(57)【要約】      （修正有）【課題】新規ランタン組成物カプセルの提供。【解決手段】シェルと、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、タルクなどの潤滑剤とを含む経口医薬品カプセルであって、ここで、前記シェルは前記炭酸ランタン又はその水和物と、潤滑剤とを封入する。カプセルシェルは、例えば、ゼラチンを含む。また、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口医薬品粉末を含む。本発明の経口医薬品カプセル及び粉末は、高リン血症のリスクを有する患者又は罹患している患者か、慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する患者又は罹患している患者か、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、又は二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者を治療するために投与される場合がある。【選択図】図９
2020063292.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シェルと、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、潤滑剤とを含む経口医薬品カプセルであって、前記シェルが前記炭酸ランタン又はランタン水和物と、前記潤滑剤とを封入することを特徴とする、経口医薬品カプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、タルクなどの潤滑剤とを封入するゼラチンシェルを含む経口医薬品カプセルを含む。本発明のカプセルは、貯蔵の前後で、同様の速度で溶解する。また、本発明は、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口医薬品粉末を含む。本発明の粉末は、炭酸ランタンチュアブル錠剤と類似の薬物動態特性を有する。本発明の経口医薬品カプセル及び粉末は、高リン血症のリスクを有する又は罹患している患者か、慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する又は罹患している患者か、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者かを治療するために投与することができる。
【背景技術】
【０００２】
本出願は、その全体が引用により本明細書に取り込まれる、２０１０年１２月１日出願の米国特許出願第１２／９５８，３８０号を基礎とする優先権を主張する。
【０００３】
高リン血症は、慢性腎不全患者又は慢性腎臓病（ＣＫＤ）患者の特別な問題である。腎臓透析療法を受ける末期段階の腎疾患（ＥＳＲＤ）患者の約７０％が、高リン血症の治療を必要とする。この病気は、重篤な骨問題と、皮膚及び主要器官の転移性の石灰化を生じる可能性があり、顕著な罹患率と死亡率を伴う。従来の透析は血液中のリン酸塩のレベルを低下させることができず、該レベルは時間と共に上昇する。上昇したリン酸塩レベルは、食事制限とリン酸塩結合剤の組み合わせを用いて処置される。また、慢性腎不全の患者は二次的副甲状腺機能亢進症にも罹患する。
【０００４】
炭酸ランタンの特定の形態は、腎不全患者の高リン血症の治療に用いられている（特許文献１などを参照）。本発明の出願人が所有している特許文献２には、高リン血症を治療するために炭酸ランタンの特定の水和物の医薬品組成物を調製すること及び使用することが記載されている。本発明の出願人が所有している特許文献３及び特許文献４にも、炭酸ランタン及び炭酸ランタン水和物を含む製剤が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】日本特許第１８７６３８４号公報
【特許文献２】米国特許第５，９６８，９７６号公報
【特許文献３】米国特許第７，３８１，４２８号公報
【特許文献４】米国特許第７，４６５，４６５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
チュアブル錠剤としての非カルシウム、非樹脂リン酸塩結合剤の炭酸ランタン（ホスレノール（ＦＯＳＲＥＮＯＬ）（登録商標）、シャイア  ファーマシューティカルズ（ベージングストーク，イギリス））が、透析を受けているステージ５のＣＫＤ患者の血中リンを減少させるための臨床診療で広く使用されている。炭酸ランタン錠剤を咀嚼するのが困難か、チュアブル錠剤を受け入れがたいか、又は錠剤を１日に数回噛み砕くのが面倒な患者のために、当技術分野では、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物を含む代替となる製剤が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、タルクなどの潤滑剤とを封入するシェルを含む経口医薬品カプセルを含む。前記カプセルのシェルは、例えばゼラチンを含む。本発明の前記カプセルは、貯蔵の前後で、同様の速度で溶解する。カプセルは、希釈剤、崩壊剤及び流動補助剤などのさらに封入される賦形剤を含む場合がある。
【０００８】
また、本発明は、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む経口医薬品粉末を含む。本発明の前記粉末は、炭酸ランタンチュアブル錠剤と類似の薬物動態特性を有する。粉末は、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤及び流動補助剤などの封入される賦形剤を含む場合がある。
【０００９】
本発明の前記経口医薬品カプセル及び粉末は、高リン血症のリスクを有する又は罹患している患者を治療するために投与することができる。さらに、前記経口医薬品カプセル及び粉末の使用は、患者に本発明のカプセル及び粉末を投与することにより、（１）慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する又は罹患している患者か、（２）慢性腎臓病（ＣＫＤ）に関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、又は（３）二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者を治療することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１０】
【図１】６０℃で２週間貯蔵前後での３種類の炭酸ランタンカプセル（Ｅ３４１ｘ００８、Ｅ３４１Ｘ０１０及び９１００１１）の溶解速度を比較するグラフ。
【図２】（１）貯蔵前に打錠され（ｓｌｕｇｇｅｄ）カプセル化された製剤、（２）貯蔵前に打錠されないが、カプセル化された製剤及び（３）貯蔵前に打錠され、貯蔵後にカプセル化された製剤の、６０℃で１週間貯蔵前後での溶解速度を比較するグラフ。
【図３】（１）ステアリン酸マグネシウムを含まない製剤、（２）コロイド状二酸化ケイ素を含まない製剤、（３）炭酸ランタンのみを含む製剤、（４）クロスポビドンを含まない製剤及び（５）デキストレートを含まない製剤について６０℃で１週間貯蔵前後の溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図４】（１）ステアリン酸マグネシウムを含む製剤、（２）潤滑剤を含まない製剤、（３）ステアリン酸マグネシウムの代わりにベヘン酸グリセリルを含む製剤及び（４）ステアリン酸マグネシウムの代わりにフマル酸ステアリルナトリウムを含む製剤について６０℃で１週間貯蔵前後での溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図５】（１）ＰＥＧ  ６０００を含む製剤、（２）Ｌ−ロイシンを含む製剤、（３）Ｌ−ロイシン／ＰＥＧ  ６０００を含む製剤及び（４）タルクを含む製剤について６０℃で１週間貯蔵前後での溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図６】（１）ラブリタブ（ＬＵＢＲＩＴＡＢ）（登録商標）を含む製剤及び（２）クチーナ（ＣＵＴＩＮＡ）（登録商標）ＨＲを含む製剤について６０℃で１週間貯蔵前後での溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図７】（１）Ｌ−ロイシンのみを含む炭酸ランタン製剤及び（２）デキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びＬ−ロイシンを含む炭酸ランタン製剤について６０℃で１週間貯蔵前後での溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図８】６０℃で１週間又は５０℃で１週間貯蔵前後のＰＥＧ  ６０００を含む炭酸ランタンカプセルについて溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図９】６０℃で１週間又は２週間貯蔵前後のデキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びタルクを含む炭酸ランタンカプセルについての溶解プロフィル及び６０℃で１週間貯蔵前後のタルクのみを含む炭酸ランタンカプセルについての溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図１０】６０℃で１週間貯蔵前後のデキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びタルクを含む炭酸ランタンカプセルについて溶解プロフィルを比較するグラフ。
【図１１】投与計画Ａ（２ｘ５００ｍｇ  カプセル）、投与計画Ｂ（２ｘ５００ｍｇ  開放カプセル（ｏｐｅｎｅｄ  ｃａｐｓｕｌｅｓ））又は投与計画Ｃ（２ｘ５００ｍｇ  チュアブル錠剤）として、炭酸ランタンの最終投与後（１０００ｍｇ）のランタンの算術平均（±ＳＤ）血漿中濃度−時間プロフィルを示すグラフ。
【図１２】投与計画Ａ（１０００ｍｇ  顆粒）又は投与計画Ｂ（１０００ｍｇ  チュアブル錠剤）として炭酸ランタンの最終投与後（１０００ｍｇ）の薬物動態解析対象集団（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｅｔ）中の全患者についての血漿中ランタンの算術平均（±ＳＤ）濃度−時間プロフィルを示すグラフ。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
カプセル及び粉末製剤は口当たりが良く、チュアブル錠剤の代替となる。チュアブル錠剤のように、カプセル及び粉末は、液体なしでの投与が可能であり、カプセル及び粉末は、水分摂取が制限されなければならない腎臓病患者にとって有利となる。カプセルは、錠剤のように咀嚼できるか、又は咀嚼が困難な患者のためにカプセルを開放することができ、内容物を舌又は食物上に散布することができる。また、カプセルは丸ごと服用することができる。粉末も舌又は食物上に散布することができ、咀嚼する必要がなく、飲み込みやすい。
【００１２】
本発明は、実施例で実証されたように、封入されたタルク以外の潤滑剤はカプセルの炭酸ランタンの溶解速度を低下させるが、シェルによって炭酸ランタン水和物とタルクとを封入した場合は、経口医薬品カプセル中の炭酸ランタンの溶解速度が貯蔵によって影響を受けないという予測できない結果に基づいている。貯蔵前後での一致した溶解速度は、規制承認のために必要であり、リン酸塩結合の一致した速度と量をもたらし、保存可能期間をより長くすることができる。
【００１３】
また、本発明はデキストレートと、コロイド状二酸化ケイ素と、クロスポビドンと、タルクとを含む炭酸ランタン粉末製剤が、炭酸ランタン錠剤製剤と薬力学的及び薬物動態解析的に同等であったという予測できない結果に基づいている。この結果は、特定の理論に何ら縛られることなく、粉末は微細な粉末粒子をより多く含み、表面積がより大きいため、より速い溶解と吸収をもたらす可能性があるので、粉末製剤は炭酸ランタンチュアブル錠剤と比較して、血漿中のランタンがより多量になるという仮定に反している。
【００１４】
上述の炭酸ランタン粉末製剤とは対照的に、そして、上記仮定と一致して、デキストレート、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムを含む炭酸ランタン粉末製剤は炭酸ランタン錠剤製剤と薬力学的に同等であったが、錠剤と比較して血漿中のランタンは３０％多いという結果を示した。この増加は規制承認をより困難にするという技術的な問題を引き起こすが、増大した血漿中のランタンの量はそれでもなおチュアブル錠剤の研究の変動の範囲内であり、臨床的に有意な値ではないと考えられる。
【００１５】
経口医薬品粉末
経口医薬品粉末は、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物などの活性成分と、崩壊剤、潤滑剤、希釈剤、流動補助剤又はそれらの組み合わせなどの１種類又は２種類以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む。
【００１６】
経口用粉末の製造方法は、一般的に、所望により前記成分を篩過するステップと、前記成分を混合するステップと、粗粉末を製造するために、所望により打錠又はローラー圧縮の後に粉砕するステップと、所望により前記粗粉末を篩過するステップとを含む。
【００１７】
例えば、炭酸ランタン水和物、デキストレート及びコロイド状二酸化ケイ素は、タンブルブレンダー（ｔｕｍｂｌｅ  ｂｌｅｎｄｅｒ）内で篩過され、混合される。クロスポビドン及びタルクはタンブルブレンダー内で篩過され、その他の成分と混合される。その後、混合粉末をローラー圧縮機に通し、材料を自由流動性粉末に粉砕するために圧縮された材料を篩に通す。
【００１８】
その後、前記粉末は、小袋（ｓａｃｈｅｔ）か、棒状パックか、ガラス又はプラスチックボトル又はバイアルなどの硬質容器に、単位用量又はバルク量として充填される場合があり、該単位用量又はバルク量から個々の用量を当業者に既知の方法を用いて適当な測定装置で測定することができる。各小袋又は棒状パックは、炭酸ランタンとして、約２００ｍｇから約２０００ｍｇまでの元素ランタンを含む場合がある。例えば、各小袋は、炭酸ランタンとして元素ランタンを２５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇ含む場合がある。
【００１９】
経口医薬品カプセル
経口医薬品カプセルは、炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物などの活性成分と、潤滑剤などのその他の任意の成分とを封入するシェルを含む。封入される材料は、上述のような粉末である場合がある。
【００２０】
カプセルシェルは、硬いゲルである場合がある。硬いゲルカプセルシェルは、典型的には、本体と蓋を含む。前記本体及び蓋の材料は、ゲル化剤及び水を含む場合がある。前記ゲル化剤は、ゼラチン、加工でんぷん、カラギーナン、ジェラン、マンナンガム、アミロース、キサンタン、アルギン酸塩、寒天、グアー、アラビアゴム、ペクチン、シクロデキストリン又はこれらの組み合わせである場合があるが、これらに限定されない。前記シェルは、所望により、ゲル化塩、可塑剤、乳化剤、増粘剤、防腐剤、香味料、甘味料、色素、放射線遮断物、乳白剤、酸化防止剤、咀嚼物などを含む場合がある。
【００２１】
ゼラチンは、骨、皮膚及び結合組織などの生成物による動物性コラーゲンの部分加水分解によって製造される場合がある。ウシ亜科及びブタのような動物がゼラチンの主要な供給源である。
【００２２】
加工でんぷんは、例えば、トウモロコシ、モチトウモロコシ、ジャガイモ、小麦、米、タピオカ、モロコシなどの任意の植物源からのでんぷんの化学修飾によって得られる非老化でんぷん（ｎｏｎ−ｒｅｔｒｏｇｒａｄｉｎｇ  ｓｔａｒｃｈｅｓ）を含む。有用な加工でんぷんは、例えば、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシエチル、コハク酸塩及びオクテニルコハク酸でんぷん誘導体（ｏｃｔｅｎｙｌ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ  ｓｔａｒｃｈ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）を含むでんぷんのエーテル及びエステル誘導体である。使用される場合がある他の加工でんぷんは、上記の化学的に加工されたでんぷん由来の熱変性、流動性又は低粘度変性タイプ（ｔｈｉｎ  ｂｏｉｌｉｎｇ  ｔｙｐｅ）の生成物を含む。これらの材料は、前記加工でんぷんを加熱することにより、加水分解を起こす酸及び／又は熱処理などを前記でんぷんに施すことにより調製した、より低分子量のものの場合がある。
【００２３】
カラギーナンは、海藻から得られる天然硫酸化多糖類親水コロイドであり、ガラクトース及び３−６−無水ガラクトース共重合体の混合物である。多くの異なる種類のカラギーナンのタイプが存在し（例えば、カッパ、イオタ、ラムダなど）、本発明にはこれらのいずれかのタイプが使用される場合があることが見込まれる。
【００２４】
ジェランガムは、微生物、シュードモナス・エロデア（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｅｌｏｄｅａ）の好気性発酵によって得られる細胞外多糖類である。ネイティブ、脱アセチル化、脱アシル化に分類される形態、部分的に脱アセチル化、部分的に脱アシル化に分類される形態を含むが、これらに限定されない種々のジェランガム（ｇｅｌｌｕｍ  ｇｕｍ）の形態が、本発明で使用される場合がある。
【００２５】
マンナンガムは、ガラクトマンナンガム、グルコマンナンガム及びこれらの混合物を含む。よって、マンナンガムは、ローカストビーンガム、コンニャクガム、タラガム及びカッシアガムを含むが、これらに限定されない。
【００２６】
ゲル化塩が、本発明で使用される場合がある。よって、適当な無機又は有機酸のカルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、ナトリウム塩又はカリウム塩が、本発明のカプセルのシェルを形成するために、使用される場合がある。
【００２７】
また、可塑剤が、カプセル製剤のシェルに添加される場合もある。可塑剤は、例えば、グリセリン、ソルビトール、アルキレングリコール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、コーンシロップ固体（ｃｏｒｎ  ｓｙｒｕｐ  ｓｏｌｉｄｓ）などのポリオールか、又はそれらの組み合わせの場合がある。
【００２８】
色素は、インジゴチン（すなわち、ＦＤ＆Ｃ青色２号）、エリトロシン（すなわち、ＦＤ＆Ｃ赤色３号）及び二酸化チタンを含む場合があり、該二酸化チタンは乳白剤としても機能する。
【００２９】
カプセルシェルの本体と蓋は、該シェルの重量の約１０重量％から９５重量％までのゲル化剤（例えば、ゼラチン）、約７５重量％から約９５重量％までのゲル化剤か、又は約８０重量％から９０重量％までのゲル化剤を含む場合がある。前記カプセルシェルの本体と蓋は、該シェルの全重量の約５重量％から４０重量％までの水、約５重量％から約２５重量％までの水か、又は約１０重量％から２０重量％までの水を含む場合がある。前記カプセルシェルの本体と蓋は、該シェルの重量の約１０重量％以下の色素、約０．１重量％から約２．５重量％までの色素か、又は約１．５重量％から２．５重量％までの色素を含む場合がある。
【００３０】
カプセルシェルは、例えば、カプスゲル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ）（登録商標）（ピーパック，ニュージャージー州）及びシオノギクオリカプス（Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  Ｑｕａｌｉｃａｐｓ）（登録商標）（ホイットセット，ノースカロライナ州）から入手可能である。炭酸ランタン製剤をカプセル化するために使用可能なシェルは例えば、５００ｍｇカプセルについてはカプスゲル（登録商標）コニ−スナップ（Ｃｏｎｉ−Ｓｎａｐ）（登録商標）サイズ００、及び３７５ｍｇカプセルについてはカプスゲル（登録商標）コニ−スナップ（登録商標）０ｅｌ（０長円形）である場合があり、質量は炭酸ランタン中の元素ランタンの質量に基づく。前記カプセルはチューブの形状であり、閉じた長さが約０．４インチから約１．１インチまでであり、直径が約０．１８から約０．４インチまでであり、体積が約０．１から約１．４ｍＬまでである場合がある。つまり、カプセルの蓋と本体の寸法を有するロッドを、溶融し、着色したゼラチン溶液に含浸し、ゼラチンを均等に分配するように該ロッドを回転しながら、前記蓋及び本体を凝固し、前記ロッドから前記蓋及び本体を除去し、前記蓋及び本体を互いに適合させることにより、カプセルシェルが製造される。
【００３１】
粉末を含有するカプセルを製造するいくつかの方法が、当技術分野で公知である。粉末は、上記の経口医薬品粉末の章で説明したように、製造される場合がある。その後、粉末がカプセルの半分に入れられ、前記カプセルシェルのもう半分が初めの半分の上に押し込まれる。Ｓｔｅｇｅｍａｎｎ及びＢｏｒｎｅｍ，“Ｈａｒｄ  ｇｅｌａｔｉｎ  ｃａｐｓｕｌｅｓ  ｔｏｄａｙ−ａｎｄ  ｔｏｍｏｒｒｏｗ”，２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ  ２００２，ｔｈｅ  Ｃａｐｓｕｇｅｌ（登録商標）Ｌｉｂｒａｒｙ、及びＴｏｕｓｅｙ，“Ｔｈｅ  Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  １０１：Ｂａｓｉｃ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ｆｏｒ  Ｔａｂｌｅｔ  Ｍａｋｉｎｇ”，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ＆Ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ  ２００２，８−１３ページを参照せよ。
【００３２】
経年劣化を加速させる条件で、カプセルを貯蔵し、貯蔵前後のカプセルの溶解能を試験することにより、保管期間中のカプセルの安定性を試験することが可能である。経年劣化を加速させる条件は、２５℃、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃、７０℃又は８０℃で、１週間、２週間、３週間又は４週間又は１ヶ月間、所望により、相対湿度（ＲＨ）５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％を含む。これらの条件は、反応速度（この場合、分解／不安定性）を温度と関連付けるアレニウスの式を用いて、室温条件と関連付けることができる。また、条件は、２５℃／６０％ＲＨ、２５℃／６５％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ、又は４０℃／７５％ＲＨ、４５℃／７５％ＲＨで、１週間、２週間、３週間又は４週か、又は１ヶ月間などの標準条件と国際的に認められる。貯蔵前後のカプセルは、経時的に、溶液に溶解する能力を試験することによって、比較される場合がある。例えば、実施例で説明されているように、カプセルが０．２５Ｍ  ＨＣｌ溶液に曝露され、ＥＤＴＡを用いて溶液中のランタンを滴定することにより、溶解した炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物の量を経時的に測定することができる。経年劣化を加速させる条件に前記カプセルを曝露した後に、溶液（例えば、０．２５Ｍ  ＨＣｌ）中で１０分、２０分、３０分、４５分又は６０分経過させた後に、本発明のカプセルは（例えば溶解したランタンの量に基づき）少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は１００％溶解する場合がある。例えば、本発明のカプセルは、５０℃又は６０℃で１週間又は２週間貯蔵された後に、０．２５Ｍ  ＨＣｌ中で３０分間経過させた後に、（溶解したランタンの量に基づき）少なくとも８０％溶解する場合がある。
【００３３】
炭酸ランタン及び炭酸ランタン水和物
本明細書で用いられるところの「炭酸ランタン」は、無水炭酸ランタンとあらゆる水和形態の炭酸ランタンを包含する。
【００３４】
本発明のカプセル及び粉末製剤は、ｘが０から１０までの値である、一般式Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｘＨ2Ｏを有する炭酸ランタンを含む場合がある。好ましくはｘが３から８までの値であり、望ましくはｘが３から６までの値である。最も好ましくは、ｘが約４ないし５の平均値である場合がある。ランタン化合物の水和レベルは、粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）などの当技術分野で周知の方法で測定できる。
【００３５】
粉末中か、又はカプセルのシェル内に封入された炭酸ランタンの量は、粉末又はカプセルの内容物の全重量に対して、約５０重量％から約９５重量％までの範囲であり、好ましくは約７５重量％から約９０重量％までの範囲であり、最も好ましくは約８５重量％から約９０重量％までの範囲である。一実施態様では、粉末中又はカプセルのシェルに封入された炭酸ランタンの量は、粉末又はカプセルの内容物の全重量に対して、約８７重量％である。
【００３６】
粉末中か、又はカプセルのシェルに封入された炭酸ランタンとしての元素ランタンの量は、粉末又はカプセルの内容物の全重量に対して、約２６重量％から約５０重量％までの範囲であり、好ましくは約３５重量％から約５０重量％までの範囲であり、最も好ましくは約４０重量％から約５０重量％までの範囲である。一実施態様では、粉末中又はカプセルのシェルに封入された炭酸ランタンとしての元素ランタンの量は、粉末又はカプセルの内容物の全重量に対して、約４５重量％である。
【００３７】
炭酸ランタン粉末を含む小袋又は炭酸ランタンカプセル中の元素ランタンの量は、２５０ｍｇ、３５０ｍｇ、５００ｍｇ、７５０ｍｇ又は１０００ｍｇである場合があり、好ましくは２５０ｍｇ、３５０ｍｇ又は５００ｍｇである。
【００３８】
カプセル化又は経口医薬品粉末用の付加的成分
経口用粉末又はカプセルのシェルによるカプセル化に用いられる場合がある付加的成分（すなわち、薬学的に許容可能な賦形剤）は、希釈剤、潤滑剤、流動補助剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、香味料、酸化防止剤及び甘味料を含む。前記付加的成分は、腎臓に障害がある患者に経口投与するのに適さなければならない。
【００３９】
粉末又はカプセルの内容物の全重量に対して、希釈剤が約５重量％から約５０重量％までの量で製剤に添加される場合がある。希釈剤の全量は、製剤の粉末又はカプセルの内容量の全重量に対して、約５重量％から約３０重量％までであり、好ましくは約５重量％から約２０重量％までであり、最も望ましくは約５重量％から約１０重量％までである場合がある。
【００４０】
希釈剤は、単糖、二糖、硫酸カルシウム二水和物、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、エリトリトール、ポリデキストロース、デキストリン、でんぷん、マルトデキストリン、乳酸カルシウム三水和物、微結晶性セルロース（ジーエフエス  ケミカルズ（パウエル，オハイオ州）から入手可能なアビセル（商標）など）、加水分解シリアル固形物（ｈｙｄｒｏｌｙｚｅｄ  ｃｅｒｅａｌ  ｓｏｌｉｄｓ）（マルトロンズ又はモア−レックス（Ｍｏｒ−Ｒｅｘ）（商標）など）、アミロース又はグリシンを含む。１種類又は２種類以上の希釈剤が、製剤に存在する場合がある。
【００４１】
本発明の製剤に使用される適当な単糖は、Ｄ型又はＬ型のいずれかの、グリセルアルデヒド、エリトロース、トレオース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース、アロース、タロース、グロース、マンノース、（例えば、コーンシロップの形態の）グルコース、イドース、ガラクトース、アルトロース、ジヒドロキシアセトン、エリトルロース、リブロース、キシロケトース、プシコース、タガトース、ソルボース、フルクトース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、エリトリトール及びマンニトールと、これらの誘導体と、これらに類するものとを含むが、これらに限定されない。本発明で使用される単糖は、（アルファ型かベータ型かの）環状か、又は非環状の場合があり、混合物として本発明で使用される場合もある。他の適した単糖は、デキストロース（フィッシャー  サイエンティフィック（ハンプトン，ニューハンプシャー州）から入手可能なセレロース（商標）などのＤ−グルコース）を含む。
【００４２】
本発明で使用される適当な二糖は、（例えば、ドミノ  フーズ（ボルティモア，メリーランド州）から入手可能なジ−パック（商標）、ジェイアールエス  ファーマ（パターソン，ニューヨーク州）から入手可能なシュガータブ（商標）、粉砂糖又はＮｕｔａｂの形態の）スクロース、（無水ラクトース及びラクトース一水和物を含む）ラクトース、マルトース、イソマルトース、セロビオース、トレハロース、（ロケット（レトレム，フランス）から入手可能なリカシン（商標）の形態の）マルチトール、イソマルト、ラクチトール及びこれらの混合物と、誘導体と、これらに類するものとを含むが、これらに限定されない。また、本発明の二糖はグリコシド結合によって結合する２個の単糖のあらゆる組み合わせを含む。二糖は、（すなわち、同じ単糖２個からなる）ホモ二糖か、（すなわち、異なる単糖２個からなる）ヘテロ二糖かの場合がある。さらに、単糖と二糖とを同一の製剤中で使用することができる。
【００４３】
他の適当な単糖及び二糖が、レミントン：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄｉｔｏｒ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．：Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００））４０９−４１３ページ、及びＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｅｔ  ａｎｄ  Ｖｏｅｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９９５）２５１−２７６ページで確認される。また、単糖及び／又は二糖を含む加水分解でんぷんを本発明の製剤で使用することができる。
【００４４】
また、デキストレートを単糖／二糖希釈剤として使用することができる。本明細書で用いられるところの「デキストレート」は、大部分（例えば、乾燥物換算で約９３．０％以上９９．０％以下）がデキストロースで、でんぷんの制御された酵素加水分解の結果として生じる糖類の精製された混合物をいう。デキストレートは、無水又は水和物の場合がある。「デキストレート」は、（２００３；カナダのトロントでウェブコム  リミテッドにより印刷された）ナショナル  フォーミュラリー  ２１の公式研究論文で定義されるデキストレートをいう場合がある。デキストレートは、エムデックス（商標）としてジェイアールエス  ファーマ（パターソン，ニューヨーク州）から入手可能である。
【００４５】
有用な潤滑剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、鉱物油（流動パラフィン）、ポリエチレングリコール、シリカ、コロイド状無水シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、硬化植物性油脂、ベヘン酸グリセリン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシン／ポリエチレングリコール  ６０００、ポリエチレングリコール  ６０００又はモノステアリン酸グリセリンから選択可能である。有用な流動補助剤は、例えば、シリカ、コロイド状無水シリカ又はコロイド状二酸化ケイ素から選択可能である。一般に、潤滑剤は製剤が処理装置に付着するのを防ぐのに対して、流動補助剤は処理している間に製剤がスムーズに流れるようにする。一成分が、潤滑剤にも流動補助剤にもなる場合がある。１種類又は２種類以上の潤滑剤が製剤中に存在する場合がある。１種類又は２種類以上の流動補助剤が製剤中に存在する場合がある。一実施態様では、前記潤滑剤がタルクであり、前記流動補助剤がコロイド状二酸化ケイ素である場合がある。
【００４６】
前記潤滑剤の量は、製剤の粉末又はカプセル内容物の約０．０１重量％から約０．０５重量％までであり、好ましくは約０．０１重量％から約０．０４重量％までであり、最も望ましくは約０．０１重量％から約０．０３重量％までである場合がある。前記流動補助剤は、製剤の粉末又はカプセル内容物の重量の約０．１重量％から約４重量％まで、好ましくは約０．１重量％から約３重量％まで、最も望ましくは約０．１重量％から約２重量％までである場合がある。
【００４７】
崩壊剤は、クロスポビドンと、クロスカルメロースナトリウムと、でんぷんグリコール酸ナトリウム及びトウモロコシアルファでんぷん（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ  ｃｏｒｎ  ｓｔａｒｃｈｅｓ）などのでんぷんと、粘土と、精製セルロース、微結晶性セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロースと、アルギン酸塩と、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチン及びトラガカントガムなどのガムとから選択される場合がある。１種類又は２種類以上の崩壊剤が、製剤に存在する場合がある。崩壊剤の全量は、製剤の粉末又はカプセル内容物の重量の約１．０重量％から約１５重量％まで、好ましくは約３重量％から約１０重量％まで、最も望ましくは約３重量％から約５重量％までである場合がある。
【００４８】
併用療法
炭酸ランタン粉末及びカプセルは、ビタミンＤ、カルシウム源、ビタミンＫ又はこれらの組み合わせとともに投与される場合がある。これらの付加成分は、前記炭酸ランタンとともに混合してか、又は別々に投与される場合がある。
【００４９】
高リン血症又はＣＫＤの症状に罹患している患者は、ビタミンＤが欠乏していることが多い。２５−ヒドロキシビタミンＤ２のレベルは、約１６ｎｇ／ｍＬ未満の値と低く、補充治療は約１６ｎｇ／ｍＬ以上のレベルを目標とする。１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ２のレベルは約２２ｐｇ／ｍＬ未満の値と低く、補充治療は約２２ｐｇ／ｍＬより大きいレベルを目標とする。このように、炭酸ランタンと、ビタミンＤ又はビタミンＤ類似体とを含む製剤を製造し、患者へ投与することか、又は炭酸ランタンを含む別個の製剤と、ビタミンＤ又はビタミンＤ類似体を含む別個の製剤とを患者に投与することが望まれている。
【００５０】
使用される場合があるビタミンＤ源の例は、１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ、ビタミンＤの活性代謝物（カルシトリオール、ロカルシトロール（ｒｏｃａｌｃｉｔｒｏｌ））を含む。適当なビタミンＤ類似体の例は、ドキセルカルシフェロール（ジェンザイム（ケンブリッジ，マサチューセッツ州）から入手可能なヘクトロール（Ｈｅｃｔｏｒｏｌ（商標））及びパリカルシトール（アボット  ラボラトリーズ（アボットパーク，イリノイ州）から入手可能なゼムプラー（Ｚｅｍｐｌａｒ（商標））を含む。１種類又は２種類以上のビタミンＤ源又ビタミンＤ類似体が、製剤に存在する場合がある。
【００５１】
ビタミンＤが別個の投薬形態で投与されるとき、治療を必要とする患者にビタミンＤが１日１回投与される場合がある。
【００５２】
高リン血症患者又はＣＫＤの症状に罹患している患者は、低カルシウム血症（すなわち、約８．５ｍｇ／ｄＬ未満の血中カルシウム濃度）に罹患することが多い。よって、本発明の製剤は、炭酸ランタンと、カルシウム源とを含む場合がある。
【００５３】
カルシウムの形態の例は、炭酸カルシウム（例えばグラクソ  スミスクライン（アクスブリッジ，イギリス）から入手可能なトゥムズ（Ｔｕｍｓ（商標））など）と、酢酸カルシウム（例えばフレゼニウス（ウォルサム，マサチューセッツ州）から入手可能なフォスロ（ＰｈｏｓＬｏ（商標））など）と、ＣａＣｌ２とを含む。１種類又は２種類以上のカルシウム源が、製剤に存在する場合がある。
【００５４】
また、カルシウム源が別個の投与形態で投与される場合があり、場合によっては、本発明の投与形態と同時に投与される場合がある。特定の実施態様では、カルシウムを含む１−２錠の錠剤が、治療を必要とする患者に１日１−３回投与される。
【００５５】
高リン血症又はＣＫＤの症状に罹患している患者は、ビタミンＫが欠乏している場合がある。本発明の別の実施態様では、本発明の製剤は、ビタミンＫ欠乏症を軽減するために、高リン血症又はＣＫＤの症状に罹患している患者にビタミンＫと組み合わせて投与される。ビタミンＫ源の例は、ビタミンＫ１（フィロキノン）、ビタミンＫ２（メナキノン）及びビタミンＫ３（メナジオン）を含む。
【００５６】
ビタミンＫは、ランタン製剤と同じ製剤中で組み合わせられる場合か、又はランタン製剤と異なる製剤で投与される場合がある。特定の実施態様では、２．５ないし２５ｍｇのビタミンＫ１が、治療を必要とする患者に１日１回投与される。
【００５７】
治療方法
高リン血症のリスクを有する又は罹患している患者か、慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する又はステージ１ないしステージ５のＣＫＤ患者か、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者か、リン酸塩吸収の制御を必要とする今のところ未発見の他の疾病にかかりやすい又は罹患している患者かを、本発明の炭酸ランタン粉末又はカプセル製剤の治療有効量を投与することにより治療することができる。
【００５８】
本明細書で用いられるところの「治療する」、「治療すること」又は「治療」という用語は、高リン血症か、慢性腎臓病（ＣＫＤ）か、重篤な骨の問題か、軟部組織石灰化か、二次性副甲状腺機能亢進症か、又はリン酸塩吸収の制御を必要とする今のところ未発見の他の疾病かの予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）か、低減（ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）か、改善（ａｍｅｌｉｏｒａｔｉｏｎ）か、部分的又は完全な軽減（ａｌｌｅｖｉａｔｉｏｎ）か、治癒（ｃｕｒｅ）かを意味する。
【００５９】
さらに本明細書で用いられるところの「患者」という用語は、哺乳類（例えば、イヌ又はネコのような家畜のようないずれかの獣医学の患者）又はヒト患者をいう。
【００６０】
本明細書で用いられるところの「薬学的に有効な量」又は「治療的に有効な量」は、（ｉ）患者の血清中リン酸塩レベルを検出可能な程度に減少させるのに十分であるか、又は（ｉｉ）患者の血清中リン酸塩レベルを実質的に一定に維持するのに最小の炭酸ランタンの量又は投与量である。
【００６１】
高リン血症か、ＣＫＤか、ＣＫＤに関連する軟部組織石灰化か、二次性副甲状腺機能亢進症かの疾病のリスクを有する患者か、該疾病を有する患者かの「症状」という用語は、患者により経験され腎機能障害を示すいずれかの機能上又は構造上の異常の場合がある。
一例として、他の異常の中でも、体重及び筋肉量に対する正常範囲を超える血清中クレアチニン濃度か、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルか、腎臓から尿へのいずれかの検出可能な血液量か、０．３ｍｇ／ｍｇを超えるタンパク質対クレアチニン比率か、３０ｍｇ／ｇを超えるアルブミン対クレアチニン比率か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の濃度（第二世代副甲状腺ホルモンアッセイ（ｓｅｃｏｎｄ  ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｓｓａｙ））か、約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2未満の糸球体濾過量（ＧＦＲ）かのうちの１種類又は２種類以上の症状が、ＣＫＤのリスクか、ＣＫＤの存在かを示す場合がある。
【００６２】
高リン血症にかかりやすい又は罹患している患者は、本発明の炭酸ランタン製剤の治療有効量を投与することにより治療することができる。本明細書で使用されるところの高リン血症は、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルを有する患者の状態をいう。
【００６３】
米国腎臓病財団−腎臓病患者の予後改善機構（Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ−Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ、以下「ＮＫＦ−Ｋ／ＤＯＱＩ」又は「Ｋ／ＤＯＱＩ」という。）は、慢性腎臓病（ＣＫＤ）を（１）糸球体濾過量（ＧＦＲ）の減少の有無に関わらず、腎臓の構造上又は機能上の異常により定義される腎臓の損傷を３ヶ月間以上にわたり有する疾病、又は、（２）腎臓の損傷の有無に関わらず、ＧＦＲが３ヶ月間以上にわたり６０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ2未満である疾病と定義している。構造上又は機能上の異常は、画像研究又は血液組成若しくは尿組成において特定される異常を含む、病理学的な異常のような症状か、腎臓損傷の指標かにより明らかにされる。
【００６４】
腎臓損傷の指標の例は、体重及び筋肉量に対する上述の正常範囲を超える血漿中クレアチニン濃度を含む。腎臓の損傷の付加的な指標は、血尿（すなわち、腎臓から尿へのいずれかの検出可能な血液量）か、タンパク尿（すなわち、０．３ｍｇ／ｍｇを超えるタンパク質対クレアチニン比率）か、アルブミン尿（すなわち、３０ｍｇ／ｇを超えるアルブミン対クレアチニン比率）か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の濃度（第二世代副甲状腺ホルモンアッセイ）か、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルかを含む場合がある。腎臓病のある特異的な指標は、正常値未満のＧＦＲ比率（すなわち、約９０ｍＬ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２未満のＧＦＲ）である。
【００６５】
Ｋ／ＤＯＱＩは、ＣＫＤの異なる５つのステージを定義するガイドライン（Ａｍ  Ｊ  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｄｉｓ．２００１，３７（ｓｕｐｐｌ  １）：Ｓ１−Ｓ２３８）を公表している。以下の表は、ＣＫＤの５つの各々の前記ステージと、各々の前記ステージに対するＧＦＲの範囲との説明を提供する。
【００６６】
【表１】
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【００６７】
ＣＫＤ患者における高リン血症は、複数の副次的効果を有する。患者が高リン血症に罹患すると、過剰な血清中リン酸塩が血清中カルシウムを沈殿させ、広範な異所骨外性石灰化を引き起こす。不要なカルシウムの沈着が循環器組織において生じ、死を招くことも多い循環器の合併症のリスクの増大を招く場合がある。加えて血清中リン酸塩の増大は、間接的に、腸管のカルシウム吸収を減少させる。これらの２つの機構が、血清中カルシウムレベルを低減するために同時に働く。
【００６８】
血清中カルシウムレベルの低減は、二次性副甲状腺機能亢進症の発症に伴う副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の産生の増大に寄与する場合がある。さらに近年の研究は、高リン酸塩レベルがＰＴＨ産生を直接刺激し、二次性副甲状腺機能亢進症を引き起こす場合があることを示す。ＰＴＨ分泌の継続的な刺激は、最終的には、副甲状腺摘出が必要となる場合がある副甲状腺の過形成を誘発する。
【００６９】
炭酸ランタン粉末又はカプセル製剤の投与を含む本発明の方法は、血漿中リン酸塩レベルを低減するだけでなく、高リン血症を含む第１ステージないし第５ステージのいずれかのステージのＣＫＤと、異所骨外性石灰化と、血清低カルシウム血症と、二次性副甲状腺機能亢進症とにかかりやすい又は罹患している患者におけるＣＫＤの影響を改善すると考えられる。しかし、本発明はいずれかの特定の生化学的又は生理学的な機構に限定されないことが理解されるべきである。
【００７０】
本発明の炭酸ランタン粉末又はカプセル製剤の治療有効量を患者に投与することにより、慢性腎臓病（ＣＫＤ）の１種類又は２種類以上の症状を有する患者を治療することができる。治療される患者は、ＣＫＤのリスクを有する場合か、第１ステージないし第５ステージのいずれかのステージのＣＫＤを有する場合かがある。治療される場合のある、ＣＫＤのリスクを有する患者か、第１ステージないし第５ステージのいずれかのステージのＣＫＤ患者かは、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベルか、体重及び筋肉量に対する正常範囲を超える血漿中クレアチニン濃度か、腎臓から尿へのいずれかの検出可能な血液の量か、０．３ｍｇ／ｍｇを超えるタンパク質対クレアチニン比率か、３０ｍｇ／ｇを超えるアルブミン対クレアチニン比率か、約１５０ｐｇ／ｍＬを超える血中のインタクトな副甲状腺ホルモンの濃度（第二世代副甲状腺ホルモンアッセイ）か、異常なＧＦＲか、又はそれらの組合せかのうちの１種類又は２種類以上の症状を有する場合がある。
【００７１】
本発明の炭酸ランタン粉末又はカプセル製剤の治療有効量を患者に投与することにより、ＣＫＤの１種類又は２種類以上の症状を有する患者におけるＣＫＤに関連する軟部組織石灰化を治療することができる。石灰化は、任意の軟部組織において生じる場合がある。軟部組織は、動脈組織、心筋、心臓弁、関節、皮膚及び乳房組織を含む場合がある。
【００７２】
本発明の炭酸ランタン粉末又はカプセル製剤の治療有効量を患者に投与することにより、二次性副甲状腺機能亢進症の１種類又は２種類以上の症状を有する患者をある程度治療することができる。副甲状腺機能亢進症は、インタクトなＰＴＨのレベルが約１５０ｐｇ／ｍＬ以上（第二世代副甲状腺ホルモンアッセイ）である患者における疾病と定義される。末期の副甲状腺機能亢進症の前記症状は、低カルシウム血症（すなわち、約８．５ｍｇ／ｄＬ未満の血中カルシウムレベル）、高リン血症（すなわち、約４．５ｍｇ／ｄＬを超える血中リン酸塩レベル）及び骨障害（例えば骨折又は骨痛）を含む。
【００７３】
医薬品粉末及びカプセルの投与
本発明に従い炭酸ランタン粉末及びカプセル製剤は、食事と同時又は食事の直後に、炭酸ランタンとして元素ランタンを約１２５から約２０００ｍｇまでの異なる投与形態で患者に経口投与される場合がある。成人に対する典型的な用量は、例えば１日当たり３７５ｍｇ−６０００ｍｇの炭酸ランタンとしての元素ランタンである場合がある。より好ましくは、前記用量は３７５−３７５０ｍｇ／日である。前記用量は、例えば２５０、５００、７５０又は１０００ｍｇの小袋か、又は２５０、３７５又は５００ｍｇのカプセルを、例えば１日３回というように毎回の食事と一緒に分割し、摂取される場合がある。血清中リン酸塩レベルは週に１回監視される場合があり、用量は最適な血清中リン酸塩レベルに到達するまで修正される場合がある。投与は、連続的な投与計画で実施される場合があり、かかる投与計画は慢性的疾病を治療するために、例えば永続的な投与計画のような長期間の投与計画の場合がある。カプセルは、錠剤のように咀嚼される場合か、又は咀嚼が困難な患者のためにカプセルが開放される場合があり、内容物が舌又は食物上に散布される場合がある。また、カプセルは丸ごと服用される場合がある。粉末も舌又は食物上に散布される場合か、又は少量の水又はソフトドリンクに混合される場合もある。
【００７４】
製剤の投与後のランタンの生物学的利用能（血漿中に吸収され、変化しない用量のパーセンテージ）は非常に低く（すなわち、約０．００１％）、１日３回の炭酸ランタンチュアブル錠剤による１０００ｍｇの典型的な投与後に、定常状態の健常者（ｈｅａｌｔｈｙ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）では約０．７ｎｇ／ｍＬ未満の平均最大血漿濃度（Ｃmax）と、約２４ｎｇ・ｈ／ｍＬ未満の平均ＡＵＣ（血漿濃度−時間曲線の下の面積）に相当し、透析患者ではそれぞれ約１．１ｎｇ／ｍＬの平均最大血漿濃度（Ｃmax）と約３１ｎｇ・ｈ／ｍＬの平均ＡＵＣ（血漿濃度−時間曲線の下の面積）に相当する。典型的には、Ｔmax（Ｃｍａｘに初めて到達する時間）値は基本的に用量の影響を受けず、Ｃmax値及びＡＵＣ値は約１５００ｍｇ／日までの経口投与に対しては用量に応じて直線的に変化する。典型的には、Ｃｍａｘ値及びＡＵＣ値は、約１５００ｍｇ／日を超える用量に対してはプラトーとなる。ランタンの血漿中濃度は代替となる安全指標であるので、代替製剤は、チュアブル錠剤製剤の同等の用量で達成されるランタンの血漿中濃度と比較して実質的に高くないか、又は臨床的に有意な程度まで血漿中ランタン濃度を供給しなければならない。
【００７５】
炭酸ランタン製剤の種類と、治療の期間とは、個々の患者の治療に対する必要性に応じて変更されることが理解されるだろう。体重、年齢及び特定の症状のような因子を特に考慮する担当医師又は獣医師により、緻密な投与計画が決定されるだろう。前記医師又は獣医師は、治療のための正しい用量を決定するために、患者に投与される炭酸ランタンの用量を漸増させる場合がある。例えば医師は、患者におけるリン酸塩レベルを測定し、患者に特定の用量の炭酸ランタンを１週間処方し、その１週間後に患者のリン酸塩レベルを再測定することにより該用量が適当かどうかを評価する場合がある。
【実施例】
【００７６】
実施例１−１２：５００ｍｇの炭酸ランタン水和物速放性カプセルの適合性研究
カプセルの溶解特性を測定し、貯蔵後に溶解が影響を受けないことを保証するために、炭酸ランタンの水和物速放性カプセルが研究された。
【００７７】
実施例１−３は、炭酸ランタンカプセルの貯蔵後に観察された溶解の減少の原因を調べる。これらの実験に基づいて、カプセルシェルのゼラチン及び封入されたステアリン酸マグネシウムが溶解の減少を引き起こしたと仮定された。ステアリン酸マグネシウムの代替となる潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウムの代わりに評価された。実施例４−９、１１及び１２は、ステアリン酸マグネシウムを置き換えるための代替となる潤滑剤を含むカプセルの溶解特性を調べる。実施例１０は、実施例１１及び１２で試験されたカプセルを製造する方法を開示する。
【００７８】
下記の実施例１−９、１１及び１２では、５００ｍｇの炭酸ランタン水和物速放性カプセル中に含まれる炭酸ランタンの溶解速度を測定するために、以下の溶解方法がそれぞれ
用いられた。
【００７９】
溶液の調製
溶解溶媒の調製（０．２５Ｍ  ＨＣｌ）
０．２５Ｍ  ＨＣｌを１０リットル調製するために、２３２．５ｍＬの（メルク（ダルムシュタット，ドイツ）から入手可能な）３７％ＨＣｌが１０Ｌ容量フラスコ内に移され、脱イオン水を用いて体積いっぱいまで満たされた。前記体積が、必要に応じて計量され
た。
【００８０】
ウロトロピン（Ｕｒｏｔｒｏｐｉｎ）溶媒（１ｍｏｌ／Ｌ）（ヘキサミン）
３５．０ｇの（ブイダブリューアール（ウェストチェスター，ペンシルベニア州）から入手可能な）ウロトロピン（ヘキサメチレンテトラミン）が２５０ｍＬ容量フラスコ中に溶解され、精製水が体積まで注がれた。
【００８１】
酢酸ナトリウム緩衝液ｐＨ６．２（０．２ｍｏｌ／Ｌ）
１６．４ｇの（メルク（ダルムシュタット，ドイツ）から入手可能な）酢酸ナトリウムが、精製水が体積まで注がれた１０００ｍＬ容量フラスコ内で溶解され、（メルク（ダルムシュタット，ドイツ）から入手可能な）酢酸を用いてｐＨ６．２に調整された。
【００８２】
キシレノールオレンジ指示薬溶液
１０ｍｇの（メルク（ダルムシュタット，ドイツ）から入手可能な）キシレノールオレンジテトラナトリウム塩が１０ｍＬ容量フラスコで５ｍＬの（メルク（ダルムシュタット，ドイツ）から入手可能な）エタノールに溶解され、精製水を用いて体積まで希釈された。溶液は、１週間後に使用期限切れとなった。
【００８３】
ＥＤＴＡ二ナトリウム（０．００１ｍｏｌ／Ｌ）容量分析用標準溶液
容量分析用標準溶液は、商業的に入手可能な（フルカ／シグマアルドリッチ（セントルイス，ミズーリ州）から入手可能な）標準０．０１ｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡの１／１０体積希釈を用いて調製された。
【００８４】
経時的なカプセル溶解の測定
溶解させるために、６×９００ｍＬの溶解容器を備えた（ソータックス（ホプキントン，マサチューセッツ州）から入手可能な）ソータクッス  ＡＴ７  スマート、６個の対応するパドル（ＵＳＰタイプＩＩ、５０ｒｐｍ）、及びＵＳＰ装置２及びＪＰ法２の基準に適合するワットマンＧＦ／Ｄ（２．７μｍガラス繊維）フィルターが、用いられた。９００ｍＬの溶解溶媒が、３７℃±０．５℃の溶解槽中で少なくとも３０分間平衡に保たれた。その後、１個のカプセルが前記溶解溶媒中に投入された。５、１０、１５、３０及び４５分後に、１５ｍＬの前記溶媒が、自動分画採取器を用いて除去された。各時点で、１５ｍＬ  ０．０２５Ｍ  ＨＣｌが、除去された溶媒と置き換えられた。
【００８５】
試料中のランタンイオンを定量するために、ｐＨ６．２の０．２ｍｏｌ／Ｌ酢酸ナトリウム溶液４０ｍＬが、２．５ｍＬの除去された溶媒に添加された。その後、０．２５ｍＬのキシレノールオレンジ指示薬溶液が添加され、１ｍｏｌ／Ｌヘキサミン又は０．２５ｍｏｌ／Ｌ  ＨＣｌを用いてｐＨが５．５±０．１に調整された。その後、試料は、開始時の桃色／薄紫色から終点の淡黄色まで、０．００１ｍｏｌ／Ｌ  ＥＤＴＡ二ナトリウム溶液を用いて滴定された。前記ＥＤＴＡ溶液の量は、前記溶媒中のランタンイオンの量と相関があった。酸化ランタン（III）（Ｌａ２Ｏ３）（シグマアルドリッチ（セントルイス，ミズーリ州）から入手可能なフルカ０４０５２）が、滴定分析で溶液中のランタンイオンの量の標準品として使用された。製剤及び条件当たり２個又は３個のカプセルが、通常試験された。このように少量のカプセルによって、試験時に溶解速度が実験変数により影響されるかを確実に調べることができることが初期の研究から明らかであった。
【００８６】
実施例１−９で試験されたカプセル製剤の製造
混合前に、成分が１．００ｍｍの篩を用いて篩過された。炭酸ランタンと、（存在する場合は）デキストレートと、（存在する場合は）崩壊剤とが、１０分間混合された。その後、（存在する場合は）コロイド状二酸化ケイ素が添加され、２分間混合された。（存在する場合は）潤滑剤が添加され、さらに２分間混合された。大きな錠剤を得るために打錠した後か、ローラー圧縮した後に、前記混合物は、スラッグ錠（ｓｌｕｇｓ）が製造された元の粉末と比較して、より流動特性が良い粗粉末に粉砕された。（特に明記しない限り、混合物は粉砕前に打錠された。）その後、前記混合物は、再度、１．００ｍｍの篩を用いて篩過された。
【００８７】
カプスゲル（登録商標）（ピーパック，ニュージャージー州）は、炭酸ランタン粉末を封入するために以下の組成を有するコニ−スナップ（登録商標）硬ゼラチンカプセルサイズ００（体積０．９５ｍＬ；閉じた長さ０．９１７インチ）を供給した。前記カプセルシェルの蓋は、０．１７７９重量％インジゴチン（すなわち、ＦＤ＆Ｃ青色２号）、０．１７１重量％エリトロシン（すなわち、ＦＤ＆Ｃ赤色３号）、１．４７７９重量％二酸化チタン、１３−１６重量％水及び残部としてゼラチンを含有した。
【実施例１】
【００８８】
６０℃で２週間貯蔵された炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
（１）ローラー圧縮により製造された９００９１１、（２）９００９１１と同一の処方を有するバッチであるが、打錠により製造されたＥ３４１Ｘ０１０及び（３）打錠により製造されたバッチであり、崩壊剤としてクロスポビドンの代わりにクロスカルメロースナトリウムを含むＥ３４１Ｘ００８の、炭酸ランタンカプセルの３種類のバッチが製造された。
【００８９】
図１に示されるように乾燥機内で６０℃で２週間貯蔵前後に、３種類のカプセル（Ｅ３４１Ｘ００８、Ｅ３４１Ｘ０１０及び９１００１１、試料の数ｎ＝２）の溶解プロフィルが測定された。３種類の各カプセルの製剤が、表２に示される。
【００９０】
【表２】
2020063292.tif 000004
【００９１】
図１に示されるように、６０℃で２週間貯蔵後の全カプセルの溶解プロフィルは、１０分の遅延時間を有する遅延放出と、４５分後に３５−５５％の炭酸ランタン溶解を示した。ストレスを加えない試料は、３０分後に９０％を超える炭酸ランタン溶解を示した。
【００９２】
また、バッチナンバー９００９１１のカプセルは、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６０％ＲＨ及び４５℃／７５％ＲＨで１ヶ月間貯蔵された。全貯蔵条件で、貯蔵されたカプセルの溶解速度は貯蔵前と比較して低下した。貯蔵後のカプセルは、３０分後に８０％未満が溶解した。
【実施例２】
【００９３】
圧縮（すなわち、打錠）し、カプセル化した炭酸ランタンについての溶解プロフィル
【００９４】
【表３】
2020063292.tif 000005
【００９５】
打錠又はカプセル化が溶解速度に影響を与えるかを調べるために、製剤バッチＥ３４１Ｘ０１８（表３）に基づき、（１）貯蔵前に打錠され、カプセル化された製剤、（２）貯蔵前に打錠されないが、カプセル化された製剤及び（３）貯蔵前に打錠され、貯蔵後にカプセル化された製剤の、３種類の異なる製剤が調製された。乾燥機内で、６０℃で１週間貯蔵された前後の３種類の製剤が、溶解特性について試験された（試料の数  ｎ＝３）。貯蔵前後の製剤の前記溶解プロフィルが、図２に示された。
【００９６】
貯蔵前と比較して前記製剤それぞれの溶解は貯蔵により遅延したが、貯蔵前に打錠され、カプセル化されていない製剤は、打錠されカプセル化された製剤及び打錠されず、カプセル化された製剤と比較して、貯蔵により受けた影響はより小さかった。かかる結果は、ゼラチンカプセルシェルが溶解速度を低下させることに寄与する場合があることを示唆している。
【実施例３】
【００９７】
炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィルでの単一成分の影響
カプセル製剤中の単一成分が溶解速度に影響を与えるかを調べるために、乾燥機で６０℃で１週間貯蔵前後の単一成分を欠いている製剤の溶解プロフィルが測定された。成分を除去する前の基本製剤が、表４に示される。
【００９８】
【表４】
2020063292.tif 000006
【００９９】
図３は、（１）ステアリン酸マグネシウムを含まない製剤、（２）コロイド状二酸化ケイ素を含まない製剤、（３）炭酸ランタンだけを含む製剤、（４）クロスポビドンを含まない製剤及び（５）デキストレートを含まない製剤の、貯蔵前後の溶解プロフィルを提示する。
【０１００】
ステアリン酸マグネシウム含まない製剤は、貯蔵前後共に、比較的速い溶解を示した。貯蔵前後の炭酸ランタンだけを含む製剤の溶解曲線は、重なり合った。デキストレートを含まない製剤は、貯蔵前後共に５分の遅延を有する遅延放出プロフィルを示した。コロイド状二酸化ケイ素を含まない製剤及びクロスポビドンを含まない製剤はどちらも、貯蔵前に５分の遅延を有する遅延放出溶解プロフィルを示し、貯蔵後に１０分の遅延を有する遅延放出溶解プロフィルを示した。ステアリン酸マグネシウムを含む全ての製剤は、貯蔵後に溶解速度が低下し、ステアリン酸マグネシウム及びゼラチンカプセルシェルの存在が共に、貯蔵期間中の溶解速度の低下の原因であることが推測された。
【実施例４】
【０１０１】
ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル又はフマル酸ステアリルナトリウムを含む炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
貯蔵前後の炭酸ランタンカプセルの溶解での影響を調べるために、代替となる潤滑剤が試験された。表５に示されるように、（１）ステアリン酸マグネシウムを含む製剤、（２）潤滑剤を含まない製剤、（３）ステアリン酸マグネシウムの代わりにベヘン酸グリセリルを含む製剤及び（４）ステアリン酸マグネシウムの代わりにフマル酸ステアリルナトリウムを含む製剤の４種類の製剤が試験された。
【０１０２】
【表５】
2020063292.tif 000007
【０１０３】
図４は、乾燥機で６０℃で１週間貯蔵前後での異なる潤滑剤を含む製剤の溶解曲線を開示する。ステアリン酸マグネシウムを含む製剤及びベヘン酸グリセリルを含む製剤は、貯蔵前に比較的速い溶解プロフィルを有し、貯蔵後に５分の遅延を有する遅延放出溶解プロフィルを有した。潤滑剤を含まない製剤は、貯蔵前後共に、比較的速く溶解した。フマル酸ステアリルナトリウムを含む製剤は、貯蔵前に５分の遅延を有する遅延放出溶解プロフィルを有し、貯蔵後に１０分の遅延を有する遅延放出溶解プロフィルを有した。
【実施例５】
【０１０４】
ＰＥＧ  ６０００、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシン／ＰＥＧ  ６０００又はタルクを含む炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
乾燥機で６０℃で１週間貯蔵前後での炭酸ランタンカプセルの溶解への影響を調べるために、代替となる潤滑剤が試験された。表６に示されるように、異なる潤滑剤ポリエチレングリコール、Ｌ−ロイシン、Ｌ−ロイシン／ＰＥＧ  ６０００又はタルクをそれぞれ含む４種類の製剤が試験された。前記Ｌ−ロイシン／ＰＥＧ  ６０００潤滑剤は、（シグマアルドリッチ（セントルイス，ミズーリ州）から入手可能な）６０重量％Ｌ−ロイシンと、（クローダ（イースト  ヨークシャー，イギリス）から入手可能な）４０重量％ＰＥＧ  ６０００との混合物である。
【０１０５】
【表６】
2020063292.tif 000008
【０１０６】
図５は、乾燥機で６０℃で１週間貯蔵前後の異なる潤滑剤を含む製剤の溶解曲線を開示する。ＰＥＧ  ６０００を含む製剤は、貯蔵前は比較的速い溶解プロフィルを有し、貯蔵後に有意な放出は確認されなかった。Ｌ−ロイシンを含む製剤と、Ｌ−ロイシン及びＰＥＧ  ６０００の混合物を含有する製剤とは、貯蔵前に比較的速い溶解プロフィルを有し、貯蔵後に５分の遅延を有する遅延放出を示した。タルクを含む製剤は、貯蔵前後共に、比較的速い溶解プロフィルを有した。
【実施例６】
【０１０７】
ラブリタブ（登録商標）又はクチーナ（登録商標）ＨＲを含む炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
乾燥機で６０℃で１週間貯蔵前後での炭酸ランタンカプセルの溶解への影響を調べるために、代替となる潤滑剤が試験された。表７に示されるように、それぞれ異なる潤滑剤（硬化植物性油脂及び硬化油脂；ジェイ．レッテンマイヤー＆ゾーネ  ゲーエムベーハー＋ツェーオー．カーゲー（ローゼンバーグ，ドイツ）から入手可能な）ラブリタブ（登録商標）又は（硬化ヒマシ油脂；コグニス（シンシナティ，オハイオ州）から入手可能な）クチーナ（登録商標）ＨＲを有する２種類の製剤が試験された。
【０１０８】
【表７】
2020063292.tif 000009
【０１０９】
図６は、６０℃で１週間貯蔵前後の異なる潤滑剤を含む製剤の溶解曲線を開示する。ラブリタブ（登録商標）を含む製剤は、貯蔵によって経時的により遅い放出を引き起こしたが、貯蔵前後共に、５分の遅延を有する遅延放出プロフィルを有した。貯蔵前後で試験されたクチーナ（登録商標）ＨＲを含む製剤は、１０分の遅延を有する類似の遅延放出プロフィルを有した。
【実施例７】
【０１１０】
デキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びＬ−ロイシンを含むか、又はＬ−ロイシンだけを含む炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
乾燥機で６０℃で１週間貯蔵前後の炭酸ランタンカプセルの溶解への影響を調べるために、デキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びＬ−ロイシンを含むか、又はＬ−ロイシンだけを含む炭酸ランタンカプセルが試験された。表８に示されるように、２種類の製剤が試験された。
【０１１１】
【表８】
2020063292.tif 000010
【０１１２】
図７は、６０℃で１週間貯蔵前後の２種類の製剤の溶解曲線を開示する。Ｌ−ロイシンだけを含む炭酸ランタン製剤は、貯蔵前に比較的速い放出特性を有し、貯蔵後に５分の遅延を有する遅延放出プロフィルを有した。貯蔵後のデキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びＬ−ロイシンを含む炭酸ランタン製剤は、貯蔵前と比較してより遅い速度で放出した。
【実施例８】
【０１１３】
６０℃で１週間又は５０℃で１週間貯蔵前後のＰＥＧ  ６０００を含む炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
６０℃で１週間又は５０℃で１週間貯蔵した前後の炭酸ランタンカプセルの溶解を調べるために、ＰＥＧ  ６０００を含む炭酸ランタンカプセルが試験された。表９に示されるように、以下の製剤が試験された。
【０１１４】
【表９】
2020063292.tif 000011
【０１１５】
図８は、６０℃で１週間又は５０℃で１週間貯蔵前後の製剤の溶解曲線を開示する。ＰＥＧ  ６０００の融点は５５℃であるので、５０℃で試験が実施された。貯蔵前の製剤は、比較的速い溶解プロフィルを示した。５０℃で１週間貯蔵後の製剤は５分の遅延を有する遅延放出を示したが、６０℃で１週間貯蔵後の製剤は有意な放出が確認されなかった。
【実施例９】
【０１１６】
デキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びタルクを含むか、又はタルクだけを含む炭酸ランタンカプセルの溶解プロフィル
乾燥機で６０℃で１週間又は２週間貯蔵前後の炭酸ランタンカプセルの溶解を調べるために、デキストレート、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン及びタルクを含む炭酸ランタンカプセルが試験された。６０℃で１週間貯蔵前後の炭酸ランタンカプセルの溶解を調べるために、タルクだけを含む炭酸ランタンカプセルが試験された。表１０に示されるように、以下の製剤が試験された。
【０１１７】
【表１０】
2020063292.tif 000012
【０１１８】
図９は、６０℃で１週間又は２週間貯蔵前後の製剤の溶解曲線を開示する。貯蔵前後の全ての製剤は、比較的速い溶解プロフィルを提供した。タルクは、炭酸ランタンカプセルに対する温度安定性潤滑剤である。
【実施例１０】
【０１１９】
タルクを含む炭酸ランタンカプセルの製造
【０１２０】
【表１１】
2020063292.tif 000013
【０１２１】
表１１の成分が１０４．５ｋｇのバッチサイズに秤量され、１ｍｍの手篩を用いて篩過された。その後、炭酸ランタン、デキストレート及びクロスポビドンがタンブルブレンダーで１０分間混合された。その後、コロイド状二酸化ケイ素が添加され、６ｒｐｍでさらに２分間混合され、最後にタルクが添加され、６ｒｐｍでさらに２分間混合された。
【０１２２】
その後、混合物が、圧縮機（ビペックス  ファーマーパクターＬ  ２００／５０Ｐ，ホソカワミクロン社（イギリス））で圧縮された。処理パラメーターを最適化するために、２種類の異なるローラー圧縮力の設定を用いて、サブバッチ１（バッチナンバー：Ｅ３４１Ｘ０４３）に対しては約４１ｋｇ、及び、サブバッチ２（バッチナンバー：Ｅ３４１Ｘ０４４）に対しては約５６ｋｇと２種類のサブバッチで圧縮が実施された。両方の圧縮設定により、適切に圧縮された材料が製造された。表１２は、異なる設定を記載する。
【０１２３】
【表１２】
2020063292.tif 000014
【０１２４】
表１３に示された混合物の物理的特性が測定された。
【０１２５】
【表１３】
2020063292.tif 000015
【０１２６】
設定２で処理される材料は、カプセルの充填（ｆｉｌｉｎｇ）に有利であるより少量の微粒子を示した。嵩密度とタップ密度に、有意な差はない。
【０１２７】
５００ｍｇ元素ランタンと同等の量の２種類の最終混合物が、カプセル充填機（ボッシュ（ブルックリン  パーク，ミネソタ州）から入手可能なＧＫＦ  １５００又はＫＫＥ  １５００）を用いて、（カプスゲル（登録商標）（ピーパック，ニュージャージー州）から入手可能な）コニ−スナップ（登録商標）硬ゼラチンカプセルサイズ００に充填された。プロセスのロバスト性の評価のために、充填機の２種類の異なる速度（９０サイクル／分及び１００サイクル／分）が使用された。機械は両方の速度で定常的に作動するが、カプセル充填機は圧縮設定１と比較して、圧縮設定２の方がより円滑に作動する。
【実施例１１】
【０１２８】
タルクを含む炭酸ランタンカプセルの溶解試験
カプセル（Ｅ３４１Ｘ０４３及びＥ３４１Ｘ０４４）が室温及び乾燥機内で６０℃のストレス条件で１週間貯蔵され、カプセルの溶解特性が試験された。結果が、表１４及び図１０に示される。
【０１２９】
【表１４】
2020063292.tif 000016
【０１３０】
全ての溶解プロフィルは、３０分後に、炭酸ランタン溶解が８０％を越えるという仕様を満たした。室温の場合と比較して、６０℃で１週間貯蔵後の溶解速度の低下は見られなかった。結果から、２種類のバッチ間での有意な差は確認されなかった。この結果は、貯蔵条件と比較して溶解速度に有意な効果を有さない炭酸ランタンカプセルを製造する際に、タルクが潤滑剤として使用可能であるということを示した。
【実施例１２】
【０１３１】
炭酸ランタン５００ｍｇカプセルの長期間の安定性試験
カプセルは実施例１０に従って製造され、長期間の安定性試験で使用された。表１５は、４週間後の安定性のデータを示す。
【０１３２】
【表１５】
2020063292.tif 000017
【０１３３】
データは、２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨ又は４０℃／７５％ＲＨで４週間貯蔵後では、０．２５Ｍ  ＨＣｌ中での３０分後の溶解パーセントに、何の変化も示さない又は実質的に何の変化も示さなかった。錠剤からの炭酸ランタンの生物学的利用能と比較して、カプセルからの炭酸ランタンの生物学的利用能を評価するために、このバッチからのカプセルが臨床試験で使用された。
［実施例１３及び１４］
【０１３４】
製剤の炭酸ランタンの薬力学的同等性試験
これらの実施例は、カプセル又は経口粉末製剤からのランタンの消化管への送達、及びランタンの消化管での利用能及びランタンの体循環（血漿）への吸収を、チュアブル錠剤からのそれらと比較した薬力学的同等性試験の結果を記載する。これらの研究は、上昇した血清中リン酸塩濃度を有さない健常者で実施された。よって、血清中リン酸塩濃度の低下への炭酸ランタンの効果は、透析を受けているＥＳＲＤ患者の臨床試験での一般的な主要評価項目であり、該項目は健常者の研究では使用することができなかった。尿中のリン酸塩排泄量は、標準食からのリン酸塩吸収へのリン酸塩結合剤の影響を評価するために健常者で使用することができる代替的な尺度であり、これはより多い尿中のリン酸塩排泄量、より多いリン酸塩吸収の程度といった薬力学的同等性研究での主要評価項目である。よって、製剤は、尿中のリン酸塩排泄量への影響の程度について比較され、同等の判定基準に対して評価される。また、ランタンの全身曝露は代替となる安全指標であるので、血漿中ランタン濃度が第二の対象として比較される。
【実施例１３】
【０１３５】
健康な成人患者に投与された炭酸ランタンカプセル製剤、炭酸ランタン開放カプセル製剤、及びチュアブル炭酸ランタン錠剤の尿中リン酸塩排泄量及び血漿中ランタン薬物動態を比較する第１相薬力学的同等性試験
【０１３６】
目的：第１
食直後に、アップルソースと共に１日３回１０００ｍｇとして投与された炭酸ランタンカプセル製剤（製剤Ａ）及び炭酸ランタンチュアブル錠剤製剤（製剤Ｃ）の投与後の３日間の平均的な１日の尿中リン酸塩排泄量を比較するため。
【０１３７】
目的：第２
（１）炭酸ランタン開放カプセル（製剤Ｂ）及び炭酸ランタンチュアブル錠剤製剤（製剤Ｃ）の投与後３日間の平均的な１日の尿中リン酸塩排泄量を比較するため。各投与は、食直後に、アップルソースと共に１日３回１０００ｍｇとして投与された。
（２）前記炭酸ランタンカプセル製剤（製剤Ａ）、前記開放カプセル製剤（製剤Ｂ）及び前記チュアブル錠剤製剤（製剤Ｃ）を３日間投与後、第４日目の尿中リン酸塩排泄量を比較するため。
（３）前記炭酸ランタンカプセル製剤（製剤Ａ）、前記開放カプセル製剤（製剤Ｂ）及び前記チュアブル錠剤製剤（製剤Ｃ）の安全性及び忍容性を評価するため。
（４）前記炭酸ランタンカプセル製剤（製剤Ａ）及び前記開放カプセル製剤（製剤Ｂ）のランタン薬物動態（ＰＫ）プロフィルと、前記炭酸ランタンチュアブル錠剤製剤（製剤Ｃ）のランタン薬物動態（ＰＫ）プロフィルとを比較するため。
【０１３８】
試験デザイン
単一の試験センターで、男性及び女性の健常者（承諾時、１８歳〜５５歳）で、無作為化、非盲検、３期間クロスオーバー試験が実施された。各患者に対して、スクリーニング期間の後に３回の投与期間が続いた。投与期間の間に、少なくとも１４日間のウォッシュアウト期間があった。患者は投与順序に無作為に割り当てられ、順不同で、以下の３種類の製剤のうち１種類が投与された。
（１）製剤Ａ、カプセル製剤（２×５００ｍｇ／カプセル；設定２と類似の圧縮設定を用いて、実施例１０によって製造された表１１の製剤が充填されたコニ−スナップ（登録商標）硬ゼラチンカプセルサイズ００）であって、患者は各カプセルを摂取直後に、大さじ１杯のアップルソースを摂取した（１投与当たり大さじ２杯のアップルソース）、
（２）製剤Ｂ、開放カプセル製剤（２×５００ｍｇ／カプセル；カプセルを使用せずに、設定２と類似の圧縮設定を用いて、実施例１０によって製造された表１１の製剤）が開放状態のカプセル製剤によって投与され、各カプセルの内容物を大さじ１杯のアップルソースにかけ、該アップルソース及び内容物が患者に投与され、空のゼラチンカプセルは廃棄された、（３）製剤Ｃ、チュアブル錠剤製剤（（１）９５４ｍｇ炭酸ランタン（４５．７８％ｗｔ／ｗｔ）、（２）１０６６．４ｍｇデキストレート（５１．１７％ｗｔ／ｗｔ）、（３）４２．４ｍｇコロイド状二酸化ケイ素（２．０３％ｗｔ／ｗｔ）及び（４）２１．２ｍｇステアリン酸マグネシウム（１．０２％ｗｔ／ｗｔ））を含有するシャイア（ウェーン，ペンシルベニア州）から５００ｍｇホスレノール（登録商標）として入手可能な２×５００ｍｇ／錠剤）であって、患者は各錠剤を摂取直後に大さじ１杯のアップルソースも摂取した（１投与当たり大さじ２杯のアップルソース）。
【０１３９】
各期間内に、各製剤が３日間は食事後１日３回と、第４日目の朝食後に投与された。各期間の間に少なくとも１４日間のウォッシュアウト期間を有する３回の治療期間があり、患者は、無作為化されたコードにより６種類の治療順序（ｓｅｑｕｅｎｃｅ）のうち１種類に無作為に割り当てられた。
【０１４０】
試験を完了するのに最小で７２人の患者を確保するために、十分な患者が無作為化された。
【０１４１】
評価の基準
第−２日目から第−１日目、第−１日目から第１日目、第１日目から第２日目、第２日目から第３日目及び第３日目から第４日目として、２４時間の期間にわたり尿が採取された。各採取が朝食前の３０分以内に開始され、２４時間後に終了した。尿中リン酸塩排泄量分析は、この試験の薬物動態的同等性を調べるための第１の評価であった。
【０１４２】
第２の評価として、第１日目、第２日目、第３日目及び第４日目の投与前（朝食の開始前３０分以内）及び第４日目の最後の朝の投与後３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間及び４８時間のランタンの血漿中濃度の誘導結合プラズマ質量分析計による測定後に、薬物動態の評価が実施された。
【０１４３】
統計的方法：薬力学
安全性集団（ｓａｆｅｔｙ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）に含まれた患者は炭酸ランタンを少なくとも１回投与され、少なくとも１回の投与後の安全性を評価された。薬力学的集団（ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）は、大幅な治験実施計画書からの逸脱（ｍａｊｏｒ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ）を有さない安全性集団の全ての評価可能な患者を含み、全ての治療期間で、全ての尿採取を完了し、少なくとも９５％の食物を摂取した安全性集団の全ての患者を含む。投与期間の第−２日目から第４日目の間に嘔吐した患者は、除外された。
【０１４４】
第１の薬力学変数は、各投与期間の３日間の平均的な１日の尿中リン酸塩排泄量であった。前記変数は、治療順序、投与期間及び製剤に対する母数効果と、順序グループ内患者に対する変量効果と、共変量としての期間ベースラインとを用いた混合効果線形モデルによる変換を行わずに、評価された。前記ベースライン測定は、各期間の第−１日目及び第１日目の全尿中リン酸塩排泄量の平均であった。混合効果線形モデルを基に、標準９０％信頼区間（ＣＩ）は、試験製剤Ａ（カプセル）と対照製剤Ｃ（チュアブル錠剤）の第１の薬力学変数の最小二乗（ＬＳ）平均での差、及び試験製剤Ｂ（開放カプセル）と対照製剤Ｃ（チュアブル錠剤）の第１の薬力学変数の最小二乗（ＬＳ）平均での差について構成された。また、対照製剤Ｃの前記ＬＳ平均の±２０％（すなわち、±ＬＳ最小二乗平均＊２０％）を表す基準範囲が、構成された。差（Ａ−Ｃ又はＢ−Ｃ）に対する前記９０％ＣＩが前記基準範囲内に完全に含まれる場合は、薬力学的同等性が主張された。
【０１４５】
定量化できない尿中濃度を提供する患者は、定量化できない値をアッセイの検出限界の下限の半値である１．５に設定することにより薬力学解析対象集団（Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｅｔ）に含まれた。
【０１４６】
第２の薬力学変数は、第４日目（すなわち、第３日目から第４日目まで）の前記尿中リン酸塩排泄量であり、第１の変数についてと同一のモデルを用いて評価された。
【０１４７】
尿中リン酸塩排泄量及びベースラインからの変更は、記述統計学（観察の数［ｎ］、平均、標準誤差［ＳＥ］、変動係数［ＣＶ％］、中央値、最小限及び最大値）を用いたフォーメーション（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によりまとめられた。
【０１４８】
統計的方法：薬物動態
薬物動態的集団（ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）は炭酸ランタンの摂取に関する大幅な逸脱を有さない安全性集団の患者を含み、全治療期間で、第４日目の投与後のＣmax及びＡＵＣ0-48を評価するために採取された十分な投与後の血液試料を有する安全性集団の全ての患者を含む。投与と、投与期間の第４日目の投与後１０時間の間に嘔吐した患者は、前記薬物動態的集団から除去された。
【０１４９】
ＰＫ分析は、Ｃmaxと、ｔmaxと、ＡＵＣ0-tと、ＡＵＣ0-48と、λzと、ｔ1/2とを含み、ここで、
・Ｃmax：最大血漿濃度
・ｔmax：Ｃmaxまでの時間
・ＡＵＣ0-48：第４日目の投与後０時間から４８時間までの血漿濃度−時間曲線の下の面積
・ＡＵＣ0-t：０時間から最後に定量化可能な血漿濃度（Ｃｔ）の時間（ｔ）までの血漿濃度−時間曲線の下の面積
・λz：見かけの終末相速度定数
・ｔ1/2：見かけの終末相半減期である。
【０１５０】
記述統計学（患者の数、平均、標準偏差（ＳＤ）、ＣＶ％、幾何平均、中央値、最大値及び最小限）が、ランタンの薬物動態パラメーターについて決定された。ランタンの薬物動態パラメーターＣmax、ＡＵＣ0-48及びＡＵＣ0-tが、標準混合効果線形モデルを用いた対数変換後に、分析された。（Ａ−Ｃの）差のＬＳ平均及びＳＥから、Ａ及びＢのｌｏｇの差に対して、９０％ＣＩが構成された。元のスケールに戻すために、前記ＣＩの上限と下限に対して、指数変換が適用された。これにより、製剤Ａ対製剤ＣのＬＳ平均の比に対する推定値及び９０％ＣＩが算出された。また、ウィルコクソンの符号付き検定を用い、製剤間で、ｔmaxが比較された。製剤Ｂを製剤Ｃと比較するために、同一のモデルが用いられた。
【０１５１】
結果
患者の内訳（Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ）
患者の内訳が、表１６に示された。
【０１５２】
【表１６】
2020063292.tif 000018
【０１５３】
薬力学の結果
表１７は、カプセル対チュアブル錠剤と、開放カプセル対チュアブル錠剤とを比較する３日間の尿中リン酸塩排泄量の平均の薬力学分析の結果を示す。薬力学的な同等性を結論付けるためには、前記９０％ＣＩが臨界基準範囲内に含まれなければならない。
【０１５４】
【表１７】
2020063292.tif 000019
【０１５５】
平均（ｍｅａｎ  ａｖｅｒａｇｅ）尿中リン酸塩排泄量は、カプセル治療では２６．１０ｍｍｏｌのベースラインから１９．１８ｍｍｏｌまで減少し、チュアブル錠剤治療では２６．３７ｍｍｏｌのベースラインから１６．３９ｍｍｏｌまで減少した。前記差の９０％ＣＩは前記臨界基準範囲内に完全には含まれておらず、よって炭酸ランタンカプセルとホスレノール（登録商標）チュアブル錠剤との薬力学的同等性を主張できなかった。
【０１５６】
これに対して、炭酸ランタン開放カプセルは、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠剤と薬力学的に同等であることが示された。平均尿中リン酸塩排泄量は、開放カプセル治療では２６．２２ｍｍｏｌのベースラインから１５．３４ｍｍｏｌに減少し、チュアブル錠剤治療では２６．３７ｍｍｏｌのベースラインから１６．３９ｍｍｏｌに減少した。前記差の９０％ＣＩは、完全に前記臨界基準範囲内に含まれた。
【０１５７】
表１８は、カプセル対チュアブル錠剤と、開放カプセル対チュアブル錠剤を比較する第４日目の尿中リン酸塩排泄量の薬力学分析である。また、対照製剤ＣのＬＳ平均の±２０％を表す基準範囲が構成された。
【０１５８】
【表１８】
2020063292.tif 000020
【０１５９】
第４日目の尿中リン酸塩排泄量の結果は３日間の平均尿中リン酸塩排泄量の結果と一致しており、前記差の９０％信頼区間はカプセルの前記臨界基準範囲内に完全に含まれていなかったが、開放カプセルのこの範囲内には完全に含まれていた。
【０１６０】
薬物動態の結果
図１１は、投与計画Ａ（２×５００ｍｇカプセル）、投与計画Ｂ（２×５００ｍｇ開放カプセル）又は投与計画Ｃ（２×５００ｍｇチュアブル錠剤）として、炭酸ランタンの１日３回（ｔｉｄ）の複数回投与の経口投与後の第４日目のランタンの平均血漿中濃度をグラフ表示で表す。表１９は、ランタンの前記血漿中濃度についてのＰＫパラメーターをまとめる。表２０は、前記炭酸ランタンカプセル（製剤Ａ）と前記炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｃ）を比較する血漿中ランタン生物学的利用能パラメーターの分析である。表２１は、前記炭酸ランタンの開放カプセル（製剤Ｂ）と前記炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｃ）を比較する血漿中ランタン生物学的利用能パラメーターの分析である。
【０１６１】
【表１９】
2020063292.tif 000021
【０１６２】
前記ＡＵＣ0-tは、ＡＵＣ0-48（全製剤の投与後４８時間まで、全患者で定量可能な血漿中ランタン）と同一であったため、報告されなかった。
【０１６３】
【表２０】
2020063292.tif 000022
【０１６４】
前記ＡＵＣ0-tはＡＵＣ0-48（全製剤の投与後４８時間まで、全患者で定量可能な血漿中ランタン）と同一であったため、報告されなかった。
【０１６５】
【表２１】
2020063292.tif 000023
【０１６６】
前記ＡＵＣ0-tはＡＵＣ0-48（全製剤の投与後４８時間まで、全患者で定量可能な血漿中ランタン）と同一であったため、報告されなかった。
【０１６７】
ランタンへの全身曝露は、ＡＵＣ0-48及びＣmaxについての平均比率（Ａ：Ｃ）に基づいて、チュアブル錠剤と比較して、カプセルでは平均で約２５％低かった。しかし、同一の根拠で、開放カプセルはチュアブル錠剤と類似のランタン全身曝露を提供することが確認された。
【０１６８】
安全性の結果
死亡又は他の重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）はなかった。２名の患者は有害事象（ＡＥ）のために研究が中止され、そのうち１名は治療中に（アレルギー性皮膚炎が）発現した。治療により発現した有害事象（ＴＥＡＥｓ）の発現率は、カプセル製剤（６名の患者、６．５％）及び開放カプセル製剤（８名の患者、８．５％）と比較して、炭酸ランタンチュアブル錠剤（１３名の患者、１３．８％）の投与後にわずかに高くなった。最も一般的なＴＥＡＥ（治療中に発現した有害事象）は、悪心及び頭痛（どちらも７名の患者、全体の７．３％）及び便秘（６名の患者、全体の６．３％）であった。
【０１６９】
表２２は、胃腸（ＧＩ）治療中に発現した有害事象の安全性解析対象集団（ｓａｆｅｔｙ  ｓｅｔ）のまとめである。
【０１７０】
【表２２】
2020063292.tif 000024
【０１７１】
まとめと結論
炭酸ランタンカプセルは、炭酸ランタンチュアブル錠剤と薬力学的に同等ではないことがわかった。しかし、炭酸ランタン開放カプセルは、炭酸ランタンチュアブル錠剤と薬力学的に同等であることがわかった。
【０１７２】
ＡＵＣ0-48及びＣmaxの統計分析に基づき、カプセルの血漿中ランタン濃度は、チュアブル錠剤の血漿中ランタン濃度と比較して、約２５％低かったが、開放カプセルとチュアブル錠剤では血漿中ランタン濃度は同様であった。また、カプセルからのランタンの吸収率は、チュアブル錠剤製剤からのランタンの吸収率と比較して、より低く、チュアブル錠剤の中央値ｔmaxと同じ中央値ｔmaxでのカプセルのより低いＣmax値の到達に基づく。全体として、（完全な及び開放された）炭酸ランタンカプセル及び炭酸ランタンチュアブル錠剤は、良好な忍容性を示した。評価されたいずれの安全性パラメーターのグループ間でも、臨床的に適切な差はなかった。
【実施例１４】
【０１７３】
健康な成人患者に投与された炭酸ランタン顆粒＊製剤及び炭酸ランタンチュアブル錠剤についての尿中リン酸塩排泄量及び血漿中ランタン薬物動態を比較する第１相薬力学的同等性試験
＊後に、経口用粉末として知られる
【０１７４】
目的：第１
食直後に、アップルソースと共に１日３回１０００ｍｇとして投与された炭酸ランタン顆粒製剤（製剤Ａ）及び炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｂ）の投与後３日間にわたる平均的な１日の尿中リン酸塩排泄量を比較するため。
【０１７５】
目的：第２
（１）炭酸ランタン顆粒製剤（製剤Ａ）及び炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｂ）の投与３日後の第４日目の尿中リン酸塩排泄量を比較するため。
（２）炭酸ランタン顆粒製剤（製剤Ａ）及び炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｂ）の安全性及び忍容性を評価するため。
（３）炭酸ランタン顆粒製剤（製剤Ａ）及び炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｂ）のランタン薬物動態プロフィルを比較するため。
【０１７６】
試験デザイン
単一の試験センターで、（承諾時、１８歳〜５５歳の）男性及び女性の健常者で、無作為化、非盲検、２期間、クロスオーバー試験が実施された。各患者に対して、スクリーニング期間の後に、２回の投与期間が続いた。各試験期間に、無作為化に従って、患者は顆粒製剤Ａ又は対照チュアブル錠剤製剤Ｂが投与された。投与期間の間に、少なくとも１４日間のウォッシュアウト期間があった。
【０１７７】
製剤Ａ（６８．１４重量％炭酸ランタン四水和物、３０．５６重量％デキストレート（水和物）、１．０重量％コロイド状二酸化ケイ素及び０．３重量％ステアリン酸マグネシウムを含む、バッチナンバー：８０７０１２）について、患者は、３日間１日３回食事後に、１袋の炭酸ランタン顆粒小袋（１０００ｍｇ／投与）を投与され、続いて第４日目の朝食直後に、１袋の顆粒小袋（１０００ｍｇ）を投与された。各投与は、大さじ１杯のアップルソース上に散布され、投与された。
【０１７８】
製剤Ｂ（実施例１３の製剤Ｃと同一のパーセンテージの成分を含有するシャイア（ウェーン，ペンシルベニア州）からホスレノール（登録商標）として入手可能な炭酸ランタン、バッチナンバー：Ａ３８６８３Ｂ）について、患者は、３日間１日３回、食事後に、１錠のホスレノール（登録商標）のチュアブル錠剤（１×１０００ｍｇ／錠剤）を投与され、続いて第４日目の朝食直後に、単回投与された。患者は、１錠のチュアブル錠剤を投与された後、すぐに、大さじ１杯のアップルソースが投与された。
【０１７９】
試験を完了するのに最小で４６人の患者を確保するために、十分な患者が無作為化された。
【０１８０】
評価の基準
第−２日目から第−１日目、第−１日目から第１日目、第１日目から第２日目、第２日目から第３日目及び第３日目から第４日目のように、２４時間の期間にわたり尿が採取された。各採取が朝食前の３０分以内に開始され、２４時間後に終了した。尿中リン酸塩排泄量分析は、この試験の薬力学的同等性の決定のための第１の評価であった。
【０１８１】
第２の評価として、第１日目、第２日目、第３日目及び第４日目の投与前（朝食の開始前３０分以内）及び第４日目の最後の朝の投与後３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間、１８時間、２４時間、３６時間及び４８時間のランタンの血漿中濃度の誘導結合プラズマ質量分析計による測定後に、薬物動態の評価が実施された。
【０１８２】
統計的方法：薬力学
安全性集団に含まれた患者は炭酸ランタンを少なくとも１回投与され、少なくとも１回の投与後の安全性を評価された。薬力学的集団は、大幅な治験実施計画書からの逸脱を有さない安全性集団の全ての評価可能な患者を含み、全ての治療期間で、全ての尿採取を完了し、少なくとも９５％の食物を摂取した安全性集団の全ての患者を含む。投与期間の第−２日目から第４日目の間に嘔吐した患者は、除外された。
【０１８３】
第１の薬力学変数は、各投与期間の３日間の平均的な１日の尿中リン酸塩排泄量であった。前記変数は、治療順序、投与期間及び製剤に対する母数効果と、順序グループ内患者に対する変量効果と、共変量としての期間ベースラインとを用いた混合効果線形モデルによる変換を行わずに、評価された。ベースライン測定は、各期間の第−１日目及び第１日目の全尿中リン酸塩排泄量の平均であった。混合効果線形モデルに基づき、標準９０％信頼区間（ＣＩ）は、試験製剤Ａ（顆粒）と対照製剤Ｂ（チュアブル錠剤）の第１の薬力学変数の最小二乗（ＬＳ）平均での差について構成された。また、対照製剤ＢのＬＳ平均の±２０％（すなわち、±ＬＳ最小二乗平均＊２０％）を表す基準範囲が、構成された。差（Ａ−Ｂ）に対する前記９０％ＣＩが前記基準範囲内に完全に含まれる場合は、薬力学的同等性が主張された。
【０１８４】
定量化できない尿中濃度を提供する患者は、定量化できない値をアッセイの検出限界の下限の半値である１．５に設定することにより前記薬力学解析対象集団に含まれた。
【０１８５】
第２の薬力学変数は、順序グループ、期間及び製剤に対する母数効果と、順序グループ内患者に対する変量効果と、共変量としての期間ベースラインとを用いた混合効果線形モデルにより評価された。混合効果線形モデルを基に、標準９０％ＣＩは、試験製剤Ａと対照製剤Ｂの第２の薬力学変数のＬＳ平均での差について構成された。また、対照製剤ＢのＬＳ平均の±２０％を表す基準範囲が構成された。
【０１８６】
尿中リン酸塩排泄量及びベースラインからの変更は、記述統計学（観察の数［ｎ］、平均、標準誤差［ＳＥ］、変動係数［ＣＶ％］、中央値、最小値及び最大値）を用いたフォーメーション（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）によりまとめられた。
【０１８７】
統計的方法：薬物動態
薬物動態的集団は炭酸ランタンの摂取に関する大幅な逸脱を有さない安全性集団の患者を含み、全治療期間で、第４日目の投与後のＣｍａｘ及びＡＵＣ０−４８を評価するために採取された十分な投与後の血液試料を有する安全性集団の全ての患者を含む。投与と投与期間の第４日目の投与後１０時間の間に嘔吐した患者は、前記薬物動態的集団から除去された。
【０１８８】
ＰＫ分析は、Ｃmaxと、ｔmaxと、ＡＵＣ0-tと、ＡＵＣ0-48と、λzと、ｔ1/2とを含み、ここで、これらの用語の意味は実施例１３の意味と同一である。記述統計学（患者の数、平均、標準偏差（ＳＤ）、ＣＶ％、幾何平均、中央値、最大値及び最小限）が、ランタンの薬物動態パラメーターについて決定された。ランタンの薬物動態パラメーターＣmax、ＡＵＣ0-48及びＡＵＣ0-tが、標準混合効果線形モデルを用いた対数変換後に、分析された。差（Ａ−Ｂ）のＬＳ平均及びＳＥから、Ａ及びＢのｌｏｇの差に対して、９０％ＣＩが構成された。元のスケールに戻すために、前記ＣＩの下限と上限に対して、指数変換が適用された。これにより、製剤Ａ対製剤ＢのＬＳ平均の比に対する推定値及び９０％ＣＩが算出された。また、ウィルコクソンの符号付き検定を用い、製剤間で、ｔmaxが比較された。
【０１８９】
結果
患者の内訳
患者の内訳が、表２３に表された。
【０１９０】
【表２３】
2020063292.tif 000025
【０１９１】
薬力学の結果
表２４は、顆粒とチュアブル錠剤を比較する尿中リン酸塩排泄量の３日間の平均の薬力学分析の結果を示す。
【０１９２】
【表２４】
2020063292.tif 000026
【０１９３】
３日間の平均尿中リン酸塩排泄量の第１の分析は、炭酸ランタン顆粒がホスレノール（登録商標）チュアブル錠剤と薬力学的に同等であることを実証した。平均（ｍｅａｎ  ａｖｅｒａｇｅ）尿中リン酸塩排泄量は、顆粒治療では３０．６３ｍｍｏｌのベースラインから１５．２８ｍｍｏｌまで減少し、チュアブル錠剤治療では２９．４３ｍｍｏｌのベースラインから１６．５７ｍｍｏｌまで減少した。前記差の９０％ＣＩは、前記臨界基準範囲内に完全に含まれた。
【０１９４】
表２５は、顆粒とチュアブル錠剤を比較する第４日目尿中リン酸塩排泄量の薬力学分析である。
【０１９５】
【表２５】
2020063292.tif 000027
【０１９６】
第４日目の尿中リン酸塩排泄量の第２の分析は、第１の分析の結果を裏付けた。平均（ｍｅａｎ  ａｖｅｒａｇｅ）尿中リン酸塩排泄量は、顆粒治療では３０．６３ｍｍｏｌのベースラインから１４．４９ｍｍｏｌまで減少し、チュアブル錠剤治療では２９．４３ｍｍｏｌのベースラインから１５．８６ｍｍｏｌまで減少した。この場合も先と同様に、前記差の９０％ＣＩは、前記臨界基準範囲内に完全に含まれた。
【０１９７】
薬物動態の結果
図１２は、投与計画Ａ（１０００ｍｇ顆粒）又は投与計画Ｂ（１０００ｍｇチュアブル錠剤）として、炭酸ランタンの１日３回（ｔｉｄ）の複数回投与の経口投与後の第４日目のランタンの平均血漿中濃度をグラフ表示で表す。表２６は、ランタンのこれらの血漿中濃度についてのＰＫパラメーターをまとめる。表２７は、前記炭酸ランタン顆粒（製剤Ａ）と前記炭酸ランタンチュアブル錠剤（製剤Ｂ）を比較する血漿中ランタン生物学的利用能パラメーターの分析である。
【０１９８】
炭酸ランタン顆粒及び炭酸ランタンチュアブル錠剤の最終投与後のランタンの薬物動態パラメーター及び関連した統計分析が、表２６及び表２７にそれぞれ表される。
【０１９９】
【表２６】
2020063292.tif 000028
【０２００】
【表２７】
2020063292.tif 000029
【０２０１】
顆粒のランタンの全身曝露は、チュアブル錠剤のランタンの全身曝露と比較して、ＡＵＣ0-48及びＣmaxについての比（Ａ：Ｂ）に基づいて、約３０％より高くなり、より変動が大きくなった。
【０２０２】
安全性の結果
死亡又は他の重篤な有害事象（ＳＡＥｓ）はなかった。１名の患者は治療中に発現した有害事象（ＴＥＡＥｓ）が発生し、中止につながった（腹部膨満及び嘔吐）。前記有害事象は、研究医薬とは無関係であることが治験責任医師によって判断された。
【０２０３】
ＴＥＡＥの発現率はチュアブル錠剤の投与後（１４名の患者、２３．０％）と比較して、顆粒製剤の投与後により高かった（２３名の患者、３２．４％）。ＴＥＡＥの発現率に関してグループ間での差は胃腸疾患（顆粒製剤では１３名の患者、１８．３％及びチュアブル錠剤４名の患者、６．６％）に主として起因し、前記胃腸疾患はＴＥＡＥと最も一般的に付随する器官別大分類に含まれる。表２８は、胃腸（ＧＩ）治療中に発現した有害事象の安全性解析対象集団のまとめである。
【０２０４】
【表２８】
2020063292.tif 000030
【０２０５】
最も一般的なＴＥＡＥは、悪心（顆粒製剤では６名の患者、８．５％及びチュアブル錠剤では３名の患者、４．９％）及び頭痛（顆粒製剤では４名の患者、５．６％及びチュアブル錠剤では３名の患者、４．９％）であった。チュアブル錠剤（８名の患者、１３．１％）と比較して、顆粒グループ（１４名の患者、１９．７％）では治療に関連すると治験責任医師によって判断されたＴＥＡＥの発現率はわずかにより高かった。最も多いＴＥＡＥは軽度及び一過性であり、重篤なＴＥＡＥを発現した患者はいなかった。
【０２０６】
臨床検査、身体検査、バイタルサイン又は１２誘導心電図所見で、臨床的に関連した研究結果はなかった。
【０２０７】
まとめと結論
炭酸ランタン顆粒は、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠剤と薬力学的に同等であることがわかった。
【０２０８】
（ＡＵＣ0-48及びＣmaxに基づき、）ランタンへの全身曝露は、炭酸ランタンチュアブル錠剤の投与後と比較して、炭酸ランタン顆粒の投与後に、約３０％高く、より変動が大きかった。また、顆粒製剤からのランタンの吸収率は、チュアブル錠剤からの吸収率と比較して、より大きく、チュアブル錠剤の中央値ｔmaxと同じ中央値ｔmaxでの顆粒のより高いＣmax値の到達に基づく。
【０２０９】
ランタンの薬物動態の変動性、毒性、蓄積及び排出に関して既知の事実に基づき、顆粒の投与後のＡＵＣ0-48及びＣmaxでの、この約３０％の増加は、チュアブル錠剤と比較して、何らかの臨床的関連を有することか、又は炭酸ランタン顆粒製剤の全体のリスクプロフィルを変更することを予期できない。
【０２１０】
全体として、両方の炭酸ランタン製剤は、良好な忍容性を示した。消化管事象の発現率に関して治療グループ間でのわずかな差は、十分にホスレノール（登録商標）第１相プログラムで見られた変動の範囲内であり、臨床的関連がある可能性は低い。
【実施例１５】
【０２１１】
粉末内に、炭酸ランタンとして、５００ｍｇ又は１０００ｍｇの元素ランタンを含む棒状パックの製造
この実施例は、カプセルの代わりに棒状パック内に充填されたカプセル内容物の充填能（ｆｉｌｌ  ａｂｉｌｉｔｙ）を示す。前記粉末カプセル内容物は、炭酸ランタンとして５００ｍｇ及び１０００ｍｇの元素ランタンに相当する２種類の充填重量で包装された。
【０２１２】
最終顆粒の製造
１１０ｋｇのバッチサイズで、粉末の製造方法が実施された。表２９は、成分の処方及びバッチナンバーを示す。
【０２１３】
【表２９】
2020063292.tif 000031
【０２１４】
成分が秤量され、１ｍｍの手篩で篩過された。炭酸ランタン、デキストレート及びクロスポビドンが、（サーボリフト（Ｓｅｒｖｏｌｉｆｔ）（登録商標）（ホワートン，ニュージャージー州）から入手可能な）タンブルブレンダーで６ｒｐｍで４０分間混合された。その後、コロイド状二酸化ケイ素及びタルクが添加され、さらに５分間６ｒｐｍで混合された。最終混合物がローラー圧縮機で圧縮され、顆粒は１．２５ｍｍ篩を用いて粉砕された。粉末は、サーボリフト（登録商標）タンブルブレンダーで、６ｒｐｍで５分間混合された。
【０２１５】
処理パラメーターが、表３０に記載される。
【０２１６】
【表３０】
2020063292.tif 000032
【０２１７】
粉末の試料が、粒径のサイズ分布及び密度の測定のために採取された。結果を表３１に記載する。
【０２１８】
【表３１】
2020063292.tif 000033
【０２１９】
棒状パック充填試験
炭酸ランタンとして５００ｍｇ及び１０００ｍｇのランタンに相当する２種類の充填重量で、粉末が棒状パック内に充填された。有効性成分含量（ｄｏｓａｇｅ  ｓｔｒｅｎｇｔｈ）当たり１０，０００個の棒状パックが、表３２に示されるように充填された。
【０２２０】
【表３２】
2020063292.tif 000034
【０２２１】
棒状パック充填について、印刷されていないラミネート箔が使用された。
【０２２２】
包装プロセスが、表３３に記載された設定パラメーターを用いて、（メルツ（リッヒ，ドイツ）から入手可能な）棒状パック  ライン  メルツＳＢ５１−１で実施された。
【０２２３】
【表３３】
2020063292.tif 000035
【０２２４】
棒状パック充填プロセスを監視するために、包装中の１００％秤量検査（１００％  ｃｈｅｃｋ  ｗｅｉｇｈｉｎｇ）及びプロセスの試験が実施された。プロセスの制御試験の結果を表３４及び表３５に記載する。
【０２２５】
【表３４】
2020063292.tif 000036
【０２２６】
【表３５】
2020063292.tif 000037
【０２２７】
棒状パック充填プロセス実行は、何ら問題なく非常に安定した。１，１００ｍｇのより少ない充填重量によって生じる５００ｍｇの有効性成分含量の包装の際、廃棄物及び重量変動は、より高かった。１０，０００個の棒状パックより大きなバッチサイズでは、包装ラインの設定の際に、主に生じる廃棄物のパーセンテージは、有意に少なくなるであろう。１０００ｍｇの有効性成分含量に対する２，２００ｍｇの充填重量は充填又は密封の問題が生じなかったので、７０×２３ｍｍの棒状パックサイズは２種類の有効性成分含量に対して適当であると考えられる。
【０２２８】
最終棒状パックの分析試験
棒状パックの最終試験が、表３６に記載された試験及び仕様に従って実施された。分析結果が、表３６及び表３７に記載された。結果は全て、現行の仕様に適合する。
【０２２９】
【表３６】
2020063292.tif 000038
【０２３０】
【表３７】
2020063292.tif 000039
【０２３１】
まとめ
炭酸ランタン粉末製剤の棒状パック充填は、成功した。７０×２３ｍｍの棒状パックサイズは、炭酸ランタンとして５００ｍｇ−１０００ｍｇの元素ランタンに相当する１，１００−２，２００ｍｇの範囲の粉末を充填するのに適当である。
【０２３２】
本発明は、本明細書に記載された特定の実施態様により範囲を制限されるものではない。実際、本明細書に記載された実施態様に加えて本発明の様々の修正が、上述の説明から当業者には明らかであろう。このような修正は、添付される特許請求の範囲の範囲内であることが意図される。
【０２３３】
すべての特許と、公開された特許出願と、公開された科学論文と科学書とを含む本明細書で引用された全ての参考文献は、あらゆる目的で、全体として引用により取り込まれる。
【図１】
2020063292.tif 000040
【図２】
2020063292.tif 000041
【図３】
2020063292.tif 000042
【図４】
2020063292.tif 000043
【図５】
2020063292.tif 000044
【図６】
2020063292.tif 000045
【図７】
2020063292.tif 000046
【図８】
2020063292.tif 000047
【図９】
2020063292.tif 000048
【図１０】
2020063292.tif 000049
【図１１】
2020063292.tif 000050
【図１２】
2020063292.tif 000051
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月20日(2020.1.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、崩壊剤とを含み、
前記崩壊剤が、1.０重量％から１５重量％までの量であることを特徴とする、経口医薬粉末。
【請求項２】
前記ランタン又は炭酸ランタン水和物が、
式Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｎＨ2Ｏ
を有し、式中、ｎは１から１０までの値を有することを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項３】
ｎは、３から６までの値を有することを特徴とする、請求項２に記載の経口医薬粉末。
【請求項４】
前記ランタン又は炭酸ランタン水和物が、５０重量％から９５重量％までの量であることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項５】
前記崩壊剤が、クロスポビドンであることを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項６】
さらに、潤滑剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項７】
前記潤滑剤が、タルクであることを特徴とする、請求項６に記載の経口医薬粉末。
【請求項８】
前記潤滑剤が、０．０１重量％から０．０５重量％までの量であることを特徴とする、請求項６に記載の経口医薬粉末。
【請求項９】
さらに、希釈剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項１０】
前記希釈剤がデキストレートであることを特徴とする、請求項９に記載の経口医薬粉末。
【請求項１１】
前記希釈剤が、５重量％から５０重量％までの量であることを特徴とする、請求項９に記載の経口医薬粉末。
【請求項１２】
さらに、流動補助剤を含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項１３】
前記流動補助剤が、コロイド状二酸化ケイ素であることを特徴とする、請求項１２に記載の経口医薬粉末。
【請求項１４】
前記流動補助剤が、０．１重量％から４.０重量％までの量であることを特徴とする、請求項１２に記載の経口医薬粉末。
【請求項１５】
（１）８６．７重量％の炭酸ランタン水和物、（２）８．２重量％のデキストレート、（３）１．０重量％のコロイド状二酸化ケイ素、（４）４．０重量％のクロスポビドン、および（５）０．０２５重量％のタルクを含むことを特徴とする、請求項１に記載の経口医薬粉末。
【請求項１６】
炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、崩壊剤とを含む経口医薬粉末を患者に投与し、高リン血症を治療するための医薬組成物であって、
前記経口医薬粉末には、前記崩壊剤が１．０重量％から１５重量％までの量で含まれていることを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１７】
炭酸ランタン又は炭酸ランタン水和物と、崩壊剤とを含む経口医薬粉末を患者に投与し、該患者を治療するための医薬組成物であって、前記患者は、（１）慢性腎臓病（ＣＫＤ）のリスクを有する又は罹患している患者か、（２）慢性腎臓病（ＣＫＤ）に関連する軟部組織石灰化にかかりやすい又は罹患している患者か、又は（３）二次性副甲状腺機能亢進症にかかりやすい又は罹患している患者かであり、
前記経口医薬粉末には、前記崩壊剤が１．０重量％から１５重量％までの量で含まれていることを特徴とする、医薬組成物。