(57)【要約】      （修正有）【課題】臨床シークエンシングデータにおいて観察されるバリアントの解釈の助けとなるためのシステム、方法およびコンピュータプログラム製品を提供する。【解決手段】臨床試験候補者を決定する方法において、遺伝子ターゲティング基準を含む臨床試験登録基準をユーザから受信し、この臨床試験登録基準に適合する患者に関して、複数の独立エンティティから受信された患者検査情報の知識ベースを検索し、臨床試験登録基準に適合する、同意が得られた患者の検索結果を、ユーザに提供する。【選択図】図６
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床試験の候補者を決定するための方法であって、
遺伝子ターゲティング基準を含む臨床試験登録基準をユーザから受信することと、
前記臨床試験登録基準に適合する患者に関して、複数の独立エンティティから受信された患者検査情報の知識ベースを検索することと、
前記臨床試験登録基準に適合する、同意が得られた患者の検索結果を、前記ユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記検索すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項２】
前記検査情報が、患者検査情報、患者配列バリアント情報、患者医療記録情報、患者位置情報、検査拠点位置情報、患者表現型情報、および患者同意情報のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者表現型情報がオントロジーにより構造化され、検索可能である、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記検索することが、
患者の電子的医療記録または前記患者の電子的医療記録の派生物のうちの少なくとも１つにアクセスすること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする患者ポータルを提供すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
患者が前記患者ポータルと対話することに基づいて、前記患者がまだ生きているかどうか、前記患者の地理的位置、前記患者の臨床試験への関心、または前記患者の追加表現型情報のうちの少なくとも１つを決定すること
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記臨床試験登録基準に適合する１つまたは複数の患者を前記臨床試験に登録すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記検索結果が拠点単位で集約される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
メモリと、
前記メモリに結合され、
遺伝子ターゲティング基準を含む臨床試験登録基準をユーザから受信し、
前記臨床試験登録基準に適合する患者に関して、複数の独立エンティティから受信された患者検査情報の知識ベースを検索し、
前記臨床試験登録基準に適合する、同意が得られた患者の検索結果を、前記ユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１０】
前記検査情報が、患者検査情報、患者配列バリアント情報、患者医療記録情報、患者位置情報、検査拠点位置情報、患者表現型情報、および患者同意情報のうちの少なくとも１つを含む、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
前記患者表現型情報がオントロジーにより構造化され、検索可能である、請求項１０に記載のシステム。
【請求項１２】
検索するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
患者の電子的医療記録または前記患者の電子的医療記録の派生物のうちの少なくとも１つにアクセスする
ようにさらに構成される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１３】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする患者ポータルを提供する
ようにさらに構成される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１４】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
患者が前記患者ポータルと対話することに基づいて、前記患者がまだ生きているかどうか、前記患者の地理的位置、前記患者の臨床試験への関心、または前記患者の追加表現型情報のうちの少なくとも１つを決定する
ようにさらに構成される、請求項１３に記載のシステム。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記臨床試験登録基準に適合する１つまたは複数の患者を前記臨床試験に登録する
ようにさらに構成される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１６】
前記検索結果が拠点単位で集約される、請求項９に記載のシステム。
【請求項１７】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
遺伝子ターゲティング基準を含む臨床試験登録基準をユーザから受信することと、
前記臨床試験登録基準に適合する患者に関して、複数の独立エンティティから受信された患者検査情報の知識ベースを検索することと、
前記臨床試験登録基準に適合する、同意が得られた患者の検索結果を、前記ユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１８】
前記検査情報が、患者検査情報、患者配列バリアント情報、患者医療記録情報、患者位置情報、検査拠点位置情報、患者表現型情報、および患者同意情報のうちの少なくとも１つを含む、請求項１７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１９】
前記患者表現型情報がオントロジーにより構造化され、検索可能である、請求項１８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２０】
前記検索することが、
患者の電子的医療記録または前記患者の電子的医療記録の派生物のうちの少なくとも１つにアクセスすること
を含む、請求項１７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２１】
前記動作が、
１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする患者ポータルを提供すること
をさらに含む、請求項１７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２】
前記動作が、
患者が前記患者ポータルと対話することに基づいて、前記患者がまだ生きているかどうか、前記患者の地理的位置、前記患者の臨床試験への関心、または前記患者の追加表現型情報のうちの少なくとも１つを決定すること
をさらに含む、請求項２１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２３】
前記動作が、
前記臨床試験登録基準に適合する１つまたは複数の患者を前記臨床試験に登録すること
をさらに含む、請求項１７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２４】
前記検索結果が拠点単位で集約される、請求項１７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２５】
参考文献一覧を提供するための方法であって、
検査情報を受信することと、
１つまたは複数のキュレーションが行われた論文を知識ベースから選択することであって、前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文が、前記検査情報内で識別された１つまたは複数のゲノムバリアントに関連する、選択することと、
１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することであって、前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が、前記検査情報内で識別された前記１つまたは複数のゲノムバリアントの前記解釈に関連することが予想される、選択することと、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文と前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文とを含む前記参考文献一覧をユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記選択すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項２６】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することが、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が、前記１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する遺伝子識別子と、前記１つまたは複数のゲノムバリアントのタンパク質または核酸識別子とを含むと決定すること
をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することが、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が前記１つまたは複数のゲノムバリアントに対応すると、自然言語処理を使用して決定すること
をさらに含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文が、オントロジーにより前記知識ベース内で整理される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記検査情報が自動パイプラインを介して受信される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記参考文献一覧が、前記参考文献一覧内で引用された前記論文についてのより多くの情報へのリンクを提供する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３１】
メモリと、
前記メモリに結合され、
検査情報を受信し、
１つまたは複数のキュレーションが行われた論文を知識ベースから選択し、前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文が、前記検査情報内で識別された１つまたは複数のゲノムバリアントに関連し、
１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択し、前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が、前記検査情報内で識別された前記１つまたは複数のゲノムバリアントの前記解釈に関連することが予想され、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文と前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文とを含む前記参考文献一覧をユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項３２】
１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が、前記１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する遺伝子識別子と、前記１つまたは複数のゲノムバリアントのタンパク質または核酸識別子とを含むと決定する
ようにさらに構成される、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３３】
１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が前記１つまたは複数のゲノムバリアントに対応すると、自然言語処理を使用して決定する
ようにさらに構成される、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３４】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文が、オントロジーにより前記知識ベース内で整理される、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３５】
前記検査情報が自動パイプラインを介して受信される、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３６】
前記参考文献一覧が、前記参考文献一覧内で引用された前記論文についてのより多くの情報へのリンクを提供する、請求項３１に記載のシステム。
【請求項３７】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
検査情報を受信することと、
知識ベースから１つまたは複数のキュレーションが行われた論文を選択することであって、前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文は、前記検査情報内で識別された１つまたは複数のゲノムバリアントに関連する、選択することと、
１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することであって、前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が、前記検査情報内で識別された前記１つまたは複数のゲノムバリアントの前記解釈に関連することが予想される、選択することと、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文と前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文とを含む前記参考文献一覧をユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項３８】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することが、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が、前記１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する遺伝子識別子と、前記１つまたは複数のゲノムバリアントのタンパク質または核酸識別子とを含むと決定すること
を含む、請求項３７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項３９】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することが、
前記１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が前記１つまたは複数のゲノムバリアントに対応すると、自然言語処理を使用して決定すること
を含む、請求項３７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項４０】
前記１つまたは複数のキュレーションが行われた論文が、オントロジーにより前記知識ベース内で整理される、請求項３７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項４１】
前記検査情報が自動パイプラインを介して受信される、請求項３７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項４２】
前記参考文献一覧が、前記参考文献一覧内で引用された前記論文についてのより多くの情報へのリンクを提供する、請求項３７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項４３】
バリアント評価をクラウドソーシングするための方法であって、
検査情報を受信することと、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価することと、
前記評価に関するフィードバックをユーザから受信することと、
前記フィードバックを１つまたは複数の他のユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記評価すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項４４】
前記評価することが、
前記１つまたは複数のゲノムバリアントを臨床的重要性カテゴリに分類すること
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記フィードバックを受信することが、
１つまたは複数の評価されたゲノムバリアントの選択を受信することと、
前記１つまたは複数の選択されたバリアントの分類を受信することと
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４６】
前記フィードバックを受信することが、
前記１つまたは複数のバリアントの前記評価のために参考文献の値または関連性の標識を受信すること
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４７】
前記フィードバックを受信することが、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のあるキュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文の標識を受信することと、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のある前記キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションに優先順位を付けることと
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４８】
前記フィードバックを受信することが、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のあるキュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションを前記ユーザから受信すること
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項４９】
前記キュレーションが、オントロジーにより構造化された前記バリアントの表現型情報を含む、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記１つまたは複数のゲノムバリアントを含む第２の検査情報を第２のユーザから受信すること
をさらに含み、
前記提供することが、
前記評価とともに前記フィードバックを前記第２のユーザに提供すること
をさらに含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５１】
検査情報が、オントロジーにより構造化された前記バリアントの表現型情報を含む、請求項４３に記載の方法。
【請求項５２】
メモリと、
前記メモリに結合され、
検査情報を受信し、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価し、
ユーザから前記評価に関するフィードバックを受信し、
前記フィードバックを１つまたは複数の他のユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項５３】
評価するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記１つまたは複数のゲノムバリアントを臨床的重要性カテゴリに分類する
ようにさらに構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５４】
フィードバックを受信するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
１つまたは複数の評価されたゲノムバリアントの選択を受信し、
前記１つまたは複数の選択されたバリアントの分類を受信する
ようにさらに構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５５】
フィードバックを受信するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記１つまたは複数のバリアントの前記評価のために参考文献の値または関連性の標識を受信する
ようにさらに構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５６】
フィードバックを受信するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のあるキュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文の標識を受信し、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のある前記キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションに優先順位を付ける
ようにさらに構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５７】
フィードバックを受信するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のある前記キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションを前記ユーザから受信する
ようにさらに構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項５８】
前記キュレーションが、オントロジーにより構造化された前記バリアントの表現型情報を含む、請求項５７に記載のシステム。
【請求項５９】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記１つまたは複数のゲノムバリアントを含む第２の検査情報を第２のユーザから受信する
ようにさらに構成され、
提供するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記評価とともに前記フィードバックを前記第２のユーザに提供する
ようにさらに構成される、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６０】
検査情報が、オントロジーにより構造化された前記バリアントの表現型情報を含む、請求項５２に記載のシステム。
【請求項６１】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
検査情報を受信することと、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価することと、
前記評価に関するフィードバックをユーザから受信することと、
前記フィードバックを１つまたは複数の他のユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６２】
前記評価することが、
前記１つまたは複数のゲノムバリアントを臨床的重要性カテゴリに分類すること
を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６３】
前記フィードバックを受信することが、
１つまたは複数の評価されたゲノムバリアントの選択を受信することと、
前記１つまたは複数の選択されたバリアントの分類を受信することと
を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６４】
前記フィードバックを受信することが、
前記１つまたは複数のバリアントの前記評価のために参考文献の値または関連性の標識を受信すること
を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６５】
前記フィードバックを受信することが、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のあるキュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文の標識を受信することと、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のある前記キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションに優先順位を付けることと
を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６６】
前記フィードバックを受信することが、
前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のあるキュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションを前記ユーザから受信すること
を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６７】
前記キュレーションが、オントロジーにより構造化された前記バリアントの表現型情報を含む、請求項６６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６８】
前記動作が、
前記１つまたは複数のゲノムバリアントを含む第２の検査情報を第２のユーザから受信すること
をさらに含み、
前記提供することが、
前記評価とともに前記フィードバックを前記第２のユーザに提供すること
を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項６９】
検査情報が、オントロジーにより構造化された前記バリアントの表現型情報を含む、請求項６１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項７０】
マルチバリアント分類のための方法であって、
患者の検査情報を受信することと、
前記患者における前記ゲノムバリアントが１つまたは複数の他のゲノムバリアントと同時に生じることに基づいて、前記検査情報に含まれるゲノムバリアントの重要性カテゴリを決定することと、
前記重要性カテゴリをユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記決定すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項７１】
前記重要性カテゴリを決定することが、前記ゲノムバリアントおよび前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントについての知識ベースの情報を使用し、前記情報がオントロジーにより構造化される、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記知識ベースが、キュレーションが行われた生物医学的コンテンツを含む、請求項７１に記載の方法。
【請求項７３】
前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントが、前記ゲノムバリアントの表現型効果に対する追加の感受性または抵抗性を与えることが知られている、請求項７０に記載の方法。
【請求項７４】
前記バリアントが、腫瘍学における体細胞バリアントまたは前記患者を遺伝病に罹患しやすくする遺伝バリアントのうちの少なくとも１つである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７５】
前記患者において前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントが同時に生じることに基づいて前記ゲノムバリアントの前記重要性カテゴリを修正すること
をさらに含む、請求項７０に記載の方法。
【請求項７６】
メモリと、
前記メモリに結合され、
患者の検査情報を受信し、
前記患者において前記ゲノムバリアントが１つまたは複数の他のゲノムバリアントと同時に生じることに基づいて、前記検査情報に含まれるゲノムバリアントの重要性カテゴリを決定し、
前記重要性カテゴリをユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項７７】
前記重要性カテゴリを決定することが、前記ゲノムバリアントおよび前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントについての知識ベースの情報を使用し、前記情報がオントロジーにより構造化される、請求項７６に記載のシステム。
【請求項７８】
前記知識ベースが、キュレーションが行われた生物医学的コンテンツを含む、請求項７７に記載のシステム。
【請求項７９】
前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントが、前記ゲノムバリアントの表現型効果に対する追加の感受性または抵抗性を与えることが知られている、請求項７６に記載のシステム。
【請求項８０】
前記バリアントが、腫瘍学における体細胞バリアントまたは前記患者を遺伝病に罹患しやすくする遺伝バリアントのうちの少なくとも１つである、請求項７６に記載のシステム。
【請求項８１】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記患者において前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントが同時に生じることに基づいて前記ゲノムバリアントの前記重要性カテゴリを修正する
ようにさらに構成される、請求項７６に記載のシステム。
【請求項８２】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
患者の検査情報を受信することと、
前記患者においてゲノムバリアントが１つまたは複数の他のゲノムバリアントと同時に生じることに基づいて、前記検査情報に含まれる前記ゲノムバリアントの重要性カテゴリを決定することと、
前記重要性カテゴリをユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項８３】
前記重要性カテゴリを決定することが、前記ゲノムバリアントおよび前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントについての知識ベースの情報を使用し、前記情報がオントロジーにより構造化される、請求項８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項８４】
前記知識ベースが、キュレーションが行われた生物医学的コンテンツを含む、請求項８３に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項８５】
前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントが、前記ゲノムバリアントの表現型効果に対する追加の感受性または抵抗性を与えることが知られている、請求項８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項８６】
前記バリアントが、腫瘍学における体細胞バリアントまたは前記患者を遺伝病に罹患しやすくする遺伝バリアントのうちの少なくとも１つである、請求項８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項８７】
前記動作が、
前記患者において前記１つまたは複数の他のゲノムバリアントが同時に生じることに基づいて前記ゲノムバリアントの前記重要性カテゴリを修正すること
をさらに含む、請求項８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項８８】
評価を検証するための方法であって、
検査情報の解釈に関する支援の要求を受信することと、
前記要求を１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家に割り当てることと、
前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家から評価報告を受信することと、
前記評価報告をユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記割り当てること、前記受信すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項８９】
前記評価報告が、前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントの１つまたは複数の臨床的重要性評価を含む、請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記臨床的重要性評価のうちの少なくとも１つが、一部は前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家によって作成された評価である、請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家が公認専門家である、請求項８８に記載の方法。
【請求項９２】
メモリと、
前記メモリに結合され、
検査情報の解釈に関する支援の要求を受信し、
前記要求を１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家に割り当て、
前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家から評価報告を受信し、
前記評価報告をユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項９３】
前記評価報告が、前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントの１つまたは複数の臨床的重要性評価を含む、請求項９２に記載のシステム。
【請求項９４】
前記臨床的重要性評価のうちの少なくとも１つが、一部は前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家によって作成された評価である、請求項９３に記載のシステム。
【請求項９５】
前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家が公認専門家である、請求項９２に記載のシステム。
【請求項９６】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
検査情報の解釈に関する支援の要求を受信することと、
前記要求を１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家に割り当てることと、
前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家から評価報告を受信することと、
前記評価報告をユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項９７】
前記評価報告が、前記検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントの１つまたは複数の臨床的重要性評価を含む、請求項８８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項９８】
前記臨床的重要性評価のうちの少なくとも１つが、一部は前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家によって作成された評価である、請求項８９に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項９９】
前記１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家が公認専門家である、請求項８８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１００】
遺伝子型を表現型に相関させるための方法であって、
患者の試料に関する遺伝情報と表現型情報とを含む検査情報を受信することと、
前記試料における遺伝子レベルまたはバリアントレベルの遺伝子変化と表現型との相関を確立することと、
統計学的に有意な相関に基づいてバイオマーカ分類器を作製することであって、前記バイオマーカ分類器が、１つまたは複数の表現型に基づいて母集団を複数の部分母集団に層別するように構成される、作製することと
を含み、
前記受信すること、前記確立すること、または前記作製することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１０１】
患者の検査情報を受信することと、
前記検査情報および前記バイオマーカ分類器を使用して前記患者の部分母集団を決定することと、
前記患者の前記部分母集団を含む報告をユーザに提供することと
をさらに含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記表現型情報がオントロジーにより構造化される、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
前記部分母集団が、治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の高い部分母集団と、前記治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の低い部分母集団とを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０４】
前記部分母集団が、治療法に対する可能性の高い応答者の部分母集団と、治療法に対する可能性の低い応答者の部分母集団とを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０５】
前記部分母集団が、疾患に冒される可能性の高い個人の部分母集団と、前記疾患に冒される可能性の低い個人の部分母集団とを含む、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０６】
前記部分母集団が民族である、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０７】
前記患者の試料が同意を提供した、請求項１００に記載の方法。
【請求項１０８】
メモリと、
前記メモリに結合され、
患者の試料に関する遺伝情報と表現型情報とを含む検査情報を受信し、
前記試料における遺伝子レベルまたはバリアントレベルの遺伝子変化と表現型との相関を確立し、
統計学的に有意な相関に基づいてバイオマーカ分類器を作製し、前記バイオマーカ分類器が、１つまたは複数の表現型に基づいて母集団を複数の部分母集団に層別するように構成される
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１０９】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
患者の検査情報を受信し、
前記検査情報および前記バイオマーカ分類器を使用して前記患者の部分母集団を決定し、
前記患者の前記部分母集団を含む報告をユーザに提供する
ようにさらに構成される、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１０】
前記表現型情報がオントロジーにより構造化される、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１１】
前記部分母集団が、治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の高い部分母集団と、前記治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の低い部分母集団とを含む、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１２】
前記部分母集団が、治療法に対する可能性の高い応答者の部分母集団と、治療法に対する可能性の低い応答者の部分母集団とを含む、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１３】
前記部分母集団が、疾患に冒される可能性の高い個人の部分母集団と、前記疾患に冒される可能性の低い個人の部分母集団とを含む、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１４】
前記部分母集団が民族である、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１５】
前記患者の試料が同意を提供した、請求項１０８に記載のシステム。
【請求項１１６】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
患者の試料に関する遺伝情報と表現型情報とを含む検査情報を受信することと、
前記試料における遺伝子レベルまたはバリアントレベルの遺伝子変化と表現型との相関を確立することと、
統計学的に有意な相関に基づいてバイオマーカ分類器を作製することであって、前記バイオマーカ分類器が、１つまたは複数の表現型に基づいて母集団を複数の部分母集団に層別するように構成される、作製することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されており、
前記受信すること、前記確立すること、または前記作製することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１１７】
前記動作が、
患者の検査情報を受信することと、
前記検査情報および前記バイオマーカ分類器を使用して前記患者の部分母集団を決定することと、
前記患者の前記部分母集団を含む報告をユーザに提供することと
をさらに含む、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１１８】
前記表現型情報がオントロジーにより構造化される、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１１９】
前記部分母集団が、治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の高い部分母集団と、前記治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の低い部分母集団とを含む、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１２０】
前記部分母集団が、治療法に対する可能性の高い応答者の部分母集団と、治療法に対する可能性の低い応答者の部分母集団とを含む、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１２１】
前記部分母集団が、疾患に冒される可能性の高い個人の部分母集団と、前記疾患に冒される可能性の低い個人の部分母集団とを含む、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１２２】
前記部分母集団が民族である、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１２３】
前記患者の試料が同意を提供した、請求項１１６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１２４】
アレル頻度を評価するための方法であって、
検査情報および前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの重要性分類を受信することと、
アレル頻度データベース内の前記１つまたは複数のバリアントのアレル頻度を評価することと、
前記アレル頻度をユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記評価すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１２５】
前記アレル頻度に基づいて、前記１つまたは複数のバリアントの前記重要性分類を修正すること
をさらに含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２６】
前記アレル頻度データベースが、複数の部分母集団に関する前記１つまたは複数のバリアントの頻度を含む、請求項１２４に記載の方法。
【請求項１２７】
前記部分母集団が、前記民族すなわち、コーカサス人、ラテンアメリカ系、インド人、フィリピン人、プエルトリコ人、アフリカ人、ポリネシア人、ネイティブアメリカン、トルコ人、湾岸／中東人、パルシー教徒、中国人、マレーシア人、アシュケナージ系ユダヤ人、ニュージーランド人、朝鮮人、日本人、またはオーストラリア先住民のうちの少なくとも１０を含む、請求項１２６に記載の方法。
【請求項１２８】
メモリと、
前記メモリに結合され、
検査情報および前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの重要性分類を受信し、
アレル頻度データベース内の前記１つまたは複数のバリアントのアレル頻度を評価し、
前記アレル頻度をユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１２９】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記アレル頻度に基づいて、前記１つまたは複数のバリアントの前記重要性分類を修正する
ようにさらに構成される、請求項１２８に記載のシステム。
【請求項１３０】
前記アレル頻度データベースが、複数の部分母集団に関する前記１つまたは複数のバリアントの頻度を含む、請求項１２８に記載のシステム。
【請求項１３１】
前記部分母集団が、前記民族すなわち、コーカサス人、ラテンアメリカ系、インド人、フィリピン人、プエルトリコ人、アフリカ人、ポリネシア人、ネイティブアメリカン、トルコ人、湾岸／中東人、パルシー教徒、中国人、マレーシア人、アシュケナージ系ユダヤ人、ニュージーランド人、朝鮮人、日本人、またはオーストラリア先住民、のうちの少なくとも１０を含む、請求項１３０に記載のシステム。
【請求項１３２】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
検査情報および前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの重要性分類を受信することと、
アレル頻度データベース内の前記１つまたは複数のバリアントのアレル頻度を評価することと、
前記アレル頻度をユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１３３】
前記動作が、
前記アレル頻度に基づいて、前記１つまたは複数のバリアントの前記重要性分類を修正すること
をさらに含む、請求項１３２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１３４】
前記アレル頻度データベースが、複数の部分母集団に関する前記１つまたは複数のバリアントの頻度を含む、請求項１３２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１３５】
前記部分母集団が、前記民族すなわち、コーカサス人、ラテンアメリカ系、インド人、フィリピン人、プエルトリコ人、アフリカ人、ポリネシア人、ネイティブアメリカン、トルコ人、湾岸／中東人、パルシー教徒、中国人、マレーシア人、アシュケナージ系ユダヤ人、ニュージーランド人、朝鮮人、日本人、またはオーストラリア先住民、のうちの少なくとも１０を含む、請求項１３４に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１３６】
バリアントをスコア付けするための方法であって、
検査情報を受信することと、
前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの信頼度スコアを生成することであって、前記信頼度スコアが、
民族的に適合した個人を含む、前記患者の疾患表現型に冒されていない個人の母集団内の前記１つまたは複数のバリアントの頻度、
知識ベース内の表現型との前記１つまたは複数のバリアントの関連付けであって、前記知識ベースがオントロジーにより構造化される、関連付け、
前記１つまたは複数のバリアントの部位におけるシークエンシングカバレッジ、または
バリアントコーリングソフトウェアによって報告された前記１つまたは複数のバリアントのコール信頼度
のうちの少なくとも２つからの重み付けされた入力に基づく、生成することと
を含み、
前記受信することまたは前記生成することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１３７】
メモリと、
前記メモリに結合され、
検査情報を受信し、
前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの信頼度スコアを生成し、前記信頼度スコアが、
民族的に適合した個人を含む、前記患者の疾患表現型に冒されていない個人の母集団内の前記１つまたは複数のバリアントの頻度、
知識ベース内の表現型との前記１つまたは複数のバリアントの関連付けであって、前記知識ベースがオントロジーにより構造化される、関連付け、
前記１つまたは複数のバリアントの部位におけるシークエンシングカバレッジ、または
バリアントコーリングソフトウェアによって報告された前記１つまたは複数のバリアントのコール信頼度
のうちの少なくとも２つからの重み付けされた入力に基づく
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１３８】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
検査情報を受信することと、
前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの信頼度スコアを生成することであって、前記信頼度スコアが、
民族的に適合した個人を含む、前記患者の疾患表現型に冒されていない個人の母集団内の前記１つまたは複数のバリアントの頻度、
知識ベース内の表現型との前記１つまたは複数のバリアントの関連付けであって、前記知識ベースがオントロジーにより構造化される、関連付け、
前記１つまたは複数のバリアントの部位におけるシークエンシングカバレッジ、または
バリアントコーリングソフトウェアによって報告された前記１つまたは複数のバリアントのコール信頼度
のうちの少なくとも２つからの重み付けされた入力に基づく、生成することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１３９】
バリアント分類変更アラートを提供するための方法であって、
１つまたは複数のゲノムバリアントを含む検査情報を受信することと、
アラート報告の要求を受信することと、
知識ベース内で変更を検出したことに応答して前記アラート報告を生成することであって、前記変更が１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する、生成することと、
前記アラート報告をユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記生成すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１４０】
少なくとも２年に１回の頻度で前記アラート報告を生成すること
をさらに含む、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４１】
１日につき１回以下の頻度で前記アラート報告を生成すること
をさらに含む、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４２】
前記アラート報告が、前のバリアント分類が生成された以降の前記１つまたは複数のバリアントの分類の変更を要約する、請求項１３９に記載の方法。
【請求項１４３】
メモリと、
前記メモリに結合され、
１つまたは複数のゲノムバリアントを含む検査情報を受信し、
アラート報告の要求を受信し、
知識ベース内で変更を検出したことに応答して前記アラート報告を生成し、前記変更が１つまたは複数のゲノムバリアントに対応し、
前記アラート報告をユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１４４】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
少なくとも２年に１回の頻度で前記アラート報告を生成する
ようにさらに構成される、請求項１４３に記載のシステム。
【請求項１４５】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
１日につき１回以下の頻度で前記アラート報告を生成する
ようにさらに構成される、請求項１４３に記載のシステム。
【請求項１４６】
前記アラート報告が、前のバリアント分類が生成された以降の前記１つまたは複数のバリアントの分類の変更を要約する、請求項１４３に記載のシステム。
【請求項１４７】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
１つまたは複数のゲノムバリアントを含む検査情報を受信することと、
アラート報告の要求を受信することと、
知識ベース内で変更を検出したことに応答して前記アラート報告を生成することであって、前記変更が１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する、生成することと、
前記アラート報告をユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１４８】
前記動作が、
少なくとも２年に１回の頻度で前記アラート報告を生成すること
をさらに含む、請求項１４７に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１４９】
前記動作が、
１日につき１回以下の頻度で前記アラート報告を生成すること
をさらに含む、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５０】
前記アラート報告が、前のバリアント分類が生成された以降の前記１つまたは複数のバリアントの分類の変更を要約する、請求項１４７に記載の方法。
【請求項１５１】
患者ポータルを提供するための方法であって、
前記患者または許可された提供者の少なくとも１つから患者の検査情報を受信することと、
前記ポータルを通じての前記検査情報へのアクセスをユーザに提供することと、
分析、疾患研究、臨床試験、治療研究、治療開発、または転帰研究のうちの少なくとも１つに前記検査情報を使用させるために、前記ユーザから前記ポータルを通じて同意を受信することと
を含み、
前記受信することまたは前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１５２】
前記ポータルへのアクセスを提供する前に前記ユーザを認証すること
をさらに含む、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５３】
前記ユーザに関連する検査情報が、遺伝情報、前記検査情報が生成された後で利用可能になったアノテーションをサポートすること、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５４】
前記ポータルへのアクセスが購読料の支払いによって管理される、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５５】
前記ポータルへのアクセスが、前記ユーザに関連する前記検査情報の使用条件への同意に基づく、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５６】
前記ユーザが前記患者である、請求項１５１に記載の方法。
【請求項１５７】
前記ユーザによる前記ポータルへのアクセスを監視することと、
前記アクセスを監視することに基づいて、前記ユーザが臨床試験への登録に適格であると決定することと
をさらに含む、請求項１５６に記載の方法。
【請求項１５８】
メモリと、
前記メモリに結合され、
前記患者または許可された提供者の少なくとも１つから患者の検査情報を受信し、
ポータルを通じての前記検査情報へのアクセスをユーザに提供し、
分析、疾患研究、臨床試験、治療研究、治療開発、または転帰研究のうちの少なくとも１つに前記検査情報を使用させるために、前記ユーザから前記ポータルを通じて同意を受信する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１５９】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記ポータルへのアクセスを提供する前に前記ユーザを認証する
ようにさらに構成される、請求項１５８に記載のシステム。
【請求項１６０】
前記ユーザに関連する検査情報が、遺伝情報、前記検査情報が生成された後で利用可能になったアノテーションをサポートすること、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１５８に記載のシステム。
【請求項１６１】
前記ポータルへのアクセスが購読料の支払いによって管理される、請求項１５８に記載のシステム。
【請求項１６２】
前記ポータルへのアクセスが、前記ユーザに関連する前記検査情報の使用条件への同意に基づく、請求項１５８に記載のシステム。
【請求項１６３】
前記ユーザが前記患者である、請求項１５８に記載のシステム。
【請求項１６４】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記ユーザによる前記ポータルへのアクセスを監視し、
前記アクセスを監視することに基づいて、前記ユーザが臨床試験への登録に適格であると決定する
ようにさらに構成される、請求項１６３に記載のシステム。
【請求項１６５】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
前記患者または許可された提供者の少なくとも１つから患者の検査情報を受信することと、
ポータルを通じての前記検査情報へのアクセスをユーザに提供することと、
分析、疾患研究、臨床試験、治療研究、治療開発、または転帰研究のうちの少なくとも１つに前記検査情報を使用させるために、前記ユーザから前記ポータルを通じて同意を受信することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されており、
前記受信することまたは前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１６６】
前記動作が、
前記ポータルへのアクセスを提供する前に前記ユーザを認証すること
をさらに含む、請求項１６５に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１６７】
前記ユーザに関連する検査情報が、遺伝情報、前記検査情報が生成された後で利用可能になったアノテーションをサポートすること、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項１６５に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１６８】
前記ポータルへのアクセスが購読料の支払いによって管理される、請求項１６５に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１６９】
前記ポータルへのアクセスが、前記ユーザに関連する前記検査情報の使用条件への同意に基づく、請求項１６５に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１７０】
前記ユーザが前記患者である、請求項１６５に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１７１】
前記動作が、
前記ユーザによる前記ポータルへのアクセスを監視することと、
前記アクセスを監視することに基づいて、前記ユーザが臨床試験への登録に適格であると決定することと
をさらに含む、請求項１７０に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１７２】
バリアント分類ルールを改善するための方法であって、
患者の検査情報を受信することと、
前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの複数の専門家バリアント評価を受信することと、
バリアント評価のためのスコア付けロジックの選択をユーザから受信することと、
前記複数の専門家バリアント評価を、前記スコア付けロジックによる前記１つまたは複数のバリアントのスコア付けと比較することと、
前記比較することの結果を前記ユーザに提供することと
を含み、
前記受信すること、前記比較すること、または前記提供することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１７３】
前記結果が、前記複数の専門家バリアント評価と前記スコア付けロジックによる前記スコア付けとの相関度を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７４】
前記複数の専門家バリアント評価が、バリアント評価のための米国臨床遺伝学会（ＡＣＭＧ）ルールを用いる、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７５】
前記スコア付けロジックが、バリアント評価のためのＡＣＭＧルールである、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７６】
前記複数の専門家バリアント評価が、５０人以上の患者の検査情報の手動解釈に基づく５０以上の専門家バリアント評価を含む、請求項１７２に記載の方法。
【請求項１７７】
メモリと、
前記メモリに結合され、
患者の検査情報を受信し、
前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの複数の専門家バリアント評価を受信し、
バリアント評価のためのスコア付けロジックの選択をユーザから受信し、
前記複数の専門家バリアント評価を、前記スコア付けロジックによる前記１つまたは複数のバリアントのスコア付けと比較し、
前記比較することの結果を前記ユーザに提供する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項１７８】
前記結果が、前記複数の専門家バリアント評価と前記スコア付けロジックによる前記スコア付けとの相関度を含む、請求項１７７に記載のシステム。
【請求項１７９】
前記複数の専門家バリアント評価が、バリアント評価のための米国臨床遺伝学会（ＡＣＭＧ）ルールを用いる、請求項１７７に記載のシステム。
【請求項１８０】
前記スコア付けロジックが、バリアント評価のためのＡＣＭＧルールである、請求項１７７に記載のシステム。
【請求項１８１】
前記複数の専門家バリアント評価が、５０人以上の患者の検査情報の手動解釈に基づく５０以上の専門家バリアント評価を含む、請求項１７７に記載のシステム。
【請求項１８２】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
患者の検査情報を受信することと、
前記検査情報内の１つまたは複数のバリアントの複数の専門家バリアント評価を受信することと、
バリアント評価のためのスコア付けロジックの選択をユーザから受信することと、
前記複数の専門家バリアント評価を、前記スコア付けロジックによる前記１つまたは複数のバリアントのスコア付けと比較することと、
前記比較することの結果を前記ユーザに提供することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１８３】
前記結果が、前記複数の専門家バリアント評価と前記スコア付けロジックによる前記スコア付けとの相関度を含む、請求項１８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１８４】
前記複数の専門家バリアント評価が、バリアント評価のための米国臨床遺伝学会（ＡＣＭＧ）ルールを用いる、請求項１８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１８５】
前記スコア付けロジックが、バリアント評価のためのＡＣＭＧルールである、請求項１８２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１８６】
前記複数の専門家バリアント評価が、５０人以上の患者の検査情報の手動解釈に基づく５０以上の専門家バリアント評価を含む、請求項１８２に記載の方法。
【請求項１８７】
バリアント知見のコミュニティデータベースを構築するための方法であって、
複数の異なるユーザによって生成された試料から得られたヒトバリアントデータセットを受信することであって、前記ユーザが、プールされたバリアント知見を他のユーザと共有することに同意した、受信することと、
前記受信したヒトバリアントデータセットをゲノム情報の知識ベースに記憶することと、
前記知識ベースを検索して、プールのための組み入れ基準を満たす複数のバリアント知見を識別することと、
各識別されたバリアント知見を前記プールに追加することと、
前記プールから１つまたは複数の匿名化されたアレル統計量を計算することと
を含み、
前記受信すること、前記記憶すること、前記検索すること、前記追加すること、または前記計算することのうちの少なくとも１つが１つまたは複数のコンピュータによって実行される、方法。
【請求項１８８】
前記試料のゲノムカバレッジの幅、前記試料のカバレッジの深さ、前記試料の品質、バリアントコール品質、前記試料に関連する表現型、試料の冗長性、バリアントカウント、前記試料の出所に関する信用メトリック、コミュニティフィードバック、十分に確立された疾患を引き起こすバリアントを含むこと、手動もしくは自動の品質制御、またはそれらの任意の組み合わせ、のうちの少なくとも１つに基づいて、１つまたは複数の試料から得られたバリアント知見が前記アレルのプールに寄与しないと決定すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１８９】
主成分分析、ユーザにより提供されたアノテーション、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを使用して、１つまたは複数の民族性により前記試料にアノテーションを付与すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９０】
前記計算することが、
前記所与のバリアントの観察された発生の数と前記所与のバリアントを測定する可能性を有すると思われる前記プール内の試料の総数との比であるアレル頻度を計算すること
を含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９１】
１つまたは複数のアレルに関する１つまたは複数のアレル統計量をユーザに提供すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９２】
前記受信ステップ中に同意を提供しなかったユーザからの前記アレル統計量へのアクセスを除外すること
をさらに含む、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９３】
前記提供することが、
前記アレル統計量を、ウェブベースのリソースを介して前記ユーザに提供すること
を含む、請求項１９１に記載の方法。
【請求項１９４】
前記アレル統計量を使用してバリアントをフィルタリングすること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９５】
前記アレル統計量を使用して、バリアント分類ロジックによりバリアントを評価すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９６】
バリアントデータセットに関する解釈ワークフロー中にバリアントデータセットが集められる、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９７】
前記バリアントデータセットを共有するために前記ユーザのうちの１つまたは複数に報奨を提供すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項１９８】
前記報奨が前記アレル統計量へのアクセスである、請求項１９７に記載の方法。
【請求項１９９】
前記アレル統計量に基づいて、前記１つまたは複数のバリアントの前記重要性分類を修正すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２００】
前記知識ベースがオントロジーにより構造化される、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０１】
ユーザの数が２０よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０２】
ユーザの数が５０よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０３】
ユーザの数が１００よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０４】
ユーザの数が１０００よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０５】
集約された試料の数が１０，０００よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０６】
試料の数が１００，０００よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０７】
試料の数が１，０００，０００よりも大きい、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０８】
バリアントコール品質、読み取り深度、一般的な技術的エラーもしくは故障モードとの既知の関連、手動もしくは自動の品質制御、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つに基づいて、前記複数のバリアント知見内のバリアント知見がアレルの前記プールに寄与しないと決定すること
をさらに含む、請求項１８７に記載の方法。
【請求項２０９】
メモリと、
前記メモリに結合され、
複数の異なるユーザによって生成された試料から得られたヒトバリアントデータセットを受信し、前記ユーザが、プールされたバリアント知見を他のユーザと共有することに同意し、
前記受信したヒトバリアントデータセットをゲノム情報の知識ベースに記憶し、
前記知識ベースを検索して、プールのための組み入れ基準を満たす複数のバリアント知見を識別し、
各識別されたバリアント知見を前記プールに追加し、
前記プールから１つまたは複数の匿名化されたアレル統計量を計算する
ように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項２１０】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記試料のゲノムカバレッジの幅、前記試料のカバレッジの深さ、前記試料の品質、バリアントコール品質、前記試料に関連する表現型、試料の冗長性、バリアントカウント、前記試料の出所に関する信用メトリック、コミュニティフィードバック、十分に確立された疾患を引き起こすバリアントを含むこと、手動もしくは自動の品質制御、またはそれらの任意の組み合わせ、のうちの少なくとも１つに基づいて、１つまたは複数の試料から得られたバリアント知見が前記アレルのプールに寄与しないと決定する
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１１】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
主成分分析、ユーザにより提供されたアノテーション、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを使用して、１つまたは複数の民族性により前記試料にアノテーションを付与する
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１２】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記所与のバリアントの観察された発生の数と前記所与のバリアントを測定する可能性を有すると思われる前記プール内の試料の総数との比であるアレル頻度を計算すること
によって計算するようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１３】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
１つまたは複数のアレルに関する１つまたは複数のアレル統計量をユーザに提供する
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１４】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記受信ステップ中に同意を提供しなかったユーザからの前記アレル統計量へのアクセスを除外する
ようにさらに構成される、請求項２１３に記載のシステム。
【請求項２１５】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記アレル統計量を、ウェブベースのリソースを介して前記ユーザに提供する
ようにさらに構成される、請求項２１３に記載のシステム。
【請求項２１６】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記アレル統計量を使用してバリアントをフィルタリングする
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１７】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記アレル統計量を使用して、バリアント分類ロジックによりバリアントを評価する
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１８】
バリアントデータセットに関する解釈ワークフロー中にバリアントデータセットが集められる、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２１９】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記バリアントデータセットを共有するために前記ユーザのうちの１つまたは複数に報奨を提供する
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２２０】
前記報奨が前記アレル統計量へのアクセスである、請求項２１９に記載のシステム。
【請求項２２１】
前記少なくとも１つのプロセッサが、
前記アレル統計量に基づいて、前記１つまたは複数のバリアントの前記重要性分類を修正する
ようにさらに構成される、請求項２０９に記載のシステム。
【請求項２２２】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
複数の異なるユーザによって生成された試料から得られたヒトバリアントデータセットを受信することであって、前記ユーザが、プールされたバリアント知見を他のユーザと共有することに同意した、受信することと、
前記受信したヒトバリアントデータセットをゲノム情報の知識ベースに記憶することと、
前記知識ベースを検索して、プールのための組み入れ基準を満たす複数のバリアント知見を識別することと、
各識別されたバリアント知見を前記プールに追加することと、
前記プールから１つまたは複数の匿名化されたアレル統計量を計算することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２３】
前記動作が、
前記試料のゲノムカバレッジの幅、前記試料のカバレッジの深さ、前記試料の品質、バリアントコール品質、前記試料に関連する表現型、試料の冗長性、バリアントカウント、前記試料の出所に関する信用メトリック、コミュニティフィードバック、十分に確立された疾患を引き起こすバリアントを含むこと、手動もしくは自動の品質制御、またはそれらの任意の組み合わせ、のうちの少なくとも１つに基づいて、１つまたは複数の試料から得られたバリアント知見が前記アレルのプールに寄与しないと決定すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２４】
前記動作が、
主成分分析、ユーザにより提供されたアノテーション、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを使用して、１つまたは複数の民族性により前記試料にアノテーションを付与すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２５】
前記計算するための動作が、
前記所与のバリアントの観察された発生の数と前記所与のバリアントを測定する可能性を有すると思われる前記プール内の試料の総数との比であるアレル頻度を計算すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２６】
前記動作が、
１つまたは複数のアレルに関する１つまたは複数のアレル統計量をユーザに提供すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２７】
前記動作が、
前記受信ステップ中に同意を提供しなかったユーザからの前記アレル統計量へのアクセスを除外すること
をさらに含む、請求項２２６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２８】
前記動作が、
前記アレル統計量を、ウェブベースのリソースを介して前記ユーザに提供すること
をさらに含む、請求項２２６に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２２９】
前記動作が、
前記アレル統計量を使用してバリアントをフィルタリングすること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２３０】
前記動作が、
前記アレル統計量を使用して、バリアント分類ロジックによりバリアントを評価すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２３１】
バリアントデータセットに関する解釈ワークフロー中にバリアントデータセットが集められる、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２３２】
前記動作が、
前記バリアントデータセットを共有するために前記ユーザのうちの１つまたは複数に報奨を提供すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２３３】
前記報奨が前記アレル統計量へのアクセスである、請求項２３２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項２３４】
前記動作が、
前記アレル統計量に基づいて、前記１つまたは複数のバリアントの前記重要性分類を修正すること
をさらに含む、請求項２２２に記載のコンピュータ可読デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ゲノムバリアントを評価し、１つまたは複数のユーザが知識ベースと対話することを可能にするための、システム実施形態、方法実施形態、および／もしくはコンピュータプログラム製品実施形態、ならびに／またはそれらの組み合わせおよび副組み合わせが、本明細書において提供される。
【背景技術】
【０００２】
配列に基づいた検査からのＤＮＡバリアントの効率的で正確な解釈は、臨床検査室にとって難題である。この難題は、検査ごとにアッセイされる遺伝子の数の増加、病原性のエビデンスの出現、および臨床表現型が不正確であることにより検査の複雑さを増加させることによって、複雑になる。
【０００３】
一般に、一例として、医師が患者の癌性腫瘍のための配列に基づいた検査を指示すると、配列に基づいた検査のワークフローが始まる。配列に基づいた検査は、患者を治療するうえで腫瘍およびどの薬剤が最も効果的であり得るかについて、より良く理解するために使用される。検査が指示された後、試料が収集され、配列データが生成され、その癌試料に対するＤＮＡ配列情報が生成される。次いで、１つまたは複数のバリアントを決定するために、インフォマティクスおよび分析が適用される。バリアントとは、参照ゲノムなどの参照と比較して、その患者の試料内に存在するＤＮＡの変化である。臨床遺伝学者は、１つまたは複数のバリアントを調査する。時には、特定の試料の状況における特定のバリアントの知見は、バリアント知見と呼ばれることもある。バリアントを調査する際、遺伝学者は、たとえば、対象となる１つもしくは複数の疾患もしくは表現型の原因である可能性が他のバリアントよりも高いバリアントはどれか、どのバリアントが病原性もしくは病原性の可能性があるか、および／または修飾された薬剤反応もしくは薬剤毒性と関連するバリアントはどれかを評価する。次いで、医師の指示に基づいて、報告が作成される。たとえば、その分野の専門家であるラボ責任者がその検査報告に署名し、結果が医師に返送され、患者の治療を向上させる助けとなる。
【０００４】
この一般的なワークフローには、いくつかの欠点がある。第１に、配列結果を解釈するために使用される文献を入手および調査する必要があることが多い。生物医学研究論文および他の文献を入手および調査するために、たとえば、遺伝学者または同僚は、研究論文を取得して読み、観察されたさまざまなバリアントを解釈する。しかしながら、検査が指示されたときと結果が医師に戻されるときとの間のプロセスは、長い時間がかかることがある。そうでなければ、その時間を、患者の治療に費やすことができるであろう。いくつかの例では、その時間遅延によって、患者の疾患治療が成功する確率が実際に低下する。
【０００５】
第２に、指示された配列に基づいた検査の数がますます増加していることによる拡張性の問題がある。検査のボリュームが増加するにつれて、検査解釈についていくことがより困難になる。さらに、検査の数が増加するにつれて、バリアントや調査する論文も増加し、それによって、問題が複雑になる。
【０００６】
第３に、検査そのものがより大規模でより複雑になっている。検査は、女性を乳癌に罹患しやすくするＢＲＣＡ１遺伝子またはＢＲＣＡ２遺伝子などの遺伝子における少数の変異を考慮する単純な検査から、数十、数百、さらには数千もの遺伝子のパネルを考慮する検査に変化しつつある。いくつかの場合では、ラボは、実際に、患者のゲノム内の遺伝子の既知のエクソンのすべてエクソーム全体、さらには患者のゲノム全体をも配列している。そのような配列は、その中に非常に多くの情報を有するので、ビッグデータ問題をもたらし、配列を解釈して配列から関連する洞察を引き出すことが非常に難問になる。
【０００７】
一般に、バリアントを研究するための臨床試験を実施することに関心を抱く存在（ｅｎｔｉｔｙ）は、多量のリソースを、患者を見つけて臨床試験に登録することに費やす。たとえば、製薬会社は、特定の遺伝子変化または遺伝子変化群を持つ（または、これを持たない）患者は特定の治療法に対してより好ましく応答する、またはそれに対する応答があまり好ましくないと予想され得ると予想して、それらの変化すなわちバリアントを持つ（または、これを持たない）患者を研究するに関心を抱くことがある。会社は、遺伝子変化の潜在的候補者を検査するいくつかの試験拠点を登録する。所望のバリアントまたはバリアント群を持つ（または、これを持たない）、対象となる表現型を有する患者の希少性に応じて、所望のバリアントまたはバリアント群を実際に持つ（または、これを持たない）比較的少数の候補者を見つけるために多数の候補患者を検査することが必要であり得る。試験に十分な候補者が試験を適切に推進させると識別されない可能性さえある。
【０００８】
いくつかの場合では、バリアントに関連する論文が公開されているが、その公開が最近すぎて、対象となるバリアントのための参考文献一覧が要求されるときまでに、キュレーションが行われていない。論文のキュレーションを行うために必要とされる時間の量は、キュレーションに利用可能なリソースに応じて変化し得る。たとえば、必要とされる時間は、少なくとも、人がその論文に目を通すのに必要な長さであり得、多くの場合、それよりもはるかに長いことがある。それにもかわらず、文献は、対象となる特定のバリアントに関する関連情報を含み得る。これらの研究論文が検査の解釈の前にキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われていない場合、患者は、研究論文に含まれ得る有用な情報の恩恵を得られないことがある。いくつかの例では、キュレーションが行われていないコンテンツ中の関連情報は、自然言語処理などのテキスト検索技法を使用して、または対象となる１つもしくは複数のバリアントに関する「ジャストインタイムの」参考文献一覧の作成によって、識別可能である。しかしながら、キュレーションが行われていないコンテンツに関するテキスト検索技法は、キュレーションが行われたコンテンツによって提供される結果と同じくらい関連するまたは有用な結果を提供するのに失敗することが多い。
【０００９】
情報そのものに関して、単一ゲノムバリアントの有無が、表現型効果を完全に決定しないことが多い。にもかかわらず、一般に、個々のバリアントすなわち個々のＤＮＡ変化のみが評価され、ゲノムの残りの状況の外部にあることが多い。たとえば、米国の国立生物工学情報センターによって稼働されるＣｌｉｎＶａｒデータベースは、特定のＤＮＡ変化の臨床上の重要性についての情報を提供する。にもかかわらず、他の遺伝子変化および修飾因子バリアントの状況を認識することなくバリアントを１回限り解釈するこのモードは、あまりにも単純である。
【００１０】
遺伝子検査解釈における別の現在の問題は、非常にまれと思われる臨床医が個々の配列に基づいた検査に対するゲノムを解釈し、ＤＮＡ変化を発見するときに発生する。変化の希少性と、それが特定の疾患に結び付けられている遺伝子において発生したということによって、そのバリアントは、患者が冒されているまれな疾患表現型の原因であると結論付けることに説得力がもたらされる。しかしながら、公共財産に提出された多数のシークエンシング試験は、ヨーロッパ人の子孫の人々に極めて偏っている。その結果、バリアントは、同じ量のシークエンシング調査がなされていない母集団では、あまりまれでない場合であっても、１つの母集団または民族においてまれであるために、原因であると誤分類され得る。
【００１１】
一般に、特定のゲノムバリアントについての知識は、常に更新されている。更新は、臨床試験、研究、規制による承認、患者の治療経験、または他の源によってもたらされ得る。しかしながら、これらの更新が治療法の変更または健康状態のモニタリングを示唆するときでさえ、これらの更新の効果、影響、または発生は常に明確ではない。多くの場合、患者は、特定のゲノムバリアントを持つことに基づいて診断を受け得るが、ゲノムバリアントの理解におけるその後の発展を知らない。
【００１２】
添付の図面は本明細書に援用されており、明細書の一部を形成する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
ゲノムバリアントを評価し、１つまたは複数のユーザが知識ベースと対話することを可能にするための、システム実施形態、方法実施形態、および／もしくはコンピュータプログラム製品実施形態、ならびに／またはそれらの組み合わせおよび副組み合わせが、本明細書において提供される。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】一実施形態によるシステムのブロック図である。
【図２】一実施形態による例示的なダッシュボードを示す図である。
【図３】一実施形態による例示的な参考文献一覧を示す図である。
【図４】一実施形態による例示的なダッシュボードをさらに示す図である。
【図５】一実施形態による例示的な治療ビューである。
【図６】一実施形態による、臨床試験候補者を決定するための流れ図である。
【図７】一実施形態による、参考文献一覧を提供するための流れ図である。
【図８】一実施形態による、バリアント評価をクラウドソーシングするための流れ図である。
【図９Ａ】ユーザによって提供されるフィードバックを含むための例示的なスクリーンショットである。
【図９Ｂ】ユーザによって提供されるフィードバックを含むための例示的なスクリーンショットである。
【図１０】一実施形態による、マルチバリアント分類のための流れ図である。
【図１１】一実施形態による、評価を確認するための流れ図である。
【図１２】一実施形態による、遺伝子型を表現型に相関させるための流れ図である。
【図１３】一実施形態による、ユーザの分類を含む例示的な報告を示す図である。
【図１４】一実施形態による、アレル頻度を評価するための流れ図である。
【図１５】一実施形態による、バリアントをスコア付けするための流れ図である。
【図１６】一実施形態による、バリアント分類アラートを提供するための流れ図である。
【図１７】一実施形態による、例示的なアラート報告を示す図である。
【図１８】一実施形態による、患者ポータルを提供するための流れ図である。
【図１９】一実施形態による、例示的な患者ポータルを示す図である。
【図２０】一実施形態による、バリアント分類ルールを改善するための流れ図である。
【図２１】一実施形態による、バリアント分類ルールを改善するための流れ図である。
【図２２】さまざまな実施形態を実施するために有用な例示的なコンピュータシステムを示す図である。
【００１６】
図面において、類似する参照番号は、一般に、同一の要素または類似する要素を示す。さらに、一般に、参照番号の左端の数字は、参照番号が最初に出現する図面を識別する。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
用語集
以下の説明において使用されるとき、
「疾患」は、例として疾患もしくは疾患状態、疾患の素因もしくは易罹患性、または異常な薬剤反応を含む、関係する任意の表現型または表現型形質を意味する。疾患状態の例示的で非限定的な例としては、癌、高いコレステロールレベル、うっ血性心不全、高血圧、糖尿病、耐糖能障害、うつ、不安、感染症、中毒状態、薬物療法の副作用、薬物療法の無効果、アルコール依存症、耽溺、外傷などがある。
【００１８】
「治療法」および「治療」は、予防および予防薬を含み、疾患状態に関連する症状の改善だけでなく予防、疾患状態の進行の抑制または遅延、および疾患状態の治療を包含する。
【００１９】
「タンパク質」または「遺伝子産物」は、翻訳されるまたは翻訳に続いて修飾され得る、ペプチド、オリゴペプチド、ポリペプチド、またはタンパク質を意味する。遺伝子産物はまた、ＲＮＡ分子とすることもできる。
【００２０】
「文献」とは、情報データベースを構築するために使用されるデータである。このデータは、データベースならびに科学的出版物および／または臨床的出版物などの公共の情報源に由来し得るが、専有データまたは専有データと公共データの混合物も含んでよい。さまざまな実施形態では、文献は、自然言語（たとえば、英語）により形式化されたテキストコンテンツから得られる。論文、研究論文、および他の参考文献はすべて、「文献」のタイプとみなされる。
【００２１】
「バリアント」は、限定するものではないが単一ヌクレオチドバリアント、挿入、欠失、重複、および再構成を含む、確立された参照ヌクレオチドまたは参照ヌクレオチド配列と比較したヌクレオチドまたはヌクレオチド配列における任意の特定の変化を意味する。これは、限定するものではないが、メチル化などの核酸修飾、ならびにゲノム内の異常な数のヌクレオチドまたはヌクレオチド配列のコピーも含む。
【００２２】
「変異」および「ＤＮＡ変化」は各々、一般にバリアントを指す。
【００２３】
「患者」は、一般に、限定するものではないが、１つもしくは複数の患者組織からの体質性ＤＮＡ配列情報および／または１つもしくは複数の患者腫瘍からの配列情報、ならびに任意選択で表現型情報を含み得る、関連付けられた配列情報を有する生物を意味する。
【００２４】
「ユーザ」は、知識ベースと直接もしくは間接的に対話するために本明細書において説明される１つまたは複数の方法および／もしくはシステムならびに／または本明細書において説明される１つもしくは複数の方法、システム、またはデバイスを使用している人を意味する。
【００２５】
「フィルタリング」は、１つもしくは複数のデータセットにアノテーションを付与するまたは１つもしくは複数のデータセットを変えることを意味する。フィルタリングは、データ点を保持する、追加する、データセットから取り去る、または戻すことを意味することができる。フィルタリングは、データセット内の１つまたは複数のデータ点をマスクすること意味することができる。フィルタリングは、データセット内のデータ点をアンマスクすることを意味することができる。いくつかの実施形態では、フィルタリングは反復プロセスである。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、１つまたは複数のフィルタとともに実行される。いくつかの実施形態では、１つのフィルタによって除去またはマスクされたデータ点が、第２のフィルタによって戻されるまたはアンマスクされる。いくつかの実施形態では、フィルタリングは、バリアントのリストに対して実行される。フィルタリングされたデータセットは、元のデータセットよりも小さくても大きくてもよい。いくつかの実施形態では、フィルタリングされたデータセットは、元のデータセットから除去されていないデータ点を含む。いくつかの実施形態では、フィルタリングされたデータセットは、元のデータセットよりも多くの情報を含む。たとえば、フィルタリングされたデータセットは、元のデータセット、各データ点が現在マスクされているかどうかに関する情報、各データ点が以前にマスクされたかどうかに関する情報、および以前のフィルタリングに関する情報、のうちの１つまたは複数を含むことができる。以前のフィルタに関する情報は、適用されたフィルタの種類、そのフィルタの適用のために選択された変数、フィルタによってなされた仮定、およびまたはフィルタによって依拠される情報（たとえば、データベースからの情報）とすることができる。
【００２６】
概要
臨床シークエンシングデータ内に見られるバリアントの解釈の助けとなることを意図した、知識に基づいたシステムおよび方法が提示される。本発明の一実施形態はＨＩＰＡＡに準拠しており、臨床文献ならびに現在の遺伝子および疾患に関する知識の深い、専門家によるキュレーションの状況においてゲノムバリアントを鑑定し、公開された臨床ケース、薬物の適応症、ならびにＮＣＣＮ（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｎｅｔｗｏｒｋ）、ＡＳＣＯ（米国臨床腫瘍学会）、およびＡＣＭＧ（米国臨床遺伝学会）の偶発的所見などの統合されたガイドラインを総合したものを提供する。一実施形態では、標準的なＡＣＭＧガイドラインまたはユーザにより定義されたスコア付けロジックに基づいたバリアント分類を自動的に示唆する分類ロジックが提供される。これによって、臨床遺伝学者、バリアント科学者、および分子病理学者によるバリアント解釈のための使用に対するエビデンスに基づいた根拠が提供される。専門家によりキュレーションが行われたコンテンツおよび分析ツールは、表現型情報および最新のコンテンツをスケーラブルで再現可能な自動判定支援ワークフローに組み込むことによって、バリアント分類を合理化し、スケーリングする。本発明の一実施形態は、１つまたは複数の遺伝子的基準に基づいて患者が優先的に層別、選択、または登録される臨床試験への登録に適しているのが理想的である患者（および／または前記患者にアクセスできる拠点）の、効率的で知識に基づいた識別も可能にする。
【００２７】
ＤＮＡバリアントなどのバリアントは、一実施形態ではオントロジーを活用して、構造化された情報へと整理された、キュレーションが行われたコンテンツに基づいて、カテゴリ化される。たとえば、バリアントは、患者からの配列に基づいた検査において観察され、知識ベースからの関連する構造化された情報を用いてアノテーションが付与され、ルールのセットを使用して分類され得る。そのようなキュレーションは、１つまたは複数のバリアントを疾患または他の表現型と直接的に関連付けることができる。すなわち、キュレーションを通して文献から取得された構造化されたコンテンツの分析は、対象となる表現型によって冒されていない個人の集団におけるアレル頻度などの他の情報とともに、バリアントが病原性であるまたは特定の表現型の原因である可能性が非常に高いことを決定するために使用することができる。一方、特定のまれな疾患（たとえば、５０，０００人の出生児において１人未満に発生する疾患）に罹患した個人において以前に見つけられているが、また、ヨーロッパ人の子孫の全患者の５２％に存在する、遺伝子内のバリアントを考える。可能性は極めて低い全ヨーロッパ人の５２％に存在するバリアントが、５０，０００人の出生児において１人未満に存在するまれな疾患の原因である。バリアントが特定の劣性遺伝疾患の原因であり、バリアントが特定の母集団の５２％に見られる場合、その特定の疾患は、その母集団の約２６％に見られると予想されるであろう。バリアントが疾患を引き起こす可能性が非常に低い場合、一実施形態では、そのバリアントは、良性とカテゴリ化される。バリアントの自動化されたスコア付けまたはカテゴリ化の特定の方法、システム、または媒体は、参照によりその全体が本明細書に援用されているＰＣＴ公開第ＷＯ  ２０１３／０７０６３４号において説明されている。
【００２８】
本発明の一実施形態は、その疾患状況に基づいてデータセットの解釈のための関連情報を要約する。システムは、ユーザが、特定のバリアント（たとえば、ＢＢＳ１バリアント）に対して掘り下げ、このバリアントに関連するデータ、その関連疾患または他の表現型、およびその患者ケース状況を文献およびさまざまなデータベースから要約する情報のダッシュボードを受け取ることを可能にすることができる。
【００２９】
一実施形態では、１つまたは複数のユーザは、１つまたは複数のキュレータを含むことができる。キュレータは、知識ベースからの情報を調査して、そこからの情報を整理するユーザである。１つまたは複数のキュレータは、たとえば、限定するものではないが、医者、関連する主題の学位を持つ人（たとえば、博士号、理学修士号、理学士号など）、専門家、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。キュレータは、一人で、またはチームで作業して、文献からの情報のプールを調査し、洞察、事実、所見などを取得して、それらを、知識ベースに組み込むために構造化された情報として整理することができる。
【００３０】
たとえば、情報は、その内容は参照によりその全体が本明細書に援用されているＰＣＴ公開第ＷＯ  ２０１３／０７０６３４号に記載されたシステム、方法、または媒体などのツールを使用して、オントロジーに従って構造化されてよい。オントロジーとは、知識の構造化された形式である。オントロジーは、遺伝情報と表現型情報との関係を含むことができる。知識ベースからの情報をオントロジーの構造化された形式に含めることによって、オントロジー要素間の関係を活用して、追加情報を導き出すことができる。
【００３１】
オントロジーは、関連情報を見つけるのをはるかに容易にすることができる。たとえば、知識ベースに対して、疾患または表現型などの概念を用いて問い合わせる場合、オントロジーは、オントロジーにおける関係から、問い合わされた概念が他の概念に関連することを理解する、またはこれをオントロジーに組み込む。たとえば、オントロジーを活用して「乳癌」の概念に関して知識ベースを検索することによって、１つもしくは複数の遺伝子が乳癌に関連するという関連概念、または乳房の癌腫もしくは乳房腫瘍もしくは非浸潤性乳管癌について説明する研究論文が明らかにされ得る。このようにして、関連概念が、いかなる形であれ、直接的に重複しない場合であっても、システムは、概念間の関係を理解する。論文が乳癌に言及しており、ユーザが、乳癌に関連する変異を要求するクエリを入力した場合、そのユーザは、その論文からだけでなく、オントロジーにおけるリンクがもとで論文に関係すると識別された他の論文からも、関連のある結果および洞察を受け取るであろう。これは、より単純な例であるが、それによって、オントロジーを使用して関連概念を見つけて活用する力が示される。
【００３２】
オントロジーに従って構造化された知識ベースが、関連情報を見つけることを、どのようにしてはるかに簡単にすることができるかの別の例として、ユーザは、複数の属性を使用して問い合わせることができる。たとえば、ユーザは、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）の特定の変異に関心を抱き、その特定の変異と患者による治療法に対する反応との関係について論じる関連文献エビデンスのすべてを見ることを望むことがある。従来のキーワードを使用して論文を検索し、返された結果を読むことは、情報を見つける典型的な手段である。しかし、キーワードおよび研究者が論文全体を吸収して関連情報を収集するのに要する時間の制限により、そのような典型的な検索は時間がかかり、非効率的であり、すべての関連情報を取得するとは限らないことがある。そのような検索および分析は、知識ベースおよびオントロジーを使用すると、はるかに簡単になる。
【００３３】
一実施形態では、１つまたは複数の分析が、知識ベースからの情報を使用して実行される。たとえば、知識ベースからの情報は、ヒトの疾患の原因であるＤＮＡ変化を見つけることなどの、ヒトＤＮＡ配列解釈のトランスレーショナル適用に使用することができる。知識ベースからの情報は、配列に基づいた検査の臨床解釈にも使用することができる。ますます、検査は、ＤＮＡ変化またはＤＮＡバリアントを調べるラボにおいて利用可能になっている。そのような検査の結果は、医師が疾患の診断を下し、患者の腫瘍はどの薬物に対して感受性があるかを識別し、特定の患者を治療するのにどの薬物が最も良いかを識別するなどの助けとなり得る。逆に、検査は、配列情報、たとえば腫瘍中に存在する変異に基づいて、特定の患者を治療するうえでどの薬物が効果的でないかを示すことができる。
【００３４】
知識ベース内で患者固有の情報を収集、検索、または分析するには、その患者からの同意が必要とされることがあり、一実施形態では、ＨＩＰＡＡ準拠であることがある。この患者の同意は、さまざまなときに獲得され、特定の範囲を有することができる。たとえば、患者は、いかなる使用の同意を与えてもよいし、患者検査情報の特定の使用のみを提供してもよい。患者の同意は、検査のときに取得されてもよいし、試料抽出のときに取得されてもよいし、別のときに取得されてよい。たとえば、患者の同意用紙または質問紙は、「将来、あなたの検査情報に基づいて、あなたが恩恵を受け得る臨床試験があるという程度まで知らされることを希望しますか？」と尋ねるであろう。そのような質問は、たとえば、電子的質問紙にチェックボックスとして含めることができる。患者が同意した場合、患者の検査情報は、臨床試験のマッチングに使用されてよい。たとえば、患者の遺伝子検査情報が、製薬会社によって行われている薬物試験と比較され、患者が試験に適切に適合するかどうかを確かめることがある。薬物会社にとって、遺伝情報は、どの患者が薬物に反応する可能性があるかまたは可能性が低いかを予測するのに非常に有用であることがある。さらに、製薬会社が関心を抱くそれらの遺伝子変化を実際に有する患者は、特に、現在の治療法が不成功な場合、そのような薬物が出現していること、および患者が試験の状況において治療に適格であることを知ることから恩恵を受けるであろう。そのため、患者は、臨床試験マッチングに患者の検査情報を使用することに対して同意を与えることに、かなり興味を示すことがある。
【００３５】
この事前同意を取得する利点は大きい。本明細書において説明するように、研究中に母集団中の個人をランダムにサンプリングすることによって特定のゲノムバリアントまたはバリアント群を有する患者を見つけることが、信じられないほど困難なことがある。すでに調べられたゲノムバリアントを持つ患者のデータベースを維持することは、人々の貴重なカタログをもたらす結果となり、したがって、試験および試験拠点がより迅速に登録され、ターゲットとされた治療法へのより迅速なアクセスを提供することによって患者に恩恵をもたらし、製薬会社が新しい治療を得て、より迅速に販売する助けとなることによって製薬会社に恩恵を与える。
【００３６】
ポータル
図１は、ユーザがクラウドを介して知識ベースと対話できるシステム１００のブロック図である。そのようなシステムによって、異なる位置にいるユーザは、データの共通セットを利用し、ユーザ自身の情報を知識ベースに寄与することができる。
【００３７】
システム１００は、ネットワーク１０６を介してクライアント１０４と通信するコンピューティングシステム１０２を含む。コンピューティングシステム１０２は、サーバ機能を有してよい。コンピューティングシステム１０２は、エンジン１０８と、ストレージ１１０とを含む。エンジン１０８は、本明細書において説明するプロセスのいずれかなどのプロセスを実行するように構成することができる。ストレージ１１０は、コンピューティングシステム１０２から受け取った情報などのデータを記憶することができる。ストレージ１１０は、データベース、知識ベース、任意の形態のコンピュータストレージ、またはそれらの任意の組み合わせを含むことができる。
【００３８】
クライアント１０４は、限定するものではないが、パーソナルコンピュータ、携帯電話、タブレット、ＰＤＡ、ワークステーション、組み込みシステム、ゲームコンソール、テレビ、セットトップボックス、または他の任意のコンピューティングデバイスなどの、任意のタイプのコンピューティングデバイスであってよい。一実施形態では、ユーザは、クライアント１０４上のインタフェースまたはポータル１０５を操作して、コンピューティングシステム１０２上に配置された情報にアクセスすることがある。ポータル１０５は、クライアント１０４によって実行される特定のコンピューティングデバイスプラットフォームに固有のネイティブアプリケーションであってよい。あるいは、ポータル１０５は、クライアント１０４上で実行されている、ウェブブラウザなどのブラウザを介して、アクセスされてよい。
【００３９】
ネットワーク１０６は、データ通信を搬送できる任意のネットワークまたはネットワークの組み合わせであってよい。そのようなネットワーク１０６としては、限定するものではないが、ローカルエリアネットワーク、メトロポリタンエリアネットワーク、および／またはインターネットなどのワイドエリアネットワークがあり得る。
【００４０】
一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、クライアント１０４から要求１１２を受信する。要求１１２としては、たとえば、限定するものではないが、報告の要求、検査の要求、検査結果の要求、またはそれらの任意の組み合わせがあり得る。コンピューティングシステム１０２は、要求１１２を処理して、ストレージ１１０に記憶された情報に基づいた結果１１４を生じさせることができる。コンピューティングシステム１０２は、次いで、結果１１４をクライアント１０４に送信することができる。
【００４１】
図２は、例示的な一実施形態による、例示的なダッシュボード２００を示す。一実施形態では、ダッシュボード２００内の情報は、ポータル１０５を介した表示のために、コンピューティングシステム１０２によってクライアント１０４に提供される。ダッシュボード２００は、特定のゲノムバリアントが特定の表現型に関連があるかどうかについての情報を提供する。この例では、遺伝子はＢＢＳ１（バルデー・ビードル症候群１型（Ｂａｒｄｅｔ−Ｂｅｉｄｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  １））であり、バリアントはｃ．１１６９Ｔ＞Ｇであり、表現型はバルデー・ビードル症候群である。この遺伝子、バリアント、および表現型の組み合わせは、例を示すために使用されているに過ぎない。本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、ダッシュボードは他の遺伝子、バリアント、および表現型の任意の組み合わせを含み得ることは、当業者には認識されよう。
【００４２】
ダッシュボード２００内で、遺伝子の状況におけるゲノムバリアントの位置は、位置２０２に示されている。行２０４に示すように、この遺伝子（ＢＢＳ１）は複数のエクソンを有する。インジケータ２０６は、遺伝子内のＤＮＡ変異の位置を識別する。行２０８は、知識ベース内に配置された情報に基づいて、遺伝子を損傷する変異内のその他のどこが識別されているかを示す。この表示によって、ユーザは、すばやく眺めて、このバリアントが、疾患を引き起こすことができる他のＤＮＡ変化のホットスポット内にあるかどうかを確かめる。
【００４３】
ダッシュボード２００の「報告されている臨床ケース（Ｒｅｐｏｒｔｅｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｓｅｓ）」セクションは、知識ベース内に配置されたバリアントに関連する臨床ケースを総合したものを提供する。これは、たとえば、コンピューティングデバイス１０２の知識ベース内に記憶されたこの表現型に関連する生物医学文献内のすべてのバリアント固有患者ケースのものを含むことがある。この総合したものから、ユーザは、対象となる表現型とこのバリアントを有する遺伝子の両方を有する患者のグループをすばやく見ることができる。この特定のバリアントを有していたが表現型を発現しなかった患者もすばやく見ることができる。そのような患者は、ダッシュボード２００のインタフェース内で強調表示される。このゲノムバリアントを有するが表現型を発言していない患者は、このバリアントが因果的に表現型に関連するかどうかを判定する、および／またはこの特定のバリアントが存在するときでさえ表現型を抑制するバリアントの組み合わせがあるかどうかを判定するために、対象となり得る。参考文献およびこのバリアントに関連する文献へのリンク２１０を介して、参考文献一覧に非常に迅速にアクセスすることができる。一実施形態では、そのようなリンクは、報告された臨床ケースの一部として示されるアイコンに埋め込まれる。
【００４４】
図３は、一実施形態による、例示的な参考文献一覧インタフェース３００を示す図である。一実施形態では、参考文献一覧インタフェース３００は、ユーザがダッシュボード２００内でリンク２１０を選択したとき、コンピューティングシステム１０２によって提供される。参考文献一覧インタフェース３００は、疾患と対象となるバリアントとの間のとの遺伝子相互作用に関連する出版物があるかどうか示す。参考文献一覧インタフェース３００から、ラボ責任者または遺伝学者などのユーザは、このバリアントおよびこの表現型に関連する文献エビデンスを迅速に評価することができる。ユーザは、特定の論文を選択して、医師に戻す報告書に含めることができる。参考文献一覧インタフェース３００は、関連文献を複数のタブに分けてよい。たとえば、ダッシュボード２００上に示される、分析をサポートする文献は１つのタブの中で提供されてよいが、分析から除外された文献は別のタブの中で提供される。文献は、たとえば、信用できないまたは実際には対象となるバリアントもしくは表現型に関連しないと識別される場合、分析から除外され得る。ユーザが参考文献一覧を調査しているとき、ユーザは、特定の結果に関するメモを追加してもよいし、特定の結果が関連文書のリストから除外されることを要求してもよい。
【００４５】
図４は、例示的な一実施形態による、ダッシュボード２００によって提供される情報をさらに示す。たとえば、ダッシュボード２００は、ダッシュボード２００内の見出し「他の検査室からの臨床ケース（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｃａｓｅｓ  ｆｒｏｍ  ｏｔｈｅｒ  検査室）」の下に示される、他の検査室において観察された臨床ケースエビデンスも提供することができる。図４の例では、他のラボからの評価を含む、「ＣｌｉｎＶａｒ」と呼ばれるデータベースがある。これは、ユーザにとって有用な安心となり得る。図４の例では、ラボが、ＢＢＳ１バリアントがこの患者に対して病原性であったことを述べる検査に署名することを計画した場合、１つまたは複数の他のラボがこのバリアントを病原性と分類したと安心することができる。他の検査室からの情報は、たとえば、そのような検査室からの情報のリポジトリを調べることによって、および／またはコンピューティングデバイス１０２とそれらの検査室との間の直接リンクによって、コンピューティングデバイス１０２によって取得され得る。
【００４６】
ダッシュボード２００は、一般母集団におけるこのバリアントの希少性の評価も提供する。上記で説明したように、所与の母集団においてバリアントが一般的である場合、バリアントがまれな疾患の原因である可能性は低い。一方、所与の母集団においてバリアントがまれな場合、そのことは、バリアントがまれな疾患の原因であることと矛盾しない。図４に示される例では、希少性を表す図示のパーセンテージは、母集団にこのバリアントが存在することは、一般母集団において疾患（表現型）が発現することと矛盾しないことを示す。これによって、バリアント（ＢＢＳ１）が疾患（バルデー・ビードル症候群）に因果的に関連するという所見が強化される。なぜなら、バリアントは、その疾患に対して予想される範囲内の頻度で観察されるからである。
【００４７】
一実施形態では、ダッシュボード２００は、バリアントによるＤＮＡ変化の生化学的影響の評価を提供することができる。ダッシュボード２００は、ユーザたとえば科学者がこの特定のＤＮＡタンパク質変化の生化学的影響を調査し、生化学的影響を予想することもできる論文への１つまたは複数のリンクを提供することができる。たとえば、さまざまなツールは、所与のＤＮＡ変化がタンパク質の機能を損ねるかそれとも損ねる可能性が低いかを予測することができる。そのようなツールとしては、たとえば、限定するものではないが、ＳＩＦＴ（Ｓｏｒｔｉｎｇ  Ｉｎｔｏｌｅｒａｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｔｏｌｅｒａｎｔ）アルゴリズム、ＰｏｌｙＰｈｅｎ（Ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  Ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ）アルゴリズム、Ｂｌｏｓｕｍマトリックス、ＰｈｙｌｏＰモデル、およびＢ−ＳＩＦＴ（双方向ＳＩＦＴ）アルゴリズムがある。これらのツールのための例示的基準には、所与のＤＮＡ変化またはタンパク質変化が保存的アミノ酸置換であるか非保存的アミノ酸置換であるか、バリアントの影響が未知の場合でもバリアントが哺乳類全体にわたって高度に保存された領域で観察されるかどうか、があり得る。特定のバリアントが、すべての哺乳類種全体にわたって高度に保存されたヌクレオチドまたはタンパク質位置に影響を与えることから、バリアントは何か重要なことであることが示唆されよう。この情報およびこれらのアルゴリズムは、このＤＮＡ変化が遺伝子機能もしくはタンパク質機能を乱す可能性があるか、またはあるいは、機能を強化もしくは増強する、もしくは何らかの方法で、たとえば遺伝子融合によって新しい機能を作り出す可能性があるかどうかを予想するために使用することができる。
【００４８】
図５は、特定のゲノムバリアントまたはバリアント群を有する患者に関連し得る薬物および／または治療法の概要を含む例示的な治療ビュー５００を示す。ビュー５００は、ダッシュボード２００からのリンク（図示せず）を介してアクセスされ得る。図５の例では、治療ビュー５００は、知識ベース内で特定の遺伝子変異（ＥＧＦＲエクソン１９の欠失）によって引き起こされる肺癌に関連すると識別された薬物治療を示す。この例では、エビデンスは、ＦＤＡのウェブサイトからキュレーションが行われており、処方情報は、この治療が、腫瘍、具体的にはＥＧＦＲにおけるエクソン１９の欠失を有する癌を有する患者に関連することを示す。ユーザがリンクを選択した場合、そのユーザは、基礎となる参考文献またはデータソースに向けられる。たとえば、ユーザが、図５に示される「米国食品医薬品局（Ｕ．Ｓ．  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）」リンクを選択した場合、ユーザは、ＦＤＡのウェブサイトに通され、データのキュレーションが行われた、この薬物に関する処方情報を見る。
【００４９】
一実施形態では、治療ビュー５００は、進行中の臨床試験も示し得る。たとえば、製薬会社が、特定の疾患の状況における特定の変異を有する患者を探す試験を行うことがあるが、これは、これらの患者は、これらの患者を助けることができる新しい治療法を探しているからである。特定の患者情報の知識を持った医師または研究者によって見られるとき（または、患者情報が知識ベースに含まれる場合）、そのような臨床試験を治療ビューにおいて識別することによって、プロスペクティブな登録者を、臨床試験に登録することについて（医師、検査室を介して、または直接的に）関連企業と接触させることが可能になる。プロスペクティブな登録者が他の治療選択肢によっていなくなった場合、このリスティングによって、その患者に恩恵を与え得る最新の発展が患者に知らされることも可能になる。
【００５０】
事前プロファイリングの向上
ますます多くの患者検査情報が知識ベースに収集されるので、知識ベースは、単に文献および臨床試験から関連情報を抽出する以上のことのために使用することができる。一実施形態では、患者が許可した場合、知識ベースに含まれる多量の患者遺伝情報を使用して、利用可能な臨床試験の候補者を識別することができる。複数の拠点および組織からのデータを知識ベース内で組み合わせて検索し、ターゲットとされた特定の臨床試験に適格な拠点および患者を識別することができ、したがって、それらの拠点および／または患者をより迅速に臨床試験に登録することができる。これによって、試験の登録が合理化および促進され、患者が、患者の疾患を治療するうえで効果的である可能性がより高い、生命を与える治療法へのより迅速なアクセスを得ることが可能になるが、製薬会社が新しい治療法を、従来の方法よりも早く、著しく減少したコストで市場に出すことも可能になる。図６は、一実施形態による、臨床試験の候補者を決定するための方法６００の流れ図である。方法６００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法６００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【００５１】
ブロック６０２において、臨床試験登録基準がユーザから受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、ユーザからクライアント１０４上のポータル１０５を介して臨床試験登録基準を受信する。臨床試験登録基準は、遺伝子ターゲティング基準、患者検査情報パラメータ、患者配列バリアントパラメータ、患者表現型パラメータ、患者同意パラメータなどを含むことができる。
【００５２】
ブロック６０４において、患者検査情報の知識ベースが、臨床試験登録基準に合致する患者（および／または患者へのアクセスを有する拠点）に関して検索される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、そのような患者に関して、ストレージ１１０に配置された知識ベースを検索する。たとえば、知識ベースは、薬物または治療法が反応する可能性が非常に高い特定のバリアント群を有する試験候補者に関して検索可能である。
【００５３】
一実施形態では、検索することは、患者の電子的医療記録または患者の電子的医療記録の派生物のうちの少なくとも１つにアクセスすることを含む。コンピューティングデバイス１０２は、患者情報へのアクセスを得るように、ネットワーク１０６などのネットワークを介して電子的医療記憶提供者またはデータベースと接続し得る。
【００５４】
一実施形態では、患者検査情報は、ストレージ１１０内の知識ベースに配置される。たとえば、患者検査情報は、複数の独立した顧客エンティティから、ネットワーク１０６などのネットワークを介して、コンピューティングデバイス１０２によって受信され得る。たとえば、複数の検査拠点は、検査が、対象となる特定の臨床試験のためのものかどうかに関係なく、患者の検査情報（いつ検査されたかおよびその検査の結果など）を収集することができる。検査の前などの、プロセス中の任意の時点において、患者は、患者が臨床試験の候補者となり得るかどうかを決断するなど、検査情報のその後の使用を可能にするために、同意を提供することができる。そのような患者検査情報および同意は、コンピュータ１０２によってストレージ１１０内に記憶可能である。次いで、その患者検査情報および／または同意は、受信した患者検査情報パラメータおよび／または受信した患者同意パラメータと比較され、患者が臨床試験に適合するかどうかを確かめ得る。
【００５５】
一実施形態では、患者表現型情報は、コンピュータシステム１０２上に配置され、オントロジーにより構造化され、検索可能である。たとえば、知識ベースは、配列に基づいた検査によって発見可能なバリアントなどの１つまたは複数のバリアントに患者表現型情報を関連付ける情報を含むことができる。患者表現型情報がコンピューティングデバイス１０２によって受信されるとき、コンピューティングデバイス１０２は、エンジン１０８を使用して情報を処理し、ストレージ１１０内に配置されたオントロジー的知識ベースに情報を記憶し得る。次いで、その患者表現型情報および遺伝子型情報は、所望の遺伝子型情報を含む受信した所望の患者臨床試験パラメータと比較され、患者が臨床試験に適合するかどうかを確かめ得る。
【００５６】
ブロック６０６において、臨床試験登録基準に適合する、同意が得られた患者の検索結果が、たとえばコンピューティングシステム１０２によって、ユーザ（たとえば、検査室または臨床試験参加者に関して検索する企業）に提供される。検索結果は、患者についての情報、たとえば、人口統計学的情報、患者の表現型、ゲノムバリアント、または患者を臨床試験から適合もしくは除外するために有用な他の任意の情報、の任意の組み合わせを含むことができる。追加または代替として、検索結果は、拠点単位で集約可能である。たとえば、検索結果は、登録基準を満たす同意が得られた患者を有する上位５つの拠点および／または臨床試験登録基準に適合する、各拠点における患者の数をリストアップし得る。
【００５７】
一実施形態では、１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする患者ポータルが提供される。たとえば、患者は、クライアント１０４上で実行されるポータル１０５を介してコンピューティングシステム１０２にアクセスし得る。ポータル１０５が、検査室／研究者によって使用されることを意図したものか、それとも患者によって使用されることを意図したものかに応じて、異なる能力を有してよいことは、当業者には認識されよう。患者ポータルは、患者、患者の家族、ケア提供者（たとえば医師または遺伝学者）、研究者、保険会社、またはそれらの任意の組み合わせなどの、患者によって許可された個人または存在によってアクセス可能である。患者ポータルに関するさらなる詳細については、以下で図１８および図１９を参照しながら説明する。図１９は、例示的な患者ポータルを示すが、実施形態は、１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする任意の患者ポータルをサポートする。
【００５８】
一実施形態では、さまざまなデータが、患者ポータルとの患者の対話に基づいて取得可能である。そのようなデータとしては、たとえば、限定するものではないが、患者がまだ生きている可能性があるか（患者の同意またはシステムとの対話の継続に基づく）、患者の地理的位置、患者の臨床試験への関心、または追加の患者表現型情報があり得る。たとえば、患者が患者ポータルにログインするとき、これは、患者が生きており、治療を探し求める健康状態を依然として有しており、他の治療法または治療選択肢についての情報を受信することに関心を抱いていることを示すことができる。同様に、患者が新しい検査情報または表現型情報を入力している（または、提供者が患者に代わって入力している）場合、それは、患者が関連表現型に冒されているかどうかを示すことができる。また、患者または提供者は、患者が特定の臨床試験に適し得るかを評価する助けとなり得る健康記録情報、たとえば、患者はどの治療レジメンを受けているか、患者はどのくらいの時間の長さにわたって特定の表現型と診断されているのか、表現型の治療は成功と考えられるかどうか、を入力し得る。
【００５９】
一実施形態では、臨床試験登録基準に適合する１つまたは複数の患者が臨床試験に登録される。一実施形態では、患者にアクセスできる１つまたは複数の拠点または独立組織は、これらの拠点または組織が、限定するものではないが患者を試験に適するようにする所望の遺伝子型特性を含む所望の試験特性を有するかなりの数の患者をすでに見たということに基づいて、試験における活性化／登録のために選択される。一実施形態では、患者は、患者を特定の臨床試験に適さないようにする遺伝子型特性を含む検査情報を有するということに基づいて、除外される。
【００６０】
１つまたは複数の試験のための対象となる患者および／または拠点を識別するために患者の遺伝子型評価を容易にすることによって、臨床試験を実施することことに従来関与するいくつかの問題が解決され、登録するべき潜在的候補患者を見つけることに関連する費用およびリスクの多くを減少させることができる。潜在的候補者についての遺伝情報にアクセスできることによって、個人が臨床試験についての広告または紹介に反応するのを試験提供者が待たなければならない状況が解消可能である、または少なくとも減少可能である。加えて、従来、そのような広告または紹介に反応する人が、試験される特定のバリアントを実際に持つという保証はない。さらに、本明細書において説明した複数の組織から編集された患者検査情報の知識ベースを検索することによって、対象となるゲノムバリアントを有する十分な人々が識別されていないことを見つけるためにのみ多数の人々を検査するリスク、時間遅延、およびコストが減少される。
【００６１】
参考文献一覧
有用性および関連性を最大にするために、所与のバリアントに関連する参考文献の参考文献一覧は、バリアントについての最新の知識がユーザの結果セットに含まれることを保証するために定期的に更新することができる。参考文献の参考文献一覧は、要求に応じて、特定の生物医学文献に関連する検査情報の受信時に、または特定の生物医学文献に関連する検査情報の受信を予想して、システムによって更新されてもよい。一実施形態では、ユーザがダッシュボード２００に参考文献一覧を要求したとき、参考文献一覧がリアルタイムで生成される。このタイプの「ジャストインタイムの」参考文献一覧は、最新情報のキュレーションが行われていないまたは一部しかキュレーションが行われていないというだけの理由で最新情報を見落とすことなく、可能な限り多くの関連情報を取得するのに有用である。別の実施形態では、１つまたは複数のバリアントを含む検査情報がシステムにアップロードされると、参考文献一覧がリアルタイムで更新される。図７は、一実施形態による、参考文献一覧を提供するための方法７００の流れ図である。方法７００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法７００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【００６２】
参考文献一覧５００などの参考文献一覧は、キュレーションが行われたコンテンツと、キュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われたコンテンツの両方を含むことができる。一部のキュレーションが行われたコンテンツとは、何らかキュレーションを受けたが、完全にはキュレーションが行われていないコンテンツを指し得る。一部のキュレーションが行われたコンテンツは、キュレーションが行われたコンテンツの詳細のレベルを含まない場合でも、知識ベースに含まれ得る。非限定的な一例では、一部のキュレーションが行われたコンテンツは、特定のバリアントおよび特定の疾患表現型に関連することが確認された論文を含み得る。別の非限定的な例では、一部のキュレーションが行われたコンテンツは、研究論文が機能的エビデンスおよび／または臨床ケースエビデンスを含むかどうかに関して分類される。これによって、ユーザが、より関連する論文エビデンス、すなわち、患者の検査情報内で観察される１つまたは複数のバリアントに関連すると生物医学文献においてキュレーションが行われた論文だけでなく、まだキュレーションが行われていない、または一部のキュレーションが行われたが、たとえば、参考文献中のキーワードに基づいてバリアントに関連すると予想される、知識ベースまたは文献ベースからの追加の論文または参考文献も提供されることが可能になる。
【００６３】
ブロック７０２において、検査情報が受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、検査情報を受信する。検査情報は、１つまたは複数の情報源から受信可能である。たとえば、限定するものではないが、検査情報は、検査被験者、検査室、ケア提供者、保険会社などから受信可能である。
【００６４】
一実施形態では、検査情報は、自動パイプラインを介して受信される。この自動パイプラインは、検査情報を自動的に受信、キューイング、またはこれに作用するプロセスを含むことができる。たとえば、検査情報は、遺伝子データベース、出版物データベース、顧客機器、または他の情報源から自動的に取得することができる。本明細書において説明するように、たとえば、検査情報は、知識ベースに組み込む、１つまたは複数の分析に供する、参考文献一覧に含めることなどが可能である。
【００６５】
ブロック７０４において、１つまたは複数のキュレーションが行われた論文が知識ベースから選択される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、１つまたは複数のキュレーションが行われた論文を知識ベースから選択する。１つまたは複数のキュレーションが行われた論文は、検査情報によって識別される１つまたは複数のゲノムバリアントに関連することができる。たとえば、ＢＢＳ１遺伝子に関連するキュレーションが行われた論文が選択され得る。図５に示される例などの別の例では、ＥＧＦＲエクソン１９欠失に関連するキュレーションが行われた論文が選択され得る。
【００６６】
一実施形態では、１つまたは複数のキュレーションが行われた論文は、オントロジーにより知識ベース内で整理される。知識ベースに、オントロジーの特徴を使用して問い合わせ、１つまたは複数のゲノムバリアントに関連する１つまたは複数の論文を見つけることができる。
【００６７】
ブロック７０６において、１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が選択される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択する。１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文は、検査情報内で識別される１つまたは複数のゲノムバリアントの解釈に関連することが予想され得る。
【００６８】
一実施形態では、１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を知識ベースから選択することは、この１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文は、１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する遺伝子識別子と、１つまたは複数のゲノムバリアントのタンパク質または核酸識別子とに言及すると決定することを含む。たとえば、論文がこの特定のＤＮＡ変化またはタンパク質変化に関係することを明らかにするＢＢＳ１遺伝子における１つまたは複数の特定のバリアントの記載を含む、キュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文が選択可能である。
【００６９】
一実施形態では、１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文を選択することは、この１つまたは複数のキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われた論文は１つまたは複数のゲノムバリアントに対応すると、自然言語処理を使用して決定することを含む。一実施形態では、自然言語処理は、生物医学オントロジーを活用して実行される。
【００７０】
ブロック７０８において、参考文献一覧がユーザに提供される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、参考文献一覧をユーザに提供する。参考文献一覧は、１つまたは複数のキュレーションが行われた論文と、１つまたは複数のキュレーションが行われていない論文とを含むことができる。このようにして、「ジャストインタイムの」参考文献一覧は、キュレーションが行われた研究論文だけでなく、関連情報は対象となるバリアントの解釈に関連することを示唆するテキストをその中に有する最新の興味深い情報も含む。
【００７１】
キュレーションが行われたコンテンツとキュレーションが行われていないまたは一部のキュレーションが行われたコンテンツの両方を受信することは、特定の患者の検査情報を解釈するのに非常に有用であり得る。キュレーションが行われたコンテンツは、キュレーションが行われたということにより、より関連があるまたは信頼できると考えられ得るが、情報が利用可能になるときと、情報のキュレーションが行われるときとの間にタイムラグがある。分析家は、公開されたのが非常に最近であるのでまだキュレーションを行うことができていない情報が、検査情報にかなり関連すると決定される場合、その情報を受信することに依然として関心を抱くであろう。たとえば、患者の検査に関連する論文が昨日公表されたばかりの場合、医師および検査室は、その論文について知ることを望むであろう。医師および検査室は、論文のキュレーションが完全に行われるためにかなりの量の時間が経過したかどうかを気にしないことがある。その代り、医師および検査室は、任意の潜在的に関連した最新情報を見て、情報がその患者の治療に関連するかどうかに関して決定を下すことを希望するであろう。
【００７２】
一実施形態では、参考文献一覧内で提示される論文についての、１つまたは複数のユーザからのフィードバックが、受信される。ユーザは、論文を読み、患者の検査報告に署名していることがあるので、１つまたは複数のユーザは、論文についての意味のある情報を提供することができる。たとえば、ユーザは、参考文献一覧内の論文が対象となるバリアントとどれくらい関連するかを指定することができる。たとえば、ユーザは、参考文献一覧をプルアップし、研究論文が名目上、特定のバリアントまたは特定の表現型に関連すること、研究論文が品質標準を満たさないこと、または研究論文は、バリアントが特定の表現型の原因であることを示すのに十分な情報を有することを示すことができる。ユーザは、このことを、たとえば、この研究論文を報告から含めるもしくは除外すること、またはそれをバリアントの自動評価における分析から含めるもしくは除外することを選択することによって示すことができる。ユーザはまた、参考文献一覧に表示されないことがある１つまたは複数のバリアントに関連し得る追加の研究論文を示唆し得る。一実施形態では、これらの論文は、キュレーションのために優先順位が付けられる、および／または前記ユーザもしくは前記１つもしくは複数のバリアントに関心を抱く他のユーザのための将来前記１つもしくは複数のバリアントに関する参考文献一覧に含まれる。
【００７３】
バリアント評価のクラウドソーシング
一実施形態では、ユーザは情報を変更するまたは異議を申し立てることはできないので、知識ベース内のデータは静的である。にもかかわらず、何回も、ユーザ（医師または検査室研究者など）は、知識ベースデータを鑑定するのに良い立場にいるユーザはおそらく、現在の関心の状況においてデータにアクセスおよび分析している。したがって、別の実施形態では、知識ベース内のデータは、能動的または受動的（すなわち、ワークフローの自然（ｎａｔｕｒａｌ）部分として）のいずれかで、ユーザがデータを編集またはアノテーションを付与することを可能にすることによって増強され得る。ネットワークを介したユーザからのデータのそのような収集は、本明細書では、クラウドソーシングと呼ばれる。図８は、一実施形態による、バリアント評価をクラウドソーシングするための方法８００の流れ図である。方法８００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法８００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【００７４】
ブロック８０２において、検査情報がユーザから受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、検査情報を受信する。
【００７５】
ブロック８０４において、検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントが評価される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、１つまたは複数のゲノムバリアントを評価する。１つまたは複数のゲノムバリアントは、本明細書においてまたはその内容が参照により本明細書に援用されているＰＣＴ出願公開第ＷＯ  ２０１３／０７０６３４号によって説明される方法などの評価方法の任意の組み合わせを使用して評価可能である。
【００７６】
一実施形態では、評価することは、１つまたは複数のゲノムバリアントを臨床的重要性カテゴリに分類することを含む。この１つまたは複数のゲノムバリアントは、バリアントスコア付けロジックを使用して分類可能である。臨床的重要性カテゴリの例としては、限定するものではないが、病原性、病原性の可能性、重要性不明、良性の可能性、および良性がある。
【００７７】
ブロック８０６において、フィードバックがユーザから受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、評価に関するフィードバックをユーザから受信する。フィードバックは、ポータルウェブページ、ネイティブアプリケーション、または他の入力源と対話するユーザからの入力として受信され得る。フィードバックは、さまざまな手段で受信可能である。たとえば、一実施形態では、フィードバックを受信することは、１つまたは複数の評価されたゲノムバリアントの選択を受信することと、１つまたは複数の選択されたバリアントの分類を受信することとを含む。別の実施形態では、フィードバックを受信することは、１つまたは複数のバリアントの評価のために参考文献の値または関連性の標識を受信することを含む。たとえば、フィードバックは、「親指を下に向けた」ボタンまたは「親指を上に向けた」ボタンの形で提供されてよい。別の例では、フィードバックは、参考文献がユーザによって報告に含まれたかまたは除外されたかを含むことができる。さらに別の実施形態では、フィードバックを受信することは、キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文の標識を受信することと、キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションに優先順位を付けることとを含む。他の実施形態では、フィードバックを受信することは、キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文のキュレーションをユーザから受信することを含む。さらなる実施形態では、フィードバックを受信することは受動的であり、たとえば、１つまたは複数のユーザは、判定支援システムによって生成される機械予測分類とは異なる１つまたは複数のバリアントの臨床分類を手動で示唆する。このことは、判定支援システムの将来予測力を改善するために、バリアントまたは調査に関連するエビデンスの鑑定および／またはキュレーションならびに潜在的には機械予測支援スコア付けロジックの調整をトリガし得る。キュレーションは、バリアントの表現型情報を含むことができ、この表現型情報は、オントロジーにより構造化される。いかなる実施形態においても、フィードバックは、キュレーションが行われていないまたは不完全にキュレーションが行われた論文が、検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントを評価するために関連のあることを示すことができる。
【００７８】
一実施形態では、検査情報は、オントロジーにより構造化されたバリアントの表現型情報を含む。
【００７９】
一実施形態では、ユーザによって提供されるフィードバックは、１つまたは複数のゲノムバリアントのその後の評価において使用される。このフィードバックは、バリアント解釈に優れている人間によるコンピュータ化システムに対する訓練であり、経時的に（たとえば、機械学習と同様に）評価を継続的に改善するために使用可能である。すなわち、訓練によって、予測アルゴリズムおよびコンテンツがより強力になるので、バリアントをスコア付けおよび評価する人間が多くなるにつれて、評価が改善される。
【００８０】
ブロック８０８において、フィードバックが１つまたは複数の他のユーザに提供される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、フィードバックを１つまたは複数の他のユーザに提供する。参考文献一覧の特徴を使用して、１つのユーザが、１つまたは複数のバリアントに関連する論文を見て、その論文を掘り下げて、より多くの情報を取得することができる。ユーザはまた、バリアントを評価するためのユーザの気に入っている参考文献などの別の参考文献を参考文献一覧に含めることを提案することができる。次のユーザが、同じバリアントに関連する参考文献一覧にアクセスすると、その次のユーザは、その参考文献についての情報を追加し、その参考文献をユーザの報告のために選択することができる。これらの反復的な努力によって、ユーザが利用可能な参考文献の量と品質の両方を改善することができる。
【００８１】
一実施形態では、第２のユーザに、１つまたは複数のゲノムバリアントに関する第１のユーザのフィードバックが提供される。たとえば、コンピューティングシステム１０２は、第２のユーザから第２の検査情報を受信することができ、この第２の検査情報は１つまたは複数のゲノムバリアントを含む。第２の検査情報の評価を第２のユーザに提供するとき、コンピューティングシステム１０２は、第１のユーザからのフィードバックを提供することもできる。
【００８２】
図９Ａおよび図９Ｂは、参考文献一覧に入力されたユーザによって提供されたフィードバックを示す例示的なスクリーンショット９００および９５０を示す。スクリーンショット９００は、他の検査室からの臨床ケースと、一般母集団における遺伝子バリアントの希少性と、既知の生化学的影響の参考文献と、予測される生化学的影響とを含む。一般母集団におけるバリアントの希少性は、ドロップダウン９０２を使用して選択可能な１つまたは複数の情報源に対して表示され得る。
【００８３】
内部ラボバリアント分類およびアノテーションデータベースは、ツールによって使用されるプライベートインスタンスに統合されてよい。次いで、１つまたは複数のユーザは、分類またはアノテーションのプライベートインスタンスにアノテーションを付与することができる。スクリーンショット９５０は、評価、たとえばスクリーンショット９００において提供される評価を編集するためのいくつかのフィールドを含む。スクリーンショット９５０において、ユーザは、表現型、評価、報告可能性、メモ、および評価に関する以前のメモを見てもよいし、編集してもよい。報告可能性とは、編集が報告可能であるか報告可能でないかを指し得る。
【００８４】
図９Ａおよび図９Ｂは例示的なスクリーンショット９００および９５０を提供するが、本発明の実施形態は、ユーザフィードバックを見るまたは編集するための他のタイプまたは構成の画面をサポートし、これらの画面では、限定するものではないが本明細書において説明される情報のいずれかを含む、ユーザフィードバックに関連する任意の情報が、患者または他のユーザに提示可能である。
【００８５】
マルチバリアントの分類
上記で説明したように、単一バリアントは特定の表現型に結び付けられ得、したがって、そのバリアントを有する患者は、特定の表現型を発現する可能性が高い。しかし、常にそれほど単純であるとは限らない。多数の患者が複数の遺伝子変異を示し、たとえば、その患者の健康および／または治療選択肢の実際の様相を取得するために、それらの変異（または、その欠如）の効果が複合的になることを考慮する必要がある場合がある。修飾因子バリアントおよび遺伝学的背景は、特定のバリアントが、特定の患者において、疾患または薬物治療への反応などの所与の表現型の現れとどの程度相関するかに劇的に影響することができる。図１０は、一実施形態による、マルチバリアント分類のための方法１０００の流れ図である。方法１０００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１０００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【００８６】
ブロック１００２において、患者の検査情報が受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、検査情報を受信する。検査情報は、１つまたは複数の情報源から受信可能である。たとえば、限定するものではないが、検査情報は、検査被験者、検査室、ケア提供者、保険会社などから受信可能である。
【００８７】
ブロック１００４において、検査情報に含まれるゲノムバリアントの臨床評価または重要性カテゴリが、患者におけるゲノムバリアントと１つまたは複数の他のゲノムバリアントが同時に生じることに部分的に基づいて、決定される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が重要性カテゴリを決定する。代替又は追加として、検査情報に含まれるゲノムバリアントの既存の重要性カテゴリは、患者におけるゲノムバリアントと１つまたは複数の他のゲノムバリアントが同時に生じることに基づいて修正可能である。
【００８８】
一実施形態では、重要性カテゴリを決定することは、ゲノムバリアントおよび１つまたは複数の他のゲノムバリアントについての知識ベース内の情報を使用する。情報は、オントロジーにより構造化可能である。知識ベースは、ゲノムバリアントと１つまたは複数の他のゲノムバリアントとの結び付きを識別し得る。一実施形態では、そのような修飾因子バリアント情報は、オントロジーにより構造化された生物医学的文献からキュレーションが行われたエビデンスから得られる。一実施形態では、そのような修飾因子バリアント情報は、遺伝子型情報と表現型情報の相関によって、表現型の重症度（または有無）を修正する可能性が非常に高いバリアントを識別することが可能になる、患者検査情報のデータベースから得られる。たとえば、バリアント間の相互作用について説明する参考文献は、所与のバリアントの臨床評価に影響することができ、経時的に知識ベースに入力されるその患者で観察される他のバリアントまたは新しい文献またはデータベースのエビデンスに基づいた変更を受ける。これは、患者の検査情報内の他の修飾因子バリアントの有無を考慮せずに単一バリアントを独立して使用する臨床評価とは基本的に異なる。
【００８９】
たとえば、特定のゲノムバリアントは、単独で出現するときはかなり良性のことがあるが、他のゲノムバリアントと組み合わせて出現するとき、病原性のことがある。あるいは、バリアントは、ある患者では病原性のことがあるが、第１のバリアントの潜在的悪影響を軽減する１つまたは複数の他のバリアントを有する別の患者では、良性のことがある。そのため、単独の特定のバリアントを識別する患者検査情報は、ある重要性カテゴリに割り当てられ得るが、他のバリアントと組み合わされた同じバリアントを識別する患者検査情報は、前記バリアントが単独で評価される場合とは異なる要性カテゴリに割り当てられ得る。一実施形態では、１つまたは複数の既知の修飾因子バリアントを有する第１のバリアントの臨床評価は、前記第１のバリアントに関連するエビデンスだけでなく、その患者の検査情報に存在するまたは存在しない修飾因子と組み合わせたそのバリアントの総合的評価にも基づいて、臨床的重要性カテゴリに割り当てられる。割り当てられる特定の重要性カテゴリは、知識ベースから取得されるマルチバリアント関係についての情報に基づいて決定され得る。
【００９０】
一実施形態では、対象となる所与のバリアントは、バリアントスコア付けのための米国臨床遺伝学会ガイドラインに従って評価されてよい。スコア付けガイドラインは、コンピュータに基づいた一連のルールとして実施されてよく、このルールには、さまざまな重みまたは重要性レベルが割り当てられてよい。次いで、このコンピュータに基づいたスコア付けロジックが、対象となるバリアントと遺伝学的に相互作用して表現型を修飾することが知られている他の修飾因子バリアント部位に関する、コンピュータに基づいた知識ベース内の文献の評価を含むように拡張され得る。キュレーションが行われた文献の知識ベースは、患者が対象となるバリアントを有し、ならびに一般的には対象となるバリアントによって引き起こされる表現型の重症度または性質を修飾することが知られているまたは考えられる他の部位に１つまたは複数の配列を有するケースが文書化されているかどうかを決定するように問い合わせされ得る。
【００９１】
たとえば、ＣＦＴＲデルタ−Ｆ５０８変異は、嚢胞性線維症に関する患者のリスクを評価するためにスコア付け可能であるが、患者が、ホモ接合デルタ−Ｆ５０８変異を有する患者において嚢胞性線維症表現型を軽減するまたはなくすと文献に文書化されたゲノム内の別の位置に配列バリアント（またはバリアントの欠如）を有する場合、ルールは、修飾因子バリアントをサポートする文献またはデータベースエビデンスの品質および量に応じて「病原性」からあまり重症でないカテゴリにデルタ−Ｆ５０８変異のバリアント分類を変更することをトリガする。修飾因子バリアントは、対象となるバリアントと同じ遺伝子内にあってもよいし、異なる遺伝子内にあってもよい。
【００９２】
一実施形態では、嚢胞性線維症患者コホートのデータベースが、デルタ−Ｆ５０８に関してホモ接合である冒されていない個人が修飾因子配列を所有するかどうか、およびこの修飾因子が、典型的には疾患を引き起こすと評価されるであろうホモ接合デルタ−Ｆ５０８変異を有する患者の間で疾患にかかっていないステータスと同時分離されるかどうかを評価するために分析され得る。「極端な表現型のエクソームシーケンシングは、嚢胞性線維症においてＤＣＴＮ４を慢性Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症の修飾因子として同定する（Ｅｘｏｍｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ  ｏｆ  ｅｘｔｒｅｍｅ  ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｓ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ  ＤＣＴＮ４  ａｓ  ａ  ｍｏｄｉｆｉｅｒ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）」などの研究論文は、そのような修飾因子バリアントが存在する可能性が高いことを示す。本明細書において説明するマルチバリアント分類の技法は、オントロジーにより構造化された生物医学的文献からのキュレーションが行われたエビデンスを活用して、ルールセットに基づいて対象となるバリアントの分類を修正する。
【００９３】
一実施形態では、患者は、癌治療選択肢に関して評価可能であるが、１つまたは複数の修飾因子配列（バリアントまたはその欠如など）は、この患者のための評価された治療選択肢を修正することができる。たとえば、末期メラノーマ患者は、一般的にはベムラフェニブを用いた治療時により好ましい転帰と関連するＢＲＡＦ  Ｖ６００Ｅバリアントに関して陽性と検査され得る。しかしながら、評価は、ＢＲＡＦまたは生物医学的文献、臨床試験、および／もしくは１つもしくは複数の規制当局によって承認された処方情報においてベムラフェニブに対する患者反応を修正することが知られているもしくは考えられる他の遺伝子における１つまたは複数の他のバリアント（またはバリアントの欠如）によって修正され得る。患者の検査情報に修飾因子バリアントが存在することによって、限定するものではないが、対象となるバリアントと一般的には対象となるバリアントによって引き起こされる１つまたは複数の表現型を修飾する他の配列バリアント（またはその欠如）との相互作用に関連する研究論文を含むように検査結果一覧を修正することを含めて、バリアント評価および／または検査結果を修正することができる。
【００９４】
一実施形態では、重要性カテゴリを決定するには、ルールに基づいた評価を使用する。ルールに基づいた評価は、ゲノムバリアントをカテゴリ化するように１つまたは複数のルールを処理することができる。たとえば、遺伝疾患のためのバリアントの評価のためのルールセットは、バリアントを、病原性、病原性の可能性、重要性不明、良性の可能性、または良性と分類するために使用され得る。そのようなルールセットは、重みを変化させるルールを含み得る。ルールは、関連する表現型によって冒されていない母集団におけるアレル頻度を有する対象となるバリアントがその表現型の原因である可能性は非常に低いことを述べ得る。そのようなルールは、良性または良性の可能性の分類を支持する強力なエビデンスとなり得る。あるいは、ルールセットの分類カテゴリは、医師、個人、または機関への、対象となる特定の適用例に合わせて、カスタマイズおよび調整され得る。たとえば、ルールセットは、特定の形態の癌を治療する際の臨床的重要性の度合いに関してバリアントを評価するために使用され得る。非限定的な一例では、癌の配列に基づいた検査解釈適用例の分類カテゴリとしては、臨床的に関連がある（同じ組織）、臨床的に関連がある（異なる組織）、関連する臨床試験、または関連する癌パスウェイがあり得る。
【００９５】
一実施形態では、癌バリアントの解釈のルールは、バリアントが、対象となる組織中の癌を治療するために使用するように適切な規制当局（たとえば、ＦＤＡ）によって承認された薬物の処方情報によって直接的に参照される場合、バリアントは、この試料に関して臨床的に関連がある（同じ組織）と分類されるべきであることを述べ得る。たとえば、ＦＤＡのウェブサイトには、ＥＧＦＲ遺伝子において観察される変異に基づいた薬物の説明が掲載されている。これは、一連の非常に強力なエビデンスとなり得る。システムは、それらのルールおよびそれらのエビデンスの強力さを鑑定し、コンピュータ化された分類をユーザまたはレビューアに提供する。
【００９６】
たとえば、知識ベース内で利用可能な情報に基づいてシステムによってコンピュータ処理された分類は、バリアントに、潜在的に良性または良性の可能性とラベルし得る。そのような評価は、同じ患者において第１のバリアントが、一般的に第１のバリアントと関連する表現型を軽減する第２のバリアントと同時に生じることを示す、知識ベース内のエビデンスに基づく。すなわち、この患者における別のＤＮＡ変異によって、この患者は、第１のバリアントの一般的な疾患または有害な影響を受ける可能性が低くなっている。第１のバリアントが人々の９９％において病原性であっても、第１のバリアントは、既存のエビデンスに基づいて、そのようなマルチバリアント患者において病原性でないことが知られている。
【００９７】
一実施形態では、１つまたは複数の他のゲノムバリアントは、ゲノムバリアントの表現型効果に対するさらなる感受性または抵抗性を与えることが知られている。たとえば、知識ベースは、表現型効果に対するさらなる感受性または抵抗性を示す遺伝的変異間の関係について論じる参考文献を有することができる。これらの関係は、知識ベース内に構造化された情報、たとえば、オントロジーにより構造化された情報として記憶され得る。一実施形態では、バリアントとは、腫瘍学における体細胞バリアントまたは患者を遺伝病に罹患しやすくする遺伝バリアントのうちの少なくとも１つである。
【００９８】
ブロック１００６において、重要性カテゴリがユーザに提供される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、重要性カテゴリをユーザに提供する。ユーザは、コンピュータ処理された重要性カテゴリに同意するまたは同意しないことができる。一実施形態では、レビューアが、コンピュータ処理された重要性カテゴリに同意しない場合、レビューアは、それを修正することができる。「良性の可能性」のカテゴリを返す上記の例を続けると、レビューアは、「病原性の可能性」などの別の分類を提案し、それを依然として報告に含めてよいが、レビューアがなぜカテゴリ化に同意するか同意しないかに関してメモを加える。
【００９９】
検査情報の専門家評価の提供
ユーザは、ポータル１０５を使用して、専門家が患者の検査情報を評価することを要求し得る。図１１００は、一実施形態による、専門家評価をユーザに提供するための方法１１００の流れ図である。方法１１００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１１００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１００】
ブロック１１０２において、検査情報の解釈に関する支援の要求がユーザから受信される。この要求は、特定の患者の検査情報を含み得る。代替または追加として、この要求は、知識ベースにすでに記憶されている検査情報を参照してよい。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が要求を受信する。
【０１０１】
ブロック１１０４において、要求は、１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家に割り当てられる。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が要求を割り当て、この要求は、ネットワーク１０６を介して専門家によってアクセス可能である。認定されたバリアント評価専門家は、バリアント評価を準備、実行、または調査するうえでの特定の専門知識を獲得した個人であってよい。専門家は、そのようなものとして公認団体によって公認されてもよいし、基準のセットを満たすことによって公認されてもよい。満たすべき基準のセットは、たとえば、評価される１つもしくは複数のバリアントに応じて、および／または患者を冒す１つもしくは複数の表現型に応じて、変化してよいことは、当業者には認識されよう。コンピューティングシステム１０２は、評価が専門家に割り当てられたとき、専門家に通知してよい。
【０１０２】
ブロック１１０６において、完了した評価報告が、１つまたは複数の認定されたバリアント評価専門家から受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、ネットワーク１０６を介して専門家から評価報告を受信する。評価報告は、検査情報に含まれる１つまたは複数のゲノムバリアントの１つまたは複数の臨床的重要性評価を含むことができる。専門家は、報告のすべてまたは一部を作成した可能性がある。
【０１０３】
ブロック１１０８において、評価報告が、要求したユーザに返される。
【０１０４】
一実施形態では、上述のように、専門家は、組織によって登録および公認されてよい。組織は、専門家のネットワークを構築し、ユーザを適切な公認専門家と結び付ける仲介料を取り、必要とされる解釈をユーザが得る助けとなり得る。たとえば、ユーザは、ポータル１０５を介して検査情報をシステムにロードすることができ、ユーザは、たとえばプロンプトを介して、検査情報の解釈に関する専門家の支援を要求することができる。次いで、検査を、評価に関する１つまたは複数の認定専門家に割り当てることができる。一実施形態では、専門家は、単独で分析を行う。別の実施形態では、専門家は、システムの状況において検査情報を共有するおよび／またはユーザと通信することによって、ユーザと協調して分析を行う。次いで、専門家は、専門家によって評価された検査情報に含まれたバリアントの評価を含む報告をユーザに提供することができる。
【０１０５】
遺伝子型の表現型との相関
より多くの情報が知識ベースに提供されるにつれて、特定の遺伝子シグネチャを表現型に結び付けるデータ内の大規模パターンを決定することができる。図１２は、一実施形態による、遺伝子型を表現型に相関させるための方法１２００の流れ図である。方法１２００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１２００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１０６】
遺伝子型または表現型の相関は、遺伝子変化を表現型に結び付けることを含むことができる。たとえば、これは、変異が特定の疾患と関連するまたは特定の薬物治療に対する良好な反応と関連すると決定することを含む。検査情報は、分析のために複数の組織から経時的に収集することができる。
【０１０７】
ブロック１２０２において、患者の試料に関する遺伝情報および表現型情報を含む検査情報が受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、ネットワーク１０６を介して複数のクライアント１０４から検査情報を受信する。表現型情報はオントロジーにより構造化可能であり、したがって、構造化されていない知識の収集が困難なことで悪名高い相互相関を行うことが可能である。患者の試料中の各患者は、このタイプの分析で検査情報を使用する同意を提供することが必要とされることがある。患者の同意は、受信される検査情報に含めることもできる。
【０１０８】
ブロック１２０４において、試料における遺伝子レベルまたはバリアントレベルの遺伝子変化と表現型との相関が確立される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、検査データ内のパターンを識別することによって、パスウェイレベル、遺伝子レベル、またはバリアントレベルの遺伝子変化相関を確立する。
【０１０９】
ブロック１２０６において、統計学的に有意な相関に基づいて、バイオマーカ分類器が作製される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、バイオマーカ分類器を作製する。一実施形態では、１つまたは複数のユーザが、バイオマーカ分類器の作製を監督し、知らせる。バイオマーカ分類器は、母集団を複数の部分母集団に層別するように構成することができる。たとえば、バイオマーカ分類器は、各患者の検査情報に適用して、患者が属する部分母集団を決定することができる。バイオマーカ分類器は、以下の技法のうちの１つまたは複数を使用して作製されてよい。バイオマーカ分類器は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅ  Ｋｅｒｎｅｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｔｅｓｔ（ＳＫＡＴ）などの統計学的方法を使用して開発することができる。代替または追加として、バイオマーカ分類器は、ｋ平均法または階層クラスタリングなどのクラスタリング方法を使用して作製することができる。これらの技法は、バリアント、遺伝子、および／またはパスウェイレベルに適用して、遺伝子変化と観察される表現型との統計学的に有意な関連を識別し得る。これらの技法は、複数のデータセットおよび母集団にわたって複数のユーザから表現型情報および遺伝子型情報を供給するために使用可能である。適切な同意を有する試料の場合、システムは、複数のユーザによって実行される複数の試験にわたって実行されるメタアナリシスにおいて統計学的に有意な遺伝子型−表現型の関連を識別することができる。
【０１１０】
一実施形態では、部分母集団は、治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の高い部分母集団と、治療的治療に続くまれな有害事象に対する感受性の低い部分母集団とを含む。別の実施形態では、部分母集団は、治療法に対する可能性の高い応答者の部分母集団と、治療法に対する可能性の低い応答者の部分母集団とを含む。別の実施形態では、部分母集団は、疾患に冒される可能性の高い個人の部分母集団と、前記疾患に冒される可能性の低い個人の部分母集団とを含む。別の実施形態では、部分母集団は民族である。母集団は、上記で説明した母集団とは異なる追加の母集団または他の母集団に分けられてよいことは、当業者には認識されよう。
【０１１１】
一実施形態では、分類の結果を有する報告がユーザに提供される。この報告は、使用されたバイオマーカ分類器、分類器の信頼水準なども含むことができる。
【０１１２】
図１３は、ユーザの分類を含む例示的な報告１３００を示す。報告１３００は、実行された検査、高レベル解釈、報告可能なバリアント、および報告可能なバリアントに関連する治療についての情報を含む。図１３は例示的な報告１３００を提供するが、本発明の実施形態は、他のタイプまたは構成の報告をサポートし、これらの報告では、限定するものではないが本明細書において説明される情報のいずれかを含む、ユーザ分類に関連する任意の情報が、患者または他のユーザに提示可能である。
【０１１３】
民族的に適合した制御
多数の臨床検査または研究の参加者の多様性は、一般母集団よりも低い。さらに、ゲノムバリアントは、第１の民族的背景の個々人では一般に観察されることがあるが、第２の民族的背景の個々人では一般に観察されないことがある。そのため、ユーザが、バリアントが所与の患者における所与の表現型の原因である（良性多型とは対照的に）かどうかを知ることを真に希望する場合、そのユーザは、患者と同じ民族的背景であるのが理想的な多数の個人を含む、対象となる表現型によって冒されていないさまざまな個人に対するバリアントを鑑定しなければならない。これによって、ユーザは、まれな疾患によって冒された患者で観察されるレアバリアントが、患者の民族集団において実際にまれである（一般母集団ではまれであるが、患者の民族集団では比較的一般的であることとは対照的である）ことを比較的に確信することができる。図１４は、例示的な一実施形態による、アレル頻度を評価するための方法１４００の流れ図である。方法１４００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１４００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１１４】
ブロック１４０２において、検査情報およびこの検査情報内の１つまたは複数のバリアントの重要性分類が受信される。検査情報および重要性分類は、検査被験者、検査室、ケア提供者、保険会社などの１つまたは複数の情報源から受信可能である。
【０１１５】
ブロック１４０４において、アレル頻度データベース内の１つまたは複数のバリアントのアレル頻度が評価される。一実施形態では、アレル頻度データベースはストレージ１１０に配置される。
【０１１６】
一実施形態では、アレルデータベースは、少なくとも最小数のデータ点を有する。たとえば、データベースは、少なくとも１０の異なる民族からの少なくとも５００人を含む少なくとも１０，０００人から得られた配列情報を含むことが必要とされることがある。
【０１１７】
一実施形態では、アレル頻度データベースは、複数の部分母集団に関する１つまたは複数のバリアントの頻度を含む。この部分母集団は、たとえば、限定するものではないが、以下の民族、すなわち、コーカサス人、ラテンアメリカ系、インド人、フィリピン人、プエルトリコ人、アフリカ人、ポリネシア人、ネイティブアメリカン、トルコ人、湾岸／中東人、パルシー教徒、中国人、マレーシア人、アシュケナージ系ユダヤ人、ニュージーランド人、朝鮮人、日本人、およびオーストラリア先住民を含むことができる。
【０１１８】
ブロック１４０６において、アレル頻度がユーザに提供される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、アレル頻度をユーザに提供する。
【０１１９】
一実施形態では、アレル頻度に基づくノルムから、１つまたは複数のバリアントの重要性分類が修正される。分類は、重症度を高くまたは低くするように修正可能である。バリアントの評価された頻度は、母集団における一般的な頻度と比較することができる。現在の検査情報の実頻度および実頻度データベースの実頻度が、ユーザに提供可能である。検査結果を民族状況結果に含めることによって、ゲノムバリアントに起因する表現型に対する原因相関の修正が得られる。たとえば、バリアントの分類は、非罹患母集団において患者の表現型を合理的に説明するには高すぎるアレル頻度で存在するバリアントに関して、より重症の分類から良性に修正可能である。
【０１２０】
たとえば、バルデー・ビードル症候群（ＢＢＳ）を引き起こすバリアントである特定のＢＢＳ１バリアントを考えてみよう。ＢＢＳ１は、突然変異するとバルデー・ビードル症候群と呼ばれる疾患を引き起こし得る遺伝子である。このバリアントは、頻度に基づくと人間の０．２％で生じ、この疾患の有病率は７０，０００人中約１人である。この情報から、ほとんどの人は、このバリアントは一般母集団では０．３％で見られると予想する。これは、バリアントが０．２％で見られるという知見と一致する。しかし、データベースが、特定の民族からの統計学的に有意な情報を含まない場合、バリアントがその民族では一般母集団と同じ発生率を有するかどうか、または、その民族について遺伝的に特殊な何かがあるかどうかは不明である。たとえば、システムがプエルトリコ人の母集団において２０％のバリアント知見を返すシナリオを考えてみよう。ここで、一般母集団における最大値は０．３％と予想される。これによって、バリアントはプエルトリコ人の方が一般的なのかどうか、または単に、統計学的に有意な分析を行うのに十分な数のプエルトリコ人がデータベースに含まれていないのかどうか、という疑問が生じる。限定するものではないが臨床的に評価する患者の民族を表すシークエンシングされた個人の大規模グループを含む複数の民族からのデータ点に関する特定の要件を有するアレル頻度データベースを使用することによって、これらの問題が改善される。
【０１２１】
バリアントのスコア付け
配列に基づいた検査は、単一の患者において数百万の観察されるバリアントを潜在的に生じさせることができる。そうでないものから患者の評価または治療において関連するまたは重要である可能性が最も高いのはどのバリアントかを決定することは複雑になり得る。バリアント評価は、対象となる特定のバリアントに関連する情報の深度を反映する信頼水準をユーザに提供するためにスコア付けされてよい。図１５は、一実施形態による、バリアントをスコア付けするための方法１５００の流れ図である。方法１５００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１５００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１２２】
ブロック１５０２において、患者の検査情報が受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、１つまたは複数の情報源から検査情報を受信する。たとえば、検査情報は、たとえば、限定するものではないが、検査被験者、検査室、ケア提供者、保険会社などから受信可能である。
【０１２３】
ブロック１５０４において、検査情報内の１つまたは複数のバリアントの信頼度スコアが、重み付けされた入力に基づいて生成される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が信頼度スコアを生成する。重み付けされた入力としては、たとえば、限定するものではないが、民族的に適合した個人を含む患者の疾患表現型によって冒されていない個人の母集団における１つまたは複数のバリアントの頻度、知識ベースにおける表現型との１つまたは複数のバリアントの関連、１つまたは複数のバリアントの部位におけるシークエンシングカバレッジ、およびバリアントコーリングソフトウェアによって報告される１つまたは複数のバリアントのコール信頼度、の任意の組み合わせがあり得る。各入力に与えられる重みは、所定の値、入力の強度に基づいて調整された値、またはそれらの任意の組み合わせを使用して設定することができる。たとえば、民族的に適合する個人を含む患者の疾患表現型によって冒されていない個人の母集団における１つまたは複数のバリアントの頻度は、頻度が、疾患関連に関する高い信頼値と関連する場合、決定的である。上記で説明したように、バリアントが、特に患者の民族的部分母集団内で、極度に一般的な場合、そのバリアントが前記患者においてまれな疾患の原因である可能性は低い。
【０１２４】
知識ベース内の１つまたは複数のバリアントの表現型との関連は、知識ベース内の文献においてバリアントがどのくらい頻繁に表現型と関連するかという尺度を含むことができる。１つまたは複数のバリアントの部位におけるシークエンシングカバレッジは、バリアントが何回試料採取されたかという尺度を参照してよく、バリアントは、ゲノム中の他のヌクレオチドの一部分にすぎない。たとえば、１Ｘのカバレッジでは、このバリアントが存在する１つのデータ点のみがあり、これは、極度に不良な品質を示し得る。一方、カバレッジが増加する（たとえば、１００Ｘのカバレッジ、１０００Ｘのカバレッジ、または３０００Ｘのカバレッジ）につれて、結果の信頼度も増加させることができる。
【０１２５】
一実施形態では、１つまたは複数のバリアントのコール信頼度は、ソフトウェアによって実行される分析の信頼性の品質スコアを一般に生成するアライメントおよび／またはバリアントコーリングソフトウェアによって報告することができる。たとえば、アライメントおよび／またはバリアントコーリングソフトウェアは、ＣＬＣ  Ｂｉｏ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ  Ｗｏｒｋｂｅｎｃｈであってよい。別の例として、アライメントおよび／またはバリアントコーリングソフトウェアは、ＢＷＡ／ＧＡＴＫ（Ｂｕｒｒｏｗｓ−Ｗｈｅｅｌｅｒ  Ａｌｉｇｎｅｒ／Ｇｅｎｏｍｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｔｏｏｌｋｉｔ）であってよい。
【０１２６】
一実施形態では、入力は、決定木によって重み付けすることができる。いくつかの例では、決定木は、入力が信頼度スコアに寄与するのを防ぐことができる。
【０１２７】
バリアント分類アラートの提供
知識ベースにおいて、特定のゲノムバリアントについての情報が、たとえば、臨床評価重要性カテゴリ、臨床試験情報、治療情報、および／または参考文献一覧に関して、追加、更新、または変更されるとき、ユーザが、アラートを受信することを希望することがある。図１６は、一実施形態による、バリアント分類アラートを提供するための方法１６００の流れ図である。方法１６００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１６００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１２８】
ブロック１６０２において、１つまたは複数のゲノムバリアントを含む検査情報が受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、１つまたは複数の情報源から検査情報を受信する。たとえば、検査情報は、たとえば、限定するものではないが、検査被験者、検査室、ケア提供者、保険会社などから受信可能である。
【０１２９】
ブロック１６０４において、アラート報告の要求がユーザから受信される。このアラート報告は、ユーザが関心を抱く特定のゲノムバリアントを識別し得る。アラート報告の要求は、同じユーザまたは異なるユーザからの他のアラート報告要求と共にコンピューティングシステム１０２によって記憶されてよい。
【０１３０】
ブロック１６０６において、アラート報告が、知識ベース内で変更を検出したことに応答して生成され、この変更は１つまたは複数のゲノムバリアントに対応する。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、ストレージ１１０の知識ベース内の情報を監視し、追加イベント、変更イベント、または更新イベントが検出されるとアラート報告を生成する。
【０１３１】
一実施形態では、報告は、任意の間隔で生成可能である。たとえば、アラート報告は、少なくとも２年に１回の頻度で、または１日に１回の頻度で、または１週間に１回の頻度で、または１か月に１回の頻度で、または１年に１回の頻度で、生成可能である。一実施形態では、報告は、対象となる１つまたは複数のバリアントに関連する知識のかなりの変更が発生したとき、生成可能である。一実施形態では、ユーザにとって興味深いバリアントは、そのユーザの検査情報に含まれる表現型に関連するバリアントに基づいて推測され得る。
【０１３２】
一実施形態では、アラート報告は、前のバリアント分類が生成されたまたは別の方法で臨床報告の一部として第三者に提供された以降の１つまたは複数のバリアントの分類の変更を要約する。
【０１３３】
一実施形態では、アラート報告は、たとえば、コンピューティングシステム１０２によって、ユーザに提供される。アラート報告を提供することは、ユーザへのアラート報告の配信を容易にする任意のアクションを指してよい。たとえば、アラート報告を提供することは、アラート報告が生成されたことをユーザに通知する、アラート報告をユーザに電子的に送信する、コンピューティングシステム１０２においてユーザにアラート報告を提供する、患者ポータルにアクセスするようにユーザに警告する、またはそれらの任意の組み合わせによって実行されてよい。
【０１３４】
図１７は、例示的なアラート報告１７００を示す図である。アラート報告１７００は、バリアント識別子と、バリアントの以前の分類と、バリアントの新しいまたは更新された分類と、更新日と、分類の変更につながるエビデンスの要約とを含む。図１７は例示的なアラート報告１７００を提供するが、本発明の実施形態は、他のタイプまたは構成のアラート報告をサポートし、これらの報告では、限定するものではないが本明細書において説明される情報のいずれかを含む、バリアント変更に関連する任意の情報が、患者または他のユーザに提示可能である。
【０１３５】
患者ポータル
これまでの説明の大部分は、ユーザが医師、研究者、検査室の技術者、製薬会社などである例に関係していた。しかしながら、患者自身が、知識ベース内に記憶された情報にアクセスすることに関心を抱くことがある。図１８は、一実施形態による、患者ポータルを提供するための方法１８００の流れ図である。方法１８００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法１８００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１３６】
ブロック１８０２において、患者の検査情報が、たとえば、コンピューティングシステム１０２によって受信される。検査情報は、知識ベースに記憶することができる。検査情報は、患者または許可された提供者などの任意の情報源から受信され得る。
【０１３７】
ブロック１８０４において、ポータルを通じての検査情報へのアクセスがユーザに提供される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、検査情報へのアクセスが与えられていることを、患者または許可された提供者に通知する。一実施形態では、ユーザは、患者、提供者、患者の家族、友人、代理人、または代表者、医師、保険会社、またはそれらの任意の組み合わせなどの、ポータルにアクセスする任意のユーザであってよい。
【０１３８】
ブロック１８０６において、検査情報を使用するために、同意がポータルを通じてユーザから受信される。同意は、分析、疾患研究、臨床試験マッチング、治療研究、治療開発、転帰研究、一般公開、要求側当事者への公開、または任意の目的のうちの少なくとも１つに検査情報を使用することに関するものであってよい。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２が、ユーザから同意を受信する。
【０１３９】
一実施形態では、ユーザは、認証されてから、ポータルへのアクセスが提供される。認証は、たとえば、システムにログインすることを含むことができる。
【０１４０】
一実施形態では、ユーザに関連する検査情報は、遺伝情報、検査情報が生成された後で利用可能になったアノテーションをサポートすることなどを含む。この情報は、ポータル上で利用可能にされると、ユーザに提供することができる。たとえば、この実施形態は、ポータル上でアラート報告として提供することができる。
【０１４１】
ポータルへのアクセスは、条件を満たすことに基づいて提供可能である。一実施形態では、ポータルへのアクセスは、購読料の支払いによって管理される。別の実施形態では、ポータルへのアクセスは、ユーザに関連する検査情報の使用条件への同意に基づく。別の実施形態では、ポータルへのアクセスは、検査情報に基づいたターゲットとされた広告または提案を受信するための同意に基づく。別の実施形態では、ポータルへのアクセスは、一般母集団および／または特定の民族部分母集団内でのアレル頻度情報などの、患者の検査情報に基づいて算出された匿名要約統計量を公開するための同意に基づく。
【０１４２】
ポータルとのユーザの対話は、ユーザについての情報を決定するために使用可能である。一実施形態では、ポータルへのユーザのアクセスは監視される。アクセスを監視することに基づいて、ユーザが臨床試験への登録に適格であると決定することができる。たとえば、ポータルへのユーザのアクセスは、たとえば、限定するものではないが、ユーザの健康ステータス、ユーザの位置、ユーザの利用可能性、およびユーザがそのような情報に関心を抱くことについての何かを示すことができる。このタイプのステータス情報は、ポータルとは異なる情報源から容易に入手可能でないことがあり、さまざまな要因の中でもとりわけ、臨床試験への登録に適格とすることができる。ユーザは、ユーザに恩恵を与え得る臨床試験ユーザを適合させ得るために使用され得る治療歴および遺伝子型情報をポータルにアップロードすることもできる。
【０１４３】
図１９は、例示的な患者ポータル１９００を示す図である。一実施形態では、患者ポータル１９００は、コンピューティングシステム１０２によって提供される。患者ポータル１９００は、患者に関連する検査情報を表示する。たとえば、患者ポータル１９００は、患者が、ＦＤＡの承認を受けたターゲットとされる治療法に対する関連ＥＧＦＲ変異を有するどうかを示す。患者ポータル１９００は、治療、治療成功の特徴付け、および治療に関連する適応症を含むいくつかの薬物治療法も表示する。患者ポータル１９００は、ゲノムバリアントに関連する臨床試験も表示する。
【０１４４】
図１９は例示的な患者ポータル１９００を提供するが、本発明の実施形態は、他のタイプまたは構成の患者ポータルをサポートし、これらの患者ポータルでは、限定するものではないが本明細書において説明される情報のいずれかを含む、患者に関連する任意の情報が、患者または他のユーザに提示可能である。
【０１４５】
バリアント分類ルールの改善
図２０は、例示的な一実施形態による、バリアント分類ルールを改善するための方法２０００の流れ図である。方法２０００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法２０００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１４６】
ブロック２００２において、患者の検査情報が受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、患者の検査情報を受信する。検査情報は、１つまたは複数の情報源から受信可能である。たとえば、検査情報は、たとえば、限定するものではないが、検査被験者、検査室、ケア提供者、保険会社などから受信可能である。
【０１４７】
ブロック２００４において、検査情報内の１つまたは複数のバリアントの複数の専門家バリアント評価が受信される。専門家バリアント評価は、たとえば、限定するものではないが、検査室、ケア提供者、保険会社、研究機関などを含む、１つまたは複数の情報源から受信可能である。専門家バリアント評価は、バリアントの鑑定のための任意のスコア付けロジック、たとえばバリアント評価のための米国臨床遺伝学会（ＡＣＭＧ）ルール、本明細書において説明するスコア付けロジックのいずれか、他の任意のスコア付けロジック、またはそれらの任意の組み合わせを使用することができる。一実施形態では、専門家バリアント評価は、バリアントの手動評価である。
【０１４８】
ブロック２００６において、バリアント評価のためのスコア付けロジックの選択が受信される。バリアント評価のためのスコア付けロジックは、任意のタイプのスコア付けロジック、たとえば、バリアント評価のためのＡＣＭＧルール、本明細書において説明するスコア付けロジックのいずれか、他の任意のスコア付けロジック、またはそれらの任意の組み合わせであってよい。一実施形態では、スコア付けロジックは前もって選択される。一実施形態では、スコア付けロジックは、特定の検査の提供に基づいて選択される。
【０１４９】
ブロック２００８において、複数の専門家バリアント評価が、スコア付けロジックによる１つまたは複数のバリアントのスコア付けと比較される。
【０１５０】
ブロック２０１０において、比較することの結果がユーザに提供される。比較することの結果は、複数の専門家バリアント評価とスコア付けロジックによるスコア付けとの相関度を含むことができる。この相関度は、スコア付けロジックがどれくらい専門家評価と類似しているかまたは異なるかを示すことができる。結果はまた、たとえば、標準的な機械学習プロセスを使用してコンピューティングシステム１０２のスコア付けロジックを改善するために、フィードバックループにおいて使用可能である。
【０１５１】
アレルのカウントまたは頻度のプーリング
バリアント分析技法が高度になるにつれて、バリアントと表現型との意味のある関係を引き出すために依拠するバリアント試料の数が多くなり、バリアント試料のデータセットも多様性を増す。しかしながら、バリアントデータの従来の情報源は、少なすぎる試料セット、民族バイアス、またはこの両方を経験する。たとえば、エクソームバリアントサーバ（ＥＶＳ）プロジェクトおよび１，０００ゲノムプロジェクトなどのプロジェクトは、現在、何千にも達するが１０，０００以下のゲノム情報を有する。データセットはコーカサス人に民族的に偏っており、民族的部分母集団（たとえば、プエルトリコ人）のためのデータセットは、これらの部分母集団における一般的な多型の識別を可能にするには少なすぎる。プールされた頻度および知見のカウントなどのアレル統計量のデータベースが大規模になり、多様性を増すにつれて、潜在的なまれな疾患を引き起こすバリアントを良性バリアントと区別することが容易になる。したがって、そのようなデータベースは、配列に基づいた検査の臨床解釈、ならびに、たとえば診断および患者の層別のために新規な疾患を引き起こすバリアントおよび遺伝子バイオマーカを識別することを目的とするトランスレーショナル研究に恩恵を与えることができる。従来のデータベースの問題は、一部は、ヒト遺伝情報に対する制限およびそれを共有することへの抵抗によって引き起こされる。公共バリアントデータの従来の情報源の制限により、このデータを使用するいかなる分析も、公共配列データベースにおいて過小評価される民族母集団に属する患者においてバリアントを誤って解釈する高いリスクを有する。
【０１５２】
本明細書において説明する技法は、より広範囲の同意が得られた試料からのアレル統計量を組み合わせて、アレルカウントまたは頻度カバレッジの増加をもたらすことによって、これらの不足分を克服する。バリアント分析ワークフロー中にデータを収集することによって、研究者および臨床ラボが有用な手段で情報を共有することがより簡便になり、そのため、より多数の試料が遺伝子型の解釈の目的でそれ自体として含まれる。そのうえ、より完全なゲノム情報ではなくカウントまたは頻度などの匿名のプールされたアレル統計量をユーザが共有するしくみを提供することによって、実施形態によって、ユーザは、ゲノム情報を共有しやすくなることが可能である。ユーザは、一般に、完全なゲノム情報を共有しにくく、プールされ匿名化されたゲノム情報を共有しやすい。実施形態はまた、コミュニティに戻さずにデータを貯蔵する傾向を克服するように設計されたゲノム情報を共有するようにユーザに報奨を提供する。たとえば、システムは、所与のユーザが「寄与し」、自分のゲノムデータセットをプールに寄与することを可能にすることにも同意した場合、そのユーザのゲノムデータセットに、プールされたアレル統計量を用いてアノテーションを付与することのみを可能にし、それによって、そのユーザならびにデータセットが「オプトイン」されるまたはコミュニティに参加することに同意したすべての他のユーザを発見する力を増強する。ユーザのコミュニティからのデータセットの組み合わせを活用することによって、アレルのカウントまたは頻度などのバリアント分布についてのより完全で代表的な情報がもたらされる。これによって、臨床的配列に基づいた検査解釈の効率化ならびに疾患を引き起こすバリアントの識別の高速化および精度向上などの遺伝情報を分析するための能力の増強が可能になる。さらに、プールされたレベルにおける共有を可能にすることによって、個々の患者がプールへの寄与に基づいて個人的に識別されるリスクが軽減される。このレベルの共有はリスクが低いので、ユーザは、遺伝情報を共有しやすく、そうする可能性が高くなる。一実施形態では、プールされたバリアント統計量は、たとえば試料表現型単位または民族性／家系単位で、部分プールに分割される。この実施形態では、プエルトリコ系の患者に関して配列に基づいた検査を分析するユーザは、対象となる特定のバリアントは世界的母集団では非常にまれであるが、実際には、プエルトリコ人母集団では非常に一般的であり、したがって、この患者において疾患を引き起こす可能性が低いことを示すアレル統計量が提供され得る。
【０１５３】
本明細書で使用するとき、「匿名化された」という用語は、本来は個人的に識別可能でなく、したがって匿名である情報を指す。個人的に識別可能な情報のない複数の個人からのアレル統計量のプールは、本来、匿名化されるまたは実際に匿名であること、個人のプライバシーを保証する追加のステップが講じられてよいが、それ自体として個人のプールからアレル統計量を計算する行為は、匿名化されたアレル統計量を生じさせることが可能であることは、当業者には認識されよう。
【０１５４】
図２１は、例示的な一実施形態による、アレルカウントのコミュニティデータベースを構築するための方法２１００の流れ図である。方法２１００は、ハードウェア（たとえば、回路、専用ロジック、プログラマブルロジック、マイクロコードなど）、ソフトウェア（たとえば、処理デバイス上で実行される命令）、またはそれらの組み合わせを含む処理ロジックによって実行することができる。一実施形態では、方法２１００は、コンピューティングシステム１０２によって実行される。
【０１５５】
ブロック２１０２では、異なるユーザによって生成された試料から得られたヒトバリアントデータセットが受信される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、複数のユーザからヒトバリアントデータセットを受信する。試料は、１０，０００以上などの比較的多数の生物学的試料から得られてよい。さらに、試料は、１０人以上などのさまざまな異なるユーザに由来してよい。多数の試料およびさまざまな情報源は、上記で説明した利点の多くをもたらす。異なるユーザは、バリアント分析またはそれからプールされた統計量を共有するための同意を参加者から受信した検査室またはプロジェクトを含むことができる。
【０１５６】
一実施形態では、バリアントデータセットに関する解釈ワークフロー中にバリアントデータセットが集められ、同意が得られる。たとえば、検査室が試料に対して検査を実行するとき、検査室は、プロセス中にコンピューティングシステム１０２に結果を送信してよく、結果を収集、処理、または解釈するためにツールが使用され得る。別の実施形態では、同意は、前払いのユーザ（ｕｓｅｒ  ｕｐ−ｆｒｏｎｔ）から受信されてもよいし、プールされたアレル統計量を見ることにユーザが最も関心を抱くときは、分析を見るときに受信されてもよい。
【０１５７】
データをプールに提供したユーザは、積極的または消極的にのいずれかで、プールされたアレルカウント情報を他のユーザと共有することに同意する。積極的に同意することは、たとえば、インタフェース上に提示されるダイアログボックスによってユーザが明確に同意すること、同意を含むライセンス契約を受諾することなどを含むことができる。消極的な同意は、たとえば、特に、ツールを使用すると、プールされたアレルカウント情報を他のユーザと共有することに同意したとして扱われることをユーザが認識しているとき、ツールまたはワークフローの使用を含むことができる。さらに、同意は、バリアント分析ワークフローにおける１つまたは複数のステージにおいて獲得され得る。たとえば、同意の選択肢は、オンラインツールを使用するためにサインアップしたときに新しいユーザに、オンラインツールにログインするときに既存のユーザに、プールされたアレルデータを使用もしくは比較するための条件として、またはそれらの任意の組み合わせとして、ユーザに提示可能である。
【０１５８】
ユーザは、同意するため、またはプールされたデータ内で共有する目的で情報を提供するために、１つまたは複数の報奨を提供されることがある。たとえば、上述のように、同意は、プールされたデータを使用または比較するために、条件として使用することができる。別の報奨は、１つまたは複数のプールのカウントまたは頻度へのアクセスであってよい。さらに別の報奨は、バリアントデータを解釈する際に使用するための、コミュニティにプールされたアレル頻度またはカウントへのアクセスであってよい。ユーザは、より高い品質またはより大量の試料を提出することと引き換えに、プール情報へのより高いアクセスを付与され得る。これらの非限定的な例示的な報奨は説明のために提示されているが、他の任意のタイプの報奨が使用可能であることを理解されたい。
【０１５９】
一実施形態では、受信されたヒトバリアントデータセットは、上記で説明したものなど、オントロジーにより構造化された患者検査情報の知識ベースに記憶される。
【０１６０】
ブロック２１０４では、試料またはそれからのバリアントのうちの１つまたは複数がアレルのプールに寄与することが決定される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、知識ベースを検索することによって、１つまたは複数の試料がアレルのプールに寄与すると決定する。この決定は、所与の試料に対応する患者情報が特定のプールの１つまたは複数の要件またはその組み入れ基準を満たすかどうかに基づいて行われ得る。プールは、たとえば、民族性、表現型などに基づいて、定義可能である。試料の患者情報が、プール要件または組み入れ基準を満たすと決定される場合、試料はアレルのプールに追加可能である。
【０１６１】
１つまたは複数の試料またはバリアントまたはユーザデータセットは、アレルのプールに寄与しないとも決定され得、したがって、除外基準に基づいてプールから除外可能である。試料の除外基準または組み入れ基準としては、たとえば、試料のゲノムカバレッジの幅、試料のカバレッジの深さ、試料の品質、試料が見つかった配列の品質、バリアントコール品質、試料に関連する表現型、試料の冗長性、バリアントカウント、データの情報源に関する信用メトリック、コミュニティフィードバック、十分に確立された疾患を引き起こすバリアントを含むこと、手動もしくは自動のＱＣ、またはそれらの任意の組み合わせがあり得る。データセット試料内のバリアントは、バリアントコール品質、読み取り深度、一般的な技術的エラーもしくは故障モードとの既知の関連、手動もしくは自動の品質制御、またはそれらの任意の組み合わせのうちに基づいて、除外されてもよいし、含められてもよい。この品質制御は、複数の情報源から収集されたデータを使用するときに有益である。なぜなら、この品質制御は、重複試料が何回もカウントされる（ｍｕｌｔｉｐｌｙ−ｃｏｕｎｔｅｄ）のを防ぐ助けと成り、誤ってコールされたバリアントを除外し、不十分な品質を有する試料がコミュニティによって依拠されるのを防ぐ。組み入れおよび／または除外のために使用される基準は、プールを定義するために使用されてよく、基準は、プールを修正するように経時的に調整されてよい。
【０１６２】
一実施形態では、試料のうちの１つまたは複数の民族性または疾患状態にアノテーションが付与され得る。試料は、主成分分析（ＰＣＡ）、ユーザにより提供されたアノテーション、バイオマーカに基づいた分析、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つを使用してアノテーションが付与され得る。たとえば、ユーザは、試料の民族性のアノテーションを提供することがあり、ＰＣＡは、アノテーションを確認するために使用可能である、またはその逆も可能である。一実施形態では、試料の推定（ｐｒｏｂａｂｌｅ）民族性は、特定の民族的部分母集団に関するアレル頻度データベースを構築するために組み入れ基準として使用され得る。別の実施形態では、試料のアノテーションが付与されたまたは推測される疾患状態は、対象となる遺伝子疾患または他の表現型によって冒されていない試料を有するアレル頻度データベースを構築するために使用され得る。これらの特徴は、特定の民族的背景の患者におけるまれな遺伝子疾患の原因である可能性の低い一般的なバリアントのフィルタリングに特に適しているコミュニティアレル頻度データベースの構築を可能にするために組み合わされてよい。なぜなら、それらのバリアントは、対象となる患者と同じ民族母集団の健康なメンバーにおいて一般的に観察されるからである。一実施形態では、そのようなバリアントは、頻度、帰属（ｉｍｐｕｔｅｄ）頻度、またはカウントなどの、アレル統計量のプールされ、匿名化された知識ベースからのこのエビデンスに基づいて、対象となる患者において「良性」または「良性の可能性」と分類され得る。
【０１６３】
ブロック２１０６では、プール内で所与の変異が観察された回数などのアレル統計量が計算される。一実施形態では、コンピューティングシステム１０２は、所与のバリアントがプール内で観察された回数を計算する。プールは、１つまたは複数の試料の民族性もしくは表現型、上記で説明した組み入れ基準もしくは除外基準、またはそれらの任意の組み合わせのうちの少なくとも１つによって定義することができる。さらに、アレル頻度は、バリアントがプール内で観察された回数に基づいて生成され得る。アレル頻度は、所与の変異の観察された発生の数と所与のバリアントを測定する可能性を有すると思われるプール内の試料の総数との比とすることができる。この比における試料の総数は、バリアントカバレッジに基づいて帰属され（ｉｍｐｕｔｅｄ）得る。たとえば、帰属することは、対象となるゲノムのその部分に関するシークエンシング情報が、試料中の領域内で一般的に生じる他のバリアントを検出することによって試料採取されたかどうかを決定することを含み得る。他のアレル統計量も、ブロック２１０６において計算されてよい。
【０１６４】
結果として得られるアレル統計量は、１つまたは複数の手段で使用可能である。統計量は、試料に寄与したユーザに提供可能である。統計量は、バリアントフィルタリングにおいて、または本明細書において説明したものなどのバリアント分類ロジックによって、使用することができる。統計情報へのアクセスは、本明細書において説明するツールなどのウェブベースのリソースを介してユーザに提供可能である。
【０１６５】
自分の情報または自分の情報の少なくとも一部分をプールに追加することに同意しない個人もいることがある。しかしながら、ユーザについての他の情報との相関が調査されないので、部分的なデータによって、プールの完全性は減少することができる。一実施形態では、ユーザは、１つまたは複数のバリアントに関連する個人のデータセット全体を提供するために必要とされてもよいし、データセットをまったく提出しなくてもよい。すなわち、そのような一実施形態では、部分的データセットは、提出が可能ではない。これによって、ユーザは、プールに寄与するデータセットの完全性を保ちながら、特定の個人または彼らの情報がプールに提供されないようにする。
【０１６６】
例示的なコンピューティングシステム
たとえば、図２２に示されるコンピュータシステム２２００などの１つまたは複数のコンピュータシステムを使用するさまざまな実施形態が実施可能である。コンピュータシステム２２００は、本明細書において説明する機能を実行することが可能な任意のコンピュータとすることができる。
【０１６７】
コンピュータシステム２２００は、プロセッサ２２０４などの１つまたは複数のプロセッサ（中央処理装置すなわちＣＰＵとも呼ばれる）を含む。プロセッサ２２０４は、通信インフラストラクチャまたはバス２２０６に接続される。
【０１６８】
１つまたは複数のプロセッサ２２０４は各々、グラフィック処理装置（ＧＰＵ）であってよい。一実施形態では、ＧＰＵは、数学的に処理の多い（ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａｌｌｙ  ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ）アプリケーションを処理するように設計された専用電子回路であるプロセッサである。ＧＰＵは、コンピュータグラフィックスアプリケーションに一般的な数学的の処理量の多いデータ、画像、ビデオなどなどのデータの大規模ブロックの並列処理に効率的な並列構造を有してよい。
【０１６９】
コンピュータシステム２２００は、ユーザ入出力インタフェース２２０２を通じて通信インフラストラクチャ２２０６と通信する、モニタ、キーボード、ポインティングデバイスなどのユーザ入出力デバイス２２０３も含む。
【０１７０】
コンピュータシステム２２００は、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）などのメインメモリまたは１次メモリ２２０８も含む。メインメモリ２２０８は、１つまたは複数のレベルのキャッシュを含んでよい。メインメモリ２２０８は、その中に制御ロジック（すなわち、コンピュータソフトウェア）および／またはデータを記憶させる。
【０１７１】
コンピュータシステム２２００は、１つまたは複数の二次記憶デバイスまたはメモリ２２１０も含んでよい。二次メモリ２２１０としては、たとえば、ハードディスクドライブ２２１２および／またはリムーバブルストレージデバイスもしくはドライブ２２１４があり得る。リムーバブルストレージドライブ２２１４は、フロッピーディスクドライブ、磁気テープドライブ、コンパクトディスクドライブ、光ストレージデバイス、テープバックアップデバイス、および／または他の任意のストレージデバイス／ドライブであってよい。
【０１７２】
リムーバブルストレージドライブ２２１４は、リムーバブルストレージユニット２２１８と相互作用してよい。リムーバブルストレージユニット２２１８は、コンピュータソフトウェア（制御ロジック）および／またはデータが記憶されたコンピュータ使用可能ストレージデバイスまたはコンピュータ可読ストレージデバイスを含む。リムーバブルストレージユニット２２１８は、フロッピーディスク、磁気テープ、コンパクトディスク、ＤＶＤ、光ストレージディスク、および／他の任意のコンピュータデータストレージデバイスであってよい。リムーバブルストレージドライブ２２１４は、既知の様式でリムーバブルストレージユニット２２１８から読み取る、および／またはリムーバブルストレージユニット２２１８に書き込む。
【０１７３】
例示的な一実施形態によれば、二次メモリ２２１０は、コンピュータプログラムおよび／または他の命令および／またはデータがコンピュータシステム２２００によってアクセスされることを可能にするための他の手段、機器、または他の手法を含んでよい。そのような手段、機器、または他の手法としては、たとえば、リムーバブルストレージユニット２２２２およびインタフェース２２２０があり得る。リムーバブルストレージユニット２２２２およびインタフェース２２２０の例としては、プログラムカートリッジおよびカートリッジインタフェース（ビデオゲームデバイスで見られるものなど）、取り外し可能なメモリチップ（ＥＰＲＯＭまたはＰＲＯＭなどの）および関連するソケット、メモリスティックおよびＵＳＢポート、メモリカードおよび関連メモリカードスロット、ならびに／または他の任意のリムーバブルストレージユニットおよび関連インタフェースがある。
【０１７４】
コンピュータシステム２２００は、通信インタフェースまたはネットワークインタフェース２２２４をさらに含んでよい。通信インタフェース２２２４は、コンピュータシステム２２００が、リモートデバイス、リモートネットワーク、リモートエンティティなどの任意の組み合わせ（参照番号２２２８によって個々におよびまとめて参照される）と通信および相互作用することを可能にする。たとえば、通信インタフェース２２２４は、コンピュータシステム２２００が、通信経路２２２６を介してリモートデバイス２２２８と通信することができてよく、通信経路２２２６はワイヤードおよび／またはワイヤレスであってよく、ＬＡＮ、ＷＡＮ、インターネットなどの任意の組み合わせを含んでよい。制御ロジックおよび／またはデータは、通信経路２２２６を介してコンピュータシステム２２００におよびそれから送信されてよい。
【０１７５】
一実施形態では、制御ロジック（ソフトウェア）が記憶された有形のコンピュータ使用可能媒体またはコンピュータ可読媒体を備える有形の装置または物品は、本明細書において、コンピュータプログラム製品またはプログラムストレージデバイスとも呼ばれる。これは、限定するものではないが、コンピュータシステム２２００と、メインメモリ２２０８と、二次メモリ２２１０と、リムーバブルストレージユニット２２１８および２２２２と、ならびに前述のものの任意の組み合わせを実施する有形の物品とを含む。そのような制御ロジックは、１つまたは複数のデータ処理デバイス（システム２２００コンピュータなど）によって実行されると、そのようなデータ処理デバイスに、本明細書において説明するように動作させる。
【０１７６】
この開示に含まれる教示に基づいて、図２２に示されるものとは異なるデータ処理デバイス、コンピュータシステム、および／またはコンピュータアーキテクチャを使用する本発明の実施形態をどのように作製および使用するかは、当業者には明らかであろう。特に、実施形態は、本明細書において説明するものとは異なるソフトウェア実装形態、ハードウェア実装形態、および／またはオペレーティングシステム実装形態とともに動作し得る。
【０１７７】
終わりに
「発明を実施するための形態」セクションは、特許請求の範囲を解釈するために使用されることを意図しているが、「発明の概要」セクションおよび「要約書」セクション（もしあれば）、そのように使用されることを意図したものではないことを理解されたい。「発明の概要」セクションおよび「要約書」セクション（もしあれば）は、発明者によって企図される本発明の１つまたは複数の例示的な実施形態を記載してよいが、すべての例示的な実施形態を記載するとは限らず、したがって、決して本発明または添付の特許請求の範囲を制限することを意図したものではない。
【０１７８】
本発明について、本明細書で例示的な分野および適用例に関する例示的な実施形態を参照しながら説明してきたが、本発明はそれに限定されないことを理解されたい。それに対する他の実施形態および修正形態が可能であり、本発明の範囲および趣旨に含まれる。たとえば、この段落の一般性を制限することなく、実施形態は、図に示されるおよび／または本明細書において説明されるソフトウェア、ハードウェア、ファームウェア、および／またはエンティティに限定されない。さらに、実施形態（本明細書において明示的に説明されようとされまいと）は、本明細書において説明する例を超える分野および適用例に対してかなりの実用性を有する。
【０１７９】
実施形態について、本明細書では、その指定の機能および関係の実装形態を示す機能ビルディングブロックを用いて説明してきた。これらの機能ビルディングブロックの境界は、本明細書では、説明しやすくするために恣意的に定義されてきた。指定の機能および関係（またはその等価物）が適切に実行される限り、代替形態が定義可能である。また、代替実施形態は、本明細書において説明する順序と異なる順序を使用して、機能ブロック、ステップ、動作、方法などを実行してよい。
【０１８０】
本明細書における「一実施形態（ｏｎｅ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「一実施形態（ａｎ  ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）」、「例示的な一実施形態」、または類似の句について言及する場合、説明する実施形態は、特定の特徴、構造、または特性を含んでよいが、あらゆる実施形態は、特定の特徴、構造、または特性を必ずしも含むとは限らないことを示す。さらに、そのような句は、必ずしも同じ実施形態を参照するとは限らない。さらに、特定の特徴、構造、または特性が一実施形態に関連して説明されるとき、本明細書において明示的に言及または説明されていようといまいと、そのような特徴、構造、または特性を他の実施形態に組み込むことは、当業者の知識の範囲内である。
【０１８１】
本発明の範囲は、上記で説明した例示的な実施形態のいずれによっても限定されるべきではなく、以下の特許請求の範囲およびその等価物のみによって定義されるべきである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】令和2年8月14日(2020.8.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
臨床試験の候補者を決定するためのシステムであって、
メモリと、
前記メモリに結合され、
遺伝子ターゲティング基準を含む臨床試験登録基準をユーザから受信し、
前記臨床試験登録基準に適合する患者に関して、複数の独立エンティティから受信された患者検査情報の知識ベースを検索し、前記知識ベースは、表現型と遺伝的バリアントの修飾因子バリアント情報の組み合わせに基づく遺伝的バリアントとの因果関係を識別するオントロジーデータ構造を含み、前記知識データベースは遺伝的バリアントと修飾因子バリアント情報とを結びつけ、前記修飾因子バリアント情報は前記表現型の重症度を修飾する修飾因子バリアントが存在しうるか否かを識別し、
同意が得られた患者と患者ポータルとの対話を識別し、
前記同意が得られた患者と前記患者ポータルとの対話に基づく前記臨床試験についての追加情報を監視し、及び
前記同意が得られた患者が、前記同意が得られた患者についての前記追加情報に前記臨床試験登録基準を適合することに基づいて、前記臨床試験の資格があると決定するように構成された少なくとも１つのプロセッサと
を備えるシステム。
【請求項２】
前記患者検査情報が、患者配列バリアント情報、患者医療記録情報、患者位置情報、検査拠点位置情報、表現型情報、および患者同意情報のうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
検索するために、前記少なくとも１つのプロセッサが、患者の電子的医療記録または前記患者の電子的医療記録の派生物のうちの少なくとも１つにアクセスするようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
前記少なくとも１つのプロセッサが、１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする患者ポータルを提供するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項５】
前記追加情報が、前記患者がまだ生きているかどうか、前記患者の地理的位置、前記患者の臨床試験への関心、または前記患者の追加表現型情報のうちの少なくとも１つを含む、請求項４に記載のシステム。
【請求項６】
前記少なくとも１つのプロセッサが、前記臨床試験登録基準に適合する１つまたは複数の患者を前記臨床試験に登録するようにさらに構成される、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
前記検索結果が拠点単位で集約される、請求項１に記載のシステム。
【請求項８】
少なくとも１つのコンピューティングデバイスによって実行されたときに、
遺伝子ターゲティング基準を含む臨床試験登録基準をユーザから受信することと、
前記臨床試験登録基準に適合する患者に関して、複数の独立エンティティから受信された患者検査情報の知識ベースを検索し、前記知識ベースは、表現型と遺伝的バリアントの修飾因子バリアント情報の組み合わせに基づく遺伝的バリアントとの因果関係を識別するオントロジーデータ構造を含み、前記知識データベースは遺伝的バリアントと修飾因子バリアント情報とを結びつけ、前記修飾因子バリアント情報は前記表現型の重症度を修飾する修飾因子バリアントが存在しうるか否かを識別することと、
同意が得られた患者と患者ポータルとの対話を識別することと、
前記同意が得られた患者と前記患者ポータルとの対話に基づく前記臨床試験についての追加情報を監視すること、及び
前記同意が得られた患者が、前記同意が得られた患者についての前記追加情報に前記臨床試験登録基準を適合させることに基づいて、前記臨床試験の資格があると決定することと
を含む動作を前記少なくとも１つのコンピューティングデバイスに実行させる命令が記憶されている、有形のコンピュータ可読デバイス。
【請求項９】
前記患者検査情報が、患者配列バリアント情報、患者医療記録情報、患者位置情報、検査拠点位置情報、表現型情報、および患者同意情報のうちの少なくとも１つを含む、請求項８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１０】
前記検索することが、患者の電子的医療記録または前記患者の電子的医療記録の派生物のうちの少なくとも１つにアクセスすることを含む、請求項８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１１】
前記動作が、１つまたは複数の患者が検査情報を見ることを可能にする患者ポータルを提供することをさらに含む、請求項８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１２】
前記追加情報が、前記患者がまだ生きているかどうか、前記患者の地理的位置、前記患者の臨床試験への関心、または前記患者の追加表現型情報のうちの少なくとも１つを含む、
請求項１１に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１３】
前記動作が、前記臨床試験登録基準に適合する１つまたは複数の患者を前記臨床試験に登録することをさらに含む、請求項８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【請求項１４】
前記検索結果が拠点単位で集約される、請求項８に記載のコンピュータ可読デバイス。
【外国語明細書】
2020184371000001.pdf