(57)【要約】【課題】従来よりも膨張性に優れ且つ膨張させた状態が比較的長時間にわたって持続するのみならず、投与性も十分に確保し得る皮下または粘膜下用の膨張剤を提供することを課題とする。【解決手段】皮下または粘膜下に注入されて該皮下または粘膜下を膨張させるものであり、アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）と、水（Ｂ）とを含有する、皮下または粘膜下用膨張剤。【選択図】図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮下または粘膜下に注入されて該皮下または粘膜下を膨張させるものであり、
アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）と、水（Ｂ）とを含有する、皮下または粘膜下用膨張剤。
【請求項２】
前記セルロース繊維（Ａ）が、アニオン基としてカルボキシル基を含有する、請求項１に記載の皮下または粘膜下用膨張剤。
【請求項３】
前記セルロースが、Ｎ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いて酸化されたものである、請求項１または２に記載の皮下または粘膜下用膨張剤。
【請求項４】
前記セルロース繊維（Ａ）が、針葉樹由来のクラフトパルプから得られたものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮下または粘膜下用膨張剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮下または粘膜下用膨張剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
消化管ポリープや癌に対する治療法として、低侵襲な内視鏡的粘膜切除術（以下、ＥＭＲと省略）および内視鏡的粘膜下層剥離術（以下、ＥＳＤと省略）は、内視鏡技術の進歩に伴い、手術における第一選択となっている。
ＥＭＲあるいはＥＳＤを行うにあたり、病変部を含めた粘膜下層内に食塩水やヒアルロン酸を含有する注射剤を、局所注射用の注射針（以下、局注針という場合がある）を介して注入することによって、病変下の粘膜を膨隆・挙上させ、隆起した部分を高周波治療機器にて切除・剥離することが行われている（特許文献１参照）。
粘膜下に注入する物質には、高い安全性、高い透明性、優れた粘膜膨隆能、長時間にわたる隆起維持効果、低い医療コスト等が望まれる。
【０００３】
また、例えば、皮膚のシワ取り（伸ばし）といった美容整形術や美容形成術において、ヒアルロン酸を含有する注射剤を、皮下に局注針を介して注入することによって、皮下組織を膨張させ、この膨張によって皮膚に張りを付与してシワを取ることが行われている（特許文献２参照）。
【０００４】
これらの施術においては、注射筒に収容されたヒアルロン酸含有注射剤が、０．５ｍｍ以下といった細い注射針を介して皮下に注入される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開２００７−１３０５０８号公報
【特許文献２】特表２０１１−５０５３６２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１、２に示されるようなヒアルロン酸を含有する膨張剤は、皮下または粘膜下を膨張させるための膨張性、及び、膨張させた状態の持続時間に関して十分に優れているとはいい難い。また、医療コストが比較的高くなるという問題点も指摘されている。
【０００７】
また、かかるヒアルロン酸を含有する膨張剤を、上記のように細い注射針を介して注入するためには、大きな圧力を加えなければならず、投与性に優れるとはいい難い。
【０００８】
一方、かかるヒアルロン酸を含有する膨張剤の、投与時の圧力を低くすべく、ヒアルロン酸の濃度を低下させて膨張剤の粘度を低くすると、皮下または粘膜下での膨張性が低下し、また、膨張させた状態が十分に長い時間維持されないおそれがある。
【０００９】
上記事情に鑑み、本発明は、従来よりも膨張性に優れ且つ膨張させた状態が比較的長時間にわたって持続するのみならず、投与性も十分に確保し得る皮下または粘膜下用の膨張剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に係る皮下または粘膜下用膨張剤は、
皮下または粘膜下に注入されて該皮下または粘膜下を膨張させるものであり、アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）と、水（Ｂ）とを含有する。
【００１１】
上記セルロース繊維（Ａ）が水（Ｂ）に分散されてなる水分散体は、せん断力が小さいときには、ヒアルロン酸の水溶液よりも粘度が高いゲル状であるのにもかかわらず、せん断力が大きくなると、ヒアルロン酸の水溶液と同程度まで粘度が低下し、流動性が高くなる。
このように、上記セルロース繊維（Ａ）の水分散体は、高い粘度と優れたチキソトロピー性を有する。
よって、上記膨張剤は、皮下または粘膜下に局注針を介して注入される際、ヒアルロン酸を含有する膨張剤よりも高い粘度を有するにもかかわらず、ヒアルロン酸を含有する膨張剤と同程度の圧力しかかからない（抵抗が少ない）ため、投与性を十分に確保できる。
従って、かかるセルロース繊維（Ａ）と水（Ｂ）とを含有する膨張剤は、従来よりも膨張性に優れ且つ膨張させた状態が比較的長時間にわたって持続するのみならず、投与性も十分に確保し得る。
【００１２】
上記構成の皮下または粘膜下膨張剤においては、
前記セルロース繊維（Ａ）が、アニオン基としてカルボキシル基を含有していてもよい。
【００１３】
かかる構成によれば、セルロース繊維（Ａ）に、アニオン基としてカルボキシル基が存在することによって、セルロース繊維（Ａ）が微細化されたものとなり得るため、膨張剤中にセルロース繊維（Ａ）がより均一に分散される。よって、膨張剤における膨張性の偏りが抑制される。
【００１４】
上記構成の皮下または粘膜下用膨張剤においては、
前記セルロースが、Ｎ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いて酸化されたものであってもよい。
【００１５】
かかる構成によれば、セルロース繊維（Ａ）に、Ｎ−オキシル化合物を触媒とし、共酸化剤を用いた酸化法によりアニオン変性されたセルロースが存在することによって、セルロース繊維（Ａ）が微細化されたものとなり得るため、膨張剤中にセルロース繊維（Ａ）がより均一に分散される。よって、膨張剤における膨張性の偏りが抑制される。
【００１６】
上記構成の皮下または粘膜下膨張剤においては、
前記セルロース繊維（Ａ）が、針葉樹由来のクラフトパルプから得られたものであってもよい。
【００１７】
かかる構成によれば、針葉樹由来のクラフトパルプから得られたセルロース繊維（Ａ）は、微細化され易いという特性を有するため、セルロース繊維（Ａ）がより均一に分散した、比較的高い粘度を有する膨張剤が得られる。よって、膨張剤の粘度を向上させることができ、膨張性により優れる。
【発明の効果】
【００１８】
以上の通り、本発明によれば、従来よりも膨張性に優れ且つ膨張させた状態が比較的長時間にわたって持続するのみならず、投与性も十分に確保し得る皮下または粘膜下用の膨張剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】図１は、注射針における各膨張剤の通過性を評価した図である。
【図２】図２は、粘膜隆起高を示す撮影画像である。
【図３】図３は、膨張剤注入後の経過時間と粘膜隆起高との関係を示す図である。
【図４】図４は、各膨張剤が注入された直後の粘膜の撮影画像である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
以下、本発明の一実施形態について説明する。
【００２１】
本実施形態の皮下または粘膜下用の膨張剤（以下、単に膨張剤という場合がある）は、皮下または粘膜下に注入されて該皮下または粘膜下を膨張させるものであり、アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）と、水（Ｂ）とを含有する。
【００２２】
前記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）は、アニオン変性されたセルロースによって形成されたものである。アニオン変性されたセルロースとしては、アニオン基を有するセルロースであれば、特に限定されない。該セルロースとしては、硝酸セルロース、硫酸化セルロース、リン酸化セルロース、カルボキシメチルセルロースなどが好ましいが、Ｎ−オキシル化合物を触媒とする酸化法によってアニオン変性されたカルボキシル基を含有することが最も好ましい。すなわち、セルロース繊維（Ａ）は、Ｎ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いて酸化されたことによる、アニオン変性されたカルボキシル基を含有することが、最も好ましい。
このように、Ｎ−オキシル化合物を触媒とする酸化法によってアニオン変性されたカルボキシル基を含有するセルロースを含むセルロース繊維（Ａ）としては、数平均繊維径が２〜１５０ｎｍのセルロース繊維であって、セルロースＩ型結晶構造を有すると共に、セルロース分子における各グルコースユニットのＣ６位が選択的にアルデヒド基、ケトン基またはカルボキシル基のいずれかとなったものであり、カルボキシル基の含量が１．２〜２．５ｍｍｏｌ／ｇ、セミカルバジド法による測定でのアルデヒド基とケトン基の合計含量が０．３ｍｍｏｌ／ｇ以下であり、フェーリング試薬によりアルデヒド基の検出が認められない、セルロース繊維が挙げられる。なお、該セルロースは、少なくとも該カルボキシル基を有しており、該カルボキシル基に加えて、該アルデヒド基及びケトン基の少なくとも１つを有していてもよい。
かかるアニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）は、Ｉ型結晶構造を有する天然由来のセルロース固体原料を表面酸化し、微細化して形成された繊維である。
すなわち、天然セルロースの生合成の過程においては、ほぼ例外なくミクロフィブリルと呼ばれるナノファイバーがまず形成され、これらが多束化して高次な固体構造を構成するが、上記ミクロフィブリル間の強い凝集力の原動となっている表面間の水素結合を弱めるために、その水酸基（セルロース分子における各グルコースユニットのＣ６位の水酸基）の一部が酸化され、カルボキシル基やアルデヒド基やケトン基に変換されている。
【００２３】
ここで、上記セルロース繊維（Ａ）を構成する、アニオン変性されたセルロースがＩ型結晶構造を有することは、例えば、広角Ｘ線回折像測定によって得られる回折プロファイルにおいて、２θ＝１４〜１７°付近と、２θ＝２２〜２３°付近の２つの位置に典型的なピークが検出されることによって同定される。
【００２４】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）の数平均繊維径は、２〜１５０ｎｍの範囲であることが必要であるが、分散安定性の点から、好ましくは２〜１００ｎｍであり、特に好ましくは３〜８０ｎｍである。上記数平均繊維径が小さすぎると、セルロース繊維（Ａ）が本質的に分散媒体に溶解してしまい、上記数平均繊維径が大きすぎると、セルロース繊維（Ａ）が沈降してしまい、セルロース繊維（Ａ）を配合することによる機能性を発現することができなくなる。
【００２５】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）の最大繊維径は、１０００ｎｍ以下であることが好ましく、特に好ましくは５００ｎｍ以下である。上記セルロース繊維（Ａ）の最大繊維径が大きすぎると、セルロース繊維（Ａ）が沈降してしまい、セルロース繊維（Ａ）の機能性の発現が低下する傾向がみられる。
【００２６】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）の数平均繊維径および最大繊維径は、以下のようにして測定される値である。
すなわち、固形分濃度０．０５〜０．１質量％のセルロース繊維（Ａ）の水分散体を調製し、該水分散体を、親水化処理済みのカーボン膜被覆グリッド上にキャストして、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）の観察用試料とする。なお、大きな繊維径の繊維を含む場合には、ガラス上へキャストした表面の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）像を観察してもよい。そして、構成する繊維の大きさに応じて５，０００倍、１０，０００倍、５０，０００倍または１００，０００倍いずれかの倍率で電子顕微鏡画像による観察を行う。その際に、得られた画像内に縦横任意の画像幅の軸を想定し、その軸に対し、２０本以上の繊維が交差するように、試料および観察条件（倍率等）を調節する。そして、この条件を満たす観察画像を得た後、この画像に対し、１枚の画像当たり縦横２本ずつの無作為な軸を引き、軸に交錯する繊維の繊維径を目視で読み取っていく。このようにして、最低３枚の重複しない表面部分の画像を、電子顕微鏡で撮影し、各々２つの軸に交錯する繊維の繊維径の値を読み取る（したがって、最低２０本×２×３＝１２０本の繊維径のデータが得られる）。このようにして得られた繊維径のデータにより、数平均繊維径および最大繊維径が算出される。
【００２７】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）においては、該セルロースは、該セルロース分子における各グルコースユニットのＣ６位の水酸基の少なくとも一部がアルデヒド基、ケトン基またはカルボキシル基のいずれかに選択的に酸化されたものである。
カルボキシル基の含量（カルボキシル基量）は、１．２〜２．５ｍｍｏｌ／ｇの範囲であり、好ましくは１．５〜２．０ｍｍｏｌ／ｇの範囲である。
カルボキシル基量が小さ過ぎると、セルロース繊維（Ａ）の沈降や凝集を生じる場合があり、カルボキシル基量が大き過ぎると、水溶性が高くなり過ぎるおそれがある。
これに対し、カルボキシル基の含量（カルボキシル基量）が、１．２〜２．５ｍｍｏｌ／ｇの範囲であることによって、セルロース繊維（Ａ）の沈降や凝集を抑制することができ、また、水溶性が高くなり過ぎることを抑制し得る。
【００２８】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）のカルボキシル基量の測定は、例えば、乾燥質量を精秤したセルロース繊維を水に分散させて０．４〜１質量％スラリーを６０ｍＬ調製し、０．１Ｍ塩酸水溶液によってｐＨを約２．５とした後、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、電気伝導度測定を行う。測定はｐＨが約１１になるまで続ける。電気伝導度の変化が緩やかな弱酸の中和段階において消費された水酸化ナトリウム量（Ｖ）から、下記の式（１）に従いカルボキシル基量を求めることができる。
カルボキシル基量（ｍｍｏｌ／ｇ）＝Ｖ（ｍＬ）×〔０．０５／セルロース質量（ｇ）〕・・・（１）
【００２９】
なお、カルボキシル基量の調整は、後述するように、セルロース繊維（Ａ）の酸化工程で用いる共酸化剤の添加量や反応時間を制御することにより行うことができる。
【００３０】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）においては、上記酸化変性後、還元剤により還元されることが好ましい。これにより、アルデヒド基およびケトン基の一部または全部が還元され、水酸基に戻る。なお、カルボキシル基は、通常還元されない。そして、上記還元により、セルロース繊維（Ａ）の、セミカルバジド法による測定でのアルデヒド基およびケトン基の合計含量を、０．３ｍｍｏｌ／ｇ以下とすることが好ましく、特に好ましくは０〜０．１ｍｍｏｌ／ｇの範囲、最も好ましくは実質的に０ｍｍｏｌ／ｇである。これにより、単に酸化変性させたものよりも、分散安定性が向上し、特に気温等に左右されず長期にわたり分散安定性に優れるようになる。また、上記のように、セミカルバジド法による測定でのアルデヒド基およびケトン基の合計含量が０．３ｍｍｏｌ／ｇ以下であるセルロース繊維を、セルロース繊維（Ａ）として本実施形態の無機材料含有組成物に用いると、長期保存による凝集物の発生がより抑えられ得る。
【００３１】
ここで、Ｎ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いる酸化について述べる。Ｎ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いる酸化は、針葉樹由来のクラフトパルプ等の天然セルロースを、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）等のＮ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いて酸化する方法である。
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）においては、上記酸化反応によって生じたアルデヒド基およびケトン基が、還元剤により還元されたものであることが好ましい。これによって、上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）を容易に得ることができるようになり、皮下または粘膜下用膨張剤として、より良好な結果を得ることができるようになる。また、かかる観点から、上記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）であると、より好ましい。
【００３２】
セミカルバジド法による、アルデヒド基およびケトン基の合計含量の測定は、例えば、次のようにして行われる。すなわち、乾燥させた試料に、リン酸緩衝液によりｐＨ＝５に調整したセミカルバジド塩酸塩３ｇ／Ｌ水溶液を正確に５０ｍＬ加え、密栓し、二日間振とうする。つぎに、この溶液１０ｍＬを正確に１００ｍＬビーカーに採取し、５Ｎ硫酸２５ｍＬ、０．０５Ｎヨウ素酸カリウム水溶液５ｍＬを加え、１０分間撹拌する。その後、５％ヨウ化カリウム水溶液１０ｍＬを加えて、直ちに自動滴定装置を用いて、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液にて滴定し、その滴定量等から、下記の式（２）に従って、試料中のカルボニル基量（アルデヒド基およびケトン基の合計含量）を求めることができる。なお、セミカルバジドは、アルデヒド基およびケトン基と反応しシッフ塩基（イミン）を形成するが、カルボキシル基とは反応しないことから、上記測定により、アルデヒド基およびケトン基のみを定量できると考えられる。
【００３３】
カルボニル基量（ｍｍｏｌ／ｇ）＝（Ｄ−Ｂ）×ｆ×〔０.１２５／ｗ〕・・・（２）
Ｄ：サンプルの滴定量（ｍＬ）
Ｂ：空試験の滴定量（ｍＬ）
ｆ：０.１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液のファクター（−）
ｗ：試料量（ｇ）
【００３４】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）においては、繊維表面上のセルロース分子における各グルコースユニットのＣ６位の水酸基のみが、アルデヒド基、ケトン基またはカルボキシル基のいずれかに選択的に酸化されている。このセルロース繊維（Ａ）表面上におけるグルコースユニットのＣ６位の水酸基のみが選択的に酸化されているか否かは、例えば、１３Ｃ−ＮＭＲチャートによって確認することができる。すなわち、酸化前のセルロースの１３Ｃ−ＮＭＲチャートによって確認できるグルコース単位の１級水酸基のＣ６位に相当する６２ｐｐｍのピークが、酸化反応後は消失し、代わりにカルボキシル基等に由来するピーク（１７８ｐｐｍのピークはカルボキシル基に由来するピーク）が現れる。このようにして、グルコース単位のＣ６位水酸基のみがカルボキシル基等に酸化されていることを確認することができる。
【００３５】
また、上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）におけるアルデヒド基の検出は、例えば、フェーリング試薬により行うこともできる。すなわち、例えば、乾燥させた試料に、フェーリング試薬（酒石酸ナトリウムカリウムと水酸化ナトリウムとの混合溶液および硫酸銅五水和物水溶液）を加えた後、８０℃で１時間加熱したとき、上澄みが青色、セルロース繊維部分が紺色を呈するものは、アルデヒド基は検出されなかったと判断することができ、上澄みが黄色、セルロース繊維部分が赤色を呈するものは、アルデヒド基が検出されたと判断することができる。
【００３６】
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）は、例えば、（１）酸化反応工程、（２）還元工程、（３）精製工程、（４）分散工程（微細化処理工程）等により製造することができる。以下、各工程を順に説明する。
【００３７】
（１）酸化反応工程
天然セルロースとＮ−オキシル化合物とを水（分散媒体）に分散させた後、共酸化剤を添加して、反応を開始する。反応中は０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下してｐＨを１０〜１１に保ち、ｐＨに変化が見られなくなった時点で反応終了とみなす。ここで、共酸化剤とは、直接的にセルロースの水酸基を酸化する物質ではなく、酸化触媒として用いられるＮ−オキシル化合物を酸化する物質のことである。
【００３８】
上記天然セルロースは、植物、動物、バクテリア産生ゲル等のセルロースの生合成系から単離した精製セルロースを意味する。より具体的には、針葉樹系パルプ、広葉樹系パルプ、コットンリンター、コットンリント等の綿系パルプ、麦わらパルプ、バガスパルプ等の非木材系パルプ、バクテリアセルロース（ＢＣ）、ホヤから単離されるセルロース、海草から単離されるセルロース等を挙げることができる。これらは単独でもしくは二種以上併せて用いることができる。これらのなかでも、針葉樹系パルプ、広葉樹系パルプ、コットンリンター、コットンリント等の綿系パルプ、麦わらパルプ、バガスパルプ等の非木材系パルプから単離されたセルロースが好ましく、針葉樹系パルプ、広葉樹系パルプから単離されたセルロースが、叩解等の表面積を高める処理が施されることにより、反応効率を高めることができ、生産性を高めることができるため、より好ましい。また、単離、精製の後、乾燥させない（ネバードライ）で保存していたものを使用すると、ミクロフィブリルの集束体が膨潤し易い状態であるため、反応効率を高め、微細化処理後の数平均繊維径を小さくすることができるため、より好ましい。
【００３９】
上記反応における天然セルロースの分散媒体は水であり、反応水溶液中の天然セルロース濃度は、試薬（天然セルロース）の充分な拡散が可能な任意の濃度に設定される。反応水溶液中の天然セルロース濃度は、通常、反応水溶液の質量に対して約５質量％以下であるが、機械的撹拌力の強い装置を使用することによって濃度を高めることができる。
【００４０】
また、上記Ｎ−オキシル化合物としては、例えば、一般に酸化触媒として用いられるニトロキシラジカルを有する化合物が挙げられる。上記Ｎ−オキシル化合物は、水溶性の化合物が好ましく、なかでもピペリジンニトロキシオキシラジカルが好ましく、特に２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）または４−アセトアミド−ＴＥＭＰＯが好ましい。上記Ｎ−オキシル化合物の添加量は、触媒量で充分であり、好ましくは０．１〜４ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは０．２〜２ｍｍｏｌ／Ｌである。
【００４１】
上記共酸化剤としては、例えば、次亜ハロゲン酸またはその塩、亜ハロゲン酸またはその塩、過ハロゲン酸またはその塩、過酸化水素、過有機酸等が挙げられる。これらは単独でもしくは二種以上併せて用いられる。なかでも、次亜塩素酸ナトリウム、次亜臭素酸ナトリウム等のアルカリ金属次亜ハロゲン酸塩が好ましい。そして、上記次亜塩素酸ナトリウムを使用する場合は、反応速度の点から、臭化ナトリウム等の臭化アルカリ金属の存在下で反応を進めることが好ましい。上記臭化アルカリ金属の添加量は、上記Ｎ−オキシル化合物に対して約１〜４０倍モル量、好ましくは約１０〜２０倍モル量である。
【００４２】
上記反応水溶液のｐＨは約８〜１１の範囲で維持されることが好ましい。反応水溶液の温度は約４〜４０℃において任意であるが、反応は室温（２５℃）で行うことが可能であり、通常は温度制御を必要としない。所望のカルボキシル基量等を得るためには、共酸化剤の添加量及び反応時間により、酸化の程度を制御すればよい。反応時間は、通常約５〜１２０分であり、長い場合であっても２４０分以内である。
【００４３】
（２）還元工程
上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）の製造においては、上記酸化反応後に、さらに還元反応を行うことが好ましい。具体的には、酸化反応後の酸化セルロースを精製水に分散し、該水分散体のｐＨを水酸化ナトリウム水溶液等によって約１０に調整し、各種還元剤により還元反応を行い、アルデヒド基およびケトン基が還元された反応物繊維を得る。本実施形態に使用する還元剤としては、一般的なものを使用することが可能であるが、好ましくは、ＬｉＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮ、ＮａＢＨ４等があげられる。なかでも、コストや利用可能性の点から、ＮａＢＨ４が好ましい。
【００４４】
還元剤の添加量は、酸化セルロースの質量を基準として、０．１〜４質量％の範囲が好ましく、特に好ましくは１〜３質量％の範囲である。反応温度は、通常室温または室温より若干高い温度である。また、反応時間は、通常１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜２時間である。
【００４５】
上記の反応終了後、塩酸水容液等の各種酸によって反応混合物のｐＨを約２に調整し、精製水をふりかけながら遠心分離機で固液分離を行い、ケーキ状の反応物繊維を得る。固液分離は濾液の電気伝導度が５ｍＳ／ｍ以下となるまで行う。
【００４６】
（３）精製工程
つぎに、未反応の共酸化剤（次亜塩素酸等）や、各種副生成物等を除く目的で精製を行う。反応物繊維は通常、この段階ではナノファイバー単位までばらばらに分散しているわけではないため、通常の精製法、すなわち水洗とろ過とを繰り返すことで高純度（９９質量％以上）の反応物繊維と水との分散体とする。
【００４７】
上記精製工程における精製方法は、遠心脱水を利用する方法（例えば、連続式デカンタ）のように、上述した目的を達成できる装置であればどのような装置を利用しても差し支えない。このようにして得られる反応物繊維の水分散体は、絞った状態で固形分（セルロース）濃度としておよそ１０質量％〜５０質量％の範囲にある。この後の分散工程を考慮すると、５０質量％よりも高い固形分濃度とすると、分散に極めて高いエネルギーが必要となるため好ましくない。
【００４８】
（４）分散工程（微細化処理工程）
上記精製工程にて得られた、水を含浸した反応物繊維（水分散体）を、分散媒体中に分散させて、分散処理を行う。処理に伴って粘度が上昇し、微細化処理されたセルロース繊維の分散体を得ることができる。その後、上記セルロース繊維の分散体を乾燥することによって、上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）を得ることができる。なお、上記セルロース繊維の分散体を乾燥することなく、分散体の状態で皮下または粘膜下用膨張剤に用いても差し支えない。
【００４９】
本実施形態の膨張剤においては、上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）の分散媒体として、水（Ｂ）や、水（Ｂ）と有機溶媒との混合溶液等が用いられる。
【００５０】
上記分散工程で使用する分散機としては、高速回転下でのホモミキサー、高圧ホモジナイザー、超高圧ホモジナイザー、超音波分散処理機、ビーター、ディスク型レファイナー、コニカル型レファイナー、ダブルディスク型レファイナー、グラインダー等の強力で叩解能力のある装置を使用することにより、より効率的かつ高度なダウンサイジングが可能となり、経済的に有利に無機微粒子含有組成物を得ることができる点で好ましい。なお、上記分散機としては、例えば、スクリュー型ミキサー、パドルミキサー、ディスパー型ミキサー、タービン型ミキサー、ディスパー、プロペラミキサー、ニーダー、ブレンダー、ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、コロイドミル、ペブルミル、ビーズミル粉砕機等を用いても差し支えない。また、２種類以上の分散機を組み合わせて用いても差し支えない。
【００５１】
必要に応じて上記アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）を乾燥してもよく、上記セルロース繊維（Ａ）の分散体の乾燥法としては、例えば、分散媒体が水である場合は、スプレードライ、凍結乾燥法、真空乾燥法等が用いられ、分散媒体が水と有機溶媒との混合溶液である場合は、ドラムドライヤーによる乾燥法、スプレードライヤーによる噴霧乾燥法等が用いられる。
なお、上記セルロース繊維（Ａ）が乾燥されない場合には、用いられた水は、水（Ｂ）として使用され得る。
【００５２】
上記セルロース繊維（Ａ）は、透明性に優れるため、膨張剤も透明性に優れるものとなる。これによって、例えば、ＥＳＤにおいて粘膜下に注入された際、剥離すべき粘膜下層が視認し易く、より安全な内視鏡治療が可能となる。また、透明性が高いため、美容整形術や美容形成術において皮下に注入されたとき、術後の痕跡が残りにくいという利点がある。
【００５３】
本実施形態の膨張剤における、セルロース繊維（Ａ）の濃度は、０．１〜５質量％の範囲が好ましく、０．２〜２質量％の範囲がより好ましい。
セルロース繊維（Ａ）の濃度が０．１質量％以上であることによって、十分な膨張性を発揮させることができる。
一方、セルロース繊維（Ａ）の濃度が２質量％以下であることによって、粘度が高すぎることに起因する投与性が低下することを抑制できる。
【００５４】
本実施形態の膨張剤における、水（Ｂ）の濃度は、セルロース繊維（Ａ）が上記濃度となるように適宜設定される。
【００５５】
本実施形態の膨張剤は、セルロース繊維（Ａ）及び水（Ｂ）以外に、他の添加剤を含有してもよい。
このような添加剤として、例えば、インジゴカルミンのような色素が挙げられる。本実施形態の膨張剤が色素を含有することによって、ＥＳＤにおいて剥離すべき粘膜下層がより視認され易くなる。
この他、上記添加剤として、例えば、塩化ナトリウムやブドウ糖等の糖類といった、浸透圧調整剤が挙げられる。本実施形態の膨張剤が浸透圧調整剤を含有することによって、皮下または粘膜下層内の体液の浸透圧に合わせて、膨張剤の浸透圧を調整することができる。
【００５６】
本実施形態の膨張剤の粘度は、１００〜１００，０００ｍＰａ・ｓが好ましく、１，０００〜５０，０００ｍＰａ・ｓがより好ましい。
上記粘度が１００ｍＰａ・ｓ以上であることによって、皮下または粘膜下内においてより十分な膨張性を発揮できる。
なお、上記粘度は、ＢＭ型粘度計を用い、３ｒｐｍ、２０℃、３分間の条件下で測定される。
【００５７】
本実施形態の膨張剤は、注入によって皮下または粘膜下に投与されるという点で、注射剤に相当する。
本実施形態の膨張剤は、使用時に注射剤に充填されるものであっても、予め注射剤に充填されたもの（プレフィルドシリンジの形態）であってもよい。
【００５８】
次いで、本実施形態の膨張剤の皮下または粘膜下への適用例について説明する。
【００５９】
本実施形態の膨張剤が皮下に適用される場合には、例えば、該膨張剤は、注射筒に充填され、該注射筒から内径０．３５〜０．５ｍｍ程度の局注針を介して皮下に注入される。これによって、膨張剤が皮下組織内に滞留し、皮下組織が膨張する。また、これによって、皮膚表面のシワが伸ばされる。この場合、本実施形態の膨張剤は、皮下隆起剤として機能する。
このとき、本実施形態の膨張剤は、従来と同程度の力で皮下に注入させることができ、しかも、従来よりも皮下組織を大きく（すなわち皮膚表面に向かって高く）、且つ、長時間にわたって膨張させることができる。
【００６０】
本実施形態の膨張剤が粘膜に適用される場合には、例えば、該膨張剤は、注射筒に充填され、該注射筒から内径０．３５〜０．５ｍｍ程度の局注針を介して、ポリープが形成された消化管の粘膜内、例えば、ポリープ直下の粘膜下層（すなわち、消化管の壁の最表面側の層である筋層の直上の層）に注入される。これによって、粘膜下層が膨張し、これに伴って粘膜上層をポリープと共に隆起させることができる。この状態で、膨張剤が注入されている部分をスネア等によって切除・剥離すると、ポリープが切除される。この場合、本実施形態の膨張剤は、粘膜隆起剤として機能する。
このとき、本実施形態の膨張剤は、従来と同程度の力で粘膜下層内に注入させることができる。しかも、従来よりも粘膜を大きく（すなわち、粘膜表面に向かって高く）、且つ、長時間にわたって膨張させることができる。
【００６１】
本実施形態の膨張剤は、ＥＭＲ・ＥＳＤ等の内視鏡手術や、シワ取り等の形成手術等の用途に好適に使用することができる。
【００６２】
上記の通り、本実施形態の皮下または粘膜下用膨張剤は、
皮下または粘膜下に注入されて該皮下または粘膜下を膨張させるものであり、
アニオン変性されたセルロースを含有するセルロース繊維（Ａ）と、水（Ｂ）とを含有する。
【００６３】
上記セルロース繊維（Ａ）が水（Ｂ）に分散されてなる水分散体は、せん断力が小さいときには、ヒアルロン酸の水溶液よりも粘度が高いゲル状であるのにもかかわらず、せん断力が大きくなると、ヒアルロン酸の水溶液と同程度まで粘度が低下し、流動性が高くなる。
このように、上記セルロース繊維（Ａ）の水分散体は、高い粘度と優れたチキソトロピー性を有する。
よって、本実施形態の膨張剤は、皮下または粘膜下層内に注入されたとき、ヒアルロン酸を含有する膨張剤よりも高い粘度を有するのにもかかわらず、局注針を介して皮下または粘膜下層内に注入されるときには、その優れたチクソ性から流動性が向上し、ヒアルロン酸を含有する膨張剤と同程度の圧力しかからない（抵抗が少ない）ため、投与性を十分に確保できる。
従って、かかるセルロース繊維（Ａ）と水（Ｂ）とを含有する本実施形態の膨張剤は、従来よりも膨張性に優れ且つ膨張させた状態が比較的長時間にわたって持続するのみならず、投与性も十分に確保し得る。
【００６４】
本実施形態の皮下または粘膜下用膨張剤においては、
前記セルロース繊維（Ａ）が、アニオン基としてカルボキシル基を含有していてもよい。
かかる構成によれば、セルロース繊維（Ａ）に、アニオン基としてカルボキシル基が存在することによって、セルロース繊維（Ａ）が微細化されたものとなり得るため、膨張剤中にセルロース繊維（Ａ）がより均一に分散される。よって、膨張剤における膨張性の偏りが抑制される。膨張性の偏りがなくなることで、より治療効果の高い、皮下あるいは粘膜下膨隆の形成が可能となる。
【００６５】
本実施形態の皮下または粘膜下用膨張剤においては、
前記セルロースが、Ｎ−オキシル化合物の存在下、共酸化剤を用いて酸化されたものであってもよい。
かかる構成によれば、セルロース繊維（Ａ）に、Ｎ−オキシル化合物を触媒とし、共酸化剤を用いた酸化法によってアニオン変性されたセルロースが存在することによって、セルロース繊維（Ａ）が微細化されたものとなり得るため、膨張剤中にセルロース繊維（Ａ）がより均一に分散される。よって、膨張剤における膨張性の偏りがさらに抑制される。膨張性の偏りがなくなることで、さらに治療効果の高い、皮下あるいは粘膜下膨隆の形成が可能となる。
【００６６】
本実施形態の皮下または粘膜下用膨張剤においては、
前記セルロース繊維（Ａ）が、針葉樹由来のクラフトパルプから得られたものであってもよい。
かかる構成によれば、針葉樹由来のクラフトパルプから得られたセルロース繊維（Ａ）は、微細化され易いという特性を有するため、セルロース繊維（Ａ）がより均一に分散した、比較的高い粘度を有する膨張剤が得られる。よって、膨張剤の粘度を向上させることができ、膨張性により優れる。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。なお、例中、「％」とあるのは、特に限定のない限り質量基準による値を意味する。
【００６８】
［実施例１］実施例１の膨張剤に用いるセルロース繊維を製造した。
【００６９】
〔セルロース水分散体Ｂ１の製造〕
（１）酸化工程
ＴＥＭＰＯ０．５ｇ（３．２ｍｍｏｌ、パルプ１ｇ当たり０．０８ｍｍｏｌ）と、臭化ナトリウム５．０ｇ（４８．６ｍｍｏｌ、パルプ１ｇ当たり１．２１５ｍｍｏｌ）とを、精製水１６００ｇに溶解させ、１０℃に冷却した。この溶液に、乾燥重量で４０ｇ相当分の漂白針葉樹クラフトパルプ（ＮＢＫＰ）（主に１０００ｎｍを超える繊維径の繊維からなる）を分散させた後、１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液を、固形分換算で１５．０ｇ（パルプ１ｇ当たり５ｍｍｏｌ）加えて反応を開始した。反応の進行に伴いｐＨが低下するので、２４％水酸化ナトリウム水溶液を加えながらｐＨ＝１０〜１０．５となるように適宜調整し２．０時間反応させて、酸化セルロースを得た。
【００７０】
（２）還元工程
上記酸化セルロースを遠心分離機で固液分離、精製した後、酸化セルロースの固形分量（質量％）を加熱水分計によって測定した。その後、精製水を加えて固形分濃度４％に調整した。その後、２４％水酸化ナトリウム水溶液にてスラリーのｐＨを１０に調整した。スラリーの温度を３０℃としてＮａＢＨ４０．３ｇ（０．２ｍｍｏｌ／ｇ）を加え２時間反応させて、反応物繊維を得た。
【００７１】
（３）精製工程
上記反応物繊維に１Ｍ塩酸水溶液を添加してｐＨを２に調整した後、ガラスフィルターにてろ過した。その後、充分な量のイオン交換水による水洗、ろ過を行い、得られたろ液の電気伝導度を測定した。水洗を繰り返すことにより、ろ液の電気伝導度に変化がなくなった時点で精製工程を終了した。このようにして、水を含んだ固形分濃度２０％の反応物繊維を得た。
【００７２】
（４）分散工程
上記反応物繊維に水と水酸化ナトリウムとを適量加えて２％のスラリーとし、高圧ホモジナイザーを用い、１５０ＭＰaで２パスの微細化処理を行って、セルロース水分散体Ｂ１を得た。
後述する方法で測定したところ、得られたセルロース水分散体Ｂ１のカルボキシル基の含有量は１．９７ｍｍｏｌ／ｇ、カルボニル基の含有量は０．１０ｍｍｏｌであり、一方、アルデヒド基は検出されなかった。セルロース水分散体Ｂ１の粘度は６５１１０ｍＰａ・ｓであった。セルロース水分散体Ｂ１が含有するセルロース繊維の数平均繊維径は４ｎｍであった。該セルロース繊維が含有するセルロースの結晶構造は、Ｉ型結晶構造が「あり」であった。
【００７３】
〔カルボキシル基量の測定〕
セルロース水分散体Ｂ１を用いて、セルロース繊維０．２５ｇを水に分散させたセルロース水分散体６０ｍＬを調製し、０．１Ｍ塩酸水溶液によってｐＨを約２．５とした後、０．０５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して、電気伝導度測定を行った。測定はｐＨが約１１になるまで続けた。電気伝導度の変化が緩やかな弱酸の中和段階において消費された水酸化ナトリウム量（Ｖ）から、下記の式（１）に従いカルボキシル基量を求めた。
カルボキシル基量（ｍｍｏｌ／ｇ)＝Ｖ（ｍＬ）×〔０．０５／セルロース質量（ｇ）〕・・・(１)
【００７４】
〔カルボニル基量の測定（セミカルバジド法）〕
セルロース水分散体Ｂ１を乾燥させた試料を約０．２ｇ精秤し、これに、リン酸緩衝液によってｐＨ＝５に調整したセミカルバジド塩酸塩３ｇ／Ｌ水溶液を正確に５０ｍＬ加え、密栓し、二日間振とうした。次いで、この溶液１０ｍＬを正確に１００ｍＬビーカーに採取し、５Ｎ硫酸２５ｍＬおよび０．０５Ｎヨウ素酸カリウム水溶液５ｍＬを加え、１０分間撹拌した。その後、５％ヨウ化カリウム水溶液１０ｍＬを加えて、直ちに自動滴定装置を用いて、０．１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液にて滴定し、その滴定量等から、下記の式（２）に従い、試料中のカルボニル基量（アルデヒド基およびケトン基の合計含量）を求めた。
カルボニル基量(ｍｍｏｌ／ｇ)＝（Ｄ−Ｂ）×ｆ×〔０.１２５／ｗ〕  ・・・(２)
Ｄ：サンプルの滴定量（ｍＬ）
Ｂ：空試験の滴定量（ｍＬ）
ｆ：０.１Ｎチオ硫酸ナトリウム溶液のファクター（−）
ｗ：試料量（ｇ）
【００７５】
〔アルデヒド基の検出〕
セルロース水分散体Ｂ１におけるセルロース繊維を０．４ｇ精秤し、日本薬局方に従って調製したフェーリング試薬（酒石酸ナトリウムカリウムと水酸化ナトリウムとの混合溶液５ｍＬおよび硫酸銅五水和物水溶液５ｍＬ）を加えた後、８０℃で１時間加熱した。そして、上澄みが青色、セルロース繊維部分が紺色を呈するものは、アルデヒド基が検出されなかったと判断し、「なし」と評価した。また、上澄みが黄色、セルロース繊維部分が赤色を呈するものは、アルデヒド基が検出されたと判断し、「あり」と評価した。
【００７６】
〔数平均繊維径〕
セルロース水分散体Ｂ１におけるセルロース繊維の数平均繊維径を、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）（日本電子社製、ＪＥＭ−１４００）を用いて観察した。すなわち、各セルロース繊維を親水化処理済みのカーボン膜被覆グリッド上にキャストした後、２％ウラニルアセテート水溶液でネガティブ染色したＴＥＭ像（倍率：１００００倍）から、先に述べた方法に従い、数平均繊維径を算出した。
【００７７】
〔結晶構造〕
Ｘ線回折装置（リガク社製、ＲＩＮＴ−Ｕｌｔｉｍａ３）を用いて、セルロース繊維の回折プロファイルを測定し、２θ＝１４〜１７°付近と、２θ＝２２〜２３°付近の２つの位置に典型的なピークが検出される場合は結晶構造（Ｉ型結晶構造）が「あり」と評価し、ピークが検出されない場合は「なし」と評価した。
【００７８】
また、セルロース水分散体Ｂ１に関し、セルロース繊維表面上におけるグルコースユニットのＣ６位の水酸基のみがカルボキシル基等に選択的に酸化されているかどうかについて、１３Ｃ−ＮＭＲチャートで確認した結果、酸化前のセルロースの１３Ｃ−ＮＭＲチャートで確認できるグルコース単位の１級水酸基のＣ６位に相当する６２ｐｐｍのピークが、酸化反応後は消失し、代わりに１７８ｐｐｍにカルボキシル基に由来するピークが認められた。このことから、セルロース水分散体Ｂ１は、グルコース単位のＣ６位水酸基のみがアルデヒド基等に酸化されていることが確認された。
【００７９】
［実施例１の膨張剤の調製］
上記のように製造されたセルロース水分散体Ｂ１として、市販品である商品名レオクリスタ（登録商標、第一工業製薬株式会社製、セルロース繊維濃度２．０質量％）を、セルロース繊維の濃度が０．４質量％となるように希釈して、実施例１の膨張剤として用いた。
【００８０】
［比較例１の膨張剤］
塩化ナトリウムの０．９％（ｇ／ｍＬ）水溶液である日本薬局方・生理食塩液（注射剤）を、比較例１の膨張剤として用いた。
【００８１】
［比較例２の膨張剤］
ヒアルロン酸ナトリウムの０．４％（ｇ／ｍＬ）水溶液である、商品名ムコアップ（生化学工業株式会社製）を、比較例２の膨張剤として用いた。
【００８２】
〔評価〕
実施例１、比較例１及び２の各膨張剤を用いて、下記の方法に従って、その粘度を測定し、注射針の通過性を評価した。また、実施例１、比較例１及び２の膨張剤を用いて、下記の方法に従って、粘膜隆起性を評価した。
【００８３】
〔粘度の測定〕
ＢＭ型粘度計を用い、３ｒｐｍ、２０℃、３分間の条件下で、実施例１、比較例１及び２の各膨張剤の粘度を測定した。結果を表１に示す。
【００８４】
【表１】
2020141787.tif 000003
【００８５】
〔異なるせん断速度領域での連続的な粘度測定〕
コーンプレート型冶具を取り付けたレオメーターを用い、２０℃で高せん断領域（６，０００Ｓ−１）における粘度を２分間測定した後、せん断速度を０．０１Ｓ−１に変更し、低せん断領域における粘度をさらに２分間測定した。各せん断速度における粘度を表２に示す。
【００８６】
【表２】
2020141787.tif 000004
【００８７】
〔注射針の通過性の評価〕
１０ｍＬの注射筒（テルモシリンジ（登録商標）、テルモ株式会社製）に一端が接続され、他端に２５Ｇ（内径０．２５ｍｍ）の内視鏡用穿刺針（注射針）を備えた局所注射用カテーテル（トップ内視鏡用穿刺針スーパーグリップ（登録商標）、株式会社トップ製）を用い、注射筒に実施例１、比較例１及び２の各膨張剤を１０ｍＬ充填し、穿刺針から押し出すことによって、穿刺針の通過性を評価した。評価にあたっては、評価スケールとしてＮｕｍｅｒｉｃａｌ  Ｒａｔｉｎｇ  Ｓｃａｌｅ（ＮＲＳ）を用い、試験者が膨張剤の押し出しを行ったとき、全く抵抗なく膨張剤を押し出すことができる状態をスコア「０」、全く押し出すことができない状態をスコア「１００」とし、０〜１００のうち、どのスコアに相当するかを数値（ＮＲＳ）で表した。試験者として、無作為に選ばれた成人男女各５名、合計１０名により、ブラインドにて行った。
そして、１０名によるＮＲＳの平均値を、各膨張剤間で比較した。
結果を図１に示す。
【００８８】
〔粘膜隆起性の評価〕
粘膜内注入を行う対象として、約３×３ｃｍに切断されたブタ摘出胃切片を用いた。
２３Ｇ（内径０．３５ｍｍ）の注射針（テルモカラン針（登録商標）、テルモ株式会社製）が装着された２．５ｍＬの注射筒（テルモシリンジ（登録商標）、テルモ株式会社製）に、実施例１、比較例１及び２の各膨張剤を、２．５ｍＬ充填し、ブタ摘出胃切片の切断端辺縁から粘膜下層に注射針を水平に刺し、中央付近に２ｍＬずつ注入した。
各膨張剤を注入した後、直ぐに、注入されたブタ摘出胃切片とデジタルカメラとを、撮影距離及び撮影角度（ステージと平行）が一定になるようにステージに固定し、この状態で、５分毎に撮影を行い、得られた各画像から、各時点での粘膜が隆起した高さ（粘膜隆起高）を測定した。
粘膜隆起高は、図２に示すように、各膨張剤が注入されていない部位（非投与部位）の粘膜表面を基準として、この表面から隆起頂点（最高点）までの高さとした。
これを、各膨張剤につきそれぞれ６回繰り返し（ｎ＝６）、注入開始直後、５分後、１０分後、２０分後、３０分後、６０分後、９０分後、１２０分後時点での、粘膜隆起高の平均値を、各膨張剤間で比較した。結果を図３に示す。また、各膨張剤における注入直後の撮影結果を、図４に示す。
【００８９】
表１に示すように、実施例１の膨張剤は、比較例１及び２の膨張剤よりも、遥かに高い粘度を有するものであった。
表２に示すように、実施例１の膨張剤は、高せん断領域では比較例２と同程度の粘度を示すのに対し、低せん断領域では比較例２よりも約１０００倍高い粘度を示した。このことから、実施例１の膨張剤は、粘膜下などに注入する際の高せん断領域下では粘度が低く、抵抗なく注入され得、さらに、注入後の静置時などにおける低せん断領域下では非常に高粘度になるために、高い膨張性を有するものと推察される。
図２に示すように、実施例１の膨張剤は、比較例２の膨張剤よりも、統計学的有意差はないものの、やや内視鏡用穿刺針の通過性に優れていた。
図３に示すように、実施例１の膨張剤は、比較例１及び２の膨張剤よりも、有意に粘膜隆起高が大きかった。また、この粘膜隆起高が大きい状態が、長時間にわたって維持された。
図４に示すように、実施例１の膨張剤は、比較例１及び２の膨張剤よりも、粘膜隆起の立ち上がりが鋭く、非常に急峻であった。
なお、粘膜下だけでなく、皮下に注入した際にも、同様の傾向が得られると十分に推察される。
【００９０】
以上の結果、実施例１の膨張剤は、比較例１及び２の膨張剤よりも、優れた膨張性を有するのみならず、投与性も十分に確保し得ることが示された。
【図１】
2020141787.tif 000005
【図２】
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【図３】
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【図４】
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