、後述する被覆剤の流動床を用いた造粒操作に不都合を生じさせるものでなければ、必要に応じて甘味料、着色料、遮光剤、保存料、滑沢剤、増粘剤、安定剤、酸化防止剤、香料、酸味料、調味料、ｐＨ調整剤などの適宜な添加剤を適量配合することができる。
【００４６】
例えば、上記保存料としてはパラオキシ安息香酸ブチル、フェノキシエタノール、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ε−ポリリジンなどが例示され、また上記着色料、遮光剤としては、酸化チタンなどが例示される。
【００４７】
ここで、特に制限されるものではないが、上記薬効成分又は機能性成分を疎水性液体に溶解又は分散させた液滴を水に分散させて造粒用液体原料とし、薬効成分又は機能性成分を含む疎水性液体が、上記水溶性高分子物質や賦形剤などを含む組成物中に分散した状態の顆粒を造粒することもできる。これにより、特許第６１０３１１１号公報に開示された性状の薬剤とすることもできる。
【００４８】
上記疎水性液体は、上記薬効成分や機能性成分を良好に溶解又は分散することができる疎水性の液体であればよい。この場合、この疎水性液体における「疎水性」とは、上記造粒用液体原料に溶解することなく、上記薬効成分や機能性成分を含んだ液粒の状態で分散するものであればよい。より具体的には、例えば２０℃で液体であり、かつ２０℃における水への溶解度が１０質量％以下のものであれば上記疎水性液体として用いることができる。
【００４９】
上記疎水性液体として具体的には、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノオレイン酸プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、オクチルデシルトリグリセリド、オレイン酸、クエン酸トリエチル、ジメチルポリシロキサン、シンナムアルデヒド、中鎖モノ・ジグリセリド、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トリアセチン、ピペロニルブトキシド、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、ミリスチン酸オクチルドデシル、酪酸エチルなどを例示することができ、これらの１種又は２種以上を好適に使用することができる。
【００５０】
上記疎水性液体を用いて、上記特許第６１０３１１１号公報に開示された性状の薬剤を造粒する場合は、例えば後述する実施例のように、上記疎水性液体に上記薬効成分又は機能性成分を溶解又は分散させた疎水性溶液を調製し、これを上記溶出性を調節する高分子物質などを溶解した水溶液に混合して、上記薬効成分又は機能性成分が溶解又は分散した疎水性液体の液粒が上記水溶液に均一に分散した造粒用液体原料を調製し、これを上記造粒操作に供すればよい。
【００５１】
なお、特に制限されるものではないが、上記造粒用液体原料の粘度は、室温で５０〜１０００００ｍＰａ・ｓとすることが好ましく、より好ましくは５０〜５００００ｍＰａ・ｓ、更に好ましくは１５０〜３０００ｍＰａ・ｓである。また、上記造粒用液体原料は、水に溶解しない成分が分散した状態の懸濁液であっても、すべての成分が水に溶解した状態の水溶液であってもよい。
【００５２】
上記流動床２内で成形された造粒粒子１２は、通常は篩いにかけられて分級され、表面が上記被覆剤で被覆された被覆粒子として回収される。この粒子表面の被覆剤は、そのまま薬剤や機能性食品のコーティング層とすることができ、被覆剤を適宜選択することにより、苦みのマスキングやｐＨ応答性を付与するためのコーティング層とすることも可能であり、長時間を要するコーティング工程を省略して生産性を更に向上させることも可能である。
【００５３】
また、場合によっては、造粒粒子１２から上記被覆剤を剥離して核粒子のみからなる粒子とすることも可能である。被覆剤を剥離する方法は、特に制限されないが、例えば被覆剤の粒径を核粒子よりも大きく設定し、好ましくは１０倍以上の粒径として、核粒子に付着しにくい被覆層とし、造粒後に被覆剤と共に篩いにかけることによって容易に被覆剤を剥離することができる。
【００５４】
なお、本発明方法では、上述のように、薬効成分又は生体機能性成分を含む造粒用液体原料を上記液滴１にして上記流動床２に滴下し、該液滴１の表面に上記被覆剤を付着させて、上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形するものである。この場合、通常は液滴１に付着した上記被覆剤が液滴１中の水分を吸水して、粒子が形成されるのが一般的であるが、本発明はこれに限定されるものではなく、上記被覆剤を適宜選択することにより、被覆剤に液滴１の水分を吸水させることなく上記薬効成分又は生体機能性成分を含む粒子を成形することも可能である。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例、比較例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
【００５６】
［造粒用液体原料Ａの調製］
精製水２４ｇにソルビトールシロップ（Ｂｒｉｘ７０）２．５ｇとゼラチン５．２５ｇを加え、６０℃に加温してソルビトール・ゼラチン水溶液を得た。一方、クエン酸トリエチル１．７５ｇにシクロスポリン（薬効成分）０．５ｇを溶解し、薬効成分溶液を得た。上記ソルビトール・ゼラチン水溶液を６０℃で撹拌しながら上記薬効成分溶液を徐々に加えて混合し、造粒用液体原料Ａを得た。この造粒用液体原料Ａの水分量は７３％であった。
【００５７】
［造粒用液体原料Ｂの調製］
精製水２３１．６９ｇにゼラチン７４．９６ｇを加え、６０℃に加温してゼラチン水溶液を得た。一方、精製水１４９．９２ｇにβ−シクロデキストリン（賦形剤、安定化剤）１７．７５ｇと酸化チタン（白化剤、遮光剤）９．８９ｇとトウモロコシデンプン（賦形剤）５０．０７ｇを加え、撹拌して懸濁液を得た。また別に、エタノール２．４４ｇにタクロリムス（薬効成分）０．３３ｇを添加し、更にＭＣＴ（中鎖脂肪酸トリグリセリド）２．９６ｇを加えて薬効成分溶液を得た。上記ゼラチン水溶液を５０℃で撹拌しながら上記懸濁液を徐々に加えて混合し、更にそこに上記薬効成分溶液を徐々に加えて混合し、造粒用液体原料Ｂを得た。この造粒用液体原料Ｂの水分量は７１％であった。
【００５８】
［実施例１〜１０及び比較例１，２］
下記表１に示したように上記造粒用液体原料Ａ又はＢのいずれかを用い、上記図１〜３を参照して説明した造粒方法に準じて、以下の方法により造粒を行った。まず、上面が開放した円形の容器４に日局トウモロコシデンプン（Ｄ６０＝０．０２ｍｍ）５００ｇを被覆剤として収容して振動機構部５により公転振動させることにより、上記トウモロコシデンプン粉末を円形に循環流動させて流動床２を形成した。上記トウモロコシデンプン粉末は目開き９１μｍの篩にかけてから使用した。次いで、上記造粒用液体原料２０ｇを液剤定量吐出装置に仕込み、上記流動床２の上方７０ｃｍに配置されたノズル３から間歇的に吐出させて、上記造粒用液体原料の液滴１を流動床２に滴下し、該液滴１の表面に被覆剤の上記トウモロコシデンプン粉末を付着させて吸水させた。
【００５９】
このとき、ノズル３からの吐出条件及び振動機構部による振動条件を調節して、滴下位置８における流動床の流動速度（ｍｍ／ｍｓ）、間歇的に滴下する前後の液滴の間隔（ｍｍ）、該液滴の直径（ｍｍ）及び該液滴の滴下速度（ｍｍ／ｍｓ）を表１のとおりに設定した。この場合、液滴１の滴下位置８（図３参照）は、流動の中心ｃと外縁ｅとの距離ｄ２＝１５０ｍｍに対して流動の中心ｃからの距離ｄ１が７５ｍｍの位置とした。
【００６０】
滴下終了後、表面がトウモロコシデンプン粉で被覆された造粒粒子１２と未造粒のトウモロコシデンプン粉とを分級して、造粒粒子１２を得た。上記造粒用液体原料Ｂを用いた実施例１で得られた造粒粒子は、薬効成分（タクロリムス）を含むＭＣＴの液滴が分散したゼラチン水溶液の乾燥ゲルを核粒子としてトウモロコシデンプンが粉衣された形態の造粒粒子であった。また、上記造粒用液体原料Ａを用いた実施例２〜１０及び比較例１，２で得られた造粒粒子は、上記薬効成分（シクロスポリン）を含むクエン酸トリエチルの液滴が分散したソルビトール・ゼラチン水溶液の乾燥ゲルを核粒子としてトウモロコシデンプンが粉衣された形態の造粒粒子であった。この造粒粒子１２の水分量を乾燥減量試験法で求めたところ、上記造粒用液体原料Ｂを用いた実施例１では約９．２％、上記造粒用液体原料Ａを用いた実施例２〜１０及び比較例１，２では、いずれにおいても約９．７％であった。
【００６１】
得られた各造粒粒子１２を顕微鏡で観察し、目視によりその形状や粒径の均一性を確認すると共に、体積基準粒度分布Ｄ１０、Ｄ５０及びＤ９０を測定し、下記式（３）で求められるスパンを算出して、粒度分布のシャープさを評価した。結果を表１に示す。また、各実施例及び比較例による造粒粒子の顕微鏡写真を図１２〜２３に、実施例７〜９の粒度分布のグラフを図２４〜２６にそれぞれ示す。なお、粒度分布の測定には、マイクロトラック・ベル株式会社製のレーザー回折・散乱式  粒子径分布測定装置マイクロトラックＭＴ３０００  ＩＩを使用し、循環液に９９％エタノールを使用して湿式測定モードで測定を行った。
スパン＝（Ｄ９０−Ｄ１０）／Ｄ５０・・・（３）
【００６２】
【表１】
2020090460.tif 000003
【００６３】
表１及び図１２〜２１及び図２４〜２６に示されているように、上記式（１）の要件（表１中の「Ａ／Ｂ」が２以下）を満足する各実施例の造粒方法により得られた造粒粒子は、粒度分布のスパンが小さくシャープな粒度分布を有し、形状及び粒径の均一性に優れるものであることが確認された。一方、上記式（１）の要件（表１中の「Ａ／Ｂ」が２以下）を満たさない比較例の造粒方法により得られた造粒粒子は、粒度分布のスパンが大きく粒度分布のシャープさに劣り、図２２，２３の顕微鏡写真からも分かるように、粒径が不均一な上に、いびつな形状の粒子が多く存在し、形状の均一性の観点でも実施例１〜１０に比べて明らかに劣るものである。特に比較例２にあっては、いびつな形状の粒子が多く粒度分布を測定することさえできなかった。
【００６４】
上記比較例１，２のような不均一な粒径やいびつな形状の粒子は、粒子に更なる加工を施す際に不具合を起こす。図２２に見られるような、特にいびつな形状の粒子は不良物として除去しようとすると収率が悪化するという点で不利益が生じる。また、例えば他の粉末と混合した際には粒子の偏析を引き起こし、更にそれを例えば錠剤に製剤化した際には薬効成分の含量均一性を悪化させる。
【００６５】
また、例えば医薬品向けに作製した粒子に対して更に粒子コーティングを施す際には、よりスパンの小さい粒子が求められる。その理由は、粒子径のばらつきが大きいと粒子ごとのコーティング量が変わってしまい、目的とした薬効成分の溶出性が得られない不具合が生じるからである。更に、例えば特表２０１５−５１５９８４号公報には、スパンと薬物放出の関係性について記載されているが、その記載からはスパンが１．４程度以下になれば一貫した薬物放出プロファイルを得ることができると読み取れる。この観点から表１を考察すると、「Ａ／Ｂ」が２以下となるあたりから、粒度分布のスパンが１．４程度以下となることが看取され、本発明における重要な要件である上記「Ａ／Ｂ」が２以下であることが、シャープな粒度分布の造粒粒子を得る上で必要な条件であることがわかる。
【符号の説明】
【００６６】
１  液滴
２  流動床
３  ノズル
３ａ  射出角度を変化させることができるノズル
４，４ａ，４ｂ  容器
５  振動機構部
６  液滴間隔
７  液滴直径
８  滴下位置
９  滴下範囲
１０  撹拌はね
１１  チャンバー
１２  造粒粒子
ｃ  流動の中心
ｅ  流動の外縁
ｄ１  滴下位置８と流動中心ｃとの距離
ｄ２  流動中心ｃと流動外縁ｅとの距離
ｄ３  滴下範囲９と流動中心ｃとの距離
ｄ４  滴下範囲９と流動外縁ｅとの距離
ｄｄ  液滴の流動床への衝突方向
ｆｓｓ  流動床表面の移動速度
ｆｄｓ  衝突方向に沿った移動速度成分
ｆｓ  流動速度（衝突方向と直交する移動速度成分）
ｍｓｓ  流動床表面における滴下位置の移動速度（ノズルの移動速度）
ｍｓ  滴下位置の移動速度（衝突方向と直交する移動速度成分）
ｍｄｓ  衝突方向に沿った移動速度成分
ｗ  滴下範囲９の幅
【図１】
2020090460.tif 000004
【図２】
2020090460.tif 000005
【図３】
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【図４】
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【図５】
2020090460.tif 000008
【図６】
2020090460.tif 000009
【図７】
2020090460.tif 000010
【図８】
2020090460.tif 000011
【図９】
2020090460.tif 000012
【図１０】
2020090460.tif 000013
【図１１】
2020090460.tif 000014
【図１２】
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【図１３】
2020090460.tif 000016
【図１４】
2020090460.tif 000017
【図１５】
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【図１６】
2020090460.tif 000019
【図１７】
2020090460.tif 000020
【図１８】
2020090460.tif 000021
【図１９】
2020090460.tif 000022
【図２０】
2020090460.tif 000023
【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
2020090460.tif 000028
【図２６】
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