(57)【要約】      （修正有）【課題】にきびなどの皮膚症状の治療における使用のための組成物の提供。【解決手段】（ａ）置換又は無置換のジインドリルメタン化合物を含む第１の成分と、（ｂ）置換又は無置換のレチノイド化合物を含む第２の成分と、を含有する組成物。組成物が、更なる置換又は無置換のレチノイド化合物、抗生物質化合物、置換又は無置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は無置換のサリチル酸化合物、置換又は無置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助製品の１以上から選択される更なる成分を含む組成物。レチノイド化合物が、置換又は無置換の第１世代レチノイド、置換又は無置換の第２世代レチノイド、及び置換又は無置換の第３世代レチノイドから選択される。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚症状の治療における使用のための組成物であって、
（ａ）置換又は無置換のジインドリルメタン化合物を含む第１の成分と、
（ｂ）置換又は無置換のレチノイド化合物を含む第２の成分と、
を含有することを特徴とする組成物。
【請求項２】
組成物が、更なる置換又は無置換のレチノイド化合物、抗生物質化合物、置換又は無置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は無置換のサリチル酸化合物、置換又は無置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助製品の１以上から選択される更なる成分を含む請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第１の成分が、以下の構造を有するジインドリルメタン化合物を含有し、
【化１】
2020063272.tif 000009
ここで、Ｒ基は、同一であるか又は異なっていてもよく、水素原子、及びＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択され、インドリル基は、同一であるか又は異なっていてもよく、インドール−３−イル基及びインドール−２−イル基の少なくともいずれかであってもよく、前記インドリル基は、全ての置換基が水素原子となり無置換であってもよく、又は１つ以上の置換基がＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択されて置換されていてもよい請求項１から２のいずれかに記載の組成物。
【請求項４】
第１の成分が、以下の構造から選択される置換又は無置換の３，３’ジインドリルメタン化合物、及び置換又は無置換の２，２’ジインドリルメタン化合物の少なくともいずれかであり、
【化２】
2020063272.tif 000010
【化３】
2020063272.tif 000011
ここで、Ｒ基は、同一であるか又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択される請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
第１の成分が、以下の構造から選択される３，３’ジインドリルメタン化合物及び２，２’ジインドリルメタン化合物の少なくともいずれかを含む請求項４に記載の組成物。
【化４】
2020063272.tif 000012
【化５】
2020063272.tif 000013
【請求項６】
レチノイド化合物が、置換又は無置換の第１世代レチノイド、置換又は無置換の第２世代レチノイド、及び置換又は無置換の第３世代レチノイドから選択される請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
第１世代レチノイドが、置換又は無置換のレチノール、置換又は無置換のレチナール、置換又は無置換のトレチノイン（レチノイン酸又はレチンＡ）、置換又は無置換のイソトレチノイン、及び置換又は無置換のアリトレチノインから選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
第１世代レチノイドが、ビタミンＡを含有する請求項６から７のいずれかに記載の組成物。
【請求項９】
第２世代レチノイドが、置換又は無置換のエトレチナート、及び置換又は無置換のアシトレチンから選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
第３世代レチノイドが、置換又は無置換のタザロテン、置換又は無置換のベキサロテン、及び置換又は無置換のアダパレンから選択される請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
抗生物質化合物が、経口投与及び局所投与の少なくともいずれかに好適であり、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、及びトリメトプリムから選択される請求項２から１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
アゼライン酸化合物が、抗菌性及び抗炎症性の少なくともいずれかを有する請求項２から１１のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
経口避妊薬が、女性ホルモン、及び男性ホルモンの影響を打ち消すことが可能な女性ホルモン活性を有する化合物の少なくともいずれかを含む請求項２から１２のいずれかに記載の組成物。
【請求項１４】
女性ホルモンはエストロゲンであり、男性ホルモンはテストステロンである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
レゾルシノール化合物が、抗菌性及び抗炎症性の少なくともいずれかを有する請求項２から１４のいずれかに記載の組成物。
【請求項１６】
無置換の化合物が、水素原子置換基のみを含み、置換された化合物が、１つ以上のＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基を含む請求項３から１５のいずれかに記載の組成物。
【請求項１７】
皮膚症状が、にきび、炎症、及び老化から選択される請求項１から１６のいずれかに記載の組成物。
【請求項１８】
にきびが、尋常性座瘡、脂漏症、面皰、丘疹、膿疱、結節、嚢胞、ボイル及び瘢痕化の少なくともいずれかを含む請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
経口投与又は局所投与のための請求項１から１８のいずれかに記載の組成物。
【請求項２０】
錠剤、カプセル、ゲル、クリーム又は軟膏の形態である請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
皮膚症状の治療における使用のための、個別投与、同時投与、又は連続投与のための医薬キットであって、第１の成分及び第２の成分を含有しており、前記第１の成分及び第２の成分が請求項１から２０のいずれかに定義するものであることを特徴とする医薬キット。
【請求項２２】
ジインドリルメタン化合物が、合成品、又はアブラナ属植物から得られる天然物である請求項１から２１のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項２３】
ジインドリルメタン化合物が、増加した生物学的利用能に適合している請求項２１から２２のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項２４】
ジインドリルメタン化合物が、バイオレスポンスジインドリルメタン（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ    ＬＬＣ）を含む請求項２３に記載の組成物又はキット。
【請求項２５】
第１の成分、第２の成分及び更なる成分の少なくともいずれかが、更なる賦形剤及びアジュバントの少なくともいずれかを含む請求項１から２４のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項２６】
第１の成分が、好ましくはビタミンＥ及びホスファチジルコリンの少なくともいずれかである１以上の更なる親油性化合物を含む請求項２５に記載の組成物又はキット。
【請求項２７】
第１の成分が、５００ｍｇ以下、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇの１日のジインドリルメタンの投与量を提供するのに適した形態である請求項１から２６のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項２８】
第１の成分が、５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、好ましくは１００ｍｇ〜２００ｍｇ、好ましくは１４０ｍｇ〜１６０ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ、又は代替的に、好ましくは２５０ｍｇ〜３５０ｍｇ、好ましくは２９０ｍｇ〜３１０ｍｇ、又は好ましくは約３００ｍｇの１日の投与量で皮膚症状を治療するためのものである請求項１から２７のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項２９】
第１の成分が、１日の投与量の画分、好ましくは１日の投与量の半分、又は１日の投与量の４分の１、更に好ましくは１００ｍｇ〜２００ｍｇ、１４０ｍｇ〜１６０ｍｇ又は約１５０ｍｇの量、又は代替的に、５０ｍｇ〜１００ｍｇ、７０ｍｇ〜８０ｍｇ又は約７５ｍｇ、又は代替的に１５ｍｇ〜１００ｍｇ又は１８ｍｇ〜７５ｍｇの量で投与に存在する請求項２７から２８に記載の組成物又はキット。
【請求項３０】
第２の成分が、２００μｇ〜３，０００μｇの１日のレチノイド化合物の投与量を提供するのに好適な形態である請求項１から２９のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項３１】
１日の投与量が、１つ以上のカプセル又は錠剤の形態で、好ましくは２つ又は４つのカプセル又は錠剤の形態で提供される請求項１から３０のいずれかに記載の組成物又はキット。
【請求項３２】
請求項１から３１のいずれかに記載の組成物又はキットを対象に投与することを含むことを特徴とする皮膚症状を治療するための方法。
【請求項３３】
請求項１から２０のいずれかで定義する組成物を調製する方法であって、第１の成分を第２の成分と混合して前記組成物を形成することを含むことを特徴とする方法。
【請求項３４】
第１の成分及び第２の成分は、互いに混合されて組成物を形成する前に、それぞれ別々に１以上の賦形剤及び添加剤の少なくともいずれかと混合される請求項３３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、例えばにきび等の皮膚症状の治療における使用のためのジインドリルメタン（ＤＩＭ）化合物を含む医薬組成物又はキットに関する。組成物は、ＤＩＭの医薬効果を高めるために、ＤＩＭに加えて更なる成分を含む。
【背景技術】
【０００２】
ＤＩＭ化合物は、薬学的に活性な薬剤として以前から知られている。特に、天然に存在するＤＩＭは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）の治療に有用であることが示されている。特許文献１は、ＨＰＶの感染によって引き起こされる症状である疣贅及びいぼの治療におけるＤＩＭの使用を開示している。ＤＩＭは、単独で、又は免疫増強ステロイドと組み合わせて採用される。
【０００３】
ＤＩＭは、特定の他の皮膚症状だけでなく、他の様々な疾患を治療するためにも使用されてきた。特許文献２は、にきび、脱毛症、多毛症、及び更には前立腺癌の治療のためのＤＩＭの使用を記載している。ＤＩＭを、ビカルタミド、シプロテロン、フィナステリド、デュタステリド、ケトコナゾール、ニルタミド、及びスピロノラクトン等の他の抗アンドロゲン薬と組み合わせることが特に好ましい。非特許文献１は、ＤＩＭがマウスの腫瘍を治療するために使用され得ることを開示している。特許文献３は、ＤＩＭが、にきび、関節リウマチ及び癌の治療に有用となり得ることを開示している。特許文献４は、老化現象を治療するためのＤＩＭの使用を開示している。特許文献４はまた、栄養を改善するためにビタミンＢ等の他の添加剤を用いてもよいことを開示している。しかしながら、特に皮膚症状に関しては、ＤＩＭ治療の活性及び有効性を向上させることが依然として必要である。
【０００４】
ＤＩＭはまた、更なる多くの疾患の治療におけるビタミンＡとの組み合わせでの使用を見出している。例えば、特許文献５は、癌の治療のためのビタミンＡと組み合わせたＤＩＭの使用を開示している。特許文献６は、眼疾患を治療するためのＤＩＭ及びビタミンＡの使用を開示している。特許文献７は、呼吸器疾患を治療するための同様の組合せを開示している。特許文献８は、ヒトサイトメガロウイルスを治療するための別の類似の組合せを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／０３４９９２号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００５／００５８６００号明細書
【特許文献３】中国特許出願公開第１０１４２８０１６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００９／１０３７５４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００５／０８９４１２号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００７／０９６８８６号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／０８３４５８号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０４７７１６号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ（ｖｏｌ．４９，第６７２頁〜第６８３頁，２０１０年）、Ｋｉｍ等
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは、皮膚症状の治療を向上させることに以前から関心があり、にきび、炎症及び老化現象に特に関心を持ってきた。上述のように、今までＤＩＭは多くの症状の治療における用途を見出してきたが、本発明者らにとって関心があるような皮膚症状の治療におけるその用途は、所望される程効果的ではなかった。しかしながら、本発明の２つの形態において、本発明者らは、驚くべきことに、ＤＩＭが、特定の厳選された相乗的な成分と組み合わせた場合に、そのような皮膚症状の治療及び予防に顕著な効果を有することを発見した。本発明者らはまた、既知の治療による副作用の減少に関心があり、本発明の各形態の驚くべき組合せが、既知の治療と比較して副作用プロファイルを改善することを見出した。
【０００８】
従って、第１の形態において、本発明は、皮膚症状の治療における使用のための組成物であって、
（ａ）置換又は無置換のジインドリルメタン化合物を含む第１の成分と、
（ｂ）置換又は無置換のレチノイド化合物を含む第２の成分と、
を含有することを特徴とする組成物を提供する。
【０００９】
本発明者らは特に、驚くべきことに、ＤＩＭが、上記の選択された相乗的な第２の成分と組み合わせた場合に、にきび、炎症、及び皮膚老化の影響の少なくともいずれかの治療及び予防に顕著な効果を有することを発見した。
【００１０】
本発明は、皮膚症状の治療における使用のための、個別投与、同時投与、又は連続投与のための医薬キットであって、第１の成分及び第２の成分を含有しており、前記第１の成分及び第２の成分が上記のものであることを特徴とする医薬キットを更に提供する。
【００１１】
組成物又はキットの形態の本発明の組成物は、既知の治療に対して顕著な利点を有することが、臨床試験で示されている。試験の結果は、実施例においてより詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明を、以下の図面を参照しながら、ほんの一例として詳細に説明する。
【図１】図１は、バイオレスポンスＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＤＩＭ）及びビタミンＡを含有する本発明の組成物での治療前の、グループＡ由来の尋常性座瘡の患者を示す。
【図２】図２は、バイオレスポンスＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＤＩＭ）及びビタミンＡを含有する本発明の組成物での治療後の、図１由来の患者を示す。
【図３】図３は、バイオレスポンスＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＤＩＭ）及びビタミンＡを含有する本発明の組成物での治療前の、グループＢ由来の尋常性座瘡の患者を示す。
【図４】図４は、バイオレスポンスＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＤＩＭ）及びビタミンＡを含有する本発明の組成物での治療後の、図３由来の患者を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
組成物の成分を、更に詳細に説明する。
【００１４】
上述したように、第１の成分は、ジインドリルメタン（ＤＩＭ）化合物を含む。第１の成分は、それがＤＩＭ化合物を含むという条件で特に限定はされず、従って以下に記載する種類の１以上の更なるＤＩＭ化合物をも含み得る。
【００１５】
ＤＩＭ化合物は、ジインドリルメタン基を含有する任意の化合物であってもよいが、好ましくは、以下の構造を有する化合物である。
【００１６】
【化１】
2020063272.tif 000002
ここで、Ｒ基は、同一又は異なる置換基であってもよい。置換基としては、特に限定されないが、任意の有機基、及びＢ原子、Ｓｉ原子、Ｎ原子、Ｐ原子、Ｏ原子、Ｓ原子又はハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）等の、周期表のＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＡ又はＶＩＩＡの任意の群からの１つ以上の原子の少なくともいずれかを含み得る。
【００１７】
置換基が有機基を含む場合、有機基は、好ましくは炭化水素基を含む。炭化水素基は、直鎖、分岐鎖又は環状基を含んでいてもよい。独立して、炭化水素基は、脂肪族基又は芳香族基を含んでいてもよい。また、独立して、炭化水素基は、飽和又は不飽和の基を含んでいてもよい。
【００１８】
炭化水素が不飽和基を含む場合は、それは、１つ以上のアルケン官能基、及び１つ以上のアルキン官能基の少なくともいずれかを含んでいてもよい。炭化水素が直鎖基又は分枝鎖基を含む場合は、それは、１つ以上の、第一級アルキル基、第二級アルキル基、及び第三級アルキル基の少なくともいずれかを含んでいてもよい。炭化水素が環状基を含む場合は、それは、芳香環、脂肪環、複素環基、及びこれらの基の縮合環誘導体の少なくともいずれかを含んでいてもよい。環状基は、従って、ベンゼン、ナフタレン、アントラセン、インデン、フルオレン、ピリジン、キノリン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フラン、ベンゾフラン、ピロール、インドール、イミダゾール、チアゾール、及びオキサゾール基の少なくともいずれかだけでなく、上記の基の位置異性体を含んでもいてもよい。
【００１９】
炭化水素基の炭素数は特に限定されないが、好ましくは、炭化水素基は１〜４０のＣ原子を含む。炭化水素基は、従って、低級炭化水素（１〜６のＣ原子）又は高級炭化水素（７のＣ原子又はそれ以上、例えば７〜４０のＣ原子）であってもよい。環状基の環中の原子数は特に限定されないが、好ましくは、環状基の環は、３原子、４原子、５原子、６原子又は７原子等、３原子〜１０原子を含む。
【００２０】
上述のヘテロ原子を含有する基だけでなく、上記で定義する任意の他の基は、Ｂ原子、Ｓｉ原子、Ｎ原子、Ｐ原子、Ｏ原子、Ｓ原子又はハロゲン原子（例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）等の、周期表のＩＩＩＡ、ＩＶＡ、ＶＡ、ＶＩＡ又はＶＩＩＡの任意の群からの１つ以上の原子を含んでいてもよい。従って、置換基は、ヒドロキシ基、カルボン酸基、エステル基、エーテル基、アルデヒド基、ケトン基、アミン基、アミド基、イミン基、チオール基、チオエーテル基、硫酸基、スルホン酸基、及びリン酸基等の、１つ以上の有機化学におけるいずれの一般的な官能基を含んでいてもよい。置換基はまた、カルボン酸無水物及びカルボン酸ハロゲン化物等の、これらの基の誘導体を含んでいてもよい。
【００２１】
加えて、任意の置換基は、上記で定義する２つ以上の置換基及び官能基の少なくともいずれかの組合せを含んでいてもよい。
【００２２】
好ましくは、置換基は、水素原子、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びブチル基）等のＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択される。最も好ましくは、両方のＲ置換基は、水素原子である。
【００２３】
上記式中のインドリル基は、特に限定されないが、同一であるか又は異なっていてもよい。好ましくは、それらは両方ともインドール−３−イル基であるが、代替的に、両方ともインドール−２−イル基であってもよく、又は一方がインドール−３−イル基で他方がインドール−２−イル基であってもよい。インドリル基は、同一の又は異なる置換基を有していてもよく、全ての置換基が水素原子となり無置換であってもよく、又は１つ以上の上記で定義するいずれかの置換基で置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、水素原子、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びブチル基）等のＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択される。最も好ましくは、全ての置換基が水素原子であり、即ちインドリル基が無置換である。
【００２４】
典型的には、但し排他的にではないが、第１の成分は、以下の構造から選択される置換又は無置換の３，３’ジインドリルメタン化合物、及び置換又は無置換の２，２’ジインドリルメタン化合物の少なくともいずれかであり、
【００２５】
【化２】
2020063272.tif 000003
【００２６】
【化３】
2020063272.tif 000004
ここで、Ｒ基は、同一であるか又は異なっていてもよく、水素原子、又はＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択される。
【００２７】
より好ましくは、第１の成分は、以下の構造から選択される３，３’ジインドリルメタン化合物及び２，２’ジインドリルメタン化合物の少なくともいずれかを含む。
【００２８】
【化４】
2020063272.tif 000005
【００２９】
【化５】
2020063272.tif 000006
【００３０】
上述したように、本発明の組成物及びキットは、置換又は無置換のレチノイド化合物を含む第２の成分を含む。第２の成分は、典型的には、第１の成分の効果を補足する、又は第１の成分の効果を相補する、或いはその両方を行う有益な効果を有する。本願の文脈において、第２の成分の効果は、従って、第１の成分の効果を相補してもよく（即ち、その効果が、第１の成分の効果とは異なっているが、問題の皮膚症状の治療のために付加的に有益である）、又は第１の成分の効果を補足してもよい（即ち、それが、相加効果を生むか又は第１の成分の医薬効果を高める、第１の成分と同様の効果を有していてもよい）。第１の成分との相乗効果又は任意の他の有益な関係を有する成分が、従ってこの定義に包含されることが意図される。
【００３１】
組成物はまた、１以上の更なる成分を含んでいてもよい。更なる成分は、特に限定されないが、典型的には上記で説明した有益な効果を提供する。幾つかの実施形態では、更なる成分は、更なる置換又は無置換のレチノイド化合物、抗生物質化合物、置換又は無置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は無置換のサリチル酸化合物、置換又は無置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン（典型的には、レチノイド化合物として代わりに存在し得るビタミンＡではない）、及び栄養補助製品の１以上から選択される。
【００３２】
更なる成分は、製剤の要件に応じて、上記のような化合物の１つ、又は２種以上のこれらの化合物のいずれかを含んでいてもよい。
【００３３】
第２の成分のレチノイド化合物は、特に限定されなることなく、皮膚での使用に適した当技術分野で既知の任意の化合物であってもよい。例えば、それは、置換又は無置換の第１世代レチノイド、置換又は無置換の第２世代レチノイド、及び置換又は無置換の第３世代レチノイドから選択されてもよい。より好ましくは、レチノイドは、置換又は無置換の第１世代レチノイドである。典型的には、第１世代レチノイドは、置換又は無置換のレチノール、置換又は無置換のレチナール、置換又は無置換のトレチノイン（例えば、レチノイン酸又はレチンＡ）、置換又は無置換のイソトレチノイン（例えば、Ａｃｃｕｔａｎｅ（登録商標））、及び置換又は無置換のアリトレチノインから選択される。最も好ましくは、レチノイドは、ビタミンＡを含有する。レチノイドが第２世代レチノイドである場合は、レチノイドは、典型的には、置換又は無置換のエトレチナート、及び置換又は無置換のアシトレチンから選択される。レチノイドが第３世代レチノイドである場合は、レチノイドは、典型的には、置換又は無置換のタザロテン、置換又は無置換のベキサロテン、及び置換又は無置換のアダパレンから選択される。
【００３４】
更なる成分が抗生物質化合物を含む場合は、抗生物質化合物は、特に限定されることなく、皮膚での使用に適した当技術分野で既知の任意の化合物であってもよい。典型的には、抗生物質化合物は、経口投与及び局所投与の少なくともいずれかに好適であり、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、ミノサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、及びトリメトプリムから選択される。
【００３５】
更なる成分がアゼライン酸化合物を含む場合は、アゼライン酸化合物は、特に限定されることなく、皮膚での使用に適した当技術分野で既知の任意の化合物であってもよい。典型的には、アゼライン酸化合物は、抗菌性及び抗炎症性の少なくともいずれかを有する。
【００３６】
更なる成分が経口避妊薬化合物を含む場合は、経口避妊薬化合物は、特に限定されることなく、皮膚での使用に適した当技術分野で既知の任意の化合物であってもよい。典型的には、経口避妊薬は、女性ホルモン、及び男性ホルモンの影響を打ち消すことが可能な女性ホルモン活性を有する化合物の少なくともいずれかを含む。幾つかの実施形態では、女性ホルモンはエストロゲンであり、男性ホルモンはテストステロンである。
【００３７】
更なる成分が硫黄又は硫黄含有化合物を含む場合は、硫黄又は硫黄含有化合物は、特に限定されることなく、皮膚での使用に適した当技術分野で既知の任意の化合物であってもよい。典型的には、硫黄又は硫黄含有化合物は、単独で、又はアルコール、サリチル酸、及びレゾルシノールの少なくともいずれか等の他の物質と組み合わせて、硫黄を含む。
【００３８】
更なる成分がレゾルシノール化合物を含む場合は、レゾルシノール化合物は、特に限定されることなく、皮膚での使用に適した当技術分野で既知の任意の化合物であってもよい。典型的には、レゾルシノール化合物は、抗菌性及び抗炎症性の少なくともいずれかを有する。
【００３９】
更なる成分が植物生成物を含む場合は、それは、典型的には、但し排他的ではないが、以下の１以上に由来する抽出物を含む。
・セイヨウイラクサ（イラクサ）−にきびにおける赤み及び腫れを低減するのに役立つ有意な抗炎症作用を有する
・クロフサスグリ（ブラックカラント）−有意な抗炎症作用及び抗酸化作用を有する
・エキナセア及びエキナセアアングスティフォリアの少なくともいずれか−免疫系の活性を向上させ、炎症及び抗酸化効果を低減する活性物質を含有する
・ジャショウ−その抗菌性、抗真菌性、及び収斂性を介して作用する・バーベリスアクイフォリウム（オレゴングレープ）−皮脂の生産を減少させ、感染症及び炎症を低減し得る
・カモミールマトリカリア（ジャーマンカモミール）−抗菌性を有し、細菌毒素を不活性化する。炎症を低減し、創傷治癒を加速させ得る
・ヨウシャヤマゴボウ（ポーク（ｐｏｋｅ）の根）
・アブラナ科野菜−相乗効果が、ブロッコリーや芽キャベツ等のアブラナ科野菜の抽出物、濃縮物及び加工抽出物の添加によって達成され得る。これらは、顕著な追加の抗酸化作用及び抗炎症作用を有する活性製品を提供し得る。
【００４０】
更なる成分がミネラルを含む場合は、それは、典型的には、但し排他的ではないが、以下の１以上を含む。
・亜鉛−損傷した皮膚の炎症の低減及び治癒を促進し得る
・クロム−グルコースを分解する身体能力の促進を支援し得る
・セレン−抗酸化酵素の減少したレベルのバランスの保持を支援し、持続性のにきびを軽減して傷跡の外観の軽減を支援し得る
【００４１】
更なる成分がビタミンを含む場合、それは、典型的には、但し排他的ではないが、以下の１以上を含む。
・ビタミンＢ複合体−ビタミンＢ（ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ３、ビタミンＢ４、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ７、ビタミンＢ９及びビタミンＢ１２）の組合せ−にきびの症状に重要な役割を有するホルモンの代謝のバランスを保持し得る
・ビタミンＣ−組織の成長及び修復を刺激する非常に効果的な抗酸化剤。にきびの治癒過程に貢献し得る
・ビタミンＥ−強力な抗酸化剤
【００４２】
更なる成分が更なる栄養補助製品を含む場合、それは、第１の成分及び第２の成分の少なくともいずれかの効果を相補又は補足する幾つかの更なる栄養特性又は医薬特性を有する製品を含む。典型的には、但し排他的ではないが、更なる栄養補助製品は、以下の１以上から選択され得る。
・月見草油−皮膚症状に関連する炎症の低減を支援し得る脂肪酸を含む
・植物イソフラボン−大豆やレッドクローバーを含む食品由来−重要な天然の抗酸化特性、及びエストロゲンホルモンの均衡化作用を有する
・ターメリック−主要活性成分であるクルクミンに由来する抗炎症特性を有する
・オメガ３油−長鎖ｎ−３脂肪酸が、抗炎症活性を有し得る
【００４３】
第２の成分（及び更なる成分の少なくともいずれか）の化合物は、置換又は無置換であってもよい。化合物が置換されている場合、それらは、上記で定義する置換基のいずれかで置換されていてもよい。好ましくは、置換基は、水素原子、及びＣ１〜Ｃ６アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、及びブチル基）等のＣ１〜Ｃ６炭化水素置換基から選択される。最も好ましくは、全ての置換基が水素原子であり、即ち化合物が無置換である。
【００４４】
本発明の特に有利な実施形態は、第１の成分が無置換の３，３’ジインドリルメタンを含み、第２の成分がビタミンＡ化合物（例えば、ビタミンＡパルミチン酸塩）を含む組成物又はキットである。そのような有利な実施形態に含ませるための更なる有利な添加剤及び賦形剤化合物は、ビタミンＥ、ビタミンＣ、ホスファチジルコリン、微結晶性セルロース（植物繊維）、ステアリン酸マグネシウム及びシリカの１以上を含む（添加剤及び賦形剤の更なる説明を以下に提供する）。
【００４５】
本発明の組成物及びキットを治療に使用し得る皮膚症状は、特に限定されるものではないが、典型的には、にきび、皮膚炎、及び（しわ及びその他の加齢に伴う傷等の）皮膚老化効果から選択される。本発明のより好ましい実施形態では、にきびは、尋常性座瘡、脂漏症、面皰、丘疹、膿疱、結節、嚢胞、せつ及び瘢痕化の少なくともいずれかを含む。
【００４６】
本発明における組成物の製剤（及びキットの構成要素）の用途は、特に限定されないが、ヒト又は他の対象への投与に適した任意の製剤を使用してもよい。しかしながら、典型的には、組成物（及びキットの構成要素）は、経口投与又は局所投与のために製剤化される。よって、組成物（及びキットの構成要素）は、錠剤、カプセル、ゲル、クリーム又は軟膏の形態で提供されてもよい。
【００４７】
更なる説明は、ＤＩＭ成分の生物学的利用能について説明する。ジインドリルメタン（ＤＩＭ）は、ブロッコリー、キャベツ、芽キャベツ、カリフラワー、及びケール等のアブラナ属の食用植物中に存在するグルコブラシシンの自己分解の間に形成される天然の化合物である。グルコブラシシンの自己分解は、これらの植物に内在し、細胞壁の破裂の際に放出される酵素ミロシナーゼの触媒反応を必要とする。化合物は、通常は化学合成によって製造されるが、上記のアブラナ属野菜の抽出物から、特に発芽ブロッコリーから、又はブロッコリーの種子から、自然な手段によって調製されてもよい。上述したように、任意のＤＩＭ化合物又はＤＩＭ化合物の組合せを本発明に採用してもよい。よって、ＤＩＭ化合物は、上述したように、合成品であってもよいし、又はアブラナ属植物から得られる天然物であってもよい。
【００４８】
典型的には、しかしながら、ジインドリルメタン化合物は、必要な投与量を減少させるために、増加した生物学的利用能が増加するように改変されている。増加した生物学的利用能を有する１つの有用なＤＩＭは、バイオレスポンスジインドリルメタン（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  Ｄｉｉｎｄｏｌｙｌｍｅｔｈａｎｅ）（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＬＬＣより）である。
【００４９】
ＤＩＭ成分の投与量は、必要な薬学的効果を維持しながら、毒性を回避するために十分に低いという条件で、特に限定されるものではない。投与量は、ＤＩＭの生物学的利用能に依存し得るが、それが天然産物又は合成製品であるかどうか、及びそれが生物学的利用能を改善するように適合されているかどうかに応じて変化し得る。典型的には、第１の成分は、５００ｍｇ以下、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇの１日のＤＩＭ投与量を提供するのに適した形態である。最も好ましくは、約１５０ｍｇ又は約３５０ｍｇである。生物学的利用能を改善するように適合されていないＤＩＭについては、より高い投与量が好ましい。より好ましくは、第１の成分は、１５ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは１８ｍｇ〜７５ｍｇの１日のＤＩＭの投与量を提供するのに適した形態である。生物学的利用能を改善するように適合されたＤＩＭについては、より低い投与量が好ましい。
【００５０】
置換又は無置換のレチノイド化合物成分の投与量は、必要な薬学的効果を維持しながら、毒性を回避するために十分に低いという条件で、特に限定されるものではない。投与量は、レチノイド化合物の生物学的利用能に依存し得るが、それが天然産物又は合成製品であるかどうか、及びそれが生物学的利用能を改善するように適合されているかどうかに応じて変化し得る。典型的には、第２の成分は、５，０００μｇ以下、好ましくは３，０００μｇ以下、好ましくは５０μｇ以上、１００μｇ以上、又は２００μｇ以上、更に好ましくは２００μｇ〜３，０００μｇの１日の投与量を提供するのに適した形態である。
【００５１】
より典型的な実施形態では、１日の投与量は、１つ以上のカプセル又は錠剤の形態で、好ましくは２つ又は４つのカプセル又は錠剤の形態で提供される。これらの実施形態では、カプセル又は錠剤は、例えば、朝に１つ及び夜に１つ、又は１日の過程で均等に分散して４つ、或いは１日に２回２つの錠剤を同時に接種されるように設計されている。
【００５２】
組成物及びキットにおける第１の成分及び第２の成分の少なくともいずれかは、１以上の更なる添加剤、賦形剤、及びアジュバントの少なくともいずれかを含んでいてもよい。これらの添加剤、賦形剤及びアジュバントは、それらが第１の成分及び第２の成分の少なくともいずれかの有効性を高めること、又は薬剤のワーキング・フォーミュレーション（ｗｏｒｋｉｎｇ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）を形成するのに有利であることを条件として、特に限定されない。ジインドリルメタンは、親油性の油溶性化合物である。他の油溶性の植物化学物質と同様に、油やホスファチジルコリン及びビタミンＥ等の他の親油性化合物の存在は、経口投与時のＤＩＭの吸収及び生物学的利用能を大きく増加させる。よって、第１の成分は、典型的には、ビタミンＥ、及びホスファチジルコリンの少なくともいずれか等の１以上の更なる油溶性化合物及び親油性化合物の少なくともいずれかを含む。更なる有利な添加剤を、第１の成分及び第２の成分の少なくともいずれかに添加してもよい。これらとしては、微結晶性セルロース（植物繊維）、ステアリン酸マグネシウム、及びシリカが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５３】
本発明は更に、本発明の組成物を調製する方法を提供する。該方法は、特に限定されるものではなく、そのような成分を混合（ｂｌｅｎｄｉｎｇ）又は混合（ｍｉｘｉｎｇ）する当技術分野において既知の任意の方法、特に粉末を混合（ｂｌｅｎｄｉｎｇ）又は混合（ｍｉｘｉｎｇ）する方法を採用してもよい。よって、該方法は、第１の成分を第２の成分と混合して前記組成物を形成することを含む。幾つかの実施形態では、第１の成分及び第２の成分は、互いに混合されて組成物を形成する前に、それぞれ別々に１以上の賦形剤及び添加剤の少なくともいずれかと混合される。他の実施形態では、成分、添加剤、及び賦形剤の少なくともいずれかを、混合工程中の混合物に連続的に添加してもよい。
【００５４】
賦形剤及び混合する方法の選択は、組成物の任意の混合、流れ及び充填の問題、又は刻印の問題を克服するために適合されてもよい。バイオレスポンスＤＩＭは、粉末粒子が互いに凝集する傾向を有するようなマイクロカプセル化形態で提供される。このような状況においては、混合方法は、活性成分の増加した濃度のホットスポットを作らないように適合される。加えて、組成物は、処理回数／混合回数が最小限に保たれるように、更に貯蔵所において粉末が光及び空気の両方から保護されるように、含水かつ光感受性である。
【００５５】
添加剤及び賦形剤としては、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウム、リン酸三カルシウム及びステアリン酸マグネシウム（従来の潤滑剤）が、流量特性及び潤滑の少なくともいずれかを支援するために好まれる。しかしながら、所望であれば、当技術分野で既知の他の添加剤及び賦形剤を用いてもよい。幾つかの実施形態では、組成物は、５５重量％〜６０重量％のリン酸三カルシウムを含むことが望ましい。
【００５６】
全ての含有物の正確な混合は、活性成分の均一なカプセル充填を達成するために重要である。良好な混合には、Ｖブレンダーが非常に有効である。好ましくは、最小３１６グレードのステンレス鋼容器がこの工程に使用される。篩は、工程の開始、中間、及び終了の１以上において行うのが好ましい。方法及び製剤を確認するために、混合均一性を確認する混合の調査を完了する必要がある。そのような方法及び技術は、当技術分野で既知である。
【００５７】
本発明はまた、皮膚症状の治療における使用のための組成物であって、
（ａ）置換又は無置換のジインドリルメタン化合物を含む第１の成分と、
（ｂ）第１の成分とは異なる第２の成分であって、第１の成分の効果を補足する、又は第１の成分の効果を相補する、或いはその両方を行う有益な効果を有することを特徴とする第２の成分と、
を含有し、前記第２の成分が、抗生物質化合物、置換又は無置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は無置換のサリチル酸化合物、置換又は無置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助製品から選択されることを特徴とする組成物を含む第２の形態を提供する。
【００５８】
この第２の形態では、抗生物質化合物、置換又は無置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は無置換のサリチル酸化合物、置換又は無置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助製品は、本発明の第１の形態において使用される更なる成分に関連して既に上記したような任意の化合物又は製品であってもよい。従って、本発明の第２の形態において、第２の成分は、レチノイド化合物ではないが、その代わりに上記の化合物から選択される。
【００５９】
本発明の第１の形態に関連して特許請求の範囲及び明細書に記載した好ましい特徴のいずれを、本発明の第２の形態に適用してもよい。第１の形態の方法、用途及びキットはまた、第２の形態にも適用可能である。
【００６０】
本発明は、以下の特定の実施形態を参照しながら、ほんの一例として更に詳細に説明する。
【実施例】
【００６１】
組成物の製造
ＤＩＭ及びビタミンＡ製剤の２つの異なるバッチを製造した。製造及び製剤の詳細を以下に記載する。
【００６２】
製剤１
１つのカプセルが、以下を含有する。
・７５ｍｇのＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＬＬＣ）
・２００μｇのビタミンＡパルミチン酸レチノール均等物（３６６．４μｇのレチニルパルミテート）。これは、２．６６６ ｍｇの２５０，０００ＩＵ／ｇビタミンＡパルミテート（ＢＡＳＦ）に相当する。
・１７５ｍｇのリン酸三カルシウム
・２０ｍｇの微結晶性セルロース
・１０ｍｇのビタミンＣ（アスコルビン酸）
・１０ｍｇのヒュームド二酸化ケイ素（又は微粒子沈降シリカ）
・６ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００６３】
製剤１の混合方法
混合は、以下のプロトコルに従った順序過程で行った。
１．ＤＩＭを微細な篩にかけ、次いでステアリン酸マグネシウム、及び半分のリン酸三カルシウム及び二酸化ケイ素とともに、Ｖミキサーで１０分間混合した。
２、これとは別に、ビタミンＣ及びレチニルパルミテートを、第２の半分のリン酸三カルシウム及び微結晶性セルロースとともに、Ｖミキサーで１０分間混合した。
３．１及び２から得られた混合粉末をＶミキサーで２０分間一緒に混合し、次いで篩にかけ、更にＶミキサーで１時間１０分間混合した。
４．混合粉末を、光及び酸素による接触を最小限に保つために、適切な不透明気密容器に移した。
５．混合の均一性を検査するために、バッチの上部及び底部から試料を取り出した。
【００６４】
製剤２
１つのカプセル（２９７ｍｇ）が、以下を含有する。
・７５ｍｇのＤＩＭ（ＢｉｏＲｅｓｐｏｎｓｅ  ＬＬＣ）
・２００μｇのビタミンＡパルミチン酸レチノール均等物（３６６．４μｇのレチニルパルミテート）。これは、１．３３３ｍｇの５００，０００ＩＵ／ｇビタミンＡパルミテート（ＢＡＳＦ）に相当する。
・１７５ｍｇのリン酸三カルシウム
・２０ｍｇのセルロース繊維
・１０ｍｇのビタミンＣ（アスコルビン酸）
・１０ｍｇの二酸化ケイ素（Ｎｅｏｓｙｌ）
・６ｍｇのステアリン酸マグネシウム
【００６５】
製剤２の混合方法
１．ＤＩＭを、細かいメッシュを通して十分に篩にかけ、綺麗な滅菌ビニール袋へと通した。篩にかけたＤＩＭ、ビタミンＣ、及びレチニルパルミテートを、二酸化ケイ素とともに密封したビニール袋中で５分間、最初に予め混合した。
２．次いで、リン酸三カルシウム及び微結晶性セルロースを、前もって混合したものに添加し、更に５分間十分に混合した。得られた混合物をＶミキサーに加えて１０分間混合した。
３．ステアリン酸マグネシウムを次いで添加し、粉末を更に１０分間混合した。
４．得られた混合粉末を除去し、微細グレードの篩を通過させた。次いで、これをＶミキサーに戻し、３０分間混合した。
５．得られた混合物を、光及び酸素による接触を最小限に保つために、適切な不透明気密容器に移した。
６．混合の均一性を検査するために、バッチの上部、中心部及び底部から試料を取り出した。
【００６６】
カプセル化
上記で言及した製剤は、カプセル化されていてもよい。ＤＩＭを、直径約８μｍ〜１２μｍの粒子に噴霧乾燥した。このサイズの粒子の粉体流動性は、非常に挑戦的である。生物学的利用能の要件を達成するために使用される特定の成分のせいで、粉末はやや粘着性である。このため、特定の種類のカプセル化装置は、パンチ面の清掃又は充填用量の調整を止めることのない継続動作の困難性を有し得る。
【００６７】
ＤＩＭは、光に敏感であることが知られている。従って、不透明なカプセル、典型的にはサイズ「０」のカプセルが好ましい。耐光性の容器が好ましい。
【００６８】
患者の試験
この調査の目的は、グレードＩＩ〜グレートＩＶの活性のにきびを治療するために、ビタミンＡとともに経口ＤＩＭを使用することの有効性を確認することであった。結果は、副作用又は症状の悪化がなく、３ヶ月の期間に渡り目覚ましい症状の改善を示した。
【００６９】
調査は、グループＡ及びグループＢの２つの試験群を用いて行った。採用した組成物は、ＳｏｌｇａｒビタミンＡ（レチニルパルミテート）（１錠当たり５，０００ＩＵ）とともにバイオレスポンスＤＩＭ（１カプセル当たり７５ｍｇ）を含んでいた。
【００７０】
グループＡは、１日に５，０００ＩＵ〜１０，０００ＩＵのビタミンＡとともに１５０ｍｇ〜３００ｍｇのＤＩＭを接種した。結果は、以下を使用して分析した。
・Ｖｉｓｉａ皮膚分析装置
・写真
・自己申告：グループＡは、補足を開始する前、及び３ヶ月間の最後に再度、１が良好で１０が悪いという１〜１０の段階で自らのにきびを評価した。
結果（パーセントでの１０点満点の評価）を表１に示す。
【００７１】
グループＢは、１日に２，５００ＩＵのビタミンＡとともに３００ｍｇのＤＩＭを接種した。結果は、以下を使用して分析した。
・Ｖｉｓｉａ皮膚分析装置
・写真
・自己申告：試験の開始時に、被験者は、１が良好で１０が悪いという１〜１０の段階で自らのにきびを評価した。次いで、被験者は、１ヶ月、２ヶ月、及び３ヶ月（試験終了）の後に再度自らの肌を評価するよう求められた。
異なる評価尺度を用いた。今度は、被験者は、１がこれまでの自らの肌最善で６が最悪という１〜６の段階で自らのにきびを評価するよう求められた。結果（パーセントでの１０点満点又は６点満点の評価）を表２に示す。
【００７２】
結果
【００７３】
【表１】
2020063272.tif 000007
グループＡ自己採点
【００７４】
治療前のグループＡの平均成績は６７％であった一方で、治療後の平均成績は２９％であり、非常に大きな改善を示した。グループＡの患者１２の前の症状及び後の症状を示す写真を、図１及び図２にそれぞれ示した。
【００７５】
【表２】
2020063272.tif 000008
グループＢ自己採点
【００７６】
治療前のグループＢの平均成績は６９％であった一方で、治療後の平均成績は４６％であり、再び非常に大きな改善を示した。グループＢの患者１１の前の症状及び後の症状を示す写真を、図３及び図４にそれぞれ示した。
【００７７】
結果は、試験を完了した２３人の患者のうちの１８人が症状の改善を示した（患者Ａ７、患者Ｂ１、患者Ｂ４、患者Ｂ９、及び患者Ｂ１０は症状の大きな変化を示さなかった）。１８人の平均は４１％の減少であり、これは元の成績に５９％の改善を示す。
【００７８】
本発明の薬剤による治療を受けた患者によって示されたにきびにおける典型的な減少の証拠は、「前及び後」の形で図１〜図４に提供される。顕著な改善が明確に視認できる。
【００７９】
これらの結果は、特に改善された生物学的利用能（純粋なＤＩＭと比較して）を有するＤＩＭが採用される場合に、にきび及び関連症状の治療における提案された複合製剤の大きな潜在的可能性を示す。
【図１】
2020063272.tif 000014
【図２】
2020063272.tif 000015
【図３】
2020063272.tif 000016
【図４】
2020063272.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚症状の治療における使用のための組成物であって、
（ａ）置換又は無置換のジインドリルメタン化合物を含む第１の成分と、
（ｂ）置換又は無置換のレチノイド化合物を含む第２の成分と、
を含有することを特徴とする組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月30日(2020.1.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）以下の構造を有する３，３’−ジインドリルメタン化合物
【化１】
2020063272.tif 000018
を含む第１の成分と、
（ｂ）第１世代レチノイドを含む第２の成分と、
を含む組成物であって、
ここで、第１世代レチノイドが、ビタミンＡ、置換又は無置換のレチノール、置換又は無置換のレチナール、置換又は無置換のトレチノイン（レチノイン酸又はレチンＡ）、置換又は無置換のイソトレチノイン、及び置換又は無置換のアリトレチノインから選択され、
第１の成分と第２の成分との比率（ｍｇ：μｇ）は１０：３０００から５００：２００の間である
ことを特徴とする組成物。
【請求項２】
第１の成分が非マイクロカプセル化形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
第１の成分と第２の成分との比率（ｍｇ：μｇ）が１５０：３０００から３５０：２００の間である請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
第１の成分がマイクロカプセル化形態である請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
第１の成分と第２の成分との比率（ｍｇ：μｇ）が１５：３０００から１００：２００の間である請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
第１の成分と第２の成分との比率（ｍｇ：μｇ）が１８：３０００から７５：２００の間である請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
第１の成分と第２の成分が単一製剤で提供される請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
第１の成分と第２の成分が単一経口製剤で提供される請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
単一経口製剤が錠剤又はカプセルの形態である請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
第１の成分と第２の成分が別個の製剤で提供される請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
第１の成分と第２の成分が別個の経口製剤で提供される請求項１に記載の組成物。
【請求項１２】
別個の経口製剤が錠剤又はカプセルの形態である請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
第１の成分が無置換のジインドリルメタン化合物を含み、第２の成分がビタミンＡを含む請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
無置換のジインドリルメタン化合物が３，３’ジインドリルメタンである請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
３，３’ジインドリルメタンが生物学的利用能の改善のためにマイクロカプセル化形態である請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
組成物が、置換又は無置換の第２世代レチノイド化合物、置換又は無置換の第３世代レチノイド化合物、抗生物質化合物、置換又は無置換のアゼライン酸化合物、経口避妊薬化合物、硫黄、硫黄含有化合物、置換又は無置換のサリチル酸化合物、置換又は無置換のレゾルシノール化合物、植物生成物、ミネラル、ビタミン、及び栄養補助製品の１以上から選択される更なる成分を含む請求項１に記載の組成物。
【外国語明細書】
2020063272000001.pdf