(57)【要約】【課題】神経疾患を治療するための薬剤組成物、ならびにそれを投与して神経疾患を治療する方法を提供する。【解決手段】この組成物は、キニジンと組み合わせてデキストロメトルファンを含む。【選択図】図1
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法。
【請求項２】
前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法。
【請求項４】
神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法。
【請求項５】
前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法。
【請求項７】
前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象（虚血性イベント）、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
デキストロメトルファンおよびキニジンを１日につき１回の複合薬として投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
デキストロメトルファンおよびキニジンを１日につき少なくとも２回の複合薬として投与する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法。
【請求項１６】
前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法。
【請求項１８】
神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法。
【請求項１９】
前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法。
【請求項２１】
前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：０．７５以下である、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日であり、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
１日につき１回複合薬を投与する、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
１日につき２回以上複合薬を投与する、請求項１５〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物。
【請求項３０】
前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
神経因性疼痛の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物。
【請求項３２】
神経変性疾患もしくは神経変性病の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物。
【請求項３３】
前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
脳損傷での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物。
【請求項３５】
前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：０．７５以下である、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記キニジンが約２０ｍｇ〜約４５ｍｇの量で存在し、前記デキストロメトルファンが約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４１】
仮性球麻痺性情動または情動不安定を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。
【請求項４２】
前記仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
神経因性疼痛を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。
【請求項４４】
神経変性疾患もしくは神経変性病を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。
【請求項４５】
前記神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される、請求項４４に記載の使用。
【請求項４６】
脳損傷を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用。
【請求項４７】
前記脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：０．７５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４９】
前記キニジンと前記デキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５０】
前記の薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項４９に記載の使用。
【請求項５１】
前記キニジンが硫酸キニジンを含み、前記デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する、請求項４９に記載の使用。
【請求項５２】
前記キニジンが約２０ｍｇ〜約４５ｍｇの量で存在し、前記デキストロメトルファンが約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
神経疾患を治療するための薬剤組成物および方法を提供する。この組成物は、キニジンと組み合わせてデキストロメトルファンを含む。
【背景技術】
【０００２】
脳卒中または頭部外傷によって引き起こされるような神経変性疾患または脳損傷の患者は、その疾患または損傷に随伴する情動の問題に悩まされていることが多い。「情動不安定」および「仮性球麻痺性情動」という用語は、頭部外傷、脳卒中、脳腫瘍、脳炎などの脳損傷を受けた患者、または筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、運動ニューロン病またはルーゲーリッグ病とも呼ばれる）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症などの進行性の神経変性疾患に罹患している患者にしばしば認められる一連の症状のことをいい、精神科医および神経科医が使用するものである。このような症例の大多数では、情動不安定は、皮質下前脳構造を巻き込む両側性損傷（両方の脳半球に影響を及ぼす損傷）を有する患者で生じる。
【０００３】
情動不安定は、反応性もしくは内因性うつ病の臨床形態とは異なるものであり、あらぬ時に起こる、または特に刺激となるものが全くない時に起こる、断続的な発作的な感情の噴出（通常は強烈な、または爆発的でさえある泣き、または笑いとして現れる）を特徴とする。情動不安定または仮性球麻痺性情動はまた、その用語によって、感情過多、情動失禁、情動制御不能、過度の感激性、および病的な泣き笑いのことをもいう。患者は、感情の噴出がその特定の状況の中で適切でないと十分に気付いているが、その感情表現を制御できないので、情動不安定に伴う感覚はしばしば、「支離滅裂」などの言葉で描写される。
【０００４】
情動不安定または仮性球麻痺性情動は、感情の噴出を制御できないことが実質的な点で家事、私事、または仕事に従事する能力の妨げになるとき、臨床的な問題となる。たとえば、初期のＡＬＳまたはパーキンソン病に罹患しているビジネスマンはビジネス会議の間着席していられなくなることがあり、あるいは、ある患者は、他人の前で不適当な時に泣いたり笑ったりしないでいることが一時的ではあるが極度にできなくなるために、レストランや映画館など、人前に出て行けなくなることがある。これらの症状は、患者がなお他者と交流するのに必要な肉体的な作業をこなすのに十分すぎるエネルギーとスタミナとを持っていたとしても、起こり得る。このような感情の噴出は、患者が通常起こす不快感、不適切な感情、錯乱した感情、ならびに患者が他者に及ぼす目に見える影響に加えて、この疾患の他の症状をいっそう重く悪化させかねない。これらのことから、排斥感、疎外感、および孤立感が生まれ、友人や家族は患者の寛容で思いやりのある心の支えとなることが非常に難しくなってしまうこともある。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
情動不安定や、慢性疼痛など、他の慢性疾患のための追加の、または改良された形の治療が、今なお必要とされている。そのような治療は、少なくとも若干の患者において他の公知の薬物と比べて少なくともある程度の好転をもたらすことが好ましい。少なくとも若干の、進行性の神経疾患などの神経障害に罹患している患者において情動不安定を治療する方法が望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
そのような治療を必要とする人間の患者において、鎮静し過ぎず、または他に、意識あるいは機敏さの重大な妨げとならずに、情動不安定、仮性球麻痺性情動、および他の慢性病を治療する方法が提供される。この治療は、デキストロメトルファンを最少限の投薬量のキニジンと組み合わせて投与することを伴うものである。
【０００７】
第１の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法が提供される。
【０００８】
第１の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。
【０００９】
第２の実施形態では、神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法が提供される。
【００１０】
第３の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法が提供される。
【００１１】
第３の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。
【００１２】
第４の実施形態では、脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が約１０ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日未満である方法が提供される。
【００１３】
第４の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象（虚血性イベント）、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。
【００１４】
第１〜第４の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンおよびキニジンを１日につき１回の複合薬として投与する。
【００１５】
第１〜第４の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンおよびキニジンを１日につき少なくとも２回の複合薬として投与する。
【００１６】
第１〜第４の実施形態のある態様では、投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日である。
【００１７】
第１〜第４の実施形態のある態様では、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である。
【００１８】
第１〜第４の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００１９】
第１〜第４の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。
【００２０】
第１〜第４の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日〜６０ｍｇ／日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である。
【００２１】
第５の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法が提供される。
【００２２】
第５の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。
【００２３】
第６の実施形態では、神経因性疼痛の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法が提供される。
【００２４】
第７の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法が提供される。
【００２５】
第７の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。
【００２６】
第８の実施形態では、脳損傷の治療方法であって、その必要のある患者にデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与することを含み、デキストロメトルファンおよびキニジンは複合薬の形で投与され、前記複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である方法が提供される。
【００２７】
第８の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。
【００２８】
第５〜第８の実施形態のある態様では、複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：０．７５以下である。
【００２９】
第５〜第８の実施形態のある態様では、投与するキニジンの量が約２０ｍｇ／日〜約４５ｍｇ／日であり、投与するデキストロメトルファンの量が約２０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である。
【００３０】
第５〜第８の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００３１】
第５〜第８の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。
【００３２】
第５〜第８の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、投与する硫酸キニジンの量が約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日であり、投与する臭化水素酸デキストロメトルファンの量が約３０ｍｇ／日〜約６０ｍｇ／日である。
【００３３】
第５〜第８の実施形態のある態様では、１日につき１回複合薬を投与する。
【００３４】
第５〜第８の実施形態のある態様では、１日につき２回以上複合薬を投与する。
【００３５】
第９の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物が提供される。
【００３６】
第９の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。
【００３７】
第１０の実施形態では、神経因性疼痛の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物が提供される。
【００３８】
第１１の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病の治療での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物が提供される。
【００３９】
第１１の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。
【００４０】
第１２の実施形態では、脳損傷での使用に適する薬剤組成物であって、錠剤またはカプセル剤を含み、前記錠剤またはカプセル剤がデキストロメトルファンおよびキニジンを含み、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．２５以下である組成物が提供される。
【００４１】
第１２の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。
【００４２】
第９〜第１２の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：０．７５以下である。
【００４３】
第９〜第１２の実施形態のある態様では、キニジンが約２０ｍｇ〜約４５ｍｇの量で存在し、デキストロメトルファンが約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。
【００４４】
第９〜第１２の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００４５】
第９〜第１２の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。
【００４６】
第９〜第１２の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。
【００４７】
第１３の実施形態では、仮性球麻痺性情動または情動不安定を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。
【００４８】
第１３の実施形態の一態様では、仮性球麻痺性情動または情動不安定が、神経変性疾患もしくは神経変性病、または脳損傷によって引き起こされるものである。
【００４９】
第１４の実施形態では、神経因性疼痛を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。
【００５０】
第１５の実施形態では、神経変性疾患もしくは神経変性病を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。
【００５１】
第１５の実施形態の一態様では、神経変性疾患もしくは神経変性病が、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、パーキンソン病、およびアルツハイマー病からなる群より選択される。
【００５２】
第１６の実施形態では、脳損傷を治療するための薬剤の調製におけるデキストロメトルファンおよびキニジンの使用であって、前記薬剤がカプセル剤または錠剤を含み、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：１．２５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する使用が提供される。
【００５３】
第１６の実施形態の一態様では、脳損傷が、脳卒中、外傷性脳損傷、虚血性事象、低酸素性事象、および神経細胞死からなる群より選択される。
【００５４】
第１３〜第１６の実施形態のある態様では、デキストロメトルファンおよびキニジンが、前記カプセル剤または錠剤中に、１：０．７５以下のデキストロメトルファンとキニジンの重量比で存在する。
【００５５】
第１３〜第１６の実施形態のある態様では、キニジンとデキストロメトルファンとの少なくとも一つが、薬剤として許容される塩の形になっている。
【００５６】
第１３〜第１６の実施形態のある態様では、薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、すなわちリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、すなわちカルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、すなわち硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される。
【００５７】
第１３〜第１６の実施形態のある態様では、キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含み、前記硫酸キニジンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在し、前記臭化水素酸デキストロメトルファンが約３０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。
【００５８】
第１３〜第１６の実施形態のある態様では、キニジンが約２０ｍｇ〜約４５ｍｇの量で存在し、デキストロメトルファンが約２０ｍｇ〜約６０ｍｇの量で存在する。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】図１は、臨床研究＃４のＣＮＳ−ＬＳスコアの箱髭図（ボックスプロット）である。ＣＮＳ−ＬＳスコアの分布は対称的であり、外れ値を１点しか含まない。これらの分布から、ＣＮＳ−ＬＳスコアの分析のためにＡＮＣＯＶＡ（共分散分析）を使用することが支持される。予期して調査プロトコルで指定したように、施設およびベースラインのＣＮＳ−ＬＳスコアに合わせて調整したＣＮＳ−ＬＳスコアの平均改善度の差は、Ｆｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  ＰｏｃｏｃｋのＡＮＣＯＶＡ法に従う線形回帰を使用して分析した。この分析の結果は表３０に示す。まったく調整しなかった、またはベースラインのＣＮＳ−ＬＳスコアについてのみ調整した追加の分析結果もこの表に示す。
【図２】図２は、臨床研究＃４のＩＴＴ集団の一次有効性分析から得られた、３つの治療グループについてのＣＮＳ−ＬＳスコアの調整済み平均減少度を示すプロットである。水平線を下回るＣＮＳ−ＬＳスコアの減少は、必要とされる有意水準で、３０ＤＭ／３０Ｑと統計学的に有意の差がある。
【図３】図３は、ＭＴＤグループによる臨床研究＃５に参加した被験者の性質を示す。
【図４】図４は、臨床研究＃５に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の睡眠評価を示す。
【図５】図５．臨床研究＃５に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の現時点の疼痛強度評価。
【図６】図６．臨床研究＃５に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の活動評価。
【図７】図７．臨床研究＃５に参加した被験者の、被験者の日記からの平均の疼痛評価。
【発明を実施するための形態】
【００６０】
以下の記載および実施例は、本発明の好ましい実施形態を詳細に説明するものである。当業者ならば、本発明の範囲に含まれる本発明の変形形態および変更形態が数多くあることがわかるであろう。したがって、好ましい実施形態についての記載は、本発明の範囲を限定しないものと考えるべきである。
【００６１】
情動不安定または仮性球麻痺性情動は、脳卒中（Ｈｏｕｓｅら、ＢＭＪ、１９８９年、第２９８巻、第９９１〜４ページ）、多発性硬化症（ＭＳ）（Ｃｏｔｒｅｌｌら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌ．、１９２６年、第７巻、第１〜３０ページ；Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９７年、第５４巻、第１１１６〜２１ページ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（Ｍｉｌｌｅｒら、Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９９年、第５２巻、第１３１１〜２３ページ；Ｊａｃｋｓｏｎら、Ｓｅｍｉｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９８年、第１８巻、第２７〜３９ページ；Ｐｏｅｃｋ，Ｋ．、「Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｅｍｏｔｉｏｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｒａｉｎ  ｄａｍａｇｅ．」、出典：Ｐ．Ｊ．Ｖｉｎｋｅｎ、Ｇ．Ｗ．Ｂｒｕｙｎ編「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ」、アムステルダム、Ｎｏｒｔｈ−Ｈｏｌｌａｎｄ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９６９年、第３４３〜６７ページ）、アルツハイマー病（Ｓｔａｒｋｓｔｅｉｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９５年、第５９巻、第５５〜６４ページ）、および外傷性脳損傷（Ｂｒｏｏｋｓ，Ｎ．、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒｕｒｇｉｃａ増刊、第４４巻、１９８８年、第５９〜６４ページ）などの多くの神経疾患に随伴する。研究では、ＡＬＳ患者の５０％までもが仮性球麻痺性情動を生じることが示されている（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ，Ｊ．Ｐ．、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、１９８９年、第８０巻、第１１４〜７ページ）。
【００６２】
情動不安定または仮性球麻痺性情動は、神経損傷という面においては、皮質からの脳幹または小脳との連絡が喪失した結果として起こる離断症候群であるとみなすことができる（Ｗｉｌｓｏｎ  ＳＡＫ、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｐｓｙｃｈｏｐａｔｈｏｌ．、１９２４年、第ＩＶ巻、第２９９〜３３３ページ；Ｐａｒｖｉｖｚｉら、Ｂｒａｉｎ、２００１年、第１２４巻、第１７０８〜１９ページ）。神経伝達物質のレベルでは、脳幹で発生する上行性および下行性セロトニン作動性経路の分断、ならびに線条体および皮質へのドーパミン作動性投射の調節障害が関係があるとされている（Ａｎｄｅｒｓｅｎら、Ｓｔｒｏｋｅ、１９９４年、第２５巻、第１０５０〜２ページ；Ｒｏｓｓら、Ｊ．Ｎｅｒｖ．Ｍｅｎｔ．Ｄｉｓ．、１９８７年、第１７５巻、第１６５〜７２ページ；Ｓｈａｗら、Ｂｒａｉｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，Ｌｏｎｄｏｎ：Ｂｕｔｔｅｒｗｏｒｔｈ、１９８２年；Ｕｄａｋａら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８４年、第４１巻、第１０９５〜６ページ）。
【００６３】
一連の証拠が、仮性球麻痺性情動は、薬理学的な介入によって調節できることを示唆している。１９７９年に、Ｗｏｌｆが、病的に笑う被験者にレボドパが有効であることを報告している（Ｗｏｌｆら、Ｎｅｕｒｏｌ．、１９７９年、第２９巻、第１４３５〜６ページ）。しかしながら、追跡調査では、治療に十分に好反応を示したのは、２５名の被験者のうち１０名だけであった（Ｕｄａｋａら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８４年、第４１巻、第１０９５〜６ページ）。アマンタジン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、セルトラリン、フルオキセチン、レボドパ、メチルフェニデート、および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンなどの他の薬物で症状が改善することが報告されている（Ｄａｒｋら、Ａｕｓｔｒ．Ｎ．Ｚｅａｌ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９６年、第３０巻、第４７２〜９ページ；Ｉａｎｎｏｃｃｏｎｅら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍ．、１９９６年、第１９巻、第５３２〜５ページ）。
【００６４】
情動不安定を治療するためのこれまでで最もよく知られている療法は、薬物のアミトリプチン、アマンタジン、およびレボドパを使用するものである。Ｕｄａｋａら、Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９８４年、第４１巻、第１０９５〜１０９６ページや、Ｓｃｈｉｆｆｅｒら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８５年、第３１２巻、第１４８０〜１４８２ページなどの報告は、これらの化合物が何人かの患者の病的な感情表現の軽減を助けるのに有効であるかもしれないことを示唆しているが、これらの従来技術の薬物はどれも、すべての患者に有効なのではなく、またいくらかの恩恵を受けた患者でさえ、通常、有効な治癒には遥かに及ばずに効果が無くなってしまうことを明示している。多くの臨床神経科医の一般的な実務では、アミトリプチンおよびアマンタジンを、これらの一方が患者の状態をあるレベルで改善することができると期待して、１回に片方ずつ処方する。しかしながら、両方とも有効な治癒をもたらすには不十分である。さらに、レボドパは、他の作用を有し、比較的強力な薬物であるので、満足のいくものでない。
【００６５】
ＡＬＳは、上位および下位運動ニューロンが進行性に損失することで起こる神経変性疾患である。ＡＬＳ患者の５０パーセントまでもが情動不安定を示し、球型ＡＬＳの患者ではより多く認められる（Ｇａｌｌａｇｈｅｒ  ＪＰ、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、１９８９年、第８０巻、第１１４〜７ページ）。グルタミン酸の再循環が損なわれることに付随する興奮毒性がＡＬＳの病因の一因であるかもしれないという見解に基づき、リルゾール、すなわちグルタミン酸放出抑制剤がＡＬＳ治療に使用されている（Ｊｅｒｕｓａｌｅｍら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、第４７巻、第Ｓ２１８〜２０ページ；Ｄｏｂｌｅ  Ａ．、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９６年、第４７巻、第Ｓ２３３〜４１ページ）。リルゾールは、多少寿命を延ばすが、症状の改善をもたらさない（Ｂｅｎｓｉｍｏｎら、Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９４年、第３３０巻、第５８５〜９１ページ；Ｋｗｉｅｃｉｎｓｋｉ  Ｈ、Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ．Ｐｏｌ．、２００１年、第３５巻、第５１〜９ページ）。
【００６６】
グルタミン酸が関係する興奮毒性の過程がＡＬＳの病因として関係がある可能性があることから、数名の研究者らは、デキストロメトルファン（ＤＭ）を投与することでＡＬＳの進行を緩和または阻止しようとした。ＤＭは、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩感受性イオンチャネル共役型グルタミン酸受容体の非競合的拮抗薬であり、興奮活性のレベルを低減することによって作用する。しかしながら、ＤＭは、デキストロルファン（ＤＸ）および他の多数の代謝物に広く代謝される。チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）は、ＤＭからのＤＸの生成を司る重要な酵素である。人々の一部、すなわち５〜１０％の白人は、この酵素の活性が低下している（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年、第３６巻、第３１５〜３１８ページ）。このような人は、ＤＭの「高代謝群」と呼ばれる大多数の人々に対して、ＤＭの「低代謝群」と呼ばれる（Ｖｅｔｔｉｃａｄｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９８９年、第６巻、第１３９ページ）。
【００６７】
ＣＹＰ２Ｄ６活性を抑制する薬物の種類を決定するために、多くの生体外研究が着手されてきた。キニジン（Ｑ）は、研究された薬物の中で最も効能のあるものの一つである（Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６年、第２２巻、第１９９〜２００ページ）。これらの観察所見から、Ｑと同時に服用すると血漿中のＤＭ濃度が増加するかもしれないという仮説が得られた。
【００６８】
情動不安定以外の多くの慢性疾患も、治療することが非常に難しく、安全で非習慣性で、かつ非ステロイド系の薬物にしばしば好反応を示さないことがわかっている諸症状を伴う。難治性の咳などの疾患は、通常の薬には好ましい反応を示さず、一般的には、コデイン、モルヒネ、抗炎症性ステロイドのプレドニゾンなどの薬物によって治療される。これらの薬物は、危険な副作用、患者の健康に対する長期的な危険性、または中毒の危険のために、長期間の治療が許容されない。皮膚炎に伴うひどい痒みおよび発疹の満足のいく治療は存在しない。プレドニゾンやさらには三環系抗うつ薬などの薬物が局所適用で用いられているが、実質的かつ常に同じだけの軽減はもたらさないようである。脳卒中、癌、外傷などの病気による慢性疼痛も、たとえば糖尿病や帯状疱疹（帯状ヘルペス）などの病気に起因する神経因性疼痛も、治療に抵抗する問題のものである。神経因性疼痛には、たとえば、糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、幻肢痛、三叉神経痛、および座骨神経痛が含まれる。ヘルペス後神経痛（ＰＨＮ）は、帯状ヘルペスの合併症であり、帯状ヘルペス患者の約１０パーセントに起こる。ＰＨＮの発生率は、年齢と共に増大する。糖尿病性ニューロパシーは、糖尿病の一般的な合併症であり、罹患期間と共に増加する。これらの種類のニューロパシーの痛みは、刺すような痛み、チクチクする痛み、および歯痛のような痛みがしばしば交じる、間断のない焼けるような痛みであると表現されている。皮膚は、感覚異常の感じを伴い、軽い接触や衣類にさえも敏感になることがある。痛みは、活動、温度変化、および感情の乱れによって悪化することがある。痛みが日常の活動を妨げたり、睡眠障害あるいは食欲不振をもたらしたりするほど、ひどくなることもある。これらの種類の痛みが生まれるメカニズムは十分に分かっていないが、有髄神経線維の変性が関与しているかもしれない。糖尿病性ニューロパシーでは、大小の神経線維が衰えて、熱への敏感性、痛み、および振動に対する許容度のしきい値を低下させることがわかっている。大小の線維の機能不全は、下肢で痛みが発生するときにより重症である。神経因性疼痛を覚える患者でごく普通に行うことのできる神経の生理学的測定のほとんどは、神経の伝導が時間とともに遅くなることを示している。現在まで、神経因性疼痛の治療は、例外なく成功するには至っていない。慢性疼痛は、数百万人が罹患していると推測される。
【００６９】
デキストロメトルファンは、咳止めシロップとして広く使用され、人体に十分に安全であり、医師の処方が不要の一般用医薬品として使用できることが分かっている。デキストロメトルファンは、経口投薬の形で、単独またはキニジンとの併用で、１日に当たり１２０ミリグラム（ｍｇ）までが十分に許容され、かなり少なめの用量（たとえば３０ｍｇ／日）が与えられるときにも有益な効果を認めることができる（Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，２０６，２４８号明細書）。
【００７０】
デキストロメトルファンおよびその類似体についての化学は、Ｒｏｄｄ，Ｅ．Ｈ．編「Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｕｂｌ．、ニューヨーク、１９６０年；ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｍａｎの「Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」；Ｃｈｏｉ、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８７年、第４０３巻、第３３３〜３３６ページ；および米国特許第４，８０６，５４３号明細書などの様々な参考文献に記載されている。その化学構造は次のとおりである。
【００７１】
【化１】
2020063248.tif 000003
デキストロメトルファンは、（＋）−３−メトキシ−Ｎ−メチルモルフィナンの俗名である。これは、モルヒネ様オピオイドの右旋性類似体である分子群の１種である。用語「アヘン剤（オピエート）」とは、モルヒネやコデインなど、アヘンから得られる薬物を指す。用語「オピオイド」は、より広義である。これには、アヘン剤、ならびに哺乳動物において鎮痛剤および鎮静剤として作用する、天然または合成の他の薬物が含まれる。
【００７２】
モルヒネ、コデイン、ヘロインなど、習慣性の鎮痛性アヘン剤の多くは、左旋性の立体異性体（偏光をいわゆる左回りに回転させる）である。これらは、次に示す「モルフィナン」構造として知られている立体配置の形で４個の分子の環を有する。
【００７３】
【化２】
2020063248.tif 000004
この図では、示してあるとおり、炭素原子に従来どおりに番号を付け、９番および１３番の炭素原子に結合している楔形の結合は、この結合がモルフィナン構造中の他の３つの環からなる平面から上に飛び出していることを示す。この基本構造（モルヒネを含む）の多くの類似体は、４番と５番の炭素原子間の架橋原子（酸素など）によって追加の環が形成されている五環式化合物である。
【００７４】
多くの右旋性のモルヒネ類似体は、左旋性の化合物よりもはるかに習慣性が低い。デキストロメトルファンおよびデキストロルファンを含むこれらの右旋性類似体のいくつかは、モルフィナン構造の鏡像異性体である。これらの鏡像異性体では、９番および１３番の炭素原子から伸びている環が、上記構造中に示したものと逆方向に廷伸している。
【００７５】
どの特定の作用メカニズムに限定するものではないが、デキストロメトルファンは、中枢神経系（ＣＮＳ）ニューロンに影響を及ぼす少なくとも３種の異なる受容体活性を有することが分かっている。第１に、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体のアンタゴニスト（拮抗物質）として作用する。ＮＭＤＡ受容体は、ＣＮＳニューロン中の興奮性アミノ酸（ＥＡＡ）受容体の３種の主要なタイプの１種である。ＮＭＤＡ受容体の活性化はニューロンに興奮性神経伝達物質分子（主にグルタミン酸塩、アミノ酸）を放出させるので、これらの受容体でのデキストロメトルファンの遮断活性は、これら受容体を有するニューロンの興奮活性レベルを低減する。デキストロメトルファンは、ＮＭＤＡ受容体複合体の一部分であるフェンシクリジン（ＰＣＰ）結合部位で作用すると考えられている。デキストロメトルファンは、特にＭＫ−８０１（ジゾシルピン）やフェンシクリジンなどの薬物と比べて、ＮＭＤＡアンタゴニスト活性が比較的弱い。したがって、認可された投薬量で投与されるときは、デキストロメトルファンは、ＭＫ−８０１やＰＣＰなどの強力なＮＭＤＡアンタゴニストによって引き起こされる有毒な副作用（Ｏｌｎｅｙの米国特許第５，０３４，４００号明細書で論じられている）をもたらさないと考えられる。
【００７６】
デキストロメトルファンはまた、ある種の抑制性受容体のアゴニスト（作動物質）としても機能する。ＥＡＡ受容体とは異なり、抑制性受容体が活性化されると、影響を受けた細胞による興奮性神経伝達物質の放出が抑制される。最初、これらの抑制性受容体は、σオピエート受容体と呼ばれていた。しかし、実際にそれらがオピエート受容体であるかどうかについて疑問が生じたので、現在は一般にシグマ（σ）受容体と呼ばれている。その後の実験で、デキストロメトルファンがσ受容体とは異なるが、それと近い関係にある別の種類の抑制性受容体にも結合することが示された。非σ抑制性受容体が存在し、デキストロメトルファンと結合することを示す証拠は、σ受容体に結合するある分子が、デキストロメトルファンと、抑制性受容体を有することが知られているある種類のニューロンとの結合を完全にはブロックできないということである（Ｍｕｓａｃｃｈｉｏら、Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、１９８８年６月、第８巻（２）、第１４９〜５６ページ；Ｍｕｓａｃｃｈｉｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８年１１月、第２４７巻（２）、第４２４〜３１ページ；Ｃｒａｖｉｓｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８３年５月、第２３巻（３）、第６２９〜４０ページ；Ｃｒａｖｉｓｏら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８３年５月、第２３巻（３）、第６１９〜２８ページ；およびＫｌｅｉｎら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、１９８９年２月１３日、第９７巻（１〜２）、第１７５〜８０ページ）。これらの受容体は、一般に、科学文献で「高親和性デキストロメトルファン受容体」、または単に「ＤＭ受容体」と呼ばれている。本明細書では、語句「デキストロメトルファン結合性抑制性受容体」には、デキストロメトルファンと親和性結合反応を起こし、デキストロメトルファンによって活性化された時に、影響を受けた細胞による興奮性神経伝達物質の放出を抑制するσ受容体および非σ受容体の両方が含まれる（Ｌａｒｇｅｎｔら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８７年１２月、第３２巻（６）、第７７２〜８４ページ）。
【００７７】
デキストロメトルファンはまた、ニューロンによるカルシウムイオン（Ｃａ＋＋）の取り込みを低減する。カルシウムの取り込みは、神経衝撃（インパルス）が伝達する際に起こり、Ｎ型チャネルおよびＬ型チャネルとして知られている少なくとも２種の異なる型のチャネルが関与する。デキストロメトルファンは、Ｎ型チャネルを含むある種類の培養ニューロン（シナプトソーム）でカルシウムの取り込みをかなり強く抑制し、Ｌ型チャネルを含む他の培養ニューロン（ＰＣ１２細胞）でも、それよりは強くないが、カルシウムの取り込みを抑制した（Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８８年１月２６日、第４３９巻（１〜２）、第３７２〜５ページ）。
【００７８】
ますます増えている一連の証拠は、デキストロメトルファンが、いくつかのニューロン疾患を治療するための潜在的治療能力を有することを示唆している（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９９２年、第５１巻、第６４７〜６５５ページ；Ｐａｌｍｅｒ  ＧＣ，Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ、２００１年、第２巻、第２４１〜２７１ページ；およびＬｉｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３年、第２１巻、第２１ページ；Ｋｉｍら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、２００３年、第７２巻、第７６９〜７８３ページ）。薬理学の研究では、多くの実験モデルにおいて、ＤＭが、神経保護活性、抗痙攣活性、および抗侵害受容活性を有する非競合性のＮＭＤＡアンタゴニストであることが実証されている（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９年、第２８８巻、第６０７〜６１２ページ）。ＮＭＤＡアンタゴニストとして作用することに加え、ＤＭおよびその一次代謝物であるデキストロルファンは、σ−１部位に結合し、カルシウム流入チャネルを阻害し、高電位依存性ナトリウムチャネルと相互に作用する（Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９８７年、第２６巻、第１２３５〜１２３８ページ；Ｃａｒｐｅｎｔｅｒら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．、１９８８年、第４３９巻、第３７２〜３７５ページ；Ｎｅｔｚｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９３年、第２３８巻、第２０９〜２１６ページ）。最近の報告は、ＤＭの更なる神経保護作用のメカニズムが、パーキンソン病およびアルツハイマー病を含む幾つかの神経変性疾患に随伴する炎症反応を妨害することを含むかもしれないことを示している（Ｌｉｕら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２００３年、第２１巻、第２１ページ）。ＤＭの神経保護剤としての潜在的有効性は、筋萎縮性側索硬化症（Ｇｒｅｄａｌら、Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、１９９７年、第９６巻、第８〜１３ページ；Ｂｌｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第１９巻、第１８９〜１９２ページ）、ハンチントン病（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年、第１２巻、第３２２〜３３０ページ）、およびパーキンソン病（Ｃｈａｓｅら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２０００年、第２４７巻増刊２、第ＩＩ３６〜４２ページ）の患者の限られた臨床試験で調査されている。ＤＭはまた、様々な種類の神経因性疼痛の患者でも調査されている（Ｍｃｑｕａｙら、Ｐａｉｎ，１９９４年、第５９巻、第１２７〜１３３ページ；Ｖｉｎｉｋ  ＡＩ、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９９年、第１０７巻、第１７Ｓ〜２６Ｓページ；Ｗｅｉｎｂｒｏｕｍら、Ｃａｎ．Ｊ．Ａｎａｅｓｔｈ．、２０００年、第４７巻、第５８５〜５９６ページ；Ｓａｎｇら、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００２年、第９６巻、第１０５３〜１０６１ページ；Ｈｅｉｓｋａｎｅｎら、Ｐａｉｎ、２００２年、第９６巻、第２６１〜２６７ページ；Ｂｅｎ  Ａｂｒａｈａｍら、Ｃｌｉｎ．Ｊ．Ｐａｉｎ、２００２年、第１８巻、第２８２〜２８５ページ；Ｓａｎｇ  ＣＮ、Ｊ．Ｐａｉｎ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｍ��ｎａｇｅ．、２０００年、第１９巻、第Ｓ２１〜２５ページ）。ＤＭの薬理プロフィールが臨床的な効力を示しているものの、大部分の臨床試験は、プラシーボ治療と比べてＤＭの効力がはっきりせずに失望させるものである。
【００７９】
数名の研究者は、ＤＭの臨床試験で見られた、限られた利益が、全身の薬物濃度を制限する肝臓での急速な代謝と関連していることを示唆した。ハンチントン病患者の一治験では、最大の鎮咳薬服用量の８倍のＤＭを服用後の患者の何人かで、血漿濃度が検出されなかった（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年、第１２巻、第３２２〜３３０ページ）。
【００８０】
上記で論じたように、ＤＭは、肝臓でＣＹＰ２Ｄ６を触媒として大量にＯ−脱メチル化されてデキストロルファンとなる。この酵素は、人間の多形のデブリソキンのヒドロキシル化を司る酵素と同じものである（Ｓｃｈｍｉｄら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９８５年、第３８巻、第６１８〜６２４ページ）。代替経路は、主にＣＹＰ３Ａ４およびＮ−脱メチル化を介在して、３−メトキシモルフィナンを生成するものである（Ｖｏｎ  Ｍｏｌｔｋｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９８年、第５０巻、第９９７〜１００４ページ）。ＤＸおよび３−メトキシモルフィナンは共に、さらに脱メチル化されて、３−ヒドロキシモルフィナンになり、次いでこれがグルクロニド化される。ＤＭをＤＸに変換する代謝経路は、大多数の人々で優性であり、ＣＹＰ２Ｄ６の高代謝者および低代謝者としての表現型の個体に対するプローブとしてＤＭが使用される原理である（Ｋｕｐｆｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、１９８４年、第２巻、第５１７〜５１８ページ；Ｇｕｔｔｅｎｄｏｒｆら、Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．、１９８８年、第１０巻、第４９０〜４９８ページ）。白人の約７％は低代謝者の表現型を示し、一方、中国人およびアフリカ系黒人では低代謝者の表現型の出現率がそれより低い（Ｄｒｏｌｌら、Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ、１９９８年、第８巻、第３２５〜３３３ページ）。ＤＭの高代謝者および低代謝者の疼痛しきい値を増加させる能力を調べる研究では、ＤＭの抗侵害効果が、低代謝者では著しいが、高代謝者ではそうではないことが見出された（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９年、第２８８巻、第６０７〜６１２ページ）。この結果は、神経変調に対してＤＸ代謝物よりも親ＤＭが直接影響を及ぼすことと一致している。
【００８１】
全身で利用可能なＤＭを増加させるための一手法は、ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンを一緒に投与して、ＤＭを代謝から保護することである（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９２年、第５１巻、第６４７〜６５５ページ）。キニジンを投与すると、高代謝者の表現型の被験者を低代謝者の表現型に変換することができる（Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６年、第２２巻、第１９９〜２００ページ）。この併用療法を筋萎縮性側索硬化症の患者で試したとき、仮性球麻痺性情動の症状に対して症状緩和の効果を及ぼすようであった（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９５年、第５４巻、第６０４ページ）。ＤＭとキニジンとによる併用治療はまた、他の薬物では十分に制御できなかった慢性疼痛の患者にも有効であるようであった。この観察所見は、ＤＭが、低代謝者およびキニジンを与えた高代謝者では疼痛しきい値を増加させるのに有効であったが、高代謝者ではそうでなかったことを示す報告（Ｄｅｓｍｅｕｌｅｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９９年、第２８８巻、第６０７〜６１２ページ）と一致する。現在まで、ほとんどの研究では、ＣＹＰ２Ｄ６が媒介した薬物代謝を阻害するのに、５０〜２００ｍｇの範囲のキニジンの服用量が用いられているが、酵素を阻害するためのキニジンの最低服用量を特定した研究はない。
【００８２】
異なる受容体の様々な人々を有する、異なる種類のニューロン間の非常に複雑な相互作用、デキストロメトルファン、ならびにこれら同じ種類の受容体の一部または全てと相互作用し得る他の種類の分子についての異なる種類の受容体の交雑親和性は、デキストロメトルファンの全部の効果を、任意の特定の受容体の種類の結合活性によるものであるとすることを非常に難しくする。それにもかかわらず、デキストロメトルファンは、少なくとも３種の分子機能によってニューロンの活性を抑制すると考えられる。すなわち、デキストロメトロファンは、（興奮性）ＮＭＤＡ受容体の活性を低減し、ある種の抑制性受容体に結合してニューロンの活性を阻害し、さらにＮ型チャネルおよびＬ型チャネルを通してのカルシウムの取り込みを抑制する。
【００８３】
一部のモルヒネ類似体とは異なり、デキストロメトルファンは、ミュー（μ）クラスのオピエート受容体およびカッパ（κ）クラスのオピエート受容体を含む他の様々なオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性をほとんど、または全くもたない。これらのオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性は呼吸抑制（呼吸を妨げる）や痛覚消失の阻害（鎮痛剤の有効性を低下させる）などの望ましくない副作用を引き起こすことがあるので、このことは非常に望ましい。
【００８４】
したがって、ＮＭＤＡ受容体のアンタゴニストとして、またデキストロメトルファン結合性抑制性受容体のアゴニストとして機能し、μオピエート受容体またはκオピエート受容体のアゴニスト活性あるいはアンタゴニスト活性のないことをも特徴とする薬物、すなわちデキストロメトルファンを投与することによって、少なくとも若干の患者の情動不安定または仮性球麻痺性情動を治療することができる。
【００８５】
大部分の人々では（米国の全人口の約９０％が含まれると推測される）、デキストロメトルファンは、身体によって急速に代謝され、除去されることがわかって久しい（Ｒａｍａｃｈａｎｄｅｒら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７年７月、第６６巻（７）、第１０４７〜８ページ；およびＶｅｔｔｉｃａｄｅｎら、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．、１９８９年１月、第６巻（１）、第１３〜９ページ）。この除去は主としてＰ４５０  ２Ｄ６（すなわちＩＩＤ６）酵素として知られている酵素のためであり、この酵素はチトクロムＰ４５０酵素として知られている、肝臓に高濃度で存在する酸化酵素の類の一員である（Ｋｒｏｎｂａｃｈら、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１９８７年４月、第１６２巻（１）、第２４〜３２ページ；およびＤａｙｅｒら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．、１９８９年１月、第４５巻（１）、第３４〜４０ページ）。デキストロメトルファンの代謝に加え、Ｐ４５０  ２Ｄ６イソ酵素はまた、スパルテインおよびデブリソキンを酸化する。Ｐ４５０  ２Ｄ６酵素は、多くの薬物、特にキニジンによって阻害され得ることが知られている（Ｂｒｉｎｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６年８月、第２２巻（２）、第１９４〜７ページ；Ｉｎａｂａら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８６年８月、第２２巻（２）、第１９９〜２００ページ；Ｂｒｏｓｅｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．、１９８７年４月、第６０巻（４）、第３１２〜４ページ；Ｏｔｔｏｎら、Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．、１９８８年１月〜２月、第１６巻（１）、第１５〜７ページ；Ｏｔｔｏｎら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８８年１０月、第２４７巻（１）、第２４２〜７ページ；Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｎｔａｎｏら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年４月、第２７巻（４）、第４３５〜４４ページ；Ｆｕｎｃｋ−Ｂｒｅｎｔａｎｏら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９８９年４月、第２４９巻（１）、第１３４〜４２ページ；Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９０年３月、第２９巻（３）、第２９９〜３０４ページ；Ｂｒｏｌｙら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年７月、第２８巻（１）、第２９〜３６ページ）。
【００８６】
正常レベルのＰ４５０  ２Ｄ６活性を欠く患者は、医学文献では「低代謝者」に分類され、医師は、一般に、そのような患者に種々の薬物を投与することについて注意するよう警告される。「低代謝者（ＰＭ）の人々でこれら化合物の酸化的生体内変換が低下すると、過剰に薬物が蓄積され、ピーク薬物レベルが増大し、また場合によっては活性代謝物の生成が減少することがあり．．．ＰＭ表現型の患者では、重くなるかもしれない厄介な作用を受ける危険性が増大し．．．」（Ｇｕｔｔｅｎｄｏｒｆら、Ｔｈｅｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｏｎｉｔ．、１９８８年、第１０巻（４）、第４９０〜８ページ、４９０ページ）。したがって、医師は患者にキニジンを投与することに慎重であり、キニジンのような薬物を使用してデキストロメトルファンの急速な除去を抑制するよりもむしろ、この分野で活動する研究者らは、それが様々な問題をもたらすことが分かっているにもかかわらず、患者に非常に大量（例えば７５０ｍｇ／日など）のデキストロメトルファンを投与している（Ｗａｌｋｅｒら、Ｃｌｉｎ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年８月、第１２巻（４）、第３２２〜３０ページ；およびＡｌｂｅｒｓら、Ｓｔｒｏｋｅ、１９９１年８月、第２２巻（８）、第１０７５〜７ページ）。
【００８７】
デキストロメトルファンは、受容体複合体のフェンシクリジン部位に中〜高程度の親和性で結合する、弱い非競合性のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである。しかしながら、ＤＭは、更なる独特の薬理学的特性を有する。結合の研究では、ＤＭが親和性の高いσ１部位の配位子であることが示されており、ここで、最初はＤＭがアンタゴニストとして作用することが提案されていたが（Ｔｏｒｔｅｌｌａら、ＴｉＰＳ、１９８９年、第１０巻、第５０１〜７ページ）、より最近では、アゴニストとして作用することが提案されている（Ｍａｕｒｉｃｅら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．、２００１年、第３７巻、第１１６〜３２ページ）。σ配位子はまた、ＮＭＤＡ応答を変調する（Ｄｅｂｏｎｎｅｌら、Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、１９９６年、第５８巻、第７２１〜３４ページ）。グルタミン酸塩に対するその抑制作用のために、多くの研究者は、その病気を緩和または阻止することを期待して、ＤＭを用いてＡＬＳ患者を治療している（Ａｓｋｍａｒｋら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ、１９９３年、第５６巻、第１９７〜２００ページ；Ｈｏｌｌａｎｄｅｒら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．、１９９４年、第３６巻、第９２０〜４ページ；およびＢｌｉｎら、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９６年、第１９巻、第１８９〜９２ページ）。これらの治験は、あるいは白人の約９０パーセント（高代謝者と呼ぶ）で起こるＤＭの急速かつ大量の代謝のために、何ら利益を示さなかった（Ｈｉｌｄｅｂｒａｎｄら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９年、第３６巻、第３１５〜８ページを参照のこと）。
【００８８】
ＤＭ代謝は、高代謝者では主としてＣＹＰ２Ｄ６を媒介とする。これは、選択的ＣＹＰ２Ｄ６阻害剤であるキニジンを、Ｑの服用量を心不整脈の治療に用いられるものの１／１０１〜１／１０１．５として、一緒に投与することによって回避できる（Ｓｃｈａｄｅｌら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９５年、第１５巻、第２６３〜９ページ）。ＤＭの血液レベルは、Ｑを一緒に投与した後、ＤＭの服用量に対して直線的に増加したが、ＤＭを単独で与えた被験者の大部分では、高服用量であってさえも、検出されない（Ｚｈａｎｇら、Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃ．＆Ｔｈｅｒａｐ．、１９９２年、第５１巻、第６４７〜５５ページ）。このように、これらの個体で観察される血漿レベルは、遺伝子の多形性によってＰ４５０  ２Ｄ６のレベルが低下している少数派の表現型を示す個体（低代謝者）で観察される血漿レベルによく似ている。思いがけなく、ＡＬＳ患者でのＤＭおよびＱの研究の際に、患者らが、自分たちの情動不安定が治療の間に改善したことを報告した。その後、このことを調査するために行ったプラシーボ対照クロスオーバー研究（Ｎ＝１２）では、ＡＬＳ患者にＤＭとＱとを併用投与すると、情動不安定が抑制される（プラシーボに対してＰ＜０．００１）ことが判明した（Ｓｍｉｔｈら、Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ、１９９５年、第４５巻、第Ａ３３０ページ）。
【００８９】
急速なデキストロメトルファンの除去は、デキストロメトルファンに加えてキニジンを一緒に投与することによって克服できる（Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，２０６，２４８号明細書）。キニジンの化学構造は次のとおりである。
【００９０】
【化３】
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キニジンの同時投与は、少なくとも２つの明確な有益な効果を有する。第１に、キニジンは、血中を循環するデキストロメトルファンの量を大幅に増加させる。さらに、キニジンはまた、より一定かつ予測可能なデキストロメトルファン濃度を与える。デキストロメトルファン、またはキニジンとデキストロメトルファンの同時投与、および血漿濃度に対するキニジンの影響に関係する研究は、特許文献（Ｓｍｉｔｈの米国特許第５，１６６，２０７号、米国特許第５，８６３，９２７号、米国特許第５，３６６，９８０号、米国特許第５，２０６，２４８号、および米国特許第５，３５０，７５６号明細書）に記載されている。
【００９１】
デキストロメトルファンが、進行性の神経疾患に罹患している一部の患者の情動不安定または仮性球麻痺性情動の内的な感情および外的な症状を低減できるという発見は、デキストロメトルファンがまた、脳の限られた領域に神経細胞死あるいは損傷をもたらす脳卒中や他の虚血性（低血流）あるいは低酸素性（低酸素供給）事象や、自動車、オートバイあるいは自転車事故の際に、または銃創のために起こり得る頭部の損傷あるいは外傷など、他の原因による情動不安定に罹患している一部の患者を助けるのにも有用そうであることを示唆している。
【００９２】
さらに、これまでに得られた結果はまた、デキストロメトルファンが他の薬物の投与による情動不安定の症例の一部を治療するのに有用そうであることをも示唆している。たとえば、プレドニゾンなどの様々なステロイド類が、狼瘡などの自己免疫疾患を治療するために広く使用されている。しかしながら、プレドニゾンは、軽度であるが目立って増大した不機嫌さおよび抑鬱のレベルから、患者の仕事、家事、または私事に差し障りかねない重く悪化した情動不安定のレベルまでの範囲で、多くの患者の情動状態に対する有害事象を伴う。
【００９３】
また、デキストロメトルファンをキニジンと組み合わせると、「月経前症候群」（ＰＭＳ）、トゥーレット症候群、ある種の精神病に罹患している人々に起こる感情の噴出表現などの、他の様々な問題によって引き起こされ、またはそれに伴う外的な感情表現または内的な感情を低減することができる。このような問題は、臨床的には情動不安定と見なされないかもしれないが、情動不安定に十分に類似しているように思われる症状の発現を伴っており、デキストロメトルファンが、このような問題に罹患している少なくとも一部の患者に有効な治療薬となり得ることが示唆される。
【００９４】
好ましい実施形態の治療法の重要な特徴の一つは、この治療が、鎮静化させず、または他に、患者の意識あるいは機敏さの重大な妨げとならずに、情動不安定を軽減するように作用することである。本明細書では、「重大な妨げ」とは、臨床レベル（それらが医師または心理学者の明確な関心を引くであろう）、または個人的あるいは社会的レベル（ある者の自動車運転能力を損なうほど十分にひどい眠気を引き起こすことなどによる）で重大となるであろう有害事象のことを言う。これに対して、推奨投与量で使用したときに、デキストロメトルファンを含有する咳止めシロップなどの一般用医薬品によって引き起こされることがある非常に軽い副作用のタイプは、重大な妨げとは見なされない。
【００９５】
情動不安定または他の慢性病の急性期または慢性期の治療における、キニジンと組み合わせたデキストロメトルファンの予防または治療上の服用量の程度は、その病気の特定の原因、その病気の重症度、および投与経路によって変えてよい。服用量および／または服用頻度も、個々の患者の年齢、体重、および応答性に従って変えてよい。
【００９６】
一般に、デキストロメトルファンとキニジンとは、複合薬として投与するか、または別々の薬で実質的に同時に投与することが好ましい。デキストロメトルファンとキニジンの好ましい重量比は、約１：１．５以下、好ましくは約１：１．４５、１：１．４、１：１．３５、１：１．３以下、より好ましくは約１：１．２５、１：１．２、１：１．１５、１：１．１、１：１．０５、１：１、１：０．９５、１：０．９、１：０．８５、１：０．８、１：０．７５、１：０．７、１：０．６５、１：０．６、１：０．５５、１：０．５以下である。しかしながら、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの重量比が約１：１．５を上回る投薬量、たとえば、約１：１．６、１：１．７、１：１．８、１：１．９、１：２以上の投薬量が好ましいこともある。同様に、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンの比が約１：０．５を下回る投薬量、たとえば、約１：０．４５、１：０．４、１：０．３５、１：０．３、１：０．２５、１：０．２、１：０．１５、１：０．１以下が好ましいこともある。デキストロメトルファンとキニジンとを１：１．２５以下の好ましい比で投与するとき、一般に、常に一時に、５０ｍｇ未満、より好ましくは約４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ以下、最も好ましくは約３０ｍｇ、２５ｍｇ、２０ｍｇ以下のキニジンを投与することが好ましい。患者に１日当たりの好ましい投薬量レベルで与えるように、１：１．２５以下の好ましい比で、１日２回、１日３回、１日４回、またはより頻繁に、この複合薬（または同時に投与される別々の薬）を投与することも好ましく、たとえば、１日につき６０ｍｇのキニジンと６０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ３０ｍｇのキニジンおよび３０ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；１日につき５０ｍｇのキニジンと５０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ２５ｍｇのキニジンおよび２５ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；１日につき４０ｍｇのキニジンと４０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ２０ｍｇのキニジンおよび２０ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；１日につき３０ｍｇのキニジンと３０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ１５ｍｇのキニジンおよび１５ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えること；または１日につき２０ｍｇのキニジンと２０ｍｇのデキストロメトルファンとを、１回分の服用量がそれぞれ１０ｍｇのキニジンおよび１０ｍｇのデキストロメトルファンを含有するのを２回与えることが好ましい。複合薬中のデキストロメトルファンとキニジンの合計量は、１：１．２５以下の好ましい比を保ちながら、適切な１日当たりの合計投薬量を患者に与えるように、１日当たりに投与される服用回数に応じて調整してもよい。これらの比は、情動不安定および神経因性疼痛の治療に特に好ましい。
【００９７】
一般に、本明細書に記載した病気のためのデキストロメトルファンとキニジンとを併用する際の合計１日服用量は、約１０ｍｇ以下から約２００ｍｇ以上のデキストロメトルファンと約１ｍｇ以下から約１５０ｍｇ以上のキニジンとの併用であり；好ましくは、約１５ｍｇまたは２０ｍｇ〜約６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、または１９０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２．５ｍｇ、５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、または２０ｍｇ〜約５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、または１４０ｍｇのキニジンとの併用；より好ましくは、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、または４０ｍｇ〜約５５ｍｇまたは６０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇ〜約４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇのキニジンとの併用である。特に好ましい実施形態では、デキストロメトルファン（ＤＭ）とキニジン（Ｑ）との１日服用量は、２０ｍｇのＤＭと２０ｍｇのＱ；２０ｍｇのＤＭと３０ｍｇのＱ；２０ｍｇのＤＭと４０ｍｇのＱ；２０ｍｇのＤＭと５０ｍｇのＱ；２０ｍｇのＤＭと６０ｍｇのＱ；３０ｍｇのＤＭと２０ｍｇのＱ；３０ｍｇのＤＭと３０ｍｇのＱ；３０ｍｇのＤＭと４０ｍｇのＱ；３０ｍｇのＤＭと５０ｍｇのＱ；３０ｍｇのＤＭと６０ｍｇのＱ；４０ｍｇのＤＭと２０ｍｇのＱ；４０ｍｇのＤＭと３０ｍｇのＱ；４０ｍｇのＤＭと４０ｍｇのＱ；４０ｍｇのＤＭと５０ｍｇのＱ；４０ｍｇのＤＭと６０ｍｇのＱ；５０ｍｇのＤＭと２０ｍｇのＱ；５０ｍｇのＤＭと３０ｍｇのＱ；５０ｍｇのＤＭと４０ｍｇのＱ；５０ｍｇのＤＭと５０ｍｇのＱ；５０ｍｇのＤＭと５０ｍｇのＱ；６０ｍｇのＤＭと２０ｍｇのＱ；６０ｍｇのＤＭと３０ｍｇのＱ；６０ｍｇのＤＭと４０ｍｇのＱ；６０ｍｇのＤＭと５０ｍｇのＱ；または６０ｍｇのＤＭと６０ｍｇのＱである。１日につき１回投与しても、また何回かに分けて（１日につき２回、３回、４回、またはそれ以上）投与してもよい。
【００９８】
情動不安定のための１日服用量は、単一用量または分割用量で、約２０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約２０ｍｇ〜約６０ｍｇのキニジンとの併用であることが好ましい。特に好ましい情動不安定のための１日服用量は、単一用量または分割用量で、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、または４０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；または約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用である。
【００９９】
一般に、神経因性疼痛などの慢性疼痛、難治性の咳、皮膚炎、耳鳴り、および性的機能不全のためのデキストロメトルファンとキニジンとを併用する際の合計１日服用量は、約１０ｍｇ以下から約２００ｍｇ以上のデキストロメトルファンと、約１ｍｇ以下から約１５０ｍｇ以上のキニジンとの併用であることが好ましい。特に好ましい神経因性疼痛などの慢性疼痛、難治性の咳、皮膚炎、耳鳴り、および性的機能不全のための合計１日服用量は、単一用量または分割用量で、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約３０ｍｇ、３１ｍｇ、３２ｍｇ、３３ｍｇ、３４ｍｇ、３５ｍｇ、３６ｍｇ、３７ｍｇ、３８ｍｇ、３９ｍｇ、または４０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；約４０ｍｇ、４１ｍｇ、４２ｍｇ、４３ｍｇ、４４ｍｇ、４５ｍｇ、４６ｍｇ、４７ｍｇ、４８ｍｇ、４９ｍｇ、または５０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用；または約５０ｍｇ、５１ｍｇ、５２ｍｇ、５３ｍｇ、５４ｍｇ、５５ｍｇ、５６ｍｇ、５７ｍｇ、５８ｍｇ、５９ｍｇ、または６０ｍｇのデキストロメトルファンと、約２０ｍｇ、２１ｍｇ、２２ｍｇ、２３ｍｇ、２４ｍｇ、２５ｍｇ、２６ｍｇ、２７ｍｇ、２８ｍｇ、２９ｍｇ、または３０ｍｇのキニジンとの併用である。本明細書で述べる他の適応症についても、同様の１日服用量が一般に好ましい。
【０１００】
治療の管理においては、治療は、少なめの１日服用量、好ましくは１日につき約２０ｍｇまたは３０ｍｇのデキストロメトルファンと約２．５ｍｇのキニジンとの併用で開始し、患者の全体的な反応に応じて、最高で約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約７５ｍｇのキニジン、またはそれ以上に増やすことが好ましい。乳幼児、子供、６５歳以上の患者、および腎機能あるいは肝機能に障害のある患者には、最初に少ない用量を与え、個々の反応および血中濃度に基づいて徐々に増量することがさらに好ましい。一般に、２０〜３０ｍｇのデキストロメトルファンと２０〜３０ｍｇのキニジンの１日服用量は、大部分の患者の耐容性が良好である。
【０１０１】
当業者にとっては明らかであろうが、場合によっては、これらの好ましい範囲から外れた投薬量を投与することが好ましい場合もある。さらに、通常の熟練した臨床医または治療担当医ならば、個々の患者の反応を考慮して、治療を中断、調整、または終了する方法および時期がわかるであろうことに特に言及する。
【０１０２】
併用されるデキストロメトルファンとキニジンの有効服用量を患者に与えるためには、適切などんな投与経路を使用してもよい。たとえば、経口、直腸、経皮、非経口（皮下、筋内、静脈内）、くも膜下、局所、吸入などの投与形態を使用することができる。適切な剤形には、錠剤、トローチ剤、分散液、懸濁液、溶液、カプセル剤、貼付吸収薬（パッチ）などが含まれる。本明細書に記載の化合物から調製される薬剤は、これらの化合物を血流に導入することができる適切などんな方法によっても投与することができる。好ましい実施形態の調合物は、有効化合物の混合物と共に、当業者に知られている薬剤として許容される担体または希釈剤を含有していてよい。
【０１０３】
情動不安定を治療する本方法は、デキストロメトルファンを佐剤としてのキニジンと組み合わせて使用することによって、イーライリリー社によってＰＲＯＺＡＣ（登録商標）として市販されている塩酸フルオキセチンなど、公知の治療薬の程度にまで高めることができる。好ましい佐剤には、本明細書で述べたような病人の治療に従来使用されている薬剤組成物が含まれる。
【０１０４】
本発明の薬剤組成物は、デキストロメトルファンとキニジンの両方、またはデキストロメトルファンおよび／またはキニジンの薬剤として許容される塩を有効成分として含み、薬剤として許容される担体、および任意で他の治療成分をも含んでいてもよい。
【０１０５】
用語「薬剤として許容される塩」または「それの薬剤として許容される塩」とは、薬剤として許容される非毒性の酸または塩基から調製される塩を指す。適切な薬剤として許容される塩には、金属塩、たとえばアルミニウム塩、亜鉛塩や、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；有機塩、たとえばリジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）塩、プロカイン塩、およびトリス塩；遊離酸の塩および遊離塩基の塩；無機塩、たとえば硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩；および現在薬剤に広く一般に使用されており、「Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ」などの当業者によく知られている情報源に記載されている他の塩が含まれる。その成分が非毒性であり、所望の活性を実質的に妨げないのであれば、本明細書で論じている有効薬物の塩を生成するために、適切などんな成分を選択してもよい。塩に加えて、薬剤として許容されるこれらの化合物の前駆体および誘導体を使用することができる。薬剤として許容されるデキストロメトルファンおよび／またはキニジンのアミド、低級アルキルエステル、および保護された誘導体もまた、好ましい実施形態の組成物および方法での使用に適していることがある。特に好ましい実施形態では、デキストロメトルファンを臭化水素酸デキストロメトルファンの形で投与し、キニジンを硫酸キニジンの形で投与する。たとえば、３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファン（分子式Ｃ１８Ｈ２５ＮＯ・ＨＢｒ・Ｈ２Ｏ）と３０ｍｇの硫酸キニジン（分子式（Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２）２・Ｈ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ）の服用量を投与することができる（約２２ｍｇのデキストロメトルファンと２５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当する）。他の好ましい投与量には、たとえば、４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと３０ｍｇの硫酸キニジン（約３３ｍｇのデキストロメトルファンと約２５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）；６０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと３０ｍｇの硫酸キニジン（約４４ｍｇのデキストロメトルファンと約２５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）；４５ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと４５ｍｇの硫酸キニジン（約３３ｍｇのデキストロメトルファンと３７．５ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）；６０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンと６０ｍｇの硫酸キニジン（約４４ｍｇのデキストロメトルファンと５０ｍｇのキニジンの有効投与量に相当）が含まれる。
【０１０６】
組成物は、任意の所望の形態、たとえば、錠剤、粉末、カプセル剤、懸濁液、溶液、エリキシル剤、およびエアロゾル剤に調製することができる。経口固形製剤には、デンプン、糖類、微結晶性セルロースなどの担体、希釈剤、造粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができる。一般に、経口固形製剤（粉末、カプセル剤、錠剤など）が経口液状製剤よりも好ましい。しかしながら、ある実施形態では、経口液状製剤が経口固形製剤よりも好ましいことがある。最も好ましい経口固形製剤は、錠剤である。所望により、標準的な湿式技術（ａｑｕｅｏｕｓ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）または乾式技術（ｎｏｎａｑｕｅｏｕｓ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ）によって錠剤をコーティングしてよい。
【０１０７】
上述の一般的な剤形に加えて、持効性、遅効性、あるいは放出制御性の組成物および／または送出デバイス、たとえば、米国特許第３，８４５，７７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２３号、および同第４，００８，７１９号に記載のものなどによって、これらの化合物を投与することもできる。
【０１０８】
経口投与に適する薬剤組成物は、それぞれが所定量の有効成分を含有するカプセル剤、カシェ剤、錠剤、エアロゾルスプレーなどの別個の単位として、または粉末あるいは顆粒として、または水性液、非水性液、水中油型エマルジョン、あるいは油中水型液体エマルジョンの溶液あるいは懸濁液として提供することができる。このような組成物は、従来の調剤方法のいずれによっても調製することができるが、大多数の方法は、一般的に、有効成分と、１種以上の成分となる担体とを合わせる工程を含む。一般に、組成物は、有効成分と、液体担体、微粉化した固体担体またはその両方とを均等に、かつ完全に混合し、次いで、任意選択で製品を所望の形に成形することで調整される。
【０１０９】
たとえば、錠剤は、任意選択で１種以上の添加成分を加えて、圧縮または成形することによって調製することができる。圧縮錠剤は、任意選択で結合剤、滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤、または分散剤と混合した、粉末や顆粒などの易流動性形態の有効成分を適切な機械で圧縮することで調製することができる。成形錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することで製造することができる。
【０１１０】
各々の錠剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約３０ｍｇ〜約４５ｍｇのキニジンとを含有することが好ましく、各々のカプセル剤は、約３０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約３０ｍｇ〜約４５ｍｇのキニジンとを含有することが好ましい。錠剤またはカプセル剤は、投与量を分割して投与できるような範囲の投与量で提供されることが最も好ましい。たとえば、約１０ｍｇのデキストロメトルファンと約５ｍｇ、１０ｍｇ、または１５ｍｇのキニジン；約２０ｍｇのデキストロメトルファンと約１０ｍｇ、２０ｍｇ、または３０ｍｇのキニジン；約３０ｍｇのデキストロメトルファンと約１５ｍｇ、３０ｍｇ、または４５ｍｇのキニジンなどを含有する錠剤、カシェ剤、またはカプセル剤を提供することができる。患者、治療する病気、および１日当たりに投与される服用回数に適切な投薬量は、このように従来どおりに選択することができる。デキストロメトルファンとキニジンの両方が単一の錠剤または他の剤形に含まれていることが一般に好ましいが、ある実施形態では、デキストロメトルファンとキニジンとを別々の剤形にして与えることが望ましいこともある。
【０１１１】
情動不安定および本明細書に記載の他の病気に罹患している患者を、デキストロメトルファンと、有意な治療効果を得るのに必要であるとこれまで考えられていた最少量よりも非常に少ない量のキニジンとの併用によって治療できることが予想外に見出された。本明細書では、「最少有効治療量」とは、デキストロメトルファンの身体からの急速な除去を十分に妨げながら、有害な作用を生じない、または許容される程度および性質の有害事象しか生じない量である。より具体的には、好ましい有効治療量は、１日当たり約２０ｍｇ、２５ｍｇ、または３０ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲のデキストロメトルファンと約５０ｍｇ未満のキニジン、好ましくは１日当たり約２０ｍｇまたは３０ｍｇ〜約６０ｍｇのデキストロメトルファンと約３０ｍｇ〜約４５ｍｇのキニジンであり、その量をデキストロメトルファンの血漿半減期に基づき分割して投与することが好ましい。たとえば、好ましい実施形態では、デキストロメトルファンおよびキニジンの好ましい最大特定投薬量は体重に基づくものとし、デキストロメトルファンとキニジンとを特定のｍｇずつ増やして投与して、特定のレベルのμｇ／ｍＬ血漿のデキストロメトルファンの目標濃度を達成する。そして、１２時間ごとに目標服用量を投与することが好ましい。キニジンのレベルを最小限度にしているので、キニジンの高投与量で認められる副作用が最小限度に抑えられ、または除かれ、有意な利益は、より高濃度のキニジンと組み合わせてデキストロメトルファンを含有する組成物を上回る。
【０１１２】
好ましい実施形態のデキストロメトルファンとキニジンの併用は、他の治療には十分に好ましい反応を示さない他の慢性疾患の治療のための処方においても極めて有効となり得る。デキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて使用すると、非習慣性の非ステロイド系の薬物に十分に好ましい反応を示さない重症または難治性の咳を、副作用を最小限に抑えて、有効に治療することができる。難治性の咳は、呼吸器感染、喘息、肺気腫、および肺系統を冒す他の病気の結果である。
【０１１３】
好ましい実施形態のようなデキストロメトルファンとキニジンの併用は、皮膚炎の治療のための薬剤組成物にも用いることができる。本明細書では、「皮膚炎」または「湿疹」とは、目に見える皮膚病変および／または皮膚の痒み、あるいは焼灼感を特徴とする皮膚状態である。好ましい実施形態のようなデキストロメトルファンとキニジンの併用は、脳卒中、外傷、癌などの病気からの慢性疼痛、および帯状ヘルペス感染症や糖尿病などのニューロパシーによる痛みの治療のための薬剤組成物にも用いることができる。好ましい実施形態に従いデキストロメトルファンとキニジンを併用して治療することのできる他の病気には、持続勃起症や早発射精などの性的機能不全、および耳鳴りが含まれる。
【実施例】
【０１１４】
以下の段落では、臨床研究の結果を報告する。別に示さない限り、デキストロメトルファンは、一水和物の形の臭化水素酸デキストロメトルファン（米国薬局方  臭化水素酸デキストロメトルファン）として投与し、キニジンは、二水和物の形の硫酸キニジン（米国薬局方  硫酸キニジン）として投与した。
【０１１５】
臨床研究＃１
臨床試験を実施して、デキストロメトルファンのデキストロルファンへの変換を抑制するキニジンの最少用量を決定し、デキストロメトルファン／キニジンを投与する間の副作用の発生を記録に留めた。
【０１１６】
試験プロトコル明細と詳細な日程および予定表を準備して、研究を行う間そのプロトコルを一貫して確実に実行するようにした。
【０１１７】
デキストロメトルファンを対象とした表現型の調査を実施した。この調査は、非盲検の単一用量試験とした。確実に採用および不採用の基準を満たすように被験者を選抜した。被験者に、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファンの３０ｍｇカプセルを１回経口服用させた。合計５８名の被験者を審査し、５０名の被験者に投薬した。この調査では、各被験者のデキストロメトルファン代謝能を決定した。採用／不採用の基準を満たした被験者を、投薬する間、自宅に居させた。各被験者に、デキストロメトルファンの３０ｍｇカプセルを１カプセル投与した（Ｐ．Ｍ．）。服用前から服用後１２時間まで尿を採取し、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンの分析を行った。服用前と服用後２時間、４時間、および８時間後に血液サンプル（５ｍＬ）を採取して、血漿デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの分析を行った。少なくとも２日間のウォッシュアウト期間（休薬期間）の後、デキストロメトルファンの高代謝者であると決定された４８名の被験者に、キニジン服用試験に参加するように依頼した。これらの被験者のうち４６名は、デキストロメトルファンの高代謝者であると決定された。試験中に１件の副作用が報告された（軽症に分類される頭痛、介入なしで解消した）。
【０１１８】
その後、キニジンの用量決定試験を実施した。この試験は、非盲検の無作為化多重用量試験とした。高代謝者であることが確認された被験者に、１日目の晩に１回分を投与し、翌６日間は１２時間間隔で投与し、８日目の朝に最終分を投与した。すべての被験者に、８回の特定の時に、自身に調合された薬物を自宅で、自分自身で服用するように指示した。被験者は、有害作用を記録するために、調査中日記を書き続けた。
【０１１９】
無作為に治療Ａとした被験者には、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇカプセルを１４回経口服用させた。無作為に治療Ｂとした被験者には、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇ／キニジン２．５ｍｇカプセルを１４回経口服用させた。無作為に治療Ｃとした被験者には、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇ／キニジン１０ｍｇカプセルを１４回経口服用させた。無作為に治療Ｄとした被験者には、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇ／キニジン２５ｍｇカプセルを１４回経口服用させた。無作為に治療Ｅとした被験者には、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇ／キニジン５０ｍｇカプセルを１４回経口服用させた。無作為に治療Ｆとした被験者には、２４０ｍＬの水道水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇ／キニジン７５ｍｇカプセルを１４回経口服用させた。
【０１２０】
１名を除き、試験に参加したすべての被験者が、プロトコルに示した採用／不採用の基準を満たした。被験者を試験に参加させる前に、病歴、臨床検査評価、および実施した身体検査の見直しを行った。被験者に、試験に参加する間、グレープフルーツ製品を摂取しないように指示した。一般用医薬品は、服用前の３日間および試験の間禁止し、処方医薬品（経口避妊薬を除く）は、服用前の１４日間および試験の間禁止した。
【０１２１】
男性２２名および女性２４名の合計４６名の被験者が試験に参加し、男性２２名および女性２３名の４５名の被験者が試験を完了した。試験に参加する前の２１日間のうちに被験者の審査を行った。審査手続きには、病歴、身体検査（身長、体重、体格サイズ、バイタルサイン、およびＥＣＧ（心電図））、および臨床検査試験（血液学、血清化学、尿検査、ＨＩＶ抗体スクリーニング、血清妊娠、ＴＨＥＣＡ（包膜）についてのスクリーニング）が含まれる。
【０１２２】
被験者は、診療所では、１日目（Ｐ．Ｍ．）、２日目（Ａ．Ｍ．）、３日目（Ｐ．Ｍ．）、４日目（Ａ．Ｍ．）、および７日目（Ｐ．Ｍ．）のスケジュールで服用した。被験者は、８日目に午前の服用を診療所に報告し、服用後８時間自宅に滞在した。被験者は、２日目（Ｐ．Ｍ．）、３日目（Ａ．Ｍ．）、４日目（Ｐ．Ｍ．）、５日目（Ａ．Ｍ．およびＰ．Ｍ．）、６日目（Ａ．Ｍ．およびＰ．Ｍ．）、７日目（Ａ．Ｍ．）に自宅で自己投薬した。被験者は、１日目のＰＭおよび８日目のＡＭに１回しか服用しなかったことを除き、１日２回服用した。
【０１２３】
試験終了時に、臨床検査評価（血液学、化学、尿検査）、バイタルサイン、ＥＣＧ、および簡単な身体検査を行った。被験者には、試験中に起こったどんな有害事象も試験担当医および／または保全看護士に知らせるように指示した。
【０１２４】
８日目に、服用前と服用後２時間、４時間、および８時間後に血液サンプル（５ｍＬ）を採取して、デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの分析を行った。試験中に（デキストロメトルファンのスクリーニングを含めて）合計８件の血液サンプル（４０ｍＬ）を採取して、薬物の分析を行った。血漿サンプルを遠心分離によって分離し、次いで−２０℃で凍結させ、検査するまで凍らせておいた。服用前から１回目、５回目、および１３回目の服用後１２時間まで尿を採取した。尿サンプルは、採取する間ずっとプールしておいた。採取期間の終わりに、合計体積を記録し、２アリコート（部分サンプル）を、デキストロメトルファンおよびデキストロルファンについて分析するまで−２０℃で凍結させておいた。
【０１２５】
合計４６名の被験者に服用させ、４５名の被験者が試験を終了した。１名の被験者は、経験した有害事象に耐え切れずに、試験を中止／辞退した。被験者の平均年齢は５１歳（２０歳から８６歳の範囲）であり、被験者の平均身長は６７．６インチ（６１．５インチから７４．５インチの範囲）であり、被験者の平均体重は１６２．９ポンド（１０１．０ポンドから２２９．０ポンドの範囲）であった。
【０１２６】
合計８名の被験者を治療グループＢ、Ｄ、およびＥに入れた。７名の被験者を治療グループＡおよびＣに入れた。
【０１２７】
３４名（７４％）の被験者が合計１５０件の有害事象を経験した。１件の重い有害作用を除き、すべての有害事象が軽症（９６％）または普通（４％）に分類された。最も多く報告された有害事象には、頭痛、軟便、立ちくらみ、めまい、および悪心（吐き気）が含まれる。調査薬物との関係は、１５０件の有害事象のうち１２０件（８０％）が、関係があるかもしれない、関係がありそうである、またはほとんど確実に関係があると分類された。服用グループ間で、認められた有害事象の種類または頻度の明確な差はなかった。バイタルサイン、身体検査、または臨床検査試験に関しては、臨床上重要な傾向が全く認められなかった。
【０１２８】
臨床研究＃２
この試験の目的は、３０ｍｇの臭化水素酸デキストロメトルファンおよび２５ｍｇの硫酸キニジンを含有するカプセル製剤の一回服用および複数回服用についてのデキストロメトルファンの薬物動態パラメータを決定すること、高代謝者と低代謝者とのこれら薬物動態パラメータの差を決定すること、および製剤投与中の副作用の発生を記録に留めることである。この試験は、非盲検の単一および多重用量を意図している。
【０１２９】
１０名の被験者が試験に参加した。合計９名の被験者が試験を完了した。１０名の被験者が安全解析に含められ、９名が薬物動態分析に含められた。この試験に参加したすべての被験者が、調査員によって健常ボランティアであると判断された。
【０１３０】
試験製剤は、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇおよび硫酸キニジン２５ｍｇのカプセルであった。すべての被験者に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇおよび硫酸キニジン２５ｍｇのカプセル剤１カプセルを１２時間ごとに合計１５回経口服用させた。
【０１３１】
デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの１日目、４日目、および８日目の血漿濃度−時間データから、非区画化薬物動態パラメータのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、およびＡＵＣ（０〜１２）を算出した。さらに、パラメータＫｅｌおよびＴ  １／２ｅｌを、デキストロルファン（８日目）およびキニジン（１日目、４日目、および８日目）について算出した。
【０１３２】
尿中に排出されたデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの量を、１日目（１回服用後）、８日目（１５回服用後）、および９〜１４日目の１２時の採取尿から算出した。各尿採取日について、モル代謝比（デキストロメトルファン：デキストロルファン）を算出した。
【０１３３】
身体検査、バイタルサイン、心電図（ＥＣＧ）、臨床検査（血液学、血清化学、および尿検査）、および有害事象評価によって被験者を評価した。
【０１３４】
各パラメータの、平均値、中央値、標準偏差、変動係数、Ｎ、最小値、および最大値を含む記述統計値を、被験者全員について、日ごとに算出した。さらに、記述統計値を、サブグループ、すなわち高代謝者（ＥＭ）および低代謝者（ＰＭ）ごとに示した。
【０１３５】
正規理論である一般線形モデル（ＧＬＭ）を、ｌｏｇ変換パラメータのＣｍａｘおよびＡＵＣ（０〜１２）、および非変換Ｔｍａｘ（デキストロメトルファンおよびデキストロルファン）と、非変換パラメータのＣｍａｘ、ＡＵＣ（０〜１２）、およびＴｍａｘ（キニジン）とに適用した。ＡＮＯＶＡモデルには、因子グループ（ＥＭまたはＰＭ）、グループ内の被験者数、日数、およびグループごとの相互作用期間日数を含めた。グループ平均平方内の被験者を使用してグループ効果を検定し、残差（誤差平均平方）を使用して他のすべての主効果を検定した。さらに、１日目＝４日目、１日目＝８日目、および４日目＝８日目という仮定を検証した。
【０１３６】
安全性および耐容性を以下のようにデータ一覧表および要約統計値の算出によって評価した。すなわち、投与前および投与後の血液学、血清化学、および尿検査の試験結果を被験者ごとのデータ一覧表に記載した。記述統計値は採取時点ごとに報告し、服用前から服用後への変化をまとめ、対応のあるｐａｉｒｅｄ  ｔ−テストを使用して統計的に検定した（Ｈ０：変化＝０）。投与前から投与後への範囲外の変動を示す変動表を作成した。正常範囲外および臨床上重要な検査値を被験者ごとに記載した。
【０１３７】
バイタルサインの測定値、すなわち、収縮期および拡張期血圧、脈拍数、呼吸、および体温については、記述統計値（平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ）を時点（スクリーニングおよび服用後８日目）ごとに報告した。要約統計値は、代謝者タイプごとに示した。スクリーニング測定値と服用後の測定値との差を示し、ｐａｉｒｅｄ  ｔ−テストを使用して統計的に検定した（Ｈ０：差＝０）。個々のバイタルサインの結果は被験者ごとのデータ一覧表に記載した。服用前から服用後に生じる身体検査結果の変化も確認した。
【０１３８】
服用前に１２誘導ＥＣＧを記録した。ＥＣＧ測定値、すなわち、ＱＲＳ、ＰＲ、ＱＴｃ、および心拍数について、記述統計値（平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ）を時点（服用前および服用後８日目）ごとに報告した。要約統計値は、代謝者タイプごとに示した。服用前と服用後８日目の測定値との差を示し、ｐａｉｒｅｄ  ｔ−テストを使用して統計的に検定した（Ｈ０：差＝０）。ＥＣＧの結果は被験者ごとのデータ一覧表に記載した。
【０１３９】
有害事象は、ＣＯＳＴＡＲＴ辞典第５版を使用して分類した。一覧表には、代謝者タイプごとに、有害事象を報告した被験者の数を、服用させた被験者数に対するパーセントとして記載してある。一覧表には、有害事象の頻度、重症度、および調査薬物との関係も示した。有害事象は、報告者の言葉、重症度、頻度、および治療との関係を含む題目ごとに一覧表に記載した。
【０１４０】
デキストロメトルファンの高代謝者（ＥＭ）、デキストロメトルファンの低代謝者（ＰＭ）、および全被験者について、デキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの平均薬物動態パラメータを表１にまとめて示す。
【０１４１】
【表１】
2020063248.tif 000006
デキストロメトルファンの高代謝者（ＥＭ）、デキストロメトルファンの低代謝者（ＰＭ）、および全被験者について、平均尿中代謝比（デキストロメトルファン：デキストロルファン）を表２にまとめて示す。
【０１４２】
【表２】
2020063248.tif 000007
この試験の間、重大な有害事象は起こらなかった。薬物に関係のある有害事象には、無力症、下痢、食欲不振、悪心、嘔吐、不安、離人症、不眠症、および傾眠を含めた。有害事象の大多数は、重症度が軽く、すべてが治療なしで解消した。服用後の高代謝者のグループではＱＴ間隔の延長および心拍数の低下が認められた。バイタルサイン、身体検査、またはごく普通の臨床検査試験に関しては、臨床上重要な傾向が認められなかった。
【０１４３】
この試験の間、少ない用量のキニジンがデキストロメトルファンの代謝を抑制して、全身での利用可能性を増大させた。この効果は、高代謝者で最も著しかった。平均尿中代謝比（デキストロメトルファン：デキストロルファン）は、高代謝者では８日目までに少なくとも２９倍に増加した。血漿中デキストロルファンＡＵＣ（０〜１２）は、１日目と８日目の間に約８倍に増加したが、平均血漿中デキストロルファンＡＵＣ（０〜１２）は、１日目と８日目の間で同じままであった。
【０１４４】
低代謝者におけるデキストロメトルファンの代謝に対するキニジンの作用は、はっきりしなかった。尿中代謝比は、キニジン処置によって変化しないようであった。デキストロメトルファンとデキストロルファンの排出が、共に増加した。しかしながら、デキストロルファンの排出は、デキストロメトルファンに比例して増加した。このことは、低代謝者では、キニジンがデキストロメトルファンのデキストロルファンへの代謝を抑制しなかったことを示唆している。しかしながら、デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜１２）は１日目〜８日目に６．１倍に増加し、それに対してデキストロルファンＡＵＣ（０〜１２）の増加は４．８倍であり、このことは代謝クリアランスが少し減少したことと一致する。
【０１４５】
キニジンの薬物動態は、高代謝者と低代謝者とで類似していた。平均キニジン排出半減期（６．７８〜８．１４時間）は、以前から報告されている値と類似していた。
【０１４６】
臭化水素酸デキストロメトルファンおよび硫酸キニジンのカプセル剤を、一回服用または複数回服用製品として投与すると、この健常者集団では耐容性が良いようであった。
【０１４７】
臨床研究＃３
この試験の目的は、４５ｍｇのデキストロメトルファンのデキストロルファンへの変換を有効に阻害する硫酸キニジンの最少用量と、６０ｍｇのデキストロメトルファンのデキストロルファンへの変換を有効に阻害するキニジンの最少用量とを決定すること、およびデキストロメトルファンをキニジンと組み合わせて投与する間の副作用の発生を記録に留めることである。
【０１４８】
この投薬相互作用試験は、第１相、非盲検、並行グループ、多重用量、単一施設の安全性および薬物動態試験であった。合計６４名の被験者を予定していたが、６５名の被験者がこの試験に参加した。合計４７名の被験者が試験を完了し、薬物動態分析に含められた。すべての被験者を安全解析に含めた。デキストロメトルファンの高代謝者であることが確認された１８〜６０歳の年齢の男女が参加した。すべての被験者が健常ボランティアであると判断された。参加した被験者は、採用および不採用の基準を満たしていた。
【０１４９】
試験製剤は、臭化水素酸デキストロメトルファンおよび硫酸キニジンのカプセルであり、水と共に経口投与した。治療Ａを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン６０ｍｇ／硫酸キニジン０ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｂを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン６０ｍｇ／硫酸キニジン３０ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｃを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン６０ｍｇ／硫酸キニジン４５ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｄを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン６０ｍｇ／硫酸キニジン６０ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｅを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン４５ｍｇ／硫酸キニジン０ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｆを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン４５ｍｇ／硫酸キニジン３０ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｇを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン４５ｍｇ／硫酸キニジン４５ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｈを受ける被験者には、１日目から８日目に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン４５ｍｇ／硫酸キニジン６０ｍｇのカプセル剤１カプセルを１日２回経口服用させた。治療Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｆ、Ｇ、およびＨについては、被験者に、１回目に臭化水素酸デキストロメトルファン１回分（治療Ｂ、Ｃ、およびＤでは６０ｍｇ、または治療Ｆ、Ｇ、およびＨでは４５ｍｇ）をキニジンなしで服用させ、次いで示したカプセル１４回分を服用させた。すなわち、すべての被験者に、ベースラインとして治療ＡまたはＥを１回受けさせた。
【０１５０】
治療ＡおよびＥの１回目の服用は参考として考えた。臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇカプセルを使用して、表現型の決定を行った。被験者に、２４０ｍＬの水と共に、臭化水素酸デキストロメトルファン３０ｍｇカプセルを１回経口服用させた。
【０１５１】
非区画化分析を使用して、血漿薬物動態パラメータのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０〜５）、およびＡＵＣ（０〜１２）を算出した。薬物動態パラメータをまとめ、すべてのグループの記述統計値を算出した。これらのパラメータのベースラインからの変化を算出し、まとめた。尿中代謝比（デキストロメトルファン／デキストロルファン）を算出した。すべてのグループの記述統計値を算出し、ベースラインからの代謝比の変化を算出し、まとめた。
【０１５２】
有害事象評価、血液学、血液化学、および尿検査値のモニタリング、バイタルサインおよび心電図（ＥＣＧ）の測定、ならびに身体検査の実施を行い、安全性を評価した。
【０１５３】
デキストロメトルファンおよびキニジンを複数回投与した後、１日目と８日目の連続的な血漿中のデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの濃度、８日目のキニジンの濃度、および１日目、３日目、および７日目の１２時尿採取の尿中に排出されたデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの量を測定して、デキストロメトルファンの薬物動態に対するキニジンの影響を評価した。１日目および８日目のデキストロメトルファンおよびデキストロルファン、８日目のキニジンの血漿濃度−時間データから、非区画化薬物動態パラメータのＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ（０〜５）、およびＡＵＣ（０〜１２）を算出した。１日目、３日目、および７日目の１２時採取尿から、尿中に排出されたデキストロメトルファンおよびデキストロルファンの量を算出した。各尿採取日について、モル代謝比（デキストロメトルファン：デキストロルファン）を算出した。キニジンがデキストロメトルファンに及ぼす影響を評価するために、それぞれデキストロメトルファン投与量が６０ｍｇと４５ｍｇの４種のデキストロメトルファンおよびキニジン治療から得られたデキストロメトルファンのパラメータＡＵＣについて、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  Ｍｉｘｅｄを用いて分散分析を行った。各服用量の最小二乗平均、服用量間の差（二つ一組の比較）に加え、その差の有意性についてのＰ値を示した。デキストロメトルファンがキニジンに及ぼす影響を評価するために、キニジンのパラメータＡＵＣについて、ＳＡＳ  ＰＲＯＣ  Ｍｉｘｅｄを用いて分散分析を行った。各服用量の最小二乗平均、服用量間の差（二つ一組の比較）に加え、その差の有意性についてのＰ値を示した。
【０１５４】
安全性および耐容性は、要約統計値を算出して評価し、個々の題目のデータ一覧表に示した。有害事象を、ＭｅｄＤＲＡ  Ａｄｖｅｒｓｅ  Ｅｖｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ（バージョン３．０、２０００年）を使用してコード化した。治療によって発生した有害事象の頻度、種類、重症度、および調査薬物との関係を示し、各治療間の比較を行った。
【０１５５】
臨床試験では、スクリーニング試験および試験後の測定値を、両時点間の変化とともに、血清化学検査および血液学検査の記述統計値（中央値、平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ）によってまとめた。血清化学検査、血液学検査、および尿検査について、スクリーニングから試験後への変動表を作成した。範囲外の臨床検査結果およびそれに伴う再検査値を記載した。
【０１５６】
ベースラインおよび服用後のバイタルサインおよび１２誘導心電図（ＥＣＧ）測定値、ならびに両時点間の変化について、記述統計値（中央値、平均値、標準偏差、最小値、最大値、およびサンプルサイズ）を算出した。ベースラインから服用後へのＥＣＧ変動表も示した。
【０１５７】
治療Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、およびＨの後の血漿中のデキストロメトルファン、デキストロルファン、およびキニジンの薬物動態パラメータの算術平均と、各治療グループを統計学的に比較した結果とを以下の表に示す。表３は、６０ｍｇのデキストロメトルファン服用後の血漿中のＤＭの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
【０１５８】
【表３】
2020063248.tif 000008
表４は、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜１２）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１５９】
【表４】
2020063248.tif 000009
表５は、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜ｔ）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６０】
【表５】
2020063248.tif 000010
表６は、４５ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
【０１６１】
【表６】
2020063248.tif 000011
表７は、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜１２）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６２】
【表７】
2020063248.tif 000012
表８は、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関する血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜ｔ）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６３】
【表８】
2020063248.tif 000013
表９は、６０ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
【０１６４】
【表９】
2020063248.tif 000014
表１０は、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜１２）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６５】
【表１０】
2020063248.tif 000015
表１１は、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜ｔ）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６６】
【表１１】
2020063248.tif 000016
表１２は、４５ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
【０１６７】
【表１２】
2020063248.tif 000017
表１３は、４５ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜１２）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６８】
【表１３】
2020063248.tif 000018
表１４は、４５ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関しての血漿中デキストロメトルファンＡＵＣ（０〜ｔ）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１６９】
【表１４】
2020063248.tif 000019
表１５は、６０ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
【０１７０】
【表１５】
2020063248.tif 000020
表１６は、４５ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の血漿中のデキストロメトルファンの薬物動態パラメータをまとめて示すものである。
【０１７１】
【表１６】
2020063248.tif 000021
表１７は、異なるデキストロメトルファン／キニジン用量の組合せに関しての血漿中キニジンＡＵＣ（０〜１２）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１７２】
【表１７】
2020063248.tif 000022
表１８は、異なるデキストロメトルファン／キニジン用量の組合せに関しての血漿中キニジンＡＵＣ（０〜ｔ）の統計学的な比較をまとめて示すものである。
【０１７３】
【表１８】
2020063248.tif 000023
表１９には、６０ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の尿の薬物動態パラメータについての代謝比をまとめて示す。
【０１７４】
【表１９】
2020063248.tif 000024
表２０には、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、Ａｅ（１５６〜１６８時間）についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
【０１７５】
【表２０】
2020063248.tif 000025
表２１には、６０ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、ＣｕｍＡｅ（１５６〜１６８時間）についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
【０１７６】
【表２１】
2020063248.tif 000026
表２２には、４５ｍｇのデキストロメトルファンを服用した後の尿の薬物動態パラメータについての代謝比をまとめて示す。
【０１７７】
【表２２】
2020063248.tif 000027
表２３には、４５ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、Ａｅ（１５６〜１６８時間）についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
【０１７８】
【表２３】
2020063248.tif 000028
表２４には、４５ｍｇのデキストロメトルファンの服用に対するキニジン服用の効果に関して、ＣｕｍＡｅ（１５６〜１６８時間）についての尿中代謝比の統計学的な比較をまとめて示す。
【０１７９】
【表２４】
2020063248.tif 000029
データは、デキストロメトルファンと硫酸キニジンの同時投与が安全であり、最高の用量レベル（デキストロメトルファン６０ｍｇ／キニジン６０ｍｇ）まで耐容性が中程度に良いことを示唆している。
【０１８０】
この試験の間に、服用させた６５名の被験者のうち４８名（７４％）が、治療によって発生した合計２７９件の有害事象を経験した。６０ｍｇのデキストロメトルファン治療後には、服用させた３２名の被験者のうち２７名（８４％）が２０６件の有害事象を報告し、４５ｍｇのデキストロメトルファン治療後には、服用させた３３名の被験者のうち２１名（６４％）が７３件の有害事象を報告した。６０ｍｇのデキストロメトルファン治療後には１２名の被験者が、４５ｍｇのデキストロメトルファン治療後には５名の被験者が、有害事象のために試験を中止した。
【０１８１】
めまい、悪心、および頭痛が、両方のデキストロメトルファン・グループに起こる最もよくある有害事象であり、４５ｍｇのデキストロメトルファン治療後の方が有害事象の報告が少なかった。有害事象はすべて、軽症または普通であり、重い有害事象は起こらなかった。臨床検査結果、バイタルサイン、身体検査、またはＥＣＧ結果に関しては、治療グループ間で臨床上重要な差が認められなかった。
【０１８２】
この試験の間、キニジンは、４５ｍｇおよび６０ｍｇで服用されたデキストロメトルファンの代謝を抑制して、デキストロメトルファンの全身での利用可能性を増大させた。６０ｍｇのキニジンの服用量では、４５ｍｇおよび６０ｍｇのどちらのデキストロメトルファンの服用量でも、３０ｍｇおよび４５ｍｇのキニジンの服用量と比較して、最大のデキストロメトルファンＡＵＣが得られた。しかしながら、統計学的比較が示したのは、異なるキニジンの服用量の間で、デキストロメトルファンの代謝のキニジンによる抑制に統計学的に有意な差があったことだけではない。デキストロメトルファンＡＵＣの統計学的比較に基づけば、４５ｍｇおよび６０ｍｇのデキストロメトルファンの代謝を抑制するキニジンの最低有効用量は３０ｍｇである。したがって、３０ｍｇのキニジンの服用量がデキストロメトルファンの抑制のために推奨される。
【０１８３】
デキストロメトルファンと硫酸キニジンの同時投与の際の副作用の発生は、最高の用量レベル（デキストロメトルファン６０ｍｇ／キニジン６０ｍｇ）まで治療の耐容性が中程度に良いことを示した。
【０１８４】
臨床研究＃４
この試験の目的は、仮性球麻痺性情動を伴うＡＬＳ被験者の集団において、３０ｍｇのＤＭおよび３０ｍｇのＱの個別の服用と比較して、３０ＤＭ／３０Ｑの組合せの１日２回の服用の効力、安全性、および耐容性を評価することであった。
【０１８５】
これは、多施設、無作為化、二重盲検、対照、並行グループ試験であった。調査薬物はすべて、２８日間、１２時間ごとに経口的に自己投与させた。試験には、スクリーニング訪問時と、１日目、１５日目、および２９日目の他の３回の来診とが含まれていた。２９日目は、被験者が試験に関わる最終日であり、２６日目の朝から３２日目の朝までの間はどこにいても良いとした。
【０１８６】
臨床で仮性球麻痺性情動であると診断された被験者は、一般に健康であるかについて、試験に入る前の４週間以内に調べた。適格な被験者は全員、１日目の来診で、１３以上のＣｅｎｔｅｒ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ  Ｓｔｕｄｙ−Ｌａｂｉｌｉｔｙ  Ｓｃａｌｅ（ＣＮＳ−ＬＳ）のスコアを獲得した。
【０１８７】
被験者を無作為に３つの治療グループのうちの１グループに割り付け、３０ＤＭ／３０Ｑ、または３０ｍｇのＤＭ、または３０ｍｇのＱを服用させた。被験者には日記帳を与え、それに、各１回分の服用量を服用した日時、笑い／泣きの症状の発現を経験した回数、および最後の来診以降に起こった有害事象を記録させた。１５日目および試験終了時に日記カードを回収した。
【０１８８】
治療期間中は、被験者に２週間ごと（１日目、１５日目、および２９日目）にＣＮＳ−ＬＳ調査票および視覚的アナログスケールを記入させ、生活の質（ＱＯＬ）および対人関係の質（ＱＯＲ）を評価させた。スクリーニング訪問時および２９日目に、臨床心理学者または他の承認された臨床医がハミルトンうつ病評価尺度（ＨＲＳＤ）を実施した。１５日目および２９日目に、有害事象、身体検査の結果、バイタルサイン、臨床検査値、および得られる心電図（ＥＣＧ）を審査して、安全性を評価した。臨床検査データを得るために採取した血液サンプルに加えて、薬物動態分析およびＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型決定用にも血液を採取した。各被験者に、経験した症状の発現の回数、服用した薬物、および全ての有害事象を毎日記録した日記を仕上げさせた。
【０１８９】
ＤＭおよびＱは、この試験で調査している薬物（３０ＤＭ／３０Ｑ）の構成成分であるので、対照グループとして選択した。
【０１９０】
この試験に含められた被験者は、年齢が１８歳から８０歳であった（１８歳と８０歳とを含めて）。被験者は、世界神経学会（ＷＦＮ）の基準に従って、ＡＬＳまたはまず確実にＡＬＳであるという診断が確定しており、仮性球麻痺性情動の病歴をもっていた。被験者を試験に参加させ続けるために、あらゆる努力をしたが、しかし、被験者が辞退することを決めた場合は、表２５の２９日目に記載のすべての評価を完了させるために、あらゆる努力をした。被験者がこの試験を辞退した理由の説明を受けた。試験を辞退した被験者は試験に再び参加できないこととし、無作為化した被験者の入れ替えは行わなかった。
【０１９１】
調査薬物は無作為に４ブロックに割り付けた。各ブロックは、３０ＤＭ／３０Ｑに対する２つの割当て、ＤＭに対する割当て、およびＱに対する割当てを無作為に含んでいた。詳細には、各ブロックは、最初に与えられる可能性のある４つののうちの１つを選択することによって構成した。残りの３つの治療から１つを選択して次に与え、これを繰り返した。被験者の番号は、一度に４つの割当てからなる１ブロックの中の試験場所に割り当てた。
【０１９２】
この試験で施された治療は、３０ＤＭ／３０Ｑ、３０ｍｇのＤＭ、または３０ｍｇのＱの３種であった。調査薬物は、硬ゼラチンカプセルとして与えられた。カプセルの中身を表２５に記載する。この試験で使用した薬物はすべて、現行の医薬品の製造および品質管理に関する基準（ｃＧＭＰ）に従って調製した。
【０１９３】
【表２５】
2020063248.tif 000030
被験者は、２８日間、１日２回（１２時間ごと）１カプセルを服用した。最初の一服を１日目の晩に服用し、最後の一服を２９日目の朝に服用した。調査員によって、同一のブリスターパックに入った３０ＤＭ／３０Ｑのカプセル、ＤＭのカプセル、およびＱのカプセルが与えられたが、カプセルはすべて、外観および重量が同一であった。
【０１９４】
被験者は、試験の間または１日目の服用開始前の１週間は、禁じられた薬物を服用できないことにしていた。これらの薬物には、アマンタジン、アミトリプチリン、セントジョンズワートを含むすべての抗うつ薬、すべてのモノアミンオキシダーゼ阻害剤、アスピリン（痛みまたは熱にはアセトアミノフェンが推奨された）、カプトプリル、シメチジン、デシプラミン、デキストロメトルファン（一般用咳止め薬）、ジゴキシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルオキセチン、イミプラミン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ノルトリプチリン、パロキセチン、キニジン、キニーネ、およびベラパミルが含まれる。来診ごとに、被験者に何らかの薬物を服用したかどうかを尋ね、服用していたならば、その薬物を症例記録用紙に記録した。
【０１９５】
被験者には、１５日目の来診の際に未使用の調査薬物を持参し、試験参加の終わりに未使用の調査薬物をすべて診療所に返却するように指示した。服用された分の総数を予定した分の総数で割り、その結果を１００倍して、服用された分のパーセントを算出した。被験者は、処方された分の８０％を服用していれば、遵守しているとみなした。
【０１９６】
一次有効性変数は、ＣＮＳ−ＬＳスコアとした。変化に関係する有効性変数はすべて、１５日目および２９日目の非欠スコアの平均からベースライン・スコアを減じることによって決定した。二次有効性変数は、笑い／泣きの症状の発現、ＱＯＬスコア、およびＱＯＲスコアとした。変化に関係する有効性変数はすべて、１５日目および２９日目のスコアの平均からベースライン・スコアを減じることによって決定した。
【０１９７】
一次効力の評価に使用したＣＮＳ−ＬＳの質問事項は、全仮性球麻痺性情動についてのスコアを与える７項目の自己報告尺度であり、被験者が記入するのに約５分間を要する。あり得るスコアの範囲は、７〜３５である。参加者の８２％について０．８４の感度および０．８１の特異性で神経科医の診断を正確に予測する最高の増分妥当性を提供することが文献で報告されていることから、１３のカットオフスコアを選択した。この質問事項は、唯一ＡＬＳ被験者での使用が確認されている仮性球麻痺性情動の測定手段である。
【０１９８】
二次効力は、２本の１０ｃｍの視覚的アナログスケール（ＶＡＳ）を用いて評価した。一方のスケールは、被験者に、先週中、制御できない笑い、涙ぐみ、または怒りが全体としての自身の生活の質にどれだけ影響を及ぼしたと思うかを尋ね、もう一方のスケールは、被験者に、先週中、制御できない笑い、涙ぐみ、または怒りが自身の他人との関係の質にどれだけ影響を及ぼしたと思うかを尋ねるものであった。各スケールを完了させるのに、１分間未満を要した。被験者は、病的な笑い、および泣きの症状の発現を毎日日記に記録した。
【０１９９】
安全性は、次の測定、すなわち、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査、および安静時ＥＣＧによって評価した。有害事象は、治療と関係があると考えられようとそうでなかろうと、治療開始後臨床試験の経過中に発生する介入疾患を含む不都合な医学的出来事または被験者のベースライン（治療前）状態からの意図しない変化すべてと定義した。有害事象は、その医薬品と関係があると考えられようとそうでなかろうと、時間的に医薬品の使用と関連する不都合な、意図しない徴候（たとえば異常な検査所見を含む）、症状、または疾患すべてとした。臨床上、通常予想される頻度または程度を逸脱しない正常な成長および発育と関連する変化は、有害事象でない（たとえば、生理的に適当な時期に起こる月経の始まり）。臨床上の有害事象は、可能であるときは症状によってではなく、診断によって記述した（たとえば、「鼻みず」ではなく、風邪または季節性アレルギー）。
【０２００】
有害事象の重症度は、３点スケールで等級付けし、症例記録用紙に示されたとおりに詳細に報告した。軽度−容易に耐えられ、最小限の不快感が生じ、通常の日常活動の妨げにならない；中程度−通常の日常活動の妨げとなるのに十分なほど不快にする；および重度−通常の日常活動をできなくし、および／または、妨げる。調査薬物と各有害事象との関係は、調査員が以下の定義を用いて判定した。関係なし（not related）−その事象が明らかに、被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因と関係していた；関係がありそうもない（unlikely）−その事象が、被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によって起こった可能性が最も高く、調査薬物に対する既知の反応パターンに従っていなかった；関係があるかもしれない（possible）−その事象が、薬物投与の時からの妥当な時間順序に従い、および／または、調査薬物に対する既知の反応パターンに従っていたが、被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によっても起こり得た；関係がありそうである（probable）−その事象が、薬物投与の時からの妥当な時間順序に従い、試験薬物に対する既知の反応パターンに従い、さらに被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によっては合理的に説明できなかった；ほぼ確実に関係がありそうである（highly probable）−その事象が、薬物投与の時からの妥当な時間順序に従い、試験薬物に対する既知の反応パターンに従い、さらに被験者の臨床状態、治療介入、被験者に投与された同時使用薬物などの他の要因によっては合理的に説明できなかったことに加え、調査薬物の投与後直ちに起こるか、薬物を止めると改善するか、または暴露を繰り返すと再発する。
【０２０１】
重度の有害事象は、次の結果、すなわち、死；生死にかかわる経験（それが起こったときに即時に被験者を有害事象による死の危険にさらすもの、たとえば、それがより深刻な形で起こっていれば、死の原因となっていたかもしれない有害事象を含まない）；持続性の、または重大な能力障害／無能力（能力障害は、人間が正常な生活機能を行う能力の実質的な崩壊である）；入院患者の入院または入院期間の延長；および先天性奇形／先天性異常のうちのいずれかをもたらす、任意の服用時に起こる全ての有害事象とした。
【０２０２】
被験者には、どんな有害事象も即座に報告するように指示した。重度の有害事象は、次の細目、すなわち、事象の重大さ、開始日、停止日、強度、頻度、試験薬物との関係、試験薬物に関して取った処置、必要な治療、およびその時点までの結果について評価した。これらの細目は、症例記録用紙に記録した。それが必要であり、適切であるときには、このような予備的な報告の後に、病院の症例報告、検視報告、および他の文書の写しを含む詳細な説明書を報告した。
【０２０３】
スクリーニング訪問時および２９日目に、臨床化学、血液学、尿検査、および妊娠検査のために、血液および尿を採取した。異常な臨床検査値の場合には、１週間以内に検査し直し、値が正常な範囲に戻り、および／または、その異常の妥当な説明が見つかるまで、被験者を追跡調査した。
【０２０４】
スクリーニング訪問時および他のすべての試験来診時に、収縮期および拡張期血圧、心拍数、および呼吸数の値を得た。予め定めた範囲外の値はすべて、被験者のデータ一覧表に付箋をつけた。心電図（１２誘導）を使用して、心拍数（ＶＲ）、ＱＴ、Ｑ−Ｔｃ間隔、脈拍数（ＰＲ）、およびＱＲＳ期間を得た。スクリーニング訪問時に各被験者からＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型決定のために血液サンプル（１０ｍＬの全血）を採取して、どの被験者がＤＭの低代謝者であり、高代謝者であるかを判定した。２９日目に、血漿中のＤＭ、ＤＸ、およびＱの濃度を測定するために、血液サンプルを採取した。血漿中の薬物の濃度とＣＮＳ−ＬＳスコアの変化との関係を判定し、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型がこの関係に及ぼす影響を評価した。
【０２０５】
３０ＤＭ／３０Ｑグループの４８名の被験者と、ＤＭグループおよびＱグループそれぞれの２４名の被験者のサンプルサイズは、ＤＭ／Ｑグループと他の各グループとの５．５のＣＮＳ−ＬＳスコアの差を検出するのに十分であった。これらの算出は、ＤＭ／Ｑグループ、ＤＭグループ、およびＱグループでそれぞれ７、５、および３の標準偏差に基づいて行った。検定力は、ベースライン／１５日目およびベースライン／２９日目の相関が共に０．３であり、１５日目／２９日目の相関が０．７であることを仮定しての両側５％検定に基づいて、約８５％である。サンプルサイズの根拠となる仮定は、１４名の被験者の小規模クロスオーバー試験から引き出したが、この試験では、ＤＭ／Ｑ被験者のベースラインからの平均変化が７．５の標準偏差で−６．６ポイントであり、プラシーボ治療した被験者の平均変化は３．２の標準偏差で＋０．８３であった。
【０２０６】
合計１４０名の被験者を無作為に治療グループに割り付け、７０名を３０ＤＭ／３０Ｑグループとし、３３名をＤＭグループとし、３７名をＱグループとした。サンプルサイズの算出には、３０ＤＭ／３０Ｑグループの被験者が４８名だけ、他の各治療グループの被験者が２４名だけ必要であった。したがって、サンプルサイズの算出においてなされた仮定のもと、各グループの被験者の数は、治療効果の明確な差を検出するのに十分であった。服薬遵守が≧８０％である被験者のパーセントは、３０ＤＭ／３０Ｑグループで７３．５、ＤＭグループで８７．９、Ｑグループで８６．５であった。
【０２０７】
この試験では、３件のデータセット、すなわち、１４０名の被験者のデータからなる安全性データセット、１２９名の被験者のデータからなる治療意義データセット、および１０１名の被験者のデータからなる有効性評価データセットを分析した。これら３つの母集団の定義は、次のとおりである。すなわち、安全性母集団−無作為化した全被験者；治療意義母集団−チトクロムＰ４５０  ２Ｄ６の「低代謝者」でない、無作為化した全被験者；および有効性評価母集団−プロトコルを遵守した、ＩＴＴ集団の全被験者。被験者は、２９日目の来診を履行し、全ての試験手順を終了し、予定した分の８０％を服用した場合に、遵守したとみなした。
【０２０８】
ＩＴＴ集団の個体群統計学的特徴を表２６に示し、ＡＬＳの病歴を表２７に示し、抑うつ、仮性球麻痺性情動、ＱＯＬ、およびＱＯＲについてのベースラインのスコアを表２８に示す。
【０２０９】
【表２６】
2020063248.tif 000031
【０２１０】
【表２７】
2020063248.tif 000032
【０２１１】
【表２８】
2020063248.tif 000033
どの個体群統計変数についても３０ＤＭ／３０ＱグループとＤＭグループおよびＱグループとに統計学的に有意な差はなかった。ベースラインの特徴における唯一の統計学的に有意な差は、ＱＯＬスコアにあった。３０ＤＭ／３０Ｑグループの被験者は、他の２つの治療グループのそれぞれの被験者よりも、ベースラインの自身のＱＯＬが良いと評価した。有効性評価母集団でも同様の個体群統計結果が得られ、ベースラインの特徴の傾向は、ＩＴＴ集団のものと同じ方向にあった。有効性の一次および二次分析で興味ある集団は、ＩＴＴ集団であった。したがって、本文に示した結果はすべて、この集団から得たものである。
【０２１２】
一次有効性分析は、ＣＮＳ−ＬＳスコアのベースラインからの変化を、施設およびベースラインのＣＮＳ−ＬＳスコアに合わせて調整したものである。ＩＴＴ集団についての記述統計値を表２９に示す。
【０２１３】
【表２９】
2020063248.tif 000034
３つの治療グループそれぞれについて、ベースライン、１５日目、および２９日目のＣＮＳ−ＬＳスコアの分布を図１に示す。これらの分布は、ベースライン・スコアまたは試験場所に合わせて調整していない。図１に示すとおり、ＣＮＳ−ＬＳスコアの分布は対称的であり、外れ値を１点しか含まない。これらの分布から、ＣＮＳ−ＬＳスコアの分析のためにＡＮＣＯＶＡ（共分散分析）を使用することが支持される。予期してプロトコルで指定したように、施設およびベースラインのＣＮＳ−ＬＳスコアに合わせて調整したＣＮＳ−ＬＳスコアの平均改善度の差は、Ｆｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  ＰｏｃｏｃｋのＡＮＣＯＶＡ法に従う線形回帰を使用して分析した。この分析の結果を表３０に示す。まったく調整しなかった、またはベースラインのＣＮＳ−ＬＳスコアについてのみ調整した追加の分析結果もこの表に示す。
【０２１４】
【表３０】
2020063248.tif 000035
３０ＤＭ／３０Ｑで治療したグループの平均スコアは、ＤＭで治療したグループの平均スコアとＱで治療したグループの平均スコアに対して、統計学的に有意な差があった。その結果、３０ＤＭ／３０Ｑで治療した被験者は、仮性球麻痺性情動の有意な改善を示した。
【０２１５】
プロトコルで予め指定した分析の結果をグラフによって図２に示す。３つの治療グループについてのＣＮＳ−ＬＳスコアの平均低減量は、ＩＴＴ集団の一次有効性分析から調整済みである。水平線を下回るＣＮＳ−ＬＳスコアの低減は、３０ＤＭ／３０Ｑに対して、指示された有意性のレベルで統計学的に有意な差があった。
【０２１６】
有効性評価母集団および安全性母集団についても一次有効性分析を行った。これらの結果を表３１に示す。これらの集団での結果も、３０ＤＭ／３０Ｑが仮性球麻痺性情動を有意に改善したことを示した。
【０２１７】
【表３１】
2020063248.tif 000036
これらの集団での結果も、３０ＤＭ／３０Ｑが仮性球麻痺性情動を有意に改善したことを示した。
【０２１８】
一次有効性データは、また、施設、ベースラインのＣＮＳ−ＬＳスコア、および施設による治療の相互作用に合わせて調整し、Ｆｒｉｓｏｎ  ａｎｄ  ＰｏｃｏｃｋのＡＮＣＯＶＡ法に従う線形回帰を使用して分析した。いくつかの施設ではサンプルサイズが小さかったので、この相互作用が評価できなかった。
【０２１９】
二次有効性データの分析を行った。統計分析プランで指定したようにポアソン回帰モデルを使用して、週ごとの症状の発現回数を分析したが、その結果を表３２に示す。
【０２２０】
【表３２】
2020063248.tif 000037
プロトコルで予め指定した、この症状の発現率の分析は、（施設に合わせて調整を行い、ポアソン回帰モデルからの症状の発現率を使用して算出した）総計の症状の発現が、ＤＭグループでは３０ＤＭ／３０Ｑグループよりも６．４倍多く、Ｑグループでは３０ＤＭ／３０Ｑグループよりも１．９倍多かったことを示した。ＤＭグループのただ１点の外れ値は、試験中に他の被験者すべての１０倍の症状の発現、すなわち、平均で１日につき１００回を上回る症状の発現を報告した被験者であった。この外れ値を除いたとき、この比率は、ＤＭグループおよびＱグループに対してそれぞれ２．３および１．８であった。どの場合も、算出されたｐ値は＜０．０００１であった。笑いおよび泣き単独の評価も、統計学的に大いに有意であった。この被験者の極端な症状の発現回数は、主として笑いの症状の発現であり、そのため、予測された泣きに対する効果は、この被験者を除いてもほとんど変わらなかった。
【０２２１】
上記の症状の発現回数についての評価では、データがモデルの仮定と合致しなかったことを意味する、データに実質的な過剰分散の証拠がある。多くの追加の分析を実施して、この推論のモデル仕様に対する感度を評価した。これらの分析は以下で論じる。
【０２２２】
二次分散（平均分散）の負の二項モデル（過剰分散についての１モデル）を使用してデータを分析したとき、その結果は、３０ＤＭ／３０Ｑの泣きの発現率がＤＭの２倍であり（ｐ＝０．０６）、Ｑの４．５倍であった（ｐ＜０．００１）ことを示した。笑いについての対応するファクターは、２．６（ｐ＝０．１０）および０．９（ｐ＝０．８４）であり、全体については、２．６（ｐ＝０．０１３）および１．５（ｐ＝０．２９）であった。しかしながら、このモデルにも継続してデータの適合が不足している。
【０２２３】
比例分散（定数分散）の負の二項モデル（過剰分散が考慮されているもう一つのモデル）も使用してデータを分析した。残差の分析によって示された結果は、この過剰分散のデータに対するより良好な適合を示した。このモデルから推定した泣きについての発現率は、ＤＭおよびＱに対して、それぞれ２．０（ｐ＝０．００７）および３．３（ｐ＜０．００１）であった。笑いについては、ＤＭおよびＱに対して、それぞれ、発現率が１．４および１．５であり、ｐ値が０．２１および０．１３であった。（外れ値の被験者を除くと、笑いの発現率は、１．５（ｐ＝０．１４）および１．６（ｐ＝０．０５）であった。）合計数は、ＤＭおよびＱに対して、それぞれ、発現率が１．７および１．８であり、ｐ値が０．０２および０．００６であった。
【０２２４】
感度分析としてのモデルから施設を省いたとき、応答の程度は、センターを含む分析と同様であった。ｐ値は、予想どおり多少増大した。しかしながら、これらモデルの残差の正規確率プロットは、施設に合わせた調整が、残差の正規性を実質的に向上させたことを示した。
【０２２５】
結果のモデル仮定に対する感度を決定するための追加の試験も実施した。これらの分析では、ノンパラメトリック（非母数）な手法、およびグループ間の「安定した状態」の差異を調べるために計画された評価を調査した。
【０２２６】
３０ＤＭ／３０Ｑ、ＤＭ、およびＱの相対的な効果の統計学的な有意性の評価は、使用するモデル仮定に依存している。しかしながら、相対的な効果の統計学的評価は、すべてのモデルにおいて、統計学的な有意性に達しなかった場合でさえ、一貫してＤＭおよびＱよりも３０ＤＭ／３０Ｑに有利であった。その仮定が観察されたデータが最もよく表しているモデルでは、これらの差が統計学的に有意であった。
【０２２７】
一次有効性変数であるＣＮＳ−ＬＳスコアの変化が情動症状の発現回数にどのように影響を及ぼすかを定量化し、理解しやすくするために、ＣＮＳ−ＬＳスコアの１ポイントの差が、その前２週間の症状の発現率に及ぼす影響を評価した。ＣＮＳ−ＬＳスコアが１ポイント増大するごとに、平均の症状の発現率が１２％増大した。したがって、ＣＮＳ−ＬＳスコアの３．５ポイントの減少は、症状の発現率の５０％の減少に相当するであろう。このことは、笑いの症状の発現および泣きの症状の発現の両方に言える。ＱＯＬおよびＱＯＲスコアの要約統計値を表３３に示す。
【０２２８】
【表３３】
2020063248.tif 000038
ベースラインおよび試験場所に合わせて調整した、３０ＤＭ／３０ＱとＤＭおよびＱとの間の、ＱＯＬおよびＱＯＲスコアの平均変化の差を表３４に示す。３０ＤＭ／３０Ｑで治療したグループは、ＤＭで治療したグループと比べて、およびＱで治療したグループと比べて、これらのスコアが統計学的に有意に向上していた。これらの結果は、全期間にわたり同様であった。
【０２２９】
【表３４】
2020063248.tif 000039
多重比較を説明するために、プロトコルで指定したように、すべての二次有効性変数を合わせ、Ｏ’Ｂｒｉｅｎの順位和法を使用して同時に分析した。多重比較に合わせて調整した後、その結果は、３０ＤＭ／３０Ｑで治療した被験者は、ＤＭ（ｐ＝０．００４１）で治療した被験者またはＱで治療した被験者（ｐ＝０．０００１）に比べて、統計学的に有意に笑いおよび泣きの症状の発現が低減し、ＱＯＬおよびＱＯＲが向上したことを示した。３０ＤＭ／３０Ｑは、ＡＬＳ患者の被験者の仮性球麻痺性情動、笑いおよび泣きの症状の発現回数、ＱＯＬ、およびＱＯＲを向上させるのに、ＤＭまたはＱのどちらよりも統計学的に有意に優れていた。
【０２３０】
薬物の服用回数の点から、調査薬物に暴露される程度を表３５に報告する。平均暴露日数は、すべての治療グループで非常に類似していた。
【０２３１】
【表３５】
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悪心は、経験された最も一般的な有害事象であり、ＤＭグループ［２名（６．１％）］またはＱグループ［３名（８．１％）］のどちらよりも、３０ＤＭ／３０Ｑグループで多くの被験者［２３名（３２．９％）］を悩ませた。しかしながら、３０ＤＭ／３０Ｑグループでは、悪心は、２３名の被験者のうち２０名で軽度または中程度であると判断されたが、２３名の被験者のうち１９名で３０ＤＭ／３０Ｑによる治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。ＤＭグループおよびＱグループでの悪心の事例はすべて、軽度または中程度であり、１件を除くすべてが、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。めまいも、ＤＭグループ［５名（１５．２％）］またはＱグループ［１名（２．７％）］のどちらよりも、３０ＤＭ／３０Ｑグループで多くの被験者［１４名（２０％）］によって報告された。この有害事象の事例はすべて、全治療グループで、軽度または中程度であり、ほとんどすべての例が、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。傾眠は、ＤＭグループ［１名（３．０％）］またはＱグループ［０名（０％）］のどちらよりも、３０ＤＭ／３０Ｑグループで多くの被験者［９名（１２．９％）］によって報告された３番目の事象であった。この有害事象の事例はすべて、全治療グループで、軽度または中程度であり、ほとんどすべての例が、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。３名の被験者が、有害事象として下痢を経験し、その全員がＤＭグループの者であった。この事象の事例はすべて軽度であり、すべての事例が治療と関係があると判断された。
【０２３２】
合計２２名の被験者が、有害事象のために試験を辞退した。１７名（２４．３％）が３０ＤＭ／３０Ｑグループであり、２名（６．１％）がＤＭグループであり、３名が（８．１％）Ｑグループであった。３０ＤＭ／３０Ｑグループの１７名の被験者は、５０件の有害事象を経験し、その大部分［１７件（３４％）］が神経系に関係していた。これらの５０件の事象は、４件を除き、すべてが軽度または中程度であり、１件を除くすべてが、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。１名の被験者が重度の頭痛を患い、１名の被験者が重度の悪心および重度の嘔吐を患い、さらに１名の被験者が重度の呼吸不全を患った。この被験者は、呼吸不全の結果、死亡した。これは、調査薬物とは関係がないと判断された。他の２名の被験者は、後遺症なしで回復した。
【０２３３】
ＤＭグループでは、２名の被験者によって７件の有害事象が経験された。これらの事象は、１件を除き、すべてが軽度または中程度であり、すべてが治療と関係があると判断された。７件の有害事象のうち６件を経験した１名の被験者は、重度の下痢を経験し、この病気のための適切な薬物治療を受け、後遺症なしで回復した。
【０２３４】
Ｑグループでは３名の被験者が５件の有害事象を経験した。１名の被験者は、治療とは関係がないと判断された重度の腎臓感染症を患い、１名の被験者は、治療と関係があると判断された重度の筋肉の痙攣を経験した。これらの被験者は共に、後遺症なしで回復した。他の有害事象はすべて軽度または中程度であり、ほとんどが治療とは関係がないと判断された。
【０２３５】
全体では、この試験では、４件の重度の有害事象が被験者によって経験された。３０ＤＭ／３０Ｑグループの３名の被験者は、重度の有害事象を報告したが、薬物の服用を止めたのはそのうちの１名だけであった。これらの重度の有害事象のうち３件はすべて、調査薬物とは関係がないと判断された。残りの１件の重度の有害事象は、Ｑグループの被験者によって経験された。この被験者は、調査薬物を服用し続け、有害事象も調査薬物とは関係がないと判断された。試験中の死亡例は１件であり、３０ＤＭ／３０Ｑグループの１名の被験者が試験治療とは関係のない呼吸不全のために死亡した。
【０２３６】
ベースラインから２９日目にかけて、どの治療グループにおいても血液学、臨床化学、または尿検査の値に統計学的に有意な変化が見られなければ、また、ＤＭグループのＣＰＫが３０ＤＭ／３０Ｑグループと比較して有意に増大したことを除き、どの検査値にも治療グループ間で統計学的に有意な変化が見られなかった。ベースラインから２９日目にかけて、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、または呼吸に臨床上関連性のある変化はなかった。ベースラインから２９日目にかけて、身体検査の結果に臨床上関連性のある変化はなかった。ベースラインから２９日目にかけて、３０ＤＭ／３０ＱグループとＱグループとでは、ＶＲおよびＱＴ間隔に統計学的に有意な差があった。しかしながら、これらの変化は非常に小さく、臨床上関連性がなかった。治療グループ間でＱＴｃ、ＰＲ、およびＱＲＳ期間に統計学的に有意な差はなかった。
【０２３７】
有害事象の種類、頻度、および強度は、この対象集団では許容範囲内であり、他のどの安全性変数についても臨床上関連性のある発見がなかったので、３０ＤＭ／３０Ｑは、この対象集団において安全である。
【０２３８】
安全性母集団の各治療グループのＣＹＰ２Ｄ６遺伝子型を決定し、それを表３６に示す。統計分析プランに規定したように、ＩＴＴ集団は低代謝者を含まなかった。ＩＴＴ集団のすべての治療グループで、高代謝者が最も優勢な遺伝子型であった。
【０２３９】
【表３６】
2020063248.tif 000041
この複合製品中のＱは、ＤＭの急速な初回通過代謝を抑制する。したがって、３０ＤＭ／３０Ｑを与えられた被験者では血漿中のＤＭ濃度がより高くなり、その代謝物であるＤＸの濃度がより低くなるはずであると予想した。３０ＤＭ／３０Ｑを与えられるグループとＤＭを与えられるグループのＤＭおよびＤＸの濃度を表３７に示す。
【０２４０】
【表３７】
2020063248.tif 000042
平均ＤＭ濃度は、３０ＤＭ／３０ＱグループでＤＭグループの１８．６倍の高さであり、平均ＤＸ濃度は、３０ＤＭ／３０ＱグループでＤＭグループの３．３分の１の低さであった。これらの差は、両方とも統計学的に有意であった。全被験者の血漿レベルについてのデータは、調査薬物の最終服用から８時間以内に血液を採取されたこの被験者のものと同じ結果を示す。
【０２４１】
試験結果は、一次評価項目およびすべての二次評価項目によって示されるように、仮性球麻痺性情動の治療において、３０ＤＭ／３０Ｑが、その構成成分よりも統計学的に有意により有効であったことを実証している。予想された有害事象が報告され、予想外の安全性の問題は持ち上がらなかった。３０ＤＭ／３０Ｑグループでは、他のいずれのグループよりも、多くの被験者が有害事象を伴い、３０ＤＭ／３０Ｑグループの１７名の被験者が、有害事象のために、試験を中止した。しかしながら、中止した被験者の有害事象は、４件を除きすべてが軽度または中程度だった。１７名の被験者のうち２名だけが重度の有害事象（頭痛、悪心、嘔吐）を伴い、これらの有害事象は、衰弱させるものではあるが、後遺症なしで解消した。３０ＤＭ／３０Ｑで治療した３名の被験者が重度の事象を伴い、その事象はすべて、この治療とは関係がなかった。さらに、ＱＯＬおよびＱＯＲを評価した結果は、３０ＤＭ／３０Ｑで治療した被験者で、著しく、かつ統計学的に有意により良好であるので、薬物の利益は、有害事象によって引き起こされた不快感よりも大きなものであった。したがって、３０ＤＭ／３０Ｑは、ＡＬＳ被験者の仮性球麻痺性情動を治療するのに非常に有効であり、また、この薬物は安全で耐容性が良好であった。
【０２４２】
臨床研究＃５
この試験の第１の目的は、１日当たりＤＭ１２０ｍｇ／Ｑ１２０ｍｇを超えない被験者の最大耐量（ＭＴＤ）までの非盲検、段階的増量試験の間に、臭化水素酸デキストロメトルファンおよび硫酸キニジンを含有するカプセル（ＤＭ／Ｑ）の安全性および耐容性を評価することであった。第２の目的は、糖尿病性ニューロパシーに随伴する痛みの治療におけるＤＭ／Ｑの有効性の予備的な評価を得ることであった。
【０２４３】
これは、糖尿病性ニューロパシーに随伴する痛みを抱えている被験者の非盲検、段階的増量試験であった。採用／不採用の基準を満たすかどうか審査した後、被験者に、すべての鎮痛剤を止めさせるウォッシュアウト期間を課した。この後、１日当たり１カプセルから始め、ほぼ１週間ごとに最大許容量の１日当たり４カプセルへと段階的に増量していく、ＤＭ３０ｍｇ／Ｑ３０ｍｇを含有するカプセルを用いた２９日間の治療を実施した。用量レベルに耐えられなかった被験者は、その前の用量に戻るか、ＤＭ１５ｍｇ／Ｑ３０ｍｇを含有するカプセルを代わりに服用するか、あるいは最低用量レベルに耐えられなかった場合、試験を中止することができた。
【０２４４】
服用１日目の前の４週間以内に、被験者を、心電図測定を含む健康全般について調べた。ＤＭ／Ｑの最初の一服は診療所で投与し、この服用の１時間後に安静時心電図を得、その場で解釈した。この予備的な解釈で決定された補正ＱＴ間隔（ＱＴｃ）が男性で≧４５０ミリ秒、女性で≧４７０ミリ秒でなく、ＱＴｃがスクリーニング心電図から３０ミリ秒を超えて変化した場合、その被験者に調査薬物を渡し、医師の指示どおりに服用させた。被験者に、服用した調査薬物、ならびに睡眠、その時点および平均の疼痛強度、および活動についての評価尺度から得られるスコアを記録するための毎日の日記の使用について指示した。
【０２４５】
被験者は、４週間の試験期間中、２週間ごとに診療所を訪れ、診療所を訪れない週は電話で連絡した。その後の試験来診または毎週の通話時にはそれぞれ、被験者に、疼痛強度評価尺度および疼痛軽減評価尺度を示し、前回の来診以降に起こった有害事象すべてについて質問した。１日目および２９日目（または最終来診時）に、被験者に対して末梢神経障害クオリティオブライフ（生活の質；ＱＯＬ）測定を行った。１５日目および２９日目の来診時に、血漿中のＤＭ、ＤＸ、およびＱの濃度を測定するために、血液サンプルを採取した。
【０２４６】
選ばれた被験者は、年齢が１８歳〜８０歳であり（１８歳と８０歳とを含めて）、確実に糖尿病であると診断されていた。被験者は、総グリコシル化ヘモグロビン（ＨｂＡｌｃ）が＜１２％で、血糖コントロールが許容されるものであり、少なくとも３カ月間、確立した糖尿病治療を受けており、臨床で遠位対称性糖尿病性ニューロパシーであると診断され、それまでの３カ月間、糖尿病性ニューロパシーに随伴する痛みを日常的に抱えていた。被験者は、１日目にＤＭ／Ｑを与えられる前は、疼痛強度評価尺度で中程度以上（≧２）のスコアをつけた。
【０２４７】
各被験者を試験に参加させ続けるために、あらゆる努力をした。しかし、被験者が辞退することを決めた場合は、すべての評価を完了させるために、あらゆる努力をし、被験者がこの試験を辞退した理由の説明を受けた。
【０２４８】
被験者に、ＤＭ３０ｍｇ／Ｑ３０ｍｇまたはＤＭ１５ｍｇ／Ｑ３０ｍｇを含有するカプセルを、最大でＤＭ１２０ｍｇ／Ｑ１２０ｍｇまで投与量を増やしていきながら与えた。調査薬物は硬ゼラチンカプセルとして与えられ、カプセルＡを不透明なオレンジ色とし、カプセルＢを不透明な白色とした。カプセルの中身を表３８に記載する。
【０２４９】
【表３８】
2020063248.tif 000043
表３９に示すように、被験者に、ＤＭ／Ｑを含有するカプセルを、投与量を徐々に増やしながら与えた。用量レベルに耐えられなかった被験者は、その前のレベルに戻るか、ＤＭ１５ｍｇ／Ｑ３０ｍｇを含有するカプセルを代わりに服用するか、あるいは最低用量レベルに耐えられなかった場合、試験を中止してよいこととした。
【０２５０】
【表３９】
2020063248.tif 000044
被験者は、試験の間または１日目の服用開始前の１週間（または適切であれば２週間）は、禁じられた薬物を服用できないことにしていた。これらの薬物には、アマンタジン、アミトリプチリン、セントジョンズワートを含むすべての抗うつ薬、すべてのモノアミンオキシダーゼ阻害剤、鎮痛剤（アセトアミノフェンのみを使用できることとした）、カプトプリル、シメチジン、炭酸脱水素酵素阻害剤、デシプラミン、デキストロメトルファン（ＯＴＣ咳止め薬）、ジゴキシン、ジルチアゼム、エリスロマイシン、フルオキセチン、ハロペリドール、イミプラミン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ノルトリプチリン、パロキセチン、キニジンまたは他の抗不整脈薬、重炭酸ナトリウム、チアジド系利尿薬、およびベラパミルが含まれる。被験者が、鎮痛剤なしでウォッシュアウト期間を終了できなかった場合、他の禁じられた非鎮痛剤の十分なウォッシュアウトを行ったという条件で、その被験者にはこの試験の用量増加段階を開始することを許可した。毎日の低用量のアスピリンは鎮痛剤でないとみなし、心臓病予防のために許可した。
【０２５１】
アセトアミノフェンは、救済鎮痛薬として許可された唯一の鎮痛剤であり、包装ラベルに表示された投与量で服用させた。被験者に、一般用（ＯＴＣ）医薬品を含むどんな薬物を服用する前にも調査診療所の医師に相談するように指示し、また他の鎮痛剤（たとえば、コデイン）またはデキストロメトルファンも含有しているアセトアミノフェン含有製品は避けるべきであることを助言した。
【０２５２】
被験者には、１５日目に未使用の調査薬物を診療所に持参し、最終来診時に未使用の調査薬物をすべて診療所に返却するように指示した。これらの来診時に被験者から日記カードを回収した。服用された分の総数を処方した分の総数で割り、それを１００倍して、服用された分のパーセントを算出した。
【０２５３】
安全性は、次の測定、すなわち、有害事象、臨床検査値、バイタルサイン、身体検査、心電図、ならびに神経伝導速度の測定によって評価した。
【０２５４】
スクリーニング時および２９日目（または最終来診時）に、被験者に神経伝導検査を受けさせた。神経伝導速度は、表面刺激および記録によって測定した。米国筋電図学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）認定の臨床筋電計によって、両側性の腓腹神経感覚検査および片側性の腓骨神経運動検査を実施または管理した。筋電計間の変動性を最小限に抑えるために、技術を標準化した。すべての試験で肢体温度を標準温度より高く保った。結果は、中央解読研究室で解釈した。
【０２５５】
有効性は、次の手段、すなわち疼痛強度評価尺度、日記による現時点の疼痛強度尺度、疼痛軽減評価尺度、日記による活動評価尺度、末梢神経障害ＱＯＬ測定、日記による平均の疼痛評価尺度、および日記による睡眠評価尺度によって評価した。
【０２５６】
疼痛強度評価尺度のスコアは、８日目、１５日目、２２日目、および２９日目（または最終来診時）に決定した。被験者は、５段階のリッカート尺度（０＝なし、１＝軽度、２＝中程度、３＝重度、４＝極度）を使用して、その前の２４時間以内に下肢に覚えた痛みの量を示した。被験者には、１日目の試験に入る前、１５日目および２９日目（または最終来診時）に、診療所で疼痛強度評価尺度の記入を行うように求めた。この尺度は、来診が予定されなかった週の間（８日目および２２日目）も、被験者に電話して口頭で行った。
【０２５７】
疼痛軽減評価尺度の記入は、８日目、１５日目、２２日目、および２９日目（または最終来診時）に行った。被験者は、６段階のリッカート尺度（−１＝より悪い、０＝なし、１＝若干、２＝中程度、３＝大いに、４＝完全に）を使用して、ウォッシュアウト／スクリーニング期の終わりと比較しての、下肢に覚えた痛みの軽減量を示した。被験者には、１５日目および２９日目（または最終来診時）に診療所でこの尺度の記入を行うように求めた。疼痛軽減評価尺度も、来診が予定されなかった週の間（８日目および２２日目）も、被験者に電話して口頭で行った。
【０２５８】
ＱＯＬスコアは、１日目および２９日目（または最終来診時）に診療所で得た。ＱＯＬは、Ｖｉｃｋｒｅｙら、Ｎｅｕｒｏｒｅｈａｂｉ．Ｎｅｕｒａｌ．Ｒｅｐａｉｒ、２０００年、第１４巻、第９３〜１０４ページにあるように、Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ  ＱＯＬ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ−９７を使用して評価した。これは、自己測定式、健康関連の末梢神経障害用ＱＯＬ測定である。これには、Ｈｅａｌｔｈ  Ｓｔａｔｕｓ  Ｓｕｒｖｅｙ  ＳＦ−３６尺度が完全に組み込まれており、末梢神経障害の被験者と特に関連性があることが決定された追加の質問事項が含まれている。
【０２５９】
この測定法は、一般的な健康の問題点、詳細な末梢神経障害の問題点、健康上の症状もしくは問題、健康全般の評価、および一般的な心境および健康についての心境についての項目を含む２１の下位尺度を含む。能力障害日数、健康全般の評価（０〜１００）、および性的活動についてのはい／いいえの質問を除き、項目はすべて、３、４、５、または６段階の部門別の評価尺度を使用している。
【０２６０】
ＱＯＬの結果を分析するために、スコアリング・アルゴリズムを使用して、部門別の項目評価値を適切なパーセント評価値に変換した。最も有利な評価値を１００％、最も不利な評価値を０％とし、中間のパーセントを尺度の段階数に応じて等間隔に区切った（たとえば、５段階上昇尺度では０、２５、５０、７５、１００；３段階下降尺度では１００、５０、０）。下位尺度の各項目についての変換済み評価値は平均をとって、下位尺度のスコアを得た。すべての下位尺度スコアは、高い値の方が有利な結果を反映するように構築した。能力障害日数を除くすべての下位尺度スコアの平均をとって複合ＱＯＬスコアを得た。
【０２６１】
被験者の日記には、朝に記入すべき睡眠評価尺度および現時点の疼痛強度尺度と、晩に記入すべき活動評価尺度および平均疼痛評価尺度が含まれた。睡眠評価尺度では、被験者に、痛みが過去２４時間の自身の睡眠の妨げとなった程度を最もよく描写している０〜１０の尺度（０＝妨げとならない、１０＝完全に妨げとなる）の番号を囲むように指示した。現時点の疼痛強度尺度では、被験者に、自身の現時点の痛みの強さを最もよく描写している記述、すなわち、０−痛みなし、１−軽い、２−不快である、３−苦痛である、４−ひどい、および５−耐え難い、を囲むように指示した。活動評価尺度では、被験者に、痛みが過去２４時間の自身の一般的な活動の妨げとなった程度を最もよく描写している０〜１０の尺度（睡眠評価尺度と同じもの）（０＝妨げとならない、１０＝完全に妨げとなる）の番号を囲むように指示した。過去１２時間の平均疼痛評価尺度では、被験者に、過去１２時間の自身の平均の痛みの強さを最もよく描写している０〜１０の尺度（睡眠評価尺度と同じもの）（０＝なし、１０＝これまでで最もひどい痛み）の番号を囲むように指示した。有効性の尺度として使用した評価尺度は、疼痛研究の中で十分に確立された手段であり、特に、末梢神経障害ＱＯＬ測定法は、末梢神経障害の被験者固有の資料を含んでいる。
【０２６２】
有効性評価は、推測分析と要約統計とからなっており、全被験者、およびＭＴＤによって分類した被験者に関し、以下の変数について算出した（注釈をつけた場合を除く）。すなわち、８日目、１５日目、２２日目、および２９日目（または最終来診時）の疼痛強度評価尺度のベースラインからの変化；８日目、１５日目、２２日目、および２９日目（または最終来診時）の疼痛軽減評価尺度スコア；２９日目（または最終来診時）の末梢神経障害クオリティオブライフ測定法の複合スコアのベースラインからの変化；日記に睡眠評価尺度について記録された値から算出した睡眠妨害スコア（１５日目のスコアは、１３日目、１４日目、および１５日目の被験者の日記からの睡眠評価尺度スコアの平均とし；２９日目のスコアは、２７日目、２８日目、および２９日目のスコアの平均とし；最終来診時のスコアは、試験治療の最後の連続３日間のスコアの平均とした）；被験者の日記に記録された、毎日の現時点の疼痛強度、活動、疼痛、および睡眠評価尺度；各有効性変数のスコアが向上した被験者のパーセント。
【０２６３】
被験者の性質を図３に示す。この図、ならびに、その後の各集計表および各図では、被験者をＭＴＤグループによって分類している。６０ｍｇグループに分類された、ＭＴＤが４５ｍｇの被験者を除き（以下を参照のこと）、３０ｍｇ、６０ｍｇ、および９０ｍｇグループの被験者に、表示のＭＴＤを投与した。１２０ｍｇグループの被験者はこの用量に耐えたが、この用量は、この試験で許可した最高用量であるが、厳密にはＭＴＤでない。簡潔にするために、これらのグループ分けをすべて「ＭＴＤ」と呼ぶ。
【０２６４】
参加し、調査薬物を与えられた３６名の被験者のうち、３３名が試験を完了した。１名の被験者は、ＤＭ４５ｍｇのＭＴＤで試験を終了した。このＭＴＤの被験者は１名だけであったので、この被験者は、データ表および図３では、６０ｍｇＭＴＤグループに一緒に含まれている。各ＭＴＤグループおよび各試験場所全部の被験者数を表４０で報告する。
【０２６５】
【表４０】
2020063248.tif 000045
データ分析では１集団のみを使用した。分析および集計は、調査薬物を服用した３６名の被験者全員を使用して行った。調査集団の個体群統計学的特徴を表４１で報告する。
【０２６６】
【表４１】
2020063248.tif 000046
被験者の糖尿病性ニューロパシーの病歴を表４２にまとめて示す。
【０２６７】
【表４２】
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この試験に参加した被験者は、以前から最低で０．２年間、最高で２４．３年間（中央値が２．５年間）、糖尿病性ニューロパシーの診断を受けていた。被験者は、最低で４カ月間、最高で１８０カ月間／１５．０年間（中央値が２４．０カ月間／２．０年間）、糖尿病性ニューロパシーからくる痛みを毎日経験していた。
【０２６８】
試験前および治療期間中の３０日に及ぶ間、同時使用薬物を報告させた。全部で少なくとも１０％の被験者によって報告された同時使用薬物を、ＷＨＯ用語で表４３に記載する。
【０２６９】
【表４３】
2020063248.tif 000048
救済薬（アセトアミノフェン）の使用は限られていた。４名の被験者だけが救済薬を服用した。すなわち、１名は、２９日の試験日のうち２８日アセトアミノフェンを服用し、もう１名は１６試験日服用し、２名が１試験日だけ服用した。全体として、この試験の間、痛みのために救済薬を使用することはほとんどなく、被験者は、それぞれ、平均１．３日（試験日数の４．５％）救済薬を服用した。
【０２７０】
調査薬物への暴露度を表４４に示す。
【０２７１】
【表４４】
2020063248.tif 000049
有害事象を伴った被験者の数を表４５で報告する。
【０２７２】
【表４５】
2020063248.tif 000050
被験者の大多数が、試験の間に少なくとも１件の有害事象を経験した。ほぼすべての有害事象は、強度が軽度または中程度であった。４名の被験者が、合計７件の重度の有害事象を経験した。２名の被験者が、４件の重度の有害事象を経験した。１名の被験者は、重度の不眠症を患い、調査薬物の用量を減らすと回復し；１名の被験者は、重度の疲労および重度の悪寒を患い、調査薬物の変更なしで回復した。全部で少なくとも５％の被験者が経験した有害事象を表４６で報告する。
【０２７３】
【表４６】
2020063248.tif 000051
悪心は、経験された最も一般的な有害事象であり、全体で１０名（２７．８％）の被験者で起こった。悪心は、７名の被験者（１９．４％）で軽度であると判断され、３名の被験者で中程度であると判断された。すべての場合で、悪心は、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。最大耐量と、悪心の発生率、重症度、または調査薬物との関係との間に明らかな関連性はなかった。めまいは、全体で９名の被験者（２５．０％）によって報告された。めまいは、６名の被験者（１６．７％）で軽度、３名の被験者（８．３％）で中程度であった。これらの被験者の大多数（７対２）について、めまいは、治療と少なくとも関係があるかもしれないと判断された。９名の被験者（２５．０％）が頭痛を報告した。この有害事象の事例はすべて、軽度または中程度であり、大多数（９例中６例）が治療と関係があるかもしれないと判断された。２名の被験者は、有害事象のために試験を辞退した。ＭＴＤが３０ｍｇであった１名の被験者は、切除する必要のある結腸ポリープが以前から存在していたために、調査薬物を１回服用した後に辞退した。ＭＴＤが６０ｍｇであった他方の被験者は、繰り返し発生する断続的な胸の痛みのために６日目に辞退した。
【０２７４】
１名の被験者は、２９日目の最終来診時に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）が悪化し、かかりつけの医師に連絡するように助言すると、その日に入院した。３３日目に、この被験者は、まだ病院にいる間に突然死亡した。この被験者のかかりつけの医師は、推定される死因として心筋梗塞と不整脈を指摘した。調査員は、この被験者のＣＯＰＤの悪化が調査薬物とは関係がなかったこと、ならびにこの男性の心筋梗塞および不整脈が調査薬物とは関係がありそうもなかったことを指摘した。
【０２７５】
ＭＴＤが６０ｍｇであった１名の被験者は、高血圧（４年間）および非定型胸痛（２年間）の病歴をもっていた。この女性は、６日目に繰り返し発生する断続的な胸の痛みを発症し、７日目に入院した。この女性は、調査薬物を中止した。心臓検査はすべて陰性であった。この被験者は、８日目に回復し、９日目に退院し、１０日目に仕事に復帰した。この被験者の胸痛の根底にある原因ははっきりせず、この女性の胸痛は調査薬物と関係があるかもしれなかった。
【０２７６】
臨床検査有害事象はすべて、強度が軽度または中程度であった。２名の被験者は、クレアチンキナーゼの値が上昇し、もう２名の被験者は、他の異常を伴って肝臓酵素の値が上昇し、１名の被験者は、血便を伴った。２名の被験者は、その臨床検査有害事象のすべてから回復し、１名の被験者は回復せず、２名の被験者については、追跡調査のために試験診療所に戻らなかったので、有害事象の結果は不明となった。これら有害事象の大多数は、調査薬物と関係がある「かもしれない」と判断された。臨床検査有害事象は、どれも重度の有害事象ではなく、調査薬物の投与量の削減または中止が必要となるものはなかった。
【０２７７】
どのＭＴＤでも、ベースラインから２９日目にかけて、収縮期血圧、拡張期血圧、心拍数、または呼吸に臨床上関連性のある変化はなかった。試験治療の間、身体検査の結果に臨床上関連性のある変化はなかった。試験の間、ＭＴＤグループ間での平均ＱＴ、ＱＴｃ、ＰＲ、またはＱＲＳ期間の差にも、またはどの心電図値の変化にも、臨床上関連性のあるものはなかった。
【０２７８】
スクリーニング時には、４段階のＭＴＤグループそれぞれについての、腓骨頭部と足首の間の遠位腓骨神経区間における運動伝導速度に意味のある差はなかった。平均ベースライン運動伝導速度は、３９．２ｍ／秒（２６．６〜４９．０ｍ／秒の範囲）であった。ＭＴＤグループそれぞれについての、スクリーニング時から最終来診時にかけての運動神経伝導の変化の間にも差はなかった。調査集団全体についての腓骨頭部−足首区間における運動伝導速度の変化の平均は、０．８ｍ／秒（−４．０〜＋７．７ｍ／秒の範囲）であった。１２０ｍｇＭＴＤグループ（−６．７ｍ／秒）および調査集団全体（−５．５ｍ／秒）で、腓骨頭部と膝窩の間の近位腓骨神経区間における伝導速度の低下が顕著であった。しかしながら、これは、スクリーニング時にこの区間で異常に高い神経伝導速度（１２０ｍｇＭＴＤグループで平均４７．６ｍ／秒、２１．７〜６６．７ｍ／秒の範囲）が測定されたことによって説明できる。このグループの２３名の被験者のうち１２名は、ベースライン運動伝導速度が５０ｍ／秒よりも速く、この集団のこれらの異常に高い値は、この区間の神経が刺激される距離が短いことを反映していて、このことが測定ミスを招いた可能性があった。
【０２７９】
神経伝導速度の有意な低下は、糖尿病性ニューロパシーにおいて電気生理学的に見られるように、この状態の頻度が神経経路の長さに応じて増加することから、遠位神経区間でより重く現れるはずである。これらの理由から、この試験で測定した近位伝導速度は、調査薬物の安全性または耐容性の測定としてでなく、腓骨頭部に局所性腓骨神経障害が存在するかどうかの評価として解釈した。結論として、ＤＭ／Ｑの鎮痛特性が、末梢神経に対する毒性作用によるものであることを示す電気生理学的な証拠はなかった。
【０２８０】
１日用量がＤＭ３０ｍｇ／Ｑ３０ｍｇ〜ＤＭ１２０ｍｇ／Ｑ１２０ｍｇでのＤＭ／Ｑの併用は、この対象集団では安全であり、かつ耐容性が良好であった。有害事象の種類、頻度、および強度は、許容される範囲内であった。５名の被験者が少なくとも１件の臨床検査有害事象を伴ったが、すべて強度が軽度または中程度であり、どれも調査薬物の服用を変更する必要がなかった。バイタルサイン、身体検査、または心電図の結果について、臨床上の懸念は見出されなかった。神経伝導速度に臨床上重大な変化は全く検出されなかった。試験治療は耐容性が良好であり、大多数の被験者のＭＴＤが最高許容量（ＤＭ１２０ｍｇ／Ｑ１２０ｍｇ）であった。
【０２８１】
各時点での各疼痛強度スコアの被験者の度数を表４７で報告する。
【０２８２】
【表４７】
2020063248.tif 000052
１日目（ベースライン）では、プロトコルの採用基準で指定したように、全被験者の疼痛強度が２（中程度）以上であった。最終来診までに、少数の被験者（２０．０％）だけが中程度以上の痛みを伴い、４０％は痛みを報告しなかった。
【０２８３】
疼痛強度評価尺度スコアのベースラインからの変化を表４８で報告する。
【０２８４】
【表４８】
2020063248.tif 000053
疼痛強度評価尺度の平均スコアは、被験者全体で、ベースラインとその後の各来診時の間に減少した。この減少は大いに有意であった（ｐ値はすべて＜０．０００１）。ベースラインから最終来診時にかけての変化については、スコアの減少がＭＴＤと有意に関係していたが（ｐ＝０．０３４８）、他のどの来診時についても、スコアに対するＭＴＤの有意な影響がなかった（ｐ値はすべて≧０．１６２８）。
【０２８５】
各試験来診時の各疼痛軽減スコアの被験者の度数を表４９で報告する。
【０２８６】
【表４９】
2020063248.tif 000054
一般に、試験の間、疼痛軽減スコアは増加した。８日目では、「大いに」または「完全に」痛みが軽減したと報告した被験者は３３．３％だけであったが；最終来診時までには、大多数（６４．７％）がそのように報告した。どの来診時でも、ベースラインに比べて「より悪い」痛みを報告した被験者はなく、１名の被験者だけが、８日目の後のいずれの来診時にも「なし」と報告した。
【０２８７】
疼痛軽減尺度スコアの要約統計値を表５０で報告する。
【０２８８】
【表５０】
2020063248.tif 000055
疼痛軽減評価尺度の平均スコアは、被験者全体で、８日目の最初の評価からその後の各来診時まで有意に増加した（ｐ値はすべて＜０．０００１）。いずれの来診時でも、疼痛軽減スコアに対するＭＴＤの有意な影響はなかった（ｐ値はすべて≧０．４８８０）。
【０２８９】
末梢神経障害ＱＯＬ測定法からの複合スコアのベースラインからの変化を表５１で報告する。
【０２９０】
【表５１】
2020063248.tif 000056
末梢神経障害ＱＯＬ測定法の平均複合スコアは、被験者全体で、１日目（ベースライン）から２９日目にかけて、および最終来診時にかけて有意に増加した（すなわち、向上した）（ｐ値は共に＜０．０００１）。ベースラインから２９日目または最終来診時にかけての変化は、ＭＴＤと関係がなかった（ｐ値はすべて≧０．１８３７）。
【０２９１】
ベースラインから最終来診時にかけての個々のＱＯＬ尺度の変化についてのｐ値を表５２で報告する。
【０２９２】
【表５２】
2020063248.tif 000057
個々のＱＯＬ尺度項目の大多数は、ベースラインと最終来診時の間に有意に向上した（１５／２１，７４．１％）。
【０２９３】
１５日目、２９日目、および最終来診時について算出した睡眠妨害スコアを表５３で報告する。
【０２９４】
【表５３】
2020063248.tif 000058
平均睡眠妨害スコアは試験中に低下し、被験者の痛みによる睡眠の妨害が減少したことが示された。いずれの来診時でも、睡眠妨害スコアに対するＭＴＤの有意な影響はなかった（ｐ値はすべて≧０．１０７７）。睡眠評価尺度から得られた結果は、図４に試験日を横軸にとって表す。睡眠スコアは、２日目から最終試験日にかけて有意に減少した（回帰ｐ＜０．００１）（スコアが低いほど、睡眠の妨げになると判断される痛みが少ない）。
【０２９５】
現時点の疼痛強度評価尺度から得られた結果は、図５に試験日を横軸にとって表す。現時点の疼痛強度スコアは、２日目から最終試験日にかけて有意に減少した（回帰ｐ＜０．００１）。活動評価尺度から得られた結果は、図６に試験日を横軸にとって表す。活動スコアは、１日目から最終試験日にかけて有意に減少した（回帰ｐ＜０．００１）（スコアが低いほど、一般的な活動の妨げになると判断される痛みが少ない）。疼痛評価尺度から得られた結果は、図７に試験日を横軸にとって表す。前１２時間の平均の疼痛スコアは、１日目から最終試験日にかけて有意に減少した（回帰ｐ＜０．００１）。
【０２９６】
有効性スコアの向上は、向上を最後の記録値が＞０の値であることとして定義した疼痛軽減評価尺度を除き、最初の記録値から最後の記録値にかけての向上として定義した。試験中にスコアが向上した被験者の度数を、各有効性の測定値について表５４に示す。
【０２９７】
【表５４】
2020063248.tif 000059
どの有効性の測定値でも、有意な割合の被験者が試験中に向上を示した（ｐ値はすべて≦０．０３９６）。向上は、有効性の測定値のいずれについても、ＭＴＤと関係がなかった（ｐ値はすべて≧０．１６６８）。
【０２９８】
ＤＭ３０ｍｇ／Ｑ３０ｍｇ〜ＤＭ１２０ｍｇ／Ｑ１２０ｍｇの用量範囲のＤＭ／Ｑによって非盲検で治療した被験者は、糖尿病性末梢神経障害からくる痛みと、この痛みが一般的な活動および睡眠の妨げとなった程度の統計学的に有意な軽減を報告した。この治療を受けた被験者はまた、ＱＯＬの統計学的に有意な向上も経験した。
【０２９９】
被験者の遺伝子型の結果に基づくＣＹＰ２Ｄ６表現型を表５５にまとめて示す。この調査集団には、中間もしくは超急速代謝者は存在しなかった。
【０３００】
【表５５】
2020063248.tif 000060
１名を除くすべての被験者が高代謝者であった。９０ｍｇおよび１２０ｍｇＭＴＤグループでは、血漿中のＤＭ濃度が１５日目の来診時と最終来診時の間に増大した。代謝物ＤＸおよびＱについても、同様の濃度の増大が見られた。最終来診時の高代謝者の血漿中のＤＭ、ＤＸ、およびＱの濃度をＭＴＤごとに表５６にまとめて示す。
【０３０１】
【表５６】
2020063248.tif 000061
比較のために、低代謝者（ＭＴＤは６０ｍｇ）の最終来診時の血漿中の濃度は、ＤＭが１２６．４ｎｇ／ｍＬ、ＤＸが４１．０ｎｇ／ｍＬ、Ｑが１６５．０ｎｇ／ｍＬであった。１５日目、２９日目、および最終来診時の血漿中のＤＭ濃度と疼痛強度評価との相関を表５７にまとめて示す（高代謝者のみ）。
【０３０２】
【表５７】
2020063248.tif 000062
１５日目には、血漿中のＤＭ濃度と疼痛強度評価との間に弱い負の相関があり（係数は−０．３５７２）、他の時点では、ごく僅かな相関しかなかった（≦−０．１４８７）。１５日目の相関は統計学的に有意であったが（ｐ＝０．０４７３）、２９日目および最終来診時の相関はそうでなかった（ｐ≧０．４０８８）。しかしながら、血漿中の薬物濃度と疼痛評価との間の相関が弱い、または存在しないことは、鎮痛剤の薬物動態検査の典型的な結果である。
【０３０３】
安全性の結果は、糖尿病性末梢神経障害に随伴する痛みを有する被験者の治療において、ＤＭ３０ｍｇ／Ｑ３０ｍｇ〜ＤＭ１２０ｍｇ／Ｑ１２０ｍｇの用量範囲のＤＭ／Ｑの併用が、安全であり、かつ耐容性が良好であることを実証し、また痛みの軽減における有効性を示している。
【０３０４】
好ましい実施形態を、その具体的な実施形態と共に、述べてきた。更なる変更が可能であること、ならびにこの出願が、一般に、本発明の本質に従い、また本発明が属する業界の公知の慣例または慣行の範囲内であり、これまでに述べた必須の特徴に当てはめることができ、本発明およびその任意の同等物の範囲内に入るようなこの開示からの逸脱を含む、本発明のどんな変形形態、使用例、または適応形態も包含するものであることを理解されたい。技術文献参考文献および特許を含むがこれに限らない、本明細書に引用した参考文献はすべて、これによって、その全文を参照として本明細書に援用する。
【図１】
2020063248.tif 000063
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2020063248.tif 000067
【図６】
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【図７】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年11月19日(2019.11.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
仮性球麻痺性情動または情動不安定の治療薬であって、デキストロメトルファンとキニジンの組み合わせを含み、投与するデキストロメトルファンの量が２０ｍｇ／日〜６５ｍｇ／日であり、投与するキニジンの量が１４０ｍｇ／日以上１５０ｍｇ／日未満である治療薬。
【請求項２】
デキストロメトルファンおよびキニジンを複合薬として１日につき１回投与する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項３】
デキストロメトルファンおよびキニジンを複合薬として１日につき少なくとも２回投与する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項４】
デキストロメトルファンおよびキニジンを複合薬として１日につき少なくとも３回投与する、請求項１に記載の治療薬。
【請求項５】
デキストロメトルファンおよびキニジンを別々に投与する、請求項１記載の治療薬。
【請求項６】
キニジンおよびデキストロメトルファンのうち少なくとも１つが薬剤として許容される塩の形になっている、請求項１に記載の治療薬。
【請求項７】
薬剤として許容される塩が、アルカリ金属塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アルカリ土類金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リジン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、メグルミン塩、プロカイン塩、トリス塩、遊離酸の塩、遊離塩基の塩、無機塩、硫酸塩、塩酸塩、および臭化水素酸塩からなる群より選択される、請求項６に記載の治療薬。
【請求項８】
キニジンが硫酸キニジンを含み、デキストロメトルファンが臭化水素酸デキストロメトルファンを含む、請求項７に記載の治療薬。