(57)【要約】【課題】被験者の頸動脈血流波形から非侵襲的かつより正確に被験者の疾患又は大動脈硬化の危険性又は程度を評価すること。【解決手段】疾患又は大動脈硬化の評価装置は、被験者の頸動脈血流波形から算出される収縮後期ピーク流速V2に基づいて、疾患又は大動脈硬化の有無、危険性又は程度を評価する評価手段を備えている。【選択図】図２
2020120839.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者の頸動脈血流波形から算出される収縮後期ピーク流速V2に基づいて、疾患又は大動脈硬化の有無、危険性又は程度を評価する評価手段を備えた疾患又は大動脈硬化の評価装置。
【請求項２】
被験者の頸動脈血流波形から算出される下記式（１）又は式（２）で表される血流増大係数ＦＡＩｘに基づいて、疾患又は動脈硬化の危険性又は程度を評価する評価手段を備えた装置。
FAIx  ＝  （V2−Vd）／（V1−Vd）［％］      ・・・  （１）
(式中、V2は収縮後期ピーク流速、V1は収縮初期ピーク流速、及びVdは拡張末期流速である)
FAIx  ＝  （V2−V1）／（Vmax−Vd）［％］    ・・・  （２）
(式中、V2は収縮後期ピーク流速、V1は収縮初期ピーク流速、Vmaxは収縮最大流速、及びVdは拡張末期流速である)
【請求項３】
前記脳疾患が脳疾患である請求項１又は２に記載の装置。
【請求項４】
前記脳疾患が脳血管疾患である請求項３に記載の装置。
【請求項５】
コンピュータを、請求項１〜４のいずれか一項に記載の脳疾患又は大動脈硬化の評価装置として機能させるためのプログラム。
【請求項６】
請求項５に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、頸動脈血流の波形分析に基づいて疾患若しくは大動脈硬化を評価するための装置、プログラム、及びコンピュータ記録媒体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本願発明者は以前の研究で、被験者の大動脈血流波形分析に基づいて、動脈の硬化度を非侵襲的に評価する手法を見出した（特許文献１、非特許文献１）が、大動脈の血行動態に由来する頸動脈の血流波形と、血流の変化により引き起こされる疾患との関係については知られていない。
【０００３】
従来は血行動態を示す指標として、血圧計で測定した血圧波形から算出した血圧増大係数（Pressure augmentation index, PAIx）が頻用されてきた。頸動脈の血流波形から算出した血流増大係数（Flow augmentation index, FAIx）は、頸動脈の血圧波形から算出したPAIxと同等の指標であると考えられてきたが（非特許文献２）、非特許文献２ではFAIxと疾患との関係については示されていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】特許第6239341号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Hypertension 2013; Sep;62(3):542-549
【非特許文献２】Stroke 2006;37:2552-2556
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
被験者の頸動脈血流波形から算出される血流データを用いた非侵襲的でより正確な疾患又は大動脈硬化の評価が望まれている。本発明の目的は、かかる要望を満たす疾患又は大動脈硬化の評価装置、プログラム、及びコンピュータ記録媒体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、頸動脈血流の波形中の収縮後期ピーク流速が増大するほど白質病変が増加するという知見から、収縮後期ピーク流速の関数として表される式を用いて疾患又は大動脈硬化との相関を調べたところ、収縮後期ピーク流速を用いた指標が疾患及び大動脈硬化の評価に使用できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は以下の通りである。
【０００９】
項１．被験者の頸動脈血流波形から算出される収縮後期ピーク流速V2に基づいて、疾患又は大動脈硬化の有無、危険性又は程度を評価する評価手段を備えた疾患又は大動脈硬化の評価装置。
【００１０】
項２．被験者の頸動脈血流波形から算出される下記式（１）又は式（２）で表される血流増大係数ＦＡＩｘに基づいて、疾患又は動脈硬化の危険性又は程度を評価する評価手段を備えた装置。
FAIx  ＝  （V2−Vd）／（V1−Vd）［％］      ・・・  （１）
(式中、V2は収縮後期ピーク流速、V1は収縮初期ピーク流速、及びVdは拡張末期流速である)
FAIx  ＝  （V2−V1）／（Vmax−Vd）［％］    ・・・  （２）
(式中、V2は収縮後期ピーク流速、V1は収縮初期ピーク流速、Vmaxは収縮最大流速、及びVdは拡張末期流速である)
【００１１】
項３．前記脳疾患が脳疾患である項１又は２に記載の装置。
【００１２】
項４．前記脳疾患が脳血管疾患である項３に記載の装置。
【００１３】
項５．コンピュータを、項１〜４のいずれか一項に記載の脳疾患又は大動脈硬化の評価装置として機能させるためのプログラム。
【００１４】
項６．項５に記載のプログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、ほとんどの医療機関で使用されている超音波装置を被験者の体表面にあてるのみで、簡便かつ安全な方法で頸動脈血流の血流波形を記録し、該頸動脈血流波形から算出されるパラメータを用いて、疾患又は大動脈硬化を非侵襲的かつより正確に評価又は予測することが可能である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】疾患又は大動脈硬化の評価システムの構成を示す略図。
【図２】従来技術の血圧波形データからの血圧増大係数（PAIx）の測定（左グラフ）と本技術の血流波形データからの血流増大係数（FAIx）の測定（右グラフ）とについて説明する略図。
【図３】疾患又は大動脈硬化の評価装置の動作を示すフローチャート。
【図４】（Ａ）大動脈血圧のパルス波形及び（Ｂ）頸動脈血流のパルス波形のグラフ。
【図５】（Ａ）加齢に伴う血圧増大係数（PAIx）及び血流増大係数（FAIx）の変化を示すグラフ。（Ｂ）血圧増大係数（PAIx）と血流増大係数（FAIx）の間の指数関数的関係を示すグラフ。
【図６】種々の動脈硬化の指標と血流増大係数（FAIx）の間の相関を示すグラフ。（Ａ）頸動脈−大腿動脈間の脈波伝播速度（PWVCF）（Ｂ）PWVCFと頸動脈−橈骨動脈間の脈波伝播速度（PWVCR）との比（PWVCF／PWVCR）、（Ｃ）大動脈コンプライアンス（CLA）。
【図７】白質病変の異なるFazecasスコアの３つの患者群における（Ａ）血流増大係数（FAIx）、（Ｂ）血圧増大係数（PAIx）、（Ｃ）拍動係数（ＰＩ）を示すグラフ。***P<0.001,**P=0.001, *P=0.03.
【発明を実施するための形態】
【００１７】
以下、本発明の実施形態を図面を参照しながら説明する。
【００１８】
図１は疾患又は大動脈硬化を評価するための評価システム１の構成を示す。評価システム１は、被験者の血流を測定する血流測定装置１０と、血流測定装置１０から受信したデータを記憶及び処理するコンピュータ等からなる疾患又は大動脈硬化の評価装置２０とを備える。なお本明細書において、「疾患を評価する」とは、疾患の有無、危険性又は程度を評価することを含み、「大動脈硬化を評価する」とは、大動脈硬化の有無、危険性又は程度を評価することを含む。
【００１９】
疾患としては、本技術により評価可能な疾患であれば特に限定されないが、頸動脈の測定による評価が有利である点から、脳疾患であることが好ましい。血流波形に測定により血流の変化を正確に測定できる点から、脳疾患は脳血管疾患であることが好ましい。脳疾患の例としては、認知症、アルツハイマー病、ビンスワンガー病、脳梗塞（ラクナ梗塞を含む）、脳内出血（微小出血を含む）、クモ膜下出血、大脳白質病変、血管周囲腔(periventricular space)、アミロイドアンギオパチー、水頭症などが挙げられる。
【００２０】
疾患又は大動脈硬化の評価装置２０は、血流測定装置１０から受信した各種データ、内部で記憶又は生成したデータに基づいて演算又は判定等を行うＣＰＵ又はプロセッサである処理装置２２と、処理装置２２で処理する各種のデータを記憶するハードディスク等の記憶装置４０と、処理装置２２における演算結果を表示する表示装置４２とを備えている。
【００２１】
処理装置２２は、血流測定装置１０から受信した血流データの所定期間のアンサンブル平均をとり、平均血流速度波形を生成する頸動脈平均血流速度波形生成手段２４と、頸動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った波形データから頸動脈の血流の状態を示す指標である頸動脈血流指標を演算する頸動脈血流指標演算手段２６と、頸動脈血流指標演算手段２６から受信した頸動脈血流指標に基づいて、疾患又は大動脈硬化の状態を示す疾患又は大動脈硬化指標を演算する疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８と、疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８で算出された結果に基づいて疾患の有無、危険性又は程度、若しくは大動脈硬化の有無、危険性、又は程度を評価する評価手段３０とを備える。
【００２２】
なお「頸動脈血流指標演算手段２６から受信した頸動脈血流指標に基づいて、疾患又は大動脈硬化の状態を示す疾患又は大動脈硬化指標を演算する」とは、疾患又は大動脈硬化を演算するに当たって少なくとも頸動脈血流指標演算手段２６から受信した頸動脈血流指標を用いるという意味であり、頸動脈血流指標演算手段２６から受信した頸動脈血流指標のみに基づく場合、及び頸動脈血流指標演算手段２６から受信した頸動脈血流指標に加えて頸動脈血流指標演算手段２６から受信した頸動脈血流指標以外の指標を用いる場合を含む。
【００２３】
血流測定装置１０は、大動脈の血流を測定可能な任意の装置であってよく、例えば公知の変換器付き超音波装置（例えば超音波プローブ）が挙げられる。変換器付きの超音波装置の使用により、被験者の体表面から非侵襲的に大動脈の血流データ、特には経時的な血流速度変化の波形データを収集することが可能である。血流測定装置１０は一定時間（例えば5〜30秒間）血流速度ないし血流量を記録する。この記録は記憶装置４０に保存され、ユーザは、表示装置４２上に時系列軸上に表示された保存した血流データから、データが安定しているとユーザが判定した時間区域（例えば10秒間）を後の演算処理のために選択し得る。
【００２４】
頸動脈平均血流速度波形生成手段２４は、血流測定装置１０によって得られた瞬時血流速度をまず空間的及び量的に平均する。次いで、平均瞬時速度を時系列データとして等間隔（例えば100Hz）で補間する。さらに、収縮初期の立ち上がり（血流が最大に変化する時点）等を起点として、複数拍分の血流速度波形を重ね合わせることにより、平均化した流速脈波の波形を得ることができる。通常は呼吸変動等を考慮して約5〜20心周期または約5〜20秒間のデータをアンサンブル平均し、一拍分の平均化波形を生成する（例えばHashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933参照)。この場合、被験者の血流の平均脈血流波形は動脈平均血流速度波形生成手段２４により自動計測され、表示装置４２に表示され得る。
【００２５】
頸動脈血流指標演算手段２６は、頸動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った血流波形データに基づいて、頸動脈の血流の状態を示す指標又はパラメータである頸動脈血流指標を演算する。
【００２６】
頸動脈血流指標としては、収縮初期ピーク速度(V1)、収縮後期ピーク速度 (V2)、収縮期最高流速（Vmax）、拡張末期速度(Vd)が挙げられる。これらの頸動脈血流指標は公知である。
【００２７】
図２の右側のグラフに示すように、頸動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った血流波形データには、収縮初期ピーク速度(V1)及び収縮後期ピーク速度 (V2)の２つのピークが認められる。特に、収縮後期ピーク（V2）は収縮後期の血流の増大（augmentation）（矢印）を反映しており、後述の疾患又は大動脈硬化指標はこの増大の程度を定量化する指標であり、収縮後期ピーク（V2）の関数として求められる。
【００２８】
なお、従来技術では頸動脈や橈骨動脈からトノメトリ血圧計で大動脈血圧波形を測定（推定）しており、図２の左側のグラフに示すように、血圧波形には収縮初期ピーク圧(P1)及び収縮後期ピーク圧(P2)の２つのピークが認められる。特に、収縮後期ピーク（P2）は収縮後期の血圧の増大（augmentation）（矢印）を反映しており、血圧増大係数（Pressure augmentation index, PAIx）はこの増大の程度を定量化する指標である。
【００２９】
疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８が演算する疾患又は大動脈硬化指標は、収縮後期ピーク（V2）の関数であり、好ましくは血流増大係数（Flow augmentation index, FAIx）が挙げられる。FAIxは収縮後期に流出する血液量を、収縮初期に流出する血液量に対する比として表す指標である。
【００３０】
一実施形態において、FAIxは、下記式（１）で表される。
FAIx  ＝  （V2−Vd）／（V1−Vd）［％］      ・・・  （１）
式中、V2は収縮後期ピーク流速、V1は収縮初期ピーク流速、及びVdは拡張末期流速である。
【００３１】
別の実施形態において、FAIxは、下記式（２）で表される。
FAIx  ＝  （V2−V1）／（Vmax−Vd）［％］    ・・・  （２）
式中、V2は収縮後期ピーク流速、V1は収縮初期ピーク流速、Vmaxは収縮最大流速、及びVdは拡張末期流速である。
【００３２】
白質病変（大脳白質病変とも言う）は脳MRI検査のＴ２強調画像で大脳白質に見られる点状、斑状、及び／又は融合状の高信号病変である。白質病変は、動脈硬化が進行した高齢者にしばしば認められ、加齢に伴う大動脈の硬化と密接に関連することが示されてきたが、なぜ大動脈硬化が白質病変を引き起こすのかは不明であったところ、本発明者は、大動脈硬化や血圧反射波の増大に伴い頸動脈血流の収縮後期拍動が増加する（すなわち収縮後期ピーク流速V2も増大する）と、脳微小血管内で血流拍動が増加して血管が障害され、白質病変（WMH）が増加することを見出した。
【００３３】
血流増大係数FAIxは、従来の血圧増大係数PAIxよりも白質病変と有意な関連を示し、白質病変の予測又は検出に有用である。
【００３４】
またFAIxは、公知の動脈硬化の指標である大動脈コンプライアンス（CLA）、頸動脈−大腿動脈間の脈波伝播速度（PWVCF）、PWVCFと頸動脈−橈骨動脈間の脈波伝播速度（PWVCR）との比（PWVCF／PWVCR）との相関が高く、動脈硬化の評価の指標としても使用することができる。
【００３５】
評価手段３０は、疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８で算出された結果に基づいて腎機能、つまり疾患の有無、危険性、及び／又は程度、若しくは大動脈硬化の有無、危険性、及び／又は程度を評価する。
【００３６】
評価手段３０は、ある被験者の疾患指標を上記基準値と比較する比較手段と、比較結果に基づいて被験者における疾患の有無、危険性及び／又は程度を判定する判定手段とを備える。
【００３７】
記憶装置４０は、健常者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の平均測定値、疾患を有する患者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値、又は疾患のステージ別の患者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値のセットを、疾患の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として記憶したり、健常者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の平均測定値、動脈硬化を有する患者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値、又は動脈硬化のステージ別の患者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値のセットを、動脈硬化の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として記憶したりすることができる。
【００３８】
一実施形態において、健常者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の平均測定値を、疾患の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として設定し、これを記憶装置４０に記憶する。評価手段３０は、比較手段により、ある被験者の疾患指標の値を、当該基準値と比較し、判定手段により、基準値以下である場合には、被験者が疾患に罹患していない又は疾患の危険性が低いと判定することができる。
【００３９】
別の実施形態において、疾患を有する患者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値を、疾患の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として設定し、これを記憶装置４０に記憶する。評価手段３０は、比較手段により、ある被験者の疾患指標の値を、当該基準値と比較し、判定手段により、基準値以上である場合には、被験者が疾患に罹患している又は疾患の危険性が高いと判定することができる。
【００４０】
別の実施形態において、疾患のステージ別の患者の疾患指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値のセットを、疾患の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として設定し、これを記憶装置４０に記憶する。評価手段３０は、比較手段により、ある被験者の疾患指標の値を、当該基準値と比較し、判定手段により、対応する基準値に基づいて被験者の疾患のステージを判定することができる。
【００４１】
さらに別の実施形態において、健常者の動脈硬化指標（特には血流増大係数FAIx）の平均測定値を、動脈硬化の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として設定し、これを記憶装置４０に記憶する。評価手段３０は、比較手段により、ある被験者の動脈硬化指標の値を、当該基準値と比較し、判定手段により、基準値以下である場合には、被験者が動脈硬化に罹患していない又は動脈硬化の危険性が低いと判定することができる。
【００４２】
別の実施形態において、動脈硬化を有する患者の動脈硬化指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値を、動脈硬化の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値して設定し、これを記憶装置４０に記憶する。評価手段３０は、比較手段により、ある被験者の動脈硬化指標の値を、当該基準値と比較し、判定手段により、基準値以上である場合には、被験者が動脈硬化に罹患している又は動脈硬化の危険性が高いと判定することができる。
【００４３】
別の実施形態において、動脈硬化のステージ別の患者の動脈硬化指標（特には血流増大係数FAIx）の測定値のセットを、動脈硬化の有無、危険性、及び／又は程度の判定のための基準値として設定し、これを記憶装置４０に記憶する。評価手段３０は、比較手段により、ある被験者の動脈硬化指標の値を、当該基準値と比較し、判定手段により、対応する基準値に基づいて被験者の動脈硬化のステージを判定することができる。
【００４４】
疾患又は動脈硬化の有無、危険性、及び／又は程度の判定は、好ましくは、ある被験者の被験者の疾患指標又は動脈硬化指標の値と、基準値との差が、統計学的に有意（例えばP<0.05、好ましくはP<0.01）であると判定することを含む。
【００４５】
被験者から取得した血圧に関する各種データを、疾患又は動脈硬化の評価に用いることもできる。
【００４６】
まず、被験者から血圧測定装置又は脈圧センサを用いて、血圧に関する各種データを取得する。
【００４７】
血圧測定装置は、動脈の血圧を測定可能な任意の装置であってよく、例えば公知のカフ式オシロメータが挙げられる。カフ式オシロメータで測定される動脈血圧としては、上腕動脈、橈骨動脈、及び／又は下肢動脈などの動脈の収縮期血圧、拡張期血圧、平均血圧及び／又は心拍が含まれる。かかる血圧測定法は公知技術であり、当業者には通常の技能で実施可能である。血圧測定装置で測定した血圧の記録は、記憶装置４０に保存される。通常は医師又は看護師等の医療従事者である評価システム１の使用者（以下、ユーザ）は、表示装置４２上に表示された保存した血圧データから、安定しているとユーザが判定したデータを選択及び／又は平均化し、後の演算処理のために用いることができる。
【００４８】
脈圧センサは、トノメトリ法により橈骨動脈、頸動脈、上腕動脈、大腿動脈及び／又は足背動脈などの動脈からの血圧の波形を測定することが可能なセンサである。脈圧センサは一定時間（例えば5〜30秒間）血圧波形を記録し、この記録は記憶装置４０に保存され、ユーザは、表示装置４２上に時系列軸上に表示された、保存した血圧波形データから、データが安定しているとユーザが判定した時間区域（例えば10秒間）を後の演算処理のために選択し得る。
【００４９】
処理装置２２は、脈圧センサで記録された脈動圧力信号を受信し、伝達関数を含む公知のプログラムにより所定期間（通常、5〜20周期）アンサンブル平均し、動脈脈圧波形に変換する。所定期間の平均脈圧波形が表示装置４２に表示され得る。
【００５０】
処理装置２２は、血圧測定装置から受け取った血圧データ、脈圧センサから受信した血圧波形データ、及び／又は平均脈圧波形の血圧波形データに基づいて、血圧の状態を示す指標又はパラメータである動脈血圧指標を演算する。
【００５１】
動脈血圧指標には、大動脈収縮期血圧、大動脈脈圧（収縮期血圧と拡張期血圧の差）、大動脈増大圧、大動脈血圧増大係数（PAIx）、大動脈投射圧波高、大動脈反射圧波高、大動脈−橈骨動脈間の脈圧増幅、大動脈−大腿動脈間の脈圧増幅、頚動脈−大腿動脈間の脈波伝播速度（PWVCF）、頚動脈−橈骨動脈間の脈波伝播速度（PWVCR）、大動脈−末梢動脈間の硬さ勾配であるPWVCF対PWVCRの比（PWVCF /PWVCR）、標準化PWVCF、大動脈コンプライアンスCLA及びこれらの組み合わせが含まれる。これらの動脈血圧指標は公知であり、例えばHashimoto J et al., Hypertension. 2010;56:926-933; Weber T et al., J Hypertens. 2009;27:1624-1630.; Hashimoto J et al., Hypertension. 2011;58:839-846; Eur Heart  J. 2010;31:2338-2350； Van Bortel LM et al., J  Hypertens. 2012;30:445-448.の記載に基づいて計算可能である）。また、頸動脈増大圧、頸動脈増大係数、頸動脈投射圧波高、頸動脈反射圧波高、及び頚動脈−橈骨動脈間の脈圧増幅、頚動脈−大腿動脈間の脈圧増幅も用いることができる。
【００５２】
一実施形態において、処理装置２２は、PAIxを以下の式（３）により計算することができる。
PAIx  ＝  （P2−P1）／PP［％］    ・・・  （３）
式中、P2は収縮後期ピーク圧力、P1は収縮初期ピーク圧力、及びPPは脈圧である。
【００５３】
処理装置２２は、任意選択で、疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８が演算する疾患又は大動脈硬化指標と、上記動脈血圧指標との相関を分析することができる。例えば縦軸に、本願における疾患又は大動脈硬化指標としてのFAIx、横軸に動脈血圧指標としてのをプロットし、表示装置４２でグラフとして視覚化することで、医療従事者等は、２つのパラメータの相関を検討、確認することができる。
【００５４】
図３は、評価システム１の処理装置２２の主な動作を示すフローチャートである。工程Ｓ１で、頸動脈平均血流速度波形生成手段２４が血流測定装置１０から受信した血流データから頸動脈平均血流速度波形を生成する。工程Ｓ２で、頸動脈血流指数演算手段２６が頸動脈平均血流速度波形生成手段２４から受け取った波形データから頸動脈血流指標を演算する。工程Ｓ３で、疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８が、大動脈血流指数演算手段２６から受信した頸動脈血流指標に基づいて、具体的には頸動脈血流指標の関数として、疾患又は大動脈硬化に関連する疾患又は大動脈硬化指標を演算する。工程Ｓ４で、評価手段３０は、疾患又は大動脈硬化指標算出手段２８で算出された疾患又は大動脈硬化指標に基づいて、疾患又は大動脈硬化の有無、危険性及び／又は程度を判定する。
【００５５】
本発明は、コンピュータを上記の疾患又は大動脈硬化の評価装置２０として機能させるためのプログラムや、当該プログラムを記録したコンピュータ読み取り可能な記録媒体も包含する。
【００５６】
以上のように、本発明によれば、血流の分析データを疾患又は大動脈硬化の予防や改善のためのマーカーとして使用でき、体表面に超音波装置をあてるのみで疾患又は大動脈硬化の有無、危険性及び／又は程度を非侵襲的かつより正確に評価し得る。
【００５７】
このように、既存の医療機器を利用して、低額のソフトウェアを組み入れるだけで簡便かつ安全に血流波形の測定及び疾患又は大動脈硬化の評価が可能となる。本発明は既存の疾患又は大動脈硬化の診断精度を高める支援ツールとしても使用できる。
【００５８】
なお、上記の実施形態は、以下のように変更可能である。
○血圧データ（血圧波形データを含む）及び／又は血流データ（血流波形データを含む）を測定する場合、ユーザの操作により手動で測定時間を決定してもよいが、ある一定の時間区域（例えば5〜30秒間）をプリセットとして用い、その時間区域で自動的に測定が開始及び終了されるよう、処理装置２２によりすべての工程が自動計測されてもよい。また、手動と自動をユーザが切り替えられる構成であってもよい。
○上記の実施形態では、血流データと血圧データを時系列（時間ドメイン）分析で測定しているが、周波数分析（周波数ドメイン）で測定してもよい。
【００５９】
本明細書中に引用されているすべての特許出願および文献の開示は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
【００６０】
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例】
【００６１】
実施例の目的は、頚動脈の血流動態と疾患又は動脈硬化との間の関係の調査である。特に、血流増大係数FAIxと血圧増大係数PAIxを、（１）加齢によるこれらの増大係数の変化、（２）動脈硬さを含む臨床パラメータとの横断的関係、（３）高血圧患者における大脳白質との関連性について調べた。
【００６２】
方法
１．患者
東北大学病院で診察した成人高血圧患者（男女合計286名、平均年齢54±13歳）について調べた。除外基準は症候性脳卒中の既往、慢性心不全、心臓弁膜疾患、末期腎疾患、頸動脈狭窄、大動脈炎症候群、大動脈瘤、心房細動、及び過去６ヶ月以内の急性心血管イベントとした。
【００６３】
２．動脈血行動態測定
Hypertension. 2010;56:926-933及びHypertension. 2011;58:839-846で以前に報告しているように非侵襲的に血行動態の評価を行った。
【００６４】
すなわち、臥位にて上腕血圧測定ののち、トノメトリを用いて橈骨動脈、頚動脈および大腿動脈の血圧波形を記録した。また、伝達関数を用いて橈骨動脈波形を大動脈血圧波形に変換し、上腕血圧で校正して、平均血圧、大動脈収縮期血圧および大動脈脈圧（PP）を推定した。さらに収縮初期ピーク圧（P1）、収縮後期ピーク圧（P2）、および拡張末期圧（Pｄ）から、以下のパラメータを算出した：
投射圧波高（P1h）＝ P1−Pd (mmHg)
増大圧（AP）＝ P2−P1 (mmHg)
血圧増大係数（PAIx）＝ AP/PP (%)
頚動脈血圧波形も同様に分析し、頸動脈PAIxを算出した。
また、三角血流法を用いて大動脈血圧波形を投射波と反射波に分離し、反射係数を求めた。
脈波伝播速度（PWV）を頸動脈・大腿動脈間（PWVCF：大動脈PWV）および頸動脈・橈骨動脈間(PWVCR)で計測し、その比（PWVCF/PWVCR）を算出した。
【００６５】
大動脈拍動血流をデュプレックス超音波装置で記録し、下行大動脈の収縮期ピーク流速(VF)と内腔の半径（R）から、大動脈特性インピーダンス（Z0A）とコンプライアンス（CLA）を次式より求めた:
Z0A = P1h ÷ (VF×πR2) [dyn・s・cm-5]
CLA = 1 ÷ (Z0A×PWVCF) [cm/dyn]
【００６６】
３．頚動脈血流測定
既報の方法（Hashimoto J et al. Hypertension 2013;62:542-549）により、デュプレックス超音波装置で記録した頸動脈血流波形からアンサンブル平均した脈波形を作成し、収縮初期ピーク流速（V1）、収縮後期ピーク流速（V2）、収縮期最高流速（Vmax）、拡張末期流速（Vd）および平均流速（Vmean）を計測した。血流増大係数（FAIx）は、収縮初期血流波高(V1h)と収縮後期血流波高（V2h）から、次式により算出した：
FAIx = V2h ÷ V1h = (V2−Vd) ÷ (V1−Vd) [%]
また、代用FAIx（FAIx2）を次式により算出した：
FAIx2 = (V2−V1) ÷ (Vmax−Vd) [%]
さらに、頸動脈の血流波高（Vh）と拍動指数（PI）を次式から求めた：
Vh = Vmax−Vd [cm/s]
PI = (Vmax−Vd) ÷ Vmean
動脈内径と血流速度から瞬時血流量（mL/s）を収縮初期（F1）、収縮後期(F2)、収縮期最大ピーク(Fmax)、拡張末期(Fd)の各時点で算出するとともに、平均血流量(Fmean)および血流量波高(Fh)を求めた。
【００６７】
４．脳の磁気共鳴イメージング（MRI）
脳MRIのT2強調画像およびFLAIR画像から、大脳白質病変(WMH)を検出した。WMHの重症度は、脳室周囲および深部白質の２領域のそれぞれにおいてFazekasスケールに基づいてグレード０〜３に分類し、２領域の合計により対象者を３群に分類した（０：なし、１〜２：軽度、３〜６：中〜高度）。
【００６８】
５．生化学的測定
血液生化学検査によって、HDL・LDLコレステロール、空腹時血糖、および推定糸球体濾過量（eGFR）を調べた。
【００６９】
６．統計分析
２変数の相関は、Pearsonの相関係数（r）を用いて調べ、相関係数および回帰直線の傾きの比較にはそれぞれSteigerのｚ検定および共分散分析を用いた。AIxと患者特性の関連は重回帰分析により検討した。
【００７０】
WMHの３群間における血行動態指標の比較は、単変量および多変量解析（共分散分析）を用いて行った。多変量解析に用いた共変数は、年齢、性、身長、body mass index、eGFR、平均血圧、頸動脈平均流速（PIを除く）、頸動脈径、糖尿病、高脂血症、カルシウム拮抗薬、レニン・アンジオテンシン系阻害薬、アドレナリン受容体拮抗薬、利尿薬、およびスタチンによる治療であった。同じ共変数と大動脈PWVを用いてロジスティック重回帰分析を行い、様々な血行動態指標のWMH予測能を比較した。
【００７１】
結果
１．患者の特徴
286名の患者の臨床学的及び血行動態学的特徴を表１に示す。
【００７２】
【表１】
2020120839.tif 000003
【００７３】
２．頚動脈血流速度波形
図４Ａに大動脈血圧脈波形、図４Ｂに頸動脈血流脈波形の記録例を示す。P1：収縮初期ピーク圧（投射波ピーク圧）、P2：収縮後期ピーク圧、Pd：拡張末期血圧、V1：収縮初期ピーク流速、V2：収縮後期ピーク流速、Vd:拡張末期流速、ED：駆出時間、T1：収縮初期ピーク時間、T2：収縮後期ピーク時間。血圧増大係数（PAIx）はPAIx=(P2−P1)/(P2−Pd)として、血流増大係数（FAIx）はFAIx=(V2−Vd)/(V1−Vd)として算出した。
【００７４】
３．加齢に関連する変化
図５Ａ，Ｂは、大動脈PAIxと頸動脈FAIxの分布である。図５ＡはPAIxとFAIxの二次関数的加齢変化を示す。PAIxは上に凸の変化、FAIxは下に凸の変化を示し、高齢者での加齢変化はFAIxの方が顕著であった。図５ＢはPAIx・FAIx間の指数関数的関係を示す。PAIxの上昇に伴い、FAIxは指数関数的に増加した。
【００７５】
４．動脈硬さとの関係
図６Ａ−Ｃは、様々な動脈スティフネスの指標と大動脈PAIx（〇）または頸動脈FAIx（●）の関係を示す。図６ＡのPWVCFは大動脈（頸動脈−大腿動脈間の）脈波伝播速度である。図６ＢのPWVCF/PWVCR比は頸動脈−橈骨動脈間の脈波伝播速度であり、弾性動脈・筋性動脈間のスティフネス勾配を示す。図６ＣのCLAは大動脈コンプライアンスである。
【００７６】
PAIxに比べてFAIxは、これらの動脈スティフネス指標と密接に相関した。
５．白質病変との関係
図７Ａ−Ｃは、Fazekasスコアで白質病変の重症度を定量化した３患者群間における血行動態指標の比較を示す。単変量解析では、白質病変が重症化するにつれてFAIｘ・PAIxはともに増加し、拍動係数(PI)は減少した。多変量解析(ANCOVA)により様々な交絡因子を考慮した場合でも、FAIx・PAIxと白質病変の重症度には独立した関連が認められた。
【００７７】
表２によると、脳MRI上の白質病変は、血流拍動の増大指数（FAIx）により早期予測が可能であり、FAIxは血圧拍動の増大指数（PAIx）よりも高い予測値を示した。
【００７８】
【表２】
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【符号の説明】
【００７９】
２０…疾患又は大動脈硬化の評価装置、３０…評価手段。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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