(57)【要約】【課題】生物学的にも物理的にも安全性を確保すると共に量産化に適合した細胞製造システムを提供する。【解決手段】細胞製造システム１は、細胞製造を補助するロボット５０と、ロボット５０が１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置１０と、を備え、閉鎖系細胞製造装置１０は、ロボット５０が作用を及ぼす危険領域側１１と危険領域側とは反対側の安全領域側１２との二面的構造を備える。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞製造を補助するロボットと、
前記ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、
を備え、
前記閉鎖系細胞製造装置は、前記ロボットが作用を及ぼす危険領域側と前記危険領域側とは反対側の安全領域側との二面的構造を備えることを特徴とする細胞製造システム。
【請求項２】
前記閉鎖系細胞製造装置が、着脱可能な細胞作製用カートリッジと、前記カートリッジを駆動する駆動ベースと、を備える、請求項１に記載の細胞製造システム。
【請求項３】
前記カートリッジが使い捨てである、請求項２に記載の細胞製造システム。
【請求項４】
前記閉鎖系細胞製造装置の各々が、前記ロボットの稼働状況に拘わらず、必要に応じて前記安全領域側からメンテナンス可能にした構造を備える、請求項１から３のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
【請求項５】
前記閉鎖系細胞製造装置が細胞製造工程を前記危険領域側から観察可能な構造を備え、前記ロボットが前記複数の閉鎖系細胞製造装置の観察を補助する、請求項１から４のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
【請求項６】
前記複数の閉鎖系細胞製造装置が配置されていて前記危険領域側と前記安全領域側とを空間的に分離する構造をさらに備える、請求項１から５のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
【請求項７】
前記危険領域側の空間に気流制御システムをさらに備える、請求項１から６のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
【請求項８】
細胞製造を補助するロボットと、
前記ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、
並列に実行される複数の閉鎖系細胞製造装置用タスク、及び、前記複数の閉鎖系細胞製造装置用タスクと多対一で通信を行うロボット用タスクを有するコンピュータシステムと、
を備え、
前記ロボット用タスクは、前記複数の閉鎖系細胞製造装置用タスクの要求に応じて複数種類のロボット用プログラムモジュールの中から少なくとも１つのプログラムモジュールを起動することを特徴とする細胞製造システム。
【請求項９】
前記閉鎖系細胞製造装置が、着脱可能な細胞作製用カートリッジと、前記カートリッジを駆動する駆動ベースと、を備える、請求項８に記載の細胞製造システム。
【請求項１０】
前記カートリッジが使い捨てである、請求項９に記載の細胞製造システム。
【請求項１１】
前記ロボット用プログラムモジュールは、
ａ）細胞製造エリアへの資材の搬入搬出と、
ｂ）前記駆動ベースへの前記カートリッジの着脱と、
ｃ）前記カートリッジへの流体供給器又は流体排出器の着脱と、
ｄ）観察ステーションへの前記カートリッジの搬送と、
ｅ）観察ステーションへの細胞懸濁液サンプルの搬送と、
ｆ）前記カートリッジからの流体排出器の切り離し及び凍結と、
ｇ）前記駆動ベースのトラブル対応と、
ｈ）センサによる前記駆動ベースの状態確認と、
ｉ）センサによる前記駆動ベースの動作確認と、
ｊ）センサによる前記閉鎖系細胞製造装置内の観察と、
ｋ）センサによる前記カートリッジの状態確認と、
のうちの少なくとも一つのロボット動作を伴うプログラムモジュールを含む、請求項９又は１０に記載の細胞製造システム。
【請求項１２】
前記閉鎖系細胞製造装置用タスク又は前記ロボット用プログラムモジュールは、予め定められた標準的な工程に従って前記閉鎖系細胞製造装置に対する作用を与えるステップと、前記作用が前記標準的な工程通りに実施されたか否か及び期待される結果が得られたか否かの判定を行うステップと、前記作用及び前記判定を記録するステップと、を備える、請求項８から１１のいずれか一項に記載の細胞製造システム。
【請求項１３】
異なる複数種類のセンサをさらに備え、前記判定が前記複数種類のセンサを用いて行われる、請求項１２に記載の細胞製造システム。
【請求項１４】
細胞製造を補助するロボットと、
前記ロボットを取囲むセルと、
前記セルに取付けられていて前記ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、
を備え、
前記閉鎖系細胞製造装置は、前記セルの内側から前記ロボットがアクセス可能であると共に、前記セルの外側からメンテナンス可能であることを特徴とする細胞製造システム。
【請求項１５】
細胞製造を補助するロボットと、
前記ロボットが自走するラインに平行な壁状構造と、
前記壁状構造に取付けられていて前記ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、
を備え、
前記閉鎖系細胞製造装置は、前記壁状構造の表側から前記ロボットがアクセス可能であると共に、前記壁状構造の裏側からメンテナンス可能であることを特徴とする細胞製造システム。
【請求項１６】
細胞製造を補助するロボットと、
前記ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、
前記ロボットの設置場所と前記閉鎖系細胞製造装置の保管場所との間で前記閉鎖系細胞製造装置を搬送可能なシャトルと、
を備え、
前記閉鎖系細胞製造装置は、前記保管場所に設けた壁状構造の表側から前記シャトルがアクセス可能であると共に、前記保管場所に設けた壁状構造の裏側からメンテナンス可能であることを特徴とする細胞製造システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は細胞製造技術に関し、特に生物学的及び物理的な安全性を確保すると共に量産化に適合した細胞製造システムに関する。
【背景技術】
【０００２】
胚性幹細胞（ＥＳ細胞）は、ヒトやマウスの初期杯から樹立された幹細胞であり、生体に存在する全ての細胞へと分化できる多能性を有する。ヒトＥＳ細胞は、パーキンソン病、若年性糖尿病、及び白血病等、多くの疾患に対する細胞移植法に利用可能であると考えられている。しかし、ＥＳ細胞の移植は、臓器移植と同様に、拒絶反応を惹起するという問題がある。また、ヒト杯を破壊して樹立されるＥＳ細胞の利用に対しては、倫理的見地から反対意見が多い。
【０００３】
これに対し、京都大学山中伸弥教授は、４種の遺伝子：Ｏｃｔ３／４、Ｋｌｆ４、ｃ−Ｍｙｃ、及びＳｏｘ２を体細胞に導入することにより、誘導多能性幹細胞（ｉＰＳ細胞）を樹立することに成功し、２０１２年のノーベル生理学・医学賞を受賞した（例えば、特許文献１参照。）。ｉＰＳ細胞は、拒絶反応や倫理的問題のない理想的な多能性細胞であり、細胞移植法への利用が期待されている。
【０００４】
ｉＰＳ細胞のような誘導幹細胞は、細胞に遺伝子等の誘導因子を導入することによって樹立され、拡大培養、凍結保存される。しかし、例えば臨床用ｉＰＳ細胞（ＧＬＰ，ＧＭＰグレード）等を作製するには、非常に綺麗に保たれたクリーンルームを必要とし、高額な維持コストが掛かる。産業化のためには、クリーンルームの運用方法をいかに効率化してコスト削減に努めるかが課題になっていた。
【０００５】
またｉＰＳ細胞の作製は手作業によるところが大きいが、臨床用ｉＰＳ細胞を作製できる技術者は少ない。幹細胞の樹立から保存までの一連の作業が複雑であるという問題がある。臨床用の細胞培養では、標準的な工程（ＳＯＰ：Standard Of Process）の確認と、ＳＯＰに従った操作と、ＳＯＰ通りに実施されたか否かの確認、という３つのステップを行う必要があり、これらステップを人が行う事は非常に非生産的である。細胞培養は２４時間毎日管理する必要があり、幹細胞の保存は何十年にも及ぶため、人材だけで管理するのは限界があった。
【０００６】
そこで、高度に清浄なクリーンルームを不要とし、通常管理区域（例えばＷＨＯ−ＧＭＰ規格において微生物及び微粒子の少なくとも一方がグレードＤレベル又はそれ以上）で作業可能な完全閉鎖系の細胞製造装置が開発されてきた（例えば、特許文献２参照。）。また人材も排除して複雑な細胞製造工程を自動化するため、細胞製造を補助するロボットを備えた細胞製造システムが開発されている。斯かる細胞製造システムに関する先行技術としては、下記の文献が公知である。しかしながら、いずれの文献も通常管理区域で作業可能な閉鎖系細胞製造装置を用いたものではない。
【０００７】
特許文献３−９には、クリーンルーム内に操作ロボットを配置した自動細胞培養装置が開示されており、特許文献１０には、処理ステーション内に回転式ロボットを有する自動細胞培養継代システムが開示されている。
【０００８】
特許文献１１には、複数の細胞培養室と、原料処理室と、製品処理室との間で細胞搬送を行うロボットを備えた自動細胞培養施設が開示されており、特許文献１２には、複数の細胞培養のうちの少なくとも一部を操作するロボットが開示されている。
【０００９】
特許文献１３−１４には、搬送ロボットを含む搬送装置と各処理装置とが滅菌又は除染可能な密閉空間を備えていて着脱手段で連結可能な細胞培養処理システムが開示されている。
【００１０】
特許文献１５には、細胞培養フラスコ等の試料容器を輸送する電動ロボットを備えた試料貯蔵装置が開示されており、特許文献１６には、ロボットハンドによる細胞培養容器の開栓作業を行うロボットシステムが開示されている。
【００１１】
特許文献１７には、紫外光線を照射させながら移動するロボットを備えた自動細胞培養装置が開示されており、特許文献１８−２０には、物品を移動させるロボットを備えた細胞培養インキュベータが開示されている。
【００１２】
特許文献２１−２２には、細胞培養容器を観察位置まで移動させる第１ロボットアームと、細胞培養容器内の細胞を製品容器に移し替える第２ロボットアームと、を備える培養細胞製品の製造装置が開示されている。
【００１３】
特許文献２３には、細胞培養に使用する複数の機器と、細胞培養の操作を行うロボットと、複数の機器及びロボットを収容する収容部と、収容部の側面に設けた扉と、を備えた細胞培養システムが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】特許第４１８３７４２号公報
【特許文献２】特開２０１８−０１９６８５号公報
【特許文献３】特開２００６−１１５７９８号公報
【特許文献４】特開２００６−１４９２６８号公報
【特許文献５】特開２００７−２７５０３０号公報
【特許文献６】特開２００８−０５４６９０号公報
【特許文献７】特開２００８−２３７０４６号公報
【特許文献８】特開２００８−２３７１１２号公報
【特許文献９】特開２００９−２９１１０４号公報
【特許文献１０】特表２００８−５３３９８９号公報
【特許文献１１】特開２００９−２１９４１５号公報
【特許文献１２】特表２００９−５０２１６８号公報
【特許文献１３】特開２０１２−１４７６８５号公報
【特許文献１４】再公表特許２０１２／０９８９３１号
【特許文献１５】特表２０１３−５０８６７３号公報
【特許文献１６】特開２０１８−００００２０号公報
【特許文献１７】特開２０１８−１１７５８６号公報
【特許文献１８】特表２０１８−５１０６６０号公報
【特許文献１９】特表２０１８−５１２８８９号公報
【特許文献２０】特表２０１８−５１６５９１号公報
【特許文献２１】再公表特許２０１８／１４７８９７号
【特許文献２２】再公表特許２０１８／１４７８９８号
【特許文献２３】再公表特許２０１６／１７０６２３号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
閉鎖系細胞製造装置を用いた自動細胞製造システムでは、通常管理区域で細胞製造を行うことが可能であるが、不要な汚染の可能性を低くするため、細胞製造エリアには人が立ち入らないことが望まれる。また、システム稼働中の細胞製造エリアには、いつどのように動作するか不明なロボットが存在するため、細胞製造エリアから人を隔離して安全を確保する必要がある。
【００１６】
一方、培養細胞は生き物であり、適宜決まった時間に受渡し、処理し、保存されなければ死滅してしまうため、細胞製造システムは２４時間停止せずに稼働し続ける必要があるが、閉鎖系細胞製造装置の万一のトラブルに備えて人が立ち入るエリアも用意する必要がある。
【００１７】
また他分野の製造業とは異なり、製造物自体にバラツキがあるため、閉鎖系細胞製造装置毎に細胞製造の進捗がまちまちとなる。従って、固定のフローに沿ったシステム制御では量産化に対応できないという問題もある。
【００１８】
そこで、生物学的にも物理的にも安全性を確保すると共に量産化に適合した細胞製造システムが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本開示の一態様は、細胞製造を補助するロボットと、ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、を備え、閉鎖系細胞製造装置は、ロボットが作用を及ぼす危険領域側と前記危険領域側とは反対側の安全領域側との二面的構造を備える、細胞製造システムを提供する。
本開示の他の態様は、細胞製造を補助するロボットと、ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、並列に実行される複数の閉鎖系細胞製造装置用タスク、及び、複数の閉鎖系細胞製造装置用タスクと多対一で通信を行うロボット用タスクを有するコンピュータシステムと、を備え、ロボット用タスクは、複数の閉鎖系細胞製造装置用タスクの要求に応じて複数種類のロボット用プログラムモジュールの中から少なくとも１つのプログラムモジュールを起動する、細胞製造システムを提供する。
本開示のさらに他の態様は、細胞製造を補助するロボットと、ロボットを取囲むセルと、セルに取付けられていてロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、を備え、閉鎖系細胞製造装置は、セルの内側からロボットがアクセス可能であると共に、セルの外側からメンテナンス可能である、細胞製造システムを提供する。
本開示の別の態様は、細胞製造を補助するロボットと、ロボットが自走するラインに平行な壁状構造と、壁状構造に取付けられていてロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、を備え、閉鎖系細胞製造装置は、壁状構造の表側からロボットがアクセス可能であると共に、壁状構造の裏側からメンテナンス可能である、細胞製造システムを提供する。
本開示のさらに別の態様は、細胞製造を補助するロボットと、ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、ロボットの設置場所と閉鎖系細胞製造装置の保管場所との間で閉鎖系細胞製造装置を搬送可能なシャトルと、を備え、閉鎖系細胞製造装置は、保管場所に設けた壁状構造の表側からシャトルがアクセス可能であると共に、保管場所に設けた壁状構造の裏側からメンテナンス可能である、細胞製造システムを提供する。
【発明の効果】
【００２０】
本開示の態様によれば、閉鎖系細胞製造装置が危険領域側及び安全領域側という二面的構造を備えるため、生物学的にも物理的にも安全な細胞製造システムを提供できる。また、閉鎖系細胞製造装置毎に細胞製造の進捗がまちまちであってもオンデマンドなシステム制御によって量産化に適合した細胞製造システムを提供できる。さらに、設備構造の種類に応じてメンテナンス体制も強化できる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】一実施形態における閉鎖系細胞製造装置の一部分解図である。
【図２】一実施形態における閉鎖系細胞製造装置の分解図である。
【図３】セル型の細胞製造システムの一例を示す平面図である。
【図４Ａ】閉鎖系細胞製造装置を安全領域側へ取出す構成の一例を示す一部断面図である。
【図４Ｂ】閉鎖系細胞製造装置を安全領域側へ取出す構成の一例を示す一部断面図である。
【図４Ｃ】閉鎖系細胞製造装置を安全領域側へ取出す構成の一例を示す一部断面図である。
【図５】ライン型の細胞製造システムの一例を示す平面図である。
【図６】シャトル型の細胞製造システムの一例を示す平面図である。
【図７Ａ】シャトルが閉鎖系細胞製造装置を受取る様子を示す平面図である。
【図７Ｂ】シャトルが閉鎖系細胞製造装置を受取る様子を示す平面図である。
【図７Ｃ】シャトルが閉鎖系細胞製造装置を受取る様子を示す平面図である。
【図７Ｄ】シャトルが閉鎖系細胞製造装置を受取る様子を示す平面図である。
【図８Ａ】シャトルがロボットの設置場所へ閉鎖系細胞製造装置を届ける様子を示す平面図である。
【図８Ｂ】シャトルがロボットの設置場所へ閉鎖系細胞製造装置を届ける様子を示す平面図である。
【図８Ｃ】シャトルがロボットの設置場所へ閉鎖系細胞製造装置を届ける様子を示す平面図である。
【図９】ロボット用プログラムモジュールの一例を示すフローチャートである。
【図１０】ロボット用プログラムモジュールの一例を示すフローチャートである。
【図１１】閉鎖系細胞製造装置用プログラムモジュールの一例を示すフローチャートである。
【図１２】プログラムモジュール内のステータス送信処理によって出力され記録した情報の一例を示す図である。
【図１３】オンデマンド制御を行うコンピュータシステムの一例を示す構成図である。
【図１４Ａ】閉鎖系細胞製造装置用タスクのフローチャートである。
【図１４Ｂ】閉鎖系細胞製造装置用タスクのフローチャートである。
【図１４Ｃ】閉鎖系細胞製造装置用タスクのフローチャートである。
【図１５】ロボット用タスクのフローチャートである。
【図１６Ａ】細胞製造システムの稼働領域を示す平面図である。
【図１６Ｂ】細胞製造システムの稼働領域を示す平面図である。
【図１６Ｃ】細胞製造システムの稼働領域を示す平面図である。
【図１７】気流制御システムの一例を示す側面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
以下、添付図面を参照して本開示の実施形態を詳細に説明する。各図面において、同一又は類似の構成要素には同一又は類似の符号が付与されている。また、以下に記載する実施形態は、特許請求の範囲に記載される発明の技術的範囲及び用語の意義を限定するものではない。
【００２３】
１．閉鎖系細胞製造装置
図１及び図２は本実施形態における閉鎖系細胞製造装置１０を示す。閉鎖系細胞製造装置１０は例えば細胞の初期化、リプログラミング、運命転換、形質転換等を行う閉鎖系細胞変換装置であり、体細胞から幹細胞への変換、体細胞から目的細胞への変換等を行う。但し、閉鎖系細胞製造装置１０は単に細胞の培養、拡大培養等を行う装置でもよいことに留意されたい。閉鎖系細胞製造装置１０は、高度にクリーンであるべき部分を全て内部に集約し、通常管理区域でも使用可能な細胞製造装置である。
【００２４】
閉鎖系細胞製造装置１０は、ロボットが作用を及ぼす危険領域側１１と、危険領域側とは反対側の安全領域側１２との二面的構造を備えている。これにより、閉鎖系細胞製造装置１０を固定設置としたままでもロボット対閉鎖系細胞製造装置を１対多で関わり合わせられるシステム構成となる。作業対象である閉鎖系細胞製造装置１０を回転させたり、移動させたりする必要なしに、閉鎖系細胞製造装置１０はいつでも一定の方向でロボットと関わり合えることになる。
【００２５】
閉鎖系細胞製造装置１０は、細胞作製用カートリッジ２０と、カートリッジ２０を駆動する駆動ベース４０と、を備えている。カートリッジ２０の正面はロボットが作用を及ぼす危険領域側１１の方を向くように配置され、駆動ベース４０の背面は危険領域側１１とは反対側の安全領域側１２の方を向くように配置される。生物学的汚染防止の観点からカートリッジ２０は使い捨てであるのに対し、駆動ベース４０は使い回しできるため、閉鎖系細胞製造装置１０は低コスト化に繋がる構成を備えている。但し、カートリッジ２０を洗浄液等で洗浄し、また加熱滅菌、ガンマ線滅菌、紫外線殺菌等を施して高度にクリーンな状態を維持可能であればカートリッジ２０も再利用してもよい。カートリッジ２０は駆動ベース４０に対して着脱可能であり、カートリッジ２０の背面が駆動ベース４０の正面に連結される。閉鎖系細胞製造装置１０は安全領域側１２からメンテナンス可能にした構造を備えている。
【００２６】
カートリッジ２０は、血液、皮膚等の体細胞から誘導元細胞の分離、分化誘導、拡大培養、細胞塊の破砕、目的細胞の回収等のうちの少なくとも１つの細胞作製工程を行うように構成されている。本例のカートリッジ２０は、培養成分透過部材２１と、培養成分透過部材２１の一方の側に接触する培養側プレート２２と、培養成分透過部材２１の他方の側に接触する培地側プレート２３と、を備えている。またカートリッジ２０は、種々の貯液漕（図示せず）を介して培養側プレート２２に流体を供給するための培養側供給プラグ２４と、培養側プレート２２から流体を排出するための培養側排出プラグ２５と、を備えている。培養側供給プラグ２４には、例えば血液、多能性誘導因子、培養試薬等の流体を収容するシリンジ、バイアル、輸液バッグ等の流体供給器（図示せず）が接続され、培養側排出プラグ２５には、例えば製造中の細胞塊懸濁液のサンプル、製造後の細胞塊懸濁液等の流体を収容するシリンジ、バイアル、輸液バッグ等の流体排出器（図示せず）が接続される。
【００２７】
カートリッジ２０は、培地側プレート２３を保持する培地保持層２６と、培地流路２７を介して培地保持層２６に接続する培地タンク２８と、培地流路２７上に配置されるポンプ等の２つの流体機械２９と、を備えている。またカートリッジ２０は、未使用の培地を収容する流体供給器（図示せず）を接続する培地側供給プラグ３０と、使用済の培地を収容する流体排出器（図示せず）を接続する培地側排出プラグ３１と、を備えている。本例では培地側供給プラグ３０及び培地側排出プラグ３１が培地タンク２８の側面に取付けられているが、培地タンク２８の正面に取付けられてもよく、いずれの場合でもこれらはロボットによって操作される。なお、前述した種々のプラグは、閉鎖系を確保するコネクタであればよく、ニードルコネクタでもよいし、ニードルレスコネクタでもよい。前述した種々の流体供給器及び流体排出器は、ポンプ等の流体機械を備えることが望ましい。
【００２８】
カートリッジ２０は、細胞製造工程を危険領域側１１からカメラ等のセンサによって観察可能な窓３２をさらに備えている。センサはロボットのエンドエフェクタ近傍に設けられるか又はカートリッジ２０に連結されてもよい。窓３２は透明導電膜等を備えた透明樹脂、石英ガラス等で形成され、温度制御部（図示せず）が接続される。温度制御部はカートリッジ２０内の温度を所定の培養温度に維持する。
【００２９】
駆動ベース４０は、モータ、ピエゾ素子等で構成される２つの駆動部４１と、駆動部４１を保持する駆動保持部材４２と、駆動部４１を夫々覆う２つの外気遮断部材４３と、を備えている。駆動部４１は、カートリッジ２０内の２つの流体機械２９を夫々駆動する。外気遮断部材４３を駆動保持部材４２から取除くことにより、駆動部４１をメンテナンス可能である。また駆動部４１を取除くことにより、カートリッジ２０の流体機械２９等のメンテナンスも可能である。あるいは後述するように、カートリッジ２０と駆動ベース４０とを含む閉鎖系細胞製造装置１０を必要に応じて安全領域側１２の方へ取り出せるようにして、これら全体をメンテナンスできるようにしてもよい。
【００３０】
２．細胞製造システムの構成
細胞製造システムは、高度に清浄なクリーンルームを不要とし通常管理区域で細胞製造を行うが、閉鎖系が万一破られた場合に備え、細胞製造エリアは外界と比べて陽圧でもよい。通常環境ではあるが、不要な汚染、トラブルの可能性を低くするため、システム稼働中の細胞製造エリアには人がいない、介入もしないことが前提である。
【００３１】
細胞製造エリアにおいて、細胞製造システムは、細胞製造を補助するロボットと、ロボットが１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置と、を備えている。通常環境において、資材のハンドリング、搬送、着脱等はロボットにより行うことにより、作業品質の安定性が高まる。即ち、人手作業で往々にして発生し得る勘違いや作業ミスがなくなり、またロボットのプログラムの実行結果等を記録していくことで作業履歴を記録することも容易である。細胞製造システムの設備構成としては、例えばセル型、ライン型、シャトル型等のシステム構成を採用できる。以下では、これら設備構成について順に説明する。
【００３２】
２−１．セル型
図３はセル型の細胞製造システム１の一例を示す。細胞製造システム１はセル型生産システムであり、細胞製造を補助するロボット５０と、一台のロボット５０を取囲むセル５１と、セル５１に取付けられていてロボット５０が１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置１０と、を備えている。ロボット５０は、垂直多関節ロボット、水平多関節ロボット等の産業用ロボットを含む。セル５１は多角形、円形等の壁状構造５５を備えており、セル５１の壁状構造５５には閉鎖系細胞製造装置１０が複数配置される。セル５１の壁状構造５５は、危険領域側１１と安全領域側１２とを空間的に分離してもよい。図３では複数の閉鎖系細胞製造装置１０が平面上に一段で描かれているが、紙面の垂直方向に多段に配置されてもよい。
【００３３】
細胞製造システム１は、セル５１を複数併設し、各セル５１に連動する資材搬送機構５２を備えてもよい。資材搬送機構５２は例えば資材設置場所と各セル５１との間で走行するシャトル５３でよい。シャトル５３は、走行軸レール５４上を自走するシャトル、ロボット等でもよいが、無人搬送車（ＡＧＶ）、ドローン等でもよい。また、資材搬送機構５２は単にベルトコンベアでもよい。セル５１は、走行軸レール５４の片側だけでなく、両側に配置されてもよい。ロボット５０は、細胞作製用カートリッジ、シリンジ、バイアル、輸液バッグ等の資材をセル５１の内部へ搬入し、駆動ベースへのカートリッジの着脱、カートリッジへの流体供給器又は流体排出器の着脱等を行うと共に、使用済の資材をセル５１の外部へ搬出する。
【００３４】
閉鎖系細胞製造装置１０は、セル５１の壁状構造５５の内側からロボット５０がアクセス可能であると共に、セル５１の壁状構造５５の外側からメンテナンス可能である。壁状構造５５はいわゆるロボット５０の安全柵の機能も果たす。これにより、セル５１の外側に保守作業員が入っても、保守作業員がロボット５０から隔離され、物理的な安全性を確保できる。また、細胞製造システム１の稼働中には、セル５１の内側には保守作業員が立ち入らないため、生物学的汚染も防止できる。さらに、特定の閉鎖系細胞製造装置１０にトラブルが発生した場合には、システム稼働中であってもトラブルの発生した閉鎖系細胞製造装置１０のみをセル５１の外側からメンテナンスできる。
【００３５】
図４Ａ−図４Ｃは、カートリッジ２０及び駆動ベース４０を含む閉鎖系細胞製造装置１０を安全領域側１２へ取出す構成を示している。壁状構造５５は、閉鎖系細胞製造装置１０を配置可能な開口５６と、開口位置と閉鎖位置との間でヒンジ等によって移動可能なシャッター５７と、を備えている。図４Ａに示すように閉鎖系細胞製造装置１０が開口５６に挿入されているとき、シャッター５７は閉鎖系細胞製造装置１０の前進によって跳ね上げられて開口位置へ移動すると共に、閉鎖系細胞製造装置１０が開口５６を閉鎖した状態になる。また図４Ｂに示すように閉鎖系細胞製造装置１０が開口５６から抜き取られるとき、シャッター５７は閉鎖系細胞製造装置１０の後退によって倒れ込んで閉鎖位置へ移動すると共に、シャッター５７が開口５６を閉鎖した状態になる。これにより、危険領域側１１及び安全領域側１２の空間が自動的に隔離された状態でメンテナンスが可能となる。図４Ｃに示すようにメンテナンス時には、閉鎖系細胞製造装置１０をカートリッジ２０と駆動ベース４０とに分離してメンテナンスしてもよい。
【００３６】
２−２．ライン型
図５はライン型の細胞製造システム１の一例を示す。細胞製造システム１はライン型生産システムであり、細胞製造を補助するロボット５０と、ロボット５０が自走する走行軸レール５４に平行な壁状構造６０と、壁状構造６０に取付けられていてロボット５０が１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置１０と、を備えている。壁状構造６０には閉鎖系細胞製造装置１０が複数配置される。壁状構造６０は格子状の安全柵等でもよいが、危険領域側１１と安全領域側１２とを空間的に分離する構造でもよい。図５では複数の閉鎖系細胞製造装置１０が平面上に一段で描かれているが、紙面の垂直方向に多段に配置されてもよい。また閉鎖系細胞製造装置１０は、走行軸レール５４の片側だけでなく、両側に配置されてもよい。
【００３７】
ロボット５０は、比較的長い距離を自走するが、走行軸レール５４上に複数のロボットが配置されてもよい。また、ガントリーを組んで別の走行軸レールを高い位置に上下反転させて設置し、ロボットを天吊り式に走行架台に取付ける構成でもよい。これにより、製造工場の床面が空くため、例えば資材の供給及び搬出のための場所として流用する等、床面積の有効活用を図ることができる。
【００３８】
１台のロボット５０が担当する閉鎖系細胞製造装置１０の数が多い場合には、前述のセル型と比べ、ライン型の方がロボット１台に対する閉鎖系細胞製造装置の設置個数を増やし易い。またライン型の場合にはロボット５０の可動範囲が広いため、ロボット５０が資材を取りに行き、使用済みの資材を搬出できる。資材の供給及び搬出に関しては、セル型のように資材自体を必要な場所へ移動させることは必ずしも必要ではない。
【００３９】
閉鎖系細胞製造装置１０は、壁状構造６０の表側からロボット５０がアクセス可能であると共に、壁状構造６０の裏側からメンテナンス可能である。これにより、セル型と同じく、物理的にも生物学的にも安全性を確保できる。また、システム稼働中であってもトラブルの発生した閉鎖系細胞製造装置１０のみを壁状構造６０の裏側からメンテナンスできる。
【００４０】
２−３．シャトル型
図６はシャトル型の細胞製造システム１の一例を示す。細胞製造システム１はシャトル型生産システムであり、細胞製造を補助するロボット５０と、ロボット５０が１対多で作用を及ぼす複数の閉鎖系細胞製造装置１０と、ロボット５０の設置場所と閉鎖系細胞製造装置１０の保管場所との間で閉鎖系細胞製造装置１０を搬送可能なシャトル５３と、を備えている。シャトル型では、ロボット５０は自走せず、閉鎖系細胞製造装置１０がシャトル５３によってロボット５０の設置場所と閉鎖系細胞製造装置１０の保管場所との間で搬送される点で、ライン型とは異なる。閉鎖系細胞製造装置１０の保管場所には、複数の閉鎖系細胞製造装置１０が配置される壁状構造６０が設けられる。壁状構造６０は格子状の安全柵等でもよいが、危険領域側と安全領域側とを空間的に分離する構造でもよい。図６では複数の閉鎖系細胞製造装置１０が平面上に一段で描かれているが、紙面の垂直方向に多段に配置されてもよい。
【００４１】
ロボット１台が担当する閉鎖系細胞製造装置１０の数がライン型と比べてさらに多い場合には、ロボット５０は１台又は複数台を固定設置とし、閉鎖系細胞製造装置１０を搬送するためのシャトル５３を用いるシステム構成でもよい。シャトル５３は、走行軸レール５４上を走行するものでもよいし、ＡＧＶ、ドローン等でもよい。但し、シャトル型を採用する場合には、閉鎖系細胞製造装置１０（細胞作製用カートリッジ及び駆動ベースの組合せ）がスタンドアロンで動作する必要がある。例えば閉鎖系細胞製造装置１０が、ＣＰＵ、メモリ、バス、周辺機器（ポンプ、センサ等）等の入出力インタフェース、無線通信インタフェース等を備え、バッテリで駆動されると共に、システム全体を制御及び管理する上位コンピュータ装置と無線通信することにより、細胞製造に関する指令、製造状態に関する情報等をやり取りすることが望ましい。
【００４２】
シャトル型の基本的な動作は次の通りである。多数並んだ閉鎖系細胞製造装置１０は、保管場所で夫々独立して稼働しており、細胞製造に関する製造工程が夫々進んでいる。資材の搬入及び搬出、センサによる観察等、閉鎖系細胞製造装置１０に対する何らかの処置が必要になった場合に、これら要求が上位コンピュータ装置に伝えられ、上位コンピュータ装置からの指令によってシャトル５３が閉鎖系細胞製造装置１０の保管場所まで閉鎖系細胞製造装置１０を受取りに行く。シャトル５３が閉鎖系細胞製造装置１０を載せてロボット５０の設置場所まで移動する。ロボット５０は、シャトル５３から閉鎖系細胞製造装置１０を受取り、必要な処置を行う。この処置の間は、シャトル５３は別の場所に移動して必要な別の処理を行ってもよい。ロボット５０による閉鎖系細胞製造装置１０に対する処置が終了したら、再びシャトル５３がロボット５０の前に移動し、シャトル５３に閉鎖系細胞製造装置１０を再設置する。シャトル５３が閉鎖系細胞製造装置１０を搬送し、保管場所の元の位置に閉鎖系細胞製造装置１０を戻す。
【００４３】
図７Ａ−図７Ｄはシャトル５３が閉鎖系細胞製造装置１０を受取る様子を示している。シャトル５３は保管場所に配置された所定の閉鎖系細胞製造装置１０の近傍に移動する（図７Ａ参照。）。シャトル５３はスライダ５５を備えており、スライダ５５が閉鎖系細胞製造装置１０側に伸長し、閉鎖系細胞製造装置１０を把持する（図７Ｂ参照。）。伸長したスライダ５５を元に戻すことにより、シャトル５３上に閉鎖系細胞製造装置１０が移動する（図７Ｃ参照。）。その後、シャトル５３が走行軸レール５４上を走行する（図７Ｄ参照。）。
【００４４】
図８Ａ−図８Ｃはシャトル５３がロボット５０の設置場所へ閉鎖系細胞製造装置１０を届ける様子を示している。シャトル５３がロボット５０の近傍に移動する（図８Ａ参照。）。ロボット５０がアームを伸ばし、シャトル５３上に載っている閉鎖系細胞製造装置１０を把持し、閉鎖系細胞製造装置１０をロボット５０の近傍に設置された治具に搬送する（図８Ｂ参照。）。閉鎖系細胞製造装置１０が載っていない状態になったシャトル５３は別の処理を行うためにロボット５０の設置場所から移動する（図８Ｃ参照。）。同時にロボット５０による閉鎖系細胞製造装置１０に対する処置が開始される。
【００４５】
なお、各閉鎖系細胞製造装置１０は、細胞製造工程の進捗に応じて適宜、流体供給器又は流体排出器が接続され、不要になった場合には閉鎖系細胞製造装置１０から取外されるが、これら作業はロボット５０の近傍に設置された治具（図示せず）に閉鎖系細胞製造装置１０が設置された状態（図８Ｃ参照。）のときに行われる。ロボット５０に対する資材の供給は、例えば図８Ｃのロボット５０に対して閉鎖系細胞製造装置１０とは反対側から行われるとよい。
【００４６】
閉鎖系細胞製造装置１０は、保管場所に設けた壁状構造６０の表側からシャトル５３がアクセス可能であると共に、保管場所に設けた壁状構造６０の裏側からメンテナンス可能である。これにより、セル型、ライン型と同じく、物理的にも生物学的にも安全性を確保できる。また、システム稼働中であってもトラブルの発生した閉鎖系細胞製造装置１０のみを保管場所に設けた壁状構造６０の裏側からメンテナンスできる。
【００４７】
３．細胞製造システムの動作
以下では、細胞製造エリアにおける細胞製造システムの動作の一例について説明する。
【００４８】
（１）センサによる駆動ベースの状態確認
ロボット５０のアーム先端のエンドエフェクタ近傍に装着した第１センサ（例えばカメラ、近接センサ、３次元視覚センサ等）を用いて駆動ベース４０の状態を確認する。駆動ベース４０の状態とは、例えば駆動ベース４０に不要なものが装着されていないか、カートリッジ２０を固定する駆動ベース４０の固定具がオープンになっているか等である。
【００４９】
（２）駆動ベースへのカートリッジの装着
ロボット５０は未使用のカートリッジ２０を供給場所で把持すると共に、所定の駆動ベース４０に装着する。把持直前に第１センサを用いて供給場所におけるカートリッジ２０の位置姿勢を計測すると共に、装着直前に第１センサを用いて駆動ベース４０の位置姿勢を計測することにより、事前に教示したロボット５０の目標位置姿勢を補正する。これにより、カートリッジ２０が正確に位置決めされてなくてもロボット５０はミスなく把持及び装着を実行できる。また、カートリッジ２０を位置決めする特別な機構を用意する必要もないため、システム構成を非常に簡素にできる。さらに、ロボットの動作プログラムにおける事前の教示作業が大幅に低減することにも繋がる。
【００５０】
一方、センサを使用しないティーチングプレイバック方式でロボットの目標位置を教示する場合は、仮に駆動ベース４０が１００箇所あるシステムの場合、最悪は１００通りの教示を事前に行わなければならない。しかし、上記のようにセンサによって目標位置を補正する方式を採用する場合は、好適なケースでは１通りの教示を事前に行っておくだけで１００箇所の駆動ベース４０にカートリッジ２０を適切に装着できるようになる。
【００５１】
ロボット５０のエンドエフェクタの根本部分に力センサを備えるか、ロボットの各関節部にトルクセンサを備えるか等により、ロボット５０に力制御（コンプライアンス制御等）を行えるようにして、ロボット５０が把持したカートリッジ２０を駆動ベース４０に装着する際には、カートリッジ２０と駆動ベース４０との間の嵌合部位に相対的な位置ずれがある状態でも、一方が他方に倣うようにロボット５０の移動先を補正させるようにして、無理な力が発生させるのを回避しながら両者の嵌合を遂行するようにしてもよい。無理な力が発生してカートリッジ２０又は駆動ベース４０を破損させてしまう事故を回避できる。
【００５２】
（３）カートリッジへの流体供給器の装着
血液、皮膚等の体細胞を収容する流体供給器が所定の人のものであるかを第１センサで確認した後、ロボット５０が流体供給器を把持すると共に、カートリッジ２０上の培養側供給プラグ２４に接続する。把持直前に第１センサを用いて流体供給器の位置姿勢を計測し、接続直前に第１センサを用いて培養側供給プラグ２４の位置姿勢を計測することにより、事前に教示したロボット５０の目標位置姿勢を補正する。前述した力制御を同時に行ってもよい。
【００５３】
（４）センサによる駆動ベースの動作確認
駆動ベース４０を駆動すると、流体供給器内の液面変化、カートリッジ２０の培地タンク２８内の液面変化、貯液漕内の液面変化、流量変化等が起きるため、ロボット５０は第１センサを用いてこれら液面変化を確認する。期待される液面変化が起こらない場合には何かしらの不具合が発生しているものとして上位コンピュータ装置にアラーム信号をポストする。
【００５４】
（５）センサによる誘導元細胞の分離確認
貯液漕の中で血液、皮膚等の体細胞から誘導元細胞（例えば単核球、繊維芽細胞、体性幹細胞等）の分離が進み、上澄み層と沈降層との間に境界が現れるため、ロボット５０は第１センサを用いて境界の位置を確認する。期待される上澄み層及び沈降層の夫々の量は既知であり、層変化の基準に見合った現象が確かに起きたか否かを判定する。期待される層変化が起こらない場合には何かしらの不具合が発生しているものとして上位コンピュータ装置にアラーム信号をポストする。
【００５５】
（６）センサによる誘導因子の混合及び確認
ロボット５０は第１センサを用いて誘導因子（例えば山中４遺伝子を含むセンダイウイルス、リプログラミング因子等）を収容する流体供給器をカートリッジ２０の供給プラグ２４に装着する。流体供給器の吸込又は吐出を組み合わせて、一旦流体供給器側に誘導元細胞分離液を引き込んだ後（誘導元細胞分離液と誘導因子とが混合する）、全流体をカートリッジ２０の方へ吐出する制御を行う。この制御を的確に行うことが必須であるため、ロボット５０が第１センサを用いて流体供給器内の液面変化、流量等を随時モニタリングする。流体供給器に対する駆動部４１の吸込又は吐出及びその速度に応じた期待される液面変化、流量等は既知であり、液面変化の基準に見合った現象が確かに起きたか否かを判定する。期待される変化が起こらなかった場合は何かしら不具合が発生しているものとしてシステム側にアラーム信号をポストする。なお、誘導因子の混合及び確認は、種々の貯液漕、培養漕等で行われてもよい。
【００５６】
（７）センサによる培地ＰＨ値の色相分析
培地を循環させている間、第１センサで流路上の培地側プレートの所定箇所で培地の色を計測し、センサで取得した情報に基づき色相分析することにより非接触に培地のＰＨ値を求める。細胞が成長することにより培地のＰＨ値が変化するが、変化の推移が期待される程度であった場合、ＰＨ値が予め定めた値に到達したら新鮮な培地を補充するタイミングになったと判定する。
【００５７】
（８）センサによる細胞又は細胞塊の計測
ロボット５０のエンドエフェクタ近傍に第２センサ（例えば高倍率レンズを備えたカメラ、超音波センサ等）を一時的に把持して持ち運び、カートリッジ２０の培養側プレート２２内の細胞又は細胞塊の個数、サイズ、形状、密度等が計測される。第２センサが高倍率レンズを備えたカメラの場合には、カメラ視野と比べて広い領域を複数回撮像する必要があるため、第２センサには撮像箇所をＸＹＺ方向に微少移動させるＸＹＺ駆動機構が付随する。第２センサはロボット５０のエンドエフェクタ近傍に固定設置ではなく、ロボット５０が第２センサをハンド等で一時的に把持し、特定のカートリッジ２０に接近させ、カートリッジ２０に対して第２センサを一時的に連結させてロボット５０はその場から立ち去り、別の処理を実行してもよい。カートリッジ２０と連結した第２センサは、ＸＹＺ駆動機構を駆動させてセンサを微小移動させながら培養側プレート２２内を複数回計測する。培養側プレート２２内の計測が終了したら、ロボット５０が再度第２センサを把持し、カートリッジ２０と第２センサの連結状態を解除して、第２センサを持ち去る。ロボット５０は第２センサをロボット５０の周辺に置くようにしてもよい。
【００５８】
（９）センサによる細胞又は細胞塊の品質分析
ロボット５０のエンドエフェクタ近傍に装着された第３センサ（例えばさらに高倍率のレンズを備えたカメラ、超音波センサ等）を用いて、カートリッジ２０内の細胞又は細胞塊の状態を詳細に検査する。第３センサを用いて詳細に細胞又は細胞塊の状態を捉えることにより、細胞塊が所定の品質を維持しているかどうかを認識及び判定する。
【００５９】
（１０）観察ステーションへのカートリッジの搬送
ロボット５０はカートリッジ２０を一時的に（数十秒間から数分間というオーダーの短時間）駆動ベース４０から切り離し、顕微鏡で観察可能な観察ステーション（マイクロスコープの測定台等）へ移動する。観察ステーションでさらに詳細な細胞又は細胞塊の状態計測を行ってもよい。顕微鏡観察が終了した後には、ロボット５０がカートリッジ２０を元の駆動ベース４０の所へ戻し両者を結合させる。実際の顕微鏡観察自体は、観察ステーションにおいて別装置によって行われる。
【００６０】
（１１）観察ステーションへの細胞懸濁液サンプルの搬送
或いは、ロボット５０は、カートリッジ２０の培地側排出プラグ３１を用いて細胞懸濁液サンプルを流体排出器に取出し、カートリッジ２０の閉鎖系を保ったまま流体排出器を顕微鏡で観察可能な観察ステーションへ搬送する。顕微鏡観察が終了した後には、ロボット５０が流体排出器を破棄する。実際の顕微鏡観察自体は、顕微鏡観察ステーションにおいて別装置によって行われる。或いは顕微鏡観察や他の検査作業が別室で人によって実施されてもよい。
【００６１】
（１２）カートリッジからの流体排出器の切り離し及び凍結
全ての細胞製造工程が無事終了した後、流体排出器に細胞懸濁液を注入し、ロボット５０がカートリッジ２０から流体排出器を切り離し、流体排出器を凍結ステーションへと搬送する。
【００６２】
（１３）駆動ベースのトラブル対応
駆動ベース４０においてモータ等が正常に駆動されない等、トラブルが発生した場合には、カートリッジ２０を駆動ベースから取外し、別の利用可能な駆動ベース４０へ移動して装着する。その旨を上位コンピュータ装置に通知し、カートリッジ２０と新たに組み合わされた駆動ベース４０によってカートリッジ２０内の細胞製造工程が適切に継続されるようにする。
【００６３】
（１４）センサによるカートリッジの状態確認
カートリッジ２０内において一連の細胞製造工程が終了した際に、第１センサを用いてカートリッジ２０内の流路、貯液漕、培養側プレート２２等の所定箇所の状態を連続的に計測する。各箇所で取得した情報に基づいて、これら箇所が正常な状態か、或いは何らかの異常が生じているかを総合的に認識及び判定する。
【００６４】
（１５）センサによる駆動ベースの状態確認
カートリッジ２０内において一連の細胞製造工程が終了した際に、ロボット５０によってカートリッジ２０を取外した後、第１センサを用いてカートリッジ２０と結合されていた駆動ベース４０内に備わるモータ、電磁弁、センサ等の状態、又は、駆動ベース４０の周囲の状態を連続的に計測する。各箇所で取得した情報に基づいて、これら箇所が正常な状態か、或いは装置不良、カートリッジ２０側からの液漏れ等、何らかの異常が生じているかを総合的に認識及び判定する。
【００６５】
４．オンデマンド制御を行うコンピュータシステム
細胞製造では製造物自体にバラツキがあるため、本例のコンピュータシステムでは、固定のフローに沿ったシステム制御を行わず、小さい機能単位に分割されたフローから成るプログラムモジュールが予め複数用意されて、これらプログラムモジュールがオンデマンドで起動される。プログラムモジュールは大別して２種類ある。１つはロボット５０の動作を伴うロボット用プログラムモジュール（以下、ＲＰＭという。）であり、もう１つは個々の閉鎖系細胞製造装置１０における流体機械の駆動、センサ（カメラ、流量計、温度計等）による計測等、ロボット５０の動作を伴わない閉鎖系細胞製造装置用プログラムモジュール（以下、ＩＰＭという。）である。
【００６６】
図９はＲＰＭ−１のフローチャートを示す。ＲＰＭ−１は実際のＲＰＭを単純化して概念的に示したものであるが、ＲＰＭ−１を実行することにより実機のロボット５０が動作する。ＲＰＭ−１は、必ずしもセンサを必須としないロボット動作を行うプログラムモジュールの一例であり、例えば下記のものがある。
【００６７】
ａ）細胞製造エリアへの資材の搬入搬出
ｂ）駆動ベースへのカートリッジの着脱
ｃ）カートリッジへの流体供給器又は流体排出器の着脱
ｄ）観察ステーションへのカートリッジの搬送
ｅ）観察ステーションへの細胞懸濁液サンプルの搬送
ｆ）カートリッジからの流体排出器の切り離し及び凍結
ｇ）駆動ベースのトラブル対応
【００６８】
ＲＰＭ−１では例えば次のような処理が行われる。
（ステップＳ１）ＲＰＭ−１が上位プログラムから呼び出されると、先ずＲＰＭ−１が上位プログラムから呼び出された旨がステータス１送信によって出力される。
（ステップＳ２−Ｓ５）ロボットによる動作Ａ、動作Ｂ、動作Ｃが実行され、これら動作が正常終了した旨がステータス２送信によって出力される。
（ステップＳ６−Ｓ７）所定のセンサによってロボットが関わっている周辺の状態が計測され、計測結果がステータス３送信によって出力される。
（ステップＳ８）外部装置からロボットに対する所定の信号が入力される。
（ステップＳ９）入力された信号の内容によって条件判定が行われ、判定結果に応じてプログラム実行のフローが分岐される。
（ステップＳ１０−Ｓ１１）プログラム実行のフローが一方の場合、ロボットによる動作Ｄが実行され、続いて動作Ｄが正常終了した旨がステータス４送信によって出力される。
（ステップＳ１２−Ｓ１４）プログラム実行のフローが他方の場合、ロボットによる動作Ｅ、動作Ｆが実行され、続いてこれら動作Ｅ、Ｆが正常終了した旨がステータス５送信によって出力される。以上を経て、ＲＰＭ−１の処理が完了する。
【００６９】
図１０はＲＰＭ−２のフローチャートを示す。ＲＰＭ−２は実際のＲＰＭを単純化して概念的に示したものであるが、ＲＰＭ−２を実行することにより実機のロボット５０が動作する。ＲＰＭ−２は、センサを用いたロボット動作を行うプログラムモジュールであり、例えば下記のものがある。
ｈ）センサによる駆動ベースの状態確認
ｉ）センサによる駆動ベースの動作確認
ｊ）センサによる閉鎖系細胞製造装置内の観察
ｋ）センサによるカートリッジの状態確認
【００７０】
ＲＰＭ−２では例えば次のような処理が行われる。
（ステップＳ２０）ＲＰＭ−２が上位プログラムから呼び出されると、先ずＲＰＭ−２が起動された旨がステータス６送信によって出力される。
（ステップＳ２１）ロボット動作Ｇによってセンサが培養側プレートの付近の所定箇所に移動される。
（ステップＳ２２）センサ計測が実行される。
（ステップＳ２３）センサで取得した情報から細胞が検出され、細胞又は細胞塊の個数、密度、サイズ、形状等が認識される。
（ステップＳ２４）全ステップで認識された培養側プレート中の細胞に関する情報がステータス７送信によって出力される。またここで送信される情報は、後述のようにトレーサビリティを実現するためにデータサーバ等にも記録される。
【００７１】
図１１はＩＰＭ−３のフローチャートを示す。ＩＰＭ−３は実際のＩＰＭを単純化して概念的に示したものであるが、ＩＰＭ−３を実行することにより実機の閉鎖系細胞製造装置１０（即ち、カートリッジ２０及び駆動ベース４０が結合されたもの）が稼働する。ＩＰＭ−３は、駆動ベース等の駆動、センサによる観察結果に基づく分岐制御等を行うプログラムモジュールである。
【００７２】
ＩＰＭ−３では例えば次のような処理が行われる。
（ステップＳ３０）ＩＰＭ−３が上位プログラムから呼び出されると、先ずＩＰＭ−３が起動された旨がステータス８送信によって出力される。
（ステップＳ３１）次に培養側プレートの裏側の培地を循環させるためのポンプＡの駆動が開始される。
（ステップＳ３２）ポンプＡが駆動された旨がステータス９送信によって出力される。
（ステップＳ３３）続いてステータス７が受信されているかどうかがチェックされる。ステータス７はＲＰＭ−２の中の処理によって送信されるもので、ここで送信されたものは前述のようにトレーサビリティを実現するためにデータサーバ等に記録されると共に、このＩＰＭ−３に渡される。
（ステップＳ３４）前ステップにおいてステータス７が受信されたか否かが判定され、もし受信されていなければステップＳ３３が再度実行される。もし受信されていれば次のステップに進む。
（ステップＳ３５）受信されたステータス７に含まれている培養側プレート中の細胞に関する情報に基づいて、所定の条件が満たされているか否かが判定される。条件とは、認識された全ての細胞の平均サイズが所定値以上になったかどうか等。条件が満たされていなければ、ステップ３３が再度実行される。もし受信されていれば次のステップに進む。
（ステップＳ３６）ポンプＡを停止する。
（ステップＳ３７）培養側プレート中の細胞懸濁液を次の工程へ送るためのポンプＢの駆動が開始される。
（ステップＳ３８）ポンプＢの駆動が開始された旨がステータス１０送信によって出力される。
【００７３】
例示した複数種類のプログラムモジュールを連動させることにより、閉鎖系細胞製造装置内の細胞又は細胞塊の状態がセンサによって観察され、観察結果に応じて閉鎖系細胞製造装置内における細胞製造工程を進めることができる。閉鎖系細胞製造装置における細胞製造工程がどの段階まで進んだかは、貯液漕の液量、貯液漕内の上澄み液の量、培養側プレート内の細胞又は細胞塊の個数、サイズ等が所定の値に達したか否かによって判定される。上記の状態量はカメラ等のセンサによって計測され、計測結果が上位コンピュータ装置にフィードバックされる。該フィードバックの情報に基づいた上位コンピュータ装置での判断によって、適切なプログラムモジュールが起動される。
【００７４】
またプログラムモジュールにおいて、ロボット、閉鎖系細胞製造装置等によって行われた作業ログを取るために随所にステータス送信を行うステップが予め仕組まれている。即ち何らかの情報伝達が行われる。このステータス送信ステップは、具体的には外部装置との入出力信号のやり取り、イーサネット（登録商標）通信や無線通信等を介した他の計算機へのデータ出力、或いはデータサーバやクラウドシステムへのアクセス等であってよい。
【００７５】
図１２はプログラムモジュール内のステータス１送信−ステータス５送信の処理によって出力された記録情報６１を概念的に示す。図１２では紙面に所定の情報が印字されたような体裁で描かれているが、データサーバやクラウドサーバに保存された電子データでもよい。記録情報６１は特定の細胞製造に関わるトレーサビリティを実現するために記録される他の種々の情報の一部でもよく、記録情報６１により、例えばこの細胞製造に関しては、ロボット動作Ｄではなく、ロボット動作Ｅ、ロボット動作Ｆが実行されたということが後々追跡できることになる。また、これら情報には日付、時刻等の情報を付随させてもよい。
【００７６】
また、このように記録情報６１は、細胞製造工程がどのような内容と順序で行われたかを示すものでもあり、予めＳＯＰを定めておけば、実際に行われた工程の記録とＳＯＰとを比較することにより、双方が一致しているか否か、もし一致していない場合はどのような相違があるか、その相違が許容範囲内であるか否かを判断することも可能になる。さらに斯かる判断は異なる複数種類のセンサを用いて別個に行うことにより、判断の偏りを無くしてもよい。
【００７７】
本細胞製造システムでは、多数の閉鎖系細胞製造装置（例えば１００×４＝４００個）が並行して制御され、個々の閉鎖系細胞製造装置で細胞製造工程が開始されるタイミングは必ずしも他の閉鎖系細胞製造装置と同じではなく、また各閉鎖系細胞製造装置で細胞製造工程が進む速度には差があるため、各閉鎖系細胞製造装置における細胞製造進捗はまちまちとなる。閉鎖系細胞製造装置では細胞製造の途中工程でシリンジ、バイアル、輸液バッグ等の資材が追加で装着される必要が生じるので、例えば先に示したＩＰＭ−３等の処理フローの中に必要な資材を要求する旨のステータス送信ステップを含めておき、上位プログラムにおいてそのステータスを受信し、必要な部材をシャトル等によって供給する別のプログラムモジュールを起動するようにしてもよい。これにより各閉鎖系細胞製造装置で必要とする資材を適宜オンデマンドでその閉鎖系細胞製造装置の近くまで供給できるようになる。換言すれば必要な物品だけが必要な場所にタイムリーに供給される、いわゆるJust In Timeのシステム制御が実現される。
【００７８】
図１３はオンデマンド制御を行うコンピュータシステムの一例を示す。概略的にコンピュータシステム７０は、１乃至複数台のロボットを夫々制御する１乃至複数のロボット制御装置７１と、複数の閉鎖系製造装置の駆動を制御する駆動制御装置７２と、カメラ等の種々のセンサ７３と、細胞製造システム全体を統括して制御する１台の上位コンピュータ装置７４と、を備えている。ロボット制御装置７１、駆動制御装置７２、センサ７３、及び上位コンピュータ装置７４は有線又は無線のネットワークで相互に通信可能に接続される。
【００７９】
上位コンピュータ装置７４上では、ｎ個の閉鎖系細胞製造装置（ここではI Plateと称する。I Plate #1、I Plate #2、・・・、I Plate #n）の１つ１つに対応したｎ個の閉鎖系細胞製造装置用タスク７５が生成される。タスクとは、例えばマルチタスクＯＳ上で起動されたプログラムのプロセス、スレッド等を意味する。また、実機のロボット（ここでは１台とする）に対応したロボット用タスク７６も生成される。これら全てのタスクは時分割で並列実行される。ロボット用タスク７６は、閉鎖系細胞製造装置用タスク７５の要求に応じて複数の閉鎖系細胞製造装置用タスク７５と多対一で通信を行う。この通信は、プロセス間通信、スレッド間通信等で実行されるが、ロボット制御装置７１上でロボット用タスク７６が実行されるコンピュータシステムの場合には、イーサネット（登録商標）通信、無線通信等で実行される。閉鎖系細胞製造装置用タスク７５は、予め用意された複数種類のＩＰＭ７７の中から１つのＩＰＭを起動すると共に、ロボット用タスク７６に要求して、予め用意された複数種類のＲＰＭ７８の中から１つのＲＰＭを起動する。
【００８０】
図１３Ａ−図１３Ｃは閉鎖系細胞製造装置用タスク７５の夫々のフローチャートを示している。タスクは夫々同じ構成になっている。閉鎖系細胞製造装置用タスク７５における［IPM-*, C#*］と表記されたステップでは、既述のようなＩＰＭが呼び出されて実行される。但し、ＩＰＭが呼び出される際には、その処理がどの閉鎖系細胞製造装置に対するものであるかが大事であり、C#*として指定される。例えば C#1はI Plate #1に対する処理であることを示し、C#nはI Plate #nに対する処理であることを示す。この指定により各ＩＰＭが物理的に異なる閉鎖系細胞製造装置に対して作用し、それに応じて該閉鎖系細胞製造装置が稼働する。
【００８１】
閉鎖系細胞製造装置用タスク７５は複数個（１〜ｎ）並列して走っているので、タイミングによっては同じＩＰＭ、例えばＩＰＭ−１が、複数同時に実行される可能性もある。もしそうなった場合、C#*の指定は異なるので、別々のタスクから呼び出されたＩＰＭ−１によって、物理的に異なる閉鎖系細胞製造装置が夫々稼働するという状況が発生することになる。
【００８２】
閉鎖系細胞製造装置用タスク７５における［RPM-*起動, C#*］と表記されたステップでは、ロボット用プログラムモジュールが呼び出されるのではなく、このステップ自体を実行する閉鎖系細胞製造装置用タスク７５とロボット用タスク７６との間で通信が行われて、ロボット用タスク７６に対してRPM-*の起動が要求される。なお、その要求によるロボット動作がどの閉鎖系細胞製造装置を対象にしたものかが大事なので、C#*として指定される。またこのステップについては起動要求がなされるのみで、その閉鎖系細胞製造装置用タスク７５における処理フローは先に進む。具体的には［PRM-1, C#*］のステップが実行されたら、直ちに次の［IPM-3, C#*］のステップに処理が進む。
【００８３】
閉鎖系細胞製造装置用タスク７５は複数個（1〜n）並列して走っているので、異なる閉鎖系細胞製造装置用タスク７５からのRPM-*の起動要求が複数重なることが有り得る。しかし、ロボット用タスク７６および実機のロボットは１つなので、これら起動要求を同時に実現することは出来ず、早い者勝ちで順番に実行に移される。この複数重なったRPM-*の起動要求は、一般的なコンピュータシステムにおいて周知のキューと称する処理によってFirst In, First Out（FIFO）で管理される。
【００８４】
図１５はロボット用タスク７６のフローチャートを示している。ロボット用タスク７６の一例においては、ある閉鎖系細胞製造装置用タスクプロセスからのRPM-*の起動要求を受信したら、指定されたRPM-*の番号と対象とする閉鎖系細胞製造装置を示すC#*の情報に基づいて、然るべきＲＰＭ（ここでは1〜mのm種類が存在するものとする。）を呼び出して実行する。これにより指定された閉鎖系細胞製造装置を対象としてロボット動作が開始され所定の作業が行われる。
【００８５】
５．万一の汚染に備えた気流制御システム
図１６Ａ−図１６Ｃは細胞製造システムの稼働領域８０を示している。培養中の閉鎖系細胞製造装置やロボットが置かれている空間への資材の搬入搬出はパスボックス又はパスルーム８１を介して行われることが望ましい。これにより、閉鎖系が破られた等の万一の汚染が発生しても、空気の流れを制御するため、空気のダダ洩れの瞬間が作られない。
【００８６】
上図を一例として、細胞製造システムの稼働領域８０、パスルーム８１、それ以外の領域８２に分けて、これら空間の間の空気の流れを遮断可能な扉で仕切り、資材等を細胞製造システムの稼働領域に搬入する際には、適切なシーケンスを踏んで搬入を行う。
【００８７】
夫々の領域は、図１６Ａに示すように別々の陽圧／陰圧の気圧管理がなされていてもよい。又は本開示によれば、夫々の領域で特別な気圧管理を行わない構成も有り得る。扉Ａと扉Ｂの動作管理だけ後述のように行いさえすれば、不要な粉塵が細胞製造システムの稼働領域に吹き込むことが回避される。
【００８８】
資材等を搬入する際には、先ず図１６Ｂに示すように扉Ａを開いてパスルーム８１内に一旦資材等を搬入する。この時にエアーブロー等によって資材に付着している粉塵を吹き払うようにしてもよい。又は、エタノール噴霧やＵＶ照射、過酸化水素等による消毒又は滅菌が行われてもよい。
【００８９】
次に図１６Ｃに示すように扉Ａを閉じた後に扉Ｂを開いて細胞製造システムが稼働する領域に資材等を搬入する。搬入後に扉Ｂを閉じて一連の搬入シーケンスが完了する。使用済の資材を搬出する際は、扉の開閉順序を逆にすればよい。なお、細胞製造自体は閉鎖系細胞製造装置内で行われているため、各領域間の空気の遮断性はいわゆるＣＰＣ（Cell Processing Center）等のような厳密なものでなくてもよい。
【００９０】
万一の場合に細胞製造エリアへ保守作業員が入る場合も、パスルーム８１を経由する。又は細胞製造エリアへの資材の搬入搬出ルートと、保守作業員の進入退出ルートは異なるパスルーム、異なるルートを経由してもよい。搬入搬出する資材の１次ストックのボリュームが大量になると予想されるため、パスルーム８１内に立体自動倉庫を設備してもよい。資材等のストック量が多くない場合は、立体自動倉庫のような大掛かりな装置ではなく、ロボットによる在庫品の搬入・搬出管理を行ってもよい。
【００９１】
図１７は気流制御システム９０の一例を示している。本例の気流制御システム９０はセル型の細胞製造システムに適用されている。セル５１は多角形、円形等に形成された壁状構造と、開放された上側開口と、を備えており、壁状構造は危険領域側１１と安全領域側１２とを空間的に分離している。セル５１の内側にはロボット５０が配置されており、ロボット５０は上方に延びるハンド等を用いてセル５１の上方から資材９１をセル５１の内部に搬送する。またセル５１の壁状構造には複数の閉鎖系細胞製造装置（図示せず）が配置されている。気流制御システム９０は危険領域側１１の空間に備えられており、セル５１の上方から下方へ気流を流すダウンフロー制御を行う。気流制御システム９０は、セル５１の下方、即ち排気側に配設したＨＥＰＡ等の濾過フィルタ９２と、濾過フィルタ９２で浄化された清浄空気をセル５１の外側へ排気する排気ファン９３と、を備えている。この気流制御システム９０によれば、下記のメリットが得られる。
【００９２】
（１）クリーンルーム不要な通常管理区域ではあるものの、セル５１内で発生し得る万一の生物学的汚染を防止できる。
（２）セル５１内の温度ムラ及び湿度ムラを防ぎ、閉鎖系細胞製造装置の温度上昇及び湿度上昇を防止できる。
（３）清浄空気をセル５１の外側へ排出するため、バックグランドの製造環境の清浄度を上げることも可能である。排気風量の設定により、微粒子濃度を制御することも可能である。
【００９３】
但し、気流制御システム９０は閉鎖系が破られた際の万一に備えたシステム構成であるため、気流制御システムは必ずしも清浄度制御の必要はなく、しかも差圧管理の必要もない一般空調でも可能である。また気流制御システム９０は、濾過フィルタ９２及び排気ファン９３を排気側に備えていれば、アップフロー制御でもよいことに留意されたい。
【００９４】
６．運用上の特徴
以下では運用上の特徴について説明する。
６−１．トレーサビリティ
細胞製造過程での全てのアクション（起動されたタスクプログラム、プログラムモジュール内の処理フローの実行ログ等）、センサの計測値等の情報が全て上位コンピュータ装置に集約され、記録される。トレーサビリティを実現するため、上記の情報を含めて以下のような情報が関連付けられてデータベースに記憶される。
（１）細胞作製者の個人情報（氏名、年齢、生年月日、血液型、国籍、住所）
（２）個人の遺伝子ゲノム情報
（３）個人の家族構成
（４）個人の病歴、既往症、過去／現在の治療歴
（５）細胞作製のための採血場所、日時、採血量
（６）細胞作製過程の全てのログ（ロボット用プログラムモジュールによって出力されるステータス情報や、閉鎖系製造装置用プログラムモジュールによって出力されるステータス情報等）
（７）上記の全てのログと予め用意したＳＯＰを比較した結果とその合否判定
（８）作製された細胞の検査結果
（９）作製された細胞の保管場所、保管予定期間
（１０）保管された細胞の利用履歴
【００９５】
６−２．識別情報管理及び製造記録の手法
ＩＤ管理、製造記録は下記のような幾つかの手法を採用してもよい。
（１）ホストコンピュータがリアルタイムに集中管理する方式
（２）個々の閉鎖系細胞製造装置に埋め込まれたＩＣチップに記録させて、後程管理サーバに集約する方式
（３）細胞製造に関わる全ての資材には予め固有のＩＤが割り当てられ、それらＩＤが２次元バーコード、３次元バーコード、ＩＣチップ等のような形式で各資材に貼り付けられ、それらＩＤが各閉鎖系細胞製造装置で使用される直前にカメラ等のセンサによって読み取られ、ホストコンピュータ或いは上記ＩＣチップに転送される方式
【００９６】
６−３．閉鎖系製造装置の制御手法
各閉鎖系製造装置の制御については下記のような幾つかの手法を採用してもよい。
（１）１台の閉鎖系製造装置に含まれる複数台のポンプ、多数のセンサが１つの制御システムで制御される（閉鎖系製造装置と制御システムが１対１になる）。
（２）Ｎ台分の閉鎖系製造装置に含まれるポンプや多数のセンサがＦＩＥＬＤシステム（登録商標）のようなネットワークシステムで制御される。
【００９７】
前述した実施形態におけるソフトウェアは、コンピュータ読取り可能な非一時的記録媒体、ＣＤ−ＲＯＭ等に記録して提供してもよい。本明細書において種々の実施形態について説明したが、本発明は、前述した種々の実施形態に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲に記載された範囲内において種々の変更を行えることを認識されたい。
【符号の説明】
【００９８】
１    細胞製造システム
１０    閉鎖系細胞製造装置
２０    カートリッジ
２１    培養成分透過部材
２２    培養側プレート
２３    培地側プレート
２４    培養側供給プラグ
２５    培養側排出プラグ
２６    培地保持層
２７    培地流路
２８    培地タンク
２９    流体機械
３０    培地側供給プラグ
３１    培地側排出プラグ
３２    窓
４０    駆動ベース
４１    駆動部
４２    駆動保持部材
４３    外気遮断部材
５０    ロボット
５１    セル
５２    資材搬送機構
５３    シャトル
５４    走行軸レール
５５    スライダ
５６    開口
５７    シャッター
６０    壁状構造
６１    記録情報
７０    コンピュータシステム
７１    ロボット制御装置
７２    駆動制御装置
７３    センサ
７４    上位コンピュータ装置
７５    閉鎖系細胞製造装置用タスク
７６    ロボット用タスク
７７    閉鎖系細胞製造装置用プログラムモジュール
７８    ロボット用プログラムモジュール
８０    細胞製造システムの稼働領域
８１    パスルーム
８２    それ以外の領域
９０    気流制御システム
９１    資材
９２    濾過フィルタ
９３    排気ファン
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４Ａ】
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【図４Ｂ】
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【図４Ｃ】
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【図５】
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【図６】
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【図７Ａ】
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【図７Ｂ】
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【図７Ｃ】
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【図７Ｄ】
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【図８Ａ】
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【図８Ｂ】
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【図８Ｃ】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１４Ｃ】
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【図１５】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１６Ｃ】
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【図１７】
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