(57)【要約】      （修正有）【課題】疼痛を治療する改良された方法およびシステムを提供する。【解決手段】疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法であって、前記方法は、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に液体組成物を注射する工程とを含み、前記液体組成物が、前記治療部位にマトリックスを形成する。【選択図】図１
2020063244.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法であって、前記方法は、
イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、
イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、
前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、
前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、
前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に液体組成物を注射する工程とを含み、
前記液体組成物が、前記治療部位にマトリックスを形成する、方法。
【請求項２】
前記アブレーションプローブが、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを含み、前記アブレーションする工程が、前記ＲＦプローブを用いてエネルギーを適用し、前記神経をアブレーションすることを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記イントロデューサカニューレは、前記アブレーションする工程中、前記注射する工程、又はこれらの任意の組み合わせ中に能動的又は受動的に冷却される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記ポリマーマトリックスが固体又はゲルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記ポリマーマトリックスが、前記病変を実質的に取り囲む、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記ポリマーマトリックスの少なくとも一部が、注射から少なくとも７２時間後に前記治療部位に留まっている、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記ポリマーマトリックスが、コントラスト剤をさらに含み、前記方法が、前記治療部位での前記ポリマーマトリックスの位置を確認するか、前記治療部位からの前記ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするか、又はこれらの任意の組み合わせを行うために、前記ポリマーマトリックスを画像化する工程をさらに含む、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記液体組成物が、刺激応答性生体適合性ポリマーを含み、前記刺激応答性生体適合性ポリマーが、生理学的環境に注射すると前記治療部位にポリマーマトリックスを形成する、請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記刺激応答性生体適合性ポリマーが、水性環境に注射すると、液体からゲル又は固体へと転移する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記刺激応答性生体適合性ポリマーが、逆感熱性ポリマーを含む、請求項８又は９に記載の方法。
【請求項１１】
前記逆感熱性ポリマーが、温度を４℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記逆感熱性ポリマーが、１０℃〜３７℃の転移温度を示す、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記逆感熱性ポリマーが、ポロキサマー、ポロキサミン、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記逆感熱性ポリマーが、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサミン１１０７、ポロキサミン１３０７、又はこれらの組み合わせを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
請求項１０〜１４のいずれかに記載の方法であって、前記逆感熱性ポリマーが、
（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000013
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、
（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000014
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含む、方法。
【請求項１６】
神経アブレーションのためのシステムであって、
（ｉ）液体組成物であって、神経アブレーションのために治療部位に注射すると、前記液体組成物が前記治療部位でマトリックスを形成する、液体組成物と、
（ｉｉ）シリンジであって、
前記液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含む前記バレルの遠位端と、
前記送達先端を通って前記液体組成物を運ぶために前記バレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、シリンジと、
（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、
（ｉｖ）前記アブレーションプローブを受け入れ、その中に前記送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、イントロデューサカニューレとを含む、システム。
【請求項１７】
請求項１６に記載のシステムであって、前記液体組成物が、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示し、
被験体に注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、粘度が上昇し、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度を示すポリマーマトリックスを生成する、システム。
【請求項１８】
請求項１６又は１７に記載のシステムであって、逆感熱性ポリマーが、
（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000015
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、
（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000016
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含む、システム。
【請求項１９】
滅菌パッケージに入れられた請求項１６〜１８のいずれかに記載のシステムを含む、神経アブレーション処置を行うためのキット。
【請求項２０】
アブレーション後の神経再生を導くためのデバイスであって、
シリンジであって、
１ｍＬ〜１０ｍＬの液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含む前記バレルの遠位端と、
前記送達先端を通って前記液体組成物を運ぶために前記バレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、シリンジとを含み、
前記液体組成物が、
（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000017
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、
（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000018
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含み、
前記液体組成物が、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示し、
前記第１の逆感熱性ポリマー及び前記第２の逆感熱性ポリマーは、組み合わせて、１０℃〜３７℃の転移温度を示し、
前記第１の逆感熱性ポリマー及び前記第２の逆感熱性ポリマーは、組み合わせて、３７℃で少なくとも２５，０００、例えば、３７℃で２５，０００〜１００，０００ｃＰの粘度を示す、デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国仮特許出願第６２／７４５，８２６号、第６２／７４５，８３１号、第６２／７４５，８３５号及び第６２／７４５，９７３号に対する優先権の利益を主張する。本開示は、神経アブレーションのための組成物、システム、キット及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
約５０００万のアメリカ人が、持続的な（慢性）疼痛を患っている。慢性疼痛を患う人の数は、重篤な疾患又は末期症状を患う人の数より多い。今なお、主要な疾患ではないが、大部分の慢性疼痛は、未治療であるか、又は治療中である。疼痛調査は、慢性疼痛を経験している者の４２％が、働くことができないほどの酷い疼痛を有しており、疼痛罹患者の６３％が、日常生活の通常の活動に関わることができないことを報告している。活動的な労働者の中で、一般的な疼痛症候群による生産性の低下は、年間に６００億ドルを超える費用損失であると概算されている。近年、消費者の支持、人口統計学、疼痛制御技術に関する進歩は、解決に向けた臨床的必要性を強調しており、医療提供者のための優先度に対する疼痛管理の実施を進歩させた。
【０００３】
慢性疼痛を患う患者は、その症状を軽減するために、鎮痛薬、オピオイド、非ステロイド系抗炎症薬を摂取することが多い。利用可能な医薬治療があるにもかかわらず、慢性疼痛は、患者の生活の質が大きく低下するような程度であることがそれ自身明らかであろう。このような場合、疼痛を治療するために神経のアブレーションを使用することができる。アブレーションは、例えば、病変を作成するためのエネルギーの適用による組織の加熱を含んでいてもよい。神経の病変化によって、神経が神経シグナルを伝えることができないようにし、それにより、神経からの侵害受容性感覚をなくすという理論が立てられる。アブレーションの一般的な方法の１つは、電極からの電気エネルギーの適用を含む。単極装置は、接地パッドと、１つの電極（又は同じ電位の電極群）とを使用し、それにより、電極周囲に電場を集中させ、組織内に熱を発生させる。二極又は多極の装置も存在し、ここで、電流は、実質的に電極間を流れ、それぞれの周囲に、また、使用する電圧又は電力に応じて、電極間に延びる病変を作成することができる。
【０００４】
アブレーション処置は効果的な場合もあるが、その結果は、一次的であろう。したがって、長期間にわたる疼痛緩和を与える方法を含め、疼痛を治療する改良された方法が必要である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０１３８２３７号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１８０３６４号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００５／０１４３６７８号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０２６６９８３号明細書
【特許文献５】米国特許第５，２４２，９１０号明細書
【特許文献６】米国特許第４，４４３，３４０号明細書
【特許文献７】米国特許第５，３１０，８６５号明細書
【特許文献８】米国特許第６，７６１，８２４号明細書
【特許文献９】米国特許第５，５２３，４９２号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，６９６，２９８号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，５６７，８５９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，８００，７１１号明細書
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００８／０２５３９８７号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００８／０２４７９８４号明細書
【特許文献１５】米国特許第９，０１７，７０９号明細書
【特許文献１６】米国特許第５，７９２，４７８号明細書
【特許文献１７】米国特許出願公開第２０１１／００５２６７２号明細書
【特許文献１８】米国特許出願公開第２０１１／００３４９１６号明細書
【特許文献１９】米国特許第７，６５５，２３１号明細書
【特許文献２０】米国特許第７，２５２，８２２号明細書
【特許文献２１】米国特許出願公開第２０１０／０２７８８３９号明細書
【特許文献２２】米国特許第６，９１９，４２６号明細書
【特許文献２３】米国特許出願公開第２０１１／０２５６１３５号明細書
【特許文献２４】米国特許出願公開第２０１４／０１７０１３６号明細書
【特許文献２５】米国特許第８，８８２，７５５号明細書
【特許文献２６】米国特許第７，３０６，５９６号明細書
【特許文献２７】米国特許第８，１８７，２６８号明細書
【特許文献２８】米国特許第９，４８６，２７５号明細書
【特許文献２９】米国特許第７，１６３，５３６号明細書
【特許文献３０】米国特許第８，３６１，０６３号明細書
【特許文献３１】米国特許第７，０７６，３９９号明細書
【特許文献３２】米国特許第７，５３３，００２号明細書
【特許文献３３】米国特許第７，５９６，４６９号明細書
【特許文献３４】米国特許第９，２６５，５５９号明細書
【特許文献３５】米国特許第７，２５８，６８８号明細書
【特許文献３６】米国特許第９，１８６，１９７号明細書
【特許文献３７】米国特許第８，３６１，０６７号明細書
【特許文献３８】米国特許第６，７２１，６０３号明細書
【特許文献３９】米国特許第５，１１６，３１５号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、２３、５４９−５５４
【発明の概要】
【０００７】
既存のアブレーション処置は、アブレーション後の１２〜２４時間の長さにわたり、患者の疼痛を緩和することができる。しかし、ほとんど全ての場合に、この緩和は一時的である。疼痛の戻りには、いくつかの不確かな理由がある。しかし、可能性が高い原因の１つは、アブレーション部位から垂直に近接する神経の再生である。壊滅的な神経損傷（例えば、アブレーション処置中に加えられるもの）の後、神経新生は、近接する神経アブレーション部位で始まる（成長円錐と呼ばれる）。一方、遠位の神経部位は、分解する（ワーラー分解と呼ばれるプロセス）。遠位神経の消失は、病変部位での神経の適切な再生を複雑化し、神経の近位端からの制御されない成長が生じる。この制御されない成長は、アブレーション処置から数ヶ月及び数年以内の疼痛の戻りの基礎となる原因であるとの仮説が立てられている。アブレーション後の変成部位での神経再生を調整することによって、制御されない神経成長（及びそれに伴う疼痛の戻り）を軽減させ、従来の神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を延ばすことができる。
【０００８】
したがって、疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法が本明細書に提供される。この方法は、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に液体組成物を注射する工程とを含んでいてもよい。注射後、液体組成物は、治療部位にポリマーマトリックスを形成してもよい。
【０００９】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、生理学的環境に注射すると、治療部位にポリマーマトリックス（例えば、固体又はゲル）を形成する刺激応答性生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、生理学的環境に注射すると、治療部位で系内で架橋してポリマーマトリックスを形成する架橋性生体材料を含んでいてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。これらの実施形態では、液体組成物は、神経のアブレーションの前に、イントロデューサカニューレを通り、治療部位に注射されてもよい。その後、ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱が、熱により活性化される生体適合性ポリマーに対し、治療部位にポリマーマトリックスを形成するように誘発してもよい。他の実施形態では、液体組成物は、非侵食性生体適合性材料と、エネルギー吸収粒子の集合とを含んでいてもよい。注射されると、生体適合性材料は、治療部位で、その中に分散したエネルギー吸収粒子の集合を含むマトリックスを形成してもよい。形成されると、病変部位にあるマトリックスは、外部から加えられるエネルギーに応答し、病変部位を遠隔で再加熱することが可能になる。これを利用し、治療部位に対する外科的接近を必要とせずに神経を再治療（例えば、再アブレーション又は再病変化）することができる。以下にまとめられているように、これらの方法を実施するためのシステム、キット、デバイス及び組成物も提供される。
【００１０】
刺激応答性生体適合性ポリマー
いくつかの実施形態では、液体組成物は、生理学的環境に注射すると、治療部位にポリマーマトリックス（例えば、固体又はゲル）を形成する刺激応答性生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。これらの実施形態では、疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法は、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物を注射する工程とを含んでいてもよい。生理学的環境に注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、治療部位にポリマーマトリックス（例えば、固体又はゲル）を形成する。
【００１１】
ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【００１２】
アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを含んでいてもよく、アブレーションする工程は、ＲＦプローブを用いてエネルギーを適用し、神経をアブレーションすることを含む。特定の場合に、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブは、能動的又は受動的に冷却される。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよく、アブレーションする工程は、超低温アブレーションプローブを用いて神経を冷却することを含む。
【００１３】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。特定の熱により活性化される生体適合性材料の送達が望ましい場合、イントロデューサカニューレは、アブレーション工程中、注射工程、又はこれらの任意の組み合わせ中に能動的又は受動的に冷却される。
【００１４】
刺激応答性生体適合性ポリマーは、生理学的環境に導入されると（例えば、温度の変化、ｐＨの変化、イオン強度の変化、溶媒の変化、又はこれらの組み合わせに応答して）、液体から固体又はゲルへと転移する任意の適切な生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。いくつかの場合には、刺激応答性生体適合性ポリマーは、水性環境に注射すると、液体からゲル又は固体へと転移するポリマーであってもよい。他の場合には、刺激応答性生体適合性ポリマーは、被験体に注射すると、温度上昇に応答して、液体からゲル又は固体へと転移するポリマーであってもよい。
【００１５】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。被験体に注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、粘度が上昇し、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すポリマーマトリックスを生成する。
【００１６】
熱により活性化される生体適合性材料の例は、当該技術分野で知られており、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、サクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリジメチルシロキサン、ポリヒドロキシセルロース、キチン、アルギネート、キトサン、ヒアルロン酸、及びこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物が挙げられる。特定の実施形態では、刺激応答性生体適合性ポリマーは、逆感熱性ポリマー（すなわち、温度上昇に応答して液体からゲル又は固体へと転移するポリマー）を含んでいてもよい。例えば、逆感熱性ポリマーは、１０℃〜３７℃の転移温度を示してもよい。いくつかの場合には、逆感熱性ポリマーは、４℃で液体であってもよく、温度を４℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する。いくつかの場合には、逆感熱性ポリマーは、２３℃で液体であってもよく、温度を２３℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する。
【００１７】
多くの適切な逆感熱性ポリマーが当該技術分野で知られており、本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するのに適している。いくつかの例では、逆感熱性ポリマーは、ポリ（アルキレンオキシド）、例えば、ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマーを含んでいてもよい。特定の例では、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー、ポロキサミン、又はこれらの組み合わせを含む。例えば、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサミン１１０７、ポロキサミン１３０７、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００１８】
特定の実施形態では、逆感熱性ポリマーは、（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000003
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000004
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含んでいてもよい。
【００１９】
注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、ポリマーマトリックスを形成する。ポリマーマトリックスは、生物侵食性であってもよい。しかし、いくつかの実施形態では、刺激応答性生体適合性ポリマーの組成は、生物侵食を受ける前の長い期間、治療部位にポリマーマトリックスの少なくとも一部が留まるように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４時間後（例えば、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後又は少なくとも４週間後）に、治療部位に留まっている。
【００２０】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、サブスタンスＰ阻害剤、ＣＧＲＯ阻害剤、細胞外マトリックス分子タンパク質、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００２２】
いくつかの例では、液体組成物は、コントラスト剤をさらに含んでいてもよい。注射すると、コントラスト剤は、ポリマーマトリックス内に保持され（例えば、溶解又は分散され）てもよい。これらの実施形態では、方法は、ポリマーマトリックスを画像化する工程をさらに含んでいてもよい（例えば、治療部位でのポリマーマトリックスの位置を確認するため、治療部位からのポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするため、又はこれらの組み合わせのために）。
【００２３】
所望な場合、液体組成物は、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具に封入された刺激応答性生体適合性ポリマーを含む、単位用量の液体組成物を含んでいてもよい。デバイスは、本明細書に記載の神経アブレーション処置を行いつつ、医師による使用の準備ができるように密閉され、滅菌されていてもよい。
【００２４】
神経アブレーション後の病変部位での神経組織再生を導くための方法も提供される。これらの方法は、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物を病変部位に注射する工程を含んでいてもよく、生理学的環境に注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、病変部位にポリマーマトリックスを形成し、神経組織再生を調整する。
【００２５】
被験体において神経アブレーション処置の効能を長引かせるための方法も提供される。これらの方法は、アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって神経上に病変を作成する工程と、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物を病変に適用する工程とを含んでいてもよい。生理学的環境に導入すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、病変の周囲にポリマーマトリックスを形成してもよい。
【００２６】
本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するためのシステム及びキットも本明細書で提供される。例えば、本明細書に提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【００２７】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよい。
【００２８】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【００２９】
シリンジは、バレルの容量内の液体組成物の温度を制御するために冷却機構（例えば、絶縁鞘又は冷却パック）をさらに備えていてもよい。液体組成物は、本明細書に記載の任意の適切な組成物であってもよい。
【００３０】
本明細書に記載の神経アブレーション処置を行うためのキットも記載される。キットは、滅菌パッケージ内に入れられた、本明細書に記載のシステムの構成要素（例えば、（ｉ）刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレ）を含んでいてもよい。
【００３１】
いくつかの場合には、液体組成物は、シリンジ内に入れられてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、別個のバイアル又は容器に封入されていてもよい。これらの実施形態では、液体組成物は、使用前にシリンジ内に入れられてもよい。
【００３２】
いくつかの実施形態では、キットは、使用前に液体組成物を冷却するための冷却機構（例えば、物理的に活性化される冷却パック）をさらに含んでいてもよい。
【００３３】
特定の実施形態では、キットは、（ｉ）刺激応答性生体適合性ポリマーを含む、１〜８容量の液体組成物と、（ｉｉ）それぞれが、液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、１〜８個のシリンジと、（ｉｉｉ）１〜８個のアブレーションプローブと、（ｉｖ）それぞれが、アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、１〜８個のイントロデューサカニューレとを含んでいてもよい。
【００３４】
アブレーション後の神経再生を導くためのデバイスも本明細書で提供される。デバイスは、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具に封入された刺激応答性生体適合性ポリマーを含む、単位用量の液体組成物を含んでいてもよい。デバイスは、本明細書に記載の神経アブレーション処置を行いつつ、医師による使用の準備ができるように密閉され、滅菌されていてもよい。
【００３５】
シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含む容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。液体組成物は、（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000005
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000006
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含んでいてもよい。第１の逆感熱性ポリマーと第２の逆感熱性ポリマーは、組み合わせて、１０℃〜３７℃の転移温度を示してもよい。第１の逆感熱性ポリマーと第２の逆感熱性ポリマーは、組み合わせて、３７℃で少なくとも２５，０００の粘度、例えば、３７℃で２５，０００〜１００，０００の粘度を示してもよい。
【００３６】
液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示すように配合されてもよい（例えば、注射性を促進するため）。
【００３７】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【００３８】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００３９】
架橋性生体材料
いくつかの実施形態では、液体組成物は、生理学的環境に注射すると、治療部位で系内で架橋してポリマーマトリックスを形成する架橋性生体材料を含んでいてもよい。これらの実施形態では、疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法は、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に、架橋性生体材料を含む液体組成物を注射する工程とを含んでいてもよい。生理学的環境に注射されると、架橋性生体材料は、治療部位で系内で架橋してポリマーマトリックスを形成する。
【００４０】
ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【００４１】
アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを含んでいてもよく、アブレーションする工程は、ＲＦプローブを用いてエネルギーを適用し、神経をアブレーションすることを含む。特定の場合に、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブは、能動的又は受動的に冷却される。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよく、アブレーションする工程は、超低温アブレーションプローブを用いて神経を冷却することを含む。
【００４２】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【００４３】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。被験体に注射すると、架橋性生体材料は、粘度が上昇し、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すポリマーマトリックスを生成する。
【００４４】
いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、第１の前駆体分子と、第２の前駆体分子とを含む。
【００４５】
例えば、いくつかの実施形態では、第１の前駆体分子は、１つ以上の第１の反応性基を有するオリゴマー又はポリマーを含んでいてもよく、それぞれの第１の反応性基は、１つ以上のπ結合を含み、第２の前駆体分子は、１つ以上の第２の反応性基を有するオリゴマー又はポリマーを含んでいてもよく、それぞれの第２の反応性基は、１つ以上のπ結合を含む。第１の反応性基は、第２の反応性基と反応性であり、第１の前駆体分子と第２の前駆体分子との間に共有結合を形成することができる。例えば、第１の反応性基と第２の反応性基は、環化付加反応を受けてもよい。
【００４６】
他の実施形態では、第１の前駆体分子は、１つ以上の求核基を有するオリゴマー又はポリマーを含んでいてもよく、第２の前駆体分子は、１つ以上の共役不飽和基を有するオリゴマー又はポリマーを含んでいてもよい。例えば、第１の前駆体分子は、ｘ個の求核基を有するポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマー（例えば、ポリ（エチレングリコール））を含んでいてもよく、ここで、ｘは、２以上の整数（例えば、２〜８の整数、例えば２〜６の整数）である。求核基は、スルフヒドリル基及びアミノ基からなる群から選択されてもよい。例えば、第１の前駆体分子は、ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスルフヒドリルを含んでいてもよい。第２の前駆体分子は、ｙ個の共有不飽和基を有する生体高分子（例えば、多糖、例えば、デキストラン又はその誘導体）を含んでいてもよく、ここで、ｙは、２以上の整数（例えば、２〜１００の整数、例えば、２〜２５の整数）である。共有不飽和基は、ビニルスルホン基及びアクリル基からなる群から選択されてもよい。例えば、第２の前駆体分子は、デキストランビニルスルホンを含んでいてもよい。
【００４７】
注射すると、架橋性生体材料は、ポリマーマトリックスを形成する。ポリマーマトリックスは、生物侵食性であってもよい。しかし、いくつかの実施形態では、架橋性生体材料の組成は、生物侵食を受ける前の長い期間、治療部位にポリマーマトリックスの少なくとも一部が留まるように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４時間後（例えば、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後又は少なくとも４週間後）に、治療部位に留まっている。
【００４８】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【００４９】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、サブスタンスＰ阻害剤、ＣＧＲＯ阻害剤、細胞外マトリックス分子タンパク質、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００５０】
いくつかの例では、液体組成物は、コントラスト剤をさらに含んでいてもよい。注射すると、コントラスト剤は、ポリマーマトリックス内に保持され（例えば、溶解又は分散され）てもよい。これらの実施形態では、方法は、ポリマーマトリックスを画像化する工程をさらに含んでいてもよい（例えば、治療部位でのポリマーマトリックスの位置を確認するため、治療部位からのポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするため、又はこれらの組み合わせのために）。
【００５１】
所望な場合、液体組成物は、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具に封入された架橋性生体材料を含む、単位用量の液体組成物を含んでいてもよい。デバイスは、本明細書に記載の神経アブレーション処置を行いつつ、医師による使用の準備ができるように密閉され、滅菌されていてもよい。
【００５２】
神経アブレーション後の病変部位での神経組織再生を導くための方法も提供される。これらの方法は、架橋性生体材料を含む液体組成物を病変部位に注射する工程を含んでいてもよく、生理学的環境に注射すると、架橋性生体材料は、病変部位にポリマーマトリックスを形成し、神経組織再生を調整する。
【００５３】
被験体において神経アブレーション処置の効能を長引かせるための方法も提供される。これらの方法は、アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって神経上に病変を作成する工程と、架橋性生体材料を含む液体組成物を病変に適用する工程とを含んでいてもよい。生理学的環境に導入すると、架橋性生体材料は、病変の周囲にポリマーマトリックスを形成してもよい。
【００５４】
本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するためのシステム及びキットも本明細書で提供される。例えば、本明細書に提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）架橋性生体材料と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【００５５】
神経アブレーションのためのシステムも提供され、このシステムは、（ｉ）第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液とを含む二成分架橋性生体材料と、（ｉｉ）第１の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第１のバレルと、送達先端に流体接続する第１のバレルの遠位端と、第２の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第２のバレルと、送達先端に流体接続する第２のバレルの遠位端と、送達先端を通って第１の前駆体溶液及び第２の前駆体溶液を運ぶために第１のバレルの容量及び第２のバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、二重バレルシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【００５６】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよい。
【００５７】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【００５８】
本明細書に記載の神経アブレーション処置を行うためのキットも記載される。キットは、滅菌パッケージに入れられた、本明細書に記載のシステムの構成要素（例えば、（ｉ）刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレ、又は（ｉ）第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液とを含む二成分架橋性生体材料と、（ｉｉ）第１の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第１のバレルと、送達先端に流体接続する第１のバレルの遠位端と、第２の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第２のバレルと、送達先端に流体接続する第２のバレルの遠位端と、送達先端を通って第１の前駆体溶液及び第２の前駆体溶液を運ぶために第１のバレルの容量及び第２のバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、二重バレルシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレ）を含んでいてもよい。
【００５９】
いくつかの場合には、液体組成物（又は第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液）は、シリンジに入れられてもよい。他の実施形態では、液体組成物（又は第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液）は、別個のバイアル又は容器に封入されていてもよい。これらの実施形態では、液体組成物（又は第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液）は、使用前にシリンジに入れられてもよい。
【００６０】
特定の実施形態では、キットは、（ｉ）１〜８容量の架橋性生体材料と、（ｉｉ）１〜８個のシリンジと、（ｉｉｉ）１〜８個のアブレーションプローブと、（ｉｖ）それぞれのイントロデューサカニューレが、アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、１〜８個のイントロデューサカニューレとを含んでいてもよい。
【００６１】
熱により活性化される生体適合性ポリマー
いくつかの実施形態では、液体組成物は、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。これらの実施形態では、疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法は、イントロデューサカニューレを被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサカニューレを通して、治療部位に、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物を注射する工程と、イントロデューサを通し、治療部位に近接する領域まで高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを進める工程と、ＲＦアブレーションプローブを用いてエネルギーを適用して神経をアブレーションし、それによって、神経上に病変を作成する工程とを含んでいてもよい。ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱が、熱により活性化される生体適合性ポリマーに対し、治療部位にポリマーマトリックスを形成するように誘発する。
【００６２】
ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【００６３】
アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なＲＦアブレーションプローブを含んでいてもよい。特定の場合に、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブは、能動的又は受動的に冷却される。同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。特定の熱により活性化される生体適合性材料の送達が望ましい場合、イントロデューサカニューレは、アブレーション工程中、注射工程、又はこれらの任意の組み合わせ中に能動的又は受動的に冷却される。
【００６４】
熱により活性化される生体適合性ポリマーは、ＲＦアブレーションプローブで加熱すると（例えば、４０℃〜７０℃の温度まで加熱すると）、液体から固体又はゲルへと転移する任意の適切な生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。転移は不可逆であってもよく、その結果、熱により活性化される生体適合性ポリマーが加熱され、固体又はゲル（ポリマーマトリックス）を形成すると、得られたポリマーマトリックスは、生理学的温度（３７℃）で固体又は液体のままである。
【００６５】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱（例えば、４０℃〜７０℃の温度）にさらされると、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すポリマーマトリックスを形成する。
【００６６】
熱により活性化される生体適合性ポリマーは、生理学的温度より高い温度（例えば、４０℃〜７０℃の温度）で液体から固体又はゲルへと不可逆的に転移する任意の適切な生体適合性ポリマー材料を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、生理学的温度より高い温度（例えば、４０℃〜７０℃の温度）で架橋反応を受ける任意の生体適合性ポリマー材料を含んでいてもよい。例えば、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、架橋性ポリマーと、熱により活性化される架橋剤とを含んでいてもよい。架橋性ポリマーは、例えば、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリ（アルキレンオキシド）、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、サクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリジメチルシロキサン、ポリヒドロキシセルロース、キチン、アルギネート、キトサン、ヒアルロン酸、及びこれらのコポリマー、ターポリマー及び混合物からなる群から選択されるポリマーを含んでいてもよい。熱により活性化される架橋剤は、脂質小胞にカプセル化された架橋性ポリマーのための架橋剤を含んでいてもよい。脂質小胞は、４０℃〜７０℃の温度で分解するように配合されてもよく、熱により活性化される生体適合性ポリマーが加熱されると、架橋剤が局所的に放出され、架橋性ポリマーを架橋することができる。
【００６７】
加熱すると、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、ポリマーマトリックスを形成する。ポリマーマトリックスは、生物侵食性であってもよい。しかし、いくつかの実施形態では、熱により活性化される生体適合性ポリマーの組成は、生物侵食を受ける前の長い期間、治療部位にポリマーマトリックスの少なくとも一部が留まるように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４時間後（例えば、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後又は少なくとも４週間後）に、治療部位に留まっている。
【００６８】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【００６９】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、サブスタンスＰ阻害剤、ＣＧＲＯ阻害剤、細胞外マトリックス分子タンパク質、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００７０】
いくつかの例では、液体組成物は、コントラスト剤をさらに含んでいてもよい。注射すると、コントラスト剤は、ポリマーマトリックス内に保持され（例えば、溶解又は分散され）てもよい。これらの実施形態では、方法は、ポリマーマトリックスを画像化する工程をさらに含んでいてもよい（例えば、治療部位でのポリマーマトリックスの位置を確認するため、治療部位からのポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするため、又はこれらの組み合わせのために）。
【００７１】
神経アブレーション後の病変部位での神経組織再生を導くための方法も提供される。これらの方法は、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物を注射する工程と、ＲＦアブレーションプローブを用いてエネルギーを加えて神経をアブレーションし、それによって、神経上に病変を作成する工程とを含んでいてもよい。ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱が、熱により活性化される生体適合性ポリマーに対し、神経組織再生を調整する治療部位にポリマーマトリックスを形成するように誘発してもよい。
【００７２】
被験体において神経アブレーション処置の効能を長引かせるための方法も提供される。これらの方法は、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物を導入する工程と、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、神経上に病変を作成する工程とを含んでいてもよい。ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱は、熱により活性化される生体適合性ポリマーに対し、病変の周囲にポリマーマトリックスを形成するように誘発してもよい。
【００７３】
本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するためのシステム及びキットも本明細書で提供される。例えば、本明細書に提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）高周波（ＲＦ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【００７４】
上述のように、ＲＦアブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なＲＦアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。液体組成物は、本明細書に記載の任意の適切な組成物であってもよい。
【００７５】
本明細書に記載の神経アブレーション処置を行うためのキットも記載される。キットは、滅菌パッケージ内に入れられた、本明細書に記載のシステムの構成要素（例えば、（ｉ）熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）ＲＦアブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレ）を含んでいてもよい。
【００７６】
いくつかの場合には、液体組成物は、シリンジ内に入れられてもよい。例えば、液体組成物は、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具に封入された熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む、単位用量の液体組成物を含んでいてもよい。デバイスは、本明細書に記載の神経アブレーション処置を行いつつ、医師による使用の準備ができるように密閉され、滅菌されていてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、別個のバイアル又は容器に封入されていてもよい。これらの実施形態では、液体組成物は、使用前にシリンジ内に入れられてもよい。
【００７７】
特定の実施形態では、キットは、（ｉ）熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む、１〜８容量の液体組成物と、（ｉｉ）それぞれが、液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、１〜８個のシリンジと、（ｉｉｉ）１〜８個のＲＦアブレーションプローブと、（ｉｖ）それぞれが、アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、１〜８個のイントロデューサカニューレとを含んでいてもよい。
【００７８】
非侵食性生体適合性材料及びエネルギー吸収粒子
いくつかの実施形態では、液体組成物は、非侵食性生体適合性材料と、エネルギー吸収粒子の集合とを含んでいてもよい。注射されると、生体適合性材料は、治療部位で、その中に分散したエネルギー吸収粒子の集合を含むマトリックスを形成してもよい。
【００７９】
上述のように、既存のアブレーション処置は、アブレーション後の１２〜２４ヶ月の長さにわたり、患者の疼痛を緩和することができる。典型的には、疼痛が戻ったら、疼痛を緩和するために、その後の経皮アブレーション処置が必要である。しかし、外部から加えられたエネルギーに応答し得る病変部位にインプラント（本明細書では、マトリックスとも呼ばれる）を与えることによって、病変部位を遠隔で再加熱することが可能になる。これにより、治療部位に対する外科的接近を必要とせずに神経を再治療（例えば、再アブレーション又は再病変化）することができる。さらに、インプラントも、アブレーション後の変成部位での神経再生を調整することもでき、制御されない神経成長（及びそれに伴う疼痛の戻り）を軽減させ、従来の神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を延ばすことができる。
【００８０】
したがって、疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法が本明細書に提供される。この方法は、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に、非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物を注射する工程とを含んでいてもよい。注射されると、生体適合性材料は、治療部位で、その中に分散したエネルギー吸収粒子の集合を含むマトリックスを形成する。
【００８１】
マトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、マトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は抑止してもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、マトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【００８２】
さらに、マトリックスは、その中に分散したエネルギー吸収粒子を含む。外部エネルギー（例えば、被験体の身体の外側からのもの）が、マトリックスに加えられてもよい。マトリックス中のエネルギー吸収粒子は、外部エネルギーを吸収し、治療部位で局所に熱を放出することができる。外部エネルギーは、例えば、赤外線、マイクロ波放射、電波、交流磁場、又は超音波などの音響エネルギーであってもよい。いくつかの場合には、外部エネルギーは、被験体において疼痛がぶり返した後にマトリックス材料に加えられてもよい。これは、例えば、神経のアブレーションから６ヶ月後から、２年までであってもよい（又は、疼痛が戻る速度、治療部位でのマトリックスの排泄時間などの因子に応じて、もっと長いか、又はもっと短い）。放出される熱は、被験体における疼痛を軽減するために熱を加熱するために（例えば、神経を再アブレーションするか、又は再病変化するために）効果的であろう。例えば、いくつかの実施形態では、放出される熱は、神経を少なくとも６０℃（例えば、少なくとも７０℃）の温度まで加熱するのに効果的である。
【００８３】
アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なＲＦアブレーションプローブを含んでいてもよい。特定の場合に、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブは、能動的又は受動的に冷却される。同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。特定の熱により活性化される生体適合性材料の送達が望ましい場合、イントロデューサカニューレは、アブレーション工程中、注射工程、又はこれらの任意の組み合わせ中に能動的又は受動的に冷却される。
【００８４】
生体適合性材料は、身体に注射すると液体から固体又はゲルへと転移する任意の適切な生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。転移は不可逆であってもよく、その結果、得られたポリマーマトリックスは、生理学的温度（３７℃）で固体又は液体のままである。
【００８５】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。注射すると、生体適合性材料は、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すマトリックスを形成する。
【００８６】
適切な材料の例としては、例えば、架橋したポリアクリル酸ナトリウムとポリビニルアルコール−酢酸ビニルコポリマー（例えば、Ｖａｎｔｒｉｓ型配合物）の複合体、ポリジメチルシロキサン（例えば、ＭＡＲＣＯＰＬＡＳＴＩＱＵＥ（登録商標）の商品名で販売される組成物）、注射可能なリン酸カルシウムセメント、架橋性ポリウレタン（例えば、リシン由来のポリウレタン）を含むポリマー粒子が挙げられる。
【００８７】
加熱すると、生体適合性材料は、マトリックスを形成する。マトリックスは、非侵食性であってもよい（生物侵食の前に１年間にわたって、病変部位にマトリックスの少なくとも一部が留まっていることを意味する）。例えば、いくつかの実施形態では、マトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも１２ヶ月後に治療部位に留まる。いくつかの実施形態では、マトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも１８ヶ月後に治療部位に留まる。いくつかの実施形態では、マトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４ヶ月後に治療部位に留まる。
【００８８】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【００８９】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、サブスタンスＰ阻害剤、ＣＧＲＯ阻害剤、細胞外マトリックス分子タンパク質、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【００９０】
いくつかの例では、液体組成物は、コントラスト剤をさらに含んでいてもよい。注射すると、コントラスト剤は、ポリマーマトリックス内に保持され（例えば、溶解又は分散され）てもよい。これらの実施形態では、方法は、ポリマーマトリックスを画像化する工程をさらに含んでいてもよい（例えば、治療部位でのポリマーマトリックスの位置を確認するため、治療部位からのポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするため、又はこれらの組み合わせのために）。
【００９１】
本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するためのシステム及びキットも本明細書で提供される。例えば、本明細書に提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【００９２】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよい。
【００９３】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【００９４】
本明細書に記載の神経アブレーション処置を行うためのキットも記載される。キットは、滅菌パッケージ内に入れられた、本明細書に記載のシステムの構成要素（例えば、（ｉ）非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレ）を含んでいてもよい。
【００９５】
いくつかの場合には、液体組成物は、シリンジ内に入れられてもよい。例えば、液体組成物は、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具に封入された生体適合性材料及び粒子を含む、単位用量の液体組成物を含んでいてもよい。デバイスは、本明細書に記載の神経アブレーション処置を行いつつ、医師による使用の準備ができるように密閉され、滅菌されていてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、別個のバイアル又は容器に封入されていてもよい。これらの実施形態では、液体組成物は、使用前にシリンジ内に入れられてもよい。
【００９６】
特定の実施形態では、キットは、（ｉ）非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む、１〜８容量の液体組成物と、（ｉｉ）それぞれが、液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、１〜８個のシリンジと、（ｉｉｉ）１〜８個のアブレーションプローブと、（ｉｖ）それぞれが、アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、１〜８個のイントロデューサカニューレとを含んでいてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００９７】
【図１】図１は、本明細書に記載される方法の単純化された概念的な説明である。
【図２】図２は、イントロデューサの一例を通る液体組成物の一例の注射を示す模式図である。
【図３】図３は、異なる温度（４℃、２２℃、３０℃、３７℃、４５℃）で逆感熱性ポリマーの３種類の異なる例の粘度を示すプロットである。
【図４】図４は、３種類の異なる逆感熱性ポリマー配合物の粘膜付着力を示すプロットである。
【図５】図５は、ベースラインからの回復率によって表されるような、筋電図検査による筋肉収縮応答を示すプロットである。
【図６】図６は、ＣＲＦ病変と、ポリマー障壁（ＴＡ３）を添加したＣＲＦ病変の７日目及び１４日目のアブレーション長さの定量化を示すプロットである。
【図７】図７Ａ〜７Ｄは、組織学試験の結果を示す。図７Ａは、ＣＲＦ処理された神経の０日目のアブレーション画像を示す。図７Ｂは、ＣＲＦ処理された神経の７日目のアブレーション画像を示す。図７Ｃは、ＴＡ３を添加した、ＣＲＦ処理された神経の７日目のアブレーション画像を示す。図７Ｄは、ＴＡ３を添加した、ＣＲＦ処理された神経の１４日目のアブレーション画像を示す。
【図８】図８は、アブレーション部位への架橋性生体材料の適用を示す写真である。
【図９】図９は、ヒト体内の液体組成物からの半固体（ゲル）及び液体マトリックスの形成のための経路を示す模式図である。
【発明を実施するための形態】
【００９８】
定義
「アブレーション」及び「神経アブレーション」との用語は、本明細書では、１週間より長く、２週間より長く、又は１ヶ月より長く、通常は神経によって介在される感覚が弱まるか、又はなくなる、又は標的神経によって刺激される身体組織が弱くなるか、又は麻痺することによって実証されるような、標的神経における活動電位の伝導又は伝播が可逆的又は永久的に弱められるか、又は止められる神経ブロックを生じさせるように標的神経の１つ以上の軸索を破壊するための種々の許容される技術（高周波、マイクロ波、冷凍アブレーション、組織内レーザ及び高強度集束超音波）を広く指すために使用される。
【００９９】
「〜に近接して」との用語は、本明細書で使用される場合、別の要素又は身体の構造又は組織の隣に、又は隣の位置に、又はこれらと接触した状態で要素を配置することを指す。
【０１００】
「疼痛」との用語は、本明細書で使用される場合、特に明確に示されていない限り、限定されないが、急性疼痛、慢性疼痛、間欠痛などを含む、任意の持続時間及び頻度の疼痛を包含することを意味する。疼痛の原因は、特定可能であってもよく、又は特定不可能であってもよい。特定可能な場合、疼痛の由来は、例えば、悪性、非悪性、感染性、非感染性、又は自己免疫由来のものであってもよい。特に興味深いのは、治療が、被験体の寿命を維持することを含め、数日間（例えば、約３日間から１０日間）から数週間まで（例えば、約２週間又は４週間から６週間）、数ヶ月又は数年までにわたる治療を伴う、長期間にわたる治療を必要とする障害、疾患又は状態、例えば、慢性及び／又は持続性の疾患又は状態に関連する疼痛管理である。疼痛としては、全ての種類の臨床的な疼痛が挙げられ、限定されないが、Ｈａｗｔｈｏｒｎ  ａｎｄ  Ｒｅｄｍｏｎｄ，Ｐａｉｎ：ｃａｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｓ，（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ編集）によって定義されるような、侵害受容性疼痛、病的な疼痛、神経因性疼痛、体性痛、皮膚痛覚、慢性疼痛症候群、関連痛、神経根痛、突出痛又は随伴痛、幻肢痛、難治性疼痛及び特発性疼痛が挙げられる。
【０１０１】
「逆感熱性」との用語は、温度が低下したときではなく、温度が上昇したときにゲル化及び／又は固化（沈殿）が起こるポリマーの性質を指す。「転移温度」との用語は、逆感熱性ポリマーのゲル化及び／又は固化（沈殿）が起こる温度又は温度範囲を指す。
【０１０２】
「逆感熱性ポリマー」との用語は、本明細書で使用される場合、体温より低い第１の温度（例えば、４℃又は２３℃）では液体であり、及び／又は水溶性であるが、生理学的温度（例えば３７℃）で、固体又はゲルを形成するか、又は水から出て少なくとも部分的に相分離するポリマーを指す。逆感熱性ポリマーの例としては、ポロキサマー４０７（商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７で市販される）、ポロキサマー１８８（商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８で市販される）、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（メチルビニルエーテル）、ポリ（Ｎ−ビニルカプロラクタム）及び特定のポリ（オルガノホスファゼン）が挙げられる。このような材料は、Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２、２３、５４９−５５４（非特許文献１）に記載され、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１０３】
「生体適合性」との用語は、本明細書で使用される場合、生きている組織において毒性、障害性又は免疫応答を生じることなく、生物学的に適合性であるという性質を有することを指す。
【０１０４】
「ポロキサマー」との用語は、その末端ヒドロキシル基が両方ともエチル化されたＰＰＧポリオキシのコアからなる対称ブロックコポリマーを示す（すなわち、相互に交換可能な一般式（ＰＥＧ）Ｘ−（ＰＰＧ）Ｙ−（ＰＥＧ）Ｘ及び（ＰＥＯ）Ｘ−（ＰＰＯ）Ｙ−（ＰＥＯ）Ｘに従う）。それぞれのポロキサマーの名称は、任意のコード数で終わり、これは、Ｘ及びＹによって示されるそれぞれのモノマー単位の平均数値に関連している。
【０１０５】
「ポロキサミン」との用語は、一般型［（ＰＥＧ）Ｘ−（ＰＰＧ）Ｙ］２−ＮＣＨ２ＣＨ２Ｎ−［（ＰＰＧ）Ｙ−（ＰＥＧ）Ｘ］２に適合するエチレンジアミンのポリアルコキシル化対称ブロックコポリマーを示す。それぞれのポロキサミンの名称は、任意のコード数で終わり、これは、Ｘ及びＹによって示されるそれぞれのモノマー単位の平均数値に関連している。
【０１０６】
「多分散性指数」との句は、特定のポリマーについての「数平均分子量」に対する「重量平均分子量」の比を指す。これは、ポリマーサンプル中の個々の分子量の分布を反映している。
【０１０７】
「重量平均分子量」との句は、ポリマーの分子量の特定の測定値を指す。重量平均分子量は、以下のように計算される。多くのポリマー分子の分子量を計算し、これらの重さの平方を加え、次いで、分子の合計重量で割り算する。
【０１０８】
「数平均分子量」との句は、ポリマーの分子量の特定の測定値を指す。数平均分子量は、個々のポリマー分子の分子量の一般的な平均である。ポリマー分子の分子量を測定し、その重さを合計し、ｎで割り算することによって計算される。
【０１０９】
方法
疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法が本明細書で記載される。この方法は、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物を注射する工程とを含む。
【０１１０】
生理学的環境に注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、治療部位にポリマーマトリックス（例えば、固体又はゲル）を形成する。いくつかの実施形態では、生体適合性ポリマー（及び延長線上で考えると、得られたポリマーマトリックス）は、生物侵食性であり、すなわち、これらは、被験体の身体の水性流体中で徐々に加水分解し、溶解し、物理的に侵食され、又は他の様式で崩壊する。一般的に、ポリマーは、加水分解又は物理的侵食の結果として生物侵食されるが、一次的な生物侵食プロセスは、典型的には、加水分解である。しかし、いくつかの実施形態では、刺激応答性生体適合性ポリマーの組成は、生物侵食を受ける前の長い期間、治療部位にポリマーマトリックスの少なくとも一部が留まるように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４時間後（例えば、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後又は少なくとも４週間後）に、治療部位に留まっている。
【０１１１】
ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【０１１２】
疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法であって、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記アブレーションプローブを引っ込める工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に、架橋性生体材料を含む液体組成物を注射する工程とを含む方法も提供される。
【０１１３】
生理学的環境に注射されると、架橋性生体材料は、治療部位で系内で架橋してポリマーマトリックスを形成する。いくつかの実施形態では、架橋性生体材料（及び延長線上で考えると、得られたポリマーマトリックス）は、生物侵食性であり、すなわち、これらは、被験体の身体の水性流体中で徐々に加水分解し、溶解し、物理的に侵食され、又は他の様式で崩壊する。一般的に、ポリマーは、加水分解又は物理的侵食の結果として生物侵食されるが、一次的な生物侵食プロセスは、典型的には、加水分解である。しかし、いくつかの実施形態では、架橋性生体材料の組成は、生物侵食を受ける前の長い期間、治療部位にポリマーマトリックスの少なくとも一部が留まるように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４時間後（例えば、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後又は少なくとも４週間後）に、治療部位に留まっている。
【０１１４】
ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【０１１５】
疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法であって、イントロデューサカニューレを被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサカニューレを通して、治療部位に、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液組成物を注射する工程と、イントロデューサを通し、治療部位に近接する領域まで高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを進める工程と、ＲＦアブレーションプローブを用いてエネルギーを適用して神経をアブレーションし、それによって、神経上に病変を作成する工程とを含む、方法も提供される。ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱が、熱により活性化される生体適合性ポリマーに対し、治療部位にポリマーマトリックスを形成するように誘発する。
【０１１６】
いくつかの実施形態では、生体適合性ポリマー（及び延長線上で考えると、得られたポリマーマトリックス）は、生物侵食性であり、すなわち、これらは、被験体の身体の水性流体中で徐々に加水分解し、溶解し、物理的に侵食され、又は他の様式で崩壊する。一般的に、ポリマーは、加水分解又は物理的侵食の結果として生物侵食されるが、一次的な生物侵食プロセスは、典型的には、加水分解である。しかし、いくつかの実施形態では、熱により活性化される生体適合性ポリマーの組成は、生物侵食を受ける前の長い期間、治療部位にポリマーマトリックスの少なくとも一部が留まるように選択することができる。例えば、いくつかの実施形態では、ポリマーマトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４時間後（例えば、少なくとも４８時間後、少なくとも７２時間後、少なくとも９６時間後、少なくとも１２０時間後、少なくとも１４４時間後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、少なくとも３週間後又は少なくとも４週間後）に、治療部位に留まっている。
【０１１７】
ポリマーマトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、ポリマーマトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は防いでもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、ポリマーマトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【０１１８】
疼痛の軽減を必要とする被験体において疼痛を軽減するための方法であって、イントロデューサカニューレを前記被験体に挿入し、疼痛インパルスを伝える神経を含む治療部位に近接して、前記イントロデューサカニューレの遠位端を配置する工程と、イントロデューサを通して、前記治療部位に近接する領域までアブレーションプローブを進める工程と、前記アブレーションプローブを用いて神経をアブレーションし、それによって、前記神経上に病変を作成する工程と、前記イントロデューサカニューレを介して、前記治療部位に、非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物を注射する工程とを含む方法も提供される。注射されると、生体適合性材料は、治療部位で、その中に分散したエネルギー吸収粒子の集合を含むマトリックスを形成する。
【０１１９】
いくつかの実施形態では、生体適合性材料（及びその延長上で考えると、得られるマトリックス）は、生物侵食性ではなく、すなわち、生物侵食の前に１年間にわたって、病変部位にマトリックスの少なくとも一部が留まっている。例えば、いくつかの実施形態では、マトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも１２ヶ月後に治療部位に留まる。いくつかの実施形態では、マトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも１８ヶ月後に治療部位に留まる。いくつかの実施形態では、マトリックスの少なくとも一部（例えば、少なくとも１０質量％、少なくとも２５質量％、少なくとも５０質量％、少なくとも７５質量％、少なくとも８０質量％又は少なくとも９０質量％）が、注射から少なくとも２４ヶ月後に治療部位に留まる。
【０１２０】
マトリックスは、病変を実質的に取り囲み、それによって、病変部位での神経再生を調整することができる。例えば、マトリックスは、マクロファージが病変部位に接近するのを制限してもよく、又は抑止してもよい。マクロファージは、神経の近位端で神経新生を促す成長因子を分泌する。マクロファージが病変部位に接近する能力を制限するか、及び／又は抑止することによって、病変部位に到達する（及び神経の近位端での伸長神経成長による）神経成長因子の量を制御することができる。所望な場合、神経成長を制御するための活性薬剤も、ポリマーマトリックスに組み込まれてもよい。これらの実施形態では、ポリマーマトリックスは、貯蔵部として機能することができ、病変部位でのこれらの活性薬剤の制御された局所送達を与えることができる。したがって、病変部位での神経再生は、マトリックスを用いて導かれ、制御することができ、それによって、神経アブレーション処置の疼痛緩和効果を長引かせることができる。
【０１２１】
さらに、マトリックスは、その中に分散したエネルギー吸収粒子を含む。外部エネルギー（例えば、被験体の身体の外側からのもの）が、マトリックスに加えられてもよい。マトリックス中のエネルギー吸収粒子は、外部エネルギーを吸収し、治療部位で局所に熱を放出することができる。外部エネルギーは、例えば、赤外線、マイクロ波放射、電波、交流磁場、又は超音波などの音響エネルギーであってもよい。いくつかの場合には、外部エネルギーは、被験体において疼痛がぶり返した後にマトリックス材料に加えられてもよい。これは、例えば、神経のアブレーションから６ヶ月後から、２年までであってもよい（又は、疼痛が戻る速度、治療部位でのマトリックスの排泄時間などの因子に応じて、もっと長いか、又はもっと短い）。放出される熱は、被験体における疼痛を軽減するために熱を加熱するために（例えば、神経を再アブレーションするか、又は再病変化するために）効果的であろう。例えば、いくつかの実施形態では、放出される熱は、神経を少なくとも６０℃（例えば、少なくとも７０℃）の温度まで加熱するのに効果的である。
【０１２２】
液体組成物
いくつかの実施形態では、液体組成物は、生理学的環境に注射すると、治療部位にポリマーマトリックス（例えば、固体又はゲル）を形成する刺激応答性生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、生理学的環境に注射すると、治療部位で系内で架橋してポリマーマトリックスを形成する架橋性生体材料を含んでいてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。これらの実施形態では、液体組成物は、神経のアブレーションの前に、イントロデューサカニューレを通り、治療部位に注射されてもよい。その後、ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱が、熱により活性化される生体適合性ポリマーに対し、治療部位にポリマーマトリックスを形成するように誘発してもよい。他の実施形態では、液体組成物は、非侵食性生体適合性材料と、エネルギー吸収粒子の集合とを含んでいてもよい。注射されると、生体適合性材料は、治療部位で、その中に分散したエネルギー吸収粒子の集合を含むマトリックスを形成してもよい。形成されると、病変部位にあるマトリックスは、外部から加えられるエネルギーに応答し、病変部位を遠隔で再加熱することが可能になる。これを利用し、治療部位に対する外科的接近を必要とせずに神経を再治療（例えば、再アブレーション又は再病変化）することができる。
【０１２３】
刺激応答性生体適合性ポリマー
いくつかの実施形態では、液体組成物は、刺激応答性生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。刺激応答性生体適合性ポリマーは、生理学的環境に導入されると（例えば、温度の変化、ｐＨの変化、イオン強度の変化、溶媒の変化、又はこれらの組み合わせに応答して）、液体から固体又はゲルへと転移する任意の適切な生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。いくつかの場合には、刺激応答性生体適合性ポリマーは、水性環境に注射すると、液体からゲル又は固体へと転移するポリマーであってもよい。他の場合には、刺激応答性生体適合性ポリマーは、被験体に注射すると、温度上昇に応答して、液体からゲル又は固体へと転移するポリマーであってもよい。
【０１２４】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。例えば、いくつかの実施形態では、液体組成物は、４℃で５００ｃＰ未満、２５０ｃＰ未満、又は１００ｃＰ未満の粘度を示してもよい。被験体に注射すると、刺激応答性生体適合性ポリマーは、粘度が上昇し、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すポリマーマトリックスを生成する。
【０１２５】
適切な刺激応答性生体適合性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリラクチド（例えば、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）及びポリ（乳酸）−ポリエチレングリコール（ＰＬＡ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー）、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン及びポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）及びポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ））、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリ（エーテル無水物）、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びこれらのコポリマー）、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、サクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（アミノ酸）、セルロースポリマー（例えば、セルロース及びその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、及びポリヒドロキシセルロース）、デキストラン、ゼラチン、キチン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸及びコポリマー（ランダムコポリマー及びブロックコポリマー）、ターポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。刺激応答性生体適合性ポリマーの例はまた、例えば、米国特許出願公開第２００４／０１３８２３７号明細書（特許文献１）、米国特許出願公開第２００３／０１８０３６４号明細書（特許文献２）、米国特許出願公開第２００５／０１４３６７８号明細書（特許文献３）及び米国特許出願公開第２００４／０２６６９８３号明細書（特許文献４）にも記載され、それぞれが全体として本明細書に参考として組み込まれる。
【０１２６】
いくつかの例では、刺激応答性生体適合性ポリマーは、ポリラクチド（すなわち、乳酸のみに由来し得る乳酸系ポリマー）を含んでいてもよく、又は乳酸、グリコール酸及び／又はカプロラクトンに由来するコポリマーであってもよく、少量の他のコモノマーを含んでいてもよい。本明細書で使用される場合、「乳酸」は、Ｌ−乳酸、Ｄ−乳酸、ＤＬ−乳酸及びラクチドといった異性体を含み、一方、「グリコール酸」との用語は、グリコリドを含む。例としては、ポリラクチドポリマー（一般的にＰＬＡと呼ばれる）、ポリ（ラクチド−コ−グリコリド）コポリマー（一般的にＰＬＧＡと呼ばれる）及びポリ（カプロラクトン−コ−乳酸）（ＰＣＬ−コ−ＬＡ）からなる群から選択されるポリマーが挙げられる。いくつかの例では、ポリマーは、乳酸／グリコール酸のモノマー比が約１００：０〜約１５：８５、好ましくは約７５：２５〜約３０：７０、より好ましくは約６０：４０〜約４０：６０であってもよく、特に有用なコポリマーは、乳酸／グリコール酸のモノマー比が約５０：５０である。
【０１２７】
ポリ（カプロラクトン−コ−乳酸）（ＰＣＬ−コ−ＬＡ）ポリマーは、カプロラクトン／乳酸のコモノマー比が約１０：９０〜約９０：１０、約３５：６５〜約６５：３５、又は約２５：７５〜約７５：２５であってもよい。特定の実施形態では、乳酸系ポリマーは、約０％〜約９０％のカプロラクトン、約０％〜約１００％の乳酸、約０％〜約６０％のグリコール酸のブレンドを含む。
【０１２８】
乳酸系ポリマーは、数平均分子量が、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）によって決定される場合、約１，０００〜約１２０，０００（例えば、約５，０００〜約５０，０００、又は約８，０００〜約３０，０００）であってもよい。米国特許第５，２４２，９１０号（特許文献５）に示されるように、ポリマーは、米国特許第４，４４３，３４０号（特許文献６）の教示に従って調製することができる。又は、乳酸系ポリマーは、米国特許第５，３１０，８６５号（特許文献７）に示す技術に従って、乳酸又は乳酸混合物とグリコール酸とから（さらなるコモノマーを用い、又は用いずに）直接的に調製することができる。これらの特許の内容は、参考として組み込まれる。適切な乳酸系ポリマーは、市販されている。例えば、分子量が８，０００、１０，０００、３０，０００及び１００，０００の乳酸：グリコール酸５０：５０コポリマーは、以下に記載されるように、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ（ピーターズバーグ、Ｖａ．）、Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ．（シンシナティ、オハイオ）及びＢｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．（バーミンガム、Ａｌａ．）から入手可能である。
【０１２９】
ポリマーの例としては、限定されないが、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ１０４、ＰＬＡ−Ｌ１０４、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０２Ｈ、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０３、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）５０：５０  Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ５０６、ポリＬ−ラクチド  ＭＷ  ２，０００（Ｒｅｓｏｍｅｒ  Ｌ  ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ  ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ  ２０９、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｌ  ２１４）；ポリＤ，Ｌ  ラクチド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  １０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  ２０２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  ２０３、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  ２０６、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  ２０７、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｒ  ２０８）；ポリＬ−ラクチド−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド９０：１０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＲ  ２０９）；ポリグリコリド（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｇ  ２０５）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド５０：５０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ５０４  Ｈ、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ５０４、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ５０５）；ポリＤ−Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド７５：２５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ７５２、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ７５５、Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ７５６）；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド８５：１５（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＲＧ  ８５８）；ポリＬ−ラクチド−コ−トリメチレンカーボネート７０：３０（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）ＬＴ  ７０６）；ポリジオキサノン（Ｒｅｓｏｍｅｒ（登録商標）Ｘ  ２１０）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．、ピーターズバーグ、Ｖａ．）が挙げられる。
【０１３０】
さらなる例としては、限定されないが、ＤＬ−ラクチド／グリコリド１００：０（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー１００  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー１００  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド８５／１５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー８５１５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー８５１５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド７５／２５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー７５２５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー７５２５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド６５／３５（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー６５３５  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー６５３５  ＤＬ  Ｌｏｗ）；ＤＬ−ラクチド／グリコリド５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー５０５０  ＤＬ  Ｈｉｇｈ、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー５０５０  ＤＬ  Ｌｏｗ）；及びＤＬ−ラクチド／グリコリド５４／４６（ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー５０５０  ＤＬ  ２Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー５０５０  ＤＬ  ３Ａ（３）、ＭＥＤＩＳＯＲＢ（登録商標）ポリマー５０５０  ＤＬ  ４Ａ（３））（Ｍｅｄｉｓｏｒｂ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌ．Ｐ．、シンシナティ、オハイオ）；及びポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド５０：５０；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド６５：３５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド７５：２５；ポリＤ，Ｌ−ラクチド−コ−グリコリド８５：１５；ポリＤＬ−ラクチド；ポリＬ−ラクチド；ポリグリコリド；ポリε−カプロラクトン；ポリＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン２５：７５；及びポリＤＬ−ラクチド−コ−カプロラクトン７５：２５（Ｂｉｒｍｉｎｇｈａｍ  Ｐｏｌｙｍｅｒｓ，Ｉｎｃ．、バーミンガム、Ａｌａ．）が挙げられる。
【０１３１】
特定の実施形態では、刺激応答性生体適合性ポリマーは、逆感熱性ポリマー（すなわち、温度上昇に応答して、液体からゲル又は固体へと転移するポリマー）を含んでいてもよい。例えば、逆感熱性ポリマーは、１０℃〜３７℃の転移温度を示してもよい。いくつかの場合には、逆感熱性ポリマーは、４℃で液体であってもよく、温度を４℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する。いくつかの場合には、逆感熱性ポリマーは、２３℃で液体であってもよく、温度を２３℃から３７℃まで上げると、液体からゲル又は固体へと転移する。
【０１３２】
多くの適切な逆感熱性ポリマーが当該技術分野で知られており、本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するのに適している。いくつかの例では、逆感熱性ポリマーは、逆熱ゲル化特性を有するブロックコポリマーを含んでいてもよい。ブロックコポリマーは、生分解性の生体適合性ポリ（アルキレンオキシド）ブロックコポリマー、例えば、ポリエチレンオキシドとポリプロピレンオキシドのブロックコポリマーをさらに含んでいてもよい。
【０１３３】
適切な逆感熱性ポリマーとしては、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＥＯ−ＰＰＯ）ブロックコポリマーが挙げられる。２つの例は、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ１２７及びＦ１０８であり、これらは、分子量がそれぞれ１２，６００及び１４，６００のＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーである。これらの化合物はそれぞれ、マウントオリーブ、Ｎ．Ｊ．のＢＡＳＦから入手可能である。ＰＢＳ中、１２〜２５％濃度でのＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）酸Ｆ１２７は、適切な材料の別の例である。一般的に、体温でゲルとして存在し、体温未満の温度で液体として存在する他の生体適合性の生分解性ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマーも使用可能である。
【０１３４】
特に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリマーは、固有の界面活性剤能を有し、毒性及び免疫原性応答がきわめて低い。これらの製品は、急性経口毒性及び皮膚毒性が低く、刺激又は感作を引き起こす可能性が低く、一般的な慢性及び亜慢性の毒性が低い。実際に、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）ポリマーは、医療用途での直接的な使用及び食品添加物としての直接的な使用についてＦＤＡによって承認された数少ない界面活性剤である（ＢＡＳＦ（１９９０）ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）及びＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標）界面活性剤、ＢＡＳＦ  Ｃｏ．、マウントオリーブ、Ｎ．Ｊ．）。
【０１３５】
ポロキサマーの平均分子量は、約１，０００ダルトンから、１６，０００ダルトンより大きい範囲である。ポロキサマーは、連続した一連の反応の生成物であるため、個々のポロキサマー分子の分子量は、平均分子量に対して統計的分布を形成している。これに加え、市販のポロキサマーは、かなりの量のポリ（オキシエチレン）ホモポリマー及びポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）ジブロックポリマーを含んでいてもよい。これらの副産物の相対的な量は、ポロキサマーの構成要素であるブロックの分子量が大きくなるにつれて、大きくなる。製造業者に依存して、これらの副生成物は、ポリマーの合計質量の約１５〜約５０％を構成していてもよい。
【０１３６】
所望な場合、逆感熱性ポリマーは、既知の量のポリマーを水に溶解する工程と、このポリマー溶液に可溶性抽出塩を加える工程と、この溶液を、２つの別個な相が現れるのに十分な時間、一定の最適温度に維持する工程と、これらの相を物理的に分離する工程とを含む、水溶性ポリマーのフラクション化のためのプロセスを用いて精製されてもよい。さらに、好ましい分子量のポリマーフラクションを含む相は、水を用いて元々の容量まで希釈されてもよく、抽出塩は、その元々の濃度を達成するために加えられてもよく、分離プロセスは、出発物質よりも狭い分子量分布を有し、最適な物理特徴を有するポリマーを回収することができるようになるまで、必要な場合に繰り返されてもよい。
【０１３７】
特定の実施形態では、精製されたポロキサマー又はポロキサミンは、約１．５〜約１．０の多分散性指数を有していてもよい。特定の実施形態では、精製されたポロキサマー又はポロキサミンは、約１．２〜約１．０の多分散性指数を有していてもよい。特定の実施形態では、精製されたポロキサマー又はポロキサミンは、約１．１〜約１．０の多分散性指数を有していてもよい。
【０１３８】
上述のプロセスは、水中のポリマー及び適切な塩で構成される水性二相システムを生成することからなる。このようなシステムでは、可溶性塩は、高濃度の塩と低濃度のポリマーを含む底部相と、低濃度の塩と高濃度のポリマーを含む上部相を得るための相分離を誘発するために、一相のポリマー−水系に加えられてもよい。低分子量のポリマーは、濃度の塩と低濃度のポリマーを含む相に優先的に分配される。このプロセスを用いてフラクション化が可能なポリマーとしては、ポリエーテル、ポリ（エチレングリコール）及びポリ（エチレンオキシド）などのグリコール、ポリオキシアルキレンブロックコポリマー、例えば、ポロキサマー、ポロキサミン及びポリオキシプロピレン／ポリオキシブチレンコポリマー、及び他のコポリマー、例えば、ポリビニルアルコールが挙げられる。これらのポリマーの平均分子量は、約８００ダルトンから、１００，０００ダルトンより大きい範囲であってもよい。米国特許第６，７６１，８２４号（特許文献８）を参照。上述の精製プロセスは、ポロキサマー分子の中で、ポリ（オキシエチレン）ホモポリマー及びポリ（オキシエチレン）／ポリ（オキシプロピレン）ジブロック副生成物の大きさ及び極性（そのため、溶解度）の違いを本質的に利用している。ポロキサマーの極性フラクションは、一般的に、低分子量のフラクションと副生成物を含み、ポロキサマーのより分子量の大きなフラクションを除去することを可能にしつつ、除去される。この方法によって回収される、より分子量の大きなポロキサマーは、出発物質、又はより高い平均分子量と、より低い多分散性と、水溶液中でより高い粘度を有する市販のポロキサマーとは実質的に異なる物理特徴を有する。
【０１３９】
所望な結果を達成するために、他の精製方法を使用してもよい。例えば、ＷＯ  ９２／１６４８４号は、有益な生物学的効果を示し、潜在的に有害な副作用を生じないポロキサマー１８８のフラクションを単離するためにゲル浸透クロマトグラフィーの使用を開示する。このようにして得られたコポリマーは、多分散性指数が１．０７以下であり、実質的に飽和していた。潜在的に有害な副作用は、ポリマーの低い分子量の不飽和部分に関連して示されるが、医学的に有益な効果は、均一なより高い分子量の材料に存在する。他の同様に改良されたコポリマーは、コポリマーの合成中のポリオキシプロピレンセンターブロック又はコポリマー生成物自体を精製することによって得られた（例えば、米国特許第５，５２３，４９２号（特許文献９）及び米国特許第５，６９６，２９８号（特許文献１０））。
【０１４０】
さらに、米国特許第５，５６７，８５９号（特許文献１１）に開示されるように、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーをフラクション化するために、超臨界液抽出技術が使用されている。精製されたフラクションが得られ、これは、多分散性が１．１７未満のかなり均一なポリオキシアルキレンブロックコポリマーで構成されていた。この方法によれば、より低分子量のフラクションは、圧力２２００ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、温度４０℃に維持された二酸化炭素の流れで除去された。
【０１４１】
さらに、米国特許第５，８００，７１１号（特許文献１２）は、塩抽出及び液相分離技術を用い、低分子量種のバッチ毎の除去による、ポリオキシアルキレンブロックコポリマーのフラクション化のためのプロセスを開示する。ポロキサマー４０７及びポロキサマー１８８は、この方法によってフラクション化される。それぞれの場合に、出発物質と比較して、より高い平均分子量とより低い多分散性指数を有するコポリマーフラクションが得られた。しかし、多分散性指数の変化は中程度であり、ゲル浸透クロマトグラフィーによる分析は、ある程度の低分子量物質が残っていることを示していた。フラクション化されたポリマーの水溶液の粘度は、１０℃〜３７℃の温度では、市販のポリマーの粘度より顕著に高く、これは、ある種の医薬及び薬物の送達用途では重要な特性である。しかしながら、これらのポリマーの低分子量混入物質の一部は、体内で使用されると有害な副作用を生じると考えられ、フラクション化プロセスでこれらが除去されることが特に重要になる。結果として、このプロセスによってフラクション化されるポリオキシアルキレンブロックコポリマーは、全ての医薬用途には適していない。
【０１４２】
いくつかの実施形態では、使用される逆感熱性ポリマーは、一般構造Ａ−Ｂ、（Ａ−Ｂ）ｎ、Ａ−Ｂ−Ａ（例えば、ポロキサマー又はＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標））、又は（Ａ−Ｂ−Ａ）ｎのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＥＯ−ＰＰＯ）ブロックポリマーなどのブロックポリマーを含み、ＡはＰＥＯ部分であり、ＢはＰＰＯ部分であり、ｎは１より大きい。他の実施形態では、使用される逆感熱性ポリマーは、四官能ポロキサミン（例えば、ポロキサミン又はＴＥＴＲＯＮＩＣ（登録商標））などのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（ＰＥＯ−ＰＰＯ）の分岐ポリマーを含む。例えば、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３４、ポロキサマー２３７、ポロキサマー３３８、ポロキサミン１１０７、ポロキサミン１３０７、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０１４３】
いくつかの実施形態では、逆感熱性ポリマーは、ポロキサマー４０７、ポロキサマー１８８、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０１４４】
特定の実施形態では、逆感熱性ポリマーは、（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000007
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000008
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含んでいてもよい。
【０１４５】
別の例では、刺激応答性生体適合性ポリマーは、ＰＣＬＡ−ＰＥＧ−ＰＣＬＡトリブロックコポリマー、例えば、Ｉｎｎｏｃｏｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって商品名ＩＮＧＥＬＬ（登録商標）で上市されるものを含んでいてもよい。
【０１４６】
刺激応答性生体適合性ポリマーは、液体組成物中に、２０重量％〜９５重量％（２０重量％〜約８５重量％）の範囲の量で存在していてもよい。
【０１４７】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【０１４８】
架橋性生体材料
いくつかの実施形態では、液体組成物は、架橋性生体材料を含んでいてもよい。適切な架橋性生体材料は、種々の天然材料及び／又は合成材料を含んでいてもよい。特定の実施形態では、ポリマーマトリックスは、ヒドロゲルであってもよい。ヒドロゲルは、オリゴマー分子又はポリマー分子から作られ、架橋して三次元網目構造を形成する水膨潤性材料である。ヒドロゲルは、系内で形成するように設計されてもよい（例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏで架橋する注射可能な前駆体から）。ゲルとして、これらの材料は、液体（例えば、これらの形状は、弾性であり、変形可能であってもよい）及び固体（例えば、これらの形状は、二次元表面上に三次元を維持するのに十分なほど別個なものであってもよい）の両方に特徴的な特性を示し得る。
【０１４９】
架橋性生体材料は、注射すると、系内で迅速に硬化するように設計されてもよい。いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、硬化時間が約２０分未満（例えば、約１５分未満、約１０分未満、約５分未満、約３分未満、又は約１分未満）である。
【０１５０】
注射される架橋性生体材料は、得られるポリマーマトリックスと比較して、低粘度であってもよい。これにより、例えば、シリンジなどの手動送達デバイスを介し、架橋性生体材料を容易に注射することができる。これにより、医師が、注射中の架橋性生体材料の流速を大幅に制御することができ、一連の注射中に、必要な場合には、その流れを変えたり、又は止めたりすることができる。ポリマーマトリックスと比較して、架橋性生体材料の粘度が相対的に低く、治療部位の生体構造に架橋性生体材料を適合させることもできる。
【０１５１】
例えば、いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、室温で約１，０００ｃＰ以下（例えば、約９００ｃＰ以下、約８００ｃＰ以下、約７５０ｃＰ以下、約７００ｃＰ以下、約６００ｃＰ以下、約５００ｃＰ以下、約４００ｃＰ以下、約３００ｃＰ以下、約２５０ｃＰ以下、約２００ｃＰ以下、約１５０ｃＰ以下、約１００ｃＰ以下又は約５０ｃＰ以下）の粘度を有する。特定の場合に、架橋性生体材料は、室温で少なくとも１ｃＰ（例えば、少なくとも２ｃＰ、少なくとも２．５ｃＰ、少なくとも５ｃＰ又は少なくとも１０ｃＰ）の粘度を有する。架橋性生体材料は、上述の任意の最小値から上述の任意の最大値までの範囲の粘度を有していてもよい。
【０１５２】
いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、系内で架橋してポリマーマトリックスを形成する多成分（例えば、二成分）組成物を含む。例えば、架橋性生体材料は、第１の前駆体分子と、第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。「前駆体分子」は、本明細書で使用される場合、一般的に、架橋性生体材料中の同じ化学組成物又は異なる化学組成物の他の前駆体分子と相互作用し（例えば、架橋し）、ポリマーマトリックスを形成する架橋性生体分子中に存在する分子を指す。前駆体分子としては、共有結合及び／又は非共有結合し得るモノマー、オリゴマー及びポリマーが挙げられるだろう。
【０１５３】
組成物の複数の構成要素（例えば、第１の前駆体分子及び第２の前駆体分子）は、注射前に合わされてもよく、２つ以上の別個の溶液に存在し、これらが注射中に合わされてもよく（例えば、材料を注射するために使用されるものなどのデバイスを用いて混合することによって）、又は２つ以上の別個の溶液に存在し、これらが治療部位に個々に注射されてもよい。
【０１５４】
いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、第１の溶液中に存在する第１の前駆体分子と、第２の溶液中に存在する第２の前駆体分子とを含む。一実施形態では、この２種類の溶液を、一連の注射中に組み合わせる（例えば、材料を注射するために使用される送達デバイス内で混合することによって）。別の実施形態では、この２種類の溶液を、治療部位に個々に注射し、系内で合わせる。これらの場合に、この２種類の溶液は、同時に、又は連続して注射されてもよい。架橋の機構に依存して、促進剤（例えば、ｐＨ調整剤又はラジカル開始剤）を加えてもよく、及び／又は外的刺激（例えば、ＵＶ照射）を加え、ポリマーマトリックスを形成するための架橋性生体材料の均一で迅速な硬化を確実にしてもよい。促進剤が添加される場合には、促進剤は、注射前に、前駆体分子を含有する溶液の１つ以上に組み込まれてもよい。促進剤は、前駆体分子を含有しない溶液中に存在していてもよい。次いで、この促進剤溶液を、１つ以上の前駆体化合物を含有する１つ以上の溶液と同時に、又は連続して注射し、ポリマーマトリックスの形成を開始してもよい。
【０１５５】
適切な前駆体分子は、架橋性生体材料及び得られるポリマーマトリックスの望ましい特性という観点で選択されてもよい。いくつかの場合には、架橋性生体材料は、１つ以上のオリゴマー性又はポリマー性の前駆体分子を含む。例えば、前駆体分子としては、限定されないが、ポリエーテル誘導体、例えば、ポリ（アルキレンオキシド）又はその誘導体、多糖、ペプチド及びポリペプチド、ポリ（ビニルピロリドン）（「ＰＶＰ」）、ポリ（アミノ酸）、及びこれらのコポリマーが挙げられるだろう。
【０１５６】
前駆体分子は、１つ以上の反応性基をさらに含んでいてもよい。反応性基は、１つ以上の共有結合及び／又は非共有結合を形成するために別の前駆体分子に存在する部分（例えば反応性基）と反応性である、前駆体分子中の化学部分である。適切な反応性基の例としては、限定されないが、活性エステル、活性カーボネート、アルデヒド、イソシアネート、イソチオシアネート、エポキシド、アルコール、アミン、チオール、マレイミド、１つ以上の不飽和Ｃ−Ｃ結合を含む基（例えば、アルキン、ビニル基、ビニルスルホン、アクリル基、メタクリル基など）、アジド、ヒドラジド、ジチオピリジン、Ｎ−スクシンイミジル及びヨードアセトアミドが挙げられる。適切な反応性基は、前駆体分子を架橋するために、前駆体分子に組み込まれてもよい。
【０１５７】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の１つ以上は、ポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマーを含む。ポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー及びポリマーは、当該技術分野で知られており、ポリエチレングリコール（「ＰＥＧ」）、ポリプロピレンオキシド（「ＰＰＯ」）、ポリエチレンオキシド−コ−ポリプロピレンオキシド（「ＰＥＯ−ＰＰＯ」）、コ−ポリエチレンオキシドブロック又はランダムコポリマー、ポロキサマー、メロキサポール、ポロキサミン及びポリビニルアルコール（「ＰＶＡ」）が挙げられる。ブロックコポリマー又はホモポリマー（Ａ＝Ｂの場合）は、直鎖（ＡＢ、ＡＢＡ、ＡＢＡＢＡ又はＡＢＣＢＡ型）、星型（ＡｎＢ又はＢＡｎＣ、ここで、Ｂは、少なくともｎ価であり、ｎは、３〜６の整数である）又は分枝鎖（１個のＢから依存する複数のＡ）であってもよい。特定の実施形態では、ポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマーは、ＰＥＧ、ＰＥＯ−ＰＰＯブロックコポリマー、又はこれらの組み合わせを含む。
【０１５８】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の１つ以上は、式Ｉ又は式ＩＩによって定義される。
2020063244.tif 000009
式中、
Ｗは、分岐点であり、
Ａは、反応性基（例えば、求核基又は共役不飽和基）であり、
ｍ及びｎは、１〜５００の整数（例えば、１〜２００の整数）であり、
ｊは、２より大きい整数（例えば、２〜８の整数）である。
【０１５９】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の１つ以上は、生体高分子を含む。生体高分子は、例えば、タンパク質（例えば、コラーゲン）又は多糖であってもよい。適切な多糖の例としては、セルロース及びその誘導体、デキストラン及びその誘導体、ヒアルロン酸及びその誘導体、キトサン及びその誘導体、アルギネート及びその誘導体、及びデンプン又はその誘導体が挙げられる。多糖は、当該技術分野で知られている方法によって誘導体化することができる。例えば、多糖骨格は、多糖の溶解度、疎水性／親水性、多糖から作られる、得られたポリマーマトリックスの特性（例えば、マトリックス分解時間）に影響を与えるために改変されてもよい。特定の実施形態では、前駆体の１つ以上は、２個以上（例えば、約２〜約１００、約２〜約２５、又は約２〜約１５）の反応性基（例えば、求核基又は共有不飽和基）によって置換される生体高分子（例えば、多糖）を含む。
【０１６０】
いくつかの場合には、架橋性生体材料は、１つ以上の第１の反応性基を有するオリゴマー又はポリマーを含み、それぞれの第１の反応性基が１つ以上のπ結合を含む第１の前駆体分子と、１つ以上の第２の反応性基を有するオリゴマー又はポリマーを含み、それぞれの第２の反応性基が１つ以上のπ結合を含む第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。第１の反応性基は第１の前駆体分子と第２の前駆体分子との間に共有結合を形成するように、第２の反応性基と反応性である（例えば、クリック化学反応によって）。例えば、第１の反応性基と第２の反応性基は、［３＋２］環化付加（例えば、アルキンとアジドとの間のヒュスゲン型１，３−双極子環化付加）又はディールスアルダー反応などの環化付加反応を受ける。
【０１６１】
いくつかの場合には、架橋性生体材料は、１つ以上の求核基（例えば、アミノ基、チオール基、ヒドロキシ基、又はこれらの組み合わせ）を有するオリゴマー又はポリマーを含む第１の前駆体分子と、１つ以上の共有不飽和基（例えば、ビニルスルホン基、アクリル基、又はこれらの組み合わせ）を有するオリゴマー又はポリマーを含む第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。このような場合に、第１の前駆体分子と第２の前駆体分子は、マイケル型付加反応によって反応することができる。適切な共有不飽和基は、当該技術分野で知られており、例えば、Ｒｅｈｏｒらに対する米国特許出願公開第２００８／０２５３９８７号明細書（特許文献１３）に記載される部分が挙げられ、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１６２】
特定の実施形態では、架橋性生体材料は、第１の前駆体分子と、第２の前駆体分子とを含んでいてもよい。第１の前駆体分子は、ｘ個の求核基を有するポリ（アルキレンオキシド）系オリゴマー又はポリマーを含み、ここで、ｘは、２以上の整数（例えば、２〜８の整数、例えば２〜６の整数）である。ポリ（アルキレンオキシド）系ポリマーは、例えば、ポリ（エチレングリコール）を含んでいてもよい。求核基は、スルフヒドリル基及びアミノ基からなる群から選択されてもよい。第１の前駆体分子は、分子量が約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａ（例えば、約１ｋＤａ〜約５ｋＤａ）であってもよい。いくつかの実施形態では、第１の前駆体分子は、ペンタエリスリトールポリ（エチレングリコール）エーテルテトラスルフヒドリルを含む。
【０１６３】
第２の前駆体分子は、ｙ個の共有不飽和基を有する生体高分子を含んでいてもよく、ここで、ｙは、２以上の整数（例えば、２〜１００の整数、例えば、２〜２５の整数）である。生体高分子は、多糖、例えば、デキストラン、ヒアルロン酸、キトサン、アルギネート、又はこれらの誘導体を含んでいてもよい。共有不飽和基は、ビニルスルホン基及びアクリル基からなる群から選択されてもよい。第２の前駆体分子は、分子量が約２ｋＤａ〜約２５０ｋＤａ（例えば、約５ｋＤａ〜約５０ｋＤａ）であってもよい。いくつかの実施形態では、第２の前駆体分子は、デキストランビニルスルホンを含む。
【０１６４】
いくつかの実施形態では、前駆体分子の系内での華僑は、塩基性条件下で起こる。これらの実施形態では、架橋性生体材料は、前駆体分子の架橋を活性化するために塩基をさらに含んでいてもよい。種々の塩基は、患者の身体に有害ではなく、生理学的条件でのマイケル付加反応を触媒する必要性に適合する。適切な塩基としては、限定されないが、三級アルキルアミン、例えば、トリブチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン又はＮ，Ｎ−ジメチルブチルアミンが挙げられる。所与の組成物について（及び主に前駆体分子の種類に依存して）、ゲル化時間は、塩基の種類及び溶液のｐＨに依存して変わってもよい。したがって、組成物のゲル化時間は、塩基性溶液のｐＨを変えることによって、所望な用途に合わせて制御し、調整することができる。
【０１６５】
いくつかの実施形態では、塩基は、共有結合性架橋反応の活性化剤として、同じ範囲のｐＨ及びｐＫ値を幽する水性緩衝溶液から選択される。ｐＫ範囲は、９〜１３であってもよい。適切なバッファーとしては、限定されないが、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム及びグリシンが挙げられる。一実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウムである。
【０１６６】
架橋性生体材料は、有機及び／又は無機添加剤、例えば、チキソトロープ剤、早すぎる架橋を避けるための前駆体分子を安定化するための安定化剤及び／又は得られる生体適合性マトリックスの機械特性（例えば、凝集強度及び／又は弾性率）の増加又は向上を引き起こし得るフィラーをさらに含んでいてもよい。安定化剤の例としては、ラジカル捕捉剤、例えば、ブチル化ヒドロキシトルエン又はジチオスレイトールが挙げられる。
【０１６７】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
熱により活性化される生体適合性ポリマー
【０１６８】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。熱により活性化される生体適合性ポリマーは、生理学的温度より高い温度（例えば、４０℃〜７０℃の温度）で液体から固体又はゲルへと不可逆的に転移する任意の適切な生体適合性ポリマーを含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、生理学的温度より高い温度（例えば、４０℃〜７０℃の温度）で架橋反応を受ける任意の生体適合性ポリマー材料を含んでいてもよい。
【０１６９】
例えば、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、架橋性ポリマーと、熱により活性化される架橋剤とを含んでいてもよい。架橋性ポリマーの例としては、限定されないが、ポリラクチド（例えば、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）及びポリ（乳酸）−ポリエチレングリコール（ＰＬＡ−ＰＥＧ）ブロックコポリマー）、ポリエステル（例えば、ポリカプロラクトン及びポリヒドロキシアルカノエート、例えば、ポリ−３−ヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）及びポリ−４−ヒドロキシブチレート（Ｐ４ＨＢ））、ポリグリコリド、ポリ無水物、ポリ（エーテル無水物）、ポリアルキレンオキシド（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリブチレングリコール、及びこれらのコポリマー）、ポリアミン、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリホスホエステル、ポリオキサエステル、ポリオルトカーボネート、ポリホスファゼン、サクシネート、ポリ（リンゴ酸）、ポリ（アミノ酸）、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリ（アミノ酸）、セルロースポリマー（例えば、セルロース及びその誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＮａＣＭＣ）、及びポリヒドロキシセルロース）、デキストラン、ゼラチン、キチン、キトサン、アルギネート、ヒアルロン酸及びコポリマー（ランダムコポリマー及びブロックコポリマー）、ターポリマー、及びこれらの混合物が挙げられる。
【０１７０】
熱により活性化される架橋剤は、脂質小胞にカプセル化された架橋性ポリマーのための架橋剤を含んでいてもよい。脂質小胞は、４０℃〜７０℃の温度で分解するように配合されてもよく、熱により活性化される生体適合性ポリマーが加熱されると、架橋剤が局所的に放出され、架橋性ポリマーを架橋することができる。
【０１７１】
この種の熱によって活性化するシステムは、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許出願公開第２００８／０２４７９８４号明細書（特許文献１４）に記載され、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１７２】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。例えば、いくつかの実施形態では、液体組成物は、４℃で５００ｃＰ未満、２５０ｃＰ未満、又は１００ｃＰ未満の粘度を示してもよい。ＲＦアブレーションプローブによって発生した熱（例えば、４０℃〜７０℃の温度）にさらされると、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すポリマーマトリックスを形成する。
【０１７３】
別の例では、熱により活性化される生体適合性ポリマーは、二成分系を含んでいてもよい。この二成分系は、両方とも同時に、又は連続して加えてもよい。一成分は、低粘度であり、自身と相互作用しないポリマー又はモノマーの溶液を含んでいてもよい。第２の成分は、担体と、化学的に反応性の成分とを含んでいてもよい。担体は、所望な臨界溶液温度を有する感熱性の結合又は粒子とは離れて配合されてもよい。担体は、５０℃未満の温度にさらされたときに、担体が無傷のままであり、アブレーション部位から離れて移動するような様式で作用してもよい。しかし、５０〜９０℃の温度では、担体は、病変の温度信号で、又は温度信号付近で、その積載物を放出するような様式で分解するか、又は転移する。
【０１７４】
この二成分系が投与される場合、生理学的温度で化学反応が起こらず、不活性なままである。局所的な温度上昇が存在しない場合、デバイスの２種類の化学部分は相互作用して物理障壁である粘性ゲルを形成することはなく、そのため、患者から分泌される。しかし、５０℃を超える高温では、担体構成要素の積載物は、デバイスの他の構成要素と相互作用し、化学架橋又は共有結合性架橋によってゲルを生成する引き金となる化学試薬を放出する。担体の性質は、架橋するゲル化事象を容易にすることである。組成物は、使用される配合物、酸化還元／ラジカル開始剤及び安定化剤、イオン性塩溶液、求核性タンパク質又はポリマー及び電子性タンパク質又はポリマーに依存して代わってもよい。担体は、病変の標的温度で不安定化する材料で構成されていてもよい。例えば、担体は、単一のポリマー又はポリマーのブレンドを含んでいてもよく、ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（エチレングリコール）（ｐＨＰＭＡｍＤＬ−ｂ−ＰＥＧ）及び粒子又は粘性ゲルとして処理されるポリ（ヒドロキシプロピルメタクリルアミド−ラクテート）が挙げられる。
【０１７５】
熱により活性化される生体適合性ポリマーは、液体組成物中に、２０重量％〜９５重量％（２０重量％〜約８５重量％）の範囲の量で存在していてもよい。
【０１７６】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
生体適合性材料及び粒子
【０１７７】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、生体適合性材料を含んでいてもよい。生体適合性材料は、注射すると液体から固体又はゲルへと不可逆的に転移する任意の適切な生体適合性材料を含んでいてもよい。いくつかの実施形態では、この材料は、注射すると架橋反応を受け得る。他の実施形態では、この材料は、注射すると、膨潤し、不溶性になり得る。
【０１７８】
適切な材料の例としては、例えば、架橋したポリアクリル酸ナトリウムとポリビニルアルコール−酢酸ビニルコポリマー（例えば、Ｖａｎｔｒｉｓ型配合物）の複合体、ポリジメチルシロキサン（例えば、ＭＡＲＣＯＰＬＡＳＴＩＱＵＥ（登録商標）の商品名で販売される組成物）、注射可能なリン酸カルシウムセメント、架橋性ポリウレタン（例えば、リシン由来のポリウレタン）を含むポリマー粒子が挙げられる。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、生体適合性材料は、ポリマー性であり、水不溶性であり、非生分解性の不規則な形状を有するアニオン性粒子を含んでいてもよい。ポリマー粒子は、組成物中に、注射可能な組成物の合計重量に体して０．５重量％から５重量％未満の範囲の量で存在していてもよい。ポリマー粒子は、粒径が１５０〜８００ミクロンの範囲の粒子を含む。ポリマー粒子は、架橋したポリアクリル酸ナトリウムポリマーとポリビニルアルコール−酢酸ビニルコポリマーとの複合体；架橋したポリアクリル酸ナトリウムポリマーとポリビニルアルコール−酢酸ビニルコポリマーとの複合体のペグ化形態；これらの組み合わせ；及びこれらと、架橋したポリアクリル酸ナトリウムポリマーのペグ化形態の粒子との混合物の粒子を含んでいてもよい。架橋したポリアクリル酸ナトリウムポリマーと、ポリビニルアルコール−酢酸ビニルコポリマーとの複合体は、分子量が７０００〜１３０００ｋＤａの範囲であってもよい。コポリマーであるポリビニルアルコール−酢酸ビニルは、分子量が２５〜１００ｋＤａの範囲であってもよい。組成物は、蒸留水又は等張性生理食塩水溶液中１５％〜６０％の濃度のグリセロールから選択される、潤滑特性を有する生体適合性担体をさらに含んでいてもよい。注射されたら、組成物は、直径が０．６〜３．０ｍｍの範囲の膨潤したヒドロゲル粒子の形態であってもよい。このような組成物は、例えば、米国特許第９，０１７，７０９号（特許文献１５）に記載され、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１８０】
他の適切な材料としては、ポリジメチルシロキサン（例えば、ＭＡＲＣＯＰＬＡＳＴＩＱＵＥ（登録商標）の商品名で販売される組成物及びその全体が本明細書に参考として組み込まれる米国特許第５，７９２，４７８号（特許文献１６）に記載されるもの）、注射可能なリン酸カルシウムセメント及び架橋性ポリウレタン（例えば、リシンに由来するポリウレタン）が挙げられる。
【０１８１】
特定の実施形態では、液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示してもよい（例えば、注射性を促進するため）。例えば、いくつかの実施形態では、液体組成物は、４℃で５００ｃＰ未満、２５０ｃＰ未満、又は１００ｃＰ未満の粘度を示してもよい。注射すると、生体適合性材料は、３７℃で少なくとも２５，０００ｃＰの粘度（例えば、３７℃で２５，０００ｃＰ〜１００，０００ｃＰの粘度）を示すマトリックスを生成する。
【０１８２】
いくつかの場合には、生体適合性材料は、液体組成物中に、２０重量％〜９５重量％（２０重量％〜約８５重量％）の範囲の量で存在していてもよい。
【０１８３】
これらの液体組成物は、エネルギー吸収粒子の集合をさらに含んでいてもよい。適切なエネルギー吸収粒子の例としては、例えば、ナノシェル、ナノロッド、カーボンナノチューブ、フラーレン、常磁性粒子、金属ナノ粒子、及び電磁気エネルギーの他の吸収剤又は音響エネルギーの吸収剤が挙げられる。エネルギー源と対応するエネルギー吸収粒子の例は、当該技術分野で知られており、例えば、米国特許出願公開第２０１１／００５２６７２号明細書（特許文献１７）及び米国特許出願公開第２０１１／００３４９１６号明細書（特許文献１８）に記載されており、それぞれ、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１８４】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【０１８５】
活性薬剤
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、サブスタンスＰ阻害剤、ＣＧＲＯ阻害剤、細胞外マトリックス分子タンパク質、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０１８６】
抗神経成長因子の例としては、神経成長因子（ｎｇｆ）に対する抗体、例えば、米国特許第７，６５５，２３１号（特許文献１９）、米国特許第７，２５２，８２２号（特許文献２０）、米国特許出願公開第２０１０／０２７８８３９号明細書（特許文献２１）、米国特許第６，９１９，４２６号（特許文献２２）、米国特許出願公開第２０１１／０２５６１３５号明細書（特許文献２３）及び米国特許出願公開第２０１４／０１７０１３６号明細書（特許文献２４）に記載されるものが挙げられ、これらはそれぞれ、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１８７】
抗炎症剤の例としては、ステロイド系及び非ステロイド系の抗炎症剤が挙げられる。ステロイド系抗炎症剤の非限定的な例としては、コルチコステロイド、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロキシルトリアムシノロン、α−メチルデキサメタゾン、デキサメタゾン−ホスフェート、ベクロメタゾン二プロピオン酸、クロベタゾール吉草酸、デソニド、デスオキシメタゾン、デスオキシコルチコステロン酢酸、デキサメタゾン、ジクロリゾン、ジフロラゾン二酢酸、ジフルコルトロン吉草酸、フルアドレノロン、フルクロロロンアセトニド、フルドロコルチゾン、フルメタゾンピバル酸、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）酢酸、フランドルノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾン酢酸、ヒドロコルチゾン酪酸、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾン二酢酸、フルラドレノロン、フルドロコルチゾン、ジフロラゾン二酢酸、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びそのエステルの平衡、クロロプレドニゾン、クロロプレドニゾン酢酸、クロコルテロン、クレスシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドナート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルペロロン、フルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン吉草酸、ヒドロコルチゾンシクロペンチルプロピオン酸、ヒドロコルタメート、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン二プロピオン酸、トリアムシノロン、及びこれらの混合物が挙げられる。非ステロイド系の抗炎症剤の非限定的な例としては、オキシカム（例えば、ピロキシカム、イソキシカム、テノキシカム、スドキシカム、ＣＰ−１４，３０４）；サリチレート（例えば、アスピリン、ジサルシド、ベノリラート、トリリサート、サファプリン、ソルプリン、ジフルニサル、フェンドサル）；酢酸誘導体（例えば、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメティン、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセマタシン、フェンチアザク、ゾメピラク、クリンダナク、オキセピナク、フェルビナク、ケトロラク）；フェナメート（例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミン酸、トルフェナム酸）；プロピオン酸誘導体（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸）；ピラゾール（例えば、フェニルブラゾン、オキシフェンブタゾン、フェプラゾン、アザプロパゾン、トリメタゾン）；及びこれらの組み合わせ、及びこれらの任意の皮膚科学的に許容される塩又はエステルが挙げられる。ＣＯＸ−２阻害剤も、本明細書で使用するのに適しており、限定されないが、ＡＺＤ  ３５８２（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ及びＮｉｃＯｘ）、��レコキシブ（ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ  Ｃｏｒｐ．）（４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム（ＢＯＥＨＲＩＮＧＥＲ  ＩＮＧＥＬＨＥＩＭ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（４−ヒドロキシ−２−メチル−Ｎ−（５−メチル−２−チアゾリル）−２Ｈ−１）、２ＧＷ−４０６３８１（ＧＬＡＸＯＳＭＩＴＨＫＬＩＮＥ）、エトリコキシブ（ＭＥＲＣＫ  ＆  Ｃｏ．）、ロフェコキシブ（ＭＥＲＣＫ  ＆  Ｃｏ．）（４−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−フェニル−２（５Ｈ）−フラノン）、ルミラコキシブ（ＮＯＶＡＲＴＩＳ  Ｐｈａｒｍａ  ＡＧ）、バルデコキシブ（ＰＨＡＲＭＡＣＩＡ  Ｃｏｒｐ．）（４−（５−メチル−３−フェニル−４−イソオキサゾリル）ベンゼンスルホンアミド）及びエトドラク（ＷＹＥＴＨ  Ａｙｅｒｓｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）（（±）１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ−［３，４−ｂ］酸）が挙げられる。
【０１８８】
鎮痛剤の例としては、限定されないが、カプサイシン、インドメタシン、中枢作用性の鎮痛薬、例えば、クロニジン及びトラマドール、及び麻薬鎮痛薬又は麻酔性の「鎮痛薬」が挙げられ、その例としては、実例として、アルフェンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、コデイン、エンケファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、ニコモルヒネ、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、プロポキシフェン及びスフェンタニルが挙げられる。
【０１８９】
いくつかの例では、液体組成物は、コントラスト剤をさらに含んでいてもよい。注射すると、コントラスト剤は、ポリマーマトリックス内に保持され（例えば、溶解又は分散され）てもよい。これらの実施形態では、方法は、ポリマーマトリックスを画像化する工程をさらに含んでいてもよい（例えば、治療部位でのポリマーマトリックスの位置を確認するため、治療部位からのポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするため、又はこれらの組み合わせのために）。適切なコントラスト剤の例としては、超音波コントラスト剤、Ｘ線／放射線コントラスト剤（例えば、ヨード−オクタン、ハロカーボン、レノグラフィン、メトリザミド、イオヘキソール、イオパミドール、イオタラム酸ナトリウム、ヨードミドナトリウム（ｉｏｄｏｍｉｄｅ  ｓｏｄｉｕｍ）、メグルミン、及び金属及び金属酸化物粒子）、磁気コントラスト剤（例えば、フルオロカーボン、脂質溶解性常磁性化合物、ＧｄＤＴＰＡ、水性常磁性化合物など）が挙げられる。
【０１９０】
アブレーションプローブ
アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブを含んでいてもよく、アブレーションする工程は、ＲＦプローブを用いてエネルギーを適用し、神経をアブレーションすることを含む。特定の場合に、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブは、能動的又は受動的に冷却される。他の（液体組成物が、熱により活性化される生体適合性ポリマーを含まない）例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよく、アブレーションする工程は、超低温アブレーションプローブを用いて神経を冷却することを含む。
【０１９１】
アブレーションプローブ及びシステムの例は、例えば、米国特許第８，８８２，７５５号（特許文献２５）、第７，３０６，５９６号（特許文献２６）、第８，１８７，２６８号（特許文献２７）、第９，４８６，２７５号（特許文献２８）、第７，１６３，５３６号（特許文献２９）、第８，３６１，０６３号（特許文献３０）、第７，０７６，３９９号（特許文献３１）、第７，５３３，００２号（特許文献３２）、第７，５９６，４６９号（特許文献３３）、第９，２６５，５５９号（特許文献３４）及び第７，２５８，６８８号（特許文献３５）に記載され、それぞれ、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１９２】
アブレーションプローブの他の例としては、例えば、米国特許第９，１８６，１９７号（特許文献３６）、第８，３６１，０６７号（特許文献３７）及び第６，７２１，６０３号（特許文献３８）に記載されるものが挙げられ、それぞれ、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。
【０１９３】
イントロデューサ
イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。特定の液体組成物の送達が望ましい場合、イントロデューサカニューレは、アブレーション工程中、注射工程、又はこれらの任意の組み合わせ中に能動的又は受動的に冷却される。
【０１９４】
シリンジ
液体組成物は、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具を用いて注射されてもよい。任意の適切なシリンジを使用してもよい。
【０１９５】
いくつかの実施形態では、シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。
【０１９６】
所望な場合、シリンジは、バレルの容量内の液体組成物の温度を制御するために冷却機構（例えば、絶縁鞘又は冷却パック）をさらに備えていてもよい。適切なシリンジの例は、例えば、２０１８年１０月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／７４５，６５２号、名称「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＤＥＬＩＶＥＲＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＭＡＴＥＲＩＡＬ  ＴＯ  Ａ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＳＩＴＥ  ＤＵＲＩＮＧ  Ａ  ＲＦ  ＡＢＬＡＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ」（代理人整理番号１０９６４−００７ＰＶ１）、２０１９年１０月１５日に出願されたＵ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿、名称「ＳＹＳＴＥＭＳ  ＡＮＤ  ＭＥＴＨＯＤＳ  ＦＯＲ  ＤＥＬＩＶＥＲＩＮＧ  Ａ  ＰＯＬＹＭＥＲＩＣ  ＭＡＴＥＲＩＡＬ  ＴＯ  Ａ  ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ  ＳＩＴＥ  ＤＵＲＩＮＧ  Ａ  ＲＦ  ＡＢＬＡＴＩＯＮ  ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ」（代理人整理番号１０９６４−００７ＵＳ１）に記載されており、これらは両方とも、その全体が本明細書に参考として組み込まれる。いくつかの実施形態では、この種の熱によって制御されるシリンジを使用し、逆感熱性ポリマーを含む液体組成物を保存し、送達してもよい。
【０１９７】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液とを含む二成分架橋性生体材料を含んでいてもよい。これらの実施形態では、シリンジは、第１の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第１のバレルと、送達先端に流体接続する第１のバレルの遠位端と、第２の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第２のバレルと、送達先端に流体接続する第２のバレルの遠位端と、送達先端を通って第１の前駆体溶液及び第２の前駆体溶液を運ぶために第１のバレルの容量及び第２のバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、二重バレルシリンジを含んでいてもよい。適切な二重バレルシリンジの例は、当該技術分野で知られている。例えば、その全体が本明細書に参考として組み込まれる米国特許第５，１１６，３１５号（特許文献３９）を参照。
【０１９８】
システム
本明細書に記載の方法と組み合わせて使用するためのシステムも本明細書で提供される。
【０１９９】
例えば、本明細書に提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【０２００】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよい。
【０２０１】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【０２０２】
任意の適切なシリンジを使用してもよい。いくつかの実施形態では、シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。
【０２０３】
シリンジは、バレルの容量内の液体組成物の温度を制御するために冷却機構（例えば、絶縁鞘又は冷却パック）をさらに備えていてもよい。液体組成物は、本明細書に記載の任意の適切な組成物であってもよい。
【０２０４】
神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムも提供される。
【０２０５】
いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液とを含む二成分架橋性生体材料を含んでいてもよい。これらの実施形態のシステムは、第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液を送達するための二重バレルシリンジを含んでいてもよい。したがって、神経アブレーションのためのシステムも提供され、このシステムは、（ｉ）第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液とを含む二成分架橋性生体材料と、（ｉｉ）第１の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第１のバレルと、送達先端に流体接続する第１のバレルの遠位端と、第２の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第２のバレルと、送達先端に流体接続する第２のバレルの遠位端と、送達先端を通って第１の前駆体溶液及び第２の前駆体溶液を運ぶために第１のバレルの容量及び第２のバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、二重バレルシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【０２０６】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよい。
【０２０７】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【０２０８】
任意の適切なシリンジを使用してもよい。いくつかの実施形態では、シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。
【０２０９】
いくつかの実施形態では、架橋性生体材料は、第１の前駆体溶液と第２の前駆体溶液とを含む二成分架橋性生体材料を含んでいてもよい。これらの実施形態では、シリンジは、第１の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第１のバレルと、送達先端に流体接続する第１のバレルの遠位端と、第２の前駆体溶液を入れるための容量を規定する第２のバレルと、送達先端に流体接続する第２のバレルの遠位端と、送達先端を通って第１の前駆体溶液及び第２の前駆体溶液を運ぶために第１のバレルの容量及び第２のバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、二重バレルシリンジを含んでいてもよい。
【０２１０】
さらに本明細書に提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）ＲＦアブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【０２１１】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なＲＦアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、冷却されたＲＦプローブを含んでいてもよい。
【０２１２】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【０２１３】
任意の適切なシリンジを使用してもよい。いくつかの実施形態では、シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。
【０２１４】
シリンジは、バレルの容量内の液体組成物の温度を制御するために冷却機構（例えば、絶縁鞘又は冷却パック）をさらに備えていてもよい。液体組成物は、本明細書に記載の任意の適切な組成物であってもよい。
【０２１５】
さらに提供されるのは、神経アブレーションのためのシステムであって、（ｉ）非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレとを含む、システムである。
【０２１６】
上述のように、アブレーションプローブは、神経アブレーション処置に使用するために当該技術分野で知られている任意の適切なアブレーションプローブを含んでいてもよい。例えば、いくつかの場合には、アブレーションプローブは、高周波（ＲＦ）アブレーションプローブ（例えば、冷却されたＲＦプローブ）を含んでいてもよい。他の例では、アブレーションプローブは、超低温アブレーションプローブを含んでいてもよい。
【０２１７】
同様に、イントロデューサカニューレは、治療部位に対して経皮的に接近するような大きさ及び寸法の任意の適切なカニューレを含んでいてもよい。一般的に、イントロデューサは、アブレーションプローブを受け入れ、その中にシリンジの送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む。
【０２１８】
任意の適切なシリンジを使用してもよい。いくつかの実施形態では、シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。
【０２１９】
シリンジは、バレルの容量内の液体組成物の温度を制御するために冷却機構（例えば、絶縁鞘又は冷却パック）をさらに備えていてもよい。液体組成物は、本明細書に記載の任意の適切な組成物であってもよい。
【０２２０】
キット
本明細書に記載の神経アブレーション処置を行うためのキットも記載される。キットは、滅菌パッケージ内に入れられた、本明細書に記載のシステムの構成要素（例えば、（ｉ）本明細書に記載の液体組成物（例えば、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物、架橋性生体材料を含む液体組成物、非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物、又は熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物）と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含むシリンジと、（ｉｉｉ）アブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含むイントロデューサカニューレ）を含んでいてもよい。
【０２２１】
いくつかの場合には、液体組成物は、シリンジ内に入れられてもよい。他の実施形態では、液体組成物は、別個のバイアル又は容器に封入されていてもよい。これらの実施形態では、液体組成物は、使用前にシリンジ内に入れられてもよい。
【０２２２】
いくつかの実施形態では、キットは、使用前に液体組成物を冷却するための冷却機構（例えば、物理的に活性化される冷却パック）をさらに含んでいてもよい。
【０２２３】
特定の実施形態では、キットは、（ｉ）１〜８容量の液体組成物（例えば、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物、架橋性生体材料を含む液体組成物、非侵食性の生体適合性材料とエネルギー吸収粒子の集合を含む液体組成物、又は熱により活性化される生体適合性ポリマーを含む液体組成物）と、（ｉｉ）液体組成物を含むための容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含む、１〜８個のシリンジと、（ｉｉｉ）１〜８個のアブレーションプローブと、（ｉｖ）アブレーションプローブを受け入れ、その中に送達先端を受け入れるような大きさであり、そのような構成の中央経路を含む、１〜８個のイントロデューサカニューレを含んでいてもよい。
【０２２４】
デバイス
アブレーション後の神経再生を導くためのデバイスも本明細書で提供される。デバイスは、治療部位への液体組成物の送達を容易にするシリンジ又は他の適切な器具に封入された、本明細書に記載の液体組成物（例えば、刺激応答性生体適合性ポリマーを含む液体組成物）を単位用量含んでいてもよい。デバイスは、本明細書に記載の神経アブレーション処置を行いつつ、医師による使用の準備ができるように密閉され、滅菌されていてもよい。
【０２２５】
例えば、シリンジは、１ｍＬ〜１０ｍＬ（例えば、１ｍＬ〜５ｍＬ）の液体組成物を含む容量を規定するバレルと、送達先端を含むバレルの遠位端と、送達先端を通って液体組成物を運ぶためにバレルの容量内を移動するような大きさであり、そのような構成のプランジャとを含んでいてもよい。液体組成物は、（ｉ）２０重量％〜４０重量％の以下の式Ｉに定義される第１の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000010
〔ａは、９０〜１１０の整数であり、ｂは、５０〜６０の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が９，５００Ｄａ〜１５，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７０％〜７５％である〕と、（ｉｉ）５重量％〜５０重量％の以下の式Ｉに定義される第２の逆感熱性ポリマー
2020063244.tif 000011
〔ａは、７０〜９０の整数であり、ｂは、２０〜３５の整数であり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、分子量が７，５００Ｄａ〜１０，０００Ｄａであり、前記第１の逆感熱性ポリマーは、ポリオキシエチレン含有量が７８％〜８５％である〕とを含んでいてもよい。第１の逆感熱性ポリマーと第２の逆感熱性ポリマーは、組み合わせて、１０℃〜３７℃の転移温度を示してもよい。第１の逆感熱性ポリマーと第２の逆感熱性ポリマーは、組み合わせて、３７℃で少なくとも２５，０００の粘度、例えば、３７℃で２５，０００〜１００，０００の粘度を示してもよい。
【０２２６】
液体組成物は、４℃で１０００ｃＰ未満の粘度を示すように配合されてもよい（例えば、注射性を促進するため）。
【０２２７】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、溶媒（例えば、水、生理食塩水、緩衝溶液、ＤＭＳＯ、エタノール、メタノール、グルタルアルデヒド、又はこれらの組み合わせ）をさらに含んでいてもよい。
【０２２８】
いくつかの実施形態では、液体組成物は、活性薬剤をさらに含んでいてもよい。活性薬剤は、治療薬剤、予防薬剤、診断薬剤、又はこれらの組み合わせであってもよい。例えば、活性薬剤は、抗神経成長因子、抗炎症剤、鎮痛薬、コントラスト剤、ポリマーマトリックスの排泄をモニタリングするためのバイオマーカー、ＮＧＦ／ＴｒｋＡ経路阻害剤、又はこれらの組み合わせを含んでいてもよい。
【０２２９】
非限定的な説明によって、本開示の特定の実施形態の例を以下に与える。
【実施例】
【０２３０】
実施例１：刺激応答性材料の評価
例えば、さまざまな質量％のポロキサマーの冷水溶液を混合することによって、刺激応答性（熱応答性）ポリマー組成物（ＴＡ１、ＴＡ２、ＴＡ３及びＴＡ４）を調製した。ポリマーが溶解したら、組成物の合計質量が１００ｇになるように、第２のポロキサマーを加えた。この混合物は、非常に粘性であり、溶解を補助するためにオーバーヘッド撹拌を使用した。粘度上昇を防ぐために、この系を氷上で保持した。均一な溶液が得られたら、この系を、密閉容器中、４℃で保存した。４種類の実施例の熱応答性ポリマー組成物の構成要素は、以下の表に含まれている。
【０２３１】
【表１】
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【０２３２】
粘度−それぞれの熱応答性配合物について、いくつかの温度（４℃、２２℃、３０℃、３７℃及び４５℃）で粘度を観察した。粘度は、スピンドル系の粘度計を用いて記録した。低い温度での溶液の粘度は低いが、ポリマー組成に基づき、温度を連続的に上げていくことによって、粘度が顕著に上昇することが観察された。平坦化する効果は、４５℃より高い温度で観察され、これは、この装置の検出限界によるものであった。結果を図３に示す。
【０２３３】
広がり−ポリアクリルアミドヒドロゲルを２×２×１インチの形状に調製した。次いで、ヒドロゲルを３７℃でインキュベートし、温度平衡に達した。温度を制御した環境で、ヒドロゲルを傾けた。各熱応答性材料５００μＬのサンプル（室温又は４℃で保存）を、傾けたヒドロゲルスラブ上のあらかじめ印を付けた位置に加えた。添加部位の中心に印を付けた。次いで、この系を所定時間、３７℃に維持した。時間が経過した後、材料が移動した終点を記録し、指数として計算した。
【０２３４】
粘膜接着−ポリマー配合物の接着特性を確認するために、既に報告されている方法から接着試験を改変した。３７℃の制御された環境で、室温又は４℃で既に平衡状態にしておいた試験物品の一部である３００μＬを、寸法が２×２×１インチの２つのポリアクリルアミドヒドロゲルの間に配置した。ポリアクリルアミド部分の片方を基材に固定し、残りの部分は、吊り下げられた錘に固定した。錘が釣り合うように基材を調節した。この系を５分間、平衡状態にした。吊り下げられた錘と反対側に、あらかじめ計量した容器に水をゆっくりと満たした。材料の２つの部分が離れたら、水を満たした容器の質量を測った。液体の質量を使用し、その配合物に与えられる粘膜接着を計算した。結果を図４にプロットする。
【０２３５】
これらの熱応答性ポリマー配合物は、体温未満の温度では液体として存在し得るが、体温付近又は体温では固化する。ゲル化する時間は、固化したゲルが標的部位から最小限の移動しかしない秒数の問題である。ゲルはまた、組織及び細胞膜の中の任意のギャップを被覆し、密封し、詰め、浸透し、細胞及び／又は信号分子からの分子の放出を予防し得る物理障壁を与えるだろう。
【０２３６】
神経アブレーション処置後に長時間続く疼痛緩和における熱応答性材料の有効性は、動物試験を用い、ｉｎ  ｖｉｖｏで評価された。全ての試験は、雄のＬｅｗｉｓラット（２５０〜３００ｇ）で行った。外科手術のために、坐骨切痕に隣接して、大腿部に小さな切開部を作成した。先の丸い鉗子を用い、周囲の結合組織及び筋肉を注意深く分離することによって、坐骨神経を露出させた。この後、Ｃｏｏｌｉｅｆイントロデューサ（長さ７５ｍｍ、有効先端４ｍｍ−ＣＲＩ−１７−７５−４、Ａｖａｎｏｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を、坐骨神経のすぐ下に置いた。次いで、イントロデューサの針を取り出し、プローブ（ＣＲＰ−１７−７５、ＣＲＦ−Ａｖａｎｏｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を、坐骨神経のすぐ下に置いた。生理食塩水の塊を、露出した坐骨神経及び組織の上に直接加えた。次いで、インピーダンス測定を行い、その値が２５０Ωより下であれば、電流を伝えるためにＲＦ発電機（ＰＭＧ−Ａｄｖａｎｃｅｄ、Ａｖａｎｏｓ）を開始した。
【０２３７】
全ての動物において、ＲＦ処置のパラメータは、動物の生存のために最適化された。冷却したＲＦアブレーション処置は、６０℃でのＲＦ電流であり、８０秒伝達された。処置終了時に、プローブを取り外したが、イントロデューサは所定位置に保持したままであり、手術テープで固定した。動物組織を休ませ、体温まで上昇させた。次いで、熱応答性材料を含む液体組成物をイントロデューサに固定し、３００μＬの液体組成物をイントロデューサを介して注射した。注射後、イントロデューサを取り外し、動物を回復させた。
【０２３８】
動物を鎮静させ、電極を下腿先端に置いた。電気刺激に応答した筋肉収縮を測定し、アブレーション後の神経機能を評価した。図５は、ベースラインからの回復率によって表されるような、筋電図検査による筋肉収縮応答を示すプロットである。このプロットは、アブレーションのみ（ＣＲＦ  ８０ｓ）、ＴＡ−３と共にアブレーション（ＣＲＦ  ８０ｓ  ＴＡ３）及びＴＡ４と共にアブレーション（ＣＲＦ  ８０ｓ  ＴＡ４）を用いた治療の直後、７日後、１４日後、２１日後の動物についてのデータを含む。コントロール（アブレーション又は刺激応答性ポリマーを注射していない（Ｓｈａｍ））を参照のために含んでいる。図５に示されるように、アブレーションに加えて刺激応答性ポリマーで治療した動物は、アブレーションのみで治療された動物と比較して、３週間にわたって、運動活動のさらに長い低下を示した。このことは、病変部位に形成されたポリマーマトリックスが、神経応答を調整していることを示唆している。
【０２３９】
アブレーション直後（Ｔ＝０ｈ）、７日後又は１４日後に、動物を安楽死させ、坐骨神経を切除した。全ての神経は、単離した後に１０％の中性緩衝化ホルマリンですぐに固定され、処理及び分析のために第三者の実験室に運ばれた。
【０２４０】
ホルマリン固定されたラットの神経サンプルは、完全なままで提出され、処理された。神経は、処理後に２つに分けられ、近位の断面を作成するために埋包された。表面のブロックが神経の中心部分を含むように神経が埋包され、ブロックの深部に神経サンプルの末端が存在していた。病変領域に及ぶように、スライドごとに３００μｍでブロックを（１区画あたり厚さが４μｍ）区画に分けた（神経あたり、１１〜２３個のスライド）。
【０２４１】
１つの神経を、１５０μｍずつ空間をあけて４０個のスライドに切断した。全てのスライドをヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）で染色した。それぞれの神経について、病理学滴評価のために、アブレーション及び／又は冷却したゾーンによって空間が開けられた５つのレベルを選択した。光学顕微鏡を用い、有資格者の獣医病理学者によって、ガラススライドを評価した。組織学的病変の程度及び／又は重篤度は、０〜５のスコアに分けられ、ここで、０＝存在しない、１＝最小限、２＝軽度、３＝中程度、４＝顕著、５＝重度であった。
【０２４２】
図６は、アブレーションから７日後及び１４日後に刺激応答性組成物ＴＡ３を用いて治療したか、又は治療しなかった、ＣＲＦ病変のアブレーションの長さを示すプロットである。
【０２４３】
図７Ａ〜７Ｄは、坐骨神経組織アブレーションの組織画像を示す。図７Ａ及び７Ｂは、アブレーション後にＣＲＦで治療された神経の画像を示す（０日目、図７Ａ；治療から７日後、図７Ｂ）。図７Ｃ及び７Ｄは、アブレーション後にＣＲＦで治療され、熱応答性組成物ＴＡ３で治療された神経の画像を示す（治療から７日後、図７Ｃ；治療から１４日後、図７Ｄ）。
【０２４４】
神経アブレーションを行うと、手術部位は、アブレーション後に短時間で生理学的温度に戻る。その後、熱応答性ポリマー組成物を含む液体組成物を、アブレーション装置（例えば、イントロデューサ）によって標的部位に導入する。次いで、アブレーション装置を外し、手術部位を密閉した。次いで、動物を回復させた。これらの予備的な結果は、熱応答性ポリマーの添加が、アブレーション処置の効能の持続時間を長くすることを示す。
【０２４５】
実施例２：架橋性生体材料の評価
ラットの坐骨神経にアブレーション処置を行った。簡単に言うと、坐骨切痕に隣接して、大腿部に小さな切開部を作成した。先の丸い鉗子を用い、周囲の結合組織及び筋肉を注意深く分離することによって、坐骨神経を露出させた。この後、Ｃｏｏｌｉｅｆイントロデューサ（長さ７５ｍｍ、有効先端４ｍｍ−ＣＲＩ−１７−７５−４、Ａｖａｎｏｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を、坐骨神経のすぐ下に置いた。次いで、イントロデューサの針を取り出し、プローブ（ＣＲＰ−１７−７５、ＣＲＦ−Ａｖａｎｏｓ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を、坐骨神経のすぐ下に置いた。生理食塩水の塊を、露出した坐骨神経及び組織の上に直接加えた。次いで、インピーダンス測定を行い、その値が２５０Ωより下であれば、電流を伝えるためにＲＦ発電機（ＰＭＧ−Ａｄｖａｎｃｅｄ、Ａｖａｎｏｓ）を開始した。全ての動物において、ＲＦ処置のパラメータは、動物の生存のために最適化された。冷却したＲＦアブレーション処置は、６０℃でのＲＦ電流であり、８０秒伝達された。処置終了時に、プローブとイントロデューサを取り外した。
【０２４６】
それぞれのＤｕｒａＳｅａｌ組成物１００μＬを損傷部位に注射した。切開部を閉じ、動物を１５分間温めた。１５分後、創傷を再び開き、病変部位を視覚的に観察し、ポリマーマトリックスの形成を確認した。図８は、病変部位で形成されたポリマーマトリックスの写真を含む。図８に示されるように、１５分以内に、架橋性生体材料は病変側で反応し、目に見える移動を起こさずに、病変を包み込むマトリックスを形成した。
【０２４７】
添付の特許請求の範囲の組成物、デバイス、キット、システム及び方法は、本明細書に記載の特定の組成物、デバイス、キット、システム及び方法による範囲に限定されず、これらは、特許請求の範囲のいくつかの態様の例示を意図している。機能的に等価な任意の組成物、デバイス、キット、システム及び方法は、特許請求の範囲内に含まれることを意図している。本明細書に示され記載されたものに加えて、組成物、デバイス、キット、システム及び方法の様々な改変は、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ることが意図される。さらに、本明細書に開示された特定の代表的な組成物、構成要素、デバイス、キット、システム及び方法ステップのみが具体的に説明されているが、具体的に列挙されていなくても、組成物、デバイス、キット、システム及び方法ステップの他の組み合わせも添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。したがって、ステップ、要素、部品、又は構成要素の組み合わせは、本明細書で明示的に言及され得るか、又は明示的でなくてもよいが、明確に述べられていなくても、ステップ、要素、部品、及び構成要素の他の組み合わせが含まれる。
【０２４８】
本明細書で使用される「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語及びその変形は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語及びそれらの変形と同義語として使用され、オープンな、非限定的な用語である。本明細書では「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語を使用して様々な実施形態を説明したが、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」の代わりに、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ）」及び「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ  ｏｆ）」という用語を使用してより具体的に本発明の実施形態を提供することができ、それらもまた開示されている。示されているもの以外に、本明細書及び特許請求の範囲に使用される幾何形状、寸法などを表す全ての数は、まさに最小限のものであると理解すべきであり、特許請求の範囲に対する均等論の適用を制限する意図はなく、有効桁数及び通常の丸め手法の観点で解釈されるべきである。
【０２４９】
他に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、開示された発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用した刊行物及びそれらが引用されている資料は、参照により具体的に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【外国語明細書】
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2020063244000002.pdf
2020063244000003.pdf
2020063244000004.pdf