(57)【要約】      （修正有）【課題】薬学的製剤開発にとって好適である、ブリガチニブの結晶形態の提供。【解決手段】下記構造式を有するブリガチニブの結晶形態であって、６．１、８．６、９．６、１０．８、１１．３、１３．５、１４．３、１５．９、１７．２、１８．９、１９．４、２０．１、２１．８、２２．６、２３．１、２３．９、及び２７．７°２θ（±０．３°２θの偏差を有する）から選択される少なくとも２つのピークを有するｘ線粉末回折パターンを有するブリガチニブの結晶形態。2020063276.tif 000082【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式を有するブリガチニブの結晶形態であって、
【化１】
2020063276.tif 000081
６．１、８．６、９．６、１０．８、１１．３、１３．５、１４．３、１５．９、１７
．２、１８．９、１９．４、２０．１、２１．８、２２．６、２３．１、２３．９、及び
２７．７°２θ（±０．３°２θの偏差を有する）から選択される少なくとも２つのピー
クを有するｘ線粉末回折パターンを有する、前記結晶形態。
【請求項２】
９．６、１７．２、１９．４、２０．１、２３．１、及び２７．７°２θ（±０．３°
２θの偏差を有する）から選択される少なくとも２つのピークを有するｘ線粉末回折パタ
ーンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
９．６、１７．２、１９．４、２０．１、２３．１、及び２７．７°２θ（±０．３°
２θの偏差を有する）のピークを有するｘ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載
の結晶形態。
【請求項４】
無水である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項５】
２１４．５℃の開始融解温度を有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶形態
。
【請求項６】
３２４１．０、３１６５．１、２９８０．０〜２７９３．２、１６１６．４〜１４１７
．６、１４４１．１〜１２１９．８、１３５４．６〜１２７８．０、１３０７．４〜１１
９６．１、１１６３．６〜１１３５．０、１０９４．９〜７９４．６，８６７．４、及び
７６８．６〜７１６．８ｃｍ−１の周波数帯域のうちの少なくともいずれか１つを有する
ＦＴ−ＩＲスペクトルを有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項７】
吸湿性ではない、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
３０℃〜１００℃で加熱すると０．２３％の質量損失を示す、請求項１〜７のいずれか
一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
ａ＝９．６Å、ｂ＝１０．８Å、ｃ＝１５．０Å、α＝７６°、β＝８０°及びγ＝７
４°のユニットセルディメンション（Ｕｎｉｔ  Ｃｅｌｌ  Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎ）を有す
る、請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項１０】
結晶化温度を６０℃まで上昇させること、及びＮａＯＨ溶液を低速で添加すること、を
含む、請求項１に記載の結晶形態の調製方法。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のブリガチニブの結晶形態、並びに薬学的に許容さ
れる担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤からなる群から
選ばれた少なくとも１つの構成成分とを含む薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１〜９のいずれか一項に記載のブリガチニブの結晶形態を含む、非小細胞肺癌の
治療をするための薬学的組成物。
【請求項１３】
非小細胞肺癌の治療をするための薬剤の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項に
記載のブリガチニブの結晶形態の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、５−クロロ−Ｎ４−［２−（ジメチルホスホリル）フェニル］−Ｎ２−｛２
−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フ
ェニル｝ピリミジン−２，４−ジアミン（「ＡＰ２６１１３」及び「ブリガチニブ」とも
称される）の新規の結晶形態、かかる結晶形態を含む組成物、ならびにそれらの調製方法
及び使用方法を対象とする。
【０００２】
ブリガチニブは、５８４．０９ｇ／ｍｏｌの式量に対応する化学式Ｃ２９Ｈ３９ＣｌＮ
７Ｏ２Ｐを有する。その化学構造は、以下に示される。
【化１】
2020063276.tif 000002
【０００３】
ブリガチニブは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）及び他の疾患の治療にとって有用な多標
的チロシンキナーゼ阻害剤である。それは、ＡＬＫ（未分化リンパ腫キナーゼ）の強力な
阻害剤であり、ＡＬＫ誘導性ＮＳＣＬＣを持つ成人患者の治療のための臨床開発段階にあ
る。クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））は、ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣの第一選択
治療のためのＦＤＡ承認薬である。クリゾチニブに対する初期応答にも関わらず、患者の
大半は耐性の発症により、１２か月以内に再発する（“Ｄｅｓｐｉｔｅ  ｉｎｉｔｉａｌ
ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ  ｃｒｉｚｏｔｉｎｉｂ，ｔｈｅ  ｍａｊｏｒｉｔｙ  ｏｆ
ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｈａｖｅ  ａ  ｒｅｌａｐｓｅ  ｗｉｔｈｉｎ  １２  ｍｏｎｔｈ
ｓ，ｏｗｉｎｇ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ
．”。Ｓｈａｗら，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．３７０：１１８９−９７  ２０１４）
。よって、ＡＬＫ陽性癌に対する新しく効果的な療法を必要とする癌患者の数は増えてい
る。
【０００４】
ブリガチニブはまた、ブリガチニブにより阻害されるＡＬＫまたは他のタンパク質キナ
ーゼが関係する、他の疾患または状態を治療するのに有用である可能性がある。かかるキ
ナーゼ及びそれらの関連する障害または状態は、ＷＯ２００９／１４３３８９で開示され
、その両方が、参照により、あらゆる目的のために本明細書に組み込まれる。
【０００５】
ブリガチニブなど活性薬学的成分（ＡＰＩ）の可能性のある多形形態の知識は、これら
の多形体の特徴の知識と同様、薬物の開発において有用であり得る。ＡＰＩ中に存在する
か、または所望の特定の多形形態に関して無知である場合、一貫性のないＡＰＩの製造を
もたらし得、ひいては薬物が、ＡＰＩの種々のロット間で可能性として異なり得るという
結果になる。加えて、ＡＰＩの多形形態の知識は、ＡＰＩの長期間にわたる体系的な安定
性の決定に関する情報を与え、かつそれを可能にする。特定の多形形態が薬学的開発のた
めに選択されると、その多形形態を再現性よく調製するための方法が有用になり得る。規
定のレベル以上の化学純度及び／または多形純度でブリガチニブなどのＡＰＩを作製する
ためのプロセスも有用である。
【０００６】
ブリガチニブの化学構造は、まずＷＯ２００９／１４３３８９で開示され、これはまた
、出願者（ＡＲＩＡＤ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に所有権があり、
参照により、あらゆる目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。ＷＯ２００９／
１４３３８９の実施例１２２はブリガチニブの合成を開示し、この生成物が灰白色の固体
として得られることを記述するが、化学純度または固体形態などのさらなる特徴付けを提
供しない。実施例１２２は、その生成物が存在する場合、どの程度の結晶性であるかを記
述していない。
【０００７】
ブリガチニブのある特定の結晶形態及び他の多形形態が本明細書に提供され、その中で
もある特定のものは、薬学的製剤開発にとって好適である。
【０００８】
いくつかの実施形態において、本開示は、結晶性ブリガチニブに関する。いくつかの実
施形態において、本開示は、実質的に純粋な結晶性ブリガチニブに関する。
【０００９】
一実施形態において、本開示は、ブリガチニブの多形体を対象とする。ブリガチニブの
多形体は、本明細書で形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態
Ｈ、形態Ｊ、及び形態Ｋとして表される。
【００１０】
別の実施形態において、本開示は、ブリガチニブの実質的に純粋な結晶形態を対象とす
る。ブリガチニブの実質的に純粋な結晶形態は、本明細書で形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形
態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｊ、及び形態Ｋとして表される。
【００１１】
別の実施形態において、本開示は、本明細書で開示されるブリガチニブの結晶形態と、
薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤
から選択される少なくとも１つの追加の構成成分とから本質的になる薬学的組成物を対象
とする。別の実施形態において、本開示は、本明細書で開示されるブリガチニブの少なく
とも１つの多形体と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学
的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの追加の構成成分とからなる薬学的
組成物を対象とする。
【００１２】
別の実施形態において、本開示は、本明細書で開示されるブリガチニブの多形体を対象
に投与することにより、タンパク質キナーゼの阻害に応答する、対象の障害及び／または
状態の治療方法を対象とする。ある特定の実施形態において、障害及び／または状態のう
ちの少なくとも１つは、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
【００１３】
別の実施形態において、本開示は、本明細書で開示されるブリガチニブの実質的に純粋
な結晶形態を対象に投与することにより、タンパク質キナーゼの阻害に応答する、対象の
障害及び／または状態の治療方法を対象とする。ある特定の実施形態において、障害及び
／または状態のうちの少なくとも１つは、タンパク質キナーゼがＡＬＫまたはその突然変
異体形態であるときＮＳＣＬＣである。
【００１４】
以下の図面は本明細書の一部をなし、かつ本開示のある特定の実施形態をさらに証明す
るために含まれる。本開示は、これらの図面のうちの１つ以上を本明細書で開示される実
施形態の詳細な説明と組み合わせて参照することにより、理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】ブリガチニブのための合成スキームである。
【００１６】
【図２】ブリガチニブ形態Ａの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００１７】
【図３】ブリガチニブ形態Ａの試料の動的蒸気吸着（ＤＶＳ）実験の吸脱着プロットである。質量の変化（％）が、縦軸上に示され、標的ＲＨ（％）が、横軸上に示される。
【００１８】
【図４】ブリガチニブの形態Ａの試料から得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンである。熱流（ｍＷ）が、縦軸上に示され、温度（℃）が、横軸上に示される。
【００１９】
【図５Ａ】ブリガチニブ形態Ａの試料に関する熱重量分析／単一示差熱分析サーモグラム（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）である。
【００２０】
【図５Ｂ】ブリガチニブ形態Ａの試料に関する熱重量質量スペクトロメトリ（ＴＧＭＳ）サーモグラムである。
【００２１】
【図６】ＣＤ３ＯＤ中で溶解されたブリガチニブの試料に関して得られた１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。標準化された強度が、縦軸上に示され、化学シフト（ｐｐｍ）が、横軸上に示される。
【００２２】
【図７】ＣＤＣｌ３中で溶解されたブリガチニブの試料に関して得られた１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。標準化された強度が、縦軸上に示され、化学シフト（ｐｐｍ）が、横軸上に示される。
【００２３】
【図８】ブリガチニブ形態Ａの試料の質量スペクトル断片化パターンである。相対存在量が、縦軸上に示され、原子量（ｍ／ｚ）が、横軸上に示される。
【００２４】
【図９】図９Ａ〜９Ｅは、飛行時間質量分析計のエレクトロスプレー時間を使用して測定された、衝突活性化を使用したブリガチニブ形態Ａの試料のイオンの断片化パターンを描写する。相対存在量が、縦軸上に示され、原子量（ｍ／ｚ）が、横軸上に示される。
【００２５】
【図１０】単一結晶Ｘ線回折により判定したときのブリガチニブ形態Ａの結晶構造である。
【００２６】
【図１１】ブリガチニブ形態Ｂの試料から得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンである。熱流（ｍＷ）が、縦軸上に示され、温度（℃）が、横軸上に示される。
【００２７】
【図１２】１０℃／分で１９０℃に加熱し、同じ速度で２５℃に冷却する、ブリガチニブ形態Ｂの試料の環状示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンである。熱流（ｍＷ）が、縦軸上に示され、温度（℃）が、横軸上に示される。
【００２８】
【図１３Ａ】１０℃／分で１９０℃に加熱し、同じ速度で２５℃に冷却した後に、同じ速度で３００℃に第２の加熱を行う、ブリガチニブ形態Ｂの試料の環状示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンである。熱流（ｍＷ）が、縦軸上にプロットされ、温度が（℃）、横軸上にプロットされる。
【００２９】
【図１３Ｂ】１０℃／分で１９０℃に加熱し、同じ速度で２５℃に冷却した後に、同じ速度で３００℃に第２の加熱を行う、ブリガチニブ形態Ｂの試料の環状示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンである。熱流が（ｍＷ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００３０】
【図１３Ｃ】ブリガチニブ形態Ｂの試料に関する熱重量分析／単一示差熱分析サーモグラム（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）である。
【００３１】
【図１３Ｄ】ブリガチニブ形態Ｂの試料に関する熱重量質量スペクトロメトリ（ＴＧＭＳ）サーモグラムである。
【００３２】
【図１４】ブリガチニブ形態Ｂの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００３３】
【図１５】ブリガチニブ形態Ｃの試料から得られた示差走査熱量測定（ＤＳＣ）スキャンである。熱流（ｍＷ）が、縦軸上に示され、温度（℃）が、横軸上に示される。
【００３４】
【図１６Ａ】ブリガチニブ形態Ｃの試料の熱重量分析／単一示差熱分析（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）サーモグラムである。１．４４個の水分子に対応する、４．２５％の水質量損失が、最大約７５℃になるまでに観察された。
【００３５】
【図１６Ｂ】ブリガチニブ形態Ｃの試料の熱重量質量スペクトロメトリ（ＴＧＭＳ）サーモグラムである。１．４４個の水分子に対応する、４．２５％の水質量損失が、最大約７５℃になるまでに観察された。
【００３６】
【図１７Ａ】ブリガチニブ形態Ｃの試料の熱重量分析／単一示差熱分析（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）サーモグラムである。２．１２個の水分子に対応する、６．１４％の水質量損失が、最大約７５℃になるまでに観察された。
【００３７】
【図１７Ｂ】ブリガチニブ形態Ｃの試料の熱重量質量スペクトロメトリ（ＴＧＭＳ）サーモグラムである。２．１２個の水分子に対応する、６．１４％の水質量損失が、最大約７５℃になるまでに観察された。
【００３８】
【図１８】ブリガチニブ形態Ｃの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００３９】
【図１９】ブリガチニブ形態Ｄの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００４０】
【図１９Ａ】ブリガチニブ形態Ｄの試料に関する熱重量分析／単一示差熱分析サーモグラム（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）である。
【００４１】
【図１９Ｂ】ブリガチニブ形態Ｄの試料に関する熱重量質量スペクトロメトリ（ＴＧＭＳ）サーモグラムである。
【００４２】
【図２０Ａ】ブリガチニブ形態Ｅの試料の熱重量分析／単一示差熱分析（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）である。
【００４３】
【図２０Ｂ】ブリガチニブ形態Ｅの試料の熱重量質量スペクトロメトリ（ＴＧＭＳ）サーモグラムである。
【図２１】ブリガチニブ形態Ｅの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００４４】
【図２２】ブリガチニブ形態Ｆの試料の熱重量分析／単一示差熱分析（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）である。
【００４５】
【図２３】ブリガチニブ形態Ｆの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００４６】
【図２４】ブリガチニブ形態Ｇの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００４７】
【図２５】ブリガチニブ形態Ｈの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００４８】
【図２６】ブリガチニブ形態Ａの試料と形態Ｊの試料との混合物から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００４９】
【図２７Ａ】ブリガチニブ形態Ａと形態Ｋとの混合物の試料、ブリガチニブ形態Ａと形態Ｌとの混合物の試料、及びブリガチニブ形態Ａの試料から得られたＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）オーバーレイパターンである。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００５０】
【図２７Ｂ】図２７Ａの拡大図である。
【００５１】
【図２８】種々の長さに関して研削実験にかけられたブリガチニブ形態Ａの重なり合ったＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを含む。相対強度（カウント）が、縦軸上に示され、角度（２シータ度（°２θ）で）が、横軸上に示される。
【００５２】
【図２９】異なるｐＨ値における、２５℃及び３７℃でのブリガチニブ形態Ａ及び形態Ｂに関する溶解度データを描写する。
【００５３】
【図３０Ａ】図３０Ｂの拡大グラフであり、固有溶解速度（ＩＤＲ）実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間を示し、濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００５４】
【図３０Ｂ】固有溶解速度（ＩＤＲ）実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットであり、濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００５５】
【図３１】ｐＨ１．０のＨＣｌ緩衝液中の２５℃及び３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上に示され、時間（分）が、横軸上に示される。
【００５６】
【図３２Ａ】図３２Ｂの拡大グラフであり、ｐＨ６．５の緩衝液中の２５℃及び３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットを示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００５７】
【図３２Ｂ】ｐＨ６．５の緩衝液中の２５℃及び３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００５８】
【図３３Ａ】図３３Ｂの拡大グラフであり、ＳＧＦにおける、２５℃及び３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間を示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００５９】
【図３３Ｂ】ＳＧＦにおける、２５℃及び３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００６０】
【図３４】水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の２５℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａの濃度対時間のプロットである。
【００６１】
【図３５】水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａの濃度対時間のプロットである。
【００６２】
【図３６】水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の２５℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ｂの濃度対時間のプロットである。
【００６３】
【図３７】水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ｂの濃度対時間のプロットである。
【００６４】
【図３８Ａ】図３８Ｂの拡大グラフであり、２５℃及び３７℃での水におけるＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａの濃度対時間を示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００６５】
【図３８Ｂ】２５℃及び３７℃での水におけるＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００６６】
【図３９Ａ】図３９Ｂの拡大グラフであり、２５℃及び３７℃でのｐＨ６．５の緩衝液におけるＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａの濃度対時間を示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００６７】
【図３９Ｂ】２５℃及び３７℃でのｐＨ６．５の緩衝液におけるＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００６８】
【図４０Ａ】図４０Ｂの拡大グラフであり、２５℃及び３７℃でのｐＨ６．５の緩衝液におけるＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ｂの濃度対時間を示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００６９】
【図４０Ｂ】２５℃及び３７℃でのｐＨ６．５の緩衝液におけるＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ｂの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７０】
【図４１Ａ】図４１Ｂの拡大グラフであり、ｐＨ６．５の緩衝液中の２５℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間を示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７１】
【図４１Ｂ】ｐＨ６．５の緩衝液中の２５℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７２】
【図４２Ａ】図４２Ｂの拡大グラフであり、ｐＨ６．５の緩衝液中の３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間を示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７３】
【図４２Ｂ】ｐＨ６．５の緩衝液中の３７℃でのＩＤＲ実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及びＢの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７４】
【図４３Ａ】３７℃での水における溶解速度（ＩＤＲ）実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及び形態Ｂの濃度対時間のプロットである。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７５】
【図４３Ｂ】図４３Ａの拡大グラフであり、３７℃での水における溶解速度（ＩＤＲ）実験から得られたブリガチニブ形態Ａ及び形態Ｂの濃度対時間のプロットを示す。濃度（ｍｇ／ｍＬ）が、縦軸上にプロットされ、時間（分）が、横軸上にプロットされる。
【００７６】
【図４４】形態ＢのＤＶＳプロットであり、９５％ＲＨでの質量の総増加量は、２．２６個の水分子に対応した。
【００７７】
【図４５】形態ＢのＤＶＳプロットであり、８５％ＲＨでの質量の総増加量は、５．６個の水分子に対応した。
【００７８】
【図４６】形態ＢのＤＶＳプロットであり、９５％ＲＨでの質量の総増加量は、５．１５個の水分子に対応した。
【００７９】
【図４７】形態ＢのＤＶＳプロットであり、９５％ＲＨでの質量の総増加量は、７．２個の水分子に対応した。
【００８０】
【図４８】形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。
【００８１】
【図４９】形態Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、及びＪと混合されたＡのＸＲＰＤパターンのオーバーレイである。
【００８２】
【図５０】実験に基づく形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤに関する相互転換スキームである。破線ボックスは、３０℃での湿度の増加が、形態Ｂの水和を引き起こして、形態Ｃへ、及び結果的に形態Ｄにすることを示す。変化は、湿度が低下すると可逆的になる。実線ボックスは、周囲湿度での温度の増加が、形態Ｃ及び形態Ｄの脱水を引き起こして、約１５０℃での固体−固体転移を介して形態Ｂ（約４０℃）及び形態Ａにすることを示す。これらの転換は、可逆的ではなく、形態Ａは、温度が低下しても安定したままである。
【００８３】
ブリガチニブの種々の結晶形態が本明細書で開示される。本明細書で使用される場合、
用語「結晶形態」、「多形形態」、及び「多形体」は互換的に使用され、ブリガチニブの
固体形態を指し、これらは、ブリガチニブの非晶質形態、かつ例えば、動態及び／若しく
は熱力学的安定性、ある特定の物理的パラメータ、Ｘ線結晶構造、ＤＳＣ、ならびに／ま
たは調製プロセスなどのある特定の特性を根拠とするブリガチニブの他の固体形態（複数
可）と区別される。化合物の多形形態は、例えば、安定性、溶解度、溶解速度、光学特性
、融解点、化学反応性、機械的特性、蒸気圧、及び／または密度を含む、異なる化学的特
性及び／または物理的特性を有し得る。これらの特性は、例えば、原薬及び医薬品を処理
及び／若しくは製造する能力、安定性、溶解、ならびに／または生物学的利用能に影響を
及ぼし得る。よって、多形性は、質、安全、及び／または効き目を含むが、これらに限定
されない薬物の少なくとも１つの特性に影響を及ぼし得る。
【００８４】
多形性は通常、結晶化して１つを超える結晶形態（同一の化学構造を有する）になる化
合物の能力を指すが、用語「擬多形」は典型的に、溶媒和化合物及び水和物の結晶形態に
適用される。しかし、本開示の目的に関して、本来の多形体、ならびに擬多形体（すなわ
ち、水和物及び溶媒和化合物形態）の両方は、用語「結晶形態」及び「多形形態」の範囲
に含まれる。加えて、「非晶質」は、非結晶性固体状態を指す。
【００８５】
ＸＲＰＤディフラクトグラムにおけるピーク（ＸＲＰＤ最大値）の角度は、多様性であ
り得るはずである。当業者は、例えば、±０．２°２θの差異または±０．３°２θの差
異などの、２−θピーク位置における差異が観察され得ることを理解する。さらに、当業
者は、ピークの相対強度（カウントで表される）が、例えば、好ましい配向に因り、試料
間で異なる場合があることを認識するであろう。例えば、米国薬局方＜９４１＞Ｘ線回折
を参照されたい。したがって、本明細書で開示される結晶形態は、ある特定の図に示され
るようなＸ線粉末回折パターンを実質的に有し、例えば、形態Ａ〜Ｈはそれぞれ、図２、
１４、１８、１９、及び２１〜２５に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有
する。当然、当業者は、ＸＲＰＤ試料中の任意の追加の構成成分（複数可）が、試料に関
して観察されるＸＲＰＤパターンにピークを寄与し得、ピークが、ＸＲＰＤ試料中のブリ
ガチニブの結晶形態（複数可）の基になるピークを（部分的にまたは完全に）覆い得るか
または重ね得ることを認識するであろう。
【００８６】
本明細書で使用される場合、用語「単離された」及び「実質的に純粋」は、（当技術分
野による方法により判定され得るとき）試料中に存在するブリガチニブの５０％超、例え
ば６０％超、例えば７０％超、例えば８０％超、例えば８５％超、例えば９０％超、例え
ば９５％超、例えば９９％超、例えば９９．５％超、例えば９９．８％超など、または例
えば９９．９％超が、単一結晶形態であることを意味する。例えば、本発明のいくつかの
実施形態は、実質的に純粋な結晶性ブリガチニブ形態Ａである。いくつかの実施形態にお
いて、（例えば、ＸＰＲＤ分析などの当技術分野による方法により判定され得るとき）ブ
リガチニブの実質的に純粋な結晶形態は、５％未満、例えば１％未満、例えば０．５％未
満、例えば０．２％未満、または例えば０．１％未満のブリガチニブの任意の他の固体形
態を含有する。
【００８７】
本明細書で使用される場合、ブリガチニブなどの化合物の化学純度に関して使用される
とき、「純粋」は、（当技術分野による方法により判定され得るとき）選択された材料中
、例えば、ＡＰＩの試料中に存在する全ての化学物質（複数可）の合計のうち９０％超、
例えば９５％超、例えば９９％超、例えば９９．５％超、例えば９９．８％超、または例
えば９９．９％超がブリガチニブ分子であることを意味する。
【００８８】
溶媒に対する以下の略語が、本明細書で使用され得る。
【表１】
2020063276.tif 000003
本明細書で使用され得る他の略語（アルファベット順）には、以下が含まれる。
【表２】
2020063276.tif 000004
【００８９】
投与が企図される「対象」には、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例
えば、小児対象（例えば、幼児、子ども、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中
年成人、または高齢成人））；別の霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）；ウシ
、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、及び／若しくはイヌが含まれるが、これらに限定さ
れない哺乳類；ならびに／またはニワトリ、アヒル、ガチョウ、ウズラ、及び／若しくは
シチメンチョウが含まれるが、これらに限定されない鳥類が含まれるが、これらに限定さ
れない。
【００９０】
Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｃｓ  Ｔ２高処理ＸＲＰＤ装置を使用して、本明細書で開示される
ＸＲＰＤパターンを得た。Ｈｉ−Ｓｔａｒ面検出器を備え付けたＢｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤ
Ｓ回折計上に、プレートを取り付けた。長い面間隔ｄのためのベヘン酸銀及び短い面間隔
ｄのためのコランダムを使用して、ＸＲＰＤ構築基盤を較正した。
【００９１】
データ収集を、１．５°〜４１．５°の２θ領域で単色ＣｕＫα放射を使用して室温で
行った。各ウェルの回折パターンを、各フレームに対して９０秒の曝露時間で、２つの２
θ範囲（第１のフレームに対しては、１．５°≦２θ≦２１．５°、及び第２のフレーム
に対しては、１９．５°≦２θ≦４１．５°）で収集した。図のＸＲＰＤパターンには背
景差分または曲線の平滑化を適用しなかった。
【００９２】
ＸＲＰＤ分析中に使用した担体材料は、Ｘ線に対して透明であった。
【００９３】
本明細書で開示される高解像度Ｘ線粉末回折パターンを、ＬｙｎｘＥｙｅ固体検出器を
備え付けたブラッグ−ブレンタノ配置のＤ８アドバンスシステムで収集した。データを収
集するために使用された放射線は、ゲルマニウム結晶により単色化されたＣｕＫα１（λ
＝１．５４０５６Å）であった。パターンを、さらなるプロセスを行うことなく、０．０
１６°２θの範囲のステップで４〜４１．５°２θの範囲で収集した。全てのパターンを
、室温、およそ２９５Ｋで得た。０．３ｍｍ直径のほう素ガラスキャピラリー内に材料を
置いた。本明細書で開示される可変湿度及び可変温度実験に関して、ＡＮＳＹＣＯ  ＨＴ
チャンバーを使用した。チャンバー内部に取り付けられた固定試料ホルダー上に材料を置
いた。湿度を局所的に適用し、１０％〜８０％（露点）に変化させた。温度変化速度は、
１０℃／分であった。
【００９４】
実験中に使用されたステップは、０．０１６、０．０１７、または０．０６４°２θ／
秒であった。
【００９５】
本明細書で開示される融解特性を、ＤＳＣサーモグラムから得て、熱流ＤＳＣ８２２ｅ
器具（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）で記録した
。ＤＳＣ８２２ｅを、小さなインジウム片（ｍ．ｐ．＝１５６．６℃、□Ｈｆ＝２８．４
５Ｊ．ｇ−１）を用いて、温度及びエンタルピーに関して較正した。標準的な４０μＬの
アルミニウム製鍋内に試料を密封し、針穴を開けて、１０℃分−１の加熱速度で、２５℃
から３００℃にＤＳＣ内で加熱した。５０ｍＬ分−１の流速で測定中にＤＳＣ機器をパー
ジするために、乾燥Ｎ２ガスを使用した。
【００９６】
本明細書で開示される種々の結晶試料からの、溶媒に因る質量損失または水損をＴＧＡ
／ＳＤＴＡにより判定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ器具（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅ
ｄｏ  ＧｍｂＨ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）内で加熱する間、試料重量を監視すると、重
量対温度の曲線をもたらした。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅを、インジウム及びアルミニウ
ムを用いて温度に関して較正した。試料を計量して１００μＬのアルミニウム製るつぼ内
に入れ、密封した。密封物に針穴を開けて、るつぼを１０℃分−１の加熱速度で２５℃か
ら３００℃にＴＧＡ内で加熱した。パージのために乾燥Ｎ２ガスを使用した。
【００９７】
ＴＧＡ試料から発生したガスを、０〜２００ａｍｕの範囲で質量を分析する四重極質量
分析計Ｏｍｎｉｓｔａｒ  ＧＳＤ  ３０１  Ｔ２（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ  Ｖａｃｕｕｍ  Ｇ
ｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）により分析した。
【００９８】
本明細書で開示されるデジタル画像は、Ａｖａｎｔｉｕｍ  Ｐｈｏｔｏｓｌｉｄｅｒソ
フトウェアにより制御されたＰｈｉｌｉｐｓ  ＰＣＶＣ  ８４０Ｋ  ＣＣＤカメラを利用
して、自動的に各ウェルプレートの全てのウェルに対して収集された。
【００９９】
本明細書で開示されるＨＰＬＣ分析を、以下に提示される条件に従って、ＵＶ及びＭＳ
検出器を備え付けたＡｇｉｌｅｎｔ  １２００ＳＬ  ＨＰＬＣシステムを使用して実施し
た。
【表３】
2020063276.tif 000005
2020063276.tif 000006
【０１００】
本明細書で開示される化合物完全性は、各ピーク（注入に因るピーク以外）に対する「
ピーク領域％」として表され、以下の通り、クロマトグラムで各ピークの領域（「ピーク
領域」）を合計ピーク領域（「合計領域」）で除算して、１００％を乗算することにより
計算される。
【数１】
2020063276.tif 000007
【０１０１】
目的の化合物のピーク領域パーセンテージは、試料中の構成成分の純度の示度として利
用され得る。
【０１０２】
本明細書で開示される質量スペクトロメトリを、Ｆｉｎｎｉｇａｎイオントラップ質量
分析計モデルＬＴＱ  ＸＬを使用して実施した。雰囲気圧エレクトロスプレーイオン化（
ＥＳＩ）プローブ中に注射ポンプを通して試料を注いだ。衝突活性化を使用してイオンの
断片化を達成し、質量スペクトルデータをフルスキャン（ＭＳ１）、及び複数のレベルの
ＭＳモード（ＭＳ２及びＭＳ３）で収集した。生成物イオンの構造を、確立された断片化
ルールを使用し、かつＭａｓｓ  Ｆｒｏｎｔｉｅｒソフトウェア（Ｈｉｇｈ  Ｃｈｅｍ  
Ｌｔｄ．，Ｓｌｏｖａｋ  Ｒｅｐｕｂｌｉｃ，バージョン５．１．０．３）の使用により
推測した。
【０１０３】
Ｉ．ブリガチニブの多形形態
本明細書で開示される分析により、ブリガチニブの１０個の多形形態が特定された。１
０個の新しい多形形態は、本明細書で形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ
、形態Ｇ、形態Ｈ、形態Ｊ、及び形態Ｋと称される。概して、ブリガチニブの結晶形態は
、非晶質ブリガチニブと比較して、固体剤形の市販調製物にとって有利である物理的特性
（高安定性など）を有する。結晶性ブリガチニブと非晶質ブリガチニブとの区別は、本明
細書で開示されるブリガチニブの個別の結晶形態を区別するために使用されるのと同じ種
類の物理的化学データ（例えば、ＤＳＣ、ＸＲＰＤ、熱分析）で容易に見られ得る。
【０１０４】
形態Ａ：
形態Ａは、本明細書で開示される実験で特定された主な結晶形態であった。形態Ａは、
例えば、結晶化温度を６０℃に上昇させること及び低速でＮａＯＨ溶液を添加することに
より、図１に示されるブリガチニブの合成における最終の合成ステップから得ることがで
きる。形態Ａは、無水性であり、吸湿性ではない。形態Ａは、本明細書で開示されるよう
に、溶媒媒介若しくは固体−固体転移を介して、または高温、高湿度、機械的圧力、若し
くは研削への曝露により他の形態に転換しなかった。
【０１０５】
形態Ａの化学及び結晶構造は、核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）と質量スペクトロメトリ（
ＭＳ）とＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）との組み合わせ、元素分析（ＥＡ）からの確認的デー
タを用いた単一結晶Ｘ線結晶解析法、ならびにフーリエ変換赤外（ＦＴ−ＩＲ）分光法に
より明確に確立されている。
【０１０６】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ａに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ａに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ａは実質的に純粋である。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａは、
無水である。
【０１０７】
形態Ａの試料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図２に実質的に示されるようなx線粉末回折パターンを有する結晶形態
Ａに関する。
【０１０８】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンは、６．１、８．６、９
．６、１０．８、１１．３、１３．５、１４．３、１５．９、１７．２、１８．９、１９
．４、２０．１、２１．８、２２．６、２３．１、２３．９、及び２７．７から選択され
る２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個
、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個
、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なく
とも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、または少なくとも１７個のピークを
有する。前述されるように、いくつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１
つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１０９】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＡのＸＲＰＤパターンは、６．１、８．５８、
９．５８、１０．７８、１１．３４、１３．４６、１４．３４、１５．９、１７．２２、
１８．８６、１９．３８、２０．１、２１．８２、２２．５８、２３．１４、２３．８６
、及び２７．６６から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少
なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少
なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２
個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、また
は少なくとも１７個のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θ
の差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１１０】
いくつかの実施形態において、本開示は、９．６、１７．２、１９．４、２０．１、２
３．１、及び２７．７から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個
、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個のピークを
有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態Ａに関する。いくつかの実施形態において
、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１１１】
いくつかの実施形態において、本開示は、９．５８、１７．２２、１９．３８、２０．
１、２３．１４、及び２７．６６から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少な
くとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、または少なくとも６個
のピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する結晶形態Ａに関する。いくつかの実施形
態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１１２】
形態Ａを用いた示差蒸気吸着（ＤＶＳ）実験において、試料をまず、０％ＲＨで６時間
乾燥させた。次いで、相対湿度を、各ステップ６０分の保持時間で、５％〜９５％ＲＨ（
吸着）で循環させ、次いで、２５℃の一定温度で５％ＲＨ（脱着）にした。図３に示され
るように、これらの結果は、形態Ａが吸湿性でないことを証明する。
【０１１３】
図４に関して、形態Ａの融解点を、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により判定した。形態
Ａの試料を、１０℃／分の加熱速度での２５℃〜３００℃の温度範囲において、針穴が開
けられた４０μＬのアルミニウム製鍋内で分析した。２１４．５℃での吸熱ピークが観察
された。したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、２１４．５℃の開始融解
温度を有する結晶形態Ａに関する。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａの開始融解
温度は、２１４℃である。いくつかの実施形態において、結晶形態Ａの開始融解温度は、
２１５℃である。
【０１１４】
図５に関して、熱重量分析／単一示差熱分析（ＴＧＡ／ＳＤＴＡ）及び熱重量質量スペ
クトロメトリ（ＴＧＭＳ）を、形態Ａで実施した。針穴が開けられたるつぼ内に含有され
た試料を、１０℃分−１の加熱速度で２５℃から３００℃にＴＧＡ器具内で加熱し、パー
ジのために乾燥Ｎ２ガスを使用した。ＴＧＡから発生したガスを、四重極質量分析計を使
用して分析した。ＴＧＡ／ＴＧＭＳ実験は、０．２３％（水）の質量損失が、３０℃〜１
００℃ｙの温度範囲にわたって観察されたことを示した。
【０１１５】
水素、炭素、窒素、塩素、亜リン酸、及び酸素に関して、元素分析を形態Ａの試料で実
施した。結果は、表１に示され、ブリガチニブの分子式を、Ｃ２９Ｈ４０ＣｌＮ７Ｏ２Ｐ
として確認する。決定された元素組成は、ブリガチニブの分子式と一致する。
表１：元素分析結果
【表４】
2020063276.tif 000008
【０１１６】
溶液相ＮＭＲ研究を形態Ａで実施して、１Ｈ、１３Ｃ、及び３１Ｐ共鳴の完全帰属を得
て、ブリガチニブの化学式を確認した。１Ｈ  ＮＭＲ分析を、ＣＤ３ＯＤ溶媒中で溶解さ
れた形態Ａの試料で実施し、一方で、１３Ｃ  ＮＭＲ分析を、ＣＤＣｌ３溶媒中で溶解さ
れた形態Ａの試料で実施した。図６は、形態Ａの１Ｄ１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを提供する
。図７３は、形態Ａの１Ｄ１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルを示す。
【０１１７】
表２は、１Ｈ−ＮＭＲ実験及び１３Ｃ−ＮＭＲ実験から得られた形態Ａの関連化学シフ
トデータを要約する。信号の数及びそれらの相対強度（積分）は、ブリガチニブの形態Ａ
の構造中のプロトン及び炭素の数を確認する。ブリガチニブ中の単一亜リン酸原子に関す
る３１Ｐ−ＮＭＲ化学シフトは、４３．６ｐｐｍであった。これらの１Ｈ及び１３Ｃ−Ｎ
ＭＲ化学シフトデータは、真下に示される原子番号付けスキームに従って報告される。
【化２】
2020063276.tif 000009
表２：ブリガチニブの形態Ａの１Ｈ及び１３Ｃ化学シフトデータ（ｐｐｍ）
【表５】
2020063276.tif 000010
【０１１８】
図８に関して、形態Ａの質量スペクトル実験を、流体圧入試料導入を使用して、陽性イ
オンモードで動作する飛行時間質量分析計（Ｍｏｄｅｌ  ６２１０）のＡｇｉｌｉｅｎｔ
エレクトロスプレー時間を使用して行った。形態Ａの試料をメタノール／水中で溶解して
分析し、観察された質量は、ｍ／ｚ  ５８４．２６３（Ｍ＋Ｈ＋）であり、計算された正
確な質量は、５８４．２６６４（Ｍ＋Ｈ＋）であった。観察された分子質量は、ブリガチ
ニブの分子式から計算された元素組成と一致する。
【０１１９】
上述されるＦｉｎｎｉｇａｎイオントラップ質量分析計を使用して、イオンの断片化を
、衝突活性化を使用して達成し、図９に示されるように、質量スペクトルデータをフルス
キャン（ＭＳ１）、及び複数のレベルのＭＳモード（ＭＳ２及びＭＳ３）で収集した。生
成物イオンの構造を、表３に示されるように、確立された断片化ルールを使用し、かつＭ
ａｓｓ  Ｆｒｏｎｔｉｅｒソフトウェア（Ｈｉｇｈ  Ｃｈｅｍ  Ｌｔｄ．，Ｓｌｏｖａｋ
Ｒｅｐｕｂｌｉｃ，バージョン５．１．０．３）の使用により推測した。表４に示され
るように、重要な生成物イオンの推定構造は、ブリガチニブの構造と一致した。
表３：ブリガチニブの質量スペクトル生成物イオン
【表６】
2020063276.tif 000011
表４：ブリガチニブの生成物イオンの質量スペクトルデータ
【表７】
2020063276.tif 000012
2020063276.tif 000013
2020063276.tif 000014
2020063276.tif 000015
2020063276.tif 000016
2020063276.tif 000017
2020063276.tif 000018
【０１２０】
ブリガチニブの形態Ａの結晶構造を解析するために、単一結晶Ｘ線回折を利用した。ブ
リガチニブ形態Ａの結晶はＭｅＯＨ−トルエンから得られ、形態Ａのブリガチニブの構造
は図１０に示され、結晶学的パラメータは表５に要約される。構造は、水素結合二量体か
ら構成される。この構造溶液に基づいて、形態Ａが非溶媒和化合物であることが判定され
た。結晶におけるいくつかの障害は、ブリガチニブの末端Ｎ−メチルピペリジン部分に関
連する。
表５：ブリガチニブ形態Ａに関する結晶データ及び構造精密化
【表８】
2020063276.tif 000019
2020063276.tif 000020
【０１２１】
ブリガチニブ形態Ａの透過率％ＦＴ−ＩＲスペクトルは、表６で提供された選択された
ＩＲ帯帰属の要約とともに、表６に示される。臭化カリウム塩プレート内の形態Ａの試料
に関して、データを収集した。
表６：ブリガチニブの選択されたＩＲ帯帰属
【表９】
2020063276.tif 000021
【０１２２】
いくつかの実施形態において、本開示は、以下の周波数帯域のうちのいずれか少なくと
も１つを有するＦＴ−ＩＲスペクトルを有する結晶形態Ａに関する。
【表１０】
2020063276.tif 000022
【０１２３】
形態Ｂ：
形態Ｂは、吸湿性である。形態Ｂは、例えば、水和物形態Ｃ及びＤの脱水から間接的に
得ることができる。形態Ａ、Ｂ、及びＣの混合物は、水を溶媒として使用する、固体上へ
の蒸気拡散により形成し得る。本明細書で開示される直接結晶化実験のどれも、形態Ｂを
もたらさなかった。
【０１２４】
形態Ｂは、例えば、湿度レベル（例えば、３０℃で６０％ＲＨ）に応じて水和物形態Ｃ
及びＤに転換し得る。その転換は、可逆的であると判定された。形態Ｂは、ＸＲＰＤを根
拠とするように、固体−固体転移を介して約１５０℃で形態Ａに非可逆的に転換する。形
態Ｂはまた、高温、例えば、少なくとも３７℃での水性培養液中でスラリー化すると、形
態Ａに形質転換する。形態Ｂの溶解度は、形態Ｂが形態Ｄ及び／若しくはＣ（２５℃）、
または形態Ａ（３７℃）に転換したときスラリーを介しては判定され得なかった。
【０１２５】
図１１に示されるＤＳＣサーモグラムにおいて、試料中に存在する少量の形態Ｃの水損
失に対応するわずかな吸熱が最大およそ５０℃までに観察された。その後、形態Ｂは、固
体−固体転移（１７１．８℃に示される発熱）により形態Ａに形質転換し、次いで、融解
した（２１４．３℃に示される吸熱）。形態ＢにおけるＶＴ−ＸＲＰＤ実験により、その
継続的な事象を確認した。
【０１２６】
形態Ｂを使用して２つの環状ＤＳＣ実験を実施した。第１の実験において、図１２に示
されるように、温度を１０℃／分で１９０℃に上昇させ、その後、１０℃／分で２５℃に
低下させた。図１２において、７０℃周辺での吸熱は、少量の形態Ｃの存在及びその水損
失に起因すると言える。１６１℃での発熱は、形態Ａへの形態Ｂの固体−固体形質転換に
起因すると言える。固体のＸＲＰＤ分析は、環状ＤＳＣ実験の最後で固体が形態Ａに形質
転換したことを確認した。
【０１２７】
第２の環状ＤＳＣ実験を、以下の熱プロファイルを用いて実施した：１０℃／分で１９
０℃に加熱、１０℃／分で２５℃に冷却、１０℃／分で３００℃に第２の加熱。得られた
サーモグラムは、図１３に示される。上部のサーモグラムは、対時間でプロットされてお
り、下部のサーモグラムは、対温度でプロットされている。第１の加熱及び冷却区分に関
して、挙動は、第１の環状ＤＳＣ実験に関して上述された通りであった。第２の加熱の際
、形態Ａの融解のみが、Ｔピーク＝２１４．０℃で観察された。
【０１２８】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｂに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｂに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｂは、実質的に純粋である。
【０１２９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ｂの試料を分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図１４に実質的に示されるようなx線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｂに関する。
【０１３０】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンは、５．７、９．２、１
１．５、１２．８、１４．５、１５．５、１６．９、１７．７、１９．２、２０．４、２
１．８、２３．２、及び２９．５から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少な
くとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少な
くとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、
少なくとも１２個、または少なくとも１３個のピークを有する。いくつかの実施形態にお
いて、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１３１】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＢのＸＲＰＤパターンは、５．７４、９．２２
、１１．４６、１２．８２、１４．５、１５．４６、１６．９４、１７．６６、１９．２
２、２０．３８、２１．７８、２３．１８、及び２９．５４から選択される２θ度で表さ
れる少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５
個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１
０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、または少なくとも１３個のピークを有する
。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位
置で観察され得る。
【０１３２】
いくつかの実施形態において、本開示は、１１．５、１４．５、１６．９、１９．２、
及び２３．２から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末
回折パターンを有する結晶形態Ａに関する。いくつかの実施形態において、±０．３°２
θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本開示は、１１．４６、１４．５、１６．９４、１９．
２２、及び２３．１８から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有する
x線粉末回折パターンを有する結晶形態Ａに関する。ある特定の実施形態において、いく
つかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観
察され得る。
【０１３４】
形態Ｃ：
形態Ｃは、例えば、七水和物形態Ｄの部分的な脱水から、または形態Ｂの水和により得
ることができる。形態Ｃは、３０℃で２５％ＲＨ未満の相対湿度レベルに曝露されると脱
水して形態Ｂになる水和物である。形態Ｃは、３０℃で９０％ＲＨに曝露されると形態Ｄ
に転換する。これらの転換は、履歴現象で可逆的である。温度が周囲湿度で増加すると、
形態Ｃは、脱水して形態Ｂになり、これは、ＸＲＰＤにより測定すると、固体−固体転移
を介して形態Ａに非可逆的に転換する。本明細書に記載されるような直接結晶化実験は、
形態Ｃをもたらさなかった。
【０１３５】
図１５のＤＳＣサーモグラムは、固体形態が形態Ｂに転換させられた水損失（ＴＧＭＳ
により確認された）に対応する吸熱を示す。形態Ｂは、固体−固体転移（１５９．６℃で
の発熱）により形態Ａに転換し、次に融解した（２１４．３℃での吸熱）。形態Ｃにおけ
るＶＴ−ＸＲＰＤ実験により、その継続的な事象を確認した。
【０１３６】
形態Ｃの異なる試料からの２つのＴＧＭＳサーモグラムは、図１６Ａ／Ｂ及び図１７Ａ
／Ｂに示され、各々は、上部にＴＧＡ／ＳＤＴＡプロット及び下部にＴＧＭＳプロットを
含む。これらのサーモグラムはそれぞれ、４．２５％及び６．１４％の水質量損失を示す
。対応する水分子の数は、１．４４及び２．１２であり、２の水和度を呈する。
【０１３７】
形態Ｃは、水を溶媒として使用する、固体上への蒸気拡散により、形態Ａ、Ｂ、及びＣ
の混合物として得ることができる。形態ＡとＣとの混合物は、溶媒系としてアセトン／水
（５０／５０）、水／メタノール（５０／５０）、及び水／１，４−ジオキサン（５０／
５０）のうちいずれか１つを使用して、熱ろ過を用いる冷却結晶化することにより得るこ
とができる。形態Ｃの形成の別の方法は、アセトン／水（５０／５０）溶媒からの蒸発で
ある。
【０１３８】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｃに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｃに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｃは、実質的に純粋である。
【０１３９】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ｃの試料を分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図１８に実質的に示されるようなx線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｃに関する。
【０１４０】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンは、２．１、２．５、５
．４、９．９、１０．９、１２．９、１４．９、１５．９、１６．６、１７．３、１７．
９、１９．２、２０．６、２３．９、２６．８、及び２７．４から選択される２θ度で表
される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも
５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも
１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、
少なくとも１５個、少なくとも１６個のピークを有する。前述されるように、いくつかの
実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得
る。
【０１４１】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンは、２．１、２．５４、
５．４２、９．９、１０．９、１２．８６、１４．８６、１５．９４、１６．６２、１７
．２６、１７．９、１９．１８、２０．５８、２３．９４、２６．８２、及び２７．４２
から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少
なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少
なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１
３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個のピークを有する。
【０１４２】
いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位
置で観察され得る。
【０１４３】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＣのＸＲＰＤパターンは、５．４、１４．９、
１５．９、１７．３、１９．２、及び２３．９から選択される２θ度で表され少なくとも
１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも
６個のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以
上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１４４】
形態Ｄ：
形態Ｄは、メトノール（ｍｅｔｈｏｎａｌ）を溶媒として及び水を逆溶媒として用いた
結晶化から直接的に得ることができる七水和物である。形態Ｄは、水性培養液中でスラリ
ーになり、高い相対湿度（３０℃で９０％以上）に曝露されると、形態Ｃを介して形態Ｂ
からも得ることができる。形態Ｄは、３０℃での約８０％ＲＨで脱水して（部分的に）形
態Ｃになる。温度が周囲湿度で増加すると、形態Ｄは脱水して、ＸＲＰＤにより測定する
と形態Ｃになる。
【０１４５】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｄに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｄに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｄは、実質的に純粋である。
【０１４６】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ｄの試料を分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図１９に実質的に示されるようなx線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｄに関する。
【０１４７】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンは、４．７、９．２、９
．７、１１．１、１４．５、１７．４、１８．９、２２．４、及び２３．７から選択され
る２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個
、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個
のピークを有する。前述されるように、いくつかの実施形態において、±０．３°２θの
差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１４８】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンは、４．６６、９．２２
、９．７４、１１．０６、１４．５４、１７．３８、１８．９４、２２．４２、及び２３
．６６から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３
個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８
個、少なくとも９個のピークを有する。前述されるように、いくつかの実施形態において
、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１４９】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンは、９．７、１１．１、
１７．４、１８．９、及び２３．７から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少
なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個のピークを有する。前
述されるように、いくつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２
−θピーク位置で観察され得る。
【０１５０】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＤのＸＲＰＤパターンは、９．７４、１１．０
６、１７．３８、１８．９４、及び２３．６６から選択される２θ度で表される少なくと
も１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個のピークを
有する。いくつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピー
ク位置で観察され得る。
【０１５１】
形態Ａ〜Ｄの転換：
形態Ａが得られると、本明細書で開示される従来の方法がこの形態を別の形態に転換し
ないことが分かった。しかし、形態Ｂ、Ｃ、及びＤの全ては、温度及び相対湿度条件に応
じて相互転換した。
【０１５２】
破線ボックスは、３０℃での湿度の増加が、形態Ｂの水和を引き起こして、形態Ｃへ、
及び結果的に形態Ｄにすることを示す。変化は、湿度が低下すると可逆的になり、履歴現
象で発生した：形態Ｂは、約６５％ＲＨで形態Ｃに転換し、一方で形態Ｃは、２５％ＲＨ
で脱水して形態Ｂになった。同様に、形態Ｃは、約９０％ＲＨで形態Ｄに転換し、一方で
形態Ｄは、８０％ＲＨで部分的に脱水して形態Ｃになった。
【０１５３】
周囲湿度での温度の増加は、形態Ｃ及びＤの脱水を引き起こして、約１５０℃での固体
−固体転移を介して無水物形態Ｂ（約４０℃）及び形態Ａにする。これらの転換は、可逆
的ではなく、形態Ａは、温度が低下しても安定したままであった。
【０１５４】
熱安定性及び水分下での安定性を、５０℃、７５℃（形態Ａに対して）、及び４０℃／
７５％の相対湿度（形態Ａ及びＢの両方に対して）で、最大５週間の保管後に査定した。
この期間において、試料を、以下の通りＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより分析した：１日、３
日、１週間、２週間、３週間、４週間、及び５週間後。形態Ａは、全ての試験条件下で物
理的及び化学的に安定していた。しかし、形態Ｂは、気候チャンバー内で１日後に水和物
形態Ｃに転換し、その後、形態Ａに（部分的に）転換した（最大３週間のデータ）。
【０１５５】
形態Ｅ：
形態Ｅは、クロロホルムからのフリーズドライから得ることができ、クロロホルム溶媒
和化合物である。形態Ｅは、クロロホルムを用いたスラリー化により、形態Ａとの混合物
としても得ることができる。周囲温度で数週間後、ＸＲＰＤにより測定すると、形態Ｅは
形態Ａに戻っていることがある。ＴＧＡ／ＳＤＴＡによる分析（図２０Ａ）は、ブリガチ
ニブ分子当たり１．５クロロホルム分子に対応する、４０〜１２０℃の温度範囲における
２３．４％の質量損失を示した。ＳＤＴＡ信号及び示された融解点によると、脱溶媒和す
ると発生する固体は、形態Ａである。
【０１５６】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｅに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｅに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｅは、実質的に純粋である。
【０１５７】
形態Ｅの試料を、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図２１に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｅに関する。
【０１５８】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンは、９．１、１０．２、
１１．２、１２．０、１３．７、１４．４、１５．８、１６．５、１７．４、１８．３、
１９．２、２１．６、２２．３、２３．１、２３．９、２６．０、２６．４、２５．８、
及び２９．３から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なく
とも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なく
とも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、
少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくと
も１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個のピークを有する。いくつかの実施形態
において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１５９】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンは、９．０６、１０．２
２、１１．１８、１１．９８、１３．６６、１４．４２、１５．８２、１６．５４、１７
．４２、１８．３４、１９．２２、２１．６２、２２．３、２３．１４、２３．９、２６
．０２、２６．４２、２５．７８、及び２９．３４から選択される２θ度で表される少な
くとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少な
くとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少
なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも
１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個の
ピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の
２−θピーク位置で観察され得る。
【０１６０】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンは、９．１、１０．２、
１５．８、１９．２、及び２３．９から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少
なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個のピークを有する。い
くつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観
察され得る。
【０１６１】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＥのＸＲＰＤパターンは、９．０６、１０．２
２、１５．８２、１９．２２、及び２３．９から選択される２θ度で表される少なくとも
１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個のピークを有
する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピー
ク位置で観察され得る。
【０１６２】
形態Ｆ：
形態Ｆは、ＴＦＥ／水を使用するフリーズドライ実験から得られ、ＴＦＥ溶媒和化合物
である。ＸＲＰＤにより測定すると、形態Ｆは、加熱または周囲条件での８週間の保管に
より、脱溶媒和して形態Ａになる。ＴＧＡ／ＳＤＴＡによる分析（図２２）は、ブリガチ
ニブ分子当たり１．２４トリフルオロエタノール分子に対応する、４０〜１６０℃の温度
範囲における１７．５％の質量損失を示した。ＳＤＴＡ信号及び示された融解点によると
、脱溶媒和すると発生する固体は、形態Ａである。
【０１６３】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｆに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｆに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｆは、実質的に純粋である。
【０１６４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ｆの試料を分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図２２に実質的に示されるようなx線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｆに関する。
【０１６５】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＦのＸＲＰＤパターンは、８．５、９．８、１
１．１、１６．３、１７．０、１７．６、１８．７、１９．４、２０．３、２２．０、２
３．２、２３．９、及び２７．１から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少な
くとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少な
くとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、
少なくとも１２個、少なくとも１３個のピークを有する。いくつかの実施形態において、
±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１６６】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＦのＸＲＰＤパターンは、８．４６、９．７８
、１１．１４、１６．３４、１７．０２、１７．５８、１８．７４、１９．３８、２０．
３４、２２．０２、２３．２２、２３．８６、及び２７．１から選択される２θ度で表さ
れる少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５
個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１
０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個のピークを有する。いく
つかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観
察され得る。
【０１６７】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＦのＸＲＰＤパターンは、９．８、１７．０、
１９．４、２０．３、及び２７．１から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少
なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個のピークを有する。い
くつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観
察され得る。
【０１６８】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＦのＸＲＰＤパターンは、９．７８、１７．０
２、１９．３８、２０．３４、及び２７．１から選択される２θ度で表される少なくとも
１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個のピークを有
する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピー
ク位置で観察され得る。
【０１６９】
形態Ｇ：
形態Ｇは、クロロホルムを溶媒として及びアセトニトリルを逆溶媒として用いた急速結
晶化実験から得られた。形態Ａとの混合物の形態Ｇは、クロロホルムを使用する２つの他
の実験（逆溶媒添加及び熱サイクル）からも得られた。測定プレートを周囲条件で５週間
保管した後形態ＧをＸＲＰＤにより再測定すると、形態Ｇが形態Ａに形質転換したことを
示した。形態Ｇは、不安定形態であり得、例えば、クロロホルム溶媒和化合物であり得、
これは、周囲条件で保管されると脱溶媒和し、形態Ａに転換する。
【０１７０】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｇに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｇに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｇは、実質的に純粋である。
【０１７１】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ｇの試料を分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図２４に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｇに関する。
【０１７２】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＧのＸＲＰＤパターンは、７．２、８．３、９
．７、１０．４、１２．９、１５．８、１８．１、１８．７、２０．７、２１．５、２２
．８、２３．５、２４．５、及び２６．８から選択される２θ度で表される少なくとも１
個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６
個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも
１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個のピークを有する。い
くつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観
察され得る。
【０１７３】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＧのＸＲＰＤパターンは、７．２２、８．３４
、９．７、１０．３８、１２．８６、１５．７８、１８．１、１８．７、２０．７４、２
１．４６、２２．８２、２３．５４、２４．５、及び２６．８２から選択される２θ度で
表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくと
も５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくと
も１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個
のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上
の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１７４】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＧのＸＲＰＤパターンは、８．３、９．７、１
２．９、１５．８、１８．１、２０．７、２２．８、及び２６．８から選択される２θ度
で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なく
とも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個のピークを有する。いくつ
かの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察さ
れ得る。
【０１７５】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＧのＸＲＰＤパターンは、８．３４、９．７、
１２．８６、１５．７８、１８．１、２０．７４、２２．８２、及び２６．８２から選択
される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも
４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個のピークを有
する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差異は、１つ以上の２−θピー
ク位置で観察され得る。
【０１７６】
形態Ｈ：
形態Ｈは、例えば、エタノール／水、１，４ジオキサン／水、メタノール、メタノール
／クロロホルム、及びメタノール／アセトニトリルなどの様々な溶媒から冷却蒸発方法に
より、純粋形態としてまたは形態Ａとの混合物として得ることができる。形態Ｈは、メタ
ノール、エタノールなどの低分子アルコール、及び１，４−ジオキサンを含む、溶媒和化
合物であり得る。周囲条件で１〜３週間保管した後にＸＲＰＤにより判定すると、形態Ｈ
は形態Ａに部分的に形質転換していた。
【０１７７】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｈに関する。いくつ
かの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの結晶形態Ｈに関し、ここで、ブリガチ
ニブの結晶形態Ｈは、実質的に純粋である。
【０１７８】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ｈの試料を分析した。いくつかの実施形態にお
いて、本開示は、図２５に実質的に示されるようなＸ線粉末回折パターンを有する結晶形
態Ｈに関する。
【０１７９】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＨのＸＲＰＤパターンは、４．２、５．２、８
．４、１０．９、１２．７、１５．０、１５．７、１６．５、１７．２、１８．４、１９
．５、及び２１．３から選択される２θ度で表される少なくとも１個、少なくとも２個、
少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、
少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１
２個のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以
上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１８０】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＨのＸＲＰＤパターンは、４．２２、５．２２
、８．３８、１０．８６、１２．６６、１４．９８、１５．７４、１６．５、１７．１８
、１８．４２、１９．５、及び２１．３から選択される２θ度で表される少なくとも１個
、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個
、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１
１個、少なくとも１２個のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３０°
２θの差異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１８１】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＨのＸＲＰＤパターンは、４．２、５．２、８
．４、１０．９、１２．７、及び２１．３から選択される２θ度で表される少なくとも１
個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６
個のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３°２θの差異は、１つ以上
の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１８２】
いくつかの実施形態において、結晶形態ＨのＸＲＰＤパターンは、４．２２、５．２２
、８．３８、１０．８６、１２．６６、及び２１．３０から選択される２θ度で表される
少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、
少なくとも６個のピークを有する。いくつかの実施形態において、±０．３０°２θの差
異は、１つ以上の２−θピーク位置で観察され得る。
【０１８３】
形態Ｊ：
形態Ｊは、μＬ規模での冷却蒸発実験の２−メトキシエタノールから形態Ａとの混合物
として得られた。測定プレートを周囲条件で３週間保管した後にＸＲＰＤにより形態Ａ＋
Ｊの混合物を再測定すると、材料がなおも形態Ａ＋Ｊの混合物であったことを示したが、
形態Ａの構成成分の方が、明らかにより大きかった。
【０１８４】
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）により、形態Ａと形態Ｊとの混合物を分析し、パターンを図
２６に示す。ＸＲＰＤパターンは、形態Ａ＋Ｊに関して示される２θ度における以下のピ
ーク、５．３、７．６、１１．２、１７．６、１８．５、１９．８、及び２１．３のうち
の少なくとも１つまたは全てを有する。ある特定の実施形態において、形態Ａ＋Ｊの混合
物は、２シータ度（２θ）における以下のピーク、７．６、１７．６、及び２１．３のう
ちの１つ以上を含むＸＲＰＤパターンを特徴とする。ある特定の実施形態において、形態
Ａ＋Ｊの混合物のＸＲＰＤパターンは、上に列挙されるピークのうちの２つのピークまた
は３つのピークを有し得る。
【０１８５】
形態Ｋ及びＬ：
形態Ｋ及びＬは、形態Ａとの混合物として得られ、それらのＸＲＰＤパターンは、形態
Ａのものとほんのわずかな違いを呈する。形態Ｋは、μＬ規模での冷却蒸発実験のＴＨＦ
／ＮＭＰ混合物から形態Ａとの混合物として得られた。測定プレートを周囲条件で３週間
保管した後にＸＲＰＤにより形態Ａ＋Ｋの混合物を再測定すると、材料がなおも形態Ａ＋
Ｋの混合物であったことを示した。
【０１８６】
形態Ｌは、ｎ−ヘプタン、ヘキサン、またはメチルシクロヘキサンを用いたスラリー実
験から形態Ａとの混合物としても得られる。測定プレートを周囲条件で３週間保管した後
にＸＲＰＤにより混合物Ａ＋Ｌを再測定すると、固体がなおもＡ＋Ｌの混合物であったこ
とを示した。
【０１８７】
図２７Ａ及び２７Ｂは、混合物Ａ＋Ｋ及びＡ＋Ｌに関して観察されるＸＲＰＤパターン
を示す。マーカーは、追加の強度ピークが現れる２θ位置を示す。形態Ｋに関して、上述
されるような、形態Ａにとって追加であるピークには、２シータ度（２θ）で５．５、７
．７、及び１２．３が含まれる。形態Ｌに関して、上述されるような、２シータ度（２θ
）で、形態Ａにとって追加であるピーク：１８．２。ある特定の実施形態において、形態
Ｋまたは形態ＬのＸＲＰＤパターンは、上に列挙されるピークのうちの２つのピークまた
は３つのピークを示し得る。
【０１８８】
ブリガチニブの非晶質形態
非晶質ブリガチニブを得るために、研削実験を実施した。形態Ａの試料を３０及び６０
分間研削した後、ＸＲＰＤ研究は、図２８に示されるように非晶質含有量の増加を示した
。ＨＰＬＣにより純度を査定し、研削プロセスの間、化学変質が発生しなかったことを確
認した。研削による機械的ストレス試験において、形態Ａの試料を、２、３、４、及び５
時間磨砕した。ＸＲＰＤ及びＨＰＬＣにより、回収した固体を分析した。５時間で、試料
はほぼ完全に非晶質になった。
【０１８９】
ＩＩ．ブリガチニブの多形形態を特定する実験
ブリガチニブの多形形態を特定するための最初の取り組みを二段階に分割した。段階１
は、開始材料の特徴付け、実現可能性試験、溶解度研究、圧縮研究、及び固有溶解速度を
含み、段階２の溶媒選択のためのデータを提供した。段階２は、ミリリットル（ｍＬ）及
びマイクロリットル（μＬ）規模での多形体選別実験を含んだ。これらの取り組みは、１
０個の多形形態：形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、形態Ｈ、
形態Ｊ、及び形態Ｋの特定をもたらした。
【０１９０】
段階１：開始材料の特徴付け
開始材料であるブリガチニブは、灰白色の固体として提供され、その化学純度は、ＨＰ
ＬＣにより９９．９％と査定された。質量スペクトルデータは、ブリガチニブの分子量が
５８４ｇ／ｍｏｌであることを確認した。ＴＧＡ及びＴＧＭＳ分析は、３０℃〜１００℃
の温度間隔における０．２３％の質量損失（形態Ａの分子当たり約０．０８個の水分子に
対応する）を示した。ＤＳＣ分析は、化合物、ブリガチニブの融解に関する、Ｔピーク＝
２１４．５℃を有する吸熱事象を示した。電量カールフィッシャー方法により、形態Ａの
水含有量を判定した。２つの決定基からの平均水含有量が、０．３２％であることが分か
った。ブリガチニブ形態Ａ中の代表的な残留重金属を、ＩＣＰ−ＭＳにより判定した。検
出された元素には、カドミウム（０．０２ｐｐｍ）、銅（０．１４ｐｐｍ）、モリブデン
（０．１０ｐｐｍ）、パラジウム（０．０８７ｐｐｍ）、及び銀（０．０３ｐｐｍ）が含
まれた。以下の金属、アンチモン、ヒ素、ビスマス、鉛、水銀、及び錫は、検出されなか
った。
【０１９１】
ＮａＯＨ添加速度及び結晶化温度の、単離された結晶形態への影響を調査するために、
ＮａＯＨ滴定実験を実施した。ブリガチニブ形態Ａの保存溶液を、形態Ａを４５０ｍｇ計
量すること、及び１０分間、９ｍＬの水中でスラリー化することにより調製した。４．５
ｍＬの量の１Ｍ  ＨＣｌを添加して、ブリガチニブを溶解した（最終のＡＰＩ濃度、３３
．３ｍｇ／ｍＬ）。各実験に関して、３ｍＬの保存溶液を、滴定装置（Ｔｉｔｒｉｎｏ）
に接続する撹拌棒、ｐＨプローブ、及び管材料を含む８ｍＬのバイアル中に添加した。バ
イアルを結晶体内に置き、ＮａＯＨ滴定開始前の温度にした。３ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＯ
Ｈ溶液の体積を既定の速度で滴定した。実験中に５００ｒｐｍでの底部撹拌を適用した。
滴定中に茶色の固体が現れたが、撹拌（１０分）するとピンク色に変化した。その後、全
ての固体を遠心分離により溶液から分離し、５ｍＬの水で２回洗浄し、次いで、乾燥させ
た。
【０１９２】
４つのセットのＮａＯＨ添加速度（ｍＬ／分）及び温度℃条件を評価した：２５℃で０
．０２ｍＬ／分、６０℃で２０ｍＬ／分、２５℃で０．０５ｍＬ／分、及び６０℃で２０
ｍＬ／分。６０℃でプロセスを発生させ、緩慢なＮａＯＨ添加が適用されるとき、水性培
養液から形態Ａの直接形成が可能になる。高速でのＮａＯＨ添加により、２５℃では、形
態Ａと七水和物形態Ｄとの混合物がもたらされ、それによる結晶化はＮａＯＨ添加速度と
は関係なく七水和物であった。
【０１９３】
段階１：溶解度研究
定量的溶解度試験を、２４個の溶媒群を利用して（ＤＭＳＯ、ヘプタン、及び水を三連
で実施した）、ブリガチニブ開始材料で実施した。約４０ｍｇの開始材料、４００μＬの
溶媒、及び撹拌棒をバイアル中に添加した。２０℃で２４時間２４時間撹拌した後、液体
を、回収し、ろ過し、ＨＰＬＣによりＡＰＩ含有量に関して分析した。残留固体をＸＲＰ
Ｄにより特徴付けると、形態Ａであることが分かった。結果は、表７に要約される。
表７：ブリガチニブの溶解度
【表１１】
2020063276.tif 000023
2020063276.tif 000024
１試料は、２４時間の平衡化時間後に溶解され、固体は、採取されなかった。
２この範囲の下、次いで、検出リミットを低下させると、濃度は、０．２２ｍｇ／ｍＬよ
り低くなる。
３フリーズドライ実験から得られたデータ
【０１９４】
形態Ａの溶解度は疑似胃液中でも評価され、５２ｍｇ／ｍｌであることが観察された。
３７℃での水性緩衝液中で、形態Ａの溶解度が、７０ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ１．０において）
、２６ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ４．５において）、及び６ｍｇ／ｍＬ（ｐＨ６．５において）で
あることが観察された。
【０１９５】
第２の溶解度研究において、形態Ａ及びＢの溶解度を、２５℃及び３７℃での水、３７
℃でのｐＨ１．０の緩衝液（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、ｐＨ４．５の酢酸緩衝液、ｐＨ６．５
のリン酸緩衝液、ならびに疑似胃液ＳＧＦにおいて三連で判定した。各培養液に関して、
標準的な１．８ｍＬのねじ蓋バイアルを、およそ４０ｍｇの開始材料、４００μlの溶媒
、及び磁気撹拌棒（クロロホルム及びジクロロメタン２００μlの溶媒が使用された場合
）で満たした。その後、バイアルを閉めて、対応する温度で２４時間、撹拌しながら平衡
させた。液体部分を注射器で回収し、ろ過し（０．５マイクロンのろ過器）、単離された
母液を較正曲線に従って選択された２つの希釈度に希釈した。ＨＰＬＣ分析（ＤＡＤ）に
より、希釈された溶液中のＡＰＩの量を判定した。５０％水／５０％アセトニトリル／０
．１％ＴＦＡ中の化合物、ブリガチニブの２つの独立して調製された保存溶液から、較正
曲線を得た。その後、分離された固体の湿性をＸＲＰＤにより測定し、その固体形態を確
認し、その溶解度を測定した。
【０１９６】
表８において、分離されたスラリーの固体形態が列挙される。形態Ａは全ての培養液中
で安定したままであったが、一方で、形態Ｂは、２５℃での実験において水和物形態Ｄ及
び／またはＣに、ならびに３７℃での実験において形態Ａに転換した。後者の温度及び水
中において、形態Ｂは、残りの培養液のようにＡではなく水和物Ｃ及びＤに転換した。形
態Ｂの溶解度は、それが他の固体形態に転換したため測定することができなかった。同じ
表に示される平均溶解度値は、最初に置いた形態Ｂが形質転換した固体形態を指す。それ
ゆえ、形態Ｂの溶解度を測定することは不可能であったが、形態Ｃ（及びＣ＋Ｄ）のもの
は可能であった。溶解度値は、図２９にプロットされる。溶解度は、塩基性培養液と比較
して酸性培養液中で大きかった。
表８．溶解度研究結果で達成された形態
【表１２】
2020063276.tif 000025
【０１９７】
第３の溶解度研究において、形態Ａを、表９に示されるように異なる緩衝液溶液中で測
定した。
表９：緩衝液中の形態Ａの溶解度測定
【表１３】
2020063276.tif 000026
【０１９８】
段階１：実現可能性研究
段階２の研究の一部のいくつかの結晶化技法において利用できた非晶質開始材料の取得
を試みるために、実現可能性試験を実施した。２つの技法、すなわち、研削及びフリーズ
ドライを利用した。結果は、以下に提示される。
【０１９９】
研削。２つの研削実験を、３０Ｈｚの周波数での２つの異なる期間（３０及び６０分）
において形態Ａの試料で実施した。それらの非晶質含有量は時間と共に増加したが、それ
らの純度は約１００％に安定していた。研削実験による機械的ストレスも、２、３、４、
及び５時間の研削時間で実施した。同様に、アモルファウス含有量は、化学純度が変質す
ることなく増加した。
【０２００】
フリーズドライ。表１０に記載されるように、形態Ａの試料を用いて、６つのフリーズ
ドライ実験を実施した。試料１、２、及び４はほとんど結晶性のままであったが、試料３
及び５は非晶質であり、約１５〜１６％の残留溶媒を含有した。試料６は非晶質であり、
約７％の残留溶媒を含有した。この方法を使用して、形態Ｅ及びＦを生成した。しかし、
可変形態及び溶媒和作用に因り、非晶質ブリガチニブを得るためにフリーズドライをさら
に利用しなかった。
表１０：ブリガチニブ形態Ａのフリーズドライ実現可能性研究
【表１４】
2020063276.tif 000027
【０２０１】
段階１：圧縮
圧力誘起相の形質転換または結晶化度の損失が発生したかを判定するために、ブリガチ
ニブ形態Ａにおいて圧縮試験を実施した。使用したプレス器は、Ａｔｌａｓ  Ｍａｎｕａ
ｌ  ２５  Ｔｏｎ  Ｈｙｄｒａｕｌｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（ＳＰＥＣＡＣから）であった。実
験を、３及び６トン／ｃｍ２で、各事例において１分間行った。圧下された固体をＸＲＰ
Ｄにより測定すると、相転移またはＸＲＰＤパターンのピークシフトは示されなかった。
圧縮試験にかけられた２つの試料のＨＰＬＣによる純度は、両方ともに開始材料のものと
比較可能であると判定された。
【０２０２】
段階１：固有溶解速度
固有溶解速度（ＩＤＲ）を測定するために、小型ＩＤＲ圧縮システム（ｐＩＯＮ／Ｈｅ
ａｔｈ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、開始材料を錠剤状にした。錠剤の調製に関
して、およそ１１ｍｇの材料を、０．０７２ｃｍ２の曝露領域を有する不動態化ステンレ
ス鋼ダイの円筒孔に、均一で平らな表面になるように圧下した。適用した圧力は、およそ
５０バールで、３〜５分間であった。試料ダイを、底に埋め込み型磁気撹拌棒を収容する
円筒状のテフロン回転円盤搬送機中に挿入した。ダイ／撹拌機組立体を平らな底部のガラ
スバイアル内に置き、溶解分析の準備を整えた。
【０２０３】
溶解速度を２０ｍＬの溶媒（培養液）中で測定し、ＵＶ計測器のパス長は、２ｍｍであ
った。測定中に適用した撹拌スピードは、１００ｒｐｍであった。２０℃及び３７℃で測
定を実施した。
【０２０４】
粉末状の試料から溶解速度を判定するために、およそ５ｍｇのブリガチニブ（形態Ａま
たはＢ）を計量して５ｍＬの溶解バイアル中に入れ、溶解プローブをバイアル中に挿入し
た。その後、測定を開始するのと同時に、４ｍＬの水を添加した。濃度を２０時間記録し
た。
【０２０５】
第１のシリーズにおいて、形態Ａ及びＢのＩＤＲを一連で判定した。測定を、２５℃及
び３７℃での水、ｐＨ１．０（０．１Ｎ  ＨＣｌ）の緩衝液、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液
、及び疑似胃液ＳＧＦ中で行った。図３０〜３７において、ＩＤＲは、形態と同じ培養液
との間または種々の培養液と同じ形態との間の比較のためにプロットされる。種々の培養
液中の形態Ａ及びＢの各々のＩＤＲは、酸性培養液の増加と共に増加する（図３４〜３７
を参照されたい）。
【０２０６】
ｐＨ１．０及びＳＧＦ中の形態Ａの固有溶解速度測定は、５分以内におよそ０．２５ｍ
ｇ／ｍｌの濃度に達することができたことを示す。これは、胃の中で、２００ｍｌの水と
共に、約５０ｍｇの形態Ａが溶解されたことを示す（数字は例示のみである）。
【０２０７】
さらに、ＩＤＲ実験は、形態Ａが水、ＳＧＦ、及びｐＨ１．０の水性緩衝液中でスラリ
ー化するとき安定したままであることを示す。それらの結果に基づいて、胃の中では転換
が起こっていないことが予想されるであろう。
【０２０８】
複数の事例において、結果は、反直感的であった。これらの結果は、（１）ＩＤＲは３
７℃で最も高いであろうことが予想されるが、３７℃のものと比較してより高い、２５℃
での化合物の溶解速度（水及びｐＨ６．５の緩衝液中の形態Ａの場合、最初の３〜４分、
−ならびに全部の範囲において、ｐＨ６．５の緩衝液中の形態Ｂ）、ならびに（２）形態
Ａ及びＢの相対安定性の基準と反対に予想されるであろうが、ｐＨ６．５の緩衝液での形
態Ｂのものと比較してより高い形態ＡのＩＤＲに関する。これらの結果をさらに研究する
ために、２つの追加のシリーズの実験を実施した：（ａ）形態Ａ及びＢのＩＤＲ値を、２
５℃での水、ならびに２５℃及び３７℃でのｐＨ６．５の緩衝液中で測定し（一連で）、
（ｂ）形態ＡのＩＤＲ値を、２５℃での水及びｐＨ６．５緩衝液中で三連で測定し、これ
らの追加の実験の結果を、図３８〜４２にプロットする。
【０２０９】
第１の観察（３７℃のものと比較して２５℃でより高い、形態ＡのＩＤＲ）に対して、
以下のコメントがなされ得る。
【０２１０】
図３０：２５℃での水中の形態ＡのＩＤＲは、最初の３分間でより高くなっているよう
に見える。この結果に対する１つの可能性としては、濃度を強める錠剤粒子の脱離である
。その後、予想されるように、形態Ａ及びＢの両方の濃度は、３７℃でより高くなる。し
かし、両方の温度における水中の形態ＡのＩＤＲの再測定は、相当な変化性を示した（図
３８Ａ／Ｂ）。この結果に対する１つの可能性としては、低濃度であり、測定が測定条件
に対して影響を受け易くなる。
【０２１１】
図３１：同様に、２５℃での形態Ａ及びＢの両方のｐＨ１．０の緩衝液中のＩＤＲは、
より高くなっているように見え、両方の事例の濃度のかなりの増加（約１分での）が示す
ように、１つの可能性としては、錠剤粒子の脱離である。０．２５ｍｇ／ｍＬよりも高い
濃度は、検出器がこれらの値の周辺で飽和に達するためにプロットされない。
【０２１２】
図３２Ａ／Ｂ：２５℃でのｐＨ６．５の緩衝液中の形態ＡのＩＤＲは、最初の４分間は
３７℃でのものより高くなっているように見え、１つの可能性としては、錠剤粒子の脱離
であるが、４分後、３７℃でのＩＤＲはより高くなる。しかし、ｐＨ６．５の緩衝液中の
形態ＡのＩＤＲの再測定は、速度が２５℃のものと比較して３７℃でより高かったことを
示した（図３９Ａ／Ｂ）。形態ＢのＩＤＲは、２５℃で高くなっているように見えるが、
両方の温度における形態Ｂの濃度は、安定しているように見える。第２のシリーズの実験
で、ｐＨ６．５の緩衝液中の形態ＢのＩＤＲ測定を繰り返すと、結果は、３７℃でのＩＤ
Ｒは２５℃でのものより高かったことを示した（図４０Ａ／Ｂ）。しかし、測定は変わり
やすくなる可能性があり、さらに、低濃度を主な原因として、測定が測定条件に対して影
響を受け易くなる。
【０２１３】
形態Ａが形態Ｂより早く溶解するように見える観察（図３２Ａ／Ｂ）を、ＩＤＲ測定の
第２のシリーズにおいて調査した。図４１において、２５℃での形態Ａ及びＢの全てのＩ
ＤＲ測定がプロットされ、第２のシリーズの実験は、３分後、予想されるように形態Ｂの
濃度が最も高くなることを示した。３分になる前、複数の事例において濃度が大きく増加
したことが観察され、これは、錠剤からの粒子の脱離を示す。図４２Ａ／Ｂにおいて、３
７℃での形態Ａ及びＢの全てのＩＤＲ測定がプロットされ、第２のシリーズの実験は、約
１分後、予想されるように形態Ｂの濃度が最も高くなったことを示した。
【０２１４】
２５及び３７℃の両方での水及びｐＨ６．５の緩衝液中の形態Ａ及びＢのＩＤＲ値の場
合、濃度値が極めて低く、記録値が測定条件に対してかなり影響を受け易くなることが理
解される。これらの濃度での測定は、より高い濃度での測定と比較して大幅に変わりやす
くなる。ＩＤＲのこれらの値は、絶対的であるというよりむしろ、例示的であると見なさ
れるべきである。
【０２１５】
図３３Ａ／Ｂ：２５℃でのＳＧＦ中の形態ＡのＩＤＲは、最初の５分間は３７℃でのも
のより高いように見え、測定の最初において錠剤粒子の脱離の可能性があり、これが、濃
度を強めている。その後、２５及び３７℃での両方での形態ＡのＩＤＲ値は、類似してい
るように見える。形態ＢのＩＤＲは、予想されるように２５℃でより３７℃で高い。ｐＨ
１．０の緩衝液及びＳＧＦ中の形態Ａ及びＢの両方のＩＤＲは、両方の温度で比較可能で
ある（図３１及び図３３Ａ／Ｂを参照されたい）。０．３ｍｇ／ｍＬ周辺の濃度で、検出
器はほぼ飽和状態になる。
【０２１６】
図３４：水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の２５℃でのＩ
ＤＲ実験による形態Ａの増加濃度対時間のプロット。
【０２１７】
図３５：水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の３７℃でのＩ
ＤＲ実験による形態Ａの増加濃度対時間のプロット。
【０２１８】
図３６：水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の２５℃でのＩ
ＤＲ実験による形態Ｂの増加濃度対時間のプロット。
【０２１９】
図３７：水、ならびにｐＨ１．０、４．５、及び６．５の水性緩衝液中の３７℃でのＩ
ＤＲ実験による形態Ｂの増加濃度対時間のプロット。
【０２２０】
粉末の溶解速度の測定に関して、形態Ａ及びＢの溶解度が検出を可能するのには十分に
低かったため、形態Ａ及びＢに関して３７℃での水中でのみ、試験を実施した。
【０２２１】
図４３Ａ／Ｂにおいて、形態Ａ及びＢの濃度対時間がプロットされる。両方の事例にお
いて、約１０分以内に濃度が「最大」に達し、その後、溶解は減速した。１０分〜２０時
間の間に形態Ａの濃度が（０．０７から０．１４ｍｇ／ｍＬへ）ほぼ二倍になった。形態
Ｂに関して、１０分〜２６０分の間に濃度の低下が観察され、その後、濃度が再度増加し
て、実験の最後に、１０分でのものと比較してわずかにより高い値に達した。濃度の増加
は、再溶解する形態Ｄへの形態Ｂの形質転換に関係するであろう。約０．３ｍｇ／ｍlで
の検出器の飽和に因り、形態Ｂの最大濃度は、最終的に判定されなかった。
【０２２２】
段階２：多形体の特定
ブリガチニブのための多形体の選別実験を、ほぼ３００個の異なる条件を使用するミリ
リットル（ｍＬ）規模、及びほぼ２００個の異なる条件を使用するマイクロリットル規模
で行った。６個の異なる結晶化手順を適用した：（１）冷却蒸発、（２）蒸発結晶化、（
３）蒸気曝露、（４）熱ろ過を用いた冷却結晶化、（５）逆溶媒添加を用いた急速結晶化
、（６）スラリー、（７）溶液中への蒸気拡散、（８）固体上への蒸気拡散、（９）研削
、（１０）熱サイクル、（１１）ＶＴ−ＸＲＰＤ、（１２）ＶＨ−ＸＲＰＤ、（１３）Ｄ
ＶＳ、及び（１４）脱水。選別実験の完了後、材料を収集し、ＸＲＰＤ及びデジタル画像
処理により分析した。
【０２２３】
冷却蒸発結晶化実験
μＬ規模で表１１〜１４に示される、冷却蒸発実験を、２４個の異なる溶媒及び溶媒混
合物、２つの濃度、ならびに２つの温度プロファイルを利用して９６ウェルプレートで実
施した。各ウェルにおいて、４ｍｇの形態Ａを計量した。次いで、選別溶媒が添加されて
、およそ４０ｍｇ／ｍＬまたは８０ｍｇ／ｍＬの濃度に達した。各ウェルが個別に密封さ
れたプレートをＣｒｙｓｔａｌＢｒｅｅｄｅｒ（商標）内に置いて、以下の表１０に記載
されるように温度プロファイルを進めた。次いで、プレートを真空下に置いて、２００ミ
リバール及び／または５ミリバールの下、数日間蒸発させ、次に、ＸＲＰＤ及びデジタル
画像処理により分析した。得られた最終の形態は、表１２〜１４に供される。
表１１：冷却蒸発結晶化パラメータ
【表１５】
2020063276.tif 000028
表１２：冷却蒸発結晶化実験結果：Ｔ１及びＴ２プロファイル
【表１６】
2020063276.tif 000029
2020063276.tif 000030
2020063276.tif 000031
表１３：冷却蒸発結晶化実験結果：Ｔプロファイル３
【表１７】
2020063276.tif 000032
2020063276.tif 000033
表１４：冷却蒸発結晶化実験結果：Ｔプロファイル４
【表１８】
2020063276.tif 000034
2020063276.tif 000035
【０２２４】
蒸発結晶化実験
ブリガチニブ形態Ａ及び３０個の異なる溶液を利用した。２０ｍｇの材料を計量し、１
０００μＬの所定の溶媒をバイアル中に添加した。室温で最大３時間撹拌した後、溶媒を
室温で蒸発させた（２００ミリバールで１２０時間、次いで、５ミリバールで４８時間）
。得られた固体の乾性を、表１５に示されるように、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理によ
り分析した。
表１５：蒸発結晶化実験
【表１９】
2020063276.tif 000036
2020063276.tif 000037
【０２２５】
蒸気曝露実験
表１６に示されるような２０個の溶媒中で、溶媒蒸気に曝露されたときの形態Ａの安定
性を調査した。１．８ｍＬのバイアル中で、およそ２０ｍｇのブリガチニブ形態Ａを計量
した。バイアルを開放したままにして、２ｍＬの溶媒を含む密閉した４０ｍＬのバイアル
内に置いた。材料を、室温で２週間、溶媒蒸気に曝露した。実験時間の最後に、固体を湿
性状態及び乾性状態で採取し、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理により分析した。
表１６：蒸気曝露実験
【表２０】
2020063276.tif 000038
【０２２６】
熱ろ過を用いた冷却結晶化
熱ろ過を用いた冷却結晶化方法は、３４個の溶媒及び溶媒混合物を含んだ。過飽和溶液
を、６０℃で１時間、１３００μＬの所定の溶媒または混合物中でブリガチニブのスラリ
ーを撹拌することにより調製した。その後、ろ過により液体を固体から分離した。溶液を
Ｃｒｙｓｔａｌ１６（商標）器具内に置いて、以下の冷却プロファイルを進めた。試料を
６０℃に温めて６０分間保持し、次いで、５℃に達するまで１℃／時間の速度で冷却した
。次いで、試料を、その温度で４８時間保持した。各実験において、熱プロファイルの最
後に沈殿は観察されなかった。２００ミリバールで１０４時間及び５ミリバールで７０時
間、溶媒を蒸発させた。複数の事例において、５ミリバールでの蒸発を約４００時間継続
させたが、いくつかの他の事例において、溶媒の蒸発の後に産物は得られなかった。全て
の得られた固体を、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理により分析した。表１７は、適用した
結晶化条件及び対応する得られた固体形態を提供する。
表１７：熱ろ過を用いた冷却結晶化
【表２１】
2020063276.tif 000039
2020063276.tif 000040
2020063276.tif 000041
【０２２７】
逆溶媒添加を用いた急速結晶化
急速結晶化実験において、６個の異なる溶媒及び２４個の異な逆溶媒を使用して、３４
個の異なる結晶化条件を適用した（表１７を参照されたい）。逆溶媒添加実験を実施した
。各溶媒に関して、保存溶液を調製し、各事例のブリガチニブの濃度は、ろ過する前に２
４時間平衡化した後に周囲温度での飽和で達成されたものであった。
【０２２８】
各実験に関して、溶媒の逆溶媒に対する比率を１：０．２５として、逆溶媒を各溶媒バ
イアルに添加した。沈殿が発生しなかった事例において、この比率を１：１に増加し、再
度沈殿が発生しなかった場合、比率を１：４に増加し、添加間（最大第３の添加まで）の
待機時間を６０分に、及び第３の添加と第４の添加との間を３５分とした。結晶化が発生
しなかったか、または沈殿した固体が分離には不十分なとき、試料を５℃で１７時間維持
した。沈殿した固体を、遠心分離及びデカンテーションにより、液体から分離した。デカ
ンテーションが適用できなかったとき、Ｐａｓｔｅｕｒのピペットを使用して、液体を慎
重に除去した。固体を２００ミリバールで１７時間乾燥させ、ＸＲＰＤ及びデジタル画像
処理により分析した。沈殿が発生しなかった事例において、溶媒を２００ミリバールで１
７時間蒸発させた後、真空を５ミリバールに下げた。全ての得られた固体を、ＸＲＰＤ及
びデジタル画像処理により分析した。最終の固体を含む測定プレートを、周囲温度で５週
間保管した。固体形態をＸＲＰＤにより再度査定した。表１８の矢印は、保管中に形態が
変化したかどうかを示す。
表１８．逆溶媒添加実験を用いた急速結晶化
【表２２】
2020063276.tif 000042
2020063276.tif 000043
2020063276.tif 000044
2020063276.tif 000045
2020063276.tif 000046
＊ＭＬ＝母液から、＊＊産物無し、
＊＊＊適用した添加が２つ、＊＊＊＊液体から選択された単一結晶
【０２２９】
スラリー実験
合計６８回のスラリー実験を、３４個の溶媒を使用して、室温（２０℃）及び４０℃の
両方でブリガチニブを用いて実施した。全ての事例において、２５０μＬの溶媒体積を使
用した。スラリーを２週間撹拌した。スラリー時間の最後に、バイアルを遠心分離し、固
体及び母液を分離した。固体の湿性及び乾性をＸＲＰＤ及びデジタル画像処理により分析
した。次いで、測定プレートを周囲条件で３〜４週間保管し、固体について別のＸＲＰＤ
を得て、任意の形態変化を矢印により示す。表１９ａ及び１９ｂは、実験条件及び得られ
た固体形態を要約する。
表１９ａ：２０℃でのスラリー実験
【表２３】
2020063276.tif 000047
2020063276.tif 000048
2020063276.tif 000049
＊この実験において、固体は１４日後に溶解した。
表１９ｂ：４０℃でのスラリー実験
【表２４】
2020063276.tif 000050
2020063276.tif 000051
2020063276.tif 000052
＊この実験において、固体は１４日後に溶解した。
【０２３０】
第２のセットのスラリー実験において、同じ量の形態Ａ及び形態Ｂを計量して１．８ｍ
Ｌのバイアル中に入れ、撹拌棒で満たした。溶媒の添加後、スラリーを撹拌しながら２５
℃及び５０℃で置いた。スラリーからの材料を、２、４、及び１４日の時点で試料抽出し
た（溶媒及び温度毎に、同じバイアルから試料抽出した）。これらの材料の湿性をＸＲＰ
Ｄ及びデジタル画像処理により分析した。表２０で見られるように、形態Ｂは、３７℃で
の全ての有機溶媒及び水中で形態Ａに転換した。２５℃での水中に２日及び４日置いた後
に試料抽出すると、固体が形態Ａと七水和物形態Ｄとの混合物であったことを示した。こ
の観察は、形態Ｂが水性環境で形態Ｄに転換したこと及び形態Ａが安定したままであった
ことを示した。１４日目の試料抽出において、形態Ａのみが存在し、これは、形態Ｄと比
較して、水中でのそのより高い安定性を示す。
表２０：スラリー実験
【表２５】
2020063276.tif 000053
【０２３１】
溶液中への蒸気拡散実験
溶液中への蒸気拡散実験に関して、ブリガチニブの飽和溶液を、室温で２週間、逆溶媒
蒸気に曝露した。一定分量の飽和溶液を、開放したままのバイアルに移し、逆溶媒を有す
る密閉容器内に置いた（表２０を参照されたい）。２週間後、固体形成に関して試料を評
価した。固体が存在した場合、液体を固体から分離し、次いで、完全真空で乾燥させた。
沈殿が観察されなかった場合、溶媒を５℃で一晩置いて、沈殿を促進した。固体が存在し
なかった場合、液体を、２００ミリバールで７５時間蒸発させ、または固体がなおも存在
しなかった場合、液体を１０ミリバールで最大１０日間さらに蒸発させた。全ての得られ
た固体の乾性を、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理により分析した。表２１は、実験条件及
び対応する得られた固体形態を提供する。
表２１：溶液中への蒸気拡散実験
【表２６】
2020063276.tif 000054
2020063276.tif 000055
2020063276.tif 000056
2020063276.tif 000057
＊蒸発後の産物無し
【０２３２】
固体上への蒸気拡散実験
３４個の固体上への蒸気拡散実験に関して、開始材料を４時間研削することにより、非
晶質ブリガチニブを調製した。非晶質ブリガチニブを含むバイアルを開放したままにして
、２ｍＬの溶媒を含む密閉した４０ｍＬのバイアル内に置いた（表２１を参照されたい）
。非晶質ブリガチニブを、室温で２週間、溶媒蒸気に曝露した。実験時間の最後に、固体
を湿性状態及び乾性状態で採取し、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理により分析した。適用
した結晶化条件及び対応する得られた固体形態に関しては、表２２を参照されたい。
表２２．固体上への蒸気拡散
【表２７】
2020063276.tif 000058
2020063276.tif 000059
2020063276.tif 000060
【０２３３】
溶媒支援研削実験
溶媒支援研削実験において、少量の溶媒を、２つのステンレス鋼研削球を装着するステ
ンレス鋼バイアル内で機械的に研削された固体ブリガチニブに添加した。この手法で１７
個の異なる溶媒を調査した。典型的に、３０ｍｇの開始材料を計量し、研削バイアル中に
入れ、１０μＬの溶媒をバイアルに添加した。研削実験を３０Ｈｚで６０分間実施した。
その後、試料を収集し、ＸＲＰＤ及びデジタル画像処理により（湿性を）分析した。適用
した結晶化条件及び対応する得られた固体形態に関しては、表２３を参照されたい。
表２３：溶媒支援研削実験
【表２８】
2020063276.tif 000061
【０２３４】
熱サイクル実験
溶媒中の開始材料の合計３３個のスラリー及び１個の溶液（クロロホルム）を、室温で
調製した。混合物をＣｒｙｓｔａｌ１６（商標）内に置いて、以下の温度プロファイルを
進めた。
１．  ５℃／時間の速度で４０℃に達するまで、撹拌（５００ｒｐｍ）しながら加熱する
。
２．  ５℃／時間の速度で５℃になるまで、撹拌（２００ｒｐｍ）しながら冷却する。
３．  ５℃で３０分間経過させる。
４．  ８サイクル繰り返す。
【０２３５】
サイクルプログラムの完了後、固体を遠心分離により母液から分離し、２００ミリバー
ルで４８時間（２−エトキシエタノールは２８３時間）乾燥させ、ＸＲＰＤ及びデジタル
画像処理により分析した。適用した結晶化条件及び対応する得られた固体形態に関しては
、表２４を参照されたい。測定プレートを周囲条件で５週間保管した後にＸＲＰＤにより
再測定すると、矢印（→）の後の固体形態（または混合物）が得られていた。
表２４：熱サイクル実験
【表２９】
2020063276.tif 000062
2020063276.tif 000063
2020063276.tif 000064
【０２３６】
可変温度ＸＲＰＤ実験
標的温度に達したほぼ直後（およそ１０分以内）の形態Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤに関するデ
ータを収集した。
【０２３７】
形態Ａに関して、実験で使用した温度は、２５、４０、６０、１００、１２０、１４０
、１５０、１６０、１７０、１８０、１９０、及び２００℃であった。データ収集を各温
度につき２０分継続させ、合間の安定化時間は、１０分であった。形態Ａに関して収集さ
れた可変温度ＸＲＰＤデータは、相形質転換を一切示さなかった。唯一観察されたピーク
シフトは、熱膨張に起因していた。
【０２３８】
形態Ｂに関して、実験で使用した温度は、２５、４０、６０、１００、１２０、１４０
、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１８０、及び１９０℃であった。データ収
集を４５分継続させ、合間の安定化時間は、１０分であった。１５０℃で、形態Ａへの部
分的な転換が観察され、１５５℃で転換が完了した。その後、形態Ａは、残りの温度プロ
ファイルの間安定したままであった。
【０２３９】
形態Ｃに関して、実験で使用した温度は、２５、４０、６０、７０、８０、１００、１
２０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１９０、及
び２００℃であった。データ収集を４０分継続させ、合間の安定化時間は、１０分であっ
た。形態Ｃは、２５℃より高い温度で不安定になる。第１の測定によると、材料は既に脱
水形態Ｂに部分的に転換していた。その後、固体形態の形質転換は、形態ＢのＶＴ−ＸＲ
ＰＤ実験で観察されたものに似ていたが、形態Ａへの形態Ｂの形質転換が、１２０℃で既
に開始されたという違いがあった。転換は、同じ温度（１５５℃）で完了した。今回も、
冷却時の相転移は観察されなかった。
【０２４０】
形態Ｄに関して、実験で使用した温度は、２５、３５、４５、５５、６５、７５、８５
、１００、１２０、１４０、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０
、１９０、及び２００℃であった。データ収集を、１分の安定化時間で２５〜８５℃の温
度の間１０分継続させ、かつ１０分の安定化時間で１００〜２５℃の温度の間４０分継続
させた。可変温度ＸＲＰＤは、七水和物形態Ｄが２５℃より高い温度で不安定になること
を確認した。実際、第１の測定後、形態Ｄは既に、（３５℃で）（部分的に）水和物形態
Ｃに及び４５℃で脱水形態Ｂに転換していた。その後、固体形態の形質転換は、形態Ｃの
ＶＴ−ＸＲＰＤ実験で観察されたものに似ており、形態Ｂは、１２０℃で形態Ａに（部分
的に）転換した。転換は、１５０℃で完了した。冷却時の相転移は観察されなかった。
【０２４１】
可変湿度−ＸＲＰＤ実験
相対湿度を開始したときの量から増加させて最大まで上昇させ、次いで、最小値まで乾
燥させた。データ収集時間は、各ステップで４１分であり、時間は、相対湿度の平衡化の
後に開始した。
【０２４２】
形態Ａに関して、形態Ａの収集されたＸＲＰＤパターンは、３０℃でも６０℃でも相転
移を一切示さなかった。わずかではあるが、０．０３°２θの順序の明らかなピークシフ
トが、特定のピークで観察され、これは約６０％ＲＨで開始していた。ピークシフトは、
約３０％ＲＨで可逆的であった。次いで、形態Ａの試料を、８０％ＲＨに１５時間曝露し
た。ピークシフトは、９０分後に発生し、シフトの程度は、８０％ＲＨでの１５時間の曝
露を通して一定のままであった。１０％ＲＨに戻すと、ピークはそれらの元の位置にシフ
トした。吸着された水量を調査するために、新しい形態Ａの試料を８０％で２時間曝露し
、この試料のＴＧＭＳを測定した。ＴＧＭＳサーモグラムは、０．１個の水分子に対応す
る０．３５％の質量損失を示した。
【０２４３】
形態Ｂに関して、相対湿度を３０℃で測定した。測定されたＲＨ％値は、１０、３０、
５０、６０、６５、７０、７５、及び８０％であった。吸着すると、形態Ｂは、水和物形
態Ｃに転換し、これは約６５％ＲＨで開始する。８０％ＲＨで、形態Ｃへの転換が完了し
た。脱着すると、形態Ｃは、脱水して形態Ｂになり、これは約３０％ＲＨで開始する。１
０％ＲＨで、形態Ｂへの転換が完了した。
【０２４４】
水和物である形態Ｃに関して、相対湿度を３０℃で測定した。実験を、最大のＲＨで開
始して、脱水し、次いで、最大値まで再水和して実施した。測定されたＲＨ％値は、１０
、１５、２０、２５、３０、３５、４０、６０、及び８０％であった。脱着すると、形態
Ｃは、脱水して形態Ｂになり、これは約２５％ＲＨで開始した。１０％ＲＨで、形態Ｂへ
の転換が完了した。吸着すると、形態Ｂは、形態Ｃに転換し、これは約６０％ＲＨで開始
した。８０％ＲＨで、形態Ｃへの転換が完了した。結果は、形態Ｂの対応する実験と一致
する。
【０２４５】
水和物である形態Ｄに関して、相対湿度を３０℃で測定した。実験を、最大のＲＨで開
始して、脱水し、次いで、最大値まで再水和して実施した。測定されたＲＨ％値は、１０
、１５、２０、２５、３０、３５、４０、６０、及び８０％であった。新たに形態Ｄを調
製しようとしたにも関わらず、８０％ＲＨでの第１の測定でさえ、固体が既に形態Ｃに部
分的に形質転換したことを示した。その後、固体は、水和物形態Ｃに形質転換し、結果的
に、形態Ｂ及びＣのＶＨ−ＸＲＰＤ測定で既に観察されたような無水物形態Ｂに形質転換
した。脱着すると、七水和物形態Ｄは、水和物形態Ｃに転換した。形態Ｃは、脱水して形
態Ｂになり、これは、約２０％ＲＨで開始した。１０％ＲＨで、形態Ｂへの転換が完了し
た。吸着すると、形態Ｂは、形態Ｃに転換し、これは約４０％ＲＨで開始した。８０％Ｒ
Ｈで、形態Ｃへの転換が完了した。８０％の相対湿度が十分でなかったため、固体は水和
せず形態Ｄにならなかったが、形態Ｄへの転換に関しては、９５％の相対湿度での曝露が
利用され得る。
【０２４６】
動的蒸気吸着実験
３つのＤＶＳ実験において、相対湿度を以下の通り変化させた。
実験１：５％→９５％→６５％ＲＨ
実験２：５％→９５％→５％ＲＨ
実験３：５％→９５％ＲＨ
実験４：０％で６時間→５％で１時間→１５％で１時間→２５〜８５％の勾配で２時間→
９５％ＲＨで５時間
【０２４７】
実験１に関して、図４４に示されるように、吸着の間、形態Ｂは、４５〜９５％ＲＨで
２．２６個の水分子に対応する水質量を吸着した。６５％ＲＨの脱着において、増加した
水質量は、ほぼ一定のままであった。固体のＸＲＰＤ測定は、それが水和物形態Ｃであっ
たことを示した。追加の増加した水質量は、材料の表面上の吸着性に起因すると言える。
【０２４８】
実験２に関して、図４５に示されるように、吸着中に二段階の水質量の増加が観察され
た。４５〜８５％ＲＨの第１の段階において、２．１個の水分子に対応する６．４５％の
質量変化が観察された。データは、この段階で形成されている水和物形態Ｃと一致する。
８５％〜９５％ＲＨの第２の段階において、質量の全体的な変化は１６．７％に達した。
１７．４％のさらなる質量増加が、脱着中に８５％ＲＨで観察された。脱着中に増加する
質量増加量は、９５％ＲＨで１時間以内に平衡には達せず、湿度が低下する中、水吸着性
は少なくとも８５％ＲＨまで継続したことを示す。質量の最大の変化は、５．６個の水分
子に対応した。データは、最大ＲＨで（部分的に）形成されている七水和物形態Ｄと一致
する。二段階の脱着中の質量の変化は、最大約７５％ＲＨでほぼ安定しており、それはそ
の後、約５．２％に低減された。後者の質量の変化は、約１．７個の水分子に対応した。
この段階で、データは、形成されている水和物形態Ｃと一致する。その後、かつ約２５％
ＲＨまで、増加した質量は、１．４個の水分子に対応する４．２％に低下した。データは
、水和物形態Ｃと、形成されている無水物形態Ｂとの混合物と一致する。その後、増加し
た水は２５％〜１５％ＲＨの１つのステップで失った。吸脱着サイクルの最後における材
料のＸＲＰＤは、それが形態ＢとＣとの混合物であったことを示した。
【０２４９】
実験３に関して、図４６に示されるように、ＤＶＳは、二段階の水吸着を示した。第１
の段階（４５〜８５％ＲＨ）における質量の変化は、１．８個の水分子に対応する５．５
９％であった。９５％ＲＨでの質量の全体的な変化は、５．１５個の水分子に対応する１
５．８８％であった。サイクル後の固体のＸＲＰＤ測定は、それが形態Ｂ＋Ｃであったこ
とを示した。
【０２５０】
実験４に関して、水質量の増加または損失の測定された値と予想された対応する水分子
との間の偏差は、測定が事象の平衡に達する前に実施されたという事実に起因すると言え
る。よって、この実験において、各ステップでのより長い平衡化時間の影響を調査するた
めに、相対湿度プロファイルを修正した。図４７で見られるように、質量の最大の変化は
、７．２個の水分子に対応する２２．２％であった。サイクル後の材料のＸＲＰＤパター
ンは、形態Ｃ＋Ｄであった。
【０２５１】
形態Ａ及びＢの水和研究
室温での、水、ｐＨ１．０のＨＣｌ緩衝液（０．１Ｎ  ＨＣｌ）、及びＳＧＦ（形態Ａ
に関して）中で、形態Ａ及びＢ（別々に）のスラリー化を実施した。固体を採取し、４５
分、１．５時間、１５時間、４８時間、及び１０日後の湿性をＸＲＰＤにより測定した（
ＳＧＦは除外）。形態Ａは、水及びＨＣｌ緩衝液中で１０日、またはＳＧＦ中で１．５時
間のスラリー化後でも安定したままであった。形態Ｂは、４５分後に七水和物形態Ｄに転
換し、これは、少なくとも１０日間安定したままであった。形態Ｂを９０％ＲＨに１日曝
露した別の実験において、材料は、形態ＣとＤとの混合物に転換した。
【０２５２】
形態Ｃ及びＤの脱水
表２５において、形態Ｃに関する乾燥条件のリストが、最終の固体形態と共に提示され
る。周囲圧力で、形態Ｃは、３０℃で１．５時間後でも安定しているように見えるが、一
方で、それは、４０℃で１時間以内に形態Ｂに転換した。
【０２５３】
表２６において、形態Ｄの乾燥プロセスのリストが提示される。５ミリバールの圧力及
び６０℃での形態Ｄは、２４時間後、形態Ｂの形成をもたらした。いくつかの例において
、少量の形態Ｃが、５日間乾燥した後でもＸＲＰＤパターンで可視であった。この観察は
、異なる微粒子形態（細粒子対集塊／凝集体）に起因した可能性がある。６０℃及び５０
ミリバールの圧力で、形態Ｄは、８６時間後に形態Ｂ＋Ｃの混合物に、１１０時間後に形
態Ｂに転換した。概して、時間及び圧力に応じて形態Ｂ及びＣが発生する。
表２５．形態Ｃの脱水
【表３０】
2020063276.tif 000065
表２６．形態Ｄの脱水
【表３１】
2020063276.tif 000066
【０２５４】
表２７において、ブリガチニブの固体形態の発生が、それらが結晶化する結晶化方法及
び関連する溶媒と共に供される。この表は、６００を超す実験の結果を、ＸＲＰＤにより
湿性及び／または乾性（別々の実験としての湿性及び乾性計数）を測定された固体形態と
共に提供する。８つの事例において、低収率に因り形態帰属がなされなかった。測定プレ
ートを周囲条件で数週間（２〜５週間）保管した後にＸＲＰＤにより再測定すると、矢印
の後の固体形態（複数可）が得られていた。
表２７：ブリガチニブ固体形態の要約
【表３２】
2020063276.tif 000067
2020063276.tif 000068
2020063276.tif 000069
【０２５５】
ＩＩＩ．薬学的組成物
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態と
、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形
剤から選択される少なくとも１つの構成成分と、を含む薬学的組成物を提供する。いくつ
かの実施形態において、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態は、治療有効量で存在
する。いくつかの実施形態において、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態は、実質
的に純粋である。いくつかの実施形態において、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形
態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈから選択
される。いくつかの実施形態において、結晶性ブリガチニブは、形態Ａである。
【０２５６】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物の単位剤形は、ＡＰＩとしてブリガチニブ
の単一結晶形態を含む。いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの１つの
結晶形態からなる薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ブ
リガチニブの１つの結晶形態と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル
、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの構成成分と、からなる
薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの１つ
の結晶形態と、任意に、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬
学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの構成成分と、から本質的になる
薬学的組成物を提供する。
【０２５７】
いくつかの実施形態において、本開示は、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態と
、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形
剤から選択される少なくとも１つの構成成分と、を組み合わせることにより生成される薬
学的組成物を提供する。
【０２５８】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物の単位剤形は、ブリガチニブの１つを超え
る結晶形態を含む。いくつかの実施形態において、本組成物中のブリガチニブの５０％超
、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、または９９％超は、単一結晶形態である。
いくつかの実施形態において、ブリガチニブの単一結晶形態は、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ
、形態Ｄ、形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈから選択される。いくつかの実施形態に
おいて、ブリガチニブの単一結晶形態は、形態Ａである。
【０２５９】
いくつかの実施形態において、結晶形態のうちの１つまたは全ては、実質的に純粋であ
る。例えば、いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、ブリガチニブの実質的に純
粋な形態Ａと、薬学的に許容される担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許
容される賦形剤から選択される少なくとも１つの構成成分と、を含む。いくつかの実施形
態において、薬学的組成物は、ブリガチニブの形態Ａ及び形態Ｂと、薬学的に許容される
担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少な
くとも１つの構成成分と、を含む。他の実施形態は、この論旨の変形形態であり、これら
は、本開示を読む当業者にとって容易に明白になるであろう。例えば、いくつかの実施形
態において、薬学的組成物は、形態Ａと、形態Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、及びＫ
から選択されるブリガチニブの少なくとも１つの追加の結晶形態と、薬学的に許容される
担体、薬学的に許容されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少な
くとも１つの構成成分と、を含み得る。
【０２６０】
少なくとも１つの構成成分は、当業者により容易に選択され得、投与様式により判定さ
れ得る。好適な投与様式の例示的で非限定的な例には、経口、経鼻、非経口、局所、経皮
、及び直腸が含まれる。本明細書で開示される薬学的組成物は、好適な、当業者にとって
認識可能な任意の薬学的形態になり得る。好適な薬学的形態の非限定的な例には、錠剤、
粉末、カプセル、坐薬、懸濁液、リポソーム、及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体
、及びフリーズドライ製剤が含まれる。
【０２６１】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は任意に、少なくとも１つの追加の治療剤
をさらに含む。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような化合物は、１
つ以上の他の治療介入（例えば、クリゾチニブまたは他のキナーゼ阻害剤、インターフェ
ロン、骨髄移植、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ビスホスホネート、サリドマ
イド、癌ワクチン、ホルモン療法、抗体、放射線など）を受けている対象に投与され得る
。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような化合物は、少なく
とも１つの追加の治療剤（例えば、抗癌剤など）との併用療法の構成成分として使用され
得、少なくとも１つの追加の治療剤は、本明細書で開示されるような化合物と共に、また
は別々に製剤化されている。
【０２６２】
本明細書で使用される場合、用語「本明細書で開示されるような化合物」は、形態Ａ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、及びＫという名称で本明細書で開示されるものから選
択されるブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態、ならびに非晶質ブリガチニブを指す
。本明細書で開示されるような化合物は、単一活性薬剤として薬学的組成物中で存在し得
るか、あるいは別の形態のブリガチニブ若しくは非晶質ブリガチニブ、または別の非ブリ
ガチニブ化合物であり得る少なくとも１つの追加の活性薬剤と組み合わせられ得る。
【０２６３】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される薬学的組成物は、固体または液体
形態で投与するために特別に製剤化され得、以下：経口投与、例えば、水薬（水性若しく
は非水性溶液、または懸濁液）、錠剤（例えば頬、舌下、及び体内吸収を標的とするもの
）、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌に適用するためのペースト、及び十二指腸内経
路；例えば、無菌液、無菌懸濁液、若しくは徐放性製剤として静脈内、動脈内、皮下、筋
肉内、血管内、腹腔内、若しくは点滴を含む非経口投与；例えば、皮膚に適用するクリー
ム、軟膏、徐放性パッチ、若しくはスプレーとして局所適用；例えば、ペッサリー、クリ
ーム、ステント、若しくは泡として膣内若しくは直腸内；舌下；眼；肺；カテーテル若し
くはステントによる局所送達；くも膜下腔内；または経鼻のために適用される非限定的な
例を含む。
【０２６４】
本明細書で開示される薬学的組成物中で利用され得る好適な担体の非限定的な例には、
水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリ
コールなど）、植物油（オリーブオイルなど）、注入可能な有機エステル（オレイン酸エ
チルなど）、及びこれらの混合物が含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどの
コーティング材料の使用により、分散液の場合は必要な粒径の維持により、かつ表面活性
剤の使用により、維持することができる。
【０２６５】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、潤滑剤、抗酸化剤、抗菌薬、抗真菌薬（例えば、パラベン、クロロブタノー
ル、ソルビン酸フェノールなど）、等張剤（例えば、糖、塩化ナトリウムなど）、及び吸
収を遅らせることができる作用物質（例えば、モノステアリン酸アルミニウム、ゼラチン
など）から選択される少なくとも１つの補助剤も含む。
【０２６６】
本明細書で開示される組成物の調製方法は、例えば、本明細書で開示されるような少な
くとも１つの化合物と、例えば、化学療法剤（複数可）及び／または担体（複数可）など
の他の構成成分（複数可）とを会合させることを含み得る。いくつかの実施形態において
、本組成物は、本明細書で開示されるような化合物を、液体担体及び微粉化固体担体から
選択される少なくとも１つの担体と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて生成
物を成形することにより調製される。
【０２６７】
かかる薬学的組成物のための調製は、当技術分野で周知されている。例えば、Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ  Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ  Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，
Ｗｉｌｌｉａｍ  Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｒｕｇ
Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２、Ｐｒａ
ｔｔ  ａｎｄ  Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ａｃ
ｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，
Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９０、Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎ
ｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈ
ｉｌｌ，２００３、Ｇｏｏｄｍａｎ  ａｎｄ  Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ  Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ
Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，２００１、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ  Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔ
ｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  
Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏ
ｎ（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９９）を
参照されたく、それらの全てが、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。任
意の望ましくない生物学的効果を生成すること、または他の方法で薬学的に許容される組
成物の任意の他の構成成分（複数可）と有害な様式で相互作用することなどにより、任意
の従来の賦形剤培養液が本明細書に提供される化合物と適合しない場合を除いて、賦形剤
の使用は、本開示の範囲内にあると企図される。
【０２６８】
いくつかの実施形態において、開示される薬学的組成物中のブリガチニブの濃度は、１
００％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約
２０％、約１９％、約１８％、約１７％、約１６％、約１５％、約１４％、約１３％、約
１２％、約１１％、約１０％、約９％、約８％、約７％、約６％、約５％、約４％、約３
％、約２％、約１％、約０．５％、約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、
約０．０９％、約０．０８％、約０．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４
％、約０．０３％、約０．０２％、約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約
０．００７％、約０．００６％、約０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約
０．００２％、約０．００１％、約０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７
％、約０．０００６％、約０．０００５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０
．０００２％、または約０．０００１ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ％未満である。本明
細書で使用される場合、「約」は、修正値の±１０％を意味する。
【０２６９】
いくつかの実施形態において、開示される薬学的組成物中のブリガチニブの濃度は、約
９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約
１９．７５％、約１９．５０％、約１９．２５％、約１９％、約１８．７５％、約１８．
５０％、約１８．２５％、約１８％、約１７．７５％、約１７．５０％、約１７．２５％
、約１７％、約１６．７５％、約１６．５０％、約１６．２５％、約１６％、約１５．７
５％、約１５．５０％、約１５．２５％、約１５％、約１４．７５％、約１４．５０％、
約１４．２５％、約１４％、約１３．７５％、約１３．５０％、約１３．２５％、約１３
％、約１２．７５％、約１２．５０％、約１２．２５％、約１２％、約１１．７５％、約
１１．５０％、約１１．２５％、約１１％、約１０．７５％、約１０．５０％、約１０．
２５％、約１０％、約９．７５％、約９．５０％、約９．２５％、約９％、約８．７５％
、約８．５０％、約８．２５％、約８％、約７．７５％、約７．５０％、約７．２５％、
約７％、約６．７５％、約６．５０％、約６．２５％、約６％、約５．７５％、約５．５
０％、約５．２５％、約５％、約４．７５％、約４．５０％、約４．２５％、約４％、約
３．７５％、約３．５０％、約３．２５％、約３％、約２．７５％、約２．５０％、約２
．２５％、約２％、約１．７５％、約１．５０％、約１．２５％、約１％、約０．５％、
約０．４％、約０．３％、約０．２％、約０．１％、約０．０９％、約０．０８％、約０
．０７％、約０．０６％、約０．０５％、約０．０４％、約０．０３％、約０．０２％、
約０．０１％、約０．００９％、約０．００８％、約０．００７％、約０．００６％、約
０．００５％、約０．００４％、約０．００３％、約０．００２％、約０．００１％、約
０．０００９％、約０．０００８％、約０．０００７％、約０．０００６％、約０．００
０５％、約０．０００４％、約０．０００３％、約０．０００２％、または約０．０００
１ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ％超である。本明細書で使用される場合、「約」は、修
正値の±１０％を意味する。
【０２７０】
いくつかの実施形態において、開示される薬学的組成物中のブリガチニブの濃度は、お
よそ０．０００１％〜およそ５０％、およそ０．００１％〜およそ４０％、およそ０．０
１％〜およそ３０％、およそ０．０２％〜およそ２９％、およそ０．０３％〜およそ２８
％、およそ０．０４％〜およそ２７％、およそ０．０５％〜およそ２６％、およそ０．０
６％〜およそ２５％、およそ０．０７％〜およそ２４％、およそ０．０８％〜およそ２３
％、およそ０．０９％〜およそ２２％、およそ０．１％〜およそ２１％、およそ０．２％
〜およそ２０％、およそ０．３％〜およそ１９％、およそ０．４％〜およそ１８％、およ
そ０．５％〜およそ１７％、およそ０．６％〜およそ１６％、およそ０．７％〜およそ１
５％、およそ０．８％〜およそ１４％、およそ０．９％〜およそ１２％、およそ１％〜お
よそ１０ｗ／ｗ、ｗ／ｖまたはｖ／ｖ、ｖ／ｖ％の範囲である。本明細書で使用される場
合、「およそ」は、修正値の±１０％を意味する。
【０２７１】
いくつかの実施形態において、開示される薬学的組成物中のブリガチニブの濃度は、お
よそ０．００１％〜およそ１０％、およそ０．０１％〜およそ５％、およそ０．０２％〜
およそ４．５％、およそ０．０３％〜およそ４％、およそ０．０４％〜およそ３．５％、
およそ０．０５％〜およそ３％、およそ０．０６％〜およそ２．５％、およそ０．０７％
〜およそ２％、およそ０．０８％〜およそ１．５％、およそ０．０９％〜およそ１％、お
よそ０．１％〜およそ０．９ｗ／ｗ、ｗ／ｖ、またはｖ／ｖ％の範囲である。本明細書で
使用される場合、「およそ」は、修正値の±１０％を意味する。
【０２７２】
いくつかの実施形態において、開示される薬学的組成物中のブリガチニブの量は、約１
０ｇ、約９．５ｇ、約９．０ｇ、約８．５ｇ、約８．０ｇ、約７．５ｇ、約７．０ｇ、約
６．５ｇ、約６．０ｇ、約５．５ｇ、約５．０ｇ、約４．５ｇ、約４．０ｇ、約３．５ｇ
、約３．０ｇ、約２．５ｇ、約２．０ｇ、約１．５ｇ、約１．０ｇ、約０．９５ｇ、約０
．９ｇ、約０．８５ｇ、約０．８ｇ、約０．７５ｇ、約０．７ｇ、約０．６５ｇ、約０．
６ｇ、約０．５５ｇ、約０．５ｇ、約０．４５ｇ、約０．４ｇ、約０．３５ｇ、約０．３
ｇ、約０．２５ｇ、約０．２ｇ、約０．１５ｇ、約０．１ｇ、約０．０９ｇ、約０．０８
ｇ、約０．０７ｇ、約０．０６ｇ、約０．０５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０３ｇ、約０．
０２ｇ、約０．０１ｇ、約０．００９ｇ、約０．００８ｇ、約０．００７ｇ、約０．００
６ｇ、約０．００５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００３ｇ、約０．００２ｇ、約０．００
１ｇ、約０．０００９ｇ、約０．０００８ｇ、約０．０００７ｇ、約０．０００６ｇ、約
０．０００５ｇ、約０．０００４ｇ、約０．０００３ｇ、約０．０００２ｇ、または約０
．０００１ｇ以下である。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような化
合物のうちの１つ以上の量は、約０．０００１ｇ、約０．０００２ｇ、約０．０００３ｇ
、約０．０００４ｇ、約０．０００５ｇ、約０．０００６ｇ、約０．０００７ｇ、約０．
０００８ｇ、約０．０００９ｇ、約０．００１ｇ、約０．００１５ｇ、約０．００２ｇ、
約０．００２５ｇ、約０．００３ｇ、約０．００３５ｇ、約０．００４ｇ、約０．００４
５ｇ、約０．００５ｇ、約０．００５５ｇ、約０．００６ｇ、約０．００６５ｇ、約０．
００７ｇ、約０．００７５ｇ、約０．００８ｇ、約０．００８５ｇ、約０．００９ｇ、約
０．００９５ｇ、約０．０１ｇ、約０．０１５ｇ、約０．０２ｇ、約０．０２５ｇ、約０
．０３ｇ、約０．０３５ｇ、約０．０４ｇ、約０．０４５ｇ、約０．０５ｇ、約０．０５
５ｇ、約０．０６ｇ、約０．０６５ｇ、約０．０７ｇ、約０．０７５ｇ、約０．０８ｇ、
約０．０８５ｇ、約０．０９ｇ、約０．０９５ｇ、約０．１ｇ、約０．１５ｇ、約０．２
ｇ、約０．２５ｇ、約０．３ｇ、約０．３５ｇ、約０．４ｇ、約０．４５ｇ、約０．５ｇ
、約０．５５ｇ、約０．６ｇ、約０．６５ｇ、約０．７ｇ、約０．７５ｇ、約０．８ｇ、
約０．８５ｇ、約０．９ｇ、約０．９５ｇ、約１ｇ、約１．５ｇ、約２ｇ、約２．５、約
３ｇ、約３．５、約４ｇ、約４．５ｇ、約５ｇ、約５．５ｇ、約６ｇ、約６．５ｇ、約７
ｇ、約７．５ｇ、約８ｇ、約８．５ｇ、約９ｇ、約９．５ｇ、または約１０ｇを超える場
合がある。本明細書で使用される場合、「約」は、修正値の±１０％を意味する。
【０２７３】
いくつかの実施形態において、開示される薬学的組成物中のブリガチニブの量は、約０
．０００１〜約１０ｇ、約０．０００５ｇ〜約９ｇ、約０．００１ｇ〜約０．５ｇ、約０
．００１ｇ〜約２ｇ、約０．００１ｇ〜約８ｇ、約０．００５ｇ〜約２ｇ、約０．００５
ｇ〜約７ｇ、約０．０１ｇ〜約６ｇ、約０．０５ｇ〜約５ｇ、約０．１ｇ〜約４ｇ、約０
．５ｇ〜約４ｇ、または約１ｇ〜約３ｇの範囲である。本明細書で使用される場合、「約
」は、修正値の±１０％を意味する。
【０２７４】
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で開示されるような少なくとも１つ
の化合物と、経口投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む経
口投与のための薬学的組成物を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、（ｉ
）治療有効量の本明細書で開示されるような少なくとも１つの化合物と、任意に（ｉｉ）
有効量の少なくとも１つの第２の薬剤と、（ｉｉｉ）経口投与に好適な少なくとも１つの
薬学的に許容される賦形剤と、を含む経口投与のための薬学的組成物を提供する。いくつ
かの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の少なくとも１つの第３の薬剤
をさらに含む。
【０２７５】
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、経口消費に好適な液体薬学的組成物で
あり得る。経口投与に好適な薬学的組成物は、例えば、カプセル、カシェ剤、若しくは錠
剤、または液体若しくはエアロゾルスプレーなどの個別の剤形として提示され得、各々が
粉末として若しくは顆粒状で、水性液体若しくは非水性液体中の溶液若しくは懸濁液、水
中油型乳剤、または油中水型乳剤として既定の量の活性成分を含有する。かかる剤形は、
調剤法のいずれかにより調製され得るが、全ての方法は、活性成分を、１つ以上の成分を
構成する担体と会合させるステップを含む。概して、薬学的組成物は、活性成分を液体担
体若しくは微粉化固体担体、またはそれらの両方と均一かつ密接に混和し、次いで、必要
に応じて生成物を所望の外観に成形することにより調製される。例えば、錠剤は、圧縮ま
たは型成形により任意に１つ以上の補助成分と共に調製され得る。圧縮された錠剤は、好
適な機械内で、任意に、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、及び／または表面活性剤若しく
は分散剤などだが、これらに限定されない賦形剤と混合された、粉末または顆粒としての
自由流動形態の活性成分を圧縮することより調製され得る。型成形された錠剤は、好適な
機械内で湿らせた粉末化化合物と不活性液体希釈剤との混合物を型成形することにより作
製され得る。
【０２７６】
錠剤はコーティングされていなくとも、または胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせるため
の既知の技法によりコーティングされてもよく、それにより、より長い期間にわたって持
続作用を提供する。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリ
ルなどの時間遅延材料が利用され得る。経口使用のための製剤は、活性成分が、不活性固
体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合され得
る硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナ
ッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとし
ても提示され得る。
【０２７７】
本開示は、いくつかの実施形態において、少なくとも１つの活性成分を含む無水の薬学
的組成物及び剤形をさらに包含する。水は、いくつかの化合物の変質を促進し得る。例え
ば、水は、薬学分野において、時間の経過に伴う製剤の貯蔵寿命または安定性などの特徴
を判定するために、長期保管のシミュレーションを行なう手段として添加され得る（例え
ば、約５％）。無水の薬学的組成物及び剤形は、無水または低水分含有成分、及び低水分
または低湿度条件を使用して調製され得る。例えば、乳糖を含有する薬学的組成物及び剤
形は、製造、包装、及び／または保管中に、水分及び／または湿気との実質的な接触が予
想される場合、無水に作製され得る。無水の薬学的組成物は、その無水性が維持されるよ
うに調製及び保管され得る。したがって、無水の薬学的組成物は、水への曝露を阻止する
ことで既知の材料を使用して、それらが好適な製剤キット中に含まれ得るように包装され
得る。好適な包装の例には、密封のシールフォイル、プラスチックなど、単位用量容器、
ブリスターパック、及びストリップパックが含まれるが、これらに限定されない。
【０２７８】
活性成分は、従来の薬剤調合技法に従って、薬学的担体と密接な混和で組み合わせられ
得る。担体は、投与にとって所望される調製の形態に応じて多種の形態を取り得る。経口
剤形のための薬学的組成物の調製において、乳糖の使用を利用することなくいくつかの実
施形態において、例えば、経口液体調製物（懸濁液、溶液、及びエリキシル剤など）若し
くはエアロゾルの場合、水、グリコール、油、アルコール、香味料、防腐剤、着色料など
の通常の薬学的培養液のうちのいずれかが、担体として利用され得るか、または経口固体
調製物の場合、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、
及び崩壊剤などが担体として使用され得る。いくつかの実施形態において、化合物は、乳
糖、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエス
テル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び
硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、ならびに／または後の製剤のためのポリビニルアルコールと混和
され得る。例えば、好適な担体には、固体経口調製物を有する粉末、カプセル、及び錠剤
が含まれる。いくつかの実施形態において、錠剤は、標準的な湿式技法または乾式技法に
よりコーティングされ得る。
【０２７９】
本明細書で開示される薬学的組成物及び剤形で使用するのに好適な結合剤の非限定的な
例には、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及び他のデンプン、ゼラチン、ア
カシアなどの天然及び合成のゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸
、粉末状のトラガント、グアーゴム、セルロース及びその誘導体（例えば、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ならびにこれらの混合物が
含まれるが、これらに限定されない。
【０２８０】
本明細書で開示される薬学的組成物及び剤形で使用するのに好適な充填剤の非限定的な
例には、滑石、炭酸カルシウム（例えば、顆粒または粉末）、微結晶性セルロース、粉末
状セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ
酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が含まれるが、
これらに限定されない。
【０２８１】
崩壊剤は、水性環境に曝露したとき、崩壊する錠剤を提供するために本明細書で開示さ
れる薬学的組成物及び剤形で使用され得る。崩壊剤が多すぎると、ボトル内で崩壊し得る
錠剤が生成され得る。少ないと、不十分な崩壊が発生し得、よって、剤形からの活性成分
（複数可）の放出の速度及び程度を変えてしまうことがある。よって、活性成分（複数可
）の放出を不利に変えることがない、少な過ぎず、多過ぎない十分な量の崩壊剤が、本明
細書で開示される薬学的組成物及び剤形を調製するために使用され得る。崩壊剤の量は、
製剤の種類及び投与様式に基づいて異なることがあり、当業者に容易に認識され得る。例
えば、いくつかの実施形態において、約０．５〜約１５の総重量パーセントの少なくとも
１つの崩壊剤が使用され得る。いくつかの実施形態において、約１〜約５総重量パーセン
トの少なくとも崩壊剤が、薬学的組成物で使用され得る。使用され得る崩壊剤には、天草
、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、
クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ジャガイモ
またはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他
のアルギン、他のセルロース、ゴム、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定さ
れない。
【０２８２】
本明細書で開示される薬学的組成物及び剤形で使用され得る潤滑剤には、ステアリン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール
、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫
酸ナトリウム、滑石、水素化植物油（例えば、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ
油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及びダイズ油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸
エチル、ラウリン酸エチル、寒天、シロイドシリカゲル、合成シリカの凝固エアロゾル、
及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。潤滑剤は、薬学的組成物の約
１総重量パーセント未満の量で任意に添加され得る。
【０２８３】
水性懸濁液及び／またはエリキシル剤が経口投与のために選択されるとき、薬学的組成
物は、甘味料、香味料、着色剤、色素剤、乳化剤、懸濁剤、及び希釈剤（例えば、水、エ
タノール、プロピレングリコール、グリセリンなど）から選択される少なくとも１つの追
加の薬剤をさらに含んでよい。
【０２８４】
本明細書で開示される薬学的組成物及び剤形に含まれ得る界面活性剤には、親水性界面
活性剤、親油性界面活性剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
つまり、親水性界面活性剤の混合物が利用され得るか、親油性界面活性剤の混合物が利用
され得るか、または少なくとも１つの親水性界面活性剤と少なくとも１つの親油性界面活
性剤との混合物が利用され得る。
【０２８５】
いくつかの実施形態において、親水性界面活性剤（複数可）は、少なくとも約１０のＨ
ＬＢ値を有するが、一方で親油性界面活性剤（複数可）は、または約１０未満のＨＬＢ値
を有する。非イオン性両親媒性化合物の相対親水性及び疎水性を特徴付けるために使用さ
れる実験パラメータは、親水性−親油性バランス（「ＨＬＢ」値）である。より低いＨＬ
Ｂ値を有する界面活性剤は、より親油性または疎水性であり、油中でより大きな溶解度を
有するが、一方で、より高いＨＬＢ値を有する界面活性剤は、より親水性であり、水性溶
液中でより大きな溶解度を有する。親水性界面活性剤は概して、約１０超のＨＬＢ値を有
する化合物、ならびにＨＬＢ規模が概して適用できないアニオン性、カチオン性、または
双性イオン性化合物であると見なされる。同様に、親油性（すなわち、疎水性）界面活性
剤は、約１０以下のＨＬＢ値を有する化合物である。しかし、界面活性剤のＨＬＢ値は、
概して、工業用、医薬用、及び化粧料用乳剤の製剤化を可能するために使用される大まか
な指針に過ぎない。
【０２８６】
親水性界面活性剤は、イオン性または非イオン性であり得る。好適なイオン性界面活性
剤には、アルキルアンモニウム塩；フシジン酸塩；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリ
ペプチドの脂肪酸誘導体；アミノ酸、オリゴペプチド、及びポリペプチドのグリセリド誘
導体；レシチン及び水素化レシチン；リゾレシチン及び水素化リゾレシチン；リン脂質及
びこれらの誘導体；リゾリン脂質及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；ア
ルキルスルフェートの塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃ
ｙｌａｃｔｙｌａｔｅ）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル
；スクシニル化モノ及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；なら
びにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８７】
前述の群において、イオン性界面活性剤には、レシチン、リゾレシチン、リン脂質、リ
ゾリン脂質、及びこれらの誘導体；カルニチン脂肪酸エステル塩；アルキルスルフェート
の塩；脂肪酸塩；ドクサートナトリウム；アシルアクチレート（ａｃｙｌａｃｔｙｌａｔ
ｅ）；モノ及びジグリセリドのモノ及びジアセチル化酒石酸エステル；スクシニル化モノ
及びジグリセリド；モノ及びジグリセリドのクエン酸エステル；ならびにこれらの混合物
が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８８】
イオン性界面活性剤の他の非限定的な例には、レシチン、リゾレシチン、ホスファチジ
ルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチ
ジン酸、ホスファチジルセリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノ
ールアミン、リゾホスファチジルグリセロール、リゾホスファチジン酸、リゾホスファチ
ジルセリン、ＰＥＧ−ホスファチジルエタノールアミン、ＰＶＰ−ホスファチジルエタノ
ールアミン、脂肪酸のラクチルエステル（ｌａｃｔｙｌｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ）、ステアロ
イル−２−１アクチレート（ａｃｔｙｌａｔｅ）、ステアロイルラクチレート、スクシニ
ル化モノグリセリド、モノ／ジグリセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノ／
ジグリセリドのクエン酸エステル、コリルサルコシン（ｃｈｏｌｙｌｓａｒｃｏｓｉｎｅ
）、カプロアート、カプリレート、カプラート、ラウラート、ミリステート、パルミテー
ト、オレエート、リシノレート、リノレート、リノレネート、ステアレート、ラウリルス
ルフェート、テラセシルスルフェート、ドクサート、ラウロイルカルニチン、パルミトイ
ルカルニチン、ミリストイルカルニチン、ならびにこれらの塩及び混合物のイオン化形態
が含まれる。
【０２８９】
親水性非イオン性界面活性剤の非限定的な例には、アルキルグルコシド；アルキルマル
トシド；アルキルチオグルコシド；ラウリルマクロゴールグリセリド；ポリエチレングリ
コールアルキルエーテルなどのポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ポリエチレング
リコールアルキルフェノールなどのポリオキシアルキレンアルキルフェノール；ポリエチ
レングリコール脂肪酸モノエステル及びポリエチレングリコール脂肪酸ジエステルなどの
ポリオキシアルキレンアルキルフェノール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールグリ
セロール脂肪酸エステル；ポリグリセロール脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソ
ルビタン脂肪酸エステルなどのポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオ
ールとグリセリド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールのうちの少なくとも
１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物；ポリオキシエチレンステロール、誘導体
、及びこれらのアナログ；ポリオキシエチル化ビタミン及びこれらの誘導体；ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー；及びこれらの混合物；ポリエチレ
ングリコールソルビタン脂肪酸エステル、ならびにポリオールとトリグリセリド、植物油
、及び水素化植物油のうちの少なくとも１つのメンバーとの親水性エステル交換生成物が
含まれる。ポリオールは、グリセロール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール
、ソルビトール、プロピレングリコール、ペンタエリスリトール、またはサッカライドで
あり得る。
【０２９０】
他の親水性−非イオン性界面活性剤には、ＰＥＧ−１０ラウラート、ＰＥＧ−１２ラウ
ラート、ＰＥＧ−２０ラウラート、ＰＥＧ−３２ラウラート、ＰＥＧ−３２ジラウラート
、ＰＥＧ−１２オレエート、ＰＥＧ−１５オレエート、ＰＥＧ−２０オレエート、ＰＥＧ
−２０ジオレエート、ＰＥＧ−３２オレエート、ＰＥＧ−２００オレエート、ＰＥＧ−４
００オレエート、ＰＥＧ−１５ステアレート、ＰＥＧ−３２ジステアレート、ＰＥＧ−４
０ステアレート、ＰＥＧ−１００ステアレート、ＰＥＧ−２０ジラウラート、ＰＥＧ−２
５グリセリルトリオレエート、ＰＥＧ−３２ジオレエート、ＰＥＧ−２０グリセリルラウ
ラート、ＰＥＧ−３０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−２０グリセリルステアレート、Ｐ
ＥＧ−２０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グリセリルオレエート、ＰＥＧ−３０グ
リセリルラウラート、ＰＥＧ−４０グリセリルラウラート、ＰＥＧ−４０パーム核油、Ｐ
ＥＧ−５０水素化ひまし油、ＰＥＧ−４０ひまし油、ＰＥＧ−３５ひまし油、ＰＥＧ−６
０ひまし油、ＰＥＧ−４０水素化ひまし油、ＰＥＧ−６０水素化ひまし油、ＰＥＧ−６０
トウモロコシ油、ＰＥＧ−６カプラート／カプリレートグリセリド、ＰＥＧ−８カプラー
ト／カプリレートグリセリド、ポリグリセリル−１０ラウラート、ＰＥＧ−３０コレステ
ロール、ＰＥＧ−２５フィトステロール、ＰＥＧ−３０ダイズステロール、ＰＥＧ−２０
トリオレエート、ＰＥＧ−４０ソルビタンオレエート、ＰＥＧ−８０ソルビタンラウラー
ト、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０、ＰＯＥ−９ラウリルエーテル、ＰＯＥ−
２３ラウリルエーテル、ＰＯＥ−１０オレイルエーテル、ＰＯＥ−２０オレイルエーテル
、ＰＯＥ−２０ステアリルエーテル、トコフェリルＰＥＧ−１００スクシネート、ＰＥＧ
−２４コレステロール、ポリグリセリル−１０オレエート、Ｔｗｅｅｎ４０、Ｔｗｅｅｎ
６０、ショ糖モノステアレート、ショ糖モノラウラート、ショ糖モノパルミテート、ＰＥ
Ｇ１０〜１００ノニルフェノールシリーズ、ＰＥＧ１５〜１００オクチルフェノールシリ
ーズ、及びポロクサマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９１】
好適な親油性界面活性剤には、脂肪アルコール；グリセロール脂肪酸エステル；アセチ
ル化グリセロール脂肪酸エステル；低級アルコール脂肪酸エステル；プロピレングリコー
ル脂肪酸エステル；ソルビタン脂肪酸エステル；ポリエチレングリコールソルビタン脂肪
酸エステル；ステロール及びステロール誘導体；ポリオキシエチル化ステロール及びステ
ロール誘導体；ポリエチレングリコールアルキルエーテル；糖エステル；糖エーテル；モ
ノ及びジグリセリドの乳酸誘導体；ポリオールと少なくとも１つのメンバー、オブグリセ
リド、植物油、水素化植物油、脂肪酸、及びステロールとの疎水性エステル交換生成物；
油溶性ビタミン／ビタミン誘導体；ならびにこれらの混合物が含まれるが、これらに限定
されない。この群において、親油性界面活性剤の非限定的な例には、グリセロール脂肪酸
エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、及びこれらの混合物が含まれるか、ま
たはポリオールと植物油、水素化植物油、植物油、及びトリグリセリドのうちの少なくと
も１つのメンバーとの疎水性エステル交換生成物である。
【０２９２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される薬学的組成物及び剤形は、本明細
書で開示されるような化合物を確実かつ良好に可溶及び／または溶解するため、ならびに
化合物の沈殿を最小限に抑えるための少なくとも１つの可溶化剤を含み得る。これは、非
経口使用のための薬学的組成物、例えば、注入のための薬学的組成物にとって有用であり
得る。可溶化剤は、親水性薬物及び／若しくは界面活性剤などの他の構成成分の溶解度を
増加するか、または薬学的組成物を、安定しているか若しくは均一な溶液若しくは分散液
として維持するために添加することもできる。
【０２９３】
好適な可溶化剤の例には、以下の、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、ベン
ジルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオール及びこれ
らの異性体、グリセロール、ペンタエリスリトール、ソルビトール、マンニトール、トラ
ンスクトール、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコ
ール、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び他のセルロース
誘導体、シクロデキストリン及びシクロデキストリン誘導体などのアルコール及びポリオ
ール；テトラヒドロフルフリルアルコールＰＥＧエーテル（グリコフロール）またはメト
キシＰＥＧなどの、約２００〜約６０００個の平均分子量を有するポリエチレングリコー
ルのエーテル；２−ピロリドン、２−ピペリドン、ε−カプロラクタム、Ｎ−アルキルピ
ロリドン、Ｎ−ヒドロキシアルキルピロリドン、Ｎ−アルキルピペリドン、Ｎ−アルキル
カプロラクタム、ジメチルアセトアミド、及びポリビニルピロリドンなどのアミド及び他
の窒素含有化合物；エチルプロピオネート、トリブチルシトレート、アセチルトリエチル
シトレート、アセチルトリブチルシトレート、トリエチルシトレート、エチルオレエート
、エチルカプリレート、エチルブチレート、トリアセチン、プロピレングリコールモノア
セテート、プロピレングリコールジアセテート、ε−カプロラクトン及びこれらの異性体
、δ−バレロラクトン及びこれらの異性体、β−ブチロラクトン及びこれらの異性体など
のエステル；ならびにジメチルアセトアミド、ジメチルイソソルビド、Ｎ−メチルピロリ
ドン、モノオクタノイン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及び水などの当技
術分野で既知の他の可溶化剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９４】
可溶化剤の混合物も使用され得る。例には、トリアセチン、トリエチルシトレート、エ
チルオレエート、エチルカプリレート、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、
Ｎ−ヒドロキシエチルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、エタノール、ポリエチレングリコー
ル２００〜１００、グリコフロール、トランスクトール、プロピレングリコール、及びジ
メチルイソソルビドが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において
、可溶化剤には、ソルビトール、グリセロール、トリアセチン、エチルアルコール、ＰＥ
Ｇ−４００、グリコフロール、及びプロピレングリコールが含まれる。
【０２９５】
含まれ得る可溶化剤の量は、本組成物に伴って異なり得る。所定の可溶化剤の量は、生
体許容量に限定され得、当業者により容易に判定され得る。いくつかの状況において、例
えば、薬物の濃度を最大限にするために生体許容量をはるかに超える量の可溶化剤を含む
ことが有利であり得、過度の可溶化剤は、薬学的組成物を対象に提供する前に、蒸留また
は蒸発などの従来の技法を使用して除去される。よって、可溶化剤は、存在する場合、本
組成物の総重量に基づいて、約１０％、約２５％、約５０％、約１００％、または最大約
２００重量％の量で存在し得る。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、約５％、約
２％、約１％以下の量で存在し得る。いくつかの実施形態において、可溶化剤は、約１％
〜約１００％、例えば、約５％〜約２５重量％の量で存在し得る。
【０２９６】
薬学的組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含み得る。かか
る賦形剤には、脱粘着剤、消泡剤、緩衝剤、ポリマー、抗酸化剤、防腐剤、キレート剤、
粘度調節剤、等張化剤、香料、着色料、油、付臭剤、乳白剤、懸濁剤、結合剤、充填剤、
可塑剤、潤滑剤、及びこれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【０２９７】
防腐剤の非限定的な例には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アル
コール防腐剤、酸性防腐剤、及び他の防腐剤が含まれる。典型的な抗酸化剤には、アルフ
ァトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチルヒドロキシアニソ
ール、ブチルヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロ
ピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重
亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。キレー
ト剤の非限定的な例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エ
デト酸ジナトリウム、エデト酸ジカリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エ
デト酸ナトリウム、酒石酸、及びエデト酸トリナトリウムが含まれる。典型的な抗菌防腐
剤には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポー
ル、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、チオルヘキシジン、チオロブタノール、チオ
ロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキ
セチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール
、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが含まれるが、これらに
限定されない。典型的な抗真菌防腐剤には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパ
ラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビ
ン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が含まれ
るが、これらに限定されない。典型的なアルコール防腐剤には、エタノール、ポリエチレ
ングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、安
息香酸ヒドロキシ、及びフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない
。典型的な酸性防腐剤には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、ク
エン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が含まれる
が、これらに限定されない。他の防腐剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メ
シル酸デテロキシム、セトリミド、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒド
ロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラ
ウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリ
ウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏ
ｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ１１５、ＧｅｒｍａｂｅｎＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎ
ｅ、Ｋａｔｈｏｎ、及びＥｕｘｙｌが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実
施形態において、防腐剤は、抗酸化剤であり得る。他の実施形態において、防腐剤は、キ
レート剤であり得る。
【０２９８】
典型的な油には、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、黒
潮種油、ルリジサ油、カデ油、カミツレ油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ
油、海狸香、シナモン油、カカオバター、ココナツ油、タラ肝油、コーヒーの油、トウモ
ロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール
油、ゴード油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプ
ロピル、ホホバ油、ククニナッツ油、ラバンディン油、ラベンダー油、レモン油、リツェ
アクベバ油、マカデミアナッツ油、ゼニアオイ油、マンゴー種子油、メドウフォームシー
ド油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラッフィー油、パーム
油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシの実油、パンプキンシード油、菜種油、米
ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ油、セイボリー油
、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、テ
ィーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチバー油、クルミ油、及び小麦胚種油が含まれる
が、これらに限定されない。典型的な油には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリ
セリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコ
ーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアル
コール、シリコーン油、及びこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０２９９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される組成物は、油／水性製剤であり得
る。油／水性乳化製剤は、少なくとも１つの乳化剤を、任意に少なくとも１つの脂肪及び
／油と共に含み得る。いくつかの実施形態において、少なくとも１つの親水性乳化剤は、
本明細書で開示される組成物中に、任意に、安定剤として作用し得る少なくとも１つの親
油性乳化剤と共に含まれ得る。いくつかの実施形態において、油及び脂肪の両方が使用さ
れ得る。少なくとも１つの乳化剤は、任意に少なくとも１つの安定剤を伴って、乳化軟膏
基剤を形成し得る少なくとも１つの乳化ワックスを作り得る。この軟膏基剤は、クリーム
製剤の油性に分散した相を形成し得る。開示される製剤で使用するのに好適な乳化剤及び
乳化安定剤には、単独でまたはワックスを伴う、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトス
テアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫
酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリル、及び当技術分野で周知の他の材料が含まれる
が、これらに限定されない。いくつかの事例において、医薬用乳化製剤中で使用される可
能性が高い油（複数可）の中の活性化合物の溶解度は、低い場合がある。直鎖状または分
岐鎖状の一塩基または二塩基アルキルエステルは、溶解度を補助し得、例えば、ジ−イソ
アジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステア
リン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、または分岐鎖状エステルのブレンドが
使用され得る。これらは、必要とされる特性に応じて単独または組み合わせて使用され得
る。あるいは、白色ワセリン及び／若しくは流動パラフィン、または他の鉱物油などの高
融解点脂質が使用され得る。
【０３００】
加えて、酸または塩基は、プロセスを促進するため、安定性を高めるため、または他の
理由で薬学的組成物中に組み込まれ得る。薬学的に許容される塩基の例には、アミノ酸、
アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素
ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネ
シウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロカルサイト、水酸化マグネシ
ウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン
、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン、トリメチル
アミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（ＴＲＩＳ）などが含まれる。さらに
、好適なものは、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、ア
ミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フ
マル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  
ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、シュウ酸、パラ−ブロモフェニル
スルホン酸、プロピオン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハ
ク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などの薬学的
に許容される酸の塩である塩基である。リン酸ナトリウム、リン酸水素ジナトリウム、及
びリン酸二水素ナトリウムなどの多塩基酸の塩も使用され得る。塩基が塩であるとき、カ
チオンは、アンモニウム、アルカリ金属、アルカリ性土類金属などの、任意の便宜的で薬
学的に許容されるカチオンであり得る。例には、ナトリウム、カリウム、リチウム、マグ
ネシウム、カルシウム、及びアンモニウムが含まれ得るが、これらに限定されない。
【０３０１】
好適な酸の非限定的な例は、薬学的に許容される有機または無機酸である。好適な無機
酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸などが含ま
れるが、これらに限定されない。好適な有機酸の例には、酢酸、アクリル酸、アジピン酸
、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪
酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸（ｈ
ｙｄｒｏｑｕｉｎｏｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チ
オグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸などが含まれるが、これらに限定されない。
【０３０２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような少なくとも１つの化合物と
、非経口投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含有する非経口
投与のための薬学的組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ
）有効量の本明細書で開示される少なくとも１つの化合物と、任意に（ｉｉ）有効量の少
なくとも１つの第２の薬剤と、（ｉｉｉ）非経口投与に好適な少なくとも１つの薬学的に
許容される賦形剤と、を含む非経口投与のための薬学的組成物が本明細書に提供される。
いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の少なくとも１つの第３
の薬剤をさらに含む。
【０３０３】
開示される薬学的組成物が注入による投与のために組み込まれ得る形態には、水性若し
くは油性懸濁液、またはゴマ油、トウモロコシ油、綿実油、若しくはピーナッツ油を伴う
乳剤、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または無菌水性溶液、及
び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。生理食塩水中の水性溶液も注入のために従来通り使
用され得る。エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリ
コール、ベンジルアルコールなど（及びこれらの好適な混合物）、シクロデキストリン誘
導体、塩化ナトリウム、トラガントゴム、緩衝液、及び植物油も利用され得る。
【０３０４】
生理食塩水中の水性溶液も注入のために従来通り使用され得る。エタノール、グリセロ
ール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど（及びこれらの好適な混
合物）、シクロデキストリン誘導体、及び植物油も利用され得る。例えば、分散液の場合
、必要とされる粒子サイズの維持のためのレシチンなどのコーティングの使用により、及
び界面活性剤の使用により、適切な流動性が維持され得る。微生物の作用の阻止は、種々
の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸
、チメロサールなどによりもたらされ得る。
【０３０５】
いくつかの実施形態において、活性成分も、生理食塩水、デキストロース、若しくは水
を含むが、これらに限定されない好適な担体、またはシクロデキストリン（例えば、Ｃａ
ｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（例えば、プロピレングリコール）、若しくはミセル可溶
化（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０）を有する組成物として注入により投与され得る。
【０３０６】
無菌注入可能溶液は、本明細書で開示されるような化合物を必要とされる量で、上記に
列挙される種々の他の成分と共に適切な溶媒中に組み込んだ後、適切である場合、ろ過滅
菌することにより調製され得る。概して、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、塩基
性分散培養液及び上記に列挙される適切な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に組み込む
ことにより調製される。無菌粉末の場合、無菌注入可能溶液の調製に関して、ある特定の
調製方法は、先に無菌ろ過したこれらの溶液の活性成分プラス任意の追加の成分の粉末を
産生する真空乾燥技法及びフリーズドライ技法である。
【０３０７】
無菌注入可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中、無菌注入
可能溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液でもあり得る。利用され
得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶
液がある。さらに、無菌固定油が溶媒または懸濁培養液として従来利用されている。この
目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、任意の銘柄の固定油が利用され得る
。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注入可能な調製物中で使用されることが分かってい
る。
【０３０８】
注入可能製剤は、例えば、細菌保持ろ過器に通してろ過することにより、または使用前
に無菌水若しくは他の注入可能な無菌培養液中に溶解または分散され得る無菌固体組成物
の形態で無菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。注入可能組成物は、約０．１％〜約
５ｗ／ｗ％の本明細書で開示されるような化合物を含有し得る。
【０３０９】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような少なくとも１つの化合物と
、局所投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む局所（例えば
、経皮）投与のための薬学的組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態におい
て、（ｉ）有効量の本明細書で開示される少なくとも１つの化合物と、任意に（ｉｉ）有
効量の少なくとも１つの第２の薬剤と、（ｉｉｉ）局所投与に好適な少なくとも１つの薬
学的に許容される賦形剤と、を含む局所投与のための薬学的組成物が本明細書に提供され
る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される組成物は、（ｉｖ）有効量の少な
くとも１つの第３の薬剤をさらに含む。
【０３１０】
本明細書に提供される薬学的組成物は、ゲル、水溶性ゼリー、ラインメント、クリーム
、ローション、懸濁液、泡、粉末、スラリー、軟膏、溶液、油、ペースト、坐薬、スプレ
ー、乳剤、生理食塩水溶液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液などの、局所（ｌ
ｏｃａｌ）または局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与に好適な固体、半固体、または液体形態で
調製物に製剤化され得る。概して、より高い密度を有する担体は、領域に活性成分への長
期間の曝露を提供することができる。対照的に、溶液製剤は、選択される領域への活性成
分のより即時的な曝露を提供し得る。例えば、軟膏製剤は、パラフィン系または水混和性
基剤を有し得る。あるいは、活性成分は、水中油型クリーム基剤を有するクリームに製剤
化され得る。クリーム基剤の水性相は、例えば、少なくとも約３０ｗ／ｗ％の多価アルコ
ール、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソル
ビトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、及びこれらの混合物を含み得る。
【０３１１】
薬学的組成物は、好適な固体またはゲル相の担体または賦形剤も含み得、これらは、皮
膚の角質層透過性障壁にわたる治療用分子の増加した浸透を可能にするか、またはそれら
の送達を支援する化合物である。局所製剤の当業者に既知のこれらの浸透向上分子が多く
存在する。かかる担体及び賦形剤の例には、湿潤剤（例えば、尿素）、グリコール（例え
ば、プロピレングリコール）、アルコール（例えば、エタノール）、脂肪酸（例えば、オ
レイン酸）、界面活性剤（例えば、ミリスチン酸イソプロピル及びラウリル硫酸ナトリウ
ム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（例えば、メ
ントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カ
ルシウム、種々の糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコ
ールなどのポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
【０３１２】
開示される方法で使用するための別の典型的な製剤は、経皮送達デバイス（「パッチ」
）を利用する。かかる経皮パッチは、本明細書に提供されるような化合物の継続的または
断続的な点滴を制御された量で、別の薬剤を伴ってかまたは伴わずに提供するために使用
され得る。パッチは、貯蔵膜及び多孔性膜型または様々な固体マトリックスであり得る。
どちらの事例においても、活性薬剤は、貯蔵所またはマイクロカプセルから膜を通して、
レシピエントの皮膚または粘膜と接触している活性薬剤浸透性接着物中に継続的に送達さ
れ得る。活性薬剤が皮膚を通して吸収されると、活性薬剤の制御及び既定された供給量が
レシピエントに投与され得る。マイクロカプセルの場合、封入剤も膜として機能し得る。
【０３１３】
医薬品を送達するための経皮パッチの構成及び使用は、当技術分野で周知である。例え
ば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１
，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の継続的、拍動的、または要求に応
じた送達のために構成され得る。
【０３１４】
本明細書に記載される薬学的に許容される真皮内組成物の送達において使用するための
好適なデバイスには、米国特許第４，８８６，４９９号、同第５，１９０，５２１号、同
第５，３２８，４８３号、同第５，５２７，２８８号、同第４，２７０，５３７号、同第
５，０１５，２３５号、同第５，１４１，４９６号、及び同第５，４１７，６６２号に記
載されるものなどの短針デバイスが含まれる。真皮内組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／
３４８５０号に記載されるもの及びこれらと機能的同等物などの、針の皮膚への効果的な
貫通長さを限定するデバイスにより投与され得る。角質層を突き通し、真皮に達するジェ
ットを生み出す液体ジェット注入器及び／または針を介して液体ワクチンを真皮に送達す
るジェット注入デバイスが好適である。ジェット注入デバイスは、例えば、米国特許第５
，４８０，３８１号、同第５，５９９，３０２号、同第５，３３４，１４４号、同第５，
９９３，４１２号、同第５，６４９，９１２号、同第５，５６９，１８９号、同第５，７
０４，９１１号、同第５，３８３，８５１号、同第５，８９３，３９７号、同第５，４６
６，２２０号、同第５，３３９，１６３号、同第５，３１２，３３５号、同第５，５０３
，６２７号、同第５，０６４，４１３号、同第５，５２０，６３９号、同第４，５９６，
５５６号、同第４，７９０，８２４号、同第４，９４１，８８０号、同第４，９４０，４
６０号、ならびにＰＣＴ公開第ＷＯ９７／３７７０５及び同第ＷＯ９７／１３５３７号に
記載される。ワクチンを粉末形態で皮膚の外層を通して真皮に進めるために圧縮ガスを使
用する弾道粉末／微粒子送達デバイスが好適である。あるいはまたは加えて、従来の注射
器が、真皮内投与の模範的なマントー方法で使用され得る。
【０３１５】
局所的投与が可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の開示される化合物
を含み得るが、式Ｉの化合物の濃度は、溶媒中の化合物の溶解度の限度の高さになり得る
。いくつかの実施形態において、局所的投与が可能な製剤は、例えば、約０．００１％〜
約１０％（ｗ／ｗ）の化合物、約１％〜約９％（ｗ／ｗ）の化合物、例えば約１％〜約８
％（ｗ／ｗ）、さらに例えば約１％〜約７％（ｗ／ｗ）、さらに例えば約１％〜約６％（
ｗ／ｗ）、さらに例えば約１％〜約５％（ｗ／ｗ）、さらに例えば約１％〜約４％（ｗ／
ｗ）、さらに例えば約１％〜約３％（ｗ／ｗ）、さらに例えば約１％〜約２％（ｗ／ｗ）
、及びさらに例えば約０．１％〜約１％（ｗ／ｗ）の化合物を含み得る。いくつかの実施
形態において、局所製剤は、１日１回〜４回、例えば１回または２回投与される約０．１
ｍｇ〜約１５０ｍｇを含む。局所投与のための製剤は、本明細書に記載される追加の薬学
的に許容される賦形剤のうちの１つ以上をさらに含み得る。
【０３１６】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような少なくとも１つの化合物と
、局所投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む吸入投与のた
めの薬学的組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、（ｉ）有効量
の本明細書で開示される少なくとも１つの化合物と、任意に（ｉｉ）有効量の少なくとも
１つの第２の薬剤と、（ｉｉｉ）吸入投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される
賦形剤と、を含む吸入投与のための薬学的組成物が本明細書に提供される。いくつかの実
施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）有効量の少なくとも１つの第３の薬剤をさら
に含む。
【０３１７】
吸入または吹送のための薬学的組成物は、薬学的に許容される水性若しくは有機溶媒、
またはこれらの混合物中の溶液及び懸濁液、ならびに粉末を含む。液体または固体の薬学
的組成物は、本明細書に記載されるような好適な薬学的に許容される賦形剤を含有し得る
。例えば、好適な賦形剤には、生理食塩水、ベンジルアルコール、及びフルオロカーボン
が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、
局所または全身効果のために口または鼻呼吸経路により投与される。薬学的に許容される
溶媒中の薬学的組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴
霧デバイスから直接的に吸入され得るか、または噴霧デバイスが、顔面マスクテント若し
くは断続的陽圧呼吸機器に装着され得る。溶液、懸濁液、または粉末薬学的組成物は、適
切な手法で製剤を送達するデバイスから、例えば、経口的または経鼻的に投与することが
できる。
【０３１８】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような少なくとも１つの化合物と
、眼投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む眼投与のための
薬学的組成物が本明細書に提供される。眼口投与に好適な薬学的組成物は、目薬またはエ
アロゾルスプレーなどの個別の剤形として提示され得、各々が水性液体若しくは非水性液
体中の溶液若しくは懸濁液、水中油型乳剤、または油中水型乳剤である既定の量の活性成
分を含有する。他の投与形態には、眼内注入、硝子体内注入、局所的、または薬物溶出デ
バイス、マイクロカプセル、インプラント、若しくはマイクロ流体デバイスの使用による
ことが含まれる。いくつかの事例において、本明細書で開示されるような化合物は、界面
薄膜により包囲される油性コアを有するコロイド微粒子を有する油性及び水性乳剤などの
、化合物の眼内浸透を増加させる担体または賦形剤と共に投与される。局所、結膜下、眼
球周囲、眼球後、テノン嚢下、前房内、硝子体内、眼内、網膜下、強膜近傍、及び脈絡膜
上投与を含む、目への全ての局所経路が使用され得ることが企図される。静脈内、皮下、
及び経口送達を含むが、これらに限定されない全身または非経口投与が実行可能であり得
る。典型的な投与方法は、溶液若しくは懸濁液の硝子体内若しくはテノン嚢下注入、また
は生体分解可能性若しくは非生体分解可能性デバイスの硝子体内若しくはテノン嚢下配置
、または溶液若しくは懸濁液の局所的眼投与によるか、またはゲル若しくはクリーム製剤
の後強膜近傍投与であり得る。
【０３１９】
目薬は、生理食塩水、緩衝溶液などの無菌水性溶液中で活性成分を溶解すること、また
は粉末組成物を組み合わせて、使用前に溶解することにより調製され得る。平衡塩溶液、
生理食塩水溶液、ポリエシレングリコールなどの水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコ
ール及びポビドンなどのポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースなどのセルロース誘導体、鉱物油及び白色ワセリンなどの石油誘導体、ラノリン
などの動物性脂肪、カルボキシポリメチレンゲルなどのアクリル酸のポリマー、ピーナッ
ツ油などの植物性脂肪及びデキストランなどのポリサッカライド、ならびにヒアルロン酸
ナトリウムなどのグルコサミノグリカンを含むが、これらに限定されない、当技術分野で
既知であるような他のビヒクルが選択され得る。いくつかの実施形態において、目薬で通
常使用される添加剤が添加され得る。かかる添加剤には、等張化剤（例えば、塩化ナトリ
ウムなど）、緩衝剤（例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ムなど）、防腐剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、チオロブタノ
ールなど）、濃厚剤（例えば、乳糖、マンニトール、マルトースなどのサッカライド；例
えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸若しくはその
塩；例えば、硫酸コンドリチンなどのムコポリサッカライド；例えば、ポリアクリル酸ナ
トリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒド
ロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
、または当業者に既知の他の薬剤）が含まれる。
【０３２０】
いくつかの事例において、コロイド微粒子には、ポロクサマー、チロキサポール、ポリ
ソルベート、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ソルビタンエステル、またはステアリ
ン酸ポリオキシルなどの少なくとも１つのカチオン性薬剤及び少なくとも１つの非イオン
性界面活性剤が含まれる。いくつかの事例において、カチオン性薬剤は、アルキルアミン
、三級アルキルアミン、四級アンモニウム化合物、カチオン性脂質、アミノアルコール、
ビグアニジン塩、カチオン性化合物、またはこれらの混合物から選択され得る。いくつか
の事例において、カチオン性薬剤は、クロルヘキシジン、ポリアミノプロピルビグアニジ
ン、フェンホルミン、アルキルビグアニジン、またはこれらの混合物などのビグアニジン
塩であり得る。いくつかの事例において、四級アンモニウム化合物は、ハロゲン化ベンザ
ルコニウム、ハロゲン化ラウラルコニウム、セトリミド、ハロゲン化ヘキサデシルトリメ
チルアンモニウム、ハロゲン化テトラデシルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化ドデシ
ルトリメチルアンモニウム、ハロゲン化セトリモニウム、ハロゲン化ベンゼトニウム、ハ
ロゲン化ベヘナルコニウム、ハロゲン化セタルコニウム、ハロゲン化セテチルジモニウム
、ハロゲン化セチルピリジニウム、ベンゾドデシニウム、ハロゲン化クロラリルメテンア
ミン（ｃｈｌｏｒａｌｌｙｌ  ｍｅｔｈｅｎａｍｉｎｅ）、ハロゲン化ミリスチルアルコ
ニウム（ｍｙｒｉｓｔｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ）、ハロゲン化ステアラルコニウム、または
これらの２つ以上の混合物であり得る。いくつかの事例において、カチオン性薬剤は、塩
化ベンザルコニウム、塩化ラウラルコニウム、臭化ベンゾドデシニウム、塩化ベンゼテニ
ウム、臭化ヘキサデシルトリメチルアンモニウム、臭化テトラデシルトリメチルアンモニ
ウム、臭化ドデシルトリメチルアンモニウム、またはこれらの２つ以上の混合物であり得
る。いくつかの事例において、油相は、鉱物油及び軽鉱物油、中鎖トリグリセリド（ＭＣ
Ｔ）、ココナツ油；水素化綿実油、水素化パーム油、水素化ひまし油、または水素化ダイ
ズ油を含む水素化油；ポルオキシル−４０水素化ひまし油、ポリオキシル−６０水素化ひ
まし油、またはポリオキシル−１００水素化ひまし油を含むポリオキシエチレン水素化ひ
まし油誘導体であり得る。
【０３２１】
いくつかの実施形態において、製剤中の本明細書で開示されるような化合物の量は、約
０．５％〜約２０％、０．５％〜約１０％、または約１．５ｗ／ｗ％であり得る。
【０３２２】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような少なくとも１つの化合物と
、制御された放出投与に好適な少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む制
御された放出投与のための薬学的組成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態に
おいて、（ｉ）有効量の本明細書で開示される少なくとも１つの化合物と、任意に（ｉｉ
）有効量の少なくとも１つの第２の薬剤と、（ｉｉｉ）制御された放出投与に好適な少な
くとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む制御された放出投与のための薬学的組
成物が本明細書に提供される。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、（ｉｖ）
有効量の少なくとも１つの第３の薬剤をさらに含む。
【０３２３】
本明細書に提供される化合物などの活性薬剤が、制御された放出手段により、または当
業者に周知である送達デバイスにより投与され得る。例には、米国特許第３，８４５，７
７０号、同第３，９１６，８９９号、同第３，５３６，８０９号、同第３，５９８，１２
３号；及び４，００８，７１９号、同第５，６７４，５３３号、同第５，０５９，５９５
号、同第５，５９１，７６７号、同第５，１２０，５４８号、同第５，０７３，５４３号
、同第５，６３９，４７６号、同第５，３５４，５５６号、同第５，６３９，４８０号、
同第５，７３３，５６６号、同第５，７３９，１０８号、同第５，８９１，４７４号、同
第５，９２２，３５６号、同第５，９７２，８９１号、同第５，９８０，９４５号、同第
５，９９３，８５５号、同第６，０４５，８３０号、同第６，０８７，３２４号、同第６
，１１３，９４３号、同第６，１９７，３５０号、同第６，２４８，３６３号、同第６，
２６４，９７０号、同第６，２６７，９８１号、同第６，３７６，４６１号、同第６，４
１９，９６１号、同第６，５８９，５４８号、同第６，６１３，３５８号、同第６，６９
９，５００号に記載されるものが含まれるが、これらに限定されず、各々が参照により、
本明細書に組み込まれる。かかる剤形は、異なる割合で所望の放出プロファイルを提供す
るように、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他の高分子マトリックス、ゲル、
透過膜、浸透圧性系、多層コーティング、微小粒子、リポソーム、小球体、またはそれら
の組み合わせを使用して、１つ以上の活性薬剤の緩慢または制御された放出を提供するた
めに使用され得る。本明細書に記載されるものを含む当業者に既知の好適な制御された放
出製剤は、本明細書に提供される活性薬剤と共に使用するために容易に選択され得る。よ
って、提供される薬学的組成物は、制御された放出のために適合された錠剤、カプセル、
ゲルキャップ、及びカプレットなどだがこれらに限定されない、経口投与に好適な単一の
単位剤形を包含する。
【０３２４】
全ての制御された放出薬学的生成物は、それらの非制御の対応物により達成されたもの
を超える薬物療法の改善という共通の目的を有する。いくつかの実施形態において、医学
的処置における制御された放出調製物の使用は、最短時間で疾患、障害、または状態を治
療または制御するのに利用されている最小の原薬を特徴とし得る。制御された放出製剤の
利点には、薬物の長期間の活性、低減された投与頻度、及び増加した対象の服用率が含ま
れる。加えて、制御された放出製剤は、作用の開始の時間、または薬物の血中濃度などの
他の特徴に影響を及ぼすために使用され得、よって、副（例えば、逆）作用の発生にも影
響を及ぼし得る。
【０３２５】
いくつかの実施形態において、制御された放出製剤は、所望の治療効果を迅速に生み出
す本明細書で開示されるような化合物の量を最初に放出し、化合物の他の量を徐々に、か
つ連続的に放出して、長期間にわたってこのレベルの治療または予防効果を維持するよう
に考案される。身体内の化合物のこの一定のレベルを維持するために、化合物は、身体か
ら代謝及び排出されている薬物の量に取って代わるであろう速度で剤形から放出されるべ
きである。活性薬剤の制御された放出は、ｐＨ、温度、酵素、水、または他の生理的条件
若しくは化合物を含むが、これらに限定されない種々の条件により刺激を受け得る。
【０３２６】
ある特定の実施形態において、薬学的組成物は、静脈内点滴、埋め込み可能な浸透ポン
プ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与様式を使用して投与され得る。いくつかの
実施形態において、ポンプが使用され得る（Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ  
Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）、Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒ
ｙ  ８８：５０７（１９８０）、Ｓａｎｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：
５７４（１９８９）を参照されたい）。別の実施形態において、ポリマー材料が使用され
得る。さらに別の実施形態において、制御された放出システムは、当業者により判定され
る対象内の適切な部位に置くことができ、すなわち、よって、全身用量の一部のみを必要
とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，１１５−１３８（ｖｏｌ．２，１９８４）を参
照されたい。他の制御された放出システムは、Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：
１５２７−１５３３（１９９０）による総説において考察される。少なくとも１つの活性
薬剤は、固体内部マトリクス、例えば、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチ
ル、可塑化または非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化テレフタル酸ポリエ
チレン、天然ラバー、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレ
ン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンラバー、ポリジメチルシロキサン、シ
リコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドキシオ
ゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール及び部分的にヒドキ
シオ化架橋ポリ酢酸ビニル中に分散され得、それは、体液中で不溶性である、外部ポリマ
ー膜、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチ
レン／エチルアクリル酸コポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンラバ
ー、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンラバー、塩素化ポリエチレン、塩化ビニル、酢
酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イ
オノマーテレフタル酸ポリエチレン、ブチルラバーエピクロロヒドリンラバー、エチレン
／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマー
、ならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーにより包囲される。次いで、少
なくとも１つの活性薬剤が、放出速度制御ステップにおいて外部ポリマー膜を通って拡散
する。かかる非経口組成物中の少なくとも１つの活性薬剤のパーセンテージは、それらの
特定の性質、ならびに対象の必要性に依存し得る。
【０３２７】
本明細書に記載される化合物は、治療有効量の本明細書で開示される少なくとも１つの
化合物、及び／または少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と一緒に製剤化された
、化学療法剤などの少なくとも１つの追加の治療剤を含む、薬学的に許容される組成物の
形態で送達され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に提供される化合物のみが
、追加の治療剤を伴うことなく剤形中に含まれ得る。いくつかの例において、本明細書に
記載される化合物及び追加の治療剤は、別々の薬学的組成物中で投与され、（例えば、異
なる物理的及び／または化学的特徴に起因して）異なる経路を介して投与され得る（例え
ば、ある治療剤は、経口で投与され得、一方で他の治療剤は、静脈内に投与され得る）。
他の例において、本明細書に記載される化合物及び追加の治療剤は、別々ではあるが、同
じ経路を介して（例えば、両方とも経口または両方とも静脈内に）投与され得る。さらに
他の例において、本明細書に記載される化合物及び追加の治療剤は、同じ薬学的組成物中
で投与され得る。
【０３２８】
選択される投薬量レベルは、利用される特定の化合物の活性、状態の重症度、投与の経
路、投与の時間、利用されている特定の化合物の排出または代謝の速度、吸収の速度及び
程度、治療の期間、利用される特定の化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物
、及び／または材料の投与、治療されている患者の年齢、性別、体重、状態、健康全般、
及び病歴、ならびに医療分野において周知である同様の要因を含む、様々な要因に依存す
るであろう。
【０３２９】
用量レベルの情報は、任意に、最適な投与範囲の特定を助けるために利用することがで
きるインビトロアッセイまたはインビボアッセイにより与えられ得る。有効用量に対する
１つの指針は、インビトロまたは動物モデル試験系に由来する用量反応曲線から外挿され
得る。さらに、所望の用量で適切な薬学的に許容される担体と製剤化した後、本明細書で
開示されるような組成物は、経口、直腸、非経口、大槽内、膣内、腹腔内、局所（経皮パ
ッチ、粉末、軟膏、または目薬による）、舌下、頬、経口若しくは経鼻スプレーとして、
またはこれらと同様にヒト及び他の動物に投与され得る。
【０３３０】
概して、本明細書に記載される化合物及び／または化学療法剤の好適な１日用量は、い
くつかの実施形態において、治療効果が生じるのに効果的な最低用量であり得る化合物の
量になるであろう。かかる有効用量は、概して上述の因子に依存するであろう。いくつか
の実施形態において、患者に対して本明細書に記載される化合物が示される効果のために
使用されるとき、その用量は、１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１
日当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１００
ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ〜
約１２５ｍｇ、または１日当たり約０．０００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり
約０．００１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、
または１日当たり約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、または１日当たり約０．１ｍｇ〜約５
００ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ〜約２５ｍｇ、または１日当たり約１ｍｇ〜約５０
ｍｇ、または１日当たり約５ｍｇ〜約４０ｍｇの範囲になるであろう。典型的な用量は、
１日当たり約１０〜約３０ｍｇであり得る。いくつかの実施形態において、７０ｋｇのヒ
トに対して、好適な用量は、約０．０５〜約７ｇ／日、例えば、約０．０５〜約２ｇ／日
であろう。いくつかの実施形態において、１日の経口用量は、約３０ｍｇ、約９０ｍｇ、
約１５０ｍｇ、または約１８０ｍｇである。本明細書で使用される場合、「約」は、修正
値の±５％を意味する。本明細書に記載される薬学的組成物中の活性成分の実際の用量レ
ベルは、患者に対して毒性であることなく、特定の患者、組成物、及び投与様式に関して
所望の治療的応答を達成するのに有効である活性成分の量を得るように、変化され得る。
いくつかの例において、前述の範囲の下限未満の用量レベルは、十分過ぎる場合があるが
、一方で他の事例において、さらに大きな用量が、例えば、１日かけてかかるより大きな
用量を投与するように少量を複数に分割することにより有害な副作用を一切引き起こすこ
となく利用され得る。
【０３３１】
いくつかの実施形態において、化合物は、毎日、１日おき、週に３回、週に２回、毎週
、２週間に１回、または別の断続的スケジュールで投与され得る。投薬スケジュールは、
「休薬日」を含み得、すなわち、薬物が、２週間投与され得、１週間投与されず、若しく
は３週間投与され得、１週間投与されず、若しくは４週間投与され得、１週間投与されな
いか、または休薬日がなく継続的に投与され得る。
【０３３２】
いくつかの実施形態において、本明細書に提供されるような化合物が、複数回の投薬で
投与され得る。投薬は、１日当たり約１回、２回、３回、４回、５回、または６回以上に
なり得る。投薬は、月に約１回、２週間に約１回、１週間に約１回、または約１日おきに
なり得る。別の実施形態において、本明細書で開示されるような化合物及び別の薬剤が共
に、１日当たり約１回〜１日当たり約６回投与される。例えば、化合物は、無期限に、ま
たは例えば４〜１０週間の期間の間、毎週（例えば、毎週月曜日）１日当たり１回以上投
与され得る。あるいは、それは、何日かの期間の間（例えば、２〜１０日）毎日投与され
得、その後何日かの期間の間（例えば、１〜３０日）化合物は投与されず、このサイクル
が、無期限、または所定の数のサイクルの間、例えば、４〜１０サイクル繰り返される。
例として、本明細書に提供される化合物は、毎日５日間投与され得、次いで、９日間中止
され、次いで、さらに毎日５日間投与され、次いで、９日間中止され、無期限に、または
合計４〜１０回このサイクルを繰り返す。別の実施形態において、本明細書に提供される
ような化合物及び薬剤の投与の継続は、約７日未満である。さらに別の実施形態において
、投与は、約６日、約１０日、約１４日、約２８日、約２ヶ月、約６ヶ月、または約１年
を超えて継続する。いくつかの事例において、継続的投薬は達成され得、必要な限り維持
され得る。
【０３３３】
本明細書で開示されるような薬学的組成物の投与は、必要な限り継続され得る。いくつ
かの実施形態において、本明細書で開示されるような薬剤は、約１日、約２日、約３日、
約４日、約５日、約６日、約７日、約１４日、または約２８日を超えて投与され得る。い
くつかの実施形態において、本明細書で開示されるような薬剤は、約２８日、約１４日、
約７日、約６日、約５日、約４日、約３日、約２日、または約１日未満で投与され得る。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような薬剤は、例えば慢性効果の治
療のために、継続的に長期的に投与され得る。
【０３３４】
特定の疾患状態または障害の治療または阻害のために投与されるとき、有効用量の本明
細書で開示されるような化合物は、使われる特定の化合物、投与様式、状態、及び治療さ
れている状態のこれらの重症度、ならびに治療されている個体に関する種々の物理的要因
に応じて異なり得る。いくつかの実施形態において、本化合物の有効全身用量は典型的に
、１回または複数回の投薬で投与される、患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約５００
ｍｇの化合物、例えば、約０．１〜約１２５ｍｇ／ｋｇ、及びいくつかの事例において、
約１〜約２５ｍｇ／ｋｇの範囲になるであろう。計画的な毎日の用量は、投与の経路に伴
って異なると予想される。よって、非経口投薬はしばしば、経口投薬レベルの約１０％〜
約２０％のレベルになるであろう。概して、本化合物は、かかる治療が必要な患者に、患
者１人当たり約５０〜約２０００ｍｇの１日用量の範囲で投与され得る。投与は、１日１
回若しくは複数回、毎週（または、数日間隔で）、または断続的スケジュールになり得る
。
【０３３５】
いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような化合物の用量は、１日１回
経口投与される３０、６０、９０、１２０、１８０、及び２４０ｍｇから選択され得る。
別の投薬レジメンは、１日１回９０ｍｇ経口投与されるか、または９０ｍｇを毎日７日間
経口投薬された後、毎日１８０ｍｇ投薬されることを含み得る。いくつかの実施形態にお
いて、投与される化合物は、ブリガチニブ形態Ａである。
【０３３６】
本明細書に記載される化合物は、他の治療法（追加の化学療法、放射線、または手術な
ど）と組み合わせて投与することができるため、各薬剤または療法の用量は、単一の薬剤
療法の対応する用量より低くなり得る。単一の薬剤療法の用量は、例えば、体重１キログ
ラム当たり、１日約０．０００１〜約２００ｍｇ、または約０．００１〜約１００ｍｇ、
または約０．０１〜約１００ｍｇ、または約０．１〜約１００ｍｇ、または約１〜約５０
ｍｇの範囲になり得る。
【０３３７】
本明細書に提供される化合物が１つ以上の薬剤を含む薬学的組成物中に投与され、薬剤
のうちの１つ以上が本明細書に提供される化合物より短い半減期を有するとき、薬剤（複
数可）及び本明細書に提供される化合物の単位剤形は、適宜調整され得る。
【０３３８】
いくつかの実施形態において、キットが本明細書に提供される。キットは、好適な包装
内に、本明細書に記載される化合物または薬学的組成物、及び使用説明、臨床研究の考察
、副作用の列挙などを含み得る文書を含み得る。キットは、錠剤またはカプセルなどの固
体の経口剤形の送達に大変適している。かかるキットは、科学文献参照、添付文書資料、
臨床試験結果、及び／若しくはこれらの要約などの情報も含み得、これは、薬学的組成物
の活性及び／若しくは利点を示すか若しくは確立し、かつ／または用量、投与、副作用、
薬物相互作用、若しくは医療提供者にとって有用な他の情報を記載する。かかる情報は、
種々の研究、例えば、インビボモデルを伴う実験動物を使用した研究及びヒト臨床試験に
基づく研究の結果に基づき得る。
【０３３９】
いくつかの実施形態において、記憶補助装置が、例えば、錠剤またはカプセルの隣の数
字の形態でキットに提供され得、それにより、数字は、規定通りの錠剤またはカプセルが
摂取されるべきレジメンの日数に対応する。かかる記憶補助装置の別の例は、カードに印
刷された、例えば、以下「第１の週、月曜日、火曜日、など、第２の週、月曜日、火曜日
」などのカレンダーであり得る。記憶補助装置の他の変形形態は、容易に明白になるであ
ろう。「１日用量」は、所定の日に服用すべき単一の錠剤若しくはカプセルまたは複数の
錠剤若しくはカプセルであり得る。
【０３４０】
キットは、別の薬剤をさらに含有し得る。いくつかの実施形態において、本明細書で開
示されるような化合物及び薬剤は、キット内に、別々の容器中の別々の薬学的組成物とし
て提供される。いくつかの実施形態において、本明細書で開示されるような化合物及び薬
剤は、キット内に、容器中の単一の薬学的組成物として提供される。使用するための好適
な包装及び追加の物品（例えば、液体調製物のための測定カップ、空気への曝露を最小限
に抑えるためのホイル包装など）は、当技術分野で既知であり、キット内に含まれ得る。
他の実施形態において、キットは、活性薬剤を投与するために使用されるデバイスをさら
に含み得る。かかるデバイスの例には、注射器、ドリップバッグ、パッチ、及び吸入器が
含まれるが、これらに限定されない。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬
剤師、調剤職員などを含む医療提供者に、提供、市販、及び／または販売促進され得る。
キットは、いくつかの実施形態において、消費者に直接市販もされ得る。
【０３４１】
かかるキットの例は、所謂ブリスターパックである。ブリスターパックは、包装業界で
は周知であり、薬学的単位剤形（錠剤、カプセルなど）の包装に幅広く使用されている。
ブリスターパックは概して、通常透明のプラスチック材料のホイルで覆われた相対的に堅
い材料のシートからなる。包装プロセス中にプラスチックホイルに凹所が形成される。凹
所は、梱包される錠剤またはカプセルのサイズ及び形を有する。次に、錠剤またはカプセ
ルは凹所に置かれ、相対的に堅い材料のシートは、凹が形成された方向とは逆であるホイ
ルの前面でプラスチックホイルに対して密封される。結果として、錠剤またはカプセルは
、プラスチックホイルとシートとの間の凹所に密封される。シートの強度は、凹所に手動
で圧力を適用して、それにより開放部が凹所があるシートに形成されることにより、錠剤
またはカプセルがブリスターパックから取り出され得る程度である。次いで、錠剤または
カプセルが、該開放部を介して取り出され得る。
【０３４２】
キットは、１つ以上の活性薬剤を投与するために使用され得る薬学的に許容されるビヒ
クルをさらに含み得る。例えば、活性薬剤が、非経口投与のために再構成される必要があ
る固体形態に提供される場合、キットは、ビヒクルに好適な密封容器油浸式強制空冷を含
み得、ここで、活性薬剤は溶解されて、非経口投与に好適である微粒子不含無菌溶液を形
成し得る。薬学的に許容されるビヒクルの例には、注入ＵＳＰ用の水；塩化ナトリウム注
入液、リンガー注入液、デキストロース注入液、デキストロースと塩化ナトリウムとの注
入液、及び乳酸リンガー注入液などであるが、これらに限定されない水性ビヒクル；エチ
ルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどであるが、
これらに限定されない水混和性ビヒクル；ならびにトウモロコシ油、綿実油、ピーナッツ
油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなど
であるが、これらに限定されない非水性ビヒクルが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４３】
本開示は、水がいくつかの化合物の変質を促進し得るため、活性成分を含む無水の薬学
的組成物及び剤形をさらに包含する。例えば、水は、薬学分野において、時間の経過に伴
う製剤の貯蔵寿命または安定性などの特徴を判定するために、長期保管のシミュレーショ
ンを行なう手段として添加され得る（例えば、約５％）。無水の薬学的組成物及び剤形は
、無水または低水分含有成分、及び低水分または低湿度条件を使用して調製され得る。例
えば、乳糖を含有する薬学的組成物及び剤形は、製造、包装、及び／または保管中に、水
分及び／または湿気との実質的な接触が予想される場合、無水に作製され得る。無水の薬
学的組成物は、その無水性が維持されるように調製及び保管され得る。したがって、無水
の薬学的組成物は、水への曝露を阻止することで既知の材料を使用して、それらが好適な
製剤キット中に含まれ得るように包装され得る。好適な包装の例には、密封のシールフォ
イル、プラスチックなど、単位用量容器、ブリスターパック、及びストリップパックが含
まれるが、これらに限定されない。
【０３４４】
ＩＶ．治療法
いくつかの実施形態において、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態を含む薬学的
組成物は、治療有効量の薬学的組成物をそれらを必要とする対象に投与することにより癌
を治療するために使用され得る。いくつかの実施形態において、癌は、ＡＬＫ＋誘導癌で
ある。いくつかの実施形態において、癌は、非小細胞肺癌である。
【０３４５】
「治療有効量」は、検出可能な癌細胞の死滅、または成長若しくは拡散の阻害；腫瘍の
サイズまたは数；あるいは癌のレベル、段階、進行、または重症度の他の指標に対する効
果的な量である。必要とされる正確な量は、対象の人種、年齢、及び概況、疾患の重症度
、特定の抗癌剤、その投与様式、他の療法との併用治療などに応じて対象ごとに異なり得
る。
【０３４６】
化合物を、キナーゼが関係し得る疾患、かかる疾患の症状、またはキナーゼにより媒介
される他の生理的事象の効果を治療するかまたは低調させるための目的の化合物とする生
物学的特性を有する化合物が本明細書で開示される。例えば、本明細書で開示されるよう
ないくつかの化合物は、ＡＬＫ、ｆａｋ、及びｃ−ｍｅｔのチロシンキナーゼ活性を阻害
すると示され、とりわけチロシンキナーゼは癌の成長、進展、及び／または転移を媒介す
ると考えられる。本明細書で開示されるようないくつかの化合物は、とりわけｋａｒｐａ
ｓ２９９細胞を含む、癌細胞株に対する強力なインビトロ活性を保有することも分かった
。よって、かかる化合物は、固体腫瘍、ならびにリンパ腫を含み、かつ他の療法に対して
耐性がある癌を含む、癌治療のための目的の化合物である。
【０３４７】
いくつかの実施形態において、癌は、ＡＬＫ＋誘導癌である。いくつかの実施形態にお
いて、癌は、非小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は、ＡＬＫ陽性ＮＳ
ＣＬＣである。いくつかの実施形態において、癌は、局所的進行性または転移性のＡＬＫ
陽性ＮＳＣＬＣである。いくつかの実施形態において、癌／患者は以前、クリゾチニブま
たは別のチロシンキナーゼ阻害剤で治療したことがある。いくつかの実施形態において、
癌／患者は以前、ＡＬＫ阻害剤で治療したことがない。
【０３４８】
かかる癌には、乳癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；神経膠芽腫及び神経芽細胞腫など
の神経性腫瘍；食道癌腫；横紋筋肉腫などの軟組織癌；とりわけ未分化大細胞リンパ腫（
ＡＬＣＬ）として既知の非ホジキンスリンパ腫（ＮＨＬ）などの種々の形態のリンパ腫；
種々の形態の白血病；ならびにＡＬＫまたはｃ−ｍｅｔ媒介性である癌が含まれるが、こ
れらに限定されない。
【０３４９】
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、インスリン受容体亜群に属する細胞膜貫通受容
体チロシンキナーゼである。ＡＬＫ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、未分化大細胞
リンパ腫（ＡＬＣＬ）として既知のヒト非ホジキンリンパ腫リンパ腫亜型におけるその関
係性に因り最初に特定された。ＡＬＫは通常、胚発生において神経システムでのみ著しい
レベルで見られる、哺乳類細胞において制限された分配を有し、これは、脳発生における
ＡＬＫの可能性のある役割を呈する（Ｄｕｙｓｔｅｒ，Ｊ．ら．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２
００１，２０，５６２３−５６３７）。
【０３５０】
正常発生におけるその役割に加えて、完全長正常ＡＬＫの発現が、神経芽細胞腫、神経
外胚葉性腫瘍（Ｌａｍａｎｔ  Ｌ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２０００，１５６，
１７１１−１７２１；Ｏｓａｊｉｍａ−Ｈａｋｏｍｏｒｉ  Ｙ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈ
ｏｌ．２００５，１６７，２１３−２２２）、及び神経膠芽腫（Ｐｏｗｅｒｓ  Ｃ．ら，
Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２，２７７，１４１５３−１４１５８；Ｇｒｚｅｌｉｎ
ｓｋｉ  Ｍ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００５，１１７，９４２−９５１；Ｍｅ
ｎｔｌｅｉｎ，Ｒ．ら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，２００２，８３，７４７−７５３）
、ならびに乳癌及び黒色腫株（Ｄｉｒｋ  ＷＧ．ら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，２００
２，１００，４９−５６）などの様々な腫瘍を由来とする細胞株でも検出された。
【０３５１】
他のＲＴＫと共通して、転座は、ＡＬＫ遺伝子に影響を及ぼし、発癌性融合キナーゼの
発現をもたらし、最も共通しているのは、ＮＰＭ−ＡＬＫである。例えば、未分化大細胞
リンパ腫（ＡＬＣＬ）のおよそ６０パーセントが、ＡＬＫのヌクレオフォスミン（ＮＭＰ
）及び細胞内ドメインからなる融合タンパク質を発生させる染色体突然変異に関連する。
（Ａｒｍｉｔａｇｅ，Ｊ．Ｏ．ら，Ｃａｎｃｅｒ：ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ｐｒａ
ｃｔｉｃｅ  ｏｆ  ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，２００１，２２５６−２
３１６；ｋｕｔｏｋ，Ｊ．Ｌ  ＆Ａｓｔｅｒ  Ｊ．Ｃ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，
２００２，２０，３６９１−３７０２；Ｗａｎ，Ｗ．ら，Ｂｌｏｏｄ，２００６，１０７
，１６１７−１６２３。この突然変異タンパク質、ＮＰＭ−ＡＬＫは、下流エフェクター
の活性化により、その発癌性の原因である構成的に活性なチロシンキナーゼドメインを保
有する（Ｆａｌｉｎｉ，Ｂ  ａｎｄ  ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ，１９９９，９４，３５０９−
３５１５；Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．Ｗ．ら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．，２００１，
１１３，２７５−２９５）。実験データは、構成的に活性なＡＬＫがＡＬＣＬの発病に直
接的に関係すること、及びＡＬＫの阻害がＡＬＫ陽性リンパ腫細胞の成長を明らかに減じ
得ることを証明した（Ｋｕｅｆｅｒ，Ｍｕら，Ｂｌｏｏｄ，１９９７，９０，２９０１−
２９１０；Ｂａｉ，Ｒ．Ｙ．ら，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２００１，２９，１０８２
−１０９０；Ｓｌｕｐｉａｎｅｋ，Ａ．ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１，６１，
２１９４−２１９９；Ｔｕｒｔｕｒｒｏ，Ｆ．ら，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ．Ｒｅｓ．，
２００２，８，２４０−２４５）。構成的に活性化されたキメラＡＬＫも、主に子ども及
び若年成人に影響を及ぼす緩慢に成長する肉腫である炎症性筋線維芽細胞腫（ＩＭＴ）の
約６０％で証明された（Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｂ．ら，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，２００
０，１５７，３７７−３８４）。さらに、最近の報告では、食道の扁平上皮細胞癌種（Ｓ
ＣＣ）の場合の、変異体ＡＬＫ融合、ＴＰＭ４−ＡＬＫの発生も記載されている（Ｊａｚ
ｚｉ  ｆｒ．ら，Ｗｏｒｌｄ  Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２００６，１２，７
１０４−７１１２；Ｄｕ  Ｘ．ら，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，２００７，８５，８６３−８
７５；Ａｋｌｉｌｕ  Ｍ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｒａｄｉａｔ．Ｏｎｃｏｌ．，２００７，１７
，６２−６９）。よって、ＡＬＫは、非造血性及び造血性の両方の悪性病変における発癌
に関係するＲＴＫの２、３の例のうちの１つである。さらに最近、染色体２ｐ内の小転位
が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）細胞中の棘皮動物微小管結合タンパク質様４（ＥＭＬ４
）遺伝子及び未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）遺伝子の部分を含む融合遺伝子の形成を
もたらすことが示されている。（Ｓｏｄａ  Ｍ．ら，Ｎａｔｕｒｅ，２００７，４４８，
５６１−５６７）。
【０３５２】
いくつかの実施形態において、ＡＬＫ阻害剤は、ＡＬＣＬ、ＩＭＴ、増殖性障害、神経
膠芽腫、及び本明細書に記載される他の可能性のある固体腫瘍のための単一の治療剤とし
てもしくは現在の化学療法と組み合わせて使用されるとき、持続的な治癒を生み出し得る
か、または、単一の治療剤として、かかる治療を必要とする患者において再発の阻止を維
持する役割で使用される可能性がある。
【０３５３】
本明細書で開示されるような化合物は、化合物が単独の活性医薬品である治療レジメン
の一部として投与され得るか、または併用療法の一部として１つ以上の他の治療剤と組み
合わせて使用され得る。併用療法の１つの構成成分として投与されるとき、投与されてい
る治療剤は、同時に若しくは異なる時間で順次に（例えば、相互に７２時間、４８時間、
または２４時間以内）で投与される別々の組成物として製剤化され得るか、または治療剤
は、単一の薬学的組成物と共に製剤化され、同時に投与され得る。
【０３５４】
よって、本明細書で開示される形態のブリガチニブの投与は、放射線治療剤または細胞
増殖抑制性剤、細胞傷害性剤、他の抗癌剤、及び他の薬物などの、癌の阻止または治療に
おける当業者に既知の少なくとも１つの追加の治療剤と合わせられて、癌の症状または薬
物のいずれかの副作用を好転し得る。追加の治療剤の非限定的な例には、免疫療法（例え
ば、ＰＤ−１及びＰＤＬ−１阻害剤など）、血管新生抑制（例えば、ベバシズマブなど）
、及び／または化学療法に好適な薬剤が含まれる。
【０３５５】
固定用量として製剤化される場合、かかる複合剤は、許容される用量範囲内で本明細書
で開示されるような化合物を利用する。複合製剤が不適切であるとき、本明細書で開示さ
れるような化合物はまた、他の抗癌剤または細胞傷害性剤と共に順次に投与され得る。本
明細書で開示されるような化合物は、他の抗癌または細胞傷害性剤の投与の前に、投与と
同時に、または投与の後に投与され得る。
【０３５６】
現在、原発腫瘍の標準的な治療は、外科切除からなり、適切である場合、その後に放射
線治療または化学療法が続き、典型的には、静脈内（ＩＶ）に投与される。典型的な化学
療法政権は、ＤＮＡアルキル化剤、ＤＮＡ挿入剤、ＣＤＫ阻害剤、または微小管毒物から
なる。化学療法用量は、わずかに最大耐量未満であり、よって、用量制限毒性は、悪心、
嘔吐、下痢、毛髪損失、好中球減少などである。
【０３５７】
商用利用、臨床評価、及び臨床前の開発に利用可能な多くの抗悪性腫瘍剤が存在し、こ
れらは併用薬物化学療法による癌の治療のために選択されるであろう。かかる抗悪性腫瘍
剤には、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、アンチメタボライト剤、ホルモン剤、免疫剤、
インターフェロン型薬剤という名称の複数の主なカテゴリー、及び種々の薬剤のカテゴリ
ーが存在する。
【０３５８】
本明細書で開示されるような化合物と組み合わせて使用され得る抗悪性腫瘍剤の第１の
ファミリーには、アンチメタボライト型／チミジレートシンターゼ阻害剤抗悪性腫瘍剤が
含まれる。好適なアンチメタボライト抗悪性腫瘍剤は、５−ＦＵ−フィブリノゲン、アカ
ンチホリック酸（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレ
キナルナトリウム、カルモフール、ＣｉｂａＧｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペ
ンチルシトシン、リン酸シタラビンステアレート、シタラビン共役体、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡ
ＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン（ｄｅｚａｇｕａｎｉｎｅ）、
ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、吉富ＤＭＤＣ
、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．，ＥＸ−０１５
、ファザラビン、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、５フルオロウラシル、Ｎ−（
２１−フラニジル）フルオロウラシル、第一製薬ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン
、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリ
ム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥ
Ｓ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０
、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍ
ｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、朝日化学ＰＬ
−ＡＣ、武田ＴＡＣ７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、
トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害剤、大鵬ＵＦＴ、及びウリシチン（ｕｒｉｃ
ｙｔｉｎ）から選択され得るが、これらに限定されない。
【０３５９】
本明細書で開示されるような化合物と組み合わせて使用され得る抗悪性腫瘍剤の第２の
ファミリーは、アルキル化型抗悪性腫瘍剤からなる。好適なアルキル化型抗悪性腫瘍剤は
、塩野義２５４−Ｓ、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓ
ｔｒａｂｕｃｉｌ，）、ブドチタン、湧永ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン
、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラチン、
シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａ
ｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ３
８４、住友ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン、二白金細胞増殖抑制剤
、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、中外ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムス
チン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、リン酸エストラムスチンナトリウム、ホ
テムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ  Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスル
ファム（ｈｅｐｓｕｌｆａｍ）、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホス
ファミド、ミトラクトフ日本化薬ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４３９５、ＮＣＩ
ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチ
ン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、ヤクルト本社ＳＮ−２２、スピロムスチン、田辺製薬ＴＡ−
０７７、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン、テトラプラチン、及びトリメラ
モール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）から選択され得るが、これらに限定されない。
【０３６０】
本明細書で開示されるような化合物と組み合わせて使用され得る抗悪性腫瘍剤の第３の
ファミリーには、抗生物質型抗悪性腫瘍剤が含まれる。好適な抗生物質型抗悪性腫瘍剤に
は、大鵬４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン、Ｅｒ
ｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、エアロプリシニン誘導体、味の素ＡＮ  ＩＩ、味の素Ａ
Ｎ３、日本ソーダアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベ
リン、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｂ
ＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＮＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ
−Ｍｙｅｒｓ  ＢＮＹ−２６６０５、ＩＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓ  ＢＮＹ−２７５５７
、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、硫酸ブレオマイシン、ブリオスタ
チン−１、大鵬Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキ
シマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、協和
醗酵ＤＣ−１０２、協和醗酵ＤＣ−７９、協和醗酵ＤＣ−８８Ａ、協和醗酵ＤＣ８９−Ａ
ｌ、協和醗酵ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシンＢ、塩野義ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン
、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサマイシン−Ａ、エピルビシン、エルブスタチ
ン、エソルビシン、エスペラマイシン−Ａｌ、エスペラマイシン−Ａｌｂ、Ｅｒｂａｍｏ
ｎｔ  ＦＣＥ２１９５４、藤沢ＦＫ−９７３、ホストリエシン、藤沢ＦＲ−９００４８２
、グリドバクチン、グレガチン−Ａ、グリンカマイシン、ハービマイシン、イダルビシン
、イルージン類、カズサマイシン、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎ）類、協和
醗酵ＫＭ−５５３９、キリンビールＫＲＮ−８６０２、協和醗酵ＫＴ−５４３２、協和醗
酵ＫＴ−５５９４、協和醗酵ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ
Ｌ−Ｄ４９１９４、明治製菓ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサント
ロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、
日本化薬ＮＫ−３１３、日本化薬ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  
ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン
、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシン
（ｐｙｒｉｎｄａｎｙｃｉｎ）Ａ、東菱ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビ
シン、シバノマイシン、シウェンマイシン、住友ＳＭ５８８７、雪印ＳＮ−７０６、雪印
ＳＮ−０７、ソランギシン−Ａ、スパルソマイシン、エスエス製薬ＳＳ−２１０２０、エ
スエス製薬ＳＳ−７３１３Ｂ、エスエス製薬ＳＳ−９８１６Ｂ、ステッフィマイシンＢ、
大鵬４１８１−２、タリソマイシン、武田ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン、スラジン
（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、アップジョンＵ
−７３９７５、協和醗酵ＵＣＮ−１００２８Ａ、藤沢ＷＦ−３４０５、吉富Ｙ−２５０２
４、及びゾルビシンから選択され得るが、これらに限定されない。
【０３６１】
本明細書で開示されるような化合物と組み合わせて使用され得る抗悪性腫瘍剤の第４の
ファミリーには、Ｘカロテン、Ｘ−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉ
ｏｔｅｃ  ＡＤ−５、杏林ＡＨＣ−５２、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル
、アムサクリン、Ａｎｇｉｏｓｔａｔ、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、
アンチーネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３
、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１Ｆ  Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰ
Ｄ、グリシン酸アフィジコリン、アスパラギナーゼ、アバロール、バッカリン、バトラシ
リン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０
１５、ビサントレン、ＢｒｉｓｔｏＭｙｅｒｓ  ＢＮＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒボロ
ン−１０、ブロモホスファミド、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  
ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾールヒドロクロリド、味の素ＣＤＡＦ、クロロス
ルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｓ  
ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃ
Ｉ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅ
ｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ９５８、クランフェナー（ｃ
ｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、
コントラカン、ヤクルト本社ＣＰＴ−１１、クリスナトール、キュラダーム（ｃｕｒａｄ
ｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、サイトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅ
ｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅ
ｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレ
ンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン、ジスタマイシン、東洋ファ
ルマーＤＭ−３４１、東洋ファルマーＤＭ−７５、第一製薬ＤＮ−９６９３、ドセタキセ
ルエリプラビン、酢酸エリプチニウム、ツムラＥＰＭＴＣ、エポチロン類、エルゴタミン
、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、藤沢ＦＲ−５７７０４ｔ硝酸ガリウム
、ゲンクアダフニン、中外ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリホラン（
ｇｒｉｆｏｌａｎ）ＮＭＦ５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  
ＨＯ−２２１、ホモハリングトニン、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イル
モホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、大塚ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７
７、大塚Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、呉羽化学Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０
、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン、ロニダミン、Ｌ
ｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ１１２１  Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡ
Ｐ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄ
ｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン
、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ１３６、ミナクチビン、ミトナフィド
、ミトキドンモピダモール、モトレチニド、全薬工業ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）
アミノ酸、日清製粉Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化デヒドロアラニン類、ナファザトロム、大
正ＮＣＵ−１９０、ノコダゾール誘導体、Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５
８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳ
Ｃ−９５５８０、オクトレオチド、小野ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎ
ｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パクリタキセル、パンクラチスタチン、
パゼリプチン、ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａ
ｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１
、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン
、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、エファ
モルポルフィリン、プロビマン、プロカルバジン、プログルミド、インビトロンプロテア
ーゼネクシンＩ、東菱ＲＡ−７００、ラゾキサン、サッポロビールＲＢＳ、レストリクチ
ン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌ
ｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、Ｓｍｉｔ
ｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、住友ＳＭ−１０８、クラレＳＭＡＮＣＳ、Ｓｅ
ａＰｈａｒｍ  ＳＰ１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘
導体、スピロゲルマニウム、Ｕｎｉｍｅｄ、ＳＳ製薬ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（
ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン、サントリーＳＵＮ０２３７、サントリ
ーＳＵＮ２０７１、スーパーオキシドジスムターゼ、富山Ｔ−５０６、富山Ｔ−６８０、
タキソール、帝人ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、タリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓ
ｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポテカ
ン、トポスチン、帝人ＴＴ８２、協和醗酵ＵＣＮ−０１、協和醗酵ＵＣＮ−１０２８、ウ
クライン、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、硫酸ビンブラスチン、ビンク
リスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、
ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、及び山之内ＹＭから選択されるが、こ
れらに限定されるものではないチューブリン相互作用剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、
トポイソメラーゼＩ阻害剤、及びホルモン剤などの抗悪性腫瘍剤の種々のファミリーが含
まれる。
【０３６２】
あるいは、本化合物は、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツ
ズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムル
ビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、
ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカ
ルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、
クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ  ３０３０（Ｄｏ
ｎｇ−Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサ
ン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリ
ジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシ
ル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシ
ン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピル
ビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファ
ドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、
ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツマブゾガマイシン、ギメラシル／オ
テラシル／テガフールの組合せ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性
ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（
イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インター
フェロンアルファ−２、インターフェロンアルファ−２ａ、インターフェロンアルファ−
２ｂ、インターフェロンアルファ−ＮＩ、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフ
ェロンアルファコン１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、
インターフェロンベータ−ｌａ、インターフェロンベータ−ｌｂ、インターフェロンガン
マ、天然型インターフェロンガンマ−ｌａ、インターフェロンガンマ−ｌｂ、インターロ
イキン−Ｉベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、Ｌ
Ｃ９０１８（ヤクルト）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾー
ル、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラ
シル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラ
ルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、
ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモ
スチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、
ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクト
レオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロ
ン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸
ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクロ
ーナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ−２ａ、ポルフィマーナ
トリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリケース、エチドロン酸レニウム
Ｒｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）
レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ス
トロンチウム−８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィ
ン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキサイド、サリドマイド、チマルフ
ァシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ
素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメト
レキセート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワ
クチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビ
ノレルビン、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバ
レリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレ
オチド、ｂｃｌ−２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマ
ブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド（ｄｅｘａｍｉｎｏｇｌｕｔｅｔｈｉｍｉｄ
ｅ）、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ
）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニドＩフィルグラスチムＳＤＯ１（Ａ
ｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ−Ｂ
７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩
酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、イ
ンターロイキンイプロキシフェン（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ  ｉｐｒｏｘｉｆｅｎｅ）、
ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（
Ｂｉｏｍｉｒａ）、癌ＭＡｂ（日本薬品開発）、ＨＥＲ−２及びＦｃ  ＭＡｂ（Ｍｅｄａ
ｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７  ＭＡｂ（ＣＲＣ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イ
ディオタイプＣＥＡ  ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎ
ｉｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン−イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マ
リマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａ
ｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペ
メトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、
ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（
ＳＲ  Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）ｙ  ＳＵ６６６８（ＳＵＧＥＮ）、
ＴＡ０７７（田辺）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、ス
ズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、癌ワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワク
チン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ  Ｋｅ
ｔｔｅｒｉｎｇ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ  Ｙｏｒ
ｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙ
ａｌ  Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ  Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの他の抗悪
性腫瘍剤との共同療法においても使用され得る。
【０３６３】
Ｖ．ブリガチニブ形態Ａの合成
以下のブリガチニブ形態Ａの代表的な合成は、本発明を、その種々の実施形態及びこれ
らの同等物において実践するように適合され得る追加の情報、例証、及び指針を含有する
。
【０３６４】
実施例は、本発明の例示を促すことを意図し、その範囲を限定することを意図せず、そ
う解釈されるべきでもない。実際、本明細書に示され、かつ記載されるものに加えて、本
発明の種々の変更、及びこれらのさらに多くの実施形態は、後から出てくる実施例、なら
びに本明細書に記載される科学文献及び特許文献への参照を含み、本明細書を精査すると
、当業者にとって明白になるであろう。
【０３６５】
それらの記載される参考文献の内容は、参照により、本明細書に組み込まれて最新技術
の例示を促す。加えて、本発明の目的のために、化学元素は、ｔｈｅ  Ｐｅｒｉｏｄｉｃ
Ｔａｂｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ  ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂ
ｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．の見返し
に従って特定される。加えて、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能部分及び反応性
は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉ
ｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“
Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｍｏｒｒｉｓｏｎ＆Ｂｏｙｄ（３ｄ  Ｅｄ）に
記載され、両方の全ての内容が、参照により、本明細書に組み込まれる。
【０３６６】
ステップ１：（２−アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシド
【化３】
2020063276.tif 000070
ＤＭＦ（７００ｍＬ）中の２−ヨードアニリン（８６ｇ、０．３９３ｍｏｌ、１．０当
量）、ジメチルホスフィンオキシド（３６．４ｇ、０．４６６ｍｏｌ、１．１９当量）、
リン酸カリウム（９２．４ｇ、０．４２３ｍｏｌ、１．１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ
）（４．５６ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０５当量）、及びキサントホス（１１．６ｇ、０
．０２ｍｏｌ、０．０５当量）の混合物を約１２０℃で約６時間攪拌した。混合物の色は
、濃い茶色になった。室温に冷却して、セライト（３０ｇ）を混合物に添加した。次いで
、混合物をろ過し、ろ過した固形物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）ですすいだ。次いで
、ろ液を真空中で濃縮して、残留物をもたらした。
【０３６７】
（２−アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドの別のバッチを上で実施したのと
同じ規模で合成し、両方のバッチから得られた残留物を組み合わせ、以下で考察されるよ
うに精製した。
【０３６８】
組み合わせた残留物にＥｔＯＡｃ（１Ｌ）を添加し、得られた混合物を室温で約１時間
攪拌した。混合物をろ過し、収集した残留物をＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した
。組み合わせたろ液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して油をもた
らした。得られた油を水／濃縮塩酸（１．２Ｌ／３００ｍＬ）の混合物中で、室温で扇動
しながら溶解し、３０分間撹拌した。得られた混合物をろ過し、収集した残留物を塩酸水
溶液（１０％、３００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性ろ液をＥｔＯＡｃで洗浄した
（２×１Ｌで洗浄した後、５００ｍＬで洗浄した）。水層を氷浴中で冷却し（１０℃未満
の混合物内部温度）、水酸化ナトリウム水溶液（３０ｗ／ｗ％）を添加することにより、
溶液のｐＨを約１２（ｐＨ試験紙により判定されるとき）に調整しながら、溶液内部温度
を添加の間中２０℃未満に維持した。得られた溶液をＩＰＡ／ＤＣＭ（１／３ｖ／ｖ、４
×１Ｌ）で抽出し、組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中
で濃縮して、粘性油をもたらし、これは室温で静置すると結晶化した。得られた固体をＥ
ｔＯＡｃ／ヘプタン（１／１０ｖ／ｖ、２×１５０ｍＬ）で粉砕して、明るい茶色の固体
として（２−アミノフェニル）ジメチルホスフィンオキシドをもたらした。
【０３６９】
ステップ２：（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジ
メチルホスフィンオキシド
【化４】
2020063276.tif 000071
ＤＭＦ（１０５０ｍＬ）中の２，４，５−トリクロロピリミジン（５４．２ｇ、０．２
９６ｍｏｌ、１．０当量）、（２−アミノフェニル）ジメチル−ホスフィンオキシド（５
０．０ｇ、０．２９６モル、１．０当量）、炭酸カリウム（４９．１ｇ、０．３５５ｍｏ
ｌ、１．２当量）、及び重硫酸テトラブチルアンモニウム（１０．２ｇ、０．０３モル、
０．１当量）を組み合わせ、６５℃で約８．０〜８．５時間加熱した。加熱の間、灰白色
懸濁液が形成された。冷却にあたり、混合物を室温に冷却し、ろ過した。収集した固体を
ＤＭＦ（２×５０ｍＬ）ですすぎ、組み合わせたろ液を真空中で濃縮した。得られた残留
物をＥｔＯＡｃ（１．３Ｌ）及び水（３５０ｍＬ）中で溶解した。水層を単離し、ＥｔＯ
Ａｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水（２０ｗ／ｗ％、５００
ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して灰白色の固体
として（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチル
ホスフィンオキシドをもたらした。
【０３７０】
（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）−ジメチルホス
フィンオキシドの代替的な合成
表２８の条件を使用して、前述された手順に従うと（２−（（２，５−ジクロロピリミ
ジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドを合成することができ
る。
表２８．（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）ジメチ
ルホスフィンオキシドの合成のための反応条件
【表３３】
2020063276.tif 000072
2020063276.tif 000073
【０３７１】
ステップ３：１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）
−４−メチルピペラジン
【化５】
2020063276.tif 000074
ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ニトロアニソール（８５．６ｇ、０．
５ｍｏｌ、１．０当量）、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（９１
．７ｇ、０．５ｍｏｌ、１．０当量）、及び炭酸カリウム（１３８．５ｇ、１．０ｍｏｌ
、２．０当量）の混合物を還流で約１３時間攪拌した。室温に冷却して、ＤＣＭ（１Ｌ）
を混合物に添加し、得られた混合物をろ過した。収集した残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）
で洗浄した。組み合わせたろ液を水（４００ｍＬ）及び塩水（２０ｗ／ｗ％、３００ｍＬ
）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色い固体とし
て１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチ
ルピペラジンをもたらした。
【０３７２】
ステップ４：２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン
−１−イル）アニリン
【化６】
2020063276.tif 000075
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）中の１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリ
ジン−４−イル）−４−メチルピペラジン（７８ｇ、０．２３３ｍｏｌ）、及びＰｄ／Ｃ
（担持量１０％、５０％の湿性、４ｇ、約２．５重量％）の混合物を水素雰囲気（約２０
ｐ．ｓ．ｉ．）下で約２．５時間撹拌した。その後、混合物をセライト（５０ｇ）のパッ
ドを通してろ過し、セライトパッドをＥｔＯＨ（２×５０ｍＬ）ですすいだ。
組み合わせたろ液を真空中で濃縮して、紫色の固体として２−メトキシ−４−（４−（４
−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリンをもたらした。
【０３７３】
ステップ５：（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル
）アミノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシド
【化７】
2020063276.tif 000076
２−メトキシエタノール（７５０ｍＬ）中の（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−
４−イル）アミノ）フェニル）−ジメチルホスフィンオキシド（５５ｇ、０．１７４ｍｏ
ｌ、１．０当量）、２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペ
リジン−１−イル）アニリン（７４．２ｇ、０．２４４ｍｏｌ、１．４当量）、及びＥｔ
ＯＨ（２．５Ｍ、１７５ｍＬ）中のＨＣｌの混合物を１２０℃で約６時間攪拌した。室温
に冷却して、混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物を水（４００ｍＬ）中で溶解し、
ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で洗浄した。ｐＨが約１２（ｐＨ試験紙により判定されるとき
）になるまで、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｗ／ｗ％）を水層に添加した。水層をＤＣ
Ｍ（３×５００ｍＬ）で抽出し、組み合わせた有機層を真空中で濃縮した。室温で約１時
間、残留物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／１ｖ／ｖ、２５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ／ヘプ
タン（１／２ｖ／ｖ、３００ｍＬ）で順次に粉砕し、次いで、ろ過して、明るい色の固体
をもたらした（バッチＡ）。
【０３７４】
別のバッチの（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イ
ル）アミノ）フェニル）ジメチル−ホスフィンオキシドを、２−メトキシエタノール（６
５０ｍＬ）中の（２−（（２，５−ジクロロピリミジン−４−イル）アミノ）フェニル）
ジメチルホスフィンオキシド（５０．８ｇ、０．１６１ｍｏｌ、１．０当量）、２−メト
キシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
（６８．４ｇ、０．２２５ｍｏｌ、１．４当量）、及びＥｔＯＨ中のＨＣｌ（２．５Ｍ、
１６０ｍＬ）を使用して調製した。前述の精密試験後、固体が得られた（バッチＢ）。
【０３７５】
２つのバッチ（バッチＡ及びバッチＢ）を組み合わせ、室温で約３０分間、ＭｅＯＨ／
ＥｔＯＡｃ（１ｖ／ｖ％、５００ｍＬ）及びＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２．５ｖ／ｖ％、５
００ｍＬ）で粉砕し、次いで、ろ過した。次いで、単離した固体を高温のＥｔＯＡｃ（５
００ｍＬ）で１５分間粉砕した後、室温に冷却し、次いで、ろ過した。次いで、単離した
固体を高温のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（２ｖ／ｖ％、５００ｍＬ）中で１５分間粉砕した後
、室温に冷却し、ろ過した。次いで、単離した固体を室温でＤＣＭ（７５０ｍＬ）中で粉
砕した。得られた溶液をろ過し、収集した固体を真空中で乾燥させて、ベージュ色の固体
として（２−（（５−クロロ−２−（（２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）アミノ）ピリミジン−４−イル）アミ
ノ）フェニル）ジメチルホスフィンオキシドをもたらした。１２７ｇ、６５％の収率。１
Ｈ  ＮＭＲ：表２を参照されたい。ＥＳＩ−ＭＳ  ｍ／ｓ：５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
ＶＩ．薬学的組成物の実施例
ヒトの治療用途または予防用途のための本明細書で開示されるような化合物（「化合物
」と称されている活性成分）の代表的な薬学的組成物及び剤形は、以下の通りであり得る
。
【表３４】
2020063276.tif 000077
2020063276.tif 000078
2020063276.tif 000079
【０３７７】
これらの製剤は、薬学分野で周知の従来の手順を使用して調製され得る。錠剤（ａ）〜
（ｃ）は、例えば、酢酸フタル酸セルロースのコーティングの提供が所望される場合、従
来の手段により腸溶性コーティングされ得る。ある特定の実施形態において、経口投与に
好適な錠剤は、本明細書に記載されるようなものなどの１つ以上の薬学的に許容される賦
形剤と共に、約３０ｍｇ、約９０ｍｇ、約１５０ｍｇ、または約１８０ｍｇのブリガチニ
ブの実質的に純粋な形態Ａを含有する。本明細書で使用される場合、「約」は、修正値の
±５％を意味する。エアロゾル製剤（ｈ）〜（ｋ）は、標準的な計量エアロゾルディスペ
ンサーと合わせて使用され得、懸濁剤ソルビタントリオレエート及びダイズレシチンは、
ソルビタンモノオレエート、ソルビタンセスキオレエート、ポリソルベート８０、ポリグ
リセロールオレエート、またはオレイン酸などの代替的な懸濁剤により置き換えられ得る
。
【０３７８】
ＶＩＩ．キナーゼ阻害
本明細書に記載されるような化合物をキナーゼ阻害活性に関して以下の通り選別した。
以下のプロトコルで使用するための好適なキナーゼには、ＡＬＫ、Ｊａｋ２、ｂ−Ｒａｆ
、ｃ−Ｍｅｔ、Ｔｉｅ−２、ＦＬＴ３、Ａｂｌ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｓｙ
ｋ、Ｚａｐ−７０、Ｉｔｋ、Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、Ｋｄｒ、ＦＬＴ１
、Ｔｅｋ、ＩｎｓＲ、及びＡＫＴが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７９】
キナーゼは、キナーゼドメインまたは完全長構成体が大腸菌またはバキュロウイルス高
の５つの発現系におけるグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）またはポリヒス
チジンタグ融合タンパク質に融合されると発現される。それらは、前述の親和クロマトグ
ラフィーによりほぼ均一になるまで精製される（Ｌｅｈｒら，１９９６；Ｇｉｓｈら，１
９９５）。いくつかの例において、キナーゼは、活性の測定前に精製されたかまたは部分
的に精製された調節ポリペプチドと同時発現されるかまたは混合される。
【０３８０】
キナーゼ活性及び阻害は、確立されたプロトコルにより測定され得る（例えば、Ｂｒａ
ｕｎｗａｌｄｅｒら，１９９６を参照されたい）。かかる事例において、ＡＴＰからマイ
クロタイタープレートの生物活性表面に付着する合成基材ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１
またはポリ（Ａｒｇ、Ｓｅｒ）３：１への３３ＰＯ４の移動は、酵素活性の指標として得
られる。インキュベーション期間後、移動したリン酸の量を、まずプレートを０．５％の
リン酸で洗浄し、液体シンチラントを添加し、次いで、液体シンチレーション検出器で計
数することにより測定する。ＩＣ５０は、プレートに連結する基材上に組み込まれた３３
Ｐの量の５０％の低減を引き起こす化合物の濃度により判定される。
【０３８１】
チロシン、セリン、スレオニン、またはヒスチジンを、溶液または不動化（すなわち、
固体相）状で、単独に、または互いに組み合わせて、または他のアミノ酸と組み合わせて
含有するペプチドまたはポリペプチド基材へのリン酸の移動に依存する他の方法も有用で
ある。
【０３８２】
例えば、ペプチドまたはポリペプチドへのリン酸の移動は、シンチレーション近接法、
蛍光偏光法、及び均一時間分解蛍光法を使用しても検出され得る。あるいは、キナーゼ活
性は、抗体またはポリペプチドがリン酸化標的ポリペプチドを検出するための試薬として
使用され得る抗体系方法を使用して測定され得る。
【０３８３】
かかるアッセイ方法の追加の背景情報に関しては、例えば、Ｂｒａｕｎｗａｌｄｅｒら
，１９９６，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２３４（ｌ）：２３、Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄら
，１９９０，Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９０（２）：２４９、Ｇｉｓｈら（１９９５
）．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇ．８（６）：６０９、Ｋｏｌｂら（１９９８）．Ｄｒｕｇ  
Ｄｉｓｃｏｖ．Ｔｏｄａ  Ｖ．３：３３３、Ｌｅｈｒら（１９９６）．Ｇｅｎｅ  １６９
（２）：２７５２７−８７、Ｓｅｅｔｈａｌａら（１９９８）．Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ．２５５（２）：２５７、Ｗｕら（２０００）を参照されたい。
【０３８４】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、既知の方法を使用して証明され得る。例えば、
１つの方法において、参照により、本明細書に組み込まれる、Ａｎｇｅｌｅｓ，Ｔ．Ｓ．
ら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９６，２３６，４９−５５でｔｒｋＡに関して報告
されるＥＬＩＳＡプロトコルの修正を使用して、化合物を、バキュロウイルス発現ＡＬＫ
のキナーゼ活性を阻害するそれらの能力に関して試験することができる。参照により、組
み込まれる、ｒｏｔｉｎ，Ｄ．ら，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９２，１１，５５９−５６７で報
告される、基材のリン酸化、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合
タンパク質として生成されるホホリパーゼＣガンマ（ＰＬＣ−γ）は、ユーロピウムラベ
ル抗ホスホチロシン抗体で検出され得、時間分解蛍光（ＴＲＦ）により測定され得る。こ
のアッセイにおいて、９６ウェルプレートを、１０μｇ／ｍＬ基材の１００μＬ／ウェル
でコーティングする（トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）中のホスホリパーゼＣ−γ。次い
で、２０ｎＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２、１μＭのＡＴＰ（Ｋｍレベル）、５ｎＭのＭｎ
Ｃｌ２、０．１％のＢＳＡ、２．５％のＤＭＳＯ、及び種々の濃度の試験化合物からなる
アッセイ混合物（総体積＝１００μＬ／ウェル）がアッセイプレートに添加される。酵素
（３０ｎｇ／ｍＬのＡＬＫ）を添加することにより反応を開始し、３７度で１５分間進め
る。リン酸化生成物の検出は、１００μＬ／ウェルのＥｕ−Ｎ１ラベルＰＴ６６抗体（Ｐ
ｅｒｋｉｍ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ００４１）を添加することにより実施され得る。次いで
、３７度でのインキュベーションを１時間進めた後、１００μＬの増強溶液（例えば、Ｗ
ａｌｌａｃ＃１２４４−１０５）が添加される。プレートは徐々に扇動され、３０分後、
得られた溶液の蛍光性が測定され得る（例えば、Ｐｅｒｋｉｎ  ＥｌｍｅｒのＥｎＶｉｓ
ｉｏｎ２１００（または２１０２）マルチラベルプレートリーダーを使用する）。
【０３８５】
次いで、データ分析が実施され得る。阻害パーセント対化合物の濃度のｌｏｇ１０をプ
ロットすることにより、ＩＣ５０値が計算され得る。
【０３８６】
ＡＬＫチロシンキナーゼ活性の阻害は、Ｊ．Ｗｏｏｄら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２０
００，６０，２１７８−２１８９に記載されるＶＥＤＧ−Ｒキナーゼアッセイと類似した
方法でＡＬＫの組み換えキナーゼドメインを使用しても測定することができる。ＧＳＴ−
ＡＬＫタンパク質チロシンキナーゼを使用するインビトロ酵素アッセイは、２０ｍＭのＴ
ｒｉｓ．ＨＣｌ、ｐＨ７．５、３ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｎＭのＤ
ＴＴ、０．１μＣｉ／アッセイ（＝３０μＬ）［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰ、２μＭのＡＴＰ
、３μｇ／ｍＬのポリ（Ｇｌｕ、ｔｙｒ  ４：１）ポリ−ＥＹ（シグマＰ−０２７５）、
１％のＤＭＳＯ、２５ｎｇのＡＬＫ酵素中のろ過結合アッセイとして、９６ウェルプレー
トで実施され得る。アッセイは、周囲温度で１０分間インキュベートされ得る。反応は５
０μＬの１２５ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより停止され得、反応混合物は、事前に
メタノールで湿らせたＭＡＩＰマルチスクリーンプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄ
ｆｏｒｄ，ＭＡ）上に移動され、５分間、水で再水和され得る。洗浄（０．５％のＨ３Ｐ
Ｏ４）後、プレートが液体シンチレーション計数機で計数され得る。ＩＣ５０値は、阻害
パーセンテージの線形回帰分析により計算される。
【０３８７】
本明細書で開示されるようなある特定の化合物は、腫瘍及び他の癌細胞株における細胞
傷害効果または成長阻害効果により、癌及び他の細胞増殖性疾患の治療において有用であ
り得ることが証明された。化合物は、当業者に周知であるインビボ及びインビトロアッセ
イを使用して抗腫瘍活性に関して検定される。概して、抗癌薬物候補を特定するための化
合物の最初の選別が細胞アッセイで実施される。次いで、かかる細胞系アッセイにおいて
抗増殖活性を有すると特定された化合物は、抗腫瘍活性及び毒性に関して生物全体で続い
て検定され得る。概して言えば、細胞系選別は、生物全体を使用するアッセイに対してよ
り迅速に及び費用対効果的に実施され得る。本明細書で開示される場合、用語「抗腫瘍」
及び「抗癌」活性は、互換的に使用される。
【０３８８】
抗増殖活性を測定するための細胞系方法は周知であり、本明細書で開示されるような化
合物の比較特性化のために使用され得る。概して、細胞増殖及び細胞生存性アッセイは、
細胞が代謝的に活性であるとき検出可能信号を提供するために考案される。化合物は、細
胞を化合物に曝露した後の細胞の代謝活性において観察される任意の低下を測定すること
により、抗増殖活性に関して試験され得る。一般的に使用される方法には、例えば、膜の
完全性の測定（細胞生存性の指標）（例えば、トリパンブルー排除法を使用する）または
ＤＮＡ合成の測定（例えば、ＢｒｄＵまたは３Ｈ−チミジンの組み込みを測定することに
よる）が含まれる。
【０３８９】
細胞増殖を検定するためのいくつかの方法は、細胞増殖中に検出可能化合物に転換され
る試薬を使用する。かかる試薬は、テトラゾリウム塩であり、ＭＴＴ（３−（４，５−ジ
メチルチアゾール−２−イル）−２，５−臭化ジフェニルテトラゾリウム；Ｓｉｇｍａ−
Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、ＭＴＳ（３−（４，５−ジメチルチアゾー
ル−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル
）−２Ｈ−テトラゾリウム）、ＸＴＴ（２，３−ビス（２−メトキシ−４−ニトロ−５−
スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム−５−カルボキシアニリド）、ＩＮＴ、ＮＢＴ
、及びＮＴＶが含まれるが、これらに限定されない（Ｂｅｒｎａｓら  Ｂｉｏｃｈｉｍ  
Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ  １４５１（１）：７３−８１，１９９９）。より一般的に使
用されるテトラゾリウム塩を使うアッセイは、ブルーホルマザン誘導体へのテトラゾリウ
ム塩の酵素転換の生成物を検出することにより細胞増殖を検出し、これは、分光法により
容易に検出される（Ｍｏｓｍａｎ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ．６５：５５−
６３，１９８３）。
【０３９０】
細胞増殖を検定するための他の方法は、試験される化合物を有する所定の成長培養液及
び化合物を有さない所定の成長培養液中で細胞をインキュベートすることを伴う。種々の
原核細胞及び真核細胞に対する成長条件は、当業者に周知である（Ａｕｓｕｂｅｌら  Ｃ
ｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｗｉ
ｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１９９９、Ｂｏｎｉｆａｃｉｎｏら  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒ
ｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ．１
９９９、両方とも参照により、本明細書に組み込まれる）。細胞増殖を検出するために、
テトラゾリウム塩は、インキュベートされた培養細胞に添加されて、活性細胞により検出
可能生成物への酵素転換を可能にする。細胞は処理され、細胞の光学密度が判定されて、
ホルマザン誘導体の量が測定される。さらに、試薬及びプロトコルを含む市販されるキッ
トは、例えば、Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）、Ｓ
ｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）、及びＴｒｅｖｉｇｅｎ（Ｇａｉ
ｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）から入手可能である。
【０３９１】
加えて、抗増殖活性のための化合物を選別するために、以下の細胞株、とりわけ：ＣＯ
ＬＯ２０５（結腸癌）、ＤＬＤ−１（結腸癌）、ＨＣＴ−１５（結腸癌）、ＨＴ２９（結
腸癌）、ＨＥＰ  Ｇ２（肝細胞癌）、Ｋ−５６２（白血病）、Ａ５４９（肺）、ＮＣＩ−
Ｈ２４９（肺）、ＭＣＦ７（乳房）、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（乳房）、ＳＡＯＳ−２（骨
肉腫）、ＯＶＣＡＲ−３（卵巣）、ＰＡＮＣ−１（膵臓）、ＤＵ−１４５（前立腺）、Ｐ
Ｃ−３（前立腺）、ＡＣＨＮ（腎臓）、ＣＡＫＩ−１（腎臓）、ＭＧ−６３（肉腫）を含
む、多種の細胞型が使用され得る。
【０３９２】
細胞株は哺乳類であり得るが、酵母などの下位真核細胞も化合物を選別するために使用
され得る。哺乳類細胞株は、ヒト、ラット、マウス、ウサギ、サル、ハムスター、及びモ
ルモットの由来であるが、これは、これらの生物からの細胞株が深く研究されており、か
つ特徴付けられているためである。しかし、他のものも使用され得る。
【０３９３】
好適な哺乳類細胞株はしばしば、腫瘍を由来とする。例えば、以下の腫瘍細胞型は、培
養細胞のための細胞の源であり得る：黒色腫；骨髄性白血病；肺、乳房、卵巣、結腸、腎
臓、前立腺、膵臓、及び精巣）の癌腫；心筋細胞；内皮細胞；上皮細胞；リンパ球（Ｔ−
細胞及びＢ細胞）；肥満細胞；好酸球；血管内膜細胞；肝細胞；単核白血球を含む白血球
、造血性、神経性、皮膚、肺、腎臓、肝臓、及びミオサイト幹細胞などの幹細胞（分化及
び非分化因子に対する選別において使用）；破骨細胞；軟骨細胞；ならびに他の結合組織
細胞、ケラチノサイト、メラノサイト、肝臓細胞、腎臓細胞、及び脂肪細胞。研究者によ
り幅広く使用されている哺乳類細胞株の非限定的な例には、ＨｅＬａ、ＮＩＨ／３Ｔ３、
ＨＴ１０８０、ＣＨＯ、ＣＯＳ−１、２９３Ｔ、ＷＩ−３８、及びＣＶ１／ＥＢＮＡ−１
が含まれる。
【０３９４】
代謝的に活性な細胞を検出するのにレポーター遺伝子に依存する他の細胞アッセイが使
用され得る。レポーター遺伝子発現系の非限定的な例には、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ
）、及びルシフェラーゼが含まれる。可能性のある抗腫瘍薬物を選別するためのＧＦＰの
使用の例として、Ｓａｎｄｍａｎらは（Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ．６：５４１−５１；参照に
より、本明細書に組み込まれる）、ＧＦＰの発現を阻害し、よって、細胞増殖を阻害した
化合物を検出するために、ＧＦＰの誘発変異体を含有するＨｅＬａ細胞を使用した。
【０３９５】
細胞系アッセイの実施例は、以下に示される。アッセイで使用され得る細胞株は、マウ
スのｐｒｏ−Ｂ細胞株であるＢａ／Ｆ３であり、これは、ＮＰＭ−ＡＬＫをコードする発
現ベクターｐＣｌｎｅｏ（商標）（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐ．，Ｍａｄｉｓｏｎ  ＷＩ
）で安定してトランスフェクトされ、続いてＧ４１８耐性細胞が選択される。非トランス
フェクトＢａ／Ｆ３細胞は、細胞寿命をＩＬ−３に依る。ＮＰＭ−ＡＬＫと対照的に、発
現Ｂａ／Ｆ３細胞（Ｂａ／Ｆ３−ＮＰＭ−ＡＬＫという名称）は、ＮＰＭ−ＡＬＫキナー
ゼを通して増殖性信号を得るため、ＩＬ−３の不在下で増殖し得る。よって、ＮＰＭ−Ａ
ＬＫキナーゼの推定阻害剤は成長信号をなくし、抗増殖活性をもたらす。しかし、ＮＰＭ
−ＡＬＫキナーゼの阻害剤の抗増殖活性は、ＮＰＭ−ＡＬＫ非依存性機構を介して成長信
号を提供するＩＬ−３の添加により打ち消され得る。ＦＬＴ３キナーゼを使用する類似し
た細胞系に関しては、Ｅ．Ｗｅｉｓｂｅｒｇら  Ｃａｎｃｅｒ  ｃｅｌｌ，２００２，１
，４３３−４４３を参照されたい。本明細書で開示されるような化合物の阻害活性は、以
下の通り判定され得る：ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞（１５，０００／マイクロタイタ
ープレートウェル）が、９６ウェルマイクロタイタープレートに移動され得る。次いで、
試験化合物（ＤＭＳＯ中で溶解される）を、ＤＭＳＯの最終の濃度が１％（ｖ／ｖ）を超
えないような手法において一連の濃度（希釈シリーズ）で添加する。添加後、プレートは
２日間インキュベートされ得、その間、試験化合物なしの対照培養が２回の細胞分割サイ
クルを経験し得る。ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ細胞の成長は、Ｙｏｐｒｏ（商標）染色の
手段により測定され得る（Ｔ  Ｉｄｚｉｏｒｅｋら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄ
ｓ  １９９５，１８５，２４９−２５８）。次いで、２０ｍＭのクエン酸ナトリウム、ｐ
Ｈ４．０、２６．８ｎＭの塩化ナトリウム、０．４％のＮＰ４０、２０ｍＭのＥＤＴＡ、
及び２０ｍＭからなる２５μＬの溶解緩衝液を各ウェル中に添加する。細胞溶解は室温で
６０分以内に完了し、ＤＮＡに結合したＹｏｐｒｏの総量を、例えば、Ｃｙｔｏｆｌｕｏ
ｒ  ＩＩ  ９６ウェルリーダー（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用
して測定することにより判定する。ＩＣ５０は、以下の式を使用した、コンピューター補
助システムにより判定され得、
ＩＣ５０＝［（ＡＢＳ試験−ＡＢＳ開始）／（ＡＢＳ対照−ＡＢＳ開始）］×１００
式中、ＡＢＳは、吸収である。かかる実験におけるＩＣ５０値を、阻害剤なしの対照を使
用して得られるものより５０％低い細胞数をもたらす、試験化合物の濃度として提供する
。
【０３９６】
本明細書で開示されるような化合物の抗増殖性作用はまた、ＢａＦ３−ＮＰＭ−ＡＬＫ
細胞株に関して上述される方法を使用して、ＷＧ  Ｄｉｒｋｓら  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃ
ｅｒ  ２００２，１００，４９−５６．に記載されるような免疫ブロットの手段により、
ヒトＫＡＲＰＡＳ−２９９リンパ腫細胞系においても判定され得る。
【０３９７】
別の実施例において、抗増殖活性は、以下の手順でＫＡＲＰＡＳ−２９９ルンポ腫細胞
株を使用して判定され得る：本明細書で開示されるような化合物を細胞で３日間インキュ
ベートし、各ウェル中の生存可能な細胞の数をＭＴＳテトラゾリウムアッセイ（Ｐｒｏｍ
ｅｇａ）を使用して間接的に測定した。このアッセイは、それらの代謝活性の測定を通し
て生存可能な細胞の数を判定するための比色分析方法である。例えば、ブルーホルマザン
誘導体へのテトラゾリウム塩の酵素転換の生成物の検出は、プレートリーダーを使用して
４９０ｎｍでの吸収を測定することにより達成される。４０μＬのＭＴＳ試薬を端のウェ
ル以外の全てのウェルに添加し、次いで、プレートを３７℃で２時間、インキュベーター
に戻した。次いで、Ｗａｌｌａｃ  Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖプレートリーダーを使用して、各ウ
ェルの吸収を４９０ｎｍで測定した。ＩＣ５０を、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＸＬ適合ソフト
ウェアを使用して、ベースライン、ＤＭＳＯ対照、０％阻害として比較することにより、
最適曲線においてＭＴＳ信号を５０％低下するために必要とされる化合物の濃度を判定す
ることにより計算した。
【０３９８】
次いで、かかる細胞アッセイにより抗細胞増殖活性を有すると特定された化合物は、哺
乳類種などの全体生物における抗腫瘍活性に関して試験され得る。癌研究のための、よく
特徴付けられた哺乳類系には、ラット及びマウスなどの齧歯類が含まれる。典型的に、目
的の腫瘍は、腫瘍への免疫応答を開始させる低減した能力を有するマウスに移植され、拒
絶の可能性を低減する。かかるマウスには、例えば、ヌードマウス（無胸腺症）及びＳＣ
ＩＤ（重症複合免疫不全）マウスが含まれる。発癌遺伝子含有マウスなどの他の遺伝子導
入マウスが本アッセイで使用され得る（例えば、ＵＳＰ４，７３６，８６６及びＵＳＰ５
，１７５，３８３を参照されたい）。抗腫瘍薬物試験のための齧歯類モデルの使用の総説
及び考察に関しては、Ｋｅｒｂｅｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ  Ｒｅｖ．１
７：３０１−３０４，１９９８−９９）を参照されたい。
【０３９９】
概して、目的の腫瘍は、試験生物の皮下にインプラントされる。腫瘍を含有する生物は
、抗腫瘍化合物候補の用量で治療される。腫瘍のサイズは、腫瘍への試験化合物の効果を
判定するために周期的に測定される。いくつかの腫瘍型は、皮下部位以外の部位（例えば
、腹腔内部位）にインプラントされ、寿命が終点として測定される。通例の選別で検定さ
れるパラメータは、異なる腫瘍モデル、種々の腫瘍及び薬物経路、ならびに用量及びスケ
ジュールを含む。抗腫瘍化合物の検出におけるマウスの使用の総説に関しては、Ｃｏｒｂ
ｅｔｔらを参照されたい（Ｉｎｖｅｓｔ  Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ．１５：２０７−２１８，
１９９７；参照により、本明細書に組み込まれる）。
【０４００】
本明細書で開示される化合物は、野生型若しくは突然変異体（特に、臨床的関連性突然
変異体）キナーゼ、特に、ＡＬＫ、Ｍｅｔ、Ｊａｋ２、ｂＲａｆ、ＥＧＦＲ、Ｔｉｅ−２
、ＦＬＴ３などのキナーゼ、または１μＭ以下のＩＣ５０値（任意の科学的に許容される
キナーゼ阻害アッセイを使用して判定されるとき）、例えば、５００ｎＭより良好なＩＣ
５０、及びさらに、例えば、２５０ｎＭより良好なＩＣ５０値を有する目的の別のキナー
ゼに対する阻害活性、あるいは
・目的の他のキナーゼのＩＣ５０値より少なくとも１００倍低いＩＣ５０値を有する所定
のキナーゼに対する阻害活性、あるいは
・互いに対して、１μＭより良好なＩＣ５０値を有するＡＬＫ、Ｍｅｔ、Ｊａｋ２、また
はＢ−Ｒａｆに対する阻害活性、あるいは
・インビトロで、または科学的に許容される癌細胞異種移植片モデル（例えば、比較研究
により判定されるとき、例えば、既知のＡＬＫ阻害剤、とりわけ、ＮＶＰ−ＴＡＥ６８４
及びＰＦ２３４１０６６の効能と少なくとも同じ大きさの効能を有するか、若しくは既知
のＡＬＫ阻害剤のものの少なくとも２倍の効能を有するか、若しくは既知のＡＬＫ阻害剤
のものの少なくとも１０倍の効能を有するＢａ／Ｆ３  ＮＰＭ−ＡＬＫ、Ｂａ／Ｆ３  Ｅ
ＭＬ４−ＡＬＫ、Ｋａｒｐａｓ２９９、及び／若しくはＳＵ−ＤＨＬ−１細胞を使用する
動物性研究において維持される癌細胞株における細胞傷害性効果または成長阻害効果を有
する。
【０４０１】
本明細書で開示される化合物は、いくつかの重要なキナーゼ標的を強力に阻害すること
が分かった。化合物は、例えば、キナーゼ、ＡＬＫの阻害剤として試験されたとき、１０
０ｎＭ未満、及び多くの事例において、１０ｎＭ未満、及びいくつかの事例において、１
ｎＭのＩＣ５０値を呈した。いくつかの化合物は、ＡＬＫ、ＦＥＲ、ＦＬＴ３、ＦＥＳ／
ＦＰＳ、ＦＡＫ／ＰＴＫ２、ＢＲＫなどのようなキナーゼを含む一連のキナーゼの一桁の
ナノモルの阻害剤であった。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
結晶性ブリガチニブ。
（構成２）
実質的に純粋な結晶性ブリガチニブ。
（構成３）
ブリガチニブの結晶形態Ａ。
（構成４）
ブリガチニブの前記結晶形態Ａが実質的に純粋である、構成３に記載の結晶形態Ａ。
（構成５）
実質的に図２に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成３または４に記載の結晶
形態Ａ。
（構成６）
６．１、８．６、９．６、１０．８、１１．３、１３．５、１４．３、１５．９、１７
．２、１８．９、１９．４、２０．１、２１．８、２２．６、２３．１、２３．９、及び
２７．７から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折
パターンを有する、構成３または４に記載の結晶形態Ａ。
（構成７）
９．６、１７．２、１９．４、２０．１、２３．１、及び２７．７から選択される２θ
度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３ま
たは４に記載の結晶形態Ａ。
（構成８）
前記結晶形態Ａが無水である、構成３〜７のいずれか１に記載の結晶形態Ａ。
（構成９）
２１４．５℃の開始融解温度を有する、構成３〜７のいずれか１に記載の結晶形態Ａ。
（構成１０）
以下の周波数帯域のうちの少なくともいずれか１つを有するＦＴ−ＩＲスペクトルを有
する、構成３〜７のいずれか１に記載の結晶形態Ａ。
（表１）
2020063276.tif 000080
（構成１１）
結晶化温度を６０℃まで上昇させることと、ＮａＯＨ溶液を低速で添加することと、を
含むブリガチニブの結晶形態Ａの調製プロセス。
（構成１２）
ブリガチニブの結晶形態Ｂ。
（構成１３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｂが実質的に純粋である、構成１４に記載の結晶形態Ｂ。
（構成１４）
実質的に図１４に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成１２または１３に記載
の結晶形態Ｂ。
（構成１５）
５．７、９．２、１１．５、１２．８、１４．５、１５．５、１６．９、１７．７、１
９．２、２０．４、２１．８、２３．２、及び２９．５から選択される２θ度で表される
少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１２または１３に
記載の結晶形態Ｂ。
（構成１６）
１１．５、１４．５、１６．９、１９．２、及び２３．２から選択される２θ度で表さ
れる少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１２または１
３に記載の結晶形態Ｂ。
（構成１７）
ブリガチニブの結晶形態Ｃ。
（構成１８）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｃが実質的に純粋である、構成１７に記載の結晶形態Ｃ。
（構成１９）
実質的に図１８に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成１７または１８に記載
の結晶形態Ｃ。
（構成２０）
２．１、２．５、５．４、９．９、１０．９、１２．９、１４．９、１５．９、１６．
６、１７．３、１７．９、１９．２、２０．６、２３．９、２６．８、及び２７．４から
選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有
する、構成１７または１８に記載の結晶形態Ｃ。
（構成２１）
５．４、１４．９、１５．９、１７．３、１９．２、及び２３．９から選択される２θ
度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成１７
または１８に記載の結晶形態Ｃ。
（構成２２）
ブリガチニブの結晶形態Ｄ。
（構成２３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｄが実質的に純粋である、構成２２に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２４）
実質的に図１９に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成２２または２３に記載
の結晶形態Ｄ。
（構成２５）
４．７、９．２、９．７、１１．１、１４．５、１７．４、１８．９、２２．４、及び
２３．７から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピークを有するＸ線粉末回折
パターンを有する、構成２２または２３に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２６）
９．７、１１．１、１７．４、１８．９、及び２３．７から選択される２θ度で表され
る少なくとも２つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、構成２２または２３
に記載の結晶形態Ｄ。
（構成２７）
ブリガチニブの結晶形態Ｅ。
（構成２８）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｅが実質的に純粋である、構成２７に記載の結晶形態Ｅ。
（構成２９）
実質的に図２１に示されるx線粉末回折パターンを有する、構成２７または２８に記載の
結晶形態Ｅ。
（構成３０）
９．１、１０．２、１１．２、１２．０、１３．７、１４．４、１５．８、１６．５、
１７．４、１８．３、１９．２、２１．６、２２．３、２３．１、２３．９、２６．０、
２６．４、２５．８、及び２９．３から選択される２θ度で表される少なくとも４つのピ
ークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成２７または２８に記載の結晶形態Ｅ。
（構成３１）
９．１、１０．２、１５．８、１９．２、及び２３．９から選択される２θ度で表され
る少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成２７または２８
に記載の結晶形態Ｅ。
（構成３２）
ブリガチニブの結晶形態Ｆ。
（構成３３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｆが実質的に純粋である、構成３２に記載の結晶形態Ｆ。
（構成３４）
実質的に図２３に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成３２または３３に記載
の結晶形態Ｆ。
（構成３５）
８．５、９．８、１１．１、１６．３、１７．０、１７．６、１８．７、１９．４、２
０．３、２２．０、２３．２、２３．９、及び２７．１から選択される２θ度で表される
少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３２または３３に
記載の結晶形態Ｆ。
（構成３６）
９．８、１７．０、１９．４、２０．３、及び２７．１から選択される２θ度で表され
る少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３２または３３
に記載の結晶形態Ｆ。
（構成３７）
ブリガチニブの結晶形態Ｇ。
（構成３８）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｇが実質的に純粋である、構成３７に記載の結晶形態Ｇ。
（構成３９）
実質的に図２４に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成３７または３８に記載
の結晶形態Ｇ。
（構成４０）
７．２、８．３、９．７、１０．４、１２．９、１５．８、１８．１、１８．７、２０
．７、２１．５、２２．８、２３．５、２４．５、及び２６．８から選択される２θ度で
表される少なくとも４つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成３７また
は３８に記載の結晶形態Ｇ。
（構成４１）
８．３、９．７、１２．９、１５．８、１８．１、２０．７、２２．８、及び２６．８
から選択される２θ度で表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターン
を有する、構成３７または３８に記載の結晶形態Ｇ。
（構成４２）
ブリガチニブの結晶形態Ｈ。
（構成４３）
ブリガチニブの前記結晶形態Ｈが実質的に純粋である、構成４２に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４４）
実質的に図２５に示されるＸ線粉末回折パターンを有する、構成４２または４３に記載
の結晶形態Ｈ。
（構成４５）
４．２、５．２、８．４、１０．９、１２．７、１５．０、１５．７、１６．５、１７
．２、１８．４、１９．５、及び２１．３から選択される２θ度で表される特徴的ピーク
を有するx線粉末回折パターンを有する、構成４２または４３に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４６）
４．２、５．２、８．４、１０．９、１２．７、及び２１．３から選択される２θ度で
表される少なくとも２つのピークを有するx線粉末回折パターンを有する、構成４２また
は４３に記載の結晶形態Ｈ。
（構成４７）
ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態と、薬学的に許容される担体、薬学的に許容
されるビヒクル、及び薬学的に許容される賦形剤から選択される少なくとも１つの構成成
分と、を含む薬学的組成物。
（構成４８）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が実質的に純粋である、構成４７に記載
の薬学的組成物。
（構成４９）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、
形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈから選択される、構成４７または４８に記載の薬学
的組成物。
（構成５０）
前記結晶性ブリガチニブが形態Ａである、構成４７または４８に記載の薬学的組成物。
（構成５１）
非小細胞肺癌の治療を必要とする対象における非小細胞肺癌の治療方法であって、前記
対象に、ブリガチニブの少なくとも１つの結晶形態を投与することを含む、方法。
（構成５２）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が実質的に純粋である、構成５１に記載
の方法。
（構成５３）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が、形態Ａ、形態Ｂ、形態Ｃ、形態Ｄ、
形態Ｅ、形態Ｆ、形態Ｇ、及び形態Ｈから選択される、構成５１または５２に記載の方法
。
（構成５４）
ブリガチニブの前記少なくとも１つの結晶形態が、形態Ａである、構成５１または５２
に記載の方法。
【図１】
2020063276.tif 000083
【図２】
2020063276.tif 000084
【図３】
2020063276.tif 000085
【図４】
2020063276.tif 000086
【図５Ａ】
2020063276.tif 000087
【図５Ｂ】
2020063276.tif 000088
【図６】
2020063276.tif 000089
【図７】
2020063276.tif 000090
【図８】
2020063276.tif 000091
【図９】
2020063276.tif 000092
【図１０】
2020063276.tif 000093
【図１１】
2020063276.tif 000094
【図１２】
2020063276.tif 000095
【図１３Ａ】
2020063276.tif 000096
【図１３Ｂ】
2020063276.tif 000097
【図１３Ｃ】
2020063276.tif 000098
【図１３Ｄ】
2020063276.tif 000099
【図１４】
2020063276.tif 000100
【図１５】
2020063276.tif 000101
【図１６Ａ】
2020063276.tif 000102
【図１６Ｂ】
2020063276.tif 000103
【図１７Ａ】
2020063276.tif 000104
【図１７Ｂ】
2020063276.tif 000105
【図１８】
2020063276.tif 000106
【図１９】
2020063276.tif 000107
【図１９Ｂ】
2020063276.tif 000108
【図２０Ｂ】
2020063276.tif 000109
【図２１】
2020063276.tif 000110
【図２２】
2020063276.tif 000111
【図２３】
2020063276.tif 000112
【図２４】
2020063276.tif 000113
【図２５】
2020063276.tif 000114
【図２６】
2020063276.tif 000115
【図２７Ａ】
2020063276.tif 000116
【図２７Ｂ】
2020063276.tif 000117
【図２８】
2020063276.tif 000118
【図２９】
2020063276.tif 000119
【図３０Ａ】
2020063276.tif 000120
【図３０Ｂ】
2020063276.tif 000121
【図３１】
2020063276.tif 000122
【図３２Ａ】
2020063276.tif 000123
【図３２Ｂ】
2020063276.tif 000124
【図３３Ａ】
2020063276.tif 000125
【図３３Ｂ】
2020063276.tif 000126
【図３４】
2020063276.tif 000127
【図３５】
2020063276.tif 000128
【図３６】
2020063276.tif 000129
【図３７】
2020063276.tif 000130
【図３８Ａ】
2020063276.tif 000131
【図３８Ｂ】
2020063276.tif 000132
【図３９Ａ】
2020063276.tif 000133
【図３９Ｂ】
2020063276.tif 000134
【図４０Ａ】
2020063276.tif 000135
【図４０Ｂ】
2020063276.tif 000136
【図４１Ａ】
2020063276.tif 000137
【図４１Ｂ】
2020063276.tif 000138
【図４２Ａ】
2020063276.tif 000139
【図４２Ｂ】
2020063276.tif 000140
【図４３Ａ】
2020063276.tif 000141
【図４３Ｂ】
2020063276.tif 000142
【図４４】
2020063276.tif 000143
【図４５】
2020063276.tif 000144
【図４６】
2020063276.tif 000145
【図４７】
2020063276.tif 000146
【図４８】
2020063276.tif 000147
【図４９】
2020063276.tif 000148
【図５０】
2020063276.tif 000149
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月9日(2020.1.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に実質的に記載された、新規な物、方法及び製造方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月11日(2020.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４０
【補正方法】削除
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】削除
【補正の内容】