(57)【要約】      （修正有）【課題】ADAMTSを阻害する化合物、その製造方法、それを含む医薬組成物、並びに炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療方法の提供。【解決手段】((S)-3-メチル-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルで例示される化合物、及びそれを含む医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物:又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは該溶媒和
物の医薬として許容し得る塩：
【化１】
2020063278.tif 000336
(式中、
R1は:
−H、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アル
キルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4
〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたフェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘ
テロシクロアルキルに縮合したフェニル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の=Oで任意に
置換されている)、又は
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
R2は:
−H、
−OH、
−C1-4アルコキシ、並びに
−1つの
・OH、
・-CN、
・1つのフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、並びに
・1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立
に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
で任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR3a及びR3bは:
−H、及び
−C1-4アルキル
から独立に選択され;
Cyは、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリ
ール、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
であり;
R4は、
−ハロ、
−OH、
−-CN、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−C1-4チオアルコキシ、
−1以上のハロ又は-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N、S、及びOから独立に
選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−フェニル、
−-S(=O)2C1-4アルキル
−-C(=O)OR7a
−-C(=O)NR7bR7c
−-NHC(=O)OR7d
−-NHC(=O)R7e、又は
−-NR8aR8b
であり;
各々のR5は、
−ハロ、
−OH、
−-CN、
−1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、もしくは-C(=O)NR9cR9dで任意に置換され
たC1-4アルキル、
−-NR9eR9fで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
−-S(=O)2C1-4アルキル
であり;
各々のR6は、
−ハロ、
−-CN、
−-NO2、
−-CH3、
−1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4アルコキシで任意に置
換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜1
0員単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリール、又は
−-NR9gR9h
であり;
各々のR7a、R7b、R7c、R7d、又はR7eは、
−H、又は
−OHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル
であり;
各々のR8a又はR8bは、
−H、及び
−OH、C1-4アルコキシ、又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、及びR9hは、H及びC1-4アルキル
から独立に選択され;
但し:
−R1及びR2が同時にHであることはなく、かつ
−R1がMeであり、R2がHである場合、Cyは、
【化２】
2020063278.tif 000337
でも、その医薬として許容し得る塩でも、溶媒和物でも、該溶媒和物の塩でもない)。
【請求項２】
式IIによるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化３】
2020063278.tif 000338
(式中、R1、R2、R3a、R3b、及びCyは、上で定義されている通りである)。
【請求項３】
R1がHである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項４】
R1がC1-4アルキルである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩
。
【請求項５】
R1がC3-7単環式シクロアルキルである、請求項1又は2記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
【請求項６】
式IIIa又はIIIbによるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得
る塩:
【化４】
2020063278.tif 000339
(式中、R2、R3a、R3b、及びCyは、請求項1記載の通りである)。
【請求項７】
R2がC1-4アルキルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
【請求項８】
式IVa又はIVbによるものである、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る
塩:
【化５】
2020063278.tif 000340
(式中、R3a、R3b、及びCyは、請求項1記載の通りである)。
【請求項９】
各々のR3a及びR3bが、H及びCH3から独立に選択される、請求項1〜8のいずれか一項記載
の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１０】
Cyが、1以上の独立に選択されるR6基で置換された6〜10員アリールである、請求項1〜9
のいずれか一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１１】
Cyが1以上の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルである、請求項1〜9のいずれ
か一項記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１２】
各々のR6が、F、Cl、CN、-CH3、又はNO2である、請求項10又は11記載の化合物又はその
医薬として許容し得る塩。
【請求項１３】
以下のもの
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5
-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[2-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]ブチル]-5-メチル-イミダゾ
リジン-2,4-ジオン、
(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-
メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シク
ロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
tert-ブチル N-[2-[4-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-
オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]エチル]カルバメート、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-3-メ
チル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オ
キソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(
2-メチルスルホニルエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(
2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-
プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-
プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(
メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、及び
5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
から選択される、請求項1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
【請求項１４】
医薬として許容し得る担体と請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物の医薬有効量と
を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
さらなる治療剤を含む、請求項14記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物もしくはその
医薬として許容し得る塩又は請求項14もしくは15記載の医薬組成物。
【請求項１７】
炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及
び/又は治療において使用するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物もしく
はその医薬として許容し得る塩、又は請求項14もしくは15に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記さらなる治療剤が、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の
破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、請求項15記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
(発明の分野)
本発明は、ヒダントイン化合物、並びに炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは
軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療におけるその使用に関する。特定の
態様において、本化合物は、ADAMTS阻害剤、より具体的には、ADAMTS-5である。本発明は
、本発明の化合物、本発明の化合物を含む医薬組成物の製造方法、本発明の化合物を投与
することによる、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴
う疾患の予防及び/又は治療方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
(発明の背景)
軟骨は、その軟骨細胞が主要な細胞成分である無血管組織である。関節内の軟骨の機能
的役割の1つは、骨を互いに滑らかに関節接合させることである。したがって、関節軟骨
の喪失は、骨を互いに摩擦させて、疼痛と運動機能の喪失とをもたらし、様々な疾患の顕
著な特徴であり、その中でも、関節リウマチ及び変形性関節症が最も際立っている。
【０００３】
正常な関節軟骨内の軟骨細胞は、組織容積の約5％を占め、一方、細胞外マトリックス
は、組織の残り95％を構成する。軟骨細胞は、このマトリックスの成分、主に、プロテオ
グリカン(アグリカンを含む)及びコラーゲンを分泌し、今度はこれらが、軟骨細胞に機械
的ストレスの下でのその生存に好適な環境を供給する。コラーゲンII型が、コラーゲンIX
型と一緒に、中身の詰まったフィブリル様構造で配列して、軟骨に高い機械強度特性を提
供するのに対し、アグリカン及び他のプロテオグリカンは水を吸収し、軟骨の弾力性があ
りかつ衝撃を吸収する特性を提供することができる。
【０００４】
生理的条件下では、軟骨の恒常性は、アグリカン及びコラーゲンの生成(同化)と分解(
異化)のバランスによって維持される。しかしながら、OA及び他の関節障害では、このバ
ランスが異化の方に移動する。アグリカンの喪失は、軟骨破壊の開始の初期に、最初は関
節表面で起こり、その後、より進んだ段階でより深くに広がる(Pond及びNukiの文献、197
3)。
【０００５】
変形性関節症(OA、又は摩滅関節炎(wear-and-tear arthritis)とも呼ばれる)は、最も
一般的な形態の関節炎であり、多くの場合、軟骨下骨リモデリング及び疼痛と関連する、
関節軟骨の喪失を特徴とする。この疾患は、主に、手、脊椎、及び荷重関節、例えば、膝
、並びに股関節を侵す。疾患過程で、軟骨は進行性に悪化し、これを等級分けすることが
できる。より進んだ段階では、軟骨のより深い層が侵され、石灰化及び軟骨下骨の露出を
もたらす(Wielandらの文献、2005)。
【０００６】
変形性関節症状態の発症の臨床症状としては:関節体積の増大、疼痛、轢音、並びに関
節の疼痛及び運動機能低下をもたらす機能的障害が挙げられる。疾患がさらに進展すると
、安静時疼痛が現れる。この状態が改善及び/又は治療されないで持続する場合、関節は
破壊され、障害がもたらされる。
【０００７】
変形性関節症は治療が困難である。現在、治療法はなく、治療は、疼痛を緩和し、罹患
関節の変形を防ぐことに重点を置いている。一般的な治療は、現在、ステロイド性及び非
ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)に限定されており、これは、疼痛及び炎症の症状緩和をも
たらすが、疾患の進行を停止させることも、減速させることもない(Mobasheriの文献、20
13)。
【０００８】
変形性関節症疾患の間に現れる関節軟骨病変の改善のための治療方法が開発されている
が、これまで、これらのうち、疾患の進行を減速させることができるものも、インサイチ
ュ及びインビボで関節軟骨の再生を促進することができるものもない。
【０００９】
コンドロイチン及び硫酸グルコサミンなどのいくつかの栄養補助食品が、変形性関節症
の治療のための安全かつ有効な選択肢として推奨されているが、臨床試験により、どちら
の治療も、変形性関節症に関連する疼痛を軽減しないことが明らかになった(Cleggらの文
献、2006)。
【００１０】
いくつかの症例では、関節置換術が必要となる場合がある。これは、股関節及び膝に特
に当てはまる。関節が極度の痛みを伴い、かつ置換することができない場合、それを融合
させることができる。この処置は疼痛を止めるが、関節機能の永久喪失をもたらし、歩行
及び屈曲を困難にする。
【００１１】
別の考えられる治療は、培養した自己軟骨細胞の移植である。この場合、軟骨の細胞材
料を患者から採取し、実験室に送付し、そこでそれを増殖させる。その後、この材料を損
傷を受けた組織に注入して、組織の欠陥を埋め合わせる。
【００１２】
また別の治療は、滑液のレオロジーを一時的に改善して、ほぼ即座に自由な運動の感覚
と疼痛の顕著な軽減をもたらす物質である、Hylan G-F 20(Synvisc、Hyalgan、Artzなど)
の関節内点滴を含む。
【００１３】
他の方法は、腱、骨膜、顔、筋肉、又は軟骨膜の移植片の適用;フィブリン又は培養軟
骨細胞の注入;コラーゲン、炭素繊維などの合成マトリックスの注入;及び電磁場の適用を
含む。これらの全てによって、最小限かつ不完全な効果が報告されており、加重負荷を支
持することも、正常な動きを伴う関節機能の回復を可能にすることもできない質の悪い組
織が結果として得られる。
【００１４】
分泌型亜鉛メタロプロテイナーゼのADAMTSファミリーは、軟骨外マトリックス(ECM)成
分に結合し、かつこれを分解することが知られている19種のメンバーを含む(Shiomiらの
文献、2010)。ADAMTSファミリーのいくつかのメンバー: ADAMTS-1、-4、-5、-8、-9、-15
、-16、及び-18は、軟骨の主要なプロテオグリカン成分であるアグリカンを切断すること
が分かっている。ADAMTS-1、-8、-9、-15、-16、及び-18の発現及び/又はアグリカナーゼ
分解活性は非常に低いので、ADAMTS-4(アグリカナーゼ-1)及びADAMTS-5(アグリカナーゼ-
2)が、2つの主な機能的アグリカナーゼであると考えられている(Tortorella及びMalfait
の文献、2008)。
【００１５】
ADAMTS-5は1999年に同定された(Abbaszadeらの文献、1999)。2005年に、2つの独立した
グループがADAMTS-5をマウス軟骨における主要なアグリカナーゼと同定した(Glassonらの
文献、2005; Stantonらの文献、2005)。ADAMTS-5によるアグリカンのタンパク質分解は様
々な部位で起こるが: Glu373-Ala374結合(アグリカンIGD)における切断は、変形性関節症
及び炎症性関節炎の発病においてより重要である可能性が高い。なぜなら、この結合にお
ける完全性の喪失は、軟骨の完全性及び機能に極めて有害である、アグリカン分子全体の
喪失をもたらすからである(Littleらの文献、2007)。
【００１６】
遺伝子改変マウスモデル(GeMM)での研究により、ADAMTS-5除去が、内側半月板(DMM)の
外科的不安定による変形性関節症誘導後の軟骨傷害及びアグリカン喪失を防ぐことが示さ
れている(Glassonらの文献、2005)。さらに、DMMモデルにおいて、ADAMTS-5ノックアウト
マウスは、軟骨下骨変化の低下を示し(Botterらの文献、2009)、変形性関節症に関連する
機械的異痛症を発症しなかった(Malfaitらの文献、2010)。前臨床的証拠に加えて、臨床
的証拠もまた、変形性関節症の標的としてのADAMTS-5の重要性及びADAMTS-5への関心を示
している。最近、ADAMTS-5を標的とする抗体を用いた研究(Chiusaroliらの文献、2013)が
報告されている。齧歯類からヒトに至るまでの滑液及び血液中のアグリカナーゼ由来軟骨
ネオエピトープレベルの測定を可能にするELISAが開発されている。この方法によって、
軟骨分解が半月板断裂により誘導されるラットの関節における及び変形性関節症患者の関
節におけるADAMTS-5由来ネオエピトープレベルのレベルの増加が明らかになり、それによ
り、このプロテアーゼの変形性関節症の発症における重要性のさらなる橋渡し的な証拠が
提供された(Chockalingamらの文献、2011; Larssonらの文献、2014)。
【００１７】
これらの研究結果は、重要な標的としての変形性関節症病理におけるADAMTS-5の中心的
な役割の強力な証拠を提供するものであり、十分なレベルで関節軟骨に達することができ
るADAMTS-5阻害剤は、変形性関節症患者の軟骨に対する防御効果を発揮すると考えられる
。
【００１８】
マトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)は、ADAMTSファミリーメンバーと共通した多
くの構造エレメントを有する23種の亜鉛メタロプロテイナーゼの別のファミリーを構成す
る(Georgiadis及びYiotakisの文献、2008)。腫瘍学における広範なMMP阻害剤に関する臨
床研究により、特定のMMPの阻害がより不良な予後及び望ましくない副作用と関連するが
明らかになった。特に、MMP8及びMMP12は、インビボの動物研究に基づいて、抗標的と分
類されている(Dufour及びOverallの文献、2013)。したがって、構造的に関連するMMP、よ
り具体的には、MMP-8及び-12の活性に影響を及ぼさない、選択的ADAMTS、特に、ADAMTS-5
阻害剤に対する必要性がある。
【００１９】
したがって、ADAMTS、特に、ADAMTS-5の新規の阻害剤の同定は、軟骨分解を伴う疾患、
特に、変形性関節症及び/又は関節リウマチの予防及び/又は治療のための望ましいツール
を提供することができる。
【００２０】
したがって、化合物並びに炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性
の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療におけるその使用を提供することが本発明の目的
である。特に、本発明の化合物は、ADAMTS、より具体的には、ADAMTS-5の阻害剤である。
【発明の概要】
【００２１】
(発明の概要)
本発明は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾
患の予防及び/又は治療に有用であり得る新規のヒダントイン化合物の同定に基づいてい
る。特定の態様において、本発明の化合物は、ADAMTS-5の阻害剤である。本発明は、これ
らの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物の製造方法、並びに本発明の化合物を投与
することにより、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴
う疾患を治療する方法も提供する。
【００２２】
したがって、本発明の第1の態様において、式(I)を有する本発明の化合物:又はその医
薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩が提
供される。
【化１】
2020063278.tif 000002
(式中、
R1は:
−H、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、もしくは-C(=O)OC1-4
アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を
含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたフェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環
式ヘテロシクロアルキルに縮合したフェニル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の=Oで任
意に置換されている)、又は
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1もしくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
R2は:
−H、
−OH、
−C1-4アルコキシ、並びに
−1つの
・OH、
・CN、
・1つのフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
・1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立
に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
で任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR3a及びR3bは:
−H、及び
−C1-4アルキル
から独立に選択され;
Cyは、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリ
ール、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
であり;
R4は、
−ハロ、
−OH、
−CN、
−C1-4アルキル、
−1つのC1-4アルコキシもしくはフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−C1-4チオアルコキシ、
−1以上の独立に選択されるハロもしくは-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N
、S、及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロア
ルキル、
−フェニル、
−-S(=O)2C1-4アルキル、
−-C(=O)OR7a、
−-C(=O)NR7bR7c、
−-NHC(=O)OR7d、
−-NHC(=O)R7e、又は
−-NR8aR8b
であり;
各々のR5は、
−ハロ、
−OH、
−CN、
−1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、もしくは-C(=O)NR9cR9dで任意に置換され
たC1-4アルキル、
−1つの-NR9eR9fで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
−-S(=O)2C1-4アルキル
であり;
各々のR6は、
−ハロ、
−-CN、
−-NO2、
−-CH3、
−1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4アルコキシで任意に置
換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜1
0員単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリール、又は
−-NR9gR9h
であり;
各々のR7a、R7b、R7c、R7d、又はR7eは、
−H、又は
−1つのOH、C1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル
であり;
各々のR8a又はR8bは、
−H、及び
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はフェニルで任意に置換されたC1-
4アルキル
から独立に選択され;
各々のR9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、及びR9hは、H及びC1-4アルキルから独立
に選択され;
但し:
−R1及びR2が同時にHであることはなく、かつ
−R1がMeである場合、Cyは、
【化２】
2020063278.tif 000003
ではない。)
【００２３】
特定の態様において、本発明の化合物は、ADAMTSプロテアーゼファミリーに対する、特
に、ADAMTS-5に対する選択性を示すことができる。さらなる特定の態様において、本発明
の化合物は、MMPファミリーメンバー、特に、MMP8及び/又はMMP12に対する低い活性を示
すことができる。そのような選択性は、薬物安全性の改善をもたらし、及び/又はオフタ
ーゲット関連リスクを低下させることができる。別のより具体的な実施態様において、本
発明の化合物は、構造的に関連する近い類似体と比較して、ADAMTS-5に対する活性を驚く
ほど示す。
【００２４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物、及び医薬担体、賦形剤、又は希釈
剤を含む医薬組成物を提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、本発明の化合物
との併用に好適なさらなる治療活性成分をさらに含むことができる。より具体的な態様に
おいて、該さらなる治療活性成分は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨
の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。
【００２５】
さらに、本明細書に開示される医薬組成物及び治療方法において有用な、本発明の化合
物は、調製及び使用されるときに、医薬として許容し得るものである。
【００２６】
本発明のさらなる態様において、本発明は、本明細書に列挙されているものの中から選
択される状態、特に、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊
を伴う疾患に罹患した、哺乳動物、特に、ヒトを治療する方法であって、本明細書に記載
の医薬組成物又は化合物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
【００２７】
本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物、及び好適な医薬担体、賦形
剤、又は希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の態様において、該医薬組成物は、炎
症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/
又は治療において使用するためのものである。
【００２８】
特定の態様において、本発明の化合物は、変形性関節症の予防及び/又は治療で使用す
るために提供される。
【００２９】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を、後に本明細書に開示される代表
的な合成プロトコル及び経路を用いて合成する方法を提供する。
【００３０】
他の目的及び利点は、次の詳細な説明の考慮から、当業者に明白になるであろう。
【００３１】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性代謝物を生じ得ることが理解されるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
(発明の詳細な説明)
(定義)
以下の用語は、それらとともに以下に提示される意味を有することが意図されており、
かつ本発明の説明及び意図される範囲を理解する際に有用である。
【００３３】
化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、並びにそのような化合物及び組成物を使
用する方法を含み得る、本発明を説明する場合、以下の用語は、存在するならば、別途指
示されない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載される場合、以下に定義された部
分はいずれも、種々の置換基で置換され得ること、及びそれぞれの定義は、そのような置
換された部分を以下に示されるようなその範囲内に含むことが意図されることも理解され
るべきである。別途明記されない限り、「置換された」という用語は、以下に示されるよ
うに定義されるものとする。「基」及び「ラジカル」という用語は、本明細書で使用され
る場合、互換的であるとみなされ得ることがさらに理解されるべきである。
【００３４】
「a」及び「an」という冠詞は、本明細書において、1つ又は複数(すなわち、少なくと
も1つ)の該冠詞の文法上の対象を指すために使用することができる。例として、「類似体
(an analogue)」は、1つの類似体又は複数の類似体を意味する。
【００３５】
「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する直鎖又は分岐状脂肪族炭化水素を意
味する。特定のアルキル基は、1〜8個の炭素原子を有する。より特定のものは、1〜6個の
炭素原子を有する低級アルキルである。さらに特定の基は、1〜4個の炭素原子を有する。
例示的な直鎖基は、メチル、エチル、n-プロピル、及びn-ブチルを含む。分岐状とは、メ
チル、エチル、プロピル、又はブチルなどの1以上の低級アルキル基が線状アルキル鎖に
結合していることを意味し、例示的な分岐鎖基は、イソプロピル、イソ-ブチル、t-ブチ
ル、及びイソアミルを含む。
【００３６】
「アルコキシ」は、基-OR20を指し、ここで、R20は、指定された数の炭素原子を有する
アルキルである。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロ
ポキシ、n-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、及
び1,2-ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、1
〜6個の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子
を有する。
【００３７】
「アルキレン」は、直鎖又は分岐状であることができる、指定された数の炭素原子を有
する、特に、1〜6個の炭素原子、より具体的には、1〜4個の炭素原子を有する二価アルケ
ンラジカル基を指す。この用語は、例えば、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2-CH2-)、又
は-CH(CH3)-などの基によって例示される。
【００３８】
「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を有する一価のオレフィン性(不飽和)炭化
水素基を指す。特定のアルケニルは、2〜8個の炭素原子、より具体的には、2〜6個の炭素
原子を有し、これは、直鎖又は分岐状であることができ、かつ少なくとも1つ、特に、1つ
〜2つのオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基は、エテニル(-CH=CH2)、
n-プロペニル(-CH2CH=CH2)、イソプロペニル(-C(CH3)=CH2)などを含む。
【００３９】
「アミノ」は、基-NH2を指す。
【００４０】
「アリール」は、もとの芳香環系の単一の炭素原子から1つの水素原子を除去すること
によって誘導された一価芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、指定された数の環
原子を有する、単環式又は多環式の芳香環構造を指す。具体的には、この用語は、6〜10
個の環員を含む基を含む。アリール基が単環式環系である場合、それは6個の炭素原子を
優先的に含有する。特に、アリール基は、フェニル及びナフチルを含む。
【００４１】
「シクロアルキル」は、指定された数の環原子を有する、単環式又は多環式の非芳香族
ヒドロカルビル環構造を指す。シクロアルキルは、3〜10個の炭素原子、特に、3〜7個の
炭素原子を有し得る。そのようなシクロアルキル基は、例として、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルなどの単一の環構造を
含む。
【００４２】
「シアノ」は、基-CNを指す。
【００４３】
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、及びヨード(I)
を指す。特定のハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかである。
【００４４】
「ヘテロ」は、化合物又は化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、該
化合物又は基中の1以上の炭素原子が、窒素、酸素、又は硫黄ヘテロ原子によって置換さ
れていることを意味する。ヘテロは、1〜4個、特に、1、2、又は3個のヘテロ原子、より
典型的には、1又は2個のヘテロ原子、例えば、単一のヘテロ原子を有する、例えば、アル
キル、例えば、ヘテロアルキル、シクロアルキル、例えば、ヘテロシクロアルキル、アリ
ール、例えば、ヘテロアリールなどの、上記のヒドロカルビル基のいずれかに適用され得
る。
【００４５】
「ヘテロアリール」は、O、N、及びSから独立に選択される1以上のヘテロ原子並びに指
定された数の環原子を含む、単環式又は縮合多環式の芳香環構造を意味する。特に、該芳
香環構造は、5〜9個の環員を有し得る。ヘテロアリール基は、例えば、5員もしくは6員単
環式環、又は縮合5及び6員環もしくは2つの縮合6員環もしくはさらなる例として、2つの
縮合5員環から形成される縮合二環式構造であることができる。各々の環は、窒素、硫黄
、及び酸素から典型的に選択される最大4個のヘテロ原子を含有し得る。典型的には、ヘ
テロアリール環は、最大4個のヘテロ原子、より典型的には、最大3個のヘテロ原子、より
一般的には、最大2個、例えば、単一のヘテロ原子を含有する。一実施態様において、ヘ
テロアリール環は、少なくとも1つの環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環中の窒素
原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができるか、
又はインドールもしくはピロール窒素の場合のように、本質的に非塩基性であることがで
きる。一般に、環の任意のアミノ基置換基を含む、ヘテロアリール基中に存在する塩基性
窒素原子の数は、5未満である。
【００４６】
5員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フラニル、チオフェニル、イミ
ダゾリル、フラザニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、イソオ
キサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、及びテトラゾリ
ル基が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
6員単環式ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、
ピリミジニル、及びトリアジニルが挙げられるが、これらに限定されない。別の5員環に
縮合した5員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、イミダゾチアゾ
リル及びイミダゾイミダゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。5員環に縮合し
た6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、ベンズフラニル(benzfu
ranyl)、ベンズチオフェニル(benzthiophenyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、イソベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
チアゾリル、イソベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、プリ
ニル(例えば、アデニン、グアニン)、インダゾリル、ピラゾロピリミジニル、トリアゾロ
ピリミジニル、及びピラゾロピリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。2つ
の縮合6員環を含有する二環式ヘテロアリール基の特定の例としては、キノリニル、イソ
キノリニル、ピリドピリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラ
ジニル、ナフチリジニル、及びプテリジニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
特定のヘテロアリール基は、チオフェニル、ピロリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラ
ニル、インドリル、ピリジニル、キノリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、及びピラジ
ニルから誘導されたものである。
【００４８】
代表的なヘテロアリールの例としては、以下のものが挙げられる:
【化３】
2020063278.tif 000004
(式中、各々のYは、>C(=O)、NH、O、及びSから選択される)。
【００４９】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、O、N、及びS
から独立に選択される1以上のヘテロ原子並びに指定された数の環原子を含む、単環式又
は多環式の安定な非芳香環構造を意味する。非芳香環構造は、4〜10個の環員、特に、4〜
7個の環員を有し得る。縮合ヘテロ環式環系は炭素環式環を含んでいてもよく、かつ1つの
ヘテロ環式環を含みさえすればよい。ヘテロ環式環の例としては、モルホリン、ピペリジ
ン(例えば、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、及び4-ピペリジニル)、
ピロリジン(例えば、1-ピロリジニル、2-ピロリジニル、及び3-ピロリジニル)、ピロリド
ン、ピラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロ
ピラン(例えば、4-テトラヒドロピラニル)、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾ
リン、チアゾリン、2-ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びN-アルキルピペラジ
ン、例えば、N-メチルピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる例と
しては、チオモルホリン並びにそのS-オキシド及びS,S-ジオキシド(特に、チオモルホリ
ン)が挙げられる。またさらなる例としては、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、及
びN-アルキルピペリジン、例えば、N-メチルピペリジンが挙げられる。ヘテロシクロアル
キル基の特定の例は、以下の例示的な例に示されている:
【化４】
2020063278.tif 000005
(式中、各々のWは、CH2、NH、O、及びSから選択され;かつ各々のYは、NH、O、C(=O)、SO2
、及びSから選択される)。
【００５０】
本明細書で使用されるように、「ヘテロシクロアルケニル」という用語は、環の1つの
結合が還元されており、それゆえ、環が二重結合を含む「ヘテロシクロアルキル」を意味
する。ヘテロシクロアルケニル基の特定の例は、以下の例示的な例に示されている:
【化５】
2020063278.tif 000006
(式中、各々のZは、=CH-又は=N-であり; Wは、-CH2-、-NH-、-O-、及び-S-から選択され;
かつ各々のYは、-NH-、-O-、-C(=O)-、-SO2-、及び-S-から選択される)。
【００５１】
「ヒドロキシル」は、基-OHを指す。
【００５２】
「オキソ」は、基=Oを指す。
【００５３】
「置換された」は、1以上の水素原子が、各々独立に、同じ又は異なる置換基(複数可)
で置換されている基を指す。
【００５４】
「スルホ」又は「スルホン酸」は、-SO3Hなどの基を指す。
【００５５】
「チオール」は、基-SHを指す。
【００５６】
本明細書で使用されるように、「1以上で置換された」という用語は、1〜4個の置換基
を指す。一実施態様において、この用語は、1〜3個の置換基を指す。さらなる実施態様に
おいて、この用語は、1又は2個の置換基を指す。またさらなる実施態様において、この用
語は、1個の置換基を指す。
【００５７】
「チオアルコキシ」は、基-SR20を指し、ここで、R20は、指定された数の炭素原子を有
し、かつ特に、C1-C8アルキルである。特定のチオアルコキシ基は、チオメトキシ、チオ
エトキシ、n-チオプロポキシ、イソチオプロポキシ、n-チオブトキシ、tert-チオブトキ
シ、sec-チオブトキシ、n-チオペントキシ、n-チオヘキソキシ、及び1,2-ジメチルチオブ
トキシである。特定のチオアルコキシ基は、低級チオアルコキシ、すなわち1〜6個の炭素
原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を有する。
【００５８】
有機合成の分野の当業者は、芳香族であるか、非芳香族であるかを問わず、安定で、化
学的に実現可能なヘテロ環式環中のヘテロ原子の最大数が、環の大きさ、不飽和度、及び
ヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識しているであろう。一般に、ヘテロ環
式環は、芳香族ヘテロ環が、化学的に実現可能でかつ安定である限り、1〜4個のヘテロ原
子を有し得る。
【００５９】
「医薬として許容し得る」とは、動物、より具体的には、ヒトでの使用について、連邦
政府もしくは州政府の規制当局又は米国以外の国の対応する規制当局により承認されてい
る又は承認され得ること、或いは米国薬局方又は他の一般に認められた薬局方に記載され
ていることを意味する。
【００６０】
「医薬として許容し得る塩」は、医薬として許容し得るものであって、かつ親化合物の
所望の薬理活性を保有する、本発明の化合物の塩を指す。特に、そのような塩は、無毒で
あり、無機又は有機の酸付加塩及び塩基付加塩であり得る。具体的には、そのような塩は
：(1)例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸とともに形成される
か;又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリ
コール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸、3-(4-ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2-エタン-ジスルホン酸、2-ヒドロキシエ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-クロロベンゼンスルホン酸、2-ナフタレンスル
ホン酸、4-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4-メチルビシクロ[2.2.2]-オク
タ-2-エン-1-カルボン酸、グルコヘプトン酸、3-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸
、3級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、
サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸とともに形成される酸付加塩;或いは(
2)親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、ア
ルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されているか;又は例えば
、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン
などの有機塩基と配位するときに形成される塩を含む。塩は、ほんの一例として、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウ
ムなど;及び化合物が塩基性官能基を含有する場合、無毒な有機酸又は無機酸の塩、例え
ば、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩
などをさらに含む。「医薬として許容し得るカチオン」という用語は、酸性官能基の許容
し得るカチオン性対イオンを指す。そのようなカチオンは、ナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによっ
て例示される。
【００６１】
「医薬として許容し得るビヒクル」は、それとともに本発明の化合物が投与される希釈
剤、アジュバント、賦形剤、又は担体を指す。
【００６２】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理的条件下
で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の誘導体を
含む、化合物を指す。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモ
ルホリンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
「溶媒和物」は、通常は、加溶媒分解反応によって溶媒と関連している化合物の形態を
指す。この物理的関連には、水素結合が含まれる。従来の溶媒としては、水、エタノール
、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば、結晶形態で調製されてもよく、溶
媒和又は水和されていてもよい。好適な溶媒和物としては、医薬として許容し得る溶媒和
物、例えば、水和物が挙げられ、化学量論的溶媒和物と非化学量論的溶媒和物の両方がさ
らに挙げられる。ある例において、溶媒和物は、例えば、1以上の溶媒分子が、結晶性固
体の結晶格子中に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、溶液
相と単離可能溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノー
ル和物、及びメタノール和物が挙げられる。
【００６４】
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」、及び「対象」という用語は、本明細書
において互換的に使用される。
【００６５】
「有効量」は、疾患の治療のために対象に投与されたとき、そのような治療を該疾患に
もたらすのに十分である、本発明の化合物の量を意味する。「有効量」は、化合物、疾患
及びその重症度、並びに治療されるべき対象の年齢、重量などによって異なり得る。
【００６６】
「予防する」又は「予防」は、疾患又は障害を獲得又は発症するリスクを低下させるこ
と(すなわち、疾患の発症前に、疾患を引き起こす原因物質に曝露され得るか又は疾患に
罹る素因を有し得る対象において、疾患の臨床症状のうちの少なくとも1つを発症させな
いこと)を指す。
【００６７】
「予防(prophylaxis)」という用語は、「予防(prevention)」に関連し、その目的が、
疾患を治療するか又は治癒させることではなく、予防することである対策又は処置を指す
。予防対策の非限定的な例としては、ワクチンの投与;例えば、動けないことが原因で血
栓症のリスクがある入院患者への低分子量ヘパリンの投与;及びマラリアが風土病である
か又はマラリアに罹るリスクが高い地理的地域への訪問に先立つクロロキンなどの抗マラ
リア剤の投与を挙げることができる。
【００６８】
任意の疾患もしくは障害を「治療する」又は任意の疾患もしくは障害の「治療」は、一
実施態様において、該疾患又は障害を改善すること(すなわち、疾患を止めること、又は
その臨床症状のうちの少なくとも1つの徴候、範囲、もしくは重症度を低下させること)を
指す。別の実施態様において、「治療する」又は「治療」は、対象によって認識されるこ
とができない、少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを指す。また別の実施
態様において、「治療する」又は「治療」は、疾患又は障害を、物理的に調節すること(
例えば、認識可能な症状の安定化)、生理的に調節すること(例えば、物理的パラメータの
安定化)、又はその両方のいずれかを指す。さらなる実施態様において、「治療する」又
は「治療」は、疾患の進行を遅らせることに関する。
【００６９】
本明細書で使用されるように、「炎症性疾患」という用語は、関節リウマチ、変形性関
節症、若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、アレルギー性気道疾患(例えば、喘息
、鼻炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)
、内毒素誘発性疾患状態(例えば、バイパス手術後の合併症、又は例えば、慢性心不全の
一因となる慢性内毒素状態)、及び軟骨、例えば、関節の軟骨を侵す関連疾患を含む疾病
群を指す。特に、この用語は、関節リウマチ、変形性関節症、アレルギー性気道疾患(例
えば、喘息)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、及び炎症性腸疾患を指す。より具体的には、こ
の用語は、関節リウマチ及び変形性関節症(OA)を指す。最も具体的には、この用語は、変
形性関節症(OA)を指す。
【００７０】
本明細書で使用されるように、「軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患
」という用語は、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎、敗
血症性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性ジス
トロフィー、軟骨形成不全、パジェット病、ティーツェ症候群又は肋軟骨炎、線維筋痛、
骨軟骨炎、神経性又は神経障害性関節炎、関節症、サルコイドーシス、穀粉症、関節水腫
、周期性疾患、リウマチ様脊椎炎、地方病性変形性骨軟骨関節症のような地方病形態の関
節炎(endemic forms of arthritis like osteoarthritis deformans endemica)、ムセレ
ニ病、及びハンディゴドゥ病、線維筋痛に起因する変性、全身性エリテマトーデス、強皮
症及び強直性脊椎炎などの疾病を含む。より具体的には、この用語は、変形性関節症(OA)
を指す。
【００７１】
「本発明の化合物」、及び等価な表現は、本明細書に記載される式(複数可)の化合物を
包含することを意味し、その表現は、文脈上許容される場合、医薬として許容され得る塩
、及び溶媒和物、例えば、水和物、並びに医薬として許容され得る塩の溶媒和物を含む。
同様に、中間体への言及は、文脈上許容される場合、それら自体が特許請求されているか
否かを問わず、それらの塩、及び溶媒和物を包含することを意味する。
【００７２】
本明細書において範囲が言及される場合(例えば、限定するものではないが、C1-8アル
キル)、範囲の引用は、該範囲の各々のメンバーの表示とみなされるべきである。
【００７３】
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、
酸感受性形態では、多くの場合、溶解性、組織適合性、又は哺乳動物の器官での遅延放出
という利点を提供する(Bundgaardの文献、1985)。プロドラッグは、例えば、もとの酸と
好適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、又はもとの酸化合物と置換もし
くは非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、又は酸無水物、又は混合無水物な
どの、当業者に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導さ
れた単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、特に有用なプロドラッグ
である。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル
)オキシ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい
。特定のそのようなプロドラッグは、本発明の化合物のC1-8アルキル、C2-8アルケニル、
C6-10で任意に置換されたアリール、及び(C6-10アリール)-(C1-4アルキル)エステルであ
る。
【００７４】
本明細書で使用されるように、「同位体変種」という用語は、そのような化合物を構成
する原子のうちの1つ又は複数において非天然の同位体比率を含有する化合物を指す。例
えば、化合物の「同位体変種」は、例えば、重水素(2H又はD)、炭素-13(13C)、窒素-15(1
5N)、などの1以上の非放射性同位体を含有することができる。そのような同位体置換が行
なわれる化合物において、以下の原子は、存在する場合、例えば、任意の水素が2H/Dであ
り得、任意の炭素が13Cであり得、又は任意の窒素が15Nであり得るように、様々であり得
るということ、並びにそのような原子の存在及び配置は当業者の能力の範囲内で決定され
得るということが理解されるであろう。同様に、本発明は、放射性同位体を用いた同位体
変種の調製を含むことができ、その場合、例えば、結果として得られた化合物を薬物及び
/又は基質の組織分布研究に使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち
、3H、及び炭素-14、すなわち、14Cは、それらの取込みが容易であり、かつ検出手段が整
っていることを考慮すると、本目的に特に有用である。さらに、11C、18F、15O、及び13N
などの陽電子放出同位体で置換されており、かつ陽電子放出断層撮影(PET)研究において
基質受容体占有率を調べるのに有用である化合物を調製することができる。
【００７５】
本明細書に提供される化合物の全ての同位体変種は、放射性であるかどうかに関わらず
、本発明の範囲内に包含されることが意図される。
【００７６】
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列、又はその原子の空間内で
の配置が異なる化合物が「異性体」と呼ばれることも理解されるべきである。その原子の
空間内での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
【００７７】
互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせるこ
とができない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれる。化合物が不斉中心
を有する場合、例えば、それが4つの異なる基に結合している場合、一対のエナンチオマ
ーが可能である。エナンチオマーは、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることが
でき、Cahn及びPrelogのR-及びS-順位則によるか、又は分子が偏光面を回転させる様式に
よって記述され、かつ右旋性もしくは左旋性として(すなわち、それぞれ、(+)又は(-)-異
性体として)表記される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとしてか、又はその混
合物としてかのいずれかで存在することができる。同じ比率のエナンチオマーを含有する
混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【００７８】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の互換的形態であり、かつ水素原子及び電子の置
換の点で異なる化合物を指す。したがって、2つの構造は、π電子及び原子(通常、H)の移
動を介して平衡となり得る。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基のいずれかによる
処理により速やかに相互変換されるので、互変異性体である。互変異性の別の例は、フェ
ニルニトロメタンのアシ形態及びニトロ形態であり、これらは酸又は塩基による処理によ
り同様に形成される。
【００７９】
互変異性形態は、対象となる化合物の最適な化学反応性及び生物活性の実現に関連し得
る。
【００８０】
本発明の化合物は、1以上の不斉中心を有することができ;したがって、そのような化合
物は、個々の(R)-もしくは(S)-立体異性体として、又はそれらの混合物として生成させる
ことができる。
【００８１】
別途示されない限り、本明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の記載又は命
名は、個々のエナンチオマーとその混合物(ラセミ体かそうでないかは問わない)の両方を
含むことが意図される。立体化学の決定及び立体異性体の分離のための方法は、当技術分
野で周知である。
【００８２】
本発明の化合物が代謝されて、生体活性代謝物を生じ得ることが理解されるであろう。
【００８３】
(発明)
本発明は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾
患の予防及び/又は治療に有用であり得る新規のヒダントイン化合物の同定に基づいてい
る。特定の態様において、本発明の化合物は、ADAMTS-5の阻害剤である。
【００８４】
本発明は、これらの化合物、これらの化合物を含む医薬組成物の製造方法、並びに本発
明の化合物を投与することによる、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の
恒常性の破壊を伴う疾患のための方法も提供する。
【００８５】
したがって、本発明の第1の態様において、式(I)を有する本発明の化合物:又はその医
薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒和物の医薬として許容し得る塩
;或いはこれらの生体活性代謝物が提供される。
【化６】
2020063278.tif 000007
(式中、
R1は:
−H、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、もしくは-C(=O)OC1-4
アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を
含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたフェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環
式ヘテロシクロアルキルに縮合したフェニル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の=Oで任
意に置換されている)、又は
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1もしくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
R2は:
−H、
−OH、
−C1-4アルコキシ、並びに
−1つの
・OH、
・CN、
・1つのフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
・1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立
に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
で任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR3a及びR3bは:
−H、及び
−C1-4アルキル
から独立に選択され;
Cyは、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリ
ール、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
であり;
R4は、
−ハロ、
−OH、
−CN、
−C1-4アルキル、
−1つのC1-4アルコキシもしくはフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−C1-4チオアルコキシ、
−1以上の独立に選択されるハロもしくは-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N
、S、及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロア
ルキル、
−フェニル、
−-S(=O)2C1-4アルキル、
−-C(=O)OR7a、
−-C(=O)NR7bR7c、
−-NHC(=O)OR7d、
−-NHC(=O)R7e、又は
−-NR8aR8b
であり;
各々のR5は、
−ハロ、
−OH、
−CN、
−1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、もしくは-C(=O)NR9cR9dで任意に置換され
たC1-4アルキル、
−1つの-NR9eR9fで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
−-S(=O)2C1-4アルキル
であり;
各々のR6は、
−ハロ、
−-CN、
−-NO2、
−-CH3、
−1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで任意に置換された
、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環
式もしくは縮合二環式ヘテロアリール、又は
−-NR9gR9h
であり;
各々のR7a、R7b、R7c、R7d、又はR7eは、
−H、又は
−1つのOHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル
であり;
各々のR8a又はR8bは:
−H、及び
−1以上の独立に選択されるOH、C1-4アルコキシ、又はフェニルで任意に置換されたC1-
4アルキル
から独立に選択され;
各々のR9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、及びR9hは、H及びC1-4アルキルから独立
に選択され;
但し:
−R1及びR2が同時にHであることはなく、かつ
−R1がMeである場合、Cyは、
【化７】
2020063278.tif 000008
ではない。)
【００８６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIによるものである:
【化８】
2020063278.tif 000009
(式中、R1、R2、R3a、R3b、及びCyは、上で定義されている通りである)。
【００８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1はHで
ある。
【００８８】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1はC
1-4アルキルである。特定の実施態様において、R1は、Me、Et、Pr、iPr、又はtBuである
。より具体的な実施態様において、R1は、Me又はEtである。
【００８９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は
、1以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-4アルキルである。別の実施態様におい
て、R1は、その各々が1以上の独立に選択されるR4基で置換されているMe又はEtである。
特定の実施態様において、R1は、1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるR4基で置換され
たC1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R1は、その各々が1つ、2つ、又は
3つの独立に選択されるR4基で置換されているMe又はEtである。より具体的な実施態様に
おいて、R1は、1つのR4基で置換されたC1-4アルキルである。別のより具体的な実施態様
において、R1は、その各々が1つのR4基で置換されているMe又はEtである。
【００９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は、C
3-7単環式シクロアルキルである。特定の実施態様において、R1は、シクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様におい
て、R1は、シクロプロピルある。
【００９１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は
、1以上の独立に選択されるR4基で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。別の実
施態様において、R1は、その各々が1以上の独立に選択されるR4基で置換されている、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。特定の実施
態様において、R1は、1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるR4基で置換されたC3-7単環
式シクロアルキルである。別の特定の実施態様において、R1は、その各々が1つ、2つ、又
は3つの独立に選択されるR4基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、又はシクロヘキシルである。より具体的な実施態様において、R1は、1つのR
4基で置換されたC3-7単環式シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において
、R1は、その各々が1つのR4基で置換されている、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、又はシクロヘキシルである。
【００９２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、
ハロ、OH、及びCNである。より具体的な実施態様において、各々のR4は、F、Cl、OH、及
びCNから独立に選択される。
【００９３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4はC1-
4アルキルである。特定の実施態様において、R4は、-CH3、-CH2CH3、又は-CH(CH3)2であ
る。より具体的な実施態様において、R4は、-CH3である。
【００９４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、C
1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R4は、OMe、OEt、又はOiPrである。よ
り具体的な実施態様において、R4は、OMeである。
【００９５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、1
つのC1-4アルコキシ又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである。特定の実施態様に
おいて、R4は、その各々が1つのC1-4アルコキシ又はフェニルで置換されている、OMe、OE
t、又はOiPrである。より具体的な実施態様において、R4は、1つのOMe、OEt、又はフェニ
ルで置換されたC1-4アルコキシである。別のより具体的な実施態様において、R4は、その
各々が1つのOMe、OEt、又はフェニルで置換されている、OMe、OEt、又はOiPrである。最
も具体的な実施態様において、R4は、-OCH2-CH2-OCH3、-OCH2-Phである。
【００９６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、C
1-4チオアルコキシである。特定の実施態様において、R4は、-SCH3又は-SCH2CH3である。
より具体的な実施態様において、R4は、-SCH3である。
【００９７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、N
、S、及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロア
ルキルである。特定の実施態様において、R4は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジ
ニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又
はジオキサニルである。より具体的な実施態様において、R4は、アゼチジニル、ピロリジ
ニル、ピペリジニル、又はモルホリニルである。
【００９８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、1
以上のハロ、-C(=O)OC1-4アルキルで置換された、N、S、及びOから独立に選択される1以
上のヘテロ原子を含む、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。特定の実施態様にお
いて、R4は、1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるF、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3
、又は-C(=O)OC(CH3)3で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原
子を含む、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施態様において、R4
は、その各々が1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるF、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH
3、又は-C(=O)OC(CH3)3で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル
、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジ
オキサニルである。より具体的な実施態様において、R4は、1つのF、Cl、-C(=O)OCH3、-C
(=O)OCH2CH3、又は-C(=O)OC(CH3)3で置換された、N、S、及びOから独立に選択される1以
上のヘテロ原子を含む、4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施態様
において、R4は、その各々が1つのF、Cl、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、又は-C(=O)OC(CH
3)3で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モ
ルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。
最も具体的な実施態様において、R4は、その各々が1つ、2つ、又は3つの独立に選択され
るF、Clで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はモルホリ
ニルである。別の最も具体的な実施態様において、R4は、その各々が1つの-C(=O)OCH3、-
C(=O)OCH2CH3、又は-C(=O)OC(CH3)3で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピ
ペリジニル、又はモルホリニルである。
【００９９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、
フェニルである。
【０１００】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、-
S(=O)2C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R4は、-S(=O)2CH3又は-S(=O)2CH2
CH3である。
【０１０１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、-
C(=O)OR7aであり、かつR7aは、先に記載されている通りである。特定の実施態様において
、R7aはHである。別の特定の実施態様において、R7aはC1-4アルキルである。また別の特
定の実施態様において、R7aは、1つのOH、C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルであ
る。より具体的な実施態様において、R7aは、Me、Et、iPr、又はtBuである。別のより具
体的な実施態様において、R7aは、その各々が1つのOH、C1-4アルコキシで置換されている
、Me、Et、iPr、又はtBuである。また別のより具体的な実施態様において、R7aは、その
各々が1つのOH、-OCH3で置換されている、Me、Et、iPr、又はtBuである。最も具体的な実
施態様において、R4は、-C(=O)OCH3、-C(=O)OCH2CH3、又は-C(=O)OC(CH3)3である。
【０１０２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、-
C(=O)NR7bR7cであり、かつ各々のR7b又はR7cは、先に記載されている通りである。特定の
実施態様において、R7b及びR7cはHである。別の特定の実施態様において、R7b又はR7cの
うちの一方はHであり、もう一方はC1-4アルキルである。また別の特定の実施態様におい
て、R7b又はR7cのうちの一方はHであり、もう一方は、1つのOH、C1-4アルコキシで置換さ
れたC1-4アルキルである。さらなる特定の実施態様において、R7b及びR7cはC1-4アルキル
である。より具体的な実施態様において、R7b又はR7cのうちの一方はHであり、もう一方
は、Me、Et、iPr、又はtBuである。別のより具体的な実施態様において、R7b又はR7cのう
ちの一方はHであり、もう一方は、その各々が1つのOH、C1-4アルコキシで置換されている
、Me、Et、iPr、又はtBuである。また別のより具体的な実施態様において、R7b又はR7cの
うちの一方はHであり、もう一方は、その各々が1つのOH、-OCH3で置換されている、Me、E
t、iPr、又はtBuである。最も具体的な実施態様において、R4は、-C(=O)NHCH3、-C(=O)N(
CH3)2、-C(=O)NHCH2CH3、-C(=O)NHCH2CH2-OH、又は-C(=O)NHCH2CH2-OCH3である。
【０１０３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、-
NHC(=O)OR7dであり、かつR7dは、先に記載されている通りである。特定の実施態様におい
て、R7dはHである。別の特定の実施態様において、R7dはC1-4アルキルである。また別の
特定の実施態様において、R7dは、1つのOH、C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルで
ある。より具体的な実施態様において、R7dは、Me、Et、iPr、又はtBuである。別のより
具体的な実施態様において、R7dは、その各々が1つのOH、C1-4アルコキシで置換されてい
る、Me、Et、iPr、又はtBuである。また別のより具体的な実施態様において、R7dは、そ
の各々が1つのOH、-OCH3で置換されている、Me、Et、iPr、又はtBuである。最も具体的な
実施態様において、R4は、-NHC(=O)OCH3、-NHC(=O)OCH2CH3、又は-NHC(=O)OC(CH3)3であ
る。
【０１０４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、-
NHC(=O)R7eであり、かつR7eは、先に記載されている通りである。特定の実施態様におい
て、R7eはHである。別の特定の実施態様において、R7eはC1-4アルキルである。また別の
特定の実施態様において、R7eは、1つのOH、C1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルで
ある。より具体的な実施態様において、R7eは、Me、Et、iPr、又はtBuである。別のより
具体的な実施態様において、R7eは、その各々が1つのOH、C1-4アルコキシで置換されてい
る、Me、Et、iPr、又はtBuである。また別のより具体的な実施態様において、R7eは、そ
の各々が1つのOH、-OCH3で置換されている、Me、Et、iPr、又はtBuである。最も具体的な
実施態様において、R4は、-NHC(=O)CH3、-NHC(=O)CH2CH3、又は-NHC(=O)C(CH3)3である。
【０１０５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R4は、-
NR8aR8bであり、かつ各々のR8a又はR8bは、先に記載されている通りである。特定の実施
態様において、R8a及びR8bはHである。別の特定の実施態様において、R8a又はR8bのうち
の一方はHであり、もう一方はC1-4アルキルである。また別の特定の実施態様において、R
8a又はR8bのうちの一方はHであり、もう一方は、1つのOH、C1-4アルコキシ、又はフェニ
ルで置換されたC1-4アルキルである。さらなる特定の実施態様において、R8a及びR8bはC1
-4アルキルである。より具体的な実施態様において、R8a又はR8bのうちの一方はHであり
、もう一方は、Me、Et、iPr、又はtBuである。別のより具体的な実施態様において、R8a
又はR8bのうちの一方はHであり、もう一方は、その各々が1つのOH、C1-4アルコキシ、又
はフェニルで置換されている、Me、Et、iPr、又はtBuである。また別のより具体的な実施
態様において、R8a又はR8bのうちの一方はHであり、もう一方は、その各々が1つのOH、-O
CH3、又はフェニルで置換されている、Me、Et、iPr、又はtBuである。最も具体的な実施
態様において、R4は、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2フェニル、又は-NHCH2CH2-OCH3で
ある。
【０１０６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は
、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシク
ロアルキルである。特定の実施態様において、R1は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペ
リジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル
、又はジオキサニルである。より具体的な実施態様において、R1は、アゼチジニルである
。
【０１０７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は、1
以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキル
で置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、4〜7員単
環式ヘテロシクロアルキルである。別の実施態様において、R1は、その各々が1以上の独
立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルで置換さ
れている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。特定の実施態
様において、R1は、1つのC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキル
で置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、4〜7員単
環式ヘテロシクロアルキルである。別の特定の実施態様において、R1は、その各々が1つ
のC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アルキルで置換されている、ア
ゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。より具体的な実施態様にお
いて、R1は、1以上の独立に選択される-CH3、-C(=O)CH3、又は-C(=O)OC(CH3)3で置換され
た、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む、4〜7員単環式ヘテロ
シクロアルキルである。別のより具体的な実施態様において、R1は、その各々が1以上の
独立に選択される-CH3、-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、又は-C(=O)OC(CH3)3で置換されている
、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒ
ドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。また別のより具体的な
実施態様において、R1は、その各々が1つの-C(=O)CH3、-C(=O)OCH3、又は-C(=O)OC(CH3)3
で置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホ
リニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである。
【０１０８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は、
フェニルである。
【０１０９】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は
、1以上の独立に選択されるR5基で置換されたフェニルである。特定の実施態様において
、R1は、1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるR5基で置換されたフェニルである。別の
特定の実施態様において、R1は、1つのR5基で置換されたフェニルである。
【０１１０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は、N
、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む、5〜6員単環式ヘテロアリ
ールである。特定の実施態様において、R1は、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、
オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。
【０１１１】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R1は
、1以上の独立に選択されるR5基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、
又は3個のヘテロ原子を含む、5〜6員単環式ヘテロアリールである。別の実施態様におい
て、R1は、その各々が1以上の独立に選択されるR5基で置換されている、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルで
ある。特定の実施態様において、R1は、1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるR5基で置
換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、5〜6員
単環式ヘテロアリールである。別の特定の実施態様において、R1は、その各々が1つ、2つ
、又は3つの独立に選択されるR5基で置換されている、イミダゾリル、ピラゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルである。より具体的
な実施態様において、R1は、1つのR5基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される
1、2、又は3個のヘテロ原子を含む、5〜6員単環式ヘテロアリールである。別のより具体
的な実施態様において、R1は、その各々が1つのR5基で置換されている、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルで
ある。
【０１１２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R5は、
ハロ、OH、又はCNである。特定の実施態様において、R5は、F、Cl、OH、又はCNである。
【０１１３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R5はC1-
4アルキルである。特定の実施態様において、R5は、Me、Et、又はiPrである。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R5は
、1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9dで置換されたC1-4アルキルで
あり、ここで、R9a、R9b、R9c、又はR9dは、先に記載されている通りである。別の実施態
様において、R5は、その各々が1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9d
で置換されているMe又はEtである。特定の実施態様において、R5は、1つ、2つ、又は3つ
の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、又は-C(=O)NR9cR9dで置換されたC1-4アルキルであ
る。別の特定の実施態様において、R5は、その各々が1つ、2つ、又は3つの独立に選択さ
れるハロ、-NR9aR9b、又は-C(=O)NR9cR9dで置換されているMe又はEtである。より具体的
な実施態様において、R5は、1つのハロ、-NR9aR9b、又は-C(=O)NR9cR9dで置換されたC1-4
アルキルである。別のより具体的な実施態様において、R5は、その各々が1つのハロ、-NR
9aR9b、又は-C(=O)NR9cR9dで置換されているMe又はEtである。一実施態様において、各々
のR9a、R9b、R9c、又はR9dは、H、Me、及びEtから独立に選択される。最も具体的な実施
態様において、R5は、-CF3、-CH2NH2、-CH2NHMe、-CH2NMe2、-CH2C(=O)NH2、-CH2C(=O)NH
Me、又は-CH2C(=O)NMe2である。
【０１１５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R5はC1-
4アルコキシである。特定の実施態様において、R5は、-OMe、-OEt、又は-OiPrである。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R5は
、1つの-NR9eR9fで置換されたC1-4アルコキシであり、ここで、R9eは、先に記載されてい
るようなR9fである。別の実施態様において、R5は、1つの-NR9eR9fで置換された-OEtであ
る。一実施態様において、各々のR9e及びR9fは、H、Me、及びEtから独立に選択される。
最も具体的な実施態様において、R5は、-OCH2CH2NH2、-OCH2CH2NHMe、又は-OCH2CH2NMe2
である。
【０１１７】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式I又はIIによるものであり、式中、R5は
、-S(=O)2C1-4アルキルである。特定の実施態様において、R5は、-S(=O)2CH3である。
【０１１８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa又はIIIbによるものである:
【化９】
2020063278.tif 000010
(式中、R2、R3a、R3b、及びCyは、上記の通りである)。
【０１１９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2はHである。
【０１２０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2は、-OHである。
【０１２１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2はC1-4アルコキシである。特定の実施態様において、R2は、-OMe、-OEt、又は-O
iPrである。より具体的な実施態様において、R2は、-OMeである。
【０１２２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2はC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R2は、Me、Et、又はiPrであ
る。より具体的な実施態様において、R2は、Me又はEtである。
【０１２３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2は、1つのOH又はCNで置換されたC1-4アルキルである。特定の実施態様において
、R2は、その各々が1つのOH又はCNで置換されているMe又はEtである。より具体的な実施
態様において、R2は、-CH2-OH又は-CH2-CNである。
【０１２４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2は、1つのフェニルで任意に置換された1つのC1-4アルコキシで置換されたC1-4ア
ルキルである。別の実施態様において、R2は、その各々が1つのフェニルで任意に置換さ
れた1つのC1-4アルコキシで置換されているMe又はEtである。特定の実施態様において、R
2は、その各々が1つのフェニルで任意に置換されている、1つの-OMe、-OEtで置換された
、C1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R2は、その各々が1つのフェニル
で任意に置換されている、1つの-OMe、-OEtでその各々が置換されているMe又はEtである
。より具体的な実施態様において、R2は、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OCH2CH2OCH3、又
は-CH2OCH2フェニルである。
【０１２５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IIIbのいずれか1つによるものであり、
式中、R2は、1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSか
ら独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む1つの5〜6員単環式ヘテロアリールで置
換されたC1-4アルキルである。別の実施態様において、R2は、その各々が、1以上の独立
に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1又は
2個のヘテロ原子を含む1つの5〜6員単環式ヘテロアリールで置換されているMe又はEtであ
る。特定の実施態様において、R2は、その各々が1以上の独立に選択されるC1-4アルキル
で任意に置換されている、1つのイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルで置換されたC
1-4アルキルである。別の特定の実施態様において、R2は、その各々が、1以上の独立に選
択されるC1-4アルキルで任意に置換されている、1つのイミダゾリル、ピラゾリル、オキ
サゾリルでその各々が置換されているMe又はEtである。より具体的な実施態様において、
R2は、その各々が1以上の独立に選択されるMe又はEtで任意に置換されている、1つのイミ
ダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルで置換されたC1-4アルキルである。別の特定の実施
態様において、R2は、その各々が1以上の独立に選択されるMe又はEtで任意に置換されて
いる、1つのイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルでその各々が置換されているMe又
はEtである。
【０１２６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式IVa又はIVbによるものである:
【化１０】
2020063278.tif 000011
(式中、R3a、R3b、及びCyは、上記の通りである)。
【０１２７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜IVbのいずれか1つによるものであり、
式中、R3aとR3bはどちらもHである。別の実施態様において、R3a及びR3bのうちの一方はH
であり、もう一方はC1-4アルキルである。特定の実施態様において、R3a及びR3bのうちの
一方はHであり、もう一方は、Me又はEtである。最も具体的な実施態様において、R3a及び
R3bのうちの一方はHであり、もう一方はMeである。別の最も具体的な実施態様において、
R3aとR3bはどちらもMeである。
【０１２８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式Va又はVbによるものである:
【化１１】
2020063278.tif 000012
(式中、Cyは、上記の通りである)。
【０１２９】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、Cyは、6〜10員単環式又は縮合二環式アリールである。特定の実施態様において、Cy
は、フェニル又はナフチルである。より具体的な実施態様において、Cyはフェニルである
。
【０１３０】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、Cyは、1以上の独立に選択されるR6基で置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリ
ールである。別の実施態様において、Cyは、その各々が1以上の独立に選択されるR6基で
置換されている、フェニル又はナフチルである。特定の実施態様において、Cyは、1つ、2
つ、又は3つの独立に選択されるR6基で置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリール
である。別の実施態様において、Cyは、その各々が1つ、2つ、又は3つの独立に選択され
るR6基で置換されている、フェニル又はナフチルである。より具体的な実施態様において
、Cyは、1つのR6基で置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリールである。別の実施
態様において、Cyは、その各々が1つのR6基で置換されている、フェニル又はナフチルで
ある。
【０１３１】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、Cyは、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員
単環式又は縮合二環式ヘテロアリールである。特定の実施態様において、Cyは、ピラゾリ
ル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、又はベンゾフラニ
ルである。より具体的な実施態様において、Cyはピリジニルである。
【０１３２】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、Cyは、1以上の独立に選択されるR6基で置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリールである
。別の実施態様において、Cyは、その各々が1以上の独立に選択されるR6基で置換されて
いる、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジ
ニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、又
はベンゾフラニルである。特定の実施態様において、Cyは、1つ、2つ、又は3つの独立に
選択されるR6基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ
原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリールである。別の実施態様において
、Cyは、その各々が1つ、2つ、又は3つの独立に選択されるR6基で置換されている、ピラ
ゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリ
ダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、又はベンゾフ
ラニルである。より具体的な実施態様において、Cyは、1つのR6基で置換された、N、O、
及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式ヘテロアリ
ールである。別の実施態様において、Cyは、その各々が1つのR6基で置換されている、ピ
ラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、又はベンゾ
フラニルである。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、R6は、ハロ、-CN、又は-NO2である。特定の実施態様において、R6は、F、Cl、-CN、
又は-NO2である。
【０１３４】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、R6は、-CH3である。
【０１３５】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、R6は、1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで任意に置換
された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単
環式又は縮合二環式ヘテロアリールである。別の実施態様において、R6は、その各々が1
以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで任意に置換されている、
ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、
ピリダジニル、又はピリミジニルである。特定の実施態様において、R6は、1つ、2つ、又
は3つの独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで任意に置換された
、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又
は縮合二環式ヘテロアリールである。別の特定の実施態様において、R6は、その各々が1
つ、2つ、又は3つの独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで任意に
置換されている、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニ
ル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである。より具体的な実施態様におい
て、R6は、1つのハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで任意に置換された、N、O、及びS
から独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘ
テロアリールである。別のより具体的な実施態様において、R6は、その各々が1つのハロ
、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで任意に置換されている、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリ
ミジニルである。最も具体的な実施態様において、R6は、1つ、2つ、又は3つの独立に選
択されるF、Cl、Me、Et、-OMe、又は-OEtで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選
択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
である。別のより具体的な実施態様において、R6は、その各々が1つ、2つ、又は3つの独
立に選択されるF、Cl、Me、Et、-OMe、又は-OEtで任意に置換されている、ピラゾリル、
オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル
、又はピリミジニルである。
【０１３６】
一実施態様において、本発明の化合物は、式I〜Vbのいずれか1つによるものであり、式
中、R6は、-NR9gR9hであり、ここで、R9g及びR9hは、先に記載されている通りである。特
定の実施態様において、R9gとR9hはどちらもHである。別の特定の実施態様において、R9g
とR9hはどちらもC1-4アルキルである。また別の特定の実施態様において、R9g及びR9hの
うちの一方はHであり、もう一方はC1-4アルキルである。より具体的な実施態様において
、R6は、-NH2、-NHMe、又は-NMe2である。
【０１３７】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa又はVIbによるものである:
【化１２】
2020063278.tif 000013
(式中、R6a、R6b、及びR6cの各々1つは、H、ハロ、-CN、及び-CH3から独立に選択される)
。
【０１３８】
一実施態様において、本発明の化合物は、式VIa又はVIbによるものであり、式中、R6a
、R6b、及びR6cの各々1つは、H、ハロ、及び-CH3から独立に選択される。より具体的な実
施態様において、R6a、R6b、及びR6cの各々1つは、H、F、Cl、及び-CH3から独立に選択さ
れる。
【０１３９】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、式VIa又はVIbによるものであり、式
中、R6bはHであり、かつR6a及びR6cの各々1つは、H、ハロ、及び-CH3から独立に選択され
る。特定の実施態様において、R6bはHであり、かつR6a及びR6cの各々1つは、H、F、Cl、
及び-CH3から独立に選択される。より具体的な実施態様において、R6bはHであり、かつR6
a及びR6cの各々1つは、H、F、及びClから独立に選択される。
【０１４０】
別の特定の実施態様において、本発明の化合物は、式VIa又はVIbによるものであり、式
中、R6aはHであり、かつR6b及びR6cの各々1つは、H、ハロ、及び-CH3から独立に選択され
る。特定の実施態様において、R6aはHであり、かつR6b及びR6cの各々1つは、H、F、Cl、
及び-CH3から独立に選択される。より具体的な実施態様において、R6aはHであり、かつR6
b及びR6cの各々1つは、H、F、及びClから独立に選択される。
【０１４１】
一実施態様において、本発明の化合物は、以下のものから選択される:
化合物1  5-メチル-5-[3-オキソ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]イミダゾリ
ジン-2,4-ジオン、
化合物2  5-[3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物3  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物4  5-[3-オキソ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-フェニル-イミダ
ゾリジン-2,4-ジオン、
化合物5  5-[3-[4-(4-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェ
ニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物6  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェ
ニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物7  5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェニル-イミ
ダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物8  5-[3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物9  5-[3-[4-(2-ナフチル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェニル-イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物10  5-[3-[4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物11  5-[3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物12  5-メチル-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダ
ゾリジン-2,4-ジオン、
化合物13  5-[3-[4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物14  5-[3-[4-(6-イソキノリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェニ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物15  5-[3-オキソ-3-[4-(2-キノリル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-フェニル-イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物16  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物17  5-[3-[4-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物18  5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物19  5-[3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物20  5-[3-[4-(2-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェ
ニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物21  5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物22  5-[3-[4-(2,6-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物23  5-[3-[4-(3-メチル-4-ニトロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物24  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物25  5-[3-[4-(ベンゾフラン-5-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物26  5-[3-[4-(1,3-ベンゾチアゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物27  (5S)-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェニ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物28  5-[3-[4-(4-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物29  2-[4-[3-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プロパノイル]ピペ
ラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
化合物30  5-[3-[4-(2-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メ
チル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物31  5-[3-[4-(2,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物32  5-イソプロピル-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]
イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物33  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-イソプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物34  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-シク
ロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物35  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物36  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物37  5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物38  5-[3-[4-(2,4-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物39  5-[3-[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物40  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物41  5-[3-[4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物42  5-メチル-5-[3-オキソ-3-[4-(2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]プロピル]イミ
ダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物43  5-メチル-5-[3-オキソ-3-[4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]プロピル]イミ
ダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物44  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(2-
ジメチルアミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物45  5-[3-オキソ-3-[4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]プロピル]-5-フェニル-イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物46  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物47  5-[3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メ
チル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物48  5-[3-[4-(3-ブロモフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物49  5-[3-[4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物50  5-[3-[4-[2-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物51  5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物52  5-[3-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物53  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-イソ
プロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物54  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
イソプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物55  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物56  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(3-
ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物57  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物58  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
(2-ジメチルアミノエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物59  5-メチル-5-[3-オキソ-3-(4-チアゾール-2-イルピペラジン-1-イル)プロピル]
イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物60  5-[3-[4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物61  5-[3-[4-(4-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物62  5-[3-(3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-5-フェ
ニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物63  5-メチル-5-[3-(3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピ
ル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物64  5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)
イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物65  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物66  5-[3-[4-(4-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メ
チル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物67  5-[3-[4-(3,4-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物68  5-[3-オキソ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]-5-(3-ピリジル)イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物69  5-[3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物70  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-シク
ロブチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物71  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロブチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物72  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-シク
ロヘキシル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物73  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロヘキシル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物74  5-(4-クロロフェニル)-5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物75  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(4-クロロフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物76  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(p-
トリル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物77  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(p-トリル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物78  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(4-
メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物79  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(4-メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物80  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-[4-(
2-ジメチルアミノエチルオキシ)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物81  5-[4-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)フェニル]-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物82  5-[4-(ジメチルアミノメチル)フェニル]-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物83  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-[4-(
ジメチルアミノメチル)フェニル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物84  5-[3-[4-(5-フルオロ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5
-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物85  5-[3-[4-(5-クロロ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物86  5-[3-[4-(5-ブロモ-3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物87  5-[3-[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物88  5-[3-[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-
(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物89  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(2,5-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物90  5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物91  5-[3-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物92  5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物93  5-[3-[4-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物94  5-[3-[4-(4,5-ジフルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物95  5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物96  5-[3-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物97  5-[3-[4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物98  5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物99  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物100  5-[3-[4-(3-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物101  5-[3-[4-(2,3-ジメチルフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5
-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物102  5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物103  5-[3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(
2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物104  5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物105  5-[3-(3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-3-オキソ-プロピル]-5-(3-
ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物106  5-シクロプロピル-5-[3-(3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-3-オキ
ソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物107  5-tert-ブチル-5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物108  5-tert-ブチル-5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物109  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-シ
クロペンチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物110  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-シクロペンチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物111  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5
-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物112  5-[3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(
3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物113  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3
-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物114  5-[3-[4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プ
ロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物115  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3-フルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物116  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物117  5-[3-[4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プ
ロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物118  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(ジ
メチルアミノメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物119  5-(ジメチルアミノメチル)-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物120  5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(ジメチルアミノメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物121  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物122  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-エ
チル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物123  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(3-
メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物124  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(4-
メチルスルホニルフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物125  4-[4-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-2,
5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]ベンゾニトリル、
化合物126  5-[3-[4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物127  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物128  5-シクロプロピル-5-[3-[(3R)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物129  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物130  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1
-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物131  5-[3-[(3R)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物132  5-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン
-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物133  5-(5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-5-[3-[4-(5-クロロ-2-メチル-フェニル)
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物134  5-[3-[(3R)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物135  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物136  5-[3-[(3S)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物137  5-[3-[(3S)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-
5-フェニル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物138  5-シクロプロピル-5-[3-オキソ-3-(4-フェニルピペラジン-1-イル)プロピル]
イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物139  5-[3-[4-(3,5-ジクロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物140  5-[3-[4-(3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]
-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物141  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(m-
トリル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物142  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物143  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物144  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物145  5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物146  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(2-
メトキシフェニル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物147  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物148  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル
-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物149  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物150  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロ
ピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物151  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物152  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物153  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(2-
オキソインドリン-5-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物154  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-[[2
-メトキシエチル(メチル)アミノ]メチル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物155  5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-(モ
ルホリノメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物156  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物157  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物158  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物159  (5R)-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物160  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物161  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物162  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物163  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物164  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物165  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物166  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物167  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物168  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物169  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物170  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物171  5-(アミノメチル)-5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物172  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物173  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル
]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物174  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物175  5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-
オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物176  5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オ
キソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物177  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロ-2-メチル-フェニル)-3-メチ
ル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物178  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物179  5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オ
キソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物180  5-(アミノメチル)-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物181  5-[(ベンジルアミノ)メチル]-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1
-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物182  メチル 2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アセテート、
化合物183  2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル
]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]酢酸、
化合物184  5-[(ベンジルアミノ)メチル]-5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物185  5-シクロプロピル-5-[3-[4-[2-(メチルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物186  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5
-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物187  2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル
]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-N-(2-メトキシエチル)アセトアミド、
化合物188  tert-ブチル 2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アセテート、
化合物189  2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル
]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
化合物190  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物191  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物192  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物193  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-
3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物194  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物195  3-[4-[3-(4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プロパノ
イル]ピペラジン-1-イル]ベンゾニトリル、
化合物196  5-(アゼチジン-3-イル)-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物197  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-メチルスルファニルエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物198  tert-ブチル 4-[[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]メチル]ピペリジン-1-
カルボキシレート、
化合物199  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-テトラヒドロピラン-4-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物200  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物201  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-
ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物202  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物203  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物204  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物205  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物206  5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-
メトキシ-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物207  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物208  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(4-ピペリジルメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物209  5-シクロプロピル-5-[3-[4-[3-(ジメチルアミノ)フェニル]ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物210  5-(2-アミノエチル)-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2
-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物211  5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物212  (5S)-5-シクロプロピル-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メ
チル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物213  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物214  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-
3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物215  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物216  5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物217  5-メチル-5-[2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-フェニル-ピペラジン-1-イル]-3
-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物218  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物219  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物220  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-(ヒドロキシメチル)
-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物221  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-メトキシエトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物222  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物223  N-[[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]メチル]アセトアミド、
化合物224  5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-
プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物225  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物226  5-[3-[(S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物227  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物228  5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物229  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物230  5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-
オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物231  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物232  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物233  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-
3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物234  tert-ブチル 3-[4-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アゼチジン-1-カルボ
キシレート、
化合物235  tert-ブチル N-[2-[4-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-
2-メチル-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]エチル]カルバメー
ト、
化合物236  5-[2-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]ブチル]-5-メチ
ル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物237  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物238  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-[(2,5-ジメチルピラ
ゾール-3-イル)メチル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物239  tert-ブチル 3-[4-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アゼ
チジン-1-カルボキシレート、
化合物240  5-(アゼチジン-3-イル)-5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物241  5-(2-アミノエチル)-5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物242  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(モルホリノメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物243  5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物244  5-[3-[(3R,5S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物245  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物246  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-(モルホリノメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物247  5-(アゼチジン-3-イル)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物248  5-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペ
ラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物249  5-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)
-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオ
ン、
化合物250  5-[3-[4-(4,5-ジクロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物251  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物252  5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物253  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル]イミ
ダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物254  4-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-[(4-メチル-2,5-ジオキ
ソ-イミダゾリジン-4-イル)メチル]-4-オキソ-ブタンニトリル、
化合物255  (5S)-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物256  5-[3-[(3S)-4-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物257  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(4,6-ジクロロ-2-ピリジル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物258  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物259  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物260  5-[3-[(3S)-4-(5-クロロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物261  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物262  5-[3-[(3S)-4-(4,5-ジクロロ-2-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物263  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物264  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物265  (5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物266  5-エチル-5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物267  5-[3-[4-(4-クロロ-2-フルオロ-5-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物268  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(ヒド
ロキシメチル)-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物269  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-
3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物270  5-[3-[(3S)-4-(3-ブロモフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物271  5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物272  5-[3-[(3S,5S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物273  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(3-ピリジル)フェニル]ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物274  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(1H-インドール-5-イル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物275  5-メチル-5-[2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-(3-ピリジル)ピペラジン-1-イル
]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物276  5-[3-[(3S)-4-(5-クロロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物277  5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物278  5-シクロプロピル-5-[3-オキソ-3-[4-(4-ピリジル)ピペラジン-1-イル]プロ
ピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物279  5-[3-[4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物280  5-[3-[(3S)-4-(ベンゾフラン-7-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物281  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(4-ピリジル)フェニル]ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物282  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フェ
ニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物283  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(1-メチルピラゾール-4-イル)
フェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物284  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロピリミジン-2-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物285  5-[3-[(3S)-4-(6-クロロピリダジン-3-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物286  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-ピラジン-2-イル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物287  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物288  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(4-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物289  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(3-キノリル)ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物290  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルインドール-5-イル)ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物291  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルインドール-6-イル)ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物292  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-(メト
キシメチル)-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物293  5-[3-[4-(3-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物294  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メト
キシ-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物295  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メトキシ-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物296  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(1H-インダゾール-5-イル)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物297  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルインダゾール-5-イル)
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物298  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-3-メチル
-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物299  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-3-メチル
-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物300  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物301  5-[3-[(3S)-4-(2-クロロピリミジン-4-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物302  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-ピリダジン-3-イル-ピペラジン-1
-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物303  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(5-メチル-3-ピリジル)ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物304  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-ピリミジン-5-イル-ピペラジン-1
-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物305  5-[3-[(3S)-4-(1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル
]-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物306  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物307  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物308  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物309  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物310  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物311  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物312  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物313  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物314  5-[3-[(3S)-4-(5-クロロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物315  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物316  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物317  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物318  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物319  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物320  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物321  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-(2-メトキシ-4-ピリジル)フェニル]-3-
メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物322  5-[3-[(3S)-4-[3-(5-クロロ-3-ピリジル)フェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物323  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(2-メチル-3-ピリジル)フェニ
ル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物324  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(6-メチル-3-ピリジル)フェニ
ル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物325  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-2-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物326  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-ピラジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物327  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-ピラジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物328  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルインドール-4-イル)ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物329  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(2-メチル-4-ピリジル)フェニ
ル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物330  5-[(2S)-4-[3-(4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プ
ロパノイル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-カルボニトリル、
化合物331  (S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-
1-イル)-2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物332  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-ピリミジン-5-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物333  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルインダゾール-4-イル)
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物334  3-[(2S)-4-[3-(4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プ
ロパノイル]-2-メチル-ピペラジン-1-イル]-5-フルオロ-ベンゾニトリル、
化合物335  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物336  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(6-メトキシ-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物337  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルピロロ[3,2-b]ピリジン
-6-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物338  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フ
ェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物339  5-シクロプロピル-5-[(2S)-2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾー
ル-4-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオ
ン、
化合物340  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[4-フルオロ-3-(1H-ピラゾール-4-イル)フ
ェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物341  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルインダゾール-6-イル)
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物342  5-シクロプロピル-5-[2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-(5-メチル-3-ピリジル)
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物343  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物344  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-3-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物345  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物346  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物347  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物348  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物349  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-ピラジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物350  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-ピラジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物351  5-シクロプロピル-5-[2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-(3-ピリジル)ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物352  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(3-メチル-1,2,4-オキサジアゾー
ル-5-イル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物353  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)
フェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオ
ン、
化合物354  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物355  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-
イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物356  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(6-メトキシ-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物357  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イ
ル)フェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジ
オン、
化合物358  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-3-イル)フェ
ニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物359  5-[(2S)-3-[4-(5-クロロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-エチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物360  5-エチル-5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物361  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物362  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-オキサゾール-4-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物363  5-[3-[(3S)-4-(5-クロロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物364  5-[3-[(3S)-4-(5-フルオロ-3-ピリジル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物365  5-[3-[(3S)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物366  5-[3-[(3S)-4-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物367  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(2-メチル-4-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物368  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(2-メチルピラゾール-3-イル)
フェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物369  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル
)フェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオ
ン、
化合物370  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-(1-イソプロピルピラゾール-4-イル)フ
ェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物371  5-メチル-5-[(2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)フ
ェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物372  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(3-ピラジン-2-イルフェニル)ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物373  5-[3-[(3S)-4-(6-クロロピリダジン-4-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物374  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(1-メチルピラゾール-3-イル)ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物375  5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオ
ン、
化合物376  5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-
2,4-ジオン、
化合物377  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-(3-ピリミジン-5-イルフェニル)
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物378  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[4-フルオロ-3-(1H-ピラゾール-4-イル)フ
ェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,
4-ジオン、
化合物379  5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フ
ェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,
4-ジオン、
化合物380  5-(メトキシメチル)-5-[2-メチル-3-[(3S)-3-メチル-4-[3-(1H-ピラゾール-4
-イル)フェニル]ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物381  5-[3-[(3S)-4-[3-(6-クロロピリダジン-3-イル)フェニル]-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物382  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-ピリミジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物383  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物384  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物385  5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物386  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物387  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物388  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-オキサゾール-4-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物389  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物390  (5R)-5-[3-[4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物391  (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-クロロ-3-(ジメチルアミノ)フェニル]-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物392  (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-クロロ-3-(メチルアミノ)フェニル]-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物393  (5R)-5-メチル-5-[3-[4-(m-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]
イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物394  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(1-メチルピラゾール-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物395  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(2-メチルオキサゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物396  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(2,5-ジメチルオキサゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物397  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-
オキソ-プロピル]-5-(1-メチルピラゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物398  (5R)-5-[3-[(3S)-4-(2,5-ジメチルフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-
3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物399  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-
メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物400  (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物401  (5R)-5-[3-[4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物402  2-[4-[3-[4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プ
ロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド、
化合物403  (5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3R)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物404  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1
-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物405  5-{3-[(S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル}-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、及び
化合物406  5-{3-[(S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル}-5-メトキシメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン。
【０１４２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、以下のものから選択される:
化合物407  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)-5-
(ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物408  5-シクロプロピル-5-(3-((S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジ
ン-1-イル)-3-オキソプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物409  5-シクロプロピル-5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-
メチル-3-オキソプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物410  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソプ
ロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物411  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-シクロプロピルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物412  5-(3-((S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-
オキソプロピル)-5-シクロプロピルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物413  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-シクロプロピルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物414  (R)-5-(3-((S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-3-
オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物415  5-(ベンジルオキシメチル)-5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-
イル)-2-メチル-3-オキソプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物416  5-シクロプロピル-5-(3-((S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジ
ン-1-イル)-3-オキソプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物417  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソプ
ロピル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物418  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物419  (R)-5-((S)-3-((S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)
-2-メチル-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物420  5-(3-((S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチ
ル-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物421  5-(3-((S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メ
チル-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物422  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物423  5-(3-((S)-4-(3,5-ジクロロ-2-メチルフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル
)-2-メチル-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物424  5-(2-(ベンジルオキシメチル)-3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-
イル)-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物425  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(ヒドロキシメチル)
-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物426  5-(3-((S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチ
ル-3-オキソプロピル)-5-((2-メトキシエトキシ)メチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物427  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソプ
ロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物428  5-(3-(4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソ
プロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物429  5-(3-((S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチ
ル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物430  5-(3-((S)-4-(3,5-ジクロロ-2-メチルフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル
)-2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物431  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物432  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物433  5-(3-(4-(3-クロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキ
ソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物434  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソプ
ロピル)-5-(ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物435  5-(2-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)ブチル)-5-メチ
ルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物436  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-(メトキシメチル)-3
-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物437  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物438  5-(2-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル)-3-メチルブチル
)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物439  5-(3-(4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシ-3-オキソ
プロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物440  5-(3-(4-(4,5-ジクロロ-2-メチルフェニル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプ
ロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物441  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物442  5-(3-((S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチ
ル-3-オキソプロピル)-5-(ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物443  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物444  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物445  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メチル-3-オキソプロピル)-5-エチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物446  5-(3-((S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-メチル-3-
オキソプロピル)-5-(ピリジン-2-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物447  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物448  5-(3-(4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)-2-メチル-
3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物449  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-(メトキシメチル)-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物450  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-メトキシ-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物451  5-(3-((S)-4-(3-クロロ-5-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-
2-(メトキシメチル)-3-オキソプロピル)-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物452  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物453  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物454  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物455  (S)-5-{(S)-3-[(S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル}-5-メトキシメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオ
ン、
化合物456  5-シクロプロピル-5-(3-((S)-4-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-メチルピ
ペラジン-1-イル)-2-メチル-3-オキソプロピル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物457  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物458  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物459  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物460  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-ピラジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物461  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-ピラジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物462  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-ピリミジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物463  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-ピリミジン-2-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物464  5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(6-メチル-3-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物465  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-オキサゾール-4-イル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物466  5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オ
キソ-プロピル]-5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物467  5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-5-(1-メチルイミダゾール-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
、
化合物468  (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-イソプロピル-フェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物469  (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物470  (5R)-5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物471  2-[4-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-エチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]酢酸、
化合物472  (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物473  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-エチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]-5-(6-メチル-2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物474  (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-クロロ-3-(ジフルオロメチル)フェニル]-3-メチル-ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物475  tert-ブチル 3-[4-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-エチル-フェニル)-3-メチル-ピ
ペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]プロパノ
エート、
化合物476  (5R)-5-[3-[(3S)-4-[4-クロロ-3-(フルオロメチル)フェニル]-3-メチル-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物477  3-[4-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-エチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]プロパン酸、
化合物478  5-{3-[(S)-4-(4-クロロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル}-5-メトキシメチル-イミダゾリジン-2,4-ジ
オン、
化合物479  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1
-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
化合物480  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1
-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
及び
化合物481  5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3-エチル-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン。
【０１４３】
一実施態様において、本発明の化合物は、同位体変種ではない。
【０１４４】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
遊離塩基として存在する。
【０１４５】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
医薬として許容し得る塩である。
【０１４６】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
該化合物の溶媒和物である。
【０１４７】
一態様において、本明細書に記載の実施態様のいずれか1つによる本発明の化合物は、
化合物の医薬として許容し得る塩の溶媒和物である。
【０１４８】
各々の実施態様についての特定の基が上で個別に一般的に記載されているが、本発明の
化合物は、上記の式及び本明細書に提示された他の式におけるいくつかの又は各々の実施
態様が、各々の変数についてそれぞれ表記された特定のメンバー又は基のうちの1つ又は
複数から選択される化合物を含む。したがって、本発明は、そのような実施態様の全ての
組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１４９】
各々の実施態様についての特定の基が上で個別に一般的に記載されているが、本発明の
化合物は、1以上の変数(例えば、R基)が、上記の式のいずれかによる1以上の実施態様か
ら選択される化合物であってもよい。したがって、本発明は、開示された実施態様のいず
れかに由来する変数の全ての組合せをその範囲内に含むことが意図される。
【０１５０】
或いは、ある基もしくはある実施態様、又はそれらの組合せに由来する1以上の特定の
変数の除外も、本発明によって企図される。
【０１５１】
ある態様において、本発明は、上記の式による化合物のプロドラッグ及び誘導体を提供
する。プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつ加溶媒分解によるか又は生理
的条件下で、インビボで医薬として活性がある本発明の化合物になる、本発明の化合物の
誘導体である。そのような例としては、コリンエステル誘導体など、N-アルキルモルホリ
ンエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５２】
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態と酸誘導体形態の両方で活性を有するが、
酸感受性形態は、多くの場合、溶解性、組織適合性、又は哺乳動物の器官での遅延放出と
いう利点を提供する(Bundgaardの文献、1985)。プロドラッグは、例えば、もとの酸と好
適なアルコールとの反応によって調製されたエステル、又はもとの酸化合物と置換もしく
は非置換アミンとの反応によって調製されたアミド、又は酸無水物、又は混合無水物など
の、当業者に周知の酸誘導体を含む。本発明の化合物上の酸性基ペンダントから誘導され
た単純な脂肪族又は芳香族エステル、アミド、及び無水物は、好適なプロドラッグである
。場合によっては、(アシルオキシ)アルキルエステル又は((アルコキシカルボニル)オキ
シ)アルキルエステルなどの二重エステル型プロドラッグを調製することが望ましい。特
に有用なのは、本発明の化合物のC1〜C8アルキル、C2〜C8アルケニル、アリール、C7〜C1
2置換アリール、及びC7〜C12アリールアルキルエステルである。
(条項)
1.式Iによる化合物:又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒
和物の医薬として許容し得る塩;或いはこれらの生体活性代謝物。
【化１３】
2020063278.tif 000014
式中、
R1は:
−H、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、もしくは-C(=O)OC1-4
アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を
含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたフェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環
式ヘテロシクロアルキルに縮合したフェニル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の=Oで任
意に置換されている)、又は
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1もしくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
R2は:
−H、
−OH、
−C1-4アルコキシ、並びに
−1つの
・OH、
・CN、
・1つのフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
・1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立
に選択される1もしくは2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
で任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR3a及びR3bは:
−H、及び
−C1-4アルキル
から独立に選択され;
Cyは、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリ
ール、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
であり;
R4は、
−ハロ、
−OH、
−CN、
−C1-4アルキル、
−1つのC1-4アルコキシもしくはフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−C1-4チオアルコキシ、
−1以上のハロもしくは-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N、S、及びOから独
立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−フェニル、
−-S(=O)2C1-4アルキル、
−-C(=O)OR7a、
−-C(=O)NR7bR7c、
−-NHC(=O)OR7d、
−-NHC(=O)R7e、又は
−-NR8aR8b
であり;
各々のR5は、
−ハロ、
−OH、
−CN、
−1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、-C(=O)NR9cR9dで任意に置換されたC1-4ア
ルキル、
−1つの-NR9eR9fで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
−-S(=O)2C1-4アルキル
であり;
各々のR6は、
−ハロ、
−-CN、
−-NO2、
−-CH3、
−1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシで任意に置換された
、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環
式もしくは縮合二環式ヘテロアリール、又は
−-NR9gR9h
であり;
各々のR7a、R7b、R7c、R7d、又はR7eは、
−H、又は
−1つのOHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル
であり;
各々のR8a又はR8bは、
−H、及び
−OH、C1-4アルコキシ、又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、及びR9hは、H及びC1-4アルキルから独立
に選択され;
但し:
−R1及びR2が同時にHであることはなく、かつ
−R1がMeであり、XがNである場合、Cyは、
【化１４】
2020063278.tif 000015
でも、その医薬として許容し得る塩でも、溶媒和物でも、該溶媒和物の塩でもない。)
2.式IIによるものである、条項1による化合物又はその医薬として許容し得る塩:
【化１５】
2020063278.tif 000016
。
3. R1がHである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
4. R1がC1-4アルキルである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩
。
5. R1が、Me、Et、Pr、iPr、又はtBuである、条項1又は2による化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩
6. R1が、1以上の独立に選択されるR4基で置換されたC1-4アルキルである、条項1又は2に
よる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
7. R1が、1以上の独立に選択されるR4基で置換されたMe、Et、Pr、iPr、又はtBuである、
条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
8. R1が、1つのR4基で置換されたC1-4アルキルである、条項1又は2による化合物又はその
医薬として許容し得る塩。
9. R1が、1つのR4基で置換されたMe、Et、Pr、iPr、又はtBuである、条項1又は2による化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
10. R1が、C3-7単環式シクロアルキルである、条項1又は2による化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
11. R1が、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである
、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
12. R1がシクロプロピルである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
13. R4が、F、Cl、OH、及びCNから選択される、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
14. R4がC1-4アルコキシである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
15. R4が、OMe、OEt、又はOiPrである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
16. R4が、1つのC1-4アルコキシ又はフェニルで置換されたC1-4アルコキシである、条項6
〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
17. R4が、その各々が1つのC1-4アルコキシ又はフェニルで置換されている、OMe、OEt、
又はOiPrである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩
。
18. R4が、その各々が1つのOMe、OEt、又はフェニルで置換されている、OMe、OEt、又はO
iPrである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
19. R4がC1-4チオアルコキシである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
20. R4が-SMeである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得
る塩。
21. R4が、N、S、及びOから独立に選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテ
ロシクロアルキルである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
22. R4が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである、条項6〜9のい
ずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
23. R4が、1以上のハロ又は-C(=O)OC1-4アルキルで置換された、N、S、及びOから独立に
選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項6〜
9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
24. R4が、その各々が1以上のハロ又は-C(=O)OC1-4アルキルで置換されている、アゼチジ
ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニ
ル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである、条項6〜9のいずれか1つによる化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
25. R4がフェニルである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
26. R4が-S(=O)2C1-4アルキルである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
27. R4が-S(=O)2Me又は-S(=O)2Etである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその
医薬として許容し得る塩。
28. R4が-C(=O)OR7aである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
29. R7aがHである、条項28による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
30. R7aがC1-4アルキルである、条項28による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
31. R7aが、Me、Et、iPr、又はtBuである、条項28による化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
32. R7aが、1つのOH又はC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルである、条項28による
化合物又はその医薬として許容し得る塩。
33. R7aが、その各々が1つのOH又はC1-4アルコキシで置換されている、Me、Et、iPr、又
はtBuである、条項28による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
34. R4が-C(=O)NR7bR7cである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
35.各々のR7b又はR7cが、H、Me、及びEtから独立に選択される、条項34による化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
36. R4が-NHC(=O)OR7dである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
37. R7dが、H、Me、Et、iPr、及びtBuから選択される、条項36による化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
38. R4が-NHC(=O)R7eである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
39. R7eが、H、Me、Et、iPr、及びtBuから選択される、条項38による化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
40. R4が-NR8aR8bである、条項6〜9のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
41.各々のR8a又はR8bが、H、Me、Et、iPr、及びtBuから独立に選択される、条項40による
化合物又はその医薬として許容し得る塩。
42. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘ
テロシクロアルキルである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
43. R1が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、
テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニルである、条項1又は2に
よる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
44. R1が、1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1
-4アルキルで置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4
〜7員単環式ヘテロシクロアルキルである、条項1又は2による化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
45. R1が、その各々が1以上の独立に選択されるF、Cl、-CH3、-C(=O)Me、-C(=O)OMe、又
は-C(=O)OEtで置換されている、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジ
ニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、又はジオキサニル
である、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
46. R1がフェニルである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
47. R1が、1以上の独立に選択されるR5基で置換されたフェニルである、条項1又は2によ
る化合物又はその医薬として許容し得る塩。
48. R1が、1つのR5基で置換されたフェニルである、条項1又は2による化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
49. R1が、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式
ヘテロアリールである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
50. R1が、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミ
ジニル、又はピラジニルである、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
51. R1が、1以上の独立に選択されるR5基で置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリールである、条項1又は2による化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
52. R1が、その各々が1以上の独立に選択されるR5基で置換されている、イミダゾリル、
ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、又はピラジニルで
ある、条項1又は2による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
53. R5が、F、Cl、OH、又はCNである、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
54. R5がC1-4アルキルである、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
55. R5が、Me又はEtである、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
56. R5が、1以上の独立に選択されるハロで置換されたC1-4アルキルである、条項47、48
、51、又は52による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
57. R5が、その各々が1以上の独立に選択されるF又はClで置換されているMe又はEtである
、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
58. R5が、1つの-NR9aR9bで置換されたC1-4アルキルである、条項47、48、51、又は52に
よる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
59. R5が、その各々が1つの-NR9aR9bで置換されているMe又はEtである、条項47、48、51
、又は52による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
60.各々のR9a又はR9bが、H、Me、及びEtから独立に選択される、条項58又は59による化合
物又はその医薬として許容し得る塩。
61. R5が、1つの-C(=O)NR9cR9dで置換されたC1-4アルキルである、条項47、48、51、又は
52による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
62. R5が、その各々が1つの-C(=O)NR9cR9dで置換されているMe又はEtである、条項47、48
、51、又は52による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
63.各々のR9c又はR9dが、H、Me、及びEtから独立に選択される、条項61又は62による化合
物又はその医薬として許容し得る塩。
64. R5がC1-4アルコキシである、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
65. R5が、OMe又はOEtである、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
66. R5が、1つの-NR9eR9fで置換されたC1-4アルコキシである、条項47、48、51、又は52
による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
67. R5が、その各々が1つの-NR9eR9fで置換されている、OMe又はOEtである、条項47、48
、51、又は52による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
68.各々のR9e又はR9fが、H、Me、及びEtから独立に選択される、条項66又は67による化合
物又はその医薬として許容し得る塩。
69. R5が-S(=O)2C1-4アルキルである、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
70. R5が-S(=O)2CH3である、条項47、48、51、又は52による化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
71.式IIIa又はIIIbによるものである、条項1〜70のいずれか1つによる化合物又はその医
薬として許容し得る塩:
【化１６】
2020063278.tif 000017
。
72. R2がHである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る
塩。
73. R2が-OHである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得
る塩。
74. R2がC1-4アルコキシである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
75. R2が、-OMe、-OEt、又は-OiPrである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はそ
の医薬として許容し得る塩。
76. R2がC1-4アルキルである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として
許容し得る塩。
77. R2が、Me、Et、又はiPrである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬
として許容し得る塩。
78. R2が、1つのOH又はCNで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜71のいずれか1つに
よる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
79. R2が、-CH2-OH又は-CH2-CNである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
80. R2が、1つのフェニルで任意に置換された1つのC1-4アルコキシで置換されたC1-4アル
キルである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
81. R2が、その各々が1つのフェニルで任意に置換された1つのC1-4アルコキシで置換され
ているMe又はEtである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し
得る塩。
82. R2が、1つの-OMe、-OEt、又は-OCH2-フェニルで置換されたC1-4アルキルである、条
項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
83. R2が、-CH2-OMe、-CH2-OEt、又は-CH2-OCH2-フェニルである、条項1〜71のいずれか1
つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
84. R2が、N、O、及びSから独立に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む1つの5〜6員単
環式ヘテロアリールで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜71のいずれか1つによる化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
85. R2が、1つのイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルで置換されたC1-4アルキルで
ある、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
86. R2が、その各々が1つのイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルで置換されているM
e又はEtである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩
。
87. R2が、1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで置換された、N、O、及びSから独立に
選択される1又は2個のヘテロ原子を含む1つの5〜6員単環式ヘテロアリールで置換されたC
1-4アルキルである、条項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得
る塩。
88. R2が、その各々が1以上の独立に選択されるMe又はEtで置換されている、1つのイミダ
ゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルで置換されたC1-4アルキルである、条項1〜71のいず
れか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
89. R2が、その各々が、1以上の独立に選択されるMe又はEtでその各々が置換されている
、1つのイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリルで置換されているMe又はEtである、条
項1〜71のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
90.式IVa又はIVbによるものである、条項1〜89のいずれか1つによる化合物又はその医薬
として許容し得る塩:
【化１７】
2020063278.tif 000018
。
91.各々のR3a及びR3bが、H及びCH3から独立に選択される、条項1〜90のいずれか1つによ
る化合物又はその医薬として許容し得る塩。
92. R3aがHであり、かつR3bが、CH3及びCF3から選択される、条項1〜90のいずれか1つに
よる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
93. R3a及びR3bがHである、条項1〜90のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
94.式Va又はVbによるものである、条項1〜89のいずれか1つによる化合物又はその医薬と
して許容し得る塩:
【化１８】
2020063278.tif 000019
。
95. Cyが6〜10員単環式又は縮合二環式アリールである、条項1〜94のいずれか1つによる
化合物又はその医薬として許容し得る塩。
96. Cyが、フェニル又はナフチルである、条項1〜94のいずれか1つによる化合物又はその
医薬として許容し得る塩。
97. Cyが、1以上のR6基で置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリールである、条項
1〜94のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
98. Cyが、1以上のR6基で置換されたフェニルである、条項1〜94のいずれか1つによる化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
99. Cyが、1、2、又は3個のR6基で置換されたフェニルである、条項1〜94のいずれか1つ
による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
100. Cyが、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員
単環式又は縮合二環式ヘテロアリールである、条項1〜94のいずれか1つによる化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
101. Cyが、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニ
ル、又はベンゾフラニルである、条項1〜94のいずれか1つによる化合物又はその医薬とし
て許容し得る塩。
102. Cyが、1以上のR6基で置換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個
のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリールである、条項1〜94のい
ずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
103. Cyが、その各々が1以上のR6基で置換されている、ピラゾリル、オキサゾリル、オキ
サジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、イ
ンドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、又はベンゾフラニルである、条項1〜94の
いずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
104. Cyが、その各々が1、2、又は3個のR6基で置換されている、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、又はベンゾフラニルである、条項
1〜94のいずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
105. R6が、F、Cl、CN、又はNO2である、条項97〜99、102〜104のいずれか1つによる化合
物又はその医薬として許容し得る塩。
106. R6が-CH3である、条項97〜99、102〜104のいずれか1つによる化合物又はその医薬と
して許容し得る塩。
107. R6が、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員
単環式又は縮合二環式ヘテロアリールである、条項97〜99、102〜104のいずれか1つによ
る化合物又はその医薬として許容し得る塩。
108. R6が、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項97〜99、102〜104のいずれか
1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
109. R6が、1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキシで置換さ
れた、N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環
式又は縮合二環式ヘテロアリールである、条項97〜99、102〜104のいずれか1つによる化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
110. R6が、その各々が1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、又はC1-4アルコキ
シで置換されている、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリ
ジニル、ピラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項97〜99、102〜104の
いずれか1つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
111. R6が、その各々が1以上の独立に選択されるF、Cl、Me、Et、OMe、又はOEtで置換さ
れている、ピラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピ
ラジニル、ピリダジニル、又はピリミジニルである、条項97〜99、102〜104のいずれか1
つによる化合物又はその医薬として許容し得る塩。
112. R6が-NR9gR9hである、条項97〜99、102〜104のいずれか1つによる化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
113.各々のR9g又はR9hが、H、Me又はEtから独立に選択される、条項113による化合物又は
その医薬として許容し得る塩。
114.式VIa又はVIbによるものである、条項1〜89のいずれか1つによる化合物又はその医薬
として許容し得る塩:
【化１９】
2020063278.tif 000020
(式中、R6a、R6b、及びR6cの各々1つは、H、F、Cl、及び-CH3から独立に選択される)。
115.各々のR9g又はR9hが、H、Me、及びEtから独立に選択される、条項115による化合物又
はその医薬として許容し得る塩。
116. R6bがHであり、かつR6a及びR6cの各々1つが、H、ハロ、及び-CH3から独立に選択さ
れる、条項115による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
117. R6bがHであり、かつR6a及びR6cの各々1つが、H、F、Cl、及び-CH3から独立に選択さ
れる、条項115による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
118. R6bがHであり、かつR6a及びR6cの各々1つが、H、F、及びClから独立に選択される、
条項115による化合物又はその医薬として許容し得る塩。
119.医薬として許容し得る担体及び医薬有効量の条項1〜119のいずれか1つによる化合物
を含む、医薬組成物。
120.さらなる治療剤を含む、条項120による医薬組成物。
121.医薬において使用するための、条項1〜119のいずれか1つによる化合物もしくはその
医薬として許容し得る塩、又は条項120もしくは121による医薬組成物。
122.炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防
及び/又は治療において使用するための、条項1〜119のいずれか1つによる化合物もしくは
その医薬として許容し得る塩、又は条項120もしくは121による医薬組成物。
123.変形性関節症の予防及び/又は治療において使用するための、条項1〜119のいずれか1
つによる化合物もしくはその医薬として許容し得る塩、又は条項120もしくは121による医
薬組成物。
124.該化合物又は医薬組成物が、さらなる治療剤と組み合わせて投与される、条項123又
は124による使用のための、化合物もしくはその医薬として許容し得る塩又は医薬組成物
。
125.さらなる治療剤が、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破
壊を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項121による医薬組成物、又は
条項125による使用。
126.さらなる治療剤が、変形性関節症の予防及び/又は治療のための薬剤である、条項121
による医薬組成物、又は条項125による使用。
【０１５３】
(医薬組成物)
医薬として利用される場合、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される
。そのような組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され、少なくとも1つの式Iによる本
発明の活性化合物を含むことができる。通常、本発明の化合物は、医薬として有効な量で
投与される。実際に投与される本発明の化合物の量は、通常、治療されるべき状態、選択
された投与経路、投与される実際の本発明の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答
、患者の症状の重症度などを含む、関連状況を考慮して、医師により決定される。
【０１５４】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、関節内、静脈内、筋肉内、及び鼻腔
内を含む、種々の経路により投与することができる。意図される送達経路に応じて、本発
明の化合物は、好ましくは、注射用もしくは経口組成物としてか、又は全て経皮投与用の
、軟膏として、ローションとして、もしくはパッチとしてかのいずれかで製剤化される。
【０１５５】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液もしくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取る
ことができる。しかしながら、より一般的には、該組成物は、正確な投与を容易にするた
めに単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳動物用の
単位投薬量として好適な物理的に別個の単位を指し、各々の単位は、好適な医薬賦形剤、
ビヒクル、又は担体と関連した、所望の治療効果を生じるように計算された所定の分量の
活性材料を含有する。典型的な単位剤形としては、予め充填され、予め測定された液体組
成物のアンプルもしくは注射器、又は固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセル剤などが
挙げられる。そのような組成物において、式Iによる本発明の化合物は、通常、微量成分(
約0.1〜約50重量％又は好ましくは約1〜約40重量％)であり、残りは、様々なビヒクル又
は担体及び所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。
【０１５６】
経口投与に好適な液体形態は、緩衝剤、懸濁剤及び分散剤、着色料、香料などとともに
、好適な水性又は非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成
分:結合剤、例えば、微結晶性セルロース、トラガカントガム、もしくはゼラチン;賦形剤
、例えば、デンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えば、アルギン酸、プリモゲル、も
しくはトウモロコシデンプン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム;流動促進剤、
例えば、コロイド状二酸化ケイ素;甘味剤、例えば、スクロースもしくはサッカリン;又は
着香剤、例えば、ペパーミントもしくはオレンジ香料のうちのいずれか、或いは類似の性
質の本発明の化合物を含むことができる。
【０１５７】
注射用組成物は、通常、当技術分野で公知の注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝
生理食塩水又は他の注射用担体に基づく。前述のように、そのような組成物中の式Iによ
る本発明の活性化合物は、通常、微量成分で、多くの場合、約0.05〜10重量％であり、残
りは、注射用担体などである。
【０１５８】
経皮組成物は、通常、活性成分(複数可)を、一般に、約0.01〜約20重量％、好ましくは
、約0.1〜約20重量％、好ましくは、約0.1〜約10重量％、より好ましくは、約0.5〜約15
重量％の範囲の量で含有する局所軟膏剤又はクリーム剤として製剤化される。軟膏剤とし
て製剤化される場合、活性成分は、通常、パラフィン性又は水混和性のいずれかの軟膏基
剤と組み合わされる。或いは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともにクリ
ーム剤中に製剤化することができる。そのような経皮製剤は当技術分野で周知であり、通
常、活性成分又は製剤の皮膚透過性又は安定性を高める追加成分を含む。全てのそのよう
な公知の経皮製剤及び成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０１５９】
本発明の化合物は、経皮装置により投与することもできる。したがって、経皮投与は、
貯留槽型もしくは多孔性膜型か、又は固体マトリクス型かのいずれかのパッチ剤を用いて
達成することができる。
【０１６０】
経口投与可能な、注射可能な、又は局所投与可能な組成物のための上記の成分は、代表
的なものであるに過ぎない。他の材料及び加工技術などは、引用により本明細書中に組み
込まれる、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)、第17版、198
5, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvaniaのパート8に記載されている。
【０１６１】
本発明の化合物は、持続放出形態で又は持続放出薬物送達系から投与することもできる
。代表的な持続放出材料の説明は、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical 
Sciences)に見出すことができる。
【０１６２】
以下の製剤例は、本発明に従って調製され得る代表的な医薬組成物を例示したものであ
る。しかしながら、本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０１６３】
(製剤1−錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で
混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することが
できる。混合物を、打錠機で240〜270mg錠(1錠当たり80〜90mgの式Iによる本発明の活性
化合物)に成形することができる。
【０１６４】
(製剤2−カプセル剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約1:1の重量比で混合
することができる。混合物を、250mgカプセル(1カプセル当たり125mgの式Iによる本発明
の活性化合物)中に充填することができる。
【０１６５】
(製剤3−液剤)
式Iによる本発明の化合物(125mg)をスクロース(1.75g)及びキサンタンガム(4mg)と混合
することができ、結果として得られる混合物をブレンドし、No.10メッシュU.S.シーブに
通し、その後、予め作製しておいた微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロース
ナトリウム(11:89、50mg)の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム(10mg)
、香料、及び着色料を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、十分な水を撹拌しな
がら添加することができる。その後、さらなる十分な水を添加して、5mLの総容量を生じ
させることができる。
【０１６６】
(製剤4−錠剤)
式Iによる本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約1:2の重量比で
混合することができる。微量のステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として添加することが
できる。混合物を、打錠機で450〜900mg錠(150〜300mgの式Iによる本発明の活性化合物)
に成形することができる。
【０１６７】
(製剤5−注射剤)
式Iによる本発明の化合物を、緩衝滅菌生理食塩水の注射用水性媒体に、約5mg/mLの濃
度まで溶解又は懸濁させることができる。
【０１６８】
(製剤6−局所剤)
ステアリルアルコール(250g)及び白色ワセリン(250g)を約75℃で融解させることができ
、その後、水(約370g)に溶解させた式Iによる本発明の化合物(50g)、メチルパラベン(0.2
5g)、プロピルパラベン(0.15g)、ラウリル硫酸ナトリウム(10g)、及びプロピレングリコ
ール(120g)の混合物を添加することができ、得られる混合物を凝固するまで撹拌すること
ができる。
【０１６９】
(治療方法)
一実施態様において、本発明は、医薬において使用するための、本発明の化合物又は本
発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、本発明は、炎症状
態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は
治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提
供する。
【０１７０】
別の実施態様において、本発明は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨
の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使
用される、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１７１】
一実施態様において、本発明は、本発明の化合物及び別の治療剤を含む医薬組成物を提
供する。特定の実施態様において、他の治療剤は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/
もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である。
【０１７２】
治療態様のさらなる方法において、本発明は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/も
しくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療方法であって、該状態の治療
又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量の投
与を含む、方法を提供する。
【０１７３】
治療態様のさらなる方法において、本発明は、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/も
しくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患に罹患した哺乳動物の予防及び/又は治療方法であ
って、該状態の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬
組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。
【０１７４】
一実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用するた
めの、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様
において、該炎症性疾患は、関節リウマチ及び変形性関節症から選択される。より具体的
には、該炎症性疾患は、変形性関節症である。
【０１７５】
別の実施態様において、本発明は、炎症性疾患の予防及び/又は治療において使用する
ための医薬の製造に使用される、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を
提供する。特定の実施態様において、該炎症性疾患は、関節リウマチ及び変形性関節症か
ら選択される。より具体的には、該炎症性疾患は、変形性関節症である。
【０１７６】
治療態様のさらなる方法において、本発明は、炎症性疾患に罹患した哺乳動物の予防及
び/又は治療方法であって、該状態の治療又は予防のための本発明の化合物又は1以上の本
明細書に記載の医薬組成物の有効量の投与を含む、方法を提供する。特定の実施態様にお
いて、該炎症性疾患は、関節リウマチ及び変形性関節症から選択される。より具体的には
、該炎症性疾患は、変形性関節症である。
【０１７７】
一実施態様において、本発明は、軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患
の予防及び/又は治療において使用するための、本発明の化合物又は本発明の化合物を含
む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常
性の破壊を伴う疾患は、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節
炎、敗血症性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛
性ジストロフィー、軟骨形成不全、パジェット病、ティーツェ症候群又は肋軟骨炎、線維
筋痛、骨軟骨炎、神経性又は神経障害性関節炎、関節症、サルコイドーシス、穀粉症、関
節水腫、周期性疾患、リウマチ様脊椎炎、地方性変形性骨軟骨関節症のような風土病形態
の関節炎、ムセレニ病及びハンディゴドゥ病;線維筋痛に起因する変性、全身エリテマト
ーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎から選択される。より具体的には、該軟骨の分解及
び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患は、変形性関節症(OA)である。
【０１７８】
別の実施態様において、本発明は、軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾
患の予防及び/又は治療において使用するための医薬の製造に使用される、本発明の化合
物又は本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。特定の実施態様において、該軟骨の
分解及び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患は、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性
関節リウマチ、痛風性関節炎、敗血症性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神
経性ジストロフィー、疼痛性ジストロフィー、軟骨形成不全、パジェット病、ティーツェ
症候群又は肋軟骨炎、線維筋痛、骨軟骨炎、神経性又は神経障害性関節炎、関節症、サル
コイドーシス、穀粉症、関節水腫、周期性疾患、リウマチ様脊椎炎、地方性変形性骨軟骨
関節症のような風土病形態の関節炎、ムセレニ病、及びハンディゴドゥ病;線維筋痛に起
因する変性、全身エリテマトーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎から選択される。より
具体的には、該軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患は、変形性関節症(OA
)である。
【０１７９】
治療態様のさらなる方法において、本発明は、軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常性の破
壊を伴う疾患に罹患した哺乳動物の予防及び/又は治療方法であって、該状態の治療又は
予防のための本発明の化合物又は1以上の本明細書に記載の医薬組成物の有効量の投与を
含む、方法を提供する。特定の実施態様において、該軟骨の分解及び/又は軟骨の恒常性
の破壊を伴う疾患は、変形性関節症、乾癬性関節炎、若年性関節リウマチ、痛風性関節炎
、敗血症性又は感染性関節炎、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、疼痛性
ジストロフィー、軟骨形成不全、パジェット病、ティーツェ症候群又は肋軟骨炎、線維筋
痛、骨軟骨炎、神経性又は神経障害性関節炎、関節症、サルコイドーシス、穀粉症、関節
水腫、周期性疾患、リウマチ様脊椎炎、地方性変形性骨軟骨関節症のような風土病形態の
関節炎、ムセレニ病、及びハンディゴドゥ病;線維筋痛に起因する変性、全身エリテマト
ーデス、強皮症、並びに強直性脊椎炎から選択される。より具体的には、該軟骨の分解及
び/又は軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患は、変形性関節症(OA)である。
【０１８０】
注射用量レベルは、約1〜約120時間、とりわけ、24〜96時間全てについて、約0.1mg/kg
/時〜少なくとも10mg/kg/時の範囲である。適正な定常状態レベルを達成するために、約0
.1mg/kg〜約10mg/kg又はそれよりも多くの予充填ボーラスを投与することもできる。最大
総用量は、40〜80kgのヒト患者の場合、約1g/日を超えるとは考えられない。
【０１８１】
退行性状態などの長期状態の予防及び/又は治療について、治療用レジメンは、通常、
数カ月又は数年にわたるため、患者の便宜及び忍容性のために経口投与が好ましい。経口
投与の場合、1日に1〜4回(1〜4)の常用量、特に、1日に1〜3回(1〜3)の常用量、典型的に
は、1日に1〜2回(1〜2)の常用量、最も典型的には、1日に1回(1)の常用量が代表的なレジ
メンである。或いは、長期持続作用型薬物について、経口投与の場合、隔週、1週間に1回
、及び1日に1回が代表的なレジメンである。特に、投薬レジメンは、1〜14日おき、より
具体的には、1〜10日おき、さらにより具体的には、1〜7日おき、最も具体的には、1〜3
日おきであることができる。
【０１８２】
これらの投与様式を用いて、各々の用量は、約1〜約1000mgの本発明の化合物を提供し
、特定の用量は各々、約10〜約500mg、とりわけ、約30〜約250mgを提供する。
【０１８３】
経皮用量は、通常、注射用量を用いて達成されるのと同様又はそれよりも低い血液レベ
ルを提供するように選択される。
【０１８４】
疾患の開始を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、該疾患を発症するリ
スクのある患者に、通常、医師の助言に従い、かつその監督下で、上記の投薬量レベルで
投与される。特定の疾患を発症するリスクのある患者には、通常、該疾患の家族歴を有す
る者、又は遺伝子検査もしくはスクリーニングによって該疾患を特に発症しやすいことが
確認されている者が含まれる。
【０１８５】
本発明の化合物は、唯一の活性剤として投与することができ、又はそれは、同一もしく
は同様の治療活性を示し、かつそのような併用投与に安全かつ有効であることが明らかに
されている本発明の他の化合物を含む、他の治療剤と組み合わせて投与することができる
。具体的な実施態様において、2つ(又はそれより多く)の薬剤の共投与は、各々の顕著に
より少ない用量を使用し、それにより、認められる副作用を低下させることを可能にする
。
【０１８６】
一実施態様において、本発明の化合物又は本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬と
して投与される。具体的な実施態様において、該医薬組成物は、さらなる活性成分をさら
に含む。
【０１８７】
一実施態様において、本発明の化合物は、炎症を伴う疾患の治療及び/又は予防のため
の別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、免疫調節剤、例えば、アザチオプリン
、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾロン又はデキサメタゾン)、シクロホスファミ
ド、シクロスポリンA、タクロリムス、ミコフェノール酸モフェチル、ムロモナブ-CD3(OK
T3、例えば、Orthocolone(登録商標))、ATG、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプ
ロフェン、ナプロキセン、及びピロキシカムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
一実施態様において、本発明の化合物は、関節炎(例えば、関節リウマチ)の治療及び/
又は予防のための別の治療剤と共投与され、特定の薬剤としては、鎮痛薬、非ステロイド
性抗炎症薬(NSAIDS)、ステロイド、合成DMARDS(例えば、限定するものではないが、メト
トレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、オーラノフィン、金チオリンゴ酸ナト
リウム、ペニシラミン、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、アザチオプリン、トファシ
チニブ、バリシチニブ、ホスタマチニブ、及びシクロスポリン)、並びに生物学的DMARDS(
例えば、限定するものではないが、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリブマブ、
リツキシマブ、及びアバタセプト)が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８９】
一実施態様において、本発明の化合物は、SLEの治療及び/又は予防のための別の治療剤
と共投与され、特定の薬剤としては:ヒトモノクローナル抗体(ベリムマブ(Benlysta))、
疾患修飾性抗リウマチ薬(DMARD)、例えば、抗マラリア薬(例えば、プラケニル、ヒドロキ
シクロロキン)、免疫抑制剤(例えば、メトトレキセート及びアザチオプリン)、シクロホ
スファミド及びミコフェノール酸、免疫抑制薬及び鎮痛薬、例えば、非ステロイド性抗炎
症薬、オピエート(例えば、デキストロプロポキシフェン及びココダモール)、オピオイド
(例えば、ヒドロコドン、オキシコドン、MSコンチン、又はメタドン)、並びにフェンタニ
ルデュラゲシック経皮パッチが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９０】
一実施態様において、本発明の化合物は、乾癬の治療及び/又は予防のための別の治療
剤と共投与され、特定の薬剤としては:コールタール、ジトラノール(アントラリン)、デ
スオキシメタゾン(Topicort(商標))などのコルチコステロイド、フルオシノニド、ビタミ
ンD3類似体(例えば、カルシポトリオール)、アルガン油、及びレチノイド(エトレチナー
ト、アシトレチン、タザロテン)を含有する浴溶液、保湿剤、薬用クリーム、及び軟膏剤
などの局所治療薬、メトトレキセート、シクロスポリン、レチノイド、チオグアニン、ヒ
ドロキシウレア、スルファサラジン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリン、タ
クロリムス、フマル酸エステルなどの全身治療薬、又はAmevive(商標)、Enbrel(商標)、H
umira(商標)、Remicade(商標)、Raptiva(商標)、及びウステキヌマブ(IL-12及びIL-23遮
断薬)などの生物製剤が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、本発明の化合物
は、限定されないが、光線療法又は光化学療法(例えば、ソラレン長波長紫外線療法(PUVA
))を含む他の療法と組み合わせて投与することができる。
【０１９１】
当業者には明らかであるように、共投与によって、2以上の治療剤を同じ治療レジメン
の一部として患者に送達する任意の手段が含まれる。該2以上の薬剤は、単一の製剤中で
、すなわち、単一の医薬組成物として、同時に投与することができるが、これは必須では
ない。該薬剤は、異なる製剤中で、かつ異なる時間に投与してもよい。
【０１９２】
(化学合成手順)
(概要)
本発明の化合物は、以下の一般的方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発材料から
調製することができる。典型的な又は好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間
、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられる場合、別途明記されない限り、他のプ
ロセス条件も使用することができることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用
される特定の反応物又は溶媒によって異なり得るが、そのような条件は、当業者によって
、ルーチンの最適化手順により決定されることができる。
【０１９３】
さらに、当業者には明らかであるように、特定の官能基が望ましくない反応を受けるの
を防ぐために、従来の保護基が必要となる場合がある。特定の官能基のための好適な保護
基、並びに保護及び脱保護のための好適な条件の選択は、当技術分野において周知である
(Wuts及びGreeneの文献、2012)。
【０１９４】
以下の方法は、本明細書において上で定義されている本発明の化合物及び比較例の調製
に関して詳細に提示されている。本発明の化合物は、有機合成の分野の当業者によって、
公知の又は市販の出発材料及び試薬から調製されることができる。
【０１９５】
全ての試薬は商用等級であり、別途明記されない限り、それ以上精製することなく、受
け取った状態で使用される。市販の無水溶媒は、不活性雰囲気下で実施される反応に使用
される。別途規定されない限り、試薬等級溶媒は、他の全ての場合に使用される。カラム
クロマトグラフィーは、シリカゲル60(35〜70μm)上で実施される。薄層クロマトグラフ
ィーは、予めコーティングされたシリカゲル60F-254プレート(0.25mm厚)を用いて実施さ
れる。1H NMRスペクトルは、400 MHz Avance Brukerスペクトロメータ又は300 MHz DPX B
rukerスペクトロメータで記録される。1H NMRスペクトルの化学シフト(δ)は、内部基準
としてのテトラメチルシラン(δ0.00)又は適当な残留溶媒ピーク、すなわち、CHCl3(δ7.
27)と比べた百万分率(ppm)で報告される。多重度は、1重線(s)、2重線(d)、3重線(t)、4
重線(q)、5重線(quin)、多重線(m)、及びブロード(br)として与えられる。エレクトロス
プレーMSスペクトルは、WatersプラットフォームLC/MSスペクトロメータ又はWaters Acqu
ity PDA検出器及びSQD質量分析計を備えたWaters Acquity UPLCで得られる。使用された
カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mmカラム又はAcquity UPLC BEH C18 1.7
μm 2.1×50mmカラムを備えたUPLC BEH C18 1.7μm 2.1×5mm VanGuardプレカラム。全て
の方法でMeCN/H2O勾配が使用されている。MeCN及びH2Oは、0.1％ギ酸又は0.05％NH3のい
ずれかを含有する。分取LCMS:使用されたカラム、Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 30
mm ID×100mmL(分取カラム)及びWaters XBridge BEH C18 5μm 4.6mmID×100mmL(分析カ
ラム)。全ての方法でMeCN/H2O勾配が使用されている。MeCN及びH2Oは、0.1％ギ酸又は0.1
％ジエチルアミンのいずれかを含有する。キラルHPLC分析は、Waters 2690 Alliance HPL
Cシステムから得られる。マイクロ波加熱は、Biotage Initiatorを用いて実施される。旋
光度は、Kernchen Propol博士のデジタル自動旋光計で決定された。
表I.実験の節で使用される略語のリスト:
【表１】
2020063278.tif 000021
2020063278.tif 000022
2020063278.tif 000023
2020063278.tif 000024
(本発明の化合物の合成による調製)
(実施例1.一般的な合成方法)
(1.1.合成方法の概観)
【化２０】
2020063278.tif 000025
一般的方法A:アリールピペラジンの調製
方法A1: NBoc保護
方法A2: NBoc-ピペラジンを用いるブッフバルト反応
方法A3:鈴木反応
方法A4: NBoc-ピペラジンを用いるSNAr
方法A5: NBoc脱保護
方法A6: TIPS保護基を用いるもの
方法A7: NH-ピペラジンを用いるブッフバルト反応
方法A8: NH-ピペラジンを用いるSNAr
一般的方法C:ケトエステルの調製
方法C1:メルドラム酸からのもの
方法C2: tert-ブチルブロモアセテートを用いるもの
方法C3:エステル化
方法C4:ステッター反応
方法C5:エポキシド開環によるもの
一般的方法D:ケトアミドの調製
方法D1:アクリルアミドの調製
方法D2:ステッター反応
方法D4:酸化的切断
方法D5:フラン酸化によるもの
方法D6: a-ブロモケトンを経由するもの
方法D7:鈴木カップリングによるケトアミド官能基化
一般的方法E: g-ケトアミドの官能基化
一般的方法F:ブヘラ・ベルクス反応
一般的方法G:ヒダントインプロピオン酸の調製方法
一般的方法H:アミド結合形成
方法H1: EDC/HOBt
方法H2: HATU
方法H3: BOP
方法H4: CDI
方法H5:向山試薬
一般的方法I:最終化合物の官能基化
方法I1:アセチル化
方法I2: N-Boc脱保護
方法I3:アルキル化
方法I4: O-脱ベンジル化
方法I5:鈴木反応による2段階の官能基化
方法I6:鈴木反応
【０１９６】
(1.2.一般的方法)
(1.2.1.一般的方法A:アリールピペラジンの調製)
(1.2.1.1.方法A1: NBoc保護)
【化２１】
2020063278.tif 000026
(1.2.1.2. cis-3,5-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例示的合
成)
【化２２】
2020063278.tif 000027
0℃のcis-2,6-ジメチル-ピペラジン(2g、17.515mmol、1当量)のDCM(200mL)溶液に、ジ-
tert-ブチルジカルボネートのDCM(20mL)溶液を滴加する。3.5時間後、反応混合物を飽和N
a2CO3溶液によりクエンチし、有機層を分離し、水層をDCMで抽出する。合わせた有機層を
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)による精製により、
予想された生成物が得られる。
【０１９７】
(1.2.2.方法A2: NBoc-ピペラジンを用いるブッフバルト反応)
【化２３】
2020063278.tif 000028
(1.2.2.1.方法A2a(Pd2(dba)3/BINAP))
フラスコに、N-Boc保護ピペラジン(1当量)、ブロモ誘導体(0.5〜2当量)、BINAP(0.042
〜0.12当量)、NaOtBu(0.7〜1.4当量)、及びトルエンを仕込む。反応混合物をN2で脱気し
、Pd2(dba)3(0.021〜0.06当量)を添加する。反応混合物を90〜110℃で2時間〜20時間加熱
する。該反応混合物を水又は飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチし、DCM又はEtOAcで抽
出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、(無水Na2SO4又はMgSO4上で)乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたアリールピペラジン(そのまま使用される
か又はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製される)が得られる。
【０１９８】
((S)-3-メチル-4-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ
ステルの例示的合成)
【化２４】
2020063278.tif 000029
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(291mg、1.
453mmol、1当量)、3-ブロモ-5-メチル-ピリジン(300mg、1.744mmol、1.2当量)、BINAP(45
mg、0.073mmol、0.05当量)、NaOtBu(196mg、2.034mmol、1.4当量)、及びトルエン(2mL)を
仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(33mg、0.036mmol、0.025当量)を添加する
。反応混合物を110℃で一晩加熱し、水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層
を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)による精製に
より、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 291; m/z MW(観測値): 292(M+H
)。
【０１９９】
((S)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ
ステルの例示的合成)
【化２５】
2020063278.tif 000030
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(75g、0.37
4mol、1当量)及び無水トルエン(375mL)を充填する。反応混合物をN2で脱気し、1-ブロモ-
3,5-ジフルオロ-ベンゼン(47.3mL、0.412mol、1.1当量)、NaOtBu(50.4g、0.524mol、1.4
当量)、及びBINAP(11.66g、0.019g、0.05当量)を添加する。反応混合物をN2で脱気し、Pd
2(dba)3(5.14g、0.006mol、0.015当量)を添加する。反応混合物を110℃で2.5時間撹拌し
、水及びEtOAcでクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄
し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたN-Boc-アリール
ピペラジンが得られる。LCMS: MW(計算値): 312; m/z MW(観測値): 313(M+H)。
【０２００】
(1.2.2.1.1  方法A2b(Pd(OAc)2/JohnPhos))
フラスコに、N-Boc保護ピペラジン(1当量)、ハライド誘導体(1.1〜1.2当量)、JohnPhos
(0.1〜0.12当量)、NaOtBu(1.2〜1.4当量)、及びトルエンを仕込む。反応混合物をN2で脱
気し、Pd(OAc)2(0.06〜0.1当量)を添加する。反応混合物を100℃で2時間〜20時間加熱し
、水又は飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチし、DCM又はEtOAcで抽出する。合わせた有
機層を水及びブラインで洗浄し、(無水Na2SO4又はMgSO4上で)乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮すると、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に、予想
されたアリールピペラジンが得られる。
【０２０１】
((S)-4-(4-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエ
ステルの例示的合成)
【化２６】
2020063278.tif 000031
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1g、4.993
mmol、1当量)、2,4-ジクロロ-ピリジン(887mg、5.992mmol、1.2当量)、JohnPhos(149mg、
0.499mmol、0.1当量)、NaOtBu(672mg、6.990mmol、1.4当量)、及びトルエン(5mL)を仕込
む。反応混合物をN2で脱気し、Pd(OAc)2(112mg、0.499mmol、0.1当量)を添加する。反応
混合物を100℃で一晩加熱し、水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有
機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、予想された生成物が得られ
る。LCMS: MW(計算値): 312; m/z MW(観測値): 312〜314(M+H)。
【０２０２】
(1.2.2.1.2  方法A2c(PEPPSI))
((S)-2-メチル-2,3,5,6-テトラヒドロ-[1,2']ビピラジニル-4-カルボン酸 tert-ブチルエ
ステルの例示的合成)
【化２７】
2020063278.tif 000032
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(3g、14.97
9mmol、1当量)、2-クロロピラジン(1.71g、14.979mmol、1当量)、Cs2CO3(6.83g, 20.97mm
ol、1.4当量)、及びDME(60mL)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、PEPPSI(商標)-IPr(0.
2g、0.3mmol、0.02当量)を添加する。反応混合物を110℃で一晩加熱し、水でクエンチし
、Et2Oで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタ
ン/EtOAc 80/20〜30/70で溶出)による精製により、予想された生成物が得られる。LCMS: 
MW(計算値): 278; m/z MW(観測値): 279(M+H)。
【０２０３】
(1.2.2.1.3  方法A2d(Pd(OAc)2/P(tBu)3))
フラスコに、N-Boc保護ピペラジン(1当量)、ブロモ誘導体(1.1当量)、Pd(OAc)2(0.06当
量)、NaOtBu(1.5当量)、及びトルエンを仕込む。反応混合物をN2で脱気し、P(tBu)3(トル
エン中の1M溶液、0.12当量)を添加する。反応混合物を105℃で4時間〜20時間加熱し、cel
pure P65上で濾過し、EtOAc及びDCMで洗浄する。濾液を真空中で濃縮すると、シリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に、予想されたアリールピペラジン
が得られる。
【０２０４】
((S)-3-メチル-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-
ブチルエステルの例示的合成)
【化２８】
2020063278.tif 000033
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(50mg、0.2
5mmol、1当量)、5-ブロモメチルインダゾール(58mg、0.27mmol、1.1当量)、Pd(OAc)2(3mg
、0.015mmol、0.06当量)、NaOtBu(36mg、0.38mmol、1.5当量)、及びトルエンを仕込む。
反応混合物をN2で脱気し、P(tBu)3(トルエン中の1M溶液、30μL、0.03mmol、0.12当量)を
添加する。反応混合物を105℃で一晩加熱し、celpure P65上で濾過し、EtOAc及びDCMで洗
浄する。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプ
タン/EtOAc 100/0〜70/30で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS
: MW(計算値): 330; m/z MW(観測値): 331(M+H)。
【０２０５】
(1.2.2.1.4  方法A2e(Pd2(dba)3/Xantphos))
フラスコに、N-Boc保護ピペラジン(1当量)、ブロモ誘導体(0.67当量〜1.1当量)、塩基(
Cs2CO3、2当量、又はNaOtBu、1.4当量)、Xantphos(0.12当量)、及び溶媒(トルエン又はジ
オキサン)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(0.06当量)を添加する。反応混
合物を115℃で4.5時間加熱し、celpure P65上で濾過するか、又は水/EtOAc後処理にかけ
る。濾液を真空中で濃縮すると、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる
精製の後に、予想されたアリールピペラジンが得られる。
【０２０６】
((S)-4-(3-シアノ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステルの例示的合成)
【化２９】
2020063278.tif 000034
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(100mg、0.
50mmol、1当量)、3-ブロモ-5-フルオロ-ベンゾニトリル(110mg、0.55mmol、1.1当量)、Na
OtBu(67mg、0.7mmol、1.4当量)、Xantphos(35mg、0.06mmol、0.12当量)、及びトルエン(2
mL)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(27mg、0.03mmol、0.06当量)を添加す
る。反応混合物を115℃で4.5時間加熱し、celpure P65上で濾過する。濾液を真空中で濃
縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20で
溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 319; m/z MW
(観測値): 320(M+H)。
【０２０７】
(1.2.2.1.5  方法A2f(Pd2(dba)3/DavePhos))
フラスコに、N-Boc保護ピペラジン(1当量)、ブロモ誘導体(1.1当量)、DavePhos(0.12当
量)、NaOtBu(1.2当量)、及びトルエンを仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(0.
06当量)を添加する。反応混合物を90〜110℃で2時間〜20時間加熱し、celpure P65上で濾
過する。濾液を真空中で濃縮すると、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製の後に、予想されたアリールピペラジンが得られる。
【０２０８】
((S)-3-メチル-4-キノリン-3-イル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルの例
示的合成)
【化３０】
2020063278.tif 000035
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(100mg、0.
50mmol、1当量)、3-ブロモキノレイン(bromoquinoleine)(114mg、0.55mmol、1.1当量)、D
avePhos(24mg、0.06mmol、0.12当量)、NaOtBu(58mg、0.60mmol、1.2当量)、及びトルエン
(2mL)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(27mg、0.03mmol、0.06当量)を添加
する。反応混合物を95℃で一晩加熱し、celpure P65上で濾過する。濾液を真空中で濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜70/30で溶
出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 327; m/z MW(
観測値): 328(M+H)。
【０２０９】
(1.2.2.1.6  方法A2g(Pd2(dba)3/Xphos))
((S)-3-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステルの例示的合成)
【化３１】
2020063278.tif 000036
フラスコに、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500mg、2.
5mmol、1当量)、3-ブロモ-1-メチル-1H-ピラゾール(442mg、2.75mmol、1.1当量)、NaOtBu
(288mg、3mmol、1.2当量)、XPhos(143mg、0.3mmol、0.12当量)、及びトルレン(tolulene)
(15mL)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(137mg、0.15mmol、0.06当量)を添
加する。反応混合物を105℃で一晩加熱し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、EtOAcで抽出す
る。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。
残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で
溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 280; m/z MW
(観測値): 281(M+H)。
【０２１０】
(1.2.2.2.方法A3:鈴木反応)
【化３２】
2020063278.tif 000037
Na2CO3(3当量)の水溶液を、ハロゲノ誘導体(1当量、任意の方法A2によって得られる)、
ボロン酸エステル(2当量)、及びアルゴンで脱気したジオキサンの混合物に添加する。PdC
l2(dppf)(0.2当量)を添加し、反応液を、マイクロ波反応器中、140℃で30分〜45分間撹拌
する。反応混合物を水及びDCMに注ぐ。有機層を水で洗浄し、真空中で濃縮すると、予想
されたアリールピペラジン(そのまま使用されるか又はシリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製される)が得られる。
【０２１１】
((S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-3-メチル-ピペラジン-1-カル
ボン酸 tert-ブチルエステルの例示的合成)
【化３３】
2020063278.tif 000038
Na2CO3(771mg、4.02mmol、3当量)の水(4mL)溶液を、((S)-4-(3-ブロモ-5-フルオロ-フ
ェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500mg、1.34mmol、1
当量)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(520
mg、2.68mmol、2当量)、及びアルゴンで脱気したジオキサン(8mL)の混合物に添加する。P
dCl2(dppf)(219mg、0.27mmol、0.2当量)を添加し、反応液を、マイクロ波反応器中、140
℃で40分間撹拌する。反応混合物を50mLの水及び50mLのDCMに注ぎ、抽出する。有機層を
水で洗浄し、真空中で濃縮すると、それ以上精製することなく次の反応工程で使用される
、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 360; m/z MW(観測値): 361(M+H)。
【０２１２】
(1.2.2.3.方法A4: NBoc-ピペラジンを用いるSNAr)
【化３４】
2020063278.tif 000039
バイアルに、塩化アリール誘導体(1当量)、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 te
rt-ブチルエステル(1〜1.6当量)、塩基(Et3N又はDIPEA、1〜3当量)、及び溶媒(DCM、DMF
、THF、又はMeCN)を仕込む。反応混合物を1.5時間〜5日間加熱する(60℃〜120℃)。適切
な後処理(真空中での濃縮又はEtOAcで溶出させる水性後処理)と、それに続く、シリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、予想されたアリールピペラジ
ンが得られる。
【０２１３】
((S)-4-(6-クロロ-ピリミジン-4-イル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチル
エステルの例示的合成)
【化３５】
2020063278.tif 000040
バイアルに、4,6-ジクロロピリミジン(3.55g、23.83mmol、1当量)、(S)-3-メチル-ピペ
ラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(5g、25.02mmol、1.05当量)、Et3N(3.35mL、2
3.83mmol、1当量)、及びCH3CN(70mL)を仕込む。反応混合物を120℃で1.5時間加熱し、真
空中で濃縮し、残渣をEtOAC中に取り、飽和NH4Cl溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー(ヘプタン/EtOAc 90/10〜80/20で溶出)により精製すると、予想された生成物が
得られる。LCMS: MW(計算値): 323; m/z MW(観測値): 313〜315(M+H)。
【０２１４】
(1.2.2.4.方法A5: NBoc脱保護)
【化３６】
2020063278.tif 000041
(1.2.2.4.1  方法A5a(HCl))
フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(1当量)を仕込み、ジオキサン(10〜40
当量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で1時間〜2日間撹拌する。沈殿が形成さ
れる場合、それを濾過し、Et2O又はCH3CNで洗浄し、そうでない場合、反応混合物を真空
中で濃縮する。両方の後処理により、予想されたアリールピペラジンが塩酸塩として得ら
れる。
【０２１５】
(中間体198の例示的合成)
【化３７】
2020063278.tif 000042
フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(4.06g、12.35mmol、1当量)を仕込み、
ジオキサン(100mL、400mmol、32当量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で一晩撹
拌し、真空中で濃縮する。残渣をEt2O中で粉砕し、濾過し、真空中で乾燥させると、予想
された生成物が塩酸塩として得られる。LCMS: MW(計算値): 229; m/z MW(観測値): 229〜
231(M+H)。
【０２１６】
((2S)-1-(3,5-ジフルオロフェニル)-2-メチル-ピペラジン(中間体207)の例示的合成)
【化３８】
2020063278.tif 000043
フラスコに、(S)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 t
ert-ブチルエステル(64g、0.204mol、1当量)及びアセトニトリル(191mL)を充填する。ジ
オキサン(255mL、1.018mol、5当量)中の4N HClを0℃で添加し、反応混合物を0℃で1.5時
間、その後、室温で3.5時間撹拌する。沈殿を濾過し、アセトニトリル及びEt2Oで洗浄し
、混合物のアセトニトリル/Et2O(300mL/100mL)に懸濁させ、室温で一晩撹拌する。懸濁液
を濾過し;沈殿をアセトニトリル及びEt2Oで再洗浄し、真空中で乾燥させると、予想され
たアリールピペラジン塩酸塩が得られる。LCMS: MW(計算値): 212; m/z MW(観測値): 213
(M+H)。
【０２１７】
(1.2.2.4.2  方法A5b(HCl＋塩基性後処理))
N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(1当量)のアセトニトリル又はDCM溶液に、ジオキサ
ン(10〜40当量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で1時間〜2日間撹拌し、真空中
で濃縮し、残渣を水及びEtOAc又はDCM中に取る。水層を分離し、(1N NaOH溶液で又は飽和
Na2CO3もしくはNaHCO3溶液で)塩基性化させ、EtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層
を無水Na2SO4(又はMgSO4)上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたアリ
ールピペラジンが得られる。
【０２１８】
(中間体278の例示的合成)
【化３９】
2020063278.tif 000044
N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(632mg、2.88mmol、1当量)を、ジオキサン(6mL)中の
4N HCl中で、室温で3時間撹拌する。反応混合物を水で希釈し、飽和NaHCO3の溶液を添加
し、水層をDCMで数回抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 224; m/z MW(観測
値): 225〜227(M+H)。
【０２１９】
(1.2.2.4.3  方法A5c(TFA＋塩基性後処理))
フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(1当量)及び混合物DCM/TFA(5/1)を仕込
む。反応混合物を室温で2時間〜3時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を飽和Na2CO3溶液
中に取り、EtOAc及び/又はEtOAc/n-BuOHで抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたアリールピペラジンが得られる。
【０２２０】
(中間体259の例示的合成)
【化４０】
2020063278.tif 000045
フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(320mg、0.97mmol、1当量)、DCM(5mL)
、及びTFA(1mL)を仕込む。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を
飽和Na2CO3溶液中に取り、EtOAc及びEtOAc/n-BuOHで抽出する。合わせた有機層を無水Na2
SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: M
W(計算値): 230; m/z MW(観測値): 231(M+H)。
【０２２１】
(1.2.2.4.4  方法A5e(H2SO4): Boc及びアセトアミド脱保護)
(中間体193の例示的合成)
【化４１】
2020063278.tif 000046
フラスコに、N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(60mg、0.16mmol、1.0当量)及び水(1mL
)を仕込み、濃硫酸(0.2mL)を添加する。反応混合物を80℃で16時間撹拌する。水性2N NaO
H溶液をpHが13に達するまで添加し、水相をDCMで3回抽出する。合わせた有機相を無水MgS
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW
(計算値): 239; m/z MW(観測値): 240(M+H)。
【０２２２】
(1.2.2.5.方法A6: TIPS保護基を用いるもの)
【化４２】
2020063278.tif 000047
(式中、G2＝C又はNである。)
工程i)
0℃のブロモヘテロアリール誘導体(1当量)のTHF溶液に、NaHを少しずつ添加する(油中5
0％、2当量)。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に冷却し、塩化トリイソプロピルシ
リル(1.2当量)のTHF溶液を滴加する。反応混合物を室温で撹拌し、真空中で濃縮する。残
渣を水とEtOAcに分配し、有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する
。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、予想されたトリイ
ソプロピルシリル誘導体が得られる。
【０２２３】
工程ii)
フラスコに、ブロモ誘導体(1当量)、(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブ
チルエステル(1.15当量)、NaOtBu(1.7当量)、及びトルエンを仕込む。反応混合物をN2で
脱気し、PdCl2[P(o-Tol)3]2(0.05当量)を添加する。反応混合物を110℃で一晩加熱し、水
の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し
、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたNBoc-アリールピペラジンが得ら
れる。
【０２２４】
工程iii)
NBoc-アリールピペラジン(1当量)のDCM溶液に、TFA(50当量)を添加する。反応混合物を
室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をEtOAc及び飽和NaHCO3溶液中に取り、EtOAc
で抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、
予想されたNH-アリールピペラジンが得られる。
【０２２５】
(中間体257の例示的合成)
【化４３】
2020063278.tif 000048
工程i) 5-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール
0℃の5-ブロモ-1H-インドール(1.96g、10mmol、1当量)のTHF(80mL)溶液に、NaHを少し
ずつ添加する(油中50％、1g、20mmol、2当量)。反応混合物を室温で1時間撹拌し、0℃に
冷却し、塩化トリイソプロピルシリル(2.3g、12mmol、1.2当量)のTHF(10mL)溶液を滴加す
る。反応混合物を室温で撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を水とEtOAcに分配し、有機層
を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)による精製により、予想された
トリイソプロピルシリル誘導体が得られる。LCMS: MW(計算値): 352; m/z MW(観測値): 3
52〜354(M+H)。
【０２２６】
工程ii)(S)-3-メチル-4-(1--(トリイソプロピルシリル)--1H-インドール-5-イル)-ピペラ
ジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
フラスコに、ブロモトリイソプロピルシリル誘導体(1.4g、3.5mmol、1当量)、(S)-3-メ
チル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(800mg、4mmol、1.15当量)、NaOtBu
(576mg、6mmol、1.7当量)、及びトルエン(25mL)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、PdC
l2[P(o-Tol)3]2(160mg、0.2mmol、0.05当量)を添加する。反応混合物を110℃で一晩加熱
し、水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)により精製すると
、予想されたNBoc-アリールピペラジンが得られる。LCMS: MW(計算値): 472; m/z MW(観
測値): 473(M+H)。
【０２２７】
工程iii) 5-((S)-2-メチル-ピペラジン-1-イル)-1H-インドール
NBoc-アリールピペラジン(370mg、0.79mmol、1当量)のDCM(30mL)溶液に、TFA(3mL)を添
加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。残渣をEtOAc及び飽和NaHCO
3溶液中に取り、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 215; m/z MW(観
測値): 216(M+H)。
【０２２８】
(1.2.2.6.方法A7: NH-ピペラジンを用いるブッフバルト反応)
【化４４】
2020063278.tif 000049
フラスコに、ブロモアリール誘導体(1当量)、ピペラジン(4〜6当量)、BINAP(0.06〜0.2
2当量)、NaOtBu(1.4〜2.5当量)、及びトルエンを仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(
dba)3(0.03〜0.11当量)を添加する。反応混合物を100〜110℃で2時間〜20時間加熱する。
該反応混合物を1N HCl溶液で抽出する。水層を2N NaOH溶液で塩基性化させ、EtOAc又はDC
Mで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、(無水Na2SO4又はMgSO4上で)乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、それ以上精製することなく使用される、予想され
たアリールピペラジンが得られる。
【０２２９】
(中間体266の例示的合成)
【化４５】
2020063278.tif 000050
フラスコに、1-ブロモ-3-フルオロ-2-メチル-ベンゼン(189mg、1mmol、1当量)、ピペラ
ジン(517mg、6mmol、6当量)、BINAP(37mg、0.06mmol、0.06当量)、NaOtBu(135mg、1.4mmo
l、1.4当量)、及びトルエン(2mL)を仕込む。反応混合物をN2で脱気し、Pd2(dba)3(27mg、
0.03mmol、0.03当量)を添加する。反応混合物を110℃で一晩加熱する。該反応混合物を1N
HCl溶液で抽出する。水層を2N NaOH溶液で塩基性化させ、DCMで抽出する。合わせた有機
層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、
予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 194; m/z MW(観測値): 195(M+H)。
【０２３０】
(1.2.2.7.方法A8: NH-ピペラジンを用いるSNAr)
【化４６】
2020063278.tif 000051
バイアルに、フッ化アリール誘導体(1当量)、ピペラジン(2〜8当量)、K2CO3(1.5〜2.6
当量)、及び溶媒(ジオキサン、DMSO)を仕込む。反応混合物を100℃で1〜3日間加熱し、水
で希釈し、EtOAc又はDCMで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、(無水N
a2SO4又はMgSO4上で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、それ以上精製することな
く使用される、予想されたアリールピペラジンが得られる。
【０２３１】
(中間体269の例示的合成)
【化４７】
2020063278.tif 000052
バイアルに、3-クロロ-5-フルオロ-ピリジン(195mg、1.5mmol、1当量)、ピペラジン(1.
03g、12.0mmol、8当量)、K2CO3(553mg、4.0mmol、2.6当量)、及び溶媒の無水ジオキサン(
5mL)を仕込む。反応混合物を100℃で3日間加熱し、水で希釈し、DCMで抽出する。合わせ
た有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
ると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 198; m/z MW(観測値): 198〜20
0(M+H)。
【０２３２】
(1.2.3.一般的方法C:ケトエステルの調製)
(1.2.3.1.方法C1:メルドラム酸からのもの)
【化４８】
2020063278.tif 000053
工程i)
N2雰囲気下、0℃のカルボン酸(1当量)のDCM溶液に、DMAP(1.5当量)、その後、2,2-ジメ
チル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(1.1当量)、その後、EDC.HCl(1.2当量)を少しずつ添加
する。0℃で10分後、反応混合物を室温に温め、4時間撹拌する。該反応混合物を5％KHSO4
溶液でクエンチする。水相をDCMで抽出し、合わせた有機層を、5％KHSO4溶液、水、及び
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。この残渣を無
水トルエン中に取り、ベンジルアルコール(1.1当量)を添加する。反応混合物を120℃で16
時間〜20時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー
により精製すると、予想されたβ-ケトエステルが得られる。
【０２３３】
工程ii)
該β-ケトエステル(1当量)のMEK溶液に、K2CO3(2当量)、NaI(0.1当量)、及びブロモ誘
導体(1当量)を添加する。反応混合物を90℃で6時間〜16時間撹拌し、室温に冷却する。水
を添加し、反応混合物をpH 8に酸性化させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及び
ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたγ-ケトエステ
ルが得られる。
【０２３４】
工程iii)
該γ-ケトエステル(1当量)のMeOH(又はEtOH)溶液に、Pd(OH)2/C(0.01当量)及びシクロ
ヘキセン(10〜50当量)を添加する。反応混合物を70〜80℃で19時間撹拌する。該反応混合
物をcelpure P65上で濾過し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をそのまま使用するか、又
はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたγ-ケ
トエステルが得られる。
【０２３５】
(中間体158の例示的合成)
【化４９】
2020063278.tif 000054
工程i) 4-メトキシ-3-オキソ-酪酸ベンジルエステル
N2雰囲気下、0℃のメトキシ-酢酸(5.11mL、0.067mol、1当量)のDCM(160mL)溶液に、DMA
P(12.21g、0.100mol、1.5当量)、その後、2,2-ジメチル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン(10
.56g、0.073mol、1.1当量)、その後、EDC.HCl(15.32g、0.080mol、1.2当量)を少しずつ添
加する。0℃で10分後、反応混合物を室温に温め、4時間撹拌する。該反応混合物を5％KHS
O4溶液でクエンチする。水相をDCMで抽出し、合わせた有機層を、5％KHSO4溶液、水、及
びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。この残渣を
無水トルエン(220mL)中に取り、ベンジルアルコール(7.59mL、0.073mol、1.1当量)を添加
する。反応混合物を120℃で16時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー(DCM 100％で溶出)により精製すると、予想されたβ-ケトエステル
が得られる。LCMS: MW(計算値): 222; m/z MW(観測値): 245.3(M+Na)。
【０２３６】
工程ii) 2-(2-メトキシ-アセチル)-3-ベンジル-コハク酸 4-tert-ブチルエステル 1-メチ
ルエステル
該β-ケトエステル(8.96g、0.040mol、1当量)のMEK(120mL)溶液に、K2CO3(11.14g、0.0
81mol、2当量)、NaI(0.6g、0.004mol、0.1当量)、及び2-ブロモ-プロピオン酸 tert-ブチ
ルエステル(6.69mL、0.040mol、1当量)を添加する。反応混合物を90℃で6時間撹拌し、室
温に冷却する。水を添加し、反応混合物をpH 8に酸性化させ、EtOAcで抽出する。合わせ
た有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
る。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/
50で溶出)により精製すると、予想されたγ-ケトエステルが得られる。LCMS: MW(計算値)
: 350; m/z MW(観測値): 373.4(M+Na)。
【０２３７】
工程iii) 5-メトキシ-2-メチル-4-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチルエステル
該γ-ケトエステル(6.42g、0.018mol、1当量)のMeOH溶液に、Pd(OH)2/C(0.642g、0.002
mol、0.01当量)及びシクロヘキセン(93mL、0.916mol、50当量)を添加する。反応混合物を
70℃で19時間撹拌する。該反応混合物をcelpure P65上で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を
真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/Et
OAc 100/0〜70/30で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計
算値): 216; m/z MW(観測値): 239.3(M+Na)。
【０２３８】
(1.2.3.2.方法C2: tert-ブチルブロモアセテートを用いるもの)
【化５０】
2020063278.tif 000055
N2雰囲気下、0℃のアセチル誘導体(1当量)のTHF及びDMPU溶液に、LiHMDS(THF中、1M溶
液、1.2当量)を滴加する。0℃で15分後、tert-ブチルブロモアセテート(1.5当量)を滴加
し、反応混合物を0℃で3時間撹拌する。該反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし
、有機層を分離し、水層をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し
、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製により、予想されたγ-ケトエステルが得られる。
【０２３９】
(中間体141の例示的合成)
【化５１】
2020063278.tif 000056
N2雰囲気下、0℃の2-アセチルピリミジン(2g、16.38mmol、1当量)のTHF及びDMPU溶液に
、LiHMDS(THF中、1M溶液、19.6mL、19.65mmol、1.2当量)を滴加する。0℃で15分後、tert
-ブチルブロモアセテート(3.96mL、24.56mmol、1.5当量)を滴加し、反応混合物を0℃で3
時間撹拌する。該反応混合物を飽和NH4Cl溶液によりクエンチし、有機層を分離し、水層
をEtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタ
ン/EtOAc 80/20〜50/50で溶出)による精製により、予想された生成物が得られる。LCMS: 
MW(計算値): 236; m/z MW(観測値): 237(M+H)。
【０２４０】
(1.2.3.3.方法C3:エステル化)
【化５２】
2020063278.tif 000057
ガラスの圧力フラスコに、カルボン酸(1当量)、DCM、及び濃H2SO4(0.1当量)を仕込む。
これに栓をし、そのまま計量する。その後、これを-45℃に冷却し、フラスコを開栓し、
イソブテンを冷えた反応混合物に通して約5分間バブリングさせる。フラスコに栓をし、
計量する。予想されたイソブテンの重量(5当量)が得られるまで、このプロセスを繰り返
す。反応混合物を室温で4日間撹拌し、その後、フラスコを-45℃に冷却した後、開栓する
。飽和NaHCO3溶液を少しずつ添加し、激しい撹拌を30分間維持する。有機層を分離し;水
層をDCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空
中で(50mbarの最小真空で)濃縮すると、予想されたγ-ケトエステルが得られる。
【０２４１】
(中間体171の例示的合成)
【化５３】
2020063278.tif 000058
ガラスの圧力フラスコに、2-メチル-4-オキソ-ヘキサン酸(Katoらの文献、2003)(7.3g
、50.6mmol、1当量)、DCM(40mL)、及び濃H2SO4(270μL、5.06mmol、0.1当量)を仕込む。
フラスコに栓をし、そのまま計量する。その後、これを-45℃に冷却し、フラスコを開栓
し、イソブテンを冷えた反応混合物に通して約5分間バブリングさせる。フラスコに栓を
し、計量する(11gのイソブテンが凝縮する)。予想されたイソブテンの重量(14.2g、253.2
mmol、5当量)が得られるまで、このプロセスを繰り返す。反応混合物を室温で4日間撹拌
し、その後、フラスコを-45℃に冷却した後、開栓する。飽和NaHCO3溶液を少しずつ添加
し、激しい撹拌を30分間維持する。有機層を分離し;水層をDCMで抽出する。合わせた有機
層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で(50mbarの最小真空(vaccum)で
)濃縮すると、予想された生成物が得られる。
【０２４２】
(1.2.3.4.方法C4:ステッター反応)
【化５４】
2020063278.tif 000059
バイアルに、アルデヒド(1当量)、tert-ブチルエステルアクリレート(1当量)、P(Bu)3(
1当量)、及び無水THFを仕込む。バイアルに栓をし、70℃で2時間〜16時間加熱する。反応
混合物をEtOAcと水に分配する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮すると、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
よる精製の後に、予想されたγ-ケトエステルが得られる。
【０２４３】
(中間体181の例示的合成)
【化５５】
2020063278.tif 000060
1-メチル-1H-イミダゾール-4-カルバルデヒド(1g、9.1mmol、1.1当量)のTHF(12mL)溶液
に、P(Bu)3(2.16mL、8.7mmol、1.05当量)を添加し、反応混合物を50℃で5分間加熱する。
tert-ブチルエステルアクリレート(1.2mL、8.3mmol、1当量)を添加し、反応混合物を80℃
で3時間撹拌する。tert-ブチルエステルアクリレート(0.3mL、0.25当量)を添加し、この
プロセス(3時間の加熱及びtert-ブチルエステルアクリレートの添加)をTLC(EtOAc)及びUP
LC/MSによって展開が観察されなくなるまで繰り返す。反応混合物を真空中で濃縮し、残
渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100で溶
出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 238; m/z MW(
観測値): 239(M+H)。
【０２４４】
(1.2.3.5.方法C5:エポキシド開環によるもの)
【化５６】
2020063278.tif 000061
工程i)
0℃のアルケン(1当量)のDCM溶液に、m-CPBA(1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で一
晩撹拌する。白色の沈殿を濾過し、DCMで洗浄する。濾液を、飽和NaHCO3溶液、ブライン
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたエポキシドが得られる。
【０２４５】
工程ii)
密閉管に、エポキシド(1当量)、EtOH、及び2級アミン(1.5当量)を仕込む。還流状態で3
時間30分間加熱した後、反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をDCM中に取り、飽和NH4Cl
溶液で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、それ以上精製す
ることなく次の工程で使用される、予想されたアミノアルコールが得られる。
【０２４６】
工程iii)
N2雰囲気下の2口フラスコに、無水DCM及び(COCl)2(1.1当量)を仕込む。反応混合物を-7
0℃に冷却し、DMSO(2.4当量)の無水DCM溶液を滴加し、反応混合物を-70℃/-60℃で45分間
撹拌する。アミノアルコール(1当量)の無水DCM溶液を滴加し、反応混合物を-60℃で1時間
撹拌する。Et3N(5当量)を滴加する。反応混合物を-40℃で30分間撹拌し、その後、室温に
温め、一晩撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で
乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製すると、予想されたγ-ケトエステルが得られる。
【０２４７】
(中間体188の例示的合成)
【化５７】
2020063278.tif 000062
工程i) 2-メチル-3-オキシラニル-プロピオン酸 tert-ブチルエステル
0℃の中間体148(2g、11.8mmol、1当量)のDCM(20mL)溶液に、m-CPBA(3.05g、17.7mmol、
1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。白色の沈殿を濾過し、DCMで洗浄
する。濾液を、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で
濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/
0〜80/20で溶出)により精製すると、予想されたエポキシドが得られる。
【０２４８】
工程ii) 4-ヒドロキシ-2-メチル-5-モルホリン-4-イル-ペンタン酸 tert-ブチルエステル
密閉管に、先の工程で得られたエポキシド(0.19g、1.02mmol、1当量)、EtOH(3mL)、及
びモルホリン(0.134mL、1.53mmol、1.5当量)を仕込む。還流状態で3時間30分加熱した後
、反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をDCM中に取り、飽和NH4Cl溶液で洗浄し、無水Mg
SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、それ以上精製することなく次の工程で
使用される、予想されたアミノアルコールが得られる。
【０２４９】
工程iii) 2-メチル-5-モルホリン-4-イル-4-オキソ-ペンタン酸 tert-ブチルエステル
N2雰囲気下の2口フラスコに、無水DCM(5mL)及び(COCl)2(0.153mL、1.81mmol、1.1当量)
を仕込む。反応混合物を-70℃に冷却し、DMSO(0.281mL、3.96mmol、2.4当量)の無水DCM(0
.5mL)溶液を滴加し、反応混合物を-70℃/-60℃で45分撹拌する。先の工程で得られたアミ
ノアルコール(0.450g、1.65mmol、1当量)の無水DCM(2mL)溶液を滴加し、反応混合物を-60
℃で1時間撹拌する。Et3N(1.19mL、8.24mmol、5当量)を滴加する。反応混合物を-40℃で3
0分間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌する。水を添加し、有機層を分離し、ブラ
インで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー(DCM/アクテオン(acteone) 90/10で溶出)により精製すると
、予想された生成物が得られる。
【０２５０】
(1.2.4.一般的方法D:ケトアミドの調製)
(1.2.4.1.方法D1:アクリルアミドの調製)
【化５８】
2020063278.tif 000063
(1.2.4.1.1  方法D1a:)
0℃のピペラジン(1当量)のEtOAc/NaHCO3飽和水性(2/1 v/v)溶液に、塩化アクリロイル
誘導体(1.1当量)を滴加する。反応混合物を、0℃で30分間、その後、室温で1時間撹拌す
る。有機層を分離する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄
し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたアクリルアミド(
そのまま使用されるか又はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製さ
れる)が得られる。
【０２５１】
(中間体006の例示的合成)
【化５９】
2020063278.tif 000064
0℃の(S)-1-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-2-メチル-ピペラジンジヒドロクロリド(
2g、6.63mmol、1当量)のEtOAc/NaHCO3飽和水性(60mL/30mL)溶液に、塩化アクリロイル(0.
595mL、7.29mmol、1.1当量)を滴加する。反応混合物を0℃で30分間、その後、室温で1時
間撹拌する。有機層を分離する。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を、水、ブライ
ンで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物
が得られる。LCMS: MW(計算値): 283; m/z MW(観測値): 283〜285(M+H)。
【０２５２】
(1.2.4.1.2  方法D1b)
0℃のピペラジン(1当量)及びEt3N(1.5当量)のDCM溶液に、塩化アクリロイル誘導体(1.5
当量)を滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に到達させておく。水及びDCMを
添加し、有機層を分離する。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、
無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィーによる精製の後に、予想されたアクリルアミドが得られる。
【０２５３】
(中間体009の例示的合成)
【化６０】
2020063278.tif 000065
0℃の1-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ピペラジン(2.06g、9.8mmol、1当量)及びEt3N(
1.5mL、14.7mmol、1.5当量)のDCM溶液に、2-メチル-アクリロイルクロリド(2.05mL、14.7
mmol、1.5当量)を滴加する。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、室温に到達させておく。水
及びDCMを添加し、有機層を分離する。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をブラインで
洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)により精製すると、予想
された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 279; m/z MW(観測値): 279〜281(M+H)。
【０２５４】
(1.2.4.2.方法D2:ステッター反応)
【化６１】
2020063278.tif 000066
(1.2.4.2.1  方法D2a(P(Bu)3))
バイアルに、アルデヒド(1当量)、アクリルアミド(0.95当量)、P(Bu)3(1当量)、及び無
水THFを仕込む。バイアルに栓をし、70℃で2時間〜3時間加熱する。反応混合物をEtOAcと
水に分配する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮すると、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製の後に
、予想されたγ-ケトアミドが得られる。
【０２５５】
(中間体095の例示的合成)
【化６２】
2020063278.tif 000067
バイアルに、3-メチル-ベンズアルデヒド(0.141mL、.1.2mmol、1当量)、中間体005(0.3
00g、1.2mmol、1当量)、P(Bu)3(0.242mL、1.2mmol、1当量)、及び無水THF(2mL)を仕込む
。バイアルに栓をし、70℃で2時間加熱する。さらなるP(Bu)3(15μL、0.05当量)及び3-メ
チル-ベンズアルデヒド(10μL、0.1当量)を添加し、バイアルに栓をし、80℃で2時間加熱
する。反応混合物をEtOAcと水に分配する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgS
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマ
トグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100で溶出)により精製すると、予想された生成
物が得られる。LCMS: MW(計算値): 370; m/z MW(観測値): 371〜373(M+H)。
【０２５６】
(1.2.4.2.2  方法D2b(Rh触媒))
バイアルに、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.10
当量)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.10当量)、無水DCMを仕込み、セプタム
で密閉する。フラスコから排気し、H2を再充填し(3回)、反応混合物をH2の雰囲気下で撹
拌する。3時間後、揮発性物質を窒素流下で除去する。残渣を、N2雰囲気下、バイアル中
で、アクリルアミド(1当量)、アルデヒド(1.5当量)、及び1,2-ジクロロエタンと合わせる
。バイアルを蓋で密閉し、100℃で加熱する。16時間後、混合物を真空中で濃縮し、シリ
カゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたγ-ケトアミ
ドが得られる。
【０２５７】
(中間体021の例示的合成)
【化６３】
2020063278.tif 000068
バイアルに、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.05
4g、0.132mmol、0.10当量)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.056g、0.132mmol
、0.10当量)、無水DCM(2mL)を仕込み、セプタムで密閉する。フラスコから排気し、H2を
再充填し(3回)、反応混合物をH2の雰囲気下で撹拌する。3時間後、揮発性物質を窒素流下
で除去する。残渣を、N2雰囲気下、バイアル中で、中間体001(0.397g、1.328mmol、1当量
)、3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-プロピオンアルデヒド(0.406
g、2.00mmol、1.5当量)、及び1,2-ジクロロエタン(2mL)と合わせる。バイアルを蓋で密閉
し、100℃で加熱する。2日後、混合物を真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100、その後、DCM/MeOH 90/10で溶
出)により精製すると、中間体021が得られる。LCMS: MW(計算値): 502; m/z MW(観測値):
502〜504(M+H)。
【０２５８】
(1.2.4.2.3  方法D2c(NaCN))
バイアルに、アルデヒド(3当量)及び無水DMFを仕込む。NaCN(1.5当量)を添加し、反応
混合物を室温で5分間撹拌する。アクリルアミド(1当量)の無水DMF溶液を添加し、バイア
ルを密閉し、120℃で3時間30分加熱し、室温に冷却する。飽和NaHCO3溶液及び水を反応混
合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgS
O4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、予想されたγ-ケトアミドが得られる。
【０２５９】
(中間体060の例示的合成)
【化６４】
2020063278.tif 000069
バイアルに、ピリジン-4-カルバルデヒド(0.227g、2.12mmol、3当量)及び無水DMF(4mL)
を仕込む。NaCN(0.052g、1.06mmol、1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で5分間撹拌す
る。中間体006(0.200g、0.71mmol、1当量)の無水DMF(2mL)溶液を添加し、バイアルを密閉
し、120℃で3時間30分加熱し、室温に冷却する。飽和NaHCO3溶液及び水を反応混合物に添
加し、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LC
MS: MW(計算値): 390; m/z MW(観測値): 390〜392(M+H)。
【０２６０】
(1.2.4.3.方法D4:酸化的切断)
【化６５】
2020063278.tif 000070
バイアルに、アルケン(1当量)、ジオキサン/水又はTHF/水の混合物、及びOsO4(0.01〜0
.06当量)を仕込む。15分後、NaIO4(2〜4当量)を添加し、反応混合物を室温で2時間〜20時
間撹拌し、水又はNaHSO3の溶液と合わせ、DCMで抽出する。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたγ-ケトアミドが得られる。
【０２６１】
(中間体055の例示的合成)
【化６６】
2020063278.tif 000071
バイアルに、アルケンの中間体124(4.95g、15.1mmol、1当量)、ジオキサン(100mL)と水
(20mL)の混合物、及びOsO4(t-BuOH中、2.5wt％、2.8mL、223mmol、0.015当量)を仕込む。
15分後、NaIO4(6.61g、30.9mmol、2当量)の水(150mL)溶液を10分かけて滴加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌し、水(600mL)と合わせ、CHCl3(250mL)で抽出する。有機層をブライ
ンで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラ
ッシュクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 20/80で溶出)により精製すると、予想された予想
された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 329; m/z MW(観測値): 329〜331(M+H)。
【０２６２】
(1.2.4.4.方法D5:フラン酸化によるもの)
【化６７】
2020063278.tif 000072
工程i)
ホスホネート(1.1当量)のEtOH溶液に、K2CO3(1.2当量)を添加する。反応混合物を室温
で2時間撹拌した後、アルデヒド(1当量)を添加する。反応混合物を室温で(1時間〜3時間)
撹拌し、EtOAcで希釈し、celpure P65上で濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をEt
OAc中に取り、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると、予想されたα,β-不飽和ケトンが得られる。
【０２６３】
工程ii)
先の工程で得られたα,β-不飽和ケトン(1当量)の無水MeOH溶液に、PdCl2(0.1当量)、
及び2-メチルフラン(2当量)を添加する。反応混合物を室温で3時間〜24時間撹拌し、EtOA
cで希釈し、celpure P65上で濾過する。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたケトンが得られる。
【０２６４】
工程iii)
先の工程で得られたケトン(1当量)のヘプタン/EtOAc/水(1/3/4)溶液に、NaIO4(7当量)
を添加する。反応混合物を10分間撹拌し、その後、RuCl3・3H2O(0.02当量)を添加する。
反応混合物を30分〜1時間30分間撹拌し、celpure P65上で濾過し、MeCNで洗浄し、濾液を
真空中で濃縮する。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると、予想されたγ-ケト酸が得られる。
【０２６５】
(中間体138の例示的合成)
【化６８】
2020063278.tif 000073
工程i)
ホスホネート(14.22g、73.24mmol、1.1当量)のEtOH(150mL)溶液に、K2CO3(11g、79.90m
mol、1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌した後、ベンジルオキシ-アセ
トアルデヒド(10g、66.59mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、Et
OAcで希釈し、celpure P65上で濾過する。濾液を真空中で濃縮する。残渣をEtOAc中に取
り、飽和NH4Cl溶液、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 
100/0〜80/20で溶出)により精製すると、予想されたα,β-不飽和ケトンが得られる。
【０２６６】
工程ii)
先の工程で得られたα,β-不飽和ケトン(8.7g、45.73mmol、1当量)の無水MeOH(183mL)
溶液に、PdCl2(0.811g、0.457mmol、0.1当量)及び2-メチルフラン(8.25mL、91.46mmol、2
当量)を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、EtOAcで希釈し、celpure P65上で濾
過する。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプ
タン/EtOAc 100/0〜85/15で溶出)により精製すると、予想されたケトンが得られる。
【０２６７】
工程iii)
先の工程で得られたケトン(1g、3.67mmol、1当量)のヘプタン/EtOAc/水(6mL/18mL/24mL
)溶液に、NaIO4(5.48g、25.69mmol、7当量)を添加する。反応混合物を10分間撹拌し、そ
の後、RuCl3・3H2O(0.019g、0.073mmol、0.02当量)を添加する。反応混合物を1時間15分
間撹拌し、celpure P65上で濾過し、MeCNで洗浄し、濾液を真空中で濃縮する。残渣をシ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 98/2〜95/5で溶出)により精製
すると、予想された生成物(4℃で保存される)が得られる。
【０２６８】
(1.2.4.5.方法D6:α-ブロモケトンを経由するもの)
【化６９】
2020063278.tif 000074
工程i)
レブリン酸(1当量)のMeOH溶液に、臭素(1当量)を滴加する。反応混合物を室温で一晩撹
拌し、真空中で濃縮する。残渣を水とEt2Oに分配し、飽和NaHCO3溶液を用いて、pHを8に
調整する。Et2Oで抽出した後、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想さ
れたブロモ誘導体がメチルエステルとして得られる。
【０２６９】
工程ii)
先の工程で得られたブロモ誘導体(1当量)のMeOH溶液に、Et3N(0又は1当量)及び2級アミ
ン(1〜2当量)添加する。反応混合物を室温で30〜120分間撹拌し、真空中で濃縮する。残
渣をそのまま使用するか、又はシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、予想されたアミノエステル誘導体が得られる。
【０２７０】
工程iii)
先の工程で得られたアミノエステル(1当量)を過剰の1M NaOH溶液とともに80℃で2〜3時
間加熱する。完全な加水分解(と、それに続く、HPLC/MS)の後、反応混合物を酸性化させ
、蒸発乾固させ、粗アミノ酸を、次の工程でそのまま使用するか、又はDMF中で粉砕して
、塩を除去する。
【０２７１】
(中間体130の例示的合成)
【化７０】
2020063278.tif 000075
工程i) 5-ブロモ-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル
N2雰囲気下のレブリン酸(5g、43.1mmol、1当量)のMeOH(103mL)溶液に、臭素(2.2mL、43
.1mmol、1当量)を滴加する。得られる溶液を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。残渣
を水とEt2Oに分配し、飽和NaHCO3溶液を用いて、pHを8に調整する。Et2Oで抽出した後、
合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー(イソ-ヘキサン/EtOAc 100/0〜50/50で溶出)により精製す
ると、予想されたブロモ誘導体がメチルエステルとして得られる。
【０２７２】
工程ii) 5-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル
先の工程で得られたブロモ誘導体(1g、4.78mmol、1当量)のMeOH(12.5mL)溶液に、Et3N(
0.670mL、4.82mmol、1当量)及び(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミン(0.420mL、4.83mmol
、1当量)を添加する。反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空中で濃縮する。予想された
アミノエステル誘導体を次の工程でそのまま使用する。
【０２７３】
工程iii) 5-[(2-メトキシ-エチル)-メチル-アミノ]-4-オキソ-ペンタン酸
先の工程で得られたアミノエステル(1.75g粗製物、4.78mmolと想定される、1当量)を過
剰の1M NaOH溶液(15mL、15mmol、3当量)とともに80℃で2時間加熱する。完全な加水分解(
と、それに続く、HPLC/MS)の後、反応混合物を酸性化させ、蒸発乾固させ、粗アミノ酸を
そのまま使用する。
【０２７４】
(1.2.4.6.方法D7:鈴木カップリングによるケトアミド官能基化)
【化７１】
2020063278.tif 000076
バイアルに、臭素誘導体(1当量)、Xphos(0.06〜0.018当量)、Pd(OAc)2(0.03〜0.09当量
)、Cs2CO3(4〜5当量)、[(ジメチルアンモニウム)メチル]トリフルオロボレート分子内塩(
3当量)、THF、及び水を仕込む。UPLC/MSにより終了が観察されるまで(6〜8日)、反応混合
物を80℃で加熱する。良好な変換レベルに到達させるために、Xphos、Pd(OAc)2、Cs2CO3
、及び[(ジメチルアンモニウム)メチル]トリフルオロボレート分子内塩の添加を24時間毎
に行う。飽和NaHCO3溶液を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有
機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シ
リカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想された官能基化γ
-ケトアミドが得られる。
【０２７５】
(中間体090の例示的合成)
【化７２】
2020063278.tif 000077
バイアルに、中間体118(300mg、0.69mmol、1当量)、Xphos(59mg、0.0124mmol、0.018当
量)、Pd(OAc)2(14mg、0.062mmol、0.09当量)、Cs2CO3(1.12g、3.44mmol、5当量)、[(ジメ
チルアンモニウム)メチル]トリフルオロボレート分子内塩(262mg、2.07mmol、3当量)、TH
F(2.3mL)、及び水(0.6mL)を仕込む。反応混合物を80℃で2日間加熱する。Xphos(30mg、0.
0062mmol、0.009当量)、Pd(OAc)2(7mg、0.031mmol、0.045当量)、及び[(ジメチルアンモ
ニウム)メチル]トリフルオロボレート分子内塩(66mg、0.52mmol、0.75当量)を添加し、反
応混合物を80℃で24時間加熱する。Cs2CO3(440mg、1.35mmol、2当量)及び[(ジメチルアン
モニウム)メチル]トリフルオロボレート分子内塩(80mg、0.63mmol、1当量)を添加し、反
応混合物を80℃で2日間加熱する。Xphos(30mg、0.0062mmol、0.009当量)及びPd(OAc)2(7m
g、0.031mmol、0.045当量)を添加し、反応混合物を室温で3日間撹拌する。飽和NaHCO3溶
液を反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブライン
で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッ
シュクロマトグラフィー(ヘプタン/DCM 1/0〜0/1、その後、DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶
出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 414; m/z MW(
観測値): 414〜416(M+H)。
【０２７６】
(1.2.5.一般的方法E:γ-ケトアミドの官能基化)
【化７３】
2020063278.tif 000078
工程i)
ディーン-スターク装置に、トルエン中のγ-ケトアミド(1当量)、エチレングリコール(
1.2〜1.4当量)、及びp-トルエンスルホン酸(0.06〜0.2当量)を充填する。反応混合物を還
流状態で2時間〜4時間加熱する。0.1N NaOH溶液及びEtOAcを添加し、有機層を分離し、無
水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想されたジオキソランが得られ
る。この残渣を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製するか、又
は次の工程でそのまま使用する。
【０２７７】
工程ii)
先の工程で得られたジオキソラン(1当量)の-78℃の無水THF溶液に、LDA又はLiHMDS(THF
中、2M溶液、1.1当量)を滴加する。反応混合物を、-78℃で30分間、その後、0℃で10分間
撹拌し、その後、ハロゲン化アルキル(1.4当量)の無水THF溶液の滴加のために、-78℃に
冷却する。反応混合物を室温に温めておき、飽和NH4Cl溶液でクエンチする。THFの蒸発後
、水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより
精製すると、予想された官能基化ジオキソランが得られる。
【０２７８】
工程iii)
先の工程で得られた官能基化ジオキソラン(1当量)のMeOH溶液に、6N HCl(6当量)の水溶
液を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液を反応混合物に添加し
、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーに
より精製すると、予想された官能基化γ-ケトアミドが得られる。
【０２７９】
(中間体066の例示的合成)
【化７４】
2020063278.tif 000079
工程i) 1-[(S)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-(2-メチル-[1
,3]ジオキソラン-2-イル)-プロパン-1-オン
ディーン-スターク装置に、中間体122(1g、3.4mmol、1当量)、トルエン(50mL)、エチレ
ングリコール(220μL、3.9mmol、1.2当量)、及びp-トルエンスルホン酸(100mg、0.58mmol
、0.17当量)を充填する。反応混合物を還流状態で2時間加熱する。0.1N NaOH溶液及びEtO
Acを添加し、有機層を分離し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、
次の工程でそのまま使用される、予想されたジオキソランが得られる。LCMS: MW(計算値)
: 336; m/z MW(観測値): 337(M+H)。
【０２８０】
工程ii) 1-[(S)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシメ
チル-3-(2-メチル-[1,3]ジオキソラン-2-イル)-プロパン-1-オン
先の工程で得られたジオキソラン(380mg、1.13mmol、1当量)の-78℃の無水THF(30mL)溶
液に、LDA(THF中、2M溶液、0.6mL、1.2mmol、1.1当量)を滴加する。反応混合物を、-78℃
で30分間、その後、0℃で10分間撹拌し、その後、ブロモメチルエーテル(137μL、1.5mmo
l、1.4当量)の無水THF(5mL)溶液の滴加のために、-78℃に冷却する。反応混合物を室温に
温めておき、飽和NH4Cl溶液でクエンチする。THFの蒸発後、水層をEtOAcで抽出し、合わ
せた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50で溶
出)により精製すると、予想された官能基化ジオキソランが得られる。LCMS: MW(計算値):
380; m/z MW(観測値): 381(M+H)。
【０２８１】
工程iii) 1-[(S)-4-(3-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メトキシメ
チル-ペンタン-1,4-ジオン
先の工程で得られた官能基化ジオキソラン(190mg、0.5mmol、1当量)のMeOH(5mL)溶液に
、6N HCl(0.5mL、3mmol、6当量)の水溶液を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、
飽和NaHCO3溶液を該反応混合物に添加し、次いで、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を
水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/アセトン 100/0〜90/10で溶出)により精製
すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 336; m/z MW(観測値): 337(M
+H)。
【０２８２】
(1.2.6.一般的方法F:ブヘラ・ベルクス反応)
【化７５】
2020063278.tif 000080
圧力反応器か、又は冷却器を装着した開口丸底フラスコに、(NH4)2CO3又は(NH4)HCO3(8
〜12当量)の水溶液を仕込む。KCN(2〜4当量)を少しずつ添加し、その後、γ-ケトエステ
ル又はγ-ケトアミド(1当量)のEtOH溶液を添加する。容器を密閉し、60〜90℃で1時間〜2
日間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と合わせ、AcOEt又はCHCl3/nBuOH 10％で
抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、(無水Na2SO4又はMgSO4上で)乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮する。残渣を、再結晶化させるか、又はシリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想されたヒダントイン誘導体が得られ
る。
【０２８３】
((R)-5-メチル-5-((S)-2-メチル-3-オキソ-ブチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオン＋(S)-5-
メチル-5-((R)-2-メチル-3-オキソ-ブチル)-イミダゾリジン-2,4-ジオンの例示的合成)
【化７６】
2020063278.tif 000081
圧力反応器に、(NH4)2CO3(79.4g、0.826mol、8当量)の水(400mL)溶液を仕込む。KCN(20
g、0.307mol、3当量)を少しずつ添加し、その後、γ-ケトエステル(19.15g、0.103mol、1
当量)のEtOH(400mL)溶液を添加する。容器を密閉し、90℃で一晩加熱する。反応混合物を
室温に冷却し、水と合わせ、CHCl3/nBuOH 10％で抽出する。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。
【０２８４】
上記の反応を2回行い、2つの粗残渣を再結晶化用に集める。フラスコに、該2つの粗残
渣を仕込み、EtOH(250mL)を添加し、反応混合物を還流状態で加熱する。完全に溶解した
ら、反応混合物を室温に2日間冷却させておき、これを濾過し、結晶性固体をEtOH(200mL)
と合わせ、加熱還流させ、室温に一晩冷却し、濾過すると、予想されたヒダントインがtr
ans-Meラセミ混合物として得られる(LCMS:ジアステレオマー過剰率(de)＞99％、MW(計算
値): 256; m/z MW(観測値): 257(M+H))。
【０２８５】
(化合物172の例示的合成)
【化７７】
2020063278.tif 000082
圧力反応器に、(NH4)2CO3(0.645g、6.71mmol、10当量)、KCN(0.175g、2.69mmol、4当量
)、中間体046(0.248g、0.671mmol、1当量)、EtOH(4mL)、及び水(4mL)を仕込む。容器を密
閉し、60℃で40時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、水と合わせ、DCMで抽出する
。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(DCM/iPrOH 20/1で溶
出)により、2つのジアステレオ異性体が得られ、そのうち、より速く溶出する化合物が予
想された生成物である。(LCMS: MW(計算値): 439〜441; m/z MW(観測値): 439〜441(M+H)
)。
【０２８６】
(1.2.7.一般的方法G:ヒダントインプロピオン酸の調製方法)
【化７８】
2020063278.tif 000083
フラスコに、tert-ブチルエステル(1当量)及びジオキサン中の4N HCl(5〜40当量)を仕
込む。場合によっては、DCM、ジオキサン、又は水などの追加の溶媒を添加して、溶解性
を増大させる。反応混合物を、完全に変換されるまで、室温で1時間〜4日間撹拌する。該
反応混合物を、真空中で濃縮するか、又は濾過し、Et2Oで洗浄すると、予想されたカルボ
ン酸が得られる。
【０２８７】
(中間体169の例示的合成)
【化７９】
2020063278.tif 000084
フラスコに、中間体170(3.6g、13.32mmol、1当量)及びジオキサン中の4N HCl(33.3mL、
133mmol、10当量)を仕込む。反応混合物を室温で2日間撹拌し、真空中で濃縮すると、予
想された生成物が得られる。
【０２８８】
(1.2.8.一般的方法H:アミド結合形成)
【化８０】
2020063278.tif 000085
(1.2.8.1.方法H1: EDC/HOBt)
酸(1当量)、Et3N(3〜4当量)、HOBt(0.1〜1.1当量)のDMF(又はDCM)溶液を室温で撹拌す
る。EDC.HCl(1〜1.2当量)を添加し、その後、アミン(0.95〜2当量)を添加し、反応混合物
を室温で5時間〜2日間撹拌する。該反応混合物をDCM(又はEtOAC)と水に分配し、DCM(又は
EtOAc)で抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4(又はMgSO4)
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィ
ー又は分取LCMSにより精製すると、予想されたアミドが得られる。
【０２８９】
(化合物052の例示的合成)
【化８１】
2020063278.tif 000086
3-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プロピオン酸(64mg、0.34mmol、1
当量)、Et3N(142μL、1.02mmol、3当量)、HOBt(46mg、0.34mmol、1当量)のDMF(2mL)溶液
を室温で撹拌する。EDC.HCl(78mg、0.41mmol、1.2当量)を添加し、その後、1-(3-クロロ-
4-フルオロフェニル)ピペラジンジヒドロクロリド(150mg、0.52mmol、1.5 2当量)を添加
し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。該反応混合物をDCMと水に分配し、DCMで抽出する
。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮し、分取LCMSにより精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値)
: 383; m/z MW(観測値): 383〜385(M+H)。
【０２９０】
(1.2.8.2.方法H2: HATU)
フラスコに、酸(1当量)、アミン(0.85〜1.1当量)、HATU(0.85〜1.1当量)、及びDMF(又
はTHF)を仕込む。DIPEA(2〜6当量)を添加し、反応混合物を室温で5時間〜2日間撹拌する
。該反応混合物をEtOAcと水に分配し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブライ
ンで洗浄し、(無水Na2SO4、MgSO4、又は疎水性カラム上で)乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取LCMSにより精製すると
、予想されたアミドが得られる。
【０２９１】
(化合物237(trans異性体の混合物)の例示的合成)
【化８２】
2020063278.tif 000087
フラスコに、中間体165(70mg、0.35mmol、1.1当量)、中間体216(95mg、0.32mmol、1当
量)、HATU(127mg、0.34mmol、1.05当量)、及びDMF(3mL)を仕込む。DIPEA(167μL、0.96mm
ol、3当量)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌する。該反応混合物をEtOAcと水に分
配し、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、疎水性カラム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(D
CM/MeOH 100/0〜96/4で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW
(計算値): 407; m/z MW(観測値): 407〜409(M+H)。
【０２９２】
(1.2.8.3.方法H3: BOP)
フラスコに、酸(1当量)、DMF(又はDCM)、DIPEA又はEt3N(2〜6当量)、及びBOP(0.77〜1.
1当量)を仕込む。5〜15分後、アミン(0.77〜1.5当量)を添加し、反応混合物を室温で5時
間〜2日間撹拌する。該反応混合物をEtOAc(又はDCM)と水に分配し、EtOAc(又はDCM)で抽
出する。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、(無水Na2SO4、MgSO4、又は疎水性カ
ラム上で)乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー又は分取LCMSにより精製すると、予想されたアミドが得られる。
【０２９３】
(中間体034の例示的合成)
【化８３】
2020063278.tif 000088
フラスコに、4-シクロブチル-4-オキソ-酪酸(104mg、0.67mmol、1当量)、DMF(2mL)、Et
3N(0.4mL、2.88mmol、4.3当量)、及びBOP(320mg、0.72mmol、1.1当量)を仕込む。5〜15分
後、1-(3-クロロフェニル)ピペラジン(157mg、0.67mmol、1当量)を添加し、反応混合物を
室温で一晩撹拌する。該反応混合物をDCMと水に分配し、DCMで抽出する。合わせた有機層
を水及びブラインで洗浄し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー(DCM/EtOAc 90/10で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS:
MW(計算値): 335; m/z MW(観測値): 335〜337(M+H)。
【０２９４】
(1.2.8.4.方法H4: CDI)
フラスコに、酸(1当量)、アミン(1当量)、及びDMF.HOBt(0.8当量)を仕込み、DIPEA(1.5
当量)及びPS-CDI(充填量1.25mmol/g、1.3当量)を添加し、反応混合物を、マイクロ波反応
器中、60℃で30〜60分間撹拌する。反応混合物を濾過して、PS-CDIを除去し、EtOAcで洗
浄し、濾液をEtOAc及びブラインで抽出する。合わせた有機層を真空中で濃縮し、シリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取LCMSにより精製すると、予想されたア
ミドが得られる。
【０２９５】
(化合物379の例示的合成)
【化８４】
2020063278.tif 000089
フラスコに、中間体164(41mg、0.23mmol、1当量)、中間体232(60mg、0.23mmol、1当量)
、及びDMF(5mL)を仕込む。HOBt(28mg、0.18mmol、0.8当量)、DIPEA(60μL、0.34mmol、1.
5当量)、及びPS-CDI(充填量1.25mmol/g、237mg、0.29mmol、1.3当量)を添加し、反応混合
物を、マイクロ波反応器中、60℃で30分間撹拌する。反応混合物を濾過して、PS-CDIを除
去し、EtOAcで洗浄し、濾液をEtOAc及びブラインで抽出する。合わせた有機層を真空中で
濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)により精製する
と、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 468; m/z MW(観測値): 469(M+H)
。
【０２９６】
(1.2.8.5.方法H5:向山試薬)
フラスコに、酸(1当量)、アミン(1.5当量)、及びDMF/DCM.Et3N(4当量)を仕込み、PS-向
山試薬(充填量1.17mmol/g、2当量)を添加し、反応混合物を室温で24時間撹拌する。反応
混合物を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、分取LCMSにより精製すると、予
想されたアミドが得られる。
【０２９７】
(化合物005の例示的合成)
【化８５】
2020063278.tif 000090
フラスコに、3-(2,5-ジオキソ-4-フェニル-イミダゾリジン-4-イル)プロピオン酸(77mg
、0.31mmol、1当量)、1-(4-クロロ-フェニル)-ピペラジンジヒドロクロリド(126mg、0.47
mmol、1.5当量)、及びDMF/DCM(1mL/4mL)を仕込む。Et3N(169μL、1.25mmol、4当量)及びP
S-向山試薬(充填量1.17mmol/g、540mmg、0.63mmol、2当量)を添加し、反応混合物を室温
で24時間撹拌する。反応混合物を濾過し、DCMで洗浄し、濾液を真空中で濃縮し、分取LCM
Sにより精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 427; m/z MW(観
測値): 427〜429(M+H)。
【０２９８】
(1.2.9.一般的方法I:最終化合物の官能基化)
(1.2.9.1.方法I1:アセチル化)
【化８６】
2020063278.tif 000091
アミノ誘導体(1当量)のピリジン溶液に、無水酢酸(1.02当量)を添加する。反応混合物
を室温で4時間〜16時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、予想されたアセトアミドが得られる。
【０２９９】
(化合物223の例示的合成)
【化８７】
2020063278.tif 000092
化合物180(150mg、0.33mmol、1当量)のピリジン(2mL)溶液に、無水酢酸(32μL、0.34mm
ol、1.02当量)を添加する。反応混合物を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲ
ル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜90/10で溶出)により精製する
と、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 456; m/z MW(観測値): 456〜458(
M+H)。
【０３００】
(1.2.9.2.方法I2: NBoc脱保護)
【化８８】
2020063278.tif 000093
N-tert-ブトキシカルボニル誘導体(1当量)の混合物DCM/MeOH溶液に、ジオキサン(10〜2
0当量)中の4N HClを添加する。反応混合物を室温で4時間〜2日間撹拌し、真空中で濃縮す
る。残渣を分取HPLCにより精製するか又はDCM/MeOHに溶解させ、塩基(MeOH(7N)中のNH3又
はNaHCO3)の添加により中性化させ、SCXカラム又はシリカゲル上でのフラッシュクロマト
グラフィーにより精製すると、予想されたアミンが得られる。
【０３０１】
(化合物241の例示的合成)
【化８９】
2020063278.tif 000094
化合物235(39mg、0.076mmol、1当量)の混合物DCM/MeOH(1.5mL/1mL)溶液に、ジオキサン
中の4N HCl(0.37mL、1.51mmol、20当量)を添加する。反応混合物を室温で16時間撹拌し、
真空中で濃縮する。残渣をDCM/MeOHに溶解させ、MeOH中のNH3(7N、110μL、0.75mmol、10
当量)の添加により中性化させ、SCX-2カラム(DCM/MeOH/NH3:8/1/1、6/3/1、及び0/9/1で
連続的に溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 409
; m/z MW(観測値): 410(M+H)。
【０３０２】
(1.2.9.3.方法I3:アルキル化)
【化９０】
2020063278.tif 000095
アミノ誘導体(1当量)のDMF溶液に、K2CO3(3当量)、その後、臭化ベンジル(1当量)を添
加する。反応混合物を室温で16時間〜4日間撹拌し、水の添加によりクエンチし、EtOAcで
抽出する。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、疎水性カラム上での濾過により乾燥させ
、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、
予想されたベンジルアミンが得られる。
【０３０３】
(化合物181の例示的合成)
【化９１】
2020063278.tif 000096
化合物180(200mg、0.444mmol、1当量)のDMF(2mL)溶液に、K2CO3(184mg、1.331mmol、3
当量)、その後、臭化ベンジル(76mg、0.444mmol、1当量)を添加する。反応混合物を室温
で一晩撹拌し、水の添加によりクエンチし、EtOAcで抽出する。有機層を合わせ、ブライ
ンで洗浄し、疎水性カラム上での濾過により乾燥させ、真空中で濃縮し、シリカゲル上で
のフラッシュクロマトグラフィー(DCM/イソプロピルアルコール100/0〜90/10で溶出)によ
り精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 504; m/z MW(観測値):
504〜506(M+H)。
【０３０４】
(1.2.9.4.方法I4: O-脱ベンジル化)
【化９２】
2020063278.tif 000097
アルゴン雰囲気下のベンジルオキシ誘導体(1当量)の無水THF又はMeOH溶液に、Pd(OH)2/
Cを添加する。反応混合物を、H2雰囲気下、室温で5時間〜2日間撹拌し、その後、celpure
P65上で濾過する。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィーにより精製すると、予想されたアルコールが得られる。
【０３０５】
(化合物268(trans異性体の混合物)の例示的合成)
【化９３】
2020063278.tif 000098
アルゴン雰囲気下の中間体062(70mg、0.15mmol、1当量)の無水THF(75mL)溶液に、Pd(OH
)2/C(35mg、50％w/w)を添加する。反応混合物を3回の真空/水素充填サイクルにより脱気
し、H2雰囲気下、室温で2日間撹拌し、その後、celpure P65上で濾過する。濾液を真空中
で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶
出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 392; m/z MW(
観測値): 429〜431(M+H)。
【０３０６】
(1.2.9.5.方法I5:鈴木反応による2段階の官能基化)
【化９４】
2020063278.tif 000099
工程i)
バイアルに、ブロモ誘導体(1当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1.2当量)、KOAc(3当
量)、及びN2で脱気したジオキサンを充填する。PdCl2(dppf)(0.05当量)を添加し、バイア
ルを密閉し、90℃で一晩撹拌する。反応混合物をcelpure P65上で濾過し、EtOAcで洗浄す
る。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると、予想されたボロン酸エステルが得られる。
【０３０７】
工程ii)
バイアルに、先の工程で得られたボロン酸エステル(1当量)、ハロゲン化アリール(1.1
〜1.2当量)、Na2CO3(3当量)、及びN2で脱気した混合物ジオキサン/水(9/1)を充填する。P
dCl2(dppf)(0.05〜0.2当量)を添加し、バイアルを密閉し、90℃で一晩撹拌する。反応混
合物をcelpure P65上で濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上
でのフラッシュクロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製すると、予想された化合物が
得られる。
【０３０８】
(化合物372の例示的合成)
【化９５】
2020063278.tif 000100
工程i) 5-シクロプロピル-5-(3-{(S)-3-メチル-4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジ
オキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピペラジン-1-イル}-3-オキソ-プロピル)-イミダゾ
リジン-2,4-ジオン
バイアルに、化合物270(90mg、0.200mmol、1当量)、ビス(ピナコラート)ジボロン(61mg
、0.240mmol、1.2当量)、KOAc(59mg、0.601mmol、3当量)、及びN2で脱気したジオキサン(
2mL)を充填する。PdCl2(dppf)(7mg、0.010mmol、0.05当量)を添加し、バイアルを密閉し
、90℃で一晩撹拌する。反応混合物をcelpure P65上で濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を
真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜97/
3で溶出)により精製すると、予想されたボロン酸エステルが得られる。LCMS: MW(計算値)
: 496; m/z MW(観測値): 497(M+H)。
【０３０９】
工程ii) 5-シクロプロピル-5-{3-[(S)-3-メチル-4-(3-ピラジン-2-イル-フェニル)-ピペ
ラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル}-イミダゾリジン-2,4-ジオン
バイアルに、先の工程で得られたボロン酸エステル(86mg、0.173mmol、1当量)、ヨード
ピラジン(39mg、0.191mmol、1.1当量)、Na2CO3(100mg、0.520mmol、3当量)、及びN2で脱
気した混合物ジオキサン/水(2.5mL、9/1)を充填する。PdCl2(dppf)(7mg、0.009mmol、0.0
5当量)を添加し、バイアルを密閉し、90℃で一晩撹拌する。反応混合物をcelpure P65上
で濾過し、EtOAcで洗浄する。濾液を真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロ
マトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜95/5で溶出)により精製すると、予想された生成物が得
られる。LCMS: MW(計算値): 449; m/z MW(観測値): 450(M+H)。
【０３１０】
(1.2.9.6.方法I6:鈴木反応)
【化９６】
2020063278.tif 000101
バイアルに、ブロモ誘導体(1当量)、ボロン酸又はボロン酸エステル(1.3〜2当量)、Na2
CO3(3当量)、及びN2で脱気した混合物ジオキサン/水(9/1)を充填する。PdCl2(dppf)(0.05
〜0.2当量)を添加し、バイアルを密閉し、90℃で3時間〜20時間撹拌する。該反応混合物
を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(疎
水性カラム又は無水MgSO4上での濾過)、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュク
ロマトグラフィー又は分取HPLCにより精製すると、予想された化合物が得られる。
【０３１１】
(化合物281の例示的合成)
【化９７】
2020063278.tif 000102
バイアルに、化合物270(100mg、0.223mmol、1当量)、ピリジン-4-ボロン酸(55mg、0.44
5mmol、2当量)、Na2CO3(128mg、0.668mmol、3当量)、及びN2で脱気した混合物ジオキサン
/水(2mL、9/1)を充填する。PdCl2(dppf)(36mg、0.045mmol、0.2当量)を添加し、バイアル
を密閉し、90℃で3時間撹拌する。反応混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出する。合わ
せた有機層を飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、疎水性カラム上での濾過により乾燥さ
せ、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0
〜94/6で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 448
; m/z MW(観測値): 449(M+H)。
【０３１２】
(実施例2.本発明の化合物の調製)
(2.1.メチル 2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アセテート(化合物182)及び2-[4-[3-[4-(3,5-
ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジ
ン-4-イル]酢酸(化合物183))
【化９８】
2020063278.tif 000103
バイアルに、化合物188(1.61g、3.2mmol、1当量)、ジオキサン(5mL)、及びジオキサン
中の4N HCl(5mL)を仕込む。反応液を80℃で20時間加熱し、真空中で濃縮し、シリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 60/40〜10/90、その後、DCM/MeOH 90/1
0で溶出)により精製すると、化合物182(LCMS: MW(計算値): 457; m/z MW(観測値): 457〜
459(M+H))及び化合物183(LCMS: MW(計算値): 443; m/z MW(観測値): 443〜445(M+H))が得
られる。
【０３１３】
(2.2. tert-ブチル 2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-
プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アセテート(化合物188))
【化９９】
2020063278.tif 000104
工程i) 4-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-4-オキソ-酪酸
フラスコに、無水コハク酸(2.38g、24mmol、1.1当量)及び1-(3,5-ジクロロ-フェニル)-
ピペラジン(5g、22mmol、1当量)及びトルエン(100mL)を仕込む。反応混合物を還流状態で
一晩加熱し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeO
H 100/0〜80/20で溶出)により精製すると、カルボン酸誘導体が得られる。
【０３１４】
工程ii) 6-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3,6-ジオキソ-ヘキサン酸 
tert-ブチルエステル
先の工程で得られたカルボン酸(7.29g、22mmol、1当量)のDCM(125mL)溶液に、DMAP(0.5
37g、4.4mmol、0.2当量)、EDC.HCl(5.06g、26.4mmol、1.2当量)、及びEt3N(9.2mL、66mmo
l、3当量)を添加する。反応混合物を室温で15分間撹拌し、その後、2,2-ジメチル-[1,3]
ジオキサン-4,6-ジオン(3.8g、26.4mmol、1.2当量)のDCM(25mL)溶液を添加し、反応混合
物を室温で一晩撹拌する。DMAP(1g)及びEDC.HCl(1.5g)を添加し、RMを40℃で2時間撹拌し
、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜9
0/10で溶出)により精製する。残渣をトルエン(100mL)中に取り、t-BuOH(5.8mL、61mmol)
を添加する。反応混合物を還流状態で4時間加熱し、真空中で濃縮し、シリカゲル上での
フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 70/30〜30/70で溶出)により精製すると
、予想されたβ-ケトエステルが得られる。
【０３１５】
工程iii) tert-ブチル 2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキ
ソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]アセテート
上記のβ-ケトエステルから出発して、予想された生成物を方法Fに従って得る。LCMS: 
MW(計算値): 499; m/z MW(観測値): 499〜501(M+H)。
【０３１６】
(2.3. 2-[4-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-2,5
-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(化合物189))
【化１００】
2020063278.tif 000105
バイアルに、化合物182(150mg、0.32mmol、1当量)、2-アミノ-エタノール(193μL、3.2
mmol、10当量)、及びEtOH(2mL)を仕込む。反応混合物を、マイクロ波反応器中、160℃で1
時間加熱し、真空中で濃縮し、分取LCMSにより精製すると、予想された生成物が得られる
。LCMS: MW(計算値): 486; m/z MW(観測値): 486〜488(M+H)。
【０３１７】
(2.4. 5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(2-メチルスルホニルエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物218))
【化１０１】
2020063278.tif 000106
0℃の化合物197(40mg、0.084mmol、1当量)のDCM(2mL)溶液に、メタ-クロロペルオキシ
安息香酸(32mg、0.186mmol、2.2当量)を添加する。反応混合物を、0℃で45分間、その後
、室温で24時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液でクエンチし、DCMで抽出する。合わせた有機層
をブラインで洗浄し、疎水性カラム上での濾過により乾燥させ、真空中で濃縮する。残渣
をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜98/2で溶出)により
精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 505; m/z MW(観測値): 5
05〜507(M+H)。
【０３１８】
(2.5.(5S)-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジ
ン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物255))
【化１０２】
2020063278.tif 000107
(S)-ヒダントインプロピオン酸(中間体163、50g、0.24mol、1.1当量)をDMF(360mL)に溶
解させる。アミン塩酸塩(61g、0.21mol、1当量)、DIPEA(148mL、0.84mol、4当量、2分か
けてガラス漏斗に通して添加される)、EDC.HCl(45g、0.24mol、1.1当量)、及びHOBt水和
物(4.95g、0.032mol、0.15当量)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌する。反応混
合物を冷えた撹拌水(1.8L)に注ぎ入れ、45分間撹拌する。わずかな沈殿が形成され、ブラ
ックリボン(black ribbon)に通して濾過除去する。濾液をEtOAc(2×650mL及び300mL)で抽
出する。合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×800mL及び500mL)、ブライン(2×500mL)で
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、真空中で濃縮する。この残渣をシリカゲル上でのフラッシ
ュクロマトグラフィー(DCM/MeOH/NH3 100/0/0〜90/5/0.5で溶出)により精製すると、所望
の化合物が得られる。
【０３１９】
キラルHPLC: ee≧99.4％;エナンチオマー過剰率を決定するために使用される条件は、
以下のものである:
−カラム: Chiralpak IC(250×4.6mm)、5μm、室温
−移動相:ヘプタン/エタノール/DEA(70/30/0.1、v/v/v)
−1mL/分の流量
【０３２０】
(2.7. 5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-ピリダジン-3-イル-ピペラジン-1-イル
]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物302))
【化１０３】
2020063278.tif 000108
化合物285(72mg、0.177mmol、1当量)のEtOH(3.7mL)及びDMF(0.7mL)溶液に、Et3N(0.2mL
、1.44mmol、8当量)を添加し、反応混合物を40℃で加熱して、溶解性を増大させる。Pd/C
10％(14mg)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過する。濾液を真空中で濃縮
し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜94/6)により精製
すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 372; m/z MW(観測値): 373(M
+H)。
【０３２１】
(2.8. 5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-(1-メチルアゼチジン-3-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合
物399))
【化１０４】
2020063278.tif 000109
化合物247(55mg、0.13mmol、1.0当量)のMeCN(1mL)懸濁液に、水溶液中のホルムアルデ
ヒド(37％wt、37μL、0.51mmol、4.0当量)を添加し、混合物を室温で10分間撹拌する。シ
アノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し(16mg、0.25mmol、2.0当量)、反応混合物を室温で1
時間撹拌する。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し(53mg、0.25mmol、2.0当
量)、反応混合物を室温で2時間撹拌する。水性NaHCO3溶液(1mL)を添加し、混合物を濃縮
乾固させる。残渣をKP-NHタイプのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/
MeOH 100/0〜95/5で溶出)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計
算値): 449; m/z MW(観測値): 450(M+H)。
【０３２２】
(2.9. 2-[4-[3-[4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド(化合
物402))
【化１０５】
2020063278.tif 000110
工程i)(4-{3-[4-(4-クロロ-3-メチル-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル
}-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)-酢酸
フラスコに、中間体116(30mg、0.06mmol  1.0当量)とHClのジオキサン(4.0M、630μL、
40mmol、2.5当量)溶液とを仕込む。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水で希釈
し、DCMで3回抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃
縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 422; m/z MW(観測値): 423
(M+H)。
【０３２３】
工程ii)
カルボン酸(18mg、0.04mmol、1.0当量)及び1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2
,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジニウム-3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(18mg、0.0
5mmol、1.1当量)を、DMF(0.5mL)中、室温で撹拌する。30分後、エタノールアミン(2.6μL
、0.04mmol、1.0当量)を添加し;反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水で希釈し、
DCMで3回抽出する。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
、分取HPLCにより精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 465; m
/z MW(観測値): 466(M+H)。
【０３２４】
(2.10.(5S)-5-[3-[4-(o-トリル)ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピル]-5-フェニル-イ
ミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物027):キラルHPLCによるキラル分離)
【化１０６】
2020063278.tif 000111
化合物007を、以下の条件を用いて、キラルHPLCにより精製する:
−カラム: Chiralpak AD 20μm 250×21.7mm、
−移動相: 100％EtOH、
−流量: 20mL/分。
【０３２５】
この精製により、予想された生成物が単一のエナンチオマーとして得られる。
【０３２６】
(2.11.(5S)-5-シクロプロピル-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-
ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物21
2): SFCによるキラル分離)
【化１０７】
2020063278.tif 000112
化合物191を、以下の条件を用いて、SFCにより精製する:
−機器: Waters Thar SFC prep100
−カラム: Chiralpak IA(30×250mm)、5μM
−移動相:定組成25％iPrOH/DCM(80/20)及び75％CO2、
−流量: 100mL/分
【０３２７】
化合物191をiPrOH(7容量)及びDCM(3容量)(約50mg/mL)に溶解させる。注入容量1500μl
は、注入1回につき75mgをカラムに充填するのと同じである。この精製により、予想され
た生成物が単一のエナンチオマーとして得られる。
【０３２８】
(2.12.(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物265
): SFCによるキラル分離)
化合物405を以下の条件でSFCにより精製する:
−機器: Waters Thar SFC prep100
−カラム: Chiralpak IA(30×250mm)、5uM
−移動相:定組成20％iPrOH及び80％CO2、
−流量: 100mL/分
【０３２９】
化合物405をiPrOH(2容量)及びアセトニトリル(1容量)(約4.5mg/mL)に溶解させる。注入
容量1500μLは、注入1回につき6.75mgをカラムに充填するのと同じである。この精製によ
り、予想された生成物が化合物265の単一のエナンチオマーとして得られる。
【０３３０】
(2.13.(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イ
ル)-2-メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合
物331): SFCによるキラル分離)
化合物406を、以下の条件を用いて、SFCにより精製する:
−機器: Waters Thar SFC prep100
−カラム: Chiralpak IA(20×250mm)、5uM
−移動相:定組成35％EtOH及び65％CO2、
−流量: 100mL/分
【０３３１】
化合物406をEtOH(70mL)(約20mg/mL)に溶解させる。注入容量1500μLは、積み重ねの総
数: 49回で、注入1回につき30mgをカラムに充填するのと同じである。この精製により、
予想された生成物の化合物331が単一のエナンチオマーとして得られる。
【０３３２】
(2.14.(S)-3-メチル-4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カル
ボン酸 tert-ブチルエステル−中間体237の前駆体)
【化１０８】
2020063278.tif 000113
工程i)(S)-4-シアノ-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
(S)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1g、4.99mmol、1当量)
をアセトニトリル(20mL)に懸濁させ、K2CO3(1.851g、13.4mmol、2.7当量)を添加し、懸濁
液を10分間撹拌した後、BrCN(アセトニトリル中、5.0M、1.248mL、6.24mmol、1.25当量)
を添加する。反応液を室温で3時間撹拌し、濾過し;固体をEtOAcで洗浄し、濾液を真空中
で濃縮すると、予想されたシアノ誘導体が得られる。LCMS: MW(計算値): 225; m/z MW(観
測値): 226(M+H)。
【０３３３】
工程ii)(S)-4-(N-ヒドロキシカルバミミドイル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 ter
t-ブチルエステル
(S)-4-シアノ-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500mg、2.22n
mol、1当量)のEtOH(10mL)溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(261mg、3.75mmol、1.5当量
)及びEt3N(869μL、6.25mmol、2.5当量)を添加し、反応混合物を2時間還流させ、真空中
で濃縮すると、次の反応工程でそのまま使用される、予想されたN-ヒドロキシアミジン誘
導体が得られる。
【０３３４】
工程iii)(S)-3-メチル-4-(5-メチル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル)-ピペラジン-1-カ
ルボン酸 tert-ブチルエステル
粗N-ヒドロキシアミジン誘導体(2.22mmol、1当量)をピリジン(10mL)に溶解させ、塩化
アセチル(266μL、3.75mmol、1.5当量)を添加する。反応混合物を120℃で1時間撹拌し、
水に注ぎ入れ、EtOAcで抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物(中間体237の前駆体)が得ら
れる。LCMS: MW(計算値): 282; m/z MW(観測値): 283(M+H)。
【０３３５】
(2.15. 4-シクロプロピル-1-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-ヒドロキ
シ-ブタン-1,4-ジオン(中間体053)及びベンジル 2-(シクロプロパンカルボニル)-4-[4-(3
,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-3-エトキシ-4-オキソ-ブタノエート(中間体05
4))
【化１０９】
2020063278.tif 000114
工程i) 3-シクロプロピル-3-オキソ-プロピオン酸ベンジルエステル及び[4-(3,5-ジクロ
ロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-オキソ-アセトアルデヒド
フラスコに、メルドラム酸(50.3g、349mmol、1.0当量)、DCM(300mL)、及びピリジン(90
mL、1.1mol、3.2当量)を仕込み、氷浴中で冷却する。得られた溶液に、シクロプロパンカ
ルボニルクロリド(35.0mL、386mmol、1.1当量)を滴加する。2時間後、冷浴を取り外す。1
6時間後、混合物を分液漏斗中で水性HCl(2N、700mL)及びDCM(200mL)と合わせ、撹拌する
。有機相を回収し、水性HCl(2N)(500mL)、ブライン(500mL)で洗浄し、MgSO4及び活性炭上
で乾燥させる。濾過後、揮発性物質を回転蒸発により除去する。残渣を、還流冷却器を装
着した丸底フラスコ中で、トルエン(100mL)及びベンジルアルコール(37mL、356mmol、1.0
2当量)と合わせ、還流状態で加熱する。16時間後、混合物を室温に冷却させておく。揮発
性物質を回転蒸発により除去すると、粗生成物が得られる。
【０３３６】
工程ii) 4-シクロプロピル-1-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-ヒド
ロキシ-ブタン-1,4-ジオン及び2-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(3,5-ジクロロ-フェニ
ル)-ピペラジン-1-イル]-3-エトキシ-4-オキソ-酪酸ベンジルエステル
バイアルに、中間体149(127mg、0.44mmol、1.0当量)、工程i)からのβ-ケトエステル(1
89mg、0.90mmol、2.0当量)、及びDCM(2mL)を仕込む。16時間後、揮発性物質を回転蒸発に
より除去する。残渣を、丸底フラスコ中で、Pd(OH)2/C(20％)(81mg、0.12mmol、0.26当量
)、エタノール(8mL)、及びシクロヘキセン(2.0mL、20mmol、45当量)と合わせ、還流状態
で加熱する。1時間後、混合物をフリット漏斗上のclarcelのプラグに通して濾過する。揮
発性物質を回転蒸発により除去する。残渣をシリカゲルのカラム上に仕込み、EtOAc/DCM(
1:9)で溶出させると、化合物中間体053が得られる。
【０３３７】
工程iv)をより大きい規模及び濃度で行うと、副生成物の中間体054が得られる:
【０３３８】
丸底フラスコに、工程iii)で合成されたアルデヒド(3.72g、12.9mmol、1.0当量)、工程
i)からのβ-ケトエステル(7.10g、32.5mmol、2.5当量)、及びDCM(10mL)を仕込み、大気に
曝しておく。16時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去した。残渣を、丸底フラスコ中
で、Pd(OH)2/C(10％)(2.06g、1.47mmol、0.11当量)、エタノール(100mL)、及びシクロヘ
キセン(25mL、250mmol、19当量)と合わせ、還流状態で16時間加熱し、その後、室温に冷
却させておく。混合物を濾紙に通して濾過し、揮発性物質を回転蒸発により除去する。残
渣をシリカゲルのカラム上に仕込み、EtOAc/DCM(1/20)で溶出させると、中間体054(3.55g
)が得られる。
【０３３９】
(2.16. 4-シクロプロピル-1-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキシ
-ブタン-1,4-ジオン(中間体056))
【化１１０】
2020063278.tif 000115
工程i) 2-シクロプロパンカルボニル-4-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル
]-3-メトキシ-4-オキソ-酪酸ベンジルエステル
フラスコに、中間体054(289mg、0.54mmol、1.0当量)及びMeOH(8mL)を仕込み、60℃で加
熱する。16時間後、揮発性物質を回転蒸発により濾液から除去する。残渣をシリカゲルの
カラム上に仕込み、EtOAc/DCM(1:20)で溶出させると、予想された中間体が得られる。
【０３４０】
工程ii) 4-シクロプロピル-1-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メトキ
シ-ブタン-1,4-ジオン(中間体056)
工程i)からの中間体を、丸底フラスコ中で、MeOH(20mL)、Pd(OH)2/C(10％)(45mg、0.03
2mmol、0.10当量)、及びシクロヘキセン(4mL、39.5mmol、120当量)とともに撹拌し、加熱
還流させる。2時間後、混合物を濾紙に通して濾過する。揮発性物質を回転蒸発により濾
液から除去する。残渣をシリカゲルのカラム上に仕込み、EtOAc/DCM(1:9)で溶出させると
、中間体056が得られる。
【０３４１】
(2.17. 6-tert-ブトキシ-4,6-ジオキソ-ヘキサン酸(中間体129))
【化１１１】
2020063278.tif 000116
n-ブチルリチウム(ヘキサン中、1.6M)(25mL、40mmol、2.0当量)の溶液を、1,1,1,3,3,3
-ヘキサメチルジシラザン(8.5mL、41mmol、2.04当量)の無水THF(17mL)撹拌溶液に0℃で添
加する。-78℃に冷却した後、tertブチルアセテート(5.44mL、40mmol、2.0当量)を20分以
内に該溶液に添加し、45分間撹拌し続ける。得られたα-リチオ酢酸エステル溶液を30分
かけて無水コハク酸(2g、20mmol、1.0当量)のTHF(24mL)溶液に滴加する。温度を-20℃に
上昇させながら、得られた混合物をメタノール/ドライアイス浴中で3時間撹拌する。
【０３４２】
反応混合物を室温にまで温め、その後、濃HCl(4mL)及び水(25mL)を添加する。有機溶媒
を蒸発させ、得られた水溶液をpH＝2に調整し、次に、酢酸エチルによる抽出を行う。有
機層を合わせ、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると、予想された生成物(
それ以上精製することなく、次の工程で使用される)が得られる。
【０３４３】
(2.18. tert-ブチル 2-(ベンジルオキシメチル)-4-オキソ-ペンタノエート(中間体137))
【化１１２】
2020063278.tif 000117
中間体138(530mg、2.24mmol、1当量)のトルエン(7mL)溶液に、N,N-ジメチルホルムアミ
ドジ-tert-ブチルアセタール(2.69mL、11.2mmol、5当量)を添加する。反応混合物を、密
閉管中、100℃で4.5時間加熱し、0℃の飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチし、EtOAcで
抽出する。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプ
タン/EtOAc 100/0〜60/40)により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(
計算値): 292; m/z MW(観測値): 315(M+Na)
【０３４４】
(2.19.(S)-4-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチ
ルエステル(中間体110))
【化１１３】
2020063278.tif 000118
γ-ケトエステル 4-シクロプロピル-4-オキソ-酪酸 tert-ブチルエステル(120g、605mm
ol、1当量)、(NH4)2CO3(494g、5.15mol、8.5当量)、NaCN(60g、1.45mol、2.4当量)、H2O(
600mL)、及びエタノール(600mL)の混合物を、密閉反応器中、60℃で18時間加熱する。反
応混合物をEtOAc(900mL)と水(900mL)の混合物に注ぎ、水層をEtOAc(3×600mL)でさらに抽
出する。約100mLのEtOAcしか残らなくなるまで、有機層を濃縮し、500mLの石油エーテル
を滴加すると、予想されたヒダントイン誘導体の中間体110が得られる。
【０３４５】
(2.20. tert-ブチル N-[6-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-3,6
-ジオキソ-ヘキシル]カルバメート(中間体150))
【化１１４】
2020063278.tif 000119
工程i) 6-アミノ-1-[4-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-ヘキサ
ン-1,4-ジオン
中間体021(341mg、0.68mmol、1.0当量)のエタノール(27mL)溶液に、メチルアミン(水中
40％)(845μL)を添加する。その後、室温で一晩撹拌し続ける。その後、有機溶媒を減圧
下で除去し、水性残渣を、水及びK2CO3(10％)で希釈し、酢酸エチルで数回抽出する。合
わせた有機層を、水及びブラインで洗浄した後、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮すると
、次の工程でそのまま使用される粗化合物が得られる。
【０３４６】
工程ii) tert-ブチル N-[6-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-5-メチル-3,
6-ジオキソ-ヘキシル]カルバメート(中間体150)
工程i)からの粗製物をTHF/MeOH(1/1)(14mL)中で撹拌する。ジ-tert-ブチルジカルボネ
ート(445mg、2.04mmol、3当量)を添加し、混合物を還流下で18時間撹拌する。有機溶媒を
除去し、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM/Et2O 100/0〜0/100、その後、DCM/
MeOH 100/0〜90/10)により精製すると、予想された中間体が得られる。LCMS: MW(計算値)
: 472; m/z MW(観測値): 472〜474〜476(M+H)。
【０３４７】
(2.21. tert-ブチル 2-メチル-4-オキソ-ブタノエート(中間体153))
【化１１５】
2020063278.tif 000120
3口フラスコに、アルケンの中間体148(6.3g、37mmol、1当量)及びスダンIII(触媒量)の
DCM溶液を仕込み、-78℃で冷却する。色が藍色になるまで、O3を反応混合物に通してバブ
リングさせる。該反応混合物をN2で30分間パージし、Me2Sを添加し、反応混合物を室温に
一晩温めておく。該反応混合物を、水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製
(ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20)により、予想された生成物が得られる。
【０３４８】
(2.22. 2-メトキシ-4-メチル-ペンタ-4-エン酸(中間体154))
【化１１６】
2020063278.tif 000121
工程i)メトキシ-酢酸 2-メチル-アリルエステル
0℃のメトキシ-酢酸(15.54g、173mmol、1.1当量)及び2-メチル-プロパ-2-エン-1-オー
ル(14.5mL、172mmol、1当量)のピリジン(100mL)溶液に、p-トルエンスルホニルクロリド(
33.08g、173mmol、1当量)を添加する。1時間後、冷浴を取り外し、反応混合物を室温で一
晩撹拌する。該反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcと合わせ、飽和NaHCO3溶液を添加す
る。有機層を回収し、1N HCl溶液、水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮すると、次の工程でそのまま使用される、予想されたエステルが得ら
れる。LCMS: MW(計算値): 144; m/z MW(観測値): 145(M+H); 167(M+Na)。
【０３４９】
工程ii) 2-メトキシ-4-メチル-ペンタ-4-エン酸(中間体154)
該エステル(1g、6.94mmol、1当量)の無水Et2O(10mL)溶液に、Et3N(1mL、7.17mmol、1.0
3当量)及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.3mL、7.18mmol、1.03当
量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、K2CO3(5.45g、39.4mmol、5.68当量)の
水(20mL)溶液を添加する。30分後、反応混合物をEt2Oと合わせ、水層を回収し、氷浴中で
冷却し、pHをH3PO4(85％)でpH＝2に調整する。溶液をNaClで飽和させ、Et2Oで抽出する。
合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、次の工程でそ
のまま使用される、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 144; m/z MW(観測
値): 143(M-H)。
【０３５０】
(2.23. 3-(4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プロパン酸(中間体1
62)及び3-[(4S)-4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]プロパン酸(中
間体163))
【化１１７】
2020063278.tif 000122
工程i) 3-(4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プロパン酸(中間体1
62)
フラスコに、ヒダントイン(200g、746mmol、1当量)のジオキサン(100mL)溶液を仕込み
、氷浴中で冷却し、ジオキサン中の6N HCl(1L)をゆっくりと添加する。反応混合物を室温
で4時間撹拌し、真空中で濃縮する。得られた固体を240mLのアセトニトリルに懸濁させ、
その後、還流状態で1時間撹拌し、撹拌しながら室温にまで冷却させておく。得られた固
体を濾過により分離し、アセトニトリル(2×30mL)で2回洗浄し、最後に、真空下、45℃で
乾燥させると、予想されたカルボン酸が得られる。
【０３５１】
工程ii) 3-[(4S)-4-シクロプロピル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]プロパン酸(
中間体163)
ラセミ体のヒダントインプロピオン酸をSFCにより分離すると、速く溶出する異性体((R
)-エナンチオマー)と遅く溶出する異性体((S)-エナンチオマー)が得られる。
【０３５２】
この精製は、2段階で行われる。
【０３５３】
1回目の分離の条件:分取SFC、カラム: ChiralPak AD-10μm、300×50mmI.D.、移動相: 
CO2についてはA、エタノールについてはB、勾配: B 45％、流量: 200mL/分、背圧: 100ba
r、カラム温度: 38℃、波長: 220nm、サイクル時間:〜10.0分。化合物を〜120mg/mLにな
るようにメタノールに溶解させ、カラムに充填する(注入1回につき16mL)。分離後、画分
をロータリーエバポレーターにより最後まで乾燥させると、所望の異性体が得られる。
【０３５４】
2回目の分離の条件:分取HPLC、カラム: C18、250×50mm I.D.、移動相: H2Oについては
A、アセトニトリルについてはB、勾配: B 15分で直線的に5％〜20％、流量: 80mL/分、波
長: 220nm。化合物をメタノール(〜100mg/mL)に溶解させ、カラムに充填する(注入1回に
つき10mL)。分離後、画分をロータリーエバポレーターにより濃縮し、残りの水層を凍結
乾燥させる。
【０３５５】
(2.24. 4-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-ブタン酸(中間体155))
【化１１８】
2020063278.tif 000123
工程i) 3-シクロプロピル-3-オキソ-プロピオン酸エチルエステル
0℃のDCM(500mL)及びピリジン(90mL、1.11mol、3.2当量)中のメルドラム酸(2,2-ジメチ
ル-[1,3]ジオキサン-4,6-ジオン、50.10g、0.347mol、1当量)の溶液に、シクロプロパン
カルボニルクロリド(35mL、0.386mol、1.1当量)を滴加する。2時間後、冷浴を取り外し、
反応混合物を室温で一晩撹拌し、2N HCl溶液と合わせる。有機層を回収し、ブラインで洗
浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、活性炭上で濾過し、真空中で濃縮する。この残渣をエタ
ノール(300mL)中に取り、還流状態で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフ
ラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 80/20)により精製すると、予想されたβ-
ケトエステルが得られる。LCMS: MW(計算値): 156; m/z MW(観測値): 157(M+H); 179(M+N
a)。
【０３５６】
工程ii) 2-シクロプロパンカルボニル-3-メチル-コハク酸 4-tert-ブチルエステル 1-エ
チルエステル
該β-ケトエステル(16.09g、0.103mol、1当量)のMEK(200mL)溶液に、K2CO3(28.56g、0.
207mol、2当量)、NaI(1.65g、0.011mol、0.1当量)、及び2-ブロモ-プロピオン酸 tert-ブ
チルエステル(18mL、0.108mol、1.04当量)を添加する。反応混合物を還流状態で40時間加
熱し、室温に冷却する。水を添加し、反応混合物をpH 8に酸性化させ、EtOAcで抽出する
。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮すると、次の工程でそのまま使用される、予想されたγ-ケトエステルが得られる
。LCMS: MW(計算値): 284; m/z MW(観測値): 307(M+Na)。
【０３５７】
工程iii) 4-シクロプロピル-2-メチル-4-オキソ-ブタン酸(中間体155)
該γ-ケトエステル(29.2g、0.103mol、1当量)のEtOH(100mL)溶液に、NaOH(12.6g、0.31
5mol、3当量)の水(100mL)溶液を添加する。反応混合物を還流状態で16時間加熱し、室温
に冷却し、水(500mL)で希釈し、氷浴中で冷却する。これに、H3PO4(85％、4mL、0.059mol
)及び濃HCl(24mL、0.288mol)を滴加し、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で30分間撹拌
する。該反応混合物を氷浴中で冷却し、NaOH(17g、0.425mol)の水(50mL)溶液を添加して
、pHを8に調整する。溶液をDCMと合わせ、水層を回収し、氷浴中で冷却し、pHを濃HClでp
H＝2に調整する。該溶液をNaClで飽和させ、DCMで抽出する。合わせた有機層を無水MgSO4
上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(
計算値): 156; m/z MW(観測値): 157(M+H); 179(M+Na)。
【０３５８】
(2.25. 3-[(4R)-4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]プロパン酸(中間体172)
)
【化１１９】
2020063278.tif 000124
ラセミ体の3-(4-メチル-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル)プロピオン酸(805g)をS
FCにより分離すると、384gのより速く溶出する異性体と388gのより遅く溶出する異性体が
得られる。分離の条件:機器: Thar350分取SFC、カラム: ChiralPak AD-10μm、300×50mm
I.D.、移動相: CO2についてはA、iPrOH(0.1％TFA)についてはB、勾配: B 25％、流量: 22
0mL/分、背圧: 100bar、カラム温度: 38℃、波長: 210nm、サイクル時間:〜3.8分、試料
調製:化合物を〜80mg/mLになるようにメタノールに溶解させる。注入:注入1回につき1.0m
L、後処理:分離後、画分を、ロータリーエバポレーターにより、浴温40℃で最後まで乾燥
させると、所望の異性体が得られる。
【０３５９】
(2.26. 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-ペンタン酸(中間体173))
【化１２０】
2020063278.tif 000125
工程i) 5-アミノ-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル
0℃の5-アミノ-4-オキソ-ペンタン酸塩酸塩(0.5g、2.98mmol、1当量)のMeOH(3mL)溶液
に、塩化チオニル(0.7mL、8.95mmol、3当量)を添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し
、真空中で濃縮すると、次の工程でそのまま使用される、予想されたメチルエステル(塩
酸塩)が得られる。
【０３６０】
工程ii) 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル
0℃の該メチルエステル(0.54g、2.98mmol、1当量)及びジ-tert-ブチルジカルボネート(
1.3g、5.97mmol、2当量)の無水DMF(5mL)溶液に、Et3N(0.8mL、5.97mmol、2当量)を添加す
る。反応混合物を、0℃で2時間、その後、室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を
水中に取り、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を疎水性カラム上での濾過により乾燥さ
せ、真空中で濃縮すると、予想されたNBoc誘導体が得られる。
【０３６１】
工程iii) 5-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソ-ペンタン酸(中間体173)
該メチルエステル(0.495g、2.02mmol、1当量)のTHF(4mL)溶液に、1M LiOH(4mL、4mmol
、2当量)溶液を添加する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、pH 5に中性化させ、真空中
で濃縮すると(トルエン共沸混合物)、次の工程でそのまま使用される、予想された生成物
が得られる。
【０３６２】
(2.27. 5-メトキシ-4-オキソ-ペンタン酸(中間体177))
【化１２１】
2020063278.tif 000126
工程i) 5-メトキシ-4-オキソ-ペンタン酸メチルエステル
N2雰囲気下、0℃のヨードシルベンゼン(4.75g、21.6mmol、1.5当量)のDCM(200mL)溶液
に、ペンタ-4-イン酸(1.41g、14.4mmol、1当量)を少しずつ添加する。BF3.OEt(3.65mL、2
8.8mmol、2当量)を滴加し、反応混合物を室温で30分間撹拌する。得られた沈殿を濾過に
より分離し、N2下で乾燥させる。MeOH(100mL)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌し
、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 70
0/30〜400/60)により精製すると、次の工程でそのまま使用される、予想されたメトキシ
メチルエステル誘導体が得られる。
【０３６３】
工程ii) 5-メトキシ-4-オキソ-ペンタン酸(中間体177)
THF(6.6mL)、水(4.4mL)、及びMeOH(11mL)中の該メチルエステル(500mg、3.1mmol、1当
量)及びNaOH(625mg、15mmol、5当量)の溶液を室温で2時間撹拌する。その後、pHを濃HCl
で3.3に調整する。反応混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水MgSO4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮すると、次の工程でそのまま使用される、予想された生成物が
得られる。
【０３６４】
(2.28. 5-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-4-オキソ-ペンタン酸(中間体185))
【化１２２】
2020063278.tif 000127
工程i) 4-(2-メトキシ-エトキシ)-3-オキソ-酪酸エチルエステル
モノエチルマロン酸(5.9mL、50mmol、1.25当量)の無水THF(200mL)溶液に、マグネシウ
ムエトキシド(2.86g、25mmol、0.625当量)を添加する。反応混合物を1.5時間撹拌し、真
空中で濃縮する。別のフラスコ中で、CDI(7.13g、44mmol、1.1当量)を(2-メトキシ-エト
キシ)-酢酸(4.6mL、40mmol、1当量)のTHF(200mL)溶液に添加する。室温で4時間後、この
反応混合物を上で調製されたマグネシウム塩に添加する。この新しい混合物を還流状態で
4時間加熱し、室温で2日間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を水及びEtOAc中に取り、0.5
N HCl溶液を添加し、有機層を回収し、無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮す
る。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜50/50)に
よる精製により、予想されたβ-ケトエステルが得られる。LCMS: MW(計算値): 204; m/z 
MW(観測値): 205(M+H); 227(M+Na)。
【０３６５】
工程ii) 2-[2-(2-メトキシ-エトキシ)-アセチル]-3-メチル-コハク酸 4-tert-ブチルエス
テル 1-エチルエステル
該β-ケトエステル(3g、14.7mmol、1当量)のMEK(60mL)溶液に、K2CO3(4.1g、29.5mmol
、2当量)、KI(0.32g、1.5mmol、0.1当量)、及び2-ブロモ-プロピオン酸 tert-ブチルエス
テル(2.4mL、14.7mmol、1当量)を添加する。反応混合物を還流状態で一晩加熱し、真空中
で濃縮する。残渣を水及びEtOAc中に取り、EtOAcで抽出する。合わせた有機層を無水MgSO
4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフ
ィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜0/100)により精製すると、予想されたγ-ケトエステルが得
られる。LCMS: MW(計算値): 332; m/z MW(観測値): 333(M+H)、355(M+Na)。
【０３６６】
工程iii)
該γ-ケトエステル(332mg、1mmol、1当量)のEtOH(1.5mL)溶液に、2N NaOH(1.5mL)溶液
を添加する。反応混合物を還流状態で16時間加熱し、室温に冷却し、水(2mL)で希釈し、
氷浴中で冷却する。これにH3PO4(85％、16μL)及び濃HCl(180μL)を滴加し、氷浴を取り
外し、反応混合物を室温で30分間撹拌する。該反応混合物を氷浴中で冷却し、2N NaOH溶
液を添加して、pHを8に調整する。溶液をDCMと合わせ、水層を回収し、氷浴中で冷却し、
pHを濃HClでpH＝2に調整する。該溶液をNaClで飽和させ、DCMで抽出する。合わせた有機
層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られ
る。LCMS: MW(計算値): 248; m/z MW(観測値): 249(M+H); 271(M+Na)。
【０３６７】
(2.29. 4-[4-(2-ジメチルアミノエチルオキシ)フェニル]-4-オキソ-ブタン酸(中間体189)
)
【化１２３】
2020063278.tif 000128
工程i)
4-(4-フルオロ-フェニル)-4-オキソ-酪酸(1g、5.1mmol、1当量)のDMA(20mL)溶液に、2-
ジメチルアミノ-エタノール(1.02mL、10.2mmol、2当量)及びKOH(1.43g、25.5mmol、5当量
)を添加する。反応混合物を120℃で1時間加熱し、2-ジメチルアミノ-エタノール(1.02mL
、2当量)を添加し、2時間加熱し続け、2-ジメチルアミノ-エタノール(4.08mL、8当量)を
添加し、3時間加熱し続ける。2N HCl溶液を添加し、反応混合物をEtOAc及びn-BuOHで抽出
する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮する。残渣をMeOH中に取り、沈殿を濾過する。沈殿の分析により、メチルエステル及
びn-ブチルエステルが混入した予想されたカルボン酸の混合物が示される。該混合物をそ
のまま次の工程に使用する。LCMS: MW(計算値): 265(R＝H); 279(R＝Me); 321(R＝n-Bu);
m/z MW(観測値): 266(M+H、R＝H)、280(M+H、R＝Me)、322(M+H、R＝n-Bu)。
【０３６８】
工程ii)
上記のカルボン酸とメチルエステルとn-ブチルエステルの混合物のMeOH(100mL)溶液に
、濃HCl(4mL)を添加する。反応混合物を70℃で一晩加熱し、真空中で濃縮する。残渣を飽
和NaHCO3溶液で溶解させ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2
SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグ
ラフィー(DCM/MeOH 100/0〜80/20)による精製より、予想されたメチルエステル誘導体が
得られる。LCMS: MW(計算値): 279; m/z MW(観測値): 280(M+H)。
【０３６９】
工程iii)
該メチルエステル(535mg、1.92mmol、1当量)のMeOH(16mL)溶液に、2N NaOH溶液(1.15mL
、2.3mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を70℃で2時間加熱し、真空中で濃縮すると
、次の工程でそのまま使用される、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 26
5; m/z MW(観測値): 266(M+H)。
【０３７０】
(2.30. 6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-4-オキソ-ヘキサン酸(中間体191)
)
【化１２４】
2020063278.tif 000129
工程i) 5-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-オキソ-ペンタン酸エチルエステル
N2雰囲気下、0℃の3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオン酸(1g、5.29mmol、1
当量)のDCM(30mL)溶液に、DMAP(969mg、7.93mmol、1.5当量)及び2,2-ジメチル-[1,3]ジオ
キサン-4,6-ジオン(838mg、5.81mmol、1.1当量)、そして最後に、EDC.HCl(1.22g、6.34mm
ol、1.2当量)を少しずつ添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌し、DCMで希釈し、5％KH
SO4溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。こ
の残渣を無水エタノール(20mL)中に取り、反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、真空中で
濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/EtOAc 100/0〜50/50で溶
出)により精製すると、予想されたβ-ケトエステルが得られる。LCMS: MW(計算値): 259;
m/z MW(観測値): 282(M+Na)。
【０３７１】
工程ii) 2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロピオニル)-3-メチル-コハク酸 4-ter
t-ブチルエステル 1-エチルエステル
該β-ケトエステル(919mg、3.54mmol、1当量)のMEK溶液に、K2CO3(980mg、7.09mmol、2
当量)、NaI(53mg、0.35mmol、0.1当量)、及び2-ブロモ-プロピオン酸 tert-ブチルエステ
ル(588μL、3.54mmol、1当量)を添加する。反応混合物を95℃で24時間撹拌し、室温に冷
却する。水を添加し、反応混合物をpH 8に酸性化させ、EtOAcで抽出する。合わせた有機
層を水及びブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。残
渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc 100/0〜80/20で溶
出)により精製すると、予想されたγ-ケトエステルが得られる。LCMS: MW(計算値): 387;
m/z MW(観測値): 388(M+H)。
【０３７２】
工程iii) 6-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-4-オキソ-ヘキサン酸(中間体19
1)
該γ-ケトエステル(1.2g、3.1mmol、1当量)のEtOH(4.7mL)溶液に、2N NaOH溶液(4.65mL
、9.29mmol、3当量)を添加する。反応混合物を還流状態で16時間加熱し、室温に冷却し、
水(500mL)で希釈し、氷浴中で冷却する。これにH3PO4(85％、48μL)及び濃HCl(3.4mL)を
滴加し、氷浴を取り外し、反応混合物を室温で2日間撹拌する。該反応混合物を氷浴中で
冷却し、2N NaOH溶液を添加して、pHを8に調整する。溶液をDCMと合わせ、水層を回収し
、氷浴中で冷却し、pHを2N HClでpH＝3〜4に調整する。該溶液をDCMで抽出する。合わせ
た有機層を無水MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が
得られる。LCMS: MW(計算値): 259; m/z MW(観測値): 260(M+H)。
【０３７３】
(2.31. 3-メチル-5-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール(中間体
238))
【化１２５】
2020063278.tif 000130
工程i)(S)-4-シアノ-3-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
2.13の工程i)と同じ。
【０３７４】
工程ii) 3-メチル-5-[(2S)-2-メチルピペラジン-1-イル]-1,2,4-オキサジアゾール(中間
体238)
アルゴン下、THF(10mL)及びEtOAc(10mL)中の(S)-4-シアノ-3-メチル-ピペラジン-1-カ
ルボン酸 tert-ブチルエステル(617mg、2.74nmol、1当量)及びN-ヒドロキシ-アセトアミ
ジン(304mg、4.11mmol、1.5当量)の溶液に、ZnCl2(Et2O中、1M、6.85mL、6.85mmol、2.5
当量)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮する。残渣を
エタノール(20mL)に溶解させ、濃HClを添加する(2.5mL)。得られた溶液を100℃で4時間撹
拌し、冷却し、真空中で濃縮する。残渣を水に溶解させ、pHを2M NaOHで12に調整する。
白色の沈殿を濾過除去し、水性濾液をDCM中の10％MeOHで抽出する。合わせた有機層を真
空中で蒸発させると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 182; m/z MW(観
測値): 183(M+H)。
【０３７５】
(2.32. 5-ブロモ-2-クロロ-N,N-ジメチル-アニリン(中間体285))
【化１２６】
2020063278.tif 000131
1-ブロモ-4-クロロ-3-フルオロ-ベンゼン(367μL、3.0mmol、1.0当量)、塩酸ジメチル
アミン(489mg、6.0mmol、2.0当量)、及びDIPEA(1.6mL、9.0mmol、3.0当量)を、密閉マイ
クロ波バイアルにて、DMA(5mL)中、115℃で18時間、その後、125℃で2日間加熱する。塩
酸ジメチルアミン(400mg、4.9mmol、1.6当量)を反応混合物に添加し、バイアルを130℃で
2日間加熱する。その後、反応混合物を水及びブラインに注ぎ入れる。水層をEtOAcで3回
抽出する。合わせた有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ
、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製
すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 233; m/z MW(観測値): 234〜
236(M+H)。
【０３７６】
(2.33. N-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(中間体286))
【化１２７】
2020063278.tif 000132
工程i) N-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-アセトアミド
3-ブロモ-6-クロロアニリン(2.0g、9.7mmol、1.0当量)のDCM(30mL)溶液に、無水酢酸(1
.1mL、11.6mmol、1.2当量)を添加する。反応混合物を室温で22時間撹拌する。該反応混合
物を水及び飽和NaHCO3溶液で連続的に洗浄する。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮する。粗残渣をDCM中で撹拌し、Et2Oを添加する。得られた懸濁液を濾
過し、固体を吸引下で乾燥させると、予想されたアセトアミドが得られる。MW(計算値): 
247; m/z MW(観測値): 248〜250(M+H)。
【０３７７】
工程ii) N-(5-ブロモ-2-クロロ-フェニル)-N-メチル-アセトアミド(中間体286)
3-ブロモ-6-クロロアセトアニリド(1.53g、6.2mmol、1.0当量)のDMF(17mL)溶液に、水
素化ナトリウム(322mg、8.1mmol、1.3当量)を窒素雰囲気下で添加する。室温で10分間撹
拌した後、ヨウ化メチル(502μL、8.1mmol、1.3当量)を添加する。反応混合物を、窒素雰
囲気下、室温で18時間撹拌させておく。該混合物を水及びブラインに注ぎ入れ、EtOAcで3
回抽出する。合わせた有機相を水及びブラインで連続的に洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精
製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 261; m/z MW(観測値): 262
〜264(M+H)。
【０３７８】
(2.34. 1-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロ-2-メチル-ベンゼン(中間体287))
【化１２８】
2020063278.tif 000133
硫酸(0.9mL)及びNBS(1.0g、6.0mmol、1.2当量)を2-クロロ-4-フルオロトルエン(604μL
、5.0mmol、1.0当量)のTFA(3mL)溶液に添加する。反応混合物を室温で18時間撹拌させて
おく。反応液を0℃のブラインでクエンチし、その後、DCMで2回抽出する。合わせた有機
相をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、シリカゲル
上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予想された生成物が混合物とし
て得られ、これを次の工程でそのまま使用する。
【０３７９】
(2.35. 4-シクロプロピル-4-オキソ-酪酸 tert-ブチルエステル(中間体290))
【化１２９】
2020063278.tif 000134
LDA(3.0 L、5.98mol、1.17当量)のTHF(2.5L)溶液を-78℃に冷却する。1-シクロプロピ
ルエタノン(460g、5.11mol、1当量)のTHF(0.5L)溶液を滴加し、その後、-20℃に温め、30
分間撹拌する。反応混合物を-78℃に冷却し、THF(0.5L)中のtert-ブチルブロモアセテー
ト(997g、5.11mol、1当量)をゆっくりと添加する。反応液を0℃で一晩撹拌し、飽和NH4Cl
水溶液(3.3L)でクエンチし、EtOAc(0.5L×3)で抽出し、水(0.5L×2)、飽和NH4Cl水溶液(1
L)、及びブライン(1L)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させる。減圧下での蒸留(5mbar、95
℃)による精製により、予想されたγ-ケトエステルが得られる。
【０３８０】
(2.36. 5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-3-メチル-4-ピリダジン-3-イル-ピペラジン-1-イ
ル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン(化合物302))
【化１３０】
2020063278.tif 000135
化合物285(72mg、0.177mmol、1.0当量)のEtOH(1.7mL)及びDMF(0.7mL)懸濁液に、Et3N(0
.2mL、1.44mmol、8当量)を添加する。混合物を40〜50℃で加熱し、Pd/C(14mg)を添加する
。反応混合物を室温で21時間撹拌する。該混合物を珪藻土に通して濾過し、真空下で蒸発
させる。粗残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、予
想された生成物が得られる。
【０３８１】
(2.37.中間体317)
【化１３１】
2020063278.tif 000136
工程i)
バイアルに、1,6-ジオキサスピロ[4.4]ノナン-2,7-ジオン(47.4mg、0.30mmol、1当量)
、中間体313(79mg、0.29mmol、0.95当量)、無水ジオキサン(2mL)、及びトリエチルアミン
(0.2mL、1.4mmol、4.7当量)を仕込む。16時間後、混合物を分液漏斗中でDCM(100mL)及び
水性H3PO4/NaH2PO4(1M、100mL)と合わせる。有機相を回収し、ブライン(100mL)で洗浄し
、MgSO4上で乾燥させる。濾過後、揮発性物質を回転蒸発により除去すると、予想された
生成物が得られ、これを、それ以上精製することなく、次の工程で使用する。
【０３８２】
工程ii)
加圧容器に、工程i)で合成された酸(0.92mol)、DCM(10mL)を仕込み、NaCl/氷浴(-20℃)
中で冷却する。イソブテン(3.06g、54.5mmol、59当量)を冷溶液に凝縮させ、濃H2SO4(0.1
mL、1.8mmol、2.0当量)を添加する。容器を密閉し、その後、冷浴を取り外す。16時間後
、容器をNaCl/氷浴(-20℃)中で冷却し、開栓する。Et3N(1.0mL、7.2mmol、7.8当量)を添
加し、冷浴を取り外す。全ての揮発性物質が蒸発してしまったら、混合物を分液漏斗中で
H2O(100mL)及びDCM(100mL)と合わせ、撹拌する。有機相を回収し、ブライン(100mL)で洗
浄し、MgSO4上で乾燥させる。濾過後、揮発性物質を回転蒸発により濾液から除去する。
残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/DCM 1:4)により精製する
と、予想された化合物である中間体317が得られる。
【０３８３】
(2.38.中間体318)
【化１３２】
2020063278.tif 000137
工程i)
ナトリウムテトラボロヒドリド(345mg、9.1mmol、2.0当量)を5-ブロモ-2-クロロ-ベン
ズアルデヒド(1.0g、4.6mmol、1.0当量)のEtOH(12.5mL)溶液に少しずつ添加する。反応混
合物を室温で40分間撹拌させておく。水及びEtOAcを添加し、反応混合物をEtOAcで3回抽
出する。有機相を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想
された中間体が得られる。
【０３８４】
工程ii)
三フッ化ジエチルアミノ硫黄(393μL、2.7mmol、2.0当量)を0℃の5-ブロモ-2-クロロベ
ンジルアルコール(200mg、1.4mmol、1.0当量)のDCM(2mL)溶液にゆっくりと添加する。反
応混合物を室温に1時間45分間温めておく。該反応混合物を濃縮乾固させ、DCM中に取る。
飽和NaHCO3溶液を慎重に添加し、層を分離する。合わせた有機層を水で3回洗浄し、無水N
a2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮すると、予想された生成物が得られ、これを
次の工程でそのまま使用する。
【０３８５】
(2.39.化合物471)
【化１３３】
2020063278.tif 000138
フラスコに、中間体315(28mg、0.06mmol、1.0当量)を仕込み、HClのジオキサン(4N)(1m
L)溶液を添加し、室温で3時間撹拌し続ける。反応混合物を水で希釈し、NaHCO3の溶液を
添加し、DCMで抽出する。有機層を合わせ、減圧下で蒸発させると、粗生成物が得られ、
これをシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH 100/0〜92/8)により精
製すると、予想されたカルボン酸が得られる。LCMS: MW(計算値): 450; m/z MW(観測値):
451〜453(M+H)。
【０３８６】
(2.40.化合物477)  
【化１３４】
2020063278.tif 000139
フラスコに、化合物475(68mg、0.013mmol、1.0当量)とHClのジオキサン(4.0M、10mL、4
0mmol、300当量)溶液とを仕込む。フラスコにオイルバブラーで栓をし、N2流でゆっくり
とフラッシュする。64時間後、揮発性物質を回転蒸発により除去し、残渣をHClのジオキ
サン(4.0M、10mL、40mmol、300当量)溶液に溶解させる。反応混合物を室温で40時間撹拌
させておく。揮発性物質を回転蒸発により除去する。残渣をDMSOに溶解させ、分取LC-MS
により精製すると、予想された生成物が得られる。LCMS: MW(計算値): 464; m/z MW(観測
値): 465(M+H)。
【０３８７】
(2.41.(5S)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-
1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メトキシメチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン(
化合物455): SFCによるキラル分離)
化合物432を、以下の条件を用いて、SFCにより精製する:
−機器: Waters Thar SFC prep100
−カラム: Chiralpak IA(20×250mm)、5uM
−移動相:定組成35％EtOH及び65％CO2、
−流量: 100mL/分
【０３８８】
化合物432(1.372g)をEtOH(70mL)に溶解させる(約20mg/mL)。注入容量1500μLは、積み
重ねの総数: 49回で、注入1回につき30mgをカラムに充填するのと同じである。この精製
により、予想された生成物である化合物455が単一のエナンチオマーとして得られる。
表II.本発明の例示的化合物の合成のための例示的中間体
【化１３５】
2020063278.tif 000140
【表２】
2020063278.tif 000141
2020063278.tif 000142
2020063278.tif 000143
2020063278.tif 000144
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2020063278.tif 000149
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2020063278.tif 000179
2020063278.tif 000180
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2020063278.tif 000188
2020063278.tif 000189
2020063278.tif 000190
2020063278.tif 000191
2020063278.tif 000192
2020063278.tif 000193
2020063278.tif 000194
2020063278.tif 000195
2020063278.tif 000196
2020063278.tif 000197
2020063278.tif 000198
表III.本発明の例示的化合物
【化１３６】
2020063278.tif 000199
【表３】
2020063278.tif 000200
2020063278.tif 000201
2020063278.tif 000202
2020063278.tif 000203
2020063278.tif 000204
2020063278.tif 000205
2020063278.tif 000206
2020063278.tif 000207
2020063278.tif 000208
2020063278.tif 000209
2020063278.tif 000210
2020063278.tif 000211
2020063278.tif 000212
2020063278.tif 000213
2020063278.tif 000214
2020063278.tif 000215
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2020063278.tif 000218
2020063278.tif 000219
2020063278.tif 000220
2020063278.tif 000221
2020063278.tif 000222
2020063278.tif 000223
2020063278.tif 000224
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2020063278.tif 000226
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2020063278.tif 000228
2020063278.tif 000229
2020063278.tif 000230
2020063278.tif 000231
2020063278.tif 000232
2020063278.tif 000233
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2020063278.tif 000235
2020063278.tif 000236
2020063278.tif 000237
2020063278.tif 000238
2020063278.tif 000239
2020063278.tif 000240
2020063278.tif 000241
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2020063278.tif 000243
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2020063278.tif 000246
2020063278.tif 000247
2020063278.tif 000248
2020063278.tif 000249
2020063278.tif 000250
2020063278.tif 000251
2020063278.tif 000252
2020063278.tif 000253
2020063278.tif 000254
2020063278.tif 000255
2020063278.tif 000256
2020063278.tif 000257
2020063278.tif 000258
2020063278.tif 000259
2020063278.tif 000260
2020063278.tif 000261
2020063278.tif 000262
2020063278.tif 000263
2020063278.tif 000264
2020063278.tif 000265
2020063278.tif 000266
2020063278.tif 000267
2020063278.tif 000268
2020063278.tif 000269
2020063278.tif 000270
2020063278.tif 000271
2020063278.tif 000272
2020063278.tif 000273
2020063278.tif 000274
2020063278.tif 000275
2020063278.tif 000276
2020063278.tif 000277
2020063278.tif 000278
2020063278.tif 000279
表IV.本発明の例示的化合物のNMR
【表４】
2020063278.tif 000280
2020063278.tif 000281
2020063278.tif 000282
2020063278.tif 000283
【０３８９】
(生物学的実施例)
(実施例3.インビトロアッセイ)
(3.1. hADAMTS-1)
このアッセイの基礎は、ヒトADAMTS1による基質
【化１３７】
2020063278.tif 000284
の切断である。
【０３９０】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、hADAMTS1(0.38ng/μL、R&D SYSTE
MS社、カタログ# 2197-AD)を含む26μLのバッファー溶液(50mM MOPS pH7; 50mM NaCl; 5m
M CaCl2; 0.05％ CHAPS; 5μM ZnCl2)とともに室温で30分間インキュベートする(効力の
計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者によって理解されるであろう)。
【０３９１】
アッセイプレートに、同じバッファー中の
【化１３８】
2020063278.tif 000285
(10μL、7μM、Anaspec)を添加することにより、反応を開始させる。
【０３９２】
最後に、37℃で120分のインキュベーションの後、Envision(Perkin Elmer)で蛍光を読
み取る(励起485nm、放出535)。
【０３９３】
(3.2. hADAMTS-4)
(3.2.1.プロトコル1)
このアッセイの基礎は、ヒトADAMTS4による基質
【化１３９】
2020063278.tif 000286
の切断である。
【０３９４】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、hADAMTS4(0.325ng/μL)を含む26
μLのバッファー溶液(50mM Hepes pH7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS、5％グリ
セロール)とともに室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係
であることが当業者によって理解されるであろう)。
【０３９５】
アッセイプレートに、同じバッファー中のTBIS-1(10μL、4.5μM、Anaspec)を添加する
ことにより、反応を開始させる。
【０３９６】
最後に、室温で60分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出535)。
【０３９７】
(3.2.2.プロトコル2)
このアッセイの基礎は、ヒトADAMTS4による基質
【化１４０】
2020063278.tif 000287
の切断である。
【０３９８】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、hADAMTS4(0.38ng/μL)を含む26μ
Lのバッファー溶液(50mM Hepes pH 7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS)とともに
室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業
者によって理解されるであろう)。
【０３９９】
アッセイプレートに、同じバッファー中のTBIS-1(10μL、4.5μM、Anaspec)を添加する
ことにより、反応を開始させる。
【０４００】
最後に、37℃で180分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で
読み取る(励起485nm、放出535)。
【０４０１】
(3.3.ラットADAMTS-5)
このアッセイの基礎は、rnADAMTS-5(1-564-6H)による基質
【化１４１】
2020063278.tif 000288
の切断である。
【０４０２】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、rnADAMTS-5(0.5ng/μL)を含む26
μLのバッファー溶液(50mM TRIS pH7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS)とともに
室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業
者によって理解されるであろう)。
【０４０３】
アッセイプレートに、同じバッファー中のTBIS-1(10μL、4.5μM、Anaspec)を添加する
ことにより、反応を開始させる。
【０４０４】
最後に、37℃で120分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で
読み取る(励起485nm、放出535)。
【０４０５】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表Vに報告する。
表V.本発明の例示的化合物のラットADAMTS-5効力
【表５】
2020063278.tif 000289
2020063278.tif 000290
2020063278.tif 000291
【０４０６】
(3.4. hADAMTS-5)
(3.4.1.プロトコル1)
このアッセイの基礎は、ヒトADAMTS-5による基質
【化１４２】
2020063278.tif 000292
の切断である。
【０４０７】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、hADAMTS-5(0.5ng/μL)を含む26μ
Lのバッファー溶液(50mM Hepes pH7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS、5％グリセ
ロール)とともに室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係で
あることが当業者によって理解されるであろう)。
【０４０８】
アッセイプレートに、同じバッファー中のTBIS-1(10μL、4.5μM、Anaspec)を添加する
ことにより、反応を開始させる。
【０４０９】
最後に、室温で60分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４１０】
(3.4.2.プロトコル2)
このアッセイの基礎は、ヒトADAMTS-5による基質
【化１４３】
2020063278.tif 000293
の切断である。
【０４１１】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、hADAMTS-5(1ng/μL、親和性精製
した後、6Hisタグをトロンビンで一晩消化し、透析したもの)を含む26μLのバッファー溶
液(50mM Hepes pH7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS l)とともに室温で30分間イ
ンキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者によって理解
されるであろう)。
【０４１２】
アッセイプレートに、同じバッファー中のTBIS-1(10μL、4.5μM、Anaspec)を添加する
ことにより、反応を開始させる。
【０４１３】
最後に、37℃で45分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４１４】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表VIに報告する。
表VI.本発明の例示的化合物のhADAMTS-5効力
【表６】
2020063278.tif 000294
2020063278.tif 000295
2020063278.tif 000296
【０４１５】
(3.4.3.プロトコル3)
このアッセイの基礎は、ヒトADAMTS-5による基質
【化１４４】
2020063278.tif 000297
の切断である。
【０４１６】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、hADAMTS-5(0.63ng/μL)を含む26
μLのバッファー溶液(50mM Hepes pH7.5、100mM NaCl、5mM CaCl2、0.1％CHAPS)とともに
室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業
者によって理解されるであろう)。
【０４１７】
アッセイプレートに、同じバッファー中のTBIS-1(10μL、4.5μM、Anaspec)を添加する
ことにより、反応を開始させる。
【０４１８】
最後に、37℃で90分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４１９】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表VIIに報告する。
表VII.本発明の例示的化合物のhADAMTS-5効力
【表７】
2020063278.tif 000298
2020063278.tif 000299
2020063278.tif 000300
2020063278.tif 000301
2020063278.tif 000302
【０４２０】
(3.5. hTACE)
このアッセイの基礎は、ヒトTACE(R&D SYSTEMS社、カタログ#930-ADB)による基質
【化１４５】
2020063278.tif 000303
(Anaspec、custom 34891)の切断である。
【０４２１】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、TACE(0.05ng/μL)を含む26μLの
バッファー溶液(25mM Tris pH8.0、2.5μM ZnCl2、0.01％CHAPS)とともに室温で30分間イ
ンキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者によって理解
されるであろう)。
【０４２２】
アッセイプレートに、同じバッファー中の
【化１４６】
2020063278.tif 000304
(5μL、5μM、Anaspec)を添加することにより、反応を開始させる。
【０４２３】
最後に、室温で75分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４２４】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表VIIIに報告する。
表VIII.本発明の例示的化合物のTACE効力
【表８】
2020063278.tif 000305
2020063278.tif 000306
2020063278.tif 000307
2020063278.tif 000308
2020063278.tif 000309
2020063278.tif 000310
【０４２５】
(3.6. hMMP1)
プロテアーゼであるヒトMMP1の阻害を、REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp. 1 
Great Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA)にて、蛍光に基づく生化学ア
ッセイで決定した。プロテアーゼ活性を蛍光標識ペプチド基質からの蛍光シグナルの増加
のタイムコース測定としてモニタリングし、傾きの最初の直線部分(シグナル/分)を解析
した。
【０４２６】
IC50を決定するために、化合物を、100nM(最大希釈)から始めて、1/3希釈で試験する。
【０４２７】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表IXに報告する。
表IX.本発明の例示的化合物のhMMP-1効力
【表９】
2020063278.tif 000311
【０４２８】
(3.7. hMMP2)
(3.7.1.プロトコル1)
このアッセイの基礎は、ヒトMMP2(R&D SYSTEMS社. Systems Inc.、カタログ# 902-MP)
による基質520 MMP fret基質XV(Anaspec、カタログ#: AS-60582-01)の切断である。
【０４２９】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、予め活性化させたMMP2(0.0125ng/
μL)を含む26μLのバッファー溶液(50mM Tris pH 7.5、10mM CaCl2、150mM NaCl、0.05％
Brij35)とともに室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係で
あることが当業者によって理解されるであろう)。ヒトMMP2は、該酵素を、1mMの新たに調
製された酢酸p-アミノフェニル水銀(AMPA)が補充された同じバッファー中、37℃で1時間
インキュベートすることにより、予め活性化させる。
【０４３０】
アッセイプレートに、同じバッファー中の520 MMP fret基質XV(10μL、4μM、Anaspec)
を添加することにより、反応を開始させる。
【０４３１】
最後に、室温で30分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４３２】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表Xに報告する。
表X.本発明の例示的化合物のhMMP-2効力
【表１０】
2020063278.tif 000312
【０４３３】
(3.7.2.プロトコル2)
このアッセイの基礎は、ヒトMMP2(R&D SYSTEMS社、カタログ#902-MP)による基質390 MM
P FRET基質I(Anaspec、カタログn#: AS-27076)の切断である。
【０４３４】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、MMP2(0.03ng/μL)を含む26μLの
バッファー溶液(45mM Tris pH 7.5、9mM CaCl2、135mM NaCl、0.045％Brij35)とともに室
温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者
によって理解されるであろう)。
【０４３５】
アッセイプレートに、同じバッファー中の390 MMP FRET基質I(10μL、2.5μM、Anaspec
)を添加することにより、反応を開始させる。
【０４３６】
最後に、室温で30分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４３７】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表XIに報告する。
表XI.本発明の例示的化合物のhMMP-2効力
【表１１】
2020063278.tif 000313
2020063278.tif 000314
2020063278.tif 000315
2020063278.tif 000316
2020063278.tif 000317
2020063278.tif 000318
【０４３８】
(3.8. hMMP8)
ヒトMMP8プロテアーゼの阻害を、REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp. 1 Great 
Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA;カタログ# MMP8)にて、蛍光に基づく
生化学アッセイで決定する。プロテアーゼ活性を蛍光標識ペプチド基質からの蛍光シグナ
ルの増加のタイムコース測定としてモニタリングし、最初の直線部分の傾き(シグナル/分
)を測定する。
【０４３９】
このアッセイの基礎は、バッファー溶液(50mM HEPES pH 7.5、10mM CaCl2、0.01％Brij
-35、0.1mg/mL BSA)中のヒトMMP8(Enzo(登録商標)、カタログ# SE-255)による基質520 MM
P FRET基質XIV(Anaspec、カタログ# AS-60581)の切断である。
【０４４０】
試験化合物の100％DMSO希釈系列(30μMの最大濃度から始めて、1/3連続希釈で、10の最
終濃度)をバッファー溶液中のMMP8に添加し、室温で5〜15分間インキュベートする(効力
の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者によって理解されるであろう)。その
後、同じバッファー中の520 MMP FRET基質XIV(5μM最終濃度)を添加することにより、反
応を開始させる。
【０４４１】
Envision(Perkin Elmer)を室温で用いて、蛍光を5分間隔で2時間読み取る(励起485nm、
放出520nm)。その後、蛍光シグナル曲線の最初の直線部分の傾きを、Excelを用いて計算
する。パーセントプロテアーゼ活性を、100％活性と定義されるインヒビターなしのDMSO
対照と比べて計算する。Prismソフトウェアを用いて、IC50曲線フィッティングを行う。
【０４４２】
(3.9. hMMP12)
ヒトMMP12プロテアーゼの阻害を、REACTION BIOLOGY(Reaction Biology Corp. 1 Great
Valley Parkway, Suite 2 Malvern, PA 19355, USA;カタログ# MMP12)にて、蛍光に基づ
く生化学アッセイで決定する。プロテアーゼ活性を蛍光標識ペプチド基質からの蛍光シグ
ナルの増加のタイムコース測定としてモニタリングし、最初の直線部分の傾き(シグナル/
分)を測定する。
【０４４３】
このアッセイの基礎は、バッファー溶液(50mM HEPES pH 7.5、10mM CaCl2、0.01％Brij
-35、0.1mg/mL BSA)中のヒトMMP12(Enzo(登録商標)、カタログ# SE-138)による基質520 M
MP FRET基質XIV(Anaspec、カタログ# AS-60581)の切断である。
【０４４４】
試験化合物の100％DMSO希釈系列(30μMの最大濃度から始めて、1/3連続希釈で、10の最
終濃度)をバッファー溶液中のMMP12に添加し、室温で5〜15分間インキュベートする(効力
の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者によって理解されるであろう)。その
後、同じバッファー中の520 MMP FRET基質XIV(5μM最終濃度)を添加することにより、反
応を開始させる。
【０４４５】
Envision(Perkin Elmer)を室温で用いて、蛍光を5分間隔で2時間読み取る(励起485nm、
放出520nm)。その後、蛍光シグナル曲線の最初の直線部分の傾きを、Excelを用いて計算
する。パーセントプロテアーゼ活性を、100％活性と定義されるインヒビターなしのDMSO
対照と比べて計算する。Prismソフトウェアを用いて、IC50曲線フィッティングを行う。
【０４４６】
(3.10. hMMP13)
(3.10.1.プロトコル1)
このアッセイの基礎は、ヒトMMP13(Chemicon、カタログ#CC068)による基質390 MMP FRE
T基質I(Anaspecカタログ# AS-27076)の切断である。
【０４４７】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(20μMの最大濃度、水中の1/5希釈
液)を、384ウェルFluotrac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、MMP13(0.0
1ng/μL)を含む26μLのバッファー溶液(50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、10mM CaCl2、0.0
5％CHAPS、5μM ZnCl2)とともに室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃
度とは無関係であることが当業者によって理解されるであろう)。ヒトMMP13は、該酵素を
、1mMの新たに調製された酢酸p-アミノフェニル水銀(AMPA)が補充された同じバッファー
中、37℃で1時間インキュベートすることにより、予め活性化させる。
【０４４８】
アッセイプレートに、同じバッファー中の390 MMP FRET基質I(10μL、2.5μM)を添加す
ることにより、反応を開始させる。
【０４４９】
最後に、室温で45分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４５０】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表XIIに報告する。
表XII.本発明の例示的化合物のhMMP-13効力
【表１２】
2020063278.tif 000319
2020063278.tif 000320
2020063278.tif 000321
2020063278.tif 000322
【０４５１】
(3.10.2.プロトコル2)
このアッセイの基礎は、ヒトMMP13(Chemicon、カタログ#CC068)による基質520 MMP-fre
t基質XV(Anaspec、カタログ#: AS-60582-01)の切断である。
【０４５２】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、MMP13(6.25 10-6μg/μL)を含む2
6μLのバッファー溶液(50mM Tris pH7.5、150mM NaCl、10mM CaCl2、0.05％CHAPS、5μM 
ZnCl2)とともに室温で30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係で
あることが当業者によって理解されるであろう)。
【０４５３】
アッセイプレートに、同じバッファー中の520 MMP-fret基質XV(10μL、4μM)を添加す
ることにより、反応を開始させる。
【０４５４】
最後に、室温で60分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４５５】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表XIIIに報告する。
表XIII.本発明の例示的化合物のhMMP-13効力
【表１３】
2020063278.tif 000323
【０４５６】
(3.11. hMMP14)
このアッセイの基礎は、ヒトMMP14(Biomol、カタログ#SE-259)による基質390 MMP FRET
基質I(Anaspecカタログ# AS-27076)の切断である。
【０４５７】
用量応答(10点)のために、化合物の4μLの希釈系列(2mMの最大濃度、DMSO中の1/5希釈
液、水中でさらに1/10希釈されて、20μMの最終最大濃度に相当する)を、384ウェルFluot
rac 200プレート(Greiner、カタログ# 781076)に移し、MMP14(0.05ng/μL)を含む26μLの
バッファー溶液(50mM MOPS pH7、5mM CaCl2、1μM ZnCl2、0.1％Brij-35)とともに室温で
30分間インキュベートする(効力の計測値が酵素濃度とは無関係であることが当業者によ
って理解されるであろう)。
【０４５８】
アッセイプレートに、同じバッファー中の390 MMP FRET基質I(10μL、2.5μM)を添加す
ることにより、反応を開始させる。
【０４５９】
最後に、室温で60分間のインキュベーションの後、蛍光をEnvision(Perkin Elmer)で読
み取る(励起485nm、放出530)。
【０４６０】
本発明の例示的化合物について測定されたIC50を下の表XIVに報告する。
表XIV.本発明の例示的化合物のhMMP-14効力
【表１４】
2020063278.tif 000324
2020063278.tif 000325
【０４６１】
(実施例4.細胞アッセイ)
(4.1.1.マウス外植片アッセイ)
本アッセイでは、培養下の軟骨から放出されるアグリカン断片の形態のグリコサミノグ
リカン(GAG)の定量を用いて、軟骨異化を妨げる際の試験化合物の有効性を決定する。
【０４６２】
マウス軟骨外植片のプロトコルは、Stantonにより記載されている(Stantonらの文献、2
011)。安楽死の後、3日齢のC57Bl6雄マウス(Janvier、7〜10g)の左肢及び右肢由来の大腿
骨骨頭軟骨を48-ウェル培養プレート中に入れた。ヒトIL1α(1ng/mL)及び試験化合物(3μ
M)を含む細胞培養培地(400μL)を該大腿骨骨頭軟骨に添加した。
【０４６３】
インキュベーションして3日後、上清を回収し、解析するまで-20℃で保存し、軟骨を、
パパイン溶液を用いて、60℃で24時間消化する。ある用量範囲のコンドロイチン硫酸を用
いて実施された標準曲線を用いて、GAGの濃度を、ジメチルメチレンブルー溶液を用いて
、上清中及びライセートで決定する(590nmの波長で読み取る)。
【０４６４】
GAG放出のパーセンテージを次の通りに計算する:
【数１】
2020063278.tif 000326
【０４６５】
次式を用いて、試験化合物の効果を阻害率(PIN)として表す:
【数２】
2020063278.tif 000327
。
【０４６６】
(4.2.ヒト外植片アッセイ)
本アッセイでは、IL1βによって誘導されるアグリカン分解に対するその活性を評価す
るために、化合物をヒト関節軟骨外植片で試験する。AGNx1は、アグリカナーゼ媒介性ア
グリカン分解のエピトープであり;他方、AGNx2は、MMP媒介性アグリカン分解のエピトー
プである。したがって、AGNx1及びAGNx2の定量を用いて、試験化合物の活性を評価するこ
とができる。
【０４６７】
これらの試験は、Nordic Bioscience(Herlev Hovedgade 207, DK-2730 Herlev, Denmar
k)で行われた。
【０４６８】
ヒト関節軟骨外植片を既存の倫理委員会に申請中の3つの近隣病院から回収する。
【０４６９】
様々な患者のOA軟骨由来の全長(Full-depth)軟骨外植片を、様々なもの(陽性対照、未
処理物、並びに0.1、1、及び10μMの試験化合物)を含む培養培地(0.5％FCS、1％PSを含む
DMEM/F12)中で、21日間培養する。
【０４７０】
各々の患者由来の外植片を、200μL/ウェルのPBSを含む別々の96-ウェル培養プレート
中で培養し、各々の処理の6つの複製物をプレート上に対角線パターンで分配する。各々
の実験時点(5、12、及び19日)で、上清を外植片培養物から回収し、新しい処理培地を添
加する。上清を後のバイオマーカー解析のために-20℃で保存する。ヒトIL1β(Sigma-Ald
rich SRP3083)を10ng/mLの濃度で使用する。
【０４７１】
(4.3.結果)
AGNx1及びAGNx2の濃度を標準曲線に対して決定した。excelソフトウェアを用いて、平
均及びSEMをグラフ化した。一元配置ANOVAとダネットの多重比較事後検定を統計解析(Pri
sm 3.03ソフトウェア)に使用する。
【０４７２】
(実施例5.インビボアッセイ)
(5.1.インビボ膝関節半月板切除(MNX)ラットモデル)
(5.1.1.ラットMNXモデルにおけるインビボ有効性)
インビボ有効性を雌のルイス膝関節半月板切除ラット(MNX)モデルで調べた。MNXラット
モデルは、十分に検証された変形性関節症の疾患モデルである(Bendeleの文献、2001; Ja
nuszらの文献、2002; Pritzkerらの文献、2006)。
【０４７３】
(5.1.2.実験手順)
(5.1.2.1.手術及び投与量)
変形性関節症を、各々のラットの右肢における内側側副靭帯の離断による膝関節半月板
切除によって、0日目(D0)に誘発し、4mmの靭帯を除去する。半月板の内側部分を垂直に離
断して、滑液腔の前後に押し出される2つのフラップにする。模擬動物には、麻酔と皮膚
及び筋肉の切開とその後の縫合のみが行われる。1日目に、均一な分布になるように、ラ
ットをその体重に従って処置群(n＝20/群)に無作為に割り当てる。D2からD21まで、ラッ
トに、0.5％メチルセルロース(MC)中又は10％HPβCD pH 3.0中に処方された化合物を、1
日1回(qd)又は1日2回(bid)、経口(po)投与する。
【０４７４】
(5.1.2.2.定常状態PK測定(ssPK))
処置して少なくとも7日後、定常状態血漿曝露を測定するために、投与後の4つの時点：
0、1、3、及び6時間で(かつ24時間のものは投与前の試料と同じであるとみなして)、血液
を採取する。
【０４７５】
(5.1.2.3.組織学)
屠殺時に、組織学的解析のために、各々のラットの右脛骨を回収し、処理する。4％ホ
ルムアルデヒド中での48時間の固定の後、脛骨をOsteosoft中で7日間脱灰し、切断して2
つの半分の部分にした後、向かい合うようにパラフィン中に包埋する。5組の切片を200μ
mの間隔で切り出し、これは、骨の中央部分の約1.5mmをカバーしている。スライド1組を
、形態学的評価及びOARSIスコアリングのために、Safranin O及びライトグリーンで染色
する。スライドの他の組は、軟骨細胞密度測定のために、DAPIを用いて標本化する。
【０４７６】
脛骨プラトーでの変形性関節症を反映する軟骨損傷の程度を、軟骨病変の等級付け及び
病期分類に基づくOARSI法を用いて評価し、スコアリングする(Pritzkerらの文献、2006)
。OARSIスコアリングは、2人の異なる読取人により、盲検法で評価される。各々の脛骨に
ついて、1つのスコアが5つの切片のOARSIスコアの中央値として与えられる。
【０４７７】
統計解析のために、群の中央値を、階層化されたクラスカル・ウォリス検定で、その後
、ダネットの多重比較事後検定で比較する。
【０４７８】
有意水準: ns:統計的に有意ではない; MNX-ビヒクルと比べて、*p＜0.05; **p＜0.01; 
***p＜0.001。統計解析は、全ての試験群に対して行う。
【０４７９】
(結語)
前述の説明は例示的かつ説明的な性質のものであって、本発明及びその好ましい実施態
様を説明することが意図されるものであることが当業者に理解されるであろう。ルーチン
の実験を通じて、当業者は、本発明の精神を逸脱することなくなされ得る明白な修正及び
変更を認識するであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てそのような修正は、
その中に含まれることが意図されている。したがって、本発明は、上記の説明によるだけ
でなく、以下の特許請求の範囲及びその等価物によっても定義されることが意図されてい
る。
【０４８０】
限定されないが、本明細書中に引用された特許及び特許出願を含む、全ての刊行物は、
各々の個々の刊行物が、あたかも完全に示されているように引用により本明細書中に組み
込まれていることが具体的にかつ個別的に示されているかのように、引用により本明細書
中に組み込まれる。
【０４８１】
様々な化合物の示差的細胞透過能力などの因子が、インビトロの生化学的アッセイ及び
細胞アッセイにおける化合物の活性間の相違に寄与し得ることが理解されるべきである。
【０４８２】
本出願で与えられ、記載されている本発明の化合物の化学物質名の少なくとも一部は、
市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作り出されたもので
ある場合があり、第三者によって確認されたものではない。この機能を実施する代表的な
プログラムは、Open Eye Software社によって販売されているLexichem命名ツール及びMDL
社によって販売されているAutonom Softwareツールを含む。表示された化学物質名と図示
された構造が異なる場合、図示された構造が優先する。
(参考文献)
【化１４７】
2020063278.tif 000328
2020063278.tif 000329
2020063278.tif 000330
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式Iによる化合物:又はその医薬として許容し得る塩、もしくは溶媒和物、もしくは溶媒
和物の医薬として許容し得る塩;或いはこれらの生体活性代謝物：
（化１）
2020063278.tif 000331
(式中、
R1は:
−H、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC1-4アルキル、
−1以上の独立に選択されるR4基で任意に置換されたC3-7単環式シクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるC1-4アルキル、-C(=O)C1-4アルキル、又は-C(=O)OC1-4アル
キルで任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択される1〜2個のヘテロ原子を含む4
〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換されたフェニル、
−N、O、及びSから独立に選択される1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘ
テロシクロアルキルに縮合したフェニル(該ヘテロシクロアルキルは、1以上の=Oで任意に
置換されている)、
−1以上の独立に選択されるR5基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
であり;
R2は:
−H、
−OH、
−C1-4アルコキシ、並びに
−1つの
・OH、
・-CN、
・1つのフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、並びに
・1以上の独立に選択されるC1-4アルキルで任意に置換された、N、O、及びSから独立
に選択される1又は2個のヘテロ原子を含む5〜6員単環式ヘテロアリール
で任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR3a及びR3bは:
−H、及び
−C1-4アルキル
から独立に選択され;
Cyは、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された6〜10員単環式又は縮合二環式アリ
ール、
−1以上の独立に選択されるR6基で任意に置換された、N、O、及びSから独立に選択され
る1、2、又は3個のヘテロ原子を含む5〜10員単環式又は縮合二環式ヘテロアリール
であり;
R4は、
−ハロ、
−OH、
−-CN、
−C1-4アルキル、
−C1-4アルコキシ又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルコキシ、
−C1-4チオアルコキシ、
−1以上のハロ又は-C(=O)OC1-4アルキルで任意に置換された、N、S、及びOから独立に
選択される1以上のヘテロ原子を含む4〜7員単環式ヘテロシクロアルキル、
−フェニル、
−-S(=O)2C1-4アルキル
−-C(=O)OR7a
−-C(=O)NR7bR7c
−-NHC(=O)OR7d
−-NHC(=O)R7e
−-NR8aR8b
であり;
各々のR5は、
−ハロ、
−OH、
−-CN、
−1以上の独立に選択されるハロ、-NR9aR9b、もしくは-C(=O)NR9cR9dで任意に置換され
たC1-4アルキル、
−-NR9eR9fで任意に置換されたC1-4アルコキシ、又は
−-S(=O)2C1-4アルキル
であり;
各々のR6は、
−ハロ、
−-CN、
−-NO2、
−-CH3、
−1以上の独立に選択されるハロ、C1-4アルキル、もしくはC1-4アルコキシで任意に置
換された、N、O、及びSから独立に選択される1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜1
0員単環式もしくは縮合二環式ヘテロアリール、又は
−-NR9gR9h
であり;
各々のR7a、R7b、R7c、R7d、又はR7eは、
−H、又は
−OHもしくはC1-4アルコキシで任意に置換されたC1-4アルキル
であり;
各々のR8a又はR8bは、
−H、及び
−OH、C1-4アルコキシ、又はフェニルで任意に置換されたC1-4アルキル
から独立に選択され;
各々のR9a、R9b、R9c、R9d、R9e、R9f、R9g、及びR9hは、H及びC1-4アルキル
から独立に選択され;
但し:
−R1及びR2が同時にHであることはなく、かつ
−R1がMeであり、R2がHである場合、Cyは、
（化２）
2020063278.tif 000332
でも、その医薬として許容し得る塩でも、溶媒和物でも、該溶媒和物の塩でもない)。
（構成２）
式IIによるものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化３）
2020063278.tif 000333
(式中、R1、R2、R3a、R3b、及びCyは、上で定義されている通りである)。
（構成３）
R1がHである、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成４）
R1がC1-4アルキルである、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成５）
R1がC3-7単環式シクロアルキルである、構成1又は2記載の化合物又はその医薬として許
容し得る塩。
（構成６）
式IIIa又はIIIbによるものである、構成1のいずれか1記載の化合物又はその医薬として
許容し得る塩:
（化４）
2020063278.tif 000334
(式中、R2、R3a、R3b、及びCyは、構成1記載の通りである)。
（構成７）
R2がC1-4アルキルである、構成1〜6のいずれか1記載の化合物又はその医薬として許容
し得る塩。
（構成８）
式IVa又はIVbによるものである、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩:
（化５）
2020063278.tif 000335
(式中、R3a、R3b、及びCyは、構成1記載の通りである)。
（構成９）
各々のR3a及びR3bが、H及びCH3から独立に選択される、構成1〜8のいずれか1記載の化
合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１０）
Cyが、1以上の独立に選択されるR6基で置換された6〜10員アリールである、構成1〜9の
いずれか1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１１）
Cyが1以上の独立に選択されるR6基で置換されたフェニルである、構成1〜9のいずれか1
記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１２）
各々のR6が、F、Cl、CN、-CH3、又はNO2である、構成10又は11記載の化合物又はその医
薬として許容し得る塩。
（構成１３）
以下のもの
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-5-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラ
ジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(4-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5
-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[2-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-カルボニル]ブチル]-5-メチル-イミダゾ
リジン-2,4-ジオン、
(S)-5-((S)-3-((S)-4-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-メチルピペラジン-1-イル)-2-
メチル-3-オキソプロピル)-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3-クロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-シク
ロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピ
ル]-5-シクロプロピル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
tert-ブチル N-[2-[4-[3-[4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-
オキソ-プロピル]-2,5-ジオキソ-イミダゾリジン-4-イル]エチル]カルバメート、
(5S)-5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル
-3-オキソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オ
キソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5R)-5-[(2S)-3-[(3S)-4-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル
]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-[3-フルオロ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]-3-メ
チル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イ
ル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-(ヒドロキシメチル)-3-オキソ-
プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オ
キソ-プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-クロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プ
ロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メ
チル-3-オキソ-プロピル]-5-メチル-イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]
-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(
2-メチルスルホニルエチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(
2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
(5S)-シクロプロピル-5-[3-[(3S)-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-
イル]-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[(3S)-4-(3-フルオロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-
プロピル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-
プロピル]-5-(メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-シクロプロピル-5-[3-[4-(5-フルオロ-2-メチル-フェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチ
ル-3-オキソ-プロピル]イミダゾリジン-2,4-ジオン、
5-[3-[4-(3,5-ジクロロフェニル)ピペラジン-1-イル]-2-メチル-3-オキソ-プロピル]-5-(
メトキシメチル)イミダゾリジン-2,4-ジオン、及び
5-[3-[(3S)-4-(3,4-ジクロロフェニル)-3-メチル-ピペラジン-1-イル]-3-オキソ-プロピ
ル]-5-(2-ピリジル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
から選択される、構成1記載の化合物又はその医薬として許容し得る塩。
（構成１４）
医薬として許容し得る担体と構成1〜13のいずれか1記載の化合物の医薬有効量とを含む
、医薬組成物。
（構成１５）
さらなる治療剤を含む、構成14記載の医薬組成物。
（構成１６）
医薬において使用するための、構成1〜13のいずれか1記載の化合物もしくはその医薬と
して許容し得る塩又は構成14もしくは15記載の医薬組成物。
（構成１７）
炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の破壊を伴う疾患の予防及
び/又は治療において使用するための、条項1〜13のいずれか1つによる化合物もしくはそ
の医薬として許容し得る塩、又は条項14もしくは15による医薬組成物。
（構成１８）
前記さらなる治療剤が、炎症状態並びに/又は軟骨の分解及び/もしくは軟骨の恒常性の
破壊を伴う疾患の予防及び/又は治療のための薬剤である、構成15記載の医薬組成物。
【配列表】
2020063278000001.app
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月16日(2020.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。