(57)【要約】      （修正有）【課題】心血管代謝疾患および関連する疾患の予防および／または治療方法の提供。【解決手段】下記一般式で表される、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストとしての、ベンゾイミダゾール、４−アザ−、５−アザ−、７−アザ−、および４，７−ジアザ−ベンゾイミダゾールの６−カルボン酸。2020063287.tif 000138【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物が、式Ｉ：
【化１】
2020063287.tif 000130
［式中、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、ここでＣ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｐは、０、１、または２であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、もしくは−Ｃ３〜４シクロアルキルであり、または２つのＲ３が、共に環化して、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成していてもよく、ここでＣ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子および０〜１個の−ＯＨで置換されていてもよく、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、ここで前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基から独立に選択される０〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜２個のＦ原子ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基から独立に選択される０〜２の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜１のオキソ（＝Ｏ）、
０〜１の−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜２の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
０〜２のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基、および
０〜２の−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでＣ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ＲＮは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立に、−ＣＲＺまたはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ３がＮであるとき、Ｚ２は、−ＣＲＺであり、
各ＲＺは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である］の化合物または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項２】
化合物が式ＩＩ：
【化２】
2020063287.tif 000131
［式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２は、Ｆであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０または１である］の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１に記載の組合せ医薬。
【請求項３】
化合物が式ＩＩＩ：
【化３】
2020063287.tif 000132
［式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２は、Ｆであり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ３は、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよい−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｑは、０または１である］の化合物または薬学的に許容できるその塩である、請求項１または請求項２に記載の組合せ医薬。
【請求項４】
各Ｒ１が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である、請求項１から３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項５】
ヘテロシクロアルキルが、
【化４】
2020063287.tif 000133
であり、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜１のオキソ（Ｏ＝）、
０〜１の−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜２の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で独立に置換されていてもよい、請求項１から４のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項６】
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５は、４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜２個のＦ原子、および
−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、請求項１から５のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項７】
前記ヘテロアリールが、
【化５】
2020063287.tif 000134
であり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
０〜３のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基、または
０〜２の−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、請求項１から４のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項８】
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
ＦおよびＣｌから独立に選択される０〜２のハロゲン、
０〜１の−ＯＣＨ３、および
０〜１の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、請求項１から４および７のいずれかに記載の組合せ医薬。
【請求項９】
化合物が、
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［４−（６−｛［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（メチル−ｄ２）］オキシ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；もしくは
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１０】
化合物が、
【化６】
2020063287.tif 000135
または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１１】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１２】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩である、請求項１１に記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１５】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１６】
化合物が２−｛［４−（６−｛［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（メチル−ｄ２）］オキシ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１７】
化合物が
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；もしくは
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項１８】
化合物が
【化７】
2020063287.tif 000136
または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される、組合せ医薬。
【請求項１９】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項２０】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項２１】
化合物が２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される、組合せ医薬。
【請求項２２】
化合物が
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；もしくは
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メトキシシクロブチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
または薬学的に許容できるその塩である、他の１種または複数の治療薬と投与される組合せ医薬。
【請求項２３】
式Ｉ：
【化１】
2020063287.tif 000137
［式中、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、ここでＣ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｐは、０、１、または２であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、もしくは−Ｃ３〜４シクロアルキルであり、または２つのＲ３が、共に環化して、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成していてもよく、ここでＣ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子および０〜１個の−ＯＨで置換されていてもよく、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、ここで前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基から独立に選択される０〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜２個のＦ原子ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基から独立に選択される０〜２の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜１のオキソ（＝Ｏ）、
０〜１の−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜２の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
０〜２のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基、および
０〜２の−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、ここでＣ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ＲＮは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立に、−ＣＲＺまたはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ３がＮであるとき、Ｚ２は、−ＣＲＺであり、
各ＲＺは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である］
の化合物または薬学的に許容できるその塩および薬学的に許容できる賦形剤、ならびに他の１種または複数の治療薬を含む医薬組成物。
【請求項２４】
心血管代謝疾患および関連する疾患を治療するための医薬組成物であって、疾患が、１型糖尿病、２型真性糖尿病、糖尿病前症、特発性１型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、早期発症２型真性糖尿病、若年発症非定型糖尿病、若年発症成人型糖尿病、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、腎臓疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能異常、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用からくる体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症、高インスリン血症、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、線維症、硬変、肝細胞癌、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性大腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖の治療である、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
他の１種または複数の治療薬が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート、カスパーゼ阻害剤、抗リシルオキシダーゼ相同体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５の二重アンタゴニスト、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、ナイアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシル基転移酵素２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤からなる群から選択される、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
他の１種または複数の治療薬が、抗糖尿病剤、抗肥満剤、ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニスト、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート、カスパーゼ阻害剤、抗リシルオキシダーゼ相同体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体、ガレクチン３阻害剤、ＭＡＰＫ５阻害剤、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５の二重アンタゴニスト、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト、ナイアシン類似体、ＡＳＢＴ阻害剤、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシル基転移酵素２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤からなる群から選択される、請求項１から２２のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【請求項２７】
化合物が、同時に、並行して、または順次投与される、請求項１から２２および２６のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書では、ＧＬＰ−１Ｒアゴニストとしての、ベンゾイミダゾール、４−アザ−、５−アザ−、７−アザ−、および４，７−ジアザ−ベンゾイミダゾールの６−カルボン酸、前記化合物の製造方法、ならびに前記化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、その罹患率および関連する健康リスクが高まっているため、重大な公衆衛生上の懸念である。この疾患は、インスリン産生、インスリン作用、または両方に欠陥があるために生じる、高い血中グルコースレベルを特徴とする。糖尿病の二大形態である１型と２型は、識別されている。１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）は、血中グルコースを調節するインスリンホルモンを作る身体で唯一の細胞である膵ベータ細胞が身体の免疫系によって破壊されると発症する。１型糖尿病の患者は、生存するために、注射またはポンプによるインスリン投与を行わなければならない。２型真性糖尿病（一般に、Ｔ２ＤＭと呼ばれる）は、インスリン抵抗性を伴って、または許容されるグルコースレベルを維持するのに不十分なインスリン産生しか存在しないときに始まるのが普通である。
【０００３】
現在、高血糖、およびその後Ｔ２ＤＭを治療するのに、種々の薬理学的手法が利用可能である（Ｈａｍｐｐ，Ｃ．ら、Ｕｓｅ  ｏｆ  Ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．、２００３〜２０１２、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ  ２０１４、３７、１３６７〜１３７４）。そうした手法は、６つの主要な部類にグループ分けすることができ、それぞれが異なる主機序によって作用する。すなわち、（Ａ）膵β細胞に作用することによりインスリンの分泌を増強する、スルホニル尿素（たとえば、グリピジド、グリメピリド、グリブリド）、メグリチニド（たとえば、ナテグリジン（ｎａｔｅｇｌｉｄｉｎｅ）、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、リナグリプチン、サキソグリプチン（ｓａｘｏｇｌｉｐｔｉｎ））、およびグルカゴン様ペプチド１受容体（ＧＬＰ−１Ｒ）アゴニスト（たとえば、リラグルチド、アルビグルチド、エクセナチド、リキシセナチド、デュラグルチド、セマグルチド）を始めとする、インスリン分泌促進物質。スルホニル尿素およびメグリチニドは、有効性および忍容性が限定的であり、体重増加を引き起こし、多くの場合、低血糖を誘発する。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、有効性が限定的である。市販されているＧＬＰ−１Ｒアゴニストは、皮下注射によって投与されるペプチドである。リラグルチドは、肥満の治療についても付加的に承認されている。（Ｂ）ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）は、主として肝臓のグルコース産生を減少させることにより作用すると考えられている。ビグアナイドは、多くの場合、胃腸障害および乳酸アシドーシスを引き起こし、その使用はさらに限定的になる。（Ｃ）アルファ−グルコシダーゼの阻害剤（たとえば、アカルボース）は、腸のグルコース吸収を低下させる。こうした薬剤は、多くの場合、胃腸障害を引き起こす。（Ｄ）チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン）は、肝臓、筋肉、および脂肪組織において特定の受容体（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体ガンマ）に作用する。チアゾリジンジオンは、脂質代謝を調節し、続いて、インスリンの作用に対するこうした組織の反応を増強する。こうした薬物の頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、浮腫および貧血を誘発する場合もある。（Ｅ）インスリンは、より重症な症例において、単独で、または上記薬剤と組み合わせて使用され、頻繁な使用は、体重増加につながる場合もあり、低血糖のリスクを伴う。（Ｆ）ナトリウムグルコース共輸送体２（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｌｉｎｋｅｄ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ２）（ＳＧＬＴ２）阻害剤（たとえば、ダパグリフロジン、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））は、腎臓におけるグルコースの再吸収を阻害し、それによって、血中のグルコースレベルを低下させる。この台頭しつつある部類の薬物は、ケトアシドーシスおよび尿路感染症と関連付けられる場合がある。
【０００４】
しかし、ＧＬＰ−１ＲアゴニストおよびＳＧＬＴ２阻害剤を除いて、こうした薬物は、有効性が限定的であり、最も重要な問題である、衰えゆくβ細胞機能および関連する肥満には対処していない。
【０００５】
肥満は、現代社会において高度に蔓延し、高血圧、高コレステロール血症、および冠動脈心疾患を始めとする数多くの医学的問題と関連付けられている慢性疾患である。肥満は、Ｔ２ＤＭおよびインスリン抵抗性とに、さらに強い相互関係が示されており、後者には、一般に、高インスリン血症もしくは高血糖または両方が伴う。加えて、Ｔ２ＤＭは、冠動脈疾患の２〜４倍のリスク増と関連付けられている。現在、肥満を高い有効性で解消する唯一の治療は、肥満外科手術であるが、この治療は、費用がかかり、危険である。薬理学的介入は、一般に、それほど有効でなく、副作用を伴う。したがって、副作用がより少なく、投与が簡便である、より有効な薬理学的介入が明らかに求められている。
【０００６】
Ｔ２ＤＭは、高血糖およびインスリン抵抗性と最もよく関連付けられているとはいえ、Ｔ２ＤＭと関連する他の疾患として、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、肥満、脂質異常症、高血圧、高インスリン血症、および非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）が挙げられる。
【０００７】
ＮＡＦＬＤは、メタボリック症候群の肝臓での症状発現であり、脂肪症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、線維化、硬変、および最終的には肝細胞癌を含む範囲の肝臓の状態である。ＮＡＦＬＤおよびＮＡＳＨは、肝臓脂質の上昇を示す個人の最も高い割合を占めるので、原発性の脂肪性肝疾患であると考えられる。ＮＡＦＬＤ／ＮＡＳＨの重症度は、脂質、炎症性細胞浸潤物、肝細胞風船化の存在、および線維化の度合いに基づく。脂肪症を有するすべての個体がＮＡＳＨに進行するとは限らないとはいえ、かなりの割合がＮＡＳＨに進行する。
【０００８】
ＧＬＰ−１は、食物摂取に応じて腸内でＬ細胞によって分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ−１は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃内容排出を阻害し、食欲を低下させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ−１は、グルコース依存的なインスリン分泌にとって重要な遺伝子の転写を刺激し、ベータ細胞新生を促進することにより、ベータ細胞反応能の継続を促進している（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．２００３；１７（２）：９３〜１０２）。
【０００９】
健康な個体において、ＧＬＰ−１は、膵臓によるグルコース依存的なインスリン分泌を促進し、結果として末梢におけるグルコース吸収を増加させることにより、食後血中グルコースレベルを調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ−１は、グルカゴン分泌も抑制し、肝グルコース放出を減少させる。加えて、ＧＬＰ−１は、胃内容排出を遅らせ、小腸運動性を緩慢にして食物吸収を遅らせる。Ｔ２ＤＭの患者では、ＧＬＰ−１の正常な食後上昇が存在しない、または弱まっている（Ｖｉｌｓｂｏｌｌ  Ｔ，ら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．２００１．５０；６０９〜６１３）。
【００１０】
Ｈｏｌｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００７、８７、１４０９）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．２０１２、８、７２８）は、ＧＬＰ−１、リラグルチド、エキセンディン４などのＧＬＰ−１受容体アゴニストが、Ｔ２ＤＭ患者において、空腹時および食後グルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を下げることにより血糖コントロールを改善する３大薬理活性、すなわち、（ｉ）グルコース依存的なインスリン分泌の増加（第１および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖条件下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来グルコースの吸収の減速につながる胃内容排出速度の遅延を示すことを記載している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
心血管代謝疾患および関連する疾患のための容易に施される予防および／または治療が依然として求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、式Ｉの化合物
【００１３】
【化１】
2020063287.tif 000002
または薬学的に許容できるその塩に関する。式中、
各Ｒ１は、独立に、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、または−ＯＣ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されており、
ｍは、０、１、２、または３であり、
各Ｒ２は、独立に、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮであり、
ｐは、０、１、または２であり、
各Ｒ３は、独立に、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ１〜３アルキル、−ＯＣ１〜３アルキル、もしくは−Ｃ３〜４シクロアルキルであり、または２つのＲ３は、一緒になって環化し、−Ｃ３〜４スピロシクロアルキルを形成していてもよく、Ｃ１〜３アルキル、ＯＣ１〜３アルキル、シクロアルキル、またはスピロシクロアルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子および０〜１個の−ＯＨで置換されていてもよく、
ｑは、０、１、または２であり、
Ｙは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ４は、−Ｃ１〜３アルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ０〜３アルキレン−Ｒ５、または−Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ６であり、前記アルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基から独立に選択される０〜３の置換基で独立に置換されていてもよく、
前記アルキレンおよびシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜２個のＦ原子ならびに−Ｃ０〜１アルキレン−ＣＮ、−Ｃ０〜１アルキレン−ＯＲＯ、および−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基から独立に選択される０〜２の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ５は、４〜６員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜１のオキソ（＝Ｏ）、
０〜１の−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜２の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、５〜６員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
０〜２のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基、および
０〜２の−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよく、
各ＲＯは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、Ｃ１〜３アルキルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよく、
各ＲＮは、独立に、Ｈまたは−Ｃ１〜３アルキルであり、
Ｚ１は、ＣＨまたはＮであり、
Ｚ２およびＺ３は、それぞれ独立に、−ＣＲＺまたはＮであり、但し、Ｚ１またはＺ３がＮであるとき、Ｚ２は、−ＣＲＺであり、
各ＲＺは、独立に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
【００１４】
別の実施形態は、式ＩＩの化合物
【００１５】
【化２】
2020063287.tif 000003
または薬学的に許容できるその塩に関する。式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２は、Ｆであり、
ｐは、０または１であり、
ｑは、０または１である。
【００１６】
別の実施形態は、
ｍが、０または１であり、
ｑが、０または１であり、
Ｒ３が、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＦ３、イソプロピル、またはシクロプロピルである
式ＩもしくはＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００１７】
別の実施形態は、式ＩＩＩの化合物
【００１８】
【化３】
2020063287.tif 000004
または薬学的に許容できるその塩に関する。式中、
ｍは、０または１であり、
Ｒ２は、Ｆであり、
ｐは、０または１であり、
Ｒ３は、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよい−Ｃ１〜２アルキルであり、
ｑは、０または１である。
【００１９】
別の実施形態は、各Ｒ１が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、−ＣＨ３、または−ＣＦ３である式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。別の実施形態は、
Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
ｑが、０または１であり、
Ｒ４が、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、Ｃ１〜３アルキレン−Ｒ５、またはＣ１〜３アルキレン−Ｒ６である
式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２０】
別の実施形態は、
Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ５であり、Ｒ５は、４〜５員ヘテロシクロアルキルであり、前記ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜２個のＦ原子、および
−ＯＣＨ３および−ＣＨ２ＯＣＨ３から選択される０〜１の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基
で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２１】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００２２】
【化４】
2020063287.tif 000005
であり、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
０〜１のオキソ（Ｏ＝）、
０〜１の−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜２の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で独立に置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２３】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００２４】
【化５】
2020063287.tif 000006
であり、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
０〜１の−ＣＮ、
０〜２個のＦ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜２の置換基
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で独立に置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２５】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００２６】
【化６】
2020063287.tif 000007
であり、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
−ＣＮ、
Ｆ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜１の置換基
から選択される０〜１の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２７】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００２８】
【化７】
2020063287.tif 000008
であり、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
−ＣＮ、
Ｆ原子、および
−Ｃ１〜３アルキルおよび−ＯＣ１〜３アルキルから独立に選択される０〜１の置換基
から選択される０〜１の置換基で置換されていてもよく、Ｃ１〜３アルキルおよびＯＣ１〜３アルキルのアルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、
０〜１の−ＣＮ、および
０〜１の−ＯＲＯ
を有する０〜３の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００２９】
別の実施形態は、ヘテロシクロアルキルが、
【００３０】
【化８】
2020063287.tif 000009
であり、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜１のメチルで置換されていてもよく、前記メチルは、０〜３個のＦ原子で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３１】
別の実施形態は、以下の
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［４−（６−｛［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（メチル−ｄ２）］オキシ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；もしくは
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
またはこれらの薬学的に許容できる塩の１種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
【００３２】
別の実施形態は、２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３３】
別の実施形態は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３４】
別の実施形態は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３５】
別の実施形態は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸のトリス塩である。
【００３６】
別の実施形態は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸の遊離酸である。
【００３７】
別の実施形態は、２−｛［４−（６−｛［（４−シアノ−２−フルオロフェニル）（メチル−ｄ２）］オキシ｝ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル］メチル｝−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３８】
別の実施形態は、２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸である化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００３９】
別の実施形態は、Ｒ４が、−ＣＨ２−Ｒ６であり、Ｒ６は、５員ヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、
ＦおよびＣｌから独立に選択される０〜２のハロゲン、
０〜１の−ＯＣＨ３、および
０〜１の−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４０】
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
【００４１】
【化９】
2020063287.tif 000010
であり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
ＦおよびＣｌから独立に選択される０〜２のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基、または
０〜２の−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４２】
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
【００４３】
【化１０】
2020063287.tif 000011
であり、前記ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
ＦおよびＣｌから独立に選択される０〜２のハロゲン、
−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から選択される０〜１の置換基、または
０〜２の−Ｃ１〜３アルキル
から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、原子価の点で可能な限り、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４４】
別の実施形態は、ヘテロアリールが、
【００４５】
【化１１】
2020063287.tif 000012
であり、前記ヘテロアリール上のＣ１〜３アルキルが、原子価の点で可能な限り、たとえば、水素に代えて、
０〜３個のＦ原子、および
０〜１の−ＯＲＯ
から独立に選択される０〜３の置換基で置換されていてもよい、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００４６】
別の実施形態は、以下の
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−４−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（２，４−ジフルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，２−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，２−オキサゾール−３−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；もしくは
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸；
またはこれらの薬学的に許容できる塩の１種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
【００４７】
別の実施形態は、以下の
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；もしくは
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
またはこれらの薬学的に許容できる塩の１種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
【００４８】
別の実施形態は、以下の
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−７−フルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−｛［（２Ｓ）−４−｛６−［（４−シアノベンジル）オキシ］−５−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；もしくは
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−メトキシシクロブチル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸；
またはこれらの薬学的に許容できる塩の１種またはいずれかの組合せから独立に選択される化合物に関する。
【００４９】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＣＲＺである式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５０】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、ＲＺがＨである式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５１】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３が、それぞれＣＨである式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５２】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、ｐが０または１であり、Ｒ２がＦである式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物に関する。
【００５３】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Ｒ３が−ＣＨ３または−ＣＦ３であり、ｑが１である式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５４】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、各Ｒ１が、独立に、Ｆ、Ｃｌ、または−ＣＮである式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５５】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ５である式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５６】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、Ｒ４が−ＣＨ２−Ｒ６である式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００５７】
別の実施形態は、本明細書における他の実施形態の化合物、たとえば、遊離酸である式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物に関する。
【００５８】
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤が混合された、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物を提供する。
【００５９】
本発明は、以下の実施形態も含む。
医薬として使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩、
Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、ＮＡＳＨ、および心血管疾患を始めとする、本明細書で論述する心血管代謝疾患および関連する疾患の予防および／または治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩、
そのような予防および／または治療を必要とする対象において、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストの適応症である疾患を治療する方法であって、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を、対象に治療有効量投与することを含む方法、
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療する医薬を製造するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩の使用、
ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストの適応症である疾患または状態の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩、または
本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む、ＧＬＰ−１Ｒのアゴニストの適応症である疾患または状態を治療するための医薬組成物。
【００６０】
あらゆる実施例または薬学的に許容できるその塩が、個々にクレームされる場合もあり、または本明細書に記載のいくつものありとあらゆる実施形態といずれかに組み合わされて一まとめにされる場合もある。
【００６１】
本発明はまた、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、ＮＡＳＨ、および心血管疾患を始めとする、本明細書で論述する心血管代謝疾患および関連する疾患の治療および／または予防において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物に関する。
【００６２】
本発明の別の実施形態は、糖尿病（Ｔ１Ｄおよび／またはＴ２ＤＭ、糖尿病前症を含める）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症非定型糖尿病（ｙｏｕｔｈ−ｏｎｓｅｔ  ａｔｙｐｉｃａｌ  ｄｉａｂｅｔｅ）（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝臓インスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病性ニューロパチー、糖尿病性腎症、腎臓疾患（たとえば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管に対する炎症誘発性の変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能異常、内臓脂肪沈着、睡眠時無呼吸、肥満（視床下部性肥満および単一遺伝子性肥満を含める）および関連併存疾患（たとえば、骨関節炎や尿失禁）、摂食障害（気晴らし食い症候群、神経性過食症、ならびにＰｒａｄｅｒ−ＷｉｌｌｉおよびＢａｒｄｅｔ−Ｂｉｅｄｌ症候群などの症候性肥満を含める）、他の薬剤の使用からくる（たとえば、ステロイドおよび抗精神病剤の使用からくる）体重増加、過剰な糖分渇望、脂質異常症（高脂血症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの上昇、高いＬＤＬコレステロール、および低いＨＤＬコレステロールを含める）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪症、ＮＡＳＨ、線維症、硬変、肝細胞癌などの関連疾患を含める）、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症（冠動脈疾患を含める）、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能不全、血管コンプライアンス不良、うっ血性心不全、心筋梗塞（たとえば、壊死やアポトーシス）、卒中、出血性卒中、虚血性卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂肪血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗鬆症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、グルコース代謝不良、空腹時血漿グルコース不良の状態、高尿酸血症、痛風、勃起機能不全、皮膚および結合組織障害、乾癬、足潰瘍化、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性大腸症候群を始めとする心血管代謝疾患および関連する疾患の治療および／または治療、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療、ならびに嗜癖（たとえば、アルコールおよび／または薬物乱用）の治療において使用するための、本明細書に記載の実施形態のいずれかにおいて規定するとおりの式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または薬学的に許容できるその塩に関する。
【００６３】
本明細書で使用する略語は、次のとおりである。
本明細書で使用する用語「アルキル」とは、式−ＣｎＨ（２ｎ＋１）の直鎖または分岐鎖一価炭化水素基を意味する。非限定的な例として、メチル、エチル、プロピル、ブチル、２−メチル−プロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
【００６４】
本明細書で使用する用語「アルキレン」とは、式−ＣｎＨ２ｎ−の直鎖または分岐鎖二価炭化水素基を意味する。非限定的な例として、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。
【００６５】
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」とは、少なくとも３個の炭素原子を含んでいる式−ＣｎＨ（２ｎ−１）の環式一価炭化水素基を意味する。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用する用語「ハロゲン」とは、フッ化物、塩化物、臭化物、またはヨウ化物を指す。
【００６７】
本明細書で使用する用語「ヘテロシクロアルキル」とは、環メチレン基（−ＣＨ２−）の１つまたは複数が、−Ｏ−、−Ｓ−、または窒素から選択される基で置き換えられており、窒素は、結合点になってもよく、または各実施形態内で示したとおりに置換されていてもよい、シクロアルキル基を指す。窒素が結合点になるときは、ヘテロシクロアルキルの構造図は、前記窒素上に水素を有することになる。一般に、ヘテロシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、アルキル、および−Ｏアルキルから独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、さらに置換されていてもよい。置換が０であるときは、ヘテロシクロアルキルが非置換になるということは、承知されるところとなる。
【００６８】
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」とは、５〜６個の炭素原子を含んでおり、環炭素原子の少なくとも１個が、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子で置き換えられている、単環式芳香族炭化水素を指す。このようなヘテロアリール基は、環炭素原子を介して、または、原子価の点で可能である場合、環窒素原子を介して結合していてもよい。一般に、ヘテロアリールは、原子価の点で可能な限り、ハロゲン、ＯＨ、アルキル、Ｏ−アルキル、およびアミノ（たとえば、ＮＨ２、ＮＨアルキル、Ｎ（アルキル）２）から独立に選択される０〜２の置換基で置換されていてもよく、アルキルは、さらに置換されていてもよい。置換が０であるときは、ヘテロアリールが非置換になるということは、承知されるところとなる。
【００６９】
室温：ＲＴ
メタノール：ＭｅＯＨ
エタノール：ＥｔＯＨ
イソプロパノール：ｉＰｒＯＨ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
トルエン：ＰｈＣＨ３
炭酸セシウム：Ｃｓ２ＣＯ３
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド：ＬｉＨＭＤＳ
ナトリウムｔ−ブトキシド：ＮａＯｔＢｕ
カリウムｔ−ブトキシド：ＫＯｔＢｕ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３Ｎ
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＰＥＡ
炭酸カリウム：Ｋ２ＣＯ３
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡｃ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
Ｎ−メチル−２−ピロリジノン：ＮＭＰ
水素化ナトリウム：ＮａＨ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
トリフルオロ酢酸無水物：ＴＦＡＡ
無水酢酸：Ａｃ２Ｏ
ジクロロメタン：ＤＣＭ
１，２−ジクロロエタン：ＤＣＥ
塩酸：ＨＣｌ
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン：ＤＢＵ
ボラン−ジメチルスルフィド錯体：ＢＨ３−ＤＭＳ
ボラン−テトラヒドロフラン錯体：ＢＨ３−ＴＨＦ
水素化アルミニウムリチウム：ＬＡＨ
酢酸：ＡｃＯＨ
アセトニトリル：ＭｅＣＮ
ｐ−トルエンスルホン酸：ｐＴＳＡ
ジベンジリデンアセトン：ＤＢＡ
２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン：ＢＩＮＡＰ
１，１’−フェロセンジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）：ｄｐｐｆ
１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン：ＤＰＰＰ
３−クロロ過安息香酸：ｍ−ＣＰＢＡ
ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル：ＭＴＢＥ
メタンスルホニル：Ｍｓ
Ｎ−メチルピロリジノン：ＮＭＰ
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
超臨界流体クロマトグラフィー：ＳＦＣ
４−（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ
ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル：Ｂｏｃ
１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
石油エーテル：ＰＥ
２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＢＴＵ
２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール：トリス
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム：Ｐｄ２（ｄｂａ）３
【００７０】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、すべての場合において、提案する構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、重水素化溶媒中の残留プロトンシグナルを基準とした百万分率で示し（７．２７ｐｐｍのＣＨＣｌ３、３．３１ｐｐｍのＣＤ２ＨＯＤ、１．９４ｐｐｍのＭｅＣＮ、２．５０ｐｐｍのＤＭＳＯ）、主要なピークを示すための従来の略語、たとえば、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｒ：ブロードを使用して報告する。１Ｈ  ＮＭＲは、明記していなければ、４００または６００ＭＨｚの磁場強度で取得した。
【００７１】
本明細書で使用するとき、波線「
【００７２】
【化１２】
2020063287.tif 000013
」は、置換基の別の基への結合点を意味する。
【００７３】
以下で記載する化合物および中間体は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ  Ｃｏｒｐ．、マサチューセッツ州ケンブリッジ）またはＡＣＤ／Ｌａｂｓ、バージョン１２（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．、オンタリオ州トロント）が備えている命名規則を使用して命名した。ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０およびＡＣＤ／Ｌａｂｓ、バージョン１２が備えている命名規則は、当業者に周知であり、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン１３．０およびＡＣＤ／Ｌａｂｓ、バージョン１２が備えている命名規則は、有機化学命名法に関するＩＵＰＡＣ（国際純正・応用化学連合）勧告およびＣＡＳ  Ｉｎｄｅｘ規則に概ね適合すると考えられる。化学名に、丸括弧しか用いられない場合もあり、または丸括弧および角括弧が用いられる場合もあることは、承知されるところとなる。立体化学記述子も、命名規則に応じて、名称それ自体の範囲内の異なる場所に配置される場合がある。当業者には、こうした書式設定の相違が認識され、それらが同じ化学構造を示していることが理解される。
【００７４】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩には、酸付加塩および塩基塩が含まれる。
【００７５】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から生成されるものである。例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カムシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸、およびキシナホ酸塩が挙げられる。
【００７６】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から生成されるものである。例としては、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミン（ジオールアミン）、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、２−アミノエタノール（オールアミン）、カリウム、ナトリウム、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−１，３−ジオール（トリスまたはトロメタミン）、および亜鉛塩が挙げられる。
【００７７】
酸および塩基の半塩、たとえば、半硫酸塩および半カルシウム塩を生成してもよい。適切な塩に関する総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、２００２）を参照されたい。
【００７８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、３通りの方法：
（ｉ）式Ｉの化合物を所望の酸または塩基と反応させることによる方法、
（ｉｉ）式Ｉの化合物の適切な前駆体から、酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去する、または適切な環状前駆体、たとえば、ラクトンもしくはラクタムを、所望の酸もしくは塩基を使用して開環することによる方法、または
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物のある塩を、適当な酸もしくは塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって別の塩に変換することによる方法
の１つまたは複数によって調製することができる。
【００７９】
３通りの反応はすべて、通常は溶液中で実施される。得られる塩は、沈殿し、濾過によって収集される場合もあり、または溶媒を蒸発させて回収される場合もある。得られる塩のイオン化の程度は、完全なイオン化からほとんどイオン化していない程度まで様々となりうる。
【００８０】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩は、溶媒和していない形態で存在する場合も、溶媒和した形態で存在する場合もある。用語「溶媒和物」は、本明細書では、式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容できる溶媒分子、たとえば、エタノールとを含む分子錯体を述べるのに使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水であるときに用いられる。
【００８１】
現在受け入れられている有機水和物分類体系は、隔離部位（ｉｓｏｌａｔｅｄ  ｓｉｔｅ）、チャネル、または金属イオン配位水和物を規定するものである。Ｋ．Ｒ．ＭｏｒｒｉｓによるＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｌｉｄｓ（Ｈ．Ｇ．Ｂｒｉｔｔａｉｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１９９５）を参照されたい。隔離部位水和物は、水分子が、介在する有機分子によって、互いとの接触から隔離されている水和物である。チャネル水和物では、水分子は、格子チャネル内に存在し、そこで、他の水分子と隣り合っている。金属イオン配位水和物では、水分子は、金属イオンに結合している。
【００８２】
溶媒または水がしっかりと結合しているとき、その錯体は、湿度と無関係に明確な化学量論性を備えうる。しかし、チャネル溶媒和物や吸湿性化合物のように、溶媒または水の結合が弱いとき、水／溶媒含有量は、湿度および乾燥条件に左右されることがある。このような場合では、非化学量論性が標準となる。
【００８３】
本発明の範囲には、薬物および他の少なくとも１種の成分が化学量論量または非化学量論量で存在する（塩および溶媒和物以外の）多成分錯体も含まれる。この種類の錯体には、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶が含まれる。後者は、通常、非共有結合性の相互作用によって結合し合っている中性の分子構成要素の結晶質錯体であると定義されるが、中性分子の塩との錯体になることもありうる。共結晶は、溶融結晶化によって、溶媒から再結晶させて、または成分を合わせて物理的に粉砕することにより調製される場合がある。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００８４】
本発明の化合物は、完全な非晶質から完全な結晶質までの範囲の一連の固体状態で存在する場合がある。用語「非晶質」とは、材料が分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的性質を示す場合がある状態を指す。通常、そのような材料は、固体の性質を見せながらも、特有のＸ線回折パターンを示さず、より正式には液体であると記述される。加熱すると、通常は二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする、固体の性質から液体の性質への変化が起こる。用語「結晶質」とは、材料が分子レベルで規則正しい整然とした内部構造を有し、明確なピークを伴う特有のＸ線回折パターンを示す固相を指す。このような材料も、十分に加熱されると、液体の性質を示すが、固体から液体への変化は、通常は一次の相転移（「融点」）を特徴とする。
【００８５】
式Ｉの化合物は、適切な条件下に置かれたとき、中間相状態（中間相または液晶）として存在する場合もある。中間相状態は、真の結晶状態と真の液体状態（融成物または溶液）の中間である。温度変化の結果として生じる中間相性を「サーモトロピック」であるといい、水や他の溶媒などの第２の成分が加えられた結果として生じるものを「リオトロピック」であるという。リオトロピック中間相をなす可能性を有する化合物は、「両親媒性」であるといわれ、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。さらなる情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００８６】
式Ｉの化合物は、多形および／または１種もしくは複数の異性（たとえば、光学、幾何、または互変異性）を示す場合がある。式Ｉの化合物は、同位体標識される場合もある。このような変形形態は、その構造上の特色に関して、そのままに規定される式Ｉの化合物に必然的に含まれ、したがって、本発明の範囲内にある。
【００８７】
１つまたは複数の不斉炭素原子を含んでいる式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含んでいるときは、シス／トランス（またはＺ／Ｅ）幾何異性体が考えられる。構造異性体が低いエネルギー障壁で相互変換可能であるときは、互変異性体の異性（「互変異性」）が起こりうる。互変異性は、たとえば、イミノ、ケト、もしくはオキシム基を含んでいる式Ｉの化合物ではプロトン互変異性、または、芳香族部分を含んでいる化合物ではいわゆる原子価互変異性の形態をとりうる。これは、単一化合物が、１種類を超える異性を示す場合もあるということである。
【００８８】
式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩は、光学活性を有する（たとえば、ｄ−乳酸もしくはｌ−リシン）、またはラセミである（たとえば、ｄｌ−酒石酸もしくはｄｌ−アルギニン）対イオンを含んでいる場合もある。
【００８９】
シス／トランス異性体は、当業者に周知である従来技術、たとえば、クロマトグラフィーおよび分別晶析法によって分離することができる。
【００９０】
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技術には、光学的に純粋な適切な前駆体からのキラル合成、または、たとえばキラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が含まれる。別法として、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を、光学活性のある適切な化合物、たとえばアルコール、または、式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含んでいるときは、１−フェニルエチルアミンもしくは酒石酸などの塩基もしくは酸と反応させてもよい。得られるジアステエレオマー混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別晶析法によって分離し、ジアステエレオマーの一方または両方を、当業者に周知である手段によって、対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。０〜５０体積％、通常は２％〜２０％のイソプロパノール、および０〜５体積％のアルキルアミン、通常は０．１％のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相を用いた、不斉樹脂でのクロマトグラフィー、通常はＨＰＬＣを使用して、キラルな式Ｉの化合物（およびキラルなその前駆体）を、鏡像異性体富化された形で取得することができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。亜臨界および超臨界流体を使用するキラルクロマトグラフィーを用いてもよい。本発明の一部の実施形態において有用なキラルクロマトグラフィーの方法は、当業界で公知である（たとえば、Ｓｍｉｔｈ，Ｒｏｇｅｒ  Ｍ．、Ｌｏｕｇｈｂｏｒｏｕｇｈ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ（英国ラフバラ）、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｉｃ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９９８）、７５（Ｓｕｐｅｒｃｒｉｔｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ  ｗｉｔｈ  Ｐａｃｋｅｄ  Ｃｏｌｕｍｎｓ）、２２３〜２４９頁、およびその中で引用されている参考文献を参照されたい）。本明細書における一部の該当実施例では、Ｄａｉｃｅｌ（登録商標）化学工業株式会社（日本国東京）の子会社であるＣｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ（米国ペンシルヴェニア州ウェストチェスター）からカラムを取得した。
【００９１】
ラセミ体が結晶するとき、異なる２タイプの結晶が考えられる。第１のタイプは、両方の鏡像異性体を等モル量で含有する同質の１つの形態の結晶が生成される、上で言及したラセミ化合物（真のラセミ体）である。第２のタイプは、それぞれが単一の鏡像異性体を含む２つの形態の結晶が等モル量で生成される、ラセミ混合物または集成体である。ラセミ混合物中に存在する結晶形は、両方とも同一の物理的性質を有するが、これらは、真のラセミ体と比べると異なる物理的性質を有する場合がある。ラセミ混合物は、当業者に公知である従来技術によって分離することができる。たとえば、Ｅ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．ＷｉｌｅｎによるＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ、１９９４）を参照されたい。
【００９２】
式Ｉの化合物は、本明細書では単一の互変異性体型として描画しており、考えられるすべての互変異性体型が本発明の範囲内に含まれることを強調しておかなければならない。
【００９３】
本発明は、１個または複数の原子が、原子番号は同じであるが原子質量または質量数が自然界で優勢である原子質量または質量数とは異なっている原子で置き換えられている、同位体標識された薬学的に許容できるすべての式Ｉの化合物を包含する。
【００９４】
本発明の化合物に含めるのに適する同位体の例としては、２Ｈや３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉや１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎや１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリン、および３５Ｓなどの硫黄の同位体が挙げられる。
【００９５】
ある特定の同位体標識された式Ｉの化合物、たとえば、放射性同位体が組み込まれている式Ｉの化合物は、薬物および／または基質組織分布調査において有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃは、組み込みやすく、検出手段が手近にあることを考えると、この目的に特に有用である。
【００９６】
ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じるある特定の治療上の利点、たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の削減をもたらす場合がある。
【００９７】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、陽電子放射断層撮影法（ＰＥＴ）調査において基質受容体占有率を調べるのに有用となりうる。
【００９８】
同位体標識された式Ｉの化合物は、一般に、以前から用いられている標識されていない試薬に代えて、適切な同位体標識された試薬を使用して、当業者に公知である従来技術によって、または付属の実施例および調製例に記載の方法と類似した方法によって調製することができる。
【００９９】
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換されている、たとえば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである場合があるものが含まれる。
【０１００】
本発明を実施する一手段は、式Ｉの化合物をプロドラッグの形態で投与することである。すなわち、それ自体は薬理活性をほとんどまたは全くもたない場合もある式Ｉの化合物のある特定の誘導体は、身体に投与されたとき、たとえば、加水分解による切断、特に、エステラーゼまたはペプチダーゼ酵素によって促進された加水分解による切断によって、所望の活性を有する式Ｉの化合物へと変換を遂げることができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用についてのこれ以上の情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ）、ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ編）において見ることができる。参考文献として、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ、２００８、７、３５５およびＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、２００７、１０、５５０も挙げることができる。
【０１０１】
本発明によるプロドラッグは、たとえば、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５）、ならびにＹ．Ｍ．Ｃｈｏｉ−ＳｌｅｄｅｓｋｉおよびＣ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（第４版）第２８章、６５７〜６９６の「Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、２０１５）に記載されているとおり、たとえば、式Ｉの化合物に存在する適切な官能基を、当業者に「プロ部分」として公知である特定の部分で置き換えることにより製造することができる。
【０１０２】
したがって、本発明によるプロドラッグは、（ａ）式Ｉの化合物中のカルボン酸のエステルもしくはアミド誘導体、（ｂ）式Ｉの化合物中のヒドロキシル基のエステル、炭酸エステル、カルバミン酸エステル、リン酸エステル、もしくはエーテル誘導体、（ｃ）式Ｉの化合物中のアミノ基のアミド、イミン、カルバミンエステル、もしくはアミン誘導体、（ｄ）式Ｉの化合物中のカルボニル基のオキシムもしくはイミン誘導体、または（ｅ）式Ｉの化合物において、代謝によってカルボン酸に酸化されうるメチル、第一級アルコール、もしくはアルデヒド基である。
【０１０３】
本発明によるプロドラッグの一部の詳細な例として、以下のものが挙げられる。
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Ｉの化合物のカルボン酸官能基の水素が、Ｃ１−Ｃ８アルキル（たとえば、エチル）または（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−（たとえば、ｔＢｕＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−）で置き換えられている化合物、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合において、そのエステル、たとえば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）（たとえば、メチルカルボニル）で置き換えられている、またはアルコールがアミノ酸でエステル化されている化合物、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合において、そのエーテル、たとえば、たとえば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−または−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｉｖ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含んでいる場合において、そのリン酸エステル、たとえば、式Ｉの化合物のアルコール官能基の水素が、−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＮａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ−）２Ｃａ２＋で置き換えられている化合物、
（ｖ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含んでいる場合において、そのアミド、たとえば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイル、−ＣＯＣＨ２ＮＨ２で置き換えられている、またはアミノ基がアミノ酸で誘導体化されている化合物、
（ｖｉ）式Ｉの化合物が第一級または第二級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ、Ｒ≠Ｈ）を含んでいる場合において、そのアミン、たとえば、場合によって、式Ｉの化合物のアミノ官能基の一方もしくは両方の水素が、−ＣＨ２ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）２で置き換えられている化合物、
（ｖｉｉ）式Ｉの化合物内のカルボン酸基がメチル基で置き換えられている場合において、−ＣＨ２ＯＨ基またはアルデヒド基。
【０１０４】
ある特定の式Ｉの化合物は、それ自体が他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして働く場合もある。２つの式Ｉの化合物をプロドラッグの形態でつなぎ合わせることも可能である。ある特定の状況では、式Ｉの化合物中の２つの官能基を、たとえば、ラクトンを生成して内部で連結することにより、式Ｉの化合物のプロドラッグを創出することができる。
【０１０５】
式Ｉの化合物への言及は、化合物それ自体およびそのプロドラッグを含むように解釈される。本発明は、このような式Ｉの化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に許容できる塩、前記化合物および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を包含する。
【０１０６】
投与および服用
本発明の化合物は、通常、本明細書に記載するような状態を治療するのに有効な量で投与される。本発明の化合物は、化合物それ自体として、または別法として、薬学的に許容できる塩として投与することができる。投与および服用の目的では、化合物それ自体または薬学的に許容できるその塩を、簡潔に本発明の化合物と呼ぶ。
【０１０７】
本発明の化合物は、適切ないずれかの経路によって、そのような経路に適合した医薬組成物の形態で、目的の治療に有効な用量で投与される。本発明の化合物は、経口、直腸、経膣、非経口、または局所投与される場合がある。
【０１０８】
本発明の化合物は、経口投与することができる。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下するものである場合もあり、または化合物が口から直接血流に入る頬側もしくは舌下投与が用いられる場合もある。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明の化合物は、血流中、筋肉、または内臓に直接投与される場合もある。非経口投与に適する手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、および皮下が含まれる。非経口投与に適する仕組みとしては、針（微細針を含める）注射器、無針注射器、および注入技術が挙げられる。
【０１１０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、すなわち真皮に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与される場合もある。別の実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入によって投与することもできる。別の実施形態では、本発明の化合物は、直腸または膣から投与される場合がある。別の実施形態では、本発明の化合物は、眼または耳に直接投与される場合もある。
【０１１１】
本発明の化合物および／または前記化合物を含有する組成物の投与計画は、患者のタイプ、年齢、体重、性別、および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに用いる特定の化合物の活性を始めとする、様々な要素に基づく。したがって、投与計画は、多種多様となりうる。一実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、本明細書で論じる指摘した状態の治療について、通常、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本発明の化合物ｍｇ）である。別の実施形態では、本発明の化合物の合計日用量は、約０．０１〜約３０ｍｇ／ｋｇ、別の実施形態では、約０．０３〜約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに別の実施形態では、約０．１〜約３である。本発明の化合物の投与が１日に複数回繰り返されることはまれでない（通常は、４回以下）。通常は、必要なら、１日あたりに多数の用量を使用して、合計日用量を増やしてもよい。
【０１１２】
経口投与については、組成物は、患者への投薬を対症的に調整するために、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０、および５００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される場合がある。医薬は、通常、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、または別の実施形態では、約１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を含有する。静脈内に関して、用量は、定速注入の間、約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分に及ぶ場合がある。
【０１１３】
本発明による適切な対象には、哺乳動物対象が含まれる。一実施形態では、ヒトが適切な対象である。ヒト対象は、いずれの性別でもよく、いずれの発達段階にあってもよい。
【０１１４】
医薬組成物
別の実施形態では、本発明は、医薬組成物を含む。そのような医薬組成物は、薬学的に許容できる担体を用いた体裁の本発明の化合物を含む。薬理活性のある他の物質も存在してよい。本明細書で使用するとき、「薬学的に許容できる担体」は、生理的に適合するありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に許容できる担体の例としては、水、食塩水、リン酸緩衝溶液、デキストロース、グリセロール、エタノールなどの１種または複数、ならびにこれらの組合せが挙げられ、組成物中の等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールやソルビトールなどの多価アルコールが含められる場合もある。湿潤剤などの薬学的に許容できる物質、または抗体もしくは抗体部分の有効期間または有効性を向上させる、湿潤もしくは乳化剤、保存剤、緩衝剤などのごく少量の助剤物質。
【０１１５】
本発明の組成物は、様々な形態になりうる。それらには、たとえば、液体、半固体、および固体剤形、たとえば、液体溶液剤（たとえば、注射用および注入用溶液剤）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、粉末剤、リポソーム剤、坐剤が含まれる。形態は、目的の投与方式および治療用途に応じて決まる。
【０１１６】
典型的な組成物は、一般に抗体によるヒトの受動免疫化に使用される組成物に類似した組成物などの、注射用または注入用溶液の形態である。一投与方式は、非経口（たとえば、静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態では、抗体は、静脈内注入または注射によって投与される。さらに別の実施形態では、抗体は、筋肉内または皮下注射によって投与される。
【０１１７】
固体用量形態の経口投与は、たとえば、所定の量の少なくとも１種の本発明の化合物をそれぞれが含有する、硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、ロゼンジ剤、錠剤などの、別個の単位の体裁になる場合がある。別の実施形態では、経口投与は、粉末または顆粒形態になる場合がある。別の実施形態では、経口用量形態は、たとえばロゼンジ剤などの、舌下である。このような固体剤形では、式Ｉの化合物は、普通は１種または複数のアジュバントと組み合わせられる。このようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有する場合もある。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合では、剤形は、緩衝剤を含む場合もあり、または腸溶コーティングを施して調製される場合もある。
【０１１８】
別の実施形態では、経口投与は、液体用量形態になる場合がある。経口投与用の液体剤形としては、たとえば、当業界で一般に使用される不活性希釈剤（たとえば、水）を含有する、薬学的に許容できる乳剤、溶液剤、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤が挙げられる。このような組成物は、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（たとえば、甘味剤）、および／または着香剤などのアジュバントも含む場合がある。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、非経口用量形態を含む。「非経口投与」には、たとえば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射、および注入が含まれる。注射用製剤（すなわち、注射可能な水性または油脂性の滅菌懸濁液）は、適切な分散化剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、公知の技術に従って製剤することができる。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、局所用量形態を含む。「局所投与」には、たとえば、経皮パッチもしくはイオン導入デバイスによるものなどの経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与が含まれる。局所投与用の組成物として、たとえば、局所用ゲル、スプレー、軟膏、およびクリームも挙げられる。局所製剤は、皮膚または他の患部からの活性成分の吸収または浸透を高める化合物を含む場合もある。本発明の化合物を経皮的デバイスによって投与するとき、投与は、レザバーおよび多孔質膜型、または固体基剤の取合せのいずれかのパッチを使用して実現される。この目的のための典型的な製剤としては、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、溶液剤、クリーム剤、軟膏剤、散粉剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚パッチ剤、ウェーハ剤、埋め込み剤、スポンジ剤、繊維、絆創膏、およびマイクロエマルション剤が挙げられる。リポソーム剤が使用される場合もある。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透性改善剤が混ぜられる場合もある。たとえば、Ｂ．Ｃ．ＦｉｎｎｉｎおよびＴ．Ｍ．Ｍｏｒｇａｎ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、第８８巻、９５５〜９５８頁、１９９９を参照されたい。
【０１２１】
眼への局所投与に適する製剤としては、たとえば、本発明の化合物が適切な担体に溶解または懸濁している、点眼剤が挙げられる。眼または耳への投与に適する典型的な製剤は、ｐＨ調整された等張性滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液または溶液の液滴の形態でよい。眼および耳への投与に適する他の製剤としては、軟膏剤、生分解性（すなわち、被吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）埋め込み剤、ウェーハ剤、レンズ剤、ならびに微粒子系またはベシクル系、たとえば、ニオソーム剤やリポソーム剤が挙げられる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、たとえば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、たとえばゲランガムなどのポリマーが、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に混ぜられる場合もある。このような製剤は、イオン導入法によって送達される場合もある。
【０１２２】
鼻腔内投与または吸入による投与については、本発明の化合物は、患者が圧搾もしくはポンプ操作する、ポンプスプレー容器から、溶液もしくは懸濁液の形態で、または加圧容器もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレー体裁として、適切な噴射剤を使用して送達することが好都合である。鼻腔内投与に適する製剤は、通常、乾燥粉末吸入器から、乾燥粉末（単独、またはたとえばラクトースとの乾燥ブレンドにした混合物として、またはたとえばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合型成分粒子として）の形態で、または加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、電気水力学を使用して微細な霧を生成するアトマイザー）、もしくはネブライザーから、エアロゾルスプレーとして、１，１，１，２−テトラフルオロエタンや１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴射剤を使用し、または使用せずに投与される。鼻腔内の使用については、粉末は、生体接着剤、たとえば、キトサンまたはシクロデキストリンを含む場合がある。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、直腸用量形態を含む。そうした直腸用量形態は、たとえば、坐剤の形態になる場合がある。カカオ脂が伝統的な坐剤基剤であるが、適宜種々の代用品を使用してよい。
【０１２４】
医薬品業界で公知である他の担体材料および投与方式が使用される場合もある。本発明の医薬組成物は、有効な製剤化および投与手順などの、周知である薬学技術のいずれかによって準備することができる。有効な製剤化および投与手順に関する上記検討事項は、当業界で周知であり、標準教本に記載されている。薬物の製剤化については、たとえば、Ｈｏｏｖｅｒ，Ｊｏｈｎ  Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルヴェニア州イーストン、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら編、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｃｋｅｒ、ニューヨーク州ニューヨーク、１９８０；およびＫｉｂｂｅら編、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、ワシントン、１９９９において論述されている。
【０１２５】
共投与
本発明の化合物は、単独で、または他の治療薬と組み合わせて使用することができる。本発明は、本明細書における式Ｉのいずれかの実施形態の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩または前記化合物もしくは塩の薬学的に許容できる溶媒和物が、本明細書で論じる他の１種または複数の治療薬と組み合わせて使用される、本明細書で規定するとおりの使用、方法、または組成物のいずれかを提供する。
【０１２６】
２種以上の化合物の「組み合わせて」の投与とは、化合物のすべてが、同じ時間枠においてそれぞれ生物学的効果をもたらしうるだけの時間的近さで投与されることを意味する。１つの薬剤の存在によって、他の化合物の生物学的効果が変化する場合もある。２種以上の化合物は、同時に、並行して、または順次投与される場合がある。加えて、同時投与は、投与の前に化合物を混合する、または同じもしくは異なる投与部位に、同じ時点でも別の剤形として化合物を投与することにより行われる場合がある。
【０１２７】
語句「並行投与」、「共投与」、「同時投与」、および「同時に投与」とは、化合物が組み合わされて投与されることを意味する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物を、本明細書で論述する薬剤から選択することのできる１種または複数の他の医薬品と組み合わせて投与することを含む治療方法を提供する。
【０１２９】
一実施形態では、本発明の化合物は、詳細に挙げる薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めて、限定はしないが、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、スルホニル尿素（たとえば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピジド）、チアゾリジンジオン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、グリタザル（たとえば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザル、テサグリタザル）、メグリチニド（たとえば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４）阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サクサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン（ｇｅｍｉｇｌｉｐｔｉｎ）、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン（ｄｕｔｏｇｌｉｐｔｉｎ）、オマリグリプチン）、グリタゾン（たとえば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、ロベグリタゾン（ｌｏｂｅｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、ナトリウムグルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（たとえば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、たとえば、ファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（ＧＩＰ）およびその類似体、アルファグルコシダーゼ阻害剤（たとえば、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール）、またはインスリンもしくはインスリン類似体を始めとする抗糖尿病剤と共に投与される。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明の化合物は、詳細に挙げる薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めて、限定はしないが、ペプチドＹＹもしくはその類似体、２型神経ペプチドＹ受容体（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１もしくはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、１型カンナビノイド受容体（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（たとえば、オーリスタット）、ヒト膵島ペプチド（ｈｕｍａｎ  ｐｒｏｉｓｌｅｔ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（たとえば、セトメラノチド（ｓｅｔｍｅｌａｎｏｔｉｄｅ））、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（たとえば、オベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独またはトピラメートと組み合わされたもの）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取込み阻害剤（たとえば、ブプロプリオン）、オピオイド受容体アンタゴニスト（たとえば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取込み阻害剤とオピオイド受容体アンタゴニストの組合せ（たとえば、ブプロプリオンとナルトレキソンの組合せ）、ＧＤＦ−１５類似体、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびその類似体（たとえば、プラムリンチド）、レプチンおよびその類似体（たとえば、メトロレプチン）、セロトニン作用剤（たとえば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（たとえば、ベロラニブ（ｂｅｌｏｒａｎｉｂ）もしくはＺＧＮ−１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（たとえば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート（ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、エルツグリフロジン（ｅｒｔｕｇｌｉｆｌｏｚｉｎ））、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１二重阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）モジュレーター、ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤、ビオチン、ＭＡＳ受容体モジュレーター、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独、または別のＧＬＰ−１Ｒアゴニスト、たとえば、リラグルチド、エクセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、もしくはセマグルチドと組み合わされたもの）を始めとする抗肥満剤と共に投与される。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、詳細に挙げる薬剤の薬学的に許容できる塩ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容できる溶媒和物を含めて、限定はしないが、ＰＦ−０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（たとえば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（たとえば、エラフィブラノル（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ））、合成脂肪酸−胆汁酸コンジュゲート（たとえば、ａｒａｍｃｈｏｌ）、カスパーゼ阻害剤（たとえば、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ））、抗リシルオキシダーゼ相同体２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（たとえば、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ））、ガレクチン３阻害剤（たとえば、ＧＲ−ＭＤ−０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（たとえば、ＧＳ−４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）とＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（たとえば、セニクリビロク）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（たとえば、ＢＭＳ−９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（たとえば、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ））、ナイアシン類似体（たとえば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（たとえば、ボリキシバット（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ））、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（たとえば、ＮＤＩ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシル基転移酵素２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を始めとする、ＮＡＳＨを治療するための薬剤と共に投与される。
【０１３２】
こうした薬剤および本発明の化合物は、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液などの薬学的に許容できる媒体と組み合わせることができる。特定の投与計画、すなわち、用量、時機、および反復は、特定の個人およびその個人の病歴に応じて決まる。
【０１３３】
許容できる担体、賦形剤、または安定剤は、用いられる投与量および濃度では受容者にとって非毒性であり、リン酸、クエン酸、および他の有機酸などの緩衝剤；塩化ナトリウムなどの塩；アスコルビン酸やメチオニンなどの酸化防止剤；保存剤（たとえば、オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、塩化ヘキサメトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール、メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン、カテコール、レゾルシノール、シクロヘキサノール、３−ペンタノール、ｍ−クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；血清アルブミン、ゼラチン、Ｉｇなどのタンパク質；ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー；グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、リシンなどのアミノ酸；グルコース、マンノース、またはデキストリンを始めとする単糖、二糖、および他の炭水化物；ＥＤＴＡなどのキレート剤；スクロース、マンニトール、トレハロース、ソルビトールなどの糖；ナトリウムなどの、塩を形成する対イオン；金属錯体（たとえば、Ｚｎ−タンパク質錯体）；および／またはＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの非イオン性界面活性剤を含む場合がある。
【０１３４】
こうした薬剤および／または本発明の化合物を含有するリポソームは、米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載されているものなどの、当業界で公知である方法によって調製される。循環時間を向上させたリポソームが、米国特許第５，０１３，５５６号で開示されている。特に有用なリポソームは、ホスファチジルコリンとコレステロールとＰＥＧで誘導体化されたホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ−ＰＥ）とを含む脂質組成物を用いた逆相蒸発法によって生成することができる。リポソームを、定められた孔径のフィルターから押し出すと、所望の直径を有するリポソームが得られる。
【０１３５】
こうした薬剤および／または本発明の化合物は、コロイド薬物送達系（たとえば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子、ナノカプセル）、またはマクロエマルション中で、たとえば、コアセルベーション技術または界面重合によって調製されたマイクロカプセル、たとえば、それぞれ、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセル、およびポリ（メチルメタクリレート）マイクロカプセルに閉じ込めることもできる。このような技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）において開示されている。
【０１３６】
持効性製剤が使用される場合もある。持効性製剤の適切な例としては、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性母材が挙げられ、半透性母材は、造形品、たとえば、フィルムやマイクロカプセルの形態である。持効性母材の例としては、ポリエステル、ヒドロゲル（たとえば、ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリレート）やポリ（ビニルアルコール））、ポリラクチド（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ−グルタミン酸と７エチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー、非分解性のエチレン−酢酸ビニル、分解性の乳酸−グリコール酸コポリマー、たとえば、ＬＵＰＲＯＮ  ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸−グリコール酸コポリマーと酢酸ロイプロリドで構成された注射用マイクロスフェア）において使用されるもの、イソ酪酸酢酸スクロース、およびポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
【０１３７】
静脈内投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、たとえば、無菌濾過膜での濾過によって容易に実現される。本発明の化合物は、一般に、無菌アクセスポートを備えた容器、たとえば、皮下注射針で突き刺すことのできる栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れられる。
【０１３８】
適切なエマルションは、市販品として入手可能な脂肪乳剤、たとえば、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）、Ｌｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製することができる。活性成分は、予混エマルション組成物に溶解させる場合もあり、または別法として、油（たとえば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、または扁桃油）に溶解させ、リン脂質（たとえば、卵リン脂質、大豆リン脂質、または大豆レシチン）および水と混合して、エマルションを生成する場合もある。他の成分、たとえば、グリセロールやグルコースを加えてエマルションの張度を調整してもよいことは理解されよう。適切なエマルションは、通常、２０％まで、たとえば、５％〜２０％の間の油を含有する。脂肪乳剤は、０．１μｍ〜１．０μｍ、特に、０．１μｍ〜０．５μｍの間の脂肪小滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有するものでよい。
【０１３９】
エマルション組成物は、本発明の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセロール、および水）と混合することにより調製されたものでよい。
【０１４０】
吸入またはガス注入のための組成物には、薬学的に許容できる水性もしくは有機溶媒またはこれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末がある。液体または固体組成物は、上で明記したとおりの薬学的に許容できる適切な賦形剤を含有する場合がある。一部の実施形態では、組成物は、局所的または全身性効果を得るために、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。無菌であることが好ましい薬学的に許容できる溶媒中の組成物を、気体を使用して噴霧することができる。噴霧された溶液が、噴霧装置から直接吸い込まれる場合もあり、または噴霧装置を、フェースマスク、テント、または断続的陽圧呼吸機器に取り付ける場合もある。溶液、懸濁液、または粉末組成物を、製剤を適切な要領で送達する装置から、好ましくは経口または経鼻で投与することができる。
【０１４１】
キット
本発明の別の態様は、本発明の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物または式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物またはその医薬組成物に加えて、診断剤または治療剤を含む場合がある。キットは、診断または治療方法における使用についての説明書も含む場合がある。一部の実施形態では、キットは、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物またはその医薬組成物と、診断剤とを含む。他の実施形態では、キットは、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物またはその医薬組成物を含む。
【０１４２】
さらに別の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の治療方法を行う際の使用に適するキットを含む。一実施形態では、キットは、本発明の化合物の１種または複数を本発明の方法の実施に十分な量で含む第１の剤形を収容する。別の実施形態では、キットは、本発明の方法の実施に十分な量の１種または複数の本発明の化合物と、投与のための容器と、剤形のための容器と、剤形のための容器とを含む。
【０１４３】
調製
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物は、合成有機化学業者の共通一般知識を使用しながら、以下に記載する概括的かつ詳細な方法によって調製することができる。そのような共通一般知識は、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ；Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ〜ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ刊）などの標準参考書籍において見ることができる。本明細書において使用する出発材料は、市販品として入手可能である、または当業界で公知である型通りの方法によって調製することができる。
【０１４４】
式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物の調製において、本明細書に記載の調製方法のいくつかには、遠隔官能基（たとえば、式Ｉ前駆体における第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）の保護が必要となる場合もあることが指摘される。そのような保護の必要は、遠隔官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なる。このような保護の必要は、当業者によって容易に判断される。このような保護／脱保護方法の使用も、当分野の技量の範囲内である。保護基およびその使用の全般的な記述につては、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【０１４５】
たとえば、ある特定の化合物は、保護しないでおくと、分子の他の部位における反応の妨げとなりかねない第一級アミンまたはカルボン酸官能基を含んでいる。これに応じて、そのような官能基は、後続のステップで除去することのできる適切な保護基で保護することができる。アミンおよびカルボン酸保護に適する保護基には、記載する反応条件下で一般に化学的反応性がなく、通常、式Ｉ化合物における他の官能基を化学的に変化させずに除去することのできる、ペプチド合成において一般に使用される保護基（たとえば、アミンについては、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、カルボン酸については、低級アルキルまたはベンジルエステル）が含まれる。
【０１４６】
以下に記載するスキームは、本発明の化合物の調製において用いる方法の概要を示すものである。本発明の化合物のいくつかは、立体化学表記（Ｒ）または（Ｓ）を伴う単一または複数のキラル中心を含んでいる場合がある。当業者には、合成変換はすべて、材料が鏡像異性体富化されていようと、ラセミ体であろうと、同様にして実施できることは言うまでもない。さらに、所望の光学活性材料への分割は、順序の中の所望のいずれかの時点において、本明細書および化学文献に記載のものなどの、周知である方法を使用して行うことができる。
【０１４７】
以下のスキームにおいて、可変要素Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｍ、ｐ、およびｑは、別段指摘しない限り、式Ｉ、ＩＩ、もしくはＩＩＩの化合物について本明細書に記載したとおりである。以下で示すスキームについて、各Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、独立に、脱離基、たとえば、いずれかのアルキルもしくはアリールスルホネート（たとえば、メシレート、トシレート、トリフレート）、ハロゲン、またはアミンによって置換され、もしくは金属を媒介とするカップリング反応において利用されうる他のいずれかの基になる場合もある。Ｘ４は、保護されたカルボン酸（すなわち、エステル）になる場合もある。保護基は、Ｐｇ１として識別されるとき、ベンジル、ベンズヒドリルなどのアルキルアミン保護基、Ｂｏｃ、Ｃｂｚなどのカルバメート保護基、またはトリフルオロアセトアミドなどのアミド保護基になる場合がある。Ｐｇ２として識別されるとき、保護基は、メチル、エチル、ベンジル、ｔ−ブチルなどの酸保護基になる場合がある。Ｒ４ａは、Ｃ１〜２アルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキレン−Ｒ５、またはＣ１〜２アルキル−Ｒ６であり、前記アルキル、アルキレン、またはシクロアルキルは、原子価の点で可能な限り、０〜３個のＦ原子およびＣ０〜１アルキレン−ＯＲＯおよび−Ｎ（ＲＮ）２から独立に選択される０〜１の置換基で独立に置換されていてもよい。
【０１４８】
置換ピリジン６は、スキーム１で論じるとおりに調製することができる。２，６−ジハロピリジン（１、合成または市販品として購入したもの）を、パラジウム触媒および配位子錯体の存在下、鈴木反応の要領（ＭａｌｕｅｎｄａおよびＮａｖａｒｒｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１５、２０、７５２８〜７５５７）で、置換ボロン酸またはボロン酸エステル（２）と反応させると、一般式３の化合物を得ることができる。鈴木反応において最良の結果を得るには、Ｘ２ハロゲンがＣｌ、Ｂｒ、またはＩであることが好ましい。一般構造４の化合物を得るためのオレフィンの還元は、水素雰囲気中（１５〜１００ｐｓｉのＨ２）で、ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのアルコール性溶媒、または別法としてＥｔＯＡｃやＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中にて、パラジウム炭素、炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）、ＰｔＯ２（アダムス触媒）などの適切な触媒の存在下で実施されることになる。別法として、酸もしくは金属触媒、またはマグネシウムや類似物などの金属還元剤を用いながら、トリエチルシランや他のシランなどの試薬を使用する、当業者に公知である代替法によって還元を実現してもよい。別法として、オレフィンを、当業者に公知である方法によって官能基化して、Ｒ３基を導入することもできる。たとえば、オレフィンをヒドロホウ素化すると、アルキル化、またはニトリル、Ｆ、もしくはアルキル基にさらに変換することのできるアルコールを生成することができる。一般構造５の化合物への変換は、パラジウムまたは銅触媒および配位子錯体存在下、一般構造４の化合物と適切に置換されたベンジルアルコール間で、ブッフバルト−ハートウィッグＣ−Ｏカップリングなどの要領（ＬｕｎｄｇｒｅｎおよびＳｔｒａｄｉｏｔｔｏ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、２０１２、４５、５９〜６５）で実現することができる。好ましいＸ１ハロゲンは、Ｃｌである。これらの反応は、限定はしないが、１，４−ジオキサンやＰｈＣＨ３などの適切な有機溶媒中にて、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＯｔＢｕなどの塩基を加えて、０℃〜１１０℃の間で一般に実施される。別法として、ＤＭＦやＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にて、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下、４を適切に置換されたベンジルアルコールと反応させても、一般構造５の化合物を得ることができる。この反応に好まれるＸ１置換基としては、ＦおよびＣｌ、またはスルホン（たとえば、ＳＯ２Ｍｅ）が挙げられる。文献に記載されている多くの方法を用いてＰｇ１の除去が行われれば、アミン６を得ることができる。
【０１４９】
【化１３】
2020063287.tif 000014
【０１５０】
別法として、スキーム２に示すとおり、一般構造７の適切に置換されたピペリジンエステルを、ＴＨＦなどの非プロトン性有機溶媒中にて、ＬｉＨＭＤＳもしくはＬＤＡまたは他の適切な塩基などの強塩基の存在下で１と反応させると、一般構造８の化合物を得ることができる。８などの化合物の調製において最良の結果を得るには、Ｘ２がＦまたはＣｌであることが好ましい。カルボン酸９を得るためのエステル加水分解によるＰｇ２の除去は、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦなどの水混和性溶媒中で、水酸化リチウム、ナトリウム、またはカリウム水溶液などの、伝統的な要領で実施することができる。カルボン酸９を、ＤＣＥやＰｈＣＨ３などの適切な溶媒中で加熱（６０〜１２０℃）することで脱炭酸が実現されて、アミン６を得るのにスキーム１に記載のとおりに使用される一般式４の化合物が得られる。
【０１５１】
【化１４】
2020063287.tif 000015
【０１５２】
スキーム３には、化合物５の別の調製を示す。ＤＭＦやＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中にて、ＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳなどの強塩基の存在下、１を適切に置換されたベンジルアルコールと反応させると、一般構造１０の化合物を得ることができる。この反応に好まれるＸ１置換基としては、ＦおよびＣｌが挙げられ、Ｘ２置換基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを挙げることができる。別法として、好ましいＸ１置換基Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを用い、５の調製と同様のブッフバルト−ハートウィッグＣ−Ｏカップリング条件を使用して、１０を調製してもよい。一般構造３の調製と同様の鈴木反応条件を使用して、１０から、一般構造１１の化合物を調製することができる。このカップリングにおける使用に好まれるＸ２置換基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩが挙げられる。スキーム１において予め記載した方法によってオレフィンを還元すると、一般構造５の化合物を得ることができ、こうした化合物は次いで、アミン６の取得に使用される。
【０１５３】
【化１５】
2020063287.tif 000016
【０１５４】
スキーム４に示すとおり、１０の一般構造１２の化合物への変換は、パラジウムまたは銅触媒および配位子錯体存在下、一般構造１０の化合物と適切に置換および保護されたピペラジン間で、ブッフバルト−ハートウィッグＣ−Ｎカップリングなどの要領で実現することができる。このカップリングにおける使用に好まれるＸ２置換基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩが挙げられる。こうした反応は、限定はしないが、１，４−ジオキサンやＰｈＣＨ３などの適切な有機溶媒中にて、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＯｔＢｕなどの塩基を加えて、０℃〜１１０℃の間で一般に実施される。文献に記載されている多くの方法を用いてＰｇ１の除去が行われれば、アミン１３を得ることができる。
【０１５５】
【化１６】
2020063287.tif 000017
【０１５６】
構造１４の化合物（スキーム５）は、スキーム１またはスキーム２において予め記載した方法によって、一般構造１５の化合物に変換することができる。このカップリングにおける使用に好まれるＸ２置換基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩが挙げられる。中間体１５のそのそれぞれのＮ−オキシド１６への変換は、３−クロロ過安息香酸、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、または他の適切な酸化体などの酸化体を用いて実施することができる。構造１７の化合物にするための転位は、非プロトン性溶媒中にて、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、または他の適切な塩基などの適切な有機アミン塩基を用い、Ａｃ２ＯやＴＦＡＡなどの有機酸無水物で処理することにより実現することができる。一般構造１８のベンジルエーテルの調製は、適切に置換された臭化ベンジルを用いる標準のアルキル化法によって、または適切に置換されたベンジルアルコールを用いる標準の光延アルキル化プロトコール（Ｓｗａｍｙら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００９、１０９、２５５１〜２６５１）によって実現することができる。文献に記載されている多くの方法を用いてＰｇ１の除去が行われれば、アミン１９を得ることができる。
【０１５７】
【化１７】
2020063287.tif 000018
【０１５８】
化合物２０（スキーム６）を、限定はしないがＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中にて、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基、またはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機塩基の存在下で、適切に置換および保護されたピペラジンと反応させると、一般構造２１の化合物を得ることができる。このカップリングにおける使用に好まれるＸ１およびＸ２置換基としては、ＦおよびＣｌが挙げられ、Ｆが最も好ましい。ベンジルエーテル２２は、スキーム３における化合物１０と似たようにして調製できる。別法として、上記ステップを逆の順序で行うことにより、同じ出発材料２０から一般構造２５の化合物を調製することもできる。文献に記載されている多くの方法を用いてＰｇ１の除去が行われれば、アミン２３および２６を得ることができる。
【０１５９】
【化１８】
2020063287.tif 000019
【０１６０】
一括してアミン２７と呼ぶ、スキーム１〜６に記載の方法によって調製されたアミン化合物を、限定はしないがＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中にて、Ｋ２ＣＯ３、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＨ、ＬｉＨＭＤＳなどの適切な塩基の存在下、保護された２−ブロモアセテートでアルキル化すると、一般構造２８の化合物を得ることができる。標準のエステル加水分解を行って、酸２９を得ることができる。Ｐｇ２がｔ−ブチルである場合、ＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４−ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ、または他の適切な条件などの標準の酸性脱保護法を使用して、酸２９を得ることができる。
【０１６１】
【化１９】
2020063287.tif 000020
【０１６２】
一般構造３０の化合物（スキーム８）を、限定はしないがＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒、または水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ｉＰｒＯＨなどのプロトン性溶媒、またはこれらの混合物中にて、炭酸、炭酸水素、水酸化、酢酸ナトリウム、カリウム、もしくはセシウムなどの塩基、またはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機アミン塩基の存在下、アミンＲ４ＮＨ２と反応させると、一般構造３１の化合物を得ることができる。実施例において、Ｒ４に分割された鏡像異性体中心が示されている場合、適切な出発材料を選択することで、他の鏡像異性体またはそのラセミ混合物を取得できるようになることは承知されるところとなる。好ましいＸ３置換基としては、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒが挙げられ、好ましいＸ４基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、−ＣＯ２−Ｐｇ２が挙げられる。ＭｅＯＨやＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒、またはＤＭＦ、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃなどの非プロトン性溶媒中にて、パラジウム炭素やラネーニッケルなどの金属触媒を用い、１〜６気圧のＨ２で水素化にかけることにより、ニトロ基を還元することができる。別法として、ＴＨＦ中１ＮのＨＣｌ、ＡｃＯＨ、ＮＨ４Ｃｌ水溶液などの酸性媒質中にて、鉄、亜鉛、ＳｎＣｌ２、または他の適切な金属を用いてニトロ基を還元して、一般構造３２の化合物（スキーム８ａ）を得てもよい。３３などの化合物を、ハロゲン化アシルによって標準式で、またはカルボキリレートによって標準のアミドカップリングプロトコールでアシル化すると、化合物３４を得ることができる。化合物３５への還元は、標準の条件下で、ＬＡＨやＢＨ３−ＴＨＦまたはＢＨ３−ＤＭＳなどの還元剤を用いて行うことができる（スキーム８ｂ）。
【０１６３】
【化２０】
2020063287.tif 000021
【０１６４】
一括してジアミン３７と呼ぶ、スキーム８ａおよび８ｂに記載の方法によって調製されたジアミン化合物３２および３５（スキーム９）を、標準のアミドカップリングプロトコールで一般構造２９の酸によってアシル化すると、１００％３８ａ〜１００％３８ｂの混合物として存在するアミン３８を得ることができる。このアミン３８混合物を、様々な方法によって環化して、一般構造３９の化合物を得ることができる。アミン３８を、Ｔ３Ｐ（登録商標）などの脱水剤、またはｎ−ブタノールなどのアルキルアルコールと共に、マイクロ波条件下で加熱（１２０〜１８０℃で１０〜６０分）すると、化合物３９を得ることができる。別法として、化合物３８の混合物を、ＡｃＯＨなどの酸性条件下にて６０〜１００℃で、または１，４−ジオキサン中のＮａＯＨもしくはＫＯＨ水溶液などの塩基性条件下にて６０〜１００℃で加熱して、３９を得ることもできる。一般構造３９の化合物（Ｘ４＝Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）は、１５〜１００ｐｓｉの一酸化炭素雰囲気中にて、ＭｅＯＨもしくはＥｔＯＨまたは他のアルキルアルコールなどの適切なアルコールを用い、２０〜１００℃の温度で、パラジウムを触媒とするカルボニル化にかけることにより、構造４０のエステルに変換することができる。エステル４０の加水分解を、スキーム７に記載のとおりに実施して、酸４１を得ることができる。Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２である化合物３８については、化合物４１を反応混合物から直接単離することのできる塩基性環化法を使用することを除き、予め記載したものと同様の条件下でエステル４０への変換を進める。Ｘ４がＣＯ２ｔＢｕである化合物４０については、スキーム７において記載した酸性条件下で、酸４１への脱保護を行うことができる。
【０１６５】
【化２１】
2020063287.tif 000022
【０１６６】
加えて、ジアミン３７は、いくつかの方法によって、２−クロロメチルベンゾイミダゾール４２（スキーム１０）に変換することもできる。１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて２−クロロアセチルクロリドで処理した後、４０〜１００℃で２〜１８時間加熱すると、Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３がＣＨである所望のベンゾイミダゾール４２を得ることができる。Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３のすべてがＣＲｚではない場合では、１，４−ジオキサンなどの非プロトン性溶媒中にて２−クロロアセチルクロリドで３０分〜４時間処理した後、溶媒をＡｃＯＨやＴＦＡなどの酸性媒質に交換してから、４０〜１００℃で２〜１８時間加熱して、所望の化合物４２を得る。ジアミン３７を、限定はしないが１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒中にて、０℃〜８０℃の間の温度でクロロ酢酸無水物によって処理した後、６０〜１００℃で２〜１８時間加熱して、所望の化合物４２を得ることもできる。加えて、ジアミン３７は、限定はしないが１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ＭｅＣＮなどの非プロトン性溶媒、またはプロトン性溶媒、たとえば、ＭｅＯＨやＥｔＯＨ中にて、酸触媒、たとえば、ｐＴＳＡの存在下、２０〜１００℃で、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン処理することもできる。別法として、ジアミン３７を、限定はしないがメシチレンなどの非プロトン性溶媒中で２−ヒドロキシ酢酸と共に１００〜１８０℃で加熱して、ヒドロキシメチル中間体を得てもよい。クロロメチル化合物４２にするためのヒドロキシメチル基の変換は、非プロトン性溶媒中でのＳＯＣｌ２処理を始めとする標準の方法によって実現することができる。一般構造４２の化合物を、限定はしないがＴＨＦ、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰなどの極性非プロトン性溶媒中にて、炭酸、炭酸水素ナトリウム、カリウム、もしくはセシウム、ＮａＨなどの塩基、またはＥｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵなどの有機アミン塩基の存在下、化合物２７と反応させると、化合物３９（Ｘ４＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）または化合物４０（Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）を得ることができ、これら化合物は次いで、スキーム９に記載の方法による化合物４１の取得に使用される。
【０１６７】
【化２２】
2020063287.tif 000023
【０１６８】
別法として、一般構造４２の化合物を、適切に置換および保護されたピペラジンと反応させて、化合物４３（スキーム１１）を得ることもできる。文献に記載されている多くの方法を用いてＰｇ１の除去が行われれば、アミン４４を得ることができる。一般構造３９（Ｘ４＝Ｃｌ、Ｂｒ、もしくはＩ）または４０（Ｘ４＝ＣＯ２−Ｐｇ２）の化合物への変換は、一般構造１０の化合物間のブッフバルト−ハートウィッグＣ−Ｎカップリングなどの要領で、スキーム４において予め記載したとおりに実現することができる。次いで、一般構造３９または４０の化合物を使用して、スキーム９に記載の方法で構造４１の化合物を得ることができる。
【０１６９】
【化２３】
2020063287.tif 000024
【実施例】
【０１７０】
【化２４】
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中間体１
ｔｅｒｔ−ブチル６−クロロ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート
還流冷却器を備え付けた反応容器に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１．５ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロピリジン（１．４ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（３．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を装入した。１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）と水（３ｍＬ）からなるスパージングされた溶液を加え、混合物をＮ２（ｇ）中で９０℃に加熱した。７時間後、混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）と共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、ヘプタン中１０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体１を無色の油状物（１．１ｇ、７５％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.23
(d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.66 (br s, 1H), 4.11 (br s, 2H), 3.61 (br s, 2H), 2.57
(br s, 2H), 1.43-1.52 (m, 9H).
【０１７１】
【化２５】
2020063287.tif 000026
中間体２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
撹拌した中間体１（０．５５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）溶液に、ＰｔＯ２（０．０４２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で水素雰囲気（３０ＰＳＩ）にさらした。３時間後、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓で濾過し、ＭｅＯＨ（２×１５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ヘプタン中３０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体２（０．２２ｇ、４０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.57 (t, 1H), 7.15
(d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.23 (br s, 2H), 2.80 (d, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.60-1.73
(m, 2H), 1.45 (s, 9H)
【０１７２】
【化２６】
2020063287.tif 000027
中間体３
２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジンビス（４−メチルベンゼンスルホネート）
ステップ１
還流冷却器を備え付けた反応容器に、中間体２（６．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（３．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１．４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１４ｇ、４４ｍｍｏｌ）を装入した。トルエン（７３ｍＬ）を加え、混合物を１００℃に加熱した。１６時間後、混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共にＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＰＥ中１０％のＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色の油状物（７．６ｇ、８２％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ: 7.51 (dd, 1H),
7.39-7.47 (m, 1H), 7.06-7.18 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 5.40 (s, 2H),
4.22 (br s, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.73 (tt, 1H), 1.81-1.94 (m, 2H), 1.64-1.79 (m,
2H), 1.50 (s, 9H).
【０１７３】
ステップ２
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）溶液に、ｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（５９ｇ、３１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱した。３０分後、溶液を室温に冷ました。得られた固体沈殿を１６時間スラリー化し、濾過によって収集し、次いで、減圧下で乾燥させて、中間体３を固体（８１ｇ、定量的）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.55 (br s, 1H),
8.28 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.60 (t, 1H), 7.48 (d, 4H), 7.32 (d, 1H), 7.12 (d,
4H), 6.89 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.37 (d, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H),
2.87-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.80-1.94 (m, 2H).
【０１７４】
【化２７】
2020063287.tif 000028
中間体４
３−フルオロ−４−（（（６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）
ステップ１
−２６℃のジイソプロピルアミン（９２ｍＬ、６５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブチルリチウムのヘプタン溶液（２．６Ｍ、２５０ｍＬ、６５０ｍｍｏｌ）を１５分かけて加えた。混合物を−３０℃に冷却し、１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（１５６ｇ、６４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２５分かけて加えた。１０分後、２，６−ジクロロピリジン（９４ｇ、６３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を２分かけて加えた。混合物を２．５時間かけて２５℃に温め、次いで８℃に冷却し、６ＭのＨＣｌ（１２５ｍＬ）で２０分かけて処理して、混合物のｐＨを約７〜８にした。混合物を水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で希釈し、層を分離した。水層をＭＴＢＥ（１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、粗１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２４１ｇ）を黄色の油状物として得、これを精製せずに次のステップで使用した。精製されたサンプルの1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.21
(d, 2H), 3.83 (br s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.14 (br s, 2H), 2.41 (d, 2H), 2.08
(ddd, 2H), 1.45 (s, 9H).
【０１７５】
ステップ２
粗１−（ｔｅｒｔ−ブチル）４−メチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（２４１ｇ、推定６３５ｍｍｏｌ）を４３℃でＭｅＯＨ（４００ｍＬ）に溶解させ、４ＭのＮａＯＨ水溶液（３００ｍＬ）で２０分かけて処理した。混合物を５０℃に温め、３５分間撹拌した。次いで、混合物を１１℃に冷却し、６Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍＬ）を２５分かけて、５℃に冷却し続けながら加えることで、ｐＨを約２に調整し、その後、固体沈殿が生成した。スラリーを水（３００ｍＬ）で希釈し、４０分間撹拌し、その後、濾過によって固体を収集し、水で洗浄し、次いで５０℃で真空乾燥して、白色の固体（２２４ｇ）を得た。固体を４５℃のヘプタン（７５０ｍＬ）中で４５分間摩砕した。混合物を１６℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８７ｇ、５４９ｍｍｏｌ、２ステップで８６％）を白色の固体として得た。
【０１７６】
ステップ３
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１８７ｇ、５４９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（９００ｍＬ）溶液を、終夜８２℃で加熱し、次いで２０℃に冷却した。混合物をＭａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）（３０ｇ）で４０分間処理した。スラリーをＭａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）（３０ｇ）パッドで濾過し、固体を１：１のＭＴＢＥ：ヘプタン（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色の固体を得、これを５０℃のヘプタン（２５０ｍＬ）で摩砕した。混合物を１２℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ヘプタンで洗浄し、４５℃で真空乾燥して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４３ｇ、４８１ｍｍｏｌ、８８％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.58 (t, 1H), 7.17
(d, 1H), 7.06 (d, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.66-2.93 (m, 3H), 1.91 (d, 2H), 1.69
(qd, 2H), 1.47 (s, 9H).
【０１７７】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１００ｇ、３３７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５３．９ｇ、３５７ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｇ、５２２ｍｍｏｌ）のジオキサン（９００ｍＬ）中の混合物を、５回の真空／窒素補充サイクルによって脱酸素化した。ＪｏｈｎＰｈｏｓ（［１，１’−ビフェニル］−２−イル−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、２．０２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３．１０ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加え、さらなる２回の真空／窒素補充サイクルを適用した。次いで、混合物を９５℃で３時間加熱した。追加のＪｏｈｎＰｈｏｓ（６６０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（９９０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、加熱を終夜継続した。混合物を２０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）で洗浄しながらＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、赤橙色の油状物（１７４ｇ）を得た。この材料を３０％のＭＴＢＥ／ヘキサン（６００ｍＬ）に溶解させ、Ｍａｇｎｅｓｏｌ（登録商標）（２０ｇ）およびＤａｒｃｏ（登録商標）Ｇ−６０（１０ｇ）と共に７０分間撹拌し、次いで、５０％のＭＴＢＥ／ヘキサン（６００ｍＬ）で洗浄しながらシリカパッド（１００ｇ）で濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と共沸させて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを油状物（１４７ｇ）として得、これをそれ以上精製せずに使用した。精製されたサンプルの1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (t, 1H), 7.53
(t, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.49 (s, 2H),
4.20 (br s, 2H), 2.81 (br s, 2H), 2.70 (tt, 1H), 1.82 (d, 2H), 1.67 (d, 2H),
1.49 (s, 9H).
【０１７８】
ステップ５
撹拌した室温のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４７ｇ、推定３３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１．８Ｌ）溶液に、ｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１６１ｇ、８４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、これによって、気体が発生し、固体が生成した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、追加のｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌を４５分間継続した。スラリーを１７℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２０５ｇの固体を得た。この材料を５５℃でＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に溶解させ、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈した。得られるスラリーを２０℃に冷却し、濾過によって固体を収集し、９：１のＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、中間体４（１７６．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ、２ステップで８０％）を白色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.53 (br s, 1H),
8.26 (br s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.67-7.78 (m, 3H), 7.48 (d, 4H), 7.11 (d, 4H),
6.90 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 3.35 (d, 2H), 2.96-3.09 (m, 2H),
2.79-2.96 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 1.93-2.03 (m, 2H), 1.77-1.90 (m, 2H).
【０１７９】
【化２８】
2020063287.tif 000029
中間体５
２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸
ステップ１
中間体３（７０．０ｇ、２０９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１１８ｇ、８６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８００ｍＬ）中の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（３９．９ｇ、２３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３０℃で１時間撹拌した。混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、７４ｇのエチル２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（８４％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (t, 1H), 7.45
(t, 1H), 7.09-7.17 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.22 (q,
2H), 3.27 (s, 2H), 3.07 (d, 2H), 2.54-2.65 (m, 1H), 2.32 (td, 2H), 1.93-2.07
(m, 2H), 1.85-1.92 (m, 2H), 1.30 (t, 3H).
【０１８０】
ステップ２
エチル２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（７３ｇ、１７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）溶液に、５ＭのＮａＯＨ（１５６ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ約３．５に酸性化した。得られる沈殿を濾過によって収集した。固体を水で洗浄し、真空乾燥して、５４ｇの中間体５（７８％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65-7.72 (m, 1H),
7.62 (t, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40
(s, 2H), 4.13 (s, 2H), 3.58 (d, 2H), 3.16-3.26 (m, 2H), 2.89 (br s, 1H),
2.00-2.19 (m, 4H); LC-MS = 378.8.
【０１８１】
【化２９】
2020063287.tif 000030
中間体６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ステップ１
２−ブロモ−５−フルオロピリジン（２０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３５．１ｇ、１１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２４０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１３．１ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（２４．１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる黄色の反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１〜２０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３１ｇ、９８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.41 (t, 1H), 7.37
(dd, 2H), 6.52 (br s, 1H), 4.13 (d, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.57-2.70 (m, 2H), 1.49
(s, 9H).
【０１８２】
ステップ２
無色のｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−３’，６’−ジヒドロ−［２，４’−ビピリジン］−１’（２’Ｈ）−カルボキシレート（３１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）溶液に、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。黒色の混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）中にて２５℃で１６時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１ｇ、９９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (d, 1H), 7.34
(td, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.74-2.93 (m, 3H), 1.89 (d, 2H), 1.69
(qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１８３】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３１ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、０℃でｍ−ＣＰＢＡ（４７．７ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を室温で１６時間撹拌した。白色の懸濁液を濾過し、次いで、濾液をＮａ２ＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）で失活させた。水層を分離し、次いでＤＣＭ（３×２００）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０．５〜４％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製して、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロピリジン１−オキシド（２０ｇ、６１％）を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (dd, 1H),
7.11-7.18 (m, 1H), 7.02-7.09 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.58 (m, 1H), 2.89 (br
s, 2H), 2.02 (d, 2H), 1.43-1.52 (m, 11H).
【０１８４】
ステップ４
０℃の２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５−フルオロピリジン１−オキシド（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液、Ｅｔ３Ｎ（６．８３ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡＡ（７０．９ｇ、３３７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を０℃で１時間、室温で１６時間撹拌した。淡黄色の溶液をＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で失活させた。ＴＦＡでｐＨを約４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中４〜８０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、中間体６（５．４ｇ、５４％）を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 12.92 (br s, 1H),
7.17 (dd, 1H), 5.97 (dd, 1H), 4.25 (br s, 2H), 2.86 (br s, 2H), 2.72 (t, 1H),
1.95 (d, 2H), 1.56 (qd, 2H), 1.48 (s, 9H).
【０１８５】
【化３０】
2020063287.tif 000031
中間体７
２−（４−（６−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸
ステップ１
Ｎ２雰囲気中で、中間体６（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、４−シアノベンジルアルコール（１．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．５５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ３（３０ｍＬ）溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフィン（２．０５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液をＮ２雰囲気中にて８０℃で４８時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７２ｇ、収率６２％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58
(d, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.71 (dd, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.20 (br s, 2H), 2.81 (t,
2H), 2.69 (dt, 1H), 1.81 (d, 2H), 1.65 (br s, 2H), 1.49 (s, 9H).
【０１８６】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７２ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を滴下して加えた。得られる淡黄色の溶液を２５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、４−（（（３−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ、定量的）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.74 (d, 2H), 7.63
(d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.89 (dd, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.42-3.53 (m, 2H), 3.11
(td, 2H), 2.96 (tt, 1H), 2.03-2.13 (m, 2H), 1.87-2.02 (m, 2H).
【０１８７】
ステップ３
無色の４−（（（３−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（１．３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチル（７６７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．８９ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる白色の懸濁液を６０℃で３時間撹拌し、室温で１６時間静置した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ中０〜３３％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、エチル２−（４−（６−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（１．０７ｇ、６５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (d, 2H), 7.58
(d, 2H), 7.28 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (s,
2H), 3.06 (d, 2H), 2.55 (tt, 1H), 2.29 (dt, 2H), 1.94 (dq, 2H), 1.77-1.86 (m,
2H), 1.30 (m, 3H).
【０１８８】
ステップ４
エチル２−（４−（６−（（４−シアノベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（１．０７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１６２ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液（２ｍＬ）を滴下して加えた。得られる無色の溶液を２５℃で３時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で抽出した。有機相を２ＭのＨＣｌでｐＨ約７に酸性化し、１６時間凍結乾燥した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製して、中間体７（８５０ｍｇ、収率８６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75 (d, 2H), 7.67
(d, 2H), 7.46 (dd, 1H), 6.92 (dd, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.71-3.80 (m, 2H), 3.35
(s, 2H), 3.10-3.27 (m, 2H), 2.90-3.06 (m, 1H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.01-2.10 (m,
2H), LC-MS(ES+): 369.9 (M+H).
【０１８９】
【化３１】
2020063287.tif 000032
中間体８
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
窒素雰囲気中にある０℃の中間体１（８００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ボラン−ＴＨＦ錯体（ＴＨＦ中１Ｍ、２．１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで、３０分間３０℃に温めた。次いで、反応容器を０℃に冷却し、空気にさらし、ＮａＯＨ（１９０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液および過酸化水素（水中３０ｗｔ％、０．８６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。次いで、混合物を２６℃に温め、１６時間撹拌した。得られる白色の懸濁液にＮａ２ＳＯ３水溶液（１５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、ＰＥ中ＥｔＯＡｃ（１０％〜３０％〜６０％の勾配）で溶離させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、中間体８を無色の油状物（３２０ｍｇ、３８％）として得た。LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na).
【０１９０】
【化３２】
2020063287.tif 000033
中間体９
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−オールトリフルオロ酢酸塩
中間体８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、室温でＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加え、混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗中間体９を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
【０１９１】
【化３３】
2020063287.tif 000034
中間体１０
ｒａｃ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−フルオロピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩
窒素雰囲気中にある０℃の中間体８（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（三フッ化ジエチルアミノ硫黄、３８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を０℃で１０分間、次いで室温で２時間撹拌した。次いで、溶液に水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）によって精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（８０ｍｇ）を得、これをそれ以上精製せずに使用した。材料を室温でＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、中間体１０を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.65-7.77 (m, 1H), 7.51 (t, 1H),
7.18-7.32 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.09-5.33 (m, 1H),
3.72 (ddd, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.32-3.38 (m, 1H),
3.13-3.25 (m, 1H), 2.08-2.39 (m, 2H).注：ピペリジン置換基の立体化学は、公開されている先例（たとえば、ＷＯ２０１０／０２２０５５を参照されたい）からの類推によってトランスとして割り当てたが、実験によって確認されたものではない。
【０１９２】
【化３４】
2020063287.tif 000035
中間体１１
ｒａｃ−（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−３−オール塩酸塩
ステップ１
０℃の中間体８（１７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮して、黄色の油状物を得た。この材料をＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解させ、ギ酸セシウム（１４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を１２０℃で４時間、２５℃で１４時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１）によって精製して、無色の油状物（６０ｍｇ）を得た。
【０１９３】
油状物を室温でＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、Ｋ２ＣＯ３を加え、混合物を１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。生成物を分取ＳＦＣによって精製して、ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを黄色のゴム質（２０ｍｇ、１２％）として得た。LC-MS(ES+): 437 (M+H), 459 (M+Na)
ＳＦＣ方法：カラム：ＯＪ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：１５％のｉＰｒＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）を添加したＣＯ２、流速：６０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。保持時間＝３．６５分。
【０１９４】
ステップ２
０℃のｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌ  ＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）を加え、混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して、粗実施例中間体１１を淡黄色の油状物として得、これを精製せずに使用した。LC-MS(ES+): 337 (M+H).
【０１９５】
【化３５】
2020063287.tif 000036
中間体１２ａ
ｒａｃ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−６−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−メチルピペリジン−４−イル）ピリジントリフルオロ酢酸塩
中間体１２ｂ
ｒａｃ−２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−メチルピペリジン−４−イル）ピリジントリフルオロ酢酸塩
ステップ１
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートおよびｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを、中間体１および２について記載したのと類似した経路を使用し、鈴木反応においてｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを使用して調製した。シスおよびトランス異性体の混合物を、ＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０〜１５％の勾配）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーによって分離した。トランス（ｒａｃ−３Ｒ，４Ｓ）異性体が最初に溶出された。
【０１９６】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (t, 1H), 7.71
(d, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.22 (br s, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.43-2.39 (m, 2H),
2.02-1.92 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.70 (d, 3H).
【０１９７】
ｒａｃ−ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−（６−クロロピリジン−２−イル）−３−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16
(d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.36 (br s, 1H), 4.01 (br s, 1H), 3.05 (dt, 2H), 2.79
(br s, 1H), 2.33 (q, 1H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.66
(d, 3H).
【０１９８】
ステップ２
分離されたそれぞれのクロロピリジン異性体から、中間体３ステップ１に類似した要領でのエーテル化、および中間体９に類似した要領での脱保護によって、中間体１２ａおよび１２ｂを調製し、精製せずに使用した。
【０１９９】
【化３６】
2020063287.tif 000037
中間体１３
３−フルオロ−４−（（（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）ベンゾニトリル二塩酸塩
ステップ１
反応は、２つの並行バッチで実施しており、例となるバッチ調製は、次のとおりである。撹拌したＫＯｔＢｕ（３１３ｇ、２．７９ｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０Ｌ）懸濁液に、１０℃〜１５℃の間で、４−シアノ−２−フルオロベンジルアルコール（２８１ｇ、１．８６ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を１５℃で４５分間撹拌し、反応混合物に、２，６−ジクロロピリジン（２３０ｇ、１．５５ｍｏｌ）を数回に分けて１５℃で加え、混合物を１５℃で１８時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０Ｌ）中に注いだ。ＥｔＯＡｃ（１０Ｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×６．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５．０Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０〜１５％の勾配）によって精製して、４−（（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリルを淡黄色の固体として得た。合わせたバッチから、５５０ｇ（６７％）が得られた。1H NMR (CDCl3) δ 7.67 (t, 1H), 7.58
(t, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.40 (dd, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.49 (s,
2H).
【０２００】
ステップ２
Ｎ２中にて、撹拌した４−（（（６−クロロピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１８０ｇ、０．６８５ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１４０ｇ、０．７５４ｍｏｌ）のＰｈＣＨ３（２．０Ｌ）溶液に、１５℃で、Ｃｓ２ＣＯ３（４４６ｇ、１．３７ｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４２．６ｇ、０．０６８５ｍｏｌ）、およびＰｄ２（ｄｂａ）３（３１．４ｇ、０．０３４３ｍｏｌ）を加えた。混合物を３回脱気およびＮ２再補充した。得られる混合物をＮ２中にて１８時間１２０℃に加熱した。反応混合物を８０℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（４×１．０Ｌ）で洗浄し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  １０〜１５％の勾配）によって精製した。生成物を１０℃で２時間撹拌しながらＰＥ（１．０Ｌ）で摩砕した。濾過によって固体を収集して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１６８ｇ、７６％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (t, 1H),
7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (dd, 1H), 6.20 (dd, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.37-3.57 (m,
8H), 1.49 (s, 9H).
【０２０１】
ステップ３
ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（２．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。４０℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．７５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を１回で加え、次いで、混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応液を室温に冷まし、１時間撹拌した。白色の懸濁液にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加え、得られたスラリーを室温で１時間激しく撹拌した。固体を濾過によって収集して、所望の生成物である中間体１３の２ＨＣｌ塩（１．４５ｇ、８９％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 2H),
7.89 (d, 1H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 5.42
(s, 2H), 3.61-3.74 (m, 4H), 3.09 (br s, 4H).
【０２０２】
【化３７】
2020063287.tif 000038
中間体１４
（Ｓ）−１−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン塩酸塩
ステップ１
２，３，５−トリフルオロピリジン（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）および４−クロロ−２−フルオロベンジルアルコール（１．８１ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液に、２５℃でＫ２ＣＯ３（４．６７ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配）によって精製して、２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジフルオロピリジン（２．４５ｇ、８０％）を無色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.41-7.54 (m, 2H),
7.11-7.20 (m, 2H), 6.47 (ddd, 1H), 5.44 (s, 2H).
【０２０３】
ステップ２
２−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−３，６−ジフルオロピリジン（２００ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１６１ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）溶液に、室温でＫ２ＣＯ３（３０３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、１８％）を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
【０２０４】
ステップ３
（Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を加えた。溶液を３０℃で０．５時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体１４（５０ｍｇ、８９％）を固体として得た。LC-MS(ES+): 353.9 (M+H).
【０２０５】
【化３８】
2020063287.tif 000039
中間体１５
（Ｓ）−１−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン塩酸塩
ステップ１
２，３，５−トリフルオロピリジン（５００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（７５３ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）溶液に、３０℃でＥｔ３Ｎ（１．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を加え、反応液を加熱し、次いで、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（８７０ｍｇ、７４％）を淡褐色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.24-7.34 (m, 1H),
6.22 (ddd, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (ddt, 1H), 3.92 (dt, 2H), 3.22 (td, 1H),
3.13 (dd, 1H), 2.93 (td, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H).
【０２０６】
ステップ２
４−クロロ−２−フルオロベンジルアルコール（１０２ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４４．７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）を加えた。黄色の混合物を３０℃で１５分間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を室温で加えた。反応混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ  ５：１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ、４７％）を無色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 397.9 (M+H-tBu).
【０２０７】
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）を加えた。溶液を３０℃で２時間撹拌した。懸濁液を減圧下で濃縮して、中間体１５（１３２ｍｇ、定量的）を淡黄色の固体として得た。LC-MS(ES+): 354.1 (M+H).
【０２０８】
【化３９】
2020063287.tif 000040
中間体１６
メチル４−アミノ−３−（メチルアミノ）ベンゾエート
ステップ１
メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５．１０ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、メチルアミン（３８．４ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ溶液）を１０分かけて滴下して加えた。加えると直ちに、淡黄色の溶液が濃橙色に変わり、室温で２時間撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、分離した有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５．２６ｇのメチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（９８％）を濃橙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, 1H), 7.99
(br s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.08 (d, 3H);
LC-MS(ES+): 211.1 (M+H).
【０２０９】
ステップ２
メチル３−（メチルアミノ）−４−ニトロベンゾエート（５．２６ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解させた。溶液を、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ（水分５０％）が予め装入された５００ｍＬのＰａｒｒ（登録商標）ボトルに加えた。混合物を、５０ｐｓｉのＨ２雰囲気中にて室温で１時間振盪した。混合物を濾過し、濾過ケークをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）ですすいだ。無色の濾液を減圧下で濃縮して、４．３８ｇの中間体１６（９７％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (dd, 1H), 7.35
(d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (br s, 2H), 3.22 (br s, 1H), 2.92 (s,
3H); MS(APCI+): 181.1 (M+H).
【０２１０】
【化４０】
2020063287.tif 000041
中間体１７
メチル２−（クロロメチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
中間体１６（２０６ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１１．５ｍＬ）に溶解させ、塩化クロロアセチル（１０９μＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１００℃で３時間撹拌し、室温に冷却した。Ｅｔ３Ｎ（０．８ｍＬ、７ｍｍｏｌ）およびヘプタン（１０ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、１２０ｍｇの中間体１７（４４％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 8.01
(d, 1H), 7.78 (d, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.94 (s, 3H); LC-MS(ES+):
239.1 (M+H).
【０２１１】
【化４１】
2020063287.tif 000042
中間体１８
メチル４−アミノ−３−（（２−メトキシエチル）アミノ）ベンゾエート
ステップ１
無色のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５０ｇ、２５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、室温で、滴下によって、Ｅｔ３Ｎ（４０．７ｇ、４０２ｍｍｏｌ、５５．８ｍＬ）を加えた後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−メトキシエチルアミン（３０．２ｇ、４０２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた黄色の溶液を５５℃で１８時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。得られた黄色の固体をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×２５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（６０．２ｇ、９４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 8.17
(br s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.25(dd, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.69-3.73 (m, 2H), 3.56
(m, 2H), 3.45 (s, 3H); LC-MS(ES+): 255.4 (M+H).
【０２１２】
ステップ２
メチル３−（（２−メトキシエチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（３０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ、９４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応液を、１５ｐｓｉのＨ２中にて室温で１８時間撹拌した。黒色の懸濁液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮して、中間体１８（２６．５ｇ、定量的）を褐色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (dd, 1H), 7.36
(d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.77 (br.s, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.41 (s,
3H), 3.32 (t, 2H); LC-MS(ES+): 224.7 (M+H).
【０２１３】
【化４２】
2020063287.tif 000043
中間体１９
メチル２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート塩酸塩
中間体１８（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液を１００℃に加熱し、クロロ酢酸無水物（４．１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液を付加漏斗で１０時間かけて加え、次いで、１００℃でもう１２時間撹拌した。翌日、反応液を室温に冷却し、減圧下でジオキサンを除去した。粗製反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。生成物のＥｔＯＡｃ溶液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（１．１当量）を、絶えず撹拌しながら加えた。所望の生成物のＨＣｌ塩が淡黄色の固体として沈殿した。懸濁液を１時間撹拌し、次いで、生成物を濾過によって収集して、中間体１９を黄色の固体（６．１ｇ  ８６％）として得た。1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.30
(d, 1H), 7.92 (d, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.84 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (t, 2H),
3.31 (s, 3H). LC-MS(ES+): 283.2 (M+H).
【０２１４】
【化４３】
2020063287.tif 000044
中間体２０
（Ｓ）−オキセタン−２−イルメチルメタンスルホネート
ステップ１
カリウムｔ−ブトキシド（６７０ｇ、５．９８ｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５Ｌ）溶液に、２５℃でヨウ化トリメチルスルホキソニウム（１．３２ｋｇ、５．９８ｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃に加熱し、３０分間撹拌し、次いで、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキシラン（５００ｇ、２．９９ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間８０℃に加熱した。混合物を２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。固体をＰＥ（３×２Ｌ）で洗浄した。濾液を水（１０Ｌ）で処理し、ＰＥ（２×５Ｌ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１５：１から１０：１へのＰＥ／ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン（２８０ｇ、５２．６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.34 (m, 5H),
4.90 (tdd, 1H), 4.44-4.67 (m, 4H), 3.49-3.63 (m, 2H), 2.44-2.66 (m, 2H).
【０２１５】
ステップ２
反応は、２つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、（Ｓ）−２−（（ベンジルオキシ）メチル）オキセタン（１４０ｇ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１４ｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、Ｈ２（５０ｐｓｉ）中で１６時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、所望の化合物である（Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノールをＴＨＦ溶液として得た。少ない一定量を１Ｈ  ＮＭＲによって確認し、残りの溶液を次のステップでそのまま使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.76-4.90 (m, 1H),
4.66 (tdd, 1H), 4.46 (ddd, 1H), 4.37 (td, 1H), 3.47 (dd, 2H), 2.32-2.58 (m,
2H).
【０２１６】
ステップ３
反応は、２つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。（Ｓ）−オキセタン−２−イルメタノール（ステップ２より、推定６９ｇ、７８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液に、０℃でＥｔ３Ｎ（１９７ｇ、１．９５ｍｏｌ）を加えた。内部温度を１０℃未満に保ちながら、メタンスルホン酸無水物（２０４ｇ、１．１７ｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を２５℃で２時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、混合物を水（１Ｌ）で処理し、層を分離した。水相をＤＣＭ（３×２Ｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ５０〜１００％の勾配）によって精製して、中間体２０（２５０ｇ、２ステップで９６％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.98-5.09 (m, 1H),
4.69 (ddd, 1H), 4.59 (td, 1H), 4.37 (d, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.72-2.82 (m, 1H),
2.64 (tdd, 1H).
【０２１７】
【化４４】
2020063287.tif 000045
中間体２１
メチル（Ｓ）−４−ニトロ−３−（（オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート
ステップ１
（Ｓ）−オキセタン−２−イルメチルメタンスルホネート（１８０ｇ、１．０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（１．２Ｌ）溶液に、アジ化ナトリウム（１０５ｇ、１．６２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１６時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（１．５Ｌ）で処理し、得られた懸濁液を３０分間撹拌した。濾過して固体を除去し、濾過ケークをジエチルエーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。２５℃の真空中でジエチルエーテルを除去して、（Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタンのＤＭＦ溶液（約１．２Ｌ）を得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２１８】
ステップ２
反応は、３つの並行バッチで実施しており、例となるバッチは、次のとおりである。窒素ブランケット内で、（Ｓ）−２−（アジドメチル）オキセタン（推定４１ｇ、３６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（約４００ｍＬ）およびＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ％湿潤、１３ｇ）を加えた。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）中にて２５℃で１６時間撹拌した。溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、１０％Ｐｄ／Ｃ（乾燥、４．０ｇ）を加え、混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）中にて４０℃で３時間撹拌し、その後、ＴＬＣ分析によって、反応が完了したことが示された。混合物を０℃に冷却し、３つすべてのバッチを合わせた。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、（Ｓ）−２−（アミノメチル）オキセタンのＤＭＦ（約１．４Ｌ）およびＴＨＦ（約２．６Ｌ）溶液を得、これを次のステップでそのまま使用した。
【０２１９】
ステップ３
（Ｓ）−２−（アミノメチル）オキセタン（推定９４ｇ、１．０８ｍｏｌ）のＤＭＦ（約１．４Ｌ）およびＴＨＦ（約２．６Ｌ）溶液に、２５℃で、Ｅｔ３Ｎ（３２７ｇ、３．２４ｍｏｌ）およびメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（２００ｇ、１．０ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、残りの溶液を水（１Ｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  １０〜５０％の勾配）によって精製して、中間体２１（１５８ｇ、５５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.38 (br s, 1H),
8.25 (d, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 5.13-5.20 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H),
4.64 (td, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.57-3.71 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 1H), 2.55-2.70
(m, 1H); MS(ES+) = 266.7.
【０２２０】
【化４５】
2020063287.tif 000046
中間体２２
メチル（Ｓ）−４−アミノ−３−（（オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート
Ｐａｒｒ（登録商標）反応器において、中間体２１（１５ｇ、５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させた。反応器にＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ、１．５ｇ）を加え、混合物を、５０ｐｓｉのＨ２中にて室温で４時間振盪した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体２２（１２．３ｇ、９２％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (dd, 1H), 7.39
(d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.05-5.18 (m, 1H), 4.76 (ddd, 1H), 4.62 (dt, 1H), 3.87
(s, 3H), 3.42-3.50 (m, 1H), 3.34-3.40 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.60 (ddt,
1H).
【０２２１】
【化４６】
2020063287.tif 000047
中間体２３
メチル（Ｓ）−２−（クロロメチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
中間体２２（１２７ｇ、０．５４ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５００ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（７６．２ｍＬ、０．５７ｍｏｌ）およびｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（５．１２ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間６０℃に加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン中で摩砕した。濾過によって固体を収集して、中間体２３（７９ｇ、５０％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.12 (s, 1H), 8.00
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 5.16-5.26 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.57-4.66 (m, 2H),
4.48-4.56 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.36-2.47 (m,
1H).
【０２２２】
【化４７】
2020063287.tif 000048
中間体２４
メチル６−クロロ−５−ニトロピコリネート
ステップ１
１８ＭのＨ２ＳＯ４（４００ｍＬ）が予め装入されたフラスコに、撹拌しながら、２−クロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（９７ｇ、５６０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物に、温度を５０℃未満に保ちながら、三酸化クロム（１６９ｇ、１．６９ｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を１５℃で２０時間撹拌した。得られた緑色のゴム質を２Ｋｇの氷中に注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、真空乾燥して、６−クロロ−５−ニトロピコリン酸（１０３ｇ、９０％）を淡色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, 1H), 8.24
(d, 1H).
【０２２３】
ステップ２
６−クロロ−５−ニトロピコリン酸（１０３ｇ、５０８．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）懸濁液に、０℃で塩化オキサリル（１２９ｇ、１．０２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を１５℃で１時間撹拌した。反応混合物に、１５℃でＭｅＯＨ（６０ｍＬ）を加えた。溶液を１５℃でさらに１０分間撹拌した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ０〜２０％の勾配）によって精製して、中間体２４（１０６ｇ、９６％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, 1H), 8.27
(d, 1H), 4.01 (s, 3H).
【０２２４】
【化４８】
2020063287.tif 000049
中間体２５
メチル（Ｓ）−５−ニトロ−６−（（オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ピコリネート
ステップ１
中間体２１（ステップ１および２）について記載したとおりに、中間体２０から、（Ｓ）−２−（アミノメチル）オキセタン（推定１５２ｇ、１．７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３Ｌ）およびＴＨＦ（３Ｌ）溶液を調製した。中間体２０（１５２ｇ、１．７ｍｏｌ）のＤＭＦ（３Ｌ）およびＴＨＦ（３Ｌ）溶液に、２５℃で、中間体２４（２７０ｇ、１．２５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５００ｇ、５．１ｍｏｌ）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、水（５Ｌ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出し、合わせた有機溶液をブライン（２×）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を、同様の実験からの第２のバッチの粗生成物（７０ｇ）と合わせ、固体をＰＥ：ＥｔＯＡｃ（４：１、５００ｍＬ）で２時間摩砕した。濾過によって固体を収集し、乾燥させて、中間体２５（３０４ｇ、５２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (br s, 1H),
8.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.08-5.18 (m, 1H), 4.73 (ddd, 1H), 4.61 (td, 1H),
4.06-4.16 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.88-3.97 (m, 1H), 2.68-2.80 (m, 1H), 2.55
(tdd, 1H).
【０２２５】
【化４９】
2020063287.tif 000050
中間体２６
メチル（Ｓ）−５−アミノ−６−（（オキセタン−２−イルメチル）アミノ）ピコリネート
中間体２５（１０ｇ、３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に懸濁させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．０ｇ）で処理し、混合物を、５０ｐｓｉのＨ２中にて室温で４時間撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、中間体２６（８．４ｇ、９５％）を黄色の油状物として得たが、静置すると凝固した。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, 1H), 6.86
(d, 1H), 5.06-5.15 (m, 1H), 4.68-4.77 (m, 1H), 4.53-4.63 (m, 2H), 3.91 (s, 3H),
3.80-3.86 (m, 2H), 3.72 (br s, 2H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.52-2.61 (m, 1H).
【０２２６】
【化５０】
2020063287.tif 000051
中間体２７
メチル（Ｓ）−２−（クロロメチル）−３−（オキセタン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた２Ｌの３口フラスコにおいて、中間体２６（４３．０ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７８０ｍＬ）に溶かした。得られた淡いピンク色の懸濁液を、付加漏斗からのクロロ酢酸無水物の溶液（１００ｍＬのＴＨＦ中に３３．５ｇ、１９０ｍｍｏｌ）で、３０分かけて処理した。得られた淡い琥珀色の溶液を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。減圧下、ロータリーエバポレーターにおいて、反応液からおよそ４００ｍＬの溶媒を除去した。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で処理した。二相性混合物を室温で３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、中間体２７（５２．５ｇ、９８％）を黄色がかった褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, 2H),
5.19-5.28 (m, 1H), 4.99-5.16 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H),
4.24-4.44 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.70-2.88 (m, 1H), 2.37-2.53 (m, 1H);
LC-MS(ES+): 296.4 (M+H).
【０２２７】
【化５１】
2020063287.tif 000052
中間体２８
ｃｉｓ（＋／−）メチル３−（（（２−メトキシシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート
ステップ１
ｃｉｓ（＋／−）−２−（アミノメチル）シクロペンタン−１−オール（３００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、メチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（５７１ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１．１ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を含有するフラスコに、ＤＭＦを加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、ｃｉｓ（＋／−）メチル３−（（（−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（４９３ｍｇ、６４％）を得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.21 (br s, 1H),
8.19 (d, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.38 (br s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.60
(ddd, 1H), 3.38-3.50 (m, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 1.84-2.01 (m, 3H), 1.57-1.78
(m, 4H).
【０２２８】
ステップ２
ｃｉｓ（＋／−）メチル３−（（（−２−ヒドロキシシクロペンチル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を含有するフラスコに、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（０．３５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を５分間撹拌し、次いで、トリエチルオキソニウムテトラフルオロボレート（０．４８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を１０分かけて少量ずつ加えた。次いで、反応混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。フラスコに水を加え、得られる混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を濾過し、溶液を減圧下で濃縮した。粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、中間体２８（０．４ｇ、８０％）を得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.61
(s, 1H), 7.20-7.12 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.57-3.50 (m, 1H), 3.43 (dd, 6.3 Hz,
1H), 3.30 (s, 3H), 2.22 (d, 1H), 1.89-1.43 (m, 7H).
【０２２９】
【化５２】
2020063287.tif 000053
中間体２９
ｔｅｒｔ−ブチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート
３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸（２．６０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させ、混合物をＢｏｃ無水物（６．１３ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５２５ｍｇ、４．２１ｍｍｏｌ）で処理し、次いで室温で撹拌した。濃厚なスラリーが即座に生成し、次いで４０℃で３時間撹拌し、その間、スラリーは、黄褐色の溶液になった。反応混合物を減圧下で濃縮した後、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、次いで、５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで短いシリカゲルパッドから溶離させた。濾液を減圧下で濃縮して、中間体２９（８．８８ｇ、６８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.05-8.09 (m, 1H),
7.86-7.90 (m, 2H), 1.61 (s, 9H).
【０２３０】
【化５３】
2020063287.tif 000054
中間体３０
５−ブロモ−Ｎ３−メチルピリジン−２，３−ジアミン
中間体３１
５−ブロモ−Ｎ３，６−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン
中間体３０は、文献手順（Ｃｈｏｉ，Ｊ．Ｙ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２、５５、８５２〜８７０）に従って合成した。中間体３１も、同じ方法を使用して合成した。
【０２３１】
【化５４】
2020063287.tif 000055
中間体３２
メチル２−（クロロメチル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
ステップ１
無色のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（６７０ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７６２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製した。得られた黄色の固体を３０：１のＰＥ／ＥｔＯＡｃで摩砕して、メチル３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（１．２ｇ、８２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 1H), 7.96
(br s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (d,
2H), 3.97 (s, 3H), 3.68 (s, 3H).
【０２３２】
ステップ２
黄色のメチル３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（５．４６ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１６０ｍＬ）懸濁液に、湿潤１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を加えた。混合物を１気圧のＨ２中にて２０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケークをＭｅＯＨ（２００ｍＬ）ですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して、メチル４−アミノ−３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（４．８ｇ、９８％）を褐色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.18
(d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.55 (d, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.84 (t, 1H),
4.23 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (s, 3H).
【０２３３】
ステップ３
メチル４−アミノ−３−（（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（７８０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ酢酸（３４２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のメシチレン（８ｍＬ）中の赤色の混合物を、Ｎ２中にて１４０℃で１４時間、２５℃で４８時間撹拌した。透明な黄色の溶液をデカントして褐色の残渣を得、それをＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、メチル２−（ヒドロキシメチル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（３１８ｍｇ、３５％）を黄色の泡沫として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.83
(dd, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.76 (s, 2H),
3.91 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.53 (s, 3H).
【０２３４】
ステップ４
黄色の２−（ヒドロキシメチル）−１−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）懸濁液に、室温でＳＯＣｌ２（９９０ｍｇ、０．６０ｍＬ、８．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、得られた褐色の残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で摩砕した。濾過によって固体を収集し、ＤＣＭ（５ｍＬ）ですすぎ、真空乾燥して、中間体３２（４３１ｍｇ、７３％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.31
(s, 1H), 7.91-7.99 (m, 1H), 7.77-7.87 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.92 (s, 2H), 5.13
(s, 2H),) 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H); MS(ES+): 319.0 (M+H).
【０２３５】
【化５５】
2020063287.tif 000056
中間体３３
５−クロロ−２−（クロロメチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
ステップ１
２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン（２００ｇ、１．０４ｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（１３２ｇ、１．２４ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）懸濁液に、０℃で、２．０ＭのＭｅＮＨ２  ＴＨＦ溶液（６２２ｍＬ、１．２４ｍｏｌ）をシリンジによって滴下して加えた。加えた後、反応混合物を１８℃で６時間撹拌した。黄色の混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ  ０〜５％）によって精製して、６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５８ｇ、収率８１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.72 (br s, 1H),
8.41 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.00 (d, 3H).
【０２３６】
ステップ２
６−クロロ−Ｎ−メチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（１５．８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物に、鉄粉（１５．４ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２×１００）で洗浄した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、３−アミノ−６−クロロ−２−メチルアミノピリジン（８．４０ｇ、収率６３％）を褐色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.80 (d, 1H), 6.50
(d, 1H), 3.39 (br s, 2H), 3.01 (s, 3H).
【０２３７】
ステップ３
３−アミノ−６−クロロ−２−メチルアミノピリジン（５０．０ｇ、３１７ｍｍｏｌ）のジオキサン（１．２Ｌ）溶液に、塩化クロロアセチル（５５．５ｍＬ、６９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１５℃で５０分間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の固体を得、これをＴＦＡ（１．２Ｌ）に溶かし、８０℃で６０時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、褐色の油状物を得た。油状物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＣＯ２発生が収まったとき、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜２５％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配）によって精製して、中間体３３（６１．０ｇ、収率７９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, 1H), 7.37
(d, 1H), 5.11 (s, 2H), 3.84 (s, 3H).
【０２３８】
【化５６】
2020063287.tif 000057
中間体３４
メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
中間体３（１３．０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および中間体１９（６．７２ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、水（２００ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇ、シリカゲル、０〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）によって精製して、中間体３４（１２．５ｇ、９３％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.97
(d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H),
6.61 (d, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.79 (t,
2H), 3.31 (s, 3H), 2.99 (d, 2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.29 (t, 2H), 1.78-1.91 (m,
4H).
【０２３９】
【化５７】
2020063287.tif 000058
中間体３５
メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（（４−（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
撹拌した中間体３４（５００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）懸濁液に、４ＭのＨＣｌジオキサン溶液（４．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を７０℃に加熱し、１８時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に溶かし、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最小量のＤＣＭに溶解させ、ＰＥを沈殿が生成するまでゆっくりと加えた。混合物を２時間撹拌して固体を粒状化した。固体を濾過によって単離し、ＰＥですすいで、中間体３５（２８０ｍｇ、７５％）をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 11.43 (br s, 1H),
8.13 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.36 (dd, 1H), 6.39 (d, 1H), 6.02 (d,
1H), 4.61 (t, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99
(d, 2H), 2.51 (t, 1H), 2.30 (t, 2H), 1.93 (d, 2H), 1.72 (qd, 2H).
【０２４０】
【化５８】
2020063287.tif 000059
中間体３６
メチル２−（（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
ステップ１
無色の中間体２（６．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、４ＭのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、溶液は不透明になった。懸濁液を２０℃で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（５．４５ｇ、９９％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 9.32 (br s, 1H),
8.95 (br s, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.31 (d, 2H), 2.89-3.06
(m, 3H), 1.85-2.04 (m, 4H).
【０２４１】
ステップ２
２−クロロ−６−（ピペリジン−４−イル）ピリジン塩酸塩（５．４５ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．３８ｇ、６０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物に、２−ブロモ酢酸エチル（４．０５ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０℃で２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ５〜１５％の勾配）によって精製して、エチル２−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（５．４４ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.59 (t, 1H), 7.16
(d, 1H), 7.11 (d, 1H), 4.21 (q, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.08 (d, 2H), 2.72 (tt, 1H),
2.31 (dt, 2H), 1.82-2.02 (m, 4H), 1.29 (t, 3H).
【０２４２】
ステップ３
エチル２−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセテート（５．４４ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、５ＭのＮａＯＨ（１５６ｍＬ、５７．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで失活させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、５×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（４．５０ｇ、９２％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.71 (t, 1H), 7.24
(d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.13 (br s, 2H), 2.70-2.83 (m, 1H), 2.29 (br s, 2H),
1.83-2.06 (m, 4H).
【０２４３】
ステップ４
黄色の２−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）酢酸（４．５０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）および中間体１６（３．５０ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、室温でＨＡＴＵ（８．０６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５℃で２０分間撹拌し、次いでＥｔ３Ｎ（３．５８ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の混合物を５０℃で２時間撹拌した。得られる褐色の混合物を水（１６０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％の勾配）によって精製して、メチル４−アミノ−３−（２−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−ベンゾエート（７．３７ｇ、定量的）を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 417.1 (M+H).
【０２４４】
ステップ５
メチル４−アミノ−３−（２−（４−（６−クロロピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド）−ベンゾエート（７．３７ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。褐色の混合物を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ  ０〜５０％の勾配）によって精製して、中間体３６（３．５１ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.58 (t, 1H), 7.17 (d,
1H), 7.10 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (br s, 2H), 3.09 (d, 2H),
2.77 (br s, 1H), 2.43 (br s, 2H), 1.83-2.04 (m, 4H); LC-MS(ES+): 399.1 (M+H).
【０２４５】
【化５９】
2020063287.tif 000060
（実施例１Ａ−０１）
２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸塩酸塩
ステップ１
中間体１７（１１５ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）、中間体３（１７８ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１３３ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４．８ｍＬ）中で合わせ、混合物を３５℃で３時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（２４ｇのシリカ、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、２１５ｍｇのメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（８５％）を白色の泡沫として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br s, 1H),
7.95 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.51-7.36 (m, 2H), 7.07 (br s, 2H), 6.71 (br s,
1H), 6.57 (d, 1H), 5.38 (br s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (br s,
2H), 2.97 (br s, 2H), 2.59 (br s, 1H), 2.27 (br s, 2H), 1.75-1.93 (m, 4H);
LC-MS(ES+): 523.3 (M+H).
【０２４６】
ステップ２
メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に懸濁させ、２ＭのＮａＯＨ（８２０μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を４０℃で３時間、室温で１４時間撹拌した。反応液を再び４０℃に加熱し、１ＭのＨＣｌ（２．５０ｍＬ、２．５０ｍｍｏｌ）で酸性化した。混合物を室温に冷まし、沈殿が生成し始めたとき、反応液にＮ２流を吹き付けて、ＭｅＯＨのおよそ半分を除去した。次いで、濾過によって固体を収集し、Ｈ２Ｏ（２×２ｍＬ）で洗浄し、次いでＮ２中で乾燥させて、実施例１Ａ−０１（１５５ｍｇ、６９％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.74 (br s, 1H),
8.15 (s, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.27
(d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 2H),
2.93 (d, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.19 (t, 2H), 1.73-1.80 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H);
LC-MS(ES+): 509.2 (M+H).
【０２４７】
以下で表１に挙げる化合物は、化合物１Ａ−０１の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
【０２４８】
【表１−１】
2020063287.tif 000061
【０２４９】
【表１−２】
2020063287.tif 000062
【０２５０】
【表１−３】
2020063287.tif 000063
【０２５１】
【表１−４】
2020063287.tif 000064
【０２５２】
【表１−５】
2020063287.tif 000065
【０２５３】
【表１−６】
2020063287.tif 000066
【０２５４】
【化６０】
2020063287.tif 000067
（実施例２Ａ−０１）
２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸塩酸塩
ステップ１
中間体３（９２．３ｇ、１１９ｍｍｏｌ、４当量のＴＦＡ塩）、中間体３３（２５．９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（９８．５ｇ、７１３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の黄色の混合物を５０℃で１６時間撹拌した。黄色の混合物を水（３００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０〜５％の勾配）によって精製して、５−クロロ−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５９．０ｇ、９９％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, 1H), 7.49
(m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.72 (d,
1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.97 (d, 2H),
2.51-2.73 (m, 1H), 2.29 (m, 2H), 1.73-1.97 (m, 4H).
【０２５５】
ステップ２
５−クロロ−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５９．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（６．８０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．６５ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１２５ｇ、１２４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８００ｍＬ）およびＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶かした黄色の溶液を、５０ｐｓｉのＣＯ中にて８０℃で１６時間撹拌した。得られる橙色の溶液を減圧下で濃縮して褐色の油状物とし、これをＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１１ｇスケールの同様の反応からの生成物と合わせ、フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配）によって精製して、メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（６２．６ｇ、８５％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, 1H), 8.07
(d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 6.73 (d,
1H), 6.60 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 2H),
2.93-3.05 (m, 2H), 2.55-2.69 (m, 1H), 2.31 (dt, 2H), 1.79-1.97 (m, 4H).
【０２５６】
ステップ３
メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（５７．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）に懸濁させ、２ＭのＮａＯＨ（２１８ｍＬ）で処理した。スラリーを室温で５分間撹拌し、次いで８５℃で３時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、透明な濾液を７０℃に加熱し直した。反応液を２ＭのＨＣｌ（２７２ｍＬ）で酸性化し、室温に冷ました。固体が生成し、スラリーを室温で１８時間撹拌した。濾過によって固体を収集して、実施例２Ａ−０１（５７．１ｇ、９６％）を象牙色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (br s, 1H),
11.07 (br s, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.57-7.78 (m, 2H), 7.47 (m, 1H),
7.32 (m, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.84 (br s, 2H), 3.97
(s, 3H), 3.86 (br s, 2H), 3.37 (br s, 2H), 2.93 (br s, 1H), 1.85-2.36 (m,
4H);); LC-MS(ES+): 510.2 (M+H).
【０２５７】
【化６１】
2020063287.tif 000068
２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸塩酸塩
（実施例２Ａ−０２）
ステップ１
メトキシ酢酸（１．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を含有するフラスコに、ＨＡＴＵ（６．３３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．３７ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を加えた。２０分間撹拌した後、２，３−ジアミノ−５−ブロモピリジン（２．３ｇ、１２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、得られる反応混合物を終夜撹拌した。１５時間後、水を加え、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。粗化合物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）によって精製して、Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（２．３ｇ、８０％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1H), 8.06
(d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.53 (s, 3H); LC-MS(ES+):
260.2 (M+H).
【０２５８】
ステップ２
Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（３．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、１ＭのＢＨ３  ＴＨＦ溶液（１４ｍＬ）を１０分かけて加え、室温で終夜撹拌した。反応液に水をゆっくりと加えて、余分なボランを失活させ、次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨに溶解させ、ジオキサン中のＨＣｌ（１．０当量）を加え、２時間撹拌した。余分なメタノールを減圧下で除去して、粗生成物を得た。化合物を、０〜７０％のヘプタン中ＥｔＯＡｃの範囲で勾配をかけるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５−ブロモ−Ｎ３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，３−ジアミンを褐色の油状物（１．１ｇ、３５％）として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 6.95
(d, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.77 (t, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.22 (q, 2H);
LC-MS(ES+): 246.1.
【０２５９】
ステップ３
５−ブロモ−Ｎ３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２，３−ジアミン（４００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を８ｍＬのジオキサン（８ｍＬ）に溶かし、塩化クロロアセチル（０．２８４ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残渣をＴＦＡ（８ｍＬ）に溶かし、８０℃で１８時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油状物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。ＣＯ２発生が収まった後、層を分離し、水層を追加のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）によって精製して、６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（１７６ｍｇ、３６％）を黄褐色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.90
(s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.29 (s, 3H); LC-MS(ES+):
306.1 (M+H).
【０２６０】
ステップ４
中間体３（２９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、遊離塩基）、６−ブロモ−２−（クロロメチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（３４１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（４８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、０．９７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（８ｍＬ）中の混合物を、６０℃で１６時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）によって精製して、６−ブロモ−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（４０６ｍｇ、７１％）を黄褐色の油状物として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.91
(s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.11 (m, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H),
5.41 (s, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.97 (d,
2H), 2.58-2.67 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.76-1.93 (m, 4H).
【０２６１】
ステップ５
６−ブロモ−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（６１０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびｄｐｐｐ（１２８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）、およびトリメチルアミン（１．４４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を、５０ｐｓｉのＣＯ雰囲気中にて８０℃で撹拌しながら２０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のＤＣＭ中ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（５４０ｍｇ、９２％）を黄褐色のゴム質として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.18 (s, 1H), 8.39
(s, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.60 (d, 1H),
5.40 (s, 2H), 4.64 (t, 2H), 4.00-3.90 (m, 5H), 3.78 (t, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.99
(d, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.27-2.40 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 4H).
【０２６２】
ステップ６
メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−カルボキシレート（２．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（８．９ｍＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ約４になるまで酸性化した。混合物を減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、濾過によって固体を収集し、真空乾燥して、実施例２Ａ−０２（１．７ｇ  ８２％）を固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.35 (br s, 1H),
10.90 (br s, 1H), 9.01 (d, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.69 (t, 1H), 7.63 (t, 1H), 7.47
(dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.86 (br s,
2H), 4.70 (br s, 2H), 3.81 (br s, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.94 (br s,
1H), 2.08-2.25 (m, 4H); LC-MS(ES+): 554.2 (M+H).
【０２６３】
【化６２】
2020063287.tif 000069
（実施例２Ａ−０３）
２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸
ステップ１
撹拌した２，４−ジブロモ−５−ニトロピリジン（０．２１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．１ｍＬ）溶液に、メチルアミンＴＨＦ溶液（２Ｍ、１．２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。０．５時間後、溶液を水（５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、カラムクロマトグラフィー（５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）を使用して精製して、２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミンを黄色の固体（０．１５ｇ、９０％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 6.95
(s, 1H), 3.08 (d, 3H).
【０２６４】
ステップ２
撹拌した２−ブロモ−Ｎ−メチル−５−ニトロピリジン−４−アミン（０．２２ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（４．８ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（０．０５３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を７５℃に加熱した。５時間後、溶液をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）栓で濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３で失活させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ＨＣｌジオキサン溶液（４Ｍ、２．４ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料をＥｔ２Ｏ／ＰＥ中で３０分間撹拌し、次いで、得られた固体を濾過によって収集し、ＰＥで洗浄し、減圧下で乾燥させて、６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン塩酸塩（０．２０ｇ、８８％）を得た。1H NMR (CD3OD) δ 7.48 (s, 1H), 6.95
(s, 1H), 3.04 (s, 3H).
【０２６５】
ステップ３
撹拌した６−ブロモ−Ｎ４−メチルピリジン−３，４−ジアミン塩酸塩（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．４ｍＬ）溶液に、中間体５（０．１８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（０．１８ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３で洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗アミドであるＮ−（６−ブロモ−４−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル）−２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミドを１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＯＨ（２Ｍ、２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃に加熱した。０．５時間後、溶液を水（１０ｍＬ）で希釈した。水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、ＥｔＯＡｃを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、６−ブロモ−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンを褐色の油状物（０．１９ｇ、７２％）として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (s, 1H),
7.44-7.51 (m, 2H), 7.41 (t, 1H), 7.08 (t, 2H), 6.71 (d, 1H), 6.59 (d, 1H), 5.39
(s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.60 (ddd, 1H), 2.28 (t,
2H), 1.85-1.90 (m, 2H), 1.75-1.84 (m, 2H).
【０２６６】
ステップ４
６−ブロモ−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（０．０６０ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（０．０１１ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０３５ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を含有するバイアルに、ＤＭＦ（０．４ｍＬ）に続いて、ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＣＯ（５０ｐｓｉ）雰囲気中で８０℃に加熱した。１６時間後、溶液をブライン（５ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗材料を、ＣＨ２Ｃｌ２中５％のＭｅＯＨを溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレートを黄色の油状物（０．０６０ｇ、定量的）として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 1H), 8.29
(s, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.10 (t, 2H), 6.73 (d, 1H), 6.61
(d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 2.98 (d, 2H),
2.58-2.68 (m, 1H), 2.32 (t, 2H), 1.74-1.95 (m, 4H).
【０２６７】
ステップ５
撹拌したメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−カルボキシレート（０．０４１ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７８ｍＬ）溶液に、３５℃で撹拌しながらＮａＯＨの水溶液（２Ｍ、０．１４ｍＬ）を加えた。２時間後、溶液をＨＣｌ水溶液（１Ｍ）でｐＨ約４に酸性化し、０℃に冷却し、水（０．５ｍＬ）で希釈し、２時間静置した。得られた固体沈殿を１時間スラリー化し、濾過によって収集し、水（２×１ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例２Ａ−０３を固体（２１ｍｇ、４８％）として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 9.10 (br s, 1H),
8.57 (br s, 1H), 7.67 (br. t, 1H), 7.52 (br. t, 1H), 7.13-7.33 (m, 2H), 6.95
(d, 1H), 6.75 (d, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.92 (s, 2H), 3.92-4.18 (m, 5H), 3.45 (br
s, 2H), 3.08 (br s, 1H), 2.11-2.46 (m, 4H). LC-MS(ES+): 510.3 (M+H).
【０２６８】
以下で表２に挙げる化合物は、実施例２Ａ−０１、２Ａ−０２、および２Ａ−０３の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
【０２６９】
【表２−１】
2020063287.tif 000070
【０２７０】
【表２−２】
2020063287.tif 000071
【０２７１】
【表２−３】
2020063287.tif 000072
【０２７２】
【表２−４】
2020063287.tif 000073
【０２７３】
【化６３】
2020063287.tif 000074
（実施例３Ａ−０１）
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
撹拌した中間体２２（４９．８ｇ、２１１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（３０．０ｍＬ、２２３ｍｍｏｌ）に続いてｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で１時間経過後、ＭｅＣＮ（４００ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（１１６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）、および中間体３（５２．４ｇ、９０．２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を水（１．６Ｌ）で処理し、室温に冷まし、２時間撹拌した。得られる固体沈殿を濾過によって収集し、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートを固体（１０２ｇ、８４％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.82
(d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (d, 1H),
6.87 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.04-5.16 (m, 1H), 4.82 (dd, 1H),
4.62-4.73 (m, 1H), 4.44-4.52 (m, 1H), 4.37 (dt, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.87 (s,
3H), 3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.66-2.76 (m, 1H), 2.54-2.64 (m,
1H), 2.38-2.49 (m, 1H), 2.24 (t, 2.11-2.21 (m, 1H), 1.60-1.88 (m, 4H).
【０２７４】
ステップ２
メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（７．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶かした撹拌した溶液に、２ＭのＮａＯＨ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。４５℃で２時間経過後、溶液を室温に冷まし、水（１００ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液（１Ｍ、２０ｍＬ）でｐＨ約６に酸性化した。得られた固体沈殿を１時間スラリー化し、濾過によって収集し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、実施例３Ａ−０１を固体（６．４ｇ、９１％）として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.59-7.67 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H),
7.29 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 5.37 (s, 2H), 5.06-5.17 (m, 1H),
4.80 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.95 (d, 1H),
3.78 (d, 1H), 3.00 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.77 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H),
2.40-2.48 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 1.61-1.85 (m, 4H).
LC-MS(ES+): 565.4 (M+H).
【０２７５】
【化６４】
2020063287.tif 000075
（実施例４Ａ−０１）
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
撹拌した中間体２２（３３．６ｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２８５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（２０．１ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）に続いてｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（１．３５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で２時間経過後、ＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（７９ｇ、５７０ｍｍｏｌ）、および中間体４（９３．２ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、溶液を水（８００ｍＬ）で処理し、室温に冷まし、２時間撹拌した。得られる沈殿を濾過によって収集し、水中１０％ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートを無色の固体（７７ｇ、９５％）として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.87
(d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55-7.73 (m, 4H), 6.87 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 5.45 (s,
2H), 5.04-5.19 (m, 1H), 4.81 (dd, 1H), 4.66 (dd, 1H), 4.41-4.54 (m, 1H), 4.36
(dt, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (d, 1H), 2.97 (d, 1H), 2.82 (d, 1H),
2.63-2.77 (m, 1H), 2.49-2.63 (m, 1H), 2.37-2.46 (m, 1H), 2.18-2.29 (m, 1H),
2.05-2.18 (m, 1H), 1.47-1.82 (m, 4H).
【０２７６】
ステップ２
撹拌したメチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（４ｇ、７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７０ｍＬ）溶液に、１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エンの水溶液（０．９７Ｍ、１４．７ｍＬ）を加えた。２０時間後、溶液をクエン酸水溶液（２Ｍ、７ｍＬ）でｐＨ約６に酸性化し、水（５０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去して、オフホワイト色の固体を得た。粗材料を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（０：１００〜８：９２）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、実施例４Ａ−０１を固体（３．６５ｇ、９０％）として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.75 (br s, 1H),
8.27 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.60-7.67 (m, 2H),
6.89 (d, 1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.74-4.86 (m, 1H),
4.62-4.72 (m, 1H), 4.43-4.53 (m, 1H), 4.35-4.42 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.77 (d,
1H), 2.98 (d, 1H), 2.84 (d, 1H), 2.65-2.77 (m, 1H), 2.53-2.64 (m, 1H),
2.37-2.45 (m, 1H), 2.10-2.28 (m, 2H), 1.57-1.84 (m, 4H). LC-MS(ES+): 556.6
(M+H).
【０２７７】
実施例４Ａ−０１のトリス塩
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸トリス塩
７０℃の撹拌した実施例４Ａ−０１（６．５ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）の１−プロパノール（２７５ｍＬ）溶液に、トリスの水溶液（２．０Ｍ、６．１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、その間、溶液は均質なままであった。５分間撹拌した後、種晶を加え、混合物を２時間かけて室温に冷ました。室温で終夜撹拌した後、固体が生成していた。固体を濾過によって収集し、１−プロパノール（２×３０ｍＬ）で洗浄し、最初に窒素流中、次いで真空オーブン中にて４５℃で１５時間乾燥させて、実施例４Ａ−０１のトリス塩（６．９５ｇ、８８％）を結晶質の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 8.20 (s, 1H), 7.89
(d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.56 (d, 1H), 6.89 (d,
1H), 6.72 (d, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.11 (qd, 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.64 (dd, 1H),
4.44-4.53 (m, 1H), 4.38 (dt, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.35 (br s, 9H),
2.98 (d, 1H), 2.85 (d, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.40-2.49 (m,
1H), 2.08-2.26 (m, 2H), 1.56-1.83 (m, 4H). mp = 194°C.
【０２７８】
【化６５】
2020063287.tif 000076
（実施例５Ａ−０１）
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−イル）メチル］−１−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
中間体１３（５ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）溶液を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）で処理した。二相性の溶液を３０分間激しく撹拌し、有機層を分離した。有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４−（（（６−（４−ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（４．４ｇ、定量的）を半固体として得た。
【０２７９】
ステップ２
４−（（（６−（４−ピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）−３−フルオロベンゾニトリル（１．５８グラム、５．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液を含有するフラスコに、中間体２３（１．４０ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．５０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を５０℃で２時間撹拌した。２時間後、混合物を水（３０ｍＬ）で処理し、室温に冷まし、２時間撹拌した。濾過によって固体を収集し、水：ＭｅＣＮ（２：１）（２×３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（２．４７ｇ、８６％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.16 (s, 1H), 7.98
(d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.42 (dt, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.17 (dd,
2H), 5.42 (s, 2H), 5.23 (dd, 1H), 4.77-4.58 (m, 3H), 4.38 (dt, 1H), 4.05-3.95
(m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.46 (d, 4H), 2.80-2.69 (m, 1H), 2.62 (t, 4H), 2.50-2.38
(m, 1H).
【０２８０】
ステップ３
メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（２．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨとＴＨＦの１：１混合物（１４０ｍＬ）に溶かした溶液を含有するフラスコに、１．４当量のＬｉＯＨ（０．１４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、得られる溶液を４５℃で１５時間加熱した。溶液を室温に冷まし、水（５０ｍＬ）で希釈し、クエン酸水溶液でｐＨ約６に酸性化した。得られる溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、実施例５Ａ−０１（０．８６ｇ、３５％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.23 (s, 1H), 8.06
(d, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.59 (t, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 6.18 (dd,
2H), 5.43 (s, 2H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.81-4.58 (m, 3H), 4.44-4.33 (m, 1H),
4.04 (d, 2H), 3.48 (m, 4H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.65 (m, 4H), 2.46 (dd, 1H).
LC-MS(ES+): 557.2 (M+H).
【０２８１】
【化６６】
2020063287.tif 000077
（実施例６Ａ−０１）
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−３−［（２Ｓ）−オキセタン−２−イルメチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
ステップ１
中間体４（１０６ｇ、１６１ｍｍｏｌ）が装入された、機械式撹拌機を備えた３Ｌの３口フラスコに、ＭｅＣＮ（８８６ｍＬ）、Ｋ２ＣＯ３（８９．０ｇ、６４４ｍｍｏｌ）、および中間体２７（５２．４ｇ、１７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を４Ｌの三角フラスコに注ぎ、１．８Ｌの水で希釈した。得られる懸濁液を室温で４時間撹拌して、淡黄色の懸濁液を得た。濾過によって固体を収集し、真空オーブンにおいて４５℃で終夜乾燥させて、所望のメチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（オキセタン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（８８．６ｇ、９６％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (d, 1H), 8.01
(d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.46 (s,
2H), 5.11-5.26 (m, 1H), 4.85 (dd, 1H), 4.73 (dd, 1H), 4.43-4.60 (m, 1H), 4.37
(dt, 1H), 3.96-4.04 (m, 1H), 3.89-3.95 (m, 3H), 2.87-3.01 (m, 2H), 2.66-2.81
(m, 1H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.52 (br s, 3H), 2.24 (q, 2H), 1.64-1.81 (m, 3H);
LC-MS(ES+): 571.5 (M+H).
【０２８２】
ステップ２
機械式オーバーヘッドスターラーを備え付けた１Ｌの３口フラスコに、メチル（Ｓ）−２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−３−（オキセタン−２−イルメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−カルボキシレート（３５．５ｇ、６２．２１ｍｍｏｌ）を装入した。フラスコに、ＭｅＣＮ（３５０ｍＬ）および水（７０ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で３０分間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．９２ｇ、６８．４ｍｍｏｌ）を固体としてゆっくりと加えた。得られる懸濁液を４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、１．０Ｍのクエン酸（１５．５ｍＬ）を滴下して懸濁液のｐＨが約５になるまで処理した。得られる懸濁液を室温で４時間撹拌した。得られた固体を濾過によって収集し、固体を約２０ｍＬの水ですすぎ、次いで、Ｎ２流中で４時間乾燥させた。固体を真空オーブンにおいて４０℃でさらに７２時間乾燥させて乾かして、実施例６Ａ−０１（３１．２ｇ、９０％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.03 (br s, 1H),
8.15 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 6.88
(d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.93-5.03 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.70 (d,
1H), 4.36-4.45 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.79 (d, 1H),
2.93-3.06 (m, 1H), 2.76-2.88 (m, 1H), 2.54-2.69 (m, 1H), 2.34-2.46 (m, 1H),
2.25 (d, 2H), 2.05-2.21 (m, 1H), 1.73 (d, 3H), 1.47-1.67 (m, 1H); LC-MS(ES+):
557.6 (M+H).
【０２８３】
【化６７】
2020063287.tif 000078
（実施例７Ａ−０１）
２−［（４−｛６−［（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
オキサゾール−２−イルメタンアミンＨＣｌ塩（４９１ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および中間体２９（８００ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１．０４ｇ、６．６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を６０℃で２時間撹拌した。追加のオキサゾール−２−イルメタンアミンＨＣｌ塩（１００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃でさらに３０分間撹拌した。反応液を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水、次いでブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。橙色の残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのシリカゲル、０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（７６４ｍｇ、７５％）を橙色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.48 (br s, 1H),
8.23 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.72 (d,
2H), 1.60 (s, 9H).
【０２８４】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル４−ニトロ−３−（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１５ｇ、４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム炭素（１．５ｇ、１０％ｗ／ｗ）を加え、次いで、混合物を５０ｐｓｉのＨ２中にて室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過して、黒ずんだ溶液を得た。濾液を２枚目のＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過しし、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１３．１ｇ、９２％）を黒ずんだ泡沫として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.43
(dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.56 (s, 9H).
【０２８５】
ステップ３
撹拌したｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（（オキサゾール−２−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（１３ｇ、４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（９．０ｍｌ、６５ｍｍｏｌ）およびｐＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（４００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱した。次いで、反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのシリカゲル、０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンの勾配）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（１１．６ｇ、７４％）を淡黄色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.19 (d, 1H), 7.98
(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.00 (s, 2H),
1.62-1.66 (m, 9H).
【０２８６】
ステップ４
ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（１０．１ｇ、２９ｍｍｏｌ）および中間体４（１１．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（１６．１ｇ、１１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで水（２００ｍＬ）で希釈し、室温でさらに４時間撹拌した。得られる固体を濾過によって収集して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（１６．２３ｇ、８９％）を固体として得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 8.04
(s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (t,
1H), 7.13 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 5.91 (s, 2H), 5.44 (s, 2H), 3.84
(s, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.46 (d, 1H), 2.05-2.13 (m, 2H), 1.64 (d, 2H), 1.55 (s,
9H), 1.35-1.43 (m, 2H).
【０２８７】
ステップ５
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（６−（（４−シアノ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキサゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（３１．１ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３００ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４０ｍＬ、５３０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４時間７０℃に加熱し、次いでゆっくりと室温に冷却し、終夜撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８５ｍＬ）を滴下して加えて、溶液をｐＨ約７とした。得られる固体を３時間撹拌して粒状化し、次いで濾過によって収集して、実施例７Ａ−０１（２７．３ｇ、９６％）を固体として得た。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.93 (br s, 1H),
8.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.70 (br s, 2H), 7.65
(d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.66-6.71 (m, 1H), 5.90 (s,
2H), 5.43 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81 (d, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.10 (t, 2H), 1.64
(d, 2H), 1.36-1.46 (m, 2H); LC-MS(ES+): 568.3 (M+H).
【０２８８】
【化６８】
2020063287.tif 000079
（実施例８Ａ−０１）
アンモニウム２−（（４−（６−（（４−メチルベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート
１ドラムのバイアルに、中間体３５（２０ｍｇ、４７μｍｏｌ）に続いて、４−メチルベンジルアルコール（１００μｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（５００μＬ）を加えた後、角田試薬（シアノメチレントリブチルホスホラン、０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液、４００μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解させた。１Ｍ  ＮａＯＨ（０．１５ｍＬ、１５０μｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で３時間加熱し、次いで４８時間室温で保った。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＳＦＣによって精製して、実施例８Ａ−０１（１０．７ｍｇ、４５％）を得た。ＳＦＣ方法（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｂｉｐｈｅｎｙｌ  ４．６×１５０ｍｍ）、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２（ｖ／ｖ）；移動相Ｂ：０．２％のＮＨ４ＯＨ（ｖ／ｖ）を添加したメタノール  ８５％のＣＯ２／０．２％のＮＨ４ＯＨを添加した１５％のメタノールを線形に８分、７０％のＣＯ２／０．２％のＮＨ４ＯＨを添加した３０％のメタノールで１０分までホールド。流速：７５ｍＬ／分。背圧：１２０バール；保持時間２．５６分。LC-MS(ES+): 515.4 (M+H).
【０２８９】
以下で表３に挙げる化合物は、実施例８Ａ−０１の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
【０２９０】
【表３】
2020063287.tif 000080
【０２９１】
【化６９】
2020063287.tif 000081
（実施例９Ａ−０１）
２−（（４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
中間体３６（１００ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（４８．２ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２３．２ｍｇ、０．０３７３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．２ｍｇ、０．０１６６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（２ｍＬ）中の混合物を１００℃で１４時間撹拌した。褐色の混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して褐色の油状物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、メチル２−（（４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（９９．７ｍｇ、８４％）を黄色の固体として得た。1H NMR (CD3OD) δ 8.32 (s, 1H), 8.02
(dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 2H),
7.23-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96
(s, 6H), 3.91 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.38 (m, 4H).
【０２９２】
ステップ２
メチル２−（（４−（６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（９０．０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、３．０ＭのＮａＯＨ（２．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、得られたスラリーを（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  １０：１、２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。黄色の固体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １００×１９ｍｍ×５μｍ、移動相：水中５％のＭｅＣＮ［０．１％のＴＦＡ］から水中９５％のＭｅＣＮ［０．１％のＴＦＡ］、波長：２２０ｎｍ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、実施例９Ａ−０１（３３ｍｇ、２８％）を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であった。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (s, 1H), 8.03
(dd, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.40-7.46 (m, 2H), 7.35 (t, 2H),
7.25-7.31 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.96
(s, 3H), 3.90 (d, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.05 (br s, 1H), 2.14-2.37 (m, 4H);
LC-MS(ES+): 457.1 (M+H).
【０２９３】
以下で表４に挙げる化合物は、実施例９Ａ−０１の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、ＨＰＬＣを使用して精製した。精製溶媒のせいで、方法ＰＦ−ＡＢ０１およびＰＦ−ＡＢ１０を使用して単離された最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であり、方法ＰＦ−ＣＤ０５を使用して単離された化合物は、おそらくアンモニウム塩であった。
【０２９４】
【表４−１】
2020063287.tif 000082
【０２９５】
【表４−２】
2020063287.tif 000083
【０２９６】
【化７０】
2020063287.tif 000084
（実施例１０Ａ−０１）
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−（１，３−オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
無色のメチル３−フルオロ−４−ニトロベンゾエート（３０２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびオキサゾール−５−イルメタンアミン（１６４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、２０℃でＥｔ３Ｎ（４６０ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。褐色の溶液を６０℃で３６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル４−ニトロ−３−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（３２０ｍｇ、７６％）を橙色の固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.26 (d, 2H), 7.89
(s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.68 (d, 2H), 3.96 (s, 3H).
【０２９７】
ステップ２
黄色のメチル４−ニトロ−３−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（８ｍＬ）懸濁液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０．３ｍｇ）を加えた。混合物を１気圧のＨ２中にて室温で１時間撹拌した。濾過によって固体を除去し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）ですすいだ。次いで、合わせた有機層を減圧下で濃縮して、メチル４−アミノ−３−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（５６ｍｇ、９４％）を白色の固体として得た。LC-MS(ES+): 247.9 (M+H).
【０２９８】
ステップ３
中間体５（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−３−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（５５．５ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１１１ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした黄色の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１１４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を加えた。黄色の溶液を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物をＨ２Ｏ（８ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル４−（２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（５８ｍｇ、４３％）を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 630.0 (M+Na).
【０２９９】
ステップ４
黄色のメチル４−（２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）アセトアミド）−３−（（オキサゾール−５−イルメチル）アミノ）ベンゾエート（５８ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（０．５ｍＬ）溶液を、６０℃で３時間、次いで室温で１６時間撹拌した。黄色の残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（５６ｍｇ、９９％）を黄色の油状物として得た。LC-MS(ES+): 612.0 (M+Na).
【０３００】
ステップ５
メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（オキサゾール−５−イルメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（０．０９４９ｍＬ、０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。黄色の溶液を２５℃で１６時間撹拌し、次いで２５℃で４８時間静置した。黄色の溶液を減圧下で濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶解させ、１ＭのＨＣｌでｐＨ約５に酸性化し、ＤＣＭ（５×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水中５％のＭｅＣＮ［０．１％のＴＦＡ］から水中９５％のＭｅＣＮ［０．１％のＴＦＡ］、波長：２２０ｎｍ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、実施例１０Ａ−０１（２２ｍｇ、３３％）を固体として得た。精製溶媒のせいで、最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.18
(s, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.61-7.70 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.36 (s,
1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.45 (s, 2H),
4.91 (br s, 2H), 3.97 (d, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.07 (br s, 1H), 2.17-2.33 (m,
4H); LC-MS(ES+): 576.1 (M+H).
【０３０１】
【化７１】
2020063287.tif 000085
（実施例１０Ａ−０２）
２−［（４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝ピペリジン−１−イル）メチル］−１−［（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸
ステップ１
中間体２９（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタンアミン（１０４ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（３４８ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（１０５ｍｇ、３７％）を淡赤色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3) δ 8.23 (d, 1H), 7.96
(br s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (dd, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.54 (d,
2H), 4.00 (q, 2H), 1.62 (s, 9H), 1.47 (t, 3H).
【０３０２】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）−４−ニトロベンゾエート（１０５ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液に、Ｆｅ粉（５９．２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２９２ｍｇ、５．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で５０分間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（９３ｍｇ、９７％）を淡褐色の固体として得、これをそのまま次のステップで使用した。
【０３０３】
ステップ３
中間体５（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）からなる淡黄色の溶液に、ＨＡＴＵ（６６．２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０℃で１０分間撹拌した。ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）ベンゾエート（４５．９ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５６．３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を加え、反応液を３０℃で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３×２０ｍＬ）、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アセトアミド）ベンゾエート（６０ｍｇ、６１％）を淡褐色のゴム質として得た。LC-MS(ES+): 699.4 (M+Na).
【０３０４】
ステップ４
淡褐色のｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−３−（２−（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）アセトアミド）ベンゾエート（６０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２ｍＬ）溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＡｃＯＨを除去して、ｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（５６ｍｇ、９６％）を淡褐色のゴム質として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LC-MS(ES+): 681.3 (M+Na).
【０３０５】
ステップ５
淡褐色のｔｅｒｔ−ブチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温（１０℃）で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水中５％のＭｅＣＮ［０．１％のＴＦＡ］から水中９５％のＭｅＣＮ［０．１％のＴＦＡ］、波長：２２０ｎｍ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、実施例１０Ａ−０２（３７ｍｇ、４８％）をベージュ色の固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (d, 1H), 8.26
(s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.66 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 7.19-7.28 (m,
2H), 7.08 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.84
(s, 2H), 4.36 (q, 2H), 3.98 (d, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.06 (t, 1H), 2.14-2.40 (m,
4H), 1.58 (t, 3H); LC-MS(ES+): 603.1 (M+H).
【０３０６】
以下で表５に挙げる化合物は、実施例１０Ａ−０１または１０Ａ−０２の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
【０３０７】
【表５−１】
2020063287.tif 000086
【０３０８】
【表５−２】
2020063287.tif 000087
【０３０９】
【表５−３】
2020063287.tif 000088
【０３１０】
【表５−４】
2020063287.tif 000089
【０３１１】
【表５−５】
2020063287.tif 000090
【０３１２】
【表５−６】
2020063287.tif 000091
【０３１３】
【表５−７】
2020063287.tif 000092
【０３１４】
【表５−８】
2020063287.tif 000093
【０３１５】
【表５−９】
2020063287.tif 000094
【０３１６】
【表５−１０】
2020063287.tif 000095
【０３１７】
【表５−１１】
2020063287.tif 000096
【０３１８】
【表５−１２】
2020063287.tif 000097
【０３１９】
【表５−１３】
2020063287.tif 000098
【０３２０】
【表５−１４】
2020063287.tif 000099
【０３２１】
【表５−１５】
2020063287.tif 000100
【０３２２】
【表５−１６】
2020063287.tif 000101
【０３２３】
以下で表６に挙げる化合物は、実施例１０Ａ−０１の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して、パラレル合成によって調製した。化合物は、ＨＰＬＣを使用して精製した。精製溶媒のせいで、方法ＰＦ−ＡＢ０１およびＰＦ−ＡＢ１０を使用して単離された最終化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩であり、方法ＰＦ−ＣＤ０５を使用して単離された化合物は、おそらくアンモニウム塩であった。
【０３２４】
【表６−１】
2020063287.tif 000102
【０３２５】
【表６−２】
2020063287.tif 000103
【０３２６】
【表６−３】
2020063287.tif 000104
【０３２７】
【表６−４】
2020063287.tif 000105
【０３２８】
【表６−５】
2020063287.tif 000106
【０３２９】
【表６−６】
2020063287.tif 000107
【０３３０】
【表６−７】
2020063287.tif 000108
【０３３１】
【表６−８】
2020063287.tif 000109
【０３３２】
【表６−９】
2020063287.tif 000110
【０３３３】
【表６−１０】
2020063287.tif 000111
【０３３４】
【化７２】
2020063287.tif 000112
（実施例１２Ａ−０１）
２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、鏡像異性体１
（実施例１２Ａ−０２）
２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸、鏡像異性体２
ステップ１
４−クロロ−２−フルオロベンジルアルコール（１５．０ｇ、９３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）溶液に、０℃でＮａＨ（４．４８ｇ、１１２ｍｍｏｌ、６０％懸濁液）を加えた。１５℃で４０分間撹拌した後、２，６−ジクロロピリジン（１６．６ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を１５℃で３時間撹拌した。混合物を水（１Ｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＰＥ）によって精製して、２−クロロ−６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（１９．２ｇ、７５％）を固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 7.55 (t, 1H), 7.47
(t, 1H), 7.15 (t, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.71 (d, 1H), 5.40 (s, 2H).
【０３３５】
ステップ２
ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、中間体１９（１１１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（１４５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下において１５０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、メチル２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、５１％）を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 501.1 (M+H).
【０３３６】
ステップ３
メチル２−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ−ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（４２ｍｇ、５３％）を黄色の油状物として得た。MS(ES+): 401.0 (M+H).
【０３３７】
ステップ４
メチル１−（２−メトキシエチル）−２−（（２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＰｈＣＨ３（２ｍＬ）溶液に、２−クロロ−６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン（６１．２ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取ＴＬＣ（３３％のＥｔＯＡｃ／ＰＥ）によって精製して、ラセミ生成物を黄色の油状物として得た。ラセミ混合物を分取キラルＳＦＣ（カラム：Ｗｈｅｌｋ−０１  ２５０×３０ｍｍ×１０μｍ、移動相：４５％のイソプロパノール（１％のＮＨ４ＯＨ）／ＣＯ２、流速：５０ｍＬ／分）によって分離して、メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレートの分離された鏡像異性体を得た。
鏡像異性体１：（２８ｍｇ、２０％）、保持時間（１５．９８分）、
鏡像異性体２：（３３ｍｇ、２３％）、保持時間（２０．９２分）。
【０３３８】
ステップ５
ステップ４の鏡像異性体１（２８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１ＭのＨＣｌでｐＨ約４に酸性化した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ  Ｘｂｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  ＯＢＤ  Ｃ１８  １５０×３０ｍｍ×５μｍ、移動相：水中５５％のＭｅＯＨ［０．１％のＴＦＡ］から水中７５％のＭｅＯＨ［０．１％のＴＦＡ］、１０分の勾配、波長：２２０ｎｍ、流速：２５ｍＬ／分）によって精製して、実施例１２Ａ−０１（１２．２ｍｇ、３７％）を固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。分析ＬＣ−ＭＳデータ：Ｘｔｉｍａｔｅ  Ｃ１８  ５×３０ｍｍ、３μｍ、移動相：水中１％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）から水中５％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）までを１分、次いで水中５％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）から１００％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）までを５分、１００％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）で２分間ホールド、８．０１分の時点で水中１．０％のＭｅＣＮ（０．１％のＴＦＡ）に戻し２分ホールド。流速：１．２ｍＬ／分、保持時間４．４６５分、MS(ES+): 622.2 (M+H).
【０３３９】
実施例１２Ａ−０２は、ステップ４、鏡像異性体２（３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）から同様にして調製し、同じ分取ＨＰＬＣ方法によって精製して、実施例１２Ａ−０２（９．８ｍｇ、２８％）を固体として得た。精製溶媒のせいで、化合物は、おそらくトリフルオロ酢酸塩として単離された。分析ＬＣ−ＭＳデータ：保持時間４．４６９分、MS(ES+): 622.2 (M+H).
【０３４０】
以下で表７に挙げる化合物は、実施例１２Ａ−０１および１２Ａ−０２の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、適切な出発材料を使用して調製した。化合物は、当業者に周知であり、シリカゲルクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、または反応混合物からの結晶化を含みうる方法を使用して精製した。最終化合物は、中性化合物または酸もしくは塩基塩として単離されている場合がある。
【０３４１】
【表７−１】
2020063287.tif 000113
【０３４２】
【表７−２】
2020063287.tif 000114
【０３４３】
【化７３】
2020063287.tif 000115
（実施例１３Ａ−０１および１３Ａ−０２）
ｔｒａｎｓ２−｛［４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、鏡像異性体１および２
（実施例１３Ａ−０３および１３Ａ−０４）
ｃｉｓ２−｛［４−｛６−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］ピリジン−２−イル｝−２−メチルピペリジン−１−イル］メチル｝−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−カルボン酸、鏡像異性体１および２
ステップ１
２−［（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ］−６−（２−メチルピペリジン−４−イル）ピリジン（３５０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）［中間体３に使用した経路と同様の経路で立体異性体の混合物として調製した］、中間体１９（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５４０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６ｍＬ）中の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（１：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、メチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート（２５０ｍｇ、５５％、黄色の油状物）を、４種の立体異性体の混合物として得た。立体異性体の混合物を、以下の条件１を使用するキラルカラムでのＳＦＣによって分離すると、明瞭なピーク１、３、および４、加えて純粋でないピーク２が得られた。ピーク２を、条件２を使用するＳＦＣによって精製し直した。表示する保持時間は、ＳＦＣ条件１に当てはまる。相対立体化学は、２Ｄ  ＮＭＲによって割り当てた。各異性体の絶対立体配置は、割り当てなかった。
【０３４４】
ピーク１（保持時間５．６分）：ｔｒａｎｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体１。
ピーク２（保持時間５．８分）：ｔｒａｎｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体２。
ピーク３（保持時間６．４分）：ｃｉｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体１。
ピーク４（保持時間６．９分）：ｃｉｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体２。
【０３４５】
ＳＦＣ条件１：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：３５％のＥｔＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）を添加したＣＯ２、流速：７０ｍＬ／分、波長：２２０ｎｍ。
ＳＦＣ条件２：カラム：ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５μｍ）、移動相：４０％のｉＰｒＯＨ（０．１％のＮＨ４ＯＨ）を添加したＣＯ２、流速：６０ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ
【０３４６】
ステップ２
ステップ１からのメチルエステルを、以前に記載したとおりにＭｅＯＨ中にてＮａＯＨで処理することにより遊離酸に変換して、４種の表題実施例を得た。
【０３４７】
実施例１３Ａ−０１（ｔｒａｎｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体１より）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 8.32 (d, 1H), 8.01
(dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.17-7.31 (m, 2H), 6.97
(d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.37-5.50 (m, 2H), 4.75-4.86 (m, 2H), 4.62 (t, 2H), 4.19
(br s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.66 (d, 1H), 2.49 (ddd, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.16-2.24
(m, 1H), 2.10 (dt, 1H), 1.62 (d, 2H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例１３Ａ−０２（ｔｒａｎｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体２より）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 8.00
(dd, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.22 (m, 2H), 6.96 (d,
1H), 6.75 (d, 1H), 5.47-5.38 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.18 (m, 1H),
3.80-3.59 (m, 3H), 2.48 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.09 (m, 1H), 1.61
(d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例１３Ａ−０３（ｃｉｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体１より）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05
(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.73-7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (m, 2H),
4.01-3.82 (m, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.35-2.05 (m,
4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
実施例１３Ａ−０４（ｃｉｓメチル２−（（４−（６−（（４−クロロ−２−フルオロベンジル）オキシ）ピリジン−２−イル）−２−メチルピペリジン−１−イル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボキシレート鏡像異性体２より）：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.34 (d, 1H), 8.05
(dd, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.53 (t, 1H), 7.26 (m, 2H), 6.94 (d,
1H), 6.76 (d, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.12 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.64 (t, 2H),
3.99-3.83 (m, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.52-3.42 (m, 1H), 3.19-3.09 (m, 1H),
2.31-2.05 (m, 4H), 1.57 (d, 3H); LC-MS(ES+): 567.1 (M+H).
【０３４８】
以下で表８に挙げる化合物のメチルエステルは、実施例１０Ａ−０１の合成について上に記載した手順と類似した手順を利用し、市販品として入手可能である、当業者に周知である調製法を使用して調製される、または他の中間体について上で述べた経路と似たようにして調製される、ラセミの２−アミノメチルテトラヒドロフランまたは３−アミノメチルテトラヒドロフランと他の適切な出発材料を使用して調製した。ＴＨＦ立体異性体をＳＦＣによって分離して、エステル中間体を単一立体異性体として得た。次いで、メチルエステルを、実施例１０Ａ−０１について記載したとおりに加水分解して、表８に挙げる化合物を得た。メチルエステル中間体についての保持時間およびクロマトグラフィー方法は、表に示している。各化合物におけるＴＨＦ立体中心の立体化学は、割り当てなかった。
【０３４９】
【表８−１】
2020063287.tif 000116
【０３５０】
【表８−２】
2020063287.tif 000117
【０３５１】
【表８−３】
2020063287.tif 000118
【０３５２】
【表８−４】
2020063287.tif 000119
【０３５３】
【表８−５】
2020063287.tif 000120
【０３５４】
ＣＨＯ  ＧＬＰ−１ＲクローンＨ６−アッセイ１
細胞中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ  ＨＩ  Ｒａｎｇｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、ＣｉｓＢｉｏカタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用する細胞系機能アッセイによって、ＧＬＰ−１Ｒを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰ間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的シグナル（すなわち、エネルギー移動）は、基準または実験いずれかのサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【０３５５】
ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（自然発生変異体Ｇｌｙ１６８Ｓｅｒを含む、ＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３）を、ｐｃＤＮＡ３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングし、受容体を安定して発現する細胞株を単離した（クローンＨ６と呼ぶ）。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１７−３６（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用する飽和結合分析（濾過アッセイ手順）によって、この細胞株から得られた形質膜が高いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋｄ：０．４ｎＭ、Ｂｍａｘ：１９００ｆｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）を示すことがわかった。
【０３５６】
細胞を凍結保存から解除し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａカタログ番号１７−５１２Ｑ）に再懸濁し、２２℃で５分間８００×ｇで遠心分離した。次いで、細胞ペレットを、１０ｍＬの増殖培地［ＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎが添加されたＤＭＥＭ／Ｆ１２  １：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２  Ｌｏｎｚａカタログ番号１２−７１９Ｆ）、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０−０８１）、および５００μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（Ｇ４１８）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃１０１３１０３５）］に再懸濁した。細胞の増殖培地懸濁液の１ｍＬサンプルをＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＶｉＣｅｌｌでカウントして、細胞生存度および１ｍＬあたりの細胞カウントを求めた。次いで、残りの細胞懸濁液を、Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬計量分配装置を使用してウェルあたり２０００個の生細胞が送達されるように増殖培地で調整し、細胞を、組織培養処理された３８４ウェル白色アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７０）に分注した。次いで、アッセイプレートを、５％二酸化炭素の加湿された環境において３７℃で４８時間インキュベートした。
【０３５７】
試験する（ＤＭＳＯ中の）種々の濃度の各化合物を、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液（カルシウム／マグネシウムが添加されたＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１０−５２７Ｆ）／０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１７−７３７Ｅ））に希釈した。最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とする。
【０３５８】
４８時間後、アッセイプレートウェルから増殖培地を取り出し、細胞を、５％二酸化炭素の加湿された環境において、３７℃で、アッセイ緩衝液中の連続希釈された化合物２０μＬによって３０分間処理した。３０分間インキュベートした後、１０μＬの標識されたｄ２  ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり、両方とも、細胞溶解緩衝液に１：２０希釈した）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの発光を使用しながらＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４多標識プレートリーダーで読み取った。生データを、（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり）ｃＡＭＰ検量線から内挿することでｎＭ  ｃＡＭＰに変換し、各プレートに含まれる飽和濃度の全アゴニストＧＬＰ−１７−３６（１μＭ）に対するパーセント効果を求めた。曲線適合プログラムを用い、４パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析したアゴニスト用量反応曲線から、ＥＣ５０を求めた。
【０３５９】
ＣＨＯ  ＧＬＰ−１ＲクローンＣ６−アッセイ２
細胞中のｃＡＭＰレベルを測定するＨＴＲＦ（均一時間分解蛍光）ｃＡＭＰ検出キット（ｃＡＭＰ  ＨＩ  Ｒａｎｇｅ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ、Ｃｉｓ  Ｂｉｏカタログ番号６２ＡＭ６ＰＥＪ）を利用する細胞系機能アッセイによって、ＧＬＰ−１Ｒを介したアゴニスト活性を明らかにした。この方法は、細胞が産生した天然ｃＡＭＰと、色素ｄ２で標識された外因性ｃＡＭＰ間の競合イムノアッセイである。トレーサー結合は、クリプテートで標識されたｍＡｂ抗ｃＡＭＰによって可視化される。特異的シグナル（すなわち、エネルギー移動）は、基準または実験いずれかのサンプル中のｃＡＭＰの濃度に反比例する。
【０３６０】
Ｆｌｐ−Ｉｎ（商標）Ｔ−Ｒｅｘ（商標）システムを製造者（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）による記載どおりに使用して、ヒトＧＬＰ−１Ｒコード配列（自然発生変異体Ｌｅｕ２６０Ｐｈｅを含むＮＣＢＩ参照配列ＮＰ＿００２０５３．３）をｐｃＤＮＡ５−ＦＲＴ−ＴＯにサブクローニングし、低い受容体密度を安定して発現するクローンＣＨＯ細胞株を単離した。１２５Ｉ−ＧＬＰ−１（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を使用する飽和結合分析（濾過アッセイ手順）によって、この細胞株（クローンＣ６と呼ぶ）から得られた形質膜が、クローンＨ６細胞株に比べて低いＧＬＰ−１Ｒ密度（Ｋｄ：０．３ｎＭ、Ｂｍａｘ：２４０ｆｍｏｌ／タンパク質ｍｇ）を示すことがわかった。
【０３６１】
細胞を凍結保存から解除し、４０ｍＬのダルベッコリン酸緩衝溶液（ＤＰＢＳ−Ｌｏｎｚａカタログ番号１７−５１２Ｑ）に再懸濁し、２２℃で５分間８００×ｇで遠心分離した。ＤＰＢＳを吸引し、細胞ペレットを、１０ｍＬの完全増殖培地（ＨＥＰＥＳ、Ｌ−Ｇｌｎが添加されたＤＭＥＭ：Ｆ１２  １：１混合物、５００ｍＬ（ＤＭＥＭ／Ｆ１２  Ｌｏｎｚａカタログ番号１２−７１９Ｆ）、１０％の熱不活化ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１６１４０−０７１）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５１４０−１２２）、５ｍＬの１００Ｘ  Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号２５０３０−０８１）、７００μｇ／ｍＬのハイグロマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１０６８７０１０）、および１５μｇ／ｍＬのブラスチシジン（Ｇｉｂｃｏカタログ番号Ｒ２１００１））に再懸濁した。細胞の増殖培地懸濁液の１ｍＬサンプルをＢｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＶｉＣｅｌｌでカウントして、細胞生存度および１ｍＬあたりの細胞カウントを求めた。次いで、残りの細胞懸濁液を、Ｍａｔｒｉｘ  Ｃｏｍｂｉ  Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ試薬計量分配装置を使用してウェルあたり１６００個の生細胞が送達されるように増殖培地で調整し、細胞を、組織培養処理された３８４ウェル白色アッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ３５７０）に分注した。次いで、アッセイプレートを、加湿された環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）において３７℃で４８時間インキュベートした。
【０３６２】
試験する（ＤＭＳＯ中の）種々の濃度の各化合物を、１００μＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｉ５８７９）を含有するアッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムが添加されたＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１０−５２７Ｆ）／０．１％のＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号Ａ７４０９−１Ｌ）／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ／ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒカタログ番号１７−７３７Ｅ））に希釈した。化合物／アッセイ緩衝液混合物中の最終ＤＭＳＯ濃度は、１％とする。
【０３６３】
４８時間後、アッセイプレートウェルから増殖培地を取り出し、細胞を、加湿された環境（９５％Ｏ２、５％ＣＯ２）において、３７℃で、アッセイ緩衝液中の連続希釈された化合物２０μＬによって３０分間処理した。３０分間インキュベートした後、１０μＬの標識されたｄ２  ｃＡＭＰおよび１０μＬの抗ｃＡＭＰ抗体（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり、両方とも、細胞溶解緩衝液に１：２０希釈した）をアッセイプレートの各ウェルに加えた。次いで、プレートを室温でインキュベートし、６０分後、ＨＴＲＦシグナルの変化を、３３０ｎｍの励起ならびに６１５および６６５ｎｍの発光を使用しながらＥｎｖｉｓｉｏｎ  ２１０４多標識プレートリーダーで読み取った。生データを、（製造者のアッセイプロトコールに記載されているとおり）ｃＡＭＰ検量線から内挿することでｎＭ  ｃＡＭＰに変換し、各プレートに含まれる飽和濃度の全アゴニストＧＬＰ−１（１μＭ）に対するパーセント効果を求めた。曲線適合プログラムを用い、４パラメーターロジスティック用量反応式を使用して解析したアゴニスト用量反応曲線から、ＥＣ５０を求めた。
【０３６４】
表９において、アッセイデータを、示した反復回数（回数）に基づく幾何平均（ＥＣ５０）および算術平均（Ｅｍａｘ）としての２つの重要な有効数字に示す。空のセルは、その実施例についてのデータが存在しなかった、またはＥｍａｘが算出されなかったことを意味する。
【０３６５】
【表９−１】
2020063287.tif 000121
【０３６６】
【表９−２】
2020063287.tif 000122
【０３６７】
【表９−３】
2020063287.tif 000123
【０３６８】
【表９−４】
2020063287.tif 000124
【０３６９】
【表９−５】
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【０３７０】
【表９−６】
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【０３７１】
【表９−７】
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【０３７２】
【表９−８】
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【０３７３】
【表９−９】
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【０３７４】
本明細書で言及するすべての特許、特許出願、および参考文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。