(57)【要約】【課題】アミノアルコールリピドイドの、アミンをエポキシド末端化合物と反応させることによる調製を記載する。【解決手段】アミノアルコールリピドイドを市販の出発物質から調製するための方法も、提供される。アミノアルコールリピドイドは、ラセミ的または立体化学的に純粋なエポキシドから調製することができる。アミノアルコールリピドイドまたはその塩形態は、好ましくは生分解性および生体適合性であり、種々の薬物送達システムにおいて用いることができる。これらのアミノアルコールリピドイド化合物のアミノ部分があるため、これらは特に、ポリヌクレオチドの送達に好適である。本発明のリピドイドおよびポリヌクレオチドを含む複合体、ミセル、リポソームまたは粒子を調製した。本発明のリピドイドはまた、薬物送達用の微小粒子の調製にも用いることができる。これらは、その周辺のｐＨを緩衝するその能力により、不安定な剤の送達に特に有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2020063257.tif 000307
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全て同一である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全て水素または全てＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全て水素である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全てＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全てヒドロキシアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全てアミノアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤの各々が、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤの少なくとも２つが同一である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、全て異なっている、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化２】
2020063257.tif 000308
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、非分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、
【化３】
2020063257.tif 000309
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、
【化４】
2020063257.tif 000310
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１が、
【化５】
2020063257.tif 000311
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ１が、
【化６】
2020063257.tif 000312
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ１が、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
【化７】
2020063257.tif 000313
が、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
【化８】
2020063257.tif 000314
が、置換または非置換、分枝または非分枝のアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
【化９】
2020063257.tif 000315
が、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
【化１０】
2020063257.tif 000316
が、
【化１１】
2020063257.tif 000317
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
【化１２】
2020063257.tif 000318
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
【化１３】
2020063257.tif 000319
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
式：
【化１４】
2020063257.tif 000320
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ２の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
【化１５】
2020063257.tif 000321
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
【化１６】
2020063257.tif 000322
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１７】
2020063257.tif 000323
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３８】
【化１８】
2020063257.tif 000324
である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３９】
ＲＣおよびＲＤが、両方同一である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４０】
ＲＣおよびＲＤの各々が、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルある、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４１】
ＲＣおよびＲＤが、両方とも水素である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
ＲＣおよびＲＤが、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルある、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４３】
ＲＣおよびＲＤが、両方ともヒドロキシアルキルある、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４４】
ＲＣおよびＲＤが、両方ともアミノアルキルある、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
ＲＣとＲＤが異なっている、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、
【化１９】
2020063257.tif 000325
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１およびＲ２が、分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１およびＲ２が、非分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ１およびＲ２が、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１５アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、
【化２０】
2020063257.tif 000326
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルケニルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、
【化２１】
2020063257.tif 000327
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、
【化２２】
2020063257.tif 000328
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、
【化２３】
2020063257.tif 000329
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ１およびＲ２が、両方同一である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１およびＲ２の各々が、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ１およびＲ２が、両方とも水素である、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともヒドロキシアルキルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１およびＲ２が、両方ともアミノアルキルである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１とＲ２が異なっている、請求項３４に記載の化合物。
【請求項７０】
【化２４】
2020063257.tif 000330
が、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項７１】
【化２５】
2020063257.tif 000331
が、置換または非置換、分枝または非分枝のアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項７２】
【化２６】
2020063257.tif 000332
が、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項７３】
【化２７】
2020063257.tif 000333
が、
【化２８】
2020063257.tif 000334
からなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項７４】
式：
【化２９】
2020063257.tif 000335
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ３の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項７５】
【化３０】
2020063257.tif 000336
である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
【化３１】
2020063257.tif 000337
である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７７】
【化３２】
2020063257.tif 000338
である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７８】
【化３３】
2020063257.tif 000339
である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７９】
ＲＢおよびＲＤが、両方同一である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８０】
ＲＢおよびＲＤの各々が、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８１】
ＲＢおよびＲＤが、両方とも水素である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８２】
ＲＢおよびＲＤが、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲＢおよびＲＤが、両方ともヒドロキシアルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８４】
ＲＢおよびＲＤが、両方ともアミノアルキルである、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＢとＲＤが異なっている、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、
【化３４】
2020063257.tif 000340
からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１およびＲ３が、分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１およびＲ３が、非分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９２】
Ｒ１およびＲ３が、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１５アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９６】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９７】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、
【化３５】
2020063257.tif 000341
からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９８】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルケニルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項９９】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、
【化３６】
2020063257.tif 000342
からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１００】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、
【化３７】
2020063257.tif 000343
からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１０１】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、
【化３８】
2020063257.tif 000344
からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１０２】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１０３】
Ｒ１およびＲ３の各々が、両方同一である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１０４】
Ｒ１およびＲ３の各々が、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０２に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ｒ１およびＲ３が、両方とも水素である、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０６】
Ｒ１およびＲ３が、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０７】
Ｒ１およびＲ３が、両方ともヒドロキシアルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０８】
Ｒ１およびＲ３が、両方ともアミノアルキルである、請求項１０３に記載の化合物。
【請求項１０９】
Ｒ１とＲ３が異なっている、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１１０】
【化３９】
2020063257.tif 000345
が、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１１１】
【化４０】
2020063257.tif 000346
が、置換または非置換、分枝または非分枝のアルキルである、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１１２】
【化４１】
2020063257.tif 000347
が、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１１３】
【化４２】
2020063257.tif 000348
が、
【化４３】
2020063257.tif 000349
からなる群から選択される、請求項７４に記載の化合物。
【請求項１１４】
式：
【化４４】
2020063257.tif 000350
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ３の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＤは、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１１５】
【化４５】
2020063257.tif 000351
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１６】
【化４６】
2020063257.tif 000352
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１７】
【化４７】
2020063257.tif 000353
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１８】
【化４８】
2020063257.tif 000354
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１１９】
【化４９】
2020063257.tif 000355
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２０】
【化５０】
2020063257.tif 000356
である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２１】
ＲＤが、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２２】
ＲＤが、水素である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２３】
ＲＤが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２４】
ＲＤが、水素またはメチルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２５】
ＲＤが、ヒドロキシアルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２６】
ＲＤが、アミノアルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、全て同一である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つが同一である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１２９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、全て異なっている、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立して、
【化５１】
2020063257.tif 000357
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、非分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１５アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１３９】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４０】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４１】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、
【化５２】
2020063257.tif 000358
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４２】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルケニルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、
【化５３】
2020063257.tif 000359
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４４】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、
【化５４】
2020063257.tif 000360
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４５】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、
【化５５】
2020063257.tif 000361
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４６】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４７】
【化５６】
2020063257.tif 000362
が、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４８】
【化５７】
2020063257.tif 000363
が、置換または非置換、分枝または非分枝のアルキルである、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１４９】
【化５８】
2020063257.tif 000364
が、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１５０】
【化５９】
2020063257.tif 000365
が、
【化６０】
2020063257.tif 000366
からなる群から選択される、請求項１１４に記載の化合物。
【請求項１５１】
式：
【化６１】
2020063257.tif 000367
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ３の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ４の出現の少なくとも１つは水素である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１５２】
【化６２】
2020063257.tif 000368
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５３】
【化６３】
2020063257.tif 000369
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５４】
【化６４】
2020063257.tif 000370
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５５】
【化６５】
2020063257.tif 000371
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５６】
【化６６】
2020063257.tif 000372
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５７】
【化６７】
2020063257.tif 000373
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５８】
【化６８】
2020063257.tif 000374
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１５９】
【化６９】
2020063257.tif 000375
である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、全て同一である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも２つが同一である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の少なくとも３つが同一である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が全て異なっている、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、
【化７０】
2020063257.tif 000376
からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、非分枝Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、フッ素化Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルキルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１５アルキルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ１０アルキルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、
【化７１】
2020063257.tif 000377
からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０アルケニルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、
【化７２】
2020063257.tif 000378
からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、
【化７３】
2020063257.tif 000379
からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１７９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、
【化７４】
2020063257.tif 000380
からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１８０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の各々が、独立して、非置換、非環式、分枝または非分枝のＣ１〜Ｃ２０ヘテロ脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１８１】
【化７５】
2020063257.tif 000381
が、置換または非置換、分枝または非分枝の脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１８２】
【化７６】
2020063257.tif 000382
が、置換または非置換、分枝または非分枝のアルキルである、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１８３】
【化７７】
2020063257.tif 000383
が、置換または非置換、分枝または非分枝のヘテロ脂肪族である、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１８４】
【化７８】
2020063257.tif 000384
が、
【化７９】
2020063257.tif 000385
からなる群から選択される、請求項１５１に記載の化合物。
【請求項１８５】
【化８０】
2020063257.tif 000386
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１８６】
【化８１】
2020063257.tif 000387
である、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１８７】
【化８２】
2020063257.tif 000388
である、請求項１８５に記載の化合物。
【請求項１８８】
【化８３】
2020063257.tif 000389
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１８９】
【化８４】
2020063257.tif 000390
である、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９０】
【化８５】
2020063257.tif 000391
である、請求項１８８に記載の化合物。
【請求項１９１】
【化８６】
2020063257.tif 000392
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１９２】
【化８７】
2020063257.tif 000393
である、請求項１９１に記載の化合物。
【請求項１９３】
【化８８】
2020063257.tif 000394
である、請求項１９１に記載の化合物。
【請求項１９４】
【化８９】
2020063257.tif 000395
からなる群から選択される、化合物。
【請求項１９５】
【化９０】
2020063257.tif 000396
である、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９６】
【化９１】
2020063257.tif 000397
である、請求項１９４に記載の化合物。
【請求項１９７】
式：
【化９２】
2020063257.tif 000398
式中、
ｐは、１〜３の間の整数（両端を含む）であり；
ｍは、１〜３の間の整数（両端を含む）であり；
ＲＡは、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝まもしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化９３】
2020063257.tif 000399
であり；
ＲＦは、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化９４】
2020063257.tif 000400
であり；
Ｒ５の各出現は、独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ここで、ＲＡ、ＲＦ、ＲＹ、およびＲＺの少なくとも１つは、
【化９５】
2020063257.tif 000401
であり；
ｘの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ｙの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ＲＹの各出現は、水素；置換または非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化９６】
2020063257.tif 000402
であり；
ＲＺの各出現は、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化９７】
2020063257.tif 000403
である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１９８】
【化９８】
2020063257.tif 000404
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項１９９】
【化９９】
2020063257.tif 000405
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２００】
ｐが１である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０１】
ｐが２である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０２】
ｍが１である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０３】
ｍが２である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０４】
ｐとｍの両方が１である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０５】
ＲＡが水素である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０６】
ＲＡがＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０７】
ＲＡが、
【化１００】
2020063257.tif 000406
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２０８】
【化１０１】
2020063257.tif 000407
である、請求項２０７に記載の化合物。
【請求項２０９】
【化１０２】
2020063257.tif 000408
である、請求項２０７に記載の化合物。
【請求項２１０】
ＲＡが、
【化１０３】
2020063257.tif 000409
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２１１】
Ｒ５が、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である、請求項２０７または２１０に記載の化合物。
【請求項２１２】
Ｒ５が、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである、請求項２０７または２１０に記載の化合物。
【請求項２１３】
ＲＡが、
【化１０４】
2020063257.tif 000410
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２１４】
ＲＡが、
【化１０５】
2020063257.tif 000411
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２１５】
ＲＡが、
【化１０６】
2020063257.tif 000412
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２１６】
【化１０７】
2020063257.tif 000413
である、請求項２１５に記載の化合物。
【請求項２１７】
【化１０８】
2020063257.tif 000414
である、請求項２１５に記載の化合物。
【請求項２１８】
ＲＡが、
【化１０９】
2020063257.tif 000415
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２１９】
ＲＡが、
【化１１０】
2020063257.tif 000416
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２２０】
ＲＡが水素である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２２１】
ＲＦが、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２２２】
ＲＦが、
【化１１１】
2020063257.tif 000417
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２２３】
【化１１２】
2020063257.tif 000418
である、請求項２２２に記載の化合物。
【請求項２２４】
【化１１３】
2020063257.tif 000419
である、請求項２２２に記載の化合物。
【請求項２２５】
ＲＦが、
【化１１４】
2020063257.tif 000420
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２２６】
Ｒ６が、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である、請求項２２２または２２５に記載の化合物。
【請求項２２７】
Ｒ６が、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである、請求項２２２または２２５に記載の化合物。
【請求項２２８】
ＲＦが、
【化１１５】
2020063257.tif 000421
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２２９】
ＲＦが、
【化１１６】
2020063257.tif 000422
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３０】
ＲＦが、
【化１１７】
2020063257.tif 000423
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３１】
ＲＦが、
【化１１８】
2020063257.tif 000424
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３２】
ＲＦが、
【化１１９】
2020063257.tif 000425
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３３】
ｘ＝１である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３４】
ｘ＝２である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３５】
ｘ＝３である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３６】
ｙ＝１である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３７】
ｙ＝２である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３８】
ｙ＝３である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２３９】
ｘ＝１かつｙ＝２である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２４０】
ｘ＝１かつｙ＝３である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２４１】
ＲＦが、
【化１２０】
2020063257.tif 000426
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２４２】
【化１２１】
2020063257.tif 000427
である、請求項２４１に記載の化合物。
【請求項２４３】
【化１２２】
2020063257.tif 000428
である、請求項２４１に記載の化合物。
【請求項２４４】
ＲＡが、
【化１２３】
2020063257.tif 000429
であり；およびＲＦが、
【化１２４】
2020063257.tif 000430
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２４５】
ＲＡが、
【化１２５】
2020063257.tif 000431
であり；およびＲＦが、
【化１２６】
2020063257.tif 000432
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２４６】
【化１２７】
2020063257.tif 000433
である、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２４７】
【化１２８】
2020063257.tif 000434
である、請求項２４５に記載の化合物。
【請求項２４８】
ＲＡが、
【化１２９】
2020063257.tif 000435
であり；およびＲＦが、
【化１３０】
2020063257.tif 000436
である、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２４９】
【化１３１】
2020063257.tif 000437
である、請求項２４８に記載の化合物。
【請求項２５０】
【化１３２】
2020063257.tif 000438
である、請求項２４８に記載の化合物。
【請求項２５１】
式：
【化１３３】
2020063257.tif 000439
で表される、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２５２】
【化１３４】
2020063257.tif 000440
である、請求項２５１に記載の化合物。
【請求項２５３】
【化１３５】
2020063257.tif 000441
である、請求項２５１に記載の化合物。
【請求項２５４】
式：
【化１３６】
2020063257.tif 000442
で表される、請求項１９７に記載の化合物。
【請求項２５５】
【化１３７】
2020063257.tif 000443
である、請求項２５４に記載の化合物。
【請求項２５６】
【化１３８】
2020063257.tif 000444
である、請求項２５４に記載の化合物。
【請求項２５７】
化合物：
【化１３９】
2020063257.tif 000445
および化合物：
【化１４０】
2020063257.tif 000446
を含む、混合物。
【請求項２５８】
【化１４１】
2020063257.tif 000447
である、請求項２５７に記載の混合物。
【請求項２５９】
【化１４２】
2020063257.tif 000448
である、請求項２５７に記載の混合物。
【請求項２６０】
式：
【化１４３】
2020063257.tif 000449
式中、
ＲＡの各出現は独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化１４４】
2020063257.tif 000450
であり；ここで少なくとも１つのＲＡは、
【化１４５】
2020063257.tif 000451
であり；
Ｒ５の各出現は独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｘの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ｙの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２６１】
【化１４６】
2020063257.tif 000452
である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２６２】
【化１４７】
2020063257.tif 000453
である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２６３】
Ｒ５の各出現が独立して、水素；
【化１４８】
2020063257.tif 000454
である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２６４】
【化１４９】
2020063257.tif 000455
である、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６５】
【化１５０】
2020063257.tif 000456
である、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６６】
少なくとも１つのＲＡが水素である、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６７】
全てのＲＡが水素ではない、請求項２６３に記載の化合物。
【請求項２６８】
少なくとも１つのＲＡが、
【化１５１】
2020063257.tif 000457
である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２６９】
【化１５２】
2020063257.tif 000458
である、請求項２６８に記載の化合物。
【請求項２７０】
【化１５３】
2020063257.tif 000459
である、請求項２６８に記載の化合物。
【請求項２７１】
少なくとも１つのＲＡが、
【化１５４】
2020063257.tif 000460
である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７２】
Ｒ５が、Ｃ１〜Ｃ２０脂肪族である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７３】
Ｒ５が、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７４】
Ｒ５が、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７５】
ｘが１である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７６】
ｘが２である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７７】
ｘが３である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７８】
ｙが１である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２７９】
ｙが２である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８０】
ｙが３である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８１】
ｙが４である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８２】
ｙが５である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８３】
少なくとも１つのＲＡが、アルケニル基、アルキニル基、または置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族からなる群から選択される、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８４】
少なくとも１つのＲＡが、アルケニル基である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８５】
アルケニル基が、
【化１５５】
2020063257.tif 000461
からなる群から選択される、請求項２８４に記載の化合物。
【請求項２８６】
少なくとも１つのＲＡが、アルキニル基である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８７】
アルキニル基が、
【化１５６】
2020063257.tif 000462
である、請求項２８６に記載の化合物。
【請求項２８８】
少なくとも１つのＲＡが、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である、請求項２６０に記載の化合物。
【請求項２８９】
ヘテロ脂肪族基が、
【化１５７】
2020063257.tif 000463
である、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９０】
ヘテロ脂肪族基が、
【化１５８】
2020063257.tif 000464
である、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９１】
ヘテロ脂肪族基が、
【化１５９】
2020063257.tif 000465
である、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９２】
ヘテロ脂肪族基が、
【化１６０】
2020063257.tif 000466
である、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９３】
２つのＲＡ変数が同一である、請求項２８８に記載の化合物。
【請求項２９４】
３つのＲＡ変数が同一である、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９５】
各ＲＡ変数が互いに異なっている、請求項２８３に記載の化合物。
【請求項２９６】
式：
【化１６１】
2020063257.tif 000467
【化１６２】
2020063257.tif 000468
の１つで表されるアミンを、式：
【化１６３】
2020063257.tif 000469
の１つで表されるエポキシド含有化合物と反応させることにより調製される、化合物。
【請求項２９７】
式：
【化１６４】
2020063257.tif 000470
で表される化合物。
【請求項２９８】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物；および薬剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９９】
薬剤が、ポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、および小分子薬物からなる群から選択される、請求項２９８に記載の医薬組成物。
【請求項３００】
薬剤がポリヌクレオチドである、請求項２９９に記載の医薬組成物。
【請求項３０１】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、式：
【化１６５】
2020063257.tif 000471
【化１６６】
2020063257.tif 000472
の１つで表されるアミンの１当量以上を、式：
【化１６７】
2020063257.tif 000473
の１つで表されるエポキシド含有化合物と反応させて、式：
【化１６８】
2020063257.tif 000474
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＡ、ＲＦ、ｐ、ｍ、ＲＡ、ｘおよびｙは、ここに記載の通りである、
の１つで表される化合物を形成するステップを含む、前記方法。
【請求項３０２】
【化１６９】
2020063257.tif 000475
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０３】
【化１７０】
2020063257.tif 000476
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０４】
【化１７１】
2020063257.tif 000477
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０５】
【化１７２】
2020063257.tif 000478
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０６】
【化１７３】
2020063257.tif 000479
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０７】
【化１７４】
2020063257.tif 000480
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０８】
【化１７５】
2020063257.tif 000481
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３０９】
【化１７６】
2020063257.tif 000482
である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１０】
エポキシド含有化合物が、式：
【化１７７】
2020063257.tif 000483
の１つで表されるものである、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１１】
エポキシド含有化合物が、式：
【化１７８】
2020063257.tif 000484
の１つで表されるものである、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１２】
エポキシド含有化合物が、式：
【化１７９】
2020063257.tif 000485
の１つで表されるものである、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３１３】
請求項１９７に記載の化合物の製造方法であって、式：
【化１８０】
2020063257.tif 000486
で表されるアミンの１当量以上を、式：
【化１８１】
2020063257.tif 000487
で表されるエポキシド含有化合物と反応させて、式：
【化１８２】
2020063257.tif 000488
式中、ＲＡ、ＲＦ、ｐおよびｍは、ここに記載の通りである、
で表される化合物を形成するステップを含む、前記方法。
【請求項３１４】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式：
【化１８３】
2020063257.tif 000489
で表されるエポキシドのラセミ混合物を、式
【化１８４】
2020063257.tif 000490
で表される鏡像異性体エポキシドに分割すること；および
（ｂ）式：
【化１８５】
2020063257.tif 000491
で表される１つの鏡像異性体エポキシドの１当量を、式：
【化１８６】
2020063257.tif 000492
式中、Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；
で表されるアミンの１当量以上と反応させること、
のステップを含む、前記方法。
【請求項３１５】
エポキシドのラセミ混合物が、式：
【化１８７】
2020063257.tif 000493
の１つで表されるものである、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３１６】
鏡像異性体エポキシドが、式：
【化１８８】
2020063257.tif 000494
の１つで表されるものである、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３１７】
鏡像異性体エポキシドが、式：
【化１８９】
2020063257.tif 000495
の１つで表されるものである、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３１８】
鏡像異性体エポキシドが、式：
【化１９０】
2020063257.tif 000496
の１つで表されるものである、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３１９】
アミンが、式：
【化１９１】
2020063257.tif 000497
【化１９２】
2020063257.tif 000498
の１つで表されるものである、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３２０】
式：
【化１９３】
2020063257.tif 000499
の鏡像異性体エポキシドを、エポキシドのラセミ混合物から、式：
【化１９４】
2020063257.tif 000500
の（Ｒ，Ｒ）−ＨＫＲ触媒に触媒される加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）を用いて分割する、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３２１】
式：
【化１９５】
2020063257.tif 000501
の鏡像異性体エポキシドを、エポキシドのラセミ混合物から、式：
【化１９６】
2020063257.tif 000502
の（Ｓ，Ｓ）−ＨＫＲ触媒に触媒される加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）を用いて分割する、請求項３１４に記載の方法。
【請求項３２２】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
（ａ）式：
【化１９７】
2020063257.tif 000503
で表されるエポキシド１級アルコールを、式：
【化１９８】
2020063257.tif 000504
で表される対応する保護１級アルコール誘導体に変換すること； 
（ｂ）式：
【化１９９】
2020063257.tif 000505
で表される保護１級アルコール誘導体を、炭素ベースの求核試薬と反応させて、式：
【化２００】
2020063257.tif 000506
で表される２級アルコールを産生すること；
（ｃ）式：
【化２０１】
2020063257.tif 000507
で表される２級アルコールを、式：
【化２０２】
2020063257.tif 000508
で表される対応する保護２級アルコール誘導体に変換すること；
（ｄ）式：
【化２０３】
2020063257.tif 000509
で表される保護２級アルコール誘導体を、式：
【化２０４】
2020063257.tif 000510
で表される対応する１級アルコールに脱保護すること；
（ｅ）式：
【化２０５】
2020063257.tif 000511
で表される１級アルコールを、式：
【化２０６】
2020063257.tif 000512
で表される対応するアルデヒドに酸化すること；
（ｆ）式：
【化２０７】
2020063257.tif 000513
で表されるアルデヒドを、式：
【化２０８】
2020063257.tif 000514
で表されるアミンと縮合させて、式：
【化２０９】
2020063257.tif 000515
で表されるイミンを産生すること；および
（ｇ）式：
【化２１０】
2020063257.tif 000516
で表されるイミンを還元して、式：
【化２１１】
2020063257.tif 000517
で表される対応するアミンを産生すること；
式中、Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり；および
ＰＧ１およびＰＧ２は、ここに記載のようにＯ−保護基である、
のステップを含む、前記方法。
【請求項３２３】
ステップ（ａ）のエポキシド１級アルコールが、
【化２１２】
2020063257.tif 000518
であり、ステップ（ｆ）のアミンが、
【化２１３】
2020063257.tif 000519
である、請求項３２２に記載の方法。
【請求項３２４】
ステップ（ａ）のエポキシド１級アルコールが、
【化２１４】
2020063257.tif 000520
であり、ステップ（ｆ）のアミンが、
【化２１５】
2020063257.tif 000521
である、請求項３２２に記載の方法。
【請求項３２５】
反応のステップが、溶媒の存在なしで実施される、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３２６】
反応のステップが、非プロトン性溶媒の存在下で実施される、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３２７】
溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、メタノール、エタノールまたは水である、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３２８】
反応のステップが、２５℃〜１００℃の範囲の温度で実施される、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３２９】
反応のステップが、約９０℃の温度で実施される、請求項３２８に記載の方法。
【請求項３３０】
産物を精製するステップをさらに含む、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３３１】
産物中の少なくとも１つのアミンをハロゲン化アルキルでアルキル化することをさらに含む、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３３２】
ハロゲン化アルキルがヨウ化メチルである、請求項３０１に記載の方法。
【請求項３３３】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物、および送達される剤を含む、微小粒子。
【請求項３３４】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物、および送達される剤を含む、リポソーム。
【請求項３３５】
剤がポリヌクレオチドである、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３３６】
剤がＲＮＡである、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３３７】
剤が薬物である、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３３８】
剤がタンパク質またはペプチドである、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３３９】
剤が小分子である、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３４０】
剤が気体である、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３４１】
リポソームの大きさが１０ｎｍ〜２０００ｎｍの範囲である、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３４２】
コレステロールをさらに含む、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３４３】
ＰＥＧをさらに含む、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３４４】
請求項１に記載の化合物；
剤、ここで剤はＲＮＡであり；
コレステロール；および
ＰＥＧ、
を含む、請求項３３４に記載のリポソーム。
【請求項３４５】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物、および送達される剤を含む、ミセル。
【請求項３４６】
請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物、およびポリヌクレオチドを含む、複合体。
【請求項３４７】
剤を投与する方法であって、請求項１、３４、７４、１１４、１５１、１９７、または２６０のいずれか一項に記載の化合物、および送達される剤を含む医薬組成物の治療有効量を、これを必要とする対象に投与するステップを含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）のもとで、米国仮出願である２００８年１１月７日出願USSN 61/112,414および２００９年４月３日出願USSN 61/166,518の優先権を主張し、これらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。
【０００２】
政府の支援
本発明は、米国国立衛生研究所による助成金番号2-R37-EB000244-29、5-U54-CA119349-03、および5-R01-EB000244-27のもとでの米国政府の支援によりなされた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
実験室での有望性にも関わらず、疾患の処置のための遺伝子療法の可能性はまだ実現されていない。遺伝物質を治療剤に転換する初期の試みは、臨床試験に関与した患者に、癌や、いくつかのケースにおいては死をもたらした。このような有害な結果は、遺伝物質にではなく、これらの試みにおいて用いられたウイルス送達システムに原因があるとされた。そのため、ウイルスベクターの送達効率を有するが、観察された副作用（例えば癌）を引き起こす突然変異誘発は回避する合成物質の開発への、強い関心が存在している。
【０００４】
合成物質または非ウイルス性送達ベクターは、ユニークな方法で機能する種々の形態において存在する。ポリエチレンイミンまたはポリ（ベータ−アミノエステル）などのポリマー材料は、細胞内への送達のために、ＤＮＡを効率的に複合体化することが示されている。これらのクラスの送達剤におけるポリマーは、典型的にはアミン官能基を含み、これはＤＮＡに静電気的に結合してナノ粒子を形成し、次にエンドサイトーシスを介して細胞に取り込まれるように働く。一旦細胞内に入ると、これらのアミン基はエンドソームを緩衝し、プロトン−スポンジ機構によるイオンの流入を引き起こすよう、作用する。その結果の細胞内小胞の突発は、粒子のペイロードの放出をもたらし、粒子は次に、ＤＮＡが発現される核へと自由に移動する。
【０００５】
ＲＮＡベースの療法のメカニズムは異なるが、送達システムの目的は同じである。ＲＮＡは、活性を示すためには、細胞に複合体化され内部化されなければならない。多くの場合、ポリマー材料は、ＲＮＡ送達については効率的に機能しない。その理由は、送達される治療用ＲＮＡの化学構造における差によるようであり、該ＲＮＡは一般に、各リボース環に追加のヒドロキシル部分を含む、短く直線状の断片である。これらの差のために、短鎖ＲＮＡとの複合体化に適した代替的非ウイルス性アプローチが必要とされる。ＲＮＡを取り込むリポソームまたはリポプレックスを形成し、またはナノ粒子を形成し、細胞によって効率的に内部化される物質により、期待できる結果が実現されている。
【０００６】
脂質ベースの送達システムの形成に用いられる物質は、一般に正に荷電された頭部基と疎水性尾部とからなる。荷電部分は負に荷電されたＲＮＡに静電的に結合するように機能し、一方疎水性尾部は、親油性粒子中への自己集合を引き起こす。かかるカチオン性脂質は期待を持たせるが、しかしウイルスベクターにより達成されるトランスフェクション効率に比べると、まだ劣っている。
【０００７】
この分野ではほとんど前進がみられないが、その一部はこれらの脂質様分子の構造的多様性が限られているためであり、これらの構造にアクセスするために必要な合成手順の困難さの結果である。したがって、非ウイルス性脂質粒子送達システムの領域を前進させるためには、ＲＮＡを複合体化させ細胞膜にわたり物質を折り返し輸送することのできる、多様な分子をもたらし得る化学的形質転換について、検討することが必要である。これまで最も成功しているアプローチは、Andersonと同僚らによる貢献であり、彼らは直接的で単純な化学的形質転換を用いて脂質様物質のライブラリを作製した。この物質のセットは、マイケル付加として知られている効率的かつ周知の反応に基づいており、これは、アミンのアクリルアミドまたはアクリレートへのマイケル付加で、それぞれベータ−アミノアミドまたはベータ−アミノエステルを産生するものである。これらの構造は、長い疎水性アルキル鎖に結合したアミンコアからなる。アミンおよびマイケル受容体のセットから出発し、このチームは１０００を超える化合物を生成し、ＲＮＡを複合体化し送達するそれらの能力について、ハイスループットアッセイにおいて試験した。このスクリーンにより、in vitroで現在の産業の標準であるリポフェクタミン２０００より効率的な多数の化合物が同定され、これらは治療的用途での潜在的な使用について、現在in vivoで試験中である（Akinc et al., Nat. Biotech. 2008, (26) 561）。
【０００８】
現存のアミン含有リピドイド物質と類似の特性を特徴とするが、全く異なる化学反応を通してアクセスされ、ＲＮＡならびに他の核酸および他の診断剤、治療剤、および予防剤を細胞に送達する能力を有する、脂質様分子の新しいセットに対する継続した要求が存在する。
【発明の概要】
【０００９】
本発明は、薬物送達のためのアミノアルコールリピドイド化合物が、アミンを末端エポキシドまたはアルデヒドと反応させることにより調製可能であるとの発見からもたらされる。
【化１】
2020063257.tif 000002
本発明のリピドイド化合物は、ポリヌクレオチドの投与に特に有用である。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、コンビナトリアル合成およびスクリーニングに適用されて、非ウイルス性薬物送達剤として用いるための化合物のライブラリを作製する。本発明の化合物は、その他の目的にも、例えば被覆剤、添加剤、賦形剤などにも用いることができる。
【００１０】
１つの側面において、本発明は、式：
【化２】
2020063257.tif 000003
で表される、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。
【００１１】
これらのアミノアルコールリピドイド化合物は、アミンをエポキシド末端化合物と反応させることにより調製することができる。ある態様において、エポキシドは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、アミンは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、リピドイドは、アミンとアルデヒドの縮合に由来するイミンの還元アミノ化から調製される。ある態様において、
【化３】
2020063257.tif 000004
である。ある態様において、
【化４】
2020063257.tif 000005
である。ある態様において、
【化５】
2020063257.tif 000006
である。ある態様において、
【化６】
2020063257.tif 000007
である。ある態様において、
【化７】
2020063257.tif 000008
である。ある態様において、
【化８】
2020063257.tif 000009
である。ある態様において、
【化９】
2020063257.tif 000010
である。ある態様において、
【化１０】
2020063257.tif 000011
である。ある態様において、アミンおよびエポキシド末端化合物は、溶媒の不在のもとで高温度で反応させて、図１に示す本発明のアミノアルコールリピドイドを調製する。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、エポキシドのアミンによる開環で得られる親水性部分と、疎水性脂肪性尾部を含む。
【００１２】
典型的には、選択されたアミンは２〜５個のアミン部分を含み、エポキシド末端化合物は可変鎖長の尾部を含み、任意に種々の官能基および異なる飽和度を特徴とする。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、治療剤（例えばポリヌクレオチド、小分子、タンパク質、ペプチド）の、対象への送達に用いることができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、３級アミンがプロトン化に利用可能であり、カチオン性部分を形成するため、負に荷電された剤の送達に特に有用である。例えば、アミノアルコールリピドイド化合物は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、または他のポリヌクレオチドを対象または細胞に送達するために用いることができる。当業者に理解されるように、上記反応は、１つの尾部を有する、いくつかは２つの尾部を有する、いくつかは３つの尾部を有する、さらに別の場合は４または５以上の尾部を有するリピドイド化合物の、混合物をもたらす。また、２つの異なるエポキシド化合物を反応混合物において用いて、２つの異なる尾部のアミノアルコールリピドイド化合物を調製することができる。
【００１３】
他の側面において、薬物送達用の新規なアミノアルコールリピドイド化合物を、ポリアミンを末端エポキシドと反応させることにより、調製することができる。
【化１１】
2020063257.tif 000012
式中、Ｒ１は可変長のアルキル鎖を示し、一方Ｒ２〜Ｒ４は一般に、アルキル鎖、ポリアミン、および水素原子の種々の組み合わせを示す。反応は、［Ｎ−１］当量のエポキシドをポリアミンに加えることにより（ここでＮは、ポリアミン出発物質における２°アミンの数＋２×１°アミンの数である）開始される。これにより、［Ｎ−１］の尾部を有する化合物が豊富な混合物が生成される。典型的には、これらの化合物は、種々の構造異性体の混合物であり、通常はシリカゲル上のクロマトグラフィにより単離可能である；産物の識別および純度は、１Ｈ／１３Ｃ ＮＭＲ分光分析法および／またはＭＡＬＤＩ−ＭＳ（２，５−ジヒドロキシ安息香酸マトリクスを用いる）により確認することができる。本明細書に記載のように、エポキシド、アミン、またはエポキシドとアミンの両方は、立体化学的に純粋であることができる。
【００１４】
本発明のリピドイド化合物はまた、ポリヌクレオチドの投与に特に有用である。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、非ウイルス性薬物送達剤として用いるための化合物のライブラリを作製するための、コンビナトリアル合成およびスクリーニングに適している。本発明の化合物は、被覆剤、添加剤、材料、および賦形剤などの他の目的にも用いることができる。
【００１５】
１つの側面において、本発明は、本明細書に記載のように、式：
【化１２】
2020063257.tif 000013
で表される、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。他の側面において、本発明は、本明細書に記載のように、式：
【化１３】
2020063257.tif 000014
で表される、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。
【００１６】
１つの側面において、本発明は、本明細書に記載のように、ポリアミンを好適な末端エポキシドと反応させることに基づく、新規なアミノアルコールリピドイド化合物を提供する。ある態様において、ポリアミンは、式：
【化１４】
2020063257.tif 000015
で表される「アミン１１１」である。ある態様において、ポリアミンは、式：
【化１５】
2020063257.tif 000016
で表される「アミン２００」である。ある態様において、ポリアミンは、式：
【化１６】
2020063257.tif 000017
で表される「アミン２０５」である。ある態様において、ポリアミンは、式：
【化１７】
2020063257.tif 000018
で表される「アミン９６」である。アミン９６に基づく物質は、アミン９６コア構造の周りの系統的な変化を通して生成される（例１５、パート２参照）。アミン１１１に基づくアミノアルコールリピドイド化合物は、アミン１１１とエポキシドの反応の産物にＭＡＬＤＩ−ＭＳ分析を実施して得られた（例１４、パート１参照）。
【００１７】
発明の１つの側面において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、細胞または対象に送達される剤と組み合わされて、微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、またはミセルを形成する。粒子、リポソーム、またはミセルにより送達される剤は、気体、液体、または固体の形態であってよく、および剤はポリヌクレオチド、タンパク質、ペプチドまたは小分子であってよい。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、その他のアミノアルコールリピドイド化合物、ポリマー（合成または天然）、界面活性剤、コレステロール、炭水化物、タンパク質、脂質等と組み合わされて、粒子を形成することができる。これらの粒子は次に、任意に医薬賦形剤と組み合わされて、医薬組成物を形成することができる。
【００１８】
本発明はまた、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を調製する方法も提供する。１当量以上のアミンを、１当量以上のエポキシド末端化合物と好適な条件下で反応させて、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を形成することができる。ある態様において、アミンの全てのアミノ基はエポキシド末端化合物と完全に反応して、３級アミンを形成する。他の態様において、アミンの全てのアミノ基はエポキシド末端化合物と完全には反応せずに３級アミンを形成し、これにより、アミノアルコールリピドイド化合物中に１級または２級アミンが存在する。これらの１級または２級アミンは、そのまま存在するか、または異なるエポキシド末端化合物などの他の求電子体と反応することもできる。当業者に理解されるように、アミンを過剰量より少ないエポキシド末端化合物と反応させると、種々の数の尾部を有する多数の異なるアミノアルコールリピドイド化合物が生じる。あるアミンは２つのエポキシド由来化合物尾部により完全に官能化され、一方他の分子は、エポキシド由来化合物の尾部によって完全には官能化されない。例えばジアミンまたはポリアミンは、１、２、３または４つのエポキシド由来化合物の尾部を、分子の種々のアミノ部分から離れて含むために、１級、２級または３級アミンが生じる。ある態様において、全てのアミノ基は完全には官能化されない。ある態様において、２つの同種のエポキシド末端化合物を用いる。他の態様において、２または３以上の異なるエポキシド末端化合物を用いる。アミノアルコールリピドイド化合物の合成は、溶媒の存在または不在のもとで行われ、合成は、３０℃〜１００℃の範囲、好ましくは約５０℃〜９０℃の、高い温度で行うことができる。調製されたアミノアルコールリピドイド化合物は、任意に精製することができる。例えば、アミノアルコールリピドイド化合物の混合物を精製して、特定数のエポキシド由来化合物尾部を有するアミノアルコールリピドイド化合物を産生することができる。または、混合物を精製して、特定の立体異性体または位置異性体を産生することもできる。アミノアルコールリピドイド化合物はまた、ハロゲン化アルキル（例えばヨウ化メチル）または他のアルキル化剤を用いてアルキル化してもよく、および/またはこれらはアシル化してもよい。
【００１９】
本発明はまた、本発明の方法により調製されたアミノアルコールリピドイド化合物のライブラリも提供する。これらのアミノアルコールリピドイド化合物は、液体ハンドラー、ロボット、マイクロタイタープレート、コンピュータ等が関与するハイスループット技法を用いて、調製し、および／またはスクリーニングすることができる。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を、ポリヌクレオチドまたは他の剤（例えばタンパク質、ペプチド、小分子）を細胞内にトランスフェクトするその能力について、スクリーニングする。
【００２０】
定義
具体的な官能基および化学用語の定義を、以下にさらに詳細に記述する。この発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、CAS version、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.の内表紙に従って同定され、具体的な官能基は、これに記載のように一般的に定義される。さらに、有機化学の一般原則、ならびに具体的な官能部位およびその反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999に記載されており、この全内容は本明細書に参照により組み込まれる。
【００２１】
本発明の一定の化合物は、特定の幾何学的または立体異性的形態で存在することができる。本発明は、全てのかかる化合物が本発明の範囲内であることを意図し、これにはｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ異性体、Ｒ−およびＳ鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）異性体、（Ｌ）異性体、これらのラセミ混合物、およびこれらの他の混合物を含む。追加の不斉炭素原子も、例えばアルキル基などの置換基に存在することができる。すべてのかかる異性体、およびこれらの混合物は、本発明に含むことが意図される。
【００２２】
任意の種々の異性体比を含む異性体混合物を、本発明にしたがって用いることができる。例えば、２つのみの異性体を組み合わせる場合、混合物であって、異性体比５０：５０、６０：４０、７０：３０、８０：２０、９０：１０、９５：５、９６：４、９７：３、９８：２、９９：１、または１００：０を含むものは全て、本発明により意図される。当業者は容易に、より複雑な異性体混合物に対して、同様の比率が意図されることを理解する。
【００２３】
もし、本発明の化合物の、例えば特定の鏡像異性体を所望する場合、これは、不斉合成により、またはキラル補助剤の誘導により調製することができ、ここで得られたジアステレオマー混合物を分離して、補助基を開裂して純粋な所望の鏡像異性体を提供する。代替的に、分子、アミノなどの塩基性官能基、またはカルボキシルなどの酸性官能基を含む場合、ジアステレオマー塩が適切な光学的活性な酸または塩基を用いて形成され、続いて、こうして形成されたジアステレオマーが、当分野によく知られた分別晶出またはクロマトグラフィー法によって分割され、続いて純粋鏡像異性体が回収される。
【００２４】
物質の「鏡像体過剰率」とは、所望の鏡像異性体の、不所望の鏡像異性体に対する純度の測度である。鏡像体過剰率は、各鏡像異性体のモル分率の間の絶対値の差として定義され、これは多くの場合、鏡像体過剰率パーセントとして表される。ジアステレオマーの混合物の場合にも、「ジアステレオマー過剰率」についての類似の定義および使用があり、ジアステレオマー過剰率パーセントとして表される。
【００２５】
例えば、７０％がＲ異性体で３０％がＳである試料は、４０％の鏡像体過剰率である。これはまた、４０％純粋なＲで、６０％がラセミ混合物（これは組成物全体に対して３０％のＲと３０％のＳの寄与である）の混合物と考えることもできる。
【００２６】
当業者は、本明細書に記載の合成方法は、種々の保護基を用いることを理解する。本明細書において用語「保護基」とは、特定の官能部分例えばＯ、Ｓ、またはＮが一時的にブロックされて、多官能化合物において反応が他の反応部位で選択的に行われ得ることを意味する。ある態様において、保護基は、良好な収率で選択的に反応して、行われる反応について安定な保護基質を与える；保護基は、容易に利用可能で好ましくは他の官能基を攻撃しない非毒性の試薬によって、良好な収率で選択的に除去することができる；保護基は、容易に分離可能な誘導体を（より好ましくは、新しい立体中心の生成なしで）形成する；および、保護基は最小の追加の官能性を有して、さらなる反応部位を回避する。本明細書に詳細に記載されているように、酸素、硫黄、窒素、および炭素保護基を用いることができる。ヒドロキシル保護基としては、以下を含む：メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ｂｉｓ（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド（oxido）、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシ��ェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”−ｔｒｉｓ（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”−ｔｒｉｓ（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”−ｔｒｉｓ（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ｂｉｓ（４’，４”−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ｂｉｓ（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フェニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリネート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロアート（pivaloate）、アダマントアート（adamantoate）、クロトナート（crotonate）、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート（mesitoate））、アルキルメチルカーボネート、９−フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ−ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ−メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ−ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ−ベンジルチオカーボネート、４−エトキシ−１−ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ｂｉｓ（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチラート、モノスクシノアート（monosuccinoate）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート（butenoate）、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート（naphthoate）、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバメート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート（sulfenate）、スルフェート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）。１，２−または１，３−ジオールを保護するためには、保護基としては以下を含む：メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン基（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン）誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環式カーボネート、環式ボロナート、エチルボロナート、およびフェニルボロナート。アミノ保護基は以下を含む：メチルカルバメート、エチルカルバメート、９−フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９−（２，７−ジブロモ）フルオレニルメチルカルバメート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバメート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニルイル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバメート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ−ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバメート（Iｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバメート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオ カルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトロベンジルカルバメート、ｐ−ブロモベンジルカルバメート、ｐ−クロロベンジルカルバメート、２，４−ジクロロベンジルカルバメート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２−メチルチオエチルカルバメート、２−メチルスルホニルエチルカルバメート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバメート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５−ベンズイソキサゾリルメチルカルバメート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバメート、３，５−ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ−ニトロベンジルカルバメート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバメート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバメート、Ｓ−ベンジルチオカルバメート、ｐ−シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカ
ルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバメート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバメート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１−ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバメート、２−フラニルメチルカルバメート、２−ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１−メチルシクロブチルカルバメート、１−メチルシクロヘキシルカルバメート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバメート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバメート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバメート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバメート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトロフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメチルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロリン−３−イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノ Ｎ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリシリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリシリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミド。例示の保護基を本明細書に詳述するが、しかし本発明はこれらの保護基に限定されることを意図せず、むしろ、種々の追加の等価な保護基を上記基準を用いて容易に同定でき、本発明の方法に用いられることが理解される。さらに、種々の保護基がProtective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999に記載されており、この全内容は本明細書に参照により組み込まれる。
【００２７】
本明細書に記載の化合物は、任意の数の置換基または官能部分により置換されていてもよいことが理解される。一般に、「任意に」の用語がその前にあるかないかに関わらず用語「置換された」は、および本発明の式中に含まれる置換基は、与えられた構造中の水素ラジカルが、特定の置換基のラジカルによって置き換えられることを意味する。任意の与えられた構造における１つより多くの位置が、特定の群から選択された１つより多くの置換基により置換される場合、置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。本明細書において、用語「置換された」とは、有機化合物の全ての許容し得る置換基を含むことを意図する。広い側面において、許容し得る置換基は、有機化合物の非環式および環式、分枝および非分枝、炭素環式およびヘテロ環式、芳香族または非芳香族の置換基を含む。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／またはヘテロ原子の原子価を満たす本明細書に記載の有機化合物の任意の許容し得る置換基を、有することができる。さらに、本発明は、有機化合物の許容し得る置換基によって、いかなる様式においても限定されることを意図しない。本明細書により考慮される置換基と変数の組み合わせは、好ましくは疾患または障害の処置に有用な安定な化合物の形成をもたらすものである。本明細書において用語「安定な」とは、好ましくは製造可能とするのに十分な安定性を持ち、かつ、検出されるのに十分な時間、および好ましくは本明細書に詳述された目的のために用いるのに十分な時間、化合物の統合性を維持する化合物を指す。
【００２８】
本明細書において用語「脂肪族」とは、飽和および不飽和両方の、直鎖（すなわち、非分枝）、分枝、非環式、環式、または多環式の脂肪族炭化水素であって、任意に１または２以上の官能基により置換されているものを含む。当業者が理解するように、「脂肪族」とは本明細書において、限定することなく、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル部分を含むことを意図する。したがって、本明細書において、用語「アルキル」とは、直鎖、分枝および環式アルキル基を含む。同様の規則を、他の一般用語、例えば「アルケニル」、「アルキニル」等に適用する。さらに、本明細書において、用語「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」等は、置換基および非置換基両方を包含する。ある態様において、本明細書において、「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基（環式、非環式、置換、非置換、分枝、または非分枝）を指すのに用いる。
【００２９】
ある態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。したがって例示の脂肪族基としては、限定することなく、以下を含む：例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、−ＣＨ２−シクロプロピル、ビニル、アリル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、−ＣＨ２−シクロブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、シクロペンチル、−ＣＨ２−シクロペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、シクロヘキシル、−ＣＨ２−シクロヘキシル部分などであって、これらは再度、１または２以上の置換基を有してもよい。アルケニル基は、限定することなく、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。代表的なアルキニル基は、限定することなく、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含む。
【００３０】
本明細書において用語「アルキル」とは、１〜２０個の炭素原子を含有する炭化水素部分から１つの水素原子を除去することにより得られる、飽和、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを指す。アルキルラジカルの例としては、限定することなく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルを含む。
【００３１】
用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する炭化水素部分から１つの水素原子を除去することにより得られる、一価の基を意味する。アルケニル基は、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イルなどを含む。
【００３２】
本明細書において用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する炭化水素から１つの水素原子を除去することにより得られる、一価の基を指す。代表的なアルキニル基は、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニルなどを含む。
【００３３】
本明細書において用語「アルコキシ」または「チオアルキル」とは、前記定義のアルキル基が、酸素原子を介して、または硫黄原子を介して親分子に付着しているものを指す。ある態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いるアルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルコキシの例としては、限定することなく、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ネオペントキシ、およびｎ−ヘキシオキシを含む。チオアルキルの例としては、限定することなく、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオなどを含む。
【００３４】
用語「アルキルアミノ」は、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、式中、Ｒ’は、本明細書に定義のように脂肪族である。ある態様において、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いる脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。アルキルアミノ基の例は、限定することなく、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソ−プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、シクロヘキシルアミノなどを含む。
【００３５】
本明細書において用語「カルボン酸」は、式−ＣＯ２Ｈで表される基を指す。
【００３６】
用語「ジアルキルアミノ」は、構造−ＮＲＲ’を有する基を指し、式中、ＲおよびＲ’は、本明細書に定義のようにそれぞれ脂肪族基である。ＲおよびＲ’は、ジアルキルアミノ部分において同一または異なっていてよい。ある態様において、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含む。一定の他の態様において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、本発明で用いる脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。さらに他の態様において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。ジアルキルアミノ基の例は、限定することなく、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、ジ（ｎ−プロピル）アミノ、ジ（イソ−プロピル）アミノ、ジ（シクロプロピル）アミノ、ジ（ｎ−ブチル）アミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジ（ネオペンチル）アミノ、ジ（ｎ−ペンチル）アミノ、ジ（ヘキシル）アミノ、ジ（シクロヘキシル）アミノなどを含む。ある態様において、ＲおよびＲ’は結合して環式構造を形成する。得られた環式構造は、芳香族または非芳香族であってよい。環式ジアミノアルキル基の例は、限定することなく、アジリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリル、イミダゾリル、１，３，４−トリアノリル、およびテトラゾリルを含む。
【００３７】
本発明の化合物の上記の脂肪族（および他の）部分の置換基のいくつかの例は、限定することなく、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
【００３８】
一般に、本明細書において用語「アリール」および「ヘテロアリール」は、好ましくは３〜１４個の炭素原子を有する、安定な一環式または多環式、ヘテロ環式、多環式、およびヘテロ多環式の不飽和部分であって、各々が置換または非置換であってよいものを指す。置換基としては、限定することなく、任意の前述の置換基、すなわち、脂肪族部分に対して挙げられた置換基、または本明細書に記載の他の部分であって、安定な化合物の形成をもたらすものを含む。本発明のある態様において、「アリール」は、１または２個の芳香環を有する一環式または二環式炭素環系を指し、これには、限定することなく、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどを含む。本発明のある態様において、本明細書における用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを指し、ここで１つの環原子はＳ、Ｏ、およびＮから選択され；０、１、または２個の環原子は、独立してＳ、Ｏ、およびＮから選択される追加のヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、ラジカルは残りの分子に任意の環原子を介して結合されており、例としては、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
【００３９】
アリールおよびヘテロアリール基は、非置換または置換されていてよく、ここで置換は、そこにある１、２、３、または４個以上の水素原子が独立して、任意の１または２以上の次の部分により置き換えられることを含むことが理解される：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
【００４０】
本明細書において用語「シクロアルキル」とは、特に、３〜７個の、好ましくは３〜１０個の炭素原子を有する基を指す。好適なシクロアルキルとしては、限定することなく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを含み、これらは、他の脂肪族、ヘテロ脂肪族、またはヘテロ環式部分と同様に、任意に置換基により置換されていてよく、該置換基としては、限定することなく、脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘを含み、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
【００４１】
本明細書において用語「ヘテロ脂肪族」とは、例えば炭素原子の代わりに、１または２以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を含む脂肪族部分を指す。ヘテロ脂肪族部分は分枝、非分枝、環式または非環式であってよく、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和および不飽和ヘテロ環を含む。ある態様において、ヘテロ脂肪族部分は、その上の１または２以上の水素原子の、限定することなく以下を含む１または２以上の部分による独立した置き換えにより、置換されている：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
【００４２】
用語「ハロアルキル」は、上記定義のようなアルキル基であって、１、２、または３つのハロゲン原子が付着しているものを意味し、例としてはクロロメチル、ブロモメチル、トリフルオロメチルなどの基である。
【００４３】
本明細書において用語「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロ環」とは、非芳香族５−、６−、７−員環または多環基を指し、これには限定することなく、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合六員環を含む、二もしくは三環式基を含み、ここで、（ｉ）各五員環は、０〜１個の二重結合を有し、各六員環は０〜２個の二重結合を有する、（ｉｉ）窒素および硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい、（ｉｉｉ）窒素へテロ原子は、任意に４級化されてもよい、および（ｉｖ）任意の上記のヘテロ環は、ベンゼン環に縮合していてもよい。代表的なヘテロ環としては、限定することなく、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、およびテトラヒドロフリルを含む。ある態様において、「置換ヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環」基が用いられ、本明細書においてこれは、上記の定義のように、その上の１、２または３個の水素原子の、限定することなく以下による独立した置き換えにより置換されているヘテロシクロアルキルまたはヘテロ環基を指す：脂肪族；ヘテロ脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；−ＯＨ；−ＮＯ２；−ＣＮ；−ＣＦ３；−ＣＨ２ＣＦ３；−ＣＨＣｌ２；−ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ；−ＣＨ２ＮＨ２；−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３；−Ｃ（Ｏ）Ｒｘ；−ＣＯ２（Ｒｘ）；−ＣＯＮ（Ｒｘ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ；−ＯＣＯ２Ｒｘ；−ＯＣＯＮ（Ｒｘ）２；−Ｎ（Ｒｘ）２；−Ｓ（Ｏ）２Ｒｘ；−ＮＲｘ（ＣＯ）Ｒｘであって、式中、Ｒｘの各出現は独立して、限定することなく、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含み、ここで上記および本明細書に記載の任意の脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル置換基は、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式であってよく、およびここで上記および本明細書に記載の任意のアリールまたはヘテロアリール置換基は、置換または非置換であってよい。一般に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の実施例に示した具体的態様により説明されている。
【００４４】
「炭素環」：本明細書において用語「炭素環」は、環の各原子が炭素原子である芳香族または非芳香族環を指す。
【００４５】
「独立して選択された」：本明細書において用語「独立して選択された」は、Ｒ基が同一または異なっていることを示すために用いる。
【００４６】
「標識された」：本明細書において用語「標識された」は、化合物に、該化合物の同定を可能とするために、少なくとも１つの元素、同位体、または化合物が付着していることを意味する。一般に標識は、典型的には３つのクラスに分類される：ａ）同位体標識、これは放射性または重同位体であってよく、限定することなく２Ｈ、３Ｈ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ−９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙおよび１８６Ｒｅを含む；ｂ）免疫標識、これは抗体または抗原であってよく、検出可能な剤を産生する酵素（例えばホースラディッシュペルオキシダーゼ）に結合していてもよい；およびｃ）着色、発光、燐光、または蛍光染料。標識は、検出される化合物の生物学的活性または特性を妨害しない任意の位置において、化合物内に組み込まれていてもよいことが理解される。本発明のある態様においては、光親和性標識を用いて、生物系における分子内相互作用を直接明らかにする。種々の既知のフォトフォアを用いることができ、多くはジアゾ化合物、アジド、またはジアジリンのニトレンまたはカルベンへの光変換に依存し（Bayley, H., Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam参照）、この内容の全体は、本明細書に参照により組み込まれる。本発明のある態様において、用いる光親和性標識は、ｏ−、ｍ−およびｐ−アジドベンゾイルであって、１または２以上のハロゲン部分で置換されており、これには、限定することなく４−アジド−２，３，５，６−テトラフルオロ安息香酸を含む。
【００４７】
本明細書において、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
【００４８】
本明細書において、用語「ヘテロ環式」は、非芳香族の部分的不飽和または完全飽和の３〜１０員環系を指し、これは、大きさが３〜８個の原子の二環および三環系の１つの環を含み、芳香族六員アリールまたは非芳香環に縮合した芳香族ヘテロ環基を含むことができる。これらのヘテロ環は、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものを含み、ここで、窒素および硫黄へテロ原子は任意に酸化されることができ、窒素へテロ原子は任意に４級化されることができる。
【００４９】
明細書において、用語「ヘテロアリール」は、５〜１０個の環原子を有する環式芳香族ラジカルを指し、ここで１つの環原子は、硫黄、酸素、および窒素から選択され；０、１、または２個の環原子は硫黄、酸素、および窒素から独立して選択される追加のヘテロ原子であり；および残りの環原子は炭素であり、ラジカルは任意の環原子を介して残りの分子に結合されており、例えば、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニルなどである。
【００５０】
本発明の化合物に含めることができる、具体的なヘテロ環式基および芳香族へテロ環式基としては、以下を含む：３−メチル−４−（３−メチルフェニル）ピペラジン、３メチルピペリジン、４−（ｂｉｓ−（４−フルオロフェニル）メチル）ピペラジン、４−（ジフェニルメチル）ピペラジン、４−（エトキシカルボニル）ピペラジン、４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン、４−（フェニルメチル）ピペラジン、４−（１−フェニルエチル）ピペラジン、４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニル）ピペラジン、４−（２−（ｂｉｓ−（２−プロペニル）アミノ）エチル）ピペラジン、４−（２−（ジエチルアミノ）エチル）ピペラジン、４−（２−クロロフェニル）ピペラジン、４−（２−シアノフェニル）ピペラジン、４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン、４−（２−エチルフェニル）ピペラジン、４−（２−フルオロフェニル）ピペラジン、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、４−（２−メチルフェニル）ピペラジン、４−（２−メチルチオフェニル） ピペラジン、４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、４−（２−ニトロフェニル）ピペラジン、４−（２−フェニルエチル）ピペラジン、４−（２−ピリジル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、４−（２，３−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン、４−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン、４−（３−メチルフェニル）ピペラジン、４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４−（３，４−ジクロロフェニル）ピペラジン、４−３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン、４−（３，４−メチレンジオキシフェニル）ピペラジン、４−（３，４，５−トリメトキシフェニル）ピペラジン、４−（３，５−ジクロロフェニル）ピペラジン、４−（３，５−ジメトキシフェニル）ピペラジン、４−（４−（フェニルメトキシ）フェニル）ピペラジン、４−（４−（３，１−ジメチルエチル）フェニルメチル）ピペラジン、４−（４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４−（４−クロロフェニル）−３−メチルピペラジン、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン、４−（４−クロロフェニル）ピペラジン、４−（４−クロロフェニルメチル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン、４−（４−メトキシフェニル）ピペラジン、４−（４−メチルフェニル）ピペラジン、４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン、４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−エチルピペラジン、４−ヒドロキシ−４−（４−クロロフェニル）メチルピペリジン、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン、４−ヒドロキシピロリジン、４−メチルピペラジン、４−フェニルピペラジン、４−ピペリジニルピペラジン、４−（２−フラニル）カルボニル）ピペラジ��、４−（（１，３−ジオキソラン−５−イル）メチル）ピペラジン、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルキノリン、１，４−ジアザシクロヘプタン（diazacylcloheptane）、２，３−ジヒドロインドリル、３，３−ジメチルピペリジン、４，４−エチレンジオキシピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、アザシクロオクタン、デカヒドロキノリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、チオモルホリン、およびトリアゾール。
【００５１】
用語「任意に」が先行しているかどうかに関わらず用語「置換された」は、および本明細書における「置換基」は、当業者に理解されるように、全ての原子の原子価が維持されているとの条件のもとで、１つの官能基を他の官能基に変える能力を指す。与えられた任意の構造における１つより多くの位置が、特定の群から選択された１つより多くの置換基で置換されることができる場合、置換基は、全ての位置において同一であるか、または異なっていることができる。置換基はまた、さらに置換されてもよい（例えば、アリール基置換基は、これと離れて他のアリール基などの別の置換基を有することができ、これはさらに、１または２以上の位置においてフッ素で置換される）。
【００５２】
以下は、本出願を通して用いられるより一般的な用語である。
【００５３】
「動物」：本明細書における用語、動物は、ヒトおよび非ヒト動物を指し、例えば、哺乳動物、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類を含む。好ましくは、非ヒト動物は哺乳動物（例えば、げっ歯類動物、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、霊長類、またはブタ）である。動物は形質転換動物であってよい。
【００５４】
「関連する」：２つの実体が本明細書に記載のように互いに「関連する」場合、これらは直接または間接の共有または非共有結合相互作用により結合されている。好ましくは、関連は共有結合性である。望ましい非共有結合相互作用には、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性相互作用、静電気相互作用などを含む。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、静電気相互作用を介してポリヌクレオチドと関連している。
【００５５】
「生体適合性」：本明細書において用語「生体適合性」は、細胞に毒性ではない化合物を記載することを意図する。化合物は、そのin vitroでの細胞への添加が２０％以下の細胞死をもたらし、in vivoでのその投与が、炎症またはその他のかかる副作用を引き起こさない場合に、「生体適合性」である。
【００５６】
「生分解性」：本明細書において、「生分解性」化合物は、細胞内に導入された場合に、細胞マシナリーにより、または加水分解により、細胞への重大な毒性効果なしに（すなわち、該成分をin vitroで細胞に加えた場合に、細胞の約２０％未満が死滅される）、細胞が再利用できるかまたは廃棄できる成分に分解される化合物である。成分は好ましくは、in vivoで、炎症または他の副作用を引き起こさない。ある態様において、生分解性化合物の分解が頼りとする化学反応は、触媒されないものである。
【００５７】
「有効量」：一般に、活性剤または組成物の「有効量」は、所望の生物学的応答を引き起こすのに必要な量を指す。当業者に理解されるように、剤またはデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される剤、封入マトリクスの組成、標的組織などの要因に依存して変化する。例えば、個体の免疫化のために送達される抗原を含む微小粒子の有効量は、投与された抗原を有する生物の感染を予防するのに十分な免疫反応をもたらす量である。
【００５８】
「ペプチド」または「タンパク質」：本発明によれば、「ペプチド」または「タンパク質」は、ペプチド結合により共に結合された少なくとも３つのアミノ酸のストリングを含む。用語「ペプチド」および「タンパク質」は、交換可能に用いてよい。ペプチドは、個々のペプチドまたはペプチドの集合を指してもよい。本発明のペプチドは、天然のアミノ酸のみを含むのが好ましいが、非天然のアミノ酸（すなわち、天然には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）および／または当分野に知られたアミノ酸類似体も、代替的に用いることができる。また、本発明のペプチド中の１または２以上のアミノ酸は、例えば、炭化水素基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、抱合用のリンカーなどの化学的実体の付加により、機能化により、または他の修飾などにより、修飾することができる。ある態様において、ペプチドの修飾は、より安定なペプチド（例えばin vivoでのより長い半減期）をもたらす。これらの修飾には、ペプチドの環化、Ｄアミノ酸の組み込みなどを含んでよい。どの修飾も、ペプチドの所望の生物学的活性を実質的に妨害してはならない。
【００５９】
「ポリヌクレオチド」または「オリゴヌクレオチド」：ポリヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチドは、ヌクレオチドのポリマーを指す。典型的には、ポリヌクレオチドは少なくとも３つのヌクレオチドを含む。ポリマーは、天然のヌクレオシド（すなわち、アデノシン、チミジン、グアノシン、シチジン、ウリジン、デオキシアデノシン、デオキシチミジン、デオキシグアノシンおよびデオキシシチジン）、ヌクレオシド類似体（例えば、２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン）、化学修飾塩基、生物学的修飾塩基（例えばメチル化塩基）、挿入塩基（intercalated base）、修飾糖（例えば２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、アラビノース、およびヘキソース）；または修飾リン酸基（例えばホスホロチオアートおよび５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合）を含むことができる。
【００６０】
「小分子」：本明細書において用語「小分子」は、比較的低い分子量を有し、タンパク質、ポリペプチドまたは核酸ではない、天然のまたは人工的に（例えば、化学的合成により）作製された有機化合物を指す。典型的には、小分子は約１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。ある態様において、小分子は荷電されていない。ある態様において、小分子は負に荷電されている。また、小分子は、典型的には複数の炭素−炭素結合を有する。既知の天然の小分子は、限定することなく、ペニシリン、エリスロマイシン、タキソール、シクロスポリン、およびラパマイシンを含む。既知の合成の小分子は、限定することなく、アンピシリン、メチシリン、スルファメトキサゾール、およびスルホンアミドを含む。
【図面の簡単な説明】
【００６１】
【図１】図１は、アミンとエポキシドを混合すること、およびこれらを約９０℃で反応させることによりアミノアルコールリピドイドを調製するための、一般的な合成スキームを示す図である。
【００６２】
【図２】図２は、アミノアルコールリピドイドの調製に用いることのできる、例示の２〜５のアミン官能基を含むアミン、および種々の尾部、ユニークな官能基および種々の度合いの飽和を有するラセミエポキシドを示す。
【００６３】
【図３】図３は、アミン１１４から得られるアミノアルコールリピドイドの特性データを示す。
【００６４】
【図４】図４は、アミノアルコールリピドイドライブラリからの選択された化合物の、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）プレートを示す。プレート「Ａ」は完全置換アミンを示し、一方プレート「Ｂ」は、ｎ−１置換アミンを示す。
【００６５】
【図５】図５は、ＲＮＡ（５０ｎｇ）を種々のアミノアルコールリピドイド（種々のｗｔ／ｗｔ比率にて）と複合体化しＨｅＬａ細胞でインキュベートしたものによる、非処置細胞に相対的に示した蛍ルシフェラーゼノックダウン結果である。
【００６６】
【図６】図６は、ＨｅｐＧ２細胞におけるルシフェラーゼ遺伝子送達結果（ルシフェラーゼ発現、「ＲＬＵ」）を、ウェル当たり１０％血清中の種々のエポキシドリピドイド化合物および０．３μｇのＤＮＡについて示したものである。
【００６７】
【図７】図７は、（ａ）リン酸緩衝生理食塩水；（ｂ）リピドイド製剤中の１．７５ｍｇ／ｋｇの取込みｓｉＲＮＡ；および（ｃ）リピドイド製剤中の４ｍｇ／ｋｇの取込みｓｉＲＮＡ、の投与（０．０１ｍｌ／ｇ容積での尾静脈注射を介して）の４８時間後における、Ｃ５７ＢＬ／６マウスの第ＶＩＩ因子のin vivoノックダウン結果および特性を示す図である。
【００６８】
【図８】図８は、アミノアルコールリピドイド化合物のｓｉＲＮＡに対する比率が２．５：１（ｗ／ｗ）である、アミノアルコールリピドイド化合物のライブラリについての、ルシフェラーゼノックダウン結果（相対的ルシフェラーゼ発現により測定、％対照）を示す図である。
【００６９】
【図９】図９は、アミノアルコールリピドイド化合物のｓｉＲＮＡに対する比率が２．５：１（ｗ／ｗ）である、＞９０％ノックダウンを有する１５種のアミノアルコールリピドイド化合物についての、ルシフェラーゼノックダウン結果（相対的ルシフェラーゼ発現により測定、％対照）を示す図である。
【００７０】
【図１０】図１０は、（ａ）用量（ｍｇ／ｋｇ）応答結果（アミノアルコールリピドイドＣｌ４−１１０注射の３６時間後の、マウスにおける第ＶＩＩ因子ノックダウンにより測定）であり、ここでアミノアルコールリピドイド化合物のｓｉＲＮＡに対する比率は１０：１（ｗ／ｗ）であり、アミノアルコールリピドイド化合物：コレステロール：ＰＥＧの比率は４２：４８：１０であり、９１ｎｍ粒子の取込みが４４％である；および（ｂ）平均のＢＷ変化％を示す図である。
【００７１】
【図１１】図１１は、２５種のエポキシドベースリピドイド（ｗ／ｗ比率５：１）の、ＨｅＬａ細胞におけるルシフェラーゼノックダウンとしてのin vitroスクリーニングの結果を示す図である。
【００７２】
【図１２】図１２は、製剤化エポキシドリピドイドのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのin vitroスクリーニングの結果を示す図である。
【００７３】
【図１３】図１３ａは、製剤Ｃ１６−９６−Ｂのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１６−９６Ｂの用量反応結果を示す図である。
【００７４】
図１３ｂは、図１３の結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
【００７５】
【図１４】図１４ａは、製剤Ｃ１４−１１０−Ｂのマウスへの注射７２時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１４−１１０Ｂの用量反応結果を示す図である。
【００７６】
図１４ｂは、図１４ａの結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
【００７７】
【図１５】図１５は、製剤Ｃ１６−９６−Ｂの１ｍｇ／ｋｇ用量でのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１６−９６−Ｂ製剤最適化を示す図である。
【００７８】
【図１６】図１６は、製剤Ｃ１６−９６−Ｂのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしてのＣ１６−９６−Ｂ用量反応を示す図である。
【００７９】
【図１７】図１７ａは、製剤化リピドイドの０．２５ｍｇ／ｋｇ用量でのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしての、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の追加のin vivoスクリーニングと発見を示す図である。
【００８０】
図１７ｂは、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の追加のin vivoスクリーニングと発見および、図１７ａの結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
【００８１】
【図１８】図１８ａは、製剤化Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５のマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしての、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５とＮＤ９８比較の用量反応結果を示す図である。
【００８２】
図１８ｂは、図１８ａの結果を得た実験中の、対応するマウスの体重減少および／または増加を示す図である。
【００８３】
【図１９】図１９は、製剤化Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の０．０１ｍｇ／ｋｇ用量でのマウスへの注射４８時間後における、第ＶＩＩ因子ノックダウンとしての、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の製剤最適化を示す図である。
【００８４】
【図２０】図２０ａは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
【００８５】
図２０ｂは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物（図２０ａより）からの「精製」産物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
【００８６】
【図２１】図２１ａは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
【００８７】
図２１ｂは、技術グレード１１１アミンおよびＣ１２エポキシドの粗反応混合物（図２１ａより）からの「精製」産物の、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトル（強度 ｖｓ ｍ／ｚ比）を示す図である。
【００８８】
【図２２】図２２は、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルを示す図である（クロロホルム、室温）。[発明の詳細な説明]
【００８９】
発明のある態様の詳細な説明
本発明は、新規なアミノアルコールリピドイド化合物および、かかるアミノアルコールリピドイド化合物の使用に基づく薬物送達システムを提供する。システムは、医薬／薬物送達分野において、ポリヌクレオチド、タンパク質、小分子、ペプチド、抗原、薬物等を、患者、組織、器官、細胞等に送達するのに用いることができる。これらの新規な化合物はまた、被覆剤、添加剤、賦形剤、物質、バイオエンジニアリングなどの材料として用いることもできる。
【００９０】
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、薬物送達分野においていくつかの異なる使用を提供する。アミノアルコールリピドイド化合物のアミン含有部分は、ポリヌクレオチドを複合体化するために用いることができ、これによりポリヌクレオチドの送達を増強し、その分解を防ぐ。アミノアルコールリピドイド化合物はまた、送達される剤を含有するピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、リポソーム、およびミセルの形成においても用いることができる。好ましくは、アミノアルコールリピドイド化合物は生体適合性および生分解性であり、形成された粒子も生分解性および生体適合性であり、送達される剤の制御された持続放出を提供するために用いることができる。これらのリピドイドおよびその対応する粒子はまた、これらのリピドイドがより低いｐＨにおいてプロトン化されているとの条件下において、ｐＨ変化に応答することができる。リピドイドはまた、細胞への剤の送達においてプロトンスポンジとして作用して、エンドソームのリーシスを引き起こす。
【００９１】
１．アミノアルコールリピドイド化合物
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、１級、２級、３級、および／または４級アミンおよびその塩を含むアミノアルコールリピドイド化合物である。アミンは、環式または非環式アミンであってよい。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、比較的非細胞毒性である。他の態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、生体適合性かつ生分解性である。ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、約５．５〜約７．５の範囲のｐＫａを、より好ましくは約６．０〜約７．０の範囲のｐＫａを有する。他の態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、約３．０〜約９．０の範囲、または約５．０〜約８．０の範囲の所望のｐＫａを有するように設計することができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、いくつかの理由により薬物送達に特に有用である：１）これらはアミノ基を含んでおり、ＤＮＡ、ＲＮＡ、他のポリヌクレオチド、およびその他の負に荷電された剤と相互反応し、ｐＨを緩衝し、エンドソーム破壊（endosomolysis）を引き起こし、送達される剤を保護する；２）これらは、市販の出発物質から合成可能である；および／または３）これらはｐＨ応答性であり、所望のｐＫａで設計することができる。
【００９２】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物または１もしくは２以上のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、１４個以上の炭素の末端エポキシドが、３または４個以上のアミン官能基のモノマーと結合して得られるものである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約４０〜６０％のリピドイド、約４０〜６０％のコレステロール、および約５〜２０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約５０〜６０％のリピドイド、約４０〜５０％のコレステロール、および約５〜１０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約４２％のリピドイド、約４８％のコレステロール、および約１０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイドを含む組成物は、約５０〜７５％のリピドイド、約２０〜４０％のコレステロール、および約１〜１０％のＰＥＧである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、約６０〜７０％のリピドイド、約２５〜３５％のコレステロール、および約５〜１０％のＰＥＧである。
【００９３】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、アミンを末端エポキシドまたはアルデヒドと次のスキームに従って反応させることにより、調製することができる。
【化１８】
2020063257.tif 000019
ある態様において、エポキシドは立体化学的に純粋（例えば鏡像異性的に純粋）である。ある態様において、アミンは立体化学的に純粋（例えば鏡像異性的に純粋）である。ある態様において、リピドイドは、アミンとアルデヒドの縮合から得られるイミンの還元アミノ化により調製される。ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化１９】
2020063257.tif 000020
式中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＡ、ＲＦ、ｍ、ｐ、ｘおよびｙの各出現は、本明細書に定義の通りである、
の１つで表されるものである。当業者に理解されるように、アミンは過剰なエポキシドと反応させることができ、完全官能化アミノアルコールリピドイド化合物を形成する。または、リピドイドは、完全官能化の場合より少ないエポキシド由来の尾部を有してもよい。ある態様において、
【化２０】
2020063257.tif 000021
【００９４】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化２１】
2020063257.tif 000022
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【００９５】
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、１つの酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化２２】
2020063257.tif 000023
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、２つの酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化２３】
2020063257.tif 000024
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化２４】
2020063257.tif 000025
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に、２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化２５】
2020063257.tif 000026
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化２６】
2020063257.tif 000027
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
【００９６】
ある態様において、Ａは、次の式：
【化２７】
2020063257.tif 000028
から選択される。
【００９７】
ある態様において、Ｒ１は水素である。ある態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、
【化２８】
2020063257.tif 000029
である。いくつかの態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、
【化２９】
2020063257.tif 000030
である。いくつかの態様において、Ｒ１は、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１は、
【化３０】
2020063257.tif 000031
である。ある態様において、Ｒ１は、次の式：
【化３１】
2020063257.tif 000032
から選択される。
【００９８】
ある態様において、Ｒ１は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１は、次の式：
【化３２】
2020063257.tif 000033
から選択される。当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【００９９】
ある態様において、
【化３３】
2020063257.tif 000034
である。
【０１００】
ある態様において、Ｒ１は、
【化３４】
2020063257.tif 000035
である。
【０１０１】
ある態様において、Ｒ１は、次の式：
【化３５】
2020063257.tif 000036
から選択される。
【０１０２】
ある態様において、Ｒ１は、次の式：
【化３６】
2020063257.tif 000037
から選択される。
【０１０３】
ある態様において、Ｒ１はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１は、次の式：
【０１０４】
【化３７】
2020063257.tif 000038
から選択される。
【０１０５】
ある態様において、Ｒ１は、次の式：
【化３８】
2020063257.tif 000039
から選択される。
【０１０６】
ある態様において、ＲＢは水素である。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢはメチルである。ある態様において、ＲＢはエチルである。ある態様において、ＲＢはプロピルである。ある態様において、ＲＢはブチルである。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＢは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１０７】
ある態様において、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＣはメチルである。ある態様において、ＲＣはエチルである。ある態様において、ＲＣはプロピルである。ある態様において、ＲＣはブチルである。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＣは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１０８】
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１０９】
ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て同一である。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て水素である。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全てＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全てヒドロキシアルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全てアミノアルキルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、水素またはメチルである。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤの少なくとも２つは同一である。ある態様において、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、全て異なっている。
【０１１０】
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
【０１１１】
特定の例示の化合物は、以下を含む：
【化３９】
2020063257.tif 000040
【０１１２】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化４０】
2020063257.tif 000041
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ２の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１１３】
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化４１】
2020063257.tif 000042
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化４２】
2020063257.tif 000043
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化４３】
2020063257.tif 000044
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化４４】
2020063257.tif 000045
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化４５】
2020063257.tif 000046
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
【０１１４】
ある態様において、Ａは、次の式：
【化４６】
2020063257.tif 000047
から選択される。
【０１１５】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、
【化４７】
2020063257.tif 000048
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、
【化４８】
2020063257.tif 000049
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ２は、
【化４９】
2020063257.tif 000050
である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、次の式：
【化５０】
2020063257.tif 000051
から選択される。
【０１１６】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２はＣ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、次の式：
【化５１】
2020063257.tif 000052
から選択される。
【０１１７】
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【０１１８】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、
【化５２】
2020063257.tif 000053
である。
【０１１９】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、独立して、次の式：
【化５３】
2020063257.tif 000054
から選択される。
【０１２０】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、次の式：
【化５４】
2020063257.tif 000055
から選択される。
【０１２１】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は独立して、次の式：
【化５５】
2020063257.tif 000056
から選択される。
【０１２２】
ある態様において、Ｒ１およびＲ２は両方同一である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２の各々は、独立して水素またはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方とも水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともＣ１〜６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ２は、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、Ｒ１とＲ２は異なっている。
【０１２３】
ある態様において、ＲＣは水素である。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＣはメチルである。ある態様において、ＲＣはエチルである。ある態様において、ＲＣはプロピルである。ある態様において、ＲＣはブチルである。ある態様において、ＲＣは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＣはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＣは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１２４】
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１２５】
ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方同一である。ある態様において、ＲＣおよびＲＤの各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方とも水素である。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、ＲＣおよびＲＤは、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、ＲＣとＲＤは異なっている。
【０１２６】
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
【０１２７】
特定の例示の化合物としては、
【化５６】
2020063257.tif 000057
が含まれる。
【０１２８】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化５７】
2020063257.tif 000058
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１およびＲ３は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ３の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＢおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；
ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１２９】
ある態様において、
【化５８】
2020063257.tif 000059
【０１３０】
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化５９】
2020063257.tif 000060
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化６０】
2020063257.tif 000061
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化６１】
2020063257.tif 000062
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化６２】
2020063257.tif 000063
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化６３】
2020063257.tif 000064
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
【０１３１】
ある態様において、Ａは、次の式：
【化６４】
2020063257.tif 000065
から選択される。
【０１３２】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、
【化６５】
2020063257.tif 000066
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、
【化６６】
2020063257.tif 000067
である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１およびＲ３は、
【化６７】
2020063257.tif 000068
である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、次の式：
【化６８】
2020063257.tif 000069
から選択される。
【０１３３】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、次の式：
【化６９】
2020063257.tif 000070
から選択される。
【０１３４】
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【０１３５】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、
【化７０】
2020063257.tif 000071
である。
【０１３６】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、独立して、次の式：
【化７１】
2020063257.tif 000072
から選択される。
【０１３７】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ３はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、ペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、ペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、次の式：
【化７２】
2020063257.tif 000073
から選択される。
【０１３８】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は独立して、次の式：
【化７３】
2020063257.tif 000074
から選択される。
【０１３９】
ある態様において、Ｒ１およびＲ３は両方同一である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３の各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方とも水素である。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、Ｒ１およびＲ３は、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、Ｒ１とＲ３は異なっている。
【０１４０】
ある態様において、ＲＢは水素である。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＢはメチルである。ある態様において、ＲＢはエチルである。ある態様において、ＲＢはプロピルである。ある態様において、ＲＢはブチルである。ある態様において、ＲＢは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＢはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＢは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１４１】
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１４２】
ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方同一である。ある態様において、ＲＢおよびＲＤの各々は、独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方とも水素である。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方ともＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方ともヒドロキシアルキルである。ある態様において、ＲＢおよびＲＤは、両方ともアミノアルキルである。ある態様において、ＲＢとＲＤは異なっている。
【０１４３】
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
【０１４４】
特定の例示の化合物は、
【化７４】
2020063257.tif 000075
を含む。
【０１４５】
ある態様において、
【化７５】
2020063257.tif 000076
【０１４６】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化７６】
2020063257.tif 000077
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ３の出現の少なくとも１つは水素であり；
ＲＤは、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；および
ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１４７】
ある態様において、
【化７７】
2020063257.tif 000078
【０１４８】
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化７８】
2020063257.tif 000079
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化７９】
2020063257.tif 000080
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化８０】
2020063257.tif 000081
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化８１】
2020063257.tif 000082
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化８２】
2020063257.tif 000083
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
【０１４９】
ある態様において、Ａは、次の式：
【化８３】
2020063257.tif 000084
から選択される。
【０１５０】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
【化８４】
2020063257.tif 000085
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
【化８５】
2020063257.tif 000086
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
【化８６】
2020063257.tif 000087
である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、次の式：
【化８７】
2020063257.tif 000088
から選択される。
【０１５１】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、次の式：
【化８８】
2020063257.tif 000089
から選択される。
【０１５２】
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【０１５３】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、
【化８９】
2020063257.tif 000090
である。
【０１５４】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、次の式：
【化９０】
2020063257.tif 000091
から選択される。
【０１５５】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、次の式：
【化９１】
2020063257.tif 000092
から選択される。
【０１５６】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は独立して、次の式：
【化９２】
2020063257.tif 000093
から選択される。
【０１５７】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも２つは同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は全て異なっている。
【０１５８】
ある態様において、ＲＤは水素である。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＤはメチルである。ある態様において、ＲＤはエチルである。ある態様において、ＲＤはプロピルである。ある態様において、ＲＤはブチルである。ある態様において、ＲＤは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＤはＣ１〜６ヘテロアルキルである。ある態様において、ＲＤは−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥである。
【０１５９】
ある態様において、ＲＥは水素である。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６アルキルである。ある態様において、ＲＥはメチルである。ある態様において、ＲＥはエチルである。ある態様において、ＲＥはプロピルである。ある態様において、ＲＥはブチルである。ある態様において、ＲＥは、非置換および非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＥはＣ１〜６ヘテロアルキルである。
【０１６０】
特定の例示の化合物は、
【化９３】
2020063257.tif 000094
を含む。
【０１６１】
ある態様において、
【化９４】
2020063257.tif 000095
【０１６２】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化９５】
2020063257.tif 000096
式中、
Ａは、置換もしくは非置換、分枝もしくは非分枝、環式もしくは非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に、Ｏ、Ｓ、およびＮから独立して選択される１もしくは２以上のヘテロ原子による割込みがあり、またはＡは、置換もしくは非置換、飽和もしくは不飽和の４〜６員環であり；および
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ２の出現の少なくとも１つは水素であり、Ｒ３の出現の少なくとも１つは水素であり、およびＲ４の出現の少なくとも１つは水素である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１６３】
ある態様において、
【化９６】
2020063257.tif 000097
【０１６４】
ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜２０アルキレンである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化９７】
2020063257.tif 000098
で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の酸素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化９８】
2020063257.tif 000099
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化９９】
2020063257.tif 000100
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。ある態様において、Ａは、置換または非置換、分枝または非分枝、環式または非環式のＣ２〜２０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に１または２以上の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、非置換、非分枝、および非環式のＣ２〜１０アルキレンであり、任意に２個の窒素原子による割込みがある。ある態様において、Ａは、式：
【化１００】
2020063257.tif 000101
で表されるものである。ある態様において、Ａは、式：
【化１０１】
2020063257.tif 000102
式中、ｎは１〜１０の整数（両端を含む）である、で表されるものである。
【０１６５】
ある態様において、Ａは、次の式：
【化１０２】
2020063257.tif 000103
から選択される。
【０１６６】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１〜２０脂肪族またはＣ１〜２０ヘテロ脂肪族部分である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
【化１０３】
2020063257.tif 000104
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
【化１０４】
2020063257.tif 000105
である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
【化１０５】
2020063257.tif 000106
である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、次の式：
【化１０６】
2020063257.tif 000107
から選択される。
【０１６７】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、次の式：
【化１０７】
2020063257.tif 000108
から選択される。
【０１６８】
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【０１６９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、
【化１０８】
2020063257.tif 000109
である。
【０１７０】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、次の式：
【化１０９】
2020063257.tif 000110
から選択される。
【０１７１】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、次の式：
【化１１０】
2020063257.tif 000111
から選択される。
【０１７２】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、次の式：
【化１１１】
2020063257.tif 000112
から選択される。
【０１７３】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも２つは同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の少なくとも３つは同一である。ある態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は全て異なっている。
【０１７４】
特定の例示の化合物は、
【化１１２】
2020063257.tif 000113
を含む。
【０１７５】
ある態様において、
【化１１３】
2020063257.tif 000114
【０１７６】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１２０をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−１２０は、次の式：
【化１１４】
2020063257.tif 000115
の１つで表される。
ある態様において、
【化１１５】
2020063257.tif 000116
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１７７】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１２０をエポキシド末端化合物Ｃ１６と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１６−１２０は、次の式：
【化１１６】
2020063257.tif 000117
の１つで表されるものである。
ある態様において、
【化１１７】
2020063257.tif 000118
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１７８】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９８をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−９８は、次の式：
【化１１８】
2020063257.tif 000119
の１つで表されるものである。
ある態様において、
【化１１９】
2020063257.tif 000120
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１７９】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１１３をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−１１３は、次の式：
【化１２０】
2020063257.tif 000121
の１つで表されるものである。
ある態様において、
【化１２１】
2020063257.tif 000122
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１８０】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９６をエポキシド末端化合物Ｃ１８と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、次の式：
【化１２２】
2020063257.tif 000123
の１つで表されるものである。
ある態様において、
【化１２３】
2020063257.tif 000124
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１８１】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９６をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−９６は、次の式：
【化１２４】
2020063257.tif 000125
の１つで表されるものである。
ある態様において、
【化１２５】
2020063257.tif 000126
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１８２】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１１０をエポキシド末端化合物Ｃ１４と反応させることにより調製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物Ｃ１４−１１０は、次の式：
【化１２６】
2020063257.tif 000127
の１つで表されるものである。
ある態様において、
【化１２７】
2020063257.tif 000128
である。ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０１８３】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化１２８】
2020063257.tif 000129
式中、
ｐは、１〜３の間の整数（両端を含む）であり；
ｍは、１〜３の間の整数（両端を含む）であり；
ＲＡは、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化１２９】
2020063257.tif 000130
であり；
ＲＦは、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化１３０】
2020063257.tif 000131
であり；
Ｒ５の各出現は、独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、
ここで、ＲＡ、ＲＦ、ＲＹ、およびＲＺの少なくとも１つは、
【化１３１】
2020063257.tif 000132
であり；
ｘの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ｙの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ＲＹの各出現は、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化１３２】
2020063257.tif 000133
であり；
ＲＺの各出現は、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化１３３】
2020063257.tif 000134
である；で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０１８４】
ある態様において、ＲＡは水素である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換のアリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換のヘテロアリールである。ある態様において、ＲＡは、
【化１３４】
2020063257.tif 000135
ある態様において、ＲＡは、
【化１３５】
2020063257.tif 000136
ある態様において、ＲＡは、
【化１３６】
2020063257.tif 000137
である。ある態様において、ＲＡは、
【化１３７】
2020063257.tif 000138
である。ある態様において、ＲＡは、
【化１３８】
2020063257.tif 000139
である。
【０１８５】
ある態様において、ＲＦは水素である。ある態様において、ＲＦは水素ではない。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６脂肪族である。ある態様において、ＲＦは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＦは、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＦは、
【化１３９】
2020063257.tif 000140
である。ある態様において、
【化１４０】
2020063257.tif 000141
である。ある態様において、
【化１４１】
2020063257.tif 000142
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４２】
2020063257.tif 000143
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４３】
2020063257.tif 000144
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４４】
2020063257.tif 000145
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４５】
2020063257.tif 000146
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４６】
2020063257.tif 000147
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４７】
2020063257.tif 000148
である。ある態様において、ＲＦは、
【化１４８】
2020063257.tif 000149
である。
【０１８６】
ある態様において、ＲＡは水素ではなく、ＲＦは水素ではない。ある態様において、
【化１４９】
2020063257.tif 000150
である。ある態様において、ＲＡは、
【化１５０】
2020063257.tif 000151
であり；およびＲＦは、
【化１５１】
2020063257.tif 000152
である。ある態様において、
【化１５２】
2020063257.tif 000153
である。ある態様において、
【化１５３】
2020063257.tif 000154
である。ある態様において、
【化１５４】
2020063257.tif 000155
である。ある態様において、
【化１５５】
2020063257.tif 000156
である。ある態様において、
【化１５６】
2020063257.tif 000157
である。ある態様において、
【化１５７】
2020063257.tif 000158
である。ある態様において、
【化１５８】
2020063257.tif 000159
である。
【０１８７】
ある態様において、
【化１５９】
2020063257.tif 000160
である。ある態様において、
【化１６０】
2020063257.tif 000161
である。ある態様において、ｍは１である。ある態様において、ｍは２である。ある態様において、ｍは３である。
【０１８８】
ある態様において、ｐは１である。ある態様において、ｐは２である。ある態様において、ｐは３である。
【０１８９】
ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１０〜Ｃ１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
【化１６１】
2020063257.tif 000162
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
【化１６２】
2020063257.tif 000163
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
【化１６３】
2020063257.tif 000164
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、次の式：
【化１６４】
2020063257.tif 000165
から選択される。
【０１９０】
ある態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
【化１６５】
2020063257.tif 000166
から選択される。
ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。ある態様において、Ｒ５は、
【化１６６】
2020063257.tif 000167
である。
【０１９１】
ある態様において、Ｒ５は、独立して、次の式：
【化１６７】
2020063257.tif 000168
から選択される。
【０１９２】
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【０１９３】
ある態様において、Ｒ５は置換または非置換アリールである。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換ヘテロアリールである。
【０１９４】
ある態様において、Ｒ５はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ５はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
【化１６８】
2020063257.tif 000169
から選択される。
【０１９５】
ある態様において、Ｒ５は、次の式：
【化１６９】
2020063257.tif 000170
から選択される。
【０１９６】
ある態様において、各Ｒ５は独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５は水素である。ある態様において、各Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５はヒドロキシアルキルである。ある態様において、各Ｒ５はアミノアルキルである。ある態様において、２つのＲ５変数は同一である。ある態様において、３つのＲ５変数は同一である。ある態様において、各Ｒ５変数は互いに異なっている。
【０１９７】
ある態様において、ｘは１である。ある態様において、ｘは２である。ある態様において、ｘは３である。ある態様において、ｘは４である。ある態様において、ｘは５である。ある態様において、ｘは６である。ある態様において、ｘは７である。ある態様において、ｘは８である。ある態様において、ｘは９である。ある態様において、ｘは１０である。
【０１９８】
ある態様において、ｙは１である。ある態様において、ｙは２である。ある態様において、ｙは３である。ある態様において、ｙは４である。ある態様において、ｙは５である。ある態様において、ｙは６である。ある態様において、ｙは７である。ある態様において、ｙは８である。ある態様において、ｙは９である。ある態様において、ｙは１０である。
【０１９９】
ある態様において、ｘは１でありｙは２である。ある態様において、ｘは１でありｙは３である。ある態様において、ｘは１でありｙは４である。ある態様において、ｘは１でありｙは５である。ある態様において、ｘは２でありｙは２である。ある態様において、ｘは２でありｙは３である。
【０２００】
ある態様において、ＲＹは水素である。ある態様において、ＲＹは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、ＲＹは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、ＲＹは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＹは置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＹは置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、ＲＹは、
【化１７０】
2020063257.tif 000171
である。ある態様において、
【化１７１】
2020063257.tif 000172
である。ある態様において、ＲＹは、
【化１７２】
2020063257.tif 000173
である。
【０２０１】
ある態様において、Ｒｚは水素である。ある態様において、Ｒｚは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、Ｒｚは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、Ｒｚは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、Ｒｚは置換または非置換アリールである。ある態様において、Ｒｚは置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒｚは、
【化１７３】
2020063257.tif 000174
である。ある態様において、
【化１７４】
2020063257.tif 000175
である。ある態様において、Ｒｚは、
【化１７５】
2020063257.tif 000176
である。
【０２０２】
特定の例示の化合物は、
【化１７６】
2020063257.tif 000177
を含む。
【０２０３】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化１７７】
2020063257.tif 000178
の混合物を含む。
【０２０４】
ある態様において、
【化１７８】
2020063257.tif 000179
である。
【０２０５】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化１７９】
2020063257.tif 000180
式中、
ＲＡの各出現は独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；置換もしくは非置換ヘテロアリール；
【化１８０】
2020063257.tif 000181
であり；ここで少なくとも１つのＲＡは、
【化１８１】
2020063257.tif 000182
であり；
Ｒ５の各出現は独立して、水素；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族；置換もしくは非置換、環式もしくは非環式、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族；置換もしくは非置換アリール；または置換もしくは非置換ヘテロアリールであり；
ｘの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）であり；
ｙの各出現は、１〜１０の間の整数（両端を含む）である；
で表される化合物、またはその薬学的に許容し得る塩である。
【０２０６】
ある態様において、ＲＡは水素である。ある態様において、ＲＡは水素ではない。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは水素である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換アリールである。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、２つのＲＡは一緒になって環式構造を形成することができる。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは
【化１８２】
2020063257.tif 000183
である。ある態様において、
【化１８３】
2020063257.tif 000184
である。ある態様において、
【化１８４】
2020063257.tif 000185
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１８５】
2020063257.tif 000186
である。ある態様において、ＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはアルケニル基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１８６】
2020063257.tif 000187
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１８７】
2020063257.tif 000188
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１８８】
2020063257.tif 000189
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１８９】
2020063257.tif 000190
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９０】
2020063257.tif 000191
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９１】
2020063257.tif 000192
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはアルキニル基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９２】
2020063257.tif 000193
である。ある態様において、少なくとも１つＲＡは、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡはヘテロ脂肪族基である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９３】
2020063257.tif 000194
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９４】
2020063257.tif 000195
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９５】
2020063257.tif 000196
である。ある態様において、少なくとも１つのＲＡは、
【化１９６】
2020063257.tif 000197
である。ある態様において、２つのＲＡ変数は同一である。ある態様において、３つのＲＡ変数は同一である。ある態様において、各ＲＡ変数は互いに異なっている。
【０２０７】
ある態様において、Ｒ５は水素である。ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、Ｃ８〜Ｃ１６アルキルである。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１０〜１２脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
【化１９７】
2020063257.tif 000198
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
【化１９８】
2020063257.tif 000199
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、
【化１９９】
2020063257.tif 000200
である。いくつかの態様において、Ｒ５は、次の式：
【化２００】
2020063257.tif 000201
から選択される。
【０２０８】
ある態様において、Ｒ５は、Ｃ１〜２０アルケニル部分であり、任意に置換されている。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
【化２０１】
2020063257.tif 000202
から選択される。
【０２０９】
ある態様において、Ｒ５は、置換または非置換、環式または非環式、分枝または非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族である。ある態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１３ヘテロ脂肪族基である。いくつかの態様において、Ｒ５は、非置換および非分枝のＣ１４ヘテロ脂肪族基である。ある態様において、Ｒ５は、
【化２０２】
2020063257.tif 000203
である。
【０２１０】
ある態様において、Ｒ５は、独立して、次の式：
【化２０３】
2020063257.tif 000204
から選択される。
【０２１１】
当業者に理解されるように、上記の置換基は複数部位の不飽和を有することができ、これを置換基内の任意の位置において有し得る。
【０２１２】
ある態様において、Ｒ５は置換または非置換アリールである。ある態様において、Ｒ５は置換または非置換ヘテロアリールである。ある態様において、Ｒ５は、
【化２０４】
2020063257.tif 000205
である。ある態様において、
【化２０５】
2020063257.tif 000206
である。ある態様において、Ｒ５は、
【化２０６】
2020063257.tif 000207
である。
【０２１３】
ある態様において、Ｒ５はフッ素化されている。ある態様において、Ｒ５はフッ素化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化されている。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化脂肪族部分である。ある態様において、Ｒ５はペルフルオロ化Ｃ１〜２０アルキル基である。ある態様において、Ｒ５は、次の式：
【化２０７】
2020063257.tif 000208
から選択される。
【０２１４】
ある態様において、Ｒ５は、次の式：
【化２０８】
2020063257.tif 000209
から選択される。
【０２１５】
ある態様において、各Ｒ５は独立して水素、またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５は水素である。ある態様において、各Ｒ５はＣ１〜Ｃ６アルキルである。ある態様において、各Ｒ５はヒドロキシアルキルである。ある態様において、各Ｒ５はアミノアルキルである。ある態様において、２つのＲ５変数は同一である。ある態様において、３つのＲ５変数は同一である。ある態様において、各Ｒ５変数は互いに異なっている。
【０２１６】
ある態様において、ｘは１である。ある態様において、ｘは２である。ある態様において、ｘは３である。ある態様において、ｘは４である。ある態様において、ｘは５である。ある態様において、ｘは６である。ある態様において、ｘは７である。ある態様において、ｘは８である。ある態様において、ｘは９である。ある態様において、ｘは１０である。
【０２１７】
ある態様において、ｙは１である。ある態様において、ｙは２である。ある態様において、ｙは３である。ある態様において、ｙは４である。ある態様において、ｙは５である。ある態様において、ｙは６である。ある態様において、ｙは７である。ある態様において、ｙは８である。ある態様において、ｙは９である。ある態様において、ｙは１０である。
【０２１８】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物または１または２以上のアミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物は、式：
【化２０９】
2020063257.tif 000210
【化２１０】
2020063257.tif 000211
の１つで表されるアミンを、式：
【化２１１】
2020063257.tif 000212
の１つで表されるエポキシド含有化合物と反応させることにより調製される。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
【化２１２】
2020063257.tif 000213
で表されるものである。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
【化２１３】
2020063257.tif 000214
で表されるものである。
【０２１９】
ある態様において、エポキシドは１または２以上のキラル中心を含み、これは例えばアミンＣ８ｂについて以下に示すもの：
【化２１４】
2020063257.tif 000215
などである。
【０２２０】
ある態様において、１当量のアミンを、１当量のエポキシド末端化合物と反応させる。ある態様において、１当量のアミンを、１、２、３、４、５、６または７当量以上のエポキシド末端化合物と反応させる。ある態様において、エポキシド末端化合物の量は、全アミノ基の官能化を防ぐために制限される。これらの例で得られたアミノアルコールリピドイドまたはアミノアルコールリピドイド組成物は、２級アミノ基および／または１級アミノ基を含む。２級アミンを有するアミノアルコールリピドイド化合物は、一定の例において特に有用である。ある態様において、完全に官能化されてはいない、アミン含有アミノアルコールリピドイド化合物は、他の求電子体（例えば末端エポキシド、ハロゲン化アルキル等）とさらに反応される。アミノアルコールリピドイド化合物のアミンのかかるさらなる官能化は、異なるエポキシド化合物由来の尾部を有するアミノアルコールリピドイド化合物を生じる。１、２、３、４、５、または６以上の尾部は、アミノアルコールリピドイド化合物の他の尾部と異なっていてもよい。
【０２２１】
ある態様において、当業者に理解されるように、アミンとエポキシドはエポキシドの非置換炭素において反応し、次のスキームに示されるようなアミノアルコールリピドイド化合物を生じる：
【化２１５】
2020063257.tif 000216
【０２２２】
ある態様において、エポキシドは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、アミンは立体化学的に純粋である（例えば鏡像異性的に純粋）。ある態様において、リピドイドは、アミンとアルデヒドの縮合に由来するイミンの還元アミノ化から調製される。本発明の化合物は、鏡像異性体過剰率またはジアステレオマー過剰率の値として、２％、５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６１％、６２％、６３％、６４％、６５％、６６％、６７％、６８％、６９％、７０％、７１％、７２％、７３％、７４、７５％、７６％、７７％、７８％、７９％、８０％、８１％、８２％、８３％、８４％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９０．５％、９１％、９１．５％、９２％、９２．５％、９３％、９３．５％、９４％、９４．５％、９５％、９５．５％、９６％、９６．５％、９７％、９７．５％、９８％、９８．５％、９９％、９９．５％、または１００％まで（端部の数値を含む）を有することができる。
【０２２３】
他の態様において、当業者に理解されるように、アミンとエポキシドはエポキシドの置換炭素において反応し、次のスキームに示すようなアミノアルコールリピドイド化合物を生じる：
【化２１６】
2020063257.tif 000217
上記の反応はやや好ましくないかも知れないが、これは少なくとも一定の度合いで起こる可能性があり、一定の反応条件下ではより有利である可能性がある。アミノアルコールリピドイド化合物は、１つまたは両方の様式で反応するアミンを有することができる。
【０２２４】
ある態様において、アミンとエポキシド末端化合物は、共にニート（neat）で反応させる。他の態様において、反応は溶媒中（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ３、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ＣＣｌ４、グライム、ジエチルエーテル等）で実施する。ある態様において、反応混合物を加熱する。ある態様において、反応混合物を３０℃〜１００℃の範囲の温度に加熱する。ある態様において、反応混合物を約９０℃に加熱する。反応は触媒することもできる。例えば、反応は、酸、塩基、または金属（例えばルイス酸）の添加により触媒することができる。反応は、数時間、数日、または数週間進行させてもよい。ある態様において、反応は、１〜７日間進行させることができる。ある態様において、反応は、約１〜約３日間進行した。得られた組成物は、精製ありまたはなしで用いることができる。ある態様において、リピドイドは続いてアルキル化ステップ（例えば、ヨウ化メチルとの反応）を通して、４級アミン塩を形成する。任意に、リピドイドの種々の塩形態を調製することができる。ある態様において、塩は、薬学的に許容し得る塩である。
【０２２５】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２００：
【化２１７】
2020063257.tif 000218
を、エポキシド末端化合物と反応させることにより、調製される。ある態様において、アミン２００由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２００）およびその種々の可能な異性体は、次の式：
【化２１８】
2020063257.tif 000219
【化２１９】
2020063257.tif 000220
【化２２０】
2020063257.tif 000221
【化２２１】
2020063257.tif 000222
で表されるものである。
【０２２６】
ある態様において、
【化２２２】
2020063257.tif 000223
である。
【０２２７】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０２２８】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２０５：
【化２２３】
2020063257.tif 000224
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。ある態様において、アミン２０５由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２０５）およびその種々の可能な異性体は、次の式：
【化２２４】
2020063257.tif 000225
【化２２５】
2020063257.tif 000226
【化２２６】
2020063257.tif 000227
で表されるものである。
【０２２９】
ある態様において、
【化２２７】
2020063257.tif 000228
である。
【０２３０】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０２３１】
ある態様において、アミノアルコールリピドイドは、式：
【化２２８】
2020063257.tif 000229
で表されるものである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、式：
【化２２９】
2020063257.tif 000230
で表されるものである。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、
【化２３０】
2020063257.tif 000231
の混合物である。ある態様において、
【化２３１】
2020063257.tif 000232
である。
【０２３２】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０２３３】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン９６：
【化２３２】
2020063257.tif 000233
を、エポキシド末端化合物Ｃ１６と反応させることにより、調製される。ある態様において、アミン９６由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１６−９６）およびその種々の可能な異性体は、次の式：
【化２３３】
2020063257.tif 000234
で表されるものである。
【０２３４】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２１０：
【化２３４】
2020063257.tif 000235
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。上記と同様の様式で、当業者は、この反応から可能である種々の可能性のある２１０由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２１０）異性体構造を、容易に決定できる。
【０２３５】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０２３６】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン２２０：
【化２３５】
2020063257.tif 000236
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。上記と同様の様式で、当業者は、この反応から可能である種々の可能性のある２２０由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−２２０）異性体構造を、容易に決定できる。
【０２３７】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０２３８】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物を含む組成物は、アミン１１１：
【化２３６】
2020063257.tif 000237
を、エポキシド末端化合物Ｃ１２と反応させることにより、調製される。上記と同様の様式で、当業者は、この反応から可能である種々の可能性のある１１１由来のアミノアルコールリピドイド化合物（すなわちＣ１２−１１１）異性体構造を、容易に決定できる。
【０２３９】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド組成物は、１または２以上の上記アミノアルコールリピドイド化合物を含む組成物である。
【０２４０】
２．アミノアルコールリピドイド化合物の合成
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、当分野に知られた任意の方法により調製することができる。好ましくは、アミノアルコールリピドイド化合物は、市販の出発物質、例えば末端エポキシド化合物、内部エポキシド化合物、およびアミンなどから調製される。他の態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、容易におよび／または安価に調製された出発物質から調製される。当業者に理解されるように、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、市販の出発物質から出発する全合成により調製可能である。特定のアミノアルコールリピドイド化合物が、合成の所望の最終産物であってよく、またはアミノアルコールリピドイド化合物の混合物が所望の最終産物であってよい。
【０２４１】
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、アミンをエポキシド末端化合物と反応させることにより、調製される。例示の反応スキームを図１に示す。
【０２４２】
１、２、および５個のアミン官能基を含む任意のアミンが、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物の調製に有用である。本発明に有用な１級アミンとしては、限定することなく、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、アニリン、置換アニリン、エタノールアミン、デシルアミン、ウンデシルアミン、ドデシルアミン、テトラデシルアミン、ヘキサデシルアミン、およびオクタデシルアミンが挙げられる。アミンは、ｂｉｓ（１級アミン）であってよく、これには、限定することなく、エチレンジアミン、１，３ジアミノプロパン、１，４ジアミノブタン、１，５ジアミノペンタン、１，６ジアミノヘキサン、２，２’（エチレンジオキシ）ｂｉｓ（エチルアミン）を含む。アミンは、ｂｉｓ（２級アミン）であってよい。本発明に有用な２級アミンとしては、限定することなく、ジプロピルアミンおよびメチルペンチルアミンを含む。アミンは、１級および２級アミンの両方を含むことができ、これには、限定することなく、（２−アミノエチル）エタノールアミン、ジエチレントリアミンおよびトリエチレンテトラアミンを含む。市販のアミンが好ましい。ある態様において、アミンは、立体化学的に純粋である（例えば、鏡像異性体的に純粋）。
【０２４３】
ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物の合成に用いるアミンは、式：
【化２３７】
2020063257.tif 000238
【化２３８】
2020063257.tif 000239
で表されるものである。
【０２４４】
本発明において有用なエポキシド末端化合物は、任意のエポキシド末端化合物およびそのラセミ体および立体異性体であって、種々の鎖長さと、種々の程度の飽和を有するユニークな官能基を特徴とするものを含む。ある態様において、エポキシドは、立体化学的に純粋（例えば、鏡像異性体的に純粋）である。ある態様において、エポキシドは、１または２以上のキラル中心を含む。ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
【化２３９】
2020063257.tif 000240
で表されるものである。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
【化２４０】
2020063257.tif 000241
で表されるものである。
ある態様において、エポキシド末端化合物は、式：
【化２４１】
2020063257.tif 000242
で表されるものである。
【０２４５】
ある態様において、エポキシドは、１または２以上のキラル中心を含み、例えば以下に示すものである：
【化２４２】
2020063257.tif 000243
【０２４６】
ある態様において、鏡像異性体エポキシド：
【化２４３】
2020063257.tif 000244
は、エポキシドのラセミ混合物から、次の式の（Ｒ，Ｒ）−ＨＫＲ触媒：
【化２４４】
2020063257.tif 000245
で触媒される加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）を用いて、分割される。
さらなる態様において、鏡像異性体エポキシド：
【化２４５】
2020063257.tif 000246
は、エポキシドのラセミ混合物から、次の式の（Ｓ，Ｓ）−ＨＫＲ触媒：
【化２４６】
2020063257.tif 000247
で触媒される加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）を用いて、分割される。
ある態様において、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、次のステップ：
（ａ）式：
【化２４７】
2020063257.tif 000248
で表されるエポキシド１級アルコールを、式：
【化２４８】
2020063257.tif 000249
で表される対応する保護１級アルコール誘導体に変換すること； 
（ｂ）式：
【化２４９】
2020063257.tif 000250
で表される保護１級アルコール誘導体を、炭素ベースの求核試薬と反応させて、式：
【化２５０】
2020063257.tif 000251
で表される２級アルコールを産生すること；
（ｃ）式：
【化２５１】
2020063257.tif 000252
で表される２級アルコールを、式：
【化２５２】
2020063257.tif 000253
で表される対応する保護２級アルコール誘導体に変換すること；
（ｄ）式：
【化２５３】
2020063257.tif 000254
で表される保護２級アルコール誘導体を、式：
【化２５４】
2020063257.tif 000255
で表される対応する１級アルコールに脱保護すること；
（ｅ）式：
【化２５５】
2020063257.tif 000256
で表される１級アルコールを、式：
【化２５６】
2020063257.tif 000257
で表される対応するアルデヒドに酸化すること；
（ｆ）式：
【化２５７】
2020063257.tif 000258
で表されるアルデヒドを、式：
【化２５８】
2020063257.tif 000259
で表されるアミンと縮合させて、式：
【化２５９】
2020063257.tif 000260
で表されるイミンを産生すること；および
（ｇ）式：
【化２６０】
2020063257.tif 000261
で表されるイミンを還元して、式：
【化２６１】
2020063257.tif 000262
で表される対応するアミンを産生すること；式中、Ｒ１は、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり、ここでＲ１の出現の少なくとも１つは水素であり；ＲＢ、ＲＣおよびＲＤは、独立して、水素か、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族、または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＲＥであり；ＲＢおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；ＲＣおよびＲＤは、一緒に任意に環式構造を形成してもよく；ＲＥは、置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０脂肪族、または置換、非置換、分枝もしくは非分枝のＣ１〜２０ヘテロ脂肪族であり；ならびにＰＧ１およびＰＧ２は、本明細書に記載のようにＯ−保護基である、
を含むプロセスにより調製される。
ある態様において、ステップ（ａ）のエポキシド１級アルコールは、
【化２６２】
2020063257.tif 000263
であり、ステップ（ｆ）のアミンは、
【化２６３】
2020063257.tif 000264
である。ある態様において、ステップ（ａ）のエポキシド１級アルコールは、
【化２６４】
2020063257.tif 000265
であり、ステップ（ｆ）のアミンは、
【化２６５】
2020063257.tif 000266
である。
【０２４７】
本発明に有用なキラルエポキシドは、有機合成分野の当業者に知られている種々の源から得ることができる。いくつかの態様において、本発明において有用なキラルエポキシドは、商業的に得ることができる。いくつかの態様において、本発明において有用なキラルエポキシドは、当業者に知られている方法により合成することができ、例えば、限定はしないが、１級および２級アリルアルコールの、２，３−エポキシアルコールへのSharplessエポキシド化である（Katsuki, et al., J. Am. Chem. Soc. 1980, 102, 5974；Hill, et al., Org. Syn., Coll. Vol. 7, p.461 (1990); Vol. 63, p.66 (1985)およびKatsuki, et al.,  Org. React. 1996, 48, 1-300；本明細書に参照により組み込まれる）。いくつかの態様において、本発明に有用なキラルエポキシドは、ラセミエポキシドの分割から得る。いくつかの態様において、本発明に有用なキラルエポキシドは、鏡像異性体またはジアステレオ異性体のキラルカラム上での分離により得る。
【０２４８】
ある態様において、反応は溶媒を用いずニートで行われる。他の態様において、溶媒を反応に用いる。出発アミンまたはエポキシド末端化合物の一方または両方を、有機溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＣＨＣｌ３、ヘキサン、トルエン、ベンゼン、ＣＣｌ４、グライム、ジエチルエーテル等））に溶解する。得られた溶液を混合し、反応混合物を熱して、所望のアミノアルコールリピドイド化合物を産生する。ある態様において、反応混合物を２５℃〜１００℃の範囲の温度に、好ましくは約９０℃に加熱する。反応は触媒することもできる。例えば、反応は、酸、塩基、または金属の添加により触媒することができる。試薬は、数時間、数日、または数週間反応させてもよい。好ましくは、反応は一晩（例えば８〜１２時間）から７日間、進行させる。
【０２４９】
合成されたアミノアルコールリピドイド化合物は、当分野に知られた任意の技法により精製することができ、これには限定することなく、沈殿、結晶化、クロマトグラフィ、蒸留などを含む。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、有機溶媒中（例えばジエチルエーテル、ヘキサン等）の繰り返しの沈殿を介して精製される。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、塩として単離される。アミノアルコールリピドイド化合物は、酸（有機酸または無機酸）と反応して、対応する塩を形成する。ある態様において、３級アミンはアルキル化されて、アミノアルコールリピドイド化合物の４級アンモニウム塩を形成する。３級アミンは、任意のアルキル化剤でアルキル化することができ、例えば、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを用いて４級アミノ基を形成する。４級アミンと関連するアニオンは、任意の有機または無機アニオンであってよい。好ましくは、アニオンは、薬学的に許容し得るアニオンである。
【０２５０】
ある態様において、反応混合物は、種々の数と位置のエポキシド由来化合物尾部を有する異性体の混合物を生じる。かかる産物または化合物の混合物は、そのままで用いることができ、または単一の異性体もしくは化合物を、反応混合物から精製することができる。アミンが完全にアルキル化されていない場合、得られた１級、２級または３級アミンは、他のアミノアルコールリピドイド化合物、エポキシド末端化合物、または他の求電子体とさらに反応させることができる。得られたアミノアルコールリピドイド化合物は次に、任意に精製することができる。
【０２５１】
ある態様において、所望のアミノアルコールリピドイド化合物は、伝統的な全合成により調製される。ある態様において、市販のアミンが出発物質である。アミンの１または２以上のアミノ基を、任意に保護する。非保護のアミノ基は、エポキシド末端化合物と反応する。産物を任意に精製する。保護基を取り除き、遊離のアミノ基を任意に他のアミノアルコールリピドイド化合物、エポキシド末端化合物、または他の求電子体と反応させる。かかる順序を、調製される本発明の産物の所望の複合性に依存して、繰り返すことができる。最終産物を次に、任意に精製することができる。
【０２５２】
１つの態様において、異なるアミノアルコールリピドイド化合物のライブラリを平行して調製する。異なるアミンおよび／またはエポキシド末端化合物を、ライブラリの調製に用いるバイアルセットの各バイアルに、またはマルチウェルプレートの各ウェルに加える。反応混合物のアレイを、アミノアルコールリピドイド化合物の形成が生じるのに十分な温度と時間の間、インキュベートする。１つの態様において、バイアルは約９０℃で一晩インキュベートする。ある態様において、バイアルは約９０℃で１〜７日間インキュベートする。ある態様において、バイアルは約９０℃で３〜４日間インキュベートする。ある態様において、バイアルは約９０℃で１〜２日間インキュベートする。アミノアルコールリピドイド化合物は次に、当分野に知られた技法を用いて、単離および精製することができる。アミノアルコールリピドイド化合物は次に、ハイスループット技法を用いてスクリーニングし、所望の特性（例えば、水への溶解性、異なるｐＨでの溶解性、ポリヌクレオチドに結合する能力、ヘパリンに結合する能力、小分子に結合する能力、タンパク質に結合する能力、微小粒子を形成する能力、トランスフェクション効率を高める能力など）のアミノアルコールリピドイド化合物を同定する。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、遺伝子療法に有用な特性または性質について、スクリーニングすることができる（例えば、ポリヌクレオチドに結合する能力、トランスフェクション効率を高める能力など）。
【０２５３】
３．ポリヌクレオチド複合体
カチオン性化合物の、負に荷電したポリヌクレオチドと静電相互作用を介して相互作用する能力はよく知られている。リポフェクタミンなどのカチオン性脂質が調製され、ポリヌクレオチドと複合体化してトランスフェクトするその能力について研究されている。脂質のポリヌクレオチドとの相互反応は、少なくとも部分的に、ポリヌクレオチドの分解を防ぐと考えられている。ポリヌクレオチドの主鎖上の電荷を中和することにより、中性またはやや正に荷電された複合体も、細胞の疎水性膜（例えば、細胞質、リソソーム、エンドソーム、核）をより容易に通過することができる。ある態様において、複合体はわずかに正に荷電されている。ある態様において、複合体は正のζ電位を有し、より好ましくはζ電位は０〜＋３０の間である。
【０２５４】
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、３級アミンを有する。これらのアミンはヒンダーされているにも関わらず、ポリヌクレオチド（例えばＤＮＡ、ＲＮＡ、ＤＮＡおよび／またはＲＮＡの合成類似体、ＤＮＡ／ＲＮＡハイブリッド等）との相互作用に利用可能である。ポリヌクレオチドまたはその誘導体を、本発明のアミノアルコールリピドイド化合物と、ポリヌクレオチド／リピドイド複合体を形成するのに適した条件下で接触させる。リピドイドは好ましくは、少なくとも部分的にプロトン化されており、こうして負に荷電されたポリヌクレオチドと複合体を形成する。ある態様において、ポリヌクレオチド／リピドイド複合体は、ポリヌクレオチドの細胞への送達に有用な粒子を形成する。ある態様において、複数のアミノアルコールリピドイド分子が、１つのポリヌクレオチド分子と関連することができる。複合体は、１〜１００のアミノアルコールリピドイド分子を、１〜１０００のアミノアルコールリピドイド分子を、１０〜１０００のアミノアルコールリピドイド分子を、または１００〜１０，０００のアミノアルコールリピドイド分子を、含むことができる。
【０２５５】
ある態様において、複合体は粒子を形成することができる。ある態様において、粒子の直径は１０〜５００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は１０〜１２００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は５０〜１５０μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は１０〜５００ｎｍの範囲、より好ましくは、粒子の直径は１０〜１２００ｎｍの範囲、最も好ましくは、粒子の直径は５０〜１５０ｎｍの範囲である。粒子は、以下に記載のように標的化剤と関連することができる。ある態様において、粒子の直径は１０〜５００ｐｍの範囲、より好ましくは、粒子の直径は１０〜１２００ｐｍの範囲、最も好ましくは、粒子の直径は５０〜１５０ｐｍの範囲である。粒子は、以下に記載のように標的化剤と関連することができる。
【０２５６】
４．ポリヌクレオチド
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物により複合体化され封入される、または本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を有する組成物中に含まれるポリヌクレオチドは、任意の核酸であってよく、これには限定することなく、ＲＮＡおよびＤＮＡを含む。ある態様において、ポリヌクレオチドはＤＮＡである。ある態様において、ポリヌクレオチドはＲＮＡである。
【０２５７】
ある態様において、ポリヌクレオチドは、ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）を行うＲＮＡである。ＲＮＡｉの現象は、例えば次の文献にさらに詳細に記載され、これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる：Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15:188；Fir; e et al., 1998, Nature, 391:806；Tabara et al., 1999, Cell, 99:123；Hammond et al., Nature, 2000, 404:293；Zamore et al., 2000, Cell, 101:25；Chakraborty, 2007, Curr. Drug Targets, 8:469；およびMorris and Rossi, 2006, Gene Ther., 13:553。
【０２５８】
ある態様において、ポリヌクレオチドはｄｓＲＮＡ（二本鎖ＲＮＡ）である。
【０２５９】
ある態様において、ポリヌクレオチドはｓｉＲＮＡ（低分子干渉ＲＮＡ）である。
【０２６０】
ある態様において、ポリヌクレオチドはｓｈＲＮＡ（短鎖ヘアピンＲＮＡ）である。
【０２６１】
ある態様において、ポリヌクレオチドはｍｉＲＮＡ（マイクロＲＮＡ）である。マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）は、特に発生の間に遺伝子発現の調節を支援する、ゲノム的にコードされた２１〜２３ヌクレオチド長の非コードＲＮＡである（例えば、Bartel, 2004, Cell, 116:281；Novina and Sharp, 2004, Nature, 430:161；および米国特許公開2005/0059005を参照；また、Wang and Li, 2007, Front. Biosci., 12:3975；およびZhao, 2007, Trends Biochem. Sci., 32:189にも概説されている；これらの各々は本明細書に参照により組み込まれる）。
【０２６２】
ある態様において、ポリヌクレオチドはアンチセンスＲＮＡである。
【０２６３】
いくつかの態様において、ｄｓＲＡＮ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡおよび／またはアンチセンスＲＮＡは、多くの利用可能なアルゴリズムの１または２を用いて、設計および／または予測することができる。いくつかの例としては、以下の資源を用いて、ｄｓＲＡＮ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、および／またはｍｉＲＮＡを設計および／または予測することができる：Alnylum Online、Dharmacon Online、OligoEngine Online、Molecula Online、Ambion Online、BioPredsi Online、RNAi Web Online、Chang Bioscience Online、Invitrogen Online、LentiWeb Online GenScript Online、Protocol Onlineに見出されるアルゴリズム；Reynolds et al., 2004, Nat. Biotechnol., 22:326；Naito et al., 2006, Nucleic Acids Res., 34:W448；Li et al., 2007, RNA, 13:1765；Yiu et al., 2005, Bioinformatics, 21:144およびJia et al., 2006, BMC Bioinformatics, 7: 271;これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。
【０２６４】
ポリヌクレオチドは、任意のサイズまたは配列であってよく、これらは１本鎖または２本鎖であってよい。ある態様において、ポリヌクレオチドは、１００塩基対長より長い。ある態様において、ポリヌクレオチドは、１０００塩基対長より長く、１０，０００塩基対長より長い可能性もある。ポリヌクレオチドは任意に精製され、実質的に純粋である。好ましくは、ポリヌクレオチドは、５０％より高い純度であり、より好ましくは７５％より高い純度、および最も好ましくは９５％より高い純度である。ポリヌクレオチドは、当分野に知られた任意の手段により提供することができる。ある態様において、ポリヌクレオチドは組み替え技術を用いて修飾された（これらの技法のより詳細な説明については、Ausubel et al. Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999)；Molecular Cloning:  A Laboratory Manual, 2nd Ed., ed. by Sambrook, Fritsch, and Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press:  1989)を参照、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる）。ポリヌクレオチドはまた、天然源から得ることができ、通常天然に見出される汚染成分から精製される。ポリヌクレオチドはまた、実験室内で化学的に合成することもできる。ある態様において、ポリヌクレオチドは、標準の固相化学を用いて合成される。
【０２６５】
ポリヌクレオチドは、化学的または生物学的手段により修飾することができる。ある態様において、これらの修飾は、ポリヌクレオチドの安定性の増加をもたらす。修飾には、メチル化、リン酸化、エンドキャッピングなどを含む。
【０２６６】
ポリヌクレオチドの誘導体もまた、本発明に用いることができる。これらの誘導体には、ポリヌクレオチドの塩基、糖、および／またはホスフェート結合における修飾を含む。修飾塩基としては、限定することなく、次のヌクレオシド類似体に見出されるものが挙げられる：２−アミノアデノシン、２−チオチミジン、イノシン、ピロロ−ピリミジン、３−メチルアデノシン、５−メチルシチジン、Ｃ５−ブロモウリジン、Ｃ５−フルオロウリジン、Ｃ５−ヨードウリジン、Ｃ５−プロピニルウリジン、Ｃ５−プロピニルシチジン、Ｃ５−メチルシチジン、７−デアザアデノシン、７−デアザグアノシン、８−オキソアデノシン、８−オキソグアノシン、Ｏ（６）−メチルグアニン、および２−チオシチジン。修飾糖としては、限定することなく、２’−フルオロリボース、リボース、２’−デオキシリボース、３’−アジド−２’，３’−ジデオキシリボース、２’，３’−ジデオキシリボース、アラビノース（リボースの２’−エピマー）、非環式糖、およびヘキソースが挙げられる。ヌクレオシドは、天然のＤＮＡおよびＲＮＡに見出されるホスホジエステル結合以外の結合により、つながれることができる。修飾結合としては、限定することなく、ホスホロチオアートおよび５’−Ｎ−ホスホロアミダイト結合を含む。種々の修飾の組み合わせを、１つのポリヌクレオチドに用いることができる。これらの修飾ポリヌクレオチドは、当分野に知られた任意の方法により提供することができる；しかし、当業者に理解されるように、修飾ポリヌクレオチドは、in vitroの合成化学を用いて調製されるのが好ましい。
【０２６７】
送達されるポリヌクレオチドは、任意の形態であってよい。例えばポリヌクレオチドは、環状プラスミド、直鎖状プラスミド、コスミド、ウイルスゲノム、修飾ウイルスゲノム、合成クロモゾーム等であってよい。
【０２６８】
ポリヌクレオチドは、任意の配列のものであってよい。ある態様において、ポリヌクレオチドは、タンパク質またはペプチドをコードする。コードされたタンパク質は、酵素、構造タンパク質、受容体、溶解性受容体、イオンチャネル、薬学的活性タンパク質、サイトカイン、インターロイキン、抗体、抗体断片、抗原、凝固因子、アルブミン、増殖因子、ホルモン、インスリン等であってよい。ポリヌクレオチドはまた、遺伝子発現を制御する調節領域を含むことができる。これらの調節領域としては、限定することなく、プロモーター、エンハンサー要素、レプレッサー要素、ＴＡＴＡボックス、リボソーム結合部位、転写終止部位などが上げられる。ある態様において、ポリヌクレオチドはタンパク質をコードすることを意図していない。例えば、ポリヌクレオチドは、トランスフェクトされる細胞のゲノムのエラーを修繕するために用いることができる。
【０２６９】
ポリヌクレオチドはまた、アンチセンス剤またはＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）として提供されてもよい（Fire et al. Nature 391:806-811, 1998；本明細書に参照により組み込まれる）。アンチセンス療法は、例えば、１本鎖または２本鎖オリゴヌクレオチドまたはその誘導体であって、細胞条件下で、細胞ｍＲＮＡおよび／またはゲノムＤＮＡまたはその変異体に特異的にハイブリダイズして、例えば結合して、コードされたタンパク質の発現を、転写および／または翻訳を阻害することにより阻害する、前記オリゴヌクレオチドの、投与またはin situでの提供を含むことを意味する（Crooke “Molecular mechanisms of action of antisense drugs” Biochim. Biophys. Acta 1489(1):31-44, 1999；Crooke “Evaluating the mechanism of action of antiproliferative antisense drugs” Antisense Nucleic Acid Drug Dev. 10(2):123-126, discussion 127, 2000；Methods in Enzymology volumes 313-314, 1999；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる）。結合は、従来の塩基対相補性により、または、例えばＤＮＡ二重鎖への結合の場合には、二重らせんの主溝における特異的相互作用を介して行うことができる（Chan et al. J. Mol. Med. 75(4):267-282, 1997；本明細書に参照により組み込まれる）。
【０２７０】
ある態様において、送達されるポリヌクレオチドは、抗原ペプチドまたはタンパク質をコードする配列を含む。これらのポリヌクレオチドを含むナノ粒子を個体に送達して、その後の感染のチャンスを低減し、および／またはかかる感染に関連する症状を軽減するのに十分な、免疫反応を誘発することができる。これらのワクチンのポリヌクレオチドは、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、およびアジュバント例えばコレラ毒素、ミョウバン、フロイントのアジュバントなどと、組み合わせることができる。多数のアジュバント化合物が知られている；多くのかかる化合物の有用な概説が、米国国立衛生研究所により準備されており、インターネット上で閲覧可能である（www.niaid.nih.gov/daids/vaccine/pdf/compendium.pdf、本明細書に参照により組み込まれる；また、次も参照のこと：Allison Dev. Biol. Stand. 92:3-11, 1998；Unkeless et al. Annu. Rev. Immunol. 6:251-281, 1998およびPhillips et al. Vaccine 10:151-158, 1992；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる）。
【０２７１】
ポリヌクレオチドによりコードされる抗原タンパク質またはペプチドは、以下のような細菌性生物：Streptococccus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyrogenes、Corynebacterium diphtheriae、Listeria monocytogenes、Bacillus anthracis、Clostridium tetani、Clostridium botulinum、Clostridium perfringens、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Streptococcus mutans、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella typhi、Haemophilus parainfluenzae、Bordetella pertussis、Francisella tularensis、Yersinia pestis、Vibrio cholerae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Treponema pallidum、Leptospirosis interrogans、Borrelia burgdorferi、Camphylobacter jejuni等；天然痘、ＡおよびＢ型インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザ、はしか、ＨＩＶ、水痘−帯状疱疹、単純ヘルペス１および２型、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型肝炎ウイルス等のウイルス；および、真菌、原虫、および寄生生物、例えば、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Candida albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroides、Rickettsia ricketsii、Rickettsia typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydial psittaci、Chlamydial trachomatis、Plasmodium falciparum、Trypanosoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalis、Schistosoma mansoni等、などに由来するものであってよい。
【０２７２】
５．粒子
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物はまた、薬物送達デバイスの形成にも用いることができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、ポリヌクレオチド、小分子、タンパク質、ペプチド、金属、有機金属化合物等などの剤を封入するのに用いることができる。本発明のアミノアルコールリピドイド化合物は、これを薬物送達デバイスの調製において特に好適なものにする、いくつかの特性を有する。これには、以下を含む：１）脂質を複合体化し、不安定な剤を「保護する」能力；２）エンドソームでのｐＨを緩衝する能力；３）「プロトンスポンジ」として作用して、エンドソーム破壊を引き起こす能力；および４）負に荷電された剤の電荷を中和する能力。ある態様において、アミノアルコールリピドイド化合物は、送達される剤を含む粒子を形成するのに用いられる。これらの粒子は、例えばタンパク質、炭水化物、合成ポリマー（例えばＰＥＧ、ＰＬＧＡ等）、および天然のポリマーなどのその他の物質を含むことができる。
【０２７３】
ある態様において、粒子の直径は、１μｍ〜１，０００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１μｍ〜１００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１μｍ〜１０μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１０μｍ〜１００μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１００μｍ〜１，０００μｍの範囲である。ある態様において、粒子は、１〜５μｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｎｍ〜１，０００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｎｍ〜１００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｎｍ〜１０ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１０ｎｍ〜１００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１００ｎｍ〜１，０００ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子は、１〜５ｎｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｐｍ〜１，０００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｐｍ〜１００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１ｐｍ〜１０ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１０ｐｍ〜１００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子の直径は、１００ｐｍ〜１，０００ｐｍの範囲である。ある態様において、粒子は、１〜５ｐｍの範囲である。
【０２７４】
６．粒子の製造方法
本発明の粒子は、当分野に知られている任意の方法を用いて調製することができる。これには、限定することなく、噴霧乾燥、１または２重乳剤溶媒蒸発法、溶媒抽出、相分離、単純および複合コアセルベーション、および当業者によく知られて他の方法が含まれる。ある態様において、粒子の製造方法は、２重乳剤法および噴霧乾燥である。粒子の調製に用いられる条件は、所望のサイズまたは特性の粒子（例えば、疎水性、親水性、外部形態、「粘着性」、形状など）を産生するために変化させることができる。粒子の製造方法および用いる条件（例えば溶媒、温度、濃度、気流量など）もまた、封入される剤および／またはマトリックスの組成に依存し得る。
【０２７５】
封入された剤を送達する粒子を作るために開発された方法は、文献に記載されている（例えば、以下を参照：Doubrow, M., Ed., “Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy,” CRC Press, Boca Raton, 1992；Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5:13-22, 1987；Mathiowitz et al. Reactive Polymers 6:275-283, 1987；Mathiowitz et al. J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774, 1988；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる）。
【０２７６】
任意の上記の方法により調製された粒子が、所望の範囲内ではないサイズを有する場合、粒子は、例えばふるいを用いてサイズを変えることができる。粒子は被覆してもよい。ある態様において、粒子は標的化剤で被覆される。他の態様において、粒子は、所望の表面特性（例えば特定の電荷）を実現するために被覆される。
【０２７７】
７．ミセルおよびリポソーム
本発明のアミノアルコールリピドイド化合物を用いて、ミセルまたはリポソームを調製することができる。ミセルまたはリポソームを調製するための多くの技法が当分野に知られており、任意の方法を本発明のアミノアルコールリピドイド化合物と共に用いて、ミセルおよびリポソームを作製することができる。さらに、ポリヌクレオチド、小分子、タンパク質、ペプチド、金属、有機金属化合物等などの任意の剤を、ミセルまたはリポソームに含むことができる。ミセルおよびリポソームは、疎水性小分子などの疎水性の剤を送達するのに、特に有用である。
【０２７８】
ある態様において、リポソーム（脂質またはアミノアルコールリピドイド化合物小胞）は、自発的集合を通して形成される。他の態様において、リポソームの形成は、薄い脂質膜または脂質ケーキが水和され、脂質結晶二重層のスタックが流体になり膨張した場合になされる。水和脂質シートは攪拌の間に離されて自己封鎖し、大きな多重膜小胞（ＬＭＶ）を形成する。これにより、水と二重層の端部における炭化水素コアの相互作用を防ぐ。これらの粒子が一旦形成されると、粒子のサイズは、超音波エネルギーの入力（音波処理）または機械的エネルギー（押出し）を介して、減少させることができる。Walde, P. “Preparation of Vesicles (Liposomes)” In Encylopedia of Nanoscience and Nanotechnology；Nalwa, H. S. Ed. American Scientific Publishers:  Los Angeles, 2004; Vol. 9, pp. 43-79；Szoka et al. “Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)” Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508, 1980を参照のこと；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。リポソームの調製には、水和用のアミノアルコールリピドイド化合物を調製すること、アミノアルコールリピドイド化合物を攪拌により水和すること、および小胞のサイズを変化させて、リポソームの一様な分散を実現すること、が関与する。アミノアルコールリピドイド化合物をまず有機溶媒に溶解して、アミノアルコールリピドイド化合物の一様な混合物を確実にする。次に溶媒を除去して、リピドイドフィルムを形成する。このフィルムを完全に乾燥させ、残りの有機溶媒を、バイアルまたはフラスコを真空ポンプに一晩置くことにより取り除く。リピドイドフィルム／ケーキの水和は、水媒体を乾燥リピドイドの容器に加え、混合物を攪拌することにより行う。ＬＭＶ懸濁物の超音波エネルギーによる破壊により、一般に、１５〜５０ｎｍの範囲の直径の小さな単層小胞（ＳＵＶ）が産生される。脂質の押出しは、脂質懸濁物を、所定のポアサイズのポリカーボネートフィルターを強制的に通過させることにより、用いたフィルターのポアサイズに近い直径の粒子を産生する技法である。１００ｎｍのポアのフィルターを通しての押出しにより、一般には、１２０〜１４０ｎｍの平均直径の大きな単層小胞（ＬＵＶ）が産生される。
【０２７９】
ある態様において、ポリヌクレオチドはＲＮＡ分子（例えば、ＲＮＡｉ分子）である。他の態様において、ポリヌクレオチドはＤＮＡ分子である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−１２０である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１６−１２０である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−９８である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−１１３である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１８−９６である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−９６である。ある態様において、アミノアルコールリピドイドはＣ１４−１１０である。ある態様において、リポソーム中のアミノアルコールリピドイド化合物の量は、３０〜８０ｍｏｌ％の、好ましくは４０〜７０ｍｏｌ％の、さらに好ましくは６０〜７０ｍｏｌ％の範囲である。これらのリポソームは、当分野に知られている任意の方法を用いて調製することができる。ある態様において（例えばＲＮＡｉ分子を含むリポソーム）、リポソームは脂質押出しにより調製される。
【０２８０】
あるアミノアルコールリピドイド化合物は、例えばＤＮＡおよびＲＮＡなどの一定の分子の周りに自発的に自己集合して、リポソームを形成することができる。いくつかの態様において、用途はポリヌクレオチドの送達である。これらのアミノアルコールリピドイド化合物を使用すると、追加のステップまたは押出機などの装置の必要なく、リポソームの簡単な集合が可能となる。
【０２８１】
次の学術論文には、リポソームおよびミセルを調製する別の方法が記載されている：Narang et al. “Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer in Dividing and Nondividing Cells” Bioconjugate Chem. 16:156-68, 2005；Hofland et al. “Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer” Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7305-7309, July 1996；Byk et al. “Synthesis, Activity, and Structure-Activity Relationship Studies of Novel Cationic Lipids for DNA Transfer” J. Med. Chem. 41(2):224-235, 1998；Wu et al. “Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNA Delivery Agents” Bioconjugate Chem. 12:251-57, 2001；Lukyanov et al. “Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs” Advanced Drug Delivery Reviews 56:1273-1289, 2004；Tranchant et al. “Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids” J. Gene Med. 6:S24-S35, 2004；van Balen et al. “Liposome/Water Lipophilicity:  Methods, Information Content, and Pharmaceutical Applications” Medicinal Research Rev. 24(3):299-324, 2004；これらの各々は、本明細書に参照により組み込まれる。
【０２８２】
８．剤
本発明のシステムにより送達される剤は、治療剤、診断剤、または予防剤であることができる。個体に投与される任意の化合物は、本発明の複合体、ピコ粒子、ナノ粒子、微小粒子、ミセル、またはリポソームを用いて送達することができる。剤は、小分子、有機金属化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、ポリヌクレオチド、金属、同位体標識化合物、薬物、ワクチン、免疫学的剤などであってよい。
【０２８３】
ある態様において、剤は、薬剤活性を有する有機化合物である。本発明の他の態様において、剤は、臨床的に使用される薬物である。ある態様において、薬物は、抗生物質、抗ウイルス剤、麻酔剤、ステロイド剤、抗炎症剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、うっ血除去薬、抗高血圧薬、鎮静剤、受胎調節剤、プロゲステロン剤、抗コリン剤、鎮痛剤、抗欝剤、抗精神病薬、βアドレナリン遮断薬、利尿薬、心血管活性剤、血管作用薬、非ステロイド抗炎症剤、栄養剤などである。
【０２８４】
本発明のある態様において、送達される剤は、剤の混合物であってよい。
【０２８５】
診断剤は、以下を含む：気体；金属；ポジトロン放出断層撮影法（ＰＥＴ）、コンピュータ支援断層撮影法（ＣＡＴ）、単光子放出コンピュータ断層撮影法、Ｘ線、蛍光透視法、および磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）で用いる市販のイメージング剤；および造影剤。ＭＲＩでの造影剤として用いるのに適した物質の例は、ガドリニウムキレート、および鉄、マグネシウム、マンガン、銅、およびクロムを含む。ＣＡＴおよびＸ線イメージングに有用な物質の例は、ヨードベースの物質を含む。
【０２８６】
予防剤は、限定することなく、抗生物質、栄養補助食品、およびワクチンを含む。ワクチンには、単離タンパク質またはペプチド、不活性化生物およびウイルス、死亡生物およびウイルス、遺伝的改変生物およびウイルス、および細胞抽出物を含むことができる。予防剤は、インターロイキン、インターフェロン、サイトカイン、およびアジュバント、例えばコレラ毒素、ミョウバン、フロイントのアジュバントなどと混合することができる。予防剤は、以下のような細菌性生物、例えばStreptococccus pneumoniae、Haemophilus influenzae、Staphylococcus aureus、Streptococcus pyrogenes、Corynebacterium diphtheriae、Listeria monocytogenes、Bacillus anthracis、Clostridium tetani、Clostridium botulinum、Clostridium perfringens、Neisseria meningitidis、Neisseria gonorrhoeae、Streptococcus mutans、Pseudomonas aeruginosa、Salmonella typhi、Haemophilus parainfluenzae、Bordetella pertussis、Francisella tularensis、Yersinia pestis、Vibrio cholerae、Legionella pneumophila、Mycobacterium tuberculosis、Mycobacterium leprae、Treponema pallidum、Leptospirosis interrogans、Borrelia burgdorferi、Camphylobacter jejuni等の抗原；天然痘、ＡおよびＢ型インフルエンザ、呼吸器合胞体ウイルス、パラインフルエンザ、はしか、ＨＩＶ、水痘−帯状疱疹、単純ヘルペス１および２型、サイトメガロウイルス、エプスタインバールウイルス、ロタウイルス、ライノウイルス、アデノウイルス、パピローマウイルス、ポリオウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、狂犬病、風疹、コクサッキーウイルス、ウマ脳炎、日本脳炎、黄熱病、リフトバレー熱、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、およびＥ型肝炎ウイルス等のウイルスの抗原；および、真菌、原虫、および寄生生物、例えば、Cryptococcus neoformans、Histoplasma capsulatum、Candida albicans、Candida tropicalis、Nocardia asteroides、Rickettsia ricketsii、Rickettsia typhi、Mycoplasma pneumoniae、Chlamydial psittaci、Chlamydial trachomatis、Plasmodium falciparum、Trypanosoma brucei、Entamoeba histolytica、Toxoplasma gondii、Trichomonas vaginalis、Schistosoma mansoni等の抗原を含む。
【０２８７】
９．標的化剤
本発明の複合体、リポソーム、ミセル、微小粒子、ピコ粒子およびナノ粒子は、標的化剤を含むよう修飾することができるが、これは、特定の細胞、細胞の集合、または組織を標的とすることが多くの場合望ましいためである。医薬組成物を特定の細胞に指向させる種々の標的化剤が、当分野に知られている（例えば、Cotten et al. Methods Enzym. 217:618, 1993を参照；本明細書に参照により組み込まれる）。標的化剤は、粒子全体にわたり、または表面上にのみ、含まれることができる。標的化剤は、タンパク質、ペプチド、炭水化物、糖タンパク質、脂質、小分子、核酸などであってよい。標的化剤は、特定の細胞または組織を標的とするために用いることができ、または、粒子のエンドサイトーシスまたは食細胞活動（ファゴサイトーシス）を促進するために用いることができる。標的化剤の例としては、限定することなく、抗体、抗体断片、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）、トランスフェリン、アシアリコタンパク質（asialycoprotein）、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）のｇｐ１２０エンベロープタンパク質、炭水化物、受容体リガンド、シアル酸、アプタマーなどを含む。標的化剤が粒子全体に含まれている場合、標的化剤は、粒子を形成するために用いる混合物中に含まれていてよい。標的化剤が表面のみにある場合、標的化剤は、標準の化学的技法を用いて、形成された粒子と関連させることができる（すなわち、共有結合、疎水性、水素結合、ファンデルワールス、またはその他の相互作用により）。
【０２８８】
１０．医薬組成物
複合体、ミセル、リポソーム、または粒子が一旦調製されると、これらを１または２以上の医薬賦形剤と組み合わせて、ヒトを含む動物への投与に好適な医薬組成物を形成することができる。当業者に理解されるように、賦形剤は、以下に記載のような投与経路、送達される剤、剤の送達の経時変化などに基づき選択することができる。
【０２８９】
本発明の医薬組成物および、本発明に従った使用は、薬学的に許容し得る賦形剤または担体を含むことができる。本明細書において、「薬学的に許容し得る担体」とは、非毒性の不活性な固体、半固体、または液体の増量剤、希釈剤、封入物質または任意の種類の製剤補助剤を意味する。薬学的に許容し得る担体として機能する物質のいくつかの例は、糖類、例えばラクトース、グルコース、およびスクロース；デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロース；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座剤ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；Tween 80などの洗浄剤；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェン非含有水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝液であり、ならびにその他の非毒性適合可能潤滑剤、例えばラウリルリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および着色剤、放出剤、被覆剤、甘味料、風味および香料剤、保存剤および抗酸化剤もまた、製剤者の判断によって組成物中に存在することができる。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび／または動物に対して、経口、直腸、非経口、嚢内、膣内、鼻腔内、腹腔内、局所的（散剤、クリーム剤、軟膏剤、または滴剤により）、口腔内に、または経口もしくは鼻腔スプレーとして、投与することができる。
【０２９０】
経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容し得る乳剤、マイクロ乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分（すなわち微小粒子、ナノ粒子、リポソーム、ミセル、ポリヌクレオチド／脂質複合体）に加えて、液体剤形は、当分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、およびこれらの混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香剤などのアジュバントも含むことができる。
【０２９１】
注射用製剤、例えば、無菌の注射用の水性または油性懸濁剤を、当分野に知られた方法により、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて製剤化することができる。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容し得る希釈剤または溶媒中の、無菌注射用溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えば１，３−ブタンジオール中の液剤などであってよい。用いることのできる許容し得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液などがある。さらに、無菌の固定油は、溶媒または懸濁媒体として従来から用いられている。この目的に対して、任意の無刺激性固定油を用いることができ、これには合成モノ−およびジグリセリドを含む。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射用製剤に用いる。ある態様において、粒子は、１％（ｗ／ｖ）カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび０．１％（ｖ／ｖ）Tween 80を含む担体液体中に懸濁される。
【０２９２】
注射用製剤は滅菌することができ、例えば、使用前に、細菌固定フィルター（retaining filter）を通したろ過によるか、または、無菌水またはその他の無菌注射用媒体中に溶解または分散させることができる、無菌の固体組成物の形態における滅菌剤を混合することによる。
【０２９３】
直腸または膣投与用の組成物は、好ましくは座剤であり、これは粒子を、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、または座剤ワックスなどの好適な非刺激性の賦形剤または担体であって、周囲温度では固体であるが身体の温度では液体であり、したがって直腸または膣腔において溶けて粒子を放出する、前記賦形剤または担体と混合することにより、調製可能である。
【０２９４】
経口投与用の固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、粒子は少なくとも１つの不活性な薬学的に許容し得る賦形剤または担体と、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと、および／またはａ）増量剤もしくは増量材、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロール、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシア、ｃ）湿潤剤、例えばグリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶液遅延剤（solution retarding agent）、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート、ｈ）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、およびｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と、混合される。カプセル剤、錠剤、および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含むことができる。
【０２９５】
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル中で、増量剤として用いることができる。
【０２９６】
錠剤、糖剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野でよく知られている他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製することができる。これらは任意に不透明化剤を含むことができ、これらはまた、活性成分（単数または複数）を腸管の一定部分においてのみ、またはそこで優先的に、任意に遅延様式において、放出する組成物であることができる。用いることができる包埋組成物の例は、高分子物質およびワックスを含む。
【０２９７】
類似の種類の固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いる軟および硬ゼラチンカプセル中で、増量剤として用いることができる。
【０２９８】
本発明の医薬組成物の局所または経皮投与用の剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤、またはパッチを含む。粒子は、無菌条件下で、薬学的に許容し得る担体および、必要に応じて任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼剤も、本発明の範囲内であることが意図される。
【０２９９】
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、およびゲルは、本発明の粒子に加えて、動物および植物油脂、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛などの賦形剤またはこれらの混合物を含むことができる。
【０３００】
散剤およびスプレー剤は、本発明の粒子に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末などの賦形剤またはこれらの混合物を含むことができる。スプレー剤は、クロロフルオロヒドロカーボンなどの通例の噴霧剤をさらに含むことができる。
【０３０１】
経皮パッチは、化合物の身体への制御された送達を提供するという、追加の利点を有する。かかる剤形は、微小粒子またはナノ粒子を適切な媒体中に溶解または分散することにより、作製することができる。吸収推進剤も、化合物の皮膚を渡る流れを増加させるために用いることができる。速度は、速度制御膜を提供するか、または粒子をポリマーマトリクスもしくはゲル内に分散させることにより、制御可能である。
【０３０２】
本発明のこれらおよびその他の側面は、以下の例を考慮してさらに理解される；これらの例は、本発明のある特定態様を説明することを意図しているが、クレームに規定された発明の範囲を限定することは意図しない。
【０３０３】
例
例１
１， ２−アミノアルコールの合成およびキャラクタリゼーション
これらのリピドイドを、図１に示すようにして、アミンとエポキシドを攪拌子を備えたガラス製バイアル中で混合し、９０℃に加熱して合成した。選んだアミンは２〜５個のアミン官能基を含み、一方エポキシドは種々の鎖長さを有し、ユニークな官能基および種々の度合いの飽和を有するラセミ体である（図２）。反応時間は、この温度において２４〜７２時間の間で変化させた。混合物は一般に反応の間透明を保ち、反応が進行するにつれて顕著に粘性となった。冷却により、多くはワックス状の固体となった。反応の程度は、反応混合物に加えたエポキシドの当量数により制御することができた。例えば、示した例において、アミン１１４は最大５つの置換用の位置を有する。５当量のエポキシドを加えると、１，２−アミノアルコールにより結合された５つのアルカン鎖を有するアミンコアを産生する。４当量のエポキシドを加えると、同じ構造により結合された４つのみの鎖が産生される。これは薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）により確認され、それによれば、記載のようにセットされた粗反応混合物中に、主として１つの産物が存在することが示された。
【０３０４】
分子の識別を確認するために、いくつかの試験反応物をセットし、シリカゲルクロマトグラフィにより精製した。粗反応混合物の成分を分離し、ＮＭＲおよび質量分析法により試験した。再度、アミン１１４の場合には３つの産物が同定された：３、４、および５尾部の産物である。分子量を質量分析により確認し、構造はＮＭＲにより確認した（図３、これは、アミン１１４から得られたエポキシドリピドイドの特性データを示す）。これらのリピドイド化合物を次に、ＴＬＣ分析用ライブラリの選択されたメンバーに対する標準として用いた。アミンを完全に置換するようセットした反応物は、完全置換の標準に類似したＲｆおよび染色プロファイルを有した。アミンのｎ−１位置を置換するようセットした反応物は、ｎ−１標準に類似したＲｆおよび染色プロファイルを有した（図４）。
【０３０５】
例２
ＲＮＡ送達のためのin vitroスクリーニング
エポキシドリピドイドを、蛍ルシフェラーゼおよびRenillaルシフェラーゼの両方を安定に発現するＨｅＬａ細胞系にｓｉＲＮＡを送達する、その能力について試験した。有効性の決定は、リピドイドを蛍ルシフェラーゼに特異的なｓｉＲＮＡと混合し、この混合物を細胞に加えて、Renillaに対する蛍の発現の比率を測定することにより行った。この手順は９６ウェルのマイクロタイタープレート内で行って、材料のハイスループット試験を可能にした。このアッセイにおいて、蛍およびRenillaルシフェラーゼ両方の発現の低下は毒性を示し、一方蛍の発現のみの低下は、ｓｉＲＮＡによる特異的ノックダウンを示す。ライブラリの選択されたメンバーの初めのスクリーニング結果を図５に示す。このサンプリングの多くのメンバーは、細胞をトランスフェクトし、蛍ルシフェラーゼのいくらかのノックダウンを生じさせる、一定の能力を示した。これらのうち最高の性能を示したのは、一般に、３または４以上のアミン官能基のモノマーと結合した１４炭素以上のエポキシド由来のリピドイドであった。少数は、試験したリピドイドの最低用量においてさえも、蛍発現のほぼ完全な消失を示した。
【０３０６】
例３
ＲＮＡ封入効率
in vitro実験用の製剤は、細胞への添加の前に、緩衝液中に設定の比率で、ＲＮＡとリピドイドを単純に混合することである。in vivo製剤には、追加の成分を添加して、身体での循環を促進することが求められる。これらのリピドイドの、in vivo作用に適した粒子を形成する能力を試験するために、実験室で用いられる標準の製剤手順にしたがった。これらの粒子は、４２％のリピドイド、４８％のコレステロールおよび１０％のＰＥＧから構成された。粒子の形成後、ＲＮＡを加え、複合体に組み込まれるようにした。封入効率は、標準のRibogreenアッセイを用いて決定した。次の表に示すように、これらの粒子は押出し後に１００ｎｍのオーダーであり、いくつかは９０％を超える封入効率を実現した。
選択されたエポキシドリピドイドの粒子サイズおよび取込み効率
【表１】
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【０３０７】
例４
ＨｅｐＧ２細胞を、１５，０００細胞／ウェルの密度で、不透明白色９６ウェルプレート（Corning-Costar, Kennebunk, ME）内にトランスフェクションの２４時間前に播種して、増殖および集密させた。リピドイドの作業希釈物を、２５ｍＭの酢酸ナトリウム中（ｐＨ５）に、０．５ｍｇ／ｍｌ濃度で作製した。遺伝子送達実験には、ｐＣＭＶ−Ｌｕｃ蛍ルシフェラーゼＤＮＡ（ElimBiopharmaceuticals, South San Francisco, CA）を用いた。リピドイド：ＤＮＡ複合体は、正に荷電したリピドイド分子と負に荷電した核酸の間の静電相互作用により形成させた。定量のＤＮＡに加えるリピドイド溶液の容積を変化させて、リピドイドのＤＮＡに対する種々の重量：重量比率を試験した。リピドイド溶液（７５μｌ）をＤＮＡ溶液（７５μｌ）に加え、よく攪拌した。混合物を次に室温で２０分間インキュベートし、複合体化させた。これらの複合体（３０μｌ）を次に、培地を含有する血清（２００μｌ）に加え、よく攪拌した。増殖培地を次に細胞から取り除き、培地を含有するリピドイド：ＤＮＡ複合体を直ちに加えた。全ＤＮＡ負荷は、ウェル当たり３００ｕｇＤＮＡであった。リポフェクタミン２０００トランスフェクションを、製造業者の記載に従って実施した。複合体を細胞により４８時間インキュベートさせた。ルシフェラーゼ発現を次に、Bright-Gloアッセイ（Promega, Madison, WI）により定量化した。簡単に述べると、トランスフェクションの４８時間後、増殖培地含有リピドイド：ＤＮＡ複合体を、１２チャネルの吸引棒（aspirating wand）を用いて細胞から除去した。Bright-Glo試薬とＤＭＥＭ含有非フェノールレッドの１：１混合物２００ｕｌを、細胞の入った９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。室温で１０分間のインキュベーション後、発光を照度計で測定した。（ｎ＝３）。結果の例を図６に示す。
【０３０８】
例５
リピドイドベースのｓｉＲＮＡ製剤は、リピドイド、コレステロール、ポリエチレングリコール脂質（ＰＥＧ脂質）およびｓｉＲＮＡを含む。リピドイド、ｍＰＥＧ２０００−ＤＭＧ ＭＷ２６６０（Alnylamにより合成）、およびコレステロールＭＷ３８７（Sigma-Aldrich）の原液をエタノール中に調製し、モル比４２：１０：４８となるよう混合した。混合脂質を２００ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ５．２に加え、３５％エタノールを含む溶液を作り、空のリピドイドナノ粒子を自発的に形成させた。得られたナノ粒子を８０ｎｍ膜を通して押出した（３回通過）。３５％エタノールおよび５０ｍＭの酢酸ナトリウム、ｐＨ５．２中のｓｉＲＮＡを、１０：１（ｗｔ／ｗｔ）の全脂質：ｓｉＲＮＡでナノ粒子に加え、３７℃で３０分間インキュベートした。エタノールの除去と、ｓｉＲＮＡ含有リピドイドナノ粒子の緩衝液交換を、３，５００ＭのＷＣＯ膜を用いたＰＢＳに対する透析により実施した。粒子サイズは、Malvern Zetasizer NanoZS’(Malvern)を用いて決定し、ｓｉＲＮＡ含量および取込み効率は、Ribogreenアッセイにより決定した。
【０３０９】
Ｃ５７ＢＬ／６マウス（Charles River Labs）に、生理食塩水またはリピドイド製剤中のｓｉＲＮＡのどちらかを、０．０１ｍｌ／ｇの容積の尾静脈注射により与えた。マウスに、１．７５または４ｍｇ／ｋｇの取込みｓｉＲＮＡの用量を与えた。投与の４８時間後、動物をイソフラン吸入により麻酔して、血液を眼窩後出血により血清分離管に採取した。試料中の第ＶＩＩ因子タンパク質の血清レベルを、色素産生アッセイを用い、製造業者（Biophen FVII, Aniara Corporation）のプロトコルに従って決定した。標準曲線は、生理食塩水処置動物から採取した血清を用いて作成した。結果の例を図７に示す。
【０３１０】
例６
エポキシドライブラリのin vitroスクリーニング
エポキシドベースリピドイドのライブラリの化合物を、本明細書に記載の手順に従って合成した。化合物を次に、癌細胞株へのｓｉＲＮＡ送達効率について、ルシフェラーゼ受容体タンパク質を発現するよう遺伝子操作したＨｅｌａ由来細胞株を用いてスクリーニングした。これらの実験において、各物質の、配列特異的遺伝子サイレンシングを促進する能力を、処置群と未処置の対照におけるタンパク質レベルの比較により評価した。各化合物について、送達実験を、リピドイド：ｓｉＲＮＡの重量比を変化させて実施した。元の開示では、全ライブラリのノックダウン結果を示した。図１１に概略のデータセットを示すが、in vitroスクリーンにおける上位２５の性能の化合物についての結果を示し、これには、Ｃ１６−９６−Ｂ、Ｃ１４−２００および／またはＣ１４−２０５、およびＣ１２−２００および／またはＣ１２−２０５を含む。
【０３１１】
例７
性能上位のエポキシドリピドイドのin vivoスクリーニング
in vivoでのｓｉＲＮＡ送達の有効性を試験するために、肝臓送達のマウスモデルを用いた。第ＶＩＩ因子、肝細胞特異的血液凝固因子を、ノックダウン研究のモデルタンパク質として機能させた。肝細胞により産生されると、第ＶＩＩ因子は血流に放出され、発現のベースラインレベルは、単純な血液採取およびタンパク質レベルの比色分析による定量化により、決定することができる。抗第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを肝細胞に送達することにより、このモデルタンパク質のノックダウンを実現し、サイレンシングのパーセンテージを、未処置対照との比較により決定することができる。
【０３１２】
in vitroスクリーンに続いて、化合物をパート１（例１４参照）に詳述するようにして精製した。in vivo試験については、血清での安定性およびｓｉＲＮＡパッケージングのために、化合物をコレステロールおよびＰＥＧ脂質と共に製剤化した。これらの実験において、リピドイドは、リピドイド：コレステロール：ＰＥＧを４２：４８：１０のモル比で製剤化した。全脂質（リピドイド＋コレステロール＋ＰＥＧ）のｓｉＲＮＡに対する重量比は、１０：１であった。それぞれの製剤化の後、粒子をそのサイズおよびｓｉＲＮＡの取込み効率について、それぞれ動的光散乱およびRibogreenアッセイを用いてキャラクタリゼーションを行った。最初のスクリーンにおいて投与されるｓｉＲＮＡの全用量は、リピドイド粒子の取込み効率における差のために、群間で異なる。全実験において、各マウスに投与されるｓｉＲＮＡの用量は、体重にしたがって一定である。in vivoスクリーンからのノックダウン結果を図１２に示す。Ｂ１およびＢ２の用語は、ＴＬＣにより視覚化され、精製の間に単離された異なる化合物を表す。示されるように、Ｃ１４−１１−ＢおよびＣ１６−９６−Ｂは、初めのスクリーンからの先頭の化合物であった。いくつかの化合物はこのスクリーンにおいて有効性を示さなかったが、しかし製剤組成物の単純な調節が結果を大きく改善し得ることは、注目すべきである。
例８
最初のin vivoスクリーン実験に続いて、２つの化合物を用いて用量反応を実施した。これらの実験および全てのその後の実験において、ｓｉＲＮＡの用量は、製剤中の全ｓｉＲＮＡ含量に基づき、取り込まれたｓｉＲＮＡには基づかない。用量反応結果を図１３ａおよび１４ａに示す。第ＶＩＩ因子の測定に加えてマウス体重における変化を記録し、体重減少を一般に、製剤誘発性の毒性と考える（図１３ｂおよび図１４ｂを参照）。表１および２は、これらの実験の製剤パラメータおよび特性データを示す。
表１  Ｃ１６−９６−Ｂ用量反応製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
【表２】
2020063257.tif 000268
表２  Ｃ１４−１１０−Ｂ用量反応製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
【表３】
2020063257.tif 000269
【０３１３】
例９
用量反応の完了後、Ｃ１６−９６−Ｂをさらなる検討および最適化に選択した。次の実験において、製剤中の組成物のパーセントを変化させて、組成物の粒子サイズ、取込み、および有効性に対する効果を観察した。検査した組成物を表３に示す。図１５は、試験した製剤からのノックダウン結果を示す。赤字の製剤は前回の最善のものであるが、異なる組成で粒子を製剤化することにより、有効性を改善できることが示される。
表３  Ｃ１６−９６−Ｂ製剤最適化実験についての製剤パラメータおよび特性データ
【表４】
2020063257.tif 000270
【０３１４】
例１０
第２の用量反応を、新しい組成パーセントパラメータを用いて行った。ノックダウン結果と粒子製剤／特性を図１６および表４にそれぞれ示す。この組成で製剤化することにより、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で約４０％のノックダウンを実現した。この結果を新しい基準としてライブラリを修正し、前に試験しなかった物質を０．２５ｍｇ／ｋｇにてスクリーニングして、同様のまたはよりよい結果を与えることのできるその他の化合物の探索を試みた。
表４  
【表５】
2020063257.tif 000271
【０３１５】
例１１
再度のin vivoスクリーンにおいて、化合物Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５を、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量でほぼ完全に近いサイレンシングを与えると同定した。図１２に示すように、この化合物のやや長い尾部のもの、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５を、高度に効率的な送達剤として前に同定し、はるかに高い０．７５ｍｇ／ｋｇ全ｓｉＲＮＡの用量で完全なサイレンシングを与えることを示した。この化合物が、はるかに低い容量で完全なサイレンシングを促進できるという可能性があるが、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５が焦点であったために、完全には調査されていなかった。この化合物の有効性の発見に続いて、パート１（例１４参照）に詳述されているキャラクタリゼーションの実験を開始した。
【０３１６】
このスクリーンのノックダウンおよび体重変化の結果を図１７ｂに示し、表５には製剤パラメータおよび特性を示す。図１７ａは、Ｃ１６−９６−Ｂの第２バッチについてのノックダウン結果を示す。前の実験において、この化合物は、０．２５ｍｇ／ｋｇの用量で約４０％のノックダウンをもたらした。質量分析から、このバッチが、前の研究で用いられたさらに効果的な３尾部バージョンではなく、２尾部であることが示された。
表５  再度のin vivoスクリーニングについての製剤パラメータおよび特性データ
【表６】
2020063257.tif 000272
【０３１７】
例１２
低用量反応をＣ１２−２００および／またはＣ１２−２０５について実施した。ノックダウンおよび体重減少結果を、図１８ａおよび図１８ｂに示す。結果は、効果的なノックダウンが非常に低いｓｉＲＮＡの用量で実現されることを示す。オリジナルのリピドイドライブラリからの前回の最適化合物であるＮＤ９８と比較して、同等のノックダウンが１００倍低い用量のｓｉＲＮＡで実現可能である。製剤パラメータおよび特性データを表６に示す。
表６  Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５およびＮＤ９８製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
【表７】
2020063257.tif 000273
【０３１８】
例１３
送達有効性をさらに改善するために、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５製剤の組成パーセントを増分的に変更した。これらの製剤を、０．０１ｍｇ／ｋｇの用量でスクリーニングして、前の組成物より性能の良い可能性のある製剤を同定した。これらの実験結果を図１９に、また製剤パラメータおよび特性を表７に示す。予想されるように、より有効な送達が、製剤の組成を調整することにより実現できる。この最適化作業は、Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５構造のより長いまたはより短い尾部のバージョンを用いて、現在実施中である。
表７  Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５製剤についての製剤パラメータおよび特性データ
【表８】
2020063257.tif 000274
【０３１９】
例１４
パート１：アミン１１１に基づくリピドイド
アミン１１１（テトラエチレンペンタミンまたはＴＥＰＡ）を、次の構造の直鎖状ポリアミンとして表す：
【化２６６】
2020063257.tif 000275
【０３２０】
アミン１１１と１２炭素末端エポキシドＣ１２との反応の予想される産物は以下である。
【化２６７】
2020063257.tif 000276
【０３２１】
この反応を実行し、粗反応混合物を、極性シリカゲルからの産物溶出の順序は以下であるとの仮定に基づいて分離した：ａ）７尾部（１１１アミン上での最大置換）；ｂ）６尾部異性体（１１１アミンと反応した６つのエポキシドに対応する異性体）；ｃ）５尾部異性体、等々。粗反応混合物のＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトルは、これらの化合物のｍ／ｚ比率に対応するピークを示すであろうと予想された（推定の７尾部、６尾部および５尾部産物の［Ｍ＋Ｈ］＋計算値：それぞれ１４８１、１２９５、および１１１１）。物質が粗反応混合物から単離され、ＴＬＣ分析に基づき６尾部異性体の混合物であると推定された。この「精製」物質は、in vivo抗第ＶＩＩ因子トランスフェクションアッセイにおいて非常に良好に機能した。
【０３２２】
粗反応混合物および精製「６尾部」物質のＭＡＬＤＩ−ＭＳスペクトル（図２０ａ参照）は、化合物を示唆した（図２０ｂ参照）。技術グレードテトラエチレンペンタミン（ＴＥＰＡ）は、類似の沸点を有する化合物の混合物である；これらの化合物のいくつかは、次の式で表される：
【化２６８】
2020063257.tif 000277
【０３２３】
Ｃ１２エポキシドとこれらの化合物の反応は、粗反応混合物のＭＡＬＤＩ質量スペクトルにおける強いピークの多くを説明する（図２０ａ）。「精製」物質で観察されたｍ／ｚ比（図２０ｂ）は、アミン２００または２０５の、５当量のエポキシドとの反応に整合し（［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値１１３７、観察された値１１３７）、またアミン２１０または２２０の、４当量のエポキシドとの反応に整合する（［Ｍ＋Ｈ］＋のｍ／ｚ計算値９１０、観察された値９１０）。これらの化合物の構造は、以下である：
【化２６９】
2020063257.tif 000278
【０３２４】
この結果が再現可能であるかどうかを決定するために、エポキシド開環反応を、Ｃ１２エポキシドと２つの異なるバッチのアミン１１１を用いて行った。ＭＡＬＤＩ−ＭＳを、それぞれの粗反応混合物について行った。Ｃ１２エポキシドと古いバッチの１１１アミンの間の反応において、化合物のアレイが観察され、これはまた、元の粗反応混合物においても観察された（図２０ａを参照）。Ｃ１２エポキシドと新しいバッチの１１１アミンの間の粗反応混合物のＭＡＬＤＩスペクトル（図２１ａ参照）は、ｍ／ｚピーク比１４８１（直鎖アミン１１１と７つのエポキシド尾部）および１１３７（アミン２００または２０５と５つのエポキシド尾部に整合）の優勢なピークを含んでいる。このスペクトルのｍ／ｚ９１０におけるピークは小さかった。これはおそらく、１１１アミンの異なるバッチ間の差によるようである。第２の反応物の精製により、ｍ／ｚ１１３７の物質の高度に純粋な試料を単離することができた；我々は、この物質を「Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５」と指定した。Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、提案の構造と整合する（図２２参照）。
【０３２５】
我々は、アミン２００、２０５、２１０、および２２０および関連するアミン構造と、下記の種々の長さのエポキシドとの反応に基づき、物質のライブラリを開発している：
【化２７０】
2020063257.tif 000279
【０３２６】
これらのアミンは、当業者によく知られている技法を用いて純粋形態で調製される。我々はまた、遊離ベースの市販の１１１アミンペンタヒドロクロライドから、次のスキームに従って得られる物質のライブラリも提案する：
【化２７１】
2020063257.tif 000280
実際の直鎖状ペンタアミンは、次の構造を有する：
【化２７２】
2020063257.tif 000281
【０３２７】
例１５
パート２：アミン９６に基づくリピドイド
この例は、次に示すような、アミン９６とＣ１６エポキシドの反応から得られるアミノアルコールリピドイドの変形である構造のライブラリの、コアの９６アミンに基づく合成について記載する：
【化２７３】
2020063257.tif 000282
初めに、メチル基の位置での変形を、次のスキーム：
【化２７４】
2020063257.tif 000283
に従って、末端エポキシドを次に示すような市販のアミンの組み合わせと反応させることにより実施する：
【化２７５】
2020063257.tif 000284
この戦略に基づき、得られたライブラリは、約８００の可能性のある種々の構造のアミノアルコールを含む。
【０３２８】
類似のアミン出発物質が利用可能であり、ここで２つのアミンの間の炭素鎖の長さは、次に記載のように、アミン９６よりも長いかまたは短い。
【化２７６】
2020063257.tif 000285
これらのアミンと種々の末端エポキシドの反応から得られる化合物のライブラリは、追加の〜７００のアミノアルコールリピドイドを提供する。
【０３２９】
保護／脱保護合成戦略は、複数の変形を提供することができ、ここで２つのコアアミンは異なるアルキルエポキシドにより、次のスキームに従って官能化される：
【化２７７】
2020063257.tif 000286
この戦略は、１つのアミン位置において、１つのエポキシド以外の官能基（例えばハロゲン化アルキル、イソチオシアネート、クロロホルマート、酸ハロゲン化物）による置換を可能とし、２つの異なる官能基を同じアミンコア上に、次のように生成する：
【化２７８】
2020063257.tif 000287
以下は、同一のアミンコア上に２つの異なる官能基を有する種々の化合物を生成するための、一般合成手順を説明する例示のスキームである：
【化２７９】
2020063257.tif 000288
式中、Ｙはアリール、ヘテロアリール、アルキル基（エポキシド、イソシアネート、イソチオシアネート、および／またはハロゲン化アルキルとは非反応性）；およびＺは、イソシアネート、イソチオシアネート、ハロゲン化アルキルからの断片であって、次の例示の構造を有する：
【化２８０】
2020063257.tif 000289
【０３３０】
種々のマルチステップ配列を用いて、追加のヒドロキシル基を、アミンコアの近くに、エポキシド開環を通して生成されたものとは異なる位置において、次のようにして導入することができる：
【化２８１】
2020063257.tif 000290
類似の経路により、ヒドロキシル基および追加の不飽和の両方を生成する手段を、次のように提供可能である：
【化２８２】
2020063257.tif 000291
アミンコアの差別的保護の後の第１ステップとしての還元アミノ化は、複数の市販のアルデヒドへのアクセスを、そしておそらく、単純な炭水化物を用いる還元アミノ化（既知の手順）を通して、複数のヒドロキシル基を次のようにして導入するための方法を、提供する：
【化２８３】
2020063257.tif 000292
例１６
１,１’−（２−（４−（２−（（２−（ｂｉｓ（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）（２−ヒドロキシドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチルアザンジイル）ジドデカン−２−オール（Ｃ１２−２００および／またはＣ１２−２０５）
【化２８４】
2020063257.tif 000293
【０３３１】
２５０ｍＬのガラス製圧力容器に、２−デシルオキシラン（２０．０ｇ、１０９ｍｍｏｌ）、テトラエチレンペンタアミン（Sigma-Aldrich技術グレード、２．９３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および磁気攪拌子を入れた。容器を密封し、シリコーンオイルバスに９０℃で浸漬した。反応混合物を９０℃で〜７２時間激しく攪拌した。圧力容器を次にオイルバスから取り出し、室温に冷却させ、次にゆっくり開けた。得られた〜９ｇの粘性の黄色がかった油を、シリカゲル上のクロマトグラフィで精製した（ジクロロメタンから、８３．５：１６．３：１．５のジクロロメタン／メタノール／水性水酸化アンモニウムへの勾配溶離）。所望の化合物を含む画分をプールし、回転蒸発により濃縮した。得られた黄色の油を〜１５ｍＬの酢酸エチルに溶解した；脱色チャコールをこの混合物に加えた。溶液を６８℃に温め、次にCeliteを通してろ過した；ろ液を回転蒸発により濃縮した；残留した溶媒を減圧下で一晩除去し、〜１．３ｇの淡い黄色の粘性の油を得た。出発物質は、分離不可能な異性体Ｎ１−（２−アミノエチル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンを含み得る；また、産物は、分離不可能な異性体１,１’−（２−（（２−ヒドロキシドデシル）（２−（２−ヒドロキシドデシル）（２−（４−（２−ヒドロキシドデシル）ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）エチル）−アミノ）−エチルアザンジイル）−ジドデカン−２−オールを含み得る。
例１７
キラルエポキシドから調製されるアミノアルコールリピドイド
抗菌リピドイド（例えばＣ１２−２００、Ｃ１６−９６）は、親油性ラセミ末端エポキシドを低分子量ポリアミンと反応させることにより調製可能である。このアプローチは、アミン２００と一般の末端エポキシドを用いて以下に説明されている。このアプローチには、純粋産物の単離を複雑にする２つの問題がある：ラセミエポキシドの使用、およびエポキシド鎖の第２炭素原子（Ｃ２）へのアミンの付加である。次の例において、我々は以下を報告する：ａ）ラセミエポキシドの使用から生じ得る問題は、立体化学的に純粋な末端エポキシドの使用により回避可能である；およびｂ）エポキシドのＣ２における付加から生じる副産物は、還元アミノ化が関与する代替的合成経路により回避可能である。
【化２８５】
2020063257.tif 000294
ラセミエポキシドの反応
初めのライブラリ合成で用いたエポキシドは、商業的源からラセミ混合物として購入した：各エポキシドは、ＲおよびＳ鏡像異性体を同じ比率で含有していた。アキラルなアミンも、どちらかの立体異性体と同様に反応するであろう。ラセミエポキシドを用いる効果は、１つの反応部位を有するアミン（例えばピペリジン）と、ラセミエポキシド（以下に示す）の間の反応の単純なケースを考えることにより、説明される。この場合、２つのアミノアルコールリピドイド産物が生成される：ＲおよびＳ鏡像異性体である。理論的には、これらの産物はキラル定常相でのクロマトグラフィを介して分離可能である；実際には、方法を開発しスケールアップしてこの分離を実施することは困難であり、費用もかかる。
【化２８６】
2020063257.tif 000295
この状況は、出発アミンが複数の反応部位を有する場合にさらに複雑となる。アミン出発物質のＮ個の反応部位に対して、２Ｎの立体異性体が生成される。例えば、アミン２００（５つの反応部位）は、ラセミエポキシドと反応して、３２の立体異性体を生成する。我々の実験において、これらの産物は分離不可能である。この問題は、立体化学的に純粋なエポキシド（例えば、エポキシドの１つのエナンチオマー）との反応を実施することにより、解決できる。これを以下に説明する。
【化２８７】
2020063257.tif 000296
いくつかの末端エポキシドが、単一の鏡像異性体として利用可能であるが、これらの化合物のコストはひどく高い。ラセミエポキシドはいくつかの手段により分割でき（構成成分の鏡像異性体に分離）、これにはキラル定常相上でのクロマトグラフィを含む。我々は、加水分解速度論的分割（ＨＫＲ）として知られている化学的方法を用いて、エポキシドを分割した。ラセミエポキシドの効率的なＨＫＲは、Jacobsen（Schaus, et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315；これは本明細書に参照により組み込まれる）に記載の手順を用いて実現できる。この手順は、以下に説明されている。キラル触媒および水を、ラセミエポキシドを含有する溶液に加える。キラル触媒の存在下で、１つのエポキシド鏡像異性体の加水分解速度は、他の鏡像異性体の加水分解速度よりはるかに高い。これにより、所望されないエポキシド鏡像異性体の（１，２−ジオールへの）選択的加水分解が可能となる。１，２−ジオールは、エポキシドから、減圧下での蒸留を通してエポキシドを除去することにより、分離することができる。
【化２８８】
2020063257.tif 000297
ステップ１．エポキシドデカンのＨＫＲによる分割
【化２８９】
2020063257.tif 000298
【０３３２】
（Ｒ）−（＋）−１，２−エポキシドデカン
磁気攪拌子を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに、（Ｒ，Ｒ）−ＨＫＲ触媒（Schaus, et al., J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 1307-1315）；ＣＡＳ番号１７６７６３−６２−５、１．３１ｇ、２．１７ｍｍｏｌを入れた；ジクロロメタン（３４ｍＬ）および次に氷酢酸（１．３０ｍＬ）をフラスコに加えた。得られた溶液を１．５時間激しく攪拌した；この間、混合物の色は暗赤色から茶色に変化した。溶媒を回転蒸発により、物質が乾燥してみえるまで除去した。１，２−エポキシドデカン（４０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）と、次にイソプロピルアルコール（試薬グレード、４７ｍＬ）を、酸化された触媒および磁気攪拌子を含有するフラスコに加えた。フラスコをアイスバスに浸漬した。Ｈ２Ｏ（２．１５ｍＬ，１１９ｍｍｏｌ、エポキシドに対して０．５５当量）を攪拌された混合物に滴加した。フラスコをゴム製隔壁で密封し、溶液を室温まで温めた。２日間攪拌した後、反応混合物を〜２００ｍＬのヘキサンで希釈した。得られた溶液を紙でろ過して、白色の析出物（１，２−ジオール）を除去した。ろ液を回転蒸発により濃縮した。得られた暗赤色油性液体を〜１５０ｍＬのヘキサンに溶解し、相当な量の白色結晶析出物（ジオール）を除去するためにろ過した。ろ液を２５０ｍＬの丸底フラスコに移し、回転蒸発により濃縮した。所望の産物を真空下での蒸留により単離した（文献：１２４℃／１５ｍｍＨｇ）。所望の産物（１４．３ｇ、７１．５％の理論的収率）を、透明な油として収集した。産物は、２−ナフチレンチオール誘導体のキラルクロマトグラフィにより、１００％ｅｅと決定された。
ステップ２．（Ｒ）−Ｃ１２−２００の合成
【化２９０】
2020063257.tif 000299
【０３３３】
（Ｒ）−Ｃ１２−２００．アミン２００（６４０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−１，２−エポキシドデカン（２．２７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を含むバイアルに加えた。バイアルを密封し、８０℃の反応ブロック上で５日間暖めた。反応混合物を室温に冷却させて、所望の産物をシリカゲル上のクロマトグラフィにより単離した（ＣＨ２Ｃｌ２から１７５：２：３のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（水性）への勾配溶離）。画分をプールし、濃縮して、（Ｒ）−Ｃ１２−２００（６６５ｍｇ）を淡い黄色油として得た。1H NMR (600 MHz, CDCl3):δ 4.37 (br s, -OH, 4H), 3.63 (app. br s, 3H), 3.56 (app. br s, 2H), 2.84-2.21 (m, 30H), 1.43-1.26 (m, 90H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 15 H); MALDI-TOF-MS m/z: calcd for C70H146N5O5 [M + H+] 1137.1, found 1137.6.
【０３３４】
例１８
キラルアミノアルコールリピドイドのin vivoトランスフェクション
抗第ＶＩＩ因子ｓｉＲＮＡを用いた予備のin vivoトランスフェクションを、マウスにて（Ｒ）−Ｃ１２−２００および（Ｓ）−Ｃ１２−２００を用いて実施した。０．０１ｍｇ／ｋｇのｓｉＲＮＡ用量において、Ｃ１２−２００のＲまたはＳ形態を用いて、全身の第ＶＩＩ因子の約５０％の減少が実現された；これらの結果と、Ｃ１２−２００（アミン２００とラセミＣ１２エポキシドを用いて調製されたリピドイド）を用いて得られたものとの間の差は有意ではなかった。
例１９
還元アミノ化アプローチによるアミノアルコールリピドイドの合成
末端エポキシドの第１炭素原子は、求核付加の間の好ましい襲撃部位である。アミノアルコールリピドイドの２Ｄ−ＮＭＲ分析は、付加の多くは、次に示すようにエポキシドのＣ１において起こることを示す。しかし、少量の付加がＣ２でも起こる。化合物（Ｓ）−Ｃ１２−２０５および（Ｒ）−Ｃ１２−２００の２Ｄ−ＮＭＲ分析により、およそ１０％の脂質「尾部」は、エポキシドのＣ２におけるアミンの襲撃の結果であることが示唆される。これらの位置異性体尾部は、物質中の脂質尾部の全体集団にわたってランダムに分配されているようである。エポキシドのこの副作用を制限する努力は成功していない。この副作用を避けるために、我々は代替的合成戦略を提案し実行した。
【化２９１】
2020063257.tif 000300
この戦略の逆合成解析を次に示す。所望の産物はＣ（下に示すように）であり、アミンＡの、エポキシドＢのＣ１への付加から得られる。Ｄは、アミンＡがエポキシドＢのＣ２を襲撃した場合に形成される、不所望の構造異性体である。アルデヒド断片ＥのアミンＡおよび還元試薬による還元アミノ化（Ｆを与える）、次に保護基の第２アルコール上での除去は、産物Ｃを生成する。この経路は不所望の構造Ｄを生成しない。このアプローチは、２つの利点を有する：エポキシドのＣ２における反応からの副産物を生成しない（例えばＤ、下図）、および立体異性体の混合物の生成を回避する。この戦略が実施可能であることを実証するために、我々はＥに類似する基質を調製し、この成分をアミンと反応させて、最終的に所望の産物を生成した（Ｃに類似）。
【化２９２】
2020063257.tif 000301
（Ｓ）−Ｃ１２−２０５の還元アミノ化アプローチによる合成
【化２９３】
2020063257.tif 000302
ステップ１．還元アミノ化アプローチのための断片４０４の合成
【化２９４】
2020063257.tif 000303
【０３３５】
（Ｓ）−２−（（トリチロキシ）メチル）オキシラン（４０１）．トリチル保護グリシドール誘導体４０１を、前に記載のように調製した（Schweizer, et al., Synthesis 2007, 3807-3814；これは本明細書に参照により組み込まれる）。ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−グリシドール（５．０ｇ、６１ｍｍｏｌ）の溶液を、シリンジにより、アルゴン下のアイスバスに入れた、ＣＨ２Ｃｌ２（６７ｍＬ）中の塩化トリチル（１８．６ｇ、６６．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６．９ｍＬ，１２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。グリシドールの添加に続いて、ＤＭＡＰ（７４２ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。反応物を室温まで温めた。１４時間後、反応混合物を３００ｍＬの飽和水性ＮＨ４Ｃｌで希釈した。混合物をさらに水で〜１Ｌに希釈して、沈殿した塩を溶解した。産物を急冷溶液からＥｔ２Ｏ（３×）で抽出した；合わせたエーテル性層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、回転蒸発により濃縮して、白色固体を得た。粗産物を沸騰ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）からの再結晶化により精製して、所望の産物４０１（１４．１ｇ、７３％）を白色結晶として得た。この物質のＮＭＲ分析は、文献に報告されたものと整合していた（Schweizer, et al., Synthesis 2007, 3807-3814）。
【化２９５】
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【０３３６】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ドデカン−１−オール（４０３）．鉱油（２．０１ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）中のＮａＨの６０ｗｔ％懸濁物を、磁気攪拌子を含むオーブン乾燥した丸底フラスコに加えた。ＴＨＦ（１２０ｍＬ）を、Ａｒ下でシリンジによりフラスコに加え、フラスコをアイスバスに浸した。粗４０２（１４．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨの攪拌懸濁物にゆっくりと加えた。反応混合物を室温に温めた。塩化ベンジル（５．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。フラスコを環流コンデンサーに入れて、混合物をＡｒ下で一晩、環流まで温めた。反応混合物が冷えた後に、ＮＨ４Ｃｌ（飽和、水性、〜３００ｍＬ）をゆっくり加えて、残留ＮａＨをクエンチした。懸濁物を分離ファンネルにＨ２Ｏ（３００ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を用いて移した。有機層を追加のＥｔ２Ｏで抽出した。エーテル性層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、濃縮して黄色の油を得た。この物質をシリカ上のクロマトグラフィにより精製した（ヘキサンからＥｔＯＡｃへの勾配溶離）；所望の画分をプールし、濃縮して、１５ｇのやや黄色の油を得た。この油を、１：１のＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（５７２ｍｇ）を混合物に加えた；溶液を６時間攪拌した。反応混合物をCelite上で回転蒸発により濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにより精製した（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配溶離）。所望の産物を含む画分をプールし、濃縮して、４０３（５．４４ｇ、６６％）を透明油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.39-7.29 (m, 5H), 4.64 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 2H), 1.93-1.90 (m, 1H), 1.68-1.60 (m, 1H), 1.53-1.45 (m, 1H), 1.40-1.40 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【化２９６】
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【０３３７】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシ）ドデカナール（４０４）．ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および塩化オキサリル（１．７２ｍＬ，２０．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下でオーブン乾燥した磁気攪拌子を含む２口丸底フラスコに加えた。フラスコをドライアイス／アセトンバスに浸した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のＤＭＳＯ（２．８８ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化オキサリルの攪拌溶液にゆっくり加えた。４０３（５．４ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、冷却攪拌反応混合物に１５分かけて滴加した。２時間の攪拌後、Ｅｔ３Ｎ（１２．９ｍＬ、１８．４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、これを次に室温に温めた。混合物をＥｔ２Ｏ（〜３００ｍＬ）および水で希釈した。エーテル層を飽和水性ＮａＨＣＯ３、１Ｍ水性ＨＣｌ、およびブラインで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ層を次にＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、回転蒸発により濃縮した。粗産物をシリカ上のクロマトグラフィにより精製した（ヘキサンから１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンへの勾配溶離）；所望の産物を含む画分をプールし、濃縮して、４０４（３．５８ｇ、６７％）を透明なやや粘性の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.66 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 5H), 4.69 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 1.68 (dd, J = 14.3, 7.2 Hz, 2H), 1.49-1.35 (m, 2H), 1.25 (br s, 14H), 0.89 (t, J = 6.7, 3H)。
ステップ２．（Ｓ）−Ｃ１２−２０５の還元アミノ化純粋形態
【化２９７】
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【０３３８】
１−（２−アミノエチル）ピペラジン（２０５、３９μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、磁気攪拌子を含むバイアルに加えた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびアルデヒド４０４（９７１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をバイアルに加えた。ＮａＣＮＢＨ３（１８８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を次に混合物に加えた。氷ＡｃＯＨを攪拌溶液に、ｐＨが約５．５になるまで（指示ストリップにより測定）滴加した。混合物を、ＡｃＯＨの添加の間気泡させた。混合物を４日間攪拌し、その後１ＭのＮａＯＨ（水性）およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。水層を追加の時間でＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、紙を通してろ過し、濃縮した。所望の中間体をシリカ上のクロマトグラフィにより精製して（ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）、黄色の油を得た（８３ｍｇ）。この油を、２５ｍＬの７：２：１のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ／ＡｃＯＨに希釈した。１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃの一部を溶液に加えた。反応混合物をＨ２下で８時間攪拌した（大気圧よりやや高い）。反応混合物をCeliteでろ過して、Ｐｄ／Ｃを除去し、膜に濃縮した。この物質の質量分析により、これは純粋な所望の産物（Ｓ）−Ｃ１２−２０５であることが示された。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｃ４２Ｈ８８Ｎ３Ｏ３の［Ｍ＋Ｈ＋］について、計算値、６８２．７；観測値、６８２．９。
【０３３９】
本発明のいくつかの例示の態様を記載したので、当業者には、前述は説明目的であり、限定するものではなく、例としてのみ示されていることが明らかである。多くの改変および他の例示の態様が当業者の範囲内であり、本発明の範囲内であることが意図される。特に、本明細書に提示された多くの例には、方法行為（method act）またはシステム要素の特定の組み合わせが関与するが、これらの行為およびこれらの要素は、別の方法で組み合わせて同じ目的を実現できることが理解されるべきである。１つの態様との関連でのみ記載された行為、要素、および特徴は、別の態様における同様の役割から除外されることを意図しない。さらに、以下のクレームに挙げた１または２以上の手段と機能限定（means plus function limitation）について、手段は、本明細書に挙げられた機能を実施するために開示された手段に限定することを意図せず、挙げられた機能を実施するために、現在知られているかまたは将来開発される任意の手段を、その範囲に包含することを意図する。順序を表す用語、例えばクレームにおける「第１の」、「第２の」、「第３の」などのクレームの要素を修飾する用語は、それ自体、１つのクレーム要素の他の要素に対するいかなる優先順位、優位、もしく順序、または方法の行為が実施される時間的順序を意味するものではなく、一定の名称を有する１つのクレーム要素を、同じ名称の別の要素（順序用語の使用を除いて）から区別し、クレーム要素を識別するためのラベルとして用いられるのみである。同様に、ａ）、ｂ）等、またはｉ）、ｉｉ）等の使用は、それ自体、クレームにおけるステップのいかなる優先順位、優位、または順序を意味しない。同様に、明細書におけるこれらの用語の使用は、それ自体、任意の必要な優先順位、優位、または順序を意味しない。
【０３４０】
先に書かれた明細書は、当業者が本発明を実施するのに十分であると考えられる。本発明は、提供された例によってその範囲を限定されることはなく、その理由は、例は本発明の１側面の１つの説明を意図しており、その他の機能的に等価な態様も本発明の範囲内だからである。本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の種々の改変も、前述の記載から当業者には明らかとなり、付属のクレームの範囲に包含される。本発明の利点および目的は、必ずしも本発明の各態様により包含される必要はない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【外国語明細書】
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