(57)【要約】【課題】標的ユビキチン化の調節因子として、様々なポリペプチド及び他のタンパク質を分解又は別の方法で阻害する、阻害剤として有用な二官能性化合物の提供。【解決手段】一方の末端にＶＨＬ  Ｅ3ユビキチンリガーゼに結合するＶＨＬリガンド（ユビキチンリガンド結合部分）、及び他方の末端に標的タンパク質に結合する部分（タンパク質／ポリペプチド標的指向部分）を、標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質の分解（及び阻害）を行うように含む化合物。前記化合物は、標的タンパク質活性の調節不全に関連する広範囲の薬理活性を示す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
この出願の明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、標的ユビキチン化の調節因子として、特に様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤として有用な、二官能性化合物に関し、これらのポリペプチドおよびタンパク質は本発明の二官能性化合物によって分解および/または別な方法で阻害される。特に、本発明は、一方の末端にVHL E3ユビキチンリガーゼに結合するVHLリガンド（ユビキチンリガンド結合部分または
2020063314.tif 000002
基と定義される）、および他方の末端に標的タンパク質に結合する部分（タンパク質/ポリペプチド標的指向部分または
2020063314.tif 000003
基と定義される）を、標的タンパク質/ポリペプチドがユビキチンリガーゼに近接して配置されて、そのタンパク質の分解（および阻害）を行うように含む化合物を目的とする。本発明は、標的ポリペプチドの分解/阻害に一致する、本発明の化合物に関連する広範囲の薬理活性を示す。
【０００２】
関連出願および助成金による支援
本出願は、2011年1月12日提出の、同じ表題の、仮出願US61/585,769の優先権の恩典を主張し、その全内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
本発明は、米国立衛生研究所の助成金番号AI084140の下での政府支援を受けて行った。政府は本発明において一定の権利を有する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
E3ユビキチンリガーゼ（そのうち、600以上はヒトで公知）1は、ユビキチン化のための基質特異性を付与し、特定のタンパク質基質に対するその特異性ゆえに、一般のプロテアソーム阻害剤3,4よりも魅力的な治療標的である。E3リガーゼのリガンドの開発は、部分的にはそれらがタンパク質-タンパク質相互作用を崩壊させなければならないという事実5により、困難であることが判明しているが、最近の開発はこれらのリガーゼに結合する特異的リガンドを提供している。タンパク質-タンパク質相互作用は、それらの接触表面積が大きく、関与する溝が浅い、または界面が平坦であることから、小分子を用いて標的とするのが難しいことがよく知られている。反対に、ほとんどの小分子薬物は、狭く、形がはっきりしたポケット内の酵素または受容体に結合する6。最初の小分子E3リガーゼ阻害剤であるヌトリン（nutlin）7の発見以来、アポトーシスタンパク質の阻害剤（IAP）8,9、SCFMet30 10、およびSCFCdc4 11を標的とするさらなる化合物が報告されているが、この分野はまだ発展途中である。
【０００５】
非常に興味深い治療上の可能性を有する1つのE3リガーゼは、E3リガーゼ複合体VCBの基質認識サブユニットであるフォンヒッペル・リンダウ（VHL）腫瘍抑制因子で、これはまたエロンギンBおよびC、Cul2ならびにRbx1からなる12。VHLの主要な基質は、低酸素レベルに応答して、血管新生促進成長因子VEGFおよび赤血球誘導サイトカインのエリスロポエチンなどの遺伝子をアップレギュレートする転写因子、低酸素誘導因子1α（HIF-1α）である。HIF-1αは構成性に発現されるが、その細胞内レベルは、プロリルヒドロキシラーゼドメイン（PHD）タンパク質によるそのヒドロキシル化およびその後のVHL仲介ユビキチン化を介して、酸素正常状態では非常に低く維持される（図1）。
【０００６】
合理的デザインを用いて、発明者らは、癌、慢性貧血および虚血における重要な標的である、E3リガーゼVCBの基質認識サブユニット、フォンヒッペル・リンダウ（VHL）の最初の小分子リガンドを生成した2。発明者らは、我々の最も強力なリガンドである15と共に、VHLの結晶構造も得、化合物がVHLの主要な基質である、転写因子HIF-1αの結合様式を模倣することを確認した。
【０００７】
VHLに結合したヒドロキシル化HIFペプチドの初期の生化学試験および構造試験から、ヒドロキシプロリンがこのタンパク質：タンパク質相互作用を仲介する上で重要な役割を果たすことが明らかになった。その研究の結果、本発明者らは、ヒドロキシル化HIFペプチド：VHL蛍光偏光（FP）結合検定を開発し、これで非ペプチド部分に隣接した中心ヒドロキシプロリン残基を有する、120を超える化合物を検定した。その研究に加えて、発明者らは、最上位の化合物の7つと複合したVHLの共結晶構造を開発した。これらのリガンド結合構造の分析は、本発明の二官能性化合物を生成するためのタンパク質結合部分に連結した次世代のVHLリガンドの設計/合成を駆り立てている。
【０００８】
本発明の主な根本的理由は、我々のPROTAC（タンパク質分解標的指向キメラ）技術のための小分子E3リガーゼリガンドの必要性である。この技術は、標的タンパク質/ポリペプチドを、ユビキチン化およびその後のプロテアソーム分解のために、E3リガーゼに誘導する。いくつかの概念実証実験において、本発明者らは、VHLに結合するHIFからの短いペプチド配列を用いて、このアプローチの有用性を示した。より「薬物らしい」PROTACを作製するために、発明者らはHIFペプチドを「小分子」VHLリガンドで置き換え、したがってこのタンパク質分解に基づく治療法を提供する終点に向かう、ユビキチン化および分解のためにタンパク質をE3リガーゼに動員する手段を提供した。
【発明の概要】
【０００９】
発明の目的
本発明の目的は、内因性タンパク質を分解のためにE3ユビキチンリガーゼに動員するようはたらく化合物を提供することである。
【００１０】
本発明のさらなる目的は、患者または対象においてタンパク質分解を調節し、分解されたタンパク質を通じて調節される疾患の状況または状態を処置するために用いうる化合物を提供することである。
【００１１】
本発明の別の目的は、特に、好ましくはヒト患者または対象を含む、患者または対象の治療的処置のための阻害剤を含む、前述の調節因子に基づく薬学的組成物を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、関心対象のタンパク質に結合する、タンパク質結合部分を決定するための方法を提供することでもある。
【００１３】
本発明のさらに別の目的は、特にヒト系を含む、生物系において、本発明の化合物におけるタンパク質結合部分に結合する、内因性タンパク質を同定する方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物を用いて、生物系において関心対象のタンパク質の分解の効果を同定する方法を提供することである。
【００１５】
本発明のさらに別の局面は、患者の処置法であって、標的タンパク質の分解が所期の治療効果を生じる方法を提供することである。
【００１６】
本発明の別の目的は、第一医薬用途において用いうる化合物および組成物を提供することである。
【００１７】
本発明のさらに別の局面は、患者を処置するために用いる化合物および/または組成物であって、標的タンパク質の分解が所期の治療効果を生じる化合物および/または組成物を提供することである。
【００１８】
[本発明1001]
以下の化学構造の化合物：
2020063314.tif 000004
式中、Lはリンカー基であり、かつ
2020063314.tif 000005
はユビキチンリガーゼ結合部分であり、ここで該リンカー基は任意で
2020063314.tif 000006
基にさらに連結している。 
[本発明1002]
以下の化学構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000007
式中、
2020063314.tif 000008
はユビキチンリガーゼ結合部分であり；
2020063314.tif 000009
は、ユビキチンリガーゼによって分解される標的タンパク質またはポリペプチドに結合し、
2020063314.tif 000010
基に直接もしくはリンカー部分Lを通じて、化学的に連結している化学部分（タンパク質標的部分）であるか、または
2020063314.tif 000011
は代わりに同じくユビキチンリガーゼ結合部分である
2020063314.tif 000012
基であり、これは
2020063314.tif 000013
基と同じでも異なっていてもよく、
2020063314.tif 000014
基に直接もしくはリンカー部分を通じて連結しており；かつ
Lは、存在してもしなくてもよく、存在する場合は、
2020063314.tif 000015
に化学的に（共有）結合するリンカー部分である。
[本発明1003]
2020063314.tif 000016
基である、本発明1002の化合物。
[本発明1004]
2020063314.tif 000017
が以下の化学構造の基である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000018
式中、R1'は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、Wが独立に存在しないかもしくはHであるエポキシド部分を含む置換されていてもよい(CH2)n-WCHOCHW-(C0〜C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CN、またはハロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl）であり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、あるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり；
RSは、C1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基、または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立に、C=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり、（好ましくはXおよびX'はいずれもC=Oであり）；
R2'は、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w（C1〜C6)アルキル基、置換されていてもよいR1NR2N-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-C1〜C6アルキル基；置換されていてもよい-XR2'-アリール基；置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり；置換されていてもよく；
R3'は、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-C1〜C6アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環；-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-C1〜C6アルキル基；置換されていてもよい-XR3'-アリール基；置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり；置換されていてもよく；
ここでR1NおよびR2Nはそれぞれ独立に、H、1つもしくは2つのヒドロキシル基および3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリールもしくは-(CH2)n-複素環基であり；
Vは、O、S、またはNR1であり；
R1は上記と同じであり；
R1およびR1'はそれぞれ独立に、HまたはC1〜C3アルキル基であり；
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立に、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり、ここでXvは、H、ハロ、または置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
各mは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各m'は独立に0または1であり；
各nは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各n'は独立に0または1であり；
各uは独立に0または1であり；
各vは独立に0または1であり；
各wは独立に0または1であり；かつ
ここで
2020063314.tif 000019
のR1'、R2'、R3'、X、およびX'の任意の1つもしくは複数は、直接もしくは該リンカー基を通じてのいずれかで該
2020063314.tif 000020
基に共有結合するよう修飾される。
[本発明1005]
2020063314.tif 000021
、および、
2020063314.tif 000022
基として存在する場合には
2020063314.tif 000023
が、それぞれ独立に以下の化学構造の基である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000024
式中、R1'、R2'、およびR3'のそれぞれは、上記本発明1004と同じであり、かつXは、C=O、C=S、-S(O)基、またはS(O)2基であり、かつ
ここでR1'、R2'、およびR3'の任意の1つもしくは複数は、
2020063314.tif 000025
基にさらに共有結合しているリンカー基に結合するよう修飾される。
[本発明1006]
XがC=Oである、本発明1005の化合物。
[本発明1007]
R1'が、ヒドロキシル基、または化合物が活性化合物のプロドラッグ型であるようなヒドロキシルもしくはカルボキシル基に代謝されうる基である、本発明1004〜1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
R1'が、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)であり、ここでnは0または1である、本発明1004〜1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R1'が、カルボン酸基、ヒドロキシル基、もしくはアミン基であるか、またはこれを含み、ヒドロキシル基、カルボン酸基、またはアミン基のそれぞれが、
2020063314.tif 000026
基が結合しているリンカー基への共有結合を提供するよう、さらに化学修飾することができる、本発明1004〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
R2'が、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、ここでR1は、HまたはCH3、好ましくはHであり；かつTは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、ここでメチレン基のそれぞれ1つは、置換されていてもよい1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnは0、1、2、または3である、本発明1004〜1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
前記アリール基が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基であり、ここで該フェニルまたはナフチル基が、
2020063314.tif 000027
基が結合しているリンカー基；ハロゲン；アミン；モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン；OH；SH；COOH；CH3；CF3；OMe；OCF3；NO2；CN基；または
2020063314.tif 000028
基に結合しているリンカー基と、任意でF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基の少なくとも1つとで、それ自体が置換されていてもよいフェニル基；
置換されていてもよいナフチル基；
それぞれが
2020063314.tif 000029
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、置換されていてもよいヘテロアリールまたは置換されていてもよい複素環
で置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1012]
前記アリール基が、ヘテロアリール基で置換されていてもよいフェニル基である、本発明1010の化合物。
[本発明1013]
前記ヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、または置換されていてもよいピリジン基であり、ここで該ヘテロアリール基は
2020063314.tif 000030
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1010の化合物。
[本発明1014]
前記イソキサゾールが、メチル置換イソキサゾールであり、前記オキサゾールがメチル置換オキサゾールであり、前記チアゾールがメチル置換チアゾールであり、前記ピロールがメチル置換ピロールであり、前記イミダゾールが、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾール、メトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾール（oximidazole）、またはメチルオキシイミダゾールであり、前記ジアゾールがメチルジアゾールであり、前記トリアゾールがメチル置換トリアゾールであり、かつ前記ピリジン基が、ハロ置換ピリジン、メチル置換ピリジン基、またはピリジン基がフェニル基に酸素により連結しているオキサピリジン基である、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
前記アリール基が、複素環基で置換されていてもよいフェニル基である、本発明1010の化合物。
[本発明1016]
前記複素環基が、置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサン、チアン、ピロリジン、またはモルホリンである、本発明1015の化合物。
[本発明1017]
前記複素環基が
2020063314.tif 000031
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1016の化合物。
[本発明1018]
前記複素環が、置換されていてもよいテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、オキサン、チアン、ピロリジン、またはモルホリンである、本発明1010の化合物。
[本発明1019]
前記アリール基が、
ハロゲン；アミン；モノアルキルアミン；ジアルキルアミン；OH；SH；COOH；CH3；CF3；OMe；OCF3；NO2；もしくはCN基；
それ自体F、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基の少なくとも1つで置換されていてもよいフェニル基；
置換されていてもよいナフチル基；または
置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環基
で置換されていてもよいフェニル基である、本発明1011の化合物。
[本発明1020]
前記置換されていてもよいヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいベンズイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ（好ましくは、F）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基を含む置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいキノリン、あるいは置換されていてもよい以下の化学構造の基である、本発明1019の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000032
式中、Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSは、H、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREは、H、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）、または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランで置換されていてもよく； 
RPROは、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール基もしくは置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、かつ
各nは独立に、0、1、2、3、4、5、または6である。
[本発明1021]
前記置換されていてもよい複素環が、ピロリジン、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、およびモルホリンからなる群より選択される、本発明1019の化合物。
[本発明1022]
R3'が、置換されていてもよい-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール、または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり；かつTが、-(CH2)n-基、-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、または-(OCH2CH2)n-基であり、それらの基のそれぞれが1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnが0、1、2、または3である、本発明1001〜1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
前記アリール基が、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基であり、ここで該フェニルまたはナフチル基は
2020063314.tif 000033
基が結合しているリンカー基、またはハロゲン基、アミン、モノアルキルアミンもしくはジアルキルアミン、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CN、もしくはS(O)2RS基で置換されていてもよく、ここでRSは、C1〜C6アルキル基、-(CH2)mNR1R2基、または置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、もしくは複素環基であり、そのそれぞれはフェニル環のオルト、メタ、またはパラ位で置換されていてもよく、あるいは前記アリール基が、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく、それらの基のそれぞれは
2020063314.tif 000034
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1024]
前記ヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール基、置換されていてもよいピリジン基、または置換されていてもよいオキサピリジン基であり、ここで該ヘテロアリール基は
2020063314.tif 000035
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1023の化合物。
[本発明1025]
前記置換されていてもよいイソキサゾールがメチル置換イソキサゾールであり、前記置換されていてもよいオキサゾールがメチル置換オキサゾールであり、前記置換されていてもよいチアゾールがメチル置換チアゾールであり、前記置換されていてもよいイソチアゾールがメチル置換イソチアゾールであり、前記置換されていてもよいピロールがメチル置換ピロールであり、前記置換されていてもよいイミダゾールが、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾール、またはメトキシベンジルイミダゾールであり、前記置換されていてもよいオキシイミダゾールがメチルオキシイミダゾールであり、前記置換されていてもよいジアソールがメチルジアゾールであり、前記置換されていてもよいトリアゾール基がメチル置換トリアゾール基であり、前記置換されていてもよいピリジン基がハロ置換またはメチル置換ピリジンであり、かつ前記オキサピリジン基がフェニル基に酸素により連結している、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
前記複素環基が、置換されていてもよいテトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、またはチアンである、本発明1023の化合物。
[本発明1027]
前記複素環基が
2020063314.tif 000036
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1026の化合物。
[本発明1028]
前記ヘテロアリール基が、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、または置換されていてもよいピリジンである、本発明1022の化合物。
[本発明1029]
前記イソキサゾールがメチル置換イソキサゾールである、本発明1028の化合物。
[本発明1030]
前記チオフェンがメチル置換チオフェンである、本発明1028の化合物。
[本発明1031]
前記ピリジンがメチル置換されている、本発明1028の化合物。
[本発明1032]
前記複素環基が、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサン、またはチアンからなる群より選択され、それらの基のそれぞれは
2020063314.tif 000037
基が結合しているリンカー基で置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1033]
前記ヘテロアリールが、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、メチルジアゾールである置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール基、置換されていてもよいピリジン基、または置換されていてもよいオキサピリジン基である、本発明1022の化合物。
[本発明1034]
前記置換されていてもよいイソキサゾールがメチル置換イソキサゾールであり、前記置換されていてもよいオキサゾールがメチル置換オキサゾールであり、前記置換されていてもよいチアゾールがメチル置換チアゾールであり、前記置換されていてもよいピロールがメチル置換ピロールであり、前記置換されていてもよいイミダゾールが、メチルイミダゾール、ベンジルイミダゾール、またはメトキシベンジルイミダゾールであり、前記置換されていてもよいオキシイミダゾールがメチルオキシイミダゾールであり、前記置換されていてもよいジアソールがメチルジアゾールであり、前記置換されていてもよいトリアゾール基がメチル置換トリアゾール基であり、前記置換されていてもよいピリジン基がハロ置換またはメチル置換ピリジンであり、かつ前記オキサピリジン基がフェニル基に酸素により連結している、本発明1033の化合物。
[本発明1035]
前記ヘテロアリール基が、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいベンズイミダゾール、置換されていてもよいベンゾジアゾール、置換されていてもよいベンズオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基) 、または置換されていてもよい2-、3、もしくは4-ピリジンであり、かつmが0、1、2、3、4、5、または6である、本発明1022の化合物。
[本発明1036]
前記ヘテロアリール基が、メチル置換オキサゾールまたはメチル基で置換されていてもよいトリアゾール、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基または置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基)である、本発明1035の化合物。
[本発明1037]
前記複素環が、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、およびモルホリンからなる群より選択され、それらの基のそれぞれが置換されていてもよい、本発明1022の化合物。
[本発明1038]
2020063314.tif 000038
、および、
2020063314.tif 000039
基として存在する場合には
2020063314.tif 000040
が、それぞれ独立に以下の化学構造の基である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000041
式中、R1'はOHまたは患者もしくは対象においてOHに代謝されうる基であり；
R2'は、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アルキル基、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール基、置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET基、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール-HET基、または置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET-アリール基であり、
R1はHまたはC1〜C3アルキル基であり；
XR2'は、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり；
R3'は、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基、置換されていてもよい-XR3'-アリール基、置換されていてもよい-XR3'-HET基、置換されていてもよい-XR3'-アリール-HET基、または置換されていてもよい-XR3'-HET-アリール基であり、
RS3'は、置換されていてもよいC1〜C10アルキル基、置換されていてもよいアリール基またはHET基であり；
R1'はHまたはC1〜C3アルキル基であり；
Vは、O、S、またはNR1'であり；
XR3'は、置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり；
Xvは、H、ハロ、あるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル基であり；
アリールは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基であり；かつ
HETは、置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン、または以下の化学構造の基である：
2020063314.tif 000042
式中、Scは、CHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETは、H、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基であり；
RSSは、H、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキルであり；
RUREは、H、C1〜C6アルキル、または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基、または3つまでのハロゲン、または置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCは、H、OH、CN、NO2、ハロ、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaは上記と同じであり；
RPROは、H、置換されていてもよいC1〜C6アルキル、またはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、
m'は0または1であり；
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6であり、かつ
各n'は独立に0または1であり、
かつここで該
2020063314.tif 000043
基は
2020063314.tif 000044
基が結合しているリンカー基に共有結合している。
[本発明1039]
2020063314.tif 000045
、および、
2020063314.tif 000046
基として存在する場合には
2020063314.tif 000047
が、それぞれ独立に以下の化学構造の基である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000048
式中、R1'はOHまたは患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり；
R2'は-NH-CH2-アリール-HETであり；
R3'は、-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基、または-CHRCR3'-R3P2基であり；
ここでRCR3'はC1〜C4アルキル基であり；
R3P1は、C1〜C3アルキル、置換されていてもよいオキセタン基、nが1もしくは2である-(CH2)nOCH3基、またはCH3CH2O-基がメタもしくはパラ位でフェニルに連結している
2020063314.tif 000049
基、または2もしくは3位でカルボニルに連結しているモルホリノ基であり；
R3P2は
2020063314.tif 000050
基であり、
ここでアリールはフェニルであり；
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり；
RHETはHまたはハロ基であり；かつ
ここで該
2020063314.tif 000051
基は
2020063314.tif 000052
基が結合しているリンカー基に共有結合している。
[本発明1040]
前記
2020063314.tif 000053
基が以下の化学構造の基である、本発明1039の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000054
2020063314.tif 000055
2020063314.tif 000056
ここで該
2020063314.tif 000057
基は
2020063314.tif 000058
基が結合しているリンカー基に共有結合している。
[本発明1039]
前記
2020063314.tif 000059
が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000060
式中、Xは、Cl、F、C1〜C3アルキル、または置換されていてもよい複素環であり；
R1およびR2はそれぞれ独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
ここで該
2020063314.tif 000061
基はリンカー基でまたは
2020063314.tif 000062
基が任意で結合しているリンカー基で置換されている。
[本発明1040]
前記
2020063314.tif 000063
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000064
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
2020063314.tif 000065
基に結合したリンカーであり；かつ
Xは、H、F、Cl、C1〜C3アルキル、または複素環であり；
ここで該
2020063314.tif 000066
基はリンカー基でまたは
2020063314.tif 000067
基が任意で結合しているリンカー基で置換されている。
[本発明1041]
前記
2020063314.tif 000068
基が下記である、本発明1001〜1004のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000069
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
2020063314.tif 000070
基に結合したリンカーであるか、リンカーであるかまたはアミド、エステル、エーテル、もしくはカルバマート基を通じて
2020063314.tif 000071
基に連結した
2020063314.tif 000072
基に結合したリンカーであり；
R1は、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキルまたは-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立にH、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
Xは、H、F、Cl、C1〜C3アルキル、または置換されていてもよい複素環である。
[本発明1042]
前記
2020063314.tif 000073
基が下記である、本発明1001または1002の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000074
式中、nは0または1であり；
R1は、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000075
基に連結した
2020063314.tif 000076
基に結合したリンカーであり；かつ
Rは、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4、または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルである。
[本発明1043]
前記
2020063314.tif 000077
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000078
式中、nは0または1であり；
Rは、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000079
基に連結した
2020063314.tif 000080
基に結合したリンカーであり；かつ
各Xは独立に、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、複素環、-O-C(O)NR3R4、または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルである。
[本発明1044]
前記
2020063314.tif 000081
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000082
式中、nは0または1であり；
Rは、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000083
基に連結した
2020063314.tif 000084
基に結合したリンカーであり；
R1は、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
Xは独立に、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または複素環基である。
[本発明1045]
前記
2020063314.tif 000085
基が下記である、本発明1001〜1003のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000086
式中、nは0または1であり；
Rは、リンカー、またはアミド、エステル、エーテル、カルバマート、もしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000087
基に連結した
2020063314.tif 000088
基に結合したリンカーであり；
R1は、H、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立に、H、C1〜C3アルキル、またはフェニルであり；かつ
各Xは独立に、H、F、Cl、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または複素環である。
[本発明1046]
前記リンカー基Lが以下の基である、本発明1001〜1045のいずれかの化合物：
2020063314.tif 000089
式中、Zは
2020063314.tif 000090
をXに連結する基であり；かつ
XはZを基
2020063314.tif 000091
に連結している基である。
[本発明1047]
Zが、
存在しない（結合である）；-(CH2)i-O；-(CH2)i-S；-(CH2)i-N-R；
X1Y1がアミド基、またはウレタン基、エステルもしくはチオエステル基を形成する
2020063314.tif 000092
基；あるいは
2020063314.tif 000093
基であり
各Rは、H、またはC1〜C3アルキル、アルカノール基もしくは水溶性複素環式基であり、
各Yは独立に、結合、O、S、またはN-Rであり、
かつ各iは独立に0〜100である、本発明1046の化合物。
[本発明1048]
iが1〜10である、本発明1047の化合物。
[本発明1049]
iが1〜5である、本発明1047の化合物。
[本発明1050]
前記水溶性複素環式基が、モルホリン、ピペリジン、またはピペラジンである、本発明1047の化合物。
[本発明1051]
Xが
2020063314.tif 000094
基であり、
式中、各Dは独立に結合であるか（存在しない）、
2020063314.tif 000095
であり；
jは1〜100であり；
kは1〜100であり；
m'は1〜100であり；
nは1〜100であり；
X1は、O、S、またはN-Rであり；
RおよびYは本発明1032と同じであり；かつ
2020063314.tif 000096
は結合であるか、またはリンカー基に存在する場合ZをXに連結する連結基である、本発明1046〜1050のいずれかの化合物。
[本発明1052]
jが1〜10であり；kが1〜10であり、m'が1〜10であり、かつnが1〜10である、本発明1051の化合物。
[本発明1053]
2020063314.tif 000097
が結合であるか（存在しない）、ピペラジニル基、または
2020063314.tif 000098
基であり、
式中、X2は、O、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、またはOS(O)2Oであり；
X3は、O、S、CHR4、NR4であり；かつ
R4は、H、または1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である、本発明1051または1052の化合物。
[本発明1054]
2020063314.tif 000099
が、
2020063314.tif 000100
基、アミド基、またはピペラジニル基である、本発明1051〜1053のいずれかの化合物。
[本発明1055]
前記
2020063314.tif 000101
基が、リンカー基を通じて
2020063314.tif 000102
基に共有結合するよう修飾されている、本明細書の親和性の表2または図15に記載の基である、本発明1001の化合物。
[本発明1056]
前記
2020063314.tif 000103
基が、リンカー基を通じて
2020063314.tif 000104
基に共有結合するよう修飾されている以下の化学構造：
2020063314.tif 000105
2020063314.tif 000106
2020063314.tif 000107
2020063314.tif 000108
2020063314.tif 000109
2020063314.tif 000110
2020063314.tif 000111
2020063314.tif 000112
2020063314.tif 000113
2020063314.tif 000114
2020063314.tif 000115
2020063314.tif 000116
の基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1057]
前記
2020063314.tif 000117
基が、リンカー基を通じて
2020063314.tif 000118
基に共有結合するよう修飾されている以下の化学構造：
2020063314.tif 000119
2020063314.tif 000120
2020063314.tif 000121
2020063314.tif 000122
2020063314.tif 000123
2020063314.tif 000124
2020063314.tif 000125
2020063314.tif 000126
の基である、本発明1001の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1058]
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの任意の1つまたは複数が
2020063314.tif 000127
基であり、
ここでLがリンカー基であり、かつ
2020063314.tif 000128
がタンパク質標的指向部分である、
本明細書の図19に示す化学構造の任意の1つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1059]
R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの2つ以下が
2020063314.tif 000129
基であり、かつ基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのその他が独立に、HまたはCH3基である、本発明1058の化合物。
[本発明1060]
基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの1つだけが
2020063314.tif 000130
基であり、かつ基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCのその他が独立に、HまたはCH3基である、本発明1059の化合物。
[本発明1061]
前記その他の基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCがそれぞれHである、本発明1060の化合物。
[本発明1062]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000131
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000132
基またはHである。
[本発明1063]
R7PCまたはR10PCのいずれかが
2020063314.tif 000133
基であり、かつR7PCまたはR10PCの他方がHである、本発明1062の化合物。
[本発明1064]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000134
式中、R7PCは
2020063314.tif 000135
基である。
[本発明1065]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000136
式中、R7PC、R11PC R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000137
基またはHである。
[本発明1066]
R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの1つが
2020063314.tif 000138
基であり、かつ他の基はHである、本発明1065の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1067]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000139
式中、R4PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000140
基またはHである。
[本発明1068]
R4PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの任意の1つが
2020063314.tif 000141
基であり、かつ他の基はHである、本発明1067の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1069]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000142
式中、R3PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PC、およびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000143
基またはHである。
[本発明1070]
R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PC、およびR14PCの1つが
2020063314.tif 000144
基であり、かつ他の基はHである、本発明1070の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1071]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000145
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000146
基またはHである。
[本発明1072]
R7PCおよびR10PCの1つが
2020063314.tif 000147
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1071の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1073]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000148
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000149
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。
[本発明1074]
R7PCおよびR10PCの1つが
2020063314.tif 000150
基であり、かつ他方の基はHであり、かつR8PCはHである、本発明1073の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1075]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000151
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000152
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。
[本発明1076]
R7PCおよびR10PCの1つが
2020063314.tif 000153
基であり、かつR7PCおよびR10PCの他方はHであり、かつR8PCはHである、本発明1075の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1077]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000154
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000155
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。
[本発明1078]
R7PCおよびR10PCの1つが
2020063314.tif 000156
基であり、かつ他方の基はHであり、かつR8PCはHである、本発明1077の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1079]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000157
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000158
基またはHである。
[本発明1080]
R7PCおよびR10PCの1つが
2020063314.tif 000159
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1079の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1081]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000160
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000161
基またはHである。
[本発明1082]
R7PCおよびR9PCの1つが
2020063314.tif 000162
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1081の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1083]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000163
式中、R7PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000164
基またはHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHまたはCH3である。
[本発明1084]
R7PCおよびR14PCの1つが
2020063314.tif 000165
基であり、かつR7PCおよびR14PC基の他方はHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHである、本発明1083の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1085]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000166
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000167
基またはHである。
[本発明1086]
R7PCおよびR9PCの1つが
2020063314.tif 000168
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1085の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1087]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000169
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000170
基またはHである。
[本発明1088]
R7PCおよびR9PCの1つが
2020063314.tif 000171
基であり、かつ他方の基はHである、本発明1087の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1089]
以下の化学構造である、本発明1058の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形：
2020063314.tif 000172
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000173
基またはHであり、かつR9PCはHまたはCH3である。
[本発明1090]
R7PCおよびR10PCの1つが
2020063314.tif 000174
基であり、かつ他方の基はHであり、かつR9PCはHである、本発明1089の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形。
[本発明1091]
前記リンカー基が約2から約20のエチレングリコール単位を含むポリエチレン基である、本発明1058〜1080のいずれかの化合物。
[本発明1092]
前記ポリエチレングリコール基が約2から8の間のエチレングリコール単位を含む、本発明1091の化合物。
[本発明1093]
前記
2020063314.tif 000175
基がC1〜C12アルキルハロ基である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1094]
前記アルキルハロ基がC2〜C10アルキルハロ基であり、ここで該ハロ基はClまたはBrである、本発明1093の化合物。
[本発明1095]
前記リンカー基が約2から約8のエチレングリコール単位のサイズ範囲のポリエチレングリコール基である、本発明1094の化合物。
[本発明1096]
前記
2020063314.tif 000176
基が標的タンパク質に結合する部分であり、ここで該標的タンパク質が、
触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性ならびに翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質
を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質からなる群より選択される、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1097]
前記
2020063314.tif 000177
基が標的タンパク質に結合する部分であり、ここで該標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択され、
さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが含まれ、
さらなる標的タンパク質には、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1098]
前記
2020063314.tif 000178
基が、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、RAF受容体を標的とする化合物、FKBPを標的とする化合物、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体を標的とする化合物、アンドロゲン受容体を標的とする化合物、エストロゲン受容体を標的とする化合物、甲状腺ホルモン受容体を標的とする化合物、HIVプロテアーゼを標的とする化合物、HIVインテグラーゼを標的とする化合物、HCVプロテアーゼを標的とする化合物、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2を標的とする化合物である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1099]
前記
2020063314.tif 000179
基が下記である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物：
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド
2020063314.tif 000180
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000181
基が末端アミド基を介して結合される誘導体化がなされ；
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
2020063314.tif 000182
リンカー部分が末端アセチレン基を介して結合されうる誘導体化がなされ；
以下の構造を有する(5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)：
2020063314.tif 000183
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000184
基がアミド基を介して結合される誘導体化がなされ；
以下の構造を有するHsp90阻害剤PU3：
2020063314.tif 000185
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000186
基がブチル基を介して結合される誘導体化がなされ；
誘導体化したHsp90阻害剤ゲルダナマイシン（(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]、
17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（17-AAG）、または
17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（17-DMAG））、ここでリンカーはアミド基を介して結合され得；
チロシンキナーゼ阻害剤エルロチニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000187
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000188
基としてのRはエーテル基を介して結合されており；
キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）：
2020063314.tif 000189
ここでRはピロール部分に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000190
基であり；
キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000191
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000192
基であり；
キナーゼ阻害剤ダサチニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000193
ここでRはピリミジンに結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000194
であり；
キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000195
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000196
基はスルホニルメチル基の末端メチルを介して結合されており；
キナーゼ阻害剤U09-CX-5279（誘導体化）
2020063314.tif 000197
U09
CX-5279
3-(シクロプロピルアミノ)-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000198
基は、アミン（アニリン）、カルボン酸、またはシクロプロピル基を介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X（誘導体化）：
2020063314.tif 000199
YIX
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000200
基はプロピル基を介して結合されており；
2020063314.tif 000201
YIW
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000202
基がプロピル基またはブチル基を介して結合される誘導体化がなされ；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤6TPおよびOTP（誘導体化）
2020063314.tif 000203
6TP
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン19
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000204
基はアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合されており；
2020063314.tif 000205
OTP
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン8
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000206
基はアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤07U（誘導体化）：
2020063314.tif 000207
07U
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000208
基は二級アミンまたは末端/一級アミノ基を介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤YCF（誘導体化）：
2020063314.tif 000209
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000210
基は末端ヒドロキシル基のいずれかを介して結合されており；
以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP（誘導体化）：
2020063314.tif 000211
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000212
NXP
N-{4-[(1E)-N-カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000213
基が末端ヒドロキシル基（XK9）またはヒドラゾン基（NXP）を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤アファチニブ（N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド）、
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000214
基が脂肪族アミン基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ（[6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルリン酸二ナトリウム6水和物）、
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000215
基がメトキシ基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン）、
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000216
基がメトキシまたはエーテル基を介して結合される誘導体化がなされ；
2020063314.tif 000217
キナーゼ阻害剤レンバチニブ（4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド）、
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000218
基がシクロプロピル基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤バンデタニブ（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン）、
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000219
基がメトキシまたはヒドロキシル基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド）、
リンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000220
基がスルホニルプロピル基を介して結合される誘導体化がなされ；
キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）：
2020063314.tif 000221
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000222
基としてのRはアミド基またはアニリンアミン基を介して結合されており；
キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（VEGFR3阻害剤）：
2020063314.tif 000223
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000224
基としてのRはフェニル部分に、またはアニリンアミン基を介して結合されており；
キナーゼ阻害剤AT-9283（誘導体化）オーロラキナーゼ阻害剤
2020063314.tif 000225
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000226
基であり；
キナーゼ阻害剤TAE684（誘導体化）ALK阻害剤
2020063314.tif 000227
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000228
基であり；
キナーゼ阻害剤ニロチニブ（誘導体化）Abl阻害剤：
2020063314.tif 000229
ここでRはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000230
基であり；
キナーゼ阻害剤NVP-BSK805（誘導体化）JAK2阻害剤
2020063314.tif 000231
ここでRはフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000232
基であり；
キナーゼ阻害剤クリゾチニブ（誘導体化）Alk阻害剤
2020063314.tif 000233
ここでRはフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000234
基であり；
キナーゼ阻害剤JNJ（誘導体化）FMS阻害剤
2020063314.tif 000235
ここでRはフェニル部分に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000236
基であり；
キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Met阻害剤
2020063314.tif 000237
ここでRはフェニル部分またはキノリン部分上のヒドロキシルもしくはエーテル基に結合されたリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000238
基であり；
アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B（誘導体化）；
2020063314.tif 000239
ここでリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000240
基はRで結合されており；
チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤（誘導体化）：
2020063314.tif 000241
ここでリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000242
基はRで結合されており；
BRAF（BRAFV600E）/MEKのキナーゼ阻害剤（誘導体化）：
2020063314.tif 000243
ここでリンカーLまたは
2020063314.tif 000244
基はRで結合されており；
チロシンキナーゼABLの阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000245
ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000246
基であり；
MDM2阻害剤ヌトリン3、ヌトリン2、ヌトリン1、またはトランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン（誘導体化）、
トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン、
ここでリンカー部分Lまたは
2020063314.tif 000247
基はヒドロキシ基を介して結合されており；
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物Brd2、Brd3、Brd4
タンパク質標的：Brd2、Brd3、Brd4
2020063314.tif 000248
ここでRはリンカーL基または
2020063314.tif 000249
基であり；
HDAC阻害剤
2020063314.tif 000250
ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000251
基であり；
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤BIX-01294またはUNC0244（誘導体化）；
2020063314.tif 000252
ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000253
基であり；
2020063314.tif 000254
ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000255
基であり；
アザシチジン（4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000256
基がヒドロキシまたはアミノ基を介して結合される誘導体化がなされ；および
デシタビン（4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000257
基がヒドロキシ基またはアミノ基のいずれかを介して結合される誘導体化がなされ；
下記からなる群より選択される血管形成阻害剤：
GA-1（誘導体化）；
エストラジオール（誘導体化）；
ジヒドロキシテストステロン（誘導体化）；
オバリシン（誘導体化）、
フマギリン（誘導体化）；
下記からなる群より選択される免疫抑制化合物：
AP21998（誘導体化）；
ヒドロコルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、およびメチルプレドニソロンを含むグルココルチコイド（ここでリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000258
基が結合される誘導体化がなされ）、およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（ここでリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000259
基は結合されており）；
メトトレキセート、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000260
基が末端ヒドロキシルのいずれかに結合される誘導体化がなされ；
シクロスポリン、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000261
基がブチル基のいずれかで結合される誘導体化がなされ；
タクロリムス（FK-506）およびラパマイシン、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000262
基がメトキシ基の1つで結合される誘導体化がなされ；
アクチノマイシン、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000263
基がイソプロピル基の1つで結合される誘導体化がなされ；
アピゲニン、SR1およびLGC006からなる群より選択されるアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物、
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000264
基に結合されるように誘導体化がなされ；
以下の化学構造のRAF受容体（キナーゼ）を標的とする化合物：
2020063314.tif 000265
PLX4032、
以下の化学構造のFKBPを標的とする化合物：
2020063314.tif 000266
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000267
基を示し；
以下の化学構造のアンドロゲン受容体（AR）を標的とする化合物：
2020063314.tif 000268
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000269
基を示し；
以下の化学構造のアンドロゲン受容体のSARMリガンド：
2020063314.tif 000270
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000271
基を示し；
以下の化学構造のアンドロゲン受容体リガンドDHT：
2020063314.tif 000272
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000273
基を示し；
以下の化学構造のエストロゲン受容体（ER）を標的とする化合物：
2020063314.tif 000274
ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000275
基を示し；
以下の化学構造の甲状腺ホルモン受容体（TR）を標的とする化合物：
2020063314.tif 000276
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000277
基を示し、かつMOMOはメトキシメトキシ基を示し；
以下の化学構造のHIVプロテアーゼを標的とする化合物：
2020063314.tif 000278
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000279
基を示し；
以下の化学構造のHIVインテグラーゼの阻害剤：
2020063314.tif 000280
、「R」がリンカー結合の可能性がある部位を示す誘導体化がなされ、
2020063314.tif 000281
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000282
基を示し；
以下の化学構造のHCVプロテアーゼを標的とする化合物：
2020063314.tif 000283
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000284
基を示し；
および
以下の化学構造のアシル-タンパク質チオエステラーゼ-1および-2（APT1およびAPT2）を標的とする化合物：
2020063314.tif 000285
、ここでRはリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000286
基を示す。
[本発明1100]
前記
2020063314.tif 000287
基が
2020063314.tif 000288
基であり、ここでwは0から3である、本発明1001〜1092のいずれかの化合物。
[本発明1101]
wが1である、本発明1100の化合物。
[本発明1102]
以下の化学構造：
2020063314.tif 000289
2020063314.tif 000290
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[本発明1103]
本発明1001〜1102のいずれかの化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加物、または賦形剤との組み合わせで、および任意で追加の生物活性剤とのさらなる組み合わせで含む、薬学的組成物。
[本発明1104]
前記追加の生物活性剤が抗癌剤である、本発明1103の組成物。
[本発明1105]
前記追加の生物活性剤が抗ウイルス剤である、本発明1103の組成物。
[本発明1106]
前記抗ウイルス剤が抗HIV剤である、本発明1105の組成物。
[本発明1107]
前記抗ウイルス剤が抗HCV剤である、本発明1105の組成物。
[本発明1108]
前記抗癌剤が、
エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244（ARRY-142886）、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1調節因子、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ（mek）阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）；PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258、）；3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、［D-Ser(But)6,Azgly10］の酢酸塩（ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩［C59H84N18Oi4-(C2H4O2)xここでx＝1〜2.4］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714；TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、エルビタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ；アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アルンサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノル��シン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモホルを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB（epithilone B）、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、およびそれらの混合物
からなる群より選択される、本発明1104の組成物。
[本発明1109]
前記抗HIV剤が、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤、またはそれらの混合物である、本発明1106の組成物。
[本発明1110]
それを必要とする患者において標的タンパク質のタンパク質活性を調節する方法であって、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1111]
前記標的タンパク質が、
触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性ならびに翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質
を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質からなる群より選択される、本発明1110の方法。
[本発明1112]
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミミダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューオキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択され、
さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる、本発明1110の方法。
[本発明1113]
タンパク質活性の調節不全が疾患の状況または状態の原因である、患者の疾患の状況または状態を処置する方法であって、該患者の該タンパク質活性を調節するために、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の有効量を該患者に投与する段階を含む、方法。
[本発明1114]
前記疾患の状況または状態が、喘息、多発性硬化症、癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2） プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群である、本発明1113の方法。
[本発明1115]
前記疾患の状況または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎である、本発明1113の方法。
[本発明1116]
前記疾患の状況または状態が、セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポ��フィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症である、本発明1113の方法。
[本発明1117]
前記疾患の状況が癌である、本発明1113の方法。
[本発明1118]
前記癌が、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌腫である、本発明1117の方法。
[本発明1119]
前記癌が、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALL、およびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、本発明1117の方法。
[本発明1120]
前記疾患の状況がHIV感染症である、本発明1113の方法。
[本発明1121]
前記疾患の状況がHCV感染症である、本発明1113の方法。
[本発明1122]
本発明1001〜1092のいずれかの化合物を含む、化合物ライブラリ。
[本発明1123]
細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する、標的指向部分を含む化合物を同定するための、本発明1122の化合物のライブラリをスクリーニングする方法であって、
細胞を該化合物のライブラリと共にインキュベートする段階；
細胞の所定の機能をモニターする段階；および
細胞の所定の機能を変化させる該ライブラリからの1つまたはいくつかの化合物を同定する段階
を含む、方法。
[本発明1124]
細胞の所定の機能を変化させるいくつかの化合物が同定され；該細胞が該化合物群からの化合物と共にインキュベートされ；細胞の所定の機能がモニターされ；かつ細胞の所定の機能を変化させる化合物が同定され、ここで同定された化合物が所定の機能に関連する前記標的タンパク質を認識する標的指向部分を含む、本発明1124の方法。
[本発明1125]
細胞中の標的タンパク質を分解する方法であって、該細胞を有効量の本発明1001〜1092のいずれかの化合物に曝露する段階を含む、方法。
[本発明1126]
それを必要とする患者において標的タンパク質を分解する方法であって、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1127]
前記標的タンパク質が、熱ショックタンパク質90、キナーゼ、ホスファターゼ、MDM2、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、HDAC、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、RAF受容体、FKBP、VEGF、アリール炭化水素受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2である、本発明1125の方法。
[本発明1128]
前記標的タンパク質が、熱ショックタンパク質90、キナーゼ、ホスファターゼ、MDM2、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、HDAC、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、RAF受容体、FKBP、VEGF、アリール炭化水素受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2である、本発明1126の方法。
[本発明1129]
第一医薬用途における本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1130]
それを必要とする患者において標的タンパク質のタンパク質活性を調節するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用であって、該患者に本発明1001〜1092のいずれかの化合物の一定量を該患者に投与する段階を含む、使用。
[本発明1131]
前記標的タンパク質が、
触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性ならびに翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質
を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質からなる群より選択される、本発明1130の使用。
[本発明1132]
前記標的タンパク質が、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミミダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューオキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼからなる群より選択され、
さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素イオンチャネル、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる、本発明1130の使用。
[本発明1133]
タンパク質活性の調節不全が疾患の状況または状態の原因である、患者の疾患の状況または状態を処置するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1134]
前記疾患の状況または状態が、喘息、多発性硬化症、癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2） プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群である、本発明1133の使用。
[本発明1135]
前記疾患の状況または状態が、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎である、本発明1133の使用。
[本発明1136]
前記疾患の状況または状態が、セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポ��フィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症である、本発明1133の使用。
[本発明1137]
前記疾患の状況が癌である、本発明1133の使用。
[本発明1138]
前記癌が、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍、および奇形癌腫である、本発明1137の使用。
[本発明1139]
前記癌が、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CMLである、本発明1137の使用。
[本発明1140]
前記疾患の状況がHIV感染症である、本発明1133の使用。
[本発明1141]
前記疾患の状況がHCV感染症である、本発明1133の使用。
[本発明1142]
化合物ライブラリにおける本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1143]
細胞中の標的タンパク質を分解するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1144]
それを必要とする患者において標的タンパク質を分解するための、本発明1001〜1092のいずれかの化合物の使用。
[本発明1145]
前記標的タンパク質が、熱ショックタンパク質90、キナーゼ、ホスファターゼ、MDM2、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質、HDAC、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、RAF受容体、FKBP、VEGF、アリール炭化水素受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、HIVプロテアーゼ、HIVインテグラーゼ、HCVプロテアーゼ、またはアシルタンパク質チオエステラーゼ1および/もしくは2である、本発明1143または1144 1144の使用。
本発明のこれらおよび/または他の目的の任意の1つまたは複数は、以下の本発明の記載の日常的精査から容易に収集しうる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】（A）HIF-1α蓄積が、エリスロポエチンおよびVEGFなどの、低酸素応答に関与する遺伝子の転写アップレギュレーションにつながることを示す。（B）酸素正常状態では、HIF-1αはヒドロキシル化され、VHLによって認識され、ユビキチン化され、プロテアソームによって分解されて、転写アップレギュレーションを防止する。
【図２】WaterLOGSY NMR分光法により、3はVHLへ結合するが、L-HypまたはNAc-Hyp-NMeはVHLへ結合しないことを示す。
【図３】15とVHLとの間の鍵となる相互作用を示す画像表示である。
【図４】VHLに結合した15（最も薄い灰色の炭素）の2.9Åでの共結晶構造が、その結合はHIF-1αペプチド（薄い灰色の炭素、pdb 1LM817）のものを模倣していることを示すことを示す。
【図５】V54BC apo（A）および15との複合体（B）の結晶構造を示す。Hyp結合部位残基（棒、黄色炭素）および保存された水分子（赤色の点）、ならびに15（棒、青緑色炭素）の周りに重ね合わせた電子密度（2Fo-Fc）を青色で示し、1.2σで輪郭を示す。タンパク質表面は50％透明度で、緑色で示す。
【図６】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図７】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図８】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図９】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図９Ａ】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図１０】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図１１】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図１２】AおよびBは、記載するVHL偏光/置換検定における本発明の個々の化合物の活性を示す。本発明の化合物を、各グラフの上部に番号で示す。対照化合物を図15Bに示し、比較のために最小偏光（最大置換）として供する。示した阻害の割合(%)は、最大および最小偏光に対して正規化することによって判定し、log[VL]に対してグラフ化した。IC50値は各重複測定（n＝9）についてPrism 5を用いて判定し、次いで平均IC50および平均の標準誤差（SEM）を求めるために平均した。
【図１３−１】（表2-親和性の表と共に）本発明の多くの例示的化合物を示す。
【図１３−２】図13-2は図13-1の続きを示す図である。
【図１３−３】図13-3は図13-2の続きを示す図である。
【図１３−４】図13-4は図13-3の続きを示す図である。
【図１４−１】本発明の表2からの多くの好ましい化合物を示す。
【図１４−２】図14-2は図14-1の続きを示す図である。
【図１４−３】図14-3は図14-2の続きを示す図である。
【図１４−４】図14-4は図14-3の続きを示す図である。
【図１４−５】図14-5は図14-4の続きを示す図である。
【図１４−６】図14-6は図14-5の続きを示す図である。
【図１４−７】図14-7は図14-6の続きを示す図である。
【図１４−８】図14-8は図14-7の続きを示す図である。
【図１４−９】図14-9は図14-8の続きを示す図である。
【図１４−１０】図14-10は図14-9の続きを示す図である。
【図１４−１１】図14-11は図14-10の続きを示す図である。
【図１５−１】本発明のさらにいくつかの化合物およびそれらの活性を示す。ほとんどの化合物は100μM未満の濃度で活性である。
【図１５−２】図15-2は図15-1の続きを示す図である。
【図１５−３】図15-3は図15-2の続きを示す図である。
【図１５−４】図15-4は図15-3の続きを示す図である。
【図１５−５】図15-5は図15-4の続きを示す図である。
【図１５−６】図15-6は図15-5の続きを示す図である。
【図１５−７】図15-7は図15-6の続きを示す図である。
【図１５−８】図15-8は図15-7の続きを示す図である。
【図１５−９】図15-9は図15-8の続きを示す図である。
【図１５−１０】図15-10は図15-9の続きを示す図である。
【図１５−１１】図15-11は図15-10の続きを示す図である。
【図１５−１２】図15-12は図15-11の続きを示す図である。
【図１５−１３】図15-13は図15-12の続きを示す図である。
【図１５−１４】図15-14は図15-13の続きを示す図である。
【図１５−１５】図15-15は図15-14の続きを示す図である。
【図１５−１６】図15-16は図15-15の続きを示す図である。
【図１５−１７】図15-17は図15-16の続きを示す図である。
【図１５−１８】図15-18は図15-17の続きを示す図である。
【図１５−１９】図15-19は図15-18の続きを示す図である。
【図１５−２０】図15-20は図15-19の続きを示す図である。
【図１５−２１】図15-21は図15-20の続きを示す図である。
【図１５−２２】図15-22は図15-21の続きを示す図である。
【図１５−２３】図15-23は図15-22の続きを示す図である。
【図１５−２４】図15-24は図15-23の続きを示す図である。
【図１５−２５】図15-25は図15-24の続きを示す図である。
【図１５−２６】図15-26は図15-25の続きを示す図である。
【図１５−２７】図15-27は図15-26の続きを示す図である。
【図１５−２８】図15-28は図15-27の続きを示す図である。
【図１５−２９】図15-29は図15-28の続きを示す図である。
【図１５−３０】図15-30は図15-29の続きを示す図である。
【図１５−３１】図15-31は図15-30の続きを示す図である。
【図１５−３２】図15-32は図15-31の続きを示す図である。
【図１５−３３】図15-33は図15-32の続きを示す図である。
【図１５−３４】図15-34は図15-33の続きを示す図である。
【図１５−３５】図15-35は図15-34の続きを示す図である。
【図１５−３６】図15-36は図15-35の続きを示す図である。
【図１５−３７】図15-37は図15-36の続きを示す図である。
【図１５−３８】図15-38は図15-37の続きを示す図である。
【図１５−３９】図15-39は図15-38の続きを示す図である。
【図１５−４０】図15-40は図15-39の続きを示す図である。
【図１５−４１】図15-41は図15-40の続きを示す図である。
【図１５−４２】図15-42は図15-41の続きを示す図である。
【図１５−４３】図15-43は図15-42の続きを示す図である。
【図１５−４４】図15-44は図15-43の続きを示す図である。
【図１５−４５】図15-45は図15-44の続きを示す図である。
【図１５−４６】図15-46は図15-45の続きを示す図である。
【図１５−４７】図15-47は図15-46の続きを示す図である。
【図１５−４８】図15-48は図15-47の続きを示す図である。
【図１５−４９】図15-49は図15-48の続きを示す図である。
【図１５−５０】図15-50は図15-49の続きを示す図である。
【図１５−５１】図15-51は図15-50の続きを示す図である。
【図１５−５２】図15-52は図15-51の続きを示す図である。
【図１５−５３】図15-53は図15-52の続きを示す図である。
【図１５−５４】図15-54は図15-53の続きを示す図である。
【図１５−５５】図15-55は図15-54の続きを示す図である。
【図１５−５６】図15-56は図15-55の続きを示す図である。
【図１５−５７】図15-57は図15-56の続きを示す図である。
【図１５−５８】図15-58は図15-57の続きを示す図である。
【図１５−５９】図15-59は図15-58の続きを示す図である。
【図１５−６０】図15-60は図15-59の続きを示す図である。
【図１５−６１】図15-61は図15-60の続きを示す図である。
【図１５−６２】図15-62は図15-61の続きを示す図である。
【図１６−１】本発明の図15からの多くの好ましい化合物を示す。
【図１６−２】図16-2は図16-1の続きを示す図である。
【図１６−３】図16-3は図16-2の続きを示す図である。
【図１６−４】図16-4は図16-3の続きを示す図である。
【図１６−５】図16-5は図16-4の続きを示す図である。
【図１６−６】図16-6は図16-5の続きを示す図である。
【図１６−７】図16-7は図16-6の続きを示す図である。
【図１６−８】図16-8は図16-7の続きを示す図である。
【図１７−１】本発明の図15からの8つの特に好ましい化合物を示す。
【図１７−２】図17-2は図17-1の続きを示す図である。
【図１８−１】好ましいユビキチンリガンド結合部分に連結したエストロゲン結合タンパク質標的指向部分を含む、本発明の6つの好ましい化合物を示す。
【図１８−２】図18-2は図18-1の続きを示す図である。
【図１９−１】本発明の好ましい化合物類を示す。
【図１９−２】図19-2は図19-1の続きを示す図である。
【図１９−３】図19-3は図19-2の続きを示す図である。
【図１９−４】図19-4は図19-3の続きを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の概要
本発明は、ユビキチン経路タンパク質および標的タンパク質がいったん近接して配置されると、ユビキチン経路タンパク質は、ユビキチン経路タンパク質と標的タンパク質とを結合するキメラ作製物により、任意の標的タンパク質をユビキチン化するとの発見に基づいている。したがって、本発明は、選択した標的タンパク質のユビキチン化をもたらす組成物を提供する。本発明は、組成物のライブラリおよびその使用も提供する。
【００２１】
1つの態様において、本発明は、タンパク質活性を調節するのに有用な組成物を提供する。組成物は、規定の化学構造のユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、ユビキチンの標的タンパク質への転移を担う、E3ユビキチンリガーゼ単独またはE2ユビキチン結合酵素との複合体に対する）および、好ましくはリンカーを通じて、一緒に連結したタンパク質標的指向部分を含み、ここでユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質を認識し、標的指向部分は標的タンパク質を認識し、かつここでユビキチン経路タンパク質結合部分は標的指向部分に結合している。
【００２２】
別の態様において、本発明は、化合物のライブラリを提供する。ライブラリは複数の化合物を含み、ここで各組成物はA-Bの式を有し、式中Aはユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは、本明細書において別に開示するE3ユビキチンリガーゼ部分）であり、Bは分子ライブラリのタンパク質結合メンバーであり、ここでAはBに結合しており（好ましくは、リンカー部分を通じて）、かつここでユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質、特にE3ユビキチンリガーゼを認識する。特定の態様において、ライブラリは、E3ユビキチンリガーゼ（本明細書において別に開示するユビキチン経路タンパク質結合部分）に対するVHLの特異的ユビキチン化認識ペプチドを、無作為標的タンパク質結合要素（例えば、化学化合物ライブラリ）と共に含む。したがって、標的タンパク質はあらかじめ決定されず、方法は推定タンパク質結合要素の活性およびユビキチンリガーゼによる分解後の標的としてのその薬理学的価値を判定するために用いることができる。
【００２３】
さらに別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する、標的指向部分を含む化合物を同定するための、本発明のライブラリをスクリーニングする方法を提供する。方法は、細胞をライブラリからの実体のプールと共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる実体のプールを同定する段階；細胞を同定した実体のプールからの組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；および細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階を含み、ここで同定した組成物は所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する標的指向部分を含む。
【００２４】
別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する、標的指向部分を含む組成物を同定するための、本発明のライブラリをスクリーニングする方法を提供する。方法は、細胞をライブラリからの各組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階を含み；ここで同定した組成物は所定の機能に関連する標的タンパク質を認識する標的指向部分を含む。
【００２５】
さらに別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。方法は、細胞を本発明のライブラリからの組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階；同定した組成物に結合する標的タンパク質を同定する段階を含み、ここで標的タンパク質は細胞の所定の機能に関連する。
【００２６】
さらに別の態様において、本発明は、細胞の所定の機能に関連する標的タンパク質を同定する方法を提供する。方法は、細胞を本発明のライブラリからの実体のプールと共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる実体のプールを同定する段階；細胞を同定した実体のプールからの組成物と共にインキュベートする段階；細胞の所定の機能をモニターする段階；細胞の所定の機能を変化させる組成物を同定する段階；および同定した組成物に結合する標的タンパク質を同定する段階を含み、ここで標的タンパク質は細胞の所定の機能に関連する。
【００２７】
さらに別の態様において、本発明は、細胞中の標的タンパク質をユビキチン化/分解する方法を提供する。方法は、本明細書において別に記載する、好ましくはリンカー部分を通じて連結した、ユビキチン経路タンパク質結合部分および標的指向部分を含む二官能性組成物を投与する段階を含み、ここで標的タンパク質がユビキチンリガーゼに近接して配置されると、標的タンパク質の分解が起こり、したがって標的タンパク質の分解/その効果の阻害およびタンパク質レベルの制御をもたらすように、ユビキチン経路タンパク質結合部分は標的指向部分に結合しており、かつここでユビキチン経路タンパク質結合部分はユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼ）を認識し、標的指向部分は標的タンパク質を認識する。本発明によるタンパク質レベルの制御は、患者の細胞中の標的タンパク質のレベルを下げることによりそのタンパク質を通じて調節される、疾患の状況または状態の処置を提供する。
【００２８】
別の態様において、本発明は、タンパク質を通じて調節される疾患の状況または状態であって、そのタンパク質の分解が患者において治療効果を生じる疾患の状況または状態に対し、それを必要とする患者を処置する方法であって、本発明の化合物の有効量を、任意で別の生物活性剤との組み合わせで、それを必要とする患者に投与する段階を含む方法を目的とする。疾患の状況または状態は、ウイルス、細菌、真菌、原生動物もしくは他の微生物などの微生物因子もしくは他の外因性因子によって引き起こされる疾患であり得、または疾患の状況および/もしくは状態につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患の状況でありうる。
【００２９】
1つの態様において、本発明は、以下の構造の化合物を目的とする：
2020063314.tif 000291
式中、Lはリンカー基であり、かつ
2020063314.tif 000292
はユビキチンリガーゼ結合部分であり、ここで該リンカー基は任意で
2020063314.tif 000293
基にさらに連結している。 
【００３０】
別の態様において、本発明は、以下の一般構造の
2020063314.tif 000294
基を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を目的とする：
2020063314.tif 000295
式中、
2020063314.tif 000296
はユビキチンリガーゼ結合部分、好ましくは、ユビキチンリガーゼ、好ましくはE3ユビキチンリガーゼに結合するリガンドであり；
2020063314.tif 000297
は、ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される標的タンパク質またはポリペプチドに結合し、
2020063314.tif 000298
基に直接もしくはリンカー部分Lを通じて、化学的に連結している化学部分（タンパク質標的指向部分）であるか、または
2020063314.tif 000299
は代わりに同じくユビキチンリガーゼ結合部分である
2020063314.tif 000300
基であり、これは
2020063314.tif 000301
基と同じでも異なっていてもよく、
2020063314.tif 000302
基に直接もしくはリンカー部分を通じて連結しており；かつ
Lは、存在してもしなくてもよく、
2020063314.tif 000303
に化学的に（共有）結合するリンカー部分である。
【００３１】
2020063314.tif 000304
が
2020063314.tif 000305
基である、本発明の特定の局面において、化合物は、化合物の両端が本明細書において別に記載するユビキチンリガーゼ結合部分を含む二量体化合物に似ている。
【００３２】
本発明の好ましい局面において、
2020063314.tif 000306
および、存在する場合には
2020063314.tif 000307
は、それぞれ独立に以下の化学構造の基、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である：
2020063314.tif 000308
式中、R1'は置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nOH、置換されていてもよい-(CH2)nSH、置換されていてもよい(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、各Wが独立にHもしくはC1〜C3アルキル基であるエポキシド部分WCOCWを含む、置換されていてもよい(CH2)n-WCOCW-(C0〜C6)アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)nCOOH、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-NR1R2、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-(CH2CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nCOOH、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、置換されていてもよい-(OCH2CH2)nNHC(O)-R1、置換されていてもよい-(CH2CH2O)nC(O)-NR1R2、置換されていてもよい-SO2RS、置換されていてもよいS(O)RS、NO2、CNまたはハロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl）であり；
R1およびR2はそれぞれ独立にHあるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基（好ましくはフッ素）で置換されていてもよいC1〜C6アルキル基であり；
RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基または-(CH2)mNR1R2基であり、
XおよびX'はそれぞれ独立にC=O、C=S、-S(O)、S(O)2であり、（好ましくはXおよびX'はいずれもC=Oであり）；
R2'は置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wアルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)wNR1NR2N基、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-(C=O)vNR1(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-XR2'-アルキル基；置換されていてもよい-XR2'-アリール基；置換されていてもよい-XR2'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR2'-複素環基であり；置換されていてもよく；
R3'は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-C(O)NR1R2、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリール、置換されていてもよい-NR1-(CH2)n-C(O)u(NR1)v(SO2)w-複素環、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アルキル、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1NR2N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-NR1C(O)R1N、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-アリール、置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-O-(CH2)n-(C=O)u(NR1)v(SO2)w-複素環；-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アルキル基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-アリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-ヘテロアリール基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-複素環基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基；置換されていてもよい-XR3'-アリール基；置換されていてもよい-XR3'-ヘテロアリール基；置換されていてもよい-XR3'-複素環基であり；置換されていてもよく；
ここでR1NおよびR2Nはそれぞれ独立にH、1つもしくは2つのヒドロキシル基および3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、または置換されていてもよい-(CH2)n-アリール、-(CH2)n-ヘテロアリールもしくは-(CH2)n-複素環基であり；
VはO、SまたはNR1であり；
R1は上記と同じであり；
R1およびR1'はそれぞれ独立にHまたはC1〜C3アルキル基であり；
XR2'およびXR3'はそれぞれ独立に置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり、ここでXvはH、ハロまたは置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
各mは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各m'は独立に0または1であり；
各nは独立に0、1、2、3、4、5、6であり；
各n'は独立に0または1であり；
各uは独立に0または1であり；
各vは独立に0または1であり；
各wは独立に0または1であり；かつ
ここで
2020063314.tif 000309
でないとき、
2020063314.tif 000310
のR1'、R2'、R3'、XおよびX'の任意の1つもしくは複数は、リンカー基を通じて
2020063314.tif 000311
基に共有結合するよう修飾され、または
2020063314.tif 000312
であるとき、
2020063314.tif 000313
のそれぞれのR1'、R2'、R3'、XおよびX'の任意の1つもしくは複数は、互いに直接もしくはリンカー基を通じて共有結合するよう修飾される。
【００３３】
本発明の別の局面において、
2020063314.tif 000314
および、存在する場合には
2020063314.tif 000315
は、それぞれ独立に以下の化学構造の基、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である：
2020063314.tif 000316
式中、R1'、R2'およびR3'のそれぞれは上記と同じであり、かつXはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)2基、より好ましくはC=O基であり、かつ
ここで
2020063314.tif 000317
でないとき、R1'、R2'およびR3'の任意の1つもしくは複数は、
2020063314.tif 000318
基にさらに共有結合しているリンカー基に結合するよう修飾され、または
2020063314.tif 000319
であるとき、
2020063314.tif 000320
のそれぞれのR1'、R2'、R3'の任意の1つもしくは複数は、互いに直接もしくはリンカー基を通じて共有結合するよう修飾される。
【００３４】
本発明のさらに好ましい局面において、
2020063314.tif 000321
および、存在する場合には
2020063314.tif 000322
は、それぞれ独立に以下の化学構造、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形である：
2020063314.tif 000323
式中
2020063314.tif 000324
でないとき、R1'、R2'およびR3'の任意の1つもしくは複数は、
2020063314.tif 000325
基にさらに共有結合しているリンカー基に結合するよう修飾され、または
2020063314.tif 000326
であるとき、
2020063314.tif 000327
のそれぞれのR1'、R2'、R3'の任意の1つもしくは複数は、互いに直接もしくはリンカー基を通じて共有結合するよう修飾される。
【００３５】
本発明のさらに好ましい局面において、R1'は好ましくはヒドロキシル基または、化合物が活性化合物のプロドラッグ型であるような、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基に代謝されうる基である。例示的な好ましいR1'基には、例えば、-(CH2)nOH、(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル基、-(CH2)nCOOH、-(CH2O)nH、置換されていてもよい-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、または置換されていてもよい-(CH2)nC(O)-O-(C1〜C6アルキル)が含まれ、ここでnは0または1である。R1'がカルボン酸基、ヒドロキシル基またはアミン基であるか、これを含む場合、ヒドロキシル基、カルボン酸基またはアミン（そのそれぞれは置換されていてもよい）は、
2020063314.tif 000328
基（
2020063314.tif 000329
基を含む）が結合しているリンカー基への共有結合を提供するよう、さらに化学修飾してもよい。
【００３６】
Xおよび、存在する場合にはX'は、好ましくはC=O、C=S、-S(O)基またはS(O)2基、より好ましくはC=O基である。
【００３７】
R2'は好ましくは置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリール基または置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、ここでR1はHまたはCH3、好ましくはHであり、かつTは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、ここでメチレン基のそれぞれ1つは、好ましくはハロゲン、本明細書において別に記載するアミノ酸側鎖または置換されていてもよいC1〜C3アルキル基、好ましくは1つもしくは2つのメチル基から選択される、1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnは0から6、多くの場合0、1、2または3、好ましくは0または1である。または、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それらの基はすべて置換されていてもよい。
【００３８】
R2'のための好ましいアリール基には、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が含まれ、ここでフェニル基は
2020063314.tif 000330
基（
2020063314.tif 000331
基を含む）が結合しているリンカー基、ハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキル-もしくはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、F、Cl、OH、COOH、C1〜C6アルキル、好ましくはCH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基（そのそれぞれはフェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、置換されていてもよいフェニル基（フェニル基自体は好ましくは
2020063314.tif 000332
基を含み
2020063314.tif 000333
基に結合しているリンカー基、および/またはF、Cl、OH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、もしくはCN基のうち少なくとも1つで、フェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されている）、ナフチル基、これは置換されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む置換されていてもよいイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換イソチアゾールを含む置換されていてもよいイソチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾール、置換されていてもよいベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール（oximidazole）またはメチルオキシイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ（好ましくは、F）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基がフェニル基に酸素により連結している場合）を含む置換されていてもよいピリジン基、置換されていてもよいフラン、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、置換されていてもよいインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（2、3、または4-アザインドリジン）、置換されていてもよいキノリン、置換されていてもよい以下の化学構造の基：
2020063314.tif 000334
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいヘテロアリール、もしくは置換されていてもよい複素環、好ましくは例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランで置換されていてもよく）； 
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、あるいは
置換されていてもよい複素環、好ましくはテトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン（それらの基のそれぞれは、置換されている場合、好ましくはメチルまたはハロ（F、Br、Cl）で置換されている）で置換されていてもよく、
それらの基のそれぞれは
2020063314.tif 000335
基（
2020063314.tif 000336
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。
【００３９】
特定の好ましい局面において、
2020063314.tif 000337
は
2020063314.tif 000338
基であり、
式中RPROおよびnは上記と同じである。
【００４０】
R2'のための好ましいヘテロアリール基には、置換されていてもよいキノリン（ファーマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、置換されていてもよいインドール、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン、置換されていてもよいベンゾフランを含む、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいチアゾール、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいピリジン（2-、3、または4-ピリジン）、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいピロール、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいオキシイミダゾール、または以下の化学構造の基が含まれ：
2020063314.tif 000339
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり、
それらの基のそれぞれは
2020063314.tif 000340
基（
2020063314.tif 000341
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい；
【００４１】
R2'のための好ましい複素環基には、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチエン、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、オキサンまたはチアン、それらの基のそれぞれは置換されていてもよく、または以下の化学構造の基：
2020063314.tif 000342
好ましくは、
2020063314.tif 000343
基が含まれ、
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（多くの場合0または1）であり、それらの基のそれぞれは
2020063314.tif 000344
基（
2020063314.tif 000345
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。
【００４２】
本発明において用いるための好ましいR2'置換基には、特に（かつ開示する特定の化合物に限定されることなく）本明細書において開示する同定した化合物（本明細書、およびそれに添付の図面において開示する特定の化合物を含む）において見いだされるR2'置換基も含まれる。これらのR2'置換基のそれぞれは、同様に本明細書において開示する任意の数のR3'置換基と共に用いてもよい。
【００４３】
R3'は好ましくは置換されていてもよい-T-アリール、置換されていてもよい-T-ヘテロアリール、置換されていてもよい-T-複素環、置換されていてもよい-NR1-T-アリール、置換されていてもよい-NR1-T-ヘテロアリールまたは置換されていてもよい-NR1-T-複素環であり、ここでR1はHまたはC1〜C3アルキル基、好ましくはHまたはCH3であり、Tは置換されていてもよい-(CH2)n-基であり、ここでメチレン基のそれぞれ1つは、好ましくはハロゲン、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基または本明細書において別に記載するアミノ酸の側鎖、好ましくはメチルから選択される、1つまたは2つの置換基で置換されていてもよく；かつnは0から6、多くの場合0、1、2、または3、好ましくは0または1である。または、Tは-(CH2O)n-基、-(OCH2)n-基、-(CH2CH2O)n-基、-(OCH2CH2)n-基であってもよく、それらの基のそれぞれは置換されていてもよい。
【００４４】
R3'のための好ましいアリール基には、置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基、好ましくはフェニル基が含まれ、ここでフェニルまたはナフチル基は
2020063314.tif 000346
基（
2020063314.tif 000347
基を含む）が結合しているリンカー基、および/またはハロゲン（好ましくはFまたはCl）、アミン、モノアルキル-もしくはジアルキルアミン（好ましくは、ジメチルアミン）、アミド基（好ましくは-(CH2)m-NR1C(O)R2基、ここでm、R1およびR2は上記と同じである）、ハロ（多くの場合FまたはCl）、OH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNもしくはS(O)2RS基（RSはC1〜C6アルキル基、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環基または-(CH2)mNR1R2基である）、そのそれぞれはフェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で置換されていてもよい）、あるいはアリール（好ましくはフェニル）、ヘテロアリールまたは複素環で置換されていてもよい。好ましくは、前記置換基フェニル基は、置換されていてもよいフェニル基（すなわち、置換基フェニル基自体は好ましくはF、Cl、OH、SH、COOH、CH3、CF3、OMe、OCF3、NO2、CNまたは
2020063314.tif 000348
基（
2020063314.tif 000349
基を含む）が結合しているリンカー基の少なくとも1つで置換されており、ここで置換はフェニル環のオルト、メタおよび/またはパラ位、好ましくはパラ位で起こる）、ナフチル基、これは前述のものを含めて置換されていてもよく、置換されていてもよいヘテロアリール（好ましくはメチル置換イソキサゾールを含む置換されていてもよいイソキサゾール、メチル置換オキサゾールを含む置換されていてもよいオキサゾール、メチル置換チアゾールを含む置換されていてもよいチアゾール、メチル置換ピロールを含む置換されていてもよいピロール、メチルイミダゾールを含む置換されていてもよいイミダゾール、ベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、オキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ（好ましくは、F）もしくはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（ピリジン基がフェニル基に酸素により連結している場合）を含むピリジン基あるいは置換されていてもよい複素環（テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、テトラヒドロキノリン、オキサンまたはチアンである。アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基のそれぞれは
2020063314.tif 000350
基（
2020063314.tif 000351
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。
【００４５】
R3'のための好ましいヘテロアリール基には、置換されていてもよいキノリン（ファーマコフォアに結合していてもよく、またはキノリン環内の任意の炭素原子上で置換されていてもよい）、置換されていてもよいインドール（ジヒドロインドールを含む）、置換されていてもよいインドリジン、置換されていてもよいアザインドリジン（2、3または4-アザインドリジン）置換されていてもよいベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンズオキソフラン、置換されていてもよいイミダゾール、置換されていてもよいイソキサゾール、置換されていてもよいオキサゾール（好ましくはメチル置換）、置換されていてもよいジアゾール、置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、置換されていてもよいベンゾフラン、置換されていてもよいチオフェン、置換されていてもよいチアゾール（好ましくはメチルおよび/またはチオール置換）、置換されていてもよいイソチアゾール、置換されていてもよいトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、置換されていてもよい-(CH2)m-O-C1〜C6アルキル基または置換されていてもよい-(CH2)m-C(O)-O-C1〜C6アルキル基で置換された1,2,3-トリアゾール）、置換されていてもよいピリジン（2-、3、または4-ピリジン）または以下の化学構造の基が含まれ：
2020063314.tif 000352
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）である。前記ヘテロアリール基のそれぞれは
2020063314.tif 000353
基（
2020063314.tif 000354
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。
【００４６】
R3'のための好ましい複素環基には、テトラヒドロキノリン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサンおよびチアン、それらの基のそれぞれは置換されていてもよく、または以下の化学構造の基：
2020063314.tif 000355
好ましくは、
2020063314.tif 000356
基が含まれ、
式中、RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し、かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり、ここで該複素環基のそれぞれは
2020063314.tif 000357
基（
2020063314.tif 000358
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。
【００４７】
本発明において用いるための好ましいR3'置換基には、特に（かつ開示する特定の化合物に限定されることなく）本明細書において開示する同定した化合物（本明細書、およびそれに添付の図面において開示する特定の化合物を含む）において見いだされるR3'置換基も含まれる。これらのR3'置換基のそれぞれは、同様に本明細書において開示する任意の数のR2'置換基と共に用いてもよい。
【００４８】
特定の別の好ましい態様において、R2'は置換されていてもよい-NR1-XR2'-アルキル基、-NR1-XR2'-アリール基；置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET、置換されていてもよい-NR1-XR2'-アリール-HETまたは置換されていてもよい-NR1-XR2'-HET-アリールであり、
ここでR1はHまたはC1〜C3アルキル基（好ましくはH）であり；
XR2'は置換されていてもよい-CH2)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、-(CH2CH2O)n-またはC3〜C6シクロアルキル基であり；
ここでXvはH、ハロあるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル（好ましくはC1〜C6アルキル）基であり（特定の好ましい態様において、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端キャップされている）；
アリールは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり；かつ
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）または以下の化学構造の基である：
2020063314.tif 000359
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C1〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）である。前記の基のそれぞれは
2020063314.tif 000360
基（
2020063314.tif 000361
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されていてもよい。
【００４９】
本発明の特定の別の好ましい態様において、R3'は置換されていてもよい-(CH2)n-(V)n'-(CH2)n-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-(CH2)n-N(R1')(C=O)m'-(V)n'-RS3'基、置換されていてもよい-XR3'-アルキル基、置換されていてもよい-XR3'-アリール基；置換されていてもよい-XR3'-HET基、置換されていてもよい-XR3'-アリール-HET基または置換されていてもよい-XR3'-HET-アリール基であり、
ここでRS3'は置換されていてもよいアルキル基（C1〜C10、好ましくはC1〜C6アルキル）、置換されていてもよいアリール基またはHET基であり；
R1'はHまたはC1〜C3アルキル基（好ましくはH）であり；
VはO、SまたはNR1'であり；
XR3'は-(CH2)n-、-(CH2CH2O)n-、-CH2)n-CH(Xv)=CH(Xv)-（シスまたはトランス）、-CH2)n-CH≡CH-、またはC3〜C6シクロアルキル基であり、すべて置換されていてもよく；
ここでXvはH、ハロあるいは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であり；
アルキルは置換されていてもよいC1〜C10アルキル（好ましくはC1〜C6アルキル）基であり（特定の好ましい態様において、アルキル基はハロ基、多くの場合ClまたはBrで末端キャップされている）；
アリールは置換されていてもよいフェニルまたはナフチル基（好ましくは、フェニル基）であり；かつ
HETは置換されていてもよいオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、キノリン（置換されている場合、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、または以下の化学構造の基である：
2020063314.tif 000362
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C0〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
各m'は0または1であり；かつ
各n'は0または1であり、
ここで該化合物のそれぞれは、好ましくはアルキル、アリールまたはHet基上で、
2020063314.tif 000363
基（
2020063314.tif 000364
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されている。
【００５０】
別の態様において、R3'は-(CH2)n-アリール、-(CH2CH2O)n-アリール、-(CH2)n-HETまたは-(CH2CH2O)n-HETであり；
ここでアリールは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで該置換基は好ましくは-(CH2)nOH、それ自体がCN、ハロ（3つまでのハロ基）、OHでさらに置換されていてもよいC1〜C6アルキル、-(CH2)nO(C1〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ（好ましくはF、Cl）基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミンから選択されるか、あるいは該アリール基は-(CH2)nOH、-(CH2)n-O-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-O-(CH2)n-(C1〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-C(O)O(C0〜C6)アルキル、-(CH2)n-OC(O)(C0〜C6)アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ（好ましくはF、Cl）基で置換されていてもよいモノ-またはジ-(C1〜C6アルキル)アミン、CN、NO2、置換されていてもよい-(CH2)n-(V)m'-CH2)n-(V)m'-(C1〜C6)アルキル基、-(V)m'-(CH2CH2O)n-RPEG基で置換されており、ここでVはO、SまたはNR1'であり、R1'はHまたはC1〜C3アルキル基（好ましくはH）であり、かつRPEGはHまたは置換されていてもよいC1〜C6アルキル基（カルボキシル基で置換されていてもよいことを含む）であるか、あるいは該アリール基は、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、（置換されている場合、それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFまたはClで置換されている）、または以下の化学構造の基からなる群より選択される、ヘテロアリールを含む、複素環で置換されていてもよく：
2020063314.tif 000365
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C0〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたはオキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジンからなる群より選択される置換されていてもよいアリール（フェニルまたはナフチル）、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；
HETは、好ましくは、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ジアゾール、オキシイミダゾール、ピロール、ピロリジン、フラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チエン、ジヒドロチエン、テトラヒドロチエン、ピリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、キノリン、（それぞれ好ましくはC1〜C3アルキル基、好ましくはメチルまたはハロ基、好ましくはFもしくはClで置換されている）、ベンゾフラン、インドール、インドリジン、アザインドリジン、または以下の化学構造の基であり：
2020063314.tif 000366
式中、ScはCHRSS、NRURE、またはOであり；
RHETはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RSSはH、CN、NO2、ハロ（好ましくはFまたはCl）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）、置換されていてもよいO-(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよい-C(O)(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）であり；
RUREはH、C1〜C6アルキル（好ましくはHまたはC1〜C3アルキル）または-C(O)(C0〜C6アルキル)であり、それらの基のそれぞれは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン、好ましくはフッ素基、または置換されていてもよい複素環、例えばピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、そのそれぞれは置換されていてもよく、かつ
YCはNまたはC-RYCであり、ここでRYCはH、OH、CN、NO2、ハロ（好ましくはClまたはF）、置換されていてもよいC1〜C6アルキル（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基（例えば、CF3）で置換されている）、置換されていてもよいO(C1〜C6アルキル)（好ましくは1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロ基で置換されている）または置換されていてもよいアセチレン基-C≡C-Raであり、ここでRaはHまたはC1〜C6アルキル基（好ましくはC1〜C3アルキル）であり；
RPROはH、置換されていてもよいC1〜C6アルキルまたは置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールもしくは複素環式基であり；
RPRO1およびRPRO2はそれぞれ独立にH、置換されていてもよいC1〜C3アルキル基であるか、または一緒にケト基を形成し；
各m'は独立に0または1であり；かつ
各nは独立に0、1、2、3、4、5、または6（好ましくは0または1）であり；
ここで該化合物のそれぞれは、好ましくは該アリールまたはHET基上で、
2020063314.tif 000367
基（
2020063314.tif 000368
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されている。
【００５１】
さらなる態様において、好ましい化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形には、以下の化学構造のものが含まれる：
2020063314.tif 000369
式中、R1'はOHまたは患者もしくは対象においてOHに代謝される基であり；
R2'は-NH-CH2-アリール-HET（好ましくは、メチル置換チアゾールに直接連結されたフェニル）であり；
R3'は-CHRCR3'-NH-C(O)-R3P1基または-CHRCR3'-R3P2基であり；
ここでRCR3'はC1〜C4アルキル基、好ましくはメチル、イソプロピルまたはtert-ブチルであり；
R3P1はC1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、置換されていてもよいオキセタン基（好ましくはメチル置換、nが1もしくは2（好ましくは2）である-(CH2)nOCH3基、または
2020063314.tif 000370
基（エチルエーテル基は好ましくはフェニル部分でメタ置換されている）、モルホリノ基（2または3位でカルボニルに連結）であり；
R3P2は
2020063314.tif 000371
基であり、
ここでアリールはフェニルであり；
HETは置換されていてもよいチアゾールまたはイソチアゾールであり；かつ
RHETはHまたはハロ基（好ましくはH）であり、
ここで該化合物のそれぞれは
2020063314.tif 000372
基（
2020063314.tif 000373
基を含む）が結合しているリンカー基で置換されている。
【００５２】
別の態様において、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれる
2020063314.tif 000374
基には下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000375
式中、XはCl、F、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環であり；
R1およびR2はそれぞれ独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルであり、かつ該化合物のそれぞれはリンカー基でまたは
2020063314.tif 000376
基が結合しているリンカー基で置換されている。
【００５３】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい
2020063314.tif 000377
基には下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000378
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
2020063314.tif 000379
基に結合したリンカーであり
XはH、F、Cl、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、特にモルホリノ基などの水溶性複素環を含む、置換されていてもよい複素環）である。
【００５４】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい
2020063314.tif 000380
基には、例えば、下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000381
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーであるかまたは
2020063314.tif 000382
基に結合したリンカーであるか、リンカーであるかまたはアミド、エステル、エーテルもしくはカルバマート基を通じて
2020063314.tif 000383
基に連結した
2020063314.tif 000384
基に結合したリンカーであり；
R1はC1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよい）または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4はそれぞれ独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、フェニルまたは複素環（水溶性を高めるモルホリノ、ピペラジンまたは他の基などの複素環を含む）であり、
XはH、F、Cl、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、水溶性複素環を含む、置換されていてもよい複素環）である。
【００５５】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい
2020063314.tif 000385
基には、例えば、下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000386
式中、nは0または1であり；
R1はリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基（好ましくは、R3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）を通じて
2020063314.tif 000387
基に連結した
2020063314.tif 000388
基に結合したリンカーであり；
RはH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、フェニルまたは水溶性複素環を含む複素環である。
【００５６】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい
2020063314.tif 000389
基には、例えば、下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000390
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000391
基に連結した
2020063314.tif 000392
基に結合したリンカーであり；
各Xは独立にH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）、複素環（好ましくは、水溶性複素環、および/またはR3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルである。
【００５７】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい
2020063314.tif 000393
基には、例えば、下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000394
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000395
基に連結した
2020063314.tif 000396
基に結合したリンカーであり；
R1は1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルであり；かつ
Xは独立にH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、水溶性複素環、および/またはR3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）である。
【００５８】
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体、ジアステレオマー、溶媒和物、もしくは多形に含まれるさらなる好ましい
2020063314.tif 000397
基には、例えば、下記のものが含まれる：
2020063314.tif 000398
式中、nは0または1であり；
Rはリンカーまたはアミド、エステル、エーテル、カルバマートもしくは複素環式基を通じて
2020063314.tif 000399
基に連結した
2020063314.tif 000400
基に結合したリンカーであり；
R1はH、1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル、-O-C(O)NR3R4または-C(O)NR3R4であり、ここでR3およびR4のそれぞれは独立にH、C1〜C3アルキル（好ましくはメチル）、またはフェニルであり；かつ
各Xは独立にH、F、Cl、C1〜C3アルキル（1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく、好ましくはメチル）または複素環（好ましくは、水溶性複素環を含み、かつ/またはR3'について上で定義したものを含む、置換されていてもよい複素環）である。
【００５９】
さらなる態様において、特に好ましい本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、本明細書の図19に示す化学構造の任意の1つもしくは複数に従って同定してもよく：
式中、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの任意の1つまたは複数は
2020063314.tif 000401
基であり、
ここでLはリンカー基であり、かつ
2020063314.tif 000402
はタンパク質標的指向部分である。
【００６０】
好ましい態様において、R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの2つ以下は
2020063314.tif 000403
基であり、かつ基R1PC、R2PC、R3PC、R4PC、R5PC、R6PC、R7PC、R8PC、R9PC、R10PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCのその他は独立にHまたはCH3基、多くの場合Hである。
【００６１】
特定の好ましい態様は、以下の化学構造の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形を目的とする：
2020063314.tif 000404
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000405
基またはHである。好ましくは、R7PCまたはR10PCのいずれかは
2020063314.tif 000406
基であり、かつ他のR7PCまたはR10PCはHである。
【００６２】
他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000407
式中、R7PCは
2020063314.tif 000408
基である。
【００６３】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000409
式中、R7PC、R11PC R12PC、R13PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000410
基またはHである。好ましくは、R7PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの1つは
2020063314.tif 000411
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００６４】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000412
式中、R4PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000413
基またはHである。好ましくは、R4PC、R7PCのいずれか、またはR11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの1つは
2020063314.tif 000414
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００６５】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000415
式中、R3PC、R7PC、R11PC R12PC、R13PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000416
基またはHである。好ましくは、R3PC、R7PC、R11PC、R12PC、R13PCおよびR14PCの1つは
2020063314.tif 000417
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００６６】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000418
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000419
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
2020063314.tif 000420
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００６７】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000421
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000422
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
2020063314.tif 000423
基であり、かつ他の基はHであり、かつR8PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００６８】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000424
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000425
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
2020063314.tif 000426
基であり、かつ他の基はHであり、かつR8PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００６９】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000427
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000428
基またはHであり、かつR8PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
2020063314.tif 000429
基であり、かつ他の基はHであり、かつR8PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７０】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000430
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000431
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
2020063314.tif 000432
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７１】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000433
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000434
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCの1つは
2020063314.tif 000435
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７２】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000436
式中、R7PCおよびR14PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000437
基またはHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR14PCの1つは
2020063314.tif 000438
基であり、かつR7PCおよびR14PC基の他方はHであり、かつR12PCおよびR13PCのそれぞれはHであり、
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７３】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000439
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000440
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCの1つは
2020063314.tif 000441
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７４】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000442
式中、R7PCおよびR9PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000443
基またはHである。好ましくは、R7PCおよびR9PCの1つは
2020063314.tif 000444
基であり、かつ他の基はHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７５】
さらに他の好ましい態様において、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形は、以下の化学構造を有する：
2020063314.tif 000445
式中、R7PCおよびR10PCはそれぞれ独立に
2020063314.tif 000446
基またはHであり、かつR9PCはHまたはCH3である。好ましくは、R7PCおよびR10PCの1つは
2020063314.tif 000447
基であり、かつ他の基はHであり、かつR9PCはHであり、または
その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは多形である。
【００７６】
前述の態様において、リンカー基は本明細書において前述する任意のリンカー基であってもよく、以下は好ましくはサイズが約1から約12のエチレングリコール単位、1から約10の間のエチレングリコール単位、約2約6のエチレングリコール単位、約2から5の間のエチレングリコール単位、約2から4の間のエチレングリコール単位の範囲のポリエチレングリコール基である。
【００７７】
好ましい態様において、リンカー基Lは以下の基である：
2020063314.tif 000448
式中、Zは
2020063314.tif 000449
をXに連結する基であり；かつ
XはZを基
2020063314.tif 000450
（
2020063314.tif 000451
基を含む）に連結している基である。
【００７８】
好ましい態様において、Zは存在しない（結合）、-(CH2)i-O、-(CH2)i-S、-(CH2)i-N-R、X1Y1がアミド基、またはウレタン基、エステルもしくはチオエステル基を形成する
2020063314.tif 000452
基、あるいは
2020063314.tif 000453
基であり
各RはH、またはC1〜C3アルキル、アルカノール基もしくは複素環（リンカー基の水溶性を促進するため、水溶性複素環、好ましくは、モルホリノ、ピペリジンまたはピペラジン基を含む）であり；
各Yは独立に結合、O、SまたはN-Rであり；
かつ各iは独立に0〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5である；
【００７９】
好ましい局面において、Xは
2020063314.tif 000454
基であり
式中、各Dは独立に結合であるか（存在しない）、
2020063314.tif 000455
であり；
jは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；
kは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；好ましくはkは1、2、3、4、または5であり；
m'は1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；
nは1〜100、1〜75、1〜60、1〜55、1〜50、1〜45、1〜40、2〜35、3〜30、1〜15、1〜10、1〜8、1〜6、1、2、3、4または5であり；
X1はO、SまたはN-R、好ましくはOであり；
Yは上記と同じであり；かつ
2020063314.tif 000456
は、リンカー基に存在する場合、ZをXに連結する連結基（結合であってもよい）である。
【００８０】
好ましい局面において、
2020063314.tif 000457
は結合であるか（存在しない）、ピペラジニルもしくは他の基などの水溶性複素環を含む複素環、または
2020063314.tif 000458
基、あるいはその薬学的に許容される塩、鏡像異性体または立体異性体であり、
式中、X2はO、S、NR4、S(O)、S(O)2、-S(O)2O、-OS(O)2、またはOS(O)2Oであり；
X3はO、S、CHR4、NR4であり；かつ
R4はHまたは1つもしくは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜C3アルキル基である。
【００８１】
別の好ましい局面において、リンカー基は1から約100の間のエチレングリコール単位、約1から約50の間のエチレングリコール単位、1から約25の間のエチレングリコール単位、約1から10の間のエチレングリコール単位、1から約8の間のエチレングリコール単位ならびに1から6のエチレングリコール単位、2から4の間のエチレングリコール単位を有する(ポリ)エチレングリコールである。
【００８２】
別の好ましい局面において、
2020063314.tif 000459
は
2020063314.tif 000460
基またはアミド基である。
【００８３】
2020063314.tif 000461
基および
2020063314.tif 000462
基（
2020063314.tif 000463
基を含む）はリンカー基に、リンカーの化学構造に対して適切かつ安定である任意の基を通じて連結していてもよいが、本発明の好ましい局面において、リンカーは独立に
2020063314.tif 000464
基および
2020063314.tif 000465
基（
2020063314.tif 000466
基を含む）に、好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバマート（ウレタン）またはエーテルを通じて共有結合しており、それらの基のそれぞれは
2020063314.tif 000467
基および
2020063314.tif 000468
基（
2020063314.tif 000469
基を含む）上の任意の場所に挿入されて、ユビキチンリガーゼ上の
2020063314.tif 000470
基および分解する標的タンパク質上の
2020063314.tif 000471
基の最大の結合を提供してもよい。（
2020063314.tif 000472
基が
2020063314.tif 000473
基である特定の局面において、分解のための標的タンパク質はユビキチンリガーゼ自体でありうることに留意される）。特定の好ましい局面において、リンカーは
2020063314.tif 000474
基上の置換されていてもよいアルキル、アルキレン、アルケンもしくはアルキン基、アリール基または複素環式基に連結していてもよい。
【００８４】
本発明の好ましい局面において、
2020063314.tif 000475
基は、標的タンパク質に結合する基である。
2020063314.tif 000476
基の標的は種類が多く、配列の少なくとも一部が細胞内で見いだされ、
2020063314.tif 000477
基に結合しうるように、細胞内で発現されるタンパク質から選択される。「タンパク質」なる用語は、本発明の
2020063314.tif 000478
基に結合しうる十分な長さのオリゴペプチドおよびポリペプチド配列を含む。本明細書において別に記載する、真核生物系または、ウイルス、細菌もしくは真菌を含む微生物系における任意のタンパク質は、本発明の化合物によって仲介されるユビキチン化の標的である。好ましくは、標的タンパク質は真核生物タンパク質である。特定の局面において、タンパク質結合部分はハロアルカン（好ましくは、少なくとも1つのハロ基、好ましくはアルキル基の遠位末端の（すなわち、リンカーまたは
2020063314.tif 000479
基から離れた）ハロ基で置換されたC1〜C10アルキル基）であり、これは患者もしくは対象において、または診断検定において、デハロゲナーゼ酵素に共有結合しうる。
【００８５】
本発明の
2020063314.tif 000480
基には、例えば、タンパク質に特異的に結合する（標的タンパク質に結合する）任意の部分が含まれ、以下の小分子標的タンパク質部分の非限定例が含まれる：特に、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物。以下に記載する組成物は、これら9つの型の小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのいくつかを例示する。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに関心対象のタンパク質を標的としうる他の小分子も含まれる。標的タンパク質（それにタンパク質標的部分が結合する）をユビキチン化および分解のためにユビキチンリガーゼに近接して提示するために、これらの結合部分はユビキチンリガーゼ結合部分に、好ましくは、リンカーを通じて連結している。
【００８６】
タンパク質標的部分または
2020063314.tif 000481
基に結合することができ、ユビキチンリガーゼ上で作用するか、またはユビキチンリガーゼによって分解される、任意のタンパク質は、本発明の標的タンパク質である。一般に、標的タンパク質には、例えば、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質が含まれうる。関心対象のタンパク質には、特に、薬物療法の標的としてのヒト、家畜を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌物質の標的決定のための微生物や植物、ならびにウイルスを含む、真核生物および原核生物からのタンパク質が含まれうる。
【００８７】
さらに他の態様において、
2020063314.tif 000482
基はハロアルキル基であり、ここで該アルキル基は一般に、長さ約1または2炭素〜約12炭素、多くの場合長さ約2〜10炭素、多くの場合長さ約3炭素〜約8炭素、より多くの場合長さ約4炭素〜約6炭素のサイズの範囲である。ハロアルキル基は一般に直鎖アルキル基であり（分枝鎖アルキル基も用いうるが）、少なくとも1つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合単一の塩化物基で末端キャップされている。本発明において用いるためのハロアルキル
2020063314.tif 000483
基は、好ましくは化学構造-(CH2)v-ハロで表され、ここでvは2〜約12、多くの場合約3〜約8、より多くの場合約4〜約6の任意の整数である。ハロは任意のハロゲンでありうるが、好ましくはClまたはBr、より多くの場合Clである。
【００８８】
さらに他の態様において、
2020063314.tif 000484
基は
2020063314.tif 000485
基であり、ここでwは0〜3、好ましくは1または2である。この基はエストロゲン受容体に選択的に結合し、エストロゲン受容体を通じて調節される疾患、特に乳癌、子宮内膜癌、卵巣癌および子宮癌などの癌を処置するのに有用である。
【００８９】
本発明は、タンパク質が調節不全であり、患者がタンパク質の分解から利益を受けるであろう、任意の疾患の状況および/または状態を含む、いくつかの疾患の状況および/または状態を処置するために用いうる。
【００９０】
別の局面において、本発明は、本明細書において前述した化合物の有効量を、薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤、および任意で追加の生物活性剤との組み合わせで含む薬学的組成物に関する。
【００９１】
別の局面において、本発明は、それを通じて疾患の状況または状態が調節されるタンパク質またはポリペプチドを分解することにより疾患の状況を処置する方法であって、該患者または対象に本明細書において前述した少なくとも1つの化合物の有効量を、任意で追加の生物活性剤との組み合わせで投与する段階を含む方法に関する。本発明の方法は、本明細書に記載の少なくとも1つの化合物の有効量の投与によって、癌を含む多くの疾患の状況または状態を処置するために用いうる。
【００９２】
発明の詳細な説明
以下の用語を本発明を記載するために用いる。用語が本明細書において特に定義されない場合、その用語は、本発明を記載する上でそれを使用する文脈でその用語を適用している当業者によって、当技術分野において認められる意味が与えられる。
【００９３】
値の範囲が示される場合、その範囲の上限と下限との間の、文脈が明らかにそうではないと示す場合（いくつかの炭素原子を含む基の場合などで、その場合、その範囲内に入る各炭素原子の数が示される）を除き、下限の単位の10分の1までの、それぞれ間に入る値、およびその規定の範囲における任意の他の規定の、または間に入る値は、本発明の範囲内に含まれることが理解される。規定の範囲における任意の特に除外される限界を仮定して、これらのより小さい範囲の上限および下限は独立により小さい範囲に含まれ、本発明の範囲内にも含まれる。規定の範囲が限界の一方または両方を含む場合、それらの含まれる限界のいずれか/両方を除く範囲も本発明に含まれる。
【００９４】
本明細書において用いられる「化合物」なる用語は、特に記載がないかぎり、本明細書において開示する任意の特定の化学化合物を意味し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、および該当する場合には、その光学異性体（鏡像異性体）および他の立体異性体（ジアステレオマー）を含む立体異性体、ならびに文脈において該当する場合は、その薬学的に許容される塩および誘導体（プロドラッグ型を含む）を含む。文脈におけるその使用の範囲内で、化合物なる用語は一般には単一の化合物を意味するが、開示する化合物の立体異性体、位置異性体および/または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定の鏡像異性体または鏡像異性的に濃縮された混合物などの他の化合物も含みうる。この用語は、文脈において、化合物の活性部位への投与および送達を容易にするよう改変された、化合物のプロドラッグ型も意味する。本化合物を記載する上で、特にこれに関連する多くの置換基および変数が記載されることに留意される。当業者であれば、本明細書に記載の分子は、本明細書において以下に一般に記載するとおり、安定な化合物であることが理解される。結合
2020063314.tif 000486
が示される場合、示す化合物の文脈の範囲内で二重結合および一重結合の両方が示される。
【００９５】
「患者」または「対象」なる用語は、本明細書の全体を通して、本発明の組成物による、予防処置を含む処置を提供する、動物、好ましくはヒトまたは家畜を記載するために用いる。ヒト患者などの特定の動物に特異的な、感染症、状態または疾患の状況の処置のために、患者なる用語は、イヌもしくはネコなどの家畜、またはウマ、ウシ、ヒツジなどの農場動物を含む、その特定の動物を意味する。一般に、本発明において、患者なる用語は、特に記載がないかぎり、または用語の使用の文脈から示されないかぎり、ヒト患者を意味する。
【００９６】
「有効な」なる用語は、その意図される使用の文脈の範囲内で用いるとき、意図される結果を生じる、化合物、組成物または成分の量を記載するために用いる。有効ななる用語は、本出願において別に記載または使用する、すべての他の有効量または有効濃度の用語を包含する。
【００９７】
「VCB E3ユビキチンリガーゼ」、「ヒッペル・リンダウE3ユビキチンリガーゼ」または「ユビキチンリガーゼ」なる用語は、本発明の二官能性（キメラ）化合物におけるユビキチンリガーゼ部分の標的酵素結合部位を記載するために用いる。VCB E3は、E2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、ユビキチンの標的タンパク質上のリジンへの結合を引き起こすタンパク質であり；E3ユビキチンリガーゼはプロテアソームによる分解のための特定のタンパク質基質を標的とする。したがって、E3ユビキチンリガーゼは単独またはE2ユビキチン結合酵素との組み合わせで、ユビキチンの標的タンパク質への転移を担う。一般に、ユビキチンリガーゼは、第二のユビキチンが第一のものに結合され、第三のものが第二のものに結合され、他も同様となるような、ポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化はプロテアソームによる分解のためにタンパク質をマークする。しかし、モノユビキチン化に限定されるいくつかのユビキチン化事象があり、ここでは単一のユビキチンだけがユビキチンリガーゼによって基質分子に追加される。モノユビキチン化タンパク質は分解のためのプロテアソームに標的とされないが、代わりに、例えば、ユビキチンを結合しうるドメインを有する他のタンパク質の結合を介して、それらの細胞上の位置または機能を変えうる。さらに複雑なことに、ユビキチン上の異なるリジンがE3による標的となって鎖を作製し得る。最も一般的なリジンはユビキチン鎖上のLys48である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために用いられる。
【００９８】
「タンパク質標的部分」またはPTMなる用語は、標的タンパク質または関心対象の他のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、そのタンパク質またはポリペプチドのユビキチンリガーゼによる分解が起こりうるように、タンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼに近接して配置/提示する小分子を記載するために用いる。小分子標的タンパク質結合部分の非限定例には、特に、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物が含まれる。これら9つの型の小分子標的タンパク質のメンバーのいくつかを例示する。
【００９９】
本発明のタンパク質標的部分には、例えば、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Hsp90阻害剤、キナーゼ阻害剤、MDM2阻害剤、ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、HDAC阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管形成阻害剤、免疫抑制化合物、およびアリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物が含まれる。以下に記載する組成物は、これらの型の小分子標的タンパク質結合部分のメンバーのいくつかを例示する。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに関心対象のタンパク質を標的としうる他の小分子も含まれる。本明細書において以下に引用する参照文献は、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。
【０１００】
I.  熱ショックタンパク質90（HSP90）阻害剤：
本明細書において用いられるHSP90阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.  下記を含む、Vallee, et al., ''Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206において同定されたHSP90阻害剤
YKB
N-[4-(3H-イミダゾ[4,5-C]ピリジン-2-イル)-9H-フルオレン-9-イル]-スクシンアミド
2020063314.tif 000487
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000488
基が末端アミド基を介して結合される、誘導体化を行った；
2.  HSP90阻害剤p54（改変）：
p54
8-[(2,4-ジメチルフェニル)スルファニル]-3-ペンタ-4-イン-1-イル-3H-プリン-6-アミン
2020063314.tif 000489
ここでリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000490
基は末端アセチレン基を介して結合され；
3.  以下の構造を有する化合物2GJ (5-[2,4-ジヒドロキシ-5-(1-メチルエチル)フェニル]-N-エチル-4-[4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]イソキサゾール-3-カルボキサミド)を含む、Brough, et al., ''4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer'', J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)において同定されたHSP90阻害剤（改変）：
2020063314.tif 000491
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000492
基がアミド基（アミンまたはアミン上のアルキル基で）を介して結合される、誘導体化を行った；
4.  以下の構造を有するHSP90阻害剤PU3を含む、Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85において同定されたHSP90阻害剤（改変）：
2020063314.tif 000493
ここでリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000494
基はブチル基を介して結合される；および
5.  HSP90阻害剤ゲルダナマイシン（(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-ヒドロキシ-8,14,19-トリメトキシ-4,10,12,16-テトラメチル-3,20,22-トリオキソ-2-アザビシクロ[16.3.1]（誘導体化）または任意のその誘導体（例えば、17-アルキルアミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（「17-AAG」）または17-(2-ジメチルアミノエチル)アミノ-17-デスメトキシゲルダナマイシン（「17-DMAG」））
（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000495
基がアミド基を介して結合される、誘導体化を行った）。
【０１０１】
II.  キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤：
本明細書において用いられるキナーゼ阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.  エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤
2020063314.tif 000496
ここでRはエーテル基を介して結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000497
基である；
2.  キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）：
2020063314.tif 000498
（Rがピロール部分に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000499
基である、誘導体化を行った）；
3.  キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000500
（Rがフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000501
基である、誘導体化を行った）；
4.  キナーゼ阻害剤ダサチニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000502
（Rがピリミジンに結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000503
である、誘導体化を行った）；
5.  キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）
2020063314.tif 000504
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000505
基がスルホニルメチル基の末端メチルを介して結合される、誘導体化を行った；
6.  キナーゼ阻害剤U09-CX-5279（誘導体化）
7.
2020063314.tif 000506
U09
CX-5279
3-(シクロプロピルアミノ)-5-{[3-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}ピリミド[4,5-c]キノリン-8-カルボン酸
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000507
基がアミン（アニリン）、カルボン酸もしくはシクロプロピル基に対してアルファのアミン、またはシクロプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った；
7.  以下の構造を有するキナーゼ阻害剤Y1WおよびY1X（誘導体化）を含む、Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤：
2020063314.tif 000508
YIX
1-エチル-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000509
基が好ましくはプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った；
2020063314.tif 000510
YIW
1-(3-tert-ブチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)-3-(2-{[3-(1-メチルエチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル]スルファニル}ベンジル)尿素
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000511
基が好ましくはプロピル基またはブチル基のいずれかを介して結合される、誘導体化を行った；
8.  以下の構造を有する化合物6TPおよび0TP（誘導体化）を含む、Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54(24), pp 8440-8450において同定されたキナーゼ阻害剤：
2020063314.tif 000512
6TP
4-アミノ-2-[4-(tert-ブチルスルファモイル)フェニル]-N-メチルチエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン19
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000513
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合される、誘導体化を行った；
2020063314.tif 000514
0TP
4-アミノ-N-メチル-2-[4-(モルホリン-4-イル)フェニル]チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボキサミドチエノピリジン8
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000515
基が好ましくはアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合される、誘導体化を行った；
9.  以下の構造を有するキナーゼ阻害剤07Uを含む、Van Eis, et al., ''2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes'', Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において同定されたキナーゼ阻害剤：
2020063314.tif 000516
07U
2-メチル-N〜1〜-[3-(ピリジン-4-イル)-2,6-ナフチリジン-1-イル]プロパン-1,2-ジアミン
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000517
基が好ましくは二級アミンまたは末端アミノ基を介して結合される、誘導体化を行った；
10.  以下の構造を有するキナーゼ阻害剤YCFを含む、Lountos, et al., ''Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy'', J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤：
2020063314.tif 000518
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000519
基が好ましくは末端ヒドロキシル基のいずれかを介して結合される、誘導体化を行った；
11.  以下の構造を有するキナーゼ阻害剤XK9およびNXP（誘導体化）を含む、Lountos, et al., ''Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy'', J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において同定されたキナーゼ阻害剤：
2020063314.tif 000520
XK9
N-{4-[(1E)-N-(N-ヒドロキシカルバムイミドイル)エタンヒドラゾノイル]フェニル}-7-ニトロ-1H-インドール-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000521
NXP
N-{4-[(1E)-N-カルバムイミドイルエタンヒドラゾノイル]フェニル}-1H-インドール-3-カルボキサミド
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000522
基が好ましくは末端ヒドロキシル基（XK9）またはヒドラゾン基（NXP）を介して結合される、誘導体化を行った；
12.  キナーゼ阻害剤アファチニブ（誘導体化）（N-[4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[[(3S)-テトラヒドロ-3-フラニル]オキシ]-6-キナゾリニル]-4(ジメチルアミノ)-2-ブテンアミド）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000523
基が好ましくは脂肪族アミン基を介して結合される、誘導体化を行った）；
13.  キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ（誘導体化）（[6-({5-フルオロ-2-[(3,4,5-トリメトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-イル}アミノ)-2,2-ジメチル-3-オキソ-2,3-ジヒドロ-4H-ピリド[3,2-b]-1,4-オキサジン-4-イル]メチルリン酸二ナトリウム6水和物）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000524
基が好ましくはメトキシ基を介して結合される、誘導体化を行った）；
14.  キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（誘導体化）（N-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000525
基が好ましくはメトキシまたはエーテル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
2020063314.tif 000526
15.  キナーゼ阻害剤レンバチニブ（誘導体化）（4-[3-クロロ-4-(シクロプロピルカルバモイルアミノ)フェノキシ]-7-メトキシ-キノリン-6-カルボキサミド）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000527
基が好ましくはシクロプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
16.  キナーゼ阻害剤バンデタニブ（誘導体化）（N-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-6-メトキシ-7-[(1-メチルピペリジン-4-イル)メトキシ]キナゾリン-4-アミン）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000528
基が好ましくはメトキシまたはヒドロキシル基を介して結合される、誘導体化を行った）；および
17.  キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（誘導体化）（プロパン-1-スルホン酸{3-[5-(4-クロロフェニル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-カルボニル]-2,4-ジフルオロ-フェニル}-アミド）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000529
基が好ましくはスルホニルプロピル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
18.  キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）：
2020063314.tif 000530
（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000531
基としてのRが好ましくはアミド基またはアニリンアミン基を介して結合される、誘導体化を行った）；
19.  キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（VEGFR3阻害剤）：
2020063314.tif 000532
（Rが好ましくはフェニル部分に、またはアニリンアミン基を介して結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000533
基である、誘導体化を行った）；
20.  キナーゼ阻害剤AT-9283（誘導体化）オーロラキナーゼ阻害剤
2020063314.tif 000534
（ここでRは好ましくはフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000535
基である）；
21.  キナーゼ阻害剤TAE684（誘導体化）ALK阻害剤
2020063314.tif 000536
（ここでRは好ましくはフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000537
基である）；
22.  キナーゼ阻害剤ニロチニブ（誘導体化）Abl阻害剤：
2020063314.tif 000538
（Rが好ましくはフェニル部分またはアニリンアミン基に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000539
基である、誘導体化を行った）；
27.  キナーゼ阻害剤NVP-BSK805（誘導体化）JAK2阻害剤
2020063314.tif 000540
（Rがフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000541
基である、誘導体化を行った）；
28.  キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Alk阻害剤
2020063314.tif 000542
（Rがフェニル部分またはジアゾール基に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000543
基である、誘導体化を行った）；
29.  キナーゼ阻害剤JNJ FMS（誘導体化）阻害剤
2020063314.tif 000544
（Rが好ましくはフェニル部分に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000545
基である、誘導体化を行った）；
30.  キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Met阻害剤
2020063314.tif 000546
（Rがフェニル部分またはキノリン部分上のヒドロキシルもしくはエーテル基に結合されたリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000547
基である、誘導体化を行った）；
31.  アロステリックタンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤PTP1B（誘導体化）；
2020063314.tif 000548
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000549
基が、示したとおり、好ましくはRで結合される、誘導体化を行った。
32.  チロシンホスファターゼのSHP-2ドメインの阻害剤（誘導体化）：
2020063314.tif 000550
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000551
基が好ましくはRで結合される、誘導体化を行った。
33.  BRAF（BRAFV600E）/MEKの阻害剤（誘導体化）：
2020063314.tif 000552
リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000553
基が好ましくはRで結合される、誘導体化を行った。
34.  チロシンキナーゼABLの阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000554
（「R」がピペラジン部分上のリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000555
基の結合部位を示す、誘導体化を行った）。
【０１０２】
III.  MDM2阻害剤：
本明細書において用いられるMDM2阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.  以下に記載する化合物ヌトリン3、ヌトリン2、およびヌトリン1（誘導体化）、ならびにそのすべての誘導体および類縁体を含む（または加えて）、Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において同定されたMDM2阻害剤：
2020063314.tif 000556
（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000557
基が好ましくはメトキシ基で、またはヒドロキシル基として結合される、誘導体化を行った）
2020063314.tif 000558
（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000559
基が好ましくはメトキシ基またはヒドロキシル基で結合される、誘導体化を行った）；
2020063314.tif 000560
（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000561
基が好ましくはメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合される、誘導体化を行った）；および
2.  トランス-4-ヨード-4'-ボラニル-カルコン
2020063314.tif 000562
（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000563
基がヒドロキシ基を介して結合される、誘導体化を行った）；
【０１０３】
IV.  ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物：
ヒトBETブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物には、以下に記載する標的に関連する化合物が含まれるが、それらに限定されるわけではなく、ここで「R」はリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000564
基結合のための部位を示す：
1.
タンパク質標的：Brd2、Brd3、Brd4
2020063314.tif 000565
（ここでRは、それぞれの場合に、リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000566
基の結合のための部位を示す）。
【０１０４】
V.  HDAC阻害剤：
HDAC阻害剤（誘導体化）には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.
2020063314.tif 000567
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000568
基の結合のための部位を示す、誘導体化を行った）；および
2.  PCT WO0222577（「DEACETYLASE INHIBITORS」）の式（I）で定義される化合物（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000569
基がヒドロキシル基を介して結合される、誘導体化を行った）；
【０１０５】
VI.  ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤：
ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.
2020063314.tif 000570
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000571
基の結合のための部位を示す、誘導体化を行った）；
2.
2020063314.tif 000572
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000573
基の結合のために可能な部位を示す、誘導体化を行った）；
3.  アザシチジン（誘導体化）（4-アミノ-1-β-D-リボフラノシル-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000574
基がヒドロキシまたはアミノ基を介して結合される、誘導体化を行った）；および
4.  デシタビン（誘導体化）（4-アミノ-1-(2-デオキシ-b-D-エリスロ-ペントフラノシル)-1,3,5-トリアジン-2(1H)-オン）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000575
基がヒドロキシ基またはアミノ基のいずれかを介して結合される、誘導体化を行った）。
【０１０６】
VII.  血管形成阻害剤：
血管形成阻害剤には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.  Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載の構造およびリンカーへの結合を有する、GA-1（誘導体化）ならびにその誘導体および類縁体：
2.  Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に一般に記載される、リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000576
基に結合されうる、エストラジオール（誘導体化）；
3.  Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に一般に記載される構造およびリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000577
基への結合を有する、DHTならびにその誘導体および類縁体を含むが、それらに限定されるわけではない、エストラジオール、テストステロン（誘導体化）および関連誘導体；および
4.  Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第7,208,157号に一般に記載される構造およびリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000578
基への結合を有する、オバリシン、フマギリン（誘導体化）、ならびにその誘導体および類縁体。
【０１０７】
VIII.  免疫抑制化合物：
免疫抑制化合物には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.  Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に一般に記載される構造およびリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000579
基への結合を有する、AP21998（誘導体化）；
2.  グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニソン、プレドニソロン、およびメチルプレドニソロン）（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000580
基が、例えば、ヒドロキシルのいずれかに結合される、誘導体化を行った）およびジプロピオン酸ベクロメタゾン（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000581
が、例えば、プロピオン酸エステルに結合される、誘導体化を行った）；
3.  メトトレキセート（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000582
基が、例えば、末端ヒドロキシルのいずれかに結合されうる、誘導体化を行った）；
4.  シクロスポリン（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000583
基が、例えば、ブチル基のいずれかで結合されうる、誘導体化を行った）；
5.  タクロリムス（FK-506）およびラパマイシン（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000584
基が、例えば、メトキシ基の1つで結合されうる、誘導体化を行った）；および
6.  アクチノマイシン（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000585
基が、例えば、イソプロピル基の1つで結合されうる、誘導体化を行った）；
【０１０８】
IX.  アリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物：
アリール炭化水素受容体（AHR）を標的とする化合物には下記が含まれるが、それらに限定されるわけではない：
1.   アピゲニン（Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007において一般に示されるとおり、リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000586
基に結合する様式で、誘導体化した）；および
2.  Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載される、SR1およびLGC006（リンカー基Lまたは
2020063314.tif 000587
が結合されるように、誘導体化した）。
【０１０９】
X.  RAF受容体（キナーゼ）を標的とする化合物：
2020063314.tif 000588
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000589
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
【０１１０】
XI.  FKBPを標的とする化合物
2020063314.tif 000590
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000591
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
【０１１１】
XII.  アンドロゲン受容体（AR）を標的とする化合物
1.  アンドロゲン受容体のRU59063リガンド（誘導体化）
2020063314.tif 000592
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000593
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
2.  アンドロゲン受容体のSARMリガンド（誘導体化）
2020063314.tif 000594
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000595
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
3.  アンドロゲン受容体リガンドDHT（誘導体化）
2020063314.tif 000596
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000597
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
【０１１２】
XIII.  エストロゲン受容体（ER）を標的とする化合物ICI-182780
1.  エストロゲン受容体リガンド
2020063314.tif 000598
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000599
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
【０１１３】
XIV.  甲状腺ホルモン受容体（TR）を標的とする化合物
1.  甲状腺ホルモン受容体リガンド（誘導体化）
2020063314.tif 000600
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000601
基結合のための部位を示し、かつMOMOがメトキシメトキシ基を示す、誘導体化を行った）。
【０１１４】
XV.  HIVプロテアーゼを標的とする化合物
1.  HIVプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000602
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000603
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538参照。
2.  HIVプロテアーゼの阻害剤
2020063314.tif 000604
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000605
基結合のために可能な部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538参照。
【０１１５】
XVI.  HIVインテグラーゼを標的とする化合物
1.  HIVインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000606
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000607
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466参照。
2.  HIVインテグラーゼの阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000608
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000609
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466参照。
【０１１６】
XVII.  HCVプロテアーゼを標的とする化合物
1.  HCVプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000610
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000611
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。
【０１１７】
XVIII.  アシル-タンパク質チオエステラーゼ-1および-2（APT1およびAPT2）を標的とする化合物
1.  APT1およびAPT2の阻害剤（誘導体化）
2020063314.tif 000612
（「R」がリンカー基Lまたは
2020063314.tif 000613
基結合のための部位を示す、誘導体化を行った）。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 -9842を参照されたく、ここでLは本明細書において別に記載するリンカー基であり、前記
2020063314.tif 000614
基は本明細書において別に記載するとおりであり、したがって
2020063314.tif 000615
は
2020063314.tif 000616
基を本明細書において別に記載する
2020063314.tif 000617
基に結合する。
【０１１８】
「標的タンパク質」なる用語は、本発明の化合物への結合および以下のユビキチンリガーゼによる分解の標的であるタンパク質またはポリペプチドを記載するために用いる。そのような小分子標的タンパク質結合部分には、これらの組成物の薬学的に許容される塩、鏡像異性体、溶媒和物および多形、ならびに関心対象のタンパク質を標的とし得る他の小分子も含まれる。これらの結合部分は
2020063314.tif 000618
基にリンカー基Lを通じて連結される。
【０１１９】
タンパク質標的部分に結合され、ユビキチンリガーゼ結合部分が結合しているリガーゼによって分解されうる標的タンパク質には、触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化および異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節因子活性、シグナルトランスデューサー活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞の運動性、膜融合、細胞連絡、生物プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への反応を伴うタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、キャリア活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子輸送体活性、病原性、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織化および生物発生活性、翻訳調節因子活性を含む）に関与するタンパク質を含む、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に直接関係があるタンパク質が含まれる。関心対象のタンパク質には、特に、薬物療法の標的としての、特にヒト、微生物、ウイルス、真菌および寄生虫、家畜を含む他の動物、抗生物質および他の抗菌物質の標的決定のための微生物や植物、ならびにウイルスを含む、微生物、ウイルス、真菌および寄生虫を含む真核生物および原核生物からのタンパク質が含まれうる。
【０１２０】
より具体的には、ヒト治療薬のためのいくつかの薬物標的は、タンパク質標的部分が結合され、本発明の化合物に組み込まれうる、タンパク質標的である。これらには、例えば、B7.1およびB7、TINFRlm、TNFR2、NADPHオキシダーゼ、BclIBaxおよびアポトーシス経路における他のパートナー、C5a受容体、HMG-CoAレダクターゼ、PDE Vホスホジエステラーゼタイプ、PDE IVホスホジエステラーゼタイプ4、PDE I、PDEII、PDEIII、スクアレンシクラーゼ阻害剤、CXCR1、CXCR2、酸化窒素（NO）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ1、シクロオキシゲナーゼ2、5HT受容体、ドーパミン受容体、Gタンパク質、すなわちGq、ヒスタミン受容体、5-リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、GAPDHトリパノソーマ、グリコゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、JAW STAT、RXRおよび類似のもの、HIV 1プロテアーゼ、HIV 1インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、B型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（MDR）、プロテインP-糖タンパク質（およびMRP）、チロシンキナーゼ、CD23、CD124、チロシンキナーゼp56 lck、CD4、CD5、IL-2受容体、IL-1受容体、TNF-アルファR、ICAM1、Cat+チャネル、VCAM、VLA-4インテグリン、セレクチン、CD40/CD40L、ニューロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、p38 MAPキナーゼ、RaslRaflMEWERK経路、インターロイキン-1変換酵素、カスパーゼ、HCV、NS3プロテアーゼ、HCV NS3 RNAヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス3Cプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス-1（HSV-I）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（CMV）プロテアーゼ、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、5アルファレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン11、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドYおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびAMPデアミナーゼ、プリン受容体（P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、NGFのTrkA受容体、ベータ-アミロイド、チロシンキナーゼFlk-IIKDR、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Her-21 neu、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼA2およびEGF受容体チロシンキナーゼを含む、多くの多遺伝子性疾患において機能を回復するために用いうるタンパク質が含まれる。さらなるタンパク質標的には、例えば、エクジソン20-モノオキシゲナーゼ、GABAゲート塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素イオンチャネルが含まれる。さらなる標的タンパク質には、アセチル-CoAカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸-リン酸シンターゼが含まれる。
【０１２１】
ハロアルカンデハロゲナーゼ酵素は、本発明の特定の化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分（C1〜C12、多くの場合約C2〜C10アルキルハロ基）を含む本発明の化合物を用いて、2011年12月6日に提出し、2012年6月14日にWO 2012/0786559として公開された、PCT/US 2012/063401に記載の、融合タンパク質または関連する診断タンパク質において用いられるハロアルカンデハロゲナーゼ酵素を阻害および/または分解し得、前述の特許の内容は参照により本明細書に組み入れられる。
【０１２２】
これらの様々なタンパク質標的を、タンパク質に結合する化合物部分を同定するスクリーンにおいて用いてもよく、部分を本発明の化合物に組み込むことにより、タンパク質の活性のレベルを治療の最終結果のために変更してもよい。
【０１２３】
「疾患の状況または状態」なる用語は、タンパク質調節不全（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上がる）が起こり、患者における1つまたは複数のタンパク質の分解が有益な治療法または症状の軽減をそれを必要としている患者に提供しうる、任意の疾患の状況または状態を記載するために用いる。特定の場合に、疾患の状況または状態は治癒されることもある。
【０１２４】
本発明の化合物を用いて処置しうる状態の疾患の状況には、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心疾患、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊症、アンジェルマン症候群、カナバン病、小児脂肪便症、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、血色素症、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎、（PKD1）または4（PKD2） プラダーウィリー症候群、鎌状赤血球病、テイ・サックス病、ターナー症候群が含まれる。
【０１２５】
本発明の化合物によって処置しうるさらなる疾患の状況または状態には、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリック病）、神経性食欲不振症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥活動過剰障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠性心疾患、痴呆、うつ、1型糖尿病、2型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼蒼、代謝症候群、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、分裂病、卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥーレット症候群、血管炎が含まれる。
【０１２６】
本発明の化合物によって処置しうるさらなる疾患の状況または状態には、特に、セルロプラスミン欠乏症、II型軟骨無発生症、軟骨無形成症、尖頭症、2型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、腺腫様多発結腸ポリープ、ALA脱水酵素欠乏症、アデニロコハク酸リアーゼ欠乏症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ALA-Dポルフィリン症、ALA脱水酵素欠乏症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性オクロノーシス、アルファ1-アンチトリプシン欠損症、アルファ-1プロテイナーゼ阻害剤、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全、ALA脱水酵素欠乏症、アンダーソン・ファブリ病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル・リンダウ病）、アペール症候群、くも指（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群#関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧症、サンドホフ病、II型神経線維腫症、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータ-サラセミア両側性聴神経線維腫症（II型神経線維腫症）、第V因子ライデン血栓形成傾向、ブロッホ・ザルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、X連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、広母指-母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病/青銅色硬変（ヘモクロマトーシス）、延髄脊髄筋萎縮（ケネディ病）、ビュルガー・グリッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠乏）、CGD慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、ネコなき症候群、CAVD（先天性輸精管欠如）、カイラー心臓面症候群（CBAVD）、CEP（先天性赤血球生成性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨無形成症）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性大腸腺腫症）、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症/先天性メトヘモグロビン血症、軟骨無形成症、X連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血（ベータ-サラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・シュタイナート症候群（筋緊張性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成（ストラドウィック型）、筋ジストロフィー、デュシェンヌおよびベッカー型（DBMD）、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群およびデジェリン・ソッタス症候群を含む変性神経病、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症、V型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠乏、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、低身長症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球5-アミノレブリン酸シンターゼ欠乏、赤血球増殖性ポルフィリン症、赤血球増殖性プロトポルフィリン症、赤血球増殖性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧力感受性神経障害、原発性肺高血圧症（PPH）、膵臓の線維嚢胞性疾患、脆弱X染色体症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド・ストランドベリー症候群（弾力線維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤血球増殖性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、骨髄肝性ポルフィリン症（HEP）、ヒッペル・リンダウ病（フォンヒッペル・リンダウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン・ギルフォード早老症症候群（早老症）、アンドロゲン過剰症、軟骨低形成症、低色素性貧血、X連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成、まだら痴呆、ランガー・サルディーノ軟骨無発生症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リジルヒドロキシラーゼ欠損症、マシャド・ジョセフ病、クニースト異形成を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュエンク症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスレー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨無形成症、ニーマン・ピック病、ノアク症候群（パイフェル症候群）、オスラー-ウェーバー-ランデュ病、ポイツ・ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オールブライト症候群）、ポイツ・ジェガース症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧症、一次性老年性変性痴呆、プリオン病、早老症（ハッチンソン・ギルフォード早老症候群）、進行性舞踏病、慢性遺伝性（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位筋緊張性ジストロフィー、肺動脈高血圧症、PXE（弾力線維性仮性黄色腫）、Rb（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（I型神経線維腫症）、反復性多漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、3型RFALS、リッカー症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レビー症候群、発育遅延および黒色表皮腫を伴う重症軟骨無形成症（SADDAN）、リー・フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病、および副腎（SBLA）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、SDAT、先天性SED（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型SED（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、SEDc（先天性脊椎骨端異形成症）SEMD、ストラドウィック型（脊椎骨端骨幹端異形成、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス・レムリ・オピッツ症��群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語およびコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠乏、ベータ-サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（圧迫性麻痺の傾向を伴う遺伝性ニューロパチー）、トリーチャー・コリンズ症候群、トリプロX症候群（トリプルX症候群）、21番染色体トリソミー（ダウン症候群）、トリソミーX、VHL症候群（フォンヒッペル・リンダウ病）、視覚障害および盲目（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、マイクロ症候群（Warburg Sjo Fledelius syndrome）、ワイセンバーチャー・ツバイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイセンバーチャー-ツバイミュラー症候群および色素性乾皮症が含まれる。
【０１２７】
「新形成」または「癌」なる用語は、本明細書の全体を通して、癌性または悪性新生物、すなわち、細胞増殖により、多くの場合正常よりも急速に成長し、新しい成長を開始した刺激が止まった後も成長し続ける異常組織の形成および成長をもたらす、病理学的過程を意味するために用いる。悪性新生物は構造的秩序および正常組織との機能的協調を部分的または完全に欠き、ほとんどが周囲の組織に侵襲し、いくつかの部位に転移し、除去を試みた後に再発し、十分に処置しなければ患者の死を引き起こす可能性がある。本明細書において用いられる新生物なる用語は、すべての癌性疾患の状況を記載するために用い、悪性血行性、腹水および固形腫瘍に関連する病理学的過程を含む、または包含する。本発明の化合物単独または少なくとも1つの追加の抗癌剤との組み合わせのいずれかによって処置しうる例示的癌には、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、および腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、首、卵巣、膵臓、前立腺、および胃の癌；白血病；良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫；良性および悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星細胞腫、乏突起細胞腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌腫が含まれる。本発明の化合物を用いて処置しうるさらなる癌には、例えば、T細胞性急性リンパ芽球性白血病（T-ALL）、T細胞性リンパ芽球性リンパ腫（T-LL）、末梢性T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病、前駆B細胞ALL、前駆B細胞リンパ腫、大細胞型B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、B細胞ALL、フィラデルフィア染色体陽性ALLおよびフィラデルフィア染色体陽性CMLが含まれる。
【０１２８】
「生物活性剤」なる用語は、そのために本発明の化合物を用いる所期の療法、阻害および/または防止/予防を行う助けとなる生物学的活性を有する薬剤として、本発明の化合物との組み合わせで用いる、本発明の化合物以外の薬剤を記載するために用いる。本明細書において用いるための好ましい生物活性剤には、そのために本発明の化合物を使用または投与するものに類似の薬理活性を有する薬剤が含まれ、例えば、抗癌剤、特に抗HIV剤および抗HCV剤を含む抗ウイルス剤、抗菌剤、抗真菌剤などが含まれる。
【０１２９】
「さらなる抗癌剤」なる用語は、癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わせうる抗癌剤を記載するために用いる。これらの薬剤には、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、TLK 286、AV-299、DN-101、パゾパニブ、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244（ARRY-142886）、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、エンザスタウリン、バンデタニブ、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3阻害剤、VEGFR阻害剤、EGFR TK阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、PIK-1調節因子、Bcl-2阻害剤、HDAC阻害剤、c-MET阻害剤、PARP阻害剤、Cdk阻害剤、EGFR TK阻害剤、IGFR-TK阻害剤、抗HGF抗体、PI3キナーゼ阻害剤、AKT阻害剤、JAK/STAT阻害剤、チェックポイント-1または2阻害剤、接着斑キナーゼ阻害剤、Mapキナーゼキナーゼ（mek）阻害剤、VEGFトラップ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ（decatanib）、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Lep-etu、ノラトレキシド、azd2171、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、シレンギチド、ギマテカン、IL13-PE38QQR、INO 1001、IPdR1 KRX-0402、ルカントン、LY317615、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Rta 744、Sdx 102、タランパネル、アトラセンタン、Xr 311、ロミデプシン、ADS-100380、スニチニブ、5-フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソーマルドキソルビシン、5'-デオキシ-5-フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ZK-304709、セリシクリブ（seliciclib）；PD0325901、AZD-6244、カペシタビン、L-グルタミン酸、N-[4-[2-(2-アミノ-4,7-ジヒドロ-4-オキソ-1H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-5-イル)エチル]ベンゾイル]-二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、PEG標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、DES（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、IMC-1C11、CHIR-258）；3-[5-(メチルスルホニルピペラジンメチル)-インドリル-キノロン、バタラニブ、AG-013736、AVE-0005、［D-Ser(But)6,Azgly10］の酢酸塩（ピロ-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(But)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2酢酸塩［C59H84N18Oi4-(C2H4O2)xここでx＝1〜2.4］、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、CP-724714；TAK-165、HKI-272、エルロチニブ、ラパチニブ（lapatanib）、カネルチニブ、ABX-EGF抗体、エルビタックス、EKB-569、PKI-166、GW-572016、ロナファルニブ（Ionafarnib）、BMS-214662、チピファルニブ；アミホスチン、NVP-LAQ824、スベロイルアナリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンA、FK-228、SU11248、ソラフェニブ、KRN951、アミノグルテチミド、アムサクリン（arnsacrine）、アナグレリド、L-アスパラギナーゼ、カルメット-ゲラン桿菌（BCG）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルム��ン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、6-メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、13-シス-レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、5-デオキシウリジン（5-deooxyuridine）、シトシンアラビノシド、6-メカプトプリン（6-mecaptopurine）、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、COL-3、ネオバスタット、BMS-275291、スクアラミン、エンドスタチン、SU5416、SU6668、EMD121974、インターロイキン-12、IM862、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、クレモホルを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンB（epithilone B）、BMS-247550、BMS-310705、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ERA-923、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、トポテカン、PTK787/ZK222584、VX-745、PD184352、ラパマイシン、40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシン、テムシロリムス、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、ウォルトマニン、ZM336372、L-779,450、PEG-フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート（zolendronate）、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2a、ペグ化インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンアルファ-2b、アザシチジン、PEG-L-アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン-11、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン-2、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン（ibritgumomab tiuxetan）、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化砒素、コルチゾン、エチドロネート（editronate）、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ（Edwina-asparaginase）、ストロンチウム89、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、NK-1受容体拮抗薬、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファおよびその混合物が含まれる。
【０１３０】
「抗HIV剤」または「さらなる抗HIV剤」なる用語は、例えば、特にヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（NRTI）、他の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（すなわち、本発明の典型ではないもの）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤を含み、その例示的化合物には、例えば、3TC（ラミブジン）、AZT（ジドブジン）、(-)-FTC、ddI（ジダノシン）、ddC（ザルシタビン）、アバカビル（ABC）、テノホビル（PMPA）、D-D4FC（リバーセット（Reverset））、D4T（スタブジン）、ラシビル、L-FddC、L-FD4C、NVP（ネビラピン）、DLV（デラビルジン）、EFV（エファビレンツ）、SQVM（メシル酸サキナビル）、RTV（リトナビル）、IDV（インジナビル）、SQV（サキナビル）、NFV（ネルフィナビル）、APV（アンプレナビル）、LPV（ロピナビル）、特にT20などの融合阻害剤、フゼオン（fuseon）および現在臨床試験中または開発中の抗HIV化合物を含む、その混合物が含まれうる。
【０１３１】
本発明の化合物との同時投与において用いうる他の抗HIV剤には、例えば、他のNNRTI（すなわち、本発明のNNRTI以外）が含まれ、特に、ネビラピン（BI-R6-587）、デラビルジン（U-90152S/T）、エファビレンツ（DMP-266）、UC-781（N-[4-クロロ-3-(3-メチル-2-ブテニルオキシ)フェニル]-2メチル3-フランカルボチアミド）、エトラビリン（TMC125）、トロビルジン（Ly300046.HCl）、MKC-442（エミビリン、コアクチノン）、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、リルピビリン（TMC-278）、MSC-127、HBY 097、DMP266、バイカリン（TJN-151）ADAM-II（3',3'-ジクロロ-4',4''-ジメトキシ-5',5''-ビス(メトキシカルボニル)-6,6-ジフェニルヘキサン酸メチル）、3-ブロモ-5-(1-5-ブロモ-4-メトキシ-3-(メトキシカルボニル)フェニル)ヘプタ-1-エニル)-2-メトキシ安息香酸メチル（アルケニルジアリールメタン類縁体、アダム類縁体）、5Cl3PhS-2IndolCONH2（5-クロロ-3-(フェニルスルフィニル)-2'-インドールカルボキサミド）、AAP-BHAP（U-104489またはPNU-104489）、カプラビリン（AG-1549、S-1153）、アテビルジン（U-87201E）、オーリントリカルボン酸（SD-095345）、1-[(6-シアノ-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン（ピペラジン1ピリジン4インドリル誘導体）、1-[5-[[N-(メチル)メチルスルホニルアミノ]-2-インドリルカルボニル-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン（ピペラジン1ピリジン5インドリル誘導体）、1-[3-(エチルアミノ)-2-[ピリジニル]-4-[(5-ヒドロキシ-2-インドリル)カルボニル]ピペラジン、1-[(6-ホルミル-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、1-[[5-(メチルスルホニルオキシ)-2-インドリル)カルボニル]-4-[3-(イソプロピルアミノ)-2-ピリジニル]ピペラジン、U88204E、ビス(2-ニトロフェニル)スルホン（NSC 633001）、カラノリドA（NSC675451）、カラノリドB、6-ベンジル-5-メチル-2-(シクロヘキシルオキシ)ピリミジン-4-オン（DABO-546）、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、ホスカルネット（ホスカビル）、HEPT（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)チミン）、HEPT-M（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(3-メチルフェニル)チオ)チミン）、HEPT-S（1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-6-(フェニルチオ)-2-チオチミン）、イノフィルムP、L-737,126、ミケラミンA（NSC650898）、ミケラミンB（NSC649324）、ミケラミンF、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-[(2-ヒドロキシエトキシ)メチル]-5-イソプロピルウラシル、6-(3,5-ジメチルベンジル)-1-(エチオキシメチル)-5-イソプロピルウラシル、NPPS、E-BPTU（NSC 648400）、オルチプラズ（4-メチル-5-(ピラジニル)-3H-1,2-ジチオール-3-チオン）、N-{2-(2-クロロ-6-フルオロフェネチル]-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素（PETT Cl、F誘導体）、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素（PETT誘導体）、N-{2-(2,6-ジフルオロフェネチル]-N'-[2-(5-メチルピリジル)]チオ尿素（PETTピリジル誘導体）、N-[2-(3-フルオロフラニル)エチル]-N'-[2-(5-クロロピリジル)]チオ尿素、N-[2-(2-フルオロ-6-エトキシフェネチル)]-N'-[2-(5-ブロモピリジル)]チオ尿素、N-(2-フェネチル)-N'-(2-チアゾリル)チオ尿素（LY-73497）、L-697,639、L-697,593、L-697,661、3-[2-(4,7-ジフルオロベンゾキサゾール-2-イル)エチル}-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオン（2-ピリジノン誘導体）、3-[[(2-メトキシ-5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]アミン]-5-エチル-6-メチル(ピリジン-2(1H)-チオ���（2-ピリジノン3ピリド3MeNH誘導体）、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439（ロビリド）、R90385、S-2720、スラミンナトリウム、TBZ（チアゾロベンズイミダゾール、NSC 625487）、チアゾロイソインドール-5-オン、(+)(R)-9b-(3,5-ジメチルフェニル-2,3-ジヒドロチアゾロ[2,3-a]イソインドール-5(9bH)-オン、チビラピン（R86183）、UC-38およびUC-84からなる群より選択されうる。
【０１３２】
「薬学的に許容される塩」なる用語は、本明細書の全体を通して、該当する場合には、化合物の溶解およびバイオアベイラビリティを促進するために、患者の胃腸管の胃液中の化合物の溶解性を高めるために提示される、本明細書に記載の化合物の1つまたは複数の塩型を記載するために用いる。薬学的に許容される塩には、該当する場合には、薬学的に許容される無機または有機塩基および酸由来のものが含まれる。適切な塩には、薬学の技術分野において周知の多くの他の酸および塩基の中でも、カリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属由来のものならびにアンモニウム塩が含まれる。本発明のリン酸塩の中和塩として、ナトリウムおよびカリウム塩が特に好ましい。
【０１３３】
「薬学的に許容される誘導体」なる用語は、本明細書の全体を通して、患者への投与後に、本発明の化合物または本発明の化合物の活性代謝物を直接または間接的に提供する、任意の薬学的に許容されるプロドラッグ型（エステル、アミド他のプロドラッグ基などの）を記載するために用いる。
【０１３４】
「独立に」なる用語は、本明細書において、独立に適用される変数が適用ごとに独立に変動することを示すために用いる。
【０１３５】
「ヒドロカルビル」なる用語は、炭素および水素を含み、完全飽和、部分不飽和または芳香族でありうる化合物を意味し、アリール基、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を含む。
【０１３６】
「アルキル」なる用語は、その文脈の範囲内で、直鎖、分枝鎖または環式完全飽和炭化水素基またはアルキル基、好ましくはC1〜C10、より好ましくはC1〜C6、またはC1〜C3アルキル基を意味し、これは置換されていてもよい。アルキル基の例は、特に、メチル、エチル、n-ブチル、sec-ブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、イソプロピル、2-メチルプロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルである。特定の好ましい態様において、デハロゲナーゼ酵素に共有結合するために用いうる、本発明の化合物。これらの化合物は一般に、その遠位末端にハロゲン置換基（多くの場合塩素または臭素）を有するアルキル基を末端に有する側鎖（多くの場合ポリエチレングリコール基を通じて連結されている）を含み、それによりそのような部分を含む化合物がタンパク質に共有結合することになる。「アルケニル」なる用語は、少なくとも1つのC=C結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式C2〜C10（好ましくはC2〜C6）炭化水素基を意味する。「アルキニル」なる用語は、少なくとも1つのC≡C結合を含む、直鎖、分枝鎖または環式C2〜C10（好ましくはC2〜C6）炭化水素基を意味する。「アルキレン」なる用語を用いる場合、これは-(CH2)n-基（nは一般には0〜6の整数である）を意味し、置換されていてもよい。置換されている場合、アルキレン基は好ましくはメチレン基の1つまたは複数においてC1〜C6アルキル基（シクロプロピル基またはt-ブチル基を含む）、より好ましくはメチル基で置換されているが、1つもしくは複数のハロ基、好ましくは1つから3つのハロ基または1つもしくは2つのヒドロキシル基、O-(C1〜C6アルキル)基もしくは本明細書において別に開示するアミノ酸側鎖で置換されていてもよい。特定の態様において、アルキレン基はウレタンまたはアルコキシ基（または他の基）で置換されていてもよく、これはさらにポリエチレングリコール鎖（1〜10、好ましくは1〜6、多くの場合1〜4つのエチレングリコール単位のもの）で置換されており、これには1つのハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が置換（好ましくは、ポリエチレングリコール鎖の遠位末端においてであるが、それに限定されるわけではない）されている。さらに他の態様において、アルキレン（多くの場合、メチレン）基は、天然または非天然アミノ酸の側鎖などのアミノ酸側鎖、例えば、アラニン、β-アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リジン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンで置換されていてもよい。
【０１３７】
「無置換」なる用語は、水素原子でのみ置換されていることを意味する。C0を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Hで置き換えられていることを意味する。したがって、C0〜C6である炭素原子の範囲は1、2、3、4、5および6個の炭素原子を含み、C0についてはHが炭素の代わりにある。「置換されている」または「置換されていてもよい」なる用語は、独立に（すなわち、複数の置換基が出現する場合、各置換基は別の置換基とは独立である）文脈の範囲内で分子上の任意の位置の炭素（または窒素）における1つまたは複数の置換基（独立に本発明の化合物の部分における5つまでの置換基、好ましくは3つまでの置換基、多くの場合1つまたは2つの置換基で、それ自体がさらに置換されていてもよい置換基を含みうる）を意味し、置換基としてヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（C≡N）、ニトロ（NO2）、ハロゲン（好ましくは、トリフルオロメチルなどの、特にアルキル、特にメチル基上の1、2または3個のハロゲン）、アルキル基（好ましくは、C1〜C10 より好ましくは、C1〜C6）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えば、ベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくは、フェニルおよび置換フェニルを含む、C1〜C6アルキルまたはアリール）、チオエーテル（C1〜C6アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくは、C1〜C6アシル）、アルキレンエステル（結合はエステル官能基ではなく、アルキレン基上で、これは好ましくはC1〜C6アルキルまたはアリール基で置換されているような）、好ましくは、C1〜C6アルキルもしくはアリールを含むエステルもしくはチオエステル（好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール）、ハロゲン（好ましくは、FまたはCl）、アミン（5または6員環式アルキレンアミンを含み、C1〜C6アルキルアミンまたはC1〜C6ジアルキルアミンをさらに含み、このアルキル基は1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよく）もしくは置換されていてもよい-N(C0-C6アルキル)C(O)(O-C1〜C6アルキル)基（これはポリエチレングリコール鎖で置換されていてもよく、これには1つのハロゲン、好ましくは塩素置換基を含むアルキル基がさらに結合している）、ヒドラジン、好ましくは1つもしくは2つのC1〜C6アルキル基で置換されているアミド（1つまたは2つのC1〜C6アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくは、C1〜C6アルキルまたはアリール）が含まれる。本発明の置換基には、例えば、-SiR1R2R3基が含まれ、ここでR1およびR2のそれぞれは本明細書において別に記載するとおりであり、R3はHまたはC1〜C6アルキル基であり、好ましくはこの文脈におけるR1、R2、R3はC1〜C3アルキル基（イソプロピルまたはt-ブチル基を含む）である。前述の基のそれぞれは置換部分に直接連結していてもよく、あるいは置換基は置換部分（好ましくはアリールまたはヘテロアリール部分の場合）に置換されていてもよい-(CH2)m-または置換されていてもよい-(OCH2)m-、-(OCH2CH2)m-もしくは-(CH2CH2O)m-基を通じて連結していてもよく、これは前述の置換基の任意の1つまたは複数で置換されていてもよい。アルキレン基-(CH2)m-もしくは-(CH2)n-基または上で特定したエチレングリコール鎖などの他の鎖は、鎖上の任意の箇所で置換されていてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基には、ハロゲンまたはC1〜C6（好ましくはC1〜C3）アルキル基、これは1つもしくは2つのヒドロキシル基、1つもしくは2つのエーテル基（O-C1〜C6基）、3つまでのハロ基（好ましくはF）、または本明細書において別に記載するアミノ酸の側鎖で置換されていてもよく、および置換されていてもよいアミド（好ましくは前述のとおりに置換されたカルボキサミド）またはウレタン基（多くの場合1つまたは2つのC0-C6アルキル置換基を有し、その基はさらに置換されていてもよい）が含まれる。特定の態様において、アルキレン基（多くの場合1つのメチレン基）は、1つもしくは2つの置換されていてもよいC1〜C6アルキル基、好ましくはC1〜C4アルキル基、最も多くの場合メチルもしくはO-メチル基または本明細書において別に記載するアミノ酸の側鎖で置換されている。本発明において、分子内の部分は5つまでの置換基、好ましくは3つまでの置換基で置換されていてもよい。最も多くの場合、本発明において、置換されている部分は1つまたは2つの置換基で置換されている。
【０１３８】
「置換されている」（各置換基は任意の他の置換基とは独立である）なる用語は、その使用の文脈の範囲内で、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、C1〜C6エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、C1〜C6ケト、ウレタン-O-C(O)-NR1R2または-N(R1)-C(O)-O-R1、ニトロ、シアノおよびアミン（特にC1〜C6アルキレン-NR1R2、モノ-またはジ-C1〜C6アルキル置換アミンを含み、これは1つまたは2つのヒドロキシル基で置換されていてもよい）も意味する。これらの基のそれぞれは、特に記載がないかぎり、文脈の範囲内で、1から6個の間の炭素原子を含む。特定の態様において、好ましい置換基には、置換基の使用の文脈に応じて、例えば、-NH-、-NHC(O)-、-O-、=O、-(CH2)m-（ここで、mおよびnは、文脈において、1、2、3、4、5または6である）、-S-、-S(O)-、SO2-もしくは-NH-C(O)-NH-、-(CH2)nOH、-(CH2)nSH、-(CH2)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(CH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nOC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nC(O)O-(C1〜C6アルキル)、-(CH2)nNHC(O)-R1、-(CH2)nC(O)-NR1R2、-(OCH2)nOH、-(CH2O)nCOOH、C1〜C6アルキル、-(OCH2)nO-(C1〜C6アルキル)、-(CH2O)nC(O)-(C1〜C6アルキル)、-(OCH2)nNHC(O)-R1、-(CH2O)nC(O)-NR1R2、-S(O)2-RS、-S(O)-RS（RSはC1〜C6アルキルまたは-(CH2)m-NR1R2基である）、NO2、CNまたはハロゲン（F、Cl、Br、I、好ましくはFまたはCl）が含まれる。R1およびR2はそれぞれ、文脈の範囲内で、HまたはC1〜C6アルキル基（1つもしくは2つのヒドロキシル基または3つまでのハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されていてもよい）である。「置換されている」なる用語は、定義する化合物および用いる置換基の化学的文脈の範囲内で、本明細書において別に記載する置換されていてもよいアリールもしくはヘテロアリール基または置換されていてもよい複素環式基も意味する。アルキレン基は、好ましくは置換されていてもよいC1〜C6アルキル基（メチル、エチルまたはヒドロキシメチルもしくはヒドロキシエチルが好ましく、したがってキラル中心を提供する）、本明細書において別に記載するアミノ酸基の側鎖、本明細書において前述したアミド基、またはR1およびR2が本明細書において別に記載するとおりであるウレタン基O-C(O)-NR1R2基で、本明細書において別に開示するとおりに置換されていてもよいが、多くの他の基も置換基として用いうる。様々な置換されていてもよい部分は、3つ以上の置換基、好ましくは3つ以下の置換基、好ましくは1つまたは2つの置換基で置換されていてもよい。化合物中、分子の特定の位置で置換が必要（主に原子価が理由で）であるが、置換が示されていない場合、その置換基は、置換の文脈がそれ以外であると示唆していないかぎり、Hであると解釈または理解されることに留意される。
【０１３９】
「アリール」または「芳香族」なる用語は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなど）を有する置換（本明細書において別に記載するとおり）または無置換の一価芳香族基を意味し、本発明の化合物に、環上の任意の可能な安定な位置で、または別に提示する化学構造において示すとおり、結合することができる。アリール基の他の例には、文脈において、特に、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾールなどの環（単環式）またはインドール、キノリン、インドリジン、アザインドリジン、ベンゾフラザンなどの縮合環系において1つまたは複数の窒素、酸素、または硫黄原子を有する複素環式芳香環系「ヘテロアリール」基が含まれてもよく、これらは前述のとおり置換されていてもよい。言及しうるヘテロアリール基の中には、特に、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリジン、アザインドリジン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジンなどの窒素含有ヘテロアリール基；チオフェンおよびベンゾチオフェンなどの硫黄含有芳香族複素環；フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフランなどの酸素含有芳香族複素環；ならびにチアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールなどの、窒素、硫黄および酸素から選択される2つ以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環が含まれ、これらはすべて置換されていてもよい。
【０１４０】
「複素環」なる用語は、少なくとも1つのヘテロ原子、すなわちO、NまたはSを含み、芳香族（ヘテロアリール）でも非芳香族でもよい、環式基を意味する。したがって、ヘテロアリール部分は、その使用の文脈に応じて、複素環の定義の下に含まれる。例示的ヘテロアリール基は本明細書において前述している。本発明において用いるための例示的非芳香族複素環式基には、例えば、本明細書において記載する、特に、ピロリジニル、ピロリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N-メチルピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、オキセタニル、オキサチオラニル、ピリドン、2-ピロリドン、エチレン尿素、1,3-ジオキソラン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、フタルイミドおよびスクシンイミドが含まれる。
【０１４１】
本明細書において用いられる「処置する」、「処置すること」、および「処置」などの用語は、本発明の化合物が結合しているタンパク質を通じて調節される任意の疾患の状況または状態の処置を含む、本発明の化合物を投与しうる患者に利益を提供する任意の行為を意味する。本発明の化合物を用いて処置しうる、癌を含む疾患の状況または状態は本明細書において前述している。
【０１４２】
「同時投与」または「併用療法」なる用語は、2つ以上の化合物のそれぞれの有効量または濃度が患者において所与の時点で認めうるように、少なくとも2つの化合物または組成物を患者に同時に投与することを意味する。本発明の化合物を同じ時点で患者に同時投与してもよいが、すべての同時投与した化合物または組成物の有効濃度が対象において所与の時点で認められることを条件に、この用語は2つ以上の薬剤の同じ時点または異なる時点での両方の投与を含む。本発明の特定の好ましい局面において、前述の本発明の化合物の1つまたは複数を、特に抗癌剤を含む、少なくとも1つの追加の生物活性剤との組み合わせで同時投与する。本発明の特に好ましい局面において、化合物の同時投与は、抗癌療法を含む相乗的療法をもたらす。
【０１４３】
少なくとも1つの本発明の二官能性化合物の有効量、およびすべて有効量の本明細書において別に記載する化合物の1つまたは複数の組み合わせを、薬学的に有効な量の担体、添加物または賦形剤との組み合わせで含む薬学的組成物は、本発明のさらなる局面である。
【０１４４】
本発明は、該当する場合には、本発明の化合物の薬学的に許容される塩、特に酸または塩基付加塩を含む組成物を含む。本発明において有用な前述の塩基性化合物の薬学的に許容される酸付加塩を調製するために用いる酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、酒石酸水素塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、1,1'-メチレン-ビス-(2-ヒドロキシ-3ナフトエ酸塩)］などの、薬学的に許容されるアニオンを含む塩を形成するものである。
【０１４５】
薬学的に許容される塩基付加塩も、本発明の化合物または誘導体の薬学的に許容される塩型を生成するために用いうる。本来酸性である本発明の化合物の薬学的に許容される塩基性塩を調製するための試薬として用いうる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基性塩を形成するものである。そのような非毒性塩基性塩には、特に、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛およびマグネシウム）などの薬理学的に許容されるカチオン由来のもの、N-メチルグルカミン-（メグルミン）、および低級アルカノールアンモニウムなどのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬学的に許容される有機アミンの他の塩基性塩が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４６】
本発明の化合物は、本発明に従い、1回または分割用量で、経口、非経口または局所経路により投与してもよい。活性化合物の投与は、持続的（静脈内点滴）から1日に数回の経口投与（例えば、1日4回）までの範囲であってもよく、他の投与経路の中でも、経口、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでいてもよい）、口腔、舌下および坐剤投与が含まれうる。腸溶コーティング経口錠剤も、経口投与経路からの化合物のバイオアベイラビリティを増強するために用いうる。最も有効な剤形は、選択した特定の薬剤の薬物動態ならびに患者の疾患の重症度に依存することになる。本発明の化合物の、鼻内、気管内または肺投与のための噴霧剤、ミスト、またはエアロゾルとしての投与も用いうる。したがって、本発明は、本発明の化合物の有効量を、任意で薬学的に許容される担体、添加物または賦形剤との組み合わせで含む薬学的組成物も目的とする。本発明の化合物を、即時放出、中間型放出または持続もしくは制御放出剤形で投与してもよい。持続または制御放出剤形は、好ましくは経口投与するが、坐剤および経皮または他の局所剤形でも投与する。リポソーム型での筋肉内注射も、注射部位での化合物の放出を制御または持続するために用いうる。
【０１４７】
本発明の組成物は、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を用いて通常の様式で製剤してもよく、制御放出製剤で投与してもよい。これらの薬学的組成物において用いうる薬学的に許容される担体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロラミンなどの電解質の塩、リン酸水素2ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、3ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックコポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１４８】
本発明の組成物は、経口、非経口、吸入噴霧剤により、局所、直腸、鼻、口腔、膣または埋め込みリザーバーを介して投与してもよい。本明細書において用いられる「非経口」なる用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下腔内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。好ましくは、組成物は経口、腹腔内または静脈内投与する。
【０１４９】
本発明の組成物の滅菌注射用剤形は水性または油性懸濁剤でありうる。これらの懸濁剤は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用い、当技術分野において公知の技術に従って製剤してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液としての、滅菌注射用液剤または懸濁剤でもありうる。用いうる許容される媒体および溶媒の中には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒として慣習的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジ-グリセリドを含む任意の無刺激性固定油を用いてもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化版などの、天然の薬学的に許容される油と同様、注射剤の調製において有用である。これらの油液剤または懸濁剤は、Ph. Helvまたは類似のアルコールなどの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤も含みうる。
【０１５０】
本発明の薬学的組成物を、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含むが、それらに限定されるわけではない、任意の経口的に許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合、一般的に用いられる担体には乳糖およびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も典型的に加える。カプセル剤形での経口投与のために、有用な希釈剤には乳糖および乾燥コーンスターチが含まれる。経口使用のために水性懸濁剤が必要とされる場合、活性成分を乳化剤および懸濁化剤と混合する。望まれる場合には、特定の甘味剤、着香剤または着色剤を加えてもよい。
【０１５１】
または、本発明の薬学的組成物を、直腸投与のために坐剤の形で投与してもよい。これらは薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することによって調製することができる。そのような材料には、カカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールが含まれる。
【０１５２】
本発明の薬学的組成物を局所投与してもよい。適切な局所製剤は、これらの部位および器官のそれぞれに対して容易に調製される。下部腸管のための局所適用を、直腸坐剤製剤（前述参照）または適切な浣腸製剤で行うことができる。局所的に許容される経皮パッチを用いてもよい。
【０１５３】
局所適用のために、薬学的組成物を、1つまたは複数の担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切な軟膏に製剤してもよい。本発明の化合物の局所投与のための担体には、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。本発明の特定の好ましい局面において、患者体内のステントで起こる閉塞を阻害またはその見込みを低減するために、化合物を患者に外科的に埋め込むステント上にコーティングしてもよい。
【０１５４】
または、薬学的組成物を、1つまたは複数の薬学的に許容される担体中に懸濁または溶解した活性成分を含む適切なローションまたはクリームに製剤してもよい。適切な担体には、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、それらに限定されるわけではない。
【０１５５】
眼科使用のために、薬学的組成物を、等張の、pH調整した滅菌食塩水中の微小懸濁液として、または好ましくは等張の、pH調整した滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と共に、または保存剤なしのいずれかで製剤してもよい。または、眼科使用のために、薬学的組成物をワセリンなどの軟膏に製剤してもよい。
【０１５６】
本発明の薬学的組成物を、鼻エアロゾルまたは吸入により投与してもよい。そのような組成物は、薬学的製剤の分野において周知の技術に従って調製し、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の通常の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製してもよい。
【０１５７】
1つの剤形を生成するために担体材料と組み合わせうる本発明の薬学的組成物中の化合物の量は、処置する宿主および疾患、特定の投与様式に応じて変動することになる。好ましくは、組成物は、約0.05ミリグラム〜約750ミリグラム以上、より好ましくは約1ミリグラム〜約600ミリグラム、さらにより好ましくは約10ミリグラム〜約500ミリグラムの活性成分を、単独または少なくとも1つの本発明の他の化合物との組み合わせで含むように製剤すべきである。
【０１５８】
任意の特定の患者のための具体的用量および処置法は、用いる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康、性別、食事、投与の時間、排出速度、薬物組み合わせ、ならびに処置している医師の判断および処置中の特定の疾患または状態の重症度を含む、様々な因子に依存することになる。
【０１５９】
本発明の化合物を用いての治療を必要としている患者または対象を、任意で薬学的に許容される担体または希釈剤中の本発明の化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物または多形を含むその有効量を、単独または本明細書において別に特定する他の公知の赤血球生成刺激剤との組み合わせのいずれかで、患者（対象）に投与することにより処置することができる。
【０１６０】
これらの化合物を、任意の適切な経路、例えば、経口、非経口、静脈内、皮内、皮下、または経皮を含む局所により、液体、クリーム、ゲル、もしくは固体剤形で、またはエアロゾル剤形で投与することができる。
【０１６１】
活性化合物は、薬学的に許容される担体または希釈剤中に、処置する患者において重篤な毒性効果を引き起こすことなく、所望の適応に対する治療的有効量を患者に送達するのに十分な量で含まれる。本明細書において言及する状態すべてに対する活性化合物の好ましい用量は、1日に約10ng/kg〜300mg/kg、好ましくは0.1〜100mg/kg、より一般的には1日に受容者/患者の体重1キログラムあたり0.5〜約25mgの範囲である。典型的な局所用量は、適切な担体中0.01〜5重量％の範囲である。
【０１６２】
化合物を、単位剤形ごとに1mg未満、1mg〜3000mg、好ましくは5〜500mgの活性成分を含有するものを含むが、それに限定されるわけではない、任意の適切な単位剤形で都合よく投与する。約25〜250mgの経口用量が多くの場合に好都合である。
【０１６３】
活性成分は、好ましくは、約0.00001〜30mM、好ましくは約0.1〜30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するよう投与する。これは、例えば、任意で食塩水、もしくは水性媒質中の活性成分の溶液または製剤の静脈内注射により、または活性成分のボーラスとしての投与により達成しうる。経口投与も、活性薬剤の有効な血漿濃度を生成するのに適切である。
【０１６４】
薬物組成物中の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、分布、不活化、および排出速度、ならびに当業者には公知の他の因子に依存することになる。用量の値は、軽減すべき状態の重症度によっても変動することに留意すべきである。任意の特定の対象に対し、特定の投与法を、個々の必要性および組成物を投与している、または組成物の投与を監督している者の専門的判断に従って経時的に調節すべきであること、ならびに本明細書に示す濃度範囲は例示にすぎず、特許請求する組成物の範囲または実施を制限する意図はないことがさらに理解されるべきである。活性成分は一度に投与してもよく、または様々な間隔で投与するいくつかのより小さい用量に分割してもよい。
【０１６５】
経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含むことになる。それらはゼラチンカプセルに封入してもよく、または錠剤に圧縮してもよい。治療的経口投与の目的のために、活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と共に組み込み、錠剤、トローチ、またはカプセル剤の剤形で用いることができる。薬学的に適合性の結合剤、および/または補助材料を組成物の一部として含めることができる
【０１６６】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチなどは以下の成分、または同様の性質の化合物のいずれかを含むことができる：微結晶セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチンなどの結合剤；デンプンもしくは乳糖などの賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Primogel）、もしくはコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムもしくはステロテス（Sterotes）などの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などのすべり剤；スクロースもしくはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料などの着香剤。用量単位剤形がカプセル剤である場合、前述の種類の材料に加えて、脂肪油などの液体担体を含むこともできる。加えて、用量単位剤形は、用量単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖、シェラック、または腸溶剤のコーティングを含むこともできる。
【０１６７】
活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェーファー、チューインガムなどの成分として投与することができる。シロップは、活性化合物に加えて、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保存剤、色素ならびに着色剤および香料を含んでいてもよい。
【０１６８】
活性化合物またはその薬学的に許容される塩を、特に、EPOおよびダルベポエチンアルファを含む、エリスロポエチン刺激剤などの、所望の作用を損なわない他の活性材料と、または所望の作用を補充する材料と混合することもできる。本発明の特定の好ましい局面において、1つまたは複数の本発明の化合物を、本明細書において別に記載する、抗生物質を含む、エリスロポエチン刺激剤または創傷治癒剤などの別の生物活性剤と同時投与する。
【０１６９】
非経口、皮内、皮下、または局所適用のために用いる液剤または懸濁剤は、以下の成分を含み得る：注射水、食塩溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒などの滅菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミン四酢酸などのキレート化剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩などの緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロースなどの張性の調節のための作用物質。非経口製剤はガラスまたはプラスチック製のアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入することができる。
【０１７０】
静脈内投与する場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（PBS）である。
【０１７１】
1つの態様において、活性化合物を、インプラントおよびマイクロカプセル化送達系を含む、制御放出製剤などの、体からの急速な排出に対して化合物を保護する担体と共に調製する。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの、生分解性、生体適合性ポリマーを用いることもできる。そのような製剤の調製法は、当業者には明白であろう。
【０１７２】
リポソーム懸濁液も薬学的に許容される担体でありうる。これらは、例えば、米国特許第4,522,811号（その全体が参照により本明細書に組み入れられる）に記載のとおり、当業者には公知の方法に従って調製してもよい。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイル（arachadoyl）ホスファチジルコリン、およびコレステロールなどの）を無機溶媒に溶解し、これを次いで蒸発させ、容器の表面上に乾燥した脂質の薄膜を残すことによって調製しうる。次いで、活性化合物の水溶液を容器に導入する。次いで、容器を手で揺り動かして、脂質材料を容器側壁から遊離させ、脂質凝集物を分散させて、それによりリポソーム懸濁液を生成する。
【０１７３】
一般合成アプローチ
ULM誘導体の合成のための一般スキームをここで記載する。簡単に言うと、本発明の化合物を、一般液相合成スキーム（本明細書において以下に示す）および/または本発明の化合物の相合成を目的とする一般スキームIに従って合成する。最初に、ヒドロキシル保護カルボキシ置換（および保護）ピロリジン化合物をカルボン酸含有試薬と反応させ、これはカルボニル基をピロリジン環のアミンに導入してアミド基を形成する。または、ピロリジンアミンを保護し、カルボン酸部分を右側フラグメント上の求核基と縮合させて、ピロリジン部分の右側にアミドを提供してもよい。ピロリジン部分のアミンおよびカルボン酸基上にそれぞれ縮合される左側および右側フラグメントは、好ましくはピロリジン基上に縮合する前に調製するが、他のアプローチを用いて基をピロリジン基上に導入してもよい。ULM基を生成するために組み合わせる個々の成分は、ULM基上の好ましい官能基でブロッキング基を用いて調製することができ、これを除去してリンカー基と反応させてリンカー基を共有結合することができ、リンカー基はすでにタンパク質結合部分もしくはPTMが結合しているPTM部分に適応するよう調製するか、またはさらに反応させてPTM基との共有結合を形成してもよく、これは本発明において別に記載するULM'基を含んでいてもよい。したがって、カルボン酸含有左側フラグメントをピロリンのアミン基上に縮合させ、したがって以下に示すR1左側フラグメントとアミド基を形成してもよい。カルボキシル基上に、任意の数の求核（好ましくは、アミン含有）右側フラグメント（あらかじめ合成した）をカルボキシル基上に縮合させて、以下に示すR2右側フラグメントとのアミド基を提供してもよい。ピロリジンのアミンおよび/またはカルボキシル部分上に縮合させるためのあらかじめ合成した基の生成は、容易な様式で進行する。このアプローチを用いて、実質的に任意の化合物を容易に合成することができる。固相合成法も用いることができ、液相合成において用いる類似の方法を用いるが、主な違いは他の合成段階が起こる間、ヒドロキシル基を固体支持体に結合しうることである。一般合成法は、直接用いるか、または以下の実施例の具体的教示から適合させた、化学合成分野の状態に一致する容易な改変を行って、実質的にすべての本発明の化合物に適用可能である。
【０１７４】
スキーム1  本発明のUML誘導体の液相合成
2020063314.tif 000619
【０１７５】
スキーム2  本発明の化合物の固相合成
2020063314.tif 000620
【０１７６】
本発明のVHLリガンド固相合成のための別の一般法（詳細は実施例の第二組に示す）を本明細書において示す：
【０１７７】
本発明の標的タンパク質結合要素（PTM）およびユビキチン化リガンド部分（ULM）をスクリーニングするための化合物生成の合成アプローチ
PTM部分およびULM部分を同定するためのコンビナトリアルケミストリーにおいて用いる2つの基本的方法は、固相および液相法である。これらの方法を用いて、コンビナトリアル化合物を、液相合成、または固相粒子に共有結合した化合物を生成することのいずれかにより作製する。いったんそれらの部分が同定されれば、適当な基（求電子性および/または求核性）を用いて修飾し、リンカー基上に縮合させて、本発明の二官能性化合物を生成してもよい。
【０１７８】
固相法
固相法は、Fruchtel, et al. 1996, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 35, 17-42の教示に頼っており；これはその全体が参照により本明細書に組み入れられる）。
【０１７９】
固相合成は、過剰の試薬を加え、各反応段階後に容易に洗浄することができるため、多段階反応を行い、反応を完了へと推進することを容易にする。固相合成を有利にするもう1つの重要な因子は、1982年に開発された技術であるスプリット合成が可能になることである。スプリット合成は、各固相粒子が1つの化合物を保持する大きい支持体結合ライブラリ、または固体支持体からの化合物の切断によって生じる可溶性ライブラリを生成する。例えば、スプリット合成法において、各段階で10の化合物、すなわちそれらの化合物のための10の容器を用いて、3つの化合物付加段階を行う場合。これは103の化合物を生成することになる。同様に、合成に含まれるすべての反応段階を考える場合、3段階化学を用いて固相法により10,000の化合物を作製するには、10,000の容器および30,000の液体処理段階に比べて、化学のための約22の容器および約66の液体処理段階しか必要としない。固相合成のこれらの長所をスプリット合成と組み合わせれば、著しい相乗レベルが得られる。
【０１８０】
液相法
液相化学は、液相合成に利用できる有機反応の範囲がより広く、技術は大部分の合成有機化学者によって伝統的に用いられ、かつ溶液中の生成物は標準の薬物標的検定においてより容易に同定し、特徴付けることができるため、ライブラリ構築のために多くの人によって支持されている。1度に1つの分子の液相合成に対する問題は、お金と時間の両方がかかりうる最終精製である。クロマトグラフィは通常役に立つため、一般には最初の手段である。加えて、ライブラリまたはライブラリのための「ブック」を生成するために何万もの化合物を作製しようとする場合、溶液化学に関連する問題はいっそう大きくなる。
【０１８１】
化合物のライブラリの生成において、多くの方法が考案され、可能性のある薬物候補の発見を容易にする、大きい化学物質ライブラリが広く用いられるようになった。溶液中で遊離の化学物質ライブラリの生成は典型的に、ほとんどの薬学産業の目標である。この目的は、多くの薬物標的の性質および関連する検定法による。また、化学物質ライブラリの構築および有用性は典型的に、化学物質ライブラリの基礎を形成するための溶液中の化合物のマスタープレート生成以外は促進されている。したがって、固相合成法の一般的な長所は、典型的には現在の薬物発見に対する取り組みの文脈において、十分に理解されていない。その主な理由は、化合物の薬物標的への結合ではなく、薬物標的の活性の変化を示すことに興味が持たれるためで、これには典型的に溶液中で遊離の化合物が必要とされる。固相上の化合物のライブラリに伴うさらなる懸念が、リンカーの影響の可能性および固相に結合した化合物の立体効果の懸念から持ち上がっている。
【０１８２】
したがって、標的分子に結合する化合物の発見法は当技術分野において公知である。同様に、最初に発見された化合物の最適化は当技術分野において周知で、より選択的なコンビナトリアルケミストリーアプローチを介して関連化合物のプールの生成により親和性が改善される。
【０１８３】
本発明は、薬物および小分子発見におけるこれらの問題を克服するためのメカニズムを提供する。
【０１８４】
ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）の付加
本発明のための化合物発見経路におけるこの時点で、本発明の化合物の標的タンパク質結合要素が同定されている。これらの最適な結合分子を、次いで、本出願の開示に従い、ユビキチンリガーゼ結合部分（ULM）を付加するためのさらなる化学反応にかける。
【０１８５】
標的タンパク質結合部分の発見への別のアプローチは、液相スクリーニングに基づいている。そのような例において、化合物（合成、天然物またはArQule（www.arqule.com）、Pharmacopeia（www.pharmacopiea）、およびCerep（www.cerep.com）などの会社のいずれかから入手可能）を入手し、関心対象の標的タンパク質に付加し、次いでサイズ排除にかけて非結合化合物を除去する。次いで、タンパク質結合分画をGC/MSにかけて分子を同定する。この様式で、溶液中の化合物のための液相スクリーニングが迅速かつ容易になる。リガンド結合を判定するために、例えば、特に、リガンド結合後のタンパク質のTmにおける変化を検出することを含む、多くのさらなる様式がある。
【０１８６】
標的タンパク質結合要素のスクリーニング
最初に、標的タンパク質、例えば、特定の生物プロセスに関与する酵素またはタンパク質を選択する。本発明のための標的タンパク質は多くの分野から得られ、ここで小分子を用いて真核生物における生物系の調節を達成する。そのような分野の例は、抗ウイルス剤、抗菌剤、抗寄生虫剤、またはヒト患者における他の薬物標的であり、これらはさらに広範囲でありうる。
【０１８７】
次いで、標的タンパク質を、スクリーニングのために十分な材料を提供するために天然原料から精製するか、またはスクリーニングのために十分な材料を提供するために組換え法によって発現させる。
【０１８８】
次いで、標的的タンパク質を放射性、電気化学発光、および化学発光もしくは蛍光標識などの検出可能種で直接標識するか、または酵素、もしくは粒子などの間接的検出可能種で標識する。または、標的タンパク質に対する結合活性を有する抗体または等価物を標識する。
【０１８９】
次の段階は、スクリーニングのための化合物のライブラリを提供することである。1,000〜1,000,000のライブラリが、スクリーニングするサイズの典型である。これらは、当技術分野において周知の一連の会社から入手可能である。これらの化合物のライブラリを用いて、標的タンパク質の結合についてスクリーニングする。理想的には、化合物を固相に結合したままで購入するか、またはスクリーニングについて以下に記載する方法を用いて、固定化標的タンパク質への直接結合についてスクリーニングする。
【０１９０】
異なる可能性がある化合物を生じるための通常の方法に従い、固相に結合した様々な可能性のある結合分子の化学物質ライブラリを生成することも可能である。化学物質ライブラリ構築のために最適な方法は、固相（前述のとおり）と連結したスプリット合成の方法を用いることである。ライブラリの基礎を形成する様々な編集物を生じるなどの、一連の固相化学を用いてライブラリを生成する。ライブラリをライブラリの形で、または編集物の形でスクリーニングする。典型的には、スプリット合成から生成物を取り、固相をプールし、これをスクリーニングの基礎として用いることになる。
【０１９１】
合成のための固相として用いたビーズのプールに、緩衝液、界面活性剤、塩および血清アルブミンまたは他のタンパク質などのブロッキング剤の混合物を加える。この緩衝液添加段階を用いて、選択した標的タンパク質の任意の著しい非特異的結合が起こらないように、ビーズまたは固相をブロックする。このブロッキング段階の後、ビーズを洗浄し、続いて標識した、または標識していない標的タンパク質を加える。次いで、ビーズまたは固相をインキュベートして、標的タンパク質結合要素を標的タンパク質に結合させる。標的分子のビーズまたは固相とのインキュベーションの後、ビーズを洗浄し、次いで標識した標的タンパク質の結合を直接検出する。別の形式において、標的タンパク質を酵素などの間接的に検出可能な標識で標識する場合、ビーズを基質反応溶液に入れて、酵素標識の有無を検出する。酵素標識の場合、これらの検出法のための基質は不溶性色素産生生成物に基づいている。標的タンパク質を標識しておらず、抗体または等価物が利用可能である場合、標的タンパク質の標識について示唆したとおり、ビーズを、抗体または等価物を直接または間接的に標識する、別の結合反応にかける。この段階で、標識抗体または等価物を用いず、標識抗体または等価物を用いるさらなる段階を加えることも可能である。これらの追加の段階は、直接標識した標的タンパク質について示唆したとおり、当技術分野において公知の同じ標準の方法を用いて検出することができる。
【０１９２】
これらの段階の後、一連のビーズを同定し、これらのビーズをビーズ母集団から選択し、この実施例のとおり、標的タンパク質を結合しうる結合分子の構造を決定するための分析にかける。これは、GC/MSの使用により、または前述のライブラリ構築中に用いた分子タグを介して達成する。または、陽性であったプールを再度作製して、スクリーニングおよびさらなる再合成のための一連のサブプールを生成し、分析のために1つのウェル中に1つの化合物が提示されるまで、様々なプールした化合物を分割して、活性化合物の判定を可能にする。
【０１９３】
この方法を、実質的に任意の標的タンパク質に対するペプチド標的結合部分（PTM）を同定するために繰り返し、および/または適合させることができる。
【０１９４】
化学物質ライブラリからの結合分子のスクリーニング
特定の分子についてのスクリーニング段階は、本発明においては、結合活性だけが望まれ、伝統的な薬物発見において必要とされる標的タンパク質の特異的調節は望まれないため、容易になる。
【０１９５】
スクリーニングのための化合物ライブラリを購入することができる。1,000〜1,000,000のライブラリが、スクリーニングしうるサイズの典型である。これらはいくつかの会社から入手可能である。これらの化合物のライブラリを用いて、標的タンパク質の結合についてスクリーニングする。理想的には、化合物を固相に結合したままで購入するか、またはスクリーニングについて以下に記載する方法を用いて、固定化標的タンパク質への直接結合についてスクリーニングする。
【０１９６】
前述のスプリット合成法を用いて、固相上に含まれる1,000〜100,000の化合物のライブラリを生成することも可能である。一連の化学的方法を用いてライブラリを構築して、合成中に用いる固相のプールを得てもよく、これはライブラリを構成する構成要素の基礎を形成する。加えて、様々な構成要素を構築するために用いる最終の化学結合段階において、固相プールをライブラリ中のサブプールに保存する。これらのいわゆる構成要素およびサブプールは、化合物のプールだけでなく、合成において用いる公知の化学結合段階も含むため、スクリーニングのための基礎を形成する。
【０１９７】
次いで、ライブラリを2つのアプローチを用いてスクリーニングすることができる。両方の場合に、スクリーニングする化学物質ライブラリからの固相を、例えば、下記などのブロッキング剤を含む検定緩衝液とのインキュベーションにかける；タンパク質（すなわち、BSA、ゼラチン）、ポリビニルピロリドン、フィコール、ヘパリン、界面活性剤（すなわち、SDS、トゥイーン、NP40、トリトンX-100）。このインキュベーション段階は、ライブラリの生成において用いる固相上の非特異的結合部位をブロックし、特異的結合事象の判定を可能にするためである。この最初のインキュベーションは、ELISA、サザン、ウェスタンなどの様々な結合検定における当技術分野において認められている段階である。このブロッキング剤とのインキュベーションの後、関心対象のタンパク質を緩衝液に加える。この緩衝液は典型的にはブロッキング段階中のものと同じ組成を有するが、結合反応中に典型的には常に存在する界面活性剤を除き、より少ない追加のブロッキング剤を用いて、または追加のブロッキング剤を用いずに、改変することもできる。
【０１９８】
スクリーニング法の1つにおいては、ブロッキング段階の後の構成要素を、次いで、精製した標的タンパク質との結合にかける。次いで、このインキュベーションから得た固相を洗浄し、受容体サブユニットの発現のための組換え操作中に受容体サブユニットに加えるタグ配列に結合する標識試薬との第二の結合段階にかける。典型的には、このタグに対する抗体はタグ配列を認識し；よく用いられるタグ配列の例はmyc、flag、およびhisエピトープである。タグ特異的結合種とのインキュベーションの後、標識結合種の存在を、典型的にはアルカリ性ホスファターゼまたはペルオキシダーゼなどの酵素である標識の存在によって検出する。検出段階は、典型的には、目視により、または画像分析系により、容易に検出される不溶性色素産生基質を利用する。
【０１９９】
もう1つの方法において、可溶性基質を用い、ELISAプレート読み取り器、目視または他の分光光度法を用いてスクリーニングすることもできる。その最も単純な形において、ライブラリからの様々な構成要素を目視によりスクリーニングして、色素産生基質に対する酵素作用によって発色したビーズを探す。これらの着色ビーズは、受容体サブユニットが構成要素群の範囲内の化合物の1つに結合していることを示し、次の段階は、これらのいわゆる構成要素の陽性群が特異的結合を含むかどうか、または結合がタグ結合試薬に対するものであるか、もしくは色素産生基質のいくらかの非特異的活性化にすぎないかどうかを判定することである。これを達成するために、陽性であった構成要素を、受容体サブユニットへの特異的結合段階を行わずにスクリーニングする。これらの陽性であった構成要素がここで陰性になるか、または混合物中の陽性固相に関してシグナルの著しい低減を示す場合、これらはスクリーニングにおける真の陽性ヒットであると考えられる。次いで、これらの真に陽性である構成要素を再合成にかける。この再合成において、特異的結合分子を作製するための最初の化学段階は不明であるが、化合物合成の最後の化学結合段階は、構成要素群を構築する最後の化学段階を構成するため、この段階だけは公知である。陽性区分の再合成中には、最後の化学結合の前の化学段階を最初の合成と同様に実施するが、固相は最終の化学結合のためにプールおよび分割せず別々のプールとして維持し、次いでその区分に対して公知の化学結合段階にかける。この再合成により、最後の2つの化学結合段階が公知の、新しい一連の固相化合物プールが形成されることになる。この新しい一連の固相化合物プールを、最初のスクリーニングと同様にスクリーニングし、陽性プールを以前の結合特異性の場合と同様にチェックして、陽性プールを同定する。ここで、陽性プールは、受容体サブユニットに特異的に結合する化合物の生成の最後の2段階によるプールの再合成を可能にする。次いで、陽性プールを、直前に述べた再合成およびスクリーニングの同じサイクルにかけるが、ここで最後の2つの化学結合段階は公知であり、プールは最後の公知の段階の前に個別に維持される。この様式で、受容体サブユニットに結合しうる特異的化合物の合成を化学物質ライブラリからデコンボリューションして同定する。
【０２００】
別の方法においては、陽性固相をスクリーニング物から取り出し、回収する。次いで、これらを切断反応にかけ、それにより固相から特異的化学物質を取り出し、続いて様々な化学種を、個々の化合物を分離するためのGCと、続く分子量を求めるためのMSを用いて分析する。この情報を、用いた合成法と共に用いて、化合物の同一性を決定する。これらの様々な候補となる特異的結合分子を決定した後、次いでこれらを再合成し、結合検定にかけて、これらが陽性固相をもたらす特異的化合物であるかどうかをチェックする。
【０２０１】
ユビキチンリガーゼ結合部分のスクリーニング
当技術分野において公知の方法およびプロトコルに従ってのこのスクリーニング作業により、ユビキチンリガーゼに結合する本発明の化合物の同定が可能になる。ここですでに同定したこれらの化合物は、本発明の化合物の開発の基礎を形成する。次いで、これらの化合物を、固相化学の開発において用いるリンカー基の使用に基づき、さらなる化学反応にかける。このリンカー基に、様々なユビキチンリガーゼ結合部分および/またはタンパク質結合部分を、一般には縮合反応または他の反応を通じて付加して、リガンドをユビキチンリガーゼ結合部分またはタンパク質結合部分に結合する。これらの反応は当技術分野において周知である。リンカー基の誘導体化は当技術分野において周知で、リンカー基のいずれか、または両方の末端に求核基（例えば、アルコール、アミン、チオールまたは他の求核基）または求電子基（例えば、エステル、カルボン酸、ハロゲン化アシル、ハロゲンなど）を提供することで構成され得、これらを用いてリンカーに、適切に修飾したULM基および/またはPTM基を縮合して共有結合を生じてもよい。この化学の最終段階は本発明の化合物を生じる。次いで、本発明の化合物を分析にかけて、どの個々のユビキチンリガーゼ結合部分要素を有する、化学物質ライブラリスクリーニングからのどの化合物が、標的タンパク質の標的ユビキチン化および/または分解において最も有効に機能しうるかを判定する。ユビキチンリガーゼ結合部分は、本明細書における以下の実施例の項で別に記載する方法によって判定してもよい。加えて、本発明の化合物を哺乳動物の組織培養系において試験することもでき、ここで標的タンパク質は完全なまま、または改変した断片として発現される。そのような哺乳動物の組織培養系において、標的タンパク質のレベルに対する化合物の効果を、哺乳動物組織培養試験系の構築中に標的タンパク質の組換え発現に組み込むことができるタグ配列を利用することにより判定する。前述のとおりスクリーニングおよび合成した、可能性がある化合物とのインキュベーション中に標的タンパク質のレベルを求めるためにタグ配列を用いる。タグ配列についてのこの検定は、例えば、ウェスタンブロットの形を取るか、またはELISAを介して行うことができる。使用する価値のある他のタグは、緑色蛍光タンパク質に基づくもので、これにより生きている細胞および/または生物におけるタンパク質レベルの分析が可能になる。
【０２０２】
次いで、試験系において最適な活性を示す化合物は、薬物開発の次のステージのための基礎を形成することになる。この次のステージにおいて、これらの選択した化合物を認識された薬物開発経路にかける。薬物開発経路は、化合物をヒトでの試験について考慮する前に、動物モデルにおけるバイオアベイラビリティ；毒性学、薬理学および有効性を含む一連の因子を評価することによって、化合物の潜在的価値を判定する。
【０２０３】
タンパク質レベルの制御
本発明は、細胞によるタンパク質レベルの制御の方法にも関する。これは、インビボでの標的タンパク質の分解が、好ましくは特定の治療的利益が得られるよう、生物系におけるタンパク質の量の制御をもたらすように、特定の標的タンパク質と相互作用することが公知の、本発明の化合物の使用に基づいている。
【０２０４】
以下の実施例は、本発明の記載を助けるために用いるが、いかなる様式でも本発明を制限すると理解されるべきではない。
【実施例】
【０２０５】
第一組
HIF-1α上のHyp564残基がVHLとの重要な相互作用を形成し14、HIF-1α結合にとって非常に重要である15ため、本発明者らは当初、VHL/HIF-1α相互作用の小分子阻害剤を、ヒドロキシプロリン（Hyp）を出発点として用いて、合理的に設計しうるとの仮説を立てた。本発明者らは、もっともらしいヒドロキシプロリン類縁体の選択を誘導するために、新規設計ソフトウェアBOMBを用いた16。1および2を合成して、HIFペプチド（549〜582）に結合したVHLの構造中で観察される結晶学的な水と相互作用するよう配置したイソキサゾール部分14およびTyr98の側鎖に沿って積み重なったベンジル基を特徴とする、有望な設計を試験した。それらのVHLに結合する能力を、蛍光偏光（FP）を用いて、蛍光HIF-1αペプチドの競合により測定した17。両方とも、高濃度ではあったが、蛍光ペプチドに取って代わることができた（表1A）。一方、より小さい3は蛍光ペプチドに完全に取って代わることはできなかった。WaterLOGSYおよび飽和移動差（STD）NMRの使用を通じて観察されたVHLへの結合。ヒドロキシプロリン単独の場合結合は観察されなかったため、これは本発明者らが最小のファルマコフォアを同定したことを示唆していた（図2参照）。
【０２０６】
（表１Ａ）VHLへの初期リガンドの結合
2020063314.tif 000621
a平均IC50値は3つの独立の試行をそれぞれ三つ組で行って求めた。
【０２０７】
これらの初期の結果に勇気づけられ、本発明者らは我々のVHLリガンドの親和性を、1のベンジルアミン部分を改変する一方、メチル-イソキサゾールフラグメントを維持することにより高めようとした。類縁体を迅速に生成するために、発明者らはFmoc-Hyp-Oアリルのワング樹脂への結合を含む、固相合成を開発した18。Fmoc脱保護、3-メチル-5-イソキサゾール酢酸との結合、続くアリルエステル脱保護および様々なアミンとの結合、ならびにその後のトリフルオロ酢酸による切断により、VHLリガンドを迅速に生成することになった（スキーム1）19、20。次いで、これらのリガンドを、HIFペプチドFP置換検定を用いて、VHLに結合するそれらの能力について試験した。
【０２０８】
様々なハロゲン化ベンジルアミンの組み込みは、パラ置換で最も高い親和性が得られること、および塩化物と臭化物との間に親和性の差はわずかしかないが、対応するフッ化物の効力は低いことを示した。発明者らは、エステル、ニトロ基、ニトリル、およびケトンなどの電子吸引基による置換は、電子供与性のメトキシおよびt-ブチル置換基による置換よりも効力の高いリガンドを生じることも見いだした。分子動力学によるシミュレーションは、Arg107は柔軟であり、パラ位のより嵩高い基に適応しうることを示唆していた。したがって、発明者らは、ベンジルアミン部分のパラ位に、より大きい複素環式置換基を考慮して15を合成し、これは4.1μMのIC50値で結合することが判明した（以下の表2）。
【０２０９】
蛍光偏光検定
VCB上のHIF1α結合部位に対してVHLリガンドが競合する能力を、文献中に記載されている蛍光偏光競合検定を通じて判定した（Buckley et al. JACS, 2012, 134, 4465-4468）。
【０２１０】
（表２）親和性の表-ほとんどの化合物は約200マイクロモル以下の範囲内で活性を示した
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【０２１１】
合成法
一般化学
すべての反応を、特に記載がないかぎり、ゴム栓付きの、乾燥器乾燥または火炎乾燥したガラス器具内で、窒素の陽圧下で実施した。空気および水分に感受性の液体はシリンジまたはカニューレで移した。THFはナトリウム/ベンゾフェノンから蒸溜した。ジクロロメタンは水素化カルシウムから蒸溜した。分析用薄層クロマトグラフィ（TLC）は、シリカゲルをあらかじめコーティングした（0.25mm）ガラスプレートを用いて実施した。TLCプレートはUV光（UV）またはKMnO4への曝露によって可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィはシリカゲル60（230〜400メッシュ、Merck）および示した溶媒を用いて実施した。
【０２１２】
1Hおよび13CスペクトルはBruker Avance DPX-500またはBruker Avance DPX- 400 NMR分光計で記録した。1H NMRスペクトルは以下のとおりに表す：化学シフト、多重度（s＝一重線、d＝二重線、t＝三重線、q＝四重線、m＝多重線、br＝広幅）、積分、およびカップリング定数（J(Hz)）。1H NMRの化学シフトはCDCl3（7.26ppm）、d6-DMSO（2.50ppm）およびd4-MeOD（3.31ppm）に対して報告する。13C NMRはCDCl3の中心線（77.16ppm）、d6-DMSO（39.52ppm）およびd4-MeOD（49.00 ppm）に対して記録した。ほとんどの場合、主となる回転異性体のピークのみを報告する。質量スペクトルはPerkin-Elmer API 150 EX分光計を用いて得た。精製した試料のMALDI-TOF分析はVoyager-DE-PRO 6268（Applied Biosystems）で、シアノ-4-ヒドロキシケイ皮酸マトリックスを用いて実施した。特に記載がないかぎり、HPLCはDynamax UV-1吸光度検出器およびYMC-Pack ODS-AM調製用カラム（250×20mm、粒径5μm、孔径12nm）に接続したDynamax SD200溶媒送達装置を用いて実施した。一定の0.1％TFAを含む、H2O中20％〜100％MeCNの直線勾配で40分かけて溶出した。
化学合成の一般法
以下の8つの一般化学合成法（本明細書において以下に記載する、方法A〜Fならびに固相合成AおよびB）を、前記表2の親和性の表に示す、本発明の多くの化合物を合成するために提供する。各方法は特定の化合物に関して提示し、その合成の詳細は本明細書において前述している。番号を付けた化合物はすべて、本明細書において以下に示す直接的方法を用いて比較的容易に合成しうる。特定の場合に、本明細書において別に開示するいくつかの他の化合物を合成するためのテンプレートとして役立ちうるようにその情報を提示するために、特定の好ましい態様のためのさらなる合成の詳細を提供する。
【０２１３】
A
2020063314.tif 000642
一例として、以下に示す表IIの化合物VL133の合成を参照されたい。
【０２１４】
B
2020063314.tif 000643
ヒドロキシル基の保護を含む、表IIのVL116の一般合成を参照されたい。
【０２１５】
C
2020063314.tif 000644
以下に記載する表IIの化合物VL156の一般合成を参照されたい。
【０２１６】
D
2020063314.tif 000645
以下に記載する表IIの化合物VL217の一般合成を参照されたい。
【０２１７】
E
2020063314.tif 000646
以下に記載する表IIのVL219の一般合成を参照されたい。
【０２１８】
F
2020063314.tif 000647
方法Fは方法C、DおよびEを包含し、市販のアミンを通じて進行する一般法である。
【０２１９】
上に示す一般合成法に従い、また以前に記載されたとおり、以下の化合物が類推によって合成される。
2020063314.tif 000648
【０２２０】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-((9H-フルオレン-9-イル)メチル)2-アリル（Fmoc-Hyp(OtBu)-Oアリル）
2020063314.tif 000649
Fmoc-Hyp(OtBu)OH（24.9g、60.8mmol、1当量）をDMF（300mL）に室温で溶解した。炭酸水素ナトリウム（12.8g、152mmol、2.5当量）と、続いて臭化アリル（25.3mL、300mmol、4.9当量）を加えた。溶液に空気冷却器を取り付け、50℃で20時間加熱した。次いで、これを室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、1M HCl水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した15。カラムクロマトグラフィ（15〜33％EtOAc/ヘキサン）で精製して、Fmoc-Hyp(OtBu)Oアリル（23.42g、52.1mmol、86％）をわずかに黄色の油状物で得た。
2020063314.tif 000650
。
【０２２１】
(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-((9H-フルオレン-9-イル)メチル)2-アリル（Fmoc-Hyp(OH)-Oアリル）
2020063314.tif 000651
Fmoc-Hyp(OtBu)-Oアリル（23.42g、52.1mmol）をDCM（306mL）に室温で溶解した。TFA（54mL、15体積％）を加え、溶液を13時間撹拌した。溶液を水中に注ぎ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて中和し、DCMで2回とEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（30〜80％EtOAc/ヘキサン）で精製して、Fmoc-Hyp(OH)-Oアリルを帯黄色油状物で得た（16.7g、42.4mmol、81％）。1Hおよび13C NMRスペクトルは文献中に報告されているものに一致した16。
【０２２２】
2020063314.tif 000652
【０２２３】
Fmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル
2020063314.tif 000653
ワング樹脂（12.1g、1.1mmol/gローディング、13.3mmol、1当量）をガラス反応容器中、DCM（90mL）で膨潤させ、4℃に冷却した。トリクロロアセトニトリル（20mL、200mmol、15当量）を加え、続いてDBU（3mL、20mmol、1.5当量）を3回に分け、3分かけて加え、添加の間に反応容器を手で振盪した。反応容器を4℃で1時間旋回させ、次いでDCM、DMSO、THFと、次いでDCMで2回、室温で洗浄した17。次いで、DCM（40mL）およびTHF（40mL）中のFmoc-Hyp(OH)-Oアリル（26.15g、66.5mmol、5当量）の溶液を加え、30分間振盪し、次いでDCMで2回、DCMで3回と、次いでMeOHで2回の後、DCMで洗浄した。最初のDCM洗液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（33％〜80％EtOAc）で精製して、Fmoc-Hyp(OH)-Oアリル出発原料を回収した（21.51g、54.67mmol、82％）。樹脂を風乾し、次いで減圧下で乾燥して、15.5gのFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリルを得た18。樹脂のローディングは質量の増加に基づき0.53mmol/gと推定した。
【０２２４】
2020063314.tif 000654
【０２２５】
固相合成一般法A
Fmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（1当量）をDMFで膨潤させ、次いでDMF中20％ピペリジンと30分間反応させた。次いで、樹脂をピペリジンで1回洗浄し、再度20％ピペリジンと30分間反応させて、完全な脱保護を確実にした。次いで、樹脂をDMFで2回と、MeOHで1回の後、DCMで洗浄した。得られた遊離アミンを、次いで、DMF中3-メチル-5-イソキサゾール酢酸（4当量）、PyBOP（4当量）HOBt（4当量）およびDIPEA（7当量）と4時間結合させた。次いで、樹脂をDMFで3回と、MeOHで2回の後、DCMで洗浄した。次いで、樹脂を新しく蒸留したDCMで膨潤させ、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間反応させた。次いで、樹脂をDCMで1回洗浄し、蒸留したDCM中、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間再度反応させ、その後樹脂をDMFで2回とMeOHで1回の後、DCMで洗浄した。得られたカルボン酸を、次いで、DMF中、適切なアミン（または適切なアミンの塩）、RNH2（4当量）と、PyBOP（4当量）、HOBt（4当量）およびDIPEA（遊離アミンの7当量、アミン塩の8当量）により4時間結合させた。次いで、樹脂をDMFで5回、MeOHで3回と、DCMで5回洗浄した。次いで、樹脂をDCM中20％TFAと2時間反応させた。次いで、反応混合物を排出し、樹脂をDCMで洗浄した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（MeOH/DCM中1％〜10％0.5M NH3またはDCM中1％〜10％MeOH）で精製して、所望のVHLリガンドを得た。
【０２２６】
2020063314.tif 000655
【０２２７】
固相合成一般法B
簡単に言うと、Fmoc-Hyp-(Oワング)-Oアリル樹脂（1当量）を新しく蒸留したDCMで膨潤させ、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間反応させた。次いで、樹脂をDCMで1回洗浄し、蒸留したDCM中、Pd(PPh3)4（0.1当量）およびPhSiH3（10当量）と30分間再度反応させ、その後樹脂をDMFで2回とMeOHで1回の後、DCMで洗浄した。得られたカルボン酸を、次いで、DMF中、4-クロロベンジルアミン（4当量）、PyBOP（4当量）、HOBt（4当量）およびDIPEA（7当量）と4時間結合させた。次いで、樹脂をDMF中20％ピペリジンと30分間反応させた。次いで、樹脂をDMFで1回洗浄し、再度20％ピペリジンと30分間反応させて、完全な脱保護を確実にした。次いで、樹脂をDMF中、適切なカルボン酸（RCO2H、4当量）、PyBOP（4当量）、HOBt（4当量）およびDIPEA（7当量）と4時間結合させた。次いで、樹脂をDMFで4回と、メタノールで2回の後、DCMで洗浄した。次いで、樹脂をDCM中20％TFAと2時間反応させた。次いで、反応混合物を排出し、樹脂をDCMで洗浄した。減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（MeOH/DCM中1％〜10％0.5M NH3またはDCM中1％〜10％MeOH）で精製して、所望のVHLリガンドを得た。収率は樹脂のローディングに基づいており、これはその質量の変化に基づいて推定した。
【０２２８】
2020063314.tif 000656
【０２２９】
4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（Boc-Amb-N(OMe)Me）
2020063314.tif 000657
Boc-Amb-OH（2.55g、10.16mmol、1当量）をDCM（68mL）に溶解し、氷浴中で4℃まで冷却した。EDC（2.34g、12.2mmol、1.2当量）、HOBt（1.65g、12.2mmol、1.2当量）およびDIPEA（6.2mL、35.6mmol、3.5当量）を加えた。溶液を30分間撹拌し、次いでN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（1.09g、11.2mmol、1.1当量）を加えた。溶液を室温までゆっくり加温し、21時間後、食塩水中に注ぎ、少量のクロロホルムで得られた乳濁液を分離した。分離後、水層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（40〜75％EtOAc/ヘキサン）で精製して、無色油状物を得た（2.45g、8.33mmol、82％）。
2020063314.tif 000658
。
【０２３０】
4-ホルミルベンジルカルバミン酸tert-ブチル（Boc-Amb-H）
2020063314.tif 000659
Boc-Amb-N(OMe)Me（2.45g、8.33mmol、1当量）をTHF（83mL）に溶解し、ドライアイス/アセトン浴中で-78℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（0.41g、10.83mmol、1.3当量）を2回に分けて5分間で加えた。50分後、懸濁液を氷浴中で4℃まで加温した。3.5時間後、TLC（10％硫酸水素カリウムおよびEtOAc、50％EtOAc/ヘキサン中での簡易後処理）により反応が完了したと思われ、10％硫酸水素カリウムを4℃でゆっくり加えることにより反応停止した。混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。THFのほとんどを減圧下で除去し、混合物を水で希釈し,EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を食塩水で1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（40〜50％EtOAc/ヘキサン）で精製して、Boc-Amb-Hを白色固体で得た（1.66g、7.1mmol、85％）。
2020063314.tif 000660
。
【０２３１】
4-(オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000661
炭酸カリウム（0.13g、0.94mmol、1.2当量）およびイソシアン化トルエンスルホニルメチル（0.184g、0.94mmol、1.2当量）をMeOH（7.8mL）に室温で加えた。丸底に還流冷却器を取り付け、45℃に加熱した。15分後、Boc-Amb-H（0.1835g、0.78mmol、1当量）を加え、混合物を75℃で3時間加熱し、次いで室温まで冷却した。MeOHを減圧下で除去し、粗製材料をEtOAcおよび飽和炭酸ナトリウムと水の1：2混合物に懸濁し、分離した。次いで、水層をEtOAcで1回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（20〜35％EtOAc/ヘキサン）で精製して、白色固体を得た。
2020063314.tif 000662
。
【０２３２】
(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミントリフルオロ酢酸塩
2020063314.tif 000663
DCM（40mL）中の4-(オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1.09g）の溶液にTFA（4mL）を室温で加えた。溶液を16時間撹拌し、減圧下で濃縮して、(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミンのトリフルオロ酢酸塩（1.984g）をクリーム色固体で得、これをそれ以上精製せずに用いた。
2020063314.tif 000664
。
【０２３３】
(2S,4R)-N-(3-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL4）
2020063314.tif 000665
VL4を一般法Fに従って白色固体として合成した。
2020063314.tif 000666
。
【０２３４】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-ヒドロキシフェネチル)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL2）
2020063314.tif 000667
VL2を一般法Fに従って合成した。
2020063314.tif 000668
。
【０２３５】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-メチル-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL26）
2020063314.tif 000669
VL26を一般法Fに従って合成し、無色油状物で単離した（28mg、0.105mmol、80％）。
2020063314.tif 000670
。
【０２３６】
VL34
2020063314.tif 000671
VL34をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（14.7mg）。
2020063314.tif 000672
。
【０２３７】
VL28
2020063314.tif 000673
VL28をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを黄色固体で単離した（19.1mg）。
2020063314.tif 000674
。
【０２３８】
VL21
2020063314.tif 000675
VL21をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.2mmol）から、固相合成一般法Aを用いて合成した。これを白色固体で単離した（15.9mg）。
2020063314.tif 000676
。
【０２３９】
VL20
2020063314.tif 000677
VL20をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.15mmol）から、固相合成一般法Aを用いて合成した。これを白色固体で単離した（9.9mg）。
2020063314.tif 000678
。
【０２４０】
VL29
2020063314.tif 000679
VL29をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを淡黄色固体で単離した（16.4mg）。
2020063314.tif 000680
。
【０２４１】
VL31
2020063314.tif 000681
VL31をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.3mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（19.8mg）。
2020063314.tif 000682
。
【０２４２】
VL47
2020063314.tif 000683
VL47をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（9.1mg）。
2020063314.tif 000684
。
【０２４３】
VL35
2020063314.tif 000685
VL35をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（14.1mg）。
2020063314.tif 000686
。
【０２４４】
VL48
2020063314.tif 000687
VL48をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（11.4mg）。
2020063314.tif 000688
。
【０２４５】
VL88
2020063314.tif 000689
VL88をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを澄明油状物で単離した（8.0mg）。
2020063314.tif 000690
。
【０２４６】
VL95
2020063314.tif 000691
VL95をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.156mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（23mg）。
2020063314.tif 000692
。
【０２４７】
VL111
2020063314.tif 000693
VL111をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル（0.2mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これを白色固体で単離した（18.2mg）。
2020063314.tif 000694
。
【０２４８】
VL116右側フラグメント（代表的な方法B合成）
2020063314.tif 000695
【０２４９】
4-ブロモベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル
2020063314.tif 000696
4-ブロモベンジルアミン塩酸塩（354mg、1.59mmol、1当量）をDMF（6.4mL）および水（2.1mL）に溶解し、室温で撹拌した。次いで、トリエチルアミン（0.33mL、2.39mmol、1.5当量）およびTeocOSu（454mg、1.75mmol、1.1当量）を加えた。12時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、飽和炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。次いで、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10〜20％EtOAc/ヘキサン）で精製して、無色油状物を得た（0.4158g、1.26mmol、79％）。
2020063314.tif 000697
。
【０２５０】
4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル
2020063314.tif 000698
4-ブロモベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル（132mg、0.4mmol、1当量）、4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（114.5mg、0.8mmol、2当量）、塩化テトラブチルアンモニウム水和物（118mg、0.4mmol、1当量）、炭酸セシウム（196mg、0.6mmol、1.5当量）およびPd(P(tBu)3)2（40.8mg、0.08mmol、0.2当量）をDMF（4mL）に溶解した1。反応混合物をマイクロ波反応器中、170℃で16分間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、食塩水で3回、飽和炭酸水素ナトリウムで1回、水、および次いで食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（10〜35％EtOAc/ヘキサン）で精製して、無色油状物を得た（61.7mg、0.177mmol、44％）。
2020063314.tif 000699
。
【０２５１】
(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン
2020063314.tif 000700
4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸2-(トリメチルシリル)エチル（51.8mg、0.149mmol、1当量）をアセトニトリル（6mL）に室温で溶解した。THF中のフッ化テトラブチルアンモニウムの1モル溶液（0.45mL、0.45mmol、3当量）を加え、溶液を24時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（0.5〜4％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、淡黄色油状物を得た（27.2mg、0.133mmol、89％）。
2020063314.tif 000701
。
【０２５２】
別の経路：
4-ブロモベンゾニトリル（5.1g、28mmol、1当量）、4-メチルチアゾール（5.56g、56mmol、2当量）酢酸カリウム（5.5g、56mmol、2当量）、酢酸パラジウム(II)（63mg、0.28mmol、1モル％）をジメチルアセトアミドに溶解し、アルゴン雰囲気下で撹拌した。（CITE JOC, 2009, 74, 1179）混合物を150℃まで加熱し、19時間撹拌し、次いで500mLのEtOAcで希釈し、300mLの水で4回洗浄した。次いで、最初の洗液を300mLのEtOAcで逆抽出し、次いで100mLの水で4回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、ベージュ固体（5.55g、27.7mmol、99％）を得、これは報告されているスペクトルデータと一致した[8]。次いで、固体をMeOH（280mL）に溶解し、4℃まで冷却した。塩化コバルト（9.9g、41.6mmol、1.5当量）を加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム（5.2g、139mmol、5当量）をゆっくり分割して加え、激しい発泡が起こった。90分後、水および水酸化アンモニウムを加えて反応停止した。混合物をクロロホルムで4回抽出し、カラムクロマトグラフィ（10〜30％0.5M NH3（MeOH）/DCM）で精製して、暗色の油状物を得た（4.12g、20.2mmol、73％）。
【０２５３】
一般液相合成
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-2-カルボン酸アリル
2020063314.tif 000702
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-1,2-ジカルボン酸1-((9H-フルオレン-9-イル)メチル)2-アリル（7.0g、15.57mmol、1当量）をDCM（156mL）に溶解し、4℃まで冷却した。トリス(2-アミノエチル)アミン（5.8mL、38.9mmol、2.5当量）を加え、溶液を4℃で1時間と、室温で4.5時間撹拌した。次いで、混合物をシリカゲル（約20g）と混合し、減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（1〜5％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、不透明油状物を得た（3.44g、15.1mmol、97％）。
2020063314.tif 000703
。
【０２５４】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸アリル
2020063314.tif 000704
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-2-カルボン酸アリル（0.148g、0.65mmol、1当量）をDMF（6.5mL）に溶解し、4℃まで冷却した。2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸（0.12g、0.85mmol、1.3当量）、EDC（0.163g、0.85mmol、1.3当量）、HOBt（0.123g、0.91mmol、1.4当量）、およびDIPEA（0.283mL、1.63mmol、2.5当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。12時間後、混合物を食塩水中に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜3％MeOH/DCM）で精製して、淡黄色油状物を得た（0.2008g、0.573mmol、88％）。
2020063314.tif 000705
。
【０２５５】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸
2020063314.tif 000706
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸アリル（1.67g、4.77mmol、1当量）をTHF（48mL）に室温で溶解した。次いで、Pd(PPh3)4（0.55g、0.48mmol、0.1当量）およびモルホリン（4.2mL、48mmol、10当量）を加えた。35分後、溶液を減圧下で濃縮し、DCMに再度溶解し、1M HCl水溶液で4回洗浄した。次いで、水層をDCMで1回逆抽出した。次いで、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜20％MeOH/DCM）で精製して、黄色固体を得た（1.27g、4.1mmol、86％）。
2020063314.tif 000707
。
【０２５６】
一般法B代表的手順（ヒドロキシル基保護）：VL116
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000708
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（53.7mg、0.173mmol、1.3当量）、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（27.2mg、0.133mmol、1当量）、EDC（33.2mg、0.173mmol、1.3当量）、およびHOBt（23.4mg、0.173mmol、1.3当量）をDMF（3.5mL）に4℃で溶解した。DIPEA（0.07mL、0.4mmol、3当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。19時間後、混合物を食塩水中に注ぎ、EtOAcで4回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜5％MeOH/DCM）で精製して、無色油状物を得た（58.1mg、0.117mmol、88％）。
2020063314.tif 000709
。
【０２５７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL116）
2020063314.tif 000710
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（58.1mg、0.117mmol）をDCM（8mL）に溶解した。TFA（2mL、20体積％）を加え、溶液を室温で12時間撹拌し、その後減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、無色油状物を得た（28.4mg、0.065mmol、56％）。
2020063314.tif 000711
。
【０２５８】
一般法A代表的手順：VL133
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸
2020063314.tif 000712
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（124.9mg、0.4mmol、1当量）をDCM（18mL）に室温で溶解した。TFA（2mL、10％）を加え、溶液を12時間撹拌した。次いで、これを減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィ（4〜20％MeOH/DCM）で精製して、黄色油状物（99.7mg、0.39mmol、98％）を得た。
2020063314.tif 000713
。
【０２５９】
(2S,4R)-N-(4-(1H-ピロール-3-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド（VL133）
2020063314.tif 000714
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（52.6mg、0.207mmol、1.3当量）、(4-(1H-ピロール-3-イル)フェニル)メタンアミン（27.3mg、0.159mmol、1当量）、EDC（39.7mg、0.207mmol、1.3当量）およびHOBt（28mg、0.207mmol、1.3当量）をDMF（4.1mL）に溶解し、4℃まで冷却した。DIPEA（0.083mL、0.477mmol、3当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。16時間後、混合物を半飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、EtOAcで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％0.5N NH3（MeOH）/DCM）で精製して、オフホワイト固体を得た（41.5mg、0.102mmol、64％）。
2020063314.tif 000715
。
【０２６０】
さらなる参照文献については、以下の論文およびその中に引用される文献を参照されたい：
（1）Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468。
（2）Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
（3）Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
（4）Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634。
【０２６１】
実施例第二組
VL50
2020063314.tif 000716
VL50をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（29.8mg、0.084mmol、54％）。
2020063314.tif 000717
。
【０２６２】
VL52
2020063314.tif 000718
VL52をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（7.7mg、0.021mmol、14％）。
2020063314.tif 000719
。
【０２６３】
VL73
2020063314.tif 000720
VL73をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを澄明油状物で単離した（38.9mg、0.099mmol、55％）。
2020063314.tif 000721
。
【０２６４】
VL64
2020063314.tif 000722
VL64をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（27.5mg、0.077mmol、49％）。
2020063314.tif 000723
。
【０２６５】
VL69
2020063314.tif 000724
VL69をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（26.1mg、0.62mmol、40％）。
2020063314.tif 000725
。
【０２６６】
VL70
2020063314.tif 000726
VL70をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを無色油状物で単離した（31.1mg、0.083mmol、53％）。
2020063314.tif 000727
。
【０２６７】
VL71
2020063314.tif 000728
VL71をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを無色油状物で単離した（31.1mg、0.080mmol、51％）。
2020063314.tif 000729
。
【０２６８】
VL72
2020063314.tif 000730
VL72をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.156mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを黄色油状物で単離した（31.3mg、0.084mmol、54％）。
2020063314.tif 000731
。
【０２６９】
VL74
2020063314.tif 000732
VL74をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（36.3mg、0.092mmol、51％）。
2020063314.tif 000733
。
【０２７０】
VL75
2020063314.tif 000734
VL75をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（25.0mg、0.066mmol、37％）。
2020063314.tif 000735
。
【０２７１】
VL76
2020063314.tif 000736
VL76をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（29.6mg、0.067mmol、38％）。
2020063314.tif 000737
。
【０２７２】
VL77
2020063314.tif 000738
VL77をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（31.0mg、0.081mmol、45％）。
2020063314.tif 000739
。
【０２７３】
VL79
2020063314.tif 000740
VL79をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（34.9mg、0.090mmol、50％）。
2020063314.tif 000741
。
【０２７４】
VL80
2020063314.tif 000742
VL80をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを白色固体で単離した（41.2mg、0.110mmol、61％）。
2020063314.tif 000743
。
【０２７５】
VL81
2020063314.tif 000744
VL81をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.18mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを無色油状物で単離した（42.9mg、0.091mmol、50％）。
2020063314.tif 000745
。
【０２７６】
VL96
2020063314.tif 000746
VL96をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.155mmol）から、固相合成一般法Bに従って合成した。これを淡黄色油状物で単離した（36.6mg、0.102mmol、66％）。
2020063314.tif 000747
。
【０２７７】
VL112
2020063314.tif 000748
VL112をFmoc-Hyp(Oワング)-Oアリル樹脂（0.2mmol）から、固相合成一般法Aに従って合成した。これをクリーム色固体で単離した（22.6mg、0.055mmol、28％）。
2020063314.tif 000749
。
【０２７８】
VL115
2020063314.tif 000750
VL115を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000751
。
【０２７９】
VL154
2020063314.tif 000752
VL154を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000753
。
【０２８０】
VL155
2020063314.tif 000754
VL155を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000755
。
【０２８１】
VL118
2020063314.tif 000756
VL118を一般法Aに従って合成した。
2020063314.tif 000757
。
【０２８２】
VL119
2020063314.tif 000758
VL119を一般法Aに従って合成した。
2020063314.tif 000759
。
【０２８３】
VL131
2020063314.tif 000760
VL131を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000761
。
【０２８４】
VL138
2020063314.tif 000762
VL138を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000763
。
【０２８５】
VL139
2020063314.tif 000764
VL139を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000765
。
【０２８６】
VL152
2020063314.tif 000766
VL152を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000767
。
【０２８７】
VL158
2020063314.tif 000768
VL158を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000769
。
【０２８８】
VL160
2020063314.tif 000770
VL160を一般法Bに従って合成した。
2020063314.tif 000771
。
【０２８９】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-クロロベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル
2020063314.tif 000772
Fmoc-Hyp(OtBu)-OH（1.23g、3mmol、1当量）をDCM（15mL）に溶解し、4℃まで冷却した。次いで、EDC（0.69g、3.6mmol、1.2当量）およびHOBt（0.49g、3.6mmol、1.2当量）を加えた。20分後、4-クロロベンジルアミン（0.48mL、3.9mmol、1.3当量）を加え、溶液を室温までゆっくり加温した。15時間後、混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、炭酸水素ナトリウム、水および食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（25〜100％EtOAc/ヘキサン）で精製して、白色泡状物を得た（1.42g、2.66mmol、89％）。
2020063314.tif 000773
。
【０２９０】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000774
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-クロロベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル（0.5g、0.94mmol、1当量）をDCM（15mL）に溶解し、4℃まで冷却した。トリス(2-アミノエチル)アミン（0.35mL、2.34mmol、2.5当量）をゆっくり滴加した。30分後、反応混合物を室温まで加温し、さらに14時間撹拌した。これをシリカカラムに直接ロードし、カラムクロマトグラフィ（1〜7％0.5N メタノール性アンモニア/DCM）で精製して、白色固体を得た（0.2871g、0.92mmol、98％）。
2020063314.tif 000775
。
【０２９１】
一般法C：代表的手順：VL156
2020063314.tif 000776
1H-イミダゾール-1-イル酢酸（20.6mg、0.163mmol、1.3当量）、EDC（31.2mg、0.163mmol、1.3当量）およびHOBt（22mg、0.163mmol、1.3当量）を、1つのドラムバイアル中でDCM（2.5mL）およびDMF（0.4mL）に室温で溶解した。15分間撹拌した後、DIPEA（0.055mL、0.313mmol、2.5当量）と、続いてさらに30分後、(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（38.9mg、0.125mmol、1当量）を加えた。混合物を14時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％MeOH/DCM）で精製して、白色固体を得、これを次の段階で直接用いた。
2020063314.tif 000777
。
【０２９２】
白色固体をDCM（9mL）に室温で溶解した。TFA（1mL）を加え、混合物を12時間撹拌して、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜20％0.5Nメタノール性アンモニア/DCM）で精製して、白色固体を得た（39.8mg、0.11mmol、2段階で88％。
2020063314.tif 000778
。
【０２９３】
VL120
2020063314.tif 000779
VL120を一般法Cに従って合成した。
2020063314.tif 000780
。
【０２９４】
VL157
2020063314.tif 000781
VL157を一般法Cに従って合成した。
2020063314.tif 000782
。
【０２９５】
VL173
2020063314.tif 000783
VL173を一般法Cに従って合成した。
2020063314.tif 000784
。
【０２９６】
2020063314.tif 000785
【０２９７】
アジド酢酸
2020063314.tif 000786
THF-H2O（12mL/12mL）中のアジド酢酸エチル（530mg、4.107mmol）の溶液に、室温でLiOH・H2O（345mg、8.214mmol）を加えた。反応混合物を室温で17時間撹拌し、蒸発させ、H2O（10mL）で希釈し、0℃まで冷却し、1N-HClでpH4に調節した。得られた混合物をジエチルエーテルで2回抽出し、食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、蒸発させた。濃縮物をシリカゲルの短いカラムクロマトグラフィ（最初100％ヘキサンから、ヘキサン中2％酢酸エチルまでの勾配で溶出）で精製して、アジド酢酸1（372mg、89％）を淡黄色油状物で得た。
2020063314.tif 000787
。
【０２９８】
(2S,4R)-1-(2-アジドアセチル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000788
CH2Cl2-DMF（1.5mL/1.5mL）中のアジド酢酸（32mg、0.315mmol）の溶液に室温で(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（93mg、0.300mmol）、DIPEA（0.19mL、1.080mmol）、およびHOBt（48mg、0.360mmol）を加えた。混合物を0℃まで冷却し、次いでEDC（69mg、0.360mmol）を混合物に0℃で加えた。反応混合物を室温まで加温し、室温で17時間撹拌し、0℃まで冷却した。得られた混合物をH2O（5mL）で反応停止し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、蒸発させた。濃縮物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィ（最初ヘキサン中5％酢酸エチルから、ヘキサン中40％酢酸エチルまでの勾配で溶出）で精製して、結合生成物を得た（110mg、93％）。
2020063314.tif 000789
。
【０２９９】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)-1-(2-(4-(メトキシメチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000790
t-BuOH-H2O（1：1、1mL）およびTHF（1mL）中のメチルプロパルギルエーテル（7mg、0.067mmol）および(2S,4R)-1-(2-アジドアセチル)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-クロロベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（25mg、0.0636mmol）の溶液に室温でCuSO4・5H2O（1.5mg、0.006mmol）およびアスコルビン酸ナトリウム（H2O中1.0M、2滴）を加えた。反応混合物を室温で19時間撹拌し、蒸発させた。残渣をH2O（5mL）で希釈し、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮した。粗製残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィで精製して、所望のトリアゾールを得た（25mg、85％）。
2020063314.tif 000791
。
【０３００】
VL141
2020063314.tif 000792
CH2Cl2（1.5mL）中の対応するt-ブチルエーテル（22mg、0.0475mmol）の溶液に0℃でTFA（0.2mL）を加えた。反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィ（最初100％CH2Cl2から、CH2Cl2中7％CH3OHまでの勾配で溶出）にかけて、5を得た（18.5mg、96％）。
2020063314.tif 000793
。
【０３０１】
VL167
2020063314.tif 000794
VL167を一般法Cに従って合成した。
2020063314.tif 000795
。
【０３０２】
VL216
2020063314.tif 000796
VL216を一般法Cに従って合成した。
【０３０３】
2020063314.tif 000797
【０３０４】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル
2020063314.tif 000798
撹拌子を入れた丸底フラスコに(2S,4R)-1-(((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)-4-(tert-ブトキシ)ピロリジン-2-カルボン酸（0.587、1.4mmol 1.0当量）、EDC（380mg、2.0mmol、1.4当量）、HOBt（310mg、2.0mmol、1.4当量）および(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（250mg、1.4mmol、1.0当量）を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を25mlのDCMで希釈し、クエン酸（2×50mL）、および飽和NaHCO3（2×50mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、次いでシリカゲルクロマトグラフィ（DCM〜2％MeOH（0,5N NH3）で精製して、515mg（収率65％）の生成物を粘稠油状物で得た。
2020063314.tif 000799
。
【０３０５】
(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000800
36mL DCM中の(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸(9H-フルオレン-9-イル)メチル（2,5g、3.61mmol、1.0当量）にトリス(2-アミノエチル)アミン mol、9.0mmol、2.5当量）を加えた。□(400 3時間撹拌した後、混濁混合物をシリカゲルで希釈し、濃縮した。次いで、材料をシリカゲルカラムにドライロードし、精製（DCM〜DCM中5％MeOH（0.5N NH3））して、820mg（収率67％）を白色固体で得た。
2020063314.tif 000801
。
【０３０６】
2020063314.tif 000802
。
【０３０７】
一般法D：代表的手順：
VL217
2020063314.tif 000803
【０３０８】
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000804
3-エトキシ安息香酸（13.3mg、0.08mmol、1当量）、EDC（16.9mg、0.088mmol、1.1当量）およびHOBt（11.9mg、0.88mmol、1.1当量）をDCM（0.8mL）に室温で溶解した。DIPEA（0.0279mL、0.16mmol、2当量）と、続いて(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（33.0mg、0.096mmol、1.2当量）を加えた。溶液を21時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、10％クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜5％MeOH/DCM）で精製して、無色油状物を得た（36.1mg、0.073mmol、92％）。
2020063314.tif 000805
。
【０３０９】
VL217
2020063314.tif 000806
(2S,4R)-4-(tert-ブトキシ)-1-(3-エトキシベンゾイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（36.1mg、0.073mmol、1当量）をDCM（9mL）に室温で溶解した。TFA（1mL）を加え、溶液を13時間撹拌し、次いで濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％MeOH/DCM）で精製して、無色油状物を得た（22.9mg、0.053mmol、72％）。
2020063314.tif 000807
。
【０３１０】
2020063314.tif 000808
【０３１１】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000809
(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（366mg、1.58 mmol、1当量）を15mLのDMFに溶解し、EDC（380mg、2.0mmol 1.3当量）、およびHOBt（310mg、2.0mmol、1.5当量）を加え、5分間撹拌した後、(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（325mg、1.58mmol、1当量）を加えた。15時間撹拌した後、反応混合物を25mLのEtOAcで希釈し、25mLの食塩水（2×）と、続いて25mLの飽和NaHCO3（2×）で洗浄した。有機層を濃縮して、650mg（収率98％）の生成物を黄色油状物で得た。
2020063314.tif 000810
。
【０３１２】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000811
丸底フラスコ中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（650mg、1.40mmol、1当量）に、9mLのジオキサン中4M HCL（36mmol、26当量）を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、その後N2を1時間通気し、揮発性物質を減圧下で除去した。得られた粘稠油状物を水中で洗浄溶解し、50mLのEtOACで洗浄した。次いで、水層を1M NaOHでpH12まで塩基性化し、次いで、50mLのEtOAC（3×）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、250mg（収率79％）の生成物を褐色粘稠油状物で得た。
2020063314.tif 000812
。
【０３１３】
一般法E：代表的手順：VL219
2020063314.tif 000813
VL219
2020063314.tif 000814
3-エトキシ安息香酸（17mg、0.1mmol、1当量）を1mLの10：1 DCM：DMFに溶解し、EDC（25mg、0.13mmol 1.3当量）、およびHOBt（21mg、0.13mmol、1.3当量）を加えた。5分間撹拌した後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（31mg、0.095mmol、1当量）を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を15mLのEtOAcで希釈し、25mLの10％クエン酸水溶液および25mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM〜DCM中9％MeOH（0.5N NH3））で精製して、25mg（収率56％）の生成物を白色固体で得た。
2020063314.tif 000815
。
【０３１４】
VL210
2020063314.tif 000816
VL210を一般法Dに従って合成した。
2020063314.tif 000817
。
【０３１５】
VL224
2020063314.tif 000818
VL224を一般法Eに従って合成した。
2020063314.tif 000819
。
【０３１６】
VL215
2020063314.tif 000820
VL215を一般法Dに従って合成した。
2020063314.tif 000821
。
【０３１７】
VL228
2020063314.tif 000822
VL228を一般法Eに従って合成した。
2020063314.tif 000823
。
【０３１８】
VL177
2020063314.tif 000824
VL177を一般法Dに従って合成した。
2020063314.tif 000825
。
【０３１９】
VL226
2020063314.tif 000826
VL226を一般法Eに従って合成した。
2020063314.tif 000827
。
【０３２０】
VL211
2020063314.tif 000828
VL211を一般法Dに従って合成した。
2020063314.tif 000829
。
【０３２１】
VL225
2020063314.tif 000830
Vl225を一般法Eに従って合成した。
2020063314.tif 000831
。
【０３２２】
VL178
2020063314.tif 000832
VL178を一般法Dに従って合成した。
2020063314.tif 000833
。
【０３２３】
VL229
2020063314.tif 000834
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（24mg、0.0756mmol、1当量）、3-アミノ-2-メチル安息香酸（13mg、0.083mmol、1.1当量）、EDC（16mg、0.083mmol、1.1当量）およびHOBt（11mg、0.083mmol、1.1当量）をDMF（0.76mL）に室温で溶解した。DIPEA（0.02mL、0.113mmol、1.5当量）を加え、溶液を17時間撹拌した。次いで、溶液を1M NaOHとEtOAcとの間で分配し、分離し、EtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％0.5Nメタノール性アンモニア/DCM）で精製して、白色固体を得た（20.5mg、0.045mmol、60％）。
2020063314.tif 000835
。
【０３２４】
さらなる参照文献については、以下の論文およびその中に引用される文献を参照されたい：
（1）Buckley DL et al. J. Am. Chem. Soc 2012, 134, 4465-4468。
（2）Van Molle I et al. A Chemistry & Biology 2012, 19, 1300-1312
（3）Buckley, D Angew. Chem. Int. Ed., 2012, 51, 11463-11467
（4）Buckley, D. Let al. Angew. Chem. 2012, 124, 11630-11634。
【０３２５】
実施例-親和性の表IIの化合物165〜266
以下の化合物を前述の一般法に従って合成し、標準のクロマトグラフィ法で精製し、所望の構造に一致する1Hおよび13C NMRならびにMSデータを有していた。
【０３２６】
VL165：
2020063314.tif 000836
VL165を一般法Bに従って合成した。
【０３２７】
VL168および169
キラルRHSアミンフラグメントを、Surya Prakash, G. K.; Mandal, M.; Olah, G. A. Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 589-690からの手順を用いて合成した。
【０３２８】
VL168
2020063314.tif 000837
VL168を一般法Fに従って合成した。
【０３２９】
VL169
2020063314.tif 000838
VL169を一般法Fに従って合成した。
【０３３０】
VL174
2020063314.tif 000839
VL174  一般法C
【０３３１】
VL175：一般法C
2020063314.tif 000840
【０３３２】
VL170：一般法C
2020063314.tif 000841
【０３３３】
VL190：一般法B
2020063314.tif 000842
【０３３４】
VL191：一般法B
2020063314.tif 000843
【０３３５】
VL182：一般法B
2020063314.tif 000844
【０３３６】
VL183：一般法B
2020063314.tif 000845
【０３３７】
VL184：一般法C
2020063314.tif 000846
【０３３８】
VL185：一般法C
2020063314.tif 000847
【０３３９】
VL187：一般法B
2020063314.tif 000848
【０３４０】
VL188：一般法B
2020063314.tif 000849
【０３４１】
VL189：一般法B
2020063314.tif 000850
【０３４２】
VL192〜VL205：固相合成一般法B
【０３４３】
VL206：一般法C
2020063314.tif 000851
【０３４４】
VL207  一般法C
2020063314.tif 000852
【０３４５】
VL212  一般法C
2020063314.tif 000853
【０３４６】
VL214  一般法C
2020063314.tif 000854
【０３４７】
VL218  一般法C
2020063314.tif 000855
【０３４８】
VL220  一般法C
2020063314.tif 000856
【０３４９】
VL221  一般法C
2020063314.tif 000857
【０３５０】
VL222  一般法C
2020063314.tif 000858
【０３５１】
VL255  一般法C
2020063314.tif 000859
【０３５２】
VL256  一般法E
2020063314.tif 000860
【０３５３】
VL213：一般法C
2020063314.tif 000861
【０３５４】
VL223：一般法D
2020063314.tif 000862
【０３５５】
VL230：一般法D
2020063314.tif 000863
【０３５６】
VL231：一般法E
2020063314.tif 000864
【０３５７】
VL238：一般法B
2020063314.tif 000865
【０３５８】
VL240：一般法E
2020063314.tif 000866
【０３５９】
VL241：一般法B
2020063314.tif 000867
【０３６０】
VL242：一般法E
2020063314.tif 000868
【０３６１】
VL243：一般法E
2020063314.tif 000869
【０３６２】
VL244：一般法B
2020063314.tif 000870
【０３６３】
VL245：一般法E
2020063314.tif 000871
3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸（26.3mg、0.173mmol、1.1当量）、EDC（33.2mg）およびHOBt（23.4mg）をDCM（0.8mL）およびDMF（0.1mL）に4℃で溶解した。10分後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（DCM中100mg/mL溶液を0.5mL）を加え、混合物を室温まで加温した。21時間後、混合物を10mLの半飽和塩化ナトリウムで希釈し、10mLのEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（1〜10％MeOH/DCM）で精製して、白色固体を得た（29.2mg、0.0647、41％）。
2020063314.tif 000872
。
【０３６４】
VL247：一般法C
2020063314.tif 000873
【０３６５】
VL248：一般法E
2020063314.tif 000874
【０３６６】
VL249：一般法E
2020063314.tif 000875
【０３６７】
VL250：一般法E
2020063314.tif 000876
【０３６８】
VL253：一般法C
2020063314.tif 000877
【０３６９】
VL254：一般法C
2020063314.tif 000878
【０３７０】
VL257：一般法C
2020063314.tif 000879
【０３７１】
VL258：一般法C
2020063314.tif 000880
【０３７２】
VL259：一般法C
2020063314.tif 000881
【０３７３】
VL260：一般法E
2020063314.tif 000882
【０３７４】
VL261：一般法E
2020063314.tif 000883
【０３７５】
VL262：一般法E
2020063314.tif 000884
【０３７６】
VL263：一般法E
2020063314.tif 000885
【０３７７】
VL264：一般法E
2020063314.tif 000886
【０３７８】
VL265：一般法E
2020063314.tif 000887
【０３７９】
VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000888
【０３８０】
((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000889
Boc-Ala-OH（189mg、1.0-mmol）を10mLのDCMに溶解し、EDC（248mg、1.2mmol）、およびHOBt（202mg、1.3mmol）を加え、5分間撹拌した後、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（317mg、1.0mmol）を加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を10mLのDCMで希釈し、10mLの10％クエン酸水溶液と、続いて5mLの飽和NaHCO3で洗浄した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH勾配）で精製して、210mg（収率43％）の生成物を白色固体で得た。
2020063314.tif 000890
。
【０３８１】
VL251
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000891
Boc-Ala-Hyp-ベンジルチアゾール（116mg、0.225mmol）を1mLのDCMに溶解し、2.3mLのジオキサン中4M HCLを加えた。1時間撹拌した後、窒素ガスを混合物に15分間通気し、残りの揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、得られた泡状物を5mLの1：1 DCM：DMFに溶解し、EDC（56mg、0.29mmol）、HOBt（45mg、0.29mmol）、およびAc-Leu-OH（43mg、0.25mmol）を加えた。5分間撹拌した後、トリエチルアミンを加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を10mLのEtOAcで希釈し、10mLの10％クエン酸水溶液と、続いて5mLの飽和NaHCO3で洗浄した。次いで、水層を2×10mLのDCMで逆抽出した。有機層を合わせ、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH勾配）で精製して、35mg（収率29％）の生成物を白色固体で得た。
2020063314.tif 000892
。
【０３８２】
VL252
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000893
Boc-Ala-Hyp-ベンジルチアゾール（116mg、0.225mmol）を1mLのDCMに溶解し、2.3mLのジオキサン中4M HCLを加えた。1時間撹拌した後、窒素ガスを混合物に15分間通気し、残りの揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去した。次いで、得られた泡状物を5mLの1：1 DCM：DMFに溶解し、EDC（56mg、0.29mmol）、HOBt（45mg、0.29mmol）、およびBoc-Leu-OH（62mg、0.25mmol）を加えた。5分間撹拌した後、トリエチルアミンを加えた。18時間撹拌した後、反応混合物を10mLのEtOAcで希釈し、10mLの10％クエン酸水溶液と、続いて5mLの飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を合わせ、混合物を濃縮して、55mg（収率40％）の生成物を白色固体で得た。LRMS (ESI) 602.0 (M+H)+。質量分析による確認後、生成物を2mLの1：1 DCM：MeOHに溶解し、3mLのジオキサン中4M HClを加えた。45分間撹拌した後、5mlのメタノール中0,5Nアンモニアで反応停止した。溶媒を蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH（0.5N NH3）の勾配で精製して、50mgの純粋な生成物を白色固体で得た。
2020063314.tif 000894
。
【０３８３】
VL253：一般法C
2020063314.tif 000895
【０３８４】
VL254：一般法C
2020063314.tif 000896
【０３８５】
VL257：一般法C
2020063314.tif 000897
【０３８６】
VL258：一般法C
2020063314.tif 000898
【０３８７】
VL259：一般法C
2020063314.tif 000899
【０３８８】
VL260：一般法E
2020063314.tif 000900
【０３８９】
VL261：一般法E
2020063314.tif 000901
【０３９０】
VL262：一般法E
2020063314.tif 000902
【０３９１】
VL263：一般法E
2020063314.tif 000903
【０３９２】
VL264：一般法E
2020063314.tif 000904
【０３９３】
VL265：一般法E
2020063314.tif 000905
【０３９４】
図15の化合物に関する実施例
以下の手順を用いて、示した本発明の化合物を合成および/または特徴付けした。
【０３９５】
LCMSの方法：
分析をAcquity UPLC BEH C18カラム（50mm×内径2.1mm 充填剤粒径1.7μm）により40℃で行った。
【０３９６】
用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。
【０３９７】
用いた勾配は以下のとおりであった：
2020063314.tif 000906
【０３９８】
UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０３９９】
下記は、化合物を質量分析による自動分取HPLCで精製する場合に用いた移動相および勾配を例示している。
【０４００】
質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。
【０４０１】
用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。
【０４０２】
質量分析による自動分取HPLC（トリフルオロ酢酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。
【０４０３】
用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/水溶液。
B＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液。
【０４０４】
質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）
HPLC分析をXBridge C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。
【０４０５】
用いた溶媒は下記であった：
A＝アンモニア溶液でpH10に調節した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B＝アセトニトリル。
【０４０６】
質量分析による自動分取精製のそれぞれについて、用いたモディファイアには関係なく、用いた勾配は、分析LCMSにおいて記録された、精製を行っている特定の化合物の保持時間に依存し、以下のとおりであった：
【０４０７】
分析LCMSの保持時間が0.6分未満の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 000907
【０４０８】
分析LCMSの保持時間が0.6から0.9分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 000908
【０４０９】
分析LCMSの保持時間が0.9から1.2分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 000909
【０４１０】
分析LCMSの保持時間が1.2から1.4分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 000910
【０４１１】
UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０４１２】
化学名はAdvanced Chemistry Development, Inc.のACD Name Proバージョン6.02を用いて生成した。
【０４１３】
実施例
(2S,4R)-1-(2-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000911
DMF（1mL）中の2-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（29mg、0.17mmol）、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.17mmol）およびDIPEA（0.061mL、0.35mmol）の溶液をHATU（80mg、0.21mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）による精製にかけ、表題化合物（38mg、0.087mmol、収率50％）を得た。LCMS RT= 0.72分、ES+ve m/z 436 [M+H]+。
【０４１４】
(2S,4R)-1-(2-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000912
2020063314.tif 000913
【０４１５】
酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルおよび(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000914
DMF（1.2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（60mg、0.19mmol）および(S)-2-アセトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（25mg、0.19mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.13mL、0.74mmol）と、次いでHATU（85mg、0.22mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、反応混合物の半分を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル（21mg、0.052mmol、収率28％）を得た。LCMS RT＝ 0.58分、ES+ve m/z 402 [M+H]+。
【０４１６】
反応混合物の残りの半分をアンモニア（メタノール中2M溶液）（2mL）で処理し、密封し、1日放置した。次いで、溶液を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-ヒドロキシプロパノイル)-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（18mg、0.050mmol、収率27％）を得た。LCMS RT= 0.53分、ES+ve m/z 360 [M+H]+。
【０４１７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸ベンジル
2020063314.tif 000915
DMF（9mL）中の2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（0.91g、6.4mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル塩酸塩（1.67g、6.5mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（3.4mL、19mmol）と、次いでHATU（2.56g、6.7mmol）で20分間処理した。混合物を冷却しながら30分間と、次いで周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、ジクロロメタン（4×60mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（100gのカートリッジ）で、ジクロロメタン中0％〜15％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（2.3g、6.7mmol、定量的）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 345 [M+H]+。
【０４１８】
(2S,4R)-N-((3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)メチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000916
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（90mg、0.35mmol）、(3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-2-イル)メタンアミン（例えば、Fluorochemから市販されている）（58mg、0.35mmol）およびDIPEA（0.155mL、0.89mmol）の溶液をHATU（139mg、0.37mmol）で処理し、1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（84mg、0.21mmol、収率60％）を得た。LCMS RT= 0.61分、ES+ve m/z 401 [M+H]+。
【０４１９】
(2S,4R)-N-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000917
DMF（1mL）中の(4-クロロフェニル)メタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.021mL、0.17mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（40mg、0.16mmol）の溶液をDIPEA（0.082mL、0.47mmol）と、次いでHATU（66mg、0.17mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（24mg、0.064mmol、収率40％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 378 [M+H]+。
【０４２０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)-N-(4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000918
DMF（1.6mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（60mg、0.24mmol）および5-(4-(アミノメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン塩酸塩（65mg、0.24mmol）の混合物をDIPEA（0.124mL、0.71mmol）およびHATU（99mg、0.26mmol）で処理し、混合物を30分間撹拌した。次いで、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（64mg、0.13mmol、収率57％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 477 [M+H]+。
【０４２１】
(2S,4R)-N-(1-(ベンゾフラン-2-イル)エチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000919
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（90mg、0.35mmol）、1-(ベンゾフラン-2-イル)エタンアミン（例えば、Enamineから市販されている）（57mg、0.35mmol）およびDIPEA（0.155mL、0.89mmol）の溶液を撹拌し、これをHATU（139mg、0.37mmol）で処理した。1時間後、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（91mg、0.21mmol、収率65％）を得た。LCMS RT= 0.79分、ES+ve m/z 398 [M+H]+。
【０４２２】
(2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000920
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸（30mg、0.12mmol）および[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（22mg、0.12mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.08mL、0.47mmol）と、次いでHATU（49mg、0.13mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（40mg、収率81％）を得た。LCMS RT= 0.86分、ES+ve m/z 420 [M+H]+。
【０４２３】
(2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000921
2020063314.tif 000922
2020063314.tif 000923
【０４２４】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-フェネチルピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000924
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（24mg、0.10mmol）および2-フェニルエタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.012mL、0.10mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.07mL、0.39mmol）と、次いでHATU（45mg、0.12mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（25mg、収率72％）を得た。LCMS RT= 0.56分、ES+ve m/z 348 [M+H]+。
【０４２５】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-フェネチルピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000925
【０４２６】
酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イルおよび(2S,4R)-1-アセチル-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000926
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（31mg、0.088mmol）および(S)-2-アセトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（8μL、0.09mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（0.074mL、0.42mmol）で処理した。次いで、HATU（34mg、0.088mmol）を分割して10分かけて加え、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、酢酸(S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル（15mg、0.035mmol、収率41％）LCMS RT= 0.64分、ES+ve m/z 432 [M+H]+および(2S,4R)-1-アセチル-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（9mg、0.025mmol、収率30％）LCMS RT= 0.57分、ES+ve m/z 360 [M+H]+を得た。
【０４２７】
(2S,4R)-1-(2-(シアノメチル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000927
DMF（0.7mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(チアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.17mmol）および2-(シアノメチル)安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（29mg、0.18mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.086mL、0.49mmol）と、次いでHATU（69mg、0.18mmol）で処理し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（31mg、0.067mmol、収率41％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 461 [M+H]+。
【０４２８】
(2S,4R)-1-(2-(シアノメチル)ベンゾイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000928
2020063314.tif 000929
2020063314.tif 000930
2020063314.tif 000931
2020063314.tif 000932
2020063314.tif 000933
2020063314.tif 000934
2020063314.tif 000935
2020063314.tif 000936
2020063314.tif 000937
【０４２９】
3-(2-(2-(2-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸
2020063314.tif 000938
DMF（12mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（682mg、2.2mmol）、3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸（778mg、2.0mmol）、DIPEA（1.36mL、7.8mmol）の混合物を氷冷し、これをHATU（817mg、2.2mmol）で処理した．混合物を周囲温度まで加温し、30分間撹拌し、次いで水（70mL）で処理し、酢酸エチル（3×70mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）、水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。粗生成物をジクロロメタン（6mL）に溶解し、TFA（2.0mL）で処理した。1時間後、反応混合物を蒸発乾固させ、生成物をフラッシュクロマトグラフィ（60gのC18カートリッジ）で、水（+0.1％ギ酸）中10〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（568mg、収率45％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 642 [M+H]+。
【０４３０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-(2-メトキシエトキシ)ベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000939
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（55mg、0.13mmol）および炭酸カリウム（55mg、0.40mmol）の混合物を1-ブロモ-2-メトキシエタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.024mL、0.25mmol）で処理し、50℃で2.5時間撹拌した。1-ブロモ-2-メトキシエタン（0.024mL、0.25mmol）を追加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（41mg、0.083mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 496 [M+H]+
【０４３１】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)ベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000940
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（55mg、0.13mmol）および炭酸カリウム（55mg、0.40mmol）の混合物を1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.034mL、0.25mmol）で処理し、反応混合物を50℃で2.5時間撹拌した。1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)エタン（0.034mL、0.25mmol）を追加し、混合物を50℃で終夜撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（40mg、0.074mmol、収率59％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 540 [M+H]+。
【０４３２】
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000941
DMF（0.7mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（50mg、0.12mmol）および(S)-2-アセトアミド-4-メチルペンタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（22mg、0.12mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.062mL、0.35mmol）と、次いでHATU（49mg、0.13mmol）で処理し、混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（42mg、0.077mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.68分、ES+ve m/z 544 [M+H]+。
【０４３３】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000942
ジクロロメタン（2mL）中の((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（120mg、0.23mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M塩酸（1mL）で処理した。混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をDMF（1mL）に溶解し、トリエチルアミン（0.08mL、0.58mmol）と、続いて無水酢酸（0.02mL、0.21mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（53mg、収率49％）を得た。LCMS RT= 0.65分、ES+ve m/z 460 [M+H]+。
【０４３４】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミド-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000943
【０４３５】
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-エトキシ-N-メチルベンズアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000944
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（20mg、0.05mmol）、DIPEA（0.043mL、0.25mmol）および3-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（8mg、0.05mmol）の混合物をHATU（19mg、0.05mmol）で処理し、混合物を20分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（14mg、0.025mmol、収率50％）を得た。LCMS RT= 0.82分、ES+ve m/z 551 [M+H]+。
【０４３６】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メトキシプロパンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000945
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（107mg、0.25mmol）、3-メトキシプロピオン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（0.028mL、0.30mmol）およびDIPEA（0.2mL、1.15mmol）の混合物の溶液をHATU（115mg、0.30mmol）で処理した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をメタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）にロードし、これをメタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出液を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（57mg、0.12mmol、収率48％）を得た。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 475 [M+H]+。
【０４３７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メトキシプロパンアミド)-2-メチルプロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000946
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-1-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（95mg、0.24mmol）、3-メトキシプロピオン酸（0.028mL、0.30mmol）およびDIPEA（0.2mL、1.15mmol）の混合物の溶液をHATU（115mg、0.30mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をメタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（NH2）にロードし、これをメタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出液を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（45mg、0.09mmol、収率37％）を得た。LCMS RT= 0.68分、ES+ve m/z 489 [M+H]+。
【０４３８】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-メトキシアセトアミド)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000947
DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（20mg、0.044mmol）、2-メトキシ酢酸（3μL、0.039mmol）およびDIPEA（0.035mL、0.20mmol）の混合物をHATU（18mg、0.047mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（14mg、0.029mmol、収率73％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 489 [M+H]+。
【０４３９】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(2-メトキシ-N-メチルアセトアミド)-3-メチルブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000948
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（19mg、0.041mmol）、2-メトキシ酢酸（3μL、0.039mmol）およびDIPEA（0.035mL、0.20mmol）の混合物をHATU（18mg、0.047mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（16mg、0.032mmol、収率81％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 503 [M+H]+。
【０４４０】
(2S,4R)-1-((S)-2-(N,3-ジメチルオキセタン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000949
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（15mg、0.037mmol）、DIPEA（0.032mL、0.18mmol）および3-メチルオキセタン-3-カルボン酸（例えば、Fluorochemから市販されている）（3μL、0.037mmol）の混合物をHATU（14mg、0.037mmol）で処理し、混合物を1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）で精製して、表題化合物（9mg、0.019mmol、収率51％）を得た。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 501 [M+H]+。
【０４４１】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000950
DMF（2mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（21mg、0.043mmol）、DIPEA（0.043mL、0.25mmol）および3-メチルオキセタン-3-カルボン酸（例えば、Fluorochemから市販されている）（6mg、0.05mmol）の混合物を撹拌し、これをHATU（19mg、0.05mmol）で処理し、30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）で精製いて、表題化合物（14mg、0.029mmol、収率60％）を得た。LCMS RT= 0.59分、ES+ve m/z 487 [M+H]+。
【０４４２】
(2S,4R)-1-((S)-2-(3-エトキシベンズアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000951
DMF（3.2mL）中の3-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（20mg、0.12mmol）および(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（56mg、0.13mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.063mL、0.36mmol）と、次いでHATU（50mg、0.13mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（36mg、0.067mmol、収率56％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 537 [M+H]+。
【０４４３】
(2S,4R)-N-((1H-インドール-3-イル)メチル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000952
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸（10mg、0.031mmol）、DIPEA（0.038mL、0.22mmol）および(1H-インドール-3-イル)メタンアミン（例えば、Fluorochemから市販されている）（6mg、0.041mmol）の溶液をHATU（15mg、0.039mmol）で処理し、1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）で精製して、表題化合物（3.1mg、6.9μmol、収率22％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 447 [M+H]+。
【０４４４】
(2S,4R)-N-((R)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドおよび(2S,4R)-N-((S)-2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000953
DMF（0.8mL）中の2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-アミン（例えば、Chem-Impex International, Inc.から市販されている）（13mg、0.094mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸（25mg、0.079mmol）の混合物をDIPEA（0.055mL、0.31mmol）と、次いでHATU（33mg、0.086mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物混合物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物を得た：異性体1（最初に溶出）（12mg、0.027mmol、収率35％）。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 436 [M+H]+。異性体2（二番目に溶出）（13mg、0.030mmol、収率38％）。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 436 [M+H]+。
【０４４５】
(2S,4R)-N-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-3-イル)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミドの2つのジアステレオ異性体と類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000954
【０４４６】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000955
DMF（1.6mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（125mg、0.34mmol）および(S)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸（83mg、0.36mmol）の混合物をDIPEA（0.24mL、1.4mmol）およびHATU（140mg、0.37mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（120mg、0.22mmol、収率65％）を得た。LCMS RT= 0.81分、ES+ve m/z 549 [M+H]+。
【０４４７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000956
DMF（1.6mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（65mg、0.18mmol）および(R)-3-メチル-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)ブタン酸（43mg、0.19mmol）の混合物をDIPEA（0.123mL、0.70mmol）およびHATU（74mg、0.19mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（64mg、0.12mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 549 [M+H]+。
【０４４８】
((S)-1-((2R,4S)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000957
DMF（0.7mL）中の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸（115mg、0.57mmol）および(2R,4S)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（200mg、0.57mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.4mL、2.3mmol）と、次いでHATU（215mg、0.57mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（146mg、0.29mmol、収率51％）を得た。LCMS RT= 0.84分、ES+ve m/z 503 [M+H]+。
【０４４９】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(3-メトキシ-N-メチルプロパンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000958
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.12mmol）および3-メトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（0.013mL、0.14mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.087mL、0.50mmol）と、次いでHATU（52mg、0.14mmol）で処理した。混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（43mg、収率71％）を得た。LCMS RT= 0.61分、ES+ve m/z 489 [M+H]+。
【０４５０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000959
DMF（0.8mL）中の1-ブロモ-2-メトキシエタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.013mL、0.14mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（50mg、0.12mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.054mL、0.31mmol）で処理し、混合物を85℃で18時間撹拌した。反応混合物を冷却し、生成物を質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物（44mg、収率77％）を得た。LCMS RT= 0.51分、ES+ve m/z 461 [M+H]+。
【０４５１】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-4-(2-メトキシアセチル)モルホリン-3-カルボニル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000960
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-モルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（19mg、0.041mmol）、2-メトキシ酢酸（3μL、0.039mmol）およびDIPEA（0.035mL、0.20mmol）の混合物をHATU（18mg、0.047mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（13mg、0.026mmol、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 503 [M+H]+。
【０４５２】
(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000961
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド（30mg、0.09mmol）および2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（13mg、0.09mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.063mL、0.36mmol）と、次いでHATU（41mg、0.11mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（26mg、収率63％）を得た。LCMS RT= 0.66分、ES+ve m/z 455 [M+H]+。
【０４５３】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000962
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド（30mg、0.09mmol）および(S)-2-アセトアミドプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（12mg、0.09mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.063mL、0.36mmol）と、次いでHATU（41mg、0.11mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（30mg、収率75％）を得た。LCMS RT= 0.58分、ES+ve m/z 445 [M+H]+。
【０４５４】
(2S,4R)-N-(4-ブロモベンジル)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000963
DMF（0.5mL）中の(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（73mg、0.26mmol）および(4-ブロモフェニル)メタンアミン塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（58mg、0.26mmol）の混合物を氷冷し、これをDMF（1mL）中のDIPEA（0.145mL、0.83mmol）の溶液と、次いでHATU（105mg、0.28mmol）で処理し、周囲温度で終夜撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（62mg、収率53％）を得た。LCMS RT= 0.90分、ES+ve m/z 447,449 [M+H]+。
【０４５５】
(2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000964
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（30mg、0.11mmol）および[1,1'-ビフェニル]-4-イルメタンアミン（例えば、Aldrichから市販されている）（20mg、0.11mmol）の混合物をDIPEA（0.075mL、0.43mmol）と、次いでHATU（45mg、0.12mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（26mg、収率55％）を得た。LCMS RT= 0.98分、ES+ve m/z 445 [M+H]+。
【０４５６】
2S,4R)-N-([1,1'-ビフェニル]-4-イルメチル)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて。以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000965
【０４５７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メトキシプロパンアミド)アセチル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000966
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-(2-アミノアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（134mg、0.33mmol）および3-メトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（37mg、0.36mmol）の混合物をDIPEA（0.23mL、1.3mmol）と、次いでHATU（136mg、0.36mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（36mg、収率24％）を得た。LCMS RT= 0.56分、ES+ve m/z 461 [M+H]+。
【０４５８】
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000967
DMF（0.6mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（20mg、0.04mmol）および3-メチルオキセタン-3-カルボン酸（例えば、Chemgenxから市販されている）（5mg、0.04mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.03mL、0.17mmol）と、次いでHATU（20mg、0.05mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（18mg、収率80％）を得た。LCMS RT= 0.76分、ES+ve m/z 529 [M+H]+。
【０４５９】
(2S,4R)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-(3-メチルオキセタン-3-カルボキサミド)ブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000968
【０４６０】
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-3-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 000969
DMF（0.6mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド（40mg、0.086mmol）および(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸（例えば、Astatech, Inc.から市販されている）（20mg、0.086mmol）の混合物をDIPEA（0.06mL、0.35mmol）と、次いでHATU（40mg、0.10mmol）で処理し、周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、中間体Boc保護生成物を得た。次いで、中間体をジクロロメタン（1mL）およびメタノール（0.5mL）の混合物に溶解し、1,4-ジオキサン中4M塩酸（0.4mL、1.6mmol）で処理し、周囲温度で1時間撹拌した後、混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（31mg、収率62％）を得た。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 544 [M+H]+。
【０４６１】
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-3-カルボキサミド塩酸塩と類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000970
【０４６２】
4-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよび4-((R)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000971
DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）および2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソピペラジン-1-イル)プロパン酸（85mg、0.31mmol）の混合物をDIPEA（0.20mL、1.13mmol）と、次いでHATU（129mg、0.34mmol）で処理し、次いで周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物を得た：異性体1（最初に溶出）（48mg、収率30％）。LCMS RT= 0.85分、ES+ve m/z 572 [M+H]+。異性体2（二番目に溶出）（51mg、収率32％）。LCMS RT= 0.86分、ES+ve m/z 572 [M+H]+。
【０４６３】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-2-(ピペラジン-1-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩および(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((R)-2-(ピペラジン-1-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 000972
4-(1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの異性体1および異性体2（48mg、0.08mmol）をジクロロメタン（0.3mL）およびメタノール（0.1mL）の混合物に別々に溶解し、それぞれ1,4-ジオキサン中の4M塩酸（0.3mL、1.2mmol）で処理した。周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させて、表題化合物を塩酸塩で得た。異性体1（42mg、収率99％）。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 472 [M+H]+。異性体2（42mg、収率99％）。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 472 [M+H]+。
【０４６４】
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000973
DMF（0.5mL）中の1-ブロモ-2-メトキシエタン（4μL、0.04mmol）、(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)モルホリン-2-カルボキサミド塩酸塩（20mg、0.04mmol）およびDIPEA（0.019mL、0.11mmol）の混合物を85℃で6時間撹拌した。冷却した生成物を質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物（9mg、収率41％）を得た。LCMS RT= 0.88分、ES+ve m/z 602 [M+H]+。
【０４６５】
(S)-N-((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3,3-ジメチル-1-オキソブタン-2-イル)-4-(2-メトキシエチル)モルホリン-2-カルボキサミドと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000974
【０４６６】
4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル
2020063314.tif 000975
DMF（2mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（102mg、0.19mmol）、DIPEA（0.165mL、0.95mmol）および4-メトキシ-4-オキソブタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（25mg、0.19mmol）の混合物をHATU（64mg、0.17mmol）で処理し、混合物を周囲温度で20分間撹拌した。食塩水（10mL）を加え、生成物を酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機相を食塩水（2×20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させた。生成物を逆相シリカのクロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜70％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（73mg、0.12mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 616 [M+H]+。
【０４６７】
4-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ブタン酸(
2020063314.tif 000976
ジクロロメタン（3mL）中の4-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ブタン酸tert-ブチル（130mg、0.22mmol）の溶液をTFA（0.5mL、6.5mmol）で処理し、周囲温度で5時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（65mg、0.12mmol、収率55％）を得た。LCMS RT= 0.70分、ES+ve m/z 524 [M+H]+。
【０４６８】
4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸
2020063314.tif 000977
メタノール（3mL）中の4-(((S)-1-(((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)アミノ)-4-メチル-1-オキソペンタン-2-イル)アミノ)-4-オキソブタン酸メチル（73mg、0.12mmol）の溶液を水酸化ナトリウム水溶液（2M、0.6mL、1.2mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、生成物を逆相シリカのクロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜60％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（53mg、0.088mmol、収率74％）を得た。LCMS RT= 0.69分、ES+ve m/z 602 [M+H]+。
【０４６９】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-((S)-2-(2-メトキシアセトアミド)-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000978
DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（30mg、0.056mmol）、2-メトキシ酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（4.3uL、0.056mmol）およびDIPEA（0.05mL、0.29mmol）の混合物をHATU（25mg、0.066mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（18mg、0.031mmol、収率56％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 574 [M+H]+。
【０４７０】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-((S)-2-(3-メトキシプロパンアミド)-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000979
DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（30mg、0.056mmol）、3-メトキシプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（5.2uL、0.056mmol）およびDIPEA（0.05mL、0.29mmol）の混合物を周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（20mg、0.034mmol、収率61％）を得た。LCMS RT= 0.72分、ES+ve m/z 588 [M+H]+。
【０４７１】
(2S,4R)-1-(6-シアノピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 000980
DMSO（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（58mg、0.16mmol）および6-フルオロピコリノニトリル（例えば、Aldrichから市販されている）（20mg、0.16mmol）の混合物をDIPEA（0.10mL、0.57mmol）で処理し、密封し、Biotage「Initiator」マイクロ波中、100℃で60分間加熱した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（23mg、0.055mmol、収率34％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 420 [M+H]+。
【０４７２】
中間体
4-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル
2020063314.tif 000981
メタノール（200mL）中の4-ホルミルベンゾニトリル（例えば、Aldrichから市販されている）（5.32g、41mmol）、1-((イソシアノメチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン（例えば、Aldrichから市販されている）（8.83g、45mmol）および炭酸カリウム（7.3g、53mmol）の混合物を周囲温度で80分間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ；残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、ジクロロメタン（3×100mL）で抽出した。合わせた有機物を食塩水（75mL）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、次いで蒸発乾固させて、表題化合物（7.19g、42mmol、定量的）を得た。LCMS RT= 0.48分、ES+ve m/z 171 [M+H]+。
【０４７３】
(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン
2020063314.tif 000982
窒素雰囲気下で、メタノール（50mL）中の4-(オキサゾール-5-イル)ベンゾニトリル（900mg、5.29mmol）および塩化コバルト(II)6水和物（例えば、Aldrichから市販されている）（1.8g、7.9mmol）の混合物を氷冷し、これを水素化ホウ素ナトリウム（1g、26mmol）で分割して5分かけて処理した。混合物を30分間撹拌し、次いで水（50mL）および濃アンモニア水（20mL）で処理した。混合物をクロロホルム（3×150mL）で抽出し、合わせた有機物を蒸発乾固させ、生成物をシリカのクロマトグラフィで、ジクロロメタン（+0.1％トリエチルアミ）中0％〜30％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（580mg、3.3mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 0.35分、ES+ve m/z 175 [M+H]+。
【０４７４】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000983
無水DMF（20mL）中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（0.66g、2.9mmol）の溶液を撹拌し、これに(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)メタンアミン（0.5g、2.87mmol）およびDIPEA（1mL、5.7mmol）を加えた。次いで、この溶液を氷冷し、HATU（1.09g、2.9mmol）を加えた。反応混合物を冷却しながらさらに1時間撹拌し、次いで水（30mL）で処理し、酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（60mL）、食塩水（60mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固させた。生成物をシリカのクロマトグラフィで、ジクロロメタン中0％〜25％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（758mg、1.96mmol、収率68％）を得た。LCMS RT= 0.73分、ES+ve m/z 388 [M+H]+。
【０４７５】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 000984
メタノール（10mL）およびジクロロメタン（15mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(オキサゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.74g、7.1mmol）の溶液を塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（8.8mL、35mmol）で処理し、混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させた。残渣をメタノールに懸濁し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（2.24g、6.9mmol、収率98％）を得た。LCMS RT= 0.44分、ES+ve m/z 288 [M+H]+。
【０４７６】
(2S,4R)-2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000985
DMF（200mL）中の(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（7.95g、34mmol）および(4-ブロモフェニル)メタンアミン（例えば、Fluorochemから市販されている）（6.4g、34mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（18mL、103mmol）と、次いでHATU（14.4g、38mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物を水（200mL）で処理し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（2×300mL）、水（100mL）、食塩水（200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（750gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0％〜10％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（12.9g、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.87分、ES+ve m/z 401 [M+H]+。
【０４７７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000986
窒素雰囲気下で、N-メチル-2-ピロリドン（80mL）中の(2S,4R)-2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（12.9g、32mmol）、4-メチルチアゾール（例えば、Aldrichから市販されている）（5.9mL、65mmol）、酢酸パラジウム(II)（例えば、Aldrichから市販されている）（0.145g、0.65mmol）および酢酸カリウム（6.34g、65mmol）の混合物を120℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水（100ml）を加え、生成物を酢酸エチル（4×300mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（5×200mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（750gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0％〜10％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（8.0g、収率59％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 418 [M+H]+。
【０４７８】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 000987
メタノール（30mL）およびジクロロメタン（20mL）の混合物中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（8g、19mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M塩酸（8mL、32mmol）で処理した。混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン中で粉砕し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（6.7g、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.51分、ES+ve m/z 318 [M+H]+。
【０４７９】
(2S,4R)-1-(3-エトキシベンゾイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
2020063314.tif 000988
3-エトキシ安息香酸（例えば、Aldrichから市販されている）（4g、24mmol）を塩化チオニル（24mL、329mmol）に溶解し、60℃で1時間と、次いで50℃で18時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、混合物を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテル（5mL）で処理した．次いで、混合物を氷冷し、1M水酸化ナトリウム水溶液（27mL、27mmol）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（4.44g、27mmol）の溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで加温し、18時間撹拌した。混合物を分離し；水相をジエチルエーテルで洗浄し、次いで2M塩酸水溶液で酸性化した。生成物をジエチルエーテル（2×70mL）中で抽出し、合わせたエーテル相を蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（340gのC18カートリッジ）で、水（+0.1％ギ酸）中10〜30％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3.5g、収率52％）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 280 [M+H]+。
【０４８０】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル
2020063314.tif 000989
DMF（5mL）中の(S)-2-アセトアミドプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（2.80g、21mmol）および(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（5g、19mmol）の混合物を氷冷し、これをDIPEA（14mL、78mmol）と、続いてHATU（8.11g、21mmol）で10分間処理した。混合物を周囲温度まで加温し、1時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30mL）で処理し、5分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（3×100mL）で抽出し、合わせた有機相を水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（330gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0〜10％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（2.0g、収率31％）を得た。LCMS RT= 0.63分、ES+ve m/z 335 [M+H]+。
【０４８１】
(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸
2020063314.tif 000990
エタノール（10mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アセトアミドプロパノイル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸ベンジル（2g、6.0mmol）の溶液を、炭素担持パラジウム（1.27g、1.2mmol）（10％、Degussaタイプ）を含むフラスコに窒素雰囲気下で加えた。フラスコに水素を充填し、溶液を周囲温度で2時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（1.37g、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.28分、ES+ve m/z 244 [M+H]+。
【０４８２】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸
2020063314.tif 000991
窒素雰囲気下で、エタノール（60mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(2-(3-メチルイソキサゾール-5-イル)アセチル)ピロリジン-2-カルボン酸ベンジル（2.3g、6.7mmol）の溶液を炭素担持パラジウム（0.071g、0.67mmol）（10％、Degussaタイプ）に加え、次いで水素雰囲気下で撹拌した。2時間後、混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、残渣をシクロヘキサンで粉砕し、減圧下で乾燥して、白色固体を得た。生成物を質量分析による自動分取HPLC（TFAモディファイア）精製にかけて、表題化合物（650mg、2.6mmol、収率38％）を得た。LCMS RT= 0.38分、ES+ve m/z 255 [M+H]+。
【０４８３】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル
2020063314.tif 000992
DMF（4mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸メチル塩酸塩（例えば、Aldrichから市販されている）（1.77g、9.8mmol）および(S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパン酸（2g、9.8mmol）の混合物をDIPEA（5.11mL、29mmol）と、次いでHATU（4.08g、10.7mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（100mL）で処理し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機相を水（100mL）、食塩水（100mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（120gのC18カートリッジ）で、水（+0.1％ギ酸）中10％〜50％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（1.0g、収率31％）を得た。LCMS RT= 0.60分、ES+ve m/z 333 [M+H]+。
【０４８４】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸
2020063314.tif 000993
メタノール（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパノイル)ピロリジン-2-カルボン酸メチル（1g、3.0mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（5mL、10mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで2M塩酸水溶液（6mL）で酸性化した。次いで、混合物を元の量の約半分まで蒸発させ、次いで氷冷した。得られた沈澱をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（615mg、収率64％）を得た。LCMS RT= 0.51min、ES+ve m/z 319 [M+H]+。
【０４８５】
3-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸メチル
2020063314.tif 000994
DMF(10mL）中の3-ヒドロキシ安息香酸メチル（例えば、Aldrichから市販されている）（1g、6.6mmol）およびK2CO3（1.82g、13.2mmol）の溶液を4-ブロモブタン酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（2.2g、9.9mmol）で処理し、混合物を60℃で16時間撹拌した。さらにK2CO3（1.82g、13.2mmol）および4-ブロモブタン酸tert-ブチル（2.2g、9.9mmol）を追加し、混合物を60℃でさらに6時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相を食塩水（2×50mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（1.4g、4.8mmol、収率72％）を得た。LCMS RT= 1.26分、ES+ve m/z 312 [M+H]+。
【０４８６】
3-(4-(Tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸
2020063314.tif 000995
メタノール（10mL）中の3-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸メチル（1.4g、4.8mmol）および水酸化ナトリウム水溶液（2M、4.8mL、9.6mmol）の混合物を周囲温度で5時間撹拌した。メタノールを減圧下（加熱なし）で除去し、水相を飽和クエン酸水溶液でpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（60mL）で抽出し、有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させた。生成物をシリカのクロマトグラフィで、ジクロロメタン中0％〜25％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（625mg、2.2mmol、収率47％）を得た。LCMS RT= 1.06分、ES+ve m/z 279 [M-H]-。
【０４８７】
3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸メチル
2020063314.tif 000996
THF（40mL）中の3-(2-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)プロパン酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（2.0g、7.2mmol）、トリフェニルホスフィン（2.3g、8.6mmol）および3-ヒドロキシ安息香酸メチル（例えば、Aldrichから市販されている）（1.2g、7.9mmol）の混合物を氷冷し、これにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（1.68mL、8.6mmol）を5分間かけて滴下して処理した。混合物を周囲温度まで加温し、18時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィ（100gのシリカカートリッジ）で、40分間にシクロヘキサン中0〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（2.53g、収率85％）を得た。LCMS RT= 1.14分、ES+ve m/z 430 [M+NH4]+。
【０４８８】
3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸(
2020063314.tif 000997
メタノール（25mL）中の3-((14,14-ジメチル-12-オキソ-3,6,9,13-テトラオキサペンタデシル)オキシ)安息香酸メチル（2.53g、4.9mmol）の溶液を水（7mL）中1M水酸化ナトリウム（0.3g、7.6mmol）水溶液で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。酢酸（0.45mL、7.9mmol）をゆっくり加え、混合物を蒸発乾固させ、フラッシュクロマトグラフィ（100gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン（+1％トリエチルアミン）中0％〜15％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（1.37g、収率70％）を得た。LCMS RT= 0.99分、ES+ve m/z 399 [M+H]+。
【０４８９】
((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
2020063314.tif 000998
DMF（0.9mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（125mg、0.35mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（77mg、0.35mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.22mL、1.3mmol）と、次いでHATU（134mg、0.35mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（120mg、収率72％）を得た。LCMS RT= 0.87分、ES+ve m/z 517 [M+H]+。
【０４９０】
((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチルと類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 000999
【０４９１】
(2S,4R)-1-(2-アミノアセチル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001000
DMF（3mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸（例えば、Aldrichから市販されている）（49mg、0.28mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.20mL、1.1mmol）と、次いでHATU（118mg、0.31mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。水（20ml）を加え、生成物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）、水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。次いで、残渣をジクロロメタン（3mL）に溶解し、TFA（1mL、13mmol）で処理した。周囲温度で10分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を最少量のメタノールに溶解し、次いで予備コンディショニング（メタノール）したアミノプロピル固相抽出カートリッジ（5g）にロードした。カラムをメタノール（3倍量）で溶出し、生成物を含む分画を蒸発乾固させて、表題化合物（104mg、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.44分、ES+ve m/z 375 [M+H]+。
【０４９２】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-モルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001001
ジクロロメタン（0.5mL）中の(S)-3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル（115mg、0.22mmol）の溶液をTFA（0.5mL）で処理し、反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、次いで残渣を最少量のメタノール：ジクロロメタン（1：1）の混合物に溶解し、予備コンディショニング（メタノール）したアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）にロードした。カラムをメタノール（3倍量）で溶出し、生成物を含む分画を減圧下で蒸発させて、表題化合物（89mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.47分、ES+ve m/z 431 [M+H]+。
【０４９３】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-3-メチル-2-(メチルアミノ)ブタノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001002
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)-3-メチルブタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（65mg、0.28mmol）およびDIPEA（0.247mL、1.41mmol）の混合物をHATU（118mg、0.31mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。Boc保護中間体を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけた。精製した中間体をメタノール：ジクロロメタン（1：1、3mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩酸（4M、3mL、12mmol）で処理し、1時間放置した。次いで、混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（107mg、0.23mmol、収率81％）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 431 [M+H]+。
【０４９４】
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001003
THF（5mL）中の((S)-1-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-イル)-3-メチル-1-オキソブタン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（287mg、0.56mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中4M塩酸（10mL）で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（224mg、0.49mmol、定量的）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 417 [M+H]+。
【０４９５】
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001004
DMF（1mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（70mg、0.20mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルブタン酸（例えば、Flukaから市販されている）（50mg、0.22mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.14mL、0.79mmol）と、次いでHATU（90mg、0.24mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、中間体boc保護生成物を得た。次いで、中間体をジクロロメタン（0.5mL）およびメタノール（0.1mL）の混合物に溶解し、1,4-ジオキサン中4M塩酸（0.25mL、1,0mmol）で処理し、周囲温度で1時間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタンで粉砕して固体とし、減圧下で乾燥して、表題化合物（76mg、収率82％）を得た。LCMS RT= 0.58分、ES+ve m/z 431 [M+H]+。
【０４９６】
(2S,4R)-1-((S)-2-((S)-2-アミノ-4-メチルペンタンアミド)プロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001005
DMF（5mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（507mg、1.2mmol）、DIPEA（0.868mL、4.97mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-メチルペンタン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（230mg、0.99mmol）の混合物の溶液をHATU（416mg、1.1mmol）で処理し、 周囲温度で2時間撹拌した。水（50mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機相を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、蒸発乾固させた。残渣をメタノール：ジクロロメタン（1：1、15mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩酸（4M、5mL、20mmol）で処理し、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン（10mL）に懸濁し、超音波処理し、ろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（280mg、0.56mmol、収率56％）を得た。LCMS RT= 0.55分、ES+ve m/z 502 [M+H]+。
【０４９７】
(2S,4R)-2-((4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 001006
窒素雰囲気下で、N-メチル-2-ピロリドン（2mL）中の(2S,4R)-2-((4-ブロモベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg、0.50mmol）、2,4-ジメチルチアゾール（例えば、Avocadoから市販されている）（113mg、1.0mmol）、酢酸パラジウム(II)（例えば、Aldrichから市販されている）（2mg、10μmol）および酢酸カリウム（98mg、1.0mmol）の混合物を120℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を水（25ml）で処理し、生成物を酢酸エチル（4×30mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（5×20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（142mg、収率66％）を得た。LCMS RT= 0.77分、ES+ve m/z 432 [M+H]+。
【０４９８】
(2S,4R)-N-(4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001007
メタノール（0.5mL）およびジクロロメタン（1.5mL）の混合物中の(2S,4R)-2-((4-(2,4-ジメチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（142mg、0.33mmol）の溶液を1,4-ジオキサン中の4M塩酸（0.63mL、2.5mmol）で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して固体とし、減圧下で乾燥して、表題化合物（120mg、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.49分、ES+ve m/z 332 [M+H]+。
【０４９９】
(S)-3-メチル-2-(3-メチル-2,5-ジオキソ-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-イル)ブタン酸
2020063314.tif 001008
酢酸（1mL）中の3-メチルフラン-2,5-ジオン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.12mL、1.3mmol）および(S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸（例えば、Apollo Scientificから市販されている）（150mg、1.3mmol）の混合物を密封し、Biotage「Initiator」マイクロ波中、120℃で1時間加熱した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（253mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 212 [M+H]+
【０５００】
2-(3-オキソモルホリノ)プロパン酸ベンジル
2020063314.tif 001009
窒素雰囲気下で、DMF（2mL）中のモルホリン-3-オン（例えば、Aldrichから市販されている）（100mg、1.0mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（40mg、1.0mmol）で処理した。5分後、2-ブロモプロパン酸ベンジル（例えば、Aldrichから市販されている）（240mg、1.0mmol）を加え、混合物を冷却しながら30分間と、次いで周囲温度でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10mL）で注意深く処理し、次いで酢酸エチル（2×40mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（25mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（105mg、収率40％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 264 [M+H]+。
【０５０１】
2-(3-オキソモルホリノ)プロパン酸
2020063314.tif 001010
窒素雰囲気下で、エタノール（3mL）中の2-(3-オキソモルホリノ)プロパン酸ベンジル（90mg、0.34mmol）の溶液を、炭素担持パラジウム（36mg、0.034mmol）（10％、Degussaタイプ）を含むフラスコに加えた。次いで、フラスコに水素を充填し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（55mg、収率93％）を得た。LCMS RT= 0.33分、ES+ve m/z 174 [M+H]+。
【０５０２】
4-(1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 001011
窒素雰囲気下で、DMF（4mL）中の3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（200mg、1.0mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（44mg、1.1mmol）で処理した。5分後、2-ブロモプロパン酸ベンジル（例えば、Aldrichから市販されている）（255mg、1.05mmol）を加えた。混合物を0℃で30分間と、次いで室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）で注意深く処理し、次いで酢酸エチル（2×40mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（25mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0％〜100％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（230mg、収率64％）を得た。LCMS RT= 1.05分、ES+ve m/z 363 [M+H]+。
【０５０３】
2-(4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-オキソピペラzin-1-イル)プロパン酸
2020063314.tif 001012
窒素雰囲気下で、エタノール（3mL）中の4-(1-(ベンジルオキシ)-1-オキソプロパン-2-イル)-3-オキソピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（230mg、0.64mmol）の溶液を、炭素担持パラジウム（68mg、0.063mmol）（10％、Degussaタイプ）を含むフラスコに加えた。フラスコに水素を充填し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。触媒をセライトを通してろ去し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（171mg、収率99％）を得た。LCMS RT= 0.62分、ES+ve m/z 290 [M+H]+。
【０５０４】
4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
2020063314.tif 001013
窒素雰囲気下で、DMF（4mL）中の(4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フェニル)ボロン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（387mg、1.54mmol）、5-ブロモベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン（例えば、Aldrichから市販されている）（300mg、1.40mmol）および炭酸ナトリウム（446mg、4.21mmol）の混合物をジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)（例えば、Aldrichから市販されている）（72mg、0.098mmol）で処理し、次いで密封し、Biotage「Initiator」マイクロ波中、110℃で1時間加熱した。冷却した生成物混合物をジクロロメタン（50mL）および水（10mL）で処理した。混合物を分離し、有機画分を蒸発乾固させた。生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（178mg、0.52mmol、収率37％）を得た。LCMS RT= 1.03分、ES+ve m/z 341 [M+H]+。
【０５０５】
5-(4-(アミノメチル)フェニル)ベンゾ[d]オキサゾール-2(3H)-オン塩酸塩
2020063314.tif 001014
THF（10mL）中の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール-5-イル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（130mg、0.38mmol）の溶液を塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（1mL、4mmol）で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。混合物をジエチルエーテル（40mL）で処理し；得られた沈殿をろ過し、減圧下で乾燥して、表題化合物（87mg、0.31mmol、収率82％）を得た。LCMS RT= 0.49分、ES+ve m/z 241 [M+H]+。
【０５０６】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(3-ヒドロキシベンゾイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001015
DMF（4mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（217mg、0.61mmol）、3-ヒドロキシ安息香酸（85mg、0.61mmol）およびDIPEA（0.321mL、1.84mmol）の溶液を氷冷し、これをHATU（240mg、0.63mmol）で分割して1分かけて処理し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20mL）で処理し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（3×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、次いで蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（50gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0〜25％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（234mg、0.53mmol、収率87％）を得た。LCMS RT= 0.49分、ES+ve m/z 241 [M+H]+。
【０５０７】
(S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパン酸
2020063314.tif 001016
アセトニトリル（150mL）中のフタルアルデヒド（例えば、Aldrichから市販されている）（4g、30mmol）および(S)-2-アミノプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（2.39g、27mmol）の混合物を還流温度で5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、終夜放置した。得られた結晶性沈澱をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（4.46g、22mmol、収率73％）を得た。LCMS RT= 0.59分、ES+ve m/z 206 [M+H]+。
【０５０８】
(S)-2-(1-オキソイソインドリン-2-イル)プロパン酸と類似の方法を用いて、以下の化合物を調製した：
2020063314.tif 001017
【０５０９】
2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル
2020063314.tif 001018
窒素雰囲気下で、DMF（2.5mL）中の5-メトキシイソインドリン-1-オン（例えば、Chem Impexから市販されている）（105mg、0.64mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（31mg、0.77mmol）で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（例えば、Alfa Aesarから市販されている）（135mg、0.64mmol）で処理し、周囲温度で2時間撹拌し、次いで70℃でさらに18時間加熱した。次いで、混合物を氷冷し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（31mg、0.77mmol）と、続いて2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（135mg、0.64mmol）で処理し、70℃でさらに24時間撹拌した。次いで、冷却した混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）で注意深く処理し、生成物を酢酸エチル（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（44mg、収率23％）を得た。LCMS RT= 1.01分、ES+ve m/z 292 [M+H]+
【０５１０】
2-(6-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル
2020063314.tif 001019
窒素雰囲気下で、DMF（2.5mL）中の6-メトキシイソインドリン-1-オン（例えば、Astatechから市販されている）（105mg、0.64mmol）の溶液を氷冷し、水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（31mg、0.77mmol）で処理し、混合物を周囲温度まで加温した。次いで、混合物を2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（例えば、Alfa Aesarから市販されている）（135mg、0.64mmol）で処理し、混合物を18時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）で注意深く処理した。生成物を酢酸エチル（2×25mL）で抽出し、合わせた有機相を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（40mg、収率21％）を得た。LCMS RT= 1.03分、ES+ve m/z 292 [M+H]+
【０５１１】
2-(6-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸
2020063314.tif 001020
エタノール（0.4mL）中の2-(6-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル（40mg、0.14mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.20mL、0.41mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、水（10mL）で処理し、2M塩酸水溶液を用いてpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（34mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.80分、ES+ve m/z 264 [M+H]+。
【０５１２】
2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸
2020063314.tif 001021
エタノール（0.4mL）中の2-(5-メトキシ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル（40mg、0.14mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.20mL、0.41mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ；残渣を水（10mL）で処理し、2M塩酸水溶液を用いてpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（33mg、収率93％）を得た。LCMS RT= 0.76分、ES+ve m/z 264 [M+H]+。
【０５１３】
2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル 
2020063314.tif 001022
窒素雰囲気下で、DMF（2.5mL）中の7-クロロイソインドリン-1-オン（例えば、JW Pharmから市販されている）（150mg、0.90mmol）の溶液を氷冷し、これを水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（50mg、1.25mmol）で処理した。混合物を周囲温度まで加温し、次いで2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（例えば、Alfa Aesarから市販されている）（187mg、0.90mmol）で処理し、5時間撹拌した。次いで、混合物を氷冷し、さらなる水素化ナトリウム（鉱油中60重量％）（50mg、1.25mmol）および2-ブロモ-3-メチルブタン酸エチル（187mg、0.90mmol）で処理し、混合物を周囲温度でさらに24時間撹拌した。次いで、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（20mL）で注意深く処理し、生成物を酢酸エチル（2×25mL）で抽出した。合わせた有機相を水（20mL）、食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（20gのシリカカートリッジ）で、シクロヘキサン中0〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（40mg、収率15％）を得た。LCMS RT= 1.07分、ES+ve m/z 296 [M+H]+。
【０５１４】
2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸
2020063314.tif 001023
エタノール（0.4mL）中の2-(7-クロロ-1-オキソイソインドリン-2-イル)-3-メチルブタン酸エチル（40mg、0.14mmol）の溶液を2M水酸化ナトリウム水溶液（0.22mL、0.45mmol）で処理し、混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、水（10mL）で処理し、次いで2M塩酸を用いてpH3まで酸性化した。生成物を酢酸エチル（2×10mL）で抽出し、合わせた有機相を疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させて、表題化合物（34mg、収率94％）を得た。LCMS RT= 0.82分、ES+ve m/z 268 [M+H]+。
【０５１５】
2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル 
2020063314.tif 001024
窒素雰囲気下で、1-メチル-2-ピロリドン（125mL）中の4-ブロモ-2-ヒドロキシベンゾニトリル（例えば、Fluorochemから市販されている）（15g、76mmol）、4-メチルチアゾール（例えば、Aldrichから市販されている）（14mL、152mmol）、酢酸カリウム（14.9g、152mmol）および酢酸パラジウム(II)（0.34g、1.52mmol）の混合物を110℃で3時間加熱した。次いで、混合物を50℃まで冷却し、水（300mL）に加え、酢酸エチル（3×350mL）で抽出した。合わせた有機画分をろ過し、次いでろ液を食塩水（3×400mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。残渣をトルエンと、次いでジエチルエーテルから再度蒸発させ、次いでメタノール中でスラリー化して、黄色固体を沈澱させ、これをろ過した。ろ液を蒸発乾固させ、氷冷したメタノール中でスラリー化して、黄色固体の第二バッチを得た。合わせた固体を減圧下で乾燥して、表題化合物（12g、56mmol、収率73％）を得た。LCMS RT= 0.75分、ES+ve m/z 217 [M+H]+。
【０５１６】
2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノール
2020063314.tif 001025
THF（550mL）中の2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンゾニトリル (12g、56mmol）の溶液を氷冷し、これに水素化アルミニウムリチウム（THF中1M、140mL、140mmol）を5分かけて滴加して処理した。次いで、得られた混合物を50℃で30分間加熱し、水素化アルミニウムリチウム（THF中1M、20mL、20mmol）を追加した。さらに30分後、混合物を氷浴中で冷却し、水（14mL）と、続いて水酸化ナトリウム水溶液（4M、42mL、168mmol）および最後に水（14mL）で注意深く処理した。3日間放置した後、混合物をろ過し、ろ過した固体をTHFで洗浄した。合わせたろ液を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（4：1）中セライト（約20g）と共にスラリー化し、ろ過した。ろ過した固体をジクロロメタン/メタノール（4：1）で3回洗浄し、合わせたろ液を蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィで（330gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン（+1％トリエチルアミン）中0〜15％メタノールの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（6.2g、28mmol、収率51％）を得た。LCMS RT= 0.41分、ES+ve m/z 221 [M+H]+。
【０５１７】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
2020063314.tif 001026
DMF（35mL）中の2-(アミノメチル)-5-(4-メチルチアゾール-5-イル)フェノール（3.05g、13.8mmol）および(2S,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（2.94mL、13.8mmol）の溶液を氷冷し、これをDIPEA（7.25mL、42mmol）と、続いてHATU（5.79g、15.2mmol）で処理し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（50mL）で処理し、酢酸エチル（3×80mL）で抽出した。合わせた有機相を食塩水（60mL）で洗浄し、疎水性フリットを通してろ過し、蒸発乾固させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（330gのシリカカートリッジ）で、ジクロロメタン中0〜15％メタノールの勾配を用いて精製し、表題生成物（4.8g、11mmol、収率80％）を得た。LCMS RT= 0.76分、ES+ve m/z 434 [M+H]+。
【０５１８】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001027
ジクロロメタン：メタノール 20：1（50mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((2-ヒドロキシ-4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.8g、11mmol）の溶液を塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（35mL、140mmol）で処理し、混合物を周囲温度で終夜撹拌した。次いで、混合物を蒸発乾固させ、残渣固体をジクロロメタンに懸濁し、ろ過した。ろ過した固体をジクロロメタンでさらに洗浄し、減圧下で乾燥して、表題化合物（4g、10.8mmol、収率98％）を得た。LCMS RT= 0.46分、ES+ve m/z 334 [M+H]+。
【０５１９】
(2S,4R)-1-((S)-2-アミノプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001028
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（64mg、0.34mmol）およびDIPEA（0.197mL、1.13mmol）の混合物を撹拌し、これをHATU（129mg、0.34mmolで処理し、周囲温度で30分間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配し、有機相を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）に加え、メタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（1：1、8mL）に溶解し、塩酸（1,4-ジオキサン中4M）（1mL、4mmol）に溶解した。混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固させて、表題化合物（107mg、0.25mmol、収率89％）を得た。LCMS RT= 0.51分、ES+ve m/z 389 [M+H]+。
【０５２０】
(2S,4R)-1-(2-アミノ-2-メチルプロパノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド 
2020063314.tif 001029
無水DMF（3mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（69mg、0.34mmol）およびDIPEA（0.197mL、1.13mmol）の混合物の溶液をHATU（129mg、0.34mmolで処理し、周囲温度で30分間撹拌し、次いで酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機相を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、蒸発乾固させた。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予備コンディショニングしたアミノプロピル固相抽出カートリッジ（2g）に加え、メタノールで溶出した。得られた溶出物を蒸発乾固させ、残渣をジクロロメタン：メタノール（1：1、8mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中4M塩酸（1mL、4mmol）に溶解した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣をジクロロメタン（4mL）に懸濁し、TFA（1mL）で処理し、混合物を周囲温度で4時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予備コンディショニングしたスルホン酸固相抽出カートリッジ（2g）に加え、メタノール（3カラム量）と、次いでメタノール中のアンモニア（2M、3カラム量）で溶出した。生成物を含む分画を蒸発乾固させて、表題化合物（95mg、0.24mmol、収率84％）を得た。LCMS RT= 0.53分、ES+ve m/z 403 [M+H]+。
【０５２１】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-((S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル)-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001030
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（120mg、0.34mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)プロパン酸（例えば、Aldrichから市販されている）（76mg、0.37mmol）の混合物を撹拌し、これをDIPEA（0.24mL、1.36mmol）と、次いでHATU（155mg、0.41mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。粗生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、中間体Boc保護生成物を得た。中間体をジクロロメタン（0.5mL）に懸濁し、TFA（0.5mL）で処理した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで蒸発乾固させた。残渣を最少量のメタノール：ジクロロメタン（1：1）の混合物に溶解し、次いで予備コンディショニング（メタノール）したアミノプロピル固相抽出カートリッジ（5g）にロードした。カラムをメタノール（3倍量）で溶出し、生成物を含む分画を合わせて蒸発乾固させ、表題化合物（103mg、収率75％）を得た。LCMS RT= 0.47分、ES+ve m/z 403 [M+H]+。
【０５２２】
(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)-1-((S)-モルホリン-3-カルボニル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩
2020063314.tif 001031
DMF（2mL）中の(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）、(S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)モルホリン-3-カルボン酸（例えば、Astatechから市販されている）（65mg、0.28mmol）およびDIPEA（0.247mL、1.41mmol）の混合物をHATU（118mg、0.311mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。Boc保護中間体を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけた。中間体をメタノール：ジクロロメタン（1：1、3mL）に溶解し、1,4-ジオキサン中の塩酸（4M、3mL、12mmol）で処理し、1時間放置した。混合物を蒸発乾固させて、表題化合物（110mg、0.24mmol、収率83％）を得た。LCMS RT= 0.50分、ES+ve m/z 431/432 [M+H]+。
【０５２３】
4-(3-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-((4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)カルバモイル)ピロリジン-1-カルボニル)フェノキシ)ブタン酸tert-ブチル
2020063314.tif 001032
無水DMF（3mL）中の3-(4-(tert-ブトキシ)-4-オキソブトキシ)安息香酸（95mg、0.34mmol）、(2S,4R)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（100mg、0.28mmol）およびDIPEA（0.2mL、1.15mmol）の混合物の溶液をHATU（129mg、0.34mmol）で処理し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。混合物をアミノプロピル固相抽出カートリッジに加え、メタノール（3カラム量）で溶出した。得られた溶出物を蒸発乾固させ、生成物を質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（130mg、0.22mmol、収率79％）を得た。LCMS RT= 0.98分、ES+ve m/z 580 [M+H]+。
【０５２４】
実施例-エストロゲン受容体に結合するVHL Protac（Estrogen Protact）
略語：
DCM：ジクロロメタン
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMF：N,N-ジメチルホルムミド
HATU：2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
HPLC：高性能液体クロマトグラフィ
LCMS：液体クロマトグラフィ-質量分析
Min：分
RT：保持時間
tBu：tert-ブトキシド
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
【０５２５】
LCMSの方法：
分析をAcquity UPLC BEH C18カラム（50mm×内径2.1mm 充填剤粒径1.7μm）により40℃で行った。
【０５２６】
用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。
【０５２７】
用いた勾配は以下のとおりであった：
2020063314.tif 001033
【０５２８】
UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０５２９】
下記は、化合物を質量分析による自動分取HPLCで精製する場合に用いた移動相および勾配を例示している。
【０５３０】
質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。
【０５３１】
用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％ギ酸/水溶液。
B＝0.1体積％ギ酸/アセトニトリル溶液。
【０５３２】
質量分析による自動分取HPLC（トリフルオロ酢酸モディファイア）
HPLC分析をSunfire C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。
【０５３３】
用いた溶媒は下記であった：
A＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/水溶液。
B＝0.1体積％トリフルオロ酢酸/アセトニトリル溶液。
【０５３４】
質量分析による自動分取HPLC（炭酸水素アンモニウムモディファイア）
HPLC分析をXBridge C18カラム（150mm×内径30mm、充填剤粒径5μm）により周囲温度で行った。
【０５３５】
用いた溶媒は下記であった：
A＝アンモニア溶液でpH10に調節した10mM炭酸水素アンモニウム水溶液。
B＝アセトニトリル。
【０５３６】
質量分析による自動分取精製のそれぞれについて、用いたモディファイアには関係なく、用いた勾配は、分析LCMSにおいて記録された、精製を行っている特定の化合物の保持時間に依存し、以下のとおりであった：
【０５３７】
分析LCMSの保持時間が0.6分未満の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 001034
【０５３８】
分析LCMSの保持時間が0.6から0.9分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 001035
【０５３９】
分析LCMSの保持時間が0.9から1.2分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 001036
【０５４０】
分析LCMSの保持時間が1.2から1.4分の間の化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 001037
【０５４１】
分析LCMSの保持時間が1.4分よりも長い（LCMSの方法A）または3.6分よりも長い（LCMSの方法B）化合物については、以下の勾配を用いた：
2020063314.tif 001038
【０５４２】
UV検出は210nmから350nmの波長からの平均シグナルで、質量スペクトルは質量分析計により交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化を用いて記録した。
【０５４３】
化学名はAdvanced Chemistry Development, Inc.のACD Name Proバージョン6.02を用いて生成した。
【０５４４】
8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001039
(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オンは、Xiang-Rong Jiang, J. Walter Sowell, Bao Ting Zhu, Steroids, 2006, 71, 334-342. (doi:10.1016/j.steroids.2005.11.008)によって記載されるプロセスに従って調製することができる。
【０５４５】
15-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン
2020063314.tif 001040
DMF（2mL）中の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.250g、6.24mmol）の懸濁液に、DMF（2mL）中の2-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（1g、4.16mmol）（例えば、Fluorochemから市販されている）の溶液を0℃で加えた。25分間撹拌した後、DMF（2mL）に溶解した1,4-ジブロモブタン（例えば、Aldrichから市販されている）（4.04g、18.73mmol）を混合物に滴加した。反応混合物を窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.250g、6.24mmol）を追加し、反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで加温し、30分間撹拌した。最後の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.250g、6.24mmol）を追加し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで週末の間放置した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をDCM（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（711mg、1.89mmol、収率46％）を得た。LCMS RT= 1.16分、ES+ve m/z 375.2/377.1 [M+H]+。
【０５４６】
15-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン
2020063314.tif 001041
アセトン（10mL）中の15-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン（711mg、1.894mmol）およびヨウ化ナトリウム（568mg、3.79mmol）の混合物を還流条件下で4時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトを通してろ過し、固体をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（30mL）および食塩水（2×30mL）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（759mg、1.797mmol、収率95％）を得た。LCMS RT= 1.23分、ES+ve m/z 440.0 [M+NH4]+。
【０５４７】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001042
THF中のKOtBuの溶液（1M、1.282mL、1.282mmol）を、無水THF（2mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（240mg、0.641mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF（1mL）中の15-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン（789mg、1.868mmol）の溶液を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、0℃まで加温し、その温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（30mL）と酢酸エチル（30mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（234mg、0.350mmol、収率55％）を得た。LCMS RT= 1.48分、ES+ve m/z 669.3 [M+H]+、686.4 [M+NH4]+。
【０５４８】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001043
HCl水溶液（6M、2.3mL、13.80mmol）をTHF（2.3mL）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（234mg、0.350mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水（30mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（200mg、0.344mmol、収率98％）を得た。LCMS RT= 1.07分、ES+ve m/z 581.3 [M+H]+、598.3 [M+NH4]+。
【０５４９】
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール
2020063314.tif 001044
トリエチルシラン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.550mL、3.44mmol）を、TFA（2mL、26.0mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（200mg、0.344mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30mL）と食塩水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（5mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、5mL、10.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）と10％クエン酸溶液（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（150mg、0.265mmol、収率77％）を得た。LCMS RT= 1.18分、ES+ve m/z 567.3 [M+H]+、584.3 [M+NH4]+。
【０５５０】
15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン
2020063314.tif 001045
バイアルにTHF（10mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン-15-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（150mg、0.265mmol）およびDIPEA（0.555mL、3.18mmol）を加えた。バイアルを密封し、溶液を0℃まで冷却し、クロロ(メトキシ)メタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.2mL、2.63mmol）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、70℃で40時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（122mg、0.186mmol、収率70％）を得た。LCMS RT= 1.60分、ES+ve m/z 672.5 [M+NH4]+。
【０５５１】
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール
2020063314.tif 001046
エタノール（4mL）中の15-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサペンタデカン（115mg、0.176mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（100mg、0.094mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。炭素担持パラジウムをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル（15mL）と食塩水（15mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（81mg、0.143mmol、収率82％）を得た。LCMS RT= 1.36分、ES+ve m/z 582.4 [M+NH4]+。
【０５５２】
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸tert-ブチル
2020063314.tif 001047
水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（10mg、0.250mmol）を、DMF（2mL）中の2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール（81mg、0.143mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物をその温度で10分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（32μL、0.217mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機層を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（60mg、0.088mmol、収率62％）を得た。LCMS RT= 1.57分、ES+ve m/z 696.5 [M+NH4]+。
【０５５３】
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸
2020063314.tif 001048
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸tert-ブチル（133mg、0.196mmol）をTHF（1.5mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、1.5mL、9.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（60mg、0.112mmol、収率57％）を得た。LCMS RT= 0.89分、ES+ve m/z 535.3 [M+H]+、552.3 [M+NH4]+。
【０５５４】
(2S,4R)-1-((S)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザノナデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001049
HATU（16mg、0.042mmol）を、DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.055mmol）、16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸（15mg、0.028mmol）およびDIPEA（0.05mL、0.286mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（20mg、0.021mmol、収率76％）を得た。LCMS RT= 0.99分、ES+ve m/z 933.3 [M+H]+。
【０５５５】
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-4-オキソ-6,9,12,15-テトラオキサ-3-アザノナデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001050
HATU（22mg、0.058mmol）を、DMF（1mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.054mmol）、16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-酸（23mg、0.043mmol）およびDIPEA（0.040mL、0.229mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（26mg、0.027mmol、収率64％）を得た。LCMS RT= 1.02分、ES+ve m/z 947.8 [M+H]+。
【０５５６】
((2-(2-(4-ブロモブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン
2020063314.tif 001051
DMF（5mL）中の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.92g、22.9mmol）の懸濁液に、DMF（5mL）中の2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エタノール（例えば、Aldrichから市販されている）（2.74mL、15.29mmol）の溶液を0℃で加えた。25分間撹拌した後、DMF（5mL）に溶解した1,4-ジブロモブタン（例えば、Aldrichから市販されている）（14.9g、68.8mmol）を混合物に滴加した。反応混合物を周囲温度まで加温し、窒素雰囲気下で2.5時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.92g、22.9mmol）を追加し、反応混合物を0℃で30分間と、周囲温度で30分間撹拌した。最後の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.92g、22.9mmol）を追加し、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで終夜放置した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をDCM（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜80％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3g、9.06mmol、収率59％）を得た。LCMS RT= 1.19分、ES+ve m/z 331.2/333.2 [M+H]+。
【０５５７】
((2-(2-(4-ヨードブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン
2020063314.tif 001052
アセトン（10mL）中の((2-(2-(4-ブロモブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン（3g、9.06mmol）およびヨウ化ナトリウム（2.72g、18.11mmol）の混合物を還流条件下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。混合物をセライトを通してろ過し、固体をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（30mL）および食塩水（2×30mL）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜50％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3.1g、8.2mmol、収率90％）を得た。LCMS RT= 1.25分、ES+ve m/z 379.2 [M+H]+。
【０５５８】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001053
THF中のKOtBuの溶液（1M、3.2mL、3.2mmol）を、無水THF（6mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（600mg、1.6mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF（3mL）中の((2-(2-(4-ヨードブトキシ)エトキシ)エトキシ)メチル)ベンゼン（910mg、2.4mmol）の溶液を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、次いで0℃まで加温し、その温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（30mL）と酢酸エチル（30mL）との間で分配した。有機抽出物を分離し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（450mg、0.72mmol、収率45％）を得た。LCMS RT= 1.49分、ES+ve m/z 625.5 [M+H]+。
【０５５９】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001054
HCl水溶液（6M、4.6mL、27.6mmol）をTHF（4.6mL）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（470mg、0.752mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水（30mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（390mg、0.727mmol、収率97％）を得た。LCMS RT= 1.08分、ES+ve m/z 537.2 [M+H]+、554.2 [M+NH4]+。
【０５６０】
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール
2020063314.tif 001055
トリエチルシラン（例えば、Aldrichから市販されている）1.161mL、7.27mmol）を、TFA（4.2mL、54.5mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（390mg、0.727mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL）と食塩水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（10mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、5mL、10.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）とHCl水溶液（1M、20mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（270mg、0.517mmol、収率71％）を得た。LCMS RT= 1.18分、ES+ve m/z 523.5 [M+H]+、540.5 [M+NH4]+。
【０５６１】
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン
2020063314.tif 001056
クロロ(メトキシ)メタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.390mL、5.14mmol）を、THF（16mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（270mg、0.517mmol）およびDIPEA（1.083mL、6.20mmol）の冷却（0℃）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、次いで70℃で40時間加熱した。反応混合物を0℃まで冷却し、DIPEA（0.271mL、1.550mmol）およびクロロ(メトキシ)メタン（0.098mL、1.291mmol）を追加した。反応混合物を70℃まで加熱し、さらに24時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（220mg、0.36mmol、収率70％）を得た。LCMS RT= 1.62分、ES+ve m/z 628.6 [M+NH4]+。
【０５６２】
2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エタノール
2020063314.tif 001057
エタノール（4mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)ブチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン（220mg、0.36mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（100mg、0.094mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1時間撹拌した。炭素担持パラジウムをセライトを通してろ過し、エタノール（50ml）で洗浄し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（186mg、0.357mmol、収率99％）を得た。LCMS RT= 1.36分、ES+ve m/z 521.5 [M+H]+、538.5 [M+NH4]+。
【０５６３】
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-イズ(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル
2020063314.tif 001058
水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（25.0mg、0.625mmol）を、DMF（4.5mL）中の2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エタノール（186mg、0.357mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（例えば、Aldrichから市販されている）（79μL、0.536mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、室温でさらに6時間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（15.72mg、0.393mmol）と、続いて2-ブロモ酢酸tert-ブチル（0.053mL、0.357mmol）を追加した。反応混合物を室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機層を分離し、食塩水（30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（90mg、0.142mmol、収率40％）を得た。LCMS RT= 1.56分、ES+ve m/z 652.6 [M+NH4]+、657.5 [M+Na]+。
【０５６４】
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸
2020063314.tif 001059
2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸tert-ブチル（80mg、0.126mmol）をTHF（1mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、1mL、6.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（23mg、0.047mmol、収率37％）を得た。LCMS RT= 0.89分、ES+ve m/z 491.4 [M+H]+。
【０５６５】
(2S,4R)-1-((S)-16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12-トリオキサ-3-アザヘキサデカン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001060
HATU（12mg、0.03mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（23mg、0.05mmol）、2-(2-(2-(4-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ブトキシ)エトキシ)エトキシ)酢酸（10mg、0.02mmol）およびDIPEA（0.04mL、0.20mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（15mg、0.017mmol、収率84％）を得た。LCMS RT= 0.98分、ES+ve m/z 889.7 [M+H]+。
【０５６６】
18-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン
2020063314.tif 001061
DMF（8mL）中の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.85g、21.3mmol）の懸濁液に、DMF（8mL）中の1-フェニル-2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-オール（例えば、TCI Europe Fine Chemicalsから市販されている）（4.0g、14.2mmol）の溶液を0℃で加えた。25分間撹拌した後、DMF（8mL）に溶解した1,4-ジブロモブタン（例えば、Aldrichから市販されている）（7.62mL、63.8mmol）を混合物に滴加した。反応混合物を室温まで加温し、窒素雰囲気下で30分間撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.85g、21.3mmol）を追加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。さらに水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.85g、21.3mmol）を追加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。最後の水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（0.43g、10.6mmol）を追加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライトを通してろ過し、固体をDCMで洗浄した。ろ液をDCM（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜85％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（3.93g、9.37mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 1.16分、ES+ve m/z 419.3/421.2 [M+H]+。
【０５６７】
18-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン
2020063314.tif 001062
アセトン（10mL）中の18-ブロモ-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン（2.08g、4.91mmol）およびヨウ化ナトリウム（1.47g、9.82mmol）の混合物を還流条件下で3時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトを通してろ過し、固体をアセトンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）に溶解し、水（30mL）および食塩水（2×30mL）で洗浄した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（759mg、1.80mmol、収率95％）を得た。LCMS RT= 1.21分、ES+ve m/z 467.0 [M+H]+、484.0 [M+NH4]+。
【０５６８】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001063
THF中のKOtBuの溶液（1M、5.34mL、5.34mmol）を、無水THF（10mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（1g、2.67mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78℃まで冷却した。THF（5mL）中の18-ヨード-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン（1.87g、4.01mmol）を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、0℃まで加温し、その温度で1.5時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）と酢酸（2×50mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（883mg、1.24mmol、収率46％）を得た。LCMS RT= 1.47分、ES+ve m/z 713.5 [M+H]+。
【０５６９】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001064
HCl水溶液（6M、9.2mL、55.2mmol）を、THF（9.2mL）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（883mg、1.24mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。水（30mL）を加え、生成物を酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物（772mg、1.23mmol、収率99％）を得た。LCMS RT= 1.06分、ES+ve m/z 625.3 [M+H]+、642.3 [M+NH4]+。
【０５７０】
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール
2020063314.tif 001065
トリエチルシラン（例えば、Aldrichから市販されている）（2.0mL、12.9mmol）を、TFA（8.5mL、110mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（830mg、1.29mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（50mL）と食塩水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）、飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（10mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、10mL、20.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（40mL）と1M HCl溶液（20mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（20mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜90％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（375mg、0.614mmol、収率47％）を得た。LCMS RT= 1.17分、ES+ve m/z 611.5 [M+H]+、628.6 [M+NH4]+。
【０５７１】
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン
2020063314.tif 001066
クロロ(メトキシ)メタン（例えば、Aldrichから市販されている）（0.5mL、6.58mmol）を、THF（20mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-13-メチル-7-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン-18-イル)-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（375mg、0.614mmol）およびDIPEA（1.5mL、8.59mmol）の冷却（0℃）溶液に加えた。反応混合物を室温まで加温し、1時間撹拌し、70℃で72時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（357mg、0.51mmol、収率72％）を得た。LCMS RT= 1.60分、ES+ve m/z 716.7 [M+NH4]+、721.7 [M+Na]+。
【０５７２】
16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-オール
2020063314.tif 001067
エタノール（5mL）中の18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサオクタデカン（357mg、0.444mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（157mg、0.148mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。炭素担持パラジウムをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、表題化合物（300mg、0.41mmol、収率93％）を得た。LCMS RT= 1.37分、ES+ve m/z 609.6 [M+H]+、631.6 [M+Na]+。
【０５７３】
19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸tert-ブチル
2020063314.tif 001068
水素化ナトリウム、鉱油中60重量％（30mg、0.75mmol）を、DMF（5mL）中の16-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12-テトラオキサヘキサデカン-1-オール（300mg、0.43mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物をその温度で10分間撹拌し、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（0.095mL、0.643mmol）を加えた。反応混合物を0℃で1時間と、次いで室温でさらに18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。水層をさらなる酢酸エチル（2×30mL）で抽出し、合わせた有機層を食塩水（2×30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（177mg、0.245mmol、収率57％）を得た。LCMS RT= 1.58分、ES+ve m/z 740.6 [M+NH4]+、745.6 [M+Na]+。
【０５７４】
19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸
2020063314.tif 001069
19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸tert-ブチル（177mg、0.189mmol）をTHF（2mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、2mL、12.0mmol）で処理した。反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（64mg、0.111mmol、収率59％）を得た。LCMS RT= 0.92分、ES+ve m/z 579.4 [M+H]+、596.5 [M+NH4]+。
【０５７５】
(2S,4R)-1-((S)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-2-イソプロピル-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザドコサン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001070
HATU（16mg、0.04mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3-メチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.06mmol）、19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸（16mg、0.03mmol）およびDIPEA（0.048mL、0.28mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（17.7mg、0.018mmol、収率65％）を得た。LCMS RT= 0.99分、ES+ve m/z 977.4 [M+H]+。
【０５７６】
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-22-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-4-オキソ-6,9,12,15,18-ペンタオキサ-3-アザドコサン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001071
HATU（16mg、0.04mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（25mg、0.05mmol）、19-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-3,6,9,12,15-ペンタオキサノナデカン-1-酸（16mg、0.03mmol）およびDIPEA（0.048mL、0.28mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（17.5mg、0.017mmol、収率63％）を得た。LCMS RT= 1.03分、ES+ve m/z 991.4 [M+H]+。
【０５７７】
(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン
2020063314.tif 001072
THF中のKOtBuの溶液（1M、4.81mL、4.81mmol）を、無水THF（10mL）中の(8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（900mg、2.403mmol）の冷却溶液（0℃）に加えた。反応混合物を0℃で45分間撹拌し、次いで-78 0℃まで冷却した。THF（0.5mL）中の(((5-ヨードペンチル)オキシ)メチル)ベンゼン（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1990, 129-132に記載の手順に従って調製することができる）（2.193g、7.21mmol）を滴加した。溶液を-78℃で2分間撹拌し、室温まで加温し、その温度で1時間撹拌した。反応混合物を水（70mL）と酢酸エチル（70mL）との間で分配した。有機抽出物を疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。中間体をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜50％酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製した。残渣をTHF（16mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、16mL、96mmol）を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（20mL）と水（20mL）との間で分配した。有機抽出物を乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中5％〜85％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（487mg、1.053mmol、収率44％）を得た。LCMS RT= 1.16分、ES+ve m/z 463.4 [M+H]+。
【０５７８】
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール
2020063314.tif 001073
トリエチルシラン（1.681mL、10.53mmol）を、TFA（6mL、78mmol）中の(7S,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-6-オン（487mg、1.053mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温、窒素雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（30mL）と食塩水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×30mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をMeOH（4mL）に溶解し、NaOH水溶液（2M、4mL、8.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル（30mL）と水（30mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物を逆相クロマトグラフィで、水（+0.1％ギ酸）中10％〜95％アセトニトリル（+0.1％ギ酸）の勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（410mg、0.914mmol、収率87％）を得た。LCMS RT= 1.30分、ES+ve m/z 449.1 [M+H]+。
【０５７９】
(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン
2020063314.tif 001074
クロロ(メトキシ)メタン（0.7mL、9.22mmol）を、THF（8mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-3,17-ジオール（410mg、0.914mmol）およびDIPEA（2mL、11.45mmol）の溶液に加えた。反応容器を密封し、窒素雰囲気下に置き、70℃で2日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチル（50mL）と食塩水（50mL）との間で分配した。有機抽出物を食塩水（2×50mL）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（474mg、0.883mmol、収率97％）を得た。LCMS RT= 1.72分、ES+ve m/z 554.5 [M+NH4]+。
【０５８０】
5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンタン-1-オール
2020063314.tif 001075
エタノール（5mL）およびメチルtert-ブチルエーテル（2mL）中の(7R,8R,9S,13S,14S,17S)-7-(5-(ベンジルオキシ)ペンチル)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン（474mg、0.883mmol）および10重量％炭素担持パラジウム（100mg、0.094mmol）の混合物を室温、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。パラジウムをセライトを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、表題化合物（371mg、0.831mmol、収率94％）を得た。LCMS RT= 1.39分、ES+ve m/z 447.5 [M+H]+（弱いイオン化）。
【０５８１】
4-メチルベンゼンスルホン酸5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンチル
2020063314.tif 001076
塩化4-メチルベンゼン-1-スルホニル（400mg、2.098mmol）を、ピリジン（5mL）中の5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンタン-1-オール（371mg、0.831mmol）に加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（30mL）とHCl水溶液（2M、30mL）との間で分配した。有機抽出物を飽和Na2CO3（30mL）、食塩水（30mL）で洗浄し、乾燥（疎水性フリット）し、減圧下で濃縮した。生成物をシリカのクロマトグラフィで、シクロヘキサン中0％〜100％メチルtert-ブチルエーテルの勾配溶出を用いて精製し、表題化合物（401mg、0.667mmol、収率80％）を得た。LCMS RT= 1.60分、ES+ve m/z 623.4 [M+Na]+。
【０５８２】
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸tert-ブチルギ酸塩
2020063314.tif 001077
マイクロ波バイアルに、THF（2mL）中の4-メチルベンゼンスルホン酸5-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)ペンチル（100mg、0.166mmol）、5,8,11-トリオキサ-2-アザテトラデカン-14-酸tert-ブチル（WO2012054110A2に記載の手順に従って調製することができる）（145mg、0.499mmol）およびDIPEA（0.291mL、1.664mmol）を加えた。バイアルを密封し、真空パージを用いて窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を75℃で48時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（102mg、0.133mmol、収率80％）を得た。LCMS RT= 1.22分、ES+ve m/z 720.6 [M+H]+。
【０５８３】
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸ギ酸塩
2020063314.tif 001078
18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ビス(メトキシメトキシ)-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸tert-ブチルギ酸塩（100mg、0.131mmol）をTHF（1mL）に溶解し、HCl水溶液（6M、1mL、6.00mmol）で処理した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイア）精製にかけて、表題化合物（24mg、0.039mmol、収率30％）を得た。LCMS RT= 0.74分、ES+ve m/z 576.5 [M+H]+。
【０５８４】
(2S,4R)-1-((S)-2-(Tert-ブチル)-21-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-16-メチル-4-オキソ-7,10,13-トリオキサ-3,16-ジアザヘンイコサン-1-オイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド
2020063314.tif 001079
HATU（13mg、0.034mmol）を、DMF（0.8mL）中の(2S,4R)-1-((S)-2-アミノ-3,3-ジメチルブタノイル)-4-ヒドロキシ-N-(4-(4-メチルチアゾール-5-イル)ベンジル)ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩（13mg、0.028mmol）、18-((7R,8R,9S,13S,14S,17S)-3,17-ジヒドロキシ-13-メチル-7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-デカヒドロ-6H-シクロペンタ[a]フェナントレン-7-イル)-13-メチル-4,7,10-トリオキサ-13-アザオクタデカン-1-酸ギ酸塩（12mg、0.019mmol）およびDIPEA（0.03mL、0.172mmol）の混合物に加えた。反応混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物を直接、質量分析による自動分取HPLC（ギ酸モディファイアと、続いて炭酸アンモニウムモディファイア）精製にかけて、表題化合物（13mg、0.013mmol、収率68％）を得た。LCMS RT= 0.84分、ES+ve m/z 988.8 [M+H]+。
【図１】
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【図２】
2020063314.tif 001081
【図３】
2020063314.tif 001082
【図４】
2020063314.tif 001083
【図５】
2020063314.tif 001084
【図６】
2020063314.tif 001085
【図７】
2020063314.tif 001086
【図８】
2020063314.tif 001087
【図９】
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【図９Ａ】
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【図１０】
2020063314.tif 001090
【図１１】
2020063314.tif 001091
【図１２】
2020063314.tif 001092
【図１３−１】
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【図１３−２】
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【図１３−３】
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【図１３−４】
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【図１４−１】
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【図１４−２】
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【図１４−３】
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【図１４−４】
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【図１４−５】
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【図１４−６】
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【図１４−７】
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【図１４−８】
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【図１４−９】
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【図１４−１０】
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【図１４−１１】
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【図１５−１】
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【図１５−２】
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【図１５−３】
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【図１５−４】
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【図１５−５】
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【図１５−６】
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【図１５−７】
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【図１５−８】
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【図１５−９】
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【図１５−１０】
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【図１５−１１】
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【図１５−１２】
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【図１５−１３】
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【図１５−１４】
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【図１５−１５】
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【図１５−１６】
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【図１５−１７】
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【図１５−１８】
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【図１５−１９】
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【図１５−２０】
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【図１５−２１】
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【図１５−２２】
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【図１５−２３】
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【図１５−２４】
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【図１５−２５】
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【図１５−２６】
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【図１５−２７】
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【図１５−２８】
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【図１５−２９】
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【図１５−３０】
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【図１５−３１】
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【図１５−３２】
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【図１５−３３】
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【図１５−３４】
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【図１５−３５】
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【図１５−３６】
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【図１５−３７】
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【図１５−３８】
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【図１５−３９】
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【図１５−４０】
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【図１５−４１】
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【図１５−４２】
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【図１５−４３】
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【図１５−４４】
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【図１５−４５】
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【図１５−４６】
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【図１５−４７】
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【図１５−４８】
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【図１５−４９】
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【図１５−５０】
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【図１５−５１】
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【図１５−５２】
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【図１５−５３】
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【図１５−５４】
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【図１５−５５】
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【図１５−５６】
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【図１５−５７】
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【図１５−５８】
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【図１５−５９】
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【図１５−６０】
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【図１５−６１】
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【図１５−６２】
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【図１６−１】
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【図１６−２】
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【図１６−３】
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【図１６−４】
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【図１６−５】
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【図１６−６】
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【図１６−７】
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【図１６−８】
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【図１７−１】
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【図１７−２】
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【図１８−１】
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【図１８−２】
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【図１９−１】
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【図１９−２】
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【図１９−３】
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【図１９−４】
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